(57)【要約】本開示は、式(I)の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、薬学的組成物、使用方法、およびそれらの調製のための方法に関する。本明細書に開示される化合物は、インフラマソームを阻害することでIL-1ファミリーのサイトカインの成熟を阻害するために有用であり、インフラマソーム活性が関与する障害、例えば炎症性疾患、自己炎症性疾患、および自己免疫疾患、ならびにがんの処置において使用可能である。2021506966.tif 000614
2021506966.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩:
2021506966.tif 000580
式中、
R1はC3〜C16シクロアルキルまたはC5〜C10アリールであり、ここでC3〜C8単環式シクロアルキル、多環式シクロアルキル、またはC5〜C6アリールは、1個または複数のR1Sで置換されていてもよく; ここで各R1Sは独立してC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、またはハロであり;
R2は-(CX2X2)n-R2Sであり、ここでnは0、1、または2であり、各X2は独立してH、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルであり、ここで該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルは、1個または複数のハロ、-CN、-OH、-O(C1〜C6アルキル)、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、またはオキソで置換されていてもよく;
R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、ハロ、-CN、-OH、-O(C1〜C6アルキル)、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、またはオキソで置換されていてもよい4〜8員ヘテロシクロアルキルであり;
R3は、1個または複数のR3Sで置換されていてもよい7〜12員ヘテロシクロアルキルまたは5員もしくは6員ヘテロアリールであり、ここで各R3Sは独立してC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、またはC3〜C8ヘテロシクロアルキルであり、ここで該C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、またはC3〜C8ヘテロシクロアルキルは、-O(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、ハロ、または-CNで置換されていてもよい。
【請求項２】
R1がC9〜C10二環式シクロアルキルである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３】
R1が
2021506966.tif 000581
であり、ここでnが、0、1、または2である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４】
R1が
2021506966.tif 000582
である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
R1が
2021506966.tif 000583
である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
R1がC12〜C16三環式シクロアルキルである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
R1が
2021506966.tif 000584
であり、ここでnおよびnaがそれぞれ独立して0、1、2、または3である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
R1が
2021506966.tif 000585
である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
R1が、1個または複数のR1Sで置換されていてもよいC5〜C10アリールである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
R1が、1、2、または3個のR1Sで置換されていてもよいフェニルである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
R1が
2021506966.tif 000586
である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
R1が
2021506966.tif 000587
である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
R1が
2021506966.tif 000588
である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
R1が
2021506966.tif 000589
である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
R1が、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルであり、ここで該シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルが、1個または複数のR1Sで置換されていてもよい、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
R1が
2021506966.tif 000590
である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
少なくとも1個のR1Sが、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、メトキシ、エトキシ、-CF3、-OCF3、-OCH2CF3、F、またはClである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
R2が-R2Sである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
R2が-(CX2X2)-R2Sである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
R2が-(CX2X2)2-R2Sである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
各X2がHである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
いくつかの態様では、少なくとも1個のX2は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルであり、ここで該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルは1個または複数のハロ、-CN、-OH、-O(C1〜C6アルキル)、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、またはオキソで置換されていてもよい。
【請求項２３】
R2Sが、1個または複数のC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、ハロ、-CN、-OH、-O(C1〜C6アルキル)、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、またはオキソで置換されていてもよい4〜8員ヘテロシクロアルキルである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
R2Sが4〜8員ヘテロシクロアルキルである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
R2Sが5〜8員ヘテロシクロアルキルである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２６】
R2Sが5〜7員ヘテロシクロアルキルである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２７】
R2Sが5〜6員ヘテロシクロアルキルである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２８】
R2Sが、1個または複数のC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、ハロ、-CN、-OH、-O(C1〜C6アルキル)、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、またはオキソで置換されていてもよい6員ヘテロシクロアルキルである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２９】
R2Sが、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよいテトラヒドロピラニルである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３０】
R2Sが、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよいピペリジニルである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３１】
R2Sが、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよいモルホリニルである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３２】
R2Sが、1個または複数のC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、ハロ、-CN、-OH、-O(C1〜C6アルキル)、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、またはオキソで置換されていてもよい5員ヘテロシクロアルキルである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３３】
R2Sが、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよいテトラヒドロフラニルである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３４】
R2Sが、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよいピロリジニルである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３５】
R2Sが、1個または複数のC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、ハロ、-CN、-OH、-O(C1〜C6アルキル)、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、またはオキソで置換されていてもよい4員ヘテロシクロアルキルである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３６】
R2Sが、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよいオキセタニルである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３７】
R2Sが、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよいアゼチジニルである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３８】
R2Sが、1個または複数のC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、ハロ、-CN、-OH、-O(C1〜C6アルキル)、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、またはオキソで置換されていてもよい7員ヘテロシクロアルキルである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３９】
R2Sが、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよいアゼパニルである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４０】
R2Sが、1個または複数のC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、ハロ、-CN、-OH、-O(C1〜C6アルキル)、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、またはオキソで置換されていてもよい8員ヘテロシクロアルキルである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４１】
R2Sが、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよいスピロ7員ヘテロシクロアルキルである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４２】
R2Sが、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよい2-アザスピロ[3.3]ヘプタンである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４３】
R2Sが、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよい2-オキサスピロ[3.3]ヘプタンである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４４】
R2Sが、1個または複数のC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、ハロ、-CN、-OH、-O(C1〜C6アルキル)、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、またはオキソで置換されていてもよい架橋ヘテロシクロアルキルである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４５】
R2Sが、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよい架橋キヌクリジニルである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４６】
R2Sが
2021506966.tif 000591
である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４７】
R3が、1個または複数のR3Sで置換されていてもよい7〜12員ヘテロシクロアルキルである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４８】
R3が
2021506966.tif 000592
である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４９】
R3が、1個または複数のR3Sで置換されていてもよい5員または6員ヘテロアリールであり、ここで各R3Sが独立してC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、またはC3〜C8ヘテロシクロアルキルであり、ここで該C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、またはC3〜C8ヘテロシクロアルキルが、-O(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、ハロ、または-CNで置換されていてもよい、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５０】
R3が、1個または複数のR3Sで置換されていてもよい5員ヘテロアリールであり、ここで各R3Sが独立してC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、またはC3〜C8ヘテロシクロアルキルであり、ここで該C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、またはC3〜C8ヘテロシクロアルキルが、-O(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、ハロ、または-CNで置換されていてもよい、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５１】
R3が、1個または複数のR3Sで置換されていてもよい6員ヘテロアリールであり、ここで各R3Sが独立してC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、またはC3〜C8ヘテロシクロアルキルであり、ここで該C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、またはC3〜C8ヘテロシクロアルキルが、-O(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、ハロ、または-CNで置換されていてもよい、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５２】
R3が、1個または複数のR3Sで置換されていてもよいピロリルである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５３】
R3が、1個または複数のR3Sで置換されていてもよいピラゾリルである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５４】
R3が、1個または複数のR3Sで置換されていてもよいイミダゾリルである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５５】
R3が、1個または複数のR3Sで置換されていてもよいトリアゾリルである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５６】
R3が、1個または複数のR3Sで置換されていてもよいテトラゾリルである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５７】
R3が、1個または複数のR3Sで置換されていてもよいイソオキサゾリルである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５８】
R3が、1個または複数のR3Sで置換されていてもよいフラニルである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５９】
R3が、1個または複数のR3Sで置換されていてもよいオキサゾリルである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６０】
R3が、1個または複数のR3Sで置換されていてもよいイソチアゾリルである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６１】
R3が、1個または複数のR3Sで置換されていてもよいチアジアゾリルである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６２】
R3が、1個または複数のR3Sで置換されていてもよいピリジニルである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６３】
R3が、1個または複数のR3Sで置換されていてもよいピリミジニルである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６４】
R3が、1個または複数のR3Sで置換されていてもよいピリダジニルである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６５】
R3が、1個または複数のR3Sで置換されていてもよい4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]イソオキサゾールである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６６】
R3が
2021506966.tif 000593
である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６７】
少なくとも1個のR3Sが、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、またはC3〜C8ヘテロシクロアルキルであり、ここで該C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、またはC3〜C8ヘテロシクロアルキルが、-O(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、ハロ、または-CNで置換されていてもよい、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６８】
少なくとも1個のR3Sが、
2021506966.tif 000594
、メチル、エチル、イソプロピル、-CH2OCH3、-CH2CF3、-CH2CH2OCH3、-CH2CN、CH2CF2、または-CH2CH2N(CH3)2である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６９】
式(Ia-1)の化合物：
2021506966.tif 000595
、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、R2およびR3は本明細書に記載の通りである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７０】
式(Ia-2)の化合物：
2021506966.tif 000596
、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、R1S、R2、およびR3は本明細書に記載の通りである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７１】
式(Ib-1)の化合物：
2021506966.tif 000597
、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、R1、R2S、およびR3は本明細書に記載の通りである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７２】
式(Ib-2)の化合物：
2021506966.tif 000598
、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、R1、R2S、およびR3は本明細書に記載の通りである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７３】
式(Ib-3)の化合物：
2021506966.tif 000599
、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、R1、R2S、およびR3は本明細書に記載の通りである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７４】
式(Ib-1a)、(Ib-1b)、もしくは(Ib-1c)のうちいずれか1つの化合物：
2021506966.tif 000600
、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、R1およびR3は本明細書に記載の通りである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７５】
式(Ic-1)、(Ic-2)、(Ic-3)、もしくは(Ic-4)の化合物：
2021506966.tif 000601
、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、R1、R2、およびR3Sは本明細書に記載の通りである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７６】
式(Ic-5)、(Ic-6)、(Ic-7)、もしくは(Ic-8)の化合物：
2021506966.tif 000602
、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、R1、R2、およびR3Sは本明細書に記載の通りである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７７】
式(Iab-1)の化合物：
2021506966.tif 000603
、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、R2SおよびR3は本明細書に記載の通りである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７８】
式(Iab-2)の化合物：
2021506966.tif 000604
、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、R1S、R2S、およびR3は本明細書に記載の通りである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７９】
式(Iac-1)の化合物：
2021506966.tif 000605
、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、R2およびR3Sは本明細書に記載の通りである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８０】
式(Iac-2)の化合物：
2021506966.tif 000606
、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、R1S、R2、およびR3Sは本明細書に記載の通りである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８１】
式(Iac-3)の化合物：
2021506966.tif 000607
、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、R2およびR3Sは本明細書に記載の通りである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８２】
式(Iac-4)の化合物：
2021506966.tif 000608
、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、R1S、R2、およびR3Sは本明細書に記載の通りである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８３】
式(Ibc-1)の化合物：
2021506966.tif 000609
、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、R1、R2S、およびR3Sは本明細書に記載の通りである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８４】
式(Ibc-2)の化合物：
2021506966.tif 000610
、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、R1、R2S、およびR3Sは本明細書に記載の通りである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８５】
式(Iabc-1)の化合物：
2021506966.tif 000611
、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、R2SおよびR3Sは本明細書に記載の通りである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８６】
式(Iabc-1a)の化合物：
2021506966.tif 000612
、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、R3Sは本明細書に記載の通りである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８７】
式(Iabc-1b)の化合物：
2021506966.tif 000613
、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、R3Sは本明細書に記載の通りである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８８】
化合物番号1〜166ならびにそのプロドラッグおよび薬学的に許容される塩より選択される、請求項1〜87のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８９】
化合物番号1〜166およびその薬学的に許容される塩より選択される、請求項1〜87のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９０】
化合物番号1〜166より選択される、請求項1〜87のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９１】
化合物番号1A〜166Aならびにそのプロドラッグおよび薬学的に許容される塩より選択される、請求項1〜87のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９２】
化合物番号1A〜166Aおよびその薬学的に許容される塩より選択される、請求項1〜87のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９３】
化合物番号1A〜166Aより選択される、請求項1〜87のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９４】
請求項1〜93のいずれか一項記載の化合物の同位体誘導体である化合物。
【請求項９５】
重水素標識化合物である、請求項94記載の化合物。
【請求項９６】
化合物番号1〜166のうちいずれか1つの重水素標識化合物、ならびにそのプロドラッグおよび薬学的に許容される塩である、請求項94記載の化合物。
【請求項９７】
化合物番号1〜166のうちいずれか1つの重水素標識化合物である、請求項94記載の化合物。
【請求項９８】
化合物番号1A〜166Aのうちいずれか1つの重水素標識化合物、ならびにそのプロドラッグおよび薬学的に許容される塩である、請求項94記載の化合物。
【請求項９９】
化合物番号1A〜166Aのうちいずれか1つの重水素標識化合物である、請求項94記載の化合物。
【請求項１００】
本明細書に記載され、任意で、スキーム1〜2に記載の1つまたは複数の工程を含む、方法
によって得ることができるかまたは得られる、化合物。
【請求項１０１】
請求項1〜93のいずれか一項記載の化合物を調製するための方法により得られる中間体による化合物であって、任意で、該中間体が、実施例1〜166に記載の中間体より選択される、化合物。
【請求項１０２】
請求項1〜101のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む、薬学的組成物。
【請求項１０３】
化合物が化合物番号1〜166より選択される、請求項102記載の薬学的組成物。
【請求項１０４】
化合物が化合物番号1A〜166Aより選択される、請求項102記載の薬学的組成物。
【請求項１０５】
インフラマソーム活性を阻害する方法であって、細胞と、有効量の請求項1〜101のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩とを接触させる段階を含み、任意でインフラマソームがNLRP3インフラマソームであり、活性がインビトロまたはインビボである、方法。
【請求項１０６】
疾患または障害を処置または予防することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、該対象に治療有効量の請求項1〜101のいずれか一項記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項102〜104のいずれか一項記載の薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。
【請求項１０７】
疾患または障害が、インフラマソーム活性の関与を伴い、任意で、疾患または障害が、インフラマソーム活性が関与する疾患または障害である、請求項106記載の方法。
【請求項１０８】
疾患または障害が、炎症性障害、自己炎症性障害、自己免疫障害、神経変性疾患、またはがんである、請求項106または107記載の方法。
【請求項１０９】
疾患または障害が、炎症性障害、自己炎症性障害、または自己免疫障害であり、任意で、疾患または障害が、クリオピリン関連自己炎症性症候群(CAPS; 例えば家族性寒冷自己炎症性症候群(FCAS)、マックル・ウェルズ症候群(MWS)、慢性乳児神経皮膚関節(CINCA)症候群/新生児期発症多臓器性炎症性疾患(NOMID))、家族性地中海熱(FMF)、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、痛風、関節リウマチ、変形性関節症、クローン病、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性腎疾患(CKD)、線維症、肥満、2型糖尿病、多発性硬化症、皮膚疾患(例えばざ瘡)、およびタンパク質ミスフォールディング疾患(例えばプリオン病)において生じる神経炎症より選択される、請求項106〜108のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１０】
疾患または障害が神経変性疾患であり、任意で、疾患または障害がパーキンソン病またはアルツハイマー病である、請求項106〜108のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１１】
疾患または障害ががんであり、任意で、がんが、転移性がん、脳がん、胃腸がん、皮膚がん、非小細胞肺がん、頭頸部扁平上皮がん、または結腸直腸腺がんである、請求項106〜108のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１２】
任意でインフラマソームがNLRP3インフラマソームであり、活性がインビトロまたはインビボである、
インフラマソーム活性を阻害することにおける使用のための、請求項1〜99のいずれか一項記載の化合物、または請求項102〜104のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１１３】
疾患または障害を処置または予防することにおける使用のための、請求項1〜99のいずれか一項記載の化合物、または請求項102〜104のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１１４】
疾患または障害が、インフラマソーム活性の関与を伴い、任意で、疾患または障害が、インフラマソーム活性が関与する疾患または障害である、請求項113記載の化合物または薬学的組成物。
【請求項１１５】
疾患または障害が炎症性障害、自己炎症性障害、自己免疫障害、神経変性疾患、またはがんである、請求項113または114記載の化合物または薬学的組成物。
【請求項１１６】
疾患または障害が、炎症性障害、自己炎症性障害、または自己免疫障害であり、任意で、疾患または障害が、クリオピリン関連自己炎症性症候群(CAPS; 例えば家族性寒冷自己炎症性症候群(FCAS)、マックル・ウェルズ症候群(MWS)、慢性乳児神経皮膚関節(CINCA)症候群/新生児期発症多臓器性炎症性疾患(NOMID))、家族性地中海熱(FMF)、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、痛風、関節リウマチ、変形性関節症、クローン病、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性腎疾患(CKD)、線維症、肥満、2型糖尿病、多発性硬化症、皮膚疾患(例えばざ瘡)、およびタンパク質ミスフォールディング疾患(例えばプリオン病)において生じる神経炎症より選択される、請求項113〜115のいずれか一項記載の化合物または薬学的組成物。
【請求項１１７】
疾患または障害が神経変性疾患であり、任意で、疾患または障害がパーキンソン病またはアルツハイマー病である、請求項113〜115のいずれか一項記載の化合物または薬学的組成物。
【請求項１１８】
疾患または障害ががんであり、任意で、がんが、転移性がん、胃腸がん、脳がん、皮膚がん、非小細胞肺がん、頭頸部扁平上皮がん、または結腸直腸腺がんである、請求項113〜115のいずれか一項記載の化合物または薬学的組成物。
【請求項１１９】
任意でインフラマソームがNLRP3インフラマソームであり、活性がインビトロまたはインビボである、インフラマソーム活性を阻害するための医薬の製造における、請求項1〜99のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１２０】
疾患または障害を処置または予防するための医薬の製造における、請求項1〜99のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１２１】
疾患または障害が、インフラマソーム活性の関与を伴い、任意で、疾患または障害が、インフラマソーム活性が関与する疾患または障害である、請求項120記載の使用。
【請求項１２２】
疾患または障害が、炎症性障害、自己炎症性障害、自己免疫障害、神経変性疾患、またはがんである、請求項120または121記載の使用。
【請求項１２３】
疾患または障害が、炎症性障害、自己炎症性障害、または自己免疫障害であり、任意で、疾患または障害が、クリオピリン関連自己炎症性症候群(CAPS; 例えば家族性寒冷自己炎症性症候群(FCAS)、マックル・ウェルズ症候群(MWS)、慢性乳児神経皮膚関節(CINCA)症候群/新生児期発症多臓器性炎症性疾患(NOMID))、家族性地中海熱(FMF)、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、痛風、関節リウマチ、変形性関節症、クローン病、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性腎疾患(CKD)、線維症、肥満、2型糖尿病、多発性硬化症、皮膚疾患(例えばざ瘡)、およびタンパク質ミスフォールディング疾患(例えばプリオン病)において生じる神経炎症より選択される、請求項120〜122のいずれか一項記載の使用。
【請求項１２４】
疾患または障害が神経変性疾患であり、任意で、疾患または障害がパーキンソン病またはアルツハイマー病である、請求項120〜122のいずれか一項記載の使用。
【請求項１２５】
疾患または障害が皮膚疾患であり、任意で、疾患または障害がざ瘡である、請求項120〜122のいずれか一項記載の使用。
【請求項１２６】
疾患または障害ががんであり、任意で、がんが、転移性がん、脳がん、胃腸がん、皮膚がん、非小細胞肺がん、頭頸部扁平上皮がん、または結腸直腸腺がんである、請求項120〜122のいずれか一項記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は2017年12月18日出願の英国特許出願第1721185.5号の優先権を主張するものであり、その内容全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
開示の分野
本開示は、インフラマソーム阻害活性を有し従ってヒトまたは動物の身体の処置方法において有用である、スルホニル尿素誘導体、そのプロドラッグ、およびその薬学的に許容され得る塩に関する。本開示はまた、これらの化合物の調製のための方法、それらを含む薬学的組成物、ならびに、インフラマソーム活性が関与する障害、例えば炎症疾患、自己炎症性疾患および自己免疫疾患および腫瘍学的疾患の処置におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
自己免疫疾患は炎症性因子の過剰産生に関連している。それらのうち1種はインターロイキン1(IL-1)であり、活性化マクロファージ、単球、線維芽細胞、および自然免疫系の他の構成要素、例えば樹状細胞によって産生される。IL-1は、細胞の増殖、分化、およびアポトーシスを含む種々の細胞活動に関与している(Seth L. al. Rev. Immunol. 2009. 27:621-68（非特許文献1）)。
【０００４】
ヒトにおいて、22種のNLRタンパク質は、N末端ドメインに準拠して4つのNLRサブファミリーに分けられる。NLRAはCARD-ATドメインを含み、NLRB(NAIP)はBIRドメインを含み、NLRC(NOD1およびNOD2を含む)はCARDドメインを含み、NLRPはパイリンドメインを含む。複数のNLRファミリーメンバーがインフラマソーム形成に関連している。
【０００５】
インフラマソーム活性化は病原体に対する宿主免疫の重要な構成要素として進化したようであるが、NLRP3インフラマソームは、内因性の無菌性危険シグナルに応答して活性化される能力があるという点で独特である。多くのこれらの無菌性シグナルが解明されており、それらの形成は特定の疾患状況に関連している。例えば、痛風患者に見られる尿酸結晶は、NLRP3活性化の有効なトリガーである。同様に、アテローム性動脈硬化症患者に見られるコレステロール結晶もNLRP3活性化を促進しうる。NLRP3活性化因子としての無菌性危険シグナルの役割の認識により、IL-1およびIL-18は、代謝障害、生理学的障害、炎症性障害、血液障害、および免疫障害を含む広範な病態生理学的徴候に関与する。
【０００６】
本開示は、NLRP3依存性細胞プロセスの特異的調節のためのさらなる化合物を提供する必要性によって生まれたものである。特に、既存の化合物に比べて改善された物理化学特性、薬理学特性、および薬学特性を有する化合物が望ましい。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Seth L. al. Rev. Immunol. 2009. 27:621-68
【発明の概要】
【０００８】
概要
いくつかの局面では、本開示は特に、式(I)の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩を提供する:
2021506966.tif 000003
式中、
R1はC3〜C16シクロアルキルまたはC5〜C10アリールであり、ここで該C3〜C8単環式シクロアルキル、多環式シクロアルキル、またはC5〜C6アリールは1個または複数のR1Sで置換されていてもよく; ここで各R1Sは独立してC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、またはハロであり;
R2は-(CX2X2)n-R2Sであり、ここでnは0、1、または2であり、各X2は独立してH、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルであり、ここで該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルは1個または複数のハロ、-CN、-OH、-O(C1〜C6アルキル)、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、またはオキソで置換されていてもよく;
R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、ハロ、-CN、-OH、-O(C1〜C6アルキル)、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、またはオキソで置換されていてもよい4〜8員ヘテロシクロアルキルであり;
R3は、1個または複数のR3Sで置換されていてもよい7〜12員ヘテロシクロアルキルまたは5員もしくは6員ヘテロアリールであり、ここで各R3Sは独立してC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、またはC3〜C8ヘテロシクロアルキルであり、ここで該C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、またはC3〜C8ヘテロシクロアルキルは-O(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、ハロ、または-CNで置換されていてもよい。
【０００９】
いくつかの局面では、本開示は、本明細書に記載の化合物を調製するための方法(例えばスキーム1〜2に記載の1つまたは複数の工程を含む方法)によって得ることができるかまたは得られる、化合物を提供する。
【００１０】
いくつかの局面では、本開示は、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む、薬学的組成物を提供する。
【００１１】
いくつかの局面では、本開示は、本明細書に記載の化合物を調製するための方法における使用に好適である、本明細書に記載の中間体を提供する(例えば、中間体は実施例1〜166に記載の中間体より選択される)。
【００１２】
いくつかの局面では、本開示は、インフラマソーム(例えばNLRP3インフラマソーム)活性を(例えばインビトロまたはインビボで)阻害する方法であって、細胞と有効量の本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩とを接触させる段階を含む方法を提供する。
【００１３】
いくつかの局面では、本開示は、本明細書に開示される疾患または障害を処置または予防することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、該対象に治療有効量の本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本開示の薬学的組成物を投与する段階を含む方法を提供する。
【００１４】
いくつかの局面では、本開示は、インフラマソーム(例えばNLRP3インフラマソーム)活性を(例えばインビトロまたはインビボで)阻害することにおける使用のための、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１５】
いくつかの局面では、本開示は、本明細書に開示される疾患または障害を処置または予防することにおける使用のための、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１６】
いくつかの局面では、本開示は、インフラマソーム(例えばNLRP3インフラマソーム)活性を(例えばインビトロまたはインビボで)阻害するための医薬の製造における、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００１７】
いくつかの局面では、本開示は、本明細書に開示される疾患または障害を処置または予防するための医薬の製造における、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００１８】
いくつかの局面では、本開示は、本開示の化合物を調製する方法を提供する。
【００１９】
いくつかの局面では、本開示は、本明細書に記載の1つまたは複数の工程を含む、化合物の方法を提供する。
【００２０】
別途定義がない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者が通常理解するものと同じ意味を有する。本明細書では、文脈上別途明らかな指示がない限り、単数形は複数も含む。本明細書に記載のものと同様または同等の方法および材料を本開示の実施または試験において使用することができるが、好適な方法および材料を以下に記載する。本明細書において言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、参照により組み入れられる。本明細書において引用される参考文献は、特許請求される本発明の先行技術であるとは認められない。矛盾がある場合は、定義を含む本明細書が優先する。さらに、材料、方法、および実施例は、例示的なものでしかなく、限定的であるようには意図されていない。化学構造と本明細書に開示される化合物の名称との間に矛盾がある場合は、化学構造が優先する。
【００２１】
本開示の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかであろう。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
詳細な説明
自己免疫疾患は炎症性因子の過剰産生に関連している。それらのうち1種はインターロイキン1(IL-1)であり、活性化マクロファージ、単球、線維芽細胞、および自然免疫系の他の構成要素、例えば樹状細胞によって産生され、細胞の増殖、分化、およびアポトーシスを含む種々の細胞活動に関与している(Seth L. al. Rev. Immunol. 2009. 27:621-68)。
【００２３】
自己免疫疾患は炎症性因子の過剰産生に関連している。それらのうち1種はインターロイキン1(IL-1)であり、活性化マクロファージ、単球、線維芽細胞、および自然免疫系の他の構成要素、例えば樹状細胞により産生され、細胞の増殖、分化、およびアポトーシスを含む種々の細胞活動に関与している(Seth L. al. Rev. Immunol. 2009. 27:621-68)。
【００２４】
IL-1ファミリーのサイトカインは高活性であり、また、重要な炎症メディエーターとして、主に急性および慢性炎症に関連している(Sims J. et al. Nature Reviews Immunology 10, 89-102 (February 2010))。IL-1の過剰産生はいくつかの自己免疫疾患および自己炎症性疾患のメディエーターであると考えられる。自己炎症性疾患は、自己抗体、感染症、または抗原特異的Tリンパ球の非存在下での再発性および特発性の炎症を特徴とする。
【００２５】
IL-1スーパーファミリーの炎症性サイトカインとしてはIL-1α、IL-1β、IL-18、およびIL-36α、β、λが挙げられ、病原体および他の細胞ストレッサーに応答して、宿主自然免疫応答の一部として産生される。小胞体およびゴルジ体からなる標準的な細胞分泌器官によって処理および放出される多くの他の分泌サイトカインとは異なり、IL-1ファミリーメンバーは、小胞体移行に必要なリーダー配列を欠いており、したがって翻訳後に細胞内に保持される。さらに、IL-1β、IL-18、およびIL-36α、β、λは、標的細胞上の同族受容体に結合するのに最適なリガンドになるためにタンパク質分解活性化を必要とするプロサイトカインとして合成される。
【００２６】
現在、IL-1α、IL-1β、およびIL-18の場合、インフラマソームとして知られる多量体タンパク質複合体が、IL-1βおよびIL-18のプロ形態の活性化、ならびにこれらのサイトカインの細胞外放出の原因であることが認識されている。通常、インフラマソーム複合体は、NLR(ヌクレオチドオリゴマー化ドメイン(NOD)様受容体)などのセンサー分子と、アダプター分子ASC(CARD(カスパーゼ動員ドメイン)を含むアポトーシス関連speck様タンパク質)と、プロカスパーゼ1とからなる。病原体関連分子パターン(PAMP)および危険関連分子パターン(DAMP)を含む種々の「危険シグナル」に応答して、インフラマソームのサブユニットはオリゴマー化して細胞内に超分子構造を形成する。PAMPとしては、ペプチドグリカン、ウイルスDNAまたはRNA、および細菌DNAまたはRNAなどの分子が挙げられる。他方、DAMPは、尿酸一ナトリウム結晶、シリカ、ミョウバン、アスベスト、脂肪酸、セラミド、コレステロール結晶、およびβ-アミロイドペプチド凝集物を含む広範な内因性または外因性の無菌性トリガーからなる。インフラマソームプラットフォームの構築により、プロカスパーゼ1の自己触媒作用が促進されることで、pro-IL-1βおよびpro-IL-18の活性化および放出の原因である高活性システインプロテアーゼが生じる。したがって、これらの高炎症性サイトカインの放出は、特定の分子危険シグナルを検出しかつそれに応答するインフラマソームセンサーに応答してのみ実現される。
【００２７】
ヒトにおいて、22種のNLRタンパク質は、N末端ドメインに準拠して4つのNLRサブファミリーに分けられる。NLRAはCARD-ATドメインを含み、NLRB(NAIP)はBIRドメインを含み、NLRC(NOD1およびNOD2を含む)はCARDドメインを含み、NLRPはパイリンドメインを含む。NLRP1、NLRP3、NLRP6、NLRP7、NLRP12、およびNLRC4(IPAF)を含む複数のNLRファミリーメンバーがインフラマソーム形成に関連している。
【００２８】
PYHINドメインを含む2種の他の構造的に別個のインフラマソーム構造(パイリンおよびHINドメイン含有タンパク質)、すなわちAbsent in Melanoma 2(AIM2)およびIFNλ誘導性タンパク質16(IFI16)(Latz et al., Nat Rev Immunol 2013 13(6) 397-311)は、細胞内DNAセンサーの役割を果たす。パイリン(MEFV遺伝子によってコードされる)は、proIL-1β活性化に関連する別の種類のインフラマソームプラットフォームとなる(Chae et al., Immunity 34, 755-768, 2011)。
【００２９】
IL-1βおよびIL-18の活性化ならびにそれらの単球およびマクロファージからの放出を実現するためにインフラマソームプラットフォームの構築が必要であることから、間違いなく、2段階プロセスによるそれらの産生が慎重に設定される。第一に、細胞が必ずプライミングリガンド(例えばTLR4受容体リガンドLPS、またはTNFαなどの炎症性サイトカイン)と遭遇することで、NLRP3、pro-IL-1β、およびpro-IL-18のNFkB依存性転写が行われる。新たに翻訳されたプロサイトカインは、産生細胞が第2のシグナルに遭遇することでインフラマソームスキャフォールドの活性化およびプロカスパーゼ1の成熟が生じることがない限り、細胞内および不活性にとどまる。
【００３０】
pro-IL-1βおよびpro-IL-18のタンパク質分解活性化に加えて、活性カスパーゼ1も、ガスダーミンDの切断を通じて、ピロトーシスとして知られる炎症性細胞死の一形態の引き金を引く。ピロトーシスによって、IL-1βおよびIL-18の成熟形態が、高移動度ボックス1タンパク質(HMGB1)、IL-33、およびIL-1αなどのアラーミン分子(炎症を促進し、自然免疫および適応免疫を賦活化する化合物)の放出と共に外在化される。
【００３１】
インフラマソーム活性化は病原体に対する宿主免疫の重要な構成要素として進化したようであるが、NLRP3インフラマソームは、内因性および外因性の無菌性危険シグナルに応答して活性化される能力があるという点で独特である。多くのこれらの無菌性シグナルが解明されており、それらの形成は特定の疾患状況に関連している。例えば、痛風患者に見られる尿酸結晶は、NLRP3活性化の有効なトリガーである。同様に、アテローム性動脈硬化症患者に見られるコレステロール結晶もNLRP3活性化を促進しうる。NLRP3活性化因子としての無菌性危険シグナルの役割の認識により、IL-1βおよびIL-18は、代謝障害、生理学的障害、炎症性障害、血液障害、および免疫障害を含む広範な病態生理学的徴候に関与する。
【００３２】
ヒト疾患との関連は、機能獲得をもたらすNLRP3遺伝子の変異が、家族性寒冷自己炎症性症候群(FCAS)、マックル・ウェルズ症候群(MWS)、および新生児期発症多臓器性炎症性疾患(NOMID)を含む、クリオピリン関連周期性症候群(CAPS)として総合的に知られる一連の自己炎症性状態を生じさせるという発見によって最もよく例示される(Hoffman et al., Nat Genet. 29(3) (2001) 301-305)。同様に、NLRP3の無菌性メディエーター誘導活性化は、関節変性(痛風、関節リウマチ、変形性関節症)、心血管代謝障害(2型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、高血圧)、中枢神経系障害(アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症)、胃腸障害(クローン病、潰瘍性大腸炎)、肺障害(慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、特発性肺線維症、および肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を含む広範な障害に関与している。さらに、NLRP3活性化は、腎炎症を促進し、したがって慢性腎疾患(CKD)の一因であると考えられる。
【００３３】
IL-1が病態形成の寄与因子として関与する疾患に対する現行の処置オプションとしては、IL-1受容体アンタゴニストアナキンラ、IL-1受容体およびIL-1受容体アクセサリータンパク質の細胞外ドメインのFc含有融合構築物(リロナセプト)、ならびに抗IL-1βモノクローナル抗体カナキヌマブが挙げられる。例えば、カナキヌマブはCAPS、腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群(TRAPS)、高免疫グロブリンD症候群(HIDS)/メバロン酸キナーゼ欠損症(MKD)、家族性地中海熱(FMF)、および痛風について認可されている。
【００３４】
いくつかの小分子がNLRP3インフラマソームの機能を阻害することが報告されている。例えば、グリブリドは、インビボでは達成可能でありそうにないマイクロモル濃度であっても、NLRP3活性化の特異的阻害剤となる。パルテノライド、Bay 11-7082、および3,4-メチレンジオキシ-β-ニトロスチレンなどの非特異的な剤は、NLRP3活性化を損なうことが報告されているが、電子吸引基での置換によって活性化されるオレフィンからなる共通の構造的特徴を共有することから、治療有用性が限定的であると見込まれる。この置換によって、タンパク質を有するチオール基との共有結合性付加体の望ましくない形成が生じることがある。いくつかの天然産物、例えばβ-ヒドロキシ酪酸、スルホラファン、ケルセチン、およびサルビアノール酸もNLRP3活性化を抑制することが報告されている。同様に、Gタンパク質共役型受容体TGR5アゴニスト、ナトリウム・グルコース共輸送阻害剤エンパグリフロジン、ドパミン受容体アンタゴニストA-68930、セロトニン再取り込み阻害剤フルオキセチン、フェナム酸系非ステロイド性抗炎症薬、およびβ-アドレナリン受容体遮断剤ネビボロールを含む、他の分子標的に関する数多くのエフェクター/モジュレーターが、NLRP3活性化を損なうことが報告されている。NLRP3依存性炎症性障害の慢性処置用の治療薬としてのこれらの分子の有用性は依然として確立されていない。一連のスルホニル尿素含有分子が、pro-IL-1βの翻訳後プロセシングの強力かつ選択的な阻害剤として既に同定された(Perregaux et al., J Pharmacol. Exp. Ther. 299, 187-197, 2001)。最近、この研究の例示的分子CP-456,773がNLRP3活性化の特異的阻害剤として特徴づけられた(Coll et al., Nat Med 21.3 (2015): 248-255.)。
【００３５】
本開示は、NLRP3依存性細胞プロセスの特異的調節に有用な化合物に関する。特に、既存のNLRP3調節化合物に比べて改善された物理化学特性、薬理学特性、および薬学特性を有する化合物が望まれている。
【００３６】
定義
別途記載がない限り、本明細書および特許請求の範囲において使用される以下の用語は、以下に記載の意味を有する。
【００３７】
「処置すること」または「処置」への言及は、状態の既往症状の緩和を含むものと認識すべきである。したがって、状況、障害、または状態に関する「処置すること」または「処置」は、(1) 状況、障害、または状態に罹患している可能性があるかまたは罹患しやすい可能性があるが状況、障害、または状態の臨床症状または準臨床症状をまだ経験または顕示していないヒトにおいて発生する状況、障害、または状態の臨床症状の出現を予防するかまたは遅延させること、(2) 状況、障害、または状態を阻害すること、すなわち、疾患あるいはその再発(維持処置の場合)またはその少なくとも1つの臨床症状もしくは準臨床症状の発生を停止、減少、または遅延させること、あるいは(3) 疾患を軽減するかまたは減弱させること、すなわち、状況、障害、もしくは状態またはその少なくとも1つの臨床症状もしくは準臨床症状の退行を引き起こすことを含む。
【００３８】
「治療有効量」とは、疾患を処置するために哺乳動物に投与される際に、疾患について当該の処置を実行するために十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに処置すべき哺乳動物の年齢、体重などに応じて変動する。
【００３９】
本明細書において使用される「アルキル」、「C1、C2、C3、C4、C5、もしくはC6アルキル」、または「C1〜C6アルキル」は、C1、C2、C3、C4、C5、またはC6直鎖(直鎖状)飽和脂肪族炭化水素基およびC3、C4、C5、またはC6分岐飽和脂肪族炭化水素基を含むように意図されている。例えば、C1〜C6アルキルはC1、C2、C3、C4、C5、およびC6アルキル基を含むように意図されている。アルキルの例としては、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、i-ペンチル、またはn-ヘキシルなどであるがそれに限定されない、1〜6個の炭素原子を有する部分が挙げられる。いくつかの態様では、直鎖または分岐アルキルは6個以下の炭素原子を有し(例えば直鎖ではC1〜C6、分岐鎖ではC3〜C6)、別の態様では、直鎖または分岐アルキルは4個以下の炭素原子を有する。
【００４０】
本明細書において使用される「置換されていてもよいアルキル」という用語は、非置換アルキル、または炭化水素骨格の1個もしくは複数の炭素上の1個もしくは複数の水素原子を置き換える所定の置換基を有するアルキルを意味する。これらの置換基としてはアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族部分もしくはヘテロ芳香族部分を例えば挙げることができる。
【００４１】
本明細書において使用される「アルケニル」という用語は、先に記載のアルキルと長さおよび可能な置換において類似しているが、少なくとも1つの二重結合を含む、不飽和脂肪族基を含む。例えば、「アルケニル」という用語は直鎖アルケニル基(例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル)および分岐アルケニル基を含む。特定の態様では、直鎖または分岐アルケニル基は骨格中に6個以下の炭素原子を有する(例えば直鎖ではC2〜C6、分岐鎖ではC3〜C6)。「C2〜C6」という用語は、2〜6個の炭素原子を含むアルケニル基を含む。「C3〜C6」という用語は、3〜6個の炭素原子を含むアルケニル基を含む。
【００４２】
本明細書において使用される「置換されていてもよいアルケニル」という用語は、非置換アルケニル、または1個もしくは複数の炭化水素骨格炭素原子上の1個もしくは複数の水素原子を置き換える所定の置換基を有するアルケニルを意味する。これらの置換基としてはアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族部分もしくはヘテロ芳香族部分を例えば挙げることができる。
【００４３】
本明細書において使用される「アルキニル」という用語は、先に記載のアルキルと長さおよび可能な置換において類似しているが、少なくとも1つの三重結合を含む、不飽和脂肪族基を含む。例えば、「アルキニル」は直鎖アルキニル基(例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル)および分岐アルキニル基を含む。特定の態様では、直鎖または分岐アルキニル基は骨格中に6個以下の炭素原子を有する(例えば直鎖ではC2〜C6、分岐鎖ではC3〜C6)。「C2〜C6」という用語は、2〜6個の炭素原子を含むアルキニル基を含む。「C3〜C6」という用語は、3〜6個の炭素原子を含むアルキニル基を含む。本明細書において使用される「C2〜C6アルケニレンリンカー」または「C2〜C6アルキニレンリンカー」は、C2、C3、C4、C5、またはC6(直鎖または分岐鎖)二価不飽和脂肪族炭化水素基を含むように意図されている。例えば、C2〜C6アルケニレンリンカーはC2、C3、C4、C5およびC6アルケニレンリンカー基を含むように意図されている。
【００４４】
本明細書において使用される「置換されていてもよいアルキニル」という用語は、非置換アルキニル、または1個もしくは複数の炭化水素骨格炭素原子上の1個もしくは複数の水素原子を置き換える所定の置換基を有するアルキニルを意味する。これらの置換基としてはアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族部分もしくはヘテロ芳香族部分を例えば挙げることができる。
【００４５】
他の置換されていてもよい部分(例えば置換されていてもよいシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール)は、非置換部分、および1個または複数の所定の置換基を有する部分の両方を含む。例えば、置換ヘテロシクロアルキルは、1個または複数のアルキル基で置換されたヘテロシクロアルキル、例えば2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジニルおよび2,2,6,6-テトラメチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジニルを含む。
【００４６】
本明細書において使用される「シクロアルキル」という用語は、3〜30個の炭素原子を有する(例えばC3〜C12、C3〜C10、またはC3〜C8)、飽和または部分不飽和の単環式または多環式(例えば縮合環、架橋環、もしくはスピロ環)炭化水素系を意味する。シクロアルキルの例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニル、およびアダマンチルが挙げられるがそれに限定されない。多環式シクロアルキルの場合、シクロアルキル中の環のうち1つしか非芳香族である必要はない。いくつかの態様では、シクロアルキルはヘキサヒドロインダセニルである。いくつかの態様では、シクロアルキルは
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である。
【００４７】
本明細書において使用される「ヘテロシクロアルキル」という用語は、別途指定がない限り、窒素、酸素、および硫黄からなる群より独立して選択される1個または複数のヘテロ原子(例えばO、N、S、P、またはSe)、例えば1個もしくは1〜2個もしくは1〜3個もしくは1〜4個もしくは1〜5個もしくは1〜6個のヘテロ原子、または例えば1、2、3、4、5、もしくは6個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和の3〜8員単環系、7〜12員二環系(縮合環、架橋環、もしくはスピロ環)、または11〜14員三環系(縮合環、架橋環、もしくはスピロ環)を意味する。ヘテロシクロアルキル基の例としてはピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、イソインドリニル、インドリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピラニル、モルホリニル、テトラヒドロチオピラニル、1,4-ジアゼパニル、1,4-オキサゼパニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカニル、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカニル、1-オキサスピロ[4.5]デカニル、1-アザスピロ[4.5]デカニル、3'H-スピロ[シクロヘキサン-1,1'-イソベンゾフラン]-イル、7'H-スピロ[シクロヘキサン-1,5'-フロ[3,4-b]ピリジン]-イル、3'H-スピロ[シクロヘキサン-1,1'-フロ[3,4-c]ピリジン]-イル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル、1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾリル、3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロピリド[4,3-d]ピリミジニル、4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジニル、5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-メチル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.5]ノナニル、2-メチル-2-アザスピロ[3.5]ノナニル、2-アザスピロ[4.5]デカニル、2-メチル-2-アザスピロ[4.5]デカニル、2-オキサ-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサ-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イルなどが挙げられるがそれに限定されない。多環式ヘテロシクロアルキルの場合、ヘテロシクロアルキル中の環のうち1つしか非芳香族である必要はない(例えば4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]イソオキサゾリル)。
【００４８】
本明細書において使用される「アリール」という用語は、1個または複数の芳香環を有する「共役系」または多環系を含み、かつ環構造中にヘテロ原子を含まない、芳香族性を有する基を含む。アリールという用語は一価の種および二価の種の両方を含む。アリール基の例としてはフェニル、ビフェニル、ナフチルなどが挙げられるがそれに限定されない。好都合には、アリールはフェニルである。
【００４９】
本明細書において使用される「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子と窒素、酸素、および硫黄からなる群より独立して選択される1個または複数のヘテロ原子、例えば1個または1〜2個または1〜3個または1〜4個または1〜5個または1〜6個のヘテロ原子、あるいは例えば1個、2個、3個、4個、5個、または6個のヘテロ原子とからなる、安定な5員、6員、または7員の単環式芳香族複素環、あるいは7員、8員、9員、10員、11員、または12員の二環式芳香族複素環を含むように意図されている。窒素原子は置換されていても置換されていなくてもよい(すなわちNまたはNRであり、ここでRはHまたは定義される他の置換基である)。窒素および硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよい(すなわち、N→OおよびS(O)p、ここでp=1または2である)。芳香族複素環中のS原子およびO原子の総数が1を超えないことに留意すべきである。ヘテロアリール基の例としてはピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンなどが挙げられる。多環式系を形成するために、ヘテロアリール基は、芳香族ではない脂環式またはヘテロ環式環と融合されるかまたは架橋され得る（例えば、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]イソキサゾリル）。
【００５０】
さらに、「アリール」および「ヘテロアリール」という用語は、多環式アリール基およびヘテロアリール基、例えば三環式、二環式、例えばナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、インドリジンを含む。
【００５１】
シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、アリール環、またはヘテロアリール環は1つまたは複数の環位置(例えば環を形成する炭素原子またはNなどのヘテロ原子)において上記の置換基、例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族部分もしくはヘテロ芳香族部分で置換されていてもよい。多環系(例えばテトラリンや、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルなどのメチレンジオキシフェニル)を形成するように、アリール基およびヘテロアリール基と芳香族ではない脂環式環または複素環とを縮合または架橋させてもよい。
【００５２】
本明細書において使用される「置換された」という用語は、所定の原子の通常の原子価を越えずかつ置換によって安定な化合物が得られることを条件に、所定の原子上の任意の1個または複数の水素原子が指定の基からの選択によって置き換えられていることを意味する。置換基がオキソまたはケト(すなわち=O)である場合、原子上の2個の水素原子が置き換えられている。ケト置換基は芳香族部分上には存在しない。本明細書において使用される環二重結合とは、2個の隣接する環原子(例えばC=C、C=N、またはN=N)の間に形成される二重結合のことである。「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物からの有用な純度での単離、および有効な治療剤への製剤化に耐えるほど十分に頑強である化合物を示すように意図されている。
【００５３】
置換基への結合が環中の2個の原子を接続する結合を横切ると示される場合、当該置換基は環中のどの原子に結合していてもよい。ある置換基が、所与の式の化合物の残りに結合する当該置換基の原子が示されることなく列挙される場合、当該置換基は当該の式中のどの原子を通じて結合していてもよい。置換基および/または変動要素の組み合わせは、当該の組み合わせによって安定な化合物が得られる場合にのみ許容される。
【００５４】
ある化合物の任意の構成要素中または式中で任意の変動要素(例えばR)が2回以上出現する場合、出現毎のその定義は他の出現毎のその定義とは無関係である。したがって、例えば、ある基が0〜2個のR部分で置換されていると示される場合、その基は最大2個のR部分で置換されていてもよく、出現毎のRは独立してRの定義より選択される。また、置換基および/または変動要素の組み合わせは、当該の組み合わせによって安定な化合物が得られる場合にのみ許容される。
【００５５】
本明細書において使用される「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、-OHまたは-O-を有する基を含む。
【００５６】
本明細書において使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。
【００５７】
「ハロアルキル」または「ハロアルコキシル」という用語は、1個または複数のハロゲン原子で置換されたアルキルまたはアルコキシルを意味する。
【００５８】
本明細書において使用される「置換されていてもよいハロアルキル」という用語は、非置換ハロアルキル、または1個もしくは複数の炭化水素骨格炭素原子上の1個もしくは複数の水素原子を置き換える所定の置換基を有するハロアルキルを意味する。これらの置換基としてはアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族部分もしくはヘテロ芳香族部分を例えば挙げることができる。
【００５９】
本明細書において使用される「アルコキシ」または「アルコキシル」という用語は、酸素原子に共有結合している置換および非置換のアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基を含む。アルコキシ基またはアルコキシル基の例としてはメトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、およびペントキシ基が挙げられるがそれに限定されない。置換アルコキシ基の例としてはハロゲン化アルコキシ基が挙げられる。アルコキシ基はアルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族部分もしくはヘテロ芳香族部分などの基で置換されていてもよい。ハロゲン置換アルコキシ基の例としてはフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、およびトリクロロメトキシが挙げられるがそれに限定されない。
【００６０】
別途指示がない限り、本明細書において使用される「A、B、またはCのうち1つまたは複数」、「1つまたは複数のA、B、またはC」、「A、B、およびCのうち1つまたは複数」、「1つまたは複数のA、B、およびC」、「A、B、およびCからなる群より選択される」、「A、B、およびCより選択される」などという表現は、互換的に使用されるものであり、いずれも、A、B、および/またはCからなる群からの選択、すなわち、1つまたは複数のA、1つまたは複数のB、1つまたは複数のC、あるいはそれらの任意の組み合わせを意味する。
【００６１】
本開示が、本明細書に記載のいずれかの式の化合物の合成のための方法を提供することを理解すべきである。本開示はまた、以下のスキームおよび実施例に示されるスキームによる、本開示の様々な開示される化合物の合成のための詳細な方法を提供する。
【００６２】
本明細書を通じて、組成物が特定の成分を有する、包含する、または含むものとして記載される場合、組成物が記載される成分から本質的になるかまたはそれからなることもあると想定されることを理解すべきである。同様に、方法(method)または方法(process)が特定の工程を有する、包含する、または含むものとして記載される場合、方法は記載される工程から本質的になるかまたはそれからなることもある。さらに、本発明が実行可能であり続ける限り、工程の順序または特定の行為を行うための順序は重要ではないと理解すべきである。さらに、2つ以上の工程または行為を同時に行ってもよい。
【００６３】
本開示の合成方法が多種多様な官能基を許容しうるものであり、したがって様々な置換出発原料が使用可能であることを理解すべきである。本方法は一般に、プロセス全体の最後またはその近くで所望の最終化合物を与えるが、特定の場合では、該化合物をその薬学的に許容される塩にさらに変換することが望ましいことがある。
【００６４】
本開示の化合物が、当業者に公知であるかまたは本明細書の教示に照らせば当業者に明らかであろう標準的な合成方法および合成手順を使用することで、市販の出発原料を使用して、文献公知の化合物を使用して、または容易に調製される中間体から、種々の様式で調製可能であることを理解すべきである。有機分子の調製用の標準的な合成方法および合成手順、ならびに官能基の標準的な変換および操作は、関連する科学文献から、または当分野の標準的な教科書から得ることができる。任意の1つまたはいくつかの出典に限定されるものではないが、参照により本明細書に組み入れられるSmith, M. B., March, J., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition, John Wiley & Sons: New York, 2001; Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999; R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); およびL. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)などの古典的なテキストが、当業者に公知である有機合成の有用でかつ認められた参考教科書である。
