(57)【要約】以下の構造：式Iを有する化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、酸化物、もしくは溶媒和物が本明細書に記載される。本化合物を含む組成物、細胞におけるＤＹＲＫ１Ａの活性を阻害する方法、膵臓ベータ細胞の集団における細胞増殖を増加させる方法、不十分なインスリン分泌に関連する状態について対象を治療する方法、及び神経障害について対象を治療する方法もまた開示される。2021518413.tif 000223【選択図】なし
2021518413.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造を有する式（Ｉ）の化合物：
2021518413.tif 000206
またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、酸化物、もしくは溶媒和物であって、
式中、
Ｒ１が、Ｙ、−ＮＨＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、または−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＲ６で置換されていてもよい分岐または非分岐Ｃ１−６アルコキシであり、前記アルコキシが、ハロゲン化または重水素化されていてもよく、
Ｒ２が、Ｈ、または分岐もしくは非分岐Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルであり、前記分岐もしくは非分岐Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルが、Ｚで置換されていてもよく、
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、分岐もしくは非分岐Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、またはＲ７で置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
Ｒ４が、Ｈ、−ＯＨ、分岐もしくは非分岐Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ５が、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）Ａｒであり、
Ｒ６が、分岐もしくは非分岐Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）２ＮＨＢｏｃ、−（ＣＨ２）２ＮＨ（Ｏ）ＣＨ３、または−（ＣＨ２）２ＮＨ３Ｃｌであり、
Ｒ７が、−ＡｒＸまたは−ＣＨ２ＡｒＸであり、
Ｒ８が任意であり、存在する場合はＯであり、
Ｘが、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｙが、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＮＨＢｏｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ３Ｃｌ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｚが、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはフラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、及び１，２，３，４−オキサトリアゾールからなる群から選択されるアミノ置換ヘテロアリールであり、
以下：
Ｒ１が、−ＯＣＨ３である場合、Ｒ３は、−ＣＨ３であり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ２は、−（ＣＨ２）２ＣＯ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、または−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であることはできず、
Ｒ１が、−ＯＣＨ３である場合、Ｒ２はＨであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ３は、−ＣＨ２ＯＨまたはＣｌであることはできず、
Ｒ１が、−ＯＣＨ３である場合、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、−ＣＨ３であり、Ｒ４は、Ｈであることはできない
ということを条件とする、
前記式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、酸化物、もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が、−ＯＣＨ３であり、
Ｒ２が、−ＣＯ２ＣＨ３で置換された分岐または非分岐Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ３が、メチルであり、
Ｒ４が、Ｈである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、
2021518413.tif 000207
からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、−ＯＣＨ３であり、
Ｒ２が、−ＣＯ２Ｈで置換された分岐または非分岐Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ３が、メチルであり、
Ｒ４が、Ｈである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、
2021518413.tif 000208
からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、−ＯＣＨ３であり、
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で置換された分岐または非分岐Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ３が、メチルであり、
Ｒ４が、Ｈである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、
2021518413.tif 000209
からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、−ＯＣＨ３であり、
Ｒ２が、置換ヘテロアリールで置換された分岐または非分岐Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ３が、メチルであり、
Ｒ４が、Ｈである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、
2021518413.tif 000210
からなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、Ｈであり、
Ｒ３が、メチルであり、
Ｒ４が、Ｈである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、−ＣＯ２ＣＨ３で置換されたＣ１−６アルコキシである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、
2021518413.tif 000211
からなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、−ＮＨＢｏｃで置換されたＣ１−６アルコキシである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、
2021518413.tif 000212
からなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で置換されたＣ１−６アルコキシである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、
2021518413.tif 000213
からなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、−ＣＯ２Ｈで置換されたＣ１−６アルコキシである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が、
2021518413.tif 000214
からなる群から選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が、−ＮＨ３Ｃｌで置換されたＣ１−６アルコキシである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が、
2021518413.tif 000215
からなる群から選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１が、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３で置換されたＣ１−６アルコキシである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が、
2021518413.tif 000216
からなる群から選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１が、−ＮＨ２である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１が、
2021518413.tif 000217
からなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１が、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＲ６である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１が、
2021518413.tif 000218
からなる群から選択される、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１が、−ＯＣＤ３または−ＯＣＦ３から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１が、−ＯＣＨ３であり、
Ｒ２が、Ｈであり、
Ｒ４が、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ３が、ハロゲンである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ３が、
2021518413.tif 000219
からなる群から選択される、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１が、−ＯＣＤ３であり、
Ｒ３が、メチルであり、
Ｒ４が、Ｈである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ２が、
2021518413.tif 000220
からなる群から選択される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
2021518413.tif 000221
2021518413.tif 000222
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
細胞における二重特異性チロシンリン酸化調節キナーゼ１Ａ（ＤＹＲＫ１Ａ）の活性を阻害する方法であって、
前記細胞におけるＤＹＲＫ１Ａの活性を阻害するのに有効な条件下で、前記細胞を請求項１に記載の化合物と接触させる工程を含む、前記方法。
【請求項３５】
エクスビボで実施される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
インビボで実施される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
膵臓ベータ細胞の集団における細胞増殖を増加させる方法であって、
膵臓ベータ細胞の集団を、前記膵臓ベータ細胞の集団における細胞増殖を増加させるのに有効な条件下で、請求項１に記載の化合物と接触させる工程を含む、前記方法。
【請求項３８】
前記膵臓ベータ細胞の集団を、形質転換成長因子ベータ（ＴＧＦβ）スーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤と接触させる工程をさらに含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記化合物及び前記ＴＧＦβスーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤の両方を含む組成物を用いて実施される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記ＴＧＦβスーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤が、ＴＧＦβ／ＴＧＦβ受容体結合、アクチビンまたはインヒビン／アクチビン受容体結合、及び骨形成タンパク質（ＢＭＰ）／ＢＭＰ受容体結合の阻害剤からなる群から選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
前記ＴＧＦβスーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤が、ＳＢ４３１５４２及びＡｌｋ５阻害剤ＩＩからなる群から選択される、アクチビンまたはインヒビン／アクチビン受容体結合の阻害剤である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４２】
前記ＴＧＦβスーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤が、ＳＭＡＤシグナル伝達経路阻害剤である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４３】
前記膵臓ベータ細胞の集団を、グルカゴン様ペプチド−１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）アゴニストと接触させる工程をさらに含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項４４】
前記化合物及び前記グルカゴン様ペプチド−１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）アゴニストの両方を含む組成物を用いて実施される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストが、ＧＬＰ１類似体、エクステンジン−４、リラグルチド、リキシセナチド、セマグルチド、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記膵臓ベータ細胞の集団を、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤と接触させる工程をさらに含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項４７】
前記化合物及び前記ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤の両方を含む組成物を用いて実施される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記ＤＰＰ４阻害剤が、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、テネリグリプチン、及びアナグリプチンからなる群から選択される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
エクスビボで実施される、請求項３７〜４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
インビボで実施される、請求項３７〜４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記膵臓ベータ細胞が、初代ヒト膵臓ベータ細胞である、請求項３７〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
前記接触させる工程が、ベータ細胞死またはＤＮＡ損傷を誘導しない、請求項３７〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記接触させる工程が、ベータ細胞分化を誘導する、請求項３７〜５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
前記接触させる工程が、グルコース刺激インスリン分泌を増加させる、請求項３７〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
請求項１に記載の化合物と、担体とを含む、組成物。
【請求項５６】
形質転換成長因子ベータ（ＴＧＦβ）スーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤をさらに含む、請求項５５に記載の組成物。
【請求項５７】
グルカゴン様ペプチド−１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）アゴニストをさらに含む、請求項５５に記載の組成物。
【請求項５８】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤をさらに含む、請求項５５に記載の組成物。
【請求項５９】
前記担体が、薬学的に許容される担体である、請求項５５〜５８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６０】
不十分なインスリン分泌に関連する状態について対象を治療する方法であって、
不十分なレベルのインスリン分泌に関連する状態の治療を必要とする対象に、前記状態について前記対象を治療するのに有効な条件下で、請求項１に記載の化合物を投与する工程を含む、前記方法。
【請求項６１】
形質転換成長因子ベータ（ＴＧＦβ）スーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤を投与する工程をさらに含む、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
グルカゴン様ペプチド−１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）アゴニストを投与する工程をさらに含む、請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤を投与する工程をさらに含む、請求項６０に記載の方法。
【請求項６４】
前記投与する工程が、前記対象における膵臓ベータ細胞質量を増加させるのに有効な条件下で実施される、請求項６０〜６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
前記対象が、Ｉ型糖尿病（Ｔ１Ｄ）、ＩＩ型糖尿病（Ｔ２Ｄ）、妊娠糖尿病、先天性糖尿病、成人発症糖尿病（ＭＯＤＹ）、嚢胞性線維症関連糖尿病、ヘモクロマトーシス関連糖尿病、薬物誘発性糖尿病、または単一遺伝子糖尿病のうちの１つ以上を有すると診断されている、請求項６０に記載の方法。
【請求項６６】
前記対象が、代謝症候群またはインスリン抵抗性を有すると診断されている、請求項６０に記載の方法。
【請求項６７】
前記対象が、膵切除、膵臓移植、または膵島移植を受けたことがある、請求項６０に記載の方法。
【請求項６８】
前記投与する工程が、経口、経皮、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、または腹腔内で実施される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６９】
前記対象が、哺乳動物対象である、請求項６０に記載の方法。
【請求項７０】
前記対象が、ヒト対象である、請求項６０に記載の方法。
【請求項７１】
神経障害について対象を治療する方法であって、
神経障害の治療を必要とする対象に、前記状態について前記対象を治療するのに有効な条件下で、請求項１に記載の化合物を投与する工程を含む、前記方法。
【請求項７２】
前記対象が、糖尿病、ダウン症候群、または神経変性疾患のうちの１つ以上を有すると診断されている、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記投与する工程が、経口、経皮、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、または腹腔内で実施される、請求項７１に記載の方法。
【請求項７４】
前記対象が、哺乳動物対象である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７５】
前記対象が、ヒト対象である、請求項７１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１８年３月２０日に出願された米国仮特許出願第６２／６４５，５６０号の優先権利益を主張するものであり、その全体において参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
この発明は、国立衛生研究所により付与された助成金番号Ｒ０１  ＤＫ１０５０１５の下、政府の支援を受けて行われた。政府は、本発明においてある特定の権利を有する。
【０００３】
分野
本開示は、キナーゼ阻害剤化合物及び組成物ならびにそれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
背景
二重特異性チロシン調節キナーゼ（「ＤＹＲＫ」）は、ＣＤＫ様キナーゼ（ＣＬＫ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３）、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、及びマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）を含む真核生物タンパク質キナーゼのＣＭＣＧファミリーに属する。ＤＹＲＫファミリータンパク質は、活性化ループ内の保存されたチロシン残基の自己リン酸化によって自己活性化し、その後、セリン及びスレオニン残基上でのみ基質をリン酸化する（Ｌｏｃｈｈｅａｄ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ−Ｌｏｏｐ  Ａｕｔｏｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｉｓ  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｆｏｒｍ  ｏｆ  ＤＹＲＫｓ，”Ｃｅｌｌ  １２１（６）：９２５−９３６（２００５）、Ｗａｌｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  Ｄｕａｌ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ  Ｋｉｎａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ＤＹＲＫ１Ａ，”ＦＥＢＳ  Ｊ．２８０（１８）：４４９５−４５１１（２０１３）、及びＢｅｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＤＹＲＫ１Ａ，”ＦＥＢＳ  Ｊ．２７８（２）：２４６−２５６（２０１１））。ＤＹＲＫファミリーは、１Ａ、１Ｂ、２、３、及び４を含む５つのサブタイプを有する。それらの中でも、ＤＹＲＫ１Ａは、最も広く研究されているサブタイプである。ＤＹＲＫ１Ａは普遍的に発現し、脳の発達及び機能（Ｂｅｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“ＤＹＲＫ１Ａ：Ａ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｄｏｗｎ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｅｓ，”ＣＮＳ  Ｎｅｕｒｏｌ．Ｄｉｓｏｒｄ．：Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  １３（１）：２６−３３（２０１４））、神経変性疾患（Ｗｅｇｉｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＤＹＲＫ１Ａ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，”ＦＥＢＳ  Ｊ．２７８（２）：２３６−２４５（２０１１）及びＳｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＤＹＲＫ１Ａ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：Ａ  Ｎｅｗ  Ａｖｅｎｕｅ  ｆｏｒ  ａ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ？，”ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．３（１１）：８５７−８７２（２０１２））、腫瘍形成、アポトーシス（Ｉｏｎｅｓｃｕ  ｅｔ  ａｌ．，“ＤＹＲＫ１Ａ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  Ｗｉｔｈ  Ｅｍｐｈａｓｉｓ  ｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ，”Ｍｉｎｉ−Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１２（１３）：１３１５−１３２９（２０１２）及びＦｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｍａｒｔｉｎｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，“ＤＹＲＫ１Ａ：Ｔｈｅ  Ｄｏｕｂｌｅ−Ｅｄｇｅｄ  Ｋｉｎａｓｅ  ａｓ  ａ  Ｐｒｏｔａｇｏｎｉｓｔ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  Ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ，”Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｏｎｃｏｌ．２（１）：ｅ９７００４８（２０１５））、ならびにヒト膵臓β細胞増殖（Ｗａ��ｇ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａ  Ｈｉｇｈ−Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｃｒｅｅｎ  Ｒｅｖｅａｌｓ  Ｔｈａｔ  Ｈａｒｍｉｎｅ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＤＹＲＫ１Ａ  Ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  Ｈｕｍａｎ  Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  Ｂｅｔａ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ，”Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２１（４）：３８３−３８８（２０１５）、Ｓｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＤＹＲＫ１Ａ  ａｎｄ  ＧＳＫ３Ｂ  Ｉｎｄｕｃｅｓ  Ｈｕｍａｎ  β−ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，”Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．６：８３７２（２０１５）、Ｒａｃｈｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｙｒｋ１Ａ  Ｉｎｄｕｃｅｓ  Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  β  Ｃｅｌｌ  Ｍａｓｓ  Ｅｘｐａｎｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｍｐｒｏｖｅｓ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ，”Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  １３（１４）：２２２１−２２２９（２０１４）、及びＤｉｒｉｃｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＤＹＲＫ１Ａ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ  Ｈｕｍａｎ  Ｂｅｔａ−Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，”Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ６５：（６）：１６６０−１６７１（２０１６））において重要な役割を果たすことが示されている。
【０００５】
胎児、出生後生活の間、ならびに成人におけるＤＹＲＫ１Ａの制御された発現は、正常な神経発達及び脳機能に不可欠である。ＤＹＲＫ１Ａは、最も一般的かつ頻繁なヒト遺伝性障害のうちの１つであるダウン症候群（ＤＳ）の病因において重要な役割を有するゲノム領域である、ヒト染色体２１のダウン症候群責任領域（ＤＳＣＲ）に位置する（Ｂｅｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＤＹＲＫ１Ａ，”ＦＥＢＳ  Ｊ．２７８（２）：２４６−２５６（２０１１）及びＢｅｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ａｎｄ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ  ｏｆ  Ｄｙｒｋ，ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｓｕｂｆａｍｉｌｙ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅｓ  Ｗｉｔｈ  Ｄｕａｌ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ，”Ｐｒｏｇ．Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｒｅｓ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．６２：１−１７（１９９９））。マウス及びショウジョウバエモデルにおけるＤＹＲＫ１Ａの過剰発現は、ＤＳに関連する神経発達異常を模倣する（Ｂｅｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“ＤＹＲＫ１Ａ：Ａ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｄｏｗｎ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｅｓ，”ＣＮＳ  Ｎｅｕｒｏｌ．Ｄｉｓｏｒｄ．：Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  １３（１）：２６−３３（２０１４）、Ｗｅｇｉｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＤＹＲＫ１Ａ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，”ＦＥＢＳ  Ｊ．２７８（２）：２３６−２４５（２０１１）、Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｙｒｋ１Ａ：Ｔｏｗａｒｄｓ  Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  Ｄｏｗｎ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ，”Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．６６（２０）：３２３５−３２４０（２００９）、及びＯｇａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｄｏｗｎ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｄｙｒｋ１Ａ，”Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．１：Ａｒｔｉｃｌｅ  Ｎｕｍｂｅｒ  ８６（２０１０））。最近の証拠はまた、ＤＹＲＫ１Ａを、アルツハイマー病（ＡＤ）、レビー小体型認知症、及びパーキンソン病のタウ機能障害及びタウ病理に関連付けた（Ｗｅｇｉｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＤＹＲＫ１Ａ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，”ＦＥＢＳ  Ｊ．２７８（２）：２３６−２４５（２０１１）、Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＤＹＲＫ１Ａ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：Ａ  Ｎｅｗ  Ａｖｅｎｕｅ  ｆｏｒ  ａ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ？，”ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．３（１１）：８５７−８７２（２０１２）、及びＳｔｏｔａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，“ＤＹＲＫ１Ａ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ａｓ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｔｒｅａｔ��ｅｎｔ  ｆｏｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ，”Ｆｕｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．８（６）：６８１−６９６（２０１６））。
【０００６】
ＤＹＲＫ１Ａは、卵巣癌、結腸癌、肺癌、及び膵臓癌などの様々な腫瘍において過剰発現されることが報告されており、腫瘍形成及び制御されない細胞増殖におけるその役割を示している（Ｉｏｎｅｓｃｕ  ｅｔ  ａｌ．，“ＤＹＲＫ１Ａ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  Ｗｉｔｈ  Ｅｍｐｈａｓｉｓ  ｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ，”Ｍｉｎｉ−Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１２（１３）：１３１５−１３２９（２０１２）及びＦｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｍａｒｔｉｎｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，“ＤＹＲＫ１Ａ：Ｔｈｅ  Ｄｏｕｂｌｅ−Ｅｄｇｅｄ  Ｋｉｎａｓｅ  ａｓ  ａ  Ｐｒｏｔａｇｏｎｉｓｔ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  Ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ，”Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｏｎｃｏｌ．２（１）：ｅ９７００４８（２０１５））。ＤＹＲＫ１Ａの阻害は、膠芽腫におけるＥＧＦＲの不安定化及びＥＧＦＲ依存性腫瘍の成長の低減につながる（Ｐｏｚｏ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＤＹＲＫ１Ａ  Ｄｅｓｔａｂｉｌｉｚｅｓ  ＥＧＦＲ  ａｎｄ  Ｒｅｄｕｃｅｓ  ＥＧＦＲ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ  Ｇｒｏｗｔｈ，”Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１２３（６）：２４７５−２４８７（２０１３））。また、ＤＹＲＫ１Ａ阻害は、カスパーゼ９の活性化を誘導し、これにより、特定のがん細胞型で大規模なアポトーシスが生じる（Ｓｅｉｆｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，“ＤＹＲＫ１Ａ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｓ  Ｃａｓｐａｓｅ  ９  ａｔ  ａｎ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  Ｓｉｔｅ  ａｎｄ  ｉｓ  Ｐｏｔｅｎｔｌｙ  Ｉｎｈｉｂｉｔｅｄ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  Ｈａｒｍｉｎｅ，”ＦＥＢＳ  Ｊ．２７５（２４）：６２６８−６２８０（２００８））。
【０００７】
がん細胞におけるその役割とは対照的に、ＤＹＲＫ１Ａの阻害は、ヒトβ細胞の増殖を駆動し、１型及び２型糖尿病におけるβ細胞再生成のための、可能性のある治療標的となることが示されている（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａ  Ｈｉｇｈ−Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｃｒｅｅｎ  Ｒｅｖｅａｌｓ  Ｔｈａｔ  Ｈａｒｍｉｎｅ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＤＹＲＫ１Ａ  Ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  Ｈｕｍａｎ  Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  Ｂｅｔａ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ，”Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２１（４）：３８３−３８８（２０１５）、Ｓｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＤＹＲＫ１Ａ  ａｎｄ  ＧＳＫ３Ｂ  Ｉｎｄｕｃｅｓ  Ｈｕｍａｎ  β−ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，”Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．６：８３７２（２０１５）、Ｒａｃｈｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｙｒｋ１Ａ  Ｉｎｄｕｃｅｓ  Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  β  Ｃｅｌｌ  Ｍａｓｓ  Ｅｘｐａｎｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｍｐｒｏｖｅｓ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ，”Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  １３（１４）：２２２１−２２２９（２０１４）、及びＤｉｒｉｃｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＤＹＲＫ１Ａ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ  Ｈｕｍａｎ  Ｂｅｔａ−ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，”Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ６５：（６）：１６６０−１６７１（２０１６））。ＤＹＲＫ１Ａ阻害は、転写因子の活性化Ｔ細胞（ＮＦＡＴ）ファミリーの核因子の核への転座を誘導することによって、β細胞の増殖を駆動し、後にヒトβ細胞の増殖を活性化する遺伝子のプロモーターへのアクセスを可能にすることが提案されている（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａ  Ｈｉｇｈ−Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｃｒｅｅｎ  Ｒｅｖｅａｌｓ  Ｔｈａｔ  Ｈａｒｍｉｎｅ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＤＹＲＫ１Ａ  Ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  Ｈｕｍａｎ  Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  Ｂｅｔａ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ，”Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２１（４）：３８３−３８８（２０１５）及びＲａｃｈｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｙｒｋ１Ａ  Ｉｎｄｕｃｅｓ  Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  β  Ｃｅｌｌ  Ｍａｓｓ  Ｅｘｐａｎｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｍｐｒｏｖｅｓ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ，”Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  １３（１４）：２２２１−２２２９（２０１４））。
【０００８】
神経変性疾患、がん、及び糖尿病へのその関与のため、ＤＹＲＫ１Ａは、可能性のある治療標的としてますます関心を集めている。疾患におけるその根本的な役割を理解するだけでなく、新規のＤＹＲＫ１Ａ阻害剤を特定するために、相当な研究が行われている（Ｂｅｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＤＹＲＫ１Ａ，”ＦＥＢＳ  Ｊ．２７８（２）：２４６−２５６（２０１１）、Ｂｅｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“ＤＹＲＫ１Ａ：Ａ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｄｏｗｎ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｅｓ，”ＣＮＳ  Ｎｅｕｒｏｌ．Ｄｉｓｏｒｄ．：Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  １３（１）：２６−３３（２０１４）、Ｗｅｇｉｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＤＹＲＫ１Ａ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，”ＦＥＢＳ  Ｊ．２７８（２）：２３６−２４５（２０１１）、Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＤＹＲＫ１Ａ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：Ａ  Ｎｅｗ  Ａｖｅｎｕｅ  ｆｏｒ  ａ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ？，”ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．３（１１）：８５７−８７２（２０１２）、Ｉｏｎｅｓｃｕ  ｅｔ  ａｌ．，“ＤＹＲＫ１Ａ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｗｉｔｈ  Ｅｍｐｈａｓｉｓ  ｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ，”Ｍｉｎｉ−Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１２（１３）：１３１５−１３２９（２０１２）、Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｍａｒｔｉｎｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，“ＤＹＲＫ１Ａ：Ｔｈｅ  Ｄｏｕｂｌｅ−Ｅｄｇｅｄ  Ｋｉｎａｓｅ  ａｓ  ａ  Ｐｒｏｔａｇｏｎｉｓｔ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  Ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ，”Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｏｎｃｏｌ．２（１）：ｅ９７００４８（２０１５）、Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａ  Ｈｉｇｈ−Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｃｒｅｅｎ  Ｒｅｖｅａｌｓ  Ｔｈａｔ  Ｈａｒｍｉｎｅ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＤＹＲＫ１Ａ  Ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  Ｈｕｍａｎ  Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  Ｂｅｔａ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ，”Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２１（４）：３８３−３８８（２０１５）、Ｓｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＤＹＲＫ１Ａ  ａｎｄ  ＧＳＫ３Ｂ  Ｉｎｄｕｃｅｓ  Ｈｕｍａｎ  β−ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，”Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．６：８３７２（２０１５）、及びＤｉｒｉｃｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＤＹＲＫ１Ａ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ  Ｈｕｍａｎ  Ｂｅｔａ−ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，”Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ６５：（６）：１６６０−１６７１（２０１６））。
