(57)【要約】本発明は、一般式（IA）を有する新規複素環式化合物（式中、Ａ、Ｌ、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、Ｒ１、及びＲ２は、本明細書に記載のとおりである）、該化合物を含む組成物、該化合物を製造するプロセス、及び該化合物を使用する方法を提供する。
2021504467.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（IA）
【化６７】
2021504467.tif 000103
（式中、
Ｘは、ＣＨ若しくはＮであり、そして、Ｌは、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−若しくは共有結合であるか；又は
Ｘは、Ｃ（ｓｐ２）であり、そして、Ｌと共に、基
【化６８】
2021504467.tif 000104
（式中、アスタリスクは、環Ａへの結合点を示す）
を形成し；
Ｙは、ＣＨ２又はＯであり；
ｎ及びｍは、独立して、０、１、又は２であり；
Ａは、
（ｉ）Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７で置換されているアリール；並びに
（ii）Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０で置換されているヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルコキシ、及びハロアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ３は、
（ｉ）Ｒ１１及びＲ１２で置換されているアリール、
（ii）Ｒ１３及びＲ１４で置換されているヘテロアリール、
（iii）Ｒ１５及びＲ１６で置換されているシクロアルキル；並びに
（iv）Ｒ１７及びＲ１８で置換されているヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素若しくはヒドロキシであるか；又は
Ｒ３及びＲ４は、これらが結合している炭素原子と共に、複素環若しくは炭素環を形成し；そして、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルコキシ、アリール、シクロアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、アルキルスルホニル、オキソ、及び蛍光標識からなる群から選択される）
の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化６９】
2021504467.tif 000105
（式中、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｌは、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−又は共有結合であり；
ｎは、０、１、又は２であり；
Ａは、
（ｉ）Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７で置換されているアリール；並びに
（ii）Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０で置換されているヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルコキシ、及びハロアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ３は、
（ｉ）Ｒ１１及びＲ１２で置換されているアリール、
（ii）Ｒ１３及びＲ１４で置換されているヘテロアリール、
（iii）Ｒ１５及びＲ１６で置換されているシクロアルキル；並びに
（iv）Ｒ１７及びＲ１８で置換されているヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素若しくはヒドロキシであるか；又は
Ｒ３及びＲ４は、これらが結合している炭素原子と共に、複素環若しくは炭素環を形成し；そして、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルコキシ、アリール、シクロアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、アルキルスルホニル、オキソ、及び蛍光標識からなる群から選択される）
の化合物である、請求項１記載の式（IA）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
ＸがＣＨである、請求項１又は２記載の式（IA）の化合物。
【請求項４】
ｎが０又は１である、請求項１〜３のいずれか一項記載の式（IA）の化合物。
【請求項５】
ｎが１である、請求項１〜３のいずれか一項記載の式（IA）の化合物。
【請求項６】
ｍが０又は１である、請求項１及び３〜５のいずれか一項記載の式（IA）の化合物。
【請求項７】
ｍが１である、請求項１及び３〜５のいずれか一項記載の式（IA）の化合物。
【請求項８】
ＹがＯである、請求項１及び３〜７のいずれか一項記載の式（IA）の化合物。
【請求項９】
Ａが、
（ｉ）Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７で置換されている単環式アリール；並びに
（ii）Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０で置換されているヘテロアリールであって、Ｏ及びＮからなる群から選択される１又は２つのヘテロ原子を含むヘテロアリール
からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項記載の式（IA）の化合物。
【請求項１０】
Ａが、
（ｉ）Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７で置換されているフェニル；並びに
（ii）Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０で置換されているヘテロアリールであって、インドール−１−イル、１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１Ｈ−インドール−４−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、１Ｈ−インドール−７−イル、１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル、１，２−ベンゾオキサゾール−４−イル、１，２−ベンゾオキサゾール−５−イル、１，２−ベンゾオキサゾール−６−イル、及び１，２−ベンゾオキサゾール−７−イルからなる群から選択されるヘテロアリール
からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項記載の式（IA）の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、水素、ハロアルコキシ、又はハロゲンである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の式（IA）の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、水素又はハロゲンである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の式（IA）の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、水素又はＦである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の式（IA）の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、水素又はアルコキシである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の式（IA）の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、水素である、請求項１〜１０のいずれか一項記載の式（IA）の化合物。
【請求項１６】
（ｉ）Ｒ３が、Ｒ１１及びＲ１２で置換されているアリールであり；そして、
Ｒ４が、水素若しくはヒドロキシであるか；又は
（ii）Ｒ３が、Ｒ１３及びＲ１４で置換されているヘテロアリールであり、そして、
Ｒ４が、水素であるか；又は
（iii）Ｒ３が、Ｒ１７及びＲ１８で置換されているヘテロシクリルであり；そして、
Ｒ４が、水素であるか；又は
（iv）Ｒ３及びＲ４が、これらが結合している炭素原子と共に、複素環若しくは炭素環を形成する、
請求項１〜１５のいずれか一項記載の式（IA）の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３が、Ｒ１１及びＲ１２で置換されているアリールであり；そして、
Ｒ４が、水素であるか；又は
Ｒ３及びＲ４が、これらが結合している炭素原子と共に、１つの酸素原子を含む単環式複素環若しくは単環式炭素環を形成する、
請求項１〜１５のいずれか一項記載の式（IA）の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３が、Ｒ１１及びＲ１２で置換されているフェニルであり；そして、
Ｒ４が、水素であるか；又は
Ｒ３及びＲ４が、これらが結合している炭素原子と共に、オキソラン若しくはシクロプロピルを形成する、
請求項１〜１５のいずれか一項記載の式（IA）の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５が、水素、アルコキシ、ハロアルキル、及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ６が、水素、アルコキシ、及びハロゲンからなる群から選択され；そして、
Ｒ７が、水素及びアルコキシからなる群から選択される、
請求項１〜１８のいずれか一項記載の式（IA）の化合物。
【請求項２０】
Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が、水素である、請求項１〜１８のいずれか一項記載の式（IA）の化合物。
【請求項２１】
Ｒ８が、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロアリール、及びハロアリールアルキルからなる群から選択され；そして、
Ｒ９及びＲ１０が、それぞれ独立して、水素及びハロゲンからなる群から選択される、
請求項１〜２０のいずれか一項記載の式（IA）の化合物。
【請求項２２】
Ｒ８が、ハロゲン及びアルキルからなる群から選択され；そして、
Ｒ９及びＲ１０が、それぞれ独立して、水素及びハロゲンからなる群から選択される、
請求項１〜２０のいずれか一項記載の式（IA）の化合物。
【請求項２３】
Ｒ８が、Ｆ、Ｃｌ、及びメチルからなる群から選択され；そして、
Ｒ９及びＲ１０が、それぞれ独立して、水素、Ｆ、及びＣｌからなる群から選択される、
請求項１〜２０のいずれか一項記載の式（IA）の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１１が、水素、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルコキシ、アルキルスルホニル、及びアルキルからなる群から選択され；そして、
Ｒ１２が、水素又はアルコキシである、
請求項１〜２３のいずれか一項記載の式（IA）の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１１が、ハロゲン又はアルコキシであり；そして、
Ｒ１２が、水素である、
請求項１〜２３のいずれか一項記載の式（IA）の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１１が、Ｆ又はメトキシであり；そして、
Ｒ１２が、水素である、
請求項１〜２３のいずれか一項記載の式（IA）の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１３が、水素、ハロゲン、アルコキシ、又はアルキルであり；そして、
Ｒ１４が、水素である、
請求項１〜２６のいずれか一項記載の式（IA）の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１７が、オキソであり；そして、
Ｒ１８が、アルキルである、
請求項１〜２７のいずれか一項記載の式（IA）の化合物。
【請求項２９】
Ｘが、ＣＨ又はＮであり；
Ｌが、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−又は共有結合であり；
ｎが、０又は１であり；
Ａが、
（ｉ）Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７で置換されているアリール；並びに
（ii）Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０で置換されているヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ１が、水素、ハロアルコキシ、又はハロゲンであり；
Ｒ２が、水素又はアルコキシであり；
（ｉ）Ｒ３が、Ｒ１１及びＲ１２で置換されているアリールであり；そして、
Ｒ４が、水素若しくはヒドロキシであるか；又は
（ii）Ｒ３が、Ｒ１３及びＲ１４で置換されているヘテロアリールであり、そして、
Ｒ４が、水素であるか；又は
（iii）Ｒ３が、Ｒ１７及びＲ１８で置換されているヘテロシクリルであり；そして、
Ｒ４が、水素であるか；又は
（iv）Ｒ３及びＲ４が、これらが結合している炭素原子と共に、複素環若しくは炭素環を形成し；
Ｒ５が、水素、アルコキシ、ハロアルキル、及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ６が、水素、アルコキシ、及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ７が、水素及びアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ８が、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロアリール、及びハロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ９及びＲ１０が、それぞれ独立して、水素及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ１１が、水素、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルコキシ、アルキルスルホニル、及びアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１２が、水素又はアルコキシであり；
Ｒ１３が、水素、ハロゲン、アルコキシ、及びアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１４が、水素であり；
Ｒ１７が、オキソであり；そして、
Ｒ１８が、アルキルである；
請求項２記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３０】
Ｘが、ＣＨであり；
Ｌが、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−又は共有結合であり；
ｎが１であり；
Ａが、
（ｉ）Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７で置換されている単環式アリール；並びに
（ii）Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０で置換されている二環式ヘテロアリールであって、Ｏ及びＮからなる群から選択される１又は２つのヘテロ原子を含む二環式アリール
からなる群から選択され；
Ｒ１が、水素又はハロゲンであり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、Ｒ１１及びＲ１２で置換されているアリールであり；
Ｒ４が、水素であるか；又は
Ｒ３及びＲ４が、これらが結合している炭素原子と共に、１つの酸素原子を含む単環式複素環若しくは単環式炭素環を形成し；
Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が、水素であり；
Ｒ８が、ハロゲン及びアルキルからなる群から選択され；
Ｒ９及びＲ１０が、それぞれ独立して、水素及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ１１が、ハロゲン又はアルコキシであり；そして、
Ｒ１２が、水素である；
請求項２記載の式（IA）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３１】
Ｘが、ＣＨであり；
Ｌが、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−又は共有結合であり；
ｎが１であり；
Ａが、
（ｉ）フェニル、並びに
（ii）Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０で置換されているヘテロアリールであって、インドール−１−イル、１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１Ｈ−インドール−４−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、１Ｈ−インドール−７−イル、１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル、１，２−ベンゾオキサゾール−４−イル、１，２−ベンゾオキサゾール−５−イル、１，２−ベンゾオキサゾール−６−イル、及び１，２−ベンゾオキサゾール−７−イルからなる群から選択されるヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ１が、水素又はＦであり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、Ｒ１１及びＲ１２で置換されているフェニルであり；そして、
Ｒ４が、水素であるか；又は
Ｒ３及びＲ４が、これらが結合している炭素原子と共に、オキソラン若しくはシクロプロピルを形成し；
Ｒ８が、Ｆ、Ｃｌ、及びメチルからなる群から選択され；そして、
Ｒ９及びＲ１０が、それぞれ独立して、水素、Ｆ、及びＣｌからなる群から選択され；
Ｒ１１が、Ｆ又はメトキシであり；そして、
Ｒ１２が、水素である；
請求項２記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３２】
６−（４−ベンズヒドリルピペリジン−１−カルボニル）−７−フルオロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−（４−ベンズヒドリルピペリジン−１−カルボニル）−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［（３，４−ジクロロフェニル）−フェニルメチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−フェニルメチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−フェニルメチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［（Ｒ）−（３，４−ジメトキシフェニル）−フェニルメチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［（Ｓ）−（３，４−ジメトキシフェニル）−フェニルメチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［（Ｒ）−（４−メトキシフェニル）−フェニルメチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［（Ｓ）−（４−メトキシフェニル）−フェニルメチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［（Ｒ）−（３−メトキシフェニル）−フェニルメチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［（Ｓ）−（３−メトキシフェニル）−フェニルメチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［（Ｒ）−（４−メチルフェニル）−フェニルメチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［（Ｓ）−（４−メチルフェニル）−フェニルメチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［（Ｒ）−（３−メチルフェニル）−フェニルメチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［（Ｓ）−（３−メチルフェニル）−フェニルメチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−１−メチルインドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−７−フルオロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−１−メチルインドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（５−クロロ−１−メチルインドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−７−フルオロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（６−クロロ−１−メチルインドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−７−フルオロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（６−クロロ−１−メチルインドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（１−メチルインドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（５−フルオロ−１−メチルインドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（６−フルオロ−１−メチルインドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（６−クロロ−１−シクロプロピルインドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［１−［（３−クロロフェニル）メチル］インドール−３−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシエチル）インダゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（６−フルオロ−１−プロパン−２−イルインダゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（６−クロロ−１−メチルインダゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［６−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（５−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［２−（４−クロロフェニル）オキソラン−２−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［２−（４−ブロモフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（１−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［３−（３−クロロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［３−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［（４−メトキシフェニル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、  
６−［４−［ｍ−トリル（フェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［インドール−１−イル（フェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［（Ｒ）−（２−フルオロ−４−ピリジル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［（Ｓ）−（２−フルオロ−４−ピリジル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［（Ｓ）−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［（Ｒ）−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［（Ｒ）−［３−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］フェニル］−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［（Ｓ）−［３−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］フェニル］−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（６−メトキシ−１−メチル−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［（４−フルオロフェニル）−（４−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−（４−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−（４−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［（Ｒ）−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［（Ｓ）−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［（２−フルオロ−３−ピリジル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［（Ｒ）−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［（Ｓ）−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［（Ｓ）−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［（３−フルオロフェニル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−カルボニル）−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（３，５−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピペラジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピペラジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（１，２−ベンゾチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−（４−フルオロフェニル）メチレン］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（Ｓ）−［３−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］フェニル］−（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（Ｒ）−［３−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］フェニル］−（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（Ｓ）−［４−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］フェニル］−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（Ｒ）−［４−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］フェニル］−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（Ｓ）−（６−フルオロ−２−ピリジル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（Ｒ）−（６−フルオロ−２−ピリジル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
７−［４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−（４−ベンズヒドリルピペリジン−１−カルボニル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−［４−［（Ｓ）−（６−フルオロ−３−ピリジル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（Ｒ）−（６−フルオロ−３−ピリジル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（Ｓ）−（３，４−ジメトキシフェニル）−（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（Ｒ）−（３，４−ジメトキシフェニル）−（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
７−［４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−５−（２−フルオロエトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−［４−［（Ｒ）−［４−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］フェニル］−（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（Ｓ）−［４−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］フェニル］−（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
７−（４−ベンズヒドリルピペリジン−１−カルボニル）−５−（２−フルオロエトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−［４−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−（２−フルオロ−４−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−（２−フルオロ−４−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−（ｐ−トリル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−（ｐ−トリル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−（６−フルオロ−３−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−（６−フルオロ−３−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（Ｒ）−（３，４−ジメトキシフェニル）−（２−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（Ｓ）−（３，４−ジメトキシフェニル）−（２−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−（６−フルオロ−２−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−（６−フルオロ−２−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−（３−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−（３−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（Ｒ）−（３，４−ジメトキシフェニル）−（３−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（Ｓ）−（３，４−ジメトキシフェニル）−（３−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−（３−ベンズヒドリルアゼチジン−１−カルボニル）−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（Ｓ）−（３，４−ジメトキシフェニル）−（４−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（Ｒ）−（３，４−ジメトキシフェニル）−（４−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［３−［（３，４−ジメトキシフェニル）−フェニル−メチル］アゼチジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（Ｓ）−（３−メチルスルホニルフェニル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（Ｒ）−（３−メチルスルホニルフェニル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［３−［フェニル−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アゼチジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［３−［（３−メトキシフェニル）−フェニル−メチル］アゼチジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（Ｓ）−（４−メチルスルホニルフェニル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（Ｒ）−（４−メチルスルホニルフェニル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（Ｓ）−［３−（２−フルオロエトキシ）−４−メトキシ−フェニル］−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（Ｒ）−［３−（２−フルオロエトキシ）−４−メトキシ−フェニル］−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（Ｓ）−（２−メトキシ−４−ピリジル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（Ｒ）−（２−メトキシ−４−ピリジル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（Ｓ）−［４−（２−フルオロエトキシ）−３−メトキシ−フェニル］−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（Ｒ）−［４−（２−フルオロエトキシ）−３−メトキシ−フェニル］−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（Ｓ）−（１−メチルピラゾール−４−イル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（Ｒ）−（１−メチルピラゾール−４−イル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（Ｓ）−（１−メチル−２−オキソ−４−ピリジル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；及び
６−［４−［（Ｒ）−（１−メチル−２−オキソ−４−ピリジル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
からなる群から選択される、請求項１〜３１のいずれか一項記載の式（IA）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３３】
６−（４−ベンズヒドリルピペリジン−１−カルボニル）−７−フルオロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−（４−ベンズヒドリルピペリジン−１−カルボニル）−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−フェニルメチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−フェニルメチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［（Ｒ）−（４−メトキシフェニル）−フェニルメチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［（Ｓ）−（４−メトキシフェニル）−フェニルメチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［（Ｒ）−（３−メトキシフェニル）−フェニルメチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［（Ｓ）−（３−メトキシフェニル）−フェニルメチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−１−メチルインドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−７−フルオロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−１−メチルインドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（５−クロロ−１−メチルインドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−７−フルオロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（６−クロロ−１−メチルインドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−７−フルオロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（５−フルオロ−１−メチルインドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（５−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［２−（４−クロロフェニル）オキソラン−２−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、及び
６−［４−（１−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
からなる群から選択される、請求項１〜３１のいずれか一項記載の式（IA）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３４】
陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）、単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、及び／又はオートラジオグラフィーのための１つ以上のイメージング同位体を含む、請求項１〜３３のいずれか一項記載の式（IA）の化合物。
【請求項３５】
１つ以上のイメージング同位体が、独立して、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、６４Ｃｕ、１２４Ｉ、９９Ｔｃ、７７Ｂｒ、６１Ｃｕ、１５３Ｇｄ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、３２Ｐ、３３Ｐ、及び３５Ｓからなる群から選択される、請求項３４記載の式（IA）の化合物。
【請求項３６】
１つ以上のイメージング同位体が、独立して１１Ｃ及び１８Ｆからなる群から選択される、請求項３４記載の式（IA）の化合物。
【請求項３７】
１つ以上の蛍光標識を含む、請求項１〜３６のいずれか一項記載の式（IA）の化合物。
【請求項３８】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８のうちの少なくとも１つが蛍光標識である、請求項３７記載の式（IA）の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８のうちの少なくとも１つが蛍光標識である、請求項３７記載の式（IA）の化合物。
【請求項４０】
ａ）アミン１
【化７０】
2021504467.tif 000106
（式中、Ａ、Ｌ、ｍ、及びｎは、本明細書に記載のとおりである）
を、酸２ａ又は２ｂ
【化７１】
2021504467.tif 000107
（式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１〜３９のいずれか一項記載のとおりである）
と反応させるか、又は
ｂ）アミン１
【化７２】
2021504467.tif 000108
（式中、Ａ、Ｌ、ｍ、及びｎは、請求項１〜３９のいずれか一項記載のとおりである）
を酸塩化物２ｃ又は２ｄ
【化７３】
2021504467.tif 000109
（式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１〜３９のいずれか一項記載のとおりである）
と反応させて、式（IA）の化合物を形成する工程
を含む、請求項１〜３９のいずれか一項記載の式（IA）の化合物を製造するプロセス。
【請求項４１】
請求項４０に記載のプロセスに従って製造したときの、請求項１〜３９のいずれか一項記載の式（IA）の化合物。
【請求項４２】
モノアシルグリセロールリパーゼについてのＩＣ５０が１０μM未満である、請求項１〜３９及び４１のいずれか一項記載の式（IA）の化合物。
【請求項４３】
治療的活性物質として使用するための、請求項１〜３９、４１、及び４２のいずれか一項記載の式（IA）の化合物。
【請求項４４】
請求項１〜３９、４１、及び４２のいずれか一項記載の式（IA）の化合物と、治療的に不活性である担体とを含む医薬組成物。
【請求項４５】
哺乳類におけるモノアシルグリセロールリパーゼを阻害するための、請求項１〜３９、４１、及び４２のいずれか一項記載の式（IA）の化合物の使用。
【請求項４６】
哺乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、癌、及び／又は精神障害を治療又は予防するための、請求項１〜３９、４１、及び４２のいずれか一項記載の式（IA）の化合物の使用。
【請求項４７】
哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、偏頭痛、うつ病、癌、及び／又は疼痛を治療又は予防するための、請求項１〜３９、４１、及び４２のいずれか一項記載の式（IA）の化合物の使用。
【請求項４８】
哺乳類におけるモノアシルグリセロールリパーゼを阻害する方法において使用するための、請求項１〜３９、４１、及び４２のいずれか一項記載の式（IA）の化合物。
【請求項４９】
哺乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、癌、及び／又は精神障害の治療又は予防において使用するための、請求項１〜３９、４１、及び４２のいずれか一項記載の式（IA）の化合物。
【請求項５０】
哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、偏頭痛、うつ病、癌、及び／又は疼痛の治療又は予防において使用するための、請求項１〜３９、４１、及び４２のいずれか一項記載の式（IA）の化合物。
【請求項５１】
哺乳類におけるモノアシルグリセロールリパーゼを阻害するための医薬を調製するための、請求項１〜３９、４１、及び４２のいずれか一項記載の式（IA）の化合物の使用。
【請求項５２】
哺乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、癌、及び／又は精神障害を治療又は予防するための医薬を調製するための、請求項１〜３９、４１、及び４２のいずれか一項記載の式（IA）の化合物の使用。
【請求項５３】
哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、偏頭痛、うつ病、癌、及び／又は疼痛を治療又は予防するための医薬を調製するための、請求項１〜３９、４１、及び４２のいずれか一項記載の式（IA）の化合物の使用。
【請求項５４】
哺乳類におけるモノアシルグリセロールリパーゼを阻害する方法であって、有効量の請求項１〜３９、４１、及び４２のいずれか一項記載の式（IA）の化合物を哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項５５】
哺乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、癌、及び／又は精神障害を治療又は予防する方法であって、有効量の請求項１〜３９、４１、及び４２のいずれか一項記載の式（IA）の化合物を哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項５６】
哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、偏頭痛、うつ病、癌、及び／又は疼痛を治療又は予防する方法であって、有効量の請求項１〜３９、４１、及び４２のいずれか一項記載の式（IA）の化合物を哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項５７】
本明細書に記載される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、哺乳類における治療又は予防に有用な有機化合物、具体的には、哺乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、癌、精神障害、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、偏頭痛、及び／又はうつ病を治療又は予防するためのモノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
エンドカンナビノイド（ＥＣ）は、カンナビノイド受容体（ＣＢＲ）、ＣＢ１及びＣＢ２と相互作用することによって、その生物学的作用を発揮するシグナル伝達脂質である。エンドカンナビノイドは、神経炎症、神経変性、及び組織再生を含む複数の生理学的プロセスを調節する（Iannotti, F.A., et al., Progress in lipid research 2016, 62, 107-28.）。脳では、ジアシルグリセロールリパーゼ（ＤＡＧＬ）によって主なエンドカンナビノイドである２−アラキドノイルグリセロール（２−ＡＧ）が生成され、そして、モノアシルグリセロールリパーゼＭＡＧＬによって加水分解される。ＭＡＧＬは、２−ＡＧの８５％を加水分解し；残りの１５％は、ＡＢＨＤ６及びＡＢＤＨ１２によって加水分解される（Nomura, D.K., et al., Science 2011, 334, 809.）。ＭＡＧＬは、脳全体にわたって、そして、ニューロン、星状細胞、乏突起膠細胞、及びミクログリア細胞を含むほとんどの脳細胞型で発現する（Chanda, P.K., et al., Molecular pharmacology 2010, 78, 996.；Viader, A., et al., Cell reports 2015, 12, 798.）。２−ＡＧの加水分解の結果、プロスタグランジン（ＰＧ）及びロイコトリエン（ＬＴ）の前駆体であるアラキドン酸（ＡＡ）が形成される。炎症組織ではＡＡの酸化的代謝が増加する。炎症プロセスに関与しているアラキドン酸の酸素化には２つの主な酵素経路が存在し、ＰＧを生成するシクロオキシゲナーゼ及びＬＴを生成する５−リポキシゲナーゼである。炎症中に形成される様々なシクロオキシゲナーゼ生成物のうち、ＰＧＥ２が最も重要なものの１つである。これら生成物は、炎症部位、例えば、神経変性障害に罹患している患者の脳脊髄液で検出されており、そして、炎症応答及び疾患進行の一因となると考えられる。ＭＡＧＬ欠損マウス（Ｍｇｌｌ−/−）は、神経系において劇的に低い２−ＡＧヒドロラーゼ活性及び高い２−ＡＧレベルを示すが、アナンダミド（ＡＥＡ）を含む他のアラキドノイ含有リン脂質及び中性脂質種、並びに他の遊離脂肪酸は変化しない。逆に、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）、Ｄ２（ＰＧＤ２）、Ｆ２（ＰＧＦ２）、及びトロンボキサンＢ２（ＴＸＢ２）を含む、ＡＡ及びＡＡ由来のプロスタグランジン並びに他のエイコサノイドのレベルは大きく減少する。ホスホリパーゼＡ２（ＰＬＡ２）酵素がＡＡの主な供給源であるとみなされているが、ｃＰＬＡ２欠損マウスは、その脳におけるＡＡレベルが変化しておらず、このことは、ＡＡ生成及び脳炎症プロセスの制御についての脳内におけるＭＡＧＬの重要な役割を補強する。
【０００３】
神経炎症は、神経変性疾患（例えば、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、及び不安等の精神障害、及び偏頭痛）を含むがこれらに限定されない脳の疾患に特徴的な共通の病理学的変化である。脳では、エイコサノイド及びプロスタグランジンの生成が、神経炎症プロセスを制御する。炎症促進剤であるリポ多糖類（ＬＰＳ）は、脳内エイコサノイドをロバストに時間依存的に増加させるが、これはＭｇｌｌ−/−マウスでは顕著に鈍くなる。また、ＬＰＳ処理は、インターロイキン−１−ａ（ＩＬ−１−ａ）、ＩＬ−１ｂ、ＩＬ−６を含む炎症促進性サイトカイン、及び腫瘍壊死因子−ａ（TNF-a）の広範な増加も誘導するが、これはＭｇｌｌ−/−マウスでは妨げられる。
【０００４】
神経炎症は、中枢神経系の先天性免疫細胞、ミクログリア、及び星状細胞の活性化を特徴とする。抗炎症薬は、前臨床モデルにおいて、グリア細胞の活性化、並びにアルツハイマー病及び多発性硬化症を含む疾患の進行を抑制することができると報告されている（Lleo A., Cell Mol Life Sci. 2007, 64, 1403.）。重要なことに、ＭＡＧＬ活性を遺伝的及び／又は薬理学的に破壊することによっても、脳内のミクログリア細胞のＬＰＳによって誘導される活性化がブロックされる（Nomura, D.K., et al., Science 2011, 334, 809.）。
【０００５】
更に、ＭＡＧＬ活性の遺伝的及び／又は薬理学的破壊は、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び多発性硬化症を含むがこれらに限定されない神経変性の幾つかの動物モデルにおいて保護的であることが示された。例えば、不可逆的ＭＡＧＬ阻害剤が、神経炎症及び神経変性の前臨床モデルにおいて広く使用されている（Long, J.Z., et al., Nature chemical biology 2009, 5, 37.）。このような阻害剤を全身注射すると、２−ＡＧレベルの増大、ＡＡレベルの低下、及び関連するエイコサノイドの生成、並びにＬＰＳによって誘導される神経炎症後のサイトカイン生成及びミクログリア活性化の阻止を含むＭｇｌｌ−/−マウスの表現型が脳内で再現され（Nomura, D.K., et al., Science 2011, 334, 809.）、まとめると、ＭＡＧＬが新薬の開発につながる標的であることが確認される。
【０００６】
ＭＡＧＬ活性の遺伝的及び／又は薬理学的破壊に続いて、脳内におけるＭＡＧＬの天然基質である２−ＡＧの内因性レベルが増大する。２−ＡＧは、例えばマウスにおいて抗侵害受容作用により疼痛に対して（Ignatowska-Jankowska B. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2015, 353, 424.）及び慢性ストレスモデルにおいてうつ病等の精神障害に対して（Zhong P. et al., Neuropsychopharmacology 2014, 39, 1763.）有益な効果を示すことが報告されている。
【０００７】
更に、中枢神経系のミエリン形成細胞である乏突起膠細胞（ＯＬ）及びその前駆体（ＯＰＣ）は、その膜上でカンナビノイド受容体２（ＣＢ２）を発現する。２−ＡＧは、ＣＢ１及びＣＢ２の受容体の内因性リガンドである。カンナビノイド及びＭＡＧＬの薬理学的阻害はいずれも、興奮毒性侵襲に対するＯＬ及びＯＰＣの受攻性を減弱するので、神経保護的である可能性があると報告されている（Bernal−Chico, A., et al., Glia 2015, 63, 163.）。更に、ＭＡＧＬの薬理学的阻害は、マウスの脳内のミエリン形成ＯＬの数を増加させ、このことは、ＭＡＧＬ阻害がインビボにおいてミエリン形成ＯＬにおけるＯＰＣの分化を促進し得ることを示唆する（Alpar, A., et al., Nature communications 2014, 5, 4421.）。また、ＭＡＧＬの阻害は、進行性多発性硬化症のマウスモデルにおいて再ミエリン化及び機能回復を促進することも示された（Feliu A. et al., Journal of Neuroscience 2017, 37 (35), 8385.）。
【０００８】
最後に、近年、癌研究において代謝、特に脂質代謝が非常に重要であると言われている。研究者らは、デノボ脂肪酸合成が腫瘍の発達において重要な役割を果たすと考えているが、多くの研究は、エンドカンナビノイドが、抗増殖、アポトーシス誘導、及び抗転移の効果を含む抗腫瘍化作用を有することを示しており、ＭＡＧＬは、脂質代謝及びエンドカンナビノイド系の両方の重要な分解酵素として、更には、遺伝子発現シグネチャーの一部として、腫瘍化の様々な局面に寄与している（Qin, H., et al., Cell Biochem. Biophys. 2014, 70, 33；Nomura DK et al., Cell 2009, 140(1), 49−61；Nomura DK et al., Chem. Biol. 2011, 18(7), 846−856）。