【００６５】
当業者は、本明細書に記載の反応順序および合成スキーム中に、保護基の導入および除去などの特定の工程の順序を変更することができることに留意するであろう。当業者は、特定の基が、保護基の使用による反応条件からの保護を必要としうることを認識するであろう。保護基を、分子中の類似の官能基を識別するために使用してもよい。保護基のリスト、ならびにこれらの基をどのようにして導入および除去するかはGreene, T.W., Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999に見ることができる。
【００６６】
別途記載がない限り、処置方法に関する任意の記載が、本明細書に記載の処置または予防を行うための本化合物の使用、および該状態を処置または予防するための医薬を調製するための本化合物の使用を含むことを理解すべきである。処置は、げっ歯類および他の疾患モデルを含むヒトまたは非ヒト動物の処置を含む。
【００６７】
本明細書において使用される「対象」という用語は「それを必要とする対象」という用語と互換的であり、いずれも、疾患を有する対象、または疾患を発生させる危険性が増加している対象を意味する。「対象」は哺乳動物を含む。哺乳動物は例えばヒトまたは適切な非ヒト哺乳動物、例えば霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、雌ウシ、ウマ、ヤギ、ラクダ、ヒツジ、またはブタでありうる。また、対象はトリまたは家禽でありうる。一態様では、哺乳動物はヒトである。それを必要とする対象は、本明細書に記載の疾患または障害を有すると既に診断または同定された対象でありうる。また、それを必要とする対象は、本明細書に記載の疾患または障害を有する(例えばそれに罹患している)対象でありうる。あるいは、それを必要とする対象は、集団全体に比べてそのような疾患または障害を発生させる危険性が増加している対象(すなわち、集団全体に比べてそのような障害を発生させやすい対象)でありうる。それを必要とする対象は、難治性または抵抗性の本明細書に記載の疾患または障害(すなわち、処置に応答しないかまたはまだ応答していない本明細書に記載の疾患または障害)を有することがある。対象は、処置開始時に抵抗性を示すことがあり、または処置中に抵抗性を得ることがある。いくつかの態様では、それを必要とする対象は、本明細書に記載の疾患または障害に対するすべての公知の有効な治療法を受けたが、うまくいかなかった。いくつかの態様では、それを必要とする対象は少なくとも1つの従来の治療法を受けた。
【００６８】
本明細書において使用される「処置すること」または「処置する」という用語は、疾患、状態、または障害と戦うための患者の管理およびケアを記述するものであり、疾患、状態、または障害の症状または合併症を軽減するための、あるいは疾患、状態、または障害を除去するための、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩、多形、もしくは溶媒和物の投与を含む。また、「処置する」という用語はインビトロでの細胞の処理、または動物モデルの処置を含みうる。
【００６９】
本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩、多形、もしくは溶媒和物を、関連性のある疾患、状態、もしくは障害を予防するために使用するかまたは当該の目的に好適な候補を同定するために使用することができるかまたはそうしてもよいことを理解すべきである。
【００７０】
本明細書において使用される「予防すること」、「予防する」、または「〜に対して保護すること」という用語は、当該の疾患、状態、または障害の症状または合併症の発症を減少させるかまたは排除することを記述するものである。
【００７１】
当業者が、本明細書において説明される公知の技術またはその同等の技術の詳細な説明に関する一般的な参考テキストを参照することができることを理解すべきである。これらのテキストとしてはAusubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc. (2005); Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual (3rd edition), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York (2000); Coligan et al., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N.Y.; Enna et al., Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, N.Y.; Fingl et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition (1990)が挙げられる。当然、これらのテキストを、本開示の一局面を作り出すかまたは使用する上で参照してもよい。
【００７２】
本開示がまた、本明細書に記載の任意の化合物と少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤または担体との組み合わせを含む、薬学的組成物を提供することを理解すべきである。
【００７３】
本明細書において使用される「薬学的組成物」という用語は、対象への投与に好適な形態で本開示の化合物を含む製剤のことである。一態様では、薬学的組成物はバルクまたは単位剤形である。単位剤形は、カプセル剤、点滴用バッグ、錠剤、エアロゾル吸入器上の単一のポンプ、またはバイアルを例えば含む種々の形態のうちのいずれかである。組成物の単位剤形中の有効成分(例えば、開示される化合物またはその塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体の製剤)の量は、有効量であり、関係する特定の処置によって変動する。当業者は、患者の年齢および状態に応じて投与量の日常的な変更を行うことが時として必要であることを認識するであろう。投与量は投与経路にも依存する。経口、肺内、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入、頬側、舌下、胸膜内、くも膜下腔内、鼻腔内などを含む種々の経路が想定される。本開示の化合物の局所投与または経皮投与用の剤形としては散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液剤、パッチ剤、および吸入剤が挙げられる。一態様では、有効化合物は滅菌条件下で、薬学的に許容される担体、および必要な任意の保存料、緩衝剤、または噴霧剤と混合される。
【００７４】
本明細書において使用される「薬学的に許容される」という用語は、正しい医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用する上で好適であり、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴わず、妥当なベネフィット/リスク比に相応している、化合物、アニオン、カチオン、材料、組成物、担体、および/または剤形を意味する。
【００７５】
本明細書において使用される「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、一般に安全で、無毒であり、かつ生物学的にもその他の点でも望ましくないということがない薬学的組成物を調製する上で有用な賦形剤を意味し、獣医学的使用およびヒトでの薬学的使用に許容される賦形剤を含む。本明細書および特許請求の範囲において使用される「薬学的に許容される賦形剤」は、1つのそのような賦形剤および2つ以上のそのような賦形剤の両方を含む。
【００７６】
本開示の薬学的組成物が所期の投与経路に適合するように製剤化されることを理解すべきである。投与経路の例としては非経口投与、例えば静脈内投与、皮内投与、皮下投与、経口(例えば吸入)投与、経皮(局所)投与、および経粘膜投与が挙げられる。非経口適用、皮内適用、または皮下適用に使用される溶液剤または懸濁液剤は以下の成分を含みうる: 注射用水、食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒などの滅菌希釈剤; ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤; アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤; エチレンジアミンテトラ酢酸などのキレート化剤; 酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩などの緩衝液、および塩化ナトリウムまたはブドウ糖などの浸透圧の調整のための剤。pHは塩酸または水酸化ナトリウムなどの酸または塩基で調整可能である。非経口製剤は、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジ、または多用量バイアルに封入可能である。
【００７７】
本開示の化合物または薬学的組成物を、化学療法的処置に現在使用されている多くの周知の方法において、対象に投与することができることを理解すべきである。例えば、本開示の化合物を、血流もしくは体腔に注射するか、または経口摂取させるか、またはパッチによって皮膚を通じて適用することができる。選択される用量は、有効な処置を構成するために十分であるが、許容されない副作用を引き起こすほど高くないはずである。疾患状態(例えば本明細書に記載の疾患または障害)の状況および患者の健康を、処置中、および処置後の相当な期間において注意深くモニタリングすることが好ましいはずである。
【００７８】
本明細書において使用される「治療有効量」という用語は、同定された疾患もしくは状態を処置し、寛解させ、もしくは予防するか、または検出可能な治療効果もしくは阻害効果を示す、薬剤の量を意味する。効果は、当技術分野において公知である任意のアッセイ法によって検出可能である。対象についての正確な有効量は、対象の体重、サイズ、および健康; 状態の性質および程度; ならびに投与向けに選択される治療薬または治療薬の組み合わせに依存する。所与の状況での治療有効量は、臨床医の技量および判断の範囲内である日常的な実験によって確定可能である。
【００７９】
任意の化合物について、最初に治療有効量を、例えば新生細胞の細胞培養アッセイにおいて、または動物モデル、通常はラット、マウス、ウサギ、イヌ、またはブタにおいて推定可能であることを理解すべきである。また、動物モデルを、適切な濃度範囲および投与経路を確定するために使用することができる。次に、この情報を、ヒトにおける有用な用量および投与経路を確定するために使用することができる。治療/予防有効性および毒性は、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手順、例えばED50(集団の50%に治療的に有効な用量)およびLD50(集団の50%に対して致死的な用量)によって確定可能である。毒性効果と治療効果との間の用量比を治療指数とし、それはLD50/ED50比で表すことができる。大きい治療指数を示す薬学的組成物が好ましい。投与量は、使用する剤形、患者の感受性、および投与経路に応じて、この範囲内で変動しうる。
【００８０】
投与量および投与は、十分なレベルの有効剤を与えるように、または所望の効果を維持するように調整される。考慮に入れることができる要因としては、疾患状況の重症度、対象の全身的健康、対象の年齢、体重、および性別、食事、投与時間および投与頻度、薬物組み合わせ、反応感受性、ならびに治療に対する耐性/応答が挙げられる。長時間作用型の薬学的組成物を、特定の製剤の半減期およびクリアランス速度に応じて、3〜4日に1回、毎週、または2週間に1回投与することができる。
【００８１】
本開示の有効化合物を含む薬学的組成物を、一般に公知であるやり方で、例えば通常の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入、または凍結乾燥のプロセスによって製造することができる。薬学的組成物を、薬学的に使用可能な製剤に有効化合物を加工することを促進する、1つまたは複数の賦形剤および/または助剤を含む薬学的に許容される担体を使用して、従来のように製剤化することができる。当然、適切な製剤化は選択される投与経路に依存する。
【００８２】
注射用に好適な薬学的組成物としては、滅菌水溶液剤(水溶性の場合)または水性分散液剤、および滅菌注射用溶液剤または分散液剤の即時調製用の滅菌散剤が挙げられる。静脈内投与では、好適な担体として生理食塩水、静菌水、Cremophor EL(商標)(BASF、ニュージャージー州Parsippany)、またはリン酸緩衝食塩水(PBS)が挙げられる。いずれの場合でも、本組成物は滅菌されていなければならず、また、容易なシリンジ注入可能性が存在する程度に流動的でなければならない。本組成物は製造条件および貯蔵条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対抗するように保存されなければならない。担体は、水、エタノール、ポリオール(例えばグリセリン、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど)、ならびにその好適な混合物を例えば含む溶媒または分散媒でありうる。適当な流動性を、例えばレシチンなどのコーティングの使用、分散液剤の場合における必要な粒径の維持、および界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の阻止を様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどで実現することができる。多くの場合、等張剤、例えば糖、マンニトール、およびソルビトールなどの多価アルコール、ならびに塩化ナトリウムを本組成物に含めることが好ましい。注射用組成物の長期吸収を、吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを本組成物に含めることでもたらすことができる。
【００８３】
滅菌注射用溶液剤は、所要量の有効化合物を適切な溶媒中に、必要に応じて上記で列挙した成分の1つまたは組み合わせと共に組み入れた後、濾過滅菌を行うことで調製可能である。一般に、分散液剤は、塩基性分散媒および上記で列挙した必要な他の成分を含む滅菌媒体に有効化合物を組み入れることで調製される。滅菌注射用溶液剤の調製用の滅菌散剤の場合、調製方法としては、有効成分と任意のさらなる所望の成分との粉末を、既に滅菌濾過したその溶液から得る、真空乾燥および凍結乾燥がある。
【００８４】
経口組成物は、不活性希釈剤または薬学的に許容される食用担体を一般に含む。経口組成物はゼラチンカプセル剤に封入されてもよく、錠剤に圧縮されてもよい。治療用経口投与の目的で、有効化合物を賦形剤と共に組み入れ、錠剤、トローチ剤、またはカプセル剤の形態で使用することができる。また、洗口液として使用される経口組成物を流体担体を使用して調製することができる。洗口液では、流体担体中の本化合物が経口適用されて、すすがれて、吐き出されるかまたは飲み込まれる。薬学的に適合性のある結合剤および/または補助材料が組成物の一部として含まれうる。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の成分または同様の性質の化合物のいずれかを含みうる: 結晶セルロース、トラガントゴム、もしくはゼラチンなどの結合剤; デンプンもしくは乳糖などの賦形剤; アルギン酸、Primogel、もしくはコーンスターチなどの崩壊剤; ステアリン酸マグネシウムもしくはSterotesなどの潤滑剤; コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤; ショ糖もしくはサッカリンなどの甘味料; またはペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジフレーバーなどの香味料。
【００８５】
吸入による投与では、本化合物は、好適な噴霧剤、例えば二酸化炭素などのガスを含む加圧容器もしくはディスペンサー、またはネブライザーから、エアロゾルスプレー剤の形態で送達される。
【００８６】
全身投与は経粘膜または経皮的手段によるものでもよい。経粘膜または経皮投与では、透過すべき障壁に適した浸透剤が製剤中で使用される。これらの浸透剤は当技術分野において一般に公知であり、例えば経粘膜投与では界面活性剤、胆汁酸塩、およびフシジン酸誘導体が挙げられる。経粘膜投与は経鼻スプレー剤または坐薬の使用を通じて達成可能である。経皮投与では、有効化合物は、当技術分野において一般に公知の軟膏剤、塗擦剤、ゲル剤、またはクリーム剤として製剤化される。
【００８７】
有効化合物は、身体からの急速な排除に対して該化合物を保護する薬学的に許容される担体と共に、移植片およびマイクロカプセル化送達系を含む制御放出製剤として調製可能である。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などの生分解性・生体適合性ポリマーを使用することができる。これらの製剤の調製のための方法は当業者には明らかであろう。材料はAlza CorporationおよびNova Pharmaceuticals, Inc.から商業的に入手してもよい。リポソーム懸濁液(感染細胞を標的とするリポソームをウイルス抗原に対するモノクローナル抗体と共に含む)を薬学的に許容される担体として使用することもできる。これらは、米国特許第4,522,811号に例えば記載の、当業者に公知の方法に従って調製可能である。
【００８８】
投与が容易でありかつ投与量が均一であることから、単位剤形で経口または非経口組成物を製剤化することが特に有利である。本明細書において使用される単位剤形とは、処置される対象用の単位剤形として適した物理的に分離された単位を意味し、各単位は、所望の治療効果を生成するように計算される所定量の有効化合物と所要の薬学的担体との組み合わせを含む。本開示の単位剤形の規格は、有効化合物の独自の特性および実現すべき特定の治療効果によって決定づけられかつそれに直接依存する。
【００８９】
治療用途では、本開示に従って使用される薬学的組成物の投与量は、選択される投与量に影響を与える要因のなかでも特に、剤、レシピエント患者の年齢、体重、および臨床的状態、ならびに治療を実行する臨床医または開業医の経験および判断に応じて変動する。一般に、用量は、本明細書に記載の疾患または障害の症状を遅延させ、好ましくは退行させ、好ましくは疾患または障害の完全な退行を引き起こすために十分であるはずである。投与量は1日当たり約0.01mg/kg〜1日当たり約5000mg/kgの範囲でありうる。好ましい局面では、投与量は1日当たり約1mg/kg〜1日当たり約1000mg/kgの範囲でありうる。一局面では、用量は、単一用量、分割用量、または持続用量で約0.1mg/日〜約50g/日; 約0.1mg/日〜約25g/日; 約0.1mg/日〜約10g/日; 約0.1mg〜約3g/日; または約0.1mg〜約1g/日の範囲である(この用量はkg単位の患者の体重、m2単位の体表面積、および年単位の年齢に応じて調整可能である)。薬剤の有効量とは、臨床医または他の認定観察者によって認められる客観的に同定可能な改善を実現する量のことである。生存率および増殖率の改善は、退行を示すものである。本明細書において使用される「投与量が有効な様式(dosage effective manner)」という用語は、対象または細胞において望ましい生物学的効果を生成する有効化合物の量を意味する。
【００９０】
薬学的組成物を投与用説明書と共に容器、パック、またはディスペンサーに収容することができることを理解すべきである。
【００９１】
塩をさらに形成可能な本開示の化合物について、すべてのこれらの形態も特許請求される本開示の範囲内であると想定されることを理解すべきである。
【００９２】
本明細書において使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、親化合物がその酸性塩または塩基性塩を作り出すことで修飾された、本開示の化合物の誘導体を意味する。薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩、などが挙げられるがそれに限定されない。薬学的に許容される塩としては、無毒の無機酸または有機酸から例えば形成される親化合物の通常の無毒の塩または四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、これらの通常の無毒の塩としては、2-アセトキシ安息香酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、1,2-エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバミン酸(hydrabamic)、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸(napsylic)、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、塩基性酢酸(subacetic)、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、および一般に生じるアミン酸、例えばグリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンなどより選択される無機酸および有機酸に由来する塩が挙げられるがそれに限定されない。
【００９３】
いくつかの態様では、薬学的に許容される塩はナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、ジエチルアミン塩、コリン塩、メグルミン塩、ベンザチン塩、トロメタミン塩、アンモニア塩、アルギニン塩、またはリジン塩である。
【００９４】
薬学的に許容される塩の他の例としてはヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピルビン酸、マロン酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4-メチルビシクロ-[2.2.2]-オクタ-2-エン-1-カルボン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tert-ブチル酢酸、ムコン酸などが挙げられる。本開示はまた、親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンで置き換えられるか、またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N-メチルグルカミンなどの有機塩基に配位する場合に形成される塩を包含する。塩形態では、本化合物対塩のカチオンまたはアニオンの比は1:1、または1:1以外の任意の比、例えば3:1、2:1、1:2、もしくは1:3でありうると理解されよう。
【００９５】
薬学的に許容される塩に対するすべての言及が、同じ塩の本明細書において定義される溶媒付加形(溶媒和物)または結晶形(多形)を含むことを理解すべきである。
【００９６】
本化合物またはその薬学的に許容される塩は経口投与、経鼻投与、経皮投与、肺内投与、吸入投与、頬側投与、舌下投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、直腸投与、胸膜内投与、くも膜下腔内投与、および非経口投与される。一態様では、本化合物は経口投与される。当業者は、特定の投与経路に関する利点を認識するであろう。
【００９７】
本化合物を利用する投与レジメンは、患者の種類、種、年齢、体重、性別、および医学的状態; 処置される状態の重症度; 投与経路; 患者の腎機能および肝機能; ならびに使用される特定の化合物またはその塩を含む、種々の要因に従って選択される。通常の技量を有する医師または獣医は、状態を予防するか、状態に対抗するか、または状態の進行を停止させるために必要な薬物の有効量を容易に確定および処方することができる。
【００９８】
本開示の開示される化合物の製剤化および投与用の技術はRemington: the Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995)に見ることができる。一態様では、本明細書に記載の化合物、およびその薬学的に許容される塩は、薬学的製剤中で、薬学的に許容される担体または希釈剤との組み合わせで使用される。好適な薬学的に許容される担体としては不活性固体充填剤または不活性希釈剤、および滅菌水溶液または滅菌有機溶液が挙げられる。本化合物は当該の薬学的組成物中に、本明細書に記載の範囲の所望の投与量を与えるために十分な量で存在する。
【００９９】
本明細書において使用されるすべてのパーセントおよび比率は、別途指示がない限り重量比である。本開示の他の特徴および利点は、異なる実施例から明らかになる。提示される実施例は、本開示を実施する上で有用な異なる成分および方法論を示す。実施例は、特許請求される本開示を限定するものではない。当業者は、本開示に基づいて、本開示を実施するために有用な他の成分および方法論を同定および使用することができる。
【０１００】
本明細書に記載の合成スキームにおいて、単純化するために化合物を1つの特定の立体配置で描写することがある。これらの特定の立体配置は、本開示を1つのまたは別の異性体、互変異性体、位置異性体、または立体異性体に限定するものとして解釈されるべきではなく、異性体、互変異性体、位置異性体、または立体異性体の混合物を排除するものでもない。しかし、所与の異性体、互変異性体、位置異性体、または立体異性体が別の異性体、互変異性体、位置異性体、または立体異性体よりも高レベルの活性を示しうることが理解されよう。
【０１０１】
本明細書において引用されるすべての刊行物および特許文献は、当該の各刊行物または文献が参照により本明細書に組み入れられるように具体的かつ個別に指示されているかのように、参照により本明細書に組み入れられる。刊行物および特許文献の引用は、何かが関連の先行技術であることを承認するものとしては意図されておらず、これらの内容または日付に関する承認を構成するものでもない。本発明がここで書面での記載によって説明されていることから、当業者は、本発明が種々の態様において実施可能であること、ならびに、前述の説明および以下の実施例が例示を目的としており、後続の特許請求の範囲を制限することを目的としていないことを認識するであろう。
【０１０２】
本明細書において使用される「開示の化合物」という語句は、本明細書に一般的に開示される化合物および具体的に開示される化合物の両方を意味する。
【０１０３】
本開示の化合物
いくつかの局面では、本開示は、式(I)の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩に関する:
2021506966.tif 000005
式中、
R1はC3〜C16シクロアルキルまたはC5〜C10アリールであり、ここで該C3〜C8単環式シクロアルキル、多環式シクロアルキル、またはC5〜C6アリールは1個または複数のR1Sで置換されていてもよく; ここで各R1Sは独立してC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、またはハロであり;
R2は-(CX2X2)n-R2Sであり、ここでnは0、1、または2であり、各X2は独立してH、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルであり、ここで該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルは1個または複数のハロ、-CN、-OH、-O(C1〜C6アルキル)、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、またはオキソで置換されていてもよく;
R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、ハロ、-CN、-OH、-O(C1〜C6アルキル)、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、またはオキソで置換されていてもよい4〜8員ヘテロシクロアルキルであり;
R3は、1個または複数のR3Sで置換されていてもよい7〜12員ヘテロシクロアルキルまたは5員もしくは6員ヘテロアリールであり、ここで各R3Sは独立してC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、またはC3〜C8ヘテロシクロアルキルであり、ここで該C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、またはC3〜C8ヘテロシクロアルキルは-O(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、ハロ、または-CNで置換されていてもよい。
【０１０４】
式(I)の化合物について、R1、R1S、R2、R2S、R3、およびR3Sをそれぞれ本明細書に記載の基より適宜選択することができ、R1、R1S、R2、R2S、R3、およびR3Sのうちいずれかについて本明細書に記載の任意の基をR1、R1S、R2、R2S、R3、およびR3Sの残りのうち1つまたは複数について本明細書に記載の任意の基と適宜組み合わせることができることが理解されよう。
【０１０５】
いくつかの態様では、R1はC3〜C16シクロアルキルまたはC5〜C10アリールであり、ここで該C3〜C8単環式シクロアルキルまたはC8〜C16多環式シクロアルキルは1個または複数のR1Sで置換されていてもよい。
【０１０６】
いくつかの態様では、R1はC3〜C7単環式シクロアルキル、C8〜C16多環式シクロアルキル、またはC5〜C10アリールであり、ここで該C3〜C8単環式シクロアルキルまたはC8〜C16多環式シクロアルキルは1個または複数のR1Sで置換されていてもよい。
【０１０７】
いくつかの態様では、R1はC3〜C7単環式シクロアルキル、C9〜C10二環式シクロアルキル、C12〜C16三環式シクロアルキル、またはC5〜C10アリールであり、ここで該C3〜C7単環式シクロアルキル、C9〜C10二環式シクロアルキル、またはC12〜C16三環式シクロアルキルは1個または複数のR1Sで置換されていてもよい。
【０１０８】
いくつかの態様では、R1はC3〜C7単環式シクロアルキル、多環式シクロアルキル、またはC5〜C10アリールであり、ここで該C3〜C7単環式シクロアルキル、多環式シクロアルキル、またはC5〜C6アリールは1個または複数のR1Sで置換されていてもよい。
【０１０９】
いくつかの態様では、R1はC3〜C7単環式シクロアルキル、C8〜C16多環式シクロアルキル、またはC5〜C10アリールであり、ここで該C3〜C7単環式シクロアルキル、C8〜C16多環式シクロアルキル、またはC5〜C6アリールは1個または複数のR1Sで置換されていてもよい。
【０１１０】
いくつかの態様では、R1はC3〜C7単環式シクロアルキル、C9〜C10二環式シクロアルキル、C12〜C16三環式シクロアルキル、またはC5〜C10アリールであり、ここで該C3〜C7単環式シクロアルキル、C9〜C10二環式シクロアルキル、C12〜C16三環式シクロアルキル、またはC5〜C10アリールは1個または複数のR1Sで置換されていてもよい。
【０１１１】
いくつかの態様では、R1は、1個または複数のR1Sで置換されていてもよいC3〜C7単環式シクロアルキルである。
【０１１２】
いくつかの態様では、R1は、1個または複数のR1Sで置換されていてもよいC3〜C7単環式飽和シクロアルキルである。
【０１１３】
いくつかの態様では、R1は、1個または複数のR1Sで置換されていてもよいC3〜C7単環式部分飽和シクロアルキルである。
【０１１４】
いくつかの態様では、R1は、1個または複数のR1Sで置換されていてもよいC9〜C10二環式シクロアルキルである。
【０１１５】
いくつかの態様では、R1は、1個または複数のR1Sで置換されていてもよいC9〜C10二環式飽和シクロアルキルである。
【０１１６】
いくつかの態様では、R1は、1個または複数のR1Sで置換されていてもよいC9〜C10二環式部分飽和シクロアルキルである。
【０１１７】
いくつかの態様では、R1は、1個または複数のR1Sで置換されていてもよいC12〜C16三環式シクロアルキルである。
【０１１８】
いくつかの態様では、R1は、1個または複数のR1Sで置換されていてもよいC12〜C16三環式飽和シクロアルキルである。
【０１１９】
いくつかの態様では、R1は、1個または複数のR1Sで置換されていてもよいC12〜C16三環式部分不飽和シクロアルキルである。
【０１２０】
いくつかの態様では、R1は、1個または複数のR1Sで置換されたC8〜C16多環式シクロアルキルである。
【０１２１】
いくつかの態様では、R1は、1個または複数のR1Sで置換されていてもよい2,3-ジヒドロ-1H-インデニルである。
【０１２２】
いくつかの態様では、R1は2,3-ジヒドロ-1H-インデニルである。
【０１２３】
いくつかの態様では、R1は
2021506966.tif 000006
であり、式中、nは0、1、または2である。
【０１２４】
いくつかの態様では、R1は
2021506966.tif 000007
であり、式中、nは0、1、または2である。
【０１２５】
いくつかの態様では、R1は
2021506966.tif 000008
であり、式中、nは0、1、または2である。
【０１２６】
いくつかの態様では、R1は
2021506966.tif 000009
であり、式中、nは0、1、または2である。
【０１２７】
いくつかの態様では、R1は
2021506966.tif 000010
であり、式中、nは0、1、または2であり、R1SはC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、またはハロである。
【０１２８】
いくつかの態様では、R1は
2021506966.tif 000011
であり、式中、nは0、1、または2であり、R1SはC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、またはハロである。
【０１２９】
いくつかの態様では、R1は
2021506966.tif 000012
である。
【０１３０】
いくつかの態様では、R1は
2021506966.tif 000013
であり、式中、R1SはC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、またはハロである。
【０１３１】
いくつかの態様では、R1は
2021506966.tif 000014
であり、式中、R1SはC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、またはハロである。
【０１３２】
いくつかの態様では、R1は、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、またはハロより独立して選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよい2,3-ジヒドロ-1H-インデニルである。
【０１３３】
いくつかの態様では、R1は非置換2,3-ジヒドロ-1H-インデニルである。
【０１３４】
いくつかの態様では、R1は
2021506966.tif 000015
である。
【０１３５】
いくつかの態様では、R1は、1個または複数のR1Sで置換されていてもよいヘキサヒドロインダセニルである。
【０１３６】
いくつかの態様では、R1はヘキサヒドロインダセニルである。
【０１３７】
いくつかの態様では、R1は
2021506966.tif 000016
であり、式中、nおよびnaはそれぞれ独立して0、1、2、または3である。
【０１３８】
いくつかの態様では、R1は
2021506966.tif 000017
であり、式中、nおよびnaはそれぞれ独立して0、1、2、または3である。
【０１３９】
いくつかの態様では、R1は
2021506966.tif 000018
であり、式中、nおよびnaはそれぞれ独立して0、1、2、または3である。
【０１４０】
いくつかの態様では、R1は
2021506966.tif 000019
であり、式中、nおよびnaはそれぞれ独立して0、1、2、または3であり、R1SはC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、またはハロである。
【０１４１】
いくつかの態様では、R1は
2021506966.tif 000020
である。
【０１４２】
いくつかの態様では、R1は
2021506966.tif 000021
であり、式中、R1SはC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、またはハロである。
【０１４３】
いくつかの態様では、R1は、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、またはハロより独立して選択される1、2、3、または4個の置換基で置換されていてもよいヘキサヒドロインダセニルである。
【０１４４】
いくつかの態様では、R1は非置換ヘキサヒドロインダセニルである。
【０１４５】
いくつかの態様では、R1は
2021506966.tif 000022
である。
【０１４６】
いくつかの態様では、R1は、1個または複数のR1Sで置換されていてもよいC5〜C10アリールである。
【０１４７】
いくつかの態様では、R1は、1個または複数のR1Sで置換されたC5〜C10アリールである。
【０１４８】
いくつかの態様では、R1は、1個または複数のR1Sで置換されていてもよいC5〜C6単環式アリールである。
【０１４９】
いくつかの態様では、R1は、1個または複数のR1Sで置換されたC5〜C6単環式アリールである。
【０１５０】
いくつかの態様では、R1は、1個または複数のR1Sで置換されていてもよいフェニルである。
【０１５１】
いくつかの態様では、R1は、1個または複数のR1Sで置換されたフェニルである。
【０１５２】
いくつかの態様では、R1は、1個のR1Sで置換されたフェニルである。
【０１５３】
いくつかの態様では、R1は
2021506966.tif 000023
である。
【０１５４】
いくつかの態様では、R1は、2個のR1Sで置換されたフェニルである。
【０１５５】
いくつかの態様では、R1は
2021506966.tif 000024
である。
【０１５６】
いくつかの態様では、R1は、3個のR1Sで置換されたフェニルである。
【０１５７】
いくつかの態様では、R1は
2021506966.tif 000025
である。
【０１５８】
いくつかの態様では、R1は
2021506966.tif 000026
である。
【０１５９】
いくつかの態様では、R1は
2021506966.tif 000027
である。
【０１６０】
いくつかの態様では、R1は、C1〜C4アルキル、C1〜C2アルコキシ、C1〜C2ハロアルコキシ、ハロ、および-CF3より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されたフェニルである。
【０１６１】
いくつかの態様では、R1は、C1〜C4アルキル(例えば直鎖または分岐)より独立して選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。
【０１６２】
いくつかの態様では、R1は、ClおよびFより独立して選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。
【０１６３】
いくつかの態様では、R1は、C1〜C2アルコキシより独立して選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。
【０１６４】
いくつかの態様では、R1は、C1〜C2ハロアルコキシより独立して選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。
【０１６５】
いくつかの態様では、R1は
2021506966.tif 000028
である。
【０１６６】
いくつかの態様では、R1は
2021506966.tif 000029
である。
【０１６７】
いくつかの態様では、R1は
2021506966.tif 000030
2021506966.tif 000031
である。
【０１６８】
いくつかの態様では、R1は
2021506966.tif 000032
である。
【０１６９】
いくつかの態様では、R1は
2021506966.tif 000033
である。
【０１７０】
いくつかの態様では、R1は
2021506966.tif 000034
である。
【０１７１】
いくつかの態様では、R1は
2021506966.tif 000035
である。
【０１７２】
いくつかの態様では、R1はシクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルであり、ここで該シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルは1個または複数のR1Sで置換されていてもよい。
【０１７３】
いくつかの態様では、R1はシクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルである。
【０１７４】
いくつかの態様では、R1は
2021506966.tif 000036
である。
【０１７５】
いくつかの態様では、R1は
2021506966.tif 000037
である。
【０１７６】
いくつかの態様では、R1は
2021506966.tif 000038
である。
【０１７７】
いくつかの態様では、R1は
2021506966.tif 000039
である。
【０１７８】
いくつかの態様では、少なくとも1個のR1SはC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、またはハロである。
【０１７９】
いくつかの態様では、少なくとも1個のR1SはC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはハロである。
【０１８０】
いくつかの態様では、少なくとも1個のR1SはC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはハロである。
【０１８１】
いくつかの態様では、少なくとも1個のR1SはC1〜C6アルキルまたはハロである。
【０１８２】
いくつかの態様では、少なくとも1個のR1SはC1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルである。
【０１８３】
いくつかの態様では、少なくとも1個のR1SはC1〜C6アルキル(例えば直鎖または分岐)である。
【０１８４】
いくつかの態様では、少なくとも1個のR1Sはメチルである。いくつかの態様では、少なくとも1個のR1Sはエチルである。いくつかの態様では、少なくとも1個のR1Sはプロピルである。いくつかの態様では、少なくとも1個のR1Sはブチルである。いくつかの態様では、少なくとも1個のR1Sはペンチルである。いくつかの態様では、少なくとも1個のR1Sはヘキシルである。いくつかの態様では、少なくとも1個のR1Sはイソプロピルである。いくつかの態様では、少なくとも1個のR1Sはイソブチルである。いくつかの態様では、少なくとも1個のR1Sはイソペンチルである。いくつかの態様では、少なくとも1個のR1Sはイソヘキシルである。いくつかの態様では、少なくとも1個のR1Sはsec-ブチルである。いくつかの態様では、少なくとも1個のR1Sはsec-ペンチルである。いくつかの態様では、少なくとも1個のR1Sはsec-ヘキシルである。
【０１８５】
いくつかの態様では、少なくとも1個のR1SはC1〜C6ハロアルキル(例えば1個または複数のハロゲンで置換されたメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシル)である。
【０１８６】
いくつかの態様では、少なくとも1個のR1Sは-CH2F、-CHF2、-CF3である。
【０１８７】
いくつかの態様では、少なくとも1個のR1Sは-CH2Fである。いくつかの態様では、少なくとも1個のR1Sは-CHF2である。いくつかの態様では、少なくとも1個のR1Sは-CF3である。
【０１８８】
いくつかの態様では、少なくとも1個のR1SはC1〜C6アルコキシまたはC1〜C6ハロアルコキシである。
【０１８９】
いくつかの態様では、少なくとも1個のR1SはC1〜C6アルコキシである。
【０１９０】
いくつかの態様では、少なくとも1個のR1Sはメトキシである。いくつかの態様では、少なくとも1個のR1Sはエトキシである。いくつかの態様では、少なくとも1個のR1Sはプロポキシである。いくつかの態様では、少なくとも1個のR1Sはブトキシである。いくつかの態様では、少なくとも1個のR1Sはペントキシである。いくつかの態様では、少なくとも1個のR1Sはヘキソキシである。
【０１９１】
いくつかの態様では、少なくとも1個のR1SはC1〜C6ハロアルコキシ(例えば1個または複数のハロゲンで置換されたメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、またはヘキソキシ)である。
【０１９２】
いくつかの態様では、少なくとも1個のR1Sはハロメトキシである。いくつかの態様では、少なくとも1個のR1Sはハロエトキシである。いくつかの態様では、少なくとも1個のR1Sはハロプロポキシである。いくつかの態様では、少なくとも1個のR1Sはハロブトキシである。いくつかの態様では、少なくとも1個のR1Sはハロペントキシである。いくつかの態様では、少なくとも1個のR1Sはハロヘキソキシである。
【０１９３】
いくつかの態様では、少なくとも1個のR1Sは-OCF3である。
【０１９４】
いくつかの態様では、少なくとも1個のR1Sは-OCH2CF3である。
【０１９５】
いくつかの態様では、少なくとも1個のR1Sはハロである。
【０１９６】
いくつかの態様では、少なくとも1個のR1SはF、Cl、Br、またはIである。
【０１９７】
いくつかの態様では、少なくとも1個のR1SはFまたはClである。
【０１９８】
いくつかの態様では、少なくとも1個のR1SはFである。
【０１９９】
いくつかの態様では、少なくとも1個のR1SはClである。
【０２００】
いくつかの態様では、少なくとも1個のR1Sはメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、メトキシ、エトキシ、-CF3、-OCF3、-OCH2CF3、F、またはClである。
【０２０１】
いくつかの態様では、R2はR2Sである。
【０２０２】
いくつかの態様では、R2は-(CX2X2)n-R2Sであり、式中、nは1または2である。
【０２０３】
いくつかの態様では、R2は-(CX2X2)-R2Sである。
【０２０４】
いくつかの態様では、R2は-(CX2X2)2-R2Sである。
【０２０５】
いくつかの態様では、R2は-(CH2)n-R2Sであり、式中、nは1である。いくつかの態様では、R2は-(CH2)n-R2Sであり、式中、nは2である。
【０２０６】
いくつかの態様では、少なくとも1個のX2はHである。
【０２０７】
いくつかの態様では、各X2はHである。
【０２０８】
いくつかの態様では、少なくとも1個のX2はC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルであり、ここで該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルは1個または複数のハロ、-CN、-OH、-O(C1〜C6アルキル)、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、またはオキソで置換されていてもよい。
【０２０９】
いくつかの態様では、少なくとも1個のX2は、1個または複数のハロ、-CN、-OH、-O(C1〜C6アルキル)、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、またはオキソで置換されていてもよいC1〜C6アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシル)である。
【０２１０】
いくつかの態様では、少なくとも1個のX2はC1〜C6アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシル)である。
【０２１１】
いくつかの態様では、少なくとも1個のX2は、1個または複数のハロ、-CN、-OH、-O(C1〜C6アルキル)、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、またはオキソで置換されていてもよいC2〜C6アルケニル(例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、またはヘキセニル)である。
【０２１２】
いくつかの態様では、少なくとも1個のX2はC2〜C6アルケニル(例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、またはヘキセニル)である。
【０２１３】
いくつかの態様では、少なくとも1個のX2は、1個または複数のハロ、-CN、-OH、-O(C1〜C6アルキル)、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、またはオキソで置換されていてもよいC2〜C6アルキニル(例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、またはヘキシニル)である。
【０２１４】
いくつかの態様では、少なくとも1個のX2はC2〜C6アルキニル(例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、またはヘキシニル)である。
【０２１５】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、ハロ、-CN、-OH、-O(C1〜C6アルキル)、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、またはオキソで置換されていてもよい4〜8員ヘテロシクロアルキルである。
【０２１６】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、ハロ、-CN、-OH、-NH2、またはオキソで置換されていてもよい4〜8員ヘテロシクロアルキルである。
【０２１７】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、ハロ、またはオキソで置換されていてもよい4〜8員ヘテロシクロアルキルである。
【０２１８】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよい4〜8員ヘテロシクロアルキルである。
【０２１９】
いくつかの態様では、R2Sは4〜8員ヘテロシクロアルキルである。
【０２２０】
いくつかの態様では、R2Sは5〜8員ヘテロシクロアルキルである。
【０２２１】
いくつかの態様では、R2Sは5〜7員ヘテロシクロアルキルである。
【０２２２】
いくつかの態様では、R2Sは5〜6員ヘテロシクロアルキルである。
【０２２３】
いくつかの態様では、R2Sは、NおよびOより選択される1個または複数のヘテロ原子を有する5員または6員ヘテロシクロアルキルである。
【０２２４】
いくつかの態様では、R2Sは、NおよびOより選択される1個のヘテロ原子を有する5員または6員ヘテロシクロアルキルである。
【０２２５】
いくつかの態様では、R2Sは、NまたはOより選択される2個のヘテロ原子を有する5員または6員ヘテロシクロアルキルである。
【０２２６】
いくつかの態様では、R2Sは6員ヘテロシクロアルキルである。
【０２２７】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、ハロ、-CN、-OH、-O(C1〜C6アルキル)、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、またはオキソで置換されていてもよい6員ヘテロシクロアルキルである。
【０２２８】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよい6員ヘテロシクロアルキルである。
【０２２９】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキルまたはオキソで置換されていてもよい6員ヘテロシクロアルキルである。
【０２３０】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルで置換されていてもよい6員ヘテロシクロアルキルである。
【０２３１】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキルで置換されていてもよい6員ヘテロシクロアルキルである。
【０２３２】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよいテトラヒドロピラニルである。
【０２３３】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキルまたはオキソで置換されていてもよいテトラヒドロピラニルである。
【０２３４】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルで置換されていてもよいテトラヒドロピラニルである。
【０２３５】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキルで置換されていてもよいテトラヒドロピラニルである。
【０２３６】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のメチルで置換されていてもよいテトラヒドロピラニルである。いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のエチルで置換されていてもよいテトラヒドロピラニルである。いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のプロピルで置換されていてもよいテトラヒドロピラニルである。いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のブチルで置換されていてもよいテトラヒドロピラニルである。いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のペンチルで置換されていてもよいテトラヒドロピラニルである。いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のヘキシルで置換されていてもよいテトラヒドロピラニルである。
【０２３７】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のオキソで置換されていてもよいテトラヒドロピラニルである。
【０２３８】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6ハロアルキル(例えば1個または複数のハロで置換されていてもよいメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシル)で置換されていてもよいテトラヒドロピラニルである。
【０２３９】
いくつかの態様では、R2Sは
2021506966.tif 000040
である。
【０２４０】
いくつかの態様では、R2Sは
2021506966.tif 000041
である。
【０２４１】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよいピペリジニルである。
【０２４２】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキルまたはオキソで置換されていてもよいピペリジニルである。
【０２４３】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルで置換されていてもよいピペリジニルである。
【０２４４】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキルで置換されていてもよいピペリジニルである。
【０２４５】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のメチルで置換されていてもよいピペリジニルである。いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のエチルで置換されていてもよいピペリジニルである。いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のプロピルで置換されていてもよいピペリジニルである。いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のブチルで置換されていてもよいピペリジニルである。いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のペンチルで置換されていてもよいピペリジニルである。いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のヘキシルで置換されていてもよいピペリジニルである。
【０２４６】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のオキソで置換されていてもよいピペリジニルである。
【０２４７】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6ハロアルキル(例えば1個または複数のハロで置換されていてもよいメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシル)で置換されていてもよいピペリジニルである。
【０２４８】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数の-CH2F、-CHF2、-CF3、-(CH)2CH2F、-(CH)2CHF2、または-(CH)2CF3で置換されていてもよいピペリジニルである。
【０２４９】
いくつかの態様では、R2Sは
2021506966.tif 000042
である。
【０２５０】
いくつかの態様では、R2Sは
2021506966.tif 000043
である。
【０２５１】
いくつかの態様では、R2Sはモルホリニルである。
【０２５２】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよいモルホリニルである。
【０２５３】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキルまたはオキソで置換されていてもよいモルホリニルである。
【０２５４】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルで置換されていてもよいモルホリニルである。
【０２５５】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキルで置換されていてもよいモルホリニルである。
【０２５６】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のメチルで置換されていてもよいモルホリニルである。いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のエチルで置換されていてもよいモルホリニルである。いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のプロピルで置換されていてもよいモルホリニルである。いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のブチルで置換されていてもよいモルホリニルである。いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のペンチルで置換されていてもよいモルホリニルである。いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のヘキシルで置換されていてもよいモルホリニルである。
【０２５７】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のオキソで置換されていてもよいモルホリニルである。
【０２５８】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6ハロアルキル(例えば1個または複数のハロで置換されていてもよいメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシル)で置換されていてもよいモルホリニルである。
【０２５９】
いくつかの態様では、R2Sは
2021506966.tif 000044
である。
【０２６０】
いくつかの態様では、R2は-(CH2)n-R2Sであり、式中、nは0であり、R2sは6員ヘテロシクロアルキルである。
【０２６１】
いくつかの態様では、R2は-(CH2)n-R2Sであり、式中、nは0であり、R2sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよい6員ヘテロシクロアルキルである。
【０２６２】
いくつかの態様では、R2は-(CH2)n-R2Sであり、式中、nは0であり、R2sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよいテトラヒドロピラニルである。
【０２６３】
いくつかの態様では、R2は-(CH2)n-R2Sであり、式中、nは0であり、R2sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよいピペリジニルである。
【０２６４】
いくつかの態様では、R2は-(CH2)n-R2Sであり、式中、nは0であり、R2sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよいモルホリニルである。
【０２６５】
いくつかの態様では、R2は-(CH2)n-R2Sであり、式中、nは1であり、R2sは6員ヘテロシクロアルキルである。
【０２６６】
いくつかの態様では、R2は-(CH2)n-R2Sであり、式中、nは1であり、R2sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよい6員ヘテロシクロアルキルである。
【０２６７】
いくつかの態様では、R2は-(CH2)n-R2Sであり、式中、nは1であり、R2sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよいテトラヒドロピラニルである。
【０２６８】
いくつかの態様では、R2は-(CH2)n-R2Sであり、式中、nは1であり、R2sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよいピペリジニルである。
【０２６９】
いくつかの態様では、R2は-(CH2)n-R2Sであり、式中、nは1であり、R2sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよいモルホリニルである。
【０２７０】
いくつかの態様では、R2は-(CH2)n-R2Sであり、式中、nは2であり、R2sは6員ヘテロシクロアルキルである。
【０２７１】
いくつかの態様では、R2は-(CH2)n-R2Sであり、式中、nは2であり、R2sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよい6員ヘテロシクロアルキルである。
【０２７２】
いくつかの態様では、R2は-(CH2)n-R2Sであり、式中、nは2であり、R2sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよいテトラヒドロピラニルである。
【０２７３】
いくつかの態様では、R2は-(CH2)n-R2Sであり、式中、nは2であり、R2sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよいピペリジニルである。
【０２７４】
いくつかの態様では、R2は-(CH2)n-R2Sであり、式中、nは2であり、R2sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよいモルホリニルである。
【０２７５】
いくつかの態様では、R2Sは5員ヘテロシクロアルキルである。
【０２７６】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、ハロ、-CN、-OH、-O(C1〜C6アルキル)、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、またはオキソで置換されていてもよい5員ヘテロシクロアルキルである。
【０２７７】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよい5員ヘテロシクロアルキルである。
【０２７８】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキルまたはオキソで置換されていてもよい5員ヘテロシクロアルキルである。
【０２７９】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルで置換されていてもよい5員ヘテロシクロアルキルである。
【０２８０】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキルで置換されていてもよい5員ヘテロシクロアルキルである。
【０２８１】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよいテトラヒドロフラニルである。
【０２８２】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキルまたはオキソで置換されていてもよいテトラヒドロフラニルである。
【０２８３】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルで置換されていてもよいテトラヒドロフラニルである。
【０２８４】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキルで置換されていてもよいテトラヒドロフラニルである。
【０２８５】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のメチルで置換されていてもよいテトラヒドロフラニルである。いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のエチルで置換されていてもよいテトラヒドロフラニルである。いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のプロピルで置換されていてもよいテトラヒドロフラニルである。いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のブチルで置換されていてもよいテトラヒドロフラニルである。いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のペンチルで置換されていてもよいテトラヒドロフラニルである。いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のヘキシルで置換されていてもよいテトラヒドロフラニルである。
【０２８６】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のオキソで置換されていてもよいテトラヒドロフラニルである。
【０２８７】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6ハロアルキル(例えば1個または複数のハロで置換されていてもよいメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシル)で置換されていてもよいテトラヒドロフラニルである。
【０２８８】
いくつかの態様では、R2Sは
2021506966.tif 000045
である。
【０２８９】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよいピロリジニルである。
【０２９０】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキルまたはオキソで置換されていてもよいピロリジニルである。
【０２９１】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルで置換されていてもよいピロリジニルである。
【０２９２】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキルで置換されていてもよいピロリジニルである。
【０２９３】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のメチルで置換されていてもよいピロリジニルである。いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のエチルで置換されていてもよいピロリジニルである。いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のプロピルで置換されていてもよいピロリジニルである。いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のブチルで置換されていてもよいピロリジニルである。いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のペンチルで置換されていてもよいピロリジニルである。いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のヘキシルで置換されていてもよいピロリジニルである。
【０２９４】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のオキソで置換されていてもよいピロリジニルである。
【０２９５】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6ハロアルキル(例えば1個または複数のハロで置換されていてもよいメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシル)で置換されていてもよいピロリジニルである。
【０２９６】
いくつかの態様では、R2Sは
2021506966.tif 000046
である。
【０２９７】
いくつかの態様では、R2は-(CH2)n-R2Sであり、式中、nは0であり、R2Sは5員ヘテロシクロアルキルである。
【０２９８】
いくつかの態様では、R2は-(CH2)n-R2Sであり、式中、nは0であり、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよい5員ヘテロシクロアルキルである。
【０２９９】
いくつかの態様では、R2は-(CH2)n-R2Sであり、式中、nは0であり、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよいテトラヒドロフラニルである。
【０３００】
いくつかの態様では、R2は-(CH2)n-R2Sであり、式中、nは0であり、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよいピロリジニルである。
【０３０１】
いくつかの態様では、R2は-(CH2)n-R2Sであり、式中、nは1であり、R2Sは5員ヘテロシクロアルキルである。
【０３０２】
いくつかの態様では、R2は-(CH2)n-R2Sであり、式中、nは1であり、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよい5員ヘテロシクロアルキルである。
【０３０３】
いくつかの態様では、R2は-(CH2)n-R2Sであり、式中、nは1であり、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよいテトラヒドロフラニルである。
【０３０４】
いくつかの態様では、R2は-(CH2)n-R2Sであり、式中、nは1であり、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよいピロリジニルである。
【０３０５】
いくつかの態様では、R2は-(CH2)n-R2Sであり、式中、nは2であり、R2Sは5員ヘテロシクロアルキルである。
【０３０６】
いくつかの態様では、R2は-(CH2)n-R2Sであり、式中、nは2であり、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよい5員ヘテロシクロアルキルである。
【０３０７】
いくつかの態様では、R2は-(CH2)n-R2Sであり、式中、nは2であり、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよいテトラヒドロフラニルである。
【０３０８】
いくつかの態様では、R2は-(CH2)n-R2Sであり、式中、nは2であり、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよいピロリジニルである。
【０３０９】
いくつかの態様では、R2Sは4員ヘテロシクロアルキルである。
【０３１０】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、ハロ、-CN、-OH、-O(C1〜C6アルキル)、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、またはオキソで置換されていてもよい4員ヘテロシクロアルキルである。
【０３１１】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよい4員ヘテロシクロアルキルである。
【０３１２】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキルまたはオキソで置換されていてもよい4員ヘテロシクロアルキルである。
【０３１３】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルで置換されていてもよい4員ヘテロシクロアルキルである。
【０３１４】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキルで置換されていてもよい4員ヘテロシクロアルキルである。
【０３１５】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよいオキセタニルである。
【０３１６】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキルまたはオキソで置換されていてもよいオキセタニルである。
【０３１７】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルで置換されていてもよいオキセタニルである。
【０３１８】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキルで置換されていてもよいオキセタニルである。
【０３１９】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のメチルで置換されていてもよいオキセタニルである。いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のエチルで置換されていてもよいオキセタニルである。いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のプロピルで置換されていてもよいオキセタニルである。いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のブチルで置換されていてもよいオキセタニルである。いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のペンチルで置換されていてもよいオキセタニルである。いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のヘキシルで置換されていてもよいオキセタニルである。
【０３２０】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のオキソで置換されていてもよいオキセタニルである。
【０３２１】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6ハロアルキル(例えば1個または複数のハロで置換されていてもよいメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシル)で置換されていてもよいオキセタニルである。
【０３２２】
いくつかの態様では、R2Sは
2021506966.tif 000047
である。
【０３２３】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよいアゼチジニルである。
【０３２４】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキルまたはオキソで置換されていてもよいアゼチジニルである。
【０３２５】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルで置換されていてもよいアゼチジニルである。
【０３２６】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキルで置換されていてもよいアゼチジニルである。
【０３２７】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のメチルで置換されていてもよいアゼチジニルである。いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のエチルで置換されていてもよいアゼチジニルである。いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のプロピルで置換されていてもよいアゼチジニルである。いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のブチルで置換されていてもよいアゼチジニルである。いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のペンチルで置換されていてもよいアゼチジニルである。いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のヘキシルで置換されていてもよいアゼチジニルである。
【０３２８】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のオキソで置換されていてもよいアゼチジニルである。
【０３２９】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6ハロアルキル(例えば1個または複数のハロで置換されていてもよいメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシル)で置換されていてもよいアゼチジニルである。
【０３３０】
いくつかの態様では、R2Sは
2021506966.tif 000048
である。
【０３３１】
いくつかの態様では、R2は-(CH2)n-R2Sであり、式中、nは0であり、R2Sは4員ヘテロシクロアルキルである。
【０３３２】
いくつかの態様では、R2は-(CH2)n-R2Sであり、式中、nは0であり、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよい4員ヘテロシクロアルキルである。
【０３３３】
いくつかの態様では、R2は-(CH2)n-R2Sであり、式中、nは0であり、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよいオキセタニルである。
【０３３４】
いくつかの態様では、R2は-(CH2)n-R2Sであり、式中、nは0であり、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよいアゼチジニルである。
【０３３５】
いくつかの態様では、R2は-(CH2)n-R2Sであり、式中、nは1であり、R2Sは4員ヘテロシクロアルキルである。
【０３３６】
いくつかの態様では、R2は-(CH2)n-R2Sであり、式中、nは1であり、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよい4員ヘテロシクロアルキルである。
