(57)【要約】  本発明は、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）の高薬物充填組成物に関し、およびニューロン代謝低下を伴う状態、例えばアルツハイマー病を治療するために、ケトン体濃度を上昇させるのに有効な量でそのような組成物により治療する方法に関する。【選択図】図３Ａ〜Ｄ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
組成物全体の少なくとも約３０重量％のカプリル酸トリグリセリド、ならびにグリセリド、天然ワックス、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１種類のマトリックス形成剤を含む医薬製剤。
【請求項２】
グリセリドが、ベヘン酸グリセリル、ジベヘン酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒａｌ  ｄｉｂｅｈｅｎａｔｅ）、トリミリスチン酸グリセリル、トリラウリン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、および三酢酸グリセリルからなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
天然ワックスが、水添ヒマシ油（ＨＣＯ）、カルナウバロウ、および米ぬかワックスからなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
マトリックス形成剤が、ジベヘン酸グリセリル、水添ヒマシ油（ＨＣＯ）、カルナウバロウ、米ぬかワックス、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
カプリル酸トリグリセリドが、組成物全体の約３０重量％〜約６０重量％の量で存在する、先行する請求項のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
マトリックス形成剤が、組成物全体の約２０重量％〜約７０重量％の量で存在する、先行する請求項のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
カプリル酸トリグリセリドが、組成物全体の約３０重量％〜約６０重量％の量で存在し、マトリックス形成剤が、組成物全体の約４０重量％〜約７０重量％の量で存在する、先行する請求項のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
カプリル酸トリグリセリドが、組成物全体の約４０重量％〜約５０重量％の量で存在し、マトリックス形成剤が、組成物全体の約５０重量％〜約６０重量％の量で存在する、先行する請求項のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
溶解促進剤をさらに含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
溶解促進剤が、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（プロピレングリコール）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）共重合体、ポリエチレングリコール共重合体、デンプン、米デンプン、レシチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリオキシルグリセリド、ポリビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体（ＰＶＰ−ＶＡ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒプロメロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、ソルビタンエステル、ポリエチレングリコール、ソルビタン脂肪酸エステル、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
溶解促進剤が、組成物全体の約１重量％〜約２０重量％の量で存在する、請求項９または１０に記載の組成物。
【請求項１２】
溶解促進剤が、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（プロピレングリコール）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）共重合体である、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
流動助剤をさらに含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
流動助剤が、アモルファスシリカゲル、シリカエーロゲル、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、規則性メソポーラスシリカ、微粉化タルク、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
流動助剤が、組成物全体の０．１％重量〜５重量％の量で存在する、請求項１３または１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
流動助剤が微粉化タルクである、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
硬化剤をさらに含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
硬化剤が、カルナウバロウ、カンデリラロウ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
硬化剤が、組成物全体の１重量％〜６０重量％の量で存在する、請求項１７または１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
硬化剤がカルナウバロウである、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
カプリル酸トリグリセリドおよびグリセリドを含む分散粒子からなる、先行する請求項のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
粒子が、約５０μｍ〜約３５０μｍの平均直径を有する、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
粒子が、約１００μｍ〜約３００μｍの平均直径を有する、請求項２１または２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
粒子が、１０％未満の流動性のＣａｒｒ指数を示す、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
医薬組成物がＵＳＰ−ＩＩ酸曝露後シンク溶解方法論を使用した溶解試験に供される場合、カプリル酸トリグリセリドの少なくとも４０％かつ６０％以下が最初の６０分内に組成物から放出され、カプリル酸トリグリセリドの少なくとも６０％かつ８０％以下が１２０分内に組成物から放出され、カプリル酸トリグリセリドの少なくとも８０％が最初の２４０分内に組成物から放出される、先行する請求項のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
医薬組成物がＵＳＰ−ＩＩ酸曝露後シンク溶解方法論を使用した溶解試験に供される場合、カプリル酸トリグリセリドの少なくとも９０％が最初の３６０分内に組成物から放出される、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
カプリル酸トリグリセリドの純度が少なくとも９５％である、先行する請求項のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２８】
認知機能低下を伴う疾患または障害の治療を必要とする対象における認知機能低下を伴う疾患または障害を治療する方法であって、前記対象のケトン体濃度を上昇させるのに有効な量で先行する請求項のいずれか一項に記載の医薬組成物を対象に投与して、これにより前記疾患または障害を治療するステップを含む方法。
【請求項２９】
認知機能低下を伴う疾患または障害が、アルツハイマー病および加齢に伴う記憶障害から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
患者が、ＡｐｏＥ４遺伝子型を欠くかどうかを決定するステップをさらに含む、請求項２８または２９に記載の方法。
【請求項３１】
組成物が、約０．０５ｇ／ｋｇ／日〜約１０ｇ／ｋｇ／日の用量で投与される、請求２８〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権
[0001]本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１８年３月１５日に出願された「高い薬物充填量の中鎖脂肪酸トリグリセリドを有する医薬組成物およびそれに関連する方法（ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮＳ  ＨＡＶＩＮＧ  ＨＩＧＨ  ＤＲＵＧ  ＬＯＡＤＩＮＧＳ  ＯＦ  ＭＥＤＩＵＭ  ＣＨＡＩＮ  ＴＲＩＧＬＹＣＥＲＩＤＥＳ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＲＥＬＡＴＥＤ  ＴＨＥＲＥＴＯ）」と題する米国仮特許出願第６２／６４３，４７９号の米国特許法第１１９条（ｅ）に基づく利益を主張する。
【０００２】
[0002]本開示は、高い薬物充填量の中鎖脂肪酸トリグリセリドを含む医薬組成物、ならびにそのような組成物の作成方法および使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
[0003]中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）は、５〜１２個の炭素の鎖長を有する脂肪酸からなる。ＭＣＴは広く研究されており、公知の栄養用途および医薬用途を有する。融点を有するＭＣＴは、室温で液体となる。さらに、ＭＣＴは比較的小さく、生理学的ｐＨでイオン化可能であり、そのため、水溶液に概ね溶解する。
【０００４】
[0004]医薬組成物として使用することを意図するとき、ＭＣＴなどの室温で液体として存在する有効成分の組成物を、固形剤形として調製することがより望ましい場合が多い。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
[0005]そのため、特に、医薬用途として十分に高い（本明細書では薬物充填量と呼ばれる）賦形剤レベルに対する有効成分レベルでの、ＭＣＴの固形剤形組成物が当技術分野には必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
[0006]１つの側面において、本開示は、高い薬物充填量のＭＣＴ、例えば、カプリル酸トリグリセリド、および少なくとも１種類のマトリックス形成剤を含む医薬組成物に関する。特定の態様において、マトリックス形成剤は、グリセリド、天然ワックス、またはそれらの組み合わせであってもよい。組成物は、高い薬物充填量のＭＣＴおよびマトリックス形成剤を含む分散粒子を形成してもよい。特定の態様において、粒子は、例えば約５０μｍ〜約３５０μｍの平均直径を有する。他の態様において、粒子は、１０％未満の流動性のＣａｒｒ指数を示す。組成物は、溶解促進剤、流動助剤、硬化剤、およびそれらの組み合わせをさらに含んでもよい。
【０００７】
[0007]特定の側面において、ＭＣＴは、組成物全体の少なくとも約３０重量％、約３０重量％〜約６０重量％等の量で存在するカプリル酸トリグリセリドである。特定の態様において、マトリックス形成剤は、グリセリド、天然ワックス、またはそれらの組み合わせであってもよい。特定の態様において、マトリックス形成剤は、組成物全体の約２０重量％〜約７０重量％、約４０重量％〜約７０重量％等の量で存在する。
【０００８】
[0008]他の側面において、グリセリドは、ベヘン酸グリセリル、ジベヘン酸グリセリル、トリミリスチン酸グリセリル、トリラウリン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、および三酢酸グリセリル、ならびにそれらの組み合わせから選択されてもよい。天然ワックスには、例えば、水添ヒマシ油（ＨＣＯ）、カルナウバロウ、米ぬかワックス等を含む、標準的な天然ワックスおよび硬化油が挙げられ得る。
【０００９】
[0009]特定の側面において、溶解促進剤は、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（プロピレングリコール）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）共重合体、ポリエチレングリコール共重合体、デンプン、米デンプン、レシチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリオキシルグリセリド、ポリビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体（ＰＶＰ−ＶＡ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒプロメロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、ソルビタンエステル、ポリエチレングリコール、ソルビタン脂肪酸エステル、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００１０】
[0010]さらに他の側面において、流動助剤は、アモルファスシリカゲル（ａｍｐｈｏｒｏｕｓ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ）、シリカエーロゲル、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、規則性メソポーラスシリカ、微粉化タルク、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００１１】
[0011]さらに他の側面において、硬化剤は、カルナウバロウ、カンデリラロウ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
[0012]さらに他の側面において、医薬組成物がＵＳＰ−ＩＩ酸曝露後シンク溶解方法論（ＵＳＰ−ＩＩ  Ｓｉｎｋ  ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｐｏｓｔ  ａｃｉｄ  ｅｘｐｏｓｕｒｅ  方法ｏｌｏｇｙ）を使用した溶解試験に供される場合、カプリル酸トリグリセリドの少なくとも４０％かつ６０％以下が最初の６０分内に組成物から放出され、カプリル酸トリグリセリドの少なくとも６０％かつ８０％以下が１２０分内に組成物から放出され、カプリル酸トリグリセリドの少なくとも８０％が最初の２４０分内に組成物から放出される。他の態様において、医薬組成物がＵＳＰ−ＩＩ酸曝露後シンク溶解方法論を使用した溶解試験に供される場合、カプリル酸トリグリセリドの少なくとも９０％が最初の３６０分内に組成物から放出される。
【００１２】
[0013]さらに他の側面において、本開示は、認知機能低下を伴う疾患または障害の治療を必要とする対象における認知機能低下を伴う疾患または障害を治療する方法であって、前記対象のケトン体濃度を上昇させるのに有効な量で本開示の医薬組成物を対象に投与して、これにより前記疾患または障害を治療するステップを含む方法に関する。特定の態様において、認知機能低下を伴う疾患または障害は、アルツハイマー病および加齢に伴う記憶障害から選択される。
【００１３】
[0014]複数の態様が開示されているが、本開示のさらに他の態様が、本開示の具体的な態様を示し、および記載する、以下の詳細な説明から当業者に明らかになるであろう。実現されるとき、本発明は、いずれも本開示の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な側面において変更形態が可能である。したがって、詳細な説明は、本質的に例示的であり、制限するものではないと見なされるべきである。
【００１４】
