(57)【要約】ヒトにおける神経特色と行動特色との間の多次元関係をマッピングするための包括的なデータ駆動型分析フレームワークを含む、次元幾何学的埋め込みにおける神経行動関係（N-BRIDGE）に関する例示的な方法およびシステムを、本明細書に記載する。N-BRIDGEは、行動/症状変動の幾何学を捕捉する新しく定義されたデータ駆動型行動次元に沿った変動の、特定の神経特色の変動へのマッピングを可能にする。神経行動マッピングに基づいて患者を処置する方法は、コンピューティングデバイスのユーザインターフェースから、患者のメンタルヘルスまたは認知状態に対応する患者の行動データを受け取る工程、コンピューティングデバイスの少なくとも1つのプロセッサによって、行動データに基づき、神経データを表す患者についての神経特色マップを予測する工程、少なくとも1つのプロセッサによって、神経特色マップに関連した治療を決定する工程、および神経特色マップに関連した治療によって患者を処置する工程を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
コンピューティングデバイスのユーザインターフェースから、患者のメンタルヘルスまたは認知状態に対応する該患者の行動データを受け取る工程；
コンピューティングデバイスの少なくとも1つのプロセッサによって、該行動データに基づき、神経データを表す該患者についての神経特色マップを予測する工程；
該少なくとも1つのプロセッサによって、該神経特色マップに関連した治療を決定する工程；および
該神経特色マップに関連した治療によって該患者を処置する工程
を含む、神経行動マッピングに基づいて該患者を処置する方法。
【請求項２】
神経特色マップを予測する工程が、
コンピューティングデバイスの少なくとも1つのプロセッサによって、行動データに基づき、イメージングデータを表す患者についての潜在行動特色スコアを決定すること；
コンピューティングデバイスの少なくとも1つのプロセッサによって、該潜在行動特色スコアに基づき、神経データを表す該患者についての潜在神経特色スコアを予測すること；および
コンピューティングデバイスの少なくとも1つのプロセッサによって、予測された該潜在神経特色スコアに基づき、神経データを表す該患者についての該神経特色マップを決定することであって、該神経特色マップが、予測された潜在神経特色マップを含む、こと
をさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項３】
神経特色マップが、特定のモダリティの神経データからの、所与の査定または分析からの脳の位置または領域への1つまたは複数の数値の割り当てを含む、請求項1記載の方法。
【請求項４】
神経特色マップが、二次元表面としての大脳皮質および/または小脳皮質ならびに適切な体積測定構造としての皮質下神経データの描出を含む、請求項1記載の方法。
【請求項５】
神経特色マップに関連した治療を決定する工程が、
少なくとも1つのプロセッサによって、神経治療特色マップとの該神経特色マップの類似性の量的対応を決定すること；
少なくとも1つのプロセッサによって、患者が応答する可能性が高い予め決定された閾値より高い、該神経特色マップとの対応を示す量的スコアを有する少なくとも1つの神経治療標的を同定すること；および
少なくとも1つのプロセッサによって、該患者の処置のための該少なくとも1つの神経治療標的に関連した治療を決定すること
をさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項６】
神経治療特色マップが、1つもしくは複数の受容体標的に関連した薬理学的マップまたは1つもしくは複数の遺伝子発現標的に関連した遺伝子発現マップを含む、請求項5記載の方法。
【請求項７】
患者についての神経特色マップを決定する工程が、
少なくとも1つのプロセッサによって、行動データと神経特色マップのセットとの間の少なくとも1つの関係を決定することであって、決定される神経特色マップが、該行動データとの最も高度の類似性を有する神経行動プロファイルに関連している、こと
をさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項８】
複数の個人についての行動特色および神経特色の既存のマッピングから神経特色マップのセットを導出する工程
をさらに含む、請求項7記載の方法。
【請求項９】
コンピューティングデバイスのユーザインターフェース上に、1つまたは複数の行動尺度からのメンタルヘルスプロファイルの数字および図表による描出を表示する工程であって、該1つまたは複数の行動尺度が、行動特色および神経特色の既存のマッピングにおいて使用される尺度を含む、工程
をさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項１０】
コンピューティングデバイスのユーザインターフェースから、患者の神経状態に対応する該患者の神経データを受け取る工程；
コンピューティングデバイスの少なくとも1つのプロセッサによって、該神経データに基づき、行動データを表す該患者についての行動特色プロファイルを予測する工程；
少なくとも1つのプロセッサによって、該行動特色プロファイルに関連した治療を決定する工程；および
該行動特色プロファイルに関連した治療によって該患者を処置する工程
を含む、神経行動マッピングに基づいて該患者を処置する方法。
【請求項１１】
行動特色プロファイルを予測する工程が、
コンピューティングデバイスの少なくとも1つのプロセッサによって、神経データに基づき、行動データを表す患者についての潜在神経特色スコアを決定すること；
コンピューティングデバイスの少なくとも1つのプロセッサによって、該潜在神経特色スコアに基づき、行動データを表す該患者についての潜在行動特色スコアを予測すること；および
コンピューティングデバイスの少なくとも1つのプロセッサによって、予測された該潜在行動特色スコアに基づき、行動データを表す該患者についての行動特色プロファイルを決定することであって、該行動特色プロファイルが、予測された潜在行動特色プロファイルを含む、こと
をさらに含む、請求項10記載の方法。
【請求項１２】
神経データが、二次元表面としての大脳皮質および/または小脳皮質ならびに適切な体積測定構造としての皮質下神経データの描出を含む、請求項10記載の方法。
【請求項１３】
行動特色プロファイルが、特定のドメインの行動データからの、所与の査定または分析からの1つまたは複数の数値のセットを含む、請求項10記載の方法。
【請求項１４】
行動特色プロファイルに関連した治療を決定する工程が、
少なくとも1つのプロセッサによって、治療応答行動特色プロファイルとの該行動特色プロファイルの類似性の量的対応を決定すること；
少なくとも1つのプロセッサによって、患者が応答する可能性が高い予め決定された閾値より高い、該治療応答行動特色プロファイルとの対応を示す量的スコアを有する少なくとも1つの神経治療標的を同定すること；および
少なくとも1つのプロセッサによって、該患者の処置のための少なくとも1つの行動特色プロファイルに関連した治療を決定すること
をさらに含む、請求項10記載の方法。
【請求項１５】
治療応答行動特色プロファイルが、1つまたは複数の既知の治療に応答する複数の個人における行動または症状の具体的な提示を含む、請求項14記載の方法。
【請求項１６】
患者についての行動特色プロファイルを決定する工程が、
少なくとも1つのプロセッサによって、神経データと行動特色プロファイルのセットとの間の少なくとも1つの関係を決定することであって、決定される行動特色プロファイルが、該神経データとの最も高度の類似性を有する神経行動プロファイルに関連している、こと
をさらに含む、請求項10記載の方法。
【請求項１７】
複数の個人についての行動特色および神経特色の既存のマッピングから行動特色プロファイルのセットを導出する工程
をさらに含む、請求項16記載の方法。
【請求項１８】
コンピューティングデバイスのユーザインターフェース上に、1つまたは複数の神経尺度からの神経データの数字および図表による描出を表示する工程であって、該1つまたは複数の神経尺度が、行動特色および神経特色の既存のマッピングにおいて使用される尺度を含む、工程
をさらに含む、請求項10記載の方法。
【請求項１９】
コンピューティングデバイスのユーザインターフェースから、患者のメンタルヘルスまたは認知状態に対応する該患者の行動データを受け取る工程；
コンピューティングデバイスの少なくとも1つのプロセッサによって、該行動データに基づき、神経データを表す該患者についての神経特色マップを予測する工程；
少なくとも1つのプロセッサによって、該患者が応答する可能性が高い予め決定された閾値より高い、該神経特色マップとの対応を示す量的スコアを有する少なくとも1つの神経治療標的を決定する工程；および
少なくとも1つのプロセッサによって、該患者が呈している行動に基づき、該患者の現在の処置のための該少なくとも1つの神経治療標的に関連した治療を予後予測する工程
を含む、神経行動マッピングに基づいて該患者のための処置を予後予測する方法。
【請求項２０】
神経特色マップを予測する工程が、
コンピューティングデバイスの少なくとも1つのプロセッサによって、行動データに基づき、イメージングデータを表す患者についての潜在行動特色スコアを決定すること；
コンピューティングデバイスの少なくとも1つのプロセッサによって、該潜在行動特色スコアに基づき、神経データを表す該患者についての潜在神経特色スコアを予測すること；および
コンピューティングデバイスの少なくとも1つのプロセッサによって、予測された該潜在神経特色スコアに基づき、神経データを表す該患者についての神経特色マップを決定することであって、該神経特色マップが、予測された潜在神経特色マップを含む、こと
をさらに含む、請求項19記載の方法。
【請求項２１】
神経特色マップが、特定のモダリティの神経データからの、所与の査定または分析からの脳の位置または領域への1つまたは複数の数値の割り当てを含む、請求項19記載の方法。
【請求項２２】
神経特色マップが、二次元表面としての大脳皮質および/または小脳皮質ならびに適切な体積測定構造としての皮質下神経データの描出を含む、請求項19記載の方法。
【請求項２３】
少なくとも1つのプロセッサによって、神経治療特色マップとの神経特色マップの類似性の量的対応を決定する工程であって、該神経治療特色マップが、1つもしくは複数の受容体標的に関連した薬理学的マップまたは1つもしくは複数の遺伝子発現標的に関連した遺伝子発現マップを含む、工程
をさらに含む、請求項19記載の方法。
【請求項２４】
患者についての神経特色マップを決定する工程が、
少なくとも1つのプロセッサによって、行動データと神経特色マップのセットとの間の少なくとも1つの関係を決定することであって、決定される神経特色マップが、該行動データとの最も高度の類似性を有する神経行動プロファイルに関連している、こと
をさらに含む、請求項19記載の方法。
【請求項２５】
複数の個人についての行動特色および神経特色の既存のマッピングから神経特色マップのセットを導出する工程
をさらに含む、請求項24記載の方法。
【請求項２６】
コンピューティングデバイスのユーザインターフェース上に、1つまたは複数の行動尺度からのメンタルヘルスプロファイルの数字および図表による描出を表示する工程であって、該1つまたは複数の行動尺度が、行動特色および神経特色の既存のマッピングにおいて使用される尺度を含む、工程
をさらに含む、請求項19記載の方法。
【請求項２７】
走査デバイスまたは記録デバイスから、患者の神経状態に対応する該患者の神経データを受け取る工程；
コンピューティングデバイスの少なくとも1つのプロセッサによって、該神経データに基づき、行動データを表す該患者についての行動特色プロファイルを予測する工程；
少なくとも1つのプロセッサによって、該患者が応答する可能性が高い予め決定された閾値より高い、該行動特色プロファイルとの対応を示す量的スコアを有する少なくとも1つの治療標的を決定する工程；および
少なくとも1つのプロセッサによって、該患者の現在取得された神経データに基づき、該患者の処置のための少なくとも1つの行動特色プロファイルに関連した治療を予後予測する工程
を含む、神経行動マッピングに基づいて該患者のための処置を予後予測する方法。
【請求項２８】
行動特色プロファイルが、特定のドメインの行動データからの、所与の査定または分析からの1つまたは複数の数値のセットを含む、請求項27記載の方法。
【請求項２９】
神経特色マップが、二次元表面としての大脳皮質および/または小脳皮質ならびに適切な体積測定構造としての皮質下神経データの描出をさらに含む、請求項27記載の方法。
【請求項３０】
治療応答行動特色プロファイルが、1つまたは複数の既知の治療に応答する複数の個人における行動または症状の具体的な提示を含む、請求項27記載の方法。
【請求項３１】
患者についての行動特色プロファイルを予測する工程が、
少なくとも1つのプロセッサによって、神経データと行動特色プロファイルのセットとの間の少なくとも1つの関係を決定することであって、行動特色プロファイルの予測が、該神経データと最も高度の類似性を有する神経行動プロファイルに関連している、こと
をさらに含む、請求項27記載の方法。
【請求項３２】
複数の個人についての行動特色および神経特色の既存のマッピングから行動特色プロファイルのセットを導出する工程
をさらに含む、請求項31記載の方法。
【請求項３３】
コンピューティングデバイスのユーザインターフェース上に、1つまたは複数の行動尺度からのメンタルヘルスプロファイルの数字および図表による描出を表示する工程であって、該1つまたは複数の行動尺度が、行動特色および神経特色の既存のマッピングにおいて使用される尺度を含む工程
をさらに含む、請求項27記載の方法。
【請求項３４】
少なくとも1つのプロセッサによって、患者の処置のための少なくとも1つの治療標的に関連した治療を含む推奨を生成する工程であって、該少なくとも1つの治療標的が神経治療標的である、工程
をさらに含む、請求項27記載の方法。
【請求項３５】
コンピューティングデバイスのユーザインターフェースから、個人のメンタルヘルスまたは認知状態に対応する該個人の行動データを受け取る工程；
コンピューティングデバイスの少なくとも1つのプロセッサによって、該行動データに基づき、神経データを表す該個人についての神経特色マップを予測する工程；および
少なくとも1つのプロセッサによって、既存の患者の神経行動マッピングに対応する予め決定された神経特色マップとの該神経特色マップの類似性の量的対応を予想する工程であって、該量的対応が臨床状態の将来の発生を示す、工程
を含む、神経行動マッピングに基づいて該個人についての臨床状態を予想する方法。
【請求項３６】
少なくとも1つのプロセッサによって、個人が応答する可能性が高い予め決定された閾値より高い、神経特色マップとの対応を示す量的スコアを有する少なくとも1つの神経治療標的を予想する工程；および
少なくとも1つのプロセッサによって、該量的対応に基づき、該個人のための該少なくとも1つの神経治療標的に関連した治療による処置を予想する工程
をさらに含む、請求項35記載の方法。
【請求項３７】
少なくとも1つのプロセッサによって、個人の処置のための少なくとも1つの神経治療標的に関連した治療を決定する工程
をさらに含む、請求項36記載の方法。
【請求項３８】
神経特色マップが、特定のモダリティの神経データからの、所与の査定または分析からの特定の脳の位置または領域への数値の割り当てを含む、請求項35記載の方法。
【請求項３９】
神経特色マップが、二次元表面としての大脳皮質および/または小脳皮質ならびに適切な体積測定構造としての皮質下神経データの描出をさらに含む、請求項35記載の方法。
【請求項４０】
少なくとも1つのプロセッサによって、神経治療特色マップとの神経特色マップの類似性の量的対応を決定する工程であって、該神経治療特色マップが、1つもしくは複数の受容体標的に関連した薬理学的マップまたは1つもしくは複数の遺伝子発現標的に関連した遺伝子発現マップを含む、工程
をさらに含む、請求項35記載の方法。
【請求項４１】
個人についての神経特色マップを予測する工程が、
少なくとも1つのプロセッサによって、行動データと神経特色マップのセットとの間の少なくとも1つの関係を予測することであって、予測される神経特色マップが、該行動データとの最も高度の類似性を有する神経行動プロファイルに関連している、こと
をさらに含む、請求項35記載の方法。
【請求項４２】
複数の個人についての行動特色および神経特色の既存のマッピングから神経特色マップのセットを導出する工程
をさらに含む、請求項35記載の方法。
【請求項４３】
走査デバイスまたは記録デバイスから、個人の神経状態に対応する該個人の神経データを受け取る工程；
コンピューティングデバイスの少なくとも1つのプロセッサによって、該神経データに基づき、行動データを表す該個人についての行動特色プロファイルを予測する工程；および
少なくとも1つのプロセッサによって、既存の患者の神経行動マッピングに対応する予め決定された行動特色プロファイルとの該行動特色プロファイルの類似性の量的対応を予想する工程であって、該量的対応が臨床状態の将来の発生を示す、工程
を含む、神経行動マッピングに基づいて該個人についての臨床状態を予想する方法。
【請求項４４】
少なくとも1つのプロセッサによって、個人が応答する可能性が高い予め決定された閾値より高い、行動特色プロファイルとの対応を示す量的スコアを有する少なくとも1つの治療標的を予想する工程；および
少なくとも1つのプロセッサによって、量的対応に基づき、該個人のための該少なくとも1つの治療標的に関連した治療による処置を予想する工程
をさらに含む、請求項43記載の方法。
【請求項４５】
少なくとも1つのプロセッサによって、治療応答行動特色プロファイルとの行動特色プロファイルの類似性の量的対応を決定する工程
をさらに含む、請求項43記載の方法。
【請求項４６】
治療応答行動特色プロファイルが、1つまたは複数の既知の治療に応答する複数の個人における行動または症状の具体的な提示を含む、請求項45記載の方法。
【請求項４７】
行動特色プロファイルが、特定のドメインの行動データからの、所与の査定または分析からの1つまたは複数の数値のセットを含む、請求項43記載の方法。
【請求項４８】
個人についての行動特色プロファイルを予測する工程が、
少なくとも1つのプロセッサによって、神経データと行動特色プロファイルのセットとの間の少なくとも1つの関係を予測することであって、予測される行動特色プロファイルが、該神経データとの最も高度の類似性を有する神経行動プロファイルに関連している、こと
をさらに含む、請求項43記載の方法。
【請求項４９】
複数の個人についての行動特色および神経特色の既存のマッピングから行動特色プロファイルのセットを導出する工程
をさらに含む、請求項48記載の方法。
【請求項５０】
コンピューティングデバイスによって、1つまたは複数の異なる時点における複数の個人の中の各個人についての神経データおよび行動データを受け取る工程；
コンピューティングデバイスの少なくとも1つのプロセッサによって、各個人についての該神経データおよび該行動データの統計分析に基づき、潜在行動特色および潜在神経特色の多次元幾何学を決定する工程；ならびに
コンピューティングデバイスの出力デバイス上に、該多次元幾何学から取得された数量化された統計的関係を保存し、表示する工程
を含む、ヒトにおける1つまたは複数の行動特色および神経特色の間をマッピングする方法。
【請求項５１】
潜在行動特色および潜在神経特色の多次元幾何学を決定する工程が、
1つまたは複数の潜在行動特色および潜在神経特色をマッピングするため、コンピューティングデバイスの少なくとも1つのプロセッサによって、各個人についての神経データおよび行動データの統計的関係を数量化することであって、該数量化が、各個人についての該神経データおよび該行動データの多次元分析を含む、こと
を含む、請求項50記載の方法。
【請求項５２】
最初に、複数の個人についての行動データのデータ縮約手続きを実施する工程
をさらに含む、請求項50記載の方法。
【請求項５３】
行動データが、複数の個人の中の各個人についての行動特徴を含む、請求項50記載の方法。
【請求項５４】
各個人についての行動特徴が、1つまたは複数の査定器機を使用した行動特色の詳細な査定に関するデータをさらに含む、請求項53記載の方法。
【請求項５５】
