(57)【要約】  本発明は、ドロキシドパとして知られるL-トレオ-(2S,3R)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)セリン(I)またはその塩の改善された製造方法であって、(a)粗化合物(I)からの副生成物化合物(V)(本明細書に記載)の回収、および(b)ドロキシドパの製造のためのリサイクルおよび再利用を含む方法を提供する。したがって、本発明は、L-トレオ-(2S,3R)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)セリン(I)またはその薬学的に許容される塩の改善された経済的な製造方法であって、副生成物化合物(V)の回収とリサイクル、およびドロキシドパの製造のためのその再利用に関する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１】
2021510144.tif 000011
で示される純粋なL-トレオ-(2S,3R)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)セリン(I)またはその塩の製造方法であって、以下のステップ：
(a)粗化合物(I)から、以下の式：
【化２】
2021510144.tif 000012
で示される副生成物化合物(V)またはその塩を回収すること；
(b)任意に、ドロキシドパの製造のために、ステップ(a)から得られた、回収された化合物(V)をリサイクルすること；
を含む方法。
【請求項２】
ステップ(a)が、以下のステップ：
(i)副生成物化合物(V)を含む粗化合物(I)を溶媒中に懸濁すること；
(ii)ステップ(i)の反応混合物に酸を添加すること；
(iii)ステップ(ii)の反応混合物から該化合物(V)を単離すること；
を含む、該化合物(V)の回収を表す、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ステップ(i)’で使用される溶媒が、ハロゲン化溶媒；アルコール系溶媒；エーテル系溶媒；ケトン溶媒；芳香族溶媒；アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド(DMSO)およびN-メチルピロリドン(NMP)などの非プロトン性溶媒；水またはそれらの混合物；からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ステップ(ii)’で使用される酸が、塩酸(HCl)、臭化水素酸、フッ化水素酸、硝からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
得られた生成物である純粋なドロキシドパ(I)またはその塩が、HPLCで98％を超える純度、より具体的には、HPLCで約99.9％を超える純度を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
回収された化合物(V)またはその塩が、ステップ：
(1)回収された化合物(V)またはその塩を水に懸濁すること；
(2)ステップ(1)の反応混合物を、より低い温度で撹拌すること；
(3)純粋な回収された化合物(V)またはその塩として所望生成物を単離すること；
を含む方法によって精製される、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
ステップ(2)のより低い温度が、25℃〜35℃の範囲の温度に対応する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
回収された純粋な化合物(V)またはその塩が、99％を超えるキラル純度、より具体的には約99.9％eeを超えるキラル純度を有する、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
約99.9％eeを超えるキラル純度を有する純粋な化合物(V)。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ドロキシドパとして知られるL-トレオ-(2S,3R)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)セリン(I)およびその薬学的に許容される塩の改善された経済的な製造方法であって、副生成物化合物(V)の回収とリサイクル、およびドロキシドパの製造のためのその再利用に関する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
