(57)【要約】  本明細書は、化合物、その形態および医薬組成物、ならびにハンチントン病を処置または寛解するための、そのような化合物、その形態または組成物を使用する方法に関する。詳細には、本明細書は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の置換ベンゾチアゾール化合物、その形態および医薬組成物、ならびに、ハンチントン病を処置または寛解するための、そのような化合物、その形態または組成物を使用する方法に関する。    【化１】2021528466.tif 000216
2021528466.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態を含む化合物であって、化合物の形態が、その塩、水和物、溶媒和物、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、立体異性体および互変異性体形態からなる群から選択される、化合物。
【化１】
2021528466.tif 000214
（式中、Ｗ1、Ｗ2およびＷ3は、独立して、Ｃ−ＲaまたはＮであり、
Ｒaが、各例で、水素、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、アミノ、Ｃ1-6アルキル−アミノ、（Ｃ1-6アルキル）2−アミノ、アミノ−Ｃ1-6アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ1-6アルキルから独立して選択され、
Ｘは、Ｎ−Ｒb、Ｏまたは結合から選択され、
Ｒbが、水素およびＣ1-6アルキルから選択され、
Ｒ1は、Ｃ3-10シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択され、
ヘテロシクリルが、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子環員を有する飽和または部分的不飽和３〜７員環の単環式、６〜１０員環の二環式または１３〜１６員環の多環式環系であり、
Ｃ3-10シクロアルキルおよびヘテロシクリルの各例が、１、２、３もしくは４個のＲ3置換基で置換されていてもよく、１個の追加のＲ4置換基で置換されていてもよく、または、
別法として、Ｃ3-10シクロアルキルおよびヘテロシクリルの各例が、１、２、３、４もしくは５個のＲ3置換基で置換されていてもよく、
Ｒ3が、各例で、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、アミノ、Ｃ1-6アルキル−アミノ、（Ｃ1-6アルキル）2−アミノ、アミノ−Ｃ1-6アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ1-6アルキルから独立して選択され、
Ｒ4が、Ｃ3-10シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され、
ヘテロシクリルが、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子環員を有する飽和または部分的不飽和３〜７員環の単環式、６〜１０員環の二環式または１３〜１６員環の多環式環系であり、
ヘテロアリールが、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環員を有する３〜７員環の単環式または６〜１０員環の二環式環系であり、
Ｃ3-10シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各例が、１、２または３個のＲ7置換基で置換されていてもよく、
Ｒ2は、フェニルおよびヘテロアリールから選択され、
ヘテロアリールが、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環員を有する３〜７員環の単環式または６〜１０員環の二環式環系であり、
フェニルおよびヘテロアリールの各例が、１、２もしくは３個のＲ5置換基で置換されていてもよく、１個の追加のＲ6置換基で置換されていてもよく、または、
別法として、フェニルおよびヘテロアリールの各例が、１、２、３もしくは４個のＲ5置換基で置換されていてもよく、
Ｒ5が、各例で、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-6アルキル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキル−カルボキシル、アミノ、Ｃ1-6アルキル−アミノ、（Ｃ1-6アルキル）2−アミノ、アミノ−Ｃ1-6アルキル、アミノ−カルボニルおよびヒドロキシ−Ｃ1-6アルキルから独立して選択され、
Ｒ6が、Ｃ3-10シクロアルキル、フェニル、フェニル−Ｃ1-6アルコキシ、フェニル−オキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され、
ヘテロシクリルが、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子環員を有する飽和または部分的不飽和３〜７員環の単環式、６〜１０員環の二環式または１３〜１６員環の多環式環系であり、
ヘテロアリールが、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環員を有する３〜７員環の単環式または６〜１０員環の二環式環系であり、
Ｃ3-10シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各例が、１、２または３個のＲ7置換基で置換されていてもよく、
Ｒ7が、各例で、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、アミノ、Ｃ1-6アルキル−アミノ、（Ｃ1-6アルキル）2−アミノ、アミノ−Ｃ1-6アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ1-6アルキルから独立して選択される）
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物、またはその形態である、請求項１に記載の化合物。
【化２】
2021528466.tif 000215
【請求項３】
Ｒ1が、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１Ｈ−アゼピニル、２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、アゼパニル、１，４−ジアゼパニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、オクタヒドロインドリジニル、オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、（３ａＳ，７ａＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−イル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−イル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、（１Ｒ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１，４−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプチル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノニル、３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクチル、（１Ｓ，６Ｒ）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクチル、（１Ｒ，６Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクチル、２−アザスピロ［３．３］ヘプチル、４，７−ジアザスピロ［２．５］オクチル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプチル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクチル、１，６−ジアザスピロ［３．５］ノニル、１，７−ジアザスピロ［３．５］ノニル、２，６−ジアザスピロ［３．５］ノニル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノニル、５，８−ジアザスピロ［３．５］ノニル、１，７−ジアザスピロ［４．４］ノニル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノニル、２，７−ジアザスピロ［４．５］デシルおよび６，９−ジアザスピロ［４．５］デシルから選択されるヘテロシクリルであり、１、２、３もしくは４個のＲ3置換基で置換されていてもよく、１個の追加のＲ4置換基で置換されていてもよく、または、別法として、１、２、３、４もしくは５個のＲ3置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2が、フラニル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１Ｈ−インドリル、２Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、２Ｈ−インダゾリル、インドリジニル、ベンゾフラニル、１Ｈ−ベンズイミダゾリル、１，３−ベンゾオキサゾリル、フロ［２，３−ｂ］ピリジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［１，２−α］ピリミジニル、ピロロ［１，２−α］ピラジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピラゾロ［１，５−α］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−α］ピラジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−α］ピリジニル、イミダゾ［１，２−α］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−α］ピラジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル、イミダゾ［１，５−α］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル、［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニルおよびキノリニルから選択されるヘテロアリールであり、１、２もしくは３個のＲ5置換基で置換されていてもよく、１個の追加のＲ6置換基で置換されていてもよく、または、別法として、１、２、３もしくは４個のＲ5置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
化合物の形態が、塩酸塩、臭化水素酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩または二塩酸塩から選択される化合物塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール；
６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール；
６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール；
２−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール；
２−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール；
２−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール；
６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１，３−ベンゾチアゾール；
Ｎ−メチル−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール；
２−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール；
Ｎ−メチル−２−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−アミン；
Ｎ−メチル−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン；
６−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン；
６−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン；
６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン；
Ｎ−メチル−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン；
６−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン；
６−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール；
２−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン；
Ｎ−メチル−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
６−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
６−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール
４−フルオロ−Ｎ−メチル−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
６−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
Ｎ−メチル−５−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
Ｎ−メチル−５−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
Ｎ−メチル−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］ピペリジン−４−アミン；
１−［６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］ピペリジン−４−アミン；
６−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン；
６−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン；
Ｎ−メチル−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン；
６−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
６−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
５−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
４−フルオロ−Ｎ−メチル−６−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
Ｎ−メチル−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
６−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
Ｎ−メチル−６−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
２−（４−フルオロピペリジン−４−イル）−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，３−ベンゾチアゾール；
２−（アゼパン−４−イル）−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，３−ベンゾチアゾール；
２−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（ピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン；
６−［４−フルオロ−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
６−［４−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
６−［４−フルオロ−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
６−［４−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
Ｎ−メチル−６−（２−メチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
２−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール；
２−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール；
Ｎ−メチル−６−［２−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール；
６−［４−フルオロ−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
６−（７−エチル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
６−（１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール；
６−（７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール；
６−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン；
６−［２−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−２−（ピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン；
６−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−メチル−５−｛２−［メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル；
Ｎ−メチル−６−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−［（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ］−１，３−ベンゾチアゾール；
６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール；
６−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（６−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール；
６−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−［（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ］−１，３−ベンゾチアゾール；
６−［４−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール；
６−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−フルオロ−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール；
４−フルオロ−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール；
４−フルオロ−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール；
２−メチル−５−［２−（ピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−２Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル；
６−（７−エチル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン；
６−（７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン；
６−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
５−［４−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン
５−［４−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン；
６−（７−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
Ｎ−メチル−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（２−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
６−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール；
６−（７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール；
２−メチル−５−［２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−２Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル；
６−（７−エチル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール；
６−（７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン；
Ｎ−メチル−６−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン；
６−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン；
Ｎ−メチル−６−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン；
６−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン；
５−｛４−フルオロ−２−［メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル；
６−［４−フルオロ−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
６−（８−エチル−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
６−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール；
６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール；
Ｎ−メチル−６−［２−メチル−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
２−メチル−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
６−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−メトキシ−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール
６−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−メトキシ−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール；
６−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−４−オール；
６−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン；
５−［４−フルオロ−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル；
１−｛５−［４−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−７−イル｝メタンアミン；
５−［４−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル；
Ｎ−メチル−６−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン；
６−［２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
６−［４−フルオロ−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
６−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（１，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
２−メチル−５−［２−（ピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル；
５−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；
６−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
２−メチル−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール；
６−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール；
６−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール；
２−（２，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，３−ベンゾチアゾール；
Ｎ−メチル−６−［２−メチル−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン；
２−メチル−５−｛２−［メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル；
３−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−アミン；
２−｛６−［メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
６−［４−フルオロ−２−（ピペラジン−１−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
６−［２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
５−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
２−メチル−５−｛２−［メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル；
５−（７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−［２−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−７−イル）−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
４−フルオロ−６−（７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール；
６−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
５−（７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
Ｎ−メチル−５−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
２−｛２−［メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
６−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−アミン；
６−［２−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
６−｛４−フルオロ−２−［（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝−２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
６−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−４−オール；
６−｛２−［（２，６−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝−２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
Ｎ−メチル−６−（２−メチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン；
２−｛２−［メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−メチル−６−｛２−［メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル；
２，８−ジメチル−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−メチル−５−｛２−［メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル；
Ｎ−メチル−６−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−アミン；
２−｛２−［メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
１−［６−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］ピペリジン−４−オール；
６−｛４−フルオロ−２−［（２Ｒ）−２−メチルピペリジン−４−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
６−［４−フルオロ−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−８−メトキシ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
６−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（２，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
６−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン；
２−メチル−５−｛２−［メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル；
２−｛２−［メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
６−（７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−アミン；
６−［４−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−８−メトキシ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
４−フルオロ−６−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール；
４−クロロ−６−（７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール；
５−［４−クロロ−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル；
Ｎ−（２，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
２−メチル−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
３−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−アミン；
２−メチル−５−｛６−［メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル；
６−［２，３−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−アミン；
６−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−アミン；
２−メチル−６−｛２−［メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル；
４−フルオロ−Ｎ−メチル−６−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−メチルピペリジン−４−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
６−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−メチルピペリジン−４−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
６−［４−フルオロ−２−（オクタヒドロインドリジン−７−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
６−［４−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−Ｎ，２−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−アミン；
６−［４−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−アミン；
２−メチル−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
２−メチル−６−｛２−［メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル；
５−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−（７−シアノ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−４−カルボニトリル；
２−メチル−６−［２−（ピペラジン−１−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル；
６−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン；
６−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（２，６−ジメチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
Ｎ−（２，６−ジメチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
５−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
２−メチル−６−｛２−［メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル；
２−メチル−６−｛２−［メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル；
６−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−［（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン；
２−メチル−６−｛２−［（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル；
６−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン；
５−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
５−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−フルオロ−Ｎ−メチル−６−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
６−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
８−（ベンジルオキシ）−６−［４−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
６−［４−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−アミン；
６−［４−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−オール；
２−（２，６−ジメチルピペリジン−４−イル）−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，３−ベンゾチアゾール；
４−フルオロ−６−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール；
Ｎ−［（３−ｅｘｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−６−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４−フルオロ−Ｎ−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
２−メチル−５−｛２−［メチル（ピペリジン−４−イル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル；
６−［２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−４−イル）−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
６−［４−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−２−メチル−８−フェノキシイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−メチル−６−｛２−［メチル（ピペリジン−４−イル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル；
５−（７−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
２−メチル−６−｛２−［メチル（ピペリジン−４−イル）アミノ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル；
６−｛２−［（３−ｅｘｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルアミノ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル；
４−フルオロ−６−（８−メトキシ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
６−｛４−フルオロ−２−［メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−アミン；
４−フルオロ−６−（８−メトキシ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
６−｛２−［（３−ｅｘｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（メチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル；
Ｎ−［（３−ｅｘｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−６−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン；
Ｎ−［（３−ｅｘｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−６−（７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン；
５−｛２−［（３−ｅｘｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（メチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル；
６−｛２−［（３−ｅｘｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（メチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル；
５−｛２−［（３−ｅｘｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（メチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル；
Ｎ−［（３−ｅｘｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−４−フルオロ−Ｎ−メチル−６−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
６−［４−フルオロ−２−（４−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
Ｎ−［（３−ｅｘｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−６−（７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン；
Ｎ−［（３−ｅｘｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−６−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン；
５−｛２−［（３−ｅｘｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルアミノ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル；
２−メチル−５−｛２−［メチル（ピペリジン−４−イル）アミノ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル；
６−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン；
６−（７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン；
Ｎ−［（３−ｅｘｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−５−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−［（３−ｅｘｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−５−（７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−［４−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボン酸；
メチル｛６−［４−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル｝アセテート；
｛６−［４−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル｝酢酸；
２−メチル−６−｛２−［（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル；
６−｛２−［（３−ｅｘｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル；
６−［４−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボキサミド；
６−（１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
６−｛４−フルオロ−２−［メチル（ピペリジン−４−イル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル；
Ｎ−［（８−ａｎｔｉ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−５−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−｛２−［（８−ａｎｔｉ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル（メチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル；
２−［４−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
６−［４−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボニトリル；
６−｛４−フルオロ−２−［メチル（ピペリジン−４−イル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボニトリル；
６−（７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン；
２−メチル−５−｛２−［（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル；
６−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン；
６−｛２−［（３−ｅｘｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（メチル）アミノ］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボニトリル；
６−｛２−［（３−ｅｘｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（メチル）アミノ］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボキサミド；
Ｎ−［（３−ｅｘｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−４−フルオロ−Ｎ−メチル−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
２−メチル−５−（２−｛メチル［（３−ｅｘｏ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル；
６−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（３−ｅｘｏ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン；
２−メチル−６−（２−｛メチル［（３−ｅｘｏ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル；
６−（７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（３−ｅｘｏ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン；
６−｛２−［エチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル；
Ｎ−エチル−５−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
２−メチル−５−（２−｛［（３−ｅｘｏ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル；
２−メチル−６−（２−｛［（３−ｅｘｏ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル；
６−（７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−［（３−ｅｘｏ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン；
６−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−［（３−ｅｘｏ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン；
Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−６−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４−フルオロ−Ｎ−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
５−［４−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
４−フルオロ−Ｎ−メチル−６−（２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
６−｛２−［９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル（メチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル；
５−｛２−［９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル（メチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル；
Ｎ−（９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−６−（７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン；
５−｛２−［（１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）（メチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル；
６−（２−｛［（１Ｒ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］（メチル）アミノ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル；
６−｛２−［（１Ｒ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル（メチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル；
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］−５−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−フルオロ−Ｎ−メチル−６−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチルピペリジン−４−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
４−フルオロ−Ｎ−メチル−６−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチルピペリジン−４−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
Ｎ−（９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−Ｎ−メチル−６−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン；
Ｎ−（９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−６−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン；
Ｎ−（９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−Ｎ−メチル−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン；
Ｎ−（９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−６−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン；
Ｎ−（９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−６−（７−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン；
５−（１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
２−メチル−６−｛２−［（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）アミノ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル；
６−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン；
２−メチル−５−｛２−［（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）アミノ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル；
６−（７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン；
２−メチル−６−｛２−［メチル（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）アミノ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル；
６−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン；
２−メチル−５−｛２−［メチル（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）アミノ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル；
６−（７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン；
２−｛２−［メチル（ピペリジン−４−イル）アミノ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−メチル−６−｛２−［メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−４−カルボニトリル；
６−｛２−［（３−ｅｘｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（メチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル；
Ｎ−［（３−ｅｘｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−５−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
５−｛２−［（３−ｅｘｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（メチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル
６−｛２−［（３−ｅｘｏ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル（メチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル；
Ｎ−［（３−ｅｘｏ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］−５−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
５−｛２−［（３−ｅｘｏ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル（メチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル；
２−｛６−［メチル（ピペリジン−４−イル）アミノ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−｛６−［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
Ｎ−［（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−５−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−（２−｛［（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］（メチル）アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル；
Ｎ−［（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−６−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン；
５−（２−｛［（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］（メチル）アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル；
６−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−アミン；
Ｎ−［（１Ｒ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−５−（７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−（２−｛［（１Ｒ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］（メチル）アミノ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−カルボニトリル；
６−（２−｛［（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］（メチル）アミノ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル；
Ｎ−［（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−５−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
５−（２−｛［（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］（メチル）アミノ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル；
Ｎ−［（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−５−（７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
Ｎ−（９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−５−（７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
６−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン；
６−（１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン；
Ｎ−［（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−６−（７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン；
Ｎ−［（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−６−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン；
Ｎ−［（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−Ｎ−メチル−６−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン；
６−（２−｛［（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］（メチル）アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−カルボニトリル；
Ｎ−メチル−６−（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン；
６−（２−｛［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−１，５−ジエチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］（メチル）アミノ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル；
Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−１，５−ジエチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−５−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−メチル−６−（３−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン；
６−｛４−フルオロ−２−［（ピペリジン−４−イル）オキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝−２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
４−フルオロ−６−（７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−［（ピペリジン−４−イル）オキシ］−１，３−ベンゾチアゾール；
Ｎ−メチル−６−（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン；
２−メチル−６−｛２−［（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル；
６−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−［（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン；
２−メチル−５−｛２−［（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル；
６−（７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−［（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン；
２−メチル−６−｛２−［（ピペリジン−４−イル）オキシ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル；
６−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−［（ピペリジン−４−イル）オキシ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン；
２−メチル−５−｛２−［（ピペリジン−４−イル）オキシ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル；
６−（７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−［（ピペリジン−４−イル）オキシ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン；
６−｛４−フルオロ−２−［（ピペリジン−４−イル）オキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル；
５−｛４−フルオロ−２−［（ピペリジン−４−イル）オキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル；
６−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−フルオロ−２−［（ピペリジン−４−イル）オキシ］−１，３−ベンゾチアゾール；
６−｛４−フルオロ−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝−２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
６−｛２−［（１−エチルピペリジン−４−イル）オキシ］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝−２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
Ｎ−［（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−６−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−Ｎ−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン；
Ｎ−［（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−５−（１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−Ｎ−メチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−（２−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル］（メチル）アミノ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル；
６−（２−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル］（メチル）アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル；
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−フルオロ−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−６−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン；
５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛６−［メチル（ピペリジン−４−イル）アミノ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル｝フェノール；
３−［２，５−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−アミン；
５−（３−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛６−［メチル（ピペリジン−４−イル）アミノ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル｝フェノール；
５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛６−［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル｝フェノール；
３−［２，５−ジフルオロ−４−（３−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−アミン；
５−（３−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛６−［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル｝フェノール；
２−｛６−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−［６−（ピペラジン−１−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］フェノール；
２−（６−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［６−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］フェノール；
２−［６−（２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−［６−（７−メチル−１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−１−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−［６−（７−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−［６−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル］−５−（３−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−｛６−［メチル（１−メチルアゼチジン−３−イル）アミノ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−｛６−［（３ａＳ，７ａＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−｛メチル［（１ｓ，４ｓ）−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］（メチル）アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−｛６−［（３ａＳ，７ａＲ）−５−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−｛メチル［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−｛メチル［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−｛メチル［３−（メチルアミノ）シクロブチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−｛［（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］（メチル）アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−｛メチル［（３Ｓ）−１−メチルピペリジン−３−イル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−｛６−［（アゼチジン−３−イル）（メチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−［６−（１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−１−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−｛６−［（３，３−ジメチルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−｛６−［（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）（メチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−｛６−［（ピペリジン−４−イル）アミノ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］（メチル）アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
５−｛２−［（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝−２，７−ジメチル［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン；