各個人についての潜在行動特色が、複数の個人の中の各個人についての、1つまたは複数の査定器機から取得された行動データの査定を使用した、データ縮約手続きから導出された情報をさらに含む、請求項50記載の方法。
【請求項５６】
神経データが、複数の個人の中の各個人についての侵襲的および/または非侵襲的イメージングデータのボクセル、面積、神経ネットワーク、電気生理学的記録デバイスからの電極、またはその他の区域特色などの複数の区域/領域特色を含む、請求項50記載の方法。
【請求項５７】
複数の個人についての潜在行動特色が、データ縮約手続きを介して導出された1つまたは複数の次元の行動データ変動を表す、請求項50記載の方法。
【請求項５８】
複数の個人の中の各個人について、大脳皮質および/または小脳皮質の神経データが二次元表面にマッピングされ、複数の個人の中の各個人について、皮質下神経データが適切な皮質下構造にマッピングされ、それによって、神経マップが得られる、請求項50記載の方法。
【請求項５９】
信号雑音比を改善するためおよびスプリアスのアーチファクト信号の発生源を減ずるため、統計的数量化の前に、神経データがクリーニングされかつ品質保証される、請求項50記載の方法。
【請求項６０】
神経データが、複数の神経区域についての侵襲的および/または非侵襲的方法から導出された領域要約的尺度を含む、請求項50記載の方法。
【請求項６１】
コンピューティングデバイスによって、1つまたは複数の異なる時点における複数の患者の中の各患者についてのメンタルヘルス状態に関連した神経データおよび症状関連行動データを受け取る工程；
コンピューティングデバイスの少なくとも1つのプロセッサによって、各患者について、該神経データおよび該症状関連行動データの統計分析に基づき、潜在行動特色および潜在神経特色の多次元幾何学を決定する工程；
コンピューティングデバイスの出力デバイス上に、該多次元幾何学から取得された数量化された統計的関係を保存して表示する工程；ならびに
該多次元幾何学から臨床状態情報および/または処置関連情報を導出する工程
を含む、メンタルヘルス症状を呈する患者における1つまたは複数の行動特色および神経特色の間をマッピングする方法。
【請求項６２】
潜在行動特色および潜在神経特色の多次元幾何学を決定する工程が、
1つまたは複数の潜在行動特色および潜在神経特色をマッピングするため、コンピューティングデバイスの少なくとも1つのプロセッサによって、各患者についての神経データおよび行動データの統計的関係を数量化することであって、該数量化が、各患者についての該神経データおよび該症状関連行動データの多次元分析を含む、こと
を含む、請求項61記載の方法。
【請求項６３】
最初に、複数の患者についての症状関連行動データのデータ縮約手続きを実施する工程
をさらに含む、請求項61記載の方法。
【請求項６４】
症状関連行動データが、複数の個人の中の各個人についての行動特徴を含む、請求項61記載の方法。
【請求項６５】
各個人についての行動特徴が、1つまたは複数の査定器機を使用した行動特色の詳細な査定に関するデータをさらに含む、請求項61記載の方法。
【請求項６６】
各個人についての潜在行動特色が、複数の患者の中の各患者についての、1つまたは複数の査定器機から取得された行動データの症状関連臨床査定を使用した、データ縮約手続きから導出された情報をさらに含む、請求項61記載の方法。
【請求項６７】
神経データが、複数の患者の中の各患者についての、侵襲的および/または非侵襲的イメージングデータのボクセル、面積、神経ネットワーク、電気生理学記録デバイスからの電極、またはその他の区域特色などの複数の区域/領域特色を含む、請求項61記載の方法。
【請求項６８】
複数の患者についての潜在行動特色が、データ縮約手続きを介して導出された1つまたは複数の次元の行動データ変動を表す、請求項61記載の方法。
【請求項６９】
複数の個人の中の各個人について、大脳皮質および/または小脳皮質の神経データが二次元表面にマッピングされ、複数の個人の中の各個人について、皮質下神経データが適切な皮質下構造にマッピングされ、それによって、神経マップが得られる、請求項61記載の方法。
【請求項７０】
信号雑音比を改善するためおよびスプリアスのアーチファクト信号の発生源を減ずるため、統計的数量化の前に、神経データがクリーニングされかつ品質保証される、請求項61記載の方法。
【請求項７１】
神経データが、複数の神経区域について侵襲的および/または非侵襲的方法から導出された領域要約的尺度を含む、請求項61記載の方法。
【請求項７２】
神経データを取得するための神経走査デバイスもしくは神経記録デバイスおよび/または行動データを取得するための行動記録デバイスとコンピューティングデバイスとを含む、確立された神経行動マッピングの内部で個人の量的スコアを決定するためのシステムであって、
該神経走査デバイスもしくは神経記録デバイスおよび/または該行動記録デバイスが、予め決定された多次元神経行動幾何学内で、該個人についての神経潜在特色スコアおよび/または行動潜在特色スコアを出力するため、神経データおよび/または行動データを処理するよう構成されており、
該神経走査デバイスもしくは神経記録デバイスが、
該個人の脳を走査するかまたは記録し；かつ
神経データのうちの少なくとも1つを出力する
よう構成されており、
該行動記録デバイスが、
該個人の行動データを記録し；かつ
該行動データを出力する
よう構成されており、
該コンピューティングデバイスが、グラフィカルユーザインタフェース、メモリ、および少なくとも1つのプロセッサを含み、該神経走査デバイスもしくは神経記録デバイス、該行動記録デバイス、および該コンピューティングデバイスが、ネットワークを介して通信可能に連関されており、
該少なくとも1つのプロセッサが、
該神経走査デバイスもしくは神経記録デバイスからの神経データおよび/または該行動記録デバイスからの行動データを受け取り；
該個人の神経データおよび/または行動データを、潜在行動特色および潜在神経特色の予め決定された多次元神経行動幾何学へ投影し；
該グラフィカルユーザインタフェースを介して、予め決定された多次元神経行動幾何学内で、該個人の投影スコアのうちの少なくとも1つを示す出力を生成し；かつ
コンピューティングデバイスの該メモリに該スコアのうちの少なくとも1つを保存する
よう構成されている、
前記システム。
【請求項７３】
神経走査デバイスまたは神経記録デバイスが、磁気共鳴イメージング（MRI）デバイス、脳波（EEG）を記録するための電極デバイス、脳磁図（MEG）を記録するためのデバイス、機能的近赤外線分光法（fNIRS）のためのデバイス、または陽電子放射断層撮影（PET）のためのデバイスのうちの少なくとも1つを含む、請求項72記載のシステム。
【請求項７４】
行動データが、個人のメンタルヘルスまたは認知状態に関するデータを含む、請求項72記載のシステム。
【請求項７５】
個人について、大脳皮質および/または小脳皮質の神経データが二次元表面にマッピングされ、個人について、皮質下神経データが適切な皮質下構造にマッピングされる、請求項72記載のシステム。
【請求項７６】
信号雑音比を改善するためおよびスプリアスのアーチファクト信号の発生源を減ずるため、統計的数量化の前に、神経データがクリーニングされかつ品質保証される、請求項72記載のシステム。
【請求項７７】
個人の神経データおよび/または行動データの多次元幾何学への投影が、潜在行動特色および潜在神経特色の多次元幾何学の各軸に対応した個人の神経データおよび/または行動データの変換の算出を含む、請求項72記載のシステム。
【請求項７８】
少なくとも1つのプロセッサが、
行動特色および/または神経特色の既存のマッピングにおいて使用される尺度を含む1つまたは複数の行動尺度からのメンタルヘルスプロファイルの数字および図表による描出を、コンピューティングデバイスのユーザインターフェース上に表示し；かつ/または
メンタルヘルスプロファイルの数字および図表による描出に関する情報を記憶デバイスに保存する
よう構成されている、請求項72記載のシステム。
【請求項７９】
グラフィカルユーザインタフェースを介して表示される出力が、潜在行動特色および/または潜在神経特色のうちの少なくとも1つについての予め決定された多次元神経行動幾何学内での個人の投影スコアを示す、請求項72記載のシステム。
【請求項８０】
少なくとも1つのプロセッサが、
個人の潜在神経特色スコアに対応する潜在神経特色マップの、所与の神経状態を示す対応する既存の神経特色マップとの類似性の量的対応を算出することによって、神経状態のうちの少なくとも1つの指摘を決定する
よう構成されており、該潜在神経特色マップが、特定のモダリティの神経データからの、所与の査定または分析からの脳の位置または領域への1つまたは複数の数値の割り当てを含み、該既存の神経状態特色マップが、神経の状態または形質のうちの少なくとも1つを含む、請求項72記載のシステム。
【請求項８１】
少なくとも1つのプロセッサが、
個人の潜在行動特色スコアに対応する潜在行動特色プロファイルの、所与の精神状態を示す対応する既存の行動プロファイルとの類似性の量的対応を算出することによって、行動状態の少なくとも1つの指摘を決定する
よう構成されており、該潜在行動特色プロファイルが、特定のモダリティの行動データからの、所与の行動の査定または分析からの1つまたは複数の数値を含み、該既存の行動プロファイルが、精神の状態または形質のうちの少なくとも1つを含む、請求項72記載のシステム。
【請求項８２】
少なくとも1つのプロセッサが、
個人の潜在神経特色スコアに対応する潜在神経特色マップの、既存の神経治療特色マップとの類似性の量的対応を算出することによって、少なくとも1つの治療を決定する
よう構成されており、該潜在神経特色マップが、特定のモダリティの神経データからの、所与の査定または分析からの脳の位置または領域への1つまたは複数の数値の割り当てを含み、該既存の神経治療特色マップが、1つもしくは複数の受容体標的に関連した薬理学的マップまたは1つもしくは複数の遺伝子発現標的に関連した遺伝子発現マップを含む、請求項72記載のシステム。
【請求項８３】
少なくとも1つのプロセッサが、
個人の潜在行動特色スコアに対応する潜在行動特色プロファイルの、対応する既存の行動治療プロファイルとの類似性の量的対応を算出することによって、個人のメンタルヘルス状態に関連した少なくとも1つの治療を決定する
よう構成されており、該潜在行動特色プロファイルが、特定のモダリティの行動データからの、所与の行動の査定または分析からの1つまたは複数の数値を含み、該既存の行動治療プロファイルが、治療応答を示した患者についてのメンタルヘルス情報の所与の行動の査定または分析からの1つまたは複数の数値を含む、請求項72記載のシステム。
【請求項８４】
少なくとも1つのプロセッサが、
個人の処置のための少なくとも1つの治療を含む推奨を生成する
よう構成されている、請求項72記載のシステム。
【請求項８５】
走査デバイスまたは記録デバイスから、個人の神経状態に対応する該個人の神経データを受け取る工程；
コンピューティングデバイスのユーザインターフェースから、該個人のメンタルヘルスまたは認知状態に対応する該個人の行動データを受け取る工程；
コンピューティングデバイスの少なくとも1つのプロセッサによって、該行動データに基づき、該個人についての行動特色プロファイルを決定する工程；
該神経データに基づき、該個人についての神経特色マップを決定する工程；
少なくとも1つのプロセッサによって、該行動特色プロファイルおよび/または該神経特色マップに基づき、複数の個人の中の個人の行動特色スコアおよび神経特色スコアの量的近接を決定する工程；ならびに
少なくとも1つのプロセッサによって、神経行動幾何学における量的近接に基づき、量的に類似した神経行動潜在スコアを有する個人を同定する工程
を含む、神経行動幾何学における量的近接に基づき、類似した神経行動潜在スコアを有する個人を同定する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
連邦政府によって後援された研究および開発に関する陳述
本発明は、National Institutes of Health（NIH）によって授与されたグラントR01 MH112189の下で米国政府の支援を受けて作成された。米国政府は、本発明における一定の権利を有する。
【０００２】
発明の分野
本明細書中の態様は、ヒトにおける神経特色と行動特色との間の多次元関係をマッピングするためのシステムおよび方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
精神障害は、世界中で能力障害の主因のうちの1つとなっている。しかしながら、処置転帰は、多くの精神医学的状態について不十分であり、利用可能な型の処置は、しばしば、限定された効力を有する。例えば、脳の背側線条体におけるドーパミンD2受容体の拮抗を通して主として作用する、多くの一般的に処方されている抗精神病薬は、精神病スペクトラム障害を有する患者のサブグループに現れる選択された「陽性」症状の処置においてのみ有効である［1］。同一の診断を有する患者の群内の不均一性のため、鍵となる課題は、患者と有効な処置とのマッチングにある。従って、特異的な行動と神経回路網の偏位との間のリンクを理解することは、精神医学的症状を有する患者のため、個別化されたレベルで、有効な処置を開発し、処方するために重要である。
【発明の概要】
【０００４】
概要
個々のヒトまたはヒトの群における神経特色と行動/表現型特色との間の多次元かつ/または多変量の関係をマッピングするための、包括的な拡張可能なデータ駆動型分析フレームワークを含む（本明細書中で「N-BRIDGE」と呼ばれる）次元幾何学的埋め込みにおける神経行動関係に関する例示的な方法およびシステムが、本明細書中に記載される。具体的には、N-BRIDGEは、行動/表現型変動の幾何学を捕捉する新しく定義されたデータ駆動型の行動/表現型の潜在および/または顕在重み付き複合次元/軸に沿った変動の、神経区域特色（例えば、ボクセル、面積、またはネットワーク）の多次元組み合わせの変動へのマッピングを可能にする。この双方向データ駆動型マッピングは、複雑な行動/表現型次元に沿った臨床的かつ治療的に関連する情報を捕捉する神経行動の潜在および/または顕在重み付き複合変数の頑健な同定を可能にする。この多次元マッピングは、次に、行動/表現型次元の変容に関係して量的に変動する頑健な治療神経標的の神経生物学的に根拠のある定義を可能にし得る。N-BRIDGEを介して取得される新しく定義されたデータ駆動型行動次元の捕捉は、既存のアプローチと比べて、質的に新規であり、量的に実質的に頑健である、神経特色変動の行動/表現型次元へのマッピングを明らかにし、これは、特定の患者のための臨床的かつ治療的に適切な使用に直接影響する。さらに、新しく定義された行動/表現型次元は、神経回路変動を頑健にマッピングするが、従来のカテゴリ的アプローチを使用して定義された既存の精神医学的診断群の間の差を必ずしも明らかにしない。言い換えると、取得された神経行動多次元幾何学は、現存する精神医学的診断または単一の既存の臨床的スケールのいずれかを使用した過去のアプローチでは、量的に不可視であったであろう。重要なことに、N-BRIDGEを介して取得された神経行動多次元幾何学マッピングを使用すれば、同一の臨床的/精神医学的診断を有するが、著しく異なる行動プロファイルおよび/または神経プロファイルを有する個人に関して、治療関連標的に関する、対象特異的な量的予測を行うことが可能である。
【０００５】
行動/表現型特色および神経特色の自然幾何学の間のマッピングの理解は、特定の治療（例えば、薬物）を調査する臨床試験への、より標的指向性の患者のリクルートメントをさらに可能にする。さらに、多次元行動/表現型神経特色マッピングは、現存する精神医学的診断または単一の既存の臨床的スケールのいずれかを使用しても明らかにはなり得ない、特定の行動/表現型プロファイルのための薬物または治療の開発のための薬理学的標的の同定を通知する。最後に、この多次元行動/表現型神経特色マッピングは、個人対象レベルに適用された時、特定の神経回路の変動を量的に正確に指摘する行動/臨床/症状尺度の補助された選択を提供する。反対に、個人対象レベルに適用された時、多次元行動/表現型神経特色マッピングは、特定の神経特色の補助された選択を提供し、次に、それが、行動/臨床/症状尺度へ量的にマッピングされる。この個人レベルの量的フレームワークは、1つまたは複数の行動特色および/または神経特色に沿った神経行動変容を呈する患者区分のための基本的な技術的利点を付与する。
【０００６】
最適に標的指向化されていないかもしれない、現存する治療の使用を通知し、改良するため、フレームワーク自体が、現存する行動データおよび神経イメージングデータに反復的に適用されてもよい。さらに、より高い成功率で、患者を臨床試験にマッチさせ、薬物開発のための薬理学的標的を同定する能力は、臨床試験を開発し、改良する企業にとって、巨大な経済的利点を有する（即ち、1試験当たり数百万ドルの節約）。次に、本発明を介して、個人レベルの量的フレームワークを開発し、改良する機会は、（例えば、カテゴリもしくは症候群への個人の事前の分類、または行動の単一の既存の臨床的スケールのみに基づく処置の定義ではなく）神経行動変容の特異的な独特のプロファイルに基づき、神経行動変容を有する個人を効果的に処置する方法を同定するための、基本的により迅速でより対費用効果の高い方式を付与する。
【０００７】
本明細書中に提示された態様において、神経行動マッピングに基づいて患者を処置する方法が、記載される。本法は、コンピューティングデバイスのユーザインターフェースから、患者のメンタルヘルスまたは認知状態に対応する患者の行動データを受け取る工程、コンピューティングデバイスの少なくとも1つのプロセッサによって、行動データに基づき、神経データを表す患者についての神経特色マップを予測する工程、少なくとも1つのプロセッサによって、神経特色マップに関連した治療を決定する工程、および神経特色マップに関連した治療によって患者を処置する工程を含む。
【０００８】
別の態様において、神経行動マッピングに基づいて患者を処置する方法が、記載される。本法は、コンピューティングデバイスのユーザインターフェースから、患者の神経状態に対応する患者の神経データを受け取る工程、コンピューティングデバイスの少なくとも1つのプロセッサによって、神経データに基づき、行動データを表す患者についての行動特色プロファイルを予測する工程、少なくとも1つのプロセッサによって、行動特色プロファイルに関連した治療を決定する工程、および行動特色プロファイルに関連した治療によって患者を処置する工程を含む。
【０００９】
別の態様において、神経行動マッピングに基づいて患者のための処置を予後予測する方法が、記載される。本法は、コンピューティングデバイスのユーザインターフェースから、患者のメンタルヘルスまたは認知状態に対応する患者の行動データを受け取る工程、コンピューティングデバイスの少なくとも1つのプロセッサによって、行動データに基づき、神経データを表す患者についての神経特色マップを予測する工程、少なくとも1つのプロセッサによって、患者が応答する可能性が高い予め決定された閾値より高い、神経特色マップとの対応を示す量的スコアを有する少なくとも1つの神経治療標的を決定する工程、および少なくとも1つのプロセッサによって、患者が呈する行動に基づき、患者の現在の処置のための少なくとも1つの神経治療標的に関連した治療を予後予測する工程を含む。
【００１０】
別の態様において、神経行動マッピングに基づいて患者のための処置を予後予測する方法が、記載される。本法は、走査デバイスまたは記録デバイスから、患者の神経状態に対応する患者の神経データを受け取る工程、コンピューティングデバイスの少なくとも1つのプロセッサによって、神経データに基づき、行動データを表す患者についての行動特色プロファイルを予測する工程、少なくとも1つのプロセッサによって、患者が応答する可能性が高い予め決定された閾値より高い、行動特色プロファイルとの対応を示す量的スコアを有する少なくとも1つの治療標的を決定する工程、および少なくとも1つのプロセッサによって、患者の現在取得された神経データに基づき、患者の処置のための少なくとも1つの行動特色プロファイルに関連した治療を予後予測する工程を含む。
【００１１】