以下の従来技術の説明は、本発明を適切な技術的文脈で提示することを意図しており、その重要性を適切に理解することを可能にする。反対のことが明確に示されていない限り、本明細書での従来技術への言及は、そのような技術が広く知られている、またはその分野の普及している一般知識の一部を形成することを明示または暗示する承認として解釈されるべきではない。
【０００３】
ドロキシドパは、化学的に(2S,3R)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3-ヒドロキシプロパン酸として知られており、構造的には次の式(I)で表される。それは、L-トレオ-(2S,3R)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)セリンとしても知られる。ドロキシドパは、経口投与用の100 mg、200 mg、300 mgの用量のノーセラ(Northera)(登録商標)カプセルとして市場で入手することができる。
【化１】
2021510144.tif 000002
ドロキシドパ(I)
【０００４】
経口用ノーセラ(登録商標)(ドロキシドパ)カプセルは、米国で承認されており、原発性自律神経障害、ドーパミンβ-ヒドロキシラーゼ欠損症、および非糖尿病性自律神経障害によって引き起こされた症候性神経性起立性低血圧の成人患者の立ち眩み、意識もうろう、または「ブラックアウトしようとしている感覚」の治療に適用されている。ドロキシドパは、全身に広く分布しているドパデカルボキシラーゼによってノルエピネフリンに直接代謝される合成アミノ酸類似体である。この薬物は、パーキンソン病に伴うすくみ足およびめまいの経口治療のため、ならびに、シャイドラガー症候群および家族性アミロイド性多発神経障害に伴う起立性低血圧、失神またはめまいの治療のために、1989年に日本で住友大日本製薬によって発売された。
【０００５】
これまで開発された薬剤の80％以上がキラル特性を持っているという事実によって証明されるように、キラリティーは製薬業界にとってますます重要性を獲得している。さまざまな鏡像異性体が体内で完全に異なる効果を発揮する可能性があるため、投与された2つ以上の鏡像異性体のいずれか1つだけが有効な場合がある。ドロキシドパ(I)の場合、L-トレオ鏡像異性体が、所望の活性を有する所望の異性体であることが観察されている。実質的に他の異性体を含まない、化合物(I)の活性L-トレオ鏡像異性体の投与は、薬物の用量の減少を本質的に可能にするであろう。化合物(I)のL-トレオ鏡像異性体は、経口剤として重要であるため、ノルエピネフリンの合成前駆体である、その生産のための経済的で効率的な合成方法を開発する必要がある。
【０００６】
米国特許第4,562,263号(以降、US’263と称する)は、ストリキニーネ、シンコニジン、L-ノルエフェドリン、S-2-アミノ-1,1-ジフェニル-1-プロパノールおよびL-3-ヒドロキシ-3-(4-ニトロフェニル)-2-アミノ-1-プロパノールからなる群から選択される光学活性アミンを用いるN-フタロイル-3-(3,4-メチレンジオキシフェニル)セリンの光学分割により、L-N-フタロイル-3-(3,4-メチレンジオキシフェニル)セリンを得、得られる化合物を、三塩化アルミニウム、三臭化アルミニウム、三塩化ホウ素および三臭化ホウ素からなる群から選択されるルイス酸と反応させて、N-フタロイル-3-(3,4-ジヒドロフェニル)-セリンを形成し、さらに、ヒドラジンによるフタロイルの除去によって脱保護して、L-トレオ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-セリンを得ることを含む、ドロキシドパの製造方法を開示する。
【０００７】
米国特許第3,920,728号(以降、US’728と称する)は、グリシンと3,4-ジベンジルオキシベンズアルデヒドと反応させ、次いで、酢酸ナトリウム三水和物およびジエチルアミンで処理して、ラセミ-トレオ/エリトロ-3-(3,4-ジベンジルオキシフェニル)-セリンを得ることを含む、ドロキシドパの製造方法を提供する。さらに、該化合物をで処理して、ラセミ-トレオ/エリトロ-3-(3,4-ジベンジルオキシフェニル)-N-カルボベンゾキシセリンを得、それをジシクロヘキシルアミンで処理して、ラセミ-トレオ-3-(3,4-ジベンジルオキシフェニル)-N-カルボベンゾキシセリンジシクロヘキシルアミン塩を得、酢酸エチルの存在下で、HClガスで処理して、ラセミ-トレオ-3-(3,4-ジベンジルオキシフェニル)-N-カルボベンゾキシセリンを得る。最後に、ラセミセリン化合物を(+)-エフェドリンで処理して、L-トレオ-3-(3,4-ジベンジルオキシフェニル)-N-カルボベンゾキシセリンの(+)-エフェドリン塩を得、該化合物を加水分解して、L-トレオ-3-(3,4-ジベンジルオキシフェニル)-N-カルボベンゾキシセリンを得、次いで、Pd/C上で還元して、L-トレオ-3-(3,4-ジベンジルオキシフェニル)-セリンを提供する。
