(57)【要約】  例えば、代謝障害もしくは非アルコール性脂肪肝疾患を治療するため、または代謝マーカーもしくは非アルコール性脂肪肝疾患マーカーを調節するための、活性薬剤、それを含む組成物、それを含む単位剤形、およびその使用方法が本明細書に開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
代謝マーカーまたは非アルコール性脂肪肝疾患マーカーを調節することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、アシル化カテキンポリフェノール、アシル化カロテノイド、アシル化エラグ酸、アシル化エラグ酸類似体、アシル化ケトン体またはプレケトン体、アシル化スチルベノイド、アシル化Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン、アシル化アミノ酸、アシル化胆汁酸、アシル化メサラミン、アシル化メトホルミン、アシル化糖、アシル化シキミ酸、アシル化ビタミン、およびアシル化ヒドロキシ安息香酸からなる群から選択される有効量の活性薬剤を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記方法が、代謝マーカーを調節する方法である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記方法が、非アルコール性脂肪肝疾患マーカーを調節する方法である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記代謝マーカーが、肥満障害のためのものである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
前記代謝マーカーが、ＩＩ型糖尿病、前糖尿病、インスリン抵抗性、代謝症候群、高コレステロール血症、または高脂質血症のためのものである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
代謝障害または非アルコール性脂肪肝疾患を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、アシル化カテキンポリフェノール、アシル化カロテノイド、アシル化エラグ酸、アシル化エラグ酸類似体、アシル化ケトン体またはプレケトン体、アシル化スチルベノイド、アシル化Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン、アシル化アミノ酸、アシル化胆汁酸、アシル化メサラミン、アシル化メトホルミン、アシル化糖、アシル化シキミ酸、アシル化ビタミン、およびアシル化ヒドロキシ安息香酸からなる群から選択される有効量の活性薬剤を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項７】
前記方法が、代謝障害を治療するためのものである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記代謝障害が、肥満障害である、請求項６または７に記載の方法。
【請求項９】
総脂肪率、細胞脂肪、体格指数、重量増加率、腹部脂肪量、白色脂肪と褐色脂肪との比率、脂質生合成のレベル、または脂肪貯蔵のレベルが、前記投与する工程の後に低減される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記総脂肪率、細胞脂肪、体格指数、腹部脂肪量、または白色脂肪と褐色脂肪との比率が、前記投与する工程の後に低減される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記対象が、過体重である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記対象が、肥満に罹患している、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記対象が、重度の肥満、病的肥満、または超肥満に罹患している、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記対象が、少なくとも２５ｋｇ／ｍ２の体格指数を有する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記対象が、少なくとも２８ｋｇ／ｍ２の体格指数を有する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記対象が、少なくとも３０ｋｇ／ｍ２の体格指数を有する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記対象が、少なくとも３５ｋｇ／ｍ２の体格指数を有する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記対象が、少なくとも４５ｋｇ／ｍ２の体格指数を有する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記代謝障害が、ＩＩ型糖尿病、前糖尿病、インスリン抵抗性、代謝症候群、高コレステロール血症、または高脂質血症である、請求項５または６に記載の方法。
【請求項２０】
インスリン、ＧＬＰ−１、またはＰＹＹのレベルが、前記対象への前記活性薬剤の前記投与の後に増加される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
血糖値またはヘモグロビンＡ１ｃのレベルが、前記対象への前記活性薬剤の前記投与の後に低減される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
耐糖能が、前記対象への前記活性薬剤の前記投与の後に増加される、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記方法が、非アルコール性脂肪肝疾患を治療するためのものである、請求項５または６に記載の方法。
【請求項２４】
前記方法が、前記対象へ前記活性薬剤を経口投与することを含む、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記対象への経口投与の後、前記活性薬剤が、前記対象の胃腸管内で切断可能である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記活性薬剤が、少なくとも１つの脂肪酸を放出する、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記活性薬剤が、アシル化スチルベノイドである、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記アシル化スチルベノイドが、ケトン体またはプレケトン体を含む少なくとも１つの基を含む、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記アシル化スチルベノイドが、プレケトン体を含む少なくとも１つの基を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記アシル化スチルベノイドが、脂肪酸アシル、またはケトン体もしくはプレケトン体を含む基で独立して置換されている１、２、または３個のヒドロキシル基を有するレスベラトロールである、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記活性薬剤が、アシル化メサラミンである、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記活性薬剤が、アシル化カロテノイドである、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記アシル化カロテノイドが、脂肪酸アシル、またはケトン体もしくはプレケトン体を含む基で独立して置換されている１または２個のヒドロキシル基を有するアスタキサンチンである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記活性薬剤が、アシル化ケトン体またはプレケトン体である、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記アシル化活性薬剤が、ケトン体コアを有する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記アシル化活性薬剤が、プレケトン体コアを有する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記アシル化ケトン体またはアシル化プレケトン体が、脂肪酸を含む少なくとも１つの基を含む、請求項３４〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記活性薬剤が、アシル化Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンである、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記活性薬剤が、アシル化アミノ酸、アシル化エラグ酸、またはアシル化エラグ酸類似体である、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記アシル化アミノ酸が、脂肪酸アシル、またはケトン体もしくはプレケトン体を含む基で置換されている１個のアミノ基を有するＬ−アラニンである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記活性薬剤が、アシル化胆汁酸である、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記アシル化胆汁酸が、脂肪酸アシル、またはケトン体もしくはプレケトン体を含む基で独立して置換されている１または２個のアルコールヒドロキシル基を有するウルソデオキシコール酸である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記アシル化胆汁酸が、脂肪酸アシル、またはケトン体もしくはプレケトン体を含む基で独立して置換されている１または２個のアルコールヒドロキシル基を有するオベチコール酸である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記活性薬剤が、アシル化糖である、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記アシル化糖が、アルキル、アシル、脂肪酸を含む基、またはケトン体もしくはプレケトン体を含む基で置換されている１つ以上のヒドロキシルを有する単糖である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記単糖が、キシロース、アラビノース、ラムノース、フコース、グルコサミン、またはタガトースである、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記アシル化糖が、脂肪酸を含む少なくとも１つの基を含み、前記脂肪酸を含む基が、脂肪酸アシルである、請求項４４〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
前記活性薬剤が、アシル化シキミ酸である、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記活性薬剤が、アシル化ビタミンである、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
前記アシル化ビタミンが、脂肪酸アシル、またはケトン体もしくはプレケトン体を含む基で置換されているヒドロキシル基を有するトコフェロールである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記アシル化ビタミンが、脂肪酸アシル、またはケトン体もしくはプレケトン体を含む基で独立して置換されている１、２、３、または４個のヒドロキシル基を有するアスコルビン酸である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
前記アシル化ビタミンが、脂肪酸アシル、またはケトン体もしくはプレケトン体を含む基で置換されているヒドロキシル基を有するビタミンＤである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５３】
前記ビタミンＤが、コレカルシフェロールである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５４】
前記活性薬剤が、アシル化ヒドロキシ安息香酸である、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記活性薬剤が、アシル化メトホルミンである、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
前記活性薬剤が、アシル化カテキンポリフェノールである、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
前記アシル化カテキンポリフェノールが、脂肪酸アシル、またはケトン体もしくはプレケトン体を含む基で独立して置換されている１〜８個のヒドロキシル基を有する没食子酸エピガロカテキンである、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記アシル化カテキンポリフェノールが、脂肪酸アシル、またはケトン体もしくはプレケトン体を含む基で独立して置換されている１〜５個のヒドロキシル基を有するシリビニンである、請求項５６に記載の方法。
【請求項５９】
前記アシル化活性薬剤が、少なくとも１つのケトン体を含む、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
前記アシル化活性薬剤が、少なくとも１つのプレケトン体を含む、請求項１〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
前記アシル化活性薬剤が、少なくとも１つのα−リポ酸アシルを含む、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
前記アシル化活性薬剤が、少なくとも１つのトリメチルグリシンアシルを含む、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
前記アシル化活性薬剤が、少なくとも１つの胆汁酸アシルを含む、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
前記胆汁酸アシルが、オベチコール酸アシルまたはウルソデオキシコール酸アシルである、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記アシル化活性薬剤が、少なくとも１つの脂肪酸アシルを含む、請求項１〜６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
前記活性薬剤が、脂肪酸を含む基を含む、請求項１〜６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
前記脂肪酸を含む基が、脂肪酸アシルで置換されている１個以上のヒドロキシル基を有する単糖、糖アルコール、または糖酸である、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記脂肪酸を含む基が、脂肪酸アシルである、請求項６６に記載の方法。
【請求項６９】
前記脂肪酸が、短鎖脂肪酸である、請求項６６〜６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
前記短鎖脂肪酸が、アセチル、プロピオニル、またはブチリルである、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記短鎖脂肪酸が、アセチルである、請求項６９に記載の方法。
【請求項７２】
前記短鎖脂肪酸が、プロピオニルまたはブチリルである、請求項６９に記載の方法。
【請求項７３】
前記活性薬剤が、ケトン体またはプレケトン体を含む基を含む、請求項１〜７２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
前記ケトン体またはプレケトン体を含む基が、ケトン体を含む基である、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記ケトン体またはプレケトン体を含む基が、プレケトン体を含む基である、請求項
７３に記載の方法。
【請求項７６】
前記アシル化カテキンポリフェノールが、式（Ｉ）の化合物、
【化３５５】
2021528384.tif 000388
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
【化３５６】
2021528384.tif 000389
が、炭素−炭素単結合または炭素−炭素二重結合であり、
Ｑが、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり、
各Ｒ１および各Ｒ３が独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲＡ、ホスフェート、またはスルフェートであり、
Ｒ２が、Ｈまたは−ＯＲＡであり、
各ＲＡが独立して、Ｈ、任意に置換されているアルキル、単糖、糖酸、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、アミノ酸代謝物を含む基、またはＨ、ヒドロキシ、ハロゲン、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、アミノ酸代謝物を含む基、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルコキシ、単糖、糖酸、ホスフェート、およびスルフェートからなる群から独立して選択される
１、２、３、もしくは４個の置換基で任意に置換されているベンゾイルであり、
ｎおよびｍの各々が独立して、０、１、２、３、または４であり、
但し、少なくとも１つのＲ１が−ＯＲＡであり、ＲＡが脂肪酸を含む基であるか、または前記化合物が、ケトン体またはプレケトン体を含む少なくとも１つの基を含むことを条件とする、請求項５６に記載の化合物。
【請求項７７】
前記アシル化カテキンポリフェノールが、式（Ｉ−ａ）の化合物である、請求項７６に記載の方法。
【化３５７】
2021528384.tif 000390
【請求項７８】
前記アシル化カテキンポリフェノールが、式（Ｉ−ｂ）の化合物である、請求項７６に記載の方法。
【化３５８】
2021528384.tif 000391
【請求項７９】
前記アシル化カテキンポリフェノールが、式（Ｉ−ｃ）の化合物である、請求項７６に記載の方法。
【化３５９】
2021528384.tif 000392
【請求項８０】
前記アシル化カテキンポリフェノールが、式（Ｉ−ｄ）の化合物である、請求項７６に記載の方法。
【化３６０】
2021528384.tif 000393
【請求項８１】
前記アシル化カテキンポリフェノールが、式（Ｉ−ｆ）の化合物である、請求項７６に記載の方法。
【化３６１】
2021528384.tif 000394
【請求項８２】
ｎが、２である、請求項７６〜８１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８３】
ｍが、１である、請求項７６〜８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８４】
ｍが、２である、請求項７６〜８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８５】
ｍが、３である、請求項７６〜８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８６】
各Ｒ１が独立して、−ＯＲＡである、請求項７６〜８５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８７】
各Ｒ３が独立して、Ｈまたは−ＯＲＡである、請求項７６〜８６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８８】
各Ｒ２が、Ｈまたは−ＯＲＡである、請求項７６〜８７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８９】
各ＲＡが独立して、Ｈ、任意に置換されているアルキル、脂肪酸を含む基、またはケトン体もしくはプレケトン体を含む基である、請求項７６〜８８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９０】
前記アシル化カテキンポリフェノールが、式（Ｉ−ｅ）の化合物、
【化３６２】
2021528384.tif 000395
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂの各々が独立して、Ｒ１について定義される通りであり、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、およびＲ３Ｃの各々が独立して、Ｒ３について定義される通りである、請求項７６に記載の方法。
【請求項９１】
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂの各々が独立して、−ＯＲＡである、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、およびＲ３Ｃの各々が独立して、Ｈ、ハロゲンまたは−ＯＲＡである、請求項９０または９１に記載の方法。
【請求項９３】
Ｒ２が、以下の式の基であり、
【化３６３】
2021528384.tif 000396
式中、ｐが、１、２、３、または４であり、各Ｒ４が独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、脂肪酸を含む基、ケトン体またはプレケトン体を含む基、アミノ酸代謝物を含む基、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルコキシ、単糖、糖酸、ホスフェート、およびスルフェートからなる群から選択される、請求項７６〜９２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９４】
ｐが、３である、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
各Ｒ４が独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、または任意に置換されているアルコキシである、請求項９３または９４に記載の方法。
【請求項９６】
Ｒ２が、以下の式の基であり、
【化３６４】
2021528384.tif 000397
Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、およびＲ４Ｃの各々が、Ｒ４について定義される通りである、請求項
９３〜９５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９７】
Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、およびＲ４Ｃの各々が独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、または任意に置換されているアルコキシである、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
各ＲＡが独立して、Ｈ、任意に置換されているアルキル、脂肪酸アシル、または任意にアシル化されている単糖である、請求項７６〜９７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９９】
前記活性薬剤が、アシル化糖である、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１００】
前記アシル化糖が、単糖コアを含む、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
前記単糖コアが、キシロース、アラビノース、ラムノース、フコース、グルコサミン、またはタガトースである、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
前記活性薬剤が、アシル化シキミ酸である、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０３】
前記活性薬剤が、アシル化ヒドロキシ安息香酸である、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０４】
前記アシル化ヒドロキシ安息香酸が、没食子酸を含む、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
前記アシル化活性薬剤が、少なくとも１つの脂肪酸アシルを含む、請求項７６〜１０４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０６】
前記脂肪酸アシルが、短鎖脂肪酸アシルである、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０７】
前記短鎖脂肪酸アシルが、アセチル、プロピオニル、またはブチリルである、請求項
１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
前記短鎖脂肪酸アシルが、アセチルである、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１０９】
前記短鎖脂肪酸アシルが、ブチリルである、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
代謝マーカーまたは非アルコール性脂肪肝疾患マーカーを調節することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、前記方法が、有効量の第１の活性薬剤および有効量の第２の活性薬剤を前記対象に投与することを含み、前記第１の活性薬剤が、カテキンポリフェノール、スチルベノイド、単糖、ヒドロキシ安息香酸、カロテノイド、ビタミン、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン、胆汁酸、メトホルミン、シキミ酸、またはメサラミンであり、前記第２の活性薬剤が、ケトン体またはプレケトン体である、方法。
【請求項１１１】
前記方法が、代謝マーカーを調節する方法である、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１２】
前記方法が、非アルコール性脂肪肝疾患マーカーを調節する方法である、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１３】
前記代謝マーカーが、肥満障害のためのものである、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１４】
前記代謝マーカーが、ＩＩ型糖尿病、前糖尿病、インスリン抵抗性、代謝症候群、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、または高脂質血症のためのものである、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１５】
代謝障害または非アルコール性脂肪肝疾患を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、前記方法が、有効量の第１の活性薬剤および有効量の第２の活性薬剤を前記対象に投与することを含み、前記第１の活性薬剤が、カテキンポリフェノール、スチルベノイド、単糖、ヒドロキシ安息香酸、カロテノイド、ビタミン、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン、胆汁酸、メトホルミン、メサラミン、またはシキミ酸であり、前記第２の活性薬剤が、ケトン体またはプレケトン体である、方法。
【請求項１１６】
前記代謝障害が、肥満障害である、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１７】
前記総脂肪率、細胞脂肪、体格指数、重量増加率、腹部脂肪量、白色脂肪と褐色脂肪との比率、脂質生合成のレベル、または脂肪貯蔵のレベルが、前記投与する工程の後に低減される、請求項１１０〜１１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１８】
前記対象が、過体重である、請求項１１０〜１１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１９】
前記対象が、肥満に罹患している、請求項１１０〜１１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２０】
前記対象が、重度の肥満、病的肥満、または超肥満に罹患している、請求項
１１０〜１１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２１】
前記対象が、少なくとも２５ｋｇ／ｍ２の体格指数を有する、請求項１１０〜１１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２２】
前記対象が、少なくとも２８ｋｇ／ｍ２の体格指数を有する、請求項１１０〜１１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２３】
前記対象が、少なくとも３０ｋｇ／ｍ２の体格指数を有する、請求項１１０〜１１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２４】
前記対象が、少なくとも３５ｋｇ／ｍ２の体格指数を有する、請求項１１０〜１１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２５】
前記対象が、少なくとも４５ｋｇ／ｍ２の体格指数を有する、請求項１１０〜１１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２６】
前記代謝障害が、ＩＩ型糖尿病、前糖尿病、インスリン抵抗性、代謝症候群、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、または高脂質血症である、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１２７】
インスリン、ＧＬＰ−１、またはＰＹＹのレベルが、前記対象への前記第１および第２の活性薬剤の前記投与の後に増加される、請求項１１０または１２６に記載の方法。
【請求項１２８】
血糖値またはヘモグロビンＡ１ｃのレベルが、前記対象への前記第１および第２の活性薬剤の前記投与の後に低減される、請求項１１０または１２６に記載の方法。
【請求項１２９】
耐糖能が、前記対象への前記第１および第２の活性薬剤の前記投与の後に増加される、請求項１１０または１２７に記載の方法。
【請求項１３０】
前記方法が、前記対象へ前記第１の活性薬剤を経口投与することを含む、請求項
１１０〜１２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３１】
前記方法が、前記対象へ前記第２の活性薬剤を経口投与することを含む、請求項
１１０〜１３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３２】
前記第１および第２の活性薬剤が、前記対象に別々に投与される、請求項
１１０〜１３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３３】
前記第１および第２の活性薬剤が、互いに２４時間以内に前記対象に投与される、請求項１３２に記載の方法。
【請求項１３４】
前記第１および第２の活性薬剤が、前記対象に同時に投与される、請求項
１１０〜１３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３５】
前記第１および第２の活性薬剤が、同じ単位剤形で前記対象に投与される、請求項
１３４に記載の方法。
【請求項１３６】
前記第１の活性薬剤が、スチルベノイドである、請求項１１０〜１３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３７】
前記スチルベノイドが、レスベラトロールである、請求項１１０〜１３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３８】
前記第１の活性薬剤が、カロテノイドである、請求項１１０〜１３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３９】
前記カロテノイドが、アスタキサンチンである、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１４０】
前記第１の活性薬剤が、ビタミンである、請求項１１０〜１３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４１】
前記ビタミンが、トコフェロール、アスコルビン酸、またはビタミンＤである、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４２】
前記ビタミンＤが、コレカルシフェロールである、請求項１４１に記載の方法。
【請求項１４３】
前記第１の活性薬剤が、カテキンポリフェノールである、請求項１１０〜１３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４４】
前記カテキンポリフェノールが、没食子酸エピガロカテキンである、請求項１４３に記載の方法。
【請求項１４５】
前記カテキンポリフェノールが、シリビニンまたはケルセチンである、請求項１４３に記載の方法。
【請求項１４６】
前記第１の活性薬剤が、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンである、請求項
１１０〜１３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４７】
前記第１の活性薬剤が、胆汁酸である、請求項１１０〜１３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４８】
前記胆汁酸が、ウルソデオキシコール酸またはオベチコール酸である、請求項１４７に記載の方法。
【請求項１４９】
前記第１の活性薬剤が、アミノ酸である、請求項１１０〜１３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５０】
前記アミノ酸が、Ｌ−アラニンである、請求項１１０〜１３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５１】
前記第１の活性薬剤が、メトホルミンである、請求項１１０〜１３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５２】
前記第２の活性薬剤が、ケトン体である、請求項１１０〜１５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５３】
前記第２の活性薬剤が、プレケトン体である、請求項１１０〜１５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５４】
前記第１の活性薬剤と前記第２の活性薬剤とのモル比が、１：１〜１：１０である、請求項１１０〜１５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５５】
前記方法が、前記投与工程前の前記対象の血液中のアラニントランスアミナーゼのレベルに対して、前記対象の血液中のアラニントランスアミナーゼのレベルを少なくとも１％低減する、請求項１〜１５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５６】
前記方法が、前記投与工程前の前記対象の血液中のアスパラギン酸トランスアミナーゼのレベルに対して、前記対象の血液中のアスパラギン酸トランスアミナーゼのレベルを少なくとも１％低減する、請求項１〜１５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５７】
前記方法が、前記投与工程前の前記対象の肝臓重量に対して、前記対象の肝臓重量を少なくとも１％低減する、請求項１〜１５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５８】
前記対象が、非アルコール性脂肪肝疾患に罹患している、請求項１〜１５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５９】
前記対象が、非アルコール性脂肪肝疾患と診断される、請求項１５８に記載の方法。
【請求項１６０】
前記対象が、非アルコール性脂肪肝炎に罹患している、請求項１５８または１５９に記載の方法。
【請求項１６１】
前記対象が、非アルコール性脂肪肝炎と診断される、請求項１６０に記載の方法。
【請求項１６２】
前記方法が、肝線維症を治療または低減する、請求項１〜１６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６３】
前記対象が、ヒトである、請求項１〜１６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６４】
前記対象が、ネコまたはイヌである、請求項１〜１６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６５】
ケトン体またはプレケトン体を含む少なくとも１つの基に結合されたコアを有するアシル化活性薬剤であって、前記コアが、スチルベノイド、カロテノイド、ビタミン、カテキンポリフェノール、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン、胆汁酸、またはメトホルミンであり、前記ケトン体またはプレケトン体を含む基が、エステル結合、アミド結合、グリコシド結合、カーボネートリンカー、またはカルバメートリンカーにより前記コアに結合される、アシル化活性薬剤。
【請求項１６６】
前記コアが、スチルベノイドである、請求項１６５に記載のアシル化活性薬剤。
【請求項１６７】
前記スチルベノイドが、レスベラトロールである、請求項１６６に記載のアシル化活性薬剤。
【請求項１６８】
前記コアが、カロテノイドである、請求項１６５に記載のアシル化活性薬剤。
【請求項１６９】
前記カロテノイドが、アスタキサンチンである、請求項１６８に記載のアシル化活性薬剤。
【請求項１７０】
前記コアが、ビタミンである、請求項１６５に記載のアシル化活性薬剤。
【請求項１７１】
前記ビタミンが、トコフェロール、アスコルビン酸、またはビタミンＤである、請求項１７０に記載のアシル化活性薬剤。
【請求項１７２】
前記ビタミンＤが、コレカルシフェロールである、請求項１７１に記載のアシル化活性薬剤。
【請求項１７３】
前記コアが、カテキンポリフェノールである、請求項１６５に記載のアシル化活性薬剤。
【請求項１７４】
前記カテキンポリフェノールが、没食子酸エピガロカテキンである、請求項１７３に記載のアシル化活性薬剤。
【請求項１７５】
前記カテキンポリフェノールが、シリビニンまたはケルセチンである、請求項１７４に記載のアシル化活性薬剤。
【請求項１７６】
前記コアが、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンである、請求項１６５に記載のアシル化活性薬剤。
【請求項１７７】
前記コアが、胆汁酸である、請求項１６５に記載のアシル化活性薬剤。
【請求項１７８】
前記胆汁酸が、ウルソデオキシコール酸またはオベチコール酸である、請求項１７７に記載のアシル化活性薬剤。
【請求項１７９】
前記コアが、アミノ酸である、請求項１６５に記載のアシル化活性薬剤。
【請求項１８０】
前記アミノ酸が、Ｌ−アラニンである、請求項１７９に記載のアシル化活性薬剤。
【請求項１８１】
前記活性薬剤が、メトホルミンである、請求項１６５に記載のアシル化活性薬剤。
【請求項１８２】
請求項１６５〜１８２のいずれか一項に記載のアシル化活性薬剤を含む組成物。
【請求項１８３】
前記組成物が、食品添加物、薬学的組成物、または栄養補助食品である、請求項１８２に記載の組成物。
【請求項１８４】
アシル化カテキンポリフェノール、アシル化スチルベノイド、アシル化カロテノイド、アシル化メサラミン、アシル化ヒドロキシ安息香酸、アシル化シキミ酸、アシル化ビタミン、アシル化Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン、アシル化胆汁酸、アシル化アミノ酸、アシル化ケトン体またはプレケトン体、アシル化メトホルミン、アシル化糖、ならびに第１の薬剤および第２の薬剤の組み合わせからなる群から選択される少なくとも０．５ｇの活性薬剤を含む単位剤形であって、前記第１の薬剤が、スチルベノイド、カテキンポリフェノール、カロテノイド、胆汁酸、アミノ酸、ヒドロキシ安息香酸、シキミ酸、単糖、またはメサラミン、メトホルミン、ビタミン、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンであり、第２の薬剤が、ケトン体またはプレケトン体である、単位剤形。
【請求項１８５】
前記単位剤形が、少なくとも０．７ｇの前記活性薬剤を含む、請求項１８４に記載の単位剤形。
【請求項１８６】
前記単位剤形が、少なくとも１ｇの前記活性薬剤を含む、請求項１８４に記載の単位剤形。
【請求項１８７】
前記単位剤形が、少なくとも２ｇの前記活性薬剤を含む、請求項１８４に記載の単位剤形。
【請求項１８８】
前記単位剤形が、１０ｇ以下の前記活性薬剤を含む、請求項１８４〜１８７のいずれか一項に記載の単位剤形。
【請求項１８９】
前記単位剤形が、９ｇ以下の前記活性薬剤を含む、請求項１８４〜１８７のいずれか一項に記載の単位剤形。
【請求項１９０】
前記単位剤形が、８ｇ以下の前記活性薬剤を含む、請求項１８４〜１８７のいずれか一項に記載の単位剤形。
【請求項１９１】
前記単位剤形が、７ｇ以下の前記活性薬剤を含む、請求項１８４〜１８７のいずれか一項に記載の単位剤形。
【請求項１９２】
前記単位剤形が、６ｇ以下の前記活性薬剤を含む、請求項１８４〜１８７のいずれか一項に記載の単位剤形。
【請求項１９３】
前記単位剤形が、５ｇ以下の前記活性薬剤を含む、請求項１８４〜１８７のいずれか一項に記載の単位剤形。
【請求項１９４】
前記単位剤形が、薬学的単位剤形である、請求項１８４〜１９３のいずれか一項に記載の単位剤形。
【請求項１９５】
前記単位剤形が、栄養補助剤の剤形である、請求項１８４〜１９３のいずれか一項に記載の単位剤形。
【請求項１９６】
前記単位剤形が、１人分の食品である、請求項１８４〜１９３のいずれか一項に記載の単位剤形。
【請求項１９７】
前記活性薬剤が、前記アシル化カテキンポリフェノールである、請求項１８４〜１９６のいずれか一項に記載の単位剤形。
【請求項１９８】
前記活性薬剤が、アシル化スチルベノイドである、請求項１８４〜１９６のいずれか一項に記載の単位剤形。
【請求項１９９】
前記アシル化スチルベノイドが、アシル化レスベラトロールである、請求項１９８に記載の単位剤形。
【請求項２００】
前記活性薬剤が、アシル化メサラミンである、請求項１８４〜１９６のいずれか一項に記載の単位剤形。
【請求項２０１】
前記活性薬剤が、アシル化ヒドロキシ安息香酸である、請求項１８４〜１９６のいずれか一項に記載の単位剤形。
【請求項２０２】
前記活性薬剤が、アシル化シキミ酸である、請求項１８４〜１９６のいずれか一項に記載の単位剤形。
【請求項２０３】
前記活性薬剤が、アシル化糖である、請求項１８４〜１９６のいずれか一項に記載の単位剤形。
【請求項２０４】
前記アシル化活性薬剤が、脂肪酸を含む基を含む、請求項１８４〜２０３のいずれか一項に記載の単位剤形。
【請求項２０５】
前記脂肪酸を含む基が、脂肪酸アシルで置換されている１つ以上のヒドロキシル基を有する単糖、糖アルコール、または糖酸である、請求項２０４に記載の単位剤形。
【請求項２０６】
前記脂肪酸を含む基が、脂肪酸アシルである、請求項２０４に記載の単位剤形。
【請求項２０７】
前記脂肪酸が、短鎖脂肪酸である、請求項２０４〜２０６のいずれか一項に記載の単位剤形。
【請求項２０８】
前記短鎖脂肪酸が、アセチル、プロピオニル、またはブチリルである、請求項２０７に記載の単位剤形。
【請求項２０９】
前記短鎖脂肪酸が、アセチルである、請求項２０８に記載の単位剤形。
【請求項２１０】
前記短鎖脂肪酸が、ブチリルである、請求項２０８に記載の単位剤形。
【請求項２１１】
前記アシル化活性薬剤が、ケトン体またはプレケトン体を含む基を含む、請求項
１８４〜２１０のいずれか一項に記載の単位剤形。
【請求項２１２】
前記ケトン体またはプレケトン体を含む基が、ケトン体を含む基である、請求項２１１に記載の単位剤形。
【請求項２１３】
前記ケトン体またはプレケトン体を含む基が、プレケトン体を含む基である、請求項
２１２に記載の単位剤形。
【請求項２１４】
前記アシル化カテキンポリフェノールが、式（Ｉ）の化合物、
【化３６５】
2021528384.tif 000398
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
【化３６６】
2021528384.tif 000399
が、炭素−炭素単結合または炭素−炭素二重結合であり、
Ｑが、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり、
各Ｒ１および各Ｒ３が独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲＡ、ホスフェート、またはスルフェートであり、
Ｒ２が、Ｈまたは−ＯＲＡであり、
各ＲＡが独立して、Ｈ、任意に置換されているアルキル、単糖、糖酸、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、アミノ酸代謝物を含む基、またはＨ、ヒドロキシ、ハロゲン、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、アミノ酸代謝物を含む基、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルコキシ、単糖、糖酸、ホスフェート、およびスルフェートからなる群から独立して選択される
１、２、３、もしくは４個の置換基で任意に置換されているベンゾイルであり、
ｎおよびｍの各々が独立して、１、２、３、または４であり、
但し、前記化合物が、脂肪酸を含む少なくとも１つの基またはケトン体もしくはプレケトン体を含む少なくとも１つの基を含むことを条件とする、請求項１９７に記載の単位剤形。
【請求項２１５】
前記アシル化カテキンポリフェノールが、式（Ｉ−ａ）のものである、請求項２１４に記載の単位剤形。
【化３６７】
2021528384.tif 000400
【請求項２１６】
前記アシル化カテキンポリフェノールが、式（Ｉ−ｂ）のものである、請求項２１４に記載の単位剤形。
【化３６８】
2021528384.tif 000401
【請求項２１７】
前記アシル化カテキンポリフェノールが、式（Ｉ−ｃ）のものである、請求項２１４に記載の単位剤形。
【化３６９】
2021528384.tif 000402
【請求項２１８】
前記アシル化カテキンポリフェノールが、式（Ｉ−ｄ）のものである、請求項２１４に記載の単位剤形。
【化３７０】
2021528384.tif 000403
【請求項２１９】
前記アシル化カテキンポリフェノールが、式（Ｉ−ｆ）の化合物である、請求項２１４に記載の単位剤形。
【化３７１】
2021528384.tif 000404
【請求項２２０】
ｎが、２である、請求項２１４〜２１９のいずれか一項に記載の単位剤形。
【請求項２２１】
ｍが、１である、請求項２１４〜２２０のいずれか一項に記載の単位剤形。
【請求項２２２】
ｍが、２である、請求項２１４〜２２０のいずれか一項に記載の単位剤形。
【請求項２２３】
ｍが、３である、請求項２１４〜２２０のいずれか一項に記載の単位剤形。
【請求項２２４】
各Ｒ１が独立して、−ＯＲＡである、請求項２１４〜２２３のいずれか一項に記載の単位剤形。
【請求項２２５】
各Ｒ３が独立して、Ｈまたは−ＯＲＡである、請求項２１４〜２２４のいずれか一項に記載の単位剤形。
【請求項２２６】
各Ｒ２が、Ｈまたは−ＯＲＡである、請求項２１４〜２２５のいずれか一項に記載の単位剤形。
【請求項２２７】
各ＲＡが独立して、Ｈ、任意に置換されているアルキル、脂肪酸を含む基、またはケトン体もしくはプレケトン体を含む基である、請求項２１４〜２２６のいずれか一項に記載の単位剤形。
【請求項２２８】
前記化合物が、式（Ｉ−ｅ）の化合物、
【化３７２】
2021528384.tif 000405
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂの各々が独立して、Ｒ１について定義される通りであり、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、およびＲ３Ｃの各々が独立して、Ｒ３について定義される通りである、請求項２１４に記載の単位剤形。
【請求項２２９】
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂの各々が独立して、−ＯＲＡである、請求項２２８に記載の単位剤形。
【請求項２３０】
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、およびＲ３Ｃの各々が独立して、Ｈ、ハロゲンまたは−ＯＲＡである、請求項２２８または２２９に記載の単位剤形。
【請求項２３１】
Ｒ２が、以下の式の基であり、
【化３７３】
2021528384.tif 000406
式中、ｐが、１、２、３、または４であり、各Ｒ４が独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、または任意に置換されているアルコキシからなる群から選択される、請求項２１４〜２３０のいずれか一項に記載の単位剤形。
【請求項２３２】
ｐが３である、請求項２３１に記載の単位剤形。
【請求項２３３】
各Ｒ４が独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、任意に置換されているアルコキシ、任意に置換されているアシルオキシ、または任意に置換されているアシル化単糖、任意に置換されているアシル化糖酸である、請求項２３１または２３２に記載の単位剤形。
【請求項２３４】
Ｒ２が、以下の式の基であり、
【化３７４】
2021528384.tif 000407
Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、およびＲ４Ｃの各々が、Ｒ４について定義される通りである、請求項
２３１〜２３３のいずれか一項に記載の単位剤形。
【請求項２３５】
Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、およびＲ４Ｃの各々が独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、または任意に置換されているアルコキシである、請求項２３４に記載の単位剤形。
【請求項２３６】
各ＲＡが独立して、Ｈ、任意に置換されているアルキル、脂肪酸アシル、または任意にアシル化されている単糖である、請求項２１４〜２３５のいずれか一項に記載の単位剤形。
【請求項２３７】
前記アシル化カテキンポリフェノールが、少なくとも１つの脂肪酸アシルを含む、請求項２１４〜２３６のいずれか一項に記載の単位剤形。
【請求項２３８】
前記脂肪酸アシルが、短鎖脂肪酸アシルである、請求項２３７に記載の単位剤形。
【請求項２３９】
前記短鎖脂肪酸アシルが、アセチル、プロピオニル、またはブチリルである、請求項
２３８に記載の単位剤形。
【請求項２４０】
前記短鎖脂肪酸アシルが、アセチルである、請求項２３９に記載の単位剤形。
【請求項２４１】
前記短鎖脂肪酸アシルが、ブチリルである、請求項２３９に記載の単位剤形。
【請求項２４２】
前記活性薬剤が、スチルベノイドまたはカテキンポリフェノールと、ケトン体またはプレケトン体との組み合わせである、請求項１８４〜１９６のいずれか一項に記載の単位剤形。
【請求項２４３】
前記スチルベノイドまたはカテキンポリフェノールと、前記ケトン体またはプレケトン体とのモル比が、１：１〜１：１０である、請求項２４２に記載の単位剤形。
【請求項２４４】
前記活性薬剤が、スチルベノイドとケトン体またはプレケトン体との組み合わせである、請求項２４２または２４３に記載の単位剤形。
【請求項２４５】
前記活性薬剤が、スチルベノイドとプレケトン体との組み合わせである、請求項２４４に記載の単位剤形。
【請求項２４６】
前記スチルベノイドが、レスベラトロールである、請求項２４２〜２４５のいずれか一項に記載の単位剤形。
【請求項２４７】
以下の構造のアシル化スチルベノイドであって、
【化３７５】
2021528384.tif 000408
式中、
ｎが、１、２、３、または４であり、
ｍが、１、２、３、または４であり、
各Ｒ１が独立して、Ｈ、アルキル、アシル、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基であり、
各Ｒ２が独立して、Ｈ、アルキル、アシル、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基であり、
脂肪酸を含む各基が独立して、脂肪酸アシルで置換されている１、２、３、または４個のヒドロキシルを有する単糖であり、
但し、少なくとも１つのＲ１または少なくとも１つのＲ２が、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基であることを条件とする、アシル化スチルベノイド。
【請求項２４８】
ｎが、１である、請求項２４７に記載のアシル化スチルベノイド。
【請求項２４９】
ｍが、２である、請求項２４７または２４８に記載のアシル化スチルベノイド。
【請求項２５０】
前記アシル化スチルベノイドが、以下の構造の化合物である、請求項２４７に記載のアシル化スチルベノイド。
【化３７６】
2021528384.tif 000409
【請求項２５１】
少なくとも１つのＲ１が、脂肪酸を含む基である、請求項２４７〜２５０のいずれか一項に記載のアシル化スチルベノイド。
【請求項２５２】
少なくとも１つのＲ１が、ケトン体またはプレケトン体を含む基である、請求項
２４７〜２５０のいずれか一項に記載のアシル化スチルベノイド。
【請求項２５３】
少なくとも１つのＲ１が、アミノ酸代謝物を含む基である、請求項２４７〜２５０のいずれか一項に記載のアシル化スチルベノイド。
【請求項２５４】
少なくとも１つのＲ２が、脂肪酸を含む基である、請求項２４７〜２５３のいずれか一項に記載のアシル化スチルベノイド。
【請求項２５５】
少なくとも１つのＲ２が、ケトン体またはプレケトン体を含む基である、請求項
２４７〜２５４のいずれか一項に記載のアシル化スチルベノイド。
【請求項２５６】
少なくとも１つのＲ２が、アミノ酸代謝物を含む基である、請求項２４７〜２５５のいずれか一項に記載のアシル化スチルベノイド。
【請求項２５７】
非アルコール性脂肪肝疾患マーカーを調節することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、
【化３７７】
2021528384.tif 000410
【化３７８】
2021528384.tif 000411
【化３７９】
2021528384.tif 000412
【化３８０】
2021528384.tif 000413
【化３８１】
2021528384.tif 000414
【化３８２】
2021528384.tif 000415
【化３８３】
2021528384.tif 000416
【化３８４】
2021528384.tif 000417
【化３８５】
2021528384.tif 000418
【化３８６】
2021528384.tif 000419
【化３８７】
2021528384.tif 000420
【化３８８】
2021528384.tif 000421
【化３８９】
2021528384.tif 000422
【化３９０】
2021528384.tif 000423
からなる群から選択される有効量のアシル化活性薬剤を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項２５８】
非アルコール性脂肪肝疾患を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、
【化３９１】
2021528384.tif 000424
【化３９２】
2021528384.tif 000425
【化３９３】
2021528384.tif 000426
【化３９４】
2021528384.tif 000427
【化３９５】
2021528384.tif 000428
【化３９６】
2021528384.tif 000429
【化３９７】
2021528384.tif 000430
からなる群から選択される有効量のアシル化活性薬剤を前記対象に投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物およびその医学的使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
肥満発生率の増加は、西欧諸国、および最近では発展途上国でも大流行の割合に達している。肥満は、心血管疾患およびＩＩ型糖尿病などの重大な併存疾患と関連している。肥満手術は肥満に対する既知の治療であるが、この治療は費用およびリスクを伴う。薬理学的介入は典型的には有効性が低く、しばしば有害事象と関連している。
【０００３】
非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、慢性肝疾患の最も一般的な形態のうちの１つであり、米国では推定１２％〜２５％の人々に影響を与えている。ＮＡＦＬＤの主な特徴は、肝臓における脂肪の蓄積（脂肪症）である。ＮＡＦＬＤでは、脂肪の蓄積は過剰なアルコール摂取とは関連していない。
【０００４】
非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）は、ＮＡＦＬＤの進行形態である。ＮＡＳＨは、瘢痕化および不可逆的な肝障害に進行し得る肝臓の炎症を特徴とする。最も重症なＮＡＳＨでは、肝硬変および肝不全に進行し得る。
【０００５】
代謝障害の管理ならびに／またはＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨの治療に有用な方法および組成物に対するニーズがある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
概して、本発明は、アシル化活性薬剤（例えば、アシル化カテキンポリフェノール、アシル化カロテノイド、アシル化エラグ酸、アシル化エラグ酸類似体、アシル化ケトン体もしくはプレケトン体、アシル化スチルベノイド、アシル化Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン、アシル化アミノ酸、アシル化胆汁酸、アシル化メサラミン、アシル化メトホルミン、アシル化糖、アシル化シキミ酸、アシル化ビタミン、またはアシル化ヒドロキシ安息香酸）、活性薬剤の組み合わせ（例えば、第１の薬剤が、スチルベノイド、カテキンポリフェノール、カロテノイド、胆汁酸、アミノ酸、ヒドロキシ安息香酸、シキミ酸、単糖、またはメサラミン、メトホルミン、ビタミン、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンであり、第２の薬剤が、ケトン体またはプレケトン体である組み合わせ）、それらを含む組成物（例えば、単位剤形として）、および対象において代謝マーカーもしくは非アルコール性脂肪肝疾患マーカーを調節する方法または対象において代謝障害もしくは非アルコール性脂肪肝疾患を治療する方法を提供する。
【０００７】
いくつかの実施形態では、本発明は、アシル化活性薬剤（例えば、アシル化カテキンポリフェノール、アシル化スチルベノイド、アシル化メサラミン、アシル化糖、アシル化シキミ酸、およびアシル化ヒドロキシ安息香酸）、活性薬剤の組み合わせ（例えば、スチルベノイドおよびプレケトン体）、それらを含む組成物（例えば、単位剤形として）、および対象において代謝マーカーを調節する方法または対象において代謝障害を治療する方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、アシル化活性薬剤（例えば、アシル化スチルベノイド、アシル化カロテノイド、アシル化ビタミン、アシル化カテキンポリフェノール、アシル化Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン、アシル化胆汁酸、アシル化アミノ酸、アシル化メトホルミン、アシル化糖、またはアシル化ケトン体もしくはプレケトン体）、活性薬剤の組み合わせ（例えば、スチルベノイドおよびプレケトン体）、それらを含む組成物（例えば、単位剤形として）、および対象において非アルコール性脂肪肝疾患（例えば、非アルコール性脂肪肝炎）マーカーを調節する方法または対象において非アルコール性脂肪肝疾患（例えば、線維症を伴うもしくは伴わない非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、脂肪肝、または線維症が進行したＮＡＳＨ）を治療する方法を提供する。
【０００８】
一態様では、有効量の活性薬剤を対象に投与することにより、代謝マーカーまたは非アルコール性脂肪肝疾患マーカーを調節することを必要とする対象においてそれを行う方法を提供する。関連する態様では、有効量の薬剤を対象に投与することにより、代謝障害または非アルコール性脂肪肝疾患を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法を提供する。
【０００９】
いくつかの実施形態では、方法は、代謝マーカーを調節するものである。ある特定の実施形態では、方法は、非アルコール性脂肪肝疾患（例えば、非アルコール性脂肪肝炎）マーカーを調節するものである。
【００１０】
別の態様では、有効量の第１の活性薬剤および有効量の第２の活性薬剤を対象に投与することにより、代謝マーカーまたは非アルコール性脂肪肝疾患マーカーを調節することを必要とする対象においてそれを行う方法を提供する。別の関連する態様では、有効量の第１の活性薬剤および有効量の第２の活性薬剤を対象に投与することにより、代謝障害または非アルコール性脂肪肝疾患を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法を提供する。
【００１１】
いくつかの実施形態では、方法は、代謝障害を治療するものである。ある特定の実施形態では、方法は、非アルコール性脂肪肝疾患（例えば、非アルコール性脂肪肝炎）を治療するものである。
【００１２】
いくつかの実施形態では、代謝マーカーは、肥満障害のためのものである。他の実施形態では、代謝マーカーは、ＩＩ型糖尿病、前糖尿病、インスリン抵抗性、代謝症候群、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、または高脂質血症のためのものである。
【００１３】
特定の実施形態では、代謝障害は、肥満障害である。ある特定の実施形態では、代謝障害は、ＩＩ型糖尿病、前糖尿病、インスリン抵抗性、代謝症候群、高コレステロール血症、または高脂質血症である。
【００１４】
いくつかの実施形態では、総脂肪率、細胞脂肪、体格指数、重量増加率、腹部脂肪量、白色脂肪と褐色脂肪との比率、脂質生合成のレベル、または脂肪貯蔵のレベルは、投与する工程の後に低減される。
【００１５】
ある特定の実施形態では、対象は、過体重である。さらなる実施形態では、対象は、肥満に罹患している。またさらなる実施形態では、対象は、重度の肥満、病的肥満、または超肥満に罹患している。またさらなる実施形態では、対象は、少なくとも２５ｋｇ／ｍ２、少なくとも２８ｋｇ／ｍ２、少なくとも３０ｋｇ／ｍ２、少なくとも３５ｋｇ／ｍ２、または少なくとも４５ｋｇ／ｍ２の体格指数を有する。
【００１６】
他の実施形態では、インスリン、ＧＬＰ−１、またはＰＹＹのレベルは、投与する工程の後に増加される。さらに他の実施形態では、血糖またはヘモグロビンＡ１ｃのレベルは、投与する工程の後に低減される。さらに他の実施形態では、耐糖能は、投与する工程の後に増加される。
【００１７】
いくつかの実施形態では、方法は、投与する工程の前の対象の血液中のアラニントランスアミナーゼのレベルに対して、または対照に対して、対象の血液中のアラニントランスアミナーゼのレベルを少なくとも１％（例えば、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも９８％以上、例えば、最大１００％）低減する。他の実施形態では、方法は、投与する工程の前の対象の血液中のアスパラギン酸トランスアミナーゼのレベルに対して、または対照に対して、対象の血液中のアスパラギン酸トランスアミナーゼのレベルを少なくとも１％（例えば、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも９８％以上、例えば、最大１００％）低減する。さらに他の実施形態では、方法は、投与工程前の対象の肝臓重量に対して、または対照に対して、対象の肝臓重量を少なくとも１％低減する。さらなる実施形態では、方法は、肝線維症を治療または低減する。
【００１８】
またさらなる実施形態では、対象は、非アルコール性脂肪肝疾患に罹患している（例えば、対象は、非アルコール性脂肪肝疾患と診断される）。またさらなる実施形態では、対象は、非アルコール性脂肪肝炎に罹患している（例えば、対象は、非アルコール性脂肪肝炎と診断される）。
【００１９】
特定の実施形態では、対象は、ヒトである。ある特定の実施形態では、対象は、ネコまたはイヌである。
【００２０】
いくつかの実施形態では、アシル化活性薬剤は、アシル化スチルベノイド、アシル化カロテノイド、アシル化ビタミン、アシル化カテキンポリフェノール、アシル化Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン、アシル化胆汁酸、アシル化アミノ酸、アシル化メトホルミン、アシル化糖、またはアシル化ケトン体もしくはプレケトン体である。
【００２１】
いくつかの実施形態では、アシル化活性薬剤は、アシル化スチルベノイドである。さらなる実施形態では、アシル化スチルベノイドは、脂肪酸アシル、またはケトン体もしくはプレケトン体を含む基で独立して置換されている１、２、または３個のヒドロキシル基を有するレスベラトロールである。
【００２２】
またさらなる実施形態では、アシル化活性薬剤は、アシル化カロテノイドである。またさらなる実施形態では、アシル化カロテノイドは、脂肪酸アシル、またはケトン体もしくはプレケトン体を含む基で独立して置換されている１または２個のヒドロキシル基を有するアスタキサンチンである。
【００２３】
ある特定の実施形態では、アシル化活性薬剤は、アシル化ビタミンである。特定の実施形態では、アシル化ビタミンは、脂肪酸アシル、またはケトン体もしくはプレケトン体を含む基で置換されているヒドロキシル基を有するトコフェロールまたはトコトリエノールである。他の実施形態では、アシル化ビタミンは、脂肪酸アシル、またはケトン体もしくはプレケトン体を含む基で独立して置換されている１、２、３、または４個のヒドロキシル基を有するアスコルビン酸である。また他の実施形態では、アシル化ビタミンは、脂肪酸アシル、またはケトン体もしくはプレケトン体を含む基で置換されているヒドロキシル基を有するビタミンＤである。さらに他の実施形態では、ビタミンＤは、コレカルシフェロールである。
【００２４】
いくつかの実施形態では、活性薬剤は、アシル化カテキンポリフェノール、アシル化スチルベノイド、アシル化メサラミン、アシル化糖、アシル化ヒドロキシ安息香酸、またはアシル化シキミ酸である。特定の実施形態では、対象への経口投与の後、活性薬剤は、対象の胃腸管内で加水分解可能である。ある特定の実施形態では、活性薬剤は、少なくとも１つの脂肪酸を放出する。さらなる実施形態では、活性薬剤は、対象に経口投与される。
【００２５】
ある特定の実施形態では、活性薬剤は、アシル化メサラミンである。いくつかの実施形態では、活性薬剤は、アシル化カテキンポリフェノールである。またさらなる実施形態では、活性薬剤は、アシル化スチルベノイドである。さらなる実施形態では、活性薬剤は、アシル化ヒドロキシ安息香酸である。またさらなる実施形態では、活性薬剤は、アシル化糖である。特定の実施形態では、活性薬剤は、アシル化シキミ酸である。
【００２６】
他の実施形態では、アシル化スチルベノイド、アシル化カテキンポリフェノール、アシル化メサラミン、アシル化糖、アシル化ヒドロキシ安息香酸、またはアシル化シキミ酸は、脂肪酸を含む基を含む。また他の実施形態では、脂肪酸を含む基は、脂肪酸アシルで置換されている１つ以上のヒドロキシル基を有する単糖（例えば、アラビノース、キシロース、フルクトース、ガラクトース、グルコース、リボース、タガトース、フコース、およびラムノース）、グルコシノレート、糖アルコール、または糖酸である）。ある特定の実施形態では、脂肪酸を含む基は、脂肪酸アシルで置換されている１つ以上のヒドロキシル基を有する単糖（例えば、アラビノース、キシロース、フルクトース、ガラクトース、グルコース、リボース、タガトース、フコース、およびラムノース）、糖アルコール、または糖酸である）。さらに他の実施形態では、単糖は、Ｌ−アラビノース、Ｄ−キシロース、フルクトース、ガラクトース、Ｄ−グルコース、Ｄ−リボース、Ｄ−タガトース、Ｌ−フコース、またはＬ−ラムノースである（例えば、単糖は、Ｄ−キシロースである）。さらなる実施形態では、脂肪酸を含む基は、脂肪酸アシルである。またさらなる実施形態では、脂肪酸は、短鎖脂肪酸（例えば、アセチル、プロピオニル、またはブチリル）である。さらなる実施形態では、短鎖脂肪酸は、アセチルである。特定の実施形態では、短鎖脂肪酸は、ブチリルである。
【００２７】
ある特定の実施形態では、活性薬剤（例えば、アシル化スチルベノイド）は、ケトン体またはプレケトン体を含む少なくとも１個の基を含む。いくつかの実施形態では、活性薬剤（例えば、アシル化スチルベノイド）は、プレケトン体を含む少なくとも１個の基を含む。さらなる実施形態では、ケトン体またはプレケトン体を含む基は、ケトン体を含む基である。またさらなる実施形態では、ケトン体またはプレケトン体を含む基は、プレケトン体を含む基である。
【００２８】
特定の実施形態では、アシル化活性薬剤は、アシル化カテキンポリフェノールである。ある特定の実施形態では、アシル化カテキンポリフェノールは、脂肪酸アシル、またはケトン体もしくはプレケトン体を含む基で独立して置換されている１〜８個のヒドロキシル基を有する没食子酸エピガロカテキンである。さらなる実施形態では、アシル化カテキンポリフェノールは、脂肪酸アシル、またはケトン体もしくはプレケトン体を含む基で独立して置換されている１〜５個のヒドロキシル基を有するシリビニンである。またさらなる実施形態では、アシル化カテキンポリフェノールは、式（Ｉ）の化合物、
【化１】
2021528384.tif 000002
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
【化２】
2021528384.tif 000003
は、炭素−炭素単結合または炭素−炭素二重結合であり、
Ｑは、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり、
各Ｒ１および各Ｒ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲＡ、ホスフェート、またはスルフェートであり、
Ｒ２は、Ｈまたは−ＯＲＡであり、
各ＲＡは独立して、Ｈ、任意に置換されているアルキル、単糖、糖酸、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、アミノ酸代謝物を含む基、またはＨ、ヒドロキシ、ハロゲン、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、アミノ酸代謝物を含む基、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルコキシ、単糖、糖酸、ホスフェート、およびスルフェートからなる群から独立して選択される１、２、３、もしくは４個の置換基で任意に置換されているベンゾイルであり、
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり、
ｎは、１、２、３、または４である。
【００２９】
さらなる実施形態では、ｎおよびｍの各々は独立して、０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１は、−ＯＲＡである。またさらなる実施形態では、各ＲＡは独立して、Ｈ、任意に置換されているアルキル、単糖、糖酸、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはＨ、ヒドロキシ、ハロゲン、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルコキシ、単糖、糖酸、ホスフェート、およびスルフェートからなる群から独立して選択される１、２、３、もしくは４個の置換基で任意に置換されているベンゾイルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲＡは、脂肪酸を含む基である。特定の実施形態では、少なくとも１つのＲＡは、ケトン体またはプレケトン体を含む基である。ある特定の実施形態では、少なくとも１つのＲＡは、脂肪酸を含む少なくとも１個の基で置換されているベンゾイルである。さらなる実施形態では、少なくとも１つのＲＡは、ケトン体またはプレケトン体を含む少なくとも１個の基で置換されているベンゾイルである。ある特定の実施形態では、少なくとも１つのＲＡは、アミノ酸代謝物を含む少なくとも１個の基で置換されているベンゾイルである。
【００３０】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１は、−ＯＲＡであり、ＲＡが脂肪酸を含む基であるか、または化合物が、ケトン体またはプレケトン体を含む少なくとも１つの基を含むことを条件とする。
【００３１】
ある特定の実施形態では、アシル化カテキンポリフェノールは、式（Ｉ−ａ）の化合物である。
【化３】
2021528384.tif 000004
【００３２】
特定の実施形態では、アシル化カテキンポリフェノールは、式（Ｉ−ｂ）の化合物である。
【化４】
2021528384.tif 000005
【００３３】
さらなる実施形態では、アシル化カテキンポリフェノールは、式（Ｉ−ｃ）の化合物である。
【化５】
2021528384.tif 000006
【００３４】
またさらなる実施形態では、アシル化カテキンポリフェノールは、式（Ｉ−ｄ）の化合物である。
【化６】
2021528384.tif 000007
【００３５】
ある特定の実施形態では、アシル化カテキンポリフェノールは、式（Ｉ−ｆ）の化合物である。
【化７】
2021528384.tif 000008
【００３６】
またさらなる実施形態では、ｎは、２である。ある特定の実施形態では、ｍは、１である。特定の実施形態では、ｍは、２である。いくつかの実施形態では、ｍは、３である。特定の実施形態では、各Ｒ１は独立して、−ＯＲＡである。ある特定の実施形態では、各Ｒ３は独立して、Ｈまたは−ＯＲＡである。さらなる実施形態では、Ｒ２は、Ｈまたは−ＯＲＡである。またさらなる実施形態では、各ＲＡは独立して、Ｈ、任意で置換されているアルキル、脂肪酸を含む基、またはケトン体もしくはプレケトン体を含む基である。
【００３７】
他の実施形態では、アシル化カテキンポリフェノールは、式（Ｉ−ｅ）の化合物、
【化８】
2021528384.tif 000009
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂの各々は独立して、Ｒ１について定義される通りであり、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、およびＲ３Ｃの各々は独立して、Ｒ３について定義される通りである。
【００３８】
また他の実施形態では、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂの各々は独立して、−ＯＲＡである。さらに他の実施形態では、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、およびＲ３Ｃの各々は独立して、−Ｈ、ハロゲン、または−ＯＲＡである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、以下の式の基であり、
【化９】
2021528384.tif 000010
式中、ｐは、１、２、３、または４であり、各Ｒ４は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、脂肪酸を含む基、ケトン体またはプレケトン体を含む基、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルコキシ、単糖、糖酸、ホスフェート、およびスルフェートからなる群から選択される。
【００３９】
ある特定の実施形態では、ｐは、３である。特定の実施形態では、各Ｒ４は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、または任意に置換されているアルコキシである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、以下の式の基であり、
【化１０】
2021528384.tif 000011
Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、およびＲ４Ｃの各々は、Ｒ４について定義される通りである。
【００４０】
さらなる実施形態では、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、およびＲ４Ｃの各々は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、または任意に置換されているアルコキシである。またさらなる実施形態では、各ＲＡは独立して、Ｈ、任意に置換されているアルキル、脂肪酸アシル、または任意にアシル化されている単糖である。
【００４１】
またさらなる実施形態では、活性薬剤（例えば、アシル化カテキンポリフェノール、アシル化カロテノイド、アシル化エラグ酸、アシル化エラグ酸類似体、アシル化ケトン体もしくはプレケトン体、アシル化スチルベノイド、アシル化Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン、アシル化アミノ酸、アシル化胆汁酸、アシル化メサラミン、アシル化メトホルミン、アシル化糖、アシル化シキミ酸、アシル化ビタミン、またはアシル化ヒドロキシ安息香酸）は、少なくとも１つの脂肪酸アシル（例えば、短鎖脂肪酸アシルまたは中鎖脂肪酸アシル）を含む。さらなる実施形態では、活性薬剤は、アシル化カテキンポリフェノール、アシル化スチルベノイド、アシル化メサラミン、アシル化ヒドロキシ安息香酸、アシル化糖、またはアシル化シキミ酸である。ある特定の実施形態では、少なくとも１つの脂肪酸アシルは、短鎖脂肪酸アシルである。いくつかの実施形態では、短鎖脂肪酸アシルは、アセチル、プロピオニル、またはブチリルである。ある特定の実施形態では、短鎖脂肪酸アシルは、アセチルである。特定の実施形態では、短鎖脂肪酸アシルは、ブチリルである。さらなる実施形態では、短鎖脂肪酸アシルは、プロピオニルである。またさらなる実施形態では、少なくとも１つの脂肪酸アシルは、中鎖脂肪酸アシル（例えば、オクタノイル）である。
【００４２】
いくつかの実施形態では、活性薬剤は、アシル化糖（例えば、単糖コアを含むアシル化糖）である。ある特定の実施形態では、単糖コアは、キシロース、アラビノース、ラムノース、フコース、グルコサミン、タガトース、またはリボースである。特定の実施形態では、活性薬剤は、アルキル、アシル、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基で置換されている１つ以上のヒドロキシルを有する単糖である。
【００４３】
ある特定の実施形態では、活性薬剤は、アシル化ヒドロキシ安息香酸（例えば、没食子酸を含むアシル化ヒドロキシ安息香酸）である。
【００４４】
いくつかの実施形態では、第１の活性薬剤は、カテキンポリフェノール、スチルベノイド、単糖、ヒドロキシ安息香酸、シキミ酸、またはメサラミンであり、第２の活性薬剤は、ケトン体またはプレケトン体である。ある特定の実施形態では、第１の活性薬剤は、対象に経口投与される。特定の実施形態では、第２の活性薬剤は、対象に経口投与される。さらなる実施形態では、第１および第２の活性薬剤は、対象に別々に投与される（例えば、第１および第２の活性薬剤は、互いに２４時間以内に対象に投与される）。またさらなる実施形態では、第１および第２の活性薬剤は、対象に同時に投与される（例えば、第１および第２の活性薬剤は、同じ単位剤形で対象に投与される）。他の実施形態では、第１の活性薬剤は、スチルベノイド（例えば、レスベラトロール）である。また他の実施形態では、第２の活性薬剤は、ケトン体である。さらに他の実施形態では、第２の活性薬剤は、プレケトン体である。いくつかの実施形態では、第１の活性薬剤および第２の活性薬剤のモル比は、１：１〜１：１０である。
【００４５】
別の態様では、本発明は、活性薬剤を含む組成物（例えば、薬学的組成物、栄養補助組成物、食品、食品添加物、または栄養補助食品）を提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、単位剤形で提供される。他の実施形態では、活性薬剤は、アシル化カテキンポリフェノール、アシル化スチルベノイド、アシル化メサラミン、アシル化ヒドロキシ安息香酸、アシル化シキミ酸、またはアシル化糖である。また他の実施形態では、活性薬剤は、第１の活性薬剤および第２の活性薬剤の組み合わせであり、第１の活性薬剤は、スチルベノイド、カテキンポリフェノール、ヒドロキシ安息香酸、シキミ酸、単糖、またはメサラミンであり、第２の活性薬剤は、ケトン体またはプレケトン体である。
【００４６】
さらに他の実施形態では、単位剤形は、少なくとも０．５ｇ（例えば、少なくとも０．７ｇ、少なくとも１ｇ、または少なくとも２ｇ）の活性薬剤を含む。ある特定の実施形態では、単位剤形は、１０ｇ以下（例えば、９ｇ以下、８ｇ以下、７ｇ以下、６ｇ以下、５ｇ以下）の活性薬剤を含む。特定の実施形態では、単位剤形は、０．５〜１０ｇ（例えば、０．７〜１０ｇ、１〜１０ｇ、２〜１０ｇ、０．５〜９ｇ、０．７〜９ｇ、１〜９ｇ、２〜９ｇ、０．５〜８ｇ、０．７〜８ｇ、１〜８ｇ、２〜８ｇ、０．５〜７ｇ、０．７〜７ｇ、１〜７ｇ、２〜７ｇ、０．５〜６ｇ、０．７〜６ｇ、１〜６ｇ、２〜６ｇ、０．５〜５ｇ、０．７〜５ｇ、１〜１０ｇ、または２〜５ｇ）の活性薬剤を含む。
【００４７】
いくつかの実施形態では、単位剤形は、薬学的な単位剤形である。さらなる実施形態では、単位剤形は、栄養補助的な剤形である。またさらなる実施形態では、単位剤形は、１人分の食品である。
【００４８】
またさらなる実施形態では、活性薬剤は、アシル化カテキンポリフェノールである。いくつかの実施形態では、活性薬剤は、アシル化スチルベノイド（例えば、アシル化レスベラトロール）である。ある特定の実施形態では、活性薬剤は、アシル化メサラミンである。ある特定の実施形態では、活性薬剤は、アシル化ヒドロキシ安息香酸（例えば、没食子酸を含むアシル化ヒドロキシ安息香酸）である。さらなる実施形態では、活性薬剤は、アシル化糖（例えば、単糖コア、例えば、キシロース、アラビノース、ラムノース、フコース、グルコサミン、タガトース、またはリボース（例えば、キシロース、アラビノース、ラムノース、フコース、グルコサミン、またはタガトース）を含むアシル化糖）である。またさらなる実施形態では、活性薬剤は、アシル化シキミ酸である。
【００４９】
他の実施形態では、アシル化スチルベノイド、アシル化カテキンポリフェノール、またはアシル化メサラミンは、脂肪酸を含む基を含む。また他の実施形態では、脂肪酸を含む基は、脂肪酸アシルで置換されている１つ以上のヒドロキシル基を有する単糖（例えば、アラビノース、キシロース、フルクトース、ガラクトース、グルコース、リボース、タガトース、フコース、およびラムノース）、グルコシノレート、糖アルコール、または糖酸である。ある特定の実施形態では、脂肪酸を含む基は、脂肪酸アシルで置換されている１つ以上のヒドロキシル基を有する単糖（例えば、アラビノース、キシロース、フルクトース、ガラクトース、グルコース、リボース、タガトース、フコース、およびラムノース）、糖アルコール、または糖酸である。さらに他の実施形態では、単糖は、Ｌ−アラビノース、Ｄ−キシロース、フルクトース、ガラクトース、Ｄ−グルコース、Ｄ−リボース、Ｄ−タガトース、Ｌ−フコース、またはＬ−ラムノースである（例えば、単糖は、Ｄ−キシロースである）。さらなる実施形態では、脂肪酸を含む基は、脂肪酸アシルである。またさらなる実施形態では、脂肪酸は、短鎖脂肪酸（例えば、アセチル、プロピオニル、またはブチリル）である。さらなる実施形態では、短鎖脂肪酸は、アセチルである。特定の実施形態では、短鎖脂肪酸は、ブチリルである。
【００５０】
ある特定の実施形態では、活性薬剤（例えば、アシル化スチルベノイド）は、ケトン体またはプレケトン体を含む少なくとも１個の基を含む。いくつかの実施形態では、活性薬剤（例えば、アシル化スチルベノイド）は、プレケトン体を含む少なくとも１個の基を含む。さらなる実施形態では、ケトン体またはプレケトン体を含む基は、ケトン体を含む基である。またさらなる実施形態では、ケトン体またはプレケトン体を含む基は、プレケトン体を含む基である。
【００５１】
またさらなる実施形態では、アシル化カテキンポリフェノールは、式（Ｉ）の化合物、
【化１１】
2021528384.tif 000012
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
【化１２】
2021528384.tif 000013
は、炭素−炭素単結合または炭素−炭素二重結合であり、
Ｑは、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり、
各Ｒ１および各Ｒ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲＡ、ホスフェート、またはスルフェートであり、
Ｒ２は、Ｈまたは−ＯＲＡであり、
各ＲＡは独立して、Ｈ、任意に置換されているアルキル、単糖、糖酸、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、アミノ酸代謝物を含む基、またはＨ、ヒドロキシ、ハロゲン、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、アミノ酸代謝物を含む基、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルコキシ、単糖、糖酸、ホスフェート、およびスルフェートからなる群から独立して選択される１、２、３、もしくは４個の置換基で任意に置換されているベンゾイルであり、
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり、
ｎは、０、１、２、３、または４である。
【００５２】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１は、−ＯＲＡであり、ＲＡが、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、アミノ酸代謝物を含む基であるか、または化合物が、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基を少なくとも１つ含むことを条件とする。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１は、−ＯＲＡであり、ＲＡが脂肪酸を含む基であるか、または化合物が、ケトン体またはプレケトン体を含む少なくとも１つの基を含むことを条件とする。
【００５３】
ある特定の実施形態では、アシル化カテキンポリフェノールは、式（Ｉ−ａ）の化合物である。
【化１３】
2021528384.tif 000014
【００５４】
特定の実施形態では、アシル化カテキンポリフェノールは、式（Ｉ−ｂ）の化合物である。
【化１４】
2021528384.tif 000015
【００５５】
さらなる実施形態では、アシル化カテキンポリフェノールは、式（Ｉ−ｃ）の化合物である。
【化１５】
2021528384.tif 000016
【００５６】
またさらなる実施形態では、アシル化カテキンポリフェノールは、式（Ｉ−ｄ）の化合物である。
【化１６】
2021528384.tif 000017
【００５７】
ある特定の実施形態では、アシル化カテキンポリフェノールは、式（Ｉ−ｆ）の化合物である。
【化１７】
2021528384.tif 000018
【００５８】
またさらなる実施形態では、ｎは、２である。ある特定の実施形態では、ｍは、１である。特定の実施形態では、ｍは、２である。いくつかの実施形態では、ｍは、３である。特定の実施形態では、各Ｒ１は独立して、−ＯＲＡである。ある特定の実施形態では、各Ｒ３は独立して、Ｈまたは−ＯＲＡである。さらなる実施形態では、Ｒ２は、Ｈまたは−ＯＲＡである。またさらなる実施形態では、各ＲＡは独立して、Ｈ、任意で置換されているアルキル、脂肪酸を含む基、またはケトン体もしくはプレケトン体を含む基である。
【００５９】
他の実施形態では、アシル化カテキンポリフェノールは、式（Ｉ−ｅ）の化合物、
【化１８】
2021528384.tif 000019
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂの各々は独立して、Ｒ１について定義される通りであり、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、およびＲ３Ｃの各々は独立して、Ｒ３について定義される通りである。
【００６０】
また他の実施形態では、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂの各々は独立して、−ＯＲＡである。さらに他の実施形態では、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、およびＲ３Ｃの各々は独立して、−Ｈ、ハロゲン、または−ＯＲＡである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、以下の式の基であり、
【化１９】
2021528384.tif 000020
式中、ｐは、１、２、３、または４であり、各Ｒ４は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、脂肪酸を含む基、ケトン体またはプレケトン体を含む基、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルコキシ、単糖、糖酸、ホスフェート、およびスルフェートからなる群から選択される。
【００６１】
ある特定の実施形態では、ｐは、３である。特定の実施形態では、各Ｒ４は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、または任意に置換されているアルコキシである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、以下の式の基であり、
【化２０】
2021528384.tif 000021
Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、およびＲ４Ｃの各々は、Ｒ４について定義される通りである。
【００６２】
さらなる実施形態では、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、およびＲ４Ｃの各々は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、または任意に置換されているアルコキシである。またさらなる実施形態では、各ＲＡは独立して、Ｈ、任意に置換されているアルキル、脂肪酸アシル、または任意にアシル化されている単糖である。
【００６３】
またさらなる実施形態では、アシル化カテキンポリフェノールは、少なくとも１つの脂肪酸アシル（例えば、短鎖脂肪酸アシル）を含む。いくつかの実施形態では、短鎖脂肪酸アシルは、アセチル、プロピオニル、またはブチリルである。ある特定の実施形態では、短鎖脂肪酸アシルは、アセチルである。特定の実施形態では、短鎖脂肪酸アシルは、ブチリルである。
【００６４】
いくつかの実施形態では、活性薬剤は、スチルベノイドまたはカテキンポリフェノールと、ケトン体またはプレケトン体との組み合わせである。ある特定の実施形態では、スチルベノイドまたはカテキンポリフェノールと、ケトン体またはプレケトン体とのモル比は、１：１〜１：１０である。特定の実施形態では、活性薬剤は、スチルベノイドと、ケトン体またはプレケトン体との組み合わせである。さらなる実施形態では、活性薬剤は、スチルベノイドとプレケトン体との組み合わせである。またさらなる実施形態では、スチルベノイドは、レスベラトロールである。
【００６５】
また別の態様では、本発明は、以下の構造のアシル化スチルベノイドを提供し、
【化２１】
2021528384.tif 000022
式中、
ｎは、１、２、３、または４であり、
ｍは、１、２、３、または４であり、
各Ｒ１は独立して、Ｈ、アルキル、アシル、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基であり、
各Ｒ２は独立して、Ｈ、アルキル、アシル、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基であり、
脂肪酸を含む各基は独立して、脂肪酸アシルで置換されている１、２、３、または４個のヒドロキシルを有する単糖であり、
但し、少なくとも１つのＲ１または少なくとも１つのＲ２が、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基であることを条件とする。
【００６６】
ある特定の実施形態では、ｎは、１である。特定の実施形態では、ｍは、２である。さらなる実施形態では、アシル化スチルベノイドは、以下の構造の化合物である。
【化２２】
2021528384.tif 000023
【００６７】
またさらなる実施形態では、少なくとも１つのＲ１は、脂肪酸を含む基である。またさらなる特定の実施形態では、少なくとも１つのＲ１は、ケトン体またはプレケトン体を含む基である。特定の実施形態では、少なくとも１つのＲ１は、アミノ酸代謝物を含む基である。ある特定の実施形態では、少なくとも１つのＲ２は、脂肪酸を含む基である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ２は、ケトン体またはプレケトン体を含む基である。さらなる実施形態では、少なくとも１つのＲ２は、アミノ酸代謝物を含む基である。
【００６８】
さらに別の態様では、本発明は、化合物およびそれを含む組成物（例えば、薬学的組成物または栄養補助組成物）を提供する。本発明の化合物は、本明細書に記載される化合物、例えば、アシル化カテキンポリフェノール、アシル化カロテノイド、アシル化エラグ酸、アシル化エラグ酸類似体、アシル化ケトン体もしくはプレケトン体、アシル化スチルベノイド、アシル化Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン、アシル化アミノ酸、アシル化胆汁酸、アシル化メサラミン、アシル化メトホルミン、アシル化糖、アシル化シキミ酸、アシル化ビタミン、またはアシル化ヒドロキシ安息香酸である。
【００６９】
定義
「活性薬剤」という用語は、本明細書で使用される場合、アシル化活性薬剤、カテキンポリフェノール、スチルベノイド、ケトン体、プレケトン体、または脂肪酸を指す。
【００７０】
「活性薬剤の組み合わせ」という用語は、本明細書で使用される場合、第１の活性薬剤および第２の活性薬剤を含む組み合わせレジメンを指す。第１の活性薬剤は、例えば、カテキンポリフェノール、スチルベノイド、メサラミン、ヒドロキシ安息香酸、シキミ酸、または単糖であり得る。第２の活性薬剤は、例えば、ケトン体またはプレケトン体であり得る。活性薬剤の組み合わせの非限定的な例としては、スチルベノイド（例えば、レスベラトロール）およびプレケトン体（例えば、１，３−ブタンジオール）が挙げられる。第１および第２の活性薬剤は、一緒に（例えば、同じ単位剤形で）または別々に（例えば、互いに２４時間以内に）投与され得る。
【００７１】
「アシル」という用語は、本明細書で使用される場合、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒの化学置換基を表し、式中、Ｒは、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。任意で置換されているアシルは、各基Ｒについて本明細書に記載されるように任意に置換されているアシルである。さらに、アシルは、脂肪酸を含む基、ケトン体またはプレケトン体を含む基、アミノ酸代謝物を含む基、メサラミンアシル、およびレチノイン酸アシルからなる群から選択される化学置換基であり得る。アシルの非限定的な例としては、脂肪酸アシル（例えば、短鎖脂肪酸アシル（例えば、アセチル））、ベンゾイル（例えば、任意に置換されているベンゾイル）、ケトン体アシル、プレケトン体アシル、糖酸アシル（例えば、アルドニル、ウロニル、ウロソニル）、アミノ酸アシル、およびアミノ酸代謝物アシルが挙げられる。
【００７２】
「アシル化活性薬剤」という用語は、本明細書で使用される場合、エステル結合（複数可）、アミド結合（複数可）、カーボネートリンカー（複数可）、カルバメートリンカー（複数可）、および／またはグリコシド結合（複数可）を介して結合した２つ以上の薬剤を含む化合物を表す。アシル化活性薬剤の非限定的な例としては、アシル化カテキンポリフェノール、アシル化カロテノイド、アシル化エラグ酸、アシル化エラグ酸類似体、アシル化ケトン体もしくはプレケトン体、アシル化スチルベノイド、アシル化Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン、アシル化アミノ酸、アシル化胆汁酸、アシル化メサラミン、アシル化メトホルミン、アシル化シキミ酸、アシル化糖、アシル化ビタミン、またはアシル化ヒドロキシ安息香酸である。
【００７３】
「アシル化Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１個のヒドロキシル基が置換基−ＯＲで置き換えられているＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニンを表し、式中、各Ｒは独立して、アシル、アルキル、脂肪酸を含む基、ケトン体またはプレケトン体を含む基、およびアミノ酸代謝物を含む基からなる群から選択され、但し、少なくとも１つのＲは、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基であることを条件とする。
【００７４】
「アシル化アミノ酸」という用語は、本明細書で使用される場合、存在する場合少なくも１個のアルコールヒドロキシル基、またはアミノ基が、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基で置換されているアミノ酸を表す。アシル化アミノ酸の非限定的な例としては、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基で置換されているアミノ基を有するＬ−アラニンが挙げられる。
【００７５】
「アシル化胆汁酸」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１個のヒドロキシル基が置換基−ＯＲで置き換えられている胆汁酸を表し、式中、各Ｒは独立して、アシル、アルキル、脂肪酸を含む基、ケトン体またはプレケトン体を含む基、およびアミノ酸代謝物を含む基からなる群から選択され、但し、少なくとも１つのＲは、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基であることを条件とする。アシル化胆汁酸の非限定的な例としては、アシル、アルキル、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基で独立して置換されている１または２個のアルコールヒドロキシル基を有するウルソデオキシコール酸またはオベチコール酸が挙げられるが、但し、少なくとも１個のヒドロキシル基は、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝産物を含む基で置換されていることを条件とする。