[0015]以下の例は例示的な目的のみで提供され、本発明の範囲を制限することを意図するものではない。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１Ａ】[0016]図１Ａ〜Ｄは、本開示の態様による例示的な医薬製剤ＬＭＰ−１、ＬＭＰ−２、ＬＭＰ−３、およびＬＭＰ−４の粒径および形態を例示する図である。図１Ａは、倍率６×のＬＭＰ−１（５０／５０カプリル酸トリグリセリド／微結晶ワックス）の粒子の画像を示す。
【図１Ｂ】図１Ａ〜Ｄは、本開示の態様による例示的な医薬製剤ＬＭＰ−１、ＬＭＰ−２、ＬＭＰ−３、およびＬＭＰ−４の粒径および形態を例示する図である。図１Ｂは、倍率５×のＬＭＰ−２（５０／５０カプリル酸トリグリセリド／ジベヘン酸グリセリル）の粒子の画像を示す。
【図１Ｃ】図１Ａ〜Ｄは、本開示の態様による例示的な医薬製剤ＬＭＰ−１、ＬＭＰ−２、ＬＭＰ−３、およびＬＭＰ−４の粒径および形態を例示する図である。図１Ｃは、倍率５×のＬＭＰ−３（５０／５０カプリル酸トリグリセリド／コリフォール（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ）ＣＳＬ）の粒子の画像を示す。
【図１Ｄ】図１Ａ〜Ｄは、本開示の態様による例示的な医薬製剤ＬＭＰ−１、ＬＭＰ−２、ＬＭＰ−３、およびＬＭＰ−４の粒径および形態を例示する図である。図１Ｄは、倍率５×のＬＭＰ−４（５０／５０カプリル酸トリグリセリド／ジナサン（Ｄｙｎａｓａｎ）１１８）の粒子の画像を示す。
【図２】[0017]図２Ａ〜Ｄは、本開示の態様による例示的な製剤ＬＭＰ−１（図２Ａ）、ＬＭＰ−２（図２Ｂ）、ＬＭＰ−３（図２Ｃ）、およびＬＭＰ−４（図２Ｄ）の倍率５０×の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像を例示する図である。
【図３】[0018]図３Ａ〜Ｄは、本開示の態様による例示的な製剤ＬＭＰ−１（図３Ａ）、ＬＭＰ−２（図３Ｂ）、ＬＭＰ−３（図３Ｃ）、およびＬＭＰ−４（図３Ｄ）の倍率２００×のＳＥＭ画像を例示する図である。
【図４】[0019]図４Ａ〜Ｄは、本開示の態様による例示的な製剤ＬＭＰ−１（図４Ａ）、ＬＭＰ−２（図４Ｂ）、ＬＭＰ−３（図４Ｃ）、およびＬＭＰ−４（図４Ｄ）の倍率２００×のＳＥＭ画像を例示する図である。
【図５Ａ】[0020]図５Ａ〜Ｃは、本開示の側面によるカプリル酸トリグリセリド（ミグリオール８０８）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）熱流量を例示する図である。図５Ａは、傾斜率の関数としてのカプリル酸トリグリセリド（ミグリオール８０８）の冷却ＤＳＣ熱流量を示す。
【図５Ｂ】図５Ａ〜Ｃは、本開示の側面によるカプリル酸トリグリセリド（ミグリオール８０８）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）熱流量を例示する図である。図５Ｂは、傾斜率の関数としてのカプリル酸トリグリセリド（ミグリオール８０８）の加熱ＤＳＣ熱流量を表し、融解前の発熱を示す。
【図５Ｃ】図５Ａ〜Ｃは、本開示の側面によるカプリル酸トリグリセリド（ミグリオール８０８）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）熱流量を例示する図である。図５Ｃは、傾斜率の関数としてのカプリル酸トリグリセリドの加熱ＤＳＣ熱流量を表し、融解の比較を示す。
【図６】[0021]本開示の態様による例示的な製剤ＬＭＰ−１、ＬＭＰ−２、およびＬＭＰ−３の融点プロファイルを例示する図である。
【図７】[0022]図７Ａ〜Ｃは、本開示の態様による例示的な製剤ＬＭＰ−１、ＬＭＰ−２、およびＬＭＰ−３対賦形剤（微結晶ワックス、コンプリトール（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ）８８８、またはコリフォールＣＳＬ）およびカプリル酸トリグリセリド（ミグリオール８０８）のクロマトグラムを例示する図である。
【図８】[0023]約３７℃、約２５℃、および約５℃での０．２５％ＳＬＳ溶液中の例示的な製剤ＬＭＰ−１、ＬＭＰ−２、およびＬＭＰ−３の溶解目視結果を示す図である。図８はまた、約３７℃、約２５℃、および約５℃での０．５％ＳＬＳ溶液中の本開示の側面による例示的な製剤ＬＭＰ−１の溶解目視結果も示す。
【図９】[0024]水溶液、本開示の側面による０．２５％ＳＬＳ溶液、および０．２５％ＳＬＳ溶液中のカプリル酸トリグリセリド（ミグリオール８０８）の溶解目視結果を示す図である。
【図１０】[0025]１０Ａ〜Ｄは、本開示の側面による倍率５０×の例示的な製剤ＬＭＰ−５（図１０Ａ）、ＬＭＰ−７（図１０Ｂ）、ＬＭＰ−９（図１０Ｃ）、およびＬＭＰ−１１（図１０Ｄ）のＳＥＭ画像を例示する図である。
【図１１】[0026]図１１Ａ〜Ｄは、本開示の側面による倍率１５００×の例示的な製剤ＬＭＰ−５（図１１Ａ）、ＬＭＰ−７（図１１Ｂ）、ＬＭＰ−９（図１１Ｃ）、およびＬＭＰ−１１（図１１Ｄ）のＳＥＭ画像を例示する図である。
【図１２】[0027]本開示の側面による５０％充填ＬＭＰ−２、ＬＭＰ−７、ＬＭＰ−９、およびＬＭＰ−１１の例示的な製剤の加熱−冷却ＤＳＣスキャンを例示する図である。
【図１３】[0028]本開示の側面による５０％充填ＬＭＰ−２、ＬＭＰ−７、ＬＭＰ−９、およびＬＭＰ−１１の例示的な製剤の冷却−加熱ＤＳＣスキャンを例示する図である。
【図１４】[0029]図１４Ａ〜Ｈは、本開示の側面による賦形剤をオーバーレイした例示的な製剤ＬＭＰ−２、ＬＭＰ−７、ＬＭＰ−９、およびＬＭＰ−１１の冷却−加熱および加熱−冷却ＤＳＣスキャンを例示する図である。
【図１５Ａ】[0030]図１５Ａ〜Ｄは、本開示の態様による例示的な製剤ＬＭＰ−５（図１５Ａ）、ＬＭＰ−７（図１５Ｂ）、ＬＭＰ−９（図１５Ｃ）、およびＬＭＰ−１１（図１５Ｄ）のクロマトグラムを例示する図である。
【図１５Ｂ】[0030]図１５Ａ〜Ｄは、本開示の態様による例示的な製剤ＬＭＰ−５（図１５Ａ）、ＬＭＰ−７（図１５Ｂ）、ＬＭＰ−９（図１５Ｃ）、およびＬＭＰ−１１（図１５Ｄ）のクロマトグラムを例示する図である。
【図１５Ｃ】[0030]図１５Ａ〜Ｄは、本開示の態様による例示的な製剤ＬＭＰ−５（図１５Ａ）、ＬＭＰ−７（図１５Ｂ）、ＬＭＰ−９（図１５Ｃ）、およびＬＭＰ−１１（図１５Ｄ）のクロマトグラムを例示する図である。
【図１５Ｄ】[0030]図１５Ａ〜Ｄは、本開示の態様による例示的な製剤ＬＭＰ−５（図１５Ａ）、ＬＭＰ−７（図１５Ｂ）、ＬＭＰ−９（図１５Ｃ）、およびＬＭＰ−１１（図１５Ｄ）のクロマトグラムを例示する図である。
【図１６】[0031]本開示の側面による例示的な製剤ＬＭＰ−５、ＬＭＰ−７、ＬＭＰ−９、およびＬＭＰ−１１のシンク溶解速度を例示する図である。
【図１７Ａ】[0032]図１７Ａ〜Ｃは、本開示の側面による、５℃、２５℃、および４０℃で１カ月後の例示的な製剤ＬＭＰ−５（図１７Ａ）およびＬＭＰ−１１（図１７Ｂ）、ならびに本明細書に記載されている１カ月間保存プラス周囲条件で１週間保存後のＬＭＰ−５（図１７Ｃ）のシンク溶解速度を例示する図である。
【図１７Ｂ】図１７Ａ〜Ｃは、本開示の側面による、５℃、２５℃、および４０℃で１カ月後の例示的な製剤ＬＭＰ−５（図１７Ａ）およびＬＭＰ−１１（図１７Ｂ）、ならびに本明細書に記載されている１カ月間保存プラス周囲条件で１週間保存後のＬＭＰ−５（図１７Ｃ）のシンク溶解速度を例示する図である。
【図１７Ｃ】図１７Ａ〜Ｃは、本開示の側面による、５℃、２５℃、および４０℃で１カ月後の例示的な製剤ＬＭＰ−５（図１７Ａ）およびＬＭＰ−１１（図１７Ｂ）、ならびに本明細書に記載されている１カ月間保存プラス周囲条件で１週間保存後のＬＭＰ−５（図１７Ｃ）のシンク溶解速度を例示する図である。
【図１８】[0033]図１８Ａ〜Ｈは、本開示の側面による保存前（図１８Ａ〜Ｂ）および１カ月間保存後（図１８Ｃ〜Ｈ）の例示的な製剤ＬＭＰ−５のＳＥＭ画像を例示する図である。
【図１９】[0034]図１９Ａ〜Ｈは、本開示の側面による保存前（図１９Ａ〜Ｂ）および１カ月間保存後（図１９Ｃ〜Ｈ）の例示的な製剤ＬＭＰ−１１のＳＥＭ画像を例示する図である。
【図２０】[0035]図２０Ａ〜Ｈは、本開示の側面による例示的な製剤ＬＭＰ  ＢＲＥＣ１６５０−１５５（５００×）、−１５６（５００×）、−１５７（５００×）、−１５８（５００×）、−１６０（５００×）、−１６１（５００×）、−１６２（５００×）、−１５６（１００×）、および−１６１（１００×）のＳＥＭ画像を例示する図である。
【図２１】[0036]本開示の側面による例示的な製剤ＬＭＰ  ＢＲＥＣ１６９０−１５５、−１５６、−１６０、−１６１、および−１６２のシンク溶解速度を例示する図である。
【図２２】[0037]本開示の側面による例示的な製剤ＬＭＰ−２、ＬＭＰ−５、ＬＭＰ  ＢＲＥＣ１６９０−１５５、−１５６、および−１６２のシンク溶解速度を比較する図である。
【図２３】[0038]本開示の側面による例示的な製剤ＬＭＰ−１１、ＬＭＰ  ＢＲＥＣ１６９０−１６０および−１６１のシンク溶解速度を比較する図である。
【図２４】[0039]本開示の側面による例示的な製剤ＬＭＰ−５ならびにＬＭＰ  ＢＲＥＣ１６９０−１５６、−１５７、および−１６２（ＬＭＰ−１５６、−１５７、および−１６２）のｉｎ  ｖｉｔｒｏ消化プロファイルを例示する図である。
【図２５】[0040]本開示の側面による、初期、２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨで２週間後、ならびに２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨで１カ月後の例示的な製剤ＬＭＰ  ＢＲＥＣ１６９０−１５６のｉｎ  ｖｉｔｒｏ消化プロファイルを例示する図である。
【図２６】[0041]本開示の側面による、初期、２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨで２週間後、ならびに２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨで１カ月後の例示的な製剤ＬＭＰ  ＢＲＥＣ１６９０−１６２のｉｎ  ｖｉｔｒｏ消化プロファイルを例示する図である。
【図２７】[0042]図２７Ａ〜Ｈは、本開示の側面による、保存前（図２７Ａ）および２週間保存後（図２７Ｂ〜Ｄ）の例示的な製剤ＬＭＰ  ＢＲＥＣ１６９０−１５６のＳＥＭ画像を例示する図である。
【図２８】[0043]図２８Ａ〜Ｄは、本開示の側面による、保存前（図２８Ａ）および２週間保存後（図２８Ｂ〜Ｄ）の例示的な製剤ＬＭＰ  ＢＲＥＣ１６９０−１６２のＳＥＭ画像を例示する図である。
【図２９】[0044]図２９Ａ〜Ｄは、本開示の側面による、保存前（図２９Ａ）および１カ月間保存後（図２９Ｂ〜Ｄ）の例示的な製剤ＬＭＰ  ＢＲＥＣ１６９０−１５６のＳＥＭ画像を例示する図である。
【図３０】[0045]図３０Ａ〜Ｄは、本開示の側面による、保存前（図３０Ａ）および１カ月間保存後（図３０Ｂ〜Ｄ）の例示的な製剤ＬＭＰ  ＢＲＥＣ１６９０−１６２のＳＥＭ画像を例示する図である。
【図３１】[0046]図３１Ａ〜Ｃは、本開示の側面による、倍率５０×（図３１Ａ）、３００×（図３１Ｂ）、および１５００×（図３１Ｃ）の５０／３５／１５  ＭＣＴ／カルナウバロウ／ゲルシール（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）５０／１３  ＬＭＰのＳＥＭ画像を示す図である。
【図３２】[0047]図３２Ａ〜Ｃは、本開示の側面による、倍率５０×（図３２Ａ）、３００×（図３２Ｂ）、および１５００×（図３２Ｃ）の４０／４０／２０  ＭＣＴ／カルナウバロウ／ゲルシール５０／１３  ＬＭＰのＳＥＭ画像を示す図である。
【図３３】[0048]図３３Ａ〜Ｃは、本開示の側面による、倍率５０×（図３３Ａ）、３００×（図３３Ｂ）、および１５００×（図３３Ｃ）の５０／５０  ＭＣＴ／米ぬかワックスＬＭＰのＳＥＭ画像を示す図である。
【図３４】[0049]図３４Ａ〜Ｃは、本開示の側面による、倍率５０×（図３４Ａ）、３００×（図３４Ｂ）、および１５００×（図３４Ｃ）の５０／４０／１０  ＭＣＴ／コンプリトール／ＰＶＰ−１７  ＬＭＰのＳＥＭ画像を示す図である。
【図３５】[0050]図３５Ａ〜Ｃは、本開示の側面による、倍率５０×（図３５Ａ）、３００×（図３５Ｂ）、および１５００×（図３５Ｃ）の４０／４８／１２  ＭＣＴ／コンプリトール／ＰＶＰ−１７  ＬＭＰのＳＥＭ画像を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
[0051]背景として、中鎖脂肪酸トリグリセリド（「ＭＣＴ」）は、より一般的な長鎖脂肪酸トリグリセリド（ＬＣＴ）とは異なる方法で代謝される。特に、ＬＣＴと比較した場合、ＭＣＴは、容易に消化されて中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）を放出し、ＭＣＦＡは門脈吸収率の増加を示し、絶対酸化（ｏｂｌｉｇａｔｅ  ｏｘｉｄａｔｉｏｎ）を受ける。ＭＣＴの小さいサイズおよび減少した疎水性は、ＬＣＴと比べて消化および吸収の速度を増加させる。ＭＣＴは摂取されると、先ず、グリセロール骨格から脂肪酸鎖を切断するリパーゼによって処理される。前十二指腸のいくつかのリパーゼはＬＣＴよりＭＣＴを優先的に加水分解し、放出されたＭＣＦＡは、次いで一部が胃粘膜によって直接吸収される。胃で吸収されないＭＣＦＡは門脈へ直接吸収され、リポタンパク質にパッケージングされない。血液輸送はリンパ液よりはるかに迅速なため、ＭＣＦＡはすぐに肝臓に到着する。肝臓でＭＣＦＡは、絶対酸化を受ける。
【００１７】
[0052]対照的に、通常の食事性脂肪に由来する長鎖脂肪酸（ＬＣＦＡ）は、ＬＣＴに再エステル化され、リンパ液への輸送のためにカイロミクロンにパッケージングされる。これは、ＭＣＴと比べてＬＣＴの代謝を著しく遅らせる。摂食時、ＬＣＦＡは、主にマロニル−ＣｏＡの阻害効果のために肝臓で酸化をほとんど受けない。条件が脂肪貯蔵に有利に働く場合、マロニル−ＣｏＡは脂質生成の中間体として生成される。マロニル−ＣｏＡは、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼＩをアロステリックに阻害し、これによりミトコンドリアへのＬＣＦＡ輸送を阻害する。このフィードバック機構が、脂質分解および脂質生成の無益サイクルを防いでいる。
【００１８】
[0053]ＭＣＦＡは、大部分は、ＬＣＦＡの酸化を制御する調節に対して影響されない。ＭＣＦＡは、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼＩを使用することなくミトコンドリアに入り、それ故にＭＣＦＡはこの調節段階を迂回し、生物の代謝状態に関係なく酸化される。重要なことには、ＭＣＦＡは迅速に肝臓に入り、すぐに酸化されるため、大量のケトン体がＭＣＦＡから容易に生成される。そのため、大経口用量のＭＣＴ（例えば、約２０ｍＬ〜４０ｍＬ）は、持続的高ケトン血症をもたらすことになる。
【００１９】
[0054]本開示は、一般的に、高充填量の少なくとも１つのＭＣＴを含む医薬組成物、ならびにそのような組成物の作成および使用方法に関する。特定の態様において、ＭＣＴは、本明細書に記載されるカプリル酸トリグリセリドである。
【００２０】
[0055]本開示の特定の側面において、医薬組成物は、使用者の下部消化管で高い薬物充填量のＭＣＴの優先的放出をもたらす。理論に制限されるものではないが、結腸を含む下部消化管でのＭＣＴの優先的放出は、非製剤化ＭＣＴ油の標準的な投与と比較して胃の不調および関連する有害事象を低減する可能性がある。さらに、ＭＣＴのバイオアベイラビリティの改善は、非製剤化ＭＣＴ油の標準的な投与と比較して、一般にｉｎ  ｖｉｖｏでのケトン体生成の増加につながる可能性がある。
【００２１】
[0056]特定の側面において、本開示の医薬組成物は、高い薬物充填量のＭＣＴ、例えば、カプリル酸トリグリセリド、およびマトリックス形成賦形剤を含む医薬組成物である。特定の態様において、マトリックス形成剤は、グリセリド、天然ワックス、またはそれらの組み合わせであってもよい。組成物は、高い薬物充填量のＭＣＴおよびマトリックス形成賦形剤を含む分散粒子を形成してもよい。組成物は、溶解促進剤、流動助剤、硬化剤、およびそれらの組み合わせをさらに含んでもよい。医薬組成物は、本明細書に記載されている量で成分を含んでもよい。
【００２２】
[0057]本開示の医薬組成物は、平均粒径、例えば、直径約５０μｍ〜約３５０μｍ、約１００μｍ〜約３００μｍ等を有する小さな分散粒子を提供する。
[0058]特定の側面において、本開示の医薬組成物は、流動性粉末を形成する分散粒子を提供する。特定の態様において、流動性粉末は、約２０％未満、１５％未満、１０％未満等のＣａｒｒ指数を示す。
【００２３】
