(57)【要約】  本発明は、ムスカリンＭ１および／またはＭ４受容体のアゴニストである化合物であって、ムスカリンＭ１およびＭ４受容体により媒介される疾患の処置に有用な化合物に関する。同様に、本化合物を含有する医薬組成物、および本化合物の治療的使用が提供される。提供される化合物は、式（Ｉ）を有し、式中、Ｘ１；Ｘ２；Ｘ３；Ｘ４；Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、本明細書で定義されている通りである。
2021528447.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）の化合物：
【化１】
2021528447.tif 000064
またはその塩（式中、
Ｘ１およびＸ２は、合わせると合計で５〜９個の炭素原子および０個または１個の酸素原子を含有する飽和炭化水素基であって、以下の部分：
【化２】
2021528447.tif 000065
が、単環式環系または二環式環系を形成するように互いに連結している飽和炭化水素基であり、
Ｘ３およびＸ４は、合わせると合計で３〜６個の炭素原子を含有する飽和炭化水素基であって、以下の部分：
【化３】
2021528447.tif 000066
が、単環式環系または二環式環系を形成するように互いに連結している、飽和炭化水素基であり、
Ｒ１は、ＮＲ５Ｒ６；ＣＯＮＲ５Ｒ６；ＣＯＯＲ７；Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５員環または６員環から選択されるか、またはＲ１は、Ｒ２と連結して、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成し、
Ｒ２は、水素；フッ素；シアノ；ヒドロキシ；アミノ；および１〜６個のフッ素原子により置換されていてもよいＣ１〜３炭化水素基から選択され、炭化水素基の炭素原子の１個は、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択されるヘテロ原子により交換されていてもよく、またはＲ２は、Ｒ１と連結して、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成し、
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル基またはＣ３〜６シクロアルキル基であり、アルキル基およびシクロアルキル基は、１個または複数のフッ素原子により置換されていてもよく、アルキル基またはシクロアルキル基の原子の任意の１個が、Ｏヘテロ原子によって交換されていてもよく、
Ｒ５は、水素、ＣＯＣＨ３、非芳香族性Ｃ１〜１０炭化水素基（１個または複数のフッ素原子により置換されていてもよく、Ｃ１〜１０炭化水素基の原子の任意の１個が、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子によって交換されていてもよい）、基−（ＣＨ２）ｎ−アリール（ｎは、０〜３である）から選択されるか、またはＲ５は、Ｒ６と互いに結合して、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成することができ、
Ｒ６は、水素、非芳香族性Ｃ１〜１０炭化水素基（１個または複数のフッ素原子により置換されていてもよく、Ｃ１〜１０炭化水素基の原子の任意の１個が、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子によって交換されていてもよい）、基−（ＣＨ２）ｎ−アリール（ｎは、０〜３である）から選択されるか、またはＲ６は、Ｒ５と互いに結合して、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成することができ、
Ｒ７は、１個または複数のフッ素原子により置換されていてもよい非芳香族性Ｃ１〜６炭化水素基である）。
【請求項２】
式１ａの化合物：
【化４】
2021528447.tif 000067
である、請求項１に記載の化合物またはその塩（式中、
Ｘ１およびＸ２は、合わせると合計で５〜９個の炭素原子および０個または１個の酸素原子を含有する飽和炭化水素基であって、以下の部分：
【化５】
2021528447.tif 000068
が、単環式環系または二環式環系を形成するように互いに連結している、飽和炭化水素基であり、
Ｘ３およびＸ４は、合わせると合計で３〜５個の炭素原子を含有する飽和炭化水素基であって、以下の部分：
【化６】
2021528447.tif 000069
が、単環式環系または二環式環系を形成するように互いに連結している、飽和炭化水素基であり、
Ｒ１は、ＮＲ５Ｒ６；ＣＯＮＲ５Ｒ６；ＣＯＯＲ７；Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５員環または６員環から選択されるか、またはＲ１は、Ｒ２と連結して、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成し、
Ｒ２は、水素；フッ素；シアノ；ヒドロキシ；アミノ；および１〜６個のフッ素原子により置換されていてもよいＣ１〜３炭化水素基から選択され、炭化水素基の炭素原子の１個は、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択されるヘテロ原子により交換されていてもよく、またはＲ２は、Ｒ１と連結して、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成し、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜３アルキル基であり、
Ｒ５は、水素、ＣＯＣＨ３、非芳香族性Ｃ１〜６炭化水素基（１個または複数のフッ素原子により置換されていてもよい）から選択されるか、またはＲ５は、Ｒ６と互いに結合して、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成することができ、
Ｒ６は、水素、非芳香族性Ｃ１〜６炭化水素基（１個または複数のフッ素原子により置換されていてもよい）から選択されるか、またはＲ６は、Ｒ５と互いに結合して、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成することができ、
Ｒ７は、１個または複数のフッ素原子により置換されていてもよい非芳香族性Ｃ１〜６炭化水素基である）。
【請求項３】
Ｒ１が、ＮＲ５Ｒ６；ＣＯＮＲ５Ｒ６；ＣＯＯＲ７；０個、１個または２個の窒素ヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい５員環または６員環から選択されるか、またはＲ１は、Ｒ２と連結して、置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成する、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｒ２と連結して、ＯまたはＮから選択される０個、１個または２個のヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成する、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｒ２と連結して、ＯまたはＮから選択される０個、１個または２個のヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成し、任意選択の置換基が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、アミノまたは基−（ＣＨ２）ｎ−アリール（ｎは、０〜３である）から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、ＮＲ５Ｒ６；ＣＯＮＲ５Ｒ６；またはＣＯＯＲ７から選択される、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、０個、１個または２個の窒素ヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい５員環または６員環であって、任意選択の置換基がＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、アミノから選択される、５員環または６員環、あるいはＯもしくはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい複素環式環であって、任意選択の置換基がＣ１〜Ｃ３アルキルである、複素環式環である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、Ｈまたはシアノである、請求項６または請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、ＮＲ５Ｒ６；ＣＯＮＲ５Ｒ６；またはＣＯＯＲ７から選択され、Ｒ５が、ＣＯＣＨ３、非芳香族性Ｃ１〜６炭化水素基から選択されるか、またはＲ５がＲ６と互いに結合して、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成することができる、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が、ＣＯＣＨ３、非芳香族性Ｃ１〜６炭化水素基から選択されるか、またはＲ５がＲ６と互いに結合して、置換されていてもよい単環式環を形成することができ、任意選択の置換基が、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシルまたはアミノから選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６が、水素、非芳香族性Ｃ１〜６炭化水素基から選択されるか、またはＲ６がＲ５と互いに結合して、置換されていてもよい単環式環を形成することができ、任意選択の置換基が、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシルまたはアミノから選択され、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基またはＣ１〜Ｃ３アルコキシ基が、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシルまたはアミノから選択される任意選択の置換基を有することができる、請求項９または請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、ＣＯＯＲ７であり、Ｒ７が、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、
【化７】
2021528447.tif 000070
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１がＲ２と連結して、以下：
【化８】
2021528447.tif 000071
から選択される部分を形成する、請求項４または請求項５に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４が、メチル、トリフルオロメチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
以下の部分：
【化９】
2021528447.tif 000072
によって形成される環系が、以下：
【化１０】
2021528447.tif 000073
から選択される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
以下の部分：
【化１１】
2021528447.tif 000074
によって形成される環系が、以下：
【化１２】
2021528447.tif 000075
から選択される、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
式（２）：
【化１３】
2021528447.tif 000076
である請求項１に記載の化合物、またはその塩（式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、請求項１から１６のいずれか一項に定義されている通りである）。
【請求項１９】
式（３）：
【化１４】
2021528447.tif 000077
である請求項１に記載の化合物、またはその塩（式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、請求項１から１６のいずれか一項に定義されている通りである）。
【請求項２０】
式（４）：
【化１５】
2021528447.tif 000078
である請求項１に記載の化合物、またはその塩（式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、請求項１から１６のいずれか一項に定義されている通りである）。
【請求項２１】
以下：
２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン；
６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン；
１−［６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタ−２−イル］−４−フェニルピペリジン−４−カルボニトリル；
エチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタ−２−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート；
２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２−アザスピロ［３．４］オクタン；
１’−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，４’−ビピペリジン；
３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン；
８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
８−［８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン；
８−［８−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン；
８−［８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
Ｎ−（１−メチルシクロブチル）−１−［８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン；
９−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン；
８−［９−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン；
８−［９−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
Ｎ−（１−メチルシクロブチル）−１−［９−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
９−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−７−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−［９−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−７−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド；
１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン；
８−［１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼパン−４−イル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン；
８−［１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼパン−４−イル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
４−エチル−８−［１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼパン−４−イル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
４，４−ジメチル−８−［１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼパン−４−イル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
１’−［１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼパン−４−イル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
［（２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−｛１−［１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼパン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝ピロリジン−２−イル］メタノール；
［（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−１−｛１−［１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼパン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝ピロリジン−２−イル］メタノール；
（５Ｓ）−５−エチル−１−｛１−［１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼパン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝ピロリジン−２−オン；
１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−｛４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン；
Ｎ−エチル−Ｎ−｛１−［１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼパン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−メチル−２−｛１−［１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼパン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝ピロリジン−１−カルボキサミド；
６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
８−［６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン；
８−［６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
８−（２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−５−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン；
８−（２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−５−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
８−（８−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン；
８−（８−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）−Ｎ−（１−メチルシクロブチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド；
１−（８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ−（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（１−エチルシクロブチル）−１−（８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（１−イソプロピルシクロブチル）−１−（８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−（８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ−（１−メチルシクロペンチル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−（８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ−（（１−メチルシクロブチル）メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ−（１−メチルシクロブチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（１−メチルシクロブチル）−１−（８−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−（２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−５−イル）−Ｎ−（１−メチルシクロブチル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−（２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−５−イル）−Ｎ−（（１−メチルシクロブチル）メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（９−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（１−メチルシクロブチル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（１−メチルシクロブチル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−５−イル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（１−メチルシクロブチル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１−（９−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（９−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）（１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−１−イル）メタノン；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−３−（９−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（９−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−（８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−（２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−（２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
８−（８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．６］ウンデカン−３−オン；
８−（８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．６］ウンデカン−２−オン；
８−（２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−５−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．６］ウンデカン−３−オン；
８−（２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−５−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．６］ウンデカン−２−オン；
８−（６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．６］ウンデカン−３−オン；
８−（６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．６］ウンデカン−２−オン；
（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）（１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−１−イル）メタノン；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−３−（６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−３−（６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−（９−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（９−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド；
８−（１−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼパン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン；
８−（１−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼパン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．６］ウンデカン−３−オン；
８−（１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼパン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．６］ウンデカン−３−オン；
８−（１−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼパン−４−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
８−（１−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼパン−４−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．６］ウンデカン−２−オン；