【０００９】
結論として、ＭＡＧＬの作用及び／又は活性化の抑制は、神経炎症、神経変性疾患、疼痛、癌、及び精神障害を治療又は予防するための有望な新規処置ストラテジである。更に、ＭＡＧＬの作用及び／又は活性化の抑制は、神経保護及びミエリン再生を提供するための有望な新規処置ストラテジである。したがって、新規ＭＡＧＬ阻害剤に対する高いアンメットメディカルニーズが存在する。
【００１０】
発明の概要
第１の態様では、本発明は、式（IA）
【化１】
2021504467.tif 000003
（式中、
Ｘは、ＣＨ若しくはＮであり、そして、Ｌは、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−若しくは共有結合であるか；又は
Ｘは、Ｃ（ｓｐ２）であり、そして、Ｌと共に、基
【化２】
2021504467.tif 000004
（式中、アスタリスクは、環Ａへの結合点を示す）
を形成し；
Ｙは、ＣＨ２又はＯであり；
ｎ及びｍは、独立して、０、１、又は２であり；
Ａは、
（ｉ）Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７で置換されているアリール；並びに
（ii）Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０で置換されているヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルコキシ、及びハロアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ３は、
（ｉ）Ｒ１１及びＲ１２で置換されているアリール、
（ii）Ｒ１３及びＲ１４で置換されているヘテロアリール、
（iii）Ｒ１５及びＲ１６で置換されているシクロアルキル；並びに
（iv）Ｒ１７及びＲ１８で置換されているヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素若しくはヒドロキシであるか；又は
Ｒ３及びＲ４は、これらが結合している炭素原子と共に、複素環若しくは炭素環を形成し；そして、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルコキシ、アリール、シクロアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、アルキルスルホニル、オキソ、及び蛍光標識からなる群から選択される）
の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００１１】
更なる態様では、本発明は、本明細書に記載の式（IA）の化合物を製造するプロセスであって、
ａ）アミン１
【化３】
2021504467.tif 000005
（式中、Ａ、Ｌ、ｍ、及びｎは、本明細書に記載のとおりである）
を、酸２ａ又は２ｂ
【化４】
2021504467.tif 000006
（式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書に記載のとおりである）
と反応させるか、又は
ｂ）アミン１
【化５】
2021504467.tif 000007
（式中、Ａ、Ｌ、ｍ、及びｎは、本明細書に記載のとおりである）
を酸塩化物２ｃ又は２ｄ
【化６】
2021504467.tif 000008
（式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書に記載のとおりである）
と反応させて、式（IA）の化合物を形成する工程
を含むプロセスを提供する。式（IA）
【００１２】
更なる態様では、本発明は、本明細書に記載のプロセスに従って製造したときの、本明細書に記載の式（IA）の化合物を提供する。
【００１３】
更なる態様では、本発明は、治療的活性物質として使用するための、本明細書に記載の式（IA）の化合物を提供する。
【００１４】
更なる態様では、本発明は、本明細書に記載の式（IA）の化合物と治療的に不活性である担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００１５】
更なる態様では、本発明は、哺乳類におけるモノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）を阻害するための、本明細書に記載の式（IA）の化合物の使用を提供する。
【００１６】
更なる態様では、本発明は、哺乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、癌、及び／又は精神障害を治療又は予防するための、本明細書に記載の式（IA）の化合物の使用を提供する。
【００１７】
更なる態様では、本発明は、哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、偏頭痛、うつ病、癌、及び／又は疼痛を治療又は予防するための、本明細書に記載の式（IA）の化合物の使用を提供する。
【００１８】
更なる態様では、本発明は、哺乳類におけるモノアシルグリセロールリパーゼを阻害する方法において使用するための、本明細書に記載の式（IA）の化合物を提供する。
【００１９】
更なる態様では、本発明は、哺乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、癌、及び／又は精神障害の治療又は予防において使用するための、本明細書に記載の式（IA）の化合物を提供する。
【００２０】
更なる態様では、本発明は、哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、偏頭痛、うつ病、癌、及び／又は疼痛の治療又は予防において使用するための、本明細書に記載の式（IA）の化合物を提供する。
【００２１】
更なる態様では、本発明は、哺乳類におけるモノアシルグリセロールリパーゼを阻害するための医薬を調製するための、本明細書に記載の式（IA）の化合物の使用を提供する。
【００２２】
更なる態様では、本発明は、哺乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、癌、及び／又は精神障害を治療又は予防するための医薬を調製するための、本明細書に記載の式（IA）の化合物の使用を提供する。
【００２３】
更なる態様では、本発明は、哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、偏頭痛、うつ病、癌、及び／又は疼痛を治療又は予防するための医薬を調製するための、本明細書に記載の式（IA）の化合物の使用を提供する。
【００２４】
更なる態様では、本発明は、哺乳類におけるモノアシルグリセロールリパーゼを阻害する方法であって、有効量の本明細書に記載の式（IA）の化合物を該哺乳類に投与することを含む方法を提供する。
【００２５】
更なる態様では、本発明は、哺乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、癌、及び／又は精神障害を治療又は予防する方法であって、有効量の本明細書に記載の式（IA）の化合物を該哺乳類に投与することを含む方法を提供する。
【００２６】
更なる態様では、本発明は、哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、偏頭痛、うつ病、癌、及び／又は疼痛を治療又は予防する方法であって、有効量の本明細書に記載の式（IA）の化合物を該哺乳類に投与することを含む方法を提供する。
【００２７】
更なる態様では、本発明は、医学的診断において使用するための、本明細書に記載の１つ以上のイメージング同位体及び／又は１つ以上の蛍光標識を含む式（IA）の化合物を提供する。
【００２８】
更なる態様では、本発明は、哺乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、癌、及び／又は精神障害を診断する方法であって、本明細書に記載の１つ以上のイメージング同位体及び／又は１つ以上の蛍光標識を含む式（IA）の化合物を該哺乳類に投与することを含む方法を提供する。
【００２９】
更なる態様では、本発明は、哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、偏頭痛、うつ病、癌、及び／又は疼痛を診断する方法であって、本明細書に記載の１つ以上のイメージング同位体及び／又は１つ以上の蛍光標識を含む式（IA）の化合物を該哺乳類に投与することを含む方法を提供する。
【００３０】
更なる態様では、本発明は、哺乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、癌、及び／又は精神障害を診断する方法において使用するための、本明細書に記載の１つ以上のイメージング同位体及び／又は１つ以上の蛍光標識を含む式（IA）の化合物を提供する。
【００３１】
更なる態様では、本発明は、哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、偏頭痛、うつ病、癌、及び／又は疼痛を診断する方法において使用するための、本明細書に記載の１つ以上のイメージング同位体及び／又は１つ以上の蛍光標識を含む式（IA）の化合物を提供する。
【００３２】
更なる態様では、本発明は、哺乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、癌、及び／又は精神障害を診断するための組成物を調製するための、本明細書に記載の１つ以上のイメージング同位体及び／又は１つ以上の蛍光標識を含む式（IA）の化合物の使用を提供する。
【００３３】
更なる態様では、本発明は、哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、偏頭痛、うつ病、癌、及び／又は疼痛を診断するための組成物を調製するための、本明細書に記載の１つ以上のイメージング同位体及び／又は１つ以上の蛍光標識を含む式（IA）の化合物の使用を提供する。
【００３４】
更なる態様では、本発明は、哺乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、癌、及び／又は精神障害を診断するための、本明細書に記載の１つ以上のイメージング同位体及び／又は１つ以上の蛍光標識を含む式（IA）の化合物の使用を提供する。
【００３５】
更なる態様では、本発明は、哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、偏頭痛、うつ病、癌、及び／又は疼痛を診断するための、本明細書に記載の１つ以上のイメージング同位体及び／又は１つ以上の蛍光標識を含む式（IA）の化合物の使用を提供する。
【００３６】
更なる態様では、本発明は、インビトロにおいて神経炎症、神経変性疾患、疼痛、癌、及び／又は精神障害を診断するための、本明細書に記載の１つ以上のイメージング同位体及び／又は１つ以上の蛍光標識を含む式（IA）の化合物の使用を提供する。
【００３７】
更なる態様では、本発明は、インビトロにおいて多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、偏頭痛、うつ病、癌、及び／又は疼痛を診断するための、本明細書に記載の１つ以上のイメージング同位体及び／又は１つ以上の蛍光標識を含む式（IA）の化合物の使用を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
発明の詳細な説明
定義
本発明の具体的な態様、実施態様、又は実施例に関連して記載される特色、整数、特徴、化合物、化学部分、又は基は、不適合でない限り、本明細書に記載の任意の他の態様、実施態様、又は実施例にも適用可能であると理解されるべきである。本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約書、及び図面を含む）に開示される特色のすべて、及び／又はこのように開示される任意の方法若しくはプロセスの工程のすべてを、このような特色及び／又は工程のうちの少なくとも幾つかが相互排他的である場合の組み合わせを除いて、任意の組み合わせで組み合わせてよい。本発明は、任意の前述の実施態様の詳細に限定されない。本発明は、本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約書、及び図面を含む）に開示される特色のうちの任意の新規のもの若しくは任意の新規の組み合わせ、又はこのように開示される任意の方法若しくはプロセスの工程の任意の新規のもの若しくは任意の新規の組み合わせにも及ぶ。
【００３９】
用語「アルキル」とは、１〜１２個の炭素原子の一価又は多価、例えば一価又は二価の直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を指す。幾つかの好ましい実施態様では、アルキル基は、１〜６個の炭素原子、例えば、１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子を含有する。他の実施態様では、アルキル基は、１〜３個の炭素原子、例えば、１、２、又は３個の炭素原子を含有する。このような基の例は、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、及び２，２−ジメチルプロピルを含むが、これらに限定されない。特に好ましい実施態様では、アルキルは、メチルである。
【００４０】
用語「アルコキシ」とは、酸素原子を介して親分子部分に結合している、既に定義したとおりのアルキル基を指す。特に指定しない限り、アルコキシ基は、１〜１２個の炭素原子を含有する。幾つかの実施態様では、アルコキシ基は、１〜６個の炭素原子を含有する。他の実施態様では、アルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を含有する。更に他の実施態様では、アルコキシ基は、１〜３個の炭素原子を含有する。アルコキシ基の幾つかの非限定的な例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、及びtert−ブトキシを含む。好ましい実施態様では、アルコキシは、メトキシ、エトキシ、及びイソプロポキシである。特に好ましい実施態様では、アルコキシは、メトキシである。
【００４１】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」とは、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、又はヨード（Ｉ）を指す。好ましい実施態様では、用語「ハロゲン」又は「ハロ」とは、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、又はブロモ（Ｂｒ）を指す。特に好ましい実施態様では、「ハロゲン」又は「ハロ」は、フルオロ（Ｆ）である。
【００４２】
用語「ハロアルキル」又は「ハロアルコキシ」とは、それぞれ、場合によって１個以上のハロゲン原子で置換されているアルキル又はアルコキシの基を指し、該アルキル又はアルコキシのそれぞれは、本明細書に記載のとおり定義される。好ましい実施態様では、ハロアルキル又はハロアルコキシの基は、それぞれ、１、２、又は３個のハロゲン原子、最も好ましくは、１、２、又は３個のＦ原子を含有する。このような基の例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル（ＣＦ３）、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ等を含むが、これらに限定されない。特に好ましいハロアルコキシ基は、２−フルオロエトキシである。
【００４３】
用語「ハロアルコキシアルコキシ」とは、アルコキシ基の水素原子のうちの少なくとも１個がハロアルコキシ基によって置換されているアルコキシ基を指す。一実施態様では、「ハロアルコキシアルコキシ」とは、アルコキシ基の１、２、又は３個の水素原子、好ましくは、１又は２個の水素原子が、ハロアルコキシ基によって置換されているアルコキシ基を指す。特に好ましいハロアルコキシアルコキシ基は、２−（２−フルオロエトキシ）エトキシである。
【００４４】
用語「ヒドロキシアルキル」とは、１個以上のヒドロキシ（−ＯＨ）基で置換されているアルキル基を指し、該アルキルは、本明細書に記載のとおり定義される。好ましい実施態様では、ヒドロキシアルキル基は、１個のヒドロキシ基を含有する。特に好ましい実施態様では、「ヒドロキシアルキル」とは、ヒドロキシエチルを指す。
【００４５】
用語「Ｃ（ｓｐ２）」とは、Ｃ−Ｃ二重結合における炭素原子等の、ｓｐ２混成炭素原子を指す。
【００４６】
用語「シクロアルキル」及び「炭素環」は、本明細書では同義語として使用され、そして、３〜１０個の環炭素原子の飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式の炭化水素基を指す。幾つかの実施態様では、シクロアルキル基は、３〜８個の環炭素原子の飽和単環式炭化水素基である。「二環式シクロアルキル」とは、共通の２個の炭素原子を有する２個の飽和炭素環からなるシクロアルキル部分（すなわち、２個の環を分離している架橋が、単結合又は１若しくは２個の環原子の鎖のいずれかである）及びスピロ環式部分（すなわち、２個の環が１個の共通の環原子を介して接続されている）を指す。好ましい実施態様では、シクロアルキル基は、３〜６個の環炭素原子、例えば、３、４、５、又は６個の炭素原子の飽和単環式炭化水素基である。単環式シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルを含むが、これらに限定されない。二環式シクロアルキル基の例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル又はビシクロ［２．２．２］オクタニルを含むが、これらに限定されない。特に好ましい実施態様では、シクロアルキル基は、シクロプロピル基である。
【００４７】
用語「ヘテロシクリル」及び「複素環」は、本明細書では同義語として使用され、そして、３〜１０個の環原子の飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式の環系であって、該環原子のうちの１、２、又は３個が、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である環系を指す。「二環式ヘテロシクリル」とは、共通の２個の環原子を有する２個の環からなる複素環式部分（すなわち、２個の環を分離している架橋が、単結合又は１若しくは２個の環原子の鎖のいずれかである）及びスピロ環式部分（すなわち、２個の環が１個の共通の環原子を介して接続されている）を指す。単環式シクロアルキル基の例は、オキソラン−２−イル、オキソラン−３−イル、１，３−ジオキソラン−２−イル、及び１，３−ジオキソラン−４−イルを含むが、これらに限定されない。
【００４８】
用語「アリール」とは、合計６〜１４個の環員、好ましくは６〜１２個の環員、そして、より好ましくは６〜１０個の環員を有する単環式、二環式、又は三環式の炭素環式環系であって、該系における少なくとも１個の環が芳香族である環系を指す。アリール環の例は、フェニル、ナフチル、インダニル、及びアントラセニルを含み得る。特に好ましい実施態様では、「アリール」とは、フェニルを指す。
【００４９】
用語「ヘテロアリール」とは、合計５〜１２個の環員、好ましくは５〜１０個の環員、そして、より好ましくは５〜６個の環員を有する一価又は多価の単環式、二環式、又は三環式の環系であって、該系における少なくとも１個の環が芳香族であり、そして、該系における少なくとも１個の環が、１個以上のヘテロ原子を含有する環系を指す。一実施態様では、５〜１０員のヘテロアリールは、独立してＯ、Ｓ、及びＮからなる群から選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含む。ヘテロアリール環の幾つかの非限定的な例は、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリル及び５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ピラゾリル（例えば、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、及び以下：ベンズイミダゾリル（例えば、ベンズイミダゾール−１−イル）、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル（例えば、ベンゾチオフェン−２−イル）、インドリル（例えば、１Ｈ−インドール−５−イル）、インダゾリル（例えば、インダゾール−１−イル）、ベンゾオキサゾリル（例えば、１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）、プリニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、及びイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、又は４−イソキノリニル）、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル又は２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリド−１−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル等を含むがこれらに限定されない二環を含む。好ましい実施態様では、用語「ヘテロアリール」とは、インダゾール−１−イル、１Ｈ−インダゾール−３−イル、１Ｈ−インダゾール−４−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、１Ｈ−インダゾール−７−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、ベンゾチオフェン−３−イル、ベンゾチオフェン−４−イル、ベンゾチオフェン−５−イル、ベンゾチオフェン−６−イル、ベンゾチオフェン−７−イル、ピラゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−１−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル、３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル、３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル、１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル、１，２−ベンゾオキサゾール−４−イル、１，２−ベンゾオキサゾール−５−イル、１，２−ベンゾオキサゾール−６−イル、１，２−ベンゾオキサゾール−７−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、及びピリミジン−５−イルからなる群から選択されるヘテロアリール残基を指す。
【００５０】
用語「ハロアリール」とは、アリール基の水素原子のうちの少なくとも１個がハロゲン原子によって置換されているアリール基を指す。一実施態様では、「ハロアリール」とは、アリール基の１、２、又は３個の水素原子、好ましくは、１又は２個の水素原子が、ハロゲン原子によって置換されているアリール基を指す。好ましい実施態様では、ハロアリールは、クロロフェニル、例えば、４−クロロフェニルを指す。
【００５１】
用語「ハロアリールアルキル」とは、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個がハロアリール基によって置換されているアルキル基を指す。好ましい実施態様では、「ハロアリールアルキル」とは、アルキル基の１個の水素原子がハロアリール基によって置換されているアルキル基を指す。特に好ましい実施態様では、「ハロアリールアルキル」は、３−クロロベンジル（３−（クロロフェニル）メチルと同義）である。
【００５２】
用語「ヒドロキシ」とは、−ＯＨ基を指す。
【００５３】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、生物学的効果を保持し、そして、生物学的に若しくは他の点で望ましくないものではない遊離塩基又は遊離酸の特性を保持している塩を指す。該塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、特に、塩酸、及び有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステイン等と共に形成される。更に、これら塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を付加することによって調製することもできる。無機塩基から誘導される塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウムの塩等を含むが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩は、一級、二級、及び三級のアミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミンの樹脂等の塩を含むが、これらに限定されない。式（IA）の化合物の具体的な薬学的に許容し得る塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、及びクエン酸塩である。
【００５４】
用語「保護基」（ＰＧ）とは、合成化学において従来それに関係する意味では、別の保護されていない反応性部位で選択的に化学反応を実行することができるように、多官能性化合物における反応性部位を選択的にブロックする基を意味する。保護基は、適切な時点で除去することができる。例示的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基、又はヒドロキシ保護基である。具体的な保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Boc）、ベンジルオキシカルボニル（Cbz）、フルオレニルメトキシカルボニル（Fmoc）、及びベンジル（Bn）である。更に具体的な保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Boc）及びフルオレニルメトキシカルボニル（Fmoc）である。より具体的な保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Boc）である。例示的な保護基及び有機合成におけるその用途は、例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.に記載されている。
【００５５】
式（IA）の化合物は、幾つかの不斉中心を含有していてもよく、そして、光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体の混合物（例えば、ラセミ体）、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体、又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
【００５６】
Cahn−Ingold−Prelog規則に従って、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」の立体配置をとることができる。
【００５７】
略記「ＭＡＧＬ」とは、酵素モノアシルグリセロールリパーゼを指す。用語「ＭＡＧＬ」及び「モノアシルグリセロールリパーゼ」は、本明細書では互換的に使用される。
【００５８】
用語「処置」は、本明細書で使用するとき、以下を含む：（１）状態、障害、若しくは病態を阻害する（例えば、疾患、その少なくとも１つの臨床症状若しくは不顕性症状の発現、又は維持療法の場合はその再発を抑止、低減、又は遅延する）；及び／又は（２）病態を軽減する（すなわち、状態、障害、若しくは病態、又はその臨床症状若しくは不顕性症状のうちの少なくとも１つの後退を引き起こす）。処置される患者にとっての利益は、統計的に有意であるか、又は患者若しくは医師に少なくとも認知可能である。しかし、疾患を処置するために患者に医薬を投与するとき、転帰が常に有効な処置になる訳ではないことが理解される。
【００５９】
用語「予防」とは、本明細書で使用するとき、状態、障害、又は病態に罹患している可能性があるか又は罹患しやすい可能性があるが、該状態、障害、又は病態の臨床症状又は不顕性症状を未だ経験してもおらず、示してもいない哺乳類、特にヒトにおいて発現する該状態、障害、又は病態の臨床症状の出現を防止又は遅延することを含む。
【００６０】
用語「神経炎症」は、本明細書で使用するとき、神経系の２つの部分；中枢神経系（ＣＮＳ）の脳及び脊髄、並びに末梢神経系（ＰＮＳ）の分枝末梢神経の主な組織成分である神経組織の急性及び慢性の炎症に関する。慢性神経炎症は、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び多発性硬化症等の神経変性疾患に関連している。急性神経炎症は、通常、中枢神経系の損傷直後に、例えば、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）の結果として生じる。
【００６１】
用語「外傷性脳損傷」（「ＴＢＩ」、「頭蓋内損傷」としても知られている）は、外部からの機械的な力、例えば、急速な加速若しくは減速、衝撃、爆風、又は発射体による穿通の結果生じる脳の損傷に関する。
【００６２】
用語「神経変性疾患」は、ニューロンの死を含む、ニューロンの構造又は機能の進行性喪失に関連する疾患に関する。神経変性疾患の例は、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び筋萎縮性側索硬化症を含むが、これらに限定されない。
【００６３】
用語「精神障害」（精神病又は精神疾患とも呼ばれる）は、苦悩を生じさせ得る行動若しくは精神のパターン、又は生きていく上で機能する能力の低下に関する。このような特徴は、遷延性、再発性、及び寛解性である場合もあり、単回エピトードとして生じる場合もある。精神障害の例は、不安及びうつ病を含むが、これらに限定されない。
【００６４】
用語「疼痛」は、急性又は潜在性の組織損傷に関連する不快な感覚及び感情の体験に関する。疼痛の例は、侵害受容性疼痛、慢性疼痛（特発性疼痛を含む）、神経因性疼痛、幻痛、及び心因性疼痛を含むが、これらに限定されない。疼痛の具体例は、身体感覚に関与する神経系（すなわち、体性感覚系）の任意の部分を冒す損傷又は疾患によって引き起こされる神経因性疼痛である。一実施態様では、「疼痛」は、切断又は開胸の結果生じる神経因性疼痛である。
【００６５】
用語「神経毒性」は、神経系における毒性に関する。神経毒性は、天然又は人工の毒性物質（神経毒）への曝露によって、神経組織に対する損傷を引き起こすように神経系の正常活性が変化したときに生じる。神経毒性の例は、化学療法、放射線療法、薬物療法、薬物乱用、及び臓器移植で使用される物質への曝露に加えて、重金属、特定の食品及び食品添加物、農薬、工業用及び／又は洗浄用の溶剤、化粧品、並びに幾つかの天然に存在する物質への曝露の結果生じる神経毒性を含むが、これらに限定されない。
【００６６】
用語「哺乳類」は、本明細書で使用するとき、ヒト及び非ヒトの両方を含み、そして、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ネズミ、ウシ、ウマ、及びブタを含むが、これらに限定されない。特に好ましい実施態様では、用語「哺乳類」とは、ヒトを指す。
【００６７】
用語「診断」とは、本明細書で使用するとき、患者が罹患しているかどうか、又は罹患する可能性があるかどうか、又は平均的な若しくは比較する被験体（後者は、好ましくは、類似の症状を有する）よりも罹患する可能性が高いかどうかの評価において役に立つ情報を得ること、過去、診断時、若しくは将来、特定の疾患若しくは障害に罹患すること、どのように疾患が進行しているか若しくは将来進行する可能性があるかを解明すること、又は特定の処置に関する患者の応答性を評価することを目的とする任意の種類の手順を指す。言い換えれば、用語「診断」は、診断だけではなく、疾患又は障害の予後を判定する及び／又は経過をモニタリングすることも含む。
【００６８】
イメージング同位体及びイメージング
核医学における診断技術は、体内からガンマ線を放出する放射性トレーサーを使用する。これらトレーサーは、一般に、特定の生理学的プロセスを詳細に観察することを可能にする化学化合物に結合している寿命の短い同位体である。該トレーサーは、注射、吸入、又は経口によって与えることができる。第１の種類は、多くの異なる角度から臓器を見ることができるガンマカメラによって単一光子を検出するものである。カメラは、放射線が放出される点からの画像を集め、この画像をコンピュータによって見た目を整え（enhanced）、そして、異常な状態の徴候についてモニタ上で医師が目視する。
【００６９】
陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）は、サイクロトロンにおいて生成される同位体を使用する高精度かつ高性能な技術である。陽電子放出核種は、通常注射によって導入され、そして、標的組織に蓄積する。陽電子放出核種は、崩壊するとき陽電子を放出し、これは、速やかに近傍の電子と結合し、その結果、反対方向に２本の同定可能なガンマ線が同時に放出される。これらは、ＰＥＴカメラによって検出され、そして、その起源を非常に正確に示す。トレーサーとしてフッ素−１８フルオロデオキシグルコース（［１８Ｆ］ＦＤＧ）を用いるＰＥＴは、腫瘍学において最も重要な臨床上の役割を果たすが、その理由は、大部分の癌を検出及び評価する最も正確な非侵襲的方法であると証明されているためである。また、心臓及び脳のイメージングにおいても盛んに用いられている。
【００７０】
ＰＥＴ及びＳＰＥＣＴを含む多数の医学的診断手順は、放射標識化合物を利用し、そして、当技術分野において周知である。ＰＥＴ及びＳＰＥＣＴは、非常に高感度の技術であり、そして、少量のトレーサーと呼ばれる放射標識化合物を必要とする。標識化合物は、対応する非放射標識化合物と同様にインビボで輸送、蓄積、そして、変換される。トレーサー又はプローブは、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、６４Ｃｕ、及び１２４Ｉ等のＰＥＴイメージングに有用な放射性核種、又は９９Ｔｃ、７７Ｂｒ、６１Ｃｕ、１５３Ｇｄ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、及び３２Ｐ等のＳＰＥＣＴイメージングに有用な放射性核種で放射標識してよい。これらは、この用語を本明細書で使用するとき、「イメージング同位体」の非限定的な例である。
【００７１】
ＰＥＴは、患者の組織における陽電子放出同位体を有する分子イメージングトレーサーの分布に基づいて画像を作成する。ＰＥＴ法は、検査される組織又は臓器において細胞レベルで機能不全を検出する能力を有する。ＰＥＴは、例えば、腫瘍及び転移のイメージングのために臨床腫瘍学において使用されており、そして、特定の脳疾患の診断並びに脳及び心臓の機能のマッピングのために使用されている。同様に、ＳＰＥＣＴは、例えば、腫瘍、感染（白血球）、甲状腺、又は骨のイメージングに真の３Ｄ表示が有益であり得る、任意のガンマ線イメージング研究を補完するために使用することができる。
【００７２】
放射性ハロゲンに関しては、１２５Ｉ同位体は、臨床検査には有用であるが、一般に、診断目的には有用ではなく、その理由は、１２５Ｉは半減期が比較的長く（６０日間）、そして、ガンマ線放出が少ない（３０〜６５keV）ためである。同位体１２３Ｉは、１３時間の半減期及び１５９keVのガンマ線エネルギーを有するので、診断目的に使用されるリガンドをこの同位体又は１８Ｆ（半減期２時間）で標識するのが典型的である。使用することができる他のイメージング同位体は、１３１Ｉ、７７Ｂｒ、及び７６Ｂｒを含む。
【００７３】
別の実施態様では、本発明の化合物は、放射標識として炭素の放射性同位体を含有する。これは、その原子のバックグラウンドレベルを超える比放射能を有する１つ以上の放射性炭素原子、好ましくは１１Ｃを含む化合物を指す。天然の元素は様々な同位体の形態で存在し、そのうちの一部が放射能を有することは周知である。天然の元素の放射能は、これら同位体の自然分布又は存在度の結果であり、そして、一般にバックグラウンドレベルと呼ばれる。本発明の炭素標識化合物は、天然の存在度よりも高い比放射能を有するので、バックグラウンドレベルを超える。本発明の炭素標識組成物は、トレーシング、イメージング、放射線療法等のために使用することができる。
【００７４】
当業者は、イメージング目的のために標識化合物を検出する様々な方法に精通している。例えば、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）又は単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）を使用して、放射標識化合物を検出することができる。化合物に導入される標識は、所望の検出方法に依存し得る。当業者は、陽電子放出原子、例えば１８ＦのＰＥＴ検出に精通している。また、本発明は、１８Ｆ原子が非放射標識フッ素原子で置換された本明細書に記載の特定の化合物も対象とする。当業者は、光子放出原子、例えば１２３Ｉ又は９９ＴｃのＳＰＥＣＴ検出に精通している。
【００７５】
放射性の診断又は検出剤は、信頼できる診断及び検出を保証することができる、十分な放射能及び放射能濃度を有していなければならない。所望のレベルの放射能は、化合物を調製するための本明細書に提供される方法によって達成することができる。
【００７６】
典型的には、脳のインビボ造影剤の必要条件は、無傷の血液脳関門を通過する能力である。イメージング方法の最初の工程では、標識化合物を検出可能な量、組織又は患者に導入する。化合物は、典型的には、医薬組成物の一部であり、そして、当業者に周知の方法によって組織又は患者に投与される。典型的には、静脈内に投与される。
【００７７】
本発明の他の実施態様では、標識化合物を検出可能な量患者に導入し、そして、化合物がＭＡＧＬに会合するのに十分な時間が経過した後、標識化合物を非侵襲的に検出する。本発明の別の実施態様では、標識化合物を患者に導入し、化合物がＭＡＧＬに会合するのに十分な時間放置し、次いで、患者由来の組織のサンプルを採取し、そして、患者から離れた場所で組織内の標識化合物を検出する。本発明の別の実施態様では、患者から組織サンプルを採取し、そして、標識化合物を組織サンプルに導入する。化合物がＭＡＧＬに結合するのに十分な時間の後、化合物を検出する。
【００７８】
検出可能な量は、選択した検出方法によって検出するのに必要な標識化合物の量である。検出を目的として患者に導入される標識化合物の量は、当業者であれば容易に決定することができる。例えば、選択した検出方法によって化合物が検出されるまで、漸増量の標識化合物を患者に与えてよい。標識は、化合物を検出するために化合物に導入される。
【００７９】
必要な時間の量は、検出可能な量の標識化合物を患者に導入し、次いで、投与後様々な時点で標識化合物を検出することによって、容易に決定することができる。
【００８０】
標識化合物は、全身又は局所の投与経路によって患者に投与してよい。例えば、標識化合物は、体全体に送達されるように患者に投与してよい。あるいは、標識化合物は、対象となる特定の臓器又は組織に投与してもよい。例えば、患者における神経炎症等の進行を診断又は追跡するために、脳内のＭＡＧＬタンパク質レベルの位置決め及び定量を行うことが望ましい。
【００８１】
式（IA）の化合物における１つ以上の原子（例えば、水素又は炭素の原子）をイメージング同位体に置き換えることによって、１つ以上のイメージング同位体を式（IA）の化合物に組み込むことができる。イメージング同位体の組み込みは、公知の技術を使用して実行することができる。例えば、技術は、例えば、Medicinal Chemistry Approaches to Personalized Medicine (Lackey, Roth Eds), Chapter 12 (Wiley-VCH, ISBN 978-3-527-33394-3)に概説されているとおりの、好適な前駆体の求核性又は求電子性の１８Ｆ−フッ素化に基づく技術であってよい。また、全文が参照により本明細書に組み入れられる米国特許出願公開第２０１１／０１８２８１２号も参照。
【００８２】
蛍光標識
用語「蛍光標識」は、本明細書で使用するとき、式（IA）の化合物等の別の分子に共有結合することができるフルオロフォアであって、該結合が、一般に、標的分子に含有されている官能基に選択的に結合するフルオロフォアの反応性誘導体を使用することによって達成されるフルオロフォアを指す。蛍光標識は、ＮＢＤ、ＭＲ１２１、ＤＹ−４８０ＸＬ、アロフィコシアニン（ＡＰＣ）、フルオレセイン（ＦＩＴＣ）、ローダミン（例えば、ＦＡＭ、Ｒ６Ｇ、ＴＥＴ、ＴＡＭＲＡ、ＪＯＥ、ＨＥＸ、ＣＡＬ Ｒｅｄ、ＶＩＣ、及びＲＯＸ）、テキサスレッド、ＢＯＤＩＰＹ、クマリン、シアニン色素（例えば、インドシアングリーン［ＩＣＧ］、チアゾールオレンジ［ＴＯ］、オキサゾールイエロー［ＹＯ］、ＴＯＴＯ、ＹＯＹＯ；Ｃｙ３、Ｃｙ５）、ALEXA FLUOR（登録商標）色素（例えば、Alexas 405、488、546、633、及び647）、DYLIGHT（登録商標）色素、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）、及びフィコエリトリン（ＰＥ）を含むが、これらに限定されない。
【００８３】
例えば、蛍光顕微鏡検査、具体的には、落射蛍光顕微鏡検査等の医学的研究及び診断において蛍光標識を含む化合物を使用する方法は、当技術分野において周知である（例えば、G. P. C. Drummen, Molecules 2012, 17, 14067-14090を参照）。
【００８４】
本発明の化合物
第１の態様では、本発明は、式（IA）
【化７】
2021504467.tif 000009
（式中、
Ｘは、ＣＨ若しくはＮであり、そして、Ｌは、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−若しくは共有結合であるか；又は
Ｘは、Ｃ（ｓｐ２）であり、そして、Ｌと共に、基
【化８】
2021504467.tif 000010
（式中、アスタリスクは、環Ａへの結合点を示す）
を形成し；
Ｙは、ＣＨ２又はＯであり；
ｎ及びｍは、独立して、０、１、又は２であり；
Ａは、
（ｉ）Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７で置換されているアリール；並びに
（ii）Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０で置換されているヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルコキシ、及びハロアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ３は、
（ｉ）Ｒ１１及びＲ１２で置換されているアリール、
（ii）Ｒ１３及びＲ１４で置換されているヘテロアリール、
（iii）Ｒ１５及びＲ１６で置換されているシクロアルキル；並びに
（iv）Ｒ１７及びＲ１８で置換されているヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素若しくはヒドロキシであるか；又は
Ｒ３及びＲ４は、これらが結合している炭素原子と共に、複素環若しくは炭素環を形成し；そして、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルコキシ、アリール、シクロアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、アルキルスルホニル、オキソ、及び蛍光標識からなる群から選択される）
の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００８５】
好ましい実施態様では、式（IA）の化合物は、式（Ｉ）
【化９】
2021504467.tif 000011
（式中、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｌは、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−又は共有結合であり；
ｎは、０、１、又は２であり；
Ａは、
（ｉ）Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７で置換されているアリール；並びに
（ii）Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０で置換されているヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルコキシ、及びハロアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ３は、
（ｉ）Ｒ１１及びＲ１２で置換されているアリール、
（ｉ）Ｒ１３及びＲ１４で置換されているヘテロアリール、
（ii）Ｒ１５及びＲ１６で置換されているシクロアルキル；並びに
（iii）Ｒ１７及びＲ１８で置換されているヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素若しくはヒドロキシであるか；又は
Ｒ３及びＲ４は、これらが結合している炭素原子と共に、複素環若しくは炭素環を形成し；そして、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、アルキルスルホニル、オキソ、及び蛍光標識からなる群から選択される）
の化合物又はその薬学的に許容し得る塩である。
【００８６】
一実施態様では、Ｌが−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−であり、そして、Ａが、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７で置換されているアリールである、本明細書に記載の式（IA）、具体的には式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００８７】
一実施態様では、Ｌが共有結合であり、そして、Ａが、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０で置換されているヘテロアリールである、本明細書に記載の式（IA）、具体的には式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００８８】
一実施態様では、式（IA）の化合物は、Ａ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が本明細書に定義のとおりである、式（IB）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩である。
【化１０】
2021504467.tif 000012
【００８９】
一実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、Ａ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が本明細書に定義のとおりである、式（IB）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩である。
【化１１】
2021504467.tif 000013
【００９０】
一実施態様では、式（IA）の化合物は、Ａ、ｎ、Ｒ１、及びＲ２が本明細書に定義のとおりである、式（IC）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩である。
【化１２】
2021504467.tif 000014
【００９１】
一実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、Ａ、ｎ、Ｒ１、及びＲ２が本明細書に定義のとおりである、式（IC）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩である。
【化１３】
2021504467.tif 000015
【００９２】
一実施態様では、式（IA）の化合物は、Ａが少なくとも１つの窒素原子を含むヘテロアリールであり、そして、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びｎが本明細書に定義のとおりである、式（ID）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩である。
【化１４】
2021504467.tif 000016
【００９３】
一実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、Ａが少なくとも１つの窒素原子を含むヘテロアリールであり、そして、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びｎが本明細書に定義のとおりである、式（ID）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩である。
【化１５】
2021504467.tif 000017
【００９４】
一実施態様では、式（IA）の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びｎが本明細書に定義のとおりである、式（IE）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩である。
【化１６】
2021504467.tif 000018
【００９５】
一実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びｎが本明細書に定義のとおりである、式（IE）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩である。
【化１７】
2021504467.tif 000019
【００９６】
一実施態様では、ｎが０又は１である、本明細書に記載の式（IA）、具体的には式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００９７】
好ましい実施態様では、ｎが１である、本明細書に記載の式（IA）、具体的には式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００９８】
一実施態様では、ｍが０又は１である、本明細書に記載の式（IA）の化合物が提供される。
【００９９】
好ましい実施態様では、ｍが１である、本明細書に記載の式（IA）の化合物が提供される。
【０１００】
好ましい実施態様では、ｍ及びｎがいずれも１である、本明細書に記載の式（IA）の化合物が提供される。
【０１０１】
好ましい実施態様では、ＹがＯである、本明細書に記載の式（IA）の化合物が提供される。
【０１０２】
一実施態様では、ＹがＣＨ２である、本明細書に記載の式（IA）の化合物が提供される。
【０１０３】
一実施態様では、Ａが
（ｉ）Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７で置換されている単環式アリール；並びに
（ii）Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０で置換されているヘテロアリールであって、Ｏ及びＮからなる群から選択される１又は２つのヘテロ原子を含むヘテロアリール
からなる群から選択される、本明細書に記載の式（IA）、具体的には式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１０４】
一実施態様では、Ａが
（ｉ）Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７で置換されている単環式アリール；並びに
（ii）Ｒ８、Ｒ１０、及びＲ１１で置換されている二環式ヘテロアリールであって、Ｏ及びＮからなる群から選択される１又は２つのヘテロ原子を含む二環式ヘテロアリール
からなる群から選択される、本明細書に記載の式（IA）、具体的には式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１０５】
好ましい実施態様では、Ａが
（ｉ）Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７で置換されているフェニル；並びに
（ii）Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０で置換されているヘテロアリールであって、インドール−１−イル、１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１Ｈ−インドール−４−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、１Ｈ−インドール−７−イル、１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル、１，２−ベンゾオキサゾール−４−イル、１，２−ベンゾオキサゾール−５−イル、１，２−ベンゾオキサゾール−６−イル、及び１，２−ベンゾオキサゾール−７−イルからなる群から選択されるヘテロアリール
からなる群から選択される、本明細書に記載の式（IA）、具体的には式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１０６】
一実施態様では、Ｒ１が、水素、ハロアルコキシ、又はハロゲンである、本明細書に記載の式（IA）、具体的には式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１０７】
一実施態様では、Ｒ１が、水素又はハロゲンである、本明細書に記載の式（IA）、具体的には式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１０８】
好ましい実施態様では、Ｒ１が、水素又はＦである、本明細書に記載の式（IA）、具体的には式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１０９】
好ましい実施態様では、Ｒ２が、水素又はアルコキシである、本明細書に記載の式（IA）、具体的には式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１１０】
好ましい実施態様では、Ｒ２が、水素である、本明細書に記載の式（IA）、具体的には式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１１１】
一実施態様では、
（ｉ）Ｒ３が、Ｒ１１及びＲ１２で置換されているアリールであり；そして、
Ｒ４が、水素若しくはヒドロキシであるか；又は
（ii）Ｒ３が、Ｒ１３及びＲ１４で置換されているヘテロアリールであり、そして、
Ｒ４が、水素であるか；又は
（iii）Ｒ３が、Ｒ１７及びＲ１８で置換されているヘテロシクリルであり；そして、
Ｒ４が、水素であるか；又は
（iv）Ｒ３及びＲ４が、これらが結合している炭素原子と共に、複素環若しくは炭素環を形成する、
本明細書に記載の式（IA）、具体的には式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１１２】
一実施態様では、
Ｒ３が、Ｒ１１及びＲ１２で置換されているアリールであり；そして、