【０３３７】
いくつかの態様では、R2は-(CH2)n-R2Sであり、式中、nは1であり、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよいオキセタニルである。
【０３３８】
いくつかの態様では、R2は-(CH2)n-R2Sであり、式中、nは1であり、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよいアゼチジニルである。
【０３３９】
いくつかの態様では、R2は-(CH2)n-R2Sであり、式中、nは2であり、R2Sは4員ヘテロシクロアルキルである。
【０３４０】
いくつかの態様では、R2は-(CH2)n-R2Sであり、式中、nは2であり、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよい4員ヘテロシクロアルキルである。
【０３４１】
いくつかの態様では、R2は-(CH2)n-R2Sであり、式中、nは2であり、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよいオキセタニルである。
【０３４２】
いくつかの態様では、R2は-(CH2)n-R2Sであり、式中、nは2であり、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよいアゼチジニルである。
【０３４３】
いくつかの態様では、R2Sは7員ヘテロシクロアルキルである。
【０３４４】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、ハロ、-CN、-OH、-O(C1〜C6アルキル)、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、またはオキソで置換されていてもよい7員ヘテロシクロアルキルである。
【０３４５】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよい7員ヘテロシクロアルキルである。
【０３４６】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキルまたはオキソで置換されていてもよい7員ヘテロシクロアルキルである。
【０３４７】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルで置換されていてもよい7員ヘテロシクロアルキルである。
【０３４８】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキルで置換されていてもよい7員ヘテロシクロアルキルである。
【０３４９】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよいオキセパニルである。
【０３５０】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキルまたはオキソで置換されていてもよいオキセパニルである。
【０３５１】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルで置換されていてもよいオキセパニルである。
【０３５２】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキルで置換されていてもよいオキセパニルである。
【０３５３】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のメチルで置換されていてもよいオキセパニルである。いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のエチルで置換されていてもよいオキセパニルである。いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のプロピルで置換されていてもよいオキセパニルである。いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のブチルで置換されていてもよいオキセパニルである。いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のペンチルで置換されていてもよいオキセパニルである。いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のヘキシルで置換されていてもよいオキセパニルである。
【０３５４】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のオキソで置換されていてもよいオキセパニルである。
【０３５５】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6ハロアルキル(例えば1個または複数のハロで置換されていてもよいメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシル)で置換されていてもよいオキセパニルである。
【０３５６】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよいアゼパニルである。
【０３５７】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキルまたはオキソで置換されていてもよいアゼパニルである。
【０３５８】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルで置換されていてもよいアゼパニルである。
【０３５９】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキルで置換されていてもよいアゼパニルである。
【０３６０】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のメチルで置換されていてもよいアゼパニルである。いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のエチルで置換されていてもよいアゼパニルである。いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のプロピルで置換されていてもよいアゼパニルである。いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のブチルで置換されていてもよいアゼパニルである。いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のペンチルで置換されていてもよいアゼパニルである。いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のヘキシルで置換されていてもよいアゼパニルである。
【０３６１】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のオキソで置換されていてもよいアゼパニルである。
【０３６２】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6ハロアルキル(例えば1個または複数のハロで置換されていてもよいメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシル)で置換されていてもよいアゼパニルである。
【０３６３】
いくつかの態様では、R2Sは
2021506966.tif 000049
である。
【０３６４】
いくつかの態様では、R2は-(CH2)n-R2Sであり、式中、nは0であり、R2Sは7員ヘテロシクロアルキルである。
【０３６５】
いくつかの態様では、R2は-(CH2)n-R2Sであり、式中、nは0であり、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよい7員ヘテロシクロアルキルである。
【０３６６】
いくつかの態様では、R2は-(CH2)n-R2Sであり、式中、nは0であり、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよいオキセパニルである。
【０３６７】
いくつかの態様では、R2は-(CH2)n-R2Sであり、式中、nは0であり、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよいアゼパニルである。
【０３６８】
いくつかの態様では、R2は-(CH2)n-R2Sであり、式中、nは1であり、R2Sは7員ヘテロシクロアルキルである。
【０３６９】
いくつかの態様では、R2は-(CH2)n-R2Sであり、式中、nは1であり、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよい7員ヘテロシクロアルキルである。
【０３７０】
いくつかの態様では、R2は-(CH2)n-R2Sであり、式中、nは1であり、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよいオキセパニルである。
【０３７１】
いくつかの態様では、R2は-(CH2)n-R2Sであり、式中、nは1であり、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよいアゼパニルである。
【０３７２】
いくつかの態様では、R2は-(CH2)n-R2Sであり、式中、nは2であり、R2Sは7員ヘテロシクロアルキルである。
【０３７３】
いくつかの態様では、R2は-(CH2)n-R2Sであり、式中、nは2であり、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよい7員ヘテロシクロアルキルである。
【０３７４】
いくつかの態様では、R2は-(CH2)n-R2Sであり、式中、nは2であり、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよいオキセパニルである。
【０３７５】
いくつかの態様では、R2は-(CH2)n-R2Sであり、式中、nは2であり、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよいアゼパニルである。
【０３７６】
いくつかの態様では、R2Sは8員ヘテロシクロアルキルである。
【０３７７】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、ハロ、-CN、-OH、-O(C1〜C6アルキル)、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、またはオキソで置換されていてもよい8員ヘテロシクロアルキルである。
【０３７８】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよい8員ヘテロシクロアルキルである。
【０３７９】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキルまたはオキソで置換されていてもよい8員ヘテロシクロアルキルである。
【０３８０】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルで置換されていてもよい8員ヘテロシクロアルキルである。
【０３８１】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキルで置換されていてもよい8員ヘテロシクロアルキルである。
【０３８２】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよいオキソカニルである。
【０３８３】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキルまたはオキソで置換されていてもよいオキソカニルである。
【０３８４】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルで置換されていてもよいオキソカニルである。
【０３８５】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキルで置換されていてもよいオキソカニルである。
【０３８６】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のメチルで置換されていてもよいオキソカニルである。いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のエチルで置換されていてもよいオキソカニルである。いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のプロピルで置換されていてもよいオキソカニルである。いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のブチルで置換されていてもよいオキソカニルである。いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のペンチルで置換されていてもよいオキソカニルである。いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のヘキシルで置換されていてもよいオキソカニルである。
【０３８７】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のオキソで置換されていてもよいオキソカニルである。
【０３８８】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6ハロアルキル(例えば1個または複数のハロで置換されていてもよいメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシル)で置換されていてもよいオキソカニルである。
【０３８９】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよいアゾカニルである。
【０３９０】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキルまたはオキソで置換されていてもよいアゾカニルである。
【０３９１】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルで置換されていてもよいアゾカニルである。
【０３９２】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキルで置換されていてもよいアゾカニルである。
【０３９３】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のメチルで置換されていてもよいアゾカニルである。いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のエチルで置換されていてもよいアゾカニルである。いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のプロピルで置換されていてもよいアゾカニルである。いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のブチルで置換されていてもよいアゾカニルである。いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のペンチルで置換されていてもよいアゾカニルである。いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のヘキシルで置換されていてもよいアゾカニルである。
【０３９４】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のオキソで置換されていてもよいアゾカニルである。
【０３９５】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6ハロアルキル(例えば1個または複数のハロで置換されていてもよいメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシル)で置換されていてもよいアゾカニルである。
【０３９６】
いくつかの態様では、R2は-(CH2)n-R2Sであり、式中、nは0であり、R2Sは8員ヘテロシクロアルキルである。
【０３９７】
いくつかの態様では、R2は-(CH2)n-R2Sであり、式中、nは0であり、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよい8員ヘテロシクロアルキルである。
【０３９８】
いくつかの態様では、R2は-(CH2)n-R2Sであり、式中、nは0であり、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよいオキソカニルである。
【０３９９】
いくつかの態様では、R2は-(CH2)n-R2Sであり、式中、nは0であり、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよいアゾカニルである。
【０４００】
いくつかの態様では、R2は-(CH2)n-R2Sであり、式中、nは1であり、R2Sは8員ヘテロシクロアルキルである。
【０４０１】
いくつかの態様では、R2は-(CH2)n-R2Sであり、式中、nは1であり、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよい8員ヘテロシクロアルキルである。
【０４０２】
いくつかの態様では、R2は-(CH2)n-R2Sであり、式中、nは1であり、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよいオキソカニルである。
【０４０３】
いくつかの態様では、R2は-(CH2)n-R2Sであり、式中、nは1であり、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよいアゾカニルである。
【０４０４】
いくつかの態様では、R2は-(CH2)n-R2Sであり、式中、nは2であり、R2Sは8員ヘテロシクロアルキルである。
【０４０５】
いくつかの態様では、R2は-(CH2)n-R2Sであり、式中、nは2であり、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよい8員ヘテロシクロアルキルである。
【０４０６】
いくつかの態様では、R2は-(CH2)n-R2Sであり、式中、nは2であり、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよいオキソカニルである。
【０４０７】
いくつかの態様では、R2は-(CH2)n-R2Sであり、式中、nは2であり、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよいアゾカニルである。
【０４０８】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、ハロ、-CN、-OH、-O(C1〜C6アルキル)、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、またはオキソで置換されていてもよいスピロヘテロシクロアルキルである。
【０４０９】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよいスピロヘテロシクロアルキルである。
【０４１０】
いくつかの態様では、R2は-(CH2)n-R2Sであり、式中、nは0であり、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよいスピロヘテロシクロアルキルである。
【０４１１】
いくつかの態様では、R2は-(CH2)n-R2Sであり、式中、nは1であり、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよいスピロヘテロシクロアルキルである。
【０４１２】
いくつかの態様では、R2は-(CH2)n-R2Sであり、式中、nは2であり、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよいスピロヘテロシクロアルキルである。
【０４１３】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよいスピロ7員ヘテロシクロアルキルである。
【０４１４】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキルで置換されていてもよいスピロ7員ヘテロシクロアルキルである。
【０４１５】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6ハロアルキルで置換されていてもよいスピロ7員ヘテロシクロアルキルである。
【０４１６】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよい2-アザスピロ[3.3]ヘプタンである。いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよい2-オキサスピロ[3.3]ヘプタンである。
【０４１７】
いくつかの態様では、R2Sは
2021506966.tif 000050
である。
【０４１８】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、ハロ、-CN、-OH、-O(C1〜C6アルキル)、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、またはオキソで置換されていてもよい架橋ヘテロシクロアルキルである。
【０４１９】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよい架橋ヘテロシクロアルキルである。
【０４２０】
いくつかの態様では、R2は-(CH2)n-R2Sであり、式中、nは0であり、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよい架橋ヘテロシクロアルキルである。
【０４２１】
いくつかの態様では、R2は-(CH2)n-R2Sであり、式中、nは1であり、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよい架橋ヘテロシクロアルキルである。
【０４２２】
いくつかの態様では、R2は-(CH2)n-R2Sであり、式中、nは2であり、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよい架橋ヘテロシクロアルキルである。
【０４２３】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよい架橋8員ヘテロシクロアルキルである。
【０４２４】
いくつかの態様では、R2Sは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよい架橋キヌクリジニルである。
【０４２５】
いくつかの態様では、R2Sは
2021506966.tif 000051
である。
【０４２６】
いくつかの態様では、R2は
2021506966.tif 000052
である。
【０４２７】
いくつかの態様では、R3は、1個または複数のR3Sで置換されていてもよい7〜12員ヘテロシクロアルキルである。
【０４２８】
いくつかの態様では、R3は7〜12員ヘテロシクロアルキルである。
【０４２９】
いくつかの態様では、R3は、1個または複数のR3Sで置換されていてもよい8〜11員ヘテロシクロアルキルである。
【０４３０】
いくつかの態様では、R3は8〜11員ヘテロシクロアルキルである。
【０４３１】
いくつかの態様では、R3は、1個または複数のR3Sで置換されていてもよい9員または10員ヘテロシクロアルキルである。
【０４３２】
いくつかの態様では、R3は9員または10員ヘテロシクロアルキルである。
【０４３３】
いくつかの態様では、R3は、1個または複数のR3Sで置換されていてもよい9員ヘテロシクロアルキルである。
【０４３４】
いくつかの態様では、R3は9員ヘテロシクロアルキルである。
【０４３５】
いくつかの態様では、R3は
2021506966.tif 000053
である。
【０４３６】
いくつかの態様では、R3は
2021506966.tif 000054
である。
【０４３７】
いくつかの態様では、R3は、1個または複数のR3Sで置換されていてもよい5員または6員ヘテロアリールであり、ここで各R3Sは独立してC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、またはC3〜C8ヘテロシクロアルキルであり、ここで該C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、またはC3〜C8ヘテロシクロアルキルは-O(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、または-CNで置換されていてもよい。
【０４３８】
いくつかの態様では、R3は、1個または複数のR3Sで置換されていてもよい5員または6員ヘテロアリールであり、ここで各R3Sは独立してC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、またはC3〜C8ヘテロシクロアルキルであり、ここで該C1〜C6アルキルは-O(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、ハロ、または-CNで置換されていてもよい。
【０４３９】
いくつかの態様では、R3は、1個または複数のR3Sで置換されていてもよい5員または6員ヘテロアリールであり、ここで各R3Sは独立してC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、またはC3〜C8ヘテロシクロアルキルであり、ここで該C1〜C6アルキルは-O(C1〜C6アルキル)または-N(C1〜C6アルキル)2で置換されていてもよい。
【０４４０】
いくつかの態様では、R3は、1個または複数のR3Sで置換されていてもよい5員または6員ヘテロアリールであり、ここで各R3Sは独立してC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、またはC3〜C8ヘテロシクロアルキルである。
【０４４１】
いくつかの態様では、R3は、1個または複数のR3Sで置換されていてもよい5員または6員ヘテロアリールであり、ここで各R3Sは独立してC1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルである。
【０４４２】
いくつかの態様では、R3は、1、2、または3個のヘテロ原子を有する5員または6員ヘテロアリールである。
【０４４３】
いくつかの態様では、R3は、NおよびOより選択される1、2、または3個のヘテロ原子を有する5員または6員ヘテロアリールである。
【０４４４】
いくつかの態様では、R3は、NおよびOより選択される1個のヘテロ原子を有する5員または6員ヘテロアリールである。
【０４４５】
いくつかの態様では、R3は、NおよびOより選択される2個のヘテロ原子を有する5員または6員ヘテロアリールである。
【０４４６】
いくつかの態様では、R3は、1個または複数のR3Sで置換されていてもよい5員ヘテロアリールであり、ここで各R3Sは独立してC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、またはC3〜C8ヘテロシクロアルキルであり、ここで該C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、またはC3〜C8ヘテロシクロアルキルは-O(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、ハロ、または-CNで置換されていてもよい。
【０４４７】
いくつかの態様では、R3は、1個または複数のR3Sで置換されていてもよい5員ヘテロアリールであり、ここで各R3Sは独立してC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、またはC3〜C8ヘテロシクロアルキルであり、ここで該C1〜C6アルキルは-O(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、ハロ、または-CNで置換されていてもよい。
【０４４８】
いくつかの態様では、R3は、1個または複数のR3Sで置換されていてもよい5員ヘテロアリールであり、ここで各R3Sは独立してC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、またはC3〜C8ヘテロシクロアルキルであり、ここで該C1〜C6アルキルは-O(C1〜C6アルキル)または-N(C1〜C6アルキル)2で置換されていてもよい。
【０４４９】
いくつかの態様では、R3は、1個または複数のR3Sで置換されていてもよい5員ヘテロアリールであり、ここで各R3Sは独立してC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、またはC3〜C8ヘテロシクロアルキルである。
【０４５０】
いくつかの態様では、R3は、1個または複数のR3Sで置換されていてもよい5員ヘテロアリールであり、ここで各R3Sは独立してC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはC3〜C8シクロアルキルである。
【０４５１】
いくつかの態様では、R3は、1個または複数のR3Sで置換されていてもよい5員ヘテロアリールであり、ここで各R3Sは独立してC1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルである。
【０４５２】
いくつかの態様では、R3は、1個または複数のR3Sで置換されていてもよい5員ヘテロアリールであり、ここで各R3Sは独立してC1〜C6アルキルである。
【０４５３】
いくつかの態様では、R3は、1個または複数のR3Sで置換されていてもよい6員ヘテロアリールであり、ここで各R3Sは独立してC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、またはC3〜C8ヘテロシクロアルキルであり、ここで該C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、またはC3〜C8ヘテロシクロアルキルは-O(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、ハロ、または-CNで置換されていてもよい。
【０４５４】
いくつかの態様では、R3は、1個または複数のR3Sで置換されていてもよい6員ヘテロアリールであり、ここで各R3Sは独立してC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、またはC3〜C8ヘテロシクロアルキルである。
【０４５５】
いくつかの態様では、R3は、1個または複数のR3Sで置換されていてもよい6員ヘテロアリールであり、ここで各R3Sは独立してC1〜C6アルキルである。
【０４５６】
いくつかの態様では、R3は、1個または複数のR3Sで置換されていてもよい5員または6員ヘテロアリールである。
【０４５７】
いくつかの態様では、R3は、1個または複数のR3Sで置換されていてもよい5員ヘテロアリールである。
【０４５８】
いくつかの態様では、R3は、1個または複数のR3Sで置換されていてもよいピロリルである。
【０４５９】
いくつかの態様では、R3は
2021506966.tif 000055
である。
【０４６０】
いくつかの態様では、R3は
2021506966.tif 000056
である。
【０４６１】
いくつかの態様では、R3は
2021506966.tif 000057
である。
【０４６２】
いくつかの態様では、R3は、1個または複数のR3Sで置換されていてもよいピラゾリルである。
【０４６３】
いくつかの態様では、R3は
2021506966.tif 000058
である。
【０４６４】
いくつかの態様では、R3は
2021506966.tif 000059
である。
【０４６５】
いくつかの態様では、R3は
2021506966.tif 000060
である。
【０４６６】
いくつかの態様では、R3は
2021506966.tif 000061
である。
【０４６７】
いくつかの態様では、R3は、1個または複数のR3Sで置換されていてもよいイミダゾリルである。
【０４６８】
いくつかの態様では、R3は
2021506966.tif 000062
である。
【０４６９】
いくつかの態様では、R3は
2021506966.tif 000063
である。
【０４７０】
いくつかの態様では、R3は
2021506966.tif 000064
である。
【０４７１】
いくつかの態様では、R3は、1個または複数のR3Sで置換されていてもよいトリアゾリルである。
【０４７２】
いくつかの態様では、R3は
2021506966.tif 000065
である。
【０４７３】
いくつかの態様では、R3は
2021506966.tif 000066
である。
【０４７４】
いくつかの態様では、R3は
2021506966.tif 000067
である。
【０４７５】
いくつかの態様では、R3は、1個または複数のR3Sで置換されていてもよいテトラゾリルである。
【０４７６】
いくつかの態様では、R3は
2021506966.tif 000068
である。
【０４７７】
いくつかの態様では、R3は
2021506966.tif 000069
である。
【０４７８】
いくつかの態様では、R3は、1個または複数のR3Sで置換されていてもよいイソオキサゾリルである。
【０４７９】
いくつかの態様では、R3は
2021506966.tif 000070
である。
【０４８０】
いくつかの態様では、R3は
2021506966.tif 000071
である。
【０４８１】
いくつかの態様では、R3は
2021506966.tif 000072
である。
【０４８２】
いくつかの態様では、R3は、1個または複数のR3Sで置換されていてもよいフラニルである。
【０４８３】
いくつかの態様では、R3は
2021506966.tif 000073
である。
【０４８４】
いくつかの態様では、R3は
2021506966.tif 000074
である。
【０４８５】
いくつかの態様では、R3は
2021506966.tif 000075
である。
【０４８６】
いくつかの態様では、R3は、1個または複数のR3Sで置換されていてもよいオキサゾリルである。
【０４８７】
いくつかの態様では、R3は
2021506966.tif 000076
である。
【０４８８】
いくつかの態様では、R3は
2021506966.tif 000077
である。
【０４８９】
いくつかの態様では、R3は
2021506966.tif 000078
である。
【０４９０】
いくつかの態様では、R3は、1個または複数のR3Sで置換されていてもよい4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]イソオキサゾールである。
【０４９１】
いくつかの態様では、R3は
2021506966.tif 000079
である。
【０４９２】
いくつかの態様では、R3は
2021506966.tif 000080
である。
【０４９３】
いくつかの態様では、R3は、1個または複数のR3Sで置換されていてもよいイソチアゾリルである。
【０４９４】
いくつかの態様では、R3は
2021506966.tif 000081
である。
【０４９５】
いくつかの態様では、R3は
2021506966.tif 000082
である。
【０４９６】
いくつかの態様では、R3は、1個または複数のR3Sで置換されていてもよいチアゾリルである。
【０４９７】
いくつかの態様では、R3は
2021506966.tif 000083
である。
【０４９８】
いくつかの態様では、R3は
2021506966.tif 000084
である。
【０４９９】
いくつかの態様では、R3は、1個のR3Sで置換されていてもよいチアジアゾリルである。
【０５００】
いくつかの態様では、R3は
2021506966.tif 000085
である。
【０５０１】
いくつかの態様では、R3は
2021506966.tif 000086
である。
【０５０２】
いくつかの態様では、R3は、1個または複数のR3Sで置換されていてもよい6員ヘテロアリールである。
【０５０３】
いくつかの態様では、R3は、1個または複数のR3Sで置換されていてもよいピリジニルである。いくつかの態様では、R3は、1個または複数のR3Sで置換されていてもよいジアジニルである。いくつかの態様では、R3は、1個または複数のR3Sで置換されていてもよいピリダジニルである。いくつかの態様では、R3は、1個または複数のR3Sで置換されていてもよいピリミジニルである。いくつかの態様では、R3は、1個または複数のR3Sで置換されていてもよいピラジニルである。いくつかの態様では、R3は、1個または複数のR3Sで置換されていてもよいトリアジニルである。いくつかの態様では、R3は、1個のR3Sで置換されていてもよいテトラジニルである。いくつかの態様では、R3はペンタジニルである。
【０５０４】
いくつかの態様では、R3は
2021506966.tif 000087
である。
【０５０５】
いくつかの態様では、R3は
2021506966.tif 000088
である。
【０５０６】
いくつかの態様では、R3は
2021506966.tif 000089
である。
【０５０７】
いくつかの態様では、R3は
2021506966.tif 000090
である。
【０５０８】
いくつかの態様では、R3は
2021506966.tif 000091
である。
【０５０９】
いくつかの態様では、R3は
2021506966.tif 000092
である。
【０５１０】
いくつかの態様では、少なくとも1個のR3SはC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、またはC3〜C8ヘテロシクロアルキルである。
【０５１１】
いくつかの態様では、少なくとも1個のR3SはC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはC3〜C8シクロアルキルである。
【０５１２】
いくつかの態様では、少なくとも1個のR3SはC1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルである。
【０５１３】
いくつかの態様では、少なくとも1個のR3SはC1〜C6アルキル(例えば直鎖または分岐)である。
【０５１４】
いくつかの態様では、少なくとも1個のR3Sはメチルである。いくつかの態様では、少なくとも1個のR3Sはエチルである。いくつかの態様では、少なくとも1個のR3Sはプロピルである。いくつかの態様では、少なくとも1個のR3Sはブチルである。いくつかの態様では、少なくとも1個のR3Sはペンチルである。いくつかの態様では、少なくとも1個のR3Sはヘキシルである。いくつかの態様では、少なくとも1個のR3Sはイソプロピルである。いくつかの態様では、少なくとも1個のR3Sはイソブチルである。いくつかの態様では、少なくとも1個のR3Sはイソペンチルである。いくつかの態様では、少なくとも1個のR3Sはイソヘキシルである。いくつかの態様では、少なくとも1個のR3Sはsec-ブチルである。いくつかの態様では、少なくとも1個のR3Sはsec-ペンチルである。いくつかの態様では、少なくとも1個のR3Sはsec-ヘキシルである。
【０５１５】
いくつかの態様では、少なくとも1個のR3SはC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、またはC3〜C8ヘテロシクロアルキルであり、ここで該C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、またはC3〜C8ヘテロシクロアルキルは-O(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、ハロ、または-CNで置換されていてもよい。
【０５１６】
いくつかの態様では、少なくとも1個のR3Sは、-O(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、ハロ、または-CNで置換されていてもよいC1〜C6アルキルである。
【０５１７】
いくつかの態様では、少なくとも1個のR3Sは、-O(C1〜C6アルキル)または-N(C1〜C6アルキル)2で置換されていてもよいC1〜C6アルキルである。
【０５１８】
いくつかの態様では、少なくとも1個のR3Sは、-O(C1〜C6アルキル)で置換されていてもよいC1〜C6アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル)である。
【０５１９】
いくつかの態様では、少なくとも1個のR3Sは、-O(C1〜C6アルキル)で置換されていてもよいメチルである。いくつかの態様では、少なくとも1個のR3Sは、-O(C1〜C6アルキル)で置換されていてもよいエチルである。いくつかの態様では、少なくとも1個のR3Sは、-O(C1〜C6アルキル)で置換されていてもよいプロピルである。いくつかの態様では、少なくとも1個のR3Sは、-O(C1〜C6アルキル)で置換されていてもよいブチルである。いくつかの態様では、少なくとも1個のR3Sは、-O(C1〜C6アルキル)で置換されていてもよいペンチルである。いくつかの態様では、少なくとも1個のR3Sは、-O(C1〜C6アルキル)で置換されていてもよいヘキシルである。
【０５２０】
いくつかの態様では、少なくとも1個のR3Sは、-N(C1〜C6アルキル)2で置換されていてもよいC1〜C6アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル)である。
【０５２１】
いくつかの態様では、少なくとも1個のR3Sは、-N(C1〜C6アルキル)2で置換されていてもよいメチルである。いくつかの態様では、少なくとも1個のR3Sは、-N(C1〜C6アルキル)2で置換されていてもよいエチルである。いくつかの態様では、少なくとも1個のR3Sは、-N(C1〜C6アルキル)2で置換されていてもよいプロピルである。いくつかの態様では、少なくとも1個のR3Sは、-N(C1〜C6アルキル)2で置換されていてもよいブチルである。いくつかの態様では、少なくとも1個のR3Sは、-N(C1〜C6アルキル)2で置換されていてもよいペンチルである。いくつかの態様では、少なくとも1個のR3Sは、-N(C1〜C6アルキル)2で置換されていてもよいヘキシルである。
【０５２２】
いくつかの態様では、少なくとも1個のR3Sは、-CNで置換されていてもよいC1〜C6アルキルである。
【０５２３】
いくつかの態様では、少なくとも1個のR3Sは、-CNで置換されていてもよいメチルである。いくつかの態様では、少なくとも1個のR3Sは、-CNで置換されていてもよいエチルである。いくつかの態様では、少なくとも1個のR3Sは、-CNで置換されていてもよいプロピルである。いくつかの態様では、少なくとも1個のR3Sは、-CNで置換されていてもよいブチルである。いくつかの態様では、少なくとも1個のR3Sは、-CNで置換されていてもよいペンチルである。いくつかの態様では、少なくとも1個のR3Sは、-CNで置換されていてもよいヘキシルである。
【０５２４】
いくつかの態様では、少なくとも1個のR3SはC1〜C6ハロアルキル(例えば1個または複数のハロゲンで置換されたメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシル)である。
【０５２５】
いくつかの態様では、少なくとも1個のR3Sは、-O(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、ハロ、または-CNで置換されていてもよいC1〜C6ハロアルキルである。
【０５２６】
いくつかの態様では、少なくとも1個のR3Sは-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、または-CH2CF3である。
【０５２７】
いくつかの態様では、少なくとも1個のR3Sは-CHF2である。いくつかの態様では、少なくとも1個のR3Sは-CH2CHF2である。いくつかの態様では、少なくとも1個のR3Sは-CH2CF3である。
【０５２８】
いくつかの態様では、少なくとも1個のR3SはC3〜C8シクロアルキルである。
【０５２９】
いくつかの態様では、少なくとも1個のR3Sは、-O(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、ハロ、または-CNで置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキルである。
【０５３０】
いくつかの態様では、少なくとも1個のR3SはC3〜C7シクロアルキルである。いくつかの態様では、少なくとも1個のR3SはC3〜C6シクロアルキルである。いくつかの態様では、少なくとも1個のR3SはC3〜C5シクロアルキルである。いくつかの態様では、少なくとも1個のR3SはC3〜C4シクロアルキルである。
【０５３１】
いくつかの態様では、少なくとも1個のR3Sはシクロプロピルである。
【０５３２】
いくつかの態様では、少なくとも1個のR3Sはシクロブチルである。
【０５３３】
いくつかの態様では、少なくとも1個のR3SはC3〜C8ヘテロシクロアルキルである。
【０５３４】
いくつかの態様では、少なくとも1個のR3Sは、-O(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、ハロ、または-CNで置換されていてもよいC3〜C8ヘテロシクロアルキルである。
【０５３５】
いくつかの態様では、少なくとも1個のR3SはC3〜C7ヘテロシクロアルキルである。いくつかの態様では、少なくとも1個のR3SはC3〜C6ヘテロシクロアルキルである。いくつかの態様では、少なくとも1個のR3SはC3〜C5ヘテロシクロアルキルである。いくつかの態様では、少なくとも1個のR3SはC3〜C4ヘテロシクロアルキルである。いくつかの態様では、少なくとも1個のR3SはC4〜C5ヘテロシクロアルキルである。
【０５３６】
いくつかの態様では、少なくとも1個のR3Sはオキセタニルである。
【０５３７】
いくつかの態様では、少なくとも1個のR3Sは
2021506966.tif 000093
である。
【０５３８】
いくつかの態様では、少なくとも1個のR3Sはメチル、エチル、イソプロピル、-CH2OCH3、-CH2CF3、-CH2CH2OCH3、-CH2CN、CH2CF2、または-CH2CH2N(CH3)2である。
【０５３９】
いくつかの態様では、少なくとも1個のR3Sはハロである。
【０５４０】
いくつかの態様では、少なくとも1個のR3SはF、Cl、Br、またはIである。
【０５４１】
いくつかの態様では、少なくとも1個のR3SはFまたはClである。
【０５４２】
いくつかの態様では、少なくとも1個のR3SはFである。
【０５４３】
いくつかの態様では、少なくとも1個のR3SはClである。
【０５４４】
いくつかの態様では、本化合物は、式(Ia-1)の化合物:
2021506966.tif 000094
、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、R2およびR3は本明細書に記載の通りである。
【０５４５】
いくつかの態様では、本化合物は、式(Ia-2)の化合物:
2021506966.tif 000095
、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、R1S、R2、およびR3は本明細書に記載の通りである。
【０５４６】
いくつかの態様では、本化合物は、式(Ib-1)の化合物:
2021506966.tif 000096
、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、R1、R2S、およびR3は本明細書に記載の通りである。
【０５４７】
いくつかの態様では、本化合物は、式(Ib-2)の化合物:
2021506966.tif 000097
、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、R1、R2S、およびR3は本明細書に記載の通りである。
【０５４８】
いくつかの態様では、本化合物は、式(Ib-3)の化合物:
2021506966.tif 000098
、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、R1、R2S、およびR3は本明細書に記載の通りである。
【０５４９】
いくつかの態様では、本化合物は、式(Ib-1a)、(Ib-1b)、もしくは(Ib-1c)のうちいずれか1つの化合物:
2021506966.tif 000099
、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、R1およびR3は本明細書に記載の通りである。
【０５５０】
いくつかの態様では、本化合物は、式(Ib-1a)の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、R1およびR3は本明細書に記載の通りである。
【０５５１】
いくつかの態様では、本化合物は、式(Ib-1b)の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、R1およびR3は本明細書に記載の通りである。
【０５５２】
いくつかの態様では、本化合物は、式(Ib-1c)の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、R1およびR3は本明細書に記載の通りである。
【０５５３】
いくつかの態様では、本化合物は、式(Ic-1)、(Ic-2)、(Ic-3)、もしくは(Ic-4)の化合物:
2021506966.tif 000100
、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、R1、R2、およびR3Sは本明細書に記載の通りである。
【０５５４】
いくつかの態様では、本化合物は、式(Ic-1)の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、R1、R2、およびR3Sは本明細書に記載の通りである。
【０５５５】
いくつかの態様では、本化合物は、式(Ic-2)の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、R1、R2、およびR3Sは本明細書に記載の通りである。
【０５５６】
いくつかの態様では、本化合物は、式(Ic-3)の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、R1、R2、およびR3Sは本明細書に記載の通りである。
【０５５７】
いくつかの態様では、本化合物は、式(Ic-4)の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、R1、R2、およびR3Sは本明細書に記載の通りである。
【０５５８】
いくつかの態様では、本化合物は、式(Ic-5)、(Ic-6)、(Ic-7)、もしくは(Ic-8)の化合物:
2021506966.tif 000101
、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、R1、R2、およびR3Sは本明細書に記載の通りである。
【０５５９】
いくつかの態様では、本化合物は、式(Ic-5)の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、R1、R2、およびR3Sは本明細書に記載の通りである。
【０５６０】
いくつかの態様では、本化合物は、式(Ic-6)の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、R1、R2、およびR3Sは本明細書に記載の通りである。
【０５６１】
いくつかの態様では、本化合物は、式(Ic-7)の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、R1、R2、およびR3Sは本明細書に記載の通りである。
【０５６２】
いくつかの態様では、本化合物は、式(Ic-8)の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、R1、R2、およびR3Sは本明細書に記載の通りである。
【０５６３】
いくつかの態様では、本化合物は、式(Iab-1)の化合物:
2021506966.tif 000102
、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、R2SおよびR3は本明細書に記載の通りである。
【０５６４】
いくつかの態様では、本化合物は、式(Iab-2)の化合物:
2021506966.tif 000103
、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、R1S、R2S、およびR3は本明細書に記載の通りである。
【０５６５】
いくつかの態様では、本化合物は、式(Iac-1)の化合物:
2021506966.tif 000104
、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、R2およびR3Sは本明細書に記載の通りである。
【０５６６】
いくつかの態様では、本化合物は、式(Iac-2)の化合物:
2021506966.tif 000105
、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、R1S、R2、およびR3Sは本明細書に記載の通りである。
【０５６７】
いくつかの態様では、本化合物は、式(Iac-3)の化合物:
2021506966.tif 000106
、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、R2およびR3Sは本明細書に記載の通りである。
【０５６８】
いくつかの態様では、本化合物は、式(Iac-4)の化合物:
2021506966.tif 000107
、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、R1S、R2、およびR3Sは本明細書に記載の通りである。
【０５６９】
いくつかの態様では、本化合物は、式(Ibc-1)の化合物:
2021506966.tif 000108
、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、R1、R2S、およびR3Sは本明細書に記載の通りである。
【０５７０】
いくつかの態様では、本化合物は、式(Ibc-2)の化合物:
2021506966.tif 000109
、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、R1、R2S、およびR3Sは本明細書に記載の通りである。
【０５７１】
いくつかの態様では、本化合物は、式(Iabc-1)の化合物:
2021506966.tif 000110
、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、R2SおよびR3Sは本明細書に記載の通りである。
【０５７２】
いくつかの態様では、本化合物は式(Iabc-1)の化合物であり、式中、R2Sは、NまたはOより選択されてもよい1個または2個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロシクロアルキルである。
【０５７３】
いくつかの態様では、本化合物は式(Iabc-1)の化合物であり、式中、少なくとも1個のR3Sは独立してC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、またはC3〜C8ヘテロシクロアルキルである。
【０５７４】
いくつかの態様では、本化合物は式(Iabc-1)の化合物であり、式中、少なくとも1個のR3Sは独立してC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、またはC3〜C8ヘテロシクロアルキルであり、ここでR3Sは-O(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、ハロ、または-CNで置換されていてもよい。
【０５７５】
いくつかの態様では、本化合物は、式(Iabc-1a)の化合物:
2021506966.tif 000111
、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、R3Sは本明細書に記載の通りである。
【０５７６】
いくつかの態様では、本化合物は、式(Iabc-1b)の化合物:
2021506966.tif 000112
、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、R3Sは本明細書に記載の通りである。
【０５７７】
本明細書に記載のいずれか1つの式の化合物について、R1、R1S、R2、R2S、R3、およびR3Sをそれぞれ本明細書に記載の基より適宜選択することができ、R1、R1S、R2、R2S、R3、およびR3Sのうちいずれかについて本明細書に記載の任意の基をR1、R1S、R2、R2S、R3、およびR3Sの残りのうち1つまたは複数について本明細書に記載の任意の基と適宜組み合わせることができることが理解されよう。
【０５７８】
いくつかの態様では、本化合物は、表1および表2に記載の化合物ならびにそのプロドラッグおよび薬学的に許容される塩より選択される。
【０５７９】
いくつかの態様では、本化合物は、表1および表2に記載の化合物ならびにその薬学的に許容される塩より選択される。
【０５８０】
いくつかの態様では、本化合物は、表1および表2に記載の化合物より選択される。
【０５８１】
いくつかの態様では、本化合物は、表1に記載の化合物ならびにそのプロドラッグおよび薬学的に許容される塩より選択される。
【０５８２】
いくつかの態様では、本化合物は、表1に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩より選択される。
【０５８３】
いくつかの態様では、本化合物は、表1に記載の化合物より選択される。
【０５８４】
いくつかの態様では、本化合物は、表2に記載の化合物ならびにそのプロドラッグおよび薬学的に許容される塩より選択される。
【０５８５】
いくつかの態様では、本化合物は、表2に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩より選択される。
【０５８６】
いくつかの態様では、本化合物は、表2に記載の化合物より選択される。
【０５８７】
【表１】
2021506966.tif 000113
2021506966.tif 000114
2021506966.tif 000115
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2021506966.tif 000119
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2021506966.tif 000123
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2021506966.tif 000127
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【０５８８】
【表２】
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【０５８９】
いくつかの局面では、本開示は、本明細書に開示される式の化合物のうちいずれか1つの同位体誘導体(例えば同位体標識化合物)である化合物を提供する。
【０５９０】
いくつかの態様では、本化合物は、表1に記載の化合物ならびにそのプロドラッグおよび薬学的に許容される塩のうちいずれか1つの同位体誘導体である。
【０５９１】
いくつかの態様では、本化合物は、表1に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩のうちいずれか1つの同位体誘導体である。
【０５９２】
いくつかの態様では、本化合物は、表1に記載の化合物のうちいずれか1つの同位体誘導体である。
【０５９３】
いくつかの態様では、本化合物は、表2に記載の化合物ならびにそのプロドラッグおよび薬学的に許容される塩のうちいずれか1つの同位体誘導体である。
【０５９４】
いくつかの態様では、本化合物は、表2に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩のうちいずれか1つの同位体誘導体である。
【０５９５】
いくつかの態様では、本化合物は、表2に記載の化合物のうちいずれか1つの同位体誘導体である。
【０５９６】
同位体誘導体が、当技術分野において認識されている多様な技術のいずれかを使用して調製可能であることが理解されよう。例えば、同位体誘導体は、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を使用して、本明細書に記載のスキームおよび/または実施例に開示されている手順を行うことで一般に調製可能である。
【０５９７】
いくつかの態様では、同位体誘導体は重水素標識化合物である。
【０５９８】
いくつかの態様では、同位体誘導体は、本明細書に開示の式の化合物のうちいずれか1つの重水素標識化合物である。
【０５９９】
いくつかの態様では、本化合物は、表1に記載の化合物のうちいずれか1つの重水素標識化合物、ならびにそのプロドラッグおよび薬学的に許容される塩である。
【０６００】
いくつかの態様では、本化合物は、表1に記載の化合物のうちいずれか1つの重水素標識化合物、およびその薬学的に許容される塩である。
【０６０１】
いくつかの態様では、本化合物は、表1に記載の化合物のうちいずれか1つの重水素標識化合物である。
【０６０２】
いくつかの態様では、本化合物は、表2に記載の化合物ならびにそのプロドラッグおよび薬学的に許容される塩のうちいずれか1つの重水素標識化合物である。
【０６０３】
いくつかの態様では、本化合物は、表2に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩のうちいずれか1つの重水素標識化合物である。
【０６０４】
いくつかの態様では、本化合物は、表2に記載の化合物のうちいずれか1つの重水素標識化合物である。
【０６０５】
重水素標識化合物が、0.015%である重水素の天然存在比を実質的に超える重水素存在比を示す、重水素原子を含むことが理解されよう。
【０６０６】
いくつかの態様では、重水素標識化合物は各重水素原子について少なくとも3500(各重水素原子において52.5%の重水素取り込み)、少なくとも4000(60%の重水素取り込み)、少なくとも4500(67.5%の重水素取り込み)、少なくとも5000(75%の重水素)、少なくとも5500(82.5%の重水素取り込み)、少なくとも6000(90%の重水素取り込み)、少なくとも6333.3(95%の重水素取り込み)、少なくとも6466.7(97%の重水素取り込み)、少なくとも6600(99%の重水素取り込み)または少なくとも6633.3(99.5%の重水素取り込み)の、重水素濃縮係数を示す。本明細書において使用される「重水素濃縮係数」という用語は、重水素存在比と重水素の天然存在比との間の比を意味する。
【０６０７】
重水素標識化合物が、当技術分野において認識されている多様な技術のいずれかを使用して調製可能であることが理解されよう。例えば、重水素標識化合物は、非重水素標識試薬の代わりに重水素標識試薬を使用して、本明細書に記載のスキームおよび/または実施例に開示されている手順を行うことで一般に調製可能である。
【０６０８】
上記重水素原子を含む、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、本発明の範囲内である。さらに、重水素(すなわち2H)による置換は、代謝安定性の増加によって得られる特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増加または所要投与量の減少を生じさせることができる。
【０６０９】
疑義を避けるために記すと、本明細書において、ある群が「本明細書に記載の」と述べられる場合、当該の群が、一義的かつ最も広範な定義、および当該の群のあらゆる特定の定義を包含することを理解すべきである。
【０６１０】
本開示の特定の化合物は、例えば本明細書に開示の式のうちいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含み、ここで、別途記載がない限り、R1、R3、R4、および任意の関連置換基はそれぞれいずれかの上記定義の意味を有する。
【０６１１】
通常、式(I)の化合物を構成する様々な官能基および置換基は、該化合物の分子量が1000ダルトンを超えないように選択される。より一般的には、該化合物の分子量は900ダルトン未満、例えば800ダルトン未満、または750ダルトン未満、または700ダルトン未満、または650ダルトン未満である。より好都合には、分子量は600ダルトン未満であり、例えば550ダルトン未満である。
【０６１２】
本開示の化合物の好適な薬学的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性である本開示の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸または有機酸など、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、クエン酸、メタンスルホン酸、またはマレイン酸との酸付加塩である。さらに、十分に酸性である本開示の化合物の好適な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩もしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩もしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩、または薬学的に許容されるカチオンを与える有機塩基との塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、もしくはトリス-(2-ヒドロキシエチル)アミンとの塩である。
【０６１３】
本明細書に開示の式のうちいずれか1つの化合物ならびにその任意の薬学的に許容される塩が、該化合物の立体異性体、立体異性体混合物、すべての異性形態の多形を含むことが理解されよう。
【０６１４】
本明細書において使用される「異性」という用語は、同一の分子式を有するが原子の結合順序または原子の空間配置が異なる化合物を意味する。原子の空間配置が異なる異性体を「立体異性体」と呼ぶ。互いの鏡像ではない立体異性体を「ジアステレオ異性体」と呼び、互いに重ね合わせられない鏡像である立体異性体を「鏡像異性体」、または時に光学異性体と呼ぶ。キラリティーが反対である等量の個々の鏡像異性形態を含む混合物を「ラセミ混合物」と呼ぶ。
【０６１５】
本明細書において使用される「キラル中心」という用語は、4個の同一ではない置換基に結合した炭素原子を意味する。
【０６１６】
本明細書において使用される「キラル異性体」という用語は、少なくとも1個のキラル中心を有する化合物を意味する。2個以上のキラル中心を有する化合物は個々のジアステレオマー、または「ジアステレオマー混合物」と呼ばれるジアステレオマーの混合物として存在しうる。1個のキラル中心が存在する場合、立体異性体はそのキラル中心の絶対配置(RまたはS)を特徴としうる。絶対配置とは、キラル中心に結合する置換基の空間配置を意味する。考慮されるキラル中心に結合する置換基はCahn、IngoldおよびPrelogの順位則に従って順位づけられる(Cahn et al, Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116)。
【０６１７】
本明細書において使用される「幾何異性体」という用語は、二重結合またはシクロアルキルリンカー(例えば1,3-シクロブチル)の周りの回転障害に起因して存在するジアステレオマーを意味する。これらの配置はシスおよびトランスまたはZおよびEという接頭辞によって名称が区別され、これら接頭辞は、Cahn-Ingold-Prelog則に従って複数の基が分子中の二重結合の同一側または反対側に存在することを示す。
【０６１８】
本開示の化合物を異なるキラル異性体または幾何異性体として示すことができることを理解すべきである。また、化合物がキラル異性形態または幾何異性形態を有する場合に、すべての異性形態が本開示の範囲に含まれるように意図されていること、および、該化合物の命名が任意の異性形態を排除するものではないことを理解すべきであり、すべての異性体が同レベルの活性を示すわけではないことがあることが理解されよう。
【０６１９】
本開示において説明される構造および他の化合物がすべてのそのアトロプ異性体を含むことを理解すべきである。また、すべてのアトロプ異性体が同レベルの活性を示すわけではないことがあることを理解すべきである。
【０６２０】
本明細書において使用される「アトロプ異性体」という用語は、2種の異性体の原子が異なって空間配置される立体異性体の一種のことである。アトロプ異性体は、中心結合の周りの大きな基の回転障害によって引き起こされる回転制限に起因して存在する。これらのアトロプ異性体は通常、混合物として存在するが、クロマトグラフィー技術の最近の進展の結果として、限定的な場合に2つのアトロプ異性体の混合物を分離することが可能になった。
【０６２１】
本明細書において使用される「互変異性体」という用語は、平衡状態で存在しかつ1つの異性形態から別の異性形態に容易に変換される、2つ以上の構造異性体のうちの1つである。この変換によって、隣接する共役二重結合の切り替えを伴う水素原子のホルマール移動が生じる。互変異性体は溶液中の一組の互変異性体の混合物として存在する。互変異性化が可能な溶液中で、互変異性体の化学平衡に到達する。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒、およびpHを含むいくつかの要因に依存する。互変異性体が互変異性化によって相互変換可能であるという概念を互変異性と呼ぶ。ありうる様々な種類の互変異性のうち2つが一般的に観察される。ケト-エノール互変異性では電子および水素原子の同時移動が生じる。グルコースが示すように、環鎖互変異性は、糖鎖分子中のアルデヒド基(-CHO)が同一分子中の1個のヒドロキシ基(-OH)と反応することで該分子が環状(環形)形態になる結果として生じる。
【０６２２】
本開示の化合物を異なる互変異性体として示すことができることを理解すべきである。また、化合物が互変異性形態を有する場合に、すべての互変異性形態が本開示の範囲に含まれるように意図されていること、および、該化合物の命名が任意の互変異性形態を排除するものではないことを理解すべきである。特定の互変異性体が他の互変異性体よりも高レベルの活性を示すことがあることが理解されよう。
【０６２３】
同じ分子式を有するが原子の性質もしくは結合順序または原子の空間配置が異なる化合物を「異性体」と呼ぶ。原子の空間配置が異なる異性体を「立体異性体」と呼ぶ。互いの鏡像ではない立体異性体を「ジアステレオマー」と呼び、互いに重ね合わせられない鏡像である立体異性体を「鏡像異性体」と呼ぶ。例えば、化合物が不斉中心を有する場合、不斉中心は4個の異なる基に結合しており、一対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、不斉中心の絶対配置によって特徴づけることができ、CahnおよびPrelogのR-およびS-順位則によって、または分子が偏光面を回転させる様式によって記述され、右旋性または左旋性(すなわちそれぞれ(+)または(-)-異性体)と命名される。キラル化合物は個々の鏡像異性体またはその混合物として存在しうる。等しい割合の鏡像異性体を含む混合物を「ラセミ混合物」と呼ぶ。
【０６２４】
本開示の化合物は1個または複数の不斉中心を有しうる。したがって、該化合物を個々の(R)-もしくは(S)-立体異性体またはその混合物として生成することができる。別途指示がない限り、本明細書および特許請求の範囲における特定の化合物の記述および命名は、個々の鏡像異性体およびそのラセミ混合物または他の混合物の両方を含むように意図されている。立体異性体の立体化学配置確定および分離のための方法、例えば光学活性出発原料からの合成による方法またはラセミ体の分割による方法は、当技術分野において周知である("Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 2001の第4章における説明を参照)。本開示のいくつかの化合物は幾何異性中心を有しうる(E-およびZ-異性体)。本開示が、インフラマソーム阻害活性を有するすべての光学異性体、ジアステレオ異性体、および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を包含することを理解すべきである。
【０６２５】
本開示はまた、1個または複数の同位体置換を含む本明細書に定義される本開示の化合物を包含する。
【０６２６】
本明細書に記載の任意の式の化合物が、該化合物それ自体、ならびにそれらの塩およびそれらの溶媒和物を適宜含むことを理解すべきである。例えば、塩は本明細書に開示の置換化合物上でアニオンと正に帯電した基(例えばアミノ)との間で形成されうる。好適なアニオンとしては塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、硫酸水素イオン、スルファミン酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、クエン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、グルタミン酸イオン、グルクロン酸イオン、グルタル酸イオン、リンゴ酸塩イオン、マレイン酸イオン、コハク酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、トシル酸イオン、サリチル酸イオン、乳酸イオン、ナフタレンスルホン酸イオン、および酢酸イオン(例えばトリフルオロ酢酸イオン)が挙げられる。
【０６２７】
本明細書において使用される「薬学的に許容されるアニオン」という用語は、薬学的に許容される塩を形成するために好適なアニオンを意味する。同様に、塩は本明細書に開示の置換化合物上でカチオンと負に帯電した基(例えばカルボキシレート)との間でも形成されうる。好適なカチオンとしてはナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、およびテトラメチルアンモニウムイオンまたはジエチルアミンイノンなどのアンモニウムカチオンが挙げられる。また、本明細書に開示の置換化合物は、第四級窒素原子を含んだ塩を含む。
【０６２８】
本開示の化合物、例えば本化合物の塩が水和形態もしくは非水和(無水)形態で、または他の溶媒分子との溶媒和物として存在しうることを理解すべきである。水和物の非限定的な例としては一水和物、二水和物などが挙げられる。溶媒和物の非限定的な例としてはエタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などが挙げられる。
【０６２９】
本明細書において使用される「溶媒和物」という用語は、化学量論的量または非化学量論的量の溶媒を含有する溶媒付加体を意味する。いくつかの化合物は、固定されたモル比の溶媒分子を結晶性固体中に捕捉することで溶媒和物を形成する傾向を有する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコール和物である。水和物は、1個もしくは複数の水分子と、水が分子状態をH2Oとしてその中で保持する物質の1個の分子との組み合わせによって形成される。
【０６３０】
本明細書において使用される「類似体」という用語は、別の化合物と構造的に類似しているが、組成がわずかに異なる(例えば、1個の原子が異なる元素の原子で置き換えられているか、または特定の官能基が存在するか、または1個の官能基が別の官能基で置き換えられている)、化合物を意味する。したがって、類似体は、参照化合物と機能および外観が同様または同等であるが、構造または起源が同様または同等ではない、化合物である。
【０６３１】
本明細書において使用される「誘導体」という用語は、共通のコア構造を有するが、本明細書に記載の様々な基で置換されている、化合物を意味する。
【０６３２】
本明細書において使用される「生物学的等価体」という用語は、原子または原子群を大体類似した別の原子または原子群に交換することで得られる化合物を意味する。生物学的等価体置換の目的は、親化合物と同様の生物特性を有する新規化合物を創製することにある。生物学的等価体置換は物理化学的または形態的なものでありうる。カルボン酸生物学的等価体の例としてはアシルスルホンイミド、テトラゾール、スルホネート、およびホスホネートが挙げられるがそれに限定されない。例えばPatani and LaVoie, Chem. Rev. 96, 3147-3176, 1996を参照。
【０６３３】
また、本明細書に開示の式のうちいずれか1つの特定の化合物が溶媒和形、および例えば水和形などの非溶媒和形で存在しうることを理解すべきである。例えば、好適な薬学的に許容される溶媒和物は半水和物、一水和物、二水和物、または三水和物などの水和物である。本開示が、インフラマソーム阻害活性を有するすべてのこれらの溶媒和形を包含することを理解すべきである。
【０６３４】
また、本明細書に開示の式のうちいずれか1つの特定の化合物が多形性を示しうること、および、本開示が、インフラマソーム阻害活性を有するすべてのこれらの形態またはその混合物を包含することを理解すべきである。結晶性材料がX線粉末回折分析、示差走査熱量測定、熱重量分析、拡散反射赤外フーリエ変換(DRIFT)分光法、近赤外(NIR)分光法、溶液および/または固体核磁気共鳴分光法などの従来の技術を使用して分析可能であることが一般に知られている。これらの結晶性材料の含水量はカールフィッシャー分析によって確定可能である。
【０６３５】
本明細書に開示の式のうちいずれか1つの化合物はいくつかの異なる互変異性形態として存在することがあり、式(I)の化合物への言及はすべてのこれらの形態を含む。疑義を避けるために記すと、化合物がいくつかの互変異性形態のうち1種として存在することがあり、かつ1種のみが特に記載または図示されている場合、すべての他の互変異性形態はそれでもやはり式(I)に包含される。互変異性形態の例としてはケト体、エノール体、およびエノラート体、例えば以下の互変異性対: ケト/エノール(以下に示す)、イミン/エナミン、アミド/イミノアルコール、アミジン/アミジン、ニトロソ/オキシム、チオケトン/エンチオール、およびニトロ/アシ-ニトロが挙げられる。
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【０６３６】
アミン官能基を含む本明細書に開示の式のうちいずれか1つの化合物はN-オキシドを形成してもよい。本明細書における、アミン官能基を含む式(I)の化合物への言及は、N-オキシドも含む。化合物が数個のアミン官能基を含む場合、1個または複数の窒素原子は酸化されてN-オキシドを形成してもよい。N-オキシドの特定の例としては、窒素含有複素環の第三級アミンまたは窒素原子のN-オキシドがある。N-オキシドは、対応するアミンを過酸化水素または過酸(例えばペルオキシカルボン酸)などの酸化剤で処理することで形成可能である。例えばAdvanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages.を参照。より具体的には、N-オキシドは、アミン化合物とメタ-クロロペルオキシ安息香酸(mCPBA)とを例えばジクロロメタンなどの不活性溶媒中で反応させるL. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514)の手順によって作製可能である。
【０６３７】
本明細書に開示の式のうちいずれか1つの化合物は、ヒトまたは動物の体内で分解されて本開示の化合物を放出するプロドラッグの形態で投与可能である。プロドラッグを使用することで本開示の化合物の物理特性および/または薬物動態特性を改変することができる。本開示の化合物が、特性改変基がそこに結合可能である好適な基または置換基を含む場合に、プロドラッグが形成されうる。プロドラッグの例としては、本明細書に開示の式のうちいずれか1つの化合物中のスルホニル尿素におけるインビボで開裂可能なアルキルまたはアシル置換基を含む誘導体が挙げられる。
【０６３８】
したがって、本開示は、有機合成によって利用可能になる場合の、およびそのプロドラッグの開裂によってヒトまたは動物の体内で利用可能になる場合の、上記定義の本明細書に開示の式のうちいずれか1つの化合物を含む。したがって、本開示は、有機合成手段によって生成される本明細書に開示の式のうちいずれか1つの化合物、ならびに、前駆体化合物の代謝によってヒトまたは動物の体内で生成される該化合物を含み、すなわち、本明細書に開示の式のうちいずれか1つの化合物は合成によって生成される化合物または代謝によって生成される化合物でありうる。