２−｛６−［メチル（１，３，３−トリメチルピペリジン−４−イル）アミノ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−｛メチル［（１ｓ，３ｓ）−３−（メチルアミノ）シクロブチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−｛６−［（３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−［６−（１，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−１−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−｛［（１ｓ，３ｓ）−３−（ジメチルアミノ）シクロブチル］（メチル）アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］（メチル）アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−｛６−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛６−［（ピロリジン−３−イル）アミノ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル｝フェノール；
２−［６−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル］−５−（３−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−｛６−［（３ａＲ，７ａＳ）−６−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−［６−（６−メチル−１，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−１−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−｛［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−イル］（メチル）アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−｛［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルピペリジン−４−イル］（メチル）アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−｛６−［（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−｛６−［メチル（ピロリジン−３−イル）アミノ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−｛６−［メチル（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−｛メチル［（１ｒ，３ｒ）−３−（メチルアミノ）シクロブチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
５−｛２−［（１，２−ジメチルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル；
Ｎ−（１，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−６−（７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン；
６−｛２−［（１，２−ジメチルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル；
Ｎ−（１，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−６−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン；
２−（６−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］（メチル）アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル］（メチル）アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−｛６−［（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−｛［１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル］（メチル）アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
５−（３−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［６−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル］フェノール；
２−｛６−［（１Ｓ，６Ｒ）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
５−（３−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛６−［メチル（ピロリジン−３−イル）アミノ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル｝フェノール；
２−｛６−［（１Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−｛６−［（１Ｒ，６Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−｛６−［（１Ｒ，６Ｓ）−３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
５−（３−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛６−［メチル（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル｝フェノール；
５−（３−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［６−（７−メチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル］フェノール；
２−｛６−［メチル（１−プロピルピペリジン−４−イル）アミノ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−｛メチル［（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチルピペリジン−４−イル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−｛［（２Ｓ，４Ｓ）−１，２−ジメチルピペリジン−４−イル］（メチル）アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−｛メチル［（２Ｒ，４Ｓ）−２−メチルピペリジン−４−イル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−｛［（２Ｒ，４Ｓ）−１，２−ジメチルピペリジン−４−イル］（メチル）アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−｛６−［（アゼパン−４−イル）（メチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル｝−５−（３−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；および
２−（６−｛［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］（メチル）アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；からなる群から選択される化合物、またはその形態。
【請求項７】
化合物の形態が、２−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール塩酸塩；
２−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール塩酸塩；
２−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール塩酸塩；
Ｎ−メチル−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン塩酸塩；
２−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール塩酸塩；
Ｎ−メチル−２−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−アミン塩酸塩；
Ｎ−メチル−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン塩酸塩；
６−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン塩酸塩；
６−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン塩酸塩；
６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン塩酸塩；
６−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール塩酸塩；
２−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン塩酸塩；
６−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール塩酸塩；
Ｎ−メチル−５−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン塩酸塩；
Ｎ−メチル−５−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン塩酸塩；
Ｎ−メチル−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン塩酸塩；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］ピペリジン−４−アミン塩酸塩；
１−［６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］ピペリジン−４−アミン塩酸塩；
６−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン塩酸塩；
６−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン塩酸塩；
６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン塩酸塩；
５−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン塩酸塩；
Ｎ−メチル−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン塩酸塩；
Ｎ−メチル−６−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン塩酸塩；
２−（４−フルオロピペリジン−４−イル）−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，３−ベンゾチアゾール塩酸塩；
２−（アゼパン−４−イル）−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，３−ベンゾチアゾール塩酸塩；
２−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（ピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン塩酸塩；
６−［４−フルオロ−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン塩酸塩；
６−［４−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン塩酸塩；
６−［４−フルオロ−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン塩酸塩；
６−［４−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン塩酸塩；
２−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール塩酸塩；
２−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール塩酸塩；
Ｎ−メチル−６−［２−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン塩酸塩；
６−［４−フルオロ−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン塩酸塩；
６−（１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン塩酸塩；
６−（７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン塩酸塩；
６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール塩酸塩；
６−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン塩酸塩；
６−［２−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−２−（ピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン塩酸塩；
６−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン塩酸塩；
２−メチル−５−｛２−［メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル塩酸塩；
Ｎ−メチル−６−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン塩酸塩；
６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール塩酸塩；
６−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン塩酸塩；
６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（６−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール塩酸塩；
６−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−［（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ］−１，３−ベンゾチアゾール塩酸塩；
６−［４−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール塩酸塩；
６−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−フルオロ−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール塩酸塩；
４−フルオロ−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール塩酸塩；
４−フルオロ−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール塩酸塩；
２−メチル−５−［２−（ピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−２Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル塩酸塩；
６−（７−エチル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン塩酸塩；
６−（７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン塩酸塩；
６−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン塩酸塩；
５−［４−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン塩酸塩；
５−［４−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン塩酸塩；
６−（７−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン塩酸塩；
Ｎ−メチル−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（２−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン塩酸塩；
２−メチル−５−［２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−２Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル塩酸塩；
６−（８−エチル−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン塩酸塩；
６−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール塩酸塩；
６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール二塩酸塩；
２−メチル−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン塩酸塩；
６−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−メトキシ−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール塩酸塩；
６−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−メトキシ−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール塩酸塩；
６−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−４−オール塩酸塩
５−［４−フルオロ−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル塩酸塩；
１−｛５−［４−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−７−イル｝メタンアミン二塩酸塩；
５−［４−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル塩酸塩；
２−メチル−５−［２−（ピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル塩酸塩；
５−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩；
６−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン塩酸塩；
６−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール塩酸塩；
６−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール塩酸塩；
２−（２，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，３−ベンゾチアゾール塩酸塩；
２−｛６−［メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール塩酸塩；
２−｛２−［メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール塩酸塩；
６−［２−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン塩酸塩；
６−｛４−フルオロ−２−［（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝−２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン塩酸塩；
６−｛２−［（２，６−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝−２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン塩酸塩；
２−｛２−［メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール塩酸塩；
２−メチル−６−｛２−［メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル塩酸塩；
２，８−ジメチル−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン塩酸塩；
２−｛２−［メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール塩酸塩；
６−｛４−フルオロ−２−［（２Ｒ）−２−メチルピペリジン−４−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン塩酸塩；
６−［４−フルオロ−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−８−メトキシ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン塩酸塩；
６−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（２，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン塩酸塩；
２−｛２−［メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール塩酸塩；
６−［４−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−８−メトキシ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン塩酸塩；
４−フルオロ−６−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール塩酸塩；
４−クロロ−６−（７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール塩酸塩；
５−［４−クロロ−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル塩酸塩；
Ｎ−（２，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン塩酸塩；
６−［２，３−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−アミン塩酸塩；
４−フルオロ−Ｎ−メチル−６−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−メチルピペリジン−４−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン塩酸塩；
６−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−メチルピペリジン−４−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン塩酸塩；
６−［４−フルオロ−２−（オクタヒドロインドリジン−７−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン塩酸塩；
６−［４−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−Ｎ，２−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−アミン塩酸塩；
６−［４−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−アミン塩酸塩；
６−（７−シアノ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−４−カルボニトリル塩酸塩；
２−メチル−６−［２−（ピペラジン−１−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル塩酸塩；
６−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン塩酸塩；
６−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（２，６−ジメチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン塩酸塩；
Ｎ−（２，６−ジメチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン塩酸塩；
６−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン塩酸塩；
４−フルオロ−Ｎ−メチル−６−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン塩酸塩；
６−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン塩酸塩；
８−（ベンジルオキシ）−６−［４−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン塩酸塩；
６−［４−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−アミン塩酸塩；
６−［４−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−オール塩酸塩；
２−（２，６−ジメチルピペリジン−４−イル）−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，３−ベンゾチアゾール塩酸塩；
４−フルオロ−６−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール塩酸塩；
Ｎ−［（３−ｅｘｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−６−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４−フルオロ−Ｎ−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン塩酸塩；
２−メチル−５−｛２−［メチル（ピペリジン−４−イル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル塩酸塩；
６−［２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−４−イル）−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン塩酸塩；
６−［４−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−２−メチル−８−フェノキシイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン塩酸塩；
２−メチル−６−｛２−［メチル（ピペリジン−４−イル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル塩酸塩；
２−メチル−６−｛２−［メチル（ピペリジン−４−イル）アミノ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル塩酸塩；
６−｛２−［（３−ｅｘｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルアミノ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル塩酸塩；
６−｛４−フルオロ−２−［メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−アミン塩酸塩；
４−フルオロ−６−（８−メトキシ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン塩酸塩；
６−｛２−［（３−ｅｘｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（メチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル塩酸塩；
Ｎ−［（３−ｅｘｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−６−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン塩酸塩；
Ｎ−［（３−ｅｘｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−６−（７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン塩酸塩；
５−｛２−［（３−ｅｘｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（メチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル塩酸塩；
６−｛２−［（３−ｅｘｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（メチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル塩酸塩；
５−｛２−［（３−ｅｘｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（メチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル塩酸塩；
Ｎ−［（３−ｅｘｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−４−フルオロ−Ｎ−メチル−６−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン塩酸塩；
６−［４−フルオロ−２−（４−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン塩酸塩；
Ｎ−［（３−ｅｘｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−６−（７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン塩酸塩；
Ｎ−［（３−ｅｘｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−６−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン塩酸塩；
５−｛２−［（３−ｅｘｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルアミノ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル塩酸塩；
２−メチル−５−｛２−［メチル（ピペリジン−４−イル）アミノ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル塩酸塩；
６−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン塩酸塩；
６−（７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン塩酸塩；
Ｎ−［（３−ｅｘｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−５−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン塩酸塩；
Ｎ−［（３−ｅｘｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−５−（７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン塩酸塩；
６−［４−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボン酸塩酸塩；
メチル｛６−［４−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル｝アセテート塩酸塩；
｛６−［４−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル｝酢酸塩酸塩；
６−｛２−［（３−ｅｘｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル塩酸塩；
６−［４−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩；
６−｛４−フルオロ−２−［メチル（ピペリジン−４−イル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル塩酸塩；
Ｎ−［（８−ａｎｔｉ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−５−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン塩酸塩；
６−｛２−［（８−ａｎｔｉ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル（メチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル塩酸塩；
２−［４−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン塩酸塩；
６−［４−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボニトリル塩酸塩；
６−｛４−フルオロ−２−［メチル（ピペリジン−４−イル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボニトリル塩酸塩；
６−（７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン塩酸塩；
６−｛２−［（３−ｅｘｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（メチル）アミノ］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボニトリル塩酸塩；
６−｛２−［（３−ｅｘｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（メチル）アミノ］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−［（３−ｅｘｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−４−フルオロ−Ｎ−メチル−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン塩酸塩；
Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−６−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４−フルオロ−Ｎ−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン塩酸塩；
５−［４−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン塩酸塩；
４−フルオロ−Ｎ−メチル−６−（２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−，３−ベンゾチアゾール−２−アミン塩酸塩；
６−｛２−［９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル（メチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル塩酸塩；
５−｛２−［９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル（メチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル塩酸塩；
Ｎ−（９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−６−（７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン塩酸塩；
６−｛２−［（１Ｒ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル（メチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル塩酸塩；
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］−５−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン塩酸塩；
４−フルオロ−Ｎ−メチル−６−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチルピペリジン−４−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン塩酸塩；
４−フルオロ−Ｎ−メチル−６−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチルピペリジン−４−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン塩酸塩；
Ｎ−（９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−Ｎ−メチル−６−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン塩酸塩；
Ｎ−（９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−６−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン塩酸塩；
Ｎ−（９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−Ｎ−メチル−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン塩酸塩；
Ｎ−（９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−６−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン塩酸塩；
Ｎ−（９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−６−（７−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン塩酸塩；
２−メチル−６−｛２−［（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）アミノ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル塩酸塩；
６−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン塩酸塩；
２−メチル−５−｛２−［（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）アミノ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル塩酸塩；
６−（７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン塩酸塩；
２−｛２−［メチル（ピペリジン−４−イル）アミノ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール塩酸塩；
６−｛２−［（３−ｅｘｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（メチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル塩酸塩；
Ｎ−［（３−ｅｘｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−５−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン塩酸塩；
５−｛２−［（３−ｅｘｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（メチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル塩酸塩；
６−｛２−［（３−ｅｘｏ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル（メチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル塩酸塩；
Ｎ−［（３−ｅｘｏ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］−５−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン塩酸塩；
５−｛２−［（３−ｅｘｏ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル（メチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル塩酸塩；
２−｛６−［メチル（ピペリジン−４−イル）アミノ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール塩酸塩；
２−｛６−［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール塩酸塩；
Ｎ−［（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−６−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン塩酸塩；
６−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−アミン塩酸塩；
Ｎ−（９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−５−（７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン塩酸塩；
６−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン塩酸塩；
６−（１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン塩酸塩；
６−（２−｛［（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］（メチル）アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−メチル−６−（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン塩酸塩；
６−｛４−フルオロ−２−［（ピペリジン−４−イル）オキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝−２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン塩酸塩；
４−フルオロ−６−（７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−［（ピペリジン−４−イル）オキシ］−１，３−ベンゾチアゾール塩酸塩；
Ｎ−メチル−６−（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン塩酸塩；
２−メチル−６−｛２−［（ピペリジン−４−イル）オキシ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル塩酸塩；
６−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−［（ピペリジン−４−イル）オキシ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン塩酸塩；
２−メチル−５−｛２−［（ピペリジン−４−イル）オキシ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル塩酸塩；
６−（７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−［（ピペリジン−４−イル）オキシ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン塩酸塩；
６−｛４−フルオロ−２−［（ピペリジン−４−イル）オキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル塩酸塩；
５−｛４−フルオロ−２−［（ピペリジン−４−イル）オキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル塩酸塩；
６−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−フルオロ−２−［（ピペリジン−４−イル）オキシ］−１，３−ベンゾチアゾール塩酸塩；
６−（２−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル］（メチル）アミノ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル二塩酸塩；
６−（２−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル］（メチル）アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル二塩酸塩；
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−フルオロ−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−６−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン二塩酸塩；
５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛６−［メチル（ピペリジン−４−イル）アミノ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル｝フェノールギ酸塩；
３−［２，５−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−アミンギ酸塩；
３−［２，５−ジフルオロ−４−（３−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−アミンギ酸塩；
２−［６−（ピペラジン−１−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノールギ酸塩；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］フェノール塩酸塩；
２−（６−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノールギ酸塩；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［６−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］フェノール塩酸塩；
２−［６−（２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール二塩酸塩；
２−［６−（７−メチル−１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−１−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール二塩酸塩；
２−［６−（７−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール二塩酸塩；
２−［６−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル］−５−（３−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノールギ酸塩；
２−（６−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノールギ酸塩；
２−｛６−［（３ａＳ，７ａＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール二塩酸塩；
２−（６−｛メチル［（１ｓ，４ｓ）−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール二塩酸塩；
２−（６−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］（メチル）アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノールギ酸塩；
２−｛６−［（３ａＳ，７ａＲ）−５−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール二塩酸塩；
２−（６−｛メチル［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール二塩酸塩；
２−（６−｛メチル［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール二塩酸塩；
２−（６−｛メチル［３−（メチルアミノ）シクロブチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール二トリフルオロ酢酸塩；
２−（６−｛［（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］（メチル）アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール二塩酸塩；
２−（６−｛メチル［（３Ｓ）−１−メチルピペリジン−３−イル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール二塩酸塩；
２−｛６−［（アゼチジン−３−イル）（メチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール二塩酸塩；
２−［６−（１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−１−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール二塩酸塩；
２−｛６−［（３，３−ジメチルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール二塩酸塩；
２−｛６−［（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）（メチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール二塩酸塩；
５−｛２−［（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝−２，７−ジメチル［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン塩酸塩；
２−｛６−［メチル（１，３，３−トリメチルピペリジン−４−イル）アミノ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール二塩酸塩；
２−（６−｛メチル［（１ｓ，３ｓ）−３−（メチルアミノ）シクロブチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール二塩酸塩；
２−｛６−［（３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール二塩酸塩；
２−［６−（１，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−１−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール二塩酸塩；
２−（６−｛［（１ｓ，３ｓ）−３−（ジメチルアミノ）シクロブチル］（メチル）アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール二塩酸塩；
２−（６−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］（メチル）アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノールギ酸塩；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛６−［（ピロリジン−３−イル）アミノ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル｝フェノールギ酸塩；
２−［６−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル］−５−（３−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノールギ酸塩；
２−｛６−［（３ａＲ，７ａＳ）−６−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール二塩酸塩；
２−［６−（６−メチル−１，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−１−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール二塩酸塩；
２−（６−｛［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−イル］（メチル）アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール二塩酸塩；
２−（６−｛［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルピペリジン−４−イル］（メチル）アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール二塩酸塩；
２−（６−｛メチル［（１ｒ，３ｒ）−３−（メチルアミノ）シクロブチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール二塩酸塩；
Ｎ−（１，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−６−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミントリフルオロ酢酸塩；
２−｛６−［（１Ｓ，６Ｒ）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノールトリフルオロ酢酸塩；
２−｛６−［（１Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノールトリフルオロ酢酸塩；
２−｛６−［（１Ｒ，６Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノールトリフルオロ酢酸塩；
２−｛６−［（１Ｒ，６Ｓ）−３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノールトリフルオロ酢酸塩；
２−（６−｛メチル［（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチルピペリジン−４−イル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノールトリフルオロ酢酸塩；
２−（６−｛［（２Ｓ，４Ｓ）−１，２−ジメチルピペリジン−４−イル］（メチル）アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノールトリフルオロ酢酸塩；
２−（６−｛メチル［（２Ｒ，４Ｓ）−２−メチルピペリジン−４−イル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノールトリフルオロ酢酸塩、および
２−（６−｛［（２Ｒ，４Ｓ）−１，２−ジメチルピペリジン−４−イル］（メチル）アミノ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノールトリフルオロ酢酸塩；またはその形態からなる群から選択される、化合物塩、またはその形態である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
有効量の請求項１、６または７のいずれか１項に記載の化合物を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための方法。
【請求項９】
化合物の有効量が、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
有効量の請求項１、６または７のいずれか１項に記載の化合物を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための前記化合物の使用。
【請求項１１】
化合物の有効量が、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための医薬の製造における、請求項１、６または７のいずれか１項に記載の化合物の使用であって、有効量の医薬を対象に投与するステップを含む、使用。
【請求項１３】
医薬における化合物の有効量が、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための医薬組成物の調製における、請求項１、６または７のいずれか１項に記載の化合物の使用であって、１つまたは複数の医薬として許容できる賦形剤と混和した式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態の有効量を対象に投与するステップを含む、使用。
【請求項１５】
医薬組成物における化合物の有効量が、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
有効量の請求項１に記載の化合物、および医薬として許容できる賦形剤を含む、ＨＤを処置または寛解するのに使用するための医薬組成物。
【請求項１７】
有効量の請求項６または７に記載の化合物、および医薬として許容できる賦形剤を含む、ＨＤを処置または寛解するのに使用するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書の態様は、ハンチントン病を処置または寛解するために有用な化合物、その形態および医薬組成物、ならびにそのような化合物、その形態または組成物を使用する方法に関する。詳細には、本明細書の別の態様は、置換ベンゾチアゾール化合物、その形態および医薬組成物、ならびに、ハンチントン病を処置または寛解するための、そのような化合物、その形態または組成物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ハンチントン病（ＨＤ）は、不随意運動、認知障害および精神機能低下を特徴とする症状を有する、脳の進行性常染色体優性神経変性障害である。死亡は、典型的には、肺炎または冠動脈疾患によって引き起こされ、通常、症状が発症してから１３〜１５年後に発生する。ＨＤの有病率は、西欧系集団１００，０００人に３〜７人である。北米では、３０，０００人がＨＤを有すると見積もられたが、さらに２００，０００人が、罹患した親から疾患を遺伝する危険性がある。疾患は、「変異」ハンチンチン（Ｈｔｔ）遺伝子における連続したトリヌクレオチドＣＡＧ反復の伸張によって引き起こされ、これにより、「ＣＡＧ反復」配列としても公知のポリ−グルタミン（ポリＱ）ストレッチの伸張がみられるＨＴＴ（Ｈｔｔタンパク質）が生成される。現在の小分子治療法には、疾患の根本原因を標的としたものはなく、ＨＤの処置または寛解に使用できる薬物に対する高い必要性は、応えられていないままである。結果として、ＨＤを処置または寛解するための小分子化合物を特定し、提供する必要性は依然ある。
本明細書で言及されている他の文書はすべて、参照により、本明細書に完全に明記されているように本出願に組み込まれる。
【発明の概要】
【０００３】
本明細書の態様は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態を含む化合物を含む。
【化１】
2021528466.tif 000003
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｗ1、Ｗ2およびＷ3は、本明細書で定義されている）
本明細書の態様は、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための方法を含む。
本明細書の態様は、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくはその形態、または組成物を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくはその形態、または組成物を使用する方法を含む。
本明細書の態様は、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための式（Ｉ）の化合物、またはその形態の使用を含む。
本明細書の態様は、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその形態の使用であって、有効量の医薬を対象に投与するステップを含む、使用を含む。
【０００４】
本明細書の態様は、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその形態を、有効量の１つまたは複数の作用剤と組み合わせて、対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための１つまたは複数の治療剤との組合せ製品における、式（Ｉ）の化合物、またはその形態の使用を含む。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
本明細書の態様は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態を含む化合物であって、化合物の形態は、その塩、水和物、溶媒和物、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、立体異性体および互変異性体形態からなる群から選択される、化合物に関する。
【０００６】
【化２】
2021528466.tif 000004
（式中、
Ｗ1、Ｗ2およびＷ3は、独立して、Ｃ−ＲaまたはＮであり、
Ｒaは、各例で、水素、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、アミノ、Ｃ1-6アルキル−アミノ、（Ｃ1-6アルキル）2−アミノ、アミノ−Ｃ1-6アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ1-6アルキルから独立して選択され、
Ｘは、Ｎ−Ｒb、Ｏまたは結合から選択され、
Ｒbは、水素およびＣ1-6アルキルから選択され、
Ｒ1は、Ｃ3-10シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択され、
ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子環員を有する飽和または部分的不飽和３〜７員環の単環式、６〜１０員環の二環式または１３〜１６員環の多環式環系であり、
Ｃ3-10シクロアルキルおよびヘテロシクリルの各例は、１、２、３もしくは４個のＲ3置換基で置換されていてもよく、１個の追加のＲ4置換基で置換されていてもよく、または
別法として、Ｃ3-10シクロアルキルおよびヘテロシクリルの各例は、１、２、３、４もしくは５個のＲ3置換基で置換されていてもよく、
Ｒ3は、各例で、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、アミノ、Ｃ1-6アルキル−アミノ、（Ｃ1-6アルキル）2−アミノ、アミノ−Ｃ1-6アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ1-6アルキルから独立して選択され、
Ｒ4は、Ｃ3-10シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され、
ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子環員を有する飽和または部分的不飽和３〜７員環の単環式、６〜１０員環の二環式または１３〜１６員環の多環式環系であり、
ヘテロアリールは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環員を有する３〜７員環の単環式または６〜１０員環の二環式環系であり、
Ｃ3-10シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各例は、１、２または３個のＲ7置換基で置換されていてもよく、
Ｒ2は、フェニルおよびヘテロアリールから選択され、
ヘテロアリールは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環員を有する３〜７員環の単環式または６〜１０員環の二環式環系であり、
フェニルおよびヘテロアリールの各例は、１、２もしくは３個のＲ5置換基で置換されていてもよく、１個の追加のＲ6置換基で置換されていてもよく、または、
別法として、フェニルおよびヘテロアリールの各例は、１、２、３もしくは４個のＲ5置換基で置換されていてもよく、
Ｒ5は、各例で、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-6アルキル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキル−カルボキシル、アミノ、Ｃ1-6アルキル−アミノ、（Ｃ1-6アルキル）2−アミノ、アミノ−Ｃ1-6アルキル、アミノ−カルボニルおよびヒドロキシ−Ｃ1-6アルキルから独立して選択され、
Ｒ6は、Ｃ3-10シクロアルキル、フェニル、フェニル−Ｃ1-6アルコキシ、フェニル−オキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され、
ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子環員を有する飽和または部分的不飽和３〜７員環の単環式、６〜１０員環の二環式または１３〜１６員環の多環式環系であり、
ヘテロアリールは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環員を有する３〜７員環の単環式または６〜１０員環の二環式環系であり、
Ｃ3-10シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各例は、１、２または３個のＲ7置換基で置換されていてもよく、
Ｒ7は、各例で、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、アミノ、Ｃ1-6アルキル−アミノ、（Ｃ1-6アルキル）2−アミノ、アミノ−Ｃ1-6アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ1-6アルキルから独立して選択される）
【０００７】
本明細書の態様
本明細書の別の態様は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態を含む。
【化３】
2021528466.tif 000005
（式中、
Ｗ1、Ｗ2およびＷ3は、独立して、Ｃ−ＲaまたはＮであり、
Ｒaは、各例で、水素、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、アミノ、Ｃ1-6アルキル−アミノ、（Ｃ1-6アルキル）2−アミノ、アミノ−Ｃ1-6アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ1-6アルキルから独立して選択され、
Ｘは、Ｎ−Ｒb、Ｏまたは結合から選択され、
Ｒbは、水素およびＣ1-6アルキルから選択され、
Ｒ1は、Ｃ3-10シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択され、
ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子環員を有する飽和または部分的不飽和３〜７員環の単環式、６〜１０員環の二環式または１３〜１６員環の多環式環系であり、
Ｃ3-10シクロアルキルおよびヘテロシクリルの各例は、１、２、３もしくは４個のＲ3置換基で置換されていてもよく、１個の追加のＲ4置換基で置換されていてもよく、または、
別法として、Ｃ3-10シクロアルキルおよびヘテロシクリルの各例は、１、２、３、４もしくは５個のＲ3置換基で置換されていてもよく、
Ｒ3は、各例で、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、アミノ、Ｃ1-6アルキル−アミノ、（Ｃ1-6アルキル）2−アミノ、アミノ−Ｃ1-6アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ1-6アルキルから独立して選択され、
Ｒ4は、Ｃ3-10シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され、
ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子環員を有する飽和または部分的不飽和３〜７員環の単環式、６〜１０員環の二環式または１３〜１６員環の多環式環系であり、
ヘテロアリールは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環員を有する３〜７員環の単環式または６〜１０員環の二環式環系であり、
Ｃ3-10シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各例は、１、２または３個のＲ7置換基で置換されていてもよく、
Ｒ2は、フェニルおよびヘテロアリールから選択され、
ヘテロアリールは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環員を有する３〜７員環の単環式または６〜１０員環の二環式環系であり、
フェニルおよびヘテロアリールの各例は、１、２もしくは３個のＲ5置換基で置換されていてもよく、１個の追加のＲ6置換基で置換されていてもよく、または、
別法として、フェニルおよびヘテロアリールの各例は、１、２、３もしくは４個のＲ5置換基で置換されていてもよく、
Ｒ5は、各例で、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-6アルキル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキル−カルボキシル、アミノ、Ｃ1-6アルキル−アミノ、（Ｃ1-6アルキル）2−アミノ、アミノ−Ｃ1-6アルキル、アミノ−カルボニルおよびヒドロキシ−Ｃ1-6アルキルから独立して選択され、
Ｒ6は、Ｃ3-10シクロアルキル、フェニル、フェニル−Ｃ1-6アルコキシ、フェニル−オキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され、
ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子環員を有する飽和または部分的不飽和３〜７員環の単環式、６〜１０員環の二環式または１３〜１６員環の多環式環系であり、
ヘテロアリールは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環員を有する３〜７員環の単環式または６〜１０員環の二環式環系であり、
Ｃ3-10シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各例は、１、２または３個のＲ7置換基で置換されていてもよく、
Ｒ7は、各例で、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、アミノ、Ｃ1-6アルキル−アミノ、（Ｃ1-6アルキル）2−アミノ、アミノ−Ｃ1-6アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ1-6アルキルから独立して選択される）
【０００８】
一態様は、Ｗ1、Ｗ2およびＷ3がＣ−Ｒaである、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
一態様は、Ｗ1がＮである、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｗ1がＮであり、Ｗ2およびＷ3がＣ−Ｒaである、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
一態様は、Ｗ2がＮである、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
【０００９】
別の態様は、Ｗ2がＮであり、Ｗ1およびＷ3がＣ−Ｒaである、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
一態様は、Ｗ3がＮである、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｗ3がＮであり、Ｗ1およびＷ2がＣ−Ｒaである、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
一態様は、Ｗ1およびＷ2がＮである、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｗ1およびＷ2がＮであり、Ｗ3がＣ−Ｒaである、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
一態様は、Ｗ1およびＷ3がＮである、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｗ1およびＷ3がＮであり、Ｗ2がＣ−Ｒaである、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
