(57)【要約】前兆を伴うまたは伴わない片頭痛を急性的に治療するための方法が提供される。この方法は、片頭痛を有する対象に、ジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ）またはその塩を含む有効量の液体医薬組成物を投与する工程を含み、有効量が、鼻腔内送達デバイスによって投与され、鼻腔内投与後に（ａ）少なくとも７５０ｐｇ／ｍｌの平均ピーク血漿ＤＨＥ濃度（Ｃmax）、（ｂ）４５分未満のＤＨＥのＣmaxまでの平均時間（Ｔmax）、および（ｃ）少なくとも２５００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌのＤＨＥの平均血漿ＡＵＣ0-infが提供される。また、前兆を伴うまたは伴わない、片頭痛を急性的に治療するためのキットも提供され、キットにおいて、ＤＨＥまたはＤＨＥ塩を含む液体医薬組成物が密封バイアル内に含まれており、密封バイアルはそれと共にパッケージされた精密鼻腔内嗅覚送達デバイスに取り付け可能である。
2021510155.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
前兆を伴うまたは伴わない片頭痛を急性的に治療する方法であって、
片頭痛を有する対象に有効量の、ジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ）またはその塩を含む液体医薬組成物を投与する工程を含み、
前記有効量が、鼻腔内送達デバイスにより投与され、鼻腔内投与後に、
（ａ）少なくとも７５０ｐｇ／ｍｌの平均ピーク血漿ＤＨＥ濃度（Ｃmax）、
（ｂ）４５分未満のＤＨＥのＣmaxまでの平均時間（Ｔmax）、および
（ｃ）少なくとも２５００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌのＤＨＥの平均血漿ＡＵＣ0-inf、
が提供される、方法。
【請求項２】
前記有効量が、２．０ｍｇ以下のＤＨＥまたはその塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記有効量が、２．０ｍｇ未満であるＤＨＥまたはその塩である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記有効量が、１．２−１．８ｍｇのＤＨＥまたはその塩である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記有効量が、１．４−１．６ｍｇのＤＨＥまたはその塩である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記有効量が、約１．４５ｍｇのＤＨＥまたはその塩である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記有効量が、複数の分割された用量として投与される、請求項１から６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記有効量が、２つの分割された用量として投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
１つの分割された用量が、各鼻孔に投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記有効量が、１分以内に投与される、請求項７から９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記有効量が、４５秒以内に投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記有効量が、３０秒以内に投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
分割された用量当たりに投与される液体組成物の容量が、１４０−２５０μＬである、請求項７から１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
分割された用量当たりに投与される液体組成物の容量が、１７５μＬ−２２５μＬである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
分割された用量当たりに投与される液体組成物の容量が約〜２００μＬである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記液体組成物が、ＤＨＥの塩を含む、請求項１から１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
前記液体組成物が、ＤＨＥメシレートを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記液体組成物が、２．５〜７．５ｍｇ／ｍｌの濃度でＤＨＥメシレートを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記液体組成物が、３．５〜６．５ｍｇ／ｍｌのＤＨＥメシレートを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記液体組成物が、４．０ｍｇ／ｍｌのＤＨＥメシレートを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記液体組成物がさらにカフェインを含む、請求項１から２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
前記液体組成物が、１０ｍｇ／ｍｌの濃度でカフェインを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記液体組成物がさらに、デキストロースを含む、請求項１から２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
前記液体組成物が、５０ｍｇ／ｍｌの濃度でデキストロースを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記液体組成物が、４．０ｍｇ／ｍｌのＤＨＥメシレート、１０．０ｍｇ／ｍｌのカフェイン、および５０ｍｇ／ｍｌのデキストロースを含む、請求項１から２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
前記有効量の投与後、ＤＨＥの平均Ｃmaxが、少なくとも１０００ｐｇ／ｍｌである、請求項１から２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
前記有効量の投与後、ＤＨＥの前記平均Ｃmaxが、少なくとも１２００ｐｇ／ｍｌである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記有効量の投与後、前記ＤＨＥの平均血漿ＡＵＣ0-infが、少なくとも３０００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌである、請求項１から２７のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
前記有効量の投与後、前記ＤＨＥの平均血漿ＡＵＣ0-infが、少なくとも４０００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記有効量の投与後、前記ＤＨＥの平均血漿ＡＵＣ0-infが、少なくとも５０００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記有効量の投与後、前記ＤＨＥの平均血漿ＡＵＣ0-infが、少なくとも６０００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記有効量の投与後、８’−ＯＨ−ＤＨＥの平均ピーク血漿濃度（Ｃmax）が、少なくとも５０ｐｇ／ｍｌである、請求項１から３１のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
前記有効量の投与後、８’−ＯＨ−ＤＨＥの前記平均Ｃmaxが、少なくとも５５ｐｇ／ｍｌである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記有効量の投与後、８’−ＯＨ−ＤＨＥの前記平均血漿ＡＵＣ0-infが、少なくとも１０００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌである、請求項１から３３のいずれかに記載の方法。
【請求項３５】
前記鼻腔内送達デバイスが、手動で作動される、推進剤駆動の定量式鼻腔内投与デバイスである、請求項１から３４のいずれかに記載の方法。
【請求項３６】
最初の手動作動の前に、前記液体医薬組成物および推進剤が、前記デバイス内で接触していない、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記液体医薬組成物がバイアルに含まれ、前記推進剤がキャニスタに含まれ、前記キャニスタが加圧キャニスタである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
連続する手動作動の間に、前記バイアル中の前記液体医薬組成物および前記キャニスタ中の推進剤が、前記デバイス内で接触していない、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
各手動作動により、計量された容量の液体医薬組成物と別個に計量された容量の推進剤とが、前記デバイスの投与チャンバ内で接触する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
配合物が前記デバイスのノズルを通して放出されるときに、前記デバイスの投与チャンバ内で推進剤と液体医薬組成物との接触により液体医薬組成物の噴霧が生成する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記ノズルが複数の内腔を有し、前記噴霧が複数のノズル内腔を通して同時に噴出される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記推進剤が、ヒドロフルオロアルカン推進剤である、請求項３５から４１のいずれかに記載の方法。
【請求項４３】
前記推進剤が、ヒドロフルオロアルカン−１３４ａである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
最初の作動の前に、前記バイアルが、前記デバイスと一体でなく、前記デバイスに取り付け可能であるように構成されている、請求項３８から４１のいずれかに記載の方法。
【請求項４５】
前記バイアルが、前記デバイスにねじ式に取り付け可能であるように構成されている、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記対象が前兆を伴う片頭痛を有する、請求項１から４５のいずれかに記載の方法。
【請求項４７】
前記対象が前兆を伴わない片頭痛を有する、請求項１から４５のいずれかに記載の方法。
【請求項４８】
前記対象が片頭痛の少なくとも１つの前駆症状を発症している、請求項１から４７のいずれかに記載の方法。
【請求項４９】
前記対象が月経関連片頭痛を有する、請求項１から４８のいずれかに記載の方法。
【請求項５０】
前記対象がトリプタン薬に応答しない片頭痛を有する、請求項１から４９のいずれかに記載の方法。
【請求項５１】
前記対象が液体医薬組成物を自己投与する、請求項１から５０のいずれかに記載の方法。
【請求項５２】
ジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ）またはその塩の鼻腔内投与により、前兆を伴うまたは伴わない片頭痛を急性的に治療する方法において、改善は、鼻腔内送達デバイスによって、ジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ）またはその塩を含む液体医薬組成物の用量を投与することを含み、これにより、鼻腔内投与後に、
（ａ）少なくとも７５０ｐｇ／ｍｌの平均ピーク血漿ＤＨＥ濃度（Ｃmax）、
（ｂ）４５分未満のＤＨＥのＣmaxまでの平均時間（Ｔmax）、および
（ｃ）少なくとも２５００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌのＤＨＥの平均血漿ＡＵＣ0-inf、
が提供される、方法。
【請求項５３】
前記鼻腔内送達デバイスが、手動で作動される、定量式、推進剤駆動鼻腔内投与デバイスである、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記デバイスの投与チャンバ内での推進剤と液体医薬組成物との接触により、前記デバイスのノズルを通して液体医薬組成物の噴霧が噴出する、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記ノズルが、複数の内腔を有し、前記噴霧が、複数のノズル内腔を通して同時に噴出される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前兆を伴うまたは伴わない片頭痛を急性的に治療するためのキットであって、
ジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ）またはその塩を含む液体医薬組成物の少なくとも１回の有効量が封入されているバイアル、および
デバイスを含み、
前記バイアルは、前記デバイスに取り付け可能であるように構成されており、
前記デバイスは、前記バイアルを取り付けると、手動で作動される、定量式推進剤駆動の鼻腔内投与デバイスであり、液体医薬組成物の用量の鼻腔内投与後に、
（ａ）少なくとも７５０ｐｇ／ｍｌの平均ピーク血漿ＤＨＥ濃度（Ｃmax）、
（ｂ）４５分未満のＤＨＥのＣmaxまでの平均時間（Ｔmax）、および
（ｃ）少なくとも２５００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌのＤＨＥの平均血漿ＡＵＣ0-inf
の提供が可能である、キット。
【請求項５７】
前記デバイスがキャニスタを含み、前記キャニスタが推進剤を含む加圧キャニスタである、請求項５６に記載のキット。
【請求項５８】
