(57)【要約】本明細書では、造血幹細胞および前駆細胞の増幅に有用な組成物および方法が提供される。本明細書に記載される組成物および方法に従って、造血幹細胞および前駆細胞は、例えば、アリール炭化水素受容体アンタゴニストを用いたｅｘ  ｖｉｖｏでの処置によって増幅され得、造血幹細胞移植療法を必要とする患者などの患者に注入され得る。したがって、本明細書で提供されるのは、とりわけ遺伝性代謝障害を含む様々な関連障害の処置方法である。【選択図】なし
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とする対象において遺伝性代謝障害を処置する方法であって、増幅された造血幹細胞の集団を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記増幅された造血幹細胞は、前記対象の脳におけるミクログリアの生着をもたらす、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記増幅された造血幹細胞の集団はｅｘ  ｖｉｖｏで産生される、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４】
前記増幅された造血幹細胞の集団を産生することは、前記増幅された造血幹細胞の集団を産生するのに十分な量で、造血幹細胞の集団をアリール炭化水素受容体アンタゴニストと接触させることを含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記造血幹細胞の集団はＣＤ３４＋細胞を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記造血幹細胞の集団は、ＣＤ９０＋細胞が富化された集団を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記富化はフローサイトメトリーを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記対象の脳におけるミクログリアの生着に寄与する前記増幅された造血幹細胞の集団は、ＣＤ９０＋細胞を含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記脳におけるミクログリアの生着に寄与する前記増幅された造血幹細胞の集団は、ＣＤ９０＋細胞が富化された集団を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記富化はフローサイトメトリーを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記細胞はヒト細胞である、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記ヒト細胞は臍帯血細胞に由来する、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
投与される増幅された造血幹細胞の数は、１０３細胞／ｋｇ、１０４細胞／ｋｇ、１０５細胞／ｋｇ、１０６細胞／ｋｇ、１０７細胞／ｋｇ、１０８細胞／ｋｇ、または端数を含むその間の任意の数である、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
投与される増幅された造血幹細胞の数は、治療効果を達成するために必要な造血幹細胞の量に等しいか、それよりも多い、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
達成される前記治療効果が、投与される増幅された造血幹細胞の数に比例する、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記増幅された造血幹細胞は静脈内投与される、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記静脈内投与は、注射または注入を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記増幅された造血幹細胞の集団は、毎日、１日おき、３日ごと、毎週、１０日ごと、２週間ごと、毎月、２か月ごと、３か月ごと、４か月ごと、６か月ごと、または毎年投与される、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記遺伝性代謝障害は神経学的要素を有する、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記遺伝性代謝障害は、ハーラー症候群（ハーラー病）、ムコ多糖障害（マロトー・ラミー症候群）、リソソーム蓄積症、ペルオキシソーム病（Ｘ連鎖性副腎白質ジストロフィー）、糖原蓄積症、ムコ多糖症、ゴーシェ病、スフィンゴリピドーシス、ムコリピドーシスＩＩ型、または異染性白質ジストロフィーである、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
先行する請求項のいずれか一項に記載の方法であって、前記方法は、前記患者における増幅された造血幹細胞の生着を含み、前記移植細胞は、前記患者で欠乏している酵素を分泌し、次いで前記欠乏酵素は、該酵素が欠乏している前記患者の細胞に取り込まれる、方法。
【請求項２２】
ブスルファンコンディショニングをさらに含み、前記ブスルファンコンディショニングは、前記増幅された造血幹細胞の集団の投与前に起こる、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記ブスルファンコンディショニングは、前記増幅された造血幹細胞の集団の投与前に、約４０ｍｇ／ｋｇ未満、約３５ｍｇ／ｋｇ未満、約３０ｍｇ／ｋｇ未満、約２５ｍｇ／ｋｇ未満、約２０ｍｇ／ｋｇ未満、約１５ｍｇ／ｋｇ未満、約１０ｍｇ／ｋｇ未満、約５ｍｇ／ｋｇ未満、約４ｍｇ／ｋｇ未満、約３ｍｇ／ｋｇ未満、約２ｍｇ／ｋｇ未満、約１ｍｇ／ｋｇ未満、約０．５ｍｇ／ｋｇ未満、または約０．１ｍｇ／ｋｇ未満の量でブスルファンを投与することを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記造血幹細胞または前駆細胞は増幅前に、動員されて、ドナーから単離される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記ドナーはヒトである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記造血幹細胞または前駆細胞は、前記造血幹細胞または前駆細胞を動員量のＣＸＣＲ４アンタゴニストおよび／またはＣＸＣＲ２アゴニストと接触させることによって動員される、請求項２４または２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＣＸＣＲ４アンタゴニストは、プレリキサフォルまたはその薬学的に許容される塩である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記ＣＸＣＲ２アゴニストは、Ｇｒｏ−β、Ｇｒｏ−βＴ、またはそれらの変異体である、請求項２６または２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記Ｇｒｏ−β、Ｇｒｏ−βＴ、またはそれらの変異体は、これらのペプチドの脱アミド化型と比較して少なくとも約９５％の純度を有する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記増幅された造血幹細胞は、投与後約１０週間未満、投与後約８週間未満、投与後約６週間未満、投与後約４週間未満、投与後約３週間未満、投与後約２週間未満、または投与後約１週間未満で、前記対象の脳におけるミクログリアの生着をもたらす、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記増幅された造血幹細胞は、投与後１週間超、投与後２週間超、投与後４週間超、投与後８週間超、投与後１６週間超、投与後３２週間超、または投与後４０週間超維持される、前記対象の脳におけるミクログリアの生着をもたらす、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記増幅された造血幹細胞は、投与される増幅された造血幹細胞の数が増加するにつれて減少する期間に、前記対象の脳におけるミクログリアの生着をもたらす、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記増幅された造血幹細胞は、アリール炭化水素受容体アンタゴニストの存在下で増幅されない実質的に類似した造血幹細胞の集団に対する期間よりも短い期間に、前記対象の脳におけるミクログリアの生着をもたらす、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記増幅された造血幹細胞は、前記対象の脳におけるミクログリアの生着をもたらし、当該ミクログリアの生着は、投与される増幅された造血幹細胞の数が増加するにつれて増加する期間維持される、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記増幅された造血幹細胞は、前記対象の脳におけるミクログリアの生着をもたらし、当該ミクログリアの生着は、アリール炭化水素受容体アンタゴニストの存在下で増幅されない実質的に類似した造血幹細胞の集団に対する期間よりも長い期間維持される、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
請求項１〜３５のいずれか一項に記載の方法に従って調製された、造血幹細胞もしくは前駆細胞、またはそれらの子孫を含む、ヒト血液細胞調製物。
【請求項３７】
患者の障害を処置する方法であって、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の方法に従って、増幅された造血幹細胞または前駆細胞の集団を産生するステップと、得られた細胞を前記患者に注入するステップとを含む、方法。
【請求項３８】
患者の障害を処置する方法であって、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の方法に従って産生される、増幅された造血幹細胞または前駆細胞の集団を、前記患者に注入することを含む、方法。
【請求項３９】
患者の障害を処置する方法であって、請求項３６に記載のヒト血液細胞調製物を前記患者に注入することを含む、方法。
【請求項４０】
患者の障害を処置する方法であって、造血幹細胞または前駆細胞の集団を増幅量のアリール炭化水素受容体アンタゴニストと接触させるステップと、得られた細胞を前記患者に注入するステップとを含む、方法。
【請求項４１】
患者の障害を処置する方法であって、造血幹細胞または前駆細胞の集団を増幅量のアリール炭化水素受容体アンタゴニストと接触させることによって産生される、増幅された造血幹細胞または前駆細胞の集団を、前記患者に注入することを含む、方法。
【請求項４２】
それを必要とする患者の障害を処置する方法であって、前記方法は増幅された造血幹細胞の集団を前記患者に投与することを含み、前記増幅された造血幹細胞の集団は、前記増幅された造血幹細胞の集団を産生するのに十分な時間、第１の造血幹細胞の集団をアリール炭化水素受容体アンタゴニストと接触させることによって調製される、方法。
【請求項４３】
前記患者はヒトである、請求項３７〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記障害はヘモグロビン症障害である、請求項３７〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記ヘモグロビン症障害は、鎌状赤血球貧血、サラセミア、ファンコニ貧血、再生不良性貧血、およびウィスコット・アルドリッチ症候群からなる群から選択される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４６】
前記障害は骨髄異形成障害である、請求項３７〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記障害は免疫不全障害である、請求項３７〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
前記免疫不全障害は先天性免疫不全である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記免疫不全障害は後天性免疫不全である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
前記後天性免疫不全は、ヒト免疫不全ウイルス性または後天性免疫不全症候群である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記障害は代謝障害である、請求項３７〜４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
前記代謝障害は、糖原蓄積症、ムコ多糖症、ゴーシェ病、ハーラー病、スフィンゴリピドーシス、ムコリピドーシスＩＩ型、および異染性白質ジストロフィーからなる群から選択される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記障害は癌である、請求項４２に記載の方法。
【請求項５４】
前記癌は血液癌である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記癌は、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、および神経芽細胞腫からなる群から選択される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
前記癌は、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、または非ホジキンリンパ腫である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５７】
前記障害は、アデノシンデアミナーゼ欠損症および重症複合免疫不全、高免疫グロブリンＭ症候群、チェディアック・東病、遺伝性リンパ組織球増殖症、大理石骨病、骨形成不全症、貯蔵病、サラセミアメジャー、全身性硬化症、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、および若年性関節リウマチからなる群から選択される障害である、請求項３７〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
前記障害は自己免疫障害である、請求項３７〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
前記自己免疫障害は、多発性硬化症、ヒト全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、処置中の乾癬（ｔｒｅａｔｉｎｇ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）、Ｉ型糖尿病、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、汎発性脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性リンパ増殖症候群、自己免疫性卵巣炎、バロー病、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、シャーガス病、慢性疲労免疫機能障害症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、クローン病、瘢痕性類天疱瘡、セリアックスプルー・疱疹状皮膚炎、寒冷凝集素症、クレスト症候群、デゴス病、円板状エリテマトーデス、自律神経失調症、子宮内膜症、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症・線維筋炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギランバレー症候群、橋本甲状腺炎、化膿性汗腺炎、特発性および／または急性型血小板減少性紫斑病、特発性肺線維症、ＩｇＡニューロパチー、間質性膀胱炎、若年性関節炎、川崎病、扁平苔癬、ライム病、メニエール病、混合性結合組織病、重症筋無力症、神経性筋強直症、オプソクローヌス・ミオクローヌス運動失調、視神経炎、オード甲状腺炎、尋常性天疱瘡、悪性貧血、多発性軟骨炎、多発性筋炎および皮膚筋炎、原発性胆汁性肝硬変、結節性多発性動脈炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛症、原発性無ガンマグロブリン血症、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、全身硬直症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、ぶどう膜炎、血管炎、白斑、外陰部痛、およびウェゲナー肉芽腫症からなる群から選択される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記障害は神経障害である、請求項３７〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
前記神経障害は、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、軽度認知障害、アミロイドーシス、ＡＩＤＳ関連認知症、脳炎、脳卒中、頭部外傷、てんかん、気分障害、および認知症からなる群から選択される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記造血幹細胞または前駆細胞は、前記患者に関して自己である、請求項１〜６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
前記造血幹細胞または前駆細胞は、前記患者に関して同種である、請求項１〜６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
前記造血幹細胞または前駆細胞は、前記患者に関してＨＬＡ適合である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記造血幹細胞もしくは前駆細胞、またはそれらの子孫は、前記造血幹細胞または前駆細胞の前記患者への注入から２日以上経過した後、造血幹細胞としての機能的ポテンシャルを維持する、請求項１〜６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
前記造血幹細胞もしくは前駆細胞、またはそれらの子孫は、前記造血幹細胞または前駆細胞の前記患者への注入後、造血組織に局在し、かつ／または血球新生を再確立する、請求項１〜６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
前記造血幹細胞または前駆細胞は、前記患者に注入されると、巨核球、栓球（ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｅｓ）、血小板（ｐｌａｔｅｌｅｔｓ）、赤血球、マスト細胞、骨髄芽球、好塩基球、好中球、好酸球、ミクログリア、顆粒球、単球、破骨細胞、抗原提示細胞、マクロファージ、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞、Ｔリンパ球、およびＢリンパ球からなる群から選択される細胞集団の回復を引き起こす、請求項１〜６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
それを必要とするヒト患者の中枢神経系においてミクログリアを産生する方法であって、前記方法は増幅された造血幹細胞の集団を前記患者に投与することを含み、前記増幅された造血幹細胞の集団は、前記増幅された造血幹細胞の集団を産生するのに十分な時間、第１の造血幹細胞の集団をアリール炭化水素受容体アンタゴニストと接触させることによって調製され、前記増幅された造血幹細胞の集団の投与により、前記患者の前記中枢神経系においてミクログリアが形成される、方法。
【請求項６９】
複数の造血幹細胞または前駆細胞と添付文書とを含むキットであって、前記添付文書は、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の方法を実施するように使用者に指示する、キット。
【請求項７０】
前記アリール炭化水素受容体アンタゴニストは、ＳＲ−１または化合物２である、請求項１〜６９のいずれか一項に記載の方法またはキット。
【請求項７１】
前記アリール炭化水素受容体アンタゴニストは、式（ＩＶ）で表される化合物であって、
【化１】
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式中、Ｌは、−ＮＲ７ａ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−Ｏ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−Ｃ（Ｓ）（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）０−２（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−ＮＲ７ａＣ（Ｓ）（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−ＯＣ（Ｓ）（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７ａ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７ａ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ７ｂ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、および−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−からなる群から選択され、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、水素および任意に置換されたＣ１−４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、各ｎは独立して２〜６の整数であり、
Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９ａＲ９ｂ、−ＮＲ９ａＣ（Ｏ）Ｒ９ｂ、−ＮＲ９ａＣ（Ｓ）Ｒ９ｂ、−ＮＲ９ａＣ（Ｏ）ＮＲ９ｂＲ９ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ａ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ９ａ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ９ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ９ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ｂ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ９ａＲ９ｂ、−ＮＲ９ａＳ（Ｏ）２Ｒ９ｂ、−ＮＲ９ａＣ（Ｏ）ＯＲ９ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＲ９ａＲ９ｂＲ９ｃ、−ＯＣ（Ｓ）ＣＲ９ａＲ９ｂＲ９ｃ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂおよびＲ９ｃは、水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ２は、水素および任意に置換されたＣ１−４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素および任意に置換されたＣ１−４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択される化合物、
あるいはその塩である、請求項１〜６９のいずれか一項に記載の方法またはキット。
【請求項７２】
前記アリール炭化水素受容体アンタゴニストは、化合物（３）
【化２】
2021510150.tif 000086
あるいはその塩である、請求項１〜６９のいずれか一項に記載の方法またはキット。
【請求項７３】
前記アリール炭化水素受容体アンタゴニストは、化合物（４）
【化３】
2021510150.tif 000087
あるいはその塩である、請求項１〜６９のいずれか一項に記載の方法またはキット。
【請求項７４】
前記アリール炭化水素受容体アンタゴニストは、化合物（５）
【化４】
2021510150.tif 000088
あるいはその塩である、請求項１〜６９のいずれか一項に記載の方法またはキット。
【請求項７５】
前記アリール炭化水素受容体アンタゴニストは、化合物（６）
【化５】
2021510150.tif 000089
あるいはその塩である、請求項１〜６９のいずれか一項に記載の方法またはキット。
【請求項７６】
前記アリール炭化水素受容体アンタゴニストは、化合物（７）
【化６】
2021510150.tif 000090
あるいはその塩である、請求項１〜６９のいずれか一項に記載の方法またはキット。
【請求項７７】
前記アリール炭化水素受容体アンタゴニストは、化合物（８）
【化７】
2021510150.tif 000091
あるいはその塩である、請求項１〜６９のいずれか一項に記載の方法またはキット。
【請求項７８】
前記アリール炭化水素受容体アンタゴニストは、化合物（９）
【化８】
2021510150.tif 000092
あるいはその塩である、請求項１〜６９のいずれか一項に記載の方法またはキット。
【請求項７９】
前記アリール炭化水素受容体アンタゴニストは、化合物（１０）
【化９】
2021510150.tif 000093
あるいはその塩である、請求項１〜６９のいずれか一項に記載の方法またはキット。
【請求項８０】
前記アリール炭化水素受容体アンタゴニストは、化合物（１１）
【化１０】
2021510150.tif 000094
あるいはその塩である、請求項１〜６９のいずれか一項に記載の方法またはキット。
【請求項８１】
前記アリール炭化水素受容体アンタゴニストは、化合物（１２）
【化１１】
2021510150.tif 000095
あるいはその塩である、請求項１〜６９のいずれか一項に記載の方法またはキット。
【請求項８２】
前記アリール炭化水素受容体アンタゴニストは、化合物（１３）
【化１２】
2021510150.tif 000096
あるいはその塩である、請求項１〜６９のいずれか一項に記載の方法またはキット。
【請求項８３】
前記アリール炭化水素受容体アンタゴニストは、化合物（２５）
【化１３】
2021510150.tif 000097
あるいはその塩である、請求項１〜６９のいずれか一項に記載の方法またはキット。
【請求項８４】
前記アリール炭化水素受容体アンタゴニストは、化合物（２７）
【化１４】
2021510150.tif 000098
あるいはその塩である、請求項１〜６９のいずれか一項に記載の方法またはキット。
【請求項８５】
前記アリール炭化水素受容体アンタゴニストは、化合物（２８）
【化１５】
2021510150.tif 000099
あるいはその塩である、請求項１〜６９のいずれか一項に記載の方法またはキット。
【請求項８６】
前記アリール炭化水素受容体アンタゴニストは、式（Ｖ）で表される化合物であって、
【化１６】
2021510150.tif 000100
式中、Ｌは、−ＮＲ７ａ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−Ｏ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−Ｃ（Ｓ）（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）０−２（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−ＮＲ７ａＣ（Ｓ）（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−ＯＣ（Ｓ）（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７ａ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７ａ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ７ｂ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、および−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−からなる群から選択され、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、水素および任意に置換されたＣ１−４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、各ｎは独立して２〜６の整数であり、
Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９ａＲ９ｂ、−ＮＲ９ａＣ（Ｏ）Ｒ９ｂ、−ＮＲ９ａＣ（Ｓ）Ｒ９ｂ、−ＮＲ９ａＣ（Ｏ）ＮＲ９ｂＲ９ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ａ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ９ａ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ９ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ９ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ｂ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ９ａＲ９ｂ、−ＮＲ９ａＳ（Ｏ）２Ｒ９ｂ、−ＮＲ９ａＣ（Ｏ）ＯＲ９ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＲ９ａＲ９ｂＲ９ｃ、−ＯＣ（Ｓ）ＣＲ９ａＲ９ｂＲ９ｃ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂおよびＲ９ｃは、水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ３は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素および任意に置換されたＣ１−４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択される化合物、
あるいはその塩である、請求項１〜６９のいずれか一項に記載の方法またはキット。
【請求項８７】
前記アリール炭化水素受容体アンタゴニストは、化合物（１４）
【化１７】
2021510150.tif 000101
あるいはその塩である、請求項１〜６９のいずれか一項に記載の方法またはキット。
【請求項８８】
前記アリール炭化水素受容体アンタゴニストは、化合物（１５）
【化１８】
2021510150.tif 000102
あるいはその塩である、請求項１〜６９のいずれか一項に記載の方法またはキット。
【請求項８９】
前記アリール炭化水素受容体アンタゴニストは、化合物（１６）
【化１９】
2021510150.tif 000103
あるいはその塩である、請求項１〜６９のいずれか一項に記載の方法またはキット。
【請求項９０】
前記アリール炭化水素受容体アンタゴニストは、化合物（１７）
【化２０】
2021510150.tif 000104
あるいはその塩である、請求項１〜６９のいずれか一項に記載の方法またはキット。
【請求項９１】
前記アリール炭化水素受容体アンタゴニストは、化合物（１８）
【化２１】
2021510150.tif 000105
あるいはその塩である、請求項１〜６９のいずれか一項に記載の方法またはキット。
【請求項９２】
前記アリール炭化水素受容体アンタゴニストは、化合物（１９）
【化２２】
2021510150.tif 000106
あるいはその塩である、請求項１〜６９のいずれか一項に記載の方法またはキット。
【請求項９３】
前記アリール炭化水素受容体アンタゴニストは、化合物（２０）
【化２３】
2021510150.tif 000107
あるいはその塩である、請求項１〜６９のいずれか一項に記載の方法またはキット。
【請求項９４】
前記アリール炭化水素受容体アンタゴニストは、化合物（２１）
【化２４】
2021510150.tif 000108
あるいはその塩である、請求項１〜６９のいずれか一項に記載の方法またはキット。
【請求項９５】
前記アリール炭化水素受容体アンタゴニストは、化合物（２２）
【化２５】
2021510150.tif 000109
あるいはその塩である、請求項１〜６９のいずれか一項に記載の方法またはキット。
【請求項９６】
前記アリール炭化水素受容体アンタゴニストは、化合物（２３）
【化２６】
2021510150.tif 000110
あるいはその塩である、請求項１〜６９のいずれか一項に記載の方法またはキット。
【請求項９７】
前記アリール炭化水素受容体アンタゴニストは、化合物（２４）
【化２７】
2021510150.tif 000111
あるいはその塩である、請求項１〜６９のいずれか一項に記載の方法またはキット。
【請求項９８】
前記アリール炭化水素受容体アンタゴニストは、化合物（２６）
【化２８】
2021510150.tif 000112
あるいはその塩である、請求項１〜６９のいずれか一項に記載の方法またはキット。
【請求項９９】
前記アリール炭化水素受容体アンタゴニストは、化合物（２９）
【化２９】
2021510150.tif 000113
あるいはその塩である、請求項１〜６９のいずれか一項に記載の方法またはキット。
【請求項１００】
前記アリール炭化水素受容体アンタゴニストは、化合物（３０）
【化３０】
2021510150.tif 000114
あるいはその塩である、請求項１〜６９のいずれか一項に記載の方法またはキット。
【請求項１０１】
患者の障害の処置に使用するための組成物であって、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法に従って調製された、造血幹細胞もしくは前駆細胞、またはそれらの子孫を含む、組成物。
【請求項１０２】
患者の障害を処置するための医薬品の調製において先行する請求項のいずれか一項に記載の方法に従って調製された、造血幹細胞もしくは前駆細胞、またはそれらの子孫を含む組成物の使用。
【請求項１０３】
前記患者はヒトである、請求項１０１に記載の組成物または請求項１０２に記載の使用。
【請求項１０４】
前記障害は遺伝性代謝障害である、請求項１０１に記載の組成物または請求項１０２に記載の使用。
【請求項１０５】
前記造血幹細胞もしくは前駆細胞、またはそれらの子孫は、増幅された造血幹細胞の集団を含む、請求項１０４に記載の組成物または使用。
【請求項１０６】
前記増幅された造血幹細胞は、前記患者の脳におけるミクログリアの生着をもたらす、請求項１０５に記載の組成物または使用。
【請求項１０７】
前記増幅された造血幹細胞の集団はｅｘ  ｖｉｖｏで産生される、請求項１０５に記載の組成物または使用。
【請求項１０８】
前記増幅された造血幹細胞の集団を産生することは、前記増幅された造血幹細胞の集団を産生するのに十分な量で、造血幹細胞の集団をアリール炭化水素受容体アンタゴニストと接触させることを含む、請求項１０５に記載の組成物または使用。
【請求項１０９】
前記造血幹細胞の集団はＣＤ３４＋細胞を含む、請求項１０８に記載の組成物または使用。
【請求項１１０】
前記造血幹細胞の集団は、ＣＤ９０＋細胞が富化された集団を含む、請求項１０８に記載の組成物または使用。
【請求項１１１】
前記富化はフローサイトメトリーを含む、請求項１１０に記載の組成物または使用。
【請求項１１２】
前記患者の脳におけるミクログリアの生着に寄与する前記増幅された造血幹細胞の集団は、ＣＤ９０＋細胞を含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の組成物または使用。
【請求項１１３】
前記脳におけるミクログリアの生着に寄与する前記増幅された造血幹細胞の集団は、ＣＤ９０＋細胞が富化された集団を含む、請求項１１２に記載の組成物または使用。
【請求項１１４】
前記遺伝性代謝障害は神経学的要素を有する、先行する請求項のいずれか一項に記載の組成物または使用。
【請求項１１５】
前記遺伝性代謝障害は、ハーラー症候群（ハーラー病）、ムコ多糖障害（マロトー・ラミー症候群）、リソソーム蓄積症、ペルオキシソーム病（Ｘ連鎖性副腎白質ジストロフィー）、糖原蓄積症、ムコ多糖症、ゴーシェ病、スフィンゴリピドーシス、ムコリピドーシスＩＩ型、または異染性白質ジストロフィーである、先行する請求項のいずれか一項に記載の組成物または使用。
【請求項１１６】
先行する請求項のいずれか一項に記載の組成物または使用であって、前記増幅された造血幹細胞は前記患者に生着し、前記生着した細胞は、前記患者で欠乏している酵素を分泌し、次いで前記欠乏酵素は、該酵素が欠乏している前記患者の細胞に取り込まれる、組成物または使用。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、２０１８年１月３日出願の米国特許出願第６２／６１３，３８２号、２０１８年１月３日出願の米国特許出願第６２／６１３，３８３号、２０１８年２月２日出願の米国特許出願第６２／６２５，８９６号、２０１８年２月２日出願の米国特許出願第６２／６２５，９１７号、２０１８年２月２０日出願の米国特許出願第６２／６３３，０５６号、２０１８年２月２３日出願の米国特許出願第６２／６３４，６３８号、２０１８年１０月１７日出願の米国特許出願第６２／７４７，０６８号、２０１８年１０月３１日出願の米国特許出願第６２／７５３，８３５号、および２０１８年１１月３０日出願の米国特許出願第６２／７７３，９５０号に対する優先権およびその利益を主張し、それぞれの内容全体が参照により本明細書に援用される。
【技術分野】
【０００２】
本開示は、例えば、アリール炭化水素受容体アンタゴニストを用いたｅｘ  ｖｉｖｏでの処置による、脳におけるミクログリア生着をもたらす造血幹細胞および前駆細胞などの造血幹細胞および前駆細胞の増幅に有用な組成物および方法、ならびに遺伝性代謝障害などの様々な関連する病状を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
医療技術の進歩にもかかわらず、とりわけ、特定の血液細胞の疾患、代謝障害、癌、および自己免疫状態などの造血系の病状を処置する必要性が残っている。造血幹細胞には大きな治療の可能性があるが、臨床でのそれらの使用を妨げている制約は、造血幹細胞としての機能的ポテンシャルを維持しながら、移植に十分な量を達成するための造血幹細胞の集団の増幅に関連する困難であった。現在、造血幹細胞および前駆細胞の増幅をもたらすための組成物および方法が必要とされている。
【発明の概要】
【０００４】
一態様では、それを必要とする対象において遺伝性代謝障害を処置する方法であって、増幅された造血幹細胞の集団を前記対象に投与することを含む、方法が提供される。
【０００５】
一実施形態では、前記増幅された造血幹細胞は、前記対象の脳におけるミクログリアの生着をもたらす。
【０００６】
一実施形態では、前記増幅された造血幹細胞の集団はｅｘ  ｖｉｖｏで産生される。
【０００７】
一実施形態では、前記増幅された造血幹細胞の集団を産生することは、前記増幅された造血幹細胞の集団を産生するのに十分な量で、造血幹細胞の集団をアリール炭化水素受容体アンタゴニストと接触させることを含む。
【０００８】
一実施形態では、前記造血幹細胞の集団はＣＤ３４＋細胞を含む。
【０００９】
一実施形態では、前記造血幹細胞の集団は、ＣＤ９０＋細胞が富化された集団を含む。
【００１０】
一実施形態では、前記ＣＤ９０＋細胞の富化はフローサイトメトリーを含む。
【００１１】
一実施形態では、前記対象の脳におけるミクログリアの生着に寄与する前記増幅された造血幹細胞の集団は、ＣＤ９０＋細胞を含む。
【００１２】
一実施形態では、前記脳におけるミクログリアの生着に寄与する前記増幅された造血幹細胞の集団は、ＣＤ９０＋細胞が富化された集団を含む。
【００１３】
一実施形態では、前記ＣＤ９０＋細胞の富化はフローサイトメトリーを含む。
【００１４】
一実施形態では、本明細書に開示される方法では、前記造血幹細胞はヒト細胞である。
【００１５】
一実施形態では、本明細書に開示される方法では、前記ヒト細胞は臍帯血細胞に由来する。
【００１６】
一実施形態では、本明細書に開示される方法では、投与される増幅された造血幹細胞の数は、１０３細胞／ｋｇ、１０４細胞／ｋｇ、１０５細胞／ｋｇ、１０６細胞／ｋｇ、１０７細胞／ｋｇ、１０８細胞／ｋｇ、または端数を含むその間の任意の数である。
【００１７】
一実施形態では、本明細書に開示される方法では、投与される増幅された造血幹細胞の数は、治療効果を達成するために必要な造血幹細胞の量に等しいか、それよりも多い。
【００１８】
一実施形態では、本明細書に開示される方法では、達成される前記治療効果が、投与される増幅された造血幹細胞の数に比例する。
【００１９】
一実施形態では、本明細書に開示される方法では、前記増幅された造血幹細胞は静脈内投与される。
【００２０】
一実施形態では、本明細書に開示される方法では、前記静脈内投与は、注射または注入を含む。
【００２１】
一実施形態では、本明細書に開示される方法では、前記増幅された造血幹細胞の集団は、毎日、１日おき、３日ごと、毎週、１０日ごと、２週間ごと、毎月、２か月ごと、３か月ごと、４か月ごと、６か月ごと、または毎年投与される。
【００２２】
一実施形態では、本明細書に開示される方法では、前記遺伝性代謝障害は神経学的要素を有する。
【００２３】
一実施形態では、本明細書に開示される方法では、前記遺伝性代謝障害は、ハーラー症候群（ハーラー病）、ムコ多糖障害（マロトー・ラミー症候群）、リソソーム蓄積症、ペルオキシソーム病（Ｘ連鎖性副腎白質ジストロフィー）、糖原蓄積症、ムコ多糖症、ゴーシェ病、スフィンゴリピドーシス、ムコリピドーシスＩＩ型、または異染性白質ジストロフィーである。
【００２４】
一実施形態では、本明細書に開示される方法では、前記方法は、前記患者における増幅された造血幹細胞の生着を含み、前記移植細胞は、前記患者で欠乏している酵素を分泌し、次いで前記欠乏している酵素は、該酵素が欠乏している前記患者の細胞に取り込まれる。
【００２５】
一実施形態では、本明細書に開示される方法では、前記方法はブスルファンコンディショニングをさらに含み、前記ブスルファンコンディショニングは、前記増幅された造血幹細胞の集団の投与前に起こる。
【００２６】
いくつかの実施形態では、前記ブスルファンコンディショニングは、前記増幅された造血幹細胞の集団の投与前に、約４０ｍｇ／ｋｇ未満、約３５ｍｇ／ｋｇ未満、約３０ｍｇ／ｋｇ未満、約２５ｍｇ／ｋｇ未満、約２０ｍｇ／ｋｇ未満、約１５ｍｇ／ｋｇ未満、約１０ｍｇ／ｋｇ未満、約５ｍｇ／ｋｇ未満、約４ｍｇ／ｋｇ未満、約３ｍｇ／ｋｇ未満、約２ｍｇ／ｋｇ未満、約１ｍｇ／ｋｇ未満、約０．５ｍｇ／ｋｇ未満、または約０．１ｍｇ／ｋｇ未満の量でブスルファンを投与することを含む。
【００２７】
一態様では、造血幹細胞または前駆細胞の集団を増幅量のアリール炭化水素受容体アンタゴニスト（造血幹細胞としての機能的ポテンシャルを維持しながら、前記集団中の造血幹細胞または前駆細胞の量を、例えば１．１倍〜約１，０００倍、約１．１倍〜約５，０００倍以上（例えば、約１．１倍、１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、１．６倍、１．７倍、１．８倍、１．９倍、２倍、２．１倍、２．２倍、２．３倍、２．４倍、２．５倍、２．６倍、２．７倍、２．８倍、２．９倍、３倍、３．１倍、３．２倍、３．３倍、３．４倍、３．５倍、３．６倍、３．７倍、３．８倍、３．９倍、４倍、４．１倍、４．２倍、４．３倍、４．４倍、４．５倍、４．６倍、４．７倍、４．８倍、４．９倍、５倍、５．１倍、５．２倍、５．３倍、５．４倍、５．５倍、５．６倍、５．７倍、５．８倍、５．９倍、６倍、６．１倍、６．２倍、６．３倍、６．４倍、６．５倍、６．６倍、６．７倍、６．８倍、６．９倍、７倍、７．１倍、７．２倍、７．３倍、７．４倍、７．５倍、７．６倍、７．７倍、７．８倍、７．９倍、８倍、８．１倍、８．２倍、８．３倍、８．４倍、８．５倍、８．６倍、８．７倍、８．８倍、８．９倍、９倍、９．１倍、９．２倍、９．３倍、９．４倍、９．５倍、９．６倍、９．７倍、９．８倍、９．９倍、１０倍、５０倍、１００倍、２００倍、３００倍、４００倍、５００倍、６００倍、７００倍、８００倍、９００倍、１，０００倍、またはそれ以上）増加させるのに十分なアリール炭化水素受容体アンタゴニストの量）と接触させることにより、増幅された造血幹細胞または前駆細胞の集団をｅｘ  ｖｉｖｏで産生する方法が提供される。
【００２８】
いくつかの実施形態では、前記造血幹細胞または前駆細胞は増幅前に、動員されて、ヒトなどのドナーから単離される。前記動員は、例えば、動員量のプレリキサフォルなどのＣＸＣＲ４アンタゴニストおよび／またはＧｒｏ−β、Ｇｒｏ−βＴ、もしくはそれらの変異体などのＣＸＣＲ２アゴニストで前記ドナーを処置することによって行われ得る。いくつかの実施形態では、前記Ｇｒｏ−β、Ｇｒｏ−βＴ、またはそれらの変異体は、これらのペプチドの脱アミド化型と比較して少なくとも約９５％（例：約９５％〜約９９．９９％、約９６％〜約９９．９９％、約９７％〜約９９．９９％、約９８％〜約９９．９９％、約９９％〜約９９．９９％、約９５％〜約９９．９％、約９７％〜約９９．９％、約９９％〜約９９．９％、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．９％、９９．９９％、またはそれ以上）の純度を有する。
【００２９】
いくつかの実施形態では、前記増幅された造血幹細胞は、投与後約１０週間未満、投与後約８週間未満、投与後約６週間未満、投与後約４週間未満、投与後約３週間未満、投与後約２週間未満、または投与後約１週間未満で、前記対象の脳におけるミクログリアの生着をもたらす。
【００３０】
いくつかの実施形態では、前記増幅された造血幹細胞は、投与後１週間超、投与後２週間超、投与後４週間超、投与後８週間超、投与後１６週間超、投与後３２週間超、または投与後４０週間超維持される、前記対象の脳におけるミクログリアの生着をもたらす。
【００３１】
いくつかの実施形態では、前記増幅された造血幹細胞は、投与される増幅された造血幹細胞の数が増加するにつれて減少する期間に、前記対象の脳におけるミクログリアの生着をもたらす。
【００３２】
いくつかの実施形態では、前記増幅された造血幹細胞は、アリール炭化水素受容体アンタゴニストの存在下で増幅されない実質的に類似した造血幹細胞の集団に対する期間よりも短い期間に、前記対象の脳におけるミクログリアの生着をもたらす。
【００３３】
いくつかの実施形態では、前記増幅された造血幹細胞は、前記対象の脳におけるミクログリアの生着をもたらし、当該ミクログリアの生着は、投与される増幅された造血幹細胞の数が増加するにつれて増加する期間維持される。
【００３４】
いくつかの実施形態では、前記増幅された造血幹細胞は、前記対象の脳におけるミクログリアの生着をもたらし、当該ミクログリアの生着は、アリール炭化水素受容体アンタゴニストの存在下で増幅されない実質的に類似した造血幹細胞の集団に対する期間よりも長い期間維持される。
【００３５】
さらなる態様では、上記の態様または実施形態のいずれかの方法に従って増幅された造血幹細胞または前駆細胞の集団を産生するステップと、得られた細胞を患者に注入するステップとによって、患者（ヒト患者など）の幹細胞障害を処置する方法が提供される。
【００３６】
別の態様では、上記の態様または実施形態のいずれかの方法に従って産生される、増幅された造血幹細胞または前駆細胞の集団を、患者に注入することによって、前記患者（ヒト患者など）の幹細胞障害を処置する方法が提供される。
【００３７】
さらに別の態様では、造血幹細胞または前駆細胞の集団を増幅量のアリール炭化水素受容体アンタゴニストと接触させるステップと、得られた細胞を患者に注入するステップとによって、前記患者（ヒト患者など）の幹細胞障害を処置する方法が提供される。
【００３８】
別の態様では、造血幹細胞または前駆細胞の集団を増幅量のアリール炭化水素受容体アンタゴニストと接触させることによって産生される、増幅された造血幹細胞または前駆細胞の集団を、患者に注入することによって、前記患者（ヒト患者など）の幹細胞障害を処置する方法が提供される。
【００３９】
別の態様では、それを必要とする患者（ヒト患者など）の障害を処置する方法であって、前記方法は増幅された造血幹細胞の集団を前記患者に投与することを含み、前記増幅された造血幹細胞の集団は、前記増幅された造血幹細胞の集団を産生するのに十分な時間、第１の造血幹細胞の集団をアリール炭化水素受容体アンタゴニストと接触させることによって調製される、方法が提供される。
【００４０】
いくつかの実施形態では、前記幹細胞障害はヘモグロビン症障害である。前記ヘモグロビン症障害は、例えば、鎌状赤血球貧血、サラセミア、ファンコニ貧血、再生不良性貧血、またはウィスコット・アルドリッチ症候群であり得る。
【００４１】
いくつかの実施形態では、前記幹細胞障害は骨髄異形成障害である。いくつかの実施形態では、前記幹細胞障害は、先天性免疫不全または後天性免疫不全（例えば、ヒト免疫不全ウイルス性または後天性免疫不全症候群）などの免疫不全障害である。
【００４２】
いくつかの実施形態では、前記幹細胞障害は、糖原蓄積症、ムコ多糖症、ゴーシェ病、ハーラー症候群またはハーラー病、スフィンゴリピドーシス、ムコリピドーシスＩＩ型、または異染性白質ジストロフィーなどの代謝障害である。
【００４３】
いくつかの実施形態では、前記幹細胞障害は、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、または神経芽細胞腫などの癌である。前記癌は、例えば、血液癌であり得る。いくつかの実施形態では、前記癌は、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、または非ホジキンリンパ腫である。
【００４４】
いくつかの実施形態では、前記幹細胞障害は、アデノシンデアミナーゼ欠損症および重症複合免疫不全、高免疫グロブリンＭ症候群、チェディアック・東病、遺伝性リンパ組織球増殖症、大理石骨病、骨形成不全症、貯蔵病、サラセミアメジャー、全身性硬化症、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、または若年性関節リウマチである。
【００４５】
いくつかの実施形態では、前記幹細胞障害は、多発性硬化症、ヒト全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、処置中の乾癬（ｔｒｅａｔｉｎｇ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）、Ｉ型糖尿病、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、汎発性脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性リンパ増殖症候群、自己免疫性卵巣炎、バロー病、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、シャーガス病、慢性疲労免疫機能障害症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、クローン病、瘢痕性類天疱瘡、セリアックスプルー・疱疹状皮膚炎、寒冷凝集素症、クレスト症候群、デゴス病、円板状エリテマトーデス、自律神経失調症、子宮内膜症、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症・線維筋炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギランバレー症候群、橋本甲状腺炎、化膿性汗腺炎、特発性および／または急性型血小板減少性紫斑病、特発性肺線維症、ＩｇＡニューロパチー、間質性膀胱炎、若年性関節炎、川崎病、扁平苔癬、ライム病、メニエール病、混合性結合組織病、重症筋無力症、神経性筋強直症、オプソクローヌス・ミオクローヌス運動失調、視神経炎、オード甲状腺炎、尋常性天疱瘡、悪性貧血、多発性軟骨炎、多発性筋炎および皮膚筋炎、原発性胆汁性肝硬変、結節性多発性動脈炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛症、原発性無ガンマグロブリン血症、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、全身硬直症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、ぶどう膜炎、血管炎、白斑、外陰部痛、またはウェゲナー肉芽腫症などの自己免疫障害である。
【００４６】
いくつかの実施形態では、前記幹細胞障害は、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、軽度認知障害、アミロイドーシス、ＡＩＤＳ関連認知症、脳炎、脳卒中、頭部外傷、てんかん、気分障害、または認知症などの神経障害である。
【００４７】
いくつかの実施形態では、前記造血幹細胞は、前記患者に関して自己である。例えば、自己造血幹細胞はドナーから除去され得、その後、該細胞を前記患者に投与（例えば、注入）して、造血系統の１つ以上の細胞型を再増殖させることができる。
【００４８】
いくつかの実施形態では、前記造血幹細胞は、前記患者に関して同種である。例えば、同種造血幹細胞は、前記患者に関してＨＬＡ適合であるドナーなどのドナー、例えば、前記患者の密接に関連する家族のメンバーから除去され得る。いくつかの実施形態では、前記同種造血幹細胞は、前記患者に関してＨＬＡ不適合である。同種造血幹細胞をドナーから回収した後、該細胞を続いて前記患者に投与（例えば、注入）して、造血系統の１つ以上の細胞型を再増殖させることができる。
【００４９】
いくつかの実施形態では、前記造血幹細胞もしくは前駆細胞、またはそれらの子孫は、前記造血幹細胞または前駆細胞の前記患者への注入から２日以上経過した後、造血幹細胞としての機能的ポテンシャルを維持する。いくつかの実施形態では、前記造血幹細胞もしくは前駆細胞、またはそれらの子孫は、前記造血幹細胞または前駆細胞の前記患者への注入後、造血組織に局在し、かつ／または血球新生を再確立する。例えば、前記造血幹細胞または前駆細胞は、前記患者に注入されると、巨核球、栓球（ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｅｓ）、血小板（ｐｌａｔｅｌｅｔｓ）、赤血球、マスト細胞、骨髄芽球、好塩基球、好中球、好酸球、ミクログリア、顆粒球、単球、破骨細胞、抗原提示細胞、マクロファージ、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞、Ｔリンパ球、およびＢリンパ球からなる群から選択される細胞集団の回復を引き起し得る。
【００５０】
別の態様では、それを必要とするヒト患者の中枢神経系においてミクログリアを産生する方法であって、前記方法は増幅された造血幹細胞の集団を前記患者に投与することを含み、前記増幅された造血幹細胞の集団は、前記増幅された造血幹細胞の集団を産生するのに十分な時間、第１の造血幹細胞の集団をアリール炭化水素受容体アンタゴニストと接触させることによって調製され、前記増幅された造血幹細胞の集団の投与により、前記患者の前記中枢神経系においてミクログリアが形成される、方法が提供される。
【００５１】
別の態様では、複数の造血幹細胞または前駆細胞と添付文書とを含むキットであって、前記添付文書は、上記の態様または実施形態のいずれかの方法を実施するように使用者に指示する、キットが提供される。
【００５２】
いくつかの実施形態では、前記アリール炭化水素受容体アンタゴニストは、式（ＩＶ）で表される化合物であって、
【化１】
2021510150.tif 000003
式中、Ｌは、−ＮＲ７ａ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−Ｏ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−Ｃ（Ｓ）（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）０−２（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−ＮＲ７ａＣ（Ｓ）（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−ＯＣ（Ｓ）（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７ａ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７ａ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ７ｂ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、および−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−からなる群から選択され、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、水素および任意に置換されたＣ１−４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、各ｎは独立して２〜６の整数であり、
Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９ａＲ９ｂ、−ＮＲ９ａＣ（Ｏ）Ｒ９ｂ、−ＮＲ９ａＣ（Ｓ）Ｒ９ｂ、−ＮＲ９ａＣ（Ｏ）ＮＲ９ｂＲ９ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ａ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ９ａ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ９ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ９ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ｂ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ９ａＲ９ｂ、−ＮＲ９ａＳ（Ｏ）２Ｒ９ｂ、−ＮＲ９ａＣ（Ｏ）ＯＲ９ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＲ９ａＲ９ｂＲ９ｃ、−ＯＣ（Ｓ）ＣＲ９ａＲ９ｂＲ９ｃ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂおよびＲ９ｃは、水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ２は、水素および任意に置換されたＣ１−４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素および任意に置換されたＣ１−４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択される化合物、
あるいはその塩である。
【００５３】
いくつかの実施形態では、前記アリール炭化水素受容体アンタゴニストは、式（Ｖ）で表される化合物であって、
【化２】
2021510150.tif 000004