【０６３９】
本明細書に開示の式のうちいずれか1つの化合物の好適な薬学的に許容されるプロドラッグは、ヒトまたは動物の身体への投与に好適であって、望ましくない薬理活性を伴わず、かつ過度の毒性を伴わないという、合理的な医学的判断に基づく、プロドラッグである。プロドラッグの様々な形態は例えば以下の文献に記載されている: a) Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); b) Design of Pro-drugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985); c) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Pro-drugs", by H. Bundgaard p. 113-191 (1991); d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992); e) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); f) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984); g) T. Higuchi and V. Stella, "Pro-Drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series, Volume 14; およびh) E. Roche (editor), "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987。
【０６４０】
ヒドロキシ基を有する本明細書に開示の式のうちいずれか1つの化合物の好適な薬学的に許容されるプロドラッグは、例えばそのインビボで開裂可能なエステルまたはエーテルである。ヒドロキシ基を含む本明細書に開示の式のうちいずれか1つの化合物のインビボで開裂可能なエステルまたはエーテルは、例えばヒトまたは動物の体内で開裂して親ヒドロキシ化合物を生成する薬学的に許容されるエステルまたはエーテルである。ヒドロキシ基の好適な薬学的に許容されるエステル形成基としてはリン酸エステル(ホスホロアミド酸環状エステルを含む)などの無機エステルが挙げられる。ヒドロキシ基のさらなる好適な薬学的に許容されるエステル形成基としてはアセチル基、ベンゾイル基、フェニルアセチル基、ならびに置換ベンゾイル基および置換フェニルアセチル基などのC1〜C10アルカノイル基、エトキシカルボニル基、N,N-(C1〜C6アルキル)2カルバモイル基、2-ジアルキルアミノアセチル基、および2-カルボキシアセチル基などのC1〜C10アルコキシカルボニル基が挙げられる。フェニルアセチル基およびベンゾイル基上の環置換基の例としてはアミノメチル、N-アルキルアミノメチル、N,N-ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン-1-イルメチル、および4-(C1〜C4アルキル)ピペラジン-1-イルメチルが挙げられる。ヒドロキシ基の好適な薬学的に許容されるエーテル形成基としてはアセトキシメチル基およびピバロイルオキシメチル基などのα-アシルオキシアルキル基が挙げられる。
【０６４１】
カルボキシ基を有する本明細書に開示の式のうちいずれか1つの化合物の好適な薬学的に許容されるプロドラッグは、例えばそのインビボで開裂可能なアミド、例えば、アンモニア、メチルアミンなどのC1〜4アルキルアミン、ジメチルアミン、N-エチル-N-メチルアミン、またはジエチルアミンなどの(C1〜C4アルキル)2アミン、2-メトキシエチルアミンなどのC1〜C4アルコキシ-C2〜C4アルキルアミン、ベンジルアミンなどのフェニル-C1〜C4アルキルアミン、およびグリシンなどのアミノ酸またはそのエステルなどのアミンと共に形成されるアミドである。
【０６４２】
アミノ基を有する本明細書に開示の式のうちいずれか1つの化合物の好適な薬学的に許容されるプロドラッグは、例えばそのインビボで開裂可能なアミド誘導体である。アミノ基に由来する好適な薬学的に許容されるアミドとしては、例えば、アセチル基、ベンゾイル基、フェニルアセチル基、ならびに置換ベンゾイル基および置換フェニルアセチル基などのC1〜C10アルカノイル基と共に形成されるアミドが挙げられる。フェニルアセチル基およびベンゾイル基上の環置換基の例としてはアミノメチル、N-アルキルアミノメチル、N,N-ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン-1-イルメチル、および4-(C1〜C4アルキル)ピペラジン-1-イルメチルが挙げられる。
【０６４３】
本明細書に開示の式のうちいずれか1つの化合物のインビボ効果は、本明細書に開示の式のうちいずれか1つの化合物の投与後にヒトまたは動物の体内に形成される1つまたは複数の代謝産物によって中程度に発揮されることがある。また、先に記載のように、本明細書に開示の式のうちいずれか1つの化合物のインビボ効果は、前駆体化合物(プロドラッグ)の代謝によって発揮されることがある。
【０６４４】
好適には、本開示は、本明細書に定義される生物活性を有さない任意の個々の化合物を排除する。
【０６４５】
合成方法
いくつかの局面では、本開示は、本開示の化合物を調製する方法を提供する。
【０６４６】
いくつかの局面では、本開示は、本明細書に記載の1つまたは複数の工程を含む、化合物の方法を提供する。
【０６４７】
いくつかの局面では、本開示は、本明細書に記載の化合物を調製するための方法によって得ることができるか、または得られるか、または直接得られる化合物を提供する。
【０６４８】
いくつかの局面では、本開示は、本明細書に記載の化合物を調製するための方法における使用に好適である、本明細書に記載の中間体を提供する。
【０６４９】
本開示の化合物を、当技術分野において公知である任意の好適な技術によって調製することができる。これらの化合物の調製のための特定の方法を付随する実施例においてさらに説明する。
【０６５０】
本明細書に記載の合成方法、および出発原料を調製するために使用される任意の言及される合成方法の記述においては、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験時間、およびワークアップ手順の選択を含むすべての提示される反応条件が当業者によって選択可能であることを理解すべきである。
【０６５１】
有機合成分野の当業者には、分子の様々な部分上に存在する官能基が、利用される試薬および反応条件に適合しなければならないことが理解されよう。
【０６５２】
本明細書に定義される方法における本開示の化合物の合成中に、または特定の出発原料の合成中に、特定の置換基を保護してそれらの望ましくない反応を防止することが望ましい場合があることが認識されよう。熟練した化学者は、その保護がいつ必要になるか、およびこれらの保護基をどのようにして配置し、後に除去することができるかを認識しているであろう。保護基の例については、本件に関する多くの一般的テキストの1つ、例えばTheodora Green『Protective Groups in Organic Synthesis』(出版社: John Wiley & Sons)を参照。問題となる保護基の除去のために適宜、保護基を、文献に記載されているかまたは熟練した化学者に公知である任意の好都合な方法によって除去することができ、これらの方法は、分子中の他の箇所の基に対する妨害を最小化しながら保護基の除去を実行するように選択される。したがって、反応物が例えばアミノ、カルボキシ、またはヒドロキシなどの基を含む場合、本明細書に言及されるいくつかの反応において基を保護することが望ましいことがある。
【０６５３】
一例として、アミノ基またはアルキルアミノ基の好適な保護基は、例えば、アシル基、例えば、アルカノイル基、例えばアセチル、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、もしくはt-ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、またはアロイル基、例えばベンゾイルである。上記保護基の脱保護条件は、保護基の選択によって必然的に変動する。したがって、例えば、アルカノイル基もしくはアルコキシカルボニル基またはアロイル基などのアシル基は、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの好適な塩基による加水分解によって除去可能である。あるいは、tert-ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば塩酸、硫酸、もしくはリン酸、またはトリフルオロ酢酸などの好適な酸による処理によって除去可能であり、ベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えばパラジウム炭素などの触媒上での水素添加、またはルイス酸、例えばボロントリス(トリフルオロアセテート)による処理によって除去可能である。第一級アミノ基の好適な代替の保護基は、例えばフタロイル基であり、これはアルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミン、またはヒドラジンによる処理によって除去可能である。
【０６５４】
ヒドロキシ基の好適な保護基は、例えば、アシル基、例えば、アルカノイル基、例えばアセチル、アロイル基、例えばベンゾイル、または、アリールメチル基、例えばベンジルである。上記保護基の脱保護条件は、保護基の選択によって必然的に変動する。したがって、例えば、アルカノイル基またはアロイル基などのアシル基は、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、またはアンモニアなどの好適な塩基による加水分解によって除去可能である。あるいは、ベンジル基などのアリールメチル基は、例えばパラジウム炭素などの触媒上での水素添加によって除去可能である。
【０６５５】
カルボキシ基の好適な保護基は、例えばエステル化基、例えばメチル基またはエチル基であり、これは例えば水酸化ナトリウムなどの塩基による加水分解によって除去可能であり、あるいは、例えばtert-ブチル基であり、これは例えば酸、例えばトリフルオロ酢酸などの有機酸による処理によって除去可能であり、あるいは、例えばベンジル基であり、これは例えばパラジウム炭素などの触媒上での水素添加によって除去可能である。
【０６５６】
式(I)の化合物が本明細書に定義されるいずれか1つの方法によって合成されたとき、該方法は以下のさらなる工程をさらに含みうる: (i) 存在する任意の保護基を除去する工程; (ii) 式(I)の化合物を式(I)の別の化合物に変換する工程; (iii) その薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を形成する工程; および/または(iv) そのプロドラッグを形成する工程。
【０６５７】
得られた式(I)の化合物を、当技術分野において周知の技術を使用して単離および精製することができる。
【０６５８】
好都合には、該化合物の反応を、各反応条件下にて、好ましくは不活性である好適な溶媒の存在下で行う。好適な溶媒の例としてはヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン、またはキシレンなどの炭化水素; トリクロロエチレン、1,2-ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルム、またはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素; メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、n-ブタノール、またはtert-ブタノールなどのアルコール; ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、2-メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル(CPME)、メチルtert-ブチルエーテル(MTBE)、またはジオキサンなどのエーテル; エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル(ジグライム)などのグリコールエーテル; アセトン、メチルイソブチルケトン(MIBK)、またはブタノンなどのケトン; アセトアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド(DMF)、またはN-メチルピロリジノン(NMP)などのアミド; アセトニトリルなどのニトリル; ジメチルスルホキシド(DMSO)などのスルホキシド; ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物; 酢酸エチルまたは酢酸メチルなどのエステル; あるいは該溶媒の混合物または水との混合物が挙げられるがそれに限定されない。
【０６５９】
反応温度は、使用される反応工程および条件に応じて、好適には約-100℃〜300℃である。
【０６６０】
一般に、反応時間は、各化合物の反応性および各反応条件に応じて、1分未満〜数日の範囲である。好適な反応時間は当業者に公知の方法、例えば反応モニタリングによって容易に確定可能である。上記に示す反応温度に基づけば、好適な反応時間は一般に10分〜48時間の範囲である。
【０６６１】
さらに、本明細書に記載の手順を当技術分野における通常の技量との組み合わせで利用することで、本開示のさらなる化合物を容易に調製することができる。当業者は、以下の調製手順の条件およびプロセスの公知の変形を使用してこれらの化合物を調製することができることを容易に理解するであろう。
【０６６２】
有機合成分野の当業者が理解するように、本開示の化合物は様々な合成経路によって容易に入手可能であり、そのうちいくつかを付随する実施例において例示する。当業者は、本開示の化合物を得るために、必要または有用である場合は常に、任意の特定の例において、どの種類の試薬および反応条件を使用すべきか、ならびにどのようにしてそれらを適用および応用すべきかを容易に認識するであろう。さらに、本開示の他の化合物を好適な条件下で反応させることで、例えば、還元反応、酸化反応、付加反応、または置換反応のような当業者に周知である標準的な合成方法を適用することによって本開示の化合物またはその好適な前駆体分子中に存在する1個の特定の官能基を別の官能基に変換することで、本開示のいくつかの化合物を容易に合成することができる。同様に、当業者は、必要または有用である場合は常に、合成保護基を適用するであろう。好適な保護基ならびにそれらを導入および除去するための方法は化学合成分野の当業者に周知であり、より詳しくは、例えばP.G.M. Wuts, T.W. Greene, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 4th edition (2006) (John Wiley & Sons)に記載されている。
【０６６３】
本出願の化合物の調製の一般的経路を本明細書のスキーム1〜2において説明する。
【０６６４】
スキーム1
2021506966.tif 000170
【０６６５】
スキーム1中、L1は好適な脱離基(例えばClまたは別のハロゲン化物)である。
【０６６６】
反応(i)を、アミン1とイソシアネート2とを好適な溶媒(例えばジイソプロピルエーテルまたはジクロロメタン)中、任意で冷温(例えば0℃または-15℃)で、反応させて行うことにより、中間体3を得ることができる。いくつかの態様では、中間体3を単離せずに溶液として直接使用することができる。
【０６６７】
反応(ii)を、アミン4とカルボニル化合物5とを好適な溶媒(例えばメタノールまたはジクロロメタン)中、還元剤(例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム)の存在下で、任意で酸性触媒(例えば酢酸)の存在下で、反応させて行うことにより、中間体6を得ることができる。中間体6を精製(例えばフラッシュカラムクロマトグラフィーまたは分取HPLCによる)により単離することができる。いくつかの態様では、中間体6を遊離アミンとして、または塩(例えばトリフルオロ酢酸塩)として単離する。
【０６６８】
反応(iii)を、中間体3と中間体6とを好適な溶媒(例えばテトラヒドロフラン)中、塩基(例えば水素化ナトリウムまたはナトリウムメトキシド)の存在下で、任意で触媒(例えば4-(ジメチルアミノ)-ピリジン)の存在下で、反応させて行うことにより、式(I)の化合物を得ることができる。式(I)の化合物を精製(例えばフラッシュカラムクロマトグラフィーまたは分取HPLCによる)により単離することができる。いくつかの態様では、式(I)の化合物を中性化合物として、または塩(例えばナトリウム塩)として単離する。
【０６６９】
スキーム2
2021506966.tif 000171
【０６７０】
スキーム2中、L1は好適な脱離基(例えばClまたは別のハロゲン化物)である。
【０６７１】
反応(i)を、イソシアネート1とtert-ブタノールとを好適な溶媒(例えばテトラヒドロフラン)中、任意で冷温(例えば0℃)で、反応させて行うことにより、中間体2を得ることができる。いくつかの態様では、次に中間体2を直接単離せずに溶液として直接使用する。
【０６７２】
反応(ii)を、アミン3とカルボニル化合物4とを好適な溶媒(例えばメタノールまたはジクロロメタン)中、還元剤(例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム)の存在下で、任意で酸性触媒(例えば酢酸)の存在下で、反応させて行うことにより、中間体5を得ることができる。中間体5を精製(例えばフラッシュカラムクロマトグラフィーまたは分取HPLCによる)により単離することができる。いくつかの態様では、中間体5を遊離アミンとして、または塩(例えばトリフルオロ酢酸塩)として単離する。
【０６７３】
反応(iii)を、中間体5と中間体2とを好適な溶媒(例えばテトラヒドロフラン)中、塩基(例えばジイソプロピルエチルアミン)の存在下で反応させて行うことにより、中間体6を得ることができる。中間体6を精製(例えばフラッシュカラムクロマトグラフィーまたは分取HPLCによる)により単離することができる。
【０６７４】
反応(iv)を、中間体6と好適な酸(例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸)とを好適な溶媒(例えば1,4-ジオキサンまたはジクロロメタン)中、任意で冷温(例えば0℃)で、反応させて行うことにより、中間体7を得ることができる。中間体7を精製(例えばフラッシュカラムクロマトグラフィーまたは分取HPLCによる)により単離することができる。いくつかの態様では、中間体7を遊離アミンとして、または塩(例えばトリフルオロ酢酸塩)として単離する。
【０６７５】
反応(v)を、第一級アミン8と好適な試薬(例えばトリホスゲン)とを好適な塩基(例えばジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン)の存在下で、好適な溶媒(例えば1,4-ジオキサン)の存在下で、任意で高温(例えば40℃)で、反応させて行うことにより、中間体9を得ることができる。
【０６７６】
反応(vi)を、中間体7と中間体9とを好適な溶媒(例えばテトラヒドロフラン)中、塩基(例えば水素化ナトリウムまたはナトリウムメトキシド)の存在下で、任意で触媒(例えば4-(ジメチルアミノ)-ピリジン)の存在下で、反応させて行うことにより、式(I)の化合物を得ることができる。いくつかの態様では、反応(iv)を冷温(例えば0℃)で行うことができる。式(I)の化合物を精製(例えばフラッシュカラムクロマトグラフィーまたは分取HPLCによる)により単離することができる。いくつかの態様では、式(I)の化合物を中性化合物として、または塩(例えばナトリウム塩)として単離する。
【０６７７】
上記に示す記載および式において、様々な基が、別途指示がある場合を除いて、本明細書に定義の通りであることを理解すべきである。さらに、合成に関して、スキーム中の化合物は、本明細書に開示される化合物の一般的な合成方法論を例示するための、選ばれた置換基を有する代表例でしかない。
【０６７８】
当技術分野における日常的技術(例えばpH調整、および任意で抽出(例えば有機相への))を使用して、式(I)の中性化合物を塩(例えばナトリウム塩)に変換することができることが理解されよう。さらに、当技術分野における日常的技術(例えばpH調整、および任意で抽出(例えば水相への))を使用して、式(I)の化合物の塩(例えばナトリウム塩)を中性化合物に変換することができる。
【０６７９】
生物学的アッセイ
生成されたときに上記方法によって設計、選択、および/または最適化された化合物を、当業者に公知である種々のアッセイを使用して特性評価することで、該化合物が生物活性を有するか否かを確定することができる。例えば、以下に記載のアッセイを含むがそれに限定されない従来のアッセイによって分子を特性評価することで、それらが予測された活性、結合活性、および/または結合特異性を有するか否かを確定することができる。
【０６８０】
さらに、ハイスループットスクリーニングを使用することで、これらのアッセイを使用する分析の速度を上げることができる。結果として、当技術分野において公知の技術を使用して、本明細書に記載の分子を活性について速やかにスクリーニングすることが可能になりうる。ハイスループットスクリーニングを行うための一般的方法論は例えばDevlin (1998) High Throughput Screening, Marcel Dekker; および米国特許第5,763,263号に記載されている。ハイスループットアッセイでは、以下に記載の技術を含むがそれに限定されない1つまたは複数の異なるアッセイ技術を使用することができる。
【０６８１】
様々な生物学的インビトロまたはインビボアッセイが、本開示の化合物の効果を検出するために好適でありうる。これらの生物学的インビトロまたはインビボアッセイとしては酵素活性アッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、レポーター遺伝子アッセイ、インビトロ細胞生存率アッセイ、および本明細書に記載のアッセイを挙げることができるがそれに限定されない。
【０６８２】
薬学的組成物
いくつかの局面では、本開示は、本開示の化合物を有効成分として含む、薬学的組成物を提供する。いくつかの態様では、本開示は、本明細書に記載のそれぞれの式の少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、1つまたは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、薬学的組成物を提供する。いくつかの態様では、本開示は、表1および2より選択される少なくとも1つの化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【０６８３】
本明細書において使用される「組成物」という用語は、所定の成分を所定量で含む生成物、および、所定量での所定の成分の組み合わせによって直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含するように意図されている。
【０６８４】
本開示の化合物を経口投与用に錠剤、カプセル剤(いずれも持続放出製剤または時限放出製剤を含む)、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液剤、シロップ剤、および乳剤などの形態で製剤化することができる。また、本開示の化合物を、いずれも薬学分野の当業者に周知の形態を使用する静脈内(ボーラスもしくは注入)投与、腹腔内投与、局所投与、皮下投与、筋肉内投与、または経皮(例えばパッチ)投与用に製剤化することができる。
【０６８５】
本開示の製剤は、水性媒体を含む水溶液の形態でありうる。水性媒体成分は水および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含みうる。好適な許容される賦形剤としては、溶解度向上剤、キレート剤、保存料、等張化剤、粘度調整剤/懸濁化剤、緩衝剤、およびpH調整剤、ならびにそれらの混合物からなる群より選択される賦形剤が挙げられる。
【０６８６】
任意の溶解度向上剤を使用することができる。溶解度向上剤の例としてはシクロデキストリン、例えば、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、メチル-β-シクロデキストリン、ランダムメチル化β-シクロデキストリン、エチル化β-シクロデキストリン、トリアセチル-β-シクロデキストリン、ペルアセチル化β-シクロデキストリン、カルボキシメチル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシエチル-β-シクロデキストリン、2-ヒドロキシ-3-(トリメチルアンモニオ)プロピル-β-シクロデキストリン、グルコシル-β-シクロデキストリン、硫酸化β-シクロデキストリン(S-β-CD)、マルトシル-β-シクロデキストリン、β-シクロデキストリンスルホブチルエーテル、分岐β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-γ-シクロデキストリン、ランダムメチル化γ-シクロデキストリン、およびトリメチル-γ-シクロデキストリン、ならびにそれらの混合物からなる群より選択されるシクロデキストリンが挙げられる。
【０６８７】
任意の好適なキレート剤を使用することができる。好適なキレート剤の例としては、エチレンジアミン四酢酸およびその金属塩、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、およびエデト酸四ナトリウム、ならびにそれらの混合物からなる群より選択されるキレート剤が挙げられる。
【０６８８】
任意の好適な保存料を使用することができる。保存料の例としては、ハロゲン化ベンザルコニウム(好ましくは塩化ベンザルコニウム)などの四級アンモニウム塩、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化ベンジル、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、ネオデカン酸フェニル水銀、メルチオラート、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、p-ヒドロキシ安息香酸エチル、プロピルアミノプロピルビグアナイド、p-ヒドロキシ安息香酸ブチル、およびソルビン酸、ならびにそれらの混合物からなる群より選択される保存料が挙げられる。
【０６８９】
水性媒体は、浸透圧を調整するための等張化剤を含んでもよい。等張化剤はグリコール(例えばプロピレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール)、グリセロール、ブドウ糖、グリセリン、マンニトール、塩化カリウム、および塩化ナトリウム、ならびにそれらの混合物からなる群より選択可能である。
【０６９０】
水性媒体は粘度調整剤/懸濁化剤を含んでもよい。好適な粘度調整剤/懸濁化剤としては、セルロース誘導体、例えばメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレングリコール(例えばポリエチレングリコール300、ポリエチレングリコール400)、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ならびに架橋アクリル酸ポリマー(カルボマー)、例えばポリアルケニルエーテルまたはジビニルグリコールで架橋されたアクリル酸ポリマー(Carbopol 934、Carbopol 934P、Carbopol 971、Carbopol 974、およびCarbopol 974PなどのCarbopol)、ならびにそれらの混合物からなる群より選択されるものが挙げられる。
【０６９１】
製剤を許容されるpH(通常はpH範囲約5.0〜約9.0、より好ましくは約5.5〜約8.5、特に約6.0〜約8.5、約7.0〜約8.5、約7.2〜約7.7、約7.1〜約7.9、または約7.5〜約8.0)に調整するために、製剤はpH調整剤を含みうる。通常、pH調整剤は鉱酸または金属水酸化物塩基であり、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、および塩酸、ならびにそれらの混合物、好ましくは水酸化ナトリウムおよび/または塩酸の群より選択される。これらの酸性および/または塩基性pH調整剤を加えることで、製剤を目標の許容されるpH範囲に調整する。したがって、酸および塩基の両方を使用することが必要ではないことがある。製剤によっては、混合物を所望のpH範囲にするために、酸または塩基の一方を加えれば十分なことがある。
【０６９２】
水性媒体はpHを安定化するための緩衝剤を含んでもよい。使用する場合、緩衝剤はリン酸緩衝剤(例えばリン酸二水素ナトリウムおよびリン酸水素二ナトリウム)、ホウ酸緩衝剤(例えばホウ酸、または四ホウ酸二ナトリウムを含むその塩)、クエン酸緩衝剤(例えばクエン酸、またはクエン酸ナトリウムを含むその塩)、ならびにε-アミノカプロン酸、ならびにそれらの混合物からなる群より選択される。
【０６９３】
製剤は湿潤剤をさらに含んでもよい。好適なクラスの湿潤剤としては、ポリオキシプロピレン-ポリオキシエチレンブロック共重合体(ポロキサマー)、ポリエトキシ化ヒマシ油エーテル、ポリオキシエチレン化ソルビタンエステル(ポリソルベート)、オキシエチル化オクチルフェノールポリマー(Tyloxapol)、ステアリン酸ポリオキシル40、脂肪酸グリコールエステル、脂肪酸グリセリルエステル、ショ糖脂肪酸エステル、およびポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物からなる群より選択される湿潤剤が挙げられる。
【０６９４】
経口組成物は、不活性希釈剤または薬学的に許容される食用担体を一般に含む。経口組成物はゼラチンカプセル剤に封入されてもよく、錠剤に圧縮されてもよい。治療用経口投与の目的で、有効化合物を賦形剤と共に組み入れ、錠剤、トローチ剤、またはカプセル剤の形態で使用することができる。また、洗口液として使用される経口組成物を流体担体を使用して調製することができる。洗口液では、流体担体中の本化合物が経口適用されて、すすがれて、吐き出されるかまたは飲み込まれる。薬学的に適合性のある結合剤および/または補助材料が組成物の一部として含まれうる。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の成分または同様の性質の化合物のいずれかを含みうる: 結晶セルロース、トラガントゴム、もしくはゼラチンなどの結合剤; デンプンもしくは乳糖などの賦形剤; アルギン酸、Primogel、もしくはコーンスターチなどの崩壊剤; ステアリン酸マグネシウムもしくはSterotesなどの潤滑剤; コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤; ショ糖もしくはサッカリンなどの甘味料; またはペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジフレーバーなどの香味料。
【０６９５】
本開示のさらなる局面によれば、上記定義の本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される希釈剤または担体との組み合わせを含む、薬学的組成物が提供される。
【０６９６】
本開示の組成物は、経口使用に好適な形態(例えば錠剤、舐剤、硬もしくは軟カプセル剤、水性もしくは油性懸濁液剤、乳剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、シロップ剤、またはエリキシル剤)、局所使用に好適な形態(例えばクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性もしくは油性の溶液剤もしくは懸濁液剤)、吸入投与に好適な形態(例えば微粉散剤または液体エアロゾル剤)、吹送投与に好適な形態(例えば微粉散剤)、あるいは非経口投与に好適な形態(例えば静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内、もしくは筋肉内投与用の滅菌水性もしくは油性溶液剤、または直腸投与用の坐薬)でありうる。
【０６９７】
本開示の組成物を、当技術分野において周知である従来の薬学的賦形剤を使用する従来の手順によって得ることができる。したがって、経口使用向けの組成物は、例えば1種または複数の着色料、甘味料、香味料、および/または保存料を含みうる。
【０６９８】
治療における使用のための本開示の化合物の有効量とは、本明細書において言及されるインフラマソーム関連状態を処置もしくは予防するために、その進行を遅くするために、かつ/または該状態に関連する症状を減少させるために十分な量のことである。
【０６９９】
式Iの化合物の治療または予防目的での用量のサイズは、周知の医療原理に従って、状態の性質および重症度、動物または患者の年齢および性別、ならびに投与経路に応じて当然変動する。
【０７００】
使用方法
いくつかの局面では、本開示は、インフラマソーム(例えばNLRP3インフラマソーム)活性を(例えばインビトロまたはインビボで)阻害する方法であって、細胞と有効量の本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩とを接触させる段階を含む方法を提供する。
【０７０１】
いくつかの局面では、本開示は、本明細書に開示される疾患または障害を処置または予防することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、該対象に治療有効量の本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本開示の薬学的組成物を投与する段階を含む方法を提供する。
【０７０２】
いくつかの態様では、疾患または障害は、インフラマソーム活性の関与を伴う。いくつかの態様では、疾患または障害は、インフラマソーム活性が関与する疾患または障害である。
【０７０３】
いくつかの態様では、疾患または障害は、炎症性疾患、自己炎症性障害、自己免疫障害、神経変性疾患、またはがんである。
【０７０４】
いくつかの態様では、疾患または障害は、炎症性疾患、自己炎症性障害、および/または自己免疫障害である。
【０７０５】
いくつかの態様では、疾患または障害はクリオピリン関連自己炎症性症候群(CAPS; 例えば家族性寒冷自己炎症性症候群(FCAS))、マックル・ウェルズ症候群(MWS)、慢性乳児神経皮膚関節(CINCA)症候群、新生児期発症多臓器性炎症性疾患(NOMID)、家族性地中海熱(FMF)および非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、痛風、関節リウマチ、変形性関節症、クローン病、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性腎疾患(CKD)、線維症、肥満、2型糖尿病、多発性硬化症、皮膚の疾患(例えば、ざ瘡)ならびにタンパク質ミスフォールディング疾患(例えば、プリオン病)において生じる神経炎症より選択される。
【０７０６】
いくつかの態様では、疾患または障害は神経変性疾患である。
【０７０７】
いくつかの態様では、疾患または障害はパーキンソン病またはアルツハイマー病である。
【０７０８】
いくつかの態様では、疾患または障害は皮膚の疾患である。
【０７０９】
いくつかの態様では、皮膚の疾患はざ瘡である。
【０７１０】
いくつかの態様では、疾患または障害はがんである。
【０７１１】
いくつかの態様では、がんは転移性がん、胃腸がん、皮膚がん、非小細胞肺がん、脳のがん(例えば、膠芽腫)または結腸直腸腺がんである。
【０７１２】
いくつかの局面では、本開示は、炎症性疾患、自己炎症性障害、自己免疫障害、神経変性疾患、またはがんを処置または予防することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、該対象に治療有効量の本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本開示の薬学的組成物を投与する段階を含む方法を提供する。
【０７１３】
いくつかの局面では、本開示は、クリオピリン関連自己炎症性症候群(CAPS; 例えば家族性寒冷自己炎症性症候群(FCAS))、マックル・ウェルズ症候群(MWS)、慢性乳児神経皮膚関節(CINCA)症候群、新生児期発症多臓器性炎症性疾患(NOMID)、家族性地中海熱(FMF)および非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、痛風、関節リウマチ、変形性関節症、クローン病、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性腎疾患(CKD)、線維症、肥満、2型糖尿病、多発性硬化症、皮膚の疾患(例えば、ざ瘡)、ならびにタンパク質ミスフォールディング疾患(例えばプリオン病)において生じる神経炎症より選択される自己炎症性障害および/または自己免疫障害を処置または予防することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、該対象に治療有効量の本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本開示の薬学的組成物を投与する段階を含む方法を提供する。
【０７１４】
いくつかの局面では、本開示は、神経変性疾患(例えばパーキンソン病またはアルツハイマー病)を処置または予防することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、該対象に治療有効量の本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本開示の薬学的組成物を投与する段階を含む方法を提供する。
【０７１５】
いくつかの局面では、本開示は、がんを処置または予防することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、該対象に治療有効量の本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本開示の薬学的組成物を投与する段階を含む方法を提供する。
【０７１６】
いくつかの局面では、本開示は、インフラマソーム(例えばNLRP3インフラマソーム)活性を(例えばインビトロまたはインビボで)阻害することにおける使用のための、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０７１７】
いくつかの局面では、本開示は、本明細書に開示される疾患または障害を処置または予防することにおける使用のための、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０７１８】
いくつかの局面では、本開示は、炎症性疾患、自己炎症性障害、自己免疫障害、神経変性疾患、またはがんを処置または予防することを必要とする対象においてそれを行うことにおける使用のための、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０７１９】
いくつかの局面では、本開示は、クリオピリン関連自己炎症性症候群(CAPS; 例えば家族性寒冷自己炎症性症候群(FCAS))、マックル・ウェルズ症候群(MWS)、慢性乳児神経皮膚関節(CINCA)症候群/新生児期発症多臓器性炎症性疾患(NOMID)、家族性地中海熱(FMF)および非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、痛風、関節リウマチ、変形性関節症、クローン病、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性腎疾患(CKD)、線維症、肥満、2型糖尿病、多発性硬化症、ならびにタンパク質ミスフォールディング疾患(例えばプリオン病)において生じる神経炎症より選択される、炎症性疾患、自己炎症性障害および/または自己免疫障害を処置または予防することを必要とする対象においてそれを行うことにおける使用のための、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０７２０】
いくつかの局面では、本開示は、神経変性疾患(例えばパーキンソン病またはアルツハイマー病)を処置または予防することを必要とする対象においてそれを行うことにおける使用のための、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０７２１】
いくつかの局面では、本開示は、がんを処置または予防することを必要とする対象においてそれを行うことにおける使用のための、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０７２２】
いくつかの局面では、本開示は、インフラマソーム(例えばNLRP3インフラマソーム)活性を(例えばインビトロまたはインビボで)阻害するための医薬の製造における、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０７２３】
いくつかの局面では、本開示は、本明細書に開示される疾患または障害を処置または予防するための医薬の製造における、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０７２４】
いくつかの局面では、本開示は、炎症性疾患、自己炎症性障害、自己免疫障害、神経変性疾患、またはがんを処置または予防することを必要とする対象においてそれを行うための医薬の製造における、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０７２５】
いくつかの局面では、本開示は、クリオピリン関連自己炎症性症候群(CAPS; 例えば家族性寒冷自己炎症性症候群(FCAS))、マックル・ウェルズ症候群(MWS)、慢性乳児神経皮膚関節(CINCA)症候群/新生児期発症多臓器性炎症性疾患(NOMID)、家族性地中海熱(FMF)および非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、痛風、関節リウマチ、変形性関節症、クローン病、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性腎疾患(CKD)、線維症、肥満、2型糖尿病、多発性硬化症、皮膚の疾患（例えば、ざ瘡）ならびにタンパク質ミスフォールディング疾患(例えばプリオン病)において生じる神経炎症より選択される、炎症性疾患、自己炎症性障害および/または自己免疫障害を処置または予防することを必要とする対象においてそれを行うための医薬の製造における、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０７２６】
いくつかの局面では、本開示は、神経変性疾患(例えばパーキンソン病またはアルツハイマー病)を処置または予防することを必要とする対象においてそれを行うための医薬の製造における、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０７２７】
いくつかの局面では、本開示は、がんを処置または予防することを必要とする対象においてそれを行うための医薬の製造における、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０７２８】
本開示は、インフラマソーム活性阻害剤として機能する化合物を提供する。したがって、本開示は、インフラマソーム活性をインビトロまたはインビボで阻害する方法であって、細胞と有効量の本明細書に定義される化合物またはその薬学的に許容される塩とを接触させる段階を含む方法を提供する。
【０７２９】
本開示の化合物の有効性は、当技術分野において記述されかつ現行の一般的知識において見られる、該有効性を解明する標準的慣行に従って、業界で受け入れられたアッセイ/疾患モデルによって確定可能である。
【０７３０】
本開示はまた、インフラマソーム活性が関与する疾患または障害を処置することを必要とする患者において該処置を行う方法であって、該患者に治療有効量の本明細書に定義される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または薬学的組成物を投与する段階を含む方法を提供する。
【０７３１】
一般的レベルでは、IL-1ファミリーのサイトカインの成熟を阻害する本開示の化合物は、サイトカインのIL-1ファミリーに属するサイトカインの活性型のレベル上昇を媒介するかまたはレベル上昇に関連するすべての治療適応症において有効である(Sims J. et al. Nature Reviews Immunology 10, 89-102 (February 2010))。
【０７３２】
例示的な疾患および対応する参考文献を以下に示す: CAPSのような炎症性疾患、自己炎症性疾患および自己免疫疾患(Dinarello CA. Immunity. 2004 Mar;20(3):243-4; Hoffman HM. al. Reumatologia 2005; 21(3))、痛風、関節リウマチ(Gabay C et al. Arthritis Research & Therapy 2009, 11:230; Schett G. et al. Nat Rev Rheumatol. 2016 Jan;12(1):14-24.)、クローン病(Jung Mogg Kim Korean J Gastroenterol Vol. 58 No. 6, 300-310)、COPD (Mortaz E. et al. Tanaffos. 2011; 10(2): 9-14.)、線維症(Gasse P. et al. Am J Respir Crit Care Med. 2009 May 15;179(10):903-13)、肥満、2型糖尿病((Dinarello CA. et al. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2010 Aug;17(4):314-21))、多発性硬化症(EAE-model in Coll RC. et al. Nat Med. 2015 Mar;21(3):248-55を参照)、および多くの他の疾患(Martinon F. et al. Immunol. 2009. 27:229-65)、例えばパーキンソン病またはアルツハイマー病(Michael T. et al. Nature 493, 674-678 (31 January 2013); Halle A. et al., Nat Immunol. 2008 Aug;9(8):857-65; Saresella M. et al. Mol Neurodegener. 2016 Mar 3;11:23)、さらにはいくつかの腫瘍学的障害。
【０７３３】
好適には、本開示の化合物を、炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、神経変性疾患、およびがんからなる群より選択される疾患の処置に使用することができる。該炎症性疾患、自己炎症性疾患および自己免疫疾患は、クリオピリン関連自己炎症性症候群(CAPS)、例えば家族性寒冷自己炎症性症候群(FCAS)、マックル・ウェルズ症候群(MWS)、慢性乳児神経皮膚関節(CINCA)症候群/新生児期発症多臓器性炎症性疾患(NOMID)、家族性地中海熱(FMF)および非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、慢性腎疾患(CKD)、痛風、関節リウマチ、変形性関節症、クローン病、COPD、線維症、肥満、2型糖尿病、多発性硬化症、皮膚の疾患（例えば、ざ瘡）ならびにプリオン病などのタンパク質ミスフォールディング疾患において生じる神経炎症からなる群より好適に選択される。該神経変性疾患はパーキンソン病およびアルツハイマー病を含むがそれに限定されない。
【０７３４】
したがって、本開示の化合物を、クリオピリン関連自己炎症性症候群(CAPS)、例えば家族性寒冷自己炎症性症候群(FCAS)、マックル・ウェルズ症候群(MWS)、慢性乳児神経皮膚関節(CINCA)症候群/新生児期発症多臓器性炎症性疾患(NOMID)、家族性地中海熱(FMF)、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、慢性腎疾患(CKD)、痛風、関節リウマチ、変形性関節症、クローン病、COPD、線維症、肥満、2型糖尿病、多発性硬化症、皮膚の疾患（例えば、ざ瘡）プリオン病などのタンパク質ミスフォールディング疾患において生じる神経炎症、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病）、および腫瘍学的障害からなる群より選択される疾患の処置に使用することができる。
【０７３５】
がんにおける処置; インフラマソームとの関連
慢性炎症応答が様々な種類のがんに関連していることが観察されるようになって久しい。悪性形質転換またはがんの治療中にインフラマソームが危険シグナルに応答して活性化されることがあり、この活性化はがんにおいて有利でも有害でもありうる。
【０７３６】
IL-1β発現は種々のがん(乳がん、前立腺がん、結腸がん、肺がん、頭頸部がん、および黒色腫を含む)において上昇し、IL-1β産生腫瘍を有する患者は一般に予後が比較的悪い(Lewis, Anne M., et al. "Interleukin-1 and cancer progression: the emerging role of interleukin-1 receptor antagonist as a novel therapeutic agent in cancer treatment." Journal of translational medicine 4.1 (2006): 48)。
【０７３７】
上皮細胞に由来するがん(癌)または腺上皮に由来するがん(腺癌)は不均一性であり、多くの異なる細胞型からなる。これは線維芽細胞、免疫細胞、脂肪細胞、内皮細胞、および周皮細胞を特に含みうるものであり、いずれもサイトカイン/ケモカイン分泌性でありうる(Grivennikov, Sergei I., Florian R. Greten, and Michael Karin. "Immunity, inflammation, and cancer." Cell 140.6 (2010): 883-899)。これによって免疫細胞浸潤を通じたがん関連炎症が生じうる。腫瘍中の白血球の存在は公知であるが、炎症性微小環境がすべての腫瘍の必須構成要素であることが明らかになったのはつい最近のことである。大部分の腫瘍(90%超)は生殖細胞系列変異よりもむしろ体細胞変異または環境因子の結果であり、がんの多くの環境的原因は慢性炎症に関連している(がんの20%は慢性感染症に、30%は喫煙汚染物質/吸入汚染物質に、35%は食事因子に関連している(すべてのがんのうち20%は肥満に関連している))(Aggarwal, Bharat B., R. V. Vijayalekshmi, and Bokyung Sung. "Targeting inflammatory pathways for prevention and therapy of cancer: short-term friend, long-term foe." Clinical Cancer Research 15.2 (2009): 425-430)。
【０７３８】
胃腸がん
胃腸(GI)管がんは慢性炎症にしばしば関連している。例えば、ピロリ菌(H. pylori)感染症は胃がんに関連している(Amieva, Manuel, and Richard M. Peek. "Pathobiology of Helicobacter pylori-Induced Gastric Cancer." Gastroenterology 150.1 (2016): 64-78)。結腸直腸がんは、炎症性腸疾患に関連している(Bernstein, Charles N., et al. "Cancer risk in patients with inflammatory bowel disease." Cancer 91.4 (2001): 854-862)。胃内の慢性炎症はIL-1および他のサイトカインの上方制御を生じさせ(Basso D, et al., (1996) Helicobacter pylori infection enhances mucosal interleukin-1 beta, interleukin-6, and the soluble receptor of interleukin-2. Int J Clin Lab Res 26:207-210)、IL-1β遺伝子の多形性は胃がんの危険性を増加させうる(Wang P, et al., (2007) Association of interleukin-1 gene polymorphisms with gastric cancer: a meta-analysis. Int J Cancer 120:552-562)。
【０７３９】
胃がんの症例の19%において、ステージ、リンパ節転移、および生存時間と相関するカスパーゼ1発現が減少している(Jee et al., 2005)。マイコプラズマ・ハイオリニス(Mycoplasma hyorhinis)は胃がんの発生に関連しており、それによるNLRP3インフラマソームの活性化はそれによる胃がん転移の促進に関連しうる(Xu et al., 2013)。
【０７４０】
皮膚がん
紫外線は皮膚がんの最大の環境リスクであり、皮膚がんはDNA損傷、免疫抑制、および炎症を引き起こすことで促進される。最も悪性度の高い皮膚がんである黒色腫は、いずれもIL-1βによって制御されうる炎症性サイトカインの上方制御を特徴とする(Lazar-Molnar, Eszter, et al. "Autocrine and paracrine regulation by cytokines and growth factors in melanoma." Cytokine 12.6 (2000): 547-554)。全身炎症は、インビボでIL-1依存性機構による黒色腫細胞の転移および増殖の亢進を誘導する。チモキノンを使用することで、B16F10マウス黒色腫モデルにおける転移の阻害がNLRP3インフラマソームの阻害に依存することが示された(Ahmad, Israr, et al. "Thymoquinone suppresses metastasis of melanoma cells by inhibition of NLRP3 inflammasome." Toxicology and applied pharmacology 270.1 (2013): 70-76)。
【０７４１】
神経膠芽腫
NLRP3は神経膠腫における放射線療法抵抗性の一因である。電離放射線はNLRP3を発現しうるが、NLRP3阻害によって放射線療法後に腫瘍増殖が減少し、マウス生存時間が延長された。したがって、NLRP3インフラマソーム阻害は、放射線抵抗性神経膠腫に対する治療戦略を実現しうる(Li, Lianling, and Yuguang Liu. "Aging-related gene signature regulated by Nlrp3 predicts glioma progression." American journal of cancer research 5.1 (2015): 442)。
【０７４２】
転移
より広範には、本出願人らはNLRP3が転移の促進に関与すると考えており、したがってNLRP3の調節はおそらくこれを遮断するはずである。IL-1は腫瘍発生、腫瘍浸潤、腫瘍転移、腫瘍宿主相互作用(Apte, Ron N., et al. "The involvement of IL-1 in tumorigenesis, tumor invasiveness, metastasis and tumor-host interactions." Cancer and Metastasis Reviews 25.3 (2006): 387-408)、および血管新生(Voronov, Elena, et al. "IL-1 is required for tumor invasiveness and angiogenesis." Proceedings of the National Academy of Sciences 100.5 (2003): 2645-2650)に関与する。
【０７４３】
IL-1遺伝子は、いくつかの種類のヒトがんを有する患者からの転移においてしばしば発現される。例えば、IL-1mRNAは、非小細胞肺がん、結腸直腸腺がん、および黒色腫の腫瘍試料を特に含むすべての試験された転移性ヒト腫瘍試料のうち半数超において高度に発現された(Elaraj, Dina M., et al. "The role of interleukin 1 in growth and metastasis of human cancer xenografts." Clinical Cancer Research 12.4 (2006): 1088-1096)。IL-1RAはIL-1産生腫瘍中で異種移植片増殖を阻害するが、インビトロでは抗増殖効果を示さない。
【０７４４】
さらに、IL-1シグナル伝達は、骨転移を発生させる危険性が増加した乳がん患者を予測するためのバイオマーカーとなる。マウスモデルにおいて、IL-1βおよびその受容体は、骨に転移する乳がん細胞中で、骨に転移しない細胞に比べて上方制御される。マウスモデルにおいて、IL-1受容体アンタゴニストアナキンラは、骨ターンオーバーマーカーIL-1βおよびTNFαを減少させるという腫瘍環境に対する著しい効果を発揮したことに加えて、増殖および血管新生を減少させた(Holen, Ingunn, et al. "IL-1 drives breast cancer growth and bone metastasis in vivo." Oncotarget (2016))。
【０７４５】
IL-18は、ヒト白血病細胞株HL-60中でMMP-9の産生を誘導することで、細胞外マトリックスの分解ならびにがん細胞の遊走および浸潤を促進した(Zhang, Bin, et al. "IL-18 increases invasiveness of HL-60 myeloid leukemia cells: up-regulation of matrix metalloproteinases-9 (MMP-9) expression." Leukemia research 28.1 (2004): 91-95)。さらに、IL-18は、肝類洞内皮上でVCAM-1の発現を誘導することで、肝臓中での腫瘍転移の発生を支援することがある(Carrascal, Maria Teresa, et al. "Interleukin-18 binding protein reduces b16 melanoma hepatic metastasis by neutralizing adhesiveness and growth factors of sinusoidal endothelium." Cancer Research 63.2 (2003): 491-497)。
【０７４６】
CD36
脂肪酸スカベンジャー受容体CD36は、pro-IL-1βの遺伝子転写をプライミングしかつNLRP3インフラマソーム複合体の構築を誘導するという二重の役割を果たす。CD36およびTLR4-TLR6ヘテロ二量体はoxLDLを認識し、oxLDLは、NLRP3およびpro-IL-1βの転写上方制御を生じさせるシグナル伝達経路を開始する(シグナル1)。また、CD36はリソソーム区画へのoxLDLの内部移行を媒介し、リソソーム区画において、リソソーム破裂およびNLRP3インフラマソーム活性化を誘導する結晶が形成される(シグナル2)(Kagan, J. and Horng T., "NLRP3 inflammasome activation: CD36 serves double duty." Nature Immunology 14.8 (2013): 772-774)。
【０７４７】
ヒト口腔がん細胞の亜集団は、高レベルの脂肪酸スカベンジャー受容体CD36を発現するものであり、転移を開始する能力があるという点で独特である。パルミチン酸または高脂肪食はCD36+細胞の転写能をブーストした。ヒト口腔がんの同所性マウスモデルにおいて、抗CD36抗体を中和することで転移が遮断された。CD36+転移開始細胞の存在は、数多くの種類のがんの予後不良と相関している。食事脂質が転移を促進しうることが示唆される(Pasqual, G, Avgustinova, A., Mejetta, S, Martin, M, Castellanos, A, Attolini, CS-O, Berenguer, A., Prats, N, Toll, A, Hueto, JA, Bescos, C, Di Croce, L, and Benitah, SA. 2017 "Targeting metastasis-initiating cells through the fatty acid receptor CD36" Nature 541:41-45)。
【０７４８】
肝細胞がんにおいて、外因性パルミチン酸は上皮間葉転換(EMT)様プログラムを活性化し、遊走を誘導した。この遊走はCD36阻害剤スルホ-N-スクシンイミジルオレエートによって減少した(Nath, Aritro, et al. "Elevated free fatty acid uptake via CD36 promotes epithelial-mesenchymal transition in hepatocellular carcinoma." Scientific reports 5 (2015))。肥満度指数はEMTの程度に関連していなかった。このことは、実際に重要なのはCD36および遊離脂肪酸であるということを強調するものである。
【０７４９】
がん幹細胞(CSC)は、それらの維持を促進するためにCD36を使用する。神経膠芽腫においてCD36のリガンドである酸化リン脂質が存在し、酸化LDLへの曝露によってCSCの増殖が増加したが、非CSCの増殖は増加しなかった。また、CD36は患者の予後に相関していた。
【０７５０】
化学療法抵抗性
化学療法剤は、直接的な細胞毒性効果に加えて、抗腫瘍活性の一因である宿主免疫系を利用する。しかし、ゲムシタビンおよび5-FUは、骨髄由来サプレッサー細胞中でNLRP3を活性化することで、抗腫瘍有効性を減少させるIL-1βの産生をもたらすことが示された。機構的に言えば、これらの剤はリソソームを不安定化してカテプシンBを放出することでNLRP3を活性化した。IL-1βはCD4+ T細胞からのIL-17の産生を促進し、IL-17は化学療法の有効性を弱めた。NLRP3-/-もしくはCaps1-/-マウス、またはIL-1RAで処置されたWTマウスにおいて腫瘍が樹立された際に、ゲムシタビンおよび5-FUの両方の比較的高い抗腫瘍効果が観察された。したがって、骨髄由来サプレッサー細胞NLRP3の活性化は、ゲムシタビンおよび5-FUの抗腫瘍有効性を制限する。(Bruchard, Melanie, et al. "Chemotherapy-triggered cathepsin B release in myeloid-derived suppressor cells activates the Nlrp3 inflammasome and promotes tumor growth." Nature medicine 19.1 (2013): 57-64.)。したがって、本開示の化合物は、一連のがんを処置するための化学療法において有用でありうる。
【０７５１】
本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、単剤療法として単独で投与してもよく、1種または複数の他の物質および/または処置薬と併せて投与してもよい。この併用療法は処置の個々の構成要素の同時投与、順次投与、または個別投与によって実現可能である。
【０７５２】
例えば、補助剤の投与によって治療有効性を向上させることができる(すなわち、補助剤は、それ自体では最小限の治療効果しか示さないことがあるが、別の治療剤との組み合わせで、個体に対する全体的な治療効果が向上する)。あるいは、単に一例として、式(I)の化合物を、やはり治療効果を示す別の治療剤(治療レジメンも含む)と共に投与することで、個体が経験する効果を増加させることができる。
【０７５３】
本開示の化合物を他の治療剤との組み合わせで投与する場合、本開示の化合物を他の治療剤と同じ経路で投与しなくてもよく、物理特性および化学特性が異なることから、異なる経路で投与してもよい。例えば、本開示の化合物を経口投与することでその良好な血中レベルを生成および維持することができ、一方、他の治療剤を静脈内投与することができる。当技術分野において公知である既定のプロトコルに従って初期投与を行うことができ、次に観察された効果に基づいて投与量、投与様式、および投与時間を熟練医が修正することができる。
【０７５４】
他の治療剤の特定の選択は、主治医の診断、ならびに個体の状態および適切な処置プロトコルに関する主治医の判断に依存する。本開示のこの局面によれば、上記定義の本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩と、別の好適な剤とを含む、インフラマソーム活性が関与する疾患の処置における使用のための組み合わせが提供される。
【０７５５】
本開示のさらなる局面によれば、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩と、好適な薬学的に許容される希釈剤または担体との組み合わせを含む、薬学的組成物が提供される。
【０７５６】
式(I)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、治療的医療におけるその使用に加えて、新規治療剤の模索の一部としてのイヌ、ウサギ、サル、ラット、およびマウスなどの実験動物におけるインフラマソーム阻害剤の効果の評価のための、インビトロおよびインビボ試験系の開発および標準化における薬理学的手段としても有用である。
【０７５７】
本開示の上記の薬学的組成物、プロセス、方法、使用、医薬、および製造上の特徴のいずれかにおいて、本明細書に記載の本開示の巨大分子の代替態様のいずれかも適用される。
【０７５８】
投与経路
本開示の化合物、またはこれらの化合物を含む薬学的組成物を、全身/末梢であれ、局所(すなわち所望作用の部位)であれ、任意の好都合な投与経路で対象に投与することができる。
【０７５９】
投与経路としては経口(例えば経口摂取); 頬側; 舌下; 経皮(例えばパッチ剤、プラスター剤などを含む); 経粘膜(例えばパッチ剤、プラスター剤などを含む); 鼻腔内(例えば点鼻薬); 眼内(例えば点眼薬); 肺内(例えば、エアロゾル剤を例えば使用する、口または鼻を例えば通じた、吸入療法または吹送療法); 直腸(例えば坐薬または浣腸); 膣内(例えばペッサリー); 皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、くも膜下腔内、脊髄内、嚢内、嚢下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下、および胸骨内を含む、非経口、例えば注射; 例えば皮下または筋肉内へのデポーまたはリザーバの埋め込みが挙げられるがそれに限定されない。
【０７６０】
本開示のさらなる局面
第1の局面によれば、本開示は、式(I)の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩に関する:
2021506966.tif 000172
式中、
R1は単環式(C3〜C8)アルキル環、または多環式アルキル環、または単環式(C5〜C6)アリール環、または9員もしくは10員二環式部分不飽和炭素環系、または12員、13員、14員、15員、もしくは16員三環式部分不飽和炭素環系であり、
R2は以下の基であり:
2021506966.tif 000173
式中、Xは(CH2)0、1、または2であり、R4は、少なくとも1個または複数のNおよびOを含む飽和4〜7員複素環であり;
R3は、C、N、O、およびSより独立して選択される2個または3個の異なる原子を含む5員または6員複素環式芳香環より選択され、ここでR3はC原子を通じて式Iのその隣接するNに連結されている。
【０７６１】
いくつかの態様では、R1はフェニル基または置換フェニル基である。
【０７６２】
いくつかの態様では、R1は以下の構造を有する:
2021506966.tif 000174
式中、R5、R6、R7、R8、およびR9はそれぞれ独立してH、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、C1〜C6アルコキシ、およびアミノを含む群より選択される。
【０７６３】
いくつかの態様では、R5、R6、R7、R8、およびR9より選択される2個の隣接する基の第1のセットは4〜7員アルキル環またはアリール環「A」を規定する。
【０７６４】
いくつかの態様では、R5、R6、R7、R8、およびR9より選択される2個の隣接する基の第2の異なるセットは4〜7員アルキル環またはアリール環「B」を規定する。
【０７６５】
いくつかの態様では、R5およびR6が第1のセットを形成する。
【０７６６】
いくつかの態様では、R8およびR9が第2のセットを形成する。
【０７６７】
任意で、いくつかの上記態様では、A環および/またはB環は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、シアノ、C1〜C6アルコキシ、およびアミノより独立して選択される1個または複数の基で置換されていてもよい。
【０７６８】
いくつかの態様では、R1はヘキサヒドロインダセンである。
【０７６９】
いくつかの態様では、R4は置換されていてもよいオキサシクロペンタン、アザシクロペンタン、もしくはチアシクロペンタン、または置換されていてもよいオキサシクロヘキサン、アザシクロヘキサン、もしくはチアシクロヘキサンである。
【０７７０】
いくつかの態様では、R4は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ケト、アミノ、およびアミドより独立して選択される1個または複数の基で置換されている。
【０７７１】
さらなる態様では、少なくとも1個の置換された基はR4環のN原子に連結されている。
【０７７２】
好ましい態様では、少なくとも1個の置換された基は、R4環のN原子に連結されたメチル基である。
【０７７３】
いくつかの態様では、R4はモルホリンである。
【０７７４】
いくつかの態様では、R3の5員または6員複素環は1、2、または3個のN原子を含む。
【０７７５】
いくつかの態様では、R3の5員または6員複素環は1個のN原子および1個のO原子を含む。
【０７７６】
いくつかの態様では、R3の5員または6員複素環はピラゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピリミジン、およびピラジンを含む群より選択され、ここで該複素環は置換されていてもよい。
【０７７７】
いくつかの態様では、R3の5員または6員複素環式芳香環は、直鎖状、分岐状、または環状の(C1〜C6)アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、シアノ、アルコキシ、アミノ、およびアミドより独立して選択される少なくとも1個の基で置換されている。
【０７７８】
置換された基は、好ましくはメチル基、エチル基、またはプロピル基である。
【０７７９】
いくつかの態様では、少なくとも1個の置換された基はR3の複素環のN原子に連結されている。他の態様では、少なくとも1個の置換された基はR3の複素環のC原子に連結されている。2つ以上の置換が存在する場合、いくつかの態様における基はR3の複素環のN原子およびC原子の両方に連結されていてもよい。
【０７８０】
好ましい態様では、本発明の化合物は以下からなる群より選択される:
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩;
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(1-メチルピペリジン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩;
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[(1-メチルピペリジン-4-イル)メチル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩;
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(オキサン-4-イル)[1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩;
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチルピペリジン-4-イル)[1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩;
1-[(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩;
1-[(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)(1-メチルピペリジン-4-イル)スルファモイル]-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩;
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキソラン-3-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩;
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩;
1-[(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩;
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(オキサン-4-イル)(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩;
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(5-メチル-1,2-オキサゾール-3-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩;
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(オキサン-4-イル)(1,2-オキサゾール-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩;
1-[(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)(1-メチルピペリジン-4-イル)スルファモイル]-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩;
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチルピペリジン-4-イル)(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩;
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[(オキセタン-3-イル)メチル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩;
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(オキサン-4-イル)(ピリミジン-5-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩;
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(3-メチル-1,2-オキサゾール-5-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩;
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩;
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)(1-メチルピペリジン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩;
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩;
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-3-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩;
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(1-メチルピペリジン-3-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩; および
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(1-メチルピロリジン-3-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩。
【０７８１】
「(2〜6C)アルケニレン」とは、少なくとも1個の二重結合を含む、2〜6個の炭素原子の直鎖二価炭化水素基または3〜6個の炭素原子の分岐二価炭化水素基、例えばエテニレン、2,4-ペンタジエニレンなどを意味する。
【０７８２】
「(2〜6C)アルキニレン」とは、少なくとも1個の三重結合を含む、2〜6個の炭素原子の直鎖二価炭化水素基または3〜6個の炭素原子の分岐二価炭化水素基、例えばエチニレン、プロピニレン、およびブチニレンなどを意味する。
【０７８３】
「(3〜8C)シクロアルキル」とは、3〜8個の炭素原子を含む炭化水素環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはビシクロ[2.2.1]ヘプチルを意味する。
【０７８４】
「(1〜6C)アルコキシ」という用語の好適な値としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、およびブトキシが挙げられる。
【０７８５】
「(1〜3C)アルキルアミノ」という用語の好適な値としてはメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、およびブチルアミノが挙げられる。
【０７８６】
「ジ-[(1〜3C)アルキル]-アミノ」という用語の好適な値としてはジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ、およびジイソプロピルアミノが挙げられる。
【０７８７】
「5員単環式ヘテロアリール環系」という用語は、該環系を定義するために使用される場合、酸素、窒素、および硫黄より独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含んでもよい。好適な例としてはフリル、チオフェニル、ピロリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、およびテトラゾリルが挙げられる。
【０７８８】
「8員、9員、または10員二環式ヘテロアリール環系」という用語は、形成される該環系を定義するために使用される場合、酸素、窒素、および硫黄より独立して選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含んでもよい。好適な例としてはインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、1,8-ナフチリジル、プテリジル、1H-ピロロ[3,2-b]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-c]ピリジニル、ピリド[3,2-d]ピリミジル、およびピリドイミダゾリルが挙げられる。「8員、9員、または10員二環式ヘテロアリール環系」という用語は、第1の環が芳香環であり、他方の第2の環が非芳香環、飽和環、または部分飽和環である、部分芳香族二環系も包含する。部分芳香族二環系の好適な例としては例えば4,5,6,7-テトラヒドロインドリル、4,5,6,7-テトラヒドロイソインドリル、および2H,4H,5H,6H-シクロペンタ[c]ピロリルが挙げられる。
【０７８９】