【０００９】
いくつかのＤＹＲＫ１Ａ阻害剤が、特定、合成、及び特徴付けされている。ハルミンとは別に、ＤＹＲＫ１Ａ及び他のキナーゼを阻害することが示されている他の天然生成物は、ＥＧＣｇならびに他のフラバン−３−オール（Ｇｕｅｄｊ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｇｒｅｅｎ  Ｔｅａ  Ｐｏｌｙｐｈｅｎｏｌｓ  Ｒｅｓｃｕｅ  ｏｆ  Ｂｒａｉｎ  Ｄｅｆｅｃｔｓ  Ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＤＹＲＫ１Ａ，”ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ４（２）：ｅ４６０６（２００９）及びＢａｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：Ａｎ  Ｕｐｄａｔｅ，”Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３７１（１）：１９９−２０４（２００３））、ロイセチン（ｌｅｕｃｅｔｔｉｎｅｓ）（Ｔａｈｔｏｕｈ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ，Ｃｏｃｒｙｓｔａｌ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，ａｎｄ  Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｌｅｕｃｅｔｔｉｎｅｓ，ａ  Ｆａｍｉｌｙ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  Ｄｅｒｉｖｅｄ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｍａｒｉｎｅ  Ｓｐｏｎｇｅ  Ａｌｋａｌｏｉｄ  Ｌｅｕｃｅｔｔａｍｉｎｅ  Ｂ，”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５５（２１）：９３１２−９３３０（２０１２）及びＮａｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｌｅｕｃｅｔｔｉｎｅ  Ｌ４１，ａ  ＤＹＲＫ１Ａ−ｐｒｅｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ＤＹＲＫｓ／ＣＬＫｓ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，Ｐｒｅｖｅｎｔｓ  Ｍｅｍｏｒｙ  Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  Ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  Ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｃ  Ａβ２５−３５  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ，”Ｅｕｒ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２５（１１）：２１７０−２１８２（２０１５））、キナリザリン（Ｃｏｚｚａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｑｕｉｎａｌｉｚａｒｉｎ  ａｓ  ａ  Ｐｏｔｅｎｔ，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ−ｐｅｒｍｅａｂｌｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  ＣＫ２，”Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．４２１（３）：３８７−３９５（２００９））、ペルトギノイドアカニロール（ｐｅｌｔｏｇｙｎｏｉｄｓ  Ａｃａｎｉｌｏｌ）Ａ及びＢ（Ａｈｍａｄｕ  ｅｔ  ａｌ，“Ｔｗｏ  Ｎｅｗ  Ｐｅｌｔｏｇｙｎｏｉｄｓ  ｆｒｏｍ  Ａｃａｃｉａ  ｎｉｌｏｔｉｃａ  Ｄｅｌｉｌｅ  ｗｉｔｈ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ，”Ｐｌａｎｔａ  Ｍｅｄ．７６（５）：４５８−４６０（２０１０））、ベンゾクマリン（ｄＮＢＣ）（Ｓａｒｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｆｅａｔｕｒｅｓ  Ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ＮＢＣ  ａｎｄ  ｄＮＢＣ：Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ａ  Ｎｉｔｒｏ  Ｇｒｏｕｐ  ｔｈａｔ  Ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｅｓ  Ｂｅｔｗｅｅｎ  ＣＫ２  ａｎｄ  ＤＹＲＫ１Ａ，”Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．６９（３）：４４９−４６０（２０１２））、ならびにインドロカルバゾール（スタロスポリン、レベッカマイシン、及びそれらの類似体）（Ｓａｎｃｈｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｏｔｅ��ｔ  ａｎｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｂｙ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  Ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｅｄ  Ｉｎｄｏｌｏｃａｒｂａｚｏｌｅｓ，”Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２７：４１１８−４１２０（２００９））である。小分子薬物の発見の試みから特定された他の骨格の中でも、ＩＮＤＹ（Ｏｇａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｄｏｗｎ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｄｙｒｋ１Ａ，”Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．１：Ａｒｔｉｃｌｅ  Ｎｕｍｂｅｒ  ８６（２０１０））、ＤＡＮＤＹ（Ｇｏｕｒｄａｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ＤＡＮＤＹｓ，Ｎｅｗ  ３，５−Ｄｉａｒｙｌ−７−Ａｚａｉｎｄｏｌｅｓ  Ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｉｎｇ  Ｐｏｔｅｎｔ  ＤＹＲＫ１Ａ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ，”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５６（２３）：９５６９−９５８５（２０１３））、ＦＩＮＤＹ（Ｋｉｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｋｉｎａｓｅ  ＤＹＲＫ１Ａ  ｂｙ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｉｔｓ  Ｆｏｌｄｉｎｇ  Ｐｒｏｃｅｓｓ，”Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．７：１１３９１（２０１６））、ピラゾリジン−ジオン（Ｋｏｏ  ｅｔ  ａｌ．，“ＱＳＡＲ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｙｒａｚｏｌｉｄｉｎｅ−３，５−Ｄｉｏｎｅｓ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  Ｄｙｒｋ１Ａ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９（８）：２３２４−２３２８（２００９）、Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｕｔａｔｉｖｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｌｅａｒｎｉｎｇ  ａｎｄ  Ｍｅｍｏｒｙ  Ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｏｆ  Ｐｅｏｐｌｅ  ｗｉｔｈ  Ｄｏｗｎ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ，”Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１６（１４）：３７７２−３７７６（２００６））、アミノ−キナゾリン（Ｒｏｓｅｎｔｈａｌ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｉｓｏｆｏｒｍｓ  ｏｆ  Ｃｄｃ２−Ｌｉｋｅ  Ｋｉｎａｓｅｓ（Ｃｌｋ）及びＤｕａｌ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ−Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ−Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  Ｋｉｎａｓｅｓ（Ｄｙｒｋ），”Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２１（１０）：３１５２−３１５８（２０１１））、メリオリン（ｍｅｒｉｏｌｉｎｓ）（Ｇｉｒａｕｄ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  Ｐｏｔｅｎｃｉｅｓ，ａｎｄ  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ａｎｔｉｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｅｒｉｄｉａｎｉｎ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５４（１３）：４４７４−４４８９（２０１１）、Ｅｃｈａｌｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｍｅｒｉｏｌｉｎｓ（３−（Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌ）−７−Ａｚａｉｎｄｏｌｅｓ）：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ，Ｃｅｌｌｕ���ａｒ  Ｅｆｆｅｃｔｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ａ  ＣＤＫ２／Ｃｙｃｌｉｎ  Ａ／Ｍｅｒｉｏｌｉｎ  Ｃｏｍｐｌｅｘ，”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５１（４）：７３７−７５１（２００８）、ならびにＡｋｕｅ−Ｇｅｄｕ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ａｍｉｎｏｐｙｒｉｍｉｄｙｌ−ｉｎｄｏｌｅｓ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｌｙ  Ｒｅｌａｔｅｄ  ｔｏ  Ｍｅｒｉｄｉａｎｉｎｓ，”Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１７（１３）：４４２０−４４２４（２００９））、ピリジン及びピラジン（Ｋａｓｓｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎｅｗ  ３−（６−ｈｙｄｒｏｘｙｉｎｄｏｌ−２−ｙｌ）−５−（Ｐｈｅｎｙｌ）Ｐｙｒｉｄｉｎｅ  ｏｒ  Ｐｙｒａｚｉｎｅ  Ｖ−Ｓｈａｐｅｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ａｓ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ，”Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６（１１）：５４１６−５４３４（２０１１））、クロメノイドール（ｃｈｒｏｍｅｎｏｉｄｏｌｅｓ）（Ｎｅａｇｏｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｍｅｎｏ［３，４−ｂ］ｉｎｄｏｌｅｓ  ａｓ  Ｌａｍｅｌｌａｒｉｎ  Ｄ  Ａｎａｌｏｇｕｅｓ：Ａ  Ｎｏｖｅｌ  ＤＹＲＫ１Ａ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｃｌａｓｓ，”Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４９：３７９−３９６（２０１２））、１１Ｈ−インドロ［３，２−ｃ］キノリン−６−カルボン酸（Ｆａｌｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，“１０−Ｉｏｄｏ−１１Ｈ−Ｉｎｄｏｌｏ［３，２−ｃ］Ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ−６−Ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  Ａｃｉｄｓ  ａｒｅ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ＤＹＲＫ１Ａ，”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５８（７）：３１３１−３１４３（２０１５））、チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン（ＥＨＴ  ５３７２）（Ｆｏｕｃｏｕｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｉａｚｏｌｏ［５，４−ｆ］Ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｅｓ  ａｓ  ＤＹＲＫ１Ａ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，Ｐａｒｔ  Ｉ．，”Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  １９（１０）：１５５４６−１５５７１（２０１４）及びＣｏｕｔａｄｅｕｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａ  Ｎｏｖｅｌ  ＤＹＲＫ１Ａ（Ｄｕａｌ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ−Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  Ｋｉｎａｓｅ  １Ａ）Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｎ  Ｔａｕ  ａｎｄ  Ａｍｙｌｏｉｄ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ，”Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．１３３（３）：４４０−４５１（２０１５））、ならびに５−ヨードツベルシジン（Ｄｉｒｉｃｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＤＹＲＫ１Ａ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ  Ｈｕｍａｎ  Ｂｅｔａ−ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，”Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ６５：（６）：１６６０−１６７１（２０１６）及びＡｎｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ  Ｐｒｏｍｏｔｅｓ  Ｒｏｄｅｎｔ  ａｎｄ  Ｐｏｒｃｉｎｅ  Ｉｓｌｅｔ  β−ｃｅｌｌ  Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ，”Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１０９（１０）：３９１５−３９２０（２０１２））は、異なる程度のキナーゼ選択性を有する強力なＤＹＲＫ１Ａ活性を示した。これらの化合物のほとんどは、ＤＹＲＫ１Ａの非選択的阻害剤であり、ＣＮＳ活性またはアポトーシスなどの薬理学的副作用を呈する。特に、ハルミンは、セロトニン、トリプタミン、及び他の受容体に対する親和性により、ＣＮＳ刺激剤として作用する幻覚特性を呈することが知られている（Ｂｒｉｅｒｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｈａｒｍｉｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ−Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ａｙａｈｕａｓｃａ  Ｕｓｅ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，”Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏ−Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ３９（２）：２６３−２７２（２０１２）及びＡｉｒａｋｓｉｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｒｅｍｏｒｉｇｅｎｉｃ  Ｅｆｆｅｃｔ  ａｎｄ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ  ａｎｄ  Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  ｂｙ  β−Ｃａｒｂｏｌｉｎｅｓ，”Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．（Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ）６０（１），５−８（１９８７））。研究により、興奮、振戦、痙攣、及び不安を含む、ハルミンの複数の精神活性作用が明らかになった（Ｆｕｅｎｔｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｈａｒｍｉｎｅ，Ｈａｒｍａｌｉｎｅ，ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  β−Ｃａｒｂｏｌｉｎｅｓ，”Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １０（１）：１５−２３（１９７１））。
【００１０】
全てのＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の中でも、ハルミン及びその類似体（β−カルボリン）は、最も一般的に研究されており、依然としてこれまでに包含された最も強力で経口的に生物学的利用可能なクラスの阻害剤である（Ｂｅｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＤＹＲＫ１Ａ，”ＦＥＢＳ  Ｊ．２７８（２）：２４６−２５６（２０１１）及びＳｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＤＹＲＫ１Ａ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：Ａ  Ｎｅｗ  Ａｖｅｎｕｅ  ｆｏｒ  ａ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ？，”ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．３（１１）：８５７−８７２（２０１２））。ハルミン及びいくつかの関連類似体は、タウタンパク質のＤＹＲＫ１Ａ媒介リン酸化を阻害することが見出されており、これはＡＤ及びＤＳに関連すると考えられている（Ｆｒｏｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，“β−Ｃａｒｂｏｌｉｎｅ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｈａｒｍｉｎｅ，Ｉｎｈｉｂｉｔ  ＤＹＲＫ１Ａ  ａｎｄ  Ｔａｕ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ａｔ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｓｉｔｅｓ，”ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ６：５  ｅ１９２６４（２０１１））。
【００１１】
ハルミンはまた、がん治療に対しても重大な関心を集めている（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ａｎｄ  Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｎｏｖｅｌ  Ｈａｒｍｉｎｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，”Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  １１４（５）：６７５−６８２（２００５）、Ｉｓｈｉｄａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  Ａｇｅｎｔｓ  ２０１．１  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｏｆ  Ｈａｒｍｉｎｅ  ａｎｄ  β−ｃａｒｂｏｌｉｎｅ  Ａｎａｌｏｇｓ，”Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．９（２３）：３３１９−３３２４（１９９９）、Ｃａｏ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ａｃｕｔｅ  Ｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓ，ａｎｄ  Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｎｏｖｅｌ  ９−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  β−Ｃａｒｂｏｌｉｎｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，”Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１２（１７）：４６１３−４６２３（２００４）、Ｃａｏ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｏｆ  Ｈａｒｍｉｎｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  Ａｇｅｎｔｓ，”Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．６０：１３５−１４３（２０１３）、及びＺｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  Ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎｏｖｅｌ  Ｈａｒｍｉｎｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  Ａｇｅｎｔｓ，”Ｓｃｉ．Ｒｅｐ．６：３３２０４（２０１６））。体系的な構造修飾を使用して、いくつかのハルミン類似体が、トポイソメラーゼＩの阻害（Ｃａｏ  ｅｔ  ａｌ．，“ＤＮＡ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ９−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  Ｈａｒｍｉｎｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，”Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．３３８（３）：１５５７−１５６３（２００５）及びＳｏｂｈａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｎ  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  ＤＮＡ  Ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅ  Ｉ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｐｅｇａｎｕｍ  ｈａｒｍａｌａ  Ｌ．Ｓｅｅｄｓ  Ｅｘｔｒａｃｔ  ａｎｄ  ｉｔｓ  β−Ｃａｒｂｏｌｉｎｅ  Ａｌｋａｌｏｉｄｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．５（１）：１８−２２（２００２））、ＣＤＫの阻害（Ｓｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｙｃｌｉｎ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｋｉｎａｓｅｓ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｈａｒｍｉｎｅ，”Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．３１７（１）：１２８−１３２（２００４））、細胞アポトーシスの誘導（Ｃａｏ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｈａｒｍｉｎｅ  Ｉｎｄｕｃｅｓ  Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｉｎ  ＨｅｐＧ２  Ｃｅｌｌｓ  ｖｉａ  Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｐａｔｈｗａｙ，”Ｈｅｐａｔｏｂｉｌｉａｒｙ  Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  Ｄｉｓ．Ｉｎｔ．１０（６）：５９９−６０４（２０１１））、及びＤＮＡインタ���カレーション（Ｔａｉｒａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｉｘ  β−Ｃａｒｂｏｌｉｎｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｉｎｔｏ  ＤＮＡ，”Ｊｐｎ．Ｊ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｈｅａｌｔｈ４３（２）：８３−９１（１９９７））を含む複数の作用機序を通じて、インビトロ及びインビボで強力な抗腫瘍活性を示すことが特定されている。
【００１２】
ハルミンはまた、ヒトβ細胞増殖の約１０〜１５倍の誘導を引き起こす新しいクラスの化合物として特定され、それは治療上のヒトβ細胞拡大の関連範囲内である（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａ  Ｈｉｇｈ−Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｃｒｅｅｎ  Ｒｅｖｅａｌｓ  Ｔｈａｔ  Ｈａｒｍｉｎｅ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＤＹＲＫ１Ａ  Ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  Ｈｕｍａｎ  Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  Ｂｅｔａ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ，”Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２１（４）：３８３−３８８（２０１５））。ＤＹＲＫ１Ａは、おそらくヒトβ細胞増殖及び分化の媒介因子として転写因子のＮＦＡＴファミリーを通じて働く、遺伝子サイレンシング及び他の研究により、ハルミンの可能性の高い標的として定義された（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａ  Ｈｉｇｈ−Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｃｒｅｅｎ  Ｒｅｖｅａｌｓ  Ｔｈａｔ  Ｈａｒｍｉｎｅ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＤＹＲＫ１Ａ  Ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  Ｈｕｍａｎ  Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  Ｂｅｔａ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ，”Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２１（４）：３８３−３８８（２０１５））。３匹の異なるマウス、ラット、及びヒト膵島移植モデルを使用すると、ハルミンは、β細胞増殖を誘導し、膵島の質量を増加させ、インビボでマウス及びラットにおいて血糖コントロールを改善することができることも示された（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａ  Ｈｉｇｈ−Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｃｒｅｅｎ  Ｒｅｖｅａｌｓ  Ｔｈａｔ  Ｈａｒｍｉｎｅ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＤＹＲＫ１Ａ  Ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  Ｈｕｍａｎ  Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  Ｂｅｔａ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ，”Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２１（４）：３８３−３８８（２０１５））。
【００１３】
ＤＹＲＫ１Ａ及びＮＦＡＴは、β細胞外で広く発現されるため、ハルミン類似体は、オフターゲット効果を有し、ＣＮＳ及び抗腫瘍活性を含む薬理学的副作用につながり、それによって、その治療上の有用性及び糖尿病のような慢性疾患のための医薬品開発の可能性が制限されることが知られている。したがって、キナーゼ及び他の受容体の両方でオフターゲット活性が制限された選択的ハルミン類似体を特定する戦略を開発する差し迫った必要性がある。β細胞への特定の標的化送達には、最適化された選択的ハルミン類似体が必要である。
【００１４】
本開示は、当該技術分野における欠陥を克服することを対象とする。
【発明の概要】
【００１５】
概要
本開示の一態様は、以下の構造を有する式（Ｉ）の化合物、
2021518413.tif 000003
またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、酸化物、もしくは溶媒和物に関し、
式中、
Ｒ１は、Ｙ、−ＮＨＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、または−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＲ６で置換されていてもよい分岐または非分岐Ｃ１−６アルコキシであり、アルコキシは、ハロゲン化または重水素化されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、または分岐もしくは非分岐Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルであり、分岐もしくは非分岐Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルは、Ｚで置換されていてもよく、
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、分岐もしくは非分岐Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、またはＲ７で置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
Ｒ４が、Ｈ、−ＯＨ、分岐もしくは非分岐Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ５が、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）Ａｒであり、
Ｒ６が、分岐もしくは非分岐Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）２ＮＨＢｏｃ、−（ＣＨ２）２ＮＨ（Ｏ）ＣＨ３、または−（ＣＨ２）２ＮＨ３Ｃｌであり、
Ｒ７が、−ＡｒＸまたは−ＣＨ２ＡｒＸであり、
Ｒ８が任意であり、存在する場合はＯであり、
Ｘが、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｙが、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＮＨＢｏｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ３Ｃｌ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｚは、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはフラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、及び１，２，３，４−オキサトリアゾールからなる群から選択されるアミノ置換ヘテロアリールであり、
以下：
Ｒ１が、−ＯＣＨ３である場合、Ｒ３は、−ＣＨ３であり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ２は、−（ＣＨ２）２ＣＯ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、または−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であることはできず、
Ｒ１が、−ＯＣＨ３である場合、Ｒ２はＨであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ３は、−ＣＨ２ＯＨまたはＣｌであることはできず、
Ｒ１が、−ＯＣＨ３である場合、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、−ＣＨ３であり、Ｒ４は、Ｈであることはできない
ということを条件とする。
【００１６】
本開示の別の態様は、細胞における二重特異性チロシンリン酸化調節キナーゼ１Ａ（ＤＹＲＫ１Ａ）の活性を阻害する方法に関する。この方法は、細胞におけるＤＹＲＫ１Ａの活性を阻害するのに有効な条件下で、細胞を式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む。
【００１７】
さらなる態様は、膵臓ベータ細胞の集団における細胞増殖を増加させる方法に関する。この方法は、膵臓ベータ細胞の集団を、膵臓ベータ細胞の集団における細胞増殖を増加させるのに有効な条件下で、式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む。
【００１８】
別の態様は、式（Ｉ）の化合物及び担体を含む組成物に関する。
【００１９】
追加の態様は、不十分なインスリン分泌に関連する状態について対象を治療する方法に関する。この方法は、不十分なレベルのインスリン分泌に関連する状態の治療を必要とする対象に、状態について対象を治療するのに有効な条件下で、本明細書に記載される化合物または組成物を投与することを含む。
【００２０】
さらなる態様は、神経障害について対象を治療する方法に関する。この方法は、神経障害の治療を必要とする対象に、状態について対象を治療するのに有効な条件下で、式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
【００２１】
強力で選択的なＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の発見に向けて努力がなされているが、それらのほとんどは依然としてリード同定の初期段階にある。
【００２２】
非常に強力で新規のクラスのハルミンベースのＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の同定及び評価が本明細書の以下に記載される。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】１−アミノハルミン類似体化合物の合成を示す概略図である。試薬及び条件：（ａ）ＮａＮＯ２（１．０３当量）、ＨＣｌ、１０℃、１時間；（ｂ）２−オキソピペリジン−３−カルボン酸エチル（１．０５当量）、ＫＯＨ（１．２当量）、水、１５０℃、５時間；（ｃ）ギ酸、還流、１時間；（ｄ）ＤＤＱ（１．２当量）、１，４−ジオキサン、０℃〜室温、１時間、２３％（４ステップ）；（ｅ）ＰＯＣｌ３、１５０℃、２４時間、７９％；（ｆ）Ｒ１Ｒ２ＮＨ（１０当量）、１７０℃、２４時間、４３〜８７％（１−６ｂ〜１−６ｊの場合）；（ｇ）Ｒｕｐｈｏｓ（１ｍｏｌ％）、ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｒｅｃａｔ（１ｍｏｌ％）、アゼチジン（１．２当量）、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、２．４当量）、９０℃、９６時間、１２％（１−６ａの場合）。
【図２】１−ヒドロキシメチル及び３−ヒドロキシメチルハルミン類似体化合物の合成を示す概略図である。試薬及び条件：（ａ）ｍ−ＣＰＢＡ（３当量）、ＣＨＣｌ３、７０℃、１２時間、４７％；（ｂ）ＴＦＡ無水物（２．５当量）、ＣＨ２Ｃｌ２、還流、一晩、４９％；（ｃ）Ｎ２Ｈ４ＯＨ．ＨＣｌ（１当量）、ＭｅＯＨ、ＣＨＣｌ３、室温、２４時間、８１％；（ｄ）２−３（１当量）、Ｋ２ＣＯ３（５．５当量）、ＤＣＭ、室温、２４時間、３４％；（ｅ）亜鉛ダスト、ＡｃＯＨ、室温、一晩、９６％；（ｆ）アセトアルデヒド（１当量）、ＴＦＡ（５％）、ＤＣＭ、室温、一晩；（ｇ）Ｓ（２当量）、キシレン、還流、一晩、７５％；（ｈ）ＬｉＡｌＨ４（２当量）、ＴＨＦ、室温、１２時間、９１％；（ｉ）Ｅｔ３ＳｉＨ（１６当量）、ＰｄＣｌ２（０．２当量）、ＥｔＯＨ、９０℃、５時間、２７％。
【図３】１−（１−ヒドロキシ）エチル及び１−アセチルハルミン類似体化合物の合成を示す概略図である。試薬及び条件：（ａ（ｉ））ピルビン酸アルデヒド（１．２当量）、ＴＦＡ（５％）、ＤＣＭ、室温、１２時間、（ａ（ｉｉ））ＫＭｎＯ４（４当量）、ＴＨＦ、室温、１２時間、１６％（２ステップ）；（ｂ）ＮａＢＨ４（２当量）、ＭｅＯＨ、室温、１２時間、４９％。
【図４】図４Ａ〜図４Ｆは、ヒトベータ細胞の増殖に対する本開示のハルミン類似体化合物の効果を示す。図４Ａは、１０μＭでのヒトベータ細胞の増殖に対するハルミン類似体の初期スクリーニングの結果を示すグラフである。ＤＭＳＯは陰性対照として使用され、ハルミンは陽性対照として使用された（ｎ＝４）。図４Ｂは、類似体２−８により誘導されたＫｉ−６７及びインスリン二重陽性細胞の図４Ａからの代表的な例を示す画像である。図４Ｃ〜Ｄは、ヒトβ細胞における化合物２−２及び化合物２−８の用量応答曲線の結果を示すグラフである（各用量につきｎ＝４）。図４Ｅは、ハルミン、化合物２−２、及び化合物２−８で処理されたＲ７Ｔ１げっ歯類ベータ細胞株におけるＡｄ．ＮＦＡＴＣ１−ＧＦＰの核周波数の定量化を示すグラフである（１０μＭ、２４時間；各化合物につきｎ＝３）。図４Ｆは、Ｒ７Ｔ１げっ歯類ベータ細胞株におけるアデノウイルスＮＦＡＴＣ１−ＧＦＰの核頻度を増加させる化合物２−８（１０μＭ、２４時間）の代表的な例を示す一対の画像である。関連する全てのパネルで、エラーバーは標準誤差＊ｐ＜０．０５を示す。各グラフで最低１，０００個のベータ細胞がカウントされた。
【図５−１】７−置換ハルミン類似体化合物の合成を示す概略図である。試薬及び条件：（ａ）ＡｃＯＨ、４８％ＨＢｒ、還流、１２時間；（ｂ）Ｃｓ２ＣＯ３（１．５当量）、ＲＢｒ（１．５当量）、ＤＭＦ、５０℃、１２時間；（ｃ）ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３（２０当量）、９０℃、１２時間；（ｄ）ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）、室温、１２時間；（ｅ）ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ、ジオキサン、室温、１２時間；（ｆ）無水酢酸（１当量）、Ｅｔ３Ｎ（２．２当量）、ＤＣＭ、室温、１２時間；（ｇ）ＴｆＯ２（１．２当量）、ピリジン、ＤＣＭ、０℃〜室温、１２時間；（ｈ）ＮａＮＯ２（２当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５ｍｏｌ％）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１２ｍｏｌ％）、ＴＤＡ（５ｍｏｌ％）、ｔ−ＢｕＯＨ、１５０℃、２４時間；（ｉ）１０重量％Ｐｄ／Ｃ、Ｎ２Ｈ４、Ｈ２Ｏ（２０当量）、ＭｅＯＨ、還流、２時間；（ｊ）塩化ベンゾイル（１．０５当量）、Ｅｔ３Ｎ（２当量）、ＴＨＦ、０℃〜室温、１２時間；（ｋ）無水酢酸（１．２当量）、Ｅｔ３Ｎ（２当量）、ＴＨＦ、室温、２４時間；（ｌ）イソプロピルイソシアネート（１．１当量）、ＤＭＦ、室温、１２時間。
【図５−２】図５−１の続きの図である。