前記バイアルを前記デバイスに取り付けた後、最初の手動作動の前に、前記液体医薬組成物および推進剤が前記デバイス内で接触していない、請求項５７に記載のキット。
【請求項５９】
連続する手動作動の間に、前記バイアル中の前記液体医薬組成物および前記キャニスタ中の推進剤が、前記デバイス内で接触していない、請求項５８に記載のキット。
【請求項６０】
各手動作動により、計量された容量の液体医薬組成物と別個に計量された容量の推進剤とが、前記デバイスの投与チャンバ内で接触する、請求項５８または請求項５９に記載のキット。
【請求項６１】
配合物が前記デバイスのノズルを通して放出されるときに、前記デバイスの投与チャンバ内で推進剤と液体医薬組成物との接触により液体医薬組成物の噴霧が生成する、請求項６０に記載のキット。
【請求項６２】
前記バイアル内の前記液体医薬組成物がＤＨＥの塩を含む、請求項５６から６１のいずれかに記載のキット。
【請求項６３】
前記液体組成物がＤＨＥメシレートを含む、請求項５２に記載のキット。
【請求項６４】
前記液体組成物が、２．５〜７．５ｍｇ／ｍｌの濃度でＤＨＥメシレートを含む、請求項６３に記載のキット。
【請求項６５】
前記液体組成物が、４．０ｍｇ／ｍｌのＤＨＥメシレートを含む、請求項６４に記載のキット。
【請求項６６】
前記液体組成物が、４．０ｍｇ／ｍｌのＤＨＥメシレート、１０．０ｍｇ／ｍｌのカフェイン、および５０ｍｇ／ｍｌのデキストロースを含む、請求項６５に記載のキット。
【請求項６７】
前記バイアルが、２ｍｌ以下の液体医薬組成物を含む、請求項５６から６６のいずれかに記載のキット。
【請求項６８】
前記バイアルが、約１ｍｌの液体医薬組成物を含む、請求項６７に記載のキット。
【請求項６９】
前記加圧キャニスタが、１用量を超えない液体医薬組成物を投与するのに十分な量の推進剤を含む、請求項５７から６８のいずれかに記載のキット。
【請求項７０】
前記加圧キャニスタが、１用量を超える液体医薬組成物を投与するのに十分な量の推進剤を含む、請求項５７から６８のいずれかに記載のキット。
【請求項７１】
鼻腔内剤形（ｉｎｔｒａｎａｓａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ）を送達するためのデバイスであって、
ユーザーによって保持されるように構成されたハウジングと、
推進剤を含むキャニスタと、
前記キャニスタと流体連通し、前記鼻腔内剤形および前記推進剤を受け入れるように構成された投与チャンバと、
前記投与チャンバの遠位端に配置されたノズルと、
を備え、
前記ハウジングが、上部と、ユーザーによってアクチュエータグリップに力が加えられたときに前記ハウジングの前記上部に対して移動するように構成されたアクチュエータグリップとを備え、
前記キャニスタが、前記キャニスタの作動時に前記推進剤の少なくとも一部を放出するように構成され、
前記ノズルは、前記ユーザーの鼻孔内に挿入されるように構成されている、デバイス。
【請求項７２】
前記キャニスタと前記投与チャンバを結合する接合部をさらに含み、前記接合部は、前記キャニスタに結合するように構成された第１の分岐部と、前記鼻腔内剤形を含むバイアルに結合するように構成された第２の分岐部と、前記ノズルに結合するように構成された第３の分岐部とを含む、請求項７１に記載のデバイス。
【請求項７３】
前記第２の分岐部内に配置され、前記第１の分岐部で放出された推進剤が前記第２の分岐部に入ることを防止するように構成される一方向弁をさらに備える、請求項７２に記載のデバイス。
【請求項７４】
第１の端部で前記ハウジングに、および第２の端部で前記アクチュエータグリップに結合される伸張ばねをさらに備え、前記ばねは、力の閾値を増加させて前記キャニスタを作動させるように構成される、請求項７３に記載のデバイス。
【請求項７５】
前記キャニスタを作動させるための力の閾値が、前記鼻腔内剤形を含むバイアルの投与ポンプを作動させるための力の閾値よりも大きく、前記ユーザーが前記アクチュエータグリップに加える力によって、前記放出された推進剤が前記投与チャンバに入る前に、前記鼻腔内剤形が前記投与チャンバに入るようになる、請求項７４に記載のデバイス。
【請求項７６】
前記アクチュエータグリップは、前記キャニスタの少なくとも一部を包むように構成された案内機構を備える、請求項７５に記載のデバイス。
【請求項７７】
前記案内機構は、前記キャニスタの長さに沿って延在し、前記推進剤の前記少なくとも一部を放出するように構成された前記キャニスタの第２の端部の反対側の前記キャニスタの第１の端部を捕捉する、請求項７６に記載のデバイス。
【請求項７８】
前記力が前記ユーザーによって加えられると、前記案内機構は、前記力を前記キャニスタに伝達し、それにより、前記キャニスタを作動させるように構成される、請求項７７に記載のデバイス。
【請求項７９】
前記ハウジングと一体化されたノーズコーンをさらに備え、前記ノーズコーンは、ユーザーの鼻内への挿入中に前記デバイスを案内または位置合わせするように構成されている、請求項７１に記載のデバイス。
【請求項８０】
前記放出された推進剤が拡散器を通過するように構成されるように、前記投与チャンバの第１の端部に配置された拡散器をさらに含む、請求項７１に記載のデバイス。
【請求項８１】
前記放出された推進剤が拡散器を通過するときに、前記拡散器が、液体推進剤を気体推進剤に変換するように構成されている、請求項８０記載のデバイス。
【請求項８２】
前記拡散器が多孔質部材である、請求項８０に記載のデバイス。
【請求項８３】
前記投与チャンバが、鼻腔内剤形、続いて推進剤を連続的に受け取るようにさらに構成されている、請求項７１に記載のデバイス。
【請求項８４】
前記対象の介護者が液体医薬組成物を前記対象に投与する、請求項１から５０のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．関連出願の相互参照
この出願は、２０１８年３月１５日に提出された米国仮出願第６２／６４３，６５７号、および２０１８年１月５日に提出された米国仮出願第６２／６１３，９３９号に対する優先権を主張し、これらの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
２．背景
麦角アルカロイドエルゴタミンの半合成誘導体であるジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ）は、片頭痛の治療のために７０年以上承認されてきた。ＤＨＥの正確な作用機序は不明であるが、ＤＨＥはセロトニン受容体アゴニストとして作用し、頭蓋内血管の血管収縮を引き起こし、ドーパミンおよびアドレナリン受容体と中枢的に相互作用することが知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】米国特許第９，５５０，０３６号
【特許文献２】ＷＯ２０１４／１７９２２８
【特許文献３】ＷＯ２０１７／０４４８９７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ＤＨＥの経口生物学的利用能が悪く、ＤＨＥは、一般に、皮下、筋肉内または静脈内注射により、および承認されている場合には、鼻スプレーにより、メシレート塩として非経口的に投与される。片頭痛は一時的であり、予測不能に発生するため、鼻スプレーによる投与は、注射による投与よりも急性片頭痛の治療にはるかに便利である。しかしながら、以前に承認された点鼻薬とデバイスの組み合わせ製品は、たった３２％の静脈内注射の生物学的利用能しか得られておらず、（他の要因の中で）有効性が変動するため、米国では販売が継続されているものの、ＥＵその他の国の市場から撤退している。
【０００５】
したがって、片頭痛の治療のために全身的に送達される用量の生物学的利用能の増加および変動性の減少を提供する鼻腔内ＤＨＥ製品が必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
３．概要
本発明者らは、手動で作動する推進剤駆動の鼻腔内投与デバイスを設計した。このデバイスは、計量された用量の液体医薬組成物を、鼻弁を越えて鼻腔のより遠位の領域に再現性よく送達できる。本発明者らは、このデバイスを第１相臨床試験で試験し、健康な成人被験者において、（ｉ）当社のＰｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｏｌｆａｃｔｏｒｙ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ（ＰＯＤ（登録商標））Ｄｅｖｉｃｅ（「ＩＮＰ１０４」）を用いて、単回鼻腔内用量（１．４５ｍｇ）として投与されたジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ）メシレート、（ｉｉ）米国ＦＤＡ認可製品ラベルに従ったＭｉｇｒａｎａｌ（登録商標）Ｎａｓａｌ  Ｓｐｒａｙを用いて、経鼻投与された２．０ｍｇ用量のＤＨＥメシレート；（ｉｉｉ）注射用ＤＨＥメシレート（Ｄ．Ｈ．Ｅ．４５（登録商標））１．０ｍｇの静脈内注射の生物学的利用能を比較した。
【０００７】
実施例２に詳細に記載されているように、ＩＮＰ１０４は、Ｍｉｇｒａｎａｌ（登録商標）よりも４倍高い平均最大血漿濃度、ほぼ３倍高い平均全身薬物暴露を提供し、Ｍｉｇｒａｎａｌ（登録商標）よりも速く最大ＤＨＥ血漿濃度に達した。ＤＨＥメシレートの同一配合物のより低い投与量で、すなわち、Ｍｉｇｒａｎａｌ（登録商標）の２．０ｍｇに対してＩＮＰ１０４は１．４５ｍｇで、しかも、Ｍｉｇｒａｎａｌ（登録商標）では必要とされる分割されたサブ用量の投与の間に、１５分の待ち時間を必要とすることなく、より高い最大血漿濃度および全身薬剤曝露が達成された。さらに、ＤＨＥの全身送達は、Ｍｉｇｒａｎａｌ（登録商標）よりもＩＮＰ１０４の方とより一致しており、ＡＵＣ0-infおよびＣmaxの変動係数（ＣＶ％）が対象間で低かった。
【０００８】
したがって、第１の態様では、前兆を伴うまたは伴わない片頭痛を急性的に治療するための方法が提供される。この方法は、片頭痛を有する対象に、ジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ）またはその塩を含む液体医薬組成物の有効量を投与する工程を含み、有効量が、鼻腔内送達デバイスによって投与され、鼻腔内投与後に、（ａ）少なくとも７５０ｐｇ／ｍｌの平均ピーク血漿ＤＨＥ濃度（Ｃmax）、（ｂ）４５分未満のＤＨＥのＣmaxまでの平均時間（Ｔmax）、および（ｃ）少なくとも２５００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌのＤＨＥの平均血漿ＡＵＣ0-infが提供される。
【０００９】
様々な実施形態において、有効量は、２．０ｍｇ以下のＤＨＥまたはその塩、２．０ｍｇ未満のＤＨＥまたはその塩、１．２−１．８ｍｇのＤＨＥまたはその塩、または１．４−１．６ｍｇのＤＨＥまたはその塩である。特定の実施形態では、有効量は、約１．４５ｍｇのＤＨＥまたはその塩である。
【００１０】
様々な実施形態では、有効量は、複数の分割された用量として投与される。特定の実施形態では、有効量は２つの分割された用量として投与される。特定の実施形態では、１つの分割された用量が各鼻孔に投与される。典型的な分割された用量の実施形態では、有効量は、１分以内、４５秒以内、または３０秒以内で投与される。様々な実施形態では、分割された用量当たりに投与される液体組成物の容量は１４０−２５０μＬ、１７５μＬ−２２５μＬ、約２００μＬ、または約１８０μＬである。
【００１１】
典型的な実施形態では、液体組成物は、ＤＨＥの塩を含む。現在好ましい実施形態では、液体組成物はＤＨＥメシレートを含む。特定の実施形態では、液体組成物は、２．５〜７．５ｍｇ／ｍｌの濃度でＤＨＥメシレートを含み、３．５〜６．５ｍｇ／ｍｌの、より具体的には、４．０ｍｇ／ｍｌのＤＨＥメシレートを含む。
【００１２】
いくつかの実施形態では、液体組成物はカフェインをさらに含む。特定の実施形態では、液体組成物は、１０ｍｇ／ｍｌの濃度でカフェインを含む。いくつかの実施形態では、液体組成物はデキストロースをさらに含み、特定の実施形態では、５０ｍｇ／ｍｌの濃度でデキストロースを含む。特定の実施形態では、液体組成物は、４．０ｍｇ／ｍｌのＤＨＥメシレート、１０．０ｍｇ／ｍｌのカフェイン、および５０ｍｇ／ｍｌのデキストロースを含む。
【００１３】
様々な実施形態では、有効量の投与後、ＤＨＥの平均Ｃmaxは少なくとも１０００ｐｇ／ｍｌ、または少なくとも１２００ｐｇ／ｍｌである。様々な実施形態では、有効量の投与後、ＤＨＥの平均血漿ＡＵＣ0-infは、少なくとも３０００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌ、４０００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌ、５０００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌ、または６０００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌである。
【００１４】
いくつかの実施形態では、有効量の投与後、８’−ＯＨ−ＤＨＥの平均ピーク血漿濃度（Ｃmax）は、少なくとも５０ｐｇ／ｍｌまたは少なくとも５５ｐｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、有効量の投与後、８’−ＯＨ−ＤＨＥの平均血漿ＡＵＣ0-infは少なくとも１０００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌである。
【００１５】
典型的な実施形態では、鼻腔内送達デバイスは、手動で作動される、推進剤駆動の定量式鼻腔内投与デバイスである。いくつかの実施形態では、最初の手動作動の前に、液体医薬組成物および推進剤はデバイス内で接触していない。特定の実施形態では、液体医薬組成物はバイアルに含まれ、推進剤はキャニスタに含まれる。キャニスタはさらに、加圧キャニスタであってもよい。現在好ましい実施形態では、連続する手動作動の間に、バイアル中の液体医薬組成物およびキャニスタ内の推進剤は、デバイス内で接触していない。
【００１６】