【０００８】
特許EP0024210B1は、ラセミ トレオ-3-(3,4-ジベンジルオキシフェニル)-N-カルボベンゾキシセリンを分割剤と反応させ、次いで、塩酸を用いて分解して、(-)-3-(3,4-ジベンジルオキシフェニル)-N-カルボベンゾキシセリンを得ることを含む、光学活性(D-またはL-)トレオ-3-(3,4-ジヒドロフェニル)セリン(ドロキシドパ)の製造方法を記載する。
【０００９】
公開されたPCT出願WO-A-2017/168313は、ナトリウムメトキシドから選択される金属アルコキシドの存在下、2-エトキシベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-カルボアルデヒド(IIIa)をNi錯体化合物(IIa)で処理して、中間体化合物(IVa)を得、任意に、それを塩酸から選択される酸で処理して単離またはin situ加水分解して、ドロキシドパの塩(I)を得ることを開示した。該塩を、水性媒体中トリエチルアミンから選択される塩基で処理し、99%を超えるeeで所望生成物を得た。これを以下に示す：
【化２】
2021510144.tif 000003
【００１０】
公開されたPCT出願WO-A-2005/085178は、1-ヒドロキシ-1-(3、4-ジベンジルオキシフェニル)グリシン-Ni-D-2-[N-(N'-ベンジルプロリル)アミノ]ベンゾフェノンを塩酸で処理して、L-トレオ-(2S,3R)-3-(3,4-ジベンジルオキシフェニル)セリンを得ることを開示した。示されているように、この化合物は、両方のヒドロキシル基がベンジル基で保護されて、3,4-ジベンジルオキシフェニル化合物を形成する。続いての、水素化圧力下で主としてPd/Cを使用した金属触媒水素化による生成物は、ドロキシドパを提供する。
【００１１】
また、エナンチオマー的に純粋なベータ-ヒドロキシ-アルファ-アミノ酸およびセリン誘導体の一般的な合成方法は、J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1、3143-54(1993)、J. Am. Chem. Soc. 107、4252-59(1985)、J. Am. Chem. Soc. 107、4252-59(1985)、Journal of fluorine chemistry 75、93-101、(1995)および公開特許出願US 2015/0210667A1に開示されている。
【００１２】
上記の議論から明らかなように、ドロキシドパの製造のための従来技術の方法は、分離とそれに続く個別の脱保護方法などの複数の工程ステップを伴う。分割剤の使用は、方法にコストがかかる。分解剤の部分的なリサイクルは実行可能であるが、そのようなリサイクルは追加の処理を必要とし、廃棄物の発生にも関連するため、コストがかかる。望ましくないエナンチオマーはリサイクルすることができず、廃棄される。トレオ/エリトロ異性体を取得するためのキラル分割は、不要な異性体の50％の喪失をもたらし、方法全体の収率に影響を及ぼす。さらに、この方法では、異性体分離のために複雑な試薬を使用する必要があり、これによっても、50％未満の所望異性体がもたらされる。また、フタロイル基の脱保護に使用されるヒドラジンは、遺伝毒性があることが知られており、最終生成物であるドロキシドパから微量のヒドラジンを除去する必要がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
したがって、これらの欠点を考慮して、効率的で、より明確な方法で所望のL-トレオ異性体を提供する代替の不斉合成を開発する必要がある；そして、また経済的な方法を開発する必要があった。したがって、前記従来技術の方法は、遺伝毒性試薬の使用による反応プロセスの非実行可能性により、そして方法の複雑で面倒な性質により、商業的製造にとって不利であり、所望の異性体の低収率しか提供しない。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明の発明者らは、単純で効率的かつ費用効果の高いプロセスであり、改善された収率および純度で所望の化合物を提供し、従来技術で報告された方法に関連する問題に対処する改善された方法を開発した。本発明の方法は、有毒および/または高価な溶媒の使用を含まず、また、より高価なカップリング剤および試薬の使用も含まない。さらに、このプロセスは、繰り返しの精製ステップおよびカラムクロマトグラフィーを必要としない。したがって、本発明は、単純で、効率的で、費用対効果が高く、環境に優しく、大規模操作のために商業的に拡張可能な、ドロキシドパ(I)の製造プロセスを提供する。
