(57)【要約】  本発明は、新規な化合物およびそれを含む医薬組成物に関する。本発明の化合物は、Ｒｈｏ関連プロテインキナーゼ（ＲＯＣＫ）のモジュレーター、例えば、ＲＯＣＫ１および／またはＲＯＣＫ２の阻害剤として有用である。該化合物を使用する治療方法はまた、本発明により企図される。本発明の化合物は、ＲＯＣＫ媒介性疾患の治療に有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2021512158.tif 000454
［式中、
Ａ１、Ａ２またはＡ３は、それぞれ独立して、ＣＨ、ＣＲ７またはＮから選択され；
Ｂは、５〜１０員の炭素環系、または５〜１０員のヘテロ環系を表し；
Ｒ１は、Ｌ−Ｒ２であり、この式中、
Ｌは、結合、または−Ｌ１−Ｌ２−であり、
この式中、Ｌ１は、結合、−（ＣＲＡＲＢ）１−３−、−Ｏ（ＣＲＡＲＢ）１−３−、−（ＣＲＡＲＢ）０−３Ｏ−、および−ＮＲＣ（ＣＲＡＲＢ）１−３−、から選択され；そして、
Ｌ２は、結合、−（ＣＲＡＲＢ）１−３−、−Ｏ−、−ＮＲＤ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＤ−、−ＮＲＤＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＤ−、−ＮＲＤＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲＤ）−、−ＮＲＤＣ（Ｏ）ＮＲＥ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＤ−、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲＤＳ（Ｏ）２−、から選択され；そして、
Ｒ２は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲＦで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲＦＲＧで置換されたＣ１−６アルキル、−ＯＲＦで置換されたＣ１−４ハロアルキル、ＯＨで置換されたＣ３−８シクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１−４アルキル、６員のヘテロアリールで置換されたＣ１−４アルキル、−（ＣＲＨＲＩ）１−３ＯＲＦ、−（ＣＲＨＲＩ）１−３ＮＲＦＲＧ、−（ＣＲＮＲＯ）１−３Ｃ（Ｏ）ＯＲＦ、−（ＣＲＮＲＯ）１−３Ｃ（Ｏ）ＮＲＦＲＧ、Ｃ３−１０炭素環系、および３〜１０員のヘテロ環系、から選択され；ここで、該炭素環系またはヘテロ環系は、非置換であるか、あるいは、＝Ｏ、−ＮＲＦＲＧ、−Ｃ（Ｏ）ＲＦ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、または−ＯＲＦで置換されたＣ１−４アルキルで置換され；
Ｒ４は、独立して、存在するごとに、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲＪ、＝Ｏ、−ＯＲＪで置換されたＣ１−４アルキル、−ＮＲＪＲＫ、−ＮＲＪＲＫで置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルで置換されたＣ１−４アルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、および３〜８員のヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１−４アルキル、から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＲＬで置換されたＣ１−４アルキル、−ＮＲＬＲＬで置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルで置換されたＣ１−４アルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１−４アルキル、および置換または非置換の５員または６員のヘテロアリール、から選択され；ここで、該フェニル基またはヘテロアリール基は、１個または２個のＲ９で置換されていてもよく；
Ｒ６は、Ｈ、およびＣ１−４アルキル、から選択され；
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、−ＯＲＭ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−４アルケニル、−ＣＮ、およびＣ３−８シクロアルキル、から選択され；
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、およびＣ３−８シクロアルキル、から選択され；
Ｒ９は、ハロ、またはＣ１−４アルキル、から選択され；
ｎは、０、１、または２であり；
ＲＡおよびＲＢは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルから選択されるか、または、ＲＡおよびＲＢは、それらが結合している原子と一緒になって、３〜６員のシクロアルキル環、または３〜６員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、およびＲＧは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４ハロアルキル、から選択され；
ＲＨおよびＲＩは、同一炭素原子上の１組のＲＨとＲＩがその炭素原子と一緒になって３〜６員のシクロアルキル環、または３〜６員のヘテロシクロアルキル環を形成すること以外は、それぞれＨであり、そして、
ＲＪ、ＲＫ、ＲＬ、ＲＭ、ＲＮ、およびＲＯは、それぞれ独立して、存在するごとに、Ｈ、またはＣ１−４アルキル、から選択される。］
で示される化合物、およびその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ａ１、Ａ２およびＡ３が、それぞれ独立して、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−Ｍｅ、Ｃ−Ｅｔ、Ｃ−ｉ−Ｐｒ、Ｃ−シクロプロピル、Ｃ−エテニル、Ｃ−プロペニル、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−ＣＦ３、またはＮ、から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ８が、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、またはＭｅである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６が、Ｈまたはメチルから選択される、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
【化２】
2021512158.tif 000455
が、
【化３】
2021512158.tif 000456
である、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
【化４】
2021512158.tif 000457
が、
【化５】
2021512158.tif 000458
から選択される、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物が、式（Ｉａ）：
【化６】
2021512158.tif 000459
［式中、ｍは、１または２である。］
で示さる化合物である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＲＬで置換されたＣ１−４アルキル、−ＮＲＬＲＬで置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、３〜８員のヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１−４アルキル、および、置換または非置換の５員または６員のヘテロアリール、から選択され、ここで、フェニル基またはヘテロアリール基は、１個または２個のＲ９で置換されていてもよい、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
【化７】
2021512158.tif 000460
が、
【化８】
2021512158.tif 000461
から選択される、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｂが、芳香族または不飽和である５員または６員の炭素環、芳香族または不飽和である５員または６員のヘテロ環、９員または１０員の二環式炭素環系、または、９員または１０員の二環式ヘテロ環系、から選択され、ここで、該二環式環系は、芳香族であるか、あるいは、二環式環系内の環の１つが芳香族または不飽和であり、他の環が飽和している、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｂが、６員の炭素環系、および１０員の縮合二環式ヘテロ環系から選択される、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｂが、フェニル、ピラゾール、ピリジル、ピペリジル、アザインドール、イソインドリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノロン、フラン、インダゾール、ベンズピラゾール、ピリミジン、ピリドン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラン、シクロペンテン、シクロヘキセニル、クロマン、クロマノン、ベンゾジオキサン、テトラヒドロナフタレン、ジヒドロベンゾオキサジン、ベンゾモルホリン、テトラヒドロキノリン、ナフチリジン、キノリン、イソキノリン、および、ジヒドロイソベンゾフランから選択されるか、あるいは、Ｂは、
【化９】
2021512158.tif 000462
である、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
【化１０】
2021512158.tif 000463
が、
【化１１】
2021512158.tif 000464
から選択される、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｌ１が、結合、−（ＣＲＡＲＢ）１−３−、および−Ｏ（ＣＲＡＲＢ）１−３−、から選択される、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｌ２が、結合、−ＮＲＤ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＤ−、−ＮＲＤＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＤＣ（Ｏ）ＮＲＥ−、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＤ−、から選択され得る、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
ＲＡおよびＲＢが、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４ハロアルキルから選択され、および／または、ＲＣおよびＲＤが、独立して、Ｈおよびメチルから選択される、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が、Ｈ、ＣＮ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、アリル、プロパルギル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、トリフルオロイソプロピル、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロプロパノール、シクロブタノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、シクロヘプタノール、アジリジニル、Ｎ−アセチルアジリジニル、Ｎ−アルキルアジリジニル、アゼチジニル、Ｎ−アセチルアゼチジニル、Ｎ−アルキルアゼチジニル、２−メチルプロパン−２−アミン、フェニル、クロロフェニル、ピロリジニル、ジフルオロピロリジニル、トリフルオロエチルピロリジニル、Ｎ−メチルピロリジニル、テトラヒドロフラニル、スルホラニル、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラノイミダゾリル、モルホリニル、イミダゾリル、エチルテトラヒドロイミダゾピリジン、メチルイミダゾリル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、トリフルオロメチルピペラジニル、オキサジアゾリル、ジメチルジヒドロオキサゾリル、ピラゾリル、Ｎ−メチルピラゾリル、エチルピラゾリル、４−ピリドン、２−ピリドン、ピリジル、テトラヒドロフランで置換されたメチル、ピリジンで置換されたエチル、−ＮＭｅ２で置換されたエチル、ＯＭｅで置換されたエチル、ＯＨで置換されたエチル、から選択されるか；あるいは、
【化１２】
2021512158.tif 000465
から選択される、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
実施形態において、Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、ＣＦ３、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｏｉ−Ｐｒ、＝Ｏ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＭｅ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＭｅ２、またはモルホリニルである。
【請求項１９】
該化合物が、
【化１３】
2021512158.tif 000466
【化１４】
2021512158.tif 000467
【化１５】
2021512158.tif 000468
【化１６】
2021512158.tif 000469
【化１７】
2021512158.tif 000470
【化１８】
2021512158.tif 000471
【化１９】
2021512158.tif 000472
【化２０】
2021512158.tif 000473
【化２１】
2021512158.tif 000474
【化２２】
2021512158.tif 000475
【化２３】
2021512158.tif 000476
【化２４】
2021512158.tif 000477
【化２５】
2021512158.tif 000478
【化２６】
2021512158.tif 000479
【化２７】
2021512158.tif 000480
【化２８】
2021512158.tif 000481
【化２９】
2021512158.tif 000482
【化３０】
2021512158.tif 000483
【化３１】
2021512158.tif 000484
【化３２】
2021512158.tif 000485
【化３３】
2021512158.tif 000486
【化３４】
2021512158.tif 000487
【化３５】
2021512158.tif 000488
【化３６】
2021512158.tif 000489
【化３７】
2021512158.tif 000490
【化３８】
2021512158.tif 000491
【化３９】
2021512158.tif 000492
【化４０】
2021512158.tif 000493
【化４１】
2021512158.tif 000494
【化４２】
2021512158.tif 000495
【化４３】
2021512158.tif 000496
【化４４】
2021512158.tif 000497
【化４５】
2021512158.tif 000498
【化４６】
2021512158.tif 000499
【化４７】
2021512158.tif 000500
から選択される、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
医薬用である、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬製剤。
【請求項２２】
追加の医薬活性剤を含む、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
ＲＯＣＫ１および／またはＲＯＣＫ２によって調節される疾患の治療用の、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
ＲＯＣＫ１および／またはＲＯＣＫ２によって調節される疾患が、線維性疾患、自己免疫疾患、炎症性線維性疾患、炎症性疾患、中枢神経系障害、または癌、から選択される疾患である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
ＲＯＣＫ１および／またはＲＯＣＫ２の阻害により治療可能な疾患が、サルコイドーシス、硬化症、原発性胆汁性硬化症（primary biliary sclerosis）、硬化性胆管炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、スティル病、慢性閉塞性肺疾患、ギラン・バレー病、グレーブス病、アジソン病、レイノー現象、または自己免疫性肝炎；関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、変形性関節炎（degenerative arthritis）、リウマチ性多発筋痛症、強直性脊椎炎、反応性関節炎、痛風、偽痛風、炎症性関節疾患、全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、線維筋痛症；さらなる関節炎のタイプに含まれる、アキレス腱炎、軟骨無形成症、先端肥大症関節症、癒着性関節包炎、成人発症型スティル病、アンセリン滑液包炎（anserine bursitis）、無血管性壊死、ベーチェット症候群、上腕二頭筋腱炎、ブラウント病、ブルセラ性脊椎炎、滑液包炎、踵骨滑液包炎、ピロリン酸カルシウム結晶沈着症（ＣＰＰＤ）、結晶沈着症、カプラン症候群、手根管症候群、軟骨石灰症（chondrocalcinosis）、膝蓋軟骨軟化症、慢性滑膜炎、慢性再発性多発性骨髄炎、チャーグ・ストラウス症候群、コーガン症候群、コルチコステロイド誘発性骨粗鬆症、肋骨症候群（costosternal syndrome）、クレスト（CREST）症候群、クリオグロブリン血症、変形性関節疾患、皮膚筋炎、糖尿病性指硬化症、びまん性特発性骨増殖症（ＤＩＳＨ）、椎間板炎、円板状エリテマトーデス、薬物誘発性ループス、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、デュピュイトラン拘縮、エーラス・ダンロス症候群、腸炎性関節炎、上顆炎（epicondylitis）、びらん性炎症性変形性関節症、運動誘発性コンパートメント症候群、ファブリー病、家族性地中海熱、ファーバー脂肪肉芽腫症（Farber's lipogranulomatosis）、フェルティ症候群、第５病、偏平足、異物型滑膜炎、フライバーグ病、真菌性関節炎、ゴーシェ病、巨細胞性動脈炎、淋菌性関節炎、グッドパスチャー症候群、肉芽腫性動脈炎、関節血症、ヘモクロマトーシス、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、Ｂ型肝炎表面抗原病（Hepatitis B surface antigen disease）、股関節形成不全、ハーラー症候群、過剰運動症候群、過敏性血管炎、肥大性骨関節症、免疫複合疾患、インピンジメント症候群、ジャクー関節症、若年性強直性脊椎炎、若年性皮膚筋炎、若年性関節リウマチ、川崎病、キーンベック病、レッグ・カルベ・ペルテス（Legg-Calve-Perthes）病、レッシュ・ナイハン症候群、線状強皮症、リポイド性皮膚関節炎、ロフグレン症候群、ライム病、悪性滑膜腫、マルファン症候群、内側滑膜ヒダ症候群（medial plica syndrome）、転移性癌性関節炎（metastatic carcinomatous arthritis）、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、混合性クリオグロブリン血症、ムコ多糖症、多中心性細網組織球症、多発性骨端異形成症、マイコプラズマ関節炎、筋筋膜痛症候群、新生児ループス、神経障害性関節症、結節性脂肪織炎、組織褐変症、肘頭滑液包炎、オスグッド・シュラッター病、変形性関節症、滑膜骨軟骨腫症、骨形成不全症、骨軟化症、骨髄炎、骨壊死、骨粗鬆症、オーバーラップ症候群、肥厚性皮膚骨膜症、骨ページェット病、回帰性リウマチ、膝蓋大腿疼痛症候群、ペレグリニ・スティーダ症候群、色素性絨毛結節性滑膜炎、梨状筋症候群、足底筋膜炎、結節性多発動脈炎、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、膝窩嚢胞、後脛骨腱炎、ポット病（Pott's disease）、膝蓋前滑液包炎、人工関節感染症、弾性線維性仮性黄色腫、乾癬性関節炎、レイノー現象、反応性関節炎／ライター症候群、反射性交感神経性ジストロフィー症候群、再発性多発性軟骨炎、後踵骨滑液包炎、リウマチ熱、リウマチ性血管炎、回旋腱板腱炎、仙腸関節炎、サルモネラ骨髄炎、サルコイドーシス、鉛痛風、ショイエルマン骨軟骨炎、強皮症、敗血症性関節炎、血清反応陰性関節炎、赤痢性関節炎（shigella arthritis）、肩手症候群、鎌状赤血球関節症（sickle cell arthropathy）、シェーグレン症候群、大腿骨頭すべり症、脊柱管狭窄症、脊椎分離症、ブドウ球菌性関節炎、スティックラー症候群、亜急性皮膚ループス、スウィート症候群、シデナム舞踏病、梅毒関節炎（syphilitic arthritis）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、高安動脈炎、足根管症候群、テニス肘、ティーツェ症候群、一過性骨粗鬆症、外傷性関節炎、転子滑液包炎、結核性関節炎、潰瘍性大腸炎の関節炎、未分化結合組織症候群（ＵＣＴＳ）、蕁麻疹様血管炎、ウイルス性関節炎、ウェゲナー肉芽腫症、ウィップル病（Whipple's disease）、ウィルソン病、エルシニア関節炎、および、血管新生および／または炎症を伴う病気に含まれる、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ（ＲＡ）、血管腫、血管線維腫、および乾癬；血管新生疾患の他の非限定的な例である、未熟児網膜症（後水晶体線維増殖症）、角膜移植拒絶、屈折矯正手術の合併症に関連する角膜血管新生、コンタクトレンズ合併症に関連する角膜血管新生、翼状片および再発性翼状片に関連する角膜血管新生、角膜潰瘍疾患、および、非特異的な眼表面疾患、インスリン依存性糖尿病、多発性硬化症、重症筋無力症、クロルフス病（Chrorfs disease）、自己免疫性腎炎、原発性胆汁性肝硬変、急性膵炎、アログラフ拒絶、アレルギー性炎症、接触性皮膚炎および遅延型過敏反応、炎症性腸疾患、敗血症性ショック、骨粗鬆症、変形性関節症、ニューロンの炎症によって引き起こされる認知障害、Osier-Weber症候群、再狭窄、および、サイトメガロウイルス感染症が含まれる、真菌、寄生虫およびウイルスの感染症、から選択される、請求項２３〜２４に記載の化合物。
【請求項２６】
線維性疾患、自己免疫疾患、炎症性線維性疾患、炎症性疾患、中枢神経系障害、または癌の治療用の、請求項１から１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
特発性肺線維症（ＩＰＦ）；全身性硬化症（ＳＳＣ）；間質性肺疾患（ＩＬＤ）；１型および２型の糖尿病；糖尿病性腎症；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）；非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）；高血圧、アテローム性動脈硬化、再狭窄、脳卒中、心不全、冠動脈攣縮、脳血管攣縮、末梢循環障害、末梢動脈閉塞性疾患、虚血／再灌流障害、肺高血圧症および狭心症、勃起不全、肺線維化、肝線維化および腎線維化、緑内障、高眼圧症、網膜症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、シェーグレン症候群、喘息、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ＳＬＥ、ｃＧＶＨＤ、炎症性腸疾患、腸狭窄、神経変性または神経組織への物理的損傷を伴う障害、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症、肝がん、膀胱癌、肝癌、肺の扁平上皮癌、非小細胞肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、さまざまな種類の頭頸部癌、乳癌、結腸癌、大腸癌、腹膜癌、肝細胞癌、消化管癌、食道癌、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌、扁平上皮癌、下垂体癌、星状細胞腫、軟部組織肉腫、膵臓癌、膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、腎臓癌、肝癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌、脳腫瘍、子宮内膜癌、精巣腫瘍、胆管癌、胆嚢癌、胃癌、およびメラノーマ、から選択される疾患の治療用の、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の治療量を、必要とする患者に投与することを含む、ＲＯＣＫ１および／またはＲＯＣＫ２により調節される疾患の治療方法。
【請求項２９】
ＲＯＣＫ１および／またはＲＯＣＫ２の阻害により治療可能な疾患を治療する方法である、請求項２８に記載の方法
【請求項３０】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の治療量を、必要とする患者に投与することを含む、線維性疾患、自己免疫疾患、炎症性線維性疾患、炎症性疾患、中枢神経系障害、または癌から選択される、疾患の治療方法。
【請求項３１】
特発性肺線維症（ＩＰＦ）；全身性硬化症（ＳＳＣ）；間質性肺疾患（ＩＬＤ）；１型および２型の糖尿病；糖尿病性腎症；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）；非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）；高血圧、アテローム性動脈硬化、再狭窄、脳卒中、心不全、冠動脈攣縮、脳血管攣縮、末梢循環障害、末梢動脈閉塞性疾患、虚血／再灌流障害、肺高血圧症および狭心症、勃起不全、肺線維化、肝線維化および腎線維化、緑内障、高眼圧症、網膜症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、シェーグレン症候群、喘息、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ＳＬＥ、ｃＧＶＨＤ、炎症性腸疾患、腸狭窄、神経変性または神経組織への物理的損傷を伴う障害、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症、肝がん、膀胱癌、肝癌、肺の扁平上皮癌、非小細胞肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、さまざまな種類の頭頸部癌、乳癌、結腸癌、大腸癌、腹膜癌、肝細胞癌、消化管癌、食道癌、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌、扁平上皮癌、下垂体癌、星状細胞腫、軟部組織肉腫、膵臓癌、膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、腎臓癌、肝癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌、脳腫瘍、子宮内膜癌、精巣腫瘍、胆管癌、胆嚢癌、胃癌、およびメラノーマ、から選択される疾患の治療用の、請求項２８〜３０に記載の方法。
【請求項３２】
請求項１から１９のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項３３】
追加の医薬活性剤を含む組み合わせ剤であってもよい、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
線維性疾患、自己免疫疾患、炎症性線維性疾患、炎症性疾患、中枢神経系障害、または癌、から選択される疾患の治療用の医薬の製造用の、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、および該新規化合物を含む医薬組成物に関する。より具体的には、本発明は、Ｒｈｏ関連プロテインキナーゼ（ＲＯＣＫ）のモジュレーター、例えば、ＲＯＣＫ１および／またはＲＯＣＫ２の阻害剤、として有用な化合物、に関する。本発明はまた、該化合物の製造方法、化合物の使用、および化合物を使用する治療方法に関する。したがって、本発明の化合物は、ＲＯＣＫ媒介性疾患の治療に使用することができる。
【背景技術】
【０００２】
Ｒｈｏキナーゼ（ＲＯＣＫ）は、コイルドコイル形成セリン−スレオニンプロテインキナーゼファミリーであり、２つのアイソフォーム、ＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２、で存在する（Ishizaki, T. et al, EMBO J.15: 1885-1893 (1996)）。ＲＯＣＫは、小さなＧＴＰ結合タンパク質（Ｇタンパク質）である、ＲｈｏＡのエフェクター分子として認識されている。分子はどちらも、組織にわたって至るところで発現され、複数の細胞シグナル伝達経路において重要な役割を果たす。受容体が活性化すると、ＲｈｏＡはＲＯＣＫを活性化し、次いで、ＲＯＣＫが、細胞移動、細胞接着、アクチン再編成、細胞質分裂、平滑筋収縮などのいくつかの細胞機能を調節する（Riento, K. et al, Nat. Rev. Mol. Cell Biol, 4:446-456 (2003)）；（Somlyo, A.P., Nature, 389:908-911 (1997)）。本発明の特定の実施形態の目的は、ＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２の両方を包含するＲＯＣＫのモジュレーター、例えばＲＯＣＫ（ＲＯＣＫ１および／またはＲＯＣＫ２）の阻害剤、を提供することである。
【０００３】
ＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２は、９２％の相同性で類似のキナーゼドメインを有するにもかかわらず、異なる下流標的を有することができ、したがって、細胞生理学において異なる態様の作用を有し得る。例えば、ＲＯＣＫ２は、リンパ球でＳＴＡＴ３を特異的にリン酸化し、Ｔｈ１７細胞の分化とＴｒｅｇ抑制をもたらす（Zanin-Zhorov A. et al, PNAS 111(47): 16814-16819 (2014)）一方、ミオシン軽鎖（ＭＬＣ）は、平滑筋細胞においてＲＯＣＫ１によって特異的にリン酸化されており（Sebbagh M. et al. Nat Cell Biol 3: 346-352 (2001)）；血圧の上昇をもたらす血管収縮においてＲＯＣＫ１のより大きな役割が示されている。ＳｉＲＮＡ実験は、多くの細胞のタイプにおいて、ＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２の異なる役割を示しており、例えば、ラット胚性線維芽細胞においては、ＲＯＣＫ１がストレスファイバーの形成と細胞接着斑の安定化に重要であることが分かった一方、ＲＯＣＫ２活性がマトリックスでコートしたビーズの食作用に関与している（Yoneda, A., et. al, J. Cell Biol. (2005)）したがって、本発明の特定の実施形態の目的は、例えばＲＯＣＫ１阻害またはＲＯＣＫ２阻害に対して選択的な、選択的ＲＯＣＫ阻害剤を提供することである。好ましくは、本発明の特定の実施形態の目的は、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤を提供することである。
【０００４】
ＲＯＣＫ欠損マウスおよび小分子阻害剤は、ＲＯＣＫアイソフォームが疾患において果たす役割の理解を助け、ＲＯＣＫ阻害剤が、糖尿病、炎症、アルツハイマー病の高血圧および線維症などの、満たされていない要求が高いいくつかの症状の治療に有用である、という証拠が提供されている。野生型およびＲＯＣＫ２（＋／−）マウスに高脂肪食を１７週間与えた後、ＲＯＣＫ２（＋／−）マウスでは通常のインスリンでインスリン抵抗性が発現せず、ＧＬＵＴ４発現が観察されたことが示された。また、心筋パフォーマンスインデックスも増加した（Soliman et al., Am J Physiol Heart Circ Physiol. 309(1):H70-81 (2015)）。
【０００５】
ＲＯＣＫ２はまた、心臓肥大において重要な役割を果たす。心筋細胞特異的なＲＯＣＫ２の欠損は、基本的な条件下で、正常な心臓の生体構造、機能、血行力学的パラメーターを示すが、アンジオテンシンＩＩの注入によって誘発された心臓肥大の誘導後に、マウスは、対照のマウスと比較して、心臓肥大、心室内線維症、心臓のアポトーシス、および酸化ストレスの大幅な減少を示した（Okamoto et al., FASEB J 4:1439-49 (2013)）。ＲＯＣＫ１の役割は、左前下行動脈の閉塞による虚血／再灌流心筋症（Ｉ／ＲＣ）のモデルでさらに研究されている。ＲＯＣＫ１  ＫＯマウスは、Ｉ／ＲＣを介した心筋機能障害の発症が予防され、心臓線維症が低減された。ヒト末梢血単核細胞からの線維芽細胞形成は、ＲＯＣＫ１発現が低い細胞において阻害された（Haudek et al., Cardiovasc Res. 83(3):511-8 (2009)）。ＲＯＣＫ活性は、心筋機能のある患者でも増加することが示されている（Dong et al., Int J Cardiol 167(6):2813-9 (2013)）。Ｒｈｏキナーゼ活性の増加とＮ末端プロＢ型ナトリウム利尿ペプチドの組み合わせは、急性冠症候群の患者において心血管転帰の悪化が予測される。
【０００６】
ＲＯＣＫ２はまた、線維症において重要な役割を果たし、２つの報告では、ブレオマイシン誘発性肺線維症が、ＲＯＣＫ１（＋／−）およびＲＯＣＫ２（＋／−）動物の両方において改善すること、および、心臓線維芽細胞においてＲＯＣＫ２の標的欠損のあるマウスは、アンジオテンシンＩＩを注入すると心臓肥大と線維症の減少を示したこと、が示されている（Shimizu T JACC April 5, 2016 Volume 67, Issue 13; ATS 2014 A60. LUNG FIBROSIS: ANIMAL MODELS I）。さらに、ＲＯＣＫ２の発現と機能は、特発性肺線維症患者の気管支上皮組織と線維性巣で増加することが示されている（Shimizu Y Int J Immunopathol Pharmacol. 27(1):37-44 (2014)）。
【０００７】
ＲＯＣＫキナーゼ活性のＡＴＰ競合阻害剤がいくつか開発され、アイソフォーム非選択的なＹ−２７６３２およびファスジルが最も広く知られ、使用されている。これらの阻害剤は、ＲＯＣＫに比較的高い特異性を示すが、高濃度で使用すると、プロテインキナーゼＡおよびＣファミリーのメンバーやシトロンキナーゼなどの他のキナーゼも阻害する可能性がある（Ishizaki et al., 2000; Ikenoya et al., 2002）。ファスジルは、クモ膜下出血後の脳血管攣縮の予防および治療用に、１９９５年に日本および中国で承認された。臨床研究では、ファスジルは、肺動脈高血圧症、全身性高血圧症、血管攣縮性狭心症、脳卒中、および慢性心不全の患者に有益な効果を示している（Masumoto et al., 2001, 2002; Fukumoto et al., 2005; Kishi et al., 2005; Shibuya et al., 2005）。さらなる調査では、ＲＯＣＫ阻害剤が心血管疾患の治療に有用であることが示唆されている。ラット脳卒中モデルでは、ファスジルは、梗塞サイズと神経学的欠損の両方を低減することが示され、ＲＯＣＫ阻害剤Ｙ−２７６３２は、Ｄａｈｌ食塩感受性ラットのうっ血性心不全のモデルにおいて、心室肥大、線維症および機能を改善することが示された（Toshima, Y., Stroke, 31:2245-2250 (2000); Kobayashi, N. et al., Cardiovasc. Res., 55:757-767 (2002)）。その他の研究では、ＲＯＣＫとアテローム性動脈硬化の関連性が示されている。ＩＬ−１ベータ誘発性冠動脈狭窄のブタモデルにおいて、ファスジルによる長期処置は、冠動脈狭窄を大幅に減少させるとともに、冠動脈収縮リモデリングの後退を促進することが示された（Shimokawa, H. et al., Cardiovasc. Res., 51:169-177 (2001)）。同様のモデルにおいて、ＲＯＣＫ阻害剤Ｙ−２７６３２も、ラットの新生内膜形成を阻害した（Sawada, N. et al., Circulation, 101:2030-2033 (2000)）。
【０００８】
さらに、Ｙ２７６３２およびファスジルの両方が、ブレオマイシン誘発性肺線維症における有効性を示しており（Shimizu Y et al., Am J Respir Crit Care Med. 163(1):210-7 (2001)); Jiang C et al., Int J Mol Sci. 13(7):8293-307 (2012)）、ファスジルは、ラットの片側性尿管閉塞腎線維症モデルにおいて（Shin-ichi S., Eur. J. Pharm. 29:169-174 (2002)）、および、ストレプトゾトシンと組み合わせた高脂肪食により誘発された２型糖尿病のラットにおける肝線維症に対して（Zhou H et al., Chin Med J, 127(2):225-31 (2014)）、有効であることが示されている。さらに、ファスジルで処置したマウスは、次亜塩素酸（ＨＯＣｌ）の皮下注射を繰り返した後の、肺および皮膚の線維症を有意に防いだ（Bei Y et al., Exp Lung Res, 42(1):44-45 (2016)）。これらの結果は、ＲＯＣＫシグナル伝達が、多くの組織および線維性疾患にわたって線維化プロセスに有用であることを示すさらなる証拠を提供し、心血管疾患および代謝性疾患において抗線維化としてＲＯＣＫをターゲットとすることの価値を強めている。
【０００９】
選択的ＲＯＣＫ２阻害剤（ＫＤ０２５）は、また、炎症疾患モデル、および、Ｔｈ１７細胞および濾胞性ヘルパーＴ（ＴＦＨ）細胞の抑制を介して罹患した患者から単離された細胞において、有効な効果を示したことが示されている。ＫＤ０２５は、２つのモデル：閉塞性細気管支炎症候群の多臓器系ｃＧＶＨＤの完全な主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）ミスマッチモデル、および強皮症ＧＶＨＤのマイナーなＭＨＣミスマッチモデル、において、慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）を効果的に改善した。ＫＤ０２５による処置は、肺における抗体およびコラーゲン沈着の抑制を介して、病原性肺機能の正常化させた（Flynn R et al., Blood 127(17):2144-54 (2016)）。活性化した全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の患者の正常なヒトＴ細胞または末梢血単核細胞におけるＲＯＣＫ２シグナル伝達のＫＤ０２５による抑制は、生体外（ｅｘ  ｖｉｖｏ）活性化により誘導されるＴＦＨ細胞の数と機能を低下させることも示された（Weiss JM et al., Sci Signal, 9(437):ra73 (2016)）。さらに、健康なヒト被験者のＴ細胞の生体外での刺激によって、ＫＤ０２５の経口投与が、Ｔ細胞がＩＬ−２１およびＩＬ−１７を分泌する能力を、それぞれ９０％および６０％減らすことが可能であることが示された（Zanin-Zhorov A et al., Proc Natl Acad Sci, 111(47):16814-9 (2014)）。ＲＯＣＫの平滑筋への効果が示されていることから、ＲＯＣＫ阻害剤は、喘息や緑内障など、平滑筋の過敏性を伴う他の疾患にも有用である可能性がある（Shimokawa, H. et al., Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 25:1767-1775 (2005)）。したがって、ＲＯＣＫ２の選択的抑制は、多くの自己免疫および炎症性線維症の疾患を治療する新しい機会を与える。
【００１０】
ＲＯＣＫはまた、中枢神経系（ＣＮＳ）の病理において重要な役割を果たす。例えば、ＲＯＣＫシグナル伝達は、健康な個体と比較して、多発性硬化症（ＭＳ）患者の、血清、脾臓、脳、および脊髄において、活発化することが示されている。スクラッチおよびＴＮＦ−αの刺激によるイン・ビトロ神経細胞損傷も、ＲＯＣＫ活性のアップレギュレーションを誘導する。ＭＳ患者の血清を、イン・ビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）でマウス皮質ニューロンと共培養すると、ＭＳ血清は神経突起の短縮と細胞生存率の低下を引き起こした。ファスジルとの共培養はニューロンのシナプス形態を部分的に修復し、ＲＯＣＫ阻害の神経保護効果が強く示唆された（Chen C et al., Neuromolecular Med. 17(4):465-65 (2015)）。ファスジルの硝子体内投与は、ハンチントン病のＲ６／２マウスモデルにおいて網膜機能を改善することができ、ＲＯＣＫ阻害がニューロンの調節異常を遅延または回復させる可能性があることが示唆された（Li M et al., PloS One. 8(2):e56026 (2013)）。Ｙ−２７６３２の経口投与は、Ｒ６／２モデルのロータロッドパフォーマンス試験において協調性とバランスを改善することもでき、この処置により、可溶性ハンチンチン（Ｈｔｔ）タンパク質のレベルも低下した（Li M et al., Neurobiol Dis. 36(3):413-20 (2009)）。小ヘアピンＲＮＡ（ＳｈＲＮＡ）によるＲＯＣＫＩＩ干渉（ＲＩ）はまた、運動障害を著しく改善し、パーキンソン病のマウスモデルにおいて、１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）によって誘発されるドーパミン作動性（ＤＡ）ニューロンの損失を減少させた。さらに、ＲＯＣＫ２  ＳｈＲＮＡは、黒質（ＳＮ）のＭ１ミクログリアの活性化を阻害し、ＴＬＲ２／ＮＦκＢシグナル伝達経路の活性を低下させるとともに、ｉＮＯＳ、および、インターロイキン（ＩＬ）−１βおよびＩＬ−６などの炎症性因子の発現レベルを低下させた（Zhang Q et al., Mol Med Rep. 14(6):4947-4956 (2016)）。別の研究では、ファスジルは、ＭＰＴＰモデルにおいて、ＤＮに対して予防効果があることも示された（Zhao Y et al., J Neurol Sci 353(1-2):28-37 (2015)）。ＲＮＡｉノックダウンのさらなる実験により、ＲＯＣＫ１とＲＯＣＫ２の両方の発現の低下が、ニューロンの内因性Ａβ４０産生を抑制し、Ａβ４０レベルが、ＲＯＣＫ１ヘテロ接合ノックアウトマウスの脳において、野生型同腹仔対照と比較して低下することが示され、ＲＯＣＫも、アルツハイマー病の治療のために有効なターゲットとなり得ることが示唆された（Henderson B et al., J Neurochem, 138(4):525-31 (2016))）。
【００１１】
いくつかの研究はまた、ＲＯＣＫ阻害が癌治療において有用性を有するであろうことを示している。Ｙ−２７６３２およびファスジルは、膵臓細胞株ＰＡＮＣ−１における生存発現をダウンレギュレートすることが示され、ゲムシタビン誘発性の細胞死に対して細胞を敏感にした（Takeda H., Anticancer Res 36(12):6311-6318 (2016)）。ファスジルの経口投与はまた、ヒト胃癌のマウストランスジェニックモデルにおいて腫瘍サイズを減少させることが示されている（Hinsenkamp I et al., Neoplasia 18(8):500-11 (2016)）。ファスジルは、尿路上皮癌細胞において、増殖と移動を抑制し、アポトーシスを誘導することも示されている（Abe H et al., BMC Cancer 7;14:412 (2014)）。
【００１２】
さらに、本発明の特定の実施形態の目的は、新しい治療、例えば、糖尿病、炎症、アルツハイマー病、高血圧、線維症、癌、中枢神経系の疾患、および、ＲＯＣＫ１および／またはＲＯＣＫ２に関連する他の疾患のための治療、を提供することである。特に、本発明の特定の実施形態の目的は、既存のＲＯＣＫ治療に対抗できる活性を有する化合物を提供することである。
【００１３】
本発明の特定の実施形態の目的は、先行技術の化合物および既存の治療法と比較して、細胞毒性を低下し、または溶解性を向上させる化合物を提供することである。
【００１４】
本発明の特定の実施形態の別の目的は、簡便な薬物動態プロファイル、および投与後の適切な作用期間を有する化合物を提供することである。本発明の特定の実施形態のさらなる目的は、代謝フラグメントまたは吸収後の薬物フラグメントが、ＧＲＡＳ（Generally Regarded As Safe：一般に安全であると認められる）となる化合物を提供することである。
【００１５】
本発明の特定の実施形態は、上記の目的のいくつかまたはすべてを満たす。
【発明の概要】
【００１６】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2021512158.tif 000002
［式中、
Ａ１、Ａ２またはＡ３は、それぞれ独立して、ＣＨ、ＣＲ７またはＮから選択され；
Ｂは、５〜１０員の炭素環系、または５〜１０員のヘテロ環系を表し；
Ｒ１は、Ｌ−Ｒ２であり、この式中、
Ｌは、結合、または−Ｌ１−Ｌ２−であり、
この式中、Ｌ１は、結合、−（ＣＲＡＲＢ）１−３−、−Ｏ（ＣＲＡＲＢ）１−３−、−（ＣＲＡＲＢ）０−３Ｏ−、および−ＮＲＣ（ＣＲＡＲＢ）１−３−、から選択され；そして、
Ｌ２は、結合、−（ＣＲＡＲＢ）１−３−、−Ｏ−、−ＮＲＤ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＤ−、−ＮＲＤＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＤ−、−ＮＲＤＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲＤ）−、−ＮＲＤＣ（Ｏ）ＮＲＥ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＤ−、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲＤＳ（Ｏ）２−、から選択され；そして、
Ｒ２は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲＦで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲＦＲＧで置換されたＣ１−６アルキル、−ＯＲＦで置換されたＣ１−４ハロアルキル、ＯＨで置換されたＣ３−８シクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１−４アルキル、６員のヘテロアリールで置換されたＣ１−４アルキル、−（ＣＲＨＲＩ）１−３ＯＲＦ、−（ＣＲＨＲＩ）１−３ＮＲＦＲＧ、−（ＣＲＮＲＯ）１−３Ｃ（Ｏ）ＯＲＦ、−（ＣＲＮＲＯ）１−３Ｃ（Ｏ）ＮＲＦＲＧ、Ｃ３−１０炭素環系、および３〜１０員のヘテロ環系、から選択され；ここで、該炭素環系またはヘテロ環系は、非置換であるか、あるいは、＝Ｏ、−ＮＲＦＲＧ、−Ｃ（Ｏ）ＲＦ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、または−ＯＲＦで置換されたＣ１−４アルキルで置換され；
Ｒ４は、独立して、存在するごとに、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲＪ、＝Ｏ、−ＯＲＪで置換されたＣ１−４アルキル、−ＮＲＪＲＫ、−ＮＲＪＲＫで置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルで置換されたＣ１−４アルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、および３〜８員のヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１−４アルキル、から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＲＬで置換されたＣ１−４アルキル、−ＮＲＬＲＬで置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルで置換されたＣ１−４アルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１−４アルキル、および置換または非置換の５員または６員のヘテロアリール、から選択され；ここで、該フェニル基またはヘテロアリール基は、１個または２個のＲ９で置換されていてもよく；
Ｒ６は、Ｈ、およびＣ１−４アルキル、から選択され；
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、−ＯＲＭ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−４アルケニル、−ＣＮ、およびＣ３−８シクロアルキル、から選択され；
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、およびＣ３−８シクロアルキル、から選択され；
Ｒ９は、ハロ、またはＣ１−４アルキル、から選択され；
ｎは、０、１、または２であり；
ＲＡおよびＲＢは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルから選択されるか、または、ＲＡおよびＲＢは、それらが結合している原子と一緒になって、３〜６員のシクロアルキル環、または３〜６員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、およびＲＧは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４ハロアルキル、から選択され；
ＲＨおよびＲＩは、同一炭素原子上の１組のＲＨとＲＩがその炭素原子と一緒になって３〜６員のシクロアルキル環、または３〜６員のヘテロシクロアルキル環を形成すること以外は、それぞれＨであり、そして、
ＲＪ、ＲＫ、ＲＬ、ＲＭ、ＲＮ、およびＲＯは、それぞれ独立して、存在するごとに、Ｈ、またはＣ１−４アルキル、から選択される。］
で示される化合物、およびその薬学的に許容される塩、を提供する。
【００１７】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
2021512158.tif 000003
［式中、
Ａ１、Ａ２またはＡ３は、それぞれ独立して、ＣＨ、ＣＲ７またはＮから選択され；
Ｂは、５〜１０員の炭素環系、または５〜１０員のヘテロ環系を表し；
Ｒ１は、Ｌ−Ｒ２であり、この式中、
Ｌは、結合、または−Ｌ１−Ｌ２−であり、
この式中、Ｌ１は、結合、−（ＣＲＡＲＢ）１−３−、−Ｏ（ＣＲＡＲＢ）１−３−、−（ＣＲＡＲＢ）０−３Ｏ−、および−ＮＲＣ（ＣＲＡＲＢ）１−３−、から選択され；そして、
Ｌ２は、結合、−（ＣＲＡＲＢ）１−３−、−Ｏ−、−ＮＲＤ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＤ−、−ＮＲＤＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＤ−、−ＮＲＤＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲＤ）−、−ＮＲＤＣ（Ｏ）ＮＲＥ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＤ−、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲＤＳ（Ｏ）２−、から選択され；そして、
Ｒ２は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲＦで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲＦＲＧで置換されたＣ１−６アルキル、ＯＨで置換されたＣ３−８シクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１−４アルキル、６員のヘテロアリールで置換されたＣ１−４アルキル、−（ＣＲＨＲＩ）１−３ＯＲＦ、−（ＣＲＨＲＩ）１−３ＮＲＦＲＧ、Ｃ３−１０炭素環系、および３〜１０員のヘテロ環系、から選択され；ここで、該炭素環系またはヘテロ環系は、非置換であるか、または、＝Ｏ、−ＮＲＦＲＧ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、または−ＯＲＦで置換されたＣ１−４アルキルで置換され；
Ｒ４は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲＪ、＝Ｏ、−ＯＲＪで置換されたＣ１−４アルキル、−ＮＲＪＲＫ、−ＮＲＪＲＫで置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルで置換されたＣ１−４アルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、および３〜８員のヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１−４アルキル、から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＲＬで置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルで置換されたＣ１−４アルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１−４アルキル、および置換または非置換の５員または６員のヘテロアリール、から選択され；ここで、該フェニル基またはヘテロアリール基は、１個または２個のＲ９で置換されていてもよく；
Ｒ６は、Ｈ、およびＣ１−４アルキル、から選択され；
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、−ＯＲＭ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、およびＣ３−８シクロアルキル、から選択され；
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、およびＣ３−８シクロアルキル、から選択され；
Ｒ９は、ハロ、またはＣ１−４アルキル、から選択され；
ｎは、０、１、または２であり；
ＲＡおよびＲＢは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルから選択されるか、または、ＲＡおよびＲＢは、それらが結合している原子と一緒になって、３〜６員のシクロアルキル環、または３〜６員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、およびＲＧは、それぞれ独立して、Ｈ、およびＣ１−４アルキル、から選択され；
ＲＨおよびＲＩは、同一炭素原子上の１組のＲＨとＲＩがその炭素原子と一緒になって３〜６員のシクロアルキル環、または３〜６員のヘテロシクロアルキル環を形成すること以外は、それぞれＨであり、そして、
ＲＪ、ＲＫ、ＲＬ、およびＲＭは、それぞれ独立して、存在するごとに、Ｈ、またはＣ１−４アルキル、から選択される。］
で示される化合物、およびその薬学的に許容される塩、を提供する。
【００１８】
実施形態において、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、それぞれ独立して、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−Ｍｅ、Ｃ−Ｅｔ、Ｃ−ｉ−Ｐｒ、Ｃ−シクロプロピル、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−ＣＦ３、またはＮ、から選択される。任意に、Ａ１、Ａ２およびＡ３の少なくとも２つはＣ−Ｈであってよい。
【００１９】
実施形態において、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、それぞれ独立して、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−Ｍｅ、Ｃ−Ｅｔ、Ｃ−ｉ−Ｐｒ、Ｃ−シクロプロピル、Ｃ−エテニル、Ｃ−プロペニル、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−ＣＦ３、またはＮ、から選択される。任意に、Ａ１、Ａ２およびＡ３の少なくとも２つはＣ−Ｈであってよい。
【００２０】
実施形態において、Ａ１は、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−エテニル、Ｃ−プロペニル、またはＣ−Ｍｅである。実施形態において、Ａ２は、Ｃ−ＨまたはＣ−Ｆである。実施形態において、Ａ３は、Ｃ−Ｈである。実施形態において、Ａ１は、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−エテニル、Ｃ−プロペニル、またはＣ−Ｍｅであり；Ａ２は、Ｃ−ＨまたはＣ−Ｆであり；そして、Ａ３は、Ｃ−Ｈである。
【００２１】
実施形態において、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、それぞれ、Ｃ−Ｈである。実施形態において、Ａ１はＣ−Ｃｌであり、Ａ２はＣ−Ｈであり、Ａ３はＣ−Ｈである。実施形態において、Ａ１はＣ−Ｆであり、Ａ２はＣ−Ｈであり、Ａ３はＣ−Ｈである。実施形態において、Ａ１はＣ−Ｍｅであり、Ａ２はＣ−Ｈであり、Ａ３はＣ−Ｈである。実施形態において、Ａ１はＣ−Ｈであり、Ａ２はＣ−Ｆであり、Ａ３はＣ−Ｈである。実施形態において、Ａ１はＣ−エテニルであり、Ａ２はＣ−Ｈであり、Ａ３はＣ−Ｈである。実施形態において、Ａ１はＣ−プロペニルであり、Ａ２はＣ−Ｈであり、Ａ３はＣ−Ｈである。
【００２２】
したがって、Ｒ７は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、エテニル、プロペニル、トリフルオロメチル、またはシクロプロピルであってよい。実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、メチル、エチル、またはシクロプロピルである。
【００２３】
Ｒ８は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、またはＭｅであってよい。実施形態において、Ｒ８は、Ｈまたはメチルである。
【００２４】
実施形態において、Ｒ６は、Ｈまたはメチルから選択される。好ましくは、Ｒ６は、Ｈである。
【００２５】
当業者は分かるであろうが、疑いを避けるために、以下に示す構造：
【化３】
2021512158.tif 000004
は、環内の窒素原子の１つがＲ５で置換されている、芳香族５員環を表す。
【００２６】
当業者は分かるであろうが、疑いを避けるために、以下に示す構造：
【化４】
2021512158.tif 000005
は、５員環と６員環を有する二環式基を表し、ここで、６員環は芳香環である。
【００２７】
実施形態において、
【化５】
2021512158.tif 000006
は、
【化６】
2021512158.tif 000007
を表す。
【００２８】
実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＲＬで置換されたＣ１−４アルキル、−ＮＲＬＲＬで置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、３〜８員のヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１−４アルキル、および、置換または非置換の５員または６員のヘテロアリール、から選択され、ここで、フェニル基またはヘテロアリール基は、１個または２個のＲ９で置換されていてもよい。
【００２９】
実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＲＬで置換されたＣ１−４アルキル、−ＮＲＬＲＬで置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、３〜８員のヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１−４アルキル、および、置換または非置換の５員または６員のヘテロアリール、から選択され、ここで、フェニル基またはヘテロアリール基は、１個または２個のＲ９で置換されていてもよい。任意に、Ｒ５は、ＨまたはＣ１−４アルキルから選択されてもよい。任意に、ＲＬは、独立して、存在するごとに、Ｈまたはメチルから選択されてもよい。
【００３０】
実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチル、イソブチル、イソプロピル、イソプロパノール、シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、フェニル、フルオロフェニル、ピリジル、ピペリジル、モルホリンで置換されたエチル、およびピペリジンで置換されたエチル、から選択される。任意に、Ｒ５は、Ｈまたはメチルから選択されてもよい。