【００７６】
「アシル化カロテノイド」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１個のヒドロキシル基が置換基−ＯＲで置き換えられているカロテノイドを表し、式中、各Ｒは独立して、アシル、アルキル、脂肪酸を含む基、ケトン体またはプレケトン体を含む基、およびアミノ酸代謝物を含む基からなる群から選択され、但し、少なくとも１つのＲは、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基であることを条件とする。アシル化カロテノイドの非限定的な例としては、アシル、アルキル、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基で独立して置換されている１個または両方のヒドロキシル基を有するアスタキサンチンが挙げられるが、但し、少なくとも１個のヒドロキシルは、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝産物を含む基で置換されていることを条件とする。
【００７７】
「アシル化カテキンポリフェノール」という用語は、本明細書で使用される場合、式（Ａ）のコアを有する置換化合物、
【化２３】
2021528384.tif 000024
またはその多量体、またはその塩を表し、
式中、置換基は独立して、−ＯＲＡ、−ＯＣＯＯ−ＲＡ、−ＮＨＲＢ、オキソ、ハロゲン、任意に置換されているＣ１−２０アルキル、任意に置換されているＣ２−２０アルケニル、任意に置換されているチオアルキル、任意に置換されているアルキルスルホニル、任意に置換されているアルキルスルフェニル、任意に置換されているアルキルスルフィニル、任意に置換されているチオアリール、任意に置換されているアリールチオアルキル、任意に置換されているチオアルケニル、ジアルキルアミノ、スルフェート、ホスフェート、アスコルビン酸、任意に置換されているヘテロシクリル、ニトロ、アミノ酸、アミノ酸のＣ１−６エステル、任意にアシル化されている単糖、および任意にアシル化されている糖酸からなる群から選択され、各ＲＡは独立して、Ｈ、任意に置換されているアルキル、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、アミノ酸代謝物を含む基、またはＨ、ヒドロキシル、ハロゲン、脂肪酸を含む、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、アミノ酸代謝物を含む基、任意に置換されているアルコキシ、および任意に置換されているアルキルからなる群から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で任意で置換されているベンゾイルであり、ＲＢは独立して、Ｈまたは任意に置換されているアルキルであり、
式（Ａ）中の炭素２および炭素３を連結する炭素−炭素結合は、単結合または二重結合であり、
多量体は、合計２または３個の式（Ａ）のコアを含み、各コアは独立して、上に記載されるように独立して置換されており、
コア（Ａ）中の２個の隣接中心は、基−（Ｏ）ｑ−Ｌ１−Ｌ２−でさらに置換されてもよく、式中、ｑは、０または１であり、Ｌ１は、任意に置換されているアルキレン、任意に置換されているアルケニレン、または任意に置換されているヘテロシクリレンであり、Ｌ２は、共有結合、任意に置換されているヘテロシクリレン、または任意に置換されているシクロアルキレンであり、
但し、５位、６位、７位、および８位のうち少なくとも１つは、−ＯＲＡであり、式中、ＲＡは、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、アミノ酸代謝物を含む基、またはＨ、ヒドロキシル、ハロゲン、脂肪酸を含む基、ケトン体またはプレケトン体を含む基、任意に置換されているアルコキシ、および任意に置換されているアルキルからなる群から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換されているベンゾイルであることを条件とし、
置換化合物は、少なくとも１つの脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基を含むことを条件とする。
【００７８】
「アシル化カテキンポリフェノール」という用語はまた、少なくとも１個のヒドロキシル基が置換基−ＯＲで独立して置き換えられているカテキンポリフェノールを表し、式中、各Ｒは独立して、アシル、アルキル、脂肪酸を含む基、ケトン体またはプレケトン体を含む基、およびアミノ酸代謝物を含む基からなる群から選択され、但し、少なくとも１つのＲは、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基であることを条件とする。アシル化カテキンポリフェノールの非限定的な例としては、アシル、アルキル、脂肪酸を含む基、またはケトン体もしくはプレケトン体を含む基で独立して置換されている１〜８個のヒドロキシル基を有する没食子酸エピガロカテキンが挙げられ、但し、少なくとも１個のヒドロキシルは、脂肪酸を含む基またはケトン体もしくはプレケトン体を含む基で置換されていることを条件とする。例えば、アシル化カテキンポリフェノールは、式（Ｉ）の化合物、
【化２４】
2021528384.tif 000025
またはその薬学的に許容される塩であってもよく、
式中、
【化２５】
2021528384.tif 000026
は、炭素−炭素単結合または炭素−炭素二重結合であり、
Ｑは、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり、
各Ｒ１および各Ｒ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲＡ、ホスフェート、またはスルフェートであり、
Ｒ２は、Ｈまたは−ＯＲＡであり、
各ＲＡは独立して、Ｈ、任意に置換されているアルキル、単糖、糖酸、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、アミノ酸代謝物を含む基、またはＨ、ヒドロキシ、ハロゲン、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、アミノ酸代謝物を含む基、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルコキシ、単糖、糖酸、ホスフェート、およびスルフェートからなる群から独立して選択される１、２、３、もしくは４個の置換基で任意に置換されているベンゾイルであり、
ｎおよびｍの各々は独立して、０、１、２、３、または４である。
【００７９】
「アシル化エラグ酸」という用語は、本明細書で使用される場合、以下の構造の化合物、
【化２６】
2021528384.tif 000027
もしくは、
またはその塩を表し、
式中、各ＲＡは独立して、Ｈ、アルキル、アシル、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基であり、各ＲＢは独立して、Ｈ、アルキル、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基であり、但し、少なくとも１つのＲＡおよび／または少なくとも１つのＲＢは、存在する場合、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基であることを条件とする。
【００８０】
「アシル化エラグ酸類似体」という用語は、本明細書で使用される場合、以下の構造の化合物、
【化２７】
2021528384.tif 000028
またはその塩を表し、
式中、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各々は独立して、Ｈまたは−ＯＲＡであり、
Ｒ６は、Ｈまたは−（ＣＯ）−Ｒ５Ｂであり、
Ｒ１Ａは、Ｈまたは−ＯＲＡであり、Ｒ５Ａは、−ＯＨまたは−ＯＲＢであるか、あるいはＲ１ＡおよびＲ５Ａは組み合わされて、−Ｏ−を形成し、
Ｒ１Ｂは、Ｈまたは−ＯＲＡであり、Ｒ５Ｂは、不在であるか、−ＯＨ、または−ＯＲＢであるか、あるいはＲ１ＢおよびＲ５Ｂは組み合わされて、−Ｏ−を形成し、
各ＲＡは独立して、Ｈ、Ｏ保護基、アルキル、アシル、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基であり、
各ＲＢは独立して、Ｈ、Ｏ保護基、アルキル、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基であり、
但し、少なくとも１つのＲＡおよび／または少なくとも１つのＲＢは、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基であることを条件とする。
【００８１】
「アシル化ヒドロキシ安息香酸」という用語は、本明細書で使用される場合、以下の式の化合物、
【化２８】
2021528384.tif 000029
またはその塩を表し、
式中、
ｎは、１、２、または３であり、
各Ｒ１は独立して、Ｈ、アシル、アルキル、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基であり、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基であり、
但し、化合物は、少なくとも１つの脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基を含むことを条件とする。
アシル化ヒドロキシ安息香酸の非限定的な例としては、１、２、または３個のフェノール性ヒドロキシルが、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基で独立して置換されている没食子酸が挙げられる。
【００８２】
「アシル化メサラミン」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＮＨ２、−ＯＨ、または−ＣＯＯＨのうちの１つ以上における１つのＨが、アシル、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基で置き換えられているメサラミンを表し、アシル化メサラミンは、少なくとも１つの脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基を含むことを条件とする。いくつかの実施形態では、アシル化メサラミンは、式（ＩＩ）の化合物であり、
【化２９】
2021528384.tif 000030
式中、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アシル、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基であり、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基であり、
各Ｒ３は独立して、Ｈ、アルキル、アシル、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基であるか、あるいは両方のＲ３基は組み合わされて、以下を形成する。
【化３０】
2021528384.tif 000031
【００８３】
アシル化メサラミンは、少なくとも１個の脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基を含む。
【００８４】
「アシル化メトホルミン」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの窒素が、アシル、アルキル、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基で置換されているメトホルミンを表し、但し、少なくとも１つのＲは、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基であることを条件とする。
【００８５】
「アシル化シキミ酸」という用語は、本明細書で使用される場合、以下の式の化合物、
【化３１】
2021528384.tif 000032
またはその塩を表し、
式中、
各Ｒ１は独立して、Ｈ、アシル、アルキル、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基であり、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、または脂肪酸を含む基であり、
但し、化合物は、少なくとも１つの脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基を含むことを条件とする。
【００８６】
「アシル化スチルベノイド」という用語は、本明細書で使用される場合、１、２、３、４、または５個のヒドロキシル基が置換基−ＯＲで置き換えられているスチルベノイドを表し、式中、各Ｒは独立して、アシル、アルキル、脂肪酸を含む基、ケトン体またはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基からなる群から選択され、但し、少なくとも１つのＲは、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基であることを条件とする。
【００８７】
「アシル化糖」という用語は、本明細書で使用される場合、アルキル、アシル、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基で置換されている１つ以上のヒドロキシルを有する単糖またはグルコシノレートを表す。単糖系アシル化糖は、アシル化単糖である。グルコシノレート系アシル化糖は、アシル化グルコシノレートである。好ましくは、アシル化糖は、アシル化単糖である。単糖は、ピラノースまたはフラノースの形態で存在する。好ましくは、単糖は、ピラノースの形態で存在する。単糖は、アルドースまたはケトースであり得る。単糖の非限定的な例は、アラビノース、キシロース、フルクトース、ガラクトース、グルコース、リボース、タガトース、フコース、グルコサミン、およびラムノースである。いくつかの実施形態では、単糖は、Ｌ−アラビノース、Ｄ−キシロース、フルクトース、ガラクトース、Ｄ−グルコース、Ｄ−リボース、Ｄ−タガトース、Ｌ−フコース、またはＬ−ラムノースである。好ましくは、単糖は、キシロース、アラビノース、ラムノース、フコース、グルコサミン、またはタガトースである。単糖は、−ＯＲに結合したアノマー炭素を含んでもよく、式中、Ｒは、Ｈ、アルキル、アシル、または脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基である。
【００８８】
「アシル化ビタミン」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つのヒドロキシルが独立して、置換基−ＯＲで置き換えられているビタミンを表し、式中、各Ｒは独立して、アシル、アルキル、脂肪酸を含む基、ケトン体またはプレケトン体を含む基、およびアミノ酸代謝物を含む基からなる群から選択され、但し、少なくとも１つのＲは、脂肪酸を含む基またはケトン体もしくはプレケトン体を含む基であることを条件とする。アシル化ビタミンの非限定的な例としては、トコフェロール（例えば、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、またはδ−トコフェロール）、トコトリエノール、または脂肪酸を含む基、ケトンもしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基で置換されているヒドロキシルを有するビタミンＤ（例えば、コレカルシフェロール）が挙げられる。アシル化ビタミンの非限定的な例は、アシル、アルキル、脂肪酸を含む基、およびケトン体もしくはプレケトン体を含む基で置換されている１、２、３、または４個のヒドロキシル基を有するアスコルビン酸であり、但し、少なくとも１つのＲは、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝産物を含む基であることを条件とする。
【００８９】
「アシルオキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、式−ＯＲの化学置換基を表し、式中、Ｒは、アシルである。任意に置換されているアシルオキシは、アシルについて本明細書に記載されるように任意に置換されているアシルオキシである。
【００９０】
「アルコール酸素原子」という用語は、本明細書で使用される場合、アルコール酸素原子の１つの価数が、第１の炭素原子に結合され、別の価数が、第２の炭素原子に結合され、第１の炭素原子が、ｓｐ３ハイブリダイズされた化炭素原子であり、第２の炭素原子は、カルボニル基のｓｐ３−ハイブリダイズ化炭素原子またはｓｐ２−ハイブリダイズ炭素原子である。
【００９１】
「アルドニル」という用語は、本明細書で使用される場合、価数でカルボキシレートヒドロキシルが置き換えられているアルドン酸である一価の置換基を指す。
【００９２】
「アルカノイル」という用語は、本明細書で使用される場合、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒの化学置換基を表し、式中、Ｒは、アルキルである。任意に置換されているアルカノイルは、アルキルについて本明細書に記載されるように任意に置換されているアルカノイルである。
【００９３】
「アルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、式−ＯＲの化学置換基を表し、式中、Ｒは、別段の特定がない限り、Ｃ１−６アルキル基である。任意に置換されているアルコキシは、アルキルについて本明細書で定義されるように任意に置換されているアルコキシ基である。
【００９４】
「アルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、１、２、または３個の炭素−炭素二重結合を含む非環式一価の直鎖または分岐鎖炭化水素基を表す。アルケニルは、非置換であるとき、別段の特定がない限り、２〜２２個の炭素を有する。ある特定の好ましい実施形態では、アルケニルは、非置換であるとき、２〜１２個の炭素原子（例えば、１〜８個の炭素）を有する。アルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロパ−１−エニル、プロパ−２−エニル、１−メチルエテニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、１−メチルプロパ−１−エニル、２−メチルプロパ−１−エニル、および１−メチルプロパ−２−エニルが挙げられる。アルケニル基は、アルキルについて本明細書に定義されるように任意に置換され得る。
【００９５】
「アルケニレン」という用語は、本明細書で使用される場合、１つの水素が除去され、それによりこの基が二価となっている直鎖または分岐鎖アルケニル基を指す。アルケニレン基の非限定的な例としては、エテン−１，１−ジイル、エテン−１，２−ジイル、プロパ−１−エン−１，１−ジイル、プロパ−２−エン−１，１−ジイル、プロパ−１−エン−１，２−ジイル、プロパ−１−エン−１，３−ジイル、プロパ−２−エン−１，１−ジイル、プロパ−２−エン−１，２−ジイル、ブタ−１−エン−１，１−ジイル、ブタ−１−エン−１，２−ジイル、ブタ−１−エン−１，３−ジイル、ブタ−１−エン−１，４−ジイル、ブタ−２−エン−１，１−ジイル、ブタ−２−エン−１，２−ジイル、ブタ−２−エン−１，３−ジイル、ブタ−２−エン−１，４−ジイル、ブタ−２−エン−２，３−ジイル、ブタ−３−エン−１，１−ジイル、ブタ−３−エン−１，２−ジイル、ブタ−３−エン−１，３−ジイル、ブタ−３−エン−２，３−ジイル、ブタ−１，２−ジエン−１，１−ジイル、ブタ−１，２−ジエン−１，３−ジイル、ブタ−１，２−ジエン−１，４−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，１−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，２−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，３−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，４−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−２，３−ジイル、ブタ−２，３−ジエン−１，１−ジイル、およびブタ−２，３−ジエン−１，２−ジイルが挙げられる。任意に置換されているアルケニレンは、アルキルについて本明細書に記載されるように任意に置換されているアルケニレンである。
【００９６】
「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、非置換であるとき、別段の特定がない限り、１〜２２個の炭素（例えば、１〜２０個の炭素）を有する、非環式直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を指す。ある特定の好ましい実施形態では、アルキルは、非置換であるとき、１〜１２個の炭素（例えば、１〜８個の炭素）を有する。アルキル基は、メチル；エチル；ｎ−およびイソ−プロピル；ｎ−、ｓｅｃ−、イソ−、およびｔｅｒｔ−ブチル；ネオペンチルなどにより例示され、価数が許容する限り、アルコキシ；アシルオキシ；アルキルスルフェニル；アルキルスルフィニル；アルキルスルホニル；アミノ；アリール；アリールオキシ；アジド；シクロアルキル；シクロアルコキシ；ハロ；ヘテロシクリル；ヘテロアリール；ヘテロシクリルアルキル；ヘテロアリールアルキル；ヘテロシクリルオキシ；ヘテロアリールオキシ；ヒドロキシ；ニトロ；チオアルキル；チオアルケニル；チオアリール；チオール；シリル；シアノ；オキソ（＝Ｏ）；チオ（＝Ｓ）；およびイミノ（＝ＮＲ’）（式中、Ｒ’は、Ｈ、アルキル、アリール、またはヘテロシクリルである）からなる群から独立して選択される、１、２、３個の置換基、または炭素数が２個以上のアルキル基の場合には４個以上の置換基で任意に置換され得る。置換基の各々は、それ自体が非置換であってもよく、または価数が許容する限り、それぞれの各基について本明細書で定義される非置換の置換基（複数可）で置換され得る。
【００９７】
「アルキレン」という用語は、本明細書で使用される場合、２つの価数が２個の水素原子に置き換わる直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素である飽和二価炭化水素基を指す。アルキレン基の非限定的な例としては、メチレン、エタン−１，２−ジイル、エタン−１，１−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−１，１−ジイル、プロパン−２，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−１，２−ジイル、ブタン−１，１−ジイル、およびブタン−２，２−ジイル、ブタン−２，３−ジイルが挙げられる。任意に置換されているアルキレンは、アルキルについて本明細書に記載されるように任意に置換されているアルキレンである。
【００９８】
「アルキルスルフェニル」という用語は、本明細書で使用される場合、式−Ｓ−（アルキル）の基を表す。任意に置換されているアルキルスルフェニルは、アルキルについて本明細書に記載されるように任意に置換されているアルキルスルフェニルである。
【００９９】
「アルキルスルフィニル」という用語は、本明細書で使用される場合、式−Ｓ（Ｏ）−（アルキル）の基を表す。任意に置換されているアルキルスルフィニルは、アルキルについて本明細書に記載されるように任意に置換されているアルキルスルフィニルである。
【０１００】
「アルキルスルホニル」という用語は、本明細書で使用される場合、式−Ｓ（Ｏ）２−（アルキル）の基を表す。任意に置換されているアルキルスルホニルは、アルキルについて本明細書に記載されるように任意に置換されているアルキルスルホニルである。
【０１０１】
「アミド結合」という用語は、本明細書で使用される場合、別の炭素原子にさらに結合するカルボニル基の窒素原子と炭素原子との間の共有結合を指す。
【０１０２】
「アミノ酸」という用語は、本明細書で使用される場合、プロリン、タウリン、または任意に置換されているアルキレンもしくは任意に置換されているアリーレンにより分離されるアミノ基とカルボキシレート基またはスルホネート基とを有する化合物を表す。アミノ酸は低分子であり、＜９００ｇ／ｍｏｌ（好ましくは、＜５００ｇ／ｍｏｌ）の分子量を有する。好ましくは、リンカーがアルキレンであるとき、リンカーは、アルキルについて本明細書に記載されるように任意に置換され得る。いくつかの実施形態では、任意に置換されているアルキレンは、独立してヒドロキシル、チオール、アミノ、グアニジン、カルバモイルアミノ、イミダゾリル、インドリル、−ＳｅＨ、オキソ、４−ヒドロキシフェニル、フェニル、または−ＳＭｅである１または２個の基で置換されているアルキレンである。アミノ酸の非限定的な例としては、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セレノシステイン、セリン、スレオニン、チロシン、トリプトファン、オルニチン、シトルリン、アミノ安息香酸、およびタウリンが挙げられる。
【０１０３】
「アミノ酸代謝物」という用語は、本明細書で使用される場合、α−アミノ基が−ＯＨまたは−Ｈで置き換えられ、１−カルボキシル基がＨで置き換えられ、α−（ＣＨＮＨ２）基がカルボニルで置き換えられ、α−アミノ基およびβ−水素原子が二重結合で置き換えられ、あるいは１−カルボキシル基がヒドロキシルで置き換えられ、α−（ＣＨＮＨ２）基がカルボニルで置き換えられる、タンパク質を構成するアミノ酸を表す。アミノ酸代謝物の非限定的な例としては、インドール−３−酢酸、インドール−３−プロピオン酸、３−（インドール−３−イル）−アクリル酸、インドール−３−ピルビン酸、および３−（インドール−３−イル）−２−ヒドロキシプロピオン酸が挙げられる。
【０１０４】
「アミノ酸代謝物アシル」という用語は、本明細書で使用される場合、カルボキシレート−ＯＨが価数で置き換えられるアミノ酸代謝物を表す。
【０１０５】
「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、１または２個の芳香族環を有する単環式、二環式、または多環式炭素環系を表す。アリール基は、６〜１０個の炭素原子を含み得る。非置換の炭素環式アリール基内のすべての原子は、炭素原子である。炭素環式アリール基の非限定的な例としては、フェニル、ナフチル、１，２−ジヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インダニル、インデニルなどが挙げられる。アリール基は、非置換であってもよく、または独立して、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、アリール、アリールオキシ、アジド、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ハロ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、チオアルキル、チオアルケニル、チオアリール、チオール、シリル、およびシアノからなる群から選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基で置換されてもよい。置換基の各々は、それ自体が非置換であってもよく、またはそれぞれの各基について本明細書で定義される非置換の置換基（複数可）で置換され得る。
【０１０６】
「アリールアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、アリール基で置換されているアルキル基を表す。任意に置換されているアリールアルキルは、アリール部分とアルキル部分が本明細書に記載される個々の基のように任意に置換され得るアリールアルキルである。
【０１０７】
「アリーレン」という用語は、本明細書で使用される場合、１個の水素原子が価数で置き換えられるアリール基である二価の基である。アリールについて本明細書に記載されるように、アリーレンは任意に置換され得る。アリーレンの非限定的な例としては、フェニレン（例えば、１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、および１．４−フェニレン）が挙げられる。
【０１０８】
「アリールオキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＯＲ基を表し、式中、Ｒは、アリールである。アリールオキシは、任意に置換されているアリールオキシであり得る。任意に置換されているアリールオキシは、アリールについて本明細書に記載されるように任意に置換されているアリールオキシである。
【０１０９】
「胆汁酸」という用語は、本明細書で使用される場合、以下の式の化合物を表し、
【化３２】
2021528384.tif 000033
式中、
Ｒ１は、ヒドロキシルであり、
Ｒ２およびＲ３の各々は独立して、Ｈまたはヒドロキシであり、
Ｒ４は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ５は、ヒドロキシル、−ＮＨ−ＣＨ（ＲＡ）−ＣＯＯＨ、またはアミノスルホン酸であり、
ＲＡは、存在する場合、タンパクを構成するアミノ酸の側鎖である。
胆汁酸の非限定的な例には、
【化３３】
2021528384.tif 000034
が挙げられる。
胆汁酸がアシル化される場合、胆汁酸中のヒドロキシル基のうちの１個以上は独立して、脂肪酸アシルを含む基、またはケトン体もしくはプレケトン体を含む基で置換されている。
【０１１０】
「胆汁酸アシル」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＯＨが価数で置き換えられるカルボキシレートを有する胆汁酸である一価の基を指す。
【０１１１】
「カルバメートリンカー」という用語は、本明細書で使用される場合、基Ｒ１−（ＣＯ）−Ｒ２を指し、式中、Ｒ１は、アルコールまたはフェノール酸素原子への結合であり、Ｒ２は、窒素原子への結合である。
【０１１２】
「カーボネートリンカー」という用語は、本明細書で使用される場合、基Ｒ１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２を指し、式中、Ｒ１は、第１のアルコールまたはフェノール酸素原子への結合であり、Ｒ２は、第２のアルコールまたはフェノール酸素原子への結合である。
【０１１３】
「カルボニル」という用語は、本明細書で使用される場合、二価の基−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【０１１４】
「カルボキシレート」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＣＯＯＨ基またはその塩を表す。
【０１１５】
「カロテノイド」という用語は、本明細書で使用される場合、以下の式の化合物を表し、
【化３４】
2021528384.tif 000035
式中、
Ｒ１は、
【化３５】
2021528384.tif 000036
であり、
Ｒ２は、
【化３６】
2021528384.tif 000037
、、または
である。
【０１１６】
カロテノイドの非限定的な例としては、以下が挙げられる。
【化３７】
2021528384.tif 000038
カロテノイドがアシル化される場合、カロテノイド中のヒドロキシル基のうちの１個または両方は独立して、脂肪酸アシルを含む基またはケトン体もしくはプレケトン体を含む基で置換されている。
【０１１７】
「カテキンポリフェノール」という用語は、本明細書で使用される場合、以下の式の化合物を指し、
【化３８】
2021528384.tif 000039
式中、
【化３９】
2021528384.tif 000040
は、炭素−炭素単結合または炭素−炭素二重結合であり、
Ｑは、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり、
各Ｒ１および各Ｒ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲＡ、ホスフェート、またはスルフェートであり、
Ｒ２は、Ｈまたは−ＯＲＡであり、
各ＲＡは独立して、Ｈ、任意に置換されているアルキル、単糖、糖酸、またはＨ、ヒドロキシ、ハロゲン、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルコキシ、単糖、糖酸、ホスフェート、およびスルフェートからなる群から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換されているベンゾイルであり、
ｍは、１、２、３、４、または５であり、
ｎは、１、２、３、または４である。
好ましくは、ｎおよびｍの各々は独立して、１、２、３、または４である。カテキンポリフェノールの非限定的な例としては、没食子酸エピガロカテキンが挙げられる。カテキンポリフェノールがアシル化される場合、カテキンポリフェノール中のヒドロキシル基のうちの１個以上は独立して、脂肪酸を含む基またはケトン体もしくはプレケトン体を含む基で置換されている。
【０１１８】
「Ｃｘ−ｙ」という表現は、本明細書で使用される場合、その表現のすぐ後にある名称の基が、非置換である場合、合計ｘ〜ｙ個の炭素原子を含むことを示す。当該基が複合的な基である場合（例えば、アリールアルキル）、Ｃｘ−ｙは、その表現のすぐ後にある名称の部分が、非置換である場合、合計ｘ〜ｙ個の炭素原子を含むことを示す。例えば、（Ｃ６−１０−アリール）−Ｃ１−６−アルキルは、アリール部分が、非置換である場合、合計６〜１０個の炭素原子を含み、アルキル部分が、非置換である場合、合計１〜６個の炭素原子を含む基である。
【０１１９】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、別段の特定がない限り、３〜１０個の炭素を有する環状アルキル基を指す（例えば、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）。シクロアルキル基は、単環式または二環式であってもよい。二環式シクロアルキル基は、ビシクロ［ｐ．ｑ．０］アルキル型の基であってもよく、ｐおよびｑの各々は独立して、１、２、３、４、５、６、または７であり、但し、ｐおよびｑの合計は、２、３、４、５、６、７、または８であることを条件とする。あるいは、二環式シクロアルキル基は、架橋シクロアルキル構造、例えば、ビシクロ［ｐ．ｑ．ｒ］アルキルを含んでもよく、ｒは、１、２、または３であり、ｐおよびｑの各々は独立して、１、２、３、４、５、または６であり、但し、ｐ、ｑ、およびｒの合計は、３、４、５、６、７、または８であることを条件とする。シクロアルキル基は、スピロ環式基、例えば、スピロ［ｐ．ｑ］アルキルであってもよく、ｐおよびｑの各々は独立して、２、３、４、５、６、または７であり、但し、ｐおよびｑの合計は、４、５、６、７、８、または９であることを条件とする。シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、１−ビシクロ［２．２．１．］へプチル、２−ビシクロ［２．２．１．］へプチル、５−ビシクロ［２．２．１．］へプチル、７−ビシクロ［２．２．１．］へプチル、およびデカリニルが挙げられる。シクロアルキル基は、非置換であってもよく、または独立して、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アシルオキシ、アルキルスルフェニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノ、アリール、アリールオキシ、アジド、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ハロ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、チオアルキル、チオアルケニル、チオアリール、チオール、シリル、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、イミノ（＝ＮＲ’）（式中、Ｒ’は、Ｈ、アルキル、アリール、またはヘテロシクリルである）からなる群から選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基で置換されてもよい（例えば、任意に置換されているシクロアルキル）。置換基の各々は、それ自体が非置換であってもよく、またはそれぞれの各基について本明細書で定義される非置換の置換基（複数可）で置換され得る。
【０１２０】
「シクロアルキレン」という用語は、本明細書で使用される場合、１個の水素原子が価数で置き換えられるシクロアルキル基である二価の基である。任意に置換されているシクロアルキレンは、シクロアルキルについて本明細書に記載されるように任意に置換されているシクロアルキレンである。
【０１２１】
「シクロアルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＯＲ基を表し、式中、Ｒは、シクロアルキルである。任意に置換されているシクロアルコキシは、シクロアルキルについて本明細書に記載されるように任意に置換されているシクロアルコキシである。
【０１２２】
「ジアルキルアミノ」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＮＲ２基を指し、式中、各Ｒは独立してアルキルである。
【０１２３】
「エラグ酸」および「エラグ酸類似体」という用語は、本明細書で使用される場合、集合的に、以下の構造の化合物を指し、
【化４０】
2021528384.tif 000041
式中、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各々は独立して、Ｈまたは−ＯＲＡであり、
Ｒ６は、Ｈまたは−（ＣＯ）−Ｒ５Ｂであり、
Ｒ１Ａは、Ｈまたは−ＯＲＡであり、Ｒ５Ａは、−ＯＨまたは−ＯＲＡであり、あるいはＲ１ＡおよびＲ５Ａは組み合わされて、−Ｏ−を形成し、
Ｒ１Ｂは、Ｈまたは−ＯＲＡであり、Ｒ５Ｂは、不在であるか、−ＯＨ、または−ＯＲＡであるか、あるいはＲ１ＢおよびＲ５Ｂは組み合わされて、−Ｏ−を形成し、
各ＲＡは独立して、ＨまたはＯ保護基である。
エラグ酸またはその類似体が、アシル化エラグ酸またはアシル化エラグ酸類似体中に存在する場合、エラグ酸またはその類似体中の１個〜すべてのヒドロキシルは、脂肪酸を含む基で置換されている。「エラグ酸類似体」という用語は、エラグ酸ではない、上記の構造の化合物および基を指す。「エラグ酸」という用語は、以下の２つの化合物、
【化４１】
2021528384.tif 000042
または複合体の構造内のこれらの化合物を指す。
【０１２４】
エラグ酸類似体の非限定的な例としては、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、ウロリチンＥ、およびウロリチンＭ５が挙げられる。
【０１２５】
「エステル結合」という用語は、本明細書で使用される場合、アルコールまたはフェノール酸素原子と炭素原子にさらに結合するカルボニル基と間の共有結合を指す。
【０１２６】
「脂肪酸」という用語は、本明細書で使用される場合、短鎖脂肪酸、中鎖脂肪酸、長鎖脂肪酸、超長鎖脂肪酸、またはそれらの不飽和類似体、またはそれらのフェニル置換類似体を指す。短鎖脂肪酸は、１〜６個の炭素原子を含み、中鎖脂肪酸は、７〜１３個の炭素原子を含み、長鎖脂肪酸は、１４〜２２個の炭素原子を含む。脂肪酸は、飽和または不飽和であってもよい。不飽和脂肪酸は、１、２、３、４、５、または６個の炭素−炭素二重結合を含む。好ましくは、不飽和脂肪酸中の炭素−炭素二重結合は、Ｚ立体化学を有する。
【０１２７】
「脂肪酸アシル」という用語は、本明細書で使用される場合、ヒドロキシル基が価数で置き換えられる脂肪酸を指す。
【０１２８】
「脂肪酸アシルオキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＯＲ基を指し、式中、Ｒは、脂肪酸アシルである。
【０１２９】
「グリコシド結合」という用語は、本明細書で使用される場合、酸素原子と、アノマー炭素原子を有する単糖または糖酸中のアノマー炭素原子との間の共有結合を指す。
【０１３０】
「アミノ酸代謝物を含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）基」および「アミノ酸代謝物を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）基」という用語は、本明細書で交換可能に使用される場合、その構造内に少なくとも１つのアミノ酸代謝物を含み、かつカルボニル基の炭素原子上またはアノマー炭素原子上に価数を有する一価の置換基を表す。アミノ酸代謝物を含む基は、カーボネートリンカー、カルバメートリンカー、エステル結合、グリコシド結合、またはアミド結合を介してコアに結合する。アミノ酸代謝物を含む基は、単糖、ケトン体、プレケトン体、アルドニル、ウロニル、ウロソニル、およびアミノ酸代謝物アシルからなる群から選択される基であり得、単糖、ケトン体、プレケトン体、アルドニル、ウロニル、およびウロソニル中の各ヒドロキシルは、アミノ酸代謝物アシルで任意に独立して置換されている。
【０１３１】
「脂肪酸を含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）基」および「脂肪酸を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）基」という用語は、本明細書で交換可能に使用される場合、その構造内に少なくとも１つの脂肪酸を含み、かつカルボニル基の炭素原子上またはアノマー炭素原子上に価数を有する一価の置換基を表す。脂肪酸を含む基は、カーボネートリンカー、カルバメートリンカー、エステル結合、グリコシド結合、またはアミド結合を介してコアに結合する。脂肪酸を含む基は、単糖、ケトン体、プレケトン体、アルドニル、ウロニル、ウロソニル、および脂肪酸アシルからなる群から選択される基であり得、単糖、ケトン体、プレケトン体、アルドニル、ウロニル、およびウロソニル中の各ヒドロキシルは、脂肪酸アシルで任意に独立して置換されている。
【０１３２】
「ケトン体またはプレケトン体を含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）基」および「ケトン体またはプレケトン体を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）基」という用語は、本明細書で交換可能に使用される場合、その構造内に少なくとも１つのケトン体および／または少なくとも１つのプレケトン体を含み、かつカルボニル基の炭素原子上またはアノマー炭素原子上に価数を有する一価の置換基を表す。ケトン体またはプレケトン体を含む基は、カーボネートリンカー、エステル結合、またはグリコシド結合を介してコアに結合する。ケトン体またはプレケトン体を含む基は、単糖、ケトン体、アルドニル、ウロニル、ウロソニル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｒからなる群から選択される基であり得、式中、Ｒは、プレケトン体またはケトン体であり、単糖、ケトン体、プレケトン体、アルドニル、ウロニル、およびウロソニル中の各ヒドロキシルは、アシルまたはケトン体で任意に独立して置換されており、それらの中のヒドロキシル基は、存在する場合、アシルで任意に置換されている。
【０１３３】
「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、臭素、塩素、ヨウ素、およびフッ素から選択されるハロゲンを表す。
【０１３４】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、単環式の５、６、７、もしくは８員の環系、または縮合もしくは架橋の二環式、三環式、または四環式の環系を表し、環系は、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含み、環のうちの少なくとも１つは、芳香族環である。ヘテロアリール基の非限定的な例としては、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、インドリル、イソインダゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、プリニル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノリニル、チアジアゾリル（例えば、１，３，４−チアジアゾ−ル）、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジヒドロインドリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリルなどが挙げられる。二環式、三環式、および四環式のヘテロアリールという用語は、上に記載されるような少なくとも１つのヘテロ原子を有する少なくとも１つの環と、少なくとも１つの芳香族環とを含む。例えば、少なくとも１つのヘテロ原子を有する環は、１、２、または３個の炭素環式環、例えば、アリール環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、または別の単環式複素環式環に縮合され得る。縮合ヘテロアリールの例としては、１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロインドリジン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、２，３−ジヒドロインドール、および２，３−ジヒドロベンゾチオフェンが挙げられる。ヘテロアリールは、１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換されてもよく、当該置換基は独立して、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アルキルスルフェニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノ、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、チオアルキル、チオアルケニル、チオアリール、チオール、シアノ、＝Ｏ、−ＮＲ２、−ＣＯＯＲＡ、および−ＣＯＮ（ＲＢ）２からなる群から選択され、式中、各Ｒは独立して、水素、アルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、式中、ＲＡは、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、式中、各ＲＢは独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである。置換基の各々は、それ自体が非置換であってもよく、またはそれぞれの各基について本明細書で定義される非置換の置換基（複数可）で置換され得る。
【０１３５】
「ヘテロアリールオキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、構造−ＯＲを指し、式中、Ｒは、ヘテロアリールである。ヘテロアリールオキシは、ヘテロアリールについて定義されるように、任意に置換され得る。
【０１３６】
「ヘテロシクリル」という用語は、本明細書で使用される場合、別段の特定がない限り、縮合もしくは架橋の４、５、６、７、または８員の環を有する単環式、二環式、三環式、または四環式の非芳香族環系を表し、環系は、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含む。非芳香族の５員ヘテロシクリルは、０または１個の二重結合を有し、非芳香族の６員および７員のヘテロシクリル基は、０〜２個の二重結合を有し、非芳香族の８員ヘテロシクリル基は、０〜２個の二重結合および／または０もしくは１個の炭素−炭素三重結合を有する。ヘテロシクリル基は、別段の特定がない限り、１〜１６個の炭素原子の炭素数を有する。あるヘテロシクリル基は、最大９個の炭素原子の炭素数を有し得る。非芳香族ヘテロシクリル基としては、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、ジチアゾリルなどが挙げられる。また「ヘテロシクリル」という用語は、１つ以上の炭素および／またはヘテロ原子が単環式環の２つの非隣接員を架橋する、架橋多環式構造を有する複素環式化合物を表し、例えば、キヌクリジン、トロパン、またはジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンがある。「ヘテロシクリル」という用語は、上記複素環式環のうちのいずれかが、１、２、または３個の炭素環式環、例えば、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、または別の複素環式環に縮合された二環式、三環式、または四環式の基を含む。縮合ヘテロシクリルの例としては、１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロインドリジン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、２，３−ジヒドロインドール、および２，３−ジヒドロベンゾチオフェンが挙げられる。ヘテロシクリル基は、非置換であってもよく、または１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されてもよく、当該置換基は独立して、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アシルオキシ、アルキルスルフェニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールオキシ、アミノ、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、チオアルキル、チオアルケニル、チオアリール、チオール、シアノ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＲ２、−ＣＯＯＲＡ、および−ＣＯＮ（ＲＢ）２からなる群から選択され、式中、各Ｒは独立して、水素、アルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、式中、ＲＡは、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、式中、各ＲＢは独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである。
【０１３７】
本明細書において使用される場合、「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリル基で置換されたアルキル基を表す。任意に置換されているヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分およびアルキル部分は、それぞれヘテロシクリルおよびアルキルについて記載されるように、任意に置換されている。
【０１３８】
「ヘテロシクリレン」という用語は、本明細書で使用される場合、１つの水素原子が価数で置き換えられるヘテロシクリルを表す。任意に置換されているヘテロシクリレンは、ヘテロシクリルについて本明細書に記載されるように任意に置換されているヘテロシクリレンである。
【０１３９】
「ヘテロシクリルオキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、構造−ＯＲを指し、式中、Ｒは、ヘテロシクリルである。ヘテロシクリルオキシは、ヘテロシクリルについて記載されるように、任意に置換され得る。
【０１４０】
「ヒドロキシ安息香酸酸」という用語は、本明細書で使用される場合、以下の構造の化合物、
【化４２】
2021528384.tif 000043
またはその塩を表し、
式中、
ｎは、１、２、または３であり、
各Ｒ１は独立して、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈまたはアルキルである。
ヒドロキシ安息香酸の非限定的な例としては、没食子酸が挙げられる。
【０１４１】
「ヒドロキシル」および「ヒドロキシ」という用語は、本明細書で交換可能に使用される場合、−ＯＨを表す。アシルで置換されているヒドロキシルは、アシルオキシである。保護されたヒドロキシルは、水素原子がＯ保護基で置き換えられているヒドロキシルである。
【０１４２】
「ヒドロキシメチル」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＣＨ２ＯＨ基を指す。
【０１４３】
「ケトン体」という用語は、本明細書で使用される場合、（ｉ）β−ヒドロキシ酪酸もしくはアセト酢酸、または（ｉｉ）β−ヒドロキシ酪酸もしくはアセト酢酸である基を指し、少なくとも１つのヒドロキシル水素原子は価数で置き換えられるか、またはカルボキシレート−ＯＨは価数で置き換えられる。
【０１４４】
「ケトン体アシル」という用語は、本明細書で使用される場合、カルボキシレート−ＯＨ基が価数で置き換えられているケトン体を指す。
【０１４５】
「α−リポ酸アシル」という用語は、本明細書で使用される場合、以下の式の一価の基を指す。
【化４３】
2021528384.tif 000044
【０１４６】
「代謝マーカー」という用語は、本明細書で使用される場合、代謝障害の存在、不在、またはリスクの観察可能な指標を指す。代謝マーカーのレベルは、肥満の状態と直接または逆に相関し得る。代謝マーカーの非限定的な例としては、総脂肪率、細胞脂肪、重量増加率、腹部脂肪量、皮下脂肪量、鼠径部脂肪量、精巣上体脂肪量、白色脂肪と褐色脂肪との比率、コレステロール（例えば、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）または低密度リポタンパク質（ＬＤＬ））レベル、およびトリグリセリドレベルが挙げられる。いくつかの実施形態では、代謝マーカーは、総脂肪率、細胞脂肪、重量増加率、腹部脂肪量、白色脂肪と褐色脂肪との比率、コレステロール（例えば、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）または低密度リポタンパク質（ＬＤＬ））レベル、およびトリグリセリドレベルである。体格指数を用いて総脂肪率を評価することができる。腹部脂肪は、胴囲を測定することによって評価することができる。白色脂肪と褐色脂肪との比率は、例えば、Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．，７：１１４２０に記載される技術および方法を使用して、ｍｉＲＮＡ−９２ａレベルを測定することによって、１８Ｆ−フルデオキシグルコース陽電子放射断層撮影／コンピュータ断層撮影、例えば、Ｇｅｒｎｇｒｏｂ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，５８：１１０４−１１１０，２０１７に記載される技術および方法を使用して、磁気共鳴画像法、例えば、Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，５４：１５８４−１５８７，２０１３に記載される技術および方法を使用して、評価することができる。
【０１４７】
「４−メチル−１，３−ジオキサン−２−イル」という用語は、本明細書で使用される場合、以下の式の一価の基を指し、
【化４４】
2021528384.tif 000045
式中、Ｒ１は、任意に置換されているＣ１−６アルキル（例えば、メチル）である。
【０１４８】
「調節する」という用語は、本明細書で使用される場合、マーカーの測定に関し当該技術分野で既知の技術および方法を使用して測定された場合、対象におけるマーカーのレベルにおける観察可能な変化を指す。対象におけるマーカーレベルの調節は、投与前に対して、少なくとも１％の変化をもたらし得る（例えば、投与前に対して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも９８％以上、例えば、投与前に対して最大１００％）。いくつかの実施形態では、調節することは、対象においてマーカーのレベルを増加させることである。対象におけるマーカーレベルの増加は、投与前に対して、少なくとも１％の増加をもたらし得る（例えば、投与前に対して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも９８％以上、例えば、投与前に対して最大１００％）。他の実施形態では、調節することは、対象においてマーカーのレベルを減少させることである。対象におけるマーカーレベルの減少は、投与前に対して、少なくとも１％の減少をもたらし得る（例えば、投与前に対して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも９８％以上、例えば、投与前に対して最大１００％）。本明細書に記載される組成物を投与の工程後に、対象においてパラメータが増加または減少（または低減）する実施形態では、増加または減少は、投与後の一定時間内（例えば、６時間、２４時間、３日、１週間以上以内）に発生し得、かつ／または検出可能となり得、１回以上の投与後（例えば、対象に対する投与レジメンの一部として、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回以上の投与後）に発生し得、かつ／または検出可能となり得る。
【０１４９】
「非アルコール性脂肪疾患マーカー」という用語は、本明細書で使用される場合、非アルコール性脂肪疾患（例えば、非アルコール性脂肪肝炎）の存在または不在の観察可能な指標を表す。非アルコール性疾患マーカーのレベルは、非アルコール性疾患の状態と直接または逆に相関し得る。非アルコール性疾患マーカーの非限定的な例としては、アラニントランスアミナーゼレベル（ＡＬＴ）、アスパラギン酸トランスアミナーゼレベル（ＡＳＴ）、γ−グルタミルトランスフェラーゼレベル、肝臓重量、および線維化マーカーが挙げられる。アラニントランスアミナーゼレベル、アスパラギン酸トランスアミナーゼレベル、γ−グルタミルトランスフェラーゼレベル、および線維化マーカーは、当該技術分野で既知の方法を使用して、対象からの血液試料中で測定することができる。非アルコール性脂肪疾患マーカーは、非侵襲的検査、画像検査法、および生検を用いて評価することができる。肝線維症は、肝生検を介して、または代替的には、非侵襲的方法、例えば、血清マーカーの複合スコア／アルゴリズム（Ｆｉｂｒｏｔｅｓｔ、Ｈｅｐａｔｓｃｏｒｅ、Ｆｉｂｒｏｍｅｔｅｔ  ＦＩＢ−４スコア、ＮＡＦＬＤＤ線維症スコア）、またはトランジェントエラストグラフィ、磁気共鳴エラストグラフィ、音響放射力インパルス、およびソノグラフィ（Ａｌｍｐａｎｉｓ，Ｚ．，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２９：１−９，２０１６）を含む画像技術を通して、侵襲的に評価することができる。ＢＡＡＴは、非アルコール性脂肪肝疾患（例えば、非アルコール性脂肪肝炎）の対象の評価のために肝生検から利益を得る対象を特定するために使用され得る全体的な臨床スコアである。ＢＡＡＴは、体格指数、年齢、ＡＬＴ、および血清トリグリセリドを組み合わせたものである。さらに、音響放射力インパルスを使用して、線維化スコアリングと相関する肝硬直を測定することができる。磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）もまた、肝密度および肝脂肪画分を特定するために使用され、肝硬直は、ＭＲエラストグラフィによって測定することができる（Ｎｅｕｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９：８−２４，２０１６）。
【０１５０】
「オキソ」という用語は、本明細書で使用される場合、二価の酸素原子を表す（例えば、オキソの構造は、＝Ｏとして示され得る）。
【０１５１】
「フェノール酸素原子」という用語は、本明細書で使用される場合、化合物構造内の二価の酸素原子を指し、フェノール酸素原子の１つの価数は第１の炭素原子に結合され、別の価数は第２の炭素原子に結合され、第１の炭素原子は、ベンゼン環内のｓｐ２−ハイブリダイズ炭素原子であり、第２の炭素原子は、ｓｐ３−ハイブリダイズ炭素原子またはｓｐ２−ハイブリダイズ炭素原子である。
【０１５２】
「ホスフェート」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＯＰＯ（ＯＨ）２基またはその塩を表す。
【０１５３】
「プレケトン体」という用語は、本明細書で使用される場合、（ｉ）カルボキシレートの代わりにヒドロキシメチルを有するケトン体、または（ｉｉ）カルボキシレートの代わりにヒドロキシメチルを有するケトン体である基を表し、少なくとも１つのヒドロキシルは、−ＯＲで置き換えられ、式中、Ｒは価数である。「プレケトン体」という用語は、本明細書で使用される場合、（４−メチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−（アルキレン）ｎ−ＣＯ−ＲＡも表し、式中、ｎは、０または１であり、ＲＡは、プレケトン体がアシル化活性薬剤の一部ではない場合に−ＯＨであり、またはプレケトン体がプレケトン体を含む基の一部である場合には価数である（例えば、プレケトン体アシル）。プレケトン体の非限定的な例は、ブタン−１，３−ジオール、または４−ヒドロキシブタン−２−オンである。
【０１５４】
「プレケトン体アシル」という用語は、本明細書で使用される場合、カルボキシレート−ＯＨ基が価数で置き換えられているプレケトン体を指す。
【０１５５】
「保護基」という用語は、本明細書で使用される場合、化学合成中にヒドロキシ、アミノ、またはカルボニルが、１つ以上の望ましくない反応に関与するのを防ぐことが意図された基を表す。「Ｏ−保護基」という用語は、本明細書で使用される場合、化学合成中にヒドロキシ基またはカルボニル基が、１つ以上の望ましくない反応に関与するのを防ぐことが意図された基を表す。「Ｎ保護基」という用語は、本明細書で使用される場合、化学合成中に窒素含有（例えば、アミノまたはヒドラジン）基が、１つ以上の望ましくない反応に関与するのを防ぐことが意図された基を表す。一般的に使用されるＯ−保護基およびＮ保護基は、参照により本明細書に組み込まれる、Ｇｒｅｅｎｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９）に開示されている。例示的なＯ−保護基およびＮ保護基としては、アルカノイル、アリーロイル、またはカルバミル基、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリ−イソ−プロピルシリルオキシメチル、４，４’−ジメトキシトリチル、イソブチリル、フェノキシアセチル、４−イソプロピルフェノキシアセチル、ジメチルホルムアミジノ、および４−ニトロベンゾイルなどが挙げられる。
【０１５６】
カルボニル含有基を保護するための例示的なＯ保護基としては、これらに限定されないが、アセタール、アシラール、１，３−ジチアン、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、および１，３−ジチオランが挙げられる。
【０１５７】
他のＯ保護基には、これらに限定されないが、置換アルキル、アリール、およびアリール−アルキルエーテル（例えば、トリチル；メチルチオメチル；メトキシメチル；ベンジルオキシメチル；シロキシメチル；２，２，２−トリクロロエトキシメチル；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；エトキシエチル；１−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］エチル；２−トリメチルシリルエチル；ｔ−ブチルエーテル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、およびニトロベンジル）、シリルエーテル（例えば、トリメチルシリル；トリエチルシリル；トリイソプロピルシリル；ジメチルイソプロピルシリル；ｔ−ブチルジメチルシリル；ｔ−ブチルジフェニルシリル；トリベンジルシリル；トリフェニルシリル；およびジフェニメチルシリル）；カーボネート（例えば、メチル、メトキシメチル、９−フルオレニルメチル；エチル；２，２，２−トリクロロエチル；２−（トリメチルシリル）エチル；ビニル、アリル、ニトロフェニル；ベンジル；メトキシベンジル；３，４−ジメトキシベンジル；およびニトロベンジル）が挙げられる。
【０１５８】
他のＮ保護基には、これらに限定されないが、アラニン、ロイシン、フェニルアラニンなどの保護もしくは非保護Ｄ、ＬまたはＤ，Ｌ−アミノ酸などのキラル補助基；ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルなどのスルホニル含有基；ベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニルイル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなどのカルバメート形成基、ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチルなどのアリール−アルキル基、およびトリメチルシリルなどのシリル基などが挙げられる。有用なＮ保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、アラニル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、およびベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。
【０１５９】
「スチルベノイド」という用語は、本明細書で使用される場合、アシル化されていない場合、アルコキシ（例えば、メトキシ）およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されているトランス−スチルベンを表す。スチルベノイドの非限定的な例としては、レスベラトロール、プテロスチルベン、ラポンチゲニン、ピノスチルベン、オキシレスベラトロール、４−メトキシレスベラトロール、およびピセアタンノールが挙げられる。スチルベノイドがアシル化される場合、スチルベノイド中のヒドロキシル基のうちの１個または両方は独立して、脂肪酸アシルを含む基またはケトン体もしくはプレケトン体を含む基で置換されている。
【０１６０】
「対象」という用語は、本明細書で使用された場合、対象からの試料（複数可）の当該技術分野で既知の臨床検査を用いてまたは用いずに、資格のある専門家（例えば、医師または看護師）により決定された場合に、疾患、障害、もしくは状態に罹患しているか、またはそれらのリスクがあるヒトもしくは非ヒト動物（例えば、哺乳動物）を表す。疾患、障害、および状態の非限定的な例としては、本明細書に記載されるような、代謝障害、非アルコール性脂肪肝疾患、および非アルコール性脂肪肝炎（例えば、線維症を伴うもしくは伴わないＮＡＳＨ、脂肪肝、または線維症が進行したＮＡＳＨ）が挙げられる。診断は、当該技術分野で既知の技術および方法によって行われ得る。本発明の方法に従って治療される対象は、標準的な検査（例えば、血液中の肝酵素（例えば、アラニントランスアミナーゼまたはアスパラギン酸トランスアミナーゼ）のレベルの検査、肝臓重量の検査、血液中のトリグリセリドおよび／もしくはコレステロールのレベルの検査、体脂肪含有量の検査、ならびに／または耐糖能および／もしくはインスリン抵抗性の検査）を受けている場合があるか、または１つ以上のリスク要因が存在するため、そのような検査なしで、高リスクにあるものとして特定されている場合がある。
【０１６１】
「糖酸」という用語は、本明細書で使用される場合、その直鎖型において、一方または両方の末端位がカルボン酸に酸化されている単糖を指す。糖酸には、アルドン酸、ウロソン酸、ウロン酸、およびアルダル酸の４種類がある。この４種の糖酸のいずれかが、本明細書に開示されるアシル化カテキンポリフェノールにおいて使用され得る。糖酸の非限定的な例としては、グルコン酸が挙げられる。
【０１６２】
「糖酸アシル」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＯＨが価数で置き換えられているカルボキシレートを有する糖酸である一価の基を指す。
【０１６３】
「硫酸塩」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＯＳＯ３Ｈ基またはその塩を表す。
【０１６４】
「チオアルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＳＲ基を表し、式中、Ｒは、アルケニルである。任意に置換されているチオアルケニルは、アルケニルについて本明細書に記載されるように任意に置換されているチオアルケニルである。
【０１６５】
「チオアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＳＲ基を表し、式中、Ｒは、アルキルである。任意に置換されているチオアルキルは、アルキルについて本明細書に記載されるように任意に置換されているチオアルキルである。
【０１６６】
「チオアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＳＲ基を表し、式中、Ｒは、アリールである。任意に置換されているチオアリールは、アリールについて本明細書に記載されるように任意に置換されているチオアリールである。
【０１６７】
「治療」および「治療すること」は、本明細書で使用される場合、疾患、障害、または状態を改善、向上、安定化、予防、または治癒することを意図した、対象の医学的管理を指す。この用語には、積極的治療（疾患、障害、または状態の改善を対象とした治療）、原因治療（関連する疾患、障害、または状態の原因を対象とした治療）、緩和治療（疾患、障害、または状態の症状緩和を目的とした治療）、予防治療（関連する疾患、障害、または状態の発生を最小化すること、または部分的もしくは完全に阻害することを対象とした治療）、および支持療法（他の療法を補完するために用いられる治療）が含まれる。
【０１６８】
「トリメチルグリシンアシル」という用語は、本明細書で使用される場合、以下の式の一価の基を指す。
【化４５】
2021528384.tif 000046
【０１６９】
「ウロソニル」という用語は、本明細書で使用される場合、価数でカルボキシレートヒドロキシルが置き換えられているウロソン酸である一価の置換基を指す。
【０１７０】
「ウロニル」という用語は、本明細書で使用される場合、価数でカルボキシレートヒドロキシルが置き換えられているウロン酸である一価の置換基を指す。
【０１７１】
「ビタミン」という用語は、本明細書で使用される場合、トコフェロール（例えば、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、またはδ−トコフェロール）、トコトリエノール、ビタミンＤ（例えば、コレカルシフェロール）、およびアスコルビン酸を指す。ビタミンがアシル化される場合、ビタミン中のヒドロキシル基のうちの１個以上は独立して、脂肪酸アシルを含む基またはケトン体もしくはプレケトン体を含む基で置換されている。
【０１７２】
本明細書に記載される化合物は、別段の記載がない限り、同位体が濃縮された化合物（例えば、重水素化化合物）、互変異性体、ならびにすべての立体異性体および配座異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体、アトロプ異性体など）、ならびにそのラセミ体および異なる比率のエナンチオマーもしくはジアステレオマーの混合物、または前述の形態ならびに塩（例えば、薬学的に許容される塩）のうちのいずれかの混合物を包含する。
【０１７３】
本発明の他の特徴および利点は、図面、発明を実施するための形態、および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０１７４】
【図１】（１）高脂肪食を摂取している未処置の動物、（２）高脂肪食に加え没食子酸エピガロカテキンオクタアセテート（ＥＧＣＧ−８Ａ）を摂取している動物、および（３）高脂肪食と共にロシグリタゾンを摂取している動物の３つの動物コホートの重量変化率を示す図表である。
【図２】（１）高脂肪食を摂取している未処置の動物、（２）高脂肪食と共にロシグリタゾンを摂取している動物、および（３）高脂肪食と共に没食子酸エピガロカテキンオクタアセテート（ＥＧＣＧ−８Ａ）を摂取している動物の３つの動物コホートの耐糖能レベルを示す図表である。
【図３】以下のコホートに分割されたマウスの脂肪症のスコアを示すグラフである：（ＮＤ）正常食群、（ＨＦＤ）高脂肪食群、酢酸を投与した（ＨＦＤ＋酢酸塩）高脂肪食群、（ＨＦＤ＋ＥＧＣＧ）没食子酸エピガロカテキンを投与した高脂肪食群、（ＨＦＤ＋酢酸塩＋ＥＧＣＧ）没食子酸エピガロカテキンおよび酢酸の組み合わせを投与した高脂肪食群、（ＨＦＤ＋ＥＧＣＧ−８Ａ）没食子酸エピガロカテキンオクタアセテートを投与した高脂肪食群、エならびに（ＨＦＤ＋ロシグリタゾン）ロシグリタゾンを摂取している高脂肪食群。
【図４】以下のコホートに分割されたマウスの風船様変性スコアを示すグラフである：（ＮＤ）正常食群、（ＨＦＤ）高脂肪食群、酢酸を投与した（ＨＦＤ＋酢酸塩）高脂肪食群、（ＨＦＤ＋ＥＧＣＧ）没食子酸エピガロカテキンを投与した高脂肪食群、（ＨＦＤ＋酢酸塩＋ＥＧＣＧ）没食子酸エピガロカテキンおよび酢酸の組み合わせを投与した高脂肪食群、（ＨＦＤ＋ＥＧＣＧ−８Ａ）没食子酸エピガロカテキンオクタアセテートを投与した高脂肪食群、エならびに（ＨＦＤ＋ロシグリタゾン）ロシグリタゾンを摂取している高脂肪食群。
【図５−１】図４の（ＮＤ）正常食群からの肝臓の組織学的分析からの画像である。
【図５−２】図４の（ＨＦＤ）高脂肪食群からの肝臓の組織学的分析からの画像である。
【図５−３】図４の（ＨＦＤ＋酢酸塩）酢酸を投与した高脂肪食群からの肝臓の組織学的分析からの画像である。
【図５−４】図４の（ＨＦＤ＋ＥＧＣＧ）没食子酸エピガロカテキンを投与した高脂肪食群からの肝臓の組織学的分析からの画像である。
【図５−５】図４の（ＨＦＤ＋酢酸塩＋ＥＧＣＧ）没食子酸エピガロカテキンおよび酢酸の組み合わせを投与した高脂肪食群からの肝臓の組織学的分析からの画像である。
【図５−６】図４の（ＨＦＤ＋ＥＧＣＧ−８Ａ）没食子酸エピガロカテキンオクタアセテートを投与した高脂肪食群からの肝臓の組織学的分析からの画像である。
【図５−７】図４の（ＨＦＤ＋ロシグリタゾン）ロシグリタゾンを摂取している高脂肪食群からの肝臓の組織学的分析からの画像である。
【図６】５つの動物コホートの腹部脂肪レベルを示す図表である：（なし）対照群の動物、（ＢＨＢ）β−ヒドロキシブチレートを摂取している動物、（レスベラトロール＋ＢＨ）レスベラトロールおよびβ−ヒドロキシブチレートの組み合わせを摂取している動物、（ブタンジオール）１，３−ブタンジオールを摂取している動物、ならびに（レスベラトロール＋ブタンジオール）レスベラトロールおよび１，３−ブタンジオールを摂取している動物。
【図７】５つの動物コホートのトリグリセリドレベルを示す図表である：（なし）対照群の動物、（ＢＨＢ）β−ヒドロキシブチレートを摂取している動物、（レスベラトロール＋ＢＨ）レスベラトロールおよびβ−ヒドロキシブチレートの組み合わせを摂取している動物、（ブタンジオール）１，３−ブタンジオールを摂取している動物、ならびに（レスベラトロール＋ブタンジオール）レスベラトロールおよび１，３−ブタンジオールを摂取している動物。
【図８】５つの動物コホートのコレステロールレベルを示す図表である：（なし）対照群の動物、（ＢＨＢ）β−ヒドロキシブチレートを摂取している動物、（レスベラトロール＋ＢＨ）レスベラトロールおよびβ−ヒドロキシブチレートの組み合わせを摂取している動物、（ブタンジオール）１，３−ブタンジオールを摂取している動物、ならびに（レスベラトロール＋ブタンジオール）レスベラトロールおよび１，３−ブタンジオールを摂取している動物。
【図９】５つの動物コホートの毎日の摂餌量を示す図表である：（なし）対照群の動物、（ＢＨＢ）β−ヒドロキシブチレートを摂取している動物、（レスベラトロール＋ＢＨ）レスベラトロールおよびβ−ヒドロキシブチレートの組み合わせを摂取している動物、（ブタンジオール）１，３−ブタンジオールを摂取している動物、ならびに（レスベラトロール＋ブタンジオール）レスベラトロールおよび１，３−ブタンジオールを摂取している動物。
【図１０】以下のコホートに分割されたＦＡＴＺＯマウスの脂肪症のスコアを示すグラフである：（なし）対照群、（ＢＨＢ）β−ヒドロキシブチレート群、（レスベラトロール＋ＢＨＢ）レスベラトロールおよびβ−ヒドロキシブチレートの組み合わせ群、（ブタンジオール）１，３−ブタンジオール群、（レスベラトロール＋ブタンジオール）レスベラトロールおよび１，３−ブタンジオール組み合わせ群、ならびに（オベチコール酸）オベチコール酸群。
【図１１】以下のコホートに分割されたＦＡＴＺＯマウスの小葉炎症のスコアを示すグラフである：（なし）対照群、（ＢＨＢ）β−ヒドロキシブチレート群、（レスベラトロール＋ＢＨＢ）レスベラトロールおよびβ−ヒドロキシブチレートの組み合わせ群、（ブタンジオール）１，３−ブタンジオール群、（レスベラトロール＋ブタンジオール）レスベラトロールおよび１，３−ブタンジオール組み合わせ群、ならびに（オベチコール酸）オベチコール酸群。
【図１２】以下のコホートに分割されたＦＡＴＺＯマウスの風船様変性スコアを示すグラフである：（なし）対照群、（ＢＨＢ）β−ヒドロキシブチレート群、（レスベラトロール＋ＢＨＢ）レスベラトロールおよびβ−ヒドロキシブチレートの組み合わせ群、（ブタンジオール）１，３−ブタンジオール群、（レスベラトロール＋ブタンジオール）レスベラトロールおよび１，３−ブタンジオール組み合わせ群、ならびに（オベチコール酸）オベチコール酸群。
【図１３】以下のコホートに分割されたＦＡＴＺＯマウスの線維症のスコアを示すグラフである：（なし）対照群、（ＢＨＢ）β−ヒドロキシブチレート群、（レスベラトロール＋ＢＨＢ）レスベラトロールおよびβ−ヒドロキシブチレートの組み合わせ群、（ブタンジオール）１，３−ブタンジオール群、（レスベラトロール＋ブタンジオール）レスベラトロールおよび１，３−ブタンジオール組み合わせ群、ならびに（オベチコール酸）オベチコール酸群。
【図１４】以下のコホートに分割されたＦＡＴＺＯマウスの肝臓重量を示すグラフである：（なし）対照群、（ＢＨＢ）β−ヒドロキシブチレート群、（レスベラトロール＋ＢＨＢ）レスベラトロールおよびβ−ヒドロキシブチレートの組み合わせ群、（ブタンジオール）１，３−ブタンジオール群、（レスベラトロール＋ブタンジオール）レスベラトロールおよび１，３−ブタンジオール組み合わせ群、ならびに（オベチコール酸）オベチコール酸群。
【図１５】以下のコホートに分割されたＦＡＴＺＯマウスのアラニントランスアミナーゼ血中レベルを示すグラフである：（なし）対照群、（ＢＨＢ）β−ヒドロキシブチレート群、（レスベラトロール＋ＢＨＢ）レスベラトロールおよびβ−ヒドロキシブチレートの組み合わせ群、（ブタンジオール）１，３−ブタンジオール群、（レスベラトロール＋ブタンジオール）レスベラトロールおよび１，３−ブタンジオール組み合わせ群、ならびに（オベチコール酸）オベチコール酸群。
【図１６】人工腸液中の化合物７８切断により生成された１，３−ブタンジオールのＨＰＬＣトレースを示すグラフである。
【図１７】実施例１５に記載される研究の概要を示すスキームである。略語は以下の通りである：ＱＤは１日１回を意味し、ＢＩＷは週２回を意味し、ＢＷは体重を意味し、ＦＩは食事摂取を意味し、ＷＩは水分摂取を意味し、ＡＬＴはアラニントランスアミナーゼを意味し、ＡＳＴはアスパラギン酸トランスアミナーゼを意味し、ＴＧはトリグリセリドを意味し、ＴＣは総コレステロールを意味し、ＨＰはヒドロキシプロリンを意味し、ＨＥはヘマトキシリンおよびエオシンを意味し、ＰＳＲはピクロシリウスレッドを意味し、ＩＨＣは免疫組織化学を意味し、Ｇａｌ−３はガレクチン−３を意味し、Ｃｏｌ１ａ１はコラーゲン１ａ１を意味し、α−ＳＭＡはアルファ−平滑筋アクチンを意味する。
【図１８−１】実施例１５の研究開始の４週間前に採取した肝生検における肝コラーゲン１ａ１（Ｃｏｌ１ａ１）を示す図表である。ｎ＝１２〜１３＋ＳＥＭの平均として表した値。ダネット検定の単一因子線形モデル。対照群と比較して有意水準０．０５で差はなかった。
【図１８−２】実施例１５の研究開始の４週間前に採取した肝生検における個々の肝コラーゲン１ａ１（Ｃｏｌ１ａ１）を示す図表である。点は、個々の測定値を示す。箱は、平均（中央線）およびＳＥＭ（上下）の位置を示す。
【図１９−１】研究期間を通しての絶対体重を示す図表である。ｎ＝１０〜１３＋ＳＥＭの平均として表した値。統計分析は実施しなかった。
【図１９−２】研究終了時の絶対体重を示す図表である。ｎ＝１１〜１３＋ＳＥＭの平均として表した値。ダネット検定の単一因子線形モデル。＊：Ｐ＜０．０５、＊＊＊：対照と比較した場合、Ｐ＜０．００１。
【図２０−１】研究期間を通しての相対体重（ＢＷ）を示す図表である。ｎ＝１０〜１２＋ＳＥＭの平均として表した値。統計分析は実施しなかった。
【図２０−２】研究終了時の相対体重（ＢＷ）を示す図表である。ｎ＝１１〜１３＋ＳＥＭの平均として表した値。ダネット検定の単一因子線形モデル。＊：Ｐ＜０．０５、＊＊＊：対照と比較した場合、Ｐ＜０．００１。
【図２１−１】研究１〜２週目の間の１日の食物摂取を示す図表である。ｎ＝１１〜１３＋ＳＥＭの平均として表した値。統計分析は実施しなかった。
【図２１−２】研究１〜２週目の間の累積食物摂取を示す図表である。ｎ＝１０〜１２＋ＳＥＭの平均として表した値。統計分析は実施しなかった。
【図２２】研究３〜８週目の間に週２回測定した１週間の食物摂取を示す図表である。ｎ＝１１〜１３＋ＳＥＭの平均として表した値。統計分析は実施しなかった。
【図２３−１】研究１〜２週目の間の処置中の１日の水分摂取を示す図表である。ｎ＝１０〜１２＋ＳＥＭの平均として表した値。統計分析は実施しなかった。
【図２３−２】研究１〜２週目の間の累積水分摂取を示す図表である。ｎ＝９〜１２＋ＳＥＭの平均として表した値。統計分析は実施しなかった。
【図２４】研究３〜８週目の間に週２回測定した１週間の水分摂取（２４時間測定した）を示す図表である。ｎ＝１０〜１２＋ＳＥＭの平均として表した値。統計分析は実施しなかった。
【図２５−１】終末時の血漿アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）を示す図表である。ｎ＝１１〜１３＋ＳＥＭの平均として表した値。ダネット検定の単一因子線形モデル。＊：Ｐ＜０．０５、＊＊：Ｐ＜０．０１、＊＊＊：対照と比較した場合、Ｐ＜０．００１。
【図２５−２】終末時の血漿アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）を示す図表である。ｎ＝１１〜１３＋ＳＥＭの平均として表した値。ダネット検定の単一因子線形モデル。＊：Ｐ＜０．０５、＊＊：Ｐ＜０．０１、＊＊＊：対照と比較した場合、Ｐ＜０．００１。
【図２６−１】終末時の血漿トリグリセリド（ＴＧ）を示す図表である。ｎ＝１１〜１３＋ＳＥＭの平均として表した値。ダネット検定の単一因子線形モデル。＊：Ｐ＜０．０５、＊＊＊：対照と比較した場合、Ｐ＜０．００１。
【図２６−２】終末時の血漿総コレステロール（ＴＣ）を示す図表である。ｎ＝１１〜１３＋ＳＥＭの平均として表した値。ダネット検定の単一因子線形モデル。＊＊：対照と比較した場合、Ｐ＜０．０１。
【図２７−１】終末時の総腸重量（含量を含む）を示す図表である。ｎ＝１１〜１３＋ＳＥＭの平均として表した値。ダネット検定の単一因子線形モデル。＊＊：Ｐ＜０．０１、＊＊＊：対照と比較した場合、Ｐ＜０．００１。
【図２７−２】終末時の肝臓重量を示す図表である。ｎ＝１１〜１３＋ＳＥＭの平均として表した値。ダネット検定の単一因子線形モデル。＊：対照と比較した場合、Ｐ＜０．０５。
【図２８−１】終末時の相対肝臓トリグリセリド（ＴＧ）を示す図表である。ｎ＝１１〜１３＋ＳＥＭの平均として表した値。ダネット検定の単一因子線形モデル。＊＊＊：対照と比較した場合、Ｐ＜０．００１。
【図２８−２】終末時の総肝臓トリグリセリド（ＴＧ）を示す図表である。ｎ＝１１〜１３＋ＳＥＭの平均として表した値。ダネット検定の単一因子線形モデル。＊＊：Ｐ＜０．０１、＊＊＊：対照と比較した場合、Ｐ＜０．００１。
【図２９−１】終末時の相対肝臓総コレステロール（ＴＣ）を示す図表である。ｎ＝１１〜１３＋ＳＥＭの平均として表した値。ダネット検定の単一因子線形モデル。＊＊＊：対照と比較した場合、Ｐ＜０．００１。
【図２９−２】終末時の総肝臓総コレステロール（ＴＣ）を示す図表である。ｎ＝１１〜１３＋ＳＥＭの平均として表した値。ダネット検定の単一因子線形モデル。＊＊：対照と比較した場合、Ｐ＜０．０１。
【図３０−１】終末時の相対肝臓ヒドロキシプロリン（ＨＰ）を示す図表である。ｎ＝１１〜１３＋ＳＥＭの平均として表した値。ダネット検定の単一因子線形モデル。＊＊＊：対照と比較した場合、Ｐ＜０．００１。
【図３０−２】終末時の総肝臓ヒドロキシプロリン（ＨＰ）を示す図表である。ｎ＝１１〜１３＋ＳＥＭの平均として表した値。ダネット検定の単一因子線形モデル。＊＊＊：対照と比較した場合、Ｐ＜０．００１。
【図３１−１】群１の終末時（倍率２０倍、スケールバー＝１００μｍ）での肝形態（肝臓のＨＥ染色）の画像である。
【図３１−２】群２の終末時（倍率２０倍、スケールバー＝１００μｍ）での肝形態（肝臓のＨＥ染色）の画像である。
【図３１−３】群３の終末時（倍率２０倍、スケールバー＝１００μｍ）での肝形態（肝臓のＨＥ染色）の画像である。
【図３１−４】群４の終末時（倍率２０倍、スケールバー＝１００μｍ）での肝形態（肝臓のＨＥ染色）の画像である。
【図３１−５】群５の終末時（倍率２０倍、スケールバー＝１００μｍ）での肝形態（肝臓のＨＥ染色）の画像である。
【図３１−６】群６の終末時（倍率２０倍、スケールバー＝１００μｍ）での肝形態（肝臓のＨＥ染色）の画像である。
【図３１−７】群７の終末時（倍率２０倍、スケールバー＝１００μｍ）での肝形態（肝臓のＨＥ染色）の画像である。
【図３１−８】群８の終末時（倍率２０倍、スケールバー＝１００μｍ）での肝形態（肝臓のＨＥ染色）の画像である。
【図３２−１】群１の終末時（倍率２０倍、スケールバー＝１００μｍ）での肝形態（肝臓のピクロシリウスレッド染色）の画像である。
【図３２−２】群２の終末時（倍率２０倍、スケールバー＝１００μｍ）での肝形態（肝臓のピクロシリウスレッド染色）の画像である。
【図３２−３】群３の終末時（倍率２０倍、スケールバー＝１００μｍ）での肝形態（肝臓のピクロシリウスレッド染色）の画像である。
【図３２−４】群４の終末時（倍率２０倍、スケールバー＝１００μｍ）での肝形態（肝臓のピクロシリウスレッド染色）の画像である。
【図３２−５】群５の終末時（倍率２０倍、スケールバー＝１００μｍ）での肝形態（肝臓のピクロシリウスレッド染色）の画像である。
【図３２−６】群６の終末時（倍率２０倍、スケールバー＝１００μｍ）での肝形態（肝臓のピクロシリウスレッド染色）の画像である。
【図３２−７】群７の終末時（倍率２０倍、スケールバー＝１００μｍ）での肝形態（肝臓のピクロシリウスレッド染色）の画像である。
【図３２−８】群８の終末時（倍率２０倍、スケールバー＝１００μｍ）での肝形態（肝臓のピクロシリウスレッド染色）の画像である。
【図３３−１】研究前後の生検の病理組織学的スコアリング（線維化ステージ）の概要を示す図表である。各群について、研究後のスコアが、研究前のスコアと比較してより高い（悪化）、同じ、またはより低い（改善）動物の数は、バーの高さによって示される。各化合物群について、適切なビヒクルに対してスコアがより低い動物数の有意性を、フィッシャーの正確確率検定を用いて評価し、続いてボンフェローニ法を用いて多重比較の補正を行った。＊＊＊：対照と比較した場合、Ｐ＜０．００１。
【図３３−２】研究前後の生検の病理組織学的スコアリング（ＮＡＦＬＤ活性スコア）の概要を示す図表である。各群について、研究後のスコアが、研究前のスコアと比較してより高い（悪化）、同じ、またはより低い（改善）動物の数は、バーの高さによって示される。各化合物群について、適切なビヒクルに対してスコアがより低い動物数の有意性を、フィッシャーの正確確率検定を用いて評価し、続いてボンフェローニ法を用いて多重比較の補正を行った。＊＊＊：対照と比較した場合、Ｐ＜０．００１。
【図３４−１】線維化ステージの結果の概要を示す図表である。各動物について、研究前から研究後の生検までの変化は、線で示される。各スコアリング工程のポイントは、動物の視覚的分離を可能にするためにわずかにシフトされており、これは視覚化のみを目的としており、スコアのいかなる差も反映していない。
【図３４−２】ＮＡＦＬＤ活性スコアの結果の概要を示す図表である。各動物について、研究前から研究後の生検までの変化は、線で示される。各スコアリング工程のポイントは、動物の視覚的分離を可能にするためにわずかにシフトされており、これは視覚化のみを目的としており、スコアのいかなる差も反映していない。
【図３５−１】脂肪症、小葉炎症、および研究前後の生検の風船様変性に関する個々のスコアを示すＮＡＦＬＤ活性スコア（脂肪症のスコア）の要約を示す図表である。各群について、研究後のスコアが、研究前のスコアと比較してより高い（悪化）、同じ、またはより低い（改善）動物の数は、バーの高さによって示される。ボンフェローニ補正を用いたフィッシャーの正確確率検定の片側検定。＊：対照と比較した場合、Ｐ＜０．０５。
【図３５−２】脂肪症、小葉炎症、および研究前後の生検の風船様変性に関する個々のスコアを示すＮＡＦＬＤ活性スコア（小葉炎症）の要約を示す図表である。各群について、研究後のスコアが、研究前のスコアと比較してより高い（悪化）、同じ、またはより低い（改善）動物の数は、バーの高さによって示される。ボンフェローニ補正を用いたフィッシャーの正確確率検定の片側検定。＊：対照と比較した場合、Ｐ＜０．０５。
【図３５−３】脂肪症、小葉炎症、および研究前後の生検の風船様変性に関する個々のスコアを示すＮＡＦＬＤ活性スコア（肝細胞風船様変性）の要約を示す図表である。各群について、研究後のスコアが、研究前のスコアと比較してより高い（悪化）、同じ、またはより低い（改善）動物の数は、バーの高さによって示される。ボンフェローニ補正を用いたフィッシャーの正確確率検定の片側検定。＊：対照と比較した場合、Ｐ＜０．０５。
【図３６−１】脂肪症のスコアの結果の概要を示す図表である。各動物について、研究前から研究後の生検までの変化は、線で示される。各スコアリング工程のポイントは、動物の視覚的分離を可能にするためにわずかにシフトされており、これは視覚化のみを目的としており、スコアのいかなる差も反映していない。
【図３６−２】炎症のスコアの結果の概要を示す図表である。各動物について、研究前から研究後の生検までの変化は、線で示される。各スコアリング工程のポイントは、動物の視覚的分離を可能にするためにわずかにシフトされており、これは視覚化のみを目的としており、スコアのいかなる差も反映していない。
【図３６−３】風船様変性のスコアの結果の概要を示す図表である。各動物について、研究前から研究後の生検までの変化は、線で示される。各スコアリング工程のポイントは、動物の視覚的分離を可能にするためにわずかにシフトされており、これは視覚化のみを目的としており、スコアのいかなる差も反映していない。
【図３７−１】低倍率（組織学的定量的評価の第１の工程）での組織の粗検出を示す画像である。
【図３７−２】高倍率での脂肪症（ピンク）および組織（青）の検出を示す画像である。
【図３８−１】形態計測によって定量化された終末相対脂肪肝を示す図表である。ｎ＝１１〜１３＋ＳＥＭの平均として表した値。ダネット検定の単一因子線形モデル。＊＊＊：対照と比較した場合、Ｐ＜０．００１。
【図３８−２】形態計測によって定量化された終末総脂肪肝を示す図表である。ｎ＝１１〜１３＋ＳＥＭの平均として表した値。ダネット検定の単一因子線形モデル。＊＊：Ｐ＜０．０１、＊＊＊：対照と比較した場合、Ｐ＜０．００１。
【図３８−３】形態計測によって定量化された脂質液滴サイズを示す図表である。ｎ＝１１〜１３＋ＳＥＭの平均として表した値。ダネット検定の単一因子線形モデル。＊：Ｐ＜０．０５、＊＊＊：対照と比較した場合、Ｐ＜０．００１。
【図３９−１】群１の終末時（倍率２０倍、スケールバー＝１００μｍ）での肝形態（抗Ｉ型コラーゲン（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、カタログ番号１３１０−０１）で染色された肝臓）の画像である。
【図３９−２】群２の終末時（倍率２０倍、スケールバー＝１００μｍ）での肝形態（抗Ｉ型コラーゲン（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、カタログ番号１３１０−０１）で染色された肝臓）の画像である。
【図３９−３】群３の終末時（倍率２０倍、スケールバー＝１００μｍ）での肝形態（抗Ｉ型コラーゲン（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、カタログ番号１３１０−０１）で染色された肝臓）の画像である。
【図３９−４】群４の終末時（倍率２０倍、スケールバー＝１００μｍ）での肝形態（抗Ｉ型コラーゲン（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、カタログ番号１３１０−０１）で染色された肝臓）の画像である。
【図３９−５】群５の終末時（倍率２０倍、スケールバー＝１００μｍ）での肝形態（抗Ｉ型コラーゲン（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、カタログ番号１３１０−０１）で染色された肝臓）の画像である。
【図３９−６】群６の終末時（倍率２０倍、スケールバー＝１００μｍ）での肝形態（抗Ｉ型コラーゲン（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、カタログ番号１３１０−０１）で染色された肝臓）の画像である。
【図３９−７】群７の終末時（倍率２０倍、スケールバー＝１００μｍ）での肝形態（抗Ｉ型コラーゲン（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、カタログ番号１３１０−０１）で染色された肝臓）の画像である。
【図３９−８】群８の終末時（倍率２０倍、スケールバー＝１００μｍ）での肝形態（抗Ｉ型コラーゲン（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、カタログ番号１３１０−０１）で染色された肝臓）の画像である。
【図４０−１】低倍率（組織学的定量的評価の第１の工程）での組織の粗検出を示す画像である。
【図４０−２】高倍率でのコラーゲン１Ａ１（緑）および組織（赤）の検出を示す画像である。
【図４１−１】形態計測によって定量化された終末相対コラーゲン１Ａ１（Ｃｏｌ１ａ１）を示す図表である。ｎ＝１１〜１３＋ＳＥＭの平均として表した値。ダネット検定の単一因子線形モデル。対照群と比較して有意水準０．０５で差はなかった。
【図４１−２】形態計測によって定量化された終末総コラーゲン１Ａ１（Ｃｏｌ１ａ１）を示す図表である。ｎ＝１１〜１３＋ＳＥＭの平均として表した値。ダネット検定の単一因子線形モデル。対照群と比較して有意水準０．０５で差はなかった。
【図４２−１】群１の終末時（倍率２０倍、スケールバー＝１００μｍ）での肝形態（抗α−平滑筋アクチン（抗α−ＳＭＡ）、ＡｂＣａｍ、カタログ番号ａｂ１２４９６４で染色された肝臓）の画像である。
【図４２−２】群２の終末時（倍率２０倍、スケールバー＝１００μｍ）での肝形態（抗α−平滑筋アクチン（抗α−ＳＭＡ）、ＡｂＣａｍ、カタログ番号ａｂ１２４９６４で染色された肝臓）の画像である。
【図４２−３】群３の終末時（倍率２０倍、スケールバー＝１００μｍ）での肝形態（抗α−平滑筋アクチン（抗α−ＳＭＡ）、ＡｂＣａｍ、カタログ番号ａｂ１２４９６４で染色された肝臓）の画像である。
【図４２−４】群４の終末時（倍率２０倍、スケールバー＝１００μｍ）での肝形態（抗α−平滑筋アクチン（抗α−ＳＭＡ）、ＡｂＣａｍ、カタログ番号ａｂ１２４９６４で染色された肝臓）の画像である。
【図４２−５】群５の終末時（倍率２０倍、スケールバー＝１００μｍ）での肝形態（抗α−平滑筋アクチン（抗α−ＳＭＡ）、ＡｂＣａｍ、カタログ番号ａｂ１２４９６４で染色された肝臓）の画像である。
【図４２−６】群６の終末時（倍率２０倍、スケールバー＝１００μｍ）での肝形態（抗α−平滑筋アクチン（抗α−ＳＭＡ）、ＡｂＣａｍ、カタログ番号ａｂ１２４９６４で染色された肝臓）の画像である。
【図４２−７】群７の終末時（倍率２０倍、スケールバー＝１００μｍ）での肝形態（抗α−平滑筋アクチン（抗α−ＳＭＡ）、ＡｂＣａｍ、カタログ番号ａｂ１２４９６４で染色された肝臓）の画像である。
【図４２−８】群８の終末時（倍率２０倍、スケールバー＝１００μｍ）での肝形態（抗α−平滑筋アクチン（抗α−ＳＭＡ）、ＡｂＣａｍ、カタログ番号ａｂ１２４９６４で染色された肝臓）の画像である。
【図４３−１】低倍率（組織学的定量的評価の第１の工程）での組織の粗検出を示す画像である。
【図４３−２】高倍率でのα−ＳＭＡ（緑）および組織（赤）の検出を示す画像である。
【図４４−１】形態計測によって定量化された終末相対アルファ−平滑筋アクチン（ａ−ＳＭＡ）を示す図表である。ｎ＝１１〜１３＋ＳＥＭの平均として表した値。ダネット検定の単一因子線形モデル。＊＊：対照と比較した場合、Ｐ＜０．０１。
【図４４−２】形態計測によって定量化された終末総アルファ−平滑筋アクチン（ａ−ＳＭＡ）を示す図表である。ｎ＝１１〜１３＋ＳＥＭの平均として表した値。ダネット検定の単一因子線形モデル。＊＊＊：対照と比較した場合、Ｐ＜０．００１。
【図４５−１】群１の終末時（倍率２０倍、スケールバー＝１００μｍ）での肝形態（抗ガレクチン−３、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、カタログ番号１２５４０２で染色された肝臓）の画像である。
【図４５−２】群２の終末時（倍率２０倍、スケールバー＝１００μｍ）での肝形態（抗ガレクチン−３、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、カタログ番号１２５４０２で染色された肝臓）の画像である。
【図４５−３】群３の終末時（倍率２０倍、スケールバー＝１００μｍ）での肝形態（抗ガレクチン−３、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、カタログ番号１２５４０２で染色された肝臓）の画像である。
【図４５−４】群４の終末時（倍率２０倍、スケールバー＝１００μｍ）での肝形態（抗ガレクチン−３、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、カタログ番号１２５４０２で染色された肝臓）の画像である。
【図４５−５】群５の終末時（倍率２０倍、スケールバー＝１００μｍ）での肝形態（抗ガレクチン−３、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、カタログ番号１２５４０２で染色された肝臓）の画像である。
【図４５−６】群６の終末時（倍率２０倍、スケールバー＝１００μｍ）での肝形態（抗ガレクチン−３、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、カタログ番号１２５４０２で染色された肝臓）の画像である。
【図４５−７】群７の終末時（倍率２０倍、スケールバー＝１００μｍ）での肝形態（抗ガレクチン−３、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、カタログ番号１２５４０２で染色された肝臓）の画像である。
【図４５−８】群８の終末時（倍率２０倍、スケールバー＝１００μｍ）での肝形態（抗ガレクチン−３、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、カタログ番号１２５４０２で染色された肝臓）の画像である。
【図４６−１】低倍率（組織学的定量的評価の第１の工程）での組織の粗検出を示す画像である。
【図４６−２】高倍率でのガレクチン−３（緑）および組織（赤）の検出を示す画像である。
【図４７−１】形態計測によって定量化された終末相対ガレクチン−３を示す図表である。ｎ＝１１〜１３＋ＳＥＭの平均として表した値。ダネット検定の単一因子線形モデル。＊：対照と比較した場合、Ｐ＜０．０５。
【図４７−２】形態計測によって定量化された終末総ガレクチン−３を示す図表である。ｎ＝１１〜１３＋ＳＥＭの平均として表した値。ダネット検定の単一因子線形モデル。＊＊：対照と比較した場合、Ｐ＜０．０１。
【図４８−１】ＤＩＯ−ＮＡＳＨ対照における肝形態を示す画像である。ＮＡＳＨ  ＣＲＮ（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｎｅｔｗｏｒｋ）のスコアリング基準に従って脂肪症を評価する場合、脂肪滴を含む肝細胞の数を脂質の空胞のサイズに関係なく評価する。ＤＩＯ−ＮＡＳＨビヒクルでは、脂質の空胞は通常、大きい。脂質の空胞は、両方の動物群において全肝細胞の６６％超に存在するため、３スコアで評価を行う。対照的に、脂肪症領域画分を定量化する画像分析または肝脂質の生化学的分析では、Ｅｌａｆｉｂｒａｎｏｒ処置動物において脂質のより少ない画分を示す（倍率２０倍、スケールバー＝１００μｍ）。