別の態様において、神経行動マッピングに基づいて個人についての臨床状態を予想する方法が、記載される。本法は、コンピューティングデバイスのユーザインターフェースから、個人のメンタルヘルスまたは認知状態に対応する個人の行動データを受け取る工程、コンピューティングデバイスの少なくとも1つのプロセッサによって、行動データに基づき、神経データを表す個人についての神経特色マップを予測する工程、および少なくとも1つのプロセッサによって、既存の患者の神経行動マッピングに対応する予め決定された神経特色マップとの神経特色マップの類似性の量的対応を予想する工程であって、量的対応が臨床状態の将来の発生を示す工程を含む。
【００１２】
別の態様において、神経行動マッピングに基づいて個人についての臨床状態を予想する方法が、記載される。本法は、走査デバイスまたは記録デバイスから、個人の神経状態に対応する個人の神経データを受け取る工程、コンピューティングデバイスの少なくとも1つのプロセッサによって、神経データに基づき、行動データを表す個人についての行動特色プロファイルを予測する工程、および少なくとも1つのプロセッサによって、既存の患者の神経行動マッピングに対応する予め決定された行動特色プロファイルとの行動特色プロファイルの類似性の量的対応を予想する工程であって、量的対応が臨床状態の将来の発生を示す工程を含む。
【００１３】
別の態様において、ヒトにおける1つまたは複数の行動特色および神経特色の間をマッピングする方法が、記載される。本法は、コンピューティングデバイスによって、1つまたは複数の異なる時点における複数の個人の中の各個人についての神経データおよび行動データを受け取る工程、コンピューティングデバイスの少なくとも1つのプロセッサによって、各個人についての神経データおよび行動データの統計分析に基づき、潜在行動特色および潜在神経特色の多次元幾何学を決定する工程、ならびにコンピューティングデバイスの出力デバイス上に、多次元幾何学から取得された数量化された統計的関係を保存し、表示する工程を含む。
【００１４】
別の態様において、メンタルヘルス症状を呈する患者における1つまたは複数の行動特色および神経特色の間をマッピングする方法が、記載される。本法は、コンピューティングデバイスによって、1つまたは複数の異なる時点における複数の患者の中の各患者についてのメンタルヘルス状態に関連した神経データおよび症状関連行動データを受け取る工程、コンピューティングデバイスの少なくとも1つのプロセッサによって、各患者についての神経データおよび症状関連行動データの統計分析に基づき、潜在行動特色および潜在神経特色の多次元幾何学を決定する工程、コンピューティングデバイスの出力デバイス上に、多次元幾何学から取得された数量化された統計的関係を保存し、表示する工程、ならびに多次元幾何学から臨床状態情報および/または処置関連情報を導出する工程を含む。
【００１５】
別の態様において、確立された神経行動マッピングの内部で個人の量的スコアを決定するためのシステムが、記載される。本システムは、神経データを取得するための神経走査デバイスもしくは神経記録デバイス、および/または行動データを取得するための行動記録デバイス、グラフィカルユーザインタフェースとメモリと少なくとも1つのプロセッサとを含むコンピューティングデバイスを含み、ここで、神経走査デバイスもしくは神経記録デバイス、行動記録デバイス、およびコンピューティングデバイスは、ネットワークを介して通信可能に連関されている。神経走査デバイスもしくは神経記録デバイスおよび/または行動記録デバイスは、予め決定された多次元神経行動幾何学の内部で、個人についての神経潜在特色スコアおよび/または行動潜在特色スコアを出力するため、神経データおよび/または行動データを処理するよう構成されている。いくつかの態様において、神経走査デバイスまたは神経記録デバイスは、個人の脳を走査するかまたは記録し、かつ神経データのうちの少なくとも1つを出力するよう構成されている。いくつかの態様において、行動記録デバイスは、個人の行動データを記録し、かつ行動データを出力するよう構成されている。コンピューティングデバイスの少なくとも1つのプロセッサは、神経走査デバイスもしくは神経記録デバイスからの神経データおよび/または行動記録デバイスからの行動データを受け取り、個人の神経データおよび/または行動データを、潜在行動特色および潜在神経特色の予め決定された多次元神経行動幾何学へ投影し、グラフィカルユーザインタフェースを介して、予め決定された多次元神経行動幾何学の内部で、個人の投影スコアのうちの少なくとも1つを示す出力を生成し、かつコンピューティングデバイスのメモリにスコアのうちの少なくとも1つを保存するよう構成されている。
【００１６】
別の態様において、神経行動幾何学における量的近接に基づき、類似した神経行動潜在スコアを有する個人を同定する方法が、記載される。本法は、走査デバイスまたは記録デバイスから、個人の神経状態に対応する個人の神経データを受け取る工程、コンピューティングデバイスのユーザインターフェースから、個人のメンタルヘルスまたは認知状態に対応する個人の行動データを受け取る工程、コンピューティングデバイスの少なくとも1つのプロセッサによって、行動データに基づき、個人についての行動特色プロファイルを決定する工程、神経データに基づき、個人についての神経特色マップを決定する工程、少なくとも1つのプロセッサによって、行動特色プロファイルおよび/または神経特色マップに基づき、複数の個人の中の個人の行動特色スコアおよび神経特色スコアの量的近接を決定する工程、ならびに少なくとも1つのプロセッサによって、神経行動幾何学における量的近接に基づき、量的に類似した神経行動潜在スコアを有する個人を同定する工程を含む。
【００１７】
別の態様において、ヒトにおける1つまたは複数の行動特色および神経特色の間をマッピングする方法が、記載される。本法は、コンピューティングデバイスによって、1つまたは複数の異なる時点における複数の個人の中の各個人についての神経データおよび表現型データを受け取る工程、コンピューティングデバイスの少なくとも1つのプロセッサによって、各個人についての神経データおよび表現型データの統計分析に基づき、潜在行動特色データの多次元幾何学を決定する工程、1つまたは複数の行動特色および神経特色をマッピングするため、コンピューティングデバイスの少なくとも1つのプロセッサによって、各個人についての神経データと表現型データとの統計的関係を数量化する工程であって、数量化が各個人についての神経データおよび表現型データの多次元分析を含む工程、ならびにコンピューティングデバイスの出力デバイス上に、数量化された統計的関係を表示する工程を含む。
【００１８】
一態様において、本法は、最初に、複数の患者についての表現型特色データまたは行動特色データのデータ縮約手続きを実施する工程を含む。
【００１９】
別の態様において、本法は、例えば、単一の個人または個人の群についての特定の行動/表現型次元および神経次元に沿った機能的障害の予測を通知するために使用され得る、多次元幾何学における軸を定義するため、多次元の神経特色データと行動/表現型特色データとの間の統計的関係を数量化する工程を含む。
【００２０】
別の態様において、本法は、例えば、機能的障害と無関係に、多次元神経特色データを使用して個々のヒトの特定の表現型特色を予測するために使用され得る、多次元幾何学における軸を定義するため、多次元の神経特色データと行動/表現型特色データとの間の統計的関係を数量化する工程を含む。
【００２１】
別の態様において、本法は、例えば、機能的障害と無関係に、多次元行動/表現型特色データを使用して個々のヒトの特定の表現型特色を予測するために使用され得る、多次元幾何学における軸を定義するため、多次元の神経特色データと行動/表現型特色データとの間の統計的関係を数量化する工程を含む。
【００２２】
別の態様において、本法は、多次元の行動/表現型特色データまたは神経特色データに沿った変動に関係した特定の個々のヒトの処置転帰を予測する工程を含む。
【００２３】
別の態様において、本法は、多次元の表現型特色データまたは神経特色データに沿った変動を有する特定の個々のヒトについての処置転帰のための最適な標的を同定する工程を含む。
【００２４】
別の態様において、本法は、行動/表現型特色データまたは神経特色データの経時的な進行または変化を予測する工程を含む。
【００２５】
別の態様において、個々のデータは、複数の個人の中の各個人についての表現型特徴または行動特徴を含む。
【００２６】
別の態様において、各個人についての表現型特徴または行動特徴は、1つまたは複数の査定器機を使用した、複雑な行動特色または表現型特色の詳細な査定に関するデータをさらに含む。
【００２７】
別の態様において、各個人についての潜在表現型特色データまたは潜在行動特色データは、複数の個人の中の各個人についての、1つまたは複数の査定器機から取得された複雑な行動特色または表現型特色の詳細な査定を使用して、データ縮約手続きから導出されたデータをさらに含む。
【００２８】
別の態様において、神経データは、複数の個人の中の各個人についての、侵襲的および/または非侵襲的イメージングデータのボクセル、面積、神経ネットワーク、電気生理学的記録デバイスからの電極、またはその他の区域特色などの複数の区域/領域特色を含む。
【００２９】
別の態様において、潜在表現型特色データまたは潜在行動特色データは、データ縮約手続きを介して導出された所与の潜在次元に沿った行動変動を表す。
【００３０】
別の態様において、1つまたは複数の査定器機から取得された複雑な行動特色または表現型特色の詳細な査定が利用可能である独立の個人は、データ縮約手続きを介して導出された所与の潜在次元に沿った「スコア」を取得するため、多次元潜在特色空間内の点として「投影」され得る。
【００３１】
別の態様において、複数の個人の中の各個人について、大脳皮質および/または小脳皮質の神経データが、二次元表面にマッピングされ、複数の個人の中の各個人について、皮質下神経データが、適切な体積測定構造にマッピングされ、それによって、神経マップが得られる。
【００３２】
別の態様において、信号雑音比を改善するためおよびスプリアスのアーチファクト信号の発生源を減ずるため、統計的数量化の前に、神経データは、適切にクリーニングされて雑音除去される。
【００３３】
別の態様において、神経データは、複数の神経区域について侵襲的または非侵襲的な方法から導出された領域要約的尺度を含む。
【００３４】
別の態様において、多次元神経表現型データの統計的関係の数量化は、独立のデータ収集部位および標本の内部およびその間で、統計的交差検証手続き（例えば、1個抜き（leave-one-out）またはk分割）を使用して検証され得る。
【００３５】
別の態様において、多次元の表現型特色データまたは神経特色データに沿った変動を有する個人の処置転帰に関するデータは、連続的に、または異なる時点で、経時的に収集される。
【００３６】
別の態様において、同一の個々のヒトの表現型データおよび神経データが、1つまたは複数の査定器機を使用した詳細な査定を介して、複数の時点で収集される。
【００３７】
さらなる特色および利点、ならびに様々な態様の構造および作動が、添付の図面を参照しながら、以下に詳細に記載される。本明細書中に記載された具体的な態様は、限定的なものではないことに注意されたい。そのような態様は、例示的な目的のために本明細書中に提示されるに過ぎない。付加的な態様は、本明細書中に含有される教示に基づき、関連技術分野の当業者に明白になるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
本明細書中に組み入れられ、本明細書の一部を形成する、添付の図面は、本開示の態様を例示しており、説明と共に、本開示の原理を説明するため、そして関連技術分野の当業者が態様を作成し、使用することを可能にするため、さらに役立つ。
【００３９】
【図１】図1は、本開示の態様による、神経行動マッピングに基づく、患者のための処置の決定の例示的な模式図を例示する。
【図２】図2Aは、本開示の態様による、患者および健常対照対象（CON）の行動、臨床、認知、および人口統計の特徴の例を含む例示的な表を例示する。図2Bは、本開示の態様による、行動特色を取得するためのコンピュータ査定を介して展開される認知パラダイムを示す例示的な図を例示する。図2Cは、本開示の態様による、実験室、診療所、またはスキャナにおける、行動データ収集の一例であるアイトラッキング展開を示す例示的な図を例示する。
【図３Ａ】図3A〜3Fは、本開示の態様による、精神病理および認知の多次元行動変動の例示的な図を例示する。
【図３Ｂ】図3Aの説明を参照のこと。
【図３Ｃ】図3Aの説明を参照のこと。
【図３Ｄ】図3Aの説明を参照のこと。
【図３Ｅ】図3Aの説明を参照のこと。
【図３Ｆ】図3Aの説明を参照のこと。
【図４Ａ】図4A〜4Fは、本開示の態様による、多次元行動変動の幾何学の異なる角度を示す例示的な図を例示する。
【図４Ｂ】図4Aの説明を参照のこと。
【図４Ｃ】図4Aの説明を参照のこと。
【図４Ｄ】図4Aの説明を参照のこと。
【図４Ｅ】図4Aの説明を参照のこと。
【図４Ｆ】図4Aの説明を参照のこと。
【図５−１】図5A〜5Kは、本開示の態様による、行動主成分分析（PCA）についてのk分割交差検証を示す例示的な図を例示する。
【図５−２】図5-1の説明を参照のこと。
【図５−３】図5-1の説明を参照のこと。
【図５−４】図5-1の説明を参照のこと。
【図６−１】図6A〜6Rは、本開示の態様による、行動PCAにおける部位効果の評価の例示的な図を例示する。
【図６−２】図6-1の説明を参照のこと。
【図６−３】図6-1の説明を参照のこと。
【図６−４】図6-1の説明を参照のこと。
【図６−５】図6-1の説明を参照のこと。
【図６−６】図6-1の説明を参照のこと。
【図７−１】図7A〜7Jは、本開示の態様による、症状軸を神経結合性と関係付ける例示的な図を例示する。
【図７−２】図7-1の説明を参照のこと。
【図７−３】図7-1の説明を参照のこと。
【図８−１】図8A〜8Pは、本開示の態様による、診断カテゴリおよび症状軸を神経特色と関係付ける例示的な図を例示する。
【図８−２】図8-1の説明を参照のこと。
【図８−３】図8-1の説明を参照のこと。
【図８−４】図8-1の説明を参照のこと。
【図８−５】図8-1の説明を参照のこと。
【図８−６】図8-1の説明を参照のこと。
【図８−７】図8-1の説明を参照のこと。
【図８−８】図8-1の説明を参照のこと。
【図８−９】図8-1の説明を参照のこと。
【図９−１】図9A〜9Dは、本開示の態様による、前頭頭頂制御ネットワーク（FPCN）の機能的結合性の群間差を示す例示的な図を例示する。
【図９−２】図9-1の説明を参照のこと。
【図１０−１】図10A〜10Dは、本開示の態様による、神経特色に対するデータ縮約の実施の例を例示する。
【図１０−２】図10-1の説明を参照のこと。
【図１１−１】図11A〜11Fは、本開示の態様による、個人における神経行動マッピングの頑健性を示す例示的な図を例示する。
【図１１−２】図11-1の説明を参照のこと。
【図１２Ａ】図12A〜12Iは、本開示の態様による、行動データについての次元縮約の別法としての独立成分分析（ICA）の使用を示す例示的な図を例示する。
【図１２Ｂ】図12Aの説明を参照のこと。
【図１２Ｃ】図12Aの説明を参照のこと。
【図１２Ｄ】図12Aの説明を参照のこと。
【図１２Ｅ】図12Aの説明を参照のこと。
【図１２Ｆ】図12Aの説明を参照のこと。
【図１２Ｇ】図12Aの説明を参照のこと。
【図１２Ｈ】図12Aの説明を参照のこと。
【図１２Ｉ】図12Aの説明を参照のこと。
【図１３−１】図13A〜13Jは、本開示の態様による、行動特色および神経特色の正準相関分析（CCA）を示す例示的な図を例示する。
【図１３−２】図13-1の説明を参照のこと。
【図１３−３】図13-1の説明を参照のこと。
【図１３−４】図13-1の説明を参照のこと。
【図１３−５】図13-1の説明を参照のこと。
【図１４Ａ】図14A〜14Hは、本開示の態様による、正準相関分析による神経行動幾何学の確立についてのk分割交差検証を示す例示的な図を例示する。
【図１４Ｂ】図14Aの説明を参照のこと。
【図１４Ｃ】図14Aの説明を参照のこと。
【図１４Ｄ】図14Aの説明を参照のこと。
【図１４Ｅ】図14Aの説明を参照のこと。
【図１４Ｆ】図14Aの説明を参照のこと。
【図１４Ｇ】図14Aの説明を参照のこと。
【図１４Ｈ】図14Aの説明を参照のこと。
【図１５−１】図15A〜15Iは、本開示の態様による、行動特色とネットワークレベル神経特色との正準相関分析（CCA）を示す例示的な図を例示する。
【図１５−２】図15-1の説明を参照のこと。
【図１５−３】図15-1の説明を参照のこと。
【図１５−４】図15-1の説明を参照のこと。
【図１５−５】図15-1の説明を参照のこと。
【図１５−６】図15-1の説明を参照のこと。
【図１６−１】図16A〜16Iは、本開示の態様による、行動特色と皮質下神経特色との正準相関分析（CCA）を示す例示的な図を例示する。
【図１６−２】図16-1の説明を参照のこと。
【図１６−３】図16-1の説明を参照のこと。
【図１６−４】図16-1の説明を参照のこと。
【図１６−５】図16-1の説明を参照のこと。
【図１６−６】図16-1の説明を参照のこと。
【図１７Ａ】図17A〜17Tは、本開示の態様による、正準変量症状構成の特徴決定を示す例示的な図を例示する。
【図１７Ｂ】図17Aの説明を参照のこと。
【図１７Ｃ】図17Aの説明を参照のこと。
【図１７Ｄ】図17Aの説明を参照のこと。
【図１７Ｅ】図17Aの説明を参照のこと。
【図１７Ｆ】図17Aの説明を参照のこと。
【図１７Ｇ】図17Aの説明を参照のこと。
【図１７Ｈ】図17Aの説明を参照のこと。
【図１７Ｉ】図17Aの説明を参照のこと。
【図１７Ｊ】図17Aの説明を参照のこと。
【図１７Ｋ】図17Aの説明を参照のこと。
【図１７Ｌ】図17Aの説明を参照のこと。
【図１７Ｍ】図17Aの説明を参照のこと。
【図１７Ｎ】図17Aの説明を参照のこと。
【図１７Ｏ】図17Aの説明を参照のこと。
【図１７Ｐ】図17Aの説明を参照のこと。
【図１７Ｑ】図17Aの説明を参照のこと。
【図１７Ｒ】図17Aの説明を参照のこと。
【図１７Ｓ】図17Aの説明を参照のこと。
【図１７Ｔ】図17Aの説明を参照のこと。
【図１８−１】図18A〜18Eは、本開示の態様による、神経幾何学および行動幾何学の個人対象特異的な「ニューロプリント（neuroprint）」プロファイルの特徴決定を示す例示的な図を例示する。
【図１８−２】図18-1の説明を参照のこと。
【図１８−３】図18-1の説明を参照のこと。
【図１９−１】図19A〜19Rは、本開示の態様による、対照対象および発端者対象における神経特色の主成分分析（PCA）を示す例示的な図を例示する。
【図１９−２】図19-1の説明を参照のこと。
【図１９−３】図19-1の説明を参照のこと。
【図１９−４】図19-1の説明を参照のこと。
【図１９−５】図19-1の説明を参照のこと。
【図１９−６】図19-1の説明を参照のこと。
【図１９−７】図19-1の説明を参照のこと。
【図２０−１】図20A〜20Iは、新しい個人についての治療予後を提供するため、神経行動幾何学からの潜在スコアを使用するプロセスを示す例示的な図を例示する。
【図２０−２】図20-1の説明を参照のこと。
【図２１−１】図21A〜21Sは、本開示の態様による、遺伝子発現マップとの相関を示す例示的な図を例示する。
【図２１−２】図21-1の説明を参照のこと。
【図２１−３】図21-1の説明を参照のこと。
【図２１−４】図21-1の説明を参照のこと。
【図２１−５】図21-1の説明を参照のこと。
【図２１−６】図21-1の説明を参照のこと。
【図２１−７】図21-1の説明を参照のこと。
【図２２−１】図22A〜22Gは、本開示の態様による、遺伝子発現マップを使用して、特定のニューロプリントを標的とするための例示的な薬学的候補を例示する。
【図２２−２】図22-1の説明を参照のこと。
【図２３】図23は、本開示の態様による、機能障害の境界を描写するための、正式な精神医学的診断を有しない個人の標本における模範的な神経特色の例示的なマッピングを例示する。
【図２４】図24は、本開示の態様による、神経行動幾何学を、神経特色および行動特色から導出し、所与の個人についての処置応答、特定の処置に対する個人の応答、個人の神経行動精神状態、および/または神経行動幾何学における個人の量的近接を決定し、予後予測し、かつ/または予想するために使用することができるプロセスの例示的なフローチャート図を例示する。