式中、Ｌは、−ＮＲ７ａ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−Ｏ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−Ｃ（Ｓ）（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）０−２（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−ＮＲ７ａＣ（Ｓ）（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−ＯＣ（Ｓ）（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７ａ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７ａ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ７ｂ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、および−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−からなる群から選択され、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、水素および任意に置換されたＣ１−４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、各ｎは独立して２〜６の整数であり、
Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９ａＲ９ｂ、−ＮＲ９ａＣ（Ｏ）Ｒ９ｂ、−ＮＲ９ａＣ（Ｓ）Ｒ９ｂ、−ＮＲ９ａＣ（Ｏ）ＮＲ９ｂＲ９ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ａ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ９ａ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ９ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ９ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ｂ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ９ａＲ９ｂ、−ＮＲ９ａＳ（Ｏ）２Ｒ９ｂ、−ＮＲ９ａＣ（Ｏ）ＯＲ９ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＲ９ａＲ９ｂＲ９ｃ、−ＯＣ（Ｓ）ＣＲ９ａＲ９ｂＲ９ｃ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂおよびＲ９ｃは、水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ３は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素および任意に置換されたＣ１−４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択される化合物、
あるいはその塩である。
【００５４】
別の態様では、本開示は、患者の障害の処置に使用するための組成物であって、上記の態様または実施形態のいずれかの方法に従って調製された、造血幹細胞もしくは前駆細胞、またはそれらの子孫を含む、組成物を特徴とする。
【００５５】
別の態様では、本開示は、患者の障害を処置するための医薬品の調製において上記の態様または実施形態のいずれか１つの方法に従って調製された、造血幹細胞もしくは前駆細胞、またはそれらの子孫を含む組成物の使用を特徴とする。
【００５６】
いくつかの実施形態では、前記障害は遺伝性代謝障害である。
【００５７】
いくつかの実施形態では、造血幹細胞もしくは前駆細胞、またはそれらの子孫は、増幅された造血幹細胞の集団を含む。
【００５８】
いくつかの実施形態では、前記増幅された造血幹細胞は、前記患者の脳におけるミクログリアの生着をもたらす。
【００５９】
特段の定義のない限り、本明細書で使用する技術用語および科学用語は全て、本開示の属する技術分野の当業者が共通に理解している意味と同じ意味を有する。本明細書において、文脈から明らかな場合を除き、単数形は複数形をも包含する。本明細書に記載のものと類似または同等の方法および材料を本開示の実施または試験に使用することができるが、以下に適切な方法および材料を記載する。本明細書に記載の全ての刊行物、特許出願、特許、およびその他の引用文献は、参照により援用される。本明細書に引用する引用文献は、特許の請求の範囲に記載の発明の先行技術であると認めるものではない。矛盾が存在する場合には、定義を含め本明細書の記載が優先する。更に、材料、方法および実施例は例示のみを目的とするものであり、限定を意図するものではない。本明細書に開示の化合物の化学構造と名称とが一致しない場合、化学構造が優先する。
【００６０】
本開示の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００６１】
【図１】ｉｎ  ｖｉｔｒｏで一過性にトランスフェクトされたＨｅｐＧ２細胞における、アリール炭化水素受容体アゴニストＶＡＦ３４７の非存在下でのルシフェラーゼのアリール炭化水素受容体駆動発現に対する化合物（７）および化合物（１８）の効果を示すグラフである。この実験についての実験詳細は、以下の実施例３において報告されている。
【図２】ｉｎ  ｖｉｔｒｏで一過性にトランスフェクトされたＨｅｐＧ２細胞における、アリール炭化水素受容体アゴニストＶＡＦ３４７の存在下でのルシフェラーゼのアリール炭化水素受容体駆動発現に対する化合物（７）および化合物（１８）の効果を示すグラフである。この実験についての実験詳細は、以下の実施例３において報告されている。
【図３】７日間の実験の過程にわたる、造血幹細胞集団中のＣＤ３４＋細胞の量に対する化合物（７）および化合物（１８）の効果を示すグラフである。この実験についての実験詳細は、以下の実施例３において報告されている。
【図４】造血幹細胞が中枢神経系組織に移動し、脳におけるミクログリア細胞の生着を促進する能力を調べることを目的とした、以下の実施例５に記載される実験デザインを示すスキームである。
【図５】化合物（１８）の存在下でｅｘ  ｖｉｖｏで増幅させた造血幹細胞が、ＮＳＧマウスの末梢血中のＣＤ４５＋細胞の頻度を増加させ、ＮＳＧマウスの脳におけるミクログリア細胞の生着を促進する能力を示すグラフである（図６Ａおよび６Ｂ）。各棒グラフは、ｎ＝６−８のＮＳＧマウスの試験で得られた中央値を示す。
【図６】化合物（２６）の存在下でｅｘ  ｖｉｖｏで増幅させた造血幹細胞が、ＮＳＧマウスの末梢血中のＣＤ４５＋細胞の頻度を増加させ、ＮＳＧマウスの脳におけるミクログリア細胞の生着を促進する能力を示すグラフである（図６Ａおよび６Ｂ）。各棒グラフは、ｎ＝６−８のＮＳＧマウスの試験で得られた中央値を示す。
【図７】臍帯血由来造血幹細胞のアリール炭化水素受容体（ＡＨＲ）アンタゴニスト媒介性増幅の臨床的証拠を示すグラフである。特に、グラフは、増幅された造血幹細胞を移植した患者の好中球回復の発生率（ｎ＝１７）を、ヒストリカルコホート（ｎ＝１１１）と比較して示している。好中球の回復は、３日連続で０．５×１０９／Ｌ以上の絶対好中球数として定義された。
【図８】以下の実施例６に記載されるように、造血幹細胞が中枢神経系組織に移動し、ＮＳＧマウスの脳におけるミクログリア細胞として生着する能力を調査することを目的とした実験デザインを示すスキームである。
【図９】新鮮単離された造血幹細胞、ビヒクル、またはＭＧＴＡ−４５６でマウスを処置した際の、ＮＳＧマウスの脳における、ｈＣＤ４５＋ＣＤ１１ｂ＋細胞（図９Ａ）およびＫｕ８０＋ｌｂａ−１＋細胞（図９Ｂ）の量を示すグラフであって、造血幹細胞組成物は、アリール炭化水素受容体（ＡＨＲ）アンタゴニストを使用したｅｘ  ｖｉｖｏで臍帯血の増幅時に得られた。グラフは、群ごとにｎ＝８の個々のマウスを観察して得られた中央値を示している。
【図１０】ＮＧＳマウスにおけるミクログリア生着の第２のフローサイトメトリー定量化が、ＭＧＴＡ−４５６によるマウス移植後に行われた、第２の独立した実験の結果を示すグラフである。アスタリスクは、新鮮単離された造血幹細胞と比較してｐ＜０．０５のｐ値を示す。「＃＃」表記は、ビヒクル増幅された造血幹細胞と比較してｐ＜０．０１のｐ値を示す。統計は、片側２標本等分散スチューデントのｔ検定を使用して計算された。
【図１１】ビヒクル増幅された造血幹細胞またはＭＧＴＡ−４５６を移植したＮＳＧマウスの脳におけるＫｕ８０＋ｌｂａ１＋ミクログリアの割合を示すグラフである。ビヒクル増幅された造血幹細胞またはＭＧＴＡ−４５６を移植したマウスの脳におけるＫｕ８０＋Ｉｂａ１＋ミクログリアの頻度は、選択されたセクションからＩＨＣによって定量化された。Ｋｕ８０＋Ｉｂａ１＋ミクログリアの大部分は非血管周囲性である。棒グラフは、ｎ＝３マウス／群の観察時に得られた中央値を示している。
【図１２】ＮＳＧ免疫不全マウスにＣＤ３４＋細胞を移植するための実験プロトコルを示す図である。ＣＤ３４＋臍帯血細胞を１０日間培養するか、または培養せず、その後、ＣＤ３４およびＣＤ９０マーカーを使用した蛍光活性化フローサイトメトリーによって選別した。次に、選別された細胞集団をＮＳＧマウスに移植した。
【図１３】移植後４、８および１２週での非培養細胞の生着率（％）を示す一連の３つのグラフである（図１３Ａ）。生着率（％）（＜０．０１〜１００％）をＹ軸に示し、未選別細胞（ｕｎｓｏｒｔｅｄ  ｃｅｌｌｓ）（白色）、ＣＤ９０＋細胞（赤色）、ＣＤ９０−細胞（緑色）、および再結合細胞（ｒｅｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｃｅｌｌｓ）（紫色）をＸ軸に示す。線は中央値を示し、各記号は個々のマウスを表し、細胞は静脈内注射された。左から右に、未選別、ＣＤ９０＋、ＣＤ９０−、ＣＤ３４−、および再結合移植細胞集団における、ｍＣＤ４５（Ｙ軸）対ｈＣＤ４５（Ｘ軸）発現を示す一連の４つの蛍光活性化フローサイトメトリー（ＦＡＣＳ）プロットである（図１３Ｂ）。移植後４、８および１２週での、１０日間培養された細胞の生着率（％）を示す一連の３つのグラフである（図１３Ｃ）。生着率（％）（＜０．０１〜１００％）をＹ軸に示し、未選別細胞（白色）、ＣＤ９０＋細胞（赤色）、ＣＤ９０−細胞（緑色）、ＣＤ３４−細胞（青緑色）、および再結合細胞（青色）をＸ軸に示す。線は中央値を示し、各記号は個々のマウスを表し、細胞は静脈内注射された。
【図１４】非培養細胞が移植されたＮＳＧマウスの脳におけるミクログリア生着に、どの細胞型が寄与するかを示す一対のグラフである（図１４Ａ）。左側のグラフは、未選別細胞、ＣＤ９０＋細胞、ＣＤ９０−細胞、またはＣＤ９０＋およびＣＤ９０−細胞（Ｘ軸、左から右に）を移植したマウスの脳におけるｈＣＤ４５＋ＣＤ１１ｂ＋細胞の量を示す。右側のグラフは、非培養の未選別細胞、ＣＤ９０＋細胞、ＣＤ９０−細胞、またはＣＤ９０＋およびＣＤ９０−細胞（Ｘ軸、左から右に）を移植したマウスの脳におけるｈＣＤ４５＋ＣＤ１１ｂ＋ｌｂａ１＋細胞の量を示す。線は中央値を示し、各記号は個々のマウスを表し、細胞は静脈内注射された。１０日間培養細胞が移植されたＮＳＧマウスの脳におけるミクログリア生着に、どの細胞型が寄与するかを示す一対のグラフである（図１４Ｂ）。左側のグラフは、未選別細胞、ＣＤ９０＋細胞、ＣＤ９０−細胞、ＣＤ３４−細胞、または再結合細胞（Ｘ軸、左から右に）を移植したマウスの脳におけるｈＣＤ４５＋ＣＤ１１ｂ＋細胞の量を示す。右側のグラフは、未選別細胞、ＣＤ９０＋細胞、ＣＤ９０−細胞、ＣＤ３４−細胞、または再結合細胞（Ｘ軸、左から右に）を移植したマウスの脳におけるｈＣＤ４５＋ＣＤ１１ｂ＋ｌｂａ１＋細胞の量を示す。線は中央値を示し、各記号は個々のマウスを表し、細胞は静脈内注射された。
【図１５】リンパ系細胞および骨髄細胞に至る発生経路と、異なる細胞型で発現するマーカーとを示す図である。ＨＳＣ＝造血幹細胞；ＭＰＰ＝多能性前駆細胞；ＣＬＰ＝一般的なリンパ系前駆細胞；ＣＭＰ＝一般的な骨髄性前駆細胞。
【図１６】増幅された造血幹細胞（ＨＳＣ）のマーカーとしてのＣＤ９０の関連性を示す一対のグラフである。ＣＤ３４＋臍帯血細胞を培養しないかまたは１０日間増幅し、ＦＡＣを使用してＣＤ３４およびＣＤ９０について選別し、その後マウスに移植した。左のグラフは非培養細胞を示し、右のグラフは１０日間培養した細胞を示す。頻度の割合（％）をＹ軸にプロットし、各プロットのＸ軸は左から右に、未選別細胞、ＣＤ９０＋細胞、およびＣＤ９０−細胞を示す。１０日間増幅した細胞はＣＤ３４−細胞も示す。線は中央値を示し、各記号は個々のマウス（ｎ＝８）を表し、細胞は静脈内注射された。
【図１７】一連の９つのＦＡＣＳプロット（上段）、濃度に対してＣＤ３４＋頻度を示す８つのグラフ（Ｙ軸に頻度％を、Ｘ軸にμＭで濃度を示す、中段）、および濃度に対してＣＤ９０＋細胞の数を示す８つのグラフ（Ｙ軸に×１０４で数を、Ｘ軸にμＭで濃度を示す、下段）である。ＤＭＳＯ（ビヒクル）、ＳＲ１、ＵＭ１７１、エンチノスタット（Ｅｎｔｉｎｏｓｔａｔ）、ＬＭＫ２３５、ロミデプシン（Ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ）、スクリプトエイド（Ｓｃｒｉｐｔａｉｄ）、ＴＳＡおよびＶＰＡを使用して、細胞を７日間増幅した。７日目に、ＤＭＳＯビヒクルで培養した細胞の約半分がＣＤ３４−細胞に分化した。対照的に、ＳＲ１はＣＤ３４＋細胞の分化を妨げた。ＵＭ１７１およびＨＤＡＣ阻害剤も同様の効果を有していた。ＣＤ９０＋細胞では、ＳＲ１がＣＤ９０＋細胞の数を増やし、ＵＭ１７１も同様の効果を有していたが、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤は、７日間の増幅後のＣＤ９０＋細胞数のさらに大きな増加を示すことが観察された。折れ線グラフ：平均±ＳＤ、ｎ＝２。
【図１８】ＳＲ１、ＵＭ１７１およびＨＤＡＣ阻害剤による臍帯血ＣＤ３４＋細胞の表現型の増幅を示すグラフである。グラフはＹ軸にＣＤ９０＋細胞の数（×１０３）を示し、Ｘ軸は左から右に、ビヒクル、ＳＲ１、ＵＭ１７１、ならびに様々な濃度のエンチノスタット（Ｅｎｔｉｎｏｓｔａｔ）、ＬＭＫ２３５、ロミデプシン（Ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ）、スクリプトエイド（Ｓｃｒｉｐｔａｉｄ）、ＴＳＡおよびＶＰＡで培養した細胞を示す。濃度はμＭで示す。棒グラフ：平均±ＳＤ、ｎ＝４、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１（ビヒクル処置細胞と比較）。すべての化合物が、増幅後のＣＤ９０＋数の大幅な増加をもたらした。
【図１９】ＳＲ１が生着可能なＨＳＣの最大の増加を示すことを明らかにするグラフである。ＣＤ３４＋臍帯血細胞を新鮮な状態で移植するか、あるいは示された濃度のビヒクル、ＳＲ１、ＵＭ１７１、エンチノスタット（Ｅｎｔｉｎｏｓｔａｔ）、ＬＭＫ２３５、ロミデプシン（Ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ）、スクリプトエイド（Ｓｃｒｉｐｔａｉｄ）、ＴＳＡ、またははＶＰＡ有または無しで１０日間培養した後にマウスに移植した。移植後１２週目にヒトＣＤ４５細胞の頻度をアッセイした。棒グラフは中央値を示す。各記号は、個々のマウス（ｎ＝６−８）を表し、＊ｐ＜０．０５、＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１（ビヒクル培養細胞と比較）である。
【図２０】ＣＤ９０＋細胞の表現型と機能との間の分離を決定するための実験プロトコルの図である。未選別細胞は、ＣＤ９０およびＣＤ３４をマーカーとして使用して選別され、化合物とともに培養される。培養されたＣＤ３４＋ＣＤ９０＋およびＣＤ３４＋ＣＤ９０−細胞は、ＦＡＣＳによってｉｎ  ｖｉｔｒｏで表現型決定され、かつ／またはメチルセルロース上のコロニー形成についてアッセイされる。
【図２１】ＨＤＡＣ阻害剤およびＵＭ１７１が前駆細胞上のＣＤ９０をアップレギュレートしたことを示す、一連の５つのＦＡＣＳプロット（上段）および８つのグラフである。上段：ＣＤ９０＋細胞をＣＤ９０−細胞から選別し、ＣＤ９０−をＤＭＳＯ、ＳＲＴ、ＵＭ１７１またはバルプロ酸で８日間培養した。培養細胞を、ＦＡＣＳによってＣＤ９０およびＣＤ３４の発現についてアッセイした。下段は、ビヒクル、ＳＲ１、ＵＭ１７１、エンチノスタット（Ｅｎｔｉｎｏｓｔａｔ）、ＬＭＫ２３５、ロミデプシン（Ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ）、スクリプトエイド（Ｓｃｒｉｐｔａｉｄ）、ＴＳＡ、およびＶＡＰ（濃度はμＭで表示）で培養した細胞の増幅倍数（Ｙ軸）を示す。
【図２２】ＳＲ１のみが増幅後にコロニー形成単位（ＣＦＵ）を増加させることを示す一対のグラフである。Ｙ軸はＣＦＵの増幅倍数を示す。Ｘ軸は左から右に、ビヒクル、ＳＲ１、ＵＭ１７１、スクリプトエイド（１００ｎＭ）、スクリプトエイド（３００ｎＭ）、ＴＳＡ（３０ｎＭ）およびＴＳＡ（１００ｎＭ）で培養された細胞を示す。ＣＤ９０−細胞を左側のプロットに、ＣＤ９０＋を右側のプロットに示す。ＣＦＵ形成能は、ｉｎ  ｖｉｖｏ移植能と相関がある。
【図２３】ＨＳＣ分化および遺伝子発現に対する化合物の提案された効果を示す図である。ＨＤＡＣ阻害剤およびＵＭ１７１は、前駆細胞上のＨＳＣマーカーをアップレギュレートする。ＡＨＲ拮抗作用は、ＨＳＣを増幅するための最適なメカニズムである。機能的なＨＳＣの増幅は、患者の転帰に大きな影響を与える可能性がある。
【図２４】ＮＳＧ免疫不全マウスにＣＤ３４＋細胞を移植するための実験プロトコルを示す図である。ＣＤ３４＋臍帯血細胞をＡＨＲアンタゴニスト（ＭＧＴＡ  ４５６）で１０日間培養するか、または培養せずに、低用量ブスルファン（ＱＤ１、２０ｍｇ／ｋｇ）、高用量ブスルファン（ＱＤ２、４０ｍｇ／ｋｇ）、または放射線照射（２００ｃＧｙ）によるコンディショニング後にＮＳＧマウスに移植した。
【図２５】培養しないかまたはＡＨＲアンタゴニスト（ＭＧＴＡ４５６）で１０日間培養し、低用量ブスルファン（ＱＤ１、２０ｍｇ／ｋｇ）、高容量ブスルファン（ＱＤ２、４０ｍｇ／ｋｇ）、または放射線照射（２００ｃＧｙ）によるコンディショニング後にＮＳＧマウスに移植したＣＤ３４＋臍帯血細胞について、移植後１６週での末梢血における生着ヒト造血細胞の数（図２５Ａ）と、移植後１６週での脳における生着ヒトミクログリアの数（図２５Ｂ）を示すグラフである。線は中央値を示し、各記号は個々のマウス（ｎ＝８）を表し、細胞は静脈内注射された。
【図２６】培養しないかまたはＡＨＲアンタゴニスト（ＭＧＴＡ４５６）で１０日間培養し、ＮＳＧマウスに移植したＣＤ３４＋臍帯血細胞の移植後の週数の関数として、末梢血における生着ヒト造血細胞の数（図２６Ａ）と、脳における生着ヒトミクログリアの数を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００６２】
本明細書では、造血幹細胞および前駆細胞を増幅するための組成物および方法が提供される。現在、造血幹細胞または前駆細胞の集団を増幅するためのアリール炭化水素受容体アンタゴニストの使用は、長期生着ポテンシャルを維持することができる細胞集団を生成することが発見されている。
【００６３】
骨髄（ＢＭ）、動員末梢血（ｍＰＢ）または臍帯血（ＣＢ）などの様々なソースから造血幹細胞を増幅させるための組成物および方法は、生着を早めることで患者の転帰に大きな影響を与え得、患者が早く退院することを可能にし、使用可能なＣＢインベントリ（ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ）の増幅を可能にし、それにより、より多くの患者がより適合性の高い移植片を受け取ることが可能になる。
【００６４】
以下のセクションでは、造血幹細胞および前駆細胞の増幅を実現するために使用され得る組成物および方法について、さらに詳しく説明する。
【００６５】
（遺伝性代謝障害を処置する方法−脳におけるミクログリア生着のための増幅されたＣＤ９０＋幹細胞の投与）
遺伝性代謝障害（ＩＭＤ）のかなりの数は、患者における酵素機能の欠陥によって特徴付けられる。野生型（ＷＴ）細胞は基質を分解することができるが、酵素欠乏細胞では、酵素機能の欠如が有毒な基質の蓄積につながり、それは細胞および組織の死をもたらす可能性があり、いくつかのＩＭＤでは神経学的欠陥をもたらす可能性がある。これらの疾患は、処置せずに放置すると一律に致命的になり得るため、これらのＩＭＤについての治療目標は、機能的な酵素レベルを回復することである。これらの疾患の多く、例えば、ファブリー病または一部のムコ多糖症（ＭＰＳ）サブタイプは、酵素補充療法で処置され得る。しかしながら、多くの疾患では、酵素は脳に移行できず、したがって、酵素補充療法は、患者が神経学的症状を呈する場合の適切な処置選択肢ではない。これらの疾患では、造血幹細胞（ＨＳＣ）移植が唯一の疾患緩和選択肢となる可能性がある。造血細胞は血液脳関門を通過することができるため、ＨＳＣ移植では神経学的欠陥の交差修正の可能性が残っている。
【００６６】
移植後、ミクログリアを含むドナー由来の骨髄細胞は、脳に入ることができる。理論に拘束されるつもりはないが、ミクログリアは野生型酵素を分泌し、当該酵素は細胞に取り込まれて、脳細胞中の基質を分解する。移植による交差修正（ｃｒｏｓｓ−ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ）が発生し得る２つの可能な方法は、ｉ）同種ＨＳＣ移植、およびｉｉ）自己遺伝子治療である。同種移植は、立証された機能的治癒能力により、ＩＭＤ患者を処置するための標準的な治療としての可能性を示している。
【００６７】
本明細書に記載するように、造血幹細胞移植療法は、幹細胞障害を患う患者において欠乏または欠陥のある血球系統などの１種以上の血液細胞型を配置または再配置するために、処置を必要とする対象に投与することができる。造血幹細胞および前駆細胞は多能性を示し、このため、一実施形態ではミクログリアを含む複数の異なる血液系統に分化することができる。
【００６８】
一実施形態では、遺伝性代謝障害の造血幹細胞移植療法または造血幹細胞移植は、交差修正（ｃｒｏｓｓ−ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ）を使用して達成され得る（Ｗｙｎｎ，  Ｒ．  “Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ”  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  ２０１１年、２８５−２９１頁）。交差修正は、患者またはホスト組織における増幅されたＨＳＣの生着を含み、移植された細胞は欠乏酵素を分泌し、次いで、前記欠乏酵素は、該酵素が欠乏している患者の細胞に取り込まれる。
【００６９】
一実施形態では、処置対象の遺伝性代謝障害は、ハーラー症候群（ハーラー病）、ムコ多糖障害（マロトー・ラミー症候群など）、リソソーム蓄積症、ペルオキシソーム病（Ｘ連鎖性副腎白質ジストロフィーなど）、糖原蓄積症、ムコ多糖症、ムコリピドーシスＩＩ型、ゴーシェ病、スフィンゴリピドーシス、および異染性白質ジストロフィーから選択される。
【００７０】
特定の実施形態では、患者または健康なドナーのＨＳＣは、本開示のＣＸＣＲ２アゴニストおよび／またはＣＸＣＲ４アンタゴニストを使用して動員される。ＣＸＣＲ４アンタゴニストは、プレリキサフォルまたはその変異体であり得、ＣＸＣＲ２アゴニストは、Ｇｒｏ−βまたはその変異体、例えばＧｒｏ−βの短縮型、例えばＧｒｏ−βＴであり得る。次に、動員されたＨＳＣが対象の末梢血サンプルから単離される。ＨＳＣを単離する方法は、当業者には容易に明らかであろう。あるいは、ＨＳＣは、（１）遺伝性代謝障害を患っておらず、かつ（２）遺伝性代謝障害を患っている対象に対する適合ドナーである健康な個体において、本開示のＣＸＣＲ２アゴニストおよび／またはＣＸＣＲ４アンタゴニストを使用して動員され得る。ＨＳＣは、動員後にこの健康な個体から採取した血液サンプルから単離され得、該ＨＳＣは次いで本開示の増幅方法を使用して増幅され得、増幅された細胞は、遺伝性代謝障害を有する対象に移植され得る。
【００７１】
本開示の方法で調製されたＨＳＣは、新鮮な細胞またはサイトカインの存在下で培養された細胞よりも多くのミクログリアの生着をもたらすことが見出された。これは、増幅された細胞集団に、より多くのＣＤ９０＋細胞が存在するためである。
【００７２】
いくつかの実施形態では、増幅された造血幹細胞は、投与後約１０週間未満、投与後約８週間未満、投与後約６週間未満、投与後約４週間未満、投与後約３週間未満、投与後約２週間未満、または投与後約１週間未満で対象の脳におけるミクログリアの生着をもたらす。
【００７３】
いくつかの実施形態では、増幅された造血幹細胞は、投与後１週間超、投与後２週間超、投与後４週間超、投与後８週間超、投与後１６週間超、投与後３２週間超、または投与後４０週間超維持される、前記対象の脳におけるミクログリアの生着をもたらす。
【００７４】
いくつかの実施形態では、前記増幅された造血幹細胞は、投与される増幅された造血幹細胞の数が増加するにつれて減少する期間に、前記対象の脳におけるミクログリアの生着をもたらす。
【００７５】
いくつかの実施形態では、前記増幅された造血幹細胞は、アリール炭化水素受容体アンタゴニストの存在下で増幅されない実質的に類似した造血幹細胞集団に対する期間よりも短い期間に、前記対象の脳におけるミクログリアの生着をもたらす。
【００７６】
いくつかの実施形態では、前記増幅された造血幹細胞は、前記対象の脳におけるミクログリアの生着をもたらし、当該ミクログリアの生着は、投与される増幅された造血幹細胞の数が増加するにつれて増加する期間維持される。
【００７７】
いくつかの実施形態では、前記増幅された造血幹細胞は、前記対象の脳におけるミクログリアの生着をもたらし、当該ミクログリアの生着は、アリール炭化水素受容体アンタゴニストの存在下で増幅されない実質的に類似した造血幹細胞集団に対する期間よりも長い期間維持される。
【００７８】
それを必要とする対象において遺伝性代謝障害を処置するための本明細書に開示される方法は、増幅された造血幹細胞の集団を、それを必要とする対象に投与することを含む。一実施形態では、対象に投与される増幅された造血幹細胞の数は、治療効果を達成するために必要な造血幹細胞の量に等しいか、それよりも多い。一実施形態では、対象に投与される増幅された造血幹細胞の数は、治療効果を達成するために必要な造血幹細胞の量よりも多い。一実施形態では、達成される前記治療効果が、投与する増幅された造血幹細胞の数に比例する。
【００７９】
疾患の徴候または症状が緩和された場合、本開示の増幅された造血幹細胞組成物の用量が治療効果を達成したとみなされる。疾患の徴候または症状は、当該疾患に関連する１種以上のバイオマーカー、または当該疾患の１以上の臨床症状を含み得る。
【００８０】
例えば、増幅された造血幹細胞組成物の投与により、疾患を患う人で上昇していたバイオマーカーが低下するか、あるいは疾患を患う人で低下していたバイオマーカーのレベルが上昇し得る。
【００８１】
例えば、本開示の増幅された造血幹細胞組成物の投与は、代謝障害を患う人において低下している酵素のレベルを上昇させ得る。バイオマーカーのレベルのこの変化は、部分的なものであってよく、またはバイオマーカーのレベルが健康な人で通常見られるレベルに戻ってもよい。
【００８２】
一実施形態では、疾患が、例えば、神経学的要素を有する遺伝性代謝障害である場合、増幅された造血幹細胞組成物は、当該遺伝性代謝障害の１つ以上の臨床症状を部分的または完全に軽減し得る。本開示の増幅された造血幹細胞組成物の投与により影響を受け得る例示的であるが非限定的な症状は、運動失調、ジストニア、運動障害、てんかん、および末梢神経障害を含む。
【００８３】
いくつかの場合において、神経学的要素を有する遺伝性代謝障害の徴候または症状は、心理学的徴候または症状を含む。例えば、上記障害の徴候または症状は、急性精神病性障害、幻覚、抑うつ症候群、その他の症状または症状の組み合わせを含む。神経学的要素を有する代謝障害に関連する心理的徴候または症状を評価する方法は、当業者に知られているであろう。
【００８４】
遺伝性代謝障害の発症は、成人であっても小児であってもよい。
【００８５】
遺伝性代謝障害は、神経系の変性（ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）を引き起こし得る。
【００８６】
障害の徴候または症状を緩和することは、神経変性の速度または疾患の進行速度を遅くすることを含み得る。
【００８７】
障害の徴候または症状を緩和することは、神経変性を逆転させること、または疾患の進行を逆転させることを含み得る。神経変性の例示的な症状は、記憶喪失、無関心、不安、興奮、抑制の喪失、および気分変化を含む。神経変性およびその進行を評価する方法は、当業者に知られているであろう。
【００８８】
例えば、ハーラー症候群を患っている患者では、ヘパランおよびデルマタン硫酸の蓄積は、α−Ｌ−イズロニダーゼの欠乏から起こる。これらの蓄積された基質をよりよく取り除く処置は、根本的な障害をよりよく修正するであろう。
【００８９】
（定義）
本願で用いられる各種用語の定義を以下に示す。これらの定義は、特定の場合において限定されない限り、本明細書および請求項全体で使用される用語に、個別に、あるいは大きなグループの一部として適用される。
【００９０】
本明細書で使用される場合、「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、記載されている値の上下１０％以内の値を指す。例えば、「約５ｎＭ」という用語は、４．５ｎＭ〜５．５ｎＭの範囲を示す。
【００９１】
本明細書で使用される場合、「ＣＲＵ（競合的再増殖単位、ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ  ｒｅｐｏｐｕｌａｔｉｎｇ  ｕｎｉｔ）」とは、生体内移植後に検出され得る長期生着幹細胞の測定単位を指す。
【００９２】
本明細書でＧｒｏ−β、Ｇｒｏ−βＴ、またはそれらの変異体の文脈で使用される場合、これらのペプチドの１つ以上の「脱アミド化型（ｄｅａｍｉｄａｔｅｄ  ｖｅｒｓｉｏｎ）」という用語は、Ｇｒｏ−βのアミノ酸配列の６９位、Ｇｒｏ−βＴのアミノ酸配列の６５位、および変異ペプチドの同等の位置にあるＣ末端アスパラギン残基がアスパラギン酸残基に変換されたペプチドの形態を指す。Ｇｒｏ−βおよびＧｒｏ−βＴの脱アミド化型（それぞれＧｒｏ−β  Ｎ６９ＤおよびＧｒｏ−βＴ  Ｎ６５Ｄ）は、本明細書の表２に記載されている。
【００９３】
造血幹細胞に関して本明細書で使用される場合、「前駆細胞（ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ）」という用語は、細胞分裂によって造血幹細胞を生じさせた親細胞またはその祖先を指す。例えば、造血幹細胞の前駆細胞は、有糸分裂生殖により造血幹細胞を生じさせた親細胞、または親細胞の祖先であり得る。
【００９４】
本明細書で使用される場合、「ドナー（ｄｏｎｏｒ）」という用語は、細胞またはその子孫をレシピエントに投与する前に、1つ以上の細胞が単離される哺乳動物対象（例えば、ヒト対象）などの対象を指す。当該１つ以上の細胞は、例えば、造血幹細胞または前駆細胞の集団であり得る。
【００９５】
本明細書で使用される場合、「内因性（ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ）」という用語は、ヒト患者などの特定の生物に自然に見られる分子、細胞、組織、または器官などの物質（例えば、造血幹細胞、または巨核球、栓球、血小板、赤血球、マスト細胞、骨髄芽球、好塩基球、好中球、好酸球、ミクログリア細胞、顆粒球、単球、破骨細胞、抗原提示細胞、マクロファージ、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞、Ｔリンパ球、もしくはＢリンパ球などの造血系統の細胞）を表す。
【００９６】
本明細書で使用される場合、用語「生着ポテンシャル」は、造血幹細胞および前駆細胞の組織を再構築する能力を指すために使用され、そのような細胞が天然に循環しているかまたは移植によって供給されたかにかかわらない。この用語は、細胞の組織ホーミングおよび目的の組織内の細胞のコロニー形成などの、生着を取り巻くまたは生着に至るまでの全ての事象を包含する。生着効率または生着速度は、当業者に知られている任意の臨床的に許容されるパラメーターを用いて評価または定量化することができ、例えば、競合的再構築単位（ＣＲＵ）の評価；幹細胞がホーミング、コロニー形成、もしくは生着した組織（単数または複数）へのマーカーの組み込みもしくは発現を含むことができる；または、疾患の進行、造血幹細胞および前駆細胞の生存、もしくはレシピエントの生存による対象の進行の評価による。生着は、移植後期間中の末梢血中の白血球数を測定することによって決定することもできる。生着は、骨髄穿刺液サンプル中のドナー細胞による骨髄細胞の回復を測定することによって評価することもできる。
【００９７】
本明細書で使用される場合、「外因性（ｅｘｏｇｅｎｏｕｓ）」という用語は、ヒト患者などの特定の生物では自然に見られない分子、細胞、組織、または器官などの物質（例えば、造血幹細胞、または巨核球、栓球、血小板、赤血球、マスト細胞、骨髄芽球、好塩基球、好中球、好酸球、ミクログリア細胞、顆粒球、単球、破骨細胞、抗原提示細胞、マクロファージ、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞、Ｔリンパ球、もしくはＢリンパ球などの造血系統の細胞）を表す。外因性物質には、外部源から、生物または生物から抽出された培養物に与えられるものが含まれる。
【００９８】
本明細書で使用される場合、「増幅量（ｅｘｐａｎｄｉｎｇ  ａｍｏｕｎｔ）」という用語は、例えば、約１．１倍〜約１，０００倍、約１．１倍〜約５，０００倍以上（例えば、約１．１倍、１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、１．６倍、１．７倍、１．８倍、１．９倍、２倍、２．１倍、２．２倍、２．３倍、２．４倍、２．５倍、２．６倍、２．７倍、２．８倍、２．９倍、３倍、３．１倍、３．２倍、３．３倍、３．４倍、３．５倍、３．６倍、３．７倍、３．８倍、３．９倍、４倍、４．１倍、４．２倍、４．３倍、４．４倍、４．５倍、４．６倍、４．７倍、４．８倍、４．９倍、５倍、５．１倍、５．２倍、５．３倍、５．４倍、５．５倍、５．６倍、５．７倍、５．８倍、５．９倍、６倍、６．１倍、６．２倍、６．３倍、６．４倍、６．５倍、６．６倍、６．７倍、６．８倍、６．９倍、７倍、７．１倍、７．２倍、７．３倍、７．４倍、７．５倍、７．６倍、７．７倍、７．８倍、７．９倍、８倍、８．１倍、８．２倍、８．３倍、８．４倍、８．５倍、８．６倍、８．７倍、８．８倍、８．９倍、９倍、９．１倍、９．２倍、９．３倍、９．４倍、９．５倍、９．６倍、９．７倍、９．８倍、９．９倍、１０倍、５０倍、１００倍、２００倍、３００倍、４００倍、５００倍、６００倍、７００倍、８００倍、９００倍、１，０００倍以上）、ＣＤ３４＋細胞（ＣＤ３４＋ＣＤ９０＋細胞など）の集団の増殖を誘発するのに十分な、本明細書に記載のアリール炭化水素受容体アンタゴニストなどの薬剤の量または濃度を指す。
【００９９】
いくつかの実施形態では、増幅量は、例えば、約６０倍〜約９００倍、約８０倍〜約８００倍、約１００倍〜約７００倍、約１５０倍〜約６００倍、約２００倍〜約５００倍、約２５０倍〜約４００倍、約２７５倍〜約３５０倍、または約３２５倍、ＣＤ３４＋細胞（ＣＤ３４＋ＣＤ９０＋細胞など）の集団の増殖を誘発するのに十分な、本明細書に記載のアリール炭化水素受容体アンタゴニストなどの薬剤の量または濃度を指す。
【０１００】
本明細書で使用される場合、「造血前駆細胞（ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ  ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ  ｃｅｌｌｓ）」という用語は、限定するものではないが、顆粒球、単球、赤血球、巨核球、Ｂ細胞およびＴ細胞などの造血系のいくつかの細胞型に分化することができる多能性細胞を含む。造血前駆細胞は造血細胞系統に関与し、通常、自己再生しない。造血前駆細胞は、例えば、細胞表面抗原の発現パターンにより同定することができ、以下の免疫表現型を有する細胞が含まれる：Ｌｉｎ−  ＫＬＳ＋  Ｆｌｋ２−  ＣＤ３４＋。造血前駆細胞には、短期造血幹細胞、多能性前駆細胞、骨髄球性共通前駆細胞、顆粒球・単球前駆細胞、および巨核球・赤血球前駆細胞が含まれる。造血前駆細胞の存在は、例えば、完全メチルセルロースアッセイ等でコロニー形成単位細胞を検出することにより機能によって、あるいは、本明細書に記載され、当業界で公知のフローサイトメトリーおよびセルソーティングアッセイを使用して細胞表面マーカーの検出により表現型によって決定することができる。
【０１０１】
本明細書で使用される場合、「造血幹細胞（ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌｓ）」（「ＨＳＣ」）という用語は、多様な系統を含む自己再生能力および成熟血液細胞に分化する能力を有する未成熟な血液細胞を指し、顆粒球（例えば、前骨髄球、好中球、好酸球、好塩基球）、赤血球（例えば、網状赤血球、赤血球）、栓球（例、巨核芽球、血小板産生巨核球、血小板）、単球（例えば、単球、マクロファージ）、樹状細胞、ミクログリア、破骨細胞、およびリンパ球（例えば、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞）が含まれるが、これらに限定されない。そのような細胞にはＣＤ３４＋細胞が含まれ得る。ＣＤ３４＋細胞は、ＣＤ３４細胞表面マーカーを発現する未成熟な細胞である。ヒトでは、ＣＤ３４＋細胞は、上で定義した幹細胞特性を持つ細胞の亜集団を含むと考えられているが、マウスでは、ＨＳＣはＣＤ３４−である。さらに、ＨＳＣは、長期再増殖ＨＳＣ（ＬＴ−ＨＳＣ）および短期再増殖ＨＳＣ（ＳＴ−ＨＳＣ）も指す。ＬＴ−ＨＳＣおよびＳＴ−ＨＳＣは、機能的ポテンシャルおよび細胞表面マーカーの発現に基づいて区別される。例えば、ヒトＨＳＣはＣＤ３４＋、ＣＤ３８−、ＣＤ４５ＲＡ−、ＣＤ９０＋、ＣＤ４９Ｆ＋、およびｌｉｎ−（ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ１０、ＣＤ１１Ｂ、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ５６、ＣＤ２３５Ａを含む成熟系統マーカーが陰性）である。マウスでは、骨髄ＬＴ−ＨＳＣは、ＣＤ３４−、ＳＣＡ−１＋、Ｃ−ｋｉｔ＋、ＣＤ１３５−、Ｓｌａｍｆｌ／ＣＤ１５０＋、ＣＤ４８−、およびｌｉｎ−（Ｔｅｒ１１９、ＣＤ１１ｂ、Ｇｒ１、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、Ｂ２２０、ＩＬ７ｒａを含む成熟系統マーカーが陰性）であるが、ＳＴ−ＨＳＣは、ＣＤ３４＋、ＳＣＡ−１＋、Ｃ−ｋｉｔ＋、ＣＤ１３５−、Ｓｌａｍｆｌ／ＣＤ１５０＋、およびｌｉｎ−（Ｔｅｒ１１９、ＣＤ１１ｂ、Ｇｒ１、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、Ｂ２２０、ＩＬ７ｒａを含む成熟系統マーカーが陰性）である。さらに、ＳＴ−ＨＳＣは、恒常性条件下で、ＬＴ−ＨＳＣよりも静止性が低く、増殖性が高い。しかしながら、ＬＴ−ＨＳＣにはより大きな自己再生能力があるが（すなわち、成人期を通じて生存し、連続するレシピエントを通して連続的に移植することができる）、ＳＴ−ＨＳＣの自己複製は限られている（すなわち、限られた期間のみ生存し、連続移植の可能性はない）。これらのＨＳＣのいずれも、本明細書に記載の方法で使用することができる。ＳＴ−ＨＳＣは非常に増殖性が高く、したがって分化した子孫をより迅速に発生させることができるため、特に有用である。
【０１０２】
本明細書で使用される場合、「造血幹細胞としての機能的ポテンシャル（ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）」という用語は、以下を含む造血幹細胞の機能的特性を指す：１）多能性（顆粒球（例、前骨髄球、好中球、好酸球、好塩基球）、赤血球（例：網状赤血球、赤血球）、栓球（例：巨核芽球、血小板産生巨核球、血小板）、単球（例：単球、マクロファージ）、樹状細胞、ミクログリア、破骨細胞、リンパ球（例：ＮＫ細胞、Ｔ細胞、Ｂ細胞）を含むがこれらに限定されない複数の異なる血液系統に分化する能力を指す）、２）自己再生（造血幹細胞が母細胞と同等のポテンシャルを持つ娘細胞を生成する能力を指し、さらに、この能力は消耗のない個人の生涯を通じて繰り返し発生し得ることを意味する）、および３）造血幹細胞またはその子孫が移植レシピエントに再導入されて、造血幹細胞のニッチに帰着し、生産的かつ持続的な造血を再確立する能力。
【０１０３】
本明細書で使用される場合、「主要組織適合性複合体抗原」（「ＭＨＣ」、ヒトの文脈では「ヒト白血球型抗原」（「ＨＬＡ」）とも呼ばれる）という用語は、細胞にユニークな抗原アイデンティティを付与する細胞表面上に発現するタンパク質を指す。ＭＨＣ／ＨＬＡ抗原は、Ｔ細胞およびＮＫ細胞によって、免疫エフェクター細胞と同じ造血幹細胞源に由来する（「自己」）として、または造血再構成細胞の別の供給源に由来する（「非自己」）として認識される標的分子である。ＨＬＡ抗原の２つの主要なクラスが認識されている：ＨＬＡクラスＩおよびＨＬＡクラスＩＩ。ＨＬＡクラスＩ抗原（ヒトではＡ、Ｂ、Ｃ）は各細胞を「自己」として認識可能にするが、ＨＬＡクラスＩＩ抗原（ヒトではＤＲ、ＤＰ、ＤＱ）はリンパ球と抗原提示細胞の間の反応に関与する。両方とも、移植された臓器の拒絶反応に関係している。ＨＬＡ遺伝子システムの重要な側面は、その多型性である。各遺伝子、ＭＨＣクラスＩ（Ａ、ＢおよびＣ）とＭＨＣクラスＩＩ（ＤＰ、ＤＱおよびＤＲ）は、異なる対立遺伝子に存在する。例えば、２人の無関係な個人は、クラスＩのＨＬＡ−Ｂ、遺伝子Ｂ５、およびＢｗ４１をそれぞれ保有してよい。対立遺伝子産物は、αおよび／またはβドメイン中の１つ以上のアミノ酸が異なる。特定の抗体または核酸試薬の大きなパネルを使用して、クラスＩおよびクラスＩＩ分子を発現する白血球を使用して、個人のＨＬＡハプロタイプをタイプする。ＨＬＡタイピングに一般的に使用される遺伝子は、６つのＭＨＣクラスＩおよびクラスＩＩタンパク質であり、ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−ＢおよびＨＬＡ−ＤＲのそれぞれに２つの対立遺伝子がある。ＨＬＡ遺伝子は、染色体位置６ｐ２１に存在する「スーパー遺伝子座」にクラスター化され、これは、６つの古典的な移植ＨＬＡ遺伝子と、免疫系ならびにいくつかのその他の基本的な分子プロセスおよび細胞プロセスの制御において重要な役割を果たす少なくとも１３２のタンパク質をコードする遺伝子とをエンコードする。完全な遺伝子座はおよそ３．６Ｍｂで、少なくとも２２４の遺伝子座がある。このクラスタリングの１つの効果は、「ハプロタイプ」、つまり１人の親から継承される単一の染色体に存在する対立遺伝子のセットが、グループとして継承される傾向があることである。各親から継承された対立遺伝子のセットはハプロタイプを形成し、その中でいくつかの対立遺伝子は一緒に関連付けられる傾向がある。一部の対立遺伝子とハプロタイプは他のものよりも一般的であり、それらは異なる人種および民族グループにおいて異なる頻度で分布しているので、患者のハプロタイプを特定することは、一致するドナーが見つかる確率を予測し、検索戦略の開発を支援するのに役立つ。
【０１０４】
本明細書で使用される場合、「ＨＬＡ適合」という用語は、造血幹細胞移植療法を必要とするレシピエントに対する造血幹細胞移植片を提供するドナーなど、ドナーとレシピエントの間でＨＬＡ抗原のいずれも不一致でないドナー−レシピエントのペアを指す。内因性Ｔ細胞およびＮＫ細胞が外来移植片を異物として認識する可能性が低く、したがって移植片に対する免疫応答を開始する可能性が低くなるため、ＨＬＡ適合の（即ち、６つの対立遺伝子すべてが一致する）ドナー−レシピエントのペアは、移植片拒絶のリスクが低下する。
【０１０５】
本明細書で使用される場合、「ＨＬＡ不適合」という用語は、特にＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−Ｂ、ＨＬＡ−Ｃ、およびＨＬＡ−ＤＲに関して、少なくとも１つのＨＬＡ抗原が、造血幹細胞移植療法を必要とするレシピエントに対する造血幹細胞移植片を提供するドナーなど、ドナーとレシピエントの間で不一致であるドナー−レシピエントのペアを指す。いくつかの実施形態では、一方のハプロタイプは適合であり、他方は不適合である。ＨＬＡ不適合のドナー−レシピエントのペアの場合、内因性Ｔ細胞およびＮＫ細胞が外来移植片を異物として認識する可能性が高く、したがってそのようなＴ細胞およびＮＫ細胞は移植片に対する免疫応答を開始する可能性が高くなるため、ＨＬＡ不適合のドナー−レシピエントのペアは、ＨＬＡ適合のドナー−レシピエントのペアと比べて、移植片拒絶のリスクが高くなり得る。
【０１０６】
本明細書で使用される場合、「アリール炭化水素受容体（ＡＨＲ）モジュレーター」という用語は、ＡＨＲ受容体によって媒介される１つ以上のプロセス、メカニズム、効果、応答、機能、活性または経路における、定性的または定量的変化、変更、または修正を引き起こすまたは促進する薬剤を指す。本明細書に記載のＡＨＲの阻害剤または非構成的アゴニストなどのＡＨＲモジュレーターによって媒介されるそのような変化は、ＡＨＲの構成的活性の減少、阻害、またはダイバージョン（ｄｉｖｅｒｓｉｏｎ）などの、ＡＨＲの活性または機能の減少または増加を指し得る。
【０１０７】
「ＡＨＲアンタゴニスト」とは、ＡＨＲポリペプチドまたはＡＨＲをコードするポリヌクレオチドに特異的に結合してもそれ自体は生物学的応答を引き起こさないが、アゴニスト介在性またはリガンド介在性応答を遮断または抑制するＡＨＲ阻害剤を指す。即ち、ＡＨＲアンタゴニストは、ＡＨＲポリペプチドまたはＡＨＲをコードするポリヌクレオチドに結合することができるが、それらを活性化せず、当該結合は相互作用を破壊し、ＡＨＲアゴニストを置換し、および／またはＡＨＲアゴニストの機能を阻害する。したがって、本明細書で使用される場合、ＡＨＲアンタゴニストは、ＡＨＲに結合した場合、ＡＨＲ活性の誘導因子として機能しない、即ち、それらは、純粋なＡＨＲ阻害剤として機能する。
【０１０８】
本明細書で使用される場合、造血幹細胞移植を「必要とする」患者には、１つ以上の血液細胞型に欠陥または欠乏を示す患者、ならびに幹細胞障害、自己免疫疾患、癌、または他の本明細書に記載の病状を有する患者が含まれる。造血幹細胞は、一般に、１）多能性を示し、したがって、顆粒球（例えば、前骨髄球、好中球、好酸球、好塩基球）、赤血球（例えば、網状赤血球、赤血球）、栓球（例えば、巨核球、血小板産生巨核球、血小板）、単球（例えば、単球、マクロファージ）、樹状細胞、ミクログリア、破骨細胞、およびリンパ球（例えば、ＮＫ細胞、Ｂ細胞およびＴ細胞）を含むが、これらに限定されない複数の異なる血系列に分化することができ、２）自己複製を示し、したがって、母細胞と同等の能力を有する娘細胞を生じさせることができ、ならびに３）移植レシピエントに再導入される能力を示し、そこでそれらが造血幹細胞ニッチにホーミングし、生産的かつ持続的な造血を回復させる。したがって、欠陥または欠乏がある細胞集団をｉｎ  ｖｉｖｏで再構築するために、造血幹細胞を、造血系統の１つ以上の細胞型に欠陥または欠乏のある患者に投与することができる。例えば、患者は癌を患っている場合があり、該欠乏は、選択的もしくは非特異的に癌性細胞集団を枯渇させる化学療法剤または他の医薬品の投与によって生じ得る。追加的にまたは代替的に、患者は、鎌状赤血球貧血、サラセミア、ファンコニ貧血、再生不良性貧血、およびウィスコット・アルドリッチ症候群などの異常ヘモグロビン症（例えば、非悪性異常ヘモグロビン症）を患っている場合がある。対象は、アデノシンデアミナーゼ重症複合免疫不全（ＡＤＡ  ＳＣＩＤ）、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、異染性白質ジストロフィー、ダイヤモンド−ブラックファン貧血、およびシュワマン−ダイヤモンド症候群を患っている対象であり得る。対象は、遺伝性の血液障害（例えば、鎌状赤血球貧血）または自己免疫障害を患っているか、またはそれらの影響を受ける可能性がある。追加的にまたは代替的に、対象は、神経芽細胞腫または血液癌などの悪性腫瘍を患っているか、またはそれらの影響を受ける可能性がある。例えば、対象は、白血病、リンパ腫、または骨髄腫を患っている場合がある。いくつかの実施形態では、対象は、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、または非ホジキンリンパ腫を患っている。いくつかの実施形態では、対象は、骨髄異形成症候群を患っている。いくつかの実施形態では、対象は、強皮症、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、クローン病、１型糖尿病、または本明細書に記載の別の自己免疫病状などの自己免疫疾患を患っている。いくつかの実施形態では、対象は、キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲＴ）療法を必要としている。いくつかの実施形態では、対象は、代謝性蓄積症を患っているか、そうでなければそれらの影響を受ける。対象は、以下を患っているか、そうでなければそれらの影響を受ける可能性がある：糖原蓄積症、ムコ多糖症、ゴーシェ病、ハーラー症候群またはハーラー病、スフィンゴリピドーシス、ムコリピドーシスＩＩ型、異染性白質ジストロフィーからなる群より選択される代謝障害、ま��は、限定されないが以下が挙げられる、本明細書に開示された処置および療法から利益を得る可能性がある別の疾患もしくは障害：重症複合免疫不全、ウィスコット・アルドリッチ症候群、高免疫グロブリンＭ（ＩｇＭ）症候群、チェディアック・東病、遺伝性リンパ組織球増殖症、大理石骨病、骨形成不全症、貯蔵病、サラセミアメジャー、鎌状赤血球症、全身性硬化症、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、若年性関節リウマチ、および“Ｂｏｎｅ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｎｏｎ−Ｍａｌｉｇｎａｎｔ  Ｄｉｓｅａｓｅ，”  ＡＳＨ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｂｏｏｋ，  １：３１９−３３８  （２０００）に記載されている疾患または障害であって、その開示は、造血幹細胞移植療法の実施によって処置され得る病理に関連するため、その全体が参照により本明細書に援用される。追加的または代替的に、造血幹細胞移植を「必要とする」患者は、前述の病理のうちの１つを患っているかまたは患っていないが、それでもなお、巨核球、栓球（ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｅｓ）、血小板（ｐｌａｔｅｌｅｔｓ）、赤血球、マスト細胞、骨髄芽球、好塩基球、好中球、好酸球、ミクログリア、顆粒球、単球、破骨細胞、抗原提示細胞、マクロファージ、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞、Ｔリンパ球、およびＢリンパ球などの造血系統内の１つ以上の内因性細胞型の減少したレベルを（例えば、他の点では健康な対象のレベルと比較して）示す患者であり得る。当業者は、他の点では健康な対象に関して、１つ以上の前述の細胞型または他の血球型のレベルが低下しているかどうかを、例えば、当該技術分野で知られている他の手順の中でも、フローサイトメトリーおよび蛍光活性化細胞ソーティング（ＦＡＣＳ）方法を用いて、容易に決定することができる。
【０１０９】
本明細書で使用される場合、「動員する（ｍｏｂｉｌｉｚｅ）」および「動員（ｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ）」という用語は、造血幹細胞または前駆細胞の集団が、対象の骨髄などの幹細胞ニッチから末梢血中の循環に放出されるプロセスを指す。造血幹細胞および前駆細胞の動員は、例えば、対象から単離された末梢血サンプル中の造血幹細胞または前駆細胞の量または濃度を評価することによって監視することができる。例えば、末梢血サンプルを対象から採取し、造血幹細胞または前駆細胞動員レジメンを対象に投与した後、末梢血サンプル中の造血幹細胞または前駆細胞の量または濃度を評価することができる。動員レジメンには、例えば、本明細書に記載されるＣＸＣＲ４アンタゴニスト（例えば、プレリキサホルフォルまたはその変異体）などのＣＸＣＲ４アンタゴニスト、および本明細書に記載されるＣＸＣＲ２アゴニスト（例えば、Ｇｒｏ−βまたはその変異体、例えばＧｒｏ−βの短縮型、例えばＧｒｏ−βＴ）などのＣＸＣＲ２アゴニストが含まれる。動員レジメンの投与後に対象から単離された末梢血サンプル中の造血幹細胞または前駆細胞の量または濃度を、動員レジメンの投与前に対象から単離された末梢血サンプル中の造血幹細胞または前駆細胞の量または濃度と比較してもよい。動員レジメンの投与後に対象の末梢血において造血幹細胞または前駆細胞の量または濃度が増加したという観察は、対象が動員レジメンに応答していること、ならびに、造血幹細胞および前駆細胞が骨髄などの１つ以上の幹細胞ニッチから末梢血循環に放出されたことを示している。
【０１１０】
本明細書で使用される場合、「サンプル」という用語は、対象から採取した標本（例えば、血液、血液成分（血清または血漿など）、尿、唾液、羊水、脳脊髄液、組織（胎盤または皮膚など）、膵液、絨毛膜絨毛サンプル、および細胞）を指す。
【０１１１】
本明細書で使用される場合、「幹細胞障害（ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）」という語句は、患者中の標的組織に造血幹細胞または前駆細胞の集団を生着または移植させることによって処置または治癒され得る任意の疾患、障害、または状態を広く指す。例えば、Ｉ型糖尿病が、様々な他の障害と共に、造血幹細胞移植によって治癒されることが示されている。造血幹細胞または前駆細胞の患者への注入より処置され得る疾患としては、鎌状赤血球貧血、サラセミア、ファンコニ貧血、再生不良性貧血、ウィスコット・アルドリッチ症候群、ＡＤＡ  ＳＣＩＤ、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、異染性白質ジストロフィー、ダイアモンド・ブラックファン貧血、およびシュワッハマン・ダイアモンド症候群が挙げられる。本明細書に記載の造血幹細胞および前駆細胞の移植により処置され得る追加の疾患としては、血液障害（鎌状赤血球貧血など）、ならびに、強皮症、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、およびクローン病などの自己免疫障害が挙げられる。造血幹細胞および前駆細胞移植療法を使用して処置され得る追加の疾患としては、本明細書に記載の癌などの癌が挙げられる。幹細胞障害には、神経芽細胞腫などの悪性腫瘍、または白血病、リンパ腫、骨髄腫などの血液癌が含まれる。例えば、前記癌は、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、または非ホジキンリンパ腫であってよい。造血幹細胞の集団を患者に移植することで処置され得る障害には、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、軽度認知障害、アミロイドーシス、ＡＩＤＳ関連認知症、脳炎、脳卒中、頭部外傷、てんかん、気分障害、または認知症などの神経障害が挙げられる。本明細書に記載するように、メカニズムに制限されることなく、造血幹細胞移植のそのような障害を処置する能力は、一部には、造血幹細胞が中枢神経系に移動してミクログリア細胞に分化し、それによって神経障害のある患者で損傷または欠乏し得る造血細胞株を再配置させる能力によるものであってよい。造血幹細胞または前駆細胞移植療法を使用して処置可能な他の疾患には、骨髄異形成症候群が含まれる。いくつかの実施形態では、患者は代謝障害を患っているか、またはその影響を受けていてよい。例えば、患者は、糖原蓄積症、ムコ多糖症、ゴーシェ病、ハーラー症候群またはハーラー病、スフィンゴリピドース、ムコリピドーシスＩＩ型、異染性白質ジストロフィー、または本開示の処置および療法の恩恵を受け得る他の疾患もしくは障害からなる群から選択される代謝障害を患っているか、あるいはその影響を受けてよい。このような他の疾患もしくは障害としては、限定するものではないが、重症複合免疫不全、ウィスコット・アルドリッチ症候群、高免疫グロブリンＭ（ＩｇＭ）症候群、チェディアック・東病、遺伝性リンパ組織球増殖症、大理石骨病、骨形成不全症、貯蔵病、サラセミアメジャー、鎌状赤血球症、全身性硬化症、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、若年性関節リウマチ、ならびに、“Ｂｏｎｅ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｎｏｎ−Ｍａｌｉｇｎａｎｔ  Ｄｉｓｅ��ｓｅ，”  ＡＳＨ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｂｏｏｋ，  １  ：３１９−３３８頁（２０００年）に記載されている疾患および障害が含まれ、同文献の開示は、造血幹細胞移植療法または前駆細胞の投与により処置され得る病理に関連するため、その全体が参照により本明細書に援用される。
【０１１２】
本明細書で使用される場合、「対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）」および「患者」という用語は、本明細書に記載の特定の疾患または状態の処置を受けるヒトなどの生物を指す。例えば、造血幹細胞移植を必要とするヒト患者などの患者は、本明細書に記載の癌、自己免疫疾患、または代謝障害などの幹細胞障害を処置するために、造血幹細胞の集団を含む処置を受け得る。幹細胞障害を患うヒト患者などの患者は、例えば、約１×１０６〜約１×１０９個の造血幹細胞の集団などの造血幹細胞の集団の形態の処置を受け得る。
【０１１３】
本明細書で使用される場合、「レシピエント（ｒｅｃｉｐｉｅｎｔ）」という用語は、造血幹細胞の集団を含有する移植などの移植を受ける患者を指す。レシピエントに投与される移植細胞は、例えば、自己細胞、同系細胞、または同種細胞であり得る。
【０１１４】
本明細書で使用される場合、「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、疾患および／またはそれに付随する症状を緩和または軽減する方法を指す。本明細書で使用される場合、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」または「予防（ｐｒｅｖｅｎｔ）」という用語は、疾患、状態、または障害の症状または合併症の発症を低減または排除することを指す。本明細書で使用される場合、「疾患（ｄｉｓｅａｓｅ（ｓ））」、「障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ（ｓ））」、および「状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ（ｓ））」という用語は、文脈からそうでないことが明らかでない限り、交換可能に使用される。
【０１１５】
「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、不所望の生理的変化または障害を予防または減速（軽減）すること、あるいは処置中の患者の有益な表現型を促進することを目的とする治療的処置を指す。有益または所望の臨床結果には、造血幹細胞または前駆細胞移植療法後の患者における外因性造血細胞の生着を促進することが含まれるが、これに限定されない。追加の有益な結果には、患者に対する外因性造血幹細胞移植片または前駆細胞移植片の投与後の、造血幹細胞または前駆細胞移植を必要とする患者における造血幹細胞の細胞数または相対濃度の増加が含まれる。本明細書に記載の治療の有益な結果には、造血幹細胞移植療法後およびその後の造血幹細胞移植療法後の、巨核球、栓球（ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｅ）、血小板（ｐｌａｔｅｌｅｔ）、赤血球、マスト細胞、骨髄芽球、好塩基球、好中球、好酸球、ミクログリア細胞、顆粒球、単球、破骨細胞、抗原提示細胞、マクロファージ、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞、Ｔリンパ球、またはＢリンパ球などの１つ以上の造血系統の細胞の細胞数または相対濃度の増加も含まれ得る。追加の有益な結果には、癌細胞または自己免疫細胞の集団などの、疾患を引き起こす細胞集団の量の減少が含まれ得る。