【図４８−２】Ｅｌａｆｉｂｒａｎｏｒ処置動物における肝形態を示す画像である。ＮＡＳＨ  ＣＲＮ（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｎｅｔｗｏｒｋ）のスコアリング基準に従って脂肪症を評価する場合、脂肪滴を含む肝細胞の数を脂質の空胞のサイズに関係なく評価する。Ｅｌａｆｉｂｒａｎｏｒ処置動物では、空胞はより小さい。脂質の空胞は、両方の動物群において全肝細胞の６６％超に存在するため、３スコアで評価を行う。対照的に、脂肪症領域画分を定量化する画像分析または肝脂質の生化学的分析では、Ｅｌａｆｉｂｒａｎｏｒ処置動物において脂質のより少ない画分を示す（倍率２０倍、スケールバー＝１００μｍ）。
【図４９−１】ハイエンドのコラーゲン１ａ１（Ｃｏｌ１ａ１）分析でのＤＩＯ−ＮＡＳＨ対照における肝線維症（ピクロシリウスレッド染色スライド）を示す画像である。Ｂｒｕｎｔスコアリング基準に従って線維化を評価する場合、その局在性に基づいて線維症を評価する。ＤＩＯ−ＮＡＳＨでは、ビヒクル動物性線維症は、ブリッジングすることなく類洞および門脈域に局在化されている。Ｅｌｆｉｂｒａｎｏｒ処置動物では、繊維症は、より微細であるが、依然として、ブリッジングすることなく類洞および門脈域の両方に局在化されている。対照的に、繊維症領域画分を定量化する画像分析では、このＥｌａｆｉｂｒａｎｏｒ処置動物において繊維症のより少ない画分を示す（倍率１０倍、スケールバー＝２００μｍ）。
【図４９−２】ローエンドのＣｏｌ１ａ１分析でのＥｌａｆｉｂｒａｎｏｒ処置動物における肝線維症（ピクロシリウスレッド染色スライド）を示す画像である。Ｂｒｕｎｔスコアリング基準に従って線維化を評価する場合、その局在性に基づいて線維症を評価する。ＤＩＯ−ＮＡＳＨでは、ビヒクル動物性線維症は、ブリッジングすることなく類洞および門脈域に局在化されている。Ｅｌｆｉｂｒａｎｏｒ処置動物では、繊維症は、より微細であるが、依然として、ブリッジングすることなく類洞および門脈域の両方に局在化されている。対照的に、繊維症領域画分を定量化する画像分析では、このＥｌａｆｉｂｒａｎｏｒ処置動物において繊維症のより少ない画分を示す（倍率１０倍、スケールバー＝２００μｍ）。
【発明を実施するための形態】
【０１７５】
本発明は、アシル化活性薬剤（例えば、アシル化カテキンポリフェノール、アシル化カロテノイド、アシル化エラグ酸、アシル化エラグ酸類似体、アシル化ケトン体もしくはプレケトン体、アシル化スチルベノイド、アシル化Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン、アシル化アミノ酸、アシル化胆汁酸、アシル化メサラミン、アシル化メトホルミン、アシル化糖、アシル化シキミ酸、アシル化ビタミン、またはアシル化ヒドロキシ安息香酸）、活性薬剤の組み合わせ（例えば、第１の薬剤が、スチルベノイド、カテキンポリフェノール、カロテノイド、胆汁酸、アミノ酸、ヒドロキシ安息香酸、シキミ酸、単糖、またはメサラミン、メトホルミン、ビタミン、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンであり、第２の薬剤が、ケトン体またはプレケトン体である組み合わせ）、それらを含む組成物（例えば、単位剤形として）、および対象において代謝マーカーもしくは非アルコール性脂肪肝疾患マーカーを調節する方法または対象において代謝障害もしくは非アルコール性脂肪肝疾患（例えば、非アルコール性脂肪肝炎）を治療する方法を提供する。理論に拘束されることは望まないが、本発明のアシル化活性薬剤は、対象の微生物叢と協働するか、または代わりに作用すると考えられる。
【０１７６】
本明細書に記載されるように、本発明の化合物および併用療法は、代謝マーカーを調節するため、または代謝障害（例えば、肥満、ＩＩ型糖尿病、前糖尿病、インスリン抵抗性、代謝症候群、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、または高脂質血症）を治療するための活性をインビボで呈することが予想外に観察された。驚くべきことに、アシル化カテキンポリフェノール（例えば、エピガロカテキン−３−没食子酸オクタアセテート）を対象に投与することは、対象が高脂肪食を摂食しても、体重減少を誘導し得ることが見出された。驚くべきことに、アシル化カテキンポリフェノールの投与は、別個の化合物として同じ用量のアシル化カテキンポリフェノールの構成要素を投与した場合と比較して、優れた活性をもたらすことが見出された。
【０１７７】
アシル化カテキンポリフェノール（例えば、短鎖脂肪酸アシル（例えば、アセチル）および没食子酸エピガロカテキン）の成分は相乗的に作用して、例えば、アシル化カテキンポリフェノールを受けている対象のＧＩ管で加水分解された際に、代謝マーカーを調節し得る。アシル化カテキンポリフェノール（例えば、短鎖脂肪酸アシル（例えば、アセチル）および没食子酸エピガロカテキン）の成分は相乗的に作用して、例えば、アシル化カテキンポリフェノールを受けている対象のＧＩ管で加水分解された際に、代謝障害を治療し得る。
【０１７８】
本明細書に記載されるように、本発明の化合物および併用療法は、非アルコール性脂肪肝疾患（例えば、非アルコール性脂肪肝炎）マーカーを調節するため、または非アルコール性脂肪肝疾患（例えば、線維症を伴うまたは伴わない非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、脂肪肝、線維症が進行したＮＡＳＨ）を治療するための活性をインビボで呈することが予想外に観察された。例えば、例示的な組み合わせである、スチルベノイドおよびケトン体またはプレケトン体を投与したＦＡＴＺＯマウス（ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨの疾患モデル）は、スチルベノイドおよびケトン体またはプレケトン体を受けていないＦＡＴＺＯマウスに対して、統計的に有意な脂肪症の低減、肝臓重量の低減、および肝酵素の低減（例えば、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）のレベルの低減）を示した。本明細書に記載される別の研究では、本明細書に開示されるアシル化活性薬剤（例えば、没食子酸エピガロカテキンオクタアセテート）を投与した試験マウスは、肝臓の組織学において統計的に有意な改善を呈した（例えば、脂肪症の低減および風船様変性の低減）。
【０１７９】
さらに、驚くべきことに、本明細書に開示される化合物および併用療法は、非アルコール性脂肪肝疾患（例えば、非アルコール性脂肪肝炎）マーカーを調節するため、または非アルコール性脂肪肝疾患（例えば、線維症を伴うまたは伴わない非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、脂肪肝、線維症が進行したＮＡＳＨ）を治療するために、相乗活性を示し得る。例えば、本明細書に記載されるように、例示的な組み合わせである、スチルベノイドおよびプレケトン体を投与したＦＡＴＺＯマウスは、ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨの治療のために調査中の薬剤であるオベチコール酸を投与したマウスよりも優れた脂肪症の低減を呈した。
【０１８０】
有益なことに、本明細書に開示されるアシル化活性薬剤は、優れた感覚刺激性（例えば、美味しさ）を有し得る。これは、個々の成分（例えば、酢酸またはエピガロカテキン没食子酸塩）は、あまり望ましくない感覚刺激性（例えば、美味しさ）を呈する場合があることから、重要な利点をもたらすものである。感覚刺激性の改善によって、経口投与が容易になり、特に高単位用量（例えば、０．５ｇ以上の単位用量）の送達に有利である。
【０１８１】
本発明はまた、活性薬剤の組み合わせを提供する。
【０１８２】
驚くべきことに、本明細書に開示される化合物および併用療法は、代謝障害マーカーを調節するため、または代謝障害を治療するための相乗活性を呈し得る。例えば、本明細書に記載されるように、例示的な組み合わせである、スチルベノイドおよびプレケトン体を投与したＦＡＴＺＯマウスは、例示的な組み合わせを投与しなかったＦＡＴＺＯマウスの対照群に対して、腹部脂肪、血中トリグリセリド、および血中コレステロールの低減を呈した。
【０１８３】
アシル化活性薬剤
本明細書に開示されるアシル化活性薬剤は、アシル化カテキンポリフェノール、アシル化カロテノイド、アシル化エラグ酸、アシル化エラグ酸類似体、アシル化ケトン体もしくはプレケトン体、アシル化スチルベノイド、アシル化Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン、アシル化アミノ酸、アシル化胆汁酸、アシル化メサラミン、アシル化メトホルミン、アシル化ヒドロキシ安息香酸、アシル化シキミ酸、アシル化ビタミン、またはアシル化糖である。
【０１８４】
典型的には、「アシル化活性薬剤」は、エステル結合（複数可）、アミド結合（複数可）、カーボネートリンカー（複数可）、カルバメートリンカー（複数可）、および／またはグリコシド結合（複数可）を介して結合した２つ以上の薬剤を含む。例えば、アシル化活性薬剤は、コア（例えば、カテキンポリフェノール、スチルベノイド、シキミ酸、ヒドロキシ安息香酸、単糖、またはグルコシノレート）を含んでもよく、コアは、アルキル、アシル、脂肪酸を含む基（例えば、短鎖脂肪酸または中鎖脂肪酸）、およびケトン体またはプレケトン体を含む基からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１８５】
本明細書に開示されるアシル化活性薬剤は、例えば、脂肪酸を含む基を少なくとも１つ含み得る。脂肪酸を含む基は、例えば、脂肪酸（例えば、短鎖脂肪酸または中鎖脂肪酸）、脂肪酸アシル（例えば、短鎖脂肪酸アシルまたは中鎖脂肪酸アシル）で置換された１個以上のヒドロキシル基を有する単糖、または脂肪酸アシル（例えば、短鎖脂肪酸アシルまたは中鎖脂肪酸アシル）で置換された１個以上のアルコールヒドロキシル基を有する糖酸（例えば、アルドン酸）であり得る。
【０１８６】
本明細書に開示されるアシル化活性薬剤は、例えば、ケトン体またはプレケトン体を含む少なくとも１つの基を含み得る。ケトン体またはプレケトン体を含む基は、例えば、アシル（例えば、脂肪酸アシル（例えば、短鎖脂肪酸アシルまたは中鎖脂肪酸アシル））で任意に置換されているヒドロキシル基を任意に有するケトン体；アシル（例えば、脂肪酸アシル（例えば、短鎖脂肪酸アシルまたは中鎖脂肪酸アシル））で任意に置換されているヒドロキシル基を任意に有するプレケトン体；ケトン体アシルおよび／もしくはプレケトン体アシルを置換した１個以上のヒドロキシル基を有する単糖（各ケトン体アシルおよびプレケトン体アシルは任意に、脂肪酸アシル（例えば、短鎖脂肪酸アシルまたは中鎖脂肪酸アシル）で任意に置換されているヒドロキシル基を有する）、またはケトン体アシルおよび／もしくはプレケトン体アシルで置換されている１個以上のアルコールヒドロキシル基を有する糖酸（例えば、アルドン酸またはウロン酸）（各ケトン体アシルおよびプレケトン体アシルは任意に、脂肪酸アシル（例えば、短鎖脂肪酸アシルまたは中鎖脂肪酸アシル）で任意に置換されているヒドロキシル基を有する）であり得る。ケトン体またはプレケトン体を含む基は、例えば、ケトン体を含む基であり得る。ケトン体またはプレケトン体を含む基は、例えば、プレケトン体を含む基であり得る。ケトン体を含む基は、少なくとも１つのケトン体残基を含む。プレケトン体を含む基は、少なくとも１つのプレケトン体残基を含む。
【０１８７】
本明細書に開示されるアシル化活性薬剤は、例えば、アミノ酸代謝物を含む少なくとも１個の基を含み得る。アミノ酸代謝物を含む基は、例えば、アミノ酸代謝物基（例えば、アミノ酸代謝物アシル）であり得る。アミノ酸代謝物を含む基は、例えば、アミノ酸代謝物アシルであり得る。代替的には、アミノ酸代謝物は、アミノ酸代謝物アシルで置換されているヒドロキシル基を有するプレケトン体；アミノ酸代謝物アシルで置換されている１個以上のヒドロキシル基を有する単糖（各アミノ酸代謝物アシルは任意に、脂肪酸アシル（例えば、短鎖脂肪酸アシルまたは中鎖脂肪酸アシル）で任意に置換されているヒドロキシル基を有し、単糖上の１つ以上の残りのヒドロキシルは、存在する場合、脂肪酸アシル（例えば、短鎖脂肪酸アシルまたは中鎖脂肪酸アシル）で任意に置換されている）；またはアミノ酸代謝物アシルで置換されている１個以上のアルコールヒドロキシル基を有する糖酸（例えば、アルドン酸またはウロン酸）（各アミノ酸代謝物アシルは任意に、脂肪酸アシル（例えば、短鎖脂肪酸アシルまたは中鎖脂肪酸アシル）で任意に置換されているヒドロキシル基を有し、糖酸上の１つ以上の残りのヒドロキシルは、存在する場合、脂肪酸アシル（例えば、短鎖脂肪酸アシルまたは中鎖脂肪酸アシル）で任意に置換されている）であり得る。アミノ酸代謝物を含む基は、少なくとも１つのアミノ酸代謝物残基を含む。
【０１８８】
ある特定の実施形態では、基は、以下の式の一価の基であってもよく、
【化４６】
2021528384.tif 000047
式中、
Ｌは、不在であるか、カルバメートリンカー、またはカーボネートリンカーであり、
基Ａは、脂肪酸アシル、ケトン体、プレケトン体、単糖、糖酸、またはグルコシノレートであり（例えば、基Ａは、脂肪酸アシル、ケトン体、プレケトン体、単糖、または糖酸である）、
各Ｒは独立して、アシル（例えば、脂肪酸アシル）で任意に置換されているヒドロキシル基を任意に有するケトン体、アシル（例えば、脂肪酸アシル）で任意に置換されているヒドロキシル基を任意に有するプレケトン体、アシル（例えば、脂肪酸アシル）で任意に置換されているヒドロキシル基を任意に有するアミノ酸代謝物アシル、またはアシルであり、
ｍは、０から、基Ａ中の利用可能なヒドロキシル基の総数（例えば、１、２、３、４、または５）までの整数であり、
但し、
基Ａが非グリコシドアルコール酸素原子上に価数を有する場合には、Ｌは、カーボネートリンカーまたはカルバメートリンカーであり、
基Ａがカルボニル炭素原子上に価数を有する場合には、Ｌは不在であることを条件とする。
【０１８９】
基式（Ｂ）が脂肪酸を含む基である場合、式（Ｂ）の基は少なくとも１つの脂肪酸を含む。式（Ｂ）の基がケトン体またはプレケトン体を含む基である場合、基は、少なくとも１つのケトン体またはプレケトン体を含む。基式（Ｂ）がアミノ酸代謝物を含む基である場合、式（Ｂ）の基は、少なくとも１つのアミノ酸代謝物を含む。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、脂肪酸（複数可）は、短鎖脂肪酸アシル（例えば、ブチリル）である。特定の実施形態では、脂肪酸を含む基の脂肪酸（複数可）は、中鎖脂肪酸アシル（例えば、オクタノイル）である。
【０１９１】
脂肪酸を含む基の非限定的な例としては、
【化４７】
2021528384.tif 000048
が挙げられ、
式中、
Ｒは、Ｈ、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＲＦＡであり、
各ＲＦＡは独立して、Ｈまたは脂肪酸アシル（例えば、短鎖脂肪酸アシルまたは中鎖脂肪酸アシル）であり、
但し、少なくとも１つのＲＦＡは、脂肪酸アシル（例えば、短鎖脂肪酸アシルまたは中鎖脂肪酸アシル）であることを条件とする。
【０１９２】
ケトン体を含む基の非限定的な例としては、
【化４８】
2021528384.tif 000049
が挙げられ、
式中、ＲＡは、Ｈまたはアルキルであり、ＲＦＡは、脂肪酸アシルであり、１つのＲＭｅは、メチルであり、残りのＲＭｅは、Ｈである。
【０１９３】
アシル化カテキンポリフェノール
本発明のアシル化カテキンポリフェノールは、式（Ａ）のコアを有する置換化合物、
【化４９】
2021528384.tif 000050
またはその多量体、またはその塩であってもよく、
式中、置換基は独立して、−ＯＲＡ、−ＯＣＯＯ−ＲＡ、−ＮＨＲＢ、オキソ、ハロゲン、任意に置換されているＣ１−２０アルキル、任意に置換されているＣ２−２０アルケニル、任意に置換されているチオアルキル、任意に置換されているアルキルスルホニル、任意に置換されているアルキルスルフェニル、任意に置換されているアルキルスルフィニル、任意に置換されているチオアリール、任意に置換されているアリールチオアルキル、任意に置換されているチオアルケニル、ジアルキルアミノ、スルフェート、ホスフェート、アスコルビン酸、任意に置換されているヘテロシクリル、ニトロ、アミノ酸、アミノ酸のＣ１−６エステル、任意にアシル化されている単糖、および任意にアシル化されている糖酸からなる群から選択され、各ＲＡは独立して、Ｈ、任意に置換されているアルキル、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはＨ、ヒドロキシル、ハロゲン、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、任意に置換されているアルコキシ、および任意に置換されているアルキルからなる群から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で任意で置換されているベンゾイルであり、ＲＢは独立して、Ｈまたは任意に置換されているアルキルであり、
式（Ａ）中の炭素２および炭素３を連結する炭素−炭素結合は、単結合または二重結合であり、
多量体は、合計２または３個の式（Ａ）のコアを含み、各コアは独立して、上に記載されるように独立して置換されており、
コア（Ａ）中の２個の隣接中心は、基−（Ｏ）ｑ−Ｌ１−Ｌ２−でさらに置換されてもよく、式中、ｑは、０または１であり、Ｌ１は、任意に置換されているアルキレン、任意に置換されているアルケニレン、または任意に置換されているヘテロシクリレンであり、Ｌ２は、共有結合、任意に置換されているヘテロシクリレン、または任意に置換されているシクロアルキレンである。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、５位、６位、７位、および８位のうち少なくとも１つは、−ＯＲＡであり、式中、ＲＡは、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはＨ、ヒドロキシル、ハロゲン、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、任意に置換されているアルコキシ、および任意に置換されているアルキルからなる群から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換されているベンゾイルである。いくつかの実施形態では、式（Ａ）の化合物は、脂肪酸を含む少なくとも１つの基、またはケトン体もしくはプレケトン体を含む少なくとも１つの基を含む。
【０１９５】
本発明のアシル化カテキンポリフェノールは、１つ以上のヒドロキシル基が独立して−ＯＲで置き換えられているカテキンポリフェノールであってもよく、各Ｒは独立して、アシル、アルキル、脂肪酸を含む基、およびケトン体またはプレケトン体を含む基からなる群から選択され、但し、少なくとも１つのＲは、脂肪酸を含む基またはケトン体もしくはプレケトン体を含む基であることを条件とする。
【０１９６】
アシル化カテキンポリフェノールは、式（Ｉ）の化合物、
【化５０】
2021528384.tif 000051
またはその薬学的に許容される塩であってもよく、
式中、
【化５１】
2021528384.tif 000052
は、炭素−炭素単結合または炭素−炭素二重結合であり、
Ｑは、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり、
各Ｒ１および各Ｒ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲＡ、ホスフェート、またはスルフェートであり、
Ｒ２は、Ｈまたは−ＯＲＡであり、
各ＲＡは独立して、Ｈ、任意に置換されているアルキル、単糖、糖酸、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、アミノ酸代謝物を含む基、またはＨ、ヒドロキシ、ハロゲン、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、アミノ酸代謝物を含む基、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルコキシ、単糖、糖酸、ホスフェート、およびスルフェートからなる群から独立して選択される１、２、３、もしくは４個の置換基で任意に置換されているベンゾイルであり、
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり、
ｎは、０、１、２、３、または４である。
【０１９７】
好ましくは、ｎおよびｍの各々は独立して、０、１、２、３、または４である。より好ましくは、ｎおよびｍの各々は独立して、１、２、３、または４である。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、化合物は、脂肪酸を含む少なくとも１つの基、またはケトン体もしくはプレケトン体を含む少なくとも１つの基を含む。特定の実施形態では、少なくとも１つのＲ１は、−ＯＲＡであり、式中、ＲＡは、脂肪酸を含む基である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ケトン体またはプレケトン体を含む少なくとも１個の基を含む。さらなる実施形態では、化合物は、ケトン体またはプレケトン体を含む少なくとも１個の基を含む。またさらなる実施形態では、化合物は、プレケトン体を含む少なくとも１個の基を含む。
【０１９９】
特定の実施形態では、
【化５２】
2021528384.tif 000053
は、炭素−炭素単結合である。ある特定の実施形態では、Ｑは、−ＣＨ２−である。
【０２００】
いくつかの実施形態では、アシル化カテキンポリフェノールは、式（Ｉ−ａ）のものである。
【化５３】
2021528384.tif 000054
【０２０１】
ある特定の実施形態では、アシル化カテキンポリフェノールは、式（Ｉ−ｂ）のものである。
【化５４】
2021528384.tif 000055
【０２０２】
特定の実施形態では、アシル化カテキンポリフェノールは、式（Ｉ−ｃ）のものである。
【化５５】
2021528384.tif 000056
【０２０３】
さらなる実施形態では、アシル化カテキンポリフェノールは、式（Ｉ−ｄ）のものである。
【化５６】
2021528384.tif 000057
【０２０４】
ある特定の実施形態では、アシル化カテキンポリフェノールは、式（Ｉ−ｆ）の化合物である。
【化５７】
2021528384.tif 000058
【０２０５】
またさらなる実施形態では、ｎは、２である。ある特定の実施形態では、ｍは、１である。特定の実施形態では、ｍは、２である。いくつかの実施形態では、ｍは、３である。特定の実施形態では、各Ｒ１は独立して、−ＯＲＡである。ある特定の実施形態では、各Ｒ３は独立して、Ｈまたは−ＯＲＡである。さらなる実施形態では、Ｒ２は、Ｈまたは−ＯＲＡである。またさらなる実施形態では、各ＲＡは独立して、Ｈ、任意に置換されているアルキル、脂肪酸を含む基、またはケトン体もしくはプレケトン体を含む基である。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、以下の式の基であり、
【化５８】
2021528384.tif 000059
式中、ｐは、１、２、３、または４であり、各Ｒ４は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、脂肪酸を含む基、ケトン体またはプレケトン体を含む基、アミノ酸代謝物を含む基、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルコキシ、単糖、糖酸、ホスフェート、およびスルフェートからなる群から選択される。
【０２０７】
ある特定の実施形態では、ｐは、３である。特定の実施形態では、Ｒ４は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、アミノ酸代謝物を含む基、または任意に置換されているアルコキシである。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、アシル化カテキンポリフェノールは、式（Ｉ−ｅ）のものである。
【化５９】
2021528384.tif 000060
【０２０９】
ある特定の実施形態では、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂの各々は独立して、−ＯＲＡである。特定の実施形態では、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、およびＲ３Ｃの各々は独立して、−Ｈ、ハロゲン、またはＯＲＡである。
【０２１０】
さらなる実施形態では、Ｒ２は、以下の式の基である。
【化６０】
2021528384.tif 000061
【０２１１】
またさらなる実施形態では、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、およびＲ４Ｃは独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、アミノ酸代謝物を含む基、または任意に置換されているアルコキシである。
【０２１２】
いくつかの実施形態では、各ＲＡは独立して、Ｈ、任意に置換されているアルキル、脂肪酸アシル、または任意にアシル化されている単糖である。
【０２１３】
ある特定の実施形態では、アシル化カテキンポリフェノールは、少なくとも１つの脂肪酸アシル（例えば、短鎖脂肪酸アシル（例えば、短鎖脂肪酸アシルは、アセチル、プロピオニル、またはブチリルである））を含む。ある特定の実施形態では、アシル化カテキンポリフェノールは、少なくとも１つのケトン体を含む。特定の実施形態では、アシル化カテキンポリフェノールは、少なくとも１つのプレケトン体を含む。さらなる実施形態では、アシル化カテキンポリフェノールは、少なくとも１つのアミノ酸代謝物を含む。
【０２１４】
アシル化スチルベノイド
本明細書のアシル化スチルベノイドは、１、２、３、４、または５個のヒドロキシル基が独立して置換基−ＯＲで置き換えられているスチルベノイドであってもよく、各Ｒは独立して、アシル、アルキル、脂肪酸を含む基、およびケトン体またはプレケトン体を含む基からなる群から選択され、但し、少なくとも１つのＲは、脂肪酸を含む基またはケトン体もしくはプレケトン体を含む基であることを条件とする。スチルベノイドは、アシル化されていない場合、アルコキシ（例えば、メトキシ）およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されているトランス−スチルベンである。スチルベノイドの非限定的な例としては、レスベラトロール、プテロスチルベン、ラポンチゲニン、ピノスチルベン、オキシレスベラトロール、４−メトキシレスベラトロール、およびピセアタンノールが挙げられる。スチルベノイドがアシル化される場合、スチルベノイド中のヒドロキシル基のうちの１個または両方は独立して、脂肪酸アシルを含む基またはケトン体もしくはプレケトン体を含む基で置換されている。いくつかの実施形態では、アシル化スチルベノイドは、アシル化レスベラトロールである。さらなる実施形態では、アシル化スチルベノイドは、アシル化ピセアタンノールである。
【０２１５】
アシル化メサラミン
本発明のアシル化メサラミンは、−ＮＨ２、−ＯＨ、または−ＣＯＯＨのうちの１つ以上が、アシル、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基で置き換えられているメサラミンであってもよく、但し、アシル化メサラミンは、少なくとも１つの脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基を含むことを条件とする。脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基は、グリコシド結合、エステル結合、アミド結合、カーボネートリンカー、またはカルバメートリンカーを介してメサラミンに結合される。いくつかの実施形態では、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基は、グリコシド結合を介してメサラミンに結合される。ある特定の実施形態では、アシル化メサラミンは、ケトン体またはプレケトン体を含む基を含む。さらなる実施形態では、アシル化メサラミンは、脂肪酸（例えば、短鎖脂肪酸アシル（例えば、短鎖脂肪酸アシルは、アセチル、プロピオニル、もしくはブチリルである）または中鎖脂肪酸アシル（例えば、オクタノイル））を含む基を含む。いくつかの実施形態では、アシル化メサラミンは、式（ＩＩ）の化合物であり、
【化６１】
2021528384.tif 000062
式中、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アシル、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基であり、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基であり、
各Ｒ３は独立して、Ｈ、アルキル、アシル、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基であるか、あるいは両方のＲ３基は組み合わされて、以下を形成する。
【化６２】
2021528384.tif 000063
【０２１６】
いくつかの実施形態では、アシル化メサラミンは、脂肪酸を含む少なくとも１個の基を含む。ある特定の実施形態では、アシル化メサラミンは、ケトン体またはプレケトン体を含む少なくとも１個の基を含む。さらなる実施形態では、アシル化メサラミンは、アミノ酸代謝物を含む少なくとも１個の基を含む。
【０２１７】
またさらなる実施形態では、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アシル、または脂肪酸を含む基であり、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、または脂肪酸を含む基であり、
各Ｒ３は独立して、Ｈ、アルキル、アシル、または脂肪酸を含む基であるか、あるいは両方のＲ３基は組み合わされて、以下を形成する。
【化６３】
2021528384.tif 000064
【０２１８】
アシル化エラグ酸およびアシル化エラグ酸類似体
アシル化エラグ酸は、アシル（例えば、脂肪酸アシル）で置換されている１つ以上のヒドロキシルを有するエラグ酸コアを含む。アシル化エラグ酸類似体は、アシル（例えば、脂肪酸アシル）で置換されている１つ以上のヒドロキシルを有するエラグ酸類似体コアを含む。
【０２１９】
アシル化エラグ酸は、以下の構造の化合物、
【化６４】
2021528384.tif 000065
またはその塩であり、
式中、各ＲＡは独立して、Ｈ、アルキル、アシル、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基であり、各ＲＢは独立して、Ｈ、アルキル、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基であり、但し、少なくとも１つのＲＡおよび／または少なくとも１つのＲＢは、存在する場合、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基であることを条件とする。
【０２２０】
アシル化エラグ酸類似体は、以下の構造の化合物、
【化６５】
2021528384.tif 000066
またはその塩であり、
式中、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各々は独立して、Ｈまたは−ＯＲＡであり、
Ｒ６は、Ｈまたは−（ＣＯ）−Ｒ５Ｂであり、
Ｒ１Ａは、Ｈまたは−ＯＲＡであり、Ｒ５Ａは、−ＯＨまたは−ＯＲＢであるか、あるいはＲ１ＡおよびＲ５Ａは組み合わされて、−Ｏ−を形成し、
Ｒ１Ｂは、Ｈまたは−ＯＲＡであり、Ｒ５Ｂは、不在であるか、−ＯＨ、または−ＯＲＢであるか、あるいはＲ１ＢおよびＲ５Ｂは組み合わされて、−Ｏ−を形成し、
各ＲＡは独立して、Ｈ、Ｏ保護基、アルキル、アシル、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基であり、
各ＲＢは独立して、Ｈ、Ｏ保護基、アルキル、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基であり、
但し、少なくとも１つのＲＡおよび／または少なくとも１つのＲＢは、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基であることを条件とする。
【０２２１】
エラグ酸類似体の非限定的な例としては、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、ウロリチンＥ、およびウロリチンＭ５が挙げられる。
【０２２２】
アシル化ヒドロキシ安息香酸
アシル化活性薬剤は、例えば、以下の構造のアシル化ヒドロキシ安息香酸、
【化６６】
2021528384.tif 000067
またはその塩であってもよく、
式中、
ｎは、１、２、または３であり、
各Ｒ１は独立して、Ｈ、アシル、アルキル、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基であり、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基であり、
但し、化合物は、脂肪酸を含む少なくとも１個の基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む少なくとも１個の基、またはアミノ酸代謝物を含む基を含むことを条件とする。
【０２２３】
アシル化ヒドロキシ安息香酸の非限定的な例としては、１、２、または３個のフェノール性ヒドロキシルが、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基で独立して置換されている没食子酸が挙げられる。
【０２２４】
アシル化糖
アシル化活性薬剤は、例えば、アシル化糖であってもよい。アシル化糖は、アルキル、アシル、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基で置換されている１つ以上のヒドロキシルを有する単糖であり得る。単糖は、ピラノースまたはフラノースの形態で存在する。好ましくは、単糖は、ピラノースの形態で存在する。単糖は、アルドースまたはケトースであり得る。単糖の非限定的な例は、アラビノース、キシロース、フルクトース、ガラクトース、グルコース、リボース、タガトース、フコース、およびラムノースである。いくつかの実施形態では、単糖は、Ｌ−アラビノース、Ｄ−キシロース、フルクトース、ガラクトース、Ｄ−グルコース、Ｄ−リボース、Ｄ−タガトース、Ｌ−フコース、またはＬ−ラムノースである。好ましくは、単糖は、キシロース、アラビノース、ラムノース、フコース、グルコサミン、またはタガトースである。単糖は、−ＯＲに結合したアノマー炭素を含んでもよく、式中、Ｒは、Ｈ、アルキル、アシル、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基である。好ましくは、Ｒは、アルキル、または脂肪酸を含む基である。あるいは、Ｒは、アルキル、またはアミノ酸代謝物を含む基である。
【０２２５】
アシル化シキミ酸
アシル化活性薬剤は、例えば、以下の構造のアシル化シキミ酸、
【化６７】
2021528384.tif 000068
またはその塩であってもよく、
式中、
各Ｒ１は独立して、Ｈ、アシル、アルキル、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基であり、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基であり、
但し、化合物は、脂肪酸を含む少なくとも１個の基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む少なくとも１個の基、またはアミノ酸代謝物を含む基を含むことを条件とする。
【０２２６】
組み合わせ
本発明はまた、第１の活性薬剤および第２の活性薬剤（例えば、方法または単位剤形として）を含む組み合わせレジメンを提供する。第１の活性薬剤は、例えば、スチルベノイド、カテキンポリフェノール、カロテノイド、胆汁酸、アミノ酸、ヒドロキシ安息香酸、シキミ酸、単糖、またはメサラミン、メトホルミン、ビタミン、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンであり得る。第２の活性薬剤は、例えば、ケトン体またはプレケトン体、核受容体モジュレーター（例えば、ＰＰＡＲアゴニスト（アルファ、デルタ／ベータ、ガンマ、およびそのヘテロ二量体を含む）、ＦＸＲアゴニスト、甲状腺ホルモン受容体１βアゴニスト）、ＧＬＰ１Ｒアゴニスト、またはＡＣＣ１阻害剤であり得る。いくつかの実施形態では、第１の活性薬剤は、スチルベノイド（例えば、レスベラトロール）である。さらなる実施形態では、第２の活性薬剤は、プレケトン体（例えば、１，３−ブタンジオール）である。第１の活性薬剤および第２の活性薬剤は、代謝マーカーを調節するため、または代謝障害を治療するために相乗的に作用し得る。第１の薬剤および第２の薬剤は、非アルコール性脂肪肝疾患マーカーを調節するため、または非アルコール性脂肪肝疾患（例えば、非アルコール性脂肪肝炎）を治療するために相乗的に作用し得る。第１の活性薬剤および第２の活性薬剤は、例えば、２：１〜１：２０（例えば、１：１〜１：２０、１：１〜１：１０、１：１〜１：８、１：１〜１：３、１：２〜１：２０、１：２〜１：１０、１：２〜１：８、１：２〜１：３、１：３〜１：２０、１：３〜１：１０、または１：３  〜１：８）の第１の活性薬剤対第２の活性薬剤の用量比で提供され得る。
【０２２７】
方法
本明細書に記載されるアシル化活性薬剤および活性薬剤の組み合わせは、代謝障害を治療することを必要とする対象においてそれを行うために使用され得る。追加的または代替的に、本明細書に記載されるアシル化活性薬剤および活性薬剤の組み合わせは、代謝マーカーを調製することを必要とする対象においてそれを行うために使用され得る。
【０２２８】
高脂肪および精製された炭水化物の多い西洋食は、肥満ならびに代謝症候群、ＩＩ型糖尿病、前糖尿病、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、および高脂質血症のリスクにつながる体重増加と関連している。これらの食事の摂取は、脂肪組織および肝臓における脂肪の蓄積をもたらし得る。これは、腸内細菌叢の変化、関連するマーカーの上昇をもたらし得る。感受性の高い個体では、これらの食事依存的な変化が完全糖尿病につながり得る。ＩＩ型糖尿病は、失明、末梢血管機能不全、心疾患、および早死をもたらし得る心血管疾患および眼疾患を引き起こし得る。また、食事の変化は、腸内毒素症（ｄｙｓｂｉｏｓｉｓ）と称される腸内細菌叢の変化とも相関する。腸の腸内毒素症を是正すると、体重減少および耐糖能の改善につながり得、長期的には、不健康な食事の有害な影響の多くを否定することが期待され得る。短鎖脂肪酸（ＳＦＣＡ）などのヒト腸内細菌叢の代謝産物は、ヒト宿主に好ましい代謝効果を生成し得る。いくつかの場合によっては、これらの分子は、短鎖脂肪酸受容体に結合することによって作用し得る。他の場合、ペルオキシソーム増殖因子−活性因子受容体ガンマ（ＰＰＡＲ−ガンマ）またはヒストン脱アセチル化酵素の阻害（ＨＤＡＣｉ）などの機構を介して利益が生成され得る。
【０２２９】
代謝障害を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法は、アシル化活性薬剤（例えば、アシル化活性薬剤を含む薬学的組成物または栄養補助組成物）を投与することを必要とする対象においてそれを行うことを含み得る。いくつかの実施形態では、アシル化活性薬剤の構成成分（例えば、短鎖脂肪酸アシル（例えば、アセチル）またはアミノ酸代謝物および没食子酸エピガロカテキンまたはケルセチン）は、代謝障害を治療することを必要とする対象においてそれを行うために相乗的に作用し得る。
【０２３０】
あるいは、代謝障害を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法は、第１の活性薬剤（例えば、第１の活性薬剤を含む薬学的組成物または栄養補助組成物）および第２の活性薬剤（例えば、第２の活性薬剤を含む薬学的組成物または栄養補助組成物）を投与することを必要とする対象においてそれを行うことを含み得る。ある特定の実施形態では、第１の活性薬剤および第２の活性薬剤（例えば、レスベラトロールおよびプレケトン体）は、代謝障害を治療することを必要とする対象においてそれを行うために相乗的に作用し得る。いくつかの実施形態では、第１の活性薬剤（例えば、スチルベノイドまたはカテキンポリフェノール）は、第２の活性薬剤（例えば、プレケトン体、ケトン体、または脂肪酸）と共投与される。第１および第２の活性薬剤は、同時に投与され得る。ある特定の実施形態では、第２の活性薬剤は、第１の活性薬剤の投与の前（例えば、１２時間以内、２４時間以内、３日以内、または１週間以内）に、それと同時に、またはその後（１２時間以内、２４時間以内、３日以内、または１週間以内）に投与され得る。第１の活性薬剤および第２の活性薬剤が同時に投与される場合、２つの薬剤は別個の単位用量または同じ単位用量で投与され得る。好ましくは、第１の活性薬剤は、スチルベノイド（例えば、レスベラトロール）である。好ましくは、第２の活性薬剤は、プレケトン体である。
【０２３１】
代謝障害の非限定的な例としては、肥満、代謝症候群、ＩＩ型糖尿病、前糖尿病、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、および高脂質血症が挙げられる。
【０２３２】
代謝マーカーを調節することを必要とする対象においてそれを行う方法は、アシル化活性薬剤（例えば、アシル化活性薬剤を含む薬学的組成物または栄養補助組成物）を対象に投与することを含み得る。いくつかの実施形態では、アシル化活性薬剤の構成成分（例えば、短鎖脂肪酸アシル（例えば、アセチル）またはアミノ酸代謝物およびカテキンポリフェノール（例えば、没食子酸エピガロカテキンまたはケルセチン））は、代謝マーカーを調節することを必要とする対象においてそれを行うために相乗的に作用し得る。
【０２３３】
あるいは、代謝マーカーを調節することを必要とする対象においてそれを行う方法は、活性薬剤の組み合わせ（例えば、第１の活性薬剤および第２の活性薬剤）を対象に投与することを含み得る。ある特定の実施形態では、第１の活性薬剤および第２の活性薬剤（例えば、レスベラトロールおよびプレケトン体）は、代謝マーカーを調節することを必要とする対象においてそれを行うために相乗的に作用し得る。
【０２３４】
代謝マーカーの非限定的な例としては、肥満、ＩＩ型糖尿病、前糖尿病、インスリン抵抗性、代謝症候群、高コレステロール血症、および高脂質血症のためのマーカーが挙げられる。肥満マーカーには、例えば、総脂肪率、細胞脂肪、体格指数、重量増加率、腹部脂肪量、皮下脂肪量、鼠径部脂肪量、精巣上体脂肪量、白色脂肪と褐色脂肪との比率、脂質生合成のレベル、および脂肪貯蔵のレベルが含まれる。投与を必要とする対象に投与すると、本明細書に記載されるアシル化活性薬剤または活性薬剤の組み合わせは、総脂肪率、細胞脂肪、体格指数、重量増加率、腹部脂肪量、白色脂肪と褐色脂肪との比率、脂質生合成のレベル、または脂肪貯蔵のレベルを低減し得る。ＩＩ型糖尿病、前糖尿病、インスリン抵抗性、代謝症候群、高コレステロール血症、および高脂質血症のマーカーには、例えば、インスリンレベル、ＧＬＰ−１レベル、ＰＹＹレベル、血糖値、ヘモグロビンＡ１ｃレベル、耐糖能レベル、コレステロール（例えば、ＨＤＬまたはＬＤＬ）値、および血中トリグリセリドレベルが含まれる。投与を必要とする対象に投与すると、本明細書に記載されるアシル化活性薬剤または活性薬剤の組み合わせは、インスリンレベル、ＧＬＰ−１レベル、またはＰＹＹレベルを増加し得る。追加的または代替的に、投与を必要とする対象に投与すると、本明細書に記載されるアシル化活性薬剤または活性薬剤の組み合わせは、血糖値またはヘモグロビンＡ１ｃレベルを低減し得る。追加的または代替的に、投与を必要とする対象に投与すると、本明細書に記載されるアシル化活性薬剤または活性薬剤の組み合わせは、対象の耐糖能を増加し得る。追加的または代替的に、投与を必要とする対象に投与すると、本明細書に記載されるアシル化活性薬剤または活性薬剤の組み合わせは、血中コレステロール（例えば、ＬＤＬ）レベルを低減し得る。追加的または代替的に、投与を必要とする対象に投与すると、本明細書に記載されるアシル化活性薬剤または活性薬剤の組み合わせは、血中トリグリセリドレベルを低減し得る。いくつかの実施形態では、アシル化活性薬剤の構成成分（例えば、短鎖脂肪酸アシル（例えば、アセチル）またはアミノ酸代謝物およびカテキンポリフェノール（例えば、没食子酸エピガロカテキンまたはケルセチン））は、例えば、アシル化活性薬剤を受けている対象のＧＩ管内で加水分解された際に、代謝マーカーを調節するために相乗的に作用し得る。いくつかの実施形態では、活性薬剤の組み合わせ（例えば、スチルベノイド（例えば、レスベラトロール）およびプレケトン体）中の活性薬剤は、対象への投与の際に、代謝マーカーを調節するために相乗的に作用し得る。
【０２３５】
本明細書に記載されるマーカーは、当該技術分野で既知の方法を使用して測定され得る。例えば、耐糖能は、ＭｅｄｌｉｎｅＰｌｕｓ（ｍｅｄｌｉｎｅｐｌｕｓ．ｇｏｖ）に記載される経口糖負荷試験（ＯＧＴＴ）を用いて評価することができる。この試験では、対象は、所定の量のグルコース（典型的には、７５ｇのグルコース）を含む液体を飲み、次いで、グルコース投与後１５分、３０分、６０分、９０分、１２０分、１５０分、１８０分に血中グルコースレベルを測定する。インスリン感受性は、例えば、Ｆａｒｒｎｎｉｎｉ  ａｎｄ  Ｍａｒｉ，Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．，１６：８９５−９０６，１９９８に記載されるように、インスリンクランプを使用して測定することができる。脂質生合成は、例えば、Ｒａｂｏｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ，１０８：１３７０５−１３７０９，２０１１に記載されるように、肝臓新規脂質生合成試験を使用して測定され得る。この試験では、重水素標識水の投与中の、重水素の血漿超低密度リポ蛋白トリグリセリド（ＶＬＤＬ）への組み込みを評価する。
【０２３６】
本明細書に開示されるアシル化活性薬剤および活性薬剤の組み合わせは、非アルコール性脂肪肝疾患（例えば、線維症を伴うまたは伴わない非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、脂肪肝、進行した線維症を伴うＮＡＳＨ）を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法において使用され得る。追加的または代替的に、本明細書に開示されるアシル化活性薬剤および活性薬剤の組み合わせは、非アルコール性脂肪肝疾患（例えば、非アルコール性脂肪肝炎）マーカーを調節することを必要とする対象においてそれを行う方法において使用され得る。
【０２３７】
典型的には、ＮＡＦＬＤ（例えば、ＮＡＳＨ）を治療する方法、またはＮＡＦＬＤ（例えば、ＮＡＳＨ）マーカーを調節する方法は、本明細書に開示されるアシル化活性薬剤または活性薬剤の組み合わせを投与することを必要とする対象（例えば、ＮＡＦＬＤ（例えば、ＮＡＳＨ）と診断される、またはそれに罹患している対象）におけるその投与を含む。いくつかの実施形態では、アシル化活性薬剤の構成成分（例えば、短鎖脂肪酸アシル（例えば、アセチル）またはアミノ酸代謝物およびカテキンポリフェノール（例えば、没食子酸エピガロカテキンまたはケルセチン））は、ＮＡＦＬＤ（例えば、ＮＡＳＨ）を治療することを必要とする対象においてそれを行うために相乗的に作用し得る。特定の実施形態では、第１の活性薬剤および第２の活性薬剤（例えば、レスベラトロールおよびプレケトン体）は、ＮＡＦＬＤ（例えば、ＮＡＳＨ）を治療することを必要とする対象においてそれを行うために相乗的に作用し得る。ある特定の実施形態では、アシル化活性薬剤の構成成分（例えば、短鎖脂肪酸アシル（例えば、アセチル）またはアミノ酸代謝物およびカテキンポリフェノール（例えば、没食子酸エピガロカテキンまたはケルセチン））は、ＮＡＦＬＤマーカーを調節することを必要とする対象においてそれを行うために相乗的に作用し得る。さらなる実施形態では、第１の活性薬剤および第２の活性薬剤（例えば、レスベラトロールおよびプレケトン体）は、ＮＡＦＬＤマーカーを調節することを必要とする対象においてそれを行うために相乗的に作用し得る。
【０２３８】
いくつかの実施形態では、方法は、投与する工程の前の対象の血液中のアラニントランスアミナーゼのレベルに対して、対象の血液中のアラニントランスアミナーゼのレベルを少なくとも１％（例えば、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも９８％以上、例えば、最大９９％または１００％）低減する。本明細書に開示されるある特定の方法は、対象の血液中のアラニントランスアミナーゼレベルを、対象（例えば、ヒト）にとって正常であるとみなされるレベルまで低減させることができ、ヒト血液中のアラニントランスアミナーゼの正常なレベルは、典型的には７〜５６単位／Ｌである。ある特定の実施形態では、方法は、投与する工程の前の対象の血液中のアスパラギン酸トランスアミナーゼのレベルに対して、対象の血液中のアスパラギン酸トランスアミナーゼのレベルを少なくとも１％（例えば、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも９８％以上、例えば、最大９９％または１００％）低減する。本明細書に開示されるある特定の方法は、対象の血液中のアスパラギン酸トランスアミナーゼのレベルを、対象（例えば、ヒト）にとって正常であるとみなされるレベルまで低減させることができ、ヒト血液中のアスパラギン酸トランスアミナーゼの正常なレベルは、典型的には１０〜４０単位／Ｌである。特定の実施形態では、方法は、投与する工程の前の対象の肝臓重量に対して、対象の肝臓重量を少なくとも１％低減する。
【０２３９】
本明細書に記載される方法は、複数の活性薬剤（例えば、スチルベノイド、カロテノイド、ビタミン、カテキンポリフェノール、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン、胆汁酸、またはメトホルミンを、例えば、プレケトン体、ケトン体、または脂肪酸と組み合わせて）を投与することを含み得る。いくつかの実施形態では、第１の薬剤（例えば、スチルベノイド、カロテノイド、ビタミン、カテキンポリフェノール、Ｓ−−アデノシル−Ｌ−メチオニン、胆汁酸、またはメトホルミン）は、第２の薬剤（例えば、プレケトン体、ケトン体、または脂肪酸）と共投与される。第１および第２の薬剤は、同時に投与され得る。ある特定の実施形態では、第２の薬剤は、第１の薬剤の投与の前（例えば、１２時間以内、２４時間以内、３日以内、または１週間以内）に、それと同時に、またはその後（１２時間以内、２４時間以内、３日以内、または１週間以内）に投与され得る。第１および第２の薬剤が同時に投与される場合、２つの薬剤は別個の単位用量または同じ単位用量で投与され得る。好ましくは、第１の薬剤は、スチルベノイド（例えば、レスベラトロール）である。好ましくは、第２の薬剤は、プレケトン体である。
【０２４０】
薬学的組成物および栄養補助組成物
本明細書に開示される活性薬剤（例えば、組み合わせレジメンのために意図されたアシル化活性薬剤または活性薬剤、例えば、スチルベノイドおよびプレケトン体）は、インビボでの投与に好適な生物学的に適合性のある形態でヒト対象に投与するための薬学的組成物または栄養補助組成物へと製剤化されてもよい。典型的には、薬学的組成物または栄養補助組成物は、本明細書に記載される活性薬剤と、生理学的に許容される賦形剤（例えば、薬学的に許容される賦形剤）を含む。
【０２４１】
本明細書に記載される活性薬剤はまた、遊離酸／遊離塩基の形態、塩の形態、双性イオンの形態で、または溶媒和物として使用することもできる。すべての形態が、本発明の範囲内である。活性薬剤、その塩、双性イオン、溶媒和物、またはその医薬組成物もしくは栄養補助組成物は、当業者に理解されるように、選択された投与経路に応じて様々な形態で対象に投与され得る。本明細書に記載の活性薬剤は、例えば、経口、非経口、口腔、舌下、鼻腔、直腸、パッチ、ポンプ、または経皮の投与によって投与されてもよく、またそれに応じて薬学的組成物または栄養補助組成物は製剤化される。非経口投与には、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経皮、経鼻、肺内、髄腔内、直腸内、および局所的な投与様式が含まれる。非経口投与は、選択された期間にわたって持続的に点滴を行うことにより投与されてもよい。
【０２４２】
ヒトへの使用に関し、本明細書に開示される活性薬剤は、単独で、または意図される投与経路および標準的な薬学実務に関して選択された薬学的または栄養補助的な担体と混合されて投与されることができる。したがって、本発明に従う使用のための医薬組成物および栄養補助組成物は、薬学的に使用することができる製剤へと本明細書に開示される活性薬剤を処理することを容易にする賦形剤および補助剤を含む、１つ以上の生理学的に許容される担体を使用して、標準的な方法で製剤化することができる。
【０２４３】
本開示はまた、１つ以上の生理学的に許容される担体を含み得る薬学的組成物および栄養補助組成物も含む。本発明の薬学的組成物または栄養補助組成物の作製において、活性成分は、典型的には賦形剤と混合され、賦形剤により希釈され、または例えばカプセル、サシェ、紙、もしくは他の容器の形態の担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合、賦形剤は、固体、半固体、または液体材料（例えば、通常の生理食塩水）であってもよく、それらは活性成分のビヒクル、担体、または媒体として機能する。したがって、組成物は、錠剤、粉末、トローチ、サシェ、カシェ、エリキシル、懸濁液、エマルション、溶液、シロップ、ならびに軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセルの形態であってもよい。当分野で公知であるように、希釈剤の種類は、意図される投与経路に応じて変化し得る。得られた組成物は、例えば、保存剤などの追加的な剤を含んでもよい。栄養補助組成物は、腸内（例えば、経口）投与されてもよい。栄養補助組成物は、栄養補助用の経口製剤（例えば、錠剤、粉末、トローチ、サシェ、カシェ、エリキシル、懸濁液、エマルション、溶液、シロップ、または軟ゼラチンカプセルもしくは硬ゼラチンカプセル）、食品添加物（例えば、２１  Ｃ．Ｆ．Ｒ．§  １７０．３に規定される食品添加物）、食品（例えば、２１  Ｃ．Ｆ．Ｒ．§  １０５．３に規定される特定の食品用途のための食物）、または栄養補助食品（例えば、活性薬剤は栄養補助成分である場合（例えば、２１  Ｕ．Ｓ．Ｃ．§  ３２１（ｆｆ））に規定される）であってもよい。活性薬剤は、栄養補助用途に使用されてもよく、および食品添加物として、または食品として使用されてもよい。本発明の活性薬剤を含む組成物の非限定的な例は、バー（ｂａｒ）、飲料、シェイク、粉末、添加剤、ゲル、またはチュー（ｃｈｅｗ）である。
【０２４４】
賦形剤または担体は、投与様式および投与経路に基づき選択される。薬学的製剤での使用に対し、好適な薬学的担体ならびに薬学的必需品は、当分野でよく知られた参考文献であるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄ．，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）、およびＵＳＰ／ＮＦ（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ）に記載されている。好適な賦形剤の例は、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースである。製剤はさらに、潤滑剤、例えば、滑石、ステアリン酸マグネシウム、および鉱物油；湿潤剤；乳化剤および懸濁剤；保存剤、例えば、安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピル；甘味剤；ならびに香味剤を含んでもよい。他の例示的な賦形剤は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ（２００９）に記載されている。
【０２４５】
これらの薬学的組成物および栄養補助組成物は、従来的な方法で製造することができ、例えば、従来的な混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、粉末化、乳化、被包、封入または凍結乾燥の処理により製造することができる。製剤作製に関する当分野に公知の方法は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄ．，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）、およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ  ａｎｄ  Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８−１９９９，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに見出される。適正な製剤化は、選択された投与経路に依存する。そのような組成物の製剤化および調製は、薬学的製剤および栄養補助製剤の分野の当業者に公知である。製剤の調製において、活性薬剤を粉砕して、他の成分と組み合わせる前に適切な粒径を提供することができる。活性薬剤が実質的に不溶性である場合、２００メッシュ未満の粒径に粉砕してもよい。活性薬剤が実質的に水溶性である場合、粒径は、粉砕によって調節されて、製剤化において、例えば、約４０メッシュなど、実質的に均一な分布を提供することができる。
【０２４６】
用量
本明細書に記載の方法において使用される活性薬剤またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはその薬学的組成物もしくは栄養補助組成物の用量は、例えば、活性薬剤の薬力学的特性、投与様式、レシピエントの年齢、健康状態および体重、症状の性質および程度、治療頻度、およびもしあれば併用治療の種類、ならびに治療される対象における活性薬剤のクリアランス速度などの多くの因子に応じて変化し得る。当業者であれば、上記の因子に基づき適切な用量を決定することができる。本明細書に記載される方法において使用される活性薬剤は、臨床反応に応じて、必要なときに調整され得る好適な用量で最初に投与され得る。概して、本明細書に開示される活性薬剤の好適な１日用量は、治療効果を生じさせるために有効な最低投与量である、活性薬剤の量である。そのような有効投与量は概して、上述の因子に依存する。
【０２４７】
本明細書に開示される活性薬剤は、単回用量または複数回用量で対象に投与され得る。複数回用量が投与される場合、用量は、例えば、１〜２４時間、１〜７日、または１〜４週で互いに分けられてもよい。活性薬剤は、スケジュールに従って投与されてもよく、または活性薬剤は、所定のスケジュールを伴わずに投与されてもよい。任意の特定の対象について、個々の必要性、および組成物を投与または監督する者の専門的判断に従って、具体的な投薬レジメンを経時的に調整するべきである。
【０２４８】
活性薬剤は、単位剤形で提供されてもよい。いくつかの実施形態では、単位剤形は、経口単位剤形（例えば、錠剤、カプセル、懸濁液、液状溶液、粉末、結晶、トローチ、サシェ、カシェ、エリキシル、シロップなど）、または一人前の食品（例えば、活性薬剤は、食品添加物または栄養補助成分として含まれてもよい）であってもよい。ある特定の実施形態では、単位剤形は、本明細書に開示される少なくとも１つの活性薬剤の投与用に設計され、ここで投与される活性薬剤（複数可）の総量は、０．１ｇ〜１０ｇ（例えば、０．５ｇ〜９ｇ、０．５ｇ〜８ｇ、０．５ｇ〜７ｇ、０．５ｇ〜６ｇ、０．５ｇ〜５ｇ、０．５ｇ〜１ｇ、０．５ｇ〜１．５ｇ、０．５ｇ〜２ｇ、０．５ｇ〜２．５ｇ、１ｇ〜１．５ｇ、１ｇ〜２ｇ、１ｇ〜２．５ｇ、１．５ｇ〜２ｇ、１．５ｇ〜２．５ｇ、または２ｇ〜２．５ｇ）である。投与される活性薬剤が活性薬剤の組み合わせとして提供される場合、総量は、例えば、０．１ｇ〜１０ｇ（例えば、０．５ｇ〜９ｇ、０．５ｇ〜８ｇ、０．５ｇ〜７ｇ、０．５ｇ〜６ｇ、０．５ｇ〜５ｇ、０．５ｇ〜１ｇ、０．５ｇ〜１．５ｇ、０．５ｇ〜２ｇ、０．５ｇ〜２．５ｇ、１ｇ〜１．５ｇ、１ｇ〜２ｇ、１ｇ〜２．５ｇ、１．５ｇ〜２ｇ、１．５ｇ〜２．５ｇ、または２ｇ〜２．５ｇ）であり得る。他の実施形態では、活性薬剤は、１日当たり、０．１ｇ〜１０ｇ（例えば、１日当たり０．５ｇ〜９ｇ、０．５ｇ〜８ｇ、０．５ｇ〜７ｇ、０．５ｇ〜６ｇ、０．５ｇ〜５ｇ、０．５ｇ〜１ｇ、１日当たり０．５ｇ〜１．５ｇ、１日当たり０．５ｇ〜２ｇ、１日当たり０．５ｇ〜２．５ｇ、１日当たり１ｇ〜１．５ｇ、１日当たり１ｇ〜２ｇ、１日当たり１ｇ〜２．５ｇ、１日当たり１．５ｇ〜２ｇ、１日当たり１．５ｇ〜２．５ｇ、または１日当たり２ｇ〜２．５ｇ）以上の率で摂取される。投与される活性薬剤が活性薬剤の組み合わせとして提供される場合、合計１日量は、１日当たり、０．１ｇ〜１０ｇ（例えば、１日当たり０．５ｇ〜９ｇ、０．５ｇ〜８ｇ、０．５ｇ〜７ｇ、０．５ｇ〜６ｇ、０．５ｇ〜５ｇ、０．５ｇ〜１ｇ、１日当たり０．５ｇ〜１．５ｇ、１日当たり０．５ｇ〜２ｇ、１日当たり０．５ｇ〜２．５ｇ、１日当たり１ｇ〜１．５ｇ、１日当たり１ｇ〜２ｇ、１日当たり１ｇ〜２．５ｇ、１日当たり１．５ｇ〜２ｇ、１日当たり１．５ｇ〜２．５ｇ、または１日当たり２ｇ〜２．５ｇ）以上であり得る。担当の医師が最終的に適切な量および投薬レジメンを決定する。本明細書に開示される活性薬剤の有効量は、例えば、本明細書に記載されるアシル化活性薬剤または活性薬剤の組み合わせのいずれかの合計１日投与量、例えば、０．５ｇ〜１０ｇ（例えば、０．５〜５ｇ）であってもよい。あるいは、投与量は、対象の体重を使用して計算することができる。好ましくは、１日投与量が５ｇ／日を超える場合、活性薬剤の投与量は、毎日の２回または３回の投与イベントに分割され得る。
【０２４９】
本発明の方法において、本明細書に開示される活性薬剤の複数回用量が対象に投与される期間は、変化し得る。例えば、いくつかの実施形態では、活性薬剤の用量は、１〜７日、１〜１２週間、または１〜３カ月の期間にわたって対象に投与される。他の実施形態では、活性薬剤は、例えば、４〜１１カ月または１〜３０年の期間にわたって対象に投与される。さらに他の実施形態では、本明細書に開示される活性薬剤は、症状の発症時に対象に投与される。これらの実施形態のいずれかでは、投与される活性薬剤の量は、投与期間中、変化し得る。活性薬剤が毎日投与される場合、投与は、例えば、１日当たり１回、２回、３回、または４回行われてもよい。
【０２５０】
製剤
本明細書に記載される活性薬剤は、単位剤形中、薬学的に許容される希釈剤、担体、または賦形剤と共に対象に投与され得る。従来的な薬学実務を採用して、障害を患う対象に活性薬剤を投与するための好適な製剤または組成物を提供してもよい。対象が症状を示す前に投与を開始してもよい。
【０２５１】
本発明で使用される、本明細書に開示される活性薬剤またはその薬学的組成物もしくは栄養補助組成物の例示的な投与経路としては、経口、舌下、口腔、経皮、皮内、筋肉内、非経口、静脈内、動脈内、頭蓋内、皮下、眼窩内、脳室内、脊髄内、腹腔内、鼻腔内、吸入、および局所の投与が挙げられる。活性薬剤は、生理学的に許容される担体（例えば、薬学的に許容される担体）と共に投与されることが望ましい。本明細書に記載される障害の治療のために製剤化される、本明細書に記載される活性薬剤の薬学的製剤も、本発明の一部である。いくつかの好ましい実施形態では、本明細書に開示される活性薬剤は、経口で対象に投与される。他の好ましい実施形態では、本明細書に開示される活性薬剤は、局所的に対象に投与される。
【０２５２】
経口投与用製剤
本発明により予期される薬学的組成物および栄養補助組成物は、経口投与用に製剤化されたもの（「経口単位剤形」）を含む。経口単位剤形は、例えば、生理学的に許容される賦形剤（例えば、薬学的に許容される賦形剤）との混合物中に活性成分（複数可）を含む、錠剤、カプセル、液状溶液もしくは懸濁液、粉末、または液状結晶もしくは固体結晶の形態であり得る。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤または充填剤（例えば、スクロース、ソルビトール、糖、マンニトール、微結晶性セルロース、ジャガイモデンプンを含むデンプン、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム）、造粒剤および崩壊剤（例えば、微結晶性セルロースを含むセルロース誘導体、ジャガイモデンプンを含むデンプン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩、またはアルギン酸）、結合剤（例えば、スクロース、グルコース、ソルビトール、アカシア、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、アルファデンプン、微結晶性セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはポリエチレングリコール）、ならびに潤滑剤、流動促進剤、および付着防止剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、水素化植物油または滑石）であってもよい。他の生理学的に許容される賦形剤（例えば、薬学的に許容される賦形剤）は、着色剤、香味剤、可塑剤、保湿剤、緩衝剤などがあり得る。
【０２５３】
また経口投与用の製剤は、チュアブル錠として、不活性固体希釈剤（例えば、ジャガイモデンプン、ラクトース、微結晶性セルロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリン）と活性成分が混合されている硬質ゼラチンカプセルとして、または水媒体もしくは油性媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油と活性成分が混合されている軟ゼラチンカプセルとして、提供されてもよい。粉末、顆粒、およびペレットは、例えば、ミキサー、流動層装置、または噴霧乾燥装置を使用して、従来的な様式で錠剤およびカプセルの下、上述の成分を使用して調製されてもよい。
【０２５４】
経口用途の放出制御組成物は、活性原薬の溶解および／または拡散を制御することによって活性薬剤を放出するように構築されてもよい。時間プロファイルに対する放出制御と目標血漿濃度を得るために、多数の戦略のいずれかを続行させることができる。一例では、放出制御は、様々な製剤パラメータと、例えば様々なタイプの放出制御組成物とコーティングを含む成分を適切に選択することにより取得される。例としては、単一単位または複数単位の錠剤またはカプセル組成物、油溶液、懸濁液、エマルション、マイクロカプセル、マイクロスフィア、ナノ粒子、パッチ、およびリポソームが挙げられる。ある特定の実施形態では、組成物は、生分解性でｐＨおよび／または温度感受性のポリマーコーティングを含む。
【０２５５】
溶解または拡散を制御した放出は、活性薬剤の錠剤、カプセル、ペレット、または顆粒製剤を適切にコーティングすることにより、または活性薬剤を適切なマトリクスに組み込むことにより達成することができる。放出制御コーティングは、上述のコーティング物質、ならびに／または例えば、セラック、蜜蝋、グリコワックス（ｇｌｙｃｏｗａｘ）、カスターワックス（ｃａｓｔｏｒ  ｗａｘ）、カルナバワックス、ステアリルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセロール、エチルセルロース、アクリル樹脂、ｄｌ−ポリ乳酸、酢酸酪酸セルロース、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ビニルピロリドン、ポリエチレン、ポリメタクリレート、メチルメタクリレート、２−ヒドロキシメタクリレート、メタクリレートハイドロゲル、１，３−ブチレングリコール、エチレングリコールメタクリレート、および／またはポリエチレングリコールのうちの１つ以上を含んでもよい。放出制御マトリクス製剤では、マトリクス材料はさらに、例えば、水和メチルセルロース、カルナバワックス、およびステアリルアルコール、カーボポール９３４、シリコン、トリステアリン酸グリセリル、アクリル酸メチル−メチルメタクリレート、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、および／またはハロゲン化フルオロカーボンを含んでもよい。
【０２５６】
本発明の活性薬剤および組成物が、経口投与を目的として組み込まれることができる液状形態としては、水溶液、好適なフレーバーシロップ、水性または油性の懸濁液、および例えば、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油などの食用油とのフレーバーエマルション、ならびにエリキシル、ならびに類似の医薬用ビヒクルおよび栄養補助ビヒクルが挙げられる。
【０２５７】
口腔投与用製剤
口腔投与または舌下投与に対する用量は、通常、必要に応じて、１回の投与あたり０．１〜５００ｍｇである。実務的には、医師が個々の対象に最も適した実際の投薬レジメンを決定し、その用量は、特定の対象の年齢、体重、および反応に応じて変化する。上記の用量は平均的な事例であるが、より高用量または低用量が有益となる個々のケースも存在し、そのような例も本発明の範囲内である。
【０２５８】
口腔投与に関しては、組成物は、従来的な方法で製剤化される錠剤、トローチ剤などの形態をとってもよい。ネブライザーおよび液体噴霧装置および電気流体力学的（ＥＨＤ）エアロゾル装置と併用するのに好適な液体薬物製剤は、薬学的に許容される担体と共に本明細書に開示される活性薬剤を含むのが一般的である。薬学的に許容される担体は、液体、例えば、アルコール、水、ポリエチレングリコール、またはパーフルオロカーボンであることが好ましい。任意に、別の材料を加えて、本明細書に開示される活性薬剤の溶液または懸濁液のエアロゾル特性を変えてもよい。望ましくは、この材料は液体、例えば、アルコール、グリコール、ポリグリコール、または脂肪酸である。エアロゾル装置での使用に適した液状薬物の溶液または懸濁液を製剤化するための他の方法は、当業者に公知である（例えば、米国特許第５，１１２，５９８号および第５，５５６，６１１号を参照のこと。それら文献は、参照により本明細書に組み込まれる）。
【０２５９】
経鼻投与および吸入投与のための製剤化
活性薬剤は、経鼻投与用に製剤化されてもよい。経鼻投与用の組成物は、エアロゾル、ドロップ、ゲル、および粉末として製剤化されると好都合である。製剤は、単回または複数回の投与形態で提供されてもよい。ドロッパーまたはピペットの場合、適切な規定量の溶液または懸濁液を対象に投与することにより、投与が達成されてもよい。噴霧の場合には、定量霧化スプレーポンプにより達成されてもよい。
【０２６０】
活性薬剤は、エアロゾル投与用にさらに製剤化されてもよく、特に鼻腔内投与を含む、吸入による気道へのエアロゾル投与用に製剤化されてもよい。経鼻投与または吸入投与のための活性薬剤は概して、例えば５ミクロン以下の桁の小さい粒径を有する。そのような粒径は、例えば微紛化などの当分野で公知の手段により得ることができる。活性成分は、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、またはジクロロテトラフルオロエタンなどのクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、または二酸化炭素、またはその他の好適なガスなどの好適な噴射剤を含む加圧パック中で提供される。エアロゾルはさらに、例えばレシチンなどの界面活性剤を含むと好都合である。薬物の投与量は、定量弁によって制御されてもよい。あるいは活性成分は、乾燥粉末、例えば、ラクトース、デンプンおよびデンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリジン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ）（ＰＶＰ）などの好適な粉末ベースでの活性薬剤の粉末混合物の形態で提供されてもよい。粉末担体は、鼻腔中でゲルを形成する。粉末組成物は、例えば、ゼラチンまたはブリスターパックなどのカプセルまたはカートリッジでの単位用量形態で提供されてもよく、それらから吸入器により粉末が投与されてもよい。
【０２６１】
エアロゾル製剤は、典型的には、生理学的に許容可能な水性または非水性の溶媒中で、活性物質の溶液または微細懸濁液を含み、通常、密封容器において滅菌形態で単回または複数回の投与量で提供され、霧化装置と併用するためのカートリッジまたはリフィルの形態を取ることができる。あるいは密封容器は、単位的な分配装置であってもよく、例えば、使用後には廃棄が意図される定量弁を備えた単回投与経鼻吸入器またはエアロゾルディスペンサーなどであってもよい。単位剤形がエアロゾルディスペンサーを備える場合、例えば圧縮空気、または有機推進剤、例えばフルオロクロロヒドロカーボンなどの圧縮ガスであり得る推進剤を含む。エアロゾル単位剤形はさらに、ポンプアトマイザーの形態をとることもできる。
【０２６２】
非経口投与用製剤
本発明方法における使用のための本明細書に記載の活性薬剤は、本明細書に記載の薬学的に許容される非経口（例えば、静脈内または筋肉内）製剤において投与することができる。薬学的製剤はまた、標準的で非毒性な薬学的に許容される担体およびアジュバントを含む単位剤形または製剤において、非経口（静脈内、筋肉内、皮下など）で投与されてもよい。特に、非経口投与に適した製剤としては、水性または非水性の滅菌注射溶液が挙げられ、それらは抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および意図されるレシピエントの血液との等張性を製剤に与える溶質を含んでもよい。また、水性または非水性の滅菌懸濁液も挙げられ、それらは懸濁化剤および増粘剤を含んでもよい。例えば、そのような組成物を調製するために、本明細書に開示される活性薬剤は、非経口的に許容される液体ビヒクル中で溶解または懸濁されてもよい。採用され得る許容されるビヒクルおよび溶媒の中では、水、適切な量の塩酸、水酸化ナトリウムまたは好適な緩衝剤、１，３−ブタンジオール、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液を添加することにより好適なｐＨに調整された水が挙げられる。水性製剤はさらに、例えば、メチル、エチル、またはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸塩などの１つ以上の保存剤を含んでいてもよい。非経口製剤に関する追加情報は、例えば、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ−Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ−ＮＦ）に見出すことができ、当該文献は参照により本明細書に組み込まれる。
【０２６３】
非経口製剤は、非経口投与に適するとして、ＵＳＰ−ＮＦにより特定される５種類の一般的な調製物のいずれかであってもよい。
（１）「薬剤の注射」原薬（例えば、本明細書に開示される活性薬剤またはその溶液）である液体調製物；
（２）「注射用薬剤」薬剤注射としての非経口投与に適した滅菌ビヒクルと混合される乾燥固体としての原薬（例えば本明細書に開示される活性薬剤）；
（３）「薬剤注射可能なエマルション」好適なエマルション媒体に溶解または分散された原薬（例えば、本明細書に開示される活性薬剤）の液体調製物；
（４）「薬剤注射可能な懸濁液」好適な液体媒体に懸濁された原薬（例えば、本明細書に開示される活性薬剤）の液体調製物；および
（５）「注射可能懸濁液用の薬剤」薬剤注射可能な懸濁液としての非経口投与に適した滅菌ビヒクルと混合される乾燥固体としての原薬（例えば、本明細書に開示される活性薬剤）。
【０２６４】
非経口投与用の例示的な製剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と好適に混合されて水中で調製された活性薬剤の溶液が挙げられる。分散溶液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、ＤＭＳＯ、およびアルコールを含むまたは含まないそれらの混合物中、および油中で調製され得る。貯蔵および使用の通常の条件下で、これらの調製物は微生物の増殖を防ぐための保存剤を含んでいてもよい。好適な製剤の選択と調製に関する標準的な手順および成分は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄ．，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）、および２０１３年に公開されたＴｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ  ３６  ＮＦ３１）に記載されている。
【０２６５】
非経口投与用製剤は、例えば、賦形剤、滅菌水または生理食塩水、ポリアルキレングリコール、例えばポリエチレングリコール、植物起源の油、または水素化ナフタレンなどを含んでもよい。生体適合性の生分解性ラクチドポリマー、ラクチド／グリコリドコポリマー、またはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーを使用して、活性薬剤の放出、または活性薬剤内の生物活性薬剤の放出を制御してもよい。活性薬剤に有用な可能性のある他の非経口送達システムとしては、エチレン−酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、移植可能な注入システム、およびリポソームが挙げられる。吸入用製剤は、賦形剤、例えばラクトースを含んでもよく、または例えばポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、グリココール酸塩およびデオキシコール酸塩を含む水溶液であってもよく、または点鼻薬の形態で、もしくはゲルとしての投与用の油性溶液であってもよい。
【０２６６】
非経口製剤は、活性薬剤の即時放出用に製剤化されてもよく、または持続／長期放出用に製剤化されてもよい。活性薬剤の非経口放出用の製剤の例としては、水溶液、再構成用粉末、共溶媒溶液、油／水エマルション、懸濁液、油系溶液、リポソーム、マイクロスフィア、およびポリマーゲルが挙げられる。
【０２６７】
アシル化活性薬剤の調製
アシル化活性薬剤は、当分野に公知の合成方法および反応条件を使用して調製されてもよい。最適な反応条件および反応時間は、使用される反応物に応じて変化し得る。別段の特定がない限り、溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は、当業者により選択され得る。
【０２６８】
エステル調製戦略  ＃１（アシル化）
【化６８】
2021528384.tif 000069
スキーム１では、ポリフェノール化合物である化合物１（式中、ｎは、１〜１５の整数を表す）は、アシル化薬剤である化合物２と、適切な溶媒中、任意で触媒の存在下で処理される。好適な触媒としては、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミンなどが挙げられる。触媒は、化合物２に対して、０．０１〜１．１当量の範囲の量で使用することができる。好適な溶媒としては、塩化メチレン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、それらの組み合わせなどが挙げられる。反応温度は、−１０℃から、使用される溶媒の沸点までの範囲であり、反応完了時間は、１〜９６時間の範囲である。好適なアシル化薬剤としては、対称非対称に関わらず、塩化アシル、フッ化アシル、臭化アシル、カルボン酸無水物が挙げられる。好適なアシル化薬剤は、ＥＤＣまたはＥＥＤＱなどの活性化試薬とカルボン酸を前もって反応させることによりその場で生成されてもよい。アシル化薬剤は、化合物１に対して、０．５〜１５当量の範囲の量で使用することができる。
【０２６９】
生成物である化合物３は、当業者に公知の方法によって精製することができる。
【０２７０】
エステル調製戦略  ＃２（アシル化）
いくつかの場合によっては、ポリフェノール化合物１は、エステル形成の過程で未反応のまま残る必要がある官能基Ｙを含む場合がある。この場合、ポリフェノール化合物中の官能基Ｙをアシル化から保護することが適切である。この官能基は、アミノ基、ヒドロキシル基、またはヘテロ原子に結合した不安定な水素を有する他の官能基であってもよい。そのようなポリフェノールエステルは、スキーム２に従って調製することができる。
【化６９】
2021528384.tif 000070
【０２７１】
スキーム２の工程１では、保護を必要とする不安定な水素を有する官能基Ｙを含むポリフェノール化合物である化合物１を、適切な溶媒中、任意で触媒の存在下で、例えばＢＯＣ無水物、ベンジオキシカルボニルクロリド、ＦＭＯＣクロリド、臭化ベンジルなどの保護試薬で処理して、化合物２スキーム２を得る。化合物２は、当業者に公知の方法によって精製することができる。
【０２７２】
スキーム２の工程２では、化合物２は、適切な溶媒中、任意で触媒の存在下で、アシル化薬剤である化合物３で処理される。好適な触媒としては、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミンなどが挙げられる。触媒は、化合物２に対して、０．０１〜１．１当量の範囲の量で使用することができる。好適な溶媒としては、塩化メチレン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、それらの組み合わせなどが挙げられる。反応温度は、−１０℃から、使用される溶媒の沸点までの範囲であり、反応完了時間は、１〜９６時間の範囲である。好適なアシル化薬剤としては、対称非対称に関わらず、塩化アシル、フッ化アシル、臭化アシル、カルボン酸無水物が挙げられる。好適なアシル化薬剤は、ＥＤＣまたはＥＥＤＱなどの活性化試薬とカルボン酸を前もって反応させることによりその場で生成されてもよい。アシル化薬剤は、化合物３に対して、０．５〜１５当量の範囲の量で使用することができる。化合物４は、当業者に公知の方法によって精製することができる。
【０２７３】
スキーム２の工程３では、化合物４を、保護基であるＰＧを切断する条件に置く。
【０２７４】
ＢＯＣ保護基の場合、化合物４の保護基を酸性条件下で除去して、本発明の化合物５を得る。好適な酸としては、トリフルオロ酢酸、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。
【０２７５】
ＦＭＯＣ保護基の場合、化合物４の保護基を塩基性条件下で除去して、本発明の化合物５を得る。好適な塩基としては、ピペリジン、トリエチルアミンなどが挙げられる。好適な溶媒としては、ＤＭＦ、ＮＭＰジクロロメタンなどが挙げられる。またＦＭＯＣ基は、例えばＤＭＦなどの好適な溶媒中でフッ化テトラブチルアンモニウム三水和物を用いて処理することにより、非塩基性条件下でも除去される。ＦＭＯＣ基は、触媒的水素化によっても除去される。水素化に好適な触媒としては、１０％パラジウム炭素および酢酸パラジウム（ＩＩ）などが挙げられる。水素化に適した溶媒としては、ＤＭＦ、エタノールなどが挙げられる。
【０２７６】
ベンジルオキシカルボニルまたはベンジル保護基の場合、化合物４の保護基は水素化により除去され、化合物５が得られる。水素化に好適な触媒としては、１０％パラジウム炭素および酢酸パラジウムなどが挙げられる。水素化に好適な溶媒としては、ＤＭＦ、エタノール、メタノール、酢酸エチルなどが挙げられる。生成物である化合物５は、当業者に公知の方法によって精製することができる。
【０２７７】
エステル調製戦略  ＃３（アシル化）
【化７０】
2021528384.tif 000071
スキーム３の工程１では、保護を必要とする不安定な水素を有する官能基Ｙを含むアシル化合物である化合物１を、適切な溶媒中、任意で触媒の存在下で、例えばＢＯＣ無水物、ベンジオキシカルボニルクロリド、ＦＭＯＣクロリド、臭化ベンジルなどの保護試薬で処理して、化合物２スキーム３を得る。化合物２は、当業者に公知の方法によって精製することができる。
【０２７８】
スキーム３の工程２では、化合物２を、例えば塩化チオニル、酸塩化リン、ＥＤＣ、またはＥＥＤＱなどの活性化試薬で処理して、活性化アシル化合物３を生成する。
【０２７９】
スキーム３の工程３では、ポリフェノール化合物４は、適切な溶媒中、任意で触媒の存在下で、活性化アシル化合物３で処理される。化合物５を生成するための好適な触媒としては、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミンなどが挙げられる。触媒は、化合物３に対して、０．０１〜１．１当量の範囲の量で使用することができる。好適な溶媒としては、塩化メチレン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、それらの組み合わせなどが挙げられる。反応温度は、−１０℃から、使用される溶媒の沸点までの範囲であり、反応完了時間は、１〜９６時間の範囲である。活性化アシル化合物３は、化合物４に対して、０．５〜１５当量の範囲の量で使用することができる。
【０２８０】
スキーム３の工程４では、化合物５を、上のスキーム２に示される保護基であるＰＧを切断するよう設定された条件に置く。生成物である化合物６は、当業者に公知の方法によって精製することができる。
【０２８１】
エステル調製戦略  ＃４（アシル化）
【化７１】
2021528384.tif 000072
スキーム４の工程１では、ポリオール化合物である化合物１は、アシル化薬剤である化合物２と、適切な溶媒中、任意で触媒の存在下で処理される。化合物１の式中、Ｒは、非芳香族環または非環状部分を表し、ｎは１〜１５の整数を表す。好適な触媒としては、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミンなどが挙げられる。触媒は、化合物２に対して、０．０１〜１．１当量の範囲の量で使用することができる。好適な溶媒としては、塩化メチレン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、それらの組み合わせなどが挙げられる。反応温度は、−１０℃から、使用される溶媒の沸点までの範囲であり、反応完了時間は、１〜９６時間の範囲である。好適なアシル化薬剤としては、対称非対称に関わらず、塩化アシル、フッ化アシル、臭化アシル、カルボン酸無水物が挙げられる。好適なアシル化薬剤は、ＥＤＣまたはＥＥＤＱなどの活性化試薬とカルボン酸を前もって反応させることによりその場で生成されてもよい。アシル化薬剤は、化合物１に対して、０．５〜１５当量の範囲の量で使用することができる。生成物である化合物３は、当業者に公知の方法によって精製することができる。
【０２８２】
エステル調製戦略  ＃５（Ｂａｅｙｅｒ−Ｖｉｌｌｉｇｅｒ酸化）
【化７２】
2021528384.tif 000073
スキーム５の工程１では、ケトン化合物である化合物１は、式中、ＲおよびＲ１は非芳香族の環状部分または非環状部分を表し、任意で触媒の存在下で、適切な溶媒中、例えばメタ−クロロ過安息香酸、過ギ酸、過酢酸、過酸化水素、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸化物またはペルオキシ酸剤を用いて処理される。好適な溶媒としては、塩化メチレン、ジエチルエーテル、それらの組み合わせなどが挙げられる。好適な触媒としては、ＢＦ３、カルボン酸などが挙げられる。反応温度は、−１０℃から、使用される溶媒の沸点までの範囲であり、反応完了時間は、１〜９６時間の範囲である。生成物である化合物２は、当業者に公知の方法によって精製することができる。
【０２８３】
スキーム５の化合物１のＲ基およびＲ１基は任意で、反応を受けることができる追加のケトン官能基を含んでもよい。さらに、化合物１のＲ基およびＲ１基は、環を形成してもよい。
【０２８４】
エステル調製戦略  ＃６（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応）
【化７３】
2021528384.tif 000074
スキーム６の工程１では、アルコール化合物である化合物１と、カルボン酸である化合物２の混合物を、適切な溶媒中、トリフェニルホスフィンと、例えばジエチルアゾジカルボン酸（ＤＥＡＤ）などのジアゾ化合物で処理する。化合物１の式中、Ｒは非芳香族の環状部分または非環状部分を表し、化合物２の式中、Ｒ１は、１つ以上の保護されたヒドロキシル基またはオキソで任意に置換されているアルカノイル基を表す。好適な溶媒としては、塩化メチレン、ＴＨＦ、アセトニトリル、トルエン、ジエチルエーテル、それらの組み合わせなどが挙げられる。反応温度は、−１０℃から、使用される溶媒の沸点までの範囲であり、反応完了時間は、１〜９６時間の範囲である。生成物である化合物３は当業者に公知の方法によって精製することができる。
【０２８５】
化合物３が、１つ以上の保護されたアルコール基により任意に置換されている場合、脱保護は、上のスキーム２に示される方法により達成される。
【０２８６】
エステル調製戦略  ＃７（求核性アルキル化）
【化７４】
2021528384.tif 000075
スキーム７の工程１では、クロロギ酸化合物である化合物１は、適切な溶媒中、有機金属化合物である化合物２を用いて処理される。化合物１の式中、Ｒは芳香族部分または非芳香族環状部分または非芳香族非環状部分を表す。化合物２の式中、Ｒ１は１つ以上の保護されたヒドロキシル基で任意で置換されたアルキル基を表し、Ｘは、例えばＣｕ、Ｚｎ、Ｍｇなどの金属を表し、それらは例えば塩化物などの１つ以上の対イオンにより任意で配位される。好適な溶媒としては、塩化メチレン、ＴＨＦ、アセトニトリル、トルエン、ジエチルエーテル、それらの組み合わせなどが挙げられる。反応温度は、−１０℃から、使用される溶媒の沸点までの範囲であり、反応完了時間は、１〜９６時間の範囲である。生成物である化合物３は、当業者に公知の方法によって精製することができる。
【０２８７】
化合物１は、当業者に周知の標準的な方法によって、対応するアルコール化合物またはポリオール化合物から調製することができる。
【０２８８】
化合物２が、１つ以上の保護されたアルコール基により任意に置換されている場合、脱保護は、上のスキーム２に示される方法により達成される。
【０２８９】
当業者に公知であり、以下の実施例に示される方法により初期生成物をさらに改変して、本発明の追加的な化合物を調製してもよい。
【０２９０】
エステル調製戦略  ＃８（アシル化）
【化７５】
2021528384.tif 000076
スキーム８の工程１では、アシル化されるヒドロキシル基を含むアシル化合物である化合物１を、適切な溶媒中、任意で触媒の存在下で、例えば臭化ベンジルなどの保護試薬で処理して、化合物２スキーム８を得る。化合物２は、当業者に公知の方法によって精製することができる。
【０２９１】
スキーム８の工程２では、化合物２は、適切な溶媒中、任意で触媒の存在下で、アシル化薬剤で処理される。好適な触媒としては、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミンなどが挙げられる。触媒は、化合物２に対して、０．０１〜１．１当量の範囲の量で使用することができる。好適な溶媒としては、塩化メチレン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、それらの組み合わせなどが挙げられる。反応温度は、−１０℃から、使用される溶媒の沸点までの範囲であり、反応完了時間は、１〜９６時間の範囲である。好適なアシル化薬剤としては、対称非対称に関わらず、塩化アシル、フッ化アシル、臭化アシル、カルボン酸無水物が挙げられる。好適なアシル化薬剤は、ＥＤＣまたはＥＥＤＱなどの活性化試薬とカルボン酸を反応させることによりその場で生成されてもよい。アシル化薬剤は、化合物１に対して、０．５〜１５当量の範囲の量で使用することができる。
【０２９２】
スキーム８の工程３では、化合物３を、保護基であるＰＧを切断する条件に置く。ベンジル保護基の場合、化合物３の保護基は水素化により除去され、化合物４が得られる。水素化に好適な触媒としては、１０％パラジウム炭素および酢酸パラジウムなどが挙げられる。水素化に好適な溶媒としては、ＤＭＦ、エタノール、メタノール、酢酸エチルなどが挙げられる。生成物である化合物４は、当業者に公知の方法によって精製することができる。
【０２９３】
スキーム８の工程４では、化合物４を、例えば塩化チオニル、酸塩化リン、ＥＤＣ、またはＥＥＤＱなどの活性化試薬で処理して、活性化アシル化合物５を生成する。
【０２９４】
スキーム８の工程５では、ポリ−ヒドロキシル化合物である化合物６は、活性化アシル化合物５と、適切な溶媒中、任意で触媒の存在下で処理される。化合物６の式中、Ｒは、芳香族もしくは脂肪族の環状または非環状のコアを表す。化合物５を生成するための好適な触媒としては、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミンなどが挙げられる。触媒は、化合物３に対して、０．０１〜１．１当量の範囲の量で使用することができる。好適な溶媒としては、塩化メチレン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、それらの組み合わせなどが挙げられる。反応温度は、−１０℃から、使用される溶媒の沸点までの範囲であり、反応完了時間は、１〜９６時間の範囲である。活性化アシル化合物５は、化合物６に対して、０．５〜１５当量の範囲の量で使用することができる。
【０２９５】
生成物である化合物７は、当分野に公知の方法によって精製することができる。
【０２９６】
以下の実施例は、本発明の解説を意図している。それらは、いかなる点でも本発明を限定することを意図していない。
【実施例】
【０２９７】
実施例１．例示的なアシル化活性薬剤の調製
【化７６】
2021528384.tif 000077
化合物１：［４−［（Ｅ）−２−［３，５−ジ（ブタノイルオキシ）フェニル］ビニル］フェニル］ブタノエート
アセトニトリル（５０ｍＬ）中５−［（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）ビニル］ベンゼン−１，３−ジオール（３ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．５４ｇ、３２．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ブタノイル（５．６０ｇ、５２．５８ｍｍｏｌ、５．４９ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１〜１０：１）により精製した。化合物１を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋ＮＨ４＋）：４５６．２
【化７７】
2021528384.tif 000078
化合物２：［４−［（Ｅ）−２−［３，５−ビス（４−フェニルブタノイルオキシ）フェニル］ビニル］フェニル］４−フェニルブタノエート
【０２９８】
工程１
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中４−フェニルブタン酸（５ｇ、３０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（１０．８７ｇ、９１．３５ｍｍｏｌ、６．６３ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を２０℃で１０時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得て、これをトルエン（１５ｍＬ）に溶解した。溶液を減圧下で濃縮して、４−フェニルブタノイルクロリド（４．３２ｇ、粗製）を黄色の油として得て、これを次の工程で直接使用した。
【０２９９】
工程２
アセトニトリル（３０ｍＬ）中５−［（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）ビニル］ベンゼン−１，３−ジオール（０．２７８ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４２０．８９ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−フェニルブタノイルクロリド（１．００ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１０時間撹拌し、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を別のバッチと混合し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１〜８：１）により精製して、化合物２（３６７ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋ＮＨ４＋）：６８４．３
【化７８】
2021528384.tif 000079
化合物３：［（２Ｒ，３Ｒ）−５，７−ジ（ブタノイルオキシ）−２−［３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）フェニル］クロマン−３−イル］３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）ベンゾエート
【０３００】
塩化ブチリル（６．０３ｍＬ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中没食子酸エピガロカテキン（２．０ｇ）およびピリジン（６．２８ｍＬ）の撹拌溶液に２時間にわたって−５℃〜５℃で加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、２Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）、およびブラインで順次洗浄した。有機層を真空中で蒸発させ、得られた粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、化合物３（８００ｍｇ、１８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６（ｓ、２Ｈ）、７．２２（ｓ、２Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、６．６（ｓ、１Ｈ）、５．６２（ｔ、１Ｈ）、５．１８（ｓ、１Ｈ）、２．９８〜３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．４〜２．６（ｍ、１６Ｈ）、１．６〜１．８（ｍ、１６Ｈ）、０．９２〜１．０２（ｍ、２４Ｈ）。
【化７９】
2021528384.tif 000080
化合物４：［（２Ｒ，３Ｒ）−５，７−ジアセトキシ−２−（３，４，５−トリアセトキシフェニル）クロマン−３−イル］３，４，５−トリアセトキシベンゾエート
【０３０１】
無水酢酸（６．１ｍＬ）を、ピリジン（２０ｍＬ）中、没食子酸エピガロカテキン（２．０ｇ）に０℃で滴下して加えて、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、固体を濾過し、１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）およびヘプタン（２０ｍＬ）水溶液で洗浄した。次いで固体をジクロロメタンに溶解させ、移動相としてジクロロメタンを用いたシリカゲルフィルターカラムに通して、揮発性物質を蒸発させて化合物４（１．０ｇ、２８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６（ｓ、２Ｈ）、７．２（ｓ、２Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、６．６（ｓ、１Ｈ）、５．６（ｔ、１Ｈ）、５．１９（ｓ、１Ｈ）、２．９８〜３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．１８〜２．２８（ｍ、２４Ｈ）。
【化８０】
2021528384.tif 000081
化合物５：［（２Ｒ，３Ｒ）−５，７−ビス（４−フェニルブタノイルオキシ）−２−［３，４，５−トリス（４−フェニルブタノイルオキシ）フェニル］クロマン−３−イル］３，４，５−トリス（４−フェニルブタノイルオキシ）ベンゾエート