８−（１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼパン−４−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．６］ウンデカン−２−オン；８−（８−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
８−（６−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
４−メチル−８−（８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−Ｎ−（１−メチルシクロブチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（１−メチルシクロブチル）メチル）アセトアミド；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（９−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−（６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−３−（８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−（２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−５−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド；
８−（１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼパン−４−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
８−（８−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン；
８−（８−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン；
４−ベンジル−８−（８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
１−イソプロピル−８−（８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン；
４−イソプロピル−８−（８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
１−シクロプロピル−８−（８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン；
８−（８−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
８−（８−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１−（８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド；
（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）（１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−１−イル）メタノン；
アゼパン−１−イル（１−（８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
１−（シクロプロピルメチル）−８−（８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン；
４−（シクロプロピルメチル）−８−（８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
４−シクロプロピル−８−（８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
１−ベンジル−８−（６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン；
４−ベンジル−８−（２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
１−ベンジル−８−（１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼパン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン；
１−ベンジル−８−（８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ−（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−５−イル）−Ｎ−（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項２２】
医薬における使用のための、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２４】
ムスカリンＭ１および／またはＭ４受容体アゴニスト活性を有する、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
認知障害もしくは精神病性障害の処置における使用のための、あるいは急性、慢性、神経性もしくは炎症性疼痛を処置するまたはそれらの重症度を軽減するための、請求項１から２１に記載の化合物。
【請求項２６】
認知障害が、アルツハイマー病である、請求項２５に記載の使用のための化合物。
【請求項２７】
認知障害が、レビー小体型認知症である、請求項２５に記載の使用のための化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、あるクラスの新規な複素環式化合物、それらの塩、それらを含む医薬組成物、およびヒトの身体の治療におけるその使用に関する。特に、本発明は、ムスカリンＭ１受容体および／またはＭ４受容体のアゴニストであるあるクラスの化合物を対象とし、したがって、アルツハイマー病、統合失調症、認知障害、およびムスカリンＭ１／Ｍ４受容体により媒介される他の疾患の処置、ならびに疼痛の処置または緩和に有用である。
【背景技術】
【０００２】
ムスカリンアセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）は、中枢神経系と末梢神経系の両方において、神経伝達物質であるアセチルコリンの作用を媒介する、Ｇタンパク質共役型受容体スパーファミリーのメンバーである。５つのｍＡＣｈＲサブタイプ、すなわちＭ１〜Ｍ５がクローニングされている。Ｍ１  ｍＡＣｈＲは、皮質、海馬、線条体および視床において、シナプス後に主に発現される。Ｍ２  ｍＡＣｈＲは、脳幹および視床に主に位置するが、皮質、海馬および線条体にも位置し、これらにおいては、Ｍ２  ｍＡＣｈＲは、コリン作動性シナプス末端に存在する（Ｌａｎｇｍｅａｄら、２００８年  Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）。しかし、Ｍ２  ｍＡＣｈＲは末梢においても、心臓組織表面（Ｍ２  ｍＡＣｈＲは、心臓の迷走神経支配を媒介する）、ならびに平滑筋および外分泌腺中にも発現する。Ｍ３  ｍＡＣｈＲは、ＣＮＳでは、比較的低いレベルで発現されるが、平滑筋、ならびに汗腺および唾液腺などの腺組織では、幅広く発現する（Ｌａｎｇｍｅａｄら、２００８年Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）。
【０００３】
中枢神経系におけるムスカリン受容体、とりわけＭ１  ｍＡＣｈＲは、一層高い認知処理を媒介する際に重要な役割を果たす。アルツハイマー病などの認知障害に関連する疾患には、前脳基底部におけるコリン作動性ニューロンの喪失を伴う（Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅら、１９８２年、Ｓｃｉｅｎｃｅ）。認知障害をやはり特徴とする統合失調症では、ｍＡＣｈＲ密度は、統合失調症の対象の前頭前皮質、海馬および尾状被殻で低下している（Ｄｅａｎら、２００２年、Ｍｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）。さらに、動物モデルでは、中枢コリン作動経路の遮断または病変により、深刻な認知欠陥がもたらされ、非選択的ｍＡＣｈＲアンタゴニストは、精神病患者における精神異常作用を誘発することが示されている。コロン作動性補充療法は、内因性アセチルコリンの破壊を阻止する、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の使用に主に基づいてきた。これらの化合物は、外来診療所では、症候性認知の低下に対して有効性を示すが、胃腸管運動の障害、徐脈、吐き気および嘔吐を含めた、末梢Ｍ２およびＭ３  ｍＡＣｈＲの刺激に起因する用量限定的な副作用を引き起こす（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｒｕｇｓ．ｃｏｍ／ｐｒｏ／ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ．ｈｔｍｌ；ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｒｕｇｓ．ｃｏｍ／ｐｒｏ／ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ．ｈｔｍｌ）。
【０００４】
さらなる発見努力は、認知機能の増大を標的とする、直接的なＭ１  ｍＡＣｈＲアゴニストを特定することを目標に置いてきた。このような努力は、キサノメリン、ＡＦ２６７Ｂ、サブコメリン、ミラメリンおよびセビメリンなどの化合物によって例示される、ある範囲のアゴニストの特定をもたらした。これらの化合物の多くは、げっ歯類および／または非ヒト霊長類の両方における認知の前臨床モデルにおいて高い有効性が示された。ミラメリンは、げっ歯類において、作業記憶および空間記憶において、スコポラミン誘発性欠陥に対して有効性を示した。サブコメリンは、マーモセットにおける、視覚的物体認識の課題に有効性を示し、キサノメリンは、受動的回避パラダイムにおいて、認知性能のｍＡＣｈＲアンタゴニスト誘発性欠陥を好転させた。
【０００５】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、高齢者が罹患する、最も一般的な神経性障害（２００６年には、世界中で２６６０万人である）であり、深刻な記憶喪失および認知機能不全をもたらす。疾患の原因論は複雑であるが、２つの顕著な特徴である脳の後遺症：アミロイド−β−ペプチド（Ａβ）から主になる、アミロイドプラークの凝集、および過剰リン酸化タウタンパク質により形成される神経原線維変化を特徴とする。Ａβの蓄積は、ＡＤの進行における中心的な特徴と考えられており、したがって、ＡＤの処置に対する多数の想定される療法は、現在、Ａβ生成の阻害を標的としている。Ａβは、膜結合アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のタンパク質分解的開裂に起因する。ＡＰＰは、２つの経路、すなわち非アミロイド形成およびアミロイド形成によってプロセシングされる。γ−セレクターゼによるＡＰＰの開裂は、両方の経路に共通しているが、前者では、ＡＰＰはα−セレクターゼによって開裂を受け、可溶性ＡＰＰαをもたらす。開裂部位は、Ａβ配列内に存在し、それによって、その形成が妨げられている。しかし、アミロイド形成性経路では、ＡＰＰは、β−セレクターゼによって開裂を受け、可溶性ＡＰＰβ、およびやはりＡβを生じる。インビトロ検討によって、ｍＡＣｈＲアゴニストは、可溶性の非アミロイド形成性経路に向かう、ＡＰＰのプロセシングを促進することができることが示されている。インビボ検討により、ｍＡＣｈＲアゴニストであるＡＦ２６７Ｂは、アルツハイマー病の様々な構成要素のモデルである、３ｘＴｇＡＤトランスジェニックマウスにおいて、疾患様病理を改変することが示された（Ｃａｃｃａｍｏら、２００６年、ニューロン）。最後に、ｍＡＣｈＲアゴニストであるセビメリンは、アルツハイマー患者において、Ａβの脳脊髄液レベルの、わずかではあるが有意な低下をもたらすことが示され、こうして、潜在的な疾患修飾有効性を実証した（Ｎｉｔｓｃｈら、２０００年、Ｎｅｕｒｏｌ）。
【０００６】
さらに、前臨床検討により、ｍＡＣｈＲアゴニストは、前臨床パラダイムの範囲において、非定型抗精神様プロファイルを示すことが示唆された。ｍＡＣｈＲアゴニストであるキサノメリンは、ラットにおけるアンフェタミン誘発性運動、マウスにおけるアポモルフィン誘発性木登り、片側６−ＯＨ−ＤＡ病変ラットにおけるドーパミンアゴニスト推進性の回転運動、およびサル（ＥＰＳ負荷はない）におけるアンフェタミン誘発性運動過多を含めた、いくつかのドーパミンが推進する挙動を好転させる。ラットにおいて、線条体にではなく、前頭前皮質および側坐核において、Ａ９ではなく、Ａ１０、ドーパミン細胞の発火、および条件回避を阻害し、ｃ−ｆｏｓ発現を誘発することがやはり示されている。これらのデータのすべてが、非定型抗精神様プロファイルであることを示唆している（Ｍｉｒｚａら、１９９９年  ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖ）。ムスカリン受容体もまた、中毒の神経生理学に関与している。コカインおよび他の中毒性物質の強化作用は、中脳辺縁系ドーパミンシステムによって媒介され、この場合、行動検討および神経化学的検討により、コリン作動性ムスカリン受容体サブタイプは、ドーパミン作動性神経伝達の調節において重要な役割を果たしていることが示されている。例えば、Ｍ（４）（−／−）マウスは、コカインへの曝露の結果として、報酬駆動行動を顕著に増強していることを実証した（Ｓｃｈｍｉｄｔら  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０１１年）８月；２１６巻（３号）：３６７〜７８頁）。さらに、キサノメリンは、これらのモデルにおいて、コカインの作用を遮断することが実証されている。
【０００７】
ムスカリン受容体はまた、運動の制御に関与し、潜在的に、パーキンソン病、ＡＤＨＤ、ハンチントン病、トゥレット症候群、および潜在的な病原性因子推進性疾患としてのドーパミン作動性機能不全に関連する他の症候群などの、運動障害の新規な処置の対象となる。
【０００８】
キサノメリン、サブコメリン、ミラメリンおよびセビメリンはすべて、アルツハイマー病および／または統合失調症を処置するための、様々な臨床開発段階に進んでいる。キサノメリンを用いる第ＩＩ相臨床検討により、アルツハイマー病に関連する行動障害および幻覚を含めた、様々な認知症状ドメインに対して有効であることが実証された（Ｂｏｄｉｃｋら、１９９７年、Ａｒｃｈ  Ｎｅｕｒｏｌ）。この化合物はまた、統合失調症薬（ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉｃｓ）の小規模第ＩＩ相検討においても評価されており、プラセボ対照と比べると、ポジティブ症状およびネガティブ症状の有意な低下をもたらした（Ｓｈｅｋｈａｒら、２００８年、Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈ）。しかし、すべての臨床検討において、キサノメリンおよび他の関連ｍＡＣｈＲアゴニストは、吐き気、胃腸管の疼痛、下痢、発汗（発汗多過）、過流延（唾液分泌過剰）、気絶および徐脈を含めた、コリン作動性副作用に関して、許容されない安全マージンを示す。
【０００９】
ムスカリン受容体は、中枢疼痛および末梢疼痛に関与している。疼痛は、３種の様々なタイプ：急性、炎症性および神経障害性に分類され得る。急性疼痛は、組織損傷を生じる恐れのある刺激から生物を安全に維持する重要な防御機能の役割をするが、術後疼痛の管理が必要である。炎症性疼痛は、組織損傷、自己免疫応答および病原体の侵襲を含めた、多数の理由のために起こり得、ニューロンの炎症および疼痛をもたらす、神経ペプチドおよびプロスタグランジンなどの炎症性メディエータの作用が引き金となる。神経障害性疼痛は、非疼痛性刺激に対する異常な疼痛感覚に関連するものである。神経障害性疼痛は、脊髄損傷、多発性硬化症、糖尿病（糖尿病性神経障害）、ウイルス感染（ＨＩＶまたはヘルペスなど）などの、いくつかの異なる疾患／外傷に関連する。神経障害性疼痛はまた、疾患または化学療法の副作用の結果として、どちらもがんに共通のものでもある。ムスカリン受容体の活性化は、脊髄、および脳内の最も高い疼痛中心では、受容体の活性化により、いくつかの疼痛状態に鎮痛作用があることが示されている。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤によるアセチルコリンの内因性レベルの増大、アゴニストまたはアロステリックモジュレーターによるムスカリン受容体の直接的な活性化は、鎮痛活性を有することが示されている。対照的に、アンタゴニストによるムスカリン受容体の遮断、またはノックアウトマウスの使用により、疼痛の感受性が増大する。疼痛におけるＭ１受容体の役割に関する証拠は、Ｄ．Ｆ．ＦｉｏｒｉｎｏおよびＭ．Ｇａｒｃｉａ−Ｇｕｚｍａｎ、２０１２によって、概説されている。
【００１０】
さらに最近、末梢で発現するｍＡＣｈＲサブタイプに比べた、Ｍ１  ｍＡＣｈＲサブタイプに対する選択性の改善を示す少数の化合物が、特定されている（Ｂｒｉｄｇｅｓら、２００８年、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ；Ｊｏｈｎｓｏｎら、２０１０年、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ；Ｂｕｄｚｉｋら、２０１０年、ＡＣＳ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ）。Ｍ３  ｍＡＣｈＲサブタイプへの作用が低下するような選択性レベルの向上にも関わらず、これらの化合物の一部は、このサブタイプおよびＭ２  ｍＡＣｈＲサブタイプの両方において、有意なアゴニスト活性を維持している。本明細書において、本発明者らは、Ｍ２およびＭ３受容体サブタイプに比べた、Ｍ１および／またはＭ４  ｍＡＣｈＲに対する高い選択性レベルを予想外に示す、一連の化合物を記載する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明
本発明は、ムスカリンＭ１および／またはＭ４受容体アゴニストとしての活性を有する化合物を提供する。より詳細には、本発明は、Ｍ２およびＭ３受容体サブタイプに比べた、Ｍ１および／またはＭ４受容体に対する選択性を示す化合物を提供する。
【００１２】
したがって、第１の実施形態（実施形態１．１）では、本発明は、式（１）の化合物：
【００１３】
【化１】
2021528447.tif 000003
またはその塩（式中、
Ｘ１およびＸ２は、合わせると合計で５〜９個の炭素原子および０個または１個の酸素原子を含有する飽和炭化水素基であって、以下の部分：
【００１４】
【化２】
2021528447.tif 000004
が、単環式環系または二環式環系を形成するように互いに連結している、飽和炭化水素基であり、
Ｘ３およびＸ４は、合わせると合計で３〜６個の炭素原子を含有する飽和炭化水素基であって、以下の部分：
【００１５】
【化３】
2021528447.tif 000005
が、単環式環系または二環式環系を形成するように互いに連結している、飽和炭化水素基であり、
Ｒ１は、ＮＲ５Ｒ６；ＣＯＮＲ５Ｒ６；ＣＯＯＲ７；Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５員環または６員環から選択されるか、またはＲ１は、Ｒ２と連結して、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成し、
Ｒ２は、水素；フッ素；シアノ；ヒドロキシ；アミノ；および１〜６個のフッ素原子により置換されていてもよいＣ１〜３炭化水素基から選択され、炭化水素基の炭素原子の１個は、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択されるヘテロ原子により交換されていてもよく、またはＲ２は、Ｒ１と連結して、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成し、
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル基またはＣ３〜６シクロアルキル基であり、アルキル基およびシクロアルキル基は、１個または複数のフッ素原子により置換されていてもよく、アルキル基またはシクロアルキル基の原子の任意の１個が、Ｏヘテロ原子によって交換されていてもよく、
Ｒ５は、水素、ＣＯＣＨ３、非芳香族性Ｃ１〜１０炭化水素基（１個または複数のフッ素原子により置換されていてもよく、Ｃ１〜１０炭化水素基の原子の任意の１個が、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子によって交換されていてもよい）、基−（ＣＨ２）ｎ−アリール（ｎは、０〜３である）から選択されるか、またはＲ５は、Ｒ６と互いに結合して、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成することができ、
Ｒ６は、水素、非芳香族性Ｃ１〜１０炭化水素基（１個または複数のフッ素原子により置換されていてもよく、Ｃ１〜１０炭化水素基の原子の任意の１個が、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子によって交換されていてもよい）、基−（ＣＨ２）ｎ−アリール（ｎは、０〜３である）から選択されるか、またはＲ６は、Ｒ５と互いに結合して、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成することができ、
Ｒ７は、１個または複数のフッ素原子により置換されていてもよい非芳香族性Ｃ１〜６炭化水素基である）
を提供する。
【００１６】
さらなる実施形態（実施形態１．２）では、本発明は、式（１ａ）の化合物：
【００１７】
【化４】
2021528447.tif 000006
またはその塩（式中、
Ｘ１およびＸ２は、合わせると合計で５〜９個の炭素原子および０個または１個の酸素原子を含有する飽和炭化水素基であって、以下の部分：
【００１８】
【化５】
2021528447.tif 000007
が、単環式環系または二環式環系を形成するように互いに連結している、飽和炭化水素基であり、
Ｘ３およびＸ４は、合わせると合計で３〜５個の炭素原子を含有する飽和炭化水素基であって、以下の部分：
【００１９】
【化６】
2021528447.tif 000008
が、単環式環系または二環式環系を形成するように互いに連結している飽和炭化水素基であり、
Ｒ１は、ＮＲ５Ｒ６；ＣＯＮＲ５Ｒ６；ＣＯＯＲ７；Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５員環または６員環から選択されるか、またはＲ１は、Ｒ２と連結して、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成し、
Ｒ２は、水素；フッ素；シアノ；ヒドロキシ；アミノ；および１〜６個のフッ素原子により置換されていてもよいＣ１〜３炭化水素基から選択され、炭化水素基の炭素原子の１個は、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択されるヘテロ原子により交換されていてもよく、またはＲ２は、Ｒ１と連結して、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成し、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜３アルキル基であり、
Ｒ５は、水素、ＣＯＣＨ３、非芳香族性Ｃ１〜６炭化水素基（１個または複数のフッ素原子により置換されていてもよい）から選択されるか、またはＲ５は、Ｒ６と互いに結合して、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成することができ、
Ｒ６は、水素、非芳香族性Ｃ１〜６炭化水素基（１個または複数のフッ素原子により置換されていてもよい）から選択されるか、またはＲ６は、Ｒ５と互いに結合して、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成することができ、
Ｒ７は、１個または複数のフッ素原子により置換されていてもよい非芳香族性Ｃ１〜６炭化水素基である）
を提供する。
【００２０】
式（１）の特定の化合物および好ましい化合物は、以下の実施形態１．３〜１．４２に定義されている通りである：
１．３  Ｒ１が、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５員環または６員環である、実施形態１．１または１．２による化合物。
【００２１】
１．４  置換されていてもよい環が、フェニル、ピラゾリル、ピロリジニルまたはピロリジノニルである、実施形態１．３による化合物。
【００２２】
１．５  ５員環または６員環の任意選択の置換基が、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、またはＯもしくはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい複素環式環から選択される、実施形態１．３または１．４のいずれかによる化合物。
【００２３】
１．６  ５員環または６員環の任意選択の置換基が、置換されていてもよいピラゾール環である、実施形態１．３または１．４のいずれかによる化合物。
【００２４】
１．７  ピラゾール環の任意選択の置換基が、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである、実施形態１．６による化合物。
【００２５】
１．８  Ｒ１が、ＮＲ５Ｒ６；ＣＯＮＲ５Ｒ６；ＣＯＯＲ７から選択される、実施形態１．１または１．２による化合物。
【００２６】
１．９  Ｒ１が、以下：
【００２７】
【化７】
2021528447.tif 000009
から選択される、実施形態１．１または１．２による化合物。
【００２８】
１．１０  Ｒ１が、Ｒ２と連結して、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成する、実施形態１．１または１．２による化合物。
【００２９】
１．１１  Ｒ１およびＲ２が連結して、ピロリジノニルおよびオキサゾリジノニルから選択される、置換されていてもよい単環式環を形成する、実施形態１．１０による化合物。
【００３０】
１．１２  Ｒ１およびＲ２が連結して、インドリノニル環を形成する、実施形態１．１０による化合物。
【００３１】
１．１３  単環式環または二環式環が、以下：
【００３２】
【化８】
2021528447.tif 000010
から選択される、実施形態１．１０による化合物。
【００３３】
１．１４  単環式環または二環式環の任意選択の置換基が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、アミノまたは基−（ＣＨ２）ｎ−アリール（ｎは、０〜３である）から選択される、実施形態１．１０〜１．１３のいずれかによる化合物。
【００３４】
１．１５  単環式環または二環式環の任意選択の置換基が、メチルまたはエチルである、実施形態１．１０〜１．１４のいずれかによる化合物。
【００３５】