【図２５】図25は、神経行動幾何学を確立するための準備として、神経特色および行動特色を取得することができるプロセスの例示的なフローチャート図を例示する。
【図２６】図26は、本開示の態様による、神経特色を処理し、神経行動幾何学において使用するために準備することができるプロセスの例示的なフローチャート図を例示する。
【図２７】図27は、本開示の態様による、神経行動幾何学を算出し、確立するため、神経特色および行動特色を使用するプロセスの例示的なフローチャート図を例示する。
【図２８】図28は、本開示の態様による、神経行動幾何学を検証し、品質保証することができるプロセスの例示的なフローチャート図を例示する。
【図２９】図29は、本開示の態様による、群レベルの神経潜在特色および行動潜在特色を候補治療標的および/または神経行動精神状態と関係付けることができるプロセスの例示的なフローチャート図を例示する。
【図３０】図30は、本開示の態様による、神経行動幾何学の下で潜在スコアを算出するため、独立の個人からの神経特色および/または行動特色を使用することができるプロセスの例示的なフローチャート図を例示する。
【図３１】図31は、本開示の態様による、独立の個人からの神経スコアおよび/または行動スコアを、関心対象の神経行動精神状態神経治療標的との類似性スコアを算出するために使用することができるプロセスの例示的なフローチャート図を例示する。
【図３２】図32は、本開示の態様による、神経行動マッピングに基づく、特定の治療に対する個人の応答の決定、予後予測、または予想のプロセスの例示的なフローチャート図を例示する。
【図３３】図33は、本開示の態様による、神経行動マッピングに基づく、個人のための治療の決定、予後予測、または予想のプロセスの例示的なフローチャート図を例示する。
【図３４】図34は、本開示の態様による、神経行動マッピングに基づく、個人についてのメンタルヘルス状態の決定、予後予測、または予想のプロセスの例示的なフローチャート図を例示する。
【図３５】図35は、本開示の態様による、神経行動幾何学における量的近接に基づく、個人の同定のプロセスの例示的なフローチャート図を例示する。
【図３６】図36は、本開示の態様による、本発明の工程を実施するためのユーザインターフェースの例を例示する。
【図３７Ａ】図37A〜37Cは、本開示の態様による、模範的なユーザインターフェースからの神経行動幾何学の出力の例を例示する。
【図３７Ｂ】図37Aの説明を参照のこと。
【図３７Ｃ】図37Aの説明を参照のこと。
【図３８】図38は、本開示の様々な局面を実施するために使用され得る例示的なコンピュータシステムのブロック図を例示する。
【００４０】
本発明の特色および利点は、図面と併せて参照された時に、下記の詳細な説明から、より明白になり、図中の類似の参照特徴は、全体を通して、対応する要素を同定する。図中の類似の参照番号は、同一であり、機能的に類似しており、かつ/または構造的に類似している要素を一般に示す。要素が最初に出現する図面が、対応する参照番号の中の最も左の数字によって示される。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
詳細な説明
本明細書は、本発明の特色が組み入れられた1つまたは複数の態様を開示する。開示された態様は、本発明を例証するに過ぎない。本発明の範囲は、開示された態様に限定されない。
【００４２】
本明細書中の記載された態様、ならびに「一つの態様」、「一態様」、および「例示的な態様」等の言及は、記載された態様が、特定の特色、構造、または特徴を含み得るが、必ずしも、全ての態様が、その特定の特色、構造、または特徴を含むとは限らないことを示す。さらに、そのような語句は、必ずしも、同一の態様をささない。さらに、特定の特色、構造、または特徴が一態様に関して記載される時、明記されるか否かに関わらず、他の態様に関して、そのような特色、構造、または特徴をもたらすことは、当業者の知識の範囲内であることが理解される。
【００４３】
本発明の態様は、ハードウェア、ファームウェア、ソフトウェア、またはそれらの任意の組み合わせにおいて実装され得る。本発明の態様は、1つまたは複数のプロセッサによって読み取られ、実行され得る、マシンリーダブル媒体に記憶されたインストラクションとして実装されてもよい。マシンリーダブル媒体は、マシン（例えば、コンピューティングデバイス）によって読み取り可能な形態で情報を記憶するかまたは伝達するための機序を含んでいてよい。例えば、マシンリーダブル媒体には、リードオンリーメモリ（ROM）；ランダムアクセスメモリ（RAM）；磁気ディスク記憶媒体；光学記憶媒体；フラッシュメモリデバイス；伝播される信号（例えば、搬送波、赤外信号、デジタル信号等）の電気的形態、光学的形態、音響学的形態、またはその他の形態等が含まれ得る。さらに、ファームウェア、ソフトウェア、ルーチン、インストラクションは、ある種のアクションを実施するものとして本明細書中に記載され得る。しかしながら、そのような説明は便宜的なものに過ぎず、そのようなアクションは、実際、ファームウェア、ソフトウェア、ルーチン、インストラクション等を実行する、コンピューティングデバイス、プロセッサ、コントローラ、またはその他のデバイスに起因することが認識されるべきである。
【００４４】
用語の定義
本明細書において使用されるように、「投影すること」または「投影」という用語は、数学的変換を適用することによって、あるn次元幾何学から別の幾何学へとデータ点をマッピングするプロセスをさす。
【００４５】
本明細書において使用されるように、「神経特色マップ」または「脳特色マップ」または「神経データマップ」という用語は、特定のモダリティの神経データからの、所与の査定または分析からの特定の脳の位置/領域への数値の割り当てをさす。神経特色の例には、機能的結合性（例えば、全脳結合性、血中酸素レベル依存性イメージング機能的磁気共鳴イメージング（BOLD fMRI）から導出されるシードベースの結合性）；機能的活性化（例えば、タスクベースのBOLD fMRI）；構造的尺度（例えば、皮質下神経構造の体積、拡散強調イメージング（DWI）からの確率論的トラクトグラフィ、ミエリン含量、皮質の湾曲、皮質の厚さ）；代謝的尺度（例えば、陽電子放射断層撮影（PET））；電気生理学的尺度（例えば、脳波図（EEG）または脳磁図（MEG））が含まれるが、これらに限定されるわけではない。いくつかの態様において、その他のイメージングモダリティが、個人の神経データを取得するために利用され得る。
【００４６】
本明細書において使用されるように、「行動尺度」という用語は、行動表現型の量的尺度をさす。行動尺度の例には、医師の観察または自己報告のいずれかによる特定の精神医学的障害または精神医学的障害のドメインについての症状重症度の査定（例えば、質問票、陽性・陰性症状評価尺度（PANSS）、ベック抑うつ調査票（BDI））；認知能力の査定（例えば、統合失調症認知機能簡易評価尺度（BACS）またはPenn行列検査（Matrix Test）（PMAT））；タスク実施の量的査定（例えば、正確さまたは反応時間）；生理学的応答（例えば、眼球運動、心拍数、皮膚電気反応）が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【００４７】
本明細書において使用されるように、「行動特色プロファイル」という用語は、数量化された行動の構成をさす。
【００４８】
本明細書において使用されるように、「治療関連マップ」または「神経治療特色マップ」という用語は、脳の各位置における治療標的の可能性のある効力に関する空間的情報を含むマップをさす。治療関連マップの例には、ケタミンのような薬理学的介入に対する神経応答を示す神経薬理学的マップ；脳の各位置における特定の遺伝子の発現のレベルを示す遺伝子発現マップ；関心対象の特定の神経受容体（例えば、ドーパミンD2受容体）への放射性リガンドの結合を示すPETマップが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【００４９】
本明細書において使用されるように、「メンタルヘルス」という用語は、認知、行動、情動の状態および形質を反映する個人の心理学的状態をさす。メンタルヘルスの尺度の例には、認知能力；気分；精神病のレベル；および人格が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【００５０】
本明細書において使用されるように、「予測する/予測」という用語は、現在の情報に基づく、尺度または量についての統計的推測の算出のプロセスをさす。
【００５１】
本明細書において使用されるように、「予後予測する/予後予測」という用語は、現在の情報に基づく、診断状態および/または処置応答の予測をさす。
【００５２】
本明細書において使用されるように、「予想する」という用語は、現在の情報に基づく、将来の時点についての尺度または量についての統計的推測の算出のプロセスをさす。
【００５３】
本明細書において使用されるように、「神経行動マッピング」という用語は、複数の個人についての行動特色と神経特色との間の共有の統計的関係を最大化する計算から導出されたアルゴリズムをさす。いくつかの態様において、神経行動幾何学。
【００５４】
いくつかの態様において、「既存のマッピング」は、「神経行動マッピング」と同義に使用され得る。
【００５５】
本明細書において使用されるように、「潜在」という用語は、直接観察されかつ/または推論され得、最初の神経データおよび/または行動データから導出された何らかの複合の重み付きの線形スコアおよび/または非線形スコアを反映し得る、変数および/または特色および/または状態および/または統計モデルおよび/または幾何学をさす。いくつかの態様において、「潜在」は、「重み付き複合」および/または「顕在重み付き複合」と同義に使用され得る。
【００５６】
本明細書において使用されるように、「神経行動幾何学」という用語は、神経特色および行動特色を、複数の個人から導出された神経および行動の潜在および/または顕在重み付き複合変数のセットへ組み入れる、導出された数学的解法をさす。
【００５７】
本明細書において使用されるように、「潜在神経特色マップ」という用語は、神経情報のマップをさし、ここで、神経情報は、神経行動幾何学に関して数学的に変換された神経データを含む。
【００５８】
本明細書において使用されるように、「潜在行動特色プロファイル」という用語は、行動情報の構成をさし、ここで、行動情報は、神経行動幾何学に関して数学的に変換された行動データを含む。
【００５９】
本明細書において使用されるように、「潜在神経スコア」という用語は、神経行動幾何学における個人の描出のための算出されたまたは予測された神経尺度をさす。
【００６０】
本明細書において使用されるように、「潜在行動スコア」という用語は、神経行動幾何学における個人の描出のための算出されたまたは予測された行動尺度をさす。
【００６１】
本明細書において使用されるように、「神経状態」という用語は、個人の神経状態をさす。神経状態は、個人の神経系の状態または形質を含み得る。神経状態の尺度の例には、特定の神経回路の同調性の程度、ミエリン含量、神経構造の体積、皮質の厚さ、特定の神経領域の機能的連関が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【００６２】
本明細書において使用されるように、「治療」という用語は、臨床状態に影響を与えるプロセスをさす。治療の尺度の例には、薬学的薬剤、認知行動治療、脳深部刺激が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【００６３】
本明細書において使用されるように、「処置すること」または「処置」または「治療」という用語は、疾患の1つもしくは複数の症状もしくは特色の部分的もしくは完全な緩和、寛解、改善、軽減、発症の遅延、進行の阻害、重症度の低下、発生率の低下、またはそれらの任意の組み合わせをさす。従って、一般に、「処置」という用語は、（i）疾患または病理学的状態の進行の阻害、換言すると、そのような障害もしくは状態またはそれらの1つもしくは複数の症状の発症または進行の緩徐化または停止；（ii）疾患または病理学的状態の軽減、換言すると、疾患もしくは病理学的状態またはそれらの症状の退行の誘導；（iii）疾患もしくは病理学的状態またはそのような障害もしくは状態の1つもしくは複数の症状の安定化、（iv）疾患もしくは病理学的状態またはそのような障害もしくは状態の1つもしくは複数の症状の正常状態への復帰、（v）疾患もしくは病理学的状態またはそのような障害もしくは状態の1つもしくは複数の症状の防止、および（vi）それらの任意の組み合わせを含む、対象における関心対象の疾患または病理学的状態の結果として引き起こされる効果への対抗をさす。いくつかの態様において、「処置」という用語は、治療を受容する一般的なプロセスをさすことができる。
【００６４】
本明細書において使用されるように、「防止すること」という用語は、疾患、障害、および/もしくは状態の発症の部分的もしくは完全な遅延；特定の疾患、障害、および/もしくは状態の1つもしくは複数の症状、特色、もしくは臨床的徴候の発症の部分的もしくは完全な遅延；特定の疾患、障害、および/もしくは状態の1つもしくは複数の症状、特色、もしくは徴候の発症の部分的もしくは完全な遅延；特定の疾患、障害、および/もしくは状態からの進行の部分的もしくは完全な遅延；ならびに/または疾患、障害、および/もしくは状態に関連した病理の発生のリスクの減少をさす。
【００６５】
本明細書において使用されるように、「有効量」という用語は、有益なまたは所望の結果をもたらすために十分な量である。いくつかの局面において、有益なまたは所望の結果は、例えば、臨床的な結果であり、従って、「有効量」は、それが適用されている状況に依る。「有効量」という用語は、「有効用量」、「治療的に有効な量」、または「治療的に有効な用量」と交換可能に使用され得る。
【００６６】
導入
特異的な行動または多次元行動特色に沿った変動と、神経特色の変動との間のリンクを理解することは、行動上の健康懸念（例えば、精神医学的症状またはメンタルヘルスに関する援助要請行動）を有する個人のため、個別化されたレベルで、有効な処置を開発し、投与するために重要である。現在、精神医学における研究の多くは、共通して存在する症状のセットによって典型的に定義される伝統的な臨床/診断群が、個人における行動変動、従って、神経変動を記載するためのゴールドスタンダードであるという基本的な仮定の下で行われている。精神医学における診断群は、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder（DSM）［2］に概説されるように、共通して存在する行動症状のセットによって定義される。しかしながら、これらの予め定義された診断群の神経基質を頑健に特徴決定する試みは、従来成功しておらず、このことは、これらの症状のセットが、生物学的に意味のある機序にマッピングされないことを示唆している。基礎をなす神経撹乱が、完全にはDSMの診断境界に従わないことを示す大量の証拠が存在する。例えば、統合失調症と比較して、双極性障害を有する患者は、ある次元軸に沿った全脳視床結合性異常（dysconnectivity）において、類似しているが、弱まった、破壊の双方向パターンを示す［3］。これらの変動の軸は、DSMで定義された境界の範囲内の患者においてのみ特性を調査する研究において、観察可能であり得ない。従って、最初に、神経変動の次元にマッピングされる行動/表現型変動の次元を定義することが必要である。
【００６７】
これを考慮して、NIMHのResearch Domain Criteria（RDoC）イニシアチブは、神経生物学的に根拠のある方法論を使用して、ヒトの機能性の範囲および分布を定義することを目標として、精神医学的障害の局面を特徴決定するための「次元」アプローチを採用している［4］。しかしながら、このアプローチの1つの主要な欠点は、それが精神医学に存在するカテゴリ的特色を無視する点である。さらに、多次元幾何学に埋め込まれ得る行動/表現型特色および神経特色の多次元変動を、同一の個人において、同時に考慮することができない。例えば、統合失調症を有する患者は、低周波血中酸素レベル依存性（BOLD）信号の力の増加、および経時的なBOLD信号の自然増減の分散の増加を示すが、双極性障害を有する患者は、そうでない［5］。従って、証拠は、精神神経状態の神経サインが、カテゴリ的特性および連続/次元的特性の両方を保有することを示唆している。従って、多次元の行動特色幾何学と神経特色幾何学との間のこれらの異なるマッピングを一致させることは、脳と行動との間の関係の概念化を進めるための基本的な工程であり、それは、変容した行動特色のセットにマッピングされる点状の神経特色のための有効な処置の設計を直接通知する。従って、ヒトにおける行動の複雑な多次元幾何学およびそれが脳とどのように関係しているかを記載するための統合された量的統計フレームワークを開発することが差し迫って必要とされている。さらに、カテゴリまたは次元のいずれかを定義するための既存の臨床的スケールの使用が、そのような状況において最適のアプローチであるか否かは、未知のままである。換言すると、行動変動と神経変動との間の適切なマッピングの定義は、演繹的に設計された特定の予め定義された臨床的症状定義にも、予め定義された診断カテゴリにも従わない可能性がある。その代わり、多次元行動/表現型特色の自然変動は、鍵となる神経回路の変動を適切に描写するため、調和的に考慮することが不可欠の、症状特色の何らかの複雑な「潜在」組み合わせに従う可能性がある。
【００６８】
メンタルヘルスの領域において現在処方されている多くの第1選択治療が、精神医学における偶然の発見であった［6］。どの症状の特定のセットが、どのように、神経回路網にマッピングされるかを特徴決定することは、精神医学的障害のための標的指向性の有効な処置を開発するための鍵となる工程である。精神科患者における特異的な行動に沿った変動に、特定の神経回路および/または領域がマッピングされた後は、（遺伝子発現またはニューロン特性のような）これらの回路/領域の基本的な生物学的特色を、さらに特徴決定することができ、点状の神経特色のための標的指向性の処置の開発を通知するために使用することができる。
【００６９】
例示的な態様
図1は、本開示の態様による、神経行動マッピングに基づく、患者のための処置の決定の例示的な模式図を例示する。具体的には、図1は、N-BRIDGEの高次の概要を示しており、例えば、イメージングモダリティ（例えば、MRI、EEG、MEG等）または行動査定（例えば、医師によって患者に施されたコンピュータ検査を介して同定された行動、個人による観察によって取得された行動、患者が医師に示すかもしくは報告する行動に相当する尺度等）によって、複数の個人から行動データおよび/または神経データを入手し、神経行動多次元幾何学マッピングを生成するために利用する方法を例示する。いくつかの態様において、行動データおよび/または神経データ（例えば、神経イメージングデータ）は、神経行動幾何学のマッピングおよび検証の前に、以下にさらに記載される処理、変換、および分析の工程を受けてもよい。得られた神経行動多次元幾何学マッピングは、異なる神経/行動特色に関連した治療を決定し、患者のための処置を予測し、患者の処置についての推奨を生成するため、最終的に使用され得る。
【００７０】
精神病を伴う双極性障害（BPP）の正式診断を有する個人150人、統合失調感情障害（SADP）の正式診断を有する個人119人、および統合失調症（SZP）の正式診断を有する個人167人を含む精神病スペクトラム患者436人、ならびに精神医学的疾患の診断または履歴を有しない健常対照対象202人の公のデータセットにおいて、特定の神経回路へマッピングされる独立行動次元が同定された、一連のデータ駆動型の方法が、本明細書中に記載される。さらに、本開示の一般化可能性は、精神医学的疾患の診断を有しない若年成人339人の独立の公のデータセットによって証明される。
【００７１】