【０３０２】
工程１：
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中４−フェニルブタン酸（３ｇ、１８．２７ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２（１０．８７ｇ、９１．３５ｍｍｏｌ、６．６３ｍＬ）の溶液に、ＤＭＦを一滴加え、次いで混合物を２０℃で５時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、トルエン（２０ｍＬ）を混合物に加える。混合物を真空中で濃縮して、４−フェニルブタノイルクロリド（３．５ｇ、粗製）を得る。
【０３０３】
工程２：
アセトニトリル（１００ｍＬ）中［（２Ｒ，３Ｒ）−５，７−ジヒドロキシ−２−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）クロマン−３−イル］３，４，５−トリヒドロキシベンゾエート（１ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．５２ｇ、３２．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトニトリル（１０ｍＬ）中４−フェニルブタノイルクロリド（７．９７ｇ、４３．６３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、次いで混合物を２０℃で１０時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１〜１：１）により精製して、化合物５（２．２ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、収率５８．７％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ３Ｏ＋）：１６４５．１
【化８１】
2021528384.tif 000082
化合物６：［（２Ｒ，３Ｒ）−５，７−ビス（３−ヒドロキシブタノイルオキシ）−２−［３，４，５−トリス（３−ヒドロキシブタノイルオキシ）フェニル］クロマン−３−イル］３，４，５−トリス（３−ヒドロキシブタノイルオキシ）ベンゾエート
【化８２】
2021528384.tif 000083
化合物７：［４−［（Ｅ）−２−［３，５−ビス［［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノイル］オキシ］フェニル］ビニル］フェニル］（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノエート
【化８３】
2021528384.tif 000084
化合物８：［（２Ｒ，３Ｒ）−５，７−ビス（３−オキソブタノイルオキシ）−２−［３，４，５−トリス（３−オキソブタノイルオキシ）フェニル］クロマン−３−イル］３，４，５−トリス（３−オキソブタノイルオキシ）ベンゾエート
【化８４】
2021528384.tif 000085
化合物９：［４−［（Ｅ）−２−［３，５−ジ（プロパノイルオキシ）フェニル］ビニル］フェニル］プロパン酸塩
【化８５】
2021528384.tif 000086
化合物１０：［４−［（Ｅ）−２−［３，５−ビス（３−オキソブタノイルオキシ）フェニル］ビニル］フェニル］３−オキソブタノエート
【化８６】
2021528384.tif 000087
化合物１１：［４−［（Ｅ）−２−［３，５−ジ（オクタノイルオキシ）フェニル］ビニル］フェニル］オクタノエート
【０３０４】
ＡＣＮ（３０ｍＬ）中５−［（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）ビニル］ベンゼン−１，３−ジオール（１ｇ）およびＫ２ＣＯ３（１．８ｇ）の混合物に、塩化オクタノイル（２．１４ｇ）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で１０時間撹拌した。追加の塩化オクタノイル（１．４２ｇ）を加え、混合物を２５℃で１０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ勾配）により精製して、化合物１１（０．５３ｇ、収率２０％）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）。７．４８１（ｍ、２Ｈ）、７．１０７〜６．９５６（ｍ、６Ｈ）、６．８０９（ｍ、１Ｈ）、２．５６４（ｍ、６Ｈ）、１．７８１（ｍ、６Ｈ）、１．３８３（ｍ、２４Ｈ）、０．８９４（ｍ、９Ｈ）。
【化８７】
2021528384.tif 000088
化合物１２：［４−［（Ｅ）−２−［３，５−ジ（デカノイルオキシ）フェニル］ビニル］フェニル］デカノエート
【０３０５】
ＡＣＮ（５０ｍＬ）中５−［（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）ビニル］ベンゼン−１，３−ジオール（１ｇ）およびＫ２ＣＯ３（３．０ｇ）の溶液に、塩化デカノイル（５．８５ｇ）を滴下して加えた。次いで、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１０：１）、次いで分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、５：１）より精製し、化合物１２（０．０６２ｇ、２％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：６９１．３（Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）。δ７．４７９（ｍ、２Ｈ）、７．１１０〜６．９５４（ｍ、６Ｈ）、６．８０２（ｍ、１Ｈ）、２．５６２（ｍ、６Ｈ）、１．７５９（ｍ、６Ｈ）、１．４２２〜１．３２２（ｍ、３６Ｈ）、０．８９４（ｍ、９Ｈ）。
【化８８】
2021528384.tif 000089
化合物１３：［４−［（Ｅ）−２−［３，５−ビス［［（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシブタノイル］オキシ］フェニル］ビニル］フェニル］（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシ−ブタノエート
【０３０６】
工程１：ベンジル（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノエート
ＤＭＦ（５００ｍＬ）中（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノエートナトリウム（５０ｇ）の溶液に、ブロモメチルベンゼン（６７．８ｇ）を２５℃で滴下して加えた。次いでこの混合物を６０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物に水（８００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（５５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜４０／１）により精製し、ベンジル（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノエート（５７ｇ、６６．６％）を無色の油として得て、これを次の工程で直接使用した。
【０３０７】
工程２：ベンジル（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシブタノエート
ＤＣＭ（５７０ｍＬ）中ピリジン（５５．７ｇ）の溶液に、ベンジル（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノエート（５７ｇ）およびＤＭＡＰ（１．１５ｇ）を２５℃で加えた。塩化ブタノイル（４３．８ｇ）を、Ｎ２下で混合物に滴下して加え、次いで２５℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈して、有機層をＨ２Ｏ（５５０ｍＬ）、ブライン（２７０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮した。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１００：１〜７０：１）により精製し、ベンジル（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシブタノエート（５４ｇ、６２．６％）を無色の油として得た。
ＬＣＭＳ：２６５．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３０８】
工程３：（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシブタン酸
ＥｔＯＡｃ（１３００ｍＬ）中Ｐｄ／Ｃ  １０％（９ｇ）の懸濁液に、ベンジル（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシブタノエート（５４ｇ）を２５℃で加えた。反応混合物を、Ｈ２（１５Ｐｓｉ）下で、２５℃で４時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシブタン酸（３０ｇ）を無色の油として得た。
【０３０９】
工程４：［４−［（Ｅ）−２−［３，５−ビス［［（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシブタノイル］オキシ］フェニル］ビニル］フェニル］（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシ−ブタノエート
ＤＣＭ（７．５ｍＬ）中５−［（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）ビニル］ベンゼン−１，３−ジオール（０．２５ｇ）および（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシブタン酸（０．７６ｇ）の溶液に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＤＣＣ（０．２９ｇ）を加えた。ＤＭＡＰ（０．０４０ｇ）を２５℃で混合物に加え、混合物を１２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、石油エーテル（１０ｍＬ）を加え、混合物を１５分間撹拌し、次いで濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶解し、０．５Ｎ  ＨＣｌ（１８ｍＬ）およびブライン（８ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８；水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ勾配）により精製して、化合物１３（０．０６０ｇ、収率７％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ：６９７．４（Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）。δ７．４９４（ｍ、２Ｈ）、７．１２〜７．０４２（ｍ、６Ｈ）、６．８２４（ｍ、１Ｈ）、５．４２８（ｍ、３Ｈ）、２．９０９〜２．７８５（ｍ、６Ｈ）、２．３０３（ｍ、６Ｈ）、１．６９６〜１．６５８（ｍ、６Ｈ）、１．５２７（ｄ、９Ｈ）、０．９５６（ｔ、９Ｈ）。
【化８９】
2021528384.tif 000090
化合物１４：［２−アセトキシ−４−（３，５，７−トリアセトキシ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェニル］酢酸塩
【０３１０】
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−クロメン−４−オン（１ｇ）および無水酢酸（２．３６ｇ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（３．２ｇ）を２５℃で加え、次いで混合物を５５℃で１２時間撹拌した。無水酢酸をさらに加え（３当量）、そして混合物をさらに３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８；水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ勾配）により精製して、化合物１４（０．８３７ｇ、４９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：５１３．２（Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）。δ７．７４２〜７．７０３（ｍ、２Ｈ）、７．３７３〜７．３４６（ｍ、２Ｈ）、６．８８８（ｓ、１Ｈ）、２．４４３（ｓ、３Ｈ）、２．３５６（ｓ、６Ｈ）、２．３５０（ｓ、６Ｈ）。
【化９０】
2021528384.tif 000091
化合物１５：［２−ブタノイルオキシ−４−［３，５，７−トリ（ブタノイルオキシ）−４−オキソ−クロメン−２−イル］フェニル］ブタノエート
【０３１１】
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−クロメン−４−オン（１ｇ）および塩化ブタノイル（３．５３ｇ）の混合物に、ＴＥＡ（３．３５ｇ）を２５℃で加え、次いで混合物を５５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ勾配）により精製して、化合物１５（１．１３ｇ、収率５２％）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ：６５３．３（Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）。δ７．６６６〜７．６０８（ｍ、２Ｈ）、７．２９２〜７．２１０（ｍ、２Ｈ）、６．８８０（ｓ、１Ｈ）、２．５４２（ｔ、２Ｈ）、２．５３５〜２．４８４（ｍ、８Ｈ）、１．７５３（ｍ、１０Ｈ）、１．０２０〜０．９９７（ｍ、１２Ｈ）、０．９４９（ｔ、３Ｈ）。
【化９１】
2021528384.tif 000092
化合物１６：［２−オクタノイルオキシ−４−［３，５，７−トリ（オクタノイルオキシ）−４−オキソ−クロメン−２−イル］フェニル］オクタノエート
【０３１２】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−クロメン−４−オン（０．３２ｇ）および塩化オクタノイル（１．７２ｇ）の混合物に、ＴＥＡ（１．０７ｇ）を２５℃で加えた。次いで混合物を５５℃で１２時間撹拌した。溶媒の一部を真空中で除去し、沈殿物を濾過により収集して、化合物１６（０．２０ｇ、２０％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）。δ７．７０９〜７．６５５（ｍ、２Ｈ）、７．３２９〜７．３０１（ｍ、２Ｈ）、６．８３７（ｓ、１Ｈ）、２．７２３（ｔ、２Ｈ）、２．６１２〜２．５３９（ｍ、８Ｈ）、１．７５１（ｍ、１０Ｈ）、１．４１２〜１．３０９（ｍ、４０Ｈ）、０．８９６（ｍ、１５Ｈ）。
【化９２】
2021528384.tif 000093
化合物１７：［２−デカノイルオキシ−４−［３，５，７−トリス（デカノイルオキシ）−４−オキソ−クロメン−２−イル］フェニル］デカノエート
【０３１３】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−クロメン−４−オン（１ｇ）および塩化デカノイル（６．３１ｇ）の混合物に、ＴＥＡ（３．３５ｇ）を２５℃で加え、次いで混合物を５５℃で１２時間撹拌した。溶媒の一部を真空中で除去し、沈殿物を濾過により収集して、化合物１７（２．４７ｇ、６９％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）。δ７．７７２〜７．６６９（ｍ、２Ｈ）、７．３４３〜７．３２１（ｍ、２Ｈ）、６．６８５（ｓ、１Ｈ）、２．７３６（ｔ、２Ｈ）、２．６１０〜２．５５１（ｍ、８Ｈ）、１．７６２（ｍ、１０Ｈ）、１．５５７〜１．２９５（ｍ、５０Ｈ）、０．８９９（ｍ、１５Ｈ）。
【化９３】
2021528384.tif 000094
化合物１８：［４−［（Ｅ）−２−（３，５−ジアセトキシフェニル）ビニル］フェニル］酢酸塩
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）。δ７．６３５（ｄ、２Ｈ）、７．３２２〜６．９１５（ｍ、６Ｈ）、６．９１０（ｓ、１Ｈ）、３．３２７（ｓ、３Ｈ）、２．２９１（ｓ、３Ｈ）、２．２７５（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ３５５．０（ＭＨ＋）
【化９４】
2021528384.tif 000095
化合物１９：［４−［（Ｅ）−２−［３，５−ビス［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタ（ブタノイルオキシ）ヘキサノイル］オキシ］フェニル］ビニル］フェニル］（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタ（ブタノイルオキシ）ヘキサノエート
【０３１４】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中５−［（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）ビニル］ベンゼン−１，３−ジオール（０．０５０ｇ）、ＤＣＣ（０．１８０ｇ）、およびＤＭＡＰ（０．００８ｇ）の溶液に、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタ（ブタノイルオキシ）ヘキサン酸（０．４７９ｇ）を加え、混合物を４０℃で１２時間撹拌した。混合反応物を濾過して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル勾配）により精製して、化合物１９（０．０８０ｇ、収率１６％）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）。δ７．５２９〜７．４８１（ｍ、２Ｈ）、７．１７７〜７．０８９（ｍ、５Ｈ）、６．６６９（ｍ、１Ｈ）、６．８２５（ｍ、１Ｈ）、５．７８１（ｍ、２Ｈ）、５．４９５〜５．４８３（ｍ、２Ｈ）、５．３４１〜５．３０５（ｍ、２Ｈ）、５．２８９〜５．１８４（ｍ、２Ｈ）、５．０５３（ｄ、１Ｈ）、４．７２８（ｄｄ、１Ｈ）、４．３７５（ｍ、２Ｈ）、４．１５６〜３．９８９（ｍ、４Ｈ）、２．４７４〜２．２２１（ｍ、３０Ｈ）、１．５９７〜１．５６６（ｍ、３０Ｈ）、０．９２３〜０．８４７（ｍ、４５Ｈ）
【化９５】
2021528384.tif 000096
化合物２０：［４−（３，５，７−トリアセトキシ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェニル］酢酸塩
【０３１５】
ピリジン（１５ｍＬ）中３，５，７−トリヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン（２ｇ）の混合物に、酢酸アセチル（３０ｇ）を加え、次いで混合物をＮ２雰囲気下で１２時間、１５℃で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をしっかりと撹拌しながら、クラッシュアイス中に注いだ。固体沈殿物を濾過により収集して、冷水、次いでメタノールで洗浄した。化合物２０（２．１ｇ、収率６５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：４５５．０（Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８５８（ｄ、２Ｈ）、７．３３９（ｄ、１Ｈ）、７．２７８  ７．２５７（ｍ、２Ｈ）、６．８８３（ｄ、１Ｈ）、２．４４７（ｓ、３Ｈ）、２．３５７（ｓ、６Ｈ）、２．３３３（ｓ、３Ｈ）
【化９６】
2021528384.tif 000097
化合物２１：（Ｓ）−２−（４−アセトキシフェニル）−４−オキソクロマン−５，７−ジイル酢酸塩
【０３１６】
５，７−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）クロマン−４−オン（０．５００ｇ）をピリジン（１０ｍＬ）で溶解させ、次いで酢酸アセチル（０．８４４ｇ）を混合反応物に加えた。反応混合物を１５℃で１２時間撹拌した。混合反応物を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル勾配）により精製して、化合物２１（０．３００ｇ、収率３９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：４１６．１（Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４６８（ｄ、２Ｈ）、７．１６６（ｄ、２Ｈ）、６．７９３（ｄ、１Ｈ）、６．５５１（ｄ、１Ｈ）、５．４９７（ｄｄ、１Ｈ）、３．０３９（ｄｄ、１Ｈ）、２．７８３（ｄｄ、１Ｈ）、２．３９３（ｓ、３Ｈ）、２．３２６（ｓ、３Ｈ）、２．３０８（ｓ、３Ｈ）。
【化９７】
2021528384.tif 000098
化合物２２：（Ｓ）−２−（４−（ブチリルオキシ）フェニル）−４−オキソクロマン−５，７−ジイルジブチレート
【０３１７】
ピリジン（１０ｍＬ）中５，７−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）クロマン−４−オン（０．５００ｇ）の溶液に、ブタノイルブタノエート（１．０２ｇ）を加えた。反応混合物を１５℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル勾配）により精製して、化合物２２（０．３２５ｇ、収率３４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：５００．２（Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４６３（ｄ、２Ｈ）、７．１５８（ｄ、２Ｈ）、６．７８６（ｄ、１Ｈ）、６．５３６（ｄ、１Ｈ）、５．４８３（ｍ、１Ｈ）、３．０３１（ｍ、１Ｈ）、２．６６２（ｍ、１Ｈ）、２．５８６〜２．５２４（ｍ、６Ｈ）、１．８３７〜１．７８５（ｍ、６Ｈ）、１．０８９〜１．０２１（ｍ、９Ｈ）
【化９８】
2021528384.tif 000099
化合物２３：［３，５−ジアセトキシ−４−オキソ−２−（３，４，５−トリアセトキシフェニル）クロメン−７−イル］酢酸塩
【０３１８】
ピリジン（１０ｍＬ）中３，５，７−トリヒドロキシ−２−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン（１ｇ）の溶液に、酢酸アセチル（１５．２６ｇ）を加え、次いで混合物を１５℃で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、混合物を撹拌しながら氷水中に注いだ。固体を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させ、化合物２３（１．１ｇ、収率６１％）を灰色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ５７１．１（Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２６０（ｓ、２Ｈ）、７．３４９（ｄ、１Ｈ）、６．８８６（ｄ、１Ｈ）、２．４４１（ｓ、３Ｈ）、２．３７２（ｓ、３Ｈ）、２．３５３（ｓ、３Ｈ）、２．３４１（ｓ、３Ｈ）、２．３３３（ｓ、６Ｈ）
【化９９】
2021528384.tif 000100
化合物２４：［（３Ｒ）−３−［４−［（Ｅ）−２−［３，５−ビス［［（１Ｒ）−３−アセトキシ−１−メチル−プロポキシ］カルボニルオキシ］フェニル］ビニル］フェノキシ］カルボニルオキシブチル］酢酸塩
【０３１９】
工程１：ピリジン（２０ｍＬ）中（３Ｒ）−ブタン−１，３−ジオール（２．４ｇ）の溶液に、Ａｃ２Ｏ（２．１７ｇ）を加え、混合物を１５℃で１２時間撹拌した。混合反応物を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル勾配）により精製して、［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブチル］酢酸塩（１．４ｇ、収率３５．８％）を無色の油として得た。
【０３２０】
工程２：ＴＨＦ（５ｍＬ）中トリホスゲン（０．２６９ｇ）の溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブチル］酢酸塩（０．３００ｇ）およびＴＥＡ（０．２３０ｇ）の溶液を０℃で加え、混合物を１５℃で１時間撹拌した。［（３Ｒ）−３−クロロカルボニルオキシブチル］酢酸塩（１５ｍＬ）の約０．２３Ｍの溶液を得た。混合反応物を次の工程で直接使用した。
【０３２１】
工程３：ＴＨＦ（３ｍＬ）中５−［（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）ビニル］ベンゼン−１，３−ジオール（０．０９０ｇ）およびＴＥＡ（０．２１８ｇ）の溶液に、ＴＨＦ中［（３Ｒ）−３−クロロカルボニルオキシブチル］酢酸塩（０．２３Ｍ、１０ｍＬ）の溶液を加えた。反応混合物を１５℃で５時間撹拌した。混合反応物を濾過し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル、４：１）により精製して、化合物２４（０．０８５ｇ、収率２８．８％）の無色の油として得た。ＬＣＭＳ：７２５．１（Ｍ＋Ｎａ＋）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５２０（ｄ、２Ｈ）、７．２４４〜７．１９２（ｍ、４Ｈ）、７．１１４（ｄ、１Ｈ）、７．０３６〜６．９７９（ｍ、２Ｈ）、５．０１９（ｍ、３Ｈ）、４．２２６（ｍ、６Ｈ）、２．０９９〜１．９９５（ｍ、６Ｈ）、２．０５５（ｓ、６Ｈ）、１．４４２〜１．４２２（ｍ、９Ｈ）。
【化１００】
2021528384.tif 000101
化合物２５：［（１Ｒ）−３−［４−［（Ｅ）−２−［３，５−ビス［［（３Ｒ）−３−アセトキシブトキシ］カルボニルオキシ］フェニル］ビニル］フェノキシ］カルボニルオキシ−１−メチル−プロピル］酢酸塩
【０３２２】
工程１：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中ＮａＨ（２．３５ｇ、６０％）の溶液に、（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシブタン−１−オール（１０ｇ）を０℃で加えた。混合物を１５℃で１．５時間撹拌した。臭化ベンジル（１０．０４ｇ）を加え、混合物を１５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル）により精製して、［（１Ｒ）−３−ベンジルオキシ−１−メチル−プロポキシ］−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（１１ｇ、収率５５％）を無色の油として得た。
【０３２３】
工程２：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中［（１Ｒ）−３−ベンジルオキシ−１−メチル−プロポキシ］−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（１０ｇ）の溶液に、ピリジンヒドロフルオリド（８．４１ｇ）を１５℃で加えた。混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を別のバッチと混合して、減圧下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で４回抽出した。混合した有機相を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル勾配）により精製して、（２Ｒ）−４−ベンジルオキシブタン−２−オール（５．５４ｇ）を無色の油として得た。
【０３２４】
工程３：ピリジン（５０ｍＬ）中（２Ｒ）−４−ベンジルオキシブタン−２−オール（５．５４ｇ）の溶液に、Ａｃ２Ｏ（４．７１ｇ）を１５℃で加えた。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル勾配）により精製して、［（１Ｒ）−３−ベンジルオキシ−１−メチル−プロピル］酢酸塩（４．７ｇ、収率５７％）を無色の油として得た。
【０３２５】
工程４：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中［（１Ｒ）−３−ベンジルオキシ−１−メチル−プロピル］酢酸塩（２ｇ）の溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．０２７ｇ）を加えた。混合物をＨ２（３０ｐｓｉ）下で、３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル勾配）により精製して、［（１Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］酢酸塩（１．０７ｇ、収率６５％）を無色の油として得た。
【０３２６】
工程５：ＴＨＦ（５ｍＬ）中［（１Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］酢酸塩（０．３００ｇ）の溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中トリホスゲン（０．３３７ｇ）およびＴＥＡ（０．２３０ｇ）の溶液を０℃で加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌した。混合反応物を濾過し、次の工程で直接使用した。
【０３２７】
工程６：ＴＨＦ（３ｍＬ）中５−［（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）ビニル］ベンゼン−１，３−ジオール（０．０８０ｇ）およびＴＥＡ（０．１９４ｇ）の溶液に、ＴＨＦ中［（１Ｒ）−３−クロロカルボニルオキシ−１−メチル−プロピル］酢酸塩（０．２Ｍ、１０ｍＬ）の溶液を加えた。反応混合物を１５℃で５時間撹拌した。混合反応物を濾過し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル、４／１）により精製して、化合物２５（０．０５６ｇ、収率２１％）の無色の油として得た。ＬＣＭＳ：７０３．１（Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５１３（ｄ、２Ｈ）、７．２３２〜７．１８１（ｍ、４Ｈ）、７．１５４（ｄ、１Ｈ）、７．１２９〜７．００２（ｍ、２Ｈ）、５．１０６（ｍ、３Ｈ）、４．３４０（ｍ、６Ｈ）、２．０７２（ｓ、９Ｈ）、２．０７８〜１．９９５（ｍ、６Ｈ）、１．３２３〜１．２８２（ｍ、９Ｈ）
【化１０１】
2021528384.tif 000102
化合物２６：［４−［４−オキソ−５，７−ジ（プロパノイルオキシ）クロメン−２−イル］−２−プロパノイルオキシ−フェニル］プロパン酸塩
【０３２８】
無水プロピオン酸（１．３３ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を、無水ピリジン（２．５ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）中ルテオリン（０．３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ２雰囲気下で、０℃で滴下して加えた。得られた撹拌溶液を室温に戻し、反応を完了までＬＣＭＳにより監視した。溶液を３０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）、１Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）、および飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発法により濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０〜１００％酢酸エチル）により精製し、画分を回転蒸発法により濃縮して、化合物２６（０．０７３ｇ、収率１５％）を灰色がかった白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１２．７５（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｍ、２Ｈ）、７．５（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、１Ｈ）、２．５９〜２．６６（ｍ、６Ｈ）、１．１１〜１．１７（ｍ、９Ｈ）
【化１０２】
2021528384.tif 000103
化合物２７：［４−オキソ−３，５−ジ（プロパノイルオキシ）−２−［３，４，５−トリ（プロパノイルオキシ）フェニル］クロメン−７−イル］プロパン酸塩
【０３２９】
無水プロピオン酸（２ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を、無水ピリジン（２．７８ｍＬ、４７．１ｍｍｏｌ）中ミリセチン（０．５ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ２雰囲気下で、０℃で滴下して加えた。得られた撹拌溶液を室温に戻し、反応を完了までＬＣＭＳにより監視した。溶液を３０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）、１Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）、および飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発法により濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０〜１００％酢酸エチル）により精製し、画分を回転蒸発法により濃縮して、化合物２７（０．３１ｇ、収率３０％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ７．７７（ｓ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、１Ｈ）、２．６０〜２．７０（ｍ、１２Ｈ）、１．０７〜１．１７（ｍ、１８Ｈ）
【化１０３】
2021528384.tif 000104
化合物２８：［４−［４−オキソ−３，５，７−トリ（プロパノイルオキシ）クロメン−２−イル］−２−プロパノイルオキシ−フェニル］プロパン酸塩
【０３３０】
無水プロピオン酸（２．１ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を、無水ピリジン（３．９８ｍＬ、４９．５ｍｍｏｌ）中ケルセチン（０．５ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ２雰囲気下で、０℃で滴下して加えた。得られた撹拌溶液を室温に戻し、反応を完了までＬＣＭＳにより監視した。溶液を３０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）、１Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）、および飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発法により濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０〜１００％酢酸エチル）により精製し、画分を回転蒸発法により濃縮して、化合物２８（０．１ｇ、収率１０％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、２．６２〜２．８９（ｍ、１０Ｈ）、１．０９〜１．１９（ｍ、２０Ｈ）
【化１０４】
2021528384.tif 000105
化合物２９：［（２Ｒ，３Ｒ）−５，７−ジ（プロパノイルオキシ）−２−［３，４，５−トリ（プロパノイルオキシ）フェニル］クロマン−３−イル］３，４，５−トリ（プロパノイルオキシ）ベンゾエート
【０３３１】
無水プロピオン酸（２．７８ｍＬ、２１．８ｍｍｏｌ）を、無水ピリジン（２．６１ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）中没食子酸エピガロカテキン（０．５ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ２雰囲気下で、０℃で滴下して加えた。得られた撹拌溶液を室温に戻し、反応を完了までＬＣＭＳにより監視した。溶液を３０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）、１Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）、および飽和ＮＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発法により濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０〜１００％酢酸エチル）により精製し、画分を回転蒸発法により濃縮して、化合物２９（０．６９５ｇ、収率７０％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ７．５４（ｓ、２Ｈ）、７．３８（ｓ、２Ｈ）、６．７９（ｍ、１Ｈ）、６．６６（ｍ、１Ｈ）、５．６６（ｍ、１Ｈ）、５．５４（ｓ、１Ｈ）、３．１３〜３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｄ、１Ｈ）、２．５〜２．６５（ｍ、１６Ｈ）、１．０〜１．２（ｍ、２４Ｈ）
【化１０５】
2021528384.tif 000106
化合物３０：［４−［（Ｅ）−２−［３，５−ジ（プロパノイルオキシ）フェニル］ビニル］フェニル］プロパン酸塩
【０３３２】
無水プロピオン酸（０．５６ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を、無水ピリジン（１ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）中レスベラトロール（０．１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ２雰囲気下で、０℃で滴下して加えた。得られた撹拌溶液を室温に戻し、反応を完了までＬＣＭＳにより監視した。溶液を３０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）、１Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）、および飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発法により濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０〜６０％酢酸エチル）により精製し、画分を回転蒸発法により濃縮して、化合物３０（０．０７５ｇ、収率４３％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ７．６５（ｄ、２Ｈ）、７．２〜７．３（ｍ、４Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、６．９２（ｔ、１Ｈ）、２．６（ｍ、６Ｈ）、１．１〜１．３（ｍ、９Ｈ）
【化１０６】
2021528384.tif 000107
化合物３１：５−アミノ−２−ブタノイルオキシ−安息香酸塩酸塩
【０３３３】
工程１：
メタノール（５０ｍＬ）中５−アミノ−２−ヒドロキシ−安息香酸（３ｇ、１９．５９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（４．２８ｇ、１９．５９ｍｍｏｌ、４．５０ｍＬ）をＮ２下で、１５℃で１回で加えた。混合物を１５℃で５時間撹拌した。残留物を水（１００ｍＬ）に注いだ。水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、さらなる精製を行うことなく次の工程で使用した。５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−安息香酸（４ｇ、粗製）を得た。
【０３３４】
工程２：
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−安息香酸（４ｇ、１５．７９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１９．８７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１６４．８８μＬ）の溶液に、温度を０℃未満に維持しながら、塩化ブタノイル（１２６．２２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１２３．７４μＬ）を０℃で滴下して加えた。反応混合物を１５℃に加温し、２時間撹拌した。氷をゆっくりと加えることにより反応物をクエンチし、次いで混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を用いて再結晶することにより精製して、純粋な２−ブタノイルオキシ−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）安息香酸（１．５ｇ、４．６４ｍｍｏｌ、収率２９％）を白色の固体として得た。
【０３３５】
工程３：
ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ、４Ｍ）中２−ブタノイルオキシ−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）安息香酸（１．５ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）の溶液を、１５℃で１時間撹拌した。混合物を濾過して、生成物５−アミノ−２−ブタノイルオキシ−安息香酸ＨＣｌ塩を灰色がかった白色の固体として得た（０．７４ｇ、２．７６ｍｍｏｌ、収率５９．５８％）。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）２２４．１
【化１０７】
2021528384.tif 000108
化合物３２：２−ブタノイルオキシ−５−［（Ｅ）−（４−ブタノイルオキシ−３−カルボキシ−フェニル）アゾ］安息香酸
【０３３６】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中（Ｅ）−４，４’−（ジアゼン−１，２−ジイル）ビス（２−カルボキシフェノレート）（２ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）、塩化ブタノイル（２．４６ｇ、２３．１１ｍｍｏｌ、２．４１ｍＬ）、およびＮａＯＨ（４６２ｍｇ、１１．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で０．５時間撹拌した。固体を濾過し、水（１５０ｍＬ）を濾液に加え、混合物を再び濾過した。得られた固形物のフィルターケーキを真空中で乾燥させた。２−ブタノイルオキシ−５−［（Ｅ）−（４−ブタノイルオキシ−３−カルボキシ−フェニル）アゾ］安息香酸（０．８ｇ）を茶色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：４４３．１
【化１０８】
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化合物３３：５−アミノ−２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−安息香酸
【０３３７】
化合物３４の調製に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【化１０９】
2021528384.tif 000110
化合物３４：５−アミノ−２−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−安息香酸
【０３３８】
工程１
５−アミノサリチル酸（１０．０ｇ）を、ジオキサン（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、およびＮａＯＨ（２．６０ｇ）の混合物に溶解させ、得られた溶液を氷浴槽中で冷却した。重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（無水Ｂｏｃ）（１５．６０ｇ）を加え、混合物を室温まで加温し、１．０時間撹拌した。溶液を６０ｍＬに濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を氷浴槽中で冷却した。混合物を、ＫＨＳＯ４水溶液でｐＨ２〜３まで酸性化した。水層を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−安息香酸（７．０ｇ、４２％）を得た。
【０３３９】
工程２
５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−安息香酸（３ｇ）をＤＭＦに溶解し、得られた溶液を０℃に冷却した。１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１．７ｇ）およびＤＢＵ（２．１ｇ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、固体生成物であるｔｅｒｔ−ブチル５（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−ベンゾエートを濾過により収集した（３．０ｇ、８１．９％）。
【０３４０】
工程３
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−ベンゾエート、［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ジ（ブタノイルオキシ）−６−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−３−イル］ブタノエート（１．２ｇ）、およびトリフェニルホスフェン（１．２ｇ）の混合物に、ジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＴＡＤ）（１．１ｇ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。生成物をアセトニトリル−水を使用した逆相クロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−ベンゾエートを粘着性の固体（０．６ｇ、３０％）として得た。
【０３４１】
工程４
Ｔｅｒｔ−ブチル５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−ベンゾエート（６００ｍｇ）を、ジオキサン（１５ｍＬ）中４Ｍ  ＨＣｌに加え、室温で一晩撹拌した。開始物質が消費された後、有機層を蒸発させ、残留物をヘプタンおよびジクロロメタンを用いてさらに２回、共蒸発させた。得られた固体を高真空下で乾燥させ、表題生成物をこげ茶色の固体（２００ｍｇ、４３．８％）として得た。生成物の画分化により、２つのアノマー異性体が得られた（実施例の化合物３３および３４）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：異性体１：δ７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ）、６（ｄ、１Ｈ）、５．６（ｔ、１Ｈ）、５．０〜５．１（ｍ、１Ｈ）、４．７〜４．７５（ｍ、１Ｈ）、３．６〜３．８（ｍ、１Ｈ）、３．４５〜３．６（１Ｈ）、２．１〜２．３（ｍ、６Ｈ）、１．４〜１．６（ｍ、６Ｈ）、０．７５〜０．８５（ｍ、９Ｈ）。異性体２：δ７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．５（ｄｄ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、５．５（ｄ、１Ｈ）、５．３（ｔ、１Ｈ）、５．１〜５．１５（ｍ、１Ｈ）、４．９〜５．０（ｍ、１Ｈ）、４．０〜４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．７〜３．８（１Ｈ）、２．１〜２．３（ｍ、６Ｈ）、１．４〜１．６（ｍ、６Ｈ）、０．７５〜０．８５（ｍ、９Ｈ）ｐｐｍ
【化１１０】
2021528384.tif 000111
化合物３５：５−［（Ｅ）−［３−カルボキシ−４−（３−オキソブタノイルオキシ）フェニル］アゾ］−２−（３−オキソブタノイルオキシ）安息香酸
【化１１１】
2021528384.tif 000112
化合物３６：５−アミノ−２−（３−オキソブタノイルオキシ）安息香酸
【化１１２】
2021528384.tif 000113
化合物３７：５−［（Ｅ）−［３−カルボキシ−４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノイル］オキシ−フェニル］アゾ］−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノイル］オキシ−安息香酸
【化１１３】
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化合物３８：５−アミノ−２−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリ（３−オキソブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−安息香酸
【化１１４】
2021528384.tif 000115
化合物３９：［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブチル］５−アミノ−２−ヒドロキシ−ベンゾエート
【０３４２】
工程１：（３Ｒ）−３−ベンジルオキシブタン−１−オール
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中ＬｉＡｌＨ４（０．３１３ｇ）の懸濁液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中（３Ｒ）−３−ベンジルオキシブタン酸（２ｇ）の溶液を０℃で滴下して加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）および１５％  ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）に滴下して加え、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル、５０：１〜２０：１から１５：１〜１０：１）により精製して、（３Ｒ）−３−ベンジルオキシブタン−１−オール（０．９０ｇ、４３％）を茶色の油として得た。ＬＣＭＳ：１８１．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３４３】
工程２：ベンジル２−ベンジルオキシ−５−ニトロ−ベンゾエート
ＤＭＦ（１６ｍＬ）中２−ヒドロキシ−５−ニトロ−安息香酸（１ｇ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４．４５ｇ）を加え、次いで臭化ベンジル（２．１０ｇ）を滴下して加え、反応混合物を８０℃で１０時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で３回抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル、８０：１〜２０：１）により精製して、ベンジル２−ベンジルオキシ−５−ニトロ−ベンゾエート（１．３ｇ、５９％）を黄色の固体として得た。
【０３４４】
工程３：２−ベンジルオキシ−５−ニトロ−安息香酸
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中ベンジル２−ベンジルオキシ−５−ニトロ−ベンゾエート（０．８００ｇ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）中ＬｉＯＨ（０．５２７ｇ）の溶液を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を２Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）でｐＨ５に酸性化した。黄色の沈殿物を濾過により収集して、石油エーテル／酢酸エチル（３０ｍｌ、３０：１）で洗浄し、減圧下で乾燥させ、２−ベンジルオキシ−５−ニトロ−安息香酸（０．６００ｇ、９０％）を黄色の固体として得た。
【０３４５】
工程４：［（３Ｒ）−３−ベンジルオキシブチル］２−ベンジルオキシ−５−ニトロ−ベンゾエート
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中（３Ｒ）−３−ベンジルオキシブタン−１−オール（０．１９５ｇ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．３３５ｇ）、および４−ジメチルアミノピリジン（０．０３９ｇ）の溶液に、２−ベンジルオキシ−５−ニトロ−安息香酸（０．５９１ｇ）を加えた。混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過して濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル、５０：１〜２０：１）により精製して、［（３Ｒ）−３−ベンジルオキシブチル］２−ベンジルオキシ−５−ニトロ−ベンゾエートを茶色の油として得た。ＬＣＭＳ：４５８．２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０３４６】
工程５：［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブチル］５−アミノ−２−ヒドロキシ−ベンゾエート
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中［（３Ｒ）−３−ベンジルオキシブチル］２−ベンジルオキシ−５−ニトロ−ベンゾエート（０．４５０ｇ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２００ｇ）を加えた。混合物を脱気し、Ｈ２で３回パージし、５０℃で５時間、５０ｐｓｉで撹拌した。反応混合物を濾過して濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル、５０：１〜０：１）により精製して、［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブチル］５−アミノ−２−ヒドロキシ−ベンゾエート（０．１７４ｇ、７１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：２２６．１（Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．８２０（ｓ、１Ｈ）、７．４４８（ｍ、１Ｈ）、６．１１６（ｍ、１Ｈ）、５．９８６（ｍ、１Ｈ）、４．５９１（ｍ、１Ｈ）、４．２７１（ｍ、２Ｈ）、３．７６９（ｍ、１Ｈ）、１．７２８（ｍ、２Ｈ）、１．１０６（ｄ、３Ｈ）ｐｐｍ
【化１１５】
2021528384.tif 000116
化合物４０：５−（ブタノイルアミノ）−２−ヒドロキシ−安息香酸
【０３４７】
ジオキサン（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中５−アミノ−２−ヒドロキシ−安息香酸（１ｇ）およびトリエチルアミン（０．９９１ｇ）の溶液に、無水酪酸（１．２４ｇ）を加え、混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ジオキサンを減圧下で除去し、３Ｎ  ＨＣｌ水溶液を０℃で加えることによりｐＨを５〜６に調整した。固体を濾過し、水（２０ｍＬ）で３回洗浄し、真空中で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、水（０．０５％ＨＣｌ）−アセトニトリル勾配）により精製して、５−（ブタノイルアミノ）−２−ヒドロキシ−安息香酸（０．３ｇ、２０％）を明るいピンク色の固体として得た。ＬＣＭＳ：２２４．１（Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．０１５（ｂｒ、１Ｈ）、９．８０７（ｓ、１Ｈ）、８．１０６（ｄ、１Ｈ）、７．６５２（ｄｄ、１Ｈ）、６．８９３（ｄ、１Ｈ）、２．２３９（ｍ、２Ｈ）、１．６０４（ｍ、２Ｈ）、０．９０２（ｔ、３Ｈ）ｐｐｍ
【化１１６】
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化合物４１：５−アミノ−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４，５−トリス（ブチリルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）安息香酸
【０３４８】
工程１．四酪酸リボース
無水ピリジン（２４．２ｍＬ）中Ｄ−（＋）−リボース１（５ｇ）の撹拌溶液に、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中塩化ブチリル（２３．７０ｇ）の溶液を０〜５℃で加えた。反応混合物を室温に戻し、１６時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（５〜１０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して、四酪酸リボースを無色の油として得た（７．５ｇ、５２％、α／βアノマーの混合物）。
【０３４９】
工程２．三酪酸リボース
水酸化アンモニウム（１１ｍＬ）を、四酪酸リボース２（７．５ｇ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）混合物に室温でゆっくりと加え、得られた反応混合物を５時間撹拌した。混合物をＭＴＢＥ（７５ｍＬ）で希釈し、１５分間撹拌した。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、残留物をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）と水（７５ｍＬ）との間で分配した。ＭＴＢＥ層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー［シリカゲル１００〜２００メッシュと、溶出溶媒として１０−２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用］により精製して、無色の油として三酪酸リボース（１．１ｇ、１７％）を得た。
【０３５０】
工程３．５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−安息香酸
５−アミノサリチル酸４（５ｇ）の１，４−ジオキサンと水（１：１；１００ｍＬ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（１．３ｇ）とＢｏｃ−無水物（７．８３ｇ）を０℃で加え、得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ｐＨを０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液を０℃で滴下して加えることにより約３〜４に調整した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−安息香酸を灰色がかった白色の固体（５．３ｇ、６４％）として得た。
【０３５１】
工程４．５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−ヒドロキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−安息香酸５（５．３ｇ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、ＣＤＩ（３．３９ｇ）を０〜５℃で加え、混合物を２時間撹拌した。次いでｔｅｒｔ−ブタノール（４．０２５ｍＬ）およびＤＢＵ（２．５４ｍＬ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、［１００〜２００メッシュ；５〜１０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配溶出の下で］シリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−ヒドロキシ−安息香酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを灰色がかった白色の固体（２ｇ、３１％）として得た。
【０３５２】
工程５．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリブチレート
ヒドロキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６（０．８５０ｇ）および三酪酸リボース（１．０４ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（１．０３ｇ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（０．９４８ｇ）を室温で順次加え、混合物を１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（５〜１８％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して、粗（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリブチレート（１．３ｇ）を得て、これを次の工程で直接使用した。
【０３５３】
工程６．５−アミノ−２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−安息香酸
粗（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリブチレート（１．３ｇ、上記実験からの粗生成物）の１，４−ジオキサン（７ｍＬ）撹拌溶液に、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを０℃で加え、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、５−アミノ−２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−安息香酸（０．０５ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：４９６．５（Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．９１９〜６．８９８（ｍ、２Ｈ）、６．６５８（ｍ、１Ｈ）、５．４３１（ｍ、１Ｈ）、５．３５０（ｍ、１Ｈ）、５．２３４（ｍ、１Ｈ）、５．１６１（ｍ、１Ｈ）、４．２１３（ｍ  １Ｈ）、３．７４９（ｍ、１Ｈ）、２．４９７〜２．２６８（ｍ、４Ｈ）、２．１９７（ｍ、１Ｈ）、１．６２０〜１．４８７（ｍ、６Ｈ）、０．９２６〜０．８８８（ｍ、９Ｈ）ｐｐｍ
【化１１７】
2021528384.tif 000118
化合物４２：５−アミノ−２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−安息香酸
【０３５４】
工程１：２−ヒドロキシ−４−ニトロ−安息香酸（２０ｇ）およびＫＨＣＯ３（１３．１ｇ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）中に懸濁した。この懸濁液に臭化ベンジル（２２．４ｇ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（１５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水、ブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配）により精製した。ヘキサン中、１５％酢酸エチルから再結晶化させることにより、ベンジル２−ヒドロキシ−４−ニトロ−ベンゾエート（１０．５ｇ）を得た。
【０３５５】
工程２：ベンジル２−ヒドロキシ−４−ニトロ−ベンゾエート（８．５ｇ）、三酪酸アラビノース（７．５ｇ）およびトリフェニルホスフィン（８．２ｇ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、０℃で撹拌した。この混合物にアゾジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル（７．２ｇ）を加え、０℃で撹拌を１時間継続し、次いで室温で一晩継続した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配）により精製して、５−ニトロ−２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−安息香酸ベンジル（１．７８ｇ、１４％）を得た。
【０３５６】
工程３：５−ニトロ−２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−ベンゾエート（０．０９５ｇ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、室温で撹拌した。この混合物に１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｇ）を加えた。懸濁液を、水素雰囲気下で、室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、メタノールで洗浄した。混合した濾液および洗浄液を濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、アセトニトリル中、０．１％トリフルオロ酢酸、および水中、０．１％トリフルオロ酢酸）により精製して、５−アミノ−２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−安息香酸（０．０４５ｇ、５９％）を得た。ＭＳ  ４９４．２（Ｍ−Ｈ）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：δ７．２２３（ｍ、１Ｈ）、７．１３９（ｍ、１Ｈ）、６．９９７（ｓ、１Ｈ）、７．８５１（ｄ、１Ｈ）、５．４６９（ｍ、１Ｈ）、５．３５０（ｍ、１Ｈ）、５．２３９（ｍ、１Ｈ）４．１２７（ｄ、１Ｈ）、３．６７２（ｄ、１Ｈ）、２．４９０〜２．３６９（ｍ、６Ｈ）、１．５９６〜１．４８５（ｍ、６Ｈ）、０．９２４〜０．８１８（ｍ、９Ｈ）ｐｐｍ
【化１１８】
2021528384.tif 000119
化合物４３：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシシクロヘキサ−１−エン−１−カルボン酸
【０３５７】
無水酢酸（１．６１ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）を、シキミ酸（０．３００ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（１．３８ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、Ｎ２雰囲気下で、０℃で滴下して加えた。得られた撹拌溶液を室温に戻しておき、反応を完了までＬＣＭＳにより監視した。溶液を２０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発法により濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、水中１０〜９０％アセトニトリル）により精製し、画分を回転蒸発法により濃縮して、化合物４３（０．１８ｇ、収率３４．８％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１２．９０（ｓ、１Ｈ）、６．６１（ｄｔ、１Ｈ）、５．６０（ｍ、１Ｈ）、５．１８（ｄｄ、１Ｈ）、５．１２（ｄｔ，１Ｈ）、２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．０４（ｓ、５Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２９９．１（Ｍ−Ｈ）−
【化１１９】
2021528384.tif 000120
化合物４４：３，４，５−トリアセトキシ安息香酸
【０３５８】
無水酢酸（１．６５ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）を、無水ピリジン（１．４１ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）中、没食子酸（０．３００ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃、Ｎ２雰囲気下で滴下して加えた。得られた撹拌溶液を室温に戻しておき、反応を完了までＬＣＭＳにより監視した。溶液を２０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発法により濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、水中１０〜９０％アセトニトリル）により精製し、画分を回転蒸発法により濃縮して、化合物４４（０．２５９ｇ、収率４９．７％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１３．４４（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３１９．０（Ｍ＋Ｎａ）＋
【化１２０】
2021528384.tif 000121
化合物４５：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（メトキシテトラヒドロ）−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸塩
【０３５９】
無水酢酸（２．２８ｍＬ、２４．２ｍｍｏｌ）を、無水ピリジン（２．９２ｍＬ、３６．３ｍｍｏｌ）中（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−メトキシテトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール（０．２００ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ２雰囲気下で、０℃で滴下して加えた。得られた撹拌溶液を室温に戻しておき、反応を完了までＬＣＭＳにより監視した。溶液を２０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発法により濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０〜９０％酢酸エチル）により精製し、画分を回転蒸発法により濃縮して、化合物４５（０．２１７ｇ、収率６１．８％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ５．２１（ｔ、１Ｈ）、４．８７（ｍ、１Ｈ）、４．７９（ｄｄ、１Ｈ）、４．６２（ｄ、１Ｈ）、４．０１（ｄｄ、１Ｈ）、３．５３（ｄｄ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３１３．０（Ｍ＋Ｎａ）＋
【化１２１】
2021528384.tif 000122
化合物４６：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸塩
【０３６０】
無水酢酸（２．２８ｍＬ、２４．２ｍｍｏｌ）を、無水ピリジン（２．９２ｍＬ、３６．３ｍｍｏｌ）中（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−メトキシテトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール（０．２００ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ２雰囲気下で、０℃で滴下して加えた。得られた撹拌溶液を室温に戻しておき、反応を完了までＬＣＭＳにより監視した。溶液を２０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発法により濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０〜９０％酢酸エチル）により精製し、画分を回転蒸発法により濃縮して、化合物４６（０．２１６ｇ、収率６１．５％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ５．３０（ｔ、１Ｈ）、４．９２（ｍ、１Ｈ）、４．８８（ｄ、１Ｈ）、４．８４（ｄｄ、１Ｈ）、３．７７（ｄｄ、１Ｈ）、１．２７（ｄｄ、１Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３１３．０（Ｍ＋Ｎａ）＋
【化１２２】
2021528384.tif 000123
化合物４７：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸塩
【０３６１】
無水酢酸（３７８μＬ、４．０２ｍｍｏｌ）を、無水ピリジン（４８４μＬ、６．０２ｍｍｏｌ）中（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−メトキシテトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール（０．０３３ｇ、２０１μｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ２雰囲気下で、０℃で滴下して加えた。得られた撹拌溶液を室温に戻しておき、反応を完了までＬＣＭＳにより監視した。溶液を２０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発法により濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０〜９０％酢酸エチル）により精製し、画分を回転蒸発法により濃縮して、化合物４７（０．０２６３ｇ、収率４５．１％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ５．２５（ｍ、１Ｈ）、５．２２（ｄｄ、１Ｈ）、５．０２（ｄｄ、１Ｈ）、４．９１（ｄ、１Ｈ）、３．８９（ｄｄ、１Ｈ）、３．６４（ｄｄ、１Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３１３．０（Ｍ＋Ｎａ）＋
【化１２３】
2021528384.tif 000124
化合物４８：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸塩
【０３６２】
無水酢酸（１．９２ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）を、無水ピリジン（２．４６ｍＬ、３０．６ｍｍｏｌ）中（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メトキシ−テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール（０．２００ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ２雰囲気下で、０℃で滴下して加えた。得られた撹拌溶液を室温に戻しておき、反応を完了までＬＣＭＳにより監視した。溶液を２０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発法により濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０〜９０％酢酸エチル）により精製し、画分を回転蒸発法により濃縮して、化合物４８（０．１９７ｇ、収率５３．３％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ５．１２（ｍ、３Ｈ）、４．７９（ｄ、１Ｈ）、４．１８（ｄｄ、１Ｈ）、４．０８（ｄｄ、１Ｈ）、３．９４〜３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３８５．１（Ｍ＋Ｎａ）＋
【化１２４】
2021528384.tif 000125
化合物４９：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸塩
【０３６３】
無水酢酸（１．９２ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）を、無水ピリジン（２．４６ｍＬ、３０．６ｍｍｏｌ）中（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メトキシ−テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール（０．２００ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ２雰囲気下で、０℃で滴下して加えた。得られた撹拌溶液を室温に戻しておき、反応を完了までＬＣＭＳにより監視した。溶液を２０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発法により濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０〜９０％酢酸エチル）により精製し、画分を回転蒸発法により濃縮して、化合物４９（０．１５３ｇ、収率４１．４％）を油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ５．２８（ｄｄ、１Ｈ）、５．１７（ｄｄ、１Ｈ）、４．９５（ｄｄ、１Ｈ）、４．６３（ｄ、１Ｈ）、４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、１．９３（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：８５．１（Ｍ＋Ｎａ）＋
【化１２５】
2021528384.tif 000126
化合物５０：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸塩
【０３６４】
無水酢酸（１．９２ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）を、無水ピリジン（２．４６ｍＬ、３０．６ｍｍｏｌ）中（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メトキシ−テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール（０．２００ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ２雰囲気下で、０℃で滴下して加えた。得られた撹拌溶液を室温に戻しておき、反応を完了までＬＣＭＳにより監視した。溶液を２０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発法により濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０〜９０％酢酸エチル）により精製し、画分を回転蒸発法により濃縮して、化合物５０（０．１４８ｇ、収率４０．１％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ５．２７（ｔ、１Ｈ）、４．９１（ｔ、１Ｈ）、４．７５（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｄｄ、１Ｈ）、４．０５〜３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３８５．１（Ｍ＋Ｎａ）＋
【化１２６】
2021528384.tif 000127
化合物５１：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸塩
【０３６５】
無水酢酸（１．９２ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）を、無水ピリジン（２．４６ｍＬ、３０．６ｍｍｏｌ）中（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メトキシ−テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール（１：１）（０．２００ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ２雰囲気下で、０℃で滴下して加えた。得られた撹拌溶液を室温に戻しておき、反応を完了までＬＣＭＳにより監視した。溶液を２０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発法により濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０〜９０％酢酸エチル）により精製し、画分を回転蒸発法により濃縮して、化合物５１（０．１５７ｇ、収率４２．５％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ５．３６（ｄｄ、１Ｈ）、５．２２（ｄｄ、１Ｈ）、４．９９（ｍ、２Ｈ）、４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３８５．１（Ｍ＋Ｎａ）＋
【化１２７】
2021528384.tif 000128
化合物５２：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸塩
【０３６６】
無水酢酸（１．９２ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）を、無水ピリジン（２．４６ｍＬ、３０．６ｍｍｏｌ）中（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メトキシ−テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール（０．２００ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ２雰囲気下で、０℃で滴下して加えた。得られた撹拌溶液を室温に戻しておき、反応を完了までＬＣＭＳにより監視した。溶液を２０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発法により濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０〜９０％酢酸エチル）により精製し、画分を回転蒸発法により濃縮して、化合物５２（０．２３０ｇ、収率６２．３％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ５．２９（ｄｄ、１Ｈ）、４．９６（ｄｄ、１Ｈ）、４．９２（ｄ、１Ｈ）、４．８２（ｄｄ、１Ｈ）、４．１５（ｄｄ、１Ｈ）、４．０５（ｄｄ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３８５．２（Ｍ＋Ｎａ）＋
【化１２８】
2021528384.tif 000129
化合物５３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトライルテトラ酢酸Ｌ−アラビノース（５０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（６ｇ）、およびトリエチルアミン（３６７ｍＬ）を７００ｍＬのＤＣＭに溶解し、Ｎ２下で、０℃で撹拌した。無水酢酸（２１７ｍＬ）を３０分かけて滴下して加え、反応混合物を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルに再溶解させ、１Ｍ  ＨＣｌ、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。ヘキサン中、０〜１００％酢酸エチルを用いた順相で精製することにより、ワックス状／非晶質固形物（収率５０％）として化合物５３を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ＣＤＣｌ−３、４００ＭＨｚ）：δ６．３５（ｄ、１Ｈ）、５．３７（ｍ、３Ｈ）、４．０６（ｄｄ、１Ｈ）、３．８２（ｄｄ、１Ｈ）、２．１５５（ｓ、３Ｈ）２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｓ、６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３４１．１（Ｍ＋Ｎａ）＋
【化１２９】
2021528384.tif 000130
化合物５４：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２，３，４，５−テトラアセトキシテトラヒドロピラン−２−イル］酢酸メチル
【０３６７】
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２，３，４，５−テトロール（６ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）のピリジン（５０ｍＬ）溶液に、無水酢酸（６５．４ｇ、６４０．６ｍｍｏｌ、６０．００ｍＬ）を加え、混合物を１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル＝５０：１〜１：１の勾配）により精製して、［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２，３，４，５−テトラアセトキシテトラヒドロピラン−２−イル］酢酸メチル（６ｇ、１４．６０ｍｍｏｌ、収率４３．８５％）を黄色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ−３、４００ＭＨｚ）：δ５．４６１（ｄ、１Ｈ）、５．３３６（ｄｄ、１Ｈ）、５．２５０（ｍ、１Ｈ）、４．７９７（ｄ、１Ｈ）、４．４１５（ｄ、１Ｈ）、４．１０２（ｄ、１Ｈ）、３．４９６（ｔ、１Ｈ）、２．１６５（ｓ、３Ｈ）、２．１３４（ｓ、３Ｈ）、２．０５０（ｓ、３Ｈ）、２．０１９（ｓ、３Ｈ）、１．９９９（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ＋）：４１３．１
【化１３０】
2021528384.tif 000131
化合物５５：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，４，５−トリイル三酢酸塩
ＨＣｌ塩。
【０３６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ８．７６０〜８．６７５（ｂｒ  ｍ、３Ｈ）、５．９０１（ｍ、１Ｈ）、５．３４６（ｔ、１Ｈ）、４．９３２（ｔ、１Ｈ）、４．１９０（ｍ、１Ｈ）、４．０５１〜３．９７６（ｍ、３Ｈ）、３．５８２（ｍ、１Ｈ）、２．１７０（ｓ、３Ｈ）、２．０２８（ｓ、３Ｈ）、１．９９６（ｓ、３Ｈ）、１．９７７（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ＋）：３７０．１
【化１３１】
2021528384.tif 000132
化合物５６：［（２Ｒ，３Ｒ）−５，７−ジ（ブタノイルオキシ）−２−［３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）フェニル］クロマン−３−イル］３，５−ビス［（４−アミノ−２−ヒドロキシ−ベンゾイル）オキシ］−４−ヒドロキシ−ベンゾエート
【化１３２】
2021528384.tif 000133
化合物５７：［（１Ｓ）−４−［（１Ｅ，３Ｅ，５Ｅ，７Ｅ，９Ｅ，１１Ｅ，１３Ｅ，１５Ｅ，１７Ｅ）−１８−［（４Ｓ）−４−アセトキシ−２，６，６−トリメチル−３−オキソ−シクロヘキセン−１−イル］−３，７，１２，１６−テトラメチル−オクタデカ−１，３，５，７，９，１１，１３，１５，１７−ノナエニル］−３，５，５−トリメチル−２−オキソ−シクロヘキサ−３−エン−１−イル］酢酸塩
【化１３３】
2021528384.tif 000134
化合物５８：［（１Ｓ）−４−［（１Ｅ，３Ｅ，５Ｅ，７Ｅ，９Ｅ，１１Ｅ，１３Ｅ，１５Ｅ，１７Ｅ）−１８−［（４Ｓ）−４−ブタノイルオキシ−２，６，６−トリメチル−３−オキソ−シクロヘキセン−１−イル］−３，７，１２，１６−テトラメチル−オクタデカ−１，３，５，７，９，１１，１３，１５，１７−ノナエニル］−３，５，５−トリメチル−２−オキソ−シクロヘキサ−３−エン−１−イル］ブタノエート
【化１３４】
2021528384.tif 000135
化合物５９：［（１Ｓ）−３，５，５−トリメチル−２−オキソ−４−［（１Ｅ，３Ｅ，５Ｅ，７Ｅ，９Ｅ，１１Ｅ，１３Ｅ，１５Ｅ，１７Ｅ）−３，７，１２，１６−テトラメチル−１８−［（４Ｓ）−２，６，６−トリメチル−３−オキソ−４−（３−オキソブタノイルオキシ）シクロヘキセン−１−イル］オクタデカ−１，３，５，７，９，１１，１３，１５，１７−ノナエニル］シクロヘキサ−３−エン−１−イル］３−オキソブタノエート
【化１３５】
2021528384.tif 000136
化合物６０：［（１Ｓ）−４−［（１Ｅ，３Ｅ，５Ｅ，７Ｅ，９Ｅ，１１Ｅ，１３Ｅ，１５Ｅ，１７Ｅ）−１８−［（４Ｓ）−４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノイル］オキシ−２，６，６−トリメチル−３−オキソ−シクロヘキセン−１−イル］−３，７，１２，１６−テトラメチル−オクタデカ−１，３，５，７，９，１１，１３，１５，１７−ノナエニル］−３，５，５−トリメチル−２−オキソ−シクロヘキサ−３−エン−１−イル］（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノエート
【化１３６】
2021528384.tif 000137
化合物６１：［（１Ｓ）−３，５，５−トリメチル−２−オキソ−４−［（１Ｅ，３Ｅ，５Ｅ，７Ｅ，９Ｅ，１１Ｅ，１３Ｅ，１５Ｅ，１７Ｅ）−３，７，１２，１６−テトラメチル−１８−［（４Ｓ）−２，６，６−トリメチル−４−オクタノイルオキシ−３−オキソ−シクロヘキセン−１−イル］オクタデカ−１，３，５，７，９，１１，１３，１５，１７−ノナエニル］シクロヘキサ−３−エン−１−イル］オクタノエート
【化１３７】
2021528384.tif 000138
化合物６２：［（１Ｓ）−４−［（１Ｅ，３Ｅ，５Ｅ，７Ｅ，９Ｅ，１１Ｅ，１３Ｅ，１５Ｅ，１７Ｅ）−１８−［（４Ｓ）−４−デカノイルオキシ−２，６，６−トリメチル−３−オキソ−シクロヘキセン−１−イル］−３，７，１２，１６−テトラメチル−オクタデカ−１，３，５，７，９，１１，１３，１５，１７−ノナエニル］−３，５，５−トリメチル−２−オキソ−シクロヘキサ−３−エン−１−イル］デカノエート
【化１３８】
2021528384.tif 000139
化合物６３：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−［（２Ｒ）−２，５，７，８−テトラメチル−２−［（４Ｒ，８Ｒ）−４，８，１２−トリメチルトリデシル］クロマン−６−イル］オキシ−テトラヒドロピラン−２−イル］メチル酢酸塩
【０３６９】
工程１：３−ブロモピリジン−２−オール（５ｇ）を、ＮａＯＨ水溶液（０．３４Ｍ、８４．５２ｍＬ）およびＡｇＮＯ３水溶液（０．６８Ｍ、４２．２６ｍＬ）に１５℃で加えた。混合物を１０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をＨ２Ｏ（８００ｍＬ）および冷却したメタノール（２００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させ、銀３−ブロモピリジン−２−オラート（６．５ｇ、収率８０．５％）を白色の固体として得た。
【０３７０】
工程２：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３，４−トリアセトキシ−５−ブロモ−シクロヘキシル］酢酸メチル（０．４８８ｇ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、銀３−ブロモピリジン−２−オラート（１ｇ）を１５℃で加えた。混合物を１２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル、１：１）により精製して、［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−２，３，４−トリアセトキシ−５−［（３−ブロモ−２−ピリジル）オキシ］シクロヘキシル］酢酸メチル（０．５００ｇ、収率７５％）を白色の固体として得た。
【０３７１】
工程３：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−２，３，４−トリアセトキシ−５−［（３−ブロモ−２−ピリジル）オキシ］シクロヘキシル］酢酸メチル（０．３５０ｇ）およびα−トコフェロール（０．５９８ｇ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（４７％、０．６２９ｇ、３当量）を１５℃で加えた。混合物を１５℃で５時間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）でクエンチして、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した。混合した有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル、５：１）により精製して、白色の固体として［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−［（２Ｒ）−２，５，７，８−テトラメチル−２−［（４Ｒ，８Ｒ）−４，８，１２−トリメチルトリデシル］クロマン−６−イル］オキシ−テトラヒドロピラン−２−イル］メチル酢酸塩（０．４００ｇ、収率７５．７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）５．３６２〜５．１７９（ｍ、３Ｈ）、４．７２４（ｄ、１Ｈ）、４．１９１〜４．０４９（ｍ、３Ｈ）、３．５３６（ｍ、１Ｈ）、２．５６８（ｍ、２Ｈ）、２．１５２（ｓ、３Ｈ）、２．１２０（ｓ、３Ｈ）、２．１０５（ｓ、３Ｈ）、２．０８２（ｓ、３Ｈ）、２．０５４〜２．０２７（ｍ、９Ｈ）、１．８３８〜１．７３７（ｍ、２Ｈ）、１．５７２〜１．０４２（ｍ、２４Ｈ）、０．８８２〜０．８４２（ｍ、１２Ｈ）
【化１３９】
2021528384.tif 000140
化合物６４：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）−６−［（２Ｒ）−２，５，７，８−テトラメチル−２−［（４Ｒ，８Ｒ）−４，８，１２−トリメチルトリデシル］クロマン−６−イル］オキシ−テトラヒドロピラン−２−イル］メチルブタノエート
【０３７２】
工程１：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−［（２Ｒ）−２，５，７，８−テトラメチル−２−［（４Ｒ，８Ｒ）−４，８，１２−トリメチルトリデシル］クロマン−６−イル］オキシ−テトラヒドロピラン−２−イル］メチル酢酸塩（２．７ｇ）のＭｅＯＨ溶液（３０ｍＬ）に、ＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅ（２５％、１９２ｍｇ）を１５℃で加えた。混合物を１５℃で３時間撹拌した。反応混合物を陽イオン交換樹脂で中和し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル、３：１〜酢酸エチル／ＭｅＯＨ、２０：１の勾配）により精製して、黄色の固体として（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［（２Ｒ）−２，５，７，８−テトラメチル−２−［（４Ｒ，８Ｒ）−４，８，１２−トリメチルトリデシル］クロマン−６−イル］オキシ−テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール（１．３ｇ、収率６２％）を得た。
【０３７３】
工程２：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［（２Ｒ）−２，５，７，８−テトラメチル−２−［（４Ｒ，８Ｒ）−４，８，１２−トリメチルトリデシル］クロマン−６−イル］オキシ−テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオールのＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．１０７ｇ）および塩化ブタノイル（０．１４４ｇ）を１５℃で加えた。混合物を１５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル、４：１）により精製して、白色の固体として［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）−６−［（２Ｒ）−２，５，７，８−テトラメチル−２−［（４Ｒ，８Ｒ）−４，８，１２−トリメチルトリデシル］クロマン−６−イル］オキシ−テトラヒドロピラン−２−イル］メチルブタノエート（０．０７５ｇ、収率５１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）５．３６２（ｍ、１Ｈ）、５．２８４（ｍ、１Ｈ）、５．２０１（ｍ、１Ｈ）、４．７３３（ｄ、１Ｈ）、４．１０７（ｍ、２Ｈ）、３．５２９（ｍ、１Ｈ）、２．５６２（ｍ、２Ｈ）、２．３３６（ｍ、２Ｈ）、２．２８〜２．２１（ｍ、６Ｈ）、２．１４７（ｓ、３Ｈ）、２．１００（ｓ、３Ｈ）、２．０７６（ｓ、３Ｈ）、１．８５２〜１．０１（ｍ、３７Ｈ）、０．９６３  ０．８４２（ｍ、２４Ｈ）
【化１４０】
2021528384.tif 000141
化合物６５：［４−［（Ｅ）−２−［３，５−ビス［［（４Ｒ）−２，４−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−カルボニル］オキシ］フェニル］ビニル］フェニル］（４Ｒ）−２，４−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−カルボキシレート
【０３７４】
工程１：（３Ｒ）−ブタン−１，３−ジオール（２ｇ）およびメチル２−オキソプロパン酸塩（４．５３ｇ）のＡＣＮ（１００ｍＬ）の溶液に、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（４７％、１３．４０ｇ、２当量）を滴下して加え、次いで混合物を１５℃で１６時間撹拌した。溶液のｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ３で７〜８に調整し、水相を酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出した。混合した有機相を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル勾配）により精製して、メチル（４Ｒ）−２，４−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−カルボキシレート（２．５ｇ、収率６４．７％）を黄色の油として得た。
【０３７５】