【０１１６】
本明細書で使用される場合、「変異体」および「誘導体」という用語は互換的に使用され、化合物、ペプチド、タンパク質、または本明細書に記載の他の物質の天然発生類似体、合成類似体、および半合成類似体を指す。化合物、ペプチド、タンパク質、または本明細書に記載の他の物質の変異体または誘導体は、元の材料の生物学的活性を保持または改善し得る。
【０１１７】
本明細書で使用される場合、「アルキル（ａｌｋｙｌ）」という用語は、例えば、鎖内に１〜２０個の炭素原子、または一実施形態では鎖内に１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を指す。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１８】
本明細書で使用される場合、「アルキレン（ａｌｋｙｌｅｎｅ）」という用語は、直鎖または分岐鎖の二価アルキル基を指す。二価の位置は、アルキル鎖内の同じ原子上にあっても異なる原子上にあってもよい。アルキレンの例には、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレンなどが含まれる。
【０１１９】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキル（ｈｅｔｅｒｏａｌｋｙｌ）」という用語は、例えば１〜２０個の炭素原子を鎖内に有し、さらに１つ以上のヘテロ原子（例えば、酸素、窒素、または硫黄など）を鎖内に含む直鎖または分岐鎖アルキル基を指す。
【０１２０】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキレン（ｈｅｔｅｒｏａｌｋｙｌｅｎｅ）」という用語は、直鎖または分岐鎖の二価ヘテロアルキル基を指す。二価の位置は、ヘテロアルキル鎖内の同じ原子上にあっても異なる原子上にあってもよい。二価の位置は、１つ以上のヘテロ原子であってもよい。
【０１２１】
本明細書で使用される場合、「アルケニル（ａｌｋｅｎｙｌ）」という用語は、例えば、鎖内に２〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルケニル基を指す。それは、例えば、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する２〜６個の炭素原子を含む炭化水素部分に由来する一価の基を意味する。二重結合は、別の基への結合点である場合とそうでない場合がある。アルケニル基の例には、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ｔｅｒｔ−ブチレニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、ヘキセニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２２】
本明細書で使用される場合、「アルケニレン（ａｌｋｅｎｙｌｅｎｅ）」という用語は、直鎖または分岐鎖の二価アルケニル基を指す。二価の位置は、アルケニル鎖内の同じ原子上にあっても異なる原子上にあってもよい。アルケニレンの例には、エテニレン、プロペニレン、イソプロペニレン、ブテニレンなどが含まれる。
【０１２３】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルケニル（ｈｅｔｅｒｏａｌｋｅｎｙｌ）」という用語は、例えば２〜２０個の炭素原子を鎖内に有し、さらに１つ以上のヘテロ原子（例えば、酸素、窒素、または硫黄など）を鎖内に含む直鎖または分岐鎖アルケニル基を指す。
【０１２４】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルケニレン（ｈｅｔｅｒｏａｌｋｅｎｙｌｅｎｅ）」という用語は、直鎖または分岐鎖の二価ヘテロアルケニル基を指す。二価の位置は、ヘテロアルケニル鎖内の同じ原子上にあっても異なる原子上にあってもよい。二価の位置は、１つ以上のヘテロ原子であってもよい。
【０１２５】
本明細書で使用される場合、「アルキニル（ａｌｋｙｎｙｌ）」という用語は、例えば、鎖内に２〜２０個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖アルキニル基を指す。アルキニル基の例には、プロパルギル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２６】
本明細書で使用される場合、「アルキニレン（ａｌｋｙｎｙｌｅｎｅ）」という用語は、直鎖または分岐鎖の二価アルキニル基を指す。二価の位置は、アルキニル鎖内の同じ原子上にあっても異なる原子上にあってもよい。
【０１２７】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキニル（ｈｅｔｅｒｏａｌｋｙｎｙｌ）」という用語は、例えば、２〜２０個の炭素原子を鎖内に有し、さらに1つ以上のヘテロ原子（例えば、酸素、窒素、または硫黄など）を鎖内に含む直鎖または分岐鎖アルキニル基を指す。
【０１２８】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキニレン（ｈｅｔｅｒｏａｌｋｙｎｙｌｅｎｅ）」という用語は、直鎖または分岐鎖の二価ヘテロアルキニル基を指す。二価の位置は、ヘテロアルキニル鎖内の同じまたは異なる原子にあってもよい。二価の位置は、１つ以上のヘテロ原子であってもよい。
【０１２９】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）」という用語は、飽和しており、例えば３〜１２個の炭素環原子を有する単環式、または縮合、架橋、もしくはスピロ多環式環構造を指す。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサンなどが含まれる。また、少なくとも１つまたは２つの水素原子を除去することにより、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する単環式または多環式炭素環化合物から誘導される一価の基も企図される。そのような基の例には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどが含まれるが、これらに限定されない。また、単環式または多環式の飽和または部分的に不飽和の炭素環化合物から誘導される一価の基も考えられる。
【０１３０】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキレン（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌｅｎｅ）」という用語は、二価のシクロアルキル基を指す。二価の位置は、環構造内の同じ原子上にあっても異なる原子上にあってもよい。シクロアルキレンの例には、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレンなどが含まれる。
【０１３１】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｏａｌｋｙｌ）」または「ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」という用語は、飽和しており、例えば、環構造あたり３〜１２個の環原子を有する単環式、または縮合、架橋、もしくはスピロ多環式環構造を指し、当該環原子は炭素原子およびヘテロ原子から選択され、当該ヘテロ原子は例えば窒素、酸素、および硫黄から選択される。環構造は、例えば、炭素、窒素、または硫黄の環員に１つ以上のオキソ基を含み得る。例示的なヘテロシクロアルキル基には、［１，３］ジオキソラン、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾフリジニルおよびテトラヒドロリジニルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１３２】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキレン（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌｅｎｅ）」という用語は、二価のヘテロシクロアルキル基を指す。二価の位置は、環構造内の同じ原子上にあっても異なる原子上にあってもよい。
【０１３３】
本明細書で使用される場合、「アリール（ａｒｙｌ）」という用語は、例えば、６〜１９個の炭素原子を含む単環式または多環式の芳香族環系を指す。アリール基には、フェニル、フルオレニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどが含まれるが、これらに限定されない。二価の位置は、１つ以上のヘテロ原子であってもよい。
【０１３４】
本明細書で使用される場合、「アリーレン（ａｒｙｌｅｎｅ）」という用語は、二価のアリール基を指す。二価の位置は、同じ原子上にあっても異なる原子上にあってもよい。
【０１３５】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）」という用語は、単環式ヘテロ芳香族基、または二環式もしくは三環式の縮合環ヘテロ芳香族基を指す。一実施形態では、ヘテロアリール基は、５〜１０個の環原子を含み、そのうちの１つの環原子は、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択される；０、１、または２つの環原子は、Ｓ、Ｏ、およびＮから独立して選択される追加のヘテロ原子である；残りの環原子は炭素である。ヘテロアリール基には、ピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾフリル、［２，３−ジヒドロ］ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピリジル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル、ピリド［４，３−ｂ］ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニル、ベンゾキノリルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１３６】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリーレン（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌｅｎｅ）」という用語は、二価のヘテロアリール基を指す。二価の位置は、同じ原子上にあっても異なる原子上にあってもよい。二価の位置は、１つ以上のヘテロ原子であってもよい。
【０１３７】
個々の置換基の定義によって特に制限されない限り、「アルキル」基、「アルキレン」基、「ヘテロアルキル」基、「ヘテロアルキレン」基、「アルケニル」基、「アルケニレン」基、「ヘテロアルケニル」基、「ヘテロアルケニレン」基、「アルキニル」基、「アルキニレン」基、「ヘテロアルキニル」基、「ヘテロアルキニレン」基、「シクロアルキル」基、「シクロアルキレン」基、「ヘテロシクロアルキル」基、「ヘテロシクロアルキレン」基、「アリール」基、「アリーレン」基、「ヘテロアリール」基、および「ヘテロアリーレン」基などの前述の化学部分は、任意に置換され得る。本明細書で使用される場合、「任意に置換された（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」という用語は、化合物もしくは部分またはそれらの部位の原子価によって許容される、１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれ以上）の置換基を含む化合物または部分を指し、当該置換基は、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アミノ、アンモニウム、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、ウレイド、カルバメート、アリール、ヘテロアリール、スルフィニル、スルホニル、アルコキシ、スルファニル、ハロゲン、カルボキシ、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロなどからなる群から選択される。置換には、隣接する置換基が閉環、例えばビシナル機能置換基の閉環を受けて、例えば保護基を提供するために、閉環によって形成される、例えば、ラクタム、ラクトン、環状無水物、アセタール、ヘミアセタール、チオアセタール、アミナール、およびヘミアミナールを形成した状況が含まれ得る。
【０１３８】
本明細書で使用される場合、「任意に置換された（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」という用語は、原子価が許す限り、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アミノ、アンモニウム、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、ウレイド、カルバメート、スルフィニル、スルホニル、アルコキシ、スルファニル、ハロゲン、カルボキシ、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロなどの１つ以上の化学置換基を有してよい化学部分を指す。任意に置換された化学部分は、例えば、ビシナル機能置換基の閉環などの閉環を受けた隣接する置換基を含み得、例えば保護基を生成するために、閉環によって形成されるラクタム、ラクトン、環状無水物、アセタール、チオアセタール、またはアミナールなどを形成する。
【０１３９】
本出願によれば、本明細書に記載のアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールのいずれも、任意の芳香族基であり得る。
【０１４０】
本明細書で使用される「ハロ（ｈａｌ）」、「ハロ（ｈａｌｏ）」、および「ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子を指す。
【０１４１】
本明細書に記載するように、本願の化合物および該化合物中に存在する部分は、上記に一般的に例示される置換基、または本願の特定のクラス、サブクラス、および種によって例示される置換基など、１つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。「任意に置換された（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」という語句は、「置換されているまたは置換されていない（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｏｒ  ｕｎｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」という語句と交換可能に使用されることが理解されよう。一般に、「置換されている（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」という用語は、先に「任意に（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」という用語が先行するかどうかを問わず、所定の構造内の水素ラジカルが、特定の置換基のラジカルによって置換されていることを指す。特段の断りのない限り、任意に置換された基は、基の置換可能なそれぞれの位置に置換基を有してもよく、任意の所与の構造の複数の位置が特定の群から選択される複数の置換基で置換され得る場合、各位置の置換基は同じでも異なっていてもよい。本明細書で使用される用語「任意に置換された」、「任意に置換されたアルキル」、「任意に置換されたアルケニル」、「任意に置換されたアルキニル」、「任意に置換されたシクロアルキル」、「任意に置換されたシクロアルケニル」、「任意に置換されたアリール」、「任意に置換されたヘテロアリール」、「任意に置換されたアラルキル」、「任意に置換されたヘテロアラルキル」、「任意に置換されたヘテロシクロアルキル」、および任意の他の任意に置換された基は、１、２、または３つ以上の水素原子が、限定するものでないが、以下の置換基による独立した置換によって置換されている、あるいは置換されていない基を指す。
−Ｆ、−ＣＩ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、保護されたヒドロキシ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、保護されたアミノ、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯ２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＯＣＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＯＣＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＯＣＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＯＣＯ２−アリール、−ＯＣＯ２−ヘテロアリール、−ＯＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ−アリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣＯ２−アリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＳＯ２ＮＨ−アリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、−メトキシエトキシ、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｓ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−Ｓ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−Ｓ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクロアルキル、またはメチルチオメチル。
【０１４２】
任意の所与の置換基の数が指定されていない場合、１つ以上の置換基があってよい。例えば、「ハロ置換Ｃ１−４アルキル」は、同じまたは異なるハロゲン原子を１つ以上含んでよい。
【０１４３】
本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学的非対称中心を含む場合、特段の断りのない限り、化合物はＥおよびＺの幾何異性体の両方を含むことが意図される。同様に、カルボニル含有化合物の全ての互変異性型も含まれることが意図される。
【０１４４】
なお、本明細書に提供される化合物は、キラル中心を有してよい。そのようなキラル中心は、（Ｒ）配置または（Ｓ）配置のいずれかでも、あるいは両者の混合物であってもよい。したがって、本明細書に提供される化合物は、鏡像異性的に純粋であっても、立体異性体またはジアステレオマーの混合物であってもよい。したがって、ｉｎ  ｖｉｖｏでエピマー化を受ける化合物について、当該化合物の（Ｒ）形態の化合物の投与は、その化合物の（Ｓ）形態の化合物の投与と同等であることを当業者は理解されよう。
【０１４５】
本明細書に記載の化合物としては、限定するものではないが、上記の化合物、ならびにジアステレオマーおよび鏡像異性体などのその異性体、ならびにその塩、エステル、アミド、チオエステル、溶媒和物、および多形体、上記の化合物のラセミ混合物および純粋な異性体が挙げられる。
【０１４６】
（アリール炭化水素受容体アンタゴニスト）
患者への注入前に、造血細胞および前駆細胞は、例えば、該細胞をアリール炭化水素受容体アンタゴニストと接触させることにより、ｅｘ  ｖｉｖｏで増幅させ得る。本明細書に記載の組成物および方法と組み合わせて有用なアリール炭化水素受容体アンタゴニストには、米国特許第９，５８０，４２６号に記載されているものが含まれ、その開示は参照によりその全体が本明細書に援用される。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、アリール炭化水素受容体アンタゴニストは、式（ＩＩＩ）で表される化合物であって、
【化３】
2021510150.tif 000005
式中、Ｌは、−ＮＲ１７ａ（ＣＨ２）２−３−、−ＮＲ１７ａ（ＣＨ２）２ＮＲ１７ｂ−、−ＮＲ１７ａ（ＣＨ２）２Ｓ−、−ＮＲ１７ａＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、および−ＮＲ１７ａＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−から選択され、Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂは、水素およびＣ１−４アルキルからそれぞれ独立して選択され、
Ｒ１３は、チオフェニル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、１Ｈ−イミダゾピリジニル、ベンゾチオフェニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、およびチアゾリルから選択され、いくつかの実施形態では、Ｒ１３の前記チオフェニル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、１Ｈ−イミダゾピリジニル、ベンゾチオフェニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはチアゾリルは、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ２０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０ａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０ａＲ２０ｂからそれぞれ独立して選択される１〜３のラジカルで任意に置換され得、Ｒ２０ａおよびＲ２０ｂは、水素およびＣ１−４アルキルからそれぞれ独立して選択され、
Ｒ１４は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８ａＲ１８ｂ、−ＮＲ１８ａＣ（Ｏ）Ｒ１８ｂ−、−ＮＲ１８ａＣ（Ｏ）ＮＲ１８ｂＲ１８ｃ、フェニル、１Ｈ−ピロロピリジン−３−イル、１Ｈ−ピロロピリジン−５−イル、１Ｈ−インドリルチオフェニル、ピリジニル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、２−オキソイミダゾリジニル、１Ｈ−ピラゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリルおよび１Ｈ−インダゾリルから選択され、Ｒ１８ａ、Ｒ１８ｂおよびＲ１８ｃは、水素およびＣ１−４アルキルからそれぞれ独立して選択され、Ｒ１４の前記フェニル、１Ｈ−ピロロピリジン−３−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−インドリル、チオフェニル、ピリジニル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、２−オキソイミダゾリジニル、１Ｈ−ピラゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリルまたは１Ｈ−インダゾリルは、ヒドロキシ、ハロ、メチル、メトキシ、アミノ、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１９ａＲ１９ｂおよび−ＮＲ１９ａＳ（Ｏ）２Ｒ１９ｂからそれぞれ独立して選択される１〜３のラジカルで任意に置換され、Ｒ１９ａおよびＲ１９ｂは、水素およびＣ１−４アルキルからそれぞれ独立して選択され、
Ｒ１５は、水素、Ｃ１−４アルキルおよびビフェニルから選択され、
Ｒ１６は、Ｃ１−１０アルキル、プロプ−１−エン−２−イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル、オキセタン−２−イル、オキセタン−３−イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、フェニル、テトラヒドロフラン−３−イル、ベンジル、（４−ペンチルフェニル）（フェニル）メチルおよび１−（１−（２−（オキソ−６，９，１２−トリオキサ−３−アザテトラデカン−１４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エチルから選択され、前記アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシル、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル、オキセタン−３−イル、オキセタン−２−イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、フェニル、テトラヒドロフラン−３−イル、ベンジル、（４−ペンチルフェニル）（フェニル）メチルまたは１−（１−（２−（オキソ−６，９，１２−トリオキサ−３−アザテトラデカン−１４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エチルは、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルおよびハロ置換Ｃ１−４アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜３のラジカルで任意に置換され得る化合物、
あるいはその塩を含む。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法と組み合わせて有用なアリール炭化水素受容体アンタゴニストには、以下の式（１）で表わされるＳＲ−１が含まれる。
【化４】
2021510150.tif 000006
【０１４９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法と組み合わせて有用なアリール炭化水素受容体アンタゴニストには、以下の式（２）で表わされる化合物２が含まれる。
【化５】
2021510150.tif 000007
（２）
【０１５０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法と組み合わせて有用なアリール炭化水素受容体アンタゴニストには、以下の式（２−ｅｎｔ）で表わされる化合物２−ｅｎｔが含まれる。
【化６】
2021510150.tif 000008
【０１５１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法と組み合わせて有用なアリール炭化水素受容体アンタゴニストには、以下の式（２−ｒａｃ）で表わされる化合物２−ｒａｃが含まれる。
【化７】
2021510150.tif 000009
【０１５２】
いくつかの実施形態では、アリール炭化水素受容体アンタゴニストは、式（ＩＶ）で表される化合物であって、
【化８】
2021510150.tif 000010
式中、Ｌは、−ＮＲ７ａ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−Ｏ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−Ｃ（Ｓ）（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）０−２（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−ＮＲ７ａＣ（Ｓ）（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−ＯＣ（Ｓ）（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７ａ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７ａ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ７ｂ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−ＮＲ７ａ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎＮＲ７ａ−、−ＮＲ７ａ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎＯ−、−ＮＲ７ａ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎＳ−、−Ｏ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎＮＲ７ａ−、−Ｏ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎＯ−、−Ｏ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎＳ−、−Ｓ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎＮＲ７ａ−、−Ｓ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎＯ−、−Ｓ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎＳ−、および−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−からなる群から選択されるリンカーであって、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、水素および任意に置換されたＣ１−４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、各ｎは独立して２〜６の整数であり、
Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９ａＲ９ｂ、−ＮＲ９ａＣ（Ｏ）Ｒ９ｂ、−ＮＲ９ａＣ（Ｓ）Ｒ９ｂ、−ＮＲ９ａＣ（Ｏ）ＮＲ９ｂＲ９ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ａ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ９ａ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ９ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ９ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ｂ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ９ａＲ９ｂ、−ＮＲ９ａＳ（Ｏ）２Ｒ９ｂ、−ＮＲ９ａＣ（Ｏ）ＯＲ９ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＲ９ａＲ９ｂＲ９ｃ、−ＯＣ（Ｓ）ＣＲ９ａＲ９ｂＲ９ｃ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂおよびＲ９ｃは、水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ２は、水素および任意に置換されたＣ１−４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素および任意に置換されたＣ１−４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択される化合物、
あるいはその塩を含む。
【０１５３】
本明細書においてリンカー（式（ＩＶ）、式（Ｖ）等において「Ｌ」で表される）を示すために用いられる「−（リンカー）−」（「リンカー」は、ＮＲ７ａ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ、Ｏ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ、Ｃ（Ｏ）（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ、Ｃ（Ｓ）（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ、Ｓ（Ｏ）０−２（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ、（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ、ＮＲ７ａＣ（Ｓ）（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ、ＯＣ（Ｏ）（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ、ＯＣ（Ｓ）（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ、Ｃ（Ｓ）ＮＲ７ａ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ、Ｃ（Ｓ）Ｏ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７ａ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ、ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ、およびＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ７ｂ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎなどのように化学式を用いて表される）との表記において、左のハイフンはイミダゾピリジン環系またはイミダゾピラジン環系の指定された位置への共有結合を表し、右のハイフンはＲ１への共有結合を表す。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９ａＲ９ｂ、−ＮＲ９ａＣ（Ｏ）Ｒ９ｂ、−ＮＲ９ａＣ（Ｓ）Ｒ９ｂ、−ＮＲ９ａＣ（Ｏ）ＮＲ９ｂＲ９ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ａ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ９ａ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ９ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ９ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ｂ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ９ａＲ９ｂ、−ＮＲ９ａＳ（Ｏ）２Ｒ９ｂ、−ＮＲ９ａＣ（Ｏ）ＯＲ９ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＲ９ａＲ９ｂＲ９ｃ、−ＯＣ（Ｓ）ＣＲ９ａＲ９ｂＲ９ｃ、フェニル、１Ｈ−ピロロピリジニル、１Ｈ−インドリル、チオフェニル、ピリジニル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、２−オキソイミダゾリジニル、１Ｈ−ピラゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、および１Ｈ−インダゾリルからなる群から選択され、前記フェニル、１Ｈ−ピロロピリジニル、１Ｈ−インドリル、チオフェニル、ピリジニル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、２−オキソイミダゾリジニル、１Ｈ−ピラゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、または１Ｈ−インダゾリルは、例えば、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、および−ＮＲ１０ａＳ（Ｏ）２Ｒ１０ｂからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９ａＲ９ｂ、−ＮＲ９ａＣ（Ｏ）Ｒ９ｂ、−ＮＲ９ａＣ（Ｓ）Ｒ９ｂ、−ＮＲ９ａＣ（Ｏ）ＮＲ９ｂＲ９ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ａ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ９ａ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ９ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ９ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ｂ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ９ａＲ９ｂ、−ＮＲ９ａＳ（Ｏ）２Ｒ９ｂ、−ＮＲ９ａＣ（Ｏ）ＯＲ９ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＲ９ａＲ９ｂＲ９ｃ、および−ＯＣ（Ｓ）ＣＲ９ａＲ９ｂＲ９ｃからなる群から選択される。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フェニル、１Ｈ−ピロロピリジニル、１Ｈ−インドリル、チオフェニル、ピリジニル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、２−オキソイミダゾリジニル、１Ｈ−ピラゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、および１Ｈ−インダゾリルからなる群から選択され、前記フェニル、１Ｈ−ピロロピリジニル、１Ｈ−インドリル、チオフェニル、ピリジニル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、２−オキソイミダゾリジニル、１Ｈ−ピラゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、または１Ｈ−インダゾリルは、例えば、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、および−ＮＲ１０ａＳ（Ｏ）２Ｒ１０ｂからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で任意に置換される。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フェニル、１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、チオフェン−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、および２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルからなる群から選択され、前記フェニル、１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、チオフェン−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、または２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルは、例えば、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、および−ＮＲ１０ａＳ（Ｏ）２Ｒ１０ｂからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で任意に置換される。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フェニル、フェノール−４−イル、１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、チオフェン−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、および２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルからなる群から選択される。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、以下からなる群から選択される。
【化９】
2021510150.tif 000011
【０１６０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、以下からなる群から選択される。
【化１０】
2021510150.tif 000012
【０１６１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フェノール−４−イルおよび１Ｈ−インドール−３−イルからなる群から選択される。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＮＲ７ａ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−および−Ｏ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−からなる群から選択される。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＮＨ（ＣＨ２）２−および−Ｏ（ＣＨ２）２−からなる群から選択される。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は水素である。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択される。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、フェニル、チオフェニル、フラニル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾピリジニル、ベンゾチオフェニル、ピリミジニル、ピリジニル、１Ｈ−イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、１Ｈ−ピロリル、およびチアゾリルからなる群から選択され、前記フェニル、チオフェニル、フラニル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾピリジニル、ベンゾチオフェニル、ピリミジニル、ピリジニル、１Ｈ−イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、１Ｈ−ピロリル、またはチアゾリルは、例えば、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１ａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、水素およびＣ１−４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、フラン−３−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル、イソキノリン−４−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、ピリミジン−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、ピラジン−２−イル、ピリダジン−４−イル、１Ｈ−ピロール−２−イル、およびチアゾール−５−イルからなる群から選択され、前記チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、フラン−３−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル、イソキノリン−４−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、ピリミジン−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、ピラジン−２−イル、ピリダジン−４−イル、１Ｈ−ピロール−２−イル、またはチアゾール−５−イルは、例えば、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１ａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で任意に置換される。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、チオフェン−３−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、ピリジン−３−イル、ピリミジン−５−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル、イソキノリン−４−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル、およびイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルからなる群から選択され、前記チオフェン−３−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、ピリジン−３−イル、ピリミジン−５−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル、イソキノリン−４−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル、またはイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルは、例えば、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１ａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で任意に置換される。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、任意に置換された以下からなる群から選択される。
【化１１】
2021510150.tif 000013
【０１７０】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ピリジン−３−イルであり、前記ピリジン−３−イルは、Ｃ５において、例えば、Ｃ１−４アルキル、ハロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１ａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂからなる群から選択される置換基で任意に置換される。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、前記ピリジン−３−イルは、Ｃ５において、エトキシカルボニル、メトキシ、シアノ、メチル、メチルスルホニル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、エチニル、およびシクロプロピルからなる群から選択される置換基で置換される。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、以下からなる群から選択される。
【化１２】
2021510150.tif 000014
【０１７３】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルであり、前記イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルは、例えば、Ｃ１−４アルキル、ハロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１ａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂからなる群から選択される置換基で任意に置換される。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルであり、前記ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルは、例えば、Ｃ１−４アルキル、ハロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１ａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂからなる群から選択される置換基で任意に置換される。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルであり、前記１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルは、例えば、Ｃ１−４アルキル、ハロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１ａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂからなる群から選択される置換基で任意に置換される。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、イソキノリン−４−イルであり、前記イソキノリン−４−イルは、例えば、Ｃ１−４アルキル、ハロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１ａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂからなる群から選択される置換基で任意に置換される。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は水素である。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１−１０アルキル、プロプ−１−エン−２−イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル、オキセタン−２−イル、オキセタン−３−イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、フェニル、テトラヒドロフラン−３−イル、ベンジル、（４−ペンチルフェニル）（フェニル）メチル、および１−（１−（２−オキソ−６，９，１２−トリオキサ−３−アザテトラデカン−１４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エチルからなる群から選択され、前記Ｃ１−１０アルキル、プロプ−１−エン−２−イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル、オキセタン−２−イル、オキセタン−３−イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、フェニル、テトラヒドロフラン−３−イル、ベンジル、（４−ペンチルフェニル）（フェニル）メチル、または１−（１−（２−オキソ−６，９，１２−トリオキサ−３−アザテトラデカン−１４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エチルは、例えば、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、およびハロ置換Ｃ１−４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で任意に置換される。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、イソプロピル、メチル、エチル、プロプ−１−エン−２−イル、イソブチル、シクロヘキシル、ｓｅｃ−ブチル、（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル、（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル、（Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル、およびノナン−２−イルからなる群から選択される。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルである。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は（Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルである。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルである。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルである。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、および（ｖ）からなる群から選択され、
【化１３】
2021510150.tif 000015
上記式において、ｎは１〜６の整数、ｍは０〜６の整数、ｐは０〜５の整数であり、各Ｒはシアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ａＲ１２ｂからなる群から独立して選択され、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、水素およびＣ１−４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、以下からなる群から選択される。
【化１４】
2021510150.tif 000016
【０１８６】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は（ｉｉ）である。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、４−メトキシブタン−２−イル、（Ｓ）−４−メトキシブタン−２−イル、（Ｒ）−４−メトキシブタン−２−イル、４−エトキシブタン−２−イル、（Ｓ）−４−エトキシブタン−２−イル、（Ｒ）−４−エトキシブタン−２−イル、５−メトキシペンタン−２−イル、（Ｓ）−５−メトキシペンタン−２−イル、（Ｒ）−５−メトキシペンタン−２−イル、５−エトキシペンタン−２−イル、（Ｓ）−５−エトキシペンタン−２−イル、（Ｒ）−５−エトキシペンタン−２−イル、６−メトキシヘキサン−２−イル、（Ｓ）−６−メトキシヘキサン−２−イル、（Ｒ）−６−メトキシヘキサン−２−イル、６−エトキシヘキサン−２−イル、（Ｓ）−６−エトキシヘキサン−２−イル、および（Ｒ）−６−エトキシヘキサン−２−イルからなる群から選択される。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は（Ｓ）−４−メトキシブタン−２−イルである。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は（Ｒ）−４−メトキシブタン−２−イルである。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は（Ｓ）−５−メトキシペンタン−２−イルである。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は（Ｒ）−５−メトキシペンタン−２−イルである。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は（Ｓ）−４−エトキシブタン−２−イルである。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は（Ｒ）−４−エトキシブタン−２−イルである。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は水素である。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＶ−ａ）で表される化合物であって、
【化１５】
2021510150.tif 000017
式中、Ｌは、−ＮＲ７ａ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−Ｏ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−Ｃ（Ｓ）（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）０−２（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−ＮＲ７ａＣ（Ｓ）（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−ＯＣ（Ｓ）（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７ａ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７ａ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ７ｂ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、および−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−からなる群から選択されるリンカーであって、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、水素および任意に置換されたＣ１−４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、各ｎは独立して２〜６の整数であり、
Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９ａＲ９ｂ、−ＮＲ９ａＣ（Ｏ）Ｒ９ｂ、−ＮＲ９ａＣ（Ｓ）Ｒ９ｂ、−ＮＲ９ａＣ（Ｏ）ＮＲ９ｂＲ９ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ａ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ９ａ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ９ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ９ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ｂ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ９ａＲ９ｂ、−ＮＲ９ａＳ（Ｏ）２Ｒ９ｂ、−ＮＲ９ａＣ（Ｏ）ＯＲ９ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＲ９ａＲ９ｂＲ９ｃ、−ＯＣ（Ｓ）ＣＲ９ａＲ９ｂＲ９ｃ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂおよびＲ９ｃは、水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され（例えば、Ｒ１は、フェニル、１Ｈ−ピロロピリジニル、１Ｈ−インドリル、チオフェニル、ピリジニル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、２−オキソイミダゾリジニル、１Ｈ−ピラゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、および１Ｈ−インダゾリルからなる群から選択されてよく、前記フェニル、１Ｈ−ピロロピリジニル、１Ｈ−インドリル、チオフェニル、ピリジニル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、２−オキソイミダゾリジニル、１Ｈ−ピラゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、または１Ｈ−インダゾリルは、例えば、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、および−ＮＲ１０ａＳ（Ｏ）２Ｒ１０ｂからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される）、