[0059]特定の態様において、医薬組成物は、組成物全体の少なくとも約２５重量％、組成物全体の少なくとも約３０重量％、組成物全体の少なくとも約４０重量％、組成物全体の約３０重量％〜組成物全体の約６５重量％、組成物全体の約３０重量％〜組成物全体の約６０重量％、組成物全体の約４０重量％〜組成物全体の約５０重量％、組成物全体の約４０重量％〜組成物全体の約４５重量％等の高い薬物充填量の、カプリル酸トリグリセリドなどの少なくとも１つのＭＣＴを含んでもよい。
【００２４】
[0060]本明細書で使用される場合、他に明記されない限り、「重量％」は「組成物全体の重量％」を指す。
[0061]本開示の特定の側面において、ＭＣＴは、それぞれの脂肪酸分子が５〜１２個の炭素の炭素鎖を有する、３個の脂肪酸分子にエステル結合された任意のグリセロール分子を指す。特定の態様において、医薬組成物は、以下の一般式：
【００２５】
【化１】
2021518355.tif 000003
【００２６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、グリセロール骨格にエステル化された、炭素骨格に５〜１２個の炭素を有する脂肪酸である）によって表されるＭＣＴを含み得る。
[0062]本開示のＭＣＴは、直接エステル化、転位、分画、エステル交換反応等の当技術分野で公知の任意のプロセスにより調製することができる。ＭＣＴの供給源には、半合成、合成または天然の任意の適切な供給源が挙げられる。ＭＣＴの天然の供給源の例には、ココナッツおよびココナッツ油、パーム核およびパーム核油などの植物供給源、ならびに様々な種（例えば、ヤギ）のいずれかからの乳汁などの動物供給源が挙げられる。例えば、脂質は、ココナッツ油などの植物油の転位により調製することができる。鎖長の長さおよび分布は、供給源油に応じて異なり得る。例えば、１〜１０％のＣ６、３０〜６０％のＣ８、３０〜６０％のＣ１０、１〜１０％のＣ１０を含有するＭＣＴは、通常、パーム油およびココナッツ油から得られる。
【００２７】
[0063]本開示の特定の態様によれば、本開示の医薬組成物は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３に約９５％を超えるＣ８を有し、本明細書においてカプリル酸トリグリセリド（「ＣＴ」）と呼ばれるＭＣＴを含んでもよい。ＣＴの例示的な供給源には、ミグリオール（登録商標）８０８またはＮＥＯＢＥＥ（登録商標）８９５が挙げられる。特定の側面において、ＣＴは、ココナッツまたはパーム核油から得ることができ、グリセリン等へのオクタン酸の半合成エステル化により作成される。
【００２８】
[0064]他の態様において、医薬組成物は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が６炭素骨格を含有する脂肪酸（ｔｒｉ−Ｃ６：０）であるＭＣＴを含んでもよい。Ｔｒｉ−Ｃ６：０  ＭＣＴは、いくつかの動物モデル系において極めて迅速に胃腸管に吸収される。高吸収速度は、肝臓の迅速な灌流、および強力なケトン体生成反応をもたらす。別の態様において、医薬組成物は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が８炭素骨格を含有する脂肪酸（ｔｒｉ−Ｃ８：０）であるＭＣＴを含んでもよい。別の態様において、医薬組成物は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が１０炭素骨格を含有する脂肪酸（ｔｒｉ−Ｃ１０：０）であるＭＣＴを含んでもよい。別の態様において、医薬組成物は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がＣ８：０およびＣ１０：０脂肪酸の混合物であるＭＣＴを含んでもよい。別の態様において、医薬組成物は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がＣ６：０、Ｃ８：０、Ｃ１０：０、およびＣ１２：０脂肪酸の混合物であるＭＣＴを含んでもよい。別の態様において、医薬組成物は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の９５％超が８炭素長であるＭＣＴを含んでもよい。さらに別の態様において、医薬組成物は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３炭素鎖が６炭素鎖または１０炭素鎖であるＭＣＴを含んでもよい。別の態様において、医薬組成物は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の約５０％が８炭素長であり、ならびにＲ１、Ｒ２およびＲ３の約５０％が１０炭素長であるＭＣＴを含んでもよい。１つの態様において、医薬組成物は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が６、８、１０または１２炭素鎖長、またはそれらの混合物であるＭＣＴを含んでもよい。
【００２９】
[0065]特定の側面において、本開示の医薬組成物は、少なくとも１種類のマトリックス形成剤を含む。特定の態様において、マトリックス形成剤は、グリセリド、天然ワックス、またはそれらの組み合わせであってもよい。マトリックス形成剤は、所望の粒子形成をもたらすのに十分な量で存在し得る。例えば、特定の態様において、マトリックス形成剤は、組成物全体の約２０重量％〜約７０重量％、約４０重量％〜約７０重量％、約５０重量％〜約６０重量％等の量で存在してもよい。
【００３０】
[0066]所望の粒子形成をもたらす当技術分野で公知の任意の適切なグリセリドがマトリックス形成剤として使用され得る。例として、グリセリドは、ベヘン酸グリセリル、ジベヘン酸グリセリル、トリミリスチン酸グリセリル、トリラウリン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、および三酢酸グリセリル等であってもよい。特定の態様において、グリセリドは、ジベヘン酸グリセリル、例えば、コンプリトール（登録商標）８８８である。
【００３１】
[0067]所望の粒子形成をもたらす当技術分野で公知の任意の適切な天然ワックスがマトリックス形成剤として使用され得る。例として、天然ワックスは、例えば、水添ヒマシ油（ＨＣＯ）、カルナウバロウ、米ぬかワックス等を含む標準的な天然ワックスおよび硬化油を含んでもよい。
【００３２】
[0068]上記で論じられたように、特定の態様において、医薬組成物は、溶解促進剤、流動助剤、硬化剤、およびそれらの組み合わせを含んでもよい。
[0069]限定されることを意図するものではないが、溶解促進剤は一般に、組成物への透水速度を高めることによって高い薬物充填量のＭＣＴの溶解を促進することができる。所望の粒子形成および溶解特性をもたらす当技術分野で公知の任意の適切な溶解促進剤が使用され得る。例として、溶解促進剤は、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（プロピレングリコール）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）共重合体、ポリエチレングリコール共重合体、デンプン、米デンプン、レシチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体（ＰＶＰ−ＶＡ）、ポリオキシルグリセリド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒプロメロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、ソルビタンエステル、ポリエチレングリコール、ソルビタン脂肪酸エステル、およびそれらの組み合わせから選択されてもよい。特定の態様において、溶解促進剤は、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（プロピレングリコール）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）共重合体である。例示的な溶解促進剤には、ＰＯＬＯＸＡＭＥＲ（登録商標）４０７、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）５０／１３等が挙げられる。任意の適切な量の溶解促進剤が、ＭＣＴの所望の溶解を達成するのに使用され得る。特定の態様において、溶解促進剤は、組成物全体の約１重量％〜約２０重量％、約１重量％〜約１５重量％、約１重量％〜約１０重量％、約２重量％〜約２０重量％、約２重量％〜約１５重量％等の量で存在する。
【００３３】
[0070]特定の側面において、本開示の医薬組成物は流動助剤も含む。所望の粒子形成および流動特性をもたらす当技術分野で公知の任意の適切な流動助剤が使用され得る。特定の態様において、流動助剤は、シリカ化合物、例えば、コロイド状二酸化ケイ素（ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標））、アモルファスシリカゲル（ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）、ＳＹＬＹＳＩＡ（登録商標））、顆粒状二酸化ケイ素（ＡＥＲＯＰＥＲＬ（登録商標））、シリカエーロゲル、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ＮＥＵＩＬＩＮ（登録商標））、ケイ酸カルシウム（ＦＬＯＲＩＴＥ（登録商標））、および規則性メソポーラスシリケートである。フローエイド（ｆｌｏｗ  ａｉｄｅ）は、所望の流動性をもたらす任意の適切な量で組成物に存在してもよい。例えば、特定の態様において、フローエイドは、少なくとも約２重量％、少なくとも約５重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約１５重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約２５重量％、少なくとも約３０重量％、約２．０％〜約３０重量％、約２．０％〜約２０重量％等の量で存在してもよい。
【００３４】
[0071]特定の側面において、本開示の医薬組成物はフローエイドも含む。特定の態様において、フローエイドは、シリカ化合物、例えば、コロイド状二酸化ケイ素（ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標））、アモルファスシリカゲル（ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）、ＳＹＬＹＳＩＡ（登録商標））、顆粒状二酸化ケイ素（ＡＥＲＯＰＥＲＬ（登録商標））、シリカエーロゲル、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ＮＥＵＩＬＩＮ（登録商標））、ケイ酸カルシウム（ＦＬＯＲＩＴＥ（登録商標））、および規則性メソポーラスシリケートである。特定の態様において、流動助剤は、アモルファスシリカゲル、シリカエーロゲル、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、規則性メソポーラスシリカ、微粉化タルク、およびそれらの組み合わせであってもよい。特定の態様において、流動助剤は微粉化タルクを含む。流動助剤は、所望の流動性をもたらす任意の適切な量で組成物に存在してもよい。例えば、特定の態様において流動助剤は、少なくとも約２重量％、少なくとも約５重量％等の量で存在してもよい。特定の態様において、流動助剤は、約０．１％〜５．０％、約０．１ｗｔ％〜約４．０ｗｔ％、約０．１ｗｔ％〜約３．０ｗｔ％等に及ぶ量で存在してもよい。
【００３５】
[0072]特定の側面において、本開示の医薬組成物は硬化剤も含む。所望の粒子形成をもたらす当技術分野で公知の任意の適切な硬化剤が使用され得る。特定の態様において、硬化剤は、カルナウバロウ、カンデリラロウ、およびそれらの組み合わせであってもよい。特定の態様において、硬化剤はカルナウバロウである。任意の適切な量の硬化剤が、所望の粒子形成を達成するのに使用され得る。特定の態様において、硬化剤は、組成物全体の約１重量％〜約６０重量％、約５重量％〜約６０重量％、約１０重量％〜約６０重量％、約２０重量％〜約６０重量％等の量で存在する。
【００３６】
[0073]特定の態様において、医薬組成物は、高い薬物充填量の、カプリル酸トリグリセリドなどの少なくとも１つのＭＣＴ、および少なくとも１種類のマトリックス形成剤を含んでもよい。組成物は、高い薬物充填量のＭＣＴおよびマトリックス形成剤を含む分散粒子を形成してもよい。特定の態様において、マトリックス形成剤は、グリセリド、天然ワックス、およびそれらの組み合わせから選択されてもよい。グリセリドは、ベヘン酸グリセリル、ジベヘン酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒａｌ  ｄｉｂｅｈｅｎａｔｅ）、トリミリスチン酸グリセリル、トリラウリン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、および三酢酸グリセリル、ならびにそれらの組み合わせから選択されてもよい。天然ワックスには、標準的な天然ワックスおよび硬化油が挙げられ得、水添ヒマシ油（ＨＣＯ）、カルナウバロウ、米ぬかワックス、およびそれらの組み合わせから選択され得る。特定の態様において、粒子は、例えば約５０μｍ〜約３５０μｍの平均直径を有する。他の態様において、粒子は、１０％未満の流動性のＣａｒｒ指数を示す。組成物は、溶解促進剤、流動助剤、硬化剤、およびそれらの組み合わせをさらに含んでもよい。
【００３７】
[0074]本開示の医薬組成物を作成する任意の適切な方法が使用され得る。本開示の特定の側面において、再現性、粒径および形態、ならびに収率は、本明細書で例に例示されているように製造プロセスを変更することにより制御できることが見出された。
【００３８】
[0075]特定の側面において、本開示は、認知機能低下を伴う疾患または障害の治療を必要とする対象における認知機能低下を伴う疾患または障害を治療する方法であって、前記対象のケトン体濃度を上昇させるのに有効な量で本開示の医薬組成物を対象に投与して、これにより前記疾患または障害を治療するステップを含む方法に関する。特定の態様において、本開示の医薬組成物は、ケトン食療法の関連以外で投与されてもよい。例えば、本開示の関連では、炭水化物が本明細書に開示された医薬組成物と同時に消費されてもよい。
【００３９】
[0076]本開示の特定の側面によれば、認知機能低下を伴う疾患および障害には、加齢に伴う記憶障害（ＡＡＭＩ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病、フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）、ＧＬＵＴ１欠損癲癇、妖精症、およびラブソン−メンデンホール症候群、冠状動脈バイパス移植片（ＣＡＢＧ）認知症、麻酔誘導性記憶喪失、ハンチントン病、および多くの他のものが挙げられる。
【００４０】
[0077]別の態様において、患者は、ニューロン代謝低下に起因する疾患に関連した認知機能低下、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病、フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）、ＧＬＵＴ１欠損癲癇、妖精症、およびラブソン−メンデンホール症候群、冠状動脈バイパス移植片（ＣＡＢＧ）認知症、麻酔誘導性記憶喪失、ハンチントン病、および多くの他のものと関連した認知機能低下を発症するリスクを有する、またはこのリスクがある。
【００４１】
[0078]本明細書で使用される場合、ニューロン代謝低下は、ニューロン代謝の低下につながり得る、全ての可能性のある機構を指す。そのような機構には、ミトコンドリア機能障害、フリーラジカル攻撃、活性酸素種（ＲＯＳ）の発生、ＲＯＳ誘導ニューロンアポトーシス、グルコース輸送または解糖不全、膜イオン電位の不均衡、カルシウム流の機能障害等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
[0079]本発明によれば、高い血中ケトンレベルは、グルコース代謝が損なわれている脳細胞にエネルギー源を提供し、認知機能の成績の改善につながるであろう。本明細書で使用される場合、「対象」および「患者」は互換的に使用され、ニューロン代謝低下と関連した、またはニューロン代謝低下から生じる疾患および状態の治療から恩恵を受けることができるヒトを含む任意の哺乳動物を指す。
【００４３】