「5員または6員単環式ヘテロアリール環系」という用語は、酸素、窒素、および硫黄より独立して選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含む5員または6員芳香環系を意味する。好適な例としてはフリル、チオフェニル、ピロリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニルが挙げられる。
【０７９０】
「3員、4員、5員、または6員単環式ヘテロシクリル環系」という用語は、酸素、窒素、および硫黄より独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含んでもよく、環硫黄原子が酸化してS-オキシドを形成してもよい、3員、4員、5員、または6員非芳香族飽和または部分飽和複素環系を意味する。好適な例としてはオキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラン、およびテトラヒドロ-1,4-チアジニルが挙げられる。
【０７９１】
「12員、13員、14員、15員、または16員三環式部分不飽和複素環系」という用語は、該環系を定義するために使用される場合、酸素、窒素、および硫黄より独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含んでもよく、環硫黄原子が酸化してS-オキシドを形成してもよい、12員、13員、14員、15員、または16員部分不飽和複素環系を意味する。好適な例としては2-アザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),8-トリエニル、1,2,3,4,5,6,7,8-オクタヒドロアクリジニル、7-アザトリシクロ[7.3.0.02,6]ドデカ-1,6,8-トリエニル、1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロフェナントリジニル、1H,2H,3H,6H,7H,8H,9H-シクロペンタ[c]イソキノリニル、1H,2H,3H,6H,7H,8H,9H-シクロペンタ[c]キノリニル、1H,2H,3H,5H,6H,7H,8H-シクロペンタ[b]キノリニル、1H,2H,3H,5H,6H,7H-シクロペンタ[b]ピロリジニル、1H,2H,3H,5H,6H,7H,8H-シクロヘキサ[b]ピロリジニル、1H,2H,3H,5H,6H,7H-シクロペンタ[b]ピロリジニル、および1H,2H,3H,5H,6H,7H,8H-シクロペンタ[b]インドリジニルなどの環が挙げられる。
【０７９２】
「12員、13員、14員、15員、または16員三環式部分不飽和炭素環系」という用語は炭素原子のみを含む。好適な例としては1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセニル、1H,2H,3H,6H,7H,8H,9H-シクロペンタ[a]ナフタレニル、1,2,3,6,7,8-ヘキサヒドロas-インダセニル、1,2,3,4,5,6,7,8-オクタヒドロアントラセニル、1,2,3,4,5,6,7,8-オクタヒドロフェナントレニル、および1H,2H,3H,5H,6H,7H,8H-シクロペンタ[b]ナフタレニルなどの環が挙げられる。
【０７９３】
「3員、4員、5員、または6員飽和または部分不飽和炭素環系」という用語は、炭素原子のみを含む単環系を意味する。好適な例としてはシクロプロパニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、およびシクロヘキセニルが挙げられる。
【０７９４】
本開示のさらなる局面によれば、本明細書に定義される化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される希釈剤または担体との混合物を含む、薬学的組成物が提供される。
【０７９５】
本開示のさらなる局面によれば、医薬としての使用のための、本明細書に定義される式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいは薬学的組成物が提供される。
【０７９６】
本開示のさらなる局面によれば、インフラマソーム活性が関与する障害の処置における使用のための、本明細書に定義される式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいは本明細書に定義される薬学的組成物が提供される。
【０７９７】
いくつかの態様では、本組成物は、がんの処置における使用のための組成物である。特に好ましい態様では、がんは転移性がん、脳がん、頭頸部扁平上皮がん、胃腸がん、皮膚がん、非小細胞肺がん、および結腸直腸腺がんより選択される。
【０７９８】
本開示のさらなる局面によれば、炎症性障害、自己炎症性障害、もしくは自己免疫障害、神経変性疾患、またはがんの処置における使用のための、本明細書に定義される式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物、あるいは薬学的組成物が提供される。特定の態様では、炎症性障害、自己炎症性障害、または自己免疫障害はクリオピリン関連自己炎症性症候群(CAPS、例えば家族性寒冷自己炎症性症候群(FCAS)、マックル・ウェルズ症候群(MWS)、慢性乳児神経皮膚関節(CINCA)症候群/新生児期発症多臓器性炎症性疾患(NOMID))、家族性地中海熱(FMF)、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、慢性腎疾患(CKD)、痛風、ピロリン酸カルシウム沈着症(CPPD)、ピロリン酸カルシウム沈着症(CPPD)、関節リウマチ、変形性関節症、クローン病、COPD、線維症、肥満、2型糖尿病、多発性硬化症、皮膚疾患(例えばざ瘡)、またはプリオン病などのタンパク質ミスフォールディング疾患において生じる神経炎症である。さらなる態様では、神経変性疾患はパーキンソン病またはアルツハイマー病である。
【０７９９】
本開示のさらなる局面によれば、炎症性障害、自己炎症性障害、もしくは自己免疫障害、神経変性疾患、またはがんの処置用の医薬の製造における、本明細書に定義される式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。好適には、炎症性障害、自己炎症性障害、または自己免疫障害はクリオピリン関連自己炎症性症候群(CAPS、例えば家族性寒冷自己炎症性症候群(FCAS)、マックル・ウェルズ症候群(MWS)、慢性乳児神経皮膚関節(CINCA)症候群/新生児期発症多臓器性炎症性疾患(NOMID))、家族性地中海熱(FMF)、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、慢性腎疾患(CKD)、痛風、ピロリン酸カルシウム沈着症(CPPD)、関節リウマチ、変形性関節症、クローン病、COPD、線維症、肥満、2型糖尿病、多発性硬化症、皮膚疾患(例えばざ瘡)、またはプリオン病などのタンパク質ミスフォールディング疾患において生じる神経炎症である。好適には、神経変性疾患はパーキンソン病またはアルツハイマー病である。
【０８００】
本開示のさらなる局面によれば、インフラマソーム(例えばNLRP3インフラマソーム)の活性をインビトロまたはインビボで阻害する方法であって、細胞と有効量の本明細書に定義される式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩とを接触させる段階を含む方法が提供される。
【０８０１】
本開示のさらなる局面によれば、インフラマソーム活性が関与する疾患または障害を処置することを必要とする患者において該処置を行う方法であって、該患者に治療有効量の本明細書に定義される式(I)の化合物、その薬学的に許容される塩、または本明細書に定義される薬学的組成物を投与する段階を含む方法が提供される。
【０８０２】
本開示のさらなる局面によれば、炎症性障害、自己炎症性障害、もしくは自己免疫障害、自己免疫障害、神経変性疾患、またはがんを処置することを必要とする患者において該処置を行う方法であって、該患者に治療有効量の本明細書に定義される式(I)の化合物、その薬学的に許容される塩、または本明細書に定義される薬学的組成物を投与する段階を含む方法が提供される。
【０８０３】
本開示のさらなる局面によれば、クリオピリン関連自己炎症性症候群(CAPS、家族性寒冷自己炎症性症候群(FCAS)、マックル・ウェルズ症候群(MWS)、慢性乳児神経皮膚関節(CINCA)症候群/新生児期発症多臓器性炎症性疾患(NOMID)を含む)、家族性地中海熱および非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、慢性腎疾患(CKD)、痛風、ピロリン酸カルシウム沈着症(CPPD)、関節リウマチ、変形性関節症、クローン病、COPD、線維症、肥満、2型糖尿病、多発性硬化症、皮膚疾患(例えばざ瘡)、ならびにプリオン病などのタンパク質ミスフォールディング疾患において生じる神経炎症より選択される炎症性障害、自己炎症性障害、もしくは自己免疫障害、および/または自己免疫障害を処置することを必要とする患者において該処置を行う方法であって、該患者に治療有効量の本明細書に定義される式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいは本明細書に定義される薬学的組成物を投与する段階を含む方法が提供される。
【０８０４】
本開示のさらなる局面によれば、パーキンソン病またはアルツハイマー病などの神経変性疾患を処置することを必要とする患者において該処置を行う方法であって、該患者に治療有効量の本明細書に定義される式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいは本明細書に定義される薬学的組成物を投与する段階を含む方法が提供される。
【０８０５】
本開示のさらなる局面によれば、本明細書に定義される式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法が提供される。
【０８０６】
本開示のさらなる局面によれば、本明細書に定義される化合物を調製する方法により得ることが可能であるか、または得られるか、または直接得られる、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【０８０７】
本開示のさらなる局面によれば、本明細書に記載のいずれか1つの合成方法における使用に好適な、本明細書に定義される新規中間体が提供される。
【０８０８】
ここまで本開示を説明してきたが、以下の実施例を限定ではなく例示として提示する。
【実施例】
【０８０９】
例示目的で、式(I)の化合物の塩を実施例において合成および試験する。実施例に記載の例示的手順を使用して、式(I)の中性化合物を同様に合成および試験することができることが理解されよう。さらに、当技術分野における日常的技術(例えばpH調整および任意で抽出(例えば水相への))を使用して、式(I)の化合物の塩(例えばナトリウム塩)を対応する中性化合物に変換することができることが理解されよう。
【０８１０】
核磁気共鳴(NMR)スペクトルを、記載のように400MHzまたは300MHzで、別途記載がない限り300.3Kで記録した。化学シフト(δ)を百万分率(ppm)で報告する。スペクトルをBrukerまたはVarianの機器を使用して8回、16回、または32回の走査で記録した。
【０８１１】
LC-MSクロマトグラムおよびスペクトルを、Luna-C18 2.0x30mmまたはXbridge Shield RPC18 2.1x50mmなどのC-18カラムを使用するAgilent 1200またはShimadzu LC-20 AD&MS 2020機器を使用して記録した。注入量は0.7〜8.0μlとし、流量は通常0.8または1.2ml/分とした。検出方法はダイオードアレイ(DAD)または蒸発光散乱(ELSD)、および陽イオンエレクトロスプレーイオン化とした。MS範囲は100〜1000Daとした。溶媒は、いずれもトリフルオロ酢酸または炭酸アンモニウムなどの調整剤(通常0.01〜0.04%)を含む水およびアセトニトリルの勾配とした。
【０８１２】
略語
ACN    アセトニトリル
AcOH    酢酸
aq.    水溶液
AP    気圧
Ar    アルゴン
BINAP    2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル
DCM    ジクロロメタン
DIAD    ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DMF    N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO-d6    ヘキサジュウテロジメチルスルホキシド
dppf    1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
eq.    当量
MS ES+    ポジティブイオンエレクトロスプレーイオン化質量分析
ESI    エレクトロスプレーイオン化
EtOAc    酢酸エチル
FCC    フラッシュカラムクロマトグラフィー
h    時間
HATU    N-[(ジメチルアミノ)-1H-1,2,3-トリアゾロ-[4,5-b]ピリジン-1-イルメチレン]-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート N-オキシド
HPLC    高速液体クロマトグラフィー
LC-MS    液体クロマトグラフィー質量分析
MeOD    メタノール-d4
MeOH    メタノール
Min    分
MTBE    メチルtert-ブチルエーテル
NaHMDS    ナトリウムヘキサメチルジシリルアジド
RM    反応混合物
Rt    室温
sat.    飽和
SM    出発原料
TBAF    フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム
TEA    トリエチルアミン
TFA    トリフルオロ酢酸
THF    テトラヒドロフラン
TLC    薄層クロマトグラフィー
Y    収率
【０８１３】
一般的手順A
2021506966.tif 000175
アミン(1当量)、ケトンまたはアルデヒド(1当量)、および酢酸(0.5当量)のDCM(1.0M)溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.5当量)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。一緒にした有機相を飽和ブラインで3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル/石油エーテルまたはMeOH/ジクロロメタンで溶離)で精製して所望の生成物を得た。
【０８１４】
一般的手順B
2021506966.tif 000176
塩化スルファモイル(1当量、イソプロピルエーテル溶液から得ることもある)およびアミン(1当量)のTHF(0.2M)溶液にNaH(ミネラルオイル中60%、4当量)をN2下、0℃で加えた。混合物を0℃で2時間攪拌した。反応液をN2流下で蒸発させた。
【０８１５】
一般的手順C
2021506966.tif 000177
アミン(1当量)のジオキサン(0.1M)溶液にトリホスゲン(1.1当量)および塩基を加えた。RMを40℃で1時間または完了まで攪拌した。溶媒を減圧除去して所望の生成物を得た。
【０８１６】
一般的手順D
2021506966.tif 000178
-30℃に冷却したN-(オキソメチレン)スルファモイルクロリド(1当量)のイソプロピルエーテル(0.4M)溶液に窒素下でアミン(1当量)のイソプロピルエーテル(0.4M)溶液を加えた。RMを-30℃で0.5〜2時間攪拌し、LC-MSでモニタリングした(スルホン酸メチルの出現に関して)。生成物をイソプロピルエーテル(0.2M)溶液として直接使用した。
【０８１７】
中間体の合成
{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリド
2021506966.tif 000179
【０８１８】
1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-アミンの合成については特許WO 9832733 A1を直接の参考文献として使用することができる。
【０８１９】
N-(オキソメチレン)スルファモイルクロリド(185μL、2.13mmol)のイソプロピルエーテル(20ml)溶液に1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-アミン(369mg、2.13mmol)を-15℃で加えた。混合物を-15℃で0.5時間攪拌した。反応生成物を次の工程に直接使用した。MeOH中でのLC-MS (ESI): m/z: [MH]+ = 311。
【０８２０】
4-イソシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン
2021506966.tif 000180
【０８２１】
1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-アミンの合成については特許WO 9832733 A1を参照。
【０８２２】
0℃に冷却したトリホスゲン(1.71g、5.77mmol)のDCM(5ml)中混合物に窒素下で1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-アミン(1.00g、5.77mmol)およびトリエチルアミン(1.69ml、12.12mmol)を数回に分けて加えた。混合物を室温で5時間攪拌した。混合物を減圧濃縮して標記化合物を白色固体として得た。MeOH中でのLC-MS(ESI): m/z: [M+MeOH+H]+ = 232
【０８２３】
tert-ブチル N-(クロロスルホニル)カルバメート
2021506966.tif 000181
0℃に冷却したN-(オキソメチレン)スルファモイルクロリド(307μl、3.53mmol)のDCM(6ml)溶液にtert-ブタノール(338μl、3.53mmol)のDCM(6ml)溶液を加えた。混合物を0℃で2時間攪拌した。溶液を次の工程に直接使用した。
【０８２４】
実施例1
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000182
【０８２５】
工程1
1-メチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾール-4-アミン
一般的手順Aに従って、1-メチルピラゾール-4-アミンおよびテトラヒドロピラン-4-オンを使用して、標記化合物を赤色油状物として得た。
2021506966.tif 000183
【０８２６】
工程2
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-メチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾール-3-アミンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: YMC-Actus Triart C18 5μm、100x30mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 20〜40%、12分)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
2021506966.tif 000184
【０８２７】
実施例2
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(1-メチルピペリジン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000185
【０８２８】
工程1
1-メチル-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピペリジン-4-アミン
一般的手順Aに従って、1-メチルピラゾール-4-アミンおよび1-メチルピペリジン-4-オンを使用して、標記化合物を赤色油状物として得た。
【０８２９】
工程2
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(1-メチルピペリジン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-メチル-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピペリジン-4-アミンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: YMC-Actus Triart C18 5μm 100x30mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 20〜40%、12分)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
2021506966.tif 000186
【０８３０】
実施例3
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[(1-メチルピペリジン-4-イル)メチル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000187
【０８３１】
工程1
1-メチル-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
1-メチルピラゾール-4-アミン(0.30g、3.09mmol、1当量)および1-メチルピペリジン-4-カルボン酸(442mg、3.09mmol、1当量)のピリジン(10ml)中混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(888mg、4.64mmol、1.5当量)をN2下、0℃にて1回で加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を減圧濃縮した後、水(10ml)で希釈した。水相を酢酸エチル(3x10ml)で抽出した。一緒にした有機相を飽和ブライン(3x8ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル中10〜50% MeOH)で精製して1-メチル-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピペリジン-4-カルボキサミドを白色固体として得た。
2021506966.tif 000188
【０８３２】
工程2
1-メチル-N-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-アミン
1-メチル-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド(200mg、900μmol、1当量)のTHF(5ml)溶液に水素化アルミニウムリチウム(51mg、1.35mmol、1.5当量)を加えた。混合物を70℃で2時間攪拌した。反応混合物を0℃でのH2O(1ml)の添加により反応停止させた後、反応液を10% NaOH(1ml)で希釈し、濾過し、減圧濃縮して1-メチル-N-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-アミンを赤色油状物として得た。LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 209
【０８３３】
工程3
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[(1-メチルピペリジン-4-イル)メチル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-メチル-N-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-アミンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: YMC-Actus Triart C18 5μm 100x30mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 20〜40%、12分)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
2021506966.tif 000189
【０８３４】
実施例4
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(オキサン-4-イル)[1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000190
【０８３５】
工程1
1-イソプロピル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾール-4-アミン
一般的手順Aに従って、1-イソプロピルピラゾール-4-アミンおよびテトラヒドロピラン-4-オンを使用して、標記化合物を赤色油状物として得た。
2021506966.tif 000191
【０８３６】
工程2
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(オキサン-4-イル)[1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-イソプロピル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾール-4-アミンを使用した。反応液をMTBEに注ぎ、混合物を濾過した。濾過ケークを収集し、アセトニトリルで洗浄し、アセトニトリル相を濾取し、濃縮して粗生成物を得た。これを分取HPLC(カラム: Phenomenex Gemini C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B%: 12〜42%、21分)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
2021506966.tif 000192
【０８３７】
実施例5
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチルピペリジン-4-イル)[1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000193
【０８３８】
工程1
N-(1-イソプロピルピラゾール-4-イル)-1-メチル-ピペリジン-4-アミン
一般的手順Aに従って、1-イソプロピルピラゾール-4-アミンおよび1-メチルピペリジン-4-オンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Gemini C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 0〜20%、21分)で精製して標記化合物を赤色油状物として得た。
2021506966.tif 000194
【０８３９】
工程2
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチルピペリジン-4-イル)[1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよびN-(1-イソプロピルピラゾール-4-イル)-1-メチル-ピペリジン-4-アミンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Gemini C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 5〜35%、21分)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
2021506966.tif 000195
【０８４０】
実施例6
1-[(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000196
【０８４１】
工程1
1-エチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾール-4-アミン
一般的手順Aに従って、1-エチルピラゾール-4-アミンおよびテトラヒドロピラン-4-オンを使用して、標記化合物を赤色油状物として得た。
2021506966.tif 000197
【０８４２】
工程2
1-[(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-エチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾール-4-アミンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Gemini C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 3〜33%、21分)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
2021506966.tif 000198
【０８４３】
実施例7
1-[(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)(1-メチルピペリジン-4-イル)スルファモイル]-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000199
【０８４４】
工程1
N-(1-エチルピラゾール-4-イル)-1-メチル-ピペリジン-4-アミン
一般的手順Aに従って、1-エチルピラゾール-4-アミンおよびテトラヒドロピラン-4-オンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Gemini C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 0〜20%、21分)で精製して標記化合物を赤色油状物として得た。
【０８４５】
工程2
1-[(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)(1-メチルピペリジン-4-イル)スルファモイル]-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよびN-(1-エチルピラゾール-4-イル)-1-メチル-ピペリジン-4-アミンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Gemini C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 6〜36%、21分)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
2021506966.tif 000200
【０８４６】
実施例8
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキソラン-3-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000201
【０８４７】
工程1
1-メチル-N-テトラヒドロフラン-3-イル-ピラゾール-4-アミン
一般的手順Aに従って、1-エチルピラゾール-4-アミンおよびテトラヒドロピラン-4-オンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Venusil XBP Phenyl 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3)-ACN]; B: 1〜17%、20分)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
【０８４８】
工程2
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキソラン-3-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-メチル-N-テトラヒドロフラン-3-イル-ピラゾール-4-アミンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Gemini C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 7〜37%、21分)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
2021506966.tif 000202
【０８４９】
実施例9
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000203
【０８５０】
工程1
1-メチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾール-3-アミン
一般的手順Aに従って、1-メチルピラゾール-3-アミンおよびテトラヒドロピラン-4-オンを使用して、標記化合物を白色固体として得た。
2021506966.tif 000204
【０８５１】
工程2
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-メチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾール-3-アミンを使用した。反応混合物をMTBEに注ぎ、濾過し、得られた固体を分取HPLC(カラム: Phenomenex Gemini C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 10〜40%、21分)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
2021506966.tif 000205
【０８５２】
実施例10
1-[(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000206
【０８５３】
工程1
1,5-ジメチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾール-4-アミン
一般的手順Aに従って、1,5-ジメチルピラゾール-4-アミンおよびテトラヒドロピラン-4-オンを使用して、標記化合物を白色固体として得た。LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 196.2
【０８５４】
工程2
1-[(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1,5-ジメチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾール-4-アミンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: YMC-Actus Triart C18 5μm 100x30mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3)-ACN]; B: 18〜38%、55分)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
2021506966.tif 000207
【０８５５】
実施例11
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(オキサン-4-イル)(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000208
【０８５６】
工程1
1,3,5-トリメチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾール-4-アミン
一般的手順Aに従って、1,3,5-トリメチルピラゾール-4-アミンおよびテトラヒドロピラン-4-オンを使用して、標記化合物を黄色油状物として得た。
2021506966.tif 000209
【０８５７】
工程2
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(オキサン-4-イル)(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1,3,5-トリメチルピラゾール-4-アミンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Gemini C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 5〜35%、21分)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
2021506966.tif 000210
【０８５８】
実施例12
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(5-メチル-1,2-オキサゾール-3-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000211
【０８５９】
工程1
5-メチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-イソオキサゾール-3-アミン
一般的手順Aに従って、5-メチルイソオキサゾール-3-アミンおよびテトラヒドロピラン-4-オンを使用して、標記化合物を黄色油状物として得た。
2021506966.tif 000212
【０８６０】
工程2
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(5-メチル-1,2-オキサゾール-3-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび5-メチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-イソオキサゾール-3-アミンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: YMC-Actus Triart C18 5μm 100x30mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3)-ACN]; B: 25〜45%、55分)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
2021506966.tif 000213
【０８６１】
実施例13
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(オキサン-4-イル)(1,2-オキサゾール-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000214
【０８６２】
工程1
N-テトラヒドロピラン-4-イルイソオキサゾール-4-アミン
一般的手順Aに従って、イソオキサゾール-4-アミンおよびテトラヒドロピラン-4-オンを使用して、標記化合物を黄色油状物として得た。
2021506966.tif 000215
【０８６３】
工程2
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(オキサン-4-イル)(1,2-オキサゾール-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよびN-テトラヒドロピラン-4-イルイソオキサゾール-4-アミンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: YMC-Actus Triart C18 5μm 100x30mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3)-ACN]; B: 25〜45%、12分)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
2021506966.tif 000216
【０８６４】
実施例14
1-[(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)(1-メチルピペリジン-4-イル)スルファモイル]-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000217
【０８６５】
工程1
N-(1,5-ジメチルピラゾール-4-イル)-1-メチル-ピペリジン-4-アミン
一般的手順Aに従って、1,5-ジメチルピラゾール-4-アミンおよび1-メチルピペリジン-4-オンを使用して、標記化合物を白色固体として得た。LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 209.3
【０８６６】
工程2
1-[(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)(1-メチルピペリジン-4-イル)スルファモイル]-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよびN-(1,5-ジメチルピラゾール-4-イル)-1-メチル-ピペリジン-4-アミンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: YMC-Actus Triart C18 5μm 100x30mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3)-ACN]; B: 20〜40%、55分)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
2021506966.tif 000218
【０８６７】
実施例15
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチルピペリジン-4-イル)(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000219
【０８６８】
工程1
1-メチル-N-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)ピペリジン-4-アミン
一般的手順Aに従って、1,3,5-トリメチルピラゾール-4-アミンおよび1-メチルピペリジン-4-オンを使用して、標記化合物を黄色固体として得た。
2021506966.tif 000220
【０８６９】
工程2
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチルピペリジン-4-イル)(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-メチル-N-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)ピペリジン-4-アミンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Gemini C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 6〜36%、21分)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
2021506966.tif 000221
【０８７０】
実施例16
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[(オキセタン-3-イル)メチル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000222
【０８７１】
工程1
1-メチル-N-(オキセタン-3-イルメチル)ピラゾール-4-アミン
一般的手順Aに従って、1-メチルピラゾール-4-アミンおよびオキセタン-3-カルボアルデヒドを使用して、標記化合物を赤色油状物として得た。
2021506966.tif 000223
【０８７２】
工程2
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[(オキセタン-3-イル)メチル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-メチル-N-(オキセタン-3-イルメチル)ピラゾール-4-アミンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna(2) C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 7〜37%、20分)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
2021506966.tif 000224
【０８７３】
実施例17
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(オキサン-4-イル)(ピリミジン-5-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000225
【０８７４】
工程1
N-テトラヒドロピラン-4-イルピリミジン-5-アミン
一般的手順Aに従って、1-メチルピラゾール-4-アミンおよびオキセタン-3-カルボアルデヒドを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Gemini C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 5〜35%、21分)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
2021506966.tif 000226
【０８７５】
工程2
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(オキサン-4-イル)(ピリミジン-5-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよびN-テトラヒドロピラン-4-イルピリミジン-5-アミンを使用した。反応液をMTBEに注ぎ、濾過した。濾過ケークを収集し、アセトニトリルで洗浄した後、アセトニトリル相を濃縮して粗生成物を得た。これを分取HPLC(カラム: Phenomenex Gemini C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 15〜40%、21分)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
2021506966.tif 000227
【０８７６】
実施例18
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(3-メチル-1,2-オキサゾール-5-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000228
【０８７７】
工程1
3-メチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-イソオキサゾール-5-アミン
一般的手順Aに従って、1-メチルピラゾール-4-アミンおよびオキセタン-3-カルボアルデヒドを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 0〜30%、20分)で精製して標記化合物を黄色油状物として得た。LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 183.2
【０８７８】
工程2
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(3-メチル-1,2-オキサゾール-5-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび3-メチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-イソオキサゾール-5-アミンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Gemini C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 10〜40%、20分)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
2021506966.tif 000229
【０８７９】
実施例19
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000230
【０８８０】
工程1
1-メチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
一般的手順Aに従って、1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-アミンおよびテトラヒドロピラン-4-オンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 0〜15%、20分)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
2021506966.tif 000231
【０８８１】
工程2
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-メチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-1,2,4-トリアゾール-3-アミンを使用した。粗生成物をACN(20ml)で希釈した後、溶媒を減圧濾過し、濾液を収集した。混合物をACN(20ml)で希釈した後、溶媒を減圧濾過し、濾液を蒸発させて標記化合物を白色固体として得た。
2021506966.tif 000232
【０８８２】
実施例20
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)(1-メチルピペリジン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000233
【０８８３】
工程1
1-メチル-N-(1-メチルピラゾール-3-イル)ピペリジン-4-アミン
一般的手順Aに従って、1-メチルピラゾール-3-アミンおよび1-メチルピペリジン-4-オンを使用して、標記化合物を黄色油状物として得た。
2021506966.tif 000234
【０８８４】
工程2
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)(1-メチルピペリジン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-メチル-N-(1-メチルピラゾール-3-イル)ピペリジン-4-アミンを使用した。混合物をアセトニトリルで希釈し、減圧濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。これを分取HPLC(カラム: Phenomenex Gemini C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 5〜35%、20分)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
2021506966.tif 000235
【０８８５】
実施例21
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000236
【０８８６】
工程1
1-メチル-4-ニトロ-イミダゾール
4-ニトロ-1H-イミダゾール(5.0g、44mmol、1当量)のACN(50ml)溶液にK2CO3(9.17g、66mmol)を加えた。混合物にヨウ化メチル(7.53g、53mmol、3.30ml)を室温でゆっくりと加えた後、混合物を60℃に14時間昇温させた。溶媒を減圧除去した後、残渣を水(30ml)で希釈し、DCM(5x30ml)で抽出し、一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させた。有機相を減圧濃縮して標記化合物を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.35 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 3.75 (s, 3H)。
【０８８７】
工程2
1-メチルイミダゾール-4-アミン
1-メチル-4-ニトロ-イミダゾール(2g、15.7mmol、1当量)のMeOH(100ml)溶液に10% Pd/C(1g、15.7mmol)をH2下で加えた。混合物をH2(15psi)下、25℃で1時間攪拌した。混合物をMeOH(50ml)で希釈し、減圧濾過した。濾液を蒸発させて標記化合物を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.03 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 3.60-3.10 (m, 5H)。
【０８８８】
工程3
1-メチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-イミダゾール-4-アミン
一般的手順Aに従って、1-メチルイミダゾール-4-アミンおよびテトラヒドロピラン-4-オンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 0〜10%、20分)で精製して標記化合物を黄色油状物として得た。
2021506966.tif 000237
【０８８９】
工程4
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-メチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-イミダゾール-4-アミンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Gemini C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 15〜40%、21分)で精製して標記化合物を白色固体として得た。LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 460.2
【０８９０】
実施例22
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-3-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000238
【０８９１】
工程1
1-メチル-N-テトラヒドロピラン-3-イル-ピラゾール-4-アミン
一般的手順Aに従って、1-メチルピラゾール-4-アミンおよびテトラヒドロピラン-3-オンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Gemini C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 0〜30%、21分)で精製して標記化合物を赤色油状物として得た。
2021506966.tif 000239
【０８９２】
工程2
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-3-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-メチル-N-テトラヒドロピラン-3-イル-ピラゾール-4-アミンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Gemini C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 7〜37%、21分)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
2021506966.tif 000240
【０８９３】
実施例23
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(1-メチルピペリジン-3-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000241
【０８９４】
工程1
1-メチル-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピペリジン-3-アミン
一般的手順Aに従って、1-メチルピラゾール-4-アミンおよび1-メチルピペリジン-3-オンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Gemini C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 0〜25%、20分)で精製して標記化合物を赤色油状物として得た。
2021506966.tif 000242
【０８９５】
工程2
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(1-メチルピペリジン-3-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-メチル-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピペリジン-3-アミンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Gemini C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 15〜40%、21分)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
2021506966.tif 000243
【０８９６】
実施例24
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(1-メチルピロリジン-3-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000244
【０８９７】
工程1
tert-ブチル 3-[(1-メチルピラゾール-4-イル)アミノ]ピロリジン-1-カルボキシレート
1-メチルピラゾール-4-アミン(1.0g、10.3mmol、1当量)およびtert-ブチル 3-オキソピロリジン-1-カルボキシレート(1.91g、10.3mmol、1当量)のDCM(10ml)およびCH3COOH(1ml)溶液にNaBH3CN(0.97g、15.5mmol、1.5当量)を加えた。混合物を室温で3時間攪拌した後、減圧濃縮した。水(10ml)を加え、水相を酢酸エチル(3x30ml)で抽出した。一緒にした有機相をブライン(3x10ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油中0〜100% EtOAc)で精製して標記化合物を赤色油状物として得た。
2021506966.tif 000245
【０８９８】
工程2
1-メチル-N-(1-メチルピロリジン-3-イル)ピラゾール-4-アミン
tert-ブチル 3-[(1-メチルピラゾール-4-イル)アミノ]ピロリジン-1-カルボキシレート(810mg、3.04mmol、1当量)のTHF(20ml)溶液に水素化アルミニウムリチウム(0.58g、15.2mmol、5当量)を加えた。混合物を70℃で2時間攪拌した後、0℃でのH2O(3ml)の添加により反応停止させた。反応液を10% NaOH(3ml)で希釈し、濾過し、濾液を減圧濃縮して標記化合物を赤色油状物として得て、直接使用した。
【０８９９】
工程3
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(1-メチルピロリジン-3-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-メチル-N-(1-メチルピロリジン-3-イル)ピラゾール-4-アミンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Durashell C18 5μm 150x25mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 14〜44%、10分)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
2021506966.tif 000246
【０９００】
実施例25
1-{[1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル](オキサン-4-イル)スルファモイル}-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000247
【０９０１】
工程1
1-(ジフルオロメチル)-4-ニトロ-ピラゾール
4-ニトロ-1H-ピラゾール(2.0g、17.7mmol)のDMF(20ml)溶液にCs2CO3(5.76g、17.7mmol)を加えた後、混合物を120℃で5分間攪拌した。混合物に(2-クロロ-2,2-ジフルオロ-アセチル)オキシナトリウム(5.39g、35.4mmol)を20分かけて数回に分けて加えた。混合物を120℃で10分間攪拌した。溶媒を減圧除去した。残渣を水(30ml)で希釈し、EtOAc(3x20ml)で抽出した。一緒にした有機層を一緒にし、ブライン(10ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。残渣をFCC(酢酸エチル中5〜20%石油エーテル)で精製して標記化合物を明黄色油状物(Y = 17%)として得た。
2021506966.tif 000248
【０９０２】
工程2
1-(ジフルオロメチル)ピラゾール-4-アミン
1-(ジフルオロメチル)-4-ニトロ-ピラゾール(0.5g、3.07mmol)のMeOH(10ml)溶液に10% Pd/C(100mg)をN2下で加えた。懸濁液を脱気し、H2で数回掃流した。混合物をH2(15psi)下、25℃で2時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して標記化合物を明褐色油状物として得て、これをさらに精製せずに直接使用した(Y = 98%)。
2021506966.tif 000249
【０９０３】
工程3
1-(ジフルオロメチル)-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩
1-(ジフルオロメチル)ピラゾール-4-アミン(400mg、3.01mmol)のDCM(6ml)溶液にテトラヒドロピラン-4-オン(276μl、3.01mmol)およびAcOH(0.70ml、12.24mmol)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。NaBH3CN(378mg、6.02mmol)を加え、混合物を室温で12時間攪拌した。溶媒を減圧除去した。残渣を分取HPLC(カラム: Acchrom C18ME 7μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 1〜15%、23分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 40%)として得た。
2021506966.tif 000250
【０９０４】
工程4
1-{[1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル](オキサン-4-イル)スルファモイル}-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-(ジフルオロメチル)-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Durashell C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 2〜35%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 4%)として得た。
2021506966.tif 000251
【０９０５】
実施例26
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(オキサン-4-イル)[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000252
【０９０６】
工程1
4-ニトロ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール
4-ニトロ-1H-ピラゾール(5.0g、44.2mmol)のDMF(50ml)溶液に1,1,1-トリフルオロ-2-ヨード-エタン(6.51ml、66.3mmol)およびCs2CO3(17.3g、53.1mmol)を加えた後、混合物を60℃で18時間攪拌した。溶媒を減圧除去した。残渣を水(30ml)で希釈し、EtOAc(3x30ml)で抽出した。有機層を一緒にし、ブライン(10ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をFCC(石油エーテル中9〜20% EtOAc)で精製して標記化合物を明黄色固体(Y = 30%)として得た。
2021506966.tif 000253
【０９０７】
工程2
1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-4-アミン
4-ニトロ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール(2.0g、10.25mmol)のMeOH(30ml)溶液に10% Pd/C(200mg)をN2下で加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、H2で数回掃流した。混合物をH2下、室温で3時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して標記化合物を赤褐色油状物(Y = 100%)として得た。
2021506966.tif 000254
【０９０８】
工程3
N-テトラヒドロピラン-4-イル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩
一般的手順Aに従って、1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-4-アミンおよびテトラヒドロピラン-4-オンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: C18、移動相: [水(0.1% TFA) - ACN])で精製して標記化合物を白色固体(Y = 27%)として得た。
2021506966.tif 000255
【０９０９】
工程4
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(オキサン-4-イル)[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよびN-テトラヒドロピラン-4-イル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Durashell 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM炭酸アンモニウム) - ACN]; B: 5〜35%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 5%)として得た。
2021506966.tif 000256
【０９１０】
実施例27
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-{[1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-4-イル](オキサン-4-イル)スルファモイル}尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000257
【０９１１】
工程1
1-(メトキシメチル)-4-ニトロ-ピラゾール
4-ニトロ-1H-ピラゾール(5.0g、44.2mmol)のTHF(50ml)溶液にナトリウムメトキシド(2.87g、53.1mmol)を数回に分けて加えた。RMを室温で30分間攪拌した後、クロロ(メトキシ)メタン(4.03ml、53.1mmol)を滴下した。RMを室温で15時間攪拌した。混合物をEtOAc(100ml)および水(50mL)で希釈した。水層を分離し、EtOAc(2x30ml)で抽出し、一緒にした有機層をブライン(20ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。残渣をFCC(石油エーテル中9〜20% EtOAc)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 76%)として得た。
2021506966.tif 000258
【０９１２】
工程2
1-(メトキシメチル)ピラゾール-4-アミン
1-(メトキシメチル)-4-ニトロ-ピラゾール(3.0g、19.1mmol)のMeOH(50ml)溶液に10% Pd/C(300mg)をN2下で加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、H2で数回掃流した。混合物をH2(15psi)雰囲気下、室温で3時間攪拌した。反応混合物を濾過した。濾液を減圧濃縮して標記化合物を赤褐色油状物(Y = 99%)として得た。
2021506966.tif 000259
【０９１３】
工程3
1-(メトキシメチル)-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾール-4-アミン酢酸塩
一般的手順Aに従って、1-(メトキシメチル)ピラゾール-4-アミンおよびテトラヒドロピラン-4-オンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Acchrom C18ME 7μm 250x50mm、移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 1〜30%、23分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 47%)として得た。
2021506966.tif 000260
【０９１４】
工程4
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-{[1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-4-イル](オキサン-4-イル)スルファモイル}尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-(メトキシメチル)-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾール-4-アミン酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Durashell 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM炭酸アンモニウム) - ACN]; B: 2〜35%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 7%)として得た。
2021506966.tif 000261
【０９１５】
実施例28
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-{[1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-4-イル](1-メチルピペリジン-4-イル)スルファモイル}尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000262
【０９１６】
工程1
N-[1-(メトキシメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-ピペリジン-4-アミントリフルオロ酢酸塩
一般的手順Aに従って、1-(メトキシメチル)ピラゾール-4-アミン(合成については実施例27を参照)および1-メチルピペリジン-4-オンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Acchrom C18ME 7μm 250x50mm、移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 1〜20%、23分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 38%)として得た。
2021506966.tif 000263
【０９１７】
工程2
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-{[1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-4-イル](1-メチルピペリジン-4-イル)スルファモイル}尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよびN-[1-(メトキシメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-ピペリジン-4-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Durashell 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM炭酸アンモニウム) - ACN]; B: 2〜35%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 13%)として得た。
2021506966.tif 000264
【０９１８】
実施例29
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-{[1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル](オキサン-4-イル)スルファモイル}尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000265
【０９１９】
工程1
1-(2-メトキシエチル)-4-ニトロ-ピラゾール
4-ニトロ-1H-ピラゾール(5.0g、44.2mmol)のCH3CN(100ml)溶液に1-ブロモ-2-メトキシエタン(4.15ml、44.2mmol、4.15mL)およびK2CO3(12.22g、88.4mmol)を加えた。混合物を80℃で12時間攪拌した。溶媒を減圧除去した。残渣を水(30ml)で希釈し、EtOAc(3x50ml)で抽出し、有機層を一緒にし、ブライン(20ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をFCC(酢酸エチル中10〜25%石油エーテル)で精製して標記化合物を無色油状物(Y = 79%)として得た。
2021506966.tif 000266
【０９２０】
工程2
1-(2-メトキシエチル)ピラゾール-4-アミン
1-(2-メトキシエチル)-4-ニトロ-ピラゾール(3.0g、17.53mmol)のMeOH(50ml)溶液に10% Pd/C(300mg)をN2下で加えた。懸濁液を脱気し、H2で数回掃流した。混合物をH2雰囲気下、25℃で3時間攪拌した。反応混合物を濾過した。濾液を減圧濃縮して標記化合物を赤色油状物(Y = 97%)として得た。
2021506966.tif 000267
【０９２１】
工程3
1-(2-メトキシエチル)-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾール-4-アミン
一般的手順Aに従って、1-(2-メトキシエチル)ピラゾール-4-アミンおよびテトラヒドロピラン-4-オンを使用して、標記化合物を淡褐色油状物(Y = 50%)として得た。
2021506966.tif 000268
【０９２２】
工程4
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-{[1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル](オキサン-4-イル)スルファモイル}尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-(2-メトキシエチル)-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾール-4-アミンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Durashell C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 3〜33%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 10%)として得た。
2021506966.tif 000269
【０９２３】
実施例30
1-{[1-(シアノメチル)-1H-ピラゾール-4-イル](オキサン-4-イル)スルファモイル}-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000270
【０９２４】
工程1
2-(4-ニトロピラゾール-1-イル)アセトニトリル
4-ニトロ-1H-ピラゾール(5.0g、44.2mmol)のDMF(50ml)溶液に2-ブロモアセトニトリル(5.89ml、88.4mmol)およびK2CO3(18.3g、133mmol)を加えた後、混合物を80℃で5時間攪拌した。溶媒を減圧除去した。残渣を水(30ml)で希釈し、EtOAc(3x50ml)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(20ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をFCC(石油エーテル中9〜25% EtOAc)で精製して標記化合物を明褐色固体(Y = 89%)として得た。
2021506966.tif 000271
【０９２５】
工程2
2-(4-アミノピラゾール-1-イル)アセトニトリル
2-(4-ニトロピラゾール-1-イル)アセトニトリル(6.0g、39.4mmol)、Fe(8.8g、158mmol)、およびNH4Cl(8.4g、158mmol)のMeOH(120ml)およびH2O(20ml)中混合物を80℃で4時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をFCC(DCM中5〜17% MeOH)で精製して標記化合物を褐色固体(Y = 87%)として得た。
2021506966.tif 000272
【０９２６】
工程3
2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イルアミノ)ピラゾール-1-イル]アセトニトリル
一般的手順Aに従って、2-(4-アミノピラゾール-1-イル)アセトニトリルおよびテトラヒドロピラン-4-オンを使用して、標記化合物を無色油状物(Y = 59%)として得た。
2021506966.tif 000273
【０９２７】
工程4
1-{[1-(シアノメチル)-1H-ピラゾール-4-イル](オキサン-4-イル)スルファモイル}-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イルアミノ)ピラゾール-1-イル]アセトニトリルを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Durashell C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 3〜33%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 13%)として得た。
2021506966.tif 000274
【０９２８】
実施例31
1-{[1-(シアノメチル)-1H-ピラゾール-4-イル](1-メチルピペリジン-4-イル)スルファモイル}-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000275
【０９２９】
工程1