Ｒ４が、水素若しくはヒドロキシであるか；又は
Ｒ３及びＲ４が、これらが結合している炭素原子と共に、複素環若しくは炭素環を形成する、
本明細書に記載の式（IA）、具体的には式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１１３】
好ましい実施態様では、
Ｒ３が、Ｒ１１及びＲ１２で置換されているアリールであり；そして、
Ｒ４が、水素であるか；又は
Ｒ３及びＲ４が、これらが結合している炭素原子と共に、１つの酸素原子を含む単環式複素環若しくは単環式炭素環を形成する、
本明細書に記載の式（IA）、具体的には式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１１４】
特に好ましい実施態様では、
Ｒ３が、Ｒ１１及びＲ１２で置換されているフェニルであり；そして、
Ｒ４が、水素であるか；又は
Ｒ３及びＲ４が、これらが結合している炭素原子と共に、オキソラン若しくはシクロプロピルを形成する、
本明細書に記載の式（IA）、具体的には式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１１５】
一実施態様では、
Ｒ５が、水素、アルコキシ、ハロアルキル、及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ６が、水素、アルコキシ、及びハロゲンからなる群から選択され；そして、
Ｒ７が、水素及びアルコキシからなる群から選択される、
本明細書に記載の式（IA）、具体的には式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１１６】
好ましい実施態様では、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が、水素である、本明細書に記載の式（IA）、具体的には式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１１７】
好ましい実施態様では、Ａが
（ｉ）Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７で置換されている単環式アリールであって、
Ｒ５が、水素、ハロアルキル、及びハロゲンからなる群から選択され；そして、
Ｒ６が、水素及びハロゲンからなる群から選択され；そして、
Ｒ７が、水素である、単環式アリール；並びに
（ii）Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０で置換されている二環式ヘテロアリールであって、Ｏ及びＮからなる群から選択される１又は２つのヘテロ原子を含み、
Ｒ８が、ハロゲン及びアルキルからなる群から選択され；そして、
Ｒ９及びＲ１０が、それぞれ独立して、水素及びハロゲンからなる群から選択される、二環式ヘテロアリール
からなる群から選択される、
本明細書に記載の式（IA）、具体的には式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１１８】
特に好ましい実施態様では、Ａが
（ｉ）フェニル、並びに
（ii）Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０で置換されているヘテロアリールであって、インドール−１−イル、１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１Ｈ−インドール−４−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、１Ｈ−インドール−７−イル、１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル、１，２−ベンゾオキサゾール−４−イル、１，２−ベンゾオキサゾール−５−イル、１，２−ベンゾオキサゾール−６−イル、及び１，２−ベンゾオキサゾール−７−イルからなる群から選択されるヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ８が、Ｆ、Ｃｌ、及びメチルからなる群から選択され；そして、
Ｒ９及びＲ１０が、それぞれ独立して、水素、Ｆ、及びＣｌからなる群から選択される、
本明細書に記載の式（IA）、具体的には式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１１９】
一実施態様では、
Ｒ８が、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロアリール、及びハロアリールアルキルからなる群から選択され；そして、
Ｒ９及びＲ１０が、それぞれ独立して、水素及びハロゲンからなる群から選択される、
本明細書に記載の式（IA）、具体的には式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１２０】
一実施態様では、
Ｒ８が、ハロゲン及びアルキルからなる群から選択され；そして、
Ｒ９及びＲ１０が、それぞれ独立して、水素及びハロゲンからなる群から選択される、
本明細書に記載の式（IA）、具体的には式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１２１】
好ましい実施態様では、
Ｒ８が、Ｆ、Ｃｌ、及びメチルからなる群から選択され；そして、
Ｒ９及びＲ１０が、それぞれ独立して、水素、Ｆ、及びＣｌからなる群から選択される、
本明細書に記載の式（IA）、具体的には式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１２２】
一実施態様では、
Ｒ１１が、水素、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルコキシ、アルキルスルホニル、及びアルキルからなる群から選択され；そして、
Ｒ１２が、水素又はアルコキシである、
本明細書に記載の式（IA）、具体的には式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１２３】
一実施態様では、
Ｒ１１が、水素、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、及びアルキルからなる群から選択され；そして、
Ｒ１２が、水素又はアルコキシである
本明細書に記載の式（IA）、具体的には式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１２４】
好ましい実施態様では、
Ｒ１１が、ハロゲン又はアルコキシであり；そして、
Ｒ１２が、水素である、
本明細書に記載の式（IA）、具体的には式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１２５】
特に好ましい実施態様では、
Ｒ１１が、Ｆ又はメトキシであり；そして、
Ｒ１２が、水素である、
本明細書に記載の式（IA）、具体的には式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１２６】
一実施態様では、
Ｒ１３が、水素、ハロゲン、アルコキシ、又はアルキルであり；そして、
Ｒ１４が、水素である、
本明細書に記載の式（IA）、具体的には式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１２７】
一実施態様では、ＸがＮである、本明細書に記載の式（IA）、具体的には式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１２８】
一実施態様では、ＸがＣＨである、本明細書に記載の式（IA）、具体的には式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１２９】
一実施態様では、ＸがＣ（ｓｐ２）であり、そして、Ｌと共に基
【化１８】
2021504467.tif 000020
（式中、アスタリスクは、環Ａへの結合点を示す）
を形成する、本明細書に記載の式（IA）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１３０】
一実施態様では、
Ｘが、ＣＨ又はＮであり；
Ｌが、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−又は共有結合であり；
ｎが、０又は１であり；
Ａが、
（ｉ）Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７で置換されているアリール；並びに
（ii）Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０で置換されているヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ１が、水素、ハロアルコキシ、又はハロゲンであり；
Ｒ２が、水素又はアルコキシであり；
（ｉ）Ｒ３が、Ｒ１１及びＲ１２で置換されているアリールであり；そして、
Ｒ４が、水素若しくはヒドロキシであるか；又は
（ii）Ｒ３が、Ｒ１３及びＲ１４で置換されているヘテロアリールであり、そして、
Ｒ４が、水素であるか；又は
（iii）Ｒ３が、Ｒ１７及びＲ１８で置換されているヘテロシクリルであり；そして、
Ｒ４が、水素であるか；又は
（iv）Ｒ３及びＲ４が、これらが結合している炭素原子と共に、複素環若しくは炭素環を形成し；
Ｒ５が、水素、アルコキシ、ハロアルキル、及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ６が、水素、アルコキシ、及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ７が、水素及びアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ８が、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロアリール、及びハロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ９及びＲ１０が、それぞれ独立して、水素及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ１１が、水素、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルコキシ、アルキルスルホニル、及びアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１２が、水素又はアルコキシであり；
Ｒ１３が、水素、ハロゲン、アルコキシ、及びアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１４が、水素であり；
Ｒ１７が、オキソであり；そして、
Ｒ１８が、アルキルである；
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１３１】
一実施態様では、
Ｘが、ＣＨ又はＮであり；
Ｌが、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−又は共有結合であり；
ｎが、０又は１であり；
Ａが、
（ｉ）Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７で置換されているアリール；並びに
（ii）Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０で置換されているヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ１が、水素又はハロゲンであり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、Ｒ１１及びＲ１２で置換されているアリールであり；
Ｒ４が、水素若しくはヒドロキシであるか；又は
Ｒ３及びＲ４が、これらが結合している炭素原子と共に、複素環若しくは炭素環を形成し；
Ｒ５が、水素、アルコキシ、ハロアルキル、及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ６が、水素、アルコキシ、及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ７が、水素又はアルコキシであり；
Ｒ８が、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロアリール、及びハロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ９及びＲ１０が、それぞれ独立して、水素及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ１１が、水素、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、及びアルキルからなる群から選択され；そして、
Ｒ１２が、水素又はアルコキシである
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１３２】
好ましい実施態様では、
Ｘが、ＣＨであり；
Ｌが、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−又は共有結合であり；
ｎが１であり；
Ａが、
（ｉ）Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７で置換されている単環式アリール；並びに
（ii）Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０で置換されている二環式ヘテロアリールであって、Ｏ及びＮからなる群から選択される１又は２つのヘテロ原子を含む二環式アリール
からなる群から選択され；
Ｒ１が、水素又はハロゲンであり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、Ｒ１１及びＲ１２で置換されているアリールであり；
Ｒ４が、水素であるか；又は
Ｒ３及びＲ４が、これらが結合している炭素原子と共に、１つの酸素原子を含む単環式複素環若しくは単環式炭素環を形成し；
Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が、水素であり；
Ｒ８が、ハロゲン及びアルキルからなる群から選択され；
Ｒ９及びＲ１０が、それぞれ独立して、水素及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ１１が、ハロゲン又はアルコキシであり；そして、
Ｒ１２が、水素である；
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１３３】
特に好ましい実施態様では、
Ｘが、ＣＨであり；
Ｌが、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−又は共有結合であり；
ｎが１であり；
Ａが、
（ｉ）フェニル、並びに
（ii）Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０で置換されているヘテロアリールであって、インドール−１−イル、１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１Ｈ−インドール−４−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、１Ｈ−インドール−７−イル、１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル、１，２−ベンゾオキサゾール−４−イル、１，２−ベンゾオキサゾール−５−イル、１，２−ベンゾオキサゾール−６−イル、及び１，２−ベンゾオキサゾール−７−イルからなる群から選択されるヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ１が、水素又はＦであり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、Ｒ１１及びＲ１２で置換されているフェニルであり；そして、
Ｒ４が、水素であるか；又は
Ｒ３及びＲ４が、これらが結合している炭素原子と共に、オキソラン若しくはシクロプロピルを形成し；
Ｒ８が、Ｆ、Ｃｌ、及びメチルからなる群から選択され；そして、
Ｒ９及びＲ１０が、それぞれ独立して、水素、Ｆ、及びＣｌからなる群から選択され；
Ｒ１１が、Ｆ又はメトキシであり；そして、
Ｒ１２が、水素である；
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１３４】
一実施態様では、
６−（４−ベンズヒドリルピペリジン−１−カルボニル）−７−フルオロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−（４−ベンズヒドリルピペリジン−１−カルボニル）−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［（３，４−ジクロロフェニル）−フェニルメチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−フェニルメチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−フェニルメチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［（Ｒ）−（３，４−ジメトキシフェニル）−フェニルメチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［（Ｓ）−（３，４−ジメトキシフェニル）−フェニルメチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［（Ｒ）−（４−メトキシフェニル）−フェニルメチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［（Ｓ）−（４−メトキシフェニル）−フェニルメチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［（Ｒ）−（３−メトキシフェニル）−フェニルメチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［（Ｓ）−（３−メトキシフェニル）−フェニルメチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［（Ｒ）−（４−メチルフェニル）−フェニルメチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［（Ｓ）−（４−メチルフェニル）−フェニルメチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［（Ｒ）−（３−メチルフェニル）−フェニルメチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［（Ｓ）−（３−メチルフェニル）−フェニルメチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−１−メチルインドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−７−フルオロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−１−メチルインドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（５−クロロ−１−メチルインドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−７−フルオロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（６−クロロ−１−メチルインドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−７−フルオロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（６−クロロ−１−メチルインドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（１−メチルインドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（５−フルオロ−１−メチルインドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（６−フルオロ−１−メチルインドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（６−クロロ−１−シクロプロピルインドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［１−［（３−クロロフェニル）メチル］インドール−３−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシエチル）インダゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（６−フルオロ−１−プロパン−２−イルインダゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（６−クロロ−１−メチルインダゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［６−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（５−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［２−（４−クロロフェニル）オキソラン−２−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［２−（４−ブロモフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（１−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［３−（３−クロロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［３−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［（４−メトキシフェニル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［ｍ−トリル（フェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［インドール−１−イル（フェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［（Ｒ）−（２−フルオロ−４−ピリジル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［（Ｓ）−（２−フルオロ−４−ピリジル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［（Ｓ）−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［（Ｒ）−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［（Ｒ）−［３−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］フェニル］−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［（Ｓ）−［３−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］フェニル］−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（６−メトキシ−１−メチル−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［（４−フルオロフェニル）−（４−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−（４−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−（４−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［（Ｒ）−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［（Ｓ）−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［（２−フルオロ−３−ピリジル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［（Ｒ）−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［（Ｓ）−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［（Ｓ）−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［（３−フルオロフェニル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−カルボニル）−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（３，５−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピペラジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピペラジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（１，２−ベンゾチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−（４−フルオロフェニル）メチレン］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（Ｓ）−［３−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］フェニル］−（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（Ｒ）−［３−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］フェニル］−（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（Ｓ）−［４−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］フェニル］−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（Ｒ）−［４−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］フェニル］−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（Ｓ）−（６−フルオロ−２−ピリジル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（Ｒ）−（６−フルオロ−２−ピリジル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
７−［４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−（４−ベンズヒドリルピペリジン−１−カルボニル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−［４−［（Ｓ）−（６−フルオロ−３−ピリジル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（Ｒ）−（６−フルオロ−３−ピリジル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（Ｓ）−（３，４−ジメトキシフェニル）−（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（Ｒ）−（３，４−ジメトキシフェニル）−（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
７−［４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−５−（２−フルオロエトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−［４−［（Ｒ）−［４−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］フェニル］−（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（Ｓ）−［４−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］フェニル］−（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
７−（４−ベンズヒドリルピペリジン−１−カルボニル）−５−（２−フルオロエトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−［４−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−（２−フルオロ−４−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−（２−フルオロ−４−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−（ｐ−トリル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−（ｐ−トリル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−（６−フルオロ−３−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−（６−フルオロ−３−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（Ｒ）−（３，４−ジメトキシフェニル）−（２−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（Ｓ）−（３，４−ジメトキシフェニル）−（２−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−（６−フルオロ−２−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−（６−フルオロ−２−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−（３−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−（３−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（Ｒ）−（３，４−ジメトキシフェニル）−（３−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（Ｓ）−（３，４−ジメトキシフェニル）−（３−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−（３−ベンズヒドリルアゼチジン−１−カルボニル）−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（Ｓ）−（３，４−ジメトキシフェニル）−（４−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（Ｒ）−（３，４−ジメトキシフェニル）−（４−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［３−［（３，４−ジメトキシフェニル）−フェニル−メチル］アゼチジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（Ｓ）−（３−メチルスルホニルフェニル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（Ｒ）−（３−メチルスルホニルフェニル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［３−［フェニル−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アゼチジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［３−［（３−メトキシフェニル）−フェニル−メチル］アゼチジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（Ｓ）−（４−メチルスルホニルフェニル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（Ｒ）−（４−メチルスルホニルフェニル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（Ｓ）−［３−（２−フルオロエトキシ）−４−メトキシ−フェニル］−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（Ｒ）−［３−（２−フルオロエトキシ）−４−メトキシ−フェニル］−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（Ｓ）−（２−メトキシ−４−ピリジル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（Ｒ）−（２−メトキシ−４−ピリジル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（Ｓ）−［４−（２−フルオロエトキシ）−３−メトキシ−フェニル］−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（Ｒ）−［４−（２−フルオロエトキシ）−３−メトキシ−フェニル］−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（Ｓ）−（１−メチルピラゾール−４−イル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（Ｒ）−（１−メチルピラゾール−４−イル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−［４−［（Ｓ）−（１−メチル−２−オキソ−４−ピリジル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；又は
６−［４−［（Ｒ）−（１−メチル−２−オキソ−４−ピリジル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
からなる群から選択される、本明細書に記載の式（IA）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１３５】
好ましい実施態様では、
６−（４−ベンズヒドリルピペリジン−１−カルボニル）−７−フルオロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−（４−ベンズヒドリルピペリジン−１−カルボニル）−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−フェニルメチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−フェニルメチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［（Ｒ）−（４−メトキシフェニル）−フェニルメチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［（Ｓ）−（４−メトキシフェニル）−フェニルメチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［（Ｒ）−（３−メトキシフェニル）−フェニルメチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［（Ｓ）−（３−メトキシフェニル）−フェニルメチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−１−メチルインドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−７−フルオロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−１−メチルインドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（５−クロロ−１−メチルインドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−７−フルオロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（６−クロロ−１−メチルインドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−７−フルオロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（５−フルオロ−１−メチルインドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−（５−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−［４−［２−（４−クロロフェニル）オキソラン−２−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、又は
６−［４−（１−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
からなる群から選択される、本明細書に記載の式（IA）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１３６】
一実施態様では、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）、単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、及び／又はオートラジオグラフィーのための１つ以上のイメージング同位体を含む、本明細書に記載の式（IA）、具体的には式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１３７】
一実施態様では、独立して、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、６４Ｃｕ、１２４Ｉ、９９Ｔｃ、７７Ｂｒ、６１Ｃｕ、１５３Ｇｄ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、３２Ｐ、３３Ｐ、及び３５Ｓからなる群から選択される１つ以上のイメージング同位体を含む、本明細書に記載の式（IA）、具体的には式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１３８】
一実施態様では、独立して、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、３２Ｐ、３３Ｐ、及び３５Ｓからなる群から選択される１つ以上のイメージング同位体を含む、本明細書に記載の式（IA）、具体的には式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１３９】
一実施態様では、独立して、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、及び３５Ｓからなる群から選択される１つ以上のイメージング同位体を含む、本明細書に記載の式（IA）、具体的には式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１４０】
一実施態様では、独立して、１１Ｃ及び１８Ｆからなる群から選択される１つ以上のイメージング同位体を含む、本明細書に記載の式（IA）、具体的には式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１４１】
一実施態様では、１つ以上の蛍光標識を含む、本明細書に記載の式（IA）、具体的には式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１４２】
一実施態様では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８のうちの少なくとも１つが蛍光標識である、本明細書に記載の式（IA)、具体的には式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１４３】
一実施態様では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８のうちの少なくとも１つが蛍光標識である、本明細書に記載の式（IA）、具体的には式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１４４】
具体的な実施態様では、本発明は、本明細書に記載の式（IA）の化合物の薬学的に許容し得る塩を提供する。更に具体的な実施態様では、本発明は、本明細書に記載される式（IA）に係る化合物を提供する。
【０１４５】
製造プロセス
本発明の式（IA）の化合物の調製は、逐次又は収束の合成経路で実施することができる。本発明の合成を、以下の一般スキームに示す。反応及び生じた生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者に公知である。以下のプロセスの説明において使用される置換基及び指数は、特に逆の指定のない限り、本明細書において与えられた意味を有する。
【０１４６】
出発物質、中間体、又は式（IA）の化合物のうちの１つが、１つ以上の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１つ以上の官能基を含有する場合、当技術分野において周知の方法を適用して、重要な工程の前に（例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.に記載されているとおりの）適切な保護基を導入することができる。このような保護基は、文献に記載されている標準的な方法を使用して、合成の後続段階で除去することができる。
【０１４７】
出発物質又は中間体が立体中心を含有する場合、式（IA）の化合物がジアステレオマー又は鏡像異性体の混合物として得られる場合があるが、これは、例えば、キラルＨＰＬＣ、キラルＳＦＣ、又はキラル結晶化等の当技術分野において周知の方法によって分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、光学的に純粋な酸を用いて結晶化させることによってジアステレオマー塩を介して、又はキラル吸着剤若しくはキラル溶出剤のいずれかを用いる特定のクロマトグラフィー法により対掌体を分離することによって、その対掌体に分離することができる。
【０１４８】
当業者は、式（IA）の化合物の合成において、特に望まない限り、「直交保護基ストラテジ（orthogonal protection group strategy）」を適用して、それぞれが分子内の他の保護基に影響を与えることなく、幾つかの保護基を１つずつ切断できることを理解する。直交保護の原理は、当技術分野において周知であり、そして、文献にも記載されている（例えば、Barany and R. B. Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 7363；H. Waldmann et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35, 2056）。
【０１４９】
当業者は、中間体の反応性及び性質に応じて反応の順序を変更してもよいことを理解する。
【０１５０】
より詳細には、式（IA）の化合物は、以下に示す方法によって、実施例に示す方法によって、又は類似の方法によって製造することができる。個別の反応工程についての適切な反応条件は、当業者に公知である。また、記載される反応に影響を及ぼす文献に記載の反応条件については、例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999)を参照。溶媒の存在下又は非存在下で反応を実施することが便利であることが見出された。使用する溶媒の性質について特定の制限はないが、ただし、溶媒は、反応にも関与する試薬にも悪影響を及ぼさず、そして、試薬を少なくともある程度溶解させることができるものとする。記載される反応は広範な温度にわたって実施することができ、そして、正確な反応温度は本発明にとって重要ではない。記載される反応は、−７８℃〜還流の温度範囲で実施することが便利である。また、反応に必要な時間は、多くの要因、とりわけ、反応温度及び試薬の性質に応じて広く変化し得る。しかし、記載される中間体及び化合物を生成するには、通常、０．５時間〜数日の期間で十分であろう。反応の順序は、スキームに提示されるものには限定されないが、出発物質及びそのそれぞれの反応性に応じて、反応工程の順序を自由に変更することができる。
【０１５１】
本明細書では以下の略記を使用する：
ＡｃＯＨ＝酢酸、ａｑ．＝水溶液、Boc＝tert−ブチルオキシカルボニル、ＢｎＢｒ＝臭化ベンジル、ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム、ｎ−ＢｕＯＨ＝ブタノール、CAS RN＝ケミカルアブストラクト登録番号、ＣＨＣｌ３＝クロロホルム、ＣｙＰｒＩ＝ヨウ化シクロプロピル、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン、ＤＣＣ＝Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＥＤＣＩ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、ＥｔＩ＝ヨウ化エチル、ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、ＨＣｌ＝塩化水素、ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー、ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール、ヒューニッヒ塩基＝ｉＰｒ２ＮＥｔ＝Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ｉＰｒＩ＝ヨウ化イソプロピル、Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム、ＫＨ＝水素化カリウム、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＲＴ＝室温、ＭｅＩ＝ヨウ化メチル、ＭＳ＝質量スペクトル、ＮａＨ＝水素化ナトリウム、ＮａＨＣＯ３＝炭酸水素ナトリウム、Ｎａ２ＣＯ３＝炭酸ナトリウム、ＮａＨＭＤＳ＝ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム、Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム、ＮＨ４Ｃｌ＝塩化アンモニウム、ｓａｔ．＝飽和、Ｐｄ／Ｃ＝活性炭担持パラジウム、Ｐｄ（ＯＨ）２＝水酸化パラジウム＝パールマン触媒、ＰｔＯ２＝二酸化白金、ＰＥ＝石油エーテル、ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィー、ＴＢＴＵ＝Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムテトラフルオロボラート、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、Ｔ３Ｐ＝無水プロピルホスホン酸。
【０１５２】
式（IA）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｌ、Ａ、Ｙ、ｍ、及びｎは、本明細書に記載のとおりである）は、スキーム１に概説する一般手順に従って合成することができる。
【化１９】
2021504467.tif 000021
中間体１（市販されているか、又はスキーム４、５、６、及び７若しくは文献に記載の方法によって調製される）（式中、Ａ、Ｌ、Ｘ、ｍ、及びｎは、本明細書に定義のとおりである）を、ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンカルボン酸化合物２ａ、ｂ（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＹは、本明細書に定義のとおりである）と反応させて、式（IA）の化合物を与える（工程ａ）。この種のアミドカップリングは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＡ、ＤＣＭ、若しくはジオキサン等の好適な溶媒中、好ましくは０℃〜室温で、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＴＢＴＵ、Ｔ３Ｐ等の周知のカップリング試薬のうちの１つと、ヒューニッヒ塩基、トリエチルアミン、又はＤＭＡＰ等の塩基とを使用することによって達成することができる。
【０１５３】
あるいは、未希釈又は場合によりＤＣＭ等の溶媒中、例えば塩化チオニル又は塩化オキサリルで処理することによって、ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンカルボン酸化合物２ａ、ｂをその酸塩化物２ｃ、ｄに変換してもよい（工程ｂ）。ＤＣＭ又はＤＭＦ等の適切な溶媒及び例えばＮＥｔ３、ヒューニッヒ塩基、ピリジン、又はＤＭＡＰ等の塩基中において、０℃〜該溶媒の還流温度の範囲の温度で、該酸塩化物２ｃ、ｄを中間体１と反応させて、式（IA）の化合物を生成する（工程ｃ）。
【０１５４】
ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンカルボン酸化合物２ａは、スキーム２及び３に概説する一般的な合成手順によって例示することができる様々な条件によって調製することができる。
【化２０】
2021504467.tif 000022
塩化クロロアセチルの存在下、ＣＨＣｌ３、ＤＣＭ、ＴＨＦ、又はこれらの混合物等の溶媒中、好ましくはＴＨＦ及び水の混合物中、そして、好ましくは０℃〜室温の温度範囲で、市販されている３−アミノ−４−ヒドロキシ−安息香酸３ａ（式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書に定義のとおりである）の環化を達成し、対応するベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンカルボン酸化合物２ａを与えることができる（スキーム２、工程ａ）。
【化２１】
2021504467.tif 000023
あるいは、市販されている３−アミノ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル３ｂ（式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書に定義のとおりである）から出発して、ＤＣＭ又はＴＨＦ等の溶媒中、好ましくはＣＨＣｌ３及び水の混合物中、Ｎａ２ＣＯ３、ＴＥＡ、ＮａＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、又はこれらの混合物等の塩基、好ましくはＮａ２ＣＯ３、及び塩化若しくは臭化テトラブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、又はこれらの混合物等の相間移動触媒、好ましくは塩化ベンジルトリエチルアンモニウムの存在下、そして、０℃〜室温の温度範囲で、塩化クロロアセチルと反応させて、対応するベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンカルボニトリル化合物４（式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書に定義のとおりである）を与える（スキーム３、工程ａ）。その後、水酸化ナトリウム溶液を使用するアルカリ性条件下、又は塩酸溶液、好ましくは濃塩酸水溶液（水中約３７％wt/wt）を使用する酸性条件下、そして、７０℃〜１００℃の温度範囲、好ましくは反応混合物の沸点付近で、ニトリルを加水分解して、対応するベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンカルボン酸化合物２ａを与える（スキーム３、工程ｂ）。
【０１５５】
一実施態様では、中間体１は、タイプＢ、Ｃ、Ｄ、又はＥの中間体である。タイプＢ、Ｃ、Ｄ、及びＥの中間体は、例えば、スキーム４、５、６、及び７に概説する合成手順によって例示するとおり調製することができる。
【０１５６】
タイプＢの中間体は、スキーム４に概説する一般的な合成手順によって例示することができる様々な条件によって調製することができる。
【化２２】
2021504467.tif 000024
アリール又はヘテロアリールのハロゲン化物１０（式中、Ｘ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択され、そして、Ａは、本明細書に定義のとおりであり、好ましくはＲ５及びＲ６で置換されているアリール、最も好ましくはＲ５及びＲ６で置換されているフェニルであり、Ｒ５及びＲ６は、本明細書に定義のとおりである）から出発して、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ペンタン、ヘキサン、又はこれらの混合物等の溶媒中、好ましくはＴＨＦ中ＬｉＨＭＤＳ又はｎ−ＢｕＬｉ、好ましくはｎ−ＢｕＬｉの溶液を使用し、そして、−２０℃〜−７８℃の温度範囲、好ましくは−７８℃で、リチウムハロゲン交換反応を実施して、対応するリチオ化されたアリール又はヘテロアリールの中間体を生成することができる。ＴＨＦ等の溶媒中、そして、好ましくは−７８℃の温度で、該リチオ化されたアリール又はヘテロアリールの中間体をそれぞれケトン又はアルデヒド１１（式中、Ｒ３及びｎは、本明細書に定義のとおりである）に求核付加することによって、対応する三級アルコール１２を与える（工程ａ）。その後、ＭｅＯＨ等の溶媒中ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ、又は好ましくはＤＣＭ中ＴＦＡ等の酸性条件を使用して、およそ室温で、Ｂｏｃ保護基の除去と同時に三級ヒドロキシ基を脱離させて、対応するオレフィン１３を生成する（工程ｂ）。最後に、Ｐｄ（ＯＨ）２又はＰｄ／Ｃ等の触媒、好ましくはＰｄ／Ｃを使用し、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ、又はこれらの混合物等の溶媒中、好ましくはＴＨＦ中、およそ室温で、そして、例えば大気圧の水素下で、オレフィン１３を不均一触媒水素化して、タイプＢの中間体を与える（工程ｃ）。