これらの実施形態のいくつかでは、各手動作動により、計量された容量の液体医薬組成物と別個に計量された容量の推進剤がデバイスの投与チャンバ内で接触する。特定の実施形態では、デバイスの投与チャンバ内での推進剤と液体医薬組成物との接触により、配合物がデバイスのノズルを通して放出されると、液体医薬組成物の噴霧が生じる。特定の実施形態では、ノズルは複数の内腔を有し、噴霧は複数のノズル内腔を通して同時に噴出される。いくつかの実施形態では、推進剤は、ヒドロフルオロアルカン推進剤であり、特定の実施形態では、推進剤は、ヒドロフルオロアルカン−１３４ａである。
【００１７】
様々な実施形態では、最初の作動の前に、バイアルはデバイスと一体ではなく、デバイスに取り付け可能に構成される。これらの実施形態のいくつかでは、バイアルは、デバイスにねじ式に取り付け可能であるように構成される。
【００１８】
いくつかの実施形態では、対象は前兆を伴う片頭痛を有する。いくつかの実施形態では、対象は前兆を伴わない片頭痛を有する。いくつかの実施形態では、対象は、片頭痛の少なくとも１つの前駆症状を発症している。様々な実施形態において、対象は月経関連片頭痛を有する。特定の実施形態では、対象はトリプタン耐性片頭痛を有する。
【００１９】
典型的な実施形態では、対象は液体医薬組成物を自己投与する。
【００２０】
関連する第２の態様では、ジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ）またはその塩の鼻腔内投与により、前兆を伴うまたは伴わない片頭痛を急性的に治療する改善された方法が提供される。この態様では、改善は、鼻腔内送達デバイスによって、ジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ）またはその塩を含む液体医薬組成物の用量を投与することを含み、これにより、鼻腔内投与後に、（ａ）少なくとも７５０ｐｇ／ｍｌの平均ピーク血漿ＤＨＥ濃度（Ｃmax）、（ｂ）４５分未満のＤＨＥのＣmaxまでの平均時間（Ｔmax）、および（ｃ）少なくとも２５００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌのＤＨＥの平均血漿ＡＵＣ0-infが提供される。
【００２１】
この態様の典型的な実施形態では、鼻腔内送達デバイスは、第１の態様の方法で使用されるような、手動で作動される、定量式、推進剤駆動鼻腔内投与デバイスである。特定の実施形態では、デバイスの投与チャンバ内での推進剤と液体医薬組成物との接触により、デバイスのノズルを通して液体医薬組成物の噴霧が噴出される。特定の実施形態では、ノズルは複数の内腔を有し、噴霧は複数のノズル内腔を通して同時に噴出される。
【００２２】
別の態様では、前兆を伴うまたは伴わない片頭痛を急性的に治療するためのキットが提供される。キットは、バイアルの中にジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ）またはその塩を含む液体医薬組成物の少なくとも１回の有効量が封入されているバイアル、およびデバイスを含み、バイアルは、デバイスに取り付け可能であるように構成されており、デバイスは、バイアルを取り付けると、手動で作動される、定量式推進剤駆動の鼻腔内投与デバイスであり、液体医薬組成物の用量の鼻腔内投与後に、（ａ）少なくとも７５０ｐｇ／ｍｌの平均ピーク血漿ＤＨＥ濃度（Ｃmax）、（ｂ）４５分未満のＤＨＥのＣmaxまでの平均時間（Ｔmax）、および（ｃ）少なくとも２５００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌのＤＨＥの平均血漿ＡＵＣ0-inf の提供が可能である。
【００２３】
いくつかの実施形態では、キット内のデバイスは、キャニスタを含み、キャニスタは、推進剤を含む加圧キャニスタである。
【００２４】
これらの実施形態のいくつかでは、バイアルをデバイスに取り付けた後、最初の手動操作の前に、液体医薬組成物および推進剤がデバイス内で接触していない。いくつかの実施形態では、連続する手動作動の間に、バイアル中の液体医薬組成物およびキャニスタ中の推進剤が、デバイス内で接触していない。典型的な実施形態では、各手動作動により、計量された容量の液体医薬組成物と別個に計量された容量の推進剤とが、デバイスの投与チャンバ内で接触し、配合物がデバイスのノズルを通して放出されるときに、デバイスの投与チャンバ内で推進剤と液体医薬組成物との接触により液体医薬組成物の噴霧が生成する。
【００２５】
現在好ましいいくつかの実施形態では、バイアル内の液体医薬組成物は、ＤＨＥの塩を含む。特定の実施形態では、液体組成物はＤＨＥメシレートを含む。特定の実施形態では、液体組成物は、２．５〜７．５ｍｇ／ｍｌの濃度でＤＨＥメシレートを含み、または約４．０ｍｇ／ｍｌのＤＨＥメシレートを含む。特定の実施形態では、液体組成物は、４．０ｍｇ／ｍｌのＤＨＥメシレート、１０．０ｍｇ／ｍｌのカフェイン、および５０ｍｇ／ｍｌのデキストロースを含む。
【００２６】
様々なキットの実施形態では、バイアルは２ｍｌ以下の液体医薬組成物を含む。いくつかの実施形態では、バイアルは、約１ｍｌの液体医薬組成物を含む。
【００２７】
いくつかの実施形態では、加圧キャニスタは、１用量を超えない液体医薬組成物を投与するのに十分な量の推進剤を含む。
【００２８】
本開示の他の特徴および利点は、図面を含む以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、詳細な説明から本発明の精神および範囲内の様々な変更および修正が当業者には明らかになるため、詳細な説明および特定の実施例は、例示のためだけに提供されることを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
４．図面の簡単な説明
【図１】ジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ）の精密な嗅覚送達に有用な、手持ち式の手動で作動される、定量式、推進剤駆動鼻腔内投与デバイスの実施形態の断面図を示す。
【図２】休止および作動の段階における、図１のインライン（ｉｎ−ｌｉｎｅ）経鼻送達デバイスの断面図を示す。図２Ａは、休止状態にあるインライン経鼻送達デバイスを示し、図２Ｂはポンプの作動を示し、図２Ｃは推進剤弁の作動を示す。
【図３】インライン経鼻送達デバイスの別の実施態様の断面図を示す。
【図４】デバイス内に着座した拡散器の断面図を示す。
【図５Ａ】組み立てられていない投与チャンバおよびＹ接合部（Ｙ−ｊｕｎｃｔｉｏｎ）の分解図を示す。
【図５Ｂ】協働する投与チャンバおよびＹ接合部の分解図を示す。
【図６】薬（ｄｏｓｅ）および推進剤の流れの両方を表す矢印を示す。
【図７】アクチュエータグリップおよび円錐ばねの配置を示す。
【図８】任意選択のノーズコーンの断面図および任意選択のノーズコーンの側面図を示す。
【図９Ａ】表１に記載された番号を付した部分のさらなる説明を伴う、実施例２に記載された第Ｉ相臨床試験で使用されるデバイスを示す。
【図９Ｂ】表１に記載された番号を付した部分のさらなる説明を伴う、実施例２に記載された第Ｉ相臨床試験で使用されるデバイスを示す。
【図１０Ａ】実施例２に記載される第Ｉ相比較生物学的利用能臨床試験で測定された、時間に対するＤＨＥの血漿濃度をプロットし、図１０Ａは０から８時間までのデータをプロットする。
【図１０Ｂ】実施例２に記載される第Ｉ相比較生物学的利用能臨床試験で測定された、時間に対するＤＨＥの血漿濃度をプロットし、図１０Ｂは０から２４時間のデータをプロットする。
【図１１Ａ】実施例２に記載された第Ｉ相比較生物学的利用能臨床試験において測定された、時間に対するＤＨＥの８’−ＯＨ−ＤＨＥ代謝物の血漿濃度をプロットし、図１１Ａは０から８時間までのデータをプロットする。
【図１１Ｂ】実施例２に記載された第Ｉ相比較生物学的利用能臨床試験において測定された、時間に対するＤＨＥの８’−ＯＨ−ＤＨＥ代謝物の血漿濃度をプロットし、図１１Ｂは０から２４時間までのデータをプロットする。
【図１２Ａ】インライン経鼻送達デバイスの代替的な実施の断面図を示す。
【図１２Ｂ】図１２Ａの断面の拡大図を示す。
【図１３Ａ】追加の実施形態による、デバイス内に着座したときの拡散器の断面図を示す。
【図１３Ｂ】追加の実施形態による、ノズルおよびＹ接合部の分解図を示す。
【図１４】さらなる実施形態による、ノーズコーンを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
５．詳細な説明
５．１．定義
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する当業者によって一般に理解される意味を有する。
【００３１】
５．２．その他の解釈上の取り決め
範囲：本開示全体を通じて、本発明の様々な態様が範囲形式で提示されている。範囲には、列挙された端点（ｅｎｄｐｏｉｎｔ）が含まれる。範囲形式での説明は、単に便宜および簡潔さのためであり、本発明の範囲に対する柔軟性のない制限として解釈されるべきではないことを理解されたい。したがって、範囲の説明は、すべての可能な部分範囲とその範囲内の個々の数値を具体的に開示していると考えられるべきである。たとえば、１から６などの範囲の説明は、１から３、１から４、１から５、２から４、２から６、３から６などの部分範囲およびその範囲内の個々の数値、例えば、１、２、２．７、３、４、５、５．３、および６などを具体的に開示しているとみなされるべきである。これは、範囲の幅に関係なく適用される。
【００３２】
具体的に述べられていないか、または文脈から明らかでない限り、本明細書で使用される「または」という用語は、包括的であると理解される。
【００３３】
本明細書で使用する場合、具体的に述べられていないか、文脈から明らかでない限り、「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」という用語は、単数形または複数形であると理解される。すなわち、冠詞「ａ」および「ａｎ」は、本明細書では、冠詞の文法上の対象の１つまたは２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指すために使用される。例として、「ａｎ  要素（ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの要素または２つ以上の要素を意味する。
【００３４】
本開示において、「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」およびそれらの言語的異形は、米国特許法でそれらに付随している意味を有し、明示的に記載されているものを超えた追加の要素の存在を可能にする。
【００３５】
本明細書で使用する「約」という用語は、具体的に述べられていないか、または文脈から明らかでない限り、当技術分野の通常の許容範囲内、たとえば平均値の標準偏差２以内として理解され、規定値から±２０％または±１０％、より好ましくは±５％、さらにより好ましくは±１％、およびさらにより好ましくは±０．１％の変動を包含することを意味する。
【００３６】
５．３．実験観察の概要
本発明者らは、手動で作動する推進剤駆動の鼻腔内投与デバイスを設計した。このデバイスは、計量された用量の液体医薬組成物を、鼻弁を越えて鼻腔のより遠位の領域に再現性よく送達できる。本発明者らは、健康な成人被験者において、（ｉ）このＰｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｏｌｆａｃｔｏｒｙ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ（ＰＯＤ（商標））Ｄｅｖｉｃｅ（「ＩＮＰ１０４」）を用いて、単回鼻腔内用量（１．４５ｍｇ）として投与されたジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ）メシレート、（ｉｉ）米国ＦＤＡ認可製品ラベルに従ったＭｉｇｒａｎａｌ（登録商標）  Ｎａｓａｌ  Ｓｐｒａｙを用いて、経鼻投与された２．０ｍｇ用量のＤＨＥメシレート；（ｉｉｉ）注射用ＤＨＥメシレート（Ｄ．Ｈ．Ｅ．４５（登録商標））１．０ｍｇの静脈内注射の生物学的利用能を比較するように設計された第１相臨床試験でデバイスを試験した。
【００３７】
実施例２に詳細に記載されているように、ＩＮＰ１０４は、Ｍｉｇｒａｎａｌ（登録商標）よりもほぼ３倍高い平均全身薬物暴露、ほぼ４倍高い平均最大血漿濃度を提供し、Ｍｉｇｒａｎａｌ（登録商標）よりも速く最大ＤＨＥ血漿濃度に達した。ＤＨＥメシレートの同一配合物のより低い投与量で、すなわち、Ｍｉｇｒａｎａｌ（登録商標）の２．０ｍｇに対してＩＮＰ１０４は１．４５ｍｇで、しかも、Ｍｉｇｒａｎａｌ（登録商標）では必要とされる分割されたサブ用量の投与の間に、１５分の待ち時間を必要とすることなく、より高い全身薬剤曝露および最大血漿濃度が達成された。
【００３８】
さらに、ＤＨＥの全身送達は、Ｍｉｇｒａｎａｌ（登録商標）よりもＩＮＰ１０４とより一致しており、ＡＵＣ0-infおよびＣmaxの両方のパラメータにおいて対象間で観察された変動は低かった。
【００３９】
１ｍｇのＤＨＥメシレートのボーラス静脈内投与は、ＩＮＰ１０４により鼻腔内投与された１．４５ｍｇのＤＨＥメシレートよりも１０倍高いＣmaxを提供したが、静脈内投与で達成された高いＣmaxは、有害事象（「ＡＥ」）、特に悪心と相関することが知られており、ＩＶ  ＤＨＥメシレートは、制吐剤とともに投与されることが最も一般的である。投与後２０−３０分以内に、ＩＮＰ１０４の鼻腔内投与によって達成されたＤＨＥ血漿中濃度は、静脈内投与によって達成された濃度と本質的に区別できなかった。したがって、１０倍を超えるＣmaxにもかかわらず、１ｍｇのＤＨＥメシレートのボーラス静脈内投与は、ＩＮＰ１０４の鼻腔内送達と比較して、ＡＵＣ0-infとして測定した場合、２倍未満の全身薬物送達をもたらした。
【００４０】
ＤＨＥの８’−ＯＨ−ＤＨＥ代謝物は活性があり、片頭痛に対するＤＨＥの長期持続効果に寄与することが知られている。ＩＮＰ１０４による１．４５ｍｇのＤＨＥメシレートの鼻腔内投与は、１．０ｍｇのＤＨＥメシレートのボーラス静脈内投与と同等のＤＨＥの活性代謝物への全身曝露を提供することが明らかとなった。対照的に、８’−ＯＨ  ＤＨＥ代謝産物は、Ｍｉｇｒａｎａｌ（登録商標）投与された対象の少数のみで検出することができた。
【００４１】
５．４．前兆を伴うまたは伴わない片頭痛の治療方法
したがって、第１の態様では、前兆を伴うまたは伴わない片頭痛を急性的に治療するための方法が提供される。
【００４２】
