(57)【要約】  本発明は、三叉神経疼痛、特に、片頭痛又は三叉神経痛の予防又は治療における使用のための、次式(I)の化合物:H2N-CH(R1)-CH2-S-S-CH2-CH(R2)-CONH-CH(R3)-COOR4 (I)の薬学的に許容される塩、より詳細には、その酸付加塩、及びそれを含む組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
三叉神経疼痛の予防又は治療における使用のための、式(I)の化合物:
H2N-CH(R1)-CH2-S-S-CH2-CH(R2)-CONH-CH(R3)-COOR4 (I)
の薬学的に許容される塩、特に、酸付加塩
[式中、
○  R1は、
-
* OR、SR、又はS(O)Rラジカル(これらのラジカルのそれぞれにおいて、Rは、水素、1〜4個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐炭化水素鎖、フェニル又はベンジルラジカルを表す)、
* フェニル又はベンジルラジカル
で場合により置換されている、1〜6個の炭素原子を含有する、飽和又は不飽和の直鎖状又は分岐炭化水素鎖、
-
* 1〜5個のハロゲン、特にフッ素、
* OR、SR、又はS(O)Rラジカル(Rは、これらのラジカルのそれぞれにおいて以前と同じ意味を有する)
で場合により置換されているフェニル又はベンジルラジカル、
-  Nオキシド又はSオキシドの形で場合により酸化されている、窒素又は硫黄原子をヘテロ原子として有する芳香族又は飽和5又は6原子複素環で置換されているメチレンラジカル
を表し、
○  R2は、
-
* 1〜5個のハロゲン、特にフッ素、
* OR又はSRラジカル(Rは、これらのラジカルのそれぞれにおいて以前と同じ意味を有する)、
* 1〜6個の炭素原子を有する環状又は直鎖状脂肪族基で場合により一又は二置換されているアミノ基、
* 5又は6原子芳香族環
で場合により置換されているフェニル又はベンジルラジカル、
-  5〜6個の原子を有し、ヘテロ原子が酸素、窒素、又は硫黄である芳香族複素環、
-  ヘテロ原子が酸素、窒素、又は硫黄であり、窒素及び硫黄原子はNオキシド又はSオキシドの形で場合により酸化されている、芳香族又は飽和5又は6原子複素環で置換されている、メチレン基
を表し、
○  R3は、
-  水素、
-  OH又はOR基(Rは、以前と同じ意味を有する)、
-  OR又はSRラジカル(これらのラジカルのそれぞれにおいて、Rは以前と同じ意味を有する)で場合により置換されている、1〜6個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐飽和炭化水素(アルキル)鎖、
-
* 1〜5個のハロゲン、特にフッ素
で場合により置換されているフェニル又はベンジルラジカル、
-  OR又はSR基(Rは、以前と同じ意味を有する)
を表し、
○  OR4は、
-  グリコレートOCH2COOR'又はラクテートOCH(CH3)COOR'ラジカル(これらのラジカルのそれぞれにおいて、R'は、
・  C1〜C3アルコキシ基で場合により置換されている直鎖状又は分岐C1〜C6アルキル、好ましくは、メトキシ基で場合によりされているC1〜C4アルキル基、
・  C5〜C8シクロアルキル基、好ましくは、C5〜C6シクロアルキル基、
・  フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、又はアルキルヘテロアリール基、
を表す)、
-  OCH(R")O(CO)OR'又はOCH(R")O(CO)R'基(これらのラジカルのそれぞれにおいて、R'は、以前と同じ意味を有し、R"は、
・  水素原子、
・  C1〜C3アルコキシ基で場合により置換されている直鎖状又は分岐C1〜C6アルキル鎖、好ましくは、メトキシ基で場合により置換されているC1〜C4アルキル基、
・  C5〜C8シクロアルキル基、好ましくは、C5〜C6シクロアルキル基、
・  フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、又はアルキルヘテロアリール基
を表す)、
-  OCH(CH2OCOR')2又はOCH2-CH(OCOR')-CH2OCOR'トリグリセリドラジカル(R'は、これらのラジカルのそれぞれにおいて以前と同じ意味を有する)、
-  グリコシドラジカル、たとえば、D-グルコース、β-D-グルコピラノース、α-又はβ-ガラクトピラノース、
-  スルホネートOCH2CH2(SO2)CH3ラジカル、
-  OCH(CH2OH)2ラジカル
を表す]。
【請求項２】