１．１６  Ｒ５が、水素、ＣＯＣＨ３、非芳香族性Ｃ１〜１０炭化水素基（１個または複数のフッ素原子により置換されていてもよく、Ｃ１〜１０炭化水素基の原子の任意の１個が、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子によって交換されていてもよい）、基−（ＣＨ２）ｎ−アリール（ｎは、０〜３である）から選択されるか、またはＲ５が、Ｒ６と互いに結合して、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成することができ、任意選択の置換基が、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシルまたはアミノから選択され、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基またはＣ１〜Ｃ３アルコキシ基が、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシルまたはアミノから選択される任意選択の置換基を有することができる、実施形態１．５または１．８のいずれかによる化合物。
【００３６】
１．１７  Ｒ６が、水素、非芳香族性Ｃ１〜１０炭化水素基（１個または複数のフッ素原子により置換されていてもよく、Ｃ１〜１０炭化水素基の原子の任意の１個が、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子によって交換されていてもよい）、基−（ＣＨ２）ｎ−アリール（ｎは、０〜３である）から選択されるか、またはＲ６が、Ｒ５と互いに結合して、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成することができ、任意選択の置換基が、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシルまたはアミノから選択され、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基またはＣ１〜Ｃ３アルコキシ基が、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシルまたはアミノから選択される任意選択の置換基を有することができる、実施形態１．５または１．８のいずれかによる化合物。
【００３７】
１．１８  Ｒ５およびＲ６が、水素、ＣＯＣＨ３およびＣ１〜６アルキルから独立して選択される、実施形態１．１〜１．１７のいずれかによる化合物。
【００３８】
１．１９  Ｒ５およびＲ６が、メチル、エチルまたはメチルシクロブチルから独立して選択される、実施形態１．１８による化合物。
【００３９】
１．２０  Ｒ５が、ＣＯＣＨ３である、実施形態１．１〜１．１７のいずれかによる化合物。
【００４０】
１．２１  Ｒ７が、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである、実施形態１．１による化合物。
【００４１】
１．２２  Ｒ７が、エチルである、実施形態１．１による化合物。
【００４２】
１．２３  Ｒ２が、水素；フッ素；シアノ；ヒドロキシ；アミノ；および１〜６個のフッ素原子により置換されていてもよいＣ１〜３炭化水素基から選択され、炭化水素基の炭素原子の１個が、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択されるヘテロ原子により交換されていてもよく、またはＲ２が、Ｒ１と連結して、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成する、実施形態１．１〜１．２２のいずれかによる化合物。
【００４３】
１．２４  Ｒ２が、水素またはシアノである、実施形態１．１〜１．２３のいずれかによる化合物。
【００４４】
１．２５  Ｒ２が、水素である、実施形態１．１〜１．２４のいずれかによる化合物。
【００４５】
１．２６  Ｒ２が、シアノである、実施形態１．１〜１．２４のいずれかによる化合物。
【００４６】
１．２７  Ｒ２が、Ｒ１と連結して、置換されていてもよいスピロ環式基を形成する、実施形態１．１〜１．２３のいずれかによる化合物。
【００４７】
１．２８  Ｒ４が、水素またはＣ１〜６アルキル基またはＣ３〜６シクロアルキル基であり、アルキル基およびシクロアルキル基が、１個または複数のフッ素原子により置換されていてもよく、アルキル基またはシクロアルキル基の原子の任意の１個が、Ｏヘテロ原子によって交換されていてもよい、実施形態１．１による化合物。
【００４８】
１．２９  Ｒ４が、水素である、実施形態１．１による化合物。
【００４９】
１．３０  Ｒ４が、メチルである、実施形態１．１による化合物。
【００５０】
１．３１  Ｒ４が、エチルである、実施形態１．１による化合物。
【００５１】
１．３２  Ｒ４が、ハロ、ＯＨまたはＣＮである、実施形態１．１による化合物。
【００５２】
１．３３  Ｒ４が、メチル、トリフルオロメチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルである、実施形態１．１による化合物。
【００５３】
１．３４  Ｘ１およびＸ２により形成される環系が、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、７−アザスピロ［３．４］オクタン、２−アザスピロ［３．４］オクタン、６−アザスピロ［３．３］ヘプタン、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、ピペリジンおよびアゼパンから選択される、実施形態１．１〜１．３３のいずれか１つによる化合物。
【００５４】
１．３５  Ｘ１およびＸ２により形成される環系が、以下：
【００５５】
【化９】
2021528447.tif 000011
から選択される、実施形態１．１〜１．３３のいずれか１つによる化合物。
【００５６】
１．３６  Ｘ３およびＸ４により形成される環系が、ピペリジン、アゼパンおよび３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンから選択される、実施形態１．１による化合物。
【００５７】
１．３７  Ｘ３およびＸ４により形成される環系が、以下：
【００５８】
【化１０】
2021528447.tif 000012
から選択される、実施形態１．１による化合物。
１．３８  Ｘ３およびＸ４により形成される環系が、ピペリジンである、実施形態１．３６による化合物。
【００５９】
１．３９  式（２）：
【００６０】
【化１１】
2021528447.tif 000013
である、実施形態１．１〜１．３８のいずれかによる化合物、またはその塩（式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、実施形態１．１〜１．３８のいずれか１つにおいて定義されている通りである）。
【００６１】
１．４０  式（３）：
【００６２】
【化１２】
2021528447.tif 000014
である、実施形態１．１〜１．３８のいずれかによる化合物、またはその塩（式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、実施形態１．１〜１．３８のいずれか１つにおいて定義されている通りである）。
【００６３】
１．４１  式（４）：
【００６４】
【化１３】
2021528447.tif 000015
である、実施形態１．１〜１．３８のいずれかによる化合物、またはその塩（式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、実施形態１．１〜１．３８のいずれか１つにおいて定義されている通りである）。
【００６５】
１．４２  以下：
２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン；
６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン；
１−［６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタ−２−イル］−４−フェニルピペリジン−４−カルボニトリル；
エチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタ−２−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート；
２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２−アザスピロ［３．４］オクタン；
１’−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，４’−ビピペリジン；
３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン；
８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
８−［８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン；
８−［８−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン；
８−［８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
Ｎ−（１−メチルシクロブチル）−１−［８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン；
９−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン；
８−［９−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン；
８−［９−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
Ｎ−（１−メチルシクロブチル）−１−［９−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
９−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−７−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−［９−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−７−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド；
１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］アゼパン；
８−［１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼパン−４−イル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン；
８−［１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼパン−４−イル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
４−エチル−８−［１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼパン−４−イル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
４，４−ジメチル−８−［１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼパン−４−イル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
１’−［１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼパン−４−イル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
［（２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−｛１−［１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼパン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝ピロリジン−２−イル］メタノール；
［（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−１−｛１−［１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼパン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝ピロリジン−２−イル］メタノール；
（５Ｓ）−５−エチル−１−｛１−［１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼパン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝ピロリジン−２−オン；
１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−｛４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン；
Ｎ−エチル−Ｎ−｛１−［１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼパン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−メチル−２−｛１−［１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼパン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝ピロリジン−１−カルボキサミド；
６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；
８−［６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン；
８−［６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
８−（２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−５−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン；
８−（２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−５−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
８−（８−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン；
８−（８−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）−Ｎ−（１−メチルシクロブチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド；
１−（８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ−（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（１−エチルシクロブチル）−１−（８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（１−イソプロピルシクロブチル）−１−（８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−（８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ−（１−メチルシクロペンチル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−（８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ−（（１−メチルシクロブチル）メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ−（１−メチルシクロブチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（１−メチルシクロブチル）−１−（８−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−（２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−５−イル）−Ｎ−（１−メチルシクロブチル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−（２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−５−イル）−Ｎ−（（１−メチルシクロブチル）メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（９−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（１−メチルシクロブチル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（１−メチルシクロブチル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−５−イル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（１−メチルシクロブチル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１−（９−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（９−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）（１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−１−イル）メタノン；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−３−（９−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（９−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−（８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−（２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−（２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
８−（８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．６］ウンデカン−３−オン；
８−（８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．６］ウンデカン−２−オン；
８−（２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−５−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．６］ウンデカン−３−オン；
８−（２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−５−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．６］ウンデカン−２−オン；
８−（６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．６］ウンデカン−３−オン；
８−（６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．６］ウンデカン−２−オン；
（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）（１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−１−イル）メタノン；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−３−（６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−３−（６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−（９−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（９−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド；
８−（１−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼパン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン；
８−（１−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼパン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．６］ウンデカン−３−オン；
８−（１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼパン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．６］ウンデカン−３−オン；
８−（１−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼパン−４−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
８−（８−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
８−（２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−５−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
８−（６−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
４−メチル−８−（８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−Ｎ−（１−メチルシクロブチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（１−メチルシクロブチル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（９−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（１−メチルシクロブチル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（１−メチルシクロブチル）メチル）アセトアミド；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−３−（８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−（２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−５−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−（９−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド；
８−（１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼパン−４−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
８−（１−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼパン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン；
８−（１−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼパン−４−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
８−（８−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン；
８−（８−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン；
８−（８−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
４−ベンジル−８−（８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
１−イソプロピル−８−（８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン；
４−イソプロピル−８−（８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
１−シクロプロピル−８−（８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン；
８−（８−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
８−（８−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１−（８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド；
（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）（１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−１−イル）メタノン；
アゼパン−１−イル（１−（８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
１−（シクロプロピルメチル）−８−（８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン；
４−（シクロプロピルメチル）−８−（８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
４−シクロプロピル−８−（８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
１−ベンジル−８−（６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン；
４−ベンジル−８−（２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
１−ベンジル−８−（１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼパン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン；
８−（８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．６］ウンデカン−３−オン；
１−ベンジル−８−（８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン；