図2Aは、本開示の態様による、患者（PROB、全発端者患者）および健常対照対象（HCS）の関連する行動、臨床、認知、および人口統計の特徴の例を含む例示的な表を例示する。具体的には、図2Aは、評価スケール、質問票、および医師の印象を介して収集された人口統計的特徴、症状スコア、および認知能力を含む行動データを含む例示的な表を例示する。ここで使用されたデータは、National Institute of Mental Health Data Archive（NDA）を介してコレクション番号2274［7］として利用可能にされた、公に利用可能なBipolar-Schizophrenia Network for Intermediate Phenotypes（B-SNIP）データセットから取得されたものである。最初に、行動尺度または表現型尺度の全ての利用可能な尺度について、患者における行動の変動が最大になる次元/軸を同定するため、全ての利用可能な行動の尺度について、主成分分析（PCA）を介したデータ縮約手続きを実施した。これらの行動次元は、各個人が投影され得る「潜在」次元/軸のセットを与える。次に、各個人に、これらの潜在次元のうちの1つまたは複数に沿った「スコア」を割り当てることができ、次いで、それを、同一の個人における区域神経特色にマッピングすることができる。これは、神経マップを与えることができる侵襲的または非侵襲的な神経特色尺度を使用して（例えば、機能的磁気イメージング（fMRI）データを使用することによって）行われ得る。
【００７２】
いくつかの態様において、患者または医師は、患者に対応する行動データを提供するため、コンピューティングデバイスのユーザインターフェースを利用することができる。行動データは、患者が医師に示すかまたは報告する行動に対応する任意の尺度を含み得る。他のケースにおいて、行動データは、個人（例えば、医師、医療助手等）による患者の観察によって、またはコンピューティングデバイス上での質問への回答の選択によって取得されてもよい。
【００７３】
例えば、医師が、一連の自由回答式の質問を患者に尋ね、各質問について、状態の重症度を同定するための評価レベルを患者に提供することができる。患者によって選択された質問への回答を、患者が提供し、その回答が評価レベルを含んでいてもよい。別の例において、例えば、時間内に様々な数または名称を想起するよう患者に要求することによって、患者の短期および長期の記憶能力を測定するための検査（例えば、コンピュータ上での検査または医師によって施される検査）が患者に与えられてもよい。さらに別の例において、医師が、1日の喫煙回数、飲酒量等のような、行動に関する一連の質問を患者に尋ねてもよい。
【００７４】
図2Bは、本開示の態様による、行動特色を取得するためのコンピュータ査定を介して展開される認知パラダイムを示す例示的な図を例示する。例えば、患者は、記憶、注意、問題解決、意志決定等のような認知プロセスを測定するためのコンピュータ認知査定のため、コンピューティングデバイスのユーザインターフェースを利用することができる。いくつかの態様において、患者のメンタルヘルスまたは認知状態を査定するための質問票に基づく査定が、コンピューティングデバイス、タブレット、モバイルデバイス等において実装され得る。例えば、コンピューティングデバイスは、ユーザ（例えば、個人、患者、または医師）への複数の質問をコンピューティングデバイスのディスプレイ上に提示することができ、かつコンピューティングデバイスは、コンピューティングデバイスのユーザインターフェースを介して、一連の質問への1つまたは複数の回答を受容することができる。具体的には、1つまたは複数の回答は、コンピューティングデバイスのユーザインターフェースを介して、ユーザによって選択され得る。
【００７５】
図2Cは、本開示の態様による、実験室、診療所、またはスキャナにおけるアイトラッキング展開を示す例示的な図を例示する。例えば、コンピューティングデバイスを使用しながら、または走査デバイスにおいて、患者の眼球運動を経時的に測定するため、赤外線照射器が利用され得る。眼球運動またはアイトラッキングの尺度は、患者の認知プロセスを測定するための洞察および有用なデータの提供において有用であり得る。
【００７６】
図3A〜3Fは、本開示の態様による、精神病質および認知の行動変動の例示的な図を例示する。図3A〜3Fは、以下のように記載される：（a）伝統的症状因子についての対象群の各々についての症状重症度の分布。右の棒グラフは、伝統的診断カテゴリを使用して鑑別された発端者（BPP、黄色バー、N＝150；SADP、オレンジ色バー、N＝119；SZP、赤色バー、N＝167）、ならびに全患者（黒色、N＝436）および対照（白色、N＝202）のBACS複合認知能力、PANSS陽性症状、陰性症状、総合症状の群レベル全平均を示す。エラーバーは標準偏差を示す。略語：CON、対照；PROB、全発端者；BPP、精神病を伴う双極性障害；SADP、精神病を伴う統合失調感情障害；SZP、精神病を伴う統合失調症。（b）全患者（N＝436）についての精神病質および認知行動の36の尺度の間の相関。尺度は、陽性・陰性症状評価尺度（PANSS）からの30項目、および統合失調症認知機能簡易評価尺度（BACS）からの6項目を含む。（c）患者436人における全36行動尺度について実施された主成分分析（PCA）からの主成分（PC）の各々によって説明された分散の全割合を示すスクリープロット。各点のサイズは、そのPCによって説明された分散に比例する。最初の5つのPC（緑色）は、並べ替え検定を使用して、有意であると決定された。挿入図は、5つの有意なPCが原因である分散および原因でない分散の両方の割合を示す。合計すると、これらの5つのPCは、標本内の行動の全分散の50.93％を捕捉する。（d）5つの有意なPCについての対象群の各々についてのPCスコアの分布プロット。PCスコアは対照群に対して正規化された。注目すべきことに、PC3は、診断群のうちのいずれについても平均値シフトを示さず、このことは、精神病スペクトラムにおけるカテゴリ的分離ではなく実質的尖度（即ち、変動）を示している。（e）最初の5つのPCに対する36行動尺度の各々の負荷量。各PC（「全般機能障害」、「認知」、「精神病構成」、「感情価」、「激越/興奮」）は、最も強く重み付けされた尺度によって命名される。（f）最初の3つの有意なPCを軸とした行動PCAのプロット。ベクトルは、このPC空間における標準症状軸の投影を示し、それは、これらの軸がデータ駆動型PC軸と同一でなく、従って、精神病スペクトラム障害における最大行動変動を反映しないことを例示している。示された点は、対象群の各々についての重心である。
【００７７】
重要なことに、これらの軸は、精神医学において使用される既存の臨床的スケールから導出される伝統的な臨床的症状次元の軸と平行でなく、DSMで定義されたカテゴリ的診断境界を反映しない（図3Fおよび図4を参照すること）。これは、精神医学における症状次元を定義するための現在の「ゴールドスタンダード」が、現存する診断スキームに基づくものであっても、予め定義された臨床的症状尺度に基づくものであっても、患者における真の行動変動を捕捉するために最適でないことを例示する。これは、行動の次元と、推定上の破壊された神経回路との間の「ミスマッチ」をもたらす。
【００７８】
図4A〜4Fは、本開示の態様による、症状変動の幾何学の異なる角度を示す例示的な図を例示する。具体的には、図4A〜4Fは、行動の変動の3つの主要な軸および標準的な臨床的症状因子の間の関係を示す、図3Gの図中の三角プロットの別のビューを示す。各点は、主成分（PC）空間に投影された個々の対象を表す。図4D〜4Fは、図4A〜4Cの図中の三角プロットの別のビューを示し、ここで、各スフェアは各演繹的臨床群の平均値を表す。注目すべきことに、これらの行動次元の使用は、抜き出された標本の個々の対象が、どのように、高度の正確さで幾何学に適合するかの予測を可能にする（例えば、図5および6）。
【００７９】
図5A〜5Kは、本開示の態様による、行動主成分分析（PCA）についてのk分割交差検証を示す例示的な図を例示する。図5A〜5Kは、PCA解法の安定性を試験するための5分割交差検証分析からの結果を例示する。対象を、最初に、5つのサブセットのうちの1つに無作為に割り当てた。次いで、対象の各サブセットを、他の4つのサブセットから導出されたPCAにおいて、独立の「試験標本」として使用した。図5A〜5Kは、以下のように記載される：図5A〜5Eは、PCA解法の安定性を試験するための5分割交差検証分析からの結果を例示する。対象を、最初に、5つのサブセットのうちの1つに無作為に割り当てた。次いで、対象の各サブセットを、他の4つのサブセットから導出されたPCAにおいて、独立の「試験標本」として使用した。（a）対象88人のサブセットを除外して、全36行動尺度のPCAにおいて、PCの各々によって説明された分散の割合。並べ替え検定を介して決定された有意なPCの数、およびこれらのPCによって説明された分散の全割合は、全て、パネルpに示される完全モデルと比較可能である。除外されたサブセットの対象88人についての「予測」PCスコアを取得するため、他の対象348人から取得されたモデルからの負荷量を使用した。「観察」PCスコアは、同一の対象88人の完全モデルからのスコアである。散布図は、PC1について、予測スコアと観察スコアとが高度に相関している（r＝0.999）ことを示し、このことは、PCA解法が、個人対象レベルにおいて、安定しており、予測的であることを示唆している。同様に、予測スコアと観察スコアとは、5つのPC全てについて高度に相関している。（b〜e）PCAの結果は、他の4つのフォールドについても、高度に比較可能であり、予測的である。（f）5k分割交差検証セットの各々から取得された説明された分散の全割合および有意なPCの数を要約したプロット。（g）2から20までのkについての5つのPCの各々についてのr値を要約したプロット。各点は、1つの交差検証フォールドについての予測スコアと観察スコアとの間の相関を表す（即ち、k＝20の場合、全部で(20フォールド * 5 PC)＝100個の点が存在する）。この解法は、（モデルが、標本の半分で訓練され、他方の半分で試験される）k＝2でさえ、高度に安定しており、最も弱い相関が0.75であり、2分割のみが、r＝0.9より弱い相関を報告している。（h）単一行動PCに対する単回帰からの単一対象GBCの予測の結果。散布図中の各点は、単一対象についての単一パーセル（parcel）のGBC値を表す。最初に、PC3スコアに対するパーセルGBCの回帰を、対象349人のサブセットにおいて算出した。次いで、抜き出された標本の残りの対象87人の各々についてのパーセルGBCを、この回帰モデルを使用して予測した。この模範対象について、予測GBCと観察GBCとの間の相関は、全神経パーセルについて0.55であった。（i）5分割交差検証における全フォールドについての全対象についての単一行動PCに対する単回帰からの単一対象GBCの予測の結果（点線矢印は、パネル（j）に例示された対象を指し示す）。全対象についての平均相関は、0.48（水平の黒色破線）であり、これは、この例が単一行動次元から複雑な多次元神経空間へのマッピングを示すことを考えると、高い。行動データからの神経特色データのより正確な予測を達成するため、複数の行動次元を使用して、類似のプロセス��利用することができる。（j）5つの行動PC全てに対する重回帰からの単一対象GBCの予測の結果。散布図中の各点は、単一対象についての単一パーセルのGBC値を表す。最初に、5つのPCスコア全てに対するパーセルGBCの回帰を、対象349人のサブセットにおいて算出した。次いで、抜き出された標本の残りの対象87人の各々についてのパーセルGBCを、この重回帰モデルを使用して予測した。（k）5分割交差検証における全フォールドについての全対象についての単一行動PCに対する単回帰からの単一対象GBCの予測の結果。
【００８０】
図6A〜6Rは、本開示の態様による、行動PCAにおける部位効果の評価の例示的な図を例示する。図6A〜6Rは、以下のように記載される：（a）データが収集された6つの部位のうちの1つを除外して、全36行動尺度のPCAにおいて、PCの各々によって説明された分散の割合。並べ替え検定を介して決定された有意なPCの数、およびこれらのPCによって説明された分散の全割合は、全て、（図3A〜3Fに示される）完全モデルと比較可能である。（b）除外された部位における対象46人についての「予測」PCスコアを入手するため、他の対象390人から取得されたモデルからの負荷量を使用した。「観察」PCスコアは、同一の対象88人の完全モデルからのスコアである。散布図は、PC1について、予測スコアと観察スコアとが高度に相関している（r＝0.999）ことを示し、このことは、PCA解法が、個人対象レベルで、安定しており、頑健に予測的であることを示唆している。（c）予測スコアと観察スコアとは、5つのPC全てについて高度に相関している。（d〜r）他の5つの部位についても、PCAの結果は、高度に比較可能であり、このことは、患者の症状の評価における部位の違いが、行動の変動を駆動しないことを示唆している。
【００８１】
重要なことに、同定された行動次元に沿った変動は、特定の神経回路の変動と関係する。脳と行動との間のこれらの頑健な関係は、伝統的診断群または症状カテゴリを使用しては観察されない（図7A〜7J）。データ駆動型行動変動の根底にある異なる神経回路網をマッピングする能力は、以前のフレームワークでは証明されていない。開示された幾何学における神経行動マッピングの一つのそのような例は、全脳結合性（GBC）と呼ばれる、いずれか一つの領域からの血中酸素レベル依存性（BOLD）信号の自然増減の間の関係（即ち、機能的結合性）を数量化する不偏データ駆動型尺度を使用して証明される［8］、［9］、［10］。GBCは、所与のボクセル（または面積）と他の全てのボクセル（または面積）との間の統計的関係の平均強度を算出することによって計算され得、従って、可能性のある結合性の変容の位置に関して不偏である（即ち、データ駆動型である）。従って、GBCマップは、各個人対象について算出され得、PCAから導出された行動/表現型幾何学に沿った変動の完全に不偏のデータ駆動型検証を提供する区域神経マップを与える（図7A〜7J）。
【００８２】
図7A〜7Jは、本開示の態様による、症状/行動軸を神経結合性と関係付ける例示的な図を例示する。図7A〜7Jは、以下のように記載される：（a）対象群（白色＝対照；黒色＝全患者；黄色＝双極性障害；オレンジ色＝統合失調感情障害；赤色＝統合失調症）の各々についての全PANSS陽性症状の分布。分布は、対照群の平均値に対する変動を反映するため、対照群に対して正規化されている。（b）脳の各位置における全患者（N＝436）についてのPANSS陽性症状と全脳結合性（GBC）との間の関係。（c）閾値なしのクラスタ強化（threshold-free cluster enhancement）（TFCE）と共に並べ替え検定を使用したp＜0.05におけるノンパラメトリックファミリーワイズエラー（FWE）補正後、残存した領域はなかった。対照群と患者群との間のPANSS陽性症状スコアの著しい差（コーエンのd＝1.95）は、認識し得る正確さで、対応する神経回路にマッピングされないことに注意すること。（d）対照群に対して再び正規化された、対象群の各々についての「精神病構成」PCについてのスコアの分布。（e）脳の各位置における全患者（N＝436）についての「精神病構成」PCスコアとGBCとの間の関係。（f）TFCEを介したFWE補正の後、p＜0.05で有意であった領域。重大なことに、対照群と患者群との間には「精神病」軸に沿った行動スコアの（群内拡散と比べて）小さい差のみが存在するが、「精神病」PC軸に沿った変動と関係する神経回路の明らかなセットが、パネルfにおいて出現する。開示されたデータ駆動型行動幾何学マッピングは、既存の臨床的スケールまたは診断群を使用した時には「不可視」である、個人の集団に沿ったより頑健な変動を明らかにすることができる、データ縮約技術を介した行動次元の自然変動の神経特色へのマッピングを可能にする。（g）全ての灰色座標についてのPC3対陽性症状マップにおける値の比較。S字型分布は、陽性マップに対するPC3マップのz統計量の改善を示す。（h）同様に、PC3対陰性マップのS字型分布は、PCマップの統計量の改善を示す。（i）PC3マップと陰性症状マップと陽性症状マップとの間のZスコアの分散の比較。PC3値の分散が、最も大きく、このことは、Zスコアの分布のより大きい幅、およびGBCとのより強力な統計的関係を有する領域を示している。（j）PC3マップと陰性症状マップと陽性症状マップとの間のZスコアの範囲の比較。同様に、PC3値の範囲が、最も大きく、このことは、Zスコアの分布のより大きい幅、およびGBCとのより強力な統計的関係を有する領域を示している。
【００８３】
図8A〜8Pは、本開示の態様による、診断カテゴリおよび症状軸を神経特色と関係付ける例示的な図を例示する。図8A〜8Pは、以下のように記載される：伝統的診断患者群の間の群平均GBCの差についてのt検定のZスコア化マップ：（a）全発端者（PRB）対全健常対照（CON）；（b）双極性障害を有する患者（BPP）対健常対照（CON）；（c）統合失調症を有する患者（SZP）対健常対照（CON）；（d）統合失調感情障害を有する患者（SADP）対健常対照（CON）。（e）3つの診断群（BPP、SZP、SADP）全てにおける患者の間の群平均GBCの差についてのF検定のZスコア化マップ。伝統的症状/行動スケールの、全発端者についての、GBCに対する回帰のZスコア化マップ：（f）BACS認知複合能力スコア；（g）PANSS全陰性症状スコア；（h）PANSS全陽性症状スコア；（i）PANSS全総合症状スコア。データ駆動型行動次元スコアの、全発端者についての、GBCに対する回帰のZスコア化マップ：（j）PC1スコア；（k）PC2スコア；（l）PC3スコア；（m）PC4スコア；（n）PC5スコア。（o）A〜Nのマップの間の類似性を示す相関行列。（p）PCマップと伝統的症状マップとの間には強力な相関が存在するが、PCマップの統計的特性は、大きく改善されており、このことから、神経変動と行動変動との間のより強力なマッピングが示唆されることに注意すること。
【００８４】
重大なことに、開示されたフレームワークは、患者と対照との間のカテゴリ的類別を反映する神経特色の自然な量的な捕捉も可能にする。図9A〜9Dは、精神病スペクトラム診断を有する個人と有しない個人との間で明確に異なる神経特徴の一例を示す。以前の研究は、機能的結合性の統合失調症に関連した破壊が、高次実行機能性に関与する前頭頭頂制御ネットワーク（FPCN）のもののような、脳の高次連合領域において最も顕著であることを示した。これらの研究は、そのようなFPCN実行領域から統計的変動を算出することによって導出された機能的結合性が、健常対照と比べて、統合失調症を有する患者において、感覚運動領域との過剰結合性および前前頭/連合領域との過少結合性という頑健なパターンを示すことを示した。図9A〜9Dに示されるように、この影響を受けた神経回路は、特定の診断と無関係に、全ての精神病スペクトラム障害患者において同様に破壊されており、そのことは、それが、信頼できるカテゴリ的分類法として機能し得る、健常個人と精神病を有する個人との間のカテゴリ的区別のマーカーであることを示唆している。しかしながら、そのような分類法は、どれほど多くの特色を含んでいても、行動空間および神経空間の両方における潜在および/または顕在重み付き複合特色の次元に沿った多次元変動を検出することができないであろう。
【００８５】
言い換えると、同一の多次元幾何学に埋め込まれたカテゴリ的および連続的な行動特色および神経特色に対する順応性は、多次元の複雑なヒトの行動および精神状態の変動を神経特色変動にマッピングする能力を制限する（DSMまたはRDoCのような）以前のフレームワークには存在しない。従って、N-BRIDGEフレームワークは、データ駆動型行動変動の多次元幾何学とデータ駆動型神経変動の多次元幾何学との間の統合されたマッピングを提供する。
【００８６】
図9A〜9Dは、本開示の態様による、前頭頭頂制御ネットワーク（FPCN）の機能的結合性の群間差を示す例示的な図を例示する。図9A〜9Dは、以下のように記載される：（a）対照（N＝202）と全患者（N＝436）との間のFPCNからシードされた（seeded）全脳機能的結合性の差の閾値なしマップ。黄色/オレンジ色は、FPCNが対照と比べて患者において過剰結合している区域を強調し；患者において過少結合している領域は、青色で示される。FPCNシードは、1,000個人の独立データセットから導出された十分に検証された機能的パーセル化を使用して定義された［11］。（b）対照（N＝202）と双極性障害の診断を有する患者（N＝150）との間のFPCNシード結合性の差の閾値なしマップ。（c）対照（N＝202）と統合失調感情障害の診断を有する患者（N＝119）との間のFPCNシード結合性の差の閾値なしマップ。（d）対照（N＝202）と統合失調症の診断を有する患者（N＝167）との間のFPCNシード結合性の差の閾値なしマップ。4枚のマップが、全て、著しく高度に類似していることに注意すること。