【図６−１】７−置換ハルミン類似体化合物の合成を示す概略図である。試薬及び条件：（ａ）ＮａＨ（２当量）、ＲＢｒ（２当量）、ＤＭＦ、５０℃、１２時間；（ｂ）ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３（２０当量）、９０℃、１２時間；（ｃ）ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）、室温、１２時間；（ｄ）Ｅｔ３ＳｉＨ（８当量）、Ｐｄ−Ｃ、ＭｅＯＨ、還流；（ｅ）ヒドラジン一水和物（２０当量）、ＭｅＯＨ、還流、３時間；（ｆ）無水酢酸（１当量）、Ｅｔ３Ｎ（２．２当量）、ＤＣＭ、室温、１２時間；（ｇ）（ｉ）ギ酸エチル（０．５当量）、ＥｔＯＨ、マイクロ波、１５０℃、３０分；（ｉｉ）ＬｉＡｌＨ４（３当量）、ＴＨＦ、還流、４時間；（ｈ）ホルムアルデヒド（２．５当量）、ＮａＣＮＢＨ３（５当量）、ＥｔＯＨ、室温、２時間；（ｉ）ＨＡＴＵ（１．１当量）、ＤＩＰＥＡ（２当量）、ＲＮＨ２（１当量）、ＤＭＦ、室温、１２時間；（ｊ）ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（１．５当量）、Ｅｔ３Ｎ（１．５当量）、ＥｔＯＨ、還流、１２時間；（ｋ）ＣＣｌ３ＣＯＣｌ（１．２当量）、ピリジン（４当量）、トルエン、８５℃、２４時間；（ｌ）ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３、室温、１２時間；（ｍ）（ｉ）ＥｔＭｇＢｒ（２当量）、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（１．１当量）、ＴＨＦ、室温、１時間；（ｉｉ）ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（２当量）、室温、１時間；（ｎ）ＡｃＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１６：４：４ｍＬ）、還流、３時間；（ｏ）（ｉ）ＴＭＳＣＮ（１．２当量）、ＺｎＩ２（０．０５当量）、ＴＨＦ、還流、１２時間；（ｉｉ）ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３、室温、１２時間；（ｐ）１Ｎ  ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ２（３５％）、ＭｅＯＨ、室温、１時間；（ｑ）（ｉ）ＴＭＳＣＦ３（１．２当量）、ＴＢＡＦ（０．０１当量）、ＴＨＦ、０℃、室温、１２時間；（ｉｉ）ＴＢＡＦ（０．１当量）、水（５．５当量）、０℃、室温、２時間；（ｒ）Ｔｆ２Ｏ（１．１当量）、ピリジン（２当量）、ＤＣＭ、−４０℃〜室温、１２時間；（ｓ）アジ化ナトリウム（２当量）、ＤＭＳＯ、４０℃、４時間；（ｔ）Ｐｄ−Ｃ（２０ｍｏｌ％）、ギ酸アンモニウム（５当量）、ＭｅＯＨ、還流、３時間；（ｕ）ＨＣｌガス、ＥｔＯＨ、室温、１２時間；（ｖ）２−オキシプロピルジアゾジメチルホスホネート（２当量）、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１）、Ｋ２ＣＯ３（３当量）、室温、２４時間；（ｗ）ＭｅＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ３（１．０５当量）、ＣｕＳＯ４．５Ｈ２Ｏ（０．０１当量）、アスコルビン酸ナトリウム（０．１当量）、ｔ−ＢｕＯＨ／水、室温、１２時間；（ｘ）メチルプロパルギルエーテル（１当量）、ＣｕＳＯ４．５Ｈ２Ｏ（０．１当量）、アスコルビン酸ナトリウム（０．１当量）、ｔ−ＢｕＯＨ／水、室温、１２時間；（ｙ）ｎ−ＢｕＬｉ（１．２当量）、ＺｎＣｌ２（１．１当量）、イソシアン酸トリクロロアセチル（１．１当量）、Ｋ２ＣＯ３（１．５当量）、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、−２０℃〜室温、２時間；（ｚ）ＬｉＡｌＨ４（１．５当量）、ＴＨＦ、還流、６時間。
【図６−２】図６−１の続きの図である。
【図６−３】図６−２の続きの図である。
【図６−４】図６−３の続きの図である。
【図６−５】図６−４の続きの図である。
【図６−６】図６−５の続きの図である。
【図６−７】図６−６の続きの図である。
【図７−１】７−ジュウテロメトキシハルミン類似体の合成を示す概略図である。試薬及び条件：（ａ）Ｃｓ２ＣＯ３（１．１当量）、ＣＤ３Ｉ（１．１当量）、ＤＭＦ、室温、１２時間；（ｂ）ＮａＨ（２当量）、４−ブロモアルキルニトリルまたは臭化プロパルギル（２当量）、ＤＭＦ、５０℃、１２時間；（ｃ）Ｈ２Ｏ２（水中６０％）、Ｋ２ＣＯ３（０．１５当量）、ＤＭＳＯ、室温、１２時間；（ｄ）ＮＨ２ＯＨ、ＨＣｌ（１．５当量）、Ｅｔ３Ｎ（１．５当量）、ＥｔＯＨ、還流、１２時間；（ｅ）ＣＣｌ３ＣＯＣｌ（１．２当量）、トルエン、８５℃、２４時間；（ｆ）ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３、室温、１２時間；（ｇ）アセトアルデヒド（１当量）、ＴＦＡ、ＤＣＭ、室温、１２時間；（ｈ）１０％パラジウム炭素、Ｌｉ２ＣＯ３（２当量）、μＷ、１５０℃、１０分。
【図７−２】図７−１の続きの図である。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
詳細な説明
キナーゼ阻害剤化合物及び組成物ならびにそれらの使用方法が本明細書に開示される。
【００２５】
一態様は、以下の構造を有する式（Ｉ）の化合物、
2021518413.tif 000004
またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、酸化物、もしくは溶媒和物に関し、
式中、
Ｒ１は、Ｙ、−ＮＨＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、または−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＲ６で置換されていてもよい分岐または非分岐Ｃ１−６アルコキシであり、アルコキシは、ハロゲン化または重水素化されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、または分岐もしくは非分岐Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルであり、分岐もしくは非分岐Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルは、Ｚで置換されていてもよく、
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、分岐もしくは非分岐Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、またはＲ７で置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
Ｒ４が、Ｈ、−ＯＨ、分岐もしくは非分岐Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ５が、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）Ａｒであり、
Ｒ６が、分岐もしくは非分岐Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）２ＮＨＢｏｃ、−（ＣＨ２）２ＮＨ（Ｏ）ＣＨ３、または−（ＣＨ２）２ＮＨ３Ｃｌであり、
Ｒ７が、−ＡｒＸまたは−ＣＨ２ＡｒＸであり、
Ｒ８が任意であり、存在する場合はＯであり、
Ｘが、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｙが、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＮＨＢｏｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ３Ｃｌ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｚは、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはフラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、及び１，２，３，４−オキサトリアゾールからなる群から選択されるアミノ置換ヘテロアリールであり、
以下：
Ｒ１が、−ＯＣＨ３である場合、Ｒ３は、−ＣＨ３であり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ２は、−（ＣＨ２）２ＣＯ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、または−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であることはできず、
Ｒ１が、−ＯＣＨ３である場合、Ｒ２はＨであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ３は、−ＣＨ２ＯＨまたはＣｌであることはできず、
Ｒ１が、−ＯＣＨ３である場合、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、−ＣＨ３であり、Ｒ４は、Ｈであることはできない
ということを条件とする。
【００２６】
上記及び本発明の明細書全体で使用される場合、以下の用語は、特に指定のない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする。本明細書で特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、この技術が属する分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００２７】
「アルコキシ」という用語は、酸素を介して親構造に結合している、直線、分岐、または環状配置及びそれらの組み合わせの１〜６個の炭素原子の基を意味する。例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが含まれる。アルコキシには、メチレンジオキシ及びエチレンジオキシも含まれ、各酸素原子は、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基がペンダントされている原子、鎖、または環と結合し、それによって環を形成する。したがって、例えば、アルコキシによって置換されたフェニルは、例えば、
2021518413.tif 000005
であり得る。
【００２８】
「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。「ハロゲン化」という用語は、ハロゲン置換基を含むことを意味する。したがって、例えば、ハロゲン化アルコキシは、ハロゲンで置換されたアルコキシである。
【００２９】
「重水素化」という用語は、化合物に含まれる水素原子のうちの１つ以上が、そのより重い安定した同位体重水素によって置き換えられていることを意味する。
【００３０】
「ＡｒＸ」という用語は、アリール−Ｘ、またはＨもしくはハロゲンで置換されたアリール基を意味する。「アリール」という用語は、６〜約１９個の炭素原子、好ましくは６〜約１０個の炭素原子の芳香族単環式または多環式（ｍｕｌｔｉｃｙｃｌｉｃ）（多環式（ｐｏｌｙｃｙｃｌｉｃ））環系（縮合、架橋、またはスピロ環系を含む）を意味し、アリールアルキル基を含む。多環式環系の場合、環系が「アリール」として定義されるためには、環のうちの１つだけが芳香族である必要がある。アリール基の環系は、ハロゲンで任意で置換されていてもよい。代表的なアリール基には、これらに限定されないが、フェニル、ナフチル、アズレニル、フェナントレニル、アントラセニル、フルオレニル、ピレニル、トリフェニレニル、クリセニル、及びナフタセニルなどの基が挙げられる。
【００３１】
「アルキル」という用語は、鎖中に約１〜約６個の炭素原子（またはｎが炭素原子の数値範囲である「Ｃｎ−Ｃｎ」で示される炭素の数）を有する、直鎖または分岐であり得る脂肪族炭化水素基を意味する。分岐とは、メチル、エチル、またはプロピルなどの１つ以上の低級アルキル基が直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。例示的なアルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、及び３−ペンチルが挙げられる。
【００３２】
「アルケニル」という用語は、炭素−炭素二重結合を含み、かつ鎖中に約２〜約６個の炭素原子、または鎖中に２〜約４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐であり得る脂肪族炭化水素基を意味する。分岐とは、メチル、エチル、またはプロピルなどの１つ以上の低級アルキル基が直鎖アルケニル鎖に結合していることを意味する。例示的なアルケニル基には、限定されないが、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、及びｉ−ブテニルが挙げられる。
【００３３】
「アルキニル」という用語は、炭素−炭素三重結合を含み、かつ鎖中に約２〜約６個の炭素原子、または鎖中に２〜約４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐であり得る脂肪族炭化水素基を意味する。分岐とは、メチル、エチル、またはプロピルなどの１つ以上の低級アルキル基が直鎖アルキニル鎖に結合していることを意味する。例示的なアルキニル基には、エチニル、プロピニル、ｎ−ブチニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、及びｎ−ペンチニルが挙げられる。
【００３４】
「ヘテロシクリル」という用語は、炭素原子、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子の安定した３〜１８員環（ラジカル）を指す。ヘテロシクリルは、単環式または多環式環系であり得、これには、縮合、架橋、またはスピロ環系が含まれてもよく、ヘテロシクリル中の窒素、炭素、または硫黄原子は任意で酸化されてもよく、窒素原子は、任意に四級化されてもよく、環は、部分的または完全に飽和されてもよい。そのようなヘテロシクリルの例としては、限定されないが、アゼピニル、アゾカニル、ピラニルジオキサニル、ジチアニル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピロリジニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、及びチアモルホリニルスルホンが挙げられる。
【００３５】
「ヘテロアリール」という用語は、約５〜約１４個の環原子、または約５〜約１０個の環原子の芳香族単環式もしくは多環式環系を意味し、そこで、環系内の原子のうちの１つ以上は、例えば、窒素、酸素、または硫黄などの炭素以外の元素（複数可）である。多環式環系の場合、環系が「ヘテロアリール」として定義されるためには、環のうちの１つだけが芳香族である必要がある。ヘテロアリールは、約５〜６個の環原子を含み得る。ヘテロアリールの前の接頭辞であるアザ、オキサ、チア、またはチオは、少なくとも窒素、酸素、または硫黄原子がそれぞれ環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、任意で、対応するＮ−オキシドに酸化される。代表的なヘテロアリールには、ピリジル、２−オキソ−ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリニル、２−オキソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジン、キノキサリニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、ベンゾ［１，２，３］トリアジニル、ベンゾ［１，２，４］トリアジニル、４Ｈ−クロメニル、インドリジニル、キノリジニル、６ａＨ−チエノ［２，３−ｄ］イミダゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｂ］フラニル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジニル、フロ［２，３−ｂ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリミジニル、フロ［３，２−ｃ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジニル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾリル、３，３−ジメチル−２−オキソインドリニル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、３−オキソ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−イルなどが挙げられる。
【００３６】
さらなるヘテロシクリル及びヘテロアリールは、Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｔｈｅ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌ．１−８，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（１９８４）に記載されており、その全体において参照により本明細書に組み込まれる。
【００３７】
「置換または非置換」及び「置換されていてもよい」という句は、基が、基の各置換可能な原子（単一の原子上の２つ以上の置換基を含む）に置換基を有し得る（ただし必ずしもそうではない）ことを意味し、各置換基の同一性は、その他のものから独立している。
【００３８】
「置換された」という用語は、指定された原子の通常の原子価を超えないという条件で、指定された原子上の１つ以上の水素が、示される基からの選択で置き換えられることを意味する。「非置換」原子は、それらの原子価によって決まる全ての水素原子を有する。置換基がオキソ（すなわち、＝Ｏ）である場合、原子上の２つの水素が置き換えられる。しかしながら、これらの規則に対する例外は、特にＮ−オキシドに関して（すなわち、Ｒ８がＯとして存在する場合）、式（Ｉ）の化合物に存在する。置換基及び／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容可能である。「安定した化合物」とは、反応混合物及び製剤から有効な治療薬への有用な純度の単離まで生き残るのに十分にロバストな化合物を意味する。
【００３９】
「化合物」という用語及び同等の表現は、本明細書に記載される化合物を意味し、その表現には、文脈が許す限り、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、酸化物、及び溶媒和物、例えば、水和物が含まれる。
【００４０】
本明細書に開示される化合物は、１つ以上の不斉中心を含んでもよく、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び他の立体異性体形態を生じ得る。各キラル中心は、絶対立体化学に関して（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義され得る。本発明は、ラセミ形態及び光学的に純粋な形態を含む、全てのそのような可能な異性体、ならびにそれらの混合物を含むことを意味する。光学的に活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−、（−）−及び（＋）−、または（Ｄ）−及び（Ｌ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製することができるか、または従来の技術を使用して分割することができる。全ての互変異性形態も含まれることが意図される。
【００４１】
「化合物」の列挙は、その化合物の塩、溶媒和物、酸化物、及び包接錯体、ならびに任意の立体異性体形態、または任意の比率にあるそのような任意の形態のその化合物の混合物を含むことが意図される。したがって、いくつかの実施形態によれば、薬学的組成物、治療方法、及び化合物それ自体の文脈を含む、本明細書に記載される化合物は、塩形態として提供される。
【００４２】
「溶媒和物」という用語は、好適な溶媒の分子が結晶格子に組み込まれている、固体状態の化合物を指す。治療的投与に好適な溶媒は、投与された用量で生理学的に許容可能である。治療的投与に好適な溶媒の例は、エタノール及び水である。溶媒が水である場合、溶媒和物は、水和物と称される。一般に、溶媒和物は、化合物を適切な溶媒に溶解し、冷却または貧溶媒を使用して溶媒和物を単離することにより形成される。溶媒和物は、典型的には、周囲条件下で乾燥または共沸される。
【００４３】
包接錯体は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ  Ｅｄ．１：１７６−１７７（１９９５）に記載されており、その全体において参照により本明細書に組み込まれる。最も一般的に使用される包接錯体は、シクロデキストリンを有するものであり、天然及び合成の全てのシクロデキストリン錯体は、本発明によって具体的に包含される。
【００４４】
「薬学的に許容される塩」という用語は、無機酸または無機塩基ならびに有機酸及び有機塩基を含む、薬学的に許容される非毒性の酸または塩基から調製される塩を含む。
【００４５】
「薬学的に許容される」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答などを起こさずに、ヒト及び下等動物の細胞と接触させて使用するのに好適であり、かつ合理的な利益／リスク比と釣り合う塩を指す。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１は、分岐または非分岐Ｃ１−６アルコキシである。例えば、限定されないが、Ｒ１は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシであり得る。一実施形態では、Ｃ１−６アルコキシは、非分岐である。別の実施形態では、Ｃ１−６アルコキシは、分岐である。一実施形態では、分岐または非分岐Ｃ１−６アルコキシは、本明細書で定義されるように、Ｙで置換されている（すなわち、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＮＨＢｏｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ３Ｃｌ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）。別の実施形態では、分岐または非分岐Ｃ１−６アルコキシは、−ＮＨＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、または−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＲ６で置換されている。一実施形態では、アルコキシは、ハロゲン化されている。別の実施形態では、アルコキシは、重水素化されている。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。別の実施形態では、Ｒ２は、分岐もしくは非分岐Ｃ１−６アルキル、分岐もしくは非分岐Ｃ２−６アルケニル、または分岐もしくは非分岐Ｃ２−６アルキニルである。分岐もしくは非分岐Ｃ１−６アルキル、分岐もしくは非分岐Ｃ２−６アルケニル、または分岐もしくは非分岐Ｃ２−６アルキニルは、一実施形態では、本明細書で定義されるように、Ｚで置換されていてもよい。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、分岐もしくは非分岐Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、または本明細書で定義されるように、Ｒ７で置換されていてもよいヘテロシクリルから選択される（すなわち、−ＡｒＸまたは−ＣＨ２ＡｒＸ）。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、−ＯＨ、分岐もしくは非分岐Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３から選択される。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）Ａｒである。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ６は、分岐もしくは非分岐Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）２ＮＨＢｏｃ、−（ＣＨ２）２ＮＨ（Ｏ）ＣＨ３、または−（ＣＨ２）２ＮＨ３Ｃｌである。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ７は、−ＡｒＸまたは−ＣＨ２ＡｒＸであり、「Ａｒ」は、本明細書で定義される「アリール」を意味する。「アリール−Ｘ」は、Ｈまたはハロゲンで置換されたアリール基を意味する。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ８は任意であり、存在する場合はＯである。したがって、Ｒ８が存在する場合、式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−オキシドである。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｘは、Ｈまたはハロゲンである。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｙは、以下の置換基：−ＣＯ２ＣＨ３、−ＮＨＢｏｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ３Ｃｌ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３から選択される。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｚは、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはアミノ置換ヘテロアリールである。Ｚがアミノ置換ヘテロアリールである場合、好適なヘテロアリール置換基には、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、及び１，２，３，４−オキサトリアゾールが含まれる。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物は、以下の条件を有する：
Ｒ１が、−ＯＣＨ３である場合、Ｒ３は、−ＣＨ３であり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ２は、−（ＣＨ２）２ＣＯ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、または−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であることはできず、
Ｒ１が、−ＯＣＨ３である場合、Ｒ２はＨであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ３は、−ＣＨ２ＯＨまたはＣｌであることはできず、
Ｒ１が、−ＯＣＨ３である場合、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、−ＣＨ３であり、Ｒ４は、Ｈであることはできない。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、
Ｒ１が、−ＯＣＨ３であり、
Ｒ２が、−ＣＯ２ＣＨ３で置換された分岐または非分岐Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ３が、メチルであり、
Ｒ４が、Ｈである。
【００５９】
この実施形態によれば、Ｒ２は、
2021518413.tif 000006
からなる群から選択される。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態では、
Ｒ１が、−ＯＣＨ３であり、
Ｒ２が、−ＣＯ２Ｈで置換された分岐または非分岐Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ３が、メチルであり、
Ｒ４が、Ｈである。
【００６１】
この実施形態によれば、Ｒ２は、
2021518413.tif 000007
からなる群から選択される。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物のさらに別の実施形態では、
Ｒ１が、−ＯＣＨ３であり、
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で置換された分岐または非分岐Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ３が、メチルであり、
Ｒ４が、Ｈである。
【００６３】
この実施形態によれば、Ｒ２は、
2021518413.tif 000008
からなる群から選択される。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物のさらなる実施形態では、
Ｒ１が、−ＯＣＨ３であり、
Ｒ２は、アミノ置換ヘテロアリールで置換された分岐または非分岐Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ３が、メチルであり、
Ｒ４が、Ｈである。
【００６５】
１つの特定の実施形態では、アミノ置換ヘテロアリールは、１，２，４−オキサジアゾールである。この実施形態によれば、Ｒ２は、
2021518413.tif 000009
からなる群から選択される。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物のさらなる実施形態では、
Ｒ２が、Ｈであり、
Ｒ３が、メチルであり、
Ｒ４が、Ｈである。
【００６７】
この実施形態によれば、Ｒ１は、−ＣＯ２ＣＨ３で置換されたＣ１−６アルコキシである。特定の実施形態では、Ｒ１は、
2021518413.tif 000010
からなる群から選択される。
【００６８】
別の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨＢｏｃで置換されたＣ１−６アルコキシである。特定の実施形態では、Ｒ１は、
2021518413.tif 000011
からなる群から選択される。
【００６９】
さらなる実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で置換されたＣ１−６アルコキシである。特定の実施形態では、Ｒ１は、
2021518413.tif 000012
からなる群から選択される。
【００７０】
さらに別の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＯ２Ｈで置換されたＣ１−６アルコキシである。特定の実施形態では、Ｒ１は、
2021518413.tif 000013
からなる群から選択される。
【００７１】
別の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨ３Ｃｌで置換されたＣ１−６アルコキシである。この実施形態によれば、Ｒ１は、
2021518413.tif 000014
からなる群から選択され得る。
【００７２】
一実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３で置換されたＣ１−６アルコキシである。特定の実施形態では、Ｒ１は、
2021518413.tif 000015
からなる群から選択される。
【００７３】
別の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨ２である。
【００７４】
さらなる実施形態では、Ｒ１は、
2021518413.tif 000016
からなる群から選択される。
【００７５】
さらに別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＲ６である。特定の実施形態では、Ｒ１は、
2021518413.tif 000017
からなる群から選択される。
【００７６】
さらに別の実施形態では、Ｒ１は、−ＯＣＤ３または−ＯＣＦ３から選択される。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態では、
Ｒ１が、−ＯＣＨ３であり、
Ｒ２が、Ｈであり、
Ｒ４が、Ｈである。
【００７８】
この実施形態によれば、Ｒ３は、ハロゲンであり得る。１つの特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｃｌである。
【００７９】
別の実施形態では、Ｒ３は、
2021518413.tif 000018
からなる群から選択される。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態では、
Ｒ１が、−ＯＣＨ３であり、
Ｒ３が、メチルであり、
Ｒ４が、Ｈである。
【００８１】
この実施形態によれば、Ｒ２は、
2021518413.tif 000019
からなる群から選択される。
【００８２】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
2021518413.tif 000020
からなる群から選択される。
【００８３】
別の態様は、細胞における二重特異性チロシンリン酸化調節キナーゼ１Ａ（ＤＹＲＫ１Ａ）の活性を阻害する方法に関する。この方法は、細胞を式（Ｉ）の化合物と接触させて、細胞におけるＤＹＲＫ１Ａの活性を阻害することを含む。
【００８４】
この態様によれば、一実施形態では、細胞は、哺乳動物細胞である。哺乳動物細胞には、例えば、マウス、ハムスター、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウマ、サル、イヌ（例えば、イエイヌ（Ｃａｎｉｓ  ｆａｍｉｌｉａｒｉｓ））、ネコ、ウサギ、モルモット、及びヒトを含む霊長類からの細胞が含まれ得る。例えば、細胞は、ヒト細胞であり得る。
【００８５】
一実施形態では、細胞は、膵臓ベータ細胞である。必要な場合、細胞が膵臓ベータ細胞表現型を有するかどうかを決定する方法は、当該技術分野で知られており、限定されないが、細胞をグルコースとともにインキュベートし、細胞におけるインスリン発現が増加または誘導されるかどうかを試験することを含む。他の方法には、ベータ細胞特異的転写因子が発現されるかどうかを試験すること、ＲＮＡ定量的ＰＣＲの補助によるベータ細胞特異的遺伝子生成物の検出、糖尿病マウスにおける候補細胞の移植、ならびに当該移植後の生理学的応答をその後に試験すること及び電子顕微鏡で細胞を分析することを含む。
【００８６】
別の実施形態では、細胞は、がん細胞である。
【００８７】
さらに別の実施形態では、細胞は、神経細胞である。
【００８８】
本明細書に記載される方法は、エクスビボまたはインビボで実施され得る。エクスビボで実施される場合、細胞の集団は、一実施形態によれば、膵臓から細胞を得て、哺乳動物細胞、特にヒト細胞のインビトロまたはエクスビボ培養に好適な液体培地で細胞を培養することによって提供され得る。例えば、限定されないが、好適で非限定的な培養培地は、ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎからのＲＰＭＩ１６４０などの市販の培地に基づくことができる。
【００８９】
さらなる態様は、膵臓ベータ細胞の集団における細胞増殖を増加させる方法に関する。この方法は、膵臓ベータ細胞の集団を、式（Ｉ）の化合物と接触させて、膵臓ベータ細胞の集団における細胞増殖を増加させることを含む。
【００９０】
一実施形態では、接触させることは、化合物を含む組成物（すなわち、単一の組成物）を用いて実施される。
【００９１】
方法は、膵臓ベータ細胞の集団を、形質転換成長因子ベータ（ＴＧＦβ）スーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤と接触させることをさらに含み得る。この実施形態によれば、方法は、式（Ｉ）の化合物及びＴＧＦβスーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤を含む組成物を用いて実施され得る。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物及びＴＧＦβスーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤は、膵臓ベータ細胞の集団と同時にまたは順番に、別々に接触する。
【００９２】
ＴＧＦβスーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤には、小分子及び受容体のＢＭＰファミリーの他の（例えば、中和モノクローナル抗体、合成／組換えペプチド阻害剤、及びｓｉＲＮＡ）阻害剤、アクチビン及びインヒビン受容体、ならびにＧＤＦ１１受容体及び関連受容体が含まれる。
【００９３】
ＴＧＦβスーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤は、当該技術分野で知られており、限定されないが、ＳＢ４３１５４２、ＳＢ５０５１２４、Ａ−８３−０１、デコリン、可溶性ＴＧＦ−β受容体、エルデリムマブ、メテリムマブ、ＡＰ−１２００９、フォリスタチン、ＦＬＲＧ、ＧＡＳＴ−１、ＧＤＦ８プロペプチド、ＭＹＯ−０２９、ノギン、コーディン、Ｃｅｒ／Ｄａｎ、エクトジン、及びスクレロスチンを含む（全体において参照により本明細書に組み込まれる、Ｔｓｕｃｈｉｄａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＴＧＦ−ｂｅｔａ  Ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，”Ｍｉｎｉ  Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．６（１１）：１２５５−６１（２００６）を参照されたい）。
【００９４】
ＴＧＦ−βシグナル伝達の他の阻害剤には、限定されないが、２−（３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，５ナフチリジン、［３−（ピリジン−２−イル）−４−（４−キノイル）］−１Ｈ−ピラゾール、３−（６−メチルピリジン−２−イル）−４−（４−キノリル）−１−フェニルチオカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール、ＳＢ−４３１５４２、ＳＭ１６、ＳＢ−５０５１２４、及び２−（３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，５ナフチリジン（ＡＬＫ５阻害剤ＩＩ）が含まれる（全体において参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第８，２９８，８２５号を参照されたい）。
【００９５】
ＴＧＦ−βシグナル伝達の阻害剤は、全体において参照により本明細書に組み込まれる、Ｃａｌｌａｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎｏｖｅｌ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  β１（ＴＧＦ−β１）Ｔｙｐｅ  １  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＡＬＫ５），”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５：９９９−１００１（２００２）、Ｓａｗｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ｎｅｗ  Ａｒｙｌ−ａｎｄ  Ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  Ｐｙｒａｚｏｌｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ−ｂｅｔａ  Ｔｙｐｅ  Ｉ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｄｏｍａｉｎ，”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６：３９５３−３９５６（２００３）、Ｇｅｌｌｉｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  １，５−ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＴＧＦ−ｂｅｔａ  Ｔｙｐｅ  Ｉ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４７：４４９４−４５０６（２００４）、Ｔｏｊｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉ．９６：７９１−８００（２００５）、Ｖａｌｄｉｍａｒｓｄｏｔｔｉｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＴＧＦｂｅｔａ  Ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌｓ，”ＡＰＭＩＳ  １１３：７７３−３８９（２００５）、Ｐｅｔｅｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｏｒａｌ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＧＷ７８８３８８，ａｎ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ＴＧＦ−ｂｅｔａ  Ｔｙｐｅ  Ｉ  ａｎｄ  ＩＩ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｋｉｎａｓｅｓ，Ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  Ｒｅｎａｌ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ，”Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ７３：７０５−７１５（２００８）、Ｙｉｎｇｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ＴＧＦ−ｂｅｔａ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ，”Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．３：１０１１−１０２２（２００４）、Ｂｙｆｉｅｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，“ＳＢ−５０５１２４  Ｉｓ  ａ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ−β  Ｔｙｐｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ＡＬＫ４，ＡＬＫ５，ａｎｄ  ＡＬＫ７，”Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６５：７４４−７５２（２００４）、Ｄｕｍｏｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ＴＧＦ  Ｂｅｔａ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｎｅｔｗｏｒｋ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｎｅｏｐｌａｓｉａ，”Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ３：５３１−５３６（２００３）、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００２／０９４８３３号、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００４／０２６８６５号、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００４／０６７５３０号、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００９／０３２６６７号、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００４／０１３１３５号、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００３／０９７６３９号、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００７／０４８８５７号��ＰＣＴ公開第ＷＯ２００７／０１８８１８号、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００６／０１８９６７号、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００５／０３９５７０号、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０００／０３１１３５号、ＰＣＴ公開第ＷＯ１９９９／０５８１２８号、米国特許第６，５０９，３１８号、米国特許第６，０９０，３８３号、米国特許第６，４１９，９２８号、米国特許第９，９２７，７３８号、米国特許第７，２２３，７６６号、米国特許第６，４７６，０３１号、米国特許第６，４１９，９２８号、米国特許第７，０３０，１２５号、米国特許第６，９４３，１９１号、米国特許出願公開第２００５／０２４５５２０号、米国特許出願公開第２００４／０１４７５７４号、米国特許出願公開第２００７／００６６６３２号、米国特許出願公開第２００３／００２８９０５号、米国特許出願公開第２００５／００３２８３５号、米国特許出願公開第２００８／０１０８６５６号、米国特許出願公開第２００４／０１５７８１号、米国特許出願公開第２００４／０２０４４３１号、米国特許出願公開第２００６／０００３９２９号、米国特許出願公開第２００７／０１５５７２２号、米国特許出願公開第２００４／０１３８１８８号、及び米国特許出願公開第２００９／００３６３８２号に記載されている。
【００９６】