【００３１】
実施形態において、
【化７】
2021512158.tif 000008
は、
【化８】
2021512158.tif 000009
を表す。
【００３２】
実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＲＬで置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、および、置換または非置換の５員または６員のヘテロアリール、から選択され、ここで、フェニル基またはヘテロアリール基は、１個または２個のＲ９で置換されていてもよい。
【００３３】
実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＲＬで置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、および、置換または非置換の５員または６員のヘテロアリール、から選択され、ここで、フェニル基またはヘテロアリール基は、１個または２個のＲ９で置換されていてもよい。任意に、Ｒ５は、ＨまたはＣ１−４アルキルから選択されてもよい。
【００３４】
実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、フェニル、フルオロフェニル、およびピリジルから選択される。任意に、Ｒ５は、Ｈまたはメチルから選択されてもよい。
【００３５】
好ましい実施形態において、
【化９】
2021512158.tif 000010
は、
【化１０】
2021512158.tif 000011
を表しており、任意に、Ｒ５は、メチルであってよい。
【００３６】
実施形態において、
【化１１】
2021512158.tif 000012
は、
【化１２】
2021512158.tif 000013
を表す。
【００３７】
実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：
【化１３】
2021512158.tif 000014
［式中、ｍは、１または２である。］
で示される化合物である。
【００３８】
好ましくは、ｍは、１である。
【００３９】
実施形態において、
【化１４】
2021512158.tif 000015
は、
【化１５】
2021512158.tif 000016
であってもよい。
【００４０】
好ましくは、
【化１６】
2021512158.tif 000017
は、
【化１７】
2021512158.tif 000018
であり得る。
【００４１】
本出願における式（Ｉ）についてのあらゆる記載は、式（Ｉａ）の化合物に等しく関連し得る。
【００４２】
Ｂは、芳香族または不飽和である５員または６員の炭素環、芳香族または不飽和である５員または６員のヘテロ環、９員または１０員の二環式炭素環系、または、９員または１０員の二環式ヘテロ環系、から選択されてよく、ここで、該二環式環系は、芳香族であるか、あるいは、二環式環系内の環の１つが芳香族または不飽和であり、他の環が飽和しているものであってよい。
【００４３】
Ｂは、芳香族または不飽和である５員または６員の炭素環から選択されてもよい。Ｂは、芳香族または不飽和である５員または６員のヘテロ環から選択されてもよい。Ｂは、９員または１０員の二環式炭素環系から選択さてもよく、ここで、該二環式環系は、芳香族であるか、あるいは、二環式環系内の環の１つが芳香族または不飽和であり、他の環が飽和しているものであってよい。Ｂは、９員または１０員の二環式ヘテロ環系から選択されてもよく、ここで、該二環式環系は、芳香族であるか、あるいは、二環式環系内の環の１つが芳香族または不飽和であり、他の環が飽和しているものであってよい。
【００４４】
好ましい実施形態において、Ｂは、６員の炭素環系（任意に、環は芳香族または不飽和であってよい）、または１０員の縮合二環式ヘテロ環系（任意に、環の１つが芳香族であってよい）、から選択される。
【００４５】
実施形態において、Ｂは、フェニル、ピラゾール、ピリジル、ピペリジル、アザインドール、イソインドリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノロン、フラン、インダゾール、ベンズピラゾール、ピリミジン、ピリドン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラン、シクロペンテン、シクロヘキセニル、クロマン、クロマノン、ベンゾジオキサン、テトラヒドロナフタレン、ジヒドロベンゾオキサジン、ベンゾモルホリン、テトラヒドロキノリン、ナフチリジン、キノリン、イソキノリン、および、ジヒドロイソベンゾフランから選択されるか、あるいは、Ｂは、
【化１８】
2021512158.tif 000019
である。
【００４６】
実施形態において、Ｂは、フェニル、ピラゾール、ピリジル、アザインドール、イソインドリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノロン、フラン、インダゾール、ベンズピラゾール、ピリミジン、ピリドン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラン、シクロペンテン、シクロヘキセニル、クロマン、クロマノン、ベンゾジオキサン、テトラヒドロナフタレン、ジヒドロベンゾオキサジン、ベンゾモルホリン、および、テトラヒドロキノリンから選択されるか、あるいは、Ｂは、
【化１９】
2021512158.tif 000020
である。
【００４７】
実施形態において、Ｂは、フェニル、ピリジル、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノロン、およびテトラヒドロキノリンから選択される。
【００４８】
実施形態において
【化２０】
2021512158.tif 000021
は、
【化２１】
2021512158.tif 000022
であってもよい。
【００４９】
実施形態において
【化２２】
2021512158.tif 000023
は、
【化２３】
2021512158.tif 000024
であってもよい。
【００５０】
実施形態において
【化２４】
2021512158.tif 000025
は、
【化２５】
2021512158.tif 000026
であってもよい。
【００５１】
実施形態において
【化２６】
2021512158.tif 000027
は、
【化２７】
2021512158.tif 000028
であってもよい。
【００５２】
実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、または式（ＩＩｃ）：
【化２８】
2021512158.tif 000029
で示される化合物である。
【００５３】
実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、または式（ＩＩＩｃ）：
【化２９】
2021512158.tif 000030
で示される化合物である。
【００５４】
Ｌ１は、結合、−（ＣＲＡＲＢ）１−３−、および−Ｏ（ＣＲＡＲＢ）１−３−、から選択され得る。好ましくは、Ｌ１は、結合、または−Ｏ（ＣＲＡＲＢ）１−３−、である。
【００５５】
Ｌ２は、結合、−ＮＲＤ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＤ−、−ＮＲＤＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＤＣ（Ｏ）ＮＲＥ−、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＤ−、から選択され得る。
【００５６】
疑いを避けるために、Ｌ１が結合であり、かつＬ２が結合である場合、Ｌは、全体として、結合である。これは、結果、Ｌが存在しないと見なすことができる。
【００５７】
実施形態において、Ｌは、結合、−（ＣＲＡＲＢ）０−３Ｏ−、−（ＣＲＡＲＢ）０−３ＮＲＣ−、−（ＣＲＡＲＢ）０−３Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ−、−（ＣＲＡＲＢ）０−３ＮＲＣＣ（Ｏ）−、−（ＣＲＡＲＢ）０−３Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＲＡＲＢ）０−３ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＲＡＲＢ）０−３Ｓ（Ｏ）２ＮＲＣ−、−（ＣＲＡＲＢ）０−３ＮＲＣＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＣＣ（Ｏ）ＮＲＤ−、−（ＣＲＡＲＢ）０−３ＯＣ（Ｏ）ＮＲＣ−、−Ｏ（ＣＲＡＲＢ）１−３Ｏ−、−Ｏ（ＣＲＡＲＢ）１−３ＮＲＣ−、−Ｏ（ＣＲＡＲＢ）０−３Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ−、−Ｏ（ＣＲＡＲＢ）１−３Ｓ（Ｏ）２ＮＲＣ−、−Ｏ（ＣＲＡＲＢ）１−３Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＳ（Ｏ）２−、および−ＮＲＤ（ＣＲＡＲＢ）１−３Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ−、から選択される。
【００５８】
ＲＡおよびＲＢは、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４ハロアルキルから選択されてもよい。任意に、ＲＡおよびＲＢは、独立して、Ｈ、メチル、トリフルオロメチル、およびジフルオロメチルから選択されてもよい。任意に、ＲＡおよびＲＢは、Ｈまたはメチルであり得る。好ましくは、ＲＡおよびＲＢは、Ｈである。
【００５９】
ＲＣおよびＲＤは、独立して、Ｈおよびメチルから選択されてもよい。好ましくは、ＲＣおよびＲＤは、両方、Ｈである。
【００６０】
実施形態において、Ｌは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｏ（ＣＨ２）２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｍｅ）ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＣＨＦ２）ＮＨ−、または−ＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ−、から選択される。
【００６１】
任意に、Ｌは、結合、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｍｅ）ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＨＦ２）ＮＨ−、または−ＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ−、から選択される。
【００６２】
好ましくは、Ｌは、結合、−Ｏ−、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−、から選択される。
【００６３】
式（ＩＩａ）または式（ＩＩＩａ）の実施形態において、Ｌ１は、好ましくは、結合、または−Ｏ（ＣＲＡＲＢ）１−３である。式（ＩＩａ）または式（ＩＩＩａ）の実施形態において、Ｌ２は、好ましくは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＤ−である。式（ＩＩａ）または式（ＩＩＩａ）の実施形態において、Ｌは、好ましくは、結合、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。
【００６４】
式（ＩＩｂ）または式（ＩＩＩｂ）の実施態様において、Ｌ１は、好ましくは、結合である。式（ＩＩｂ）または式（ＩＩＩｂ）の実施形態において、Ｌ２は、好ましくは、−Ｃ（Ｏ）−である。式（ＩＩｂ）または式（ＩＩＩｂ）の実施形態において、Ｌは、好ましくは、結合、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。
【００６５】
式（ＩＩｃ）または式（ＩＩＩｃ）の実施形態において、Ｌ１は、好ましくは、結合である。式（ＩＩｃ）または式（ＩＩＩｃ）の実施形態において、Ｌ２は、好ましくは、結合、または−Ｃ（Ｏ）−である。式（ＩＩｃ）または式（ＩＩＩｃ）の実施形態において、Ｌは、好ましくは、結合である。
【００６６】
実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲＦで置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル（任意に、Ｃ３−５シクロアルキル）、−ＯＨで置換されたＣ４−６シクロアルキル、フェニル、３〜６員のヘテロ環系、から選択され、ここで、フェニルおよびヘテロ環系は、非置換であるか、または、ハロ、Ｃ１−４アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＲＦで置換されている。
【００６７】
実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲＦで置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル（任意に、Ｃ３−５シクロアルキル）、−ＯＨで置換されたＣ４−６シクロアルキル、３〜６員のヘテロ環系、から選択され、ここで、ヘテロ環系は、非置換であるか、または、Ｃ１−４アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＲＦで置換されている。
【００６８】
実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、ＣＮ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、アリル、プロパルギル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、トリフルオロイソプロピル、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロプロパノール、シクロブタノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、シクロヘプタノール、アジリジニル、Ｎ−アセチルアジリジニル、Ｎ−アルキルアジリジニル、アゼチジニル、Ｎ−アセチルアゼチジニル、Ｎ−アルキルアゼチジニル、２−メチルプロパン−２−アミン、フェニル、クロロフェニル、ピロリジニル、ジフルオロピロリジニル、トリフルオロエチルピロリジニル、Ｎ−メチルピロリジニル、テトラヒドロフラニル、スルホラニル、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラノイミダゾリル、モルホリニル、イミダゾリル、エチルテトラヒドロイミダゾピリジン、メチルイミダゾリル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、トリフルオロメチルピペラジニル、オキサジアゾリル、ジメチルジヒドロオキサゾリル、ピラゾリル、Ｎ−メチルピラゾリル、エチルピラゾリル、４−ピリドン、２−ピリドン、ピリジル、テトラヒドロフランで置換されたメチル、ピリジンで置換されたエチル、−ＮＭｅ２で置換されたエチル、ＯＭｅで置換されたエチル、ＯＨで置換されたエチル、から選択されるか；あるいは、
【化３０】
2021512158.tif 000031
から選択される。
【００６９】
実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、トリフルオロイソプロピル、イソプロパノール、ｓｅｃ−ブタノール、プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロブタノール、シクロヘキサノール、アゼチジニル、Ｎ−アセチルアゼチジニル、テトラヒドロフラニル、フェニル、クロロフェニル、ピロリジニル、ジフルオロピロリジニル、トリフルオロエチルピロリジニル、Ｎ−メチルピロリジニル、スルホラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピリジル、イミダゾリル、テトラヒドロフランで置換されたメチル、ピリジンで置換されたエチル、−ＮＭｅ２で置換されたエチル、ＯＭｅで置換されたエチル、ＯＨで置換されたエチル、から選択されるか；あるいは、
【化３１】
2021512158.tif 000032
から選択される。
【００７０】
実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、ＣＮ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、アリル、プロパルギル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、イソプロパノール、ｓｅｃ−ブタノール、プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロプロパノール、シクロブタノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、シクロヘプタノール、アジリジニル、Ｎ−アセチルアジリジニル、Ｎ−アルキルアジリジニル、アゼチジニル、Ｎ−アセチルアゼチジニル、Ｎ−アルキルアゼチジニル、ピロリジニル、Ｎ−メチルピロリジニル、テトラヒドロフラニル、スルホラニル、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、オキサジアゾリル、４−ピリドン、２−ピリドン、ピリジル、テトラヒドロフランで置換されたメチル、ピリジンで置換されたエチル、−ＮＭｅ２で置換されたエチル、ＯＭｅで置換されたエチル、ＯＨで置換されたエチル、から選択されるか；あるいは、
【化３２】
2021512158.tif 000033
から選択される。
【００７１】
実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、トリフルオロエチル、トリフルオロイソプロピル、イソプロパノール、ｓｅｃ−ブタノール、プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロブタノール、シクロヘキサノール、アゼチジニル、Ｎ−アセチルアゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、Ｎ−メチルピロリジニル、スルホラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピリジル、テトラヒドロフランで置換されたメチル、ピリジンで置換されたエチル、−ＮＭｅ２で置換されたエチル、ＯＭｅで置換されたエチル、ＯＨで置換されたエチル、から選択されるか；あるいは、
【化３３】
2021512158.tif 000034
から選択される。
【００７２】
実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、トリフルオロエチル、トリフルオロイソプロピル、イソプロパノール、ｓｅｃ−ブタノール、プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロブタノール、シクロヘキサノール、アゼチジニル、Ｎ−アセチルアゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、Ｎ−メチルピロリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、およびピリジル、から選択される。
【００７３】
実施形態において、Ｂが、６員の単環式環、例えばフェニル、ピリジル、ピリミジニルである場合、Ｒ２は、Ｈから選択されない。実施形態において、Ｂがフェニル環である場合、Ｒ２はＨから選択されない。したがって、当業者は、適宜、この結果、Ｂが非置換の６員環またはフェニル環であり得ない状況となることを理解するであろう。
【００７４】
実施形態において、Ｒ４は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲＪで置換されたＣ１−４アルキル、−ＮＲＪＲＫで置換されたＣ１−４アルキル、および３〜８員のヘテロシクロアルキル、から選択される。
【００７５】
ＲＪおよびＲＫは、それぞれ独立して、存在するごとに、Ｈまたはメチルから選択される。
【００７６】
実施形態において、Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、ＣＦ３、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｏｉ−Ｐｒ、＝Ｏ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＭｅ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＭｅ２、またはモルホリニルである。
【００７７】
実施形態において、ｎは０である。別の実施形態において、ｎは１である。
【００７８】
実施形態において、ｎは、１または２である。別の実施形態において、ｎは２である。
【００７９】
実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）：
【化３４】
2021512158.tif 000035
で示される化合物である。
【００８０】
実施形態において、ｎは、好ましくは、１である。実施形態において、Ｒ４は、好ましくは、−ＯＭｅである。式（ＩＶ）の実施形態において、ｎは、好ましくは、１であり、Ｒ４は、好ましくは、−ＯＭｅである。
【００８１】
実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶａ）：
【化３５】
2021512158.tif 000036
で示される化合物である。
【００８２】
実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）：
【化３６】
2021512158.tif 000037
で示される化合物である。
【００８３】
式（Ｖ）の実施形態において、ｎは、好ましくは、０である。
【００８４】
実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩａ）、式（ＶＩｂ）、または式（ＶＩｃ）：
【化３７】
2021512158.tif 000038
で示される化合物である。
【００８５】
式（ＶＩａ）または式（ＶＩｂ）の実施形態において、ｎは、好ましくは、０である。式（ＶＩａ）または式（ＶＩｂ）の実施形態において、ｎは、１または２であってもよい。
【００８６】
実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩａ）、式（ＶＩＩｂ）または式（ＶＩＩｃ）：
【化３８】
2021512158.tif 000039
で示される化合物である。
【００８７】
式（ＶＩＩａ）、式（ＶＩＩｂ）または式（ＶＩＩｃ）の実施形態において、Ｒ８はＨであってもよい。式（ＶＩＩａ）、式（ＶＩＩｂ）または式（ＶＩＩｃ）の実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、Ｃｌ、エチル、またはシクロプロピル、であってもよい。式（ＶＩＩａ）、式（ＶＩＩｂ）または式（ＶＩＩｃ）の実施形態において、Ｒ５は、ＨまたはＭｅであってもよい。式（ＶＩＩａ）、式（ＶＩＩｂ）または式（ＶＩＩｃ）の実施形態において、Ｒ４は、ＯＭｅであってよく、ｎは、０または１であってもよい。この段落の実施形態のいずれかを任意の方法で組み合わせて、本発明の実施形態を提供することができる。
【００８８】
式（ＶＩＩａ）、式（ＶＩＩｂ）または式（ＶＩＩｃ）の実施形態において、Ｒ８は、Ｈであり；Ｒ７は、Ｈ、Ｃｌ、エチル、またはシクロプロピルであり；Ｒ５は、ＨまたはＭｅであり；Ｒ４は、ＯＭｅであり；ｎは、０または１である。
【００８９】
実施形態において、本発明は、式（Ｉｂ）：
【化３９】
2021512158.tif 000040
［式中、
Ｂは、５〜１０員の炭素環系、または５〜１０員のヘテロ環系を表し、ここで、該環系は、単環式または縮合二環式のいずれかであり；
Ｒ１は、Ｌ−Ｒ２ＡまたはＲ２Ｂであるか、存在せず； 
Ｌは、−Ｌ１−Ｌ２−であり、この式において、Ｌ１は、結合、−（ＣＲＡＲＢ）１−３−、−Ｏ（ＣＲＡＲＢ）１−３−、−（ＣＲＡＲＢ）０−３Ｏ−、および−ＮＲＣ（ＣＲＡＲＢ）１−３−、から選択され、そして、
Ｌ２は、−Ｏ−、−ＮＲＤ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＤ−、−ＮＲＤＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＤ−、−ＮＲＤＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＤＣ（Ｏ）ＮＲＥ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＤ−、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲＤＳ（Ｏ）２−、から選択され；
Ｒ２Ａは、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲＤで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲＦＲＧで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ＯＨで置換されたＣ３−８シクロアルキル、置換または非置換の３〜８員のヘテロシクロアルキル、６員のヘテロアリール、３〜８員のヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１−４アルキル、６員のヘテロアリールで置換されたＣ１−４アルキル、−（ＣＲＨＲＩ）１−３ＯＲＦ、−（ＣＲＨＲＩ）１−３ＮＲＦＲＧ、から選択され；
Ｒ２Ｂは、フェニル、フェニルで置換されたＣ１−４アルキル、５〜１０員のヘテロ環系、５〜１０員のヘテロ環系で置換されたＣ１−４アルキル、５〜１０員のヘテロ環系で置換された−Ｏ−Ｃ１−４アルキルであり、ここで、該ヘテロ環系は、非置換であるか、または、ハロ、Ｃ１−４アルキル、または＝Ｏで置換され；
Ｒ４は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲＪ、＝Ｏ、−ＯＲＪで置換されたＣ１−４アルキル、−ＮＲＪＲＫ、−ＮＲＪＲＫで置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、および３〜８員のヘテロシクロアルキル、から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、および、置換または非置換の５員または６員ヘテロアリールから選択され、ここで、該フェニル基またはヘテロアリール基は、１個または２個のＲ９で置換されていてもよく；
Ｒ６は、ＨおよびＣ１−４アルキル、から選択され；
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、およびＣ３−８シクロアルキル、から選択され；
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、およびＣ３−８シクロアルキル、から選択され；
Ｒ９は、ハロまたはＣ１−４アルキル、から選択され；
ｎは、０、１、または２であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ＲＡおよびＲＢは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルから選択されるか、または、ＲＡおよびＲＢは、それらが結合している原子と一緒になって、３〜６員のシクロアルキル環、または３〜６員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、およびＲＧは、それぞれ独立して、ＨおよびＣ１−４アルキル、から選択され；
ＲＨおよびＲＩは、同一炭素原子上の１組のＲＨとＲＩがその炭素原子と一緒になって３〜６員のシクロアルキル環、または３〜６員のヘテロシクロアルキル環を形成すること以外は、それぞれＨであり、そして、
ＲＪおよびＲＫは、ＨまたはＣ１−４アルキル、から選択される。］
で示される化合物、およびその薬学的に許容される塩、を提供する。
【００９０】
実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）：
【化４０】
2021512158.tif 000041
で示される化合物である。
【００９１】
式（ＶＩＩＩ）の実施形態において、Ｒ８は、Ｈであってもよい。式（ＶＩＩＩ）の実施形態において、Ｒ７は、Ｃ３−８シクロアルキルであってもよい。式（ＶＩＩＩ）の実施形態において、Ｒ６は、Ｈであってもよい。式（ＶＩＩＩ）の実施形態において、Ｒ５はＣ１−４アルキルであってもよい。式（ＶＩＩＩ）の実施形態において、Ｒ２は、置換または非置換の３〜１０員のヘテロ環であってもよい。この段落の実施形態のいずれかを任意の方法で組み合わせて、本発明の実施形態を提供することができる。
【００９２】
式（ＶＩＩＩ）の実施形態において、Ｒ８は、Ｈであり；Ｒ７は、シクロプロピルであり；Ｒ６は、Ｈであり；Ｒ５は、メチルであり；そして、Ｒ２は、２個または３個の窒素原子を含む置換または非置換の３〜１０員のヘテロ環である。
【００９３】
式（ＶＩＩＩ）の実施形態において、Ｒ２は、２個の窒素原子を含む置換または非置換の５員環である。式（ＶＩＩＩ）の実施形態において、Ｒ２は、２個の窒素原子を含む置換または非置換の９員環である。式（ＶＩＩＩ）の実施形態において、Ｒ２は、３個の窒素原子を含む置換または非置換の９員環である。
【００９４】
式（ＶＩＩＩ）の実施形態において、Ｒ２は、１個または２個の窒素原子を含む６員のヘテロ環に縮合した、１個または２個の窒素原子を含む５員のヘテロ環、を含む、置換または非置換の９員のヘテロ環である。式（ＶＩＩＩ）の実施形態において、Ｒ２は、非置換であるか、または、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ハロ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロエチル、で置換されている。
【００９５】
式（ＶＩＩＩ）の実施形態において、Ｒ２は、メチルピラゾール、エチルピラゾール、メチルイミダゾール、およびテトラヒドロピラノイミダゾール、から選択される。
【００９６】
式（ＶＩＩＩ）の実施形態において、Ｒ２は、
【化４１】
2021512158.tif 000042
であってもよい。
【００９７】
実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＸａ）または式（ＩＸｂ）：
【化４２】
2021512158.tif 000043
で示される化合物である。
【００９８】
式（ＩＸａ）または式（ＩＸｂ）の実施形態において、Ｒ８は、Ｈであってもよい。特定の実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル、であってもよい。特定の実施形態において、Ｒ６は、Ｈであってもよい。特定の実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１−４アルキルであってもよい。特定の実施形態において、Ｒ４は、Ｈまたは−ＯＲＪであってもよく、ここで、ＲＪは、ＨまたはＣ１−４アルキルから選択される。特定の実施形態において、ＲＤは、Ｈであってもよい。実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−８シクロアルキル、であってもよい。
【００９９】
式（ＩＸａ）または（式ＩＸｂ）の実施形態において、Ｒ８は、Ｈであり；Ｒ７は、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；Ｒ６は、Ｈであり；Ｒ５は、メチルであり；Ｒ４は、Ｈまたは−ＯＭｅであり；ＲＤは、Ｈであり、そして、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−８シクロアルキルである。
【０１００】
式（ＩＸａ）または式（ＩＸｂ）の実施形態において、Ｒ７は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル、から選択される。
【０１０１】
式（ＩＸａ）または式（ＩＸｂ）の実施形態において、Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、トリフルオロイソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチル、から選択される。
【０１０２】
実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｘａ）または式（Ｘｂ）：
【化４３】
2021512158.tif 000044
で示される化合物である。
【０１０３】
式（Ｘａ）または式（Ｘｂ）の実施形態において、Ｒ８は、Ｈであってもよい。特定の実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−８シクロアルキルであってもよい。特定の実施形態において、Ｒ６は、Ｈであってもよい。特定の実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１−４アルキルであってもよい。特定の実施形態において、Ｒ４は、Ｈまたは−ＯＲＪであってよく、ここで、ＲＪは、ＨまたはＣ１−４アルキルから選択される。特定の実施形態において、ＲＤは、Ｈであってもよい。実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−８シクロアルキル、であってもよい。
【０１０４】
式（Ｘａ）または式（Ｘｂ）の実施形態において、Ｒ８はＨであり；Ｒ７は、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；Ｒ６は、Ｈであり；Ｒ５は、メチルであり、Ｒ４は、Ｈまたは−ＯＭｅであり；ＲＤは、Ｈであり、そして、Ｒ２はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−８シクロアルキルである。
【０１０５】
式（Ｘａ）または式（Ｘｂ）の実施形態において、Ｒ７は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルから選択される。
【０１０６】
式（Ｘａ）または式（Ｘｂ）の実施形態において、Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、トリフルオロイソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチル、から選択される。
【０１０７】
実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩ）：
【化４４】
2021512158.tif 000045
［式中、
Ｒ１０は、存在しないか、あるいは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ１１は、存在しないか、あるいは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ１３は、独立して、存在するごとに、Ｈ、＝Ｏ、−ＮＲＦＲＧ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、または−ＯＲＦで置換されたＣ１−４アルキル、から選択され；そして、
ｏは、１、２、または３である。］
で示される化合物である。
【０１０８】
実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩａ）、式（ＸＩｂ）、式（ＸＩｃ）または式（ＸＩｄ）：
【化４５】
2021512158.tif 000046
で示される化合物である。
【０１０９】
式（ＸＩ）、式（ＸＩａ）、式（ＸＩｂ）、式（ＸＩｃ）または式（ＸＩｄ）の実施形態において、Ｒ８は、Ｈであってもよい。特定の実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル、であってもよい。特定の実施形態において、Ｒ６は、Ｈであってもよい。特定の実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１−４アルキルであってもよい。特定の実施形態において、Ｒ４は、Ｈまたは−ＯＲＪであってもよく、ここで、ＲＪは、ＨまたはＣ１−４アルキルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ１０は、存在しないか、あるいは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＲＬで置換されたＣ１−４アルキル、−ＮＲＬＲＬで置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルで置換されたＣ１−４アルキル、または３〜８員のヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１−４アルキル、であってもよい。特定の実施形態において、Ｒ１１は、存在しないか、あるいは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＲＬで置換されたＣ１−４アルキル、−ＮＲＬＲＬで置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルで置換されたＣ１−４アルキル、または３〜８員のヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１−４アルキル、であってもよい。特定の実施形態において、Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲＬで置換されたＣ１−４アルキル、−ＮＲＬＲＬで置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルで置換されたＣ１−４アルキル、または３〜８員のヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１−４アルキル、であってもよい。特定の実施形態において、Ｒ１３は、独立して、存在するごとに、Ｈ、＝Ｏ、−ＮＲＦＲＧ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、または−ＯＲＦで置換されたＣ１−４アルキル、から選択される。
【０１１０】
式（ＸＩ）、式（ＸＩａ）、式（ＸＩｂ）、式（ＸＩｃ）または式（ＸＩｄ）の実施形態において、Ｒ１０は、存在しないか、あるいは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＲＬで置換されたＣ１−４アルキル、−ＮＲＬＲＬで置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルで置換されたＣ１−４アルキル、または３〜８員のヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１−４アルキルである。任意に、Ｒ１０は、存在しないか、あるいは、ＨまたはＣ１−４アルキルである。
【０１１１】
式（ＸＩ）、式（ＸＩａ）、式（ＸＩｂ）、式（ＸＩｃ）または式（ＸＩｄ）の実施形態において、Ｒ１１は、存在しないか、あるいは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＲＬで置換されたＣ１−４アルキル、−ＮＲＬＲＬで置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルで置換されたＣ１−４アルキル、または３〜８員のヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１−４アルキルである。任意に、Ｒ１１は、存在しないか、あるいは、ＨまたはＣ１−４アルキルである。
【０１１２】
式（ＸＩ）、式（ＸＩａ）、式（ＸＩｂ）、式（ＸＩｃ）または式（ＸＩｄ）の実施形態において、Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲＬで置換されたＣ１−４アルキル、−ＮＲＬＲＬで置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルで置換されたＣ１−４アルキル、または３〜８員のヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１−４アルキルである。任意に、Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルである。
【０１１３】
式（ＸＩ）、式（ＸＩａ）、式（ＸＩｂ）、式（ＸＩｃ）または式（ＸＩｄ）の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ピペリジル、モルホリンで置換されたエチル、およびピペリジンで置換されたエチル、から選択される。任意に、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、またはｔｅｒｔ−ブチル、から選択される。
【０１１４】
式（ＸＩ）、式（ＸＩａ）、式（ＸＩｂ）、式（ＸＩｃ）または式（ＸＩｄ）の実施形態において、Ｒ１２は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ピペリジル、モルホリンで置換されたエチル、およびピペリジンで置換されたエチル、から選択される。任意に、Ｒ１２は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、またはトリフルオロエチル、から選択される。
【０１１５】
本発明は、
【化４６】
2021512158.tif 000047
【０１１６】
【化４７】
2021512158.tif 000048
【０１１７】
【化４８】
2021512158.tif 000049
【０１１８】
【化４９】
2021512158.tif 000050
【０１１９】
【化５０】
2021512158.tif 000051
【０１２０】
【化５１】
2021512158.tif 000052
【０１２１】
【化５２】
2021512158.tif 000053
【０１２２】
【化５３】
2021512158.tif 000054
【０１２３】
【化５４】
2021512158.tif 000055
【０１２４】
【化５５】
2021512158.tif 000056
【０１２５】
【化５６】
2021512158.tif 000057
【０１２６】
【化５７】
2021512158.tif 000058
【０１２７】
【化５８】
2021512158.tif 000059
【０１２８】
【化５９】
2021512158.tif 000060
【０１２９】
【化６０】
2021512158.tif 000061
【０１３０】
【化６１】
2021512158.tif 000062
【０１３１】
【化６２】
2021512158.tif 000063
【０１３２】
【化６３】
2021512158.tif 000064
【０１３３】
【化６４】
2021512158.tif 000065
【０１３４】
【化６５】
2021512158.tif 000066
【０１３５】
【化６６】
2021512158.tif 000067
【０１３６】
【化６７】
2021512158.tif 000068
【０１３７】
【化６８】
2021512158.tif 000069
【０１３８】
【化６９】
2021512158.tif 000070
【０１３９】
【化７０】
2021512158.tif 000071
【０１４０】
【化７１】
2021512158.tif 000072
【０１４１】
【化７２】
2021512158.tif 000073
【０１４２】
【化７３】
2021512158.tif 000074
【０１４３】
【化７４】
2021512158.tif 000075
【０１４４】
【化７５】
2021512158.tif 000076
【０１４５】
【化７６】
2021512158.tif 000077
【０１４６】
【化７７】
2021512158.tif 000078
から選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１４７】
本発明はまた、
【化７８】
2021512158.tif 000079
【０１４８】
【化７９】
2021512158.tif 000080
【０１４９】
【化８０】
2021512158.tif 000081
【０１５０】
【化８１】
2021512158.tif 000082
から選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１５１】
一実施形態において、本明細書の他の箇所で定義されるカテゴリーが＋＋＋または＋＋＋＋の範囲内にある、ＲＯＣＫ２結合親和性を有する、本発明の化合物が提供される。一実施形態において、ＲＯＣＫ２結合親和性が＜３μＭのＩＣ５０値を有する、本発明の化合物が提供される。一実施形態において、ＲＯＣＫ２結合親和性が＜０．３μＭのＩＣ５０値を有する、本発明の化合物が提供される。任意に、結合活性は、実施例で定義されるＲＯＣＫ２阻害アッセイを用いて決定される。
【０１５２】
本発明の一態様において、医薬として使用するための本発明の化合物が提供される。
【０１５３】
別の態様によれば、本発明は、本発明の化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬製剤を提供する。
【０１５４】
一実施形態において、医薬組成物は、追加の医薬活性剤を含む組み合わせ剤であってもよい。追加の医薬活性剤は、例えば、抗炎症剤、抗線維化剤、化学療法剤、抗癌剤、免疫抑制剤、抗腫瘍ワクチン、サイトカイン療法剤、またはチロシンキナーゼ阻害剤であってもよい。
【０１５５】
別の態様によれば、ＲＯＣＫ１および／またはＲＯＣＫ２により調節される疾患の治療用の本発明の化合物が提供される。通常、ＲＯＣＫにより調節される疾患（ＲＯＣＫは、ＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２のいずれかまたは両方を意味することに注意すること）は、本発明の化合物を用いたＲＯＣＫの阻害によって治療されるであろう疾患である。本明細書に開示される任意の式の化合物は、ＲＯＣＫ阻害により治療可能な疾患の治療用のものであってよい。
【０１５６】
上述したように、ＲＯＣＫシグナル伝達は、いくつかの疾患で有用である。したがって、ＲＯＣＫ１および／またはＲＯＣＫ２の阻害により治療可能な疾患は、線維性疾患、自己免疫疾患、炎症性線維性疾患、炎症性疾患、中枢神経系障害、または癌、から選択される。
【０１５７】
ＲＯＣＫ１および／またはＲＯＣＫ２の阻害により治療可能な疾患は、サルコイドーシス、硬化症、原発性胆汁性硬化症（primary biliary sclerosis）、硬化性胆管炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、スティル病、慢性閉塞性肺疾患、ギラン・バレー病、グレーブス病、アジソン病、レイノー現象、または自己免疫性肝炎；関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、変形性関節炎（degenerative arthritis）、リウマチ性多発筋痛症、強直性脊椎炎、反応性関節炎、痛風、偽痛風、炎症性関節疾患、全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、線維筋痛症、から選択される。さらなる関節炎のタイプに含まれるのは、アキレス腱炎、軟骨無形成症、先端肥大症関節症、癒着性関節包炎、成人発症型スティル病、アンセリン滑液包炎（anserine bursitis）、無血管性壊死、ベーチェット症候群、上腕二頭筋腱炎、ブラウント病、ブルセラ性脊椎炎、滑液包炎、踵骨滑液包炎、ピロリン酸カルシウム結晶沈着症（ＣＰＰＤ）、結晶沈着症、カプラン症候群、手根管症候群、軟骨石灰症（chondrocalcinosis）、膝蓋軟骨軟化症、慢性滑膜炎、慢性再発性多発性骨髄炎、チャーグ・ストラウス症候群、コーガン症候群、コルチコステロイド誘発性骨粗鬆症、肋骨症候群（costosternal syndrome）、クレスト（CREST）症候群、クリオグロブリン血症、変形性関節疾患、皮膚筋炎、糖尿病性指硬化症、びまん性特発性骨増殖症（ＤＩＳＨ）、椎間板炎、円板状エリテマトーデス、薬物誘発性ループス、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、デュピュイトラン拘縮、エーラス・ダンロス症候群、腸炎性関節炎、上顆炎（epicondylitis）、びらん性炎症性変形性関節症、運動誘発性コンパートメント症候群、ファブリー病、家族性地中海熱、ファーバー脂肪肉芽腫症（Farber's lipogranulomatosis）、フェルティ症候群、第５病、偏平足、異物型滑膜炎、フライバーグ病、真菌性関節炎、ゴーシェ病、巨細胞性動脈炎、淋菌性関節炎、グッドパスチャー症候群、肉芽腫性動脈炎、関節血症、ヘモクロマトーシス、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、Ｂ型肝炎表面抗原病（Hepatitis B surface antigen disease）、股関節形成不全、ハーラー症候群、過剰運動症候群、過敏性血管炎、肥大性骨関節症、免疫複合疾患、インピンジメント症候群、ジャクー関節症、若年性強直性脊椎炎、若年性皮膚筋炎、若年性関節リウマチ、川崎病、キーンベック病、レッグ・カルベ・ペルテス（Legg-Calve-Perthes）病、レッシュ・ナイハン症候群、線状強皮症、リポイド性皮膚関節炎、ロフグレン症候群、ライム病、悪性滑膜腫、マルファン症候群、内側滑膜ヒダ症候群（medial plica syndrome）、転移性癌性関節炎（metastatic carcinomatous arthritis）、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、混合性クリオグロブリン血症、ムコ多糖症、多中心性細網組織球症、多発性骨端異形成症、マイコプラズマ関節炎、筋筋膜痛症候群、新生児ループス、神経障害性関節症、結節性脂肪織炎、組織褐変症、肘頭滑液包炎、オスグッド・シュラッター病、変形性関節症、滑膜骨軟骨腫症、骨形成不全症、骨軟化症、骨髄炎、骨壊死、骨粗鬆症、オーバーラップ症候群、肥厚性皮膚骨膜症、骨ページェット病、回帰性リウマチ、膝蓋大腿疼痛症候群、ペレグリニ・スティーダ症候群、色素性絨毛結節性滑膜炎、梨状筋症候群、足底筋膜炎、結節性多発動脈炎、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、膝窩嚢胞、後脛骨腱炎、ポット病（Pott's disease）、膝蓋前滑液包炎、人工関節感染症、弾性線維性仮性黄色腫、乾癬性関節炎、レイノー現象、反応性関節炎／ライター症候群、反射性交感神経性ジストロフィー症候群、再発性多発性軟骨炎、後踵骨滑液包炎、リウマチ熱、リウマチ性血管炎、回旋腱板腱炎、仙腸関節炎、サルモネラ骨髄炎、サルコイドーシス、鉛痛風、ショイエルマン骨軟骨炎、強皮症、敗血症性関節炎、血清反応陰性関節炎、赤痢性関節炎（shigella arthritis）、肩手症候群、鎌状赤血球関節症（sickle cell arthropathy）、シェーグレン症候群、大腿骨頭すべり症、脊柱管狭窄症、脊椎分離症、ブドウ球菌性関節炎、スティックラー症候群、亜急性皮膚ループス、スウィート症候群、シデナム舞踏病、梅毒関節炎（syphilitic arthritis）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、高安動脈炎、足根管症候群、テニス肘、ティーツェ症候群、一過性骨粗鬆症、外傷性関節炎、転子滑液包炎、結核性関節炎、潰瘍性大腸炎の関節炎、未分化結合組織症候群（ＵＣＴＳ）、蕁麻疹様血管炎、ウイルス性関節炎、ウェゲナー肉芽腫症、ウィップル病（Whipple's disease）、ウィルソン病、エルシニア関節炎、であり、および、血管新生および／または炎症を伴う病気に含まれるのは、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ（ＲＡ）、血管腫、血管線維腫、および乾癬、である。血管新生疾患の他の非限定的な例は、未熟児網膜症（後水晶体線維増殖症）、角膜移植拒絶、屈折矯正手術の合併症に関連する角膜血管新生、コンタクトレンズ合併症に関連する角膜血管新生、翼状片および再発性翼状片に関連する角膜血管新生、角膜潰瘍疾患、および、非特異的な眼表面疾患、インスリン依存性糖尿病、多発性硬化症、重症筋無力症、クロルフス病（Chrorfs disease）、自己免疫性腎炎、原発性胆汁性肝硬変、急性膵炎、アログラフ拒絶、アレルギー性炎症、接触性皮膚炎および遅延型過敏反応、炎症性腸疾患、敗血症性ショック、骨粗鬆症、変形性関節症、ニューロンの炎症によって引き起こされる認知障害、Osier-Weber症候群、再狭窄、および、サイトメガロウイルス感染症が含まれる、真菌、寄生虫およびウイルスの感染症、である。
【０１５８】
ＲＯＣＫ１および／またはＲＯＣＫ２の阻害により治療可能である上記に開示された疾患は、本発明の化合物により治療することができ、または、本発明の化合物を投与することを含む方法により治療することができ、または、本発明の化合物を用いて製造した医薬により治療することができる。
【０１５９】
本発明の一態様において、本発明の化合物は、線維性疾患、自己免疫疾患、炎症性線維性疾患、炎症性疾患、中枢神経系障害、または癌の治療用のものであってよい。
【０１６０】
実施形態において、本発明の化合物は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）；全身性硬化症（ＳＳＣ）；間質性肺疾患（ＩＬＤ）；１型および２型の糖尿病；糖尿病性腎症；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）；非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）；高血圧、アテローム性動脈硬化、再狭窄、脳卒中、心不全、冠動脈攣縮、脳血管攣縮、末梢循環障害、末梢動脈閉塞性疾患、虚血／再灌流障害、肺高血圧症および狭心症、勃起不全、肺線維化、肝線維化および腎線維化、緑内障、高眼圧症、網膜症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、シェーグレン症候群、喘息、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ＳＬＥ、ｃＧＶＨＤ、炎症性腸疾患、腸狭窄、神経変性または神経組織への物理的損傷を伴う障害、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症、肝がん、膀胱癌、肝癌、肺の扁平上皮癌、非小細胞肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、さまざまな種類の頭頸部癌、乳癌、結腸癌、大腸癌、腹膜癌、肝細胞癌、消化管癌、食道癌、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌、扁平上皮癌、下垂体癌、星状細胞腫、軟部組織肉腫、膵臓癌、膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、腎臓癌、肝癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌、脳腫瘍、子宮内膜癌、精巣腫瘍、胆管癌、胆嚢癌、胃癌、およびメラノーマ、から選択される疾患の治療用のものであってよい。
【０１６１】
本発明の一態様において、本発明の化合物の治療量を、必要とする患者に投与することを含む、ＲＯＣＫ１および／またはＲＯＣＫ２により調節される疾患の治療方法が提供される。
【０１６２】
治療方法は、ＲＯＣＫ１および／またはＲＯＣＫ２の阻害により治療可能な疾患を治療する方法であってよい。
【０１６３】
本発明はまた、本明細書に開示された式の化合物の治療量を、必要とする患者に投与することを含む、線維性疾患、自己免疫疾患、炎症性線維性状態、炎症性疾患、中枢神経系障害、または癌から選択される疾患を治療する方法、を提供する。
【０１６４】
実施形態において、この方法は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）；全身性硬化症（ＳＳＣ）；間質性肺疾患（ＩＬＤ）；１型および２型の糖尿病；糖尿病性腎症；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）；非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）；高血圧、アテローム性動脈硬化、再狭窄、脳卒中、心不全、冠動脈攣縮、脳血管攣縮、末梢循環障害、末梢動脈閉塞性疾患、虚血／再灌流障害、肺高血圧症および狭心症、勃起不全、肺線維化、肝線維化および腎線維化、緑内障、高眼圧症、網膜症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、シェーグレン症候群、喘息、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ＳＬＥ、ｃＧＶＨＤ、炎症性腸疾患、腸狭窄、神経変性または神経組織への物理的損傷を伴う障害、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症、肝がん、膀胱癌、肝癌、肺の扁平上皮癌、非小細胞肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、さまざまな種類の頭頸部癌、乳癌、結腸癌、大腸癌、腹膜癌、肝細胞癌、消化管癌、食道癌、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌、扁平上皮癌、下垂体癌、星状細胞腫、軟部組織肉腫、膵臓癌、膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、腎臓癌、肝癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌、脳腫瘍、子宮内膜癌、精巣腫瘍、胆管癌、胆嚢癌、胃癌、およびメラノーマ、から選択される疾患の治療用のものであってよく、ここで、この方法は、本明細書に開示された任意の式の化合物の治療量を、必要とする患者に投与することを含む。
【０１６５】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）；全身性硬化症（ＳＳＣ）；間質性肺疾患（ＩＬＤ）；１型および２型の糖尿病；糖尿病性腎症；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）；非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）；高血圧、アテローム性動脈硬化、再狭窄、脳卒中、心不全、冠動脈攣縮、脳血管攣縮、末梢循環障害、末梢動脈閉塞性疾患、虚血／再灌流障害、肺高血圧症および狭心症、および勃起不全、肺線維化、肝線維化および腎線維化、の治療用のものであり、あるいは、それらの治療方法で用いられる。
【０１６６】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、緑内障、高眼圧症、網膜症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、シェーグレン症候群、喘息、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ＳＬＥ、およびｃＧＶＨＤ、、炎症性腸疾患および腸狭窄、の治療用のものであり、あるいは、それらの治療方法で用いられる。
【０１６７】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、中枢神経系障害の治療用のものであり、あるいは、その治療方法で用いられる。そのような障害は、神経変性または神経組織への物理的損傷を伴う障害を含むものであってよく、限定されるものではないが、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、または多発性硬化症、が含まれる。
【０１６８】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、癌の治療用のものであり、あるいは、癌の治療方法で用いられる。例えば、これに限定されるものではないが、肝がん、膀胱癌、肝癌、肺の扁平上皮癌、非小細胞肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、さまざまな種類の頭頸部癌、乳癌、結腸癌、大腸癌、腹膜癌、肝細胞癌、消化管癌、食道癌、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌、扁平上皮癌、下垂体癌、星状細胞腫、軟部組織肉腫、膵臓癌、膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、腎臓癌、肝癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌、脳腫瘍、子宮内膜癌、精巣腫瘍、胆管癌、胆嚢癌、胃癌、およびメラノーマ、が挙げられる。
【０１６９】
本発明の別の態様において、本発明の化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物、が提供される。
【０１７０】