一態様は、Ｗ2およびＷ3がＮである、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｗ2およびＷ3がＮであり、Ｗ2がＣ−Ｒaである、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
一態様は、Ｗ1、Ｗ2およびＷ3がＮである、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
一態様は、Ｒaが、各例で、水素、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、アミノ、Ｃ1-6アルキル−アミノ、（Ｃ1-6アルキル）2−アミノ、アミノ−Ｃ1-6アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ1-6アルキルから独立して選択される、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
【００１０】
別の態様は、Ｒaが、各例で、水素、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ1-6アルコキシから独立して選択される、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒaが、各例で、水素である、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒaが、各例で、シアノである、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒaが、各例で、ブロモ、クロロ、フルオロおよびヨードから選択されるハロゲンである、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒaが、各例で、クロロおよびフルオロから選択されるハロゲンである、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒaが、各例で、ヒドロキシである、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒaが、各例で、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシから選択されるＣ1-6アルコキシである、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
【００１１】
別の態様は、Ｒaが、各例で、メトキシである、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
一態様は、Ｘが、Ｎ−Ｒb、Ｏまたは結合から選択される、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
別の態様は、ＸがＮ−Ｒbである、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
別の態様は、ＸがＯである、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｘが結合である、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
一態様は、Ｒbが、水素およびＣ1-6アルキルから選択される、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒbが水素である、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒbが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択されるＣ1-6アルキルである、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒbが、メチルおよびエチルから選択されるＣ1-6アルキルである、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
【００１２】
一態様は、Ｒ1が、Ｃ3-10シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択され、
ヘテロシクリルが、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子環員を有する飽和または部分的不飽和３〜７員環の単環式、６〜１０員環の二環式または１３〜１６員環の多環式環系であり、
Ｃ3-10シクロアルキルおよびヘテロシクリルの各例が、１、２、３もしくは４個のＲ3置換基で置換されていてもよく、１個の追加のＲ4置換基で置換されていてもよく、または、
別法として、Ｃ3-10シクロアルキルおよびヘテロシクリルの各例が、１、２、３、４もしくは５個のＲ3置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ1が、シクロプロピル、シクロブチル（ｃｙｌｃｏｂｕｔｙｌ）、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘキサニルおよびアダマンチルから選択されるＣ3-10シクロアルキルであり、１、２、３もしくは４個のＲ3置換基で置換されていてもよく、１個の追加のＲ4置換基で置換されていてもよく、または、別法として、１、２、３、４もしくは５個のＲ3置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ1が、シクロブチルおよびシクロヘキシルから選択されるＣ3-10シクロアルキルであり、１、２、３もしくは４個のＲ3置換基で置換されていてもよく、１個の追加のＲ4置換基で置換されていてもよく、または、別法として、１、２、３、４もしくは５個のＲ3置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ1が、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１Ｈ−アゼピニル、２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、アゼパニル、１，４−ジアゼパニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、オクタヒドロインドリジニル、オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、（３ａＳ，７ａＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−イル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−イル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、（１Ｒ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１，４−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプチル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノニル、３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクチル、（１Ｓ，６Ｒ）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクチル、（１Ｒ，６Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクチル、２−アザスピロ［３．３］ヘプチル、４，７−ジアザスピロ［２．５］オクチル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプチル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクチル、１，６−ジアザスピロ［３．５］ノニル、１，７−ジアザスピロ［３．５］ノニル、２，６−ジアザスピロ［３．５］ノニル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノニル、５，８−ジアザスピロ［３．５］ノニル、１，７−ジアザスピロ［４．４］ノニル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノニル、２，７−ジアザスピロ［４．５］デシルおよび６，９−ジアザスピロ［４．５］デシルから選択されるヘテロシクリルであり、１、２、３もしくは４個のＲ3置換基で置換されていてもよく、１個の追加のＲ4置換基で置換されていてもよく、または、別法として、１、２、３、４もしくは５個のＲ3置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
【００１３】
別の態様は、Ｒ1が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、アゼパニル、１，４−ジアゼパニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、オクタヒドロインドリジニル、オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、（３ａＳ，７ａＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクチル、（１Ｓ，６Ｒ）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクチル、（１Ｒ，６Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクチル、２−アザスピロ［３．３］ヘプチル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプチル、１，６−ジアザスピロ［３．５］ノニル、１，７−ジアザスピロ［３．５］ノニル、２，６−ジアザスピロ［３．５］ノニル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノニルおよび２，７−ジアザスピロ［４．４］ノニルから選択されるヘテロシクリルであり、１、２、３もしくは４個のＲ3置換基で置換されていてもよく、１個の追加のＲ4置換基で置換されていてもよく、または、別法として、１、２、３、４もしくは５個のＲ3置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
【００１４】
別の態様は、Ｒ1が、アゼチジン−２−イル、アゼチジン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、１Ｈ−アゼピン−２−イル、１Ｈ−アゼピン−３−イル、１Ｈ−アゼピン−４−イル、２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル、アゼパン−２−イル、アゼパン−３−イル、アゼパン−４−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル、１，４−ジアゼパン−２−イル、１，４−ジアゼパン−３−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−５−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、オクタヒドロインドリジン−７−イル、オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル、（３ａＳ，７ａＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−４−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル、（１Ｒ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、１，４−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−４−イル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−４−イル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル、３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル、（１Ｓ，６Ｒ）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル、（１Ｒ，６Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル、４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−４−イル、４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−７−イル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタ−２−イル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタ−６−イル、１，６−ジアザスピロ［３．５］ノナ−１−イル、１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−１−イル、１，７，−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−イル、１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−７−イル、２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナ−２−イル、２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナ−６−イル、２，７−ジアザ��ピロ［３．５］ノナ−７−イル、５，８−ジアザスピロ［３．５］ノナ−８−イル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル、２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル（ｄｅｃａ−２−ｙｌ）、２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イルおよび６，９−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−イルから選択されるヘテロシクリルであり、１、２、３もしくは４個のＲ3置換基で置換されていてもよく、１個の追加のＲ4置換基で置換されていてもよく、または、別法として、１、２、３、４もしくは５個のＲ3置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
【００１５】
別の態様は、Ｒ1が、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル、アゼパン−４−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、オクタヒドロインドリジン−７−イル、オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル、（３ａＳ，７ａＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−４−イル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル、３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル、（１Ｓ，６Ｒ）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル、（１Ｒ，６Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル、１，６−ジアザスピロ［３．５］ノナ−１−イル、１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−１−イル、２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナ−２−イル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イルおよび２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イルから選択されるヘテロシクリルであり、１、２、３もしくは４個のＲ3置換基で置換されていてもよく、１個の追加のＲ4置換基で置換されていてもよく、または、別法として、ヘテロシクリルの各例が、１、２、３、４もしくは５個のＲ3置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
【００１６】
一態様は、Ｒ3が、各例で、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、アミノ、Ｃ1-6アルキル−アミノ、（Ｃ1-6アルキル）2−アミノ、アミノ−Ｃ1-6アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ1-6アルキルから独立して選択される、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、各例で、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロ−Ｃ1-6アルキル、アミノ、Ｃ1-6アルキル−アミノ、（Ｃ1-6アルキル）2−アミノおよびヒドロキシ−Ｃ1-6アルキルから独立して選択される、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、各例で、ブロモ、クロロ、フルオロおよびヨードから選択されるハロゲンである、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、各例で、フルオロである、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、各例で、ヒドロキシである、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、各例で、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択されるＣ1-6アルキルである、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、各例で、メチルおよびエチルから選択されるＣ1-6アルキルである、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
【００１７】
別の態様は、Ｒ3が、各例で、ハロ−Ｃ1-6アルキルであり、Ｃ1-6アルキルが、利用できる価数により可能であれば、ブロモ、クロロ、フルオロおよびヨードから選択される１つまたは複数のハロゲンで、部分的に、または完全に置換されるメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択される、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、各例で、フルオロエチルから選択されるハロ−Ｃ1-6アルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、各例で、アミノである、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、各例で、Ｃ1-6アルキル−アミノであり、Ｃ1-6アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択される、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、各例で、メチルアミノである、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００１８】
別の態様は、Ｒ3が、各例で、（Ｃ1-6アルキル）2−アミノであり、Ｃ1-6アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルから独立して選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、各例で、ジメチルアミノである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、各例で、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキルであり、Ｃ1-6アルキルが、利用できる価数により可能であれば、１個または複数のヒドロキシ基で、部分的に、または完全に置換されるメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択される、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、各例で、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチルから選択されるヒドロキシ−Ｃ1-6アルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００１９】
一態様は、Ｒ4が、Ｃ3-10シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され、
ヘテロシクリルが、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子環員を有する飽和または部分的不飽和３〜７員環の単環式、６〜１０員環の二環式または１３〜１６員環の多環式環系であり、
ヘテロアリールが、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環員を有する３〜７員環の単環式または６〜１０員環の二環式環系であり、
Ｃ3-10シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各例が、１、２または３個のＲ7置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
一態様は、Ｒ4が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘキサニルおよびアダマンチルから選択されるＣ3-10シクロアルキルであり、１、２または３個のＲ7置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ4が、シクロプロピルであり、１、２または３個のＲ7置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
【００２０】
一態様は、Ｒ2が、フェニルおよびヘテロアリールから選択され、
ヘテロアリールが、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環員を有する３〜７員環の単環式または６〜１０員環の二環式環系であり、
フェニルおよびヘテロアリールの各例が、１、２もしくは３個のＲ5置換基で置換されていてもよく、１個の追加のＲ6置換基で置換されていてもよく、または、
別法として、フェニルおよびヘテロアリールの各例が、１、２、３もしくは４個のＲ5置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
【００２１】
別の態様は、Ｒ2がフェニルであり、１、２もしくは３個のＲ5置換基で置換されていてもよく、１個の追加のＲ6置換基で置換されていてもよく、または、別法として、１、２、３もしくは４個のＲ5置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
【００２２】
別の態様は、Ｒ2が、フラニル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１Ｈ−インドリル、２Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、２Ｈ−インダゾリル、インドリジニル、ベンゾフラニル、１Ｈ−ベンズイミダゾリル、１，３−ベンゾオキサゾリル、フロ［２，３−ｂ］ピリジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［１，２−α］ピリミジニル、ピロロ［１，２−α］ピラジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピラゾロ［１，５−α］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−α］ピラジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−α］ピリジニル、イミダゾ［１，２−α］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−α］ピラジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル、イミダゾ［１，５−α］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル、［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル（ｐｙｒｉｄｎｙｌ）、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニルおよびキノリニルから選択されるヘテロアリールであり、１、２もしくは３個のＲ5置換基で置換されていてもよく、１個の追加のＲ6置換基で置換されていてもよく、または、別法として、１、２、３もしくは４個のＲ5置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
【００２３】
別の態様は、Ｒ2が、１Ｈ−インダゾリル、２Ｈ−インダゾリル、１Ｈ−ベンズイミダゾリル、１，３−ベンゾオキサゾリル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル、ピロロ［１，２−α］ピラジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−α］ピリジニル、イミダゾ［１，２−α］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−α］ピラジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニルおよび［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニルから選択されるヘテロアリールであり、１、２もしくは３個のＲ5置換基で置換されていてもよく、１個の追加のＲ6置換基で置換されていてもよく、または、別法として、１、２、３もしくは４個のＲ5置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
【００２４】
別の態様は、Ｒ2が、フラン−２−イル、フラン−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリダジン−５−イル、ピリミジン−４−イル、ピラジン−１−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１Ｈ−インドール−４−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、２Ｈ−インダゾール−５−イル、２Ｈ−インダゾール−６−イル、インドリジン−２−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−５−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル、１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル、１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル、１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル、フロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル、フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル、フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル、ピロロ［１，２−α］ピリミジン−７−イル、ピロロ［１，２−α］ピラジン−７−イル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル、２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル、２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル、ピラゾロ［１，５−α］ピラジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル、イミダゾ［１，２−α］ピリジン−２−イル、イミダゾ［１，２−α］ピリジン−６−イル、イミダゾ［１，２−α］ピリミジン−２−イル、イミダゾ［１，２−α］ピリミジン−６−イル、イミダゾ［１，２−α］ピラジン−２−イル、イミダゾ［１，２−α］ピラジン−３−イル、イミダゾ［１，２−α］ピラジン−６−イル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル、イミダゾ［１，５−α］ピリジン−６−イル、イミダゾ［１，５−α］ピリジン−７−イル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル、［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリジン（ｐｙｒｉｄｎ）−６−イル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−５−イル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル、キノリ���−６−イル、キノリン−７−イルおよびキノリン−８−イルから選択されるヘテロアリールであり、１、２もしくは３個のＲ5置換基で置換されていてもよく、１個の追加のＲ6置換基で置換されていてもよく、または、別法として、１、２、３もしくは４個のＲ5置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
【００２５】
別の態様は、Ｒ2が、１Ｈ−インダゾール−５−イル、２Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル、１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル、フロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、ピロロ［１，２−α］ピラジン−７−イル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル、２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル、イミダゾ［１，２−α］ピリジン−６−イル、イミダゾ［１，２−α］ピリミジン−６−イル、イミダゾ［１，２−α］ピラジン−２−イル、イミダゾ［１，２−α］ピラジン−６−イル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルおよび［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イルから選択されるヘテロアリールであり、１、２もしくは３個のＲ5置換基で置換されていてもよく、１個の追加のＲ6置換基で置換されていてもよく、または、別法として、１、２、３もしくは４個のＲ5置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
【００２６】
一態様は、Ｒ5が、各例で、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-6アルキル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキル−カルボキシル、アミノ、Ｃ1-6アルキル−アミノ、（Ｃ1-6アルキル）2−アミノ、アミノ−Ｃ1-6アルキル、アミノ−カルボニルおよびヒドロキシ−Ｃ1-6アルキルから独立して選択される、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
【００２７】
別の態様は、Ｒ5が、各例で、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-6アルキル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキル−カルボキシル、アミノ、Ｃ1-6アルキル−アミノ、（Ｃ1-6アルキル）2−アミノ、アミノ−Ｃ1-6アルキルおよびアミノカルボニルから独立して選択される、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ5が、各例で、シアノである、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ5が、各例で、ブロモ、クロロ、フルオロおよびヨードから選択されるハロゲンである、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
【００２８】
別の態様は、Ｒ5が、各例で、フルオロである、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ5が、各例で、ヒドロキシである、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ5が、各例で、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択されるＣ1-6アルキルである、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
【００２９】
別の態様は、Ｒ5が、各例で、メチルおよびエチルから選択されるＣ1-6アルキルである、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ5が、各例で、ハロ−Ｃ1-6アルキルであり、Ｃ1-6アルキルが、利用できる価数により可能であれば、ブロモ、クロロ、フルオロおよびヨードから選択される１つまたは複数のハロゲンで、部分的に、または完全に置換されるメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択される、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ5が、各例で、トリフルオロメチルから選択されるハロ−Ｃ1-6アルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ5が、各例で、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシから選択されるＣ1-6アルコキシである、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
【００３０】
別の態様は、Ｒaが、各例で、メトキシである、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ5が、各例で、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-6アルキルであり、Ｃ1-6アルコキシが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシから選択され、Ｃ1-6アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択される、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ5が、各例で、−ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3である、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ5が、各例で、カルボキシルである、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ5が、各例で、Ｃ1-6アルキル−カルボキシルであり、Ｃ1-6アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択される、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
【００３１】
別の態様は、Ｒ5が、各例で、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈである、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ5が、各例で、アミノである、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ5が、各例で、Ｃ1-6アルキル−アミノであり、Ｃ1-6アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択される、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ5が、各例で、メチルアミノである、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００３２】
別の態様は、Ｒ5が、各例で、（Ｃ1-6アルキル）2−アミノであり、Ｃ1-6アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルから独立して選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ5が、各例で、ジメチルアミノである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ5が、各例で、アミノ−Ｃ1-6アルキルであり、Ｃ1-6アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルから独立して選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ5が、各例で、メタンアミンである、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００３３】
別の態様は、Ｒ5が、各例で、アミノ−カルボニルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ6が、Ｃ3-10シクロアルキル、フェニル、フェニル−Ｃ1-6アルコキシ、フェニル−オキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され、
ヘテロシクリルが、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子環員を有する飽和または部分的不飽和３〜７員環の単環式、６〜１０員環の二環式または１３〜１６員環の多環式環系であり、
ヘテロアリールが、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環員を有する３〜７員環の単環式または６〜１０員環の二環式環系であり、
Ｃ3-10シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各例が、１、２または３個のＲ7置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ6が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘキサニルおよびアダマンチルから選択されるＣ3-10シクロアルキルであり、１、２または３個のＲ7置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
【００３４】
別の態様は、Ｒ6が、１、２または３個のＲ7置換基で置換されていてもよいシクロプロピルである、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ6が、フェニル−Ｃ1-6アルコキシであり、Ｃ1-6アルコキシが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシから選択され、Ｃ1-6アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択され、フェニルが、１、２または３個のＲ7置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ6が、ベンジルオキシである、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ6が、フェニル−オキシであり、フェニルが、１、２または３個のＲ7置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ6が、ベンジルオキシである、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
【００３５】
別の態様は、Ｒ6が、フラニル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルから選択されるヘテロアリールであり、１、２または３個のＲ7置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ6が、１Ｈ−ピラゾリルおよび１Ｈ−イミダゾリルから選択されるヘテロアリールであり、１、２または３個のＲ7置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ6が、フラン−２−イル、フラン−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリダジン−５−イル、ピリミジン−４−イル、ピラジン−１−イルから選択されるヘテロアリールであり、１、２または３個のＲ7置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
【００３６】
別の態様は、Ｒ6が、１Ｈ−ピラゾール−４−イルおよび１Ｈ−イミダゾール−１−イルから選択されるヘテロアリールであり、１、２または３個のＲ7置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
一態様は、Ｒ7が、各例で、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、アミノ、Ｃ1-6アルキル−アミノ、（Ｃ1-6アルキル）2−アミノ、アミノ−Ｃ1-6アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ1-6アルキルから独立して選択され、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ7が、各例で、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、アミノ、Ｃ1-6アルキル−アミノ、（Ｃ1-6アルキル）2−アミノ、アミノ−Ｃ1-6アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ1-6アルキルである、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ7が、各例で、ブロモ、クロロ、フルオロおよびヨードから選択されるハロゲンである、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ7が、各例で、フルオロである、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物の一態様は、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）または式（Ｉｈ）から選択される化合物、またはその形態を含む。
【化４】
2021528466.tif 000006
【００３８】
式（Ｉ）の化合物の別の態様は、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）または式（Ｉｇ）から選択される化合物、またはその形態を含む。
【化５】
2021528466.tif 000007
【００３９】
式（ＩＩ）の化合物の一態様は、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）または式（ＩＩｈ）から選択される化合物、またはその形態を含む。
【化６】
2021528466.tif 000008
【００４０】
式（ＩＩ）の化合物の別の態様は、式（ＩＩａ）または式（ＩＩｂ）から選択される化合物、またはその形態を含む。
【化７】
2021528466.tif 000009
【００４１】
式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）または式（Ｉｈ）の化合物の一態様は、式（Ｉａ１）、式（Ｉｂ１）、式（Ｉｃ１）、式（Ｉｄ１）、式（Ｉｅ１）、式（Ｉｆ１）、式（Ｉｇ１）または式（Ｉｈ１）から選択される化合物、またはその形態を含む。
【００４２】
【化８】
2021528466.tif 000010
【００４３】
式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）または式（Ｉｇ）の化合物の別の態様は、式（Ｉａ１）、式（Ｉｂ１）、式（Ｉｃ１）、式（Ｉｄ１）、式（Ｉｅ１）、式（Ｉｆ１）または式（Ｉｇ１）から選択される化合物、またはその形態を含む。
【化９】
2021528466.tif 000011
【００４４】
式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）または式（ＩＩｈ）の化合物の一態様は、式（ＩＩａ１）、式（ＩＩｂ１）、式（Ｉｃ１）、式（ＩＩｄ１）、式（ＩＩｅ１）、式（ＩＩｆ１）、式（ＩＩｇ１）または式（ＩＩｈ１）から選択される化合物、またはその形態を含む。
【００４５】
【化１０】
2021528466.tif 000012
【００４６】
式（ＩＩａ）または式（ＩＩｂ）の化合物の別の態様は、式（ＩＩａ１）または式（ＩＩｂ１）から選択される化合物、またはその形態を含む。
【化１１】
2021528466.tif 000013
【００４７】
式（Ｉ）の化合物の別の態様は、式（Ｉａ１）の化合物、またはその形態を含む。
【化１２】
2021528466.tif 000014
【００４８】
式（Ｉ）の化合物の別の態様は、式（Ｉｂ１）の化合物、またはその形態を含む。
【化１３】
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【００４９】
式（Ｉ）の化合物の別の態様は、式（Ｉｃ１）の化合物、またはその形態を含む。
【化１４】
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【００５０】
式（Ｉ）の化合物の別の態様は、式（Ｉｄ１）の化合物、またはその形態を含む。
【化１５】
2021528466.tif 000017
【００５１】
式（Ｉ）の化合物の別の態様は、式（Ｉｅ１）の化合物、またはその形態を含む。
【化１６】
2021528466.tif 000018
式（Ｉ）の化合物の別の態様は、式（Ｉｆ１）の化合物、またはその形態を含む。
【化１７】
2021528466.tif 000019
【００５２】
式（Ｉ）の化合物の別の態様は、式（Ｉｇ１）の化合物、またはその形態を含む。
【化１８】
2021528466.tif 000020
【００５３】
式（ＩＩ）の化合物の別の態様は、式（ＩＩａ１）の化合物、またはその形態を含む。
【化１９】
2021528466.tif 000021
【００５４】
式（ＩＩ）の化合物の別の態様は、式（ＩＩｂ１）の化合物、またはその形態を含む。
【化２０】
2021528466.tif 000022
【００５５】
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態の態様は、
【化２１】
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からなる群から選択される化合物を含み、化合物の形態は、その塩、水和物、溶媒和物、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、立体異性体および互変異性体形態からなる群から選択される。
【００５６】
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態の態様（化合物の番号（#1）は、塩形態が単離されたことを指し示す）は、以下からなる群から選択される化合物を含み、化合物の形態は、その塩、水和物、溶媒和物、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、立体異性体および互変異性体形態からなる群から選択される。
【００５７】
【表１】
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【００５８】
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態の別の態様は、以下からなる群から選択される化合物塩であり、化合物塩の形態は、その水和物、溶媒和物、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、立体異性体および互変異性体形態からなる群から選択される。
【００５９】
【表２】
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【００６０】
本明細書の態様は、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを防止、処置または寛解するための方法を含む。
本明細書の態様は、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための方法を含む。
本明細書の別の態様は、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物塩、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための方法を含む。
【００６１】
本明細書の態様は、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくはその形態、または組成物を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくはその形態、または組成物を使用する方法を含む。
本明細書の別の態様は、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物塩、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物塩、またはその形態もしくは組成物を使用する方法を含む。
本明細書の態様は、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態の使用を含む。
【００６２】
本明細書の別の態様は、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物塩、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物塩、またはその形態の使用を含む。
本明細書の態様は、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための医薬の製造における、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態の使用であって、有効量の医薬を対象に投与するステップを含む、使用を含む。
本明細書の別の態様は、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための医薬の製造における、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物塩、またはその形態の使用であって、有効量の医薬を対象に投与するステップを含む、使用を含む。
【００６３】
本明細書の態様は、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態を、有効量の１つまたは複数の作用剤と組み合わせて、対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための、１つまたは複数の治療剤、それとの組合せ製品での式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態の使用を含む。
本明細書の別の態様は、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物塩、またはその形態を、有効量の１つまたは複数の作用剤と組み合わせて対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための１つまたは複数の治療剤、それとの組合せ製品での式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物塩、またはその形態の使用を含む。
【００６４】
化学的定義
上で、また、本明細書の説明全体で使用される化学的用語は、特に定義されていない限り、以下で指し示されている意味を有すると当業者により理解されるものとする。
本明細書で使用されている、「Ｃ1-6アルキル」という用語は、一般に、直鎖または分岐鎖配置に１〜８個の炭素原子を有する飽和炭化水素ラジカルを指し、メチル、エチル、ｎ−プロピル（プロピルまたはプロパニルとも呼ばれる）、イソプロピル、ｎ−ブチル（ブチルまたはブタニルとも呼ばれる）、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル（ペンチルまたはペンタニルとも呼ばれる）、ｎ−ヘキシル（ヘキシルまたはヘキサニルとも呼ばれる）などを含むが、それらに限定されない。ある態様では、Ｃ1-6アルキルは、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-2アルキルなどを含むが、それらに限定されない。Ｃ1-6アルキルラジカルは、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されていてもよい。
本明細書で使用されている、「Ｃ2-8アルケニル」という用語は、一般に、直鎖または分岐鎖配置に２〜８個の炭素原子、および、そこに１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有する部分的不飽和炭化水素ラジカルを指し、エテニル（ビニルとも呼ばれる）、アリル、プロペニルなどを含むが、それらに限定されない。ある態様では、Ｃ2-8アルケニルは、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-4アルケニルなどを含むが、それらに限定されない。Ｃ2-8アルケニルラジカルは、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されていてもよい。
【００６５】
本明細書で使用されている、「Ｃ2-8アルキニル」という用語は、一般に、直鎖または分岐鎖配置に２〜８個の炭素原子、および、そこに１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を有する部分的不飽和炭化水素ラジカルを指し、エチニル、プロピニル、ブチニルなどを含むが、それらに限定されない。ある態様では、Ｃ2-8アルキニルは、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ2-4アルキニルなどを含むが、それらに限定されない。Ｃ2-8アルキニルラジカルは、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されていてもよい。
【００６６】
本明細書で使用されている、「Ｃ1-6アルコキシ」という用語は、一般に、直鎖または分岐鎖配置に１〜８個の炭素原子を有する式−Ｏ−Ｃ168アルキルの飽和炭化水素ラジカルを指し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシなどを含むが、それらに限定されない。ある態様では、Ｃ1-6アルコキシは、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシなどを含むが、それらに限定されない。Ｃ1-6アルコキシラジカルは、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されていてもよい。
【００６７】
本明細書で使用されている、「Ｃ3-10シクロアルキル」という用語は、一般に、飽和または部分的不飽和単環式、二環式または多環式炭化水素ラジカルを指し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、１Ｈ−インダニル、インデニル、テトラヒドロ−ナフタレニルなどを含むが、それらに限定されない。ある態様では、Ｃ3-10シクロアルキルは、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ5-8シクロアルキルなどを含むが、それらに限定されない。Ｃ3-10シクロアルキルラジカルは、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されていてもよい。
本明細書で使用されている、「アリール」という用語は、一般に、単環式、二環式または多環式芳香族炭素原子環構造ラジカルを指し、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、アズレニル、フェナントレニルなどを含むが、それらに限定されない。アリールラジカルは、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されていてもよい。
【００６８】
本明細書で使用されている、「ヘテロアリール」という用語は、一般に、１個または複数の炭素原子環員が、構造的安定性により可能であれば、１個または複数のヘテロ原子、例えばＯ、ＳまたはＮ原子で置き換えられている単環式、二環式または多環式芳香族炭素原子環構造ラジカルを指し、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、１，３−チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、インダゾリル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、１，３−ベンゾオキサゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，３−ジアジニル、１，２−ジアジニル、１，２−ジアゾリル、１，４−ジアザナフタレニル、アクリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロリル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニルなどを含むが、それらに限定されない。ヘテロアリールラジカルは、炭素または窒素原子環員上において、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されてもよい。
【００６９】
ある態様では、ヘテロアリールラジカルの命名法は、例えば、フラニルが、フリルとも呼ばれ得、チエニルが、チオフェニルとも呼ばれ得、ピリジニルが、ピリジルとも呼ばれ得、ベンゾチエニルが、ベンゾチオフェニルとも呼ばれ得、１，３−ベンゾオキサゾリルが、１，３−ベンゾオキサゾリルとも呼ばれ得る非限定的な例では、異なることがある。
【００７０】
ある他の態様では、ヘテロアリールラジカルに関する用語は、例えば、ピロリルという用語が、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−ピロリルなども含み得、ピラゾリルという用語が、１Ｈ−ピラゾリルなども含み得、イミダゾリルという用語が、１Ｈ−イミダゾリルなども含み得、トリアゾリルという用語が、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなども含み得、オキサジアゾリルという用語が、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリルなども含み得、テトラゾリルという用語が、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなども含み得、インドリルという用語が、１Ｈ−インドリルなども含み得、インダゾリルという用語が、１Ｈ−インダゾリル、２Ｈ−インダゾリルなども含み得、ベンゾイミダゾリルという用語が、１Ｈ−ベンゾイミダゾリルも含み得、プリニルという用語が、９Ｈ−プリニルなども含み得る非限定的な例では、他の位置異性体も含み得る。
【００７１】
本明細書で使用されている、「ヘテロシクリル」という用語は、一般に、１個または複数の炭素原子環員が、構造的安定性により可能であれば、ヘテロ原子、例えばＯ、ＳまたはＮ原子で置き換えられている、飽和または部分的不飽和単環式、二環式または多環式炭素原子環構造ラジカルを指し、オキシラニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、トリアゾリニル、トリアゾリジニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、テトラゾリニル、テトラゾリジニル、ピラニル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、チオピラニル、１，３−ジオキサニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，４−ジアゼパニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（７Ｒ，８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（２Ｈ）−オン、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エニル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エニル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、（１Ｒ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノニル、アザスピロ［３．３］ヘプチル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプチル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノニル、５，８−ジアザスピロ［３．５］ノニル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノニル、６，９−ジアザスピロ［４．５］デシルなどを含むが、それらに限定されない。ヘテロシクリルラジカルは、炭素または窒素原子環員上において、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されてもよい。
【００７２】
ある態様では、ヘテロシクリルラジカルの命名法は、例えば１，３−ベンゾジオキソリルが、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルとも呼ばれ得、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニルが、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニルとも呼ばれ得る非限定的な例では、異なることがある。
本明細書で使用されている、「Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル」という用語は、式−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-6アルキル」という用語は、式−Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル−アミノ」という用語は、式−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「Ｃ1-6アルキル−アミノ」という用語は、式−ＮＨ−Ｃ1-6アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「（Ｃ1-6アルキル）2−アミノ」という用語は、式−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「Ｃ1-6アルキル−カルボニル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「Ｃ1-6アルキル−カルボニル−アミノ」という用語は、式−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「アミノ−Ｃ1-6アルキル」という用語は、式−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「アミノ−カルボニル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「アリール−Ｃ1-6アルコキシ」という用語は、式−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−アリールのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「アリール−オキシ」という用語は、式−Ｏ−アリールのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「アリール−Ｃ1-6アルキル」という用語は、式−Ｃ1-6アルキル−アリールのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「ベンゾキシ−カルボニル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−フェニルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、一般に、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含むハロゲン原子ラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「ハロ−Ｃ1-6アルコキシ」という用語は、式−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ハロのラジカルを指し、Ｃ1-6アルキルが、利用できる価数により可能であれば、１個または複数のハロゲン原子で部分的に、または完全に置換される。
【００７３】
本明細書で使用されている、「ハロ−Ｃ1-6アルキル」という用語は、式−Ｃ1-6アルキル−ハロのラジカルを指し、Ｃ1-6アルキルが、利用できる価数により可能であれば、１個または複数のハロゲン原子で部分的に、または完全に置換される。
本明細書で使用されている、「カルボキシル」という用語は、式−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−ＣＯ2Ｈのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「Ｃ1-6アルキル−カルボキシル」という用語は、式−Ｃ1-6アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ1-6アルキル−ＣＯ2Ｈのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「ヒドロキシ」という用語は、式−ＯＨのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「ヒドロキシ−Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル」という用語は、式−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＯＨのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル」という用語は、式−Ｃ1-6アルキル−ＯＨのラジカルを指し、Ｃ1-6アルキルが、利用できる価数により可能であれば、１個または複数のヒドロキシラジカルで部分的に、または完全に置換される。
【００７４】
本明細書で使用されている「置換基」という用語は、指定された原子上の１つまたは複数の水素に置き換わる、指定された原子位置で置換されるコア分子の原子上における位置可変要素を意味するが、但し、指定された原子の通常の価数を超えず、置換により安定な化合物が生じることを条件とする。置換基および／または可変要素の組合せは、そのような組合せにより安定な化合物が生じる場合にのみ許容される。当業者は、本明細書で記載されている、または示されている、満たされていないと思われる価数を有する任意の炭素ならびにヘテロ原子が、記載されている、または示されている価数を満たすのに十分な水素原子を有すると推測されることに留意すべきである。ある例では、付着点として二重結合（例えば、「オキソ」または「＝Ｏ」）を有する１つまたは複数の置換基は、本明細書で置換基内に記載され得、示され得、または列挙され得、構造は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）のコア構造への付着点として単結合のみを示し得る。そのような置換基に対しては、単結合のみが示されていても、二重結合が意図されることを当業者は理解する。
【００７５】
本明細書で使用されている「など」という用語は、本明細書で示される化学用語の定義に関して、当業者により予想できる化学構造における変形が、以下に限定されないが、異性体（鎖、分岐または位置構造異性体を含む）、環系の水和（単環式、二環式または多環式環構造の飽和または部分的不飽和を含む）、および利用できる価数により可能であれば、安定な化合物を生じる他の変形すべてを含むことを意味する。
本明細書の目的に関して、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態に対する１つまたは複数の置換基可変要素は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物に組み込まれている官能基を包含する場合、開示されている化合物内の任意の場所に現れる各官能基は、独立して選択され得、必要に応じて、独立して置換され得、かつ／または置換されてもよい。
【００７６】
本明細書で使用されている、「独立して選択される」または「それぞれ選択される」という用語は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の構造上に１回超発生し得、それぞれの発生における置換パターンは、いずれか他の発生におけるパターンとは関係ない置換基リスト中の官能基可変要素を指す。さらに、本明細書に記載されている化合物に対する任意の式または構造における一般的な置換基可変要素の使用は、特定の属内に含まれる種の置換基を用いた一般的な置換基の置き換えを含み、例えば、アリールは、フェニルまたはナフタレニルなどで置き換えられ得、生じた化合物は、本明細書に記載されている化合物の範囲内に含まれることになると理解される。
【００７７】
本明細書で使用されている「の各例」または「存在する場合、各例では」という用語は、例えば、「．．．Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル−Ｃ1-4アルキル」という語句に先行して使用される場合、それぞれが単体で、または置換基として存在すればＣ3-10シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル環系を指すよう意図されている。
本明細書で使用されている「置換されてもよい」という用語は、特定の置換基可変要素、基、ラジカルまたは部分を用いた任意の置換を意味する。
【００７８】
化合物形態
本明細書で使用されている「形態」という用語は、その遊離酸、遊離塩基、プロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包摂化合物、アイソトポログ、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、立体異性体、多形体および互変異性体形態からなる群から選択される形態を有する式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を意味する。
本明細書に記載されているある態様では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の形態は、その遊離酸、遊離塩基または塩である。
本明細書に記載されているある態様では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の形態は、その塩である。
本明細書に記載されているある態様では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の形態は、そのアイソトポログである。
本明細書に記載されているある態様では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の形態は、その立体異性体、ラセミ化合物、鏡像異性体またはジアステレオ異性体である。
本明細書に記載されているある態様では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の形態は、その互変異性体である。
本明細書に記載されているある態様では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の形態は、医薬として許容できる形態である。
本明細書に記載されているある態様では、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態は、使用するために単離される。
【００７９】
本明細書で使用されている「単離される」という用語は、合成プロセスから（例えば、反応混合物から）、または、本明細書に記載されている、もしくは当業者に周知の単離もしくは精製プロセス（例えば、クロマトグラフィー、再結晶化）に従って、天然供給源もしくはその組合せから、本明細書に記載されている、または当業者に周知の標準的分析技術により特徴付けられるのに十分な純度で、単離および／もしくは精製した後における、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくはその形態の物理的状態を意味する。
【００８０】