ＴＧＦ−βシグナル伝達の例示的な阻害剤には、これらに限定されないが、ＡＰ−１２００９（ＴＧＦ−β  ＩＩ型受容体アンチセンスオリゴヌクレオチド）、レルデリムマブ（ＣＡＴ  １５２、ＴＧＦ−β  ＩＩ型受容体に対する抗体）ＧＣ−１００８（ヒトＴＧＦ−βの全てのアイソフォームに対する抗体）、ＩＤ１１（マウスＴＧＦ−βの全てのアイソフォームに対する抗体）、可溶性ＴＧＦ−β、可溶性ＴＧＦ−β  ＩＩ型受容体、ジヒドロピロロイミダゾール類似体（例えば、ＳＫＦ−１０４３６５）、トリアリールイミダゾール類似体（例えば、ＳＢ−２０２６２０（４−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）安息香酸）及びＳＢ−２０３５８０（４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルフィニルフェニル）−５−（４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール））、ＲＬ−００６１４２５、１，５−ナフチリジンアミノチアゾール及びピラゾール誘導体（例えば、４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５−（１，５−ナフチリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−アミン及び２−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，５−ナフチリジン）、ＳＢ−４３１５４２（４−（５−ベンゾール［１，３］ジオキソール−５−イル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンズアミド）、ＧＷ７８８３８８（４−（４−（３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンズアミド）、Ａ−８３−０１（３−（６−メチル−２−ピリジニル）−Ｎ−フェニル−４−（４−キノリニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボチオアミド）、デコリン、レフティ１、レフティ２、フォリスタチン、ノギン、コーディン、ケルベロス、グレムリン、インヒビン、ＢＩＯ（６−ブロモ−インジルビン−３’−オキシム）、Ｓｍａｄタンパク質（例えば、ＳＭＡＤ６、Ｓｍａｄ７）、ならびにシスタチンＣが挙げられる。
【００９７】
ＴＧＦ−βシグナル伝達の阻害剤にはまた、ＴＧＦ−β  Ｉ型受容体を阻害する分子も含まれる。ＴＧＦ−β  Ｉ型受容体の阻害剤には、これらに限定されないが、可溶性ＴＧＦ−β  Ｉ型受容体、ＡＰ−１１０１４（ＴＧＦ−β受容体  Ｉ型アンチセンスオリゴヌクレオチド）、メテリムマブ（ＣＡＴ  １５２、ＴＧＦ−β  Ｉ型受容体抗体）、ＬＹ５５０４１０、ＬＹ５８０２７６（３−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロ−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール）、ＬＹ３６４９４７（４−［３−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−キノリン）、ＬＹ２１０９７６１、ＬＹ５７３６３６（Ｎ−（（５−ブロモ−２−チエニル）スルホニル）−２，４−ジクロロベンズアミド）、ＳＢ−５０５１２４（２−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−メチルピリジン）、ＳＤ−２０８（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−［（４−ピリジル）アミノ］プテリジン）、ＳＤ−０９３、ＫＩ２６８９、ＳＭ１６、ＦＫＢＰ１２タンパク質、及び３−（４−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−７−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミンが含まれる。
【００９８】
ＴＧＦ−β  Ｉ型受容体の阻害剤は、それらの全てがそれらの全体において本明細書に組み込まれている、Ｂｙｆｉｅｌｄ  ａｎｄ  Ｒｏｂｅｒｔｓ，“Ｌａｔｅｒａｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｅｎｈａｎｃｅｓ  ＴＧＦ−ｂｅｔａ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｃｏｍｐｌｅｘｉｔｙ，”Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１４：１０７−１１１（２００４）、Ｓａｗｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ｎｅｗ  Ａｒｙｌ−ａｎｄ  Ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ５，６−ｄｉｈｙｄｒｏ−４Ｈ−ｐｙｒｒｏｌｏ［１，２−ｂ］ｐｙｒａｚｏｌｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ−ｂｅｔａ  Ｔｙｐｅ  Ｉ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｄｏｍａｉｎ，”Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１４：３５８１−３５８４（２００４）、Ｓａｗｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ｎｅｗ  Ａｒｙｌ−ａｎｄ  Ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  Ｐｙｒａｚｏｌｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ−ｂｅｔａ  Ｔｙｐｅ  Ｉ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｄｏｍａｉｎ，”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６：３９５３−３９５６（２００３）、Ｂｙｆｉｅｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，“ＳＢ−５０５１２４  Ｉｓ  ａ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ−ｂｅｔａ  Ｔｙｐｅ  Ｉ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ＡＬＫ４，ＡＬＫ５，ａｎｄ  ＡＬＫ７，”Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６５：７４４−７５２（２００４）、Ｇｅｌｌｉｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  １，５−ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＴＧＦ−ｂｅｔａ  Ｔｙｐｅ  Ｉ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４７：４４９４−４５０６（２００４）、Ｙｉｎｇｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ＴＧＦ−ｂｅｔａ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ，”Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．３：１０１１−１０２２（２００４）、Ｄｕｍｏｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ＴＧＦ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｎｅｔｗｏｒｋ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｎｅｏｐｌａｓｉａ，”Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ３：５３１−５３６（２００３）、Ｔｏｊｏ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  ＡＬＫ−５  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ａ−８３−０１  Ｉｎｈｉｂｉｔｓ  Ｓｍａｄ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ａｎｄ  Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ−ｔｏ−ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ  Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ−β，”Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉ．９６：７９１−８００（２００５）、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００４／０２６８７１号、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００４／０２１９８９号、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００４／０２６３０７号、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０００／０１２４９７号、米国特許第５，７３１，４２４号、米国特許第５，７３１，１４４号、米国特許第７，１５１，１６９号、米国特許出願公開第２００４／０００３８８５６号、及び米国特許第２００５／０２４５５０８号に記載されている。
【００９９】
一実施形態では、ＴＧＦβスーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤には、ＴＧＦβスーパーファミリーリガンド、受容体、及び／または下流シグナル伝達分子（例えば、ＳＭＡＤ）または核標的（例えば、クロマチン修飾錯体及び転写因子）が含まれる。
【０１００】
一実施形態では、ＴＧＦβスーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤は、例えば、ＴＧＦβリガンドを中和する抗血清であり得る。
【０１０１】
別の実施形態では、ＴＧＦβスーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤は、ＴＧＦβ／ＴＧＦβ受容体結合、アクチビンまたはインヒビン／アクチビン受容体結合、及び骨形成タンパク質（ＢＭＰ）／ＢＭＰ受容体結合の阻害剤からなる群から選択される。
【０１０２】
特定の実施形態では、ＴＧＦβスーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤は、ＬＹ３６４９４７及びＧＷ７８８３８８からなる群から選択されるＴＧＦβ／ＴＧＦβ受容体結合の阻害剤である。
【０１０３】
別の特定の実施形態では、ＴＧＦβスーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤が、ＳＢ４３１５４２及びＡｌｋ５阻害剤ＩＩからなる群から選択される、アクチビンまたはインヒビン／アクチビン受容体結合の阻害剤である。アクチビンまたインヒビン／アクチビン受容体結合の追加の例示的な阻害剤は、ＳＢ−５０５１２４、ＢＹＭ３８８、フォリスタチン、フォリスタチン関連タンパク質（ＦＳＲＰ）、フォリスタチンドメイン（すなわち、Ｆｓ２、Ｆｓ１２、Ｆｓ１２３）、Ａ−８３−０１、クリプト（Ｃｒｉｐｔｏ）、ＧＷ７８８３８８、ＢＡＭＢＩ、及びソタテルセプト（Ｓｏｔａｔｅｒｃｅｐｔ）（全体において参照により本明細書に組み込まれる、Ｂｙｆｉｅｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，“ＳＢ−５０５１２４  ｉｓ  ａ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ−Ｂｅｔａ  Ｔｙｐｅ  Ｉ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ＡＬＫ４，ＡＬＫ５，ａｎｄ  ＡＬＫ７，”Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６５（３）：７４４−５２（２００４）、Ｌａｃｈ−Ｔｒｉｆｉｌｉｅｆｆａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｎ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｂｌｏｃｋｉｎｇ  Ａｃｔｉｖｉｎ  Ｔｙｐｅ  ＩＩ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  Ｉｎｄｕｃｅｓ  Ｓｔｒｏｎｇ  Ｓｋｅｌｅｔａｌ  Ｍｕｓｃｌｅ  Ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｃｔｓ  ｆｒｏｍ  Ａｔｒｏｐｈｙ，”Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．３４（４）：６０６−１８（２０１４）、Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｃｔｉｖｉｎ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｉｎｄｕｃｅｓ  Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｅｘｐａｎｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｄｉｍｉｎｉｓｈｅｓ  Ｔｅｒｍｉｎａｌ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  β−Ｃｅｌｌｓ，”Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５３（８）：２０２４−３３（２００４）、Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｃｔｉｖｉｎ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｂｙ  Ｆｏｌｌｉｓｔａｔｉｎ，”ＥＭＢＯ  Ｊ．２５（５）：１０３５−４５（２００６）、Ｔｏｊｏ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  ＡＬＫ−５  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ａ−８３−０１  Ｉｎｈｉｂｉｔｓ  Ｓｍａｄ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ａｎｄ  Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ−ｔｏ−Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ  Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ−Ｂｅｔａ，”Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉ．９６（１１）：７９０−８００（２００５）、Ｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｈｕｍａｎ  ＢＡＭＢＩ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｅｓ  ｗｉｔｈ  Ｓｍａｄ７  ｔｏ  Ｉｎｈｉｂｉｔ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ−Ｂｅｔａ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，”Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８４（４４）：３００９７−１０４（２００９）、Ｔａｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｃｔｉｖｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−Ｌｉｋｅ  Ｋｉｎａｓｅ  ５  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  Ｃａｒｄｉａｃ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  Ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  Ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ，”Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｈｅａｒ��  Ｃｉｒｃ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２９８（５）：Ｈ１４１５−２５（２０１０）、及びＧｏｋｏｆｆｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｃｔｉｖｉｎ  ａｎｄ  ＧＤＦ１１  Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｅ  ｉｎ  Ｆｅｅｄｂａｃｋ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆａｔｅ，”Ｄｅｖｅｌｏｐ．１３８（１９）：４１３１−４２（２０１１）を参照されたい）。
【０１０４】
別の特定の実施形態では、ＴＧＦβスーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤は、ＢＭＰ／ＢＭＰ受容体結合の阻害剤である。ＢＭＰ／ＢＭＰ受容体結合の例示的な阻害剤は、ＬＤＮ１９３１８９である。追加の例示的なＢＭＰ阻害剤は、ノギン、スクレロスチン、コーディン、ＣＴＧＦ、フォリスタチン、グレムリン、インヒビン、ＤＭＨ１、ＤＭＨ２、ドルソモルフィン、Ｋ０２２８８、ＬＤＮ２１２８５４、ＤＭ  ３１８９、ＢＭＰ−３、及びＢＡＭＢＩからなる群から選択され得る（全体において参照により本明細書に組み込まれる、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１４／０１８６９１号、及びＭｏｈｅｄａｓ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｎ  ＡＬＫ２−Ｂｉａｓｅｄ  ＢＭＰ  Ｔｙｐｅ  Ｉ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，”ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．８（６）：１２９１−３０２（２０１３）、Ｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｈｕｍａｎ  ＢＡＭＢＩ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｅｓ  ｗｉｔｈ  Ｓｍａｄ７  ｔｏ  Ｉｎｈｉｂｉｔ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ−Ｂｅｔａ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，”Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８４（４４）：３００９７−１０４（２００９）を参照されたい）。
【０１０５】
別の実施形態によれば、ＴＧＦβスーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤は、ＳＭＡＤシグナル伝達経路阻害剤である。例示的なＳＭＡＤシグナル伝達経路阻害剤は、限定されないが、ＳＭＡＤ３  ｓｉＲＮＡ、ＳＭＡＤ  ２／３  ｓｉＲＮＡ、ＰＤ１６９３１６、ＳＢ２０３５８０、ＳＢ２０２４７４、Ｓｍａｄ３（ＳＩＳ３）の特定の阻害剤、ＨＳｃ０２５、及びＳＢ５２５３３４を含む群から選択され得る（全体において参照により本明細書に組み込まれる、Ｑｕｒｅｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｍａｄ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｐａｔｈｗａｙ  ｉｓ  ａ  Ｐｉｖｏｔａｌ  Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ｏｆ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ−３  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｂｅｔａ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｃｈｏｎｄｒｏｃｙｔｅｓ，”ＢＢＡ  Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．１７８３（９）：１６０５−１２（２００８）、Ｈａｓｅｇａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ｓｍａｄ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｉｎ  Ｍｏｕｓｅ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，”Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．６０（１１）：３４６５−７５（２００９）、及びＲａｍｄａｓ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｃａｎｏｎｉｃａｌ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ−β  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒｉｎ  Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｒｅｎａｌ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｖｉａ  ｍｉＲ−２９，”Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１８３（６）：１８８５−９６（２０１３）を参照されたい）。
【０１０６】
追加の例示的なＳＭＡＤシグナル伝達経路阻害剤には、限定されないが、ｍｉＲ−１００、ＬＤＮ  １９３１８９、ＳＭＡＤ結合ペプチドアプタマー（例えば、Ｔｒｘ−ＦｏｘＨ１、Ｔｒｘ−Ｌｅ１、Ｔｒｘ−ＣＢＰ、Ｔｒｘ−ＳＡＲＡ）、ピルフェニドン、及びＬＤＮ１９３１８９が含まれる（全体において参照により本明細書に組み込まれる、Ｆｕ  ｅｔ  ａｌ．，“ＭｉｃｒｏＲＮＡ−１００  Ｉｎｈｉｂｉｔｓ  Ｂｏｎｅ  Ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  Ｐｒｏｔｅｉｎ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｏｓｔｅｏｂｌａｓｔ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｓｍａｄ，”Ｅｕｒ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２０（１８）：３９１１−１９（２０１６）、Ｂｏｅｒｇｅｒｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｏｒｓｏｍｏｒｐｈｉｎ  ａｎｄ  ＬＤＮ−１９３１８９  Ｉｎｈｉｂｉｔ  ＢＭＰ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｓｍａｄ，ｐ３８  ａｎｄ  Ａｋｔ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｉｎ  Ｃ２Ｃ１２  Ｃｅｌｌｓ，”Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．４２（１１）：１８０２−７（２０１０）、Ｃｕｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＴＧＦ−Ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ  Ｇｅｎｅｓ  ｂｙ  Ｓｍａｄ−Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ａｐｔａｍｅｒｓ  ｆｒｏｍ  ＦｏｘＨ１，Ｌｅｆ１  ａｎｄ  ＣＢＰ，”Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２４：３８６４−７４（２００５）、Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ−Ｂｅｔａ１−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ａｎｄ  Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ−ｔｏ−Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ  Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｓｍａｄ−Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ａｐｔａｍｅｒ  Ｔｒｘ−ＳＡＲＡ，”Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ  １７：３８１９−３１（２００６）、Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｏｒａｌ  Ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ  Ｐｒｏｔｅｃｔｓ  Ａｇａｉｎｓｔ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｂｙ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ＴＧＦ−β  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ａ  Ｍｕｒｉｎｅ  Ｃｏｌｉｔｉｓ  Ｍｏｄｅｌ，”Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１７：５７−６７（２０１６）、及びＣｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，“ＢＭＰ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｂａｌａｎｃｅｓ  Ｍｕｒｉｎｅ  Ｍｙｅｌｏｉｄ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｔｈｒｏｕｇｈ  ＳＭＡＤ−Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｐ３８ＭＡＰＫ  ａｎｄ  ＮＯＴＣＨ  Ｐａｔｈｗａｙｓ，”Ｂｌｏｏｄ  １２４（３）：３９３−４０２（２０１４）を参照されたい）。
【０１０７】
別の特定の実施形態では、ＴＧＦβスーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤は、トライソラックス錯体の阻害剤である。例示的なトライソラックス錯体阻害剤には、限定されないが、ＷＤＲ５−０１０３、ＭＩ−１、ＭＩ−２、ＭＩ−２−２、ＭＬＳ００１１７１９７１−０１、ＭＬ２２７、ＭＣＰ−１、ＲＢＢ５  ｓｉＲＮＡ、及びＭＬＬ１  ｓｉＲＮＡが含まれる（全体において参照により本明細書に組み込まれる、Ｓｅｎｉｓｔｅｒｒａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｍａｌｌ−Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＭＬＬ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｂｙ  Ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｔｓ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ＷＤＲ５，”Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．４４９（１）：１５１−９（２０１３）、Ｃｉｅｒｐｉｃｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ  ａｎｄ  Ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ  ｉｎ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｍｅｎｉｎ−ＭＬＬ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ，”Ｆｕｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．６（４）：４４７−６２（２０１４）、Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｒｏｌｅｓ  ｏｆ  ＤＰＹ３０  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｍｏｔｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｉｃ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌｓ，”ＰＬＯＳ  Ｏｎｅ  １０（７）：ｅ０１３１８６３（２０１５）、及びＺｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｏｍｂｉｎｅｄ  Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｃｏｍｂ  ａｎｄ  Ｔｒｉｔｈｏｒａｘ  Ｇｅｎｅｓ  Ｒｅｊｕｖｅｎａｔｅｓ  β  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ，”Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１２３（１１）：４８４９−４８５８（２０１３）を参照されたい）。
【０１０８】
別の実施形態では、ＴＧＦβスーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤は、ポリコーム抑制錯体２（「ＰＲＣ２」）の阻害剤である。例示的なＰＲＣ２阻害剤には、ＧＳＫ９２６、ＥＰＺ００５６８７、ＧＳＫ１２６、ＧＳＫ３４３、Ｅ１１、ＵＮＣ１９９９、ＥＰＺ６４３８、コンステレーション化合物３、ＥＺＨ２  ｓｉＲＮＡ、及び３−デアザネプラノシンＡが含まれる（全体において参照により本明細書に組み込まれる、Ｖｅｒｍａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｏｔｅｎｔ，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ，Ｃｅｌｌ−Ａｃｔｉｖｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｉｓｔｏｎｅ  Ｌｙｓｉｎｅ  Ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  ＥＺＨ２，”ＡＣＳ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．３：１０９１−６（２０１２）、Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ＥＺＨ２  ａｎｄ  ＰＲＣ２  Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ，”Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．４３：６９８−７１２（２０１５）、Ｋｎｕｔｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ＥＺＨ２  Ｂｌｏｃｋｓ  Ｈ３Ｋ２７  ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｋｉｌｌｓ  Ｍｕｔａｎｔ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ  Ｃｅｌｌｓ，”Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．８：８９０−６（２０１２）、Ｑｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｚｈ２  ｂｙ  ａ  Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｂｌｏｃｋｓ  Ｔｕｍｏｒ  Ｃｅｌｌｓ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，”Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０９：２１３６０−６５（２０１２）、ＭｃＣａｂｅ  ｅｔ  ａｌ．，“ＥＺＨ２  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ａｓ  ａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ  ｗｉｔｈ  ＥＺＨ２−Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ，”Ｎａｔｕｒｅ  ４９２：１０８−１２（２０１２）、Ｎａｓｖｅｓｃｈｕｋ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ  Ｂｅｎｚａｍｉｄｅｓ  ａｓ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ＥＺＨ２，”ＡＣＳ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．５：３７８−８３（２０１４）、Ｂｒｏｏｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｏｌｙｃｏｍｂ  Ｒｅｐｒｅｓｓｉｖｅ  Ｃｏｍｐｌｅｘ  ２  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｗｉｔｈ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｒｅｖｅａｌｓ  ａ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，”Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｏｍｍ．７：１１３８４（２０１６）、Ｆｉｓｋｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｈｉｓｔｏｎｅ  Ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  Ｄｅｐｌｅｔｅ  Ｅｎｈａｎｃｅｒ  ｏｆ  Ｚｅｓｔｅ  ２  ａｎｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｐｏｌｙｃｏｍｂ  Ｒｅｐｒｅｓｓｉｖｅ  Ｃｏｍｐｌｅｘ  ２  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ａｃｕｔｅ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ  Ｃｅｌｌｓ，”Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．５（１２）：３０９６−１０４（２００６）、及びＦｉｓｋｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｏｍｂｉｎｅｄ  Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  Ｈｉｓｔｏｎｅ  Ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  ＥＺＨ２  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ３−Ｄｅａｚａｎｅｐｌａｎｏｃｉｎ  Ａ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｈｉｓｔｏｎｅ  Ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｐａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔ  Ａｇａｉｎｓｔ  Ｈｕｍａｎ  ＡＭＬ  Ｃｅｌｌｓ，”Ｂｌｏｏｄ  １１４（１３）：２７３３−４３（２００９）を参照されたい）。方法は、脾臓ベータ細胞を、グルカゴン様ペプチド−１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）アゴニストまたはジペプチジルペプチダーゼＩＶ（「ＤＰＰ４」）阻害剤と接触させることをさらに含み得る。この実施形態によれば、方法は、本発明の式（Ｉ）による化合物及びグルカゴン様ペプチド−１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）アゴニストまたはＤＰＰ４阻害剤、ならびに任意にＴＧＦβスーパーファミリーのシグナル伝達経路阻害剤を含む組成物を用いて実施され得る。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、ＧＬＰ１Ｒアゴニスト、またはＤＰＰ４阻害剤、及び任意にＴＧＦβスーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤はそれぞれ、膵臓ベータ細胞の集団と同時にまたは順番に接触する。
【０１０９】
グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニストは、食物摂取に応答して腸から放出されるインクレチンホルモンＧＬＰ−１の効果を模倣する。それらの効果には、インスリン分泌を増加させること、グルカゴン放出を減少させること、満腹感を増加させること、及び胃排出を遅延させることが含まれる。血液中のＧＬＰ１濃度を高める別のアプローチは、酵素ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（「ＤＰＰ４」）によるその分解の防止である。ＧＬＰ１受容体アゴニスト及びＤＰＰ４阻害剤は、２型糖尿病の治療に最も広く使用されている薬物の１つである（全体において参照により本明細書に組み込まれる、Ｃａｍｐｂｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  Ｉｎｃｒｅｔｉｎ  Ｈｏｒｍｏｎｅ  Ａｃｔｉｏｎ，”Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂ．１７：８１９−３７（２０１３）、Ｇｕｏ  Ｘ−Ｈ．，“Ｔｈｅ  Ｖａｌｕｅ  ｏｆ  Ｓｈｏｒｔ−ａｎｄ  Ｌｏｎｇ−Ａｃｔｉｎｇ  Ｇｌｕｃａｇｏｎ−Ｌｉｋｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ａｇｏｎｉｓｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｔｙｐｅ  ２  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｌｌｉｔｕｓ：Ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ  ｗｉｔｈ  Ｅｘｅｎａｔｉｄｅ，”Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｏｐｉｎｉｏｎ  ３２（１）：６１−７６（２０１６）、Ｄｅａｃｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ  Ｐｅｐｔｉｄａｓｅ−４  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｔｙｐｅ  ２  Ｄｉａｂｅｔｅｓ：Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ，Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  Ｓａｆｅｔｙ，”Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  １４：２０４７−５８（２０１３）、Ｌｏｖｓｈｉｎ，“Ｇｌｕｃａｇｏｎ−Ｌｉｋｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ−１  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｇｏｎｉｓｔｓ：Ａ  Ｃｌａｓｓ  Ｕｐｄａｔｅ  ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｉｎｇ  Ｔｙｐｅ  ２  Ｄｉａｂｅｔｅｓ，”Ｃａｎ．Ｊ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ４１：５２４−３５（２０１７）、及びＹａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｌｉｘｉｓｅｎａｔｉｄｅ  Ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｓ  Ｒｅｓｔｏｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎｏｒｍｏｇｌｙｃｅｍｉａ  ａｎｄ  Ｉｍｐｒｏｖｅｓ  Ｈｕｍａｎ  Ｂｅｔａ  Ｃｅｌｌ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｉｎ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ＮＯＤ−ｓｃｉｄ  ＩＬ２ｒｇ（ｎｕｌｌ）ＲＩＰ−ＤＴＲ  Ｍｉｃｅ  Ｅｎｇｒａｆｔｅｄ  Ｗｉｔｈ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｓｌｅｔｓ，”Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂ．Ｓｙｎｄｒ．Ｏｂｅｓ．８：３８７−９８（２０１５）を参照されたい）。
【０１１０】
好適なＧＬＰ１Ｒアゴニストには、例えば、限定されないが、エクセナチド、リラグルチド、エクセナチドＬＡＲ、タスポグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド、及びセマグルチドが挙げられる。エクセナチド及びエクセナチドＬＡＲは、アメリカドクトカゲ（Ｈｅｌｏｄｅｒｍａ  ｓｕｓｐｅｃｔｕｍ）（トカゲ）の唾液から得られる合成エキセンディン−４類似体である。リラグルチドは、皮下注射部位からの吸収を遅らせる七量体構造に自己会合するＧＬＰ−１のアシル化された類似体である。タスポグルチドは、ネイティブＧＬＰ−１と３％相同性を共有し、ＤＰＰ−４分解に対して完全に耐性である。リキシセナチドは、ヒトＧＬＰ１Ｒアゴニストである。アルビグルチドは、ＤＰＰ−４分解に対して耐性である長時間作用型ＧＬＰ−１模倣体である。デュラグルチドは、長時間作用型ＧＬＰ１類似体である。セマグルチドは、Ｔ２Ｄの使用に承認されたＧＬＰ１Ｒアゴニストである。臨床的に利用可能なＧＬＰ１Ｒアゴニストには、例えば、エクセナチド、リラグルチド、アルビグルチド、デュラグルチド、リキシセナチド、セマグルチドが含まれる。
【０１１１】
本明細書に開示される方法及び組成物のいくつかの実施形態では、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは、ＧＬＰ１（７−３６）、ＧＬＰ１類似体、エクステンジン−４、リラグルチド、リキシセナチド、セマグルチド、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０１１２】