【０１５７】
あるいは、例えば１，４−ジオキサン等の溶媒中ＮＨ２ＮＨＴｓを使用し、好ましくは８０℃に加熱することによって、式１１のケトンを反応させてＮ−トシルヒドラゾン１４にしてもよい。更なる工程では、触媒系の存在下で式１４のＮ−トシルヒドラゾンを臭化アリール又はヘテロアリールと反応させて、構造１５の中間体を与える。このような転換に適切な触媒系は、例えば、ＬｉＯｔＢｕの存在下、１，４−ジオキサン等の溶媒中、８０℃の温度における［Ｐｄ（ＰＰＰｈ３）２Ｃｌ２］からなるが、これに限定されない。１２から１３への転換について上記した幾つかの条件のうちの１つを使用して、中間体１５のＢＯＣ基を開裂させて１３を与える。あるいは、まず上記の方法のうちの１つを使用して１５の水素化を行い、続いて、第２の工程で脱保護して、中間体Ｂを与える。
【０１５８】
式（IA）の化合物（式中、Ａ及びＲ３は、本明細書に定義のとおりであり、そして、互いに異なる）は、キラルである。ラセミ最終化合物のキラル分離によって、又はタイプＢのキラル中間体の分離によって、単一の鏡像異性体を得ることができる。当業者に公知の幾つかの方法でキラル分離を達成することができる。例えば、キラル固定相におけるＳＣＦ分離を使用することができる。
【０１５９】
タイプＣの中間体（式中、Ａ及びｎは、本明細書に定義のとおりである）は、スキーム５に概説する一般的な合成手順によって例示することができる様々な条件によって調製することができる。
【化２３】
2021504467.tif 000025
アリール又はヘテロアリール化合物２０の混合物（式中、Ａは、本明細書に定義のとおりであり、好ましくは、Ａは、本明細書に定義のとおりＲ７及びＲ８で置換されているヘテロアリールであり、最も好ましくは、本明細書に定義のとおりＲ７及びＲ８で置換されているインドリルである）及びケトン２１（式中、ｎは、本明細書に定義のとおりである）を、ＥｔＯＨ又はＭｅＯＨ等の溶媒中、そして、室温〜８０℃の温度範囲、好ましくは、該混合物の還流温度付近で、ＮａＯＨ又はＫＯＨ等の塩基で処理して、オレフィン２２を与える（工程ａ）。その後、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＡｃＯＥｔ、ＡｃＯＨ、又はこれらの混合物等の極性溶媒中、好ましくはＥｔＯＨ／ＡｃＯＨの混合物中、およそ室温で、そして、圧力５barの水素ガス下で、ＰｔＯ２等の遷移金属触媒を使用して不均一触媒水素化を行って、中間体２３を生成する（工程ｂ）。最後に、およそ室温で、ＤＣＭ中ＴＦＡ、又は好ましくはＭｅＯＨ等の溶媒中ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌによる処理等の酸性条件を使用して、Ｂｏｃ保護基を除去して、対応するタイプＣの中間体を与える（工程ｃ）。
【０１６０】
幾つかの実施態様では、中間体２３は、式２３ａの中間体（式中、環Ａは、二級アミノ基（すなわち、例えばインドリルにおける「−ＮＨ−」）を含むヘテロアリールであり、そして、Ｒ７、Ｒ８、及びｎは、本明細書に定義のとおりである）である。スキーム６に概説するとおり、中間体２３ａをタイプＤの中間体（式中、Ａは、少なくとも１つの窒素原子を含むヘテロアリールであり、そして、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びｎは、本明細書に定義のとおりである）に転換することができる。
【化２４】
2021504467.tif 000026
したがって、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン、又はこれらの混合物等の溶媒中、好ましくはＤＭＦ中、そして、−７８℃〜室温の温度範囲、好ましくは０℃で、ＮａＨ、ＫＨ、ＮａＨＭＤＳ、ＬｉＨＭＤＳ、ＬＤＡ、又はこれらの混合物等の適切な塩基、好ましくはＮａＨで処理し、続いて、例えば、ＭｅＩ、ＥｔＩ、ｉＰｒＩ、ＣｙＰｒＩ、又はＢｎＢｒ等のハロゲン化アルキル、シクロアルキル、又はベンジルを付加することによって、中間体２３ａをＮ官能化して、対応するＮ官能化化合物２４（式中、Ｒ９は、アルキル、シクロアルキル、又はベンジル、好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、シクロヘキシル、又はベンジルである）を与えることができる（工程ａ）。化合物２３について上に記載したのと同じ条件（スキーム５、工程ｃを参照）を使用して化合物２４を脱保護して、タイプＤの中間体を与える（工程ｂ）。
【０１６１】
一実施態様では、中間体Ｄは、タイプＥの３−（４−ピペリジル）−インダゾール（式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びｎは、本明細書に定義のとおりである）である。スキーム６に概説した手順に加えて、様々な条件、具体的には、スキーム７に概説する一般的な合成手順によって、タイプＥの中間体を調製することができる。
【化２５】
2021504467.tif 000027
密閉反応容器内において、高温、例えば１２０℃で、ｎ−ＢｕＯＨ、ＤＭＡ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、又はこれらの混合物等の溶媒中、好ましくはｎ−ＢｕＯＨ中で、tert−ブチル４−（２−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシラート化合物３０をＲ９置換ヒドラジン、例えば、メチルヒドラジン、イソプロピルヒドラジン、又は２−ヒドロキシエチル）ヒドラジンと縮合させて、インダゾール化合物３１を生成する（工程ａ）。その後、好ましくはおよそ室温で、ジオキサン中ＨＣｌ又はＤＣＭ中ＴＦＡ、好ましくはＭｅＯＨ等の溶媒中ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌによる処理等の酸性条件を使用して、Ｂｏｃ保護基を除去して、タイプＥの中間体を与える（工程ｂ）。
【化２６】
2021504467.tif 000028
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン２ｂは、メチルバニラート３２から調製することができる。第１の工程では、例えば酢酸中硝酸等の試薬を用いて位置選択的ニトロ化を達成する。得られた中間体３３を、例えば、Ｐｙ等の塩基の存在下、ＤＣＭ等の溶媒中でＴｆ２Ｏ等の試薬と反応させ、続いて、加熱下においてＤＭＳＯ等の溶媒中でトリフラート３４をＮａＩと反応させることを含む２段階手順で更に変化させることができる。このようにして得られたヨウ化アリール３５は、ありとあらゆるＰｄ触媒クロスカップリング反応のために出発物質として使用することができる。例えば、適切なヘックカップリング反応条件下でエチルアクリレートと反応させて、３６へと導く。例えば、１，４−ジオキサン等の溶媒中、Ｐｄ／Ｃ等の触媒、Ｈ２等の還元試薬を使用し、そして、反応混合物を加熱して、３６のニトロ基とアルケン部分の還元及び環化を同時に達成することができる。これによって、式３７の３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンが得られる。Ｒ２位におけるアルコキシ基の多様性は、場合により、ＤＣＭ等の溶媒中ＢＢｒ３等の試薬を用いて３８に脱メチル化し、続いて、Ｋ２ＣＯ３等の塩基及びＤＭＦ等の適切な溶媒の存在下で１−ブロモ−２−フルオロメタン等の試薬を用いてアルキル化して、化合物３９等の化合物を与えることによって達成することができる。ありとあらゆる条件によって、例えば、水及びＭｅＯＨからなる溶媒混合物中ＮａＯＨを使用してメチルエステル３７及び３９を鹸化して、式２ｂの所望の中間体にすることができる。
【０１６２】
一態様では、本発明は、本明細書に記載の式（IA）の化合物を製造するプロセスであって、
ａ）アミン１
【化２７】
2021504467.tif 000029
（式中、Ａ、Ｌ、ｍ、及びｎは、本明細書に記載のとおりである）
を、酸２ａ又は２ｂ
【化２８】
2021504467.tif 000030
（式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書に記載のとおりである）
と反応させるか、又は
ｂ）アミン１
【化２９】
2021504467.tif 000031
（式中、Ａ、Ｌ、ｍ、及びｎは、本明細書に記載のとおりである）
を、酸塩化物２ｃ又は２ｄ
【化３０】
2021504467.tif 000032
（式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書に記載のとおりである）
と反応させて、式（IA）の化合物を形成する工程
を含むプロセスを提供する。
【０１６３】
更なる態様では、本発明は、本明細書に記載のプロセスのうちのいずれか１つに従って製造したときの、本明細書に記載の式（IA）に係る化合物を提供する。
【０１６４】
一実施態様では、本明細書に記載の式（IA）の化合物を製造するプロセスであって、アミン１
【化３１】
2021504467.tif 000033
（式中、Ａ、Ｌ、ｍ、及びｎは、本明細書に記載のとおりである）
を、酸２ａ
【化３２】
2021504467.tif 000034
（式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書に記載のとおりである）と反応させて、式（IA）の化合物を形成すること
を含むプロセスが提供される。
【０１６５】
一実施態様では、カップリング試薬の存在下、好ましくは、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＴＢＴＵ、及びＴ３Ｐからなる群から選択されるカップリング試薬の存在下で、該アミン１を該酸２ａ又は２ｂと反応させる。
【０１６６】
一実施態様では、溶媒中、好ましくは、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＣＭ、及びジオキサンからなる群から選択される溶媒中で、該アミン１を該酸２ａ又は２ｂと反応させる。
【０１６７】
一実施態様では、塩基の存在下、好ましくは、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ（ヒューニッヒ塩基）、及びＤＭＡＰからなる群から選択される塩基の存在下で、該アミン１を該酸２ａ又は２ｂと反応させる。
【０１６８】
好ましい実施態様では、溶媒中、そして、カップリング試薬及び塩基の存在下で、好ましくは、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＣＭ、及びジオキサンからなる群から選択される溶媒中、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＴＢＴＵ、及びＴ３Ｐからなる群から選択されるカップリング試薬の存在下、そして、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ（ヒューニッヒ塩基）、及びＤＭＡＰからなる群から選択される塩基の存在下で、該アミン１を該酸２ａ又は２ｂと反応させる。
【０１６９】
一実施態様では、本明細書に記載の式（IA）の化合物を製造するプロセスであって、アミン１
【化３３】
2021504467.tif 000035
（式中、Ａ、Ｌ、及びｎは、本明細書に記載のとおりである）
を、酸塩化物２ｃ又は２ｄ
【化３４】
2021504467.tif 000036
（式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書に記載のとおりである）
と反応させて、式（IA）の化合物を形成すること
を含むプロセスが提供される。
【０１７０】
一実施態様では、カルボン酸２ａ、ｂ（式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書に記載のとおりである）を塩化チオニル又は塩化オキサリルと反応させることによって該酸塩化物２ｃ、ｄを得る、上記プロセスが提供される。
【０１７１】
一実施態様では、溶媒中、好ましくは、ＤＣＭ及びＤＭＦ又はこれらの混合物からなる群から選択される溶媒中で、該アミン１を該酸塩化物２ｃ、ｄと反応させる。
【０１７２】
一実施態様では、塩基の存在下、好ましくは、ＮＥｔ３、ヒューニッヒ塩基、ピリジン、及びＤＭＡＰからなる群から選択される塩基の存在下で、該アミン１を該酸塩化物２ｃ、ｄと反応させる。
【０１７３】
好ましい実施態様では、溶媒中、そして、塩基の存在下で、好ましくは、ＤＣＭ及びＤＭＦ又はこれらの混合物からなる群から選択される溶媒中、そして、ＮＥｔ３、ヒューニッヒ塩基、ピリジン、及びＤＭＡＰからなる群から選択される塩基の存在下で、該アミン１を該酸塩化物２ｃ、ｄと反応させる。
【０１７４】
ＭＡＧＬ阻害活性
本発明の化合物は、ＭＡＧＬ阻害剤である。したがって、一態様では、本発明は、哺乳類におけるＭＡＧＬを阻害するための、本明細書に記載の式（IA）の化合物の使用を提供する。
【０１７５】
更なる態様では、本発明は、哺乳類におけるＭＡＧＬを阻害する方法において使用するための、本明細書に記載の式（IA）の化合物を提供する。
【０１７６】
更なる態様では、本発明は、哺乳類におけるＭＡＧＬを阻害するための医薬を調製するための、本明細書に記載の式（IA）の化合物の使用を提供する。
【０１７７】
更なる態様では、本発明は、哺乳類におけるＭＡＧＬを阻害する方法であって、有効量の本明細書に記載の式（IA）の化合物を該哺乳類に投与することを含む方法を提供する。
【０１７８】
４−ニトロフェニル酢酸から４０５〜４１２nmで吸光する４−ニトロフェノールが生じる加水分解に従って、ＭＡＧＬの酵素活性を測定することによって、ＭＡＧＬ阻害活性について化合物をプロファイリングした（G.G. Muccioli, G. Labar, D.M. Lambert, Chem. Bio. Chem. 2008, 9, 2704−2710）。このアッセイは、以後、「４−ＮＰＡアッセイ」と略される。
【０１７９】
４−ＮＰＡアッセイは、３８４ウェルアッセイプレート（黒色、透明底部、処理された非結合表面、Corning Ref.3655）において合計体積４０μLで実施した。ポリプロピレンプレートにおいて、３倍希釈段階で、化合物を１００％ ＤＭＳＯ（VWR Chemicals 23500.297）で希釈して、アッセイにおける最終濃度範囲２５μM〜１．７nMを与えた。化合物希釈物（１００％ ＤＭＳＯ） １μLを、アッセイバッファ（５０mM ＴＲＩＳ（GIBCO、15567-027）、１mM ＥＤＴＡ（Fluka、03690-100ml））中ＭＡＧＬ（組み換え野生型）１９μLに添加した。プレートを２０００rpmで１分間振盪し（Variomag Teleshake）、次いで、ＲＴで１５分間インキュベートした。反応を開始させるために、６％ ＥｔＯＨを含むアッセイバッファ中４−ニトロフェニル酢酸（Sigma N-8130） ２０μLを添加した。アッセイにおける最終濃度は、１nM ＭＡＧＬ及び３００μM ４−ニトロフェニル酢酸であった。振盪（１分間、２０００rpm）及びＲＴで５分間のインキュベーション後、１回目の４０５nmにおける吸光度を測定した（Molecular Devices, SpectraMax Paradigm）。次いで、ＲＴで８０分間インキュベートした後、２回目の測定を実施した。２つの測定値から、１回目の測定値を２回目の測定値から減じることによって勾配を計算した。
【０１８０】
あるいは、天然基質である２−アラキドノイルグリセロールからアラキドン酸が生じる加水分解に従って、酵素活性を決定することによって、ＭＡＧＬ阻害活性について化合物をプロファイリングし、これに続いて、質量分析してもよい。このアッセイは、以後、「２−ＡＧアッセイ」と略される。
【０１８１】
２−ＡＧアッセイは、３８４ウェルアッセイプレート（PP、Greinerカタログ番号784201）において合計体積２０μLで実施した。ポリプロピレンプレートにおいて、３倍希釈段階で、化合物を１００％ ＤＭＳＯ（VWR Chemicals 23500.297）で希釈して、アッセイにおける最終濃度範囲１２．５μM〜０．８pMを与えた。化合物希釈物（１００％ ＤＭＳＯ） ０．２５μLを、アッセイバッファ（５０mM ＴＲＩＳ（GIBCO、15567-027）、１mM ＥＤＴＡ（Fluka、03690−100ml）、０．０１％（v/v）Tween中ＭＡＧＬ ９μLに添加した。振盪後、プレートをＲＴで１５分間インキュベートした。反応を開始させるために、アッセイバッファ中２−アラキドノイルグリセロール １０μLを添加した。アッセイにおける最終濃度は、５０pM ＭＡＧＬ及び８μM ２−アラキドノイルグリセロールであった。振盪及びＲＴで３０分間インキュベートした後、４μM ｄ８−アラキドン酸を含有するアセトニトリル ４０μLを添加することによって、反応をクエンチした。三連四重極質量分析計（Agilent 6460）に接続されたオンラインＳＰＥシステム（Agilent Rapidfire）によって、アラキドン酸の量を追跡した。Ｃ１８ ＳＰＥカートリッジ（G9205A）を、アセトニトリル／水液体設定で使用した。アラキドン酸については３０３．１→２５９．１、そして、ｄ８−アラキドン酸については３１１．１→２６７．０の質量遷移に従って、ネガティブエレクトロスプレーモードで質量分析計を動作させた。強度比［アラキドン酸／ｄ８−アラキドン酸］に基づいて、化合物の活性を計算した。
【０１８２】
【表１】
2021504467.tif 000037
2021504467.tif 000038
2021504467.tif 000039
［ａ］：２−ＡＧアッセイを使用して測定；他に何も示されていない場合、値は４−ＮＰＡアッセイを使用して測定した。
【０１８３】
一態様では、本発明は、本明細書に記載の式（IA）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩であって、本明細書に記載のＭＡＧＬアッセイにおいて測定したとき、ＭＡＧＬ阻害についてのＩＣ５０が２５μM未満、好ましくは１０μM未満、より好ましくは５μMである式（IA）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１８４】
一実施態様では、本明細書に記載の式（IA）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、本明細書に記載のＭＡＧＬアッセイで測定したとき、０．０００００１μM〜２５μMのＩＣ５０（ＭＡＧＬ阻害）値を有し、特定の化合物は、０．０００００５μM〜１０μMのＩＣ５０値を有し、更に特定の化合物は、０．００００５μM〜５μMのＩＣ５０値を有する。
【０１８５】
一実施態様では、本発明は、本明細書に記載の式（IA）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩であって、
ａ）ＤＭＳＯ中式（IA）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の溶液を提供する工程と、
ｂ）アッセイバッファ（５０mM トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン；１mM エチレンジアミン四酢酸）中ＭＡＧＬ（組み換え野生型）の溶液を提供する工程と、
ｃ）工程ａ）の化合物溶液 １μLを工程ｂ）のＭＡＧＬ溶液 １９μLに添加する工程と、
ｄ）２０００rpmで１分間、混合物を振盪する工程と、
ｅ）ＲＴで１５分間インキュベートする工程と、
ｆ）アッセイバッファ（５０mM トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン；１mM エチレンジアミン四酢酸、６％ ＥｔＯＨ）中４−ニトロフェニル酢酸の溶液 ２０μLを添加する工程と；
ｇ）２０００rpmで１分間、混合物を振盪する工程と、
ｈ）ＲＴで５分間インキュベートする工程と、
ｉ）４０５nmで該混合物の吸光度を測定する工程（１回目）と、
ｊ）ＲＴで更に８０分間インキュベートする工程と、
ｋ）４０５nmで該混合物の吸光度を測定する工程（２回目）と、
ｌ）ｋ）において測定された吸光度からｉ）において測定された吸光度を減じ、そして、吸光度の勾配を計算する工程と
を含むアッセイにおいて測定したとき、ＭＡＧＬについてのＩＣ５０が２５μM未満、好ましくは１０μM未満、より好ましくは５μM未満であり、
ｉ）工程ｆ）後のアッセイにおける式（IA）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の濃度が、２５μM〜１．７nMの範囲であり、
ii）工程ｆ）後のアッセイにおけるＭＡＧＬの濃度が、１nMであり、
iii）工程ｆ）後のアッセイにおける４−ニトロフェニル酢酸の濃度が、３００μMであり、そして、
iv）工程ａ）〜ｌ）が少なくとも３回繰り返され、各回の式（IA）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の濃度が異なる、式（IA）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１８６】
本発明の化合物の使用
一態様では、本発明は、治療的活性物質として使用するための、本明細書に記載の式（IA）の化合物を提供する。
【０１８７】
更なる態様では、本発明は、哺乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、癌、及び／又は精神障害を治療又は予防するための、本明細書に記載の式（IA）の化合物の使用を提供する。
【０１８８】
一実施態様では、本発明は、哺乳類における神経炎症及び／又は神経変性疾患を治療又は予防するための、本明細書に記載の式（IA）の化合物の使用を提供する。
【０１８９】
一実施態様では、本発明は、哺乳類における神経変性疾患を治療又は予防するための、本明細書に記載の式（IA）の化合物の使用を提供する。
【０１９０】
一実施態様では、本発明は、哺乳類における癌を治療又は予防するための、本明細書に記載の式（IA）の化合物の使用を提供する。
【０１９１】
一態様では、本発明は、哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、偏頭痛、うつ病、癌、及び／又は疼痛を治療又は予防するための、本明細書に記載の式（IA）の化合物の使用を提供する。
【０１９２】
好ましい実施態様では、本発明は、哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、及び／又はパーキンソン病を治療又は予防するための、本明細書に記載の式（IA）の化合物の使用を提供する。
【０１９３】
特に好ましい実施態様では、本発明は、哺乳類における多発性硬化症を治療又は予防するための、本明細書に記載の式（IA）の化合物の使用を提供する。
【０１９４】
一態様では、本発明は、哺乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、癌、及び／又は精神障害の治療又は予防において使用するための、本明細書に記載の式（IA）の化合物を提供する。
【０１９５】
一実施態様では、本発明は、哺乳類における神経炎症及び／又は神経変性疾患の治療又は予防において使用するための、本明細書に記載の式（IA）の化合物を提供する。
【０１９６】
一実施態様では、本発明は、哺乳類における癌の治療又は予防において使用するための、本明細書に記載の式（IA）の化合物を提供する。
【０１９７】
一実施態様では、本発明は、哺乳類における神経変性疾患の治療又は予防において使用するための、本明細書に記載の式（IA）の化合物を提供する。
【０１９８】
一態様では、本発明は、哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、偏頭痛、うつ病、癌、及び／又は疼痛の治療又は予防において使用するための、本明細書に記載の式（IA）の化合物を提供する。
【０１９９】
好ましい実施態様では、本発明は、哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、及び／又はパーキンソン病の治療又は予防において使用するための、本明細書に記載の式（IA）の化合物を提供する。
【０２００】
特に好ましい実施態様では、本発明は、哺乳類における多発性硬化症の治療又は予防において使用するための、本明細書に記載の式（IA）の化合物を提供する。
【０２０１】
一態様では、本発明は、哺乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、癌、及び／又は精神障害を治療又は予防するための医薬を調製するための、本明細書に記載の式（IA）の化合物の使用を提供する。
【０２０２】
一実施態様では、本発明は、哺乳類における神経炎症及び／又は神経変性疾患を治療又は予防するための医薬を調製するための、本明細書に記載の式（IA）の化合物の使用を提供する。
【０２０３】
一実施態様では、本発明は、哺乳類における神経変性疾患を治療又は予防するための医薬を調製するための、本明細書に記載の式（IA）の化合物の使用を提供する。
【０２０４】
一実施態様では、本発明は、哺乳類における癌を治療又は予防するための医薬を調製するための、本明細書に記載の式（IA）の化合物の使用を提供する。
【０２０５】
更なる態様では、本発明は、哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、偏頭痛、うつ病、癌、及び／又は疼痛を治療又は予防するための医薬を調製するための、本明細書に記載の式（IA）の化合物の使用を提供する。
【０２０６】
好ましい実施態様では、本発明は、哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、及び／又はパーキンソン病を治療又は予防するための医薬を調製するための、本明細書に記載の式（IA）の化合物の使用を提供する。
【０２０７】
特に好ましい実施態様では、本発明は、哺乳類における多発性硬化症を治療又は予防するための医薬を調製するための、本明細書に記載の式（IA）の化合物の使用を提供する。
【０２０８】
一態様では、本発明は、哺乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、癌、及び／又は精神障害を治療又は予防する方法であって、有効量の本明細書に記載の式（IA）の化合物を該哺乳類に投与することを含む方法を提供する。
【０２０９】
一実施態様では、本発明は、哺乳類における神経炎症及び／又は神経変性疾患を治療又は予防する方法であって、有効量の本明細書に記載の式（IA）の化合物を該哺乳類に投与することを含む方法を提供する。
【０２１０】
一実施態様では、本発明は、哺乳類における神経変性疾患を治療又は予防する方法であって、有効量の本明細書に記載の式（IA）の化合物を該哺乳類に投与することを含む方法を提供する。
【０２１１】
一態様では、本発明は、哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、偏頭痛、うつ病、及び／又は疼痛を治療又は予防する方法であって、有効量の本明細書に記載の式（IA）の化合物を該哺乳類に投与することを含む方法を提供する。
【０２１２】
好ましい実施態様では、本発明は、哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、及び／又はパーキンソン病を治療又は予防する方法であって、有効量の本明細書に記載の式（IA）の化合物を該哺乳類に投与することを含む方法を提供する。
【０２１３】
特に好ましい実施態様では、本発明は、哺乳類における多発性硬化症を治療又は予防する方法であって、有効量の本明細書に記載の式（IA）の化合物を該哺乳類に投与することを含む方法を提供する。
【０２１４】
更なる態様では、本発明は、医学的診断において使用するための、本明細書に記載の１つ以上のイメージング同位体及び／又は１つ以上の蛍光標識を含む式（IA）の化合物を提供する。
【０２１５】
更なる態様では、本発明は、哺乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、癌、及び／又は精神障害を診断する方法であって、本明細書に記載の１つ以上のイメージング同位体及び／又は１つ以上の蛍光標識を含む式（IA）の化合物を該哺乳類に投与することを含む方法を提供する。
【０２１６】
更なる態様では、本発明は、哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、偏頭痛、うつ病、癌、及び／又は疼痛を診断する方法であって、本明細書に記載の１つ以上のイメージング同位体及び／又は１つ以上の蛍光標識を含む式（IA）の化合物を該哺乳類に投与することを含む方法を提供する。
【０２１７】
一実施態様では、本明細書に記載の１つ以上のイメージング同位体及び／又は１つ以上の蛍光標識を含む式（IA）の化合物を哺乳類に投与することを含む、本明細書に記載の診断方法は、放射性シグナル及び／又は蛍光シグナルを測定することを更に含む。
【０２１８】
更なる態様では、本発明は、哺乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、癌、及び／又は精神障害を診断する方法において使用するための、本明細書に記載の１つ以上のイメージング同位体及び／又は１つ以上の蛍光標識を含む式（IA）の化合物を提供する。
【０２１９】
更なる態様では、本発明は、哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、偏頭痛、うつ病、癌、及び／又は疼痛を診断する方法において使用するための、本明細書に記載の１つ以上のイメージング同位体及び／又は１つ以上の蛍光標識を含む式（IA）の化合物を提供する。
【０２２０】
更なる態様では、本発明は、哺乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、癌、及び／又は精神障害を診断するための組成物を調製するための、本明細書に記載の１つ以上のイメージング同位体及び／又は１つ以上の蛍光標識を含む式（IA）の化合物の使用を提供する。
【０２２１】
更なる態様では、本発明は、哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、偏頭痛、うつ病、癌、及び／又は疼痛を診断するための組成物を調製するための、本明細書に記載の１つ以上のイメージング同位体及び／又は１つ以上の蛍光標識を含む式（IA）の化合物の使用を提供する。
【０２２２】
更なる態様では、本発明は、哺乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、癌、及び／又は精神障害を診断するための、本明細書に記載の１つ以上のイメージング同位体及び／又は１つ以上の蛍光標識を含む式（IA）の化合物の使用を提供する。
【０２２３】
更なる態様では、本発明は、哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、偏頭痛、うつ病、癌、及び／又は疼痛を診断するための、本明細書に記載の１つ以上のイメージング同位体及び／又は１つ以上の蛍光標識を含む式（IA）の化合物の使用を提供する。
【０２２４】
更なる態様では、本発明は、インビトロにおいて神経炎症、神経変性疾患、疼痛、癌、及び／又は精神障害を診断するための、本明細書に記載の１つ以上のイメージング同位体及び／又は１つ以上の蛍光標識を含む式（IA）の化合物の使用を提供する。
【０２２５】
更なる態様では、本発明は、インビトロにおいて多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、偏頭痛、うつ病、癌、及び／又は疼痛を診断するための、本明細書に記載の１つ以上のイメージング同位体及び／又は１つ以上の蛍光標識を含む式（IA）の化合物の使用を提供する。
【０２２６】
一実施態様では、「診断」は、本明細書で使用するとき、ガンマ線イメージングを含む。
【０２２７】
一実施態様では、「診断」は、本明細書で使用するとき、蛍光顕微鏡検査を含む。
【０２２８】
医薬組成物及び投与
一態様では、本発明は、本明細書に記載の式（IA）の化合物と治療的に不活性である担体とを含む医薬組成物を提供する。
【０２２９】
式（IA）の化合物並びにその薬学的に許容し得る塩及びエステルは、（例えば、医薬製剤の形態で）医薬として使用することができる。医薬製剤は、例えば、経口（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質及び軟質のゼラチンカプセル、液剤、乳剤、又は懸濁剤の形態）、経鼻（例えば、点鼻薬の形態）、又は経直腸（例えば、坐剤の形態）等、内用することができる。しかし、投与は、例えば、筋肉内又は静脈内（例えば、注射液の形態）等、非経口投与であってもよい。
【０２３０】
式（IA）の化合物並びにその薬学的に許容し得る塩及びエステルは、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、及び硬質ゼラチンカプセルを生産するために、薬学的に不活性である無機又は有機の補助剤を用いて加工してよい。ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、例えば、錠剤、糖衣錠、及び硬質ゼラチンカプセル用の補助剤として用いることができる。
【０２３１】
軟質ゼラチンカプセル用の好適な補助剤は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体物質、及び液体ポリオール等である。
【０２３２】
液剤及びシロップ剤を生産するための好適な補助剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース等である。
【０２３３】
注射液用の好適な補助剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。
【０２３４】
坐剤用の好適な補助剤は、例えば、天然油又は硬化油、ワックス、脂肪、半固体又は液体のポリオール等である。
【０２３５】
更に、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、増粘物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変化させるための塩、バッファ、マスキング剤、又は酸化防止剤を含有していてもよい。また、該医薬製剤は、治療的に有益な更に他の物質を含有していてもよい。
【０２３６】
投薬量は、広い限度範囲で変動してよく、そして、無論、各具体的な症例における個々の要件に適合される。一般に、経口投与の場合、好ましくは１〜３回の個別用量（例えば、同量からなってよい）に分割された、体重１kg当たり約０．１mg〜２０mg、好ましくは体重１kg当たり約０．５mg〜４mg（例えば、約３００mg／人）の日用量が適切であるはずである。しかし、これが適応であることが示されているとき、本明細書で与えられる上限を超えてもよいことは明らかである。
【０２３７】
本発明によれば、式（IA）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルは、２型糖尿病に関連する微小血管合併症（例えば、糖尿病性網膜症、糖尿病性ニューロパシー、及び糖尿病性腎症等であるが、これらに限定されない）、冠動脈疾患、肥満、及び基礎炎症性疾患、慢性炎症性及び自己免疫／炎症性疾患の治療又は予防のために用いることができる。
【０２３８】
実施例
本発明は、以下の実施例を参照することによってより深く理解される。しかし、特許請求の範囲は、実施例の範囲に限定されると解釈されるべきではない。
【０２３９】
調製例が鏡像異性体の混合物として得られる場合、本明細書に記載の方法又は当業者に公知の方法（例えば、キラルクロマトグラフィー（例えば、キラルＳＦＣ）、又は結晶化等）によって純粋な鏡像異性体を分離することができる。
【０２４０】
すべての反応例及び中間体は、特に指定しない限り、アルゴン雰囲気下で調製した。
【０２４１】
中間体Ａ−１
３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸
０℃で冷却したＴＨＦ（１５mL）及び水（３０mL）中の３−アミノ−４−ヒドロキシ安息香酸（１０．０ｇ、６５．３mmol）及び炭酸カリウム（１０．８３ｇ、７８．３６mmol）の溶液に、塩化クロロアセチル（８．８５ｇ、７８．３６mmol）を加え、次に反応混合物を２５℃で一晩撹拌した。濃塩酸を用いてｐＨ２になるまで反応物をクエンチした。固体の沈殿物を濾別し、水（５０mL）及びＭｅＯＨ（５mL）で洗浄して、粗標記化合物（８．６ｇ、６５％）を淡黄色の固体として与えた。ＭＳ：１９４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４２】
中間体Ａ−２
７−フルオロ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸
工程［Ａ］  ７−フルオロ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリル
０℃で、クロロホルム（４mL）及び水（２mL）中の５−アミノ−２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（０．２ｇ、１．３１mmol）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（０．２９９ｇ、１．３１mmol）及び重炭酸ナトリウム（０．４４２ｇ、５．２６mmol）の混合物を、塩化クロロアセチル（０．１２５mL、１．５８mmol）で処理し、次に室温で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、次に水とＥｔＯＡｃに分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発乾固した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Gemini NX column）により精製して、標記化合物（０．１５７ｇ、６２％）を淡褐色の固体として与えた。ＭＳ：１９１．２（Ｍ−Ｈ−）。
【０２４３】
工程［Ｂ］  ７−フルオロ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸
濃塩酸（１．５mL、１２．２mmoL）中の７−フルオロ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリル（０．０５ｇ、０．２６０mmol）の溶液を、９０℃に１８時間加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、次に水とＥｔＯＡｃに分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、粗標記化合物（０．２３ｇ、４２％）を淡褐色の固体として与えた。ＭＳ：２１０．２（Ｍ−Ｈ−）。
【０２４４】
中間体Ｂ−１
４−ベンズヒドリルピペリジン
氷酢酸（５０．０mL、２０．３８mmol）中の４−ベンズヒドリルピリジン（５．０ｇ、２０．３８mmol）の混合物に、Ｎ２下でＰｔＯ２（０．４６２ｇ、２．０４mmol）を加えた。混合物を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。次に、反応混合物をＨ２（４５psi）下で、８５℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残留物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １０：１（３０mL）で処理し、濾過し、さらに高真空下で乾燥して、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた（４．８ｇ、９３％）； ＭＳ：２５２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４５】
中間体Ｂ−２
４−［（４−フルオロフェニル）−フェニル−メチル］ピペリジン
工程［Ａ］  tert−ブチル ４−［（４−フルオロフェニル）−ヒドロキシ−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
−７８℃に冷却したＴＨＦ（２０mL）中の４−ブロモフルオロベンゼン（２ｇ、１１．４mmol）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（５．８１mL、１４．５１mmol）を滴下し、反応混合物を３０分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（１５mL）中のtert−ブチル ４−ベンゾイルピペリジン−１−カルボキシラート（３ｇ、１０．３７mmol）の溶液を混合物に加え、これを−７８℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで放温し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０mL）の溶液に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Gemini NX column）により精製して、標記化合物（１．１８ｇ、２９％）を無色の固体として与えた； ＭＳ：３１２．１（Ｍ−ｔＢｕ−Ｈ２Ｏ）＋。
【０２４６】
工程［Ｂ］  ４−［（４−フルオロフェニル）−フェニル−メチレン］ピペリジン
ＤＣＭ（１０mL）中のtert−ブチル ４−［（４−フルオロフェニル）−ヒドロキシ−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（０．７ｇ、１．８２mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．４mL、１８．１６mmol）を加え、反応物を室温で８時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、粗標記化合物（０．３ｇ、６２％）を淡黄色の固体として与えた； ＭＳ：２６８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４７】
工程［Ｃ］  ４−［（４−フルオロフェニル）−フェニル−メチル］ピペリジン
ＴＨＦ（３mL）中の４−［（４−フルオロフェニル）−フェニル−メチレン］ピペリジン（０．３００ｇ、１．１２mmol）とＰｄ／Ｃ（０．１１９ｇ、０．１１０mmol）の混合物を、Ｈ２（７６０mmHg）下、室温で１６時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、粗標記化合物（０．２６０ｇ、８６％）を無色の油状物として与えた； ＭＳ：２７０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４８】
中間体Ｂ−３
４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン
標記化合物を中間体Ｂ−２と同様にして調製したが、工程［Ａ］でtert−ブチル ４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシラートを用いて、標記化合物を白色の固体として与えた。
【０２４９】
中間体Ｂ−４
４−［（３，４−ジクロロフェニル）−フェニル−メチル］ピペリジン
標記化合物を中間体Ｂ−２と同様にして調製したが、工程［Ａ］で４−ブロモ−１，２−ジクロロ−ベンゼンを用いて、標記化合物を無色の固体として与えた； ＭＳ：３２０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５０】
中間体Ｂ−５
４−［（３，４−ジメトキシフェニル）−フェニル−メチル］ピペリジン
標記化合物を中間体Ｂ−２と同様にして調製したが、工程［Ａ］で４−ブロモ−１，２−ジメトキシ−ベンゼンを用いて、標記化合物を無色の油状物として与えた； ＭＳ：３１２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５１】
中間体Ｂ−６
４−［（４−メトキシフェニル）−フェニル−メチル］ピペリジン
標記化合物を中間体Ｂ−２と同様にして調製したが、工程［Ａ］で１−ブロモ−４−メトキシ−ベンゼンを用いて、標記化合物を淡黄色の油状物として与えた； ＭＳ：２８２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５２】
中間体Ｂ−７
４−［（３−メトキシフェニル）−フェニル−メチル］ピペリジン
標記化合物を中間体Ｂ−２と同様にして調製したが、工程［Ａ］で１−ブロモ−３−メトキシ−ベンゼンを用いて、標記化合物を無色の油状物として与えた； ＭＳ：２８２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５３】
中間体Ｂ−８
４−［フェニル（ｐ−トリル）メチル］ピペリジン
標記化合物を中間体Ｂ−２と同様にして調製したが、工程［Ａ］で１−ブロモ−４−メチル−ベンゼンを用いて、標記化合物を淡黄色の油状物として与えた； ＭＳ：２６６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５４】
中間体Ｂ−９
４−［ｍ−トリル（フェニル）メチル］ピペリジン
標記化合物を中間体Ｂ−２と同様にして調製したが、工程［Ａ］で１−ブロモ−３−メチル−ベンゼンを用いて、標記化合物を白色の固体として与えた； ＭＳ：２６６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５５】
中間体Ｂ−１０
１−［フェニル（４−ピペリジル）メチル］インドール
標記化合物を、インドリン（CAS RN 496-15-1）及びtert−ブチル ４−［クロロ（フェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラートを用い、Organic Process Research & Development, 2006, 10, 776-783に記載した合成と同様にして調製し、次いで、得られたインドリン中間体を、ＴＨＦ中の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）を用いて室温で一晩酸化して、標記化合物を白色の固体として与える。出発物質のtert−ブチル ４−［クロロ（フェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラートを、室温で一晩、ＤＣＭ中の塩化チオニルでのtert−ブチル ４−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（CAS RN 269740-46-7）の処理により得る。
【０２５６】
中間体Ｃ−１
５−クロロ−６−フルオロ−３−（４−ピペリジル）−１Ｈ−インドール
工程［Ａ］  tert−ブチル ４−（５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシラート
ＭｅＯＨ（３mL）中の５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（０．２ｇ、１．１８mmol）、tert−ブチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（０．２５８ｇ、１．３mmol）及び水酸化カリウム（０．１４６ｇ、２．５９mmol）の混合物を、７０℃に一晩加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで処理した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物を、０〜８０％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．３７２ｇ、９０％）を褐色の固体として与えた； ＭＳ：２９５．３（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ＋）。
【０２５７】
工程［Ｂ］  tert−ブチル ４−（５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ＥｔＯＨ（３mL）及びＡｃＯＨ（１．５mL）中のtert−ブチル ４−（５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシラート（０．３００ｇ、０．８５５mmol）の溶液を、アルゴンでパージし、酸化白金（iv）（１９４mg、０．０８５mmol）を加えた。次に、懸濁液を水素でパージし、圧力５barの水素下にて室温で２０時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＨで希釈し、dicalite上で濾過した。得られた溶液を真空中で濃縮し、残留物を０〜４０％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．０７０ｇ、２３％）を白色の固体として与えた； ＭＳ：３５１．４（Ｍ−Ｈ−）。
【０２５８】
工程［Ｃ］  ５−クロロ−６−フルオロ−３−（４−ピペリジル）−１Ｈ−インドール
ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０．０４２mL、０．１７０mmol）を、ＭｅＯＨ（０．５mL）中のtert−ブチル ４−（５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．０１２ｇ、０．０３４mmol）の溶液に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残留物をジイソプロピルエーテルでトリチュレートした。固体の沈殿物を濾別し、さらに高真空下で乾燥して、標記化合物（０．０９５ｇ、９７％）を塩酸塩として淡ピンク色の固体として与えた； ＭＳ：２５３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５９】
中間体Ｃ−２
５−クロロ−３−（４−ピペリジル）−１Ｈ−インドール
標記化合物を中間体Ｃ−１と同様にして調製したが、工程［Ａ］で５−クロロ−１Ｈ−インドールを用いて、標記化合物を塩酸塩としてオフホワイトの固体として与えた； ＭＳ：２３５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６０】
中間体Ｃ−３
６−クロロ−３−（４−ピペリジル）−１Ｈ−インドール
標記化合物を中間体Ｃ−１と同様にして調製したが、工程［Ａ］で６−クロロ−１Ｈ−インドールを用いて、標記化合物を塩酸塩として黄色の固体として与えた； ＭＳ：２３５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６１】
中間体Ｃ−４
５−フルオロ−３−（４−ピペリジル）−１Ｈ−インドール
標記化合物を中間体Ｃ−１と同様にして調製したが、工程［Ａ］で５−フルオロ−１Ｈ−インドールを用いて、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた； ＭＳ：２１９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６２】
中間体Ｃ−５
６−フルオロ−３−（４−ピペリジル）−１Ｈ−インドール
標記化合物を中間体Ｃ−１と同様にして調製したが、工程［Ａ］で６−フルオロ−１Ｈ−インドールを用いて、標記化合物を淡黄色の固体として与えた； ＭＳ：２１９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６３】
中間体Ｃ−６
３−（４−ピペリジル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール
標記化合物を中間体Ｃ−１と同様にして調製したが、工程［Ａ］で６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール用いて、標記化合物を淡黄色の固体として与えた； ＭＳ：２６９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６４】
中間体Ｄ−１
５−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−３−（４−ピペリジル）インドール
工程［Ａ］  tert−ブチル ４−（５−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
０℃に冷却したＤＭＦ（１mL）中のtert-ブチル ４−（５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（中間体Ｃ−１［Ｂ］、０．０７０ｇ、０．１９８mmol）の溶液に、鉱油中の水素化ナトリウム６５％分散液（０．０９５ｇ、０．２３８mmol）を加え、反応混合物をこの温度で１５分間撹拌した。次に、ヨードメタン（０．０１５mL、０．２３８mmol）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注いだ。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発乾固した。残留物を、０〜２０％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．０４０ｇ、５５％）をオフホワイトの固体として与えた； ＭＳ：２６７．３（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ＋）
【０２６５】
工程［Ｂ］  ５−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−３−（４−ピペリジル）インドール
ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０．２０４mL、０．８１８mmol）を、ＭｅＯＨ（１mL）中のtert−ブチル ４−（５−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．０５０ｇ、０．１３６mmol）の溶液に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残留物をジイソプロピルエーテルでトリチュレートした。固体の沈殿物を濾別し、さらに高真空下で乾燥して、標記化合物（０．０４０ｇ、９７％）を塩酸塩としてオフホワイトの固体として与えた； ＭＳ：２６７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６６】
中間体Ｄ−２
５−クロロ−１−メチル−３−（４−ピペリジル）インドール
標記化合物を中間体Ｄ−１と同様にして調製したが、工程［Ａ］でtert−ブチル ４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（中間体Ｃ−２［Ｂ］）を用いて、標記化合物を塩酸塩としてピンク色の固体として与えた； ＭＳ：２４９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６７】
中間体Ｄ−３
６−クロロ−１−メチル−３−（４−ピペリジル）インドール
標記化合物を中間体Ｄ−１と同様にして調製したが、工程［Ａ］でtert−ブチル ４−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（中間体Ｃ−３、工程［Ｂ］）を用いて、標記化合物を塩酸塩として無色の固体として与えた； ＭＳ：２４９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６８】
中間体Ｄ−４
１−メチル−３−（４−ピペリジル）インドール