８−（８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．６］ウンデカン−２−オン；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ−（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−５−イル）−Ｎ−（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド
から選択される、実施形態１．１〜１．４１のいずれかによる化合物、またはその塩。
【００６６】
１．４３  実施例１−１〜１８−２のいずれか１つに定義されている、実施形態１．１による化合物。
【００６７】
１．４４  ５５０未満、例えば５００未満、または４５０未満の分子量を有する、実施形態１．１〜１．４３のいずれか１つによる化合物。
【００６８】
１．４５  塩の形態にある、実施形態１．１〜１．４４のいずれか１つによる化合物。
【００６９】
１．４６  塩が酸付加塩である、実施形態１．４５による化合物。
【００７０】
１．４７  塩が薬学的に許容される塩である、実施形態１．４５または実施形態１．４６による化合物。
定義
本出願では、特に示さない限り、以下の定義が適用される。
【００７１】
式（１）、式（１ａ）、式（２）、式（３）または式（４）の化合物の使用に関する、用語「処置」は、問題としている疾患または障害に罹患している対象、これらに罹患するリスクのある対象、またはこれらに罹患するリスクが可能性としてある対象に、化合物が投与されるという何らかの干渉の形態を記載するために使用される。したがって、用語「処置」は、疾患または障害の測定可能なまたは検出可能な症状が示されている、予防的（防止的）処置および処置の両方を包含する。
【００７２】
用語「治療有効量」とは、本明細書で使用する場合（例えば、疾患または状態の処置の方法に関する）、所望の治療効果を生じるのに有効な化合物の量を指す。例えば、状態が疼痛である場合、治療有効量とは、所望のレベルの疼痛緩和を実現するのに十分な量のことである。所望のレベルの疼痛緩和は、例えば、疼痛の完全な消滅、または疼痛の重症度の軽減とすることができる。
【００７３】
用語「アルキル」、「複素環式」および「エーテル」は、特に示さない限り、それらの慣用的な意味（例えば、ＩＵＰＡＣ  Ｇｏｌｄ  Ｂｏｏｋに定義されている通り）で使用される。
【００７４】
用語「単環式」とは、本明細書で使用する場合、単環構造を形成するように並んだ原子の配列を指す。用語「二環式」とは、本明細書で使用する場合、２つの結合した環を形成するように並んだ原子の配列を指す。二環式化合物は、炭素環式または複素環式とすることができる。さらに、２つの環は、どちらも脂肪族とすることができる、またはどちらも芳香族とすることができる、または脂肪族と芳香族との組合せとすることができる。
【００７５】
上記のＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７の定義において、明記されている場合、非芳香族炭化水素基またはアルキル基またはシクロアルキル基の、１個または２個であるがすべてではない炭素原子が、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子により交換されていてもよい。基が、単一炭素（Ｃ１）基である場合、この炭素は交換され得ない。炭素原子が、ヘテロ原子によって交換されている場合、ヘテロ原子の原子価が炭素に比べて低いことは、交換された炭素原子に結合しているよりも少ない原子がヘテロ原子に結合していることを意味することが理解される。したがって、例えば、ＣＨ２基中の炭素原子（原子価は４である）の酸素（原子価は２である）による交換は、生じた分子が、２個少ない水素原子を含有することを意味し、ＣＨ２基中の炭素原子（原子価は４である）の窒素（原子価は３である）による交換は、生じた分子が、１個少ない水素原子を含有することを意味する。
【００７６】
炭素原子に対するヘテロ原子の交換の例には、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−鎖中の炭素原子の酸素または硫黄による交換によるエーテル−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−またはチオエーテル−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−の生成、基ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｈ中の炭素原子の窒素による交換によるニトリル（シアノ）基ＣＨ２−Ｃ≡Ｎの生成、基−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−中の炭素原子のＣ＝Ｏによる交換によるケトン−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−の生成、基−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−中の炭素原子のＳ＝ＯまたはＳＯ２による交換によるスルホキシド−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２−またはスルホン−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−の生成、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−鎖中の炭素原子のＣ（Ｏ）ＮＨによる交換によるアミド−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−の生成、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−鎖中の炭素原子の窒素による交換によるアミン−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−の生成、および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−鎖中の炭素原子のＣ（Ｏ）Ｏによる交換によるエステル（またはカルボン酸）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−の生成が含まれる。このような交換の各々において、炭化水素基の少なくとも１個の炭素原子は、残っていなければならない。
塩
式（１）、式（１ａ）、式（２）、式（３）または式（４）の多数の化合物は、塩、例えば、酸付加塩、またはある種の場合、カルボン酸塩、スルホン酸塩およびリン酸塩などの有機塩基および無機塩基の塩の形態で存在し得る。このような塩のすべてが、本発明の範囲内にあり、式（１）、式（１ａ）、式（２）、式（３）または式（４）の化合物の言及は、実施形態１．４０〜１．４７に定義されている化合物の塩形態を含む。
【００７７】
塩は、通常、酸付加塩である。
【００７８】
本発明の塩は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ（編）、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（編）、ＩＳＢＮ：３−９０６３９−０２６−８、Ｈａｒｄｃｏｖｅｒ、３８８頁、２００２年８月に記載されている方法などの、慣用的な化学的方法により、塩基性部分または酸性部分を含有する親化合物から合成され得る。一般に、このような塩は、水中もしくは有機溶媒中、または上記２種の混合物中、遊離酸または遊離塩基の形態のこれらの化合物を、適切な塩基または酸と反応させることにより製造することができる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体が使用される。
【００７９】
酸付加塩（実施形態１．４６において定義されている）は、幅広い酸、すなわち無機および有機の両方と共に形成され得る。実施形態１．４６の範囲内に収まる酸付加塩の例には、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えば、Ｌ−アスコルビン酸）、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ブタン酸、（＋）樟脳酸、カンファー−スルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸（例えばＤ−グルクロン酸）、グルタミン酸（例えば、Ｌ−グルタミン酸）、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、ハロゲン化水素酸（例えば、臭化水素、塩化水素、ヨウ化水素）、イセチオン酸、乳酸（例えば、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸）、ラクトビオ酸、マレイン酸、リンゴ酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸および吉草酸、ならびにアシル化アミノ酸および陽イオン交換樹脂からなる群から選択される酸と共に形成される単塩または二塩が含まれる。
【００８０】
式（１）、式（１ａ）、式（２）、式（３）または式（４）の化合物が、アミン官能基を含有する場合、これらの化合物は、例えば、当業者に周知の方法によるアルキル化剤との反応によって、四級アンモニウム塩を形成することができる。このような四級アンモニウム化合物は、式（１）、式（１ａ）、式（２）、式（３）または式（４）の範囲内にある。
【００８１】
本発明の化合物は、塩が形成される酸のｐＫａに応じて、単塩または二塩として存在することができる。
【００８２】
本発明の化合物の塩形態は、通常、薬学的に許容される塩であり、薬学的に許容される塩の例は、Ｂｅｒｇｅら、１９７７年、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６巻、１〜１９頁で考察されている。しかし、薬学的に許容されない塩もまた、中間体として調製されてもよく、この中間体は、次に、薬学的に許容される塩に変換され得る。例えば、本発明の化合物の精製または分離に有用となり得るこのような非薬学的に許容される塩形態は、本発明の一部をやはり形成する。
立体異性体
立体異性体は、同じ分子式および結合原子の配列を有するが、それらの原子の空間における三次元配向のみが異なる、異性体分子である。立体異性体は、例えば、幾何異性体または光学異性体とすることができる。
幾何異性体
幾何異性体の場合、異性は、炭素−炭素二重結合に関するシスおよびトランス（ＺおよびＥ）異性のような、二重結合に関する原子または基の異なる配向、またはアミド結合に関するシスおよびトランス異性体、または炭素と窒素の二重結合（例えば、オキシムにおけるもの）に関するシンおよびアンチ異性、または回転の制限がある結合に関する回転異性、またはシクロアルカン環などの環に関するシスおよびトランス異性によるものがある。
【００８３】
したがって、別の実施形態（実施形態１．４８）では、本発明は、実施形態１．１〜１．４７のうちのいずれか１つによる化合物の幾何異性体を提供する。
光学異性体
本文脈が特に必要としない限り、式の化合物が、１個または複数のキラル中心を含有し、２つ以上の光学異性体の形態で存在し得る場合、化合物の言及には、個々の光学異性体、または混合物（例えば、ラセミ混合物）、または２つ以上の光学異性体のいずれかとして、そのすべての光学異性体（例えば、鏡像異性体、エピマーおよびジアステレオ異性体）を含む。
【００８４】
したがって、別の実施形態（実施形態１．４９）では、本発明は、キラル中心を含有する、実施形態１．１〜１．４８のうちのいずれか１つによる化合物を提供する。
【００８５】
光学異性体は、その光学活性（すなわち、＋および−異性体、またはｄおよびｌ異性体）によって特徴付けられて、特定されてもよく、またはそれらは、Ｃａｈｎ、ＩｎｇｏｌｄおよびＰｒｅｌｏｇにより開発された「ＲおよびＳ」命名法を使用して、その絶対立体化学に関して特徴付けされてもよく、Ｊｅｒｒｙ  ＭａｒｃｈによるＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９２年、１０９〜１１４頁、やはりまたＣａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ＆Ｐｒｅｌｏｇ、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．、１９６６年、５巻、３８５〜４１５頁を参照されたい。光学異性体は、キラルクロマトグラフィー（キラルな支持体上のクロマトグラフィー）を含むいくつかの技法によって分離することができ、このような技法は当業者に周知である。光学異性体は、キラルクロマトグラフィーの代わりとして、（＋）−酒石酸、（−）−ピログルタミン酸、（−）−ジ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−マンデル酸、（−）−リンゴ酸および（−）−カンファー―スルホン酸などのキラルな酸とのジアステレオ異性体塩の形成し、優先結晶化によるジアステレオ異性体を分離し、次に、塩を解離させて、遊離塩基である個々の鏡像異性体を得ることができる。
【００８６】
本発明の化合物が、２つ以上の光学異性体として存在する場合、一対の鏡像異性体中の鏡像異性体の１つは、例えば、生物活性に関して、もう一方の鏡像異性体よりも利点を示すことがある。したがって、ある特定の状況では、一対の鏡像異性体の一方しか、または複数のジアステレオ異性体の１つしか治療剤としての使用に望ましくないことがある。
【００８７】
したがって、別の実施形態（実施形態１．５０）では、本発明は、１個または複数のキラル中心を有する、実施形態１．４９による化合物であって、実施形態１．４４の化合物の少なくとも５５％（例えば、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％）が、単一光学異性体（例えば、鏡像異性体またはジアステレオ異性体）として存在する、化合物を含有する組成物を提供する。
【００８８】
一般的な一実施形態（実施形態１．５１）では、実施形態１．４９の化合物（使用のための化合物）の総量の９９％以上（例えば、実質的にすべて）が、単一光学異性体として存在する。
【００８９】
例えば、一実施形態（実施形態１．５２）では、本化合物は、単一鏡像異性体として存在する。
【００９０】
別の実施形態（実施形態１．５３）では、本化合物は、単一ジアステレオ異性体として存在する。
【００９１】
本発明はまた、ラセミまたは非ラセミとすることができる、光学異性体の混合物を提供する。したがって、本発明は以下を提供する：
１．５４  光学異性体のラセミ混合物の形態にある、実施形態１．４９による化合物。
【００９２】
１．５５  光学異性体の非ラセミ混合物の形態にある、実施形態１．４９による化合物。
同位体
実施形態１．１〜１．５５のいずれか１つにおいて定義されている本発明の化合物は、１種または複数の同位体置換を含有してもよく、特定の元素を言う場合、その元素のすべての同位体をその範囲内に含む。例えば、水素を言う場合、その範囲内に、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）および３Ｈ（Ｔ）を含む。同様に、炭素および酸素を言う場合、それぞれ、その範囲内に、１２Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、ならびに１６Ｏおよび１８Ｏを含む。
【００９３】
同様に、特定の官能基を言う場合はやはり、文脈が特に示さない限り、その範囲内に、同位体変形体を含む。例えば、エチル基などのアルキル基を言う場合、基中の１個または複数の水素原子が、例えば、５個の水素原子がすべて、重水素同位体形態にあるエチル基（パージュウテロエチル基）のように、重水素またはトリチウム同位体の形態にある変形体もまた包含する。
【００９４】
同位体は、放射活性であってもよく、または非放射活性であってもよい。本発明の一実施形態（実施形態１．５６）では、実施形態１．１〜１．５３のいずれか１つの化合物は、非放射活性同位体を含有する。このような化合物は、治療的使用に好ましい。しかし、別の実施形態（実施形態１．５７）では、実施形態１．１〜１．５５のいずれか１つの化合物は、１個または複数の放射性同位体を含有してもよい。このような放射性同位体を含有する化合物は、診断状況に有用となり得る。
溶媒和物
実施形態１．１〜１．５７のいずれか１つにおいて定義されている式（１）、式（１ａ）、式（２）、式（３）または式（４）の化合物は、溶媒和物を形成することがある。好ましい溶媒和物は、非毒性の薬学的に許容される溶媒の分子の、本発明の化合物の固体状態構造（例えば、結晶構造）への組込みによって形成される溶媒和物である（以下において、溶媒和する溶媒と称される）。このような溶媒の例には、水、アルコール（エタノール、イソプロパノールおよびブタノールなど）およびジメチルスルホキシドが含まれる。溶媒和物は、本発明の化合物を、溶媒和する溶媒を含有する溶媒または溶媒の混合物と共に再結晶することによって調製することができる。溶媒和物が、所与のいずれかの例で形成されているか否かは、化合物の結晶を、熱重量分析（ＴＧＥ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）およびＸ線結晶学などの周知な標準技法を使用する分析に施すことによって決定され得る。溶媒和物は、化学量論量の溶媒和物とすることができるか、または非化学量論量の溶媒和物とすることができる。特に、好ましい溶媒和物は、水和物であり、水和物の例には、半水和物、一水和物および二水和物が含まれる。
【００９５】
したがって、さらなる実施形態１．５８および１．５９では、本発明は、以下を提供する：
１．５８  溶媒和物形態にある、実施形態１．１〜１．５７のいずれか１つによる化合物。
【００９６】
１．５９  溶媒和物が水和物である、実施形態１．５８による化合物。
【００９７】
溶媒和物、および溶媒和物を作製し特徴付けるために使用される方法の一層詳細な考察に関しては、ＳＳＣＩ、Ｉｎｃ  ｏｆ  Ｗｅｓｔ  Ｌａｆａｙｅｔｔｅ、ＩＮ、米国により出版された、Ｂｒｙｎら、Ｓｏｌｉｄ−Ｓｔａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ、第２版、１９９９年、ＩＳＢＮ  ０−９６７−０６７１０−３を参照されたい。
【００９８】
水和物として存在するよりも代替的に、本発明の化合物は、無水であってもよい。したがって、別の実施形態（実施形態１．６０）では、本発明は、無水形態（例えば、無水結晶形態）にある、実施形態１．１〜１．５８のいずれか１つに定義されている化合物を提供する。
結晶およびアモルファス形態
実施形態１．１〜１．６０のいずれか１つの化合物は、結晶性または非結晶性（例えばアモルファス）状態で存在することがある。化合物が結晶状態で存在しているか否かは、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）などの標準技法によって容易に決定することができる。結晶およびその結晶構造は、単結晶Ｘ線結晶学、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、および赤外分光法、例えばフーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）を含めた、いくつかの技法を使用して特徴付けることができる。様々な湿度の条件下での結晶の挙動は、重量測定蒸気吸着検討、およびやはりまたＸＲＰＤによって分析され得る。化合物の結晶構造の決定は、本明細書に記載されている方法、およびＦｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ  ｏｆ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ、Ｃ．Ｇｉａｃｏｖａｚｚｏ、Ｈ．Ｌ．Ｍｏｎａｃｏ、Ｄ．Ｖｉｔｅｒｂｏ、Ｆ．Ｓｃｏｒｄａｒｉ、Ｇ．Ｇｉｌｌｉ、Ｇ．Ｚａｎｏｔｔｉ  ａｎｄ  Ｍ．Ｃａｔｔｉ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ／Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、１９９２年  ＩＳＢＮ  ０−１９−８５５５７８−４（ｐ／ｂ）、０−１９−８５５７９−２（ｈ／ｂ））に記載されている方法などの従来の方法に準拠して行うことができる、Ｘ線結晶学によって行われ得る。この技法は、単結晶のＸ線回折の分析および解釈を含む。アモルファス固体では、結晶形態で通常、存在する三次元構造は存在せず、アモルファス形態において、互いに対する分子の位置は、実質的にランダムであり、例えば、Ｈａｎｃｏｃｋら  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９９７年）、８６巻、１頁を参照されたい。
【００９９】
したがって、さらなる実施形態では、本発明は、以下を提供する：
１．６１  結晶形態にある、実施形態１．１〜１．６０のいずれか１つによる化合物。
【０１００】
１．６２  以下：
（ａ）５０％〜１００％の結晶性、より詳細には、少なくとも５０％の結晶性、または少なくとも６０％の結晶性、または少なくとも７０％の結晶性、または少なくとも８０％の結晶性、または少なくとも９０％の結晶性、または少なくとも９５％の結晶性、または少なくとも９８％の結晶性、または少なくとも９９％の結晶性、または少なくとも９９．５％の結晶性、または少なくとも９９．９％の結晶性、例えば１００％の結晶性である、
実施形態１．１〜１．６１のいずれか１つによる化合物。
【０１０１】
１．６３  アモルファス形態にある、実施形態１．１〜１．６２のいずれか１つによる化合物。
プロドラッグ
実施形態１．１〜１．６０のいずれか１つに定義されている式（１）、式（１ａ）、式（２）、式（３）または式（４）の化合物は、プロドラッグの形態で存在することがある。「プロドラッグ」とは、例えば、インビボで、実施形態１．１〜１．６０のいずれか１つに定義されている、式（１）、式（１ａ）、式（２）、式（３）または式（４）の生物活性化合物に変換される任意の化合物を意味する。
【０１０２】
例えば、一部のプロドラッグは、活性化合物のエステル（例えば、生理学的に許容される、代謝に不安定なエステル）である。代謝中に、エステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）は、開裂して活性薬物を生じる。このようなエステルは、適宜、親化合物中に存在している他の任意の反応性基を前もって保護しておき、必要な場合、その後に脱保護して、例えば親化合物中に存在する任意のヒドロキシル基をエステル化することによって形成され得る。
【０１０３】
同様に、一部のプロドラッグは、酵素により活性化されて、活性化合物、またはさらなる化学反応時に、活性化合物（例えば、ＡＤＥＰＴ、ＧＤＥＰＴ、ＬＩＤＥＰＴなどのような）を生じる化合物をもたらす。例えば、プロドラッグは、糖誘導体または他のグリコシドコンジュゲートであってもよく、またはアミノ酸エステル誘導体であってもよい。
【０１０４】
したがって、別の実施形態（実施形態１．６４）では、本発明は、実施形態１．１〜１．６０のいずれか１つにおいて定義されている化合物のプロドラッグであって、該化合物が、ヒドロキシル基またはアミノ基を形成する生理的条件下で変換可能な官能基を含有する、プロドラッグを提供する。
錯体および包接化合物
同様に、実施形態１．１〜１．６４の化合物の錯体（例えば、シクロデキストリンなどの化合物との包接錯体もしくは包接化合物、または金属との錯体）が、実施形態１．１〜１．６４における式（１）、式（１ａ）、式（２）、式（３）または式（４）によって包含される。
【０１０５】
したがって、別の実施形態（実施形態１．６５）では、本発明は、錯体または包接化合物の形態の、実施形態１．１〜１．６４のいずれか１つによる化合物を提供する。
生物活性および治療的使用
本発明の化合物は、ムスカリンＭ１および／またはＭ４受容体アゴニストとして活性を有する。本化合物のムスカリン活性は、以下の実施例Ａに記載されているホスホ−ＥＲＫ１／２アッセイを使用して決定され得る。
【０１０６】
本発明の化合物の大きな利点は、本化合物が、Ｍ２およびＭ３受容体サブタイプに比べた、Ｍ１および／またはＭ４受容体に対する選択性が高いということである。本発明の化合物は、Ｍ２およびＭ３受容体サブタイプのアゴニストでもアンタゴニストでもない。例えば、本発明の化合物は、通常、実施例Ａに記載されている機能アッセイにおいて、Ｍ１受容体に対して、少なくとも６（好ましくは、少なくとも６．５）のｐＥＣ５０値、および８０より高い（好ましくは、９５より高い）Ｅｍａｘ値を有する一方、それらの化合物は、実施例Ａの機能アッセイにおいて、Ｍ２およびＭ３サブタイプに対して試験した場合、５未満のｐＥＣ５０値、および２０％未満のＥｍａｘ値を有することができる。
【０１０７】
本発明の一部の化合物は、Ｍ１およびＭ４受容体の両方に活性を有する。
【０１０８】
したがって、実施形態２．１〜２．１７では、本発明は、以下を提供する：
２．１  医薬における使用のための、実施形態１．１〜１．６５のいずれか１つによる化合物。
【０１０９】
２．２  ムスカリンＭ１および／またはＭ４受容体アゴニストとして使用するための、実施形態１．１〜１．６５のいずれか１つによる化合物。
【０１１０】
２．３  本明細書における実施例Ａのアッセイ、またはそれと実質的に類似したアッセイにおいて、Ｍ１受容体に対して、６．９より大きなｐＥＣ５０および少なくとも８０のＥｍａｘを有する、ムスカリンＭ１受容体アゴニストである、実施形態１．１〜１．６５のいずれか１つによる化合物。
【０１１１】
２．４  ７．０より大きなｐＥＣ５０を有するムスカリンＭ１受容体アゴニストである、実施形態２．３による化合物。
【０１１２】
２．５  Ｍ１受容体に対して、少なくとも９０のＥｍａｘを有する、実施形態２．３または実施形態２．４による化合物。
【０１１３】
２．６  本明細書における実施例Ａのアッセイ、またはそれと実質的に類似したアッセイにおいて、Ｍ４受容体に対して、６．０〜８．７の範囲のｐＥＣ５０および少なくとも６０のＥｍａｘを有する、ムスカリンＭ１および／またはＭ４受容体アゴニストである、実施形態１．１〜１．６５のいずれか１つによる化合物。
【０１１４】
２．７  本明細書における実施例Ａのアッセイ、またはそれと実質的に類似したアッセイにおいて、Ｍ４受容体に対して、６．０〜８．１の範囲のｐＥＣ５０および少なくとも９０のＥｍａｘを有する、ムスカリンＭ１および／またはＭ４受容体アゴニストである、実施形態１．１〜１．６５のいずれか１つによる化合物。
【０１１５】
２．８  ７．５〜８．７の範囲のｐＥＣ５０を有するムスカリンＭ４受容体アゴニストである、実施形態２．６による化合物。
【０１１６】
２．９  ６．５〜７．５の範囲のｐＥＣ５０を有するムスカリンＭ４受容体アゴニストである、実施形態２．７による化合物。
【０１１７】
２．１０  Ｍ４受容体に対して、少なくとも７５のＥｍａｘを有する、実施形態２．６または実施形態２．８による化合物。
【０１１８】
２．１１  Ｍ４受容体に対して、少なくとも９５のＥｍａｘを有する、実施形態２．７または実施形態２．９による化合物。
【０１１９】
２．１２  ムスカリンＭ２およびＭ３受容体と比較して、Ｍ１およびＭ４受容体に対して選択的な、実施形態２．３〜２．１１のいずれか１つによる化合物。
【０１２０】
２．１３  ムスカリンＭ２およびＭ３受容体と比較して、Ｍ１受容体に対して選択的な、実施形態２．１２による化合物。
【０１２１】
２．１４  ムスカリンＭ２、Ｍ３およびＭ４受容体と比較して、Ｍ１受容体に対して選択的な、実施形態２．３〜２．５のいずれか１つによる化合物。
【０１２２】
２．１５  ムスカリンＭ２およびＭ３受容体サブタイプに対して、５未満のｐＥＣ５０、および５０未満のＥｍａｘを有する、実施形態２．３〜２．１４のいずれか１つによる化合物。
【０１２３】
２．１６  ムスカリンＭ２およびＭ３受容体サブタイプに対して、４．５未満のｐＥＣ５０、および／または３０未満のＥｍａｘを有する、実施形態２．１５による化合物。
【０１２４】