追加の好適なＧＬＰ１アゴニストには、限定されないが、二置換−７−アリール−５，５−ビス（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン化合物及びその誘導体、例えば、７−（４−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−５，５−ビス（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンが挙げられる（例えば、全体において参照により本明細書に組み込まれる、Ｎａｎｃｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｏｒａｌｌｙ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ  ａｎｄ  ＣＮＳ  Ｐｅｎｅｔｒａｎｔ  Ｇｌｕｃａｇｏｎ−ｌｉｋｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ−１  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＧＬＰ−１Ｒ）Ｎｏｎｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  Ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ａ  １，３−Ｄｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ−７−ａｒｙｌ−５，５−ｂｉｓ（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）−５，８−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｍｉｄｏ［４，５−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ｄｉｏｎｅ  Ｃｏｒｅ，”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．６０：１６１１−１６１６（２０１７）を参照されたい）。
【０１１３】
さらなる好適なＧＬＰ１アゴニストには、ＧＬＰ１Ｒのポシティブアロステリック調節因子（「ＰＡＭＳ」）、例えば、（Ｓ）−２−シクロペンチル−Ｎ−（（１−イソプロピルピロリジン−２−イル）メチル）−１０−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロピラジノ［ｌ，２−ａ］インドール−４−カルボキサミド、（Ｒ）−２−シクロペンチル−Ｎ−（（ｌ−イソプロピルピロリジン−２−イル）メチル）−１０−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロピラジノ［ｌ，２−ａ］インドール−４−カルボキサミド、２−シクロペンチル−Ｎ−（（（Ｓ）−１−イソプロピルピロリジン−２−イル）メチル）−１０−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−４−カルボキサミド、Ｎ−（（（Ｓ）−１−イソプロピルピロリジン−２−イル）メチル）−１０−メチル−１−オキソ−２−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−１，２−ジヒドロピラジノ［ｌ，２−ａ］インドール−４−カルボキサミド、Ｎ−（（（Ｒ）−１−イソプロピルピロリジン−２−イル）メチル）−１０−メチル−１−オキソ−２−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−１，２−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−４−カルボキサミド、（Ｓ）−２−シクロペンチル−８−フルオロ−Ｎ−（（１−イソプロピルピロリジン−２−イル）メチル）−１０−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−４−カルボキサミド、（Ｒ）−２−シクロペンチル−８−フルオロ−Ｎ−（（１−イソプロピルピロリジン−２−イル）メチル）−１０−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−４−カルボキサミド、（Ｒ）−２−シクロペンチル−Ｎ−（（（Ｓ）−１−イソプロピルピロリジン−２−イル）メチル）−１０−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−４−カルボキサミド、（Ｓ）−２−シクロペンチル−Ｎ−（（（Ｓ）−１−イソプロピルピロリジン−２−イル）メチル）−１０−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−４−カルボキサミド、（Ｓ）−１０−クロロ−２−シクロペンチル−Ｎ−（（１−イソプロピルピロリジン−２−イル）メチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−４−カルボキサミド、（Ｒ）−１０−クロロ−２−シクロペンチル−Ｎ−（（１−イソプロピルピロリジン−２−イル）メチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−４−カルボキサミド、（Ｓ）−１０−ブロモ−２−シクロペンチル−Ｎ−（（１−イソプロピルピロリジン−２−イル）メチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−４−カルボキサミド、（Ｒ）−１０−ブロモ−２−シクロペンチル−Ｎ−（（１−イソプロピルピロリジン−２−イル）メチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−４−カルボキサミド、（Ｒ）−Ｎ−（（ｌ−イソプロピルピロリジン−２−イル）メチル）−１０−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−４−カルボキサミド、（Ｓ）−１０−シアノ−２−シクロペンチル−Ｎ−（（１−イソプロピルピロリジン−２−イル）メチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロピラジノ［ｌ，２−ａ］インドール−４−カルボキサミド、（Ｓ）−２−シクロペンチル−Ｎ−（（１−イソプロピルピロリジン−２−イル）メチル）−１−オキソ−１０−ビニル−１，２−ジヒドロピラジノ［ｌ，２−ａ］インドール−４−カルボキサミド、（Ｓ）−Ｎ−（（１−イソプロピルピロリジン−２−イル）メチル）−１０−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−４−カルボキサミド、（Ｒ）−Ｎ−（（１−イソプロピルピロリジン−２−イル）メチル）−１０−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−４−カルボキサミド、（Ｓ）−Ｎ−（（１−イソプロピルピロリジン−２−イル）メチル）−１０−メチル−１−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−ｌ，２−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−４−カルボキサミド、（Ｒ）−Ｎ−（（ｌ−イソプロピルピロリジン−２−イル）メチル）−１０−メチル−１−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−１，２−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−４−カルボキサミド、Ｎ−（アゼチジン−２−イルメチル）−２−シクロペンチル−１０−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−４−カルボキサミド、及び２−シクロペンチル−Ｎ−（（１−イソプロピルアゼチジン−２−イル）メチル）−１０−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−４−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩が挙げられる（全体において参照により本明細書に組み込まれる、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１７／１１７５５６号を参照されたい）。
【０１１４】
好適なＤＰＰ４阻害剤には、限定されないが、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、テネリグリプチン、及びアナグリプチンが含まれる。
【０１１５】
一実施形態によれば、「膵臓ベータ細胞」は、初代ヒト膵臓ベータ細胞である。
【０１１６】
本明細書に記載されるこの方法及び他の方法を実施する一実施形態では、接触させることは、ベータ細胞死またはＤＮＡ損傷を誘導しない。さらに、接触させることは、ベータ細胞の分化を誘導し、グルコース刺激インスリン分泌を増加させ得る。
【０１１７】
別の実施形態では、方法は、細胞生存を増強するために実施される。例えば、方法は、未処理の細胞の集団と比較して、処理された細胞の集団の細胞生存を増強するために実施され得る。あるいは、方法は、未処理の細胞の集団と比較して、処理された細胞の集団の細胞死またはアポトーシスを減少させるために実施され得る。
【０１１８】
さらなる態様は、式（Ｉ）の化合物及び担体を含む組成物に関する。
【０１１９】
一実施形態では、組成物は、形質転換成長因子ベータ（ＴＧＦβ）スーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤をさらに含み得る。
【０１２０】
別の実施形態では、組成物は、グルカゴン様ペプチド−１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）アゴニストまたはジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤をさらに含み得る。
【０１２１】
担体は、薬学的に許容可能な担体であり得る。
【０１２２】
式（Ｉ）の化合物を未加工の化学物質として投与することは可能であり得るが、それらを薬学的組成物として提供することが好ましい場合がある。一実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、１つ以上のその薬学的担体及び任意に１つ以上の他の治療成分と一緒に含む薬学的組成物が提供される。
【０１２３】
担体（複数可）は、製剤の他の成分と適合し、かつそのレシピエントに有害でないという意味において「許容され」なければならない。さらに、その塩もまた含む「化合物」という用語に関する本明細書の記述にも関わらず、「化合物」を引用する独立請求項は、独立請求項で化合物またはその薬学的に許容される塩に対して言及される場合、その塩も参照するとして理解されるように、従属請求項の塩に対して明示的な言及がされていなくても、そのような化合物を指すその独立請求項に従属する請求項はまた、化合物の薬学的に許容される塩を含むことが理解されるであろう。
【０１２４】
製剤には、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、及び関節内を含む）、直腸、及び局所（皮膚、頬側、舌下、及び眼内を含む）投与に好適なものが含まれる。最も好適な経路は、レシピエントの状態及び障害に依存し得る。製剤は、好都合に単位剤形で提供することができ、薬学の分野において周知である方法のうちのいずれかによって調製することができる。そのような方法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物（「活性成分」）を、１つ以上の副成分を構成する担体と会合させるステップを含む。一般に、製剤は、活性成分を液体担体または微粉化固体担体またはその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで、必要な場合、生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。
【０１２５】
経口投与に好適な製剤は、それぞれが所定の量の活性成分を含むカプセル、カシェ剤、もしくは錠剤などの個別の単位として、粉末もしくは顆粒として、水性液体または非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油型乳剤もしくは油中水型乳剤として提供されてもよい。活性成分はまた、ボーラス、舐剤、またはペーストとして提供されてもよい。
【０１２６】
錠剤は、圧縮または成形によって、任意に１つ以上の副成分とともに、作製され得る。圧縮された錠剤は、好適な機械内で、任意に、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、滑沢剤、表面活性剤、または分散剤と混合された、粉末または顆粒などの自由流動形態の活性成分を圧縮することよって調製され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を好適な機械で成形することによって作製され得る。錠剤は、任意に、コーティングされるか、またはスコアリングされてもよく、その中の活性成分の除法、遅延、または制御された放出を提供するように製剤化され得る。
【０１２７】
薬学的組成物は、「薬学的に許容される不活性担体」を含むことができ、この表現は、例えば、限定されないが、デンプン、ポリオール、造粒剤、微結晶セルロース、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを含む、１つ以上の不活性賦形剤を含むことが意図される。所望である場合、開示される組成物の錠剤投与量は、標準的な水性または非水性技術によってコーティングされ得る。「薬学的に許容される担体」はまた、制御放出手段を包含する。
【０１２８】
薬学的組成物はまた、任意に、他の治療成分、固化防止剤、保存剤、甘味剤、着色剤、香料、乾燥剤、可塑剤、染料などを含んでもよい。そのような任意の成分は、製剤の安定性を保証するために、式（Ｉ）の化合物と適合性でなければならない。組成物は、必要な場合、例えば、ラクトース、グルコース、フルクトース、ガラクトース、トレハロース、スクロース、マルトース、ラフィノース、マルチトール、メレジトース、スタキオース、ラクチトール、パラチナイト、デンプン、キシリトール、マンニトール、ミオイノシトールなどを含む他の添加剤、及びその水和物、ならびにアミノ酸、例えば、アラニン、グリシン、及びベタイン、ならびにペプチド及びタンパク質、例えば、アルブメン（ａｌｂｕｍｅｎ）を含み得る。
【０１２９】
薬学的に許容される担体及び薬学的に許容される不活性担体及び前述の追加の成分として使用するための賦形剤の例には、これらに限定されないが、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、抗細菌剤、及びコーティング剤が挙げられる。
【０１３０】
成人の用量範囲は様々であるが、一般的には経口で約０．００５ｍｇ〜１０ｇ／日であり得る。個別の単位で提供される錠剤または他の形態の提示は、そのような投与量またはその倍数として、例えば、５ｍｇ〜５００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜２００ｍｇを含む単位で有効である式（Ｉ）の化合物の量を好都合に含むことができる。患者に投与される化合物の正確な量は、主治医の責任である。しかしながら、用いられる用量は、患者の年齢及び性別、治療されている正確な障害、及びその重症度を含むいくつかの要因に依存するであろう。
【０１３１】
投与量単位（例えば、経口投与量単位）は、例えば、１〜３０ｍｇ、１〜４０ｍｇ、１〜１００ｍｇ、１〜３００ｍｇ、１〜５００ｍｇ、２〜５００ｍｇ、３〜１００ｍｇ、５〜２０ｍｇ、５〜１００ｍｇ（例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ）の本明細書に記載される化合物を含み得る。
【０１３２】
薬学的組成物及びそれらの製剤についてのさらなる情報は、全体において参照により本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００に記載されている。
【０１３３】
薬剤は、例えば、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射、腹腔内注射、局所、舌下、関節内（関節中）、皮内、頬側、眼（眼内を含む）、鼻腔内（カニューレの使用を含む）で、または他の経路によって投与することができる。薬剤は、例えば、所定量の活性成分、ゲル、ペレット、ペースト、シロップ、ボーラス、舐剤、スラリー、カプセル、粉末、顆粒を含む錠剤またはカシェ剤として、水性液体または非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、水中油型液体乳剤または油中水型液体乳剤として、ミセル製剤を介して（例えば、全体において参照により本明細書に組み込まれる、ＰＣＴ公開第ＷＯ９７／１１６８２号を参照されたい）、リポソーム製剤を介して（例えば、全体において参照により本明細書に組み込まれる、欧州特許第７３６２９９号、ＰＣＴ公開第ＷＯ９９／５９５５０号、及びＰＣＴ公開第ＷＯ９７／１３５００号を参照されたい）、ＰＣＴ公開第ＷＯ０３／０９４８８６号に記載されている製剤を介して（全体において参照により本明細書に組み込まれる）、またはいくつかの他の形態で、経口で投与することができる。薬剤はまた、経皮的に投与することもできる（すなわち、リザーバー型またはマトリックス型パッチ、マイクロニードル、サーマルポレーション、皮下注射針、イオントフォレシス、電気穿孔法、超音波、もしくは他の形態のソノフォレシス、ジェット注射、または前述の方法のうちのいずれかの組み合わせ（全体において参照により本明細書に組み込まれる、Ｐｒａｕｓｎｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｓｔａｔｕｓ  ａｎｄ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，”Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ３：１１５（２００４））を介する）。薬剤は、局所的に投与することができる。
【０１３４】
薬剤は、坐剤の形態で、または他の膣もしくは直腸手段によって投与することができる。薬剤は、全体において参照により本明細書に組み込まれる、ＰＣＴ公開第ＷＯ９０／０７９２３号に記載されているように、膜貫通製剤で投与することができる。薬剤は、全体において参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，４８５，７０６号に記載されている脱水粒子を介して非侵襲的に投与することができる。薬剤は、全体において参照により本明細書に組み込まれる、ＰＣＴ公開第ＷＯ０２／４９６２１号に記載されているように、腸溶性コーティング薬物製剤で投与することができる。薬剤は、全体において参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，１７９，０７９号に記載されている製剤を使用して、鼻腔内投与することができる。非経口注射に好適な製剤は、全体において参照により本明細書に組み込まれる、ＰＣＴ公開第ＷＯ００／６２７５９号に記載されている。薬剤は、全体において参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第２００３／０２０６９３９号及びＰＣＴ公開第ＷＯ００／０６１０８号に記載されているカゼイン製剤を使用して投与することができる。薬剤は、全体において参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第２００２００３４５３６号に記載されている粒子状製剤を使用して投与することができる。
【０１３５】
薬剤は、単独で、または他の好適な構成成分と組み合わせて、これらに限定されないが、気管内注入（シリンジによる肺への溶液の送達）、リポソームの気管内送達、吹送（シリンジまたは他の同様のデバイスによる肺への粉末製剤の投与）、及びエアロゾル吸入を含むいくつかの技術を利用して、肺経路によって投与することができる。エアロゾル（例えば、ジェットまたは超音波ネブライザ、定用量吸入器（「ＭＤＩ」）、及び乾燥粉末吸入器（「ＤＰＩ」））は、鼻腔内用途でも使用することができる。エアロゾル製剤は、気体媒体中の固体材料及び液滴の安定した分散液または懸濁液であり、ハイドロフルオロアルカン（ＨＦＡ、すなわち、ＨＦＡ−１３４ａ及びＨＦＡ−２２７、またはそれらの混合物）、ジクロロジフルオロメタン（または、推進剤１１、１２、及び／または１１４の混合物などの他のクロロフルオロカーボン推進剤）、プロパン、窒素などの加圧された許容される推進剤に投入され得る。肺製剤には、脂肪酸、及び糖類、キレート剤、酵素阻害剤（例えば、プロテアーゼ阻害剤）、アジュバント（例えば、グリココール酸塩、サーファクチン、スパン８５、及びナファモスタット）、保存剤（例えば、塩化ベンザルコニウムまたはクロロブタノール）、及びエタノール（通常は、最大５重量％であるが、おそらく最大２０重量％）などの透過増強剤が含まれ得る。エタノールは、定量バルブの機能を改善することができ、いくつかの場合では分散液の安定性も改善することができるため、エアロゾル組成物に一般的に含まれる。
【０１３６】
肺製剤はまた、これらに限定されないが、胆汁酸塩、ならびに全体において参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，５２４，５５７号及びその中の参考文献に記載されているものを含む界面活性剤を含み得る。米国特許第６，５２４，５５７号に記載されている界面活性剤、例えば、Ｃ８−Ｃ１６脂肪酸塩、胆汁酸塩、リン脂質、またはアルキル糖類は、それらのいくつかもまた製剤における化合物の吸収を高めると報告されている点で有利である。
【０１３７】
適切な担体と混合され、かつ乾燥粉末吸入器に関連する使用に適合された治療有効量の活性化合物を含む乾燥粉末製剤もまた好適である。乾燥粉末製剤に添加され得る吸収促進剤には、全体において参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，６３２，４５６号に記載されているものが含まれる。全体において参照により本明細書に組み込まれる、ＰＣＴ公開第ＷＯ０２／０８０８８４号は、粉末の表面改質のための新しい方法を記載している。エアロゾル製剤には、全体において参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，２３０，８８４号及び第５，２９２，４９９号、ＰＣＴ公開第ＷＯ０１７／８６９４号及び第０１／７８６９６号、ならびに米国特許出願公開第２００３／０１９４３７号、第２００３／０１６５４３６号、及びＰＣＴ公開第ＷＯ９６／４００８９号（植物油を含む）に記載されているものが含まれ得る。吸入に好適な徐放性製剤は、全体において参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第２００１／００３６４８１号、第２００３／０２３２０１９号、及び第２００４／００１８２４３号、ならびにＰＣＴ公開第ＷＯ０１／１３８９１号、第０２／０６７９０２号、第０３／０７２０８０号、及び第０３／０７９８８５号に記載されている。
【０１３８】
微粒子を含む肺製剤は、全体において参照により本明細書に組み込まれる、ＰＣＴ公開第ＷＯ０３／０１５７５０号、特許出願公開第２００３／０００８０１３、及びＰＣＴ公開第ＷＯ００／００１７６号に記載されている。安定したガラス状の粉末を含む肺製剤は、全体において参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第２００２／０１４１９４５号及び米国特許第６，３０９，６７１号に記載されている。他のエアロゾル製剤は、全体において参照により本明細書に組み込まれる、欧州特許第１３３８２７２号、ＰＣＴ公開第ＷＯ９０／０９７８１号、米国特許第５，３４８，７３０号及び第６，４３６，３６７号、ＰＣＴ公開第ＷＯ９１／０４０１１号、ならびに米国特許第６，２９４，１５３号及び第６，２９０，９８７号に記載されており、それらはエアロゾルまたは他の手段を介して投与することができるリポソームベースの製剤を記載している。
【０１３９】
吸入用の粉末製剤は、全体において参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第２００３／００５３９６０号及びＰＣＴ公開第ＷＯ０１／６０３４１号に記載されている。薬剤は、全体において参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第２００１／００３８８２４号に記載されているように、鼻腔内投与することができる。
【０１４０】
緩衝食塩水及び類似のビヒクル中の医薬品の溶液は、ネブライザでエアロゾルを生成するために一般的に用いられている。簡単なネブライザは、ベルヌーイの原理に基づいて動作し、空気または酸素の流れを用いて墳霧粒子を生成する。より複雑なネブライザは、超音波を用いて噴霧粒子を作製する。どちらの種類も当該技術分野で周知であり、全体において参照により本明細書に組み込まれる、Ｊｏｓｅｐｈ  Ｂａｒｎｅｔｔ  Ｓｐｒｏｗｌｓ，Ｓｐｒｏｗｌｓ’Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（７ｔｈ  ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  １９７４）及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２１ｓｔ  ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  ２００５）などの標準的な薬学の教科書に記載されている。
【０１４１】
エアロゾルを生成するための他のデバイスは、圧縮ガス、通常はハイドロフルオロカーボン及びクロロフルオロカーボンを用い、これらは、加圧容器内で医薬品及び任意の必要な賦形剤と混合される。同様に、これらのデバイスは、全体において参照により本明細書に組み込まれる、Ｊｏｓｅｐｈ  Ｂａｒｎｅｔｔ  Ｓｐｒｏｗｌｓ，Ｓｐｒｏｗｌｓ’Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（７ｔｈ  ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  １９７４）及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２１ｓｔ  ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  ２００５）などの標準的な教科書に記載されている。
【０１４２】
薬剤は、リポソームに組み込まれて、半減期を改善することができる。薬剤はまた、ポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）鎖に複合体化され得る。ペグ化の方法及びＰＥＧ複合体（すなわち、ＰＥＧベースのヒドロゲル、ＰＥＧ修飾リポソーム）を含む追加の製剤は、全体において参照により本明細書に組み込まれる、Ｈａｒｒｉｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｓｓ，“Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｐｅｇｙｌａｔｉｏｎ  ｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，”Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２：２１４−２２１、及びその中の参考文献に見出され得る。薬剤は、ナノ渦巻状または渦巻状の送達ビヒクル（ＢｉｏＤｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を介して投与することができる。薬剤は、全体において参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，２０４，１０８号に記載されているものなどの製剤を使用して、経粘膜的に（すなわち、膣、目、または鼻などの粘膜表面を通って）送達することができる。薬剤は、全体において参照により本明細書に組み込まれる、ＰＣＴ公開第ＷＯ８８／０１１６５に記載されているように、マイクロカプセルに製剤化することができる。薬剤は、全体において参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第２００２／００５５４９６、ＰＣＴ公開第ＷＯ００／４７２０３、及び米国特許第６，４９５，１２０号に記載されている製剤を使用して口腔内投与することができる。薬剤は、全体において参照により本明細書に組み込まれる、ＰＣＴ公開第ＷＯ０１／９１７２８号に記載されているナノ乳剤製剤を使用して送達することができる。
【０１４３】
別の態様は、不十分なレベルのインスリン分泌に関連する状態について対象を治療する方法に関する。この方法は、不十分なレベルのインスリン分泌に関連する状態の治療を必要とする対象に、状態について対象を治療するのに有効な条件下で、本明細書に記載される化合物または組成物を投与することを含む。
【０１４４】
一実施形態では、本明細書に記載される治療方法は、不十分なレベルのインスリン分泌について対象を治療するために、対象における膵臓ベータ細胞質量を増加させるのに有効な条件下で実施される。
【０１４５】
一実施形態では、化合物または組成物は、ＴＧＦβスーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤と一緒にまたは同時に投与され得る。好適な形質転換成長因子ベータ（ＴＧＦβ）スーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤は、上に詳細に記載されている。
【０１４６】
別の実施形態では、化合物または組成物は、グルカゴン様ペプチド−１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）アゴニストまたはジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤と一緒にまたは同時に投与され得る。好適なグルカゴン様ペプチド−１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）アゴニストまたはジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤は、上に詳細に記載されている。この実施形態によれば、投与することは、不十分なレベルのインスリン分泌について対象を治療するために、対象における膵臓ベータ細胞質量の相乗的増加を引き起こすのに有効な条件下で実施される。
【０１４７】
本明細書で使用される場合、不十分なレベルのインスリン分泌に関連する状態とは、不十分なインスリン分泌に関連する状態を有する対象が高血糖になるように、対象が血液中の正常なグルコースレベルを維持するのに必要とされるインスリンのより低い血漿レベルを生成する状態を意味する。そのような状態では、罹患した対象の膵臓ベータ細胞は、血液中のグルコースの正常な濃度の存在（すなわち、正常血糖）を維持するのに不十分なレベルのインスリンを分泌する。
【０１４８】
一実施形態によれば、不十分なレベルのインスリン分泌に関連する状態のうちの１つは、インスリン抵抗性である。インスリン抵抗性は、対象の細胞がインスリンのグルコース低下作用に対して感受性がより低くなる状態である。筋肉及び脂肪細胞におけるインスリン抵抗性は、グルコースの取り込み（したがって、グリコーゲン及びトリグリセリドとしてのグルコースの局所的貯蔵）を低減するが、肝細胞におけるインスリン抵抗性は、グリコーゲンの合成及び貯蔵を低減させ、グルコース生成の抑制及び血液中の放出の失敗をもたらす。インスリン抵抗性は、通常、インスリンのグルコース低下作用の低減を指す。しかしながら、インスリンの他の機能も影響され得る。例えば、脂肪細胞におけるインスリン抵抗性は、脂質に対するインスリンの正常な影響を低減し、循環する脂質の取り込みの低減、及び貯蔵されたトリグリセリドの加水分解の増加をもたらす。これらの細胞において貯蔵された脂質の動員が増加すると、血漿中の遊離脂肪酸が上昇する。血中脂肪酸濃度の上昇、筋肉のグルコース取り込みの低減、及び肝臓のグルコース生成の増加は全て、血中グルコースレベルの上昇に寄与する。インスリン抵抗性が存在する場合、より多くのインスリンが膵臓から分泌される必要がある。この代償的な増加が起こらない場合、血中グルコース濃度が増加し、ＩＩ型糖尿病が発生する。
【０１４９】
別の実施形態によれば、不十分なレベルのインスリン分泌に関連する状態のうちの１つは、糖尿病である。糖尿病は、大きく２種類の疾患：Ｉ型（Ｔ１Ｄ）及びＩＩ型（Ｔ２Ｄ）に分類することができる。「糖尿病」という用語は、患者が、Ｉ型糖尿病（Ｔ１Ｄ）、ＩＩ型糖尿病（Ｔ２Ｄ）、妊娠糖尿病、先天性糖尿病、成人発症糖尿病（ＭＯＤＹ）、嚢胞性線維症関連糖尿病、ヘモクロマトーシス関連糖尿病、薬物誘発性糖尿病（例えば、ステロイド糖尿病）、及び単一遺伝子糖尿病のうちのいくつかの形態を含む高血中グルコースレベルを有する一群の代謝疾患を本明細書で指す。
【０１５０】
したがって、一実施形態では、対象は、Ｉ型糖尿病（Ｔ１Ｄ）、ＩＩ型糖尿病（Ｔ２Ｄ）、妊娠糖尿病、先天性糖尿病、成人発症糖尿病（ＭＯＤＹ）、嚢胞性線維症関連糖尿病、ヘモクロマトーシス関連糖尿病、薬物誘発性糖尿病、または単一遺伝子糖尿病のうちの１つ以上を有すると診断されている。例えば、対象は、１型糖尿病と診断されている。または、対象は、ＩＩ型糖尿病と診断されている。
【０１５１】
別の実施形態によれば、不十分なレベルのインスリン分泌に関連する状態は、代謝症候群である。代謝症候群は、概して、ＩＩ型糖尿病及びアテローム性動脈硬化症の発症のリスクの増加に関連する異常群を定義するために使用される。関連する状態及び症状には、これらに限定されないが、空腹時高血糖症（ＩＩ型真性糖尿病もしくは空腹時グルコース障害、耐糖能障害、またはインスリン抵抗性）、高血圧；主に腰周りの脂肪沈着を伴う過体重を意味する、中心性肥満（内臓肥満、男性型肥満、またはリンゴ型肥満としても知られている）；ＨＤＬコレステロールの減少；及びトリグリセリドの上昇が挙げられる。
【０１５２】
一実施形態では、対象は、代謝症候群またはインスリン抵抗性を有すると診断されている。
【０１５３】
不十分なレベルのインスリン分泌に関連し得る他の状態には、限定されないが、高尿酸血症、非アルコール性脂肪肝疾患に進行する脂肪肝（特に同時肥満の場合）、多嚢胞性卵巣症候群（女性における）、及び黒色表皮腫が含まれる。
【０１５４】
正常範囲外の血中または血漿グルコースレベル、好ましくは高血糖症に関連する任意の疾患を含むがこれらに限定されない、関連する障害も治療され得る。したがって、「関連障害」という用語には、耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時血糖障害（ＩＦＧ）、インスリン抵抗性、代謝症候群、食後高血糖、及び過体重／肥満が含まれる。そのような関連疾患はまた、異常な血中及び／または血漿インスリンレベルによって特徴付けることができる。
【０１５５】
別の実施形態によれば、本明細書に記載される方法は、ベータ細胞不全または欠乏に関連する状態を有する対象を治療するために実施される。そのような状態には、限定されないが、Ｉ型糖尿病（Ｔ１Ｄ）、ＩＩ型糖尿病（Ｔ２Ｄ）、妊娠糖尿病、先天性糖尿病、成人発症糖尿病（ＭＯＤＹ）、嚢胞性線維症関連糖尿病、ヘモクロマトーシス関連糖尿病、薬物誘発性糖尿病、または単一遺伝子糖尿病が含まれる。薬物誘発性糖尿病は、ベータ細胞に対して毒性のある薬物（例えば、ステロイド、抗うつ薬、第二世代抗精神病薬、及び免疫抑制薬）の使用によって引き起こされる状態に関する。例示的な免疫抑制薬には、これらに限定されないが、コルチゾンファミリーのメンバー（例えば、プレドニゾン及びデキサメタソーム）、ラパマイシン／シロリムス、エベロリムス、及びカルシニューリン阻害剤（例えば、ＦＫ−５０６／タクロリムス）が含まれる。
【０１５６】
ベータ細胞欠乏に関連する追加の状態には、限定されないが、無自覚性低血糖、不安定なインスリン依存性糖尿病、膵切除、膵部分切除、膵臓移植、膵島同種移植、膵島自家移植、及び膵島異種移植が含まれる。したがって、本明細書に記載される方法は、膵切除により誘発された糖尿病を有する対象を治療するために実施され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、膵島同種移植（例えば、Ｔ１Ｄの場合）または膵島自家移植（例えば、慢性膵炎により膵切除を受けている対象の場合）を受けたことがある対象を治療するために実施される。
【０１５７】
本明細書で使用される場合、無自覚性低血糖は、血糖値の低下を患者に警告する働きをする高血糖の特徴的な症状（例えば、動悸、発汗、不安）を生成するエピネフリンの分泌を誘発することに失敗したため、患者が血糖値の大幅な低下に対して無自覚である、糖尿病の合併症である。
【０１５８】
膵臓移植は、単独で、腎臓移植後に、または腎臓移植と組み合わせて行われ得る。例えば、無自覚性低血糖、及び最適な医療管理にもかかわらず持続する不安定なインスリン依存性糖尿病が原因により、重度の障害、及び生命を脅かす可能性のある合併症を有する患者においては、膵臓移植のみが医学的に必要であると考えられ得る。以前の腎臓移植後の膵臓移植は、インスリン依存性糖尿病を有する患者において発生し得る。脾臓移植は、尿毒症を有するインスリン依存性糖尿病患者において、腎臓移植と組み合わせて行われ得る。膵臓の再移植は、失敗した一次膵臓移植後に考慮され得る。
【０１５９】
本明細書で使用される場合、膵島移植は、インスリン生成ベータ細胞及びグルカゴン生成アルファ細胞を含む膵臓の内分泌細胞を含むランゲルハンス島のみが単離され、患者に移植される手順である。膵島同種移植は、ランゲルハンス島が１名以上のヒトのドナーの膵臓から単離されたときに行われる。膵島はまた、ヒト胚性幹細胞または人工多能性幹細胞に由来し得る。膵島異種移植は、ランゲルハンス島が１以上の非ヒト膵臓（例えば、ブタの膵臓または霊長類の膵臓）から単離されたときに行われる。膵島の自家移植は、ランゲルハンス島が膵切除を受けている患者の膵臓から単離されたときに行われ（例えば、胆石、薬物、及び／または家族性遺伝的原因からの慢性膵炎の場合）、例えば、門脈への注入を介して、大網への腹腔鏡検査を介して、胃壁への内視鏡検査を介して、または小切開を介する皮下から同じ患者に戻される。膵臓移植と同様に、膵島移植は、単独で、腎臓移植後に、または腎臓移植と組み合わせて行うことができる。例えば、膵島移植は、自覚性低血糖を回復し、血糖コントロールを提供し、及び／または重度の低血糖イベントから患者を保護するために単独で行われ得る（全体において参照により本明細書に組み込まれる、Ｈｅｒｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｓｅ  ３  Ｔｒｉａｌ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｓｌｅｔｓ  ｉｎ  Ｔｙｐｅ  １  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｅｄ  ｂｙ  Ｓｅｖｅｒｅ  Ｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉａ，”Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ３９（７）：１２３０−１２４０（２０１６））。
【０１６０】
膵島移植は、膵全摘術と組み合わせて行われ得る。例えば、膵島移植は、膵臓全摘術後に行われ、β細胞機能を維持することにより外科的に誘導された糖尿病を予防または改善し得る（全体において参照により本明細書に組み込まれる、Ｊｏｈｎｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｆａｃｔｏｒｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｉｓｌｅｔ  Ｙｉｅｌｄ  ａｎｄ  Ｉｎｓｕｌｉｎ  Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ  ａｆｔｅｒ  Ｔｏｔａｌ  Ｐａｎｃｒｅａｔｅｃｔｏｍｙ  ａｎｄ  Ｉｓｌｅｔ  Ｃｅｌｌ  Ａｕｔｏｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ  Ｕｔｉｌｉｚｉｎｇ  Ｏｆｆ−Ｓｉｔｅ  Ｉｓｌｅｔ  Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ：Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃ  Ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ，”Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．１００（５）：１７６５−１７７０（２０１５））。したがって、膵島移植は、持続的な長期のインスリン非依存性を提供し得る。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、膵島移植は、グルコース及び栄養素が移植された膵島細胞に到達することを可能にしながら、移植された膵島細胞を宿主の自己免疫応答から保護するカプセル化デバイスの状況で行われる。
【０１６２】
本明細書に記載される方法は、患者における膵臓β細胞を再生成することによって、膵臓、膵島同種移植、膵島自家移植、及び／または膵島異種移植を増強するために実施され得る。例えば、方法は、β細胞機能を維持することにより外科的に誘導された糖尿病を予防または改善し、自覚性低血糖を回復し、血糖コントロールを提供し、及び／または重度の低血糖イベントから患者を保護するために使用され得る。したがって、本開示の別の態様は、移植患者において膵臓ベータ細胞を再生成する方法に関する。この方法は、式（Ｉ）の化合物、及び任意に、ＴＧＦβスーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤、グルカゴン様ペプチド−１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）アゴニスト、及び／またはジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤を移植患者に投与することを含み、当該投与することは、患者における膵臓ベータ細胞を再生成するのに有効な条件下で実施される。
【０１６３】
別の実施形態では、本明細書に記載される方法は、ＩＩ型糖尿病を発症するリスクのある対象を治療するために実施される。一実施形態では、ＩＩ型糖尿病を発症するリスクのある患者は、前糖尿病／代謝症候群を有する。別の実施形態では、ＩＩ型糖尿病を発症するリスクのある患者は、うつ病、強迫性障害（「ＯＣＤ」）などに対する選択的セロトニン再取り込み阻害剤（「ＳＳＲＩ」）を含むがこれらに限定されない向精神薬で治療されている。
【０１６４】
治療方法の実施において、本発明の化合物または組成物、及び任意に、ＴＧＦβスーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤、グルカゴン様ペプチド−１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）アゴニスト、及び／またはＤＰＰ４阻害剤は、不十分なレベルのインスリン分泌に関連する状態について対象を治療するために、対象における膵臓ベータ細胞質量を増加させるのに有効な条件下で投与される。
【０１６５】
一実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物を含む組成物、及び／またはＴＧＦβスーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤は、対象における膵臓ベータ細胞質量を増加させるために投与され、これにより対象におけるインスリン分泌レベルの増加がもたらされる。
【０１６６】
化合物及び／または組成物ならびにＴＧＦβスーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤は、一実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物及びＴＧＦβスーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤の両方を含む別個の薬学的組成物または単一の薬学的組成物として製剤化される。一実施形態によれば、そのような薬学的組成物（複数可）は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物及び／またはＴＧＦβスーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤を含む。
【０１６７】
したがって、一実施形態によれば、本発明の化合物及びＴＧＦβスーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤の組み合わせまたは併用療法もしくは併用治療が投与される。「組み合わせ」または「併用療法」または「併用治療」という用語は、少なくとも２つの化合物が、対象に同時投与され、生物学的効果、この場合は相乗効果を引き起こす治療を意味する。併用療法では、少なくとも２つの薬物は、一緒にまたは別々に、同時にまたは逐次的に投与され得る。薬物が対象において相乗効果を生成し、対象の状態を改善する限り、同時投与は必要とされない。また、少なくとも２つの薬物は、異なる経路及びプロトコルを介して投与され得る。結果として、それらは一緒に製剤化され得るが、組み合わせの薬物はまた、別々に製剤化され得る。
【０１６８】
さらなる態様は、神経障害について対象を治療する方法に関する。この方法は、神経障害の治療を必要とする対象に、状態について対象を治療するのに有効な条件下で、本発明の化合物を投与することを含む。
【０１６９】
一実施形態では、対象は、糖尿病を有するか、及び／またはダウン症候群及び神経変性疾患のうちの１つ以上を有すると診断されている。
【０１７０】
治療方法の実施において、対象への化合物の投与は、化合物（複数可）（すなわち、式（Ｉ）の化合物及びＴＧＦβスーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤）を含む薬学的組成物を、対象における示された状態及び／または障害を治療するのに有効な化合物の量を意味する治療有効量で投与することを含み得る。そのような量は、概して、当業者の十分な範囲内でのいくつかの要因に従って変化する。これらには、限定されないが、特定の対象、ならびにその年齢、体重、身長、全身的な健康状態、及び病歴、使用される特定の化合物、ならびにそれが製剤化される担体及びそのために選択された投与経路、治療の長さまたは期間、ならびに治療されている状態の性質及び重症度が含まれる。
【０１７１】