一実施形態において、医薬組成物は、追加の医薬活性剤を含む組み合わせ剤であってよい。追加の医薬活性剤は、本明細書の他の箇所に開示されているものであってよい。
【０１７１】
本発明の一態様において、本明細書に開示された疾患の治療用の医薬の製造における本発明の化合物の使用、が提供される。
【０１７２】
一実施形態において、本発明の化合物は、ＲＯＣＫ１と比較して、ＲＯＣＫ２の少なくとも５倍以上強力な阻害剤である。したがって、本発明の化合物は、ＲＯＣＫ１よりもＲＯＣＫ２に対して、少なくとも５倍以上選択的であり得る。
【発明を実施するための形態】
【０１７３】
本出願で用いられる用語の定義が、以下で与えられる。本明細書で定義されていない用語は、当業者がその用語を理解するであろう通常の意味を有する。
【０１７４】
「ハロ」との用語は、周期表の１７族のハロゲンの１つを意味する。特に、この用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を意味する。好ましくは、この用語は、臭素、またはヨウ素を意味する。
【０１７５】
「アルキル」との用語は、直鎖または分岐の炭化水素鎖を意味する。例えば、「Ｃ１−６アルキル」との用語は、１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を含む直鎖または分岐の炭化水素鎖を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｎ−ヘキシル、を意味する。アルキレン基は、同様に、直鎖または分枝であってよく、分子の残りの部分への２箇所の結合を有し得る。さらに、アルキレン基は、例えば、この段落に挙げられているアルキル基の１つに対応するものであってよい。アルキル基およびアルキレン基は、非置換であっても、あるいは、１つ以上の置換基によって置換されていてもよい。可能な置換基は、以下に記載されている。アルキル基の置換基は、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、であり得る。
【０１７６】
「アルキルエーテル」との用語は、１個の酸素原子がその間に入った、直鎖または分岐の炭化水素鎖を意味する。例えば、「Ｃ２−６アルキルエーテル」との用語は、１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を含む、炭素原子の鎖に１個の酸素原子が入った、直鎖または分岐の炭化水素鎖を意味し、例えば、ＣＨ２ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、または−（ＣＨ２）２ＯＣＨ２ＣＨ３、を意味する。
【０１７７】
「アルコキシ」との用語は、酸素を介して分子に結合しているアルキル基を意味する。例えば、「Ｃ１−６アルコキシ」との用語は、アルキル部分が、直鎖または分岐であってよく、そして１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を含み得る基を意味し、アルキル部分は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルである。したがって、アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、およびｎ−ヘキソキシであってよい。アルコキシ基のアルキル部分は、非置換であっても、あるいは、１つ以上の置換基によって置換されていてもよい。可能な置換基は、以下に記載されている。アルキル基の置換基は、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、であり得る。
【０１７８】
「ハロアルキル」との用語は、例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素などの、存在するごとに独立して選択される少なくとも１つのハロゲン原子で置換された炭化水素鎖を意味する。例えば、「Ｃ１−６ハロアルキル」との用語は、少なくとも１つのハロゲンで置換された、１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を含む、直鎖または分岐の炭化水素鎖を意味する。ハロゲン原子は、炭化水素鎖上の任意の位置に存在し得る。例えば、Ｃ１−６ハロアルキルは、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロエチル、例えば１−クロロメチルおよび２−クロロエチル、トリクロロエチル、例えば１，２，２−トリクロロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、フルオロエチル、例えば１−フルオロメチルおよび２−フルオロエチル、トリフルオロエチル、例えば１，２，２−トリフルオロエチルおよび２，２，２−トリフルオロエチル、クロロプロピル、トリクロロプロピル、フルオロプロピル、トリフルオロプロピル、であってよい。
【０１７９】
「アルケニル」との用語は、少なくとも１つの二重結合を含む分岐または直鎖の炭化水素鎖を意味する。例えば、「Ｃ２−６アルケニル」との用語は、少なくとも１つの二重結合を含み、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有する、分岐または直鎖の炭化水素鎖を意味する。二重結合は、Ｅ異性体またはＺ異性体として存在してもよい。二重結合は、炭化水素鎖の可能な位置にあってよい。例えば、「Ｃ２−６アルケニル」は、エテニル、プロペニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、およびヘキサジエニル、であってよい。
【０１８０】
「アルキニル」との用語は、少なくとも１つの三重結合を含む分岐または直鎖の炭化水素鎖を意味する。例えば、「Ｃ２−６アルキニル」との用語は、少なくとも１つの三重結合を含み、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有する、分岐または直鎖の炭化水素鎖を意味する。三重結合は、炭化水素鎖の可能な位置にあってよい。例えば、「Ｃ２−６アルキニル」は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニル、であってよい。
【０１８１】
「ヘテロアルキル」との用語は、鎖の中の炭素の間または鎖の末端に配置した、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、分岐または直鎖の炭化水素鎖を意味する。例えば、「Ｃ１−６ヘテロアルキル」との用語は、１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子と、鎖の中の炭素の間または鎖の末端に配置した、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子とを含む、分岐または直鎖の炭化水素鎖を意味する。例えば、炭化水素鎖は、１つまたは２つのヘテロ原子を含み得る。Ｃ１−６ヘテロアルキルは、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合できる。例えば、「Ｃ１−６ヘテロアルキル」は、Ｃ１−６のＮ−アルキル、Ｃ１−６のＮ，Ｎ−アルキル、またはＣ１−６のＯ−アルキルであり得る。
【０１８２】
「炭素環」との用語は、飽和、不飽和または芳香族の炭素含有環系を意味する。「炭素環」系は、単環式系、または縮合多環式系、例えば二環式または三環式、であってよい。「炭素環」部分は、３〜１４個の炭素原子、例えば、単環式系では３〜８個の炭素原子、および多環式系では７〜１４個の炭素原子、を含んでいてよい。「炭素環」には、シクロアルキル部分、シクロアルケニル部分、アリール環系、および芳香族部分を含む縮合環系が包含される。
【０１８３】
「ヘテロ環」との用語は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、飽和、不飽和または芳香族の環系を意味する。「ヘテロ環」系は、１個、２個、３個または４個の、例えば１個または２個の、ヘテロ原子を含み得る。「ヘテロ環」系は、単環式、または縮合多環式系、例えば二環式または三環式、であってよい。「ヘテロ環」部分は、３〜１４個の炭素原子、例えば、単環式系では３〜８個の炭素原子、および多環式系では７〜１４個の炭素原子、を含んでいてよい。「ヘテロ環」には、ヘテロシクロアルキル部分、ヘテロシクロアルケニル部分、およびヘテロ芳香族部分が包含される。例えば、ヘテロ環基は、オキシラン、アジリジン、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、イミダゾリジン、スクシンイミド、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、およびテトラヒドロピラン、であってよい。
【０１８４】
「Ｃ３−８シクロアルキル」との用語は、３個、４個、５個、６個、７個または８個の炭素原子を含む、飽和炭化水素環系を意味する。例えば、「Ｃ３−８シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル、であってよい。
【０１８５】
「Ｃ３−８シクロアルケニル」との用語は、芳香族ではない、３個、４個、５個、６個、７個または８個の炭素原子を含む、不飽和炭化水素環系を意味する。環系が芳香族でない限り、環は複数の二重結合を含んでもよい。例えば、「Ｃ３−８シクロアルキル」は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエン、シクロオクテニル、およびシクロアタジエニル、であってよい。
【０１８６】
「ヘテロシクロアルキル」との用語は、炭素原子と、環内において、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子とを含む、飽和炭化水素環系を意味する。例えば、１個、２個または３個の、任意に１個または２個の、ヘテロ原子があり得る。「ヘテロシクロアルキル」は、炭素原子またはヘテロ原子を介して、分子の残りの部分に結合することができる。「ヘテロシクロアルキル」は、分子の残りへの１つまたは複数の、例えば１つまたは２つの、結合を有していてよく、これらの結合は、環内のいずれかの原子を介するものであってよい。例えば、「ヘテロシクロアルキル」は、「Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル」であってもよい。「Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル」との用語は、３個、４個、５個、６個、７個または８個の原子を含み、環内において、原子の少なくとも１つが、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子である、飽和炭化水素環系を意味する。「ヘテロシクロアルキル」は、オキシラン、アジリジン、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、イミダゾリジン、スクシンイミド、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、およびテトラヒドロピラン、であってよい。
【０１８７】
「ヘテロシクロアルケニル」との用語は、芳香族ではない、炭素原子と、環内において、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子とを含む、不飽和炭化水素環系を意味する。例えば、１個、２個または３個の、任意に１または２個の、ヘテロ原子があり得る。「ヘテロシクロアルケニル」は、炭素原子またはヘテロ原子を介して、分子の残りの部分に結合することができる。「ヘテロシクロアルケニル」は、分子の残りへの１つまたは複数の、例えば１つまたは２つの、結合を有していてよく、これらの結合は、環内のいずれかの原子を介するものであってよい。例えば、「ヘテロシクロアルケニル」は、「Ｃ３−８ヘテロシクロアルケニル」であってよい。「Ｃ３−８ヘテロシクロアルケニル」との用語は、３個、４個、５個、６個、７個または８個の原子を含み、環内において、原子の少なくとも１つが、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子である、飽和炭化水素環系を意味する。「ヘテロシクロアルケニル」は、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ピロリンであってよい。
【０１８８】
「芳香族」との用語は、全体として置換基に適用される場合、π共役系に寄与するすべての原子が同一平面にある、環または環系内のπ共役系に４ｎ＋２個の電子、を有する、単環または多環系を意味する。
【０１８９】
「アリール」との用語は、芳香族炭化水素環系を意味する。環系は、環内のπ共役系に４ｎ＋２個の電子を有し、π共役系に寄与するすべての原子が同一平面にある。例えば、「アリール」は、フェニルおよびナフチルであってよい。アリール系は、それ自体、他の基で置換されていてもよい。
【０１９０】
「ヘテロアリール」との用語は、単環内または縮合環系内において、Ｏ、ＮおよびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する、芳香族炭化水素環系を意味する。環または環系は、π共役系に４ｎ＋２個の電子を有し、π共役系に寄与するすべての原子が同一平面にある。例えば、「ヘテロアリール」は、イミダゾール、チエン、フラン、チアントレン、ピロール、ベンズイミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン、およびインドール、であってよい。
【０１９１】
「アルカリール」（アルクアリール）（ａｌｋａｒｙｌ）との用語は、Ｃ１−４アルキルに結合した、上記に定義されたアリール基を意味し、ここで、Ｃ１−４アルキル基が分子の残りの部分に結合する。ベンジルは、−ＣＨ２フェニルを意味し、そして、ベンゾイルは、−Ｃ（Ｏ）フェニルを意味する。
【０１９２】
「アルクヘテロアリール」（ａｌｋｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）との用語は、Ｃ１−４アルキルに結合した、上記に定義されたヘテロアリール基を意味し、ここで、アルキル基が分子の残りの部分に結合する。
【０１９３】
「ハロゲン」との用語は、本明細書において、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを意味する。ハロゲンは、Ｂｒであってもよい。ハロゲンは、Ｉであってもよい。
【０１９４】
【化８２】
2021512158.tif 000083
で終わっている結合は、その結合が、構造には表示されていない別の原子に接続することを表す。環状構造の内部で終結し、環構造の原子において終結しない結合は、その結合が、原子価によって許容される場合、環構造のいずれかの原子に接続できることを表す。
【０１９５】
実線および点線で記された結合は、化学的に可能な場合、単結合または二重結合のいずれかであり得る結合を表す。例えば、下記に記された結合は、単結合または二重結合であり得る。
【化８３】
2021512158.tif 000084
【０１９６】
部分が置換される場合、化学的に可能であり、原子価の要件に適合する部分の位置において、置換がなされ得る。この部分は、１つまたは複数の置換基、例えば１個、２個、３個または４個の置換基で、置換されていてもよく、任意に、１つの基に１つまたは２つの置換基があってよい。置換基が２つ以上ある場合、置換基は、同じでも異なっていてもよい。置換基は、ＯＨ、ＮＨＲ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、Ｃ（Ｏ）Ｈ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、アゾ、ニトロ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはアルカリール、から選択され得る。置換される基がアルキル基である場合、置換基は、＝Ｏであってもよい。Ｒは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、またはフェネチル基から選択されてもよく、例えば、Ｒは、ＨまたはＣ１−３アルキルである。部分が２つ以上の置換基で置換され、２つの置換基が隣接している場合、その隣接する置換基は、置換基が置換されている部分の原子とともに、Ｃ４−８環を形成することができ、ここで、Ｃ４−８環は、４個、５個、６個、７個または８個の炭素原子を有する、飽和または不飽和の炭化水素環であるか、または、４個、５個、６個、７個または８個の炭素原子と、１個、２個または３個のヘテロ原子とを有する、飽和または不飽和の炭化水素環である。
【０１９７】
置換基は、それらが化学的に可能である位置にのみ存在し、当業者は、置換が化学的に可能であるかそうでないかを、過度な労力をかけることなく（実験的または理論的に）判断することができる。
【０１９８】
オルト、メタおよびパラの置換は、当技術分野でよく理解されている用語である。疑いの余地はないが、「オルト」置換は、隣接する炭素が置換基を有する置換パターンであり、簡単な基、例えば以下の例のフルオロ基、または、
【化８４】
2021512158.tif 000085
で終わる結合によって示される分子のその他の部分、である。
【化８５】
2021512158.tif 000086
【０１９９】
「メタ」置換は、２つの置換基が、１つの炭素が互いに除かれた炭素上にある、すなわち置換された炭素間に１個の炭素原子を有する、置換パターンである。言い換えると、置換基は、別の置換基のある原子から２番目に離れた原子上にある。例えば、以下の基は、メタ置換である。
【化８６】
2021512158.tif 000087
【０２００】
「パラ」置換は、２つの置換基が、２つの炭素が互いに除かれた炭素上にある、すなわち置換された炭素間に２個の炭素原子を有する、置換パターンである。言い換えると、置換基は、別の置換基のある原子から３番目に離れた原子上にある。例えば、以下の基は、パラ置換である。
【化８７】
2021512158.tif 000088
【０２０１】
「アシル」とは、例えば、ヒドロキシル基の除去により有機酸から誘導される有機基、例えば、Ｒ−Ｃ（Ｏ）−の式を有する基、を意味し、ここで、Ｒは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、またはフェネチル基、から選択されてよく、例えば、Ｒは、ＨまたはＣ１−３アルキルである。一実施形態において、アシルは、アルキル−カルボニルである。アシル基としては、これに限定されるものではないが、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、およびブチリルが挙げられる。特にアシル基はアセチルである。
【０２０２】
本明細書をとおして、化合物の開示はまた、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、および立体異性体が包含される。化合物が立体中心を有する場合、（Ｒ）および（Ｓ）の立体異性体の両方が本発明により企図され、立体異性体の等量の混合物またはラセミ体混合物が、本出願により包含される。本発明の化合物が２つ以上の立体中心を有する場合、（Ｒ）および（Ｓ）の立体異性体の任意の組み合わせが企図される。（Ｒ）および（Ｓ）の立体異性体の組み合わせは、ジアステレオマー混合物または単一のジアステレオマーであってもよい。本発明の化合物は、単一の立体異性体として存在してもよく、または、立体異性体の混合物、例えばラセミ体混合物および他のエナンチオマー混合物、ならびにジアステレオマー混合物、であってもよい。混合物がエナンチオマーの混合物である場合、エナンチオマー過剰率は、上記に開示されたもののいずれであってもよい。化合物が単一の立体異性体である場合、化合物は、不純物として他のジアステレオマーまたはエナンチオマーを含んでいてもよい。したがって、単一の立体異性体は、必ずしも１００％のエナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）またはジアステレオマー過剰率（ｄ．ｅ．）を有するものでなくてよいが、約８５％以上、約６０％以上、またはそれ未満の、ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．を有していてもよい。例えば、ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．は、９０％以上、９０％以上、８０％以上、７０％以上、６０％以上、５０％以上、４０％以上、３０％以上、２０％以上、または１０％以上、であってもよい。
【０２０３】
本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容される塩を企図する。これらは、化合物の酸付加塩および塩基塩を含んでいてよい。これらは、化合物の酸付加塩および塩基塩であり得る。さらに、本発明は、化合物の溶媒和物を企図する。これらは、化合物の水和物または他の溶媒和形態であり得る。
【０２０４】
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成される。例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、１，５−ナフタレンジスルホン酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩、が挙げられる。
【０２０５】
適切な塩基塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成される。例えば、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛塩、が挙げられる。酸および塩基のヘミ塩（hemisalt）、例えばヘミ硫酸塩（hemisulfate）およびヘミカルシウム塩（hemicalcium salt）が、形成されてもよい。適切な塩の総説としては、StahlとWermuthによる、「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」(Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)を参照されたい。
【０２０６】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、次の３つの方法：
（ｉ）本発明の化合物を所望の酸または塩基と反応させることによって；
（ｉｉ）本発明の化合物の適宜の前駆体から酸または塩基に不安定な保護基を除去することによって、または、所望の酸または塩基を用いて、適宜の環状前駆体、例えばラクトンまたはラクタム、を開環することによって；または、
（ｉｉｉ）適宜の酸または塩基との反応により、または適宜のイオン交換カラムにより、本発明の化合物の１種の塩を別の塩に変換することによって、
のうちの１つ以上によって、調製され得る。
【０２０７】
３つの反応はすべて、通常、溶液中で行われる。得られた塩は、沈殿し、ろ過により収集されるか、または溶媒のエバポレートにより回収される。得られた塩のイオン化の程度は、完全にイオン化されたものからほとんどイオン化されないものまでさまざまであってよい。
【０２０８】
本発明の化合物は、非溶媒和物および溶媒和物の両方の形態で存在し得る。「溶媒和物」との用語は、本明細書において、本発明の化合物、および化学量論量の１つ以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えばエタノール、を含む、分子複合体を示すのに用いられる。「水和物」との用語は、前記溶媒が水である場合に用いられる。
【０２０９】
本発明の範囲には、クラスレート、薬物−ホスト包接複合体などの複合体が含まれ、ここで、前述の溶媒和物とは対照的に、薬物およびホストは、化学量論的または非化学量論的な量で存在する。また、化学量論的または非化学量論的な量であり得る２つ以上の有機および／または無機の成分を含む、薬物の複合体も含まれる。得られた複合体は、イオン化されていても、部分的にイオン化されていても、イオン化されてなくてもよい。このような複合体の総説としては、J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975)を参照されたい。
【０２１０】
以下、いずれかの式の化合物についての説明は、すべて、それらの塩、溶媒和物および複合体についての説明、ならびにそれらの塩の溶媒和物および複合体についての説明が含まれる。
【０２１１】
本発明の化合物は、本明細書で定義する多数の式の化合物を含み、それらの多形体および晶癖、以下に定義された、それらのプロドラッグおよび異性体（光学的、幾何学的および互変異性の異性体が含まれる）、および同位体標識された本発明の化合物、のすべてが含まれる。
【０２１２】
本発明はまた、１つ以上の原子が同じ原子番号を有するが、最も一般的に自然に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子、によって置き換えられる、すべての薬学的に許容できる同位体標識された本発明の化合物、が含まれる。
【０２１３】
本発明の化合物に含まれる適した同位体としては、例えば、２Ｈおよび３Ｈなどの水素の同位体、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素の同位体、３６Ｃｌなどの塩素の同位体、１８Ｆなどのフッ素の同位体、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素の同位体、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素の同位体、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素の同位体、３２Ｐなどのリンの同位体、３５Ｓなどの硫黄の同位体、が挙げられる。
【０２１４】
特定の同位体標識された化合物、例えば、放射性同位元素を組み込んだものは、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体のトリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素１４、すなわち１４Ｃは、それらの組み込みが容易であることおよび検出手段の容易性の観点から、この目的のために特に有用である。
【０２１５】
重水素、すなわち２Ｈ、などの、より重い同位体による置換は、より高い代謝安定性から生じる特定の治療上の利点、例えば、インビボでの半減期の増加または必要な用量の減少をもたらす可能性があり、したがって、いくつかの状況では好ましい可能性がある。
【０２１６】
精製の前、本発明の化合物は、使用された合成方法に応じて、エナンチオマーの混合物として存在し得る。エナンチオマーは、当技術分野で知られている従来の技術によって分離することができる。したがって、本発明は、個々のエナンチオマーおよびそれらの混合物を含む。
【０２１７】
本発明の化合物の製造方法の工程のいくつかについて、反応させたくない潜在的な反応性官能基を保護し、その後、前記保護基を切断することが必要であることがある。このような場合、適合性のある保護基を使用することができる。特に、保護および脱保護の方法は、例えば、T.W. GREENE (Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley- lnterscience Publication, 1981) または P. J. Kocienski (Protecting groups, Georg Thieme Verlag, 1994) 、による方法が使用できる。すべての上記の反応、および前述の方法に用いられる新規出発物質の調製は、従来のものであり、それらの実施または製造のための適切な試薬および反応条件、ならびに所望の生成物を単離するための方法は、先行文献、本明細書の実施例および製造例を参照して、当業者によく認識されるであろう。
【０２１８】
また、本発明の化合物、およびその製造中間体は、例えば、結晶化またはクロマトグラフィーなどの、様々な周知の方法に従って、精製することができる。
【０２１９】
本発明の化合物の１つまたは複数は、１つまたは複数の薬剤（例えば、抗炎症剤、抗線維症剤、化学療法剤、抗癌剤、免疫抑制剤、抗腫瘍ワクチン、サイトカイン療法剤、またはチロシンキナーゼ阻害剤）と、ＲＯＣＫの阻害により調節される疾患（例えば、線維性疾患、自己免疫疾患、炎症性線維性疾患、炎症性疾患、中枢神経系障害、または癌）の治療のために、組み合わせられてもよい。
【０２２０】
上記で定義された、線維性疾患、自己免疫疾患、炎症性線維性疾患、炎症性疾患、中枢神経系障害、または癌の治療方法、または治療用の化合物は、単独療法として、または、追加の活性剤との組み合わせ療法で適用され得る。
【０２２１】
線維性疾患、自己免疫疾患、炎症性線維性疾患、炎症性疾患、中枢神経系障害の治療方法、または治療用の化合物は、本発明の化合物に加えて、追加の活性剤を含んでもよい。追加の活性剤は、本発明の化合物および追加の活性剤によって治療される疾患を治療するために用いられる、１つまたは複数の活性剤であってよい。追加の活性剤としては、以下の活性剤の１つまたは複数を挙げることができる：
（ｉ）ステロイド：例えば、グルココルチコイドおよびミネラロコルチコイドなどのコルチコステロイドなど、例えば、アクロメタゾン、アクロメタゾンジプロピオネート、アルドステロン、アンシノニド、ベクロメタゾン、ベクロメタゾンジプロピオネート、ベタメタゾンジプロピオネート、ベタメタゾンリン酸エステルナトリウム、ベタメタゾン吉草酸エステル、ブデソニド、クロベタゾン、クロベタゾン酪酸エステル、クロベタゾールプロピオネート、クロプレドノール、コルチゾン、酢酸コルチゾン、コルチバゾール、デオキシコルトン、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸エステルナトリウム、デキサメタゾンイソニコチン酸エステル、ジフルオロコルトロン、フルクロロロン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオロコルチゾン、フルオロコルトロン、カプロン酸フルオコルトロン、フルオコルトロンピバラート、フルオロメトロン、フルプレドニデン、酢酸フルプレドニデン、フルランドレノロン、フルチカゾン、フルチカゾンプロピオネート、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、アセポン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンブテプラート、吉草酸ヒドロコルチゾン、イコメタゾン、イコメタゾンエンブテート、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、パラメタゾン、モメタゾンフランカルボン酸エステル一水和物、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾン、チキソコルトール、チキソコルトールピバラート、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、および、それらの薬学的に許容される誘導体。ステロイドの組み合わせ、例えば、この段落で述べた２つ以上のステロイドの組み合わせを用いてもよい；
（ｉｉ）ＴＮＦ阻害剤：例えば、エタネルセプト；モノクローナル抗体（例えば、インフリキシマブ（レミケード）、アダリムマブ（ヒュミラ）、セルトリズマブペゴル（シムジア）、ゴリムマブ（シンポニー））；融合タンパク質（例えば、エタネルセプト（エンブレル））；および、５−ＨＴ２Ａアゴニスト（例えば、２，５−ジメトキシ−４−ヨードアンフェタミン、ＴＣＢ−２、リゼルグ酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）、リセルグ酸ジメチルアゼチジド）；
（ｉｉｉ）抗炎症薬：例えば、非ステロイド性抗炎症薬；
（ｉｖ）ジヒドロ葉酸レダクターゼの阻害剤／葉酸拮抗剤：例えば、メトトレキサート、トリメトプリム、ブロジモプリム、テトロキソプリム、イクラプリム、ペメトレキセド、ラリトレキセド、およびプララトレキサート；および、
（ｖ）免疫抑制剤：例えば、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、ピメクロリムス、アンジオテンシンＩＩ阻害剤（例えば、バルサルタン、テルミサルタン、ロサルタン、イルベサタン、アジルサルタン、オルメサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン）、およびＡＣＥ阻害剤、例えば、スルフヒドリル含有剤（例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル）、ジカルボキシレート含有剤（例えば、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル）、リン酸塩含有剤（例えば、フォシノプリル）、カソキニン、ラクトキニン、ラクトトリペプチド。
（ｖｉ）抗線維化剤：例えば、ピルフェニドン、ニンテダニブ、抗ＩＬ−１３モノクローナル抗体（例えば、トラロキヌマブ、ＱＡＸ５７６、レブリキズマブ）、シムツズマブ、ＦＧ−３０１９、リゾホスファチジン酸受容体拮抗剤（例えば、ＢＭＳ−９８６０２０、ＡＭ９６６）、ＬＯＸＬ２阻害剤、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤（例えば、ＪＱ１）、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ボリノスタット）、トロンビン阻害剤（例えば、ダビガトラン）、第Ｘａ因子阻害剤（例えば、アピキサバン、リバーロキサバン）、１５ＰＧＤＨ阻害剤、抗αｖβ６モノクローナル抗体（例えば、ＢＧ０００１１）、抗ＣＴＧＦモノクローナル抗体（例えば、ＦＧ−３０１９）、ＰＡＲ１阻害剤、Ｎｏｘ４阻害剤、およびＰＡＩ−１阻害剤。
（ｖｉｉ）ＣＮＳ療法剤：例えば：レボドパ、ドーパミンアゴニスト、アポモルヒネ、グルタミン酸アンタゴニスト、抗コリン剤、ＣＯＭＴ阻害剤、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、リルゾール（リルテック）、テトラベナジン（キセナジン）、ハロペリドール（ハルドール）、クロルプロマジン、リスペリドン（リスパーダル）、クエチアピン（セロクエル）、アマンタジン、レベチラセタム（ケプラ）、クロナゼパム（クロノピン）、ドネペジル（アリセプト）、ガランタミン（ラザダイン）、リバスチグミン（イクセロン）、メマンチン（エビクサ、アクスラ）、アデュカヌマブ、オクレリズマブ、インターフェロンβ−１ａ（アボネックス、Ｒｅｂｉｆ）、ペグインターフェロンβ−１ａ（プレグリディ）、テリフルノミド（オーバジオ）、フィンゴリモド（ジレニア）、ミトキサントロン（ノバントロン）、フマル酸ジメチル（テクフィデラ）、ナタリズマブ（タイサブリ）。
【０２２２】
癌、肉腫、メラノーマ、皮膚癌、血液腫瘍、リンパ腫、癌腫、白血病、および中枢神経系障害の治療方法、または治療用の化合物は、本発明の化合物に加えて、従来の手術または放射線療法または化学療法、を含んでもよい。そのような化学療法としては、以下のカテゴリーの抗腫瘍剤の１つまたは複数を挙げることができる：
（ｉ）抗増殖薬／抗腫瘍薬およびそれらの組み合わせ：例えば、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、ウラシルマスタード、ベンダムスチン、メルファラン、クロラムブシル、クロルメチン、ブスルファン、テモゾラミド、ニトロソウレア、イフォサミド、メルファラン、ピポブロマン、トリエチレン−メラミン、トリエチレンチオホスホラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストロプトゾシンおよびダカルバジン）；代謝拮抗剤（例えば、ゲムシタビン、および、葉酸拮抗剤、例えば、５−フルオロウラシルおよびテガフールなどのフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、ペメトレキセド、シトシンアラビノシド、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、および、ゲムシタビンおよびヒドロキシウレア）；抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、およびミトラマイシン、などのアントラサイクリン）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンなどのビンカアルカロイド、および、タキソールおよびタキソテールなどのタキソイド、ならびにポロキナーゼ阻害剤）；プロテアソーム阻害剤、例えばカーフィルゾミブおよびボルテゾミブ；インターフェロン療法剤；および、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドなどのエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、ミトキサントロン、およびカンプトテシン）；ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ａｒａ−Ｃ、パクリタキセル（タキソール（商標））、ナブパクリタキセル、ドセタキセル、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン（特にＩＦＮ−ａ）、エトポシド、およびテニポシド；
（ｉｉ）細胞増殖抑制剤：例えば、抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン）、抗アンドロゲン剤（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、および酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリン、ブセレリン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタン）、および、５α−レダクターゼ阻害剤、例えばフィナステリド；ナベルベン、ＣＰＴ−ＩＩ、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフム、シクロホスファミド、イフォサミド、およびドロロキサフィン；
（ｉｉｉ）抗浸潤剤：例えば、ダサチニブおよびボスチニブ（ＳＫＩ−６０６）、および、メタロプロテアーゼ阻害剤、ウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベータ受容体機能の阻害剤、またはヘパラナーゼに対する抗体；
（ｉｖ）成長因子機能阻害剤：例えば、そのような阻害剤には、成長因子抗体および成長因子受容体抗体が含まれ、例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ［ハーセプチン（商標）］、抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮成長因子ファミリーの阻害剤（例えば、ＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ、６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−キナゾリン−４−アミン（ＣＩ  １０３３）、ラパチニブなどのｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤）、ＣＴＬＡ−４、４−ＩＢＢおよびＰＤ−１などの副刺激分子に対する抗体、またはサイトカイン（ＩＬ−Ｉ０、ＴＧＦ−β）に対する抗体；肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；インスリン成長因子ファミリーの阻害剤；細胞アポトーシスのタンパク質レギュレーターのモジュレーター（例えばＢｃｌ−２阻害剤）；イマチニブおよび／またはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）などの血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤；セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばソラフェニブ、チピファルニブおよびロナファルニブなどの、Ｒａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤）、ＭＥＫおよび／またはＡＫＴキナーゼを介した細胞シグナル伝達阻害剤、ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐｌｔ３キナーゼ阻害剤、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体、キナーゼ阻害剤；オーロラキナーゼ阻害剤、および、ＣＤＫ２および／またはＣＤＫ４阻害剤などのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤；および、ＣＣＲ２、ＣＣＲ４またはＣＣＲ６モジュレーター；
（ｖ）抗血管新生剤：例えば、血管内皮増殖因子の作用を阻害するもの、例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ（アバスチン（商標））；サリドマイド；レナリドマイド；および、例えば、バンデタニブ、バタラニブ、スニチニブ、アキシチニブおよびパゾパニブなどのＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤；
（ｖｉ）遺伝子治療アプローチ：例えば、ｐ５３異常またはＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２異常などの異常遺伝子を置き換えるアプローチ；
（ｖｉｉ）免疫療法アプローチ：例えば、アレムツズマブ、リツキシマブ、イブリツモマブチ、ウキセタン（ゼヴァリン（商標））およびオファツムマブなどの抗体療法；インターフェロンαなどのインターフェロン；ＩＬ−２（アルデスロイキン）などのインターロイキン；インターロイキン阻害剤、例えばＩＲＡＫ４阻害剤；ＨＰＶワクチンなどの予防および治療ワクチンを含む癌ワクチン、例えば、ガーダシル、サーバリックス、オンコファージおよびシプリューセル−Ｔ（プロベンジ）；ｇｐ１００；樹状細胞系ワクチン（Ａｄ．ｐ５３  ＤＣなど）；トル様受容体モジュレーター、例えばＴＬＲ−７またはＴＬＲ−９アゴニスト；および、
（ｖｉｉｉ）細胞毒性薬：例えばフルダリビン（フルダラ）、クラドリビン、ペントスタチン（ニペント（商標））；
（ｉｘ）ステロイド：例えば、グルココルチコイドおよびミネラロコルチコイドなどのコルチコステロイドなど、例えば、アクロメタゾン、アクロメタゾンジプロピオネート、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベクロメタゾンジプロピオネート、ベタメタゾンジプロピオネート、ベタメタゾンリン酸エステルナトリウム、ベタメタゾン吉草酸エステル、ブデソニド、クロベタゾン、クロベタゾン酪酸エステル、クロベタゾールプロピオネート、クロプレドノール、コルチゾン、酢酸コルチゾン、コルチバゾール、デオキシコルトン、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸エステルナトリウム、デキサメタゾンイソニコチン酸エステル、ジフルオロコルトロン、フルクロロロン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオロコルチゾン、フルオロコルトロン、カプロン酸フルオコルトロン、フルオコルトロンピバラート、フルオロメトロン、フルプレドニデン、酢酸フルプレドニデン、フルランドレノロン、フルチカゾン、フルチカゾンプロピオネート、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、アセポン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンブテプラート、吉草酸ヒドロコルチゾン、イコメタゾン、イコメタゾンエンブテート、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、パラメタゾン、モメタゾンフランカルボン酸エステル一水和物、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾン、チキソコルトール、チキソコルトールピバラート、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、および、それらの薬学的に許容される誘導体。ステロイドの組み合わせ、例えば、この段落で述べた２つ以上のステロイドの組み合わせを用いてもよい；
（ｘ）標的療法剤：例えば、ＰＩ３Ｋｄ阻害剤、例えば、イデラリシブおよびペリフォシン；ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２およびＣＴＬ４−Ａモジュレーター、抗体およびワクチン；その他のＩＤＯ阻害剤（インドキシモドなど）；抗ＰＤ−１モノクローナル抗体（ＭＫ−３４７５およびニボルマブなど）；抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体（ＭＥＤＩ−４７３６およびＲＧ−７４４６など）；抗ＰＤ−Ｌ２モノクローナル抗体；および、抗ＣＴＬＡ−４抗体（イピリムマブなど）；
（ｘｉｉ）キメラ抗原受容体、抗癌ワクチンおよびアルギナーゼ阻害剤。
【０２２３】
そのような併用治療は、個々の治療成分の、同時、逐次または別途の投与によってなされ得る。そのような併用剤は、本明細書に記載の治療的に有効な投与量の範囲内の本発明の化合物、および、承認された投与量の範囲内の他の医薬活性剤を用いる。
【０２２４】
本発明の化合物は、単一の結晶形または結晶形の混合物で存在してもよく、あるいは、それらはアモルファスであってもよい。したがって、薬学的使用を目的とする本発明の化合物は、結晶性またはアモルファスの生成物として投与され得る。それらは、例えば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、またはスプレードライ、またはエバポレート乾燥、などの方法により、固体プラグ、粉末、またはフィルムとして得ることができる。この目的のために、マイクロ波または高周波の乾燥を使用してもよい。
【０２２５】
本発明の上記の化合物について、投与される投薬量は、もちろん、使用される化合物、投与方法、治療目的、および障害内容により、変動する。例えば、本発明の化合物が経口投与される場合、本発明の化合物の１日の投与量は、体重１キログラムあたり０．０１マイクログラム（μｇ／ｋｇ）から、体重１キログラムあたり１００ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）の範囲であり得る。
【０２２６】
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、それ自体で使用されてもよいが、通常、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩が、薬学的に許容される助剤、希釈剤または担体と一緒になった医薬組成物の形態で、投与される。適切な医薬製剤の選択および製造のための従来の手法は、例えば、"Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988、に記載されている。
【０２２７】
本発明の化合物の投与方法に応じて、本発明の化合物を投与するために用いられる医薬組成物は、好ましくは本発明の化合物を０．０５〜９９重量％、より好ましくは本発明の化合物を０．０５〜８０重量％、さらに好ましくは本発明の化合物を０．１０〜７０重量、さらにより好ましくは本発明の化合物を０．１０〜５０重量％、含み、重量パーセントはすべて組成物全量を基準とする。
【０２２８】
医薬組成物は、例えば、クリーム、ゲル、ローション、溶液、懸濁液の形態で、局所的に（例えば、皮膚に）、または、例えば、錠剤、カプセル、シロップ、粉末または顆粒の形態で、経口投与によって、全身的に、投与することができ；あるいは、（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または点滴などの）注射用の、滅菌溶液、懸濁液またはエマルションの形態で、非経口投与によって；坐剤の形での直腸投与によって；または、エアゾールの形態で、吸入によって、投与することができる。
【０２２９】
経口投与のために、本発明の化合物は、助剤または担体、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール；デンプン、例えば、ジャガイモデンプン、コーンスターチまたはアミロペクチン；セルロース誘導体；結合剤、例えば、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン；および／または、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィンなど、と混合されてもよく、そして錠剤に圧縮成形されてもよい。コーティングされた錠剤が必要な場合、上記のように製造されたコアは、例えば、アラビアガム、ゼラチン、タルカム、および二酸化チタンを含んでもよい濃縮糖溶液で、コーティングされてもよい。あるいは、錠剤は、揮発容易な有機溶媒に溶解した適宜のポリマーでコーティングされてもよい。
【０２３０】
ソフトゼラチンカプセルの製造のために、本発明の化合物は、例えば、植物油またはポリエチレングリコール、と混合されてもよい。ハードゼラチンカプセルは、上記の錠剤用の賦形剤のいずれかを用いた化合物の顆粒を含んでもよい。また、本発明の化合物の液体または半固体の製剤は、ハードゼラチンカプセルに充填することができる。経口投与用の液体製剤は、シロップまたは懸濁液の形態であってよく、例えば、本発明の化合物と、残部として、糖、および、エタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物、を含む、溶液であってよい。任意に、そのような液体製剤は、着色剤、香味剤、甘味剤（サッカリンなど）、保存剤、および／または、増粘剤としてのカルボキシメチルセルロース、または当業者に知られた他の賦形剤、を含んでもよい。
【０２３１】
静脈内（非経口）投与のために、本発明の化合物は、無菌の、水性または油性の溶液として投与されてもよい。
【０２３２】
本発明の化合物の治療目的のための用量のサイズは、医薬の周知の原理に従って、疾患の性質および重症度、動物または患者の年齢および性別、ならびに投与経路に応じて、当然、変化する。
【０２３３】
本発明の化合物の、投与量レベル、投与頻度および治療期間は、製剤、および、患者の、臨床的徴候、年齢および併存疾患、に応じて、異なることが予想される。
【実施例】
【０２３４】
実施例および合成
本明細書で用いる下記の用語についての意味を述べる：「Ｂｏｃ」は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味し；「ｄｂａ」はジベンジリデンアセトンを意味し；「ＤＣＥ」は１，２−ジクロロエタンを意味し；「ＤＣＭ」は、ジクロロメタンを意味し；「ＤＩＰＥＡ」は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを意味し；「ＤＭＡＰ」は、４−（ジメチルアミノ）ピリジンを意味し；「ＤＭＦ」は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し；「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを意味し；「ｄｐｐｆ」は、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンを意味し；「ＥＤＣ」は、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドを意味し；「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルを意味し；「ＨＡＴＵ」は、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェートを意味し；「ＨＯＢｔ」は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を意味し；「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィーを意味し；「ＩＰＡ」は２−プロパノールを意味し；「ＬＣＭＳ」または「ＬＣ−ＭＳ」は、液体クロマトグラフィー／質量分析を意味し；「ＬｉＨＭＤＳ」は、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドを意味し；「ＭＩＭ」は、モノアイソトピック質量を意味し；「ｍｉｎ」は、分を意味し；「Ｐｅｔ．エーテル」は、石油エーテルを意味し；「ＰＧ」は、保護基を意味し；「ＰＴＳＡ」は、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物を意味し；「ＴＬＣ」は、薄層クロマトグラフィーを意味し；「Ｒｆ」は、保持係数（Retention factor）を意味し；「ＲＴ」は、保持時間を意味し；「ｒ．ｔ．」は室温を意味し；「ＳＣＸ」は、強性陽イオン交換を意味し；「ＳＥＭ」は、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルを意味し；「ＴＢＭＥ」は、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを意味し；「ＴＥＡ」はトリエチルアミンを意味し；「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸を意味し；「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを意味し；そして、「ＴＨＰ」は、テトラヒドロピランを意味する。
【０２３５】
溶媒、試薬、および出発物質は、特に断りのない限り、販売業者から購入し、受領したまま使用した。特に断りのない限り、すべての反応はＲＴで行った。化合物の同定と純度の確認は、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＳＱ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ２（ＡＣＱ−ＳＱＤ２＃ＬＣＡ０８１）を使用した、ＬＣＭＳ  ＵＶで行った。ダイオードアレイ検出器の波長は２５４ｎＭで、ＭＳは、ポジティブおよびネガティブのエレクトロスプレーモード（ｍ／ｚ：１５０−８００）であった。２μＬの試料を、連結したガードカラム（０．２μｍ×２ｍｍフィルター）およびＵＰＬＣカラム（Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、＜２μｍ）に、４０℃に維持して注入した。サンプルは、Ａ（ギ酸を０．１％（ｖ／ｖ）含む水溶液）およびＢ（ギ酸を０．１％（ｖ／ｖ）含むアセトニトリル）で構成される移動相系を用いて、０．６ｍＬ／ｍｉｎの流速で、以下の表１に示すグラジエントに従って、溶出した。保持時間ＲＴは、分（ｍｉｎ）で報告する。
【０２３６】
表１
【表１】
2021512158.tif 000089
【０２３７】
化合物の同定は、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５  ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ（Ｋ９８ＳＭ４  ５１２Ｍ−ＬＡＡ４３４）を使用した、ＬＣＭＳ  ＵＶでも行った。ダイオードアレイ検出器の波長は２５４ｎＭで、ＭＳは、ポジティブおよびネガティブのエレクトロスプレーモード（ｍ／ｚ：１５０−６５０）であった。１９℃に制御されたＲＴで、１０μＬの試料をＨＰＬＣカラム（Ｃ１８、７５×４．６ｍｍ、２．５μｍ）に注入した。サンプルは、Ａ（ギ酸を０．１％（ｖ／ｖ）含む、９５：５（ｖ／ｖ）の水：アセトニトリル）、およびＢ（ギ酸を０．１％（ｖ／ｖ）含む、９５：５（ｖ／ｖ）のアセトニトリル：水）で構成される移動相系を用いて、０．９ｍＬ／ｍｉｎの流速で、以下の表２に示すグラジエントに従って、溶出した。保持時間ＲＴは、分（ｍｉｎ）で報告する。
【０２３８】
表２
【表２】
2021512158.tif 000090
【０２３９】
化合物の同定は、以下を用いたＬＣＭＳ  ＵＶでも行った：
１．  ＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２９０シリーズ、バイナリポンプ、ダイオードアレイ検出器。Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  １２０  ＥＣ−Ｃ１８、２．７μｍ、４．６×５０ｍｍカラム。移動相：Ａ：０．０５％（ｖ／ｖ）ギ酸水溶液、Ｂ：０．０５％（ｖ／ｖ）ギ酸ＭｅＣＮ。流速：２５℃で１ｍＬ／ｍｉｎ。検出器：２１４ｎｍ、２５４ｎｍ。グラジエント停止時間、５分。
２．  ＭＳ：Ｇ６１２０Ａ、四重極型ＬＣ／ＭＳ、イオン源：ＡＰＩ−ＥＳ、ＴＩＣ：７０〜１０００ｍ／ｚ、フラグメンター：７０、乾燥ガス流量：１２Ｌ／ｍｉｎ、ネブライザ圧力：３６ｐｓｉ、乾燥ガス温度：３５０℃、Ｖｃａｐ：３０００Ｖ。
３．  サンプル調製：サンプルを１〜１０μｇ／ｍＬでメタノールに溶解し、０．２２μｍフィルター膜でろ過した。注入量：１〜１０μＬ。
【０２４０】
【表３】
2021512158.tif 000091
【０２４１】
最終化合物の同定に、ＮＭＲも使用した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、特に断りのない限り、室温で、Ｚグラジエントを有する５ｍｍＤｕａｌまたは５ｍｍＱＮＰプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＩ  ５００、Ｚグラジエントを有する５ｍｍＱＮＰプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ５００、または、５ｍｍＢＢＢＦＯプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＩＩＩ  ４００  Ｎａｎｏｂａｙ、で得た。化学シフトはｐｐｍで報告し、ＴＭＳ（０．００ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６（２．５０ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３（７．２６ｐｐｍ）、またはＭｅＯＤ−ｄ４（３．３１ｐｐｍ）のいずれかを参照する。重水素化溶媒と交換するＮＨまたはＯＨのシグナルは報告しない。
【０２４２】
化合物のシリカ薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）プレートにおけるＲｆ値を、適宜、測定した。化合物の精製は、シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー、または分取ＬＣＭＳによって行った。ＬＣＭＳ精製は、Ｗａｔｅｒｓ  ２４８９  ＵＶ／Ｖｉｓ検出器を備えた、ポジティブおよびネガティブのエレクトロスプレーモード（ｍ／ｚ：１５０−８００）のＷａｔｅｒｓ  ３１００質量検出器を用いて行った。サンプルは、Ａ（ギ酸を０．１％（ｖ／ｖ）含む水溶液）およびＢ（ギ酸を０．１％（ｖ／ｖ）含むアセトニトリル）で構成される移動相系を用いて、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μＭ  ＯＢＤ  １９×１００ｍｍカラムで、２０ｍＬ／ｍｉｎの流速で、以下の表３に示すグラジエントに従って、溶出した。
【０２４３】
表３
【表４】
2021512158.tif 000092
【０２４４】
中間体１：３，５−ジブロモ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール
【化８８】
2021512158.tif 000093
３，５−ジブロモ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（５６７ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）およびＰＴＳＡ（２４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、Ｎ２下、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．２５ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留固体をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に入れ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥させ（フェーズセパレーター）、濃縮した。粗製の物質を、ＥｔＯＡｃを２０〜５５％含む石油エーテルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製することにより、３，５−ジブロモ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール（７５３ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、収率９７％）を白色の固体として得た。
LC-MS (ES+, 方法C): 2.73 min, m/z 311.8 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 5.47 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 4.02-4.09 (m, 1H), 3.66-3.71 (m, 1H), 2.28-2.39 (m, 1H), 2.10-2.19 (m, 1H), 1.92-1.96 (m, 1H), 1.62-1.77 (m, 3H).