２．１７  ムスカリンＭ１受容体によって媒介される疾患または状態の処置における使用のための、実施形態１．１〜１．６５および実施形態２．３〜２．１６のいずれか１つによる化合物。
【０１２５】
ムスカリンＭ１および／またはＭ４受容体アゴニスト活性のために、本発明の化合物は、アルツハイマー病、統合失調症および他の精神病性障害、認知障害、ならびにムスカリンＭ１および／またはＭ４受容体により媒介される他の疾患の処置に使用することができ、様々なタイプの疼痛の処置にも使用され得る。
【０１２６】
したがって、実施形態２．１８〜２．３９では、本発明は、以下を提供する：
２．１８  認知障害または精神病性障害の処置における使用のための、実施形態１．１〜１．６５のいずれか１つによる化合物。
【０１２７】
２．１９  認知障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）または精神病性障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）が、認知障害（ｉｍｐａｉｒｍａｎｔ）、軽度認知障害（ｉｍｐａｉｒｍａｎｔ）（アルツハイマー病および／または前駆アルツハイマー病による軽度認知障害（ｉｍｐａｉｒｍａｎｔ）を含む）、前頭側頭型認知症、血管性認知症、レビー小体型認知症、初老期認知症、老人性認知症、フリーデリッヒの運動失調、ダウン症候群、ハンチントン舞踏病、運動過剰、躁病、トゥレット症候群、アルツハイマー病（ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｏｗｎｌｏａｄｓ／Ｄｒｕｇｓ／ＧｕｉｄａｎｃｅＣｏｍｐｌｉａｎｃｅＲｅｇｕｌａｔｏｒｙＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／Ｇｕｉｄａｎｃｅｓ／ＵＣＭ５９６７２８．ｐｄｆにおいて入手可能な、米国食品医薬品局の「Ｅａｒｌｙ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：Ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」により定義されている、前駆アルツハイマー病、ならびにステージ１、２および３の初期アルツハイマー病を含む）、進行性核上麻痺、注意、適応性、学習障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、記憶（すなわち、記憶障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、健忘症、健忘障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、一過性全健忘症候群および加齢に伴う記憶障害（ｉｍｐａｉｒｍａｎｔ））および言語機能を含む認知機能の障害（ｉｍｐａｉｒｍａｎｔ）；脳卒中、ハンチントン病、ピック病の結果としての認知障害（ｉｍｐａｉｒｍａｎｔ）、ＡＩＤＳ関連の認知症、または多発梗塞性認知症などの他の認知症の状態、アルコール性認知症、甲状腺機能低下症関連認知症、ならびに小脳萎縮および筋萎縮性側索硬化症などの他の変性障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）に伴う認知症；せん妄またはうつ病（偽認知状態）、外傷、頭外傷、加齢に関連する認知機能低下、脳卒中、神経変性、薬物誘発状態、神経毒性物質、加齢に関連する認知障害（ｉｍｐａｉｒｍａｎｔ）、自閉症関連の認知障害（ｉｍｐａｉｒｍａｎｔ）、ダウン症候群、精神病に関連する認知欠陥、および電気けいれん療法後に関連する認知障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）などの認知機能低下を引き起こす恐れのある他の急性または亜急性状態；ニコチン、大麻、アンフェタミン、コカインを含む薬物乱用または薬物離脱による認知障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、およびパーキンソン病などの運動障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、神経遮断誘発性パーキンソン症候群、および遅発性ジスキネジア、統合失調症、統合失調症様疾患、精神的うつ病、躁病、急性躁病、妄想、幻覚および妄想性障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、パーソナリティ障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、強迫性障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、統合失調型障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、妄想性障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、悪性腫瘍による精神病、代謝障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、内分泌疾患またはナルコレプシー、薬物乱用または薬物離脱による精神病、双極性障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）および統合失調感情障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）から選択される状態を含む、この状態に起因する、またはこれらの状態に関連する、実施形態２．１８による使用のための化合物。
【０１２８】
２．２０  アルツハイマー病の処置における使用のための、実施形態１．１〜１．６５のいずれか１つによる化合物。
【０１２９】
２．２１  統合失調症の処置における使用のための、実施形態１．１〜１．６５のいずれか１つによる化合物。
【０１３０】
２．２２  対象（例えば、ヒトなどの哺乳動物患者、例えば、認知障害の処置を必要とするヒト）における認知障害を処置する方法であって、治療有効用量の実施形態１．１〜１．６５のいずれか１つによる化合物の投与を含む方法。
【０１３１】
２．２３  実施形態２．２２による方法であって、認知障害が、実施形態２．１７において定義されている状態を含む、この状態に起因する、またはこの状態に関連する、方法。
【０１３２】
２．２４  認知障害が、アルツハイマー病に起因する、またはこの状態に関連する、実施形態２．２３による方法。
【０１３３】
２．２５  認知障害が統合失調症である、実施形態２．２３による化合物。
【０１３４】
２．２６  認知障害を処置する医薬の製造のための実施形態１．１〜１．６５のいずれか１つによる化合物の使用。
【０１３５】
２．２７  実認知障害が、実施形態２．１９において定義されている状態を含む、この状態に起因する、またはこの状態に関連する、実施形態２．２６による使用。
【０１３６】
２．２８  認知障害が、アルツハイマー病に起因する、またはアルツハイマー病に関連する、実施形態２．２７による使用。
【０１３７】
２．２９  認知障害が統合失調症である、実施形態２．２８による使用。
【０１３８】
２．３０  急性、慢性、神経性または炎症性疼痛、関節炎、偏頭痛、群発頭痛、三叉神経痛、帯状疱疹神経痛、一般的な神経痛、内臓痛、変形性関節症の疼痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、神経根痛、座骨神経痛、背痛、頭または頚の疼痛、重度または難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出疼痛、術後の疼痛またはがん疼痛を処置するまたはそれらの重症度を軽減するための、実施形態１．１〜１．６５のいずれか１つによる化合物。
【０１３９】
２．３１  急性、慢性、神経性または炎症性疼痛、関節炎、偏頭痛、群発頭痛、三叉神経痛、帯状疱疹神経痛、一般的な神経痛、内臓痛、変形性関節症の疼痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、神経根痛、座骨神経痛、背痛、頭または頚の疼痛、重度または難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出疼痛、術後の疼痛またはがん疼痛を処置するまたはそれらの重症度を軽減する方法であって、治療有効用量の実施形態１．１〜１．６５のいずれか１つによる化合物の投与を含む方法。
【０１４０】
２．３２  緑内障における眼内圧の低下などの末梢性障害の処置、ならびにシェーグレン症候群を含めたドライアイおよびドライマウスの処置のための、実施形態１．１〜１．６５のいずれか１つによる化合物。
【０１４１】
２．３３  緑内障における眼内圧の低下などの末梢性障害の処置、ならびにシェーグレン症候群を含めたドライアイおよびドライマウスの処置の方法であって、治療有効用量の実施形態１．１〜１．６５のいずれか１つによる化合物の投与を含む方法。
【０１４２】
２．３４  急性、慢性、神経性または炎症性疼痛、関節炎、偏頭痛、群発頭痛、三叉神経痛、帯状疱疹神経痛、一般的な神経痛、内臓痛、変形性関節症の疼痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、神経根痛、座骨神経痛、背痛、頭または頚の疼痛、重度または難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出疼痛、術後の疼痛またはがん疼痛を処置するもしくはそれらの重症度を軽減するため、または緑内障における眼内圧の低下などの末梢性障害の処置、ならびにシェーグレン症候群を含めたドライアイおよびドライマウスの処置のための医薬を製造するための、実施形態１．１〜１．６５のいずれか１つによる化合物の使用。
【０１４３】
２．３５  例えば、尋常性天疱瘡、疱疹状皮膚炎、類天疱瘡および他の水疱形成皮膚状態による皮膚病変の処置における使用のための、実施形態１．１〜１．６５のいずれか１つによる化合物の使用。
【０１４４】
２．３６  機能性消化不良、過敏性腸症候群、胃食道酸逆流（ＧＥＲ）および食道の運動障害、胃不全麻痺の症状および慢性下痢などの、胃腸機能および運動性の変化に関連する状態の処置、予防、改善または好転における使用のための、実施形態１．１〜１．６５のいずれか１つによる化合物の使用。
【０１４５】
２．３７  ボスマ−ヘンキン−クリスチャンセン症候群、化学中毒（例えば、セレンおよび銀）、下垂体機能低下症、カルマン症候群、頭蓋骨骨折、腫瘍治療および甲状腺機能低下などの、嗅覚機能障害の処置における使用のための、実施形態１．１〜１．６５のいずれか１つによる化合物の使用。
【０１４６】
２．３８  中毒の処置のための、実施形態１．１〜１．６５のいずれか１つによる化合物の使用。
【０１４７】
２．３９  パーキンソン病、ＡＤＨＤ、ハンチントン病、トゥレット症候群、および潜在的な病原性因子推進性疾患としてのドーパミン作動性機能不全に関連する他の症候群などの、運動障害の処置のための、実施形態１．１〜１．６５のいずれか１つによる化合物の使用。
【０１４８】
２．４０  認知症の行動症状および精神学的症状（ＢＰＳＤ；興奮、言葉による攻撃性、身体的攻撃性、うつ病、不安症、異常な運動行動、高揚した気分、刺激性、無関心、脱抑制、衝動性、妄想、幻覚、睡眠の変化、および食欲の変化を含む）の処置のための、実施形態１．１〜１．６５のいずれか１つによる化合物の使用。
【発明を実施するための形態】
【０１４９】
式（１）または式（２）の化合物の調製のための方法
式（１）、式（１ａ）、式（２）、式（３）または式（４）の化合物は、当業者に周知の合成法、および本明細書に記載されている合成法に準拠して調製され得る。
【０１５０】
したがって、別の実施形態（実施形態３．１）では、本発明は、実施形態１．１〜１．６５のいずれか１つにおいて定義されている化合物の調製のための方法であって、以下を含む方法を提供する：
（Ａ）  還元アミノ化条件下、式（１０）の化合物：
【０１５１】
【化１４】
2021528447.tif 000016
と、
式（１１）の化合物：
【０１５２】
【化１５】
2021528447.tif 000017
との反応（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、実施形態１．１〜１．６５のいずれか１つにおいて定義した通りである）；または
（Ｂ）  式（１）の化合物（Ｒ１はＣＯＮＲ５Ｒ６を含む）を調製することが必要な場合、
式（１２）の化合物：
【０１５３】
【化１６】
2021528447.tif 000018
と、式Ｒ５Ｒ６ＮＨのアミン（式中、Ｒは、メチル−またはエチル−などの好適な基を表し、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、実施形態１．１〜１．６５のいずれか１つに定義されている通りである）との反応；または
（Ｃ）  式（１）の化合物（Ｒ１はＣＯＮＲ５Ｒ６を含む）を調製することが必要な場合、
式（１３）の化合物：
【０１５４】
【化１７】
2021528447.tif 000019
と、式Ｒ５Ｒ６ＮＨのアミン（式中、Ｒは、メチル−またはエチル−などの好適な基を表し、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、実施形態１．１〜１．６５のいずれか１つに定義されている通りである）との反応；または
（Ｄ）  式（１）の化合物（Ｒ１は、Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ基またはＮ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２基を含有する５員環または６員環を含む）を調製することが必要な場合、
式（１４）のアミン：
【０１５５】
【化１８】
2021528447.tif 000020
と、式（１５）または（１６）の化合物：
【０１５６】
【化１９】
2021528447.tif 000021
（式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、実施形態１．１〜１．６５のいずれか１つに定義されている通りであり、ＬＧは、Ｃｌ、１−イミダゾールまたは４−ニトロフェノールなどの好適な脱離基を表す）との反応；または
および場合により：
（Ｅ）  式（１）の化合物の１つの、式（１）の別の化合物への変換。
【０１５７】
変形方法（Ａ）では、ケトン（１１）は、還元アミノ化条件下、アミン（１０）と反応させる。還元アミノ化反応は、通常、酢酸（ＡｃＯＨ）またはトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などの酸を含有するジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロエタン（ＤＣＥ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはメタノール（ＭｅＯＨ）などの溶媒中でのトリアセトキシホウ素化水素ナトリウム（ＳＴＡＢ）、またはＭｅＯＨなどの溶媒中、塩化亜鉛（ＺｎＣｌ２）と組み合わせたシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＣＮＢＨ３）、またはチタンテトライソプロポキシド（Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４）と組み合わせた、ＡｃＯＨまたはＴＦＡなどの酸を含有するＤＣＭもしくはＤＣＥなどの溶媒中、ＳＴＡＢなどの水素化ホウ素還元剤を使用して、周囲温度から軽度の加熱（例えば、約２０℃〜約７０℃の温度）で行われる。場合により、アミン（１０）は、場合により、トリエチルアミン（ＴＥＡ）またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの三級塩基の存在下で、塩化水素（ＨＣｌ）、臭化水素（ＨＢｒ）またはＴＦＡ塩などの酸塩として反応に存在していてもよい。
【０１５８】
式（１０）のアミンは、市販源であってもよく、または当分野において存在し、当業者に周知の様々な異なる方法によって調製されてもよい。
【０１５９】
式（１１）のケトンは、以下のスキーム１に示されている反応順序によって調製され得る。すなわち、保護基ＰＧが、ＢＯＣまたはＣＢＺなどの好適な保護基を表す、Ｎ保護アミノケトン（１７）は、Ｎ保護アミノアルコール（１８）の形成を行うのに好適な還元条件下で反応させることができる。通常、このような条件は、約−２０℃〜約５０℃の温度において、ＭｅＯＨなどの溶媒中の水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、またはＥｔ２ＯもしくはＴＨＦなどの溶媒中のリチウムボロヒダイド（ｌｉｔｈｉｕｍ  ｂｏｒｏｈｙｄｉｄｅ）（ＬｉＢＨ４）などの水素化ホウ素還元剤、あるいはＥｔ２ＯもしくはＴＨＦなどの溶媒中、水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）などのアルミニウムヒドリド試薬を用いる反応であってもよい。Ｎ保護アミノアルコール（１８）は、一旦、形成されると、脱保護されて、アミノアルコール（１９）を与えることができる。例えば、保護基ＰＧがＢＯＣである場合、その除去を行うのに好適な条件は、１，４−ジオキサンもしくはＥｔ２Ｏなどの溶媒中のＨＣｌ、またはＤＣＭなどの溶媒中のＴＦＡなどの酸との反応とすることができる。代替的に、保護基ＰＧがＣＢＺである場合、その除去を行うのに好適な条件は、約２０℃〜約８０℃の温度での、ＥｔＯＨなどの溶媒中、炭素担持パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）触媒の存在下でのＨ２との反応とすることができる。アミノアルコール（１９）は、一旦形成されると、約０℃〜約５０℃の温度において、場合により水の存在下で、Ｅｔ３Ｎ、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下、ＤＣＭ、ＭｅＣＮ、Ｅｔ２ＯまたはＥｔＯＨなどの好適な溶媒中、臭化シアンと反応させてシアナミド（２０）を形成することができる。シアナミド（２０）は、一旦形成されると、約０℃〜約２５℃の温度で、塩化亜鉛または臭化亜鉛などのルイス酸の存在下、ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２Ｏ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンまたはＥｔＯＨなどの好適な溶媒中、または上述の溶媒の混合物中、Ｎ−ヒドロキシアミド（２２）または対応するＮ−ヒドロキシアミジン（２３）などの好適なＮ−ヒドロキシ試薬（式中、Ｒ４は、実施形態１．１〜１．６５のいずれか１つに定義されている通りである）と反応させて、次に、その後に、水性酸、例えば水性ＨＣｌの存在下、ＥｔＯＨなどの好適な溶媒中、約５０℃〜約１００℃の温度で加熱すると、アルコール（２１）を形成することができる。代替的に、アミノアルコール（１９）は、場合により、大気圧より大きな反応圧下で密封した容器を使用して、場合により慣用的な加熱またはマイクロ波加熱を使用して、反応を促進するのに好適な温度、例えば、約２０℃〜約２００℃の温度において、場合により、Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、Ｋ２ＣＯ３またはＤＢＵなどの好適な塩基の存在下、場合により、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＭｅＣＮ、ＥｔＯＨ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦまたはＮＭＰなどの好適な溶媒の存在下で、オキサジアゾール（２４）（Ｒ４は、実施形態１．１〜１．６５のいずれか１つにおいて定義されている通りであり、ＬＧは、ハロゲン（例えばフッ化物、塩化物または臭化物）またはスルホン酸エステル（例えば、トシレート、メシレートまたはトリフレート）などの���適な脱離基を表す）と直接、反応させることができる。アルコール（２１）は、一旦、形成されると、例えば、約０℃〜約２５℃の温度において、ＤＣＭなどの好適な溶媒中、クロロクロム酸ピリジニウムなどのクロム試薬を使用することによって、当分野において存在する、および当業者に周知の幅広い試薬および条件を使用して、ケトン（１１）に酸化され得る。
【０１６０】
【化２０】
2021528447.tif 000022
変形方法（Ｂ）では、エステル（１２）は、アミドの形成を行うのに好適な条件下で、アミンＲ５Ｒ６ＮＨと反応させる。通常、このような条件は、トルエンなどの溶媒中、場合により、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの三級塩基の存在下で、トリメチルアルミニウム（Ｍｅ３Ａｌ）などの試薬と組み合わせた、約０℃〜約１１０℃の間の温度での反応である。好適な溶媒中、塩化イソプロピルマグネシウム（ｉＰｒＭｇＣｌ）の存在下での反応などのエステル（１２）およびアミンＲ５Ｒ６ＮＨから、または場合により好適な溶媒の存在下、場合により、ＴＥＡもしくはＤＩＰＥＡなどの好適な塩基の存在下、エステル（１２）とアミンＲ５Ｒ６ＮＨとを一緒に直接加熱することによって、アミドの形成を行う他の好適な条件が存在することは、当業者に周知であろう。
【０１６１】
変形方法（Ｃ）では、カルボン酸（１３）は、アミドの形成を行うのに好適な条件下で、アミンＲ５Ｒ６ＮＨと反応させる。カルボン酸（１３）およびアミンＲ５Ｒ６ＮＨからのアミド形成、例えば、約０℃〜約１００℃の間の温度において、ＤＣＭ、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの溶媒中、場合により１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下、場合によりＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの三級塩基の存在下、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、エチル−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）または２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド（Ｔ３Ｐ）などのアミドカップリング試薬との反応を行う多数の好適な条件が当分野において存在することは当業者に周知であろう。
【０１６２】
代替的に、式（１）の化合物（Ｒ１は、ＣＯＮＲ５Ｒ６を含む）は、以下のスキーム２に示されている反応順序によって、カルボン酸（１３）およびアミンＲ５Ｒ６ＮＨから調製することができる。
【０１６３】
【化２１】
2021528447.tif 000023
したがって、カルボン酸（１３）は、中間体（２５）の形成を行うのに好適な条件下で反応させることができる（式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、実施形態１．１〜１．６５のいずれか１つに定義されている通りであり、ＬＧは、塩化物（Ｃｌ）、１−イミダゾールまたはＲＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｒは、エチル−またはイソブチル−などの基を表す）などの好適な脱離基を表す）。通常、このような条件は、ＤＣＭ、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの好適な溶媒中、場合により、ＤＭＦなどの触媒の存在下で、場合により、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの三級塩基の存在下で、塩化オキサリルまたは塩化チオニル（ＬＧ＝Ｃｌ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（ＬＧ＝１−イミダゾール）、またはクロロギ酸エチルもしくはクロロギ酸イソブチル（ＬＧ＝ＲＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ）などの試薬との反応である。中間体（２５）は、一旦、形成されると、アミド（２６）の形成を行うのに好適な条件下、アミンＲ５Ｒ６ＮＨ（式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、実施形態１．１〜１．６５のいずれか１つに定義されている通りである）と反応させる。通常、このような条件は、ＤＣＭ、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの溶媒中、場合により、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの三級塩基の存在下で、約０℃〜約１００℃の間の温度での反応である。
【０１６４】
変形方法（Ｄ）では、式（１４）のアミンは、式（１）の化合物を形成するのに好適な条件下、式（１５）の化合物または式（１６）の化合物と反応させる（Ｒ１は、Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ基またはＮ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２基を含有する５員環または６員環を含む）。通常、このような条件は、ＤＣＭ、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの溶媒中、場合により、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡまたはＫ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下で、約０℃〜約１００℃の間の温度での反応である。
【０１６５】
変形方法（Ｅ）では、式（１）の化合物の１つは、当業者に周知の方法によって、式（１）の別の化合物に変換され得る。１つの官能基を別の官能基に変換するための合成手順の例は、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第７版、Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｂ．Ｓｍｉｔｈ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ、２０１３年（ＩＳＢＮ：９７８−０−４７０−４６２５９−１）、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ、オンライン版、ｗｗｗ．ｏｒｇｓｙｎ．ｏｒｇ、（ＩＳＳＮ  ２３３３−３５５３）およびＦｉｅｓｅｒｓ’  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１〜１７巻、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ（Ｍａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ編集）（ＩＳＢＮ：０−４７１−５８２８３−２）などの標準教書に説明されている。
【０１６６】
上記の反応の多数において、分子上の望ましくない場所に反応が起こるのを阻止するために、１つまたは複数の基を保護することが必要なことがある。保護基の例、ならびに官能基を保護および脱保護する方法は、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第５版、編：Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ、２０１４年（ＩＳＢＮ：９７８１１１８０５７４８３）に見出され得る。
【０１６７】
上述の方法によって作製される化合物は、当業者に周知の様々な方法のいずれかによって、単離および精製することができ、このような方法の例は、再結晶、ならびにカラムクロマトグラフィー（例えばフラッシュクロマトグラフィー）、ＨＰＬＣおよびＳＦＣなどのクロマトグラフィー技法を含む。
医薬製剤
本活性化合物は、単独で投与することが可能であるが、医薬組成物（例えば、製剤）として供給されることが好ましい。