標記化合物を中間体Ｄ−１と同様にして調製したが、工程［Ａ］でtert−ブチル ４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（CAS RN 155302-28-6）を用いて、標記化合物を塩酸塩として無色の固体として与えた； ＭＳ：２１５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６９】
中間体Ｄ−５
５−フルオロ−１−メチル−３−（４−ピペリジル）インドール
標記化合物を中間体Ｄ−１と同様にして調製したが、工程［Ａ］でtert−ブチル ４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（中間体Ｃ−４、工程［Ｂ］）を用いて、標記化合物を塩酸塩として無色の固体として与えた； ＭＳ：２３３．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２７０】
中間体Ｄ−６
６−フルオロ−１−メチル−３−（４−ピペリジル）インドール
標記化合物を中間体Ｄ−１と同様にして調製したが、工程［Ａ］でtert−ブチル ４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（中間体Ｃ−５、工程［Ｂ］）を用いて、標記化合物を塩酸塩として無色の固体として与えた； ＭＳ：２３３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７１】
中間体Ｄ−６
６−クロロ−１−シクロプロピル−３−（４−ピペリジル）インドール
工程［Ａ］  tert−ブチル ４−（６−クロロ−１−シクロプロピル−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ＤＣＥ（０．５mL）中のtert−ブチル ４−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（中間体Ｃ−３［Ｂ］、０．０５ｇ、０．１４９mmol）、Ｎａ２ＣＯ３（０．０６３ｇ、０．５９７mmol）、シクロプロピルボロン酸（０．０５１ｇ、０．５９７mmol）、酢酸銅（II）（０．０５４ｇ、２９９μmol）及び２，２’−ビピリジン（０．０４７ｇ、０．２９９mmol）の混合物を、６０℃に６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷やし、飽和ＮＨ４Ｃ１水溶液でクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物を、０〜５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．０３４ｇ、６１％）を無色の油状物として与えた； ＭＳ：３１９．３（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ＋）。
【０２７２】
工程［Ｂ］  ６−クロロ−１−シクロプロピル−３−（４−ピペリジル）インドール
ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０．１８１mL、０．７２６mmol）を、ＭｅＯＨ（０．５mL）中のtert−ブチル ４−（６−クロロ−１−シクロプロピル−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．０３４ｇ、０．０９１mmol）の溶液に加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残留物をジイソプロピルエーテルでトリチュレートした。固体の沈殿物を濾別し、さらに高真空下で乾燥して、標記化合物（０．０２４ｇ、９８％）を塩酸塩として黄色の固体として与えた； ＭＳ：２７５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７３】
中間体Ｄ−７
１−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−（４−ピペリジル）インドール
標記化合物を中間体Ｄ−１と同様にして調製したが、工程［Ａ］でtert−ブチル ４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート及び３−クロロベンジルブロミドを用いて、標記化合物を塩酸塩としてオフホワイトの固体として与えた； ＭＳ：３２５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７４】
中間体Ｅ−１
２−［６−フルオロ−３−（４−ピペリジル）インダゾール−１−イル］エタノール
工程［Ａ］  tert−ブチル ４−［６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシエチル）インダゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
密閉管中で、ｎ−ＢｕＯＨ（０．８mL）中のtert−ブチル ４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．０５０ｇ、０．１５４mmol）と（２−ヒドロキシエチル）ヒドラジン（０．０２１mL、０．３０７mmol）の混合物を、１２０℃に一晩加熱した。冷却してすぐに、反応混合物を真空中で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物を、０〜９０％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．０４８ｇ、８６％）をオフホワイトの固体として与えた； ＭＳ：３０８．３（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ＋）。
【０２７５】
工程［Ｂ］  ２−［６−フルオロ−３−（４−ピペリジル）インダゾール−１−イル］エタノール
ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０．３３０mL、１．３２mmol）を、ＭｅＯＨ（０．６mL）中のtert−ブチル ４−［６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシエチル）インダゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（０．０４８ｇ、０．１３２mmol）の溶液に加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテルでトリチュレートした。固体の沈殿物を濾別し、さらに高真空下で乾燥して、標記化合物（０．０３０ｇ、８５％）を塩酸塩として橙色の固体として与えた； ＭＳ：２６４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７６】
中間体Ｅ−２
６−フルオロ−１−イソプロピル−３−（４−ピペリジル）インダゾール
標記化合物を中間体Ｅ−１と同様にして調製したが、工程［Ａ］でイソプロピルヒドラジンを用いて、標記化合物を塩酸塩として淡黄色の固体として与えた； ＭＳ：２６２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７７】
中間体Ｅ−３
６−クロロ−１−メチル−３−（４−ピペリジル）インダゾール
標記化合物を中間体Ｅ−１と同様にして調製したが、工程［Ａ］でtert−ブチル ４−（４−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシラート及びメチルヒドラジンを用いて、標記化合物を塩酸塩としてオフホワイトの固体として与えた； ＭＳ：２５０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７８】
実施例１
６−（４−ベンズヒドリルピペリジン−１−カルボニル）−７−フルオロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
【化３５】
2021504467.tif 000040
フラスコ中で、４−ベンズヒドリルピペリジン（中間体Ｂ−１、０．０２ｇ、０．０８０mmol）、７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸（中間体Ａ−２、０．０２ｇ、０．０９５mmol）及びＨＡＴＵ（０．０３６ｇ、０．０９５mmol）を、ＤＭＦ（０．５mL）に混合した。次に、ヒューニッヒ塩基（０．０３５mL、０．１９９mmol）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水に注ぎ、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物を、０〜１００％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．０２６ｇ、７４％）をオフホワイトの固体として与えた； ＭＳ：４４５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７９】
表１に列挙した以下の実施例を、示された中間体及び／又は市販の化合物を使用し、そして前述の精製方法、例えば、分取ＨＰＬＣ（Gemini NX column）、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー又はＳＦＣを使用して、実施例１の調製について記載した手順と同様にして調製した。
【表２】
2021504467.tif 000041
2021504467.tif 000042
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【０２８０】
表２に列挙した以下の実施例も、本明細書に記載された手順を用い、又は文献に記載された方法と同様にして調製した。当業者に公知の精製方法、例えば、分取ＨＰＬＣ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー又はＳＦＣを、最終生成物を精製するために使用した。
【表３】
2021504467.tif 000066
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【０２８１】
実施例６６及び６７
中間体Ｆ−１
２−（２−（３−ブロモフェノキシ）エトキシ）エタノール
ＭｅＣＮ（１２mL）中の２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル ４−メチルベンゼンスルホナート（２．５０ｇ、９．６mmol）、３−ブロモフェノール（１．９９ｇ、１１．５mmol）、及び炭酸セシウム（６．２６mg、１９．２mmol）の溶液を、７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して残留物を与え、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  ５：１〜１：１）により精製して、２−（２−（３−ブロモフェノキシ）エトキシ）エタノール（１．７８ｇ  ６３％）を無色の油状物として与えた； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.20 - 7.14 (m, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 6.94 - 6.82 (m, 1H), 4.18 - 4.12 (m, 2H), 3.92 - 3.86 (m, 2H), 3.88 - 3.71 (m, 2H), 3.73 - 3.66 (m, 2H), 2.18 (br s, 1H)。
【０２８２】
中間体Ｆ−２
２−（２−（３−ブロモフェノキシ）エトキシ）エチル ４−メチルベンゼンスルホナート
ＤＣＭ（４０mL）中の２−（２−（３−ブロモフェノキシ）エトキシ）エタノール（１．７８ｇ、６．８mmol）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．６９ｇ、８．８mmol）及びトリエチルアミン（１．９mL、１３．６mmol）の溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して残留物を与え、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  ５：１〜１：１）により精製して、２−（２−（３−ブロモフェノキシ）エトキシ）エチル ４−メチルベンゼンスルホナート（２．０１ｇ、７０％）を無色の油状物として与えた； ＬＣＭＳ：４１４．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８３】
中間体Ｆ−３
１−ブロモ−３−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）ベンゼン
ＴＨＦ（５０mL）中の２−（２−（３−ブロモフェノキシ）エトキシ）エチル ４−メチルベンゼンスルホナート（７８０mg、１．８８mmol）及びテトラブチルアンモニウムフルオリド（４．９１ｇ、１８．８mmol）の溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。反応溶液をブライン（３０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（６０mL）で抽出した。有機層をブライン（５×３０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して残留物を与え、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル  ２０：１）により精製して、１−ブロモ−３−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）ベンゼン（３５０mg、７０％）を無色の油状物として与えた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.19 - 7.08 (m, 3H), 6.88 (d, J=1.2, 2.3, 8.0 Hz, 1H), 4.71 - 4.65 (m, 1H), 4.59 - 4.53 (m, 1H), 4.19 - 4.11 (m, 2H), 3.95 - 3.85 (m, 3H), 3.82 - 3.78 (m, 1H)。
【０２８４】
中間体Ｆ−４
tert−ブチル−４−［［３−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］フェニル］−ヒドロキシ−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
Ｎ２下、ＴＨＦ（５mL）中の１−ブロモ−３−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）ベンゼン（３５０mg、１．３３mmol）の混合物に、ブチルリチウム溶液（０．９３mL、１．８６mmol）を撹拌しながら−７８℃で滴下した。撹拌を−７８℃で１時間続けた。次に、溶液に、tert−ブチル ４−ベンゾイルピペリジン−１−カルボキシラート（４２３．４４mg、１．４６mmol）を加え、得られた混合物を−７８℃で４時間撹拌した。反応溶液をブライン（２０mL）に注ぎ、酢酸エチル（２０mL）で抽出した。有機層を真空中で濃縮して残留物を与え、これを分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、tert−ブチル−４−［［３−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］フェニル］−ヒドロキシ−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１２０mg、１８％）を淡黄色の固体として与えた； ＬＣ−ＭＳ：４９６．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２８５】
中間体Ｆ−５
４−（（３−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）フェニル）（フェニル）メチレン）ピペリジン
ＤＣＭ（２mL）中のtert−ブチル−４−［［３−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］フェニル］−ヒドロキシ−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１２０mg、０．２５０mmol）及びトリフルオロ酢酸（０．２mL、２．５３mmol）の溶液を２５℃で１６時間撹拌した。反応溶液を真空中で濃縮して、４−（（３−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）フェニル）（フェニル）メチレン）ピペリジン（ＴＦＡ塩、９０mg、９９％）を無色の油状物として与えた； ＬＣ−ＭＳ：３５６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８６】
中間体Ｆ−６
４−（（３−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）フェニル）（フェニル）メチル）ピペリジン
ＴＨＦ（５mL）中の４−（（３−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）フェニル）（フェニル）メチレン）ピペリジン（９０mg、０．２５mmol）とＰｄ／Ｃ（２７mg、０．０３０mmol）の混合物を、Ｈ２（７６０mmHg）下、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮して、４−（（３−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）フェニル）（フェニル）メチル）ピペリジン（９０mg、９９％）を無色の油状物として与えた； ＬＣ−ＭＳ：３５８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８７】
rac−６−［４−［［３−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］フェニル］−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
ＤＣＭ（５mL）中の４−（（３−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）フェニル）（フェニル）メチル）ピペリジン（９０mg、０．２５mmol）、３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（４９mg、０．２５mmol）、トリエチルアミン（０．０４mL、０．３０mmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１１５mg、０．３００mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をブライン（３０mL）に注ぎ、ＤＣＭ（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮して残留物を与え、これを分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、６−［４−［［３−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］フェニル］−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（７０mg、５２％）を灰色の固体として与えた； ＬＣ−ＭＳ：５３３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
６−（４−（（３−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）フェニル）（フェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（７０mg、０．１３mmol）を、ＳＦＣ（方法：Column DAICEL CHIRALPAK AD（２５０mm＊３０mm、１０μm）、条件  ０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＩＰＡ、開始Ｂ、終了Ｂ ４５、勾配時間（分）３．４分； ７０分、１００％ Ｂ  保持時間（分）１０  流速（ml／分）７０）により分離して、６−［４−［（Ｒ）−［３−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］フェニル］−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン ６６（１６．３mg、収率２３％； ＬＣ−ＭＳ：５３３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋）及び６−［４−［（Ｓ）−［３−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］フェニル］−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン ６７（１６．５mg、収率２３％； ＬＣ−ＭＳ：５３３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）を白色の固体として与えた。
【０２８９】
実施例９３
６−［４−［［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−（４−フルオロフェニル）メチレン］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
【化３６】
2021504467.tif 000072
【０２９０】
中間体Ｇ−１
４−［［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−（４−フルオロフェニル）メチレン］ピペリジン
【化３７】
2021504467.tif 000073
標記化合物を、４−［［３−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］フェニル］−（４−フルオロフェニル）メチレン］ピペリジン（中間体Ｈ−４）と同様にして、１−ブロモ−４−（２−フルオロエトキシ）ベンゼン（CAS Nr. 332-47-8）及びtert−ブチル ４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（中間体Ｈ−２）から、調製した。収量９８５mg（８７％）、暗赤色の油状物； ＬＣＭＳ：３３０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
６−［４−［［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−（４−フルオロフェニル）メチレン］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
ＤＣＭ（１０mL）中の４−［［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−（４−フルオロフェニル）メチレン］ピペリジン（４８５mg、１．２５mmol）、３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（２４２mg、１．２５mmol）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（５７１mg、１．５mmol）、及びトリエチルアミン（０．２１mL、１．５mmol）の溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。反応溶液をブライン（３０mL）に注ぎ、ＤＣＭ（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、６−［４−［［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−（４−フルオロフェニル）メチレン］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（３４４mg、５２％）を白色の固体として生成した； ＬＣ−ＭＳ：５０５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９２】
実施例９４及び９５
６−［４−［（Ｓ又はＲ）−［３−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］フェニル］−（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
及び
６−［４−［（Ｒ又はＳ）−［３−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］フェニル］−（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
【化３８】
2021504467.tif 000074
【０２９３】
中間体Ｈ−１
tert−ブチル ４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ＤＭＦ（５０mL）中のＮ−Ｂｏｃ−イソニペコチン酸（１０．０ｇ、４３．６mmol）、Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミンＨＣｌ（６．３８ｇ、６５．４mmol）、トリエチルアミン（１２．２mL、８７．２３mmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７．０７ｇ、５２．３mmol）及びＥＤＣｌ（１０．０ｇ、５２．３mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して残留物を与え、これをＨＣｌ（１Ｍ）によりｐＨ＝７に中和し、そして酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して残留物を与え、これをフラッシュカラム（石油エーテル：酢酸エチル  １０：１）により精製して、tert−ブチル ４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１０ｇ、８４％）を淡黄色の固体として与えた； ＬＣ−ＭＳ：２９５．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２９４】
中間体Ｈ−２
tert−ブチル ４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ（２０mL）中のtert−ブチル ４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（８．２ｇ、３０mmol）の混合物に、４−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（６７．７mL、１３５mmol）を撹拌しながら０℃で滴下した。添加後、混合物をＮ２下、０℃で３時間撹拌した。混合物をブライン（８０mL）に注ぎ、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して残留物を与え、これをフラッシュカラム（石油エーテル：酢酸エチル  １０：１）により精製して、tert−ブチル ４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（７．８ｇ、６２％）を黄色の固体として与えた； ＬＣ−ＭＳ：３３０．０ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２９５】
中間体Ｈ−３
tert−ブチル ４−（（３−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）フェニル）（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Ｎ２下、ＴＨＦ（１０mL）中の１−ブロモ−３−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］ベンゼン（中間体Ｆ−３）（６００mg、２．２８mmol）の混合物に、ブチルリチウム（１．６mL、３．２mmol）を−７８℃で滴下し、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次に、tert−ブチル ４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（７７１mg、２．５１mmol）を加え、混合物を−７８℃でさらに５時間撹拌した。混合物をブライン（２０mL）に注ぎ、酢酸エチル（２０mL）で抽出した。有機層を真空中で濃縮して残留物を与え、これを分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、tert−ブチル ４−（（３−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）フェニル）（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１９０mg、１５％）を淡黄色の油状物として与えた； ＬＣ−ＭＳ：５１４．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２９６】
中間体Ｈ−４
４−［［３−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］フェニル］−（４−フルオロフェニル）メチレン］ピペリジン
ＤＣＭ（２mL）中のtert−ブチル ４−（（３−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）フェニル）（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１９０mg、０．３９０mmol）及びトリフルオロ酢酸（０．３mL、３．９mmol）の溶液を、２５℃で４時間撹拌した。反応溶液を真空中で濃縮して、４−（（３−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）フェニル）（４−フルオロフェニル）メチレン）ピペリジン（ＴＦＡ塩、１４０mg、０．３７０mmol、９６％）を無色の油状物として与えた； ＬＣ−ＭＳ：３７４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
中間体Ｈ−５
４−（（３−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）フェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン
ＴＨＦ（５mL）中の４−（（３−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）フェニル）（４−フルオロフェニル）メチレン）ピペリジン（１４０mg、０．３７０mmol）とＰｄ／Ｃ（４０mg、０．０４０mmol）の混合物を、Ｈ２（７６０mmHg）下、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、４−（（３−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）フェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン（１４０mg、８５％）を淡黄色の油状物として与えた； ＬＣ−ＭＳ：３７６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９８】
rac−６−［４−［［３−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］フェニル］−（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
ＤＣＭ（５mL）中の３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（７２mg、０．３７０mmol）、４−（（３−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）フェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン（１４０mg、０．３７０mmol）、トリエチルアミン（０．０６mL、０．４５mmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１７０mg、０．４５０mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をブライン（３０mL）に注ぎ、ＤＣＭ（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮して残留物を与え、これを分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、６−［４−［［３−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］フェニル］−（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（９８mg、４７％）を灰色の固体として与えた； ＬＣ−ＭＳ：５５１．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
rac−６−［４−［［３−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］フェニル］−（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（９８mg、０．１８mmol）を、ＳＦＣ（方法：Column DAICEL CHIRALPAK AD（２５０mm＊３０mm、１０μm）、条件  ０．１％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ、開始Ｂ ５０、終了Ｂ ５０、勾配時間（分）６．５分； ７０分、１００％ Ｂ  保持時間（分）１０  流速（mL／分）７０）により分離して、６−［４−［（Ｓ）−［３−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］フェニル］−（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン ６４（２３mg、収率２３％； ＬＣ−ＭＳ：５５１．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋）及び６−［４−［（Ｒ）−［３−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］フェニル］−（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン ６５（３７mg、収率３７％； ＬＣ−ＭＳ：５５１．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋）を白色の固体として与えた。
【０３００】
実施例９６及び９７
６−［４−［（Ｓ又はＲ）−［４−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］フェニル］−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
及び
６−［４−［（Ｒ又はＳ）−［４−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］フェニル］−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
【化３９】
2021504467.tif 000075
【０３０１】
中間体Ｉ−１
２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル ４−メチルベンゼンスルホナート
ＤＣＭ（２００mL）中のジエチレングリコール（５．０１ｇ、４７．２１mmol）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（４．５０mg、２３．６mmol）及びトリエチルアミン（８．５５mL、６１．３７mmol）の溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（３０mL）に加え、ＤＣＭ（２×５０mL）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  １０：１〜１：１）により精製して、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル ４−メチルベンゼンスルホナート（２．９５ｇ、４０％）を淡黄色の油状物として与えた； ＬＣ−ＭＳ  ２８３．０ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３０２】
中間体Ｉ−２
２−（２−（４−ブロモフェノキシ）エトキシ）エタノール
２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル ４−メチルベンゼンスルホナート（２．５０ｇ、９．６mmol）、４−ブロモフェノール（１．８３ｇ、１０．６mmol）、及び炭酸セシウム（６．２６mg、１９．２mmol）の溶液を、７０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  ５：１〜１：１）により精製して、２−（２−（４−ブロモフェノキシ）エトキシ）エタノール（１．２０ｇ、４３％）を無色の油状物として与えた；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.43 - 7.35 (m, 2H), 6.86 - 6.78 (m, 2H), 4.14 - 4.09 (m, 2H), 3.91 - 3.85 (m, 2H), 3.82 - 3.75 (m, 2H), 3.72 - 3.66 (m, 2H)。
【０３０３】
中間体Ｉ−３
２−［２−（４−ブロモフェノキシ）エトキシ］エチル ４−メチルベンゼンスルホナート
ＤＣＭ（４０mL）中の２−（２−（４−ブロモフェノキシ）エトキシ）エタノール（１．２０ｇ、４．６mmol）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．１４mg、５．９７mmol）及びトリエチルアミン（１．２８mL、９．１９mmol）の溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  ５：１〜１：１）により精製して、２−（２−（４−ブロモフェノキシ）エトキシ）エチル−４−メチルベンゼンスルホナート（１．７２mg、８５％）を白色の固体として与えた；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.83 - 6.76 (m, 2H), 4.25 - 4.18 (m, 2H), 4.07 - 4.01 (m, 2H), 3.83 - 3.75 (m, 4H), 2.44 (s, 3H)。
【０３０４】
中間体Ｉ−４
１−ブロモ−４−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）ベンゼン
ＴＨＦ（３０mL）中の２−（２−（４−ブロモフェノキシ）エトキシ）エチル−４−メチルベンゼンスルホナート（１．７２mg、４．１４mmol）及びＴＢＡＦ（１０．８ｇ、４１．４mmol）の溶液を、２５℃で１２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２００mL）を反応物に加え、溶液をＨ２Ｏ（４×５０mL）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  ２０：１〜５：１）により精製して、１−ブロモ−４−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）ベンゼン（７９８mg、６５％）を白色の固体として与えた；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.48 - 7.35 (m, 2H), 6.90 - 6.78 (m, 2H), 4.74 - 4.52 (m, 2H), 4.20 - 4.10 (m, 2H), 3.99 - 3.78 (m, 4H)。
【０３０５】
中間体Ｉ−５
tert−ブチル ４−［［４−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］フェニル］−ヒドロキシ−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ（７mL）中の１−ブロモ−４−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）ベンゼン（３００mg、１．１４mmol）の溶液に、ブチル−リチウム溶液（０．９１mL、２．２８mmol）を−７８℃で加え、得られた混合物を１時間撹拌した。次に、反応物を２５℃に温め、tert−ブチル ４−ベンゾイルピペリジン−１−カルボキシラート（３３０mg、１．１４mmol）を一度に加えた。撹拌をさらに２時間続けた。反応物をＨ２Ｏ（１０mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（６０mL）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  １０：１〜１：１）により精製して、tert−ブチル ４−［［４−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］フェニル］−ヒドロキシ−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１０５mg、１９％）を白色の固体として与えた； ＬＣ−ＭＳ：４９６．３ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３０６】
中間体Ｉ−６
４−（（４−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）フェニル）（フェニル）メチレン）ピペリジン
ＤＣＭ（０．５mL）中のtert−ブチル ４−［［４−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］フェニル］−ヒドロキシ−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１０５mg、０．２２０mmol）及びトリフルオロ酢酸（０．５mL、６．６５mmol）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮して、４−（（４−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）フェニル）（フェニル）メチレン）ピペリジン（ＴＦＡ塩、１１５mg、９７％）を赤色の油状物として与えた； ＬＣ−ＭＳ：３５６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０７】
中間体Ｉ−７
４−（（４−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）フェニル）（フェニル）メチル）ピペリジン
ＴＨＦ（５mL）中の４−（（４−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）フェニル）（フェニル）メチレン）ピペリジン（１１５mg、０．３２０mmol）及びＰｄ／Ｃ（２０mg）の溶液を、Ｈ２（７６０mmHg）下、２５℃で１６時間撹拌した。反応物をCeliteに通して濾過した。溶液を真空下で濃縮して、４−（（４−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）フェニル）（フェニル）メチル）ピペリジン（１１５mg、９０％）を黄色の油状物として与えた； ＬＣＭＳ：３５８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０８】
rac−６−［４−［［４−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］フェニル］−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
ＤＣＭ（２mL）中の３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（７４mg、０．３９mmol）、４−（（４−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）フェニル）（フェニル）メチル）ピペリジン（１１５mg、０．３２０mmol）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１５９mg、０．４２０mmol）及びトリエチルアミン（０．１１mL、０．７７０mmol）の溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（５mL）でクエンチし、ＤＣＭ（５mL）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、６−［４−［［４−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］フェニル］−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（９５mg、５４％）を白色の固体として与えた； ＬＣＭＳ：５３３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０９】
６−［４−［［４−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］フェニル］−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（９０mg、０．１７mmol）を、ＳＦＣ（方法：Column DAICEL CHIRALPAK AD  ２５０mm＊３０mm、１０μm、条件  ０．１％ ＮＨ３／Ｈ２Ｏ ＩＰＡ、開始Ｂ、終了Ｂ  ４５、勾配時間（分）３．４分； ７０分、１００％ Ｂ  保持時間（分）１０  流速（mL／分）７０）により分離して、６−［４−［（Ｓ）−［４−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］フェニル］−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（２２mg、収率２４％； ＬＣ−ＭＳ：５３３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）及び６−［４−［（Ｒ）−［４−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］フェニル］−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（３５mg、収率３８％； ＬＣ−ＭＳ：５３３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）を白色の固体として与えた。
【０３１０】
実施例９８及び９９
６−［４−［（Ｓ又はＲ）−（６−フルオロ−２−ピリジル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
及び
６−［４−［（Ｒ又はＳ）−（６−フルオロ−２−ピリジル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
【化４０】
2021504467.tif 000076
【０３１１】
中間体Ｊ−１
tert−ブチル ４−（フェニル（２−トシルヒドラゾノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（１０mL）中の４−メチルベンゼンスルホンヒドラジド（１．７ｇ、９．１mmol）及びtert−ブチル ４−ベンゾイルピペリジン−１−カルボキシラート（２．２ｇ、７．６mmol）の溶液を、８０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を真空中で濃縮して残留物を与え、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル  ５：１）により精製して、tert−ブチル ４−（フェニル（２−トシルヒドラゾノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２．０ｇ、４８％）を白色の固体として与えた； ＬＣ−ＭＳ：４８０．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３１２】
中間体Ｊ−２
tert−ブチル ４−（（６−フルオロピリジン−２−イル）（フェニル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（１０mL）中の２−ブロモ−６−フルオロピリジン（４１５mg、２．３６mmol）、tert−ブチル ４−（フェニル（２−トシルヒドラゾノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（９００mg、１．９７mmol）、ＬｉＯｔＢｕ（２３６mg、２．９５mmol）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（１３８mg、０．２００mmol）の混合物を、Ｎ２下、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して残留物を与え、これをフラッシュカラム（石油エーテル：酢酸エチル  ２０：１）により精製して、tert−ブチル ４−（（６−フルオロピリジン−２−イル）（フェニル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシラート（２２０mg、０．６００mmol、２９％）を淡黄色の固体として与えた； ＬＣ−ＭＳ：３９１．３ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３１３】
中間体Ｊ−３
２−フルオロ−６−（フェニル（ピペリジン−４−イリデン）メチル）ピリジン
ＤＣＭ（５mL）中のtert−ブチル ４−（（６−フルオロピリジン−２−イル）（フェニル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシラート（２２０mg、０．６００mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．４６mL、５．９７mmol）を加え、混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、２−フルオロ−６−（フェニル（ピペリジン−４−イリデン）メチル）ピリジン（ＴＦＡ塩、１５５mg、９６％）を褐色の油状物として与えた； ＬＣ−ＭＳ：２６９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１４】
中間体Ｊ−４
２−フルオロ−６−（フェニル（ピペリジン−４−イル）メチル）ピリジン
ＴＨＦ（３mL）中の２−フルオロ−６−（フェニル（ピペリジン−４−イリデン）メチル）ピリジン（１５５mg、０．５８０mmol）とＰｄ／Ｃ（６１５mg、０．５８０mmol）の混合物を、Ｈ２（７６０mmHg）下、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮して、２−フルオロ−６−（フェニル（ピペリジン−４−イル）メチル）ピリジン（１５６mg、９９％）を無色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ：２７１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１５】
rac−６−［４−［（６−フルオロ−２−ピリジル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
ＤＣＭ（５mL）中の３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（１１１mg、０．５８０mmol）、２−フルオロ−６−（フェニル（ピペリジン−４−イル）メチル）ピリジン（１５６mg、０．５８０mmol）、トリエチルアミン（０．１０mL、０．６９mmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（２６３mg、０．６９０mmol）の溶液を、２５℃で３時間撹拌した。反応溶液をブライン（３０mL）に注ぎ、ＤＣＭ（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮して残留物を与え、これを分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、６−［４−［（６−フルオロ−２−ピリジル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（６７mg、２６％）を白色の固体として与えた； ＬＣ−ＭＳ：４４６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１６】
６−（４−（（６−フルオロピリジン−２−イル）（フェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（６２mg、０．１４mmol）を、ＳＦＣ（方法  Column DAICEL CHIRALCEL OJ（２５０mm＊３０mm、１０μm）、条件  ０．１％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ ＭｅＯＨ、開始Ｂ ４５  終了Ｂ ４５、勾配時間（分）３．４分； ５０分  １００％ Ｂ  保持時間（分）０  流速（ml／分）７０ｇ／分）により分離して、６−［４−［（Ｓ又はＲ）−（６−フルオロ−２−ピリジル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（１７mg、収率２８％； ＬＣ−ＭＳ：４４６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）及び６−［４−［（Ｒ又はＳ）−（６−フルオロ−２−ピリジル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（１４mg、収率２２％； ＬＣ−ＭＳ：４４６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）を白色の固体として与えた。
【０３１７】
実施例１００
７−［４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化４１】
2021504467.tif 000077
【０３１８】
中間体Ｋ−１
メチル ４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロベンゾアート
酢酸（２０mL）中のバニリン酸メチル（８．００ｇ、４３．９mmol）の溶液に、ＨＮＯ３（３．６９ｇ、５２．７mmol）を３時間かけて２５℃で加えた。得られた固体を濾過し、Ｈ２Ｏ（３×１００mL）で洗浄し、次に真空下で乾燥して、メチル ４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロ−ベンゾアート（６．２０ｇ、５９％）を淡黄色の固体として与えた；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 11.09 (br, 1H), 8.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.97 (s, 3H)。
【０３１９】
中間体Ｋ−２
メチル ３−メトキシ−５−ニトロ−４−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ］ベンゾアート
ＤＣＭ（１００mL）中のメチル ４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロベンゾアート（６．２０ｇ、２７．３mmol）及びピリジン（４．３７ｇ、５４．６mmol）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（８．４７ｇ、３０．０mmol）を２５℃で加え、得られた混合物を１時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（８０mL）でクエンチした。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  ２０：１〜１０：１）により精製して、メチル ３−メトキシ−５−ニトロ−４−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ］ベンゾアート（５．８０ｇ、５３％）を淡黄色の固体として与えた；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (s, 3H)。
【０３２０】
中間体Ｋ−３
メチル ４−ヨード−３−メトキシ−５−ニトロベンゾアート
ＤＭＳＯ（３０mL）中のメチル ３−メトキシ−５−ニトロ−４−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ］ベンゾアート（３．８０ｇ、１０．６mmol）及びＮａＩ（２．３８ｇ、１５．９mmol）の溶液を、８０℃で４０時間撹拌した。反応物を水（２０mL）でクエンチした。得られた黄色の固体を濾過により収集し、次にＥｔＯＡｃ（５０mL）に溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  １０：１）により精製して、メチル ４−ヨード−３−メトキシ−５−ニトロベンゾアート（２．３０ｇ、５８％）を淡黄色の固体として与えた；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.94 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.99 (s, 3H)。
【０３２１】
中間体Ｋ−４
メチル ４−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−３−メトキシ−５−ニトロベンゾアート
ＤＭＦ（２mL）中のメチル ４−ヨード−３−メトキシ−５−ニトロベンゾアート（２．００ｇ、５．９mmol）、アクリル酸エチル（１．１９mg、１１９mmol）、酢酸パラジウム（４０３mg、１．８mmol）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（５４２mg、１．７８mmol）及びトリエチルアミン（１．７mL、１２mmol）の溶液を、１１０℃で１６時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  ２：１）により精製して、メチル ４−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−３−メトキシ−５−ニトロベンゾアート（６４０mg、２７％）を淡黄色の固体として与えた。この物質を次の工程でそのまま用いた。
【０３２２】
中間体Ｋ−５
メチル ５−メトキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（３０mL）中のメチル メチル ４−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−３−メトキシ−５−ニトロベンゾアート（６４０mg、２．１mmol）及びＰｄ／Ｃ（１００mg）の溶液を、Ｈ２（２５００mmHg）下、９０℃で１６時間撹拌した。混合物をCeliteに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、メチル ５−メトキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキシラート（４４５mg、７４％）を淡黄色の固体として与えた； ＬＣＭＳ：２３６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２３】
中間体Ｋ−６
５−メトキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボン酸
Ｈ２Ｏ（４mL）及びＭｅＯＨ（２０mL）中のメチル ５−メトキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキシラート（４８０mg、２．０mmol）及び水酸化ナトリウム（１６３．２mg、４．１mmol、２当量）の溶液を、５０℃で１時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（１０mL）に溶解し、ＨＣｌ（水溶液、１Ｍ）で溶液をｐＨ＝２〜３に酸性化した。沈殿物の固体を濾過により収集して、５−メトキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボン酸（２９８mg、６３％）を黄色の固体として与えた； ＬＣＭＳ：２２２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２４】
７−［４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
ＤＣＭ（３mL）中の４−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン（中間体Ｂ−３）（１００mg、０．３５mmol）、５−メトキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボン酸（７７mg、０．３５mmol）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１５９mg、０．４mmol）及びトリエチルアミン（０．１mL、０．７mmol）の溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（５mL）でクエンチし、ＤＣＭ（５mL）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＴＦＡ）により精製し、次に得られた溶液を凍結乾燥して、７−［４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（８．５mg、４．９％）を白色の固体として与えた； ＬＣ−ＭＳ：４９１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２５】
実施例１０１
７−（４−ベンズヒドリルピペリジン−１−カルボニル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化４２】
2021504467.tif 000078
ＤＣＭ（５mL）中の４−ベンズヒドリルピペリジン（１４２mg、０．５６mmol）、５−メトキシ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−７−カルボン酸（１２５mg、０．５６mmol）、トリエチルアミン（０．１mL、０．６８mmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（２５８mg、０．６８mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をブライン（３０mL）に注ぎ、ＤＣＭ（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して残留物を与え、これを分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、７−（４−ベンズヒドリルピペリジン−１−カルボニル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１１３mg、４３％）を白色の固体として与えた； ＬＣ−ＭＳ：４５５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２６】
実施例１０２及び１０３
６−［４−［（Ｓ又はＲ）−（６−フルオロ−３−ピリジル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
及び
６−［４−［（Ｒ又はＳ）−（６−フルオロ−３−ピリジル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
【化４３】
2021504467.tif 000079
【０３２７】
中間体Ｌ−１
tert−ブチル ４−（（６−フルオロピリジン−３−イル）（フェニル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（１０mL）中の５−ブロモ−２−フルオロピリジン（５７７mg、３．２８mmol）、tert−ブチル ４−（フェニル（２−トシルヒドラゾノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（中間体Ｊ−１）（１．００ｇ、２．１９mmol）、ＬｉＯｔＢｕ（２６２mg、３．２８mmol）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（１５３mg、０．２２０mmol）の混合物を、Ｎ２下、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して残留物を与え、これをフラッシュカラム（石油エーテル：酢酸エチル  ２０：１）により精製して、tert−ブチル ４−（（６−フルオロピリジン−３−イル）（フェニル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシラート（１８０mg、２２％）を淡黄色の固体として与えた； ＬＣ−ＭＳ：３１３．２ ［Ｍ−５６＋Ｈ］＋。
【０３２８】
中間体Ｌ−２
２−フルオロ−５−（フェニル（ピペリジン−４−イリデン）メチル）ピリジン
ＤＣＭ（２０mL）中のtert−ブチル ４−（（６−フルオロピリジン−３−イル）（フェニル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシラート（１８０mg、０．４９０mmol）及びトリフルオロ酢酸（１．０mL、１３mmol）の溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、生成物２−フルオロ−５−（フェニル（ピペリジン−４−イリデン）メチル）ピリジン（ＴＦＡ塩、１２０mg、９２％）を無色の油状物として与えた； ＬＣ−ＭＳ：２６９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２９】
中間体Ｌ−３
２−フルオロ−５−［フェニル（ピペリジン−４−イル）メチル］ピリジン
ＴＨＦ（１０mL）中の２−フルオロ−５−［フェニル（ピペリジン−４−イリデン）メチル］ピリジン（１２０mg、０．４５０mmol）とＰｄ／Ｃ（２４mg、０．０２０mmol）の混合物を、Ｈ２（７６０mmHg）下、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮して、２−フルオロ−５−［フェニル（ピペリジン−４−イル）メチル］ピリジン（１２２mg、７０％）を白色の固体として与えた； ＬＣ−ＭＳ：２７１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３０】
rac−６−［４−［（６−フルオロ−３−ピリジル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
ＤＣＭ（５mL）中の３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（８７mg、０．４５０mmol）、２−フルオロ−５−（フェニル（ピペリジン−４−イル）メチル）ピリジン（１２２mg、０．４５０mmol）、トリエチルアミン（０．０８mL、０．５４mmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（２０６mg、０．５４０mmol）の溶液を、２５℃で３時間撹拌した。反応溶液をブライン（３０mL）に注ぎ、ＤＣＭ（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮して残留物を与え、これを分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、６−［４−［（６−フルオロ−３−ピリジル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（８９mg、４４％）を白色の固体として与えた； ＬＣ−ＭＳ：４４６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３１】
６−［４−［（６−フルオロ−３−ピリジル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（８９mg、０．２０mmol）を、ＳＦＣ（方法：Column DAICEL CHIRALCEL OJ（２５０mm＊５０mm、１０μm）、条件  ０．１％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ ＭｅＯＨ  開始Ｂ ３０％ ＭｅＯＨ、終了Ｂ ３０％ ＭｅＯＨ  勾配時間（分）５．２分； １４０分、１００％ Ｂ  保持時間（分）０、流速（ml／分）６０ｇ／分）により分離して、６−［４−［（Ｓ又はＲ）−（６−フルオロ−３−ピリジル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（１６mg、収率１７％； ＬＣ−ＭＳ：４４６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）及び６−［４−［（Ｒ又はＳ）−（６−フルオロ−３−ピリジル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（２６mg、収率２９％； ＬＣ−ＭＳ：４４６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）を白色の固体として与えた。
【０３３２】
実施例１０４及び１０５
６−［４−［（Ｓ又はＲ）−（３，４−ジメトキシフェニル）−（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
及び
６−［４−［（Ｒ又はＳ）−（３，４−ジメトキシフェニル）−（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
【化４４】
2021504467.tif 000080
【０３３３】
中間体Ｍ−１
tert−ブチル ４−（（３，４−ジメトキシフェニル）（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ（３０mL）中の４−ブロモベラトロール（１．２７ｇ、５．８６mmol）の溶液に、ブチルリチウム（３．２８mL、８．２mmol）を撹拌しながら−７８℃で滴下した。撹拌を−７８℃で１時間続けた。次に、tert−ブチル ４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．８０ｇ、５．８６mmol）を加え、混合物を−７８℃で５時間撹拌した。混合物をブライン（５０mL）に注ぎ、酢酸エチル（２×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮して、tert−ブチル ４−（（３，４−ジメトキシフェニル）（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２．４ｇ、９１％）を無色の油状物として与えた； ＬＣ−ＭＳ：４６８．４ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３３４】
中間体Ｍ−２
４−（（３，４−ジメトキシフェニル）（４−フルオロフェニル）メチレン）ピペリジン
ＤＣＭ（２０mL）中のtert−ブチル ４−（（３，４−ジメトキシフェニル）（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２．４ｇ、５．４mmol）とトリフルオロ酢酸（４．１５mL、５３．８７mmol）の混合物を、２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、４−（（３，４−ジメトキシフェニル）（４−フルオロフェニル）メチレン）ピペリジン（ＴＦＡ塩、１．７ｇ、９６％）を褐色の油状物として与えた； ＬＣ−ＭＳ：３２８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３５】
中間体Ｍ−３
４−（（３，４−ジメトキシフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン
ＴＨＦ（１０mL）中の４−（（３，４−ジメトキシフェニル）（４−フルオロフェニル）メチレン）ピペリジン（１．７ｇ、５．２mmol）とＰｄ／Ｃ（２７６mg、０．２６０mmol）の混合物を、Ｈ２（７６０mmHg）下、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮して残留物を与え、これを分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、４−（（３，４−ジメトキシフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン（９００mg、５２％）を白色の固体として与えた； ＬＣ−ＭＳ：３３０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３６】
中間体Ｍ−４及びＭ−５
（Ｓ又はＲ）−４−（（３，４−ジメトキシフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン及び（Ｒ又はＳ）−４−（（３，４−ジメトキシフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン
４−（（３，４−ジメトキシフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン（９００mg）を、ＳＦＣ（方法：Column DAICEL CHIRALPAK AD（２５０mm＊５０mm、１０μm）、条件  ０．１％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ ＭｅＯＨ、開始Ｂ ２５、終了Ｂ ２５  勾配時間（分）５．５分：９００分、１００％ Ｂ  保持時間（分）０、流速（ml／分）５０ｇ／分）により分離して、（Ｓ又はＲ）−４−（（３，４−ジメトキシフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン（２７８mg、収率２９％； ＬＣ−ＭＳ：３３０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）及び（Ｒ又はＳ）−４−（（３，４−ジメトキシフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン（４２６mg、収率４４％； ＬＣ−ＭＳ：３３０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）をオフホワイトの固体として与えた。
【０３３７】
６−［４−［（Ｓ又はＲ）−（３，４−ジメトキシフェニル）−（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
ＤＣＭ（２mL）中の３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（３５mg、０．１８mmol）、（Ｓ又はＲ）−４−（（３，４−ジメトキシフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン（６０mg、０．１８mmol）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（８３mg、０．２２mmol）及びトリエチルアミン（０．０５mL、０．３６mmol）の溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（２mL）でクエンチし、ＤＣＭ（５mL）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＴＦＡ）により精製して、６−［４−［（Ｓ又はＲ）−（３，４−ジメトキシフェニル）−（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（４１mg、４４％）をオフホワイトの固体として与えた； ＬＣ−ＭＳ：５０５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３８】
他の鏡像異性体を、３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（３５mg、０．１８mmol）、及び（Ｒ又はＳ）−４−（（３，４−ジメトキシフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン（６０mg、０．１８mmol）から、同様に調製した。収量２９mg（３１％）、オフホワイトの固体； ＬＣ−ＭＳ：５０５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３９】
実施例１０６
７−［４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−５−（２−フルオロエトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化４５】
2021504467.tif 000081
【０３４０】
中間体Ｎ−１
メチル ５−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキシラート
ＢＢｒ３（２．３４ｇ、９．３mmol）を、−７８℃で、ＤＣＭ（１５mL）中のメチル ５−メトキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキシラート（中間体Ｋ−５）（４４０mg、１．８７mmol）の溶液に滴下した。室温で１６時間撹拌した後、反応物をＭｅＯＨ（３mL）でクエンチした。次に、反応溶液を真空下で濃縮し、Ｈ２Ｏ（１０mL）を加えた。得られた沈殿物を収集し、真空下で乾燥して、メチル ５−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキシラート（３４０mg、７１％）を灰色の固体として与えた； ＬＣＭＳ：２２２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４１】
中間体Ｎ−２
メチル ５−（２−フルオロエトキシ）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキシラート
ＤＭＦ（８mL）中のメチル ５−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキシラート（４００mg、１．８mmol）、１−ブロモ−２−フルオロエタン（６８９mg、５．４mmol）及び炭酸カリウム（７５０mg、５．４mmol）の溶液を、４５℃で１６時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（３mL）でクエンチし、得られた固体を濾過により分離して、メチル ５−（２−フルオロエトキシ）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキシラート（２９０mg、５７％）を黄色の固体として与えた； ＬＣ−ＭＳ：２６８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４２】
中間体Ｎ−３
５−（２−フルオロエトキシ）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボン酸
ＭｅＯＨ（１０mL）及びＨ２Ｏ（５mL）中のメチル メチル ５−（２−フルオロエトキシ）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキシラート（２９０mg、１．０９mmol）及びＮａＯＨ（２１７mg、５．４３mmol）の溶液を、５０℃で１時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（１５mL）に溶解し、次にＨＣｌ（水溶液、１Ｍ）によりｐＨ＝１〜２に酸性化した。１０分間撹拌した後、固体が沈殿し、濾過により収集して、５−（２−フルオロエトキシ）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボン酸（２５６mg、９２％）を黄色の固体として与えた； ＬＣ−ＭＳ：２５４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４３】
７−［４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−５−（２−フルオロエトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
ＤＣＭ（４mL）中の４−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン（中間体Ｂ−３）（１０６mg、０．４mmol）、５−（２−フルオロエトキシ）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボン酸（５０mg、０．２mmol）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（９０mg、０．２４mmol）、及びトリエチルアミン（０．０３mL、０．２mmol）の溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（１５mL）で希釈し、Ｈ２Ｏ（８mL）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＴＦＡ）により精製して、７−［４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−５−（２−フルオロエトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（４０mg、３８％）を白色の固体として与えた； ＬＣ−ＭＳ：５２３．２， ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４４】
実施例１０７及び１０８
６−［４−［（Ｒ又はＳ）−［４−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］フェニル］−（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
及び
６−［４−［（Ｓ又はＲ）−［４−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］フェニル］−（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
【化４６】
2021504467.tif 000082
【０３４５】
中間体Ｏ−１
tert−ブチル ４−（（４−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）フェニル）（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ（１０mL）中の１−ブロモ−４−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）ベンゼン（中間体Ｉ−４）（５００mg、１．９mmol）の−７８℃で撹拌した混合物に、ブチルリチウム溶液（１．０６mL、２．６６mmol）を滴下し、次に、撹拌を−７８℃で１時間続けた。次に、tert−ブチル ４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（６４２．５２mg、２．０９mmol、１．１当量）を加え、撹拌を−７８℃で４時間続けた。反応混合物をブライン（３０mL）に注ぎ、酢酸エチル（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮して残留物を与え、これを分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、tert−ブチル ４−（（４−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）フェニル）（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３０２mg、３２％）を淡黄色の油状物として与えた； ＬＣ−ＭＳ：５１４．４ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３４６】
中間体Ｏ−２
４−（（４−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）フェニル）（４−フルオロフェニル）メチレン）ピペリジン
ＤＣＭ（１０mL）中のtert−ブチル ４−（（４−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）フェニル）（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３００mg、０．６１mmol）とトリフルオロ酢酸（０．４７mL、６．１mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、４−（（４−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）フェニル）（４−フルオロフェニル）メチレン）ピペリジン（ＴＦＡ塩、２１０mg、０．５６０mmol、９２％）を褐色の油状物として与えた； ＬＣ−ＭＳ：３７４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４７】
中間体Ｏ−３
４−（（４−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）フェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン
ＴＨＦ（１０mL）中の４−（（４−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）フェニル）（４−フルオロフェニル）メチレン）ピペリジン（２１０mg、０．５６０mmol）とＰｄ／Ｃ（３０mg、０．０３０mmol）の混合物を、Ｈ２（７６０mmHg）下、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮して、４−（（４−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）フェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン（１６０mg、５４％）を無色の油状物として与えた； ＬＣ−ＭＳ：３７６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４８】
rac−６−［４−［［４−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］フェニル］−（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
ＤＣＭ（５mL）中の４−（（４−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）フェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン（１６０mg、０．４３０mmol）、３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（８２mg、０．４３mmol）、トリエチルアミン（０．０７mL、０．５１０mmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１９４mg、０．５１０mmol）の混合物を、２５℃で４時間撹拌した。反応混合物をブライン（２０mL）に注ぎ、ＤＣＭ（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮して残留物を与え、これを分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、６−［４−［［４−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］フェニル］−（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（９８mg、４１％）を白色の固体として与えた； ＬＣ−ＭＳ：５５１．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４９】
６−［４−［［４−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］フェニル］−（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（９８mg、０．１８mmol）を、ＳＦＣ（方法：Column DAICEL CHIRALCEL OD（２５０mm＊３０mm、１０μm）、条件  ０．１％ ＮＨ３・Ｈ-２Ｏ ＭｅＯＨ  開始Ｂ ４５、終了Ｂ ４５  勾配時間（分）３．９分：９０分、１００％ Ｂ  保持時間（分）０、流速（ml／分）７０ｇ／分）により分離して、６−［４−［（Ｒ又はＳ）−［４−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］フェニル］−（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（４１mg、収率４１％； ＬＣ−ＭＳ：５５１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）及び６−［４−［（Ｓ又はＲ）−［４−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］フェニル］−（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（４６mg、収率４５％； ＬＣ−ＭＳ：５５１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）を白色の固体として与えた。
【０３５０】
実施例１０９
７−（４−ベンズヒドリルピペリジン−１−カルボニル）−５−（２−フルオロエトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化４７】
2021504467.tif 000083
ＤＣＭ（２mL）中の５−（２−フルオロエトキシ）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボン酸（中間体Ｎ−３）（５０mg、０．２０mmol）、４−ベンズヒドリルピペリジン（５０mg、０．２０mmol）、トリエチルアミン（０．０３mL、０．２４mmol、１．２）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１１３mg、０．３００mmol）の混合物を、２５℃で４時間撹拌した。混合物をブライン（２０mL）に注ぎ、ＤＣＭ（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮して残留物を与え、これを分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、７−（４−ベンズヒドリルピペリジン−１−カルボニル）−５−（２−フルオロエトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２８mg、２８％）を白色の固体として与えた； ＬＣ−ＭＳ：４８７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５１】
実施例１１０及び１１１
６−［４−［（Ｓ又はＲ）−（４−フルオロフェニル）−（２−フルオロ−４−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
及び
６−［４−［（Ｒ又はＳ）−（４−フルオロフェニル）−（２−フルオロ−４−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
【化４８】
2021504467.tif 000084
【０３５２】
中間体Ｐ−１
tert−ブチル ４−（（４−フルオロフェニル）（２−トシルヒドラゾノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（１０mL）中の４−メチルベンゼンスルホンヒドラジド（１．８２ｇ、９．７６mmol）及びtert−ブチル ４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（中間体Ｈ−２）（３．０ｇ、９．８mmol）の溶液を、８０℃で２４時間撹拌した。反応溶液を真空中で濃縮して残留物を与え、これをフラッシュカラム（石油エーテル：酢酸エチル  １０：１）により精製して、tert−ブチル ４−（（４−フルオロフェニル）（２−トシルヒドラゾノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３．１ｇ、６０％）を無色の油状物として与えた； ＬＣ−ＭＳ：４９８．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３５３】
中間体Ｐ−２
tert−ブチル ４−（（４−フルオロフェニル）（２−フルオロピリジン−４−イル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（１０mL）中のtert−ブチル ４−（（４−フルオロフェニル）（２−トシルヒドラゾノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．００ｇ、２．１mmol）、４−ブロモ−２−フルオロピリジン（５５５mg、３．１５mmol、１．５当量）、ＬｉＯｔＢｕ（２５２mg、３．１５mmol）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（１４８mg、０．２１０mmol）の混合物を、Ｎ２下、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して残留物を与え、これをフラッシュカラム（石油エーテル：酢酸エチル  ２０：１）により精製して、tert−ブチル ４−（（４−フルオロフェニル）（２−フルオロピリジン−４−イル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシラート（２４０mg、２１％）を淡黄色の固体として与えた； ＬＣ−ＭＳ：３８７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５４】
中間体Ｐ−３
２−フルオロ−４−（（４−フルオロフェニル）（ピペリジン−４−イリデン）メチル）ピリジン
ＤＣＭ（５mL）中のtert−ブチル ４−（（４−フルオロフェニル）（２−フルオロピリジン−４−イル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシラート（２４０mg、０．６２０mmol）とトリフルオロ酢酸（３５４mg、３．１１mmol）の混合物を、２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、２−フルオロ−４−（（４−フルオロフェニル）（ピペリジン−４−イリデン）メチル）ピリジン（ＴＦＡ塩、１６０mg、９０％）を褐色の油状物として与えた； ＬＣ−ＭＳ：２８７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５５】
中間体Ｐ−４
２−フルオロ−４−（（４−フルオロフェニル）（ピペリジン−４−イル）メチル）ピリジン
ＴＨＦ（１０mL）中の２−フルオロ−４−［（４−フルオロフェニル）−（４−ピペリジリデン）メチル］ピリジン（１６０mg、０．５６０mmol）及びＰｄ／Ｃ（５９５mg、０．５６０mmol）の混合物を、Ｈ２（７６０mmHg）下、２５℃で２４時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮して、２−フルオロ−４−（（４−フルオロフェニル）（ピペリジン−４−イル）メチル）ピリジン（１５６mg、９６％）を白色の固体として与えた； ＬＣ−ＭＳ：２８９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５６】
rac−６−［４−［（４−フルオロフェニル）−（２−フルオロ−４−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
ＤＣＭ（５mL）中の３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（１０４mg、０．５４０mmol）、２−フルオロ−４−（（４−フルオロフェニル）（ピペリジン−４−イル）メチル）ピリジン（１５６mg、０．５４０mmol）、トリエチルアミン（０．０９mL、０．６５０mmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（２４７mg、０．６５０mmol）の溶液を、２５℃で３時間撹拌した。反応溶液をブライン（３０mL）に注ぎ、ＤＣＭ（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮して残留物を与え、これを分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、６−［４−［（４−フルオロフェニル）−（２−フルオロ−４−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（５０mg、１９％）を白色の固体として与えた； ＬＣ−ＭＳ：４６４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５７】
６−［４−［（４−フルオロフェニル）−（２−フルオロ−４−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（５０．０mg、０．１１０mmol、１当量）を、ＳＦＣ（方法：Column DAICEL CHIRALPAK AD（２５０mm＊５０mm、１０μm）、条件  ０．１％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ ＭｅＯＨ、開始Ｂ ２５、終了Ｂ ２５  勾配時間（分）５．５分：９００分、１００％ Ｂ  保持時間（分）０、流速（ml／分）５０ｇ／分）により分離して、６−［４−［（Ｓ又はＲ）−（４−フルオロフェニル）−（２−フルオロ−４−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（１３mg、２５％； ＬＣＭＳ：４６４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）及び６−［４−［（Ｒ又はＳ）−（４−フルオロフェニル）−（２−フルオロ−４−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（１８mg、３４％； ＬＣＭＳ：４６４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）を白色の固体として与えた。
【０３５８】
実施例１１２及び１１３
６−［４−［（Ｓ又はＲ）−（４−フルオロフェニル）−（ｐ−トリル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
及び
６−［４−［（Ｒ又はＳ）−（４−フルオロフェニル）−（ｐ−トリル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
【化４９】
2021504467.tif 000085
【０３５９】
中間体Ｑ−１
tert−ブチル ４−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）（ｐ−トリル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ（４０mL）中の４−ブロモトルエン（１．７０ｇ、９．９４mmol）の−７８℃で撹拌した溶液に、ブチルリチウム溶液（５．５７mL、１３．９mmol）を加えた。１時間撹拌した後、tert−ブチル ４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（中間体Ｈ−２）（３．０５ｇ、９．９４mmol）を混合物に加え、撹拌を−７８℃で１時間続けた。次に、反応物を２５℃に温め、さらに１３時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、５０mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００mL）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮して、tert−ブチル ４−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）（ｐ−トリル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２．８５ｇ、７１％）を淡黄色の油状物として与えた； ＬＣＭＳ：４２２．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３６０】
中間体Ｑ−２
４−［（４−フルオロフェニル）−（ｐ−トリル）メチレン］ピペリジン
ＤＣＭ（２０mL）中のtert−ブチル ４−［（４−フルオロフェニル）−ヒドロキシ−（ｐ−トリル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（２．８３ｇ、７．０８mmol）及びトリフルオロ酢酸（１１mL、１４２mmol）の溶液を、２５℃で３時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＴＦＡ）により精製して、４−［（４−フルオロフェニル）−（ｐ−トリル）メチレン］ピペリジン（１．３６mg、６７％）を淡黄色の半固体として与えた； ＬＣ−ＭＳ：２８２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６１】
中間体Ｑ−３
４−［（４−フルオロフェニル）−（ｐ−トリル）メチル］ピペリジン
ＤＭＦ（５０mL）中の４−［（４−フルオロフェニル）−（ｐ−トリル）メチレン］ピペリジン（１．３６ｇ、４．８３mmol）及びＰｄ／Ｃ（３００mg）の溶液を、Ｈ２（２２８０mmHg）下、２５℃で１６時間撹拌した。反応溶液をCeliteに通して濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＴＦＡ）により精製して、４−［（４−フルオロフェニル）−（ｐ−トリル）メチル］ピペリジン（ＴＦＡ塩、８７０mg、４５％）を白色の半固体として与えた； ＬＣ−ＭＳ：２８４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６２】
中間体Ｑ−４
（Ｒ又はＳ）−４−［（４−フルオロフェニル）（ｐ−トリル）メチル］ピペリジン及び（Ｓ又はＲ）−４−［（４−フルオロフェニル）（ｐ−トリル）メチル］ピペリジン
４−［（４−フルオロフェニル）−（ｐ−トリル）メチル］ピペリジン（８７０mg、３．０７mmol）の溶液を、ＳＦＣ（方法：Column DAICEL CHIRALPAK AD  ２５０mm＊３０mm、５μm、条件  ０．１％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ ＩＰＡ、開始Ｂ ３５、終了Ｂ ３５、勾配時間（分）４．９分； １１０分、１００％ Ｂ  保持時間（分）０； 流速（mL／分）６０）により分離して、（Ｒ又はＳ）−４−［（４−フルオロフェニル）（ｐ−トリル）メチル］ピペリジン（２５３mg、収率２８％； ＬＣＭＳ：２８４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）及び（Ｓ又はＲ）−４−［（４−フルオロフェニル）（ｐ−トリル）メチル］ピペリジン（３５６mg、収率４０％； ＬＣＭＳ：２８４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）を与えた。
【０３６３】
６−［４−［（Ｓ又はＲ）−（４−フルオロフェニル）−（ｐ−トリル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
ＤＣＭ（５mL）中の（Ｓ又はＲ）−４−［（４−フルオロフェニル）（ｐ−トリル）メチル］ピペリジン（４０mg、０．１３mmol）、３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（２６mg、０．１３mmol）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（５６mg、０．１５mmol）及びトリエチルアミン（０．０５mL、０．２７０mmol）の溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（５mL）でクエンチし、ＤＣＭ（１０mL）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＴＦＡ）により精製して、６−［４−［（Ｓ又はＲ）−（４−フルオロフェニル）−（ｐ−トリル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（２０mg、３２％）を白色の固体として与えた； ＬＣ−ＭＳ：４５９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６４】
他の鏡像異性体を、（Ｒ又はＳ）−４−［（４−フルオロフェニル）（ｐ−トリル）メチル］ピペリジン（４０mg、０．１３mmol）及び３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（２６mg、０．１３mmol）から、同様に調製した。２０mg（３２％）、白色の固体； ＬＣ−ＭＳ：４５９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６５】
実施例１１４及び１１５
６−［４−［（Ｓ又はＲ）−（４−フルオロフェニル）−（６−フルオロ−３−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
及び
６−［４−［（Ｒ又はＳ）−（４−フルオロフェニル）−（６−フルオロ−３−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
【化５０】
2021504467.tif 000086
中間体Ｒ−１
tert−ブチル ４−（（４−フルオロフェニル）（６−フルオロピリジン−３−イル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（１０mL）中の５−ブロモ−２−フルオロピリジン（３３３mg、１．８９mmol）、tert−ブチル ４−（（４−フルオロフェニル）（２−トシルヒドラゾノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｐ−１）（６００mg、１．２６mmol）、ＬｉＯｔＢｕ（１５１mg、１．８９mmol）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（８８mg、０．１３mmol）の混合物を、Ｎ２下、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して残留物を与え、これをフラッシュカラム（石油エーテル：酢酸エチル  ２０：１）により精製して、tert−ブチル ４−（（４−フルオロフェニル）（６−フルオロピリジン−３−イル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシラート（１８０mg、３６％）を淡黄色の固体として与えた； ＬＣ−ＭＳ：３３１．２ ［Ｍ＋Ｈ−ブテン］＋。
【０３６６】
中間体Ｒ−２
２−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）（ピペリジン−４−イリデン）メチル］ピリジン
ＤＣＭ（５mL）中のtert−ブチル ４−［（４−フルオロフェニル）（６−フルオロピリジン−３−イル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキシラート（１８０mg、０．４７０mmol）とトリフルオロ酢酸（２６５mg、２．３３mmol）の混合物を、２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、２−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）（ピペリジン−４−イリデン）メチル］ピリジン（ＴＦＡ塩、１３０mg、９７％）を褐色の油状物として与えた； ＬＣ−ＭＳ：２８７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６７】
中間体Ｒ−３
２−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）（ピペリジン−４−イル）メチル］ピリジン
ＴＨＦ（１０mL）中の２−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）（ピペリジン−４−イリデン）メチル］ピリジン（１６０mg、０．５６０mmol）とＰｄ／Ｃ（５９５mg、０．５６０mmol）の混合物を、Ｈ２（７６０mmHg）下、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮して、２−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）（ピペリジン−４−イル）メチル］ピリジン（１６０mg、９９％）を無色の油状物として与えた； ＬＣ−ＭＳ：２８９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６８】