【０２４５】
中間体２：２−［（３，５−ジブロモ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メトキシ］エチルトリメチルシラン
【化８９】
2021512158.tif 000094
水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液；８８ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の撹拌したＴＨＦ（４．５ｍＬ）懸濁液に、０℃でＮ２下、３，５−ジブロモ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（４５４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．５ｍＬ）溶液を加え、混合物を、０℃で３０分間撹拌した。２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．４２ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、冷浴を取り外し、反応物を室温で一晩撹拌した。水（１０ｍＬ）を加えて反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせて、乾燥させ（フェーズセパレーター）、濃縮して、２−［（３，５−ジブロモ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メトキシ］エチル−トリメチル−シラン（６６３ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、収率９３％）を無色の油として得た。
LC-MS (ES+, 方法C): 3.66 min, m/z 357.9 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 5.45 (s, 2H), 3.70-3.65 (m, 2H), 0.96-0.91 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
【０２４６】
中間体３および４の一般的な合成方法：
【化９０】
2021512158.tif 000095
【０２４７】
中間体３：３，５−ジブロモ−１−メチル−１，２，４−トリアゾール
【化９１】
2021512158.tif 000096
３，５−ジブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１０．０ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７５ｍＬ）溶液、および炭酸カリウム（１２．２ｇ、８８．２ｍｍｏｌ）に、ヨードメタン（３．０２ｍＬ、４８．５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。これにより、１分後、１７℃〜３８℃の強い発熱が発生した。反応混合物を一晩撹拌し、１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、ろ過してほとんどの無機物を除去した。溶媒を減圧下で除去し、得られた黄色の油状固体をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）によって分配し、水相をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機物を合わせて、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空で除去することにより、３，５−ジブロモ−１−メチル−１，２，４−トリアゾール（６．２ｇ、２５．８ｍｍｏｌ、収率５８％）を黄色の固体として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.79 min, m/z 241.7 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.83 (3H).
【０２４８】
中間体４：３，５−ジブロモ−１−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール
【化９２】
2021512158.tif 000097
３，５−ジブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（７５０ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（１７２ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を加えた。これを４０℃で３０分間撹拌した。ナトリウム塩の形成時に、２−ヨードプロパン（０．４０ｍＬ、３．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を水（１２０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。水層をさらに２回ジエチルエーテルで抽出し、有機層を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。次に、溶媒を真空で除去して、３，５−ジブロモ−１−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール（６３１ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、収率６７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.68 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
【０２４９】
中間体５：３，５−ジブロモ−１−フェニル−１，２，４−トリアゾール
【化９３】
2021512158.tif 000098
３，５−ジブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（４１９ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を、フェニルボロン酸（３００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．２ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（３３５ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、および３Åモレキュラーシーブの乾燥ＤＣＭ（８ｍＬ）の溶液に加え、２５℃で一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳのモニタリング終了後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）を反応混合物に加え、水で洗浄し、有機層を合わせて濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃを１５〜５０％含む石油エーテルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、３，５−ジブロモ−１−フェニル−１，２，４−トリアゾール（４５４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、収率６０％）を得た。
LC-MS (ES+, 方法A): 1.74 min, m/z 304.0 [M+H]+
【０２５０】
中間体６：３，５−ジブロモ−１−（２−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾール
【化９４】
2021512158.tif 000099
３，５−ジブロモ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（４５３．７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェニルボロン酸（４２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（３６３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３１８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、およびピリジン（０．２４ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を含むトルエン（２ｍＬ）の懸濁液を、７０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトでろ過した（ＥｔＯＡｃで溶出）。ろ液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃを２０〜５０％含む石油エーテルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、３，５−ジブロモ−４−（２−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾール（９８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、収率１５％）を無色の油として得て、放置により結晶化した。位置異性体が、ＤＥＰＴ法によって確認された。
LC-MS (ES+, 方法D): 5.61 min, m/z 321.7 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.57 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H).
【０２５１】
中間体７：２−（３，５−ジブロモ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピリジン
【化９５】
2021512158.tif 000100
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１５ｍＬ、６．６１ｍｍｏｌ）、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１０２８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、およびピリジンオキシド（１５７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を撹拌し、窒素下、室温で、３，５−ジブロモ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．０８ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応物を２５℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥させ（フェーズセパレーター）、濃縮した。粗製の物質を、ＥｔＯＡｃを３０〜６０％含む石油エーテルで溶出するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、２−（３，５−ジブロモ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピリジン（２８５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、収率４３％）を得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.53 min, m/z 304.9 [M+H]+
【０２５２】
中間体８：２−（３，５−ジブロモ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン、および、
中間体９：４−（３，５−ジブロモ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン
【化９６】
2021512158.tif 000101
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．７ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ）、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（５．１４ｇ、１１．０２ｍｍｏｌ）、およびピリジンオキシド（１．０５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液を撹拌し、窒素下、室温で、３，５−ジブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．０８ｍＬ、１１．０２ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応物を２５℃で一晩撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を５０ｍＬのＤＣＭと３５ｍＬの水で分配し、相分離カートリッジに通して、真空で濃縮した。粗製の物質を、ＥｔＯＡｃを１０〜６０％含む石油エーテルで溶出するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、２−（３，５−ジブロモ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン（１．９５ｇ、６．４ｍｍｏｌ、収率５８％）を白色の結晶性固体として得た。
中間体８：
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.53 min, m/z 304.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (ddd, J = 4.7, 1.9, 0.8 Hz, 1H), 8.15 (td, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.82 (dt, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J = 7.5, 4.9, 1.0 Hz, 1H).  構造は、ＤＥＰＴ  ＮＭＲによって確認。
第二の化合物を単離して、４−（３，５−ジブロモ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン（１２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、３．６％収率）を得た。
中間体９：
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.33 min, m/z 304.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93-8.80 (m, 2H), 7.82-7.74 (m, 2H).  構造は、ＤＥＰＴ  ＮＭＲによって確認。
【０２５３】
中間体１０：５−ブロモ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール
【化９７】
2021512158.tif 000102
５−ブロモインダゾール（３９４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（４．０ｍＬ）の溶液を撹拌し、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．３６ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）、およびＰＴＳＡ（１９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水性部分をＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせて、乾燥させ（フェーズセパレーター）、濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃを５〜１５％含む石油エーテルで溶出）で精製して、５−ブロモ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール（４２７ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、収率７１％）をオレンジ色の油として得た。
LC-MS (ES+, 方法C): 3.37 min, m/z 282.0 [M+H]+
【０２５４】
中間体１１：５−イソチオシアナト−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール
【化９８】
2021512158.tif 000103
Ｎ，Ｎ’−チオカルボニルジイミダゾール（１６４ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（２００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に撹拌して加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、層を分離し、水性部分をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせて、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（フェーズセパレーター）、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃを４５〜７５％含む石油エーテルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製することにより、５−イソチオシアナト−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール（１４３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、収率６０％）をオレンジ色の油として得た。
LC-MS (ES+, 方法C): 3.62 min, m/z 260.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.18 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86-7.82 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 5.90 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.82-3.69 (m, 1H), 2.43-2.34 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 1.83-1.71 (m, 1H), 1.60 (m, 2H).
【０２５５】
中間体１２の合成方法：
【化９９】
2021512158.tif 000104
【０２５６】
工程１：４−メチル−５−ニトロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール
【化１００】
2021512158.tif 000105
４−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１．００ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）懸濁液を、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．５５ｍＬ、１６．９３ｍｍｏｌ）、およびＰＴＳＡ（１０７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）で処理した。１６時間後、ＬＣＭＳにより完全な変換が示された。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせて、フェーズセパレーターに通し、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇのＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンが１０％〜３０％）による精製により、４−メチル−５−ニトロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール（１．４２ｇ、５．４５ｍｍｏｌ、収率９７％）をオレンジ色のアモルファス固体として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.80 min, m/z 262.1 [M+H]+
【０２５７】
中間体１２：４−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン
【化１０１】
2021512158.tif 000106
４−メチル−５−ニトロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール（１．４２ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、および水（５ｍＬ）の溶液を、鉄（３．６５ｇ、６５．４４ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（３．５０ｇ、６５．４４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を６０℃に加温した。１時間後、ＬＣＭＳにより変換が遅いことが示され、反応混合物を９０℃に加温した。４時間後、ＬＣＭＳにより出発物質が残っていないことが示された。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭで５回抽出した。有機層を合わせて、フェーズセパレーターに通し、真空で濃縮して、４−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン（１．２５ｇ、５．４５ｍｍｏｌ、収率１００％）をアモルファス固体として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.06 min, m/z 232.2 [M+H]+
【０２５８】
中間体１３：１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−アミン：
【化１０２】
2021512158.tif 000107
５−ニトロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール（７２ｇ、２９１．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（７５０ｍＬ）溶液を、窒素による脱気とフラッシュを数回行い、パラジウム（１０重量％）炭素粉末（５０％ウェット）（３．８３ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加え、脱気／フラッシュを繰り返した後、混合物を、撹拌バーによって最大に撹拌しながら水素に曝露した。発熱反応が長時間（〜２時間）生じた。３時間後、混合物をろ過してＰｄ／Ｃを除去し、酢酸エチルで十分に洗浄した。溶液を真空で濃縮して白色の固体を得て、これを１：１の石油エーテル／ジエチルエーテルで溶解処理し、ろ過し、最後に石油エーテルで洗浄し、乾燥させて、１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−アミン（５８．９ｇ、２７１．１ｍｍｏｌ、収率９３％）を白色の固体として得た。
LC-MS (ES+, 方法C): 1.14 min, m/z 218.1 [M+H]+
【０２５９】
工程１：５−ニトロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール
【化１０３】
2021512158.tif 000108
５−ニトロインダゾール（１００ｇ、６１３．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２００ｍＬ）懸濁液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１１．７ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２５℃で撹拌した。３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１６８ｍＬ、１８３９ｍｍｏｌ）を反応器ジャケットで２０℃でゆっくり加え、反応物は徐々に暗褐色の溶液となった。添加後、反応物を２５℃で１時間撹拌した。混合物をセパレーターに移し、水（１．５Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、次に真空下で濃縮して、暗褐色の油を得た。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に入れ、１．２ｋｇの焼結シリカパッドで精製し（溶出液：１００％のＤＣＭから９５：５のＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）、ジエチルエーテルで溶解処理して、５−ニトロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール（１４４ｇ、５８２．４ｍｍｏｌ、収率９５％）をオフホワイトの結晶性固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 9.3, 2.2 Hz, 1H), 7.93-7.91 (m, 1H), 5.96-5.93 (m, 1H), 3.91-3.86 (m, 1H), 3.80-3.74 (m, 1H), 2.45-2.30 (m, 1H), 1.99-2.02 (m, 2H), 1.82-1.67 (m, 1H), 1.61-1.56 (m, 2H).
【０２６０】
中間体１４：４−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン
【化１０４】
2021512158.tif 000109
Ｎ−クロロスクシンイミド（２９．５ｇ、２２０．９ｍｍｏｌ）を、０℃で、反応を遮光にするために完全にホイルでコーティングした丸底フラスコに入れた１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（３０．００ｇ、１３８．０８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１２５０ｍＬ）溶液に撹拌して少しずつ加えた。反応物を暗所で撹拌し、定期的に反応の進行をＬＣＭＳで確認した。２時間後、３．５０ｇのＮＣＳを加え、反応物をさらに３０分間撹拌し、その時点までに反応は完了した。反応物を室温に加温した（最終温度は１５℃）。１０％メタ重亜硫酸ナトリウム（５００ｍＬ）を反応物に加え、撹拌を２０分間続けた。反応物をジエチルエーテルで抽出し、有機層を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。粗混合物を、ジエチルエーテルで溶解処理後、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（０〜４０％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製することにより、４−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン（２２．２０ｇ、８８．２０ｍｍｏｌ、収率６４％）を黄色の粉末として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.53 min, m/z 252.1 [M+H]+
【０２６１】
４−アルキル−５−アミノインダゾール１５および１６の一般的な合成方法
【化１０５】
2021512158.tif 000110
【０２６２】
工程１：４−ブロモ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン
【化１０６】
2021512158.tif 000111
Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．７１ｇ、２６．４６ｍｍｏｌ）を、反応を遮光にするために完全にホイルでコーティングした丸底フラスコに入れた１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（５．００ｇ、２３．０１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）溶液に撹拌して少しずつ加えた。反応物を暗所で撹拌し、完了するまでＵＰＬＣ−ＭＳを行った。反応物を、水（１５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）ででクエンチし、層を分離した。水層をさらにＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせて、チオ硫酸ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮して、濃いオレンジ色の粘着性の固体を得た。これをジエチルエーテルと石油エーテルで溶解処理して、濃いピンク色の固体を得た。この物質を、ＥｔＯＡｃを５〜３０％含む石油エーテルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体を得て、これを石油エーテルで溶解処理してろ過し、４−ブロモ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン（３．５０ｇ、１１．８２ｍｍｏｌ、収率５１％）を黄色の固体として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.59 min, m/z 298.0 [M+H]+
【０２６３】
中間体１５：４−シクロプロピル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン
【化１０７】
2021512158.tif 000112
４−ブロモ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン（１．００ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、第三リン酸カリウム（２．０４ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）、およびシクロプロピルボロン酸（８２６ｍｇ、９．６２ｍｍｏｌ）を、トルエン（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）で懸濁し、窒素でバブリングして十分に脱気した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（７２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、さらに脱気し、反応物を閉鎖して、１００℃で１８時間加熱した。反応物を冷却し、分配した。有機物を乾燥し、シリカに載せ、ＥｔＯＡｃを０〜５０％含む石油エーテルで溶出する４０ｇのシリカカラムで精製することにより、４−シクロプロピル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン（５８０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、収率７０％）を淡褐色の油として得て、放置すると結晶化した。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.19 min, m/z 258.4 [M+H]+
【０２６４】
中間体１６：４−エチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン
【化１０８】
2021512158.tif 000113
中間体１５に用いた方法に準じて、４−ブロモ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン（１．００ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）とエチルボロン酸（７１１ｍｇ、９．６２ｍｍｏｌ）から、４−エチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン（５００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、収率６３％）を褐色の油として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.13 min, m/z 246.5 [M+H]+
【０２６５】
中間体１７の合成方法：
【化１０９】
2021512158.tif 000114
【０２６６】
工程１：Ｎ−ベンジル−６−フルオロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン
【化１１０】
2021512158.tif 000115
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３２１ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を、室温で、５−ブロモ−６−フルオロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール（５００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（０．５５ｍＬ、５．０１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、（＋／−）−ＢＩＮＡＰ（２０８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、およびトルエン（５ｍＬ）の混合物に撹拌して加えた。反応物を脱気し、窒素でフラッシュし、１００℃で１８時間撹拌した。次いで、室温に冷却し、溶媒を真空で除去した。残渣をシリカに載せ、ＥｔＯＡｃを０〜１００％含む石油エーテルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−ベンジル−６−フルオロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン（２９４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、収率５４％）を黄色の油として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A), 1.92 min, m/z 326.3 [M+H]+
【０２６７】
中間体１７：６−フルオロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン
【化１１１】
2021512158.tif 000116
Ｎ−ベンジル−６−フルオロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン（３６７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）の溶液を室温で撹拌した。１０重量％のパラジウム炭素粉末（５０ｍｇ）を反応混合物に加え、フラスコに水素バルーンを取り付けた。反応物を脱気して、水素で２回フラッシュし、水素雰囲気下で１８時間撹拌すると、ＬＣＭＳにより反応が完了した時点となった。次に、反応物を脱気し、窒素でフラッシュし、セライト（登録商標）でろ過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を、ＭｅＯＨを０〜１０％含むＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−フルオロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン（２４０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、収率８０％）を褐色の油として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A), 1.29 min, m/z 236.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 7.89 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.32 (1H, d, J = 10.4 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.62 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz), 4.07-3.99 (1H, m), 3.80-3.72 (1H, m), 2.58-2.46 (1H, m), 2.20-2.05 (2H, m), 1.84-1.61 (3H, m), 交換可能なＮＨ２は見られず。
【０２６８】
中間体１８の合成方法：
【化１１２】
2021512158.tif 000117
【０２６９】
工程１：Ｎ−（６−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）−１，１−ジフェニル−メタンイミン
【化１１３】
2021512158.tif 000118
４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１８３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１４５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、室温で、５−ブロモ−６−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール（１．００ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（０．６４ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．０６ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）の混合物に撹拌して加えた。反応物を脱気し、窒素でフラッシュし、１００℃に２時間加熱すると、ＬＣＭＳにより完了が確認された。反応物を室温に冷却し、溶媒を真空で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に懸濁し、セライト（登録商標）でろ過し、ケーキをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃを０〜５０％含む石油エーテルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（６−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）−１，１−ジフェニル−メタンイミン（９４４ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、収率７１％）を黄色の固体として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A) 2.20 min, m/z 416.3, 418.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 7.85-7.79 (3H, m), 7.62 (1H, m), 7.55-7.50 (1H, m), 7.48-7.43 (2H, m), 7.27-7.24 (3H, m), 7.21-7.17 (2H, m), 6.83 (1H, s), 5.59 (1H, dd, J = 9.6 Hz, 2.4 Hz), 4.09-4.03 (1H, m), 3.79-3.74 (1H, m), 2.55-2.45 (1H, m), 2.17-2.03 (2H, m), 1.83-1.65 (3H, m).
【０２７０】
中間体１８：６−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン
【化１１４】
2021512158.tif 000119
酢酸ナトリウム（２．３８ｍｇ、２９．０５ｍｍｏｌ）を、室温で、Ｎ−（６−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）−１，１−ジフェニル−メタンイミン（９４４ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２２１ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、およびメタノール（１０ｍＬ）の溶液に撹拌して加えた。反応物を２時間撹拌し、次いで５０℃に１時間加熱すると、ＬＣＭＳにより出発物質が完全に消費されたことが示された。反応物を室温に冷却し、溶媒を真空で除去した。残渣を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）、およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去した。残渣を、ＭｅＯＨを０〜１０％含むＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン（４００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、収率７０％）を褐色の固体として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A), 1.49 min, m/z 252.1 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 7.94 (1H, s), 7.72 (1H, s), 6.54-6.28 (1H, m), 5.66 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz), 4.05-3.99 (1H, m), 3.81-3.73 (1H, m), 2.56-2.46 (1H, m), 2.12-2.05 (2H, m), 1.83-1.66 (3H, m), 1.95-1.35 (2H, br s).
【０２７１】
中間体１９〜２３の一般的な合成方法：
【化１１５】
2021512158.tif 000120
中間体１９の製造方法を以下に示す。さらに市販のヒドロキシ安息香酸メチルから同様の方法で製造した中間体を表４に示す。
【０２７２】
中間体１９：４−［２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエトキシ］−３−メトキシベンゾイックアシッド
【化１１６】
2021512158.tif 000121
メチル４−［２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエトキシ］−３−メトキシベンゾエート（２７３ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を撹拌し、Ｎ２下、室温で、水酸化カリウム（１０９ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１８時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および１ＭのＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせて、乾燥させ（フェーズセパレーター）、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＭｅＯＨを１〜１５％含むＤＣＭで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、４−［２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエトキシ］−３−メトキシベンゾイックアシッド（２２９ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、収量８８％）を白色の固体として得た。
LC-MS (ES+, 方法C): 1.70 min, m/z 268.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7.81 (br s, 1H), 7.67-7.62 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.13-4.04 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.18 (s, 3H).
【０２７３】
工程１：メチル  ４−［２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエトキシ］−３−メトキシベンゾエート
【化１１７】
2021512158.tif 000122
バニリン酸メチル（２２８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８２９ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を撹拌し、Ｎ２下、室温で、２−クロロ−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（２７４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応物を８０℃で１８時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で分配した。層を分離し、水層をさらにＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせて、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（フェーズセパレーター）、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃを３０〜８０％含む石油エーテルで溶出）で精製して、メチル  ４−［２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエトキシ］−３−メトキシベンゾエート（２７８ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、収率６６％）をオフホワイトの固体として得た。
LC-MS (ES+, 方法C): 2.22 min, m/z 282.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.66 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.15 (dp, J = 8.0, 6.5 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.18 (s, 3H)
【０２７４】
上記と同様の方法で製造した化合物を以下の表４に示す。
表４
【表５】
2021512158.tif 000123
【０２７５】
中間体２４〜４５の一般的な合成方法：
【化１１８】
2021512158.tif 000124
中間体２４の製造方法を以下に示す。さらに市販のブロモフェノールから同様の方法で製造した中間体を表５に示す。
【０２７６】
中間体２４：２−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド
【化１１９】
2021512158.tif 000125
２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド（３０６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３４８ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（３１１ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）をバイアルに入れた。１，４−ジオキサン（８．５ｍＬ）を加え、溶液をＮ２で１０分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ錯体（８６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、密閉した反応物を１００℃で１８時間加熱した。混合物をセライトでろ過し（ＥｔＯＡｃで溶出）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で逆抽出し、有機物を合わせて、乾燥させ（フェーズセパレーター）、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃを３０〜８０％含む石油エーテルで溶出）で精製して、２−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド（２８８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、収率８１％）を黄色の油として得て、これは放置すると固化した。
LC-MS (ES+, 方法C): 3.20 min, m/z 338.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.57-7.49 (m, 2H), 6.93 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.18 (dp, J = 8.0, 6.5 Hz, 1H), 1.33 (s, 12H), 1.21 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
【０２７７】
工程１：２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド
【化１２０】
2021512158.tif 000126
４−ブロモ−２−フルオロフェノール（１１０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５５３ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）の溶液を撹拌し、Ｎ２下、室温で、２−クロロ−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１７６ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃で１８時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で分配した。層を分離し、水性部分をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせて、乾燥させ（フェーズセパレーター）、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃを３０〜６０％含む石油エーテルで溶出）で精製して、２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド（３０７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、収率９５％）を褐色の油として得た。
LC-MS (ES+, 方法C): 2.80 min, m/z 292.0 [M+H]+.
【０２７８】
上記と同様の方法で製造した化合物を以下の表５に示す。
表５
【表６】
2021512158.tif 000127
【０２７９】
表５（つづき）
【表７】
2021512158.tif 000128
【０２８０】
表５（つづき）
【表８】
2021512158.tif 000129
【０２８１】
中間体４５：Ｎ−イソプロピル−２−［２−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ピリジル］アセトアミド
【化１２１】
2021512158.tif 000130
中間体２４で用いた方法に従って、ビス（ピナコラート）ジボロン（６６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、および２−（４−ブロモ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド（５５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から、Ｎ−イソプロピル−２−［２−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ピリジル］アセトアミド（６４ｍｇ、１００％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.37 (dd, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.50 (dd, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.95 (m, 1H), 1.30 (s, 12H), 1.10 (d, 6H).
【０２８２】
工程１：２−（４−ブロモ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド
【化１２２】
2021512158.tif 000131
４−ブロモピリジン−２−オール（２１０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６６７ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（７ｍＬ）溶液を撹拌し、窒素下、室温で、２−クロロ−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（２１３ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥させ（フェーズセパレーター）、濃縮した。粗製の物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨを１〜１０％含むＤＣＭで溶出）により精製して、２−（４−ブロモ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド（１４３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、収率４３％）、および２−［（４−ブロモ−２−ピリジル）オキシ］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率２％）の、分離できない９６：４の混合物を得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.14 min, m/z 274.8 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.24 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.38 (dd, J = 7.3, 2.2 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.03-3.87 (m, 1H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 6H). 
【０２８３】
上記と同様の方法で製造した化合物を以下の表６ａおよび６ｂに示す。
表６ａ
【表９】
2021512158.tif 000132
【０２８４】
表６ｂ
【表１０】
2021512158.tif 000133
【０２８５】
カルバメートおよびウレアボロネート４９および５０の合成
【化１２３】
2021512158.tif 000134
【０２８６】
中間体４９：［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル  Ｎ−イソプロピルカルバメート
工程１：（４−ブロモフェニル）メチル  Ｎ−イソプロピルカルバメート
【化１２４】
2021512158.tif 000135
１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．４５ｍＬ、３．２１ｍｍｏｌ）を、４−ブロモベンジルアルコール（３００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に撹拌して加え、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。２−アミノプロパン（０．４１ｍＬ、４．８１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃でさらに４時間撹拌した。次に、溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に入れた。層を分離し、水性部分をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で逆抽出した。有機物を合わせて、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（フェーズセパレーター）、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃを２０〜７０％含む石油エーテルで溶出）により精製して、（４−ブロモフェニル）メチル  Ｎ−イソプロピルカルバメート（３３４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、収率７６％）を白色の固体として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 3.12 min, m/z 272.20 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.59-7.53 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.65-3.53 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
【０２８７】
中間体４９：［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル  Ｎ−イソプロピルカルバメート
【化１２５】
2021512158.tif 000136
中間体２４の方法に従って、ビス（ピナコラート）ジボロン（１４５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、および（４−ブロモフェニル）メチル  Ｎ−イソプロピルカルバメート（１２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）から、［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル  Ｎ−イソプロピルカルバメート（１３０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、収率１００％）を褐色のガムとして得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 3.50 min, m/z 320.1 [M+H]+
【０２８８】
中間体５１：１−イソプロピル−３−［［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル］ウレア
工程１：１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−３−イソプロピル−ウレア
【化１２６】
2021512158.tif 000137
１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．２５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を、４−ブロモベンジルアミン塩酸塩（２００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に撹拌して加え、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。２−アミノプロパン（０．２３ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示したため、溶媒を真空下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および１ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）に入れた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせて、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（フェーズセパレーター）、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃを０〜６０％含む石油エーテルで溶出）で精製して、１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−３−イソプロピル−ウレア（２４５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、収率１００％）を白色の固体として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 2.48 min, m/z 274.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.41 (m, 2H), 7.19-7.14 (m, 2H), 4.58 (s, 1H), 4.31 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.91-3.83 (m, 1H), 1.15-1.13 (m, 6H).
【０２８９】
中間体５０：１−イソプロピル−３−［［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル］ウレア
【化１２７】
2021512158.tif 000138
中間体２４の方法に従い、１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−３−イソプロピル−ウレア（８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、およびビス（ピナコラート）ジボロン（９７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）から、１−イソプロピル−３−［［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル］ウレア（９５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、収率１００％）を褐色のガムとして得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 2.80 min, m/z 319.08 [M+H]+
【０２９０】
中間体５１：Ｎ−イソプロピル−２−［２−モルホリノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］アセトアミド
工程１：４−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）モルホリン
【化１２８】
2021512158.tif 000139
４−ブロモ−２−ヨードアニソール（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（９２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）のトルエン（７ｍＬ）溶液をバイアルに入れた。モルホリン（０．１４ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を密封し、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈し、セライトで２回ろ過した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせて、乾燥させ（フェーズセパレーター）、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃを２５〜３５％含む石油エーテルで溶出）による精製により、４−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）モルホリン（１１３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、収率２６％）を黄色の油として得て、これは放置すると結晶化した。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.73 min, m/z 273.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.90-3.85 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.08-3.02 (m, 4H).
【０２９１】
工程２：４−ブロモ−２−モルホリノ−フェノール
【化１２９】
2021512158.tif 000140
三臭化ホウ素溶液（１Ｍ、ヘプタン中）（０．７ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を、窒素下、−７８℃で、４−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）モルホリン（２２３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温に温め、一晩撹拌した。別の３当量の三臭化ホウ素溶液（１Ｍ、ヘプタン中）を加え、反応物を４８時間撹拌した。次に、混合物を−７８℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせて、水と食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（フェーズセパレーター）、真空で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃを２０〜３３％含む石油エーテルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−ブロモ−２−モルホリノ−フェノール（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、収率４７％）を褐色の油として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.55 min, m/z 260.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.88-6.71 (m, 2H), 3.86 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.86 (t, J = 4.5 Hz, 4H).
【０２９２】
工程３：２−（４−ブロモ−２−モルホリノ−フェノキシ）−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド
【化１３０】
2021512158.tif 000141
４−ブロモ−２−モルホリノ−フェノール（１１５μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２０５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液を撹拌して、窒素下、室温で、２−クロロ−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（８１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応物を８０℃で一晩加熱した。さらに０．２当量の２−クロロ−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（８１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応物の撹拌を一晩続けた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で分配し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥させ（フェーズセパレーター）、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃを６０〜１００％含む石油エーテルで溶出）で精製して、２−（４−ブロモ−２−モルホリノ−フェノキシ）−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド（８９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、収率６７％）を黄色の油として得て、これは放置すると結晶化した。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.63 min, m/z 359.1 [M+H]+ . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.18 (dp, J = 8.2, 6.6 Hz, 1H), 3.93-3.82 (m, 4H), 3.10-3.00 (m, 4H), 1.19 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
【０２９３】
中間体５１：Ｎ−イソプロピル−２−［２−モルホリノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］アセトアミド
【化１３１】
2021512158.tif 000142
中間体２４の方法に従い、ビス（ピナコラート）ジボロン（９５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、および２−（４−ブロモ−２−モルホリノ−フェノキシ）−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド（１１２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）から、Ｎ−イソプロピル−２−［２−モルホリノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］アセトアミド（１２５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.71 min, m/z 405.3 [M+H]+
【０２９４】
中間体５２〜５５の一般的なルート
【化１３２】
2021512158.tif 000143
【０２９５】
中間体５２：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［［２−［２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］アセチル］アミノ］ピロリジン−１−カルボキシレート
【化１３３】
2021512158.tif 000144
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［［［２−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェノキシ）アセチル］アミノ］ピロリジン−１−カルボキシレート（１０９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、およびビス（ピナコラート）ジボロン（７７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をバイアルに入れた。１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）を加え、溶液を窒素で１０分間脱気した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。密封したバイアルを１００℃で４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、フェーズセパレーターを通してろ過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［［２−［２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３、２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］アセチル］アミノ］ピロリジン−１−カルボキシレート（１１９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。
LC-MS (ES+, 方法C): 3.24 min, m/z 477.1 [M+H]+
【０２９６】
上記と同様の方法で製造した化合物を以下の表７に示す。
【０２９７】
工程１：メチル  ２−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェノキシ）アセテート
【化１３４】
2021512158.tif 000145
４−ブロモ−２−メトキシフェノール（１０ｇ、４９．２５ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル（５．５９ｍＬ、５９．１１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２７．２３ｇ、１９７．０２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）溶液を、８０℃で１８時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮して白色の固体とし、これを水とジクロロメタンで分配した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで３回洗浄し、有機層を合わせ、水と食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮することにより、メチル  ２−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェノキシ）アセテート（１３ｇ、４７．２６ｍｍｏｌ、収率９６％）を無色の油としてを得て、これは一晩で結晶化した。
LC-MS (ES+, 方法C): 2.89 min, m/z 276.85 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.05-7.02 (m, 1H), 7.01 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).