[0080]「有効量」は、特定の生物学的結果を達成するのに有効な、本明細書に記載される化合物、材料、または医薬組成物の量を指す。上述の状態の治療に対する有効性は、少なくとも１種類の神経心理学的検査からの結果の改善によって評価することができる。これらの神経心理学的検査は当技術分野で公知であり、特に、変化の臨床全般印象（ＣＧＩＣ）、レイ聴覚性言語学習検査（ＲＡＶＬＴ）、Ｆｉｒｓｔ−Ｌａｓｔ  Ｎａｍｅｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｔｅｓｔ（ＦＬＮ）、Ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ  Ｄｉａｌｉｎｇ  Ｔｅｓｔ（ＴＤＴ）、Ｍｅｍｏｒｙ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  Ｓｅｌｆ−Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ（ＭＡＣ−Ｓ）、Ｓｙｍｂｏｌ  Ｄｉｇｉｔ  Ｃｏｄｉｎｇ（ＳＤＣ）、ＳＤＣ遅延想起課題（ＳＤＣ  Ｄｅｌａｙｅｄ  Ｒｅｃａｌｌ  Ｔａｓｋ）（ＤＲＴ）、分割的注意検査（Ｄｉｖｉｄｅｄ  Ａｔｔｅｎｔｉｏｎ  Ｔｅｓｔ）（ＤＡＴ）、Ｖｉｓｕａｌ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ（ＶＳＣ）、ＤＡＴ  Ｄｕａｌ  Ｔａｓｋ（ＤＡＴ  Ｄｕａｌ）、ミニメンタルステイト試験（ＭＭＳＥ）、および老年期うつ病評価尺度（ＧＤＳ）が挙げられる。
【００４４】
[0081]用語「認知機能」は、以下の、すなわち精神安定、記憶／想起能力、問題解決能力、推理能力、思考能力、判断能力、学習能力、知覚、直感、注意、および意識の少なくとも１つを含むがこれらに限定されない、脳の特殊、正常、または適正な生理学的活性を指す。「認知機能強化」または「認知機能改善」は、以下の、すなわち、当技術分野で適切な任意の手段により測定される、精神安定、記憶／想起能力、問題解決能力、推理能力、思考能力、判断能力、学習能力、知覚、直感、注意、および意識の少なくとも１つを含むがこれらに限定されない、脳の特殊、正常、または適正な生理学的活性の何らかの改善を指す。「認知機能低下」または「認知機能不全」は、脳の特殊、正常、または適正な生理学的活性の何らかの減少を指す。
【００４５】
[0082]別の態様において、本発明の方法は、患者の遺伝子型または特定の対立遺伝子の決定をさらに含む。１つの態様において、アポリポタンパク質Ｅ遺伝子の患者の対立遺伝子が決定される。ケトン体レベルの上昇がＭＣＴにより誘導されたとき、非Ｅ４キャリアは、Ｅ４対立遺伝子を有する者より成績が良いことが見出された。また、Ｅ４対立遺伝子を有する者は、空腹時ケトン体レベルがより高く、レベルは２時間間隔で上昇し続けた。したがって、Ｅ４キャリアは、存在するケトン体を使用する能力を高めるより高いケトンレベルまたは薬剤を必要とする可能性がある。
【００４６】
[0083]１つの態様において、本開示の医薬組成物は経口投与される。治療剤の治療的に有効な量は、所望の効果をもたらすのに十分な任意の量または用量であり得、状態の重症度および病期、患者のサイズおよび状態、ならびに当業者に容易にわかる他の要因に部分的に依存する。投与量は、単一用量として、または本明細書の他の部分で論じられているように、例えば、数週間にわたって分割される複数用量として与えることができる。
【００４７】
[0084]本開示の医薬組成物は、１つの態様において、ＡＤ、ＡＡＭＩ等の任意の疾患関連または加齢関連認知低下の発生を治療および／または予防するのに必要とされるレベルまで血中ケトン体を増加させるのに必要とされる投与量で投与される。適当な投与量は、当業者によって決定され得る。
【００４８】
[0085]１つの態様において、本開示の医薬組成物の経口投与は高ケトン血症をもたらす。高ケトン血症は、１つの態様において、グルコースの存在下でさえ脳内でエネルギーとして利用されるケトン体をもたらす。さらに、高ケトン血症は、脳血流量のかなりの（３９％）増加をもたらす（Ｈａｓｓｅｌｂａｌｃｈ，Ｓ．Ｇ．ら、Ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｆｌｏｗ  ａｎｄ  ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｄｕｒｉｎｇ  ａｃｕｔｅ  ｈｙｐｅｒｋｅｔｏｎｅｍｉａ、Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ、１９９６、２７０：Ｅ７４６〜５１頁）。高ケトン血症は、正常なヒトにおいて全身性低血糖と関連した認知機能障害を低減することが報告されている（Ｖｅｎｅｍａｎ，Ｔ．ら、Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｈｙｐｅｒｋｅｔｏｎｅｍｉａ  ａｎｄ  ｈｙｐｅｒｌａｃｔｉｃａｃｉｄｅｍｉａ  ｏｎ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ、ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  ｃｏｕｎｔｅｒｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｄｕｒｉｎｇ  ｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉａ  ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ  ｈｕｍａｎｓ、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、１９９４、４３：１３１１〜７頁）。全身性低血糖は、ＡＤ、ＡＡＭＩ等の任意の疾患関連または加齢関連認知低下で生じるグルコース代謝の局所欠陥とは異なることを留意されたい。
【００４９】
[0086]投与は、必要に応じてまたは所望に応じて、例えば、月１回、週１回、毎日、または１日１回超であってもよい。同様に、投与は、１日おき、１週間おき、または１カ月おき、２日おき、２週間おき、または２カ月おき、３日おき、３週間おき、または３カ月おき等であってもよい。投与は、１日に複数回であってもよい。通常の栄養必要量に対する補充として利用される場合、組成物は、患者に直接投与されてもよく、またはさもなければ日常の飼料もしくは食品と接触もしくは混合されてもよい。
【００５０】
[0087]本明細書に提供される医薬組成物は、１つの態様において、「延長された（ｅｘｔｅｎｄｅｄ）」期間と本明細書で呼ばれることもある、「長期（ｌｏｎｇ  ｔｅｒｍ）」消費が意図される。「長期」投与は、本明細書で使用される場合、一般に１カ月を超える期間を指す。２、３、または４カ月より長い期間は、本発明の１つの態様を含む。また、含まれるのは、５、６、７、８、９、または１０カ月より長い期間を含む、より延長された期間を含む態様である。１１カ月または１年を超える期間も含まれる。１、２、３年またはそれより多い年数に及ぶより長期の使用も本明細書で企図される。「定期的」は、本明細書で使用される場合、少なくとも毎週の組成物の投与または消費を指す。週２回または３回などのより頻繁な投与または消費が含まれる。また、含まれるのは、少なくとも１日１回の消費を含むレジメンである。当業者は、達成されたケトン体または特定のケトン体の血中レベルが、投与頻度の有益な尺度となり得ることを理解するであろう。本明細書に明示的に例示されているかどうかにかかわらず、測定される化合物の血中レベルを許容可能な範囲内に維持できるようにするいずれの頻度も、本明細書において有用と見なされ得る。当業者は、投与頻度が、消費または投与されている組成物の関数となり、いくつかの組成物は、測定される化合物（例えば、ケトン体）の所望の血中レベルを維持するために、より多いまたは少ない頻度の投与を必要とする場合があることを理解するであろう。
【００５１】
[0088]投与は、例えば、患者における治療レジメンの一部として、定期的に実施されてもよい。治療レジメンは、患者における認知機能、記憶、および行動を強化するのに有効な量で、本開示の医薬組成物を患者に定期的に摂取させることを含み得る。定期的な摂取は、毎日または毎週、１日１回、または１日に２回、３回、４回、もしくはそれよりも多い回数であってもよい。同様に、定期投与は、１日もしく１週間おき、２日もしくは２週間おき、３日もしくは３週間おき、４日もしくは４週間おき、または５日おきもしくは５週間おきであってもよく、そのようなレジメンでは、投与は１日に複数回であってもよい。定期投与の目標は、本明細書で例示されている本開示の医薬組成物の至適用量を患者に提供することである。
【００５２】
[0089]例えば、ＭＣＴを含むものなどの本発明の組成物の投与量は、例えば、ＡＤ、ＡＡＭＩ等の任意の疾患関連または加齢関連認知低下を有する患者において、ニューロン代謝低下の疾患に苦しむ患者の認知能力を高めるのに有効な量で投与され得る。
【００５３】
[0090]１つの態様において、本発明の組成物は、体内のケトン濃度の上昇をもたらし、この態様では、組成物は、高ケトン血症を誘導するのに有効である量で投与される。１つの態様において、高ケトン血症は、脳内でエネルギーとして利用されるケトン体をもたらす。
【００５４】
[0091]１つの態様において、組成物は、哺乳動物または患者において少なくとも１種類のケトン体の循環濃度を高める。１つの態様において、循環ケトン体は、Ｄ−ベータ−ヒドロキシブチレートである。循環ケトン体の量は、投与後いくつかの時点で測定することができ、１つの態様では、血中のピーク濃度に近いと予測される時点で測定されるが、予測ピーク血中濃度レベル前後で測定することもできる。これらのオフピーク時の測定量は、次いで予測ピーク時の予測レベルを反映するように場合により調整される。１つの態様において予測ピーク時は、約２時間時点である。ピーク循環血中レベルおよびタイミングは、個体の消化速度、当業者に公知の食品、飲料等の同時摂取または前もしくは後摂取を含む、当業者に公知の要因に応じて異なり得る。１つの態様において、Ｄ−ベータ−ヒドロキシブチレートの到達ピーク血中レベルは、約０．０５ミリモル（ｍＭ）〜約５０ｍＭである。Ｄ−ベータ−ヒドロキシブチレートの血中レベルが約０．０５〜約５０ｍＭに上昇しているかどうかを決定する別の方法は、約５ｍｇ／ｄＬ〜約１６０ｍｇ／ｄＬの範囲のＤ−ベータ−ヒドロキシブチレート尿中排泄の測定値による。他の態様において、ピーク血中レベルは、約０．１〜約５０ｍＭ、約０．１〜約２０ｍＭ、約０．１〜約１０ｍＭ、約０．１〜約５ｍＭに上昇し、より好ましくは約０．１５〜約２ｍＭ、約０．１５〜約０．３ｍＭ、および約０．２〜約５ｍＭに上昇するが、上記で論じられたように、例えば製剤および宿主に応じて、変動が必然的に生じるであろう。他の態様において、Ｄ−ベータ−ヒドロキシブチレートの到達ピーク血中レベルは、少なくとも約０．０５ｍＭ、少なくとも約０．１ｍＭ、少なくとも約０．１５ｍＭ、少なくとも約０．２ｍＭ、少なくとも約０．５ｍＭ、少なくとも約１ｍＭ、少なくとも約１．５ｍＭ、少なくとも約２ｍＭ、少なくとも約２．５ｍＭ、少なくとも約３ｍＭ、少なくとも約４ｍＭ、少なくとも約５ｍＭ、少なくとも約１０ｍＭ、少なくとも約１５ｍＭ、少なくとも約２０ｍＭ、少なくとも約３０ｍＭ、少なくとも約４０ｍＭ、および少なくとも約５０ｍＭとなるであろう。
【００５５】
[0092]本発明の組成物の化合物、すなわち、ニューロン代謝低下に起因する認知機能の低下の治療または予防に有効な量でケトン体濃度を上昇させることができる化合物の投与の有効量は、当業者に明らかであろう。本明細書で上記に論じられたように、そのような有効量は、開示された血中ケトンレベルに照らして決定することができる。ケトン体濃度を上昇させることができる化合物がＭＣＴである場合、ＭＣＴ用量は、１つの態様ではＭＣＴ約０．０５ｇ／ｋｇ／日〜約１０ｇ／ｋｇ／日の範囲内である。他の態様において、用量は、ＭＣＴ約０．２５ｇ／ｋｇ／日〜約５ｇ／ｋｇ／日の範囲内となろう。他の態様において、用量は、ＭＣＴ約０．５ｇ／ｋｇ／日〜約２ｇ／ｋｇ／日の範囲内となろう。他の態様において、用量は、約０．１ｇ／ｋｇ／日〜約２ｇ／ｋｇ／日の範囲内となろう。他の態様において、ＭＣＴの用量は、少なくとも約０．０５ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約０．１ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約０．１５ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約０．２ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約０．５ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約１ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約１．５ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約２ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約２．５ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約３ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約４ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約５ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約１０ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約１５ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約２０ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約３０ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約４０ｇ／ｋｇ／日、および少なくとも約５０ｇ／ｋｇ／日である。
【００５６】
[0093]好都合な単位投与容器および／または製剤には、特に、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、ハードキャンディー、栄養バー、栄養ドリンク、計量スプレー、クリーム、および座薬が挙げられる。組成物は、ゼラチン、油、および／または他の薬学的活性剤などの薬学的に許容される賦形剤と組み合わせることができる。例えば、組成物は、対象化合物とは異なる他の治療剤または予防剤と併用して、有利には組み合わされおよび／または使用されてもよい。多くの場合、対象組成物と併用した投与は、そのような薬剤の有効性を強化する。例えば、化合物は、抗酸化物、グルコース利用の効率性を強化する化合物、およびそれらの混合物と併用して有利には使用することができる。
【００５７】
[0094]ＭＣＴの日用量は、哺乳動物の体重（ＢＷ）１ｋｇあたりのＭＣＴのグラム単位で測定することもできる。ＭＣＴの日用量は、約０．０１ｇ／ｋｇ〜約１０．０ｇ／ｋｇ哺乳動物ＢＷにわたり得る。好ましくは、ＭＣＴの日用量は、約０．１ｇ／ｋｇ〜約５ｇ／ｋｇ哺乳動物ＢＷである。より好ましくは、ＭＣＴの日用量は、約０．２ｇ／ｋｇ〜約３ｇ／ｋｇ哺乳動物である。さらにより好ましくは、ＭＣＴの日用量は、約０．５ｇ／ｋｇ〜約２ｇ／ｋｇ哺乳動物である。
【００５８】
[0095]いくつかの態様において、本発明の化合物は、炭水化物と同時投与、または炭水化物と同時配合されてもよい。炭水化物は、１種類を超える炭水化物を含み得る。適当な炭水化物は当技術分野で公知であり、コーンシロップ、テンサイ等の従来の供給源からのグルコース、フルクトース、スクロース等の単糖が挙げられる。同時配合される場合、使用する炭水化物の量は、少なくとも約０．１ｇ、少なくとも約１ｇ、少なくとも約１０ｇ、少なくとも約５０ｇ、少なくとも約１００ｇ、少なくとも約１５０ｇ、少なくとも約２００ｇ、少なくとも約２５０ｇ、少なくとも約３００ｇ、少なくとも約４００ｇを含み得る。カルニチンの量は、少なくとも約１ｇ、少なくとも約５０ｇ、少なくとも約１００ｇであってもよい。組成物は、乾燥重量にして約１５％〜約４０％の炭水化物を含んでもよい。そのような炭水化物の供給源には、コメ、トウモロコシ、モロコシ、アルファルファ、オオムギ、ダイズ、セイヨウアブラナ、カラスムギ、コムギ、またはそれらの混合物などの穀物または穀類が挙げられる。組成物は、場合により、乾燥ホエーおよび他の乳製品または副産物などの炭水化物を含む他の成分も含むことができる。