投与することは、典型的には薬学的に許容される剤形を投与することを含み、薬学的に許容される剤形とは、本明細書に記載される化合物の剤形を意味し、例えば、錠剤、糖衣錠、粉末、エリキシル、シロップ、懸濁液、噴霧、吸入剤錠剤、ロゼンジ、乳剤、溶液を含む液体製剤、顆粒、カプセル、及び坐剤、ならびにリポソーム製剤を含む注射用の液体製剤を含む。技術及び製剤は、一般に、全体において参照により本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，ｌａｔｅｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎに見出され得る。
【０１７２】
治療方法を実施することにおいて、薬物（すなわち、式（Ｉ）の化合物、及び任意に、ＴＧＦβスーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤、グルカゴン様ペプチド−１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）アゴニスト、及び／またはジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤）は、任意の適切な量で、任意の好適な担体物質に含まれ得る。薬物は、組成物の総重量の最大９９重量％の量で存在し得る。組成物は、経口、非経口（例えば、皮下、静脈内）、直腸、皮膚、鼻腔、膣、吸入、皮膚（パッチ）、または眼の投与経路に好適な剤形で提供され得る。したがって、組成物は、例えば、錠剤、カプセル、ピル、粉末、顆粒、懸濁液、乳剤、溶液、ヒドロゲルを含むゲル、ペースト、軟膏、クリーム、プラスター、ドレンチ、浸透圧送達デバイス、坐剤、浣腸剤、注射剤、インプラント、噴霧、またはエアロゾルの形態であり得る。
【０１７３】
本発明による薬学的組成物は、投与直後に、または投与後の任意の所定時間もしくは期間に活性薬物を実質的に放出するように製剤化され得る。
【０１７４】
徐放性製剤には、（ｉ）長期間にわたって体内で薬物（複数可）の実質的に一定の濃度を作り出す製剤；（ｉｉ）所定のラグタイム後、長期間にわたって体内で薬物（複数可）の実質的に一定の濃度を作り出す製剤；（ｉｉｉ）活性原薬の血漿中レベルの変動に関連する望ましくない副作用を同時に最小化することによって、体内で比較的一定の有効な薬物レベルを維持することにより、所定期間の間、薬物（複数可）作用を持続する製剤；（ｉｖ）例えば、疾患組織もしくは器官に隣接するか、またはその中にある徐放性組成物の空間配置によって薬物（複数可）作用を局在化する製剤；及び（ｖ）特定の標的細胞型に薬物を送達するために担体または化学誘導体を使用することによって、薬物（複数可）作用を標的とする製剤が含まれる。
【０１７５】
徐放性製剤の形態での薬物の投与は、薬物が、（ｉ）狭い治療指数（すなわち、有害な副作用または毒性反応をもたらす血漿濃度と、治療効果をもたらす血漿濃度との差が小さい；一般に、治療指数（「ＴＩ」）は、中央値の致死量（ＬＤ５０）と中央値の有効量（ＥＤ５０）の比として定義される）；（ｉｉ）胃腸管の狭い吸収ウィンドウ；または（ｉｉｉ）血漿レベルを治療レベルに維持するために日中の頻繁な投与が必要とされるような、非常に短い生物学的半減期を有する場合に特に好ましい。
【０１７６】
放出速度が問題の薬物の代謝速度を超える制御放出を得るために、いくつかの戦略のうちのいずれかを遂行することができる。制御放出は、例えば、様々な種類の制御放出組成物及びコーティングを含む、様々な製剤パラメータ及び成分の適切な選択によって得ることができる。したがって、薬物は、投与すると、制御された様式で薬物を放出する薬学的組成物に適切な賦形剤とともに製剤化される（単一もしくは複数単位の錠剤またはカプセル組成物、油性溶液、懸濁液、乳剤、マイクロカプセル、ミクロスフェア、ナノ粒子、パッチ、及びリポソーム）。
【０１７７】
したがって、投与することは、経口、局所、経皮、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内注入によって、腔内もしくは膀胱内注入によって、眼内、動脈内、病変内、または粘膜への適用によって実施され得る。一実施形態では、投与することは、経口、経皮、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、または腹腔内で実施される。化合物は、単独で、または好適な薬学的担体とともに投与することができ、錠剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁液、または乳剤などの固体または液体形態であり得る。
【０１７８】
対象は、哺乳動物対象であり得る。一実施形態では、対象は、ヒト対象である。好適なヒト対象には、限定されないが、ベータ細胞及び／インスリン欠乏を有する小児、成人、及び高齢者対象が含まれる。
【０１７９】
他の実施形態では、対象は、ウシ、ヒツジ、ブタ、ネコ、ウマ、ネズミ、イヌ、ウサギなどであり得る。
【０１８０】
一実施形態では、投与ステップは、対象における増殖性膵臓ベータ細胞の数を少なくとも約５％、６％、７％、またはそれ以上増加させ得る。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、投与することは、対象の膵臓ベータ細胞におけるグルコース刺激インスリン分泌を増加させる。
【０１８２】
この態様及び他の態様の一実施形態では、化合物の指定は、化合物自体、ならびにその任意の薬学的に許容される塩、水和物、異性体、ラセミ体、エステル、またはエーテルを指定することを意味する。化合物の指定は、それ自体具体的に指定された化合物、ならびにその任意の薬学的に許容される塩を指定することを意味する。
【０１８３】
本発明の文脈内で、「治療する」とは、予防的または治癒的治療を意味する。
【０１８４】
一実施形態では、治療という用語は、特に、グルコース恒常性障害の修正、変化率の低減、または低減を指定する。血液中のグルコースのレベルは、一日を通して変動する。グルコースレベルは、通常、その日の最初の食事の前の朝はより低く、食後数時間は上昇する。その結果、治療という用語は、正常なグルコースレベルに到達させるために、対象の状態及び昼間に応じて血中グルコースレベルを増加または減少させることによる、血中グルコースレベルの制御を含む。より具体的には、治療という用語は、糖尿病または関連障害を有する対象における血中グルコースレベルの一時的または持続的な低減を含む。「治療」または「治療する」という用語はまた、インスリン放出の改善（例えば、膵臓ベータ細胞による）を指定する。
【０１８５】
本明細書で使用される場合、「血中グルコースレベルの制御」という語句は、異常なレベル（すなわち、正常なグルコース恒常性を有する対応する対象の既知の基準値、中央値、または平均値より下または上にあるレベル）を有する対象における血中または血漿グルコースレベルの正常化または調節を指す。
【実施例】
【０１８６】
実施例１−実施例２〜５の材料及び方法
１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル。１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ−６００分光計で、１Ｈについては６００ＭＨｚ、及び１３Ｃについては１５０ＭＨｚで取得した。ＴＬＣを、Ｓｏｒｂｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓにより提供されるシリカコーティングアルミニウムシート（厚さ２００μｍ）またはアルミナコーティング（厚さ２００μｍ）アルミニウムシートで行い、カラムクロマトグラフィーを、可変波長検出器及びフラクションコレクターを備えたＴｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯコンビフラッシュで、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯのＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆ高性能シリカフラッシュカラムを使用して実施した。Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２００  ＨＰＬＣシステムに接続されたＡｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｇ１９６９Ａ高分解能ＡＰＩ−ＴＯＦ質量分析計で、ＬＣＭＳ分析を行った。ポジティブモードでエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）により試料をイオン化した。クロマトグラフィーを、２．１×１５０ｍｍ  Ｚｏｒｂａｘ  ３００ＳＢ−Ｃ１８  ５μｍカラムで、溶媒Ａとして０．１％ギ酸を含む水及び溶媒Ｂとして０．１％ギ酸を含むアセトニトリルを用いて、０．４ｍＬ／分の流量で行った。勾配プログラムは次の通りであった：１％Ｂ（０〜１分）、１〜９９％Ｂ（１〜４分）、及び９９％Ｂ（４〜８分）。分析全体を通して、カラムの温度を５０℃に維持した。化学物質及び試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．，Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ，Ｅｎａｍｉｎｅ，ＴＣＩ  ＵＳＡから購入した。全ての溶媒は、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓから無水で購入し、さらなる精製なしで使用した。
【０１８７】
ＤＹＲＫ１Ａ結合アッセイ。化合物を、ＦＲＥＴベースのＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）Ｅｕキナーゼ結合アッセイを使用する市販のキナーゼプロファイリングサービスであるＬｉｆｅ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓでＤＹＲＫ１Ａ結合活性について試験した。化合物を、２つ組で、１０００ｎＭ及び３００ｎＭの濃度でＤＹＲＫ１Ａ活性についてスクリーニングした。ＩＣ５０を、２つ組で１０点のＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）Ｅｕキナーゼ結合アッセイによって決定した。
【０１８８】
Ｂ細胞増殖アッセイ。ヒト膵島を、ＮＩＨ／ＮＩＤＤＫ支援統合膵島配布プログラム（ＩＩＤＰ）から得た。膵島を、最初に、前述のようにＡｃｃｕｔａｓｅ（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）でカバーガラス上に分散させた（全体において参照により本明細書に組み込まれる、Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５）。２時間後、分散したヒト膵島細胞を、ＲＰＭＩ１６４０完全培地中の化合物で９６時間処理した。次いで、細胞を固定し、インスリン及びＫｉ６７染色のために染色した（全体において参照により本明細書に組み込まれる、Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５）。総インスリン陽性細胞及び二重Ｋｉ６７及びインスリン陽性細胞を撮像してカウントした。少なくとも１０００個の細胞がカウントされた。
【０１８９】
ＮＦＡＴ２Ｔ転座アッセイ。Ｒ７Ｔ１げっ歯類ベータ細胞に、ＮＦＡＴ２−ＧＦＰを発現するアデノウイルスを４８時間感染させ、次いで、細胞を異なる化合物で、１０μＭでさらに２４時間処理した。細胞を撮像し、ＮＦＡＴ２−ＧＦＰ核転座についてカウントした。少なくとも１０００個の細胞がカウントされた。
【０１９０】
Ｋｉｎｏｍｅスキャンプロファイル。化合物を、それらの独自のＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ（登録商標）アッセイを使用してＤｉｓｃｏｖｅｒＸで、２つ組で、１０μＭの単一濃度で４６８個のキナーゼに対してスクリーニングした（全体において参照により本明細書に組み込まれる、Ｆａｂｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａ  Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ−Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  Ｍａｐ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２３（３）：３２９−３３６（２００５））。一次スクリーニング結合相互作用の結果は、値が小さいほどより強い親和性を示す、「ＤＭＳＯ対照％」として報告される。
【０１９１】
７−メトキシ−２，９−ジヒドロ−β−カルボリン−１−オンの合成（１−４）。ｍ−アニシジン（１．０９６ｍＬ、３８．５６ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの濃塩酸に溶解し、冷却後、１５ｍＬの水を溶液に添加した。１５ｍＬの水中の亜硝酸ナトリウム（２．７４ｇ、３９．７１ｍｍｏｌ）を、冷たい懸濁液に滴下で添加し、温度を１０℃未満に維持しながら１時間撹拌した。この溶液を、室温で一晩維持されていた２０ｍＬの水中のエチル３−カルボキシ−２−ピペリドン（７．０ｇ、４０．８８ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（２．６３ｇ、４７．０１ｍｍｏｌ）の冷溶液に添加した。反応混合物のｐＨを、酢酸ナトリウムの飽和水溶液により４〜５に調整した。得られた混合物を、室温で５時間撹拌した。黄色の固体を濾過し、少量の水及びエタノールで洗浄して、６−メトキシフェニルヒドラゾン１−２を得、これをすぐに次のステップのために取り出した。フェニルヒドラゾン１−２を、２５ｍＬのギ酸中で１時間還流した。溶液を炭酸ナトリウムの飽和水溶液で中和し、１００ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。有機層を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を回転蒸発させて、所望のテトラヒドロ−オキソ−β−カルボリン２−３を得た。６０ｍＬの１，４−ジオキサン中の化合物２−３の溶液に、４０ｍＬの１，４−ジオキサン中のＤＤＱ（２．６５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を０℃で、滴下で添加し、室温で１時間撹拌した。反応の完了時に、１００ｍＬの水を反応物に添加した。生成物混合物を分液漏斗に移し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で３回抽出した。有機層を０．１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄した。次いで、組み合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の７−メトキシ−２，９−ジヒドロ−β−カルボリン−１−オン１−４（４ステップで１．９１ｇ、２３％）を黄色の固体として得た。
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【０１９２】
１−クロロ−７−メトキシ−９Ｈ−β−カルボリンの合成（１−５）。ＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）中の７−メトキシ−２，９−ジヒドロ−β−カルボリン−１−オン（１．８０ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）の溶液を、１５０℃で２４時間撹拌した。混合物を炭酸ナトリウムの飽和水溶液で中和した。溶液を分液漏斗に移し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の１−クロロ−７−メトキシ−９Ｈ−β−カルボリン１−５（１．５６ｇ、７９％）を黄色の固体として得た。
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【０１９３】
１−アミノ−７−メトキシ−９Ｈ−β−カルボリン（１−６）の合成の一般的な手順。密封された圧力容器中の１−クロロ−７−メトキシ−９Ｈ−β−カルボリン（１ｍｍｏｌ）及びアミン（１０ｍｍｏｌ）の溶液を、１７０℃で２４時間加熱した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了時に、反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の１−アミノ−７−メトキシ−９Ｈ−β−カルボリン１−６を白色の固体として得た。
【０１９４】
１−（アゼチジン−１−イル）−７−メトキシ−９Ｈ−β−カルボリンの合成（１−６ａ）。磁気撹拌棒を備えたスクリューキャップ圧力容器に、１−５（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＲｕＰｈｏｓ（１ｍｇ、１ｍｏｌ％）及びＲｕＰｈｏｓプレ触媒（Ｐ１）（１．７５ｍｇ、１ｍｏｌ％）を充填した。バイアルを排気し、アルゴンを再充填し、テフロンスクリューキャップで密封した。ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、２．４当量）をシリンジを介して添加し、続いて、アゼチジン（０．２５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を９０℃で９６時間加熱した。溶液を室温まで冷却させ、次いで、１Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れた。ＥｔＯＡｃで抽出した後、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０／９０）を溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物１−６ａ（６．５ｍｇ、１２％）を白色の固体として得た。収率６４％。
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【０１９５】
１−（ピロリジン−１−イル）−７−メトキシ−９Ｈ−β−カルボリン（１−６ｂ）。白色の固体。収率６４％。
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【０１９６】
１−（ピペリジン−１−イル）−７−メトキシ−９Ｈ−β−カルボリン（１−６ｃ）。白色の固体。収率８７％。
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【０１９７】
１−（２−フェニルピロリジン−１−イル）−７−メトキシ−９Ｈ−β−カルボリン（１−６ｄ）。茶色の固体。収率８０％。
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【０１９８】
１−（３−フェニルピロリジン−１−イル）−７−メトキシ−９Ｈ−β−カルボリン（１−６ｅ）。茶色の固体。収率５９％。
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【０１９９】
１−（２−ベンジルピロリジン−１−イル）−７−メトキシ−９Ｈ−β−カルボリン（１−６ｆ）。茶色の固体。収率６５％。
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【０２００】
１−（３−ベンジルピロリジン−１−イル）−７−メトキシ−９Ｈ−β−カルボリン（１−６ｇ）。茶色の固体。収率７１％。
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【０２０１】
１−（２−（２−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル）−７−メトキシ−９Ｈ−β−カルボリン（１−６ｈ）。黄色の固体。収率７７％。
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【０２０２】
１−（２−（３−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル）−７−メトキシ−９Ｈ−β−カルボリン（１−６ｉ）。黄色の固体。収率６８％。
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【０２０３】
１−（２−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル）−７−メトキシ−９Ｈ−β−カルボリン（１−６ｊ）。黄色の固体。収率４３％。
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【０２０４】
β−カルボリン−Ｎ−オキシドの合成（２−１）。８ｍＬのクロロホルム中のハルミン（５００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（１．２２ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）を添加し、２４時間還流した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨを溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物であるβ−カルボリン−Ｎ−オキシド２−１（２５５ｍｇ、４７％）を白色の固体として得た。
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【０２０５】
１−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−９Ｈ−β−カルボリンの合成（２−２）。無水トリフルオロ酢酸（２．２０ｍＬ、１５．８７ｍｍｏｌ）を、β−カルボリン−Ｎ−オキシド（２−１）（７２４ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）の撹拌混合物に０℃で添加した。３０分間撹拌した後、混合物を１２時間還流した。ＴＬＣによって監視した反応の完了時に、混合物を濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−９Ｈ−β−カルボリン２−２（３５８ｍｇ、４９％）を白色の固体として得た。
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【０２０６】
３−ブロモ−２−ヒドロキシイミノ−プロピオン酸エチルエステルの合成（２−３）。塩酸ヒドロキシルアミン（１．８１ｇ、２５．６３ｍｍｏｌ）を、室温でクロロホルム（５０ｍＬ）及びメタノール（７０ｍＬ）中ブロモピルビン酸エチル（５．０１ｇ、２５．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を１８時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗製物をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、０．１Ｎの塩酸及びブラインで洗浄した。有機層を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、３−ブロモ−２−ヒドロキシイミノ−プロピオン酸エチルエステル２−３（４．３６ｇ、８１％）を白色の固体として得た。
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【０２０７】
３−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸エチルエステルの合成（２−４）。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中３−ブロモ−２−ヒドロキシイミノ−プロピオン酸エチルエステル２−２（１．７５ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中６−メトキシインドール（１．２３ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（４．８６ｇ、４５．９２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に滴下でゆっくり添加した。混合物を４８時間撹拌し、セライトを通して濾過し、濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸エチルエステル２−４（８００ｍｇ、３４％）を白色の固体として得た。
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【０２０８】
２−アミノ−３−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸エチルエステルの合成（２−５）。Ｚｎダスト（３．１１ｇ、４７．６２ｍｍｏｌ）を、酢酸（２０ｍＬ）中の２−４（１．６４ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に３０分にわたって少しずつ添加した。添加後、混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、混合物をセライトを通して濾過し、酢酸（２０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残留物を、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で中和し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−アミノ−３−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸エチル２−５（１．５ｇ、９６％）を白色の固体として得た。
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【０２０９】
エチル１−メチル−７−メトキシ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボキシレートの合成（２−７）。１５ｍＬのジクロロメタン中の２−４（１ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）及びアセトアルデヒド（水中４０％、０．４６ｍＬ、４．１９ｍｍｏｌ）の混合物に、０．４ｍＬのトリフルオロ酢酸を０℃で、滴下で添加した。次いで、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ＴＬＣによって監視した反応の完了後、反応混合物を分液漏斗に移し、５０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−６を白色の固体として得て、これを精製せずに次のステップのために取り出した。キシレン（１５０ｍＬ）中の２−６（１．０４ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）及び硫黄（２４８ｍｇ、７．６３ｍｍｏｌ）の混合物を、１２時間還流で加熱した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ＼／ＭｅＯＨを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル１−メチル−７−メトキシ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボキシレート２−７（７５５ｍｇ、７５％）を茶色の固体として得た。
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【０２１０】
（１−メチル−７−メトキシ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イル）メタノールの合成（２−８）。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のエステル２−７（１６０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（４４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応を水によってクエンチし、室温で２時間撹拌し、スラリーを濾過し、ケーキをジクロロメタンで洗浄し、濾液を濃縮して、２−８（１３５ｍｇ、９１％）を白色の固体として得た。
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【０２１１】
１−メチル−３−メチル−７−メトキシ−９Ｈ−β−カルボリンの合成（２−９）。ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の２−８（２０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（０．２０１ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で５時間撹拌した。ＴＬＣによって監視した反応の完了時に、触媒をセライトで濾過し、濾液を蒸発させた。粗反応混合物を、酢酸エチルを溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−９（５ｍｇ、２７％）を白色の固体として得た。
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【０２１２】
１−アセチル−７−メトキシ−９Ｈ−β−カルボリンの合成（３−２）。６ｍＬのジクロロメタン中の６−メトキシトリプタミン（３００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）及びピルビン酸アルデヒド（水中４５％、０．３４ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）の混合物に、０．１５７ｍＬのトリフルオロ酢酸を０℃で、滴下で添加した。次いで、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ＴＬＣによって監視した反応の完了後、反応混合物を分液漏斗に移し、５０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、３−１を黄色の固体として得て、これを精製せずに次のステップのために取り出した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−１（１．５７ｍｍｏｌ）及びＫＭｎＯ４（７４４ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−アセチル−７−メトキシ−９Ｈ−β−カルボリン３−２（６０ｍｇ、１６％）を茶色の固体として得た。
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【０２１３】
１−（１−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−９Ｈ−β−カルボリンの合成（３−３）。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の３−２（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応物を水によってクエンチし、分液漏斗に移し、酢酸エチルで抽出した。有機層を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発させて、所望の化合物３−３（６ｍｇ、４９％）を黄色の固体として得た。
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【０２１４】
実施例２−選択したハルミン類似体の化学合成
１位ハルミンアミン類似体を、図１に概説される反応順序に従うことによって合成した。ｍ−アニシジンは古典的なジアゾ化を受け、３−カルボキシ−２−ピペリドンとカップリングした対応するアリールジアゾニウム塩を形成して、アリールヒドラゾン１−２を得た（全体において参照により本明細書に組み込まれる、Ｌｕｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｉｎｄｏｌｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ８−Ｍｅｔｈｙｌ−５−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ−１−Ｏｘｏ−β−Ｃａｒｂｏｌｉｎｅｓ：Ａ  Ｒｅｍａｒｋａｂｌｅ  Ｈｉｇｈ  Ｙｉｅｌｄ  ｏｆ  ａ［１，２］−Ｍｅｔｈｙｌ  Ｍｉｇｒａｔｉｏｎ，”Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ４７（９）：１７３７−４４（１９９１））。ギ酸の存在下で得られたアリールヒドラゾンのフィッシャーインドール環化により、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−β−カルボリン１−３を得た（全体において参照により本明細書に組み込まれる、Ｌｕｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｉｎｄｏｌｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ８−Ｍｅｔｈｙｌ−５−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ−１−Ｏｘｏ−β−Ｃａｒｂｏｌｉｎｅｓ：Ａ  Ｒｅｍａｒｋａｂｌｅ  Ｈｉｇｈ  Ｙｉｅｌｄ  ｏｆ  ａ［１，２］−Ｍｅｔｈｙｌ  Ｍｉｇｒａｔｉｏｎ，”Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ４（９）：１７３７−４４（１９９１））。ＤＤＱを使用した１−３の酸化、それに続くオキシ塩化リンによる塩素化により、１−クロロ−β−カルボリン１−５を７９％の収率で生成した（全体において参照により本明細書に組み込まれる、Ｒｏｇｇｅｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｅｕｄｉｓｔｏｍｉｎ  Ｕ  ａｎｄ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｔｓ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ，”Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２４（１５）：３５４９−３５５１（２０１４）及びＴｈｏｍｐｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  １−Ａｍｉｎｏ−６−Ｈａｌｏ−β−Ｃａｒｂｏｌｉｎｅｓ  ａｓ  Ａｎｔｉｍａｌａｒｉａｌ  ａｎｄ  Ａｎｔｉｐｒｉｏｎ  Ａｇｅｎｔｓ，”ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ  ７（４）：５７８−５８６（２０１２））。最後に、１−アミノ−β−カルボリン１−６（１０個の類似体）を、過剰なニートアミンを用いて１７０℃で加熱することによって、１−クロロ−前駆体１−５のアミノ化を介して、４３〜８７％の収率で調製した（全体において参照により本明細書に組み込まれる、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  １−Ａｍｉｎｏ−６−Ｈａｌｏ−β−Ｃａｒｂｏｌｉｎｅｓ  ａｓ  Ａｎｔｉｍａｌａｒｉａｌ  ａｎｄ  Ａｎｔｉｐｒｉｏｎ  Ａｇｅｎｔｓ，”ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ  ７（４）：５７８−５８６（２０１２））。類似体１−６ａを、１−５のＰｄ触媒アミノ化によって合成した（全体において参照により本明細書に組み込まれる、Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐａｌｌａｄｉｕｍ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ａｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｕｎｐｒｏｔｅｃｔｅｄ  Ｈａｌｏ−７−Ａｚａｉｎｄｏｌｅｓ，”Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．１２（２０）：４４３８−４４４１（２０１０））。
【０２１５】
１−ヒドロキシメチル及び３−ヒドロキシメチル置換−β−カルボリンを、図２に示される順序を使用して合成した。ｍ−ＣＰＢＡによるハルミンの酸化は、対応するＮ−オキシド２−１を生成し、それは逐次的に無水トリフルオロ酢酸の存在下でＢｏｅｋｅｌｈｅｉｄｅ転位を受けて、所望の１−ヒドロキシメチル−β−カルボリン２−２を白色の固体として４９％の収率で得た（全体において参照により本明細書に組み込まれる、Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａ  Ｆａｃｉｌｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ３−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ９Ｈ−Ｐｙｒｉｄｏ［３，４−ｂ］Ｉｎｄｏｌ−１（２Ｈ）−Ｏｎｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｆｒｏｍ  ３−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  β−Ｃａｒｂｏｌｉｎｅｓ，”Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  １５：５６８０−５６９１（２０１０）及びＦｏｎｔｅｎａｓ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  Ｂｏｅｋｅｌｈｅｉｄｅ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ：Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｃ  Ａｎｈｙｄｒｉｄｅ  ａｓ  ａ  Ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔ  Ａｃｙｌａｔｉｎｇ  Ａｇｅｎｔ，”Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２５（５）：６２９−３３（１９９５））。あるいは、６−メトキシインドールを、炭酸ナトリウムの存在下で、室温でエチル３−ブロモ−２−オキソプロパン酸から調製されたオキシム２−３と反応させて、インドール−オキシム２−４を得た（全体において参照により本明細書に組み込まれる、Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ  Ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｎｏｎ−Ｈｙｄｒｏｘａｍａｔｅ  ＴＮＦ−α  Ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ  Ｅｎｚｙｍｅ（ＴＡＣＥ）Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１７（１１）：３８５７−３８６５（２００９））。次いで、酢酸中の亜鉛粉末による２−４のオキシム還元によって、アセトアルデヒドによるピクテ・スペングラー環化を受けたトリプトファニルエステル２−５が提供され、１−メチル−３−ヒドロキシテトラヒドロ−β−カルボリン２−６が提供された（全体において参照により本明細書に組み込まれる、Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ  Ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｎｏｎ−Ｈｙｄｒｏｘａｍａｔｅ  ＴＮＦ−α  Ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ  Ｅｎｚｙｍｅ（ＴＡＣＥ）Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１７（１１）：３８５７−３８６５（２００９）及びＳｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ａｎｄ  Ｆｕｎｇｉｃｉｄａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  β−Ｃａｒｂｏｌｉｎｅ，Ｄｉｈｙｄｒｏ−β−ｃａｒｂｏｌｉｎｅ，Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−β−ｃａｒｂｏｌｉｎｅ  Ａｌｋａｌｏｉｄｓ，ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，”Ｊ．Ａｇｒｉｃ．Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍ．６２（５）：１０１０−１０１８（２０１４））。化合物２−６の芳香族化、それに続くエステルの還元によって、最終化合物２−８を白色の固体として得た（全体において参照により本明細書に組み込まれる、Ｓｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ａｎｄ  Ｆｕｎｇｉｃｉｄａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  β−Ｃａｒｂｏｌｉｎｅ，Ｄｉｈｙｄｒｏ−β−ｃａｒｂｏｌｉｎｅ，Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−β−ｃａｒｂｏｌｉｎｅ  Ａｌｋａｌｏｉｄｓ，ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，”Ｊ．Ａｇｒｉｃ．Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍ．６２（５）：１０１０−１０１８（２０１４））。
【０２１６】
１−（１−ヒドロキシ）エチル及び１−アセチルハルミン類似体の合成を、図３に概説する。６−メトキシトリプタミンは、５％ＴＦＡの存在下でピルビン酸アルデヒドによるピクテ・スペングラー環化を受けて、１−アセチル−７−メトキシ−テトラヒドロ−β−カルボリン３−１を提供した。化合物３−１の芳香族化、それに続くアセチル基の還元によって、１−（１−ヒドロキシエチル）ハルミン類似体３−３を白色の固体として４９％の収率で得た。
【０２１７】
実施例３−選択したハルミン類似体の構造活性相関研究（ＳＡＲ）
構造修飾をハルミンの１位に導入し、β細胞標的送達のためにＧＬＰ−１アゴニストに結合することができる新しいハルミンベースのＤＹＲＫ１Ａ阻害剤を特定した。図１〜２に記載される経路に従って、合計１５個のハルミン類似体を合成した。これらの類似体のＤＹＲＫ１Ａ結合活性を、ＦＲＥＴベースのＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ結合アッセイ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して、最初は１０００ｎＭ及び３００ｎＭでスクリーニングした。３００ｎＭで≧５０％の阻害を示すこれらの化合物を、ＩＣ５０の決定のために、１０回連続３倍希釈（２つ組）を用いて滴定した。
【０２１８】
ＤＹＲＫ１Ａ結合に対するハルミンの１位のシクロアルキルアミンの効果を調査した。最初に、１位でアゼチジン（１−６ａ）、ピロリジン（１−６ｂ）、及びピペリジン（１−６ｃ）置換基を有する３個の類似体を合成した。化合物１−６ａは、１５９ｎＭのＩＣ５０で最高の活性を示した。しかしながら、この化合物はハルミンよりも５倍活性が低かった。環のサイズを５員（ピロリジン、１−６ｂ）及び６員（ピペリジン、１−６ｃ）に増加させることによって、それぞれ２６４ｎＭ及び１５００ｎＭのＤＹＲＫ１Ａ  ＩＣ５０でＤＹＲＫ１Ａ阻害活性が低減された。７個のハルミン類似体を、ハルミンの１位でピロリジンの置換基を有する市販のビルディングブロックから合成した。予測されたように、ピロリジン環の置換パターンは、ＤＹＲＫ１Ａ阻害活性に非常に感受性であった。これらの類似体の中でも、１−６ｄ及び１−６ｆは、強力なＤＹＲＫ１Ａ阻害活性を示した（表１）。２−置換ピロリジン類似体は、それらの３−置換類似体と比較してより強力な阻害剤であった。２−フェニルピロリジン置換基を有する化合物１−６ｄは、１−６ａ（アゼチジン）に匹敵する１２３ｎＭのＤＹＲＫ１Ａ  ＩＣ５０、及び対応する類似体１−６ｂより２倍の改善を示した（表１）。ピロリジン−１−ハルミン類似体の２−フェニルへの３−クロロ基の導入は、活性に有害であった（化合物１−６ｉ、３００ｎＭで２２％阻害）（表１）。
【０２１９】
（表１）実施例のＤＹＲＫ１Ａ阻害
2021518413.tif 000043
ａ＝ＩＣ５０値を、１０回連続３倍希釈（２つ組）を使用して決定した。
ｎｄ＝決定されず
【０２２０】
表１に示されるように、塩素原子（１−５）とのハルミン１−メチル基の単純な置換は、８．８１ｎＭのＩＣ５０でハルミンと比較して３倍ＤＹＲＫ１Ａ阻害を著しく改善した。ハルミンの１位でヒドロキシル、ヒドロキシルメチル、及びアセチルなどの極性基を導入する効果も調査した。１−メチルをヒドロキシル置換基で置き換えることによって、ＤＹＲＫ１Ａ阻害が劇的に低減され、化合物が不活性になる。対照的に、１−ヒドロキシメチル基（２−２）の導入は、匹敵するが、ハルミンよりもわずかに弱い、５５ｎＭのＩＣ５０で強力なＤＹＲＫ１Ａ阻害、及び１−（２−フェニルピロリジン−１−イル）ハルミン類似体１−６ｄの２倍の改善を示した（表１）。図４Ｂに示されるように、ハルミンの３−カルボリン位でヒドロキシメチル基を有する化合物２−２のバージョンを合成した。３−ヒドロキシメチル置換類似体２−８は、化合物２−２に匹敵するＩＣ５０を示した（表１）。ヒドロキシル基（３−メチルカルボリン類似体）の除去は、２−８においてヒドロキシル基の重要性を示す９７１ｎＭのＩＣ５０を有した。