【０２９８】
工程２：２−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェノキシ）アセチックアシッド
【化１３５】
2021512158.tif 000146
メチル  ２−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェノキシ）アセテート（１３．００ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（９．４５ｇ、２３６ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液を、５０℃で１８時間加熱し、その後、混合物を減圧下で濃縮して白色の粉末にし、水に溶解し、２ＮのＨＣｌを滴下することにより、生成物が溶液から析出した。白色の固体をろ別し、真空下で乾燥させて、２−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェノキシ）アセチックアシッド（１２ｇ、４６．０ｍｍｏｌ、収率９７％）を白色の粉末として得た。
LC-MS (ES+, 方法C): 2.24 min, m/z 262.81 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.36 (s, 1H).
【０２９９】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［［２−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェノキシ）アセチル］アミノ］ピロリジン−１−カルボキシレート
【化１３６】
2021512158.tif 000147
２−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェノキシ）アセチックアシッド（３．２ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．６８ｍＬ、６１．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を５分間撹拌し、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（５．５９ｇ、１４．７１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１時間撹拌し、その後、１−Ｂｏｃ−３−アミノピロリジン（２．６８ｍＬ、１４．７１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、オレンジ色の油状の固形物を得て、それをＥｔＯＡｃに溶解し、水、続いて食塩水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。有機物を減圧下で濃縮して、オレンジ色の固体を得た。さらに、ＥｔＯＡｃを３０〜５０％含む石油エーテルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［［２−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェノキシ）アセチル］アミノ］ピロリジン−１−カルボキシレート（３．７４ｇ、８．７１ｍｍｏｌ、収率７１％）を黄色の油として得て、これは真空下で泡を生じた。
LC-MS (ES+, 方法C): 3.02 min, m/z 430.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (s, 1H), 7.16 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.25 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.45 (td, J = 13.1, 12.0, 6.2 Hz, 1H), 3.31-3.22 (m, 2H), 3.07 (dd, J = 11.0, 5.0 Hz, 1H), 2.02 (dt, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.79 (s, 1H), 1.41 (s, 9H).
【０３００】
表７
【表１１】
2021512158.tif 000148
【０３０１】
中間体５６：２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド
【化１３７】
2021512158.tif 000149
【０３０２】
工程１：４−ブロモ−２−メトキシ−ベンゾイックアシッド
メチル  ４−ブロモ−２−メトキシベンゾエート（３．００ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウム（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物中で、４０℃で１８時間撹拌した。次いで、室温に冷却し、有機溶媒を真空で除去した。得られた溶液を撹拌し、ｐＨが約５になるまで濃ＨＣｌを滴下して加えた。これにより、白色の固体が析出し、これをろ過し、真空で乾燥させて、４−ブロモ−２−メトキシ−ベンゾイックアシッド（２．６９ｇ、１１．６４ｍｍｏｌ、収率９５％）を白色の固体として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A), 1.43 min, m/z 231.0, 233.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 12.85 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.34 (1H, d, J = 1.6Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.0Hz, 1.6Hz), 3.84 (3H, s).
【０３０３】
工程２：４−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド
プロピルホスホン酸無水物（１０．４ｍＬ、１７．４６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、室温で、トリフルオロエチルアミン（０．９３ｍＬ、１１．６４ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−メトキシ−ベンゾイックアシッド（２．６９ｇ、１１．６４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）の溶液に撹拌して加えた。反応物を６５℃に７２時間加熱し、次いで、室温に冷却し、溶媒を真空で除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃを０〜１００％含む石油エーテルの溶出液を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド（２．３０ｇ、７．３７ｍｍｏｌ、収率６３％）を白色の固体として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A), 1.73 min, m/z 312.0, 314.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 8.14-8.07 (1H, br s), 8.11 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.28 (1H, dd, J = 9.4Hz, 2.0Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.0Hz), 4.16 (2H, qd, J = 9.2Hz, 6.4Hz), 4.03 (3H, s).
【０３０４】
中間体５６：２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド
［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（４７１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、室温で、４−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド（１．８０ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．７６ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．７０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）の溶液に撹拌して加えた。反応物を脱気し、窒素でフラッシュし、８５℃で１時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、溶媒を真空で除去した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、得られた懸濁液をセライトでろ過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空で濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃを０〜１００％含む石油エーテルの溶出液で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド（１．９０ｇ、５．２９ｍｍｏｌ、収率９２％）を褐色の油として得て、これは放置により固化した。
UPLC-MS (ES+, 方法A), 1.89 min, m/z 360.3 [M+H]+. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 8.37-8.31 (1H, m), 8.22 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.43 (1H, s), 4.23-4.14 (2H, m), 4.06 (3H, s), 1.38 (12H, s).
【０３０５】
中間体５７：Ｎ−イソプロピル−２−［２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリノ］アセトアミド
【化１３８】
2021512158.tif 000150
２−（４−ブロモ−２−メトキシ−アニリノ）−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド（１１０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７９ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、およびビス（ピナコラート）ジボロン（１０４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１．４６ｍＬ）に懸濁した。次いで、懸濁液を窒素を使用して５分間脱気した後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をさらに５分間脱気した後、８０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトプラグを通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、酢酸エチルを０〜４０％含む石油エーテルで溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、Ｎ−イソプロピル−２−［２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリノ］アセトアミド（５８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率４５％）を黄色の油として得て、これは放置すると固化した。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.75 min, m/z 349.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.18-4.08 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 1.33 (s, 12H), 1.09 (d, J = 6.6 Hz, 6H). ２Ｈは交換可能。
【０３０６】
工程１：２−（４−ブロモ−２−メトキシ−アニリノ）−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド
【化１３９】
2021512158.tif 000151
２−クロロ−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（２０１ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のエタノール（１．７３ｍＬ）溶液に、４−ブロモ−ｏ−アニシジン（３００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６１５ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃに入れ、ＮａＯＨ（４．０Ｍ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、アセトニトリル（０．１％ギ酸添加）を３０〜５０％含む水（０．１％ギ酸添加）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製することにより、２−（４−ブロモ−２−メトキシ−アニリノ）−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド（１１０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、収率２５％）を白色の固体として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.65 min, m/z 301.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.98 (dd, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.47-6.41 (m, 1H), 6.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.18-4.08 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
【０３０７】
中間体５８：２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン
【化１４０】
2021512158.tif 000152
６−ブロモ−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン（２５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３９７ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３０６ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を、窒素のバブリングで脱気し、次いで、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（８５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、さらに１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を加えた。得られた混合物をさらに脱気し、９５℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトプラグを通してろ過した。溶媒をエバポレートして、粗製の、２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オンを褐色のガムとして得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.71 min, m/z 288.2 [M+H]+
【０３０８】
中間体５９：７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）クロマン−４−オン
【化１４１】
2021512158.tif 000153
中間体５８の方法に従い、７−ブロモクロマン−４−オン（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、およびビス（ピナコラート）ジボロン（１６７８ｍｇ、６．６１ｍｍｏｌ）から、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）クロマン−４−オン（４２２ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、収率７０％）、透明なガムとして得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.88 min, m/z 275.2 [M+H]+
【０３０９】
中間体６０：Ｎ−［２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロペンアミド
【化１４２】
2021512158.tif 000154
中間体５８の方法に従い、Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）プロパンアミド（２５５ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、およびビス（ピナコラート）ジボロン（２８１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）から、粗製の、Ｎ−［２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパンアミド（３０２ｍｇ、定量的収率と推定）を黄色の油として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.81 min, m/z 306.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.1 Hz), 3.92 (s, 3H), 2.49-2.38 (m, 2H), 1.34 (s, 12H), 1.31-1.24 (m, 3H)
【０３１０】
工程１：Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）プロパンアミド
【化１４３】
2021512158.tif 000155
４−ブロモ−ｏ−アニシジン（３００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．８６ｍＬ）溶液に、室温で、塩化プロピオニル（０．１３ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃを０〜４０％含む石油エーテルで溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）プロパンアミド（３０９ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、収率８１％）を黄色の油として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.64 min, m/z 258.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.72-7.62 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.42 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
【０３１１】
中間体６１：１−［２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−３−メチル−ウレア
【化１４４】
2021512158.tif 000156
中間体５８の方法に従い、１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−３−メチル−ウレア（１２７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、およびビス（ピナコラート）ジボロン（１３７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）から、１−［２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−３−メチル−ウレア（１５１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、収率１００％）を黄色からオレンジ色の油として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.62 min, m/z 307.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.25-7.24 (m, 1H), 6.91 (br s, 1H), 4.71-4.53 (br s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 1.34 (s, 12H)
【０３１２】
工程１：フェニル  Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）カルバメート
【化１４５】
2021512158.tif 000157
４−ブロモ−ｏ−アニシジン（３００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２．５５ｍＬ）溶液に、クロロギ酸フェニル（０．２ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）を、０℃で撹拌しながら加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、ろ過した。ろ液を真空で濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃを０〜４５％含む石油エーテルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することにより、フェニル  Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）カルバメート（４００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、収率８４％）をオフホワイトの固体として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.99 min, m/z 322.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.53 (br s, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.24-7.19 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H)
【０３１３】
工程２：１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−３−メチル−ウレア
【化１４６】
2021512158.tif 000158
フェニル  Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）カルバメート（４００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．９７ｍＬ）溶液に、メチルアミン溶液（２．０Ｍ、ＴＨＦ中）（０．６２ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３５℃で１０日間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃを２０〜１００％含む石油エーテルで溶出し、次いでＭｅＯＨを０〜１０％含むＤＣＭで溶出する、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−３−メチル−ウレア（１２７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、収率３９％）を得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.46 min, m/z 259.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.68-6.63 (m, 1H), 4.57-4.47 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.86 (d, J = 4.8 Hz, 3H).
【０３１４】
中間体６２および６３の一般的なルート
【化１４７】
2021512158.tif 000159
【０３１５】
工程１：エチル  ２−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）アセテート
【化１４８】
2021512158.tif 000160
６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（０．１８ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（２６５ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（３２６ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、１１０℃に加熱し、得られた黄色の懸濁液をこの温度で１時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、エチル  ２−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）アセテート（３８３ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、収量７４％）をオレンジ色の油として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A), 2.04 min, m/z 298.0 [M+H]+
【０３１６】
工程２：２−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド
【化１４９】
2021512158.tif 000161
２−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）アセテート（３６０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を、エタノール（３．５ｍＬ）と水（０．５０ｍＬ）に溶解した。カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（２０３ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で３０分間撹拌した。反応物を室温に冷却し、氷を加えることによりさらに冷却した。完全に溶解した混合物に、１ＭのＨＣｌ溶液を、沈殿物が現れるまで（〜ｐＨ２〜３）加えた。淡黄色オレンジ色の沈殿物をろ過し、氷冷水で洗浄した。固体は、ろ過によりオレンジ色のガムに変わった。これをＤＣＭでフィルターから洗い流した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液に直接、２−アミノプロパン（０．１ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）、次いで、プロピルホスホン酸無水物（０．３６ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０分間撹拌した。次に、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、黄色の粗油を得た。さらに、酢酸エチルを５〜９５％含む石油エーテルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、２−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド（２１４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、収率５７％）を無色の粉末として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A), 1.83 min, m/z 311.1 [M+H]+. 
【０３１７】
中間体６２：Ｎ−イソプロピル−２−［６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］アセトアミド
【化１５０】
2021512158.tif 000162
中間体５８の方法に従い、２−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、およびビス（ピナコラート）ジボロン（１０６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）から、Ｎ−イソプロピル−２−［６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］アセトアミド（１３９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、収率９７％）を透明なガムとして得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A), 1.91 min, m/z 359.4 [M+H]+
【０３１８】
上記と同様の方法で製造した化合物を以下の表８に示す。
表８
【表１２】
2021512158.tif 000163
【０３１９】
中間体６４：２−［２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
【化１５１】
2021512158.tif 000164
【０３２０】
工程１：４−ブロモ−２−メトキシ−１−［（Ｅ）−２−ニトロビニル］ベンゼン
【化１５２】
2021512158.tif 000165
ニトロメタン（４．１９ｍＬ）を、４−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（１４０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を含むフラスコに加えた。次いで、反応物を９０℃で９０分間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液とＤＣＭで分配した。水層をＤＣＭ（×３）で抽出した。有機抽出物を合わせて、疎水性のフリットでろ過し、溶媒を減圧下で除去して、粗製の、４−ブロモ−２−メトキシ−１−［（Ｅ）−２−ニトロビニル］ベンゼン（３３２ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、収率９２％）をオレンジ色の油として得て、これは次の工程にそのまま使用した。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.91 min, m/z 258 [M+H]+
【０３２１】
工程２：４−ブロモ−２−メトキシ−１−（２−ニトロエチル）ベンゼン
【化１５３】
2021512158.tif 000166
水素化ホウ素ナトリウム（５３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−２−メトキシ−１−［（Ｅ）−２−ニトロビニル］ベンゼン（３３２ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のメタノール（４．２９ｍＬ）溶液に加え、反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液で注意しながらクエンチし、水層をＤＣＭで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、疎水性のフリットでろ過し、すべての溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチルを０〜１５％含む石油エーテルで溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、４−ブロモ−２−メトキシ−１−（２−ニトロエチル）ベンゼン（９１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、収率２７％）を透明なガムとして得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.86 min. 質量イオンは検出されず。
【０３２２】
工程３：２−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）アセチックアシッド
【化１５４】
2021512158.tif 000167
亜硝酸ナトリウム（９０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−２−メトキシ−１−（２−ニトロエチル）ベンゼン（１３２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．２７ｍＬ）および氷酢酸（０．２９ｍＬ、５．０７ｍｍｏｌ））の溶液に加え、反応物を６０℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、２ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ１に酸性化した。この混合物を酢酸エチルと水で分配した。有機層を、水２回、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチルを０〜２５％含む石油エーテルで溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、２−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）アセチックアシッド（５１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率４１％）を黄色の油として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.53 min, m/z 245.0 [M+H]+
【０３２３】
工程４：２−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
【化１５５】
2021512158.tif 000168
少量のＤＭＦを、塩化オキサリル（０．０２ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）および２−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）アセチックアシッド（５１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０４ｍＬ）溶液に室温で加えた。その後、室温で１０分間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、２ＭのメチルアミンＴＨＦ溶液（０．２６ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を注意して加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、水とＤＣＭで分配した。水層をＤＣＭ（×３）で抽出した。抽出物を合わせて、疎水性のフリットでろ過し、揮発性物質をすべて減圧下で除去した。酢酸エチルを４０〜１００％含む石油エーテルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、２−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率１８％）を透明なガムとして得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A) 1.42 min, m/z 260.1 [M+H]+
【０３２４】
中間体６５：２−［２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
【化１５６】
2021512158.tif 000169
２−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド（２１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．５９ｍＬ）の懸濁液を、窒素下で５分間脱気した後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をさらに５分間脱気し、次いで、９０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのプラグでろ過し、プラグをＤＣＭで洗浄した。ろ液を収集し、水を加えた。水層をＤＣＭ（×３）で抽出した。有機抽出物を疎水性のフリットでろ過し、溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチルを０〜１００％含む石油エーテルで溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、２−［２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド（１６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率６５％）を透明なガムとして得た。
UPLC-MS (ES+, 方法B): 1.59 min, m/z 306.3 [M+H]+
【０３２５】
一般方法Ａ：
【化１５７】
2021512158.tif 000170
【０３２６】
本発明の化合物の製造方法を以下に示す。一般方法Ａを使用して、市販の酸塩化物または中間体１１、１３、１９、２０〜２３から同様の方法で製造できる化合物をさらに表９に示す。
【０３２７】
実施例１：Ｎ−［５−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−アミン二塩酸塩
【化１５８】
2021512158.tif 000171
Ｎ−［５−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン（１１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の塩酸（１．２５Ｍ、ＭｅＯＨ中、０．３８ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）溶液を、室温でＮ２下で４８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、Ｎ−［５−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−アミン二塩酸塩（１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、収率９９％）を白色の固体として得た。
LC-MS (ES+, 方法E): 5.84 min, m/z 307.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.69 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H).
【０３２８】
工程１：Ｎ−４−メトキシ−Ｎ−［（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−イル）カルバモチオイル］ベンズアミド
【化１５９】
2021512158.tif 000172
チオシアン酸カリウム（６４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＣＮ（３．０ｍＬ）溶液を撹拌し、Ｎ２下、室温で，４−メトキシベンゾイルクロリド（９０μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８５℃で３．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、減圧下でろ過した。１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（１３０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応物を室温でさらに２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、ＭｅＯＨを０〜８％含むＤＣＭで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製することにより、４−メトキシ−Ｎ−［（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−イル）カルバモチオイル］ベンズアミド（２５１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、収率１００％）を泡状のオレンジ色の固体として得た。
LC-MS (ES+, 方法C): 3.39 min, m/z 411.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 12.64 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.73 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 4.07-4.00 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.79-3.72 (m, 1H), 2.61-2.51 (m, 1H), 2.21-2.12 (m, 1H), 2.09 (dd, J = 13.3, 3.6 Hz, 1H), 1.84-1.62 (m, 3H).
【０３２９】
工程２：Ｎ−［５−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン
【化１６０】
2021512158.tif 000173
４−メトキシ−Ｎ−［（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−イル）カルバモチオイル］ベンズアミド（２４６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６．５ｍＬ）の溶液を攪拌して、Ｎ２下、室温で、ヒドラジン水和物（１４６μＬ、３．００ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６５℃で３．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、得られた沈殿物を減圧下でろ過により収集して、Ｎ−［５−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン（１１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、収率４７％）をオフホワイトの固体として得た。
LC-MS (ES+, 方法C): 2.63 min, m/z 391.1 [M+H]+.
【０３３０】
上記と同様の方法で製造した化合物を以下の表９に示す。
表９
【表１３】
2021512158.tif 000174
【０３３１】
表９（つづき）
【表１４】
2021512158.tif 000175
【０３３２】
一般方法Ｂ：
【化１６１】
2021512158.tif 000176
【０３３３】
本発明の化合物の製造方法を以下に示す。一般方法Ｂを使用して、市販のボロン酸、ボロン酸エステル、または中間体２５、２７〜３８、４０〜４２、４５〜５０を用いて、中間体１、２、１３、１４から同様の方法で製造できる化合物をさらに、表１０に示す。
【０３３４】
実施例１２：２−［２−フルオロ−４−［５−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェノキシ］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド
【化１６２】
2021512158.tif 000177
２−［２−フルオロ−４−［５−［（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−イル）アミノ］−２−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェノキシ］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の、５Ｎの塩化水素−イソプロパノール溶液（３．００ｍＬ、９．００ｍｍｏｌ）を、８０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、イオン交換カートリッジ（ＳＣＸ、１ＭのＮＨ３を含むＭｅＯＨで溶出）に通した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮを３０〜８０％含むＨ２Ｏ）により精製して、２−［２−フルオロ−４−［５−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェノキシ］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率２１％）をオフホワイトの固体として得た。
LC-MS (ES+, 方法E): 5.90 min, m/z 410 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 12.51 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.49-7.41 (m, 3H), 7.22 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.99-3.94 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
【０３３５】
工程１：Ｎ−［５−ブロモ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン
【化１６３】
2021512158.tif 000178
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（９９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）の溶液を撹拌して、０℃で、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、ＴＨＦ中、０．４６ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。溶液を０℃で３０分間撹拌した後、２−［（３，５−ジブロモ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メトキシ］エチル−トリメチルシラン（１２５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加えた。冷浴を取り外し、混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応物に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を注意して加えてクエンチし、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせて、乾燥させ（フェーズセパレーター）、濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃを３０〜８０％含む石油エーテルで溶出）で精製して、Ｎ−［５−ブロモ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン（１２３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、収率７１％）をオレンジ色の油として得た。
LC-MS (ES+, 方法C): 3.83 min, m/z 495.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.99 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.70 (dd, J = 9.5, 3.0 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.05-3.96 (m, 1H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.71-3.65 (m, 2H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.20-2.05 (m, 2H), 1.79-1.65 (m, 3H), 1.02-0.94 (m, 2H), 0.02 (s, 9H).
【０３３６】
工程２：２−［２−フルオロ−４−［５−［（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−イル）アミノ］−２−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェノキシ］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド
【化１６４】
2021512158.tif 000179
Ｎ−［５−ブロモ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン（７４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド（中間体２４）（５６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（６２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、バイアルに入れた。１，４−ジオキサン（１．２５ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）を加え、混合物を窒素で１０分間脱気した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を一度に加え、バイアルを密閉し、反応物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせて、乾燥させ（フェーズセパレーター）、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨを０〜５％含むＤＣＭで溶出）により精製して、２−［２−フルオロ−４−［５−［（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−イル）アミノ］−２−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェノキシ］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド（１０１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率９３％）を褐色の油状固体として得た。
LC-MS (ES+, 方法C): 3.80 min, m/z 624.3 [M+H]+
【０３３７】
上記と同様の方法で製造した化合物を表１０に示す。
表１０
【表１５】
2021512158.tif 000180
【０３３８】
表１０（つづき）
【表１６】
2021512158.tif 000181
【０３３９】
表１０（つづき）
【表１７】
2021512158.tif 000182
【０３４０】
表１０（つづき）
【表１８】
2021512158.tif 000183
【０３４１】
表１０（つづき）
【表１９】
2021512158.tif 000184
【０３４２】
表１０（つづき）
【表２０】
2021512158.tif 000185
【０３４３】
表１０（つづき）
【表２１】
2021512158.tif 000186
【０３４４】
一般方法Ｃ：
【化１６５】
2021512158.tif 000187
【０３４５】
本発明の化合物の製造方法を以下に示す。一般方法Ｃを使用して、市販のボロン酸、ボロン酸エステル、または中間体４３、４４、５１〜６５を用いて、中間体３〜９、１２〜１４、１７および１８から同様の方法で製造できる化合物をさらに、表１１に示す。
【０３４６】
実施例４３：４−［５−［（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−エチル−２−フルオロ−ベンズアミド
【化１６６】
2021512158.tif 000188
４−［５−［（４−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−エチル−２−フルオロ−ベンズアミド（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍＬ）およびＨＣｌ（４．０Ｍ、ジオキサン中）（６．０１ｍＬ、２４．０２ｍｍｏｌ）で溶解／懸濁した。反応物を２５℃で１８時間撹拌すると、白色の沈殿物を形成した。反応物を真空で濃縮し、水に溶解し、溶液をイオン交換クロマトグラフィー（ＳＣＸ、１ＭのＮＨ３を含むＭｅＯＨで溶出）により直接精製した。溶媒を真空で除去し、粘着性の残渣をＤＣＭに溶解し、白色の固体が直ちに沈殿した。固体をジエチルエーテルで溶解処理し、ろ過した。次に、固体を真空下で３日間乾燥させて、４−［５−［（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−エチル−２−フルオロ−ベンズアミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率６０％）を白色の固体として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法B): 3.19 min, m/z 414.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.42 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.32 (dt, J = 6.1, 3.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.74-7.53 (m, 5H), 3.82 (s, 3H), 3.27 (qd, J = 7.2, 5.5 Hz, 2H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【０３４７】
工程１：Ｎ−（５−ブロモ−２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン
【化１６７】
2021512158.tif 000189
４−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン（１４．４７ｇ、５７．５０ｍｍｏｌ）、および３，５−ジブロモ−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１３．８５ｇ、５７．５０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を撹拌し、Ｎ２下、−２０℃で、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（１．０Ｍ、ＴＨＦ中）（５７．５０ｍＬ、５７．５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で２０分間撹拌した。さらに、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（１．０Ｍ、ＴＨＦ中、２８．７５ｍＬ）を加え、反応物を２０分間撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出した。層を分離し、水層をさらにＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。固体の残渣をジエチルエーテルで溶解処理し、ろ過し、さらにジエチルエーテルで洗浄して、Ｎ−（５−ブロモ−２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン（１９．７５ｇ、４７．９７ｍｍｏｌ、収率８３％）を白色の固体として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 2.79 min, m/z 413.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (s, 1H), 8.15 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.9, 0.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.88 (dd, J = 9.5, 2.4 Hz, 1H), 3.94-3.86 (m, 1H), 3.79-3.73 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.46-2.33 (m, 1H), 2.11-1.95 (m, 2H), 1.83-1.54 (m, 3H).
【０３４８】
工程２：４−［５−［（４−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−エチル−２−フルオロ−ベンズアミド
【化１６８】
2021512158.tif 000190
Ｎ−エチル−２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（８３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−ブロモ−２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン（１１７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（８２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶解／懸濁した。反応混合物を窒素のバブリングで十分に脱気した。次いで、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（２３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、さらに脱気し、反応物を９０℃で４時間加熱した。反応物を真空で濃縮してシリカ上に移し、ＥｔＯＡｃを２５〜１００％含む石油エーテルで溶出する４ｇのシリカカラムで精製することにより、４−［５−［（４−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−エチル−２−フルオロ−ベンズアミド（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率６７％）を淡黄色の油として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.73 min, m/z 498.5 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.12 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 13.2, 1.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 9.1, 0.9 Hz, 1H), 6.77 (dt, J = 12.1, 5.4 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.70 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 4.02 (dq, J = 10.4, 2.5, 2.1 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.75 (ddd, J = 13.1, 8.5, 3.1 Hz, 1H), 3.52 (tt, J = 7.4, 5.8 Hz, 2H), 2.60-2.46 (m, 1H), 2.23-2.05 (m, 3H), 1.84-1.64 (m, 2H), 1.32-1.17 (m, 3H).
【０３４９】
上記と同様の方法で製造した化合物を表１１に示す。
表１１
【表２２】
2021512158.tif 000191
【０３５０】
表１１（つづき）
【表２３】
2021512158.tif 000192
【０３５１】
表１１（つづき）
【表２４】
2021512158.tif 000193
【０３５２】
表１１（つづき）
【表２５】
2021512158.tif 000194
【０３５３】
表１１（つづき）
【表２６】
2021512158.tif 000195
【０３５４】
表１１（つづき）
【表２７】
2021512158.tif 000196
【０３５５】
表１１（つづき）
【表２８】
2021512158.tif 000197
【０３５６】
表１１（つづき）
【表２９】
2021512158.tif 000198
【０３５７】
表１１（つづき）
【表３０】
2021512158.tif 000199
【０３５８】
表１１（つづき）
【表３１】
2021512158.tif 000200
【０３５９】
表１１（つづき）
【表３２】
2021512158.tif 000201
【０３６０】
表１１（つづき）
【表３３】
2021512158.tif 000202
【０３６１】
表１１（つづき）
【表３４】
2021512158.tif 000203
【０３６２】
表１１（つづき）
【表３５】
2021512158.tif 000204
【０３６３】
表１１（つづき）
【表３６】
2021512158.tif 000205
【０３６４】
表１１（つづき）
【表３７】
2021512158.tif 000206
【０３６５】
表１１（つづき）
【表３８】
2021512158.tif 000207
【０３６６】
表１１（つづき）
【表３９】
2021512158.tif 000208
【０３６７】
表１１（つづき）
【表４０】
2021512158.tif 000209
【０３６８】
一般方法Ｄ：
【化１６９】
2021512158.tif 000210
【０３６９】
本発明の化合物の製造方法を以下に示す。一般方法Ｄを使用して、中間体１、２および３９を用いて同様の方法で製造できる化合物をさらに、表１２に示す。
【０３７０】
実施例１５４：２−［４−［５−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェノキシ］−１−モルホリノエタノン
【化１７０】
2021512158.tif 000211
１−モルホリノ−２−［４−［２−テトラヒドロピラン−２−イル−５−［（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェノキシ］エタノン（４４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の塩酸（１．２５Ｍ、ＭｅＯＨ中、３．０ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）溶液を、Ｎ２下、室温で、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留の固体を分取ＨＰＬＣにより精製して、２−［４−［５−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェノキシ］−１−モルホリノ−エタノン（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率４５％）を白色の固体として得た。
LC-MS (ES+, 方法E): 5.22 min, m/z 420.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.36 (s, 1H), 12.80 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.63 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.50-3.44 (m, 4H).
【０３７１】
工程１：メチル２−［４−［２−テトラヒドロピラン−２−イル−５−［（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェノキシ］アセテート
【化１７１】
2021512158.tif 000212
Ｎ−（５−ブロモ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン（１３４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、［４−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）フェニル］ボロン酸（９５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１２４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を、バイアルに入れた。１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）および水（０．４０ｍＬ）を加え、溶液をＮ２で１０分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ錯体（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密封し、反応物を８０℃で１８時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせて、乾燥させ（フェーズセパレーター）、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃを３０〜６０％含む石油エーテルで溶出）で精製することにより、メチル  ２−［４−［２−テトラヒドロピラン−２−イル−５−［（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェノキシ］アセテート（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率５０％）を黄色の泡状の固体として得た。
LC-MS (ES+, 方法C): 3.37 min, m/z 533.2 [M+H]+
【０３７２】
工程２：２−［４−［２−テトラヒドロピラン−２−イル−５−［（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェノキシ］アセチックアシッド
【化１７２】
2021512158.tif 000213
メチル  ２−［４−［２−テトラヒドロピラン−２−イル−５−［（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェノキシ］アセテート（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、および水酸化カリウム（２５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の、メタノール（２．４ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）の溶液を、Ｎ２下、室温で、一晩撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、残存する水性混合物に、５％のＫＨＳＯ４水溶液を添加してｐＨ＝４に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせて、食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（フェーズセパレーター）、濃縮した。粗製の物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨを５〜２０％含むＤＣＭで溶出）で精製することにより、２−［４−［２−テトラヒドロピラン−２−イル−５−［（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェノキシ］アセチックアシッド（７１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率９１％）を白色の固体として得た。
LC-MS (ES+, 方法C): 2.85 min, m/z 519.3 [M+H]+.
【０３７３】
工程３：１−モルホリノ−２−［４−［２−［テトラヒドロピラン−２−イル−５−［（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェノキシ］エタノン
【化１７３】
2021512158.tif 000214
２−［４−［２−テトラヒドロピラン−２−イル−５−［（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェノキシ］アセチックアシッド（７１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（６８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液を撹拌し、Ｎ２下、室温で、ＤＩＰＥＡ（４８μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１８μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に入れ、５％のＫＨＳＯ４水溶液（２×１０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機物を乾燥させ（フェーズセパレーター）、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨを０〜１０％含むＤＣＭで溶出）により精製することにより、１−モルホリノ−２−［４−［２−テトラヒドロピラン−２−イル−５−［（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェノキシ］エタノン（４４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率５５％）を黄色の油状固体として得た。
LC-MS (ES+, 方法C): 2.88 min, m/z 588.3 [M+H]+
【０３７４】
上記と同様の方法で製造した化合物を表１２に示す。
表１２
【表４１】
2021512158.tif 000215
【０３７５】
表１２（つづき）
【表４２】
2021512158.tif 000216
【０３７６】
表１２（つづき）
【表４３】
2021512158.tif 000217
【０３７７】
一般方法Ｅ：
【化１７４】
2021512158.tif 000218
【０３７８】
本発明の化合物の製造方法を以下に示す。一般方法Ｅを使用して、市販のボロン酸、ボロン酸エステルを用いて、中間体４、１２、１３、１５および１６から同様の方法で製造できる化合物をさらに、表１３に示す。
【０３７９】
実施例１６６：４−［５−［（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
【化１７５】
2021512158.tif 000219
塩化水素（４．０Ｍ、１，４−ジオキサン中）（２．４９ｍＬ、９．９４ｍｍｏｌ）を、４−［５−［（４−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に撹拌して２５℃でゆっくり加えた。反応物を周囲温度で１８時間撹拌した。淡黄色の溶液を減圧下で濃縮し、粗残渣をイオン交換クロマトグラフィー（ＳＣＸ、１ＭのＮＨ３を含むＭｅＯＨで溶出）により直接精製した。溶液を真空で濃縮してシリカ上に置き、生成物を、ＥｔＯＡｃを３０〜１００％含む石油エーテルで溶出するカラム４ｇでのシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。透明の生成物画分を真空で濃縮し、ジエチルエーテル／石油エーテルで溶解処理し、ろ過し、乾燥して、４−［５−［（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド（４７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率７０％）をオフホワイトの固体として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法B): 3.18 min, m/z 410.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.42 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.92-7.82 (m, 4H), 7.63-7.53 (m, 2H), 4.16-4.03 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
【０３８０】
工程１：エチル  ４−［５−［（４−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンゾエート
【化１７６】
2021512158.tif 000220
炭酸カリウム（７０５ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）、エチル  ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（８０５ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、およびＮ−（５−ブロモ−２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン（実施例４３、工程１に記載）（１．００ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および水（４ｍＬ）に溶解／懸濁した。反応混合物を窒素のバブリングで十分に脱気した。次いで、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１９８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、さらに脱気し、反応物を１００℃で３時間加熱した。層を分離し、有機物を真空で濃縮してシリカ上に置き、ＥｔＯＡｃを２０〜６０％含む石油エーテルで溶出する８０ｇのシリカカラムで精製することにより、エチル  ４−［５−［（４−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンゾエート（１．０６ｇ、２．１９ｍｍｏｌ、９０％）を白色の固体として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.98 min, m/z 481.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.19-8.02 (m, 5H), 7.60 (dd, J = 9.0, 1.0 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.72 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.08-3.99 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.82-3.70 (m, 1H), 2.61-2.48 (m, 1H), 2.21-2.06 (m, 2H), 1.88-1.63 (m, 3H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【０３８１】
工程２：４−［５−［（４−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンゾイックアシッド
【化１７７】
2021512158.tif 000221
水酸化ナトリウム（６．５７ｍＬ、１３．１４ｍｍｏｌ）を、２５℃で、エチル  ４−［５−［（４−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンゾエート（７９０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の懸濁液に撹拌して加えた。反応物が黄色に変わり、固体が溶解した。反応物を２５℃で１８時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、次いで、水でスラリー化した。次に、２．０ＭのＨＣｌを添加してｐＨを２に調整すると、溶液から固体が沈殿した。固体をＥｔＯＡｃで２回抽出した。次に、有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で除去して、４−［５−［（４−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンゾイックアシッド（４７０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、収率６２％）を黄色の固体として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.65 min, m/z 453.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.16 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.00-7.90 (m, 4H), 7.76 (dd, J = 8.9, 0.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.89 (dd, J = 9.6, 2.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (ddd, J = 11.4, 8.1, 6.0 Hz, 1H), 2.49-2.34 (m, 1H), 2.02 (d, J = 15.8 Hz, 2H), 1.76 (s, 1H), 1.60 (dq, J = 8.1, 4.3, 3.7 Hz, 2H).
【０３８２】
工程３：４−［５−［（４−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
【化１７８】
2021512158.tif 000222
４−［５−［（４−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンゾイックアシッド（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）、および２−アミノプロパン（０．０３ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を撹拌して、プロピルホスホン酸無水物５０重量％の酢酸エチル（０．１６ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）液を加え、溶液を１６時間撹拌した。黄色の溶液を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃを３０〜１００％含む石油エーテルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製することにより、４−［５−［（４−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−イソプロピルベンズアミド（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率８７％）をオフホワイトの固体として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.71 min, m/z 494.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.17-8.09 (m, 2H), 8.05 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.85-7.77 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 9.2, 0.9 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 4.38-4.23 (m, 1H), 4.08-3.99 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.83-3.70 (m, 1H), 2.54 (tdd, J = 13.2, 9.9, 3.9 Hz, 1H), 2.23-2.02 (m, 2H), 1.89-1.66 (m, 3H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 6H)
【０３８３】
上記と同様の方法で製造した化合物を表１３に示す。
表１３
【表４４】
2021512158.tif 000223
【０３８４】
表１３（つづき）
【表４５】
2021512158.tif 000224
【０３８５】
表１３（つづき）
【表４６】
2021512158.tif 000225
【０３８６】
表１３（つづき）
【表４７】
2021512158.tif 000226
【０３８７】
表１３（つづき）
【表４８】
2021512158.tif 000227
【０３８８】
表１３（つづき）
【表４９】
2021512158.tif 000228
【０３８９】
一般方法Ｆ：
【化１７９】
2021512158.tif 000229
【０３９０】
本発明の化合物の製造方法を以下に示す。一般方法Ｂを使用して、市販のボロン酸、ボロン酸エステルを用いて、中間体３および１４から同様の方法で製造できる化合物をさらに、表１４に示す。
【０３９１】
実施例１９３：４−［５−［（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−イソプロピル−２−メトキシ−ベンズアミド
【化１８０】
2021512158.tif 000230
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）、２−アミノプロパン（０．０１ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）、および４−［５−［（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メトキシベンゾイックアシッド（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液を攪拌して、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（６３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２５℃で１６時間撹拌した。得られた褐色の溶液を、ＳＣＸイオン交換カートリッジにかけ、メタノールで洗浄した。次いで、生成物を、１．０ＭのＭｅＯＨ／ＮＨ３で溶出した。溶液を真空で濃縮し、得られたガムを、ＭｅＯＨを１〜１０％含むＤＣＭで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を真空で濃縮乾固して、４−［５−［（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−イソプロピル−２−メトキシ−ベンズアミド（３６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率５３％）を白色の固体として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法B): 3.40 min, m/z 440.4 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.40 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.61-7.53 (m, 2H), 7.52-7.46 (m, 2H), 4.10-4.01 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
【０３９２】
工程１：４−［５−［（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メトキシ−ベンゾイックアシッド
【化１８１】
2021512158.tif 000231
４−［５−［（４−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メトキシ−ベンゾイックアシッド（１．１６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に懸濁し、ＨＣｌ（４．０Ｍ、ジオキサン中）（６．０１ｍＬ、２４．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２５℃で２１時間撹拌し、ピンク色の沈殿物を形成した。反応物を真空で部分的に濃縮し、ジエチルエーテルで希釈し、ろ過し、固体をさらにジエチルエーテルで洗浄した。次に、固体を乾燥させて、４−［５−［（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メトキシ−ベンゾイックアシッド（９４０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、収率９５％）を淡いピンク色の固体としてを得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.33 min, m/z 399.3 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + 3 drops CD3CO2D) δ 8.15 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65-7.49 (m, 3H), 7.47 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H)
【０３９３】
工程２：４−［５−［（４−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メトキシ−ベンゾイックアシッド
【化１８２】
2021512158.tif 000232
水酸化ナトリウム（４．８３ｍＬ、９．６６ｍｍｏｌ）を、２５℃で、メチル  ４−［５−［（４−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メトキシ−ベンゾエート（１．２ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）およびメタノール（６ｍＬ）の懸濁液に撹拌して加えた。反応物を３時間撹拌し、真空で濃縮し、１０ｍｌの水に溶解した。次いで、２．０ＭのＨＣｌを添加することによりｐＨを４に調整すると、固体が溶液から沈殿した。固体をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。次に、有機物を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空で除去して、４−［５−［（４−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メトキシ−ベンゾイックアシッド（１．１６ｇ、２．３８ｍｍｏｌ、収率９８％）を淡いピンク色の固体として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.63 min, m/z 483.4 [M+H]+
【０３９４】
工程３：メチル  ４−［５−［（４−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メトキシ−ベンゾエート
【化１８３】
2021512158.tif 000233
メチル  ２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（７８０．６ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−ブロモ−２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン（１．０ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（７０５．０２ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および水（４ｍＬ）に懸濁した。反応混合物を、窒素のバブリングより、十分に脱気した。次いで、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体（１９８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、さらに脱気し、反応物を９０℃に１８時間加熱した。反応物を真空で濃縮した。さらに、ＥｔＯＡｃを３０〜１００％含む石油エーテルで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製することにより、メチル  ４−［５−［（４−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メトキシ−ベンゾエート（８００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、収率６６％）をオフホワイトの固体として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.80 min, m/z 497.4 [M+H]+
【０３９５】
上記と同様の方法で製造した化合物を表１４に示す。
表１４
【表５０】
2021512158.tif 000234
【０３９６】
表１４（つづき）
【表５１】
2021512158.tif 000235
【０３９７】
表１４（つづき）
【表５２】
2021512158.tif 000236
【０３９８】
一般方法Ｇ：
【化１８４】
2021512158.tif 000237
【０３９９】
本発明の化合物の製造方法を以下に示す。一般方法Ｂを使用して、市販のボロン酸、ボロン酸エステル、または中間体１５から同様の方法で製造できる化合物をさらに、表１５に示す。
【０４００】
実施例２０４：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−［５−［（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メトキシ−フェノキシ］アセトアミド
【化１８５】
2021512158.tif 000238
２−［４−［５−［（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メトキシ−フェノキシ］アセチックアシッド二塩酸塩（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ｔブチルアミン（０．０２ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を撹拌し、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１６時間撹拌した。得られた褐色の溶液をＳＣＸイオン交換カートリッジにかけ、メタノールで洗浄した。次いで、生成物を１．０ＭのＭｅＯＨ／ＮＨ３で溶出した。溶液を真空で濃縮し、残渣をＤＣＭ／ジエチルエーテルで溶解処理して、淡いピンク色の固体を得て、これをろ過し、ジエチルエーテルでさらに洗浄し、乾燥して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−［５−［（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メトキシ−フェノキシ］アセトアミド（５２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率４９％）を淡いピンク色の固体として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法B): 3.53 min, m/z 484.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.37 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.16-8.06 (m, 1H), 7.66-7.50 (m, 2H), 7.45-7.33 (m, 3H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
【０４０１】
工程１：２−［４−［５−［（４−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メトキシ−フェノキシ］アセチックアシッド
【化１８６】
2021512158.tif 000239
メチル  ２−［２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］アセテート（６．５７ｇ、２０．４０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−ブロモ−２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン（実施例４３の工程１に記載）（６．００ｇ、１４．５７ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（４．２３ｇ、３０．６１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に懸濁した。反応混合物を、窒素のバブリングで十分に脱気した。次いで、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１．１９ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加え、さらに脱気し、反応物を８０℃で１８時間加熱した。反応物を真空で濃縮した。残渣を、ＮＨ２イオン交換カラムにより精製し、ＭｅＯＨ、次いで２．０Ｍのギ酸を含むＭｅＯＨで溶出して、残渣を得て、次いで、これをジエチルエーテルで溶解処理して、２−［４−［５−［（４−クロロ−１−テトラヒドロピラン）−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メトキシ−フェノキシ］アセチックアシッド；ホルミックアシッド（３．７２ｇ、６．６５ｍｍｏｌ、収率４６％）を淡褐色の固体としてを得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.58 min, m/z 513.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.17-8.11 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 9.0, 0.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.44-7.32 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.87 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.90 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.76-3.72 (m, 1H), 2.48-2.33 (m, 1H), 2.09-1.96 (m, 2H), 1.83-1.55 (m, 3H).