rac−６−［４−［（４−フルオロフェニル）−（６−フルオロ−３−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
ＤＣＭ（５mL）中の３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（１０７mg、０．５５０mmol）、２−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）（ピペリジン−４−イル）メチル］ピリジン（１６０mg、０．５５０mmol）、トリエチルアミン（０．０９mL、０．６７０mmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（２５３mg、０．６７０mmol）の溶液を、２５℃で４時間撹拌した。反応溶液をブライン（３０mL）に注ぎ、ＤＣＭ（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮して残留物を与え、これを分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、６−［４−［（４−フルオロフェニル）−（６−フルオロ−３−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（９０mg、３５％）を白色の固体として与えた； ＬＣ−ＭＳ：４６４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６９】
６−［４−［（４−フルオロフェニル）−（６−フルオロ−３−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（９０mg、０．１９０mmol）を、ＳＦＣ（方法  Column DAICEL CHIRALPAK AD（２５０mm＊３０mm、１０μm）、条件  ０．１％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ ＭｅＯＨ、開始Ｂ ５５、終了Ｂ ５５  勾配時間（分）４．５分；１５０分、１００％ Ｂ  保持時間（分）０、流速（ml／分）７０ｇ／分）により分離して、６−［４−［（Ｓ又はＲ）−（４−フルオロフェニル）−（６−フルオロ−３−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（２９mg、３２％； ＬＣ−ＭＳ：４６４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）及び６−［４−［（Ｒ又はＳ）−（４−フルオロフェニル）−（６−フルオロ−３−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（３３mg、３６％； ＬＣ−ＭＳ：４６４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）を白色の固体として与えた。
【０３７０】
実施例１１６及び１１７
６−［４−［（Ｒ又はＳ）−（３，４−ジメトキシフェニル）−（２−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
及び
６−［４−［（Ｓ又はＲ）−（３，４−ジメトキシフェニル）−（２−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
【化５１】
2021504467.tif 000087
【０３７１】
中間体Ｓ−１
tert−ブチル ４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ（２０mL）中の４−ブロモベラトロール（５．７ｇ、２６mmol）の−７８℃で撹拌した溶液に、ブチルリチウムの溶液（１３mL、３３mmol）を加えた。−７８℃で１時間撹拌した後、tert−ブチル ４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（６．０ｇ、２２mmol）の溶液を加え、撹拌を−７８℃で５時間続けた。溶液をブライン（３０mL）に注ぎ、酢酸エチル（２×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮して残留物を与え、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル  ３：１）により精製して、tert−ブチル ４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３．８ｇ、４６％）を淡黄色の油状物として与えた； ＬＣ−ＭＳ：３７２．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３７２】
中間体Ｓ−２
tert−ブチル ４−［（３，４−ジメトキシフェニル）（２−トシルヒドラゾノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（１０mL）中の４−メチルベンゼンスルホンヒドラジド（２．４３ｇ、１３．０mmol）及びtert−ブチル ４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３．８０ｇ、１０．９mmol）の溶液を、８０℃で２４時間撹拌した。反応溶液を真空中で濃縮して残留物を与え、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル  １０：１）により精製して、tert−ブチル ４−［（３，４−ジメトキシフェニル）（２−トシルヒドラゾノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（４．５ｇ、７０％）を無色の油状物として与えた； ＬＣ−ＭＳ：５４０．３ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３７３】
中間体Ｓ−３
tert−ブチル ４−［（３，４−ジメトキシフェニル）（ピリジン−２−イル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（１０mL）中の２−ブロモピリジン（０．５５mL、５．８mmol）、tert−ブチル ４−［（３，４−ジメトキシフェニル）（２−トシルヒドラゾノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１．５０ｇ、２．９mmol）、ＬｉＯｔＢｕ（３４８mg、４．３５mmol）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（２０３mg、０．２９mmol）の混合物を、Ｎ２下、８０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮して残留物を与え、これを分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、tert−ブチル ４−［（３，４−ジメトキシフェニル）（ピリジン−２−イル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキシラート（１７０mg、収率１４％）を無色の油状物として与えた； ＬＣ−ＭＳ：４１１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７４】
中間体Ｓ−４
tert−ブチル ４−（（３，４−ジメトキシフェニル）（ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ（４mL）中のtert−ブチル ４−（（３，４−ジメトキシフェニル）（ピリジン−２−イル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシラート（１５０mg、０．３７mmol）とＰｄ／Ｃ（５０mg）の混合物を、Ｈ２（７６０mmHg）下、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮して、tert−ブチル ４−（（３，４−ジメトキシフェニル）（ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１００mg、６６％）を無色の油状物として与えた； ＬＣ−ＭＳ：４１３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７５】
中間体Ｓ−５
２−［（３，４−ジメトキシフェニル）（ピペリジン−４−イル）メチル］ピリジン
ＤＣＭ（２mL）中のtert−ブチル ４−（（３，４−ジメトキシフェニル）（ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１００mg、０．２４０mmol）とトリフルオロ酢酸（０．１９mL、２．４２mmol）の混合物を、２５℃で４時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、２−［（３，４−ジメトキシフェニル）（ピペリジン−４−イル）メチル］ピリジン（７０mg、９１％）を褐色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ：３１３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７６】
rac−６−［４−［（３，４−ジメトキシフェニル）−（２−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
ＤＣＭ（５mL）中の２−［（３，４−ジメトキシフェニル）（ピペリジン−４−イル）メチル］ピリジン（７０mg、０．２２mmol）、３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（４３mg、０．２２mmol）、トリエチルアミン（０．０４mL、０．２７mmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１０２mg、０．２７mmol）の溶液を、２５℃で４時間撹拌した。反応溶液をブライン（３０mL）に注ぎ、ＤＣＭ（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮して残留物を与え、これを分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、６−［４−［（３，４−ジメトキシフェニル）−（２−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（８０mg、７３％）を白色の固体として与えた； ＬＣ−ＭＳ：４８８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７７】
６−［４−［（３，４−ジメトキシフェニル）−（２−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（８０mg、０．１６mmol）を、ＳＦＣにより分離して、６−［４−［（Ｒ又はＳ）−（３，４−ジメトキシフェニル）−（２−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（１８mg、２２％； ＬＣ−ＭＳ：４８８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）及び６−［４−［（Ｓ又はＲ）−（３，４−ジメトキシフェニル）−（２−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（９．６mg、１１％； ＬＣ−ＭＳ：４８８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）を白色の固体として与えた。
【０３７８】
実施例１１８及び１１９
６−［４−［（Ｓ又はＲ）−（４−フルオロフェニル）−（６−フルオロ−２−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
及び
６−［４−［（Ｒ又はＳ）−（４−フルオロフェニル）−（６−フルオロ−２−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
【化５２】
2021504467.tif 000088
【０３７９】
中間体Ｔ−１
tert−ブチル ４−［（４−フルオロフェニル）（６−フルオロピリジン−２−イル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（１０mL）中のtert−ブチル ４−［（４−フルオロフェニル）（２−トシルヒドラゾノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（中間体Ｐ−１）（９００mg、１．８９mmol）、２−ブロモ−６−フルオロピリジン（４００mg、２．２７mmol）、ＬｉＯｔＢｕ（２２７mg、２．８４mmol）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（１３３mg、０．１９０mmol）の混合物を、Ｎ２下、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して残留物を与え、これをフラッシュカラム（石油エーテル：酢酸エチル  ２０：１）により精製して、tert−ブチル ４−［（４−フルオロフェニル）（６−フルオロピリジン−２−イル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキシラート（２３１mg、２７％）を淡黄色の固体として与えた； ＬＣ−ＭＳ：４０９．３ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３８０】
中間体Ｔ−２
２−フルオロ−６−［（４−フルオロフェニル）（ピペリジン−４−イリデン）メチル］ピリジン
ＤＣＭ（５mL）中のtert−ブチル ４−［（４−フルオロフェニル）（６−フルオロピリジン−２−イル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキシラート（２３１mg、０．６００mmol）とトリフルオロ酢酸（０．４６mL、５．９７mmol）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、２−フルオロ−６−［（４−フルオロフェニル）（ピペリジン−４−イリデン）メチル］ピリジン（ＴＦＡ塩、１６０mg、９３％）を褐色の油状物として与えた； ＬＣ−ＭＳ：２８７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８１】
中間体Ｔ−３
２−フルオロ−６−［（４−フルオロフェニル）（ピペリジン−４−イル）メチル］ピリジン
ＴＨＦ（５mL）中の２−フルオロ−６−［（４−フルオロフェニル）（ピペリジン−４−イリデン）メチル］ピリジン（０．１６ｇ、０．５６mmol）とＰｄ／Ｃ（０．０９ｇ、０．０９０mmol）の混合物を、Ｈ２（７６０mmHg）下、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮して、２−フルオロ−６−［（４−フルオロフェニル）（ピペリジン−４−イル）メチル］ピリジン（１６０mg、９９％）を無色の油状物として与えた； ＬＣ−ＭＳ：２８９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８２】
rac−６−［４−［（４−フルオロフェニル）−（６−フルオロ−２−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
ＤＣＭ（５mL）中の３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（１０７mg、０．５５０mmol）、２−フルオロ−６−［（４−フルオロフェニル）（ピペリジン−４−イル）メチル］ピリジン（１６０．０mg、０．５５０mmol）、トリエチルアミン（０．０９mL、０．６７mmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（２５３mg、０．６７０mmol）の溶液を、２５℃で４時間撹拌した。反応溶液をブライン（２０mL）に注ぎ、ＤＣＭ（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮して残留物を与え、これを分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、６−［４−［（４−フルオロフェニル）−（６−フルオロ−２−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（９２mg、３５％）を白色の固体として生成した； ＬＣ−ＭＳ：４６４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８３】
６−［４−［（４−フルオロフェニル）−（６−フルオロ−２−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（９０mg、０．１９mmol）を、ＳＦＣ（方法：Column DAICEL CHIRALPAK AD（２５０mm＊５０mm、１０μm）、条件  ０．１％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ ＭｅＯＨ、開始Ｂ ２５、終了Ｂ ２５  勾配時間（分）５．５分：９００分、１００％ Ｂ  保持時間（分）０、流速（ml／分）５０ｇ／分）により分離して、６−［４−［（Ｓ又はＲ）−（４−フルオロフェニル）−（６−フルオロ−２−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（２４mg、２６％； ＬＣ−ＭＳ：４６４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）及び６−［４−［（Ｒ又はＳ）−（４−フルオロフェニル）−（６−フルオロ−２−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（３３mg、３５％； ＬＣ−ＭＳ：４６４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）をオフホワイトの固体として与えた。
【０３８４】
実施例１２０及び１２１
６−［４−［（Ｒ又はＳ）−（４−フルオロフェニル）−（３−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
及び
６−［４−［（Ｓ又はＲ）−（４−フルオロフェニル）−（３−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
【化５３】
2021504467.tif 000089
【０３８５】
中間体Ｕ−１
tert−ブチル ４−［（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）（３−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ（４０mL）中の３−ブロモアニソール（４８７mg、２．６mmol）の溶液に、ブチルリチウム（１．５mL、３．７５mmol、２．５Ｍ）を−７８℃で加えた。１時間撹拌した後、tert−ブチル ４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（８００mg、２．６mmol）を混合物に加え、撹拌を−７８℃で１時間続けた。次に、反応物を２５℃に温め、さらに１３時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、５０mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００mL）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、tert−ブチル ４−［（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）（３−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１１００mg、６３％）を黄色の油状物として与えた； ＬＣＭＳ：４３８．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３８６】
中間体Ｕ−２
４−［（４−フルオロフェニル）（３−メトキシフェニル）メチレン］ピペリジン
ＤＣＭ（１０mL）中のtert−ブチル ４−［（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）（３−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１．１０ｇ、１．６４mmol）及びトリフルオロ酢酸（５．０mL、６５mmol）の溶液を、２５℃で５時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０mL）に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３（水溶液、１０％、５０mL）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた油状物を、分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＴＦＡ）により精製して、４−［（４−フルオロフェニル）（３−メトキシフェニル）メチレン］ピペリジン（ＴＦＡ塩、４３０mg、３９％）を白色の固体として与えた； ＬＣＭＳ：２９８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８７】
中間体Ｕ−３
４−［（４−フルオロフェニル）（３−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン
ＴＨＦ（１０mL）中の４−［（４−フルオロフェニル）（３−メトキシフェニル）メチレン］ピペリジン（４１０mg、１．３８mmol）及びＰｄ／Ｃ（１００mg、１．３８mmol）の溶液を、Ｈ２（７６０mmHg）下、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をCeliteに通して濾過し、次に真空下で濃縮して、４−［（４−フルオロフェニル）（３−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン（ＴＦＡ塩、２６０mg、５９％）を黄色の油状物として与えた； ＬＣＭＳ：３００．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８８】
rac−６−［４−［（４−フルオロフェニル）−（３−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
ＤＣＭ（１５mL）中の３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（１６７mg、０．８７mmol）、４−［（４−フルオロフェニル）−（３−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン（２６０mg、０．８７mmol）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（３９６mg、１．０４mmol）及びトリエチルアミン（０．３６mL、２．６１mmol）の溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（５mL）でクエンチし、ＤＣＭ（１０mL）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、６−［４−［（４−フルオロフェニル）−（３−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（１３０mg、２５％）を黄色の固体として与えた； ＬＣＭＳ：４７５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８９】
６−［４−［（４−フルオロフェニル）−（３−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（１２５mg、０．２６mmol）を、ＳＦＣ（方法：Column DAICEL CHIRALPAK OD  ２５０mm＊３０mm、１０μm、条件  ０．１％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ ＩＰＡ、開始Ｂ ５０、終了Ｂ ５０、勾配時間（分）２．６分； １８３分、１００％ Ｂ  保持時間（分）０； 流速（mL／分）７０）により分離して、６−［４−［（Ｒ又はＳ）−（４−フルオロフェニル）−（３−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（６１mg、４８％； ＬＣ−ＭＳ：４７５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）及び６−［４−［（Ｓ又はＲ）−（４−フルオロフェニル）−（３−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（３０mg、２３％； ＬＣ−ＭＳ：４７５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）をオフホワイトの固体として与えた。
【０３９０】
実施例１２２及び１２３
６−［４−［（Ｒ又はＳ）−（３，４−ジメトキシフェニル）−（３−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
及び
６−［４−［（Ｓ又はＲ）−（３，４−ジメトキシフェニル）−（３−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
【化５４】
2021504467.tif 000090
【０３９１】
中間体Ｖ−１
tert−ブチル ４−［（３，４−ジメトキシフェニル）（ピリジン−２−イル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（１０mL）中の３−ブロモピリジン（０．５mL、５．８mmol）、tert−ブチル ４−［（３，４−ジメトキシフェニル）（２−トシルヒドラゾノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（中間体Ｓ−２）（１．５０ｇ、２．９mmol）、ＬｉＯｔＢｕ（３４８ｇ、４．３５mmol）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（２０３mg、０．２９mmol）の混合物を、Ｎ２下、８０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液をブライン（５０mL）に注ぎ、そして酢酸エチル（２×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮して残留物を与え、これをフラッシュカラム（石油エーテル：酢酸エチル  ２：１）により精製して、tert−ブチル ４−［（３，４−ジメトキシフェニル）（ピリジン−２−イル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキシラート（２７０mg、１９％）を無色の油状物として与えた； ＬＣ−ＭＳ：４１１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９２】
中間体Ｖ−２
tert−ブチル ４−［（３，４−ジメトキシフェニル）（ピリジン−３−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ（６mL）中のtert−ブチル ４−［（３，４−ジメトキシフェニル）（ピリジン−２−イル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキシラート（２２０mg、０．５４mmol）とＰｄ／Ｃ（５７mg）の混合物を、Ｈ２（７６０mmHg）下、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮して、tert−ブチル ４−［（３，４−ジメトキシフェニル）（ピリジン−３−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１９０mg、６９％）を無色の油状物として与えた； ＬＣ−ＭＳ：４１３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９３】
中間体Ｖ−３
３−［（３，４−ジメトキシフェニル）（ピペリジン−４−イル）メチル］ピリジン
ＤＣＭ（５mL）中のtert−ブチル ４−［（３，４−ジメトキシフェニル）（ピリジン−３−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１９０mg、０．４６mmol）及びトリフルオロ酢酸（０．２mL、２．６mmol）の溶液を、２５℃で４時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮して、３−［（３，４−ジメトキシフェニル）（ピペリジン−４−イル）メチル］ピリジン（１１０mg、７６％）を無色の油状物として与えた； ＬＣ−ＭＳ：３１３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９４】
rac−６−［４−［（３，４−ジメトキシフェニル）−（３−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
ＤＣＭ（５mL）中の３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（６８mg、０．３５mmol）、３−［（３，４−ジメトキシフェニル）（ピペリジン−４−イル）メチル］ピリジン（１１０mg、０．３５mmol）、トリエチルアミン（０．０６mL、０．４２mmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１６１mg、０．４２mmol）の溶液を、２５℃で４時間撹拌した。反応溶液をブライン（２０mL）に注ぎ、ＤＣＭ（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮して残留物を与え、これを分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、６−［４−［（３，４−ジメトキシフェニル）−（３−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（５５mg、３１％）を白色の固体として与えた； ＬＣ−ＭＳ：４８８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９５】
６−［４−［（３，４−ジメトキシフェニル）−（３−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（５２mg、０．１１mmol）を、ＳＦＣにより分離して、６−［４−［（Ｒ又はＳ）−（３，４−ジメトキシフェニル）−（３−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（１１mg、２１％； ＬＣ−ＭＳ：４８８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋）及び６−［４−［（Ｓ又はＲ）−（３，４−ジメトキシフェニル）−（３−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（９．２mg、１７％； ＬＣ−ＭＳ：４８８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）を白色の固体として与えた。
【０３９６】
実施例１２４
６−（３−ベンズヒドリルアゼチジン−１−カルボニル）−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
【化５５】
2021504467.tif 000091
【０３９７】
中間体Ｗ−１
tert−ブチル ３−［メトキシ（メチル）カルバモイル］アゼチジン−１−カルボキシラート
ＤＭＦ（１０００mL）中の１−Boc−アゼチジン−３−カルボン酸（５０ｇ、２４８mmol）、トリエチルアミン（６９．３mL、４９７mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３３．５ｇ、２４８mmol）及びＥＤＣｌ（４７．６ｇ、２４８mmol）及びＯ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン ＨＣｌ（２４．２４ｇ、２４８．５mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して残留物を与え、これをＨＣｌ（１Ｍ）によりｐＨ＝７に中和し、酢酸エチル（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３（２×飽和水溶液２００mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、tert−ブチル ３−［メトキシ（メチル）カルバモイル］アゼチジン−１−カルボキシラート（５５ｇ、７２％）を無色の油状物として与えた； ＬＣ−ＭＳ：１８９．１ ［Ｍ−５６＋Ｈ］＋。
【０３９８】
中間体Ｗ−２
tert−ブチル ３−ベンゾイルアゼチジン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ（６００mL）中のtert−ブチル ３−［メトキシ（メチル）カルバモイル］アゼチジン−１−カルボキシラート（５５ｇ、２２５mmol）の溶液に、フェニルマグネシウムブロミド（８２mL、２４８mmol）を０℃で撹拌しながら加え、そして溶液を０℃で３時間撹拌した。溶液をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液 ３００mL）に注ぎ、酢酸エチル（２×１５０mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して残留物を与え、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル  １０：１）により精製して、tert−ブチル ３−ベンゾイルアゼチジン−１−カルボキシラート（２８ｇ、４６％）を淡黄色の固体として与えた； ＬＣ−ＭＳ：２０６．１ ［Ｍ−５６＋Ｈ］＋。
【０３９９】
中間体Ｗ−３
tert−ブチル ３−（ヒドロキシジフェニルメチル）アゼチジン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ（２０mL）中のフェニルマグネシウムブロミド（３．０６mL、９．１８mmol）及びtert−ブチル ３−ベンゾイルアゼチジン−１−カルボキシラート（２．０ｇ、７．６５mmol）の溶液を、０℃で２時間撹拌した。溶液をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液 ５０mL）によりクエンチし、酢酸エチル（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮して残留物を与え、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル  ５：１）により精製して、tert−ブチル ３−（ヒドロキシジフェニルメチル）アゼチジン−１−カルボキシラート（１．０３ｇ、３９％）を白色の固体として与えた； ＬＣ−ＭＳ：３６２．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４００】
中間体Ｗ−４
３−（ジフェニルメチレン）アゼチジン
ＤＣＭ（１５mL）中のtert−ブチル ３−（ヒドロキシジフェニルメチル）アゼチジン−１−カルボキシラート（１．００ｇ、２．９５mmol）及びトリフルオロ酢酸（２．２７mL、２９．５mmol）の溶液を、２５℃で４時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮して、３−（ジフェニルメチレン）アゼチジン（ＴＦＡ塩、６５０mg、９９％）を褐色の油状物として与えた； ＬＣ−ＭＳ：２２２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０１】
中間体Ｗ−５
３−ベンズヒドリルアゼチジン
ＴＨＦ（２０mL）中の３−（ジフェニルメチレン）アゼチジン（８００mg、３．６２mmol）及びＰｄ／Ｃ（１９２３mg）の溶液を、Ｈ２（７６０mmHg）下、２５℃で５時間撹拌した。溶液を濾過し、真空中で濃縮して残留物を与え、これを分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、３−ベンズヒドリルアゼチジン（３１５mg、３７％）を白色の固体として与えた； ＬＣ−ＭＳ：２２４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０２】
６−（３−ベンズヒドリルアゼチジン−１−カルボニル）−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
ＤＣＭ（５mL）中の３−ベンズヒドリルアゼチジン（１０２mg、０．４６０mmol）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１７４mg、０．４６mmol）、３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（８８mg、０．４６mmol）及びトリエチルアミン（０．０８mL、０．５５mmol）の溶液を、２５℃で５時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮して残留物を与え、これを分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、６−（３−ベンズヒドリルアゼチジン−１−カルボニル）−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（５２mg、２８％）を白色の固体として与えた； ＬＣ−ＭＳ：３９９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０３】
実施例１２５及び１２６
６−［４−［（Ｓ又はＲ）−（３，４−ジメトキシフェニル）−（４−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
及び
６−［４−［（Ｒ又はＳ）−（３，４−ジメトキシフェニル）−（４−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
【化５６】
2021504467.tif 000092
【０４０４】
中間体Ｘ−１
tert−ブチル ４−［（３，４−ジメトキシフェニル）（ピリジン−４−イル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（４０mL）中の４−ブロモピリジン（０．４８mL、５．０２mmol、１．３当量）、tert−ブチル ４−（（３，４−ジメトキシフェニル）（２−トシルヒドラゾノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（中間体Ｓ−２）（２．００ｇ、３．８６mmol）、ＬｉＯｔＢｕ（４６４mg、５．８mmol）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（２７１mg、０．３９mmol）の混合物を、Ｎ２下、８０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液をブライン（５０mL）に注ぎ、そして酢酸エチル（２×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮して残留物を与え、これをフラッシュカラム（石油エーテル：酢酸エチル  ２：１）により精製して、tert−ブチル ４−［（３，４−ジメトキシフェニル）（ピリジン−４−イル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキシラート（３１０mg、１９％）を淡黄色の油状物として与えた； ＬＣ−ＭＳ：４１１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０５】
中間体Ｘ−２
tert−ブチル ４−（（３，４−ジメトキシフェニル）（ピリジン−４−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ（１０mL）中のtert−ブチル ４−［（３，４−ジメトキシフェニル）（ピリジン−４−イル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキシラート（３００mg、０．７３mmol）とＰｄ／Ｃ（７７８mg）の混合物を、Ｈ２（７６０mmHg）下、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮して、tert−ブチル ４−［（３，４−ジメトキシフェニル）（ピリジン−４−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（３００mg、９９％）を淡黄色の油状物として与えた； ＬＣ−ＭＳ：４１３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０６】
中間体Ｘ−３
４−［（３，４−ジメトキシフェニル）（ピペリジン−４−イル）メチル］ピリジン
ＤＣＭ（５mL）中のtert−ブチル ４−［（３，４−ジメトキシフェニル）（ピリジン−４−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（３００mg、０．７３０mmol）及びトリフルオロ酢酸（０．３２mL、４．１mmol）の溶液を、２５℃で４時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮して、４−［（３，４−ジメトキシフェニル）（ピペリジン−４−イル）メチル］ピリジン（ＴＦＡ塩、２００mg、９６％）を無色の油状物として与えた； ＬＣ−ＭＳ：３１３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０７】
６−［４−［（３，４−ジメトキシフェニル）−（４−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
ＤＣＭ（５mL）中の３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（１３６mg、０．７０mmol）、４−［（３，４−ジメトキシフェニル）（ピペリジン−４−イル）メチル］ピリジン（２２０mg、０．７００mmol）、トリエチルアミン（０．１２mL、０．８５mmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（３２１mg、０．８５mmol）の溶液を、２５℃で４時間撹拌した。反応溶液をブライン（２０mL）に注ぎ、ＤＣＭ（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮して残留物を与え、これを分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、６−［４−［（３，４−ジメトキシフェニル）−（４−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（１２０mg、３４％）を白色の固体として与えた； ＬＣ−ＭＳ：４８８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０８】
６−［４−［（３，４−ジメトキシフェニル）−（４−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（１２０mg、０．２５０mmol）を、ＳＦＣにより分離して、６−［４−［（Ｓ又はＲ）−（３，４−ジメトキシフェニル）−（４−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（１９mg、１５％； ＬＣＭＳ：４８８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）及び６−［４−［（Ｒ又はＳ）−（３，４−ジメトキシフェニル）−（４−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（４４mg、４８％； ＬＣＭＳ：４８８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）を白色の固体として与えた。
【０４０９】
実施例１２７
６−［３−［（３，４−ジメトキシフェニル）−フェニル−メチル］アゼチジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
【化５７】
2021504467.tif 000093
【０４１０】
中間体Ｙ−１
tert−ブチル ３−［（３，４−ジメトキシフェニル）（ヒドロキシ）（フェニル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ（１０mL）中の４−ブロモ−１，２−ジメトキシベンゼン（２．００mg、９．２１mmol）の−７８℃で撹拌した溶液に、ＴＨＦ中ブチルリチウム（２．５Ｍ、４．９mL、１２．２５mmol）を加えた。得られた混合物を−７８℃で０．５時間撹拌した後、tert−ブチル ３−ベンゾイルアゼチジン−１−カルボキシラート（中間体Ｗ−２）（２．０６ｇ、７．８８mmol）を加えた。−７８℃で１．５時間撹拌した後、溶液をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液 ５０mL）によりクエンチし、酢酸エチル（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮して残留物を与え、これをフラッシュカラム（石油エーテル：酢酸エチル  ５：１）により精製して、tert−ブチル ３−［（３，４−ジメトキシフェニル）（ヒドロキシ）（フェニル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシラート（１．１０ｇ、３１％）を淡黄色の油状物として与えた； ＬＣ−ＭＳ：４２２．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４１１】
中間体Ｙ−２
３−［（３，４−ジメトキシフェニル）（フェニル）メチレン］アゼチジン
ＤＣＭ（１５mL）中のtert−ブチル ３−［（３，４−ジメトキシフェニル）（ヒドロキシ）（フェニル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシラート（１．１８ｇ、２．９５mmol）及びトリフルオロ酢酸（２．２７mL、２９．５mmol）の溶液を、２５℃で４時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮して、３−［（３，４−ジメトキシフェニル）（フェニル）メチレン］アゼチジン（ＴＦＡ塩、８００mg、９６％）を褐色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ：２８２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１２】
中間体Ｙ−３
３−［（３，４−ジメトキシフェニル）（フェニル）メチル］アゼチジン
ＴＨＦ（２０mL）中の３−［（３，４−ジメトキシフェニル）（フェニル）メチレン］アゼチジン（１．０２ｇ、３．６２mmol）及びＰｄ／Ｃ（１．９２mg）の溶液を、Ｈ２（７６０mmHg）下、２５℃で５時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮して残留物を与え、これを分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、３−［（３，４−ジメトキシフェニル）（フェニル）メチル］アゼチジン（４２０mg、３６％）を無色の油状物として与えた； ＬＣ−ＭＳ：２８４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１３】
rac−６−［３−［（３，４−ジメトキシフェニル）−フェニル−メチル］アゼチジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
ＤＣＭ（１０mL）中の３−［（３，４−ジメトキシフェニル）（フェニル）メチル］アゼチジン（２００mg、０．７１mmol）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（２６８mg、０．７１mmol）、３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（１３６mg、０．７１０mmol）及びトリエチルアミン（０．１２mL、０．８５mmol）の溶液を、２５℃で５時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮して残留物を与え、これを分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、６−［３−［（３，４−ジメトキシフェニル）−フェニル−メチル］アゼチジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（１６０mg、３２％）を白色の固体として与えた； ＬＣ−ＭＳ：４５９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１４】
実施例１２８及び１２９
６−［４−［（Ｓ又はＲ）−（３−メチルスルホニルフェニル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
及び
６−［４−［（Ｒ又はＳ）−（３−メチルスルホニルフェニル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
【化５８】
2021504467.tif 000094
【０４１５】
中間体Ｚ−１
tert−ブチル ４−［（３−（メチルスルホニル）フェニル）（フェニル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキシラート
ＤＭＦ（１０mL）中の３−ブロモフェニルメチルスルホン（０．１４mL、０．９８mmol）、tert−ブチル ４−（フェニル（２−トシルヒドラゾノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（中間体Ｊ−１）（３００mg、０．６６mmol）、ＬｉＯｔＢｕ（７９mg、０．９８mmol）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（４６mg、０．０７mmol）の混合物を、Ｎ２下、１１０℃で１６時間撹拌した。混合物をブライン（３０mL）に注ぎ、酢酸エチル（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮して残留物を与え、これを分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、tert−ブチル ４−［（３−（メチルスルホニル）フェニル）（フェニル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキシラート（２００mg、６８％）を淡黄色の油状物として与えた； ＬＣ−ＭＳ：３７２．１ ［Ｍ−５６＋Ｈ］＋。
【０４１６】
中間体Ｚ−２
４−［（３−（メチルスルホニル）フェニル）（フェニル）メチレン］ピペリジン
ＤＣＭ（５mL）中のtert−ブチル ４−［（３−（メチルスルホニル）フェニル）（フェニル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキシラート（２００mg、０．４７mmol）及びトリフルオロ酢酸（０．２mL、２．６４mmol）の溶液を、２５℃で４時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮して、４−［（３−（メチルスルホニル）フェニル）（フェニル）メチレン］ピペリジン（ＴＦＡ塩、１５０mg、９６％）を無色の油状物として与えた； ＬＣ−ＭＳ：３２８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１７】
中間体Ｚ−３
４−［（３−（メチルスルホニル）フェニル）（フェニル）メチル］ピペリジン
ＤＭＦ（５mL）中の４−［（３−（メチルスルホニル）フェニル）（フェニル）メチレン］ピペリジン（１５０mg、０．４６mmol）とＰｄ／Ｃ（４８７mg）の混合物を、Ｈ２（７６０mmHg）下、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮して、４−［（３−（メチルスルホニル）フェニル）（フェニル）メチル］ピペリジン（１５０mg、９６％）を無色の油状物として与えた； ＬＣ−ＭＳ：３３０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１８】
rac−６−［４−（３−メチルスルホニルフェニル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
ＤＭＦ（１０mL）中の４−［（３−（メチルスルホニル）フェニル）（フェニル）メチル］ピペリジン（１６０mg、０．４９mmol）、３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（９４mg、０．４９mmol）、トリエチルアミン（０．０８mL、０．５８mmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（２２１mg、０．５８mmol）の溶液を、２５℃で４時間撹拌した。反応溶液を真空中で濃縮して残留物を与え、これを分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、６−［４−（３−メチルスルホニルフェニル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（１１０mg、４４％）を白色の固体として与えた； ＬＣ−ＭＳ：５０５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１９】
６−［４−（３−メチルスルホニルフェニル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（１０５mg、０．２１０mmol）を、ＳＦＣにより分離して、６−［４−［（Ｓ又はＲ）−（３−メチルスルホニルフェニル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（２１mg、２１％； ＬＣ−ＭＳ：５０５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）及び６−［４−［（Ｒ又はＳ）−（３−メチルスルホニルフェニル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（２３mg、２２％； ＬＣ−ＭＳ：５０５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）を白色の固体として与えた。
【０４２０】
実施例１３０