【００１５】
発明の概略
1つの態様では、本発明は、L-トレオ-(2S,3R)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)セリン(I)またはその塩の改善された製造方法であって、粗生成物(I)からの副生成物化合物(V)(本明細書に記載)の回収およびリサイクルを含む方法に関する。
【００１６】
1つの態様では、本発明は、L-トレオ-(2S,3R)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)セリン(I)またはその塩の改善された製造方法であって、(a)粗化合物(I)からの副生成物化合物(V)(本明細書に記載)の回収、および(b)ドロキシドパの製造のためのリサイクルおよび再利用を含む方法に関する。
【００１７】
特定の実施態様では、本発明は、副生成物化合物(V)(本明細書に記載)の改善された回収方法であって、化合物(V)を含む粗化合物(I)を溶媒中に懸濁し、次いで、酸で処理するステップを含む方法に関する。
【００１８】
もう1つの態様、実施態様では、本発明は、純粋な回収された化合物(V)またはその塩の改善された製造方法であって、水を使用することによる、化合物(V)またはその塩の精製を含む方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
発明の詳細な記載
したがって、本発明は、L-トレオ-(2S,3R)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)セリン(I)またはその塩の改善された製造方法であって、粗生成物(I)からの副生成物化合物(V)(本明細書に記載)の回収およびリサイクルを含む方法に関する。
【００２０】
本発明の目的のために、本明細書で使用されるドロキシドパに関連する「粗」という用語は、ドロキシドパが他の不純物および副生成物で汚染されている「粗」ドロキシドパ(I)またはその塩を示す。特に、本明細書に開示される粗ドロキシドパは、式(V)の化合物を含む。
【００２１】
本発明において、「化合物(V)」とは、以下の式：
【化３】
2021510144.tif 000004
で表される化合物(R)-N-(2-ベンゾイルフェニル)-1-ベンジルピロリジン-2-カルボキサミドまたはその塩を示す。
【００２２】
1つの態様では、本発明は、L-トレオ-(2S,3R)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)セリン(I)またはその塩の改善された製造方法であって、(a)粗化合物(I)からの副生成物化合物(V)(本明細書に記載)の回収、および(b)ドロキシドパの製造のためのそのリサイクルを含む方法に関する。
【００２３】
したがって、本発明は、以下の式：
【化４】
2021510144.tif 000005
で表されるL-トレオ-(2S,3R)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)セリン(I)またはその塩の改善された製造方法であって、以下のステップ：
(a)粗化合物(I)から以下の式：
【化５】
2021510144.tif 000006
で表される副生成物化合物(V)またはその塩を回収すること；
(b)ドロキシドパの製造のために、回収された化合物(V)をリサイクルすること；
を含む方法に関する。
【００２４】
本発明の目的のために、本明細書で使用される用語、副生成物またはその塩の「回収」は、粗混合物からの化合物の分離および単離を示す。
【００２５】
本発明の範囲において、正確には、副生成物は、反応の過程で形成される主要な出発物質を示す。
【００２６】
本発明の目的のために、本明細書で使用される用語、回収された化合物またはその塩の「リサイクル」は、ドロキシドパ(I)の製造のために分離された化合物の再利用を示す。
【００２７】
上記の特定の実施態様による本発明の方法は、以下のスキーム(I)：
【化６】
2021510144.tif 000007