R1が、SRラジカル(Rは、請求項1で定義されているとおりであり、特に、1〜4個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐飽和炭化水素鎖を表す)で置換されている、1〜4個の炭素原子を有するアルキルラジカルを表すことを特徴とする、請求項1に記載の使用のための塩。
【請求項３】
R2ラジカルが、ベンジルラジカル、又はNオキシド若しくはSオキシドの形で場合により酸化されている窒素若しくは硫黄をヘテロ原子として有する芳香族若しくは飽和5若しくは6原子複素環で置換されているメチレンラジカルを表すことを特徴とする、請求項1又は2に記載の使用のための塩。
【請求項４】
R3が、水素原子、又はOH若しくはSHラジカルで置換されている1〜6個の炭素原子を有するアルキルラジカルを表すことを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の使用のための塩。
【請求項５】
OR4が、OCH(R")O(CO)OR'又はOCH(R")O(CO)R'基を表し、R'ラジカルは、C1〜C4アルキル鎖を表し、R"ラジカルは、メチル、CH(CH3)2、シクロヘキシル、又はフェニルラジカルを表すことを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の使用のための塩。
【請求項６】
式(I)の化合物がフマル酸塩の形態であることを特徴とする、請求項1から5のいずれか一項に記載の使用のための塩。
【請求項７】
以下の式(II):
A-, H3N+-CH(R1)-CH2-S-S-CH2-CH(R2)-CONH-CH(R3)-COOR4 (II)
[式中、
○  A-は、リン酸、塩化物、酢酸、メタンスルホン酸、ホウ酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、半コハク酸、クエン酸、酒石酸、半酒石酸、マレイン酸、アスコルビン酸、半フマル酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、馬尿酸、ヒドロケイ皮酸、フェニルグリオキシル酸、又はニコチン酸アニオンを表し、好ましくは、A-は、フマル酸アニオンを表し、
○  R1は、OR、SR、又はS(O)R基(Rは、水素、1〜4炭素の直鎖状又は分岐炭化水素鎖、フェニル又はベンジルラジカルを表す)で場合により置換されている、1〜6個の炭素原子を含有する、飽和又は不飽和の直鎖状又は分岐炭化水素鎖を表し、
○  R2は、
-
* 1〜5個のハロゲン原子、特にフッ素、ヒドロキシル又はチオール、エーテルOR又はチオエーテルSR(Rは、上記と同じ意味を有する)、
* 5〜6個の原子を有し、ヘテロ原子は酸素、窒素、又は硫黄である、芳香族環又は芳香族複素環
で場合により置換されているフェニル又はベンジル基、
-  ヘテロ原子が酸素、窒素、又は硫黄であり、窒素又は硫黄原子はNオキシド又はSオキシドの形で場合により酸化されている、芳香族又は飽和5又は6原子複素環で置換されている、メチレン基
を表し、
○  R3は、
-  水素、
-  OH又はOR基(Rは、上記と同じ意味を有する)、
-  OH、OR、SH、又はSR基(Rは、上記と同じ意味を有する)で場合により置換されている直鎖状又は分岐C1〜C6アルキル、
-  1〜5個のハロゲン、特にフッ素、又はOR若しくはSR基(Rは、上記と同じ意味を有する)で場合により置換されているフェニル又はベンジル基
を表し、
○  OR4は、
-  グリコレートOCH2COOR'又はラクテートOCH(CH3)COOR'ラジカル、
-  OCH2OCOR'又はOCH(CH3)OCOOR'基、又は
-  OCH(CH2OCOR')2又はOCH2-CH(OCOR')-CH2OCOR'トリグリセリドラジカル
を表し、
R'は、直鎖状又は分岐C1〜C4アルキルを表す]
に一致することを更に特徴とする、請求項1から5のいずれか一項に記載の使用のための塩。
【請求項８】
以下の化合物:
1-(2-(1-(2,3-ジアセトキシプロポキシカルボニル)-エチルカルバモイル)-3-チオフェン-3-イルプロピルジスルファニルメチル)-3-メチルスルファニルプロピル-アミン、
1-(2-(1-(2-メタンスルホニルエトキシカルボニル)-エチルカルバモイル)-3-チオフェン-3-イルプロピルジスルファニルメチル)-3-メチルスルファニルプロピル-アミン、
1-(2-(1-(1-エトキシカルボニルオキシエトキシカルボニル))-エチルカルバモイル)-3-チオフェン-3-イル-プロピルジスルファニルメチル)-3-メチルスルファニルプロピル-アミン、
1-(2-(1-エトキシカルボニルメチルオキシカルボニルエチルカルバモイル)-3-チオフェン-3-イル-プロピルジスルファニルメチル)-3-メチルスルファニルプロピル-アミン、