６−［３−［フェニル−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アゼチジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
【化５９】
2021504467.tif 000095
【０４２１】
中間体ＡＡ−１
tert−ブチル ３−［ヒドロキシ（フェニル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ（１０mL）中の４−ブロモベンゾトリフルオリド（１．２１mL、８．６７mmol、１当量）の−７８℃で撹拌した溶液に、ＴＨＦ中ブチルリチウム（２．５Ｍ、４．８５mL、１２．１mmol）を加えた。次に、tert−ブチル ３−ベンゾイルアゼチジン−１−カルボキシラート（中間体Ｗ−２）（２．０４ｇ、７．８mmol）を溶液に加え、撹拌を−７８℃で１．５時間続けた。溶液をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液 ５０mL）によりクエンチし、酢酸エチル（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮して残留物を与え、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル  ５：１）により精製して、tert−ブチル ３−［ヒドロキシ（フェニル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシラート（９６０mg、２７％）を無色の油状物として与えた； ＬＣ−ＭＳ：３０８．０ ［Ｍ−１００＋Ｈ］＋。
【０４２２】
中間体ＡＡ−２
アゼチジン−３−イル（フェニル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール
ＤＣＭ（１５mL）中のtert−ブチル ３−［ヒドロキシ（フェニル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシラート（８６０mg、２．１１mmol）及びトリフルオロ酢酸（１．６３mL、２１．１mmol）の溶液を、２５℃で４時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮して残留物を与え、これを分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、アゼチジン−３−イル（フェニル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（ＴＦＡ塩、４００mg、６１％）を無色の油状物として与えた； ＬＣ−ＭＳ：３０８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２３】
中間体ＡＡ−３
６−［３−［ヒドロキシ−フェニル−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アゼチジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
ＤＭＦ（１０mL）中のアゼチジン−３−イル（フェニル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（２８０mg、ＴＦＡ塩、０．６６mmol）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（３７９mg、１．０mmol）、３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（１２８mg、０．６６mmol）及びトリエチルアミン（０．１１mL、０．８０mmol）の溶液を、２５℃で５時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮して残留物を与え、これを分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、６−［３−［ヒドロキシ−フェニル−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アゼチジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（１２０mg、３７％）を白色の固体として与えた； ＬＣ−ＭＳ：４８３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２４】
中間体ＡＡ−４
６−［３−［フェニル−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン］アゼチジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
ＤＣＭ（２mL）中の６−［３−［ヒドロキシ−フェニル−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アゼチジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（１２０mg、０．２５mmol）及びトリフルオロ酢酸（０．１９mL、２．４９mmol、１０当量）の溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮して、６−［３−［フェニル−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン］アゼチジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（１１０mg、９５％）を白色の固体として与えた； ＬＣ−ＭＳ：４６５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２５】
６−［３−［フェニル−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アゼチジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
ＤＭＦ（１１mL）中の６−［３−［フェニル−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン］アゼチジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（１１０mg、０．２４mmol）とＰｄ／Ｃ（２．５mg）の混合物を、Ｈ２（７６０mmHg）下、２５℃で６時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮して残留物を与え、これを分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、６−［３−［フェニル−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アゼチジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（７０mg、収率６１％）を白色の固体として与えた； ＬＣ−ＭＳ：４６７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２６】
実施例１３１
６−［３−［（３−メトキシフェニル）−フェニル−メチル］アゼチジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
【化６０】
2021504467.tif 000096
【０４２７】
中間体ＡＢ−１
tert−ブチル ３−［ヒドロキシ（３−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ（１０mL）中の３−ブロモアニソール（１．０１mL、８．６７mmol）の−７８℃で撹拌した溶液に、ＴＨＦ中ブチルリチウム（２．５Ｍ、４．８５mL、１２．１mmol）を加え、撹拌を０．５時間続けた。次に、tert−ブチル ３−ベンゾイルアゼチジン−１−カルボキシラート（中間体Ｗ−２）（２．０４ｇ、７．８mmol）を溶液に加え、撹拌を−７８℃で１．５時間続けた。溶液をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液 ５０mL）によりクエンチし、酢酸エチル（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮して残留物を与え、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル  ５：１）により精製して、tert−ブチル ３−［ヒドロキシ（３−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシラート（１．３０ｇ、３８％）を無色の油状物として与えた； ＬＣ−ＭＳ：３９２．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４２８】
中間体ＡＢ−２
３−［（３−メトキシフェニル）（フェニル）メチレン］アゼチジン
ＤＣＭ（１７．９mL）中のtert−ブチル ３−［ヒドロキシ（３−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシラート（１．３０ｇ、３．５２mmol）及びトリフルオロ酢酸（２．７１mL、３５．２mmol）の溶液を、２５℃で４時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮して、３−［（３−メトキシフェニル）（フェニル）メチレン］アゼチジン（ＴＦＡ塩、８００mg、９０％）を淡黄色の油状物として与えた； ＬＣ−ＭＳ：２５２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２９】
中間体ＡＢ−３
３−［（３−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］アゼチジン
ＤＭＦ（２０mL）中の３−［（３−メトキシフェニル）（フェニル）メチレン］アゼチジン（８００mg、３．１８mmol）とＰｄ／Ｃ（３４mg、０．３２mmol）の混合物を、Ｈ２（７６０mmHg）下、２５℃で６時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮して残留物を与え、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）により精製して、３−［（３−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］アゼチジン（３６２mg、ＨＣｌ塩、３９％）を与えた； ＬＣ−ＭＳ：２５４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３０】
６−［３−［（３−メトキシフェニル）−フェニル−メチル］アゼチジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
ＤＭＦ（６mL）中の３−［（３−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］アゼチジン（１５０mg、ＨＣｌ塩、０．５２mmol）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（２９５mg、０．７８mmol）、３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（１００mg、０．５２mmol）及びトリエチルアミン（０．０９mL、０．６２mmol）の溶液を、２５℃で４時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮して残留物を与え、これを分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、６−［３−［（３−メトキシフェニル）−フェニル−メチル］アゼチジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（１４１mg、６３％）を灰色の固体として与えた； ＬＣ−ＭＳ：４２９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３１】
実施例１３２及び１３３
６−［４−［（Ｓ又はＲ）−（４−メチルスルホニルフェニル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
及び
６−［４−［（Ｒ又はＳ）−（４−メチルスルホニルフェニル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
【化６１】
2021504467.tif 000097
【０４３２】
中間体ＡＣ−１
tert−ブチル ４−［（４−（メチルスルホニル）フェニル）（フェニル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキシラート
ＤＭＦ（３０mL）中のtert−ブチル ４−（フェニル（２−トシルヒドラゾノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（中間体Ｊ−１）（２．００ｇ、４．４mmol）、１−ブロモ−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（１．２３ｇ、５．２mmol）、ＬｉＯｔＢｕ（７００mg、８．７mmol）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（９２０mg、１．３mmol）の溶液を、Ｎ２下、８０℃で１６時間撹拌した。反応物を室温まで冷やし、Celiteに通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、次に残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  １０：１〜５：１）により精製して、tert−ブチル ４−［（４−（メチルスルホニル）フェニル）（フェニル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキシラート（２８０mg、１３％）を淡黄色の油状物として与えた； ＬＣＭＳ：４５０．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋、３７２．１ ［Ｍ−ブテン＋Ｈ］＋。
【０４３３】
中間体ＡＣ−２
tert−ブチル ４−［（４−（メチルスルホニル）フェニル）（フェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
ＤＭＦ（５mL）中のtert−ブチル ４−［（４−（メチルスルホニル）フェニル）（フェニル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキシラート（２８０mg、０．６５mmol）及びＰｄ／Ｃ（６０mg）の溶液を、Ｈ２（７６０mmHg）下、２５℃で１６時間撹拌した。反応物をCeliteに通して濾過した。濾液を真空下で濃縮して、tert−ブチル ４−［（４−（メチルスルホニル）フェニル）（フェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１８０mg、５５％）を黄色の油状物として与えた； ＬＣＭＳ：４５２．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４３４】
中間体ＡＣ−３
４−［（４−（メチルスルホニル）フェニル）（フェニル）メチル］ピペリジン
ＤＣＭ（４mL）中のtert−ブチル ４−［（４−（メチルスルホニル）フェニル）（フェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１８０mg、０．４２mmol）及びトリフルオロ酢酸（０．６５mL、８．３８mmol）の溶液を、２５℃で３時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＴＦＡ）により精製して、４−［（４−（メチルスルホニル）フェニル）（フェニル）メチル］ピペリジン ＴＦＡ塩（１２０mg、６４％）を黄色の油状物として与えた； ＬＣＭＳ：３３０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３５】
rac−６−［４−［（４−メチルスルホニルフェニル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
ＤＣＭ（３．７mL）中の４−［（４−（メチルスルホニル）フェニル）（フェニル）メチル］ピペリジン（ＴＦＡ塩、１２０mg、０．２７mmol）、３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（５７mg、０．３０mmol）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１２３mg、０．３２mmol）及びトリエチルアミン（０．０８mL、０．５４mmol）の溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（５０mL）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３０mL）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＴＦＡ）により精製して、６−［４−［（４−メチルスルホニルフェニル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（９０mg、４８％）を白色の固体として与えた； ＬＣＭＳ：５０５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３６】
６−［４−［（４−メチルスルホニルフェニル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（９０mg、０．１８mmol）を、ＳＦＣ（添加剤としてＮＨ３／Ｈ２Ｏ）により分離して、６−［４−［（Ｓ又はＲ）−（４−メチルスルホニルフェニル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（１８mg、２０％； ＬＣＭＳ：５０５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋）を白色の固体として、及び６−［４−［（Ｒ又はＳ）−（４−メチルスルホニルフェニル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（２７mg、２９％； ＬＣＭＳ：５０５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋）を淡黄色の固体として与えた。
【０４３７】
実施例１３４及び１３５
６−［４−［（Ｓ又はＲ）−［３−（２−フルオロエトキシ）−４−メトキシ−フェニル］−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
及び
６−［４−［（Ｒ又はＳ）−［３−（２−フルオロエトキシ）−４−メトキシ−フェニル］−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
【化６２】
2021504467.tif 000098
【０４３８】
中間体ＡＤ−１
４−ブロモ−２−（２−フルオロエトキシ）−１−メトキシベンゼン
ＤＭＦ（１２０mL）中の５−ブロモ−２−メトキシフェノール（５．００ｇ、２４．６mmol）、１−ブロモ−２−フルオロエタン（６．２５ｇ、４９．２mmol）、及び炭酸セシウム（１２．０３ｇ、３６．９４mmol）の溶液を、７０℃で１６時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（２００mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３００mL）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４−ブロモ−２−（２−フルオロエトキシ）−１−メトキシベンゼン（４．８６ｇ、７５％）を白色の固体として与えた； 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.10 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.90 - 4.82 (m, 1H), 4.78 - 4.70 (m, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 4.27 - 4.20 (m, 1H), 3.87 (s, 3H)。
【０４３９】
中間体ＡＤ−２
tert−ブチル ４−［（３−（２−フルオロエトキシ）−４−メトキシフェニル）（ヒドロキシ）（フェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ（３５mL）中の４−ブロモ−２−（２−フルオロエトキシ）−１−メトキシ−ベンゼン（１．００ｇ、４．０１mmol）の−７８℃で撹拌した溶液に、ブチルリチウムの溶液（２．２５mL、５．６２mmol）を加えた。１時間撹拌した後、tert−ブチル ４−ベンゾイルピペリジン−１−カルボキシラート（１．１６ｇ、４．０１mmol）を加え、撹拌を−７８℃で１時間続けた。次に、反応混合物を２５℃に温め、さらに１３時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、５０mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００mL）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、tert−ブチル ４−［（３−（２−フルオロエトキシ）−４−メトキシフェニル）（ヒドロキシ）（フェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１．７６ｇ、５２％）を黄色の油状物として与え、それをさらに精製せずに、次の工程でそのまま用いた。ＬＣＭＳ：４８２．３ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４４０】
中間体ＡＤ−３
４−［（３−（２−フルオロエトキシ）−４−メトキシフェニル）（フェニル）メチレン］ピペリジン
ＤＣＭ（１２mL）中のtert−ブチル ４−［（３−（２−フルオロエトキシ）−４−メトキシフェニル）（ヒドロキシ）（フェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１．７６ｇ、３．８３mmol）及びトリフルオロ酢酸（５．９mL、７６．６mmol）の溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。反応溶液を濃縮した。次に、残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＴＦＡ）により精製して、４−［（３−（２−フルオロエトキシ）−４−メトキシフェニル）（フェニル）メチレン］ピペリジン（ＴＦＡ塩、１．０３ｇ、５８％）を黄色の油状物として与えた； ＬＣＭＳ：３４２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４１】
中間体ＡＤ−４
４−［（３−（２−フルオロエトキシ）−４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］ピペリジン
ＤＭＦ（２０mL）中の４−［（３−（２−フルオロエトキシ）−４−メトキシフェニル）（フェニル）メチレン］ピペリジン（ＴＦＡ塩、１．００ｇ、２．１１mmol）及びＰｄ／Ｃ（３００mg）の溶液を、Ｈ２（３５００mmHg）下、２５℃で１６時間撹拌した。反応物をCeliteに通して濾過し、次に真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０mL）に溶解し、ＮａＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ（５ｇ／３０mL）及びＨ２Ｏ（２×３０mL）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、４−［（３−（２−フルオロエトキシ）−４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］ピペリジン（６３０mg、８０％）を黄色の油状物として与えた； ＬＣ−ＭＳ：３４４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４２】
rac−６−［４−［［３−（２−フルオロエトキシ）−４−メトキシ−フェニル］−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
ＤＣＭ（２０mL）中の４−［（３−（２−フルオロエトキシ）−４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］ピペリジン（６３０mg、１．８３mmol）、３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（３９０mg、２．０２mmol）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（８３７mg、２．２mmol）及びトリエチルアミン（０．５mL、３．６７mmol）の溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（２０mL）でクエンチし、ＤＣＭ（２０mL）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＴＦＡ）により精製して、６−［４−［［３−（２−フルオロエトキシ）−４−メトキシ−フェニル］−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（５８０mg、６０％）を白色の固体として与えた； ＬＣＭＳ：５１９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４３】
６−［４−［［３−（２−フルオロエトキシ）−４−メトキシ−フェニル］−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（１００mg、０．１９mmol）を、ＳＦＣ（添加剤としてＮＨ３／Ｈ２Ｏ）により分離して、６−［４−［（Ｓ又はＲ）−［３−（２−フルオロエトキシ）−４−メトキシ−フェニル］−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（３４mg、３３％； ＬＣＭＳ：５１９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）を白色の固体として、及び６−［４−［（Ｒ又はＳ）−［３−（２−フルオロエトキシ）−４−メトキシ−フェニル］−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（３９mg、３８％； ５１９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）を白色の固体として与えた。
【０４４４】
実施例１３６及び１３７
６−［４−［（Ｓ及びＲ）−（２−メトキシ−４−ピリジル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
及び
６−［４−［（Ｒ又はＳ）−（２−メトキシ−４−ピリジル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
【化６３】
2021504467.tif 000099
【０４４５】
中間体ＡＥ−１
tert−ブチル ４−［（２−メトキシピリジン−４−イル）（フェニル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキシラート
ＤＭＦ（３０mL）中の４−ブロモ−２−メトキシピリジン（０．７５mL、６．５６mmol）、tert−ブチル ４−（フェニル（２−トシルヒドラゾノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（中間体Ｊ−１）（２．００ｇ、４．３７mmol）、ＬｉＯｔＢｕ（５２５mg、６．５６mmol）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（３０７mg、０．４４mmol）の混合物を、Ｎ２下、１１０℃で１６時間撹拌した。混合物をブライン（３０mL）に注ぎ、酢酸エチル（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮して残留物を与え、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル  １０：１）により精製して、tert−ブチル ４−［（２−メトキシピリジン−４−イル）（フェニル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキシラート（５５０mg、１７％）を淡黄色の油状物として与えた； ＬＣ−ＭＳ：３８１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４６】
中間体ＡＥ−２
２−メトキシ−４−［フェニル（ピペリジン−４−イリデン）メチル］ピリジン
ＤＣＭ（１０mL）中のtert−ブチル ４−［（２−メトキシピリジン−４−イル）（フェニル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキシラート（５５０mg、０．７７mmol）及びトリフルオロ酢酸（０．３mL、３．８３mmol）の溶液を、２５℃で４時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮して残留物を与え、これを分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、２−メトキシ−４−［フェニル（ピペリジン−４−イリデン）メチル］ピリジン（１８０mg、８１％）を無色の油状物として与えた； ＬＣ−ＭＳ：２８１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４７】
中間体ＡＥ−３
２−メトキシ−４−［フェニル（ピペリジン−４−イル）メチル］ピリジン
ＤＭＦ（５mL）中の２−メトキシ−４−［フェニル（ピペリジン−４−イリデン）メチル］ピリジン（１８０mg、０．６４mmol）とＰｄ／Ｃ（３４mg）の混合物を、Ｈ２（７６０mmHg）下、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮して、２−メトキシ−４−［フェニル（ピペリジン−４−イル）メチル］ピリジン（１８０mg、収率９９％）を無色の油状物として与えた； ＬＣ−ＭＳ：２８３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４８】
rac−６−［４−［（２−メトキシ−４−ピリジル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
ＤＭＦ（１０mL）中の２−メトキシ−４−［フェニル（ピペリジン−４−イル）メチル］ピリジン（１８０mg、０．６４mmol）、３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（１２３mg、０．６４mmol）、トリエチルアミン（０．１１mL、０．７６mmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（２９１mg、０．７６mmol）の溶液を、２５℃で４時間撹拌した。反応溶液を真空中で濃縮して残留物を与え、これを分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、６−［４−［（２−メトキシ−４−ピリジル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（１２０mg、４１％）を白色の固体として与えた； ＬＣ−ＭＳ：４５８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４９】
６−［４−［（２−メトキシ−４−ピリジル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（１２０mg、０．２６mmol）を、ＳＦＣにより分離して、６−［４−［（Ｓ及びＲ）−（２−メトキシ−４−ピリジル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（２４mg、１９％； ＬＣ−ＭＳ：４５８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋）及び６−［４−［（Ｒ又はＳ）−（２−メトキシ−４−ピリジル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（２４．５mg、２０％； ＬＣ−ＭＳ：４５８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋）を白色の固体として与えた。
【０４５０】
実施例１３８及び１３９
６−［４−［（Ｓ又はＲ）−［４−（２−フルオロエトキシ）−３−メトキシ−フェニル］−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
及び
６−［４−［（Ｒ又はＳ）−［４−（２−フルオロエトキシ）−３−メトキシ−フェニル］−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
【化６４】
2021504467.tif 000100
【０４５１】
中間体ＡＦ−１
４−ブロモ−１−（２−フルオロエトキシ）−２−メトキシベンゼン
ＤＭＦ（１００mL）中の４−ブロモ−２−メトキシフェノール（３．００ｇ、１４．８mmol）、１−ブロモ−２−フルオロエタン（２．０６ｇ、１６．２mmol）と炭酸セシウム（７．２２ｇ、２２．２mmol）の混合物を、７０℃で１６時間撹拌した。混合物をブライン（５０mL）に注ぎ、酢酸エチル（２×３０mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して残留物を与え、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル  １０：１）により精製して、４−ブロモ−１−（２−フルオロエトキシ）−２−メトキシベンゼン（３．４０ｇ、９２％）を白色の固体として与えた； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.14 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 6.94 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.79 (dd, J=3.2, 4.6 Hz, 1H), 4.67 (dd, J=3.1, 4.6 Hz, 1H), 4.28 - 4.21 (m, 1H), 4.19 - 4.13 (m, 1H), 3.79 (s, 3H)。
【０４５２】
中間体ＡＦ−２
tert−ブチル ４−［（４−（２−フルオロエトキシ）−３−メトキシフェニル）（ヒドロキシ）（フェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ（２０mL）中の４−ブロモ−１−（２−フルオロエトキシ）−２−メトキシベンゼン（９４７mg、３．８mmol）の−７８℃で撹拌した溶液に、ブチルリチウムの溶液（１．９４mL、４．８４mmol）を滴下した。−７８℃で１時間撹拌した後、tert−ブチル ４−ベンゾイルピペリジン−１−カルボキシラート（１．００ｇ、３．４６mmol）を加え、撹拌を−７８℃で５時間続けた。反応混合物をブライン（３０mL）に注ぎ、酢酸エチル（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮して、tert−ブチル ４−［（４−（２−フルオロエトキシ）−３−メトキシフェニル）（ヒドロキシ）（フェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１．２０ｇ、７５％）を淡黄色の油状物として与えた； ＬＣ−ＭＳ：４８２．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４５３】
中間体ＡＦ−３
４−［（４−（２−フルオロエトキシ）−３−メトキシフェニル）（フェニル）メチレン］ピペリジン
ＤＣＭ（１５mL）中のtert−ブチル ４−［（４−（２−フルオロエトキシ）−３−メトキシフェニル）（ヒドロキシ）（フェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１．２０ｇ、２．６１mmol）及びトリフルオロ酢酸（１．１３mL、１４．７mmol）の溶液を、２５℃で４時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮して、４−［（４−（２−フルオロエトキシ）−３−メトキシフェニル）（フェニル）メチレン］ピペリジン（８００mg、ＴＦＡ塩、８９％）を無色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ：３４２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５４】
中間体ＡＦ−４
４−［（４−（２−フルオロエトキシ）−３−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］ピペリジン
ＤＭＦ（７．５mL）中の４−［（４−（２−フルオロエトキシ）−３−メトキシフェニル）（フェニル）メチレン］ピペリジン（８００mg、ＴＦＡ塩、１．７６mmol）とＰｄ／Ｃ（１．８７ｇ）の混合物を、Ｈ２（７６０mmHg）下、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮して残留物を与え、これを分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、４−［（４−（２−フルオロエトキシ）−３−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］ピペリジン（８００mg、ＴＦＡ塩、９９％）を与えた； ＬＣ−ＭＳ：３４４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５５】
rac−６−［４−［４−（２−フルオロエトキシ）−３−メトキシ−フェニル］−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
ＤＭＦ（７．５mL）中の３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（１０５mg、０．５５mmol）、４−［（４−（２−フルオロエトキシ）−３−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］ピペリジン（２５０mg、ＴＦＡ塩  ０．５５mmol）、トリエチルアミン（０．０９mL、０．６６mmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（２４９mg、０．６６mmol）の溶液を、２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して残留物を与え、これを分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、６−［４−［４−（２−フルオロエトキシ）−３−メトキシ−フェニル］−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（１２０mg、３１％）を白色の固体として与えた； ＬＣ−ＭＳ：５１９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５６】
６−［４−［４−（２−フルオロエトキシ）−３−メトキシ−フェニル］−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（１００mg、０．１９mmol）を、ＳＦＣにより分離して、６−［４−［（Ｓ又はＲ）−［４−（２−フルオロエトキシ）−３−メトキシ−フェニル］−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（２１mg、２１％； ＬＣ−ＭＳ：５１９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）及び６−［４−［（Ｒ又はＳ）−［４−（２−フルオロエトキシ）−３−メトキシ−フェニル］−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（２２mg、２１％； ＬＣ−ＭＳ：５１９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）を白色の固体として与えた。
【０４５７】
実施例１４０及び１４１
６−［４−［（Ｓ又はＲ）−（１−メチルピラゾール−４−イル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
及び
６−［４−［（Ｒ又はＳ）−（１−メチルピラゾール−４−イル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
【化６５】
2021504467.tif 000101
【０４５８】
中間体ＡＧ−１
tert−ブチル ４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（フェニル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキシラート
ＤＭＦ（２５mL）中の４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（７０４mg、４．３７mmol）、tert−ブチル ４−（フェニル（２−トシルヒドラゾノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（中間体Ｊ−１）（２．００ｇ、４．３７mmol）、ＬｉＯｔＢｕ（３５０mg、４．３７mmol）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（３０６７mg、４．３７mmol）の溶液を、Ｎ２下、１００℃で１６時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡＣ（１００mL）で希釈し、Celiteに通して濾過した。濾液をＨ２Ｏ（７０mL）及びブライン（２×７０mL）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  １０：１〜２：１）により精製して、所望の生成物tert−ブチル ４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（フェニル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキシラート（３７３mg、２４％）を与えた； ＬＣＭＳ：３５４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５９】
中間体ＡＧ−２
４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（フェニル）メチレン］ピペリジン
ＤＣＭ（８mL）中のtert−ブチル ４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（フェニル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキシラート（３６０mg、１．０２mmol）及びトリフルオロ酢酸（４．０mL、５１．９mmol）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。反応溶液を真空下で濃縮して、４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（フェニル）メチレン］ピペリジン（ＴＦＡ塩、３８０mg、定量的）を黄色の油状物として与えた； ＬＣＭＳ：２５４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６０】
中間体ＡＧ−３
４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（フェニル）メチル］ピペリジン
ＤＭＦ（１０mL）中の４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（フェニル）メチレン］ピペリジン（３８０mg、１．５mmol）及びＰｄ／Ｃ（１５０mg）の溶液を、Ｈ２（７６０mmHg）下、２５℃で１６時間撹拌した。反応物をCeliteに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２０mL）に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３／Ｈ２Ｏ（２００mg／５mL）及びＨ２Ｏ（２×５mL）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（フェニル）メチル］ピペリジン（２３０mg、５８％）を淡黄色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ：２５６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６１】
rac−６−［４−［（１−メチルピラゾール−４−イル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
ＤＣＭ（１０mL）中の３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（７６mg、０．３９mmol）、４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（フェニル）メチル］ピペリジン（１００mg、０．３９mmol）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１４９mg、０．３９mmol）及びトリエチルアミン（０．０５mL、０．３９mmol）の溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（５mL）でクエンチし、ＤＣＭ（１０mL）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＴＦＡ）により精製して、６−［４−［（１−メチルピラゾール−４−イル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（１２０mg、７０％）を白色の固体として与えた； ＬＣＭＳ：４３１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６２】
６−［４−［（１−メチルピラゾール−４−イル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（１００mg、０．２３０mmol）を、ＳＦＣ（添加剤としてＮＨ３／Ｈ２Ｏ）により分離して、６−［４−［（Ｓ又はＲ）−（１−メチルピラゾール−４−イル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（３８mg、３７％； ＬＣＭＳ：４３１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋）を白色の固体として、及び６−［４−［（Ｒ又はＳ）−（１−メチルピラゾール−４−イル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（４０mg、４０％； ＬＣＭＳ：４３１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋）をオフホワイトの固体として与えた。
【０４６３】
実施例１４２及び１４３
６−［４−［（Ｓ又はＲ）−（１−メチル−２−オキソ−４−ピリジル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
及び
６−［４−［（Ｒ又はＳ）−（１−メチル−２−オキソ−４−ピリジル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
【化６６】
2021504467.tif 000102
【０４６４】
中間体ＡＨ−１
tert−ブチル ４−［（１−メチル−２−オキソ−４−ピリジル）−フェニル−メチレン］ピペリジン−１−カルボキシラート
ＤＭＦ（３０mL）中の４−ブロモ−１−メチル−ピリジン−２−オン（０．７５mL、６．５６mmol）、tert−ブチル ４−（フェニル（２−トシルヒドラゾノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（中間体Ｊ−１）（２．００ｇ、４．３７mmol）、ＬｉＯｔＢｕ（５２５mg、６．５６mmol）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（３０７mg、０．４４mmol）の混合物を、Ｎ２下、９０℃で１６時間撹拌した。混合物をブライン（３０mL）に注ぎ、酢酸エチル（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮して残留物を与え、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル  ３：１）により精製して、tert−ブチル ４−［（１−メチル−２−オキソ−４−ピリジル）−フェニル−メチレン］ピペリジン−１−カルボキシラート（５００mg、１７％）を淡黄色の油状物として生成した； ＬＣ−ＭＳ：３８１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６５】
中間体ＡＨ−２
１−メチル−４−［フェニル（４−ピペリジリデン）メチル］ピリジン−２−オン
ＤＣＭ（１０mL）中のtert−ブチル ４−［（１−メチル−２−オキソ−４−ピリジル）−フェニル−メチレン］ピペリジン−１−カルボキシラート（５００mg、１．３１mmol）及びトリフルオロ酢酸（１．０mL、１３．１４mmol）の溶液を、２５℃で４時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮して残留物を与え、これを分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、１−メチル−４−［フェニル（４−ピペリジリデン）メチル］ピリジン−２−オン（２００mg、収率５４％）を淡黄色の油状物として与えた； ＬＣ−ＭＳ：２８１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６６】
中間体ＡＨ−３
１−メチル−４−［フェニル（４−ピペリジル）メチル］ピリジン−２−オン
ＤＭＦ（１０mL）中の１−メチル−４−［フェニル（４−ピペリジリデン）メチル］ピリジン−２−オン（１００mg、０．３６mmol）及びＰｄ／Ｃ（３７９mg）の溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。溶液を濾過し、真空中で濃縮して残留物を与え、これを分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、１−メチル−４−［フェニル（４−ピペリジル）メチル］ピリジン−２−オン（８０mg、７９％）を無色の油状物として与えた； ＬＣ−ＭＳ：２８３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６７】
rac−６−［４−［（１−メチル−２−オキソ−４−ピリジル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
ＤＣＭ（５mL）中の１−メチル−４−［フェニル（４−ピペリジル）メチル］ピリジン−２−オン（１００mg、０．３５mmol）、３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（６８mg、０．３５mmol）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（２０２mg、０．５３mmol）及びトリエチルアミン（０．０５mL、０．３５mmol）の溶液を、２５℃で４時間撹拌した。反応溶液を真空中で濃縮して残留物を与え、これを分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、６−［４−［（１−メチル−２−オキソ−４−ピリジル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（６０mg、３７％）を白色の固体として与えた； ＬＣ−ＭＳ：４５８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６８】
６−［４−［（１−メチル−２−オキソ−４−ピリジル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（５０mg、０．１１mmol）を、ＳＦＣにより分離して、６−［４−［（Ｓ又はＲ）−（１−メチル−２−オキソ−４−ピリジル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（１１mg、２１％； ＬＣ−ＭＳ：４５８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）及び６−［４−［（Ｒ又はＳ）−（１−メチル−２−オキソ−４−ピリジル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（５．３mg、１０％； ＬＣ−ＭＳ：４５８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）を白色の固体として与えた。
【０４６９】
実施例１４４
式（ＩＡ）の化合物は、それ自体公知の方法で、下記の組成の錠剤の製造用の活性成分として使用することができる。
１錠当たり
活性成分                              ２００mg
微結晶性セルロース                    １５５mg
トウモロコシデンプン                    ２５mg
タルク                                  ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース      ２０mg
４２５mg
【０４７０】
実施例１４５
式（ＩＡ）の化合物は、それ自体公知の方法で、以下の組成のカプセル剤の製造用の活性成分として使用することができる：
１カプセル当たり
活性成分                        １００．０mg
トウモロコシデンプン              ２０．０mg
乳糖                              ９５．０mg
タルク                              ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム            ０．５mg
２２０．０mg
【国際調査報告】
2021504467.tif 000110
2021504467.tif 000111
2021504467.tif 000112