工程２：メチル（４Ｒ）−２，４−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−カルボキシレート（２．５ｇ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（１．１５ｇ）を加え、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＭｅＯＨを除去し、混合物のｐＨを、ＨＣｌ水溶液（６Ｍ）でｐＨ＝２〜３に調整した。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ）で４回抽出した。混合した有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（４Ｒ）−２，４−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−カルボン酸（１．５ｇ、収率６５％）を黄色の油として得た。
【０３７６】
工程３：レスベラトロール（０．２ｇ）、（４Ｒ）−２，４−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−カルボン酸（０．５６１ｇ）、ＤＣＣ（０．７２３ｇ）、およびＤＭＡＰ（０．０５４ｇ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液を、１５℃で１６時間撹拌した。固体を濾過により除去し、溶液を真空中で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣ］０）により精製して、［４−［（Ｅ）−２−［３，５−ビス［［（４Ｒ）−２，４−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−カルボニル］オキシ］フェニル］ビニル］フェニル］（４Ｒ）−２，４−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−カルボキシレート（０．１ｇ、収率１７％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ：６７２．３（Ｍ＋１８）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．５５２（ｄ、２Ｈ）、７．２１１（ｄ、２Ｈ）、７．１７０〜７．１０４（ｍ、３Ｈ）、７．０３４（ｍ、１Ｈ）、６．９４４（ｍ、１Ｈ）、４．１６３〜４．００５（ｍ、９Ｈ）、１．９７５〜１．７０９（ｍ、１２Ｈ）、１．５４９〜１．５１３（ｍ、３Ｈ）、１．３１８（ｄ、９Ｈ）
【化１４１】
2021528384.tif 000142
化合物６６：［（２Ｒ）−２，５，７，８−テトラメチル−２−［（４Ｒ，８Ｒ）−４，８，１２−トリメチルトリデシル］クロマン−６−イル］（４Ｒ）−４−メチル−１，３−ジオキサン−２−カルボキシレート
【０３７７】
α−トコフェロール（１ｇ）、（４Ｒ）−２，４−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−カルボン酸（０．１６９ｇ）、ＥＤＣＩ（０．２２３ｇ）、およびＤＭＡＰ（０．０７１ｇ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を、１５℃で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル。５：１）により精製して、［（２Ｒ）−２，５，７，８−テトラメチル−２−［（４Ｒ，８Ｒ）−４，８，１２−トリメチルトリデシル］クロマン−６−イル］（４Ｒ）−４−メチル−１，３−ジオキサン−２−カルボキシレート（０．１２ｇ、収率９％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：５７６．４（Ｍ＋１８）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）５．２９７（ｓ、１Ｈ）、４．３０６（ｄｄ、１Ｈ）、３．９７２〜３．９００（ｍ、２Ｈ）、２．５７５（ｔ、２Ｈ）、２．０７５（ｓ、３Ｈ）、２．０２４（ｓ、３Ｈ）、１．９８３（ｓ、３Ｈ）、１．９５〜１．００（ｍ、３２Ｈ）、０．８７４〜０．８３５（ｍ、１２Ｈ）
【化１４２】
2021528384.tif 000143
化合物６７：［（１Ｓ，３Ｚ）−３−［（２Ｅ）−２−［（１Ｒ，３ａＳ，７ａＲ）−１−［（１Ｒ）−１，５−ジメチルヘキシル］−７ａ−メチル−２，３，３ａ，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イリデン］エチリデン］−４−メチレン−シクロヘキシル］（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタ（ブタノイルオキシ）ヘキサノエート
【０３７８】
（１Ｓ，３Ｚ）−３−［（２Ｅ）−２−［（１Ｒ，３ａＳ，７ａＲ）−１−［（１Ｒ）−１，５−ジメチルヘキシル］−７ａ−メチル−２，３，３ａ，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イリデン］エチリデン］−４−メチレン−シクロヘキサノール（０．２００ｇ）および（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタ（ブタノイルオキシ）ヘキサン酸（０．３４１ｇ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＤＣＣ（０．１２９ｇ）およびＤＭＡＰ（０．０１３ｇ）を１５℃で加えた。混合物を１５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル、５：１）により精製して、［（１Ｓ，３Ｚ）−３−［（２Ｅ）−２−［（１Ｒ，３ａＳ，７ａＲ）−１−［（１Ｒ）−１，５−ジメチルヘキシル］−７ａ−メチル−２，３，３ａ，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イリデン］エチリデン］−４−メチレン−シクロヘキセル］（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタ（ブタノイルオキシ）ヘキサノエート（０．３００ｇ、収率６３％）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）６．２３１（ｄ、１Ｈ）、６．０１４（ｄ、１Ｈ）、５．６４１（ｄｄ、１Ｈ）、５．５１１（ｍ、１Ｈ）、５．２６２（ｄ、１Ｈ）、５．１２１〜５．０６６（ｍ、２Ｈ）、４．９６７（ｍ、１Ｈ）、４．８４７（ｄ、１Ｈ）、４．３１７（ｄｄ、１Ｈ）、４．１１１（ｍ、１Ｈ）、２．８１８（ｍ、１Ｈ）、２．５９７（ｍ、１Ｈ）、２．２７４〜２．１８５（ｍ、１３Ｈ）、２．０５５〜１．９５５（ｍ、５Ｈ）、１．７３３〜１．１２９（ｍ、２９Ｈ）、１．００１〜０．８７０（ｍ、２４Ｈ）
【化１４３】
2021528384.tif 000144
化合物６８：［（１Ｓ，３Ｚ）−３−［（２Ｅ）−２−［（１Ｒ，３ａＳ，７ａＲ）−１−［（１Ｒ）−１，５−ジメチルヘキシル］−７ａ−メチル−２，３，３ａ，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イリデン］エチリデン］−４−メチレン−シクロヘキシル］（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタ（プロパノイルオキシ）ヘキサノエート
【０３７９】
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタ（プロパノイルオキシ）ヘキサン酸（０．５ｇ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、（１Ｓ，３Ｚ）−３−［（２Ｅ）−２−［（１Ｒ，３ａＳ，７ａＲ）−１−［（１Ｒ）−１，５−ジメチルヘキシル］−７ａ−メチル−２，３，３ａ，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イリデン］エチリデン］−４−メチレン−シクロヘキサノール（０．４８４ｇ）、ＤＣＣ（０．４３３ｇ）、およびＤＭＡＰ（０．０３８ｇ）を加えた。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル勾配）により精製して、［（１Ｓ，３Ｚ）−３−［（２Ｅ）−２−［（１Ｒ，３ａＳ，７ａＲ）−１−［（１Ｒ）−１，５−ジメチルヘキシル］−７ａ−メチル−２，３，３ａ，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イリデン）−エチリデン−４−メチレン−シクロヘキシル］（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタ（プロパノイルオキシ）ヘキサノエート（０．２４ｇ、収率２５％）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）６．２２８（ｄ、１Ｈ）、６．１０４（ｄ、１Ｈ）、５．６４９（ｍ、１Ｈ）、５．５２３（ｍ、１Ｈ）、５．２７２（ｄ、１Ｈ）、５．１２３〜５．０６８（ｍ、２Ｈ）、４．９８９（ｍ、１Ｈ）、４．８５２（ｍ、１Ｈ）、４．２９９（ｍ、１Ｈ）、４．１２９（ｍ、１Ｈ）、２．８３４（ｍ、１Ｈ）、２．６５〜０．９５（ｍ、６８Ｈ）、０．９４〜０．８６９（ｍ、１２Ｈ）
【化１４４】
2021528384.tif 000145
化合物６９：［（１Ｓ，３Ｚ）−３−［（２Ｅ）−２−［（１Ｒ，３ａＳ，７ａＲ）−１−［（１Ｒ）−１，５−ジメチルヘキシル］−７ａ−メチル−２，３，３ａ，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イリデン］エチリデン］−４−メチレン−シクロヘキシル］（４Ｒ）−４−メチル−１，３−ジオキサン−２−カルボキシレート
【０３８０】
（１Ｓ，３Ｚ）−３−［（２Ｅ）−２−［（１Ｒ，３ａＳ，７ａＲ）−１−［（１Ｒ）−１，５−ジメチルヘキシル］−７ａ−メチル−２，３，３ａ，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イリデン］エチリデン］−４−メチレン−シクロヘキサノール（０．３ｇ）、（４Ｒ）−４−メチル−１，３−ジオキサン−２−カルボン酸（０．２２８ｇ）、ＤＣＣ（０．３２２ｇ）、およびＤＭＡＰ（０．０９５ｇ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を、１５℃で１６時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル、５：１）により精製して、［（１Ｓ，３Ｚ）−３−［（２Ｅ）−２−［（１Ｒ，３ａＳ，７ａＲ）−１−［（１Ｒ）−１，５−ジメチルヘキシル］−７ａ−メチル−２，３，３ａ，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イリデン］エチリデン］−４−メチレン−シクロヘキシル］（４Ｒ）−４−メチル−１，３−ジオキサン−２−カルボキシレート（０．０９０ｇ、収率２１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：５１３．３（Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）６．２３０（ｄ、１Ｈ）、６．０３０（ｄ、１Ｈ）、５．０６８〜５．０３５（ｍ、２Ｈ）、４．９９０（ｓ、１Ｈ）、４．８４４（ｓ、１Ｈ）、４．２３３（ｍ、１Ｈ）、３．８６８〜３．８０１（ｍ、２Ｈ）、２．７９８（ｍ、１Ｈ）、２．６１２（ｍ、１Ｈ）、２．４４２（ｍ、２Ｈ）、２．２（ｍ、１Ｈ）、２．０５０〜０．０９５（ｍ、２９Ｈ）、０．９２５（ｄ、３Ｈ）、０．８７５（ｄ、３Ｈ）、０．８７０（ｄ、３Ｈ）、０．５４６（ｓ、３Ｈ）
【化１４５】
2021528384.tif 000146
化合物７０：［（１Ｓ，３Ｚ）−３−［（２Ｅ）−２−［（１Ｒ，３ａＳ，７ａＲ）−１−［（１Ｒ）−１，５−ジメチルヘキシル］−７ａ−メチル−２，３，３ａ，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イリデン］エチリデン］−４−メチレン−シクロヘキシル］（４Ｒ）−２，４−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−カルボキシレート
【０３８１】
（１Ｓ，３Ｚ）−３−［（２Ｅ）−２−［（１Ｒ，３ａＳ，７ａＲ）−１−［（１Ｒ）−１，５−ジメチルヘキシル］−７ａ−メチル−２，３，３ａ，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イリデン］エチリデン］−４−メチレン−シクロヘキサノール（０．３ｇ）、（４Ｒ）−２，４−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−カルボン酸（０．２５０ｇ）、ＤＣＣ（０．３２２ｇ）、およびＤＭＡＰ（０．０４８ｇ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を、１５℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル勾配）により精製して、［（１Ｓ，３Ｚ）−３−［（２Ｅ）−２−［（１Ｒ，３ａＳ，７ａＲ）−１−［（１Ｒ）−１，５−ジメチルヘキシル］−７ａ−メチル−２，３，３ａ，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イリデン］エチリデン］−４−メチレン−シクロヘキシジル］（４Ｒ）−２，４−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−カルボキシレート
（０．０５０ｇ、収率１２％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：５４９．４（Ｍ＋Ｎａ＋）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）６．１３０（ｄ、１Ｈ）、５．９３８（ｄ、１Ｈ）、５．０２６〜４．９７８（ｍ、２Ｈ）、４．７８４（ｄ、１Ｈ）、３．８４３〜３．７７２（ｍ、３Ｈ）、２．７３０（ｍ、１Ｈ）、２．５５２〜０．９９５（３５Ｈ）、０．８４８（ｄ、３Ｈ）、０．７９９（ｄ、３Ｈ）、０．７９５（ｄ、３Ｈ０、０．４６９（ｓ、３Ｈ）
【化１４６】
2021528384.tif 000147
化合物７１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトライル四酢酸塩
【０３８２】
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトラオール（３ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（１６．１８ｇ、１５９．８６ｍｍｏｌ、２２．２５ｍＬ、８当量）、およびＤＭＡＰ（４８８．２５ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ、０．２当量）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、無水酪酸（１９．３４ｇ、１２２．２５ｍｍｏｌ、２０ｍＬ、６．１２当量）を０℃で加えた。次いで、溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで１５℃でさらに１５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトライルテトラブチレート（８ｇ、１８．５８ｍｍｏｌ、収率９３．００％、純度１００％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ＋）：４５３  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ−３、４００ＭＨｚ）：δ６．３（１Ｈ、ｄ）５．３（２Ｈ、Ｍ）。３．８〜４．０（ｄｄ、２Ｈ）、２．２（ｍ、８Ｈ）、１．６（ｍ、８Ｈ）、０．９７（ｍ、１２Ｈ）。
【化１４７】
2021528384.tif 000148
化合物７２：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリブチレート
【０３８３】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４，５，６−トリ（ブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−３−イル］ブタノエート（１ｇ）の溶液に、メタンアミンのＴＨＦ（２Ｍ、１．５１ｍＬ）溶液を加え、混合物を１５℃で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル勾配）により精製して、［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ジ（ブタノイルオキシ）−６−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−３−イル］ブタノエート（０．１５ｇ、収率１７．７％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：３８３．１（Ｍ＋Ｎａ＋）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）（アノマーの混合物）：δ５．４１１（ｄ、１Ｈ、主要アノマー）、５．３７０（ｄｄ、１Ｈ、主要アノマー）、５．３００（ｂｒ、１Ｈ、主要アノマー）、５．２３５（ｂｒ、１Ｈ、副アノマー）、５．１５４（ｄｄ、１Ｈ、主要アノマー）、５．０４０（ｍ、１Ｈ）５．５５７（ｂｒ、１Ｈ、副アノマー）４．１３９（ｄ、１Ｈ、主要アノマー）３．９５９（ｄｄ、１Ｈ、副アノマー）、３．６４２（ｄｄ、１Ｈ、主要アノマー）、３．６２０（ｄ、１Ｈ、副アノマー）、３．３５０（ｂｒ  ｄ、１Ｈ、副アノマー）、２．６１９（ｂｒ、２Ｈ、副アノマー）、２．３３０〜２．１１６（ｍ、６Ｈ、主要および副アノマー）、１．６６６〜１．４９６（ｍ、６Ｈ、主要および副アノマー）、０．９３１〜０．８３４（９Ｈ、主要および副アノマー）。
【化１４８】
2021528384.tif 000149
化合物７３：（Ｒ）−３−（ブチリルオキシ）ブチル（Ｒ）−３−（ブチリルオキシ）ブタノエート
【０３８４】
［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブチル］（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノエート（０．４００ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（０．７８４ｇ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、塩化ブタノイル（０．５３２ｇ）を加え、混合物を１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル勾配）により精製して、［（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシブチル］（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシブタノエート（０．２２０ｇ、収率２７．５％）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ５．１９７（ｍ、１Ｈ）、４．９６５（ｍ、１Ｈ）、４．０４５（ｍ、２Ｈ）、２．５２８（ｍ、１Ｈ）、２．４４９（ｍ、１Ｈ）、２．２２２〜２．１５８（ｍ、４Ｈ）、１．７９９（ｍ、２Ｈ）、１．６０２〜１．５４６（ｍ、４Ｈ）、１．２２２（ｄ、３Ｈ）、１．１８２（ｄ、３Ｈ）、０．８８４（ｔ、３Ｈ）、０．８７４（ｔ、３Ｈ）ｐｐｍ
【化１４９】
2021528384.tif 000150
化合物７４：（Ｒ）−ブタン−１，３−ジイルジブチレート
【０３８５】
（３Ｒ）−ブタン−１，３−ジオール（６ｇ）およびＫ２ＣＯ３（２３．９２ｇ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に、塩化ブタノイル（１８．４４ｇ）を加え、混合物を１５℃で１２時間撹拌した。混合反応物を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル勾配）により精製して、［（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシブチル］ブタノエート（１１ｇ、収率６４．５７％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ：２４８．１（Ｍ＋Ｈ３Ｏ＋）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ５．０２２（ｍ、１Ｈ）、４．１０１（ｍ、２Ｈ）、２．３００〜２．２４７（ｍ、４Ｈ）、１．８８５（ｍ、２Ｈ）、１．６７９〜１．５９４（ｍ、４Ｈ）、１．２６０（ｄ、３Ｈ）、０．９４９（ｔ、６Ｈ）ｐｐｍ
【化１５０】
2021528384.tif 000151
化合物７５：（２Ｒ，２’Ｒ）−（（（（５−（（Ｅ）−４−（（（（Ｒ）−３−（ブチリルオキシ）ブトキシ）カルボニル）オキシ）スチリル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（カルボニル））ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，２−ジイル）ジブチレート
【０３８６】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中トリホスゲン（０．１８５ｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中［（１Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］ブタノエート（０．２００ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１８９ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、開始反応物が消費されたことを示した。反応混合物を濾過して濃縮し、次の工程で直接使用した。
【０３８７】
工程２
ＴＨＦ（５ｍＬ）中５−［（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）ビニル］ベンゼン−１，３−ジオール（０．０５０ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１１１ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、上記のＴＨＦ中［（１Ｒ）−３−クロロカルボニルオキシ−１−メチル−プロピル］ブタノエートの溶液を０℃で加えた。反応物を２０℃で２時間撹拌し、次いで濾過し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣにより精製して、［（１Ｒ）−３−［４−［（Ｅ）−２−［３，５−ビス［［（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシブトキシ］カルボニルオキシ］フェニル］ビニル］フェノキシ］カルボニルオキシ−１−メチル−プロピル］ブタノエート（０．０８４ｇ、収率４１％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋）：８０４．３  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５１１（ｍ、２Ｈ）、７．２７０〜６．９７０（ｍ、７Ｈ）、５．１６７〜５．０８７（ｍ、３Ｈ）、４．３６０〜４．３０７（ｍ、６Ｈ）、２．２９９（ｔ、６Ｈ）、２．０１２（ｍ、６Ｈ）、１．７０３〜１．６４７（ｍ、６Ｈ）、１．３０１（ｄ、９Ｈ）、０．９６５（ｔ、９Ｈ）
【化１５１】
2021528384.tif 000152
化合物７６：（３Ｒ，３’Ｒ）−（（（（５−（（Ｅ）−４−（（（（Ｒ）−４−（プロピオニルオキシ）ブタン−２−イル）オキシ）カルボニル）オキシ）スチリル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（カルボニル））ビス（オキシ））ビス（ブタン−３，１−ジイル）ジプロピオネート
【０３８８】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中（３Ｒ）−ブタン−１，３−ジオール（２ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．４７ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、プロパノイルプロパン酸塩（３．１８ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜５：１）により精製して、［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブチル］プロパン酸塩（１．８ｇ、収率５５％）を無色の油として得た。
【０３８９】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中トリホスゲン（０．２０３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブチル］プロパン酸塩（０．２０ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで濾過して、次の工程で直接使用した。
ＴＨＦ（５ｍＬ）中５−［（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）ビニル］ベンゼン−１，３−ジオール（０．０５０ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１１１ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、上記の［（３Ｒ）−３−クロロカルボニルオキシブチル］プロパン酸塩のＴＨＦ溶液を０℃で加えた。反応混合物を２０℃で２時間撹拌し、次いで濾過し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣにより精製して、［（３Ｒ）−３−［４−［（Ｅ）−２−［３，５−ビス［［（１Ｒ）−１−メチル−３−プロパノイルオキシ−プロポキシ］カルボニルオキシ］フェニル］ビニル］フェノキシ］カルボニルオキシブチル］プロパン酸塩（０．０６０ｇ、収率３５％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ＋）：７６７．３  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５１８（ｄ、２Ｈ）、７．２７０〜６．９７６（ｍ、７Ｈ）、５．０３２〜４．９６８（ｍ、３Ｈ）、４．２６７〜４．１８９（ｍ、６Ｈ）、２．３８４〜２．３２８（ｍ、６Ｈ）、２．０６６〜１．９８０（ｍ、６Ｈ）、１．４３０（ｄ、９Ｈ）、１．５５５（ｔ、９Ｈ）
【化１５２】
2021528384.tif 000153
化合物７７：（２Ｒ，２’Ｒ）−（（（（５−（（Ｅ）−４−（（（（Ｒ）−３−（プロピオニルオキシ）ブトキシ）カルボニル）オキシ）スチリル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（カルボニル））ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，２−ジイル）ジプロピオネート
【０３９０】
工程１
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中ピリジン（１．０５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、（２Ｒ）−４−ベンジルオキシブタン−２−オール（１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０２２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで、塩化プロパノイル（０．７１９ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）を０℃で混合物に加え、混合物をＮ２下で、２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜７０／１）により精製して、［（１Ｒ）−３−ベンジルオキシ−１−メチル−プロピル］プロパン酸塩（１．２ｇ、４．６ｍｍｏｌ、収率８２％）を無色の油として得た。
【０３９１】
工程２
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４ｇ）の溶液に、［（１Ｒ）−３−ベンジルオキシ−１−メチル−プロピル］プロパン酸塩（１．２ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３回脱気し、Ｈ２でパージして、Ｈ２、１５Ｐｓｉ下で１２時間、４０℃で撹拌した。混合反応物を濾過し、濃縮して、［（１Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］プロパン酸塩（０．７０ｍｇ）を無色の油として得た。
【０３９２】
工程３
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中トリホスゲン（０．２０３ｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）の溶液に、［（１Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］プロパン酸塩（０．２００ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２０８ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を０℃で加えた。反応物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過および濃縮し、次の工程で直接使用した。
【０３９３】
工程４
ＴＨＦ（５ｍＬ）中５−［（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）ビニル］ベンゼン−１，３−ジオール（０．０５０ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１１１ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、上記の［（１Ｒ）−３−クロロカルボニルオキシ−１−メチル−プロピル］プロパン酸塩のＴＨＦ溶液を０℃で加えた。反応物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過および濃縮し、残留物を分取ＴＬＣにより精製して、［（１Ｒ）−３−［４−［（Ｅ）−２−［３，５−ビス［［（３Ｒ）−３−プロパノイルオキシブトキシ］カルボニルオキシ］フェニル］ビニル］フェノキシ］カルボニルオキシ−１−メチル−プロピル］プロパン酸塩（０．０３０ｇ、収率１４．７１％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ＋）：７６７．３  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５０６（ｄ、２Ｈ）、７．２３２〜６．９９７（ｍ、７Ｈ）、５．１４９〜５．０７０（ｍ、３Ｈ）、４．３６３  ４．２９０（ｍ、６Ｈ）、２．３６８〜２．３１２（ｍ、６Ｈ）、２．０６２〜１．９９３（ｍ、６Ｈ）、１．３０８（ｄ、９Ｈ）、１．５５５（ｔ、９Ｈ）
【化１５３】
2021528384.tif 000154
化合物７８：（３Ｒ，３’Ｒ）−（（（（５−（（Ｅ）−４−（（（（（Ｒ）−４−（ブチリルオキシ）ブタン−２−イル）オキシ）カルボニル）オキシ）スチリル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（カルボニル））ビス（オキシ））ビス（ブタン−３，１−ジイル）ジブチレート
【０３９４】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中トリホスゲン（０．１８５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブチル］ブタノエート（０．２００ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１８９ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、次の工程で直接使用した。
【０３９５】
５−［（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）ビニル］ベンゼン−１，３−ジオール（０．０５０ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１１１ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、上記の［（３Ｒ）−３−クロロカルボニルオキシブチル］ブタノエートのＴＨＦ溶液を０℃で加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過および濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により精製して、［（３Ｒ）−３−［４−［（Ｅ）−２−［３，５−ビス［［（１Ｒ）−３−ブタノイルオキシ−１−メチル−プロポキシ］カルボニルオキシ］フェニル］ビニル］フェノキシ］カルボニルオキシブチル］ブタノエート（０．０８０ｍｇ、収率４５％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋）：８０４．４  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５１７（ｍ、２Ｈ）、７．２７０〜７．０１８（ｍ、７Ｈ）、５．１０３（ｍ、３Ｈ）、４．２６０〜４．２０３（ｍ、６Ｈ）、２．３１３（ｍ、６Ｈ）、２．０５４（ｍ、６Ｈ）、１．６９８〜１．６４３（ｍ、６Ｈ）、１．４３１（ｄ、９Ｈ）、０．９５７（ｔ、９Ｈ）
【化１５４】
2021528384.tif 000155
化合物７９：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５，６−テトラキス（プロパノイルオキシ）オキサン−２−カルボン酸
【化１５５】
2021528384.tif 000156
化合物８０：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５，６−テトラキス（プロパノイルオキシ）オキサン−２−カルボン酸
【化１５６】
2021528384.tif 000157
【０３９６】
工程１
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシテトラヒドロピラン−２−カルボン酸（５ｇ、２５．７５ｍｍｏｌ、１当量）の無水プロピオン酸（２５ｍＬ）溶液に、Ｉ２（６５３．６８ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、５１８．７９ｕＬ、０．１当量）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣは、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシテトラヒドロピラン−２−カルボン酸を完全に消費したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで、残留物をトルエン中に取り込ませ、その後、真空中で蒸留した。粗生成物の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラキス（プロピオニルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−無水カルボン酸（７ｇ、粗製）を茶色の液体として得た。
【０３９７】
工程２
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラキス（プロピオニルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−無水カルボン酸（７ｇ、１６．７３ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（７０ｍＬ）溶液に、ＢｎＯＨ（３．６２ｇ、３３．４６ｍｍｏｌ、３．４８ｍＬ、２当量）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣは、（プロピオン酸（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラキス（プロピオニルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−無水カルボン酸が完全に消費され、新たな主要スポットが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１〜６：１）により精製した。化合物ベンジル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラ（プロパノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−カルボキシレート（１．５ｇ、粗製）を黄色の油として得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（［水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］）により精製した。ベンジル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５，６−テトラ（プロパノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−カルボキシレート（３０ｍｇ）を白色の固体として得た。ベンジル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５，６−テトラ（プロパノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ）を白色の固体として得た。化合物のＩＤは、一時的に割り当てられたものである。
【０３９８】
工程３
ＴＨＦ（５ｍＬ）中ベンジル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５，６−テトラ（プロパノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−カルボキシレート（３０ｍｇ、５９．００ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３ｍｇ、５９．００ｕｍｏｌ、純度１０％、１．００当量）を加えた。懸濁液を脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）下、２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、所望の化合物が検出されたことを示した。濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］）により精製した。（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５，６−テトラ（プロパノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−カルボン酸の化合物７９（５．３ｍｇ、１２．６７ｕｍｏｌ、収率２１．４７％、純度１００％）を黄色の固体として得た。化合物のＩＤは、一時的に割り当てられたものである。２Ｄ  ＮＭＲでさらなる構造は確認されなかった。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１８）＋：４３６．１＠３．２１５分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ６．３５（ｓ、１Ｈ）、５．４９（ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｔ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｓ、１Ｈ）、２．５０〜２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．３４〜２．１４（ｍ、６Ｈ）、１．１３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．０７〜０．９７（ｍ、９Ｈ）
【０３９９】
工程４
ベンジル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５，６−テトラ（プロパノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−カルボキシレート（５０．００ｍｇ、９８．３３ｕｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３ｍｇ、９８．３３ｕｍｏｌ、純度１０％、１．００当量）を加えた。懸濁液を脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）下、２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］）により精製した。（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５，６−テトラ（プロパノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−カルボン酸（１１ｍｇ、２６．２９ｕｍｏｌ、収率２６．７４％、純度１００％）の化合物８０を黄色の油として得た。化合物のＩＤは、一時的に割り当てられたものである。２Ｄ  ＮＭＲでさらなる構造は確認されなかった。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１８）＋：４３６．１＠３．１２５分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ５．８４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２〜５．２７（ｍ、２Ｈ）、５．１９（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．４６〜２．２４（ｍ、８Ｈ）、１．１８〜１．０６（ｍ、１２Ｈ）
【化１５７】
2021528384.tif 000158
化合物８１：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５，６−テトラキス（ブタノイルオキシ）オキサン−２−カルボン酸
【０４００】
化合物７９および８０の調製に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ＋）：４９２．２。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ６．２６（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９（ｔ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｔ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．３４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８〜２．０９（ｍ、６Ｈ）、１．６９〜１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．５８〜１．４２（ｍ、６Ｈ）、０．９５〜０．７８（ｍ、１２Ｈ）
【化１５８】
2021528384.tif 000159
化合物８２：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５，６−テトラキス（｛［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］オキシ｝）オキサン−２−カルボン酸
【化１５９】
2021528384.tif 000160
【０４０１】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシテトラヒドロピラン−２−カルボン酸（０．２ｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１当量）と３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸（１．１７ｇ、６．１８ｍｍｏｌ、６当量）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．０７ｇ、８．２４ｍｍｏｌ、１．４４ｍＬ、８当量）およびＣＯＭＵ（２．６５ｇ、６．１８ｍｍｏｌ、６当量）を、Ｎ２下、２５℃で一度に加えた。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の質量が検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８  １５０＊４０  １０ｕ；移動相：［水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％〜５５％、１１分）により精製して、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラキス［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイルオキシ］テトラヒドロピラン−２−カルボン酸（８８ｍｇ、８．７７ｕｍｏｌ、収率８．５１ｅ−１％、純度９６．３７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ−Ｈ＋）８７７．２＠１．３７５分。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１８）８９６．３＠２．８３２分。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ７．５〜６．８（ｍ、２０Ｈ）、５．８（ｄ、１Ｈ）、５．４〜５．３（ｍ、１Ｈ）、５．３〜５．２（ｍ、１Ｈ）、５．２〜５．１（ｍ、１Ｈ）、４．１（ｄ、１Ｈ）、３．０〜２．０（ｍ、１６Ｈ）
【化１６０】
2021528384.tif 000161
化合物８３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，５−ビス（ブタノイルオキシ）−２−メトキシオキサン−４−イルブタノエート
【０４０２】
化合物５３の調製に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【０４０３】
ＬＣＭＳ：（ｍ＋Ｈ＋）＝３７５．４。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．２８（ｔ、１Ｈ）、５．０８（ｑ、１Ｈ）、４．９０（ｔｄ、１Ｈ）、４．６９（ｄ、１Ｈ）、３．９２（ｄｄ、１Ｈ）、３．６８（ｄｄ、１Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、２．３９〜２．１６（ｍ、６Ｈ）、１．５４（ｍ、６Ｈ）、０．８８（ｍ、９Ｈ）。
【化１６１】
2021528384.tif 000162
化合物８４：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−メトキシ−３，５−ビス（プロパノイルオキシ）オキサン−４−イルプロパン酸塩
【０４０４】
化合物５３の調製に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【０４０５】
ＬＣＭＳ：（ｍ＋Ｈ＋）＝３５５．３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．２６（ｔ、１Ｈ）、５．０７（ｑ、１Ｈ）、４．９４〜４．８４（ｍ、１Ｈ）、４．７１（ｄ、１Ｈ）、３．９２（ｄｄ、１Ｈ）、３．６９（ｄｄ、１Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、２．４５〜２．１７（ｍ、６Ｈ）、１．０２（ｄｔ、９Ｈ）
【化１６２】
2021528384.tif 000163
化合物８５：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，５−ビス（ブタノイルオキシ）−２−メトキシオキサン−４−イルブタノエート
【０４０６】
化合物５３の調製に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【０４０７】
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ＋）３９７．３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．２７（ｄｔ、１Ｈ）、５．２４（ｄｄ、１Ｈ）、５．０４（ｄｄ、１Ｈ）、４．９０（ｄ、１Ｈ）、３．８９（ｄｄ、１Ｈ）、３．６１（ｄｄ、１Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、２．３９〜２．１３（ｍ、６Ｈ）、１．６５〜１．４２（ｍ、６Ｈ）、０．９７〜０．８０（ｍ、９Ｈ）。
【化１６３】
2021528384.tif 000164
化合物８６：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−メトキシ−３，５−ビス（プロパノイルオキシ）オキサン−４−イルプロパン酸塩
【０４０８】
化合物５３の調製に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【０４０９】
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ＋）３５５．３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．２７（ｄｔ、１Ｈ）、５．２３（ｄｄ、１Ｈ）、５．０４（ｄｄ、１Ｈ）、４．９０（ｄ、１Ｈ）、３．８９（ｄｄ、１Ｈ）、３．６２（ｄｄ、１Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、２．４５〜２．１０（ｍ、６Ｈ）、１．１２〜０．９１（ｍ、９Ｈ）。
【化１６４】
2021528384.tif 000165
化合物８７：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ブタノイルオキシ）−６−メトキシオキサン−２−イル］メチルブタノエート
【０４１０】
化合物５３の調製に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【０４１１】
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ＋）４９７．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．３４（ｄｄ、１Ｈ）、５．００（ｔ、１Ｈ）、４．９２（ｄ、１Ｈ）、４．８３（ｄｄ、１Ｈ）、４．１４（ｄｄ、１Ｈ）、４．１０〜３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、２．３５〜２．０８（ｍ、８Ｈ）、１．６０〜１．４０（ｍ、８Ｈ）、０．９３〜０．７８（ｍ、１２Ｈ）
【化１６５】
2021528384.tif 000166
化合物８８：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−メトキシ−３，４，５−トリス（プロパノイルオキシ）オキサン−２−イル］メチルプロパン酸塩
【０４１２】
化合物５３の調製に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【０４１３】
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ＋）４４１．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．３２（ｄｄ、１Ｈ）、４．９９（ｔ、１Ｈ）、４．９２（ｄ、１Ｈ）、４．８５（ｄｄ、１Ｈ）、４．１７（ｄｄ、１Ｈ）、４．０６（ｄｄ、１Ｈ）、３．９３（ｄｄｄ、１Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、２．３９〜２．１１（ｍ、８Ｈ）、１．０９〜０．９２（ｍ、１２Ｈ）
【化１６６】
2021528384.tif 000167
化合物８９：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ブタノイルオキシ）−６−メトキシオキサン−２−イル］メチルブタノエート
【０４１４】
化合物５３の調製に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【０４１５】
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ＋）４９７．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．４０（ｄｄ、１Ｈ）、５．２７（ｄｄ、１Ｈ）、５．０４（ｄｄ、１Ｈ）、４．９７（ｄ、１Ｈ）、４．２２（ｔ、１Ｈ）、４．１５〜３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、２．４７〜２．０７（ｍ、８Ｈ）、１．６９〜１．３８（ｍ、８Ｈ）、１．０１〜０．７７（ｍ、１２Ｈ）
【化１６７】
2021528384.tif 000168
化合物９０：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−メトキシ−３，４，５−トリス（プロパノイルオキシ）オキサン−２−イル］メチルプロパン酸塩
【０４１６】
化合物５３の調製に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【０４１７】
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ＋）：４４１．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．４０（ｄｄ、１Ｈ）、５．２７（ｄｄ、１Ｈ）、５．０５（ｄｄ、１Ｈ）、４．９８（ｄ、１Ｈ）、４．２２（ｄｄｄ、１Ｈ）、４．０７（ｄ、２Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、２．４９〜２．１１（ｍ、８Ｈ）、１．１５〜０．９４（ｍ、１２Ｈ）
【化１６８】
2021528384.tif 000169
化合物９１：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ブタノイルオキシ）−６−メトキシオキサン−２−イル］メチルブタノエート
【０４１８】
化合物５３の調製に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【０４１９】
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ＋）：４９７．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．３３（ｔ、１Ｈ）、４．９６（ｔ、１Ｈ）、４．８１（ｄｄ、１Ｈ）、４．１９（ｄｄ、１Ｈ）、４．１２〜３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、２．３８〜２．１０（ｍ、８Ｈ）、１．６４〜１．３８（ｍ、８Ｈ）、０．９７〜０．７７（ｍ、１２Ｈ）
【化１６９】
2021528384.tif 000170
化合物９２：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−メトキシ−３，４，５−トリス（プロパノイルオキシ）オキサン−２−イル］メチルプロパン酸塩
【０４２０】
化合物５３の調製に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【０４２１】
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ＋）４４１．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．３１（ｔ、１Ｈ）、４．９５（ｔ、１Ｈ）、４．８０（ｄｄ、１Ｈ）、４．７４（ｄ、１Ｈ）、４．２４（ｄｄ、１Ｈ）、４．１０〜３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、２．４１〜２．１３（ｍ、８Ｈ）、１．０９〜０．９１（ｍ、１２Ｈ）
【化１７０】
2021528384.tif 000171
化合物９３：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ブタノイルオキシ）−６−メトキシオキサン−２−イル］メチルブタノエート
【０４２２】
化合物５３の調製に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【０４２３】
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ＋）４９７．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．３０（ｄｄ、１Ｈ）、５．２２（ｄｄ、１Ｈ）、４．９９（ｄｄ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、１Ｈ）、４．２８〜４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．１５〜３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、２．４３〜２．０６（ｍ、８Ｈ）、１．５３（ｄｄｑ、８Ｈ）、０．９９〜０．７９（ｍ、１２Ｈ）。
【化１７１】
2021528384.tif 000172
化合物９４：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−メトキシ−３，４，５−トリス（プロパノイルオキシ）オキサン−２−イル］メチルプロパン酸塩
【０４２４】
化合物５３の調製に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【０４２５】
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）：４４１．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．３０（ｄｄ、１Ｈ）、５．２０（ｄｄ、１Ｈ）、４．９８（ｄｄ、１Ｈ）、４．６５（ｄ、１Ｈ）、４．２４（ｔｄ、１Ｈ）、４．１８〜４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、２．４８〜２．０８（ｍ、８Ｈ）、１．０３（ｄｄｔ、１２Ｈ）
【化１７２】
2021528384.tif 000173
化合物９５：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−４，５−ビス（｛［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］オキシ｝）−２−メチルオキサン−３−イル  ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸塩
【０４２６】
化合物１９７に関して記載された手順に従って、この化合物を調製したが、但し、化合物９５が生成された段階で合成を停止した点を除く。ＬＣＭＳ：（Ｍ−Ｈ）：６７６．３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．７７〜６．４７（ｍ、１８Ｈ）、５．４２〜５．３２（ｍ、１Ｈ）、５．２９〜５．２２（ｍ、１Ｈ）、５．１２〜５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．６９〜４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．４１〜４．３５（ｍ、１Ｈ）、３．８７〜３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．２０〜３．００（ｍ、４Ｈ）、２．９０〜２．７５（ｍ、４Ｈ）、２．７４〜２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．１２〜１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．２２〜１．０７（ｍ、３Ｈ）
【化１７３】
2021528384.tif 000174
化合物９６：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５，６−テトラキス（｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ｝）オキサン−２−カルボン酸
【化１７４】
2021528384.tif 000175
【０４２７】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシテトラヒドロピラン−２−カルボン酸（２００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１当量）および２−（１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（１．０８ｇ、６．１８ｍｍｏｌ、６当量）の混合物に、ＣＯＭＵ（２．６５ｇ、６．１８ｍｍｏｌ、６当量）およびＤＩＰＥＡ（１．０７ｇ、８．２４ｍｍｏｌ、１．４４ｍＬ、８当量）を、Ｎ２下、２５℃で一度に加えた。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の質量が検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８  １５０＊４０  １０ｕ；移動相：［水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＭｅＯＨ］；Ｂ％：２５％〜４５％、１１分）により精製して、化合物９６の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラキス（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（５ｍｇ、５．４８μｍｏｌ、収率０．５３２％、純度９０．２３％）を淡い黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１８）＋８４０．２＠２．５９４分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ７．５３〜６．７９（ｍ、２０Ｈ）、５．６９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９〜５．０２（ｍ、３Ｈ）、４．６１（ｓ、１Ｈ）、３．６７〜３．１８（ｍ、４Ｈ）、３．１５〜２．９０（ｍ、４Ｈ）。
【化１７５】
2021528384.tif 000176
化合物９７：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（｛［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］オキシ｝）−６−メチルオキサン−２−イル３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸塩
【０４２８】
化合物９６に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．８８〜６．２０（ｍ、２４Ｈ）、５．４５〜５．２０（ｍ、３Ｈ）、５．１５〜４．８８（ｍ、１Ｈ）、４．１６〜３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．２４〜２．９９（ｍ、４Ｈ）、２．９９〜２．６５（ｍ、８Ｈ）、２．４１〜１．９９（ｍ、４Ｈ）、１．３７〜０．９１（ｍ、３Ｈ）。
【化１７６】
2021528384.tif 000177
化合物９８：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ブタノイルオキシ）−６−メトキシオキサン−２−イル］メチルブタノエート
【０４２９】
化合物５３の調製に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【０４３０】
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ＋）４９７．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．２８〜５．０８（ｍ、３Ｈ）、４．７８（ｄ、１Ｈ）、４．２１〜４．０７（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｄｄｄ、１Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、２．４４〜２．１１（ｍ、８Ｈ）、１．６９〜１．４０（ｍ、８Ｈ）、０．８９（ｍ、１２Ｈ）
【化１７７】
2021528384.tif 000178
化合物９９：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−メトキシ−３，４，５−トリス（プロパノイルオキシ）オキサン−２−イル］メチルプロパン酸塩
【０４３１】
化合物５３の調製に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【０４３２】
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ＋）４４１．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．２５〜５．１５（ｍ、１Ｈ）、５．１４（ｍ、２Ｈ）、４．８０（ｄ、１Ｈ）、４．２０（ｄｄ、１Ｈ）、４．１０（ｄｄ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、２．４８〜２．１８（ｍ、８Ｈ）、１．１４〜０．９３（ｍ、１２Ｈ）
【化１７８】
2021528384.tif 000179
化合物１００：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ビス（ブタノイルオキシ）−２−メトキシオキサン−３−イルブタノエート
【０４３３】
化合物５３の調製に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【０４３４】
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ＋）３９７．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．３１〜５．２０（ｍ、２Ｈ）、５．０４（ｄｄ、１Ｈ）、４．９０（ｄ、１Ｈ）、３．８９（ｄｄ、１Ｈ）、３．６２（ｄｄ、１Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、２．４０〜２．１３（ｍ、６Ｈ）、１．６５〜１．４２（ｍ、６Ｈ）、０．９７〜０．７８（ｍ、９Ｈ）
【化１７９】
2021528384.tif 000180
化合物１０１：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−メトキシ−３，５−ビス（プロパノイルオキシ）オキサン−４−イルプロパン酸塩
【０４３５】
化合物５３の調製に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【０４３６】
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ＋）３５５．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．３１〜５．２２（ｍ、２Ｈ）、５．０６（ｄｄ、１Ｈ）、４．９２（ｄ、１Ｈ）、３．９１（ｄｄ、１Ｈ）、３．６４（ｄｄ、１Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、２．４７〜２．１２（ｍ、６Ｈ）、１．１３〜０．９５（ｍ、９Ｈ）
【化１８０】
2021528384.tif 000181
化合物１０２：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス（｛［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］オキシ｝）オキサン−２−イル  ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸塩
【０４３７】
化合物９６に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：８３５．３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．８４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．５９〜７．４５（ｍ、５Ｈ）、７．３４〜７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．２２〜７．０６（ｍ、１０Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．６８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７〜５．２８（ｍ、２Ｈ）、５．０７（ｄｄ、Ｊ＝９．２、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０〜２．５７（ｍ、１２Ｈ）、２．５５〜２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．２４〜１．９８（ｍ、２Ｈ）。
【化１８１】
2021528384.tif 000182
化合物１０３：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（｛［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］オキシ｝）−６−メチルオキサン−２−イル  ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸塩
【０４３８】
化合物９６に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．５４〜７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．５１〜７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．２６〜７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．１６〜６．９２（ｍ、１１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．６７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７〜５．２１（ｍ、１Ｈ）、４．９８（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８〜３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．１８〜２．５１（ｍ、１２Ｈ）、２．４０〜２．２２（ｍ、２Ｈ）、１．９９〜１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．２１〜１．１１（ｍ、３Ｈ）
【化１８２】
2021528384.tif 000183
化合物１０４：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス（ブタノイルオキシ）−２−メトキシオキサン−３−イルブタノエート
【０４３９】
化合物５３の調製に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【０４４０】
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ＋）３９７．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．３７（ｔ、１Ｈ）、４．９７（ｄｄｄ、１Ｈ）、４．９１（ｄ、１Ｈ）、４．８６（ｄｄ、１Ｈ）、３．８０（ｄｄ、１Ｈ）、３．５０（ｔ、１Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、２．３７〜２．１３（ｍ、６Ｈ）、１．５３（ｑｄ、６Ｈ）、０．８９（ｔｄ、９Ｈ）
【化１８３】
2021528384.tif 000184
化合物１０５：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−メトキシ−４，５−ビス（プロパノイルオキシ）オキサン−３−イルプロパン酸塩
【０４４１】
化合物５３の調製に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【０４４２】
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ＋）３５５．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．３５（ｔ、１Ｈ）、４．９６（ｄｄｄ、１Ｈ）、４．９１（ｄ、１Ｈ）、４．８７（ｄｄ、１Ｈ）、３．８０（ｄｄ、１Ｈ）、３．５１（ｔ、１Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、２．３７〜２．２３（ｍ、６Ｈ）、１．０２（ｔｄ、９Ｈ）
【化１８４】
2021528384.tif 000185
化合物１０６：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−メトキシ−４，５−ビス（プロパノイルオキシ）オキサン−３−イルプロパン酸塩
【０４４３】
化合物５３の調製に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【０４４４】
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ＋）３５５．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．２４（ｔ、１Ｈ）、４．９０（ｔｄ、１Ｈ）、４．８１（ｄｄ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、１Ｈ）、４．０１（ｄｄ、１Ｈ）、３．５５（ｄｄ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、２．３８〜２．２２（ｍ、６Ｈ）、１．０８〜０．９６（ｍ、９Ｈ）。
【化１８５】
2021528384.tif 000186
化合物１０７：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス（プロパノイルオキシ）オキサン−２−イル  ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸塩
【０４４５】
工程１
無水プロピオン酸（５００ｍＬ、４ｍｏｌ、１０当量）を、スターラーバーを備えた２Ｌ丸底フラスコ中でＬ−アラビノース（６０ｇ、０．４ｍｏｌ、１当量）に加えた。ピリジン（３２０ｍＬ、４ｍｏｌ、１０当量）をフラスコに加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を、１Ｍ  ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム、およびブラインで洗浄した。次に、回転蒸発法により無水プロピオン酸を取り除き、１７０ｇの粗（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトライルテトラプロピオネートを得た。さらなる精製を行うことなく生成物を次の工程へと進めた。
【０４４６】
工程２
ベンジルアミン（７８．５ｍＬ、７２０ｍｍｏｌ、５当量）を、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトライルテトラプロピオネート（６２ｇ、１４４ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５００ｍＬ）撹拌溶液に室温で加えた。開始物質の完全な消失をＴＬＣが示したときに（４〜８時間）、１Ｍ  ＨＣｌ（３７５ｍＬ）の添加により反応をクエンチし、混合物を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、シリカのプラグを通して引き抜き、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサンから、ヘキサン中、５０％酢酸エチル）を使用して精製し、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリプロピオネート（１６ｇ、４４．３ｍｍｏｌ、３０．８％）を得た。
【０４４７】
工程３
インドール−プロピオン酸（２３．０ｇ、１２２ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＥＤＣ  ＨＣｌ（２３．４ｇ、１２２ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＤＭＡＰ（１５ｇ、１２２ｍｍｏｌ、１．５当量）をＤＣＭ（２００ｍＬ）中、室温で数分間撹拌した。化合物の（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリプロピオネート（２６ｇ、８１．６ｍｍｏｌ、１当量）を加え、溶液を一晩撹拌した。溶液を飽和塩化アンモニウム、飽和重炭酸ナトリウム、およびブラインで洗浄し、次いでシリカにロードして、カラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサンから、ヘキサン中、５０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物（１０．７ｇ、２１．８ｍｍｏｌ、収率２６．８％）をねばねばした固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ＋）：５１２．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７８（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０〜７．０１（ｍ、２Ｈ）、７．００〜６．９１（ｍ、１Ｈ）、５．７７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８（ｄｄ、Ｊ＝９．７、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２〜５．１６（ｍ、１Ｈ）、５．０９（ｄｄ、Ｊ＝９．７、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０（ｔｄ、Ｊ＝７．８、７．４、２．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．３７（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２７〜２．０５（ｍ、４Ｈ）、１．０４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【化１８６】
2021528384.tif 000187
化合物１０８：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリス（プロパノイルオキシ）オキサン−２−イル  ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸塩
【０４４８】
化合物１０７に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７９（ｓ、１Ｈ）、７．５６〜７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ）、７．０５（ｄｄｄ、１Ｈ）、６．９６（ｄｄｄ、１Ｈ）、６．１３（ｄ、１Ｈ）、５．３３（ｔ、１Ｈ）、５．０６〜４．９２（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｄｄ、１Ｈ）、３．５２（ｔ、１Ｈ）、３．０５〜２．７９（ｍ、４Ｈ）、２．３２〜２．０３（ｍ、６Ｈ）、０．９７（ｍ、６Ｈ）、０．８９（ｔ、３Ｈ）
【化１８７】
2021528384.tif 000188
化合物１０９：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ｝−４，５−ビス（プロパノイルオキシ）オキサン−３−イルプロパン酸塩
【０４４９】
化合物１０７に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ＋）：４９８．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．６０〜７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｄｔ、Ｊ＝８．２、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４〜７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．１６〜７．０９（ｍ、１Ｈ）、５．７４（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｄｄ、Ｊ＝８．６、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２〜４．９３（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．４９（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．３６〜２．１７（ｍ、４Ｈ）、２．１２〜１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．１４〜１．０３（ｍ、６Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【化１８８】
2021528384.tif 000189
化合物１１０：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−メチル−３，４，５−トリス（プロパノイルオキシ）オキサン−２−イル  ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸塩
【０４５０】
化合物１０７に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ＋）：５２６．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．５７〜７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．３２〜７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｄｄｄ、Ｊ＝８．１、７．１、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、７．０、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７〜６．８９（ｍ、１Ｈ）、５．６６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｄｄ、Ｊ＝３．５、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｑｄ、Ｊ＝６．４、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１３〜２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．７９〜２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．４９〜２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．２１〜１．９３（ｍ、４Ｈ）、１．２６〜１．０９（ｍ、６Ｈ）、１．００（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）
【化１８９】
2021528384.tif 000190
化合物１１１：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−メチル−３，４，５−トリス（プロパノイルオキシ）オキサン−２−イルプロパン酸塩
【０４５１】
化合物５３の調製に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【０４５２】
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ＋）：４１１．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ６．０３（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｄｄ、Ｊ＝３．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｔ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．００〜３．８８（ｍ、１Ｈ）、２．５１〜２．３７（ｍ、４Ｈ）、２．３７〜２．１９（ｍ、４Ｈ）、１．２７〜１．０４（ｍ、１５Ｈ）。
【化１９０】
2021528384.tif 000191
化合物１１２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス（ブタノイルオキシ）−２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリス（ブタノイルオキシ）オキサン−２−イル］オキシ｝オキサン−３−イルブタノエート
【０４５３】
化合物５３の調製に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【化１９１】
2021528384.tif 000192
化合物１１３：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４，５−トリス（｛［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］オキシ｝）オキサン−２−イル  ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸塩
【０４５４】
化合物９６に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：８３５．３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、３Ｈ）、７．４６〜７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、３Ｈ）、７．１９〜６．９２（ｍ、１０Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５〜６．６７（ｍ、１Ｈ）、６．６５〜６．６０（ｍ、１Ｈ）、６．０３（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．５２（ｓ、１Ｈ）、５．０８（ｔ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３〜４．９４（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｔ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６〜２．８６（ｍ、８Ｈ）、２．６７〜２．３８（ｍ、８Ｈ）。
【化１９２】
2021528384.tif 000193
化合物１１４：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ビス（ブタノイルオキシ）−２−｛［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］オキシ｝オキサン−３−イルブタノエート
【０４５５】
化合物１０７に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：５３２．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ７．５６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２〜７．０５（ｍ、２Ｈ）、７．０５〜６．９７（ｍ、１Ｈ）、６．２６（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６〜５．２６（ｍ、２Ｈ）、５．２１（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１〜３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４〜２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６〜１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．７３〜１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．６４〜１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．８０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【化１９３】
2021528384.tif 000194
化合物１１５：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ビス（ブタノイルオキシ）−２−｛［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］オキシ｝オキサン−３−イルブタノエート
【０４５６】
化合物１０７に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：５３２．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ７．４１（ｄｔ、Ｊ＝７．９、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄｔ、Ｊ＝８．２、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２〜６．９４（ｍ、１Ｈ）、６．９３〜６．８５（ｍ、２Ｈ）、５．６３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４〜５．１７（ｍ、１Ｈ）、５．１７〜５．０５（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３〜２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．７３〜２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．３４〜１．９０（ｍ、６Ｈ）、１．６４〜１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．５２〜１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．４１〜１．３１（ｍ、２Ｈ）、０．９４〜０．８４（ｍ、３Ｈ）、０．８４〜０．７６（ｍ、３Ｈ）、０．７３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【化１９４】
2021528384.tif 000195
化合物１１６：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４，５−ビス（ブタノイルオキシ）−２−｛［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］オキシ｝−６−メチルオキサン−３−イルブタノエート
【０４５７】
化合物１０７に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【化１９５】
2021528384.tif 000196
化合物１１７：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−４，５−ビス（ブタノイルオキシ）−２−｛［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］オキシ｝−６−メチルオキサン−３−イルブタノエート
【０４５８】
化合物１０７に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９〜７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄｄ、Ｊ＝８．２、７．０、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｔｄ、Ｊ＝７．５、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０〜５．２２（ｍ、３Ｈ）、４．０１〜３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．２０〜３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７〜２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｔｄ、Ｊ＝７．３、１．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．０４（ｔｄ、Ｊ＝７．３、１．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．７６〜１．４１（ｍ、６Ｈ）、１．０４〜０．８７（ｍ、９Ｈ）、０．８３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）
【化１９６】
2021528384.tif 000197
化合物１１８：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ブタノイルオキシ）−６−｛［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］オキシ｝オキサン−２−イル］メチルブタノエート
【０４５９】
化合物１０７に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄｔ、Ｊ＝８．１、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄｄ、Ｊ＝８．１、７．０、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄｄ、Ｊ＝８．１、７．０、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．６８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６〜５．１７（ｍ、１Ｈ）、５．１４〜５．０５（ｍ、２Ｈ）、４．１４（ｑｄ、Ｊ＝１２．５、３．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．０、４．５、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６〜２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．７８〜２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．３０〜２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．２４〜２．０９（ｍ、４Ｈ）、２．０３（ｔｄ、Ｊ＝７．４、２．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．６３〜１．３６（ｍ、８Ｈ）、０．９１〜０．７２（ｍ、１２Ｈ）。
【化１９７】
2021528384.tif 000198
化合物１１９：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４，５−ビス（ブタノイルオキシ）−２−｛［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］オキシ｝−６−メチルオキサン−３−イルブタノエート
【０４６０】
化合物１０７に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【化１９８】
2021528384.tif 000199
化合物１２０：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−４，５−ビス（ブタノイルオキシ）−２−｛［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］オキシ｝−６−メチルオキサン−３−イルブタノエート
【０４６１】
化合物１０７に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３〜７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．１５〜７．０７（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．７３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１〜５．３０（ｍ、１Ｈ）、５．３２〜５．２７（ｍ、１Ｈ）、５．１０（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２〜３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．１５〜３．００（ｍ、２Ｈ）、２．８７〜２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．５１〜２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．２７〜２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．１６〜２．００（ｍ、２Ｈ）、１．７８〜１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．６２〜１．４３（ｍ、４Ｈ）、１．２７〜１．１８（ｍ、３Ｈ）、０．９９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．８３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）
【化１９９】
2021528384.tif 000200
化合物１２１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス（ブタノイルオキシ）−２−メトキシオキサン−３−イルブタノエート
【０４６２】