【実施例】
【００５９】
以下の例は例示的な目的のみで提供され、本発明の範囲を制限することを意図するものではない。
実施例１−医薬製剤−ＬＭＰ−１、ＬＭＰ−２、ＬＭＰ−３、ＬＭＰ−４
[0096]例示的なおよび比較上の医薬製剤は、本明細書に記載され、以下の表１−Ａに反映されているように調製した。
【００６０】
【表１】
2021518355.tif 000004
【００６１】
[0097]製剤は、加熱ジャケット融解タンクを備えた噴霧器回転ディスク処理装置（ａｔｏｍｉｚｅｒ  ｓｐｉｎｎｉｎｇ  ｄｉｓｋ  ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ｕｎｉｔ）を用いて作成した。汎用３．１７５ｃｍ（１．２５インチ）径加工ヘッドを装備したＳｉｌｖｅｒｓｏｎ高せん断ミキサーを用いてタンクを撹拌した。噴霧器は、変速モーターによって駆動される１０．１６ｃｍ（４インチ）回転ディスクであった。膨らませた２．４３８４ｍ（８フィート）径ディスポーザブルバッグに生成物を入れ、回収した。
【００６２】
[0098]賦形剤をカプリル酸（ミグリオール８０８）油と一緒に加熱ジャケット融解タンクに入れ、融解させた。成分がほぼ融解したら、高せん断混合ヘッドを融解物の中に下ろした。ローターを９００〜１０００ｒｐｍで約１時間作動させて、融解物内の活性物の均一な分散を可能にした。ミキサーを止め、圧力蓋をタンクの上に置いた。融解物を圧力ヘッドのみによって回転ディスク噴霧器に送達した。この構成により、融解物が回転ディスク噴霧器に送達される速度は融解粘度およびタンクの圧力に左右された。回転ディスク噴霧器はナイロン製であり、融解物がそれを越えて流れるときの温度まで数秒以内に加熱された。回転ディスク噴霧器の端を流れ出る融解物は、収納バッグに打ちあたる前に凝固し、硬くなる小さな球状液滴を形成した。得られた粒径分布は、融解物粘度およびディスクまでの流速に影響されたが、主として回転ディスク噴霧器の回転速度に影響された。
【００６３】
[0099]上記した回転ディスク装置で４つの製剤を製造した。表１−Ｂは、全てのランの製造概要を示す。４つの製剤全てを、１０．１６ｃｍ（４”）ナイロン噴霧器、およびヘッド圧を圧送システムとする加圧タンクを用いる回転ディスク装置で処理した。ＬＭＰ−１は最も硬い粒子を、ＬＭＰ−４は最も柔らかい粒子をもたらす。
【００６４】
【表２】
2021518355.tif 000005
【００６５】
[00100]ＬＭＰ−４を除いて、製剤の完全な特徴付けに十分な材料を回収した。ＬＭＰ−４に関して、粉末取り扱い性は悪かった。粒子は粘着性で柔らかいように見え、いくつかのケースでは機材および梱包材の表面に残渣油らしきものを残した。
【００６６】
実施例２−製剤ＬＭＰ−１、ＬＭＰ−２、ＬＭＰ−３、およびＬＭＰ−４の特徴付け
[00101]表１−Ａに記載された製剤を、粒径および形態、密度および流量、融解および凝固特性、融点、ならびに力価および純度について特徴付けた。
【００６７】
[00102]光学顕微鏡を使用して、粒子の形状および形態を評価した。図１Ａ（ＬＭＰ−１）、図１Ｂ（ＬＭＰ−２）、図１Ｃ（ＬＭＰ−３）、および図１Ｄ（ＬＭＰ−４）は画像を示す。全てのロットが、非球状欠陥がほとんどない球状粒子を生成した。一般に、製造された粒子の全てが直径約５０〜３００μｍに及んだ。製剤間で粒径の若干のばらつきが観察された。ＬＭＰ−１はＬＭＰ−２より有意に大きかった。粒径はディスクスピードを調整して制御することができる。ＬＭＰ３および４は凝集するようである。
【００６８】
[00103]ＳＥＭイメージングを使用して粒径、形状、および形態を評価した。図２Ａ〜２Ｄ、図３Ａ〜３Ｄ、および図４Ａ〜４Ｄ（パネルＡのＬＭＰ−１、パネルＢのＬＭＰ−２、パネルＣのＬＭＰ−３、およびパネルＤのＬＭＰ−４）は、粒子のＳＥＭ画像を示す。全てのロットが、直径５０〜３５０μｍにわたる直径を有する球状粒子を生成した。サイズおよび形状は光学顕微鏡法と一致している。各ＬＭＰ製剤の表面形態は、１０００倍倍率で図４Ａ〜４Ｄにはっきりと見てとることができる。
【００６９】
[00104]ＬＭＰ−１粒子−微結晶ワックスマトリックスを含む−は、いくつかの小さな丸い突起を有する比較的滑らかな表面をしている。コンプリトールベースのＬＭＰ−２は極めて粗い表面をしているが、コンプリトールの特徴的な表面形態を欠く。コンプリトールは典型的には、六方晶系表面結晶を有する滑らかな表面を示す。形態の違いは、カプリル酸がコンプリトールの結晶構造を変化させていることを示唆している。ＬＭＰ−４の表面は極めて不規則である。表面は相分離しているように見える。１つの相は大部分が液状油である可能性があり、油っぽい表面および凝集の目視観察を説明している。
【００７０】
[00105]選択したＬＭＰの真密度をＡｃｃｕＰｙｃ  １３３０  Ｐｙｃｎｏｍｅｔｅｒを用いて測定した。表２−Ａを参照のこと。微結晶ワックスＬＭＰ（ＬＭＰ−１）の真密度は１未満であり、粒子が水に浮く場合、溶解中に問題をもたらす可能性があった。コンプリトール８８８（ジベヘン酸グリセリル）ＬＭＰ（ＬＭＰ−２）は、１よりわずかに大きかった。０．２５％ＳＬＳ／水溶液に懸濁すると、ＬＭＰ−１は浮き、ＬＭＰ−２は一部が沈み、ＡｃｃｕＰｙｃ真密度データと一致した。
【００７１】
【表３】
2021518355.tif 000006
【００７２】
[00106]融解および凝固特性をさらに理解するために、ＬＭＰ、賦形剤、および活性カプリル酸（ミグリオール８０８）油の熱特性を示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によりテストした。カプリル酸トリグリセリド（ミグリオール８０８）の熱特性を、油の凝固ならびにその後の熱および融解イベントの両方に関する一連の傾斜率を使用して分析した。凝固温度は冷却速度に依存する場合が多いため、１０、５、２、１、および０．２℃／分の傾斜率を使用した。図５Ａに示されているように、カプリル酸トリグリセリド（ミグリオール８０８）の凝固温度は、冷却速度に高度に依存している。１０℃／分（ＤＳＣ機器の最大速度に近い）で冷却した場合、−６０．５℃で生じる単一の発熱が観察され、エンタルピーの変化は２８．４Ｊ／ｇであった。傾斜率が下がるにつれて凝固開始温度は上がり、凝固プロファイルはより複雑になった。これは形態変化が原因である可能性が高い。
【００７３】
[00107]図５Ｂおよび５Ｃに見られるように、加熱サイクル中、固体の形態変化を示す様々な発熱が観察された。全ての傾斜率に対して固体は１０〜１１℃で融解した。これは、カプリル酸トリグリセリド（ミグリオール８０８）の融点によって、カプリル酸トリグリセリド（ミグリオール８０８）の融解の前に全ての物理的形態が同じ多形体に変化したことを示すものである。データは、カプリル酸トリグリセリド（ミグリオール８０８）を含有するＬＭＰの製造中の冷却速度が、凝固固体の物理的形態に影響を与え得ることを示している。ＬＭＰ試料およびそのそれぞれの賦形剤を、２つの方法：１）加熱−冷却および、２）冷却−加熱を用いて、ＴＡ  Ｑ２０００  ＤＳＣでＤＳＣにより分析した。周囲条件で密閉された３０μＬ  ＰＥ密封パンおよび蓋を使用した。試料質量範囲は５〜１５ｍｇであった。加熱−冷却および冷却−加熱方法を表２−Ｂにリストする。
【００７４】
【表４】
2021518355.tif 000007
【００７５】
加熱−冷却方法の主な目標は、マトリックスの融点およびそれぞれの凝固点を測定することであった。冷却−加熱方法の主な目標は、固体ＬＭＰマトリックス中の遊離カプリル酸トリグリセリド（ミグリオール８０８）油の何らかの凝固を検出すること（相分離油を示唆する）、およびカプリル酸トリグリセリド（ミグリオール８０８）の融点の前に発熱を同定すること（形態変化を示唆する）であった。また、カプリル酸トリグリセリド（ミグリオール８０８）油および賦形剤の融点をそれぞれの純粋成分に対して比較した。
【００７６】
３つのＬＭＰ製剤を比較すると、ＬＭＰ１および２は、融点の低温開始３３℃および凝固開始４４℃によるＬＭＰ−３より望ましい特性を有することが明らかである（表２−Ｃを参照のこと）。これらの低い温度は、処理を困難にし、ＬＭＰをその最終形態で保存および使用することを制限する。最終的に、この洞察により、カプリル酸トリグリセリドを含有するＬＭＰの主要賦形剤成分としての検討からコリフォールＣＳＬの使用は除外される。室温で安定な製剤へ処理するのに、試料マトリックスの融解および凝固の開始が十分に高いことから、ＬＭＰ１および２は、カプリル酸トリグリセリドを安定な多粒子薬物製剤に製剤化するために、熱的観点から有望である。
【００７７】
【表５】
2021518355.tif 000008
【００７８】
[00108]熱データは、カプリル酸トリグリセリドの大部分が賦形剤材料から相分離されることを示している。完全な混和系が存在しているのであれば、ただ１つの融点が予測されよう。３つのＬＭＰは全て１０℃でカプリル酸トリグリセリドの融点と賦形剤のその後の融解を示すことから、これは事実とかけ離れている。３つのＬＰＭは全て５０％カプリル酸トリグリセリドであり、融解イベントの最大予測エンタルピーは、約５７Ｊ／ｇとなる。カプリル酸トリグリセリド融解のエンタルピーは、ＬＭＰ−１、２、および３についてそれぞれ、５０、５０、および６１Ｊ／ｇであり（表２−Ｄおよび２−Ｅを参照のこと）、カプリル酸トリグリセリドの＞８５％がＬＭＰ中で相分離されることを示唆している。
【００７９】
【表６】
2021518355.tif 000009
【００８０】
[00109]視覚的融点データを、２℃／分で自動融点装置（ＳＲＳ  Ｏｐｔｉｍｅｌｔ）を用いて回収した。ＤＳＣによる広範な熱イベントのため、加熱中にＬＭＰの視覚的評価によって得られる洞察は、熱量測定データだけでは失われる可能性がある製剤間の識別度を高めることができる。
【００８１】
[00110]光強度により分析される融解プロファイル（図６）は、ＬＭＰ−２が、融解開始点６２℃、融解終点７５℃を有する３つのＬＭＰのうち最も急な融点プロファイルを有することを示している。この観察は、手袋をはめた指の間に置くと、ＬＭＰは融解するように見えたという観察とは対照的である。このデータを踏まえると、いかなる１つの理論にも拘束されることを望むものではないが、ＬＭＰ−２コンプリトールマトリックスは、高い油含量によって損なわれる可能性があり、指を擦り合わせて圧迫すると物理的に壊れる。ＬＭＰ−１は、４３℃で半透明になり始めるが、材料の収縮は６４℃まで観察されない。ＬＭＰ−３は、４０℃の開始点からすぐに融解し始める。融解すると、材料は不透明なままで、１４０℃まで完全に透明にはならない。これは、賦形剤（コリフォールＣＳＬ）からのＳＬＳが、その時点まで融解物に完全に溶解するようにならないことが原因である可能性が高い。
【００８２】
[00111]ＬＭＰ製剤の力価および純度を、ＨＰＬＣ−ＣＡＤによって分析した。簡単には、試料を：１０ｍｇＡ粉末を２０ｍＬシンチレーションバイアルに秤量；１０ｍＬ  ＬＭＰ希釈液を添加；５０／５０  ＡＣＮ／ＩＰＡ；超音波処理１０分；室温（ＲＴ）に平衡化；０．２μｍ  ２５ｍｍナイロンフィルターにフィットしたＢＤシリンジに５ｍＬを充填；４ｍＬを廃棄、１／５ｍＬをＨＰＬＣバイアルに回収して調製した。クロマトグラフィー条件は、表２−Ｆに記載されている通りである。
【００８３】
【表７】
2021518355.tif 000010
【００８４】
[00112]０．２７％のＲＲＴ＝１．１１にピークがあるＬＭＰ−２を除き、ＲＲＴ＝１．３２を通じて不純物の有意な変化はなかった。全てのピークＲＲＴ＝１．３６〜２．５５は、純粋な賦形剤単独からは抽出されなかった賦形剤によるピークの可能性がある。いかなる特定の理論にも拘束されるものではないが、カプリル酸トリグリセリド（ミグリオール８０８）が賦形剤の共溶媒として作用し、対照の純粋な成分単独と比べて、マトリックスからの追加の成分の抽出を助けている可能性があると考えられる。
【００８５】
[00113]３つの製剤は全て、１００％理論値に近いアッセイ値を有し、値は９７．２〜９９．６％ラベルクレーム（ＬＣ）にわたる。表２−Ｇは、カプリル酸トリグリセリド（ミグリオール８０８）対３つのＬＭＰ製剤について表にしたピークデータを含む。図７Ａ〜７Ｃは、３つのＬＭＰ対賦形剤およびカプリル酸トリグリセリド（ミグリオール８０８）対照に関する例示的クロマトグラムを示す。クロマトグラムは拡大され、賦形剤によるピークの有意な寄与を示す。さらに、いかなる１つの理論に拘束されるものではないが、ＲＲＴ  ０．３１および０．３４のピークはＣ−８ジグリセリドである可能性があり、そのため不純物として含めている。
【００８６】
【表８】
2021518355.tif 000011
【００８７】
実施例３−ＬＭＰ−１、ＬＭＰ−２、ＬＭＰ−３の溶解
[00114]視覚的溶解試験を、ＬＭＰ製剤１から３で２０ｍｌシンチレーションバイアルを用いて小規模に行った。テストは、０．２５％ラウリル硫酸ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ  Ｌａｕｒｅｌ  Ｓｕｌｆａｔｅ）（ＳＬＳ）水溶液を用いて３７℃、２５℃および５℃で行った。加熱アルミニウムブロックおよび加熱撹拌プレートを試験に使用した。５００ｍｇ（２５０ｍｇＡ、２５ｍｇＡ／ｍＬ）の各ＬＭＰ製剤を、１０ｍＬ予熱０．２５％ＳＬＳ溶液に添加した。テフロン（登録商標）撹拌子を用いて試料を加熱撹拌プレートで撹拌して２０分間温度を維持した。２０分後、ＬＭＰ懸濁液を沈降するままにし、視覚的に評価した。
【００８８】
[00115]溶解テストの画像を図８に示す。ＬＭＰ−１を含有するバイアルは、２０分間撹拌後も透明なままであり、カプリル酸トリグリセリド（ミグリオール８０８）油が放出されなかったことを示唆している。ＬＭＰ−２およびＬＭＰ−３テストバイアルは両方とも不透明であり、油が放出されたかまたはＬＭＰが融解したことを示唆している。ＬＭＰ−３テストバイアルの粘度は有意に上昇した。しかし、これは他の製剤では観察されなかった。
【００８９】
[00116]同様の結果は、溶解テストを室温および５℃で行った場合に観察された。ＬＭＰ−１を含有するバイアルは、３７℃溶解と比べた場合、温度が低いほど濁っていた。しかし、それらは、ＬＭＰ−２およびＬＭＰ−３よりはるかに濁りが少なかった。ＬＭＰ−２は、３７℃と比べて５℃でより濁るようになったが、室温では濁りは少なかった。ＬＭＰ−３に関して３つの温度間に差は見られなかった。脂質は室温および５℃では固体であるため、該結果は、濁りが融解によるものではないことを示している。
【００９０】
[00117]最後に、ＬＭＰ−１単独および０．５％ＳＬＳ／水溶液を用いてテストを繰り返して、追加の界面活性剤が水中油の溶解度を高めて見かけの溶解を助けるかどうかを評価（ａｃｃｅｓｓ）した。結果は、０．２５％ＳＬＳ溶解と類似しており、濁りの欠如、およびこれにより溶解は油／水溶解度によって駆動されないことを示唆している。
【００９１】
[00118]カプリル酸トリグリセリド（ミグリオール８０８）油がＳＬＳ／水溶液にどのように溶解するかを決定するために、油溶解対照テストを行った。２つのＳＬＳストック溶液を、水に０．２５％および０．５％ＳＬＳで作成した。各ＳＬＳ溶液１０ｍｌを、磁気撹拌子と一緒にシンチレーションバイアルに添加した。カプリル酸トリグリセリド（ミグリオール８０８）油２５０ｍｇを各バイアルに添加し、２０分間撹拌した。１０分後および２日後に画像を撮影した。画像を図９に示す。油の大部分が、溶液の中に入るのではなく水の上に浮かんでいる。バイアルは、１０分の写真ではわずかに濁っているように見え、ある程度の油が水相に乳化されることを示している。おそらく乳化カプリル酸トリグリセリド（ミグリオール）が油相に分離するため、濁りは２日後に減少する。
【００９２】
[00119]ＬＭＰ−１に関して油相は観察されず、カプリル酸トリグリセリド（ミグリオール８０８）が放出されなかったことを強く示唆している。油相はＬＭＰ−２および３についても見られなかったが、油は脂質担体と一緒に水相に乳化されたか、または画像が撮影された時までには相分離されなかった可能性がある。ＬＭＰ溶解テストにおける濁りは脂質担体の結果であり、油の結果ではなかった。
【００９３】
[00120]ＬＭＰ１、２、および３を、カプリル酸トリグリセリド（ミグリオール８０８）油と一緒にＵＳＰ  ＩＩ型シンク溶解実験でテストした。製剤５００ｍｇＡを、ｐＨ６．８緩衝液中２．０ｗｔ％ＳＬＳ  ９００ｍＬを含有する１０００ｍＬ容器に投与した。試料を３０分および１７．５時間時点で撮影した。方法パラメータを、表３−Ａおよび３−Ｂにリストする。結果は表３−Ｃにリストする。
【００９４】
【表９】