1-(2-(1-(1-エトキシカルボニルオキシエトキシカルボニル)-2-ヒドロキシプロピルカルバモイル)-3-チオフェン-3-イルプロピルジスルファニルメチル)-3-メチルスルファニルプロピル-アミン、
1-(2-(1-(2-アセトキシ-1-アセトキシメチルエトキシカルボニル)-エチルカルバモイル)-3-チオフェン-3-イルプロピルジスルファニルメチル)-3-メチルスルファニルプロピル-アミン、
1-(2-(1-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエトキシカルボニル)-エチルカルバモイル)-3-チオフェン-3-イルプロピルジスルファニルメチル)-3-メチルスルファニルプロピル-アミン、
1-(2-(1-(3,4,5,6-テトラヒドロキシテトラヒドロピラン-2-イルメトキシカルボニル)-エチルカルバモイル)-3-チオフェン-3-イル-プロピルジスルファニルメチル)-3-メチルスルファニルプロピル-アミン、
1-(2-(1-(1-エトキシカルボニルオキシ-エトキシカルボニル)-2-ヒドロキシプロピルカルバモイル)-3-フェニルプロピルジスルファニルメチル)-3-メチルスルファニルプロピル-アミン、
1-(2-(1-(2-アセトキシ-1-アセトキシメチル-エトキシカルボニル)-2-ヒドロキシプロピルカルバモイル)-3-フェニルプロピルジスルファニルメチル)-3-メチルスルファニルプロピル-アミン、
1-(2-((1-エトキシカルボニルオキシ-エトキシカルボニルメチル)-カルバモイル)-3-フェニル-プロピルジスルファニルメチル)-3-メチルスルファニルプロピル-アミン、
3-(2-アミノ-4-メチルスルファニル-ブチルジスルファニル)-2-ベンジル-N-(5-エチル-(1,3,4)-チアジアゾール-2-イル)-プロピオンアミド、
1-(2-((1-エトキシカルボニルオキシ-2-メチル-プロポキシカルボニルメチル)-カルバモイル)-3-フェニル-プロピルジスルファニルメチル)-3-メチルスルファニル-プロピル-アミン、
1-(2-((シクロヘキシル-エトキシカルボニルオキシ-メトキシカルボニルメチル)-カルバモイル)-3-フェニル-プロピルジスルファニルメチル)-3-メチルスルファニル-プロピル-アミン、
1-(2-((エトキシカルボニルオキシ-フェニル-メトキシカルボニルメチル)-カルバモイル)-3-フェニル-プロピルジスルファニルメチル)-3-メチルスルファニル-プロピル-アミン、
3-メチルスルファニル-1-(3-フェニル-2-((1-プロピオニルオキシ-エトキシカルボニルメチル)-カルバモイル)-プロピルジスルファニルメチル)-プロピル-アミン、
1-(2-((2-メチル-1-プロピオニルオキシ-プロポキシカルボニルメチル)-カルバモイル)-3-フェニル-プロピルジスルファニルメチル)-3-メチルスルファニル-プロピル-アミン、
1-(2-((シクロヘキシル-プロピオニルオキシ-メトキシカルボニルメチル)-カルバモイル)-3-フェニル-プロピルジスルファニルメチル)-3-メチルスルファニル-プロピル-アミン、
3-メチルスルファニル-1-(3-フェニル-2-((フェニル-プロピオニルオキシ-メトキシカルボニルメチル)-カルバモイル)-プロピルジスルファニルメチル)-プロピル-アミン
の薬学的に許容される塩の中から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の使用のための塩。
【請求項９】
(5S,10S)-10-ベンジル-16-メチル-11,14,18-トリオキソ-15,17,19-トリオキサ-2,7,8-トリチア-12-アザヘンイコサン-5-アミニウムフマル酸塩であることを特徴とする、請求項1に記載の使用のための塩。
【請求項１０】
前記塩の治療用量が、それを必要とする患者に1回〜4回の投与で投与されることを更に特徴とする、請求項1から9のいずれか一項に記載の使用のための塩。
【請求項１１】
前記塩の治療用量が、三叉神経疼痛、特に片頭痛の治療のために、それを必要とする患者に投与され、前記用量は、200〜800mgの間に含まれることを特徴とする、請求項1から10のいずれか一項に記載の使用のための塩。
【請求項１２】
片頭痛発作の予防のために使用されることを特徴とする、請求項1から10のいずれか一項に記載の使用のための塩。
【請求項１３】
活性成分として、請求項1から6、8及び9のいずれか一項に記載のもの等の少なくとも1種の式(I)の化合物の薬学的に許容される塩、又は請求項7に記載のもの等の少なくとも1種の式(II)の塩と、少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤とを含む、三叉神経疼痛の予防又は治療における使用のための組成物。
【請求項１４】
三叉神経疼痛の予防又は治療に有用な第2の活性成分も含むことを特徴とする、請求項13に記載の使用のための組成物。