この方法は、片頭痛を有する対象に、ジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ）またはその塩を含む液体医薬組成物の有効量を投与する工程を含み、その有効量が、鼻腔内送達デバイスによって投与され、鼻腔内投与後に、（ａ）少なくとも７５０ｐｇ／ｍｌの平均ピーク血漿ＤＨＥ濃度（Ｃmax）、（ｂ）４５分未満のＤＨＥのＣmaxまでの平均時間（Ｔmax）、および（ｃ）少なくとも２５００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌのＤＨＥの平均血漿ＡＵＣ0-infが提供される。
【００４３】
５．４．１．有効量
様々な実施形態では、有効量は２．０ｍｇ以下のＤＨＥまたはその塩である。典型的な実施形態では、有効量は２．０ｍｇ未満のＤＨＥまたはＤＨＥ塩である。
【００４４】
特定の実施形態では、有効量は、１．２−１．８ｍｇのＤＨＥまたはその塩、１．４−１．６ｍｇのＤＨＥまたはその塩、または１．４−１．５ｍｇのＤＨＥまたはその塩である。いくつかの実施形態では、有効量は、約１．２、１．２５、１．３、１．３５、１．４、１．４５、１．５、１．５５、１．６、１．６５、または１．７ｍｇのＤＨＥまたはその塩である。現在好ましい実施形態では、有効量は約１．４５ｍｇのＤＨＥまたはその塩である。
【００４５】
いくつかの実施形態では、有効量は、単一の非分割用量として投与される。これらの実施形態では、有効量は左または右の鼻孔のいずれかに投与される。
【００４６】
他の実施形態では、有効量は、複数回に分けて投与される。これらの実施形態のいくつかでは、有効量は、２、３、または４回に分けて投与される。特定の実施形態では、有効量は２つの分割された用量として投与される。現在好ましい実施形態では、有効量は２つの分割された用量として投与され、１つの分割された用量が各鼻孔に投与される。
【００４７】
有効量が複数の分割された用量として投与される実施形態では、有効量全体が通常１分以内に投与される、すなわち、複数の分割用量のすべてが最初の分割用量の１分以内に投与される。特定の分割用量の実施形態では、有効量は４５秒以内で投与される。特定の分割用量の実施形態では、有効量は３０秒以内で投与される。
【００４８】
有効量が、複数の分割された用量として投与される実施形態では、分割された用量当たりに投与される液体組成物の容量は、典型的には１４０−２５０μＬである。特定の実施形態では、分割された用量当たりに投与される液体組成物の容量は、１４５μＬ−２２５μＬである。いくつかの実施形態では、分割された用量当たりに投与される液体組成物の容量は、１７５μＬ−２２５μＬである。特定の実施形態では、分割された用量当たりに投与される液体組成物の容量は、約〜１８０μＬまたは〜２００μＬである。
【００４９】
５．４．２．液体医薬組成物
液体医薬組成物は、ジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ）またはその塩を含む。
【００５０】
典型的な実施形態では、液体医薬組成物は、ＤＨＥの塩を含む。好ましい実施形態では、液体組成物はＤＨＥメシレートを含む。
【００５１】
ジヒドロエルゴタミンメシレート、すなわち、メシレート塩として９，１０位で水素添加されたエルゴタミンは、エルゴタマン−３’，６’，１８−トリオン，９，１０−ジヒドロ−１２’−ヒドロキシ−２’−メチル−５’−（フェニルメチル）−，（５’α）−，モノメタン−スルホナートとして化学的に知られている。その分子量は６７９．８０であり、その実験式はＣ33Ｈ37Ｎ5Ｏ5・ＣＨ4Ｏ3Ｓである。構造は以下の式（Ｉ）に示される。
【００５２】
【化１】
2021510155.tif 000003
【００５３】
典型的な実施形態では、液体医薬組成物は、少なくとも１ｍｇ／ｍｌ、１．５ｍｇ／ｍｌ、２．０ｍｇ／ｍｌ、２．５ｍｇ／ｍｌ、３．０ｍｇ／ｍｌ、３．５ｍｇ／ｍｌ、４．０ｍｇ／ｍｌ、４．５ｍｇ／ｍｌまたは５．０ｍｇ／ｍｌの濃度でＤＨＥメシレートを含む。いくつかの実施形態では、液体医薬組成物は、２．５〜７．５ｍｇ／ｍｌの濃度でＤＨＥメシレートを含む。特定の実施形態では、液体医薬組成物は、３．０〜５．０ｍｇ／ｍｌまたは３．５〜６．５ｍｇ／ｍｌのＤＨＥメシレートを含む。特定の実施形態では、液体医薬組成物は、４．０ｍｇ／ｍｌのＤＨＥメシレートを含む。
【００５４】
いくつかの実施形態では、組成物はカフェインをさらに含む。特定の実施形態では、組成物は、１ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌ、または７．５ｍｇ／ｍｌ〜１２．５ｍｇ／ｍｌの濃度のカフェインを含む。特定の実施形態では、組成物は１０．０ｍｇ／ｍｌのカフェインを含む。
【００５５】
いくつかの実施形態では、組成物はデキストロースをさらに含む。特定の実施形態では、組成物は、５ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、３５ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ、４５ｍｇ／ｍｌ、または５０ｍｇ／ｍｌの濃度でデキストロースを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも５０ｍｇ／ｍｌの濃度でデキストロースを含む。
【００５６】
現在好ましい様々な実施形態では、液体医薬組成物は、４．０ｍｇ／ｍｌのＤＨＥメシレート、１０．０ｍｇ／ｍｌのカフェイン、および５０ｍｇ／ｍｌのデキストロースを含む。
【００５７】
５．４．３．全身送達
この方法は、片頭痛を有する対象に、ジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ）またはその塩を含む液体医薬組成物の有効量を投与する工程を含み、その有効量は、鼻腔内送達デバイスによって投与され、鼻腔内投与後に、（ａ）少なくとも７５０ｐｇ／ｍｌの平均ピーク血漿ＤＨＥ濃度（Ｃmax）、（ｂ）４５分未満のＤＨＥのＣmaxまでの平均時間（Ｔmax）、および（ｃ）少なくとも２５００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌのＤＨＥの平均血漿ＡＵＣ0-infが提供される。
【００５８】
様々な実施形態において、非分割の用量、または複数に分割された用量として投与されても、用量の投与後に達成される平均ピーク血漿ＤＨＥ濃度（Ｃmax）は、少なくとも７５０ｐｇ／ｍｌ、８００ｐｇ／ｍｌ、９００ｐｇ／ｍｌ、１０００ｐｇ／ｍｌ、１１００ｐｇ／ｍｌ、または１２００ｐｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、用量の投与後に達成される平均ＤＨＥＣmaxは、少なくとも１２５０、１３００、１３５０、１４００、１４５０または１５００ｐｇ／ｍｌである。特定の実施形態では、用量の投与後に達成される平均ＤＨＥＣmaxは、少なくとも７５０ｐｇ／ｍｌ、８００ｐｇ／ｍｌ、９００ｐｇ／ｍｌ、１０００ｐｇ／ｍｌ、１１００ｐｇ／ｍｌ、または１２００ｐｇ／ｍｌである。特定の実施形態では、用量の投与後に達成される平均ＤＨＥＣmaxは、少なくとも１２５０、１３００、１３５０、１４００、１４５０または１５００ｐｇ／ｍｌである。特定の実施形態では、用量の投与後に達成される平均ＤＨＥのＣmaxは、１０００−１５００ｐｇ／ｍｌ、１１００−１４００ｐｇ／ｍｌ、または１２００−１３００ｐｇ／ｍｌである。
【００５９】
様々な実施形態では、投与後のＤＨＥのＣmaxまでの平均時間（Ｔmax）は、５５分未満である。典型的な実施形態では、ＤＨＥＴmaxは、５０分、４５分、４０分、または３５分未満である。いくつかの実施形態では、投与後のＤＨＥのＴmaxは、３０〜５０分、または３５〜４５分である。特定の実施形態では、ＤＨＥのＴmaxは、３５分、４０分、または４５分以下である。
【００６０】
様々な実施形態では、投与後のＤＨＥの平均血漿ＡＵＣ0-infは、少なくとも３０００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌ、４０００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌ、５０００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌ、または６０００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌである。様々な態様において、投与後のＤＨＥの平均血漿ＡＵＣ0-infは、少なくとも７０００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌ、８０００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌ、９０００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌ、または１０，０００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、投与後のＤＨＥの平均血漿ＡＵＣ0-infは、少なくとも５０００、５１００、５２００、５３００、５４００、５５００、５６００、５７００、５８００、５９００、または６０００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、投与後のＤＨＥの平均血漿ＡＵＣ0-infは、６０００、５９００、５８００、５７００、５６００、５５００、５４００、５３００、５２００、５１００または５０００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌより大きい。
【００６１】
様々な実施形態では、有効量の投与後、８’−ＯＨ−ＤＨＥの平均ピーク血漿濃度（Ｃmax）は少なくとも５０ｐｇ／ｍｌである。特定の実施形態では、８’−ＯＨ−ＤＨＥの平均Ｃmaxは少なくとも５５ｐｇ／ｍｌである。
【００６２】
様々な実施形態では、有効量の投与後、８’−ＯＨ−ＤＨＥの平均血漿ＡＵＣ0-infは、少なくとも５００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、８’−ＯＨ−ＤＨＥの平均血漿ＡＵＣ0-infは、少なくとも６００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌ、７００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌ、８００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌ、９００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌ、または少なくとも１０００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌでさえある。特定の実施形態では、８’−ＯＨ−ＤＨＥの平均血漿ＡＵＣ0-infは、少なくとも１１００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌ、１２００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌ、１２５０ｐｇ*ｈｒ／ｍｌ、１３００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌ、１４００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌ、または１５００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌである。
【００６３】
５．４．４．片頭痛
本明細書に記載の方法は、前兆を伴うまたは伴わない片頭痛を急性的に治療するために使用される。
【００６４】
様々な実施形態では、対象は、頭痛を発症することなく、片頭痛の少なくとも１つの前駆症状を発症している。特定の実施形態では、対象は、首のこわばり、顔面感覚異常、光線過敏症、聴覚過敏症、および視覚的前兆から選択される少なくとも１つの前駆症状を発症している。
【００６５】
様々な実施形態において、対象は、急性片頭痛に関連する少なくとも１つの症状を発症している。特定の実施形態では、対象は、視覚的前兆、鈍痛、ズキズキする、または脈打つような痛みを含む頭痛、感光性、音響感度、悪心、嘔吐から選択される少なくとも１つの症状を発症している。視覚的前兆および頭痛は、片側または両側、限局性またはびまん性であってもよい。
【００６６】
様々な実施形態では、投与は、少なくとも１つの前駆症状の発症から５分、１０分、１５分、または３０分以内に行われる。様々な実施形態では、投与は、少なくとも１つの急性症状の発症から５分、１０分、１５分、または３０分以内に行われる。
【００６７】
典型的な実施形態では、対象は、投与（自己投与）を行う。いくつかの実施形態では、投与は、親、保護者、介護者、または医療専門家などの別の個人によって行われる。
【００６８】
いくつかの実施形態では、治療される片頭痛は月経に関連する。いくつかの実施形態では、治療される片頭痛はトリプタンに耐性であることが証明されている。
【００６９】
様々な実施形態では、方法は片頭痛ではなく群発性頭痛の急性治療に用いられる。
５．４．５．デバイス
本明細書に記載される方法において、有効量は、鼻腔内送達デバイスによって投与され、鼻腔内投与後に、（ａ）少なくとも７５０ｐｇ／ｍｌの平均ピーク血漿ＤＨＥ濃度（Ｃmax）、（ｂ）４５分未満のＤＨＥのＣmaxまでの平均時間（Ｔmax）、および（ｃ）少なくとも２５００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌのＤＨＥの平均血漿ＡＵＣ0-infが提供される。
【００７０】
５．４．５．１．化合物送達デバイス
様々な実施形態では、鼻腔内投与デバイスは、特許文献１（米国特許第９，５５０，０３６号）に記載されている「化合物送達デバイス」である。その開示全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００７１】
５．４．５．２．医療用単位用量容器デバイス