2021518355.tif 000012
【００９５】
【表１０】
2021518355.tif 000013
【００９６】
【表１１】
2021518355.tif 000014
【００９７】
[00121]対照試料、カプリル酸トリグリセリド（ミグリオール８０８）は、用量が選択媒体の３×シンクであったことから、１００％放出を達成することが予測された。しかし、遠心分離試料しか３０％回収率を達成しなかったことから、これは当てはまらなかった。油は、肉眼で容易に観察されるマクロな液滴に分散されることが観察された。これらの液滴のサイズおよび数は、経時的に変化しないようであった。いかなる１つの理論に拘束されるものではないが、油液滴は媒体中のＳＬＳによって安定化される可能性があり、それはＳＬＳミセルに可溶化されるより速度論的に安定である。油は、大過剰（約８０×）対溶解度で投与した。大過剰の油は動的成分を圧倒し、溶解度を溶解度実験のための熱力学的溶解度（ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃ  ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ）に至らせた可能性がある。
【００９８】
[00122]ＬＭＰ−１は、カプリル酸トリグリセリド（ミグリオール８０８）の放出が乏しく、検出可能なピークはなかった（ＬＯＱ＞約０．５％ＬＣ）。１７．５時間後、３つの単離法は全て、１．６％ＬＣ放出をもたらした。ＬＭＰ−２は、１７．５時間後に７５〜９１％ＬＣ放出でテストした３つのＬＭＰ製剤のうち最も優れた全般的パフォーマンスを示し、望ましいｉｎ  ｖｉｖｏ放出プロファイルの可能性を示した。
【００９９】
[00123]初回の溶解試験後、ＬＭＰを破砕して表面積を増やすだけでなく、粒子の内部を曝露するために、Ｓｐｅｘ  Ｆｒｅｅｚｅｒ／Ｍｉｌｌを用いてＬＭＰ−１の一部を凍結粉砕した。溶解は、インタクトなＬＭＰと比べて約４×増加したが、いかなる１つの理論に拘束されるものではないが、これはひとえに表面積の増加による可能性がある。このデータは、カプリル酸トリグリセリドが微結晶ワックスに分割され、シンク溶解媒体中に放出されず、カプリル酸トリグリセリドを含有するＬＭＰ製剤の主成分となることから微結晶ワックスを有効に排除するという仮説を支持するものである。
【０１００】
実施例４−流動助剤
[00124]２つの流動助剤を、表１−１Ａに上記したＬＭＰ−１でスクリーニングして流量の改善を評価した。微粉化タルクおよびコロイド状二酸化ケイ素を、ＬＭＰ−１の５０グラムサブロットと２ｗｔ％レベルでそれぞれドライブレンドした。これは、流動助剤を添加し、Ｔｕｒｂｕｌａでブレンドし、６００μｍスクリーンを通して混合物をスクリーニングし、最終Ｔｕｒｂｕｌａブレンドで終了して行われた。視覚的に、流量および取り扱い性はコロイド状二酸化ケイ素では変わらなかったが、微粉化タルクでは有意に改善した。その後、残りのロット（表１−Ａに上記したＬＭＰ−２、ＬＭＰ−３、ＬＭＰ−４）の各々を、２ｗｔ％タルクとブレンドした。このプロセス中、ＬＭＰ−４からの材料は、ブレンドステップ中に自己凝集した。これは、柔らかさのレベルが復元不可能でことを示唆している。残りの３つのＬＭＰロットを、流動助剤ありとなしでさらに特徴付けた。
【０１０１】
[00125]２％タルクを含むＬＭＰ−１およびＬＭＰ−２の真密度を、実施例２に記載されているように測定した。値は表２−Ａにある。
[00126]選択したＬＭＰ製剤でかさおよびタップ密度を測定して、２％タルクを流動助剤として添加する前後の流動性を定量化した。かさおよびタップ容量は、粉末の流動性を説明するＣａｒｒ指数を計算するときに使用した。Ｃａｒｒ指数が２５より大きい粉末は、典型的には流動性が悪いが、１５より下の値は流動性が良い。ＢＳＶ／ＴＳＶテストを、タルク添加（ｔａｌｃｅｄ）および非添加（ｕｎｔａｌｃｅｄ）ＬＭＰ−１およびＬＭＰ−２、ならびにタルク添加ＬＭＰ−３で行った。ＬＭＰ−４は凝集するためテストしなかった。結果を表３−Ａに示す。２％タルクの添加は、ＬＭＰ−１およびＬＭＰ−２の流動性を有意に改善した。Ｃａｒｒ指数は、タルクの添加によりＬＭＰランの１および２に関して、それぞれ３１から１０および１８から６に減少した。Ｃａｒｒ指数の数を、流動性の視覚的評価により裏付けた。タルク非添加材料は流れが悪かったが、タルクＬＭＰは流れが良かった。ＢＳＶ／ＴＳＶはまたＬＭＰ−３タルク添加粒子でも行い、Ｃａｒｒ指数値２１が得られ、ＬＭＰ−１またはＬＭＰ−２だけでなくＬＭＰ−３も流れなかったことを示した。
【０１０２】
【表１２】
2021518355.tif 000015
【０１０３】
実施例５−硬化剤
[00127]硬化剤は、製剤の硬さおよび融解温度を高めて、取り扱い性および物理的安定性を改善することを目的とする。硬化剤は、高度な硬さおよび高い融解温度を有する。硬化剤カルナウバおよびカンデリラロウを調べた。カルナウバロウは約８２℃の融解温度を有し、極めて高度な硬さを有する。カンデリラロウは約６８℃の融解温度を有し、他のロウを硬化することで知られている。カルナウバおよびカンデリラロウは微結晶ワックスと類似した構造を有するが、鎖長がより短いため、これらを硬化剤として選択した。類似した構造は、ＬＭＰの取り扱い性を改善し、しかしＬＭＰ−１の不良な溶解性能の悪さを避けることを目的としている。スクリーニングした製剤を表５−Ａにリストする。
【０１０４】
【表１３】
2021518355.tif 000016
【０１０５】
[00128]融解スクリーニングを行った。賦形剤およびカプリル酸トリグリセリド（ミグリオール８０８）油を１００℃で融解させ、十分に混合した。小さな液滴をガラスプレートにはじき落として、冷却速度を観察した。凝固液滴を回収し、指の間で擦り、取り扱い性を手探りで調べた。最後に、小さな秤量ボートを融解物で満たし、固化するまでそのままにした。固化した融解物が油を浸み出させるかどうかについて観察を行った。各製剤を、以下の特性について調査した：賦形剤は相分離しているか；液滴はどれくらい急速に冷えるか；固化融解物は手で触ったときにスメアする（ｓｍｅａｒ）か、または油っぽく感じるか；固化融解物はどれくらい硬いか；および固化融解物は油を「浸み出させる（ｓｗｅａｔ）」か。製剤を比較するために、ＬＭＰ−２試料を対照として含めた。
【０１０６】
[00129]ＬＭＰを物理的特性に関して順位付けした。結果を表５−Ｂに示す。カプリル酸トリグリセリド（ミグリオール８０８）充填量の低減は、融解物の取り扱い性を有意に改善した。３０％および４０％充填製剤は、５０％充填量よりはるかに良好であったが、４５％充填量はわずかに良好であるにすぎなかった。３０％および４０％カプリル酸トリグリセリド（ミグリオール）製剤は、指の中で脂っぽくならず、極めて硬かった。３０％カプリル酸トリグリセリド（ミグリオール）薬物充填量は最高性能の製剤であったが、４０％充填量は３位タイであった。カンデリラロウ製剤は柔らかく、スメアしやすく、前に進まなかった。詳細な融解スクリーニング結果を表５−Ｃに示す。
【０１０７】
【表１４】
2021518355.tif 000017
【０１０８】
【表１５】
2021518355.tif 000018
【０１０９】
[00130]カルナウバロウ製剤は、３０および４０％カプリル酸トリグリセリド（ミグリオール８０８）／コンプリトール製剤に対する５０％薬物充填量で類似の取り扱い性特性を有したが、わずかに柔らかく、わずかに脂っぽかった。カプリル酸トリグリセリド（ミグリオール８０８）製剤はより硬く、よりロウ状の質感であった。しかし、カルナウバロウ製剤は油の浸み出しを示さなかったが、カプリル酸トリグリセリド（ミグリオール８０８）／コンプリトール製剤は油の浸み出しを示した。カプリル酸トリグリセリド（ミグリオール８０８）／コンプリトールは浸み出し、より低い薬物充填量で減少した。油の浸み出しは、カルナウバロウを含有する製剤では見られなかった。いかなる１つの理論に拘束されるものではないが、ＬＭＰ−２の凝集および流量不足は、粒子間にできる液体ブリッジを形成する表面の油によって引き起こされた可能性がある。
【０１１０】
[00131]回転ディスク処理温度を定めるために、ＬＭＰ−５、６、９、および１１でテストを行って融解物が濁り始めるまたは固化し始める温度を見出した。製剤を１００℃で融解させ、次いで温度を５℃ずつ低下させ、最低１５分間維持した。各融解物が曇った温度範囲を以下の表５−Ｄに示す。
【０１１１】
【表１６】
2021518355.tif 000019
【０１１２】
[00132]ＬＭＰ−５、６、および９全ては単相で冷却され、６５〜７５℃の曇点温度を有した。可能性がある相分離はＬＭＰ−１１で見られた。８０〜８５℃で融解物の約半分が固化され、２つの相の色に基づき下半分はカルナウバロウが豊富なように見え、上半分はカプリル酸トリグリセリド（ミグリオール８０８）が豊富であった。融解物を室温に冷却した後、少量を最上部から削り取り、手で触ると脂っぽい感じがし、スメアしやすかった。この相分離は、大きな融解ブロックを作った場合は見られず、相分離はゆっくりであり、回転ディスク装置製造中は生じない可能性があることを示唆している。
【０１１３】
[00133]融解物スクリーニング結果に基づいて、コンプリトール中の薬物充填量がより低い製剤は溶解性能が良く、取り扱い性が改善される可能性が最も高い。カルナウバロウは、５０％活性充填量を維持しながら融解物の物理的特性を改善した。
【０１１４】
実施例６−医薬製剤−ＬＭＰ−５、ＬＭＰ−７、ＬＭＰ−９、ＬＭＰ−１１
[00134]追加の医薬製剤を、本明細書に記載され、以下の表６−Ａに反映されているように調製した。
【０１１５】
【表１７】
2021518355.tif 000020
【０１１６】
[00135]回転ディスク装置構成は、ナイロンディスクを加熱ステンレス鋼ディスクに取り替えたこと以外は実施例１とほぼ同一であった。各ランの開始前にステンレス鋼ディスクを融解温度まで上げ、スケールアップバッチに使用した。各製剤の融解温度は、表５−Ｄからの曇点より高いおよそ１０〜１５℃であった。賦形剤を融解させ、カプリル酸トリグリセリド（ミグリオール）を添加する前に、所望の融解温度に達するまでそのままにした。油を添加し、融解温度に達するまで２５００ｒｐｍで約１０分間高せん断混合した。
【０１１７】
実施例７−製剤ＬＭＰ−５、ＬＭＰ−７、ＬＭＰ−９、およびＬＭＰ−１１の特徴付け
[00136]表６−Ａに記載されている製剤を、物理的特性、粒径および形態、密度および流量、融点、ならびに力価および純度について特徴付けた。
【０１１８】
[00137]物理的特徴付けは、主に視覚的および物理的観察によって行った。コアを回収バッグで観察し、ＬＭＰコアの凝集傾向によりどれくらいよく流れるかをランク付けした。コアを触り、指の間で擦ってコアの物理的安定性を決定した。物理的観察の結果を表７−Ａにリストする。
【０１１９】
【表１８】
2021518355.tif 000021
【０１２０】
[00138]光学顕微鏡を用いて粒径分布を評価した。ＬＭＰをガラススライドで均一な層に拡げ、較正粒径測定ソフトウェアを用いて約２００〜３００粒子を測定した。視野内の粒子ごとに測定して選択バイアスを最小化した。Ｄ１０、Ｄ５０、Ｄ９０およびＤ４．３統計は、レーザー回析およびふるい分析からの歴史的ＬＭＰサイズデータが質量／容量加重平均であるため、質量加重ベースを用いて計算した。分布統計を表７−Ｂに示す。粒径は予測された範囲内にあり、Ｄ５０は１５０〜２００μｍである。スパン−
【０１２１】
【数１】
2021518355.tif 000022
【０１２２】
−は、およそ０．６〜０．９超にわたり、製造規模には典型的である。
【０１２３】
【表１９】
2021518355.tif 000023
【０１２４】
[00139]走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）を用いてＬＭＰを撮像して、粒径、形状、および形態を評価した。図９および図１０は、異なる倍率の代表的な画像を示す。粒径および形状を定性評価した。これは、図１０に最もよく見ることができる。粒径は直径５０〜３５０μｍにわたり、光学顕微鏡を用いて測定したサイズと一致した。ＬＭＰの大部分は、小粒子またはサテライト粒子がほとんどない球状であり、良好な微粒化を示している。
【０１２５】
[00140]図１１は、表面形態を示す。形態は、ＬＭＰ−１、２、３、および４と一致する。コンプリトールベースのＬＭＰ、製剤ＬＭＰ−５、ＬＭＰ−７、およびＬＭＰ−９は、いずれの明確なパターンも欠く表面の凹凸が顕著な粗い表面を有する。コンプリトール単独は、典型的には六方晶系表面結晶を有する滑らかな表面を示す。形態は、カプリル酸トリグリセリド（ミグリオール）がコンプリトールの結晶構造を変化させることを示している。ＬＭＰ−２製剤は類似した表面形態を有するが、ＬＭＰ−５ではＬＭＰ−２で見られるより表面の皺が多い。カルナウバロウベースのＬＭＰ−１１は、完全に異なる形態を有する。皺の寄った表面よりむしろ、ＬＭＰ−１１はしぼんだ泡に近いように見える。形態は、回転ディスク装置よりむしろ噴霧積層コーティングとより一致する。全体的に、ＬＭＰの形態は典型的ではない。しかし、形態は、ＬＭＰ−１、２、３、および４の形態と一致する。
【０１２６】
[00141]かさおよびタップ密度を測定し、Ｃａｒｒ指数を計算して、流動助剤としての２％タルクとドライブレンドしたＬＭＰの流動性を定量化した。結果を表７−Ｃに示す。４つの製剤のかさ密度は類似しており、０．４９〜０．５５ｇ／ｃｍ３の間で異なる。良好な流動性を示す最大Ｃａｒｒ指数は１０であった。これは、各製剤の良好または極めて良好な流動性の目視観察と一致する（表７−Ａを参照のこと。誤り！参照元が見当たらず。）
【０１２７】
【表２０】
2021518355.tif 000024
【０１２８】
[00142]製剤をＤＳＣによって特徴付け、カプリル酸トリグリセリド（ミグリオール８０８）、ならびに賦形剤コンプリトール８８８およびカルナウバロウを含む個々の成分の熱特性と比較した（表２−Ｃを参照のこと）。ＬＭＰ試料を、実施例２に記載され、表２−Ｂに概説されている加熱−冷却および冷却−加熱ＤＳＣ方法を用いて分析した。表７−Ｄは、試料ごとに３つの複製物の平均を含む。
【０１２９】
【表２１】
2021518355.tif 000025
【０１３０】
[00143]図１２および図１３は、全てが５０％カプリル酸トリグリセリド（ミグリオール８０８）とコンプリトール８８８および／またはカルナウバロウを含有するＬＭＰ−２、７、９、および１１のサーモグラムオーバーレイを示す。コンプリトールおよびカルナウバロウの両方を含有するＬＭＰ−７および９は、凝固温度および融解温度がより低く、また、最小限の取り扱い性、流量不足、および軽度の凝集も示した。カルナウバロウ含量が最も高いＬＭＰ−１１は高い凝固温度および融点を示し、扱いが容易であり、流れが良かった。興味深いことに、カルナウバロウを含有しないＬＭＰ−２は、それぞれ２０％および１０％カルナウバロウを含有するＬＭＰ−７および９より融点が高い。また、５０％カプリル酸トリグリセリドでのＬＭＰ−２は、４０％カプリル酸トリグリセリドを有するＬＭＰ−５より融点がわずかに高い。ＬＭＰ−２、５、および１１（コンプリトール単独か、またはカルナウバロウ単独を含有する製剤）は全て、コンプリトールおよびカルナウバのブレンドを含有するＬＭＰ−７および９と比べて良好な取り扱い性および流量を示す。これは、両方の賦形剤を含有する製剤の融点降下が原因である、または関係している可能性がある。
【０１３１】
[00144]図１４Ａ−Ｈは、投入する（ｉｎｇｏｉｎｇ）賦形剤（コンプリトール８８８および／またはカルナウバロウ）とＬＭＰ製剤を比較する。データは、４つの製剤全てについて、カプリル酸トリグリセリド（ミグリオール８０８）の添加により賦形剤の融点が低下することを示している。これは、少なくとも部分的な混和性を示すものである。ＬＭＰ−７および９は、個々の賦形剤（コンプリトール８８８およびカルナウバロウ）と一致する特有の熱融解パターンを示し、これらの賦形剤が互いに混和性ではなく、固体状態では相分離する可能性があることを示している。２種類の賦形剤を含有するＬＭＰ−７および９の取り扱い性は、１種類の賦形剤を含有するＬＭＰ−２、５、および１１より悪いことが観察された。これは、マトリックスの融点降下につながる好ましくない混合を示唆するものであろう。
【０１３２】
[00145]ＬＭＰ製剤の力価および純度を、実施例２で本明細書に記載されているＨＰＬＣ−ＣＡＤによって分析した（表２−Ｆも参照のこと）。全てのピークＲＲＴ＝１．３６〜２．５５は、純粋な賦形剤対照からは抽出されなかった賦形剤によるピークである可能性がある。いかなる１つの理論にも拘束されることを望むものではないが、カプリル酸トリグリセリド（ミグリオール８０８）は、賦形剤の共溶媒として作用し、対照の純粋な成分単独と比べて、ＬＭＰマトリックスからの追加の成分の抽出を助けている可能性がある。