化合物７９および８０に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ＋）３９７．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．２６（ｔ、１Ｈ）、４．９０（ｔｄ、１Ｈ）、４．８２（ｄｄ、１Ｈ）、４．６３（ｄ、１Ｈ）、４．００（ｄｄ、１Ｈ）、３．５４（ｄｄ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、２．３４〜２．１８（ｍ、６Ｈ）、１．５９〜１．４８（ｍ、６Ｈ）、０．９７〜０．８１（ｍ、９Ｈ）
【化２００】
2021528384.tif 000201
化合物１２２：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ブタノイルオキシ）−６−｛［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］オキシ｝オキサン−２−イル］メチルブタノエート
【０４６３】
化合物１０７に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｔ、Ｊ＝８．２、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄｄ、Ｊ＝８．２、７．０、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９〜７．００（ｍ、２Ｈ）、６．２６（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７（ｔ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｔ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．３、４．０、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１７〜３．００（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２３（ｔｄ、Ｊ＝７．４、１．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０〜２．０８（ｍ、４Ｈ）、２．００〜１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．６２〜１．４６（ｍ、６Ｈ）、１．４７〜１．３４（ｍ、２Ｈ）、０．９１〜０．８０（ｍ、９Ｈ）、０．７４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【化２０１】
2021528384.tif 000202
化合物１２３：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリス（プロパノイルオキシ）オキサン−２−イル（２Ｅ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパ−２−エノエート
【０４６４】
化合物１０７に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４〜７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６〜７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．３５〜７．２４（ｍ、２Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．８７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｄｄ、Ｊ＝８．８、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｔｄ、Ｊ＝８．７、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．３８〜２．２５（ｍ、６Ｈ）、１．２２〜１．０４（ｍ、９Ｈ）。
【化２０２】
2021528384.tif 000203
化合物１２４：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４，５−トリス（プロパノイルオキシ）オキサン−２−イル（２Ｅ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパ−２−エノエート
【０４６５】
化合物１０７に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ８．５８（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５〜７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８〜７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．３５〜７．２４（ｍ、２Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６２（ｔ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７〜５．１８（ｍ、２Ｈ）、４．１１（ｄｄ、Ｊ＝１２．３、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｄｄ、Ｊ＝１２．４、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３９（ｄｄｄ、Ｊ＝９．８、４．８、２．２Ｈｚ、６Ｈ）、１．２１〜１．１０（ｍ、９Ｈ）
【化２０３】
2021528384.tif 000204
化合物１２５：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリス（プロパノイルオキシ）オキサン−２−イル（２Ｅ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパ−２−エノエート
【０４６６】
化合物１０７に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【化２０４】
2021528384.tif 000205
化合物１２６：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４，５−トリス（プロパノイルオキシ）オキサン−２−イル  ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸塩
【０４６７】
化合物１０７に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【化２０５】
2021528384.tif 000206
化合物１２７：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（プロパノイルオキシ）−６−［（プロパノイルオキシ）メチル］オキサン−２−イル（２Ｅ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパ−２−エノエート
【０４６８】
化合物１０７に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ８．４８（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７〜７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１〜７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２８〜７．１６（ｍ、２Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２〜５．１９（ｍ、２Ｈ）、５．１５（ｔ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．０、４．６、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７〜２．１４（ｍ、８Ｈ）、１．１１〜０．９５（ｍ、１２Ｈ）。
【化２０６】
2021528384.tif 000207
化合物１２８：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス（ブタノイルオキシ）−２−｛［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］オキシ｝オキサン−３−イルブタノエート
【０４６９】
化合物１０７に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ７．５８（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｔ、Ｊ＝８．１、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５〜７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、７．０、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．２８（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１〜５．２８（ｍ、２Ｈ）、５．２３（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３〜３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．４９〜２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８〜１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．７６〜１．５４（ｍ、４Ｈ）、１．５４〜１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．０６〜０．８９（ｍ、６Ｈ）、０．８３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【化２０７】
2021528384.tif 000208
化合物１２９：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス（ブタノイルオキシ）−２−｛［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］オキシ｝オキサン−３−イルブタノエート
【０４７０】
化合物１０７に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ７．５６〜７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．３７〜７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄｄ、Ｊ＝８．１、６．９、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６〜６．９７（ｍ、２Ｈ）、５．７９〜５．７０（ｍ、１Ｈ）、５．３７〜５．２９（ｍ、１Ｈ）、５．２９〜５．１７（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５〜３．００（ｍ、２Ｈ）、２．８３〜２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．４８〜２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８〜２．００（ｍ、２Ｈ）、１．７６〜１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．６８〜１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．５５〜１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．０６〜０．９６（ｍ、３Ｈ）、０．９９〜０．８０（ｍ、６Ｈ）。
【化２０８】
2021528384.tif 000209
化合物１３０：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４，５−トリス（プロパノイルオキシ）オキサン−２−イル  ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸塩
【０４７１】
化合物１０７に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【化２０９】
2021528384.tif 000210
化合物１３１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（プロパノイルオキシ）−６−［（プロパノイルオキシ）メチル］オキサン−２−イル（２Ｅ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパ−２−エノエート
【０４７２】
化合物１０７に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．０９〜７．９９（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２〜７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３９〜７．３１（ｍ、２Ｈ）、６．５８〜６．４９（ｍ、２Ｈ）、５．６８（ｔ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９〜５．１８（ｍ、２Ｈ）、４．３３（ｄｄ、Ｊ＝１２．４、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．３、４．２、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｄｄ、Ｊ＝１２．３、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．４６〜２．２５（ｍ、８Ｈ）、１．２０〜１．０７（ｍ、１２Ｈ）。
【化２１０】
2021528384.tif 000211
化合物１３２：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス（プロパノイルオキシ）オキサン−２−イル（２Ｅ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパ−２−エノエート
【０４７３】
化合物１０７に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【化２１１】
2021528384.tif 000212
化合物１３３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４，５−トリス（プロパノイルオキシ）オキサン−２−イルプロパン酸塩
【０４７４】
化合物５３の調製に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【化２１２】
2021528384.tif 000213
化合物１３４：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−メチル−３，４，５−トリス（プロパノイルオキシ）オキサン−２−イル（２Ｅ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパ−２−エノエート
【０４７５】
化合物１０７に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【化２１３】
2021528384.tif 000214
化合物１３５：（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ｝−４，５−ビス（プロパノイルオキシ）オキサン−３−イルプロパン酸塩
【０４７６】
化合物１０７に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【化２１４】
2021528384.tif 000215
化合物１３６：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４，５−トリス（プロパノイルオキシ）オキサン−２−イルプロパン酸塩
【０４７７】
化合物５３の調製に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【化２１５】
2021528384.tif 000216
化合物１３７：（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシ−４，５−ビス（プロパノイルオキシ）オキサン−３−イルプロパン酸塩
【０４７８】
化合物２１の調製に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【化２１６】
2021528384.tif 000217
化合物１３８：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ｝−４，５−ビス（プロパノイルオキシ）オキサン−３−イルプロパン酸塩
【０４７９】
化合物１０７に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【化２１７】
2021528384.tif 000218
化合物１３９：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−メチル−３，４，５−トリス（プロパノイルオキシ）オキサン−２−イル（２Ｅ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパ−２−エノエート
【０４８０】
化合物１０７に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【化２１８】
2021528384.tif 000219
化合物１４０：（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ｝−４，５−ビス（プロパノイルオキシ）オキサン−３−イルプロパン酸塩
【０４８１】
化合物１０７に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【化２１９】
2021528384.tif 000220
化合物１４１：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−｛［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］オキシ｝−３，４，５−トリス（プロパノイルオキシ）オキサン−２−イル］メチルプロパン酸塩
【０４８２】
化合物１０７に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【化２２０】
2021528384.tif 000221
化合物１４２：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−３，４，５−トリス（プロパノイルオキシ）オキサン−２−イル］メチルプロパン酸塩
【０４８３】
化合物２１の調製に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【化２２１】
2021528384.tif 000222
化合物１４３：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ｝−３，４，５−トリス（プロパノイルオキシ）オキサン−２−イル］メチルプロパン酸塩
【０４８４】
化合物１０７に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【化２２２】
2021528384.tif 000223
化合物１４４：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−｛［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］オキシ｝−３，４，５−トリス（プロパノイルオキシ）オキサン−２−イル］メチルプロパン酸塩
【０４８５】
化合物１０７に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ＋）：５９８．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０〜７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．３４〜７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．０９〜７．００（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｄｄｄ、Ｊ＝７．９、６．９、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２〜４．８９（ｍ、２Ｈ）、４．２７〜４．１５（ｍ、２Ｈ）、４．０３〜３．９４（ｍ、１Ｈ）、２．９７〜２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．７９〜２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．３４〜１．９８（ｍ、８Ｈ）、１．０５〜０．８２（ｍ、１２Ｈ）。
【化２２３】
2021528384.tif 000224
化合物１４５：（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−メチル−４，５−ビス（プロパノイルオキシ）オキサン−３−イルプロパン酸塩
【０４８６】
化合物２１の調製に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【化２２４】
2021528384.tif 000225
化合物１４６：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ｝−３，４，５−トリス（プロパノイルオキシ）オキサン−２−イル］メチルプロパン酸塩
【０４８７】
化合物１０７に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【化２２５】
2021528384.tif 000226
化合物１４７：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ｝−６−メチル−４，５−ビス（プロパノイルオキシ）オキサン−３−イルプロパン酸塩
【０４８８】
化合物１０７に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【化２２６】
2021528384.tif 000227
化合物１４８：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−メチル−３，４，５−トリス（プロパノイルオキシ）オキサン−２−イル（２Ｅ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパ−２−エノエート
【０４８９】
化合物１０７に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【化２２７】
2021528384.tif 000228
化合物１４９：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ｝−４，５−ビス（プロパノイルオキシ）オキサン−３−イルプロパン酸塩
【０４９０】
化合物１０７に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ＋）：４９８．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．６３〜７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．３３〜７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７〜７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．２１（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２（ｔ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８〜４．８７（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、３．７４（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｔ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２２（ｑｄ、Ｊ＝７．６、１．９Ｈｚ、４Ｈ）、１．９６（ｑｄ、Ｊ＝７．５、４．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．０８〜０．９９（ｍ、６Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【化２２８】
2021528384.tif 000229
化合物１５０：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ｝−６−メチル−４，５−ビス（プロパノイルオキシ）オキサン−３−イルプロパン酸塩
【化２２９】
2021528384.tif 000230
化合物１５１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ブタノイルオキシ）−６−メチルオキサン−２−イルブタノエート
【０４９１】
化合物５３の調製に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．０５（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｄｄ、Ｊ＝３．５、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９（ｔ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０〜３．８１（ｍ、１Ｈ）、２．４１〜２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．３３〜２．２２（ｍ、４Ｈ）、２．１５（ｔｄ、Ｊ＝７．２、１．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６５〜１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．５５〜１．４１（ｍ、６Ｈ）、１．１１（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．８８〜０．８０（ｍ、９Ｈ）
【化２３０】
2021528384.tif 000231
化合物１５２：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ブタノイルオキシ）−６−メチルオキサン−２−イルブタノエート
【０４９２】
化合物５３の調製に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【化２３１】
2021528384.tif 000232
化合物１５３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ｝）−６−メチルオキサン−２−イル  ２−（１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸塩
【０４９３】
化合物６３に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【化２３２】
2021528384.tif 000233
化合物１５４：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ｝）−６−メチルオキサン−２−イル  ２−（１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸塩
【０４９４】
化合物９６に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【化２３３】
2021528384.tif 000234
化合物１５５：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−メチル−３，４，５−トリス（プロパノイルオキシ）オキサン−２−イル３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸塩
【０４９５】
化合物１０７に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ＋）：５２６．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．６５〜７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｄｔ、Ｊ＝８．１、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４〜７．０９（ｍ、２Ｈ）、７．０９〜７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６〜５．２６（ｍ、２Ｈ）、５．２６〜５．２２（ｍ、１Ｈ）、４．０１〜３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．２０〜３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４（ｑｄ、Ｊ＝７．６、０．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．２４（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．０９（ｑｄ、Ｊ＝７．６、１．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．１８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．０９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．０５〜０．９６（ｍ、６Ｈ）
【化２３４】
2021528384.tif 000235
化合物１５６：（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−メチル−４，５−ビス（プロパノイルオキシ）オキサン−３−イルプロパン酸塩
【０４９６】
化合物２１の調製に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【化２３５】
2021528384.tif 000236
化合物１５７：（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−メチル−３，４，５−トリス（プロパノイルオキシ）オキサン−２−イルプロパン酸塩
【０４９７】
化合物５３の調製に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【化２３６】
2021528384.tif 000237
化合物１５８：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス（プロパノイルオキシ）オキサン−２−イル３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸塩
【０４９８】
化合物１０７に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ＋）：５１２．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ８．００（ｓ、１Ｈ）、７．５７〜７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．３２〜７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．１７〜６．９３（ｍ、３Ｈ）、６．２８（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２〜５．２１（ｍ、３Ｈ）、３．７４（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１〜３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．７７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０４（ｑｄ、Ｊ＝７．６、１．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．１５〜１．００（ｍ、６Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）
【化２３７】
2021528384.tif 000238
化合物１５９：（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−ヒドロキシ−４，５−ビス（プロパノイルオキシ）オキサン−３−イルプロパン酸塩
【０４９９】
化合物２１の調製に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【化２３８】
2021528384.tif 000239
化合物１６０：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス（プロパノイルオキシ）オキサン−２−イルプロパン酸塩
【０５００】
化合物５３の調製に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【化２３９】
2021528384.tif 000240
化合物１６１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−ヒドロキシ−４，５−ビス（プロパノイルオキシ）オキサン−３−イルプロパン酸塩
【０５０１】
化合物２１の調製に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【化２４０】
2021528384.tif 000241
化合物１６２：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリス（プロパノイルオキシ）オキサン−２−イルプロパン酸塩
【０５０２】
化合物５３の調製に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【化２４１】
2021528384.tif 000242
化合物１６３：［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２，３，４，５−テトラキス（ブタノイルオキシ）オキサン−２−イル］メチルブタノエート
【０５０３】
化合物５３の調製に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【化２４２】
2021528384.tif 000243
化合物１６４：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリス（プロパノイルオキシ）オキサン−２−イル３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸塩
【０５０４】
化合物１０７に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。ＬＣＭＳ：（ｍ＋Ｎａ＋）５１２．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８９〜１０．６６（ｍ、１Ｈ）、７．５２〜７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．１０〜７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｍ、１Ｈ）、５．８４（ｄ、１Ｈ）、５．３０（ｔ、１Ｈ）、４．９６〜４．８４（ｍ、２Ｈ）、３．９７（ｄｄ、１Ｈ）、３．６７（ｄｄ、１Ｈ）、２．９２（ｔ、２Ｈ）、２．７０（ｔｄ、２Ｈ）、２．３１〜２．１０（ｍ、６Ｈ）、１．０５〜０．８５（ｍ、９Ｈ）
【化２４３】
2021528384.tif 000244
化合物１６５：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリス（ブタノイルオキシ）−６−ヒドロキシオキサン−２−イル］メチルブタノエート
【化２４４】
2021528384.tif 000245
化合物１６６：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラキス（ブタノイルオキシ）オキサン−２−イル］メチルブタノエート
【化２４５】
2021528384.tif 000246
【０５０５】
工程１：
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中２−ヒドロキシ安息香酸（６ｇ、４３．４４ｍｍｏｌ、７．５０ｍＬ、１当量）およびＣＤＩ（８．４５ｇ、５２．１３ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＤＢＵ（７．９４ｇ、５２．１３ｍｍｏｌ、７．８６ｍＬ、１．２当量）およびｔ−ＢｕＯＨ（６．４７ｇ、８７．３２ｍｍｏｌ、８．３５ｍＬ、２．０１当量）を加えた。混合物を１５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ（ＥＴ１４８２６−３６４−Ｐ１Ａ）は、反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０−２：１で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ、２５．７４ｍｍｏｌ、収率５９．２６％）を、１Ｈ  ＮＭＲに示される無色の油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ−Ｈ＋）：１９３．１＠１．９８８分
【０５０６】
工程２：
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキサナール（２０ｇ、１１１．０２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、塩化ブチリル（９４．６３ｇ、８８８．１２ｍｍｏｌ、９２．７７ｍＬ、８当量）を加え、混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。次いでピリジン（７０．２５ｇ、８８８．１２ｍｍｏｌ、７１．６８ｍＬ、８当量）を溶液にゆっくりと滴下して加えた。添加後、混合物を１５℃でさらに１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ（ＥＴ１４８２６−３６７−Ｐ１Ａ）は、反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０〜５：１で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（ブチリルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトライルテトラブチレート（５８ｇ、１０９．３１ｍｍｏｌ、収率９８．４６％）を、１Ｈ  ＮＭＲにより示される黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１８）：５４８．３＠１．６４０分
【０５０７】
工程３：
ＴＨＦ（８５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（ブチリルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトライルテトラブチレート（１０ｇ、１８．８５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、メタンアミン／ＴＨＦ（２Ｍ、１２．２５ｍＬ、１．３当量）を加えた。次いで、混合物を１５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ（ＥＴ１４８２６−３７０−Ｐ１Ａ２）は、開始物質の大部分が消費され、所望のＭＳが検出されたことを示した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１−１：１で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（（ブチリルオキシ）メチル）−６−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリブチレート（１０ｇ、２１．５０ｍｍｏｌ、収率５７．０３％、純度９９％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１８）：４７８．３＠１．４７８分；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ＋）：４８３．１＠３．６７８、３．７４２分
【化２４６】
2021528384.tif 000247
化合物１６７：（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−４，５−ビス（｛［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］オキシ｝）オキサン−３−イル３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸塩
【０５０８】
化合物１９７に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製したが、但し、表題化合物を生成する段階で合成を停止した点を除く。
【化２４７】
2021528384.tif 000248
化合物１６８：（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−４，５−ビス（ブタノイルオキシ）−２−ヒドロキシ−６−メチルオキサン−３−イルブタノエート
【０５０９】
化合物２１の調製に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【化２４８】
2021528384.tif 000249
化合物１６９：（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ブタノイルオキシ）−６−メチルオキサン−２−イルブタノエート
【０５１０】
化合物５３の調製に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【化２４９】
2021528384.tif 000250
化合物１７０：（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−４，５−ビス（｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ｝）オキサン−３−イル  ２−（１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸塩
【０５１１】
化合物１９７に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製したが、但し、表題化合物を生成する段階で合成を停止した点を除く。
【化２５０】
2021528384.tif 000251
化合物１７１：（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−４，５−ビス（｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ｝）オキサン−３−イル  ２−（１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸塩
【０５１２】
化合物１９７に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製したが、但し、表題化合物を生成する段階で合成を停止した点を除く。
【化２５１】
2021528384.tif 000252
化合物１７２：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４，５−トリス（｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ｝）オキサン−２−イル  ２−（１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸塩
【０５１３】
化合物１０７に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【化２５２】
2021528384.tif 000253
化合物１７３：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ビス（ブタノイルオキシ）−６−ヒドロキシ−２−メチルオキサン−３−イルブタノエート
【０５１４】
化合物２１の調製に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【化２５３】
2021528384.tif 000254
化合物１７４：（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ブタノイルオキシ）−６−メチルオキサン−２−イルブタノエート
【０５１５】
化合物５３の調製に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【化２５４】
2021528384.tif 000255
化合物１７５：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−４，５−ビス（｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ｝）−２−メチルオキサン−３−イル  ２−（１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸塩
【０５１６】
化合物１９７に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製したが、但し、表題化合物を生成する段階で合成を停止した点を除く。
【化２５５】
2021528384.tif 000256
化合物１７６：（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−４，５−ビス（｛［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］オキシ｝）オキサン−３−イル３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸塩
【０５１７】
化合物１９７に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製したが、但し、表題化合物を生成する段階で合成を停止した点を除く。
【化２５６】
2021528384.tif 000257
化合物１７７：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４，５−トリス（｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ｝）オキサン−２−イル  ２−（１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸塩
【０５１８】
化合物９６に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【化２５７】
2021528384.tif 000258
化合物１７８：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス（｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ｝）オキサン−２−イル  ２−（１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸塩
【０５１９】
化合物９６に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【化２５８】
2021528384.tif 000259
化合物１７９：（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（｛［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］オキシ｝）−６−メチルオキサン−２−イル３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸塩
【０５２０】
化合物９６に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【化２５９】
2021528384.tif 000260
化合物１８０：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス（｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ｝）オキサン−２−イル  ２−（１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸塩
【０５２１】
化合物９６に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【化２６０】
2021528384.tif 000261
化合物１８１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス（｛［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］オキシ｝）オキサン−２−イル３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸塩
【０５２２】
化合物９６に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：８３５．３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．６８（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４〜７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．４８〜７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．２０〜６．９８（ｍ、１２Ｈ）、６．９２（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．２７（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、１Ｈ）、５．２４〜５．１７（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１３〜２．９４（ｍ、４Ｈ）、２．９０〜２．６７（ｍ、８Ｈ）、２．３１〜２．０２（ｍ、４Ｈ）
【化２６１】
2021528384.tif 000262
化合物１８２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４，５−トリス（｛［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］オキシ｝）オキサン−２−イル３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸塩
【０５２３】
化合物９６に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：８３５．３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．７９（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、３Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．５３〜７．４３（ｍ、４Ｈ）、７．２７〜７．１４（ｍ、４Ｈ）、７．１４〜７．０６（ｍ、４Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、６．８２（ｓ、２Ｈ）、６．７６（ｓ、２Ｈ）、５．９７（ｓ、１Ｈ）、５．１７（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、１Ｈ）、４．０１〜３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｄｄ、Ｊ＝１２．１、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３〜２．８８（ｍ、８Ｈ）、２．６５〜２．５６（ｍ、６Ｈ）、２．４４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）
【化２６２】
2021528384.tif 000263
化合物１８３：（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス（ブタノイルオキシ）−６−ヒドロキシオキサン−３−イルブタノエート
【化２６３】
2021528384.tif 000264
化合物１８４：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス（ブタノイルオキシ）オキサン−２−イルブタノエート
【化２６４】
2021528384.tif 000265
【０５２４】
工程１：
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトラオール（１０ｇ、６６．６１ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（５３．９２ｇ、５３２．８７ｍｍｏｌ、７４．１７ｍＬ、８当量）およびＤＭＡＰ（１．６３ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ、０．２当量）の溶液に、酪酸無水物（５２．６９ｇ、３３３．０５ｍｍｏｌ、５４．４８ｍＬ、５当量）を０℃で加えた。次いで、溶液を０℃で１時間撹拌し、１５℃でさらに１５時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物１８４（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトライルテトラブチレート（２８ｇ、６５．０４ｍｍｏｌ、収率９７．６５％、純度１００％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ＋）：４５３＠１．５９２分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ６．４（ｍ、１Ｈ）、５．４〜５．３（ｍ、３Ｈ）、４．１〜３．８（ｍ、２Ｈ）、３．７〜３．３（ｍ、２Ｈ）、２．４〜２．２（ｍ、８Ｈ）、１．７〜１．６（ｍ、８Ｈ）、１．０〜０．９（ｍ、１２Ｈ）。
【０５２５】
工程２：
ＴＨＦ（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の化合物１８４の（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトライルテトラブチレート（２５ｇ、５８．０７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、メタンアミン／ＴＨＦ（２Ｍ、３７．７５ｍＬ、１．３当量）を加えた。次いで、混合物を１５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは所望のＭＳを示した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０〜２：１で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物１８３の（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリブチレート（１４ｇ、３８．８５ｍｍｏｌ、収率３３．４５％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋）：３７８  ２．８３３、２．９３４分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ５．５〜５．４（ｍ、１Ｈ）、５．４〜５．３（ｍ、１Ｈ）、５．３〜５．１（ｍ、２Ｈ）、４．６（ｍ、１Ｈ）４．３〜４．０（ｍ、１Ｈ）、３．７〜３．６（ｍ、１Ｈ）、２．４〜２．３（ｍ、６Ｈ）、１．７〜１．６（ｍ、６Ｈ）、１．０〜０．９（ｍ、９Ｈ）
【化２６５】
2021528384.tif 000266
化合物１８５：（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ビス（ブタノイルオキシ）−２−ヒドロキシオキサン−３−イルブタノエート
【０５２６】
化合物２１の調製に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【化２６６】
2021528384.tif 000267
化合物１８６：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（ブタノイルオキシ）−５−［（ブタノイルオキシ）メチル］−５−ヒドロキシ−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ブタノイルオキシ）−６−［（ブタノイルオキシ）メチル］オキサン−２−イル］オキシ｝オキソラン−２−イル］メチルブタノエート
【０５２７】
化合物５３の調製に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【化２６７】
2021528384.tif 000268
化合物１８７：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ビス（ブタノイルオキシ）−５−［（ブタノイルオキシ）メチル］−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ブタノイルオキシ）−６−［（ブタノイルオキシ）メチル］オキサン−２−イル］オキシ｝オキソラン−２−イル］メチルブタノエート
【０５２８】
化合物５３の調製に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【化２６８】
2021528384.tif 000269
化合物１８８：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−４，５−ビス［（４−フェニルブタノイル）オキシ］オキサン−３−イル４−フェニルブタノエート
【０５２９】
ＷＯ２０１８／２２６７３２の記載に従って、この化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．０〜７．２（ｍ、１５Ｈ）５．５（ｄｄ、１Ｈ）、５．４（ｍ、１Ｈ）、４．８〜５．０（ｍ、２Ｈ）、４．１（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８（ｄｄ、２Ｈ）、２．５〜２．６（ｍ、６Ｈ）、２．２〜２．３（ｍ、６Ｈ）、１．８〜０．９（ｍ、６Ｈ）ｐｐｍ
【化２６９】
2021528384.tif 000270
化合物１８９：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４，５，６−トリス［（４−フェニルブタノイル）オキシ］オキサン−３−イル４−フェニルブタノエート
【０５３０】
化合物５３の調製に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【化２７０】
2021528384.tif 000271
化合物１９０：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス（ブタノイルオキシ）−２−ヒドロキシオキサン−３−イルブタノエート
【化２７１】
2021528384.tif 000272
【０５３１】
工程１
ピリジン（３１６．１３ｇ、４．００ｍｏｌ、３２２．５８ｍＬ、６当量）のＣＨＣｌ３（１Ｌ）溶液に、塩化ブタノイル（４２５．８３ｇ、４．００ｍｏｌ、４１７．４８ｍＬ、６当量）およびＤＭＡＰ（２．４４ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ、０．０３当量）を０℃で加えた。（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロキシペンタナール（１００ｇ、６６６．０９ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で混合物に加え、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣは、開始試薬が消費されたことを示した。混合反応物を濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１〜１０：１〜３／１）により精製した。［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４，５，６−トリ（ブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−３−イル］ブタノエート（１６５ｇ、３２５．７９ｍｍｏｌ、収率４８．９１％、純度８５％）を無色の油として得た。
【０５３２】
工程２
ＴＨＦ（８００ｍＬ）中［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４，５，６−トリ（ブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−３−イル］ブタノエート（５５ｇ、１２７．７６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＭｅＮＨ２水溶液（１４．８８ｇ、１９１．６４ｍｍｏｌ、純度４０％、１．５当量）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣは、開始試薬が消費されたことを示した。混合反応物を濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜５：１）により精製した。［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ジ（ブタノイルオキシ）−６−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−３−イル］ブタノエート（５０ｇ、１２４．８６ｍｍｏｌ、収率４８．８７％、純度９０％）を得た。化合物を、他のバッチとまとめた。合計で９９ｇを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ＋）：３８３．１＠３．４９０分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２〜７．０（ｍ、１Ｈ）、５．４〜５．１（ｍ、２Ｈ）、４．９〜４．７（ｍ、２Ｈ）、３．７〜３，３（ｍ、２Ｈ）、２．４〜２．２（ｍ、６Ｈ）、１．５〜１．４（ｍ、６Ｈ）、０．９〜０．８（ｍ、９Ｈ）
【化２７２】
2021528384.tif 000273
化合物１９１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリス（ブタノイルオキシ）オキサン−２−イルブタノエート
【０５３３】
化合物５３の調製に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【化２７３】
2021528384.tif 000274
化合物１９２：（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４，５−トリス（ブタノイルオキシ）オキサン−２−イルブタノエート
【０５３４】
化合物５３の調製に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【化２７４】
2021528384.tif 000275
化合物１９３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸塩
【０５３５】
化合物５３の調製に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【０５３６】
ＬＣＭＳ：（ｍ＋Ｎａ＋）３８５．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．１６〜５．０７（ｍ、３Ｈ）、４．７９（ｄ、１Ｈ）、４．１７（ｄｄ、１Ｈ）、４．０７（ｄｄ、１Ｈ）、３．９５〜３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｄ、６Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）
【化２７５】
2021528384.tif 000276
化合物１９４：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，４，５−トリイル三酢酸塩
【０５３７】
Ｂｏｃで保護されたグルコサミンを無水酢酸中で撹拌し、精製する。次いで、ジオキサン中、ＨＣｌで脱保護し、表題化合物をＨＣｌ塩として得る。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ＋）：３７０．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９４〜８．５４（ｍ、３Ｈ）、６．０１〜５．８２（ｍ、１Ｈ）、５．４２〜５．２７（ｍ、１Ｈ）、４．９４（ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３〜３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．６７〜３．５１（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．０８〜１．９５（ｍ、９Ｈ）
【化２７６】
2021528384.tif 000277
化合物１９５：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５，６−テトラアセトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸
【０５３８】
化合物７９および８０に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋ＮＨ４＋）：３８０．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ６．４０（ｓ、１Ｈ）、５．５２（ｔ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２〜５．２２（ｍ、１Ｈ）、５．１６〜５．０８（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．０８〜２．００（ｍ、９Ｈ）。
【化２７７】
2021528384.tif 000278
化合物１９６：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５，６−テトラアセトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸
【０５３９】
化合物７９および８０に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋ＮＨ４＋）：３８０．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ５．８１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９〜５．２６（ｍ、２Ｈ）、５．２２〜５．１０（ｍ、１Ｈ）、４．３２〜４．２２（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、２．１２〜２．０３（ｍ、９Ｈ）。
【化２７８】
2021528384.tif 000279
化合物１９７：５−アミノ−２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリス（（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）安息香酸
【０５４０】
３−インドールプロピオン酸（２０．０ｇ、１０４ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（１０．３ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３４５ｍＬ）に溶解した。反応物を窒素下で２日間撹拌した。溶液を濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、濾液を濃縮して、粗３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸無水物（２６ｇ、６９％）を得た。
【０５４１】
粗３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸無水物（２６．０ｇ、７２．１ｍｍｏｌ）を、窒素下でピリジン（１５０ｍＬ）中に溶解した。４−ジメチルアミノピリジン（４５０ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）およびｄ−（＋）−キシロース（１．１１ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２４時間撹拌した。１Ｎの塩酸水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。混合した有機層を濃縮した。粗物質を、自動逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、１０ｍＭ  ギ酸アンモニウム水溶液中、６０〜６５％アセトニトリル）により精製して、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトライルテトラキス（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸塩（３．４９ｇ、５８％）を黄色の懸濁液として得た。ＬＣＭＳ  Ｃ４９Ｈ４６Ｎ４Ｏ９に対する計算値８３４．３３、実測値８３３．６、２．０５分での［Ｍ−Ｈ］。
【０５４２】
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトライル  テトラキス（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸塩）（１．０６ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１３．０ｍＬ）に室温で溶解した。含水過塩素酸（７０重量％、１１０μＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を自動逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、１０ｍＭ  ギ酸アンモニウム水溶液中、アセトニトリル）により精製した。凍結乾燥後、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリス（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸塩（１２１ｍｇ、１４％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７５（ｓ、３Ｈ）、７．４６〜７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、３Ｈ）、７．０２（ｍ、８Ｈ）、６．９４〜６．８２（ｍ、４Ｈ）、５．４１（ｔ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．２６（ｓ、０．３Ｈ）、５．１６（ｓ、１Ｈ）、４．９２〜４．６９（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｄｄ、Ｊ＝１５．８、７．８Ｈｚ、６Ｈ）、２．５３〜２．４９（ｍ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｃ３８Ｈ３７Ｎ３Ｏ８に対する計算値６６３．２６、実測値６８１．２、１．８０分での［Ｍ＋ＮＨ４］。
【０５４３】
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル  トリス（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸塩）（１２１ｍｇ、１８２μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６００μＬ）に溶解した。溶液を室温で撹拌させ、そのときに２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸ベンジル（６５．２ｍｇ、２３７μｍｏｌ）、次いで１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１０２ｍｇ、９１２μｍｏｌ）を加えた。撹拌を２日間継続した。次いで、水を加えた。水層を酢酸エチルで抽出した。混合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色の油を得た。粗物質をセライトに吸着させ、自動クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中、酢酸エチル勾配）により精製して、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリス（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸塩）（３６．０ｍｇ、２１％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ  Ｃ５２Ｈ４６Ｎ４Ｏ１２に対する計算値９１８．３１、実測値９３６、２．１０分での［Ｍ＋ＮＨ４］。
【０５４４】
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリス（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸塩）（３６．０ｍｇ、３９．２μｍｏｌ）をメタノール（８００μＬ）に溶解し、窒素下で室温で撹拌した。溶液を撹拌しながらこれにパラジウム炭素（１０％重量％、４．１７ｍｇ、３．９２μｍｏｌ）を加えた。懸濁液を水素で脱気し、次いで水素下で２時間撹拌させた。混合物をセライトを通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＣＳＨカラム、１０ｍＭ  ギ酸アンモニウム水溶液中、アセトニトリル）により精製した。凍結乾燥後、３−カルボキシ−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリス（（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ギ酸ベンゼンアンモニウム（４．２０ｍｇ、１３％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７７（ｔ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、３Ｈ）、８．４０（ｓ、３Ｈ）、７．５３〜７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．８Ｈｚ、３Ｈ）、７．０３（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、４．９Ｈｚ、６Ｈ）、６．９６〜６．８５（ｍ、３Ｈ）、６．８２〜６．６７（ｍ、２Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６〜５．０１（ｍ、１Ｈ）、４．９１（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０〜３．５１（ｍ、１Ｈ）、２．９１〜２．７９（ｍ、７Ｈ）、２．７４〜２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．６３〜２．５４（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｃ４５Ｈ４２Ｎ４Ｏ１０に対する計算値７９８．２９、実測値８１６、１．８０分での［Ｍ＋ＮＨ４］。
【化２７９】
2021528384.tif 000280
化合物１９８：４−［３，５，７−トリス（ブタノイルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］フェニルブタノエート
【化２８０】
2021528384.tif 000281
【０５４５】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中３，５，７−トリヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（８８３．８０ｍｇ、８．７３ｍｍｏｌ、１．２２ｍＬ、５当量）の混合物に、塩化ブタノイル（９３０．６２ｍｇ、８．７３ｍｍｏｌ、９１２．３７ｕＬ、５当量）を０℃でゆっくりと加えた。その後、混合物をＮ２雰囲気下、５０℃で５時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応物が完全に消費され、所望の質量を有する１つのメインピークが検出されたことを示した。反応混合物を、２５℃でＨ２Ｏ  ２００ｍＬを加えることによりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ１８０ｍＬ（６０ｍＬ＊３）で抽出した。混合した有機層を、ブライン２０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１〜３：１）により精製した。［４−［３，５，７−トリ（ブタン−イルオキシ）−４−オキソ−クロメン−２−イル］フェニル］ブタノエート（４３７ｍｇ、７３４．０２ｕｍｏｌ、収率４２．０２％、純度９５．１７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）５６７．２＠１．５７７分；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）５６７．２＠３．５２０分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ１２．１０（ｓ、１Ｈ）、７．８８〜７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７〜２．３７（ｍ、８Ｈ）、１．４１〜１．１２（ｍ、１２Ｈ）
【化２８１】
2021528384.tif 000282
化合物１９９：５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−［４−（プロパノイルオキシ）フェニル］−４Ｈ−クロメン−７−イルプロパン酸塩
【０５４６】
無水プロピオン酸（６４１ｕＬ、５．０３ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのピリジン中、５，７−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（１７０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下、０℃で滴下して加えた。反応物を室温で１６時間撹拌し、その後、２０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。有機層を１０ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌで２回洗浄し、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相フラッシュクロマトグラフィー（水中、１０〜９０％アセトニトリル）により精製した。画分を凍結乾燥により濃縮して、５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−［４−（プロパノイルオキシ）フェニル］−４Ｈ−クロメン−７−イルプロパン酸塩（４８ｍｇ、収率２０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）３８３．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８３（ｓ、１Ｈ）、８．２１〜８．１５（ｍ、２Ｈ）、７．４０〜７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、１Ｈ）、２．６５（ｑｄ、４Ｈ）、１．１６（ｔ、６Ｈ）
【化２８２】
2021528384.tif 000283
化合物２００：３，５−ビス（ブタノイルオキシ）−４−オキソ−２−［３，４，５−トリス（ブタノイルオキシ）フェニル］−４Ｈ−クロメン−７−イルブタノエート
【化２８３】
2021528384.tif 000284
【０５４７】
３，５，７−トリヒドロキシ−２−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン（０．２ｇ、６２８．４７ｕｍｏｌ、１当量）、ブタノイルブタノエート（７９５．３６ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ、８２２．５０ｕＬ、８当量）のピリジン（５ｍＬ）混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージして、その後、混合物をＮ２雰囲気下、２０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了し、新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄し、濾過して、フィルターケーキを減圧下で濃縮して残留物を得た。化合物［３，５−ジ（ブタノイルオキシ）−４−オキソ−２−［３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）フェニル］クロメン−７−イル］ブタノエート（０．３７８ｇ、５０１．４３μｍｏｌ、収率７９．７９％、純度９８％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）７３９．２＠３．５８７分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．６２（ｓ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９〜２．５２（ｍ、１０Ｈ）、１．９１〜１．７０（ｍ、１２Ｈ）、１．１２〜０．９８（ｍ、１８Ｈ）。
【化２８４】
2021528384.tif 000285
化合物２０１：５−（ブタノイルオキシ）−２−［４−（ブタノイルオキシ）フェニル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルブタノエート
【化２８５】
2021528384.tif 000286
【０５４８】
５，７−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン（５００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１当量）のＰｙ．（５ｍＬ）の溶液に、ブタン酸ブタノイル（１．７６ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ、１．８２ｍＬ、６当量）を２５℃で加えた。混合物を１２時間、２５℃で撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）と石油エーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して残留物を得た。化合物［４−［５，７−ジ（ブタノイルオキシ）−４−オキソ−クロメン−２−イル］フェニル］ブタノエート（１６７ｍｇ、３４０．６０ｕｍｏｌ、収率１８．４１％、純度９８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）４８１．１＠３．２４４分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．９２〜７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８〜７．２２（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｔｄ、Ｊ＝７．４、１．８Ｈｚ、４Ｈ）、１．８７〜１．７４（ｍ、６Ｈ）、１．１２〜１．０２（ｍ、９Ｈ）
【化２８６】
2021528384.tif 000287
化合物２０２：２−［３，４−ビス（ブタノイルオキシ）フェニル］−５−（ブタノイルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルブタノエート
【化２８７】
2021528384.tif 000288
【０５４９】
２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−クロメン−４−オン（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１当量）のピリジン（１０ｍＬ）溶液に、ブタン酸ブタノイル（２．２１ｇ、１３．９７ｍｍｏｌ、２．２９ｍＬ、８当量）を２５℃で加えた。混合物を１２時間、２５℃で撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）と石油エーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して残留物を得た。化合物［２−ブタノイルオキシ−４−［５，７−ジ（ブタノイルオキシ）−４−オキソ−クロメン−２−イル］フェニル］ブタノエート（１５５ｍｇ、２７０．８３ｕｍｏｌ、収率１５．５０％、純度９９％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）５６７．１＠３．３８５分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．７６〜７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．４０〜７．３２（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２〜２．５１（ｍ、６Ｈ）、１．９１〜１．７２（ｍ、８Ｈ）、１．１１〜１．０１（ｍ、１２Ｈ）。
【化２８８】
2021528384.tif 000289
化合物２０３：４−オキソ−７−（プロパノイルオキシ）−２−［４−（プロパノイルオキシ）フェニル］−４Ｈ−クロメン−５−イルプロパン酸塩
【化２８９】
2021528384.tif 000290
【０５５０】
５，７−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン（５００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１当量）のピリジン（５ｍＬ）溶液に、プロパン酸プロパノイル（１．４４ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ、１．４３ｍＬ、６当量）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）と石油エーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して残留物を得た。化合物［４−［４−オキソ−５，７−ジ（プロパノイルオキシ）クロメン−２−イル］フェニル］プロパン酸塩（１５６ｍｇ、３５１．７３ｕｍｏｌ、収率１９．０１％、純度９８．８５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）４３９．１＠３．１３０分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．９４〜７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２〜７．２４（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｓ、１Ｈ）、２．８０（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６６（ｑｄ、Ｊ＝７．５、１．８Ｈｚ、４Ｈ）、１．３８〜１．２６（ｍ、９Ｈ）
【化２９０】
2021528384.tif 000291
化合物２０４：５−アミノ−２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−安息香酸
【０５５１】
化合物３４の調製に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ−Ｈ］−：４９４．５。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．８３〜６．７５（ｍ、２Ｈ）、６．６４〜６．５３（ｍ、１Ｈ）、５．５８（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．５３（ｔ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３〜４．９０（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｔ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｄｄ、Ｊ＝１０．９、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．３８〜２．１２（ｍ、６Ｈ）、１．５８〜１．３９（ｍ、６Ｈ）、０．９２〜０．７６（ｍ、９Ｈ）
【化２９１】
2021528384.tif 000292
化合物２０５：５−アミノ−２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−安息香酸
【０５５２】
工程１：２−ヒドロキシ−４−ニトロ−安息香酸塩（２０ｇ）およびＫＨＣＯ３（１３．１ｇ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）中に懸濁した。この懸濁液に臭化ベンジル（２２．４ｇ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（１５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水、ブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配）により精製した。ヘキサン中、１５％酢酸エチルから再結晶化させることにより、２−ヒドロキシ−４−ニトロ−安息香酸ベンジル（１０．５ｇ）を得た。
【０５５３】
工程２：２−ヒドロキシ−４−ニトロ−安息香酸ベンジル（８．５ｇ）、三酪酸アラビノース（７．５ｇ）およびトリフェニルホスフィン（８．２ｇ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、０℃で撹拌した。この混合物にアゾジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル（７．２ｇ）を加え、０℃で撹拌を１時間継続し、次いで室温で一晩継続した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配）により精製して、５−ニトロ−２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−安息香酸ベンジル（１．７８ｇ、１４％）を得た。
【０５５４】
工程３：５−ニトロ−２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−安息香酸塩（０．０９５ｇ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、室温で撹拌した。この混合物に１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｇ）を加えた。懸濁液を、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、メタノールで洗浄した。混合した濾液および洗浄液を濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、アセトニトリル中、０．１％トリフルオロ酢酸、および水中、０．１％トリフルオロ酢酸）により精製して、５−アミノ−２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−安息香酸（０．０４５ｇ、５９％）を得た。ＭＳ  ４９４．２（Ｍ−Ｈ）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：δ７．２２３（ｍ、１Ｈ）、７．１３９（ｍ、１Ｈ）、６．９９７（ｓ、１Ｈ）、７．８５１（ｄ、１Ｈ）、５．４６９（ｍ、１Ｈ）、５．３５０（ｍ、１Ｈ）、５．２３９（ｍ、１Ｈ）４．１２７（ｄ、１Ｈ）、３．６７２（ｄ、１Ｈ）、２．４９０〜２．３６９（ｍ、６Ｈ）、１．５９６〜１．４８５（ｍ、６Ｈ）、０．９２４〜０．８１８（ｍ、９Ｈ）ｐｐｍ
【化２９２】
2021528384.tif 000293
化合物２０６：２−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ブチリルオキシ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）安息香酸
【０５５５】
工程１：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジ（ブタノイルオキシ）−６−ヒドロキシ−２−メチル−テトラヒドロピラン−３−イル］ブタノエート（０．９５ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）と、２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４６８ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の混合物に、（ＮＥ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８７６ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（０．９５２ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）をＮ２下、１５℃で一度に加えた。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得て、これを分取ＨＰＬＣ［水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）−６−メチル−テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ安息香酸（０．３ｇ、０．５４４ｍｍｏｌ、収率２１％）を白色の固体として得た。
【０５５６】
工程２：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中２−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）−６−メチル−テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５ｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．０３１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］により精製して、化合物２０５および化合物２１１を得た。
【０５５７】
化合物２０５は、無色の油（０．００３ｇ、収率１．９％）として調製された。ＬＣＭＳ：５１７．２（Ｍ＋Ｎａ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３  ８．１９２（ｍ、１Ｈ）、７．５６５（ｍ、１Ｈ０、７．４４１（ｍ、１Ｈ）、７．２５５（ｍ、１Ｈ）、５．８１３（ｍ、１Ｈ）、５．５２５〜５．４４４（ｍ、３Ｈ）、４．４１３（ｍ、１Ｈ）、２．４６０（ｔ、２Ｈ）、２．３５６（ｔ、２Ｈ）、２．２３３（ｔ、２Ｈ）、１．６２７（ｍ、６Ｈ）、１．２２５（ｄ、３Ｈ）、１．０２８（ｔ、３Ｈ）、０．９３８（ｔ、３Ｈ）、０．９１９（ｔ、３Ｈ）
【化２９３】
2021528384.tif 000294
化合物２０７：２−（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−メチル−３，４，５−トリス（プロピオニルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）安息香酸
【０５５８】
工程１
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−２−メチル−４，５−ジ（プロパノイルオキシ）テトラヒドロピラン−３−イル］プロパン酸塩（１ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１７ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）の混合物に、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０４ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（２．７７ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）をＮ２下、１５℃で一度に加えた。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を分取ＨＰＬＣ［水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］により精製して、２−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−メチル−３，４，５−トリ（プロパノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６ｇ、収率３９％）を黄色の固体として得た。
【０５５９】
工程２