【０１６８】
したがって、本発明の別の実施形態（実施形態４．１）では、実施形態１．１〜１．６５のいずれか１つに定義されている式（１）、式（１ａ）、式（２）、式（３）または式（４）のうちの少なくとも１つの化合物と少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を一緒に含む医薬組成物が提供される。
【０１６９】
一実施形態（実施形態４．２）では、本組成物は、錠剤組成物である。
【０１７０】
別の実施形態（実施形態４．３）では、本組成物は、カプセル剤組成物である。
【０１７１】
薬学的に許容される賦形剤は、例えば、担体（例えば、固体、液体または半固体担体）、アジュバント、希釈剤（例えば、充填剤または増量剤などの固体希釈剤；ならびに溶媒および共溶媒などの液体希釈剤）、造粒剤、結合剤、流動助剤、コーティング剤、放出制御剤（例えば放出抑制もしくは遅延ポリマーまたはワックス）、結合剤、崩壊剤、緩衝化剤、滑沢剤、保存剤、抗真菌剤および抗菌剤、抗酸化剤、緩衝化剤、張度調節剤、増粘剤、香味剤、甘味剤、顔料、可塑剤、味覚マスキング剤、安定剤、または医薬組成物に慣用的に使用される任意の他の賦形剤から選択され得る。
【０１７２】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される」は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、対象（例えば、ヒト対象）の組織と接触して使用するのに好適な、妥当な医療的判断の範囲内で、妥当な利益／リスク比に見合う、化合物、物質、組成物および／または剤形を意味する。各賦形剤はまた、製剤の他の成分と適合可能であるという意味において、「許容される」ものでなければならない。
【０１７３】
式（１）、式（１ａ）、式（２）、式（３）または式（４）の化合物を含有する医薬組成物は、公知技術に従い製剤化することができ、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、米国を参照されたい。
【０１７４】
本医薬組成物は、経口、非経口、局所、鼻内、気管支内、舌下、眼内、耳内、直腸内、膣内または経皮投与に好適な任意の形態とすることができる。
【０１７５】
経口投与に好適な医薬剤形には、錠剤（コーティング錠または非コーティング錠）、カプセル剤（硬質シェルまたは軟質シェル）、カプレット剤、丸剤、ロゼンジ剤、シロップ剤、溶液剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤および懸濁液剤、舌下錠剤、ワッファー剤、または頬パッチ剤などのパッチ剤が含まれる。
【０１７６】
錠剤組成物は、糖もしくは糖アルコール、例えば、ラクトース、スクロース、ソルビトールもしくはマンニトール；および／または炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムなどの非糖由来の希釈剤、またはマイクロクリスタリンセルロース（ＭＣＣ）、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロースもしくはその誘導体、およびトウモロコシデンプンなどのデンプンなどの不活性希釈剤あるいは担体と一緒にした単位投与量の活性化合物を含有することができる。錠剤はまた、ポリビニルピロリドン、崩壊剤（例えば、架橋カルボキシメチルセルロースなどの膨潤性架橋ポリマー）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸塩）、保存剤（例えば、パラベン）、抗酸化剤（例えば、ＢＨＴ）、緩衝化剤（例えば、リン酸塩またはクエン酸緩衝剤）などの結合剤および造粒剤、ならびにクエン酸塩／炭酸水素塩混合物などの発泡剤として、このような標準成分を含有してもよい。このような賦形剤は、周知であり、ここで詳細に考察する必要なない。
【０１７７】
錠剤は、薬物を、胃液に接触すると放出するよう（即時放出錠剤）、または長期間にわたり、もしくはＧＩ管の特定領域と接触すると制御された様式で放出するよう（制御放出錠剤）設計され得る。
【０１７８】
本医薬組成物は、通常、約１％（ｗ／ｗ）〜約９５％、好ましくは％（ｗ／ｗ）の活性成分、および９９％（ｗ／ｗ）〜５％（ｗ／ｗ）の薬学的に許容される賦形剤（例えば、上で定義されている）、またはこのような賦形剤の組合せを含む。好ましくは、本組成物は、約２０％（ｗ／ｗ）〜約９０％の活性成分、および８０％（ｗ／ｗ）〜１０％の薬学的賦形剤、または賦形剤の組合せを含む。本医薬組成物は、約１％〜約９５％、好ましくは約２０％〜約９０％の活性成分を含む。本発明による医薬組成物は、例えば、アンプル、バイアル、坐剤、事前充填シリンジ、ドラジェ剤、散剤、錠剤またはカプセル剤などの、単位用量形態にあってもよい。
【０１７９】
錠剤およびカプセル剤は、例えば、０〜２０％の崩壊剤、０〜５％の滑沢剤、０〜５％の流動助剤および／または０〜９９％（ｗ／ｗ）の充填剤／または増量剤（薬物用量に依存）を含有することができる。錠剤およびカプセル剤は、０〜１０％（ｗ／ｗ）のポリマー結合剤、０〜５％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤、０〜５％（ｗ／ｗ）の顔料を含有することができる。緩徐放出錠剤は、さらに、通常、０〜９９％（ｗ／ｗ）の放出制御性（例えば、遅延）ポリマー（用量に依存）を含有する。錠剤またはカプセル剤のフィルムコーティング剤は、通常、０〜１０％（ｗ／ｗ）のポリマー、０〜３％（ｗ／ｗ）の顔料および／または０〜２％（ｗ／ｗ）の可塑剤を含有する。
【０１８０】
非経口製剤は、通常、０〜２０％（ｗ／ｗ）の緩衝剤、０〜５０％（ｗ／ｗ）の共溶媒および／または０〜９９％（ｗ／ｗ）の注射用水（ＷＦＩ）（用量に依存し、凍結乾燥の場合）を含有する。筋肉内デポ剤用の製剤は、０〜９９％（ｗ／ｗ）の油も含有してもよい。
【０１８１】
本医薬製剤は、単一パッケージ、通常、ブリスター包装中に、処置の全治療単位分を含有する「患者用パック」で患者に供給されてもよい。
【０１８２】
式（１）、式（１ａ）、式（２）、式（３）または式（４）の化合物は、一般に、単位剤形中で供給され、したがって、所望のレベルの生物活性を実現するのに十分な化合物を通常、含有する。例えば、製剤は、１ナノグラム〜２グラムの活性成分、例えば１ナノグラム〜２ミリグラムの活性成分を含有することができる。これらの範囲内における、化合物の特定のサブ範囲は、０．１ミリグラム〜２グラムの活性成分（さらに典型的には、１０ミリグラム〜１グラム、例えば５０ミリグラム〜５００ミリグラム）、または１マイクログラム〜２０ミリグラム（例えば１マイクログラム〜１０ミリグラム、例えば０．１ミリグラム〜２ミリグラムの活性成分）である。
【０１８３】
経口組成物の場合、単位剤形は、１ミリグラム〜２グラム、さらに典型的には、１０ミリグラム〜１グラム、例えば５０ミリグラム〜１グラム、例えば１００ミリグラム〜１グラムの活性化合物を含有することができる。
【０１８４】
活性化合物は、所望の治療効果（有効量）を実現するのに十分な量で、それを必要とする患者（例えば、ヒトまたは動物患者）に投与される。投与される化合物の正確な量は、標準手順に従い、監督医師によって決定され得る。
【０１８５】
本発明は、これより、以下に限定されないが、以下の実施例に記載されている特定の実施形態を参照することによって例示される。
【実施例】
【０１８６】
実施例１−１〜１８−２
以下の表１に示されている実施例１−１〜１８−２の化合物を調製した。それらの化合物のＮＭＲおよびＬＣＭＳ特性、ならびにそれらを調製するために使用した方法の一部を表３に記載する。実施例の一部に関する出発原料および中間体は、表２に列挙される。
【０１８７】
【表１−１】
2021528447.tif 000024
【０１８８】
【表１−２】
2021528447.tif 000025
【０１８９】
【表１−３】
2021528447.tif 000026
【０１９０】
【表１−４】
2021528447.tif 000027
【０１９１】
【表１−５】
2021528447.tif 000028
【０１９２】
【表１−６】
2021528447.tif 000029
【０１９３】
【表１−７】
2021528447.tif 000030
一般手順
調製経路は含まれていない場合、関連する中間体が市販されている。市販試薬は、さらに精製することなく利用した。室温（ｒｔ）は、約２０〜２７℃を指す。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、ＢｒｕｋｅｒまたはＪｅｏｌの機器のどちらかで４００ＭＨｚで記録した。ケミカルシフト値は、百万分率（ｐｐｍ）、すなわち（δ）値で表す。ＮＭＲシグナルの多重度について、以下の略称を使用する：ｓ＝シングレット、ｂｒ＝ブロード、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｑｕｉｎｔ＝クインテット、ｔｄ＝ダブレットのトリプレット、ｔｔ＝トリプレットのトリプレット、ｑｄ＝ダブレットのカルテット、ｄｄｄ＝ダブレットのダブレットのダブレット、ｄｄｔ＝トリプレットのダブレットのダブレット、ｍ＝マルチプレット。カップリング定数は、Ｈｚで測定したＪ値として列挙する。ＮＭＲおよび質量分光法の結果は、バックグラウンドピークを考慮して補正した。クロマトグラフィーとは、６０〜１２０メッシュのシリカゲルを使用して行い、窒素加圧下（フラッシュクロマトグラフィー）条件で実施したカラムクロマトグラフィーを指す。反応をモニタリングするためのＴＬＣは、指定した移動相、およびＭｅｒｃｋ製の固定相としてシリカゲルＦ２５４を使用して実施したＴＬＣを指す。マイクロ波を媒介とする反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ開始剤またはＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波用反応器で行った。
ＬＣＭＳ分析
化合物のＬＣＭＳ分析は、以下の表に示されている機器および方法を使用したエレクトロスプレー条件下で行った：
【表Ａ】
2021528447.tif 000031
【０１９４】
【表Ｂ−１】
2021528447.tif 000032
【０１９５】
【表Ｂ−２】
2021528447.tif 000033
【０１９６】
実験項目および表２および３中のＬＣＭＳデータは、以下の形式：（機器システム、方法）：質量イオン、保持時間、ＵＶ検出波長で示されている。
化合物精製
化合物の最終精製は、以下に詳述されている機器および方法を使用して、分取逆相ＨＰＬＣ、キラルＨＰＬＣまたはキラルＳＦＣによって行い、ここでは、データは、以下の形式：精製技法：［相（カラムの説明、カラム長×内径、粒子サイズ）、溶媒流速、グラジエント−移動相Ａ中の移動相Ｂの％として示す（経過時間）、移動相（Ａ）、移動相（Ｂ）］で示されている。
分取ＨＰＬＣ精製：
ＳＰＤ−２０Ａ  ＵＶ検出器を備えるＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−２０ＡＰバイナリーシステム
キラルＨＰＬＣ精製：
ＳＰＤ−２０Ａ  ＵＶ検出器を備えるＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−２０ＡＰバイナリーシステム
キラルＳＦＣ精製：
Ｗａｔｅｒｓ      ＳＦＣ２００
Ｓｅｐｉａｔｅｃ      １００
Ｂｅｒｇｅｒ  Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ２
精製方法Ａ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ  ＳＥＬＥＣＴ  ＰＨＥＮＹＬ  ＨＥＸＹＬ、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、グラジエント１０％〜４０％（２３分間）、１００％（２分間）、１００％〜１０％（４分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法Ｂ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、グラジエント１０％〜３３％（２５分間）、１００％（２分間）、１０％（３分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法Ｃ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、グラジエント３７％〜４０％（２３分間）、１００％（２分間）、３７％（２分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法Ｄ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、グラジエント３０％〜４０％（２０分間）、１００％（２分間）、１００％〜３０％（３分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法Ｅ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、グラジエント５％〜４０％（２０分間）、４０％（３分間）、１００％（２分間）、１００％〜５％（２分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法Ｆ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ  ＳＥＬＥＣＴ  ＰＨＥＮＹＬ  ＨＥＸＹＬ、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、５ｍＬ／分、グラジエント１５％〜４７％（１５分間）、１００％（１分間）、１０％（３分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法Ｇ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、グラジエント５％〜５０％（１７分間）、５０〜７０％（２分間）、１００％（３分間）、１００％〜５％（３分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法Ｈ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１６ｍＬ／分、グラジエント１５％〜４２％（２０分間）、１００％（２分間）、１００％〜１５％（３分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法Ｉ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１６ｍＬ／分、グラジエント５％〜３０％（１９分間）、１００％（３分間）、１００％〜５％（４分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法Ｊ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１０ｍＬ／分、グラジエント０％〜３０％（４５分間）、３０〜３０％（４８分間）、１００％（２分間）、１００％〜０％（３分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法Ｋ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、グラジエント５％〜３８％（２５分間）、１００％（２分間）、１００％〜５％（５分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法Ｌ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１６ｍＬ／分、グラジエント２０％〜３０％（２５分間）、３０〜３０％（５分間）、１００％（３分間）、１００％〜２０％（５分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法Ｍ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ  ＳＥＬＥＣＴ  ＰＨＥＮＹＬ  ＨＥＸＹＬ、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、グラジエント１５％〜３０％（３０分間）、３０〜３０％（６分間）、１００％（２分間）、１００〜１５％（４分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法Ｎ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ  ＳＥＬＥＣＴ  ＰＨＥＮＹＬ  ＨＥＸＹＬ、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、グラジエント２５％〜３５％（２３分間）、１００％（１分間）、１００〜２５％（４分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法Ｏ
キラルＨＰＬＣ：［順相（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、１８ｍＬ／分、定組成（Ａ：Ｂ）４５：５５（４５分間）、移動相（Ａ）：ヘキサン中の０．１％ジエチルアミン、（Ｂ）：イソプロパノール：メタノール（３０：７０）中の０．１％ジエチルアミン］。
精製方法Ｐ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１３ｍＬ／分、グラジエント１５％〜２０％（３０分間）、２０〜２０％（６分間）、１００％（１分間）、１００％〜１５％（６分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法Ｑ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、グラジエント５％〜１７％（３２分間）、１７〜１７％（５８分間）、１００％（３分間）、１００％〜５％（４分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法Ｒ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、グラジエント２０％〜３５％（２５分間）、３５〜３５％（３分間）、１００％（２分間）、１００％〜２０％（３分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法Ｓ
ＳＦＣ：［（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＸ−Ｈ、２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、７０ｍＬ／分、定組成（Ａ：Ｂ）７０：３０（８．５分間）、移動相（Ａ）：１００％液体ＣＯ２、（Ｂ）：イソプロパノール：メタノール（５０：５０）中の０．１％ジエチルアミン］。
精製方法Ｔ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、グラジエント１８％〜３０％（１８分間）、１００％（２分間）、１００％〜１８％（２分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法Ｕ
キラルＨＰＬＣ：［順相（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＸ−Ｈ、２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、１８ｍＬ／分、定組成（Ａ：Ｂ）９０：１０（３２分間）、移動相（Ａ）：ヘキサン中の０．１％ジエチルアミン、（Ｂ）：イソプロパノール：アセトニトリル（７０：３０）中の０．１％ジエチルアミン］。
精製方法Ｖ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、グラジエント１０％〜２５％（２５分間）、２５〜２５％（７分間）、１００％（２分間）、１００％〜１０％（２分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法Ｗ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ  ＳＥＬＥＣＴ  ＰＨＥＮＹＬ  ＨＥＸＹＬ、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、グラジエント２５％〜４０％（１５分間）、１００％（３分間）、１００％〜２５％（５分間）、移動相（Ａ）：水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法Ｘ
ＳＦＣ：［（ＬＵＸ  Ａ１、２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ）、５０ｍＬ／分、定組成（Ａ：Ｂ）６５：３５、移動相（Ａ）：１００％液体ＣＯ２、（Ｂ）：メタノール中の０．１％アンモニア］。
精製方法Ｙ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、グラジエント８％〜２０％（２３分間）、２０〜２０％（２分間）、１００％（２分間）、１００％〜８％（５分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法Ｚ
ＳＦＣ：［（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、７５ｍＬ／分、定組成（Ａ：Ｂ）８２：１８（２０分間）、移動相（Ａ）：１００％液体ＣＯ２、（Ｂ）：メタノール中の０．１％ジエチルアミン］。
【０１９７】
精製方法ＡＡ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、グラジエント８％〜２３％（１７分間）、２３〜２３％（２分間）、１００％（２分間）、１００％〜８％（４分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法ＡＢ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（ＹＭＣ  ＡＣＴＵＳ  ＴＲＩＡＲＴ  Ｃ−１８、２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、グラジエント１５％〜３０％（２８分間）、１００％（２分間）、１００％〜１５％（２分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法ＡＣ
ＳＦＣ：［（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、７５ｍＬ／分、定組成（Ａ：Ｂ）７５：２５（１８分間）、移動相（Ａ）：１００％液体ＣＯ２、（Ｂ）：メタノール中の０．１％ジエチルアミン］。
精製方法ＡＤ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−１８、２５０×５０ｍｍ、５μｍ）、９０ｍＬ／分、グラジエント５％〜３５％（２０分間）、１００％（２分間）、１００％〜５％（３分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法ＡＥ
キラルＨＰＬＣ：［順相（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、１８ｍＬ／分、定組成（Ａ：Ｂ）７０：３０（３５分間）、移動相（Ａ）：ヘキサン中の０．１％ジエチルアミン、（Ｂ）：イソプロパノール：メタノール（５０：５０）中の０．１％ジエチルアミン］。
精製方法ＡＦ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ  ＳＥＬＥＣＴ  ＰＨＥＮＹＬ  ＨＥＸＹＬ、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１３ｍＬ／分、グラジエント１５％〜３０％（３０分間）、３０〜３０％（１０分間）、１００％（２分間）、１００％〜１５％（３分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法ＡＧ
ＳＦＣ：［（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、８０ｍＬ／分、定組成（Ａ：Ｂ）７５：２５（１３分間）、移動相（Ａ）：１００％液体ＣＯ２、（Ｂ）：イソプロパノール：メタノール（５０：５０）中の０．１％ジエチルアミン］。
精製方法ＡＨ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−１８、２５０×５０ｍｍ、５μｍ）、８０ｍＬ／分、グラジエント５％〜１８％（５０分間）、１８〜１８％（１０分間）、１００％（３分間）、１００％〜５％（７分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法ＡＩ
ＳＦＣ：［（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、８０ｍＬ／分、定組成（Ａ：Ｂ）７０：３０（２０分間）、移動相（Ａ）：１００％液体ＣＯ２、（Ｂ）：メタノール中の０．１％ジエチルアミン］。
精製方法ＡＪ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、グラジエント０％〜２７％（２８分間）、２７％〜２７％（６分間）、１００％（４分間）、１００％〜０％（２分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法ＡＫ
キラルＨＰＬＣ：［順相（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、１８ｍＬ／分、定組成（Ａ：Ｂ）９０：１０（２７分間）、移動相（Ａ）：ヘキサン中の０．１％ジエチルアミン、（Ｂ）：イソプロパノール中の０．１％ジエチルアミン］。
精製方法ＡＬ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、グラジエント１５％〜３５％（２０分間）、３５％〜３５％（３分間）、１００％（２分間）、１００％〜１５％（３分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法ＡＭ
ＳＦＣ：［（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、８０ｍＬ／分、定組成（Ａ：Ｂ）６５：３５（１６．５分間）、移動相（Ａ）：１００％液体ＣＯ２、（Ｂ）：メタノール中の０．１％ジエチルアミン］。
精製方法ＡＮ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、グラジエント１０％〜３０％（２０分間）、３０％〜３０％（５分間）、１００％（２分間）、１００％〜１０％（３分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法ＡＯ
キラルＨＰＬＣ：［順相（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、１８ｍＬ／分、定組成（Ａ：Ｂ）８５：１５（３０分間）、移動相（Ａ）：ヘキサン中の０．１％ジエチルアミン、（Ｂ）：イソプロパノール中の０．１％ジエチルアミン］。
精製方法ＡＰ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１６ｍＬ／分、グラジエント１０％〜３２％（１８分間）、１００％（２分間）、１００％〜１０％（２分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法ＡＱ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１３ｍＬ／分、グラジエント２０％〜２５％（１７分間）、２５％〜２５％（３分間）、１００％（２分間）、１００％〜２０％（３分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法ＡＲ