【００８７】
図10A〜10Dは、本開示の態様による、神経特色に対するデータ縮約の実施の例を例示する。図10A〜10Dは、以下のように記載される：（a）完全な未縮約の高次元神経データによる行動データの分析の例（この例においては、90,000を超える特色を含む神経マップへの行動スコアの回帰）。（b）分析を実施した後にパーセル化された（a）からのデータのマップ。（c）最初に、神経生物学に基づくパーセル化を使用して次元縮約された神経特色によって、同一の神経データに対して実施された同一の分析の例。（d）BおよびCのマップの比較は、神経特色のデータ縮約という理に適った神経生物学的に根拠のある手段の後に、同一の分析の統計量が改善されること、それが、パーセル化後の神経データの信号雑音の改善に起因する可能性が高いことを示す。
【００８８】
図11A〜11Fは、本開示の態様による、精神病スペクトラム個人における神経行動マッピングの頑健性を示す例示的な図を例示する。図11A〜11Fは、以下のように記載される：（a）主成分（PC）3「精神病」行動次元に沿った個人対象のスコアの、正式な精神病スペクトラム診断を有する患者のサブセットの神経パーセル化GBCデータへの回帰からの、正規化された係数マップ。最初に、5つのサブセットに無作為に対象を区分することによって、5分割交差検証を実施した。次いで、行動次元PC3スコアの回帰を、対象の1サブセット以外の全サブセット（N＝349）に対して実施した。パーセルについての係数の大きさが大きいほど、そのパーセルのGBCと「精神病」行動次元との間の統計的関係は強力である。特定の神経領域が、精神病次元との強力な正の関係を示し、他の領域が、強力に負の関係を示す、明らかな神経回路が出現する。（b）フォールド1以外の全対象を使用して算出された回帰モデル、および（図7A〜7Jに見られるような）完全標本モデルにおける、各パーセルの値の間の相関を示す散布図。1フォールド抜き（leave-one-fold-out）モデルから得られた正規化された係数マップは、完全標本回帰モデルからのものに高度に類似している。（c）全ての5つのPCスコアおよび伝統的症状スケールの回帰の5分割交差検証の要約図。箱ひげ図は、各フォールドおよび完全モデルについての係数マップの間のr値の範囲を示す。全9尺度についての行動スコアの、パーセル化GBCデータへの回帰（各回、対象の1サブセットを抜き出し）も、神経行動関係の高度に類似したマップをもたらし、このことは、行動GBCと神経GBCとの間の関係が、高度に頑健であり、個人の小さいサブセットによって駆動されるのではないことを証明している。（d）主成分（PC）3「精神病」行動次元に沿った個人対象のスコアの、データが収集された6部位のうちの1部位以外の全てからの対象の神経パーセル化GBCデータへの回帰からの、正規化された係数マップ。ここで、部位3は、最大標本サイズを有する（従って、完全モデルの結果に対して最も大きい影響を及ぼし得る）ため、模範として除外されている。（e）部位3以外の全対象を使用して算出された回帰モデルおよび（図2A〜2Cに見られるような）完全標本モデルの中の各パーセルの値の間の相関を示す散布図。1部位抜き（leave-one-site-out）モデルから得られた正規化された係数マップは、完全標本回帰モデルからのものと高度に類似している。（f）全ての5つのPCスコアおよび伝統的症状スケールの回帰の1部位抜き検証の要約図。箱ひげ図は、各部位および完全モデルについての係数マップの間のr値の範囲を示す。全9尺度についての行動スコアの、パーセル化GBCデータへの回帰（各回、1部位からの対象を抜き出し）も、神経行動関係の高度に類似したマップをもたらし、このことは、行動GBCと神経GBCとの間の関係が、高度に頑健であり、特定の部位によって駆動されるのではないことを証明している。
【００８９】
図12A〜12Iは、行動データについての次元縮約の別法としての独立成分分析（ICA）の使用を示す例示的な図を例示する。図12A〜12Iは、以下のように記載される：（a）患者436人における全36行動尺度について実施された5成分解法において各独立成分（IC）によって説明された分散の全割合を示すスクリープロット。各点のサイズは、そのICによって説明された分散に比例する。（b）円グラフは、5つのICが原因である分散および原因でない分散の両方の割合を示す。合計すると、これらの5つのICは、標本中の行動の全分散の52.77％を捕捉する。（c）全対象436人における、図3A〜3Fに示されたPCA解法からの5つの有意な主成分（PC）およびICA解法からの5つのICについての個人対象のスコアの相関を示す相関行列。（d〜h）IC 1〜5についての、全脳結合性（GBC）とICスコアとの間の、脳の各位置における全患者（N＝436）についての関係。各脳パーセルにおいて示された値は、全対象436人についての、ICスコアのパーセルGBCへのZスコア化回帰係数である。（i）全718神経パーセルについての、5つの有意なPCおよび（D〜Hに示された）5つのICについての個々のパーセルの回帰係数の相関を示す相関行列。
【００９０】
本開示は、2セットの多次元変数の間の関係を特徴決定するための多変量データ駆動型アプローチである正準相関分析（CCA）を使用することによって、データから導出された行動次元の神経回路網へのマッピングの利用可能性をさらに証明する。CCAは、2セットの間の相関を最大にする各変数セットの線形結合を同定することによって、複数の独立変数と複数の従属変数との間の関係を同時に調査することから、神経特色と行動特色との間の多対多幾何学マッピングを研究するための強力な統計技術である。本開示におけるCCAプロセスの適用は、図13Aに例示される。
【００９１】
自然行動変動の軸を忠実に捕捉する行動次元を使用することの重要性を強調するため、全患者について、神経特色と全36行動尺度との間で実施されたCCAの結果が、神経特色と5つの同定されたデータ駆動型行動PC次元に沿ったスコアとの間で実施されたCCAと比較される。ここで、両方のCCAにおいて使用される神経特色は、180の皮質パーセルの各々において平均化された平均GBCである［12］。結果は、行動尺度の完全なセットよりはるかに少ない特色を有するにも関わらず（図13I）、比較可能な量の行動分散がPCにおいて説明され得ることを証明する（図13J）。
【００９２】
図13A〜13Jは、本開示の態様による、行動特色と神経特色との正準相関分析（CCA）を示す例示的な図を例示する。図13A〜13Jは、以下のように記載される：（a）CCAプロセスの概念的な例示。CCAは、2セットの変数（このケースにおいては、各対象についての行動尺度の行列Bおよび神経尺度の行列N）の線形結合の間の相関を最大にする。CCAは、線形変換された「潜在」行列UおよびVの間の相関が最大になるよう、変換行列ΨおよびΘを解く。UおよびVの中の各列は、正準変量として公知であり；正準変量の対応する各対（例えば、U1およびV1）は、正準モードと呼ばれる。（b）変換された潜在行列UおよびVの間の相関は、最大になる。Uは、Ψの重みによって調整された行動データ行列Bの線形複合物であり；同様に、Vは、Θによって変換されたNの線形複合物である。（c）180の神経特色（対称化皮質パーセルGBC）と全36行動尺度との間で実施されたCCAの正準変量の間の相関を示すスクリープロット。黒色破線は、5000回のシャフリングによる並べ替え検定を介して計算された零を示し；灰色バーは、95％信頼区間を示す。挿入図は、第1モードの正準変量U1およびV1の間の相関（r＝0.85）を例示する（相関がカテゴリ的診断の分離によって駆動されるのではないことに注意すること）。正準モードは、相互に独立であり；その後の各変量対の間の相関は、以前の対の残りから算出される。（e）神経データNと変換された行動データ行列BΨとの間の相関は、行動正準変量Vによって説明され得るNの分散の量を反映する。（f）180の神経特色（対称化皮質パーセルGBC）と全36行動尺度との間で実施されたCCAにおいて行動正準変量の各々によって説明された神経分散の割合を示すスクリープロット。黒色破線は、5000回のシャフリングによる並べ替え検定を介して計算された零を示し；灰色バーは、95％信頼区間を示す。挿入図は、行動変量によって説明された神経分散の全割合を示す。（g）180の神経特色（対称化皮質パーセルGBC）と行動の5つのPCとの間で実施されたCCAにおいて行動正準変量の各々によって説明された神経分散の割合のスクリープロット。（h）行動データBと変換された神経データ行列NΘとの間の相関は、神経正準変量Uによって説明され得るBの分散の量を反映する。（i）180の神経特色（対称化皮質パーセルGBC）と全36行動尺度との間で実施されたCCAにおいて神経正準変量の各々によって説明された行動分散の割合を示すスクリープロット。黒色破線は、5000回のシャフリングによる並べ替え検定を介して計算された零を示し；灰色バーは、95％信頼区間を示す。挿入図は、神経変量によって説明された行動分散の全割合を示す。（j）180の神経特色（対称化皮質パーセルGBC）と行動の5つのPCとの間で実施されたCCAにおいて神経正準変量の各々によって説明された全行動分散の割合のスクリープロット。行動PCを使用したCCAは、はるかに少ない次元を有するが、各神経変量が、gにおける神経変量より多量の全行動分散を説明しており、このことは、行動の同定されたPCが、はるかに少ない特色で、症状の変動を捕捉し、次に、それが神経変動とより頑健に関係することを示唆していることに注意すること。従って、多次元神経特色空間と多次元行動/表現型特色空間との間の双方向マッピングが、N-BRIDGEフレームワークを介して可能である。しかしながら��ここでの鍵となる観察は、多次元神経特色情報が、多次元行動/表現型特色の変動についての実質的により強い予測力を含有するということである。独立の個々のヒトについての予測を最適化するためには、神経特色および行動特色の両方のデータを同時に使用して、最初に、多次元神経行動幾何学をマッピングし、次いで、定義された軸に沿って独立の個人について神経データおよび行動データの両方を投影するため、それを使用するべきであるため、これは重要である。
【００９３】
図14A〜14Hは、本開示の態様による、正準相関分析による神経行動幾何学の確立についてのk分割交差検証を示す例示的な図を例示する。図14A〜14Hは、以下のように記載される：図14A〜14Eは、CCA解法の安定性を試験するための5分割交差検証分析からの結果を例示する。対象を、最初に、5つのサブセットのうちの1つに無作為に割り当てた。次いで、対象の各サブセットを、他の4つのサブセットの対象から導出されたCCAにおいて、独立「試験標本」として使用した。（a）N＝349対象の部分標本において実施されたCCAの結果。左：N＝349対象における180の神経特色（対称化皮質パーセルGBC）と5つの行動主成分との間で実施されたCCAの正準変量の間の相関を示すスクリープロット。中央：180の神経特色（対称化皮質パーセルGBC）と行動の5つのPCとの間で実施されたCCAにおいて行動正準変量の各々によって説明された神経分散の割合のスクリープロット。右：180の神経特色（対称化皮質パーセルGBC）と行動の5つのPCとの間で実施されたCCAにおいて神経正準変量の各々によって説明された全行動分散の割合のスクリープロット。黒色破線は、5000回のシャフリングによる並べ替え検定を介して計算された零を示し；灰色バーは、95％信頼区間を示す。このCCAの結果は、図14A〜14Hに示される完全標本CCAと高度に類似していることに注意すること。（b）N＝349対象の部分標本において実施されたCCAにおける第1正準変量（CV1）の、N＝436対象によって実施された完全モデルからのCV1との比較。左：部分標本（フォールド1）CCAおよび完全標本CCAから取得されたCV1についての神経因子負荷量は、r＝0.85で、高度に相関している。中央：行動因子負荷量も、r＝0.85で、フォールド1 CCAと完全CCAとの間で高度に相関している。右：さらに、CV1に関連した個々の行動項目の重みの絶対値は、フォールド1 CCAと完全CCAとの間で高度に相関している。（c）5つのCV全てについての、図14Bのような、フォールド1 CCAの結果と完全CCAの結果との間の相関値の要約。神経因子および行動因子の負荷量も、個々の行動項目の重みも、標本CCAと完全モデルとの間で高度に保存されていることに注意すること。（d）5つのCV全てについての5つの部分標本CCAと完全標本CCAとの間の相関値の要約。5つのCVの各々が、X軸に沿ってプロットされ；各点は、5分割部分標本CCAのうちの1つと完全CCAとの間の相関を表し、従って、各CVについて（5分割交差検証において）5つの点が存在する。（e）1つの部位からの対象を抜き出し（1部位抜き、LOSO）、N＝357対象の部分標本において実施されたCCAの結果。Aに記載されるパネル。（f）LOSO CCAにおける第1正準変量（CV1）と、N＝436対象により実施された完全モデルからのCV1との比較。図14Bに記載されるパネル。（g）5つのCV全てについての、パネルBと同様の、LOSO CCAの結果と完全CCAの結果との間の相関値の要約。図14Cに記載されるパネル。（h）5つCV全てについての6つのLOSO CCA全てと完全標本CCAとの間の相関値の要約。図14Dに記載されるパネル；各点は、6つのLOSO CCAのうちの1つと完全CCAとの間の相関を表す。
【００９４】
図15A〜15Iは、本開示の態様による、行動特色とネットワークレベル神経特色との正準相関分析（CCA）を示す例示的な図を例示する。図15A〜15Iは、以下のように記載される：（a）変換された潜在行列UおよびVの間の相関は、最大になる。Uは、Ψの重みによって調整された行動データ行列Bの線形複合物であり；同様に、V1は、Θによって変換されたNの線形複合物である。図13Aに示されるように、UおよびVの中の各列は、正準変量として公知であり；対応する正準変量の各対（例えば、U1およびV1）は、正準モードと呼ばれる。（b）12の神経特色（神経生物学的に導出された機能的パーセル化からの12の全脳ネットワークの平均GBC）と全36行動尺度との間で実施されたCCAの正準変量の間の相関を示すスクリープロット。黒色破線は、5000回のシャフリングによる並べ替え検定を介して計算された零を示し；灰色バーは、95％信頼区間を示す。挿入図は、第1モードの正準変量U1およびV1の間の相関（r＝0.48）を例示する（相関がカテゴリ的診断の分離によって駆動されるのではないことに注意すること）。正準モードは相互に独立であり；その後の変量の各対の間の相関は、以前の対の残りから算出される。（c）12のネットワーク神経特色と5つの行動主成分との間で実施されたCCAの正準変量の間の相関を示すスクリープロット。黒色破線は、5000回のシャフリングによる並べ替え検定を介して計算された零を示し；灰色バーは、95％信頼区間を示す。挿入図は、第1モードの正準変量U1およびV1の間の相関（r＝0.37）を例示する。相関の強度が、図13に示されたパーセルレベルCCAと比較して、大きく低下していることに注意すること。（d）神経データNと変換された行動データ行列BΨとの間の相関は、行動正準変量Vによって説明され得るNの分散の量を反映する。（e）12のネットワーク神経特色と全36行動尺度との間で実施されたCCAにおいて行動正準変量の各々によって説明された神経分散の割合を示すスクリープロット。黒色破線は、5000回のシャフリングによる並べ替え検定を介して計算された零を示し；灰色バーは、95％信頼区間を示す。挿入図は、行動変量によって説明された神経分散の全割合を示す。（f）12のネットワーク神経特色と行動の5つのPCとの間で実施されたCCAにおいて行動正準変量の各々によって説明された神経分散の割合のスクリープロット。（g）行動データBと変換された神経データ行列NΘとの間の相関は、神経正準変量Uによって説明され得るBの分散の量を反映する。（h）12のネットワーク神経特色と全36行動尺度との間で実施されたCCAにおいて神経正準変量の各々によって説明された行動分散の割合を示すスクリープロット。黒色破線は、5000回のシャフリングによる並べ替え検定を介して計算された零を示し；灰色バーは、95％信頼区間を示す。挿入図は、神経変量によって説明された行動分散の全割合を示す。（i）12のネットワーク神経特色と行動の5つのPCとの間で実施されたCCAにおいて神経正準変量の各々によって説明された全行動分散の割合のスクリープロット。行動PCを使用するCCAは、はるかに少ない次元を有するが、各神経変量が、図15Hにおける神経変量より多量の全行動分散を説明しており、このことは、行動の同定されたPCが、はるかに少ない特色で、分散を捕捉することを示唆していることに注意すること。
【００９５】
図16A〜16Iは、本開示の態様による、行動特色と皮質下神経特色との正準相関分析（CCA）を示す例示的な図を例示する。図16A〜16Iは、以下のように記載される：（a）変換された潜在行列UおよびVの間の相関は、最大になる。Uは、Ψの重みによって調整された行動データ行列Bの線形複合物であり；同様に、V1は、Θによって変換されたNの線形複合物である。図13Aに示されるように、UおよびVの中の各列は、正準変量として公知であり；対応する正準変量の各対（例えば、U1およびV1）は、正準モードと呼ばれる。（b）192皮質下神経特色（皮質下の神経生物学的に導出された機能的パーセル化からの192パーセルのGBC）と全36行動尺度との間で実施されたCCAの正準変量の間の相関を示すスクリープロット。黒色破線は、5000回のシャフリングによる並べ替え検定を介して計算された零を示し；灰色バーは、95％信頼区間を示す。挿入図は、第1モードの正準変量U1およびV1の間の相関（r＝0.87）を例示する（相関がカテゴリ的診断の分離によって駆動されるのではないことに注意すること）。正準モードは相互に独立であり；その後の変量の各対の間の相関は、以前の対の残りから算出される。（c）192皮質下神経特色（皮質下の神経生物学的に導出された機能的パーセル化からの192パーセルのGBC）と5つの行動主成分との間で実施されたCCAの正準変量の間の相関を示すスクリープロット。黒色破線は、5000回のシャフリングによる並べ替え検定を介して計算された零を示し；灰色バーは、95％信頼区間を示す。挿入図は、第1モードの正準変量U1およびV1の間の相関（r＝0.73）を例示する。（d）神経データNと変換された行動データ行列BΨとの間の相関は、行動正準変量Vによって説明され得るNの分散の量を反映する。（e）192皮質下神経特色（皮質下の神経生物学的に導出された機能的パーセル化からの192パーセルのGBC）と全36行動尺度との間で実施されたCCAにおいて行動正準変量の各々によって説明された神経分散の割合を示すスクリープロット。黒色破線は、5000回のシャフリングによる並べ替え検定を介して計算された零を示し；灰色バーは、95％信頼区間を示す。挿入図は、行動変量によって説明された神経分散の全割合を示す。（f）192皮質下神経特色（脳皮質下の神経生物学的に導出された機能的パーセル化からの192パーセルのGBC）と行動の5つのPCとの間で実施されたCCAにおいて行動正準変量の各々によって説明された神経分散の割合のスクリープロット。（g）行動データBと変換された神経データ行列NΘとの間の相関は、神経正準変量Uによって説明され得るBの分散の量を反映する。（h）192皮質下神経特色（皮質下の神経生物学的に導出された機能的パーセル化からの192パーセルのGBC）と全36行動尺度との間で実施されたCCAにおいて神経正準変量の各々によって説明された行動分散の割合を示すスクリープロット。黒色破線は、5000回のシャフリングによる並べ替え検定を介して計算された零を示し；灰色バーは、95％信頼区間を示す。挿入図は、神経変量によって説明された行動分散の全割合を示す。（i）192皮質下神経特色（皮質下の神経生物学的に導出された機能的パーセル化からの192パーセルのGBC）と行動の5つのPCとの間で実施されたCCAにおいて神経正準変量の各々によって説明された全行動分散の割合のスクリープロット。行動PCを使用するCCAは、はるかに少ない次元を有するが、各神経変量は、図16Hにおける神経変量より多量の全行動分散を説明し、このことは、行動の同定されたPCが、はるかに少ない特色で、分散を捕捉することを示唆していることに注意すること。