【０４０２】
工程２：２−［４−［５−［（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メトキシ−フェノキシ］アセチックアシッド二塩酸塩
【化１８７】
2021512158.tif 000240
塩化水素（４．０Ｍ、ジオキサン中）（３２．３６ｍＬ、１２９．４５ｍｍｏｌ）を、２５℃で、２−［４−［５−［（４−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メトキシ−フェノキシ］アセチックアシッド（３．３２ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）の懸濁液に撹拌してゆっくり加えた。反応物を室温で６時間撹拌した。反応物をジエチルエーテルで希釈し、ろ過した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、２−［４−［５−［（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メトキシ−フェノキシ］アセチックアシッド二塩酸塩（３．２０ｇ、６．３８ｍｍｏｌ、収率９８％）を淡褐色の固体として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.28 min, m/z 429.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H), 8.17 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.65-7.55 (m, 2H), 7.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (s, 3H). ２Ｈ交換可。
【０４０３】
上記と同様の方法で製造した化合物を、表１５、中間体に示す。
表１５
【表５３】
2021512158.tif 000241
【０４０４】
表１５（つづき）
【表５４】
2021512158.tif 000242
【０４０５】
表１５（つづき）
【表５５】
2021512158.tif 000243
【０４０６】
表１５（つづき）
【表５６】
2021512158.tif 000244
【０４０７】
一般方法Ｈ：
【化１８８】
2021512158.tif 000245
【０４０８】
本発明の化合物の製造方法を以下に示す。一般方法Ｈを使用して、市販のスルホニルまたは酸塩化物を用いて同様の方法で製造できる化合物をさらに、表１６に示す。
【０４０９】
実施例２２０：Ｎ−［２−［４−［５−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェノキシ］エチル］メタンスルホンアミド
【化１８９】
2021512158.tif 000246
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［５−［４−［２−（メタンスルホンアミド）エトキシ］フェニル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−イル）カルバメート（６５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の塩酸（４Ｍ、ジオキサン中、４．０ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）およびＩＰＡ（２ｍＬ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−［２−［４−［５−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェノキシ］エチル］メタンスルホンアミド（１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率３６％）を白色の固体として得た。
LC-MS (ES+, 方法E): 5.43 min, m/z 414.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.39 (br s, 1H), 12.80 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.42 (s, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H).
【０４１０】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（５−ブロモ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−イル）カルバメート
【化１９０】
2021512158.tif 000247
Ｎ−（５−ブロモ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン（５００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２．５ｍＬ）溶液を攪拌して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７３２ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、層を分離し、水性部分をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせて、乾燥させ（フェーズセパレーター）、真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃを１０〜６０％含む石油エーテルで溶出）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（５−ブロモ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール）−３−イル）−Ｎ−（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−イル）カルバメート（６０７ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、収率９９％）を黄色の泡状物として得た。
LC-MS (ES+, 方法C): 3.78 min, m/z 549.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.99 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.58 (dq, J = 9.0, 1.0 Hz, 1H), 7.42 (dt, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 5.42 (ddd, J = 9.0, 3.0, 1.5 Hz, 1H), 4.08-3.95 (m, 2H), 3.77-3.60 (m, 2H), 2.52 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.13 (m, 2H), 2.07 (m, 1H), 1.94 (m1H), 1.77-1.61 (m, 6H), 1.45 (s, 9H).
【０４１１】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−１−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−イル）カルバメート
【化１９１】
2021512158.tif 000248
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（５−ブロモ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−イル）カルバメート（５６５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２８５ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、および４−ヒドロキシベンゼンボロン酸（２３１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を、バイアルにを入れた。１，４−ジオキサン（８ｍＬ）および水（１．６ｍＬ）を加え、混合物をＮ２で１０分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ錯体（８４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を一度に加え、バイアルを密封し、反応物を８０℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈し、セライトでろ過した。層を分離し、水性部分をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせて、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（フェーズセパレーター）、真空で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃを０〜６０％含む石油エーテルで溶出）で精製することにより、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−１−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−イル）カルバメート（４２６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、収率７４％）を白色の泡状物として得た。
LC-MS (ES+, 方法C): 3.41 min, m/z 561.1 [M+H]+
【０４１２】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［５−［４−［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エトキシ］フェニル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−イル）カルバメート
【化１９２】
2021512158.tif 000249
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−１−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−イル）カルバメート（４２６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２１０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を撹拌して、ベンジル（２−ブロモエチル）カルバメート（３９２ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。さらに当量のベンジル（２−ブロモエチル）カルバメート（１９０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃でさらに４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で分配し、層を分離し、水性部分をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で逆抽出した。有機物を合わせて、乾燥させ（フェーズセパレーター）、真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃを１０〜６０％含む石油エーテルで溶出）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［５−［４−［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エトキシ］フェニル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−イル）カルバメート（４２３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、収率７５％）を白色の泡状物として得た。
LC-MS (ES+, 方法C): 4.05 min, m/z 738.3 [M+H]+
【０４１３】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［５−［４−（２−アミノエトキシ）フェニル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−イル）カルバメート
【化１９３】
2021512158.tif 000250
パラジウム炭素（１０重量％、４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（０．２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）のスラリーを、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［５−［４−［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エトキシ］フェニル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−イル）カルバメート（３９９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）の溶液に撹拌して加えた。反応物を、Ｈ２雰囲気下、室温で、一晩撹拌した。混合物をセライトでろ過し（ＥｔＯＡｃで溶出）、ろ液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［５−［４−（２−アミノエトキシ）フェニル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−イル）カルバメート（２７３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、収率７５％）を黄色のガラス状固体として得た。
LC-MS (ES+, 方法C): 2.42 min, m/z 604.1 [M+H]+
【０４１４】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［５−［４−［２−（メタンスルホンアミド）エトキシ］フェニル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−イル）カルバメート
【化１９４】
2021512158.tif 000251
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［５−［４−（２−アミノエトキシ）フェニル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−イル）カルバメート（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５５μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を撹拌し、メタンスルホニルクロリド（２０μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、層を分離し、水性部分をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせて、乾燥させ（フェーズセパレーター）、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃを４０〜９０％含む石油エーテルで溶出）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［５−［４−［２−（メタンスルホンアミド）エトキシ］フェニル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−イル）カルバメート（６５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率７２％）を白色のガラス状固体として得た。
LC-MS (ES+, 方法C): 3.44 min, m/z 682.0 [M+H]+
【０４１５】
上記と同様の方法で製造した化合物を以下の表１６、中間体に示す。
表１６
【表５７】
2021512158.tif 000252
【０４１６】
一般方法Ｉ：
【化１９５】
2021512158.tif 000253
【０４１７】
本発明の化合物の製造方法を以下に示す。一般方法Ｉを使用して、同様の方法で製造できる化合物をさらに、表１７に示す。
【０４１８】
実施例２２４：１−［２−［４−［５−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェノキシ］エチル］−３−イソプロピル−ウレア二塩酸塩
【化１９６】
2021512158.tif 000254
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［５−［４−［２−（イソプロピルカルバモイルアミノ）エトキシ］フェニル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−イル）カルバメート（５５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の、４Ｍの塩酸を含むジオキサン（４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）およびＩＰＡ（２ｍＬ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテルで溶解処理して、１−［２−［４−［５−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェノキシ］エチル］−３−イソプロピル−ウレア二塩酸塩（３８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率９６％）を白色の固体として得た。
LC-MS (ES+, 方法E): 5.64 min, m/z 421.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.70 (s, 1H), 8.04 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.97-7.92 (m, 2H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.14-7.09 (m, 2H), 4.02 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.67 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 3.38 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.02 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
【０４１９】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［５−［４−［２−［イソプロピルカルバモイルアミノ）エトキシ］フェニル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−イル）カルバメート
【化１９７】
2021512158.tif 000255
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［５−［４−（２−アミノエトキシ）フェニル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−イル）カルバメート（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を撹拌し、１，１’−カルボニルジイミダゾール（４３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。２−アミノプロパン（４６μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）で分配した。層を分離し、水性部分をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせて、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（フェーズセパレーター）、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃを５０〜９０％含む石油エーテルで溶出）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［５−［４−［２−（イソプロピルカルバモイルアミノ）エトキシ］フェニル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−イル）カルバメート（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率５５％）をガム状固体として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.97 min, m/z 689.6 [M+H]+.
【０４２０】
上記と同様の方法で製造した化合物を表１７に示す。
表１７
【表５８】
2021512158.tif 000256
【０４２１】
実施例２２６：１−［４−［５−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェノキシ］−Ｎ−イソプロピル−メタンスルホンアミド
【化１９８】
2021512158.tif 000257
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［５−［４−（イソプロピルスルファモイルメトキシ）フェニル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−イル）カルバメート（８５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、塩化水素−１，４−ジオキサン溶液−４Ｍ（３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）およびＩＰＡ（２ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去した。粗残渣を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮを３０〜８０％含むＨ２Ｏ）により精製して、１−［４−［５−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェノキシ］−Ｎ−イソプロピル−メタンスルホンアミド（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率２３％）を白色の固体として得た。
LC-MS (ES+, 方法E): 6.11 min, m/z 428.00 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.50 (br s, 1H), 12.81 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.09 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.96-7.91 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.42 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 7.28-7.21 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.53 (m, J = 6.6 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
【０４２２】
工程１：１−クロロ−Ｎ−イソプロピル−メタンスルホンアミド
【化１９９】
2021512158.tif 000258
クロロメシルクロリド（０．１２ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）のエーテル（４ｍＬ）溶液を、０℃で、２−アミノプロパン（０．１２ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（０．１６ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）のエーテル（２ｍＬ）溶液に撹拌して加え、反応混合物を、０℃で５時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および１ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせて、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（フェーズセパレーター）、濃縮して、１−クロロ−Ｎ−イソプロピル−メタンスルホンアミド（１３６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、収率５８％）を黄色の油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.48 (s, 2H), 4.45 (s, 1H), 3.75-3.63 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
【０４２３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［５−［４−（イソプロピルスルファモイルメトキシ）フェニル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−イル）カルバメート
【化２００】
2021512158.tif 000259
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−１−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−イル）カルバメート（１１９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１−クロロ−Ｎ−イソプロピル−メタンスルホンアミド（０．０２ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）液の混合物を、週末にわたって６０℃で加熱した。ヨウ化カリウム（７１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、および１−クロロ−Ｎ−イソプロピル−メタンスルホンアミド（０．０２ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で７日撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）で分配した。層を分離し、水性部分をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせて、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（フェーズセパレーター）、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃを４５〜５５％含む石油エーテルで溶出）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［５−［４−（イソプロピルスルファモイルメトキシ）フェニル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−イル）カルバメート（８５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率３２％）を透明なガラス状の固体として得た。
LC-MS (ES+, 方法C): 3.76 min, m/z 696.32 [M+H]+
【０４２４】
実施例２２７：Ｎ−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−２−［４−［５−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メトキシ−フェノキシ］アセトアミド
【化２０１】
2021512158.tif 000260
Ｎ−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−２−［２−メトキシ−４−［２−テトラヒドロピラン−２−イル−５−［（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェノキシ］アセトアミド（２８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液を撹拌して、窒素下、室温で、トリフルオロ酢酸（６６μＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２５℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮを３０〜８０％含むＨ２Ｏ）で精製して、Ｎ−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−２−［２−メトキシ−４−［２−テトラヒドロピラン−２−イル−５−［（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェノキシ］アセトアミド（２８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をオフホワイトの固体として得た。
LC-MS (ES+, 方法E): 5.02 min, m/z 477.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 353K): δ 13.25 (s, 1H), 12.55 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.37 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.06-7.95 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.59-4.49 (m, 3H), 4.41-3.94 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.84 (s, 1H), 1.76 (s, 3H).
【０４２５】
工程１：ベンジル  ３−［［２−［２−メトキシ−４−［２−テトラヒドロピラン−２−イル−５−［（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェノキシ］アセチル］アミノ］アゼチジン−１−カルボキシレート
【化２０２】
2021512158.tif 000261
２−［２−メトキシ−４−［２−テトラヒドロピラン−２−イル−５−［（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェノキシ］アセチックアシッド（３０２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（２７２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液を撹拌し、窒素下、室温で、ベンジル  ３−アミノ−１−アゼチジンカルボキシレート（２０６μＬ、０．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８７μＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２５℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に入れ、５％ＫＨＳＯ４（２×１０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機物を乾燥させ（フェーズセパレーター）、濃縮した。粗製の物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃを５０〜１００％含む石油エーテルで溶出）で精製して、ベンジル  ３−［［２−［２−メトキシ−４−［２−テトラヒドロピラン−２−イル−５−［（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェノキシ］アセチル］アミノ］アゼチジン−１−カルボキシレート（２１４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、収率５３％）を油状固体として得た。
LC-MS (ES+, 方法C): 3.38 min, m/z 737.3 [M+H]+
【０４２６】
工程２：Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２−［２−メトキシ−４−［２−テトラヒドロピラン−２−イル−５−［（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェノキシ］アセトアミド
【化２０３】
2021512158.tif 000262
ベンジル  ３−［［２−［２−メトキシ−４−［２−テトラヒドロピラン−２−イル−５−［（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェノキシ］アセチル］アミノ］アゼチジン−１−カルボキシレート（２１４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、および１０重量％パラジウム炭素乾燥粉末（２１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）懸濁液を、水素雰囲気下で一晩撹拌した。さらに１０重量％パラジウム炭素粉末（２１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を水素下でさらに４８時間撹拌した。さらに１０重量％パラジウム炭素粉末（２１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を水素下で２４時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し（ＭｅＯＨで溶出）、ろ液を濃縮して、Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２−［２−メトキシ−４−［２−テトラヒドロピラン−２−イル−５−［（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェノキシ］アセトアミド（５２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率３０％）を得た。
LC-MS (ES+, 方法D): 3.68 min, m/z 603.0 [M+H]+
【０４２７】
工程３：Ｎ−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−２−［２−メトキシ−４−［２−テトラヒドロピラン−２−イル−５−［（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−イル）アミノ］］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェノキシ］アセトアミド
【化２０４】
2021512158.tif 000263
Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２−［２−メトキシ−４−［２−テトラヒドロピラン−２−イル−５−［（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェノキシ］アセトアミド（５２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３６．０９μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液を撹拌して、０℃で、塩化アセチル（９．２μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。冷浴を取り外し、反応物を室温で３時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機物を乾燥させ（フェーズセパレーター）、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃを５０〜１００％含む石油エーテルで溶出）で精製して、Ｎ−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−２−［２−メトキシ−４−［２−テトラヒドロピラン−２−イル−５−［（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェノキシ］アセトアミド（２８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率５０％）をオフホワイトの油状固体として得た。
LC-MS (ES+, 方法C): 2.47 min, m/z 645.7 [M+H]+
【０４２８】
実施例２２８：Ｎ−［５−［４−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メトキシ］フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−アミン
実施例２２９：Ｎ−［５−［４−［［３−（エチルアミノ）オキセタン−３−イル］メトキシ］フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−アミン
【化２０５】
2021512158.tif 000264
【０４２９】
Ｎ−［５−［４−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メトキシ］フェニル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、およびＮ−［５−［４−［［３−（エチルアミノ）オキセタン−３−イル］メトキシ］フェニル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン（５９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）溶液を撹拌し、窒素下、室温で、トリフルオロ酢酸（１５７．５μＬ、２．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２５℃で一晩撹拌した。混合物をイオン交換クロマトグラフィー（ＳＣＸ、１ＭのＮＨ３を含むＭｅＯＨで溶出）および分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮを２０〜５０％含むＨ２Ｏ）で精製して、Ｎ−［５−［４−［［３−（エチルアミノ）オキセタン−３−イル］メトキシ］フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（１０．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率２０％）を白色の固体として、および、Ｎ−［５−［４−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メトキシ］フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（１９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率４４％）をオフホワイトの固体として、得た。
実施例２２８： LC-MS (ES+, 方法E): 4.25 min, m/z 378.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.22 (s, 1H), 12.81 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.42 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.48 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.39 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 2.27 (s, 2H).
実施例２２９： LC-MS (ES+, 方法E): 4.44 min, m/z 405.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.80 (s, 2H), 9.17 (s, 1H), 8.11 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.91 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.43 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.21 (s, 2H), 2.66-2.59 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【０４３０】
工程１：ベンジル  Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル］カルバメート
【化２０６】
2021512158.tif 000265
（３−アミノ−３−オキセタニル）メタノール（１０３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．５ｍＬ）の溶液を撹拌して、重炭酸ナトリウム（２５２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の水（４．５ｍＬ）溶液を加えた。クロロギ酸ベンジル（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、二相となった混合物を２５℃で一晩激しく撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせて、乾燥させ（フェーズセパレーター）、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃを５０〜１００％含む石油エーテルで溶出）で精製して、ベンジル  Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル］カルバメート（１８２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、収率７７％）を無色の油状固体として得た。
LC-MS (ES+, 方法C): 1.74 min, m/z 260.0 [M+Na]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.41-7.30 (m, 5H), 5.34 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.71 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 2.48 (s, 1H).
【０４３１】
工程２：［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）オキセタン−３−イル］メチルメタンスルホネート
【化２０７】
2021512158.tif 000266
ベンジル  Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル］カルバメート（１７１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３０１μＬ、２．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液を撹拌して、窒素下、０℃で、メタンスルホニルクロリド（８４μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。冷浴を取り外し、反応物を２５℃で１．５時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせて、食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（フェーズセパレーター）、濃縮して、［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）オキセタン−３−イル］メチルメタンスルホネート（２２７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。
LC-MS (ES+, 方法C): 2.32 min, m/z 316.1 [M+H]+
【０４３２】
工程３：ベンジル  Ｎ−［３−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］オキセタン−３−イル］カルバメート
【化２０８】
2021512158.tif 000267
４−ブロモフェノール（９６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）オキセタン−３−イル］メチルメタンスルホネート（２２７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２３０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５．５ｍＬ）の懸濁液を、窒素下、８０℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で分配した。層を分離し、水性部分をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせて、水（２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（フェーズセパレーター）、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃを３０〜５０％含む石油エーテルで溶出）で精製して、ベンジル  Ｎ−［３−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］オキセタン−３−イル］カルバメート（１９３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、収率８９％）を白色の固体として得た。
LC-MS (ES+, 方法D): 6.02 min, m/z 392.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.41-7.29 (m, 7H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.33 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.83 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.61 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.34 (s, 2H).
【０４３３】
工程４：ベンジル  Ｎ−［３−［［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］メチル］オキセタン−３−イル］カルバメート
【化２０９】
2021512158.tif 000268
ベンジル  Ｎ−［３−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］オキセタン−３−イル］カルバメート（１９３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２５１．５３ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、およびビス（ピナコラート）ジボロン（２８２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を、バイアルに入れた。１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を加え、溶液を窒素で１０分間脱気した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（７０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、密封したバイアルを１００℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、フェーズセパレーターを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、ベンジル  Ｎ−［３−［［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン］−２−イル）フェノキシ］メチル］オキセタン−３−イル］カルバメート（２１５ｍｇ、収率９９％）を得た。
LC-MS (ES+, 方法C): 3.58 min, m/z 439.9 [M+H]+
【０４３４】
工程５：ベンジル  Ｎ−［３−［［４−［２−テトラヒドロピラン−２−イル−５−［（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェノキシ］メチル］オキセタン−３−イル］カルバメート
【化２１０】
2021512158.tif 000269
Ｎ−（５−ブロモ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン（１６９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１５７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を、バイアルに入れた。ベンジル  Ｎ−［３−［［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］メチル］オキセタン−３−イル］カルバメート（２１６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．６０ｍＬ）の溶液を加え、溶液を窒素で１０分間脱気した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（３１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、密封したバイアルを８０℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、窒素で１０分間脱気し、さらに［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（３１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを再度密封し、混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物をセライトでろ過し（ＥｔＯＡｃで溶出）、ろ液を水（１５ｍＬ）で洗浄した。水性部分をさらにＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせて、乾燥させ（フェーズセパレーター）、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃを４０〜８０％含む石油エーテルで溶出）で精製して、ベンジル  Ｎ−［３−［［４−［２−テトラヒドロピラン−２−イル−５−［（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェノキシ］メチル］オキセタン−３−イル］カルバメート（１５４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率６０％）を淡褐色の油状固体として得た。
LC-MS (ES+, 方法C): 3.60 min, m/z 680.3 [M+H]+
【０４３５】
工程６：
Ｎ−［５−［４−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メトキシ］フェニル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン
Ｎ−［５−［４−［［３−（エチルアミノ）オキセタン−３−イル］メトキシ］フェニル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン
【化２１１】
2021512158.tif 000270
ベンジル  Ｎ−［３−［［４−［２−テトラヒドロピラン−２−イル−５−［（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェノキシ］メチル］オキセタン−３−イル］カルバメート（１５４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、および１０重量％パラジウム炭素乾燥粉末（１５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）の懸濁液を、水素雰囲気下で一晩撹拌した。さらに、１０重量％パラジウム炭素乾燥粉末（１５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を水素下でさらに４時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し（ＥｔＯＨで溶出）、ろ液を濃縮することにより、Ｎ−［５−［４−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メトキシ］フェニル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率４８％）、および、Ｎ−［５−［４−［［３−（エチルアミノ）オキセタン−３−イル］メトキシ］フェニル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２、４−トリアゾール−３−イル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン（５９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率４５％）の、分離できない混合物を得た。
LC-MS (ES+, 方法C): 2.34 min, m/z 546.0 [M+H]+ (49%); 2.47 min, m/z 574.3 [M+H]+ (51 %)
【０４３６】
実施例２３０：Ｎ−［５−［４−［２−（イソプロピルアミノ）エトキシ］フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−アミン
【化２１２】
2021512158.tif 000271
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［５−［４−［２−（イソプロピルアミノ）エトキシ］フェニル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−イル）カルバメート（９４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＩＰＡ（３ｍＬ）に溶解し、塩化水素（４Ｍ、１，４−ジオキサン中）（３．００ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をジエチルエーテル（２×３ｍＬ）で溶解処理し、１ＭのＮＨ３を含むＭｅＯＨで溶出するＳＣＸ−２カラムクロマトグラフィーで精製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮを３０〜８０％含むＨ２Ｏ）により精製して、Ｎ−［５−［４−［２−（イソプロピルアミノ）エトキシ］フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率８％）を白色の固体として得た。
LC-MS (ES+, 方法E): 4.72 min, m/z 378.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.21 (s, 1H), 12.80 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.10 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.93-7.86 (m, 2H), 7.42 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 7.12-7.02 (m, 2H), 4.07 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.77 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 1.00 (d, J = 6.2 Hz, 6H). １Ｈ交換可能。
【０４３７】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［５−［４−［２−［イソプロピルアミノ）エトキシ］フェニル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−イル）カルバメート
【化２１３】
2021512158.tif 000272
アセトン（０．０５ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［５−［４−（２−アミノエトキシ）フェニル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−イル）カルバメート（７５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）溶液に撹拌して加えた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．０１ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）に入れた。層を分離し、水性部分をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせて、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（フェーズセパレーター）、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［５−［４−［２−（イソプロピルアミノ）エトキシ］フェニル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−イル）カルバメート（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率１００％）を灰色の固体として得た。
LC-MS (ES+, 方法C): 3.21 min, m/z 646.13 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05-7.96 (m, 3H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.51 (ddd, J = 8.9, 2.0, 1.1 Hz, 1H), 6.95-6.88 (m, 2H), 5.69 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 5.42 (dd, J = 9.4, 2.7 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 6.0, 4.6 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.69 (dt, J = 28.9, 10.4 Hz, 3H), 3.01 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.89 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 2.59-2.42 (m, 2H), 2.17 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 2.06 (s, 1H), 1.95 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.75-1.64 (m, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.11 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
【０４３８】
実施例２３１：［４−［５−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メトキシ−フェニル］メチル  Ｎ−ピロリジン−３−イルカルバメート
【化２１４】
2021512158.tif 000273
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［［２−メトキシ−４−［１−メチル−５−［（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェニル］メトキシカルボニルアミノ］ピロリジン−１−カルボキシレート（１１９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．２ｍＬ）溶液を、２５℃で、ＴＦＡ（０．２１ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を４８時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５×）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ２、ＭｅＯＨを１０〜１００％含むＤＣＭで溶出）で精製して、［４−［５−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メトキシ−フェニル］メチル  Ｎ−ピロリジン−３−イルカルバメート（３６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率４２％）を紫色のアモルファスの固体として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法B): 2.54 min, m/z 463.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (br s, 1H), 8.99 (m, 1H), 8.19-8.15 (m, 1H), 8.03-8.01 (m, 1H), 7.60-7.49 (m, 3 H), 7.42-7.32 (m, 1H), 5.26-4.92 (m, 2H), 3.94-3.85 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.44-3.22 (m, 1H), 3.22-3.09 (m, 1H), 2.99-2.91 (m, 1H), 1.96-1.88 (m, 1H), 1.66-1.59 (m, 1H). ３×ＮＨは観測されず。
【０４３９】
工程１：［２−メトキシ−４−［１−メチル−５−［（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェニル］メタノール
【化２１５】
2021512158.tif 000274
（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）メタノール（５７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロキシジボラン（７１ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でパージした。脱気したエタノール（１．５ｍＬ）を加え、溶液を窒素でパージした。ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素で再度パージした。反応物を８０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応物を室温に冷却した。脱気した１．８Ｍの炭酸カリウム水溶液（０．４４ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ−（５−ブロモ−２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の脱気エタノール（１ｍＬ）溶液を加え、混合物を窒素でパージした。反応混合物を８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、セライトのパッドでろ過し（ＭｅＯＨで洗浄）、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ２、ＭｅＯＨを１．５〜１５％含むＤＣＭ／ＤＣＭで溶出）で精製して、［２−メトキシ−４−［１−メチル−５−［（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェニル］メタノール（１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率１６％）を褐色のアモルファスの固体として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.50 min, m/z 435.3 [M+H]+. 
【０４４０】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［［２−メトキシ−４−［１−メチル−５−［（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェニル］メトキシカルボニルアミノ］ピロリジン−１−カルボキシレート
【化２１６】
2021512158.tif 000275
（３Ｒ）−１−｛［（２−メチル−２−プロパニル）オキシ］カルボニル｝−３−ピロリジンカルボン酸（５１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（０．０６ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）の無水トルエン（０．５０ｍＬ）の溶液を、１１０℃で撹拌した。１時間後、反応混合物を室温に冷却し、［２−メトキシ−４−［１−メチル−５−［（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェニル］メタノール（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１ｍＬ）の溶液に加えた。反応混合物を１１０℃に加熱し、７２時間撹拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（２５ｇのＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃを１０〜１００％含むヘプタンで溶出）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［［２−メトキシ−４−［１−メチル−５−［（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェニル］メトキシカルボニルアミノ］ピロリジン−１−カルボキシレート（１１６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率１００％）を紫色の油として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.85 min, m/z 647.5 [M+H]+
【０４４１】
実施例２３２：２−［４−［５−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メトキシ−フェノキシ］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド
【化２１７】
2021512158.tif 000276
Ｎ−イソプロピル−２−［２−メトキシ−４−［２−メチル−５−［（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェノキシ］アセトアミド（１８５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．４１ｍＬ、５．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を、１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨを５〜５０％含む水で溶出するＣ−１８シリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ギ酸；２−［４−［５−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メトキシ−フェノキシ］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率３５％）を白色のアモルファス固体として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法B): 3.04 min, m/z 436.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 3H), 7.31 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.97-3.89 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
【０４４２】
工程１：２−［４−（５−アミノ−２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシ−フェノキシ］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド
【化２１８】
2021512158.tif 000277
Ｎ−イソプロピル−２−［２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］アセトアミド（６４６ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３８３ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、および５−ブロモ−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（２０４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．７５ｍＬ）の混合物を、窒素でパージした。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（９４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素でさらにパージし、８０℃に加熱した。反応混合物を２２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのパッドに通し（ＥｔＯＡｃで洗浄）、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。これをフラッシュシリカクロマトグラフィー（２５ｇのＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃを５〜２５％含むヘプタンで溶出）で精製して、２−［４−（５−アミノ−２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシ−フェノキシ］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド（３１６ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、収率８６％）を暗灰色の結晶性固体として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.13 min, m/z 320.3 [M+H]+
【０４４３】
工程２：Ｎ−イソプロピル−２−［２−メトキシ−４−［２−メチル−５−［（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェノキシ］アセトアミド
【化２１９】
2021512158.tif 000278
５−ブロモ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、２−［４−（５−アミノ−２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシ−フェノキシ］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド（１２５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、塩化パラジウム（ＩＩ）（２−アミノエチル）ベンゼニド−ビス（２−メチル−２−プロパニル）（２’，４’，６’−トリイソプロピル−２−ビフェニリル）ホスフィン（１：１：１：１）（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、およびｄｉ−ｔ−Ｂｕ−ＸＰｈｏｓ（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でパージした。無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）を加え、反応混合物を窒素でパージし、次いで２Ｍのナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのＴＨＦ（０．２７ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）溶液を加え、さらに窒素のパージを行った。反応混合物を２５℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのパッドに通し（ＥｔＯＡｃで洗浄）、ろ過し、濃縮して、Ｎ−イソプロピル−２−［２−メトキシ−４−［２−メチル−５−［（１−テトラヒドロピラン）−２−イルインダゾール−５−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェノキシ］アセトアミド（１８５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１００％）を得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.63 min, m/z 520.5 [M+H]+
【０４４４】
実施例２３３：Ｎ−イソプロピル−２−［２−メトキシ−４−［１−メチル−５−［（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェノキシ］アセトアミド
【化２２０】
2021512158.tif 000279
４Ｎの塩化水素のジオキサン溶液（１．００ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を、Ｎ−イソプロピル−２−［２−メトキシ−４−［１−メチル−５−［（３−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェノキシ］アセトアミド（１４３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＳＣＸ（メタノール洗浄（×２）、次いで１ＭのＮＨ３を含むＭｅＯＨ（×２））により精製した。化合物を真空で乾燥させて、Ｎ−イソプロピル−２−［２−メトキシ−４−［１−メチル−５−［（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェノキシ］アセトアミド（２１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率１８％）を得た。
LC-MS (ES+, 方法B): 3.10 min, m/z 450.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz DMSO-d6): 12.48 (s 1H), 8.88 (s 1H), 8.15 (d, J 1.6 Hz 1H), 7.91 (d, 7.3 Hz 1H), 7.53- 7.58 (m, 2H), 7.50 (dd, J 8.3 1.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J 8.8 Hz 1H), 7.00 (d, J 8.3 Hz, 1H) 4.48 (s, 2H), 3.97- 3.89 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.10 (d, J 6.6 Hz, 6H).
【０４４５】
工程１：３−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール
【化２２１】
2021512158.tif 000280
１−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）エタノン（３００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６．５０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（０．１０ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１１０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、氷冷した食塩水（３×２５ｍＬ）で洗浄した。有機物をフェーズセパレーターを使用して乾燥させ、真空で濃縮して、３−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（２２８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、７９％）を得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.38 min, m/z 178 [M+H]+
【０４４６】
工程２：３−メチル−５−ニトロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール
【化２２２】
2021512158.tif 000281
３−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（２２８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）およびｐ−トシル酸（６６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．１４ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３（１Ｍ、１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、活性炭で洗浄し、真空で濃縮して、３−メチル−５−ニトロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール（２９２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、８７％）を得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.80 min, m/z 質量イオンは観察されず [M+H]+
【０４４７】
工程３：３−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン
【化２２３】
2021512158.tif 000282
亜鉛粉末（２２４ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１８３ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を、室温で、３−メチル−５−ニトロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール（２９８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（６ｍＬ）溶液に撹拌して加えた。反応物を２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を希釈し、ろ過して亜鉛を取り除き、ケーキをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、３−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン（２４９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、収率９４％）を黄色／オレンジ色の固体として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.04 min, m/z 232 [M+H]+
【０４４８】
工程４：Ｎ−（５−ブロモ−２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン
【化２２４】
2021512158.tif 000283
リチウムジイソプロピルアミド（１．４３ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．６０ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下、−１０℃に冷却した。３−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン（２６５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．３４ｍＬ）溶液を加え、反応物を１５分間撹拌し、３，５−ジブロモ−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（３３１ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．３４ｍＬ）溶液を加えた。反応物を室温に温め、１６時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせて、フェーズセパレーターで乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃを２０〜７５％含むヘプタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（５−ブロモ−２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン（９８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率２３％）を得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.63 min, m/z 質量イオンは観察されず [M+H]+
【０４４９】
工程４：Ｎ−イソプロピル−２−［２−メトキシ−４−［１−メチル−５−［（３−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，２、４−トリアゾール−３−イル］フェノキシ］アセトアミド
【化２２５】
2021512158.tif 000284
［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、十分に脱気した、Ｎ−イソプロピル−２−［２−メトキシ−４−（４、４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］アセトアミド（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、およびＮ−（５−ブロモ−２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン（１０４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の、水（６．４ｍＬ）およびＴＨＦ（６．４ｍＬ）の混合溶液に、加えた。反応物を１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせ、フェーズセパレーターで乾燥させ、真空で濃縮して、Ｎ−イソプロピル−２−［２−メトキシ−４−［１−メチル−５−［（３−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェノキシ］アセトアミド（１４２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１００％）を得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.64 min, m/z 534.5 [M+H]+
【０４５０】
実施例２３４：７−［５−［（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］クロマン−４−オール
【化２２６】
2021512158.tif 000285
７−［５−［（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］クロマン−４−オン（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ４（１３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間撹拌した。ＮａＢＨ４（６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をさらに加え、反応物を３０分間撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌの添加でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＭｅＣＮを５〜６０％含む水（０．１％ギ酸）で溶出する２５ｇのＣ−１８カラムで精製し、次いで、１ＮのＮＨ３を含むＭｅＯＨ溶液で溶出するＳＣＸ−２イオン交換カラムにかけて、７−［５−［（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］クロマン−４−オール（３２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率５８％）を白色粉末の固体として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法B): 2.92 min, m/z 397.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.38 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.62-7.53 (m, 2H), 7.37-7.28 (m, 2H), 7.17 (d, J 1.7 Hz, 1H), 5.38 (d, J 5.5 Hz, 1H), 4.60 (q, J 5.0 Hz, 1H), 4.20-4.16 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.89-1.81 (m, 1H).
【０４５１】
実施例２３５：２−［４−［５−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メトキシ−フェノキシ］−Ｎ−（２、２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）アセトアミド
【化２２７】
2021512158.tif 000286
２−［４−［５−［（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メトキシ−フェノキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）アセトアミド（１１３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のメタノール（７ｍＬ）溶液を撹拌して、窒素雰囲気下、水酸化パラジウム（炭素上２０％）（６ｍｇ）を加えた。フラスコを脱気し、水素（×３）を充填した。次いで、反応物を４０℃で６時間激しく撹拌し、真空下でＰＴＦＥフィルターを通してろ過してパラジウムを除去した。ろ液を真空下で濃縮し、残渣を、ＭｅＯＨを０〜１０％含むＤＣＭで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。さらに精製が求められ、粗生成物を逆相質量分離精製で精製し、次いで、メタノールで洗浄したＳＣＸ−２イオン交換カラムで１ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出して精製することにより、２−［４−［５−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メトキシ−フェノキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）アセトアミド（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率８％）を得た。
UPLC-MS (ES+, 方法B): 3.33 min, m/z 490.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.58-7.49 (m, 4H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.69 (dt, J = 15.7, 7.6 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 1.29 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
【０４５２】
工程１：２−［４−［５−［（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メトキシ−フェノキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）アセトアミド
【化２２８】
2021512158.tif 000287
２−［４−［５−［（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メトキシ−フェノキシ］アセチックアシッド二塩酸塩（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液をバイアルに入れて撹拌し、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）、および１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン（２７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で一晩撹拌した。さらに、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン（２７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに２時間撹拌した。粗製の反応混合物をＳＣＸ−２カラムに入れ、１ＭのＮＨ３を含むＭｅＯＨで溶出した。溶媒を真空で除去して、２−［４−［５−［（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メトキシ−フェノキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）アセトアミド（１１２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１００％）を得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.54 min, m/z 524.4 [M+H]+
【０４５３】
実施例２３６：１−［６−［５−［（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−メチル−プロパン−１−オン
【化２２９】
2021512158.tif 000288
４−クロロ−Ｎ−［２−メチル−５−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（０．８２ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、イソブチリルクロリド（０．０１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１５分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈すると、沈殿物が形成された。ＤＣＭを加え、相を分離した。水層をさらにＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。メタノール／酢酸エチル（１／１０）を５〜１００％含む石油エーテルで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーでさらに精製して、１−［６−［５−［（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−メチル−プロパン−１−オン（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。
UPLC-MS (ES+, 方法B): 3.42 min, m/z 450.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 回転異性体混合物): 13.40 (s 1H), 8.50 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.69-7.52 (m, 4H), 7.20 (d, J 8.0 Hz, 1H), 4.71 (s, 0.8H), 4.60 (s, 1.2H), 3.78 (s, 3H), 3.75-3.62 (m, 2H), 3.01-2.91 (m, 1H), 2.87 (t, J 5.3 Hz, 1.2H), 2.76 (t, J 5.3 Hz, 0.8H), 1.04-0.97 (m, 6H).
【０４５４】
実施例２３７：４−クロロ−Ｎ−［２−メチル−５−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−アミン
【化２３０】
2021512158.tif 000289
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−［５−［（４−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシレート（４３０ｍｇ、０．７６００ｍｍｏｌ）を、塩化水素（４．０Ｍ、ジオキサン中）（３．８１ｍＬ、１５．２５ｍｍｏｌ）に溶解した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、１ＮのＮＨ３を含むＭｅＯＨで溶出するＳＣＸ−２カラムに通して、４−クロロ−Ｎ−［２−メチル−５−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−アミン塩酸塩（３１５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。
UPLC-MS (ES+, 方法B): 2.37 min, m/z 380.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.45 (s 1H), 9.37 (s, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.71 (d, J 8.3 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.59-7.53 (m, 2H), 7.22 (d, J 8.0 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.36 (s, 2H), 3.02 (t, J 6.1 Hz, 2H).
【０４５５】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  ６−［５−［（４−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシレート
【化２３１】
2021512158.tif 000290
炭酸カリウム（６９２ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（２０５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−ブロモ−２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン（１０３１ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブチル  ６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシレート（９００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を、窒素で脱気した。固体混合物に、１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）と水（４ｍＬ）の脱気した溶液を加え、得られた懸濁液を窒素で５分間脱気した。混合物を９０℃で４０時間加熱し、室温に冷却し、次いで、セライトでろ過した。揮発性物質をすべて減圧下で除去し、残渣を、ＥｔＯＡｃを４０〜１００％含む石油エーテルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ６−［５−［（４−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル］−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシレート（４５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、収率３２％）を黄色の固体として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 2.08 min, m/z 564.5 [M+H]+. 
【０４５６】
以下の表の化合物は、上記の化合物と同様の方法で合成した。
表１８
【表５９】
2021512158.tif 000291
【０４５７】
実施例２４０：４−［５−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メトキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド
【化２３２】
2021512158.tif 000292
２−メトキシ−４−［１−メチル−５−［（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２，２、２−トリフルオロエチル）ベンズアミド（２４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）に懸濁し、塩化水素（４．０Ｍ、ジオキサン中、０．３２ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２５℃で１８時間撹拌した。次いで、反応物を真空で濃縮し、ＭｅＯＨに入れて、ＭｅＯＨの後に１．０ＭのＭｅＯＨ／ＮＨ３で溶出するＳＣＸイオン交換カラムに通した。溶媒を真空で除去し、残渣をＤＣＭ／ジエチルエーテルで溶解処理して、白色の固体を得て、これを５０℃で一晩乾燥させて、４−［５−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メトキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率３９％）を白色の固体としてを得た。
UPLC-MS (ES+, 方法B): 3.37 min, m/z 446.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.72 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.13 (qd, J = 9.7, 6.5 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).
【０４５８】
工程１：４−［５−［（４−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メトキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド
【化２３３】
2021512158.tif 000293
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６５ｍＬ、３．７３ｍｍｏｌ）、４−［５−［（４−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メトキシ−ベンゾイックアシッド（６００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、およびトリフルオロエチルアミン（０．１１ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を撹拌して、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（５２０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２５℃で１６時間撹拌した。得られた褐色の溶液を真空で濃縮し、粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、水（×２）、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃを２５〜１００％含む石油エーテルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−［５−［（４−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メトキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド（５７４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.84 min, m/z 564.5 [M+H]+
【０４５９】
工程２：２−メトキシ−４−［１−メチル−５−［（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド
【化２３４】
2021512158.tif 000294
４−［５−［（４−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メトキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド（７７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７ｍＬ）溶液を撹拌して、窒素でフラッシュした後、水酸化パラジウム（２０％炭素上）（１０ｍｇ）を加えた。次いで、反応物を脱気し、（バルーンを介して）水素を再充填した。次に、反応物を４０℃で一晩撹拌し、ろ過し、真空で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃを３０〜１００％含む石油エーテルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−メトキシ−４−［１−メチル−５−［（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２、２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率３３％）を得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.74 min, m/z 530.5 [M+H]+
【０４６０】
実施例２４１：２−［４−［５−［（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メトキシ−フェノキシ］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド
【化２３５】
2021512158.tif 000295
２−［４−［５−［（４−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メトキシ−フェノキシ］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド（１３８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液を撹拌し、２５℃で、ＨＣＬのジオキサン液（１．０３ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、ＭｅＯＨに入れ、ＭｅＯＨの溶出の後に１．０ＭのＮＨ３を含むＭｅＯＨで溶出するＳＣＸイオン交換カラムに通した。５０〜１００％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、２−［４−［５−［（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メトキシ−フェノキシ］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド（１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率１３％）を得た。
UPLC-MS (ES+, 方法B): 3.14 min, m/z 500.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.36 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.9, 1.0 Hz, 1H), 7.49-7.40 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.26 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.91 (dq, J = 7.7, 6.5 Hz, 1H), 3.84 (s, 5H), 3.17 (d, J = 5.3 Hz, 0H), 1.09 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
【０４６１】
工程１：２−（３，５−ジブロモ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エタノール
【化２３６】
2021512158.tif 000296
３，５−ジブロモ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、２−ブロモエタノール（０．３１ｍＬ、４．４１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．９２ｍＬ、６．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（８ｍＬ）溶液を、５５℃で２４時間撹拌し、その後、ろ過した。減圧下で溶媒を除去すると、ワックス状の黄色の固体が得られ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃを０〜３０％含む石油エーテル）で精製することにより、２−（３，５−ジブロモ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エタノール（３５６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、収率６０％）を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.02 (s, 1H), 4.19 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 5.3 Hz, 2H).