キラルＨＰＬＣ：［順相（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＸ−Ｈ、２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、１８ｍＬ／分、定組成（Ａ：Ｂ）７８：２２（３７分間）、移動相（Ａ）：ヘキサン中の０．１％ジエチルアミン、（Ｂ）：イソプロパノール：メタノール（５０：５０）中の０．１％ジエチルアミン］。
精製方法ＡＳ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ  ＳＥＬＥＣＴ  ＰＨＥＮＹＬ  ＨＥＸＹＬ、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、グラジエント２５％〜３８％（１６分間）、１００％（２分間）、１００％〜２５％（５分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法ＡＴ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ  ＳＥＬＥＣＴ  ＰＨＥＮＹＬ  ＨＥＸＹＬ、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、グラジエント５％〜３５％（２０分間）、１００％（４分間）、１００％〜５％（４分間）、移動相（Ａ）：水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法ＡＵ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、グラジエント５％〜２８％（１８分間）、２８％〜２８％（２分間）、１００％（２分間）、１００％〜５％（２分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法ＡＶ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、グラジエント１０％〜２０％（２５分間）、２０％〜２０％（８分間）、１００％（２分間）、１００％〜１０％（５分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法ＡＷ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、グラジエント１５％〜２０％（２２分間）、２０％〜２０％（５分間）、１００％（２分間）、１００％〜１５％（６分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法ＡＸ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１０ｍＬ／分、グラジエント５％〜５５％（１８分間）、５５％〜５５％（６分間）、１００％（２分間）、１００％〜５％（６分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法ＡＹ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、グラジエント２０％〜４５％（２２分間）、１００％（２分間）、１００％〜２０％（５分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法ＡＺ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１６ｍＬ／分、グラジエント３０％〜３９％（１４分間）、１００％（２分間）、１００％〜３０％（４分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法ＢＡ
ＳＦＣ：［（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、８０ｍＬ／分、定組成（Ａ：Ｂ）８５：１５（７分間）、移動相（Ａ）：１００％液体ＣＯ２、（Ｂ）：メタノール中の０．１％ジエチルアミン］。
精製方法ＢＢ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１３ｍＬ／分、グラジエント２５％〜３５％（２８分間）、３５％〜３５％（２分間）、１００％（２分間）、１００％〜２５％（５分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法ＢＣ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１３ｍＬ／分、グラジエント２５％〜４０％（３０分間）、４０％〜４０％（２分間）、１００％（２分間）、１００％〜２５％（６分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法ＢＤ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１４ｍＬ／分、グラジエント２０％〜５０％（２０分間）、５０％〜５０％（５分間）、１００％（２分間）、１００％〜２０％（６分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法ＢＥ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１２ｍＬ／分、グラジエント５％〜５０％（２３分間）、５０％〜５０％（５分間）、１００％（２分間）、１００％〜５％（３分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法ＢＦ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１３ｍＬ／分、グラジエント５％〜５５％（２２分間）、５５％〜５５％（６分間）、１００％（２分間）、１００％〜５％（３分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法ＢＧ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１４ｍＬ／分、グラジエント２５％〜５２％（２５分間）、５２％〜５２％（９分間）、１００％（２分間）、１００％〜２５％（４分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋水中の０．１％アンモニア；（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
略称
ＡｃＯＨ      ＝      酢酸
ａｑ．      ＝      水性
ＤＣＭ      ＝      ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ      ＝      ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ      ＝      ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ＝      ジメチルスルホキシド
ＥＳ（Ｉ）    ＝      エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ２Ｏ      ＝      ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ      ＝      酢酸エチル
ＥｔＯＨ      ＝      エタノール
ｈ      ＝      時間
Ｈ２Ｏ      ＝      水
ＨＡＴＵ      ＝      １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ      ＝      塩化水素、塩酸
ＨＰＬＣ      ＝      高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ      ＝      液体クロマトグラフィー
ＭｅＣＮ      ＝      アセトニトリル
ＭｅＯＨ      ＝      メタノール
ｍｉｎ（ｓ）      ＝      分間
ＭＳ      ＝      質量分析法
ｎｍ      ＝      ナノメートル
ＮＭＲ      ＝      核磁気共鳴
ｓａｔ．      ＝      飽和
ＳＦＣ      ＝      超臨界流体クロマトグラフィー
ＳＴＡＢ      ＝      トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＴＦＡ      ＝      トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ      ＝      テトラヒドロフラン
ＴＬＣ      ＝      薄層クロマトグラフィー
接頭語のｎ−、ｓ−、ｉ−、ｔ−およびｔｅｒｔ−は、その通常の意味を有する：ノルマル、二級、イソおよび三級。
中間体の合成：
経路１
中間体３である２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−オンの調製によって例示される、ケトンの調製の典型的な手順
【０１９８】
【化２２】
2021528447.tif 000034
ｔｅｒｔ−ブチル６−オキソ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（中間体１）（５００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（２７０ｍｇ、７．１０ｍｍｏｌ）を小分けにして加え、得られた反応混合物を２５℃で２時間、撹拌した。この溶媒を真空で除去し、残留物をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）との間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）によりさらに抽出し、有機層を一緒にして、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を真空で除去した。この残留物をペンタンとすり混ぜると、ｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（５００ｍｇ、９９％）が固体として得られた。
ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｅ）：ｍ／ｚ  ２１４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、１．５４分、２０２ｎｍ。
【０１９９】
ｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を滴下して加え、得られた反応混合物を２５℃で６時間、撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をペンタン（３ｘ１ｍＬ）とすり混ぜると、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−オールトリフルオロ酢酸塩（２６０ｍｇ、９８％）がガム状物として得られた。
ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｅ）：ｍ／ｚ  １１４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、０．２２分、２０２ｎｍ。
【０２００】
２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−オールトリフルオロ酢酸塩（２５０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）により処理して、１０分間、０℃に冷却した。臭化シアン（２５５ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を小分けにして加え、得られた反応混合物を２５℃で５時間、撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により塩基性にした。析出した固体をろ過により除去し、ＤＣＭで５〜６回、洗浄した。次に、合わせたろ液および洗液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を真空で除去して、粗生成物をペンタンとすり混ぜることにより精製すると、６−ヒドロキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボニトリル（２３０ｍｇ、７５％）がガム状物として得られた。
ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｅ）：ｍ／ｚ  １３９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、０．７６分、２０２ｎｍ。
【０２０１】
６−ヒドロキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボニトリル（１８０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ：Ｅｔ２Ｏ（５：１）（５ｍＬ）の混合物に溶解し、Ｎ−ヒドロキシアセトアミド（中間体２）（１２５ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で５分間、撹拌し、次に、ジエチルエーテル中のＺｎＣＩ２（１Ｍ、１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。この反応混合物を２５℃で２０分間、撹拌し、この間に白色沈殿が形成された。この反応混合物をＥｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）により希釈して、溶媒を、各回、デカンテーションして除去した。残留固体をＥｔＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、水性ＨＣｌ（４Ｍ、２ｍＬ）で処理し、６時間、加熱して還流した。この溶媒を真空で除去し、残留物を水性ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、次に、Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）とＤＣＭ（６０ｍＬ）との間に分配した。水層をＤＣＭ（２×６０ｍＬ）によりさらに抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を真空で除去した。残留物をペンタンとすり混ぜることによって精製すると、２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−オール（６０ｍｇ、２４％）がガム状物として得られた。
ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｅ）：ｍ／ｚ  １９６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、１．３４分、２０２ｎｍ。
【０２０２】
２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−オール（８０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、この溶液を０℃に冷却した。クロロクロム酸ピリジニウム（１３２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を小分けにして加え、得られた反応混合物を２５℃で３時間、撹拌した。次に、この溶媒を真空で除去し、残留物をＮａＨＣＯ３溶液で塩基性にし、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ）との間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×４５ｍＬ）によりさらに抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を真空で除去した。残留物をペンタンとすり混ぜると、２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−オン（中間体３）（６０ｍｇ、７６％）がガム状物として得られた。
【０２０３】
中間体３に関するデータは、表２中にある。
経路２
中間体６である６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−オール塩酸塩の調製によって例示される、アルコールの調製の典型的な手順
【０２０４】
【化２３】
2021528447.tif 000035
ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（中間体５）（１０ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（２．０ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）を小分けにして加え、得られた反応混合物を２５℃で１時間、撹拌した。この溶媒を真空で除去し、残留物をＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）との間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）によりさらに抽出し、有機層を一緒にして、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を真空で除去すると、ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（９．２ｇ、９１％）がガム状物として得られた。
ＬＣＭＳ（システム３、方法Ｆ）：ｍ／ｚ  ２２８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、３．０９分、２０２ｎｍ。
【０２０５】
ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（９ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン中のＨＣｌ溶液（４Ｍ、９０ｍＬ）にゆっくりと溶解し、得られた反応混合物を２５℃で１６時間、撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をジエチルエーテル（３ｘ５０ｍＬ）とすり混ぜることにより精製すると、６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−オール塩酸塩（中間体６）（７ｇ、９０％）がガム状物として得られた。
【０２０６】
中間体６に関するデータは、表２中にある。
経路３
中間体２７である２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−５−オール塩酸塩の調製によって例示される、アルコールの調製の典型的な手順
【０２０７】
【化２４】
2021528447.tif 000036
ｔｅｒｔ−ブチル５−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート（中間体２６）（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、この溶液を−２０℃に冷却した。ＴＨＦ（１Ｍ、３．３ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）中の水素化アルミニウムリチウム溶液を−２０℃で加え、得られた混合物を０℃で２時間、撹拌した。この反応混合物を冷Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）との間に分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）によりさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を真空で除去すると、ｔｅｒｔ−ブチル５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート（５００ｍｇ、９９％）がガム状物として得られた。
ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｅ）：ｍ／ｚ  １７２（Ｍ＋Ｈ−５６）＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、１．６０分、２０２ｎｍ．
ｔｅｒｔ−ブチル５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を０℃で１，４−ジオキサン中のＨＣｌ溶液（４Ｍ、１０ｍＬ）に溶解し、次に、室温で２時間、撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をｎ−ペンタン（２×１０ｍＬ）とすり混ぜると、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−５−オール塩酸塩（中間体２７）（２８０ｍｇ、１００％）が固体として得られた。
【０２０８】
中間体２７に関するデータは、表２中にある。
経路４
中間体３０である９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オールトリフルオロ酢酸塩の調製によって例示される、アルコールの調製の典型的な手順
【０２０９】
【化２５】
2021528447.tif 000037
ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート（中間体２９）（６ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、０℃で水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ溶液（１Ｍ、３７．６ｍＬ、３７．６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この反応混合物を０℃で４時間、撹拌した。次に、氷−冷水（２０ｍＬ）を添加することによりこの反応をクエンチし、この混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）により抽出した。有機層を一緒にして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を真空で除去すると、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート（６ｇ、９９％）が固体として得られた。この生成物をさらに精製または特徴付けすることなく、次の工程に粗製物のまま使用した。
【０２１０】
ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート（６ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を０℃に冷却した。ＴＦＡ（１５ｍＬ）を加え、この混合物を室温で４時間、撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をトルエン（２ｘ１５ｍＬ）とすり混ぜると、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オールトリフルオロ酢酸塩（中間体３０）（８．５ｇ、１００％）がガム状物として得られた。
【０２１１】
中間体３０に関するデータは、表２中にある。
経路５
中間体４７である［（２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−イル］メタノールトリフルオロ酢酸塩の調製によって例示される、アミンの調製の典型的な手順
【０２１２】
【化２６】
2021528447.tif 000038
メチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩（中間体４５）（１１．３ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）をメタノール（２８０ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（中間体４６）（１２．２ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３ｍＬ、９２．６ｍｍｏｌ）および１０％炭素担持パラジウム触媒（約５０％、Ｈ２Ｏで湿潤、６ｇ）を加えた。この反応混合物を２５℃、１気圧の水素下で１８時間、撹拌し、次に、セライトによりろ過してろ液を真空で濃縮した。得られた粗生成物をペンタンとすり混ぜると、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１８ｇ、８９％）が固体として得られた。
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｄ）：ｍ／ｚ  ３３１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、４．２３分、２１０ｎｍ。
【０２１３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１８ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を０℃に冷却した。次に、ＴＨＦ中の水素化ホウ素リチウム（３Ｍ、５４ｍＬ、１６４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、この混合物を２５℃で１７時間、撹拌した。この溶媒を真空で除去し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性にし、Ｈ２Ｏ（６００ｍＬ）とＤＣＭ（４００ｍＬ）との間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）によりさらに抽出し、次に、有機層をすべて一緒にして、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を真空で除去した。残留物をペンタン（３ｘ１０ｍＬ）とすり混ぜることによって精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１４．５ｇ、８８％）がガム状物として得られた。
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｄ）：ｍ／ｚ  ３０３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、３．５７分、２１０ｎｍ。
【０２１４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１４．５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）を滴下して加え、この反応混合物を２５℃で８時間、撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をペンタン（３ｘ１０ｍＬ）とすり混ぜることにより精製すると、［（２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−イル］メタノールトリフルオロ酢酸塩（中間体４７）（９．６０ｇ、１００％）が無色ガム状物として得られた。
【０２１５】
中間体４７に関するデータは、表２中にある。
経路６
中間体５１である４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］ピペリジントリフルオロ酢酸塩の調製によって例示される、アミンの調製の典型的な手順
【０２１６】
【化２７】
2021528447.tif 000039