【００９６】
図17A〜17Tは、本開示の態様による、正準変量症状構成の特徴決定を示す例示的な図を例示する。図17A〜17Tは、以下のように記載される：（a）診断群（白色：対照；黒色：全患者；黄色：精神病を伴う双極性障害；オレンジ色：精神病を伴う統合失調感情障害；赤：統合失調症）による第1正準変量（CV1）についてのスコアの分布。全てのスコアが、対照に対して正規化されている。（b）CV1についての行動正準因子負荷量。（c）CV1についての最初の行動項目の重み。（d）CV1についての神経正準因子負荷量。（e〜t）正準変量2〜5について示された類似の分析。
【００９７】
図18A〜18Eは、本開示の態様による、神経幾何学および行動幾何学の個人対象に特異的な「ニューロプリント（neuroprint）」プロファイルの特徴決定を示す例示的な図を例示する。図18A〜18Eは、以下のように記載される：（a）模範個人対象「Adrian」からの神経特色（全患者に対して平均除去された皮質GBC）。（b）別の模範対象「Alex」からの神経特色（全患者に対して平均除去された皮質GBC）。AlexおよびAdrianの行動プロファイルの差にも反映される、2人の対象の間の神経特色の差に注意すること。（c）対象Adrianについての個人行動負荷量（行動主成分および正準変量）プロファイル。（d）対象Alexについての個人行動負荷量プロファイル。例えば、CV3における、これらの2人の模範対象についての行動負荷量構成の差に注意すること。（e）Alex（オレンジ色）とAdrian（青色）についての個人症状プロファイルを示すレーダープロット。2人の対象について、全体症状重症度は類似しているが、症状の構成は著しく異なる。NBRIDGEフレームワークは、特定の行動構成と神経プロファイルとの間の関係（即ち、「ニューロプリント」）をマッピングする方法を提供する。
【００９８】
図19A〜19Rは、本開示の態様による、対照対象および発端者対象における神経特色の主成分分析（PCA）を示す例示的な図を例示する。図19A〜19Rは、以下のように記載される：（a）全対照対象（N＝202）についての神経特色（718の全脳パーセルGBC）に対して実施されたPCAの結果。（b）全発端者対象（N＝436）についての神経特色（718の全脳パーセルGBC）に対して実施されたPCAの結果。（c）対照対象（図19A）および発端者対象（図19B）における第1神経主成分（PC）が高度に類似していることに注意すること（パーセル全体でr＝0.90）。これは、全てのヒトにおいて共通の神経分散の成分を反映し得る。（d〜i）第2および第3のPCも、対照対象と発端者対象との間で類似している。（j〜l）第4のPCは、対照対象と発端者対象との間で著しく相違しており、このことは、この成分が、精神医学的症状を有する個人において偏する神経分散を反映し得ることを示唆している。（m〜o）第5のPCも、対照と発端者との間で高度に相違しており、これも、おそらく、神経分散の診断に関連した差を反映している。（p）対照対象202人において全718神経特色について実施されたPCAからの最初の100のPCによって説明された分散の全割合を示すスクリープロット。各点のサイズは、そのPCによって説明された分散に比例する。最初の8つのPC（緑色）は、並べ替え検定を使用して有意であると決定された。挿入図は、8つの有意なPCが原因である分散および原因でない分散の両方の割合を示す。合計すると、これらの8つのPCは、標本中の神経GBCの全分散の51.95％を捕捉する。（q）発端者対象436人における全718神経特色について実施されたPCAからの最初の100のPCによって説明された分散の全割合を示すスクリープロット。各点のサイズは、そのPCによって説明された分散に比例する。最初の15のPC（緑色）は、並べ替え検定を使用して有意であると決定された。挿入図は、15の有意なPCが原因である分散および原因でない分散の両方の割合を示す。合計すると、これらの5つのPCは、標本中の神経GBCの全分散の57.4％を捕捉する。（r）対照（CON）および患者（PRB）における最初の15の神経PCの間の相関。最初の3つのPCは、対照対象および発端者対象の両方について共通しており、これは、おそらく、ヒト神経分散の一般的な成分を反映している。この後、PCは分岐するが、これは、おそらく、健常個人と精神医学的症状を有する個人との神経分散の差を反映している。
【００９９】
開示された神経行動フレームワークを使用して同定されたマッピングは、神経特色のセット（例えば、区域、回路、系等）を定義することができる神経マップを最終的に与え、次いで、それは、空間的情報を含む特定の付加的な神経特色にマッピングされ得る。ここでの一例は、ケタミンのような分子機序が既知である薬剤の投与から導出された神経薬理学的マップである。
【０１００】
図20A〜20Iは、新しい個人についての治療予後を提供するための神経行動幾何学からの潜在スコアの使用のプロセスを示す例示的な図を例示する。図20A〜20Iは、神経行動予測を検証することができる模範的なプロセスを示し、以下のように記載される：（a）最初に、全ての利用可能な対象において、CCAを実施した。これは「完全CCA」と呼ばれる。次に、これらの対象のうちの90％の訓練セットを無作為に選択し、この訓練セットにおいてCCAを実施した（「訓練CCA」）。パネルCにおける予測のための重みを導出するため、訓練セット神経スコアと訓練セット行動スコアとの間で単回帰を実施した。抜き出された対象の残りの10％は、試験セットを構成した。（b）神経特色は、確立された神経行動幾何学によって潜在神経スコアを算出するために使用される。ここで、試験セットについての「観察」潜在神経スコアとは、完全CCAからそれらの対象について取得されたスコアである。（c）試験セット対象についての行動潜在スコアを、訓練CCAからの重みを使用して、行動データから算出した。次いで、これらの行動潜在スコアを、試験セットからの神経データをレバレッジ（leveraging）することなく、訓練セットからの単回帰を使用して潜在神経スコアを予測するために使用した。（行動CCAスコアが、神経CCAスコアについて予測的であり、CCAのステップまたは代わりではないことを証明するため、重みを導出するため、ここでの回帰が単独で実施されたことに注意すること。）ここで、「予測」神経潜在スコアは、試験対象の行動データおよび訓練CCAから導出された重み行列を使用することによって算出される。（d）予測された潜在神経スコアは、神経データから算出された観察神経スコアに高度に類似している。相関の正確さは、およそ0.7である。（e）5つのCV全てについてのr値の要約。（f）治療関連マップ、例えば、ケタミン注入前およびケタミン注入後の神経GBCの変化のマップは、群神経特色マップのうちの1つまたは複数（例えば、パネル（g）のCV3神経マップ）と同様に、神経回路に影響を与える分子機序との直接リンクを提供するために使用され得る。（h）（利用可能な神経特色から算出された、または行動スコアから予測された）神経潜在スコアは、特定の神経行動プロファイル、例えば、CV3と最も類似している対象を同定するため、使用され得る。ここでは、完全に独立のデータセットからの個人の予測神経潜在スコアが、幾何学を導出するために使用された最初の全対象について、神経潜在スコアの分布に対して示されている。この例において、ケタミンは非選択的NMDARアンタゴニストであるため、フレームワークは、CV3、従って、ケタミン介入に高度に類似している（i）の対象が、グルタミン酸作動に対して応答することを予測するであろう。
【０１０１】
別の例は、ゲノムワイド転写アトラスである公に利用可能なAllen Human Brain Atlas（AHBA）［13］からの遺伝子発現プロファイルを数量化する能力である。簡単に説明すると、AHBAは、数百の神経解剖学的遺伝子座から抽出されたDNAマイクロアレイプローブを使用して、6つの死後ヒト脳から取得された20,737種の遺伝子の発現のレベルを含有する。最初の2つのドナー脳における皮質遺伝子発現において、半球間に有意な差が見出されなかったため、6つの脳全てについて左半球のみがプロファイリングされたことに注意すること。次いで、各遺伝子の発現が、Glasser et al.(2016)［12］からの180の一側性皮質パーセルにマッピングされ、各個人対象についてZスコア化された。最後に、各遺伝子についての群レベルマップが、全対象についての各パーセルのZスコア化発現レベルを平均化することによって算出された［14］。次いで、これらのパーセル化遺伝子発現マップは、開示された神経行動幾何学から同定された神経マップと比較され得る。このケースにおいて、そのようなマッピングは、（例えば、DSM、RdoC、または既存の単一もしくは複数の臨床的スケールの使用のような）最適に導出された多次元表現型神経幾何学を考慮することができない過去のアプローチでは不可視であった治療標的を明らかにすることができる、全体多次元表現型神経幾何学における変動の特定の軸についての分子標的の同定を可能にすることができる。
【０１０２】
開示された幾何学は、特定の遺伝子発現プロファイルが、神経プロファイルおよび行動プロファイルにマッピングされることを可能にする。例示的な目的のため、4種の関心対象の遺伝子が、図21A〜21Sにおいて強調された：オピオイド受容体カッパ1をコードするOPRK1；プロダイノルフィンをコードするPDYN；オキシトシン受容体OXTR；およびプレプロノシセプチンタンパク質PNOC。図21A〜21Sは、これらの4種の遺伝子についての発現マップを示し、高い正の値は、その皮質パーセルにおけるその遺伝子の高発現を示す。直覚的な例として、正準変量4は、行動PC1およびPC2（全体機能性および認知）と高度に相関しているが、PC3、PC4、またはPC5とは相関しておらず（図21N）、このことは、図21Oに示される神経マップが、高い機能性および高い認知能力および低い精神病および気分欠陥と関連していることを示す。この神経マップは、PNOC遺伝子の皮質発現と高度に逆相関しており（図21P、紫色破線；この遺伝子が相関分布の最後尾に近いことに注意すること）、これは、図21DにおけるPNOCの発現パターンが、認知能力の障害および機能性の障害と関係することを示唆している。重大なことに、このマッピングは、PNOC関連リガンドの制御を標的とすることによって、認知欠陥が処置され、次に、全体機能が改善され得ることの指摘を提供する。このフレームワークを使用すれば、行動変動の特定の次元に関連した遺伝子標的および分子標的が同定され得ると共に、多次元表現型神経幾何学を最大に捕捉する軸に沿って欠陥を解決し得る薬学的薬剤が開発され得る。
【０１０３】
図21A〜21Sは、本開示の態様による、遺伝子発現マップとの空間的関係を示す例示的な図を例示する。図21A〜21Sは、以下のように記載される：（a）Allen Human Brain Atlas（AHBA）からのOPRK1遺伝子の皮質発現。値はZスコア化発現レベルを示し；高い正の値は、その領域におけるOPRK1の高発現を示す。（b〜d）PDYN遺伝子、OXTR遺伝子、およびPNOC遺伝子の皮質発現。（e）5つの行動PCの各々と第1行動正準変量（CV）との間の相関。これらの値は、CV1によって抽出された行動データの分散の割合を反映する。例えば、PC5との高い正の相関は、このCVが激越/興奮行動尺度の分散の大部分の原因であることを示す。（f）180の皮質神経パーセルの各々と第1神経CVとの間の相関であって、このCVに対して各神経領域が寄与する分散を反映している。（g）fの神経マップとAHBAデータセットからの16,088遺伝子の発現マップとの間の相関値の分布。a〜dに示された4種の関心対象の遺伝子の位置が、強調される。例えば、PDYNの発現パターン（オレンジ色破線）が、分布の最後尾にあり、CV1の神経マップと高度に逆相関していることに注意すること。（h〜s）CV2〜CV5についての行動分散および神経分散ならびに遺伝子発現マップとの相関。
【０１０４】
図22A〜22Gは、本開示の態様による、遺伝子発現マップを使用して、特定のニューロプリントを標的とするための、例示的な薬学的候補を例示する。図22A〜22Gは、以下のように記載される：（a）CV3神経負荷量マップとAHBAデータセットからの16,088遺伝子の発現マップとの間の相関値の分布。b〜dに示される関心対象の7遺伝子の位置が強調される。例えば、GABRA3（紫色破線）の発現パターンが、分布の最後尾にあり、CV3の神経マップと高度に逆相関していることに注意すること。正準症状プロファイルおよび関連負荷量マップを含むCV3ニューロプリントが、左に示される。（b）上パネルは、2種の介在ニューロンマーカー遺伝子、ソマトスタチン（SST）およびパルブアルブミン（PVALB）についての遺伝子発現パターンを示す。より大きい正の値（黄色領域）は、関心対象の遺伝子が、より高度に発現される区域を示す。下パネルは、CV3因子負荷量マップとSSTおよびPVALBについての遺伝子発現マップとの間の相関を示す。（c）2種のGABRAA受容体サブユニット遺伝子GABRA1およびGABRA3についての遺伝子発現マップおよびCV3マップとのパーセルワイズ相関。（d）3種のセロトニン受容体サブユニット遺伝子HTR1F、HTR7、およびHTR2Aについての、遺伝子発現マップ、およびCV3マップとのパーセルワイズ相関。（e）5つのCVマップおよび4つの症状因子（陽性、陰性、総合、認知）マップについて示された、r値の分布の90％区間範囲（95パーセンタイル〜5パーセンタイル）を遺伝子発現マップと比較した棒グラフ。CV3マップと全16,088遺伝子との間の相関係数の分布についての範囲が、最も大きく、このことは、CV3マップを使用した遺伝子発現類似性の同定が、他の行動マップと比較して、統計的に優れており、より容易に解決され得ることを示している。（f）9つの行動マップと遺伝子発現マップとの間のr値の分布の分散を比較した棒グラフ。再び、CV3マップが最も高い値を有し、このことは、CV3マップが、より多数の遺伝子発現と高度に相関し、高度に逆相関し、従って、遺伝子発現パターンへの、優れた、より容易に解決可能なマッピングを提供し得ることを示している。（g）9つの行動マップと遺伝子発現マップとの間のr値の分布の尖度を比較した棒グラフ。尖度の逆数（1/尖度）がプロットされているため、最も大きく、より極端な最後尾値を有する分布が、最も高い値を有することに注意すること（即ち、CV3分布が最も急尖である）。
【０１０５】
図23は、公に利用可能なHuman Connectome Projectデータセットから取得された、正式な精神医学的診断を有しない個人の標本における模範的な神経特色のマッピングを例示する。これらの結果は、本開示の態様による、機能障害の境界の定義の概念を描写する。図23は、以下のように記載される：右大脳皮質の180パーセルにおける、精神医学的疾患の診断を有しない若年成人339人の独立の標本からのパーセルGBCの例示的な分布。各密度プロットは、全個人339人における特定のパーセルについてのGBCの分布を示す（即ち、脳の特定の領域についての機能的結合性の要約的尺度）。灰色点線は、各パーセルについての全対象339人についての平均GBCを示す；黒色実線は、全パーセルについてのゼロ線を示す。この方法を使用すれば、特定の神経領域についての神経特色の分布を、機能的かつ/または行動/表現型的障害を有する個人および有しない個人において数量化し、多次元表現型神経幾何学を最大に捕捉する軸に沿って神経機能的かつ/または行動/表現型的障害の量的予測を通知するために使用することができる。特定の個人についてのそのような予測は、神経特色データまたは関連行動/表現型データのいずれかを独立に取得し、次いで、それらを、予め定義された多次元表現型神経幾何学の軸に投影することによって数量化され得る。
【０１０６】
図24は、本開示の態様による、神経行動幾何学を、神経特色および行動特色から導出し、所与の個人についての処置応答、特定の処置に対する個人の応答、個人の神経行動精神状態、および/または神経行動幾何学における個人の量的近接を決定し、予後予測し、かつ/または予想するために使用することができるプロセス200の例示的なフローチャート図を例示する。
【０１０７】
図25は、神経行動幾何学を確立するための準備として神経特色および行動特色を取得することができるプロセス300の例示的なフローチャート図を例示する。
【０１０８】
図26は、本開示の態様による、神経特色を処理し、神経行動幾何学において使用するために準備することができるプロセス400の例示的なフローチャート図を例示する。
【０１０９】
図27は、本開示の態様による、神経行動幾何学を算出し、確立するため、神経特色および行動特色を使用することができるプロセス500の例示的なフローチャート図を例示する。
【０１１０】
図28は、本開示の態様による、神経行動幾何学を検証し、品質保証することができるプロセス600の例示的なフローチャート図を例示する。
【０１１１】
図29は、本開示の態様による、神経および行動の潜在群レベル特色を、候補治療標的および/または神経行動精神状態と関係付けることができるプロセス700の例示的なフローチャート図を例示する。
【０１１２】
図30は、本開示の態様による、独立の個人からの神経特色および/または行動特色を、神経行動幾何学の下で潜在スコアを算出するために使用することができるプロセス800の例示的なフローチャート図を例示する。
【０１１３】
図31は、本開示の態様による、独立の個人からの神経スコアおよび/または行動スコアを、関心対象の神経行動精神状態神経治療標的との類似性スコアを算出するために使用することができるプロセス900の例示的なフローチャート図を例示する。
【０１１４】
図32は、本開示の態様による、神経行動マッピングに基づく、特定の治療に対する個人の応答の決定、予後予測、または予想のプロセス1000の例示的なフローチャート図を例示する。
【０１１５】
図33は、本開示の態様による、神経行動マッピングに基づく、個人のための治療の決定、予後予測、または予想のプロセス1100の例示的なフローチャート図を例示する。
【０１１６】
図34は、本開示の態様による、神経行動マッピングに基づく、個人についてのメンタルヘルス状態の決定、予後予測、または予想のプロセス1200の例示的なフローチャート図を例示する。
【０１１７】
図35は、本開示の態様による、神経行動幾何学における量的近接に基づく個人の同定のプロセス1300の例示的なフローチャート図を例示する。
【０１１８】
図36は、本開示の態様による、本発明の工程を実施するためのユーザインターフェースの例を例示する。
【０１１９】
図37A〜37Cは、本開示の態様による、模範的なユーザインターフェースからの神経行動幾何学の出力の例を例示する。具体的には、図37Aは、導出された神経行動潜在変数についての例示的な要約的品質保証報告を例示する。図37Bは、導出された神経行動潜在変数に対して、無作為化「代理」単位ベクトル症状プロファイルのスコアの範囲を示す例示的なグラフを例示する。図37Cは、演繹的な入力臨床的スケールに対する、導出された神経行動潜在変数の単位分散正規分布の例示的なグラフを図示する。
【０１２０】
模範的なコンピュータ実装
図1〜35は、本明細書中に記載されるように、本発明の説明を可能にする例示的な例である。本発明の態様は、ハードウェア、ファームウェア、ソフトウェア、またはそれらの組み合わせにおいて実装され得ることが理解されるべきである。そのような態様において、本発明の機能を実施するため、様々な成分および工程が、ハードウェア、ファームウェア、および/またはソフトウェアにおいて実装されるであろう。即ち、ハードウェア、ファームウェア、またはソフトウェアのモジュールの同一の部品が、例示されたブロック（即ち、成分または工程）のうちの1つまたは複数を実施することができる。
【０１２１】
本発明は、本明細書中に記載された機能性を遂行することができる1つまたは複数のコンピュータシステムにおいて実装され得る。図38を参照すると、本発明の実装において有用な例示的なコンピュータシステム3800が示されている。本発明の様々な態様が、この例示的なコンピュータシステム3800に関して記載される。本明細書を参照した後に、他のコンピュータシステムおよび/またはコンピュータアーキテクチャを使用して、本発明を実装する方法が、関連技術分野の当業者には明白になるであろう。