【０４６２】
工程２：３，５−ジブロモ−１−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル）−１，２，４−トリアゾール
【化２３７】
2021512158.tif 000297
２−（３，５−ジブロモ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エタノール（３５０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．３５ｍＬ、３．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）溶液を撹拌し、ＴｓＯＨ（２２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製の固体を、ＥｔＯＡｃを３０〜６０％含む石油エーテルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、３，５−ジブロモ−１−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル）−１，２，４−トリアゾール（２９５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、収率６４％）を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.53 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 4.42-4.25 (m, 2H), 3.91 (ddd, J = 11.0, 7.1, 4.0 Hz, 1H), 3.72 (ddd, J = 11.0, 5.6, 4.0 Hz, 1H), 3.49-3.27 (m, 2H), 1.77-1.19 (m, 6H).
【０４６３】
工程３：Ｎ−［５−ブロモ−２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−４−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン
【化２３８】
2021512158.tif 000298
３，５−ジブロモ−１−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル）−１，２，４−トリアゾール（１５７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、および４−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を撹拌し、窒素下、−２０℃で、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（２．０Ｍ、ＴＨＦ中）（０．４０ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を撹拌して２０分間０℃に温めた。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。層を分離し、水層をさらにＥｔＯＡｃ（１×１０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせて、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。オレンジ色のガム状の残渣を、ＥｔＯＡｃを２０〜５０％含む石油エーテルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−［５−ブロモ−２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−４−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン（１３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率５９％）を黄色／オレンジ色のガムとして得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.98 min, m/z 527.3 [M+H]+
【０４６４】
工程４：２−［４−［５−［（４−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル）−１，２、４−トリアゾール−３−イル］−２−メトキシ−フェノキシ］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド
【化２３９】
2021512158.tif 000299
Ｎ−イソプロピル−２−［２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］アセトアミド（１０４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ−［５−ブロモ−２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−４−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン（１３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（７２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に懸濁した。反応混合物を、窒素のバブリングで脱気した。次いで、［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、さらに脱気し、反応物を８０℃で１８時間加熱した。反応物を真空で濃縮してシリカ上に置き、３０〜１００％のＥｔＯＡＣ／石油エーテルで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、２−［４−［５−［（４−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メトキシ−フェノキシ］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド（５２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率３０％）を淡褐色のガムとして得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.98 min, m/z 668.6 [M+H]+
【０４６５】
実施例２４２：２−［４−［５−［（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メトキシ−フェノキシ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミド
【化２４０】
2021512158.tif 000300
２−メトキシエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）を、メチル  ２−［４−［５−［（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メトキシ−フェノキシ］アセテート（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液／懸濁液に加え、２５℃で１６時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、得られた固体をろ過した。固体をさらに水で洗浄し、高真空下で１６時間乾燥させて、２−［４−［５−［（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メトキシ−フェノキシ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミド（５９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率６６％）をベージュ色の固体として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法B): 2.98 min, m/z 486.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.38 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.93 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.37 (dd, J = 6.7, 5.2 Hz, 2H), 3.33-3.28 (m, 2H), 3.25 (s, 3H).
【０４６６】
工程１：メチル  ２−［４−［５−［（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メトキシ−フェノキシ］アセテート
【化２４１】
2021512158.tif 000301
２−［４−［５−［（４−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メトキシ−フェノキシ］アセチックアシッド（４００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に、２５℃で、塩化水素（１．２５Ｍ、ＭｅＯＨ中、２．０５ｍＬ、４６．７９ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。さらに、４．０ＭのＨＣｌを含むジオキサン（１．０ｍＬ）を反応物に加え、室温で２時間撹拌した。反応物をジエチルエーテルで希釈し、ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、メチル  ２−［４−［５−［（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メトキシ−フェノキシ］アセテート（２４０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、収率６９％）を淡褐色の固体として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法B): 1.42 min, m/z 443.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (s, 1H), 8.14 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.61-7.55 (m, 2H), 7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.69 (s, 3H). １Ｈ交換可能。
【０４６７】
以下の表の化合物は、上記と同様の方法で合成した。
表１９
【表６０】
2021512158.tif 000302
【０４６８】
実施例２４４：２−［４−［５−［（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メトキシ−フェノキシ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミド
【化２４２】
2021512158.tif 000303
Ｎ−イソプロピル−２−［４−［５−［（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）アミノ］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェノキシ］アセトアミド（９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、１．２５Ｍの塩化水素−メタノール溶液（２ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、Ｎ−イソプロピル−２−［４−［５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イルアミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェノキシ］アセトアミド塩酸塩（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率９９％）を褐色の固体として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法B): 2.72 min, m/z 393.3 [M+H]+. H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.13 - 7.92 (m, 3H), 7.86 (s, 1H), 7.15 - 7.01 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.94 (s, 1H), 1.09 (d, J = 5.3 Hz, 6H)
【０４６９】
工程１：メチル  ４−［２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソ−エトキシ］ベンゾエート
【化２４３】
2021512158.tif 000304
２−クロロ−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（６０２ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、および４−ヒドロキシ安息香酸メチル（５００ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１８ｍＬ）溶液を撹拌して、Ｎ２下、室温で、炭酸カリウム（１８１７ｍｇ、１３．１５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を８０℃で一晩加熱し、冷却し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏで分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機物を合わせて、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、乾燥させ（フェーズセパレーター）、濃縮して、粗製の、メチル  ４−［２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソ−エトキシ］ベンゾエート（８７０ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。
LC-MS (ES+, 方法C): 2.32 min, m/z 252.0 [M+H]+
【０４７０】
工程２：２−［４−（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェノキシ］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド
【化２４４】
2021512158.tif 000305
アミノグアニジン塩酸塩（１１４８ｍｇ、１０．３８ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１２ｍＬ）溶液を撹拌して、０℃に冷却し、ナトリウムメトキシド（５．２ｍＬ、１０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、冷浴を取り外し、混合物を室温で１０分間撹拌した。メチル  ４−［２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソ−エトキシ］ベンゾエート（８７０ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（８ｍＬ）溶液を加え、反応物を６５℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥させ（フェーズセパレーター）、減圧下で濃縮して、２−［４−（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェノキシ］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド（３９８．５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、収率４２％）を黄色の固体として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.33 min, m/z 276.0 [M+H]+
【０４７１】
工程３：Ｎ−イソプロピル−２−［４−［５−［（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）アミノ］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェノキシ］アセトアミド
【化２４５】
2021512158.tif 000306
２−［４−（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェノキシ］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（１３３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブタノール（４ｍＬ）をバイアルに入れ、窒素下で脱気し、その後、塩化パラジウム（ＩＩ）（２−アミノエチル）ベンゼニド−ビス（２−メチル−２−プロパニル）（２’，４’，６’−トリイソプロピル−２−ビフェニリル）ホスフィン（１：１：１：１）（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、およびホスフィン、ビス（１，１−ジメチルエチル）［２’，４’，６’−トリス（１−メチルエチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］−（４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密封し、反応物を９０℃で一晩加熱し、冷却し、フェーズセパレーターを通してろ過し、減圧下で濃縮した。粗製の物質を、ＭｅＯＨを０〜６％含むＤＣＭで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、Ｎ−イソプロピル−２−［４−［５−［（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）アミノ］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェノキシ］アセトアミド（９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率５％）を得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.54 min, m/z 477.4 [M+H]+
【０４７２】
実施例２４５：１−［６−［５−［（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−メチル−プロパン−１−オン
【化２４６】
2021512158.tif 000307
４−クロロ−Ｎ−［２−メチル−５−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（０．８２ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、イソブチリルクロリド（０．０１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１５分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈した。ＤＣＭを加え、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、メタノール／酢酸エチル（１／１０）を５〜１００％含む石油エーテルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−［６−［５−［（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−メチル−プロパン−１−オン（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。
UPLC-MS (ES+, 方法E): 3.42 min, m/z 450.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.40 (s 1H), 8.50 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.69-7.52 (m, 4H), 7.20 (d, J 8.0 Hz, 1H), 4.71 (s, 0.8H), 4.60 (s, 1.2H), 3.78 (s, 3H), 3.75-3.62 (m, 2H), 3.01-2.91 (m, 1H), 2.87 (t, J 5.3 Hz, 1.2H), 2.76 (t, J 5.3 Hz, 0.8H), 1.04-0.97 (m, 6H).ＮＭＲは0.8/1.2の回転異性体の存在を示唆。
【０４７３】
以下の表２０の化合物は、上記と同様の方法で合成した。
表２０
【表６１】
2021512158.tif 000308
【０４７４】
中間体６６：１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−オール
【化２４７】
2021512158.tif 000309
メタンスルホン酸（０．０２ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、室温で、１Ｈ−インダゾール−５−オール（０．５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．３４ｍＬ、３．７３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液に撹拌して加えた。反応物を室温で７２時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を水（１００ｍＬ）とＤＣＭ（１００ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃを０〜１００％含む石油エーテルで溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−オール（４４２ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、収率５４％）を白色の固体として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A), 1.34 min, m/z 219.1 [M+H]+
【０４７５】
中間体６７：１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン
【化２４８】
2021512158.tif 000310
５−ニトロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１．２ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（１２ｍＬ）および１０％パラジウム炭素（乾燥、０．０３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１気圧のＨ２下、室温で、６時間激しく撹拌した。混合物をセライト（商標）でろ過し、ろ液をエバポレートして、１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−アミン（１．０５ｇ、４．８ｍｍｏｌ、収率９９％）を無色の泡状物として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.04 min, m/z 219.3 [M+H]+
【０４７６】
工程１：５−ニトロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
【化２４９】
2021512158.tif 000311
５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）懸濁液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１２ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で撹拌した。次いで、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．７ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を部分的にエバポレートし、ＥｔＯＡｃを１０〜５０％含む石油エーテルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、５−ニトロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１．２ｇ、４．８ｍｍｏｌ、収率７９％）をオフホワイトの固体として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.60 min, m/z 249.1 [M+H]+
【０４７７】
中間体６８：６−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン
【化２５０】
2021512158.tif 000312
６−メチル−５−ニトロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール（１２５０ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（１２ｍＬ）および１０％パラジウム炭素（乾燥、０．０３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１気圧のＨ２下、室温で、１８時間激しく撹拌した。混合物をセライト（商標）でろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃを１０〜７０％含む石油エーテルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、褐色の油を得て、これをジエチルエーテルで溶解処理して、６−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン（８３３ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、収率７５％）をベージュ色の固体として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.07 min, m/z 232.2 [M+H]+
【０４７８】
工程１：６−メチル−５−ニトロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール
【化２５１】
2021512158.tif 000313
５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１．００ｇ、６．１ｍｍｏｌ）のクリーム状のＤＣＭ（１２ｍＬ）懸濁液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１２ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で撹拌した。次いで、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．７ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を部分的にエバポレートし、ＥｔＯＡｃを１０〜５０％含む石油エーテルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、５−ニトロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１．２ｇ、４．８ｍｍｏｌ、収率７９％）をオフホワイトの固体として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.79 min, m/z 262.1 [M+H]+
【０４７９】
中間体６９：３−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン
【化２５２】
2021512158.tif 000314
３−メチル−５−ニトロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール（６２０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）および１０％パラジウム炭素（６５％湿式、４００ｍｇ）の懸濁液を、１気圧のＨ２下、室温で、１８時間激しく撹拌した。混合物をセライト（商標）でろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、３−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン（５４０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、収率９８％）をピンク色の固体として得た。
LC-MS (ES+, 方法F), 1.50 min, m/z 232.1 [M+H]+
【０４８０】
工程１：３−メチル−５−ニトロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール
【化２５３】
2021512158.tif 000315
３−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（５００ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、ｐ−トルエンスルホンアミド（４８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．３９ｍＬ、４．２３ｍｍｏｌ）で処理し、一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で無効化し、次いで、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃを１０％含む石油エーテルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−メチル−５−ニトロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール（６４０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、収率８７％）を白色の固体として得た。
LC-MS (ES+, 方法F), 3.74 min, m/z 262.1 [M+H]+
【０４８１】
中間体１６：４−エチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン
【化２５４】
2021512158.tif 000316
１−テトラヒドロピラン−２−イル−４−ビニル−インダゾール−５−アミン（１７ｇ、７０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（乾燥、０．７ｇ、７ｍｍｏｌ）と懸濁して、１気圧のＨ２下、室温で、２時間激しく撹拌した。混合物をセライト（商標）でろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃを１０〜６０％含む石油エーテルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、４−エチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン（７．９ｇ、３２．２ｍｍｏｌ、収率４６％）を油として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.06 min, m/z 246.5 [M+H]+
【０４８２】
工程１：１−テトラヒドロピラン−２−イル−４−ビニル−インダゾール−５−アミン
【化２５５】
2021512158.tif 000317
４−ブロモ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン（３０ｇ、１０１ｍｍｏｌ）、カリウムトリフルオロ（ビニル）ボラート（１−）（２０．３５ｇ、１５１．９６ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（９９ｇ、３０４）ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（７５０ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）に懸濁し、窒素のバブリングで十分に脱気した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（２．１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、さらに脱気し、反応物を１００℃に５時間加熱した。反応物を冷却し、次いで、５００ｍＬのＥｔＯＡｃおよび２５０ｍＬの飽和食塩水で希釈した。反応物をろ過し、分離し、有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して、褐色の油を得た。これを、ＥｔＯＡｃを０〜６０％含む石油エーテルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーによるクロマトグラフィーにかけて、１−テトラヒドロピラン−２−イル−４−ビニル−インダゾール−５−アミン（１９．３ｇ、７５．４ｍｍｏｌ、収率７４％）を油として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.21 min, m/z 244.4 [M+H]+
【０４８３】
中間体７０：３−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン
【化２５６】
2021512158.tif 000318
３−クロロ−５−ニトロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール（２．５ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および１０％パラジウム炭素（６５％湿式、１ｇ）の懸濁液を、１気圧のＨ２下、室温で、１８時間激しく撹拌した。混合物をセライト（商標）でろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃを１５〜２５％含む石油エーテルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、３−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン（１．４ｇ、収率６３％）を黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.67 (dd, J = 9.7, 2.5 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.90 - 3.81 (m, 1H), 3.76 - 3.58 (m, 1H), 2.35 - 2.20 (m, 1H), 2.05 - 1.86 (m, 2H), 1.77 - 1.63 (m, 1H), 1.54 (m, 2H).
【０４８４】
工程１：３−クロロ−５−ニトロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール
【化２５７】
2021512158.tif 000319
３−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（５ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、ｐ−トルエンスルホン酸（４３５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（３．５ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で無効化し、次いで、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃを１０〜２０％含む石油エーテルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−クロロ−５−ニトロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール（５ｇ、１７．８ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 9.3, 2.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.00 (dd, J = 9.5, 2.2 Hz, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 1H), 3.85 - 3.68 (m, 1H), 2.38 - 2.24 (m, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 2H), 1.82 - 1.66 (m, 1H), 1.65 - 1.51 (m, 2H).
【０４８５】
中間体７１：３−フルオロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン
【化２５８】
2021512158.tif 000320
３−フルオロ−５−ニトロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール（８００ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の懸濁液に、鉄（８４２ｍｇ、１５．１ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（４８４ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、混合物を１０分間撹拌し、次いで、セライト（商標）のパッドでろ過した。ろ液を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、３−フルオロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン（５６０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、収率７９％）を黄色の固体として得た。
LC-MS (ES+, 方法F), 2.21 min, m/z 236.1 [M+H]+
【０４８６】
工程１：３−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール
【化２５９】
2021512158.tif 000321
５−ニトロインダゾール（６ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）の溶液に、セレクトフルオル（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ）（１３．０３ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）と酢酸（８ｍＬ）を加えた。反応混合物をマイクロウェーブで１５０℃で１時間加熱した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃを１０〜２０％含む石油エーテルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製することにより、３−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１０２０ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ、収率１５％）を褐色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.29 (s, 1H), 8.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H)
【０４８７】
工程２：３−フルオロ−５−ニトロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール
【化２６０】
2021512158.tif 000322
３−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（５００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液を、１５℃で、ｐ−トルエンスルホンアミド（４７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．４ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）で処理し、一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で無効化し、次いで、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃを１０〜２０％含む石油エーテルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、３−フルオロ−５−ニトロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール（３７０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、収率３３％）を黄色の油として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 9.4, 2.2 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 9.4, 2.0 Hz, 1H), 5.93 (m, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 1H), 3.85 - 3.67 (m, 1H), 2.31 - 2.16 (m, 1H), 2.08 - 1.92 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.57 (m, 2H).
【０４８８】
中間体７２：４−イソプロピル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン
【化２６１】
2021512158.tif 000323
４−イソプロペニル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン（１９０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、窒素でパージした。１０％パラジウム炭素（乾燥、８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を水素雰囲気下に置き、３０分間激しく撹拌した。反応物をろ過し、真空中で濃縮して、４−イソプロピル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン（１８０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、収率９４％）を油として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.14 min, m/z 260.4 [M+H]+
【０４８９】
工程１：４−イソプロペニル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン
【化２６２】
2021512158.tif 000324
４−ブロモ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン（２５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、カリウムイソプロペニルトリフルオロボラート（１３７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１１００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）に懸濁し、窒素のバブリングで十分に脱気した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（６９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えて、さらに脱気し、反応物を１００℃で３時間加熱した。反応物を冷却し、次いで、１００ｍＬのＥｔＯＡｃおよび２５ｍＬの飽和食塩水で希釈し、分離し、有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して、褐色の油を得た。さらに、ＥｔＯＡｃを０〜７５％含む石油エーテルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−イソプロペニル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、収率９２％）を油として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.22 min, m/z 258.4 [M+H]+
【０４９０】
中間体７３：７−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン
【化２６３】
2021512158.tif 000325
７−クロロ−５−ニトロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール（４５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）および水（２ｍＬ）の懸濁液に、鉄粉（４４６ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）をおよび塩化アンモニウム（２５６ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）加え、混合物を７０℃で５時間加熱した。室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加え、混合物を１０分間撹拌し、セライト（商標）のパッドでろ過した。ろ液を合わせて、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、７−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン（４００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、収率９９％）を黄色の固体として得た。
LC-MS (ES+, 方法F): 2.67 min, m/z 252.1 [M+H]+
【０４９１】
工程１：７−クロロ−５−ニトロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール
【化２６４】
2021512158.tif 000326
７−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１２００ｍｇ、６．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、１５℃で、ｐ−トルエンスルホン酸（１１７ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．８ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で無効化し、次いで、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して粗生成物を得て、これをＥｔＯＡｃを５〜２０％含む石油エーテルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、７−クロロ−５−ニトロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール（４５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、収率２６％）を黄色の固体として得た。
LC-MS (ES+, 方法F): 3.98 min, m/z mass ion not observed [M+H]+
【０４９２】
中間体７４：１−［２−（３，５−ジブロモ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル］ピペリジン
【化２６５】
2021512158.tif 000327
１−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩（２４３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（６４０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬ丸底フラスコ内のＤＭＦ（５ｍＬ）に加えた。次いで、反応物を、窒素下、５０℃で、１８時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、水を加え、生成物をＤＣＭで抽出した（３回）。有機相をフェーズセパレーターで乾燥させ、溶媒を真空で除去した。生成物を、ＭｅＯＨを０〜１０％含むＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、［１−［２−（３，５−ジブロモ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル］ピペリジン（２２４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、収率６０％）を黄色の油として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A), 0.87 min, m/z 339.0 [M+H]+
【０４９３】
中間体７５：４−［２−（３，５−ジブロモ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル］モルホリン
【化２６６】
2021512158.tif 000328
Ｎ−クロロエチルモルホリン塩酸塩（１９７ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（４５６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬ丸底フラスコ内のＤＭＦ（５ｍＬ）に加えた。次いで、反応物を、窒素下、５０℃で撹拌した。溶媒を真空で除去し、水を加え、生成物をＤＣＭ（３×）で抽出した。有機相をフェーズセパレーターで乾燥させ、溶媒を真空で除去した。生成物を、ＭｅＯＨを０〜１０％含むＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、［４−［２−（３，５−ジブロモ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル］モルホリン（３７４ｍｇ）、１．１ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A), 0.65 min, m/z 341.0 [M+H]+
【０４９４】
中間体７６：３，５−ジブロモ−１−（２−メトキシエチル）−１，２，４−トリアゾール
【化２６７】
2021512158.tif 000329
３，５−ジブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、２−ブロモエチルメチルエーテル（０．１７ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．４６ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）溶液を、５５℃で１８時間撹拌した。反応混合物をろ過し、溶媒を真空で除去した。生成物を、ＥｔＯＡｃを０〜１００％含む石油エーテルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、３，５−ジブロモ−１−（２−メトキシエチル）−１，２，４−トリアゾール（２６０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、収率８３％）を無色の油として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A), 1.34 min, m/z 285.9 [M+H]+.
【０４９５】
中間体７７：３，５−ジブロモ−１−イソブチル−１，２，４−トリアゾール
【化２６８】
2021512158.tif 000330
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３７２ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を、３，５−ジブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（８００ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に加え、室温で１５分間撹拌した。１−ブロモ−２−メチルプロパン（５３１ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応物を５０℃で２時間加熱し、次いで、１８時間、室温にした。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空で除去して、３，５−ジブロモ−１−イソブチル−１，２，４−トリアゾール（２７６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、収率２７％）を無色の油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.94 (dd, J = 7.3, 1.0 Hz, 2H), 2.34 - 2.22 (m, 1H), 0.96 (dd, J = 6.8, 0.9 Hz, 6H).
【０４９６】
中間体７８：３，５−ジブロモ−１−シクロプロピル−１，２，４−トリアゾール
【化２６９】
2021512158.tif 000331
３，５−ジブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（７００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、２，２’−ビピリジル（６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１４０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８５２ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）、およびシクロプロピルボロン酸（７９５ｍｇ、９．３ｍｍｏｌ）を、トルエン（５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）に溶解し、７０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）でクエンチし、生成物をＤＣＭで抽出した。有機画分を合わせて、フェーズセパレーターで乾燥させ、真空で濃縮した。粗混合物をＤＣＭに溶解し、シリカに乾燥状態で載せた。ＥｔＯＡｃを１０〜６０％含む石油エーテルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−ジブロモ−１−シクロプロピル−１，２，４−トリアゾール、および、１−アリル−３，５−ジブロモ−１，２，４−トリアゾール（１２３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、収率１５％）を、分離できない混合物として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.52 min, m/z 267.9 [M+H]+
【０４９７】
中間体７９：３，５−ジブロモ−１−エチル−１，２，４−トリアゾール
【化２７０】
2021512158.tif 000332
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３７２ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を、３，５−ジブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（８００ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に加え、室温で１５分間撹拌した。ブロモエタン（４２２ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応物を５０℃で２時間加熱した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、３，５−ジブロモ−１−エチル−１，２，４−トリアゾール（６６３ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、収率７４％）を無色の油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.19 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【０４９８】
中間体８０：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３，５−ジブロモ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２７１】
2021512158.tif 000333
水素化ナトリウム（３４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を、３，５−ジブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３．９ｍＬ）の溶液に、室温でゆっくり加え、溶液を４５℃で３０分間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−メチルスルホニルオキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．１５ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を８５℃で２日間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機画分を合わせて、フェーズセパレーターで乾燥させ、真空で濃縮した。粗製の残渣をＤＣＭに溶解し、真空で濃縮してシリカに入れ、ＥｔＯＡｃを１０〜９０％含む石油エーテルで溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製することにより、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３，５−ジブロモ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、収率５２％）を淡黄色の油として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.82 min, m/z 411.0 [M+H]+.
【０４９９】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−メチルスルホニルオキシピペリジン−１−カルボキシレート
【化２７２】
2021512158.tif 000334
メタンスルホニルクロリド（０．２３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ−ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（０．４９ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６９ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（４ｍＬ）の溶液に、窒素下、乾燥したフラスコ内で、ゆっくり加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機画分を合わせて、Ｎａ２ＣＯ３（飽和水溶液）で洗浄し、フェーズセパレーターで乾燥させ、真空で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−メチルスルホニルオキシピペリジン−１−カルボキシレート（６２５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、収率９０％）をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.88 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.97 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
【０５００】
中間体８１：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［２−（３，５−ジブロモ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート
【化２７３】
2021512158.tif 000335
１００ｍＬの丸底フラスコ（ＲＢＦ）に、２−（３，５−ジブロモ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−メチル−エタンアミン（６４４ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３５ｍＬ）を入れた。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５０５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４７ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を食塩水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機画分を合わせて、フェーズセパレーターで乾燥させ、真空で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［２−（３，５−ジブロモ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（８１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率９％）を無色の油として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.64 min, m/z 385.1 [M+H]+
【０５０１】
工程１：２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エチルメタンスルホネート
【化２７４】
2021512158.tif 000336
メタンスルホニルクロリド（０．６ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）を、窒素下、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−ヒドロキシエチル）メチルカルバメート（１１２０ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．８ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（１１ｍＬ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機画分を合わせて、Ｎａ２ＣＯ３（飽和水溶液）で洗浄し、フェーズセパレーターで乾燥させ、真空で濃縮して、２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エチルメタンスルホネート（１．３３ｇ、５．２４ｍｍｏｌ、収率８２％）を黄色の油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.32 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
【０５０２】
工程２：２−（３，５−ジブロモ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−メチル−エタンアミン
【化２７５】
2021512158.tif 000337
トリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を、３，５−ジブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１．１ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）、２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エチルメタンスルホネート（１４６７ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２２ｍＬ）溶液に、ゆっくり加えた。反応混合物を、６５℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機画分を合わせて、フェーズセパレーターで乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し濃縮してシリカに置き、ＭｅＯＨを０〜５％含むＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（３，５−ジブロモ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−メチル−エタンアミン（６４４ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、収率４７％）をオレンジ色の液体として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.70 min, m/z 283.9 [M+H]+.
【０５０３】
中間体８２：３，５−ジブロモ−１−［２−（メトキシメトキシ）プロピル］−１，２，４−トリアゾール
【化２７６】
2021512158.tif 000338
クロロメチルメチルエーテル（０．１２ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を、１−（３，５−ジブロモ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２５７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（４．５ｍＬ）の溶液に加えた。次いで、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を食塩水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機画分を合わせて、フェーズセパレーターで乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、濃縮してシリカに置き、ＥｔＯＡｃを１０〜９０％含む石油エーテルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、３，５−ジブロモ−１−［２−（メトキシメトキシ）プロピル］−１，２，４−トリアゾール（１７３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、収率５９％）を無色の油として得て、これは放置すると白色の固体に固化した。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.50 min, m/z 330.0 [M+H]+
【０５０４】
工程１：１−（３，５−ジブロモ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−オン
【化２７７】
2021512158.tif 000339
クロロアセトン（０．７ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）を、室温で、３，５−ジブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１０００ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．８４ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２０ｍＬ）の溶液にゆっくり加え、反応混合物を６５℃で３時間、および室温で２日間、撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機画分を合わせて、フェーズセパレーターで乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、濃縮してシリカに置き、ＥｔＯＡｃを１０〜９０％含む石油エーテルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、１−（３，５−ジブロモ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−オン（１１０２ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ、収率８８％）を白色の固体として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.19 min, m/z 283.9 [M+H]+
【０５０５】
工程２：１−（３，５−ジブロモ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−オール
【化２７８】
2021512158.tif 000340
水素化ホウ素ナトリウム（６７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、１−（３，５−ジブロモ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−オン（２５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）の溶液にゆっくり加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機画分を合わせて、フェーズセパレーターで乾燥させ、真空で濃縮して、１−（３，５−ジブロモ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２５７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、収率１００％）を無色の油として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.16 min, m/z 286.0 [M+H]+
【０５０６】
中間体８３：２−［３−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド
【化２７９】
2021512158.tif 000341
２−（４−ブロモ−３−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド（１ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（９６０ｍｇ、９．８ｍｍｏｌ）、およびビス（ピナコラート）ジボロン（１２４０ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）溶液に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２３８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、Ｎ２下、８５℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、フェーズセパレーターでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭに入れ、水、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮して、２−［３−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３、２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド（１．５ｇ、３．１８ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。
LC-MS (ES+, 方法F): 3.79 min, m/z 354.1 [M+H]+
【０５０７】
工程１：２−（４−ブロモ−３−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド
【化２８０】
2021512158.tif 000342
４−ブロモ−３−クロロ−フェノール（５ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（４．２５ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３３．３ｇ、２４１ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍＬ）液の混合物を、一晩還流して撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃを１５〜５０％含む石油エーテルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（４−ブロモ−３−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド（６．９ｇ、２１．４ｍｍｏｌ、収率８９％）を白色の固体として得た。
LC-MS (ES+, 方法F): 2.31 min, m/z 306.0 [M+H]+
【０５０８】
以下の表２１のボロン酸中間体は、中間体８３と同じ方法を用いて合成した。
表２１
【表６２】
2021512158.tif 000343
【０５０９】
中間体８９：２，２−ジメチル−１−［６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］プロパン−１−オン
【化２８１】
2021512158.tif 000344
１−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（５００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４９７ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、およびビス（ピナコラート）ジボロン（５１４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、Ｎ２下、８５℃で、１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、フェーズセパレーターでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭに溶解し、水、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の、２，２−ジメチル−１−［６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］プロパン−１−オン（定量的収率と推定）を得た。
UPLC-MS (ES+, 方法F), 3.22 min, m/z 344.2 [M+H]+
【０５１０】
工程１：１−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
【化２８２】
2021512158.tif 000345
６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１０００ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）の溶液を撹拌して、０℃で、トリメチルアセチルクロライド（０．６４ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２５℃で２時間撹拌した。水（６０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機物を合わせて、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液をろ過し、真空下で濃縮して、１−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（１３９０ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ、収率９９％）を淡黄色の固体として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法F), 4.02 min, m/z 298.0 [M+H]+
【０５１１】
次の化合物は同様の方法で合成した。
【０５１２】
中間体９０：１−［６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］プロパン−１−オン
【化２８３】
2021512158.tif 000346
UPLC-MS (ES+, 方法A), 1.79 min, m/z 316.3 [M+H]+
【０５１３】
中間体９１：６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン
【化２８４】
2021512158.tif 000347
６−ブロモ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、およびビス（ピナコラート）ジボロン（２５９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、Ｎ２下、８５℃で、１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、フェーズセパレーターでろ過し、ろ液を真空で濃縮した。粗生成物をＤＣＭに溶解し、水、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮して、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン（定量的収率と推定）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.25 (d, J = 52.6 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 3.67 - 3.45 (m, 1H), 3.43 - 3.23 (m, 2H), 3.21 - 2.93 (m, 2H), 2.75 - 2.48 (m, 2H), 2.35 - 2.18 (m, 1H), 0.92 (s, 12H).
【０５１４】
工程１：６−ブロモ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン
【化２８５】
2021512158.tif 000348
６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（８００ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１０５１ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１０４３ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）液の混合物を、４０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃを２％含む石油エーテルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−ブロモ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン（８００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、収率７２％）を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 - 7.26 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.79 - 3.74 (m, 2H), 3.38 - 3.28 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.82 (m, 2H).
【０５１５】
実施例２４８：１−［６−［５−［（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン
【化２８６】
2021512158.tif 000349
１−［６−［５−［（４−シクロプロピル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン（３２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、塩化水素（０．３８ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４５℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に入れ、３ＭのＮＨ３を含むＭｅＯＨで溶出する陰イオン交換クロマトグラフィー（ＳＣＸ−２カートリッジ）により精製して、１−［６−［５−［（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール］−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン（１９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率７２％）を黄色の固体として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法B): 3.04 min, m/z 442.6 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.00 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.66 (m, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 5.45 (q, J = 6.8 Hz, 0.6 H), 5.05 (q, J = 6.8 Hz, 0.4 H), 4.43 (m, 0.3 H), 3.82 (m, 0.7 H), 3.76 (s, 3 H), 3.43 (m, 0.5 H), 2.94 (m, 0.5 H), 2.87 (m, 0.5 H), 2.80 (m, 0.5 H), 2.71 (m, 1.0 H), 2.21 (m, 2 H), 2.10 (s, 1.2 H), 2.07 (s, 1.8 H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 1.1 H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 1.9 H), 0.99 - 0.93 (m, 2 H), 0.84 - 0.77 (m, 2 H).
【０５１６】
工程１：Ｎ−［２−（３−ブロモフェニル）エチル］アセトアミド
【化２８７】
2021512158.tif 000350
２−（３−ブロモフェニル）エタンアミン（０．７ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）、無水酢酸（１ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２５ｍＬ）の混合物を、室温で１８時間撹拌し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃを２０〜１００％含む石油エーテルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−［２−（３−ブロモフェニル）エチル］アセトアミド（１．１９ｇ、４．９２ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.41 min, m/z 243.9 [M+H]+.
【０５１７】
工程２：６−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン
【化２８８】
2021512158.tif 000351
Ｎ−［２−（３−ブロモフェニル）エチル］アセトアミド（１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を、ポリリン酸８３％（３．４ｇ、４１ｍｍｏｌ）と混合し、２００℃で４時間加熱した。混合物を撹拌した氷冷水（８０ｍＬ）に注ぎ、２８％ＮＨ４ＯＨ水溶液でｐＨを１０に調整した。水層をＤＣＭ（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮して、６−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン（８４０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ、収率９１％）を褐色の油として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 0.97 min, m/z 223.7 [M+H]+
【０５１８】
工程３：６−ブロモ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化２８９】
2021512158.tif 000352
６−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン（５２０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１７５ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温に温めた。１時間後、水素化ホウ素ナトリウム（１７５ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）をさらに加え、反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を水（０．１ｍＬ）でクエンチし、混合物がｐＨ３〜４に達するまで、４ＮのＨＣｌを含む１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を滴下して加えた。反応物を真空で濃縮し、得られた固体を水（３０ｍＬ）に溶解した。混合物を５ＭのＮａＯＨでｐＨ１１〜１２に塩基性化した。水相をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、６−ブロモ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（５２２ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、収率９９％）を琥珀色の油として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.04 min, m/z 228.0 [M+H]+. 
【０５１９】
工程４：１−（６−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エタノン
【化２９０】
2021512158.tif 000353
６−ブロモ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（５１９ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１５ｍＬ）、トリエチルアミン（０．６５ｍＬ、４．６６ｍｍｏｌ）、および無水酢酸（０．３３ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で１８時間撹拌し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃを２０〜１００％含む石油エーテルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（６−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エタノン（３８０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、収率６２％）を黄色の油として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.60 min, m/z 269.9 [M+H]+.
【０５２０】
工程５：１−［１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン
【化２９１】
2021512158.tif 000354
ビス（ピナコラート）ジボロン（３０６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、１−（６−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エタノン（１６２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１７８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（６ｍＬ）を混合し、Ｎ２のバブリングで５分間脱気した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（４９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２のバブリングにより混合物を５分間脱気した。反応物を９０℃で一晩撹拌した。反応物を減圧で濃縮し、粗生成物を、ＥｔＯＡｃを６０〜１００％含む石油エーテルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−［１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン（１２６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、収率６６％）を無色の油として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.74 min, m/z 316.1 [M+H]+.
【０５２１】
工程６：１−［６−［５−［（４−シクロプロピル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エテノン
【化２９２】
2021512158.tif 000355
Ｎ−（５−ブロモ−２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−シクロプロピル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン（１８２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１−［１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン（１２５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３７ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および水（０．４０００ｍＬ）を、混合し、Ｎ２のバブリングで５分間脱気した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（３２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２のバブリングにより５分間脱気した。反応物をマイクロウェーブ反応器内で１００℃で３時間照射した。揮発性物質をエバポレートし、粗生成物をＤＣＭに溶解し、シリカに吸収させた。ＥｔＯＡｃを２０〜１００％含む石油エーテルで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、１−［６−［５−［（４−シクロプロピル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エテノン（３２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率１５％）を得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.64 min, m/z 526.7 [M+H]+
【０５２２】
実施例２４９：４−シクロプロピル−Ｎ−［５−（２−エチル−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−６−イル）−２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−アミン
【化２９３】
2021512158.tif 000356
４−シクロプロピル−Ｎ−［５−（２−エチル−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−６−イル）−２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（２１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率８８％）は、実施例ＸＸの方法に従って、４−シクロプロピル−Ｎ−［５−（２−エチル−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−６−イル）−２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン（２９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）から合成した。
UPLC-MS (ES+, 方法B): 2.43 min, m/z 428.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.00 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.58 (br. d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.42 - 7.34 (m, 2 H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.89-3.78 (m, 1H), 3.75 (s, 3 H), 2.89 (m, 1 H), 2.79 (m, 1 H), 2.71-2.61 (m, 2 H), 2.60-2.53 (m, 2 H), 2.11 (m, 1 H), 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.05 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 0.98 - 0.92 (m, 2 H), 0.83 - 0.77 (m, 2 H).
【０５２３】
工程１：６−ブロモ−２−エチル−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン
【化２９４】
2021512158.tif 000357
ジ−メチルスルフィドボラン（２．０７ｍＬ、４．１３ｍｍｏｌ）を、１−（６−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エタノン（２１３ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８ｍＬ）溶液にゆっくり加え、０℃に冷却した。次いで、混合物を７０℃に加熱した。反応完了後、混合物を室温でＭｅＯＨ（２ｍＬ）でゆっくりとクエンチし、７０℃で１時間加熱し、冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）（２０ｍＬ）で洗浄した。層を分配し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製の物質をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、３．５ＭのＮＨ３を含むＭｅＯＨで溶出する陰イオン交換クロマトグラフィー（ＳＣＸ−２カートリッジ）で精製して、６−ブロモ−２−エチル−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン（１７３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、収率８５％）を黄色の油として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.07 min, m/z 255.9 [M+H]+
【０５２４】
工程２：２−エチル−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン
【化２９５】
2021512158.tif 000358
実施例２４８工程５の中間体、６−ブロモ−２−エチル−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン（７５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８７ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）から、ＥｔＯＡｃを２０〜１００％含む石油エーテルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーによる精製を経て、２−エチル−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン（３６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率４０％）を黄色の油として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.26 min, m/z 302.1 [M+H]+
【０５２５】
中間体９２：Ｎ−エチル−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エタンアミン
【化２９６】
2021512158.tif 000359
５０ｍＬのフラスコに、２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エタンアミン（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、およびアセトアルデヒド（０．０３ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、水素化ホウ素ナトリウム（２８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温でさらに１時間撹拌した。反応物をＮａ２ＣＯ３（飽和水溶液）でクエンチし、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで抽出した。有機画分を真空で濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解した。不溶物をろ去し、ろ液を真空で濃縮して、Ｎ−エチル−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エタンアミン（１０８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、収率６６％）を透明な油として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.68 min, m/z 330.1 [M+H]+
【０５２６】
工程１：１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタンアミン
【化２９７】
2021512158.tif 000360
２５０ｍＬの丸底フラスコ（ＲＢＦ）に、４−ブロモ−２，２，２−トリフルオロアセトフェノン（１．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）およびトルエン（３０ｍＬ）を入れた。溶液を０℃に冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（６．５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、ジ−メチルスルフィドボラン（５．９ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。混合物を室温でさらに１時間撹拌し、０℃に冷却し、２ＮのＮａＯＨ（９ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を水および食塩水で洗浄し、フェーズセパレーターで乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃを０％〜７０％含む石油エーテルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタンアミン（１３３９ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ、収率８８．９％）を無色の液体として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.27 min, m/z 256.0 [M+H]+
【０５２７】
中間体９３：１−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エタンアミン
【化２９８】
2021512158.tif 000361
１００ｍＬの丸底フラスコ（ＲＢＦ）に、１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタンアミン（１．３４ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１６０５ｍｇ、６．３２ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（４３０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１５５０ｍｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を入れ、窒素でフラッシュした。１，４−ジオキサン（２４ｍＬ）をＮ２のバブリングで脱気し、混合物に加え、懸濁液を９０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄し、真空で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、シリカに吸収させ、ＥｔＯＡｃを０％〜６０％含む石油エーテルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エタンアミン（９１７ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、収率５８％）を透明な油として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.48 min, m/z 302.1 [M+H]+
【０５２８】
中間体９４：Ｎ−エチル−２，２−ジフルオロ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エタンアミン
【化２９９】
2021512158.tif 000362
１００ｍＬのフラスコに、１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−エチル−２，２−ジフルオロ−エタンアミン（１８５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２１４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、［１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（５７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（２０７ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を入れ、Ｎ２でフラッシュした。脱気した１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を混合物に加え、懸濁液を９０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭと水で分配した。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄し、真空で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、真空で濃縮してシリカに置いた。生成物を、ＥｔＯＡｃを１０％〜１００％含む石油エーテルで溶出した後に、ＭｅＯＨを０％〜５％含むＤＣＭで溶出する、シリカカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、、Ｎ−エチル−２，２−ジフルオロ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エタンアミン（１１５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、収率５３％）を透明な油として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.30 min, m/z 312.3 [M+H]+
【０５２９】
工程１：１−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロ−エタノン
【化３００】
2021512158.tif 000363
乾燥した１００ｍＬフラスコに、４−ヨードブロモベンゼン（２ｇ、７．０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を入れた。溶液を−７８℃に冷却し、この溶液に、ｎ−ブチルリチウム溶液（３．１ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。ジフルオロ酢酸エチル（０．８ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。反応混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌し、その後、０℃で１時間撹拌した。反応物を１ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機画分を合わせて、食塩水で洗浄し、フェーズセパレーターで乾燥させ、真空で濃縮した。粗残渣をＤＣＭに溶解し、真空で濃縮してシリカに置き、ＥｔＯＡｃを０％〜５０％含む石油エーテルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製することにより、１−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロ−エタノン（１１２３ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ、収率６８％）を黄色の液体として得た。
UPLC-MS (ES-, 方法A): 2.05 min, m/z 233.1 [M-H]-
【０５３０】
工程２：１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−エチル−２，２−ジフルオロ−エタンアミン
【化３０１】
2021512158.tif 000364
乾燥した１００ｍＬフラスコに、１−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロ−エタノン（２８７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、エチルアミン（１．８ｍＬ、３．６６ｍｍｏｌ）、およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．７ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を５５℃で１８時間撹拌した。得られた懸濁液を０に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（９２ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を水酸化アンモニウム（３３％水溶液）でクエンチし、溶媒を真空で除去した。残渣をＥｔＯＡｃに懸濁し、不溶物（ＴｉＯ２）をセライト（商標）プラグを通してろ過した。ろ液を真空で濃縮し、粗生成物を、ＥｔＯＡｃを１０％〜１００％含む石油エーテルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−エチル−２，２−ジフルオロ−エタンアミン（１８５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、収率５８％）を無色の油として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.11 min, m/z 264.0 [M+H]+.