本明細書で使用されている「保護される」という用語は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態における官能基が、化合物に反応を施した際に、保護された部位での望ましくない副反応を除外するように修飾された形態を意味する。適切な保護基は、当業者、ならびに標準的なテキストブック、例えば、T.W. Greene et al, Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, New Yorkの参照により把握される。そのような官能基は、ヒドロキシ、フェノール、アミノおよびカルボン酸を含む。ヒドロキシまたはフェノールに適切な保護基は、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジル、置換ベンジル、メチル、メトキシメタノールなどを含む。アミノ、アミジノおよびグアニジノに適切な保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどを含む。カルボン酸に適切な保護基は、アルキル、アリールまたはアリールアルキルエステルを含む。ある例では、保護基は、ポリマー樹脂、例えばＷａｎｇ樹脂または塩化２−クロロトリチル樹脂でもあり得る。保護基は、当業者に周知であり、本明細書に記載されている標準的技術に従って、加えても除去してもよい。本明細書に記載されている化合物のそのような保護誘導体は、それ自体は薬理学的活性を所有しないことがあるが、これらは、対象に投与され、その後体内で代謝されて、薬理学的に活性な、本明細書に記載されている化合物を形成できることも当業者により認識される。そのような誘導体は、したがって、「プロドラッグ」として記載されていることがある。本明細書に記載されている化合物のすべてのプロドラッグは、本明細書に記載されている使用の範囲内に含まれる。
【００８１】
本明細書で使用されている「プロドラッグ」という用語は、ｉｎ  ｖｉｖｏで変換されて、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の活性化合物、またはその形態が得られる本化合物（例えば、薬物前駆体）の形態を意味する。変換は、様々な機構により（例えば、代謝および／または非代謝化学プロセスにより）例えば、加水分解と／あるいは、血液、肝臓ならびに／または他の器官および組織における代謝により、発生し得る。プロドラッグの使用の考察は、T. Higuchi and W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series、ならびにBioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987により示されている
【００８２】
一例では、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態が、カルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、酸性基の水素原子を官能基、例えばアルキルで置き換えることにより形成されるエステルを含み得る。別の例では、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態が、ヒドロキシル官能基を含有する場合、プロドラッグ形態は、ヒドロキシルの水素原子を、別の官能基、例えばアルキル、アルキルカルボニルまたはホスホン酸エステルで置き換えることにより調製され得る。別の例では、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態が、アミン官能基を含有する場合、プロドラッグ形態は、１個または複数のアミン水素原子を、官能基、例えばアルキルまたは置換カルボニルで置き換えることにより調製され得る。式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態の医薬として許容できるプロドラッグは、適切であれば、以下の基、カルボン酸エステル、スルホン酸エステル、アミノ酸エステル、ホスホン酸エステルおよび一、二もしくは三リン酸エステルまたはアルキル置換基の１つまたは複数で置換される化合物を含む。本明細書に記載されているように、そのような置換基の１つまたは複数を使用して、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態をプロドラッグとして得られることは、当業者により理解される。
【００８３】
本明細書に記載されている１つまたは複数の化合物は、非溶媒和形態、ならびに、医薬として許容できる溶媒、例えば水、エタノールとの溶媒和形態に存在し得、本明細書の記載は、溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を含むよう意図されている。
本明細書で使用されている「溶媒和物」という用語は、本明細書に記載されている化合物と、１つまたは複数の溶媒分子の物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む、様々な程度のイオン結合および共有結合に関与する。ある例では、溶媒和物は、例えば１つまたは複数の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合、単離することが可能である。本明細書で使用されている「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例は、エタノレート、メタノレートなどを含む。
本明細書で使用されている「水和物」という用語は、溶媒分子が水である溶媒和物を意味する。
【００８４】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、本明細書の範囲内に含まれるよう意図されている塩を形成できる。本明細書における式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態への言及は、別段指示がない限り、その塩の形態への言及を含むことが理解される。本明細書で用いられる「塩」という用語は、無機および／または有機酸で形成される酸性塩、ならびに、無機および／または有機塩基で形成される塩基性塩を表す。さらに、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態が、塩基部分、例えば、以下に限定されないがアミン部分、および酸性部分、例えば、以下に限定されないがカルボン酸の両方を含有する場合、双性イオン（「内部塩」）が形成され得、本明細書で使用されている「塩」という用語内に含まれる。
【００８５】
本明細書で使用されている「医薬として許容できる塩」という用語は、哺乳動物における使用に関して、安全かつ有効な（すなわち、非毒性で生理学的に許容できる）、また、生物学的活性を所有する本明細書に記載されている化合物の塩を意味するが、他の塩も有用である。式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の塩は、例えば媒体中、例として塩が沈殿する媒体中、または水性媒体中で、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態と、一定量、例えば対応量の酸または塩基を反応させ、続いて凍結乾燥させることにより形成され得る。
【００８６】
医薬として許容できる塩は、本明細書に記載されている化合物に存在する、酸性基または塩基性基の１つまたは複数の塩を含む。酸付加塩の詳細な態様は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物塩、酪酸塩、塩化物塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチジン酸塩、グルコン酸塩、グルクロネート（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、グルタミン酸塩、ヨウ化物塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、糖酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても公知）、トリフルオロ酢酸塩などを含み、それらに限定されない。酸付加塩のある詳細な態様は、塩化物または二塩化物を含む。
【００８７】
さらに、塩基性の医薬品化合物から医薬として有用な塩の形成に、一般的に適していると考えられる酸は、例えば、P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH、S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19、P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33, 201-217、Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New Yorkにより、またThe Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website)で論じられている。これらの開示は、それらを参照することにより本明細書に組み込む。
【００８８】
適切な塩基性塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩を含むが、それらに限定されない。
そのような酸塩および塩基塩のいずれも、本明細書に記載されている医薬として許容できる塩の範囲内に含まれるよう意図されている。さらに、そのような酸性塩および塩基塩のいずれも、この説明の目的では、対応する化合物の遊離形態に等しいと考えられる。
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物およびその形態は、さらに互変異性形態で存在し得る。そのような互変異性形態はいずれも、本明細書に記載されている式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態の範囲内に含まれることが想定され、意図されている。
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態は、不斉またはキラル中心を含有し得、したがって、異なる立体異性形態として存在する。本明細書は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の立体異性形態すべて、ならびに、ラセミ混合物を含むそれらの混合物を含むよう意図されている。
【００８９】
本明細書に記載されている化合物は、１つまたは複数のキラル中心を含み得、それ自体が、ラセミ混合物（Ｒ／Ｓ）として、または、実質的に純粋な鏡像異性体およびジアステレオ異性体として存在し得る。化合物は、実質的に純粋な（Ｒ）または（Ｓ）鏡像異性体としても存在し得る（キラル中心が１つ存在する場合）。詳細な一態様では、本明細書に記載されている化合物は、（Ｓ）異性体であり、実質的に（Ｓ）異性体のみを含む鏡像異性的に純粋な組成物として存在し得る。別の詳細な態様では、本明細書に記載されている化合物は、（Ｒ）異性体であり、実質的に（Ｒ）異性体のみを含む鏡像異性的に純粋な組成物として存在し得る。当業者が把握するように、１つ超のキラル中心が存在する場合、本明細書に記載されている化合物は、ＩＵＰＡＣ命名法勧告により定義されている（Ｒ，Ｒ）、（Ｒ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）または（Ｓ，Ｓ）異性体としても存在し得る。
本明細書で使用されている「実質的に純粋」という用語は、単一の異性体が９０％以上の量で、９２％以上の量で、９５％以上の量で、９８％以上の量で、９９％以上の量で、または１００％に等しい量で、実質的に単一の異性体からなる化合物を指す。
本明細書の一態様では、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態は、９０％以上の量で、９２％以上の量で、９５％以上の量で、９８％以上の量で、９９％以上の量で、または１００％に等しい量で存在する実質的に純粋な（Ｓ）鏡像異性体形態である。
本明細書の一態様では、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態は、９０％以上の量、９２％以上の量で、９５％以上の量で、９８％以上の量で、９９％以上の量で、または１００％に等しい量で存在する実質的に純粋な（Ｒ）鏡像異性体形態である。
本明細書で使用されている「ラセミ化合物」は、「鏡像異性的に純粋」ではない任意の等軸形態の混合物であり、例えば、以下に限定されないが、約５０／５０、約６０／４０、約７０／３０または約８０／２０の比の混合物を含む。
【００９０】
さらに、本明細書は、幾何学および位置異性体すべてを含む。例えば、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態が、二重結合または縮合環を組み込む場合、ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−形態の両方、ならびに混合物は、本説明の範囲内に含まれる。ジアステレオ異性体混合物は、それらの物理化学的な差異に基づいて、当業者に公知の方法により、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により、個々のジアステレオ異性体に分離され得る。鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラム、または当業者に公知の他のクロマトグラフィー法を使用することにより分離され得る。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えば、キラル助剤、例としてキラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物）との反応、ジアステレオ異性体の分離、および個々のジアステレオ異性体の対応する純粋鏡像異性体への変換（例えば、加水分解）により、鏡像異性体混合物をジアステレオ異性体混合物に変換することによっても分離できる。また、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であり得、本明細書の一部と考えられる。
【００９１】
本化合物のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体）（化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルのそれらを含む）、例えば、鏡像異性形態（不斉炭素なしでさえも存在し得る）、回転異性形態、アトロプ異性体およびジアステレオ異性形態を含む、様々な置換基上の不斉炭素により存在し得るものは、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジル）のように、本明細書の範囲内と想定される。本明細書に記載されている化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含み得ない、または、上で説明されているラセミ混合物で存在し得る。
「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などという用語の使用は、本化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはアイソトポログの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに等しく適用されるよう意図されている。
【００９２】
「アイソトポログ」という用語は、本明細書に記載されている同位体濃縮された化合物を指し、１個または複数の原子が、自然に通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられていることを除いて、本明細書で挙げられているものと同一である。本明細書に記載されている化合物中に組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、35Ｃｌおよび36Ｃｌを含み、これらのそれぞれも、この説明の範囲内である。
【００９３】
本明細書に記載されている同位体濃縮したある化合物（例えば、3Ｈおよび14Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。三重水素（すなわち、3Ｈ）および炭素−１４（すなわち、14Ｃ）同位体は、調製の容易さおよび検出可能性で特に好ましい。さらに、より重い同位体、例えば重水素（すなわち、2Ｈ）での置換は、代謝安定性の高さに由来するある治療利点（例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増加または必要な投与量の減少）が得られるので、ある状況で好ましくなり得る。
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、ならびに、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグの多形結晶性形態および非晶質形態は、さらに、本明細書に含まれるよう意図されている。
【００９４】
化合物の使用
本明細書の意図されている範囲によれば、本明細書の態様は、選択的にＨＤを防止、処置または寛解する際に有用と特定され、実証されており、ＨＤを防止、処置または寛解するのに使用するために示されている化合物を含む。
本明細書の態様は、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを防止、処置または寛解するための方法を含む。
本明細書の態様は、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための方法を含む。
本明細書の態様は、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを防止するための方法を含む。
本明細書の態様は、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置するための方法を含む。
本明細書の態様は、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを寛解するための方法を含む。
【００９５】
本明細書の別の態様は、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物塩、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための方法を含む。
本明細書の態様は、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくはその形態、または組成物を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくはその形態、または組成物、それを使用する方法を含む。
本明細書の別の態様は、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物塩、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物塩、またはその形態もしくは組成物、それを使用する方法を含む。
本明細書の態様は、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態、その使用を含む。
本明細書の別の態様は、有効量の式（Ｉ）の化合物塩、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象におけるＨＤを処置または寛解するための式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物塩、またはその形態、その使用を含む。
本明細書の態様は、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための医薬の製造における、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態の使用であって、有効量の医薬を対象に投与するステップを含む、使用を含む。
【００９６】
本明細書の別の態様は、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための医薬の製造における、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物塩、またはその形態の使用であって、有効量の医薬を対象に投与するステップを含む、使用を含む。
本明細書の態様は、ＨＤに対する活性を有する式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態のｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏでの使用を含む。
本明細書の態様は、付加的または相乗的活性を提供することによって、ＨＤを処置または寛解するための組合せ製品の開発を可能にするための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態の併用療法における使用を含む。
本明細書の別の態様は、本明細書に記載されている化合物を、ＨＤが公知の薬物に反応するか否かに関係なく、ＨＤを処置するために使用され得る１つもしくは複数の公知の薬物、または１つもしくは複数の公知の治療法と組み合わせて含む併用療法を含む。
本明細書の態様は、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態を、有効量の１つまたは複数の作用剤と組み合わせて、対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための、１つまたは複数の治療剤、それとの組合せ製品での式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態の使用を含む。
本明細書の別の態様は、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物塩、またはその形態を、有効量の１つまたは複数の作用剤と組み合わせて対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための１つまたは複数の治療剤、それとの組合せ製品での式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物塩、またはその形態の使用を含む。
【００９７】
本明細書で提供される使用または方法のある態様では、１つまたは複数の追加の作用剤と組み合わせて使用される式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態は、対象もしくは患者に投与するステップ、または、細胞と追加の作用剤を接触させるステップの前に、それと同時にまたは後で、対象に投与してもよいし、または、対象もしくは患者の細胞と接触させてもよい。式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその形態、および追加の作用剤は、単一の組成物または別の組成物で対象に投与してもよいし、または細胞と接触させてもよい。特定の態様では、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその形態は、ＨＴＴ発現を阻害する（例えば、ウイルス送達ベクターを使用する）遺伝子治療と、または、別の小分子ＨＴＴ阻害剤の投与と組み合わせて使用される。別の特定の態様では、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその形態は、分化した非変異ＨＴＴ幹細胞を使用する細胞の置き換えと組み合わせて使用される。別の特定の態様では、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその形態は、分化したＨＴＴ幹細胞を使用する細胞の置き換えと組み合わせて使用される。
一態様では、緩和ケアを含むケア療法の支持的標準と組み合わせた、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態の使用が本明細書で提供される。
本明細書の態様は、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するためのキットの調製における、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態の使用であって、キットは、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態、および有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態を投与するための指導を含む、使用を含む。
【００９８】
本明細書の態様は、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するためのキットの調製における、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態の使用であって、キットは、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態、および有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態を投与するための指導を含み、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態を、有効量の１つまたは複数の治療剤との組合せ製品として対象に投与するための指導を含んでもよい、使用を含む。
【００９９】
本明細書の態様は、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するためのキットの調製における、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態の使用であって、キットは、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態、および有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態を投与するための指導を含み、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態を、有効量の１つまたは複数の治療剤との組合せ製品として対象に投与するための指導を含んでもよく、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態を、有効量の１つまたは複数の治療剤との組合せ製品として、ケア支持療法の標準との併用療法において、対象に投与するための指導を含んでもよく、ケア支持療法の標準が緩和的ケアである、使用を含む。
一態様では、そのような態様のそれぞれで、対象は未処置である。別の観点では、そのような態様のそれぞれで、対象は未処置ではない。
本明細書で使用されている「防止すること」という用語は、疾患、障害および／または状態にかかりやすい素因を有し得るが、まだ疾患、障害および／または状態を有すると診断されていない対象において、疾患、障害または状態が発生しないようにすることを指す。
本明細書で使用されている「処置すること」という用語は、既に疾患、障害および／または状態の症状を呈する対象において、疾患、障害または状態の進展を阻害すること、すなわち、既に対象に影響を与えている疾患、障害および／または状態の発現を停止することを指す。
【０１００】
本明細書で使用されている「寛解すること」という用語は、既に疾患、障害および／または状態の症状を呈する対象において、疾患、障害または状態の症状を軽減すること、すなわち、既に対象に影響を与えている疾患、障害および／または状態の退縮を引き起こすことを指す。
本明細書で使用されている「対象」という用語は、感覚および随意運動の力を有し、酸素および有機食物を必要とする動物またはある生体を指す。非限定的な例は、ヒト、霊長類、ウマ科、ブタ科、ウシ科、ハツカネズミ属、クマネズミ属、イヌ科およびネコ科種のメンバーを含む。ある態様では、対象は、哺乳動物または温血脊椎動物である。他の態様では、対象はヒトである。本明細書で使用されている「患者」という用語は、「対象」および「ヒト」と互換的に使用され得る。
【０１０１】
本明細書で使用されている、「有効量」または「治療有効量」という用語は、本明細書に記載されているＨＤの処置または寛解に有効な標的血漿中濃度を達成し、その結果望ましい治療、寛解、阻害または防止効果を必要とする対象において、それを生じる、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、もしくはその形態、組成物または医薬の量を意味する。一態様では、有効量は、対象または患者、より具体的にはヒトにおけるＨＤの処置に必要とされる量であり得る。
【０１０２】
別の態様では、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態に関して観察された濃度と生物学的効果の関係は、およそ０．００１μｇ／ｍＬ〜およそ５０μｇ／ｍＬ、およそ０．０１μｇ／ｍＬ〜およそ２０μｇ／ｍＬ、およそ０．０５μｇ／ｍＬ〜およそ１０μｇ／ｍＬまたはおよそ０．１μｇ／ｍＬ〜およそ５μｇ／ｍＬに及ぶ標的血漿中濃度を指し示す。そのような血漿中濃度を達成するために、本明細書に記載されている化合物は、例えば、１．０ｎｇ〜１０，０００ｍｇで変化する用量で投与され得るが、それに限定されない。
【０１０３】
一態様では、有効な標的血漿中濃度を達成するために投与される用量は、対象または患者に固有の要因に基づいて投与され得、質量に対して投与される用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約７５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．１ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約７５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．１ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約７５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲になり得る。
【０１０４】
所定の対象に対する有効量は、対象に関連した要因を踏まえ、臨床家または当業者の技術および判断の範囲内である日常的実験により判定され得る。用法用量は、活性剤のレベルを十分にするために、または望ましい効果を維持するために調整され得る。考慮され得る要因は、遺伝子スクリーニング、疾患状態の重症度、疾患進展のステータス、対象の全般的健康、民族性、年齢、体重、性、食事、投与の時刻および回数、薬物の組合せ、反応感受性、他の治療法の経験、および治療に対する耐性／反応を含む。
有効な標的血漿中濃度を達成するために投与される用量は、１日に１回（およそ２４時間に１回、すなわち、「ｑ．ｄ．」）、２回（およそ１２時間に１回、すなわち、「ｂ．ｉ．ｄ．」または「ｑ．１２ｈ」）、３回（およそ８時間に１回、すなわち、「ｔ．ｉ．ｄ．」または「ｑ．８ｈ」）または４回（およそ６時間に１回、すなわち、「ｑ．ｄ．ｓ．」、「ｑ．ｉ．ｄ．」または「ｑ．６ｈ」）、経口的に投与され得る。
【０１０５】
ある態様では、有効な標的血漿中濃度を達成するために投与される用量は、約４０〜約２００ｋｇの範囲の体重を有する患者または対象（用量は、この範囲を超える、または下回る患者または対象、特に４０ｋｇに達しない小児に調整できる）に対し、単回、分割、または連続投与でも投与され得る。典型的な成人対象は、約７０ｋｇの範囲の体重の中央値を有すると予想される。長時間作用医薬組成物は、特定の製剤の半減期およびクリアランス速度に応じて、２、３または４日間おき、１週おきに１回、または２週おきに１回に投与され得る。
本明細書に記載されている化合物および組成物は、当業界で公知の任意の薬物送達経路を経由して、対象に投与され得る。非限定的な例は、経口、眼、直腸、バッカル、局所、経鼻、舌下、経皮、皮下、筋肉内、静脈内（ボーラスおよび注射）、脳内および肺経路の投与を含む。
別の態様では、投与される用量は、本明細書に記載されている剤形に基づいて調整され得、約０．０２、０．０２５、０．０３、０．０５、０．０６、０．０７５、０．０８、０．０９、０．１０、０．２０、０．２５、０．３０、０．５０、０．６０、０．７５、０．８０、０．９０、１．０、１．１０、１．２０、１．２５、１．５０、１．７５、２．０、３．０、５．０、１０、２０、３０、４０、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、１０００、１５００、２０００、２５００、３０００または４０００ｍｇ／日で送達するように製剤化される。
【０１０６】
ある化合物では、有効量は、最初に、細胞培養アッセイまたは関連性がある動物モデル、例えばマウス、モルモット、チンパンジー、マーモセットまたはタマリン動物モデルで評価され得る。関連性がある動物モデルは、適切な濃度範囲および投与経路を判定するためにも使用され得る。そのような情報は、次いで、ヒトにおける有用な用量および投与経路を判定するために使用され得る。治療効能および毒性は、細胞培養または実験動物における標準的な医薬手順、例えば、ＥＤ50（集団の５０％において治療的に有効な用量）およびＬＤ50（集団の５０％において致死的な用量）により判定され得る。治療効果と毒性効果との間の用量比が治療指数であり、比ＬＤ50／ＥＤ50として表現できる。ある態様では、有効量は、高い治療指数が達成されるようにする。さらなる詳細な態様では、投与量は、毒性がほとんどない、またはないＥＤ50を含む循環濃度の範囲内である。投与量は、用いられる剤形、患者の感受性および投与経路に応じて、この範囲内で変化することがある。
【０１０７】
一態様では、ヒト細胞と式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態を接触させるステップを含む、ＨＴＴ（ハンチンチンタンパク質）の量を調節するための方法が本明細書で提供される。特定の態様では、ヒト細胞と、ＨＴＴの発現を調節する式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態を接触させるステップを含む、ＨＴＴの量を調節するための方法が本明細書で提供される。ヒト細胞は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態と、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで、例えば、ヒト以外の動物またはヒトにおいて接触させることができる。特定の態様では、ヒト細胞は、ヒトに由来するもの、またはヒト内のものである。別の特定の態様では、ヒト細胞は、ＨＤを有するヒトに由来するもの、またはヒト内のものである。別の特定の態様では、ヒト細胞は、Ｈｔｔ遺伝子におけるＣＡＧ反復によって引き起こされ、ＨＴＴ発現および／または機能の欠失が生じたＨＤを有するヒトに由来するもの、またはヒト内のものである。別の態様では、ヒト細胞は、ＨＤを有するヒトに由来するものである。別の態様では、ヒト細胞は、ＨＤを有するヒト内のものである。一態様では、化合物は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の形態である。
【０１０８】
特定の態様では、ヒト細胞と式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態を接触させるステップを含む、Ｈｔｔ遺伝子から転写される変異ＨＴＴの阻害を向上させるための方法が、本明細書で提供される。ヒト細胞は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態と、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで、例えば、ヒト以外の動物またはヒトにおいて接触させることができる。特定の態様では、ヒト細胞は、ヒトに由来するもの、またはヒト内のものである。別の特定の態様では、ヒト細胞は、ＨＤを有するヒトに由来するもの、またはヒト内のものである。別の特定の態様では、ヒト細胞は、Ｈｔｔ遺伝子におけるＣＡＧ反復によって引き起こされ、野生型の「通常」ＨＴＴ発現および／または機能の欠失が生じたＨＤを有するヒトに由来するもの、またはヒト内のものである。別の態様では、ヒト細胞は、ＨＤを有するヒトに由来するものである。別の態様では、ヒト細胞は、ＨＤを有するヒト内のものである。一態様では、化合物は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の形態である。
別の態様では、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態を、ＨＤに対するヒト以外の動物モデルに投与するステップを含む、Ｈｔｔ遺伝子から転写される変異ＨＴＴの阻害を調節するための方法が、本明細書で提供される。特定の態様では、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態を、ＨＤに対するヒト以外の動物モデルに投与するステップを含む、Ｈｔｔ遺伝子から転写される変異ＨＴＴの阻害を調節するための方法が本明細書で提供される。特定の態様では、化合物は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の形態である。
【０１０９】
別の態様では、ヒト細胞と、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態を接触させるステップを含む、変異ＨＴＴの量を減少させるための方法が本明細書で提供される。特定の態様では、ヒト細胞と、Ｈｔｔ遺伝子から変異ＨＴＴ（ハンチンチンｍＲＮＡ）の転写を阻害する式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を接触させるステップを含む、変異ＨＴＴの量を減少させるための方法が本明細書で提供される。別の特定の態様では、ヒト細胞と、Ｈｔｔ遺伝子から転写される変異ＨＴＴの発現を阻害する式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を接触させるステップを含む、ＨＴＴの量を減少させるための方法が本明細書で提供される。ヒト細胞は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態と、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで、例えば、ヒト以外の動物またはヒトにおいて接触させることができる。特定の態様では、ヒト細胞は、ヒトに由来するもの、またはヒト内のものである。別の特定の態様では、ヒト細胞は、ＨＤを有するヒトに由来するもの、またはヒト内のものである。別の特定の態様では、ヒト細胞は、Ｈｔｔ遺伝子におけるＣＡＧ反復によって引き起こされ、ＨＴＴ発現および／または機能の欠失が生じたＨＤを有するヒトに由来するもの、またはヒト内のものである。別の態様では、ヒト細胞は、ＨＤを有するヒトに由来するものである。別の態様では、ヒト細胞は、ＨＤを有するヒト内のものである。一態様では、化合物は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の形態である。
【０１１０】
ある態様では、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態（単体で、または、追加の作用剤と組み合わせて）でＨＤを処置または寛解することは、治療効果および／または有益な効果を有する。特定の態様では、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態（単体で、または、追加の作用剤と組み合わせて）でＨＤを処置することは、以下、（ｉ）ＨＤの重症度を低下または寛解する、（ｉｉ）ＨＤの発症を遅延させる、（ｉｉｉ）ＨＤの進展を阻害する、（ｉｖ）対象の入院を減少させる、（ｖ）対象の入院の長さを短縮する、（ｖｉ）対象の生存を増加させる、（ｖｉｉ）対象のクオリティオブライフを改善する、（ｖｉｉｉ）ＨＤに関連する症状の数を減少させる、（ｉｘ）ＨＤに関連する症状の重症度を低下または寛解する、（ｘ）ＨＤに関連する症状の持続時間を低下させる、（ｘｉ）ＨＤに関連する症状の再発を防止する、（ｘｉｉ）ＨＤの症状が発現または発症するのを阻害する、かつ／または（ｘｉｉｉ）ＨＤに関連する症状の進展を阻害する効果の１つ、２つまたはそれ超を生じる。
【０１１１】
代謝産物
本明細書の範囲内に含まれる別の態様は、本明細書に記載されている化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ代謝産物の使用である。そのような生成物は、例えば、投与される化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化から、主に酵素的プロセスにより生じ得る。したがって、本明細書は、本明細書に記載されている化合物と、哺乳類の組織または哺乳動物を、その代謝産物を得るのに十分な期間接触させるステップを含むプロセスにより生成された化合物の使用を含む。
【０１１２】
そのような生成物は、典型的には、本明細書に記載されている化合物の放射性標識されたアイソトポログ（例えば、14Ｃまたは3Ｈ）を調製すること、放射性標識された化合物を、検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ超）で、哺乳動物、例えばラット、マウス、モルモット、イヌ、サルまたはヒトに投与すること、代謝が発生するのに十分な時間（典型的には約３０秒〜約３０時間）をもたせること、および、尿、胆汁、血液または他の生体試料からの代謝変換生成物を同定することにより、同定される。変換生成物は、同位体濃縮されることによって「放射性標識されている」ので、容易に単離される（代謝産物に残存する抗原決定基に結合することが可能な抗体の使用により単離されるものもある）。代謝産物構造は、従来の手法で、例えば、ＭＳまたはＮＭＲ分析により判定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じようになされる。変換生成物は、ｉｎ  ｖｉｖｏで特に見出されない限り、それ自体が生物学的活性を所有していないとしても、本明細書に記載されている化合物の治療投薬に対する診断アッセイに有用である。
【０１１３】
医薬組成物
本明細書の意図されている範囲によれば、本明細書の態様は、選択的にＨＤを防止、処置または寛解する際に有用と特定され、実証されており、ＨＤを防止、処置または寛解するための１つまたは複数の医薬組成物として使用するために示されている化合物を含む。
【０１１４】
本明細書の態様は、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するための医薬組成物の調製における、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態の使用であって、１つまたは複数の医薬として許容できる賦形剤と混和した式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態の有効量を対象に投与するステップを含む、使用を含む。
本明細書の態様は、それを必要とする対象においてＨＤを処置または寛解するためのキットの調製における、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態の医薬組成物の使用であって、キットは、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態の医薬組成物、および医薬組成物を投与するための指導を含む、使用を含む。
本明細書で使用されている「組成物」という用語は、規定の原料を規定の量で含む生成物、ならびに、直接的または間接的に、規定の原料の規定の量での組合せから生じる任意の生成物を意味する。
医薬組成物は、約ｐＨ３〜約ｐＨ１１に及ぶ生理学的に適合可能なｐＨを達成するように製剤化され得る。ある態様では、医薬組成物は、ｐＨ約３〜ｐＨ約７のｐＨを達成するように製剤化される。他の態様では、医薬組成物は、ｐＨ約５〜ｐＨ約８のｐＨを達成するように製剤化される。
【０１１５】
「医薬として許容できる賦形剤」という用語は、医薬品、例えば本明細書に記載されている化合物を投与するための賦形剤を指す。この用語は、過度の毒性なしで投与され得る任意の医薬品賦形剤を指す。医薬として許容できる賦形剤は、投与される特定の組成物により、ならびに、特定の投与様式および／または剤形により、ある程度決定できる。医薬として許容できる賦形剤の非限定的な例は、担体、溶媒、安定剤、アジュバント、希釈剤などを含み、したがって、本明細書に記載されている本化合物に適切な医薬組成物の製剤は、幅広く存在する（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciencesを参照されたい）。
【０１１６】
適切な賦形剤は、ゆっくり代謝される大きい高分子、例えばタンパク質、ポリサッカリド、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、重合アミノ酸、アミノ酸コポリマーおよび不活性抗体を含む担体分子であり得る。他の模範的な賦形剤は、アスコルビン酸のような抗酸化剤、ＥＤＴＡのようなキレート剤、デキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＨＰＭＣとしても公知）、ステアリン酸のような炭水化物、油、水、生理食塩水、グリセロールおよびエタノールのような液体、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝物質などを含む。リポソームも、医薬として許容できる賦形剤の定義内に含まれる。
本明細書に記載されている医薬組成物は、本明細書に記載されている使用目的に適している任意の形態で製剤化され得る。経口投与に適切な製剤は、固体、溶液、エマルションおよび懸濁液を含むが、肺投与に適切な吸入用製剤は、液体および粉末を含む。代替製剤は、シロップ、クリーム、軟膏、錠剤、および、投与前に生理学的に適合可能な溶媒で再構成できる凍結乾燥固体を含む。
【０１１７】
経口使用が意図されている場合、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁液剤、非水性液剤、分散性散剤または粒剤（微細化粒子またはナノ粒子を含む）、エマルション剤、ハードまたはソフトカプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤が調製され得る。経口使用が意図されている組成物は、当技術分野に公知の、医薬組成物を製造する任意の方法に従って調製され得、そのような組成物は、嗜好される調製物を得るために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤を含む１つまたは複数の作用剤を含有し得る。
錠剤と共に使用するのに適している、医薬として許容できる賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例としてセルロース、炭酸カルシウムまたはナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはナトリウム、崩壊剤、例としてクロスカルメロースナトリウム、架橋ポビドン、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸、結合剤、例えばポビドン、デンプン、ゼラチンまたはアカシア、および潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸または滑石を含む。錠剤は、コーティングしなくてもよく、マイクロカプセル化を含む公知の技術によりコーティングして、胃腸管における崩壊および吸着を遅延させ、それにより、さらに長期間にわたり作用を持続させてもよい。例えば、時間遅延材料、例としてモノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルは、単体で、またはワックスと共に用いられ得る。
【０１１８】
経口使用のための製剤は、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えばセルロース、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されるハードゼラチンカプセル剤として、または、活性成分が、非水性または油性媒体、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、落花生油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合されるソフトゼラチンカプセル剤としても提示され得る。
他の態様では、本明細書に記載されている医薬組成物は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態を、懸濁液の製造に適している１つまたは複数の医薬として許容できる賦形剤と混和して含む懸濁液剤として製剤化され得る。さらに他の態様では、本明細書に記載されている医薬組成物は、１つまたは複数の賦形剤を添加することにより懸濁液剤の調製に適している分散性散剤および粒剤として製剤化され得る。
【０１１９】
懸濁液剤に関連した使用に適している賦形剤は、懸濁剤、例えばナトリウム  カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、アカシアガム、分散剤または湿潤剤、例えば天然に存在するリン脂質（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）、ならびに増粘剤、例えばカルボマー、ミツロウ、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含む。懸濁液は、１つまたは複数の防腐剤、例えば酢酸、メチルおよび／またはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ−ベンゾエート、１つまたは複数の着色剤、１つまたは複数の香味剤、ならびに１つまたは複数の甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンも含有し得る。
【０１２０】
本明細書に記載されている医薬組成物は、水中油エマルションの形態でもあり得る。油相は、植物油、例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油、鉱油、例えば流動パラフィン、またはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然に存在するガム、例えばアカシアガムおよびトラガカントガム、天然に存在するリン脂質、例えばダイズレシチン、脂肪酸に由来するエステルまたは部分エステル、ヘキシトール無水物、例えばソルビタンモノオレエート、およびこれらの部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを含む。エマルションは、甘味剤および香味剤も含有し得る。シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、ソルビトールまたはスクロースと製剤化され得る。そのような製剤は、鎮痛剤、防腐剤、香味剤または着色剤も含有し得る。
【０１２１】
さらに、本明細書に記載されている医薬組成物は、滅菌された注入可能な調製物、例えば滅菌された注入可能な水性エマルション剤または油性懸濁液剤の形態であり得る。そのようなエマルション剤または懸濁液剤は、上で言及されている適切な分散剤または湿潤剤、および懸濁剤を使用する公知の技術に従って製剤化され得る。滅菌された注入可能な調製物は、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中における、滅菌された注入可能な液剤または懸濁液剤、例えば１，２−プロパンジオール中の溶液でもあり得る。滅菌された注入可能な調製物は、凍結乾燥粉末としても調製され得る。許容できるビヒクルおよび溶媒の中でも、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液が用いられ得る。さらに、滅菌された固定油は、溶媒または懸濁剤媒体として用いられ得る。この目的のために、合成モノ−またはジ−グリセリドを含む任意の無菌固定油も用いることができる。さらに、注入物質の調製において、脂肪酸、例えばオレイン酸も同じく使用できる。
【０１２２】
本明細書に記載されている化合物は、水中に実質的に不溶性であり得、大半の医薬として許容できるプロトン性溶媒および植物油中で難溶性であり得るが、一般的に、中鎖脂肪酸（例えば、カプリル酸およびカプリン酸）またはトリグリセリド中で、また、中鎖脂肪酸のプロピレングリコールエステル中で可溶性である。したがって、例えばエステル化、グリコシル化、ＰＥＧ化により、化合物を送達により適しているようにする（例えば、溶解度、生物活性、嗜好性の向上、副作用の低下）、化学もしくは生化学部分の置換または付加により修飾されている化合物が本明細書で想定される。
【０１２３】
ある態様では、本明細書に記載されている化合物は、低溶解度化合物に適している脂質ベース組成物として経口投与用に製剤化される。脂質ベース製剤は、一般的に、そのような化合物の経口バイオアベイラビリティを向上させることができる。したがって、本明細書に記載されている医薬組成物は、中鎖脂肪酸またはそのプロピレングリコールエステル（例えば食用脂肪酸、例としてカプリルおよびカプリン脂肪酸のプロピレングリコールエステル）、および医薬として許容できる界面活性剤、例えばポリソルベート２０もしくは８０（それぞれＴｗｅｅｎ（登録商標）２０またはＴｗｅｅｎ（登録商標）８０とも呼ばれる）またはポリオキシル４０水素化ヒマシ油から選択される少なくとも１つの医薬として許容できる賦形剤と共に、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態を含み得る。
他の態様では、低溶解度化合物のバイオアベイラビリティは、当業者に公知の技術を使用したナノ粒子またはナノ懸濁液の調製を含む、粒径の最適化技術を使用して向上できる。化合物形態は、非晶質、部分的に非晶質、部分的に結晶性または結晶形態を含むそのような調製物に存在する。
代替態様では、医薬組成物は、１つまたは複数の水溶解度向上剤、例えばシクロデキストリンをさらに含み得る。シクロデキストリンの非限定的な例は、α−、β−およびγ−シクロデキストリンのヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、グリコシル、マルトシルおよびマルトトリオシル誘導体、ならびにヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣ）を含む。ある態様では、医薬組成物は、約０．１％〜約２０％、約１％〜約１５％または約２．５％〜約１０％の範囲でＨＰＢＣをさらに含む。用いられる溶解度向上剤の量は、組成物中の化合物の量によって決められる。
【０１２４】
化合物の調製
一般的合成方法
本明細書で開示されているように、本明細書に記載されている式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその形態を調製するための一般的方法は、周知の標準的な合成方法論によって利用できる。出発材料の多くは、市販されている、または入手できない場合は、当業者に公知の技術を使用した以下に記載されている経路を使用して調製できる。本明細書で示されている合成スキームは、複数の反応ステップを含み、そのそれぞれは独立し、いずれかの先行または後続するステップの有無を問わず実行できるよう意図されている。言い換えれば、単離に関して、本明細書で示されている合成スキームの個々の反応ステップそれぞれが想定される。
【０１２５】
スキームＡ：
Ｒ1およびＲ2が、Ｃ3-10シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリール環系から独立して選択される式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、以下のスキームＡに記載されているように調製され得る。
【化２２】
2021528466.tif 000092
【０１２６】
化合物Ａ１（Ｘ1およびＸ3は、独立して、臭素、塩素、フッ素などであり、Ｗ1、Ｗ2およびＷ3は、独立して、Ｃ−ＲaまたはＮであり、Ｒaは、当業者に公知の技術を使用したさらなる誘導体化のための官能性置換基であり得る）は、上昇温度（例えば１３０℃）にて、適切な溶媒（例えばＤＭＦ）中において、エチルキサントゲン酸カリウムと反応させることにより、化合物Ａ２に変換され、これを、塩化スルフリルとさらに反応させて、化合物Ａ３（Ｘ2＝Ｃｌ）を得る。別法として、化合物Ａ１は、Ｆｍｏｃ−ＮＣＳと反応させて、化合物Ａ４を得、これを、アミン（例えばピペリジン）により脱保護して、化合物Ａ５を得る。別法として、化合物Ａ１は、適切な溶媒（例えばＭｅＯＨ）中において、ＣｕＳＯ4の存在下で、ＫＮＣＳと反応させて、化合物Ａ５を得る。化合物Ａ５は、次いで、適切な溶媒（例えばアセトニトリル）中において、亜硝酸アルキル（例えば亜硝酸ｔ−ブチル）およびハロゲン化銅（ＩＩ）を使用したザンドマイヤー反応によりＡ３（Ｘ2＝Ｃｌ、Ｂｒ）に変換される。化合物Ａ３は、適切な溶媒（例えばＤＭＦ）中において、適切な塩基（例えばＮａＨ、Ｋ2ＣＯ3）の存在下で、第一級もしくは第二級アミン、またはアルコールでの求核性置換によりＡ６に変換される。別法として、化合物Ａ２は、ヨードメタンと反応させて、化合物Ａ９を得ることができ、これを、ｍＣＰＢＡのような酸化剤により酸化させて、化合物Ａ１０を得ることができる。化合物Ａ１０は、適切な溶媒（例えばＤＭＦ）中において、適切な塩基（例えばＮａＨ、Ｋ2ＣＯ3）の存在下で、第一級もしくは第二級アミン、またはアルコールでの求核性置換によりＡ６に変換される。化合物Ａ６は、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中において、触媒（例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2）および塩基（例えばＫ2ＣＯ3水溶液）の存在下で、アリール−またはヘテロアリール−ボロン酸（またはピナコールホウ素エステル）との鈴木カップリングにより、化合物Ａ７に変換される。別法として、化合物Ａ６は、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中において、触媒（例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2）および塩基（例えばＫＯＡｃ）の存在下で、Ｂ2Ｐｉｎ2とのカップリングにより、化合物Ａ８に変換される。化合物Ａ８は、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中において、触媒（例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2）および塩基（例えばＫ2ＣＯ3水溶液）の存在下で、ハロゲン化アリールまたはヘテロハロゲン化アリールとさらにカップリングして、化合物Ａ７を得る。
【０１２７】
スキームＢ：
Ｒ1およびＲ2が、Ｃ3-10シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリール環系から独立して選択される式（ＩＩ）の化合物は、以下のスキームＢに記載されているように調製され得る。
【化２３】
2021528466.tif 000093
【０１２８】
化合物Ｂ１（Ｘ1およびＸ2は、独立して、臭素、塩素などであり、Ｗ1、Ｗ2およびＷ3は、独立して、Ｃ−ＲaまたはＮであり、Ｒaは、当業者に公知の技術を使用したさらなる誘導体化のための官能性置換基であり得る）は、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中において、触媒（例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2）および塩基（例えばＫ2ＣＯ3水溶液）の存在下で、アリール−またはヘテロアリール−ボロン酸（またはピナコールホウ素エステル）との鈴木カップリングにより、Ｂ２に変換される。化合物Ｂ２は、適切な溶媒（例えばＤＭＦ）中において、適切な塩基（例えばＫ2ＣＯ3）の存在下で、第一級もしくは第二級アミンでの求核性置換により、または、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中において、触媒（例えばＰｄ2（ｄｂａ）3／ＲｕＰｈｏｓ）および塩基（例えばｔ−ＢｕＯＮａ）の存在下で、ハートウィッグ−バックワルドカップリングにより、化合物Ｂ３に変換される。
【０１２９】
スキームＣ：
Ｒ1およびＲ2が、Ｃ3-10シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリール環系から独立して選択される式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、以下のスキームＣに記載されているように調製され得る。
【化２４】
2021528466.tif 000094
【０１３０】
化合物Ｃ１（Ｘ1およびＸ2は、独立して、臭素、塩素などであり、Ｗ1、Ｗ2およびＷ3は、独立して、Ｃ−ＲaまたはＮであり、Ｒaは、当業者に公知の技術を使用したさらなる誘導体化のための官能性置換基であり得る）は、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中において、触媒（例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2）および塩基（例えばＫ2ＣＯ3水溶液）の存在下で、置換されてもよく、適切に保護されてもよいアミノ含有シクロアルキル／シクロアルケニルピナコールホウ素エステル（Ｙは、水素または置換されてもよいアルキル基であり、Ｐは、保護基、例えばＢｏｃである）との鈴木カップリングにより、化合物Ｃ２に変換される。別法として、化合物Ｃ１は、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中において、触媒（例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2）の存在下で、置換されてもよく、適切に保護されてもよいアミノ含有ハロゲン化亜鉛シクロアルキルとの根岸カップリングにより、化合物Ｃ２に変換される。化合物Ｃ２は、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中において、触媒（例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2）および塩基（例えばＫ2ＣＯ3水溶液）の存在下で、アリール−またはヘテロアリール−ボロン酸（またはピナコールホウ素エステル）との鈴木カップリングにより、化合物Ｃ３に変換される。保護基に適切な脱保護剤（例えば、Ｂｏｃ保護基では、ジオキサン中のＨＣｌ）で処理した際に、化合物Ｃ３は、化合物Ｃ４に変換される。化合物Ｃ４は、適切な溶媒（例えば１，２−ジクロロエタン）中において、適切なアルデヒドおよび還元剤（例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）3）での還元的アミノ化により化合物Ｃ５に変換される。別法として、化合物Ｃ４は、適切な塩基（例えばＫ2ＣＯ3）の存在下で、ハロゲン化アルキル（例えば２−ヨードプロパン）でのアルキル化により、化合物Ｃ５に変換される。塩基性アミノ基を含有する環に不飽和が存在するケースでは、化合物は、適切な溶媒（例えばメタノール）中において、および触媒（例えば１０％Ｐｄ／Ｃ）の存在下で、Ｈ2雰囲気下にて、完全に飽和された類似体に変換され得る。
【０１３１】
スキームＤ：
Ｒ1およびＲ2が、Ｃ3-10シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリール環系から独立して選択される式（ＩＩ）の化合物は、以下のスキームＤに記載されているように調製され得る。
【化２５】
2021528466.tif 000095
【０１３２】
化合物Ｄ１は、ステップ１と２を入れ替えた、スキームＣに記載されている条件を使用して、化合物Ｄ４およびＤ５に変換され得る。
【０１３３】
スキームＥ
Ｒ1およびＲ2が、Ｃ3-10シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリール環系から独立して選択される式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、以下のスキームＥに記載されているように調製され得る。
【化２６】
2021528466.tif 000096
【０１３４】
化合物Ｅ１（Ｘ1およびＸ3は、独立して、臭素、塩素、フッ素などであり、Ｗ1、Ｗ2およびＷ3は、独立して、Ｃ−ＲaまたはＮであり、Ｒaは、当業者に公知の技術を使用したさらなる誘導体化のための官能性置換基であり得る）は、適切な溶媒（例えばジクロロメタン）中において、活性化試薬（例えば塩化オキサリル）および塩基（例えばピリジン水溶液）の存在下で、置換されてもよく、適切に保護されてもよいアミノ含有シクロアルキル／シクロアルケニルカルボン酸（Ｙは、水素、または置換されてもよいアルキル基であり、Ｐは、保護基、例えばＢｏｃであり、Ｒは、Ｈ、ハロゲンまたは置換されてもよいアルキル基である）と反応させることにより化合物Ｅ２に変換される。化合物Ｅ２は、適切な溶媒（例えばトルエン）中において、塩基（例えばＣｓ2ＣＯ3）の存在下で、ローソン試薬で処理して、化合物Ｅ３を得ることができる。化合物Ｅ３は、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中において、触媒（例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2）および塩基（例えばＫＯＡｃ）の存在下で、Ｂ2Ｐｉｎ2とのカップリングにより、化合物Ｅ４に変換される。化合物Ｅ４は、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中において、触媒（例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2）および塩基（例えばＫ2ＣＯ3水溶液）の存在下で、ハロゲン化アリールまたはヘテロハロゲン化アリールとさらにカップリングして、化合物Ｅ５を得る。別法として、化合物Ｅ３は、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中において、触媒（例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2）および塩基（例えばＫ2ＣＯ3水溶液）の存在下で、アリール−またはヘテロアリール−ボロン酸（またはピナコールホウ素エステル）との鈴木カップリングにより、化合物Ｅ５に変換される。保護基に適切な脱保護剤（例えば、Ｂｏｃ保護基では、ジオキサン中のＨＣｌ）で処理した際に、化合物Ｅ５は、化合物Ｅ６に変換される。化合物Ｅ６は、適切な溶媒（例えば１，２−ジクロロエタン）中において、適切なアルデヒドおよび還元剤（例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）3）での還元的アミノ化により化合物Ｅ７に変換される。
【０１３５】
スキームＦ
Ｒ1およびＲ2が、Ｃ3-10シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリール環系から独立して選択される式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、以下のスキームＦに記載されているように調製され得る。
【化２７】
2021528466.tif 000097
【０１３６】
化合物Ｆ１（Ｘ1およびＸ3は、独立して、臭素、塩素、フッ素などであり、Ｗ1、Ｗ2およびＷ3は、独立して、Ｃ−ＲaまたはＮであり、Ｒaは、当業者に公知の技術を使用したさらなる誘導体化のための官能性置換基であり得る）は、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中において、触媒（例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2）および塩基（例えばＫＯＡｃ）の存在下で、Ｂ2Ｐｉｎ2とのカップリングにより化合物Ｆ２に変換され、これを、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中において、触媒（例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2）および塩基（例えばＫ2ＣＯ3水溶液）の存在下で、ハロゲン化アリールまたはヘテロハロゲン化アリールとさらにカップリングして、化合物Ｆ３を得る。化合物Ｆ３は、上昇温度（例えば１３０℃）にて、適切な溶媒（例えばＤＭＦ）中において、エチルキサントゲン酸カリウムと反応させることにより化合物Ｆ４に変換し、これを、ヨードメタンとさらに反応させて、化合物Ｆ５を得る。オキソンによる化合物Ｆ５の酸化により、化合物Ｆ６が得られる。化合物Ｆ６は、適切な溶媒（例えばＤＭＦ）中において、適切な塩基（例えばＫ2ＣＯ3）の存在下で、第一級または第二級アミンでの求核性置換により、化合物Ｆ７に変換される。
【０１３７】
特定の合成例
より詳細に説明し、理解を補助するために、以下の非限定的な例は、本明細書に記載されている化合物の範囲をより詳しく例証するべく設けられており、その範囲を具体的に限定すると解釈されない。当業者が確認できる範囲内の現在公知であり得る、または後に開発され得る、本明細書に記載されている化合物のそのような変化は、本明細書に記載されている化合物の範囲内にあると考えられ、以下に請求されている。これらの例は、ある化合物の調製を例証する。当業者は、当業者により説明されるように、これらの例に記載されている技術が、合成の実践において正しく機能し、したがってその実践に好ましい様式を構成する技術を表すことを理解する。しかし、当業者は、本開示を踏まえ、開示されている具体的な方法において多くの変化を施すことができ、本明細書の精神および範囲から逸脱することなく、同様のまたは類似した結果をさらに得られると認識するものであると、認識されるべきである。
【０１３８】
具体化されている化合物の以下の例以外では、そうではないと指し示されていない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される原料の量、反応条件、実験データなどを表現するすべての数は、「約」という用語により修飾されると理解される。したがって、そのような数はすべて、反応により、または、様々な実験条件の結果として得ることが求められる、望ましい性質に応じて変化し得る近似値を表す。したがって、実験再現性の予想される範囲内で、生じたデータに関して「約」という用語は、データの範囲を指すが、但し、平均からの標準偏差に従って変化し得ることを条件とする。同様に、得られた実験結果について、生じたデータは、有効数字の損失なしで、当データに対する切り上げまたは切り下げを一貫して行ってよい。少なくとも、特許請求の範囲の範囲に対する等価物の原則の適用を限定するように企図せず、各数字パラメータは、当業者により使用される有効桁数および切り上げ技術を踏まえて、解釈されるべきである。
本明細書の広い範囲を明記する数字の範囲およびパラメータ設定は近似値であるが、以下に明記されている例に明記されている数値は、できるだけ正確に報告されている。しかし、いずれの数値も、それぞれのテスト測定で見出される標準偏差から必ず生じる一定の誤差を本質的に含有する。
【０１３９】
化合物例
【０１４０】
上で使用されているように、また、本明細書を通じて、以下の略語は、別段指示がない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする。
【表３】
2021528466.tif 000098
2021528466.tif 000099
2021528466.tif 000100
2021528466.tif 000101
2021528466.tif 000102
2021528466.tif 000103
【０１４１】
中間体１
ベンジル（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−（メチルアミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート
【化２８】
2021528466.tif 000104
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）カルバメート（５００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を、０℃にてＣＨ2Ｃｌ2（２．５ｍＬ）およびＥｔ3Ｎ（０．３６ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）に溶解した。クロロギ酸ベンジル（０．３６ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を、次いで室温にて３０分撹拌した。沈殿したトリエチルアンモニウム塩酸塩を濾別した。濾液を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中１０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、ベンジル（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（７１８ｍｇ、９０％）を白色固体として得た。
1H NMR (アセトン-d6) δ:  7.30-7.45 (m, 5H), 5.86 (br s, 1H), 5.08-5.18 (m, 2H), 3.90-3.96 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.09 (d, J= 12 Hz, 1H), 2.97 (d, J= 12 Hz, 1H), 2.22-2.27 (m, 2H), 1.86-1.89 (m, 2H), 1.43-1.49 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
【０１４２】
ステップ２：ベンジル（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（７１６ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１２ｍＬ）およびＮａＨ（６０％油懸濁液、１６０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を室温にて３０分撹拌した。ＭｅＩ（３７５μＬ、６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃にて６時間加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中１０〜２０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、ベンジル（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（５４６ｍｇ、７３％）を透明油状物として得た。
1H NMR (アセトン-d6) δ:  7.30-7.45 (m, 5H), 5.10-5.16 (m, 2H), 3.92-3.97 (m, 2H), 3.78 (s, 1H), 3.13 (d, J= 12 Hz, 1H), 3.02 (d, J= 12 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.42-2.46 (m, 2H), 1.78-1.83 (m, 2H), 1.53-1.59 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
【０１４３】
ステップ３：ベンジル（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（５１０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）中で室温にて１６時間撹拌した。反応混合物を、エーテルで希釈し、濾過して、ベンジル（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−（メチルアミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート塩酸塩（３７４ｍｇ、８８％）を白色固体として得た。
1H NMR (メタノール-d4) δ:  7.31-7.41 (m, 5H), 5.11-5.20 (m, 2H), 4.04 (dd, J= 13 Hz, 3 Hz, 2H), 3.37 (s, 1H), 3.11 (d, J= 13 Hz, 1H), 3.01 (d, J= 13 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.46-2.54 (m, 2H), 1.82-1.86 (m, 2H), 1.61-1.69 (m, 2H).