【請求項１５】
1)以前に定義したような少なくとも1種の式(I)の化合物の薬学的に許容される塩を含む第1の組成物と、
ii)片頭痛や三叉神経痛等の三叉神経疼痛の予防又は治療において、同時に、別々に、又は時間をずらして使用するための組合せ製品として、三叉神経疼痛の治療に有用な第2の活性成分を少なくとも含む第2の組成物と
を含むキット。
【請求項１６】
第2の活性成分が、β遮断薬、抗うつ薬、抗痙攣薬、カルシウムチャネル遮断薬、及び/又はCGRP阻害薬から選択されることを特徴とする、三叉神経疼痛の予防における使用のための、請求項14に記載の組成物又は請求項15に記載のキット。
【請求項１７】
第2の活性成分が、プロプラノロール、アミトリプチリン、及び/又はトピラマートの中から選択されることを特徴とする、請求項16に記載の組成物又はキット。
【請求項１８】
第2の活性成分が、鎮痛薬、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、オピオイド、トリプタン、GABAモジュレーター、Nav1.7ナトリウムチャネル遮断薬、CGRP阻害薬、及び/又はカンナビノイドから選択されることを特徴とする、三叉神経疼痛の治療における使用のための、請求項14に記載の組成物又は請求項15に記載のキット。
【請求項１９】
第2の活性成分が、モルヒネ、Δ9 THC、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、バクロフェン、クロナゼパム、ラモトリギン、ギャバペンチン、又はプレガバリンから選択されることを特徴とする、請求項18に記載の組成物又はキット。
【請求項２０】
片頭痛又は三叉神経痛の予防における使用のための、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項13、14、16、若しくは17のいずれか一項に記載の組成物、又は請求項16若しくは17のいずれか一項に記載のキット。
【請求項２１】
片頭痛又は三叉神経痛の治療における使用のための、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項13、14、18、若しくは19のいずれか一項に記載の組成物、又は請求項15、18、若しくは19のいずれか一項に記載のキット。
【請求項２２】
本態性三叉神経痛、症候性三叉神経痛、片頭痛、頭部皮膚アロディニア、群発性頭痛、又は多発性硬化症と関連する末梢性三叉神経疼痛の予防における使用のための、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項13、14、16、若しくは17のいずれか一項に記載の組成物、又は請求項16若しくは17に記載のキット。
【請求項２３】
本態性三叉神経痛、症候性三叉神経痛、片頭痛、頭部皮膚アロディニア、群発性頭痛、又は多発性硬化症と関連する末梢性三叉神経疼痛の治療における使用のための、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項13、14、18、若しくは19のいずれか一項に記載の組成物、又は請求項15、18、若しくは19のいずれか一項に記載のキット。
【請求項２４】
請求項1から12に記載のもの等の塩を50〜800mg含む組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、三叉神経疼痛の予防及び/又は治療における使用のための、NEP阻害薬とAPN阻害薬とを(ジスルフィド橋状結合のいずれかの側に)含む混合型ジスルフィド化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
三叉神経
疼痛は、身体における局所刺激に関連した侵害受容応答である。中枢神経系においてそれが知覚されるには、末梢神経繊維によって疼痛刺激が伝達される必要がある。温度刺激、機械刺激、又は化学刺激のいずれによってであろうと、組織が刺激を受けると、電気化学シグナルが、感覚神経終末から脊柱へ、次いで脳へと伝達され、そこで痛みが感じられる。
【０００３】
発端が多岐にわたる、異なるタイプの疼痛が存在し、その治療は、疼痛のタイプ及びその病因に応じて根本的に異なる。
【０００４】
たとえば、三叉神経系は、口腔、顔面、及び頭部区域に端を発するが、侵害受容特性が非常に特殊である侵害受容現象に関与しており、これが、治療に影響を及ぼす。実際に、ヒトでは、角膜、髄膜、及び歯髄等の脳顔面頭蓋構造が痛い感覚を生じさせるが、歯痛等の、最も頻繁に遭遇するものは、場所を突き止めるのが難しいことが多く、一部の頭痛は、特定可能な外因が何ら存在しなくても起こる場合がある。
【０００５】