【０２２１】
ハルミン３−３の１−ヒドロキシメチル置換基へのアルファメチル基の導入は、スクリーニング濃度でＤＹＲＫ１Ａ結合活性の完全な損失をもたらしたが、平面１−アセチル置換アナログ（３−２）は、化合物２−２及び２−８と同様のＩＣ５０（６６．７ｎＭ）を有した。これは、２−２の１−ヒドロキシメチル基が、おそらくどちらの結合モードでもさらなる立体バルクを収容しない制約された空間を占めていることを示す。
【０２２２】
実施例４−ヒトβ細胞増殖アッセイ
ＩＣ５０＜２５０ｎＭのＤＹＲＫ１Ａ阻害を示した１−５、１−６ａ、１−６ｂ、１−６ｄ、１−６ｆ、２−２、２−８、及び３−２の８個の化合物（表１）を、インビトロでヒトβ細胞増殖を誘導するそれらの能力について評価した。ハルミン類似体の中でも、化合物２−２、２−８、及び１−５は、インスリン細胞のＫＩ６７標識によって測定された場合、ハルミンに匹敵する１０μＭで非常に優れたヒトβ細胞増殖を呈した（図４Ａ〜図４Ｂ）（全体において参照により本明細書に組み込まれる、Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５）。２−２及び２−８（表１）に匹敵するＩＣ５０を有しているにもかかわらず、ハルミン１位でアセチル置換基を有する化合物３−２は、１０μＭでβ細胞増殖の低減を示した（表２）。しかしながら、化合物を３０μＭの高濃度で試験すると、ハルミンに匹敵する範囲の増殖が観察された。化合物２−２及び２−８の両方は、用量依存的様式で増殖を引き起こし（図４Ｃ〜４Ｄ）、化合物２−８では２−２と比較してより低い用量で優れたヒトβ細胞増殖を示した。１０μＭより高い用量でベータ細胞毒性を引き起こすハルミンとは異なり、化合物２−２及び２−８は、３０μＭでも毒性を引き起こさなかった。これは、これらの化合物が、細胞毒性の可能性が低減したβ細胞増殖のために、インビボ／インビトロで、高濃度（＞１０μＭ）で投与され得ることを示唆する。化合物２−２及び２−８もまた、ハルミンについて観察されたように、核へのＮＦＡＴ２転座を駆動した。これらのデータは、これらの化合物が、核へのＮＦＡＴの転座を誘導することにより、ハルミンのようにβ細胞増殖を駆動することを示し、ヒトβ細胞増殖をその後に駆動する遺伝子のプロモーターにアクセスすることを可能にする可能性が高い（図４Ｅ〜図４Ｆ）。
【０２２３】
残念ながら、１−アミノ置換ハルミン類似体１−６ａ、１−６ｂ、１−６ｄ、及び１−６ｆは、＜２００ｎＭのＤＹＲＫ１Ａ阻害を示しているにもかかわらず、β細胞増殖を示さず、それはβ細胞増殖のＤＹＲＫ１Ａ効力の閾値を示し得る。１つの代替的な説明は、β細胞増殖の低減を伴う化合物のうちのいくつかは、ＤＹＲＫ１Ａに加えて、他の抗増殖性キナーゼを標的とし得ることである。
【０２２４】
（表２）例示的なハルミン類似体のβ細胞増殖
2021518413.tif 000044
【０２２５】
実施例５−Ｋｉｎｏｍｅスキャンプロファイル
化合物のサブセット上のキナーゼ選択性を理解するために、化合物２−２及びハルミンのｋｉｎｏｍｅプロファイリングを、１０μＭの濃度で、４６８個のキナーゼで実施した（表３、＜２０％の活性は以下に示される）。ハルミンは、１０μＭのスクリーニング濃度でＤＹＲＫ１Ａに加えて１６個のキナーゼを阻害した（残り＜２０％活性）。化合物２−２は、１０μＭで、ＤＹＲＫ１Ｂ、ＣＳＮＫ１Ｇ２、ＣＳＮＫ２Ａ１、ＨＩＰＫ２、ＨＩＰＫ３、ＩＲＡＫ１、及びＶＰＳ３に対して阻害なしで、ハルミンと比較して、より綺麗なｋｉｎｏｍｅプロファイルを呈した（表３）。さらに、ハルミンと比較して、それはスクリーニング濃度でＰＩＫ４ＣＢに対してハルミンよりも大きな親和性のみを示した。より選択的なＫｉｎｏｍｅプロファイルは、ハルミンと比較して、化合物２−２について選択性の改善が達成されたことを示す。
【０２２６】
（表３）化合物２−２及びハルミンａのＫｉｎｏｍｅスキャン
2021518413.tif 000045
ａ化合物を、４６８キナーゼに対して１０μＭでスクリーニングし、一次スクリーニング結合相互作用の結果は、値が小さいほどより強い親和性を示す、「ＤＭＳＯ対照％」として報告される。
ｂ≦１０。
ｃ１１≦２０。
【０２２７】
実施例６−実施例１〜５の議論
実施例１〜４は、新しいハルミン類似体についてのＤＹＲＫ１Ａ阻害及びβ細胞増殖の構造−活性関係を説明する。いくつかの１−アミノハルミン類似体（１−６ａ〜１−６ｊ）を合成して、ＤＹＲＫ１Ａキナーゼ結合及びヒトβ細胞増殖へのそれらの影響を調査した。化合物のほとんどは、ハルミン類似体１−６ａ、１−６ｂ、１−６ｄを除いて、１０ｕＭのスクリーニング濃度でＤＹＲＫ１Ａ阻害活性の低減を示した。これらの類似体は、ハルミンと比較して、５〜９倍低減されたＤＹＲＫ１Ａ阻害活性を示した。
【０２２８】
対照的に、ハルミン類似体２−２、２−８、及び３−２（各々が小極性基、例えば、ヒドロキシメチルまたはアセチルを有する）は、１−アゼチジンハルミン類似体１−６ｂよりも２倍より活性である、４９〜６７ｎＭの範囲のＩＣ５０を有する強力なＤＹＲＫ１Ａ阻害を示した。しかしながら、直接結合された１−ヒドロキシ置換基の導入は、ＤＹＲＫ１Ａ阻害にとって有害であった。１−クロロ置換ハルミン類似体は、ＤＹＲＫ１Ａ阻害を著しく改善し、８．８ｎＭのＩＣ５０で最も強力な化合物であった。ＤＹＲＫ１Ａに対してＩＣ５０＜２５０ｎＭの８個の化合物（１−５、１−６ａ、１−６ｂ、１−６ｄ、１−６ｆ、２−２、２−８、３−２）の中でも、１−５、２−２、２−８、及び３−２は、類似または低減された濃度でハルミンのそれに匹敵するヒトβ細胞増殖を呈した。ハルミン類似体２−２及び２−８は、ヒトβ細胞増殖を誘導するのに最も効果的であり、ハルミンの１位及び３位でのヒドロキシメチルのような極性基の導入が、キナーゼ選択性を改善することにより、β細胞増殖を改善することを示す。１−アミノハルミン類似体は、いかなる増殖も引き起こさなかった。４６８個のキナーゼの化合物２−２のＫｉｎｏｍｅスキャンは、ハルミンと比較してより綺麗なＫｉｎｏｍｅプロファイルを呈することを示した。これらのデータは、キナーゼ選択性のためのハルミン骨格の改善の可能性を示し、インビトロでより低濃度のβ細胞増殖をもたらし、おそらくより安全なオフターゲットプロファイルにつながる。これらの結果は、改善されたβ細胞増殖能力を有する新規キナーゼ選択的ＤＹＲＫ１Ａ阻害剤２−８を特定するためのハルミンの成功した修飾を示す。
【０２２９】
実施例７−実施例８の材料及び方法
１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−オールの合成（１０−１）。氷酢酸（１６ｍＬ）及び４８％臭化水素酸溶液（２０ｍＬ）中のハルミン（１．０ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）の溶液を、１０時間還流で加熱した。室温に冷却した後、混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でｐＨ８に調整した。黄色のスラリーを濾過し、ケーキを水で洗浄して、ハルモール１０−１を白色の固体（０．９１ｇ、９９％）として得た。
2021518413.tif 000046
【０２３０】
１０−２の合成の一般的な手順。ＤＭＦ（７ｍＬ）中のハルマロール１０−１（２．０２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．５当量）の溶液を、６０℃で１時間撹拌した。この溶液に、臭化アルキル（１．５当量）を添加し、５０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣによって確認した反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、分液漏斗に移し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物１０−２を白色の固体として得た。
【０２３１】
２−（７−オキシ−１−メチル−９−Ｈ−ｂ−カルボリン）酢酸メチルエステル（１０−２ａ）。白色の固体。収率５９％。
2021518413.tif 000047
【０２３２】
３−（７−オキシ−１−メチル−９−Ｈ−ｂ−カルボリン）プロピオン酸メチルエステル（１０−２ｂ）。白色の固体。収率４４％。
2021518413.tif 000048
【０２３３】
４−（７−オキシ−１−メチル−９−Ｈ−ｂ−カルボリン）ブタン酸メチルエステル（１０−２ｃ）。白色の固体。収率６８％
2021518413.tif 000049
【０２３４】
５−（７−オキシ−１−メチル−９−Ｈ−ｂ−カルボリン）ペンタン酸メチルエステル（１０−２ｄ）。白色の固体。収率５０％。
2021518413.tif 000050
【０２３５】
６−（７−オキシ−１−メチル−９−Ｈ−ｂ−カルボリン）ヘキサン酸メチルエステル（１０−２ｅ）。白色の固体。収率５０％。
2021518413.tif 000051
【０２３６】
２−（７−オキシ−１−メチル−９−Ｈ−ｂ−カルボリン）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０−２ｆ）。白色の固体。収率４２％。
2021518413.tif 000052
【０２３７】
３−（７−オキシ−１−メチル−９−Ｈ−ｂ−カルボリン）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０−２ｇ）。白色の固体。収率３２％。
2021518413.tif 000053
【０２３８】
４−（７−オキシ−１−メチル−９−Ｈ−ｂ−カルボリン）ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０−２ｈ）。白色の固体。収率５５％。
2021518413.tif 000054
【０２３９】
５−（７−オキシ−１−メチル−９−Ｈ−ｂ−カルボリン）ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０−２ｉ）。白色の固体。収率４０％。
2021518413.tif 000055
【０２４０】
６−（７−オキシ−１−メチル−９−Ｈ−ｂ−カルボリン）ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０−２ｊ）。白色の固体。収率３９％。
2021518413.tif 000056
【０２４１】
２−（７−オキシ−１−メチル−９−Ｈ−ｂ−カルボリン）エチルｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１０−２ｋ）。白色の固体。収率６７％。
2021518413.tif 000057
【０２４２】
３−（７−オキシ−１−メチル−９−Ｈ−ｂ−カルボリン）プロピルｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１０−２ｌ）。白色の固体。収率５７％。
2021518413.tif 000058
【０２４３】
４−（７−オキシ−１−メチル−９−Ｈ−ｂ−カルボリン）ブチルｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１０−２ｍ）。白色の固体。収率６７％。
2021518413.tif 000059
【０２４４】
２−（（７−オキシ−１−メチル−９−Ｈ−ｂ−カルボリン）エトキシ）エチルｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１０−２ｎ）。白色の固体。収率４６％。
2021518413.tif 000060
【０２４５】
２−（７−オキシ−１−メチル−９−Ｈ−ｂ−カルボリン）メトキシエチル（１０−２ｏ）。白色の固体。収率３８％。
2021518413.tif 000061
【０２４６】
３−（７−オキシ−１−メチル−９−Ｈ−ｂ−カルボリン）エトキシエチル（１０−２ｐ）。白色の固体。収率４８％。
2021518413.tif 000062
【０２４７】
１０−３の合成の一般的な手順。密封された圧力容器中のメタノール（４ｍＬ）中の１０−２ａ〜１０−２ｅ（０．１７５ｍｍｏｌ）及び７Ｎアンモニアの溶液を、９０℃で１２時間撹拌した。反応の完了後、混合物を蒸発させ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／アンモニア（９０／９／１）を溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の最終化合物１０−３を白色の固体として得た。
【０２４８】
２−（７−オキシ−１−メチル−９−Ｈ−ｂ−カルボリン）アセトアミド（１０−３ａ）。白色の固体。収率９１％。
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【０２４９】
３−（７−オキシ−１−メチル−９−Ｈ−ｂ−カルボリン）プロピオンアミド（１０−３ｂ）。白色の固体。収率９７％。
2021518413.tif 000064
【０２５０】
４−（７−オキシ−１−メチル−９−Ｈ−ｂ−カルボリン）ブタンアミド（１０−３ｃ）。白色の固体。収率８４％。
2021518413.tif 000065
【０２５１】
５−（７−オキシ−１−メチル−９−Ｈ−ｂ−カルボリン）ペンタンアミド（１０−３ｄ）。白色の固体。収率８５％。
2021518413.tif 000066
【０２５２】
６−（７−オキシ−１−メチル−９−Ｈ−ｂ−カルボリン）ヘキサンアミド（１０−３ｅ）。白色の固体。収率９４％。
2021518413.tif 000067
【０２５３】
１０−４の合成の一般的な手順。１０−２ｆ〜１０−２ｊ（０．１８ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１、４ｍＬ）の溶液を、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、ジエチルエーテルで粉砕して、所望の酸１０−４を白色の固体として得た。
【０２５４】
２−（７−オキシ−１−メチル−９−Ｈ−ｂ−カルボリン）酢酸（１０−４ａ）。白色の固体。収率８９％。
2021518413.tif 000068
【０２５５】
３−（７−オキシ−１−メチル−９−Ｈ−ｂ−カルボリン）プロピオン酸（１０−４ｂ）。白色の固体。収率９８％。
2021518413.tif 000069
【０２５６】
４−（７−オキシ−１−メチル−９−Ｈ−ｂ−カルボリン）ブタン酸（１０−４ｃ）。白色の固体。収率８２％。
2021518413.tif 000070
【０２５７】
５−（７−オキシ−１−メチル−９−Ｈ−ｂ−カルボリン）ペンタン酸（１０−４ｄ）。白色の固体。収率８５％。
2021518413.tif 000071
【０２５８】
６−（７−オキシ−１−メチル−９−Ｈ−ｂ−カルボリン）ヘキサン酸（１０−４ｅ）。白色の固体。収率９１％。
2021518413.tif 000072
【０２５９】
１０−５の合成の一般的な手順。１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の１０−２ｋ〜１０−２ｎ（１．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（４当量）を添加し、室温で２４時間撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、混合物を蒸発させて、所望の生成物１０−５を白色の固体として得た。
【０２６０】
２−（７−オキシ−１−メチル−９−Ｈ−ｂ−カルボリン）エチルアミン塩酸（１０−５ａ）。白色の固体。収率９０％。
2021518413.tif 000073
【０２６１】
３−（７−オキシ−１−メチル−９−Ｈ−ｂ−カルボリン）プロピルアミン塩酸（１０−５ｂ）。白色の固体。収率９８％。
2021518413.tif 000074
【０２６２】
４−（７−オキシ−１−メチル−９−Ｈ−ｂ−カルボリン）ブチルアミン塩酸（１０−５ｃ）。白色の固体。収率９９％。
2021518413.tif 000075
【０２６３】
２−（（７−オキシ−１−メチル−９−Ｈ−ｂ−カルボリン）エトキシ）エチルアミン塩酸（１−５ｄ）。白色の固体。収率９７％。
2021518413.tif 000076
【０２６４】
１０−６の合成の一般的な手順。ＤＣＭ中の１０−５（０．３６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．２当量）の溶液に、無水酢酸を滴下で添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の完了時に、混合物をＤＣＭで希釈し、分液漏斗に移し、水で洗浄した。有機層を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、所望の生成物１０−６を白色の固体として得た。
【０２６５】
２−（７−オキシ−１−メチル−９−Ｈ−ｂ−カルボリン）−２−アセチル−エチルアミン（１０−６ａ）。白色の固体。収率７４％。
2021518413.tif 000077
【０２６６】
３−（７−オキシ−１−メチル−９−Ｈ−ｂ−カルボリン）−２−アセチル−プロピルアミン（１０−６ｂ）。白色の固体。収率７９％。
2021518413.tif 000078
【０２６７】
４−（７−オキシ−１−メチル−９−Ｈ−ｂ−カルボリン）−２−アセチル−ブチルアミン（１０−６ｃ）。白色の固体。収率７０％。
2021518413.tif 000079
【０２６８】
２−（（７−オキシ−１−メチル−９−Ｈ−ｂ−カルボリン）エトキシ）−２−アセチル−エチルアミン（１０−６ｄ）。白色の固体。収率４９％
2021518413.tif 000080
【０２６９】
Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−１−メチル−９Ｈ−ｂ−カルボリン−７−オール（１０−７）。ＤＣＭ（４ｍＬ）中の１０−１（５００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）及びピリジン（２５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．２当量）を０℃で、滴下で添加した。反応混合物を室温に温め、１２時間撹拌した。反応の完了時に、混合物を蒸発させ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／５）を溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物１０−７を白色の固体（８７５ｍｇ、９２％）として得た。
2021518413.tif 000081
【０２７０】
７−ニトロ−１−メチル−９Ｈ−ｂ−カルボリン（１０−８）。圧力容器に、１−７（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５ｍｏｌ％）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（６ｍｏｌ％）、及び亜硝酸ナトリウム（４２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を充填し、排気し、アルゴンで３回再充填した。混合物に、ｔｅｒｔ−ブタノール（０．６ｍｌ）及びＴＤＡ（５ｍｏｌ％）をアルゴン下で添加した。圧力を密封し、１５０℃で２４時間加熱した。反応の完了時に、混合物を蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、１０−８を黄色の固体（８０ｍｇ、７７％）として得た。
2021518413.tif 000082
【０２７１】
７−アミノ−１−メチル−９Ｈ−ｂ−カルボリン（１０−９）。メタノール（４ｍＬ）中の１０−８（８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びパラジウム炭素（１０重量％、１００ｍｇ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（０．３４ｍＬ、７ｍｍｏｌ）を添加し、８５℃で１時間加熱した。反応の完了時に、触媒をセライトで濾過し、濾液を蒸発させ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９０／１０）を溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のアミノ化合物１０−９を茶色の固体（６５ｍｇ、９８％）として得た。
2021518413.tif 000083
【０２７２】
７−ベンズアミド−１−メチル−９Ｈ−ｂ−カルボリン（１０−１０）。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１０−９（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０２８ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ベンゾイルを０℃で添加し、室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了時に、混合物を蒸発させ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／５）を溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物１０−１０を白色の固体（２３ｍｇ、７７％）として得た。
2021518413.tif 000084
【０２７３】
７−アセトアミド−１−メチル−９Ｈ−ｂ−カルボリン（１０−１１）。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１０−９（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０２８ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸を０℃で、滴下で添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の完了時に、混合物をＤＣＭで希釈し、分液漏斗に移し、水で洗浄した。有機層を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、所望の生成物１０−６を白色の固体（１８ｍｇ、７５％）として得た。
2021518413.tif 000085
【０２７４】
１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イルイソプロピルカルバメート（１０−１２）。ＤＭＦ（２ｍＬ）中のハルマロール１０−１（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピルイソシアネート（０．０３０ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／５）を溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物１０−１２を白色の固体（２３ｍｇ、３２％）として得た。
2021518413.tif 000086
【０２７５】
ＤＹＲＫ１Ａ結合アッセイ化合物を、ＦＲＥＴベースのＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）Ｅｕキナーゼ結合アッセイを使用する市販のキナーゼプロファイリングサービスであるＬｉｆｅ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓでＤＹＲＫ１Ａ結合活性について試験した。化合物を、２つ組で、１０００ｎＭ及び３００ｎＭの濃度でＤＹＲＫ１Ａ活性についてスクリーニングした。ＩＣ５０を、２つ組で１０点のＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）Ｅｕキナーゼ結合アッセイによって決定した。
【０２７６】
Ｂ細胞増殖アッセイ。ヒト膵島を、ＮＩＨ／ＮＩＤＤＫ支援統合膵島配布プログラム（ＩＩＤＰ）から得た。膵島を、最初に、前述のようにＡｃｃｕｔａｓｅ（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）で分散させ、カバーガラス上に播種した（全体において参照により本明細書に組み込まれる、Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５）。２時間後、分散したヒト膵島細胞を、ＲＰＭＩ１６４０完全培地中の化合物で９６時間処理した。次いで、細胞を固定し、インスリン及びＫｉ６７のために染色した（全体において参照により本明細書に組み込まれる、Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５）。総インスリン陽性細胞及び二重Ｋｉ６７及びインスリン陽性細胞を撮像してカウントした。少なくとも１０００個の細胞がカウントされた。
【０２７７】
実施例８−７置換ハルミン類似体の合成、ＳＡＲ分析、及びヒトβ細胞増殖アッセイ
７−置換ハルミン類似体を、図５に概説される反応順序に従うことによって合成した。表４は、類似体１０−３ｂがＤＹＲＫ１Ａに対して９１ｎＭのＩＣ５０を有したのに対し、類似体１０−４ａは７１ｎＭのＩＣ５０でＤＹＲＫ１Ａを阻害したことを示す。対照的に、類似体１０−４ｂ及び１０−１１は、ＤＹＲＫ１Ａに対してそれぞれ１８１０ｎＭ及び３８９ｎＭのＩＣ５０を有した。化合物１０−２ｂ、１０−３ｂ、及び１０−３ｅを、インビトロでヒトβ細胞増殖を誘導するそれらの能力について評価した。表５は、これらの化合物が、試験した投与量で、ハルミンと比較してβ細胞増殖の低減を示したことを示す。
【０２７８】
（表４）例示的な置換ハルミン類似体のＤＹＲＫ１Ａ阻害
2021518413.tif 000087
ａ＝ＩＣ５０値を、１０回連続３倍希釈（２つ組）を使用して決定した。
【０２７９】
（表５）例示的な置換されたハルミン類似体のβ細胞増殖
2021518413.tif 000088
【０２８０】
実施例９−実施例１０の材料及び方法
１−１の合成の一般的な手順。ＤＭＦ（７ｍＬ）中のハルミン（１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２当量）を添加し、室温で１時間撹拌した。この溶液に、臭化アルキル（１．５当量）を５０℃で添加し、その温度で１２時間撹拌した。ＴＬＣによって確認した反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、分液漏斗に移し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）を溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物１−１を白色の固体として得た。
【０２８１】
２−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）酢酸メチルエステル（２０−１ａ）。白色の固体。収率６７％。
2021518413.tif 000089
【０２８２】
３−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）プロピオン酸メチルエステル（２０−１ｂ）。白色の固体。収率８１％。
2021518413.tif 000090
【０２８３】
４−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）酪酸メチルエステル（２０−１ｃ）。白色の固体。収率７４％。
2021518413.tif 000091
【０２８４】
５−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）ペンタン酸メチルエステル（２０−１ｄ）。白色の固体。収率７９％。
2021518413.tif 000092
【０２８５】
６−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）ヘキサン酸メチルエステル（２０−１ｅ）。白色の固体。収率８２％。
2021518413.tif 000093
【０２８６】
２−メチル−４−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）酪酸メチルエステル（２０−１ｆ）。白色の固体。収率７２％。
2021518413.tif 000094
【０２８７】
２，２−ジメチル−４−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）酪酸メチルエステル（２０−１ｇ）。白色の固体。収率６８％。
2021518413.tif 000095
【０２８８】
２−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）酢酸ｔ−ブチルエステル（２０−１ｈ）。白色の固体。収率１００％。
2021518413.tif 000096
【０２８９】
３−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）プロピオン酸ｔ−ブチルエステル（２０−１ｉ）。白色の固体。収率２１％。
2021518413.tif 000097
【０２９０】
４−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）酪酸ｔ−ブチルエステル（２０−１ｊ）。白色の固体。収率８２％。
2021518413.tif 000098
【０２９１】
５−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）ペンタン酸ｔ−ブチルエステル（２０−１ｋ）。白色の固体。収率８０％。
2021518413.tif 000099
【０２９２】
６−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）ヘキサン酸ｔ−ブチルエステル（２０−１ｌ）。白色の固体。収率７６％。
2021518413.tif 000100
【０２９３】
Ｎ−（３−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）プロピル）フタルイミド（２０−１ｍ）。白色の固体。収率６０％。
2021518413.tif 000101
【０２９４】
Ｎ−（４−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）ブチル）フタルイミド（２０−１ｎ）。白色の固体。収率８４％。
2021518413.tif 000102
【０２９５】
４−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）プロピオニトリル（２０−１ｏ）。白色の固体。収率８０％。
2021518413.tif 000103
【０２９６】
３−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）プロピオンアルデヒドジメチルアセタール（２０−１ｐ）。白色の固体。収率１００％。
2021518413.tif 000104
【０２９７】
４−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）ブチルアルデヒドジメチルアセタール（２０−１ｑ）。白色の固体。収率１００％。
2021518413.tif 000105
【０２９８】
５−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）−ペンタ−１−イン（２０−１ｒ）。白色の固体。収率６３％。
2021518413.tif 000106
【０２９９】
６−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）−ヘキサ−１−イン（２０−１ｓ）。白色の固体。収率６２％。
2021518413.tif 000107
【０３００】
３−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）−プロパン−１−エン（２０−１ｔ）。白色の固体。収率７２％。
2021518413.tif 000108
【０３０１】
４−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）−ブタ−１−エン（２０−１ｕ）。白色の固体。収率８１％。
2021518413.tif 000109
【０３０２】
５−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）−ペンタ−１−エン（２０−１ｖ）。白色の固体。収率７７％。
2021518413.tif 000110
【０３０３】
６−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）−ヘキサ−１−エン（２０−１ｗ）。白色の固体。収率８２％。
2021518413.tif 000111
【０３０４】
１−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）−１−フェニルメタン（２０−１ｘ）。白色の固体。収率６９％。
2021518413.tif 000112
【０３０５】
２−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）−１−フェニルエタン（２０−１ｙ）。白色の固体。収率５４％。
2021518413.tif 000113
【０３０６】
３−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）−１−フェニルプロパン（２０−１ｚ）。白色の固体。収率５５％。
2021518413.tif 000114
【０３０７】
４−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）−１−フェニルブタン（２０−１ｚ’）。白色の固体。収率７４％。
2021518413.tif 000115
【０３０８】
１−アジド−３−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）プロパン（２０−１ａ’）。白色の固体。収率１００％。
2021518413.tif 000116
【０３０９】
１−アジド−４−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）ブタン（２０−１ｂ’）。白色の固体。収率１００％。
2021518413.tif 000117
【０３１０】
３−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）ｔ−ブチカルボキシ−１−プロパンアミド（２０−１ｃ’）。白色の固体。収率７８％。
2021518413.tif 000118
【０３１１】
２０−２の合成の一般的な手順。密封された圧力容器中のメタノール（４ｍＬ）中の２０−１ａ〜２０−１ｆ（０．１７５ｍｍｏｌ）及び７Ｎアンモニアの溶液を、９０℃で１２時間撹拌した。反応の完了後、混合物を蒸発させ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／アンモニア（９０／９／１）を溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の最終化合物２０−２を白色の固体として得た。
【０３１２】
２−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）アセトアミド（２０−２ａ）。白色の固体。収率１００％。
2021518413.tif 000119
【０３１３】
３−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）プロピオンアミド（２０−２ｂ）。白色の固体。収率１００％。
2021518413.tif 000120
【０３１４】
４−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）ブタンアミド（２０−２ｃ）。白色の固体。収率９９％。
2021518413.tif 000121
【０３１５】
５−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）ペンタンアミド（２０−２ｄ）。白色の固体。収率９９％。
2021518413.tif 000122
【０３１６】
６−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）ヘキサンアミド（２０−２ｅ）。白色の固体。収率８０％。
2021518413.tif 000123
【０３１７】
２−メチル−４−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）ブタンアミド（２０−２ｆ）。白色の固体。収率４０％。
2021518413.tif 000124
【０３１８】
２０−３の合成の一般的な手順。２０−１ｈ〜２０−１ｌ（０．１８ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１、４ｍＬ）の溶液を、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、ジエチルエーテルで粉砕して、所望の酸１−３を白色の固体として得た。
【０３１９】
２−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）酢酸（２０−３ａ）。白色の固体。収率９１％。
2021518413.tif 000125
【０３２０】
３−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）プロピオン酸塩酸塩（２０−３ｂ）。白色の固体。収率６０％。
2021518413.tif 000126
【０３２１】
４−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）酪酸塩酸塩（２０−３ｃ）。白色の固体。収率１００％。
2021518413.tif 000127
【０３２２】
５−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）ペンタン酸塩酸塩（２０−３ｄ）。白色の固体。収率９９％。
2021518413.tif 000128
【０３２３】
６−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）ヘキサン酸塩酸塩（２０−３ｅ）。白色の固体。収率１００％。
2021518413.tif 000129
【０３２４】
２−メチル−４−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）酪酸（２０−４ａ）。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の２−メチル−４−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）酪酸ベンジルエステル（２１６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＰｄ−Ｃ（４５ｍｇ）の溶液に、トリエチルシラン（０．８４ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、室温で１時間撹拌した。反応の完了時に、触媒をセライトで濾過し、濾液を回転蒸発させ、粗製物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）を溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の酸２０−４ａを白色の固体として得た。収率６４％。
2021518413.tif 000130
【０３２５】
２，２−ジメチル−４−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）酪酸（２０−４ｂ）。化合物２０−４ａと同様に、２，２−ジメチル−４−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）酪酸（２０−４ｂ）を白色の固体として得た。収率６０％。
2021518413.tif 000131
【０３２６】
２０−５の合成の一般的な手順。メタノール（４ｍＬ）中の２０−１ｍまたは２０−１ｎ（０．１２ｍｍｏｌ）及びヒドラジン一水和物（２０当量）の溶液を、４時間還流した。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、粗生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ（９：１：０．１）を溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物２０−５を白色の固体として得た。
【０３２７】
３−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）プロピルアミン（２０−５ａ）。白色の固体。収率３６％。
2021518413.tif 000132
【０３２８】
４−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）ブチルアミン（２０−５ｂ）。白色の固体。収率３４％。
2021518413.tif 000133
【０３２９】
２０−６の合成の一般的な手順。塩化メチレン（２ｍＬ）中の２０−５（０．２１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．２当量）の溶液に、無水酢酸（１．１当量）を０℃で添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）を溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物２０−６を白色の固体として得た。
【０３３０】
Ｎ−アセチル−３−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）プロピルアミン（２０−６ａ）。白色の固体。収率４７％。 
2021518413.tif 000134
【０３３１】
Ｎ−アセチル−４−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）ブチルアミン（２０−６ｂ）。白色の固体。収率６３％。
2021518413.tif 000135
【０３３２】
２０−７の合成の一般的な手順。エタノール（１ｍＬ）中の２０−５（０．３５ｍｍｏｌ）及びギ酸エチル（０．５当量）の溶液を、ＣＥＭマイクロ波で、１５０℃で３０分間加熱した。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、粗反応混合物をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＬｉＡｌＨ４（３当量）を室温で少しずつ添加した。添加後、反応混合物を４時間還流した。溶媒を蒸発させ、粗反応混合物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）を溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物２０−７を白色の固体として得た。
【０３３３】
Ｎ−メチル−３−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）プロピルアミン（２０−７ａ）。白色の固体。収率４１％。
2021518413.tif 000136
【０３３４】
Ｎ−メチル−４−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）ブチルアミン（２０−７ｂ）。白色の固体。収率２７％。
2021518413.tif 000137
【０３３５】
２０−８の合成の一般的な手順。塩化メチレン（１ｍＬ）中の２０−７（０．０３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．２当量）の溶液に、無水酢酸（１．１当量）０℃で添加し、１時間室温で撹拌した。反応混合物を蒸発させ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）を溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物２０−８を白色の固体として得た。
【０３３６】
Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−３−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）プロピルアミン（２０−８ａ）。白色の固体。収率４１％。
2021518413.tif 000138
【０３３７】
Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−４−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）ブチルアミン（２０−８ｂ）。白色の固体。収率３８％。
2021518413.tif 000139
【０３３８】
２０−９の合成の一般的な手順。エタノール（１ｍＬ）中の２０−５（０．２１ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（水中３７％、２．５当量）の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５当量）及び数滴の酢酸を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）を溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物２０−９を白色の固体として得た。
【０３３９】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）プロピルアミン（２０−９ａ）。白色の固体。収率３８％。
2021518413.tif 000140
【０３４０】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）ブチルアミン（２０−９ｂ）。白色の固体。収率１００％。
2021518413.tif 000141
【０３４１】