【０１４４】
中間体２
Ｎ−エチル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−アミン二塩酸塩
【化２９】
2021528466.tif 000105
ステップ１：２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−アミン（１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、ベンジル（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カーボネート（１．８２ｇ、７．３ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ3（Ｈ2Ｏ中１Ｍ、１４ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）およびアセトン（２０ｍＬ）を、室温にて１５時間撹拌した。きわめて水溶性の生成物を、酢酸エチルで反応混合物から抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。濃縮物を、エーテル中ＨＣｌで処理し、濾過して、ベンジル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバメート塩酸塩（１．９３ｇ、９２％）を白色固体として得た。
1H NMR (メタノール-d4) δ:  7.30-7.42 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 4.0-4.06 (m, 1H), 2.08 (dd, J= 14 Hz, 3.5 Hz, 2H), 1.54 (br s, 6H), 1.47 (m, 2H), 1.41 (s, 6H).
【０１４５】
ステップ２：ベンジル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバメート塩酸塩（１．９ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１９ｍＬ）および６０％ＮａＨ懸濁液（１．９ｇ、４８ｍｍｏｌ）を室温にて３０分撹拌した。これに続いて、ＥｔＩ（１．５ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて２日間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中５〜１０％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ4ＯＨ改質剤を用いる）による精製を行った。生成物をエーテルに溶解し、濾過して、粒子状不純物を除去した。濾液を濃縮して、ベンジルエチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバメート（７０１ｍｇ、３８％）を透明油状物として得た。
1H NMR (アセトン-d6) δ: 7.30-7.50 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 4.48 (m, 1H), 3.25 (q, J= 7 Hz, 2H), 1.53-1.59 (m, 2H), 1.38 (t, J= 12 Hz, 2H), 1.21 (br 2, 6H), 1.13 (t, J= 7 Hz, 3H), 1.10 (s, 6H).
【０１４６】
ステップ３：ベンジルエチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバメート（７００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、エタノール（１２ｍＬ）、炭素上２０％Ｐｄ（ＯＨ）2（１００ｍｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を、５０ｐｓｉで２日間水素化した。反応混合物は、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾液を濃縮し、次いで、エーテル性ＨＣｌで処理した。形成された沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄して、Ｎ−エチル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−アミン二塩酸塩（５２５ｍｇ、９３％）を白色固体として得た。
1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.48 (s, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.12 (q, J= 7 Hz, 2H), 2.26 (dd, J= 14 Hz, 3.5 Hz, 2H), 1.67 (t, J= 13 Hz, 2H), 1.51 (s, 12H), 1.35 (t, J= 7 Hz, 3H).
【０１４７】
中間体３
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−Ｎ，１，５−トリメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン二塩酸塩
【化３０】
2021528466.tif 000106
ステップ１：ヘキサン−２，５−ジオン（１０．８ｍＬ、９２．１ｍｍｏｌ）および３−オキソペンタン二酸（２６ｇ、１７８ｍｍｏｌ）を、０℃にてＨ2Ｏ（７５ｍＬ）に溶解した。Ｈ2Ｏ（１５ｍＬ）中のＫＯＨ（２３．２ｇ、４１４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、続いてＨ2Ｏ（１３５ｍＬ）中のＮａＯＡｃ（９ｇ、１０９．７ｍｍｏｌ）およびＮＨ4Ｃｌ（１５ｇ、２８０．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。５０％ｗ／ｗ  ＫＯＨ水溶液（８ｍＬ）を添加して、ｐＨを９に調整した。さらなるＨ2Ｏ（６０ｍＬ）を添加した。これを室温にて５日間かけて撹拌した。反応混合物を、次いで０℃に再度冷却した。５０％ｗ／ｗ  Ｈ2ＳＯ4（１２０ｍＬ）を、ｐＨが２になるまでゆっくり添加し、ＣＯ2を発生させた。この混合物を、次いでＣＨ2Ｃｌ2（２×３００ｍＬ）で洗浄した。水性層を固体ＫＯＨで塩基性にした。これを、ＥｔＯＡｃ（５×３００ｍＬ）中で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を、ブラインで逆洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮し、粗アミンを得た。これを、６００ｍＬのエーテル中のシュウ酸二水和物（５．４ｇ）の溶液で処理した。固体を濾別し、エーテル、次いでＥｔＯＨで洗浄し、次いでエーテルで再度洗浄して、（１Ｒ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンヘミオキサレート（６．０８５ｇ、２７．２％）をオフホワイト固体として得た。
1H NMR (D2O) δ: 2.79 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 2.59 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 1.98-2.06 (m, 4H), 1.50 (s, 6H).
ステップ２：（１Ｒ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンヘミオキサレート（５００ｍｇ）を、希釈ＮａＯＨ水溶液とＣＨ2Ｃｌ2との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、遊離塩基（１Ｒ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（３３０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を透明薄橙色液体として得た。これを、チタンイソプロポキシド（２．１５ｍＬ、７．２５ｍｍｏｌ）およびベンジルメチルアミン（０．４２ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）に溶解し、室温にて１５時間撹拌した。混合物を０℃に冷却した。ＭｅＯＨ（８．４ｍＬ）、続いてＮａＢＨ4（１９５ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。これを０℃にて１時間撹拌した。ＫＯＨ（０．８ｍＬ）の５０％溶液（ｗ／ｗ）を添加し、混合物を、次いでＣＨ2Ｃｌ2中で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨを使用して、生成物をＣｅｌｉｔｅパッドから洗浄して除去した。濾液を真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（９／１／０．１  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）による精製により、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ，１，５−トリメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン（４１３ｍｇ、７４％）を得た。
1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.25-7.40 (m, 5H), 3.61 (s, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.72-1.77 (m, 2H), 1.55-1.70 (m, 4H), 1.48 (t, J= 12 Hz, 2H), 1.29 (s, 6H).
ステップ３：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ，１，５−トリメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン（３９５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０％、１００ｍｇ）およびＰｄ（ＯＨ）2（炭素上２０％、１００ｍｇ）を添加し、混合物を５０ｐｓｉで１時間水素化した。反応混合物は、次いでＣｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮した。濃縮物をエーテル性ＨＣｌで粉砕し、得られた固体を濾過し、エーテルで洗浄して、（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−Ｎ，１，５−トリメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン二塩酸塩（２８１ｍｇ、７６％）を白色固体として得た。
1H NMR (メタノール-d4) δ: 3.66 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.31 (dd, J= 14 Hz, 5.5 Hz, 2H), 2.10-2.20 (m, 2H), 1.97-2.07 (m, 2H), 1.94 (t, J= 13 Hz, 2H), 1.58 (s, 6H).
【０１４８】
中間体３ａ
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−１，５−ジエチル−Ｎ−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン
中間体３ａを、中間体３と同様の手段で調製した。
1H NMR (メタノール-d4) δ: 3.64 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.36 (dd, J= 13.5, 4.5 Hz, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.85-2.0 (m, 8H), 1.09 (t, J= 7.5 Hz, 6H).
【０１４９】
中間体４
８−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化３１】
2021528466.tif 000107
アセトニトリル（１．０ｍＬ）中の８−ブロモ−６−クロロ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、ベンジルアルコール（８９ｍｇ、０．０８５ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）およびＣｓ2ＣＯ3（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）の混合物を８８℃にて終夜撹拌し、次いで冷却し、酢酸エチルで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液を濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2中酢酸エチル（０〜１０％勾配）を用いて、シリカ上で精製して、８−ベンジルオキシ−６−クロロ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（８１ｍｇ、７３％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.62 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.53 (m, 2H), 7.36 - 7.44 (m, 3H), 6.41 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 2.48 (d, J= 0.6 Hz, 3H).
【０１５０】
本明細書に記載されている追加の中間体は、上記の手順を使用して、適切な出発材料、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製され得、以下から選択されるような化合物を得た。
【表４】
2021528466.tif 000108
【０１５１】
中間体５
メチル２−（６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル）アセテート
【化３２】
2021528466.tif 000109
−４５℃にて冷却したＴＨＦ（１．２ｍＬ）中の６−クロロ−２，８−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の溶液に、ＬＤＡ（２．０Ｍ）（０．１７ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を添加し、混合物を−４５℃にて３０分撹拌してから、炭酸ジメチル（３８ｍｇ、０．０３５ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を添加した。３０分後、温度を０℃に上昇させ、混合物を２時間撹拌してから、飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチした。混合物を、酢酸エチルで抽出し、次いで乾燥させ、蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン中メタノール（０〜５％勾配）を用いて、シリカゲル上で精製して、メチル２−（６−クロロ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル）アセテート（４８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、０．７３ｅｑ．、７３％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.63 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.00 (d, J= 0.6 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
【０１５２】
中間体６
６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボニトリル
【化３３】
2021528466.tif 000110
ステップ１：エチル３−アミノ−６−クロロ−ピリダジン−４−カルボキシレート（３６０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）およびクロロアセトン（３．０ｍＬ）の混合物を１００℃にて４８時間撹拌し、次いで冷却し、エーテルで希釈し、濾過した。固体をメタノールに溶解し、Ｃ１８カラムで精製して、６−クロロ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボン酸（１５０ｍｇ、４０％）を得た。
1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.36 (br s, 1H), 8.24 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H).
ステップ２：ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の６−クロロ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の溶液に、ＨＡＴＵ（５６０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を添加した。１０分後、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（７８ｍｇ、０．１１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）、続いてＤＩＰＥＡ（２８０ｍｇ、０．３７ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を添加した。混合物を、次いで室温にて５分撹拌し、このとき、ＬＣ／ＭＳは、反応の完了を示した。水性後処理、続いて、ヘキサン中酢酸エチル（２〜２０％勾配）でのシリカゲル上の精製により、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボキサミド（１１１ｍｇ、５９％）が得られた。
1H NMR (CDCl3) δ: 9.82 - 9.95 (br. s., 1H), 7.81 (s, 1H), 7.76 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 2.52 (d, J= 0.6 Hz, 3H), 1.56 (s, 9H).
ステップ３：トルエン（２．０ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボキサミド（１０２ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ、０．５４ｅｑ．）およびＰＯＣｌ3（０．８０ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ、１２ｅｑ．）の混合物を１１０℃にて４８時間撹拌し、次いで冷却し、濾過した。固体を、純粋６−クロロ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボニトリル（１１０ｍｇ、８１％）として収集した。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.88 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 2.60 (d, J= 0.6 Hz, 3H).
【０１５３】
中間体７
ｒａｃ（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−アミン
【化３４】
2021528466.tif 000111
ステップ１：オーブンで乾燥させたバイアルに、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オン（２．６０ｇ、１６．７８ｍｍｏｌ）を添加し、これを窒素下で循環させた。ＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加し、撹拌した反応物を、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（１７．７ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）中のＬＨＭＤＳ（１ｍｏｌ／Ｌ）を５分かけて滴下添加した。溶液を−７８℃にて３０分撹拌した。Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（６．１３ｇ、１９．４５ｍｍｏｌ）を、撹拌した溶液に、−７８℃にて５分かけて少しずつ添加した。撹拌を−７８℃にて４時間続け、次いで反応物を２３℃に１６時間かけてゆっくり温めた。メタノール（２０ｍＬ）を添加し、反応物を濃縮乾固した。残留物を、メタノール中ジクロロメタン（０〜１０％勾配）で、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体（１．２６ｇ、４３％）を得た。
MS m/z 174.3 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ:  4.77 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 2.60 (d,  J= 12.5 Hz, 1H), 2.42 (dd, J= 12.8, 4.6 Hz, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.15 (d, J= 3.4 Hz, 3H).
【０１５４】
ステップ２：オーブンで乾燥させたバイアルに、３−フルオロ−２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オン（６０１．４ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、続いてメタノール（１５ｍＬ）およびメチルアミン（エタノール中３３質量％）（６ｍＬ、４８．２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を２３℃にて４５分撹拌した。この溶液に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３．０１ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を室温にて少しずつ添加し、溶液を３時間撹拌した。温度を４０℃に上昇させ、別のトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４．０ｅｑｕｉｖ．、１３．８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、続いて４０℃にてさらに３時間撹拌した。第３部のトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４．０ｅｑｕｉｖ．、１３．８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加しながら４０℃にて撹拌し、反応物を４０℃にて１６時間撹拌し続けた。反応物を濃縮乾固した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９／１）と水酸化ナトリウム溶液（１．０Ｎ、水溶液）との間で分配した。層を分離し、水性層を、続いて、ジクロロメタン／メタノール（９／１）で１回、次いでジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、褐色液体中の薄黄褐色固体を得、これを、２〜３週間置いた後に、完全に固化した（５１９．３ｍｇ、７９％）。
MS m/z 189.3 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 4.42 (dd, J= 50.7, 1.2 Hz, 1H), 3.01 (dddd, J= 30.2, 12.5, 4.3, 1.5 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.70 (dd, J= 12.8, 4.3 Hz, 1H), 1.36 (t, J= 12.7 Hz, 1H), 1.24 (s, 3H), 1.23 (d, J= 1.8 Hz, 3H), 1.20 (d, J= 2.4 Hz, 3H), 1.19 (s, 3H), NHプロトンは観察されなかった.
【０１５５】
中間体８
Ｒａｃ（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ，１，５−トリメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン
【化３５】
2021528466.tif 000112
ステップ１：オーブンで乾燥させたバイアルに、１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン1／2オキサレート（４９１ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）およびＴＨＦ（５ｍＬ）を添加し、これを−７８℃に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１１ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ、３．８３ｅｑ．）を滴下添加し、次いで懸濁液を室温に１時間かけて温めた。懸濁液を−７８℃に冷却し、次いでＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（１．９８ｇ、６．２７ｍｍｏｌ、２．１８ｅｑ．）を少しずつ添加した。添加の完了後、反応物を室温に１６時間かけて温めた。反応物を減圧下で濃縮し、次いで固体をＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１：１）で粉砕した。懸濁液を濾過し、橙色濾液を濃縮した。残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2中０〜４０％ＭｅＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、不純なラセミ４−フルオロ−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（４９１．３ｍｇ、５７質量％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １７２．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５６】
ステップ２：オーブンで乾燥させたバイアルに、不純なラセミ４−フルオロ−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（３７３ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、続いてチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（３．４ｍＬ、１１ｍｍｏｌ、５．２ｅｑ．）およびＮ−メチル−１−フェニル−メチルアミン（０．７１ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）を添加した。反応物を室温にて１６時間撹拌した。メタノール（１０ｍＬ）、続いて水素化ホウ素ナトリウム（８０２ｍｇ、２０．７ｍｍｏｌ、９．５３ｅｑ．）を添加した。撹拌を室温にて２時間続けた。反応物を水酸化ナトリウム水溶液（０．２Ｎ、３５ｍＬ）でクエンチした。反応物を次いでＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９：１）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過して、エマルションを除去した。層を、次いで分離し、水性層をＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９：１）で２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2中０〜１５％ＭｅＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｒａｃ（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−ベンジル−４−フルオロ−Ｎ，１，５−トリメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン（４０．５ｍｇ、７％）を得た。
MS m/z 277.4 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.23-7.42 (m, 5H), 4.60 (dd, J= 50.7, 2.4 Hz, 1H), 3.78 (d, J= 13.1 Hz, 1H), 3.70 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 2.85 (dddd, J= 36.0, 10.1, 8.2, 2.4 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.77 (br d, J= 9.2 Hz, 2H), 1.65-1.71 (m, 2H), 1.56-1.64 (m, 2H), 1.33 (d, J= 2.4 Hz, 6H); 1NHは観察されなかった.
【０１５７】
ステップ３：Ｒａｃ（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−ベンジル−４−フルオロ−Ｎ，１，５−トリメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン（４０．５ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、水酸化パラジウム（炭素上２０％ｗ／ｗ）（１９．４ｍｇ、０．０２７６ｍｍｏｌ、０．１９ｅｑ．）およびエタノール（５ｍＬ）を合わせ、水素雰囲気下で、４．５ａｔｍにて７２時間振とうした。反応物は、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、ＥｔＯＨですすいだ。濾液を濃縮して、ｒａｃ（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ，１，５−トリメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン（２３．３ｍｇ、８５％）を得た。
MS m/z 187.3 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 4.40 (dd, J= 50.7, 3.1 Hz, 1H), 2.93 (dddd, J= 30.5, 12.2, 6.1, 3.1 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.77 (dd, J= 13.0, 6.0 Hz, 1H), 1.62-1.71 (m, 2H), 1.53-1.61 (m, 2H), 1.27-1.32 (m, 1H), 1.24 (s, 3H), 1.19 (s, 3H); 2NHは観察されなかった.
【０１５８】
中間体９
（±）  ２，４−ｔｒａｎｓ  ｔｅｒｔ−ブチル２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３６】
2021528466.tif 000113
ステップ１：（±）１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（Ｒ）−４−オキソピペリジン−１，２−ジカルボキシレート（１０ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解した。Ｎ−メチルベンジルアミン（８ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）、続いて酢酸（１ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にて１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却した後で、ＮａＢＨ3ＣＮ（３．７ｇ、５９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を室温に温め、１５時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、次いで真空下で濃縮した。シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中２０〜５０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、（±）１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（ｃｉｓ）−４−（ベンジル（メチル）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート（Ａ）（３．９６ｇ、２８％）を、ＴＬＣで２番目に多い主要成分（ヨウ素染色で視覚化した場合）として、また、（±）１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（ｔｒａｎｓ）−４−（ベンジル（メチル）アミノ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート（Ｂ）（２．４９ｇ、１８％）をＴＬＣで最も少ない非ベースライン主要成分（ｔｈｅ  ｌｏｗｅｓｔ  ｍａｊｏｒ  ｎｏｎ−ｂａｓｅｌｉｎｅ  ＴＬＣ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）として得た。
Ａ：
1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.20-7.40 (m, 5H), 4.49 (m, 1H), 3.70-3.85 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.35-3.50 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.45-2.60 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.93-2.00 (m, 1H), 1.70-1.78 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
Ｂ：
1H NMR (メタノール-d4) 回転異性体の1:1混合物 δ: 7.33 (d, J=4.3 Hz, 4H), 7.23-7.29 (m, 1H), 4.89-4.99 (m, 1H), 4.03-4.09 (m, 1H), 3.67-3.72 (m, 3H), 3.63 (s, 2H), 2.84-3.05 (m, 1H), 2.39-2.50 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.70-1.92 (m, 2H), 1.51-1.57 (m, 1H), 1.46 (br d, 9H)
【０１５９】
ステップ２：（±）２，４−ｔｒａｎｓ  Ｏ1−ｔｅｒｔ−ブチルＯ2−メチル４−［ベンジル（メチル）アミノ］ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート（２．４９ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）を、オーブンで乾燥させた１００ｍＬ丸底フラスコ中の無水ＴＨＦ（４５ｍＬ）に溶解した。オーブンで乾燥させたテフロン（登録商標）コーティング撹拌棒を添えた。管に栓キャップを取り付け、ヘッドスペースを乾燥Ｎ2で掃気した。フラスコを、次いで氷浴中に沈め、反応混合物を、０℃に冷却した。ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ4の１．０Ｍ溶液（６．３ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ、０．９２ｅｑ．）をＮ２下で、室温にて滴下添加し、反応混合物（透明溶液）を０℃にて１時間撹拌した。反応混合物は、次いで無水Ｅｔ2Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、０℃にて、掃気Ｎ2下で激しく撹拌しながら、フィーザー法によりクエンチした。反応混合物を、次いで室温にて１時間撹拌した。反応混合物を、次いでＣｅｌｉｔｅ（４５×１５ｍｍベッド）を通して濾過し、Ｃｅｌｉｔｅを、１：１  Ｅｔ2Ｏ／ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で洗浄した。無色透明濾液をロータリーエバポレーターで、次いで高真空下で（０．３ｍｍＨｇ、室温）で濃縮した。粗（±）２，４−ｔｒａｎｓ  ｔｅｒｔ−ブチル４−［ベンジル（メチル）アミノ］−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．２２ｇ、９７％収率）を透明薄琥珀色流動性油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.34 - 7.27 (m, 4H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 4.49 (d, J=50.4 Hz, 1H), 4.13 (d, J= 56.5 Hz, 1H), 3.73 (t, J=10.0 Hz, 1H), 3.63 - 3.48 (m, 3H), 2.95 - 2.77 (m, 1H), 2.71 (t, J=11.8 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.89 (d, J=13.1 Hz, 1H), 1.81 (d, J=10.5 Hz, 1H), 1.65 (td, J=12.8, 6.2 Hz, 1H), 1.52 - 1.40 (m, 10H); OHプロトンは観察されなかった.
【０１６０】
ステップ３：１００ｍＬ丸底フラスコに、ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中の（±）２，４−ｔｒａｎｓ  ｔｅｒｔ−ブチル４−［ベンジル（メチル）アミノ］−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．２２ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）、テフロン（登録商標）コーティング撹拌棒および結晶性イミダゾール（０．６１０ｇ、８．９６ｍｍｏｌ、１．３５ｅｑ．）の溶液を入れた。イミダゾールが完全に溶解したら、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（１．９０ｍＬ、７．３３ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ．）を溶液に添加し、沈殿物を約５分以内に生じさせた。反応混合物を、室温にて１時間穏やかに撹拌した。この後、反応混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）で希釈し、１２５ｍＬ分液漏斗に移し、水（５０ｍＬ）およびｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を、次いで無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、透明無色濾液をロータリーエバポレーターで濃縮して、濃厚な透明無色油状物を得た。粗生成物を、ＩＳＣＯシステム：８０ｇシリカゲルカートリッジ（ＣＨ2Ｃｌ2で平衡化）、ＣＨ2Ｃｌ2定組成溶出（１０分）、続いてＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ勾配溶出（１：０〜１：９、４０分かけて、６０ｍＬ／ｍｉｎ）、５０ｍＬ分画で、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有分画を合わせ、ロータリーエバポレーターで濃縮し、高真空下（０．３ｍｍＨｇ、室温、終夜）でさらに乾燥させて、（±）２，４−ｔｒａｎｓ  ｔｅｒｔ−ブチル４−［ベンジル（メチル）アミノ］−２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（２．７６ｇ、７３％収率）を透明無色粘性油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.66 (d, J=7.0 Hz, 4H), 7.45 - 7.36 (m, 6H), 7.36 - 7.26 (m, 4H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 4.74 - 4.36 (m, 1H), 4.24 - 3.93 (m, 1H), 3.73 - 3.45 (m, 4H), 2.88 - 2.59 (m, 2H), 2.32 - 2.05 (m, 4H), 1.86 - 1.68 (m, 1H), 1.68 - 1.54 (m, 1H), 1.53 - 1.37 (m, 10H), 1.06 (s, 9H).
【０１６１】
ステップ４：（±）２，４−ｔｒａｎｓ  ｔｅｒｔ−ブチル４−［ベンジル（メチル）アミノ］−２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（２．３５ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬ  Ｐａｒｒボンベ反応器中のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解した。溶液をアルゴンで５分スパージし、次いで２０％Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（０．３０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ．）を添加した。ボンベをＰａｒｒ振とう装置に取り付け、Ｈ2（５×２０ｐｓｉ）でパージし、次いで、５０ｐｓｉの最終Ｈ2圧力に入れた。反応混合物を、室温にて５０時間振とうした。反応混合物を、次いで４５×２０ｍｍ  Ｃｅｌｉｔｅベッドを通して濾過し、Ｃｅｌｉｔｅベッドを、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄した。透明無色濾液をロータリーエバポレーターで濃縮して、透明なごく薄い琥珀色油状物を得た。粗生成物を、クーゲルロール蒸留（２６０℃、０．８ｍｍＨｇ）により精製して、望ましい（±）２，４−ｔｒａｎｓ  ｔｅｒｔ−ブチル２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．２２ｇ、８３％収率）を透明無色濃厚油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.70 - 7.60 (m, 4H), 7.47 - 7.34 (m, 6H), 4.63 - 4.31 (m, 1H), 4.20 - 3.87 (m, 1H), 3.73 - 3.59 (m, 2H), 2.70 (br s, 1H), 2.56 (br s, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.20 (br s, 1H), 1.83 (br s, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.31 - 1.19 (m, 2H), 1.05 (s, 9H).