Ａｒは、任意に置換されたチオフェニル、フラニル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、イミダゾピリジニル、ベンゾチオフェニル、ピリミジニル、ピリジニル、１Ｈ−イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、１Ｈ−ピロリル、およびチアゾリルなどの任意に置換された単環式アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ５は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択される化合物、
あるいはその塩を特徴とする。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、Ａｒはピリジン−３−イルであり、前記ピリジン−３−イルは、Ｃ５において、例えば、エトキシカルボニル、メトキシ、シアノ、メチル、メチルスルホニル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、エチニル、およびシクロプロピルからなる群から選択される置換基で任意に置換される。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＶ−ｂ）で表される化合物であって、
【化１６】
2021510150.tif 000018
式中、Ａは、フェニル、１Ｈ−ピロロピリジニル、１Ｈ−インドリル、チオフェニル、ピリジニル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、２−オキソイミダゾリジニル、１Ｈ−ピラゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、および１Ｈ−インダゾリルからなる群から選択される任意に置換された環系であり、前記フェニル、１Ｈ−ピロロピリジニル、１Ｈ−インドリル、チオフェニル、ピリジニル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、２−オキソイミダゾリジニル、１Ｈ−ピラゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、または１Ｈ−インダゾリルは、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、および−ＮＲ１０ａＳ（Ｏ）２Ｒ１０ｂからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ａｒは、任意に置換されたチオフェニル、フラニル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、イミダゾピリジニル、ベンゾチオフェニル、ピリミジニル、ピリジニル、１Ｈ−イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、１Ｈ−ピロリル、およびチアゾリルなどの任意に置換された単環式アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ５は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択される化合物、
あるいはその塩を特徴とする。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、Ａは、フェニル、フェノール−４−イル、１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、チオフェン−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、および２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルからなる群から選択される。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、Ａは、フェノール−４−イルおよび１Ｈ−インドール−３−イルからなる群から選択される。
【０２００】
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＶ−ｃ）で表される化合物であって、
【化１７】
2021510150.tif 000019
式中、Ａは、フェニル、１Ｈ−ピロロピリジニル、１Ｈ−インドリル、チオフェニル、ピリジニル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、２−オキソイミダゾリジニル、１Ｈ−ピラゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、および１Ｈ−インダゾリルからなる群から選択される任意に置換された環系であり、前記フェニル、１Ｈ−ピロロピリジニル、１Ｈ−インドリル、チオフェニル、ピリジニル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、２−オキソイミダゾリジニル、１Ｈ−ピラゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、または１Ｈ−インダゾリルは、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、および−ＮＲ１０ａＳ（Ｏ）２Ｒ１０ｂからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｂは、チオフェニル、フラニル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、イミダゾピリジニル、ベンゾチオフェニル、ピリミジニル、ピリジニル、１Ｈ−イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、１Ｈ−ピロリル、およびチアゾリルからなる群から選択される任意に置換された環系であり、前記チオフェニル、フラニル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、１Ｈ−イミダゾピリジニル、ベンゾチオフェニル、ピリミジニル、ピリジニル、１Ｈ−イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、１Ｈ−ピロリル、またはチアゾリルは、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１ａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、水素およびＣ１−４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ５は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択される化合物、
あるいはその塩を特徴とする。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、Ｂは、ピリジン−３−イルであり、前記ピリジン−３−イルは、Ｃ５において、例えば、エトキシカルボニル、メトキシ、シアノ、メチル、メチルスルホニル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、エチニル、およびシクロプロピルからなる群から選択される置換基で任意に置換される。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＶ−ｄ）で表される化合物であって、
【化１８】
2021510150.tif 000020
式中、Ａは、フェニル、１Ｈ−ピロロピリジニル、１Ｈ−インドリル、チオフェニル、ピリジニル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、２−オキソイミダゾリジニル、１Ｈ−ピラゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、および１Ｈ−インダゾリルからなる群から選択される任意に置換された環系であり、前記フェニル、１Ｈ−ピロロピリジニル、１Ｈ−インドリル、チオフェニル、ピリジニル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、２−オキソイミダゾリジニル、１Ｈ−ピラゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、または１Ｈ−インダゾリルは、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、およびＮＲ１０ａＳ（Ｏ）２Ｒ１０ｂからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｂは、チオフェニル、フラニル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、イミダゾピリジニル、ベンゾチオフェニル、ピリミジニル、ピリジニル、１Ｈ−イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、１Ｈ−ピロリル、およびチアゾリルからなる群から選択される任意に置換された環系であり、前記チオフェニル、フラニル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、１Ｈ−イミダゾピリジニル、ベンゾチオフェニル、ピリミジニル、ピリジニル、１Ｈ−イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、１Ｈ−ピロリル、またはチアゾリルは、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１ａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、水素およびＣ１−４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ５は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択される化合物、
あるいはその塩を特徴とする。
【０２０３】
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＶ−ｅ）で表される化合物であって、
【化１９】
2021510150.tif 000021
式中、Ａは、フェニル、１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、チオフェン−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、および２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルからなる群から選択される任意に置換された環系であり、前記フェニル、１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、チオフェン−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、または２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルは、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、およびＮＲ１０ａＳ（Ｏ）２Ｒ１０ｂからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｂは、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、フラン−３−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル、イソキノリン−４−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、ピリミジン−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、ピラジン−２−イル、ピリダジン−４−イル、１Ｈ−ピロール−２−イル、およびチアゾール−５−イルからなる群から選択される任意に置換された環系であり、前記チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、フラン−３−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル、イソキノリン−４−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、ピリミジン−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、ピラジン−２−イル、ピリダジン−４−イル、１Ｈ−ピロール−２−イル、またはチアゾール−５−イルは、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１ａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、水素およびＣ１−４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ５は、Ｃ１−１０アルキル、プロプ−１−エン−２−イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル、オキセタン−２−イル、オキセタン−３−イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、フェニル、テトラヒドロフラン−３−イル、ベンジル、（４−ペンチルフェニル）（フェニル）メチル、および１−（１−（２−オキソ−６，９，１２−トリオキサ−３−アザテトラデカン−１４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エチルからなる群から選択され、前記Ｃ１−１０アルキル、プロプ−１−エン−２−イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル、オキセタン−２−イル、オキセタン−３−イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、フェニル、テトラヒドロフラン−３−イル、ベンジル、（４−ペンチルフェニル）（フェニル）メチル、または１−（１−（２−オキソ−６，９，１２−トリオキサ−３−アザテトラデカン−１４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エチルは、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、およびハロ置換Ｃ１−４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で任意に置換されるか、あるいは、Ｒ５は、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、および（ｖ）からなる群から選択され、
【化２０】
2021510150.tif 000022
上記式において、ｎは１〜６の整数、ｍは０〜６の整数、ｐは０〜５の整数であり、各Ｒはシアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ａＲ１２ｂからなる群から独立して選択され、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、水素およびＣ１−４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、以下からなる群から選択され、
【化２１】
2021510150.tif 000023
いくつかの実施形態では、Ｒ５は（ｉｉ）であり、
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、４−メトキシブタン−２−イル、（Ｓ）−４−メトキシブタン−２−イル、（Ｒ）−４−メトキシブタン−２−イル、４−エトキシブタン−２−イル、（Ｓ）−４−エトキシブタン−２−イル、（Ｒ）−４−エトキシブタン−２−イル、５−メトキシペンタン−２−イル、（Ｓ）−５−メトキシペンタン−２−イル、（Ｒ）−５−メトキシペンタン−２−イル、５−エトキシペンタン−２−イル、（Ｓ）−５−エトキシペンタン−２−イル、（Ｒ）−５−エトキシペンタン−２−イル、６−メトキシヘキサン−２−イル、（Ｓ）−６−メトキシヘキサン−２−イル、（Ｒ）−６−メトキシヘキサン−２−イル、６−エトキシヘキサン−２−イル、（Ｓ）−６−エトキシヘキサン−２−イル、および（Ｒ）−６−エトキシヘキサン−２−イルからなる群から選択される化合物、
あるいはその塩を特徴とする。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＶ−ｆ）で表される化合物であって、
【化２２】
2021510150.tif 000024
式中、Ａは、フェノール−４−イルおよび１Ｈ−インドール−３−イルからなる群から選択される任意に置換された環系であり、
ｑは０〜４の整数であり、
各Ｚは、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキル、ハロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１ａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂからなる群から選択される置換基であり、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、水素およびＣ１−４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ５は、イソプロピル、メチル、エチル、プロプ−１−エン−２−イル、イソブチル、シクロヘキシル、ｓｅｃ−ブチル、（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル、（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル、（Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル、およびノナン−２−イルからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ５は、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、および（ｖ）からなる群から選択され、
【化２３】
2021510150.tif 000025
上記式において、ｎは１〜６の整数、ｍは０〜６の整数、ｐは０〜５の整数であり、各Ｒはシアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ａＲ１２ｂからなる群から独立して選択され、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、水素およびＣ１−４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、以下からなる群から選択され、
【化２４】
2021510150.tif 000026
いくつかの実施形態では、Ｒ５は（ｉｉ）であり、
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、４−メトキシブタン−２−イル、（Ｓ）−４−メトキシブタン−２−イル、（Ｒ）−４−メトキシブタン−２−イル、４−エトキシブタン−２−イル、（Ｓ）−４−エトキシブタン−２−イル、（Ｒ）−４−エトキシブタン−２−イル、５−メトキシペンタン−２−イル、（Ｓ）−５−メトキシペンタン−２−イル、（Ｒ）−５−メトキシペンタン−２−イル、５−エトキシペンタン−２−イル、（Ｓ）−５−エトキシペンタン−２−イル、（Ｒ）−５−エトキシペンタン−２−イル、６−メトキシヘキサン−２−イル、（Ｓ）−６−メトキシヘキサン−２−イル、（Ｒ）−６−メトキシヘキサン−２−イル、６−エトキシヘキサン−２−イル、（Ｓ）−６−エトキシヘキサン−２−イル、および（Ｒ）−６−エトキシヘキサン−２−イルからなる群から選択される化合物、
あるいはその塩を特徴とする。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、各Ｚは、それぞれ独立して、エトキシカルボニル、メトキシ、シアノ、メチル、メチルスルホニル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、エチニル、およびシクロプロピルからなる群から選択される置換基である。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＶ−ｇ）で表される化合物であって、
【化２５】
2021510150.tif 000027
式中、Ａは、フェノール−４−イルおよび１Ｈ−インドール−３−イルからなる群から選択される任意に置換された環系であり、
Ｚは、Ｃ１−４アルキル、ハロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１ａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂからなる群から選択される置換基であり、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、水素およびＣ１−４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ５は、イソプロピル、メチル、エチル、プロプ−１−エン−２−イル、イソブチル、シクロヘキシル、ｓｅｃ−ブチル、（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル、（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル、（Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル、およびノナン−２−イルからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ５は、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、および（ｖ）からなる群から選択され、
【化２６】
2021510150.tif 000028
上記式において、ｎは１〜６の整数、ｍは０〜６の整数、ｐは０〜５の整数であり、各Ｒはシアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ａＲ１２ｂからなる群から独立して選択され、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、水素およびＣ１−４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、以下からなる群から選択され、
【化２７】
2021510150.tif 000029
いくつかの実施形態では、Ｒ５は（ｉｉ）であり、
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、４−メトキシブタン−２−イル、（Ｓ）−４−メトキシブタン−２−イル、（Ｒ）−４−メトキシブタン−２−イル、４−エトキシブタン−２−イル、（Ｓ）−４−エトキシブタン−２−イル、（Ｒ）−４−エトキシブタン−２−イル、５−メトキシペンタン−２−イル、（Ｓ）−５−メトキシペンタン−２−イル、（Ｒ）−５−メトキシペンタン−２−イル、５−エトキシペンタン−２−イル、（Ｓ）−５−エトキシペンタン−２−イル、（Ｒ）−５−エトキシペンタン−２−イル、６−メトキシヘキサン−２−イル、（Ｓ）−６−メトキシヘキサン−２−イル、（Ｒ）−６−メトキシヘキサン−２−イル、６−エトキシヘキサン−２−イル、（Ｓ）−６−エトキシヘキサン−２−イル、および（Ｒ）−６−エトキシヘキサン−２−イルからなる群から選択される化合物、
あるいはその塩を特徴とする。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＶ−ｈ）で表される化合物であって、
【化２８】
2021510150.tif 000030
式中、Ａは、フェノール−４−イルおよび１Ｈ−インドール−３−イルからなる群から選択される任意に置換された環系であり、
ｑは０〜４の整数であり、
ｒは０または１であり、
ＷおよびＶは、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキル、ハロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１ａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂからなる群から選択される置換基であり、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、水素およびＣ１−４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ５は、Ｃ１−１０アルキル、プロプ−１−エン−２−イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル、オキセタン−２−イル、オキセタン−３−イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、フェニル、テトラヒドロフラン−３−イル、ベンジル、（４−ペンチルフェニル）（フェニル）メチル、および１−（１−（２−オキソ−６，９，１２−トリオキサ−３−アザテトラデカン−１４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エチルからなる群から選択され、前記Ｃ１−１０アルキル、プロプ−１−エン−２−イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル、オキセタン−２−イル、オキセタン−３−イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、フェニル、テトラヒドロフラン−３−イル、ベンジル、（４−ペンチルフェニル）（フェニル）メチル、または１−（１−（２−オキソ−６，９，１２−トリオキサ−３−アザテトラデカン−１４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エチルは、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、およびハロ置換Ｃ１−４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で任意に置換されるか、あるいは、Ｒ５は、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、および（ｖ）からなる群から選択され、
【化２９】
2021510150.tif 000031
上記式において、ｎは１〜６の整数、ｍは０〜６の整数、ｐは０〜５の整数であり、各Ｒはシアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ａＲ１２ｂからなる群から独立して選択され、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、水素およびＣ１−４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、以下からなる群から選択され、
【化３０】
2021510150.tif 000032
いくつかの実施形態では、Ｒ５は（ｉｉ）であり、
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、４−メトキシブタン−２−イル、（Ｓ）−４−メトキシブタン−２−イル、（Ｒ）−４−メトキシブタン−２−イル、４−エトキシブタン−２−イル、（Ｓ）−４−エトキシブタン−２−イル、（Ｒ）−４−エトキシブタン−２−イル、５−メトキシペンタン−２−イル、（Ｓ）−５−メトキシペンタン−２−イル、（Ｒ）−５−メトキシペンタン−２−イル、５−エトキシペンタン−２−イル、（Ｓ）−５−エトキシペンタン−２−イル、（Ｒ）−５−エトキシペンタン−２−イル、６−メトキシヘキサン−２−イル、（Ｓ）−６−メトキシヘキサン−２−イル、（Ｒ）−６−メトキシヘキサン−２−イル、６−エトキシヘキサン−２−イル、（Ｓ）−６−エトキシヘキサン−２−イル、および（Ｒ）−６−エトキシヘキサン−２−イルからなる群から選択される化合物、
あるいはその塩を特徴とする。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＶ−ｉ）で表される化合物であって、
【化３１】
2021510150.tif 000033
式中、Ａは、フェノール−４−イルおよび１Ｈ−インドール−３−イルからなる群から選択される任意に置換された環系であり、
ｑは０〜４の整数であり、
ｒは０または１であり、
ＷおよびＶは、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキル、ハロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１ａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂからなる群から選択される置換基であり、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、水素およびＣ１−４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ５は、Ｃ１−１０アルキル、プロプ−１−エン−２−イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル、オキセタン−２−イル、オキセタン−３−イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、フェニル、テトラヒドロフラン−３−イル、ベンジル、（４−ペンチルフェニル）（フェニル）メチル、および１−（１−（２−オキソ−６，９，１２−トリオキサ−３−アザテトラデカン−１４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エチルからなる群から選択され、前記Ｃ１−１０アルキル、プロプ−１−エン−２−イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル、オキセタン−２−イル、オキセタン−３−イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、フェニル、テトラヒドロフラン−３−イル、ベンジル、（４−ペンチルフェニル）（フェニル）メチル、または１−（１−（２−オキソ−６，９，１２−トリオキサ−３−アザテトラデカン−１４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エチルは、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、およびハロ置換Ｃ１−４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で任意に置換されるか、あるいは、Ｒ５は、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、および（ｖ）からなる群から選択され、
【化３２】
2021510150.tif 000034
上記式において、ｎは１〜６の整数、ｍは０〜６の整数、ｐは０〜５の整数であり、各Ｒはシアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ａＲ１２ｂからなる群から独立して選択され、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、水素およびＣ１−４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、以下からなる群から選択され、
【化３３】
2021510150.tif 000035
いくつかの実施形態では、Ｒ５は（ｉｉ）であり、
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、４−メトキシブタン−２−イル、（Ｓ）−４−メトキシブタン−２−イル、（Ｒ）−４−メトキシブタン−２−イル、４−エトキシブタン−２−イル、（Ｓ）−４−エトキシブタン−２−イル、（Ｒ）−４−エトキシブタン−２−イル、５−メトキシペンタン−２−イル、（Ｓ）−５−メトキシペンタン−２−イル、（Ｒ）−５−メトキシペンタン−２−イル、５−エトキシペンタン−２−イル、（Ｓ）−５−エトキシペンタン−２−イル、（Ｒ）−５−エトキシペンタン−２−イル、６−メトキシヘキサン−２−イル、（Ｓ）−６−メトキシヘキサン−２−イル、（Ｒ）−６−メトキシヘキサン−２−イル、６−エトキシヘキサン−２−イル、（Ｓ）−６−エトキシヘキサン−２−イル、および（Ｒ）−６−エトキシヘキサン−２−イルからなる群から選択される化合物、
あるいはその塩を特徴とする。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＶ−ｊ）で表される化合物であって、
【化３４】
2021510150.tif 000036
式中、Ａは、フェノール−４−イルおよび１Ｈ−インドール−３−イルからなる群から選択される任意に置換された環系であり、
ｑは０〜４の整数であり、
ｒは０または１であり、
ＷおよびＶは、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキル、ハロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１ａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂからなる群から選択される置換基であり、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、水素およびＣ１−４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ５は、Ｃ１−１０アルキル、プロプ−１−エン−２−イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル、オキセタン−２−イル、オキセタン−３−イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、フェニル、テトラヒドロフラン−３−イル、ベンジル、（４−ペンチルフェニル）（フェニル）メチル、および１−（１−（２−オキソ−６，９，１２−トリオキサ−３−アザテトラデカン−１４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エチルからなる群から選択され、前記Ｃ１−１０アルキル、プロプ−１−エン−２−イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル、オキセタン−２−イル、オキセタン−３−イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、フェニル、テトラヒドロフラン−３−イル、ベンジル、（４−ペンチルフェニル）（フェニル）メチル、または１−（１−（２−オキソ−６，９，１２−トリオキサ−３−アザテトラデカン−１４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エチルは、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、およびハロ置換Ｃ１−４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で任意に置換されるか、あるいは、Ｒ５は、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、および（ｖ）からなる群から選択され、
【化３５】
2021510150.tif 000037
上記式において、ｎは１〜６の整数、ｍは０〜６の整数、ｐは０〜５の整数であり、各Ｒはシアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ａＲ１２ｂからなる群から独立して選択され、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、水素およびＣ１−４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、以下からなる群から選択され、
【化３６】
2021510150.tif 000038
いくつかの実施形態では、Ｒ５は（ｉｉ）であり、
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、４−メトキシブタン−２−イル、（Ｓ）−４−メトキシブタン−２−イル、（Ｒ）−４−メトキシブタン−２−イル、４−エトキシブタン−２−イル、（Ｓ）−４−エトキシブタン−２−イル、（Ｒ）−４−エトキシブタン−２−イル、５−メトキシペンタン−２−イル、（Ｓ）−５−メトキシペンタン−２−イル、（Ｒ）−５−メトキシペンタン−２−イル、５−エトキシペンタン−２−イル、（Ｓ）−５−エトキシペンタン−２−イル、（Ｒ）−５−エトキシペンタン−２−イル、６−メトキシヘキサン−２−イル、（Ｓ）−６−メトキシヘキサン−２−イル、（Ｒ）−６−メトキシヘキサン−２−イル、６−エトキシヘキサン−２−イル、（Ｓ）−６−エトキシヘキサン−２−イル、および（Ｒ）−６−エトキシヘキサン−２−イルからなる群から選択される化合物、
あるいはその塩を特徴とする。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＶ−ｋ）で表される化合物であって、
【化３７】
2021510150.tif 000039
式中、Ａは、フェノール−４−イルおよび１Ｈ−インドール−３−イルからなる群から選択される任意に置換された環系であり、
ｑは０〜４の整数であり、
ｎは０または１であり、
ＷおよびＶは、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキル、ハロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１ａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂからなる群から選択される置換基であり、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、水素およびＣ１−４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ５は、Ｃ１−１０アルキル、プロプ−１−エン−２−イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル、オキセタン−２−イル、オキセタン−３−イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、フェニル、テトラヒドロフラン−３−イル、ベンジル、（４−ペンチルフェニル）（フェニル）メチル、および１−（１−（２−オキソ−６，９，１２−トリオキサ−３−アザテトラデカン−１４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エチルからなる群から選択され、前記Ｃ１−１０アルキル、プロプ−１−エン−２−イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル、オキセタン−２−イル、オキセタン−３−イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、フェニル、テトラヒドロフラン−３−イル、ベンジル、（４−ペンチルフェニル）（フェニル）メチル、または１−（１−（２−オキソ−６，９，１２−トリオキサ−３−アザテトラデカン−１４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エチルは、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、およびハロ置換Ｃ１−４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で任意に置換されるか、あるいは、Ｒ５は、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、および（ｖ）からなる群から選択され、
【化３８】
2021510150.tif 000040
上記式において、ｎは１〜６の整数、ｍは０〜６の整数、ｐは０〜５の整数であり、各Ｒはシアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ａＲ１２ｂからなる群から独立して選択され、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、水素およびＣ１−４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、以下からなる群から選択され、
【化３９】
2021510150.tif 000041
いくつかの実施形態では、Ｒ５は（ｉｉ）であり、
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、４−メトキシブタン−２−イル、（Ｓ）−４−メトキシブタン−２−イル、（Ｒ）−４−メトキシブタン−２−イル、４−エトキシブタン−２−イル、（Ｓ）−４−エトキシブタン−２−イル、（Ｒ）−４−エトキシブタン−２−イル、５−メトキシペンタン−２−イル、（Ｓ）−５−メトキシペンタン−２−イル、（Ｒ）−５−メトキシペンタン−２−イル、５−エトキシペンタン−２−イル、（Ｓ）−５−エトキシペンタン−２−イル、（Ｒ）−５−エトキシペンタン−２−イル、６−メトキシヘキサン−２−イル、（Ｓ）−６−メトキシヘキサン−２−イル、（Ｒ）−６−メトキシヘキサン−２−イル、６−エトキシヘキサン−２−イル、（Ｓ）−６−エトキシヘキサン−２−イル、および（Ｒ）−６−エトキシヘキサン−２−イルからなる群から選択される化合物、
あるいはその塩を特徴とする。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、前記アリール炭化水素受容体アンタゴニストは、化合物（３）、化合物（４）、化合物（５）、化合物（６）、化合物（７）、化合物（８）、化合物（９）、化合物（１０）、化合物（１１）、化合物（１２）、化合物（１３）、化合物（２５）、化合物（２７）、または化合物（２８）、
【化４０】
2021510150.tif 000042
あるいはその塩である。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、アリール炭化水素受容体アンタゴニストには、式（Ｖ）で表される化合物が含まれ、
【化４１】
2021510150.tif 000043
式中、Ｌは、−ＮＲ７ａ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−Ｏ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−Ｃ（Ｓ）（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）０−２（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−ＮＲ７ａＣ（Ｓ）（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−ＯＣ（Ｓ）（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７ａ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７ａ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ７ｂ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−ＮＲ７ａ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎＮＲ７ａ−、−ＮＲ７ａ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎＯ−、−ＮＲ７ａ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎＳ−、−Ｏ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎＮＲ７ａ−、−Ｏ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎＯ−、−Ｏ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎＳ−、−Ｓ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎＮＲ７ａ−、−Ｓ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎＯ−、−Ｓ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎＳ−、および−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−からなる群から選択されるリンカーであって、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、水素および任意に置換されたＣ１−４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、各ｎは独立して２〜６の整数であり、
Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９ａＲ９ｂ、−ＮＲ９ａＣ（Ｏ）Ｒ９ｂ、−ＮＲ９ａＣ（Ｓ）Ｒ９ｂ、−ＮＲ９ａＣ（Ｏ）ＮＲ９ｂＲ９ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ａ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ９ａ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ９ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ９ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ｂ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ９ａＲ９ｂ、−ＮＲ９ａＳ（Ｏ）２Ｒ９ｂ、−ＮＲ９ａＣ（Ｏ）ＯＲ９ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＲ９ａＲ９ｂＲ９ｃ、−ＯＣ（Ｓ）ＣＲ９ａＲ９ｂＲ９ｃ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂおよびＲ９ｃは、水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ３は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素および任意に置換されたＣ１−４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択される化合物、
あるいはその塩を特徴とする。
【０２１２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９ａＲ９ｂ、−ＮＲ９ａＣ（Ｏ）Ｒ９ｂ、−ＮＲ９ａＣ（Ｓ）Ｒ９ｂ、−ＮＲ９ａＣ（Ｏ）ＮＲ９ｂＲ９ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ａ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ９ａ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ９ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ９ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ｂ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ９ａＲ９ｂ、−ＮＲ９ａＳ（Ｏ）２Ｒ９ｂ、−ＮＲ９ａＣ（Ｏ）ＯＲ９ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＲ９ａＲ９ｂＲ９ｃ、−ＯＣ（Ｓ）ＣＲ９ａＲ９ｂＲ９ｃ、フェニル、１Ｈ−ピロロピリジニル、１Ｈ−インドリル、チオフェニル、ピリジニル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、２−オキソイミダゾリジニル、１Ｈ−ピラゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、および１Ｈ−インダゾリルからなる群から選択され、前記フェニル、１Ｈ−ピロロピリジニル、１Ｈ−インドリル、チオフェニル、ピリジニル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、２−オキソイミダゾリジニル、１Ｈ−ピラゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、または１Ｈ−インダゾリルは、例えば、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、および−ＮＲ１０ａＳ（Ｏ）２Ｒ１０ｂからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９ａＲ９ｂ、−ＮＲ９ａＣ（Ｏ）Ｒ９ｂ、−ＮＲ９ａＣ（Ｓ）Ｒ９ｂ、−ＮＲ９ａＣ（Ｏ）ＮＲ９ｂＲ９ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ａ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ９ａ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ９ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ９ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ｂ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ９ａＲ９ｂ、−ＮＲ９ａＳ（Ｏ）２Ｒ９ｂ、−ＮＲ９ａＣ（Ｏ）ＯＲ９ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＲ９ａＲ９ｂＲ９ｃ、および−ＯＣ（Ｓ）ＣＲ９ａＲ９ｂＲ９ｃからなる群から選択される。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フェニル、１Ｈ−ピロロピリジニル、１Ｈ−インドリル、チオフェニル、ピリジニル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、２−オキソイミダゾリジニル、１Ｈ−ピラゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、および１Ｈ−インダゾリルからなる群から選択され、前記フェニル、１Ｈ−ピロロピリジニル、１Ｈ−インドリル、チオフェニル、ピリジニル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、２−オキソイミダゾリジニル、１Ｈ−ピラゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、または１Ｈ−インダゾリルは、例えば、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、および−ＮＲ１０ａＳ（Ｏ）２Ｒ１０ｂからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で任意に置換される。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フェニル、１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、チオフェン−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、および２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルからなる群から選択され、前記フェニル、１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、チオフェン−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、または２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルは、例えば、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、および−ＮＲ１０ａＳ（Ｏ）２Ｒ１０ｂからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で任意に置換される。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フェニル、フェノール−４−イル、１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、チオフェン−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、および２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルからなる群から選択される。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、以下からなる群から選択される。
【化４２】
2021510150.tif 000044
【０２１８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、以下からなる群から選択される。
【化４３】
2021510150.tif 000045
【０２１９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フェノール−４−イルおよび１Ｈ−インドール−３−イルからなる群から選択される。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＮＲ７ａ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−および−Ｏ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−からなる群から選択される。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＮＨ（ＣＨ２）２−および−Ｏ（ＣＨ２）２−からなる群から選択される。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択される。
【０２２３】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、フェニル、チオフェニル、フラニル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾピリジニル、ベンゾチオフェニル、ピリミジニル、ピリジニル、１Ｈ−イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、１Ｈ−ピロリル、およびチアゾリルからなる群から選択され、前記フェニル、チオフェニル、フラニル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾピリジニル、ベンゾチオフェニル、ピリミジニル、ピリジニル、１Ｈ−イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、１Ｈ−ピロリル、またはチアゾリルは、例えば、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１ａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、水素およびＣ１−４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、フラン−３−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル、イソキノリン−４−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、ピリミジン−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、ピラジン−２−イル、ピリダジン−４−イル、１Ｈ−ピロール−２−イル、およびチアゾール−５−イルからなる群から選択され、前記チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、フラン−３−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル、イソキノリン−４−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、ピリミジン−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、ピラジン−２−イル、ピリダジン−４−イル、１Ｈ−ピロール−２−イル、またはチアゾール−５−イルは、例えば、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１ａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で任意に置換される。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、チオフェン−３−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、ピリジン−３−イル、ピリミジン−５−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル、イソキノリン−４−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル、およびイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルからなる群から選択され、前記チオフェン−３−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、ピリジン−３−イル、ピリミジン−５−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル、イソキノリン−４−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル、またはイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルは、例えば、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１ａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で任意に置換される。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、任意に置換された以下からなる群から選択される。