第5の脳神経対である三叉神経は、眼(V1)、上顎(V2)、及び下顎(V3)部門の3枝で構成されている。各部門が、顔面の3つの皮膚分節の1つ、並びに下にある粘膜、血管、筋肉、及び髄膜組織を支配する。すべての哺乳動物において、眼枝は、専ら感覚について、角膜、隣接した結膜、鼻の先端、鼻腔内粘膜、上眼瞼及び眼窩上の皮膚、髄膜の一部(硬膜及び血管)、並びに額及び頭皮の皮膚を支配する。上顎部門は、これも専ら感覚について、眼窩下及び眼窩後方の皮膚、上唇、鼻翼、口腔内の上顎粘膜、及び上顎の歯を支配する。下顎枝は、感覚及び運動両方について、顎関節、下唇の皮膚、口腔内の下顎粘膜、下顎の歯、及び舌の前部を支配する。急性痛の伝達には、有害な機械、温度、及び化学刺激に応答する、末梢Aδ及びC線維上の種々の感覚受容器群並びに侵害受容器の活性化が関与する。
【０００６】
脳顔面頭蓋侵害刺激を脳のより高い段階へと伝達する感覚経路は、脳幹三叉神経と上部頚髄からなる感覚複合体における三叉神経節侵害受容器とその関連する神経核に端を発する。これらの構造は、疼痛と関係があるだけでなく、脳顔面頭蓋領域の完全性を維持するのに非常に重要な情報を継続的に伝達することにおいても役割を果たしうる、数多くの供給源から生じる基本活動を同時に集約する。したがって、三叉神経侵害受容の一定の特殊な特徴は、脳幹三叉神経核の独特な解剖学的及び機能的構成だけでなく、中枢の上行機序と下行機序間の相互作用の結果として生じうる。
【０００７】
口腔顔面痛障害は、医療の重大かつ費用のかかる部分であり、有病率が高く、生活の質に不相応に手痛い影響を及ぼす(アメリカ合衆国保健福祉省、2000)「口腔の健康とは、健康な歯をはるかに超えた意味を有する。慢性の口腔顔面痛状態がないことを意味するのである...」。地域調査では、多くの対象が、概して、口腔顔面領域における疼痛を訴えていることが示され、米国だけで3900万人、又は成人人口の22%より多いと推定される(Liptonら、J Am Dental Assoc (1993)、124: 115〜121)。英国(Macfarlaneら、Pain (2002)、99: 453〜458)、ドイツ(Torstenら、Pain (2003)、102: 257〜263)、又は米国における地域の疼痛センター(Dworkinら、J Am Dent Assoc (1990)、120: 273〜281)において実施された他の集団調査でも、同様のレベルが報告されている(Pauら、Oral Health & Preventive Dentistry (2003)、1: 209〜220)。更に、口腔顔面痛は、髄膜、角膜、歯髄、口腔及び鼻粘膜、顎関節等の、数多くの特定のターゲット組織に端を発し、したがって、脊髄に接続した侵害受容系に関係したいくつかの特定の生理学的特徴を有する(Bereiterら、The senses, a comprehensive reference (2008)、第5巻: 435〜460、Academic Press、カリフォルニア州サンディエゴ)。
【０００８】
三叉神経痛(TN)は、特に50才以上の女性が見舞われる、急性再発性頭痛の一般的な原因である。三叉神経痛は、重症症例では、非常に衰弱性となり、大きな精神的苦痛の根源となりうる、著しい疼痛をもたらす。その出現率は、住民100,000人あたり、年間20症例程度である。症例は、女性において2倍の多さであり、その頻度は、年齢と共に増大する。
【０００９】
三叉神経痛には2つのタイプがある。疼痛が片側性である本態性神経痛には、三叉神経感覚域の1つに対応する顔面の部分が見舞われる。本態性神経痛は、熱傷又は電気ショックのように、焼け付くようで、非常に強烈であり、通常は、数秒から数分間続く。症候性三叉神経痛は、一般に発作性でなく、むしろ持続痛である。また、症候性三叉神経痛には、三叉神経のいくつかの領域が見舞われる。
【００１０】
三叉神経と関連付けられる別の疼痛である片頭痛は、最も一般的なヒトの障害の1つであり、成人人口の10〜15%が見舞われ、明らかに女性に顕著である。片頭痛は、通常は、自律神経系の機能不全、及び皮膚アロディニア等の種々の神経性の問題を伴った、4〜72時間続く重度の頭痛を特徴とする、突発性の症状発現又は発作と関連付けられる神経障害である(Goadsbyら、Physiol. Rev. (2017)、97: 553〜622)。こうした問題は、不定期、偶発的、間隔が不規則であり、その回数が時間と共に増加しないとき、急性片頭痛と呼ばれる。一部の症例では、発作の頻度が増加し、15日間又はより長い1か月間の頭痛と定義される、慢性の非常に衰弱性の形態になる。そうした症例は、慢性片頭痛と呼ばれる。
【００１１】