【０１６２】
（例１）
化合物１８６の調製
【化３７】
2021528466.tif 000114
ステップ１：ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−アニリン（４．１６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）およびエトキシカルボチオイルスルファニルカリウム（７．６９ｇ、４８．０ｍｍｏｌ、２．４０ｅｑ．）の混合物を１３０℃にて終夜撹拌し、次いで室温に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）で希釈し、室温にて１時間撹拌した。生じた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。生じた材料をＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）中で懸濁し、ＳＯ2Ｃｌ2（２７．５ｇ、１６．５ｍＬ、２００ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ．）をゆっくり添加し、室温にて４８時間撹拌した。水を０℃にてゆっくり添加して、反応物をクエンチした。生じた沈殿物を濾取し、ヘキサン中酢酸エチル（２〜１０％勾配）を用いてシリカ上で精製して、６−ブロモ−２−クロロ−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール（５．０８ｇ、９５．３％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６６．１、２６８．０、２７０．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６３】
ステップ２：アセトニトリル（１．０ｍＬ）中の４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（８８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）、６−ブロモ−２−クロロ−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）およびＣｓ2ＣＯ3（２４０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）の混合物を９０℃にて終夜撹拌し、次いで冷却し、酢酸エチルで希釈し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中酢酸エチル（２〜１０％勾配）を用いてシリカ上で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−ブロモ−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−メチル−アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（９４ｍｇ、５６％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８８．２、３９０．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６４】
ステップ３：ジオキサン（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−ブロモ−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−メチル−アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（９４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、Ｂ2Ｐｉｎ2（８１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（１６ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ．）およびＫＯＡｃ（６３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）の混合物を、Ａｒ雰囲気下で９０℃にて３時間撹拌し、次いで冷却し、酢酸エチルで希釈し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中酢酸エチル（３〜５０％勾配）を用いてシリカ上で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−メチル−アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（９６ｍｇ、９２％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６５】
ステップ４：ジオキサン（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−メチル−アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（４８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）、６−クロロ−２，８−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１６ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（４．１ｍｇ、０．００４４ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）、（ｔ−Ｂｕ）3Ｐ  ＨＢＦ4（２．６ｍｇ、０．００８８ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）および２．０Ｍ  ａｑ．Ｋ2ＣＯ3（０．１３ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）の混合物を、Ａｒ雰囲気下で９０℃にて３時間撹拌し、次いで冷却し、酢酸エチルで希釈した。混合物を水、ブラインで洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン中酢酸エチル（１０〜１００％勾配）を用いて、シリカゲル上で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［６−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−メチル−アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１２ｍｇ、２７％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１１．４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６６】
ステップ５：ＣＨ2Ｃｌ2（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［［６−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−メチル−アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートの溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温にて１時間撹拌し、次いで、有機揮発性物質を窒素流により除去した。残留物を、Ｃ１８クロマトグラフィーにより精製して、６−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピペリジル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン塩酸塩（２４ｍｇ）を、エーテル中のＨＣｌでの処理後に得た。
MS m/z 411.4 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.41 (s, 1H), 8.31 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.28 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.95 - 8.01 (m, 1H), 4.67 - 4.77 (m, 1H), 3.57 - 3.64 (m, 2H), 3.24 - 3.31 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.80 (d, J=0.6 Hz, 3H), 2.67 (d, J=0.9 Hz, 3H), 2.09 - 2.29 (m, 4H).
【０１６７】
本明細書に記載されている追加の上記化合物は、例１に記載されている手順を使用して、適切な出発材料、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製され、以下から選択されるような化合物を得た。
【表５】
2021528466.tif 000115
2021528466.tif 000116
【０１６８】
（例２）
化合物２０の調製
【化３８】
2021528466.tif 000117
ステップ１：アセトニトリル（６．０ｍＬ）中の６−ブロモ−２−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール（６００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、Ｎ，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−アミン（４９０ｍｇ、０．５４ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）およびＫ2ＣＯ3（１０００ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）の混合物を１００℃にて終夜撹拌し、次いで冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を濃縮して、６−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンを得、これを、さらなる精製なしで使用した。
【０１６９】
ステップ２：ジオキサン（１．０ｍＬ）中の６−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、（２−メチルインダゾール−５−イル）ボロン酸（３６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（７．３ｍｇ、０．００７８ｍｍｏｌ、０．０５０ｅｑ．）、（ｔ−Ｂｕ）3Ｐ  ＨＢＦ4（４．６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ．）およびＫ2ＣＯ3（２．０Ｍ  ａｑ．）（０．２４ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）の混合物を１００℃にて１時間撹拌し、次いで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。残留物を、ヘキサン中酢酸エチル（１０〜１００％勾配）を用いて、塩基性アルミナ上で精製して、Ｎ−メチル−６−（２−メチルインダゾール−５−イル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（５７ｍｇ、８４％）を得た。
MS m/z 434.4 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3) δ: 7.85 (s, 1H), 7.78 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.73 - 7.75 (m, 1H), 7.68 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.47 - 7.55 (m, 3H), 4.20 - 4.34 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 1.74 (dd, J= 12.5, 3.3 Hz, 2H), 1.36 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 1.27 - 1.33 (m, 6H), 1.10 - 1.21 (m, 6H).
【０１７０】
本明細書に記載されている追加の上記化合物は、例２に記載されている手順を使用して、適切な出発材料、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製され、以下から選択されるような化合物を得た。
【表６】
2021528466.tif 000118
2021528466.tif 000119
2021528466.tif 000120
2021528466.tif 000121
2021528466.tif 000122
【０１７１】
（例３）
化合物３７の調製
【化３９】
2021528466.tif 000123
ステップ１：アセトニトリル（５．０ｍＬ）中の６−ブロモ−２−クロロ−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール（５３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、Ｎ，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−アミン（４１０ｍｇ、０．４５ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）およびＫ2ＣＯ3（８４０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）の混合物を１００℃にて４時間撹拌し、次いで冷却し、酢酸エチルで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液を濃縮して、６−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（８４０ｍｇ、１００％）を得、これを、さらなる精製なしで、次のステップで直接使用した。
【０１７２】
ステップ２：ジオキサン（１．０ｍＬ）中の６−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（７８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（５４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）、ＰｄＣｌ2ｄｐｐｆジクロロメタン複合体（１６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ．）およびＫＯＡｃ（５８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）の混合物を９０℃にて４時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、ピナコールボロネートへの完全な変換を示した。混合物に、６−クロロ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．８０ｅｑ．）およびＰｄＣｌ2ｄｐｐｆジクロロメタン複合体（１６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ．）、続いてＫ2ＣＯ3（２．０Ｍ  ａｑ．）（０．２９ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を添加した。混合物を、９０℃にて終夜加熱し、次いで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。残留物を、ヘキサン中酢酸エチル（１０〜１００％勾配）を用いて、塩基性アルミナ上で精製して、４−フルオロ−Ｎ−メチル−６−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（４０ｍｇ、４５％）を得た。
MS m/z 453.4 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3) δ: 7.92 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (dd, J= 11.8, 1.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 4.19 - 4.49 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.76 (dd, J= 12.3, 3.2 Hz, 2H), 1.40 - 1.70 (m, 2H), 1.29 - 1.39 (m, 6H), 1.18 - 1.28 (m, 6H).
【０１７３】
本明細書に記載されている追加の上記化合物は、例３に記載されている手順を使用して、適切な出発材料、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製され、以下から選択されるような化合物を得た。
【表７】
2021528466.tif 000124
【０１７４】
（例４）
化合物４７の調製
【化４０】
2021528466.tif 000125
ステップ１：ジオキサン（５０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール（３．５４ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．、４−クロロ−２，６−ジフルオロアニリンから開始して、例１、ステップ１に従って調製した）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（５．９１ｇ、１９．１ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ．）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（１．２ｇ、１．５９ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）およびＫ2ＣＯ3（２．０Ｍ  ａｑ．）（２４ｍＬ、４７．８ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ．）の混合物を９０℃にて２時間加熱し、次いで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。残留物を、酢酸エチルおよびヘキサン（３〜２０％）を用いて、シリカゲル上で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（５．５８ｇ、９４．９％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.63 (dd, J= 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J= 9.8, 1.9 Hz, 1H), 6.72 (br. s., 1H), 4.21 (d, J= 2.5 Hz, 2H), 3.68 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.84 (dd, J= 4.3, 2.7 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H).
【０１７５】
ステップ２：ジオキサン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（４．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（５．５ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．５ｇ、０．５４２ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１．０６ｇ、２．１７ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ．）およびＫＯＡｃ（３．２３ｇ、３２．５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）の混合物を１１０℃にて終夜加熱し、次いで冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（５．１ｇ、１００％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.09 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J= 10.7, 0.6 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.21 (br. s., 4H), 3.68 (br. s., 2H), 2.86 (d, J= 1.6 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.39 (s, 12H).
【０１７６】
ステップ３：ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［４−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、５％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）および１０％Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（０．５ｇ、０．４ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ．）の混合物は、６０ｐｓｉで終夜水素化した。混合物を、次いでＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、ヘキサン中酢酸エチル（５〜２０％勾配）を用いたシリカゲル上で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．７５ｇ、７５％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.12 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 4.19 - 4.34 (m, 2H), 3.28 - 3.38 (m, 1H), 2.86 - 2.99 (m, 2H), 2.15 - 2.25 (m, 2H), 1.81 - 1.94 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.39 (s, 12H).
【０１７７】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（５２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を、６−クロロ−２，８−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２０４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（５２ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）および（ｔ−Ｂｕ）3Ｐ  ＨＢＦ4（３３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑｕｉｖ．）と合わせた。容器をＮ2でパージした。容器に、ジオキサン（７．０ｍＬ）およびＫ2ＣＯ3（２．０Ｍ  ａｑ．）（３．５ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、８０℃にて１時間加熱し、次いで冷却し、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。有機層を濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2中３０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、望ましいｔｅｒｔ−ブチル４−［６−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、９２％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７８】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）中の４．０Ｍ  ＨＣｌ中で懸濁した。混合物を３０分撹拌し、次いでＥｔ2Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過した。固体をＣＨ2Ｃｌ2とＫ2ＣＯ3水溶液（１Ｍ）との間で分配した。有機層を次いで分離し、濃縮した。残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2中０〜１０％ＭｅＯＨ（２Ｎ  ＮＨ3）で溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけた。精製した材料を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の１．２５Ｍ  ＨＣｌに溶解し、続いて揮発性物質を除去して、６−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（３４０ｍｇ、７２％）を得た。
MS m/z 382.3 [M+H]+. 1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.49 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.98 (dd, J= 11.9, 1.9 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.66 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.09 (td, J= 12.6, 3.2 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.38 (m, 2H), 2.09 (m, 2H).
【０１７９】
本明細書に記載されている追加の上記化合物は、例４に記載されている手順を使用して、適切な出発材料、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製され、以下から選択されるような化合物を得た。
【表８】
2021528466.tif 000126
2021528466.tif 000127
【０１８０】
（例５）
化合物２０１の調製
【化４１】
2021528466.tif 000128
ＣＨ2Ｃｌ2（１．０ｍＬ）およびＴＦＡ（１．０ｍＬ）中の６−［８−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチルアミノ］−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．、例３における手順に従って調製した）およびトリイソプロピルシラン（０．２ｍＬ）の混合物を室温にて１時間撹拌した。混合物を次いで濃縮し、Ｃ１８カラムで精製して、６−（８−アミノ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン塩酸塩（５．０ｍｇ、６１％）を、ＭｅＯＨ中ＨＣｌでの処理後に得た。
MS m/z 468.4 [M+H]+. 1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.23 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.75 - 7.83 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.98 - 5.08 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.01 - 2.13 (m, 4H), 1.68 (s, 6H), 1.57 (s, 6H).
【０１８１】
本明細書に記載されている追加の上記化合物は、例５に記載されている手順を使用して、適切な出発材料、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製され、以下から選択されるような化合物を得た。
【表９】
2021528466.tif 000129
【０１８２】
（例６）
化合物２２４の調製
【化４２】
2021528466.tif 000130
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の６−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボン酸（１７ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の溶液に、ＴＥＡ（２０ｍｇ、０．０２８ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ、６．０ｅｑ．）を添加し、１０分後塩化アンモニウム（５．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）、続いてＤＭＦ（６３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）中の１−プロパンホスホン酸無水物（５０質量％）を添加した。混合物を４０℃にて終夜撹拌し、次いでａｑ．Ｋ2ＣＯ3で塩基性化し、濾過し、固体を収集し、Ｃ１８上でさらに精製して、６−［４−フルオロ−２−（４−ピペリジル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボキサミド；２，２，２−トリフルオロ酢酸（１０．０ｍｇ、５７％）を得た。
MS m/z 411.3 [M+H]+. 1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.50 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.94 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 3.43-3.55 (m, 3H), 3.10 - 3.18 (m, 2H), 2.51(s, 3H), 2.32 - 2.40 (m, 2H), 2.05-2.15 (m, 2H).
【０１８３】
（例７）
化合物４４の調製
【化４３】
2021528466.tif 000131
ステップ１：ジオキサン（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［４−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（例４、ステップ２で調製した、６６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）、６−クロロ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（５．５ｍｇ、０．００６０ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）、（ｔ−Ｂｕ）3Ｐ  ＨＢＦ4（３．５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ．）およびＫ2ＣＯ3（２．０Ｍ  ａｑ．）（０．１８ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）の混合物を１００℃にて１時間撹拌した。反応混合物を、次いで冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中メタノール（０〜８％勾配）を用いて、シリカゲル上で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−フルオロ−６−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（５９ｍｇ、１００％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６６．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８４】
ステップ２：ジオキサン（０．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［４−フルオロ−６−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（１５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の懸濁液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（１．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温にて１時間撹拌し、次いでエーテルで希釈し、濾過して、４−フルオロ−６−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール塩酸塩（１２ｍｇ、８５％）を得た。
MS m/z 366.3 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.70 (br s, 1H), 9.61 (br s, 1H), 8.80 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.49 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.30 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 8.13 (dd, J= 12.0, 1.3 Hz, 1H), 6.94 (br s, 1H), 3.90 (br s, 2H), 3.37 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 2.95 (br s, 2H), 2.54 (s, 3H).
【０１８５】
本明細書に記載されている追加の上記化合物は、例７に記載されている手順を使用して、適切な出発材料、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製され、以下から選択されるような化合物を得た。
【表１０】
2021528466.tif 000132
【０１８６】
（例８）
化合物６５および化合物６７の調製
【化４４】
2021528466.tif 000133
ステップ１：ジオキサンおよび水中の６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール（２．１２ｇ）、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（１．２ｅｑ．）、ＰｄＣｌ2ｄｐｐｆ（０．１ｅｑ．）およびＫ2ＣＯ3（２．５ｅｑ．）の混合を、Ｎ2雰囲気下で１００℃にて１６時間加熱し、次いで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（１．３ｇ、４８％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６６．１、２６８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８７】
ステップ２：ＴＨＦ中の６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（７００ｍｇ）の溶液に、−７８℃にて、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ（３．０ｅｑ．）の溶液をゆっくり添加した。３０分後、ＴＨＦ中のｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（２．０ｅｑ．）の溶液を添加し、温度を室温に１６時間かけてゆっくり上昇させた。混合物を、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。残留物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−メチル−４−（６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５６ｇ、４３％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８８】
ステップ３：ＴＨＦ中のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−メチル−４−（６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５６ｇ）およびバージェス試薬（２．０ｅｑ．）の混合物を９０℃にて４８時間撹拌し、次いで冷却し、氷水で希釈し、濃縮水酸化アンモニウムで塩基性化した。混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濃縮した。残留物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−４−（６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの混合物（４１０ｍｇ、７６％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８９】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−４−（６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの混合物（３００ｍｇ）を、ジオキサン中の４．０Ｎ  ＨＣｌ中で１６時間撹拌し、次いで濃縮し、残留物を、キラル分取ＨＰＬＣおよびＣ１８分取ＨＰＬＣ上で精製して、２−（６−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（２１ｍｇ）を得た。
MS m/z 361.1 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.81 - 9.93 (m, 1H), 9.25 - 9.38 (m, 1H), 8.45 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 8.02 - 8.12 (m, 2H), 7.87 (dd, J= 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.64 - 7.74 (m, 2H), 6.74 (br s, 1H), 4.20 (br s, 3H), 3.44 - 3.54 (m, 1H), 3.20 - 3.33 (m, 1H), 2.93 (br s, 2H), 1.47 (d, J= 7.3 Hz, 3H)
また、２−（２−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（１１ｍｇ）を得た。
MS m/z 361.2 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.73 - 9.83 (m, 1H), 9.46 - 9.56 (m, 1H), 8.44 (d, J= 1.9 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.05 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.83 - 7.90 (m, 1H), 7.69 - 7.73 (m, 1H), 7.65 - 7.69 (m, 1H), 6.80 (br s, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.89 (br s, 2H), 3.45 - 3.55 (m, 1H), 3.11 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 2.60 - 2.69 (m, 1H), 1.44 (d, J= 6.3 Hz, 3H).
【０１９０】
本明細書に記載されている追加の上記化合物は、例８に記載されている手順を使用して、適切な出発材料、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製され、以下から選択されるような化合物を得た。
【表１１】
2021528466.tif 000134
【０１９１】
（例９）
化合物４５の調製
【化４５】
2021528466.tif 000135
ステップ１：ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［４−フルオロ−６−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（例７、ステップ１に従って調製した、４８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、０．３６ｅｑ．）および１０％Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（３０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、０．２１ｅｑ．）、続いて１滴の１Ｎ  ＨＣｌを添加した。混合物を、Ｐａｒｒ振とう機中において、Ｈ2雰囲気下で、５０ｐｓｉにて１６時間振とうした。ＬＣ／ＭＳは、反応の完了を指し示した。混合物は、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、濃縮し、ジクロロメタン中メタノール（０〜６％勾配）を用いたシリカゲル上で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−フルオロ−６−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（３９ｍｇ、８１％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９２】
ステップ２：ジオキサン（０．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［４−フルオロ−６−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の懸濁液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（１．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温にて１時間撹拌し、次いでエーテルで希釈し、濾過して、４−フルオロ−６−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−（４−ピペリジル）−１，３−ベンゾチアゾール塩酸塩（２５ｍｇ、７４％）を得た。
MS m/z 368.3 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.33 (br s, 1H), 9.20 (br s, 1H), 8.82 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.56 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.40 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 8.13 (dd, J= 11.8, 1.1 Hz, 1H), 3.57 - 3.65 (m, 1H), 3.33 - 3.42 (m, 2H), 3.02 - 3.12 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.31 (d, J= 12.3 Hz, 2H), 2.06 - 2.17 (m, 2H).
【０１９３】
本明細書に記載されている追加の上記化合物は、例９に記載されている手順を使用して、適切な出発材料、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製され、以下から選択されるような化合物を得た。
【表１２】
2021528466.tif 000136
2021528466.tif 000137
2021528466.tif 000138
2021528466.tif 000139
【０１９４】
（例１０）
化合物１０６の調製
【化４６】
2021528466.tif 000140
ＣＨ2Ｃｌ2（５．０ｍＬ）中の４−フルオロ−６−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−（４−ピペリジル）−１，３−ベンゾチアゾール塩酸塩（例９、ステップ２に従って調製した、１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の混合物に、ＮＥｔ3（２５ｍｇ、０．０３５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、続いてアセトアルデヒド（０．３６ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ、１０ｅｑ．）、続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１６０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を添加した。混合物を室温にて２時間撹拌し、その後、ＬＣ／ＭＳは、変換の完了を示した。混合物を、ａｑ．Ｋ2ＣＯ3で処理し、次いで酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2中メタノール（３〜２０％勾配）を用いて、シリカゲル上で精製して、２−（１−エチル−４−ピペリジル）−４−フルオロ−６−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１，３−ベンゾチアゾール（８０ｍｇ、８２％）を得た。
MS m/z 396.2 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3) δ: 8.26 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 7.80 - 7.86 (m, 2H), 7.47 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 3.51 (d, J= 5.4 Hz, 3H), 3.28 (br s, 1H), 3.18 (d, J= 10.1 Hz, 2H), 2.50 - 2.65 (m, 2H),  2.01 - 2.41 (m, 6H), 1.14 - 1.25 (m, 3H).
【０１９５】
本明細書に記載されている追加の上記化合物は、例１０に記載されている手順を使用して、適切な出発材料、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製され、以下から選択されるような化合物を得た。
【表１３】
2021528466.tif 000141
2021528466.tif 000142
2021528466.tif 000143
2021528466.tif 000144
2021528466.tif 000145
（例１１）
化合物１２の調製
【化４７】
2021528466.tif 000146
ステップ１：ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の、３，５−ジブロモピリジン−２−アミン（２．５ｇ、９．９２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）およびエトキシカルボチオイルスルファニルカリウム（３．８ｇ、２４ｍｍｏｌ、２．４ｅｑ．）の混合物を１３０℃にて終夜撹拌した。反応混合物を、次いで室温に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（７５ｍＬ）で希釈し、室温にて１時間撹拌した。生じた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。生じた材料をジクロロメタン（１５ｍＬ）中で懸濁し、ＳＯ2Ｃｌ2（１４ｇ、８．５ｍＬ、１００ｍｍｏｌ、１０ｅｑ．）をゆっくり添加した。２時間後、水を０℃にてゆっくり添加して、反応物をクエンチした。生じた沈殿物を濾取し、乾燥させて、６−ブロモ−２−クロロ−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（１．７ｇ、６９％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.79 (br s, 1H), 8.33 (s, 1H).
ステップ２：ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中の６−ブロモ−２−クロロ−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（２００ｍｇ、０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）の混合物を１００℃にて１時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、反応の完了を指し示した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中酢酸エチル（５〜１５％勾配）を用いて、シリカゲル上で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−ブロモチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−メチル−アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（２８０ｍｇ、６５％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.41 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 4.42 - 4.74 (m, 1H), 4.15 - 4.41 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.75 - 2.93 (m, 2H), 1.82 (d, J= 1.6 Hz, 2H), 1.63 - 1.77 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
ステップ３：ジオキサン（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−ブロモチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−メチル−アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、（２−メチルインダゾール−５−イル）ボロン酸（３７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ．）、（ｔ−Ｂｕ）3Ｐ  ＨＢＦ4（１０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、０．２０ｅｑ．）およびＫ2ＣＯ3（２．０Ｍ  ａｑ．）（０．２６ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）の混合物を９０℃にて１時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中酢酸エチル（０〜２０％勾配）を用いて、シリカゲル上で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［メチル−［６−（２−メチルインダゾール−５−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７９．４［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ４：ジオキサン（０．２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［メチル−［６−（２−メチルインダゾール−５−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（１．０ｍＬ）を添加した。混合物を、次いで室温にて１時間撹拌し、次いでエーテルで希釈し、濾過し、乾燥させて、Ｎ−メチル−６−（２−メチルインダゾール−５−イル）−Ｎ−（４−ピペリジル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン塩酸塩を得た。
MS m/z 379.3 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.05 - 9.18 (m, 2H), 9.03 (br s, 1H), 8.72 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.13 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 9.1 Hz,1H), 7.65 (dd, J= 9.1, 1.9 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.43 (d, J= 12.3 Hz, 2H), 3.19 (m, 6H), 2.17 - 2.28 (m, 2H), 1.97 (d, J= 12.6 Hz, 2H).
【０１９６】
本明細書に記載されている追加の上記化合物は、例１１に記載されている手順を使用して、適切な出発材料、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製され、以下から選択されるような化合物を得た。
【表１４】
2021528466.tif 000147
【０１９７】
（例１２）
化合物１０１の調製
【化４８】
2021528466.tif 000148
ステップ１：Ｅｔ2Ｏ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジル）カルバメート（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）およびＴＭＥＤＡ（７１０ｍｇ、０．９３ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）の溶液に、−７８℃にて、ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ）（３．８ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を、温度を−６０℃未満に維持しながら滴下添加した。溶液は紫色になった。添加が完了したら、温度を−２０℃に上昇させ、混合物をこの温度にて９０分撹拌し、濁った混合物を形成した。混合物を、−７８℃に再度冷却し、これに、Ｃ2Ｂｒ2Ｆ4（１７００ｍｇ、０．７７ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ、３．１ｅｑ．）を滴下添加し、温度を室温に１時間かけてゆっくり上昇させた。反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（５．０ｍＬ）および氷水によりクエンチした。混合物を、エーテルで希釈し、水、重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濃縮して、固体ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−ブロモ−６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジル）カルバメート（６６０ｍｇ、１００％）を得、これを、さらなる精製なしで、次のステップで使用した。
ステップ２：ＣＨ2Ｃｌ2（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−ブロモ−６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジル）カルバメート（６６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の溶液に、ＴＦＡ（５．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温にて１時間撹拌し、次いで濃縮し、酢酸エチルで処理した。混合物を、重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、４−ブロモ−６−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−アミンを得、これを、さらなる精製なしで使用した。
ステップ３：アセトン（１．０ｍＬ）中の４−ブロモ−６−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−アミン（１０８ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）および２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルオキシ）アセチルイソチオシアネート（１４８ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ．）の混合物を５０℃にて終夜撹拌し、次いで冷却し、エーテルで処理し、濾過して、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−（６−クロロ−７−フルオロ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）カルバメートを固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２６．２、４２８．３［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ４：ＣＨ2Ｃｌ2（７．０ｍＬ）中の９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−（６−クロロ−７−フルオロ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）カルバメート（２１０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の懸濁液に、ピペリジン（４２７ｍｇ、０．５ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ、１０ｅｑ．）を添加し、混合物を室温にて２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、反応の完了を示した。混合物を、酢酸エチルで希釈し、ａｑ  ＮＨ4Ｃｌおよびブラインで洗浄し、乾燥させ、次いで濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中メタノール（０〜１０％勾配）を用いて、シリカゲル上で精製して、６−クロロ−７−フルオロ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン（１００ｍｇ、１００％）を得た。
1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.52 (s, 1H).
ステップ５：アセトニトリル（３．０ｍＬ）中の６−クロロ−７−フルオロ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の懸濁液に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１０ｍｇ、０．１３ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）、続いて臭化第二銅（１２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を添加した。固体をゆっくり溶解し、混合物を６０℃にて１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮＨ4Ｃｌおよびブラインで洗浄し、次いで乾燥させ、濃縮した。残留物を、ヘキサン中酢酸エチルで精製して、２−ブロモ−６−クロロ−７−フルオロ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジンを、ほぼ定量的な収率で得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.82 (d, J= 0.9 Hz, 1H).
ステップ６：アセトニトリル（０．５ｍＬ）中の２−ブロモ−６−クロロ−７−フルオロ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（３２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、Ｎ，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−アミン、二塩酸塩（３２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）およびＣｓ2ＣＯ3（１６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）の混合物を８０℃にて終夜撹拌し、次いで室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過し、蒸発させて、６−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン（４５ｍｇ、１１０％）を得、これを、さらなる精製なしで、次のステップで使用した。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.32 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 4.21 - 4.46 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 1.71 (dd, J= 12.6, 3.5 Hz, 2H), 1.33 - 1.43 (m, 2H), 1.29 (s, 6H), 1.15 (s, 6H).
ステップ７：ジオキサン（１．０ｍＬ）中の６−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン（３９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、２，７−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インダゾール（４５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）、ＰｄＣｌ2ｄｐｐｆ  ＤＣＭ複合体（９．０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）およびＫ2ＣＯ3水溶液（２．０Ｍ、０．１６ｍＬ、３．０ｅｑ．）の混合物を、１００℃にて終夜加熱し、次いで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中酢酸エチル（１０〜１００％勾配）、続いてジクロロメタン中メタノール（０〜１０％勾配）を用いて、塩基性アルミナ上で精製して、６−（２，７−ジメチルインダゾール−５−イル）−７−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン（７．０ｍｇ、１４％）を得た。
MS m/z 467.4 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3) δ: 8.76 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.75 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 4.29 (br. s., 4H), 3.16 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 1.89 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 1.50 - 1.85 (m, 14H).
【０１９８】
（例１３）
化合物１９の調製
【化４９】
2021528466.tif 000149
ステップ１：ジオキサン（８．０ｍＬ）中の６−ブロモ−２−クロロ−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、（２−メチルインダゾール−５−イル）ボロン酸（３９０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（２３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ．）およびＫ2ＣＯ3（２．０Ｍ  ａｑ．）（３．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）の混合物を１００℃にて終夜撹拌した。混合物を、次いで水で処理し、ＨＣｌで酸性化し、濾過した。濾過ケーキを、アセトニトリルおよびエーテルで洗浄し、次いで乾燥させて、６−ブロモ−２−（２−メチルインダゾール−５−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、１４％）を得、これを、さらなる精製なしで、次のステップで使用した。
ステップ２：ジオキサン（１．０ｍＬ）中の６−ブロモ−２−（２−メチルインダゾール−５−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）、（ｔ−Ｂｕ）3Ｐ  ＨＢＦ4（８．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ．）およびＫ2ＣＯ3（２．０Ｍ  ａｑ．）（０．４３ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）の混合物を１００℃にて２時間撹拌し、次いで冷却し、水で希釈し、濾過した。濾過ケーキを、アセトニトリルおよびエーテルで洗浄した。固体をＴＦＡで処理し、濃縮し、Ｃ１８  ＩＳＣＯにより精製し、分取ＨＰＬＣでさらに精製して、２−（２−メチルインダゾール−５−イル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン塩酸塩（２２ｍｇ、２０％）を、エーテル中のＨＣｌでの処理後に得た。
MS m/z 348.3 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.30 (br s, 2H), 8.79 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.68 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.55 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 7.96 (dd, J= 9.0, 1.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.39 (br s, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.74 (br s, 2H), 3.23 - 3.36 (m, 2H), 2.75 (br s, 2H).
【０１９９】
本明細書に記載されている追加の上記化合物は、例１３に記載されている手順を使用して、適切な出発材料、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製され、以下から選択されるような化合物を得た。
【表１５】
2021528466.tif 000150
【０２００】
（例１４）
化合物４３の調製
【化５０】
2021528466.tif 000151
ステップ１：ＣＨ2Ｃｌ2（３．０ｍＬ）中の２−（２−メチルインダゾール−５−イル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン塩酸塩（３１ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．、例１３で調製した）、Ｂｏｃ2Ｏ（３６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）およびＮＥｔ3（２５ｍｇ、０．０３４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）の混合物を、室温にて３日間撹拌した。混合物を、次いでＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（２−メチルインダゾール−５−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（３２ｍｇ、８９％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４８．４［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（２−メチルインダゾール−５−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（３２ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、０．３９ｅｑ．）、１０％Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（３０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、０．３０ｅｑ．）および２滴の１Ｎ  ＨＣｌの混合物を、Ｈ2バルーン下で、室温にて１６時間水素化した。ＬＣ／ＭＳは、反応の完了を指し示した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅで処理し、次いで濾過した。濾液を濃縮し、生成物は、ジクロロメタン中メタノール（０〜６％勾配）を用いたシリカゲル上で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（２−メチルインダゾール−５−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１０ｍｇ、３１％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５０．４［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ３：ジオキサン（０．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（２−メチルインダゾール−５−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の溶液にＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（１．０ｍＬ）を添加した。混合物を、次いで室温にて３０分撹拌し、エーテルで希釈し、濾過した。濾過ケーキを収集し、乾燥させて、２−（２−メチルインダゾール−５−イル）−６−（４−ピペリジル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン塩酸塩（４．０ｍｇ、４７％）を得た。
MS m/z 350.2 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.38 (br s, 1H), 9.22 (br s, 1H), 8.98 - 9.08 (m, 3H), 8.93 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.44 (dd, J= 9.1, 1.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 4.66 (s, 3H), 3.84 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 3.41 - 3.57 (m, 3H), 2.48 (br s, 2H), 2.31 - 2.43 (m, 2H).
【０２０１】
本明細書に記載されている追加の上記化合物は、例１４に記載されている手順を使用して、適切な出発材料、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製され、以下から選択されるような化合物を得た。
【表１６】
2021528466.tif 000152
【０２０２】
（例１５）
化合物４９の調製
【化５１】
2021528466.tif 000153
ステップ１：ジオキサン（４．０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−１，３−ベンゾチアゾール（２００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、２，７−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インダゾール（３２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）、ＰｄＣｌ2ｄｐｐｆジクロロメタン付加体（８１ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ．）およびＫ2ＣＯ3（２．０Ｍ  ａｑ．）（１．５ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）の混合物を９０℃にて１２時間撹拌した。冷却した後で、反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、次いで濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中酢酸エチル（０〜２５％勾配）を用いて、シリカゲル上で精製して、６−クロロ−２−（２，７−ジメチルインダゾール−５−イル）−１，３−ベンゾチアゾール（２００ｍｇ、６５％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.28 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.00 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.82 - 7.86 (m, 1H), 7.47 (dd, J= 8.7, 2.0 Hz, 1H), 4.31 (s, 3H), 2.74 (s, 3H).
ステップ２：ジオキサン（１．５ｍＬ）中の６−クロロ−２−（２，７−ジメチルインダゾール−５−イル）−１，３−ベンゾチアゾール（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）、（ｔ−Ｂｕ）3Ｐ  ＨＢＦ4（９．３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ．）およびＫ2ＣＯ3（２．０Ｍ  ａｑ．）（０．４８ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）の混合物を１００℃にて１２時間撹拌し、次いで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン中メタノール（０〜５％勾配）を用いて、シリカゲル上で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（２，７−ジメチルインダゾール−５−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（１３１ｍｇ、８９％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６１．４［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ３：ジオキサン（０．２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（２，７−ジメチルインダゾール−５−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の懸濁液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、９２ｅｑ．）を添加した。混合物を室温にて３０分撹拌し、次いでエーテルで希釈し、濾過した。固体ケーキをエーテルで洗浄し、乾燥させて、２−（２，７−ジメチルインダゾール−５−イル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール塩酸塩（１４ｍｇ、８１％）を得た。
MS m/z 361.3 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.31 (br s, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.93 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.61 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.27 (br s, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.72 (br s, 2H), 3.27 (br s, 2H), 2.73 (br s, 2H), 2.53 (s, 3H).