【０１３３】
[00146]分析の結果を表７−Ｅにまとめる。ＬＭＰの各々の例示的クロマトグラムを図１４Ａ〜１４Ｄに示す。カプリル酸トリグリセリド（ミグリオール８０８）の測定された純度プロファイルは、ＬＭＰ−１、２、および３の純度分析からわずかに変化している。
【０１３４】
[00147]投入するカプリル酸トリグリセリド（ミグリオール８０８）中に存在する不純物は全て、それぞれ、０．１０％および０．１２％の増加を示す、ＬＭＰ−５のＲＲＴ＝０．３１および０．３４を除いて量は変わらないままである。多くのピークは低レベルで存在し、カプリル酸トリグリセリドの分解、またはコンプリトール８８８もしくはカルナウバロウに存在する微量成分の抽出の差に関係している可能性がある。いかなる１つの理論にも拘束されることを望むものではないが、これらのピークは、賦形剤に関係している可能性がある。全不純物の未確認ピークを含め、ＬＭＰ−１、２、および３中のカプリル酸トリグリセリド（ミグリオール）と比べた可能性がある不純物の量は、０．８３〜２．００％である。
【０１３５】
【表２２】
2021518355.tif 000026
【０１３６】
[00148]ＬＭＰ−５、７、９、および１１製剤を、実施例３（表３−Ａ、３−Ｂ）に概説され記載された方法を用いてＵＳＰＩＩ型シンク溶解実験シンク性能テストでテストした。図１６は、ＬＭＰ−５、７、および９が、２４時間までに１００±２％ＬＣまで放出されたことを示している。放出速度は、より多くのカルナウバロウをＬＭＰマトリックスに添加すると溶解が遅くなるという点で予測通りの傾向を示す。これは、カルナウバロウがコンプリトール８８８より疎水性であるためである。ＬＭＰ−１１は、２４時間時点で理想的とは言えない性能および不完全な放出を示す。基本ＬＭＰ−１１製剤への細孔形成剤の添加は、望ましい物理的および取り扱い特性を維持しながら、透水性を高めて溶解性能の向上を可能にし得る。
【０１３７】
[00149]ＬＭＰ−５（４０／６０カプリル酸トリグリセリド（ミグリオール）／コンプリトール）およびＬＭＰ−１１（５０／５０カプリル酸トリグリセリド（ミグリオール）／カルナウバ）は、４つの製剤のうち取り扱い性および物理的安定性が最も優れていた。ＬＭＰ−１１流動性は、製造後当初は悪かったが、翌日までに有意に改善した。表面からコアへの油再分布、またはワックスマトリックスへの結晶変化が、該現象を説明し得る。２重量パーセントタルクとのブレンドは、各ＬＭＰ製剤の流動性を改善した。ＬＭＰ−７（５０／３０／２０カプリル酸トリグリセリド（ミグリオール）／コンプリトール／カルナウバ）およびＬＭＰ−９（５０／４０／１０カプリル酸トリグリセリド（ミグリオール）／コンプリトール／カルナウバ）は、期待を裏切る取り扱い性および物理的安定性であった。コアは、手で触ると油っぽく、塊状で、スメアしやすく、ＬＭＰ−９はＬＭＰ−７より特にそうであった。
【０１３８】
実施例８−製剤ＬＭＰ−５、ＬＭＰ−７、ＬＭＰ−９、およびＬＭＰ−１１の安定性
[00150]ＬＭＰ−５およびＬＭＰ−１１の安定性を１、３、および６カ月にわたって調べた。ＬＭＰ約８グラムをＬＤＰＥバッグに充填し、ビニタイで閉じた。密閉または乾燥剤の添加なしで、状態を受け入れる適当なチャンバーに試料を充填した。時点および条件を表８−Ａに示す。試料を取り出し、試料採取の前に周囲実験室条件に平衡化するままにした。試料を、分析中および分析後に周囲条件で保存した。
【０１３９】
【表２３】
2021518355.tif 000027
【０１４０】
[00151]ＬＭＰ−５安定性試料の溶解は、ＬＭＰ−５が１カ月保存後に物理的変化を受けており、性能の変化をもたらしたことを示している。ＬＭＰ−５溶解結果を図１７Ａに示す。４０℃／７５％ＲＨで保存したＬＭＰ−５は、初期の性能と最も類似していた。５℃で保存したＬＭＰ−５は、６０分を通して同様の溶解速度を有し、その後、速度および程度が低下し、２４時間後は６５％ＬＣしか溶解しなかった。２５℃／６５％ＲＨで１カ月保存後、溶解速度は有意に増加し、約３時間までに完全な放出をもたらした。保存後のＬＭＰの目視観察は、２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃７５％ＲＨで保存したＬＭＰは、見た目および流量が初期の試料と類似していることを示した。５℃で保存したＬＭＰ−５は凝集し、油っぽく見え、流量が極めて不足していた。
【０１４１】
[00152]ＬＭＰ−１１は、１カ月の安定性保存後、ＬＭＰ−５とは異なる挙動を示した。ＬＭＰ−１１の結果を図１７Ｂに示す。２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨ試料は、初期のＬＭＰ−１１と類似した放出速度および程度を示した。しかし、５℃で保存したＬＭＰ−１１の試料は、溶解速度がより速かった。いかなる１つの理論にも拘束されることを望むものではないが、カプリル酸トリグリセリドの凝固または結晶化は、カルナウバロウマトリックス全体にわたって細孔を形成し、これにより溶解速度を増加させることができた可能性がある。
【０１４２】
[00153]ＬＭＰ−５  １カ月安定性試料を周囲条件で１週間保った後にテストして、安定性試料のいずれかに追加のアニーリングが生じるかをテストした。初期のテストと比較した結果を図１７Ｃに示す。２５℃／６０％ＲＨまたは４０℃／７５％ＲＨ試料に関して溶解の差は観察されなかった。これは、いずれのアニーリングも１カ月間保存後に完了しており、周囲条件での保存時に変化しなかったことを示している。５℃試料は、わずかに改善した。いかなる１つの理論に拘束されるものではないが、カプリル酸トリグリセリドの凝固が原因で保存中にコンプリトールマトリックスから漏れ出た油は、粒子表面の遊離油の代わりに移動してＬＭＰマトリックスに戻った可能性がある。
【０１４３】
[00154]図１８Ａ〜Ｈは、１カ月時点のＬＭＰ−５形態のＳＥＭ画像を示す図である。５℃は初期と比べて表面のこぶが若干多く、２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨで１カ月保存したＬＭＰ−５の表面は、初期より若干滑らかに見える。図１９Ａ〜Ｈは、初期および１カ月保存後のＬＭＰ−１１のＳＥＭ画像を示す。５℃で保存したＬＭＰ−１１は、初期と比べて表面がより滑らかであり、２５℃／６０％ＲＨおよび４０°Ｃ／７５％ＲＨで１カ月保存したＬＭＰ−１１は、表面がわずかにより粗かった。
【０１４４】
[00155]初期および１カ月後のＬＭＰ−５およびＬＭＰ−１１の熱分析を表８−Ｂにまとめる。保存後のＬＭＰ−５の熱特性の変化は最小であるが、いくつかの小さな違いが存在する。賦形剤融解は、初期の製剤と比べて安定性試料全てでわずかに高い温度で生じるが、融解および凝固イベントの融解熱は振幅が類似している。いかなる１つの理論にも拘束されることを望むものではないが、これらの小さな違いは、安定性状態の試料が物理的変化を受けた可能性、および油が初期の試料より多くコンプリトールから相分離されるという可能性を指している。
【０１４５】
[00156]安定性状態のＬＭＰ−１１の熱シグナルは、初期の試料と極めて類似している。１つの観察可能な違いは、冷却−加熱方法における５°℃試料に関するカプリル酸トリグリセリドの融解であり、他の試料よりはるかに高い振幅である。この増加は、カプリル酸トリグリセリドが５℃でカルナウバロウからの相分離を受けたという溶解データからの仮説を支持している。
【０１４６】
【表２４】
2021518355.tif 000028
【０１４７】
[00157]安定性状態で１カ月間保存後の力価および純度について、ＬＭＰ−５をテストした。結果を表８−Ｃに示す。１カ月安定性状態のＬＭＰ−５に関して、初期純度データからの有意な変化はなかった。
【０１４８】
【表２５】
2021518355.tif 000029
【０１４９】
[00158]１カ月安定後のＬＭＰ−５およびＬＭＰ−１１製剤に関する主な所見は、５℃での保存は、溶解性能に影響を与える相分離を引き起こす可能性があるということである。
【０１５０】
実施例９−溶解促進剤
[00159]ＬＭＰ−５およびＬＭＰ−１１は取り扱い性および物理的特性が良好であったが、溶解速度は最適でなかった。ＬＭＰ−５およびＬＭＰ−１１は、それぞれ３時間内および＞２４時間でＡＰＩの８０％を放出した。溶解速度促進剤を添加して、溶解速度を上げる一方で取り扱い性を維持または改善した。溶解促進剤は、ＬＭＰへの透水速度を高めること、および／またはＬＭＰ製剤からのＡＰＩの輸送を増加させることによって溶解を加速する、水溶性または親水性の賦形剤である。製造プロセスは、以前に記載されたのと同じアプローチに従った。
【０１５１】
[00160]７つのＬＭＰ製剤を製造した。製造概要および取り扱い性ランキングを表９−Ａおよび表９−Ｂに示す。ＬＭＰを２ｗｔ％タルクとブレンドし、取り扱い性および流動性に関してランク付けした。指の間でＬＭＰ粒子を押して硬さを決定し、どれだけ粒子が持ちこたえるかを見るために秤量ボートを決定した。指の間でＬＭＰを擦り、粒子がどのようにして凝集し、スメアし、および軟化するかを評価してスメアを決定した。
【０１５２】
[00161]細孔形成剤の添加は、ＢＲＥＣ１６９０−１５５（４０／５０／１０  ＡＣ−１２０４／コンプリトール／レシチン）およびＢＲＥＣ１６９０−１６１（６０／３０／１０  ＡＣ−１２０４／カルナウバロウ／ＰＶＰ  ｋ１７）を除いて全ての製剤で、ＬＭＰ−５と比べて取り扱い性を改善した。Ｐ４０７およびＰＶＰ  ｋ１７ベースのＬＭＰは両方とも、薬物充填量を５０％に増加させた場合でさえ優れた物理的特性を示した。薬物充填量を６０％に押し上げた場合のみ、取り扱い性は許容できなくなった。融解スクリーニングと一致して、Ｐ４０７製剤流量および物理的特性は、翌日の製造を改善するように思われた。ＰＶＰ−ＶＡ  ６４粒子は極めて硬かったが、製造中互いにおよび回収コーンにくっつくように思われた。これは、規模拡大時に重大な製造問題につながる可能性がある。この製剤は、この理由のためにあまり望ましくない。レシチン９０Ｇは、よく流れない、または物理的に手で触ったときに持ちこたえない極めて柔らかいＬＭＰ粒子をもたらした。
【０１５３】
【表２６】
2021518355.tif 000030
【０１５４】
【表２７】
2021518355.tif 000031
【０１５５】
[00162]光学顕微鏡を用いて粒径分布を評価した。ＬＭＰをガラススライドで均一な層に拡げ、較正粒径測定ソフトウェアを用いて粒子を測定した。視野内の粒子ごとに測定して選択バイアスを最小化した。Ｄ１０、Ｄ５０、Ｄ９０およびＤ４．３統計は、レーザー回析およびふるい分析からの歴史的ＬＭＰサイズデータが質量／容量加重平均であるため、質量加重ベースを用いて計算した。粒径分布統計を以下の表９−Ｃに示す。粒径は予測された範囲内にあり、Ｄ５０は１５０〜２５０μｍである。スパンはおよそ０．４〜０．７超にわたり、極めて密であり、均一な粒径分布を示している。
【０１５６】
【表２８】
2021518355.tif 000032
【０１５７】
[00163]Ｓｃａｎｎｉｎｇ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅを用いて粒子をイメージングして、異なる製剤の粒子形態および表面特性を評価した。全ての製剤の粒子形態は、全ての製剤が球状粒子を有するという点で光学顕微鏡観察と一致した。最も柔らかかった２つの製剤（ＢＲＥＣ１６９０−１５５、１６１）は、より柔らかく、脂っぽく、あまり硬くないように見える表面を有した。これらの２つの柔らかい製剤は、ＬＭＰ−５、７、９、および１１の表面構造とは異なる唯一のものであった。代表的な画像を図２０Ａ〜Ｈに示す。
【０１５８】
[00164]かさおよびタップ密度を測定し、Ｃａｒｒ指数を計算して、流動助剤としての２％タルクとドライブレンドしたＬＭＰの流動性を定量化した。結果を以下の表９−Ｄに示す（１０ｍＬシリンダー中の全ての試料に関してｎ＝２）。７つの製剤のかさ密度は類似しており、０．４９〜０．５４ｇ／ｃｍ３の間で異なった。最大Ｃａｒｒ指数は、良好な流動性を示す１０であったが、視覚的に流れが最も悪いＬＭＰ製剤（ＢＲＥＣ１６９０−１６１）は他の製剤と同じＣａｒｒ指数を有し、よく流れなかった。全ての他の製剤は視覚的に極めてよく流れた。２つのリード製剤、ＢＲＥＣ１６９０−１５６およびＢＲＥＣ１６９０−１６２でフローデックス測定も行った。結果を以下の表９−Ｄに示す。フローデックスは、材料が自由に流れるオリフィスのサイズを見出すことを目標とする粉末流量測定である。ドロップレバーを備えたシリンダー容器に材料を注ぎ、テスト間の一貫性のために３０秒間沈降するままにする。次いでレバーを下ろし（材料に支障を来さない）、次いで材料は穴を通って流れるか、または流れない。テストに合格するためには、材料は同じサイズのオリフィスを連続３回流れなければならない。
【０１５９】
【表２９】
2021518355.tif 000033
【０１６０】
[00165]製剤ＢＲＥＣ１６９０−１５５、１５６、１６０、１６１、および１６２を、実施例３（表３−Ａおよび３−Ｂ）で本明細書に概説された方法を用いてシンク溶解性能テストをテストした。溶解速度は、水溶性成分（ＰＶＰ  １７ＰＦ、ＰＶＰ−ＶＡ  ６４またはポロキサマーＰ４０７）の添加により増加した。溶解を製剤ＢＲＥＣ１６９０−１５５、１５６、１６０、１６１、および１６２でテストした。結果を図２１に示す。以前のコンプリトールベースのＬＭＰ（ＬＭＰ−２およびＬＭＰ−５）と溶解促進剤を含むＢＲＥＣ１６９０−１５５、１５６、および１６２との比較を図２２に示す。以前のカルナウバロウＬＭＰ−１１と溶解促進剤を含むカルナウバロウ製剤との比較を図２３に示す。
【０１６１】
[00166]５つの製剤全てについて、溶解促進剤の添加は、溶解促進剤なしの対照製剤と対比して溶解速度を改善した。カルナウバロウを含有する製剤は大きく改善したが、最高性能のカルナウバロウ製剤は、ＬＭＰ−５より放出が依然として遅かった。追加の最適化は、カルナウバロウベースの製剤のより速い放出速度をもたらし得るが、溶解促進剤を含むコンプリトールベースの製剤ほど速いものはなさそうである。
【０１６２】
[00167]ＬＭＰ−５およびＢＲＥＣ１６９０−１５６、−１５７、および１６２を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ消化によってテストした。消化媒体組成物を表９−Ｅに記載する。
【０１６３】
【表３０】
2021518355.tif 000034
【０１６４】
[00168]消化緩衝液を表９−Ｆに記載する。
【０１６５】
【表３１】
2021518355.tif 000035
【０１６６】
[00169]パンクレアチン懸濁液は、消化緩衝液に０．２ｇ／ｍＬブタパンクレアチン（８×  ＵＳＰ規格）の上清を含んだ。溶解方法は、０．６Ｎ  ＮａＯＨ滴定薬を３７．０±１．０℃およびｐＨ６．５で撹拌しながら使用する。
【０１６７】
[00170]図２４は、ＢＲＥＣ１６９０−１５６、１５７、および１６５コンプリトールベースの製剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ消化プロファイルを示す。該プロファイルは、互いおよびカプリル酸トリグリセリド（ミグリオール８０８）油対照試料と極めて類似し、全てがｉｎ  ｖｉｔｒｏ消化においてＬＭＰ−５よりはるかに速かった。ＢＲＥＣ１６９０−１５６および１６２の力価を調べた。力価は９６．９％ＬＣ〜９８．１％ＬＣにわたっていた。
【０１６８】
実施例１０−ＢＲＥＣ１６９０−１５６および１６２の安定性
[00171]ＢＲＥＣ１６９０−１５６および１６２の安定性を、２週間および１カ月時点で調べた。ＢＲＥＣ１６９０−１５６および１６２をＬＤＰＥバッグに添加し、ビニタイで閉じた。以下の保存条件：２５℃／６０％ＲＨ、３０℃／６５％ＲＨ、および４０℃／７５％ＲＨについては、１パッケージあたり約９グラムを添加し、５℃および−２０℃コンティンジェンシー（ｃｏｎｔｉｎｇｅｎｃｙ）保存条件については、１パッケージあたり６．５グラムを添加した。密閉または乾燥剤の添加なしで、状態を受け入れる適当な安定性チャンバーに試料を入れた。試料を取り出し、試験のための試料採取の前に周囲条件に平衡化するままにした。コンティンジェンシー試料を５℃および−２０℃で保存し、各時点で評価し、見た目の観察を行った。
【０１６９】