2-[4-[(1-メチル-4-ピペリジル)アミノ]ピラゾール-1-イル]アセトニトリルトリフルオロ酢酸塩
一般的手順Aに従って、2-(4-アミノピラゾール-1-イル)アセトニトリル(合成については実施例30を参照)および1-メチルピペリジン-4-オンを使用して、標記化合物を白色固体(Y = 48%)として得た。
2021506966.tif 000276
【０９３０】
工程2
1-{[1-(シアノメチル)-1H-ピラゾール-4-イル](1-メチルピペリジン-4-イル)スルファモイル}-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび2-[4-[(1-メチル-4-ピペリジル)アミノ]ピラゾール-1-イル]アセトニトリルトリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Durashell C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 5〜35%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 8%)として得た。
2021506966.tif 000277
【０９３１】
実施例32
1-[(1-エチルピペリジン-4-イル)(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルファモイル]-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000278
【０９３２】
工程1
1-エチル-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピペリジン-4-アミントリフルオロ酢酸塩
1-メチルピラゾール-4-アミン(1g、10.3mmol)のDCM(10ml)溶液に1-エチルピペリジン-4-オン(1.63ml、12.4mmol)およびAcOH(2.0ml、35mmol)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した後、NaBH3CN(1.29g、20.6mmol)を加えた。混合物を室温でさらに12時間攪拌した。溶媒を減圧除去した。残渣を分取HPLC(カラム: Acchrom C18ME 7μm、250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 1〜30%、23分)で精製して標記化合物を黄色油状物(Y = 69%)として得た。
2021506966.tif 000279
【０９３３】
工程2
1-[(1-エチルピペリジン-4-イル)(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルファモイル]-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-エチル-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピペリジン-4-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Waters Xbridge Prep OBD C18 150x40 10μm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 5〜35%、11分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 3%)として得た。
2021506966.tif 000280
【０９３４】
実施例33
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[1-(プロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000281
【０９３５】
工程1
1-イソプロピル-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピペリジン-4-アミントリフルオロ酢酸塩
一般的手順Aに従って、1-メチルピラゾール-4-アミンおよび1-イソプロピルピペリジン-4-オンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Acchrom C18ME 7μm 250x50mm、移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 1〜20%、23分)で精製して標記化合物を淡褐色油状物(Y = 36%)として得た。
2021506966.tif 000282
【０９３６】
工程2
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[1-(プロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-イソプロピル-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピペリジン-4-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Durashell 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM炭酸アンモニウム) - ACN]; B: 2〜35%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 8%)として得た。
2021506966.tif 000283
【０９３７】
実施例34
1-{[1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル](1-メチルピペリジン-4-イル)スルファモイル}-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000284
【０９３８】
工程1
1-(ジフルオロメチル)-4-ニトロ-ピラゾール
4-ニトロ-1H-ピラゾール(9.0g、79.6mmol)のDMF(90ml)溶液にCs2CO3(25.9g、79.6mmol)を加えた。混合物を120℃で5分間攪拌した後、混合物に(2-クロロ-2,2-ジフルオロ-アセチル)オキシナトリウム(24.3g、159.2mmol)を20分かけて数回に分けて加えた。混合物を120℃で10分間攪拌した。溶媒を減圧除去した。残渣を水(50ml)で希釈し、EtOAc(3x60ml)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(30ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。残渣をFCC(酢酸エチル中5〜20%石油エーテル)で精製して標記化合物を明黄色油状物(Y = 77%)として得た。
2021506966.tif 000285
【０９３９】
工程2
1-(ジフルオロメチル)ピラゾール-4-アミン
1-(ジフルオロメチル)-4-ニトロ-ピラゾール(3.0g、18.4mmol)のMeOH(30ml)溶液に10% Pd/C(300mg)を窒素下で加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、H2で数回掃流した。混合物をH2(15psi)雰囲気下、室温で3時間攪拌した。混合物を減圧濾過し、濾液を蒸発させて標記化合物を黄色油状物(Y = 88%)として得た。
2021506966.tif 000286
【０９４０】
工程3
N-[1-(ジフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-ピペリジン-4-アミントリフルオロ酢酸塩
一般的手順Aに従って、1-(ジフルオロメチル)ピラゾール-4-アミンおよび1-メチルピペリジン-4-オンを使用した。残渣を分取HPLC(カラム: Acchrom C18ME 7μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 1〜20%、23分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 66%)として得た。
2021506966.tif 000287
【０９４１】
工程4
1-{[1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル](1-メチルピペリジン-4-イル)スルファモイル}-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよびN-[1-(ジフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-ピペリジン-4-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Durashell 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.05%水酸化アンモニウムv/v) - ACN]; B: 2〜35%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 4%)として得た。
2021506966.tif 000288
【０９４２】
実施例35
1-{[1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル](オキサン-4-イル)スルファモイル}-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000289
【０９４３】
工程1
1-(2,2-ジフルオロエチル)-4-ニトロピラゾール
4-ニトロ-1H-ピラゾール(5.0g、44.2mmol)のTHF(100ml)溶液に2,2-ジフルオロエタノール(4.35g、53.1mmol)およびトリフェニルホスフィン(17.40g、66.3mmol)をN2雰囲気下、室温で加えた。RMを0℃に冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(10.3ml、53.1mmol)を加えた。RMを室温に昇温させた後、12時間攪拌した。溶媒を減圧除去した。残渣をFCC(石油エーテル中5〜20% EtOAc)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 83%)として得た。
2021506966.tif 000290
【０９４４】
工程2
1-(2,2-ジフルオロエチル)ピラゾール-4-アミン
1-(2,2-ジフルオロエチル)-4-ニトロピラゾール(2.0g、11.3mmol)のMeOH(50ml)溶液に10% Pd/C(200mg)をN2下で加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、H2で数回掃流した。次に混合物をH2(15psi)雰囲気下、室温で3時間攪拌した。混合物をH2雰囲気(15psi)下、室温で3時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して標記化合物を褐色油状物(Y = 96%)として得た。
2021506966.tif 000291
【０９４５】
工程3
1-(2,2-ジフルオロエチル)-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩
1-(2,2-ジフルオロエチル)ピラゾール-4-アミン(900mg、6.12mmol)のAcOH(2ml)およびDCM(10ml)溶液にテトラヒドロピラン-4-オン(562μl、6.12mmol)を加えた。RMを室温で30分間攪拌した。NaBH3CN(769mg、12.2mmol)を加え、RMを室温でさらに1.5時間攪拌した。混合物を減圧蒸発させて残渣を得た。残渣を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 250x50mm 10μm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 0〜20%、20分)で精製して標記化合物を黄色油状物(Y = 24%)として得た。
2021506966.tif 000292
【０９４６】
工程4
1-{[1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル](オキサン-4-イル)スルファモイル}-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-(2,2-ジフルオロエチル)-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Durashell C18 250x50mm 10μm; 移動相: [水(0.05%水酸化アンモニウムv/v) - ACN]; B: 5〜35%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 5%)として得た。
2021506966.tif 000293
【０９４７】
実施例36
1-{[1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル](1-メチルピペリジン-4-イル)スルファモイル}-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000294
【０９４８】
工程1
N-[1-(2,2-ジフルオロエチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-ピペリジン-4-アミントリフルオロ酢酸塩
一般的手順Aに従って、1-(2,2-ジフルオロエチル)ピラゾール-4-アミン(合成については実施例35を参照)および1-メチルピペリジン-4-オンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 250x50mm 10μm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 0〜20%、20分)で精製して標記化合物を黄色油状物(Y = 68%)として得た。
2021506966.tif 000295
【０９４９】
工程2
1-{[1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル](1-メチルピペリジン-4-イル)スルファモイル}-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよびN-[1-(2,2-ジフルオロエチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-ピペリジン-4-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Nano-Micro Unisil 8-120 C18 Ultra Plus 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 2〜35%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 12%)として得た。
2021506966.tif 000296
【０９５０】
実施例37
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチルピペリジン-4-イル)[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000297
【０９５１】
工程1
4-ニトロ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール
4-ニトロ-1H-ピラゾール(5.0g、44.2mmol)のDMF(50ml)溶液に1,1,1-トリフルオロ-2-ヨードエタン(6.51ml、66.3mmol)およびCs2CO3(17.29g、53.1mmol)を加えた。RMを60℃で18時間攪拌した。溶媒を減圧除去した。残渣を水(30ml)で希釈し、EtOAc(3x30ml)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(10ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。残渣をFCC(石油エーテル中10〜25% EtOAc)で精製して標記化合物を明黄色固体(Y = 30%)として得た。
2021506966.tif 000298
【０９５２】
工程2
1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-4-アミン
4-ニトロ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール(2.0g、10.25mmol)のMeOH(30ml)溶液に10% Pd/C(200mg)をN2下で加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、H2で数回掃流した。混合物をH2雰囲気下、室温で3時間攪拌した。反応混合物を濾過した。濾液を減圧濃縮して標記化合物を赤褐色油状物(Y = 100%)として得た。
2021506966.tif 000299
【０９５３】
工程3
1-メチル-N-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-4-イル]ピペリジン-4-アミントリフルオロ酢酸塩
一般的手順Aに従って、1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-4-アミンおよび1-メチルピペリジン-4-オンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 250x50mm 10μm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 0〜20%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 44%)として得た。
2021506966.tif 000300
【０９５４】
工程4
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチルピペリジン-4-イル)[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-メチル-N-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-4-イル]ピペリジン-4-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Durashell 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.05%水酸化アンモニウムv/v) - ACN]; B: 2〜38%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 6%)として得た。
2021506966.tif 000301
【０９５５】
実施例38
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-{[1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル](1-メチルピペリジン-4-イル)スルファモイル}尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000302
【０９５６】
工程1
N-[1-(2-メトキシエチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-ピペリジン-4-アミントリフルオロ酢酸塩
一般的手順Aに従って、1-(2-メトキシエチル)ピラゾール-4-アミン(合成については実施例29を参照)および1-メチルピペリジン-4-オンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 0〜10%、20分)で精製して標記化合物を淡褐色油状物(Y = 48%)として得た。
2021506966.tif 000303
【０９５７】
工程2
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-{[1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル](1-メチルピペリジン-4-イル)スルファモイル}尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよびN-[1-(2-メトキシエチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-ピペリジン-4-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Durashell 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.05%水酸化アンモニウムv/v) - ACN]; B: 5〜35%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 3%)として得た。
2021506966.tif 000304
【０９５８】
実施例39
1-[(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)(1-メチルピペリジン-4-イル)スルファモイル]-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000305
【０９５９】
工程1
1-シクロプロピル-4-ニトロ-ピラゾール
4-ニトロ-1H-ピラゾール(2.0g、17.7mmol)のDCE(50ml)溶液にシクロプロピルボロン酸(3.04g、35.4mmol)、4-tert-ブチル-2-(4-tert-ブチル-2-ピリジル)ピリジン(4.75g、17.7mmol)、Na2CO3(3.75g、35.4mmol)、およびCuSO4(2.71ml、17.7mmol)を加えた。RMを70℃で16時間加熱した。溶媒を減圧除去した。残渣をEtOAc(50ml)とH2O(50ml)との間で分配した。水相をEtOAc(3x50ml)で抽出し、一緒にした有機層をブライン(50ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をFCC(石油エーテル中5〜33% EtOAc)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 41%)として得た。
2021506966.tif 000306
【０９６０】
工程2
1-シクロプロピルピラゾール-4-アミン
1-シクロプロピル-4-ニトロ-ピラゾール(700mg、4.57mmol)のMeOH(20ml)溶液に10% Pd/C(100mg)を窒素雰囲気下で加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、H2で数回掃流した。次に混合物をH2(15psi)下、室温で3時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して標記化合物を紫色油状物(Y = 99%)として得た。
2021506966.tif 000307
【０９６１】
工程3
N-(1-シクロプロピルピラゾール-4-イル)-1-メチル-ピペリジン-4-アミントリフルオロ酢酸塩
一般的手順Aに従って、1-シクロプロピルピラゾール-4-アミンおよび1-メチルピペリジン-4-オンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Innoval ods-2 250x80mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 0〜9%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 46%)として得た。
2021506966.tif 000308
【０９６２】
工程4
1-[(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)(1-メチルピペリジン-4-イル)スルファモイル]-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよびN-(1-シクロプロピルピラゾール-4-イル)-1-メチル-ピペリジン-4-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Nano-Micro Unisil 8-120 C18 Ultra Plus 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 5〜35%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 4%)として得た。
2021506966.tif 000309
【０９６３】
実施例40
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチルピペリジン-4-イル)(1H-ピラゾール-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000310
【０９６４】
工程1
1-メチル-N-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-4-アミントリフルオロ酢酸塩
一般的手順Aに従って、1H-ピラゾール-4-アミンおよび1-メチルピペリジン-4-オンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Acchrom C18ME 250x50mm 7μm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; 23分)で精製して標記化合物を黄色固体(Y = 34%)として得た。
2021506966.tif 000311
【０９６５】
工程2
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチルピペリジン-4-イル)(1H-ピラゾール-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-メチル-N-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-4-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Nano-Micro UniSil 5-100 C18 Ultra 100x250mm 5μm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 5〜35%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 3%)として得た。
2021506966.tif 000312
【０９６６】
実施例41
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(オキサン-4-イル)[1-(オキセタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000313
【０９６７】
工程1
4-ニトロ-1-(オキセタン-3-イル)ピラゾール
4-ニトロ-1H-ピラゾール(5.0g、44.2mmol)のDMF(50ml)溶液に3-ヨードオキセタン(8.14g、44.2mmol)およびCs2CO3(21.6g、66.3mmol)を加えた後、混合物を100℃で2時間攪拌した。溶媒を減圧除去した。残渣を水(30ml)で希釈し、EtOAc(3x50ml)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(20ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣をFCC(石油エーテル中9〜33% EtOAc)で精製して標記化合物を黄色固体(Y = 84%)として得た。
2021506966.tif 000314
【０９６８】
工程2
1-(オキセタン-3-イル)ピラゾール-4-アミン
4-ニトロ-1-(オキセタン-3-イル)ピラゾール(1.2g、7.09mmol)のMeOH(20ml)溶液に10% Pd/C(300mg)をN2下で加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、H2で数回掃流した。混合物をH2(15psi)下、室温で3時間攪拌した。RMを濾過し、濾液を減圧濃縮して標記化合物を紫色固体(Y = 99%)として得た。
2021506966.tif 000315
【０９６９】
工程3
1-(オキセタン-3-イル)-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾール-4-アミン
一般的手順Aに従って、1-(オキセタン-3-イル)ピラゾール-4-アミンおよびテトラヒドロピラン-4-オンを使用して、標記化合物を淡赤色油状物(Y = 76%)として得た。
2021506966.tif 000316
【０９７０】
工程4
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(オキサン-4-イル)[1-(オキセタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-(オキセタン-3-イル)-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾール-4-アミンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Nano-Micro UniSil 5-100 C18 ULTRA 5μm 100x250mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 5〜35%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 7%)として得た。
2021506966.tif 000317
【０９７１】
実施例42
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチルピペリジン-4-イル)[1-(オキセタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000318
【０９７２】
工程1
1-メチル-N-[1-(オキセタン-3-イル)ピラゾール-4-イル]ピペリジン-4-アミントリフルオロ酢酸塩
一般的手順Aに従って、1-(オキセタン-3-イル)ピラゾール-4-アミン(合成については実施例41を参照)および1-メチルピペリジン-4-オンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna 10μm C18 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 0〜10%、20分)で精製して標記化合物を淡黄色固体(Y = 52%)として得た。
2021506966.tif 000319
【０９７３】
工程2
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチルピペリジン-4-イル)[1-(オキセタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-メチル-N-[1-(オキセタン-3-イル)ピラゾール-4-イル]ピペリジン-4-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Nano-Micro UniSil 5-100 C18 ULTRA 5μm 100x250mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 3〜32%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 3%)として得た。
2021506966.tif 000320
【０９７４】
実施例43
1-({1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-1H-ピラゾール-4-イル}(オキサン-4-イル)スルファモイル)-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000321
【０９７５】
工程1
N,N-ジメチル-2-(4-ニトロピラゾール-1-イル)エタンアミン
4-ニトロ-1H-ピラゾール(3.0g、26.53mmol)のDMF(40ml)溶液に2-クロロ-N,N-ジメチルエタンアミン塩酸塩(5.73g、39.80mmol)およびCs2CO3(12.97g、39.80mmol)を加えた。RMを90℃で3時間攪拌した後、溶媒を減圧濃縮した。残渣をEtOAc(50ml)とH2O(50ml)との間で分配した。さらに水相をEtOAc(3x50ml)で抽出し、一緒にした有機層をブライン(50ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をFCC(石油エーテル中25〜85% EtOAc)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 39%)として得た。
2021506966.tif 000322
【０９７６】
工程2
1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]ピラゾール-4-アミン
N,N-ジメチル-2-(4-ニトロピラゾール-1-イル)エタンアミン(1.2g、6.51mmol)のMeOH(20ml)溶液に10% Pd/C(100mg)をN2下で加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、H2で数回掃流した後、混合物をH2雰囲気下、室温で3時間攪拌した。混合物を濾過し、溶媒を減圧除去して標記化合物を紫色油状物(Y = 100%)として得た。
2021506966.tif 000323
【０９７７】
工程3
1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾール-4-アミン
一般的手順Aに従って、1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]ピラゾール-4-アミンおよびテトラヒドロピラン-4-オンを使用して、標記化合物を無色油状物(Y = 78%)として得た。
2021506966.tif 000324
【０９７８】
工程4
1-({1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-1H-ピラゾール-4-イル}(オキサン-4-イル)スルファモイル)-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾール-4-アミンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Durashell 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 5〜35%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 3%)として得た。
2021506966.tif 000325
【０９７９】
実施例44
1-[(1-シクロブチル-1H-ピラゾール-4-イル)(1-メチルピペリジン-4-イル)スルファモイル]-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000326
【０９８０】
工程1
1-シクロブチル-4-ニトロ-ピラゾール
0℃に冷却した4-ニトロ-1H-ピラゾール(5g、44.22mmol)のDMF(50ml)溶液にNaH(ミネラルオイル中60%(3.54g、88.44mmol)、次にブロモシクロブタン(4.17ml、44.22mmol)を加えた。RMを60℃で12時間加熱した。溶媒を減圧除去した。残渣を水(30ml)で希釈し、EtOAc(3x50ml)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(20ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をFCC(石油エーテル中10〜25% EtOAc)で精製して標記化合物を無色油状物(Y = 15%)として得た。
2021506966.tif 000327
【０９８１】
工程2
1-シクロブチルピラゾール-4-アミン
1-シクロブチル-4-ニトロ-ピラゾール(1.0g、5.98mmol)のMeOH(20ml)溶液に10% Pd/C(100mg)をN2下で加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、H2で数回掃流した。混合物をH2(15psi)下、室温で3時間攪拌した。反応混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を減圧濃縮して標記化合物を褐色油状物(Y = 97%)として得た。
2021506966.tif 000328
【０９８２】
工程3
N-(1-シクロブチルピラゾール-4-イル)-1-メチル-ピペリジン-4-アミントリフルオロ酢酸塩
一般的手順Aに従って、1-シクロブチルピラゾール-4-アミンおよび1-メチルピペリジン-4-オンを使用した。残渣を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 0〜5%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 79%)として得た。
2021506966.tif 000329
【０９８３】
工程4
1-[(1-シクロブチル-1H-ピラゾール-4-イル)(1-メチルピペリジン-4-イル)スルファモイル]-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよびN-(1-シクロブチルピラゾール-4-イル)-1-メチル-ピペリジン-4-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Nano-Micro Unisil 8-120 C18 Ultra Plus 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 3〜35%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 5%)として得た。
2021506966.tif 000330
【０９８４】
実施例45
1-{[1-(2,2-ジフルオロエチル)ピペリジン-4-イル](1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルファモイル}-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000331
【０９８５】
工程1
tert-ブチル 4-[(1-メチルピラゾール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
一般的手順Aに従って、1-メチルピラゾール-4-アミンおよびtert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレートを使用して、標記化合物を褐色油状物(Y = 28%)として得た。
2021506966.tif 000332
【０９８６】
工程2
N-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピペリジン-4-アミン塩酸塩
tert-ブチル 4-[(1-メチルピラゾール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート(3.0g、10.70mmol)および4M HCl EtOAc溶液(60ml)の混合物を室温で12時間攪拌した。得られた固体を濾取して標記化合物を淡赤色固体(Y = 99%)として得た。
2021506966.tif 000333
【０９８７】
工程3
1-(2,2-ジフルオロエチル)-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピペリジン-4-アミントリフルオロ酢酸塩
0℃に冷却したN-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピペリジン-4-アミン塩酸塩(1.20g、5.55mmol)のDMF(10ml)溶液に1,1-ジフルオロ-2-ヨード-エタン(440μl、4.99mmol)およびK2CO3(1.15g、8.32mmol)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌した後、減圧濃縮した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm、250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 0〜10%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 35%)として得た。
2021506966.tif 000334
【０９８８】
工程4
1-{[1-(2,2-ジフルオロエチル)ピペリジン-4-イル](1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルファモイル}-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-(2,2-ジフルオロエチル)-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピペリジン-4-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Nano-Micro Unisil 8-120 C18 Ultra Plus 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 3〜33%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 8%)として得た。
2021506966.tif 000335
【０９８９】
実施例46
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[2-(モルホリン-4-イル)エチル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000336
【０９９０】
工程1
1-メチル-N-(2-モルホリノエチル)ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩
1-メチルピラゾール-4-アミン(400mg、4.12mmol)のDMF(10ml)溶液に4-(2-クロロエチル)モルホリン(616mg、4.12mmol)、Cs2CO3(2.01g、6.18mmol)、およびKI(684mg、4.12mmol)を加えた。RMを100℃で12時間攪拌した後、溶媒を減圧除去した。残渣を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 0〜4%、20分)で精製して標記化合物を褐色油状物(Y = 13%)として得た。
2021506966.tif 000337
【０９９１】
工程2
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[2-(モルホリン-4-イル)エチル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-メチル-N-(2-モルホリノエチル)ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Durashell 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 2〜32%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 7%)として得た。
2021506966.tif 000338
【０９９２】
実施例47
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(1-メチル-2-オキソピペリジン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000339
【０９９３】
工程1
1-メチル-4-[(1-メチルピラゾール-4-イル)アミノ]ピペリジン-2-オントリフルオロ酢酸塩
一般的手順Aに従って、1-メチルピラゾール-4-アミンおよび1-メチルピペリジン-2,4-ジオンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 0〜10%、20分)で精製して標記化合物を淡黄色油状物(Y = 47%)として得た。
2021506966.tif 000340
【０９９４】
工程2
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(1-メチル-2-オキソピペリジン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-メチル-4-[(1-メチルピラゾール-4-イル)アミノ]ピペリジン-2-オントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Nano-Micro Unisil 8-120 C18 Ultra Plus 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 5〜35%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 13%)として得た。
2021506966.tif 000341
【０９９５】
実施例48
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(オキサン-4-イル)(1H-ピラゾール-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000342
【０９９６】
工程1
N-テトラヒドロピラン-4-イル-1H-ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩
一般的手順Aに従って、1H-ピラゾール-4-アミンおよびテトラヒドロピラン-4-オンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 0〜10%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 53%)として得た。
2021506966.tif 000343
【０９９７】
工程2
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(オキサン-4-イル)(1H-ピラゾール-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよびN-テトラヒドロピラン-4-イル-1H-ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Durashell 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 2〜32%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 13%)として得た。
2021506966.tif 000344
【０９９８】
実施例49
3-[3,5-ビス(プロパン-2-イル)フェニル]-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(1-メチルピペリジン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000345
【０９９９】
工程1
3,5-ジイソプロペニルアニリン
3,5-ジブロモアニリン(5.0g、19.9mmol)のジオキサン(50ml)およびH2O(5ml)溶液に2-イソプロペニル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(10.19ml、53.8mmol)およびPd(dppf)Cl2(729mg、1.00mmol)およびCs2CO3(19.48g、59.8mmol)をN2下、室温で加えた。反応液をN2下、100℃で12時間攪拌した。溶液を減圧濃縮し、得られた残渣を水(50ml)に注ぎ、0.5時間攪拌した。水相を酢酸エチル(3x100ml)で抽出した。一緒にした有機相を減圧濃縮した。粗生成物をFCC(石油エーテル中17% EtOAc)で精製して標記化合物を黄色油状物(Y = 78%)として得た。
2021506966.tif 000346
【１０００】
工程2
3,5-ジイソプロピルアニリン
3,5-ジイソプロペニルアニリン(1.0g、5.77mmol)のMeOH(10ml)溶液に10% Pd/C(200mg)をN2下、室温で加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、H2で数回掃流した。次に混合物をH2(15psi)下、室温で3時間攪拌した。RMを濾過し、固体をMeOH(100ml)で洗浄した。濾液を減圧濃縮した。粗生成物をFCC(石油エーテル中17% EtOAc)で精製して標記化合物を油状物(Y = 44%)として得た。
2021506966.tif 000347
【１００１】
工程3
N-[(3,5-ジイソプロピルフェニル)カルバモイル]スルファモイルクロリド
-15℃に冷却したN-(オキソメチレン)スルファモイルクロリド(50μl、0.58mmol)のイソプロピルエーテル(1ml)溶液に3,5-ジイソプロピルアニリン(103mg、0.58mmol)のイソプロピルエーテル(1ml)溶液を加えた。混合物を-15℃で0.5時間攪拌して標記化合物をイソプロピルエーテル溶液(2ml)として得た。この混合物を次の工程に直接使用した(Y = 100%)。MeOH中でのLC-MS (ESI): m/z: [M+MeOH+H]+ = 315.3
【１００２】
工程4
3-[3,5-ビス(プロパン-2-イル)フェニル]-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(1-メチルピペリジン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、N-[(3,5-ジイソプロピルフェニル)カルバモイル]スルファモイルクロリドおよび1-メチル-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピペリジン-4-アミン(合成については実施例2を参照)を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Durashell 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 2〜32%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 10%)として得た。
2021506966.tif 000348
【１００３】
実施例50
1-[(1-エチルピロリジン-3-イル)(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルファモイル]-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000349
【１００４】
工程1
tert-ブチル 3-[(1-メチルピラゾール-4-イル)アミノ]ピロリジン-1-カルボキシレート
一般的手順Aに従って、1-メチルピラゾール-4-アミンおよびtert-ブチル 3-オキソピロリジン-1-カルボキシレートを使用して、標記化合物を黄色油状物(Y = 73%)として得た。
2021506966.tif 000350
【１００５】
工程2
1-メチル-N-ピロリジン-3-イル-ピラゾール-4-アミン塩酸塩
tert-ブチル 3-[(1-メチルピラゾール-4-イル)アミノ]ピロリジン-1-カルボキシレート(5.0g、18.77mmol)の溶液に4M HCl EtOAc溶液(51.6ml)を加えた。RMを室温で1時間攪拌した。溶液を濾過し、得られた固体を乾燥させて標記化合物を白色固体(Y = 100%)として得た。
2021506966.tif 000351
【１００６】
工程3
N-(1-エチルピロリジン-3-イル)-1-メチル-ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩
一般的手順Aに従って、1-メチル-N-ピロリジン-3-イル-ピラゾール-4-アミン塩酸塩およびアセトアルデヒドを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 1〜25%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 24%)として得た。
2021506966.tif 000352
【１００７】
工程4
1-[(1-エチルピロリジン-3-イル)(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルファモイル]-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよびN-(1-エチルピロリジン-3-イル)-1-メチル-ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Nano-Micro Unisil 8-120 C18 Ultra Plus 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 3〜33%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 3%)として得た。
2021506966.tif 000353
【１００８】
実施例51
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000354
【１００９】
工程1
N-(1-イソプロピルピロリジン-3-イル)-1-メチル-ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩
一般的手順Aに従って、1-メチル-N-ピロリジン-3-イル-ピラゾール-4-アミン塩酸塩(合成については実施例50を参照)およびアセトンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 1〜25%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 52%)として得た。
2021506966.tif 000355
【１０１０】
工程2
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよびN-(1-イソプロピルピロリジン-3-イル)-1-メチル-ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Nano-Micro Unisil 8-120 C18 Ultra Plus 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 3〜33%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 5%)として得た。
2021506966.tif 000356
【１０１１】
実施例52
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[1-(プロパン-2-イル)ピペリジン-3-イル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000357
【１０１２】
工程1
N-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピペリジン-3-アミン塩酸塩
tert-ブチル 3-[(1-メチルピラゾール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート(2.0g、7.13mmol)(合成については実施例62を参照)の4M HCl EtOAc溶液(21.4ml)中溶液を室温で1時間攪拌した。溶液を濾過して標記化合物を黄色固体(Y = 78%)として得た。
【１０１３】
工程2
1-イソプロピル-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピペリジン-3-アミントリフルオロ酢酸塩
一般的手順Aに従って、N-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピペリジン-3-アミン塩酸塩およびアセトンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna 10μm C18 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 1〜5%、20分)で精製して標記化合物を黄色油状物(Y = 64%)として得た。
2021506966.tif 000358
1個のNHは見られず。
【１０１４】
工程3
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[1-(プロパン-2-イル)ピペリジン-3-イル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-イソプロピル-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピペリジン-3-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Nano-Micro Unisil 8-120 C18 Ultra Plus 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 3〜33%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 10%)として得た。
2021506966.tif 000359
【１０１５】
実施例53
3-(3,5-ジエチルフェニル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(1-メチルピペリジン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000360
【１０１６】
工程1
3,5-ジエテニルアニリン
3,5-ジブロモアニリン(5.0g、19.9mmol)の1,4-ジオキサン(50ml)およびH2O(5ml)溶液に4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(9.13ml、53.8mmol)、Cs2CO3(19.5g、59.8mmol)、およびPd(dppf)Cl2(729mg、1.0mmol)を加えた。混合物をN2下、100℃で5時間攪拌した。溶液を減圧濃縮し、残渣を水(60ml)に注ぎ、得られた混合物を0.5時間攪拌した。水相を酢酸エチル(3x100ml)で抽出した。一緒にした有機層を減圧濃縮した。粗生成物をFCC(石油エーテル中17% EtOAc)で精製して標記化合物を油状物(Y = 17%)として得た。
2021506966.tif 000361
【１０１７】
工程2
3,5-ジエチルアニリン
3,5-ジエテニルアニリン(600mg、4.13mmol)のMeOH(8ml)溶液に10% Pd/C(200mg)を加え、混合物をH2(15psi)下で2時間攪拌した。溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をFCC(石油エーテル中25% EtOAc)で精製して標記化合物を緑色油状物(Y = 18%)として得た。
2021506966.tif 000362
【１０１８】
工程3
{[(3,5-ジエチルフェニル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリド
一般的手順Dに従って、3,5-ジエチルアニリンを使用して、標記化合物をイソプロピルエーテル溶液として得た。MeOH中でのLC-MS (ESI): m/z: = 287.3
【１０１９】
工程4
3-(3,5-ジエチルフェニル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(1-メチルピペリジン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(3,5-ジエチルフェニル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-メチル-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピペリジン-4-アミントリフルオロ酢酸塩(合成については実施例2を参照)を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Nano-Micro Unisil 8-120 C18 Ultra Plus 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 3〜33%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 7%)として得た。
2021506966.tif 000363
【１０２０】
実施例54
1-({1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル}(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルファモイル)-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000364
【１０２１】
工程1
tert-ブチル N-(1-メチルピラゾール-4-イル)キヌクリジン-3-アミントリフルオロ酢酸塩
一般的手順Aに従って、1-メチルピラゾール-4-アミンおよびキヌクリジン-3-オンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 1〜35%、20分)で精製して標記化合物を黄色油状物(Y = 39%)として得た。
2021506966.tif 000365
【１０２２】
工程2
1-({1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル}(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルファモイル)-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよびtert-ブチル N-(1-メチルピラゾール-4-イル)キヌクリジン-3-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Nano-Micro Unisil 8-120 C18 Ultra Plus 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 3〜33%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 30%)として得た。
2021506966.tif 000366
【１０２３】
実施例55
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチルピペリジン-3-イル)[1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000367
【１０２４】
工程1
tert-ブチル 3-[(1-イソプロピルピラゾール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
一般的手順Aに従って、1-イソプロピルピラゾール-4-アミン(合成については実施例56を参照)およびtert-ブチル 3-オキソピペリジン-1-カルボキシレートを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Innoval ods-2 250x80mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 20〜60%、20分)で精製して標記化合物を黄色液体(Y = 17%)として得た。
2021506966.tif 000368
【１０２５】
工程2
N-(1-イソプロピルピラゾール-4-イル)-1-メチル-ピペリジン-3-アミントリフルオロ酢酸塩
0℃に冷却したtert-ブチル 3-[(1-イソプロピルピラゾール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート(550mg、1.78mmol)のTHF(7ml)溶液に水素化アルミニウムリチウム(677mg、17.8mmol)を加えた。RMを75℃で2時間攪拌した。RMを室温に冷却し、H2O(0.66ml)および10%水酸化ナトリウム溶液(0.66ml)で反応停止させた。混合物を濾過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 0〜25%、20分)で精製して標記化合物を黄色液体(Y = 32%)として得た。LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 223.4
【１０２６】
工程3
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチルピペリジン-3-イル)[1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよびN-(1-イソプロピルピラゾール-4-イル)-1-メチル-ピペリジン-3-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: YMC-Actus Triart C18 5μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3)-ACN]; B: 25〜35%、12分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 6%)として得た。
2021506966.tif 000369
【１０２７】
実施例56
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチルピロリジン-3-イル)[1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000370
【１０２８】
工程1
1-イソプロピル-4-ニトロ-ピラゾール
4-ニトロ-1H-ピラゾール(10.0g、88.44mmol)のTHF(200ml)溶液にプロパン-2-オール(8.12ml、106.1mmol)およびPPh3(32.5g、123.8mmol)をN2下、室温で加えた。RMを0℃に冷却した後、DIAD(20.6ml、106.1mmol)を加えた。RMを室温で12時間攪拌した後、溶媒を減圧除去した。残渣をFCC(石油エーテル中9〜20% EtOAc)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 58%)として得た。
【１０２９】
工程2
1-イソプロピルピラゾール-4-アミン
1-イソプロピル-4-ニトロ-ピラゾール(3.0g、19.34mmol)のMeOH(40ml)溶液に10% Pd/C(600mg)を窒素雰囲気下で加えた。RMを15psiのH2雰囲気下で掃流し、次に2時間攪拌した。混合物を減圧蒸発させて標記化合物を褐色液体(Y = 99%)として得た。
2021506966.tif 000371
【１０３０】
工程3
tert-ブチル 3-[(1-イソプロピルピラゾール-4-イル)アミノ]ピロリジン-1-カルボキシレート
一般的手順Aに従って、1-イソプロピルピラゾール-4-アミンおよびtert-ブチル 3-オキソピロリジン-1-カルボキシレートを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Innoval ods-2 250x80mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 27〜57%、20分)で精製して標記化合物を黄色液体(Y = 32%)として得た。
2021506966.tif 000372
【１０３１】
工程4
1-イソプロピル-N-(1-メチルピロリジン-3-イル)ピラゾール-4-アミン
0℃に冷却したtert-ブチル 3-[(1-イソプロピルピラゾール-4-イル)アミノ]ピロリジン-1-カルボキシレート(600mg、0.204mmol)のTHF(10ml)溶液に水素化アルミニウムリチウム(774mg、0.204mmol)を数回に分けて加えた。RMを80℃で2時間加熱した。混合物をH2O(1ml)および10% NaOH(水溶液)(1ml)で希釈した。混合物を濾過した。濾液を減圧濃縮して残渣を得て、これを次の工程に直接使用した。
【１０３２】
工程5
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチルピロリジン-3-イル)[1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-イソプロピル-N-(1-メチルピロリジン-3-イル)ピラゾール-4-アミンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Durashell 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 8〜38%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 5%)として得た。
2021506966.tif 000373
【１０３３】
実施例57
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[(1-メチルピロリジン-3-イル)メチル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000374
【１０３４】
工程1
tert-ブチル 2-[[(1-メチルピラゾール-4-イル)アミノ]メチル]ピロリジン-1-カルボキシレート
一般的手順Aに従って、1-メチルピラゾール-4-アミンおよびtert-ブチル 3-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Innoval ods-2 250x80mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN])で精製して標記化合物を赤色固体(Y = 49%)として得た。
2021506966.tif 000375
【１０３５】
工程2
1-メチル-N-[(1-メチルピロリジン-3-イル)メチル]ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩
tert-ブチル 3-[[(1-メチルピラゾール-4-イル)アミノ]メチル]ピロリジン-1-カルボキシレート(1.0g、3.57mmol)のTHF(5ml)中混合物を脱気し、N2で3回掃流した。RMを0℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム(134mg、3.57mmol)を数回に分けて加えて処理した。混合物をN2雰囲気下、85℃で5時間加熱した。RMを室温に冷却し、水(0.13ml)および10% NaOH水溶液(0.13ml)で処理した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して残渣を得た。残渣を分取HPLC(カラム: C18; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN])で精製して標記化合物を赤色油状物(Y = 54%)として得た。
2021506966.tif 000376
【１０３６】
工程3
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[(1-メチルピロリジン-3-イル)メチル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-メチル-N-[(1-メチルピロリジン-3-イル)メチル]ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: C18; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN])で精製して標記化合物を白色固体(Y = 11%)として得た。
2021506966.tif 000377
【１０３７】
実施例58
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)({2-メチル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル})スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000378
【１０３８】
工程1
tert-ブチル 6-[(1-メチルピラゾール-4-イル)アミノ]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート
一般的手順Aに従って、1-メチルピラゾール-4-アミンおよびtert-ブチル 6-オキソ-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレートを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: C18; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN])で精製して標記化合物を赤色固体(Y = 63%)として得た。
2021506966.tif 000379
【１０３９】
工程2
2-メチル-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-アミントリフルオロ酢酸塩
0℃に冷却したtert-ブチル 6-[(1-メチルピラゾール-4-イル)アミノ]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(945mg、3.23mmol)のTHF(10ml)溶液に水素化アルミニウムリチウム(1.23g、32.3mmol)を数回に分けて加えた。RMをN2雰囲気下、85℃で12時間加熱した。反応混合物を水(1.3ml)および10% NaOH水溶液(1.3ml)で反応停止させた。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して残渣を得た。残渣を分取HPLC(カラム: C18; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN])で精製して標記化合物を赤色固体(Y = 85%)として得た。
2021506966.tif 000380
【１０４０】
工程3
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)({2-メチル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル})スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび2-メチル-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: C18; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN])で精製して標記化合物を白色固体(Y = 12%)として得た。
2021506966.tif 000381
【１０４１】
実施例59
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(1-メチルアゼチジン-3-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000382
【１０４２】
工程1
tert-ブチル 3-[(1-メチルピラゾール-4-イル)アミノ]アゼチジン-1-カルボキシレート
一般的手順Aに従って、1-メチルピラゾール-4-アミンおよびtert-ブチル 3-オキソアゼチジン-1-カルボキシレートを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Innoval ods-2 350x100mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 3〜35%、23分)で精製して標記化合物を赤色固体(Y = 37%)として得た。
2021506966.tif 000383
【１０４３】
工程2
1-メチル-N-(1-メチルアゼチジン-3-イル)ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩
0℃に冷却したtert-ブチル 3-[(1-メチルピラゾール-4-イル)アミノ]アゼチジン-1-カルボキシレート(1.0g、2.73mmol)のTHF(10ml)溶液に水素化アルミニウムリチウム(1.04g、27.3mmol)を加えた。混合物を0℃で0.5時間攪拌した後、混合物を85℃で2.5時間加熱した。RMを水(1ml)および8% NaOH溶液(1ml)で希釈した後、混合物を濾過した。濾液を減圧濃縮して残渣を得た。残渣を分取HPLC(カラム: Xtimate C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 0〜8%、20分)で精製して標記化合物を赤色油状物(Y = 39%)として得た。
2021506966.tif 000384
【１０４４】
工程3
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(1-メチルアゼチジン-3-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-メチル-N-(1-メチルアゼチジン-3-イル)ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: YMC-Triart prep C18-s 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 5〜35%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 3%)として得た。
2021506966.tif 000385
【１０４５】
実施例60
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[1-メチル-2-(トリフルオロメチル)ピペリジン-4-イル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000386
【１０４６】
工程1
tert-ブチル 4-[(1-メチルピラゾール-4-イル)アミノ]-2-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
一般的手順Aに従って、1-メチルピラゾール-4-アミンおよびtert-ブチル 4-オキソ-2-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Nano-Micro Unisil 8-120 C18 Ultra Plus 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 35〜45%、20分)で精製して標記化合物を黄色油状物(Y = 23%)として得た。
2021506966.tif 000387
【１０４７】
工程2
1-メチル-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)ピペリジン-4-アミントリフルオロ酢酸塩