２０−１０の合成の一般的な手順。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２０−３ｃまたは２０−４ａ、４ｂ（０．２４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．２当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２当量）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。アルキルアミン（１当量）を反応混合物に添加し、室温でさらに１２時間撹拌した。反応の完了時に、反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、分液漏斗に移した。反応混合物を酢酸エチルで３回抽出し、その後、組み合わせた有機層をブライン及び水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）を溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、目的の生成物２０−１０を白色の固体として得た。
【０３４２】
Ｎ−（イソプロピル）−４−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）ブタンアミド（２０−１０ａ）。白色の固体。収率３１％。
2021518413.tif 000142
【０３４３】
Ｎ−（ｔ−ブチル）−４−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）ブタンアミド（２０−１０ｂ）。白色の固体。収率５２％。
2021518413.tif 000143
【０３４４】
Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）ブタンアミド（２０−１０ｃ）。収率３６％。
2021518413.tif 000144
【０３４５】
Ｎ−（ブチル）−４−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）ブタンアミド（２０−１０ｄ）。白色の固体。収率４４％。
2021518413.tif 000145
【０３４６】
Ｎ−（１−メチルブチル）−４−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）ブタンアミド（２０−１０ｅ）。白色の固体。収率４６％。
2021518413.tif 000146
【０３４７】
Ｎ−（イソプロピル）−４−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）−α−メチルブタンアミド（２０−１０ｆ）。白色の固体。収率３３％。
2021518413.tif 000147
【０３４８】
Ｎ−（ｔ−ブチル）−４−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）−α−メチルブタンアミド（２０−１０ｇ）。収率２８％。
2021518413.tif 000148
【０３４９】
Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）−α−メチルブタンアミド（２０−１０ｈ）。白色の固体。収率４１％。
2021518413.tif 000149
【０３５０】
Ｎ−（ブチル）−４−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）−α−メチルブタンアミド（２０−１０ｉ）。白色の固体。収率４２％。
2021518413.tif 000150
【０３５１】
Ｎ−（１−メチルブチル）−４−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）−α−メチルブタンアミド（２０−１０ｊ）。白色の固体。収率４４％。
2021518413.tif 000151
【０３５２】
Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）−α，α−ジメチルブタンアミド（２０−１０ｋ）。白色の固体。収率３１％。
2021518413.tif 000152
【０３５３】
Ｎ−（１−メチルブチル）−４−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）−α，α−ジメチルブタンアミド（２０−１０ｌ）。白色の固体。収率２９％。
2021518413.tif 000153
【０３５４】
Ｎ’−ヒドロキシ−４−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）ブタンイミダミド（２０−１１）。エタノール（２ｍＬ）中の２０−１ｏ（３００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（９３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、及びトリメチルアミン（０．２２ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）の溶液を、１２時間還流した。溶媒を蒸発させ、粗製物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（９：１：０．５）を溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物２０−１１を白色の固体として得た。収率７４％。
2021518413.tif 000154
【０３５５】
３−（３−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）プロピル）−５−トリクロロメチル−１，２，４−オキサジアゾール（２０−１２）。トルエン中の２０−１１（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．１５４ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化トリクロロアセチル（０．０６ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、同じ温度でさらに１時間撹拌した。次いで、反応混合物を８５℃に１２時間加熱した。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、粗製物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）を溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物２０−１２を白色の固体として得た。収率８％。
2021518413.tif 000155
【０３５６】
３−（３−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）プロピル）−５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール（２０−１３）。メタノール（２ｍＬ）中の２０−１２（１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び７Ｎアンモニアの溶液を、室温で１２時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、粗製物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（９：１：１）を溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物２０−１３を白色の固体として得た。収率４６％。
2021518413.tif 000156
【０３５７】
１−（３−（３−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル））プロピル）−１−アミノシクロプロパン（２０−１４）。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２０−１ｏ（１４６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．１６８ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化エチルマグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ、１．０４ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を室温で、滴下で添加し、１時間撹拌した。その後、ＢＦ３．ＯＥｔ２（０．１２８ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、さらに３０分間撹拌した。水（１０ｍＬ）及び重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１５ｍＬ）を添加することにより、反応物をクエンチした。溶液を分液漏斗に移し、酢酸エチル（３回、２０ｍＬ）で抽出した。有機層を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）を溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物２０−１４を白色の固体として得た。収率５％。
2021518413.tif 000157
【０３５８】
２０−１５の合成の一般的な手順。ＡｃＯＨ／１，４−ジオキサン／水（４：２：１、１４ｍＬ）中の２０−１ｐまたは２０−１ｑ（５．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で４時間加熱した。反応物を冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で中和した。反応混合物を分液漏斗に移し、酢酸エチル（３回、５０ｍＬ）で抽出した。有機層を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、最終化合物２０−１５を白色の固体として得た。
【０３５９】
３−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）プロパナール（２０−１５ａ）。収率９５％。
2021518413.tif 000158
【０３６０】
４−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）ブタナール（２０−１５ｂ）。収率９２％。
2021518413.tif 000159
【０３６１】
２０−１６の合成の一般的な手順。アモニウムヒドロキシド（１．５９ｍＬ）を、シアン化カリウム（１０９ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（８９ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で添加し、溶液を室温で３０分間撹拌した。反応混合物に、２０−１５（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）の溶液を添加し、８０℃で１２時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、粗製物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（９：１：１）を溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物２０−１６を白色の固体として得た。
【０３６２】
３−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）−１−シアノプロピルミン（２０−１６ａ）。収率３１％。
2021518413.tif 000160
【０３６３】
４−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）−１−シアノブチルアミン（２０−１６ｂ）。収率６１％。
2021518413.tif 000161
【０３６４】
２０−１７の合成の一般的な手順。２０−１６（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）の溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（０．１０４ｍＬ）、続いて３５％過酸化水素（０．０２ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、粗製物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（９：１：１）を溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物２０−１７を白色の固体として得た。
【０３６５】
３−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）−１−（カルボキシルアミド）プロピルミン（２０−１７ａ）。収率６０％。
2021518413.tif 000162
【０３６６】
４−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）−１−（カルボキシルアミド）ブチルアミン（２０−１７ｂ）。収率６１％。
2021518413.tif 000163
【０３６７】
４−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）−１−トリフルオロメチルブタノール（２０−１８）。ＴＨＦ（２ｍＬ）中に２０−１５ｂ（３８４ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＣＦ３（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．０１３ｍＬ、０．０１３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、溶液をその温度で３０分間及び室温で１２時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、水（０．１３４ｍＬ、７．４８ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．１３６ｍＬ、０．１３６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、粗製物を、酢酸エチルを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物２０−１８を白色の固体として得た。収率７５％。
2021518413.tif 000164
【０３６８】
４−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）−１−トリフルオロメチルブチルアミン（２０−２１）。ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の２０−１８（７８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．０３５ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（０．２ｍＬ）中のトロフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０４４ｍＬ、０．２６５ｍｍｏｌ）溶液を−４０℃で、滴下で添加した。溶液を撹拌し、室温に一晩温めた。水（１０ｍＬ）を添加することによって反応混合物をクエンチし、酢酸エチル（３回、２０ｍＬ）で抽出した。有機層を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、化合物２０−１９を白色の固体として得て、これを精製することなく次のステップのために取り出した。ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の２０−１９（１１５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（３０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液を、４０℃で５時間加熱した。水（１０ｍＬ）を添加することによって反応混合物をクエンチし、酢酸エチル（３回、２０ｍＬ）で抽出した。有機層を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、化合物２０−２０を白色の固体として得て、これを精製することなく次のステップのために取り出した。メタノール（２ｍＬ）中の２０−２０（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、及び１０ｍｏｌ％のＰｄ／Ｃの溶液を、３時間還流した。触媒をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させた。粗反応混合物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１：１）を溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物２０−２１を白色の固体として得た。収率５１％。
2021518413.tif 000165
【０３６９】
エチル４−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）ブタンカルボキシミデート塩酸塩（２０−２２）。エタノール（０．３ｍＬ）中の１−１０（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸ガスを１時間バブリングし、反応物を室温で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了時に、溶媒を蒸発させて、最終化合物２０−２２を白色の固体として得た。収率１００％。
2021518413.tif 000166
【０３７０】
２０−２３の合成の一般的な手順。ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、３ｍＬ）中の３−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）プロパナールまたは２−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）エタナール（１．１２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３当量）の溶液に、ジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホネート（アセトニトリル中１０％、２当量）を添加し、室温で２４時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、粗製物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）を溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物２０−２３を白色の固体として得た。
【０３７１】
３−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）−プロパン−１−イン（２０−２３ａ）。収率７１％。
2021518413.tif 000167
【０３７２】
４−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）−ブタ−１−イン（２０−２３ｂ）。収率６７％。
2021518413.tif 000168
【０３７３】
２０−２４の合成の一般的な手順。ｔ−ブタノール／水（１：１、４ｍＬ）中の３−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）−プロパン−１インまたは４−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）−ペンタン−１−イン（０．４４ｍｍｏｌ）及び１−アジド−２−メトキシエタン（１０当量）の溶液に、アスコルビン酸ナトリウム（０．１当量）及び硫酸銅五水和物（０．０１当量）を逐次的に添加し、室温で２４時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、粗製物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）を溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物２０−２４を白色の固体として得た。
【０３７４】
４−（２−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）エチル）−１−（２−メトキシエチル）−１，２，３−トリアゾール（２０−２４ａ）。収率７３％。
2021518413.tif 000169
【０３７５】
４−（３−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）プロピル）−１−（２−メトキシエチル）−１，２，３−トリアゾール（２０−２４ｂ）。収率６４％。
2021518413.tif 000170
【０３７６】
２０−２５の合成の一般的な手順。ｔ−ブタノール／水（１：１、４ｍＬ）中の３−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）−プロピルアジドまたは４−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）−ペンチルアジド（０．３１ｍｍｏｌ）及びメチルプロパルギルエーテル（１．０５当量）の溶液に、アスコルビン酸ナトリウム（０．１当量）及び硫酸銅五水和物（０．０１当量）を逐次的に添加し、室温で２４時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、粗製物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）を溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物２０−２５を白色の固体として得た。
【０３７７】
１−（３−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）プロピル）−４−（メトキシメチル）−１，２，３−トリアゾール（２０−２５ａ）。収率７２％。％。
2021518413.tif 000171
【０３７８】
１−（４−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）ブチル）−１−（メトキシメチル）−１，２，３−トリアゾール（２０−２５ｂ）。収率６３％。
2021518413.tif 000172
【０３７９】
２０−２６の合成の一般的な手順。ＴＨＦ（０．２ｍＬ）中の２０−１ｒ〜２０−１ｓまたは２０−２３（０．１７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１．０５当量）を−２０℃で添加し、３０分間撹拌し、続いて、−２０℃の温度を維持しながら塩化亜鉛（ＴＨＦ中０．７Ｍ、１．１当量）を添加した。５分間撹拌した後、トリクロロアセチルイソシアネート（１．１当量）を、反応物に添加し、２時間にわたって室温に温めた。続いて、炭酸カリウム（１．５当量）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）を逐次的に、反応物を室温で１２時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、粗製物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）を溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物２０−２５を白色の固体として得た。
【０３８０】
４−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）−ブタ−１−インアミド（２０−２６ａ）。収率７５％。
2021518413.tif 000173
【０３８１】
５−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）−ペンタ−１−インアミド（２０−２６ｂ）。収率７０％。
2021518413.tif 000174
【０３８２】
６−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）−ヘキサ−１−インアミド（２０−２６ｃ）。収率２８％。
2021518413.tif 000175
【０３８３】
２０−２７の合成の一般的な手順。ＴＨＦ（２５ｍ）中の１０−１ａ／ｂ（２．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１．５当量）を０℃で少しずつ添加した。添加後、反応物を６時間還流した。反応物を水でクエンチし、室温で１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、濾液を分液漏斗に移し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、粗製物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）を溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物２０−２７を白色の固体として得た。
【０３８４】
２−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）エタノール（２０−２７ａ）。収率１００％。
2021518413.tif 000176
【０３８５】
３−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）プロパノール（２０−２７ｂ）。収率１００％。
2021518413.tif 000177
【０３８６】
ＤＹＲＫ１Ａ結合アッセイ化合物を、ＦＲＥＴベースのＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）Ｅｕキナーゼ結合アッセイを使用する市販のキナーゼプロファイリングサービスであるＬｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓで、ＤＹＲＫ１Ａ結合活性について試験した。化合物を、２つ組で、１０００ｎＭ及び３００ｎＭの濃度でＤＹＲＫ１Ａ活性についてスクリーニングした。ＩＣ５０を、２つ組で１０点のＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）Ｅｕキナーゼ結合アッセイによって決定した。
【０３８７】
Ｂ細胞増殖アッセイ。ヒト膵島を、ＮＩＨ／ＮＩＤＤＫ支援統合膵島配布プログラム（ＩＩＤＰ）から得た。膵島を、最初に、前述のようにＡｃｃｕｔａｓｅ（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）でカバーガラス上に分散させた（全体において参照により本明細書に組み込まれる、Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５）。２時間後、分散したヒト膵島細胞を、ＲＰＭＩ１６４０完全培地中の化合物で９６時間処理した。次いで、細胞を固定し、インスリン及びＫｉ６７染色のために染色した（全体において参照により本明細書に組み込まれる、Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５）。総インスリン陽性細胞及び二重Ｋｉ６７及びインスリン陽性細胞を撮像してカウントした。少なくとも１０００個の細胞がカウントされた。
【０３８８】
実施例１０−９−置換ハルミン類似体のＳＡＲ分析及びヒトβ細胞増殖アッセイ
図６に記載されるように、９−置換ハルミン類似体を合成した。表６は、様々な９−置換ハルミン類似体が、ＤＹＲＫ１Ａに対してハルミンのそれに匹敵するＩＣ５０を有することを示す。より具体的には、化合物２０−１ｃ及び２０−２ｃは、それぞれ２６．８ｎＭ及び２５ｎＭのＩＣ５０を有する（表６）。表７及び表８は、ＤＹＲＫ１Ａを阻害する様々な追加の９−置換ハルミン類似体の能力を示す。表９は、これらの化合物がβ細胞増殖を特異的に調節することを示す。特に、表６からの５μＭの濃度の化合物２０−１３は、１０μＭの濃度でハルミンより大きな程度までヒトβ細胞増殖を誘導した。
【０３８９】
（表６）例示的な置換ハルミン類似体のＤＹＲＫ１Ａ阻害
2021518413.tif 000178
ａ＝ＩＣ５０値を、１０回連続３倍希釈（２つ組）を使用して決定した。
【０３９０】
（表７）追加の例示的なハルミン類似体のＤＹＲＫ１Ａ阻害
2021518413.tif 000179
ａ＝ＩＣ５０値を、１０回連続３倍希釈（２つ組）を使用して決定した
【０３９１】
（表８）追加の例示的な置換ハルミン類似体のＤＹＲＫ１Ａ阻害
2021518413.tif 000180
ａ＝ＩＣ５０値を、１０回連続３倍希釈（２つ組）を使用して決定した
【０３９２】
（表９）例示的な置換ハルミン類似体のβ細胞増殖
2021518413.tif 000181
【０３９３】
実施例１１−Ｋｉｎｏｍｅスキャンプロファイル
化合物のサブセット上のキナーゼ選択性を理解するために、化合物２−２３ａ、２０−１３、２０−２ｃ、及び２−８のｋｉｎｏｍｅプロファイリングを、１０μＭの濃度で、４６８個のキナーゼで実施した（表１０、＜２０％の活性は以下に示される）。
【０３９４】
（表１０）化合物２−２３ａ、２０−１３、２０−２ｃ、及び２−８ａのＫｉｎｏｍｅスキャン
2021518413.tif 000182
2021518413.tif 000183
2021518413.tif 000184
ａ化合物を、４６８キナーゼに対して１０μＭでスクリーニングし、一次スクリーニング結合相互作用の結果は、値が小さいほどより強い親和性を示す、「ＤＭＳＯ対照％」として報告される。
ｂ≦１０。
ｃ１１≦２０。
ｄ変異体
【０３９５】
実施例１２−ハルミン及び化合物２０−２ｃのＣＮＳオフターゲット活性
ハルミンは、セロトニン、トリプタミン、及び他の関連受容体に対するその親和性のため、中枢神経系刺激剤として作用することにより幻覚特性を呈することが知られているため、化合物２０−２ｃ及びハルミンを、１０μＭで、ハルミン（及び密接に関連する標的）で知られているＣＮＳオフターゲットのパネルに対してスクリーニングした（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ  ＣＥＲＥＰスクリーニング）（表１１）。化合物２０−２ｃは、ハルミンよりも選択的であり、スクリーニング用量でのモノアミンオキシダーゼＡを除いて、いずれの受容体に対しても結合活性を示さなかった。したがって、強力なＤＹＲＫ１Ａ阻害活性、改善されたβ細胞増殖能力、及びより安全なオフターゲットプロファイルを有する類似体は、ハルミンの体系的な修飾によって特定することができる。
【０３９６】
（表１１）ハルミン類似体のＣＮＳオフターゲット活性ａ
2021518413.tif 000185
ａいくつかのＣＮＳ薬物標的でのＥｕｒｏｆｉｎｓ  ＣＥＲＥＰスクリーニング；より高い数値は、標的に対する高い親和性を示す。化合物を１０μＭでスクリーニングした
ｂ≧４５％阻害
【０３９７】
実施例１３−実施例１４の材料及び方法
７−ジュウテロメトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］−インドール（２０−２８）。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のハルマロール（６００ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．１８ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。この溶液に、ｄ３−ヨウ化メチル（０．２２４ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣによって確認した反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、分液漏斗に移し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）を溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物２０−２８を白色の固体として得た。収率４５％。
2021518413.tif 000186
【０３９８】
４−（７−ジュウテロメトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）ブチロニトリル（２０−２９）。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２０−２８（１７７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。この溶液に、４−ブロモブチロニトリル（０．１６３ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）を５０℃で添加し、その温度で１２時間撹拌した。ＴＬＣによって確認した反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、分液漏斗に移し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）を溶離剤として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物２０−２９を白色の固体として得た。
2021518413.tif 000187
同じ手順を２０−３３、２０−３６ａ〜２０−３６ｄ、及び２０−３９の合成に使用した。
【０３９９】
４−（７−ジュウテロメトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）ブタンアミド（２０−３０）。ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の２０−２９（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、５０％過酸化水素溶液（０．０２４ｍＬ）を０℃で添加し、続いて、炭酸カリウム（５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応の完了時に、反応混合物を真空乾燥させ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）の混合物を溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して、最終生成物を白色の固体として得た。収率８１％。
2021518413.tif 000188
同じ手順を２０−４０の合成に使用した。
【０４００】
Ｎ’−ヒドロキシ−４−（７−ジュウテロメトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）ブタンイミダミド（２０−３１）。エタノール（２ｍＬ）中の２０−２９（１４２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（１３９ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、及びトリメチルアミン（０．２８ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）の溶液を、１２時間還流した。溶媒を蒸発させ、粗製物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）を溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物２０−３１を白色の固体として得た。収率７４％。
2021518413.tif 000189
同じ手順を２０−３７ａ〜２０−３７ｄの合成に使用した。
【０４０１】
３−（３−（７−ジュウテロメトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）プロピル）５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール（２０−３２）。トルエン中の２０−１１（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．１５４ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化トリクロロアセチル（０．０６ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、同じ温度でさらに１時間撹拌した。次いで、反応混合物を８５℃に１２時間加熱した。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、メタノール（２ｍＬ）中の７Ｎアンモニアを粗製物に添加し、室温で１２時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、粗製物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）を溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物２０−３２を白色の固体として得た。収率４６％。
2021518413.tif 000190
同じ手順を２０−３８ａ〜２０−３８ｄの合成に使用した。
【０４０２】
３−（７−ジュウテロメトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）−プロパン−１−イン（２０−３３）。白色の固体。収率５１％。
2021518413.tif 000191
【０４０３】
７−トリフルオロメトキシ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］−インドール（２０−３５）。１．５ｍＬのジクロロメタン中の６−トリフルオロメトキシトリプタミン（２００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及びアセトアルデヒド（水中４０％、０．０５８ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）の混合物に、０．０８ｍＬのトリフルオロ酢酸を０℃で、滴下で添加した。次いで、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって監視した反応の完了後、反応混合物を蒸発させて、２０−３４を白色もの固体として得て、これを精製せずに次のステップのために取り出した。エタノール（２．５ｍＬ）中の２０−３４、炭酸リチウム（６０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、及びパラジウム炭素（１０ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＣＥＭマイクロ波反応器で、１５０℃で１０分間加熱した。触媒をセライトで濾過し、減圧下で濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）を溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２０−３５を茶色の固体として得た。収率２５％。
2021518413.tif 000192
【０４０４】
２−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）アセトニトリル（２０−３６ａ）。白色の固体。収率６１％。
2021518413.tif 000193
【０４０５】
３−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）プロピオニトリル（２０−３６ｂ）。白色の固体。収率５７％。
2021518413.tif 000194
【０４０６】
５−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）ペンタンニトリル（２０−３６ｃ）。白色の固体。収率３４％。
2021518413.tif 000195
【０４０７】
６−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）ヘキサンニトリル（２０−３６ｄ）。白色の固体。収率４２％。
2021518413.tif 000196
【０４０８】
Ｎ’−ヒドロキシ−２−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）アセトアニミドアミド（２０−３７ａ）。白色の固体。収率５４％。
2021518413.tif 000197
【０４０９】
Ｎ’−ヒドロキシ−３−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）プロピオンアニミドアミド（２０−３７ｂ）。白色の固体。収率６９％。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９９．５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１０】
Ｎ’−ヒドロキシ−５−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）ペンタンイミドアミド（２０−３７ｃ）。白色の固体。収率４４％。
2021518413.tif 000198
【０４１１】
Ｎ’−ヒドロキシ−６−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）ヘキサンアニミドアミド（２０−３７ｄ）。白色の固体。収率７４％。
2021518413.tif 000199
【０４１２】
１−（１−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）メチル）−５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール（２０−３８ａ）。白色の固体。収率３５％。
2021518413.tif 000200
【０４１３】
３−（３−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）エチル）−５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール（２０−３８ｂ）。白色の固体。収率４６％。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２４．５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１４】
５−（５−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）ブチル）−５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール（２０−３８ｃ）。白色の固体。収率７２％。
2021518413.tif 000201
【０４１５】
６−（６−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）ペンチル）−５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール（２０−３８ｄ）。白色の固体。収率４６％。
2021518413.tif 000202
【０４１６】
２，２−ジメチル−４−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）ブチロニトリル（２０−３９）。黄色の固体。収率７１％。
2021518413.tif 000203
【０４１７】
２，２−ジメチル−４−（７−メトキシ−１−メチル−β−カルボリン−９−イル）ブタンアミド（２０−４０）。黄色の固体。収率８１％。
2021518413.tif 000204
【０４１８】
実施例１４−７−ジュウテロメトキシハルミン類似体のＤＹＲＫ１Ａ阻害
７−ジュウテロメトキシハルミン類似体を、図７に概説される反応順序に従うことによって合成した。表１２は、類似体２０−３３が、８ｎＭのＩＣ５０で最適活性を示したことを示す。類似体２０−２８、２０−３０、及び２０−３２は、それぞれ、３９ｎＭ、３７ｎＭ、及び３５ｎＭでＤＹＲＫ１Ａに対するＩＣ５０を有してした。
【０４１９】
（表１２）新規ハルミン類似体のＤＹＲＫ１Ａ阻害
2021518413.tif 000205
ａ＝ＩＣ５０値を、１０回連続３倍希釈（２つ組）を使用して決定した。
【０４２０】
本明細書では好ましい実施形態を示し、詳細に説明してきたが、本発明の趣旨から逸脱することなく様々な修正、追加、置換などを行うことができ、したがってこれらが以下の特許請求の範囲で定義される本発明の範囲内であることが考慮されることは当業者には明らかであろう。
【図１】
2021518413.tif 000224
【図２】
2021518413.tif 000225
【図３】
2021518413.tif 000226
【図４】
2021518413.tif 000227
【図５−１】
2021518413.tif 000228
【図５−２】
2021518413.tif 000229
【図６−１】
2021518413.tif 000230
【図６−２】
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【図６−３】
2021518413.tif 000232
【図６−４】
2021518413.tif 000233
【図６−５】
2021518413.tif 000234
【図６−６】
2021518413.tif 000235
【図６−７】
2021518413.tif 000236
【図７−１】
2021518413.tif 000237
【図７−２】
2021518413.tif 000238
【国際調査報告】
2021518413.tif 000239
2021518413.tif 000240
2021518413.tif 000241