様々な実施形態では、鼻腔内投与デバイスは、特許文献２（ＷＯ２０１４／１７９２２８）に記載されている「医療用単位用量容器」デバイスであり、その開示全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００７２】
５．４．５．３．手動で作動される、推進剤駆動の定量式デバイス
典型的な実施形態では、鼻腔内送達デバイスは、手動で作動される、推進剤駆動の、定量式鼻腔内投与デバイスである。
【００７３】
現在好ましい実施形態では、液体医薬組成物および推進剤は、最初の手動作動の前に、デバイス内で接触しておらず、任意で、連続する手動作動の間にデバイス内で接触していない。そのような実施形態では、デバイスは、典型的には、バイアルおよびキャニスタを含み、液体医薬組成物はバイアルに含まれ、推進剤はキャニスタに含まれる。典型的には、キャニスタは、推進剤の加圧キャニスタである。典型的な実施形態では、推進剤は、製薬用途に適したヒドロフルオロアルカン推進剤である。特定の実施形態では、推進剤は、ヒドロフルオロアルカン−１３４ａである。
【００７４】
様々な実施形態において、各手動作動により、計量された容量の液体医薬組成物および別個に計量された容量の推進剤がデバイスの投与チャンバ内で接触する。デバイスの投与チャンバ内での推進剤と液体医薬組成物との接触により、デバイスのノズルに向けて有効量が推進され、有効量がデバイスのノズルを通して放出されるときに噴霧が生成される。特に好ましい実施形態では、ノズルは複数の内腔を有し、噴霧は複数のノズル内腔を通して同時に噴出される。
【００７５】
キットに関して以下でさらに詳細に説明するように、いくつかの実施形態では、バイアルはデバイスと一体ではなく、デバイスに取り付け可能に構成されている。特定の実施形態では、バイアルは、デバイスにねじ式に取り付け可能であるように構成されている。
【００７６】
５．４．５．３．１．インライン経鼻送達デバイス
特定の現在好ましい実施形態では、手動で作動される、推進剤駆動の定量式鼻腔内投与デバイスは、特許文献３（ＷＯ２０１７／０４４８９７）に記載されている「インライン経鼻送達デバイス」であり、その開示全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００７７】
典型的には、これらの実施形態では、デバイスは、鼻甲介および／または嗅覚領域への送達を含む、液体医薬組成物の用量有効量の少なくとも一部を、鼻弁を越えて鼻腔に送達する。特定の実施形態では、デバイスは、鼻弁を越えて液体医薬組成物の有効量の少なくとも２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、または７０％を送達する。特定の実施形態において、デバイスは、液体医薬組成物の有効量の少なくとも２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、または７０％が、対象の鼻腔の上３分の１（鼻上皮）と接触するように液体医薬組成物を送達する。
【００７８】
図１に示されるように、インライン経鼻送達デバイス１は、ハウジング１０、拡散器２０、先端３５、ノズル４０、投与チャンバ４５、アクチュエータ５０、および、液体医薬組成物を投与チャンバ４５内に移動させるためのポンプ２５を含む。一連の実施形態では、インライン経鼻デバイス１は、推進剤キャニスタ５、推進剤弁１５、および、液体医薬組成物を投与チャンバ４５内に移動させるためのポンプ２５と協働する液体医薬組成物のバイアル３０に結合し、かつ、それらと協働する。
【００７９】
一連の実施形態では、拡散器２０は、フリット２１（図１には示されていない）である。拡散器は、推進剤キャニスタ５内の液化推進剤の気体への変換、および／または推進剤の温度の上昇をもたらす。
【００８０】
一連の実施形態では、推進剤弁１５は、定量推進剤弁１６である。
【００８１】
一連の実施形態では、液体医薬組成物は、例えばガラス製の密封バイアル３０の形態で供給される。一連の実施形態では、バイアル３０は、取り外し可能なクロージャ３２（図示せず）によって密封されるネック３１を有し、例えば、限定されないが、プラスチック製カバー、圧着金属シール、およびゴムストッパーを用いて（安定性および滅菌の目的のために）密封される。クロージャ３２が取り外されると、デバイス１は、バイアル３０と係合することができる。一連の実施形態では、デバイス１は、バイアル３０のネック３１と協働することにより、バイアル３０と係合することができる。関連する態様では、以下でさらに説明するように、密封バイアル３０およびデバイス１は、使用時に組み立てられるキット内に一緒にパッケージされ得る。
【００８２】
特定の実施形態では、バイアル３０は、３．５ｍＬの黄褐色のガラスバイアルである。
【００８３】
ポンプ２５は、液体医薬組成物を投与チャンバ４５に移動させる。
【００８４】
推進剤キャニスタ５は、圧縮ガスまたは液化推進剤のキャニスタである。圧縮ガスは、圧縮空気および圧縮炭化水素を含むが、これらに限定されない。一連の実施形態では、圧縮ガスは窒素または二酸化炭素である。液化推進剤は、クロロフルオロカーボンおよびヒドロフルオロアルカンを含むが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、推進剤キャニスタ５はＨＦＡ−１３４ａを含む。
【００８５】
キャニスタ５は一般に、ガス流を制御することができる推進剤弁１５を備える。
【００８６】
先端部３５は、ノズル４０を含む。一連の実施形態では、ノズル４０は、複数のノズル開口部４１（図示せず）（同義的に、ノズル内腔）を有する。液体医薬組成物および推進剤は、複数のノズル開口部４１を通じて、鼻腔に送達される。
【００８７】
推進剤キャニスタ５の作動は、液体医薬組成物のためのバイアル３０に対するポンプ２５の作動と効率的に協調される。この構成は、液体医薬組成物のためのバイアル３０の作動が推進剤キャニスタ５の作動を生じさせるような構成とされ得る。図２は、休止時（図２Ａ）および作動時（図２Ｂおよび２Ｃ）におけるデバイス１を示す。
【００８８】
一例として、デバイス１の作動の段階分けは、以下の通りである。ハウジング１０が圧縮されて、推進剤キャニスタ５がプライミングされる。ハウジング１０が圧縮されると、アクチュエータ５０はハウジング１０内で静止したままであるが、推進剤キャニスタ５およびバイアル３０は、アクチュエータ５０に向かって移動する。この時点では、推進剤キャニスタ５に結合された推進剤弁１５は、圧縮によって作動されない。アクチュエータ５０は、ポンプ２５に作用してポンプ２５を圧縮し、バイアル３０からの液体医薬組成物は、投与チャンバ４５内に移動する。液体医薬組成物の大部分が投与チャンバ４５内に移動した後、アクチュエータ５０は推進剤弁１５に作用し、推進剤弁１５は圧縮し始める。アクチュエータ５０を押し続けると、推進剤キャニスタ５から推進剤が放出される。推進剤は、先端部３５内に配置されたノズル４０のノズル開口部（内腔）４１（図示せず）を通ってデバイス１を出るときに、液体医薬組成物を押す。アクチュエータ５０は、ポンプ２５の最初の作動をもたらし、次いでポンプ２５が底に達すると、アクチュエータ５０の押圧が続けられることにより、キャニスタ５からの推進剤の放出がもたらされる。
【００８９】
デバイス１の代替的実施態様（図示せず）では、デバイス１は、拡散器２０を含まない。そのような実施形態では、デバイスは、通常、別のタイプの用量保持弁（ｄｏｓｅ  ｒｅｔａｉｎｉｎｇ  ｖａｌｖｅ）を組み込む。
【００９０】
図３は、デバイス１００のさらに別の実施態様を示す。デバイス１００は、バイアル３０または他の容器から、単一または複数の用量を送達することができる。デバイス１００は、複数の用量、または単一の用量がバイアル３０から送達されることを可能にする。例えば、バイアル３０は、複数回投与のための液体医薬組成物の容量を含み得るが、一方で、ユーザーは、バイアル３０から単一の用量だけを送達することを決めることができる。液体医薬組成物は、薬剤、有効活性成分、または医薬品製剤であり得る。
【００９１】
最初に、バイアル３０は、組み立てられたデバイス１００の残りの部分から分離され得る。使用時に、デバイス１００およびバイアル３０は、それらのそれぞれのパッケージから取り出される。使用に先立って、バイアル３０は一般に、密封される。バイアル３０が、プラスチック製カバー、金属シール、およびストッパーによりが覆われる実施形態では、プラスチック製カバーおよび金属シールは、バイアル３０の上部から引き離され、ゴムストッパーは、バイアル３０から取り除かれる。バイアル３０は、デバイス１００の基部に配置されたポンプ取付具１８０にねじ込まれ得る。例えば、これに限定されないが、バイアル３０は、ポンプ取付具１８０上の雄ねじにねじ込まれ得る雌ねじを有してもよく、またはその逆でもよい。バイアル３０は、例えば、これに限定されないが、端点を含めて２〜３ｍｌ、別の実施形態では２〜２．５ｍｌの液体医薬組成物を含み得る。
【００９２】
図３に示されるように、デバイス１００は、ハウジング１１０を含む。ハウジング１１０はＹ接合部１２０を含むデバイス１００の構成要素を含むＹ接合部１２０は、共通の基部から放射状に延びる３つの分岐部を有する。Ｙ接合部、およびその３つの分岐部は、成形部品であってもよいＹ接合部１２０は、デバイス１００内に流体およびガスの両方の経路を構築し、かつ、推進剤キャニスタ１４０がデバイスと組み合わせられたときに、定量ポンプ（ｍｅｔｅｒｅｄ  ｄｏｓｅ  ｐｕｍｐ）１３０、投与チャンバ１５０、および推進剤キャニスタ１４０に接続する。
【００９３】
図３に示されるように、デバイス１００を使用するために、ユーザーは一般に、推進剤キャニスタ１４０を組み立てて上部に配置し、バイアル３０を組み立てて下部に配置させた状態で、デバイス１００を方向づける。デバイス１００のハウジング１１０内に収容されると、任意選択のチェックバルブ１６０（定量ポンプ１３０のステムに取り付けられている）はＹ接合部１２０の第１の分岐部の受入ハブ内に圧入される。内部ボアが、定量ポンプ１３０から、任意選択のチェックバルブ１６０を介して投与チャンバ１５０に接続するＹ接合部１２０の第３分岐部に流体連通を提供する。一連の実施形態では、チェックバルブ１６０は、定量ポンプ１３０とＹ接合部１２０との間のプラスチック製ハウジング内に設置されるエラストマー構成要素である。任意選択のチェックバルブ１６０は、（ａ）ポンプステムが押し下げられ、推進剤キャニスタ１４０が作動された場合に、定量ポンプ１３０を通じて起こり得る用量漏れを軽減または排除し、（ｂ）デバイス１００による用量送達の一貫性の向上を可能にし、および／または、液体医薬組成物がＹ接合部１２０の内部用量装填チャネル（ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｄｏｓｅ  ｌｏａｄｉｎｇ  ｃｈａｎｎｅｌ）２３０が押し下げられて、定量ポンプ１３０に戻されないことを提供する。
【００９４】
デバイス１００の上部に向かってデバイス１００のハウジング１１０内に収容された推進剤キャニスタ１４０は、動作時に使用されるように方向付けられると、Ｙ接合部１２０の第２の分岐部に圧入されて、内部ボアを通り拡散器１７０を経て投与チャンバ１５０に至るガス経路を構築する。
【００９５】
デバイス１００のこの実施態様では、拡散器１７０は環状である。図４に示されるように、環状拡散器１７０は、投与チャンバ１５０の後端にあるボアの内側に位置する。環状拡散器１７０の外径は、投与チャンバ１５０との圧縮嵌合状態にある。他の実施形態（図示せず）では、環状拡散器は、圧縮嵌合以外の、または圧縮嵌合に加えた手段を用いて、投与チャンバに固定される。
【００９６】
投与チャンバ１５０がＹ接合部１２０上に取り付けられるとＹ接合部１２０の一部分として成形された内部用量装填チャネル２３０が、環状拡散器１７０の内部ボア内に嵌合する。環状拡散器１７０の内径は、Ｙ接合部１２０の内部用量装填チャネル２３０部分との圧縮状態にある。環状拡散器１７０は、内部用量装填チャネル２３０の外壁と投与チャンバ１５０の内壁との間に着座されて、それらの表面の両方に対して封止して、投与チャンバ１５０の下部を形成する。図１２〜図１３に関して、拡散器１７０、投与チャンバ１５０、およびＹ接合部１２０の追加の実施形態を説明する。
【００９７】
一連の実施形態では、拡散器１７０は、フリット１７１（図示せず）である。他の実施形態では、拡散器１７０は、均一に又は不均一に多孔質である構成要素である。いくつかの実施形態では、拡散器１７０は、ディスク形状部材であってもよい。拡散器１７０は、（ａ）推進剤キャニスタ１４０内の液化推進剤のガスへの変換をもたらし、（ｂ）推進剤の温度の上昇をもたらし、（ｃ）推進剤がデバイス１００内に逆流するのを防ぐ働きをし、（ｄ）液体医薬組成物がデバイス１００内に逆流するのを防ぐ働きをし、かつ／または（ｅ）液体医薬組成物が漏出するのを防ぐと同時に投与チャンバ１５０へガスの流入を可能にする働きをする。拡散器は、多孔質ポリマー材料で作られ得る。
【００９８】
液体医薬組成物と環状拡散器１７０と内側用量装填チューブ２３０と投与チャンバ１５０とＹ接合部１２０との間のデバイス１００の動作における関係が、少なくとも図６に示されている。動作にあたっては、投与チャンバ１５０内に装填されている液体医薬組成物は、拡散器１７０を通ってＹ接合部１２０の推進剤の送達経路内に後方に装填されるのではなく、バイアル３０から流れ出て、投与チャンバ１５０を満たす、制限のより少ない経路をとる。デバイス１００の動作にあたっては、推進剤キャニスタ１４０が液体医薬組成物を装填した後に作動されるので、動作の段階分けおよびデバイスの動作に必要な時間量により、必要とされる時間の間、拡散器１７０が液体医薬組成物をＹ接合部１２０内に逆流するのを制限することが可能になる。適切なデバイス１００の使用中、定量ポンプ１３０および推進剤キャニスタ１４０を含むデバイス１００の全体の作動は、おおよそ１秒、または１秒未満である。投与チャンバ１５０内の装填された用量は、Ｙ接合部１２０内に逆流するのに十分な時間を有していない。投与チャンバ１５０が満ちるとすぐに、推進剤により、デバイス１００から液体医薬組成物が放出される。
【００９９】
投与チャンバ１５０は、４５度の角度をなすＹ接合部１２０の第３の脚部で、Ｙ接合部１２０に圧入されて、デバイスを通過するガスおよび流体の両方のための流路を完成させる。一連の実施形態では、角度は、端点および中間の角度を含め、３０度、３５度、４０度、４５度、５０度、５５度、６０度である。
【０１００】