【化４４】
2021510150.tif 000046
【０２２７】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ピリジン−３−イルであり、前記ピリジン−３−イルは、Ｃ５において、例えば、Ｃ１−４アルキル、ハロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１ａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂからなる群から選択される置換基で任意に置換される。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、前記ピリジン−３−イルは、Ｃ５において、エトキシカルボニル、メトキシ、シアノ、メチル、メチルスルホニル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、エチニル、およびシクロプロピルからなる群から選択される置換基で置換される。
【０２２９】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、以下からなる群から選択される。
【化４５】
2021510150.tif 000047
【０２３０】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルであり、前記イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルは、例えば、Ｃ１−４アルキル、ハロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１ａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂからなる群から選択される置換基で任意に置換される。
【０２３１】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルであり、前記ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルは、例えば、Ｃ１−４アルキル、ハロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１ａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂからなる群から選択される置換基で任意に置換される。
【０２３２】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルであり、前記１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルは、例えば、Ｃ１−４アルキル、ハロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１ａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂからなる群から選択される置換基で任意に置換される。
【０２３３】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、イソキノリン−４−イルであり、前記イソキノリン−４−イルは、例えば、Ｃ１−４アルキル、ハロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１ａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂからなる群から選択される置換基で任意に置換される。
【０２３４】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は水素である。
【０２３５】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１−１０アルキル、プロプ−１−エン−２−イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル、オキセタン−２−イル、オキセタン−３−イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、フェニル、テトラヒドロフラン−３−イル、ベンジル、（４−ペンチルフェニル）（フェニル）メチル、および１−（１−（２−オキソ−６，９，１２−トリオキサ−３−アザテトラデカン−１４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エチルからなる群から選択され、前記Ｃ１−１０アルキル、プロプ−１−エン−２−イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル、オキセタン−２−イル、オキセタン−３−イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、フェニル、テトラヒドロフラン−３−イル、ベンジル、（４−ペンチルフェニル）（フェニル）メチル、または１−（１−（２−オキソ−６，９，１２−トリオキサ−３−アザテトラデカン−１４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エチルは、例えば、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、およびハロ置換Ｃ１−４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で任意に置換される。
【０２３６】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、イソプロピル、メチル、エチル、プロプ−１−エン−２−イル、イソブチル、シクロヘキシル、ｓｅｃ−ブチル、（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル、（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル、（Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル、およびノナン−２−イルからなる群から選択される。
【０２３７】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルである。
【０２３８】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は（Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルである。
【０２３９】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルである。
【０２４０】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルである。
【０２４１】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、および（ｖ）からなる群から選択され、
【化４６】
2021510150.tif 000048
上記式において、ｎは１〜６の整数、ｍは０〜６の整数、ｐは０〜５の整数であり、各Ｒはシアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ａＲ１２ｂからなる群から独立して選択され、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、水素およびＣ１−４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される。
【０２４２】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、以下からなる群から選択される。
【化４７】
2021510150.tif 000049
【０２４３】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は（ｉｉ）である。
【０２４４】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、４−メトキシブタン−２−イル、（Ｓ）−４−メトキシブタン−２−イル、（Ｒ）−４−メトキシブタン−２−イル、４−エトキシブタン−２−イル、（Ｓ）−４−エトキシブタン−２−イル、（Ｒ）−４−エトキシブタン−２−イル、５−メトキシペンタン−２−イル、（Ｓ）−５−メトキシペンタン−２−イル、（Ｒ）−５−メトキシペンタン−２−イル、５−エトキシペンタン−２−イル、（Ｓ）−５−エトキシペンタン−２−イル、（Ｒ）−５−エトキシペンタン−２−イル、６−メトキシヘキサン−２−イル、（Ｓ）−６−メトキシヘキサン−２−イル、（Ｒ）−６−メトキシヘキサン−２−イル、６−エトキシヘキサン−２−イル、（Ｓ）−６−エトキシヘキサン−２−イル、および（Ｒ）−６−エトキシヘキサン−２−イルからなる群から選択される。
【０２４５】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は（Ｓ）−４−メトキシブタン−２−イルである。
【０２４６】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は（Ｒ）−４−メトキシブタン−２−イルである。
【０２４７】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は（Ｓ）−５−メトキシペンタン−２−イルである。
【０２４８】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は（Ｒ）−５−メトキシペンタン−２−イルである。
【０２４９】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は（Ｓ）−４−エトキシブタン−２−イルである。
【０２５０】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は（Ｒ）−４−エトキシブタン−２−イルである。
【０２５１】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は水素である。
【０２５２】
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｖ−ａ）で表される化合物であって、
【化４８】
2021510150.tif 000050
式中、Ｌは、−ＮＲ７ａ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−Ｏ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−Ｃ（Ｓ）（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）０−２（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−ＮＲ７ａＣ（Ｓ）（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−ＯＣ（Ｓ）（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７ａ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７ａ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ７ｂ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−、および−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｎ−からなる群から選択されるリンカーであって、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、水素および任意に置換されたＣ１−４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、各ｎは独立して２〜６の整数であり、
Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９ａＲ９ｂ、−ＮＲ９ａＣ（Ｏ）Ｒ９ｂ、−ＮＲ９ａＣ（Ｓ）Ｒ９ｂ、−ＮＲ９ａＣ（Ｏ）ＮＲ９ｂＲ９ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ａ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ９ａ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ９ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ９ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ｂ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ９ａＲ９ｂ、−ＮＲ９ａＳ（Ｏ）２Ｒ９ｂ、−ＮＲ９ａＣ（Ｏ）ＯＲ９ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＲ９ａＲ９ｂＲ９ｃ、−ＯＣ（Ｓ）ＣＲ９ａＲ９ｂＲ９ｃ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂおよびＲ９ｃは、水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され（例えば、Ｒ１は、フェニル、１Ｈ−ピロロピリジニル、１Ｈ−インドリル、チオフェニル、ピリジニル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、２−オキソイミダゾリジニル、１Ｈ−ピラゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、および１Ｈ−インダゾリルからなる群から選択されてよく、前記フェニル、１Ｈ−ピロロピリジニル、１Ｈ−インドリル、チオフェニル、ピリジニル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、２−オキソイミダゾリジニル、１Ｈ−ピラゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、または１Ｈ−インダゾリルは、例えば、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、および−ＮＲ１０ａＳ（Ｏ）２Ｒ１０ｂからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される）、
Ａｒは、任意に置換されたチオフェニル、フラニル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、イミダゾピリジニル、ベンゾチオフェニル、ピリミジニル、ピリジニル、１Ｈ−イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、１Ｈ−ピロリル、およびチアゾリルなどの任意に置換された単環式アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ５は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択される化合物、
あるいはその塩を特徴とする。
【０２５３】
いくつかの実施形態では、Ａｒはピリジン−３−イルであり、前記ピリジン−３−イルは、Ｃ５において、例えば、エトキシカルボニル、メトキシ、シアノ、メチル、メチルスルホニル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、エチニル、およびシクロプロピルからなる群から選択される置換基で任意に置換される。
【０２５４】
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｖ−ｂ）で表される化合物であって、
【化４９】
2021510150.tif 000051
式中、Ａは、フェニル、１Ｈ−ピロロピリジニル、１Ｈ−インドリル、チオフェニル、ピリジニル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、２−オキソイミダゾリジニル、１Ｈ−ピラゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、および１Ｈ−インダゾリルからなる群から選択される任意に置換された環系であり、前記フェニル、１Ｈ−ピロロピリジニル、１Ｈ−インドリル、チオフェニル、ピリジニル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、２−オキソイミダゾリジニル、１Ｈ−ピラゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、または１Ｈ−インダゾリルは、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、および−ＮＲ１０ａＳ（Ｏ）２Ｒ１０ｂからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ａｒは、任意に置換されたチオフェニル、フラニル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、イミダゾピリジニル、ベンゾチオフェニル、ピリミジニル、ピリジニル、１Ｈ−イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、１Ｈ−ピロリル、およびチアゾリルなどの任意に置換された単環式アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ５は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択される化合物、
あるいはその塩を特徴とする。
【０２５５】
いくつかの実施形態では、Ａは、フェニル、フェノール−４−イル、１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、チオフェン−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、および２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルからなる群から選択される。
【０２５６】
いくつかの実施形態では、Ａは、フェノール−４−イルおよび１Ｈ−インドール−３−イルからなる群から選択される。
【０２５７】
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｖ−ｃ）で表される化合物であって、
【化５０】
2021510150.tif 000052
式中、Ａは、フェニル、１Ｈ−ピロロピリジニル、１Ｈ−インドリル、チオフェニル、ピリジニル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、２−オキソイミダゾリジニル、１Ｈ−ピラゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、および１Ｈ−インダゾリルからなる群から選択される任意に置換された環系であり、前記フェニル、１Ｈ−ピロロピリジニル、１Ｈ−インドリル、チオフェニル、ピリジニル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、２−オキソイミダゾリジニル、１Ｈ−ピラゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、または１Ｈ−インダゾリルは、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、および−ＮＲ１０ａＳ（Ｏ）２Ｒ１０ｂからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｂは、チオフェニル、フラニル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、イミダゾピリジニル、ベンゾチオフェニル、ピリミジニル、ピリジニル、１Ｈ−イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、１Ｈ−ピロリル、およびチアゾリルからなる群から選択される任意に置換された環系であり、前記チオフェニル、フラニル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、１Ｈ−イミダゾピリジニル、ベンゾチオフェニル、ピリミジニル、ピリジニル、１Ｈ−イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、１Ｈ−ピロリル、またはチアゾリルは、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１ａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、水素およびＣ１−４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ５は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択される化合物、
あるいはその塩を特徴とする。
【０２５８】
いくつかの実施形態では、Ｂは、ピリジン−３−イルであり、前記ピリジン−３−イルは、Ｃ５において、例えば、エトキシカルボニル、メトキシ、シアノ、メチル、メチルスルホニル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、エチニル、およびシクロプロピルからなる群から選択される置換基で任意に置換される。
【０２５９】
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｖ−ｄ）で表される化合物であって、
【化５１】
2021510150.tif 000053
式中、Ａは、フェニル、１Ｈ−ピロロピリジニル、１Ｈ−インドリル、チオフェニル、ピリジニル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、２−オキソイミダゾリジニル、１Ｈ−ピラゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、および１Ｈ−インダゾリルからなる群から選択される任意に置換された環系であり、前記フェニル、１Ｈ−ピロロピリジニル、１Ｈ−インドリル、チオフェニル、ピリジニル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、２−オキソイミダゾリジニル、１Ｈ−ピラゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、または１Ｈ−インダゾリルは、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、および−ＮＲ１０ａＳ（Ｏ）２Ｒ１０ｂからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｂは、チオフェニル、フラニル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、イミダゾピリジニル、ベンゾチオフェニル、ピリミジニル、ピリジニル、１Ｈ−イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、１Ｈ−ピロリル、およびチアゾリルからなる群から選択される任意に置換された環系であり、前記チオフェニル、フラニル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、１Ｈ−イミダゾピリジニル、ベンゾチオフェニル、ピリミジニル、ピリジニル、１Ｈ−イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、１Ｈ−ピロリル、またはチアゾリルは、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１ａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、水素およびＣ１−４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ５は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択される化合物、
あるいはその塩を特徴とする。
【０２６０】
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｖ−ｅ）で表される化合物であって、
【化５２】
2021510150.tif 000054
式中、Ａは、フェニル、１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、チオフェン−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、および２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルからなる群から選択される任意に置換された環系であり、前記フェニル、１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、チオフェン−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、または２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルは、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、および−ＮＲ１０ａＳ（Ｏ）２Ｒ１０ｂからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｂは、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、フラン−３−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル、イソキノリン−４−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、ピリミジン−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、ピラジン−２−イル、ピリダジン−４−イル、１Ｈ−ピロール−２−イル、およびチアゾール−５−イルからなる群から選択される任意に置換された環系であり、前記チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、フラン−３−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル、イソキノリン−４−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、ピリミジン−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、ピラジン−２−イル、ピリダジン−４−イル、１Ｈ−ピロール−２−イル、またはチアゾール−５−イルは、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１ａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、水素およびＣ１−４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ５は、Ｃ１−１０アルキル、プロプ−１−エン−２−イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル、オキセタン−２−イル、オキセタン−３−イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、フェニル、テトラヒドロフラン−３−イル、ベンジル、（４−ペンチルフェニル）（フェニル）メチル、および１−（１−（２−オキソ−６，９，１２−トリオキサ−３−アザテトラデカン−１４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エチルからなる群から選択され、前記Ｃ１−１０アルキル、プロプ−１−エン−２−イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル、オキセタン−２−イル、オキセタン−３−イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、フェニル、テトラヒドロフラン−３−イル、ベンジル、（４−ペンチルフェニル）（フェニル）メチル、または１−（１−（２−オキソ−６，９，１２−トリオキサ−３−アザテトラデカン−１４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エチルは、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、およびハロ置換Ｃ１−４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で任意に置換されるか、あるいは、Ｒ５は、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、および（ｖ）からなる群から選択され、
【化５３】
2021510150.tif 000055
上記式において、ｎは１〜６の整数、ｍは０〜６の整数、ｐは０〜５の整数であり、各Ｒはシアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ａＲ１２ｂからなる群から独立して選択され、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、水素およびＣ１−４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、以下からなる群から選択され、
【化５４】
2021510150.tif 000056
いくつかの実施形態では、Ｒ５は（ｉｉ）であり、
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、４−メトキシブタン−２−イル、（Ｓ）−４−メトキシブタン−２−イル、（Ｒ）−４−メトキシブタン−２−イル、４−エトキシブタン−２−イル、（Ｓ）−４−エトキシブタン−２−イル、（Ｒ）−４−エトキシブタン−２−イル、５−メトキシペンタン−２−イル、（Ｓ）−５−メトキシペンタン−２−イル、（Ｒ）−５−メトキシペンタン−２−イル、５−エトキシペンタン−２−イル、（Ｓ）−５−エトキシペンタン−２−イル、（Ｒ）−５−エトキシペンタン−２−イル、６−メトキシヘキサン−２−イル、（Ｓ）−６−メトキシヘキサン−２−イル、（Ｒ）−６−メトキシヘキサン−２−イル、６−エトキシヘキサン−２−イル、（Ｓ）−６−エトキシヘキサン−２−イル、および（Ｒ）−６−エトキシヘキサン−２−イルからなる群から選択される化合物、
あるいはその塩を特徴とする。
【０２６１】
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｖ−ｆ）で表される化合物であって、
【化５５】
2021510150.tif 000057
式中、Ａは、フェノール−４−イルおよび１Ｈ−インドール−３−イルからなる群から選択される任意に置換された環系であり、
ｑは０〜４の整数であり、
各Ｚは、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキル、ハロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１ａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂからなる群から選択される置換基であり、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、水素およびＣ１−４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ５は、イソプロピル、メチル、エチル、プロプ−１−エン−２−イル、イソブチル、シクロヘキシル、ｓｅｃ−ブチル、（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル、（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル、（Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル、およびノナン−２−イルからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ５は、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、および（ｖ）からなる群から選択され、
【化５６】
2021510150.tif 000058
上記式において、ｎは１〜６の整数、ｍは０〜６の整数、ｐは０〜５の整数であり、各Ｒはシアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ａＲ１２ｂからなる群から独立して選択され、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、水素およびＣ１−４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、以下からなる群から選択され、
【化５７】
2021510150.tif 000059
いくつかの実施形態では、Ｒ５は（ｉｉ）であり、
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、４−メトキシブタン−２−イル、（Ｓ）−４−メトキシブタン−２−イル、（Ｒ）−４−メトキシブタン−２−イル、４−エトキシブタン−２−イル、（Ｓ）−４−エトキシブタン−２−イル、（Ｒ）−４−エトキシブタン−２−イル、５−メトキシペンタン−２−イル、（Ｓ）−５−メトキシペンタン−２−イル、（Ｒ）−５−メトキシペンタン−２−イル、５−エトキシペンタン−２−イル、（Ｓ）−５−エトキシペンタン−２−イル、（Ｒ）−５−エトキシペンタン−２−イル、６−メトキシヘキサン−２−イル、（Ｓ）−６−メトキシヘキサン−２−イル、（Ｒ）−６−メトキシヘキサン−２−イル、６−エトキシヘキサン−２−イル、（Ｓ）−６−エトキシヘキサン−２−イル、および（Ｒ）−６−エトキシヘキサン−２−イルからなる群から選択される化合物、
あるいはその塩を特徴とする。
【０２６２】
いくつかの実施形態では、各Ｚは、それぞれ独立して、エトキシカルボニル、メトキシ、シアノ、メチル、メチルスルホニル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、エチニル、およびシクロプロピルからなる群から選択される置換基である。
【０２６３】
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｖ−ｇ）で表される化合物であって、
【化５８】
2021510150.tif 000060
式中、Ａは、フェノール−４−イルおよび１Ｈ−インドール−３−イルからなる群から選択される任意に置換された環系であり、
Ｚは、Ｃ１−４アルキル、ハロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１ａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂからなる群から選択される置換基であり、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、水素およびＣ１−４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ５は、イソプロピル、メチル、エチル、プロプ−１−エン−２−イル、イソブチル、シクロヘキシル、ｓｅｃ−ブチル、（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル、（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル、（Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル、およびノナン−２−イルからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ５は、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、および（ｖ）からなる群から選択され、
【化５９】
2021510150.tif 000061
上記式において、ｎは１〜６の整数、ｍは０〜６の整数、ｐは０〜５の整数であり、各Ｒはシアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ａＲ１２ｂからなる群から独立して選択され、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、水素およびＣ１−４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、以下からなる群から選択され、
【化６０】
2021510150.tif 000062
いくつかの実施形態では、Ｒ５は（ｉｉ）であり、
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、４−メトキシブタン−２−イル、（Ｓ）−４−メトキシブタン−２−イル、（Ｒ）−４−メトキシブタン−２−イル、４−エトキシブタン−２−イル、（Ｓ）−４−エトキシブタン−２−イル、（Ｒ）−４−エトキシブタン−２−イル、５−メトキシペンタン−２−イル、（Ｓ）−５−メトキシペンタン−２−イル、（Ｒ）−５−メトキシペンタン−２−イル、５−エトキシペンタン−２−イル、（Ｓ）−５−エトキシペンタン−２−イル、（Ｒ）−５−エトキシペンタン−２−イル、６−メトキシヘキサン−２−イル、（Ｓ）−６−メトキシヘキサン−２−イル、（Ｒ）−６−メトキシヘキサン−２−イル、６−エトキシヘキサン−２−イル、（Ｓ）−６−エトキシヘキサン−２−イル、および（Ｒ）−６−エトキシヘキサン−２−イルからなる群から選択される化合物、
あるいはその塩を特徴とする。
【０２６４】
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｖ−ｈ）で表される化合物であって、
【化６１】
2021510150.tif 000063
式中、Ａは、フェノール−４−イルおよび１Ｈ−インドール−３−イルからなる群から選択される任意に置換された環系であり、
ｑは０〜４の整数であり、
ｒは０または１であり、
ＷおよびＶは、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキル、ハロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１ａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂからなる群から選択される置換基であり、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、水素およびＣ１−４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ５は、Ｃ１−１０アルキル、プロプ−１−エン−２−イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル、オキセタン−２−イル、オキセタン−３−イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、フェニル、テトラヒドロフラン−３−イル、ベンジル、（４−ペンチルフェニル）（フェニル）メチル、および１−（１−（２−オキソ−６，９，１２−トリオキサ−３−アザテトラデカン−１４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エチルからなる群から選択され、前記Ｃ１−１０アルキル、プロプ−１−エン−２−イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル、オキセタン−２−イル、オキセタン−３−イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、フェニル、テトラヒドロフラン−３−イル、ベンジル、（４−ペンチルフェニル）（フェニル）メチル、または１−（１−（２−オキソ−６，９，１２−トリオキサ−３−アザテトラデカン−１４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エチルは、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、およびハロ置換Ｃ１−４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で任意に置換されるか、あるいは、Ｒ５は、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、および（ｖ）からなる群から選択され、
【化６２】
2021510150.tif 000064
上記式において、ｎは１〜６の整数、ｍは０〜６の整数、ｐは０〜５の整数であり、各Ｒはシアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ａＲ１２ｂからなる群から独立して選択され、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、水素およびＣ１−４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、以下からなる群から選択され、
【化６３】
2021510150.tif 000065
いくつかの実施形態では、Ｒ５は（ｉｉ）であり、
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、４−メトキシブタン−２−イル、（Ｓ）−４−メトキシブタン−２−イル、（Ｒ）−４−メトキシブタン−２−イル、４−エトキシブタン−２−イル、（Ｓ）−４−エトキシブタン−２−イル、（Ｒ）−４−エトキシブタン−２−イル、５−メトキシペンタン−２−イル、（Ｓ）−５−メトキシペンタン−２−イル、（Ｒ）−５−メトキシペンタン−２−イル、５−エトキシペンタン−２−イル、（Ｓ）−５−エトキシペンタン−２−イル、（Ｒ）−５−エトキシペンタン−２−イル、６−メトキシヘキサン−２−イル、（Ｓ）−６−メトキシヘキサン−２−イル、（Ｒ）−６−メトキシヘキサン−２−イル、６−エトキシヘキサン−２−イル、（Ｓ）−６−エトキシヘキサン−２−イル、および（Ｒ）−６−エトキシヘキサン−２−イルからなる群から選択される化合物、
あるいはその塩を特徴とする。
【０２６５】
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｖ−ｉ）で表される化合物であって、
【化６４】
2021510150.tif 000066
式中、Ａは、フェノール−４−イルおよび１Ｈ−インドール−３−イルからなる群から選択される任意に置換された環系であり、
ｑは０〜４の整数であり、
ｒは０または１であり、
ＷおよびＶは、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキル、ハロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１ａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂからなる群から選択される置換基であり、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、水素およびＣ１−４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ５は、Ｃ１−１０アルキル、プロプ−１−エン−２−イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル、オキセタン−２−イル、オキセタン−３−イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、フェニル、テトラヒドロフラン−３−イル、ベンジル、（４−ペンチルフェニル）（フェニル）メチル、および１−（１−（２−オキソ−６，９，１２−トリオキサ−３−アザテトラデカン−１４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エチルからなる群から選択され、前記Ｃ１−１０アルキル、プロプ−１−エン−２−イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル、オキセタン−２−イル、オキセタン−３−イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、フェニル、テトラヒドロフラン−３−イル、ベンジル、（４−ペンチルフェニル）（フェニル）メチル、または１−（１−（２−オキソ−６，９，１２−トリオキサ−３−アザテトラデカン−１４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エチルは、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、およびハロ置換Ｃ１−４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で任意に置換されるか、あるいは、Ｒ５は、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、および（ｖ）からなる群から選択され、
【化６５】
2021510150.tif 000067
上記式において、ｎは１〜６の整数、ｍは０〜６の整数、ｐは０〜５の整数であり、各Ｒはシアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ａＲ１２ｂからなる群から独立して選択され、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、水素およびＣ１−４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、以下からなる群から選択され、
【化６６】
2021510150.tif 000068
いくつかの実施形態では、Ｒ５は（ｉｉ）であり、
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、４−メトキシブタン−２−イル、（Ｓ）−４−メトキシブタン−２−イル、（Ｒ）−４−メトキシブタン−２−イル、４−エトキシブタン−２−イル、（Ｓ）−４−エトキシブタン−２−イル、（Ｒ）−４−エトキシブタン−２−イル、５−メトキシペンタン−２−イル、（Ｓ）−５−メトキシペンタン−２−イル、（Ｒ）−５−メトキシペンタン−２−イル、５−エトキシペンタン−２−イル、（Ｓ）−５−エトキシペンタン−２−イル、（Ｒ）−５−エトキシペンタン−２−イル、６−メトキシヘキサン−２−イル、（Ｓ）−６−メトキシヘキサン−２−イル、（Ｒ）−６−メトキシヘキサン−２−イル、６−エトキシヘキサン−２−イル、（Ｓ）−６−エトキシヘキサン−２−イル、および（Ｒ）−６−エトキシヘキサン−２−イルからなる群から選択される化合物、
あるいはその塩を特徴とする。
【０２６６】
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｖ−ｊ）で表される化合物であって、
【化６７】
2021510150.tif 000069
式中、Ａは、フェノール−４−イルおよび１Ｈ−インドール−３−イルからなる群から選択される任意に置換された環系であり、
ｑは０〜４の整数であり、
ｒは０または１であり、
ＷおよびＶは、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキル、ハロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１ａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂからなる群から選択される置換基であり、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、水素およびＣ１−４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ５は、Ｃ１−１０アルキル、プロプ−１−エン−２−イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル、オキセタン−２−イル、オキセタン−３−イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、フェニル、テトラヒドロフラン−３−イル、ベンジル、（４−ペンチルフェニル）（フェニル）メチル、および１−（１−（２−オキソ−６，９，１２−トリオキサ−３−アザテトラデカン−１４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エチルからなる群から選択され、前記Ｃ１−１０アルキル、プロプ−１−エン−２−イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル、オキセタン−２−イル、オキセタン−３−イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、フェニル、テトラヒドロフラン−３−イル、ベンジル、（４−ペンチルフェニル）（フェニル）メチル、または１−（１−（２−オキソ−６，９，１２−トリオキサ−３−アザテトラデカン−１４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エチルは、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、およびハロ置換Ｃ１−４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で任意に置換されるか、あるいは、Ｒ５は、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、および（ｖ）からなる群から選択され、
【化６８】
2021510150.tif 000070
上記式において、ｎは１〜６の整数、ｍは０〜６の整数、ｐは０〜５の整数であり、各Ｒはシアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ａＲ１２ｂからなる群から独立して選択され、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、水素およびＣ１−４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、以下からなる群から選択され、
【化６９】
2021510150.tif 000071
いくつかの実施形態では、Ｒ５は（ｉｉ）であり、
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、４−メトキシブタン−２−イル、（Ｓ）−４−メトキシブタン−２−イル、（Ｒ）−４−メトキシブタン−２−イル、４−エトキシブタン−２−イル、（Ｓ）−４−エトキシブタン−２−イル、（Ｒ）−４−エトキシブタン−２−イル、５−メトキシペンタン−２−イル、（Ｓ）−５−メトキシペンタン−２−イル、（Ｒ）−５−メトキシペンタン−２−イル、５−エトキシペンタン−２−イル、（Ｓ）−５−エトキシペンタン−２−イル、（Ｒ）−５−エトキシペンタン−２−イル、６−メトキシヘキサン−２−イル、（Ｓ）−６−メトキシヘキサン−２−イル、（Ｒ）−６−メトキシヘキサン−２−イル、６−エトキシヘキサン−２−イル、（Ｓ）−６−エトキシヘキサン−２−イル、および（Ｒ）−６−エトキシヘキサン−２−イルからなる群から選択される化合物、
あるいはその塩を特徴とする。
【０２６７】
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｖ−ｋ）で表される化合物であって、
【化７０】
2021510150.tif 000072
式中、Ａは、フェノール−４−イルおよび１Ｈ−インドール−３−イルからなる群から選択される任意に置換された環系であり、
ｑは０〜４の整数であり、
ｒは０または１であり、
ＷおよびＶは、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキル、ハロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１ａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂからなる群から選択される置換基であり、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、水素およびＣ１−４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ５は、Ｃ１−１０アルキル、プロプ−１−エン−２−イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル、オキセタン−２−イル、オキセタン−３−イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、フェニル、テトラヒドロフラン−３−イル、ベンジル、（４−ペンチルフェニル）（フェニル）メチル、および１−（１−（２−オキソ−６，９，１２−トリオキサ−３−アザテトラデカン−１４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エチルからなる群から選択され、前記Ｃ１−１０アルキル、プロプ−１−エン−２−イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル、オキセタン−２−イル、オキセタン−３−イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、フェニル、テトラヒドロフラン−３−イル、ベンジル、（４−ペンチルフェニル）（フェニル）メチル、または１−（１−（２−オキソ−６，９，１２−トリオキサ−３−アザテトラデカン−１４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エチルは、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、およびハロ置換Ｃ１−４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で任意に置換されるか、あるいは、Ｒ５は、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、および（ｖ）からなる群から選択され、
【化７１】
2021510150.tif 000073
上記式において、ｎは１〜６の整数、ｍは０〜６の整数、ｐは０〜５の整数であり、各Ｒはシアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ａＲ１２ｂからなる群から独立して選択され、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、水素およびＣ１−４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、以下からなる群から選択され、
【化７２】
2021510150.tif 000074
いくつかの実施形態では、Ｒ５は（ｉｉ）であり、
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、４−メトキシブタン−２−イル、（Ｓ）−４−メトキシブタン−２−イル、（Ｒ）−４−メトキシブタン−２−イル、４−エトキシブタン−２−イル、（Ｓ）−４−エトキシブタン−２−イル、（Ｒ）−４−エトキシブタン−２−イル、５−メトキシペンタン−２−イル、（Ｓ）−５−メトキシペンタン−２−イル、（Ｒ）−５−メトキシペンタン−２−イル、５−エトキシペンタン−２−イル、（Ｓ）−５−エトキシペンタン−２−イル、（Ｒ）−５−エトキシペンタン−２−イル、６−メトキシヘキサン−２−イル、（Ｓ）−６−メトキシヘキサン−２−イル、（Ｒ）−６−メトキシヘキサン−２−イル、６−エトキシヘキサン−２−イル、（Ｓ）−６−エトキシヘキサン−２−イル、および（Ｒ）−６−エトキシヘキサン−２−イルからなる群から選択される化合物、
あるいはその塩を特徴とする。
【０２６８】
いくつかの実施形態では、前記アリール炭化水素受容体アンタゴニストは、化合物（１４）、化合物（１５）、化合物（１６）、化合物（１７）、化合物（１８）、化合物（１９）、化合物（２０）、化合物（２１）、化合物（２２）、化合物（２３）、化合物（２４）、化合物（２６）、化合物（２９）、または化合物（３０）、
【化７３】
2021510150.tif 000075
あるいはその塩である。
【０２６９】
（ＣＸＣＲ４アンタゴニスト）
本明細書に記載の組成物および方法と組み合わせて使用するための例示的なＣＸＣＲ４アンタゴニストは、式（Ｉ）で表される化合物、
【化７４】
2021510150.tif 000076
またはその薬学的に許容される塩であって、
式（Ｉ）において、Ｚは、
（ｉ）９〜３２個の環員を含む環状ポリアミンであって、前記環員のうち２〜８個は、２個以上の炭素原子によって互いに分離された窒素原子であるか、または
（ｉｉ）式（ＩＡ）で表されるアミンであって、
【化７５】
2021510150.tif 000077
式（ＩＡ）において、Ａは、少なくとも１個の窒素原子を含む単環式または二環式の縮合環系を含み、Ｂは、Ｈまたは１〜２０個の原子の置換基であり、
式（Ｉ）において、Ｚ’は、
（ｉ）９〜３２個の環員を含む環状ポリアミンであって、前記環員のうち２〜８個は、２個以上の炭素原子によって互いに分離された窒素原子であるか、または
（ｉｉ）式（ＩＢ）で表されるアミンであって、
【化７６】
2021510150.tif 000078
式（ＩＢ）において、Ａ’は、少なくとも１個の窒素原子を含む単環式または二環式の縮合環系を含み、Ｂ’は、Ｈまたは１〜２０個の原子の置換基であるか、または
（ｉｉｉ）式（ＩＣ）で表される置換基であって、
【化７７】
2021510150.tif 000079
式（ＩＣ）において、各Ｒは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｎは１または２であり、Ｘはアリールもしくはヘテロアリール基またはメルカプタンであり、