片頭痛発作によって、多くの場合、普通に生活することが困難に、更には不能になる。片頭痛に苦しむ人々は、静かで暗い場所に引きこもることが多い。社会にとっては、財政負担も莫大である。片頭痛患者への年間の医療の使用が10億ドルを超えることもある一方、雇用主にとっての生産性の損失が数十億ドルに達することもある(Hu XHら、Arch Intern Med (1999)、159 (8): 813〜818)。片頭痛患者には、卒中、狭心症、てんかん、及びうつ病や不安等のある種の精神障害といった、ある特定の併存疾患が高い有病率で存在する。
【００１２】
臨床研究によって、慢性片頭痛の危険因子が突き止められている。1つは、頭痛発作の頻度であり(Scher IAら、Pain (2003)、106: 81〜89)、もう1つは、皮膚アロディニアである。片頭痛の3分の2が、片頭痛発作中(Ashkenasi Aら、Cephalalgia (2007)、27; 111〜117)及び片頭痛発作間(Schwedt TJら、Cephalalgia (2011)、31: 6〜12)にアロディニアを呈する。皮膚アロディニアの発症及び重症度は、頻繁な片頭痛発作と関連付けられ、慢性片頭痛の前兆である(Bigal MEら、Curr Opin Neurol (2009)、22: 269〜276)。
【００１３】
したがって、片頭痛治療は、発作が始まった時点で、可能な限り早期に開始すべきである。中程度の形態には、グレード1鎮痛薬及びNSAID(非ステロイド性抗炎症薬)で十分である。発作がより激しい患者については、頭痛を直接治療する、経口又は注射用のスマトリプタン等のトリプタンの使用が治療に必要となる。
【００１４】
慢性片頭痛の症例では、発作の頻度及び重症度の低減をもたらす予防薬が処方されることが多い。β遮断薬であるプロプラノロールは、長い間、最も一般的に使用される予防的薬剤の1つになっており(Loder Eら、Headache (2012)、52: 930〜945)、この治療によって、ほぼ50%の患者で頭痛頻度が減少する(Stovner LJら、Cephalalgia (2014)、34: 523〜532)。しかし、その作用機序及び部位は、依然として十分には理解されていない。
【００１５】
何百万人ものアメリカ人が片頭痛に苦しんでいるものの、予防的治療を受けているのは、38%が予防薬を使用できるにもかかわらず、ほんの3%〜13%程度である(Lipton RBら、Neurology (2007)、68(5) 343〜349)。片頭痛治療における薬理学的介入は、発作を終わらせる目的のための急性治療と、毎日の予防的治療とを含む。The 2000 US Headache Consortiumでは、予防的治療に関して、次の目標が定められた。(1)発作頻度を50%減少させ、強度及び持続時間を縮小する、(2)急性療法に対する反応性を向上させる、(3)職能を向上させ、能力障害を減らす、(4)鎮痛薬剤乱用頭痛の出現を予防し、慢性頭痛の出現を予防する。プロプラノロール等のβ遮断薬が、最も一般的に使用される部類の片頭痛予防薬剤であり、症例の50%において有効であるが、三環系抗うつ薬、カルシウムチャネル遮断薬、CGRP拮抗薬、抗てんかん薬、非ステロイド性抗炎症薬等の他の薬剤が使用される場合もある(Silberstein SD、Continuum (2015)、21(4): 973〜989)。
【００１６】
多発性硬化症等の障害は、続発性の三叉神経痛を引き起こすことがある。
【００１７】
本態性三叉神経痛の治療は、主に内科的であり、時に外科的である。内科的治療では、カルバマゼピンが第一選択治療として使用され、最小有効用量まで用量が漸増される。使用される他の薬物は、オクスカルバゼピン、バクロフェン、クロナゼパム、ラモトリギン、ギャバペンチン、又はプレガバリンである。
【００１８】
種々の薬剤及び外科的手順が三叉神経痛(TN)の治療に使用されている。利用可能な手法が数多いにもかかわらず、満足のいく結果には程遠い。その上、一定数の患者は、薬剤耐性となり、神経痛を治療するために外科的治療が必要となる。しかし、疼痛は、1回又は複数の外科的手順の後、頻繁に再発する(Montanoら、Ther Clin Risk Manag (2015)、11: 289〜299)。
【００１９】
多発性硬化症に関連した疼痛は、侵害受容性若しくは神経因性又はこれらの混合型である場合がある。特有の状態には、三叉神経痛及びレールミット徴候が含まれる。これらは、極度の疼痛、有痛性の緊張性痙攣、視神経痛、筋肉痛、及び片頭痛と関連付けられる(Truiniら、J Neurol (2013)、260: 351〜367)。
【００２０】
実験的自己免疫性脳炎(EAE)は、多発性硬化症の最も広く使用される実験モデルである。このモデルは、神経炎症、髄鞘脱落、ニューロン損傷等の、数多くの病理学的特徴がヒト症例と共通している(Duffyら、Mult Scler Int (2014) 285245、doi: 10.1155/2014/285245)。完全にはっきりしてはいないが、このモデルにおいて生じる疼痛は、炎症、グリア活性化、及び髄鞘脱落(Olechowskiら、Pain (2009)、141: 156〜164)、並びに三叉神経に関連した過程(Thorburnら、Pain (2016)、157(3): 627〜642)の結果であるように思われる。