Ｙ接合部１２０は、デバイス１００のハウジング１１０内でのアセンブリの固定および位置決めの助けとなるように、係合リブ（図示せず）を含み得る。
【０１０１】
デバイス１００は、ポンプ取付具１８０を含む。ポンプ取付具１８０は、定量ポンプ１３０をバイアル３０に固定し、かつ、デバイス１００の使用中に両方の構成要素を所定の位置に保持する。ポンプ取付具１８０の一連の実施形態は、それが係合リブからなるものであり、係合リブは、それをハウジング１１０内に保持し、垂直方向の変位を提供し、かつ、バイアル３０の取り付け中に回転を防止する。
【０１０２】
デバイス１００は、投与チャンバ１５０を含む。投与チャンバ１５０はＹ接合部１２０の内管から押し出された液体医薬組成物を受け取り、貯蔵する。推進剤キャニスタ１４０が作動すると、Ｙ接合部１２０および投与チャンバ１５０は加圧され、推進剤ガスは、液体医薬組成物を投与チャンバ１５０から放出する。図５Ａおよび５Ｂに示されるように、投与チャンバ１５０はＹ接合部１２０内に圧入される。ノズル１９０は、それがＹ接合部１２０内に圧入されるのとは反対側の投与チャンバ１５０の端部内に取り付けられる。
【０１０３】
ノズル１９０は、投与チャンバ１５０の遠位端部（投与チャンバ１５０がＹ接合部１２０内に圧入されるのとは反対側の端部）内に取り付けられて、外径の周りに液密および気密のシールを形成する。デバイス１００の作動中、推進剤は投与チャンバ１５０から液体医薬組成物を排出し、それをノズル１９０から押し出す。
【０１０４】
ノズル１９０は、狭いプルーム角度（例えば、端点およびそれらの間の断続的な角度を含めて１から４０度の角度であり、一連の実施形態では、角度は、５度、１０度、１５度、２０度、２５度、３０度、３５度である）のマルチストリームデポジション（ｍｕｌｔｉ−ｓｔｒｅａｍ  ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ）を形成する。ノズル１９０、および生成されるプルームの得られる角度は、ユーザーの鼻腔の嗅覚領域への液体医薬組成物の送達を促進する。
【０１０５】
この実施態様では、図８に示されるように、デバイス１００は、任意選択のノーズコーン２００を含み得る。ノーズコーン２００の外部幾何形状は、鼻への挿入中にデバイス１００の適切な位置合わせを提供するのに役立つ。直径方向に向かい合った平坦面は、いずれかの鼻孔の中隔に対する配置を助け、深さ止めは、正確な挿入深さを提供する。ノーズコーン２００は、設計に取り入れられた機械的干渉によって、ノズル１９０の保持に冗長性を付加する。図３および図８に示されるように、ノーズコーン２００には、ノズル１９０と一列に並ぶ開口部が存在する。ノーズコーン２００は、加圧される流路の一部ではない。
【０１０６】
ハウジング１１０は、デバイス１００の本体に相当する。ハウジング１１０は、デバイス１００の構成要素を隠し、全ての構成要素を保持して機能性を保証する、２つの異なる「クラムシェル」を含む。ハウジング１１０は、定量ポンプ１３０およびポンプ取付具１８０、アクチュエータグリップ２１０Ｙ接合部１２０、推進剤キャニスタ１４０、ならびに投与チャンバ１５０を収容する。ノーズコーン２００は、ハウジング１１０の外部幾何形状に係合し、任意にクラムシェルの設計に一体化されてもよい。ノーズコーン２００の追加の実施形態は、図４に関して説明される。ハウジング１１０は、例えば、これらに限定されないが、幾何形状に成形されたマテルピン、留め具、柱もしくはねじ、またはそれらの組合せを使用することにより、容易に組み立てられるように設計される。
【０１０７】
アクチュエータグリップ２１０は、ユーザーによる作動変位（ａｃｔｕａｔｉｏｎ  ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）を提供する。アクチュエータグリップ２１０は、２つの部品、アクチュエータグリップＡおよびアクチュエータグリップＢで構成され、かつ、Ｙ接合部１２０を取り囲み、ハウジング１１０内に存在する。図７は、ユーザーが指で、例えば、限定されるわけではないが、人差し指および中指とデバイス１００を係合することを可能にするようにアクチュエータグリップ２１０内に設計された、２つのフィンガーグリップノッチ２１５を示す。これらのフィンガーグリップノッチ２１５は、ユーザーが、デバイス１００の作動につながる下向きの動きを加えることを可能にする。
【０１０８】
定量ポンプ１３０は、液体医薬組成物をバイアル３０からＹ接合部１２０まで引き上げる。定量ポンプ１３０は、カスタムポンプ取付具１８０を利用して、デバイス１００内での機能性を高めるとともに、ねじ山を介したバイアル３０の取付けを可能にすることができる。定量ポンプ１３０は、例えば、これらに限定されないが、作動中に１３０μｌ、１４０μｌ、１５０μｌ、１６０μｌ、１７０μｌ、１８０μｌ、１９０μｌ、２００μｌ、または２３０μｌの容量を送達し得る。市販の定量ポンプ１３０を使用することができる。
【０１０９】
デバイス１００が液体医薬組成物を一貫して送達するために、定量ポンプ１３０が最初に液体医薬組成物を送達し、続いて推進剤キャニスタ１４０が作動させて液体医薬組成物を放出する必要がある。図７に示されるように、これを達成する１つの方法は、推進剤キャニスタ１４０とＹ接合部１２０との間の円錐ばね２２０を介して、定量ポンプ１３０と推進剤キャニスタ１４０との間の正しい作動順序をもたらすのに必要とされる推進剤キャニスタ１４０の作動力を生じさせるものである。１つの実施態様では円錐ばね２２０が使用されるが、この力は円錐ばね２２０によって生成されることに限定されるのではなく、他の機構が使用されてもよい。一連の実施形態では、円錐ばね２２０は、約２５．５ｌｂｆ／ｉｎ（約１１．５６７ｋｇｆ／２．５４ｃｍ）のｋ値および３．２ｌｂｆ（約１．４５１ｋｇｆ）の最大荷重を伴って、ほぼゼロの予荷重を有する。ばねまたは機構の選択は、（ａ）適切なデバイス１００の段階分けを実現すること、（ｂ）デバイス１００内の物理的空間、および／または（ｃ）円錐ばね２２０のどの程度の硬さにより様々なユーザーがデバイス１００を作動させることが可能となるかに関するユーザーフィードバックについての考慮を含む。
【０１１０】
円錐ばね２２０は、推進剤キャニスタ１４０とＹ接合部１２０との間に直線的に取り付けられる。アクチュエータグリップ２１０は、推進剤キャニスタ１４０を物理的に保持する。ユーザーは、例えば、アクチュエータグリップ２１０から下方に作用するまたはバイアル３０から上方に作用する直線的な力を加えることにより、デバイス１００を作動させる。この力は、定量ポンプ１３０および推進剤キャニスタ１４０の両方を作動させるように同時に作用する。円錐ばね２２０は、内部の推進剤キャニスタ計量バルブばねと並行して作用して、推進剤キャニスタ１４０を作動させるのに必要とされる力を増大させる。推進剤キャニスタ１４０を作動させるのに必要とされる力が定量ポンプ１３０を完全に作動させるのに必要とされる最大の力を超えるように円錐ばね２２０を選択することにより、デバイス１００は、推進剤ガスが液体医薬組成物をデバイス１００から放出し始める前に投与チャンバ１５０内に用量が装填されることをもたらす。
【０１１１】
別の実施形態では、伸張ばねが、円錐ばねの代わりに使用される。伸張ばねについて図１２Ａを参照して説明する。
【０１１２】
デバイス１００の作動中、定量ポンプ１３０は、デバイス１００の下部にあるバイアル３０から、Ｙ接合部１２０を介して内部用量装填チャネル２３０を経て投与チャンバ１５０内へ、液体医薬組成物を引き上げる。内部用量装填チャネル２３０は、拡散器１７０の多孔質材料を物理的に通過することを必要とすることなく、液体医薬組成物が、拡散器１７０の前方に装填されるための明瞭な経路を提供する。図６に示されるように、小さな矢印は、推進剤の流れを表し、大きな矢印は、液体医薬組成物の流れを表す。ユーザーが投与する前に、定量ポンプ１３０およびＹ接合部１２０の内部用量装填チャネル２３０を完全に満たすために、プライミングショット（ｐｒｉｍｉｎｇ  ｓｈｏｔ）が必要とされ得る。任意選択の投与キャップ（図示せず）が、デバイス１００のノーズコーン２００を覆ってプライミングショットを捕捉すると同時に、デバイスがプライミングされたことをユーザーに可視的に示す手段を提供してもよい。
【０１１３】
デバイス１００の作動の第２の段階では、投与チャンバ１５０が満たされると、推進剤キャニスタ１４０はＹ接合部１２０の上部を通って侵入する推進剤を放出し、図６において小さな矢印によって示された経路を辿る。推進剤は、推進剤の蒸発を促進する拡散器１７０の多孔質材料を物理的に流れる。拡散器１７０及び推進剤が進む経路（図６の矢印で示す）は、液体推進剤をガス推進剤に変換し、推進剤の膨張及び推進をもたらす。推進剤は、最初に、デバイス１００内に着座された、拡散器１５０の近位の（遠位は、ノズル１９０により近いことであり、近位は、ノズル１９０からより遠いことである）面において、液体医薬組成物に接触する。推進剤が膨張し続けると、それは、液体医薬組成物を投与チャンバ１５０内で前方に（ノズル１９０に向かって）押し、投与チャンバ１５０の端部においてノズル１９０から出る。
【０１１４】
推進剤キャニスタ１４０は、デバイス１００に推進エネルギーを提供する。推進剤弁のステムは、Ｙ接合部１２０の上部レシーバ内に着座する。使用中、ユーザーは、アクチュエータグリップ２１０を押し下げ、それが推進剤キャニスタ１４０の本体を引き下げて、推進剤弁を作動させる。これにより、定量の液体推進剤が放出される。推進剤が気化して、膨張すると、液体医薬組成物は、投与チャンバ１５０の遠位端に向かって、ノズル１９０を通して押し出される。
【０１１５】
推進剤の非限定的な例として、推進剤キャニスタ１４０は、システムの推進剤としてＨＦＡ１３４Ａを使用する。他の推進剤も想定される。市販の推進剤キャニスタ１４０が存在する。
【０１１６】
特定の実施形態において、デバイス、推進剤キャニスタ、および液体医薬組成物を含むバイアルは、別々に提供され、任意でキット内に一緒にパッケージされ、その後、使用のために組み立てられる。特定の実施形態において、推進剤キャニスタ１４０は、デバイス１００内で組み立てられて提供され、液体医薬組成物を含むバイアルは、別々に提供され、任意に、デバイス（一体化されたキャニスタを有する）およびバイアルが、キット内に一緒にパッケージされ、その後、使用のために組み立てられる。いくつかの実施形態では、デバイス、推進剤キャニスタ、および液体医薬組成物を含むバイアルは、完全に組み立てられた状態でユーザーに提供される。
【０１１７】
５．４．５．３．２．代替のインライン経鼻送達デバイス
特定の実施形態では、デバイスは以下の部品を含む。部品の番号付けは、図９Ａおよび９Ｂに示したとおりである。
【０１１８】
【表１−１】
2021510155.tif 000004
【０１１９】
【表１−２】
2021510155.tif 000005
【０１２０】
略語
ＡＢＳ＝アクリロニトリルブタジエンスチレン；ＣＭＯ＝医薬品製造受託機関。ＨＤＰＥ＝高密度ポリエチレン；ＨＦＡ＝ヒドロフルオロアルカン−１３４ａ；ＬＣＰ＝液晶ポリマー；ＬＤＰＥ＝低密度ポリエチレン；ＰＥ＝ポリエチレン；ＰＯＭ＝ポリアセタールコポリマー；ＰＰ＝ポリプロピレン
【０１２１】
バイアルは、ＤＨＥまたはその塩の少なくとも１回の総用量が、単一の分割されていない用量または複数の分割された用量でデバイスによって送達されるのに十分な量で液体医薬組成物を含む。特定の実施形態では、バイアルは、ＤＨＥまたはその塩の最大で１回の総用量が、単一の非分割用量または複数の分割用量でデバイスによって送達されるのに十分な量で液体医薬組成物を含む。
【０１２２】
様々な実施形態において、推進剤キャニスタは、デバイスの任意のプライミングに続いて、少なくとも１回の総用量のＤＨＥまたはその塩の送達が、単一の分割されていない用量または複数の分割された用量でデバイスによって送達されるのに十分な量で加圧推進剤を含む。特定の実施形態では、推進剤キャニスタは、デバイスの任意のプライミングに続いて、最大で１回の総用量のＤＨＥまたはその塩の送達が、単一の分割されていない用量または複数の分割された用量でデバイスによって送達されるのに十分な量で加圧推進剤を含む。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、作動のたびに、少量の加圧液体ヒドロフルオロアルカンが、ガス状ヒドロフルオロアルカンに変換される。特定の実施形態では、加圧液体ヒドロフルオロアルカンの量は、所定の数のデバイス作動を可能にするのに十分である。これらの実施形態のいくつかでは、その量は、２、３、４、５、６、７または８回の作動を可能にするのに十分である。いくつかの実施形態では、その量は、１０、１１、１２、１３、１４、１５、またはさらに２０回の作動を可能にするのに十分である。特定の実施形態では、加圧液体ヒドロフルオロアルカンの大部分は、２、３、４、５、６、７、または８回の作動後にガス状ヒドロフルオロアルカンに変換される。特定の実施形態では、加圧液体ヒドロフルオロアルカンの大部分は、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または２０回の作動後にガス状ヒドロフルオロアルカンに変換される。
【０１２４】
５．４．５．３．３．代替のインライン経鼻送達デバイス
図１２Ａは、インライン経鼻送達デバイス１２００の代替実施形態の断面図を示す。インライン経鼻送達デバイス１２００は、インライン経鼻送達デバイス１００の実施形態であり得る。例えば、デバイス１２００は、図３〜９に関して説明したように、デバイス１００と同一または類似の構成要素を使用し得る。さらに、デバイス１２００およびデバイス１００の構成要素は、交換可能に、またはそれらのいくつかの組み合わせで使用され得る。図１２Ａの実施形態では、デバイス１２００は、ハウジング１２１１０Ｙ接合部１２１２０、定量ポンプ１２１３０、推進剤キャニスタ１２１４０、投与チャンバ１２１５０（図１３Ａに示される）、チェックバルブ１２１６０、拡散器１２１７０（図１３Ａに示される）、ポンプ取付具１２１８０、ノズル（図示せず）、ノーズコーン１２２００、およびアクチュエータグリップ１２２１０を含む。ハウジング１２１１０は、上部１２０５および下部１２１０を含む。デバイス１２００は、さらに、伸張ばね１２１５およびチェックバルブアダプター１２２０を含む。
【０１２５】