【０２０３】
本明細書に記載されている追加の上記化合物は、例１５に記載されている手順を使用して、適切な出発材料、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製され、以下から選択されるような化合物を得た。
【表１７】
2021528466.tif 000154
【０２０４】
（例１６）
化合物５０の調製
【化５２】
2021528466.tif 000155
ステップ１：ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）および１滴の１Ｎ  ＨＣｌ中のｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（２，７−ジメチルインダゾール−５−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．、例１５、ステップ２で調製した）、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、０．３３ｅｑ．）および１０％Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（５０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ．）の混合物を、Ｐａｒｒ振とう機を使用して、６０ｐｓｉで４時間振とうした。混合物は、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、濃縮し、残留物を、ジクロロメタン中メタノール（０〜１０％勾配）を用いて、シリカゲル上で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（２，７−ジメチルインダゾール−５−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（２２ｍｇ、３４％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６３．４［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：例１５、ステップ３の手順をｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（２，７−ジメチルインダゾール−５−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（２２ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）に適用し、２−（２，７−ジメチルインダゾール−５−イル）−６−（４−ピペリジル）−１，３−ベンゾチアゾール塩酸塩（１４ｍｇ、７４％）を得た。
MS m/z 363.3 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.98 - 9.18 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.24 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 7.84 - 7.96 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.34 (dd, J= 8.4, 1.4 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.25 - 3.37 (m, 2H), 2.84 - 3.04 (m, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.85 - 1.99 (m, 4H).
【０２０５】
本明細書に記載されている追加の上記化合物は、例１６に記載されている手順を使用して、適切な出発材料、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製され、以下から選択されるような化合物を得た。
【表１８】
2021528466.tif 000156
【０２０６】
（例１７）
化合物１１の調製
【化５３】
2021528466.tif 000157
ステップ１：ジオキサン（１．０ｍＬ）中の６−ブロモ−２−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（１６０ｍｇ、例１５、ステップ１に従って調製した）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．０ｅｑ．）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．１ｅｑ．）、ＲｕＰｈｏｓ（０．２ｅｑ．）およびｔ−ＢｕＯＮａ（２．５ｅｑ．）の混合物を、窒素雰囲気下で７０℃にて１６時間撹拌し、次いで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、酢酸エチルおよびヘキサン（１０〜１００％勾配）を用いて、シリカゲル上で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（メチル（２−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、２１．５％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：例１５、ステップ３の手順をｔｅｒｔ−ブチル４−（メチル（２−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ）に適用し、Ｎ−メチル−２−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−アミン塩酸塩（２４ｍｇ、５０％）を得た。
MS m/z 378.1 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.89 - 9.01 (m, 1H), 8.67 - 8.80 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.94 - 7.98 (m, 1H), 7.87 - 7.93 (m, 1H), 7.64 - 7.75 (m, 2H), 7.23 - 7.35 (m, 1H), 4.22 (s, 3H), 4.04 - 4.15 (m, 1H), 3.37 (d, J= 12.6 Hz, 2H), 2.98 - 3.09 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 1.95 - 2.07 (m, 2H), 1.83 - 1.93 (m, 2H).
【０２０７】
（例１８）
化合物１２０の調製
【化５４】
2021528466.tif 000158
ステップ１：１００ｍＬ丸底フラスコに、４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−アニリン（２．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．４０ｇ、１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（３００ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（３．５０ｇ、３６ｍｍｏｌ）を入れた。反応容器を真空にし、Ｎ2でパージした（３×）。無水ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）を添加し、反応物を８０℃にて１．５時間加熱した、次いで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物を、酢酸エチルおよびヘキサン（０〜１０％勾配）を用いたシリカゲル上で、カラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体（１．８ｇ、５９％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５６．１［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：１００ｍＬフラスコに、６−クロロ−２，８−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．６２ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、上記のように調製したボロネートエステル（１．０５ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（３１３ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）、ｔＢｕ3ＰＨＢＦ4（２００ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１．４２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を入れた。反応容器を真空にし、Ｎ2でパージした（３×）。ジオキサン（１８ｍＬ）およびＨ2Ｏ（６ｍＬ）を添加し、反応物を９０℃にて１．５時間加熱し、次いで冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水性層をＣＨ2Ｃｌ2でさらに抽出した（２×）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＣＨ3ＣＮで粉砕することにより精製して、望ましい中間体を黄褐色固体（６３０ｍｇ、６７％）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７５．３［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ３：２０ｍＬバイアルに、４−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２，６−ジフルオロ−アニリン（０．４１５ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）およびエチルキサントゲン酸カリウム塩（０．６０６ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を入れ、２．５ｍＬの無水ＤＭＦを添加した。生じた褐色懸濁液を１３０℃にて２時間加熱し、次いで周囲温度に冷却し、９ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌで希釈した。生じた懸濁液を１時間撹拌し、次いで濾過した。固体ケーキをＨ2Ｏで洗浄し、収集し、乾燥させて、望ましい中間体を褐色固体（４６０ｍｇ、９２％）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ４：５．５ｍＬの無水ＤＭＦ中の６−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−チオール（０．４６ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の混合物に、シリンジを経由して、Ｋ2ＣＯ3（０．４６２ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）、続いてＭｅＩ（０．１６６ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。褐色混合物を、周囲温度にて２時間撹拌した。生じた沈殿物を濾過し、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥させて、望ましい黄褐色固体（３２０ｍｇ、６７％）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４５．０［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ５：ＭｅＯＨ（６．８ｍＬ）中の上で調製した中間体（０．３１７ｇ、０．９２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、シリンジを経由して、Ｈ2Ｏ（６．８ｍＬ）中のオキソン（１．７７ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を周囲温度にて終夜撹拌し、次いで相分離器を通して濾過し、続いてＨ2Ｏで洗浄した。固体を乾燥させて、スルホンおよびスルホキシドの混合物（３３０ｍｇ、９５％）を２２：７０の比で得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６１．１、３７７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ６：０．１７ｍＬの無水ＤＭＳＯ中のスルホンおよびスルホキシド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ならびにピペリジン（１７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＰＥＡ（０．０４６ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃にて２時間加熱した。反応物を次いで周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏで希釈した。相を分離し、水性層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した（２×）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ジクロロメタンおよびメタノール（０〜１５％勾配）を用いたシリカゲル上で、カラムクロマトグラフィーにより精製した。望ましい分画を合わせ、濃縮し、残留物を、Ｅｔ2Ｏ中ＨＣｌで処理して、望ましい生成物を黄色固体（２８ｍｇ、４９％）として得た。
MS m/z 383.1 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.25 - 9.44 (m, 2H), 8.49 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.21 - 8.34 (m, 1H), 7.99 - 8.15 (m, 1H), 7.88 - 7.97 (m, 1H), 3.85 - 3.95 (m, 4H), 3.30 (br s, 4H), 2.68 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
【０２０８】
本明細書に記載されている追加の上記化合物は、例１８に記載されている手順を使用して、適切な出発材料、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製され、以下から選択されるような化合物を得た。
【表１９】
2021528466.tif 000159
【０２０９】
（例１９）
化合物２１０の調製
【化５５】
2021528466.tif 000160
ステップ１：ＣＨ2Ｃｌ2（８．０ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（２４０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の溶液に、ピリジン（３２０ｍｇ、０．３２ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）、（ＣＯＣｌ）2（１３０ｍｇ、０．０８８ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、続いて２滴のＤＭＦを添加した。室温にて１時間後、４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−アニリン（２１０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加し、混合物を室温にて終夜撹拌し、その後、ＣＨ2Ｃｌ2を添加し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、蒸発させ、ヘキサン中酢酸エチル（５〜５０％勾配）を用いたシリカゲル上で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）カルバモイル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ、８２％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.43 (s, 1H), 7.11 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 3.65 - 3.81 (m, 2H), 3.14 - 3.22 (m, 2H), 2.09 (d, J= 13.9 Hz, 2H), 1.46 - 1.52 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.32 (s, 3H).
ステップ２：トルエン（４．０ｍＬ）およびジオキサン（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）カルバモイル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、ローソン試薬（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、０．６０ｅｑ．）、Ｃｓ2ＣＯ3（６６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）の混合物を、１００℃にて終夜撹拌した。反応混合物を冷却した後で、飽和ａｑ．重炭酸ナトリウムで処理し、濾過した。濾液を乾燥させ、濃縮し、残留物を、ヘキサン中酢酸エチル（５〜３５％勾配）を用いて、シリカゲル上で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシレート（７９ｍｇ、２３％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.81 (dd, J= 1.6, 0.6 Hz, 1H), 7.35 (dd, J= 9.8, 1.6 Hz, 1H), 3.68 - 3.76 (m, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.29 - 2.37 (m, 2H), 1.81 (s, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).
ステップ３：ジオキサン（１．８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシレート（７９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、Ｂ2Ｐｉｎ2（７１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）、ＰｄＣｌ2ｄｐｐｆジクロロメタン付加体（１５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ．）およびＫＯＡｃ（５５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）の混合物を１００℃にて２時間撹拌し、次いで冷却し、酢酸エチルで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液を濃縮し、ヘキサン中酢酸エチル（５〜５０％勾配）を用いたシリカゲル上で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、６８％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.11 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.57 (dd, J= 10.9, 0.8 Hz, 1H), 3.68 - 3.78 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.31 - 2.41 (m, 2H), 1.82 (s, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.39 (s, 12H).
ステップ４：ジオキサン（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［４−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、６−クロロ−２，８−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、ＳＰｈｏｓ−Ｐｄ  Ｇ２（９．３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ．）およびＫ2ＣＯ3（２．０Ｍ  ａｑ．）（０．１９ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）の混合物を１００℃にて２時間撹拌し、次いで室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、蒸発させた。残留物を、酢酸エチルおよびジクロロメタン（１０〜１００％勾配）を用いてシリカ上で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシレート（３５ｍｇ、５６％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９６．４［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボキシレート（３５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温にて１５分撹拌し、その後、有機揮発性物質を窒素流により除去した。残留物を、Ｃ１８カラム上で精製して、６−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４−フルオロ−２−（４−メチル−４−ピペリジル）−１，３−ベンゾチアゾール塩酸塩（２８ｍｇ、９２％）を、ＨＣｌでの処理後に得た。
MS m/z 396.5 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.52 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.14 - 8.22 (m, 2H), 7.93 (dd, J= 11.3, 1.3 Hz, 1H), 3.20 - 3.27 (m, 2H), 3.08 - 3.15 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.49 (d, J= 0.6 Hz, 3H), 2.42 - 2.48 (m, 2H), 1.92 - 1.98 (m, 2H), 1.44 (s, 3H).
【０２１０】
本明細書に記載されている追加の上記化合物は、例１９に記載されている手順を使用して、適切な出発材料、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製され、以下から選択されるような化合物を得た。
【表２０】
2021528466.tif 000161
【０２１１】
（例２０）
化合物４１の調製
【化５６】
2021528466.tif 000162
ステップ１：ジクロロメタン中のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−（６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、例８、ステップ２における手順に従って調製した）の溶液に、０℃にて、ＤＡＳＴ（２．０ｅｑ）を添加し、温度を室温に上昇させ、１６時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。混合物を、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。残留物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−４−（６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４５０ｍｇ、８９％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−４−（６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４５０ｍｇ）を、ジオキサン中の４．０Ｎ  ＨＣｌで処理した。混合物を室温にて１６時間撹拌し、次いで大量のエーテルで希釈し、濾過した。固体を収集し、乾燥させて、２−（４−フルオロピペリジン−４−イル）−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（０．３８ｇ、９８％）を得た。
MS m/z 367.1 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.37 (br s, 2H), 8.53 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.13 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.92 (dd, J= 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.64 - 7.74 (m, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.39 - 3.46 (m, 2H), 3.15 - 3.28 (m, 2H), 2.54 - 2.69 (m, 2H), 2.38 - 2.47 (m, 2H).
（例２１）
【０２１２】
化合物２２９の調製
【化５７】
2021528466.tif 000163
ステップ１：ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−カルボン酸（２．２９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）の溶液に、室温にてピリジン（３．１９ｇ、３．２６ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ、４．００ｅｑ．）、続いて（ＣＯＣｌ）2（１３６０ｍｇ、０．９３４ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）およびＤＭＦ（７３ｍｇ、０．０７８ｍＬ、３ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）を添加した。１時間後、４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−アニリン（２．２９ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ．）を添加し、混合物を室温にて３日間撹拌した。混合物を、次いで水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、ヘキサン中酢酸エチル（５〜５０％勾配）を用いたシリカゲル上で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）カルバモイル］ピペリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、４８％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１７．２、４１９．２  ［Ｍ−Ｈ］-。
ステップ２：ピリジン（４．０ｍＬ）中の五硫化二リン（２７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の懸濁液を、８５℃にて３０分撹拌して透明溶液を得、これに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）カルバモイル］ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加した。混合物を８５℃にて終夜撹拌し、次いで冷却し、飽和重炭酸ナトリウムおよび水（１：１）の混合物中に注ぎ、２時間撹拌し、次いで濾過した。固体を収集し、乾燥させ、続いて酢酸エチルおよびジクロロメタン（０〜１０％勾配）を用いて、シリカゲル上で精製した。望ましい分画を合わせ、蒸発させた。残留物にＤＭＦ（１．０ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｃｓ2ＣＯ3（３９０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）と１００℃にて１６時間加熱した。水性後処理、続いて、酢酸エチルおよびジクロロメタン（０〜３０％勾配）での精製により、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１１８ｍｇ、２４％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.81 (dd, J= 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J= 9.6, 1.7 Hz, 1H), 4.19 - 4.32 (m, 2H), 3.26 - 3.35 (m, 1H), 2.85 - 2.98 (m, 2H), 2.14 - 2.22 (m, 2H), 1.80 - 1.90 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
ステップ３：トルエン（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１１８ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（２１２ｍｇ、０．１９８ｍＬ、０．５６８ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ．）、ＴＥＡ（８６．７ｍｇ、０．１１９ｍＬ、０．８５２ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ．）およびＰｄＣｌ2ｄｐｐｆジクロロメタン付加体（２３．４ｍｇ、０．０２８４ｍｍｏｌ、０．１００ｅｑ．）の混合物を、１１０℃にて終夜加熱し、冷却し、次いで酢酸エチルおよびヘキサン（０〜２５％勾配）を用いた塩基性アルミナ上で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−（１−エトキシビニル）−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（５７ｍｇ、４９％）を得た。
1H NMR (アセトン-d6) δ: 8.15 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J= 12.3, 1.3 Hz, 1H), 4.90 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 4.41 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.15 - 4.28 (m, 2H), 4.00 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 3.35 - 3.46 (m, 1H), 2.90 - 3.11 (m, 2H), 2.15 - 2.23 (m, 2H), 1.75 - 1.87 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.45 (t, J= 7.1 Hz, 3H).
ステップ４：ＴＨＦ（１．０ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［６−（１−エトキシビニル）−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（５７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の溶液に、ＮＢＳ（２５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加した。混合物を室温にて１時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、水、ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、次いで、酢酸エチルおよびジクロロメタン（０〜２０％勾配）を用いたシリカゲル上で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−（２−ブロモアセチル）−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（６２ｍｇ、９７％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.35 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.81 (dd, J= 10.7, 1.6 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.21 - 4.35 (m, 2H), 3.30 - 3.43 (m, 1H), 2.87 - 3.01 (m, 2H), 2.16 - 2.28 (m, 2H), 1.82 - 1.95 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
ステップ５：アセトニトリル（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［６−（２−ブロモアセチル）−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（６２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、３，５−ジメチルピラジン−２−アミン（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（１８ｍｇ、０．０２４ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の混合物を、９０℃にて２時間加熱した。水性後処理、続いてジクロロメタン中酢酸エチル（０〜１００％勾配）での精製により、ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（３８ｍｇ、５８％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８２．３［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（３８ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理し、次いで濃縮し、Ｃ１８カラムを使用して精製して、６−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−４−フルオロ−２−（４−ピペリジル）−１，３−ベンゾチアゾール塩酸塩（２６ｍｇ、７９％）を、ＨＣｌでの処理後に得た。
MS m/z 382.3 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.76 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.44 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.85 - 7.91 (m, 1H), 3.36 - 3.49 (m, 3H), 3.04 - 3.11 (m,2H), 2.97 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.25 - 2.33 (m, 2H), 1.98 - 2.09 (m, 2H).
【０２１３】
（例２２）
化合物９８の調製
【化５８】
2021528466.tif 000164
ステップ１：５０ｍＬのＭｅＯＨ中の４−ブロモ−２−メトキシ−アニリン（１ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）、ＫＳＣＮ（１．４６ｇ、１４．８５ｍｍｏｌ）およびＣｕＳＯ4（１．１９ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０〜７０％勾配）で溶出するＩＳＣＯ上で精製して、６−ブロモ−４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（１．１ｇ、８６％）を暗褐色固体として得、これを、次のステップで直接使用した（約８５％純粋）。
ステップ２：２００ｍＬのアセトニトリル中の６−ブロモ−４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（１．１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＣｌ2（１．１ｇ、８．５ｍｍｏｌ）および亜硝酸イソアミル（１．２ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて１時間撹拌し、次いで５０℃に３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜４０％勾配）で溶出するＩＳＣＯ上で精製して、６−ブロモ−２−クロロ−４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール（６７５ｍｇ、５７％）を白色固体として得た。
MS m/z 279.9 [M+H]+; 1H NMR (アセトン-d6) δ: 7.84 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H).
ステップ３：丸底フラスコに、６−ブロモ−２−クロロ−４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール（２９８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（３３１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（８０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および、Ｋ2ＣＯ3（４４８ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ2で１５分脱気し、ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）を添加した。反応物を９０℃に３時間加熱した。ＵＰＬＣは、９０％の望ましい生成物を示した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０％〜２０％勾配）で溶出するシリカゲルを通してＩＳＣＯ上で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（３８８ｍｇ、８５．３％）を得た。
MS m/z 425.2, 427.2 [M+H]+; 1H NMR (アセトン-d6) δ: 7.79 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 6.72-6.82 (m, 1H), 4.12-4.24 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.80-2.84 (m, 2H), 2.75-2.79 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
ステップ４：丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、２，７−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インダゾール（５４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＰｄｄｐｐｆＣｌ2（１２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（６９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ2で１５分脱気し、ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）を添加し、反応物を９０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、次いでＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０％〜１００％）で溶出するシリカゲルを通してＩＳＣＯ上で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−（２，７−ジメチルインダゾール−５−イル）−４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、９９％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９１．３［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−（２，７−ジメチルインダゾール−５−イル）−４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（１２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を、０．５ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、１，４−ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ）（０．０１２ｍＬ）を添加した。反応混合物を、ＵＰＬＣが出発材料の完全な消費を示すまで、室温にて１時間撹拌した。反応物を濃縮し、Ｅｔ2Ｏで粉砕し、得られた沈殿物を濾過して、６−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−メトキシ−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（８ｍｇ、７６．６％）を黄色固体として得た。
MS m/z 391.5 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.94-9.14 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.96 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.42-7.55 (m, 1H), 7.31-7.39 (m, 1H), 6.67-6.80 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 3.83-3.91 (m, 2H), 3.33-3.42 (m, 2H), 2.86-3.00 (m, 2H), 2.59 (s, 3H).
【０２１４】
本明細書に記載されている追加の上記化合物は、例２２に記載されている手順を使用して、適切な出発材料、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製され、以下から選択されるような化合物を得た。
【表２１】
2021528466.tif 000165
【０２１５】
（例２３）
化合物９９の調製
【化５９】
2021528466.tif 000166
ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−（２，７−ジメチルインダゾール−５−イル）−４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（４６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、例２３、ステップ４で調製した）を、５ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。１０ｍｇのＰｄ／Ｃを添加し、反応物に、Ｐａｒｒ振とう機中で４８時間７０ｐｓｉ  Ｈ2を施し、次いで濾過し、濃縮して、粗ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−（２，７−ジメチルインダゾール−５−イル）−４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（３０ｍｇ）を得た。これを、０．５ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、１，４−ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（３０μＬ）を添加した。反応混合物を、ＵＰＬＣが出発材料の完全な消費を示すまで、室温にて１時間撹拌した。反応混合物を、次いで濃縮し、Ｅｔ2Ｏ中で粉砕し、沈殿物を濾過して、６−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−メトキシ−２−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（１１ｍｇ、４６．０％）を黄色固体として得た。
MS m/z 393.5 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.88-8.99 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.77-7.89 (m, 1H), 7.42-7.55 (m, 1H), 7.31-7.39 (m, 1H), 6.67-6.80 (m, 1H), 4.27 (s, 3H), 4.18 (s, 3H), 3.45-3.52 (m, 2H), 3.25-3.34 (m, 2H), 3.15-3.20 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.41 - 2. 48 (m, 2H), 2.18 -2.24 (m, 2H).
【０２１６】
（例２４）
化合物１００の調製
【化６０】
2021528466.tif 000167
６−（２，７−ジメチルインダゾール−５−イル）−４−メトキシ−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、ＣＨ2Ｃｌ2（０．５１ｍＬ）中のＢＢｒ3（１．０Ｍ）を滴下添加した。反応混合物を、ＵＰＬＣ（ＭｅＯＨでクエンチした）が、出発材料の完全な消費を示すまで、室温にて２時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨでクエンチし、濃縮乾固し、ＣＨ2Ｃｌ2中で粉砕し、沈殿物を濾過し、乾燥させて、６−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−オール臭化水素酸塩（４１ｍｇ、８７．５％）を橙色固体として得た。
MS m/z 377.5 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.84-9.00 (m, 1H), 8.29-8.46 (m, 1H), 7.80 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.14-7.26 (m, 1H), 6.64-6.78 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.85-3.94 (m, 2H), 3.36-3.46 (m, 2H), 2.83-3.00 (m, 2H), 2.57 (s, 3H).
【０２１７】
（例２５）
化合物１３４の調製
【化６１】
2021528466.tif 000168
６−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−オール（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。およそ１０ｍｇのＰｄ／Ｃを添加し、反応物にＰａｒｒ振とう機中で７０ｐｓｉ  Ｈ2を４８時間施した。反応混合物を、次いで濾過し、濃縮して、望ましい生成物（約３０ｍｇ、1Ｈ  ＮＭＲにより約８０％純度）を得た。生成物は、ＮＨ4ＯＨ（２．５％）を含有するＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（０％〜３０％勾配）で溶出するシリカゲルを通してＩＳＣＯ上で精製して、６−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−オール（１４ｍｇ、５６．４％）を黄褐色固体として得た。
MS m/z 379.5 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.42 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.74-7.78 (m, 1H), 7.68 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.38-7.39 (m, 1H), 7.20 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 4.26 (s, 3H), 3.52-3.60 (m, 3H), 3.27 (td, J= 12.5, 3.0 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.45 (dd, J= 14.8, 3.8 Hz, 2H), 2.22 (tdd, J= 14.8, 12.5, 3.0 Hz, 2H).
【０２１８】
（例２６）
化合物１７２の調製
【化６２】
2021528466.tif 000169
ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−クロロ−６−（７−シアノ−２−メチル−インダゾール−５−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、例２３のように調製した）、ＺｎＣＮ（９．５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2ｄｂａ3（４ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（３．８ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を、マイクロ波管において、乾燥ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中で一緒に混合し、マイクロ波中で１２０℃に３０分加熱した。混合物をＮａＨＣＯ3水溶液に注ぎ、沈殿物を濾過し、乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−シアノ−６−（７−シアノ−２−メチル−インダゾール−５−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（３３ｍｇ、８４．１％）を暗緑色がかった灰色固体として得た。固体を０．５ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、１，４−ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（６μＬ）の溶液で処理し、反応物を２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、乾燥させて、６−（７−シアノ−２−メチル−インダゾール−５−イル）−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−４−カルボニトリル塩酸塩（３．７ｍｇ、７１％）を黄色固体として得た。
MS m/z 397.5 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.64 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.43 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.29 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.01 (br s, 1H), 6.96-6.99 (m, 1H), 4.34 (s, 3H), 4.05 (dd, J= 6.3, 2.5 Hz, 2H), 3.55-3.61 (m, 2H), 3.13-3.18 (m, 2H).
【０２１９】
（例２７）
化合物８６の調製
【化６３】
2021528466.tif 000170
ステップ１：４，６−ジクロロピリジン−３−アミン（１０ｇ、６１．３５ｍｍｏｌ）、カルボノジチオ酸カリウムＯ−エチル（１４．８ｇ、９２．３ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（６０ｍＬ）の混合物を１５０℃にて６時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、出発ジクロリドの消失を示した。反応混合物を、室温に冷却し、酢酸（１０ｍＬ）、次いで水（５００ｍＬ）を添加した。形成された沈殿物を濾取し、水で洗浄し、乾燥させ、次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０３．２、２０５．２［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ１．１０分。
ステップ２：上の材料を、二塩化スルフリル（５０ｍＬ）で５０℃にて終夜処理し、次いで、氷ＮａＨＣＯ3／ＣＨ2Ｃｌ2の撹拌した混合物（約１Ｌ）に添加した。沈殿物を濾過により除去し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフにかけて（シリカゲル、ヘキサン中酢酸エチル、０〜４０％）、２，６−ジクロロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（３．６２ｇ、２８．８％、２ステップ）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０５．１、２０７．１、２０９．１［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ１．２７分。
ステップ３：２，６−ジクロロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（３．６２ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）、Ｎ，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−アミン二塩酸塩（４．５１ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（２５．９ｇ、７９．５ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（３５ｍＬ）の混合物を５０℃にて２４時間撹拌した。反応混合物を、次いで酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をクロマトグラフにかけて（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2中ＭｅＯＨ０〜２０％）、６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン（４．９２ｇ、８２．２％）をオフホワイト粉末として得た。
LC-MS m/z 339.2, 341.3 [M+H]+, RT 0.99分; 1H NMR (CDCl3) δ: 8.54 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 4.42 (br s, 1H), 3.09 (s, 3H), 1.79 (dd, J= 12.6, 3.5 Hz, 2H), 1.43-1.56 (m, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.26 (br s, 6H).
ステップ４：１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン（０．１６９ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、７−フルオロ−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インダゾール（０．１６６ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（０．０４２ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴン雰囲気下で、Ｋ2ＣＯ3（０．６３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ、２．０Ｍ）を添加した。混合物を９０℃にて２時間撹拌し、次いで冷却し、酢酸エチルで希釈した。沈殿物を濾過により除去し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフにかけて（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2中ＭｅＯＨ、０〜２０％）、エチルエーテルでの粉砕後、６−（７−フルオロ−２−メチル−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン（１８０ｍｇ、７９．８％）を得た。
LC-MS m/z 453.4 [M+H]+, RT 0.88分; 1H NMR (CDCl3) δ: 8.87 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.66 (dd, J= 12.8, 1.4 Hz, 1H), 4.55 (br s, 1H), 4.27 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 1.02-1.89 (m, 16H).
【０２２０】
本明細書に記載されている追加の上記化合物は、例２７に記載されている手順を使用して、適切な出発材料、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製され、以下から選択されるような化合物を得た。
【表２２】
2021528466.tif 000171
2021528466.tif 000172
2021528466.tif 000173
2021528466.tif 000174
2021528466.tif 000175
2021528466.tif 000176
2021528466.tif 000177
2021528466.tif 000178
2021528466.tif 000179
（例２８）
化合物１３７の調製
【化６４】
2021528466.tif 000180
ステップ１：１−ブロモ−４−ヨード−２−メトキシベンゼン（５０ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を、−１０℃にてジクロロメタン（７５ｍＬ）中で懸濁した。三臭化ホウ素（２５０ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ、ＣＨ2Ｃｌ2中１Ｍ）は、添加を通じて内部温度を０℃未満に留めながら、３０分にわたって挿入した。添加した後、混合物を０℃にて１時間、次いで室温にて１６時間撹拌した。混合物を、氷浴中で冷却し、１０％Ｎａ2ＣＯ3水溶液（２５０ｍＬ）を少しずつ添加した。混合物を、次いでＨ2Ｏとジクロロメタンとの間で分配した。ジクロロメタン層をＭｇＳＯ4で脱水し、次いで濾過した。２−ブロモ−５−ヨードフェノール（４６ｇ、９６％）を、濾液からピンク色がかった白色固体として得た。
1H NMR (アセトン-d6) δ:  9.24 (br s, 1H), 7.38 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J= 8.5 Hz, 2 Hz, 1H).
ステップ２：２−ブロモ−５−ヨードフェノール（５４．９ｇ、１８４ｍｍｏｌ）を、０℃にてＤＭＦ（２４０ｍＬ）に溶解した。ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド（ＴＨＦ中２．５Ｍ、９０ｍＬ、２３０ｍｍｏｌ）を、次いで滴下添加した。反応物を、添加が完了した後で、０℃にて１５分撹拌した。クロロメチルメチルエーテル（１８ｍＬ、２２５ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下添加した。混合物を、周囲温度に温め、１６時間撹拌した。混合物を、１．５ＬのＨ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）中で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ2Ｏ（３００ｍＬ）で、次いでブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物は、ヘキサン中ＣＨ2Ｃｌ2（０〜１０％）を使用して、シリカプラグを通してフラッシュして、１−ブロモ−４−ヨード−２−（メトキシメトキシ）ベンゼン（６１ｇ、９７％）を透明液体として得た。
1H NMR (アセトン-d6) δ:  7.56 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 8Hz, 1H), 7.33 (dd, J= 8 Hz, 2 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.50 (s, 3H).
ステップ３：１−ブロモ−４−ヨード−２−（メトキシメトキシ）ベンゼン（４９ｇ、１４３ｍｍｏｌ）、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４８．４ｇ、１７４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）−ジクロロメタン付加体（３．１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５００ｍＬ）およびＫ2ＣＯ3水溶液（３５０ｍＬ、３５０ｍｍｏｌ、１Ｍ）を９０℃にて２時間加熱した。反応混合物を、次いでＨ2ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ、２０〜５０％）による精製、続いてヘキサンでの粉砕により、４−（４−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４０．４ｇ、７７％）をオフホワイト固体として得た。
1H NMR (アセトン-d6) δ:  8.22 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.55 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J= 8.5 Hz, 2 Hz, 1H), 5.44 (dd, J= 9.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 5.38 (S, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.1-2.23 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 2H), 1.7-1.8 (m, 1H), 1.6-1.7 (m, 2H).
ステップ４：酢酸カリウム（２２ｇ、２２４ｍｍｏｌ）を１８０℃にて２時間ポンプ乾燥させ、次いでフラスコをアルゴンで満たした。４−（４−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２０ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ  Ｃｌ2（ｄｐｐｆ）−ジクロロメタン付加体（１．２２ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２０．８ｇ、８１．９ｍｍｏｌ）および乾燥トルエン（２００ｍＬ）を添加した。この混合物を１１０℃にて２日間加熱した。混合物は、エーテルで溶出するＣｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、エーテルに再度溶解し、Ｃｅｌｉｔｅを通して再度濾過して、固体不純物を除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ、２０〜５０％）による精製により、プロトデボロン化副生成物をほとんど含まない粗生成物（１２ｇ）を得た。これをエーテル（１００ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ3水溶液（２×１．５Ｌ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、次いで濾過した。濾液を濃縮して、純粋生成物（７．０５ｇ、３２％）をガラス状半固体として得た。
1H NMR (アセトン-d6): δ:  8.24 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.65 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J= 8 Hz, 1.5 Hz, 1H), 5.45 (dd, J= 10 Hz, 2.5 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.69-3.74 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.15-2.2 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 2H), 1.7-1.8 (m, 1H), 1.6-1.68 (m, 2H), 1.35 (s, 12H).
ステップ５：１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン（１６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、３−［３−（メトキシメトキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール（２４９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴン下でＫ2ＣＯ3（０．６３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ、２．０Ｍ）を添加した。混合物を９０℃にて２時間撹拌し、冷却し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。沈殿物を濾過により除去した。濾液を濃縮し、クロマトグラフにかけて（ＣＨ2Ｃｌ2中ＭｅＯＨ、０〜２０％）、カップリング生成物を得、これを、ＨＣｌ（５ｍＬ、ＣＰＭＥ中３Ｍ）で室温にて終夜処理した。沈殿物を濾取し、乾燥させて、２−［２−［メチル−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）アミノ］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノール塩酸塩（１０２ｍｇ、４１％）を得た。
LC-MS 463.2 m/z [M+H]+, RT 0.95分; 1H NMR (DMSO-d6) δ:  9.50 (br d, J= 11.3 Hz, 1H), 8.73-8.88 (m, 2H), 8.44 (br d, J= 12.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.78 (br d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.21-7.31 (m, 2H), 4.65 (br s, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.12 (br t, J= 12.8 Hz, 2H), 1.83-1.94 (m, 2H), 1.42-1.60 (m, 12H).