[00172]安定性状態で２週間保存後、両方の製剤の２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨ条件試料を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ消化性能についてテストした。結果を図２５および図２６に示す。ポロキサマーＰ４０７を含有するロットＢＲＥＣ１６９０−１５６は、初期消化プロファイルと比べて有意な変化がなく、アニーリング効果がない可能性があることを示している。消化速度および程度もカプリル酸トリグリセリド（ミグリオール８０８）対照試料と極めて類似している。ＰＶＰ  １７ＰＦを含有するロットＢＲＥＣ１６９０−１６２  ＬＭＰは、２５℃／６０％ＲＨ試料についてはほとんど変化がなかったが、４０℃／７５％ＲＨで保存した試料は、初期／Ｔ０試料と比べて速い初期消化速度を示した。消化はＰ４０７  ＬＭＰより大きく、カプリル酸トリグリセリド（ミグリオール８０８）対照と類似している。これらのデータに基づくと、Ｐ４０７  ＬＭＰは製造後のアニーリングステップを必要としないのに対し、ＰＶＰ  １７ＰＦ製剤はアニーリングを必要とし得る可能性がある。
【０１７０】
[00173]ＢＲＥＣ１６９０−１５６および１６２、２週間安定性試料のＳＥＭおよびカメラによる画像を得た（図２７Ａ〜Ｄ、図２７Ａ〜Ｄ）。安定性状態のＬＭＰの表面構造の見た目は、初期ＳＥＭ画像には存在しなかったタルクに起因し得る。ＢＲＥＣ１６９０−１５６  ＬＭＰは安定性状態で変化が最小であったのに対し、ＢＲＥＣ１６９０−１６２  ＬＭＰは表面の粗さが有意に増加した。凝集は安定性試料の多くで観察された。しかし、わずかに脂っぽく凝集したままであった５℃試料を除いて、全ての試料は砕けやすく、穏やかな撹拌後に自由流動粉末に戻った。
【０１７１】
[00174]安定性状態で１カ月保存後、両方の製剤の２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨ条件試料を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ消化性能についてテストした。結果を図２４および図２５に示す。ポロキサマーＰ４０７を含有するロットＢＲＥＣ１６９０−１５６  ＬＭＰは、初期消化プロファイルと比べて有意な変化がなく、アニーリング効果がない可能性があることを示している。消化速度および程度もカプリル酸トリグリセリド（ミグリオール８０８）対照試料と極めて類似している。ＰＶＰ  １７ＰＦを含有するロットＢＲＥＣ１６９０−１６２  ＬＭＰは、２５℃／６０％ＲＨ試料についてはほとんど変化がなかったが、４０℃／７５％ＲＨで保存した試料は、初期／Ｔ０と比べて速い初期消化速度を示し、同じ条件で保存した２週間試料とは類似した消化速度を示した。消化はＰ４０７  ＬＭＰより大きく、カプリル酸トリグリセリド（ミグリオール８０８）対照と類似している。これらのデータに基づくと、Ｐ４０７  ＬＭＰは製造後のアニーリングステップを必要としないのに対し、ＰＶＰ  １７ＰＦ製剤は、消化速度が２週間分析から有意には変化しなかったことから、２週間以下のアニーリングを必要とし得る可能性がある。
【０１７２】
[00175]ＢＲＥＣ１６９０−１５６および１６２、１カ月安定性試料のＳＥＭおよびカメラによる画像を得た（図２９Ａ〜Ｄおよび図３０Ａ〜Ｄ）。ＢＲＥＣ１６９０−１５６  ＬＭＰは安定性状態で変化が最小であったのに対し、ＢＲＥＣ１６９０−１６２  ＬＭＰは表面の粗さが有意に増加した。凝集は安定性試料の多くで観察された。しかし、わずかに脂っぽく凝集したままであった５℃試料を除いて、全ての試料は砕けやすく、穏やかな撹拌後に自由流動粉末に戻った。
【０１７３】
実施例１１−追加のマトリックス形成賦形剤
[00176]追加の医薬製剤を、上記の例に記載された回転ディスク手順に従って調製し、初期融解スクリーニングにより評価した。テスト製剤の実行可能性を５０／４０／１０  ＭＣＴ／コンプリトール／ＰＶＰ−１７（ＢＲＥＣ１６９０−１６２）のベースライン試料と比較した。マトリックスおよび賦形剤比が異なる約２０種類の固有の製剤を評価した。テスト製剤を柔らかさについて手でテストし、ＢＲＥＣ１６９０−１６２の物理的特性と比較して測定した。テスト製剤が、ＢＲＥＣ１６９０−１６２に匹敵する迅速な凝固挙動および物理的堅牢性を有するならば、正の結果が生成される。中間の結果は、ＭＣＴの放出が不完全な可能性がある、許容可能な物理的堅牢性を有する製剤であり、負の結果は、手にして柔らかすぎる製剤である。
【０１７４】
[00177]要するに、融解スクリーニングは、水添ヒマシ油（ＨＣＯ）単独では所望のマトリックス形成特性をもたらさないが、他のロウおよび賦形剤と組み合わせて使用する場合、良好な結果をもたらすことを示した。米ぬかワックスおよびカルナウバロウは両方とも、単独または併用で良好な特性を示す。
【０１７５】
[00178]融解スクリーニング実験の結果に基づいて、例示的な製剤は本明細書に記載され、以下の表１１−Ａに反映されている通りである。
【０１７６】
【表３２】
2021518355.tif 000036
【０１７７】
[00179]上記の製剤は全て、５０／４０／１０  ＭＣＴ／米ぬかワックス／ＰＶＰ−１７を除いて溶融状態で活性材料との良好な混和性を有する。５０／４０／１０  ＭＣＴ／米ぬかワックス／ＰＶＰ−１７は、一部のＰＶＰが米ぬかワックス相に懸濁されている、ＰＶＰ／ＭＣＴ相および溶融米ぬかワックス相のように見える（相の色に基づき）ものへと迅速に相分離する。純粋な米ぬかワックス中のＭＣＴ油の混和性は、連続相を形成するのに撹拌を必要としないという点で優れていた。興味深いことに、ＨＣＯ／カルナウバロウ系は液体状態では容易に連続相を形成するが、凝固状態では賦形剤の相分離を受けるようである。
【０１７８】
[00180]ホットメルトの「フリック（ｆｌｉｃｋｉｎｇ）」中の凝固動態は上記の製剤全てにわたって同等であり、液滴の凝固は１〜２秒で迅速に凝固するＬＭＰの標的直径とサイズが同等であった。
【０１７９】
[00181]高い融解温度は、凝固した材料の硬さに大きな役割を果たすことが知られているため、ＨＣＯ単独の性能不良は意外であった。ＨＣＯ（ＵＳＰ３２−ＮＦ２７によるＴｍ＝８５〜８８℃）は、コンプリトール（ＵＳＰ−ＮＦに規定されていない、ＰｈＥｕｒ  ６．０によるＴｍ＝６５〜７７℃）より融解温度が高く、良好なマトリックス形成剤であることが以前に示されており、５０／４０／１０  ＭＣＴ／コンプリトール／ＰＶＰ−１７製剤では硬さが良い。
【０１８０】
[00182]理論に制限されるものではないが、これは、コンプリトール／ＰＶＰ−１７系が効果的にＭＣＴ油をカプセル化し、硬質粒子を形成できる根底にある機構において、グリセリドマトリックスの脂肪酸鎖長およびグリセリドのエステル化のレベルが役割を果たしていることを示唆すると考えられる。コンプリトールは、ベヘン酸（Ｃ２２）のモノ−、ジ−、およびトリグリセリドの混合物であるが、ＨＣＯは主にヒドロキシステアリン酸（Ｃ１８）のトリグリセリドである。脂肪酸鎖中のアルコール基の存在もＨＣＯ製剤の柔らかさに役割を果たしている可能性がある。コンプリトールも一部のＰＶＰ−１７を可溶化することができるが、ＨＣＯはポリマーを分散できず、まして可溶化することはできないことも注目に値する。これは、ＰＶＰ−１７のコンプリトールへの溶解が、該製剤の観察された物理的安定性をさらに増強し得ることを示唆している。
【０１８１】
[00183]カルナウバロウ／ゲルシールベースの製剤は、最初は柔らかく、ややしなやかであるが、室温で一晩保存すると著しく硬くなることが観察された。理論に制限されるものではないが、これは、カルナウバロウの長鎖を並べ変え、よりしっかり詰め込めるようにする追加の時間に起因すると考えられる。この変化は、ＨＣＯ／カルナウバロウ系では注目されなかった。この効果は、ゲルシール５０／１３の乳化作用によって軽減され得る。以前のカルナウバ−ベースの製剤は、さらにより親水性の溶解促進剤ポロキサマー４０７を利用した。
【０１８２】
[00184]両方の米ぬかワックスベースの製剤は、かなりの圧力が材料に適用されると液状油を滲み出させるが、そうでなければ固体状態で油漏れを示さない。やはり限定されることを意図するものではないが、これは、マトリックスと混和性なままであることよりむしろ、マトリックスの凝固時に米ぬかワックマトリックス全体にわたってＭＣＴ油が液状油ポケットに分布されることを例示している。
【０１８３】
実施例１２−追加の溶解促進剤
[00185]ＬＭＰからのＭＣＴ油の放出を調査し、改善するために、溶解促進剤のレベルの増加および代替の親水性溶解促進剤ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）５０／１３を評価した。ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）５０／１３は、例示的なポリオキシルグリセリドとして選択した。これはポロキサマーより疎水性であるが、水性媒体への溶解を可能にする十分な親水性を維持している。
【０１８４】
[00186]５０％ＭＣＴ充填量の例示的な製剤を以下の表１２−Ａに提示する。
【０１８５】
【表３３】
2021518355.tif 000037
【０１８６】
[00187]５０／３０／２０  ＭＣＴ／カルナウバロウ／Ｐ４０７はさらなる試験には柔らかすぎたが、硬化剤により増強することができた。５０／４０／１０  ＭＣＴ／微結晶ワックス／Ｐ４０７系は「中間」の結果と思われる。その理由は、該製剤の物理的安定性は許容可能であったが、界面活性剤のこの比較的低い充填量では溶解性能が良さそうに思われないためである。
【０１８７】
実施例１３−追加の製剤最適化
[00188]本明細書に記載された選択製剤を、さらなる調査および融解−噴霧−凝固（Ｍｅｌｔ−Ｓｐｒａｙ−Ｃｏｎｇｅａｌ）（ＭＳＣ）プロセスによる製造のために選択した。例示的な製剤を以下の表１３−Ａに示す。
【０１８８】
【表３４】
2021518355.tif 000038
【０１８９】
[00189]テストした製剤は全て、米ぬかワックス／ＰＶＰ−１７／ゲルシール５０＿１３系を除いて、ＭＳＣ処理のプロトタイプに十分な硬さまで迅速に凝固および固化した。上記の製剤は全て、もやとして見える微細エマルションを形成することが観察された４５／３５／１０／５  ＭＣＴ／米ぬかワックス／ＰＶＰ−１７／ゲルシール５０＿１３および４０／５０／１０  ＭＣＴ／米ぬかワックス／ゲルシール５０＿１３を除いて、溶融状態で活性材料との良好な混和性を有した。
【０１９０】
[00190]成分を単相に安定化させるために、ゲルシール５０＿１３を５０／４０／１０  ＭＣＴ／米ぬかワックス／ＰＶＰ−１７に添加したが、ＰＶＰ−１７は硬い凝集物を形成し、分散することができなかた。その観察に基づき試験を懸濁した。このアプローチは、親水性がゲルシール５０＿１３よりＰＶＰ−１７に近い溶解促進剤ポロキサマー４０７を用いてさらにテストすることができる。以前の試験は、少量のポロキサマーが融解物へのＰＶＰ−１７の分散を改善し得ることを示した。
【０１９１】
[00191]初期試験の結果に従って、６つの製剤を製造した。製造した製剤を以下の表１３−Ｂに示す。
【０１９２】
【表３５】
2021518355.tif 000039
【０１９３】
上記の６つの製剤のプロトタイプ製造の製造概要を以下の表１３−Ｃに示す。
【０１９４】
【表３６】
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【０１９５】
[00192]全ての製剤について、微粒化を高速カメラによって評価した。リガメンタス（ｌｉｇａｍｅｎｔｏｕｓ）で均一な微粒化の観察により、全ての製剤を該製造条件で処理できることをさらに確認した。
【０１９６】
[00193]各製剤の粒子形状および表面形態をＳＥＭによって評価し、図３１Ａ〜３５Ｃに示す。図３１Ａ〜Ｃは、倍率５０×（図３１Ａ）、３００×（図３１Ｂ）、および１５００×（図３１Ｃ）の５０／３５／１５  ＭＣＴ／カルナウバロウ／ゲルシール５０／１３  ＬＭＰのＳＥＭ画像を示す図である。図３２Ａ〜Ｃは、倍率５０×（図３２Ａ）、３００×（図３２Ｂ）、および１５００×（図３２Ｃ）の４０／４０／２０  ＭＣＴ／カルナウバロウ／ゲルシール５０／１３  ＬＭＰのＳＥＭ画像を示す図である。図３３Ａ〜Ｃは、倍率５０×（図３３Ａ）、３００×（図３３Ｂ）、および１５００×（図３３Ｃ）の５０／５０  ＭＣＴ／米ぬかワックスＬＭＰのＳＥＭ画像を示す図である。図３４Ａ〜Ｃは、倍率５０×（図３４Ａ）、３００ｘ（図３４Ｂ）、および１５００×（図３４Ｃ）の５０／４０／１０  ＭＣＴ／コンプリトール／ＰＶＰ−１７  ＬＭＰのＳＥＭ画像を示す図である。図３５Ａ〜Ｃは、倍率５０×（図３５Ａ）、３００×（図３５Ｂ）、および１５００×（図３５Ｃの４０／４８／１２  ＭＣＴ／コンプリトール／ＰＶＰ−１７  ＬＭＰのＳＥＭ画像を示す図である。
【０１９７】
[00194]本明細書に引用された全ての刊行物および特許出願は、個々の刊行物および特許出願が参照により組み込まれると具体的におよび個別に示されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１９８】
[00195]本発明は、例示的な態様を参照して記載されてきたが、本発明の範囲から逸脱することなく様々な変更がなされ得、その要素に対して同等物が代用され得ることが当業者に理解されるであろう。さらに、その本質的な範囲から逸脱することなく、特定の状況または材料を教示に適合させるように多くの変更形態がなされ得る。したがって、本発明は、本発明を実施するために企図された最良の形態として開示された特定の態様に限定されないが、本発明は、添付の特許請求の範囲の範囲内にある全ての態様を含むことが意図される。
【図１Ａ】
2021518355.tif 000041
【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図２】
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【図３】
2021518355.tif 000046
【図４】
2021518355.tif 000047
【図５Ａ】
2021518355.tif 000048
【図５Ｂ】
2021518355.tif 000049
【図５Ｃ】
2021518355.tif 000050
【図６】
2021518355.tif 000051
【図７】
2021518355.tif 000052
【図８】
2021518355.tif 000053
【図９】
2021518355.tif 000054
【図１０】
2021518355.tif 000055
【図１１】
2021518355.tif 000056
【図１２】
2021518355.tif 000057
【図１３】
2021518355.tif 000058
【図１４】
2021518355.tif 000059
【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
2021518355.tif 000061
【図１５Ｃ】
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【図１５Ｄ】
2021518355.tif 000063
【図１６】
2021518355.tif 000064
【図１７Ａ】
2021518355.tif 000065
【図１７Ｂ】
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【図１７Ｃ】
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【図１８】
2021518355.tif 000068
【図１９】
2021518355.tif 000069
【図２０】
2021518355.tif 000070
【図２１】
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【図２２】
2021518355.tif 000072
【図２３】
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【図２４】
2021518355.tif 000074
【図２５】
2021518355.tif 000075
【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
2021518355.tif 000080
【図３１】
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【図３２】
2021518355.tif 000082
【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【国際調査報告】
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