【０５３１】
以下の表２２のボロネート中間体は、実施例３４３の工程１および工程２と同じ方法を用いて合成した。
表２２
【表６３】
2021512158.tif 000365
【０５３２】
表２２（つづき）
【表６４】
2021512158.tif 000366
【０５３３】
一般方法Ｊ：本発明の化合物の製造方法を以下に示す。一般方法Ｊを使用して、同様の方法で製造できる化合物をさらに、表２３に示す。
【０５３４】
実施例２５０：２−［２−クロロ−４−［５−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェノキシ］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド
【化３０２】
2021512158.tif 000367
ＨＣｌ−ＭｅＯＨ（１．６Ｍ、３ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌して、２−［２−クロロ−４−［１−メチル−５−［（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェノキシ］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラム（４０ｇ、Ｃ１８、５０％のＭｅＣＮ水溶液）により精製して、所望の生成物、２−［２−クロロ−４−［５−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェノキシ］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率６０％）を白色の固体として得た。
LC-MS (ES+, 方法F): 2.82 min, m/z 440.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.5 (dd, J=8.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.97-3.88 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.11 (d, J=2.4 Hz, 6H).
【０５３５】
工程１：２−クロロ−４−［１−メチル−５−［（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェノール
【化３０３】
2021512158.tif 000368
Ｎ−（５−ブロモ−２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン（２５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（３３７ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、水（４ｍＬ）および１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中で、１１０℃で撹拌した。反応混合物をろ過し、濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃを５０％含む石油エーテルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−クロロ−４−［１−メチル−５−［（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェノール（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、収率７１％）を得た。
LC-MS (ES+, 方法F): 3.10 min, m/z 425.1 [M+H]+
【０５３６】
工程２：２−［２−クロロ−４−［１−メチル−５−［（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェノキシ］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド
【化３０４】
2021512158.tif 000369
２−クロロ−４−［１−メチル−５−［（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェノール（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（９６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（５２０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）のアセトン（１５ｍＬ）液の混合物を、６５℃で３６時間攪拌した。次いで、ろ過し、ＥｔＯＡｃを０〜１００％含む石油エーテルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、２−［２−クロロ−４−［１−メチル−５−［（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−５−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェノキシ］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド（１０８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率４４％）を得た。
LC-MS (ES+, 方法F): 3.76 min, m/z 524.1 [M+H]+
【０５３７】
表２３
【表６５】
2021512158.tif 000370
【０５３８】
実施例２５１：４−［５−［（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−エチル−ベンズアミド
【化３０５】
2021512158.tif 000371
４−［５−［（４−シクロプロピル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−エチル−ベンズアミド（６４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、塩化水素（１．６５ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、粗生成物を、ＳＣＸ  ＳＰＥカートリッジで精製した。得られた生成物を、ＥｔＯＡｃを６０〜１００％含む石油エーテルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−［５−［（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−エチル−ベンズアミド（１４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、収率２６％）を得た。
UPLC-MS (ES+, 方法B): 2.91 min, m/z 402.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (s, 1H), 8.48 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.86 (q, J = 8.5 Hz, 4H), 7.49 - 7.27 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.26 (q, 2H), 2.13 (m, 1H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.02 - 0.92 (m, 2H), 0.83 (m, 2H).
【０５３９】
工程１：Ｎ−（５−ブロモ−２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−シクロプロピル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン
【化３０６】
2021512158.tif 000372
３，５−ジブロモ−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（７．９６ｇ、３３ｍｍｏｌ）、および４−シクロプロピル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン（８．５ｇ、３３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液を撹拌し、窒素下、−２０℃で、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（１．０Ｍ、ＴＨＦ中）（７２．７ｍＬ、７２．７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応物を攪拌して０℃で３０分間温めた。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出した。層を分離し、水層をさらにＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで溶解処理し、ろ過することにより、Ｎ−（５−ブロモ−２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−シクロプロピル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン（１１．０５ｇ、２６．５ｍｍｏｌ、収率８０％）をクリーム色の固体として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.65 min, m/z 417.3/419.3 [M+H]+
【０５４０】
工程２：メチル  ４−［５−［（４−シクロプロピル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンゾエート
【化３０７】
2021512158.tif 000373
Ｎ−（５−ブロモ−２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−シクロプロピル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン（９ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）、および４−（メトキシカルボニル）ベンゼンボロン酸（４．７ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）および水（４０ｍＬ）の溶液を撹拌し、炭酸カリウム（９ｇ、６５ｍｍｏｌ）を加えた。これを窒素で十分に脱気し、次いで、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．８８ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を５分間脱気した後、１００℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１００ｍＬの水および２５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。有機物を１００ｍＬの飽和食塩水で１回洗浄し、有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して、褐色の半固体を得た。これをジエチルエーテルで溶解処理して、メチル  ４−［５−［（４−シクロプロピル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンゾエート（９．６５ｇ、２０．４ｍｍｏｌ、収率９５％）をクリーム色の固体として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.85 min, m/z 473.6 [M+H]+
【０５４１】
工程３：４−［５−［（４−シクロプロピル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンゾイックアシッド
【化３０８】
2021512158.tif 000374
２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（５１ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）を、２５℃で、メチル  ４−［５−［（４−シクロプロピル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンゾエート（９．６５ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）の懸濁液に撹拌して加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。有機溶媒を真空で除去し、水層を３５０ｍＬの水で希釈し、４ＭのＨＣｌを加えてｐＨ４に調整し、５００ｍＬのＤＣＭで抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮して、クリーム色の固体を得た。固体をジエチルエーテルでスラリー化し、ろ過することにより、４−［５−［（４−シクロプロピル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンゾイックアシッド（８．７ｇ、１９ｍｍｏｌ、収率９３％）を淡いクリーム色の固体として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.60 min, m/z 459.5 [M+H]+
【０５４２】
工程４：４−［５−［（４−シクロプロピル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−エチル−ベンズアミド
【化３０９】
2021512158.tif 000375
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）エチルアミンを含むＴＨＦ（２Ｍ）（０．０７ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）、および４−［５−［（４−シクロプロピル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンゾイックアシッド（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）、の溶液を撹拌して、プロピルホスホン酸無水物（０．１ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、フェーズセパレーターを通して乾燥させた。得られた溶液を濃縮してシリカに置き、ＥｔＯＡｃを５０〜１００％含む石油エーテルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−［５−［（４−シクロプロピル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−エチルベンズアミド（６４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率６０％）を淡黄色の固体として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.59 min, m/z 486.6 [M+H]+
【０５４３】
実施例２５２：Ｎ−シクロプロピル−４−［５−［（４−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メトキシ−ベンズアミド
【化３１０】
2021512158.tif 000376
Ｎ−シクロプロピル−４−［５−［（４−エチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メトキシ−ベンズアミド（８５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液を撹拌して、室温で、塩化水素（４．０Ｍ、ジオキサン中）（２．２４ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した。淡黄色の溶液を真空で濃縮し、ＳＣＸ  ＳＰＥカートリッジで精製した。得られた生成物を、ＥｔＯＡｃを３０〜１００％含む石油エーテルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、真空で濃縮することにより、Ｎ−シクロプロピル−４−［５−［（４−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メトキシ−ベンズアミド（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率１４％）を白色の固体として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法B): 3.19 min, m/z 432.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.08 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.7, 1.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.93 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.88 - 2.76 (m, 1H), 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.74 - 0.64 (m, 2H), 0.58 - 0.49 (m, 2H).
【０５４４】
工程１：メチル  ４−［５−［（４−エチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メトキシ−ベンゾエート
【化３１１】
2021512158.tif 000377
［３−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル］ボロン酸（４３５ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−ブロモ−２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−エチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン（８００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（５７３ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および水（４ｍＬ）に溶解／懸濁させた。窒素のバブリングにより、反応混合物を十分に脱気した。次いで、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１６１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、さらに脱気し、反応物を９０℃で１８時間加熱した。反応物を真空で濃縮してシリカに置き、ＥｔＯＡｃを２５〜１００％含む石油エーテルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、４−［５−［（４−エチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メトキシ−ベンゾエート（７５５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、収率７８％）を淡黄色のガムとして得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.73 min, m/z 491.5 [M+H]+
【０５４５】
工程２：４−［５−［（４−エチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メトキシ−ベンゾイックアシッド塩酸塩
【化３１２】
2021512158.tif 000378
２．０Ｍの水酸化ナトリウム（６．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を、室温で、エチル  ４−［５−［（４−エチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メトキシ−ベンゾエート（７５５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の懸濁液に撹拌して加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、水に溶解した。次に、２．０ＭのＨＣｌを加えてｐＨ２に調整し、得られた固体をＥｔＯＡｃ×２で抽出した。有機物を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空で除去し、得られた固体をジエチルエーテルで溶解処理し、ろ過し、さらにジエチルエーテルで洗浄して、４−［５−［（４−エチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メトキシ−ベンゾイックアシッド塩酸塩（５０５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、収率６６％）をベージュ色の固体として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.56 min, m/z 477.5 [M+H]+
【０５４６】
工程３：Ｎ−シクロプロピル−４−［５−［（４−エチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メトキシ−ベンズアミド
【化３１３】
2021512158.tif 000379
４−［５−［（４−エチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メトキシ−ベンゾイックアシッド（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）、およびシクロプロピルアミン（０．０２ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を撹拌し、プロピルホスホン酸無水物（０．０８ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１６時間撹拌した。淡黄色の溶液を真空で濃縮してシリカに置き、粗製の物質を、ＥｔＯＡｃを３０〜１００％含む石油エーテルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−シクロプロピル−４−［５−［（４−エチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メトキシ−ベンズアミド（８５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率９７％）を無色のガムとして得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.65 min, m/z 516.5 [M+H]+.
【０５４７】
以下の表２４に記載した実施例（２５０）は、実施例２５１および２５２と同じ方法を用いて合成した。ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＥＤＣ／ＨｏＢＴ、ＨＡＴＵ、またはそのアシルクロライドなど、実施例２５１の工程１に記載されているもの以外の、さまざまなカップリング試薬を使用することができる。
【０５４８】
表２４
【表６６】
2021512158.tif 000380
【０５４９】
表２４（つづき）
【表６７】
2021512158.tif 000381
【０５５０】
表２４（つづき）
【表６８】
2021512158.tif 000382
【０５５１】
表２４（つづき）
【表６９】
2021512158.tif 000383
【０５５２】
表２４（つづき）
【表７０】
2021512158.tif 000384
【０５５３】
表２４（つづき）
【表７１】
2021512158.tif 000385
【０５５４】
表２４（つづき）
【表７２】
2021512158.tif 000386
【０５５５】
表２４（つづき）
【表７３】
2021512158.tif 000387
【０５５６】
表２４（つづき）
【表７４】
2021512158.tif 000388
【０５５７】
表２４（つづき）
【表７５】
2021512158.tif 000389
【０５５８】
表２４（つづき）
【表７６】
2021512158.tif 000390
【０５５９】
表２４（つづき）
【表７７】
2021512158.tif 000391
【０５６０】
表２４（つづき）
【表７８】
2021512158.tif 000392
【０５６１】
表２４（つづき）
【表７９】
2021512158.tif 000393
【０５６２】
実施例３３８：４−［５−［（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２，２−ジフルオロプロピル））ベンズアミド
【化３１４】
2021512158.tif 000394
１００ｍＬの丸底フラスコ（ＲＢＦ）に、４−［５−［（４−シクロプロピル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２，２−ジフルオロプロピル）ベンズアミド（３７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）を入れた。この溶液に、４Ｎの塩化水素を含むジオキサン（０．８７ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、ＳＣＸ  ＳＰＥカートリッジで精製した。得られた生成物を真空で濃縮し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨに溶解し、食塩水で洗浄し、真空で濃縮した。残渣を水およびアセトニトリル（９：１）に溶解し、一晩凍結乾燥して、４−［５−［（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２，２−ジフルオロプロピル）ベンズアミド（２３．９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率７６％）を白色の粉末としてを得た。
UPLC-MS (ES+, 方法B): 3.19 min, m/z 452.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (s, 1H), 8.84 (t, J= 6.32 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.91 (m, 4H), 7.41 (q, J= 7.58 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.62 (t, J= 19.01 Hz, 3H), 0.97 (m, 2H), 0.83 (m, 2H).
【０５６３】
工程１：４−［５−［（４−シクロプロピル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２，２−ジフルオロプロピル）ベンズアミド
【化３１５】
2021512158.tif 000395
５０ｍＬの丸底フラスコ（ＲＢＦ）に、４−［５−［（４−シクロプロピル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンゾイックアシッド（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（６ｍＬ）、およびＤＭＦ（０．０３ｍＬ）を入れた。塩化オキサリル（０．０８ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応混合物を室温で４０分間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をＤＣＭに溶解した。次いで、その溶液を、２，２−ジフルオロ−１−プロパンアミン塩酸塩（３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）、およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を入れたカルーセル管（Ｃａｒｏｕｓｅｌ  ｔｕｂｅ）に加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をＤＣＭに溶解し、エバポレートしてシリカに置いた。次に、化合物を、ＥｔＯＡｃを１０〜１００％含む石油エーテルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−［５−［（４−シクロプロピル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２，２−ジフルオロプロピル）ベンズアミド（３７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率３１％）をオフホワイトの固体として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.69 min, m/z 536.5 [M+H]+
【０５６４】
実施例３４０：４−［５−［（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−エチル−ピペリジン−１−カルボキサミド
【化３１６】
2021512158.tif 000396
４−［５−［（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−エチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキサミド（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（５ｍＬ）に、１０重量％パラジウム炭素乾燥粉末（２．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。さらに、１０重量％パラジウム炭素乾燥粉末（２．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、１ＭのＨＣｌを含むＭｅＯＨを６滴入れ、反応物を、水素雰囲気下、室温で４８時間撹拌した。さらに、１０重量％パラジウム炭素乾燥粉末（２．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、４ＮのＨＣｌを含む１，４−ジオキサンを６滴入れ、反応物を、水素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。反応混合物をセライト（商標）のパッドでろ過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を真空で除去し、１０％のＭｅＯＨのＥｔＯＡｃグラジエントで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、４−［５−［（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−エチル−ピペリジン−１−カルボキサミド（５３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率５３％）をクリーム色の固体として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法B): 2.32 min, m/z 409.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 6.39 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.13 (s, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 0.99 (m, 5H), 0.77 (m, 2H).
【０５６５】
実施例３４１：４−［５−［（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−エチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキサミド
【化３１７】
2021512158.tif 000397
４−［５−［（４−シクロプロピル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−エチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキサミド（２４５．ｍｇ、０．５０００ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）の溶液に、４Ｍの塩化水素を含む１，４−ジオキサン（１．２５ｍＬ、４．９９ｍｍｏｌ）溶液を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、減圧真空下で濃縮した。さらに、ＭｅＯＨを１０％含むＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−［５−［（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−エチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキサミド（１２９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、収率６１％）をクリーム色の固体として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法B): 2.59 min, m/z 407.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ 12.99 (s, 1H), 8.14 (s, 1), 8.05 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.73 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 6.31 (m, 1H), 3.87 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.43 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 1.01 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.95 (m, 2H), 0.78 (m, 2H).
【０５６６】
工程１：４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
【化３１８】
2021512158.tif 000398
Ｎ−Ｂｏｃ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３０ｍＬ）に、室温で、トリフルオロ酢酸（１．２ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。さらにＤＣＭを加え、反応物を再び真空で濃縮して、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（６３７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.03 min, m/z 210.2 [M+H]+
【０５６７】
工程２：Ｎ−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキサミド
【化３１９】
2021512158.tif 000399
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−ジ−トリフルオロ酢酸塩（６２７ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２５ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）の水（１５ｍＬ）溶液を激しく撹拌し、０℃で、イソシアン酸エチル（０．１１ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を、１５分間かけて滴下して加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物に塩化ナトリウム（７．０ｇ）を加え、有機相を分離した。水相をさらにＤＣＭ（３×７５ｍＬ）で抽出した。次いで、粗生成物を、ＭｅＯＨを０〜６％含むＥｔＯＡｃで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキサミド（２５１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、収率５４％）を得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.48 min, m/z 281 [M+H]+
【０５６８】
工程３：４−［５−［（４−シクロプロピル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−エチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキサミド
【化３２０】
2021512158.tif 000400
Ｎ−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキサミド（２１９ｍｇ、０．７８００ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−ブロモ−２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−シクロプロピル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン（実施例２５１の工程１）（２１７ｍｇ、０．５２ｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１４４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を含む、１，４−ジオキサンおよび水（３：１、８ｍＬ）の混合物を、１５分間窒素をバブリングして、脱気した。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライド−ジクロロメタン錯体（４２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、１５分間窒素をバブリングして、混合物を再び脱気した。次いで、混合物をマイクロウェーブ照射下で１３０℃で９０分間加熱した。混合物をセライト（商標）のパッドを通してろ過した。ケーキをＥｔＯＡｃですすいだ。ろ液に水を加え、層を分配した。水層をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。有機抽出物を合わせて、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。さらに、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−［５−［（４−シクロプロピル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−エチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキサミド（２５６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.45 min, m/z 491 [M+H]+ (96%)
【０５６９】
実施例３４２：１−［４−［５−［（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１−ピペリジル］プロパン−１−オン
【化３２１】
2021512158.tif 000401
実施例３４０に記載された実験方法に従い、同様の方法で、実施例３４２を合成した。
UPLC-MS (ES+, 方法B): 2.42 min, m/z 394.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 8.20 (s,1H), 8.03 (s, 2H), 7.34 (m, 2H), 4.29 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.06 (m, 1H), 2.29 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.93 (m, 2H), 0.77 (m, 2H).
【０５７０】
中間体８８：１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］プロパン−１−オン
【化３２２】
2021512158.tif 000402
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；２，２，２−トリフルオロ酢酸（２０９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）、およびプロピオン酸（プロパン酸）（０．０４ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１．６ｍＬ）に、プロピルホスホン酸無水物（０．２１ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に入れ、有機物を２０ｍＬの水および１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄した。次いで、有機物を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃを２０〜１００％含む石油エーテルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］プロパン−１−オン（１５２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.57 min, m/z 266 [M+H]+
【０５７１】
実施例３４３：４−［５−［（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド
【化３２３】
2021512158.tif 000403
４−［５−［（４−シクロプロピル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド（１０４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液を撹拌し、室温で、塩化水素（４．０Ｍ、ジオキサン中）（２．６ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した。淡黄色の溶液を減圧下で濃縮し、粗残渣を、ＳＣＸ  ＳＰＥカートリッジで精製した。得られた生成物を、ＥｔＯＡｃを３０〜１００％含む石油エーテルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。次に、生成物をアセトニトリル／水から一晩凍結乾燥することにより、４−［５−［（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド（５７ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、収率６６％）を白色の固体として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法B): 3.31 min, m/z 456.4 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6) δ 13.02 (s, 1H), 9.10 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00 - 7.86 (m, 4H), 7.46 - 7.35 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 1.04 - 0.91 (m, 2H), 0.91 - 0.76 (m, 2H).
【０５７２】
工程１：４−［５−［（４−シクロプロピル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド
【化３２４】
2021512158.tif 000404
炭酸カリウム（５６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−ブロモ−２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−シクロプロピル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド（６９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶解／懸濁した。反応混合物を、窒素のバブリングにより、十分に脱気した。次いで、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、さらに脱気し、反応物を９０℃で１８時間加熱した。反応物を濃縮してシリカに置き、ＥｔＯＡｃを２０〜１００％含む石油エーテルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−［５−［（４−シクロプロピル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド（１０４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率９９％）を淡黄色のガムとして得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.76 min, m/z 540.5 [M+H]+
【０５７３】
工程１：４−ブロモ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド
【化３２５】
2021512158.tif 000405
トリフルオロエチルアミン（１．５ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．９ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）、および４−ブロモ安息香酸（１．８８ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を撹拌して、プロピルホスホン酸無水物（８．３５ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で３時間撹拌した。淡黄色の溶液を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解した。有機物を水（×２）、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮して、４−ブロモ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド（２．６２ｇ、９．３ｍｍｏｌ、収量９９％）をクリーム色の固体として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.65 min, m/z 283.9 [M+H]+
【０５７４】
工程２：４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド
【化３２６】
2021512158.tif 000406
４−ブロモ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド（２６１０ｍｇ、９．２５ｍｍｏｌ）を、室温で、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．８２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．７２ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）溶液に撹拌して加えた。反応物を脱気し、窒素でフラッシュし、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（７５５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加え、さらに脱気した。反応物に蓋をし、８５℃で３時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、溶媒を真空で除去した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、得られた懸濁液をシリカに乾燥して載せ、残渣を、ＥｔＯＡｃを１０〜５０％含む石油エーテルを溶出液に用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド（２．６８ｇ、８．１４ｍｍｏｌ、収率８８％）を淡黄色／クリーム色の固体として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A), 1.82 min, m/z 330 [M+H]+
【０５７５】
実施例３４４：Ｎ−シクロプロピル−４−［５−［（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンズアミド
【化３２７】
2021512158.tif 000407
Ｎ−シクロプロピル−４−［５−［（４−シクロプロピル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンズアミド（７８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液を撹拌し、室温で、塩化水素（４．０Ｍ、ジオキサン中）（２．１ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した。淡黄色の溶液を減圧下で濃縮し、粗残渣を、ＳＣＸ  ＳＰＥカートリッジで精製した。得られた溶液を真空で濃縮してシリカに置き、生成物を、ＥｔＯＡｃを３０〜１００％含む石油エーテルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を、アセトニトリル／水から一晩凍結乾燥して、Ｎ−シクロプロピル−４−［５−［（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンズアミド（４０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、収率６１％）を白色の固体として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 2.95 min, m/z 414.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (s, 1H), 8.45 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.91 - 7.79 (m, 4H), 7.46 - 7.35 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 0.96 (m, 2H), 0.83 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 0.57 (m, 2H).
【０５７６】
工程１：Ｎ−シクロプロピル−４−［５−［（４−シクロプロピル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンズアミド
【化３２８】
2021512158.tif 000408
炭酸カリウム（８３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（５６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、およびＮ−（５−ブロモ−２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−シクロプロピル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−アミン（８２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解／懸濁した。反応混合物を、窒素のバブリングにより、十分に脱気した。次いで、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（２３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、さらに脱気し、反応物を９０℃で１８時間加熱した。反応物を濃縮してシリカに置き、ＥｔＯＡｃを３０〜１００％含む石油エーテルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−シクロプロピル−４−［５−［（４−シクロプロピル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンズアミド（７８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率８０％）を淡黄色のドライフィルムとして得た。
LC-MS (ES+, 方法A): 1.60 min, m/z 498.6 [M+H]+
【０５７７】
以下の表２５に、上記と同様の方法で製造した化合物を示す。
表２５
【表８０】
2021512158.tif 000409
【０５７８】
表２５（つづき）
【表８１】
2021512158.tif 000410
【０５７９】
表２５（つづき）
【表８２】
2021512158.tif 000411
【０５８０】
表２５（つづき）
【表８３】
2021512158.tif 000412
【０５８１】
表２５（つづき）
【表８４】
2021512158.tif 000413
【０５８２】
表２５（つづき）
【表８５】
2021512158.tif 000414
【０５８３】
表２５（つづき）
【表８６】
2021512158.tif 000415
【０５８４】
表２５（つづき）
【表８７】
2021512158.tif 000416
【０５８５】
表２５（つづき）
【表８８】
2021512158.tif 000417
【０５８６】
表２５（つづき）
【表８９】
2021512158.tif 000418
【０５８７】
表２５（つづき）
【表９０】
2021512158.tif 000419
【０５８８】
表２５（つづき）
【表９１】
2021512158.tif 000420
【０５８９】
表２５（つづき）
【表９２】
2021512158.tif 000421
【０５９０】
表２５（つづき）
【表９３】
2021512158.tif 000422
【０５９１】
表２５（つづき）
【表９４】
2021512158.tif 000423
【０５９２】
表２５（つづき）
【表９５】
2021512158.tif 000424
【０５９３】
表２５（つづき）
【表９６】
2021512158.tif 000425
【０５９４】
表２５（つづき）
【表９７】
2021512158.tif 000426
【０５９５】
表２５（つづき）
【表９８】
2021512158.tif 000427
【０５９６】
中間体１１８：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノ−３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボキシレート
【化３２９】
2021512158.tif 000428
ＷＯ２０１７１０３６１１の実施例１６０に従って製造されたｔｅｒｔ−ブチル  ３，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（１５００ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｎ２雰囲気下、氷浴で冷却した。テトラブチルアンモニウムアジド（１２００ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２０ｍＬ）を、滴下漏斗を介して１５分かけてゆっくり加えた。反応混合物を冷浴中で撹拌し、周囲温度まで徐々に温め、３時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（×２）および食塩水（×２）で洗浄した。有機相をフェーズセパレーターで乾燥させ、真空／Ｎ２でパージし（３回）、次いで、１０重量％パラジウム炭素乾燥粉末（１５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。その後、３サイクルの真空／Ｈ２を行い、反応物を、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。粗生成物をセライト（商標）のプラグを通してろ過し、溶媒を真空で除去した。生成物を、ＭｅＯＨを０〜５％含むＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノ−３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボキシレート（９３４ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ、収率９９％）を無色の油として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A), 1.04 min, m/z 167.0 [M-(tBu)+H]+
【０５９７】
実施例４５８：４−［５−［（４−イソプロペニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド
【化３３０】
2021512158.tif 000429
４−［５−［（４−イソプロペニル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド（６４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液を撹拌して、室温で、塩化水素（４．０Ｍ、ジオキサン中）（２．２ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、ＳＣＸ  ＳＰＥカートリッジで精製した。得られた生成物を、ＥｔＯＡｃを２０〜７０％含む石油エーテルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色のガムとして生成物を得た。これを１．５ｍＬのＣＨ３ＣＮに溶解し、約５ｍＬの水で希釈した。次に、サンプルを凍結乾燥して、４−［５−［（４−イソプロペニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド（２７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率４７％）を淡黄色の粉末の固体として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法B): 3.32 min, m/z 456.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.10 (s, 1H), 9.10 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 4H), 7.48 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.33 (q, J = 1.7 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 2.2, 1.1 Hz, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.10 (d, J = 1.2 Hz, 3H).
【０５９８】
工程１：エチル  ４−［５−［（４−イソプロペニル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンゾエート
【化３３１】
2021512158.tif 000430
エチル  ４−［５−［（４−クロロ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンゾエート（１６６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、カリウムイソプロペニルトリフルオロボラート（５６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（４５０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶解／懸濁し、窒素のバブリングで十分に脱気した。［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、さらに脱気し、反応物を１００℃で１８時間加熱した。反応物を冷却し、水をピペットで取り除いた。有機物を濃縮して直接シリカに置き、化合物を、ＥｔＯＡｃを２５〜８０％含む石油エーテルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、エチル  ４−［５−［（４−イソプロペニル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンゾエート（１４９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、収率８９％）を黄色のガムとして得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.96 min, m/z 487.6 [M+H]+
【０５９９】
工程２：４−［５−［（４−イソプロペニル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンゾイックアシッド
【化３３２】
2021512158.tif 000431
エチル  ４−［５−［（４−イソプロペニル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンゾエート（１４９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の懸濁液を撹拌して、室温で、水酸化ナトリウム（１．２２ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物が黄色になり、固体が溶解した。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、水中に入れスラリー化した。２．０ＭのＨＣｌを添加してｐＨ２に調整すると、溶液から固体が沈殿した。固体をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機物を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空で除去して、４−［５−［（４−イソプロペニル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンゾイックアシッド（１２８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、収率９１％）を黄色の固体として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.63 min, m/z 459.4 [M+H]+
【０６００】
工程３：４−［５−［（４−イソプロペニル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド
【化３３３】
2021512158.tif 000432
４−［５−［（４−イソプロペニル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンゾイックアシッド（６４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）、およびトリフルオロエチルアミン（２１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を撹拌して、プロピルホスホン酸無水物（０．１２ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１６時間撹拌した。淡黄色の溶液を真空で濃縮してシリカに置き、粗製の物質を、ＥｔＯＡｃを２０〜１００％含む石油エーテルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−［５−［（４−イソプロペニル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド（６４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率８５％）を淡黄色のガムとして得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.75 min, m/z 540.6 [M+H]+
【０６０１】
実施例４５９：Ｎ−エチル−４−［５−［（４−イソプロペニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンズアミド
【化３３４】
2021512158.tif 000433
UPLC-MS (ES+, 方法B): 2.96 min, m/z 402.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.15 (bs, 1H), 8.49 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.93 - 7.81 (m, 4H), 7.50 (dd, J = 8.8, 1.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.34 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 2.2, 1.1 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.28 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【０６０２】
１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピラゾール
【化３３５】
2021512158.tif 000434
酢酸カリウム（１９９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２５７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、および４−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−ピラゾール（１６０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）およびＭｅＣＮ（４ｍＬ）で混合し、混合物をＮ２で脱気した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（５５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１８時間加熱した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃを５〜２０％含む石油エーテルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピラゾール（１６３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、収率８５％）を白色の固体として得た。
LC-MS (ES+, 方法A): 1.79 min, m/z 285.0 [M+H]+
【０６０３】
工程１：４−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−ピラゾール
【化３３６】
2021512158.tif 000435
１−メチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（３００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、１，４−ジブロモベンゼン（０．２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（３９９ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を、水（１ｍＬ）および１，４−ジオキサン（４ｍＬ）で混合し、混合物をＮ２で脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、チューブを密閉し、８０℃で１８時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮して直接シリカに載せ、ＥｔＯＡｃを５〜４０％含む石油エーテルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、４−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−ピラゾール（１６０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、収率４７％）を白色の固体として得た。
LC-MS (ES+, 方法A): 1.66 min, m/z 237.1 [M+H]+.
【０６０４】
以下の中間体を同様の方法で合成した。
【表９９】
2021512158.tif 000436
【０６０５】
２−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール
【化３３７】
2021512158.tif 000437
４−ブロモベンズアミジンＨＣｌ塩（２００５ｍｇ、１０．０７ｍｍｏｌ）およびクロロアセトン（１．２ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）に入れ、次いで、炭酸カリウム（５．５７ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で１８時間加熱した。反応物を真空で濃縮し、ＤＣＭ（７０ｍｌ）に入れた。有機物を水（７０ｍＬ）で洗浄し、次にフェーズセパレーターに通した。生成物を、シリカに吸収させ、ＥｔＯＡｃを０〜４０％含むＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、２−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１２０６ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ、収率５０％）をクリーム色／黄色の粉末状の固体として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.02 min, m/z 236/238 [M+H]+
【０６０６】
２−［［２−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−イミダゾール−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン
【化３３８】
2021512158.tif 000438
２−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（４７４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）に入れ、炭酸カリウム（５５３ｍｇ、４ｍｍｏｌ）および２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド（０．４２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で１４時間加熱した。反応物を真空で濃縮し、残渣を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理した。水層をＤＣＭ（２５ｍｌ）で抽出し、水で洗浄した。有機物をフェーズセパレーターフリットに通し、エバポレートして乾燥させた。残渣を、ＥｔＯＡｃを２５〜７５％含むＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−［［２−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−イミダゾール−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン（１０８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、収率１５％）を無色の油として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.57 min, m/z 367.2, 369.2 [M+H]+
【０６０７】
１−（４−ブロモフェニル）ペンタン−１，３−ジオン
【化３３９】
2021512158.tif 000439
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１０．０５ｍＬ、１０．０５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、４’−ブロモアセトフェノン（１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３０ｍＬ）にゆっくり加え、０℃で３０分間撹拌した。塩化プロピオニル（０．６６ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に温め、１時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加えた。有機物を飽和食塩水で洗浄し、フェーズセパレーターで乾燥させ、濃縮してシリカに置いた。生成物を、単一組成のＤＣＭ１０％を含む石油エーテルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（４−ブロモフェニル）ペンタン−１，３−ジオン（４６１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、収率３６％）を淡黄色の固体として得た。
LC-MS (ES+, 方法A): 2.05 min, m/z 256.9 [M+H]+
【０６０８】
３−（４−ブロモフェニル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール
【化３４０】
2021512158.tif 000440
ヒドラジン水和物（０．２６ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を、１−（４−ブロモフェニル）ペンタン−１，３−ジオン（６７０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液にゆっくり加えた。混合物を８０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、有機溶液を飽和食塩水で洗浄した。有機物をフェーズセパレーターで乾燥させ、濃縮して、粗生成物の、３−（４−ブロモフェニル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール（５９３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、収率９０％）を淡黄色の固体として得た。
LC-MS (ES+, 方法A): 1.73 min, m/z 251.1 [M+H]+
【０６０９】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−ブロモフェニル）−５−エチル−ピラゾール−１−カルボキシレート
【化３４１】
2021512158.tif 000441
水素化ナトリウム（鉱油に６０％分散）（１１３ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を、３−（４−ブロモフェニル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール（５９３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に加え、室温で１５分間撹拌した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６１８ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、フェーズセパレーターで乾燥させ、濃縮してシリカに置いた。生成物を、ＥｔＯＡｃを５〜１０％含む石油エーテルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−ブロモフェニル）−５−エチル−ピラゾール−１−カルボキシレート（３３０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、収率４０％）を淡黄色の油として得た。
LC-MS (ES+, 方法A): 2.20 min, m/z 351.2 [M+H]+
【０６１０】
２−（４−ブロモフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール
【化３４２】
2021512158.tif 000442
３−ブロモテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．２６ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（８８０ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）を、４−ブロモベンゼンカルボキシミダミド塩酸塩（１：１）（０．２６ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３ｍＬ）溶液に加え、８０℃で１８時間加熱した。次いで、反応物をマイクロウェーブで１４０℃で８時間加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水（×２）で洗浄し、フェーズセパレーターを使用して乾燥させた。溶媒を真空で除去し、残渣を、ＥｔＯＡｃを７０〜１００％含む石油エーテルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、２−（４−ブロモフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール（７５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、収率１３％）を淡黄色の固体として得た。
LC-MS (ES+, 方法A): 1.09 min, m/z 279.0 [M+H]+
【０６１１】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−ブロモフェニル）−３，４，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート
【化３４３】
2021512158.tif 000443
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ブロモ−４−オキソピペリジン（０．２６ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１４９０ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）を、４−ブロモベンゼンカルボキシミダミド塩酸塩（１：１）（０．２６ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に加え、混合物をマイクロウェーブで１２０℃で４時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を食塩水（×２）で洗浄し、フェーズセパレーターにより乾燥した。溶媒を真空で除去し、残渣を、ＥｔＯＡｃを３０〜１００％含む石油エーテルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−ブロモフェニル）−３，４，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（９２９ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、収率６８％）を黄色の固体として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.31 min, m/z 378.0 [M+H]+.
【０６１２】
２−（４−ブロモフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【化３４４】
2021512158.tif 000444
塩化水素（４．０Ｍ、ジオキサン中）（４．１６ｍＬ、１６．６３ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−ブロモフェニル）−３，４，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（６２９ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、イオン交換カートリッジ（ＳＣＸ、１ＭのＮＨ３を含むＭｅＯＨで溶出）に通した。得られた溶液を真空で濃縮して、２−（４−ブロモフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（４６０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、収率９９％）を淡黄色の固体として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 0.91 min, m/z 278.0 [M+H]+.
【０６１３】
１−［２−（４−ブロモフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
【化３４５】
2021512158.tif 000445
酢酸（氷酢酸）（０．１４ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ）、プロピルホスホン酸無水物（０．７４ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１５ｍＬ、６．６２ｍｍｏｌ）を、２−（４−ブロモフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（４６０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に加え、混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム（水溶液）および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。有機物を真空で濃縮して、１−［２−（４−ブロモフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（５００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、収率９４％）を黄色の固体として得た。
UPLC-MS (ES+, 方法A): 1.04 min, m/z 320.0 [M+H]+.
【０６１４】
２−（４−ブロモフェニル）−５−エチル−１，４，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【化３４６】
2021512158.tif 000446
水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍ、ＴＨＦ中）（４．２６ｍＬ、４．２６ｍｍｏｌ）を、１−［２−（４−ブロモフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（６８２ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に加え、４０℃で３時間撹拌した。水を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、フェーズセパレーターで乾燥させ、真空で濃縮してセライトに置き、逆相カラム（２５ｇ、Ｃ１８、５〜９５％のＭｅＣＮの水溶液）で精製して、２−（４−ブロモフェニル）−５−エチル−１，４，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（２０４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、収率３１％）を淡黄色の油として得た。
LC-MS (ES+, 方法A): 0.98 min, m/z 306.0 [M+H]+.
【０６１５】
【表１００】
2021512158.tif 000447
【０６１６】
【表１０１】
2021512158.tif 000448
【０６１７】
ＲＯＣＫ２結合活性：
ＲＯＣＫ２阻害アッセイは、タンパク質構成物、Ｎ末端６Ｈｉｓ−ｔａｇｇｅｄ  ＲＯＣＫ２触媒ドメイン１１−５５２（ダンディー大学、英国）を用いて行った。タンパク質は、バキュロウイルス発現系から精製した。長鎖Ｓ６ペプチド（ＫＥＡＫＥＫＲＱＥＱＩＡＫＲＲＲＬＳＳＬＲＡＳＴＳＫＳＧＧＳＱＫ）を基質として使用した。キナーゼ反応は、１．２５ｎＭの構造的に活性なＲＯＣＫ２キナーゼ、１００μＭの長鎖Ｓ６ペプチド、２０μＭのＡＴＰ、およびＤＭＳＯに含有された試験化合物（または対照としてＤＭＳＯのみ）を用いて、９６ウェルプレート（黒、半分のエリア）において、１５μｌの容量で、実施した。ＤＭＳＯの最終濃度は≦１％であった。アッセイのバッファーは、０．２ｍＭのＥＤＴＡ、１０ｍＭの酢酸マグネシウム、０．０１％のＴｗｅｅｎ−２０、１ｍＭのＤＴＴ、および０．０１％のＢＳＡを添加した、ｐＨ７．５の５０ｍＭのＨＥＰＥＳであった。試験化合物をＲＯＣＫ２キナーゼと共に１時間プレインキュベートした後、ＡＴＰおよび長鎖Ｓ６ペプチドを添加した。さらに１時間インキュベートした後、産生したＡＤＰの量を、製造者の説明書に従って、ＡＤＰ−Ｇｌｏキナーゼアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて、測定した。発光は、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ  ＦＳ（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ）で測定した。ＡＤＰの産生を５０％阻害するのに要した試験化合物の濃度（ＩＣ５０）は、Ｄｏｔｍａｔｉｃｓのソフトウェアにより、４パラメーターロジスティック関数を用いて計算した。
【０６１８】
表２６は、前記式に示される特定の化合物についての、上記のアッセイにより求めたＲＯＣＫ２結合活性を示し、化合物のＲＯＣＫ２のＩＣ５０値に基づいて、「＋」、「＋＋」、「＋＋＋」および「＋＋＋＋」に分類されている。カテゴリー「＋」は、ＲＯＣＫ２のＩＣ５０値が＞１０μＭの化合物を意味する。カテゴリー「＋＋」は、ＲＯＣＫ２のＩＣ５０値が１０〜３μＭの化合物を意味する。カテゴリー「＋＋＋」は、ＲＯＣＫ２のＩＣ５０値が３〜０．３μＭの化合物を意味する。カテゴリー「＋＋＋＋」は、ＲＯＣＫ２のＩＣ５０値が＜０．３μＭの化合物を意味する。
【０６１９】
表２６
【表１０２】
2021512158.tif 000449
【０６２０】
表２６（つづき）
【表１０３】
2021512158.tif 000450
【０６２１】
表２６（つづき）
【表１０４】
2021512158.tif 000451
【０６２２】
表２６（つづき）
【表１０５】
2021512158.tif 000452
【０６２３】
表２６（つづき）
【表１０６】
2021512158.tif 000453
【０６２４】
本明細書および特許請求の範囲を通して、「含む」（comprise）および「含む」（contain）との用語およびそれらの変形は、「含むがこれらに限定されない」ことを意味し、それらは、他の部分、添加物、成分、整数または工程を除外することを意図しない（および除外しない）。本明細書および特許請求の範囲を通して、文脈が他を要求しない限り、単数は複数を包含する。特に、不定冠詞が使用される場合、本明細書は、文脈が他を要求しない限り、単数と同様に複数を企図するものとして理解されるべきである。
【０６２５】
本発明の特定の態様、実施形態または実施例に関連して説明された、特徴、整数、特性、化合物、化学的部分または基は、それが不適合なものでない限り、本明細書に記載された他の態様、実施形態または実施例に適用可能であると理解されるべきである。本明細書（添付の特許請求の範囲、要約および図面を含む）に開示されたすべの特徴、および／または、開示された方法またはプロセスのすべてのステップは、そのような特徴および／または工程が相互に排除している少なくとも一部の組み合わせを除いて、任意の組み合わせで組み合わせることができる。本発明は、前述の実施形態の詳細に限定されるものではない。本発明は、本明細書（添付の特許請求の範囲、要約および図面を含む）に開示された特徴の、新規なもの、または新規な組み合わせに、あるいは、開示された方法またはプロセスのステップの、新規なもの、または新規な組み合わせに、及ぶ。
【０６２６】
読者の注意は、本出願に関連して本明細書と同時にまたは以前に提出され、本明細書で公にさらされる、すべての論文および文書に向けられ、そのような論文および文書のすべての内容が、参照によって本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
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