スキーム(I)
に示される。
【００２８】
ドロキシドパ(I)の製造について、従来技術においていくつかの方法が報告されていることは明らかである。したがって、化合物(Ｉ)としての生成物は、当該技術分野における従来の既知の方法のいずれかによって得ることができる。たとえば、ドロキシドパ(I)の製造に関する公開されたPCT出願WO-A-2017/168313に開示される方法を検討する。同様に、化合物(V)からの化合物(IIa)の製造は、公開されたPCT出願WO-A-2005/085178などの従来技術に十分に開示されている。
【００２９】
上記の方法で使用される金属アルコキシド(スキーム(I)に示される)は、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムメトキシド、ナトリウム三級ブトキシド、カリウム三級ブトキシド、またはそれらの混合物から選択される。
【００３０】
上記方法に使用される酸(スキーム(I)に示される)は、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硝酸、硫酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸およびリン酸またはそれらの混合物から選択される。
【００３１】
上記方法に使用される塩基(スキーム(I)に示される)は、トリエチルアミン(TEA)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水素化ナトリウムなどの有機塩基または無機塩基、またはそれらの混合物から選択される。
【００３２】
特定の実施態様では、副生成物化合物(V)の回収およびリサイクル方法は、以下のステップ：
(i)化合物(V)を含む粗化合物(I)を溶媒中に懸濁すること；
(ii)ステップ(i)の反応混合物に酸を添加すること；
(iii)ステップ(ii)の反応混合物から化合物(V)を単離すること；
(iv)任意に、ドロキシドパ(I)の合成のためにステップ(iii)の化合物をリサイクルすること；
を含む。
【００３３】
1つの実施態様では、「溶媒」は、ジクロロメタン、4-ブロモトルエン、ジヨードメタン、四塩化炭素、クロロベンゼンおよびクロロホルムなどのハロゲン化溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、t-アミルアルコール、t-ブチルアルコールおよびヘキサノールなどのアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、2-メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルおよび1,4-ジオキサンなどのエーテル系溶媒；メチルエチルケトン、アセトンから選択されるケトン；アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド(DMSO)およびN-メチルピロリドン(NMP)などの非プロトン性溶媒；トルエン、キシレンおよびベンゼンなどの芳香族溶媒；アセトン；水またはそれらの混合物；からなる群から選択される。
【００３４】
1つの実施態様では、「酸」は、塩酸(HCl)、臭化水素酸、フッ化水素酸、硝酸、硫酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸およびリン酸またはそれらの混合物からなる群から選択される。
【００３５】
1つの実施態様では、ステップ(iii)からのいずれかの工程ステップで参照される、用語「生成物を単離すること」は、沈殿、溶媒の蒸発、ろ過、洗浄または乾燥に相当する方法を用いて化合物を単離することに対応する。
【００３６】
本発明の文脈において、用語「任意に」は、たとえば、化合物(V)をリサイクルする工程ステップなどの任意の要素に関連して使用される場合、これは、回収された対象化合物が、その後再利用されるか、別法として、再利用されないことを意味することを意図する。両方の選択肢は、本発明の範囲内であることを意図する。
【００３７】
上記の特定の実施態様による本発明の方法を、以下のスキーム(II)に示す：
【化７】
2021510144.tif 000008
スキーム(II)
【００３８】