【０２２１】
（例２９）
化合物１２８の調製
【化６５】
2021528466.tif 000181
ステップ１：６−ブロモピリジン−３−アミン（１１．７ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）、１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（９．９３ｇ、７４．４ｍｍｏｌ）および酢酸（７０ｍＬ）の混合物を９０℃にて２時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残留物を水で洗浄し、乾燥させて、６−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−３−アミン（１３．１ｇ、９３．４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０７．１、２０９．１［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ：１．１２分。
ステップ２：６−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−３−アミン（１３．１ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）、エチルキサントゲン酸カリウム（１５．２ｇ、９４．８ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（６０ｍＬ）の混合物を１５０℃にて６時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、出発ピリジンの消失を示した。反応物を次いで室温に冷却し、酢酸（１０ｍＬ）を添加し、次いで水（５００ｍＬ）で希釈した。沈殿物を濾取し、水で洗浄し、乾燥させ、次のステップで直接使用した。
ステップ３：上の材料を、塩化スルフリル（２０ｍＬ、２４７．９ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃にて終夜加熱し、混合物を、次いで氷およびＮａＨＣＯ3／ＣＨ2Ｃｌ2（約０．５Ｌ）に添加した。沈殿物を濾過により除去し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフにかけて（シリカゲル、ヘキサン中酢酸エチル、０〜４０％）、５−ブロモ−２−クロロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（３．９４ｇ、６３．５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５１．０［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ：１．４４分。
ステップ４：６−ブロモ−２−クロロ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（３．９４ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−アミン（２．８２ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１２．９ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（３２ｍＬ）の混合物を５０℃にて２４時間加熱した。反応混合物を、次いで酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をクロマトグラフにかけて（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2中ＭｅＯＨ０〜２０％）、５−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン（５．４１ｇ、８９．４％）をオフホワイト粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８３．２、３８５．１［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ：１．０２分。
ステップ５：１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン（９５．８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、７−フルオロ−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インダゾール（８２．８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（２１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴン雰囲気下で、Ｋ2ＣＯ3（０．３１ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ、２．０Ｍ）を添加した。混合物を、９０℃にて２時間加熱し、次いで冷却し、酢酸エチルで希釈した。沈殿物を濾過により除去し、濾液を濃縮し、クロマトグラフにかけて（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2中ＭｅＯＨ、０〜２０％）、エチルエーテルでの粉砕後に、５−（７−フルオロ−２−メチル−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン（６５ｍｇ、５７．５％）を得た。
LC-MS m/z 453.3 [M+H]+, RT 1.04分.; 1H NMR (CDCl3) δ:  8.04 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.64-7.77 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 4.46 (br s, 1H), 4.26 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 1.82 (dd, J= 12.5, 3.3 Hz, 2H), 1.16-1.60 (m, 14H).
【０２２２】
本明細書に記載されている追加の上記化合物は、例２９に記載されている手順を使用して、適切な出発材料、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製され、以下から選択されるような化合物を得た。
【表２３】
2021528466.tif 000182
2021528466.tif 000183
2021528466.tif 000184
【０２２３】
（例３０）
化合物５９の調製
【化６６】
2021528466.tif 000185
ステップ１：亜鉛粉末（２．１１ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で、ジメチルアセトアミド（５．２ｍＬ）中で室温にて懸濁した。１，２−ジブロモエタン（２６０μＬ、３ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（３６５μＬ、８．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、内部温度を４５℃未満に維持するような速度で亜鉛懸濁液に滴下添加した。添加が完了したら、反応混合物をさらに１５分撹拌し、この時間により、内部温度を３０℃に下落させた。ＤＭＡ（１３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ヨードピペリジン−１−カルボキシレート（８．２５ｇ、２６ｍｍｏｌ）の溶液は、内部温度を５５℃超に上昇させないような速度でこの混合物に添加した。添加が完了したら、混合物を、周囲温度に冷却した。混合物を、不活性アルゴン雰囲気下で、グラスウールを通して濾過して、ＤＭＡ中の、２０ｍＬの約１Ｍ（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）亜鉛（ＩＩ）ヨウ化物を得た。
ステップ２：２−ブロモ−６−クロロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2−ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２．５ｍＬ）の混合物を、アルゴン下で撹拌しながら、ステップ１で調製した１．８ｍＬのヨウ化亜鉛溶液を添加した。混合物を、９０℃にて２時間加熱した。反応混合物を、次いでＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、次いで真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中２０％ＥｔＯＡｃ）による精製、続いて１：４エーテル／ヘキサンでの粉砕により、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１９６ｍｇ、４６％）をオフホワイト固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲは、望ましい中間体と共に、２０ｍｏｌ％のデスブロモ副生成物６−クロロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジンを示した。
1H NMR (アセトン-d6): δ:  8.98 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.0 (br s, 2H), 2.18-2.23 (m, 2H), 1.78-1.86 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
ステップ３：粗ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、８０％純度、０．１７ｍｍｏｌ）、２，７−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｋ2ＣＯ3（０．２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）およびジオキサン（０．６ｍＬ）を、９０℃にて１５時間加熱した。混合物を、次いでＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、次いで真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中２０〜５０％アセトン）による精製、続いてエーテル粉砕により、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５８ｍｇ、７３％）を黄褐色固体として得た。ＵＰＬＣは、８０％純度、また、２０％の６−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジンが存在することを示した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６４．４［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ４：粗ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５８ｍｇ、８０％純度、０．１２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１．０ｍＬ、１ｍｍｏｌ）で９０℃にて１時間加熱した。混合物をエーテル中で希釈し、濾過した。固体をＣ１８分取ＨＰＬＣにより精製した。収集した分画の濃ＨＣｌでの処理、続いて真空下での濃縮により、表題化合物（２９ｍｇ、６０％）を純粋黄色固体として得た。
MS m/z 364.3 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6): δ:  9.31 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.57-3.63 (m, 1H), 3.39-3.43 (m, 2H), 3.05-3.13 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.30-2.36 (m, 2H), 2.00-2.11 (m, 2H).
【０２２４】
本明細書に記載されている追加の上記化合物は、例３０に記載されている手順を使用して、適切な出発材料、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製され、以下から選択されるような化合物を得た。
【表２４】
2021528466.tif 000186
【０２２５】
（例３１）
化合物１２２の調製
【化６７】
2021528466.tif 000187
ステップ１：（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルカルボノクロリデート（２．０ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）、チオシアン酸カリウム（８２６ｍｇ、８．５１ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を、アルゴン下で室温にて１５時間撹拌した。反応混合物は、次いで、ＥｔＯＡｃを用いてシリカを通してフラッシュして、無機物を除去した。濾液を次いで真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：１  ヘキサン／ＣＨ2Ｃｌ2）による精製により、Ｏ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル）カルボンイソチオシアナチデート（１．７１ｇ、７８％）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3): δ:  7.81 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.62 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.47 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 7.37 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 4.50 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 4.30 (t, J= 7.5 Hz, 1H).
ステップ２：Ｏ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル）カルボンイソチオシアナチデート（５６２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロピリミジン−５−アミン（３２８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびアセトン（５ｍＬ）を、６０℃にて１５時間加熱した。反応混合物を、濾過し、固体をアセトンで洗浄して、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（５−クロロチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）カルバメート（７１６ｍｇ、８８％）を黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ:  12.9 (s,1H), 9.07 (s, 1H), 7.93 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.81 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.45 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 7.37 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 4.62 (d, J= 7 Hz, 2H), 4.38 (t, J= 7 Hz, 1H).
ステップ３：（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（５−クロロチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）カルバメート（６５０ｍ、１．５６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）およびピペリジン（２．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）中で室温にて３時間撹拌した。この後、沈殿した固体を濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄して、５−クロロチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン（２１１ｍｇ、７２％）をオフホワイト固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ:  8.55 (s, 1H), 8.30 (br s, 2H).
ステップ４：５−クロロチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１８０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（６．６ｍＬ）、亜硝酸ｔ−ブチル（０．２５ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）およびＣｕＢｒ2（２５２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を、６０℃にて３０分加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中０〜２％ＥｔＯＡｃ）による精製により、２−ブロモ−５−クロロチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（２１１ｍｇ、８７％）を白色固体として得た。
1H NMR (アセトン-d6): δ:  9.29 (s, 1H).
ステップ５：２−ブロモ−５−クロロチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１８０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、Ｎ，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−アミン（２０４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（４９０ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（３ｍＬ）を１００℃にて１５時間加熱した。反応混合物を、エーテルで希釈し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、エーテルに再度溶解し、次いで濾過して、橙色粒子状物質を除去した。濾液を真空下で濃縮した。ヘキサンでの粉砕により、５−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１９３ｍｇ、７９％）を白色固体として得た。
1H NMR (アセトン-d6): δ:  8.55 (s, 1H), 4.40-4.70 (br s, 1H), 3.18 (s, 3H), 1.75 (dd, J= 12.5 Hz, 3.5 Hz, 2H), 1.58 (t, J= 12.5 Hz, 2H), 1.31 (s, 6H), 1.16 (s, 6H).
ステップ６：５−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、２，７−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（４４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2−ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（０．４５ｍＬ）および２Ｍ  Ｋ2ＣＯ3（０．１５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を、９０℃にて１５時間加熱した。反応混合物を、Ｈ2ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、次いで真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中２０％ＭｅＯＨ、続いて９／１／０．１  Ｈ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）による精製、続いてエーテルでの粉砕により、表題生成物（３４ｍｇ、６４％）を白色固体として得た。
MS m/z 450.5 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6): δ:  8.82 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 4.30-4.70 (br s, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.45-1.75 (m, 4H), 1.29 (br s, 6H), 1.17 (br s, 6H).
【０２２６】
本明細書に記載されている追加の上記化合物は、例３１に記載されている手順を使用して、あればステップ５で指し示されている中間体、適切な出発材料、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製され、以下から選択されるような化合物を得た。
【０２２７】
【表２５】
2021528466.tif 000188
2021528466.tif 000189
2021528466.tif 000190
2021528466.tif 000191
【０２２８】
（例３２）
化合物２６５の調製
【化６８】
2021528466.tif 000192
ステップ１：１−（１Ｈ−ピロール−２−イル）エタン−１−オン（１．０９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、−７８℃にてＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）に溶解した。ＣＨ2Ｃｌ2（１２ｍＬ）中のＢｒ2（０．６２ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジにより添加した。添加が完了した後で、混合物を氷上に注いだ。二分子膜を分離し、次いで有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で洗浄して、二臭素化副生成物を除去した。有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、１−（４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタン−１−オン（１．４２ｇ、７６％）を灰色がかった固体として得た。
1H NMR (アセトン-d6) δ: 11.08 (br s, 1H), 7.19 (t, J= 1.5 Hz, 1H), 7.02 (t, J= 1.5 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H).
ステップ２：１−（４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタン−１−オン（１．３６ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）に０℃にて溶解した。ＮａＨ（６０％、３１６ｍｇ、７．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、次いで室温にて３０分撹拌した。クロロアセトン（０．６ｍＬ、７ｍｍｏｌ）を次いで滴下添加した。混合物を室温にて１５時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、１−（２−アセチル−４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパン−２−オン（１．２ｇ、６８％）を白色固体として得た。
1H NMR (アセトン-d6) δ: 7.13 (d, J= 2Hz, 1H), 7.10 (d, J= 2Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
ステップ３：１−（２−アセチル−４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパン−２−オン（１．１５ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）、ＮＨ4ＯＡｃ（７．２ｇ、９３ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（４０ｍＬ）を、１２０℃にて１５時間加熱した。溶媒を次いで真空下で除去し、濃縮物をＮａＯＨ水溶液で処理し、次いでＥｔＯＡｃ中で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中１０〜５０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、７−ブロモ−１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン（９７５ｍｇ、９２％）を薄黄褐色固体として得た。
1H NMR (アセトン-d6) δ: 7.86 (s, 1H), 7.63 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 6.84 (t, J= 1 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
ステップ４：７−ブロモ−１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン（３２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2−ＣＨ2Ｃｌ2（８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）およびジオキサン（０．６ｍＬ）を９０℃にて１時間加熱し、次いで冷却した。５−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、例３２のように調製した）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2−ＣＨ2Ｃｌ2（８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）および２Ｍ  Ｋ2ＣＯ3（０．２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、９０℃にて１５時間加熱した。混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2とＨ2Ｏとの間で分配した。有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中５％ＭｅＯＨ、続いて９／１／０．１  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）による精製、続いてエーテルでの粉砕により、表題化合物（１６ｍｇ、３０％）を白色固体として得た。
MS m/z 450.5 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.68 (s, 1H), 8.15 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.2-4.4 (br s, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.87-1.93 (m, 2H), 1.68-1.78 (m, 2H), 1.47 (br s, 6H), 1.35 (s, 6H).
【０２２９】
本明細書に記載されている追加の上記化合物は、例３２に記載されている手順を使用して、適切な出発材料、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製され、以下から選択されるような化合物を得た。
【表２６】
2021528466.tif 000193
【０２３０】
（例３３）
化合物１３１の調製
【化６９】
2021528466.tif 000194
ステップ１：３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（１．０ｇ、４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８．０ｍＬ）に溶解し、ＣＳ2（０．５ｍＬ、８ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）を添加した。溶液を冷却し、０℃にて撹拌し、冷溶液にＴＨＦ中のｔ−ＢｕＯＫ（１Ｍ溶液、８ｍＬ、２ｅｑ）を添加した。生じた溶液を０℃にて１時間撹拌し、ＴＨＦ中の追加のＣＳ2（０．２５ｍＬ、４ミリモル、１ｅｑ）およびｔＢｕＯＫ（４ｍＬ、１ｅｑ）を添加した。溶液をさらに１時間撹拌し、ＳＭの消失をＵＰＬＣにより観察した。ＭｅＩ（１ｍＬ、４ｅｑ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。反応物を次いで氷冷水でクエンチした。生じた沈殿物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、６−ブロモ−２−（メチルチオ）チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（０．８４ｇ、８１％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６２．１、２６４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：６−ブロモ−２−（メチルチオ）チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（０．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、溶液を０℃に冷却した。溶液に、ｍＣＰＢＡ（０．９５ｇ、３．８ｍｍｏｌ、７０％純度、２ｅｑ．）を添加した。溶液を次いで０℃にて１時間撹拌し、次いでゆっくり室温に温めた。反応物を次いでＮａＨＣＯ3でクエンチし、混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、６−ブロモ−２−（メチルスルホニル）チアゾロ［４，５−］ピラジンおよび６−ブロモ−２−（メチルスルフィニル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（６００ｍｇ）の混合物を得、これを、さらなる精製一切なしで、次のステップで利用した。
ステップ３：６−ブロモ−２−（メチルスルホニル）チアゾロ［４，５−］ピラジンおよび上で調製した６−ブロモ−２−（メチルスルフィニル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（０．３７５ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解した。溶液に、Ｎ−２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−アミン（０．４５ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、８０℃にて１時間加熱した。反応を完了させ、混合物を、ジクロロメタン中０〜３０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲル上で精製して、６−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−アミン（０．３４ｇ、７０％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８４．１、３８６．１［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ４：６−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−アミンを、２，７−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インダゾール（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体（１０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および１Ｍ  Ｋ2ＣＯ3水溶液（０．４ｍＬ）と合わせた。混合物を、Ａｒ雰囲気下で、８０℃にて８時間加熱し、次いで冷却し、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、次いで濃縮した。残留物を、ヘキサン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、６−（２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−アミン（３５ｍｇ、６０％）を得た。
MS m/z 450.4 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4, 500MHz): δ: 8.86 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.22 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 5.04-5.15 (m, 1H), 4.27 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.01-2.16 (m, 4H), 1.67 (s, 6H), 1.56 ppm (s, 6H).
【０２３１】
本明細書に記載されている追加の上記化合物は、例３３に記載されている手順を使用して、適切な出発材料、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製され、以下から選択されるような化合物を得た。
【表２７】
2021528466.tif 000195
2021528466.tif 000196
【０２３２】
（例３４）
化合物３１２の調製
【化７０】
2021528466.tif 000197
ステップ１：ＤＭＦ（８．５ｍＬ）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オール（４７２ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１５０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ、油中６０質量％）を添加した。混合物を室温にて５分撹拌し、続いて２−ブロモ−６−クロロ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（６２４ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで室温にて終夜撹拌した。混合物を、氷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。溶媒を除去し、残留物をクロマトグラフにかけて（ジクロロメタン中ＭｅＯＨ０〜２０％）、６−クロロ−２−［（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）オキシ］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（４８７ｍｇ、５９．８％）を白色固体として得た。
MS m/z 326.3, 328.2 [M+H]+, RT 0.94分; 1H NMR (CDCl3) δ: 8.67-8.72 (m, 1H), 7.61-7.65 (m, 1H), 5.58-5.68 (m, 1H), 2.20-2.44 (m, 2H), 1.08-1.82 (m, 14H), NHプロトンは観察されなかった.
ステップ２：例２８、ステップ４の手順に従って、６−（７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミンを得た。
MS m/z [M+H]+ 440.2; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.94 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.60 (d, J=1.00 Hz, 1H), 8.30 (d, J=1.26 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=13.56, 1.26 Hz, 1H), 5.54-5.68 (m, 1H), 4.22 (s, 3H), 2.15-2.35 (m, 2H), 1.02-1.70 (m, 14H), NHプロトンは観察されなかった.
【０２３３】
本明細書に記載されている追加の上記化合物は、例３４に記載されている手順を使用して、適切な出発材料、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製され、以下から選択されるような化合物を得た。
【表２８】
2021528466.tif 000198
2021528466.tif 000199
2021528466.tif 000200
【０２３４】
（例３５）
化合物３５９の調製
【化７１】
2021528466.tif 000201
ステップ１：６−ブロモ−２−クロロ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール（８００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，６Ｒ）−１−ベンジル−２，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１．０ｇ、２．７５ｍｍｏｌ、９０％純度）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2−ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１２ｍＬ）および２Ｍ  Ｋ2ＣＯ3水溶液（６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を６０℃にて１５時間加熱した。冷却した後で、反応混合物を、Ｈ2ＯとＣＨ2Ｃｌ2との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、次いで真空下で濃縮した。シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、２−（（２Ｓ，６Ｒ）−１−ベンジル−２，６−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−６−ブロモ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール（８３３ｍｇ、７０％）を白色固体として得た。
1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.97 (s, 1H), 7.40-7.47 (m, 3H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.20-7.26 (m, 1H),  6.69 (s, 1H), 4.00 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 3.90 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 3.50-3.54 (m, 1H), 3.05-3.11 (m, 1H), 2.80-2.86 (m, 1H), 2.48-2.55 (m, 1H), 1.33 (d, J= 7 Hz, 3H), 1.26 (d, J= 7 Hz, 3H).
ステップ２：酢酸カリウム（１．２５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を、掃気アルゴン下で、１８０℃にて１５分乾燥させ、次いで室温に冷却した。２−（（２Ｓ，６Ｒ）−１−ベンジル−２，６−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−６−ブロモ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール（９００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2−ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラトジボロン）（８００ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）およびジオキサン（７ｍＬ）を添加した。反応混合物を、９０℃にて１５時間加熱した、冷却し、次いでＥｔＯＡｃ中で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中１０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、次いで生成物をエーテルに溶解し、濾過して、赤色固体不純物を除去した。濾液を濃縮して、２−（（２Ｓ，６Ｒ）−１−ベンジル−２，６−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（９７０ｍｇ、９０％純度、８７％収率）を黄褐色油状物として得た。
1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.10 (s, 1H), 7.49 (d, J= 11 Hz, 1H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.31-7.35 (m, 2H), 7.22-7.27 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.03 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 3.91 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 3.46-3.53 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.83-2.89 (m, 1H), 2.52-2.57 (m, 1H), 1.39 (s, 12H), 1.35 (d, J= 7 Hz, 3H), 1.27 (d, J= 7 Hz, 3H).
ステップ３：２−（（２Ｓ，６Ｒ）−１−ベンジル−２，６−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（９７０ｍｇ、９０％純度、１．８２ｍｍｏｌ）を、０℃にてＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中で懸濁した。過酸化水素（０．２２ｍＬ、３５％、２．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を、次いで室温にて３０分撹拌した。ＭｅＯＨを真空下で除去した。シリカクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中２０〜３０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、２−（（２Ｓ，６Ｒ）−１−ベンジル−２，６−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール（４９２ｍｇ、７０％）を薄黄褐色固体として得た。
1H NMR (メタノール-d4) δ:7.41-7.45 (m, 2H), 7.31-7.35 (m, 2H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.72 (d, J= 12 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.01 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 3.90 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 3.45-3.51 (m, 1H), 3.04-3.09 (m, 1H), 2.79-2.84 (m, 1H), 2.45-2.53 (m, 1H), 1.32 (d, J= 7 Hz, 3H), 1.27 (d, J= 7 Hz, 3H), OHは観察されなかった.
ステップ４：２−（（２Ｓ，６Ｒ）−１−ベンジル−２，６−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール（４９０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）および１０％パラジウム炭素（２４０ｍｇ）を合わせ、５０ｐｓｉで１５時間水素化した。混合物は、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を使用して、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過して、フィルターパッドを洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。シリカクロマトグラフィー（９５：５：０．５  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）による精製により、粗２−（（２Ｓ，４ｒ，６Ｒ）−１−ベンジル−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール（４２５ｍｇ、およそ５：１  ｃｉｓ−／ｔｒａｎｓ−）を得た。
ステップ５：粗２−（（２Ｓ，４ｒ，６Ｒ）−１−ベンジル−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール（４２０ｍｇ）、Ｋ2ＣＯ3（２９１ｍｇ、２．１ｍｍｏＬ）、Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アニリン（５９３ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３．８ｍＬ）を室温にて２時間撹拌した。これを、Ｈ2ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配した。シリカ（ＣＨ2Ｃｌ2中１０〜２０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、２−（（２Ｓ，４ｒ，６Ｒ）−１−ベンジル−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルトリフルオロメタンスルホネート（４３９ｍｇ、７０％、２ステップかけて）を褐色油状物として得た。
1H NMR (アセトン-d6) δ: 8.14 (s, 1H), 7.56 (d, J= 13 Hz, 1H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.29-7.33 (m, 2H), 7.17-7.21 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.35-3.42 (m, 1H), 2.79-2.83 (m, 2H), 2.15-2.19 (m, 2H), 1.74 (q, J= 12 Hz, 2H), 1.13 (d, J= 7 Hz, 6H).
ステップ６：２−（（２Ｓ，４ｒ，６Ｒ）−１−ベンジル−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルトリフルオロメタンスルホネート（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラトジボロン）（６１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2−ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）およびジオキサン（０．８ｍＬ）を９０℃にて２時間加熱した。反応混合物を、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液を次いで真空下で濃縮した。生成物をＣＨ2Ｃｌ2に再度溶解し、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過して、黒色不溶性物質を除去した。濾液を濃縮して、１６０ｍｇの粗ボロン酸を得た。このボロン酸に、５−クロロ−２，７−ジメチル−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（８７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2−ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（０．７ｍＬ）および２Ｍ  Ｋ2ＣＯ3水溶液（０．３５ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を９０℃にて１時間加熱した。反応混合物を、次いでＣＨ2Ｃｌ2とＨ2Ｏとの間で分配した。有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。シリカクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中２０〜３０％ＥｔＯＡｃ）による精製、続いてエーテル／ヘキサンでの粉砕により、５−（２−（（２Ｓ，４ｒ，６Ｒ）−１−ベンジル−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２，７−ジメチルオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（６３ｍｇ、６０％）を得た。
1H NMR (アセトン-d6) δ: 8.63 (s, 1H), 8.06 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.32-3.40 (m, 1H), 2.80 (m, 2H, HDOピークにより不明確), 2.69 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.16-2.20 (m, 2H), 1.75 (q, J= 12 Hz, 2H), 1.14 (d, J= 6 Hz, 6H).
ステップ７：５−（２−（（２Ｓ，４ｒ，６Ｒ）−１−ベンジル−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２，７−ジメチルオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（６１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ（ＯＨ）2（Ｃ上２０％、２００ｍｇ）を添加した。これを５０ｐｓｉで３時間水素化し、この時間中、ＨＣｌがジクロロメタンの触媒還元から生成される。混合物は、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨですすいだ。濾液を真空下で濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中５〜１０％ＭｅＯＨ）により精製した。９：１  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨでの粉砕により、表題生成物（２８ｍｇ、４９％収率）をオフホワイト固体として得た。
MS m/z 411.3 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.52 (s, 1H), 8.01 (d, J= 12 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.50 (m, 2H), 1.85 (q, J= 13 Hz, 2H), 1.45 (d, J= 6.5 Hz, 6H).
【０２３５】
（例３６）
化合物３２９の調製
【化７２】
2021528466.tif 000202
ステップ１：１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物中の、例３４に記載されている２−アミノ−６−ブロモピリダジンから開始する手順に従って調製したｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−ブロモチアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４２７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、３−（メトキシメトキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル４−メチルベンゼンスルホネート（４３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（７３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（３４５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ2下で９０℃にて２時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2中５％ＭｅＯＨで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（２−（メトキシメトキシ）−４−（トシルオキシ）フェニル）チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３９３ｍｇ、６０％収率）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：６５６［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：ＥｔＯＨ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（２−（メトキシメトキシ）−４−（トシルオキシ）フェニル）チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１２２ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃にて１時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2中５％〜１０％ＭｅＯＨで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（４−ヒドロキシ−２−（メトキシメトキシ）フェニル）チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２６９ｍｇ、８８％収率）を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５０２［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ３：ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（４−ヒドロキシ−２−（メトキシメトキシ）フェニル）チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２６９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（２２７μＬ、１．６３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰｈＮＴｆ2（２８９ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温にて１６時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2中５％ＭｅＯＨで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（２−（メトキシメトキシ）−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２１４ｍｇ、６５％収率）を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：６３４［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ４：ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（２−（メトキシメトキシ）−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２１４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｂ2（ｐｉｎ）2（１０４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（２５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ2下で９５℃にて２時間撹拌して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（２−（メトキシメトキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを含有する混合物を得、これを、次のステップで、後処理一切なしで使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：６１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：１，４−ジオキサン（０．８ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）の混合物中の、ステップ４で得られたｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（２−（メトキシメトキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（ステップ４からの１．３ｍＬ混合物、理論上０．１５ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（６２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ2下で、９５℃にて２時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（４−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（メトキシメトキシ）フェニル）チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５８ｍｇ、７０％収率）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：６５４［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ６：ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（４−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（メトキシメトキシ）フェニル）チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温にて２時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物を、ＭｅＯＨ中の過剰なＮＨ3により塩基性化した。揮発性物質を再度除去し、残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、５−（３−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（６−（メチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル）フェノール（１７ｍｇ、４６％収率）を得た。
MS m/z: 426 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.94 (s, 1H), 8.30 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.06 (d, J= 13.4 Hz, 2H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.69 - 2.55 (m, 2H), 1.82 - 1.64 (m, 4H), 2NHおよびOHプロトンは観察されなかった.
【０２３６】
本明細書に記載されている追加の上記化合物は、例３６に記載されている手順を使用して、適切な出発材料、適切な試薬および反応条件を置換することにより調製され、以下から選択されるような化合物を得た。
【表２９】
2021528466.tif 000203
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【０２３７】
（例３７）
３２８の調製
【化７３】
2021528466.tif 000207
ステップ１：ジオキサン−Ｈ2Ｏ（１２ｍＬ、９／３、ｖ／ｖ）中の４−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．２４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（２６７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１．０２ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ2下で、９０℃にて２時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物を、石油エーテル中１０％〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを薄黄色固体（４７０ｍｇ、３７％収率）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３４３、３４５［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：ジオキサン（５ｍＬ）中の４−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｂ2（Ｐｉｎ）2（８９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（５７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ2下で、９０℃にて２時間撹拌した。生じた溶液を、精製せずに次のステップで使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０９［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ３：ジオキサン−Ｈ2Ｏ（５ｍＬ、９／３、ｖ／ｖ）中の、ステップ２からの反応混合物およびｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−ブロモチアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１３９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（８８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、Ｎ2下で、９０℃にて２時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物を、石油エーテル中２０％〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（２，５−ジフルオロ−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを薄黄色固体（５０ｍｇ、３５％収率）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：６１２［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（２，５−ジフルオロ−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解した。１５分後、揮発性物質を除去した。上の残留物に、ＮＨ3−ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）を添加し、得られた混合物を室温にて１時間撹拌した。揮発性物質を、次いで減圧下で再度除去した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、３−（２，５−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−アミンを白色固体（２２ｍｇ、３９％収率）として得た。
MS m/z: 428 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.55 (s, 1H), 8.32 (s, 2H), 7.92 - 7.83 (m, 2H), 3.20 - 3.14 (m, 6H), 2.77 - 2.72 (m, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 4H), 2NHプロトンは観察されなかった.
【０２３８】
（例３８）
３２７の調製
【化７４】
2021528466.tif 000208
ステップ１：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の、例３７に記載されている手順に従って調製したｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（２−（メトキシメトキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＣｕ2Ｏ（４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、空気下で４０℃にて１６時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2中７％ＭｅＯＨで溶出する分取ＴＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（メトキシメトキシ）フェニル）チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４９ｍｇ、６０％収率）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５５２［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（メトキシメトキシ）フェニル）チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温にて２時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物をＭｅＯＨ中の過剰なＮＨ3により塩基性化した。揮発性物質を除去し、残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（６−（メチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）チアゾロ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル）フェノール（１５ｍｇ、４２％収率）を得た。
MS m/z: 408.2 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.02 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.06 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 3.27 (d, J= 11.3 Hz, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.99 - 2.87 (m, 2H), 2.03 - 1.79 (m, 4H), 1NHプロトンは観察されなかった.
【０２３９】
生物学的実施例
以下のｉｎ  ｖｉｔｒｏ生物学的実施例は、本明細書の化合物のハンチントン病処置に対する有用性を実証する。
本明細書をより詳細に説明し、理解を補助するために、以下の非限定的な生物学的実施例は、明細書の範囲をより十分に例証するように設けられており、その範囲を具体的に限定すると解釈されるべきではない。当業者が確認できる範囲内の現在公知であり得る、または後に開発され得る本明細書の変化は、本明細書の範囲内にあり、以下に請求されていると考えられる。
２０１６年１２月１１日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０６６０４２号に示され、２０１５年１２月１０日に出願された米国仮特許出願Ｕ．Ｓ．６２／２６５，６５２号の優先権を主張する式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）アッセイを使用してテストし、これらの全体は、参照により本明細書に組み込む。
例１で使用される内生ハンチンチンタンパク質アッセイは、ＥＬＩＳＡに基づくＭＳＤ電気化学発光アッセイプラットフォームを使用して開発した。
【０２４０】
例１
内因性ハンチンチンタンパク質アッセイ
Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）９６ウェルまたは３８４ウェルプレートは、ＰＢＳ中１μｇ／ｍＬ（ウェル当たり３０μＬ）の濃度で、ＭＷ１（伸張したポリグルタミン）またはＭＡＢ２１６６モノクローナル抗体（捕捉のため）で、４℃にて終夜コーティングした。プレートを、次いで、３００μＬ洗浄緩衝液（ＰＢＳ中０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０）で３回洗浄し、回転振とうさせながら、室温にて４〜５時間ブロックし（１００μＬブロッキング緩衝液、ＰＢＳ中５％ＢＳＡ）、次いで洗浄緩衝液で３回洗浄した。
試料（２５μＬ）は、抗体でコーティングしたＭＳＤプレートに移し、４℃にて終夜インキュベーションした。溶解物を除去した後で、プレートを洗浄緩衝液で３回洗浄し、２５μＬの＃５６５６Ｓ（Ｃｅｌｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、ウサギモノクローナル）二次抗体（ブロッキング緩衝液中０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０中、０．２５μｇ／ｍＬに希釈した）を、各ウェルに添加し、振とうしながら、室温にて１時間インキュベーションした。二次抗体でのインキュベーションに続いて、ウェルを洗浄緩衝液ですすぎ、その後２５μＬのヤギ抗ウサギＳＵＬＦＯ  ＴＡＧ二次検出抗体（ＭＳＤ系の必要な態様）（ブロッキング緩衝液中０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０中、０．２５μｇ／ｍＬに希釈した）を、各ウェルに添加し、振とうしながら、室温にて１時間インキュベーションした。洗浄緩衝液で３回すすいだ後で、１５０μＬのリード緩衝液Ｔと界面活性剤（ＭＳＤ）を空の各ウェルに添加し、プレートをＳＩ  ６０００  ｉｍａｇｅｒ（ＭＳＤ）で、９６または３８４ウェルプレートに添えられた製造者の指導に従って撮像した。テストした化合物の生じたＩＣ50値（μＭ）は、表１で示されている。
【０２４１】
表１で示されているように、本明細書に記載されているテスト化合物は、以下のＩＣ50値を有していた。＞３μＭから≦９μＭの間のＩＣ50値は、単一のアスタリスク（*）により指し示され、＞１μＭから≦３μＭの間のＩＣ50値は、２つのアスタリスク（**）により指し示され、＞０．５μＭから≦１μＭの間のＩＣ50値は、３つのアスタリスク（***）により指し示され、＞０．１μＭから≦０．５μＭの間のＩＣ50値は、４つのアスタリスク（****）により指し示され、≦０．１μＭのＩＣ50値は、５つのアスタリスク（*****）により指し示される。
表1
【表３０】
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【０２４２】
本明細書で引用される文書が、参照により組み込まれると具体的かつ個々に指し示されているか否かにかかわらず、本明細書で言及されているすべての文書は、いずれかの、およびすべての目的に関して、個々の参照がそれぞれ本明細書で完全に明記されているのと同じように、参照により本出願に組み込まれる。
【０２４３】
特許請求の範囲の主題についてここで十分に説明されているように、それが、本明細書に記載されている主題または詳細な態様の範囲に影響を与えることなく、幅広い等価物の範囲内で行われ得ることは、当業者により理解される。添付の特許請求の範囲は、そのような等価物すべてを含むよう解釈されることが意図される。
【国際調査報告】
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