0℃に冷却したtert-ブチル 4-[(1-メチルピラゾール-4-イル)アミノ]-2-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(250mg、0.72mmol)のTHF(3ml)溶液に水素化アルミニウムリチウム(272mg、7.2mmol)を加えた。RMを90℃で3.5時間加熱した。RMを0℃に冷却し、H2O(0.3ml)を加えて反応液を反応停止させた。次にRMを10% NaOH水溶液で希釈し、10分間攪拌した。混合物を濾過し、固体を10:1 DCM/MeOH(20ml)で洗浄し、再度濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 1〜20%、20分)で精製して標記化合物を黄色油状物(Y = 37%)として得た。
2021506966.tif 000388
【１０４８】
工程3
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[1-メチル-2-(トリフルオロメチル)ピペリジン-4-イル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-メチル-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)ピペリジン-4-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Durashell C18 250x50mm 10μm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 10〜40%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 8%)として得た。
2021506966.tif 000389
【１０４９】
実施例61
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-イル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000390
【１０５０】
工程1
tert-ブチル 3-[(1-メチルピラゾール-4-イル)アミノ]ピロリジン-1-カルボキシレート
一般的手順Aに従って、1-メチルピラゾール-4-アミンおよびtert-ブチル 3-オキソピロリジン-1-カルボキシレートを使用して、標記化合物を黄色油状物(Y = 42%)として得た。
2021506966.tif 000391
【１０５１】
工程2
1-メチル-N-ピロリジン-3-イル-ピラゾール-4-アミン塩酸塩
tert-ブチル 3-[(1-メチルピラゾール-4-イル)アミノ]ピロリジン-1-カルボキシレート(3.0g、11.26mmol)の4M HCl EtOAc溶液(2.82ml、11.26mmol)中溶液を室温で12時間攪拌した。溶液を減圧濃縮して標記化合物を黄色固体(Y = 96%)として得た。
2021506966.tif 000392
【１０５２】
工程3
2,2,2-トリフルオロ-1-[3-[(1-メチルピラゾール-4-イル)アミノ]ピロリジン-1-イル]エタノン
1-メチル-N-ピロリジン-3-イル-ピラゾール-4-アミン塩酸塩(608mg、3.01mmol)のMeOH(5ml)溶液に2,2,2-トリフルオロ酢酸エチル(5.00ml、36.3mmol)を加えた。RMを室温で1時間攪拌した。次に溶液中にDIPEA(2.10ml、12.0mmol)を加えた。混合物を室温でさらに10時間攪拌した。RMを濃縮し、残渣を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 0〜22%、20分)で精製して標記化合物を黄色油状物(Y = 19%)として得た。LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 263.1
【１０５３】
工程4
1-メチル-N-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-イル]ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩
2,2,2-トリフルオロ-1-[3-[(1-メチルピラゾール-4-イル)アミノ]ピロリジン-1-イル]エタノントリフルオロ酢酸塩(270mg、0.72mmol)を10M BH3-Me2S(3ml)中に加えた。混合物を室温で23時間攪拌した。溶液を0℃に冷却し、MeOH(20ml)の滴下により処理した。得られた溶液を減圧濃縮した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 0〜25%、23分)で精製して標記化合物を黄色油状物(Y = 58%)として得た。
2021506966.tif 000393
NHプロトンは見られず。
【１０５４】
工程5
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-イル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-メチル-N-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-イル]ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Xtimate C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 1〜35%、30分)で精製して標記化合物を帯黄白色固体(Y = 5%)として得た。
2021506966.tif 000394
【１０５５】
実施例62
1-[(1-エチルピペリジン-3-イル)(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルファモイル]-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000395
【１０５６】
工程1
tert-ブチル 3-[(1-メチルピラゾール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
一般的手順Aに従って、1-メチルピラゾール-4-アミンおよびtert-ブチル 3-オキソピペリジン-1-カルボキシレートを使用して、標記化合物を黄色油状物(Y = 55%)として得た。
2021506966.tif 000396
【１０５７】
工程2
tert-ブチル 3-[(1-メチルピラゾール-4-イル)-(2,2,2-トリフルオロアセチル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
0℃に冷却したtert-ブチル 3-[(1-メチルピラゾール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート(3.0g、10.7mmol)のDCM(20ml)溶液にトリエチルアミン(2.23ml、16.1mmol)および無水トリフルオロ酢酸(1.49ml、10.7mmol)を加えた。混合物を0℃で2時間攪拌した。溶液を減圧濃縮した。粗反応生成物をFCC(石油エーテル中0〜100% EtOAc)で精製して標記化合物を黄色油状物(Y = 52%)として得た。
2021506966.tif 000397
【１０５８】
工程3
2,2,2-トリフルオロ-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)-N-(3-ピペリジル)アセトアミド塩酸塩
tert-ブチル 3-[(1-メチルピラゾール-4-イル)-(2,2,2-トリフルオロアセチル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート(2.0g、5.31mmol)および4M HCl EtOAc溶液(1.33ml、5.31mmol)の溶液を室温で3時間攪拌した。溶液を減圧濃縮して標記化合物を黄色固体(Y = 90%)として得た。
2021506966.tif 000398
【１０５９】
工程4
N-(1-エチル-3-ピペリジル)-2,2,2-トリフルオロ-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
2,2,2-トリフルオロ-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)-N-(3-ピペリジル)アセトアミド塩酸塩(1.13g、3.62mmol)のDMF(10ml)溶液にヨードエタン(579μl、7.24mmol)およびK2CO3(1.00g、7.24mmol)を加えた。混合物を室温で3時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 1〜20%、20分)で精製して標記化合物を黄色油状物(Y = 40%)として得た。
2021506966.tif 000399
【１０６０】
工程5
1-エチル-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピペリジン-3-アミントリフルオロ酢酸塩
N-(1-エチル-3-ピペリジル)-2,2,2-トリフルオロ-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)アセトアミドトリフルオロ酢酸塩(756mg、1.81mmol)のMeOH(5ml)およびH2O(5ml)溶液にNaOH(145mg、3.61mmol)を加えた。RMを室温で5時間攪拌した。溶液を減圧濃縮した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 0〜15%、23分)で精製して標記化合物を黄色油状物(Y = 65%)として得た。
2021506966.tif 000400
【１０６１】
工程6
1-[(1-エチルピペリジン-3-イル)(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルファモイル]-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-エチル-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピペリジン-3-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Xtimate C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 1〜33%、25分)で精製して標記化合物を帯黄白色固体(Y = 10%)として得た。
2021506966.tif 000401
【１０６２】
実施例63
1-{[2-(アゼチジン-1-イル)エチル](1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルファモイル}-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000402
【１０６３】
工程1
N-[2-(アゼチジン-1-イル)エチル]-1-メチル-ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩
1-メチルピラゾール-4-アミン(406mg、4.18mmol)のDMF(2ml)溶液に1-(2-クロロエチル)アゼチジン(500mg、4.18mmol)、Cs2CO3(2.04g、6.27mmol)、およびKI(763mg、4.60mmol)を加えた。RMを100℃で12時間攪拌した。溶媒を減圧除去した。残渣を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 0〜5%、20分)で精製して標記化合物を無色油状物として得た。
2021506966.tif 000403
【１０６４】
工程2
1-{[2-(アゼチジン-1-イル)エチル](1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルファモイル}-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよびN-[2-(アゼチジン-1-イル)エチル]-1-メチル-ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: YMC-Triart prep C18-s 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 1〜31%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 5%)として得た。
2021506966.tif 000404
【１０６５】
実施例64
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[1-(プロパン-2-イル)アゼチジン-3-イル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000405
【１０６６】
工程1
tert-ブチル 3-[(1-メチルピラゾール-4-イル)アミノ]アゼチジン-1-カルボキシレート
一般的手順Aに従って、1-メチルピラゾール-4-アミンおよびtert-ブチル 3-オキソアゼチジン-1-カルボキシレートを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Innoval ods-2 350x100mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 3〜35%、23分)で精製して標記化合物を赤色固体(Y = 58%)として得た。
2021506966.tif 000406
【１０６７】
工程2
tert-ブチル 3-[(1-メチルピラゾール-4-イル)-(2,2,2-トリフルオロアセチル)アミノ]アゼチジン-1-カルボキシレート
0℃に冷却したtert-ブチル 3-[(1-メチルピラゾール-4-イル)アミノ]アゼチジン-1-カルボキシレート(1.5g、5.95mmol)およびトリエチルアミン(1.65ml、11.9mmol)のDCM(15ml)溶液に(2,2,2-トリフルオロアセチル)2,2,2-トリフルオロアセテート(0.99ml、7.13mmol)を滴下した。RMを0℃で2時間攪拌した。溶媒を減圧除去して残渣を得た。残渣をFCC(石油エーテル中0〜40%酢酸エチル)で精製して標記化合物を黄色油状物(Y = 63%)として得た。
2021506966.tif 000407
【１０６８】
工程3
N-(アゼチジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロ-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)アセトアミド塩酸塩
tert-ブチル 3-[(1-メチルピラゾール-4-イル)-(2,2,2-トリフルオロアセチル)アミノ]アゼチジン-1-カルボキシレート(1.0g、2.16mmol)の4M HCl EtOAc溶液(10ml)中混合物を室温で23時間攪拌した。溶媒を減圧除去して残渣を得た。残渣を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 1〜20%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 49%)として得た。
2021506966.tif 000408
【１０６９】
工程4
2,2,2-トリフルオロ-N-(1-イソプロピルアゼチジン-3-イル)-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)アセトアミド塩酸塩
一般的手順Aに従って、N-(アゼチジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロ-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)アセトアミド塩酸塩およびアセトンを使用して、標記化合物を白色固体(Y = 89%)として得た。
2021506966.tif 000409
【１０７０】
工程5
N-(1-イソプロピルアゼチジン-3-イル)-1-メチル-ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩
2,2,2-トリフルオロ-N-(1-イソプロピルアゼチジン-3-イル)-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)アセトアミド塩酸塩(254mg、0.78mmol)のMeOH(1.5ml)およびH2O(1.5ml)溶液にNaOH(62mg、1.55mmol)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧除去して残渣を得た。残渣を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 0〜5%、20分)で精製して標記化合物を無色液体(Y = 67%)として得た。
2021506966.tif 000410
【１０７１】
工程6
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[1-(プロパン-2-イル)アゼチジン-3-イル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよびN-(1-イソプロピルアゼチジン-3-イル)-1-メチル-ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Xtimate C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 1〜30%、25分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 11%)として得た。
2021506966.tif 000411
【１０７２】
実施例65
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000412
【１０７３】
工程1
2,2,2-トリフルオロ-1-[4-[(1-メチルピラゾール-4-イル)アミノ]-1-ピペリジル]エタノン
N-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピペリジン-4-アミン塩酸塩(800mg、3.69mmol)(合成については実施例45を参照)のMeOH(8ml)溶液に2,2,2-トリフルオロ酢酸エチル(6.66ml、48.3mmol)およびDIPEA(1.29ml、7.38mmol)を加えた。RMを室温で10時間攪拌した。溶液を減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 0〜30%、20分)で精製して標記化合物を黄色油状物(Y = 85%)として得た。
2021506966.tif 000413
NHは見られず。
【１０７４】
工程2
N-(1-メチルピラゾール-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-アミントリフルオロ酢酸塩
2,2,2-トリフルオロ-1-[4-[(1-メチルピラゾール-4-イル)アミノ]-1-ピペリジル]エタノン(870mg、3.15mmol)の溶液に10M BH3-Me2S(10ml)を加えた。混合物を室温で24時間攪拌した。反応混合物を0℃でのMeOH(10ml)の添加により反応停止させた後、減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 1〜25%、20分)で精製して標記化合物(Y = 10%)を得た。
2021506966.tif 000414
NHプロトンは見られず。
【１０７５】
工程3
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよびN-(1-メチルピラゾール-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Xtimate C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 5〜40%、30分)で精製して標記化合物を黄色固体(Y = 10%)として得た。
2021506966.tif 000415
【１０７６】
実施例66
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)({2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル})スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000416
【１０７７】
工程1
1-メチル-N-(2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩
一般的手順Aに従って、1-メチルピラゾール-4-アミンおよび2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-オンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: C18; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN])で精製して標記化合物を赤色油状物(Y = 36%)として得た。
2021506966.tif 000417
【１０７８】
工程2
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)({2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル})スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-メチル-N-(2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: YMC-Actus Triart C18 5μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3)-ACN]; B: 1〜35%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 1%)として得た。
2021506966.tif 000418
【１０７９】
実施例67
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(1-メチルアゼパン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000419
【１０８０】
工程1
tert-ブチル 4-[(1-メチルピラゾール-4-イル)アミノ]アゼパン-1-カルボキシレート
一般的手順Aに従って、1-メチルピラゾール-4-アミンおよびtert-ブチル 4-オキソアゼパン-1-カルボキシレートを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Innoval ods-2 250x80mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 5〜38%、20分)で精製して標記化合物を赤色固体(Y = 33%)として得た。
2021506966.tif 000420
【１０８１】
工程2
1-メチル-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)アゼパン-4-アミントリフルオロ酢酸塩
0℃に冷却したtert-ブチル 4-[(1-メチルピラゾール-4-イル)アミノ]アゼパン-1-カルボキシレート(1.0g、3.40mmol)のTHF(10ml)溶液に水素化アルミニウムリチウム(0.93g、24.5mmol)を加えた。RMを0℃で0.5時間攪拌した後、85℃で2.5時間加熱した。反応混合物を水(1ml)および8% NaOH水溶液(1ml)で反応停止させた。混合物を濾過し、濾液を減圧蒸発させて残渣を得た。残渣を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 0〜5%、20分)で精製して標記化合物を黄色固体(Y = 37%)として得た。
2021506966.tif 000421
【１０８２】
工程3
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(1-メチルアゼパン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-メチル-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)アゼパン-4-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: YMC-Actus Triart C18 5μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3)-ACN]; B: 5〜35%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 15%)として得た。
2021506966.tif 000422
【１０８３】
実施例68
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[(1-メチルピロリジン-2-イル)メチル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000423
【１０８４】
工程1
tert-ブチル 2-[[(1-メチルピラゾール-4-イル)アミノ]メチル]ピロリジン-1-カルボキシレート
一般的手順Aに従って、1-メチルピラゾール-4-アミンおよびtert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 5〜35%、20分)で精製して標記化合物を黄色油状物(Y = 28%)として得た。
2021506966.tif 000424
【１０８５】
工程2
1-メチル-N-[(1-メチルピロリジン-2-イル)メチル]ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩
tert-ブチル 2-[[(1-メチルピラゾール-4-イル)アミノ]メチル]ピロリジン-1-カルボキシレート(50mg、0.18mmol)のTHF(1ml)溶液に水素化アルミニウムリチウム(68mg、1.78mmol)を加えた。RMを80℃で1時間攪拌した。混合物をH2O(0.8ml)、次に10%水酸化ナトリウム水溶液(0.8ml)で希釈した。RMを減圧濾過し、濾液を減圧濃縮して残渣を得た。残渣を分取HPLC(TFA条件; カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 0〜5%、20分)で精製して標記化合物を赤色液体として得た。
【１０８６】
工程3
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[(1-メチルピロリジン-2-イル)メチル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-メチル-N-[(1-メチルピロリジン-2-イル)メチル]ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Waters Xbridge Prep OBD C18 10μm 150x40mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 15〜35%、11分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 3%)として得た。
2021506966.tif 000425
【１０８７】
実施例69
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000426
【１０８８】
工程1
N-(1-メチルピラゾール-4-イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-アミン塩酸塩
tert-ブチル 6-[(1-メチルピラゾール-4-イル)アミノ]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(600mg、2.05mmol)(合成については実施例58を参照)の4M HCl EtOAc溶液(0.51ml、2.05mmol)中混合物を室温で16時間攪拌した。溶液を減圧濃縮して標記化合物を黄色固体(Y = 85%)として得た。
2021506966.tif 000427
【１０８９】
工程2
2,2,2-トリフルオロ-1-[6-[(1-メチルピラゾール-4-イル)アミノ]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]エタノン
N-(1-メチルピラゾール-4-イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-アミン塩酸塩(400mg、1.75mmol)のMeOH(1ml)溶液に2,2,2-トリフルオロ酢酸エチル(3.36ml、24.4mmol)を加えた。溶液を室温で1時間攪拌した。DIPEA(0.91ml、5.25mmol)を加え、RMを室温で14時間攪拌した。溶液を減圧濃縮した。粗反応生成物を分取TLC(10:1酢酸エチル/メタノール。Rf = 0.56)で精製して標記化合物を黄色油状物(Y = 40%)として得た。LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 289.2
【１０９０】
工程3
N-(1-メチルピラゾール-4-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-アミントリフルオロ酢酸塩
2,2,2-トリフルオロ-1-[6-[(1-メチルピラゾール-4-イル)アミノ]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]エタノン(200mg、0.69mmol)の10M BH3-Me2S(3ml)中混合物を室温で7時間攪拌した。溶液を0℃に冷却し、MeOH(20ml)を滴下した。RMを減圧濃縮した。粗反応生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 1〜20%、20分)で精製して標記化合物を黄色油状物(Y = 22%)として得た。
2021506966.tif 000428
【１０９１】
工程4
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよびN-(1-メチルピラゾール-4-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Xtimate C18 5μm 150x25mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 30〜40%、12分)で精製して標記化合物を帯黄白色固体(Y = 7%)として得た。
2021506966.tif 000429
【１０９２】
実施例70
3-(3,5-ジエチルフェニル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000430
【１０９３】
工程1
N-[(3,5-ジエチルフェニル)カルバモイル]スルファモイルクロリド
-30℃に冷却したN-(オキソメチレン)スルファモイルクロリド(58μl、0.67mmol)のイソプロピルエーテル(1ml)溶液に3,5-ジエチルアニリン(156μl、0.67mmol)のイソプロピルエーテル(1ml)溶液を加えた。RMを-30℃で2時間攪拌して標記化合物をイソプロピルエーテル溶液(2ml)として得た。これを直ちに使用した。
【１０９４】
工程2
3-(3,5-ジエチルフェニル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、N-[(3,5-ジエチルフェニル)カルバモイル]スルファモイルクロリドおよび1-メチル-N-テトラヒドロピラン-3-イル-ピラゾール-4-アミン(合成については実施例1を参照)を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Nano-Micro Unisil 8-120 C18 Ultra Plus 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 0〜30%、26分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 2%)として得た。
2021506966.tif 000431
【１０９５】
実施例71
1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]-3-[3-(プロパン-2-イル)フェニル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000432
【１０９６】
工程1
N-[(3-イソプロピルフェニル)カルバモイル]スルファモイルクロリド
-30℃に冷却したN-(オキソメチレン)スルファモイルクロリド(96μl、1.11mmol)のイソプロピルエーテル(2ml)溶液に3-イソプロピルアニリン(156μl、1.11mmol)のイソプロピルエーテル(2ml)溶液を加えた。混合物を-30℃で2時間攪拌して標記化合物をイソプロピルエーテル溶液(4ml)(Y = 98%)として得た。MeOH中でのLC-MS (ESI): m/z: [M+MeOH+H]+ = 273.1
【１０９７】
工程2
1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]-3-[3-(プロパン-2-イル)フェニル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、N-[(3-イソプロピルフェニル)カルバモイル]スルファモイルクロリドおよび1-メチル-N-テトラヒドロピラン-3-イル-ピラゾール-4-アミン(合成については実施例1を参照)を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Nano-Micro Unisil 8-120 C18 Ultra Plus 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 0〜30%、25分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 24%)として得た。
2021506966.tif 000433
【１０９８】
実施例72
3-(3,5-ジクロロフェニル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000434
【１０９９】
工程1
N-[(3,5-ジクロロフェニル)カルバモイル]スルファモイルクロリド
-78℃に冷却したN-(オキソメチレン)スルファモイルクロリド(169μl、1.94mmol)のイソプロピルエーテル(3ml)溶液に3,5-ジクロロアニリン(196μl、1.85mmol)のイソプロピルエーテル(3ml)溶液を加えた。RMを-78℃で2時間攪拌して標記化合物をイソプロピルエーテル溶液(6ml)として得た。MeOH中でのLC-MS (ESI): m/z: [M+MeOH+H]+ = 299.0
【１１００】
工程2
3-(3,5-ジクロロフェニル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、N-[(3,5-ジクロロフェニル)カルバモイル]スルファモイルクロリドおよび1-メチル-N-テトラヒドロピラン-3-イル-ピラゾール-4-アミン(合成については実施例1を参照)を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Nano-Micro Unisil 8-120 C18 Ultra Plus 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 0〜30%、25分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 17%)として得た。
2021506966.tif 000435
【１１０１】
実施例73
3-[3,5-ビス(プロパン-2-イル)フェニル]-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000436
【１１０２】
工程1
N-[(3,5-ジイソプロピルフェニル)カルバモイル]スルファモイルクロリド
-30℃に冷却したN-(オキソメチレン)スルファモイルクロリド(73μl、0.85mmol)のジイソプロピルエーテル(3ml)溶液に3,5-ジイソプロピルアニリン(156μl、0.85mmol)のジイソプロピルエーテル(3ml)溶液を加えた。RMを-30℃で1時間攪拌して標記化合物をジイソプロピルエーテル溶液(6ml)として得た。MeOH中でのLC-MS (ESI): m/z: = 315.3
【１１０３】
工程2
3-[3,5-ビス(プロパン-2-イル)フェニル]-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、N-[(3,5-ジイソプロピルフェニル)カルバモイル]スルファモイルクロリドおよび1-メチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾール-4-アミン(合成については実施例1を参照)を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Nano-Micro Unisil 8-120 C18 Ultra Plus 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 5〜35%、28分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 10%)として得た。
2021506966.tif 000437
【１１０４】
実施例74
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[2-(3-メチルアゼチジン-1-イル)エチル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000438
【１１０５】
工程1
tert-ブチル N-(1-メチルピラゾール-4-イル)カルバメート
1-メチルピラゾール-4-アミン(5.0g、51.5mmol)のDCM(50ml)中混合物にトリエチルアミン(14.33ml、103mmol)および二炭酸ジ-tert-ブチル(14.2ml、61.8mmol)を加えた。RMを室温で3時間攪拌した。溶液を減圧濃縮した。粗生成物をFCC(石油エーテル中50% EtOAc)で精製して標記化合物を油状物(Y = 98%)として得た。
2021506966.tif 000439
【１１０６】
工程2
tert-ブチル N-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)カルバメート
0℃に冷却したtert-ブチル N-(1-メチルピラゾール-4-イル)カルバメート(10g、50.7mmol)のDMF(20ml)溶液にNaH(ミネラルオイル中60%、4.06g、101mmol)を加えた。RMを0℃で0.5時間攪拌した。2-ブロモエトキシ-tert-ブチル-ジメチルシラン(24.3g、101mmol)を加え、反応液を0℃に維持した。RMを室温に昇温させ、2時間攪拌した。H2O(100ml)を加え、有機層をEtOAc(3x100ml)で抽出した。一緒にした有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をFCC(石油エーテル中9% EtOAc)で精製して標記化合物を黄色油状物(Y = 51%)として得た。
2021506966.tif 000440
【１１０７】
工程3
tert-ブチル N-(2-ヒドロキシエチル)-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)カルバメート
tert-ブチル N-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)カルバメート(2.0g、5.63mmol)をN2雰囲気下で1M TBAF THF溶液(8.44ml)により処理した。RMを室温で2時間攪拌した。溶液を減圧濃縮した。粗生成物をFCC(石油エーテル中0〜100% EtOAc)で精製して標記化合物を黄色油状物(Y = 77%)として得た。
2021506966.tif 000441
【１１０８】
工程4
tert-ブチル N-(1-メチルピラゾール-4-イル)-N-(2-オキソエチル)カルバメート
塩化オキサリル(330μl、3.77mmol)のDCM(3ml)溶液を-78℃に冷却し、DMSO(567μl、7.25mmol)のDCM(3ml)溶液で処理した。RMを-78℃で10分間攪拌した。RMをtert-ブチル N-(2-ヒドロキシエチル)-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)カルバメート(700mg、2.90mmol)のDCM(3ml)溶液の滴下により処理した。RMを-78℃で15分間攪拌し、トリエチルアミン(2.10ml、15.1mmol)で処理し、さらに5分間攪拌した。H2O(10ml)を加え、得られた混合物をDCM(10ml)で抽出した。有機相をNH4Cl(3x10ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物を黄色油状物(Y = 73%)として得た。
2021506966.tif 000442
【１１０９】
工程5
tert-ブチル N-[2-(3-メチルアゼチジン-1-イル)エチル]-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)カルバメートトリフルオロ酢酸塩
一般的手順Aに従って、3-メチルアゼチジンおよびtert-ブチル N-(1-メチルピラゾール-4-イル)-N-(2-オキソエチル)カルバメートを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 1〜30%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 41%)として得た。
2021506966.tif 000443
【１１１０】
工程6
1-メチル-N-[2-(3-メチルアゼチジン-1-イル)エチル]ピラゾール-4-アミン
tert-ブチル N-[2-(3-メチルアゼチジン-1-イル)エチル]-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)カルバメートトリフルオロ酢酸塩(486mg、1.19mmol)のDCM(5ml)溶液にTFA(1ml)を加えた。RMを室温で2時間攪拌した。溶液を減圧濃縮して標記化合物を黄色油状物(Y = 100%)として得た。
2021506966.tif 000444
【１１１１】
工程7
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[2-(3-メチルアゼチジン-1-イル)エチル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、N-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イルカルバモイル)スルファモイルクロリドおよび1-メチル-N-[2-(3-メチルアゼチジン-1-イル)エチル]ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Nano-Micro Unisil 8-120 C18 Ultra Plus 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 5〜40%、28分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 4%)として得た。
2021506966.tif 000445
【１１１２】
実施例75
3-[3-エチル-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000446
【１１１３】
工程1
3-エチル-5-(トリフルオロメチル)アニリン
3-エテニル-5-(トリフルオロメチル)アニリン(500mg、2.67mmol)のMeOH(5ml)溶液に10% Pd/C(100mg)を窒素雰囲気下で加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、H2で数回掃流した。混合物をH2(15psi)下、室温で12時間攪拌した。反応混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を減圧濃縮して標記化合物を緑色油状物(Y = 87%)として得た。
2021506966.tif 000447
【１１１４】
工程2
({[3-エチル-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)スルホニルクロリド
一般的手順Dに従って、3-エチル-5-(トリフルオロメチル)アニリンを使用して、標記化合物をイソプロピルエーテル溶液として得た。MeOH中でのLC-MS (ESI): m/z: = 327.2
【１１１５】
工程3
3-[3-エチル-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、({[3-エチル-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)スルホニルクロリドおよび1-メチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾール-4-アミン(合成については実施例1を参照)を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Nano-Micro Unisil 8-120 C18 Ultra Plus 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 5〜35%、25分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 14%)として得た。
2021506966.tif 000448
【１１１６】
実施例76
3-(3-エチル-5-メチルフェニル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000449
【１１１７】
工程1
3-エテニル-5-メチルアニリン
3-ブロモ-5-メチル-アニリン(2.0g、10.75mmol)のジオキサン(20ml)およびH2O(2ml)溶液に4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(4.92ml、29.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.18g、1.61mmol)、およびCs2CO3(10.5g、32.3mmol)を加えた。混合物をN2下、100℃で12時間攪拌した。溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をFCC(石油エーテル中25% EtOAc)で精製して標記化合物を黄色油状物として得た。
2021506966.tif 000450
【１１１８】
工程2
3-エチル-5-メチル-アニリン
3-エテニル-5-メチルアニリン(0.98g、7.36mmol)のMeOH(10ml)溶液に10% Pd/C(200mg)を窒素雰囲気下で加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、H2で数回掃流した。混合物をH2(15psi)下、室温で12時間攪拌した。溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮して標記化合物を黒色油状物(Y = 80%)として得た。
2021506966.tif 000451
【１１１９】
工程3
{[(3-エチル-5-メチルフェニル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリド
一般的手順Dに従って、3-エチル-5-メチル-アニリンを使用して、標記化合物をイソプロピルエーテル溶液として得た。MeOH中でのLC-MS (ESI): m/z: = 273.1
【１１２０】
工程4
3-(3-エチル-5-メチルフェニル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(3-エチル-5-メチルフェニル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-メチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾール-4-アミン(合成については実施例1を参照)を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Nano-Micro Unisil 5-100 C18 Ultra 5μm 250x100mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3)-ACN]; B: 5〜35%、22分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 13%)として得た。
2021506966.tif 000452
【１１２１】
実施例77
3-(3-クロロ-5-エチルフェニル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000453
【１１２２】
工程1
3-クロロ-5-エテニルアニリン
3-ブロモ-5-クロロ-アニリン(5.0g、24.2mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(11.1ml、65.4mmol)、Cs2CO3(7.89g、24.2mmol)、およびPd(dppf)Cl2(2.66g、3.6mmol)のジオキサン(50ml)およびH2O(5ml)中混合物をN2下、100℃で22時間加熱した。溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をFCC(石油エーテル中0〜100% EtOAc)で精製して標記化合物を黄色油状物(Y = 24%)として得た。
2021506966.tif 000454
【１１２３】
工程2
3-クロロ-5-エチル-アニリン
3-クロロ-5-エテニルアニリン(500mg、3.26mmol)のMeOH(5ml)溶液に10% Pd/C(100mg)をN2下で加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、H2で数回掃流した。混合物をH2(30psi)下、室温で12時間攪拌した。RMを濾過し、濾液を濃縮し、水(20ml)で希釈した。水相を酢酸エチル(3x20ml)で抽出した。一緒にした有機相をブライン(20ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物を油状物として得た。
2021506966.tif 000455
NHプロトンは見られず。
【１１２４】
工程3
{[(3-クロロ-5-エチルフェニル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリド
一般的手順Dに従って、3-クロロ-5-エチル-アニリンを使用して、標記化合物をイソプロピルエーテル溶液として得た。MeOH中でのLC-MS (ESI): m/z: = 293.2
【１１２５】
工程4
3-(3-クロロ-5-エチルフェニル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(3-クロロ-5-エチルフェニル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-メチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾール-4-アミン(合成については実施例1を参照)を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Xtimate C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 2〜30%、27分)で精製して標記化合物を黄色固体(Y = 10%)として得た。
2021506966.tif 000456
【１１２６】
実施例78
1-[(3,3-ジメチルオキサン-4-イル)(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルファモイル]-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000457
【１１２７】
工程1
N-(3,3-ジメチルテトラヒドロピラン-4-イル)-1-メチル-ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩
一般的手順Aに従って、1-メチルピラゾール-4-アミンおよび3,3-ジメチルテトラヒドロピラン-4-オンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: C18、移動相: [水(0.1% TFA) - ACN])で精製して標記化合物を赤色固体(Y = 43%)として得た。
2021506966.tif 000458
【１１２８】
工程2
1-[(3,3-ジメチルオキサン-4-イル)(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルファモイル]-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、N-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イルカルバモイル)スルファモイルクロリドおよびN-(3,3-ジメチルテトラヒドロピラン-4-イル)-1-メチル-ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: C18; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN])で精製して標記化合物を桃色固体(Y = 2%)として得た。
2021506966.tif 000459
【１１２９】
実施例79
1-[(2,2-ジメチルオキサン-4-イル)(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルファモイル]-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000460
【１１３０】
工程1
N-(2,2-ジメチルテトラヒドロピラン-4-イル)-1-メチル-ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩
一般的手順Aに従って、1-メチルピラゾール-4-アミンおよび2,2-ジメチルテトラヒドロピラン-4-オンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: C18、移動相: [水(0.1% TFA) - ACN])で精製して標記化合物を赤色固体(Y = 25%)として得た。
2021506966.tif 000461
【１１３１】
工程2
1-[(2,2-ジメチルオキサン-4-イル)(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルファモイル]-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、N-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イルカルバモイル)スルファモイルクロリドおよびN-(2,2-ジメチルテトラヒドロピラン-4-イル)-1-メチル-ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: C18; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN])で精製して標記化合物を固体(Y = 12%)として得た。
2021506966.tif 000462
【１１３２】
実施例80
3-(3,5-ジエチル-4-フルオロフェニル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000463
【１１３３】
工程1
4-フルオロ-3,5-エテニル-アニリン
3,5-ジブロモ-4-フルオロ-アニリン(1.0g、3.72mmol)のジオキサン(10ml)およびH2O(1ml)溶液に4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.70ml、10.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(408mg、0.56mmol)、およびCs2CO3(3.63g、11.2mmol)をN2下、室温で加えた。混合物をN2下、100℃で12時間攪拌した。溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をFCC(石油中25%酢酸エチル)で精製して標記化合物を黄色固体(Y = 25%)として得た。
2021506966.tif 000464
【１１３４】
工程2
3,5-ジエチル-4-フルオロアニリン
4-フルオロ-3,5-エテニル-アニリン(150mg、0.92mmol)のMeOH(3ml)溶液に10% Pd/C(50mg)をN2下で加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、H2で数回掃流した。混合物をH2(15psi)下、室温で12時間攪拌した。溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮して標記化合物を黄色油状物(Y = 98%)として得た。
2021506966.tif 000465
【１１３５】
工程3
{[(3,5-ジエチル-4-フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリド
一般的手順Dに従って、3,5-ジエチル-4-フルオロアニリンを使用して、標記化合物をイソプロピルエーテル溶液として得た。MeOH中でのLC-MS (ESI): m/z: = 305.3
【１１３６】
工程4
3-(3,5-ジエチル-4-フルオロフェニル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(3,5-ジエチル-4-フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-メチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾール-4-アミン(合成については実施例1を参照)を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Durashell 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 5〜30%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 2%)として得た。
2021506966.tif 000466
【１１３７】
実施例81
3-[3-エチル-5-(プロパン-2-イル)フェニル]-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000467
【１１３８】
工程1
3-エテニル-5-(プロパ-1-エン-2-イル)アニリン
3-ブロモ-5-エテニルアニリン(900mg、4.54mmol)のジオキサン(10ml)およびH2O(1ml)溶液に2-イソプロペニル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(2.06g、12.3mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.50g、0.68mmol)、およびCs2CO3(4.44g、13.6mmol)を加えた。RMをN2下、100℃で12時間攪拌した。溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 5〜35%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 47%)として得た。LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 160.1
【１１３９】
工程2
3-エチル-5-イソプロピルアニリン
3-エテニル-5-(プロパ-1-エン-2-イル)アニリン(400mg、2.51mmol)のMeOH(5ml)溶液に10% Pd/C(100mg)をH2下で加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、H2で数回掃流した。混合物をH2(15psi)下、室温で2時間攪拌した。溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮して標記化合物を黄色油状物(Y = 98%)として得た。
2021506966.tif 000468
【１１４０】
工程3
({[3-エチル-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルバモイル}アミノ)スルホニルクロリド
一般的手順Dに従って、3-エチル-5-イソプロピルアニリンを使用して、標記化合物をイソプロピルエーテル溶液として得た。MeOH中でのLC-MS (ESI): m/z: = 301.1
【１１４１】
工程4
3-[3-エチル-5-(プロパン-2-イル)フェニル]-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、({[3-エチル-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルバモイル}アミノ)スルホニルクロリドおよび1-メチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾール-4-アミン(合成については実施例1を参照)を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Durashell 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 5〜35%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 2%)として得た。
2021506966.tif 000469
【１１４２】
実施例82
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(1-メチル-6-オキソピペリジン-3-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000470
【１１４３】
工程1
1-メチル-5-[(1-メチルピラゾール-3-イル)アミノ]ピペリジン-2-オン
5-アミノ-1-メチル-ピペリジン-2-オン(100mg、0.78mmol)、3-ヨード-1-メチル-ピラゾール(160mg、0.77mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(142mg、1.48mmol)、および[2-(2-アミノエチル)フェニル]-クロロ-パラジウム;ジ-tert-ブチル-[2-(2,4,6-トリイソプロピルフェニル)フェニル]ホスファン(tBuXPhos Pd G1としても知られる)(51mg、74μmol)のトルエン(1ml)中混合物をN2下、110℃で1時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を分取HPLC(カラム: Nano-micro Kromasil C18 5μm 100x30mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 1〜20%、10分)で精製して標記化合物を無色ゴム状物(Y = 26%)として得た。
2021506966.tif 000471
【１１４４】
工程2
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(1-メチル-6-オキソピペリジン-3-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-メチル-5-[(1-メチルピラゾール-3-イル)アミノ]ピペリジン-2-オンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Luna C18 5μm 100x30mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 20〜37%、10分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 8%)として得た。
2021506966.tif 000472
【１１４５】
実施例83
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(1-メチル-5-オキソピロリジン-3-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000473
【１１４６】
工程1
1-メチル-4-[(1-メチルピラゾール-4-イル)アミノ]ピロリジン-2-オントリフルオロ酢酸塩
4-アミノ-1-メチル-ピロリジン-2-オン(100mg、0.88mmol)のトルエン(2ml)溶液に4-ヨード-1-メチル-ピラゾール(200mg、0.96mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(168mg、1.75mmol)、および[2-(2-アミノエチル)フェニル]-クロロ-パラジウム;ジ-tert-ブチル-[2-(2,4,6-トリイソプロピルフェニル)フェニル]ホスファン(tBuXPhos Pd G1としても知られる)(60mg、88μmol)を加えた後、混合物を100℃で3時間攪拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム: Waters Xbridge Prep OBD C18 5μm 150x30; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 1〜30%、10分)で精製して標記化合物を無色ゴム状物(Y = 20%)として得た。
2021506966.tif 000474
【１１４７】
工程2
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(1-メチル-5-オキソピロリジン-3-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-メチル-4-[(1-メチルピラゾール-4-イル)アミノ]ピロリジン-2-オントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Durashell C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 5〜30%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 6%)として得た。
2021506966.tif 000475
【１１４８】
実施例84
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[rac-trans-(2-メチルオキサン-4-イル)]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000476
【１１４９】
工程1
1-メチル-N-(2-メチルテトラヒドロピラン-4-イル)ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩
一般的手順Aに従って、1-メチルピラゾール-4-アミンおよび2-メチルテトラヒドロピラン-4-オンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 0〜25%、20分)で精製して標記化合物を固体(Y = 38%)として得た。
2021506966.tif 000477
【１１５０】
工程2
tert-ブチル (1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)((rac-trans)-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメートおよびtert-ブチル (1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)((rac-cis)-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート
1-メチル-N-(2-メチルテトラヒドロピラン-4-イル)ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩(400mg、2.05mmol)のDCM(10ml)溶液に二炭酸ジ-tert-ブチル(565μl、2.46mmol)およびEt3N(0.57ml、4.10mmol)を加えた。RMを室温で12時間攪拌した。溶媒を減圧除去して残渣を得た。残渣を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 16〜46%、20分)で精製して標記化合物を得た。tert-ブチル (1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)((rac-cis)-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート(350mg)を黄色油状物として得た。tert-ブチル (1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)((rac-trans)-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート(320mg)を黄色油状物として得た。
tert-ブチル (1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)((rac-cis)-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート。
2021506966.tif 000478
tert-ブチル (1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)((rac-trans)-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート。
2021506966.tif 000479
【１１５１】
工程3
1-メチル-N-((rac-trans)-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩
tert-ブチル (1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)((rac-trans)-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート(320mg、0.78mmol)のDCM(2ml)溶液にTFA(0.40ml、5.40mmol)を加えた。RMを室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧除去して標記化合物を黄色油状物(Y = 42%)として得た。
2021506966.tif 000480
【１１５２】
工程4
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[rac-trans-(2-メチルオキサン-4-イル)]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-メチル-N-((rac-trans)-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Durashell C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 10〜35%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 2%)として得た。
2021506966.tif 000481
【１１５３】
実施例85
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[rac-cis-(2-メチルオキサン-4-イル)]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000482
【１１５４】
工程1
1-メチル-N-((rac-cis)-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩
tert-ブチル (1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)((rac-cis)-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート(310mg、0.76mmol)(合成については実施例84を参照)のDCM(2ml)溶液にTFA(0.40ml、5.40mmol)を加えた。RMを室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧除去して標記化合物を黄色油状物(Y = 43%)として得た。
2021506966.tif 000483
【１１５５】
工程2
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[rac-cis-(2-メチルオキサン-4-イル)]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-メチル-N-((rac-cis)-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Durashell C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 10〜35%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 4%)として得た。
2021506966.tif 000484
【１１５６】
実施例86
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(2-メチルピリミジン-5-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000485
【１１５７】
工程1
2-メチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピリミジン-5-アミン
5-ブロモ-2-メチル-ピリミジン(700mg、4.05mmol)およびテトラヒドロピラン-4-アミン(818mg、8.09mmol)のトルエン(12ml)溶液にBINAP(504mg、0.81mmol)、Pd(OAc)2(91mg、0.40mmol)、およびCs2CO3(2.64g、8.09mmol)を加えた。混合物をN2下、100℃で3時間攪拌した。混合物を酢酸エチル(100ml)に注ぎ、10:1 H2O/メタノール(4x100ml)で洗浄した。EtOAc相を減圧濃縮した。残渣をFCC(石油エーテル中33〜100% EtOAc)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 45%)として得た。
2021506966.tif 000486
【１１５８】
工程2
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(2-メチルピリミジン-5-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび2-メチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピリミジン-5-アミンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Durashell C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 5〜30%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 7%)として得た。
2021506966.tif 000487
【１１５９】
実施例87
1-[(3,4-ジメチル-1,2-オキサゾール-5-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000488
【１１６０】
工程1
tert-ブチル N-クロロスルホニルカルバメート
0℃に冷却したN-(オキソメチレン)スルファモイルクロリド(491μl、5.65mmol)のDCM(5ml)溶液にN2下でtert-ブタノール(541μl、5.65mmol)のDCM(5ml)溶液を加えた。RMを0℃で2時間攪拌して標記化合物のDCM(10ml)溶液を得た。混合物をワークアップなしで次の工程に使用した。
【１１６１】
工程2
3,4-ジメチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-イソオキサゾール-5-アミントリフルオロ酢酸塩
一般的手順Aに従って、3,4-ジメチルイソオキサゾール-5-アミンおよびテトラヒドロピラン-4-オンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 5〜35%、20分)で精製して標記化合物を黄色油状物(Y = 58%)として得た。
2021506966.tif 000489
【１１６２】
工程3
tert-ブチル N-[(3,4-ジメチルイソオキサゾール-5-イル)-テトラヒドロピラン-4-イル-スルファモイル]カルバメート
3,4-ジメチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-イソオキサゾール-5-アミントリフルオロ酢酸塩(600mg、1.93mmol)のDCM(6ml)溶液にtert-ブチル N-クロロスルホニルカルバメート(417mg、1.93mmol)のDCM(3.42ml)溶液を加えた。DIPEA(1.01ml、5.80mmol)を加え、RMを室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧除去して残渣を得た。残渣を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 20〜50%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 16%)として得た。
2021506966.tif 000490
【１１６３】
工程4
3,4-ジメチル-5-[スルファモイル(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノ]イソオキサゾールトリフルオロ酢酸塩
tert-ブチル N-[(3,4-ジメチルイソオキサゾール-5-イル)-テトラヒドロピラン-4-イル-スルファモイル]カルバメート(100mg、0.20mmol)のDCM(2ml)溶液にTFA(400μl、5.40mmol)を加えた後、RMを室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧除去して標記化合物を白色固体(Y = 88%)として得た。
【１１６４】
工程5