【０１２２】
コンピュータシステム3800は、プロセッサ3804のような1つまたは複数のプロセッサを含む。プロセッサ3804は、特別目的または多目的のデジタル信号プロセッサであり得る。プロセッサ3804は、コミュニケーションインフラストラクチャ3802（例えば、バスまたはネットワーク）に接続される。様々なソフトウェア実装が、この模範的なコンピュータシステムに関して記載される。この説明を参照した後に、他のコンピュータシステムおよび/またはコンピュータアーキテクチャを使用して、本開示を実装する方法が、関連技術分野の当業者には明白になるであろう。
【０１２３】
コンピュータシステム3800は、メインメモリ3806、好ましくは、ランダムアクセスメモリ（RAM）も含み、補助メモリ3808も含んでいてよい。補助メモリ3808は、例えば、ハードディスクドライブ3810、ならびに/またはフロッピーディスクドライブ、磁気テープドライブ、光ディスクドライブ、およびソリッドステートディスク等を表すリムーバブルストレージドライブ3812を含み得る。リムーバブルストレージドライブ3812は、周知の様式で、リムーバブルストレージユニット3816からの読み出しおよび/または書き込みを行う。リムーバブルストレージユニット3816は、リムーバブルストレージドライブ3812によって読み出され、書き込まれる、フロッピーディスク、磁気テープ、光ディスク、ソリッドステートディスク等を表す。関連技術分野の当業者によって理解されるように、リムーバブルストレージユニット3816は、コンピュータソフトウェアおよび/またはデータが内部に記憶されている、コンピュータが使用可能な記憶媒体を含む。
【０１２４】
別の実装において、補助メモリ3808は、コンピュータプログラムまたはその他のインストラクションがコンピュータシステム3800へロードされることを可能にするためのその他の類似の手段を含み得る。そのような手段には、例えば、リムーバブルストレージユニット3818およびインターフェース3814が含まれ得る。そのような手段の例には、（ビデオゲームデバイスに見出されるもののような）プログラムカートリッジおよびカートリッジインターフェース、（EPROMまたはPROMのような）リムーバブルメモリチップおよび関連ソケット、サムドライブおよびUSBポート、ならびにソフトウェアおよびデータがリムーバブルストレージユニット3818からコンピュータシステム3800へ転送されることを可能にするその他のリムーバブルストレージユニット3818およびインターフェース3814が含まれ得る。
【０１２５】
コンピュータシステム3800は、コミュニケーションインターフェース3820も含み得る。コミュニケーションインターフェース3820は、ソフトウェアおよびデータが、コンピュータシステム3800と外部デバイスとの間で転送されることを可能にする。コミュニケーションインターフェース3820の例には、モデム、（イーサネットカードのような）ネットワークインターフェイス、コミュニケーションポート、PCMCIAスロットおよびカード等が含まれ得る。コミュニケーションインターフェース3820を介して転送されるソフトウェアおよびデータは、コミュニケーションインターフェース3820によって受容され得る電子信号、電磁気信号、光信号、またはその他の信号であり得る信号の形態をとっている。これらの信号は、コミュニケーションパス3822を介して、コミュニケーションインターフェース3820に供給される。コミュニケーションパス3822は、信号を伝送し、ワイヤまたはケーブル、光ファイバ、電話回線、携帯電話リンク、RFリンク、およびその他のコミュニケーションチャンネルを使用して実装され得る。
【０１２６】
本明細書において使用されるように、「コンピュータプログラム媒体」および「コンピュータリーダブル媒体」という用語は、リムーバブルストレージユニット3816および3818またはハードディスクドライブ3810にインストールされたハードディスクのような有形の記憶媒体を一般にさすために使用される。これらのコンピュータプログラムプロダクトは、コンピュータシステム3800にソフトウェアを供給するための手段である。
【０１２７】
（コンピュータ制御論理とも呼ばれる）コンピュータプログラムは、メインメモリ3806および/または補助メモリ3808に記憶される。コンピュータプログラムは、コミュニケーションインターフェース3820を介して受容されてもよい。そのようなコンピュータプログラムは、実行された時、本明細書中に記述される本開示をコンピュータシステム3800が実装することを可能にする。具体的には、コンピュータプログラムは、実行された時、本明細書中に記載される方法のうちのいずれかのような本開示のプロセスをプロセッサ3804が実装することを可能にする。従って、そのようなコンピュータプログラムは、コンピュータシステム3800のコントローラを表す。本開示がソフトウェアを使用して実装される場合には、ソフトウェアがコンピュータプログラムプロダクトに記憶され、リムーバブルストレージドライブ3812、インターフェース3814、またはコミュニケーションインターフェース3820を使用して、コンピュータシステム3800へロードされる。
【０１２８】
別の態様において、本開示の特色は、例えば、特定用途向け集積回路（ASIC）およびゲートアレイのようなハードウェアコンポーネントを使用して、主としてハードウェアにおいて実装される。本明細書中に記載された機能を実施するためのハードウェアステートマシンの実装も、関連技術分野の当業者に明白であろう。
【０１２９】
結論
詳細な説明セクションは、特許請求の範囲を解釈するために使用されることが意図されるが、要約セクションはそうでないことが理解されるべきである。要約セクションは、1つまたは複数の模範的な態様を示すが、全てを示すものではなく、従って、本開示および添付の特許請求の範囲を限定するためのものでは決してない。
【０１３０】
前記の本開示は、指定された機能およびそれらの関係の実装を例示する機能的ビルディングブロックの助けを借りて記載された。これらの機能的ビルディングブロックの境界は、説明の便宜のため、本明細書中で任意に定義されたものである。指定された機能およびそれらの関係が適切に実施される限り、別の境界が定義されてもよい。
【０１３１】
本開示の本旨および範囲から逸脱することなく、形態および詳細の様々な変化を施し得ることは、関連技術分野の当業者には明白であろう。従って、本開示は、前記の模範的な態様のうちのいずれによっても限定されず、以下の特許請求の範囲およびそれらの等価物によってのみ定義されるべきである。
【０１３２】
参照
2021518172.tif 000002
2021518172.tif 000003
【図１】
2021518172.tif 000004
【図２】
2021518172.tif 000005
【図３Ａ】
2021518172.tif 000006
【図３Ｂ】
2021518172.tif 000007
【図３Ｃ】
2021518172.tif 000008
【図３Ｄ】
2021518172.tif 000009
【図３Ｅ】
2021518172.tif 000010
【図３Ｆ】
2021518172.tif 000011
【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
2021518172.tif 000014
【図４Ｄ】
2021518172.tif 000015
【図４Ｅ】
2021518172.tif 000016
【図４Ｆ】
2021518172.tif 000017
【図５−１】
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【図５−２】
2021518172.tif 000019
【図５−３】
2021518172.tif 000020
【図５−４】
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【図６−１】
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【図６−２】
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【図６−３】
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【図６−４】
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【図６−５】
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【図６−６】
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【図７−１】
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【図７−２】
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【図７−３】
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【図８−１】
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【図８−２】
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【図８−３】
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【図８−４】
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【図８−５】
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【図８−６】
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【図８−７】
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【図８−８】
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【図８−９】
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【図９−１】
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【図９−２】
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【図１０−１】
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【図１０−２】
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【図１１−１】
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【図１１−２】
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【図１２Ａ】
2021518172.tif 000046
【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【図１２Ｄ】
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【図１２Ｅ】
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【図１２Ｆ】
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【図１２Ｇ】
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【図１２Ｈ】
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【図１２Ｉ】
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【図１３−１】
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【図１３−２】
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【図１３−３】
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【図１３−４】
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【図１３−５】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１４Ｃ】
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【図１４Ｄ】
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【図１４Ｅ】
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【図１４Ｆ】
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【図１４Ｇ】
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【図１４Ｈ】
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【図１５−１】
2021518172.tif 000068
【図１５−２】
2021518172.tif 000069
【図１５−３】
2021518172.tif 000070
【図１５−４】
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【図１５−５】
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【図１５−６】
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【図１６−１】
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【図１６−２】
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【図１６−３】
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【図１６−４】
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【図１６−５】
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【図１６−６】
2021518172.tif 000079
【図１７Ａ】
2021518172.tif 000080
【図１７Ｂ】
2021518172.tif 000081
【図１７Ｃ】
2021518172.tif 000082
【図１７Ｄ】
2021518172.tif 000083
【図１７Ｅ】
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【図１７Ｆ】
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【図１７Ｇ】
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【図１７Ｈ】
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【図１７Ｉ】
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【図１７Ｊ】
2021518172.tif 000089
【図１７Ｋ】
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【図１７Ｌ】
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【図１７Ｍ】
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【図１７Ｎ】
2021518172.tif 000093
【図１７Ｏ】
2021518172.tif 000094
【図１７Ｐ】
2021518172.tif 000095
【図１７Ｑ】
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【図１７Ｒ】
2021518172.tif 000097
【図１７Ｓ】
2021518172.tif 000098
【図１７Ｔ】
2021518172.tif 000099
【図１８−１】
2021518172.tif 000100
【図１８−２】
2021518172.tif 000101
【図１８−３】
2021518172.tif 000102
【図１９−１】
2021518172.tif 000103
【図１９−２】
2021518172.tif 000104
【図１９−３】
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【図１９−４】
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【図１９−５】
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【図１９−６】
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【図１９−７】
2021518172.tif 000109
【図２０−１】
2021518172.tif 000110
【図２０−２】
2021518172.tif 000111
【図２１−１】
2021518172.tif 000112
【図２１−２】
2021518172.tif 000113
【図２１−３】
2021518172.tif 000114
【図２１−４】
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【図２１−５】
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【図２１−６】
2021518172.tif 000117
【図２１−７】
2021518172.tif 000118
【図２２−１】
2021518172.tif 000119
【図２２−２】
2021518172.tif 000120
【図２３】
2021518172.tif 000121
【図２４】
2021518172.tif 000122
【図２５】
2021518172.tif 000123
【図２６】
2021518172.tif 000124
【図２７】
2021518172.tif 000125
【図２８】
2021518172.tif 000126
【図２９】
2021518172.tif 000127
【図３０】
2021518172.tif 000128
【図３１】
2021518172.tif 000129
【図３２】
2021518172.tif 000130
【図３３】
2021518172.tif 000131
【図３４】
2021518172.tif 000132
【図３５】
2021518172.tif 000133
【図３６】
2021518172.tif 000134
【図３７Ａ】
2021518172.tif 000135
【図３７Ｂ】
2021518172.tif 000136
【図３７Ｃ】
2021518172.tif 000137
【図３８】
2021518172.tif 000138
【国際調査報告】
2021518172.tif 000139
2021518172.tif 000140
2021518172.tif 000141
2021518172.tif 000142