式（Ｉ）において、ｌｉｎｋｅｒは、結合、任意に置換されたアルキレン（任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキレンなど）、任意に置換されたヘテロアルキレン（任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレンなど）、任意に置換されたアルケニレン（任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニレンなど）、任意に置換されたヘテロアルケニレン（任意に置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニレンなど）、任意に置換されたアルキニレン（任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニレンなど）、任意に置換されたヘテロアルキニレン（任意に置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニレンなど）、任意に置換されたシクロアルキレン、任意に置換されたヘテロシクロアルキレン、任意に置換されたアリーレン、または任意に置換されたヘテロアリーレンである。
【０２７０】
いくつかの実施形態では、ＺおよびＺ’は、それぞれ独立して、９〜３２個の環員を含む環状ポリアミンであり得、そのうち２〜８個は、２個以上の炭素原子によって互いに分離された窒素原子である。いくつかの実施形態では、ＺおよびＺ’は、同一の置換基である。一例として、Ｚは、１０〜２４個の環員を含む環状ポリアミンであり得る。いくつかの実施形態では、Ｚは、１４個の環員を含む環状ポリアミンであり得る。いくつかの実施形態では、Ｚは４つの窒素原子を含む。いくつかの実施形態では、Ｚは、１，４，８，１１−テトラアゾシクロテトラデカンである。
【０２７１】
いくつかの実施形態では、ｌｉｎｋｅｒは式（ＩＤ）で表され、
【化７８】
2021510150.tif 000080
式中、環Ｄは、任意に置換されたアリール基、任意に置換されたヘテロアリール基、任意に置換されたシクロアルキル基、または任意に置換されたヘテロシクロアルキル基であって、
ＸおよびＹは、それぞれ独立して、任意に置換されたアルキレン（任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキレンなど）、任意に置換されたヘテロアルキレン（任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレンなど）、任意に置換されたアルケニレン（任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニレンなど）、任意に置換されたヘテロアルケニレン（任意に置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニレンなど）、任意に置換されたアルキニレン（任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニレンなど）、または任意に置換されたヘテロアルキニレン（任意に置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニレンなど）である。
【０２７２】
一例として、ｌｉｎｋｅｒは式（ＩＥ）で表され得、
【化７９】
2021510150.tif 000081
式中、環Ｄは、任意に置換されたアリール基、任意に置換されたヘテロアリール基、任意に置換されたシクロアルキル基、または任意に置換されたヘテロシクロアルキル基であって、
ＸおよびＹは、それぞれ独立して、任意に置換されたアルキレン（任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキレンなど）、任意に置換されたヘテロアルキレン（任意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレンなど）、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニレン（任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニレンなど）、任意に置換されたヘテロアルケニレン（任意に置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニレンなど）、任意に置換されたアルキニレン（任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニレンなど）、または任意に置換されたヘテロアルキニレン（任意に置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニレンなど）である。いくつかの実施形態では、ＸおよびＹは、それぞれ独立して、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキレンである。いくつかの実施形態では、ＸおよびＹは同一の置換基である。いくつかの実施形態では、ＸおよびＹは、それぞれ、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、またはｎ−ヘキシレン基であり得る。いくつかの実施形態では、ＸおよびＹはそれぞれメチレン基である。
【０２７３】
ｌｉｎｋｅｒは、例えば、１，３−フェニレン、２，６−ピリジン、３，５−ピリジン、２，５−チオフェン、４，４’−（２，２’−ビピリミジン）、２，９−（１，１０−フェナントロリン）などであり得る。
【０２７４】
本明細書に記載の組成物および方法と組み合わせて有用なＣＸＣＲ４アンタゴニストには、式（ＩＩ）で表されるプレリキサフォル（本明細書では「ＡＭＤ３１００」および「Ｍｏｚｉｂｉｌ」とも呼ばれる）１，１’−［１，４−フェニレンビス（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラ−アザシクロテトラデカン、またはその薬学的に許容される塩が含まれる。
【化８０】
2021510150.tif 000082
【０２７５】
本明細書に記載の組成物および方法と組み合わせて使用され得る追加のＣＸＣＲ４アンタゴニストには、米国特許第５，５８３，１３１号に記載の化合物などのプレリキサフォルの変異体が含まれ、その開示は、ＣＸＣＲ４アンタゴニストに関連するため、参照により本明細書に援用される。いくつかの実施形態では、ＣＸＣＲ４アンタゴニストは、以下からなる群から選択される化合物であり得る：１，１’−［１，３−フェニレンビス（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラ−アザシクロテトラデカン；１，１’−［１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；１，１’−［１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカンのビス亜鉛またはビス銅錯体；１，１’−［３，３’−ビフェニレン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；１１，１１’−［１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，７，１１−テトラアザシクロテトラデカン；１，１１’−［１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン−１，４，７，１１−テトラアザシクロテトラデカン；１，１’−［２，６−ピリジン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；１，１−［３，５−ピリジン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；１，１’−［２，５−チオフェン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；１，１’−［４，４’−（２，２’−ビピリジン）−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；１，１’−［２，９−（１，１０−フェナントロリン）−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；１，１’−［１，３−フェニレン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，７，１０−テトラアザシクロテトラデカン；１，１’−［１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，７，１０−テトラアザシクロテトラデカン；１’−［５−ニトロ−１，３−フェニレンビス（メチレン）］ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；１’、１’−［２，４，５，６−テトラクロロ−１，３−フェニレン（メチレン）］ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；１，１’−［２，３，５，６−テトラフルオロ−１，４−フェニレンビス（メチレン）］ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；１，１’−［１，４−ナフチレン−ビス−（メチレン）］ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；１，１’−［１，３−フェニレンビス−（メチレン）］ビス−１，５，９−トリアザシクロドデカン；１，１’−［１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）］−１，５，９−トリアザシクロドデカン；１，１’−［２，５−ジメチル−１，４−フェニレンビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；１，１’−［２，５−ジクロロ−１，４−フェニレンビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；１，１’−［２−ブロモ−１，４−フェニレンビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；および１，１’−［６−フェニル−２，４−ピリジンビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン。
【０２７６】
いくつかの実施形態では、ＣＸＣＲ４アンタゴニストは、米国特許公開第２００６／００３５８２９号に記載されている化合物であり、その開示は、ＣＸＣＲ４アンタゴニストに関連するため、参照により本明細書に援用される。いくつかの実施形態では、ＣＸＣＲ４アンタゴニストは、以下からなる群から選択される化合物であり得る：３，７，１１，１７−テトラアザビシクロ（１３．３．１）ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン；４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ（１３．３．１）ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン；１，４，７，１０−テトラアザシクロテトラデカン；１，４，７−トリアザシクロテトラデカン；および４，７，１０−トリアザビシクロ（１３．３．１）ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン。
【０２７７】
ＣＸＣＲ４アンタゴニストは、国際公開第２００１／０４４２２９号に記載されている化合物であり得、その開示は、ＣＸＣＲ４アンタゴニストに関連するため、参照により本明細書に援用される。いくつかの実施形態では、ＣＸＣＲ４アンタゴニストは、以下からなる群から選択される化合物であり得る：Ｎ−［４−（１１−フルオロ−１，４，７−トリアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；Ｎ−［４−（１１，１１−ジフルオロ−１，４，７−トリアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；Ｎ−［４−（１，４，７−トリアザシクロテトラデカン−２−オニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；Ｎ−［１２−（５−オキサ−１，９−ジアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；Ｎ−［４−（１１−オキサ−１，４，７−トリアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；Ｎ−［４−（１１−チア−１，４，７−トリアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；Ｎ−［４−（１１−スルホキソ−１，４，７−トリアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；Ｎ−［４−（１１−スルホノ−１，４，７−トリアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；およびＮ−［４−（３−カルボキソ−１，４，７−トリアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン。
【０２７８】
本明細書に記載の組成物および方法と組み合わせて有用な追加のＣＸＣＲ４アンタゴニストには、国際公開第２０００／００２８７０号に記載の化合物が含まれ、その開示は、ＣＸＣＲ４アンタゴニストに関連するため、参照により本明細書に援用される。いくつかの実施形態では、ＣＸＣＲ４アンタゴニストは、以下からなる群から選択される化合物であり得る：Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス−（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−Ｎ−メチル−２−（アミノメチル）ピリジン；Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−４−（アミノメチル）ピリジン；Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−３−（アミノメチル）ピリジン；Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−（２−アミノメチル−５−メチル）ピラジン；Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノエチル）ピリジン；Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）チオフェン；Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）メルカプタン；Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−アミノベンジルアミン；Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−４−アミノベンジルアミン；Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−４−（アミノエチル）イミダゾール；Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−ベンジルアミン；Ｎ−［４−（１，４，７−トリアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；Ｎ−［７−（４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；Ｎ−［７−（４，７，１０−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；Ｎ−［１−（１，４，７−トリアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；Ｎ−［４−［４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル］−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；Ｎ−［４−［４，７，１０−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル］−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−プリン；１−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビクス（メチレン）］−４−フェニルピペラジン；Ｎ−［４−（１，７−ジアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；およびＮ−［７−（４，１０−ジアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン。
【０２７９】
いくつかの実施形態では、ＣＸＣＲ４アンタゴニストは、以下からなる群から選択される化合物である：１−［２，６−ジメトキシピリド−４−イル（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；１−［２−クロロピリド−４−イル（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；１−［２，６−ジメチルピリド−４−イル（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；１−［２−メチルピリド−４−イル（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；１−［２，６−ジクロロピリド−４−イル（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；１−［２−クロロピリド−５−イル（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；および７−［４−メチルフェニル（メチレン）］−４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン。
【０２８０】
いくつかの実施形態では、ＣＸＣＲ４アンタゴニストは、米国特許第５，６９８，５４６号に記載されている化合物であり、その開示は、ＣＸＣＲ４アンタゴニストに関連するため、参照により本明細書に援用される。いくつかの実施形態では、ＣＸＣＲ４アンタゴニストは、以下からなる群から選択される化合物であり得る：７，７’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−３，７，１１，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン；７，７’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス［１５−クロロ−３，７，１１，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン］；７，７’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス［１５−メトキシ−３，７，１１，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン］；７，７’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−３，７，１１，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］−ヘプタデカ−１３，１６−トリエン−１５−オン；７，７’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］−ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン；８，８’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−４，８，１２，１９−テトラアザビシクロ［１５．３．１］ノナデカ−１（１９），１５，１７−トリエン；６，６’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−３，６，９，１５−テトラアザビシクロ［１１．３．１］ペンタデカ−１（１５），１１，１３−トリエン；６，６’−［１，３−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−３，６，９，１５−テトラアザビシクロ［１１．３．１］ペンタデカ−１（１５），１１，１３−トリエン；および１７，１７’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−３，６，１４，１７，２３，２４−ヘキサアザトリシクロ［１７．３．１．１８，１２］テトラコサ−１（２３），８，１０，１２（２４），１９，２１−ヘキサエン。
【０２８１】
いくつかの実施形態では、ＣＸＣＲ４アンタゴニストは、米国特許第５，０２１，４０９号に記載されている化合物であり、その開示は、ＣＸＣＲ４アンタゴニストに関連するため、参照により本明細書に援用される。いくつかの実施形態では、ＣＸＣＲ４アンタゴニストは、以下からなる群から選択される化合物であり得る：２，２’−ビシクラム，６，６’−ビシクラム；３，３’−（ビス−１，５，９，１３−テトラアザシクロヘキサデカン）；３，３’−（ビス−１，５，８，１１，１４−ペンタアザシクロヘキサデカン）；メチレン（またはポリメチレン）ジ−１−Ｎ−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；３，３’−ビス−１，５，９，１３−テトラアザシクロヘキサデカン；３，３’−ビス−１，５，８，１１，１４−ペンタアザシクロヘキサデカン；５，５’−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；２，５’−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；２，６’−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；１１，１１’−（１，２−エタンジイル）ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；１１，１１’−（１，２−プロパンジイル）ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；１１，１１’−（１，２−ブタンジイル）ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；１１，１１’−（１，２−ペンタンジイル）ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；および１１，１１’−（１，２−ヘキサンジイル）ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン。
【０２８２】
いくつかの実施形態では、ＣＸＣＲ４アンタゴニストは、国際公開第２０００／０５６７２９号に記載されている化合物であり、その開示は、ＣＸＣＲ４アンタゴニストに関連するため、参照により本明細書に援用される。いくつかの実施形態では、ＣＸＣＲ４アンタゴニストは、以下からなる群から選択される化合物であり得る：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１−ナフタレニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−［（２−ピリジニルメチル）アミノ］エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル］−Ｎ’−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ、Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［（２−アミノ−３−フェニル）プロピル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（２−キノリニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（２−（２−ナフトイル）アミノエチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［（Ｓ）−（２−アセチルアミノ−３−フェニル）プロピル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［（Ｓ）−（２−アセチルアミノ−３−フェニル）プロピル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［３−（（２−ナフタレニルメチル）アミノ）プロピル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−（Ｓ）−ピロリジニルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−（Ｒ）−ピロリジニルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［３−ピラゾリルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−ピロリルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−チオフェンイルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−チアゾリルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−フラニルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−［（フェニルメチル）アミノ］エチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（２−アミノエチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−３−ピロリジニル−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−４−ピペリジニル−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−［（フェニル）アミノ］エチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレニル）−１−（アミノメチル）−４−ベンズアミド；Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレニル）−１−（アミノメチル）−４−ベンズアミド；Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（８−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（８−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−７−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−７−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−［（２−ナフタレニルメチル）アミノ］エチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−（イソブチルアミノ）エチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−［（２−ピリジニルメチル）アミノ］エチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−［（２−フラニルメチル）アミノ］エチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（２−グアニジノエチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−［ビス−［（２−メトキシ）フェニルメチル］アミノ］エチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−［（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）アミノ］エチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−（フェニルウレイド）エチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［［Ｎ’’−（ｎ−ブチル）カルボキサミド］メチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（カルボキサミドメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［（Ｎ’’−フェニル）カルボキサミドメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（カルボキシメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（フェニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）；Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［（１Ｈ）−５−アザベンズイミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−（２−ピリジニル）エチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（２−ベンゾオキサゾリル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（トランス−２−アミノシクロヘキシル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（２−フェニルエチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（３−フェニルプロピル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（トランス−２−アミノシクロペンチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−グリシンアミド；Ｎ−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−（Ｌ）−アラニンアミド；Ｎ−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−（Ｌ）−アスパルタミド；Ｎ−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−ピラジンアミド；Ｎ−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−（Ｌ）−プロリンアミド；Ｎ−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−（Ｌ）−リジンアミド；Ｎ−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−ベンズアミド；Ｎ−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−ピコリンアミド；Ｎ’−ベンジル−Ｎ−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−尿素；Ｎ’−フェニル−Ｎ−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−尿素；Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［バクテリアピリジン−９−イル）−４−［［（（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］ベンズアミド；Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノールイニル）−４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］ベンズアミド；Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［バクテリアピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［バクテリアピリジン−７−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）メチル］−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’［（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［バクテリアピリジン−７−イル）メチル］−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−［（２，３−ジメトキシフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−［１−（Ｎ’’−フェニル−Ｎ’’−メチルウレイド）−４−ピペリジニル］−１，３−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−［Ｎ’’−ｐ−トルエンスルホニルフェニルアラニル）−４−ピペリジニル］−１，３−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−［１−［３−（２−クロロフェニル）−５−メチル−イソキサゾール−４−オイル］−４−ピペリジニル］−１，３−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−［（２−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［バクテリアピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−［（４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［バクテリアピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−［（４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−［（４−アセトアミドフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−［（４−フェノキシフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［バクテリアピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−［（１−メチル−２−カルボキサミド）エチル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−［（４−ベンジルオキシフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［バクテリアピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−［（チオフェン−２−イル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［バクテリアピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−［１−（ベンジル）−３−ピロリジニル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−［［１−メチル−３−（ピラゾール−３−イル）］プロピル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−［１−（フェニル）エチル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−［（３，４−メチレンジオキシフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−［１−ベンジル−３−カルボキシメチル−４−ピペリジニル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−［（３，４−メチレンジオキシフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−［［１−メチル−２−（２−トリル）カルボキサミド］エチル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−［（１，５−ジメチル−２−フェニル−３−ピラゾリノン−４−イル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−［（４−プロポキシフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（１−フェニル−３，５−ジメチルピラゾリン−４−イルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−［Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−［（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−［（３−シアノフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−［（３−シアノフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（５−エチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（５−エチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−［（２−ジフルオロメトキシフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（２−ジフルオロメトキシフェニルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−［１−（Ｎ’’−フェニル−Ｎ’’−メチルウレイド）−４−ピペリジニル］−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−［Ｎ’’−ｐ−トルエンスルホニルフェニルアラニル）−４−ピペリジニル］−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［１−（３−ピリジンカルボキサミド）−４−ピペリジニル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボキサミド）−４−ピペリジニル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−［１−（１−フェニルシクロプロピルカルボキサミド）−４−ピペリジニル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−［１−［３−（２−クロロフェニル）−５−メチル−イソキサゾール−４−カルボキサミド］−４−ピペリジニル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−［１−（２−チオメチルピリジン−３−カルボキサミド）−４−ピペリジニル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（１−メチルピロール−２−イルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−［（２−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−［（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−［２−（Ｎ’’−モルホリノメチル）−１−シクロペンチル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−［（１−メチル−３−ピペリジニル）プロピル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−［１−（ベンジル）−３−ピロールイジニル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−［［（（１−フェニル−３−（Ｎ’’−モルホリノ）］プロピル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−［１−（イソ−プロピル）−４−ピペリジニル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−［（１−メチル−３−ピラゾリル）プロピル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−［１−メチル−２−（Ｎ’’，Ｎ’’−ジエチルカルボキサミド）エチル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−［（１−メチル−２−フェニルスルホニル）エチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−［（２−クロロ−４，５−メチレンジオキシフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−［１−メチル−２−［Ｎ’’−（４−クロロフェニル）カルボキサミド］エチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（１−アセトキシインドール−３−イルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−［（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（３−キノリルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−［（８−ヒドロキシ）−２−キノリルメチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（２−キノリルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−［（４−アセトアミドフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−［１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（３−キノリルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（２−チアゾリルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−［（５−ベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］ピロール−３−イルメチル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（１−メチルピラゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−［（４−メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−［［（（４−ジメチルアミノ）−１−ナフタレニル］メチル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−［１，５−ジメチル−２−フェニル−３−ピラゾリノン−４−イルメチル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−［１−［（１−アセチル−２−（Ｒ）−プロリニル］−４−ピペリジニル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−［１−［２−アセトアミドベンゾイル−４−ピペリジニル］−４−ピペリジニル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−［（２−シアノ−２−フェニル）エチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−［（Ｎ’’−アセチルトリプトファニル）−４−ピペリジニル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−［（Ｎ’’−ベンゾイルバリニル）−４−ピペリジニル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（１−メチルベンズイマダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−［１−ブチル−４−ピペリジニル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−［１−ベンゾイル−４−ピペリジニル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−［１−（ベンジル）−３−ピロリジニル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−［（１−メチル）ベンゾ［ｂ］ピロール−３−イルメチル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−［１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−［１−（ベンジル）−４−ピペリジニル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−［１−メチルベンズイミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−［（２−フェニル）ベンゾ［ｂ］ピロール−３−イルメチル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−［（２−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−［（２−エトキシフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−（ベンジルオキシエチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−［（２−エトキシ−１−ナフタレニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン；Ｎ−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン；１−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］グアニジン；Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；１−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］ホモピペラジン；
１−［［３−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］ホモピペラジン；トランスおよびシス−１−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−３，５−ピペリジンジアミン；Ｎ，Ｎ’−［１，４−フェニレンビス（メチレン）］ビス−４−（２−ピリミジル）ピペラジン；１−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−１−（２−ピリジニル）メチルアミン；２−（２−ピリジニル）−５−［［（（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；１−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−３，４−ジアミノピロリジン；１−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−３，４−ジアセチルアミノピロリジン；８−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−２，５，８−トリアザ−３−オキサビシクロ［４．３．０］ノナン；および８−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−２，５，８−トリアザビシクロ［４．３．０］ノナン。
【０２８３】
本明細書に記載される組成物および方法と組み合わせて使用され得るさらなるＣＸＣＲ４アンタゴニストには、国際公開第２００１／０８５１９６号、国際公開第１９９９／０５０４６１号、国際公開第２００１／０９４４２０号、および国際公開第２００３／０９０５１２号に記載されているものが含まれ、これらのそれぞれの開示は、ＣＸＣＲ４の活性または発現を阻害する化合物に関連するため、参照により本明細書に援用される。
【０２８４】
（ＣＸＣＲ２アンタゴニスト）
＜Ｇｒｏ−β、Ｇｒｏ−βＴ、およびそれらの変異体＞
本明細書に記載される組成物および方法と組み合わせて使用され得る例示的なＣＸＣＲ２アゴニストは、Ｇｒｏ−βおよびその変異体である。Ｇｒｏ−β（成長制御タンパク質β、ケモカイン（Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフ）リガンド２（ＣＸＣＬ２）、マクロファージ炎症性タンパク質２−α（ＭＩＰ２−α）とも呼ばれる）は、例えば、末梢好中球からのプロテアーゼ、特にＭＭＰ９の放出を刺激することによって、造血幹細胞および前駆細胞を動員することができるサイトカインである。メカニズムに制限されることなく、ＭＭＰ９は、幹細胞因子、その対応する受容体、ＣＤ１１７、およびＣＸＣＬ１２など（これらはすべて骨髄に固定された造血幹細胞および前駆細胞を維持する）のタンパク質の分解を刺激することによって、骨髄などの幹細胞ニッチから循環末梢血への造血幹細胞および前駆細胞の動員を誘導し得る。
【０２８５】
Ｇｒｏ−βに加えて、本明細書に記載の組成物および方法と組み合わせて使用され得る例示的なＣＸＣＲ２アゴニストは、Ｇｒｏ−βの短縮型、例えば、Ｇｒｏ−βのＮ末端での１〜８アミノ酸の欠失を特徴とするもの（例えば、１アミノ酸、２アミノ酸、３アミノ酸、４アミノ酸、５アミノ酸、６アミノ酸、７アミノ酸、または８アミノ酸のＮ末端欠失を特徴とするペプチド）である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法と組み合わせて使用され得るＣＸＣＲ２アゴニストは、Ｇｒｏ−βのＮ末端からの最初の４アミノ酸の欠失を特徴とするＧｒｏ−βＴを含む。Ｇｒｏ−βおよびＧｒｏ−βＴは、例えば、米国特許第６，０８０，３９８号に記載されており、その開示は、その全体が参照により本明細書に援用される。
【０２８６】
さらに、本明細書に記載される組成物および方法と組み合わせて使用され得る例示的なＣＸＣＲ２アゴニストは、配列番号１の６９位のアスパラギン残基の代わりにアスパラギン酸残基を含むＧｒｏ−βの変異体である。このペプチドは、本明細書ではＧｒｏ−β  Ｎ６９Ｄと呼ばれる。同様に、本明細書に記載の組成物および方法で使用され得るＣＸＣＲ２アゴニストには、配列番号２の６５位のアスパラギン残基の代わりにアスパラギン酸残基を含むＧｒｏ−βＴの変異体が含まれる。このペプチドは、本明細書ではＧｒｏ−βＴ  Ｎ６５Ｄ  Ｔと呼ばれる。Ｇｒｏ−β  Ｎ６９ＤおよびＧｒｏ−βＴ  Ｎ６５Ｄは、例えば、米国特許第６，４４７，７６６号に記載されている。
【０２８７】
Ｇｒｏ−β、Ｇｒｏ−βＴ、Ｇｒｏ−β  Ｎ６９Ｄ、およびＧｒｏ−βＴ  Ｎ６５Ｄのアミノ酸配列を以下の表１に示す。
【０２８８】
表１．Ｇｒｏ−βおよび抜粋されたその変異体のアミノ酸配列
【表１】
2021510150.tif 000083
【０２８９】
本明細書に記載の組成物および方法と組み合わせて使用され得る追加のＣＸＣＲ２アゴニストには、Ｇｒｏ−βと比較して１つ以上のアミノ酸の置換、挿入、および／または欠失を有するペプチドなど、Ｇｒｏ−βの他の変異体が含まれる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法と組み合わせて使用され得るＣＸＣＲ２アゴニストには、配列番号１のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％の配列同一性を有するペプチド（例えば、配列番号１のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、または１００％の配列同一性を有するペプチド）が含まれる。いくつかの実施形態では、ＣＸＣＲ２アゴニストのアミノ酸配列は、１つ以上の保存的アミノ酸置換によってのみ、配列番号１のアミノ酸配列と異なる。いくつかの実施形態では、ＣＸＣＲ２アゴニストのアミノ酸配列は、２０以下、１５以下、１０以下、５以下、または１以下の非保存的アミノ酸置換により、配列番号１のアミノ酸配列と異なる。
【０２９０】
本明細書に記載の組成物および方法と組み合わせて有用なＣＸＣＲ２アゴニストのさらなる例は、Ｇｒｏ−βＴと比較して１つ以上のアミノ酸の置換、挿入、および／または欠失を有するペプチドなどのＧｒｏ−βＴの変異体である。いくつかの実施形態では、ＣＸＣＲ２アゴニストは、配列番号２のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％の配列同一性を有するペプチド（例えば、配列番号２のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、または１００％の配列同一性を有するペプチド）であり得る。いくつかの実施形態では、ＣＸＣＲ２アゴニストのアミノ酸配列は、１つ以上の保存的アミノ酸置換によってのみ、配列番号２のアミノ酸配列と異なる。いくつかの実施形態では、ＣＸＣＲ２アゴニストのアミノ酸配列は、２０以下、１５以下、１０以下、５以下、または１以下の非保存的アミノ酸置換により、配列番号２のアミノ酸配列と異なる。
【０２９１】
本明細書に記載の組成物および方法と組み合わせて有用なＣＸＣＲ２アゴニストのさらなる例は、Ｇｒｏ−β  Ｎ６９Ｄと比較して１つ以上のアミノ酸の置換、挿入、および／または欠失を有するペプチドなどのＧｒｏ−β  Ｎ６９Ｄの変異体である。いくつかの実施形態では、ＣＸＣＲ２アゴニストは、配列番号３のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％の配列同一性を有するペプチド（例えば、配列番号３のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、または１００％の配列同一性を有するペプチド）であり得る。いくつかの実施形態では、ＣＸＣＲ２アゴニストのアミノ酸配列は、１つ以上の保存的アミノ酸置換によってのみ、配列番号３のアミノ酸配列と異なる。いくつかの実施形態では、ＣＸＣＲ２アゴニストのアミノ酸配列は、２０以下、１５以下、１０以下、５以下、または１以下の非保存的アミノ酸置換により、配列番号３のアミノ酸配列と異なる。
【０２９２】
本明細書に記載の組成物および方法と組み合わせて有用なＣＸＣＲ２アゴニストのさらなる例は、Ｇｒｏ−βＴ  Ｎ６５Ｄと比較して１つ以上のアミノ酸の置換、挿入、および／または欠失を有するペプチドなどのＧｒｏ−βＴ  Ｎ６５Ｄの変異体である。いくつかの実施形態では、ＣＸＣＲ２アゴニストは、配列番号４のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％の配列同一性を有するペプチド（例えば、配列番号４のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、または１００％の配列同一性を有するペプチド）であり得る。いくつかの実施形態では、ＣＸＣＲ２アゴニストのアミノ酸配列は、１つ以上の保存的アミノ酸置換によってのみ、配列番号４のアミノ酸配列と異なる。いくつかの実施形態では、ＣＸＣＲ２アゴニストのアミノ酸配列は、２０以下、１５以下、１０以下、５以下、または１以下の非保存的アミノ酸置換により、配列番号４のアミノ酸配列と異なる。
【０２９３】
＜アゴニスト性抗ＣＸＣＲ２抗体およびその抗原結合フラグメント＞
いくつかの実施形態では、ＣＸＣＲ２アゴニストは、ＣＸＣＲ２に結合し、ＣＸＣＲ２シグナル伝達を活性化する抗体またはその抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、ＣＸＣＲ２アゴニストは、例えば、競合ＣＸＣＲ２結合アッセイによって評価したときに、Ｇｒｏ−βまたはその変異体もしくは短縮型、例えばＧｒｏ−βＴ、と同じＣＸＣＲ２上のエピトープに結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり得る。いくつかの実施形態では、ＣＸＣＲ２アゴニストは、ＣＸＣＲ２への結合について、Ｇｒｏ−βまたはその変異体もしくは短縮型、例えばＧｒｏ−βＴ、と競合する抗体またはその抗原結合フラグメントである。
【０２９４】
上記態様のいずれかのいくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、モノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメント、ポリクローナル抗体またはその抗原結合フラグメント、ヒト化抗体またはその抗原結合フラグメント、二重特異性抗体またはその抗原結合フラグメント、二重可変免疫グロブリンドメイン、一本鎖Ｆｖ分子（ｓｃＦｖ）、ダイアボディ、トリアボディ、ナノボディ、抗体様タンパク質スキャフォールド、Ｆｖフラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２分子、タンデムｄｉ−ｓｃＦｖからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、抗体は、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、およびＩｇＥからなる群から選択されるアイソタイプを有する。
【０２９５】
（合成ＣＸＣＲ２アゴニスト）
本明細書に記載のペプチドＣＸＣＲ２アゴニスト、例えば、Ｇｒｏ−β、Ｇｒｏ−βＴ、およびそれらの変異体は、例えば、固相ペプチド合成技術を使用して合成的に調製してよい。固相ペプチド合成を実施するためのシステムおよびプロセスには、当技術分野で公知であり、例えば、米国特許第９，１６９，２８７号；米国特許第９，３８８，２１２号；米国特許第９，２０６，２２２号；米国特許第６，０２８，１７２号；および米国特許第５，２３３，０４４号に記載されているものが含まれ、これらのそれぞれの開示は、固体支持体上におけるペプチド合成のプロトコルおよび技術に関連するため、参照により本明細書に援用される。固相ペプチド合成は、高分子樹脂（例えば、ポリエチレングリコール含有樹脂などの親水性樹脂、またはポリスチレンベースの樹脂などの疎水性樹脂）などの固体支持体に固定化されたペプチドにアミノ酸残基が付加されるプロセスである。
【０２９６】