上記のスキーム(I)およびスキーム(II)に示される本発明の方法は、化合物(IIa)および化合物(IIIa)をメタノールに溶解し、続いてナトリウムメトキシドなどの金属アルコキシドを加えることを含む。中間体化合物(IVa)を含む反応混合物に、塩酸などの酸を加えた。沈殿した回収された化合物(V)塩は、ろ過および乾燥により、98%を超えるモル収率および99%を超えるキラル純度で単離された。ろ液を酢酸エチルなどの溶媒でさらに洗浄し、水相を-5〜5℃に冷却した。98％を超えるHPLC純度を有する化合物(I)として、沈殿したドロキシドパ塩をろ過した。
【００３９】
さらなる実施態様では、回収された化合物(V)は、回収された化合物(V)を金属錯体化合物(IIa)に変換し、その後ドロキシドパ(I)に変換する方法によってリサイクルされる。
【００４０】
回収された化合物(V)は、当該技術分野で知られている任意の方法によって金属錯体化合物(IIa)に変換することができる。たとえば、回収された化合物(V)を、硝酸ニッケルなどの金属硝酸塩およびグリシンと反応させて、ニッケル錯体化合物(IIa)を得る；これを、以下のスキーム(III)に示す。
【化８】
2021510144.tif 000009
スキーム(III)
【００４１】
1つの実施態様では、本発明は、純粋な回収された化合物(V)またはその塩の改善された製造方法であって、水を使用することによって化合物(V)またはその塩を精製することを含む方法に関する。
【００４２】
本発明の目的のために、本明細書で使用される用語「純粋な」は、約99%eeを超えるキラル純度を有する、回収された化合物(V)またはその塩を示す。特に、本明細書に開示されるように、純粋な回収された化合物(V)は、約99.5％を超えるキラル純度、より具体的には約99.0％を超えるキラル純度、さらにより具体的には約99.9％eeを超えるキラル純度を有する。
【００４３】
1つの実施態様では、水を使用する精製後に得られた純粋な回収された化合物(V)は、約99％を超えるキラル純度およびHPLCで99.9％を超える純度を有する。
【００４４】
特定の実施態様では、純粋な回収された化合物(V)または塩の製造方法は、以下のステップ：
(1)回収された化合物(V)またはその塩を水に懸濁すること；
(2)ステップ(1)の反応混合物をより低い温度で撹拌すること；
(3)純粋な回収された化合物(V)またはその塩として所望生成物を単離すること；
を含む。
【００４５】
上記の方法のステップ(2)で言及される用語「より低い温度」は、25℃〜35℃の範囲の温度に対応する。
【００４６】
上記の方法のステップ(3)で言及される用語「単離する」は、ろ過、洗浄および/または乾燥を含むステップに対応する。
【００４７】
本発明の方法の発明者らは、水を使用して精製した後に得られた純粋な回収された化合物(V)が、HPLCで約99%を超える純度を有することを観察した。
【００４８】
以下の表1に、本発明の方法によって得られた回収された化合物(V)の純度を示した：
【表１】
2021510144.tif 000010
表1
【００４９】
本発明の目的のために、本発明の方法によって得られた純粋なドロキシドパ(I)またはその塩は、HPLCで約98%を超える純度を有する。特に、純粋なドロキシドパは、本明細書に開示されるように、HPLCで約99％を超える純度、より具体的にはHPLCで約99.5％を超える純度、さらにより具体的にはHPLCで約99.9％を超える純度を有する。
【００５０】
１つの実施態様では、本発明の方法によって得られた純粋なドロキシドパ(I)またはその塩は、HPLCで約99.9％を超える純度を有する。
【００５１】
本発明を、本発明の例示として提供され、本発明の範囲を限定しない以下の実施例によってさらに説明する。本発明をその特定の実施態様に関して説明してきたが、特定の修正および均等物は当業者には明らかであり、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【実施例】
【００５２】
生成物ドロキシドパ(I)は、当該技術分野における既知の方法によって得ることができる。本発明の目的のために、公開されたPCT出願WO-A-2017/168313に開示されている方法が採用された。
【００５３】
参考例1：ニッケル錯体(IVa)の製造
フラスコにメタノール300 mLを入れ、続いてニッケル錯体(IIa)(100 g)を約25〜30℃の温度で加えた。攪拌溶液に、120 mLの25%ナトリウムメトキシド溶液およびアルデヒド化合物(IIIa)(40.9 g)を加えた。反応混合物を約1時間撹拌し、酢酸：水混合物(200 mLの20%酢酸＆1000 mLの脱塩(DM)水)を加えて反応を停止した。反応混合物をろ過し、得られた固体を300mLのDM水で洗浄して、所望の生成物(HPLC純度：83.4 %)を得た。
【００５４】