1-[(3,4-ジメチル-1,2-オキサゾール-5-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
0℃に冷却した3,4-ジメチル-5-[スルファモイル(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノ]イソオキサゾールトリフルオロ酢酸塩(100mg、0.26mmol)のTHF(2ml)溶液にNaH(ミネラルオイル中60%、41mg、1.03mmol)を加えた。RMを0℃で0.5時間攪拌した後、4-イソシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(51mg、0.26mmol)を加えた。RMを室温に昇温させ、1.5時間攪拌した。溶媒を減圧除去して残渣を得た。残渣を分取HPLC(カラム: Agela Durashell 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 10〜36%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 19%)として得た。
2021506966.tif 000491
【１１６５】
実施例88
1-(2,6-ジメチルシクロヘキシル)-3-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000492
【１１６６】
工程1
N-(2,6-ジメチルシクロヘキシリデン)ヒドロキシルアミン
2,6-ジメチルシクロヘキサノン(1.5g、11.9mmol)のEtOH(15ml)およびH2O(3ml)溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩(1.24g、17.8mmol)および酢酸ナトリウム(1.56g、19.0mmol)を加えた。RMを80℃で2時間加熱した。RMを濃縮してEtOHを除去した後、水(10ml)で希釈した。水相をEtOAc(3x30ml)で抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物を黄色油状物(Y = 91%)として得た。
2021506966.tif 000493
【１１６７】
工程2
2,6-ジメチルシクロヘキサンアミン
N-(2,6-ジメチルシクロヘキシリデン)ヒドロキシルアミン(1.52g、10.8mmol)のMeOH(8ml)溶液にラネーNi(400mg)を加えた。RMをH2(50psi)下で12時間攪拌した。RMを濾過し、濾液を減圧濃縮して標記化合物を黄色油状物(Y = 64%)として得た。
2021506966.tif 000494
【１１６８】
工程3
2-イソシアナト-1,3-ジメチル-シクロヘキサン
一般的手順Cに従って、2,6-ジメチルシクロヘキサンアミンを使用して、標記化合物を黄色固体として得た。ベンジルアミン中でのLC-MS (ESI): m/z: = 261.2
【１１６９】
工程4
tert-ブチル N-[(1-メチルピラゾール-4-イル)-テトラヒドロピラン-4-イル-スルファモイル]カルバメート
1-メチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾール-4-アミン(1.26g、6.94mmol)(合成については実施例1を参照)のDCM(20ml)溶液にDIPEA(3.63ml、20.8mmol)を加え、RMを室温で0.5時間攪拌した。RMをtert-ブチル N-クロロスルホニルカルバメート(1.5g、6.96mmol)(合成については実施例87を参照)のDCM(12ml)溶液の滴下により処理し、混合物を室温で4.5時間攪拌した。溶液を減圧濃縮した。粗生成物をFCC(石油エーテル中0〜100% EtOAc)で精製して標記化合物を桃色固体(Y = 76%)として得た。
2021506966.tif 000495
【１１７０】
工程5
1-メチル-4-[スルファモイル(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノ]ピラゾール
tert-ブチル N-[(1-メチルピラゾール-4-イル)-テトラヒドロピラン-4-イル-スルファモイル]カルバメート(1.0g、2.77mmol)の4M HCl EtOAc溶液(15ml)中混合物を室温で12時間攪拌した。溶液を減圧濃縮して標記化合物を白色固体として得た。
2021506966.tif 000496
【１１７１】
工程6
1-(2,6-ジメチルシクロヘキシル)-3-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
1-メチル-4-[スルファモイル(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノ]ピラゾール(147mg、0.49mmol)のTHF(1.5ml)溶液にNaH(ミネラルオイル中60%、39mg、0.98mmol)を加えた。RMに2-イソシアナト-1,3-ジメチル-シクロヘキサン(60mg、0.39mmol)を加え、RMを2時間攪拌した。溶液を減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム: Huapu C8 Extreme BDS 5μm 15030mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 15〜45%、10分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 7%)として得た。
2021506966.tif 000497
【１１７２】
実施例89
1-[3-クロロ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]-3-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000498
【１１７３】
工程1
3-クロロ-5-イソプロペニルアニリン
3-ブロモ-5-クロロ-アニリン(3.0g、14.5mmol)のジオキサン(30ml)およびH2O(3ml)溶液に2-イソプロペニル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(2.93g、17.44mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.06g、1.45mmol)、およびCs2CO3(14.20g、43.6mmol)を加えた。混合物を130℃で3時間攪拌した。溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をFCC(石油エーテル中25%酢酸エチル)で精製して標記化合物を黄色油状物(Y = 82%)として得た。LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 168.3
【１１７４】
工程2
3-クロロ-5-イソプロピルアニリン
3-クロロ-5-イソプロペニルアニリン(2.0g、11.93mmol)のMeOH(20ml)溶液に10% Pd/C(200mg)をN2下で加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、H2で数回掃流した。混合物をH2(15psi)下、室温で2時間攪拌した。溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮して標記化合物を緑色油状物(Y = 47%)として得た。
2021506966.tif 000499
NH2は見られず。
【１１７５】
工程3
1-クロロ-3-イソシアナト-5-(プロパン-2-イル)ベンゼン
一般的手順Cに従って、3-クロロ-5-イソプロピルアニリンを使用して、標記化合物を黄色固体として得た。
【１１７６】
工程4
1-[3-クロロ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]-3-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
0℃に冷却した1-メチル-4-[スルファモイル(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノ]ピラゾール(182mg、0.61mmol)(合成については実施例88を参照)のTHF(2ml)溶液に窒素下でNaH(ミネラルオイル中60%、61mg、1.53mmol)、次に1-クロロ-3-イソシアナト-5-(プロパン-2-イル)ベンゼン(120mg、0.61mmol)を加えた。RMを室温で2時間攪拌した。溶液を減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム: Agela Durashell 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 8〜38%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 47%)として得た。
2021506966.tif 000500
【１１７７】
実施例90
3-(3,5-ジエトキシフェニル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000501
【１１７８】
工程1
1,3-ジエトキシ-5-イソシアナト-ベンゼン
一般的手順Cに従って、3,5-ジエトキシアニリンを使用して、標記化合物を黄色固体(Y = 100%)として得た。MeOH中でのLC-MS (ESI): m/z: = 239.9
【１１７９】
工程2
3-(3,5-ジエトキシフェニル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
0℃に冷却した1-メチル-4-[スルファモイル(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノ]ピラゾール(150mg、0.40mmol)(合成については実施例88を参照)のTHF(2ml)溶液にNaH(ミネラルオイル中60%、64mg、1.60mmol)を加えた。RMを0℃で0.5時間攪拌した後、反応混合物に1,3-ジエトキシ-5-イソシアナト-ベンゼン(83mg、0.40mmol)を加えた。RMを0℃でさらに1.5時間攪拌した。RMをMTBE(20ml)で希釈し、溶媒を減圧除去して残渣を得た。残渣を分取HPLC(カラム: Agela Durashell 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 5〜30%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 16%)として得た。
2021506966.tif 000502
【１１８０】
実施例91
3-(3,5-ジクロロフェニル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(1-メチルピペリジン-3-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000503
【１１８１】
工程1
1,3-ジクロロ-5-イソシアナト-ベンゼン
一般的手順Cに従って、3,5-ジクロロアニリンを使用して、標記化合物を褐色液体(Y = 99%)として得た。
【１１８２】
工程2
tert-ブチル N-[(1-メチル-3-ピペリジル)-(1-メチルピラゾール-4-イル)スルファモイル]カルバメートトリフルオロ酢酸塩
1-メチル-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピペリジン-3-アミン(600mg、2.78mmol)(合成については実施例23を参照)のDCM(10ml)溶液にDIPEA(1.45ml、8.34mmol)を加え、溶液を室温で0.5時間攪拌した。RMをtert-ブチル N-クロロスルホニルカルバメート(599mg、2.78mmol)(合成については実施例87を参照)のDCM(5ml)溶液の滴下により処理し、混合物を室温で0.5時間攪拌した。溶液を減圧濃縮した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 5〜35%、20分)で精製して標記化合物を黄色固体(Y = 52%)として得た。
2021506966.tif 000504
【１１８３】
工程3
1-メチル-3-[(1-メチルピラゾール-4-イル)-スルファモイル-アミノ]ピペリジントリフルオロ酢酸塩
tert-ブチル N-[(1-メチル-3-ピペリジル)-(1-メチルピラゾール-4-イル)スルファモイル]カルバメートトリフルオロ酢酸塩(700mg、1.87mmol)のDCM(10ml)溶液にTFA(2ml)を加え、反応液を室温で5時間攪拌した。溶液を減圧濃縮して標記化合物を黄色油状物(Y = 96%)として得た。
2021506966.tif 000505
【１１８４】
工程4
3-(3,5-ジクロロフェニル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(1-メチルピペリジン-3-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
0℃に冷却した1-メチル-3-[(1-メチルピラゾール-4-イル)-スルファモイル-アミノ]ピペリジントリフルオロ酢酸塩(100mg、0.26mmol)のTHF(3ml)溶液にNaH(ミネラルオイル中60%、41mg、1.0mmol)を加えた後、混合物を0℃で0.5時間攪拌した。この混合物に1,3-ジクロロ-5-イソシアナト-ベンゼン(35μl、0.26mmol)を加え、RMを0℃で1.5時間攪拌した。混合物をMTBE(20ml)で希釈した。溶媒を減圧蒸発させて残渣を得た。残渣を分取HPLC(カラム: Agela Durashell 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 8〜35%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 19%)として得た。
2021506966.tif 000506
【１１８５】
実施例92
1-[3-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-3-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000507
【１１８６】
工程1
1-クロロ-3-イソシアナト-5-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン
一般的手順Cに従って、3-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)アニリンを使用して、標記化合物を黄色固体(Y = 100%)として得た。MeOH中でのLC-MS (ESI): m/z: = 270.2
【１１８７】
工程2
1-[3-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-3-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
0℃に冷却した1-メチル-4-[スルファモイル(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノ]ピラゾール(150mg、0.51mmol)(合成については実施例106を参照)のTHF(3ml)溶液にNaH(ミネラルオイル中60%、81mg、2.0mmol)を加えた。RMを0℃で0.5時間攪拌した後、1-クロロ-3-イソシアナト-5-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(120mg、0.50mmol)で処理した。RMを0℃で1.5時間攪拌した。RMをMTBE(20ml)で希釈し、溶媒を減圧除去して残渣を得た。残渣を分取HPLC(カラム: Xtimate C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 2〜35%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 22%)として得た。
2021506966.tif 000508
【１１８８】
実施例93
3-(3-クロロ-5-メトキシフェニル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000509
【１１８９】
工程1
3-クロロ-5-メトキシ-アニリン
1-クロロ-3-メトキシ-5-ニトロ-ベンゼン(500mg、2.67mmol)のMeOH(3ml)溶液にNH4Cl(1.28g、24.0mmol)、H2O(1ml)、およびFe(1.04g、18.7mmol)をN2雰囲気下で加えた。混合物を80℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を濃縮して標記化合物を褐色油状物(Y = 71%)として得た。
2021506966.tif 000510
【１１９０】
工程2
1-クロロ-3-イソシアナト-5-メトキシ-ベンゼン
一般的手順Cに従って、3-クロロ-5-メトキシ-アニリンを使用して、標記化合物を黄色固体(Y = 86%)として得た。MeOH中でのLC-MS (ESI): m/z: = 216.0
【１１９１】
工程3
3-(3-クロロ-5-メトキシフェニル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
0℃に冷却した1-メチル-4-[スルファモイル(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノ]ピラゾール(170mg、0.66mmol)(合成については実施例88を参照)のTHF(5ml)溶液にNaH(ミネラルオイル中60%、105mg、2.61mmol)を加えた。RMを0℃で0.5時間攪拌した。RMを1-クロロ-3-イソシアナト-5-メトキシ-ベンゼン(0.12g、0.66mmol)で処理し、0℃でさらに0.5時間攪拌した。RMをMTBE(10ml)で希釈した後、濃縮した。得られた残渣を分取HPLC(カラム: Agela Durashell 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 5〜30%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 40%)として得た。
2021506966.tif 000511
【１１９２】
実施例94
3-(3,5-ジクロロ-2-フルオロフェニル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000512
【１１９３】
工程1
1,5-ジクロロ-2-フルオロ-3-イソシアナト-ベンゼン
一般的手順Cに従って、3,5-ジクロロ-2-フルオロ-アニリンを使用して、標記化合物を黄色固体(Y = 87%)として得た。MeOH中でのLC-MS (ESI): m/z: = 238.0
【１１９４】
工程2
3-(3,5-ジクロロ-2-フルオロフェニル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
0℃に冷却した1-メチル-4-[スルファモイル(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノ]ピラゾール(253mg、0.97mmol)(合成については実施例88を参照)のTHF(3ml)溶液にNaH(ミネラルオイル中60%、155mg、3.88mmol)を加えた。RMを0℃で0.5時間攪拌した。RMを1,5-ジクロロ-2-フルオロ-3-イソシアナト-ベンゼン(0.20g、0.97mmol)で処理し、0℃でさらに0.5時間攪拌した。RMをMTBE(10ml)で希釈した後、濃縮した。得られた残渣を分取HPLC(カラム: Agela Durashell 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 10〜35%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 10%)として得た。
2021506966.tif 000513
【１１９５】
実施例95
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピロール-3-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000514
【１１９６】
工程1
1-メチル-3-ニトロ-ピロール
3-ニトロ-1H-ピロール(2.2g、19.63mmol)のDMF(40ml)溶液にK2CO3(5.43g、39.26mmol)およびMeI(2.44ml、39.26mmol)を加え、混合物を室温で12時間攪拌した。溶液を水(50ml)で希釈し、酢酸エチル(3x50ml)で抽出した。一緒にした有機相をブライン(20ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物を黄色固体(Y = 97%)として得た。
2021506966.tif 000515
【１１９７】
工程2
1-メチルピロール-3-アミン
1-メチル-3-ニトロ-ピロール(0.5g、3.96mmol)のMeOH(20ml)溶液に10% Pd/C(200mg)をN2下で加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、H2で数回掃流した。混合物をH2(圧力15psi)下、室温で20時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して標記化合物を褐色油状物(Y = 92%)として得た。
2021506966.tif 000516
NH2は見られず。
【１１９８】
工程3
1-メチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピロール-3-アミントリフルオロ酢酸塩
一般的手順Aに従って、1-メチルピロール-3-アミンおよびテトラヒドロピラン-4-オンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 0〜20%、20分)で精製して標記化合物を黄色油状物(Y = 33%)として得た。
2021506966.tif 000517
【１１９９】
工程4
tert-ブチル N-[(1-メチルピロール-3-イル)-テトラヒドロピラン-4-イル-スルファモイル]カルバメート
1-メチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピロール-3-アミントリフルオロ酢酸塩(250mg、0.85mmol)のDCM(2ml)溶液にDIPEA(444μl、2.55mmol)を加え、溶液を室温で0.5時間攪拌した。溶液中にtert-ブチル N-クロロスルホニルカルバメート(183mg、0.85mmol)のDCM(6ml)溶液を加え、RMを室温で2時間攪拌した。溶液を減圧濃縮した。粗生成物をFCC(石油エーテル中0〜100% EtOAc)で精製して標記化合物を黄色油状物(Y = 49%)として得た。
2021506966.tif 000518
【１２００】
工程5
1-メチル-3-[スルファモイル(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノ]ピロール
tert-ブチル N-[(1-メチルピロール-3-イル)-テトラヒドロピラン-4-イル-スルファモイル]カルバメート(100mg、0.28mmol)のTFA(0.4ml)およびDCM(2ml)中混合物を室温で7分間攪拌した。溶液を減圧濃縮して標記化合物を黄色油状物(Y = 96%)として得た。
2021506966.tif 000519
【１２０１】
工程6
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピロール-3-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
0℃に冷却した1-メチル-3-[スルファモイル(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノ]ピロール(100mg、0.27mmol)のTHF(2ml)溶液にNaH(ミネラルオイル中60%、43mg、1.07mmol)を加えた。RMを0℃で15分間攪拌した。4-イソシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(53mg、0.27mmol)のTHF(1ml)溶液を加え、RMを0℃で15分間攪拌した。溶液を減圧濃縮した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Durashell 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 15〜45%、20分)で精製して標記化合物を黄色固体(Y = 23%)として得た。
2021506966.tif 000520
【１２０２】
実施例96
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000521
【１２０３】
工程1
2-メチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-トリアゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩
一般的手順Aに従って、2-メチルトリアゾール-4-アミンおよびテトラヒドロピラン-4-オンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 0〜16%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 28%)として得た。
2021506966.tif 000522
【１２０４】
工程2
tert-ブチル N-[(2-メチルトリアゾール-4-イル)-テトラヒドロピラン-4-イル-スルファモイル]カルバメート
2-メチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-トリアゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩(220mg、0.74mmol)のDCM(5ml)溶液にDIPEA(388μl、2.23mmol)を加えた。溶液を0℃に冷却し、tert-ブチル N-クロロスルホニルカルバメート(160mg、0.74mmol)(合成については実施例87を参照)のDCM(1ml)溶液の滴下により処理した。RMを室温で1.5時間攪拌した。溶液を減圧濃縮し、得られた残渣を分取HPLC(カラム: Agela Durashell 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 1〜20%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 71%)として得た。
2021506966.tif 000523
【１２０５】
工程3
2-メチル-4-[スルファモイル(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノ]トリアゾールトリフルオロ酢酸塩
tert-ブチル N-[(2-メチルトリアゾール-4-イル)-テトラヒドロピラン-4-イル-スルファモイル]カルバメート(40mg、0.11mmol)の5:1 DCM/TFA(5ml)溶液を室温で1.5時間攪拌した。溶液を減圧濃縮して標記化合物を黄色油状物として得て、さらに精製せずに次の工程に直接使用した。LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 262.0
【１２０６】
工程4
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
0℃に冷却した2-メチル-4-[スルファモイル(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノ]トリアゾールトリフルオロ酢酸塩(30mg、0.10mmol)のTHF(0.5ml)溶液にNaH(ミネラルオイル中60%、12mg、0.30mmol)を加えた。RMを4-イソシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(22mg、0.11mmol)の滴下により処理した後、室温で1時間攪拌した。RMを濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を分取HPLC(カラム: Waters Xbridge Prep OBD C18 10μm 150x40mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 10〜30%、11分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 45%)として得た。
2021506966.tif 000524
【１２０７】
実施例97
3-[3-エチル-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(1-メチルピペリジン-3-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000525
【１２０８】
工程1
1-エチル-3-イソシアナト-5-(トリフルオロメチル)ベンゼン
一般的手順Cに従って、3-エチル-5-(トリフルオロメチル)アニリン(合成については実施例75を参照)を使用して、標記化合物を黄色油状物(Y = 75%)として得た。MeOH中でのLC-MS (ESI): m/z: [M+MeOH+H]+ = 248.2
【１２０９】
工程2
1-メチル-3-[(1-メチルピラゾール-4-イル)-スルファモイル-アミノ]ピペリジントリフルオロ酢酸塩
tert-ブチル N-[(1-メチル-3-ピペリジル)-(1-メチルピラゾール-4-イル)スルファモイル]カルバメートトリフルオロ酢酸塩(200mg、0.41mmol)(合成については実施例91を参照)のDCM(3ml)およびTFA(0.6ml)溶液を室温で0.5時間攪拌した。RMを減圧濃縮して標記化合物を黄色油状物として得た。
2021506966.tif 000526
【１２１０】
工程3
3-[3-エチル-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(1-メチルピペリジン-3-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
0℃に冷却した1-メチル-3-[(1-メチルピラゾール-4-イル)-スルファモイル-アミノ]ピペリジントリフルオロ酢酸塩(210mg、0.54mmol)のTHF(2ml)溶液にNaH(ミネラルオイル中60%、87mg、2.17mmol)を加え、溶液を0℃で15分間攪拌した。1-エチル-3-イソシアナト-5-(トリフルオロメチル)ベンゼン(117mg、0.54mmol)を加え、混合物を0℃で1時間攪拌した。溶液を減圧濃縮した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Durashell 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 10〜40%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 18%)として得た。
2021506966.tif 000527
【１２１１】
実施例98
3-[3-クロロ-5-(2-メチルプロピル)フェニル]-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000528
【１２１２】
工程1
3-クロロ-5-(2-メチルプロパ-1-エニル)アニリン
3-ブロモ-5-クロロ-アニリン(500mg、2.42mmol)の1,4-ジオキサン(10ml)およびH2O(1ml)溶液に4,4,5,5-テトラメチル-2-(2-メチルプロパ-1-エニル)-1,3,2-ジオキサボロラン(529mg、2.90mmol)、Pd(dppf)Cl2(177mg、0.24mmol)、およびCs2CO3(2.37g、7.26mmol)を加えた。RMをN2下で120℃に12時間加熱した。溶液を減圧濃縮した。残渣をFCC(石油エーテル中25% EtOAc)で精製して標記化合物を緑色油状物(Y = 41%)として得た。
2021506966.tif 000529
【１２１３】
工程2
3-クロロ-5-イソブチル-アニリン
3-クロロ-5-(2-メチルプロパ-1-エニル)アニリン(75mg、0.41mmol)のMeOH(5ml)溶液に10% Pd/C(50mg)をN2下で加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、H2で数回掃流した。次に混合物をH2(15psi)下、室温で15分間攪拌した。混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を減圧濃縮して標記化合物を緑色油状物として得た。
2021506966.tif 000530
【１２１４】
工程3
1-クロロ-3-イソブチル-5-イソシアナト-ベンゼン
一般的手順Cに従って、3-クロロ-5-イソブチル-アニリンを使用して、標記化合物を黄色油状物として得た。MeOH中でのLC-MS (ESI): m/z: [M+MeOH+H]+ = 242.1
【１２１５】
工程4
3-[3-クロロ-5-(2-メチルプロピル)フェニル]-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
0℃に冷却した1-メチル-4-[スルファモイル(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノ]ピラゾール(100mg、0.34mmol)(合成については実施例88を参照)のTHF(2ml)溶液にNaH(ミネラルオイル中60%、27mg、0.67mmol)を加えた。次に1-クロロ-3-イソブチル-5-イソシアナト-ベンゼン(71mg、0.34mmol)を加え、RMを室温で2時間攪拌した。残渣を減圧濃縮し、分取HPLC(カラム: HUAPU C8 Extreme BDS 5μm 150x30mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 30〜50%、10分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 16%)として得た。
2021506966.tif 000531
【１２１６】
実施例99
1-[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000532
【１２１７】
工程1
1,3-ジメチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾール-4-アミン
一般的手順Aに従って、1,3-ジメチルピラゾール-4-アミンおよびテトラヒドロピラン-4-オンを使用して、標記化合物を白色固体(Y = 89%)として得た。
2021506966.tif 000533
【１２１８】
工程2
1-[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1,3-ジメチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾール-4-アミンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Durashell C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 10〜35%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 10%)として得た。
2021506966.tif 000534
【１２１９】
実施例100
1-[(2,4-ジメチルピリミジン-5-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000535
【１２２０】
工程1
2,4-ジメチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピリミジン-5-アミン
テトラヒドロピラン-4-アミン(1.35g、13.4mmol)のトルエン(5ml)溶液に5-ブロモ-2,4-ジメチル-ピリミジン(500mg、2.67mmol)、BINAP(333mg、0.53mmol)、Cs2CO3(1.74g、5.35mmol)、およびPd(OAc)2(60mg、0.27mmol)をN2下、室温で加えた。混合物をN2雰囲気下、120℃で3時間加熱した。H2O(10ml)を加え、混合物をEtOAc(3x10ml)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(5ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣をFCC(EtOAc中0〜50% MeOH)で精製して標記化合物を褐色固体(Y = 90%)として得た。
2021506966.tif 000536
【１２２１】
工程2
1-[(2,4-ジメチルピリミジン-5-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび2,4-ジメチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピリミジン-5-アミンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Durashell C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 10〜35%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 12%)として得た。
2021506966.tif 000537
【１２２２】
実施例101
3-[3-クロロ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(1-メチルピペリジン-3-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000538
【１２２３】
工程1
1-クロロ-3-イソシアナト-5-イソプロピルベンゼン
一般的手順Cに従って、3-クロロ-5-イソプロピルアニリンを使用して、標記化合物を淡黄色ゴム状物として得た。MeOH中でのLC-MS (ESI): m/z: [M+MeOH+H]+ = 228.2
【１２２４】
工程2
3-[3-クロロ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(1-メチルピペリジン-3-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
0℃に冷却した1-メチル-3-[(1-メチルピラゾール-4-イル)-スルファモイル-アミノ]ピペリジン(104mg、0.27mmol)(合成については実施例97を参照)のTHF(1ml)溶液にNaH(ミネラルオイル中60%、43mg、1.07mmol)を加えた。RMを0℃で15分間攪拌した後、1-クロロ-3-イソシアナト-5-イソプロピルベンゼン(53mg、0.27mmol)で処理した。RMを室温でさらに2時間攪拌した。溶媒を減圧除去した。残渣を分取HPLC(カラム: Xtimate C18 5μm 150x25mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 20〜50%、10分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 8%)として得た。
2021506966.tif 000539
【１２２５】
実施例102
1-[3-エチル-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)({[(2S)-1-メチルピロリジン-2-イル]メチル})スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000540
【１２２６】
工程1
1-エチル-3-イソシアナト-5-(トリフルオロメチル)ベンゼン
一般的手順Cに従って、3-エチル-5-(トリフルオロメチル)アニリンを使用して、標記化合物を黄色油状物(Y = 75%)として得た。MeOH中でのLC-MS (ESI): m/z: [M+MeOH+H]+ = 248.1
【１２２７】
工程2
tert-ブチル N-[(1-メチルピラゾール-4-イル)-[[(2S)-1-メチルピロリジン-2-イル]メチル]スルファモイル]カルバメートトリフルオロ酢酸塩
1-メチル-N-[[(2S)-1-メチルピロリジン-2-イル]メチル]ピラゾール-4-アミン(1.32g、6.78mmol)(合成については実施例107を参照)のDCM(10ml)溶液にDIPEA(3.54ml、20.3mmol)を加えた。RMを0℃に冷却し、tert-ブチル N-クロロスルホニルカルバメート(1.9g、8.81mmol)のTHF(10ml)溶液で処理した。RMを0℃で2時間攪拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 0〜35%、20分)で精製して標記化合物を白色ゴム状物(Y = 60%)として得た。LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 374.1
【１２２８】
工程3
1-メチル-4-[[(2S)-1-メチルピロリジン-2-イル]メチルスルファモイルアミノ]ピラゾールトリフルオロ酢酸塩
tert-ブチル N-[(1-メチルピラゾール-4-イル)-[[(2S)-1-メチルピロリジン-2-イル]メチル]スルファモイル]カルバメートトリフルオロ酢酸塩(123mg、0.33mmol)のDCM(3ml)およびTFA(0.6ml)溶液を室温で1時間攪拌した。RMを減圧濃縮して標記化合物を黄色油状物(Y = 100%)として得た。LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 274.1
【１２２９】
工程4
1-[3-エチル-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)({[(2S)-1-メチルピロリジン-2-イル]メチル})スルファモイル]尿素ナトリウム塩
0℃に冷却した1-メチル-4-[[(2S)-1-メチルピロリジン-2-イル]メチル-スルファモイル-アミノ]ピラゾールトリフルオロ酢酸塩(127mg、0.33mmol)のTHF(3ml)溶液にNaH(ミネラルオイル中60%、52mg、1.31mmol)を加え、溶液を0℃で15分間攪拌した。RMを1-エチル-3-イソシアナト-5-(トリフルオロメチル)ベンゼン(71mg、0.33mmol)で処理し、RMを0℃で1時間攪拌した。溶液を減圧濃縮した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Durashell 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 10〜40%、20分)で精製して標記化合物を黄色固体(Y = 31%)として得た。
2021506966.tif 000541
【１２３０】
実施例103
1-[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)(1-メチルピペリジン-3-イル)スルファモイル]-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000542
【１２３１】
工程1
tert-ブチル 3-[(1,3-ジメチルピラゾール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
一般的手順Aに従って、1,3-ジメチルピラゾール-4-アミンおよびtert-ブチル 3-オキソピペリジン-1-カルボキシレートを使用して、標記化合物を黄色ゴム状物(Y = 68%)として得た。
2021506966.tif 000543
【１２３２】
工程2
N-(1,3-ジメチルピラゾール-4-イル)-1-メチルピペリジン-3-アミン
0℃に冷却したtert-ブチル 3-[(1,3-ジメチルピラゾール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート(1.0g、3.40mmol)のTHF(10ml)溶液にLiAlH4(1.29g、34mmol)を加えた。RMを80℃で5時間加熱した。反応液を室温に冷却し、H2O(1ml)および10% NaOH水溶液(1ml)で反応停止させた。RMをセライトを通じて濾過し、濾液を減圧濃縮して標記化合物を白色固体(Y = 64%)として得た。
2021506966.tif 000544
【１２３３】
工程3
1-[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)(1-メチルピペリジン-3-イル)スルファモイル]-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよびN-(1,3-ジメチルピラゾール-4-イル)-1-メチルピペリジン-3-アミンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Durashell C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 10〜35%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 14%)として得た。
2021506966.tif 000545
【１２３４】
実施例104
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(オキサン-4-イル)[2-(プロパン-2-イル)ピリミジン-5-イル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000546
【１２３５】
工程1
2-イソプロピル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピリミジン-5-アミン
5-ブロモ-2-イソプロピルピリミジン(500mg、2.49mmol)およびテトラヒドロピラン-4-アミン(1.26g、12.43mmol)のトルエン(8ml)溶液にBINAP(310mg、0.50mmol)、Cs2CO3(1.62g、4.97mmol)、およびPd(OAc)2(56mg、0.25mmol)を加えた。RMを窒素下、120℃で12時間加熱した。混合物を減圧濃縮した。残渣をFCC(石油エーテル中9〜18% EtOAc)で精製して標記化合物を濃褐色固体(Y = 55%)として得た。
2021506966.tif 000547
【１２３６】
工程2
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(オキサン-4-イル)[2-(プロパン-2-イル)ピリミジン-5-イル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび2-イソプロピル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピリミジン-5-アミンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Durashell C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 12〜38%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 17%)として得た。
2021506966.tif 000548
【１２３７】
実施例105
3-[3-(ブタン-2-イル)-5-クロロフェニル]-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000549
【１２３８】
工程1
3-(ブタ-2-エン-2-イル)-5-クロロアニリン
3-ブロモ-5-クロロ-アニリン(280mg、1.36mmol)の1,4-ジオキサン(5ml)およびH2O(0.5ml)溶液に4,4,5,5-テトラメチル-2-[1-メチルプロパ-1-エニル]-1,3,2-ジオキサボロラン(296mg、1.63mmol)、Pd(dppf)Cl2(99mg、0.14mmol)、およびCs2CO3(1.33g、4.07mmol)をN2下で加えた。混合物をN2下、130℃で12時間加熱した。溶液を濾過し、減圧濃縮した。残渣をFCC(石油エーテル中25% EtOAc)で精製して標記化合物を緑色油状物(Y = 81%)として得た。LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 182.1
【１２３９】
工程2
3-クロロ-5-sec-ブチル-アニリン
3-(ブタ-2-エン-2-イル)-5-クロロアニリン(160mg、0.88mmol)のMeOH(5ml)溶液に10% Pd/C(20mg)をN2下で加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、H2で数回掃流した。混合物をH2(15psi)雰囲気下、室温で10分間攪拌した。RMをセライトを通じて濾過し、濾液を減圧濃縮して標記化合物を緑色油状物として得た。LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 184.1
【１２４０】
工程3
1-クロロ-3-イソシアナト-5-sec-ブチル-ベンゼン
一般的手順Cに従って、3-クロロ-5-sec-ブチル-アニリンを使用して、標記化合物を黄色油状物として得た。MeOH中でのLC-MS (ESI): m/z: [M+MeOH+H]+ = 242.1
【１２４１】
工程4
3-[3-(ブタン-2-イル)-5-クロロフェニル]-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
0℃に冷却した1-メチル-4-[スルファモイル(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノ]ピラゾール(273mg、1.05mmol)(合成については実施例106を参照)のTHF(4ml)溶液にNaH(ミネラルオイル中60%、105mg、2.63mmol)を加えた。次に1-クロロ-3-イソシアナト-5-sec-ブチル-ベンゼン(220mg、粗生成物、1.05mmol)を加え、混合物を0℃で2時間攪拌した。残渣を減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム: Waters Xbridge Prep OBD C18 10μm 150x40mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 15〜35%、11分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 14%)として得た。
2021506966.tif 000550
【１２４２】
実施例106
3-[3-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000551
【１２４３】
工程1
3-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)アニリン
3-アミノ-5-クロロフェノール(350mg、2.44mmol)および1,1,1-トリフルオロ-2-ヨードエタン(263μl、2.68mmol)のDMF(4ml)溶液にK2CO3(505mg、3.66mmol)を加えた。RMを100℃で8時間加熱した。RMをH2O(8ml)で希釈し、混合物をEtOAc(3x12ml)で抽出した。一緒にした有機相を乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得た。残渣をFCC(石油エーテル中0〜100% EtOAc)で精製して標記化合物を黄色油状物(Y = 27%)として得た。
2021506966.tif 000552
【１２４４】
工程2
1-クロロ-3-イソシアナト-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゼン
一般的手順Cに従って、3-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)アニリンを使用して、標記化合物を黄色油状物として得た。MeOH中でのLC-MS (ESI): m/z: [M+MeOH+H]+ = 284.0
【１２４５】
工程3
tert-ブチル N-[(1-メチルピラゾール-4-イル)-テトラヒドロピラン-4-イル-スルファモイル]カルバメート
0℃に冷却した1-メチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾール-4-アミン(7.0g、38.6mmol)(合成については実施例1を参照)のDCM(70ml)溶液にDIPEA(20.2ml、116mmol)を加えた。この溶液にtert-ブチル N-クロロスルホニルカルバメート(8.33g、38.6mmol)を数回に分けて加え、RMを0℃で2時間攪拌した。溶液を減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x100mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 5〜35%、20分)で精製して標記化合物を黄色油状物(Y = 26%)として得た。LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+: 361.0
【１２４６】
工程4
1-メチル-4-[スルファモイル(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノ]ピラゾール
tert-ブチル N-[(1-メチルピラゾール-4-イル)-テトラヒドロピラン-4-イル-スルファモイル]カルバメート(560mg、1.55mmol)の4M HCl EtOAc溶液(10ml)中溶液を室温で12時間攪拌した。溶液を減圧濃縮して標記化合物を白色固体として得た。LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+: 261.0
【１２４７】
工程5
3-[3-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
0℃に冷却した1-メチル-4-[スルファモイル(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノ]ピラゾール(0.12g、0.40mmol)のTHF(2ml)溶液にNaH(ミネラルオイル中60%、40mg、1.0mmol)を加えた。得られた混合物を1-クロロ-3-イソシアナト-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゼン(112mg、0.44mmol)の滴下により処理し、RMを室温で2時間攪拌した。溶液を減圧濃縮した。得られた残渣を分取HPLC(カラム: Huapu C18 Extreme BDS 5μm 150x30mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 20〜40%、10分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 35%)として得た。
2021506966.tif 000553
【１２４８】
実施例107
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)({[(2S)-1-メチルピロリジン-2-イル]メチル})スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000554
【１２４９】
工程1
tert-ブチル (2S)-2-[(1-メチルピラゾール-4-イル)カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート
0℃に冷却した(2S)-1-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-2-カルボン酸(5.0g、23.2mmol)のDMF(60ml)溶液にHATU(13.25g、35mmol)を加え、混合物を0.5時間攪拌した。DIPEA(12.1ml、70mmol)および1-メチルピラゾール-4-アミン(2.48g、25.6mmol)を加え、RMを0℃で2時間攪拌した。反応混合物をH2O(10ml)で希釈し、EtOAc(3x10ml)で抽出した。一緒にした有機層をH2O(10ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣をFCC(石油エーテル中0〜100% EtOAc)で精製して標記化合物を黄色固体として得た。
2021506966.tif 000555
【１２５０】
工程2
1-メチル-N-[[(2S)-1-メチルピロリジン-2-イル]メチル]ピラゾール-4-アミン
0℃に冷却したtert-ブチル (2S)-2-[(1-メチルピラゾール-4-イル)カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート(8.0g、27.2mmol)のTHF(100ml)溶液に水素化アルミニウムリチウム(10.3g、272mmol)を加えた。RMを70℃で12時間加熱した。RMを冷却し、氷水(10ml)に注いだ後、20分間攪拌した。得られた混合物を1M NaOH(10ml)に注ぎ、セライトを通じて濾過し。濾液を減圧濃縮して標記化合物を無色油状物(Y = 78%)として得た。
2021506966.tif 000556
NHは見られず。
【１２５１】
工程3
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)({[(2S)-1-メチルピロリジン-2-イル]メチル})スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-メチル-N-[[(2S)-1-メチルピロリジン-2-イル]メチル]ピラゾール-4-アミンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Huapu C8 Extreme BDS 5μm 150x30mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 25〜45%、10分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 9%)として得た。
2021506966.tif 000557
【１２５２】
実施例108
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000558
【１２５３】
工程1
4-メチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-チアゾール-2-アミントリフルオロ酢酸塩
一般的手順Aに従って、4-メチルチアゾール-2-アミンおよびテトラヒドロピラン-4-オンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 1〜20%、22分)で精製して標記化合物を黄色固体(Y = 10%)として得た。
2021506966.tif 000559
【１２５４】
工程2
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび4-メチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-チアゾール-2-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Huapu C8 Extreme BDS 5μm 150x30mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 20〜40%、10分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 1%)として得た。
2021506966.tif 000560
【１２５５】
実施例109
1-[(3-エチル-1,2-オキサゾール-5-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000561
【１２５６】
工程1
3-エチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-イソオキサゾール-5-アミン
一般的手順Aに従って、3-エチルイソオキサゾール-5-アミンおよびテトラヒドロピラン-4-オンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 5〜40%、23分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 38%)として得た。
2021506966.tif 000562
【１２５７】
工程2
tert-ブチル N-[(3-エチルイソオキサゾール-5-イル)-テトラヒドロピラン-4-イル-スルファモイル]カルバメート
0℃に冷却した3-エチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-イソオキサゾール-5-アミン(200mg、1.02mmol)のDCM(10ml)溶液にtert-ブチル N-クロロスルホニルカルバメート(220mg、1.02mmol)およびDIPEA(533μl、3.06mmol)を加えた。RMを0℃で6時間攪拌した。溶媒を減圧除去して残渣を得た。残渣を分取HPLC(カラム: Welch Ultimate AQ-C18 5μm 150x30mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 35〜65%、12分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 52%)として得た。
2021506966.tif 000563
【１２５８】
工程3
4-エチル-5-[スルファモイル(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノ]イソオキサゾール
tert-ブチル N-[(4-エチルイソオキサゾール-5-イル)-テトラヒドロピラン-4-イル-スルファモイル]カルバメート(100mg、0.27mmol)のDCM(1ml)溶液にTFA(1.30ml、17.6mmol)を加えた。RMを室温で4時間攪拌した。溶媒を減圧除去して標記化合物を黄色油状物として得た。
【１２５９】
工程4
1-[(3-エチル-1,2-オキサゾール-5-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
0℃に冷却した3-エチル-5-[スルファモイル(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノ]イソオキサゾール(70mg、0.25mmol)のTHF(2ml)溶液にNaH(ミネラルオイル中60%、10mg、0.25mmol)を加えた。RMを0℃で0.5時間攪拌した。RMを4-イソシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(51mg、0.25mmol)で処理し、室温でさらに1.5時間攪拌した。溶媒を減圧除去して残渣を得た。残渣を分取HPLC(カラム: Agela Durashell 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 10〜36%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 20%)として得た。
2021506966.tif 000564
NHは見られず。LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 475.2
【１２６０】
実施例110
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)({[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]メチル})スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000565
【１２６１】
工程1
tert-ブチル (2R)-2-[(1-メチルピラゾール-4-イル)カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート
1-メチルピラゾール-4-アミン(2.48g、25.6mmol)のDMF(60ml)溶液に0℃でHATU(13.25g、34.8mmol)を加え、混合物を0.5時間攪拌した。RMをDIPEA(12.14ml、69.7mmol)および(2R)-1-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-2-カルボン酸(5.00g、23.2mmol)で処理し、0℃で2時間攪拌した。反応混合物をH2O(10ml)で希釈し、EtOAc(3x10ml)で抽出した。一緒にした有機層をH2O(80ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣をFCC(石油エーテル中0〜100% EtOAc)で精製して標記化合物を黄色固体として得た。
2021506966.tif 000566
【１２６２】
工程2
1-メチル-N-[[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]メチル]ピラゾール-4-アミン
0℃に冷却したtert-ブチル (2R)-2-[(1-メチルピラゾール-4-イル)カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート(2.0g、6.79mmol)のTHF(20ml)溶液に水素化アルミニウムリチウム(3.09g、81.5mmol)を加えた。RMを70℃で12時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷水に注ぎ、20分間攪拌した。得られた混合物を1M NaOH(30ml)に注ぎ、攪拌した。反応混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を減圧濃縮して標記化合物を黄色油状物(Y = 61%)として得た。LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 195.2
【１２６３】
工程3
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)({[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]メチル})スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-メチル-N-[[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]メチル]ピラゾール-4-アミンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Huapu C8 Extreme BDS 5μm 150x30mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 25〜45%、10分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 7%)として得た。
2021506966.tif 000567
【１２６４】
実施例111
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[(1-メチルアゼチジン-2-イル)メチル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000568
【１２６５】
工程1
tert-ブチル-2-[(1-メチルピラゾール-4-イル)カルバモイル]アゼチジン-1-カルボキシレート
0℃に冷却した1-tert-ブトキシカルボニルアゼチジン-2-カルボン酸(900mg、4.47mmol)のDMF(9ml)中混合物にHATU(2.04g、5.37mmol)を加えた。混合物を0℃で1時間攪拌した後、1-メチルピラゾール-4-アミン(478mg、4.92mmol)およびDIPEA(1.56ml、8.95mmol)で処理した。混合物を0℃で2時間攪拌した。H2O(10ml)を加え、RMを酢酸エチル(3x10ml)で抽出した。一緒にした有機層を飽和ブライン(5ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣をFCC(石油エーテル中20〜100% EtOAc)で精製して標記化合物を褐色油状物(Y = 71%)として得た。
2021506966.tif 000569
【１２６６】
工程2
1-メチル-N-[(1-メチルアゼチジン-2-イル)メチル]ピラゾール-4-アミン
0℃に冷却したtert-ブチル 2-[(1-メチルピラゾール-4-イル)カルバモイル]アゼチジン-1-カルボキシレート(500mg、1.78mmol)のTHF(5ml)溶液に窒素下でLiAlH4(677mg、17.8mmol)を数回に分けて加えた。混合物を0℃で20分間攪拌した後、70℃で1時間加熱した。反応混合物を0℃に冷却し、H2O(0.6ml)および10% NaOH水溶液(0.6ml)の添加により反応停止させた。RMを濾過し、減圧濃縮して標記化合物を褐色油状物(Y = 52%)として得た。
2021506966.tif 000570
【１２６７】
工程3
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[(1-メチルアゼチジン-2-イル)メチル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-メチル-N-[(1-メチルアゼチジン-2-イル)メチル]ピラゾール-4-アミンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Durashell C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 15〜40%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 18%)として得た。
2021506966.tif 000571
【１２６８】
実施例112
1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)({[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]メチル})スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2021506966.tif 000572
【１２６９】
工程1
1,3-ジクロロ-5-イソシアナト-ベンゼン
一般的手順Cに従って、3,5-ジクロロアニリンを使用して、標記化合物を白色固体(Y = 100%)として得た。MeOH中でのLC-MS (ESI): m/z: = 220.0
【１２７０】
工程2
tert-ブチル N-(クロロスルホニル)カルバメート
0℃に冷却したN-(オキソメチレン)スルファモイルクロリド(368μl、4.24mmol)のTHF(3ml)溶液に2-メチルプロパン-2-オール(405μl、4.24mmol)を滴下した。RMを0℃で2時間攪拌して標記化合物をTHF溶液(3ml)として得た。
【１２７１】
工程3
tert-ブチル N-[(1-メチルピラゾール-4-イル)-[[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]メチル]スルファモイル]カルバメートトリフルオロ酢酸塩
0℃に冷却した1-メチル-N-[[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]メチル]ピラゾール-4-アミン(300mg、1.54mmol)(合成については実施例110を参照)のTHF(4ml)溶液にDIPEA (807μl、4.63mmol)およびtert-ブチル N-クロロスルホニルカルバメート(500mg、2.32mmol)を加えた。RMを0℃で2時間攪拌した。溶媒を減圧除去した。残渣を分取HPLC(カラム: Agela Durashell 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 2〜30%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 53%)として得た。
2021506966.tif 000573
【１２７２】
工程4
1-メチル-4-[[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]メチル-スルファモイル-アミノ]ピラゾールトリフルオロ酢酸塩
tert-ブチル N-[(1-メチルピラゾール-4-イル)-[[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]メチル]スルファモイル]カルバメートトリフルオロ酢酸塩(100mg、0.21mmol)のDCM(2ml)溶液にTFA(0.4ml、5.4mmol)を加えた。RMを室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧除去して標記化合物を無色ゴム状物(Y = 100%)として得た。LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 274.2
【１２７３】
工程5
1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)({[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]メチル})スルファモイル]尿素ナトリウム塩
0℃に冷却した1-メチル-4-[[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]メチル-スルファモイル-アミノ]ピラゾールトリフルオロ酢酸塩(79mg、0.21mmol)のTHF(2ml)溶液にNaH(ミネラルオイル中60%、33mg、0.82mmol)を加えた。RMを0℃で15分間攪拌した後、1,3-ジクロロ-5-イソシアナト-ベンゼン(39mg、0.21mmol)で処理した。RMを室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧除去した。残渣を分取HPLC(カラム: Agela Durashell 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 18〜45%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 45%)として得た。
2021506966.tif 000574
【１２７４】
実施例113
本開示の化合物の生物活性
本開示の化合物の生物活性を、本明細書に記載のアッセイを利用して確定した。
【１２７５】
PBMC IC50確定アッセイ
本開示の化合物を、末梢血単核細胞(PBMC)中でのNLRP3活性化時のIL-1β放出に対する阻害活性について試験した。
【１２７６】
プロトコルA
PBMCをバフィーコートからHistopaque-1077(Sigma、カタログ番号10771)での密度勾配遠心分離により単離した。単離細胞を96ウェルプレートのウェル中に播種し、リポ多糖(LPS)と共に3時間インキュベートした。培地交換後、本開示の化合物を加え(ウェル当たり1種の化合物)、細胞を30分間インキュベートした。次に細胞をATP(5mM)またはナイジェリシン(10μM)で1時間刺激し、ウェルから細胞培地をさらなる分析のために収集した。
【１２７７】
培地中へのIL1-βの放出を、eBioscienceカタログ番号88-7261-88のIL-1β酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)Ready-SET-Go!を使用する、培地中でのIL-1βの定量的検出によって確定した。簡潔に言えば、第1の段階で、高親和性結合プレート(Corning Costar 9018またはNUNC Maxisorpカタログ番号44-2404)を、キットに含まれる特異的捕捉抗体(抗ヒトIL-1β ref. 14-7018-68)によって4℃で終夜コーティングした。続いて、プレートをブロッキング緩衝液によって室温(rt)で1時間ブロッキングし、緩衝液(0.05% Tween-20入りのPBS)で洗浄後、タンパク質標準物質および培地と共にインキュベートした。室温で2時間インキュベート後、プレートを洗浄し、キットに含まれるビオチン化検出抗体(抗ヒトIL-1βビオチンref. 33-7110-68)と共に室温で1時間インキュベートした。プレートを洗浄し、HRP-ストレプトアビジンと共に室温で30分間インキュベートし、再度洗浄した。3,3',5,5'-テトラメチルベンジジン-ペルオキシダーゼ(TMB)の添加後、色が出現するまでシグナルを発生させ、2M H2SO4で反応を停止させた。マイクロプレート分光光度計(BioTek)を使用して450nmのシグナルを検出した。IL-1β ELISAの検出範囲は2〜150ng/mlであった。
【１２７８】
プロトコルB
PBMCをバフィーコートからHistopaque-1077(Sigma、カタログ番号10771)での密度勾配遠心分離により単離した。単離細胞を96ウェルプレートのウェル(細胞280,000個/ウェル)中に播種し、リポ多糖(LPS、1μg/ml。1mg/mlストック溶液から1000倍希釈)と共に3時間インキュベートした。本開示の化合物を加え(ウェル当たり1種の化合物)、細胞を30分間インキュベートした。次に細胞をATP(最終濃度5mM。100mMストック溶液から20倍希釈)で1時間刺激し、ウェルから細胞培地をさらなる分析のために収集した。
【１２７９】
培地中へのIL-1βの放出を、HTRF(登録商標)、CisBioカタログ番号62HIL1BPEHを使用する、培地中でのIL-1βの定量的検出によって確定した。簡潔に言えば、HTRF(登録商標)ドナーおよびアクセプターで標識された抗体を収容するアッセイプレート中に、細胞培養上清を直接分注した。マイクロプレート分光光度計(BMG)を使用して655nmおよび620nmのシグナルを検出した。IL-1β HTRF(登録商標)の検出範囲は39〜6500pg/mlであった。
【１２８０】
IC50値の確定をGraph Pad Prismソフトウェアを使用して行った。本開示の化合物のIC50測定値を以下の表Aに示す(「++++」は1μM未満を意味し、「+++」は1μM以上3μM未満を意味し、「++」は3μM以上10μM未満を意味し、「+」は10μM以上50μM未満を意味する)。これらの結果は、本開示の化合物がインフラマソーム活性化時にIL-1β放出を阻害可能であることを示す。
【１２８１】
【表Ａ】
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【１２８２】
等価物
本開示の1つまたは複数の態様の詳細が、上記の付随する説明に記載されている。本開示に記載のものと類似または同等の任意の方法および材料を本発明の実施および試験に使用することができるが、好ましい方法および材料がここに記載されている。本開示の他の特徴、目的、および利点は、説明および特許請求の範囲から明らかになろう。本明細書および添付の特許請求の範囲においては、文脈上別途明らかな指示がない限り、単数形は複数の参照対象を含む。別途定義がない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者が通常理解するものと同じ意味を有する。本明細書において引用されるすべての特許および刊行物は参照により組み入れられる。
【１２８３】
上記の説明は、例示目的でのみ提示されており、開示される正確な形態に本開示を限定するようには意図されておらず、本開示は、本明細書に添付される特許請求の範囲により限定されるものである。
【国際調査報告】
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