図３に関して説明したアクチュエータグリップ２１０と同様に、アクチュエータグリップ１２２１０は、ユーザーによる作動変位を提供する。アクチュエータグリップ１２２１０はＹ接合部１２１２０を取り囲み、ハウジング１２１１０内に存在する。図１２Ａは、ユーザーがデバイス１２００を指、例えば、限定するわけではないが、人差し指および中指で係合させることができるようにアクチュエータグリップ１２２１０内に設計された２つのフィンガーグリップノッチ１２２１５を示す。フィンガーグリップノッチ１２２１５は、ユーザーがデバイス１２００を作動させるためにデバイスに係合またはしっかりつかむことを可能にする。
【０１２６】
より具体的には、アクチュエータグリップ１２２１０は、（図１２Ａに示されるように）推進剤キャニスタ１２１４０の背後のハウジング１２１１０の長さに沿って延在し、推進剤キャニスタ１２１４０の端部を捕捉する案内機構１２２５を含む。図示の例では、端部は、推進剤キャニスタ１２１４０の下部であり、これは、推進剤散布用のバルブを含む端部とは反対である。案内機構１２２５は、推進剤キャニスタ１２１４０の上方に折り畳むか、または端部に接着することにより、推進剤キャニスタ１２１４０の端部を捕捉することができる。推進剤キャニスタ１２１４０は、案内機構１２２５が推進剤キャニスタ１２１４０を確実に支持するように、案内機構１２２５内に重ね合わせられている。推進剤キャニスタ１２１４０の一部を包むことにより、案内機構１２２５は、デバイス１の実施形態における推進剤弁１５などの狭い表面に結合されたときよりも推進剤キャニスタ１２１４０のより大きく、より堅固な表面域にしっかりと結合される。この構成では、ユーザーがフィンガーグリップノッチ１２２１５を介して下向きの動きを加えてデバイス１２００を作動させると、案内機構１２２５は、下向きの力を推進剤キャニスタ１２１４０に伝達し、それにより、推進剤キャニスタ１２１４０を作動させる。案内機構１２２５は、安定した方法で推進剤キャニスタ１２１４０を作動させ、推進剤キャニスタ１２１４０とのその物理的な結合を失う可能性が低い。
【０１２７】
一実施形態では、推進剤キャニスタ１２１４０は、ハウジング１２１１０内に完全に囲まれる。特定の一実施形態では、推進剤キャニスタ１２１４０は、ハウジング１２０５の上部によって囲まれ、製造中に少なくとも２つの別個の部品から形成され得るＹ接合部１２１２０は、下部ハウジング部１２１０と共に所定の位置に固定され、案内機構１２２５は上方に延在してＹ接合部１２１２０に対する推進剤キャニスタ１２１４０の位置を確立する。この構造は、推進剤キャニスタ１２１４０が流体的に結合されている作動中に、Ｙ接合部１２１２０に対して移動することを確実にする。
【０１２８】
図７に関して説明した円錐ばね２２０と同様の方法で、伸張ばね１２１５は、定量ポンプ１２１３０と推進剤キャニスタ１２１４０との間の所望の作動順序を確実にする作動力を生成する。具体的には、デバイス作動中、定量ポンプ１２１３０は、最初に液体医薬組成物を投与チャンバ１２１５０に送達し、次いで、液体医薬組成物を放出するために推進剤キャニスタ１２１４０を作動させる。伸張ばね１２１５の力は、適切な作動順序を提供することと、ユーザーによる作動の容易さを可能にすることの両方のために確立される。
【０１２９】
伸張ばね１２１５は、ハウジング上部１２０５およびアクチュエータグリップ１２２１０に結合される。図１２Ａに示すように、伸張ばね１２１５の第１の端部は、ハウジング上部１２０５のボス１２３０に結合し、伸張ばね１２１５の第２の端部は、アクチュエータグリップ１２２１０のボス１２３５に結合する。図１２Ａの実施形態では、ハウジング上部１２０５およびアクチュエータグリップ１２２１０は、デバイス１２００の作動中に互いに平行移動する。伸張ばね１２１５は、ハウジング上部１２０５およびアクチュエータグリップ１２２１０が互いに離れるように並進するとき、伸張ばね１２１５が抵抗力を生み出すように、各構成要素に結合されている。前述のように、ユーザーは、例えば、アクチュエータグリップ１２２１０から下方に、そして医薬組成物を含有するバイアルから上方に作用するインライン力を加えることによって、デバイス１２００を作動させる。この加えられた力は、バイアルの定量ポンプ１２１３０および推進剤キャニスタ１２１４０の両方を作動させる。伸張ばね１２１５への加えられた力が増加すると、まず加えられた力が定量ポンプ１２１３０の閾値力を超えるように、定量ポンプ１２１３０を作動させる閾値（より低い）力が達成された後に、推進剤キャニスタ１２１４０を作動させる閾値（より高い）力が達成される。この構成において、デバイス１２００の作動は、まず定量ポンプ１２１３０を作動させ、次いで、推進剤がデバイス１２００から液体医薬組成物を放出し始める前に、用量が投与チャンバ１２１５０内に装填されるように、推進剤キャニスタ１２１４０を作動させる。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、伸張ばね１２１５は、円錐ばね２２０の代わりに、またはそれに加えて使用することができる。伸張ばねの構成は、円錐ばねが推進剤キャニスタ１４０とＹ接合部１２０との間に抵抗力を生じさせて、構成要素が組立中に押し離されるのに対し、伸張ばねが、構成要素を互いに引き寄せるようにすることができるため、円錐ばねの構成に対してデバイスの組立工程を合理化し得る。さらに、伸張ばねの構成は、円錐ばねの構成と比較して、デバイスの保管寿命および全寿命を延ばすことができる。これは、一部には、デバイス１００の推進剤キャニスタ１４０のステムとＹ接合部１２０の間の圧入が、時間の経過とともに自然に緩和され、推進剤キャニスタ１４０とＹ接合部１２０との間の円錐ばねの抵抗力によって伝わり、圧入の時間の経過に伴う耐久性の低下を助長する可能性があるためである。
【０１３１】
チェックバルブアダプター１２２０は、チェックバルブ１２１６０およびＹ接合部１２１２０を結合するアダプタである。チェックバルブ１２１６０は、チェックバルブ１６０の実施形態であり得る。図１２Ａ〜１２Ｂの実施形態において、チェックバルブアダプター１２２０は、Ｙ接合部１２１２０のチャネル内に挿入されＹ接合部１２１２０のチャネル内に配置されたチェックバルブ１２１６０と噛み合う第１の端部と、定量ポンプ１３０と噛み合う第２の端部とを有する円筒形構成要素である。図１２Ｂの拡大図に示されるように、チェックバルブ１２１６０の端部はＹ接合部１２１２０のチャネルの端部で捕捉され、チェックバルブアダプター１２２０のそれぞれのインターフェースと嵌合するフランジを備える。チェックバルブ１２１６０および／またはチェックバルブアダプター１２２０は、接着剤、超音波溶接、締まりばめ（例えば、圧入、摩擦圧入、または類似のもの）、またはそれらの組み合わせによって各端部に固定されてもよい。チェックバルブアダプター１２２０は、チェックバルブ１２１６０とＹ接合部１２１２０との間のシールを改善することによって、チェックバルブ１２１６０の機能を増大することができる。図３に関して説明したように、チェックバルブは、（ａ）ポンプステムが押し下げられ、推進剤キャニスタが作動された場合に、定量ポンプを通して起こり得る用量の漏れを低減または排除し、（ｂ）デバイスによる用量送達の一貫性の向上を可能にし、および／または、（ｃ）、液体医薬組成物が、Ｙ接合部の内部用量装填チャネルが押し下げられて、定量ポンプに戻されないことを提供する。
【０１３２】
図１３Ａは、追加の実施形態による、デバイス１２００内に着座した拡散器１２１７０の断面図を示す。拡散器１２１７０は、拡散器１７０の実施形態であってもよい。デバイス１２００のこの実施形態では、拡散器１２１７０は環状である。図１３Ａに示すように、拡散器１２１７０は、Ｙ接合部１２１２０のボア１３１０内のシェルフ（ｓｈｅｌｆ）１３０５に着座し、投与チャンバ１２１５０は、Ｙ接合部１２１２０のボア１３１０内に挿入される。拡散器１２１７０は、Ｙ接合部１２１２０のボアのシェルフと投与チャンバ１２１５０の底面との間に着座し、これらの表面の両方に対してシールされる。拡散器１２１７０は、さらに、その内径に沿ってＹ接合部１２１２０までシールされてもよい。この構成では、拡散器１２１７０は、その内径、上面、及び下部外縁（シェルフ１３０５に接触して）に沿って干渉シールを作り出す。この構成は、例えば、推進剤が温度の変化により、またはデバイスアセンブリの結果として、拡散器１２１７０を通って流れるときに、拡散器１２１７０の膨張を可能にすることができる。その内径に沿って拡散器１２１７０をシールすることにより、（推進剤が移動し、拡散する経路）内で拡散経路を圧縮することができる圧縮嵌めにおいて拡散器１２１７０をその上面および底面に沿ってシールすることと比較して、拡散器１２１７０のシールの一貫性および／または品質および／または性能が改善され得る。この構成では、拡散器１２１７０の製造におけるばらつきが、拡散器１２１７０の性能に影響を及ぼす可能性が低いかもしれない。例えば、拡散器１２１７０の平面度がその面に沿って適切な圧縮嵌合を確実にするように維持されるように、拡散器１２１７０の曲げを防止するために、拡散器１２１７０の外径の公差をそれほど正確に制御する必要はないかもしれない。場合によっては、干渉シールは、液密または気密であってもなくてもよい。
【０１３３】
図１３Ｂは、追加の実施形態による、投与チャンバ１２１５０およびＹ接合部１２１２０の分解図を示す。図１３Ｂは、Ｙ接合部１２１２０のボア１３１０およびシェルフ１３０５を示す。投与チャンバ１２１５０は、投与チャンバ１２１５０がボア１３１０内に容易に挿入されるように、その底面の外縁の周りに面取り部１３１５を含んでもよい。代替の実施形態では、投与チャンバ１２１５０およびＹ接合部１２１２０の構成は、投与チャンバ１２１５０が拡散器およびＹ接合部１２１２０の端部が挿入されるボアを含むように逆にすることができる。
【０１３４】
図１４は、追加の実施形態によるノーズコーン１２２００を示す。ノーズコーン１２２００は、ノーズコーン２００の実施形態であってもよい。先に説明したように、ノーズコーン１２２００の外部幾何形状は、鼻への挿入中にデバイス１２００の適切な位置合わせを提供するのを助ける。図１４に示すように、ノーズコーン１２２００は、ノズル（図示せず）と一列に並ぶ開口部１４０５を含む。投与チャンバ１２１５０（この図には示されていない）は、投与チャンバ１２１５０とノーズコーン１２２００内のノズルとの整列を維持する２つのボス１４１０ａ、１４１０ｂの間に配置されてもよい。図１４の実施形態では、ノーズコーン１２２００はクラムシェルの設計に組み込まれている。ノーズコーン１２２００とクラムシェルは、製造中に一緒に成形することができ、デバイス１２００の全体の部品数を減少させ、デバイス１２００の容易な組立を可能にする。
【０１３５】
５．５．キット
別の態様では、前兆を伴うまたは伴わない片頭痛を急性的に治療するためのキットが提供される。
【０１３６】
キットはバイアルとデバイスを含む。バイアルは密封されており、ジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ）またはその塩を含む少なくとも１回の有効量の液体医薬組成物を封入されている。バイアルは、デバイスに取り付け可能であるように構成されている。デバイスは、バイアルを受け取るように相互に構成される。ユーザーがバイアルをデバイスに取り付けると、デバイスは、手動で作動される、定量式推進剤駆動の鼻腔内投与デバイスになり、液体医薬組成物の用量の鼻腔内投与後に、（ａ）少なくとも７５０ｐｇ／ｍｌの平均ピーク血漿ＤＨＥ濃度（Ｃmax）、（ｂ）４５分未満のＤＨＥのＣmaxまでの平均時間（Ｔmax）、および（ｃ）少なくとも２５００ｐｇ*ｈｒ／ｍｌのＤＨＥの平均血漿ＡＵＣ0-infの提供が可能である。
【０１３７】
典型的な実施形態では、バイアルをデバイスに取り付けると、デバイスは、上記のセクション５．３．５．３に記載されているように、手動で作動される、推進剤駆動、定量式鼻腔内投与デバイスとなる。現在好ましい実施形態では、バイアルをデバイスに取り付けると、デバイスは、上述のセクション５．３．５．３．１に特に記載されているように、手動で作動される、推進剤駆動、定量式鼻腔内投与デバイスとなる。現在好ましい実施形態では、推進剤含有キャニスタは、デバイス内に密封され、ユーザーがアクセスすることができない加圧キャニスタである。
【０１３８】
様々な実施形態では、バイアルは密閉されたガラスバイアルである。現在好ましい実施形態では、バイアルは３．５ｍＬの黄褐色で密封されたガラスバイアルである。
【０１３９】
典型的な実施態様において、バイアル内に封入されている液体医薬組成物は、上記のセクション５．３．２に記載の液体医薬組成物である。現在好ましい態様において、バイアルは、以下の組成物を有する液体医薬組成物を含む：黄褐色ガラスバイアル中の無色から淡黄色の透明な溶液：
ジヒドロエルゴタミンメシレート，ＵＳＰ                            ４．０ｍｇ
カフェイン、無水，ＵＳＰ                                        １０．０ｍｇ
デキストロース、無水，ＵＳＰ                                    ５０．０ｍｇ
二酸化炭素，ＵＳＰ                                                      ｑｓ
精製水，ＵＳＰ                                              ｑｓ  １．０ｍＬ。
【０１４０】
バイアルは、液体医薬組成物を、ＤＨＥまたはその塩の少なくとも１回の総用量が、単一の分割されていない用量または複数の分割された用量でデバイスによって送達されるのに十分な量で含む。特定の実施形態では、バイアルは、液体医薬組成物を、ＤＨＥまたはその塩の最大で１回の総用量が単一の非分割用量または複数の分割用量でデバイスによって送達されるのに十分な量で含む。
【０１４１】
典型的な実施形態では、キット内のバイアルと一緒にパッケージされるデバイス内の推進剤キャニスタは、デバイスの任意のプライミングに続いて、少なくとも１回の総用量のＤＨＥまたはその塩の送達が、単一の分割されていない用量または複数の分割された用量で、デバイスによって送達されるのに十分な量の加圧推進剤を含む。特定の実施形態では、推進剤キャニスタは、デバイスの任意のプライミングに続いて、最大で１回の総用量のＤＨＥまたはその塩を、単一の分割されていない用量または複数の分割された用量で、デバイスによって送達されるのに十分な量の加圧推進剤を含む。