ペプチド、特にアミノ、ヒドロキシ、チオール、およびカルボキシ置換基に保護基を含むペプチドは、ペプチドが固体支持体上に効果的に固定化されるように、固体支持体に結合され得る。例えば、ペプチドはそのＣ末端を介して固体支持体に結合され得、それにより、樹脂−液体界面での後続の反応のためにペプチドを固定化する。
【０２９７】
アミノ酸残基を固定化ペプチドに付加するプロセスは、脱保護試薬を固定化ペプチドに曝露して、固定化ペプチドの少なくとも一部から保護基の少なくとも一部を除去することを含み得る。脱保護試薬の曝露工程は、例えば、Ｎ−末端保護基が除去されている間、側鎖保護基が保持されるように構成され得る。例えば、例示的なアミノ保護は、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）置換基を含む。ピペリジン（例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの適切な有機溶媒中のピペリジン溶液）などの強塩基性物質を含む脱保護試薬は、Ｆｍｏｃ保護基が固定化ペプチドの少なくとも一部から除去されるように、固定化ペプチドに曝露され得る。アミノ置換基の保護に適した他の保護基には、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）部分が含まれる。トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などの強酸を含む脱保護試薬は、イオン化プロセスによってＢｏｃ保護基を除去するために、Ｂｏｃ保護アミノ置換基を含む固定化ペプチドに曝露され得る。このようにして、固定化ペプチドの１つ以上の側鎖またはＮ末端もしくはＣ末端などの特定の部位でペプチドを保護および脱保護し、これらの位置の１つ以上に位置選択的に化学官能基を付加することができる。これは、例えば、固定化ペプチドの側鎖を誘導体化するために、または例えばＣ末端からＮ末端へとペプチドを合成するために使用することができる。
【０２９８】
固定化ペプチドにアミノ酸残基を付加するプロセスは、例えば、活性化アミノ酸の少なくとも一部が固定化ペプチドに結合して新たに結合したアミノ酸残基を形成するように、保護された活性化アミノ酸を固定化ペプチドに曝露することを含み得る。例えば、ペプチド鎖を１アミノ酸だけ延長するために、ペプチドを、ペプチドの脱保護されたＮ末端と反応する活性化アミノ酸に曝露し得る。アミノ酸と、アミノ酸の主鎖カルボニル炭素の求電子性を増強する薬剤との反応によって、アミノ酸を脱保護されたペプチドとの反応のために活性化することができる。例えば、ホスホニウム塩とウロニウム塩は、三級塩基（とりわけ、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）など）の存在下で、保護されたアミノ酸を活性種に変換する（例えば、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＨＢＴＵ、およびＴＢＴＵはすべてＨＯＢｔエステルを生成する）
。塩基の存在下で誘発される可能性のあるラセミ化を防ぐために、他の試薬を使用することができる。これらの試薬には、補助求核試薬（例えば、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、またはＨＯＳｕ）またはその誘導体が追加されたカルボジイミド（例えば、ＤＣＣまたはＷＳＣＤＩ）が含まれる。ラセミ化を防ぐために利用することができる別の試薬はＴＢＴＵである。この試薬はラセミ化が低いため、アジド法と同様に、追加の補助求核試薬有り又は無しでクロロギ酸イソブチルを使用する混合無水物法も使用することができる。これらのタイプの化合物は、カルボジイミドを介したカップリングの速度を高め、ＡｓｎおよびＧｌｎ残基の脱水を防ぐこともできる。典型的な追加試薬には、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、またはＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）などの塩基も含まれる。これらの試薬は、例えば、米国特許第８，５４６，３５０号に詳細に記載されており、その開示は、その全体が本明細書に援用される。
【０２９９】
水溶液中でのＧｒｏ−βおよびＧｒｏ−βＴの組換え発現およびフォールディング中に、特定のＣ末端アスパラギン残基（Ｇｒｏ−β内のＡｓｎ６９およびＧｒｏ−βＴ内のＡｓｎ６５）は、脱アミド化される傾向がある。このプロセスは、アスパラギン残基のアスパラギン酸への変換を実現する。いかなる理論にも束縛されることを望まないが、Ｇｒｏ−βおよびＧｒｏ−βＴの化学合成は、例えば、このアスパラギン残基の求核溶媒への曝露を低減する条件を提供することによって、この問題を克服し得る。例えば、上記の固相ペプチド合成技術を使用して合成的に調製される（即ち、化学的に合成される）場合、本明細書に記載の組成物および方法と組み合わせて使用され得る合成Ｇｒｏ−β、合成Ｇｒｏ−βＴ、およびそれらの変異体は、これらのペプチドの脱アミド化型と比較して、例えば、少なくとも約９５％の純度を有し得る（即ち、対応する脱アミド化ペプチドを５％未満含む）。例えば、本明細書に記載の組成物および方法と組み合わせて使用され得る合成Ｇｒｏ−β、合成Ｇｒｏ−βＴ、およびそれらの変異体は、これらのペプチドの脱アミド化型（例えば、配列番号１のＡｓｎ６９脱アミド化型または配列番号２のＡｓｎ６５脱アミド化型）と比較して、約９５％、９５．５％、９６％、９６．５％、９７％、９７．５％、９８％、９８．５％、９９％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％、９９．９９％、またはそれ以上の純度を有し得る。例えば、合成Ｇｒｏ−β、合成Ｇｒｏ−βＴ、およびそれらの変異体は、例えば、これらのペプチドの脱アミド化型（例えば、配列番号１のＡｓｎ６９脱アミド化型または配列番号２のＡｓｎ６５脱アミド化型）と比較して、約９５％〜約９９．９９％の純度、例えば、約９５％〜約９９．９９％、約９６％〜約９９．９９％、約９７％〜約９９．９９％、約９８％〜約９９．９９％、約９９％〜約９９．９９％、約９９．９％〜約９９．９９％、約９５％〜約９９．５％、約９６％〜約９９．５％、約９５％〜約９９％、または約９７％〜約９９％の純度を有し得る。
【０３００】
（ブスルファンコンディショニング）
高用量ブスルファン療法は、骨髄切除／移植前処置での使用にいくつかの利点を有する。第一に、骨髄移植を受ける患者のコンディショニングのために化学療法を単独で使用する場合、通常は必要な処置を固定スケジュールで実施する能力が限られている放射線ユニットへの依存を回避する。第二に、高い総放射線量は、特に肺に対して非常に有毒であり、特別な保護対策（シールド）が必要になる場合がある。そのような過度の毒性は、通常、併用化学療法では見られない。第三に、放射線ベースのレジメンは、以前に放射線照射されたことのない患者にのみ送達され得る。リンパ腫、ホジキン病、および白血病の多くの患者は、中枢神経系などの聖域における、または縦隔もしくは頸部などの巨大な病変の部位への局所侵攻性疾患の制御のために、以前に（広範囲に）放射線を照射されたことがある。移植前コンディショニングレジメンの一部としてのさらなる放射線は、そのような場合、不可逆的でしばしば致命的な毒性を引き起こす可能性がある。しかし、以前の急性放射線毒性（通常は治療後の最初の２〜４か月以内）が治まれば、以前に放射線を受けた患者の大多数はブスルファンベースのレジメンを安全に受けることができる。第四に、同種骨髄移植後に再発性白血病を患っている選択された患者では、２回目の骨髄移植は、長期的な疾患の制御または治癒さえするチャンスを提供するかもしれない。
【０３０１】
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、ブスルファンコンディショニングをさらに含み得、ブスルファンコンディショニングは、増幅された造血幹細胞の集団の投与前に行われる。
【０３０２】
いくつかの実施形態では、ブスルファンコンディショニングは、増殖された造血幹細胞の集団の投与前に、約４０ｍｇ／ｋｇ未満、約３５ｍｇ／ｋｇ未満、約３０ｍｇ／ｋｇ未満、約２５ｍｇ／ｋｇ未満、約２０ｍｇ／ｋｇ未満、約１５ｍｇ／ｋｇ未満、約１０ｍｇ／ｋｇ未満、約５ｍｇ／ｋｇ未満、約４ｍｇ／ｋｇ未満、約３ｍｇ／ｋｇ未満、約２ｍｇ／ｋｇ未満、約１ｍｇ／ｋｇ未満、約０．５ｍｇ／ｋｇ未満、または約０．１ｍｇ／ｋｇ未満の量でブスルファンを投与することを含む。
【０３０３】
いくつかの実施形態では、造血幹細胞の集団が増幅されない、または造血幹細胞の集団が、増殖された造血幹細胞の集団を生成するのに十分な量のアリール炭化水素受容体アンタゴニストと造血幹細胞の集団を接触させることによって増殖されない同等の方法よりも、ブスルファンコンディショニングは低強度（すなわち、低用量）である。
【０３０４】
いくつかの実施形態では、造血幹細胞の集団が増幅されない、または造血幹細胞の集団が、増殖された造血幹細胞の集団を生成するのに十分な量のアリール炭化水素受容体アンタゴニストと造血幹細胞の集団を接触させることによって増殖されない同等の方法と比較して、ブスルファンコンディショニングは、強度が少なくとも約７５％低下（すなわち、低用量）しており、強度が少なくとも約５０％低下、強度が少なくとも約４０％低下、強度が少なくとも約３０％低下、強度が少なくとも約２５％低下、強度が少なくとも約２０％低下、強度が少なくとも約１５％低下、または強度が少なくとも約１０％低下（すなわち、低用量）している。いくつかの実施形態では、ブスルファンコンディショニングは経口投与され得る。
【０３０５】
いくつかの実施形態では、ブスルファンの非経口投与のための薬学的に許容される製剤が、コンディショニングのために使用される。製剤は、水混和性の生理学的に許容されるブスルファン溶媒に１〜７５ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解したブスルファンを含み得る。製剤はさらに水を含んでもよい。水混和性ブスルファン溶媒は、Ｎ’，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ポリエチレングリコールの水溶液、またはＮ’Ｎ−ジメチルアセトアミドとブスルファンの溶解性および安定性を可能にする水性担体溶液との混合物であり得る。水性担体溶液は、ポリエチレングリコール溶液であり得る。Ｎ’Ｎ−ジメチルアセトアミドは５％〜９９％の濃度で、ポリエチレングリコールは５％〜５０％の濃度である。ポリエチレングリコールは、２００〜２，０００ダルトン、より好ましくは３５０〜４５０ダルトンの分子量を有し得る。ブスルファン溶媒は、プロピレングリコールまたはヒドロキシプロピルβシクロデキストリンの水溶液であり得る。
【０３０６】
ブスルファンの非経口投与のためのさらなる薬学的に許容される製剤は、例えば、１〜７．５ｍｇ／ｍｌの溶解したブスルファン、３５％〜４５％のポリエチレングリコール、４５％〜５５％の水、および５％〜１５％のＮ’Ｎ−ジメチルアセトアミドを含む製剤であり得る。好ましい実施形態は、１〜１５ｍｇ／ｍｌの溶解したブスルファン、３５〜４５％のポリエチレングリコール−４００、３５〜４５％の水、および１５〜２５％のＮ’，Ｎ−ジメチルアセトアミドを含むブスルファンの非経口投与のための薬学的に許容される製剤である。
【０３０７】
（幹細胞）
いくつかの実施形態では、記載の組成物および方法によりその集団を改変（例えば、増幅）させた幹細胞は、アリール炭化水素受容体アンタゴニストと接触させることで増幅可能である。いくつかの実施形態では、幹細胞は遺伝子改変された幹細胞ではない。いくつかの実施形態では、幹細胞は、遺伝子改変された幹細胞である。
【０３０８】
いくつかの実施形態では、幹細胞は胚性幹細胞または成体幹細胞である。いくつかの実施形態では、幹細胞は、全能性幹細胞、多能性幹細胞、複能性幹細胞、少能性幹細胞、または単能性幹細胞である。いくつかの実施形態では、幹細胞は組織特異的幹細胞である。
【０３０９】
いくつかの実施形態では、幹細胞は、造血幹細胞、腸幹細胞、骨芽細胞幹細胞、間葉系幹細胞（即ち、肺間葉系幹胞、骨髄由来間葉系間質細胞、または骨髄間質細胞）、神経幹細胞（即ち、神経ドーパミン作動性幹細胞または運動神経幹細胞）、上皮幹細胞（即ち、肺上皮幹細胞、乳房上皮幹細胞、血管上皮幹細胞、または腸上皮幹細胞）、心筋細胞前駆幹細胞、皮膚幹細胞（即ち、表皮幹細胞または卵胞幹細胞（毛包幹細胞））、骨格筋幹細胞、脂肪幹細胞、肝幹細胞、人工多能性幹細胞、臍帯幹細胞、羊水幹細胞、輪部幹細胞、歯髄幹細胞、胎盤幹細胞、筋芽細胞、内皮前駆細胞、剥離歯由来幹細胞、または毛包幹細胞である。
【０３１０】
いくつかの実施形態では、幹細胞は造血幹細胞である。
【０３１１】
いくつかの実施形態では、幹細胞は初代幹細胞である。例えば、幹細胞は骨髄、脂肪組織、または血液から得られる。いくつかの実施形態では、幹細胞は培養幹細胞である。
【０３１２】
いくつかの実施形態では、幹細胞はＣＤ３４＋細胞である。いくつかの実施形態では、幹細胞はＣＤ９０＋細胞である。いくつかの実施形態では、幹細胞はＣＤ４５ＲＡ−細胞である。いくつかの実施形態では、幹細胞はＣＤ３４＋ＣＤ９０＋細胞である。いくつかの実施形態では、幹細胞はＣＤ３４＋ＣＤ４５ＲＡ−細胞である。いくつかの実施形態では、幹細胞はＣＤ９０＋ＣＤ４５ＲＡ−細胞である。いくつかの実施形態では、幹細胞はＣＤ３４＋ＣＤ９０＋ＣＤ４５ＲＡ−細胞である。
【０３１３】
いくつかの実施形態では、造血幹細胞は、骨髄から抽出され、末梢血に動員され、その後、アフェレーシスによって収集されるか、臍帯血単位から単離される。
【０３１４】
いくつかの実施形態では、造血幹細胞はＣＤ３４＋造血幹細胞である。いくつかの実施形態では、造血幹細胞はＣＤ９０＋造血幹細胞である。いくつかの実施形態では、造血幹細胞はＣＤ４５ＲＡ−造血幹細胞である。いくつかの実施形態では、造血幹細胞はＣＤ３４＋ＣＤ９０＋造血幹細胞である。いくつかの実施形態では、造血幹細胞はＣＤ３４＋ＣＤ４５ＲＡ−造血幹細胞である。いくつかの実施形態では、造血幹細胞はＣＤ９０＋ＣＤ４５ＲＡ−造血幹細胞である。いくつかの実施形態では、造血幹細胞はＣＤ３４＋ＣＤ９０＋ＣＤ４５ＲＡ−造血幹細胞である。
【０３１５】
（遺伝子改変された造血幹細胞および前駆細胞）
本明細書に記載の組成物および方法と組み合わせて使用するための造血幹細胞および前駆細胞には、遺伝子改変されたもの、例えば治療用導入遺伝子を発現するように変更されたものが含まれる。造血幹細胞および前駆細胞の遺伝子改変のための組成物および方法は、以下のセクションで説明される。
【０３１６】
本明細書に記載の組成物および方法は、目的の遺伝子を破壊し、造血幹細胞および前駆細胞の集団における標的遺伝子の発現を促進するための戦略、ならびにこれらの細胞を増幅するための戦略を提供する。例えば、造血幹細胞の集団は、本明細書に記載される方法に従って増幅させてもよく、例えば、変化した遺伝子発現パターンを示すように遺伝子改変されてもよい。あるいは、細胞の集団は造血幹細胞で富化されてもよく、または造血幹細胞の集団は多能性状態で維持されてもよく、細胞は当技術分野で既知の確立されたゲノム編集技術を使用してさらに改変されてもよい。例えば、外因性遺伝子の発現を促進するか、または造血幹細胞内の内因性遺伝子の発現を阻害するために、ゲノム編集手順を使用ししてもよい。造血幹細胞の集団は、本明細書に記載された方法に従って多能性状態で増幅、富化、または維持され、その後、所望の標的遺伝子を発現するように遺伝子改変されてもよく、またはこれらの細胞集団は最初に遺伝子改変されててから、その後、多能性状態で増幅、富化、または維持されてもよい。
【０３１７】
いくつかの実施形態では、（例えば、複数の）造血幹細胞の集団は、本明細書に記載のアリール炭化水素受容体アンタゴニストと接触させることにより、本明細書に記載の方法に従って多能性状態で増幅、富化、または維持され、その後、所望の標的遺伝子を発現し、造血幹細胞の移植可能な特性を実質的に維持するするように遺伝子改変される。いくつかの実施形態では、（例えば、複数の）造血幹細胞の集団は、本明細書に記載のアリール炭化水素受容体アンタゴニストと接触させ、細胞周期を誘導するのに十分な期間、条件にさらすことにより、本明細書に記載の方法に従って多能性状態で増幅、富化、または維持され、その後、所望の標的遺伝子を発現し、造血幹細胞の移植可能な特性を実質的に維持するするように遺伝子改変される。非限定的な一実施形態では、細胞周期を誘導するのに十分な条件は、造血幹細胞を、細胞周期を誘導するのに十分な量の１つ以上のサイトカインと接触させることを含み得る。サイトカインの非限定的な例には、ＳＣＦ、ＩＬ６、ＴＰＯ、ＦＬＴ３Ｌ、およびそれらの組み合わせが含まれる。他の薬剤または方法を使用して、細胞周期を誘導してもよい。
【０３１８】
いくつかの実施形態では、細胞周期を誘導するのに十分な期間は、少なくとも約１日、少なくとも約２日、少なくとも約３日、少なくとも約４日、または少なくとも約５日であり得る。いくつかの実施形態では、細胞周期を誘導するのに十分な期間は、約１日〜約５日、約１日〜約４日、約２日〜約４日、約１日〜約３日、または約２日〜約３日である。いくつかの実施形態では、細胞周期を誘導するのに十分な時間は、細胞の系統によって異なってよい。
【０３１９】
いくつかの実施形態では、造血幹細胞をアリール炭化水素受容体アンタゴニストと接触させることは、細胞周期に影響を与えない。有利には、活発に細胞周期をまわっている細胞は、細胞周期をまわっていない細胞に比べて、所望の標的遺伝子を発現するようにより容易に遺伝子改変され得る。さらに、いくつかの実施形態では、造血幹細胞をアリール炭化水素受容体アンタゴニストと接触させることは、幹細胞が細胞周期に入ることを妨げず、幹細胞が幹細胞のままであることを可能にし（例えば、実質的に分化することなく、数を増やすための分裂を含む）、アリール炭化水素受容体アンタゴニストと接触させていない細胞（造血幹細胞など）と比較して、分化を遅らせ、生着ポテンシャルを延長する。
【０３２０】
いくつかの実施形態では、（例えば、複数の）造血幹細胞の集団は、少なくとも細胞周期を誘導するのに十分な期間、本明細書に記載のアリール炭化水素受容体アンタゴニストと接触させることにより、本明細書に記載の方法に従って多能性状態で増幅、富化、または維持され、その後、所望の標的遺伝子を発現するように遺伝子改変され、その結果、（例えば、複数の）造血幹細胞の集団を、その後で遺伝子改変する前に、少なくとも細胞周期を誘導するのに十分な期間、本明細書に記載のアリール炭化水素受容体アンタゴニストと接触させない同等の方法と比べて、遺伝子改変が向上する。
【０３２１】
いくつかの実施形態では、造血幹細胞の集団は、細胞周期を誘導するのに十分な期間、本明細書に記載のアリール炭化水素受容体アンタゴニストと接触させることにより、本明細書に記載の方法に従って多能性状態で増幅、富化、または維持され、その後、所望の標的遺伝子を発現するように遺伝子改変され、その結果、造血幹細胞の集団を、その後で遺伝子改変する前に、細胞周期を誘導するのに十分な期間、本明細書に記載のアリール炭化水素受容体アンタゴニストと接触させない同等の方法と比べて、生着ポテンシャルが向上する。
【０３２２】
いくつかの実施形態では、造血幹細胞の集団は、実質的にすべての造血幹細胞の細胞周期を誘導するのに十分な期間、本明細書に記載のアリール炭化水素受容体アンタゴニストと接触させることにより、本明細書に記載の方法に従って多能性状態で増幅、富化、または維持される。
【０３２３】
いくつかの実施形態では、（例えば、複数の）造血幹細胞の集団は、遺伝子改変された後、増幅される。例えば、造血幹細胞は、遺伝子改変された後、アリール炭化水素受容体アンタゴニストの存在下で増幅されてもよい。遺伝子改変された造血幹細胞の増幅は、例えば、造血幹細胞移植片における移植可能な遺伝子改変細胞の数を増やすために行われ得る。
【０３２４】
標的遺伝子を細胞（例えば、マウスまたはヒト細胞などの哺乳動物細胞）のゲノムに組み込んで、そのような遺伝子の発現を促進するための幅広い方法が確立されている。
【０３２５】
＜標的遺伝子をコードするポリヌクレオチド＞
造血幹細胞における標的遺伝子の発現を促進するために使用され得るプラットフォームの一例は、標的遺伝子をコードするポリヌクレオチドを細胞の核ゲノムに組み込むことによるものである。外因性遺伝子を真核生物ゲノムに導入するための様々な技術が開発されてきた。そのような技術の１つは、ウイルスベクターなどのベクターへの標的遺伝子の挿入を含む。本明細書に記載の組成物および方法で使用するためのベクターは、形質転換、トランスフェクション、直接取り込み、粒子衝撃法（ｐｒｏｊｅｃｔｉｌｅ  ｂｏｍｂａｒｄｍｅｎｔ）を含む様々な方法、およびリポソームへのベクターのカプセル化によって細胞に導入することができる。細胞をトランスフェクトまたは形質転換する適切な方法の例には、リン酸カルシウム沈殿、エレクトロポレーション、マイクロインジェクション、インフェクション、リポフェクションおよび直接取り込みが含まれる。そのような方法は、例えば、Ｇｒｅｅｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、第４版、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｕｒ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ出版、ニューヨーク（２０１４年）；およびＡｕｓｕｂｅｌ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ニューヨーク（２０１５年）に詳細に記載されており、それぞれの開示は、参照により本明細書に援用される。
【０３２６】
外因性遺伝子はまた、目的の遺伝子を含むベクターを細胞膜リン脂質に使用することにより、哺乳動物細胞に導入することができる。例えば、すべての細胞膜リン脂質に対する親和性を有するウイルスタンパク質であるＶＳＶ−Ｇタンパク質にベクター分子をリンクすることにより、ベクターを細胞膜の細胞外表面上のリン脂質にターゲティングすることができる。ＶＳＶ−Ｇタンパク質を含むウイルスベクターは、例えば、米国特許第５，５１２，４２１号；および米国特許第５，６７０，３５４号にさらに詳細に記載されており、それぞれの開示は、参照により本明細書に援用される。
【０３２７】
哺乳動物ＲＮＡポリメラーゼによる標的遺伝子をコードするポリヌクレオチドの認識および結合は、遺伝子発現が発生するための重要な分子イベントである。したがって、ＲＮＡポリメラーゼをリクルートし、転写開始部位での転写複合体の構築を促進する転写因子に対して高い親和性を示す配列要素を、ポリヌクレオチド内に含めてよい。そのような配列要素には、例えば、哺乳動物プロモーターが含まれ、その配列は、特定の転写開始因子および最終的にはＲＮＡポリメラーゼによって認識および結合され得る。あるいは、ウイルスゲノムに由来するプロモーターが、哺乳動物細胞における標的遺伝子の安定した発現のために使用され得る。これらの酵素の哺乳動物での発現を促進するために使用され得る機能的ウイルスプロモーターの例には、アデノウイルス後期プロモーター、ワクシニアウイルス７．５Ｋプロモーター、ＳＶ４０プロモーター、サイトメガロウイルスプロモーター、マウス乳房腫瘍ウイルス（ＭＭＴＶ）プロモーター、ＨＩＶのＬＴＲプロモーター、モロニーウイルスのプロモーター、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）プロモーター、ラウス肉腫ウイルス（ＲＳＶ）プロモーター、およびサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）プロモーターが含まれる。追加のウイルスプロモーターには、サルウイルス４０由来のＳＶ４０後期プロモーター、バキュロウイルス多面体エンハンサー／プロモーター要素、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ（ＨＳＶ  ｔｋ）プロモーター、およびカリフラワーモザイクウイルス由来の３５Ｓプロモーターが含まれる。本明細書に記載の組成物および方法での使用に適したファージプロモーターには、限定はされないが、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）Ｔ７およびＴ３ファージプロモーター、ネズミチフス菌（Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）ファージＳＰ６プロモーター、枯草菌（Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｉｓ）ＳＰ０１ファージおよび枯草菌（Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｉｓ）ファージｐｈｉ２９プロモーター、ならびに米国特許第５，５４７，８９２号に記載されているＮ４ファージおよびＫ１１ファージプロモーターが含まれ、その開示は参照により本明細書に援用される。
【０３２８】
標的遺伝子をコードするポリヌクレオチドが細胞のゲノム（例えば、造血幹細胞の核ゲノム）に組み込まれると、このポリヌクレオチドの転写が、当技術分野で知られている方法によって誘導され得る。例えば、哺乳動物プロモーターへの転写因子および／またはＲＮＡポリメラーゼの結合を調節し、したがって遺伝子発現を調節する薬剤などの外部化学試薬に哺乳動物細胞を曝露することによって、発現を誘導することができる。化学試薬は、例えば、プロモーターに結合したリプレッサータンパク質を除去することにより、ＲＮＡポリメラーゼおよび／または転写因子の哺乳動物プロモーターへの結合を促進するのに役立ち得る。あるいは、化学試薬は、ＲＮＡポリメラーゼおよび／または転写因子に対する哺乳動物プロモーターの親和性を増強するように働き得、その結果、該プロモーターの下流に位置する遺伝子の転写速度が化学試薬の存在下で増加する。上記のメカニズムによってポリヌクレオチド転写を増強する化学試薬の例には、テトラサイクリンおよびドキシサイクリンが含まれる。これらの試薬は市販されており（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カールスバッド、カリフォルニア州）、確立されたプロトコルに従って遺伝子発現を促進するために哺乳動物細胞に投与でされ得る。
【０３２９】
本明細書に記載の組成物および方法で使用するためのポリヌクレオチドに含まれ得る他のＤＮＡ配列要素には、エンハンサー配列が含まれる。エンハンサーは、ＤＮＡが転写開始部位での転写因子およびＲＮＡポリメラーゼの結合にとって好ましい３次元配向を採用するように、目的の遺伝子を含むポリヌクレオチドの構造変化を誘導する別のクラスの調節要素を表す。したがって、本明細書に記載の組成物および方法で使用するためのポリヌクレオチドには、標的遺伝子をコードするポリヌクレオチドが含まれ、さらに哺乳類のエンハンサー配列が含まれる。現在、哺乳動物の遺伝子由来の多くのエンハンサー配列が知られており、例には、哺乳動物のグロビン、エラスターゼ、アルブミン、α−フェトプロテイン、およびインスリンをコードする遺伝子由来のエンハンサーが含まれる。本明細書に記載の組成物および方法で使用するエンハンサーには、真核細胞に感染することができるウイルスの遺伝物質に由来するものも含まれる。例には、複製起点の後期側（１００〜２７０ｂｐ）のＳＶ４０エンハンサー、サイトメガロウイルス初期プロモーターエンハンサー、複製起点の後期側のポリオーマエンハンサー、およびアデノウイルスエンハンサーが含まれる。真核生物の遺伝子転写の活性化を誘導する追加のエンハンサー配列は、Ｙａｎｉｖ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ  ２９７：１７（１９８２年）に開示されており、その開示は参照により本明細書に援用される。エンハンサーは、標的遺伝子をコードするポリヌクレオチドを含むベクターに、例えば、この遺伝子の５’または３’の位置でスプライシングされ得る。好ましい配向では、エンハンサーはプロモーターの５’側に配置され、該プロモーターは標的遺伝子をコードするポリヌクレオチドに対して５’側に配置される。
【０３３０】
転写および翻訳の高速を促進することに加えて、造血幹細胞における外因性遺伝子の安定した発現は、該遺伝子を含むポリヌクレオチドを細胞の核ＤＮＡに組み込むことによって達成され得る。外因性タンパク質をコードするポリヌクレオチドを哺乳動物細胞の核ＤＮＡに送達および組み込むための様々なベクターが開発されている。発現ベクターの例は、例えば、ＷＯ９４／１１０２６に開示されており、その開示は参照により本明細書に援用される。本明細書に記載の組成物および方法で使用するための発現ベクターは、標的遺伝子をコードするポリヌクレオチド配列、ならびに、例えば、これらの酵素の発現および／またはこれらのポリヌクレオチド配列の哺乳動物細胞のゲノムへの組み込みに使用される追加の配列要素を含む。標的遺伝子の発現に使用され得る特定のベクターには、遺伝子転写を指示するプロモーターおよびエンハンサー領域などの調節配列を含有するプラスミドが含まれる。標的遺伝子の発現に有用な他のベクターは、これらの遺伝子の翻訳速度を高めるか、または遺伝子転写から生じるｍＲＮＡの安定性もしくは核外への輸送を改善するポリヌクレオチド配列を含む。これらの配列要素は、発現ベクター上で運ばれる遺伝子の効率的な転写を指示するために、ＲＮＡ転写産物内の特徴部、例えば、５’および３’非翻訳領域、内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）、およびポリアデニル化シグナル部位をしばしばコードし、該特徴部はこれらの分子の核外輸送、細胞質半減期、およびリボソーム親和性を増強する。例示的な発現ベクターはまた、そのようなベクターを含む細胞の選択のためのマーカーをコードするポリヌクレオチドを含んでよい。適切なマーカーの非限定的な例には、アンピシリン、クロラムフェニコール、カナマイシン、またはノウルソスリシンなどの抗生物質に対する耐性をコードする遺伝子が含まれる。
【０３３１】
＜標的遺伝子発現用ベクター＞
ウイルスゲノムは、哺乳類細胞への外因性遺伝子の効率的な送達に使用され得るベクターの豊富なソースを提供する。ウイルスゲノム内に含まれるポリヌクレオチドは一般に、一般化または特殊化された形質導入によって哺乳動物細胞の核ゲノムに組み込まれるため、ウイルスゲノムは遺伝子送達に特に有用なベクターである。これらのプロセスは、自然のウイルス複製サイクルの一部として発生し、多くの場合、遺伝子統合を誘導するために追加されたタンパク質または試薬を必要としない。ウイルスベクターの例には、レトロウイルス、アデノウイルス（例えば、Ａｄ５、Ａｄ２６、Ａｄ３４、Ａｄ３５、およびＡｄ４８）、パルボウイルス（例えば、アデノ随伴ウイルス）、コロナウイルス；オルソミクソウイルス（例えば、インフルエンザウイルス）、ラブドウイルス（例えば、狂犬病および水疱性口内炎ウイルス）、パラミクソウイルス（例えば、麻疹および仙台）などのマイナス鎖ＲＮＡウイルス、ピコルナウイルスおよびアルファウイルスなどのプラス鎖ＲＮＡウイルス、ヘルペスウイルス（例えば、単純ヘルペスウイルス１型および２型、エプスタインバーウイルス、サイトメガロウイルス）およびポックスウイルス（例えば、ワクシニア、改変ワクシニアアンカラ（ＭＶＡ）、鶏痘およびカナリア痘）などの二本鎖ＤＮＡウイルスが含まれる。他のウイルスには、例えば、ノーウォークウイルス、トガウイルス、フラビウイルス、レオウイルス、パポバウイルス、ヘパドナウイルス、および肝炎ウイルスが含まれる。レトロウイルスの例には、トリ白血病肉腫、哺乳動物のＣ型、Ｂ型ウイルス、Ｄ型ウイルス、ＨＴＬＶ−ＢＬＶグループ、レンチウイルス、スプマウイルスが含まれる（Ｃｏｆｆｉｎ，Ｊ．Ｍ．，レトロウイルス科：ウイルスとその複製、ファンダメンタルウイルス学、第３版、Ｂ．Ｎ．Ｆｉｅｌｄｓら編、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ出版、フィラデルフィア、１９９６年；その開示は参照により本明細書に援用される）。ウイルスベクターの他の例には、マウス白血病ウイルス、マウス肉腫ウイルス、マウス乳房腫瘍ウイルス、ウシ白血病ウイルス、ネコ白血病ウイルス、ネコ肉腫ウイルス、トリ白血病ウイルス、ヒトＴ細胞白血病ウイルス、ヒヒ内因性ウイルス、テナガザル白血病ウイルス、メイソンファイザーサルウイルス、サル免疫不全ウイルス、サル肉腫ウイルス、ラウス肉腫ウイルスおよびレンチウイルスが含まれる。ベクターの他の例は、例えば、米国特許第５，８０１，０３０号に記載されており、その開示は参照により本明細書に援用される。
【０３３２】
＜追加のトランスフェクション法＞
ＤＮＡまたはＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ、ｔＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、化学的に修飾されたＲＮＡ）などのポリヌクレオチドを哺乳動物細胞に導入するために使用され得る他の技術は、当技術分野で周知である。例えば、エレクトロポレーションは、静電ポテンシャルを印加することによって哺乳類細胞を透過性にするために使用され得る。このようにして外部電場に曝された造血幹細胞などの哺乳動物細胞は、その後、外因性核酸の取り込みを受けやすくなる。哺乳動物細胞のエレクトロポレーションは、例えば、Ｃｈｕ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １５：１３１１（１９８７年）に詳細に記載されており、その開示は参照により本明細書に援用される。同様の技術であるＮｕｃｌｅｏｆｅｃｔｉｏｎ（登録商標）は、真核細胞の核内への外因性ポリヌクレオチドの取り込みを刺激するために、印加電場を利用する。この技術を実行するのに有用なＮｕｃｌｅｏｆｅｃｔｉｏｎ（登録商標）およびプロトコルは、例えば、Ｄｉｓｔｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  １４：３１５（２００５年）、ならびに米国特許公開第２０１０／０３１７１１４号に詳細に記載されており、それぞれの開示は、参照により本明細書に援用される。
【０３３３】
造血幹細胞のトランスフェクションに有用な追加の技術には、スクイズポレーション法（ｓｑｕｅｅｚｅ−ｐｏｒａｔｉｏｎ  ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ）が含まれます。この技術は、加えられたストレスに応答して形成される膜状の孔を通して外因性ＤＮＡの取り込みを刺激するために、細胞の急速な機械的変形を誘導する。この技術は、造血幹細胞などの細胞への核酸の送達にベクターを必要としないという点で有利である。スクイズポレーションは、例えば、Ｓｈａｒｅｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｉｓｕａｌｉｚｅｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ  ８１：ｅ５０９８０（２０１３年）に詳細に記載されており、その開示は参照により本明細書に援用される。
【０３３４】
リポフェクションは、造血幹細胞のトランスフェクションに有用な別の技術である。この方法は、第四級またはプロトン化アミンなどのカチオン性官能基をリポソーム外部に向かって提示することが多いリポソームへの核酸のローディングを含む。これは、細胞膜のアニオン性の性質により、リポソームと細胞の間の静電相互作用を促進し、最終的には、例えば、リポソームと細胞膜の直接融合または複合体のエンドサイトーシスによって、外因性核酸の取り込みにつながる。リポフェクションは、例えば、米国特許第７，４４２，３８６号に詳細に記載されており、その開示は参照により本明細書に援用される。細胞膜とのイオン相互作用を利用して外来核酸の取り込みを誘発する同様の技術には、細胞をカチオン性ポリマー−核酸複合体と接触させることが含まれる。細胞膜との相互作用に好ましい正電荷を付与するためにポリヌクレオチドと会合するカチオン性分子には、活性化デンドリマー（例えば、Ｄｅｎｎｉｇ，  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２２８：２２７（２００３年）に記載されており、その開示は参照により本明細書に援用される）およびジエチルアミノエチル（ＤＥＡＥ）−デキストランが含まれ、トランスフェクション剤としてのその使用は、例えば、Ｇｕｌｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ４０：Ｉ：９．２：９．２．１（１９９７年）に詳細に記載されおり、その開示は参照により本明細書に援用される。磁気ビーズは、核酸の取り込みを指示するために印加された磁場を利用するので、造血幹細胞を穏やかかつ効率的な方法でトランスフェクトするために使用され得る別のツールである。この技術は、例えば米国特許公開第２０１０／０２２７４０６号に詳細に記載されており、その開示は参照により本明細書に援用される。
【０３３５】
造血幹細胞による外因性核酸の取り込みを誘導するための別の有用なツールは、レーザーフェクションであり、これは、細胞を穏やかに透過化し、ポリヌクレオチドが細胞膜を透過することを可能にするために、細胞を特定の波長の電磁放射線に曝すことを含む技術である。この技術は、例えば、Ｒｈｏｄｅｓ  ｅｔ  ａｌ．  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ８２：３０９（２００７年）に詳細に記載されており、その開示は参照により本明細書に援用される。
【０３３６】
マイクロベシクル（ｍｉｃｒｏｖｅｓｉｃｌｅ）は、本明細書に記載の方法に従って造血幹細胞のゲノムを改変するために使用され得る別の潜在的なベシクル（ｖｅｓｉｃｌｅ）を表す。例えば、糖タンパク質ＶＳＶ−Ｇと、例えば、ヌクレアーゼなどのゲノム改変タンパク質との同時過剰発現によって誘導されたマイクロベシクルを使用して、タンパク質を細胞に効率的に送達することができ、該タンパク質は続いて内因性ポリヌクレオチド配列の部位特異的切断を触媒して、遺伝子または調節配列などの目的のポリヌクレオチドの共有結合組み込みのために細胞のゲノムを準備する。真核細胞の遺伝的改変のためのそのようなベシクル（ジェシクル（Ｇｅｓｉｃｌｅ）とも呼ばれる）の使用は、例えば、Ｑｕｉｎｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔａｒｇｅｔ  Ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  Ｄｉｒｅｃｔ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  Ａｃｔｉｖｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ［アブストラクト］、Ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｅａｒｌｙ  ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ  ｇｅｎｅｓ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ［アブストラクト］、米国遺伝子細胞療法学会の第１８回年次会議の議事録；２０１５年５月１３日、アブストラクトＮｏ．１２２に詳細に記載されている。
【０３３７】
（遺伝子編集技術を使用した遺伝子発現の変調）
ウイルスベクターに加えて、造血幹細胞への外因性遺伝子の組み込みに使用され得る様々な追加ツールが開発されている。標的遺伝子をコードするポリヌクレオチドを造血幹細胞に組み込むために使用され得るそのような方法の１つは、トランスポゾンの使用を含む。トランスポゾンは、トランスポザーゼ酵素をコードするポリヌクレオチドであり、５’および３’の切除部位に隣接する目的のポリヌクレオチド配列または遺伝子を含む。トランスポゾンが細胞内に送達されると、トランスポザーゼ遺伝子の発現が始まり、トランスポゾンから目的の遺伝子を切断する活性酵素が生成される。この活性は、トランスポザーゼによるトランスポゾン切除部位の部位特異的認識によって媒介される。特定の場合において、これらの切除部位は、末端反復または逆方向末端反復であってよい。トランスポゾンから切り出されると、目的の遺伝子は、細胞の核ゲノム内に存在する同様の切除部位のトランスポザーゼ触媒切断により、哺乳動物細胞のゲノムに組み込まれ得る。これにより、目的の遺伝子が相補的な切除部位で切断された核ＤＮＡに挿入され、その後、目的の遺伝子を哺乳類細胞ゲノムのＤＮＡに結合するホスホジエステル結合の共有結合ライゲーション（ｃｏｖａｌｅｎｔ  ｌｉｇａｔｉｏｎ）により、組み込みプロセスが完了する。特定の場合において、トランスポゾンはレトロトランスポゾンであり得、その結果、標的遺伝子をコードする遺伝子は、最初にＲＮＡ産物に転写され、次いで哺乳動物細胞ゲノムに組み込まれる前にＤＮＡに逆転写される。トランスポゾンシステムには、ピギーバックトランスポゾン（例えば、国際公開第２０１０／０８５６９９号に詳細に記載されている）およびスリーピングビューティートランスポゾン（例えば、米国特許公開第２００５／０１１２７６４号に詳細に記載されている）が含まれ、それぞれの開示は参照により本明細書に援用される。
【０３３８】
標的遺伝子の破壊および造血幹細胞ゲノムへの統合のための別の有用なツールは、クラスター化された規則的な間隔の短い回文反復（ｃｌｕｓｔｅｒｅｄ  ｒｅｇｕｌａｒｌｙ  ｉｎｔｅｒｓｐａｃｅｄ  ｓｈｏｒｔ  ｐａｌｉｎｄｒｏｍｉｃ  ｒｅｐｅａｔｓ、ＣＲＩＳＰＲ）／Ｃａｓシステムであり、元々はウイルス感染に対する細菌および古細菌の適応防御メカニズムとして進化したシステムである。ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓシステムには、プラスミドＤＮＡ内の回文反復配列と、関連するＣａｓ９ヌクレアーゼとが含まれる。このＤＮＡおよびタンパク質の集団は、最初に外来ＤＮＡをＣＲＩＳＰＲ遺伝子座に組み込むことにより、標的配列の部位特異的ＤＮＡ切断を指示する。これらの外来配列とＣＲＩＳＰＲ遺伝子座の反復スペーサー要素とを含むポリヌクレオチドは、宿主細胞で転写されてガイドＲＮＡを生成し、ガイドＲＮＡは次いで標的配列にアニーリングし、Ｃａｓ９ヌクレアーゼをこの部位に局在化させることができる。この方法では、Ｃａｓ９を標的ＤＮＡ分子に近接させる相互作用がＲＮＡ：ＤＮＡハイブリダイゼーションによって支配されるため、部位特異性の高いｃａｓ９を介したＤＮＡ切断を外来ポリヌクレオチドに生じさせることができる。その結果、任意の目的の標的ＤＮＡ分子を切断するＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓシステムを理論的に設計することができる。この技術は真核生物のゲノムを編集するために利用されており（Ｈｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ３１：２２７（２０１３年）；その開示は参照により本明細書に援用される）、標的遺伝子をコードする遺伝子を組み込む前にＤＮＡを切断するために、造血幹細胞ゲノムを部位特異的に編集する効率的な手段として使用され得る。遺伝子発現を調節するためのＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓの使用は、例えば、米国特許第８，６９７，３５９号に記載されており、その開示は参照により本明細書に援用される。
【０３３９】
ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓシステムを使用して、標的ＤＮＡ配列に１つ以上の二本鎖切断を生成することができ、その後、該二本鎖切断は、相同組換え（ＨＲ）および非相同末端結合（ＮＨＥＪ）ＤＮＡ修復経路のいずれかによって修復され得る。Ｃａｓ９酵素は、１つ以上の二本鎖切断を誘導するために、標的ＤＮＡ（ｇＲＮＡ）に特異的なガイドＲＮＡとともに細胞に供給され得る。Ｃａｓ９酵素は、タンパク質として、ガイドＲＮＡと複合体を形成したリボ核タンパク質として、またはＣａｓ９タンパク質を合成するために細胞によって用いられるＣａｓ９タンパク質をコードするＲＮＡまたはＤＮＡとして供給され得る。ｇＲＮＡは、キメラＲＮＡ中にｔｒａｃｒＲＮＡおよびｃｒＲＮＡ配列の両方を含んでよい。上記に代えて、あるいは上記に加えて、ｇＲＮＡは、Ｃａｓ９タンパク質に結合するスキャフォールド領域（ｓｃａｆｆｏｌｄ  ｒｅｇｉｏｎ）、およびｇＲＮＡ  Ｃａｓ９タンパク質複合体を特定のＤＮＡ配列に標的化するスペーサーとも呼ばれる相補的塩基対合領域を含み得る。いくつかの場合において、相補的塩基対合領域は、長さが約２０ヌクレオチドであり得、プロトスペーサー隣接モチーフ（例えば、ＰＡＭモチーフ）に直接隣接する標的ＤＮＡ配列に相補的である。いくつかの場合において、ＰＡＭは一連のＮＧＧ、ＮＧＡまたはＮＡＧを含む。ｇＲＮＡの相補的塩基対合領域は標的ＤＮＡ配列にハイブリダイズし、ｇＲＮＡ  Ｃａｓ９タンパク質複合体を標的配列に導き、次いでＣａｓ９エンドヌクレアーゼドメインが標的配列内を切断し、ＰＡＭの３〜４ヌクレオチド上流にあり得る二本鎖切断を生成する。したがって、相補的塩基対合領域を変更することにより、ほとんどすべてのＤＮＡ配列が二本鎖切断の生成のために標的化され得る。適切な相補的塩基対合領域を選択する方法は、当業者に知られているであろう。例えば、標的ＤＮＡ配列中のｇＲＮＡの標的外結合部位の数を最小限にするようにｇＲＮＡを選択することができる。いくつかの場合において、例えば、ＤＮＡ標的化の特異性を高めるために、改変されたＣａｓ９ゲノム編集システムを使用してよい。改変されたＣａｓ９ゲノム編集システムの一例は、二量体Ｃａｓ９−Ｆｏｋ１ゲノム編集システムなどのスプリットＣａｓ９システム（ｓｐｌｉｔ  Ｃａｓ９  ｓｙｓｔｅｍ）を含む。
【０３４０】
ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９ゲノム編集システムによって生成された二本鎖切断（複数可）は、２本鎖切断の末端を連結する非相同末端結合経路（ＮＨＥＪ）によって修復されてもよい。ＮＨＥＪは、二本鎖切断部位の周囲または近くのＤＮＡにおける欠失をもたらすかもしれない。あるいは、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９ゲノム編集システムによって生成された二本鎖切断は、相同組換え（ＨＲ）修復経路とも呼ばれる相同性指向の修復によって修復されてもよい。ＨＲ経路では、二本鎖切断は、２つの類似または同一のＤＮＡ分子間で配列を交換することによって修復される。したがって、外因性ＤＮＡ配列をゲノム中に導入するために、ＨＲ修復経路を使用することができる。ゲノム編集のためにＨＲ経路を使用する場合、Ｃａｓ９およびｇＲＮＡと共にＤＮＡテンプレートが細胞に供給される。いくつかの場合において、テンプレートは、Ｃａｓ９によって誘導される二本鎖切断の部位のいずれかの側にＤＮＡ配列を含む相同性アームによって隣接される、ゲノム編集を介してゲノム中に導入される外因性配列を含んでよい。これらの相同性アームは、例えば、約５０〜１０００ヌクレオチド、または他の場合には最大数キロベースの長さ、もしくはそれ以上の長さであってよい。テンプレートは、線状ＤＮＡ、またはプラスミドなどの環状ＤＮＡであるか、あるいはウイルスベクターまたは他の送達手段を使用して供給され得る。テンプレートＤＮＡは、二本鎖ＤＮＡまたは一本鎖ＤＮＡを含み得る。所望のゲノム編集を達成するためにテンプレートＤＮＡ、ｇＲＮＡおよびＣａｓ９タンパク質を細胞に送達するあらゆる方法が、本発明の範囲内であると想定される。
【０３４１】
本開示のＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９およびＨＲベースのゲノム編集システムは、外因性ＤＮＡ配列を目的のゲノムまたはＤＮＡ配列に導入する方法だけでなく、遺伝子の変異を修正するためのプラットフォームも提供する。変異配列の変更または修正されたバージョン、例えば、１つ以上の点変異を野生型コンセンサス配列に戻した配列、欠失配列を挿入した配列、または挿入配列を欠失させた配列は、テンプレート配列として細胞に供給され得、当該テンプレート配列は、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９によって誘発された二本鎖切断を、ＨＲ経路を介して修正するために細胞によって使用される。例えば、変異を引き起こす１つ以上の疾患を有する患者において、造血幹細胞および／または造血幹細胞、例えば、該患者の造血幹細胞および／または前駆細胞を体から除去することができる。次に、これらの造血幹細胞および／または前駆細胞の１つ以上のゲノムにおける変異を、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９およびＨＲを介したゲノム編集によって修正し、修正された造血幹細胞および／または前駆細胞を本開示の方法で増幅してから、編集された細胞集団を患者に注入し、それによって遺伝子の野生型バージョンのソースを提供し、その遺伝子の1つ以上の変異によって引き起こされる疾患から患者を治癒することができる。遺伝性疾患を引き起こし得る変異には、点変異だけでなく、挿入、欠失、および逆位も含まれる。これらの変異はタンパク質コード配列中にあって、該タンパク質のアミノ酸配列に影響を与えることができ、あるいは、これらの変異は非翻訳領域、プロモーター、遺伝子発現に必要なシス調節要素、スプライシングに必要な配列、またはＤＮＡ構造のために必要な配列などの非コード配列中にあってもよい。すべての変異は、本開示のＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９媒介ゲノム編集方法によって潜在的に編集可能である。いくつかの場合において、患者は、遺伝子の変異体バージョンを有する天然の造血幹細胞および／または前駆細胞を排除または減少するようにコンディショニングされ、したがって、外因的に供給されたゲノム編集された造血幹細胞および／または前駆細胞で富化される。本開示の患者の遺伝性疾患を処置するために、自己ゲノム編集された造血幹細胞および／または前駆細胞と、同種ゲノム編集された造血幹細胞および／または前駆細胞との両方を使用することができる。
【０３４２】
ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９システムに加えて、造血幹細胞および／または前駆細胞に目的の遺伝子を組み込む前に、ゲノムＤＮＡを部位特異的に切断することにより標的ＤＮＡを破壊する別の方法には、ジンクフィンガーヌクレアーゼ（ＺＦＮ）および転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）の使用が含まれる。ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓシステムとは異なり、これらの酵素は、特定の標的配列に局在するためのガイドポリヌクレオチドを含まない。代わりに、標的特異性はこれらの酵素内のＤＮＡ結合ドメインによって制御される。ゲノム編集アプリケーションでのＺＦＮおよびＴＡＬＥＮの使用は、例えば、Ｕｒｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  １１：６３６（２０１０年）；およびＪｏｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １４：４９（２０１３年）に記載されており、これらの両方の開示は、参照により本明細書に援用される。ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９ゲノム編集システムと同様に、ＴＡＬＥＮＳまたはＺＦＮによって導入された二本鎖切断も、ＨＲ経路を介して修復され得、この経路は、外因性ＤＮＡ配列を導入するため、またはＤＮＡの変異を修復するために使用され得る。
【０３４３】
標的遺伝子をコードするポリヌクレオチドを破壊または造血幹細胞のゲノムに組み込むために使用され得る追加のゲノム編集技術には、ゲノムＤＮＡを部位特異的に切断するように合理的に設計され得るＡＲＣＵＳＴＭ（登録商標）メガヌクレアーゼの使用が含まれる。哺乳類細胞のゲノムへの標的遺伝子をコードする遺伝子の組み込みのためのこれらの酵素の使用は、そのような酵素について確立された所定の構造活性相関の観点から有利である。所望の位置でＤＮＡを選択的に切断するヌクレアーゼを作製するために、単鎖メガヌクレアーゼを特定のアミノ酸位置で修飾することができ、造血幹細胞の核ＤＮＡに標的遺伝子を部位特異的に組み込むことができる。これらの単鎖ヌクレアーゼは、例えば、米国特許第８，０２１，８６７号および米国特許第８，４４５，２５１号に広範囲にわたって記載されており、それぞれの開示は参照により本明細書に援用される。
【０３４４】
（造血幹細胞の増幅方法）
別の態様では、本開示は、増幅された造血幹細胞の集団をｅｘ  ｖｉｖｏで産生する方法を特徴とし、当該方法は、造血幹細胞の集団を、増幅された造血幹細胞の集団を産生するのに十分な量の上記の態様または実施形態のいずれか１つの化合物と接触させることを含む。
【０３４５】
別の態様では、本開示は、ｅｘ  ｖｉｖｏで造血幹細胞により細胞集団を富化する方法を特徴とし、当該方法は、造血幹細胞の集団を、造血幹細胞で富化された細胞集団を産生するのに十分な量の上記の態様または実施形態のいずれか１つの化合物と接触させることを含む。
【０３４６】
別の態様では、本開示は、造血幹細胞の集団の造血幹細胞としての機能的ポテンシャルをｅｘ  ｖｉｖｏで２日以上維持する方法を特徴とし、当該方法は、第１の造血幹細胞の集団を上記の態様または実施形態のいずれか１つの化合物と接触させることを含み、第１の造血幹細胞の集団は、２日以上の後に、第１の造血幹細胞の集団と同一の条件下でかつ同一の期間培養し、上記化合物と接触させなかった対照造血幹細胞の集団よりも高い造血幹細胞としての機能的ポテンシャルを示す。
【０３４７】
一実施形態において、造血幹細胞を増幅する上記方法は、（ａ）造血幹細胞を含む開始細胞集団を提供するステップと、（ｂ）上記の態様または実施形態のいずれか１つのＡＨＲアンタゴニスト剤化合物の存在下でｅｘ  ｖｉｖｏで上記開始細胞集団を培養するステップと、を含む。
【０３４８】
造血幹細胞を含む開始細胞集団は、想定される用途に応じて当業者が選択する。骨髄、末梢血、新生児の臍帯血、胎盤または肝臓、特に胎児肝臓などの他の供給源といった、造血幹細胞を含む細胞の様々な供給源が当該技術分野において記載されている。
【０３４９】
細胞集団は、最初に、開始細胞集団を提供するために、特定の細胞マーカーに基づく細胞の陰性および／または陽性選択を含む富化または精製ステップに供されてもよい。特定の細胞マーカーに基づいて上記開始細胞集団を単離する方法は、フローサイトメトリーとも呼ばれる蛍光活性化セルソーティング（ＦＡＣＳ）技術、または特定の細胞表面マーカーと相互作用する抗体またはリガンドが結合している固体または不溶性基質を使用してよい。例えば、細胞を、抗体を含む固体基質（ビーズ、フラスコ、磁性粒子のカラムなど）と接触させてよく、結合していない細胞を除去する。磁気または常磁性ビーズを含む固体基質を使用すれば、ビーズに結合した細胞を磁気分離器で容易に分離することができる。
【０３５０】
一実施形態では、上記開始細胞集団は、望ましい細胞マーカー表現型（ＣＤ３４＋、ＣＤ１３３＋、ＣＤ９０＋など）で、またはローダミン、ヘキストもしくはアルデヒドデヒドロゲナーゼ活性などの色素の流出に基づいて富化されているいる。特定の一実施形態では、上記開始細胞集団はＣＤ３４＋細胞で富化されている。血球集団をＣＤ３４＋細胞で富化する方法としては、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃによって市販されているキット（ＣＤ３４＋直接分離キット、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ、Ｂｅｒｇｉｓｃｈ、グラッドバッハ、ドイツ）またはバクスターによって市販されているキット（Ｉｓｏｌｅｘ  ３０００）が挙げられる。
【０３５１】
いくつかの実施形態では、造血幹細胞はＣＤ３４＋造血幹細胞である。いくつかの実施形態では、造血幹細胞はＣＤ９０＋造血幹細胞である。いくつかの実施形態では、造血幹細胞はＣＤ４５ＲＡ−造血幹細胞である。いくつかの実施形態では、造血幹細胞はＣＤ３４＋ＣＤ９０＋造血幹細胞である。いくつかの実施形態では、造血幹細胞はＣＤ３４＋ＣＤ４５ＲＡ−造血幹細胞である。いくつかの実施形態では、造血幹細胞はＣＤ９０＋ＣＤ４５ＲＡ−造血幹細胞である。いくつかの実施形態では、造血幹細胞はＣＤ３４＋ＣＤ９０＋ＣＤ４５ＲＡ−造血幹細胞である。
【０３５２】
いくつかの実施形態では、造血幹細胞は、ヒト細胞などの哺乳動物細胞である。いくつかの実施形態では、ヒト細胞はＣＤ３４＋細胞であり、例えばＣＤ３４＋細胞は、ＣＤ３４＋細胞、ＣＤ３４＋ＣＤ３８−細胞、ＣＤ３４＋ＣＤ３８−ＣＤ９０＋細胞、ＣＤ３４＋ＣＤ３８−ＣＤ９０＋ＣＤ４５ＲＡ−細胞、ＣＤ３４＋ＣＤ３８−ＣＤ９０＋ＣＤ４５ＲＡ−ＣＤ４９Ｆ＋細胞、またはＣＤ３４＋ＣＤ９０＋ＣＤ４５ＲＡ−細胞である。
【０３５３】
いくつかの実施形態では、造血幹細胞は、ヒト臍帯血、動員されたヒト末梢血、またはヒト骨髄から取得される。造血幹細胞は、例えば、ヒトから新鮮単離されたものであっても、事前に凍結保存されていてもよい。
【０３５４】
１回の出生からの臍帯血の量は、多くの場合、成人または高年齢児の処置には不十分である。本発明の化合物、またはアリール炭化水素受容体および／またはアリール炭化水素受容体経路の下流エフェクターの活性および／または発現を下方制御することができる薬剤を使用する増幅方法の１つの利点は、臍帯血１単位のみから十分な量の造血幹細胞を得ることができることにある。
【０３５５】
このため、一実施形態では、開始細胞集団は、ＣＤ３４＋細胞で富化された新生児臍帯血細胞に由来する。関連する一実施形態では、上記開始細胞集団は１または２単位の臍帯血に由来する。
【０３５６】
別の実施形態では、開始細胞集団は、ＣＤ３４＋細胞で富化された動員ヒト末梢血細胞に由来する。関連する一実施形態では、上記出発細胞集団は、一人の患者のみから単離された動員されたヒト末梢血細胞に由来する。
【０３５７】
ＣＤ３４＋細胞で富化された上記開始細胞集団は、好ましくは少なくとも約５０％のＣＤ３４＋細胞、いくつかの実施形態では、約９０％を超えるＣＤ３４＋細胞を含んでもよく、１０５〜１０９の有核細胞を含んでよい。
【０３５８】
開始細胞集団は、増幅のために直接使用されるか、後日の使用のために凍結および保存される。
【０３５９】
造血幹細胞の増幅のために開始細胞集団を培養するための条件は、特に、開始細胞集団、所望の最終細胞数、および所望のＨＳＣの最終割合に応じて変わる。
【０３６０】
一実施形態では、培養条件は、造血幹細胞の増幅に関して当該技術分野で一般に知られている他のサイトカインおよび成長因子の使用を含む。このようなサイトカインおよび成長因子としては、限定するものではないが、ＩＬ−１、ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＩＬ−１１、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＳＣＦ、ＦＩＴ３−Ｌ、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、エリスロポエチン、およびそれらの類似体が挙げられる。本明細書で使用される場合、「類似体（ａｎａｌｏｇｓ）」は、天然形態としての生物活性を有するサイトカインおよび成長因子の任意の構造変異体を含み、限定するものではないが、ＴＰＯ受容体に対するアゴニスト抗体（例えば、国際公開第２００７／１４５２２７号などに詳述されているＶＢ２２Ｂ  ｓｃ（Ｆｖ）２）など、天然形態またはサイトカイン受容体アゴニストと比較して、生物活性が向上または低下している変異体を含む。最終分化細胞の生成を制限しつつ、ＨＳＣおよび前駆細胞を増幅するためにサイトカインと成長因子との組み合わせが選択される。特定の一実施形態では、１種以上のサイトカインおよび成長因子は、ＳＣＦ、Ｆｌｔ３−ＬおよびＴＰＯからなる群から選択される。特定の一実施形態では、ＨＳＣ増幅に適した条件下で、少なくともＴＰＯが無血清培地で使用される。関連する一実施形態では、ＨＳＣの増幅方法において、本開示の化合物と組み合わせてＩＬ６、ＳＣＦ、Ｆｌｔ３−ＬおよびＴＰＯの混合物が使用される。
【０３６１】