ＤＣＭ（５ｍＬ）中２−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−メチル−３，４，５−トリ（プロパノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４４ｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（０．０９９ｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）をＮ２下、１５℃で一度に加えた。混合物を１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］により精製した。白色の固体として２−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−メチル−３，４，５−トリ（プロパノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ安息香酸（０．０６７ｇ、収率１５％）。ＭＳ  ４７５．１（Ｍ＋Ｎａ）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：δ８．１（ｍ、１Ｈ）、７．５（ｍ、１Ｈ）、７．１（ｍ、２Ｈ）、５．６（ｍ、１Ｈ）、５．４（ｍ、１Ｈ）、５．３（ｍ、１Ｈ）、５．１（ｍ、１Ｈ）４．０（ｍ、１Ｈ）、２．２（ｍ、６Ｈ）、１．２（ｍ、１２Ｈ）。
【化２９４】
2021528384.tif 000295
化合物２０８：２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス（プロピオニルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）安息香酸
【０５６０】
工程１
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリプロピオネート（１８８．４７ｍｇ、５９２．０９ｕｍｏｌ、１当量）、２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、２当量）およびトリフェニルホスフィン（５４５．９７ｍｇ、８８８．１４ｕｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔブチアゾジカルボン酸塩（２０４．５０ｍｇ、８８８．１４ｕｍｏｌ、１．５当量）を０℃で加えた、混合物を１５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１〜１：１）により精製した。化合物の２−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリ（プロパノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、４０４．４２ｕｍｏｌ、収率６８．３０％）を白色の固体として得た。
【０５６１】
工程２
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中２−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリ（プロパノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、２０２．２１ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（１３８．３４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、８９．８３ｕＬ、６当量）を１５℃で加えた。混合物を１５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製した。化合物である２−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリ（プロパノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ安息香酸（３０ｍｇ、３２．８４μｍｏｌ、収率１６．２４％、純度４６．６６％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ−１）４３７．１  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．２（ｍ、１Ｈ）、７．４（ｍ、１Ｈ）、７．２（ｍ、２Ｈ）、５．３（ｍ、４Ｈ）、４．０（ｄｄ、２Ｈ）、２．４７  １．１（ｍ、９Ｈ）ｐｐｍ。
【化２９５】
2021528384.tif 000296
化合物２０９：２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリス（プロピオニルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）安息香酸
【０５６２】
工程１：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−４，５−ジ（プロパノイルオキシ）テトラヒドロピラン−３−イル］プロパン酸塩（０．５００ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６１０ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（０．８２４ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．７２３ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を、１５℃で１２時間撹拌した。混合反応物を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１〜５：１）により精製して、２−［（３Ｒ、４Ｓ、５Ｒ）−３，４，５−トリ（プロパノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３２０ｇ、収率３７％）を茶色の固体として得た。
【０５６３】
工程２：
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中ＴＦＡ（１０ｍＬ）の溶液に、２−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリ（プロパノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３００ｇ、６０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間、１５℃で撹拌した。混合反応物を減圧下で濃縮した。残留物を、分取−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８  １５０＊４０  １０ｕ；移動相：［水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１％〜５０％、１１分）により精製して、２−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリ（プロパノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ安息香酸（０．０１０ｇ、収率３．４％）を黄色の油として得た。ＭＳ  ４３７．１（Ｍ−Ｈ）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：δ７．５（ｍ、１Ｈ）、７．３（ｍ、１Ｈ）、７．１（ｍ、１Ｈ）、７．０（ｍ、１Ｈ）、５．９（ｍ、１Ｈ）、５．６（１Ｈ）５．０（ｍ、２Ｈ）、４．０（ｍ、１Ｈ）、３．７（ｍ、１Ｈ）、２．２（ｍ、６Ｈ）、０．９７（ｍ、９Ｈ）。
【化２９６】
2021528384.tif 000297
化合物２１０：２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ブチリルオキシ）−６−（（ブチリルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）安息香酸
【０５６４】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中２−ヒドロキシ安息香酸（６ｇ、４３．４４ｍｍｏｌ、７．５０ｍＬ、１当量）およびＣＤＩ（８．４５ｇ、５２．１３ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＤＢＵ（７．９４ｇ、５２．１３ｍｍｏｌ、７．８６ｍＬ、１．２当量）およびｔ−ＢｕＯＨ（６．４７ｇ、８７．３２ｍｍｏｌ、８．３５ｍＬ、２．０１当量）を加えた。混合物を１５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ（ＥＴ１４８２６−３６４−Ｐ１Ａ）は、反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０−２：１で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ、２５．７４ｍｍｏｌ、収率５９．２６％）を得た。
【０５６５】
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキサナール（２０ｇ、１１１．０２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、塩化ブチリル（９４．６３ｇ、８８８．１２ｍｍｏｌ、９２．７７ｍＬ、８当量）を加え、混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。次いでピリジン（７０．２５ｇ、８８８．１２ｍｍｏｌ、７１．６８ｍＬ、８当量）を溶液にゆっくりと滴下して加えた。添加後、混合物を１５℃でさらに１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ（ＥＴ１４８２６−３６７−Ｐ１Ａ）は、反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０〜５：１で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（ブチリルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトライルテトラブチレート（５８ｇ、１０９．３１ｍｍｏｌ、収率９８．４６％）を黄色の油として得た。
【０５６６】
ＴＨＦ（８５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（ブチリルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトライルテトラブチレート（１０ｇ、１８．８５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、メタンアミン／ＴＨＦ（２Ｍ、１２．２５ｍＬ、１．３当量）を加えた。次いで、混合物を１５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ（ＥＴ１４８２６−３７０−Ｐ１Ａ２）は、開始物質の大部分が消費され、所望のＭＳが検出されたことを示した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１−１：１で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（（ブチリルオキシ）メチル）−６−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリブチレート（１０ｇ、２１．５０ｍｍｏｌ、収率５７．０３％、純度９９％）を黄色の油として得た。
【０５６７】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（（ブチリルオキシ）メチル）−６−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリブチレート（０．８５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１当量）および２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４０．５７ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、０．９５当量）の溶液に、ＰＰｈ３（６９２．２９ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、１．４３当量）およびアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６３７．５１ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。次いで、混合物を１５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが検出されたことを示した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、ｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８  ２００＊４０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：７５％−９５％、１０分）で精製して、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェノキシ）−６−（（ブチリルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリブチレート（０．２ｇ、３１４．１１ｕｍｏｌ、収率１７．０２％）を茶色の油として得た。
【０５６８】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェノキシ）−６−（（ブチリルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリブチレート（０．２ｇ、３１４．１１ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１ｍＬ、４３．００当量）を加えた。次いで、溶液を１５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが検出されたことを示した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、ｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｎａｎｏ−ｍｉｃｒｏ  Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８  １００＊３０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：６０％〜７８％、１０分）により精製して、黄色の油として表題化合物（２４ｍｇ、４０．１０ｕｍｏｌ、収率１２．７６％、純度９７％、仮割り当て）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋  １８）：５９８．２  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：δ８．１（ｄ、１Ｈ）、７．５（ｄｄ、１Ｈ）、７．４（ｄ、１Ｈ）、７．２（ｍ、１Ｈ）、５．８（ｍ、１Ｈ）、５．６（ｔ、１Ｈ）、５．２（ｍ、２Ｈ）、４．１（ｍ、３Ｈ）、２．３（ｍ、８Ｈ）、１．６（ｍ、８Ｈ）、０．８７（ｍ、１２Ｈ）ｐｐｍ。
【化２９７】
2021528384.tif 000298
化合物２１１：２−（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ブチリルオキシ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）安息香酸
【０５６９】
化合物２１１は、無色の油（０．０３ｇ、収率２２％）として調製された。ＬＣＭＳ：５１７．２（Ｍ＋Ｎａ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３  ８．０８０（ｍ、１Ｈ）、７．４９１（ｍ、１Ｈ）、７．１６４（ｍ、１Ｈ）、７．０８６（ｍ、１Ｈ）、５．４９４（ｍ、１Ｈ）、５．２９２（ｍ、１Ｈ）、５．１９７（ｍ、１Ｈ）、５．１３３（ｍ、１Ｈ）、３．９４６（ｍ、１Ｈ）、２．４１３〜２．１５３（ｍ、６Ｈ）、１．６５３〜１．５４６（ｍ、６Ｈ）、１．２０４（ｄ、３Ｈ）、０．９４６（ｔ、３Ｈ）、０．８６９（ｔ、３Ｈ）、０．８５０（ｔ、３Ｈ）。
【化２９８】
2021528384.tif 000299
化合物２１２：２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス（ブチリルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）安息香酸
【０５７０】
化合物２１２を、化合物２１１と同じような内容で調製した。化合物２１２は、２７％の収率（１５ｍｇ）で調製された。ＬＣＭＳ：５０３（Ｍ＋Ｎａ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３  ８，０９５（ｍ、１Ｈ）、７．４８４（ｍ、１Ｈ）、７．３２６（ｍ、１Ｈ）、７．１５４（ｍ、１Ｈ）、５．７７５（ｄ、１Ｈ）、５．４８２〜５．４０４（ｍ、３Ｈ）、４．０８４（ｄ、１Ｈ）、３．８４０（ｄ、１Ｈ）、２．３７２〜２．２７６（ｍ、６Ｈ）、１．６５８〜１．４９７（ｍ、６Ｈ）、０．９３７（ｔ、３Ｈ）、０．８６３（ｔ、３Ｈ）、０．８２３（ｔ、３Ｈ）。
【化２９９】
2021528384.tif 000300
化合物２１３：２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス（ブチリルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）安息香酸
【０５７１】
工程１：
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中ＤＣＣ（８ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）の溶液を、２−ヒドロキシ安息香酸（５ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１７ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（１００ｍＬ）溶液に滴下して加え、混合物を１６時間、１５℃で撹拌した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０）により精製して、２−ヒドロキシ安息香酸塩ｔｅｒｔ−ブチル（３ｇ、４２．７％）を無色の油として得た。
【０５７２】
工程２：
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリブチレート（０．７ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３５８ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰｈ３（０．７２８ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）およびＤＢＡＤ（０．６７１ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。次いで、混合物を１６時間、１５℃で撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  ｉｎｎｏｖａｌ  ｏｄｓ−２  ２５０＊８０ｍｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３７％〜６７％、２０分）により精製して、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリブチレート（０．４ｇ、０．７４５ｍｍｏｌ、３８．４％）を黄色の油として得た。
【０５７３】
工程３：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリブチレート（０．２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物をＮ２下で１６時間、１５℃で撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０＊２５  ５ｕ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４７％−６７％、１２分）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：５０３（Ｍ＋Ｎａ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３  ８．２０２（ｍ、１Ｈ）、７．５６７（ｍ、１Ｈ）、７．２６４〜７．２１３（ｍ、２Ｈ）、５．４８０〜５．３５１（ｍ、４Ｈ）、４．０６１（ｍ、１Ｈ）、３．８（ｍ、１Ｈ）、２．４２５〜２．２９７（ｍ、６Ｈ）、１．６８８〜１．６５０（ｍ、６Ｈ）、０．９５９（ｍ、９Ｈ）
【化３００】
2021528384.tif 000301
化合物２１４：５−アミノ−２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ビス（ブチリルオキシ）−５−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）安息香酸
【０５７４】
ブタ膵臓由来のパンクレアチン（２００ｍｇ）およびＦａＳＳＩＦ／ＦｅＳＳＩＦ／ＦａＳＳＧＦ粉末（４４．８ｍｇ、ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ．ｃｏｍより提供）を、２０ｍＬのＳＩＦ緩衝液（１０．５ｍＭ  水酸化ナトリウム、２８．６ｍＭ  一塩基性リン酸ナトリウム一水和物、１０６ｍＭ  塩化ナトリウム、ｐＨ６．５）中に懸濁し、３７℃で３０分間、実験室用振とう器上でインキュベートした。次いで化合物３４（２００ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ、１当量）を２０ｍＬのＳＩＦ懸濁液に加え、３７℃で一晩振とうさせた。懸濁液を分液漏斗に加え、追加の水（２０ｍＬ）で希釈した。生成物を、ジクロロメタン（４０ｍＬ）で３回抽出し、次いで有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。塩を濾過した後、溶液を回転蒸発法により濃縮し、ＤＭＳＯ中に再溶解させ、その後、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（勾配：脱イオン水中、１０％アセトニトリルから１００％アセトニトリル）に注入し、精製した。生成物を含む画分を凍結乾燥して、表題化合物を白色粉末（９５ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ、収率５５％）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ−Ｈ］−：４２４．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．８４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２〜４．９３（ｍ、２Ｈ）、４．８４（ｄｄ、Ｊ＝９．７、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１〜３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．３８（ｔ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３３〜２．０８（ｍ、４Ｈ）、１．５６〜１．４０（ｍ、４Ｈ）、０．８９〜０．７７（ｍ、６Ｈ）。
【化３０１】
2021528384.tif 000302
化合物２１５：５−アミノ−２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）安息香酸
【０５７５】
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトライル四酢酸塩（３．９０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８０．０ｍＬ）に溶解した。溶液を室温で撹拌し、そのときにメチルアミン（水溶液中、４０重量％、１．５９ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を一晩撹拌し、濃縮して、粗（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸塩を茶色の油として得た。
【０５７６】
粗（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸塩（５００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を、Ｎ−Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．００ｍＬ）に室温で溶解した。溶液を撹拌させ、そのときに２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸ベンジル（７５２ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、次いで１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１．０６ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を９０時間継続した。水（５０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（５ｘ２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を、水（２０ｍＬ）、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色の油を得た。粗物質をセライトに吸着させ、自動クロマトグラフィー（４０ｇ、ＳｉＯ２、ヘキサン中、０〜６０％の酢酸エチル）により精製して、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸塩（４１３ｍｇ、４３％）を淡黄色泡状物として得た。ＬＣＭＳ  Ｃ２５Ｈ２５Ｏ１２に対する計算値５３１．１４、実測値５５４．４、１．８６分での［Ｍ＋Ｎａ］。
【０５７７】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸塩（４１３ｍｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）を、室温でメタノール（３．００ｍＬ）に溶解させた。溶液を窒素下で撹拌し、そのときにパラジウム炭素（１０重量％、５０．０ｍｇ、０．０４７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を水素で脱気し、次いで水素下で一晩撹拌した。混合物をセライト上で濾過し、濃縮して、茶色の油を得た。粗物質を、Ｎ  Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０％水）の溶液として、自動逆相クロマトグラフィー（２４ｇ、Ｃ１８、１０ｍＭ  ギ酸アンモニウム水溶液中、５〜４０％アセトニトリル）により精製した。凍結乾燥後、５−アミノ−２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）安息香酸（５９．８ｍｇ、１９％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．８７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｄｄ、Ｊ＝９．０、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９（ｔｄ、Ｊ＝８．９、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、９．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．０２〜１．９７（ｍ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｃ１８Ｈ２１Ｏ１０に対する計算値４１１．１２、実測値４１０．３、１．１０分での［Ｍ−Ｈ］。
【化３０２】
2021528384.tif 000303
化合物２１６：５−アミノ−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）安息香酸
【０５７８】
Ｄ−（−）−リボース（１．９９ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を、ピリジン（４０ｍＬ）に窒素下で溶解した。溶液を撹拌し、そのときに酢酸（１０．０ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）、次いで４−ジメチルアミノピリジン（１２６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を一晩継続した。水（１５０ｍＬ）を加え、１時間さらに撹拌した後、混合物を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３（３ｘ５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡い黄色の油を得た。粗物質をセライトに吸着させ、自動クロマトグラフィー（８０ｇ、ＳｉＯ２、ヘプタン中、０〜８０％酢酸エチル）により精製して、無色の油として（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトライル四酢酸塩（３．９０ｇ、９３％）を得た。
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトライル  四酢酸塩（３．６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１４．０ｍＬ）に室温で溶解した。含水過塩素酸（７０重量％、９７４μＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を１時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過および濃縮して、粗（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル  三酢酸塩（１．１１ｇ、３６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．０２（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、５．９３〜５．８２（ｍ、１Ｈ）、５．５１〜５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．９９〜４．４４（ｍ、２Ｈ）、３．９８〜３．３８（ｍ、２Ｈ）、２．１２〜１．９１（ｍ、９Ｈ）。
【０５７９】
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸塩（１．１１ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．０ｍＬ）に溶解させた。溶液を室温で撹拌させ、そのときに２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸ベンジル（１．１１ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）、次いで１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（２．２８ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を２日間継続した。次いで、水を加えた。水層を酢酸エチルで抽出した。混合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色の油を得た。粗物質をセライトに吸着させ、自動クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中、酢酸エチル勾配）により精製して、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル  三酢酸塩（２９５ｍｇ、１４％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７０（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４〜７．２７（ｍ、６Ｈ）、６．００（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、０．５Ｈａ）、５．７３（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈａ’）、５．４６（ｔ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ａｐｐ  ｑ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．２９〜５．２６（ｍ、１Ｈ）、５．１５〜４．９９（ｍ、２Ｈ）、４．０２〜３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｄｄ、Ｊ＝１２．９、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．２０〜１．９７（ｍ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｃ２５Ｈ２５ＮＯ１２に対する計算値５３１．１４、実測値５５４．３、１．７９分での［Ｍ＋Ｎａ］。
【０５８０】
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸塩（２８０ｍｇ、５２７μｍｏｌ）を、メタノール（５．０ｍＬ）に溶解させた。パラジウム炭素（１０％重量％、２２．４ｍｇ、２１．１μｍｏｌ）を、窒素下で撹拌溶液に加えた。混合物を水素で脱気し、次いで水素下で２時間撹拌させた。混合物をセライト床を通して濾過し、メタノールおよびジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮し、自動逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、１０ｍＭ  ギ酸アンモニウム水溶液中、１５〜２５％アセトニトリル）により精製した。凍結乾燥後、５−アミノ−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）安息香酸（２６．７ｍｇ、１２％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．８５（ｄｄ、Ｊ＝５．６、２．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６（ｔ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｔ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｄｄ、Ｊ＝１２．７、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．０４（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、７Ｈ）、１．９３（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｃ１８Ｈ２１ＮＯ１０に対する計算値４１１．１２、実測値４１２．１、１．０２分での［Ｍ＋Ｈ］。
【化３０３】
2021528384.tif 000304
化合物２１７：５−アミノ−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ブチリルオキシ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）安息香酸
【０５８１】
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリブチレート（３１６ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−５−ニトロ安息香酸ベンジル（３５５ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（３７４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を、窒素下、室温で無水テトラヒドロフラン（２．５０ｍＬ）に溶解させた。溶液を０℃で撹拌し、そのとき、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２９９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。３０分間さらに撹拌した後、フラスコを冷却槽から取り出し、混合物を室温まで温め、一晩撹拌させた。混合物をセライトに吸着させ、自動クロマトグラフィー（４０ｇ、ＳｉＯ２、ヘキサン中、０〜３０％の酢酸エチル）により精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−ニトロフェノキシ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリブチレート（１９７ｍｇ、３７％）を得た。ＬＣＭＳ  Ｃ３２Ｈ３９ＮＯ１２に対する計算値６２９．２５、実測値６４７．０、２．２０分での［Ｍ＋ＮＨ４］。
【０５８２】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−ニトロフェノキシ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリブチレート（１９７ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）を、室温でメタノール（２．５０ｍＬ）に溶解させた。溶液を窒素下で撹拌し、そのときにパラジウム炭素（１０重量％、２．３０ｍｇ、０．０２１６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。懸濁液を撹拌し、水素で脱気させて、水素下で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトで濾過した。粗物質を濃縮し、Ｎ  Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０％水）の溶液として、自動逆相クロマトグラフィー（１２ｇ、Ｃ１８、１０ｍＭ  ギ酸アンモニウム水溶液中、１０〜６０％アセトニトリル）により精製した。凍結乾燥後、５−アミノ−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ブチリルオキシ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）安息香酸（７８．４ｍｇ、４９％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．８９（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．５８（ｄｄ、Ｊ＝３．３、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．９０（ｔ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０〜３．７０（ｍ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．４１〜２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．３３〜２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｔｄ、Ｊ＝７．２、３．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６６〜１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．５６〜１．４２（ｍ、４Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．８９〜０．８０（ｍ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｃ２５Ｈ３５ＮＯ１０に対する計算値５０９．２３、実測値５０８．３、１．７４分での［Ｍ−Ｈ］。
【化３０４】
2021528384.tif 000305
化合物２１８：５−アミノ−２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ブチリルオキシ）−６−（（ブチリルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）安息香酸
【０５８３】
２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（（ブチリルオキシ）メチル）−６−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリブチレート（２３９ｍｇ、５１９μｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解した。溶液を室温で撹拌し、そのとき２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸ベンジル（１８６ｍｇ、６７５μｍｏｌ）、次いで１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（２９４ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を２日間継続し、水を加えた。水層を酢酸エチルで抽出した。混合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色の油を得た。粗物質をセライトに吸着させ、自動クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中、酢酸エチル勾配）により精製して、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−ニトロフェノキシ）−６−（（ブチリルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリブチレート（１６９ｍｇ、４５％）を得た。ＬＣＭＳ  Ｃ３６Ｈ４５ＮＯ１４に対する計算値７１５．２８、実測値７３３．６、２．２６分での［Ｍ＋ＮＨ４］。
【０５８４】
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−ニトロフェノキシ）−６−（（ブチリルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリブチレート（１６９ｍｇ、２３６μｍｏｌ）を室温でメタノール（５．０ｍＬ）に溶解させた。溶液を窒素下で撹拌し、そのときにパラジウム炭素（１０重量％、２５．１ｍｇ、２３．６μｍｏｌ）を一度に加えた。次いで溶媒を水素で脱気し、反応物を窒素下で２時間撹拌させた。混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトで濾過した。粗物質を自動逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、１０ｍＭ  ギ酸アンモニウム水溶液中、２５〜６５％アセトニトリル）により精製した。凍結乾燥後、５−アミノ−２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ブチリルオキシ）−６−（（ブチリルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）安息香酸（３２．３ｍｇ、２３％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．８８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６（ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３〜４．９３（ｍ、３Ｈ）、４．１８〜４．０５（ｍ、２Ｈ、Ｈ）、２．３０〜２．０９（ｍ、８Ｈ）、１．５８〜１．３９（ｍ、８Ｈ）、０．９０〜０．７７（ｍ、１２Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｃ２９Ｈ４１ＮＯ１２に対する計算値５９５．２６、実測値６１３．３、［Ｍ＋ＮＨ４］。
【化３０５】
2021528384.tif 000306
化合物２１９：５−アミノ−２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリス（（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）安息香酸
【０５８５】
３−インドールプロピオン酸（２０．０ｇ、１０４ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（１０．３ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３４５ｍＬ）に溶解した。反応物を窒素下で２日間撹拌した。溶液を濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、濾液を濃縮して、粗３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸無水物（２６ｇ、６９％）を得た。
【０５８６】
粗３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸無水物（２６．０ｇ、７２．１ｍｍｏｌ）を、窒素下でピリジン（１５０ｍＬ）中に溶解した。４−ジメチルアミノピリジン（４５０ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）およびｄ−（＋）−キシロース（１．１１ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２４時間撹拌した。１Ｎの塩酸水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。混合した有機層を濃縮した。粗物質を、自動逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、１０ｍＭ  ギ酸アンモニウム水溶液中、６０〜６５％アセトニトリル）により精製して、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトライルテトラキス（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸塩（３．４９ｇ、５８％）を黄色の懸濁液として得た。ＬＣＭＳ  Ｃ４９Ｈ４６Ｎ４Ｏ９に対する計算値８３４．３３、実測値８３３．６、２．０５分での［Ｍ−Ｈ］。
【０５８７】
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトライル  テトラキス（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸塩）（１．０６ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１３．０ｍＬ）に室温で溶解した。含水過塩素酸（７０重量％、１１０μＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を自動逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、１０ｍＭ  ギ酸アンモニウム水溶液中、アセトニトリル）により精製した。凍結乾燥後、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリス（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸塩（１２１ｍｇ、１４％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７５（ｓ、３Ｈ）、７．４６〜７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、３Ｈ）、７．０２（ｍ、８Ｈ）、６．９４〜６．８２（ｍ、４Ｈ）、５．４１（ｔ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．２６（ｓ、０．３Ｈ）、５．１６（ｓ、１Ｈ）、４．９２〜４．６９（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｄｄ、Ｊ＝１５．８、７．８Ｈｚ、６Ｈ）、２．５３〜２．４９（ｍ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｃ３８Ｈ３７Ｎ３Ｏ８に対する計算値６６３．２６、実測値６８１．２、１．８０分での［Ｍ＋ＮＨ４］。
【０５８８】
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリス（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸塩）（１２１ｍｇ、１８２μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６００μＬ）に溶解した。溶液を室温で撹拌させ、そのときに２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸ベンジル（６５．２ｍｇ、２３７μｍｏｌ）、次いで１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１０２ｍｇ、９１２μｍｏｌ）を加えた。撹拌を２日間継続した。次いで、水を加えた。水層を酢酸エチルで抽出した。混合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色の油を得た。粗物質をセライトに吸着させ、自動クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中、酢酸エチル勾配）により精製して、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリス（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸塩）（３６．０ｍｇ、２１％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ  Ｃ５２Ｈ４６Ｎ４Ｏ１２に対する計算値９１８．３１、実測値９３６、２．１０分での［Ｍ＋ＮＨ４］。
【０５８９】
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリス（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸塩）（３６．０ｍｇ、３９．２μｍｏｌ）をメタノール（８００μＬ）に溶解し、窒素下で室温で撹拌した。溶液を撹拌しながらこれにパラジウム炭素（１０％重量％、４．１７ｍｇ、３．９２μｍｏｌ）を加えた。懸濁液を水素で脱気し、次いで水素下で２時間撹拌させた。混合物をセライトを通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＣＳＨカラム、１０ｍＭ  ギ酸アンモニウム水溶液中、アセトニトリル）により精製した。凍結乾燥後、３−カルボキシ−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリス（（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ギ酸ベンゼンアンモニウム（４．２０ｍｇ、１３％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７７（ｔ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、３Ｈ）、８．４０（ｓ、３Ｈ）、７．５３〜７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．８Ｈｚ、３Ｈ）、７．０３（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、４．９Ｈｚ、６Ｈ）、６．９６〜６．８５（ｍ、３Ｈ）、６．８２〜６．６７（ｍ、２Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６〜５．０１（ｍ、１Ｈ）、４．９１（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０〜３．５１（ｍ、１Ｈ）、２．９１〜２．７９（ｍ、７Ｈ）、２．７４〜２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．６３〜２．５４（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｃ４５Ｈ４２Ｎ４Ｏ１０に対する計算値７９８．２９、実測値８１６、１．８０分での［Ｍ＋ＮＨ４］。
【化３０６】
2021528384.tif 000307
化合物２２０：２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ブチリルオキシ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）安息香酸
【０５９０】
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリブチレート（１．２０ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ安息香酸ベンジル（１．１０ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．２７ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５４．０ｍＬ）に溶解し、０℃で撹拌した。アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１１ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌し、室温まで加温して、一晩撹拌した。混合物をシリカに吸着させ、自動クロマトグラフィー（１００ｇ、ＳｉＯ２、ヘキサン中０〜３５％酢酸エチル）により精製した。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）フェノキシ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリブチレート（１６５ｍｇ、８．１％）、および（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）フェノキシ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリブチレート（４２７ｍｇ、２１％）を分離したが、他の不純物も含んでいた。
【０５９１】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）フェノキシ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリブチレート（１６６ｍｇ、２８４μｍｏｌ）をメタノール（９．００ｍＬ）に溶解し、窒素下、室温で撹拌した。この混合物にパラジウム炭素（１０％重量％、１１．０ｍｇ、７３．０μｍｏｌ）を加えた。懸濁液を水素で脱気させて、水素下で一晩撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン中の溶液として自動クロマトグラフィー（２５ｇ、ＳｉＯ２、ヘキサン中、０〜１００％酢酸エチル）により精製して、白色の固体として２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ブチリルオキシ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）安息香酸（９ｍｇ、６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．７６（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．４３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．０２（ｔ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．５４（ｄｄｔ、Ｊ＝２２．７、１４．８、７．４Ｈｚ、６Ｈ）、１．０５（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．８５（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｃ２５Ｈ３４Ｏ１０に対する計算値４９４．２２、実測値５１２．３、１．９４分での［Ｍ＋ＮＨ４］。
【０５９２】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）フェノキシ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリブチレート（４２７ｍｇ、７１１μｍｏｌ）をメタノール（９．００ｍＬ）に溶解し、窒素下、室温で撹拌した。この混合物にパラジウム炭素（１０％重量％、１１．０ｍｇ、７３．０μｍｏｌ）を加えた。懸濁液を水素で脱気させて、水素下で一晩撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン中の溶液として自動クロマトグラフィー（５０ｇ、ＳｉＯ２、ヘキサン中、０〜１００％酢酸エチル）により精製して、白色の固体として２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ブチリルオキシ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）安息香酸（１８ｍｇ、５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６２（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｔｄ、Ｊ＝７．６、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６８（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｄｄ、Ｊ＝３．５、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ｔ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０〜３．８２（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．１３（ｔｄ、Ｊ＝７．２、２．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｍ、４Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．８５（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．８３（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｃ２５Ｈ３４Ｏ１０に対する計算値４９４．２２、実測値４９３．３、１．８７分での［Ｍ−Ｈ］。
【化３０７】
2021528384.tif 000308
化合物２２１：５−アミノ−２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ブチリルオキシ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）安息香酸
【０５９３】
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリブチレート（１９７ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸ベンジル（１９４ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に室温で溶解した。溶液を撹拌し、そのとき１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（２８２ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を一度に加え、８８時間撹拌を継続した。水（６０ｍＬ）を加え、水相を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をセライトに吸着させ、自動クロマトグラフィー（１２ｇ、ＳｉＯ２、ヘキサン中、０〜２０％の酢酸エチル）により精製して、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−ニトロフェノキシ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリブチレート（１３６ｍｇ、４１％）を無色ゴム状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７５（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１〜７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．４１〜７．３０（ｍ、４Ｈ）、５．６６（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．６１（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．５８〜５．４４（ｍ、３Ｈ）、５．２３（ｔ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９〜３．９１（ｍ、１Ｈ）、２．５１〜２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．３１〜２．２０（ｍ、４Ｈ）、１．７７〜１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．６７〜１．５７（ｍ、４Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．０１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．９７〜０．９０（ｍ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｃ３２Ｈ３９ＮＯ１２に対する計算値６２９．２５、実測値６４７．１、２．２５分での［Ｍ＋ＮＨ４］。
【０５９４】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−ニトロフェノキシ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリブチレート（１３６ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）をメタノール（２．００ｍＬ）に窒素下、室温で溶解した。パラジウム炭素（１０重量％、２．３０ｍｇ、０．０２１６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。懸濁液を撹拌し、水素で脱気させて、水素下で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、この物質を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＣＳＨカラム、１０ｍＭ  ギ酸アンモニウム水溶液中、４０〜６０％アセトニトリル）によりＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０％水）溶液として精製した。凍結乾燥後、５−アミノ−２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ブチリルオキシ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）安息香酸（７０．９ｍｇ、６４％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．９３（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｄｄ、Ｊ＝３．４、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１〜５．０３（ｍ、２Ｈ）、５．００（ｔ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０〜４．１２（ｍ、１Ｈ）、２．４０〜２．２２（ｍ、４Ｈ）、２．１５（ｔｄ、Ｊ＝７．２、１．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４〜１．４３（ｍ、６Ｈ）、１．０８（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．８９〜０．８１（ｍ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｃ２５Ｈ３５ＮＯ１０に対する計算値５０９．２３、実測値５０８．３、１．７８分での［Ｍ−Ｈ］。
【化３０８】
2021528384.tif 000309
化合物２２２：２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ブチリルオキシ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）安息香酸
【０５９５】
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリブチレート（１．２０ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ安息香酸ベンジル（１．１０ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（１．２７ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５４．０ｍＬ）に溶解し、０℃で撹拌した。アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１１ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌し、室温まで加温して、一晩撹拌した。混合物をシリカに吸着させ、自動クロマトグラフィー（１００ｇ、ＳｉＯ２、ヘキサン中０〜３５％酢酸エチル）により精製した。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）フェノキシ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリブチレート（１６５ｍｇ、８．１％）、および（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）フェノキシ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリブチレート（４２７ｍｇ、２１％）を分離したが、他の不純物も含んでいた。
【０５９６】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）フェノキシ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリブチレート（１６６ｍｇ、２８４μｍｏｌ）をメタノール（９．００ｍＬ）に溶解し、窒素下、室温で撹拌した。この混合物にパラジウム炭素（１０％重量％、１１．０ｍｇ、７３．０μｍｏｌ）を加えた。懸濁液を水素で脱気させて、水素下で一晩撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン中の溶液として自動クロマトグラフィー（２５ｇ、ＳｉＯ２、ヘキサン中、０〜１００％酢酸エチル）により精製して、白色の固体として２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ブチリルオキシ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）安息香酸（９ｍｇ、６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．７６（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．４３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．０２（ｔ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．５４（ｄｄｔ、Ｊ＝２２．７、１４．８、７．４Ｈｚ、６Ｈ）、１．０５（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．８５（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｃ２５Ｈ３４Ｏ１０に対する計算値４９４．２２、実測値５１２．３、１．９４分での［Ｍ＋ＮＨ４］。
【０５９７】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）フェノキシ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリブチレート（４２７ｍｇ、７１１μｍｏｌ）をメタノール（９．００ｍＬ）に溶解し、窒素下、室温で撹拌した。この混合物にパラジウム炭素（１０％重量％、１１．０ｍｇ、７３．０μｍｏｌ）を加えた。懸濁液を水素で脱気させて、水素下で一晩撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン中の溶液として自動クロマトグラフィー（５０ｇ、ＳｉＯ２、ヘキサン中、０〜１００％酢酸エチル）により精製して、白色の固体として２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ブチリルオキシ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）安息香酸（１８ｍｇ、５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６２（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｔｄ、Ｊ＝７．６、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６８（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｄｄ、Ｊ＝３．５、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ｔ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０〜３．８２（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．１３（ｔｄ、Ｊ＝７．２、２．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｍ、４Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．８５（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．８３（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｃ２５Ｈ３４Ｏ１０に対する計算値４９４．２２、実測値４９３．３、［Ｍ−Ｈ］。
【化３０９】
2021528384.tif 000310
化合物２２３：５−アミノ−２−（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ブチリルオキシ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）安息香酸
【０５９８】
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリブチレート（５００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（６２０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（５３１ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２２．０ｍＬ）に溶解し、０℃で撹拌した。アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４７１ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌を継続し、次いで室温で一晩続けた。反応混合物を濃縮した。粗物質を自動クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中、３０％酢酸エチル）により精製して、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェノキシ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリブチレート（２１３ｍｇ、２４％）を得た。［Ｍ＋ＮＨ４＋］＝６８３、室温＝２．２１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５８〜６．９５（ｍ、３Ｈ）、５．４８（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５〜２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．７６〜１．５６（ｍ、３Ｈ）、１．５５（ｓ、４Ｈ）、１．４９（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、２Ｈ）、１．２６〜１．１４（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）。
【０５９９】
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェノキシ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリブチレート（２００ｍｇ、３００μｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２．００ｍＬ）に０℃で溶解した。この溶液に塩酸（１，４−ジオキサン中、４Ｍ、１５８μＬ、６３１μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、０℃で３０分間、次いで室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を自動逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、１０ｍＭ  ギ酸アンモニウム水溶液中、アセトニトリル）により精製した。凍結乾燥後、５−アミノ−２−（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ブチリルオキシ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）安息香酸（１０．０ｍｇ、１３％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．８６（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｄｄ、Ｊ＝９．８、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１〜５．０６（ｍ、４Ｈ）、５．０１〜４．９１（ｍ、１Ｈ）、２．６７〜２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．５３（ｓ、１Ｈ）、２．４５〜２．０７（ｍ、７Ｈ）、１．６０（ｄｔ、Ｊ＝１４．６、７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．５２〜１．３９（ｍ、４Ｈ）、１．０７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．８０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｃ２５Ｈ３５ＮＯ１０に対する計算値５０９．２３、実測値５０８．２、１．６８分での［Ｍ−Ｈ］。
【化３１０】
2021528384.tif 000311
【０６００】
化合物２２４：２−（（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４，５−トリス（ブチリルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）安息香酸（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリブチレート（２００ｍｇ、５５５μｍｏｌ）、２−ヒドロキシ安息香酸ベンジル（１９０ｍｇ、８３２μｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２２１ｍｇ、８３２μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）に溶解し、０℃で撹拌した。アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１９６ｍｇ、８３２μｍｏｌ）を加え、０℃で１時間、次いで室温で一晩撹拌を継続した。反応混合物を濃縮し、自動クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中、酢酸エチル勾配）により精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリブチレート（２２９ｍｇ、７２％）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７４（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６〜７．３１（ｍ、６Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．５７（ｂｒｏａｄ  ｓ、１Ｈ）、５．５１（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｄｄ、Ｊ＝２９．５、１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．２２（ｂｒｏａｄ  ｓ、１Ｈ）、５．１５〜５．０９（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０〜２．２６（ｍ、６Ｈ）、１．７４〜１．５７（ｍ、６Ｈ）、１．０１〜０．８４（ｍ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｃ３１Ｈ３８Ｏ１０に対する計算値５７０．２５、実測値５８８．４、２．１９分での［Ｍ＋ＮＨ４］。
【０６０１】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリブチレート（２２９ｍｇ、４０１μｍｏｌ）を室温でメタノール（４．０ｍＬ）に溶解した。溶液を窒素下で撹拌し、そのときにパラジウム炭素（１０重量％、４２．７ｍｇ、４０．１μｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を水素で脱気し、次いで水素下で３時間撹拌させた。混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトで濾過した。粗物質をセライトに吸着させ、自動逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、１０ｍＭ  ギ酸アンモニウム水溶液中、アセトニトリル）により精製した。凍結乾燥後、２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４，５−トリス（ブチリルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）安息香酸（９２．０ｍｇ、４８％）を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６１（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１〜７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．６３（ｂｒｏａｄ  ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｂｒｏａｄ  ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｂｒｏａｄ  ｔ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｂｒｏａｄ  ｄｔ、Ｊ＝６．６、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．３８〜２．１９（ｍ、６Ｈ）、１．６２〜１．４４（ｍ、６Ｈ）、０．８６（ｔｄ、Ｊ＝７．４、２．９Ｈｚ、９Ｈ）。ＵＰ−ＬＣＭＳ  Ｃ２４Ｈ３２Ｏ１０に対する計算値４８０．２０、実測値５０３．２、１．７２分での［Ｍ＋Ｎａ］。
【０６０２】
化合物２２５：５−アミノ−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ブチリルオキシ）−６−（（ブチリルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）安息香酸
化合物２２５は、化合物２１８の調製中にマイナー異性体として単離された。
【０６０３】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（（ブチリルオキシ）メチル）−６−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリブチレート（２３９ｍｇ、５１９μｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解した。溶液を室温で撹拌し、そのとき２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸ベンジル（１８６ｍｇ、６７５μｍｏｌ）、次いで１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（２９４ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を２日間継続し、水を加えた。水層を酢酸エチルで抽出した。混合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色の油を得た。粗物質をセライトに吸着させ、自動クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中、酢酸エチル勾配）により精製して、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−ニトロフェノキシ）−６−（（ブチリルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリブチレート（１６９ｍｇ、４５％）を得た。ＬＣＭＳ  Ｃ３６Ｈ４５ＮＯ１４に対する計算値７１５．２８、実測値７３３．６、２．２６分での［Ｍ＋ＮＨ４］。
【０６０４】
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−ニトロフェノキシ）−６−（（ブチリルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリブチレート（１６９ｍｇ、２３６μｍｏｌ）を室温でメタノール（５．０ｍＬ）に溶解させた。溶液を窒素下で撹拌し、そのときにパラジウム炭素（１０重量％、２５．１ｍｇ、２３．６μｍｏｌ）を一度に加えた。次いで溶媒を水素で脱気し、反応物を窒素下で２時間撹拌させた。混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトで濾過した。粗物質を自動逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、１０ｍＭ  ギ酸アンモニウム水溶液中、２５〜６５％アセトニトリル）により精製した。凍結乾燥後、５−アミノ−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ブチリルオキシ）−６−（（ブチリルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）安息香酸（９ｍｇ、６％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．８２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．５６（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．５２（ｔ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｔ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｂｒｏａｄ  ｓ、１Ｈ）、４．１０（ｄｄ、Ｊ＝１２．４、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｄｄ、Ｊ＝１２．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７〜２．１５（ｍ、８Ｈ）、１．５６〜１．３９（ｍ、８Ｈ）、０．９０〜０．７３（ｍ、１２Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｃ２９Ｈ４１ＮＯ１２に対する計算値５９５．２６、実測値６１３．３、１．８４分での［Ｍ＋ＮＨ４］。
【化３１１】
2021528384.tif 000312
化合物２２６：５−アミノ−２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−安息香酸
【０６０５】
化合物３４の調製に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ−Ｈ］−：４９４．５。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．８３〜６．７５（ｍ、２Ｈ）、６．６４〜６．５３（ｍ、１Ｈ）、５．５８（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．５３（ｔ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３〜４．９０（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｔ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｄｄ、Ｊ＝１０．９、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．３８〜２．１２（ｍ、６Ｈ）、１．５８〜１．３９（ｍ、６Ｈ）、０．９２〜０．７６（ｍ、９Ｈ）。
【化３１２】
2021528384.tif 000313
化合物２２７：２−｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリス（ブタノイルオキシ）オキサン−２−イル］オキシ｝安息香酸
【化３１３】
2021528384.tif 000314
化合物２２８：２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリス（ブタノイルオキシ）オキサン−２−イル］オキシ｝安息香酸
【化３１４】
2021528384.tif 000315
【化３１５】
2021528384.tif 000316
【表１８】
2021528384.tif 000317
【０６０６】
化合物Ａ、ＢおよびＴＰＰをＴＨＦに溶解し、０℃で撹拌した。この混合物にＤＴＡＤを加え、０℃で撹拌を１時間継続し、その後室温で一晩継続した。反応混合物を濃縮した。粗生成物のＮＭＲは、ＣとＤの混合物を示した（比１：０．９）。ヘキサン中、０〜３０％酢酸エチルを使用したカラムクロマトグラフィーによる精製を複数回行うことにより、所望のβ異性体Ｃ（７ｇ、３２％）およびα異性体Ｄ（４．６ｇ、２１％）が得られた。
【化３１６】
2021528384.tif 000318
【表１９】
2021528384.tif 000319
【０６０７】
化合物Ｃをメタノールに溶解し、室温で撹拌した。この混合物に１０％  ＰＤ／Ｃを加えた。懸濁液を、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、メタノールで洗浄した。混合した濾液および洗浄液を濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中、０〜５％のＭｅＯＨを使用してＩＳＣＯにより精製して、２．１ｇ（６０％）の純粋な生成物２２７および８５０ｍｇの不純物を得た。
【化３１７】
2021528384.tif 000320
【表２０−１】
2021528384.tif 000321
【表２０−２】
2021528384.tif 000322
【０６０８】
化合物４をメタノールに溶解し、室温で撹拌した。この混合物に１０％  ＰＤ／Ｃを加えた。懸濁液を、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、メタノールで洗浄した。混合した濾液および洗浄液を濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中、０〜５％のＭｅＯＨを使用してＩＳＣＯにより精製して、９３６ｍｇ（４０％）の純粋な生成物２２８を得た。
【化３１８】
2021528384.tif 000323
化合物２２９：５−ブタンアミド−２−｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリス（ブタノイルオキシ）オキサン−２−イル］オキシ｝安息香酸
【０６０９】
化合物３４（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１当量）を、０．２５ｍＬのＤＣＭに溶解し、続いて無水ブチル酸（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。反応物を室温で４０分間撹拌し、次いでカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を白色の固体（４２．５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、収率７５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７１（ｓ、１Ｈ）、９．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｄｄ、Ｊ＝９．２、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４（ｔｄ、Ｊ＝９．２、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、９．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．３３〜２．１１（ｍ、８Ｈ）、１．６５〜１．４１（ｍ、８Ｈ）、０．９３〜０．７７（ｍ、１２Ｈ）。
【化３１９】
2021528384.tif 000324
化合物２３０：５−アミノ−２−｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリス［（３，３，４，４，４−２Ｈ５）ブタノイルオキシ］オキサン−２−イル］オキシ｝安息香酸
【０６１０】
化合物３４に関して記載されるようにこの化合物を調製したが、但し、開始物質を重水素で適切に濃縮した点を除く。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）５１１．３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４１（ｓ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、１Ｈ）、６．６４（ｄｄ、１Ｈ）、５．２７（ｔ、１Ｈ）、５．１４（ｄ、１Ｈ）、５．００（ｄｄ、１Ｈ）、４．９２（ｔｄ、１Ｈ）、４．０２（ｄｄ、１Ｈ）、３．６３（ｄｄ、１Ｈ）、２．３３〜２．１４（ｍ、６Ｈ）
【化３２０】
2021528384.tif 000325
化合物２３１：５−アミノ−２−（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ブチリルオキシ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）安息香酸
【０６１１】
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリブチレート（５００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（６２０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（５３１ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２２．０ｍＬ）に溶解し、０℃で撹拌した。アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４７１ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌を継続し、次いで室温で一晩続けた。反応混合物を濃縮した。粗物質を自動クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中、３０％酢酸エチル）により精製して、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェノキシ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリブチレート（２１３ｍｇ、２４％）を得た。［Ｍ＋ＮＨ４＋］＝６８３、室温＝２．２１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５８〜６．９５（ｍ、３Ｈ）、５．４８（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５〜２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．７６〜１．５６（ｍ、３Ｈ）、１．５５（ｓ、４Ｈ）、１．４９（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、２Ｈ）、１．２６〜１．１４（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）。
【０６１２】
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェノキシ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリブチレート（２００ｍｇ、３００μｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２．００ｍＬ）に０℃で溶解した。この溶液に塩酸（１，４−ジオキサン中、４Ｍ、１５８μＬ、６３１μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、０℃で３０分間、次いで室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を自動逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、１０ｍＭ  ギ酸アンモニウム水溶液中、アセトニトリル）により精製した。凍結乾燥後、５−アミノ−２−（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ブチリルオキシ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）安息香酸（１０．０ｍｇ、１３％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．８６（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｄｄ、Ｊ＝９．８、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１〜５．０６（ｍ、４Ｈ）、５．０１〜４．９１（ｍ、１Ｈ）、２．６７〜２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．５３（ｓ、１Ｈ）、２．４５〜２．０７（ｍ、７Ｈ）、１．６０（ｄｔ、Ｊ＝１４．６、７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．５２〜１．３９（ｍ、４Ｈ）、１．０７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．８０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｃ２５Ｈ３５ＮＯ１０に対する計算値５０９．２３、実測値５０８．２、１．６８分での［Ｍ−Ｈ］。
【化３２１】
2021528384.tif 000326
化合物２３２：２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ブタノイルオキシ）−６−［（ブタノイルオキシ）メチル］オキサン−２−イル］オキシ｝安息香酸
【０６１３】
化合物２２３の調製のための修正手順に従って、この化合物を調製した。
【化３２２】
2021528384.tif 000327
化合物２３３：５−アミノ−２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４，５−トリス［（３，３，４，４，４−２Ｈ５）ブタノイルオキシ］オキサン−２−イル］オキシ｝安息香酸
【０６１４】
化合物４１の調製のための修正手順に従って、この化合物を調製した。
【化３２３】
2021528384.tif 000328
化合物２３４：５−アミノ−２−｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ビス［（３，３，４，４，４−２Ｈ５）ブタノイルオキシ］−５−ヒドロキシオキサン−２−イル］オキシ｝安息香酸
【０６１５】
化合物２１４の調製のための修正手順に従って、この化合物を調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ−Ｈ−）４３４．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．４６（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｄｄ、１Ｈ）、５．３５（ｄ、１Ｈ）、５．１５（ｄｄ、１Ｈ）、５．０６（ｔ、１Ｈ）、４．１７（ｄｄ、１Ｈ）、３．８４（ｔｄ、１Ｈ）、３．６１（ｄｄ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、２Ｈ）