【００２１】
エンケファリンの鎮痛効果
侵害受容性インパルスの知覚、伝達、及び調節は、いくつかの神経伝達物質、特にエンケファリン(met-エンケファリン及びleu-エンケファリン)に左右される。エンケファリンは、哺乳動物の脳において最初に見出された内因性オピオイドペンタペプチドである(Huguesら、Nature (1975)、258、577〜579)。エンケファリンは、主に、機能及び所在の異なる(Waksmanら、Proc Natl Acad Sci USA (1986)、83: 1523〜1527)、μ及びδオピオイド受容体という2つの受容体部類に関係している(Waterfieldら、Eur J Pharmacol (1979)、58: 11〜18)。
【００２２】
エンケファリンの抗侵害受容特性は、外因性エンケファリンの側脳室内投与後に実証されている(Belluziら、Nature (1976)、260: 625〜626)。しかし、この反応は、これらペプチドが急速な酵素代謝を経るために、非常に瞬間的である。酵素分解に抵抗性になるように改良された合成エンケファリン類似体は、モルヒネと同等の抗侵害受容特性を示しているが、同じ有害な副作用も呈している。
【００２３】
更に、エンケファリン(tyr-gly-gly-phe-met及びtyr-gly-gly-phe-leu)は、これらペプチドのgly3-phe4結合を切断するネプリライシン(EC 3.4.24.11、NEP) (Malfroyら、Nature (1978)、276: 523〜526)、及びtyr1-gly2結合を切断するアミノペプチダーゼN (EC 3.4.11.2、APN) (Waksmanら、Eur J Pharmacol (1985)、117: 233〜243)の2種の亜鉛メタロペプチダーゼによって生理的に非活性化されることが知られている。
【００２４】
エンケファリンを完全に保護することによって、これら2種の酵素活性を阻害すると(Bourgoinら、J Pharm Exp Ther (1986)、238 (1)、360〜366)、内因性オピエートであるエンケファリンの鎮痛及び抗うつ薬理活性が示される(Roques、Trends Pharmacol Sci (2000)、21、475〜483; Jutkiewicz、CNS Drug Rev (2007)、13、192〜205)。
【００２５】
エンケファリン作動性系と三叉神経間の相互作用
ラット及びネコ三叉神経尾状核には、オピオイド受容体が存在する(Wang、J Neurophysiol (2000)、83: 3570〜3574)。
【００２６】
デルタ受容体が片頭痛機序に関与する(Charles及びPradhan、Curr Opin (2016)、29: 314〜319)。実際に、デルタ作動薬(たとえば、SNC80)は、マウスにおいて、片頭痛に関連した痛覚過敏を抑制する(Pradhanら、Br J Pharmacol (2014)、171: 2375〜2384)。
【００２７】
三叉神経ニューロパシーの症例では、主にミュー受容体の活性化によって起こる、内因性オピオイド神経伝達の継続的な活性化が実証されている(Da Silvaら、Curr Pain Headache Rep (2014)、18: 429、doi: 10.1007/s11916-014-0429-0)。同様に、片頭痛患者において、met-ENKの増加が観察されている(Mosnaimら、Headache (1986)、26: 278〜281)。
【００２８】
片頭痛の症例では、ミュー受容体によって、侵害受容性シグナルが変調される(Storerら、Br J Pharmacol (2003)、138: 317〜324)。実際に、ミュー受容体遺伝子の突然変異によって、片頭痛発作に対する感受性が増大したことが実証されている(Menonら、Pain (2012)、13: 513〜519)。末梢性のミュー作動薬作用も実証されている(Baillieら、Neuropharmacol (2015)、93: 267〜273)。
【００２９】
オピオイド(モルヒネ、コデイン、及びペチジン)は、片頭痛において有効である(Siberstein、Cephalalgia (2000)、20: 854〜864)。事実、オピオイド作動薬は、トリプタンのように、神経原性髄膜血管拡張を抑制することが実証されている(Williamsonら、Br J Pharmacol (2001)、133: 807〜814)。