ＨＳＣの増幅は、サイトカインと成長因子の混合物を添加した基礎培地で行われてよい。基礎培地は通常、アミノ酸、炭素源、ビタミン、血清タンパク質（アルブミンなど）、無機塩、二価カチオン、緩衝液、およびＨＳＣの増幅に使用するのに適した他の元素を含む。ＨＳＣの増幅方法に適したそのような基礎培地の例としては、限定されることなく、ＳｔｅｍＳｐａｎ（登録商標）ＳＦＥＭ無血清増殖培地（ＳｔｅｍＣｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、バンクーバー、カナダ）、ＳｔｅｍＳｐａｎ（登録商標）Ｈ３０００限定培地（ＳｔｅｍＣｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、バンクーバー、カナダ）、ＣｅｌｌＧｒｏ（登録商標）ＳＣＧＭ（ＣｅｌｌＧｅｎｉｘ、フライブルク、ドイツ）、ＳｔｅｍＰｒｏ（登録商標）−３４  ＳＦＭ（インビトロジェン）が挙げられる。
【０３６２】
一実施形態では、本開示の化合物は、ＨＳＣ増幅に適切な濃度で、上記出発細胞集団の増幅方法中に投与される。特定の一実施形態では、上記化合物またはＡＨＲ調節剤は、１ｐＭ〜１００μＭ、例えば１０ｐＭ〜１０μＭ、または１００ｐＭ〜１μＭの濃度で投与される。
【０３６３】
開始細胞集団が１または２単位の臍帯血に由来するＣＤ３４＋で富化された細胞から本質的になる一実施形態では、細胞は約３日〜約９０日間（例えば２〜７日間）、および／または、指定された増幅倍数（ｆｏｌｄ  ｅｘｐａｎｓｉｏｎ）と特徴的な細胞集団が得られるまで、ＨＳＣ増幅条件下で増殖される。特定の一実施形態では、細胞は、２１日、１４日または７日以下の日数の間、ＨＳＣ増幅条件下で増殖される。
【０３６４】
一実施形態において、出発細胞集団は、ＣＤ３４＋細胞の絶対数が少なくとも１０５、１０６、１０７、１０８または１０９に達するのに十分な時間培養される。別の実施形態において、上記出発細胞集団は、ＣＤ３４＋細胞の１０〜５００００倍の増幅、例えば１００〜１００００倍の増幅、例えば５０〜１０００倍の増幅を得るのに十分な時間培養される。
【０３６５】
増幅方法の後に得られた細胞集団は、更に精製せずに使用してもよいし、あるいは更なる精製または選択ステップに供してもよい。
【０３６６】
次いで、細胞集団を洗浄して、本開示の化合物および／または細胞培養物の他の成分を除去し、短期使用のための適切な細胞懸濁培地、あるいは長期保存培地、例えば、凍結保存に適した培地に再懸濁してもよい。
【０３６７】
（増幅方法および治療用組成物により得られた、増幅された造血幹細胞を有する細胞集団）
別の態様では、本開示は、造血幹細胞の集団を含む組成物を特徴とし、当該造血幹細胞またはその前駆細胞は上記の態様または実施形態のいずれか１つの化合物と接触され、これにより当該造血幹細胞またはその前駆細胞は増幅されている。
【０３６８】
本発明は更に、上記の増幅方法により得ることができるまたは得られた増幅された造血幹細胞を含む細胞集団を提供する。一実施形態では、そのような細胞集団は、哺乳動物ホストへの投与に適した薬学的に許容される媒体に再懸濁され、それにより治療用組成物が提供される。
【０３６９】
本開示で定義される化合物は、例えば１または２単位の臍帯血のみからのＨＳＣの増幅を可能にし、それを必要とするヒト患者における効率的な短期および長期の生着に定量的および定性的に適した細胞集団を提供する。一実施形態では、本開示は、１または２単位以下の臍帯血に由来する増幅ＨＳＣを有する細胞集団を含む治療用組成物に関する。一実施形態では、本開示は、総量で少なくとも約１０５、少なくとも約１０６、少なくとも約１０７、少なくとも約１０８、または少なくとも約１０９の細胞を含み、全細胞の約２０％〜１００％、例えば全細胞の約４３％〜約８０％がＣＤ３４＋細胞である治療用組成物に関する。特定の実施形態では、上記組成物は、全細胞の２０〜１００％、例えば４３〜８０％がＣＤ３４＋ＣＤ９０＋ＣＤ４５ＲＡ−である。
【０３７０】
いくつかの実施形態では、造血幹細胞はＣＤ３４＋造血幹細胞である。いくつかの実施形態では、造血幹細胞はＣＤ９０＋造血幹細胞である。いくつかの実施形態では、造血幹細胞はＣＤ４５ＲＡ−造血幹細胞である。いくつかの実施形態では、造血幹細胞はＣＤ３４＋ＣＤ９０＋造血幹細胞である。いくつかの実施形態では、造血幹細胞はＣＤ３４＋ＣＤ４５ＲＡ−造血幹細胞である。いくつかの実施形態では、造血幹細胞はＣＤ９０＋ＣＤ４５ＲＡ−造血幹細胞である。いくつかの実施形態では、造血幹細胞はＣＤ３４＋ＣＤ９０＋ＣＤ４５ＲＡ−造血幹細胞である。
【０３７１】
いくつかの実施形態では、治療用組成物の造血幹細胞は、ヒト細胞などの哺乳動物細胞である。いくつかの実施形態では、ヒト細胞はＣＤ３４＋細胞であり、例えばＣＤ３４＋細胞は、ＣＤ３４＋細胞、ＣＤ３４＋ＣＤ３８−細胞、ＣＤ３４＋ＣＤ３８−ＣＤ９０＋細胞、ＣＤ３４＋ＣＤ３８−ＣＤ９０＋ＣＤ４５ＲＡ−細胞、ＣＤ３４＋ＣＤ３８−ＣＤ９０＋ＣＤ４５ＲＡ−ＣＤ４９Ｆ＋細胞、またはＣＤ３４＋ＣＤ９０＋ＣＤ４５ＲＡ−細胞である。
【０３７２】
いくつかの実施形態では、治療用組成物の造血幹細胞は、ヒト臍帯血、動員されたヒト末梢血、またはヒト骨髄から取得される。造血幹細胞は、例えば、ヒトから新鮮単離されても、事前に凍結保存されてもよい。
【０３７３】
（その他の処置方法）
本明細書に記載するように、造血幹細胞移植療法は、幹細胞障害を患う患者において欠乏または欠陥のある血球系統などの１種以上の血液細胞型を配置または再配置するために、処置を必要とする対象に実施することができる。造血幹細胞および前駆細胞は多能性を示し、このため、限定するものではないが、顆粒球（前骨髄球、好中球、好酸球、好塩基球など）、赤血球（網状赤血球、赤血球など）、栓球（巨核芽球、血小板産生巨核球、血小板など）、単球（単球、マクロファージなど）、樹状細胞、ミクログリア、破骨細胞、リンパ球（ＮＫ細胞、Ｂ細胞およびＴ細胞など）を含む複数の異なる血液系統に分化することができる。造血幹細胞は、更に自己再生が可能であり、このため母細胞と同等のポテンシャルを有する娘細胞を生じさせることができると共に、移植レシピエントに再導入されて、造血幹細胞のニッチにホーミングし、生産的かつ持続的な血球新生を再確立する能力を特徴とする。したがって、造血幹細胞および前駆細胞は、患者において造血系統の細胞型が欠乏または欠陥のある広範な障害の処置に有用な療法となる。欠乏または欠陥は、例えば、化学療法用薬剤の投与に起因する内因性造血系細胞の集団の枯渇によって引き起こされ得る（本明細書に記載の血液癌などの癌を患う患者の場合など）。欠乏または欠陥は、例えば、自己抗原と交差反応するＴリンパ球またはＢリンパ球などの自己反応性免疫細胞の活性に起因する内因性造血系細胞の集団の枯渇によって引き起こされ得る（本明細書に記載の自己免疫障害などの自己免疫障害を患う患者の場合など）。上記に加えて、あるいは上記に代えて、細胞活性の欠乏または欠陥は、酵素の異常な発現によって引き起こされ得る（例えば、本明細書に記載の代謝障害などの様々な代謝障害を患う患者の場合など）。
【０３７４】
このため、造血幹細胞は、欠陥または欠乏のある細胞集団をｉｎ  ｖｉｖｏで再構築するために、１種以上の造血系統の細胞型の欠陥または欠乏のある患者に投与し、これにより内因性の血球集団の欠陥または枯渇に関連する病理を処置することができる。造血幹細胞および前駆細胞は、例えば、非悪性異常ヘモグロビン症（例えば、鎌状赤血球貧血、サラセミア、ファンコニ貧血、再生不良性貧血、およびウィスコット・アルドリッチ症候群からなる群から選択される異常ヘモグロビン症）の処置に使用することができる。この場合、例えば、ＣＸＣＲ４アンタゴニストおよび／またはＣＸＣＲ２アゴニストは、ドナー、例えば、そのような処置に応答して、骨髄などの幹細胞ニッチから循環末梢血中への造血幹細胞および前駆細胞の集団の放出を示す可能性が高いと特定されたドナーに投与され得る。このように動員された造血幹細胞および前駆細胞は、ドナーから取り出されて、患者に投与され、そこで該細胞は造血幹細胞ニッチにホーミングし、該患者において損傷または欠乏している細胞の集団を再構築する。
【０３７５】
対象の末梢血に動員された造血幹細胞または前駆細胞は、任意の適切な技術により対象から取り出され（例えば、ハーベストまたは収集され）得る。例えば、造血幹細胞または前駆細胞が、採血により回収され得る。いくつかの実施形態では、本明細書で意図されるように対象の末梢血に動員された造血幹細胞または前駆細胞が、アフェレーシスを使用してハーベスト（すなわち、収集）され得る。いくつかの実施形態では、ドナーの血液を動員された造血幹細胞または前駆細胞で富化するために、アフェレーシスが使用され得る。
【０３７６】
上記に加えて、あるいは上記に代えて、先天性免疫不全などの免疫不全を処置するために、造血幹細胞および前駆細胞を使用することができる。上記に加えて、あるいは上記に代えて、本明細書に記載の組成物および方法は、後天性免疫不全（例えば、ＨＩＶおよびＡＩＤＳからなる群から選択される後天性免疫不全）を処置するために使用できる。この場合、例えば、造血幹細胞の集団は、本明細書に記載のアリール炭化水素受容体アンタゴニストの存在下で細胞を培養することにより、ｅｘ  ｖｉｖｏで増幅させ得る。この場合、例えば、ＣＸＣＲ４アンタゴニストおよび／またはＣＸＣＲ２アゴニストは、ドナー、例えば、そのような処置に応答して、骨髄などの幹細胞ニッチから循環末梢血中への造血幹細胞および前駆細胞の集団の放出を示す可能性が高いと特定されたドナーに投与され得る。このように動員された造血幹細胞および前駆細胞は、ドナーから取り出されて、患者に投与され、そこで該細胞は造血幹細胞ニッチにホーミングし、該患者において損傷または欠乏している免疫細胞（Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、ＮＫ細胞、または他の免疫細胞など）の集団を再構築し得る。
【０３７７】
造血幹細胞および前駆細胞は、代謝障害（例えば、糖原蓄積症、ムコ多糖症、ゴーシェ病、ハーラー症候群またはハーラー病、スフィンゴリピドーシス、スライ症候群、αマンノース症、Ｘ−ＡＬＤ、アスパルチルグルコサミン症候群、ウォルマン病、遅発乳児型異染性白質ジストロフィー、ニーマン・ピックタイプ病Ｃ型、ニーマン・ピックタイプ病Ｂ型、若年性テイ・サックス病、乳児テイ・サックス病、若年性サンドホフ病、乳児サンドホフ病、ＧＭ１ガングリオシドーシス、ＭＰＳＩＶ（モルキオ）、前駆症状性または軽度の形態のグロボイド細胞白質ジストロフィー、新生児で無症候性の幼児クラッベ病、早期診断フコシドーシス、ファブリー病、ＥＳＩＳと組み合わせた又は同種抗体がＥＲＴの効力を弱める場合のＭＰＳＩＳ、ＭＰＳＩＨ／Ｓ、ＭＰＳＩＩ、ＭＰＳＶＩ、同種抗体がＥＲＴの効果を弱めるポンペ病、ムコリピドーシスＩＩ型、および異染性白質ジストロフィーからなる群から選択される代謝障害）の処置にも使用することができる。この場合、例えば、ＣＸＣＲ４アンタゴニストおよび／またはＣＸＣＲ２アゴニストは、ドナー、例えば、そのような処置に応答して、骨髄などの幹細胞ニッチから循環末梢血中への造血幹細胞および前駆細胞の集団の放出を示す可能性が高いと特定されたドナーに投与され得る。このように動員された造血幹細胞および前駆細胞は、ドナーから取り出されて、患者に投与され、そこで該細胞は造血幹細胞ニッチにホーミングし、該患者において損傷または欠乏している造血細胞の集団を再構築し得る。この場合、例えば、造血幹細胞の集団は、本明細書に記載のアリール炭化水素受容体アンタゴニストの存在下で細胞を培養することにより、ｅｘ  ｖｉｖｏで増幅させ得る。このように増幅された造血幹細胞は、患者に投与され、そこで該細胞は造血幹細胞ニッチにホーミングし、該患者において損傷または欠乏している造血細胞の集団を再構築し得る。
【０３７８】
上記に加えて、あるいは上記に代えて、血液癌または骨髄増殖性疾患などの悪性疾患または増殖性疾患を処置するために、造血幹細胞または前駆細胞を使用することができる。癌の処置の場合、例えば、ＣＸＣＲ４アンタゴニストおよび／またはＣＸＣＲ２アゴニストは、ドナー、例えば、そのような処置に応答して、骨髄などの幹細胞ニッチから循環末梢血中への造血幹細胞および前駆細胞の集団の放出を示す可能性が高いと特定されたドナーに投与され得る。このように動員された造血幹細胞および前駆細胞は、ドナーから取り出されて、患者に投与され、そこで該細胞は造血幹細胞ニッチにホーミングし、該患者において損傷または欠乏している細胞の集団、例えば、患者への1つ以上の化学療法剤の投与により損傷または欠乏している造血細胞の集団を再構築する。いくつかの実施形態では、全身への化学療法の際など、癌細胞を根絶させる際に枯渇した細胞集団を再配置させるために、造血幹細胞または前駆細胞が患者に注入され得る。本明細書に記載の組成物および方法に従って造血幹細胞および前駆細胞を投与することにより処置され得る例示的な血液癌としては、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、および非ホジキンリンパ腫、ならびに神経芽細胞腫を含む他の癌性状態が挙げられる。
【０３７９】
上記に加えて、あるいは上記に代えて、血液癌または骨髄増殖性疾患などの悪性疾患または増殖性疾患を処置するために、造血幹細胞または前駆細胞を使用することができる。癌の処置の場合、例えば、造血幹細胞の集団は、本明細書に記載のアリール炭化水素受容体アンタゴニストの存在下で細胞を培養することにより、ｅｘ  ｖｉｖｏで増幅させ得る。このように増幅された造血幹細胞は、患者に投与され、そこで該細胞は造血幹細胞ニッチにホーミングし、該患者において損傷または欠乏している造血細胞の集団、例えば、患者への１つ以上の化学療法剤の投与により損傷または欠乏している造血細胞の集団を再構築し得る。いくつかの実施形態では、全身への化学療法の際など、癌細胞を根絶させる際に枯渇した細胞集団を再配置させるために、造血幹細胞または前駆細胞が患者に注入され得る。本明細書に記載の組成物および方法に従って造血幹細胞および前駆細胞を投与することにより処置され得る例示的な血液癌としては、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、および非ホジキンリンパ腫、ならびに神経芽細胞腫を含む他の癌性状態が挙げられる。
【０３８０】
造血幹細胞および前駆細胞を患者に投与することにより処置され得る更なる疾患としては、限定するものではないが、アデノシンデアミナーゼ欠損症および重症複合免疫不全、高免疫グロブリンＭ症候群、チェディアック・東病、遺伝性リンパ組織球増殖症、大理石骨病、骨形成不全症、貯蔵病、サラセミアメジャー、全身性硬化症、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、および若年性関節リウマチが挙げられる。
【０３８１】
更に、自己免疫障害の処置に、造血幹細胞および前駆細胞の投与を用いることができる。いくつかの実施形態では、患者に注入されると、移植された造血幹細胞および前駆細胞は、骨髄などの幹細胞ニッチにホーミングし、生産的な血球新生を確立し得る。この結果、自己反応性リンパ球（自己反応性Ｔリンパ球および／または自己反応性Ｂリンパ球など）の活性により自己免疫細胞が根絶されて枯渇した細胞集団が再構築され得る。造血幹細胞および前駆細胞を患者に投与する方法により処置可能な自己免疫障害としては、限定するものではないが、乾癬、乾癬性関節炎、Ｉ型糖尿病（１型糖尿病）、関節リウマチ（ＲＡ）、ヒト全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、リンパ球性大腸炎、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、アジソン病、汎発性脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患（ＡＩＥＤ）、自己免疫性リンパ増殖症候群（ＡＬＰＳ）、自己免疫性卵巣炎、バロー病、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、シャーガス病、慢性疲労免疫機能障害症候群（ＣＦＩＤＳ）、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、クローン病、瘢痕性類天疱瘡、セリアックスプルー・疱疹状皮膚炎、寒冷凝集素症、クレスト症候群、デゴス病、円板状エリテマトーデス、自律神経失調症、子宮内膜症、本態性混合クリオグロブリン血症、線維筋痛症・線維筋炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギランバレー症候群（ＧＢＳ）、橋本甲状腺炎、化膿性汗腺炎、特発性および／または急性型血小板減少性紫斑病、特発性肺線維症、ＩｇＡニューロパチー、間質性膀胱炎、若年性関節炎、川崎病、扁平苔癬、ライム病、メニエール病、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、重症筋無力症、神経性筋強直症、オプソクローヌス・ミオクローヌス運動失調（ＯＭＳ）、視神経炎、オード甲状腺炎、尋常性天疱瘡、悪性貧血、多発性軟骨炎、多発性筋炎および皮膚筋炎、原発性胆汁性肝硬変、結節性多発性動脈炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛症、原発性無ガンマグロブリン血症、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、全身硬直症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎（「巨細胞性動脈炎」とも呼ばれる）、潰瘍性大腸炎、膠原線維大腸炎、ぶどう膜炎、血管炎、白斑、外陰部痛（「外陰部前庭炎」）、およびウェゲナー肉芽腫症が挙げられる。
【０３８２】
更に、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、軽度認知障害、アミロイドーシス、ＡＩＤＳ関連認知症、脳炎、脳卒中、頭部外傷、てんかん、気分障害、または認知症などの神経障害の処置に造血幹細胞移植療法が使用されてよい。本明細書に記載するように、造血幹細胞は、患者に移植されると中枢神経系に移動して、例えばミクログリア細胞に分化し、それにより、神経障害を患う患者で損傷または欠乏し得る細胞集団を再構築する。この場合、例えば、造血幹細胞の集団は、神経障害を患う患者に投与され、そこで該細胞は患者の脳などの中枢神経系にホーミングし、該患者において損傷または欠乏している造血細胞（ミクログリア細胞など）の集団を再構築し得る。
【０３８３】
本明細書に記載されているように、患者への移植時に、造血幹細胞は中枢神経系に移動し、例えばミクログリア細胞に分化し、それにより、神経障害を患っている患者で損傷または欠乏している可能性のある細胞集団を再構築し得る。この場合、例えば、造血幹細胞の集団は、本明細書に記載のアリール炭化水素受容体アンタゴニストの存在下で細胞を培養することにより、ｅｘ  ｖｉｖｏで増幅させ得る。このように増幅された造血幹細胞は、その後、神経障害を患っている患者に投与され、そこで該細胞は患者の脳などの中枢神経系にホーミングし、該患者において損傷または欠乏している造血細胞（例えば、ミクログリア細胞）の集団を再構築し得る。
【０３８４】
本明細書に記載されているように、造血幹細胞移植療法は治療を必要とする対象に施され、幹細胞障害を患っている患者において欠乏また欠陥のある血球系統などの１つ以上の血球型を配置または再配置することができる。造血幹細胞および前駆細胞は多能性を示し、したがって、一実施形態ではミクログリアを含む複数の異なる血液系統に分化することができる。
【０３８５】
それを必要とする対象において障害を処置するための本明細書に開示の方法は、増幅された造血幹細胞の集団を、それを必要とする対象に投与することを含む。一実施形態では、対象に投与される増幅された造血幹細胞の数は、治療効果を達成するために必要な造血幹細胞の量以上である。一実施形態では、対象に投与される増幅された造血幹細胞の数は、治療効果を達成するために必要な造血幹細胞の量よりも多い。一実施形態では、達成される治療効果は、投与される増幅された造血幹細胞の数に比例する。
【０３８６】
疾患の徴候または症状が緩和された場合、本開示の増幅された造血幹細胞組成物の用量が治療効果を達成したとみなされる。疾患の徴候または症状には、疾患に関連する１種以上のバイオマーカー、または疾患の１以上の臨床症状が含まれ得る。
【０３８７】
例えば、増幅された造血幹細胞組成物の投与により、疾患を患う人で上昇していたバイオマーカーが低下するか、あるいは疾患を患う人で低下していたバイオマーカーのレベルが上昇し得る。
【０３８８】
例えば、本開示の増幅された造血幹細胞組成物を投与により、代謝障害を患っている人において低下している酵素のレベルが上昇し得る。バイオマーカーレベルのこの変化は、部分的であってよく、またはバイオマーカーのレベルが健康な人で通常見られるレベルに戻ってもよい。
【０３８９】
＜ドナーおよび患者の選定＞
いくつかの実施形態では、患者はドナーである。この場合、採取した造血幹細胞または前駆細胞が患者に再注入され、患者の体内で、細胞が造血組織にホーミングし、生産的な血球新生を確立し、欠陥または欠乏のある細胞株（巨核球、栓球（ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｅｓ）、血小板（ｐｌａｔｅｌｅｔｓ）、赤血球、マスト細胞、骨髄芽球、好塩基球、好中球、好酸球、ミクログリア、顆粒球、単球、破骨細胞、抗原提示細胞、マクロファージ、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞、Ｔリンパ球、およびＢリンパ球の集団など）を配置または再配置し得る。この場合、注入された細胞は患者に由来し、患者で発現されているのと同じＨＬＡのクラスＩ抗原およびクラスＩＩ抗原を発現するため、移植された造血幹細胞または前駆細胞は移植片拒絶を受ける可能性が極めて低い。
【０３９０】
あるいは、患者とドナーとが異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、患者とドナーとは関連していて、例えば、ＨＬＡ適合であってよい。本明細書に記載するように、ＨＬＡ適合のドナー・レシピエントペアにおいては、移植レシピエントの内因性のＴ細胞およびＮＫ細胞が、造血幹細胞または前駆細胞移植片を異物と認識する可能性が低く、このため、移植に対する免疫応答を開始する可能性が低く、移植片拒絶のリスクが低い。ＨＬＡ適合のドナー・レシピエントペアの例としては、家族ドナー・レシピエントペア（兄弟のドナー・レシピエントペア等）など、遺伝的に関連するドナーとレシピエントとが挙げられる。
【０３９１】
いくつかの実施形態では、患者およびドナーはＨＬＡ不適合であり、これは、特にＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−ＢおよびＨＬＡ−ＤＲに関して、少なくとも１種類のＨＬＡ抗原がドナーとレシピエントの間で不適合である場合に発生する。例えば、移植片拒絶の可能性を低減させるために、ハプロタイプの一方がドナーとレシピエントの間で適合であって、他方が不適合であってよい。
【０３９２】
（造血幹細胞または前駆細胞の投与および投与量）
本明細書に記載の造血幹細胞および前駆細胞は、１以上の投与経路によって、本明細書に記載の疾患、状態、または障害を患う哺乳動物対象（ヒト対象等）などの対象に投与され得る。例えば、本明細書に記載される造血幹細胞は、静脈内注入により対象に投与され得る。造血幹細胞は、任意の適切な投与量で投与され得る。投与量の非限定的な例には、レシピエントの体重１ｋｇあたり、約１×１０５個のＣＤ３４＋細胞／ｋｇ〜約１×１０７個のＣＤ３４＋細胞／ｋｇ（例えば、約２×１０５個のＣＤ３４＋細胞／ｋｇ〜約９×１０６個のＣＤ３４＋細胞／ｋｇ、約３×１０５個のＣＤ３４＋細胞／ｋｇ〜約８×１０６個のＣＤ３４＋細胞／ｋｇ、約４×１０５個のＣＤ３４＋細胞／ｋｇ〜約７×１０６個のＣＤ３４＋細胞／ｋｇ、約５×１０５個のＣＤ３４＋細胞／ｋｇ〜約６×１０６個のＣＤ３４＋細胞／ｋｇ、約５×１０５個のＣＤ３４＋細胞／ｋｇ〜約１×１０７個のＣＤ３４＋細胞／ｋｇ、約６×１０５個のＣＤ３４＋細胞／ｋｇ〜約１×１０７個のＣＤ３４＋細胞／ｋｇ、約７×１０５個のＣＤ３４＋細胞／ｋｇ〜約１×１０７個のＣＤ３４＋細胞／ｋｇ、約８×１０５個のＣＤ３４＋細胞／ｋｇ〜約１×１０７個のＣＤ３４＋細胞／ｋｇ、約９×１０５個のＣＤ３４＋細胞／ｋｇ〜約１×１０７個のＣＤ３４＋細胞／ｋｇ、または約１×１０６個のＣＤ３４＋細胞／ｋｇ〜約１×１０７個のＣＤ３４＋細胞／ｋｇなど）が含まれる。
【０３９３】
本明細書に記載される造血幹細胞または前駆細胞および薬学的組成物は、対象に１回以上投与され得る。複数回の投与が行われる場合、次回の投与は、最初の投与から１日以上、数週間、数ヶ月、または数年後に行われてよい。
【０３９４】
本開示について説明してきたが、以下の実施例は、限定ではなく例示として提供される。
【実施例】
【０３９５】
以下の実施例は、本明細書に記載の組成物および方法をどのように使用、作製、および評価することができるかを当業者に説明するもので、純粋に例示を意図するものであって、本発明者が自身の発明とみなすものの範囲を限定することを意図するものではない。
【０３９６】
式（ＩＩＩ）で表されるアリール炭化水素受容体アンタゴニストは、米国特許第８，９２７，２８１号および第９，５８０，４２６号に記載されている方法によって調製することができ、これらの各々は参照によりその全体が本明細書に援用される。
【０３９７】
（実施例１．化合物（７）および（１８）の造血幹細胞を増幅させる能力）
化合物（７）および（１８）がアリール炭化水素受容体の活性を阻害し、造血幹細胞の増殖を誘導する能力を決定するために、一連のＨＳＣ増幅実験を行った。最初の実験では、化合物（７）および（１８）のアリール炭化水素受容体シグナル伝達を減衰させる能力を評価した。このため、ＨｅｐＧ２肝細胞に、アリール炭化水素受容体シグナル伝達に応答するプロモーターの制御下にあるルシフェラーゼレポーター構築物を一過的にトランスフェクトした。細胞を、マイクロタイタープレートにウェルあたり２５，０００細胞の密度で播種した。ＨｅｐＧ２細胞を、アリール炭化水素受容体アゴニストであるＶＡＦ３４７（８０ｎＭ）の非存在下（図１）または存在下（図２）で、化合物（７）または（１８）で直ちに処理した。その後、播種の６時間後にルシフェラーゼ活性を分析した。
【０３９８】
図１および図２に示すように、化合物（７）および（１８）は、活性化因子ＶＡＦ３４７の存在下でもアリール炭化水素受容体の活性を抑制することができた。
【０３９９】
化合物（７）および（１８）が造血幹細胞の増殖を誘導する能力を評価するために、ＣＤ３４＋細胞が富化された単核末梢血細胞の集団を、各化合物の存在下で、マイクロタイタープレートにウェルあたり２，３５０細胞（５０μＬ）の密度で播種した。ＣＤ３４＋造血幹細胞の割合（％）を、最初の播種から７日後に評価した。この実験の結果は図３に報告されている。そこに示されているように、化合物（７）および（１８）は、用量依存的に造血幹細胞の増殖を増強することができた。したがって、本明細書に記載の式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は、造血幹細胞をｅｘ  ｖｉｖｏで増幅させるために使用され得、ｉｎ  ｖｉｖｏでの適用に十分な量のそのような細胞を得ることができる。
【０４００】
驚くべきことに、化合物（７）および（１８）は、ＳｔｅｍＲｅｇｅｎｉｎ  １で報告されているもの（ＳＲ１、すなわち、例えば、参照により本明細書に援用される米国特許第８，９２７，２８１号に記載されている式（１）の化合物）よりも高い効力で造血幹細胞の増幅を促進することができた。ＳＲ１と比較して、本明細書に記載の式（ＩＶ）および（Ｖ）のアリール炭化水素受容体アンタゴニストの減少した量を使用して、それを必要とする患者への移植に適した造血幹細胞の増幅集団を調製し得るため、生物活性のこの違いは重要な臨床的利益をもたらすことが期待される（例えば、以下の実施例２で説明されているように）。
【０４０１】
（実施例２．造血幹細胞のそれを必要とするヒト患者への投与）
本明細書に開示される方法を使用して、式（ＩＶ）または（Ｖ）のアリール炭化水素受容体アンタゴニストを使用してｅｘ  ｖｉｖｏで増幅された造血幹細胞の集団を、造血幹細胞移植療法を必要とするヒト患者に投与することができる。移植前に、造血幹細胞の集団を、アリール炭化水素受容体アンタゴニストの存在下で１日以上（例えば、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、またはそれ以上の日数、必要に応じて培地を補充する）培養することができる。移植療法を必要とする患者に注入する前に、造血幹細胞の集団を１×１０６〜１×１０１２個の造血幹細胞に増幅することができる。
【０４０２】
増幅プロセスの終了後、患者は、ｅｘ  ｖｉｖｏ増幅を実施した専門家（ｐｒａｃｔｉｔｉｏｎｅｒ）または別の医師等から、増幅された外因性造血幹細胞の注入（例えば、静脈内注入）を受けてもよい。次に、患者に、自己、同系、または同種造血幹細胞の注入を、例えば、１×１０３〜１×１０９造血幹細胞／ｋｇの用量で投与することができる。造血幹細胞移植の生着は、例えば、移植片の投与後に患者から単離された血液サンプル中の造血幹細胞または造血系統の細胞（巨核球、栓球（ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｅｓ）、血小板（ｐｌａｔｅｌｅｔｓ）、赤血球、マスト細胞、骨髄芽球、好塩基球、好中球、好酸球、ミクログリア、顆粒球、単球、破骨細胞、抗原提示細胞、マクロファージ、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞、Ｔリンパ球、およびＢリンパ球など）の濃度の増加を検出することによってモニターされ得る。この分析は、例えば、造血幹細胞移植療法の１時間〜６ヶ月後、またはそれ以上の後に実施され得る（例えば、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間、２日、３日、４日、５日、６日、７日、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２３週間、２４週間以上）。造血幹細胞または造血系統の細胞の濃度が、移植療法前の対応する細胞型の濃度と比較して移植療法後に（例えば、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、２００％、５００％、またはそれ以上）増加しているという所見は、移植療法が成功していることを示す１つの指標を与える。
【０４０３】
（実施例３．造血幹細胞移植後の中枢神経系におけるミクログリア細胞の生着）
造血幹細胞がミクログリア細胞に分化し、その後、造血幹細胞移植レシピエントの脳などの中枢神経系組織において生着する能力を調べるために、ヒト造血幹細胞を、まず、アリール炭化水素受容体アンタゴニスト（化合物（１８）または化合物（２６））の存在下でｅｘ  ｖｉｖｏで増殖し、その後、図４に示すスキームに従ってＮＳＧマウスに移植する一連の実験を行った。次に、フローサイトメトリーおよび免疫組織化学技術を使用して、マウス末梢血中のヒトＣＤ４５＋細胞の頻度と、脳組織におけるミクログリア細胞のプロファイルとを決定した。
【０４０４】
図５Ａおよび５Ｂに示すように。化合物（１８）の存在下でｅｘ  ｖｉｖｏで増幅させた造血幹細胞を移植すると、ＮＳＧマウスは末梢血中のｈＣＤ４５＋細胞の頻度の増加と、脳におけるｈＣＤ４５＋ＣＤ１１ｂ＋ミクログリア細胞の生着の増加を示した。図６Ａおよび６Ｂに示すように、化合物（２６）の存在下でｅｘ  ｖｉｖｏで増幅させた造血幹細胞を移植した際にも、同様の結果が得られた。
【０４０５】
まとめると、これらのデータは、造血幹細胞移植レシピエントの中枢神経系組織におけるミクログリア細胞の生着を促進する、本明細書に記載のアリール炭化水素受容体アンタゴニストの存在下で増幅させた造血幹細胞の能力を実証する。これらの発見は、造血幹細胞移植がパーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、軽度認知障害、アミロイドーシス、ＡＩＤＳ関連認知症、脳炎、脳卒中、頭部外傷、てんかん、気分障害、および認知症を含む幅広い神経障害を処置するために使用され得るというさらなる証拠を提供する。
【０４０６】
（実施例４．アリール炭化水素受容体アンタゴニストを用いた処置による造血幹細胞または前駆細胞の増幅）
造血幹細胞の高用量を達成することは、治療を成功させるために重要である。造血幹細胞のｅｘ  ｖｉｖｏ増幅は、治療用途のために細胞の量を増やすことができる方法を表している。患者が、ＡＨＲアンタゴニストの存在下で細胞を培養することによってｅｘ  ｖｉｖｏで増幅された臍帯血（ＣＢ）由来の造血幹細胞を受け取った臨床試験は、図７に示すように、生着までの時間の改善を示した。この例は、造血幹細胞をｅｘ  ｖｉｖｏで増幅し、ｉｎ  ｖｉｖｏでそのような細胞の生着を促進するＡＨＲアンタゴニストの能力を実証している。
【０４０７】
＜方法＞
初代（ｐｒｉｍａｒｙ）ヒトＣＤ３４＋細胞をｅｘ  ｖｉｖｏで増幅させるために、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、およびＵＭ１７１とともに、ＳＲ１を含む一連のアリール炭化水素受容体アンタゴニストをサイトカインの存在下で評価した。細胞数と免疫表現型をフローサイトメトリーで評価し、ＨＳＣ機能をｉｎ  ｖｉｔｒｏでの細胞および分子アッセイで評価した。増幅した細胞を、致死量未満の放射線照射を受けたＮＳＧマウスに移植して、ｉｎ  ｖｉｖｏでの生着ポテンシャルを評価した。末梢血および骨髄のフローサイトメトリーによって生着率を評価した。
【０４０８】
ＵＭ１７１の構造
【化８１】
2021510150.tif 000084
【０４０９】
＜結果＞
これらの実験の結果に基づいて、ＡＨＲでアンタゴニストを用いて増幅された培養物は、操作されていない細胞と比較して、ＮＳＧ生着レベルについて最大の改善を示した。ＳＲ１または別のＡＨＲアンタゴニストＡによるＣＤ３４＋細胞の培養により、ＣＤ３４＋の数が６倍に増加し、ビヒクル培養ＣＢ由来のＣＤ３４＋細胞と比較して、ＮＳＧマウスにおける生着が大幅に増加した。アリール炭化水素受容体アンタゴニストは、ダイオキシン応答要素ルシフェラーゼレポーターアッセイにおいて完全なＡＨＲ拮抗作用を示し、ＳＲ１と比較してより強力なアンタゴニストであった（１２倍の効力の増加）。増幅された培養物は、ビヒクル処置された細胞よりも３．４倍多いＣＤ３４＋ＣＤ９０＋細胞を含んでいた。移植されると、増幅された細胞を受けたマウスは、ビヒクル処置された細胞を受けたマウスと比較して、２倍を超える生着の増加を示した。
【０４１０】
＜結論＞
これらの研究は、ＡＨＲ拮抗作用が機能的なＨＳＣを増幅するための効果的な戦略であること、およびＡＨＲを阻害する小分子がｍＰＢおよびＢＭ由来のＨＳＣを増幅できることを実証している。
【０４１１】
（実施例５．造血幹細胞または前駆細胞移植片の投与による血液障害の処置）
本明細書に記載される組成物および方法を使用して、造血幹細胞または前駆細胞移植片を患者に投与することによって、本明細書に記載される血液学的病理などの幹細胞障害を処置することができる。例えば、造血幹細胞または前駆細胞の集団をドナーから単離することができる。単離プロセスに続いて、患者は、動員および単離された造血幹細胞または前駆細胞の注入（例えば、静脈内注入）を受けてもよい。患者はドナーであっても、ドナーとＨＬＡが一致している患者であってもよく、それにより移植片拒絶の可能性が低減される。患者は、例えば、本明細書に記載される血液癌などの癌を患っている患者であり得る。上記に加えて、あるいは上記に代えて、患者は、本明細書に記載される自己免疫疾患または代謝障害を患っている患者であり得る。
【０４１２】
造血幹細胞移植の生着は、例えば、患者から血液サンプルを採取し、移植の投与後の造血幹細胞または造血系統の細胞（巨核球、栓球（ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｅｓ）、血小板（ｐｌａｔｅｌｅｔｓ）、赤血球、マスト細胞、骨髄芽球、好塩基球、好中球、好酸球、ミクログリア、顆粒球、単球、破骨細胞、抗原提示細胞、マクロファージ、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球など）の濃度の増加を決定することによって監視され得る。この分析は、例えば、造血幹細胞移植療法の１時間〜６ヶ月後、またはそれ以上の後に実施され得る（例えば、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間、２日、３日、４日、５日、６日、７日、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２３週間、２４週間以上）。造血幹細胞または造血系統の細胞の濃度が、移植療法前の対応する細胞型の濃度と比較して移植療法後に（例えば、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、２００％、５００％、またはそれ以上）増加しているという所見は、造血幹細胞または前駆細胞移植療法は幹細胞障害の処置に有効であることを示す１つの指標を提供する。
【０４１３】
（実施例６．造血幹細胞移植後のＮＳＧマウスの脳におけるミクログリア細胞の生着）
症状の発生を防ぎ、疾患の進行を抑制し、患者の転帰を改善するために、過去３０年間にわたって様々な遺伝性代謝障害の処置のために約１，０００の同種造血細胞移植（ＨＳＣＴ）が行われた。これらの疾患におけるＨＳＣＴの目標は、遺伝性代謝障害を有する患者で欠乏している機能性酵素を産生する細胞を提供することである。機構的に、これは、ドナー由来細胞による脳ミクログリアを含む骨髄コンパートメントの再増殖を通じて達成される。ミクログリアは組織内の貯蔵物質を異化する；正常細胞による欠陥のあるミクログリアの置換は、遺伝性代謝障害を有する患者において欠陥のある重要なスカベンジ機能（ｓｃａｖｅｎｇｉｎｇ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ）を再確立する。さらに、これらの正常細胞はリソソーム酵素を分泌し、該リソソーム酵素は隣接する細胞によって取り込まれ得、それによって代謝障害を交差修正（ｃｒｏｓｓ  ｃｏｒｒｅｃｔ）する。ＨＳＣＴは疾患の進行を効果的に停止するが、中枢神経系の安定化にはＨＳＣＴ後６〜１２か月かかり、これはおそらく、ドナー由来細胞によるミクログリア置換のキネティクスが遅いことを反映している。
【０４１４】
未操作の臍帯血、またはアリール炭化水素受容体（ＡＨＲ）アンタゴニスト（ＭＧＴＡ−４５６）を使用してｅｘ  ｖｉｖｏで増幅された臍帯血が、脳ミクログリアコンパートメントに生着する能力を比較した。この実施例に記載される実験のデザインを図８に示す。この実施例に記載される実験で使用されるＡＨＲアンタゴニストは、式（２）で表される化合物２である。これらの例は、移植の失敗を減らし、好中球の回復を加速し、安定した長期生着を可能にする臍帯血由来ＣＤ３４＋細胞を増幅するための効果的な戦略として、ＡＨＲ拮抗作用が有用であることを実証している（Ｗａｇｎｅｒ，  Ｊ．  Ｅ．  ｅｔ  ａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ、２０１６年、１８、１４４−１５５頁）。
【０４１５】
この研究では、ＭＧＴＡ−４５６を移植したマウスは、非増幅の新鮮な臍帯血またはビヒクル処理ＣＤ３４＋細胞を移植したマウスと比較して、１３週目に末梢血において２．８倍高いヒトＣＤ４５の生着を示した（図９Ａおよび９Ｂ）。図１０に示すように、ＭＧＴＡ−４５６を移植したＮＳＧマウスの脳内において、ヒトＣＤ４５＋ＣＤ１１ｂ＋骨髄細胞の約１０倍の増加が観察された（ｎ＝１５、ｐ＜０．０００１）。脳におけるミクログリアの生着を確認するために、移植後の形態学的評価および免疫組織化学によって脳切片におけるＫｕ８０＋Ｉｂａ１＋ミクログリアの存在も評価し、その結果は、例えば、図１１に示されている。
【０４１６】
これらのデータは、ｅｘ  ｖｉｖｏで増幅されたヒト臍帯血ＣＤ３４＋細胞であるＭＧＴＡ−４５６が、ＮＳＧマウスの脳におけるヒトミクログリアの生着を大幅に改善することを実証している。これらの発見は、アリール炭化水素受容体アンタゴニストを用いてｅｘ  ｖｉｖｏで増幅された造血幹細胞、例えば、化合物２を用いて増幅されたＭＧＴＡ−４５６が、神経障害および遺伝性代謝障害を有する患者の回復を加速する効果的な方法であることを実証している。
【０４１７】
（実施例７．ＣＤ９０＋細胞のみがミクログリア生着に寄与する）
どの細胞型が移植後の短期および長期の生着を担うのかについては、非常に議論されている。造血分化経路（図１５）は、多能性前駆細胞（ＭＰＰ）を生み出す自己再生能力を有するＨＳＣ、分化系列に決定された前駆細胞（ｌｉｎｅａｇｅ−ｃｏｍｍｉｔｔｅｄ  ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｓ）、および成熟細胞型からなる。これらの細胞型は、例えば、ＣＤ３４、ＣＤ９０、およびＣＤ４５ＲＡを含む細胞表面マーカーによって区別することができる。ＨＳＣは分化するにつれて、ＣＤ９０発現を失い、ＣＤ４５ＲＡの発現を獲得する。
【０４１８】
これらの細胞型のいずれが生着に寄与するかを決定するために、幹細胞および前駆細胞を移植し、それらの生着能を追跡した。ＣＤ９０＋細胞が非ヒト霊長類における短期または長期の生着に寄与していること（データは示さず）、およびこの集団がロバストな多系統造血に寄与していることが以前に示されている（Ｒａｄｔｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１７年、Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  ９（１３１）  ｅａａｎ１１４４５）。
【０４１９】
同様の実験が、ＮＳＧ免疫不全マウスにおいてヒトＨＳＣを用いて行われ、ＣＤ９０＋細胞のみが生着に寄与することが判明した。ＦＡＣＳを使用してＣＤ３４およびＣＤ９０の発現に基づいてヒト臍帯血細胞を選別し、未選別細胞、ＣＤ９０＋細胞、ＣＤ９０−細胞、および再結合された選別細胞をＮＳＧマウスに移植した（図１２）。移植後４、８、および１２週にｈＣＤ４５およびｍＣＤ４５に対する抗体を使用して、生着率％をフローサイトメトリーで分析した（図１３Ｂ、図１６）ところ、ＣＤ９０＋細胞を含む移植細胞の集団のみが、生着レベルの上昇を示した（図１３Ａ、図１６）。生着前に培養された細胞、および培養されなかった細胞にも同じことが当てはまった（図１３Ａ、図１３Ｃ、図１６）。未選別細胞、ＣＤ９０＋細胞、ＣＤ９０−細胞、ならびに、再結合されたＣＤ９０＋細胞およびＣＤ９０−細胞を移植したマウスにおいて、脳内の生着ミクログリアの数も定量化した（図１４）。生着したマウスの脳内のｈＣＤ４５＋ＣＤ１１ｂ＋細胞の数、またはｈＣＤ４５＋ＣＤ１１ｂ＋ｌｂａ１＋細胞の数をカウントすると、未選別、ＣＤ９０＋、または再結合ＣＤ９０＋ＣＤ９０−移植細胞集団のみがミクログリア生着のレベルを上昇させた（図１４Ａ）。同様に、１０日間培養した細胞では、未選別、ＣＤ９０＋、または再結合細胞集団のみがミクログリア生着のレベルを上昇させた（図１４Ｂ）。
【０４２０】
したがって、移植された細胞集団におけるＣＤ９０＋細胞の数は、移植後の生着した細胞の数に寄与する。したがって、増幅剤を用いた培養後にＣＤ９０＋発現細胞をモニタリングすることは、ＨＳＣの増幅を促進する薬剤の能力の指標を与え得る。
【０４２１】
（実施例８．小分子によるＨＳＣの増幅）
トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）（Ａｒａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｘｐ．  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ，（２００６年）３４（２）：１４０−１４９頁）、バルプロ酸（ＶＰＡ）（Ｃｈａｕｒａｓｉａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ（２０１４年）１２４（６）：２３７８−２３９５頁）、および未知のメカニズムを有する小分子ＵＭ１７１（Ｆａｒｅｓ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０１４年）６２０３：１５０９−１２頁）などのＨＤＡＣ阻害剤を含む、いくつかの種類の薬剤によるＨＳＣの増幅が知られている。すべての場合において、しばしばサイトカインの存在下でまたはサイトカインを使用して培養物を準備することにより、ＣＤ３４＋臍帯血細胞を培養すると、ＣＤ９０＋細胞が増加した。
【０４２２】
Ｂｏｉｔａｎｏらは、ＳＲ１（化合物１）が培養初代ヒトＣＤ３４＋細胞における表現型ＨＳＣの数を増強することを発見した（Ｂｏｉｔａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０１０年）３２９（５９９７）：１３４５−１３４８頁）。ＳＲ１は、臨床的に機能するこれまでに公開された唯一の増幅剤である。ヒストリカルコントロールにより、好中球の回復までの平均時間は２５日であることが示されている（Ｗａｇｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｅｌｌ  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  ２０１６年、１８、１４４−１５５頁）。ＳＲ１で増幅された臍帯血細胞を患者に移植すると、好中球の回復までの時間が２週間短縮され（１０．５日に短縮され）、ＳＲ１による増幅は幹細胞の数を増加させることを実証している。
【０４２３】
ＨＳＣの増幅に最適な化合物および用量を特定するために、ＳＲ１、ＵＭ１７１、または様々なＨＤＡＣ阻害剤の存在下で１０ポイントの用量反応を使用して、動員された末梢血細胞の増幅を７日間行った（図１７）。７日目に、ＤＭＳＯビヒクルで培養した細胞の約半分がＣＤ３４−細胞に分化した（図１７、左上パネル）。対照的に、ＳＲ１はＣＤ３４＋細胞の分化を妨げた。ＵＭ１７１およびＨＤＡＣ阻害剤も同様の効果を示した。ＦＡＣＳを使用してこれらの細胞におけるＣＤ９０＋発現を分析したところ、ＳＲ１はＣＤ９０＋細胞の数を増加させ、ＵＭ１７１も同様の効果を示す一方で、ＨＤＡＣ阻害剤であるトリコスタチンＡ（ＴＳＡ）およびバルプロ酸（ＶＰＡ）が７日間の増幅後にＣＤ９０＋細胞数の最大の増加を示すことが観察された。
【０４２４】
（実施例９．臍帯血増幅の分析）
増幅後のＣＤ９０＋細胞数に対する最適濃度でのＳＲ１、ＵＭ１７１およびエンチノスタット（Ｅｎｔｉｎｏｓｔａｔ）、ＬＭＫ２３５、ロミデプシン（Ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ）、スクリプトエイド（Ｓｃｒｉｐｔａｉｄ）、ＴＳＡおよびＶＰＡの効果が確認された（図１８）。すべての化合物が、それらの最適用量で、ＣＤ９０＋発現細胞の数の増加をもたらす（図１８）。ＣＤ９０＋細胞数の最大の増加は、ロミデプシン、スクリプトエイド、およびＴＳＡで見られた。ただし、ＳＲ１とビヒクルコントロールとの差は統計的に有意であった（ｐ＜０．００１）。
【０４２５】
（実施例１０．ＳＲ１は移植可能なＨＳＣについて最大の増加を示す）
ＣＤ９０＋発現の増加が長期ＨＳＣ増幅につながるかどうかを決定するために、様々な濃度のＳＲ１、ＵＭ１７１、エンチノスタット、ＬＭＫ２３５、ロミデプシン、スクリプトエイド、ＴＳＡまたはＶＰＡを使用して増幅させた細胞の生着率％をＮＳＧマウスにおいて評価した。新鮮なＣＤ３４＋臍帯血細胞、またはＳＲ１、ＵＭ１７１、エンチノスタット、ＬＭＫ２３５、ロミデプシン、Ｓｃｒｉｐｔａｉｄ、ＴＳＡもしくはＶＰＡ有または無しで１０日間培養したＣＤ３４＋臍帯血細胞をＮＳＧマウスに移植した。移植の１２週間後、ヒトＣＤ４５＋（ｈＣＤ４５＋）細胞の頻度を評価した。図１７に見られるように、細胞をＳＲ１とともに培養したときのＣＤ９０＋細胞の数が少ないことを考えると、予想外に、ＳＲ１とともに培養したＣＤ３４＋細胞は、生着可能なＨＳＣの最大の増加をもたらした。したがって、ＵＭ１７１、エンチノスタット、ＬＭＫ２３５、ロミデプシン、スクリプトエイド、ＴＳＡまたはＶＰＡによる増幅後に観察されたＣＤ９０＋細胞は、真のＨＳＣではないという仮説が立てられた。ＴＳＡ、ＶＰＡおよびＵＭ１７１などの化合物は、ＣＤ９０−細胞においてＣＤ９０をアップレギュレートすることが知られている。したがって、ＦＡＣＳによって培養において観察されたＣＤ９０＋表現型と、ｉｎ  ｖｉｖｏでマウスにおいて観察された生着率（％）との間の不一致の１つの潜在的な説明は、ＵＭ１７１、エンチノスタット、ＬＭＫ２３５、ロミデプシン、スクリプトエイド、ＴＳＡまたはＶＰＡなどのＳＲ１以外の薬剤を用いて細胞を培養しても、ＣＤ９０＋細胞は培養で増殖しないことである。むしろ、これらの薬剤を用いて細胞を培養すると、代わりに、培養および増幅プロセス中にＣＤ９０−細胞がＣＤ９０の発現をオンにする。
【０４２６】
この仮説は、図２０に概説されるように、ＣＤ９０−細胞が培養においてＣＤ９０の発現をオンにし、コロニーを形成する能力を調べることにより確認された。第一に、ＣＤ３４およびＣＤ９０を使用して、未選別細胞をＣＤ３４＋ＣＤ９０−集団とＣＤ３４＋ＣＤ９０＋集団の２つの集団に選別した。ＣＤ９０−細胞をＤＭＳＯ、ＳＲ１、ＵＭ１７１またはバルプロ酸（ＶＰＡ）を用いて８日間培養した。ＦＡＣＳを使用して、これらの培養細胞をＣＤ３４およびＣＤ９０発現について表現型決定した。ＤＭＳＯおよびＳＲ１培養細胞は一様にＣＤ９０−のままであったが、ＵＭ１７１またはＶＰＡで培養したＣＤ９０−細胞の亜集団は培養後にＣＤ９０発現を獲得した（図２１、上段、ＦＡＣＳプロットのボックス部分を参照）。これにより、ＵＭ１７１およびＶＰＡで培養すると、ＣＤ９０−細胞においてＣＤ９０の発現が誘導されることが確認された。ＣＤ９０＋発現を獲得したＣＤ９０−細胞の数は、ＳＲ、ＵＭ１７１、またはＶＰＡで見られる増幅倍数と相関していた（図２１、下段）。第二に、様々な化合物を用いて培養した細胞を、メチルセルロース上でコロニーを形成する能力について評価した。ＵＭ１７１、ＶＰＡ、またはその他の化合物を用いた培養で生じたＣＤ９０＋細胞が真のＨＳＣである場合、これらの細胞は増殖して、メチルセルロース上に播種するとコロニーを形成することができるはずである。ビヒクル、ＳＲ１、ＵＭ１７１、スクリプトエイド（１００ｎＭ）、スクリプトエイド（３００ｎＭ）、ＴＳＡ（３０ｎＭ）またはＴＳＡ（１００ｎＭ）でＣＤ９０−選別細胞を培養すると、これらの培養細胞はいずれも、ビヒクルのみよりもコロニーを形成することができなかった。このことは、ＵＭ１７１またはＶＰＡを用いたＣＤ９０−細胞の培養に由来するＣＤ９０＋細胞が、真のＣＤ９０＋ＨＳＣに関連するコロニー形成能を獲得しなかったことを示している。対照的に、ビヒクル、ＳＲ１、ＵＭ１７１、スクリプトエイド（１００ｎＭ）、スクリプトエイド（３００ｎＭ）、ＴＳＡ（３０ｎＭ）またはＴＳＡ（１００ｎＭ）でＣＤ９０＋選別細胞を培養すると、ＴＳＡ（１００ｎＭ）を除いて、すべての培養ＣＤ９０＋細胞が、少なくともビヒクルのみとほぼ同じレベルでコロニーを形成することができた。しかしながら、ＳＲ１培養ＣＤ９０＋細胞のみが、コロニーを形成する能力についてビヒクルのみよりも有意に優れていた。このことは、ＳＲ１のみが、培養中のＣＤ９０＋ＨＳＣの増幅を誘導する（より多くのコロニーをもたらす）能力を有することを示している。
【０４２７】
いくつかの化合物（ＵＭ１７１、ＨＤＡＣ阻害剤）について、培養中のＣＤ９０＋細胞の増幅を促進することが報告されている。ここに提示されたデータは、これが厳密には当てはまらない場合があることを示している。ＵＭ１７１およびＶＰＡなどのＨＤＡＣ阻害剤は、ＣＤ９０＋ＨＳＣの増幅を促進する代わりに、またはそれに加えて、真のＨＳＣではない細胞（例えばＭＰＰ、図２３を参照）におけるＣＤ９０発現を活性化するように作用する。このことは、マーカーとしてＣＤ９０を使用するｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＨＳＣ増幅の分析を混乱させる。さらに、ここに提示されたデータは、ＣＤ９０がアップレギュレートされているＣＤ９０−細胞がＨＳＣのように振る舞わないこと、即ち、これらの細胞は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＨＳＣと同じレベルでコロニーを形成することができず、ｉｎ  ｖｉｖｏでＣＤ９０＋ＨＳＣに期待される生着の点で利点を示さないこと、を示している。テストされた化合物のうち、ＳＲのみがこの混乱させる効果なしにＣＤ９０＋ＨＳＣの増幅をロバストに促進するようである。ミクログリアなどの移植細胞型を得るためにＣＤ９０＋ＨＳＣ移植を使用することの重要性を考えると、ＨＳＣのＨＲアンタゴニストを介した増幅は、患者の転帰に大きな影響を与える可能性がある。
【０４２８】
（実施例１１．アリール炭化水素受容体アンタゴニストの存在下で増幅された臍帯血細胞は、ＮＳＧマウスの脳におけるヒトミクログリアの生着を増強し、強度が低下したコンディショニングレジメンを可能にする）
同種骨髄移植（ＢＭＴ）は、特定の遺伝性代謝障害（ＩＭＤ）から生じる神経症状を予防または改善することができる。ドナー由来のミクログリア細胞は、移植後の神経疾患の進行を制限する。臍帯血（ＣＢ）は、幅広い利用可能性とより低いＨＬＡ適合を許容する能力があるため、ＨＬＡ適合の非保因者関連ドナーのいないＩＭＤ患者にとって好ましい供給源であるが、造血幹細胞および／または前駆細胞（ＨＳＰＣ）の数が少ないため回復の遅延と低い生着に関連している。アリール炭化水素受容体アンタゴニストで１単位の臍帯血を増幅することにより産生されるＭＧＴＡ−４５６には、造血幹細胞が豊富な細胞集団であるＣＤ３４＋ＣＤ９０＋細胞が１００倍多く含まれている。ミクログリアはＨＳＰＣに由来すると考えられているため、ＭＧＴＡ−４５６中のＨＳＰＣの数が多いと、ミクログリアの生着が促進され得る。
【０４２９】
ナイーブなＣＢ  ＣＤ３４＋細胞と比較して、ＭＧＴＡ−４５６は、致死量未満の放射線照射を受けたマウスにおいて造血性生着の８倍の増加とミクログリア生着（ｐ＜０．０００１、ｎ＝１５）の１０倍の増加をもたらし、ほとんどのドナー細胞は非血管周囲領域に局在した。高用量のブスルファンはミクログリアの生着を高めるため、低用量（２０ｍｇ／ｋｇ）または高用量（４０ｍｇ／ｋｇ）のブスルファンによるコンディショニング後のＭＧＴＡ−４５６による生着を評価した。ＭＧＴＡ−４５６は、未増幅またはビヒクル増幅ＣＢ  ＣＤ３４＋細胞を移植したマウスと比較して、ミクログリア生着を６０倍に増加させた（ｐ＜０．００１、ｎ＝８）。特に、低用量ブスルファンでコンディショニングしたマウスにＭＧＴＡ−４５６を移植すると、未操作ＣＢ  ＣＤ３４＋細胞を移植した高用量ブスルファンコンディションング動物と比較して、ミクログリアの生着が２１倍に増加した（ｐ＜０．０１、ｎ＝８）。ミクログリア生着の速度を評価するために、脳を移植後１〜１６週間まで評価した。ＭＧＴＡ−４５６移植後２週間で、ミクログリア生着の２８倍の増加が観察された（ｐ＜０．０００１、ｎ＝８）。末梢血における生着造血細胞の数は、脳における生着ミクログリアの数と相関していた（ｐ＜０．０００１）。さらに、示されているように、ＭＧＴＡ−４５６の亜集団を評価して、ミクログリア生着のソースを決定し、ＣＤ３４＋ＣＤ９０−またはＣＤ３４−細胞ではなく、ＣＤ３４＋ＣＤ９０＋細胞のみが脳生着につながることを示した。
【０４３０】
このデータは、図２５Ａおよび図２５Ｂに要約されている。ＭＧＴＡ−４５６は、非培養コントロールと比較して、ＮＳＧマウスにおける造血およびミクログリアの生着を増加させた。１用量のブスルファンを受けたマウスにおけるＭＧＴＡ−４５６による造血およびミクログリアの生着は、２用量のブスルファンおよび非培養細胞を受けたマウスよりも優れていた。この研究は、ＭＧＴＡ−４５６に含まれるＮＳＧ生着ＣＤ３４＋ＣＤ９０＋細胞の数が多いために、ミクログリア生着がＭＧＴＡ−４５６のレシピエントにおいてよりロバストであることを実証しており、これにより、低強度のコンディショニングレジメンの使用が可能になる可能性がある。メカニズム的に、脳内のミクログリア細胞の数は末梢血の生着と相関し、ＣＤ３４＋ＣＤ９０＋細胞に由来する。まとめると、このデータは、ＩＭＤ患者における移植のための細胞療法としてのＭＧＴＡ−４５６の可能性を示している。これらのデータは、ＭＧＴＡ−４５６が、標準的な治療と比較して生着のレベルを高め、低強度のコンディショニングレジメンを潜在的に可能にすることを示唆している。
【０４３１】
重要なことは、図２６Ａおよび図２６Ｂに見られるように、ＭＧＴＡ−４５６は、標準的な治療と比較して、移植後１週間で早くも急速な造血性生着を、移植後２週間で早くも脳生着をもたらした。まとめると、このデータは、ＭＧＴＡ−４５６が迅速かつ持続可能な生着をもたらすことを実証している。欠陥のあるミクログリアを機能的な、またはドナー由来のミクログリアで置換することは、欠陥のあるミクログリアを迅速かつ持続的に置換することで、患者の疾患の進行を止めるのに臨床的に有益であり得る。
【０４３２】
＜材料および方法＞
［臍帯血の増幅および移植］
Ｔ２５フラスコに、約６０，０００個の臍帯血ＣＤ３４＋細胞を、ＨＳＣ成長培地（Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、５０ｎｇ／ｍＬ  ＦＬＴ３Ｌ、ＴＰＯ、ＳＣＦ、およびＩＬ−６を添加したＳＦＥＭ）において最終体積が１２ｍＬとなるよう播種した。このフラスコを、３７℃／５％ＣＯ２で１０日間インキュベートした。ＡＨＲアンタゴニスト存在条件では、細胞を５００ｎＭのＡＨＲアンタゴニストの存在下で培養した。培養中に細胞を１×１０６細胞／ｍＬ未満の濃度に維持する必要がある場合、細胞を大型のフラスコに移した。
【０４３３】
注入の２４時間前に致死量未満の放射線照射（２００ｃＧｙ）を行い、解凍の時点で、出発細胞培養物と同数の細胞をＮＳＧマウスに注入した。培養１０日後、培養の全子孫をＮＳＧマウスに注入した。約４週および第８週の時点で眼窩後出血により、または第１２週または第１６週の時点で心臓穿刺により、または図２６に別の方法で示されているように末梢血を採取し、ｈＣＤ４５、ｍＣＤ４５、ｈＣＤ３３、ｈＣＤ１９、ｈＣＤ３に対する抗体および生存色素を用いたフローサイトメトリーによりキメリズムを評価した。
【０４３４】
［脳のハーベストおよび処理］
３ヶ月の時点で脳をハーベストした。一方の半球を、ホルマリンで固定包埋し、免疫組織化学法に使用した。残り半球をＤｏｕｎｃｅバッファー（１５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／フェノールレッドを含まないＨＢＳＳ中の０．５％グルコース）中で粉砕し、４０μＭのフィルターでろ過して単一細胞の懸濁液としたのち、０．５％ＢＳＡ／ＰＢＳ  ９００μＬに再懸濁した。製造元の指示に従って、ミエリン除去ビーズ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ社製）１００μＬでインキュベートし、４℃で１５分間インキュベートして、ＰＢＳで洗浄し、ＭＡＣＳバッファー１ｍＬに再懸濁してＡｕｔｏＭＡＣ  Ｐｒｏで枯渇させることにより、ミエリンを枯渇させた。
【０４３５】
［ミクログリアのフローサイトメトリー検出］
ミエリン枯渇サンプルをＰＢＳ  １００μＬに再懸濁し、ｈＣＤ４５、ｍＣＤ４５、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１９、ＣＤ３の抗体、および７−ＡＡＤ生存色素で染色した。細胞をＰＢＳで１回洗浄し、最終体積が３００μＬとなるよう再懸濁した。サンプル全体をフローサイトメトリー（ＢＤ  Ｃｅｌｅｓｔａ）で取得し、脳半球あたりのミクログリアの数を定量した。
【０４３６】
［ミクログリアの免疫組織化学的検出］
包埋した脳を約５ミクロンに切断し、Ｋｕ８０（茶色）およびＩｂａ−１（赤色）一次抗体で染色した。移植したマウスのそれぞれのマウス脳を解析し、それぞれ５つのレベルを解析した。Ａｐｅｒｉｏ  ＡＴ２全スライドスキャナーを使用して、スライドガラスを２０倍でスキャンした。Ｖｉｓｉｏｐｈａｒｍソフトウェアによりデジタルスライド画像の画像解析を実行した。
【０４３７】
（他の実施形態）
本明細書に記載した全ての刊行物、特許、および特許出願は、それぞれの刊行物または特許出願が個々に参照により援用されることが具体的かつ個別に示された場合と同程度に、参照により本明細書に援用される。
【０４３８】
本発明をその特定の実施形態に関して説明したが、更なる変更が可能であり、本願は一般に、本発明のあらゆる変形例、使用、または適用を網羅することを意図していることが理解されよう。本発明は、本発明が関係し、特許請求の範囲に記載された必須の特徴に適用され得る、当該技術分野の公知のあるいは慣例の範囲内での本発明の逸脱を包含する。
【０４３９】
他の実施形態は特許請求の範囲に包含される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【国際調査報告】
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