【０１４２】
実験例
５．６．実験例
以下の実験例を参照して本発明をさらに説明する。これらの実施例は、例示の目的でのみ提供されており、限定することを意図していない。
【０１４３】
５．６．１．実験例１：用量送達の再現性
表２は、上記セクション５．３．５．１．１で説明したインラインデバイスの一実施態様に関する実験データを提供する。表２で使用されるように、「用量」は、単一のデバイス作動で送達される容量を指す。
【０１４４】
【表２】
2021510155.tif 000006
【０１４５】
５．６．２．実験例２：第Ｉ相臨床試験
第Ｉ相臨床試験を、健康な成人被験者において、（ｉ）ＩＮＰ１０４、Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｏｌｆａｃｔｏｒｙ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ（ＰＯＤ（登録商標））Ｄｅｖｉｃｅ（Ｉｍｐｅｌ  ＮｅｕｒｏＰｈａｒｍａ、シアトル）を用いた薬剤とデバイスの組合せの単回鼻腔内投与後、（ｉｉ）Ｍｉｇｒａｎａｌ（登録商標）  Ｎａｓａｌ  Ｓｐｒａｙ（Ｖａｌｅａｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）の鼻腔内投与後、およびＤ．Ｈ．Ｅ．４５（登録商標）（Ｖａｌｅａｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）の静脈内注射後のジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ）メシレートの生物学的利用能を比較するために実施した。
【０１４６】
５．６．２．１．研究デザイン
本試験は、３期間、３元無作為化、オープンラベル、単回投与、クロスオーバー、比較生物学的利用能の試験であった。
【０１４７】
対象３６名（ほぼ同数の男女）が登録され、本研究においてランダム化された。２８名の対象が研究を完了した。治療割り付けは、以下に示す６つのシーケンスの３つの治療、３期間のバランスのとれたクロスオーバー研究にランダム化され、治療間に７日間のウォッシュアウトが実施された：
【０１４８】
【表３】
2021510155.tif 000007
【０１４９】
ＩＮＰ１０４を、Ｉ１２３  ＰＯＤ（商標）  Ｄｅｖｉｃｅ（Ｉｍｐｅｌ  ＮｅｕｒｏＰｈａｒｍａ（シアトル））を用いて自己投与した。ＤＨＥメシレートの用量を分割し、各鼻孔に１回の噴霧で、ＤＨＥメシレートの総標的用量１．４５ｍｇを送達した。
【０１５０】
Ｉ１２３  ＰＯＤ  Ｄｅｖｉｃｅは、薬剤配合物を鼻腔に送達することを目的とした、手持ち式の手動で作動される、推進剤駆動の定量式投与デバイスである。Ｉ１２３  ＰＯＤ  Ｄｅｖｉｃｅを介した鼻腔への薬剤送達は、ヒドロフルオロアルカン−１３４ａ（ＨＦＡ）推進剤によって駆動される。Ｉ１２３  ＰＯＤ  Ｄｅｖｉｃｅは、鼻腔内送達デバイスとして機能する。Ｉ１２３  ＰＯＤ  Ｄｅｖｉｃｅ中のＨＦＡ推進剤は、薬剤を肺に送達することを目的としておらず、送達時までＤＨＥ配合物に接触しない。
【０１５１】
ＩＮＰ１０４薬物成分であるＤＨＥ  ＤＰは、ＤＨＥメシレート４ｍｇ／ｍＬで満たされた３．５ｍＬの黄褐色ガラスバイアルである。配合物は、Ｍｉｇｒａｎａｌ（登録商標）  Ｎａｓａｌ  Ｓｐｒａｙデバイス中のものと同じであり、黄褐色ガラスバイアル中の無色から淡黄色の透明な以下の溶液を含む。
ジヒドロエルゴタミンメシレート，ＵＳＰ                            ４．０ｍｇ
カフェイン、無水，ＵＳＰ                                        １０．０ｍｇ
デキストロース、無水，ＵＳＰ                                    ５０．０ｍｇ
二酸化炭素，ＵＳＰ                                                      ｑｓ
精製水，ＵＳＰ                                              ｑｓ  １．０ｍＬ。
【０１５２】
ＤＨＥ  ＤＰバイアルは、Ｉ１２３  ＰＯＤ  Ｄｅｖｉｃｅに取り付ける。Ｉ１２３  ＰＯＤ  Ｄｅｖｉｃｅは、１７５μＬ／作動ポンプ〜２０５μＬ／作動ポンプ（１７５μＬ／作動ポンプと２０５μＬ／作動ポンプを含む）の公称出力を有することができる。いくつかの実施形態では、Ｉ１２３  ＰＯＤ  Ｄｅｖｉｃｅは、約１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４または２０５μＬ／作動ポンプである公称出力を有することができる。
【０１５３】
ユーザーがデバイスを手動で１回作動させると、定量ポンプが作動して投与チャンバにＤＨＥ配合物を充填し、その後ほぼ瞬時に推進剤キャニスタが作動して噴霧としてノズルから配合物を噴出し、ユーザーの鼻腔に送達される。デバイスは、単回薬物送達（各鼻孔につき１噴霧）が成功した後に廃棄されるように設計される。Ｉ１２３  ＰＯＤ  Ｄｅｖｉｃｅを作動させると、定量吸入器からのＨＦＡ曝露と同様に、約６３μＬのＨＦＡ−１３４ａ推進剤が放出される。
【０１５４】
Ｄ．Ｈ．Ｅ．４５（登録商標）（Ｖａｌｅａｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＮＤＡ００５９２９）を、１分間かけて、静脈内に、１ｍＬの容量で投与した。
【０１５５】
Ｍｉｇｒａｎａｌ（登録商標）（Ｖａｌｅａｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＮＤＡ２０１４８）Ｎａｓａｌ  Ｓｐｒａｙ（２ｍｇ）を、両鼻孔に同じ用量で自己投与した。製品ラベルに従い、最初に各鼻孔に１回の噴霧（０．５ｍｇ）を投与し、続いて１５分後に各鼻孔に追加の噴霧（０．５ｍｇ）を投与した。
【０１５６】
５．６．２．２．薬物動態評価
サンプリングおよび処理
ＰＫ分析用の血液サンプルは、臨床試験サイトの標準操作手順（ＳＯＰ）に従って、投与前１５分以内、５、１０、２０、３０、４０、５０分、および投与後１、１．２５、１．５、１．７５、２、３、４、８、１２、２４、３６および４８時間で取得した。Ｍｉｇｒａｎａｌ（登録商標）  Ｎａｓａｌ  Ｓｐｒａｙ投与の場合、ＰＫサンプリングタイムクロックは、Ｍｉｇｒａｎａｌ（登録商標）  Ｎａｓａｌ  Ｓｐｒａｙの最初の用量の投与後に開始された。
【０１５７】
薬物動態分析
個々のＤＨＥおよび８’−ＯＨ−ＤＨＥ血漿中濃度データを、各々の個人に対しリストし、記述統計（サンプルサイズ［Ｎ］、算術平均、標準偏差［ＳＤ］、中央値、最小値、最大値、および幾何平均）と共に名目上のサンプリング時点および投与方法によりまとめた。各投与方法の個別および平均ＤＨＥおよび８’−ＯＨ−ＤＨＥ濃度−時間プロファイルもグラフ化した。
【０１５８】
薬物動態パラメータは、非コンパートメントアプローチを用いて、個々の血漿ＤＨＥおよび８’−ＯＨ−ＤＨＥ濃度から算出した。適切に実証されたＰＫソフトウェア（例：Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  ｖ  ６．３）を使用した。決定されたパラメータとその定義を以下の表４に示す。
【０１５９】
【表４】
2021510155.tif 000008
【０１６０】
薬物動態分析のための統計的方法
ＰＫパラメータは記述統計（算術平均、ＳＤ、変動係数［ＣＶ］、サンプルサイズ［Ｎ］の最小値、最大値、中央値、幾何平均）を用いて投与法によりまとめた。幾何平均をＡＵＣ0-t、ＡＵＣ0-inf、およびＣmaxについて計算した。
【０１６１】
ｋel、ｔ1/2、ＡＵＣ0-inf、ＣＬ／Ｆ、Ｖｚ／Ｆの値は、必要に応じて、濃度対時間プロファイルで最終対数線形相を示さなかったか、またはパラメータ推定のためのこの相の間に十分なデータを含まなかった症例では、報告されなかった。
【０１６２】
統計分析
比較生物学的利用能評価は、（ｉ）ＣmaxとＡＵＣ（ＡＵＣ0-t、ＡＵＣ0-inf）に対するＭｉｇｒａｎａｌ  Ｎａｓａｌ  Ｓｐｒａｙ後のＤＨＥに対するＩＮＰ１０４後のＤＨＥの幾何平均比の下位の９０％信頼区間（ｌｏｗｅｒ  ９０％  ｃｏｎｆｉｄｅｎｃｅ  ｉｎｔｅｒｖａｌ）が８０％以上であること、および（ｉｉ）ＣmaxとＡＵＣ（ＡＵＣ0-t、ＡＵＣ0-inf）に対するＤ．Ｈ．Ｅ．４５  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（ＩＶ）に対するＩＮＰ１０４後のＤＨＥの上位の９０％信頼区間（ｕｐｐｅｒ  ９０％  ｃｏｎｆｉｄｅｎｃｅ  ｉｎｔｅｒｖａｌ）が１２５％以下であることを実証するために、すなわち、曝露がＭｉｇｒａｎａｌ  Ｎａｓａｌ  ＳｐｒａｙとＤ．Ｈ．Ｅ．４５  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（ＩＶ）の間でそれぞれ観察される８０％以上１２５％以下の範囲であることを実証するために行われた。
【０１６３】
各コンパレーター（Ｍｉｇｒａｎａｌ  Ｎａｓａｌ  ＳｐｒａｙとＤ．Ｈ．Ｅ．４５  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（ＩＶ））について、以下の分析方法を独立して実施した。ｌｎ変換ＤＨＥおよび８’ＯＨ−ＤＨＥＡＵＣ0-t、ＡＵＣ0-infおよびＣmaxについて、シーケンス、シーケンス内にネストされた対象、期間および治療に対する影響を伴う分散分析（ＡＮＯＶＡ）を行った。各ＡＮＯＶＡには、最小二乗平均（ＬＳＭ）の計算、投与法ＬＳＭ間の差、およびこの差に関連する標準誤差を含めた。
【０１６４】
３つの治療すべてを完了し、各投与法に対する主要なＰＫパラメータ（ＡＵＣ0-t、ＡＵＣ0-infおよびＣmax）を生成するのに十分なＰＫサンプル収集を有した対象のみがＡＮＯＶＡ分析に含まれた。
【０１６５】
幾何平均の比率は、ｌｎ変換したＡＵＣ0-t、ＡＵＣ0-infおよびＣmaxの分析から治療ＬＳＭ間の差の冪乗を用いて計算した。これらの比率は、参照（コンパレーター）治療に対する比率、すなわち、ＩＮＰ１０４［試験］／コンパレーター［参照］として表した。生物学的同等性に関する２つの片側検定と一致して、ＡＵＣ0-t、ＡＵＣ0-infおよびＣmaxの幾何平均の比率について９０％信頼区間が得られた。
【０１６６】
５．６．２．３．結果：ＤＨＥおよび８’ＯＨ−ＤＨＥ薬物動態
血漿ＤＨＥ濃度の時間経過を図１０Ａおよび１０Ｂにプロットし、初期要約統計を以下の表５に提供する。
【０１６７】
【表５】
2021510155.tif 000009
【０１６８】
Ｍｉｇｒａｎａｌ（登録商標）  Ｎａｓａｌ  Ｓｐｒａｙと比較すると、ＩＮＰ１０４は、Ｍｉｇｒａｎａｌ（登録商標）の２，２４８ｐｇ*ｈｒ／ｍｌと比較して、６，２９１ｐｇ*ｈｒ／ｍｌのＡＵＣ0-infであり、平均全身薬剤曝露量がほぼ３倍高い。ＩＮＰ１０４はまた、Ｍｉｇｒａｎａｌ（登録商標）の３１８ｐｇ／ｍｌと比較して、１，２５８ｐｇ／ｍｌのＣmaxであり、ほぼ４倍高い平均最大血漿濃度を提供する。ＩＮＰ１０４による最大ＤＨＥ血漿濃度に達するまでの時間はより速く、平均Ｔmaxは、Ｍｉｇｒａｎａｌ（登録商標）では５５分であるのに対し、３４分である。より高い全身薬剤曝露とより高い最高血漿濃度は、同じＤＨＥメシレート配合物のより低い投与量で、すなわち、Ｍｉｇｒａｎａｌ（登録商標）の場合２．０ｍｇに対してＩＮＰ１０４の場合１．４５ｍｇで、Ｍｉｇｒａｎａｌ（登録商標）で必要とされる分割されたサブ用量の投与の間の１５分の待ち時間無しで達成された。
【０１６９】
さらに、ＤＨＥの全身送達は、Ｍｉｇｒａｎａｌ（登録商標）よりもＩＮＰ１０４とより一致しており、ＡＵＣ0-infおよびＣmaxの両方のパラメータにおいて対象間で観察された変動は低かった（変動係数については前掲の表５を参照）。
【０１７０】
１ｍｇのＤＨＥメシレートのボーラス静脈内投与は、ＩＮＰ１０４により鼻腔内投与された１．４５ｍｇのＤＨＥメシレートよりも１０倍高いＣmaxを提供したが、静脈内投与で達成された高いＣmaxは、有害事象（「ＡＥ」）、特に悪心と相関することが知られており、ＩＶ  ＤＨＥメシレート（Ｄ．Ｈ．Ｅ．４５）は、制吐剤とともに投与されることが最も一般的である。投与後２０−３０分以内に、ＩＮＰ１０４の鼻腔内投与によって達成されたＤＨＥ血漿中濃度は、静脈内投与によって達成された濃度と本質的に区別できなかった。したがって、１０倍を超えるＣmaxにもかかわらず、１ｍｇのＤＨＥメシレートのボーラス静脈内投与は、ＩＮＰ１０４の鼻腔内送達と比較して、ＡＵＣ0-infとして測定した場合、２倍未満の全身薬物送達をもたらした。
【０１７１】
ＤＨＥの８’ＯＨ−ＤＨＥ代謝物は活性であり、片頭痛に対するＤＨＥの長期持続効果に寄与することが知られている。血漿８’−ＯＨ−ＤＨＥ濃度の時間経過を図１１Ａおよび１１Ｂにプロットする。血漿８’−ＯＨ−ＤＨＥの血漿濃度の初期要約統計を以下の表６に示す。
【０１７２】
【表６】
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【０１７３】
これらのデータは、ＩＮＰ１０４による１．４５ｍｇＤＨＥの鼻腔内投与が、１．０ｍｇＤＨＥのボーラス静脈内投与と同等のＤＨＥ活性代謝物の全身曝露を提供することを実証している。加えて、代謝物は、Ｍｉｇｒａｎａｌ（登録商標）の鼻腔内送達後の８人の対象のみで検出されたのに対し、ＩＮＰ１０４の鼻腔内投与後の２４人の対象に対して検出された。
【０１７４】
６．参照による組み込み
本明細書に引用されるありとあらゆる特許、特許出願、および刊行物の開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１７５】
７．等価物
本発明を特定の実施形態を参照して開示したが、本発明の他の実施形態および変形が、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、当業者によって考案され得ることは明らかである。添付の特許請求の範囲は、すべてのそのような実施形態および同等な変形を含むと解釈されることを意図している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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