１−メチル−４−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体５０）（０．２５ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（中間体４６）（０．３２ｇ、１．６６ｍｍｏＬ）、ジエチルエーテル中のＺｎＣｌ２溶液（１Ｍ、０．０８３ｍＬ、０．０８３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７２ｍＬ、４．９７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を７０℃で４時間、撹拌した。次に、この混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ３ＣＮ（０．２１ｇ、３．３１ｍｍｏＬ）を小分けにして加えた。この反応混合物を室温において１６時間、撹拌し、次に溶媒を真空で除去した。この残留物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間に分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）によりさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を真空で除去すると、粗生成物が得られ、これをアルミナおよび溶媒としてＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３３ｇ、５９％）がガム状物として得られた。
ＬＣＭＳ（システム３、方法Ｆ）：ｍ／ｚ  ３３５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、３．２３分、２１５ｎｍ。
【０２１７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、０℃でＴＦＡ（３ｍＬ）を滴下して加え、得られた混合物を室温で３時間、撹拌した。溶媒を真空で蒸発させて、残留物をトルエン（３×５ｍＬ）から共蒸発させると、４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］ピペリジントリフルオロ酢酸塩（中間体５１）（０．２０ｇ、９５％）がガム状物として得られた。
【０２１８】
中間体５１に関するデータは、表２中にある。
経路７
中間体６０である８−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンの調製によって例示される、ケトンの調製の典型的な手順
【０２１９】
【化２８】
2021528447.tif 000040
ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（中間体１７）（１０ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）を滴下して加えた。得られた混合物を室温で２時間、撹拌し、次に、この溶媒を減圧下で蒸発させて、残留物をトルエン（３×１５ｍＬ）とすり混ぜると、粗製８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オントリフルオロ酢酸塩（１６ｇ、１００％）が得られ、これをさらに精製することなく次の反応に持ち越した。
ＬＣＭＳ（システム４、方法Ｂ）：ｍ／ｚ  １２６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、２．２０分、２１４ｎｍ。
【０２２０】
炭酸水素ナトリウム（２６ｇ、０．３２ｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）溶液に、激しく撹拌しながら、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オントリフルオロ酢酸塩（１６ｇ、０．０６７ｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液を滴下して加えた。次に、０℃で臭化シアン（１６．３ｇ、０．１５３ｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液を加え、氷浴を取り除き、得られた反応混合物を室温で１６時間、撹拌した。ｐＨを７に調節するまで、固体の炭酸ナトリウムを加え、次に、この混合物をＤＣＭ（３ｘ２５ｍＬ）により抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（順相、シリカゲル６０〜１２０メッシュ、ＤＣＭ中の０〜３％ＭｅＯＨ）により精製すると、３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニトリル（６．５ｇ、６５％）が得られた。
ＬＣＭＳ（システム４、方法Ｂ）：ｍ／ｚ  １５１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、４．１３分、２０２ｎｍ。
【０２２１】
３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニトリル（１ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−ヒドロキシアセトイミダミド（中間体５９）（１ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル中のＺｎＣＩ２（１Ｍ、７．９９ｍＬ、７．９９ｍｍｏｌ）溶液を加え、得られた混合物を室温で１６時間、撹拌した。次に、水性ＨＣｌ（４Ｍ、６ｍＬ）を加えて、この混合物を９０℃で一晩、加熱して還流した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を加え、この混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水して減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（順相、シリカゲル６０〜１２０メッシュ、ヘキサン中の０〜７％ＥｔＯＡＣ）によって精製すると、８−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（中間体６０）（５１７ｍｇ、３０％）が得られた。
【０２２２】
中間体６０に関するデータは、表２中にある。
経路８
中間体６２である（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−Ｎ−（−メチルシクロブチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド塩酸塩の調製によって例示される、アミンの調製の典型的な手順
【０２２３】
【化２９】
2021528447.tif 000041
エチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート（中間体９）（２．０ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３．４５ｍＬ、２４．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃に冷却して、２０分間、撹拌し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．６５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、得られた反応混合物を２５℃で１８時間、撹拌した。この溶媒を真空で除去し、残留物をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）と酢酸エチル（６０ｍＬ）との間に分配した。水層を酢酸エチル（２×６０ｍＬ）によりさらに抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を真空で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（順相、活性化Ａｌ２Ｏ３、ヘキサン中の０％〜４０％酢酸エチル）により精製すると、３−（ｔｅｒｔ−ブチル）６−エチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，６−ジカルボキシレート（１．７０ｇ、８２％）が液体として得られた。
ＬＣＭＳ（システム３、方法Ｆ）：ｍ／ｚ  ２４１（Ｍ−１５＋Ｈ）＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、４．０６分、２０２ｎｍ。
【０２２４】
１−メチルシクロブタン−１−アミン塩酸塩（中間体６１）（９４８ｍｇ、７．８４ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（１．７０ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−１０℃に冷却し、トルエン中のトリメチルアルミニウム溶液（２Ｍ、５．９ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、２０分間、撹拌を継続した。３−（ｔｅｒｔ−ブチル）６−エチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，６−ジカルボキシレート（１．０ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を−１０℃で加え、次に、この反応混合物を７０℃で４０時間、撹拌した。この溶媒を真空で除去し、残留物をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）と酢酸エチル（６０ｍＬ）との間に分配した。水層を酢酸エチル（２×８０ｍＬ）によりさらに抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を真空で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（順相、活性化Ａｌ２Ｏ３、ヘキサン中の０％〜６０％酢酸エチル）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（（１−メチルシクロブチル）カルバモイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（５６０ｍｇ、４９％）が固体として得られた。
ＬＣＭＳ（システム３、方法Ｆ）：ｍ／ｚ  ２９３（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳＩ−ｖｅ）、３．８０分間、２０２ｎｍ。
【０２２５】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（（１−メチルシクロブチル）カルバモイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（５５０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６ｍＬ）に溶解し、この溶液を０℃に冷却した。１，４−ジオキサン中のＨＣｌ溶液（４Ｍ、１０ｍＬ）を加え、この反応混合物を２５℃で５時間、撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をペンタン（３ｘ３ｍＬ）とすり混ぜることにより精製すると、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−Ｎ−（１−メチルシクロブチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド塩酸塩（中間体６２）（４０８ｍｇ、９５％）が固体として得られた。
【０２２６】
中間体６２に関するデータは、表２中にある。
経路９
中間体６８であるＮ−（（１−メチルシクロブチル）メチル）ピペリジン−４−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩の調製によって例示される、アミンの調製の典型的な手順
【０２２７】
【化３０】
2021528447.tif 000042
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−エチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（中間体６４）（７００ｍｇ、０．００２７モル）および（１−メチルシクロブチル）メタンアミン（中間体６５）（４３４ｍｇ、０．００３２モル）をトルエン（３．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．１３ｍＬ、０．００８モル）、次いで、−２０℃でトルエン中のトリメチルアルミニウム溶液（２Ｍ、５．４４ｍＬ、０．０１０８モル）を滴下して加えた。この混合物を−２０℃で３０分間、撹拌し、次に、８０℃で４８時間、加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を冷Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）とＤＣＭ（１００ｍＬ）との間に分配した。水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）によりさらに抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を真空で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（順相、１００〜１２０メッシュのシリカゲル、ヘキサン中の０％〜３９％酢酸エチル）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（１−メチルシクロブチル）メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３２０ｍｇ、３８％）が固体として得られた。
ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｈ）：ｍ／ｚ  ３１１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、１．７１分、２０２ｎｍ。
【０２２８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（１−メチルシクロブチル）メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３２０ｍｇ、０．００１０３ｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を滴下して加え、次に、得られた反応混合物を室温で２時間、撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をトルエン（３ｘ５ｍＬ）とすり混ぜることにより精製すると、粗製Ｎ−（（１−メチルシクロブチル）メチル）ピペリジン−４−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（中間体６６）（４１０ｍｇ、１００％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
【０２２９】
中間体６６に関するデータは、表２中にある。
一般合成手順：
経路Ａ
実施例１−１である２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２−アザスピロ［３．３］ヘプタンの調製によって例示される、アミンの調製の典型的な手順
【０２３０】
【化３１】
2021528447.tif 000043
４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン（中間体４）（４７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−オン（中間体３）（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２（４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を６５℃で８時間、撹拌した。次に、この混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ３ＣＮ（５８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を小分けにして加え、得られた反応混合物を２５℃で１６時間、撹拌した。この溶媒を真空で除去し、残留物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）との間に分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）によりさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、溶媒を真空で除去し、精製方法Ａを使用して、残留物を精製すると、２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン（実施例１−１）（１７ｍｇ、１７％）が固体として得られた。
【０２３１】
実施例１−１に関するデータは、表３中にある。
経路Ｂ
実施例６−５であるＮ−（１−メチルシクロブチル）−１−［８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピペリジン−４−カルボキサミドの調製によって例示される、アミンの調製の典型的な手順
【０２３２】
【化３２】
2021528447.tif 000044
１−メチルシクロブタン−１−アミン（中間体２５）（２７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．１２ｍｌ、０．８６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この混合物を室温で１５分間、撹拌した。エチル１−［８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピペリジン−４−カルボキシレート（中間体２４）（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１５分間、撹拌し、次に、０℃に冷却した。トルエン中のトリメチルアルミニウム溶液（２Ｍ、０．４３ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次に、この反応混合物を８０℃で１６時間、撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）との間に分配し、水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）によりさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を真空で除去すると粗生成物が得られ、これを精製方法Ｌによって精製すると、Ｎ−（１−メチルシクロブチル）−１−［８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピペリジン−４−カルボキサミドの実施例６−５異性体１（４０ｍｇ、２４％）がガム状物として、およびＮ−（１−メチルシクロブチル）−１−［８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］ピペリジン−４−カルボキサミドの実施例６−５異性体２（５ｍｇ、３％）が固体として得られた。
【０２３３】
実施例６−５の異性体２に関するデータは、表３中にある。
経路Ｃ
実施例１０−１２である（２Ｓ）−Ｎ−メチル−２−｛１−［１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼパン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝ピロリジン−１−カルボキサミドの調製によって例示される、アミンの調製の典型的な手順
【０２３４】
【化３３】
2021528447.tif 000045
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛１−［１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼパン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝ピロリジン−１−カルボキシレート（中間体５４）（２６０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、０℃でＴＦＡ（３ｍＬ）を滴下して加えた。この反応混合物を室温で３時間、撹拌し、次に、溶媒を真空で蒸発させて、残留物をトルエン（３×５ｍＬ）から共蒸発させると、１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−｛４−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝アゼパントリフルオロ酢酸塩（１９０ｍｇ、９５％）がガム状物として得られた。
ＬＣＭＳ（システム３、方法Ｆ）：ｍ／ｚ  ３３４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、１．９５分、２２５ｎｍ。
【０２３５】
１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−｛４−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝アゼパントリフルオロ酢酸塩（３００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５３３ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間、撹拌した。塩化メチルカルバミル（中間体５５）（２４０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を８０℃で１６時間、撹拌した。次に、この反応混合物を氷−冷水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）により抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）によりさらに抽出し、次に、有機層のすべてを一緒にして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で蒸発させると、粗生成物が得られ、これを精製方法ＡＱ、次いで精製方法ＡＲにより精製すると、（２Ｓ）−Ｎ−メチル−２−｛１−［１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼパン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝ピロリジン−１−カルボキサミドの実施例１０−１２異性体１（１１ｍｇ、２％）がガム状物として、および（２Ｓ）−Ｎ−メチル−２−｛１−［１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼパン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝ピロリジン−１−カルボキサミドの実施例１０−１２の異性体２（１０ｍｇ、２％）がガム状物として得られた。
【０２３６】
実施例１０−１２の異性体１、および実施例１０−１２の異性体２に関するデータは、表３中にある。
【０２３７】
【表２−１】
2021528447.tif 000046
【０２３８】
【表２−２】
2021528447.tif 000047
【０２３９】
【表２−３】
2021528447.tif 000048
【０２４０】
【表２−４】
2021528447.tif 000049
【０２４１】
【表３−１】
2021528447.tif 000050
【０２４２】
【表３−２】
2021528447.tif 000051
【０２４３】
【表３−３】
2021528447.tif 000052
【０２４４】
【表３−４】
2021528447.tif 000053
【０２４５】
【表３−５】
2021528447.tif 000054
【０２４６】
【表３−６】
2021528447.tif 000055
【０２４７】
【表３−７】
2021528447.tif 000056
【０２４８】
【表３−８】
2021528447.tif 000057
【０２４９】
【表３−９】
2021528447.tif 000058
【０２５０】
【表３−１０】
2021528447.tif 000059
【０２５１】
【表３−１１】
2021528447.tif 000060
【０２５２】
【表３−１２】
2021528447.tif 000061
生物活性
実施例Ａ
ホスホ−ＥＲＫ１／２アッセイ
機能アッセイは、Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ  Ｓｕｒｅｆｉｒｅホスホ−ＥＲＫ１／２アッセイ（Ｃｒｏｕｃｈ＆Ｏｓｍｏｎｄ、Ｃｏｍｂ．  Ｃｈｅｍ．Ｈｉｇｈ  Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｓｃｒｅｅｎ、２００８年）を使用して行った。ＥＲＫ１／２リン酸化は、Ｇｑ／１１とＧｉ／ｏタンパク質共役型受容体の活性化の両方の下流での結果であり、これにより、様々な受容体サブタイプに対する様々なアッセイフォーマットを使用するよりも、Ｍ１、Ｍ３（Ｇｑ／１１共役型）およびＭ２、Ｍ４受容体（Ｇｉ／ｏ共役型）の評価に、高度に好適となる。ヒトムスカリンＭ１、Ｍ２、Ｍ３またはＭ４受容体を安定して発現するＣＨＯ細胞を、ＭＥＭ−アルファ＋１０％の透析後ＦＢＳ中、９６ウェル組織培養プレートでプレート培養（２５Ｋ／ウェル）した。細胞が一旦、接着すると、細胞を一晩、血清飢餓させた。アゴニスト刺激は、細胞に５μＬのアゴニストを添加することにより５分間、行った（３７℃）。培地を取り除き、５０μＬの溶解緩衝液を加えた。１５分間後、４μＬの試料を３８４ウェルプレートに移し、７μＬの検出用混合物を加えた。暗所中、プレートを穏やかに撹拌しながら２時間、インキュベートし、次に、ＰＨＥＲＡｓｔａｒプレートリーダーで読取りを行った。各受容体サブタイプに関して得られたデータから、ｐＥＣ５０およびＥｍａｘの値を算出し、それらの結果を以下の表４に記載する。
【０２５３】
実施例の大部分に関して、少なくとも２つのジアステレオマーが存在し、特に明記しない限り、逆相ＨＰＬＣ、キラルＨＰＬＣまたはキラルＳＦＣの技法を使用して、これらを分離する。異性体の帰属（異性体１、異性体２など）は、最終精製工程で行った分離技法を使用して、化合物の保持時間に基づく。暗黙に、これは、逆相ＨＰＬＣ、キラルＨＰＬＣまたはキラルＳＦＣの保持時間とすることができ、これは、化合物毎に様々となろう。
【０２５４】
活性な異性体に関する分析データを、表３に報告する。いくつかの活性が弱い化合物に関するデータが、表４に含まれており、絶対立体化学に関して好ましいものを強調する。
【０２５５】
【表４−１】
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【０２５６】
【表４−２】
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均等物
上述の実施例は、本発明を例示する目的で示されており、本発明の範囲に何らかの制限を課すものと解釈されるべきではない。多数の修正および変更が、本発明の基礎をなす原理から逸脱することなく、上記の本発明の特定の実施形態になされ得ること、および実施例中に例示されていることが容易に明白となろう。このような修正および変更はすべて、本出願により包含されることが意図されている。
【国際調査報告】
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