参考例2：L-トレオ-(2S,3R)-3-(3.4-ジヒドロフェニル)セリン(I)の製造
フラスコにメタノール300 mLを入れ、続いてニッケル錯体(IVa)(30 g)を約25〜30℃の温度で加えた。攪拌溶液に5N HCl(75 mL)を加え、反応混合物を40℃に加熱した。2時間後、反応物を25〜30℃に冷却し、真空濃縮した。粗ドロキシドパ塩酸塩の残渣を、5体積(V)(HCl塩の重量に対して)のDM水媒体中の、25 %トリエチルアミンのメタノール溶液で、約1時間、pHを7.5〜8.5に調節することにより、その遊離塩基に変換した。固体をろ過し、(2 X 4V)のDM水および(2 X 7V)のメタノールで洗浄して、所望生成物を得た。(収率76 %、キラル純度99.65％(ee))。
【００５５】
参考例3：L-トレオ-(2S,3R)-3-(3.4-ジヒドロフェニル)セリン(I)塩酸塩の製造
フラスコにメタノール420 mLを入れ、次いで、ナトリウムメトキシド溶液(55 mL)、ニッケル錯体(IIa)(100 g)およびアルデヒド化合物(IIIa)を加えた。反応混合物を約15〜20℃の温度で約1時間撹拌した。反応混合物をさらに約10℃の温度に冷却し、反応混合物に濃塩酸(100 mL)を加え、約40℃の高温で3時間撹拌した。反応混合物をろ過し、HCl水溶液で洗浄した。水性ろ液を別々に二塩化メチレン(350 mL)および酢酸エチル(350 mL)でそれぞれ処理した。分離した水層を-5〜5℃に冷却し、約3時間撹拌してL-トレオ-(2S,3R)-3-(3,4-ジヒドロフェニル)セリン(I)HCl塩の固体沈殿物を得た。得られた(I)HCl塩をイソプロピルアルコールから再結晶した(収率：85 %、キラル純度99.99 % ee)。
【００５６】
参考例4：L-トレオ-(2S,3R)-3-(3.4-ジヒドロフェニル)セリン(I)の製造
ドロキシドパ塩酸塩(100 g)を、溶液としてメタノール(150 mL)中のトリエチルアミン(150 mL)を使用して、その水溶液のpHを7.5〜8.5に調節することにより、遊離塩基に変換した。固体をろ過し、水(100 mL)で洗浄した後、メタノール(100 mL)で洗浄して、所望生成物を得た。(収量：65g(76.5 %)、キラル純度99.99 % ee)。
【００５７】
実施例A：(R)-N-(2-ベンゾイルフェニル)-1-ベンジルピロリジン-2-カルボキサミド(V)塩酸塩の回収：
フラスコに500 mLのメタノールを入れた後、メタノール(55 mL)中のナトリウムメトキシド溶液、ニッケル錯体(IIa)(100 g)およびアルデヒド化合物(IIIa)を加えた。反応混合物を約15〜20℃の温度で約1時間撹拌した。反応混合物をさらに約10℃の温度に冷却した；反応混合物に濃塩酸(100 mL)を加え、約40℃の高温で3時間撹拌した。反応混合物を2体積までの反応塊に濃縮し、反応混合物に1500 mLの希塩酸を加えた。混合物を約25〜30℃の温度で15分間撹拌した。固体(化合物(V))をろ過し、希塩酸(100 mL)で洗浄した。回収された副生成物(化合物(V))を、45〜50℃の温度で乾燥した。(収量：83 g、HPLCでの純度99.5%およびキラル純度99.9% ee)。
【００５８】
分離したろ液をそれぞれ二塩化メチレン(350 mL)および酢酸エチル(350 mL)で処理した。分離した水層を-5〜5℃の温度に冷却し、約3時間撹拌して、L-トレオ-(2S,3R)-3-(3.4-ジヒドロフェニル)セリン(I)HCl塩の固体沈殿を得た。
得られた(I) HCl塩をイソプロピルアルコールから再結晶した(収量：40 g、キラル純度99.99 % ee、HPLCでの純度：98%)。
【００５９】
純粋な(I)HCl塩を、参考例4で開示されている方法を使用して、その遊離塩基、すなわち、L-トレオ-(2S,3R)-3-(3.4-ジヒドロフェニル)セリン(I)(ドロキシドパ)にさらに変換した。
【００６０】
実施例B：回収された(R)-N-(2-ベンゾイルフェニル)-1-ベンジルピロリジン-2-カルボキサミド(V)塩酸塩の精製：
フラスコに2.4 Lの水を入れ、続いて室温で、400 gの回収された化合物(V)塩酸塩を加えた。反応混合物を約25℃〜30℃の温度で2時間撹拌した。固体をろ過し、1.6 Lの水で洗浄した。得られた固体を乾燥して、所望の純粋な化合物(V)(収量：320g、キラル純度100％、HPLCでの純度：99.93％)を得た。
【国際調査報告】
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