【化３２４】
2021528384.tif 000329
化合物２３５：（２Ｒ，３Ｒ）−２−［３，４−ビス（ブタノイルオキシ）フェニル］−５，７−ビス（ブタノイルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イルブタノエート
【化３２５】
2021528384.tif 000330
【０６１６】
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）クロマン−３，５，７−トリオール（３００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＥＡ（６２７．５０ｍｇ、６．２０ｍｍｏｌ、８６３．１３ｕＬ、６当量）のＴＨＦ（８ｍＬ）混合物を０℃に冷却し、Ｎ２下で撹拌した。次いで塩化ブタノイル（１１０．１２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１０７．９６μＬ、１．００当量）を混合物に滴下し、次いで５０℃に加熱して、１０時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８  ２００＊４０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：７０％〜９０％、１０分）により精製して、ＷＸ−０６３７の（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３，４−ビス（ブチリルオキシ）フェニル）クロマン−３，５，７−トリイルトリブチレート（１５４ｍｇ、２１６．６１ｕｍｏｌ、収率２０．９６％、純度９０．１２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）６４１．４＠１．４７６分；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ＋）６６３．３＠２．３４６分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．３２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０〜７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．４３〜５．３７（ｍ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、１Ｈ）、２．９７（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６（ｄｄ、Ｊ＝１７．９、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．５７〜２．４７（ｍ、８Ｈ）、２．１４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．７７（ｈｄ、Ｊ＝７．４、２．３Ｈｚ、８Ｈ）、１．４４（ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．０８〜０．９９（ｍ、１２Ｈ）、０．７４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）
【化３２６】
2021528384.tif 000331
化合物２３６：（２Ｒ，３Ｒ）−２−［３，４−ビス（プロパノイルオキシ）フェニル］−５，７−ビス（プロパノイルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イルプロパン酸塩
【化３２７】
2021528384.tif 000332
【０６１７】
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）クロマン−３，５，７−トリオール（３００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＥＡ（６２７．５０ｍｇ、６．２０ｍｍｏｌ、８６３．１３ｕＬ、６当量）のＴＨＦ（８ｍＬ）混合物を０℃に冷却し、Ｎ２下で撹拌した。次いで塩化プロパノイル（５７３．７６ｍｇ、６．２０ｍｍｏｌ、５７３．７６ｕＬ、６当量）を混合物に滴下し、混合物を５０℃に加熱して、１０時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８  ２００＊４０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％〜７５％、１０分）により精製して、［２−プロパノイルオキシ−４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３，５，７−トリ（プロパノイルオキシ）クロマン−２−イル］フェニル］プロパン酸塩（１５１ｍｇ、２５８．４８ｕｍｏｌ、収率２５．０１％、純度９７．６７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）５７１．３＠１．３４２分；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ＋）５９３．３＠２．１４７分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．３３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０〜７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．４３〜５．３７（ｍ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、１Ｈ）、２．９７（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６（ｄｄ、Ｊ＝１７．９、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．６３〜２．５１（ｍ、８Ｈ）、２．１８（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．３０〜１．２０（ｍ、１２Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）
【化３２８】
2021528384.tif 000333
化合物２３７：３，４，５−トリス（｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ｝）安息香酸
【０６１８】
化合物９６に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）６４２．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０６（ｄｄ、３Ｈ）、７．６５（ｓ、２Ｈ）、７．４６（ｄｄ、３Ｈ）、７．３７（ｄｄ、３Ｈ）、７．２２（ｄｄ、３Ｈ）、７．１４〜７．０７（ｍ、３Ｈ）、７．０５〜６．９７（ｍ、３Ｈ）、３．７１（ｓ、４Ｈ）、３．４３（ｓ、２Ｈ）
【化３２９】
2021528384.tif 000334
化合物２３８：３，４，５−トリス（ブチリルオキシ）安息香酸
【０６１９】
没食子酸（４００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を、乾燥した丸底フラスコ中でピリジン（１５当量、２．８３ｍＬ、３５．２ｍｍｏｌ）に溶解した。フラスコをＮ２でフラッシュし、溶液を氷浴槽中、０℃に冷却した。無水酪酸（６当量、２．３０ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で滴下して加えた。得られた撹拌溶液を室温に戻し、反応を完了までＬＣＭＳにより監視した。溶液を２０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発法により濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８、水中、１０〜９０％アセトニトリル）により精製し、画分を濃縮して、凍結乾燥により完全に乾燥させ、白色の固体として化合物２３８（７４０ｍｇ、収率８２．８％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ−Ｈ］−：３７９．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４５（ｂｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、２．６２〜２．５５（ｍ、６Ｈ）、１．７０〜１．５８（ｍ、６Ｈ）、０．９９〜０．９３（ｍ、９Ｈ）。
【化３３０】
2021528384.tif 000335
化合物２３９：３，４，５−トリス（プロパノイルオキシ）安息香酸
【０６２０】
化合物４４に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ−Ｈ−）３３７．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４３（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、２．６２（ｍ、６Ｈ）、１．１３（ｍ、９Ｈ）
【化３３１】
2021528384.tif 000336
化合物２４０：３，４，５−トリス（｛［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］オキシ｝）安息香酸
【０６２１】
化合物４４に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。ＬＣＭＳ：（ｍ＋Ｈ＋）６８４．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４８（ｓ、１Ｈ）、１０．８５（ｄ、３Ｈ）、７．７０（ｓ、２Ｈ）、７．５０（ｄｄ、３Ｈ）、７．３８〜７．２９（ｍ、３Ｈ）、７．１３（ｄｄ、３Ｈ）、７．１０〜７．０２（ｍ、３Ｈ）、６．９４（ｍ、３Ｈ）、３．００（ｍ、６Ｈ）、２．８３（ｍ、６Ｈ）
【化３３２】
2021528384.tif 000337
化合物２４１：６−オキソ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−３，８，９−トリイル三酢酸塩
【０６２２】
３，８，９−トリヒドロキシベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン（０．３ｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１当量）および酢酸アセチル（５０１．６７ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ、４６０．２５ｕＬ、４当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物に、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（３７２．９４ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ、５１２．９８ｕＬ、３当量）を加えた。混合物を２５℃で１０時間撹拌した。ＴＬＣは、１つの新たなスポットが検出されたことを示した。反応混合物を、水１０ｍＬを加えることによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬｘ３）で抽出した。混合した有機層を、ブライン２０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１〜１：１）により精製した。化合物（８，９−ジアセトキシ−６−オキソ−ベンゾ［ｃ］クロメン−３−イル）酢酸塩（０．３６ｇ）を灰色固形物として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：３７１．０  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２（ｓ、１Ｈ）、９．９ｍ、２Ｈ）、７．１（ｍ、２Ｈ）、２．３（ｓ、９Ｈ）。
【化３３３】
2021528384.tif 000338
化合物２４２：［６−オキソ−８，９−ジ（プロパノイルオキシ）ベンゾ［ｃ］クロメン−３−イル］プロパン酸塩
【０６２３】
無水プロピオン酸（２．６１ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）を、ウロリチンＣ（０．５ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（４．９２ｍＬ、６１．２ｍｍｏｌ）撹拌溶液に０℃、Ｎ２雰囲気下で滴下して加えた。得られた撹拌溶液を室温に戻し、反応を完了までＬＣＭＳにより監視した。溶液を３０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）、１Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）、および飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発法により濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０〜１００％酢酸エチル）により精製し、画分を回転蒸発法により濃縮して、ピンク色の固体として化合物２４２（０．０５ｇ、収率６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ８．４（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、２．７３〜２．６３（ｍ、６Ｈ）、１．２１〜１．１４（ｍ、９Ｈ）ｐｐｍ
【化３３４】
2021528384.tif 000339
化合物２４３：［８，９−ジ（オクタノイルオキシ）−６−オキソ−ベンゾ［ｃ］クロメン−３−イル］オクタノエート
【０６２４】
３，８，９−トリヒドロキシベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン（０．３ｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．６８ｇ）を加え、続いて塩化オクタノイル（０．８ｇ）を加えた。得られた混合物を、５０℃で２４時間撹拌した。追加の塩化オクタノイル（０．８ｇ）を加え、混合物を５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）を加えることによりクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出した。混合した有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル、９：１〜１：１）により精製して、［８，９−ジ（オクタノイルオキシ）−６−オキソ−ベンゾ［ｃ］クロメン−３−イル］オクタノエート（０．４５ｇ、５５．５％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．１８６（ｓ、１Ｈ）、７．９２６（ｄ、１Ｈ）、７．９０８（ｓ、１Ｈ）、７．１５７〜７．０９６（ｍ、２Ｈ）、２．６２１〜２．５７３（ｍ、６Ｈ）、１．７９〜１．７５（６Ｈ、ｍ）、１．５〜１．２５（ｍ、２４Ｈ）、０．９１６〜０．８７８（ｍ、９Ｈ）ｐｐｍ
【化３３５】
2021528384.tif 000340
化合物２４４：８，９−ビス（｛［（３Ｒ）−３−（ブタノイルオキシ）ブタノイル］オキシ｝）−６−オキソ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−３−イル（３Ｒ）−３−（ブタノイルオキシ）ブタノエート
【０６２５】
化合物２４２に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【化３３６】
2021528384.tif 000341
化合物２４５：８，９−ビス（デカノイルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−３−イルデカノエート
【０６２６】
化合物２４２に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【化３３７】
2021528384.tif 000342
化合物２４６：８，９−ビス（｛［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］オキシ｝）−６−オキソ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−３−イル３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸塩
【０６２７】
化合物９６に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【化３３８】
2021528384.tif 000343
化合物２４７：８，９−ビス（｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ｝）−６−オキソ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−３−イル２−（１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸塩
【０６２８】
化合物９６に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【化３３９】
2021528384.tif 000344
化合物２４８：８，９−ビス（ブタノイルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−３−イルブタノエート
【０６２９】
化合物２４２に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【化３４０】
2021528384.tif 000345
化合物２４９：（１Ｒ）−１−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（｛［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］オキシ｝）オキソラン−２−イル］−２−｛［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］オキシ｝エチル  ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸塩
【０６３０】
化合物９６に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【化３４１】
2021528384.tif 000346
化合物２５０：（１Ｒ）−１−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ｝）オキソラン−２−イル］−２−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ｝エチル２−（１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸塩
【０６３１】
化合物９６に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【化３４２】
2021528384.tif 000347
化合物２５１：（１Ｒ）−１−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ブタノイルオキシ）オキソラン−２−イル］−２−（ブタノイルオキシ）エチルブタノエート
【０６３２】
化合物２４２に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【化３４３】
2021528384.tif 000348
化合物２５２：（１Ｒ）−２−（アセチルオキシ）−１−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（アセチルオキシ）オキソラン−２−イル］エチル酢酸塩
【０６３３】
化合物２４２に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【化３４４】
2021528384.tif 000349
化合物２５３：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリス（｛［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］オキシ｝）シクロヘキサ−１−エン−１−カルボン酸
【０６３４】
化合物９６に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【化３４５】
2021528384.tif 000350
化合物２５４：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリス（プロパノイルオキシ）シクロヘキサ−１−エン−１−カルボン酸
【０６３５】
化合物４３に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【化３４６】
2021528384.tif 000351
化合物２５５：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリス（ブタノイルオキシ）シクロヘキサ−１−エン−１−カルボン酸
【０６３６】
化合物４３に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【化３４７】
2021528384.tif 000352
化合物２５６：４−［（１Ｅ）−２−｛３−ヒドロキシ−５−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−１，３−ジオキサン−２−カルボニルオキシ］フェニル｝エテニル］フェニル（２Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−１，３−ジオキサン−２−カルボキシレート
【化３４８】
2021528384.tif 000353
化合物２５７：３−［（２Ｓ，４Ｒ）−２，４−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−カルボニルオキシ］−５−［（１Ｅ）−２−｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−２，４−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−カルボニルオキシ］フェニル｝エテニル］フェニル（２Ｓ，４Ｒ）−２，４−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−カルボキシレート
【化３４９】
2021528384.tif 000354
【０６３７】
工程１：
（３Ｒ）−ブタン−１，３−ジオール（１０ｇ、１１０．９６ｍｍｏｌ、１当量）および２−オキソプロパン酸メチル（２２．６６ｇ、２２１．９２ｍｍｏｌ、２０．０５ｍＬ、２当量）のＡＣＮ（５００ｍＬ）の混合物に、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（６７．０２ｇ、２２１．９２ｍｍｏｌ、５８．２７ｍＬ、純度４７％、２当量）をＮ２下、２０℃で滴下して加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣは、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。溶液のｐＨを、飽和  ＮａＨＣＯ３溶液の添加により７〜８に調整した。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ＊３）で抽出した。混合した有機相を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜１０：１）により精製した。１Ｈ  ＮＭＲは、所望の化合物であるメチル（４Ｒ）−２，４−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−カルボキシレート（１３．８ｇ、７９．２２ｍｍｏｌ、収率７１．４０％）を黄色の油として得たことを示した。
【０６３８】
工程２：
メチル（４Ｒ）−２，４−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−カルボキシレート（１３．８ｇ、７９．２２ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（２２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５５ｍＬ）混合物に、ＮａＯＨ（６．３４ｇ、１５８．４４ｍｍｏｌ、２当量）をＮ２下、８０℃で一度に加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。ＭｅＯＨを減圧下で除去した。混合物のｐＨを、ＨＣｌ（６Ｍ）水溶液の添加により２〜３に調整した。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ＊４）で抽出した。混合した有機相を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。化合物（４Ｒ）−２，４−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−カルボン酸（１２ｇ、７４．９２ｍｍｏｌ、収率９４．５７％）を黄色の固体として得た。
【０６３９】
工程３：
５−［（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）ビニル］ベンゼン−１，３−ジオール（２ｇ、８．７６ｍｍｏｌ、１当量）および（４Ｒ）−２，４−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−カルボン酸（５．６１ｇ、３５．０５ｍｍｏｌ、４当量）のＤＣＭ（４０ｍＬ）混合物に、ＤＣＣ（７．２３ｇ、３５．０５ｍｍｏｌ、７．０９ｍＬ、４当量）およびＤＭＡＰ（５３５．２５ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ、１当量、０．５当量）をＮ２下、２０℃で一度に加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、開始物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］により精製した。［４−［（Ｅ）−２−［３，５−ビス［［（４Ｒ）−２，４−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−カルボニル］オキシ］フェニル］ビニル］フェニル］（４Ｒ）−２，４−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−カルボキシレート（２．８ｇ、３．６４ｍｍｏｌ、収率４１．４９％、純度８５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ３Ｏ＋）：６７２．２＠２．９９０
【化３５０】
2021528384.tif 000355
化合物２５８：３−［（４Ｒ）−４−メチル−１，３−ジオキサン−２−カルボニルオキシ］−５−［（１Ｅ）−２−｛４−［（４Ｒ）−４−メチル−１，３−ジオキサン−２−カルボニルオキシ］フェニル｝エテニル］フェニル（４Ｒ）−４−メチル−１，３−ジオキサン−２−カルボキシレート
【０６４０】
化合物２５７の調製に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【化３５１】
2021528384.tif 000356
化合物２５９：４−［（１Ｅ）−２−［３，５−ビス（｛［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］オキシ｝）フェニル］エテニル］フェニル３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸塩
【０６４１】
化合物２の調製に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【化３５２】
2021528384.tif 000357
化合物２６０：４−［（１Ｅ）−２−［３，５−ビス（｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ｝）フェニル］エテニル］フェニル２−（１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸塩
【０６４２】
化合物２の調製に関して記載された修正手順に従って、この化合物を調製した。
【化３５３】
2021528384.tif 000358
化合物２６１：３−｛［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）−３，７−ジメチル−９−（２，６，６−トリメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ノナ−２，４，６，８−テトラエノイル］オキシ｝−５−［（１Ｅ）−２−（４−｛［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）−３，７−ジメチル−９−（２，６，６−トリメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ノナ−２，４，６，８−テトラエノイル］オキシ｝フェニル）エテニル］フェニル（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）−３，７−ジメチル−９−（２，６，６−トリメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ノナ−２，４，６，８−テトラエノエート
【０６４３】
以下の化合物は、本明細書に記載される合成戦略を使用して調製され得る。
【化３５４】
2021528384.tif 000359
【０６４４】
実施例２．インビトロアッセイ
本明細書に開示されるアシル化活性薬剤は、生理学的ｐＨレベルの範囲で安定であり得、局所微小環境中に存在する酵素により所望の作用部位（例えば、ＧＩ管、例えば胃、小腸または大腸）で選択的に切断され得る。アシル化活性薬剤は、代表的なインビトロ系において、広範なｐＨレベルでの化学的安定性、ならびに分解される能力について試験される。選択アシル化活性薬剤のデータを以下に示す。
【０６４５】
アッセイ１．人工胃液（ＳＧＦ）におけるアシル化活性薬剤の安定性。このアッセイを使用して、胃におけるアシル化活性薬剤の安定性が評価された。
【０６４６】
培地は、０．６Ｌの超純水（ＭｉｌｌｉＱ（登録商標）、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｓｉｇｍａ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）中２ｇの塩化ナトリウムを溶解させることにより調製された。１Ｎ塩酸を用いてｐＨを１．６に調整し、次いで精製水で体積を１Ｌに調整した。
【０６４７】
６０ｍｇのＦａＳＳＩＦ粉末（Ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ（商標）、Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ）を５００ｍＬの緩衝液（上記）に溶解した。ペプシン（０．１ｍｇ／ｍＬ）（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｓｉｇｍａ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を加え、溶液を撹拌した。得られたＳＧＦ培地を、各実験に対して新たに使用した。
【０６４８】
試験化合物は、１ｍＭにＤＭＳＯストック中で溶解した。ＤＭＳＯストック溶液のアリコートを取り出し、１５ｍＬのファルコン管中、ＳＧＦ培地で希釈し、化合物濃度を１μＭとした。Ｔ０時点について、１ｍＬのアリコートを直ちに取り出し、１体積のアセトニトリルで１回希釈した。混合物を密封し、インキュベーター中、３７℃で混合した。アリコート（１ｍＬ）を一定間隔で取り出し、１体積のアセトニトリルを加えることにより直ちにクエンチした。得られた試料をＬＣ／ＭＳにより分析し、ＳＧＦ中の分解速度を決定した。
【０６４９】
アッセイ２．人工消化管液（ＳＩＦ）におけるアシル化活性薬剤の安定性。このアッセイを使用して、小腸におけるアシル化活性薬剤の安定性が評価された。
【０６５０】
リン酸緩衝液は、０．４２ｇの水酸化ナトリウムペレット、および３．９５ｇのリン酸一ナトリウム一水和物、および６．１９ｇの塩化ナトリウムを超純水（ＭｉｌｌｉＱ（登録商標）、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｓｉｇｍａ社、ドイツ、ダルムシュタット）に溶解させることにより調製された。ｐＨは、必要に応じてＨＣｌ水溶液と、ＮａＯＨ水溶液を使用して６．７に調整された。溶液は超純水で希釈され、１ＬのｐＨ６．７緩衝液が生成された。
【０６５１】
１１２ｍｇのＦａＳＳＩＦ粉末（Ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ（商標）、英国、ロンドン）を５０ｍＬのｐＨ６．７緩衝液に溶解した。次いで、２〜３ｍＬの得られた溶液を５００ｍｇのパンクレアチン（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｓｉｇｍａ社、ドイツ、ダルムシュタット）に加えた。得られた混合物を、混合物を含む容器を指でタッピングすることによって、乳白色の懸濁液が形成されるまで撹拌した。この時点で、５０ｍＬのＦａＳＳｉＦ／ｐＨ６．７緩衝液の残りを加えた。得られた懸濁液を１０回転倒混和してＳＩＦを生成し、新鮮な状態で使用した。
【０６５２】
試験化合物は、１ｍＭにＤＭＳＯストック中で溶解した。ＤＭＳＯストック溶液のアリコートを取り出し、１５ｍＬのファルコン管中、ＳＩＦ培地で希釈し、試験化合物濃度が１μＭの混合物を生成した。Ｔ０時点について、１ｍＬのアリコートを直ちに取り出し、１体積のアセトニトリルで１回希釈した。混合物を密封し、インキュベーター中、３７℃で撹拌した。アリコート（１ｍＬ）を一定間隔で取り出し、１体積のアセトニトリルを加えることにより直ちにクエンチした。得られた試料をＬＣ／ＭＳにより分析し、分解速度を決定した。
【０６５３】
アッセイ３．糞便インキュベーションの安定性。このアッセイを使用して、大腸におけるアシル化活性薬剤の安定性が評価された。すべての実験は、窒素９０％、水素５％、および二酸化炭素５％を含む嫌気チャンバー中で実施された。スラリー中のヒト糞便物質（１５％  ＷＶ）を、ＹＣＦＡ培地または他の好適な培地（１．６ｍＬ）を含む９６ウェルプレートに加える。化合物を個々の各ウェルに加え、最終検体濃度を１μＭまたは１０μＭとし、物質をピペッティングにより混合させた。設定された時点で試料を取り出し、アセトニトリルでクエンチして、ＬＣ／ＭＳにより分析した。
【０６５４】
緩衝液アッセイ。緩衝液中のアシル化活性薬剤の安定性。このアッセイは、異なる生理学的ｐＨレベルにおけるアシル化活性薬剤の安定性の評価を提供する。
【０６５５】
化合物をＤＭＳＯ中で希釈し、適切な量のリン酸緩衝液（ｐＨレベルは２、４、６、および８）に加え、総試料濃度を２μＭとする。化合物を室温でインキュベートし、アリコートを０、６０、１２０、３６０および１４４０分の時点で取り出し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳで純度を分析する。
【表１−１】
2021528384.tif 000360
【表１−２】
2021528384.tif 000361
【表１−３】
2021528384.tif 000362
【表１−４】
2021528384.tif 000363
表１において、Ａ：残留している試験化合物が２５％未満、Ｂ：残留している試験化合物が２５〜７５％、およびＣ：残留している試験化合物が７５％超。
表１は、例えば、化合物１、４、１３〜１５、２０〜２４、４４〜４６、５３、６６、６７、７２、および７５〜７８が、上部腸管に選択的に送達され得ることを示す。
【０６５６】
実施例３．代謝障害についてのアシル化カテキンポリフェノールのインビボ評価
本明細書に開示される活性薬剤（例えば、アシル化活性薬剤または活性薬剤の組み合わせ）は、代謝マーカーの調節および代謝障害の治療に有用であり得る。本明細書に開示される活性薬剤（例えば、アシル化活性薬剤または活性薬剤の組み合わせ）はまた、ＮＡＦＬＤマーカーの調節およびＮＡＦＬＤ（例えば、ＮＡＳＨ）の治療に有用であり得る。本実施例は、対象における体重減少を誘導し、かつ代謝マーカーを改善する（例えば、耐糖能を改善する）例示的なアシル化活性薬剤、化合物４の能力を示す。本実施例はまた、対象におけるＮＡＦＬＤマーカー（例えば、肝臓重量、脂肪症、風船様変性、肝臓炎症、または肝酵素レベル）を改善する、例示的な活性薬剤の組み合わせ、レスベラトロール、およびプレケトン体の能力を示す。
【０６５７】
Ｃ５７ＢＬ／６マウスを、表２に列挙されるように、７つのコホートに分けた。
【表２】
2021528384.tif 000364
【０６５８】
８週間の研究期間にわたり、動物に食物および飲料水を自由にアクセスさせた。毎週の基準で動物を重量測定し、摂餌量および飲水量を監視した。血漿および便試料を、研究開始時、研究中頃、および終了日に収集した。これらの試料は、疾患マーカーの測定に使用した。
【０６５９】
本研究の結果を図１および図２に示す。図１は、ＨＦＤ＋化合物４コホートの動物が、高脂肪食を与えられたにもかかわらず、体重減少したことを示す。図２は、ＨＦＤ＋化合物４コホートの動物の耐糖能が、ＨＦＤ＋ロシグリタゾンの動物の耐糖能を上回ることを示し、後者は、抗糖尿病薬としての使用が承認されている既知のインスリン増感剤である。
【０６６０】
この研究の結果は、例示的なアシル化活性薬剤、化合物４が、対象における体重減少を誘導し、代謝マーカー（例えば、耐糖能）を改善し得ることを示す。
【０６６１】
また、マウスから収集した肝組織についても、以下の通りに疾患マーカーを評価した。マウスから肝臓組織を収集し、１０％中性緩衝ホルマリンに浸漬することにより固定した。固定組織標本は、組織学的処理研究所（Ｐｒｅｍｉｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｌｏｎｇｍｏｎｔ，ＣＯ）に送付され、そこでパラフィン包埋、切片化（約４μｍ）、マウントされ、標準的な方法を用いてヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色された。
【０６６２】
炎症、脂肪症（陰嚢胞空胞化）、および風船様変性（微小血管空胞化）について、ヒト生検スコアリングに基づく修正グレード化スケールを用いて、各動物の肝臓切片（２）をＨ＆Ｅ染色スライドのスキャンからスコアリングした（Ｂｒｕｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐａｔｈｏｌ，１２８：８３７−４７，２００７）。炎症は、０＝炎症なし、１＝最小（散在性（小葉）炎症細胞の病巣１〜３個）、２＝軽度（門脈／門脈周囲炎症の有無に関わらず、炎症細胞の散在性病巣３〜１０個）、３＝中等度（炎症細胞の散在性（小葉）病巣＞１０個）、および／または顕著な門脈／門脈周囲炎症であった。脂肪症は、次の通りにグレード化（Ｂｒｕｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐａｔｈｏｌ，１２８：８３７−４７，２００７にあるように）した：０＝脂肪症なし、グレード１：＜３３％、グレード２：＞３３％、＜６６％；３：＞６６％。風船様変性は、次の通りにスコアリングした：０＝風船様変性なし、１＝稀／少数、および２＝微小胞空胞形成を伴う多くの肝細胞。
【０６６３】
この研究の結果を図３〜５Ｇに示す。図３は、高脂肪食および例示的なアシル化活性薬剤、化合物４（ＥＧＣＧ−８Ａ）を受けている動物が、高脂肪食のみを与えられた動物よりも低い脂肪症のスコアを呈したことを示し、高脂肪食および化合物４（ＥＧＣＧ−８Ａ）を受けている動物で観察された脂肪症のスコアは、正常食を与えられた動物の対照群と類似していた。図４は、高脂肪食および例示的なアシル化活性薬剤、化合物４（ＥＧＣＧ−８Ａ）を受けている動物が、高脂肪食のみを与えられた動物よりも低い風船様変性のスコアを呈したことを示し、高脂肪食および化合物４（ＥＧＣＧ−８Ａ）を受けている動物で観察された風船様変性のスコアは、正常食を与えられた動物の対照群と類似していた。図５Ａ〜５Ｇは、試験した動物の肝臓の組織学的分析を示し、高脂肪食を受けている動物の肝臓は、有意な脂肪症を呈したが（図５Ｂ）、一方、高脂肪食および化合物４（ＥＧＣＧ−８Ａ）を受けている動物の肝臓は、有意により低い脂肪症を呈した。
【０６６４】
実施例４．アシル化活性薬剤のインビボ評価
本明細書に開示される活性薬剤（例えば、アシル化活性薬剤または活性薬剤の組み合わせ）は、代謝マーカーの調節および代謝障害の治療に有用であり得る。本実施例は、対象における代謝マーカー（例えば、腹部脂肪蓄積、ならびにトリグリセリドおよびコレステロールレベル）を改善する、例示的な活性薬剤の組み合わせ、レスベラトロール、およびプレケトン体の能力を示す。
【０６６５】
飼料および逆浸透飲料水への自由なアクセスを含む、施設の標準的な畜産慣行が行われた。主要な収容は、接触または懸垂式ケージのいずれかであった。水はボトルまたは自動ラッキングシステムで供給された。部屋は２２〜２５℃で維持され、１２時間の光サイクル下で維持された。各動物は、健康不良の臨床徴候について、到着時から研究終了まで毎日観察した。各群は、８匹のＦＡＴＺＯマウス（近交系ＡＫＲ／ＪおよびＣ５７ＢＬ／６Ｊ）から構成された。マウスには、それらの飲料水中の５％フルクトースが与えられた。１，３−ブタンジオールまたはβ−ヒドロキシブチレートを受けている動物については、化合物を、フルクトースに加えて飲料水中にそれぞれ４．２％（ｗ／ｖ）または３％（ｗ／ｖ）で溶解した。レスベラトロールは０．７８％（ｗ／ｗ）の用量レベルで食事中に与えられた。研究に使用された陽性対照はオベチコール酸で、食事中０．０５２３％（ｗ／ｗ）であった。１日目に、動物を重量測定し、処置群に無作為化した。研究の全８週間にわたり、動物に食物および飲料水を自由にアクセスさせた。毎週の基準で動物を重量測定し、摂餌量および飲水量を監視した。血漿および便試料を、研究開始時、研究中頃、および終了日に収集した。これらの試料は、疾患マーカーの測定に使用した。本研究の結果を図６〜１５に示す。
【０６６６】
図６は、レスベラトロールおよび１，３−ブタンジオールの組み合わせを与えた動物は、対照群の動物よりも腹部脂肪がより少なかったことを示す。図７は、レスベラトロールと、β−ヒドロキシブチレートまたは１，３−ブタンジオールとの組み合わせを与えた動物が、対照群に対して血清トリグリセリドレベルが低減したことを示す。図８は、レスベラトロールと、β−ヒドロキシブチレートまたは１，３−ブタンジオールとの組み合わせを与えた動物が、対照群に対して血清コレステロールレベルが低減したことを示す。図９は、すべての群の動物がほぼ同じ毎日の摂餌量を有していたため、図３〜５に示される効果は食欲抑制に起因するものではなかったことを示す。図１０は、例示的な活性薬剤の組み合わせ、レスベラトロール、およびβ−ヒドロキシブチレートまたは１，３−ブタンジオールを受けている動物が、対照群または現在ＮＡＳＨの潜在的な治療として調査中の化合物であるオベチコール酸を受けている動物よりも低い平均脂肪症スコアを呈したことを示す。図１１は、例示的な活性薬剤の組み合わせ、レスベラトロール、およびβ−ヒドロキシブチレートを受けている動物が、対照群またはオベチコール酸を受けている動物よりも低い平均肝臓炎症スコアを呈したことを示す。図１２は、試験されたレジメンを受けている動物について、オベチコール酸を受けている動物を除いて、風船様変性のスコアが実質的に同じであったことを示す。図１３は、線維症のスコアが、試験したすべての動物で実質的に同じであったことを示す。図１４は、例示的な活性薬剤の組み合わせ（レスベラトロールおよび１，３−ブタンジオール）を受けている動物が、対照群、またはβ−ヒドロキシブチレート単独、１，３−ブタンジオール単独、もしくはレスベラトロールおよびβ−ヒドロキシブチレートの組み合わせを受けている動物に対して、肝臓重量の低減を呈したことを示す。図１５は、例示的な活性薬剤の組み合わせ（レスベラトロールおよび１，３−ブタンジオール）を受けている動物が、対照群、またはβ−ヒドロキシブチレート単独、１，３−ブタンジオール単独、もしくはレスベラトロールおよびβ−ヒドロキシブチレートの組み合わせを受けている動物に対して、ＡＬＴレベルの低減を呈したことを示す。
【０６６７】
実施例５．インビボＦＡＴＺＯ  ＤＭ２／肥満研究
１１〜１２週齢の雄のＦＡＴＺＯマウス（Ｃｒｏｗｎ  Ｂｉｏ）を、２型糖尿病（ＤＭ２）および肥満研究のために選択した。マウスを体重および血中グルコースレベルに基づき、以下に示されるように、９群に無作為化した。化合物を高脂肪食（ＨＦＤ：Ｄ１２４９２）中に投与し、研究終了まで自由にマウスに提供した。体重はベースライン時に記録し、その後は週２回記録した。血中グルコースレベルは、研究の終了時に０、１５、３０、６０、９０、および１２０分に測定した。２８日後の結果を表３に示す。
【表３】
2021528384.tif 000365
【０６６８】
上記のデータは、本発明の複合体が、ＩＩ型糖尿病、前糖尿病、代謝症候群、または肥満の治療に有用であり得ることを示す。
【０６６９】
実施例６：インスリン感受性モデルにおけるヒト皮下脂肪細胞のグルコース取り込みおよびインスリン抵抗性モデルにおけるヒト皮下脂肪細胞のグルコース取り込み
インスリン感受性モデルにおけるヒト皮下脂肪細胞のグルコース取り込み
初代ヒト皮下脂肪細胞（Ｚｅｎ  Ｂｉｏ、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ，ＮＣ）を、処理前の２週間にわたり分化させた。細胞を、無血清培地中の（ジメチル−スルホキシド）ＤＭＳＯ中で希釈された示された化合物で２４時間、３つ組で処理した。２４時間後、培地をアッセイ緩衝液と交換し、化合物を再び加えたが、約１ｎＭのインスリンの存在下で行った。グルコース取り込みは、２−デオキシグルコースおよび３Ｈ−２−デオキシグルコースを含むカクテルの添加により開始され、２時間インキュベートされた。細胞を洗浄し、溶解し、グルコース取り込みをウェル当たりの数として測定した。アッセイ対照として、２時間のグルコース取り込み中に１００ｎＭのインスリンを使用した。化合物（Ｒ）−ＢＨＢおよび（Ｒ）−１，３−ブタンジオールは、インスリン媒介性グルコース取り込みを著しく増強した（表４）。グルコース取り込みの統計的変化は、ＡＮＯＶＡの方法により決定され、ＤＭＳＯと比較した。
【０６７０】
インスリン抵抗性モデルにおけるヒト皮下脂肪細胞のグルコース取り込み
上に記載されるように、初代ヒト皮下脂肪細胞を、処理前の２週間にわたり分化させた。インスリン抵抗性状態を誘導するために、細胞を無血清のダルベッコ改変イーグル培地（高グルコース）および１Ｍインスリンで２４時間処理した。μ細胞を、２４時間、ＤＭＳＯ中で希釈した化合物で同時に処理した。上に記載されるように、２４時間後、培地をアッセイ緩衝液と交換し、化合物を再び加えたが、約１ｎＭのインスリンの存在下で行った。細胞を洗浄し、２時間後に溶解し、グルコース取り込みを測定した。インスリン抵抗性と同様の状態では、化合物（Ｒ）−ＢＨＢは、インスリン媒介性グルコース取り込みを著しく増強した（表４）。グルコース取り込みの統計的変化は、ＡＮＯＶＡの方法により決定され、ＤＭＳＯと比較した。
【表４−１】
2021528384.tif 000366
【表４−２】
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結論：このアッセイの積極的側面は、これらの構成成分がインスリン抵抗性脂肪細胞におけるインスリン媒介性グルコース取り込みを増強し、それによって２型糖尿病、前糖尿病、代謝症候群、および肥満療法における耐糖能を改善することができることを示す。
【０６７１】
実施例７：ＣＹＰ１Ａ１  ｍＲＮＡ発現を介したＣａｃｏ−２細胞におけるＡｈＲ活性化の調査：
Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）由来のＣａｃｏ−２細胞を、滅菌組織培養処理済み９６ウェルプレート（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ社）に、１ウェル当たり８．０×１０５個の細胞で播種し、完全ＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ社）中、３７℃、５％ＣＯ２で一晩増殖させ、コンフルエンスに達した。インキュベーション後、Ｃａｃｏ−２単層から培地を吸引し、次に２００μＬの加温したＰＢＳ溶液で組織を洗浄し、続いて１９０μＬの予め加温した増殖培地を各ウェルに加えた。目的の化合物を、２％ＤＭＳＯを含む増殖培地中で２０倍濃度に希釈し、１０μＬの化合物溶液をそれぞれのウェルに３つ組で加えた。３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートした化合物。２−（１’Ｈ−インドール−３’−カルボニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（ＩＴＥ）を、１および１００μＭの濃度で、ＡｈＲ活性化の陽性対照として使用した。インキュベーション終了時に、Ｃａｃｏ−２細胞から培地を吸引し、１００μＬの冷ＰＢＳ溶液で洗浄した。ＲＮＡは、メーカーのプロトコールに従って、ＴａｑＭａｎ（商標）Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｃｅｌｌｓ−ｔｏ−ＣＴ（商標）Ｋｉｔ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）により抽出した。ＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏ  ６  Ｆｌｅｘ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して、ＣＹＰ１Ａ１のｍＲＮＡレベルを分析した。内部対照としてＧＡＰＤＨを使用した。両遺伝子に対するＴａｑＭａｎ（商標）プローブセットは、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒから取得された。試料を３つ組で実行し、ＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏソフトウェアを使用してデータを解析し、線形（表１）およびｌｏｇ２（ΔΔＣＴ）の値として報告した。統計分析は、ビヒクル陰性対照に対し、各化合物の存在下でのＣＹＰ１Ａ１レベルを比較する両側ｔ検定を使用して実施された。
【０６７２】
ＡＨＲの活性化は免疫調節と関連しており、活性化合物（＋、＋＋、＋＋＋）は、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、関節リウマチ、ならびに様々な代謝疾患を含む様々な炎症性および自己免疫疾患の治療に有益であり得る。
【表５−１】
2021528384.tif 000368
【表５−２】
2021528384.tif 000369
【０６７３】
実施例８：ヒトＣａｃｏ−２のバリア完全性アッセイ
Ｃａｃｏ−２結腸細胞は、ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中、１０％ＦＢＳ、１％  ＮＥＡＡ、１％ペニシリン−ストレプトマイシンを補充されて、３７℃および５％ＣＯ２で維持された。７０〜８０％のコンフルエンシーで、細胞をトリプシン処理し、補充ＤＭＥＭを含む０．４ｃｍ２のトランスウェルコラーゲンＩ被覆膜中で、頂端および基底側の区画の両方において播種した。１ウェル当たり２００，０００個の細胞密度で細胞を播種し、１０日間維持して、１０００Ωを超える経上皮的電気抵抗（ＴＥＥＲ：ＴｒａｎｓＥｐｉｔｈｅｌｉａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉａｌ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）測定値を有する分極バリアを形成させた。アッセイの初日に、最初のＴＥＥＲ測定が行われ、基底側培地にサイトカイン（５０ｎｇ／ｍＬのＴＮＦα、２５ｎｇ／ｍＬのＩＦＮγ、および１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ−１β）を加えてバリアの完全性を低下させながら、（ジメチルスルホキシド）ＤＭＳＯで希釈された化合物を頂端側培地に３つ組で加えた。４８時間後、再びＴＥＥＲ測定が行われ、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６（登録商標）ＡＱｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）により活性が測定された。４８時間にわたるＴＥＥＲの変化率を決定し、０．１％ＤＭＳＯ対照に対して正規化した（表６）。いずれの化合物も増殖を低減せず、したがって細胞生存率は変化しなかった。
【表６−１】
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【表６−２】
2021528384.tif 000371
【０６７４】
バリアの機能および完全性は、様々な疾患の重要な特徴であり、損傷を受けたＧＩ管の特徴となり得る。炎症はバリア機能の低下を誘導し得る。ＴＥＥＲの改善により細菌および細菌産物の転移が少なくなり、その結果として免疫応答が抑制され、ＧＩ管および全身の免疫系に対する損傷も軽減する。これは、次の疾患領域：２型糖尿病、肥満、前糖尿病、および代謝症候群において重要である。
【０６７５】
実施例９：マウス脂肪細胞脂肪分解アッセイ
マウス３Ｔ３−Ｌ１細胞をＡＴＣＣから入手し、１０％新生児仔ウシ血清（ＮＣＳ）およびペニシリン／ストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ）を含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーター中で培養した。細胞がコンフルエントになると、それらを９６ウェルプレートで処理した組織培養に播種した。次いで、１０％ウシ胎児血清、Ｐ／Ｓ、ＩＢＭＳ、デキサメタゾン、およびインスリンを含むＤＭＥＭを使用することにより分化を開始した。分化の１４日後、細胞を目的の化合物で処理した。処理後２４時間後、ＰｒｏｍｅｇａからのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙを用いて細胞生存率を評価し、ＺｅｎＢｉｏからのＬｉｐｏｌｙｓｉｓ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔを用いて脂肪分解を決定した。ＢＨＢナトリウム０．２ｍＭ（ＤＭＳＯ対照の８６％）を除き、細胞生存率（ＤＭＳＯ対照の＞９０％）に有意な影響を有した処理はなかった。
【表７−１】
2021528384.tif 000372
【表７−２】
2021528384.tif 000373
【０６７６】
表７は、遊離脂肪酸およびグリセロール（＋、＋＋、または＋＋＋）の放出を低減した化合物を示す。白色脂肪組織の脂肪分解率は、インスリン抵抗性および脂肪肝を含む代謝機能障害に関連していた。脂肪細胞の脂肪分解を低下させる化合物は、インスリン感受性の改善および脂肪肝の低減を含む代謝機能を改善し、したがって、糖尿病、前糖尿病、肥満、ＩＩ型糖尿病、および高脂質血症の患者の転帰を改善し得る。
【０６７７】
実施例１０：マウス筋細胞脂肪分解アッセイ
細胞をＡＴＣＣから入手し、２０％ウシ胎児血清および１％ペニシリン／ストレプトマイシンを含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーター中で培養した。細胞がコンフルエントになると、それらを９６ウェルプレートで処理した組織培養に播種した。翌日、２％ウマ血清を含むＤＭＥＭを含む培地を用いて分化を開始した。細胞が完全に分化すると、それらを示された化合物で処理した。
【表８−１】
2021528384.tif 000374
【表８−２】
2021528384.tif 000375
【０６７８】
表８は、グリセロール（＋、＋＋、または＋＋＋）の放出を低減した化合物を示す。筋トリグリセリドの脂肪分解率は、インスリン抵抗性および脂肪肝を含む代謝機能障害に関連している。脂肪細胞の脂肪分解を低下させる化合物は、インスリン感受性の改善および脂肪肝の低減を含む代謝機能を改善し、したがって、糖尿病、前糖尿病、肥満、ＩＩ型糖尿病、および高脂質血症の患者の転帰を改善し得る。
【０６７９】
実施例１１：グルコース処理および脂質血症についてのアシル化カテキンポリフェノールのインビボ評価
方法
雄のＤＩＯマウス（１４〜１５週齢、ｎ＝１０７）をＪａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｓ（＃３８００５０）から購入した。ＤＩＯマウスは、雄のＣ５７ＢＬ／６マウスに、６〜１４週齢から高脂肪食（ＨＦＤ、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ  Ｄ１２４９２）を与えることによって調製された。ＤＩＯマウスを個々に収容し、研究期間を通してＨＦＤ上に維持した。室温を２２〜２５℃に維持しながら、１２時間の光サイクルを維持した。すべてのマウスを研究開始前に５日間施設に馴化させた。
【０６８０】
５日間の施設馴化の後、ＤＩＯマウスを、表９に示されるように、処置への割り当てのために体重および血中グルコースに基づいて１０匹の８群に無作為化した。
【表９】
2021528384.tif 000376
【０６８１】
すべての処置は、ＨＦＤ（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ、Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ  ＮＪ）に混合して投与され、３０日間自由に提供された。群７の飲料水には、３％濃度で１，３ブタンジオールを補充した。
【０６８２】
体重はベースライン時に記録し、その後は週２回記録した。飼料および水の摂取は、毎週月曜日、水曜日、および金曜日に記録した。
【０６８３】
ＳｔａｔＳｔｒｉｐによる摂食血中グルコースの測定のため、ベースライン時およびその後毎週、投与後１時間でテールクリップを用いて血液試料（＜３μＬ）を採取した。追加の抗凝固血液試料（１００μｌ、ＥＤＴＡ二カリウム塩）を、ベースライン、１４日目、および３０日目に、投与後１時間でテールクリップにより採取した。抗凝固試料を急速凍結し、ドライアイス上で保管した。
【０６８４】
糞便試料を、０日目、１４日目、および２７／２８日目に、化合物投与の６時間後に収集した。糞便試料を凍結した。
【０６８５】
２８日目に経口糖負荷試験（ＯＧＴＴ）を実施するために、マウスを１６時間の絶食に晒した。全血グルコース（ＳｔａｔＳｔｒｉｐ）のアッセイのため、糖負荷直前（午前８時）および糖負荷後１５、３０、６０、９０、および１２０分（２．０ｇ／ｋｇ、ＰＯ）にテールクリップを介して血液試料を採取した。飼料は最後の試料の後に戻した。
【０６８６】
動物は、ＣＯ２吸入および気胸誘導を用いて３０〜３１日目に屠殺した。心臓穿刺により終末血液試料を採取した。全血を血清に処理し、ＡＵ４８０臨床分析装置を用いて血清コレステロール、トリグリセリド、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、および非エステル化脂肪酸（ＮＥＦＡ）について分析した。
【０６８７】
臓器重量（肝臓、脾臓、皮下脂肪、鼠径部脂肪、腹部脂肪、および精巣上体脂肪）を記録した。各脂肪の切片を凍結するか、または４％パラホルムアルデヒド／ＰＢＳ（ｐＨ６．９）中で固定し、脂肪試料をドライアイス上に置いた。固定された肝臓試料（４％パラホルムアルデヒド）を、Ｈ＆Ｅ染色ならびに脂肪症、炎症、および線維症のスコアリングのためにＰｒｅｍｉｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓに送付した。脾臓試料を、ＰＢＳまたは４％パラホルムアルデヒド中、氷冷５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）中で調製した。脳、心臓、肺、小腸、および大腸の切片を１０％ホルマリン中で固定した。
【０６８８】
並行して、薬物動態用サンプリング用に、食事中化合物４を０．６、２．０、および６．０％で、２７匹の動物（用量群当たり９匹）に投与した。心臓穿刺によるＥＤＴＡ二カリウム塩血漿の収集のため、各群から３匹のマウスを１、１４、および２８日目に屠殺した。血漿を凍結した。
【０６８９】
結果
すべてのデータを、群平均±ＳＥＭとして表す。データをＪＭＰ（ＳＡＳソフトウェア）を用いて解析した。すべての正規化は、終末体重を用いて算出した。割り当てられたマウスはすべて研究を完了した。
【０６９０】
グルコースの曲線下面積（ＡＵＣ）は、ＯＧＴＴデータからの各動物に対応する０、１５、３０、６０、９０、および１２０分時点の間の台形面積の合計として算出した。Ｔｕｋｅｙ−Ｋｒａｍｅｒ  Ｈｓｄ＜０．０５を用いて、群間のベースライン差を特定した。対照と比較した処置効果は、一元配置ＡＮＯＶＡ（＊、ｐ＜０．０５）を用いて決定し、その後、適切な場合ダネット検定を行った。
【０６９１】
体重
１６週齢のＤＩＯマウスの体重は、平均３８．８±０．３ｇであり、ベースライン時の群間で有意差はなかった（それぞれ対照、化合物４を６、２、および０．６％、化合物４３、化合物１４、レスベラトロール／ブタンジオール、ならびにロシグリタゾンに対して、３８．９±１．１、３８．８±０．９、３８．８±０．９、３８．６±０．９、３８．７±０．９、３８．８±１．１、３８．８±０．９、および３８．８±０．９ｇ）。
【０６９２】
対照動物ならびに化合物４（０．６〜６％）、レスベラトロール／ブタンジオール、およびロシグリタゾンを投与した動物での研究の経過で、ベースラインと比較して体重が増加したが、対照的に、化合物４３および化合物１４を投与した動物では、ベースラインと比較して体重の減少が認められた。
【０６９３】
ベースラインからの体重の変化は、化合物４３（１７．７±１．４対−１．８±３．２％）および化合物１４（１７．７±１．４対−１１．９±１．３％）で処置した動物では対照と比較して著しく異なっていた。対照と比較して、他の有意差は認められなかった（それぞれ対照、化合物４は０．６、２．０、および６．０％、レスベラトロール／ブタンジオール、ならびにロシグリタゾンに対して、１７．７±１．４、１３．５±２．０、１６．４±１．１、１５．７±１．０、１２．０±１．３、および２２．８±１．９％）。
【０６９４】
血中グルコース
１５週齢のマウスのベースライン血中グルコース（摂食）は、平均１７０．０±２．３ｍｇ／ｄＬであり、研究開始時の群間でベースラインレベルの有意差はなかった（それぞれ対照、化合物４を６％、２％、および０．６％、化合物４３、化合物１４、レスベラトロール／ブタンジオール、ならびにロシグリタゾンに対して、１６３．０±６．０、１６２．５±５．２、１７０．５±５．２、１６７．７±６．５、１７３．２±５．９、１７７．３±７．３、１７２．２±５．９、および１７３．５±１０．０）。
【０６９５】
すべての処置群において、ベースライン値と比較して血中グルコースは減少した。この効果は、対照（−３．２±５．３％）と比較して、化合物１４（−２３．１±４．９％）およびロシグリタゾン（−２２．８±３．７％）を投与した動物で著しくより大きかった。対照と比較して、他の有意差は認められなかった（それぞれ対照、化合物４は６、２、および０．６％、化合物４３、ならびにレスベラトロール／ブタンジオールに対して、−３．２±５．３、−４．３±３．０、−９．０±３．９、−１５．６±３．１、−１２．５±２．２、および−１０．９±４．０％）。
【０６９６】
グルコース恒常性
化合物１４を投与した動物における、２８日間の化合物投与後の絶食血中グルコースレベル（ＯＧＴＴからの時間０）は、対照と比較して有意により低かった（９０．３±４．０対６３．１±１．９ｍｇ／ｄＬ）。対照と比較して、絶食グルコースに対する他の有意な効果は認められなかった（それぞれ対照、化合物５は６、２、および０．６％、化合物５３、レスベラトロール／ブタンジオール、ならびにロシグリタゾンに対して、９０．３±４．０、９５．１±４．４、１０４．７±４．３、１０７．３±５．３、９０．８±５．７、１００．５±６．７、および９１．３±２．５）。
【０６９７】
グルコースＡＵＣ（０〜１２０分）は、対照（２５１９６．３±６７８．８ｍｇ／ｄｌ／分）と比較して、０．６％の化合物５（２９６２８．０±１７９１．７ｍｇ／ｄＬ／分）および化合物５３（３０１５１．５±１６８０ｍｇ／ｄＬ／分）の投与後に有意により高かった。対照と比較して、他の有意差は認められなかった（それぞれ対照、化合物５は６および２％、化合物１４、レスベラトロール／ブタンジオール、ならびにロシグリタゾンに対して、２５１９６．３±６７８．８、２６０４９．０±４５５．４、２７６４８．８±８６６．３、２５７２０．５±８９５．５、２８３４７．８±１２２０．９、および２４５４０．０±８０６．３ｍｇ／ｄＬ／分）。
【０６９８】
血清化学検査
終末（摂食）血清化学検査値を表１０に示す。血清コレステロール、トリグリセリド、ＬＤＬ、およびＮＥＦＡは、化合物１４の投与後、対照と比較して有意により低かった。血清ＬＤＬおよびＮＥＦＡは、化合物５３を投与した動物、ならびにレスベラトロール／ブタンジオール処置後の動物では、対照と比較して有意により低かった。血清コレステロール、ＨＤＬ、およびＮＥＦＡの有意な低減は、ロシグリタゾンによる処置後に明らかであった。
【０６９９】
臓器重量
臓器重量（ＢＷ％）については、鼠径部脂肪質量または脾臓重量に対して、いずれの処置からも対照と比較して有意な効果は認められなかった。ロシグリタゾンは、対照と比較して皮下脂肪、腹部脂肪、および肝臓重量の有意な低減を誘発した。化合物１４の投与は、対照と比較して皮下、腹部、および精巣上体の脂肪質量の低減を誘発したが、一方で、対照と比較して腹部脂肪の有意な低減が、化合物５３およびレスベラトロール／ブタンジオールによる処置後に観察された（表１１）。表１０および１１のデータは、化合物１４および５３が、代謝マーカー、例えば、コレステロールレベル（特に、ＬＤＬレベル）、トリグリセリドのレベル、皮下脂肪量、鼠径部脂肪量、および精巣上体脂肪量を低減することにおいて特に高い効力を呈したことを示す。したがって、化合物１４および５３は、代謝障害の治療に特に有用であり得る。
【表１０−１】
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【表１０−２】
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【表１１】
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【０７００】
実施例１２：ヒト制御性Ｔ細胞分化アッセイ
健康なボランティアから提供された全血からの末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ勾配遠心分離法により分離して、続いて磁気ビーズ（ＥａｓｙＳｅｐ（商標）Ｈｕｍａｎ  Ｎａｉｖｅ  ＣＤ４＋  Ｔ  Ｃｅｌｌ  Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  Ｋｉｔ、マサチューセッツ州ケンブリッジ）を使用してナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞を単離した。制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）分化アッセイについて、ナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞をＣＴＳ  ＯｐＴｍｉｚｅｒ培地中で６日間培養し（１〜１０×１０４細胞）、５ｎｇ／ｍｌのＴＧＦ−β、１００Ｕ／ｍｌのＩＬ−２、およびＩｍｍｕｎｏＣｕｌｔ（商標）Ｈｕｍａｎ  ＣＣ３／ＣＤ２８／ＣＤ２  Ｔ  Ｃｅｌｌ  Ａｃｔｉｖａｔｏｒ（Ｓｔｅｍｃｅｌｌ社  ＃１０９９０）を用いて、化合物の存在下または非存在下で刺激した。細胞生存率は、１：５００希釈で生存色素（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｆｉｘａｂｌｅ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ｄｙｅ  ｅＦｌｕｏｒ  ７８０：ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  ６５−０８６５−１４）を使用して決定した。細胞は、生細胞、ＣＤ１１ｃ−、ＣＤ１４−、ＣＤ１９−、ＣＤ８−、ＣＤ４＋、ＣＤ３＋、ＣＤ２５＋、ＦＯＸＰ３＋と定義されるＴｒｅｇに対してゲーティングされた。Ｔｒｅｇ細胞の割合（％）は、総ＣＤ４＋Ｔ細胞に対するＣＤ４＋、ＣＤ２５＋、ＦＯＸＰ３＋細胞の割合として算出された。統計解析は、一元配置ＡＮＯＶＡを使用し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて実施した。
【表１２】
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【０７０１】
表１２は、ナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞のＴｒｅｇへの分化を増大させた化合物（＋、＋＋）、またはナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞のＴｒｅｇへの分化を減少させた化合物（−）を示す。Ｔｒｅｇ（−）を低減する化合物は、ＮＡＳＨおよびＮＡＦＬＤに有用であり得る。
【０７０２】
実施例１３．ヒト末梢血単球（ＰＢＭＣ）からのサイトカイン放出に対する化合物処理の効果
ヒトドナーの血液（８ｍＬ）をクエン酸ナトリウムＣＰＴ管に収集し、１，６００ｇで２０分間、室温で遠心分離した。×ＰＢＭＣを含むバフィーコートを収集し、室温で３０ｍＬのＲＰＭＩ−１６４０培地（ペニシリン−ストレプトマイシンを補充）を含む５０ｍＬのコニカルチューブに移した。ＰＢＭＣ試料を、４００×ｇで１０分間、１０℃で遠心分離した。ペレット化したＰＢＭＣを、１０ｍｌのＲＰＭＩ−１６４０培地（ペニシリン−ストレプトマイシンを補充）中で２回洗浄し、次いでＲＰＭＩ−１６４０培地（ペニシリン−ストレプトマイシン、ウシ胎児血清、およびＬ−グルタミンを補充）中に再懸濁した。ＰＢＭＣを７０ミクロンのメッシュを通して濾過し、細胞残渣をすべて除去した。体積を、１．６６×１０６細胞／ｍＬとなるように調整し、そこから１８０μｌ（３００，０００個のＰＢＭＣ）を９６ウェルプレート（滅菌、組織培養処理済みの丸底）の各ウェルに加えた。９６ウェルプレート中のＰＢＭＣを、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーター中で３０分間静置し、続いて１０μｌの示される化合物で処理した。２時間後、１０μＬのＬＰＳ（Ｏ１１１：Ｂ４）１ｍｇ／ｍＬを試験ウェルに加えた。３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベーションした後、１００μＬの細胞上清を収集し、９６ウェルプレート（組織処理をしていない平底）に移した。プレートを３５０×ｇで５分間、室温で遠心分離し、次いで透明な上清を新しい９６ウェルプレート（組織処理をしていない平底）に移した。残りの細胞は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して生存率について試験した。上清を、Ｌｕｍｉｎｅｘ  Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（ＭＡＧＰＩＸ  Ｓｙｓｔｅｍ）を使用して、ＴＮＦ、ＩＬ−６およびＩＬ−１（ｋｉｔ  ＬＸＳＡＨＭ−０３；Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）について分析した。ＬＰＳ処理したＤＭＳＯ対照試料のサイトカインレベルを１００％に設定し、化合物処理試料をこれと比較して表した（表１３）。
【表１３−１】
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【表１３−２】
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【０７０３】
これらのデータは、アシル化活性薬剤（例えば、プロピオネート、ブチレート、アラビノース、ケルセチン、および／またはレスベラトロールを含むもの）が、ＴＮＦα、ＩＬ６、および／またはＩＬ１βレベルを調節し低減し得ることを示す。このアッセイで活性である化合物は、分泌された炎症促進性サイトカインの低減によって示されるように、ヒト単球培養で抗炎症活性を示す。これは、ＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨの治療に有用である。
【０７０４】
実施例１４．１，３ブタンジオールのインビボ形質転換および検出：
化合物７８のストック溶液を、ＤＭＳＯ中１０ｍＭで調製した。ＦａＳＳＩＦは、モノ塩基性リン酸ナトリウム（２８．４ｍＭ）、水酸化ナトリウム（８．７ｍＭ）、塩化ナトリウム（１０５．９ｍＭ）の調製溶液中のタウロコール酸ナトリウム（３．０ｍＭ）、レシチン（０．７５ｍＭ）、およびパンクレアチン（１０ｍｇ／ｍＬ）をｐＨ６．５で混合することにより作製した。化合物７８を最終濃度１００μＭまでＦａＳＳＩＦに加えた。重水素標識化合物ｄ３−１，３ブタンジオールをインキュベーション混合物中でスパイクした。１，３−ブタンジオールの放出を、ＵＨＰＬＣ−ＭＳＭＳを介して監視し、放出された１，３−ブタンジオールの保持時間および対応する断片化を、スパイクしたｄ３−１，３−ブタンジオールのものと比較した。１，３−ブタンジオールの放出を、０時間、２時間、および２４時間の時点で測定した。所与の時点毎に、試料を４℃で１０分間、１４０００ｒｐｍで遠心分離した。次いで、上清をＨＰＬＣバイアルに移し、直ちに分析した。
【０７０５】
これらのデータは、化合物７８が、胃腸管内の典型的な滞留と一致する時間内に、人工腸液中に１，３−ブタンジオールを放出することを示す。
【０７０６】
実施例１５．ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨのＤＩＯ動物モデルにおけるアシル化活性薬剤の活性
事前生検を受けた４３週齢の雄のＤＩＯ−ＮＡＳＨマウスにおける、代謝肝疾患に対する、示された化合物の８週間の処置の効果を評価した（各群について１２匹の動物）。雄のＣ５７ＢＬ／６ＪＲｊマウスに、４０％脂肪（１８％トランス脂肪）、４０％炭水化物（２０％フルクトース）、および２％コレステロール（ＡＭＬＮ）の食事を３８週間摂食させた。実験に参加しているすべてのマウスは、肝生検に基づき、事前生検により層別化した（線維化ステージが≧１かつ脂肪症のスコアが≧２の動物のみを含めた）。動物を、Ｃｏｌ１ａ１免疫染色に基づいて群に無作為化した。マウスを合計８週間の投与（食事中の薬物、自由摂食）により処置した。群：１）ＮＡＳＨ対照、２）ＡＭＬＮ食事中の化合物４、６％、３）ＡＭＬＮ食事中の化合物１４、６％、４）ＡＭＬＮ食事中の化合物５３、５％、５）ＡＭＬＮ食事中の化合物７８、１．５％、６）ＡＭＬＮ食事中の化合物１５、７％、７）ＡＭＬＮ食事中のレスベラトロール、０．７８％、飲料水中のブタン−１，３−ジオール３％、８）ＡＭＬＮ食事中のＥｌａｆｉｂｒａｎｏｒ、０．０３％。Ｅｌａｆｉｂｒａｎｏｒは供給業者により供給された。研究期間全体を通して毎日体重を測定した。食物摂取量は、最初の１４日間は毎日、その後は研究終了まで週２回監視した。２８日目の尾静脈血液／血清および糞便の収集。肝トランスアミナーゼ（ＡＬＴ、ＡＳＴ）、トリグリセリド、およびコレステロールのバイオマーカー測定用に終末血漿を収集した。終末肝臓を取り出し、重量測定し、１）ＦＦＰＥ（組織学）、２）凍結（生化学および核酸）のためにサンプリングした。肝生検の組織学：処置前および処置後のＮＡＦＬＤ活性スコア（ＨＥ）（線維化ステージ（ＰＳＲ）を含む）、２）処置後の脂肪症（ＨＥ）、３）処置後の脂質液滴数＋サイズ（ＨＥ）、４）処置後のガレクチン−３（ＩＨＣ）、５）処置前および処置後のコラーゲン１ａ１（ＩＨＣ）、６）処置後のａ−ＳＭＡ（ＩＨＣ）。ＴＧ／ＴＣ／ＨＰ含量の肝臓生化学分析。
【０７０７】
本研究の結果を表１４に示す。食物摂取量はいずれの化合物による処置によっても影響を受けなかったが（図７）、体重はすべての積極的処置により著しく低減した。肝損傷の血清バイオマーカー（肝トランスアミナーゼ、ＡＬＴおよびまたはＡＳＴ）もまた、すべての積極的処置により著しく低減した。
【表１４】
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【０７０８】
実施例１６．若年マウスにおけるＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨのＤＩＯ動物モデルにおけるアシル化活性薬剤の活性
種（数、性別、年齢／体重）：Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、ストック番号３８００５０のＣ５７ＢＬ／６  ＤＩＯマウス（１２０匹＋予備１０匹、雄、約１８週齢）。注：最小体重３９グラムで送付された１８週齢のＤＩＯマウス。予備の動物は、必要な場合に、研究動物の代わりに使用され、用量投与の完了後に安楽死させるか、または試験施設整理番号０７−１２に移送される。
【０７０９】
化合物の分類：合成、小分子
ハザード：不明、標準ＰＰＥを使用する。
ケージ側の観察（動物健康診断）：ケージ側の動物の健康診断を少なくとも１日１回実施し、一般健康状態、死亡率、および瀕死を確認する。臨床観察：例外ごとに臨床観察を実施する。体重：すべての動物の体重は、剖検前（約８４日目）を含めて、１日目の前、およびその後少なくとも週２回記録する。
【０７１０】
用量投与：群３〜８の用量は、食事中に自由に提供される。群９（生理食塩水）および群１０（１２３．４μｇ／ｋｇでのセマグルチド）の５ｍＬ／ｋｇの体積での投与は、１日目に開始し、１２週間にわたって週３回、ＳＣ投与により行う。残留試験物質：すべての残留高脂肪食は表示上−２０℃で凍結し、研究終了時に、群２〜９（５０ｍＬコニカルチューブ）用の複数のペレットの食事を治験依頼者に送り、残りは廃棄する。残留対照の食事（群１）は常温で保存し、研究終了時に、５０ｒｎＬコニカルチューブ中の複数のペレットを治験依頼者に送り、残りは廃棄する。群１０の残留試験物質を表示上−７０℃で保管し、研究終了時に、試験物質のアリコートを治験依頼者に送り、残りは廃棄する。
【０７１１】
糞便ペレット採取：１日目の給餌後約６時間、ならびに４２日目および８４日目（安楽死前）に、すべての動物から２〜３個の糞便ペレットを収集する。糞便ペレットを表示上−７０℃で保管し、研究終了時に治験依頼者に送る。
【０７１２】
食物摂取量：１日目から開始して、試験施設の研究番号ＵＤＩ  １８−０１  ４／６ページの各ケージにおいて摂餌量を測定する。ケージから取り出された、およびケージに入れられた食品の重量は、研究期間中、少なくとも週３回記録する（ｇ）。床敷材は、各測定時に大きな塊の飼料について調べる。測定値は、データ提出時に提供される。
【０７１３】
インスリン負荷試験（ｉｐＩＴＴ）：７５日目（＋／−２日）にｉｐＩＴＴを実施する。約４時間の絶食後、０．５単位／ｋｇ体重のインスリン（Ｈｕｍｕｌｉｎ  Ｒ滅菌希釈液中、０．１単位／ｍＬの濃度に希釈されたＨｕｍｕｌｉｎ  Ｒ）を、５ｍＬ／ｋｇの用量でＩＰ注射を介して投与する。インスリン負荷前（ｔ＝０）およびインスリン負荷後ｔ＝１５、３０、６０、９０、および１２０分に血液を収集する。全血グルコースレベルは、すべての時点で携帯型グルコメーターにより評価し、データ提出時に報告する。これは、群９／１０の投与日数を回避するために、火曜日または木曜日に予定される。
【０７１４】
経口糖負荷試験（ｏＧＴＴ）  ８２日目（＋／−２日）にｏＧＴＴを実施する。約４時間の絶食後、２ｇ／ｋｇのグルコース（注射用滅菌水中、濃度０．４ｇ／ｍＬに希釈された５０％デキストロース）を、５ｍＬ／ｋｇで経口強制投与（ＰＯ）を介して投与する。糖負荷前（ｔ＝０）および糖負荷後ｔ＝１５、３０、６０、９０、および１２０分に血液を収集する。全血グルコースレベルは、すべての時点で携帯型グルコメーターを使用して評価し、データ提出時に報告する。これは、群９／１０の投与日数を回避するために、火曜日または木曜日に予定される。
【０７１５】
中間血液収集：全血（約０．１２５ｍＬ）を、すべての動物から、１日目（６時間±５％の給餌変更後）、４２日目および８４日目に尾部切片を用いてＫ．２−ＥＤＴＡマイクロベットまたは同等物に収集する。全血は、試験施設のＳＯＰに従って血漿に処理する。血漿を、約０．０２５ｍＬずつの２つのアリコートに分割して、表示上−７０℃で保管し、研究終了時に治験依頼者に送る。群３の例外：血漿は、新たに調製された水中３００ｍｇ／ｍＬアスコルビン酸：Ｓｉｇｍａ  ９５２０９−Ｓ０Ｇ（３μＬアスコルビン酸／２５μＬ血漿）を含むチューブに分注する。
【０７１６】
グルコース用全血：１日目前に開始して、その後少なくとも週１回は、中間全血試料（約５μＬ）を収集し、携帯型グルコメーターを使用して直接読み取る。結果を記録し、データ提出時に報告する。
【０７１７】
安楽死および終末血液収集：群１〜１０は約８４日目に安楽死させる。すべての動物をＣＯ２窒息により安楽死させ、続いて開胸および終末血液収集を行う。全血は、血清分離管に心臓穿刺により収集し、施設のＳＯＰに従って血清に処理する。血清試料は、５つのアリコートに分割する：ＡＬＴ／ＡＳＴへの３０μＬ（アリコート＃１）、脂質パネル分析への７５μＬ（アリコート＃２）、ＴＮＦ−ａ／ＩＬ−６分析のための７０μＬ（アリコート＃３）、ＴＧＦ分析への７０μＬ（アリコート＃４）、および治験依頼者への残留血清（アリコート＃５、利用可能な場合）。すべての血清試料は、試験施設による分析まで表示上−７０℃で保管されるか、分析のために下請業者に送られるか、または分析のためにドライアイス上で治験依頼者に送られる（治験依頼者の分析はデータ提出に含まれない）。
【０７１８】
組織収集：失血後、すべての動物は全肝臓および皮下／腹部脂肪パッドを採取される。各組織を重量測定する。次いで、試験施設研究番号ＵＤＩ  １８−０１  ５／６ページの左肝葉をカセットに入れ、４％ＰＦＡに固定し、さらなる処理のために下請業者に送るまで２〜５℃で保管する。肝臓の中葉および右葉を液体窒素中でスナップ凍結する。試料を、ドライアイス上で治験依頼者に送るまで、表示上−７０℃で保管する。
【０７１９】
皮下および腹部脂肪パッドを半分に分割する。各パッドの半分をカセットに入れ、４％ＰＦＡに固定し、研究終了時に治験依頼者に送るまで２〜８℃で保管する。各脂肪パッドの残りの半分は、液体窒素中でスナップ凍結する。試料を、ドライアイス上で治験依頼者に送るまで、表示上−７０℃で保管する。
【０７２０】
ＡＬＴ／ＡＳＴ血清分析：終末血清アリコート＃１は、試験施設によってＥＬＩＳＡによりＡＬＴおよびＡＳＴレベルについて測定され、結果はデータ提出に含まれる。
【０７２１】
脂質パネル血清分析：終末血清アリコート＃２は、ＨＤＬ、ＬＤＬ、トリグリセリド、および総コレステロールについて下請業者によって測定され、結果はデータ提出に含まれる。
【０７２２】
血清サイトカイン：終末血清アリコート＃３は、ＴＮＦ−ａ、マルチプレックスによりＴＧＦ−／３レベル、および終末血清アリコート＃４  ＩＬ−６について下請業者により個別に測定され、結果はデータ提出に含まれる。
【０７２３】
データ提出：本研究のデータ提出（Ｅｘｃｅｌ（商標））が行われ、これには、動物割当て、用量投与および安楽死の時間の個々および群の平均（該当する場合）、体重、摂餌量データ、臨床観察、死亡率（該当する場合）、血清生化学、終末収集データ、ならびに該当する場合、他のデータが含まれる。
【０７２４】
データ保持：本研究のデータは、試験施設において、研究データの発行から６ヵ月間保持される。治験依頼者に連絡し、６ヵ月の保持期間の満了前にデータの処分を決定し、処分の選択肢は、治験依頼者への送付または試験施設による保持（料金ベース）である。通知から６０日以内にデータの処分が解決されない場合、試験施設がデータを処分する。
【０７２５】
経口糖負荷試験（ｏＧＴＴ）  ８２日目（＋／−２日）にｏＧＴＴを実施する。約４時間の絶食後、２ｇ／ｋｇのグルコース（注射用滅菌水中、濃度０．４ｇ／ｍＬに希釈された５０％デキストロース）を、５ｍＬ／ｋｇで経口強制投与（ＰＯ）を介して投与する。糖負荷前（ｔ＝０）および糖負荷後ｔ＝１５、３０、６０、９０、および１２０分に血液を収集する。全血グルコースレベルは、すべての時点で携帯型グルコメーターを使用して評価し、データ提出時に報告する。結果を表１５、１６、および１７に示す。
【表１５】
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【表１６−１】
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【表１６−２】
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【表１７】
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【０７２６】
他の実施形態
記載される本発明の様々な改変およびバリエーションが、本発明の主旨および範囲から逸脱することなく当業者には明白であろう。本発明は特定の実施形態と連関させて記載されているが、請求される本発明は、そうした特定の実施形態に不当に拘束されるべきではないことを理解されたい。事実、当業者にとって明白な、本発明の実施に関する記載の様式の様々な改変が、本発明の範囲の内にあることが意図される。
【０７２７】
他の実施形態は、特許請求の範囲にある。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５−１】
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【図５−２】
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【図５−３】
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【図５−４】
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【図５−５】
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【図５−６】
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【図５−７】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８−１】
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【図１８−２】
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【図１９−１】
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【図１９−２】
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【図２０−１】
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【図２０−２】
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【図２１−１】
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【図２１−２】
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【図２２】
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【図２３−１】
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【図２３−２】
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【図２４】
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【図２５−１】
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【図２５−２】
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【図２６−１】
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【図２６−２】
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【図２７−１】
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【図２７−２】
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【図２８−１】
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【図２８−２】
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【図２９−１】
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【図２９−２】
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【図３０−１】
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【図３０−２】
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【図３１−１】
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【図３１−２】
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【図３１−３】
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【図３１−４】
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【図３１−５】
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【図３１−６】
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【図３１−７】
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【図３１−８】
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【図３２−１】
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【図３２−２】
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【図３２−３】
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【図３２−４】
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【図３２−５】
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【図３２−６】
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【図３２−７】
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【図３２−８】
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【図３３−１】
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【図３３−２】
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【図３４−１】
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【図３４−２】
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【図３５−１】
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【図３５−２】
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【図３５−３】
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【図３６−１】
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【図３６−２】
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【図３６−３】
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【図３７−１】
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【図３７−２】
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【図３８−１】
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【図３８−２】
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【図３８−３】
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【図３９−１】
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【図３９−２】
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【図３９−３】
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【図３９−４】
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【図３９−５】
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【図３９−６】
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【図３９−７】
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【図３９−８】
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【図４０−１】
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【図４０−２】
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【図４１−１】
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【図４１−２】
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【図４２−１】
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【図４２−２】
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【図４２−３】
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【図４２−４】
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【図４２−５】
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【図４２−６】
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【図４２−７】
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【図４２−８】
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【図４３−１】
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【図４３−２】
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【図４４−１】
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【図４４−２】
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【図４５−１】
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【図４５−２】
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【図４５−３】
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【図４５−４】
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【図４５−５】
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【図４５−６】
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【図４５−７】
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【図４５−８】
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【図４６−１】
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【図４６−２】
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【図４７−１】
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【図４７−２】
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【図４８−１】
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【図４８−２】
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【図４９−１】
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【図４９−２】
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【国際調査報告】
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2021528384.tif 000550
2021528384.tif 000551
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