【００３０】
1型単純ヘルペスウイルス(HSV-1)を用いた移入によって、腰部領域において、一次感覚ニューロンにおけるプロエンケファリンの過剰発現が可能になる。このような投与によって、ラットの慢性痛モデル、又は脊髄神経結紮によって得られる神経因性モデルにおいて、抗痛覚過敏効果が示された(Haoら、Pain (2003)、102: 135〜142)。このタイプの治療は、モルヒネとは異なり、4週間の治療の後、又は8週間の治療の後、耐性(tolerance)を示さなかった(Haoら、Pain (2003)、102: 135〜142)。対照的に、モルヒネ治療の間は、耐性(resistance)が観察された(Meunierら、Mol Therap (2005)、11: 608〜616)。
【００３１】
したがって、既知の治療の副作用、特に、嗜癖及び習慣性の現象を回避する、三叉神経疼痛、特に片頭痛又は三叉神経痛のための、予防的な療法及び改良された治療が求められている。たとえば、慢性片頭痛の場合では、予防的薬剤によって、片頭痛の頻度を減らし、急性治療反応を改善することができ、これにより、医療費及び非就労日数が削減され、患者の生活の質が向上する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３２】
【特許文献１】WO98/18803
【特許文献２】WO2009/138436
【特許文献３】WO2010/010106
【特許文献４】WO2014/064166
【特許文献５】WO2007/048787
【特許文献６】WO2017/064250
【非特許文献】
【００３３】
【非特許文献１】Liptonら、J Am Dental Assoc (1993)、124: 115〜121
【非特許文献２】Macfarlaneら、Pain (2002)、99: 453〜458
【非特許文献３】Torstenら、Pain (2003)、102: 257〜263
【非特許文献４】Dworkinら、J Am Dent Assoc (1990)、120: 273〜281
【非特許文献５】Pauら、Oral Health & Preventive Dentistry (2003)、1: 209〜220
【非特許文献６】Bereiterら、The senses, a comprehensive reference (2008)、第5巻: 435〜460
【非特許文献７】Goadsbyら、Physiol. Rev. (2017)、97: 553〜622
【非特許文献８】Hu XHら、Arch Intern Med (1999)、159 (8): 813〜818
【非特許文献９】Scher IAら、Pain (2003)、106: 81〜89
【非特許文献１０】Ashkenasi Aら、Cephalalgia (2007)、27; 111〜117
【非特許文献１１】Schwedt TJら、Cephalalgia (2011)、31: 6〜12
【非特許文献１２】Bigal MEら、Curr Opin Neurol (2009)、22: 269〜276
【非特許文献１３】Loder Eら、Headache (2012)、52: 930〜945
【非特許文献１４】Stovner LJら、Cephalalgia (2014)、34: 523〜532
【非特許文献１５】Lipton RBら、Neurology (2007)、68(5) 343〜349
【非特許文献１６】Silberstein SD、Continuum (2015)、21(4): 973〜989
【非特許文献１７】Montanoら、Ther Clin Risk Manag (2015)、11: 289〜299
【非特許文献１８】Truiniら、J Neurol (2013)、260: 351〜367
【非特許文献１９】Duffyら、Mult Scler Int (2014) 285245、doi: 10.1155/2014/285245
【非特許文献２０】Olechowskiら、Pain (2009)、141: 156〜164
【非特許文献２１】Thorburnら、Pain (2016)、157(3): 627〜642
【非特許文献２２】Huguesら、Nature (1975)、258、577〜579
【非特許文献２３】Waksmanら、Proc Natl Acad Sci USA (1986)、83: 1523〜1527
【非特許文献２４】Waterfieldら、Eur J Pharmacol (1979)、58: 11〜18
【非特許文献２５】Belluziら、Nature (1976)、260: 625〜626
【非特許文献２６】Malfroyら、Nature (1978)、276: 523〜526
【非特許文献２７】Waksmanら、Eur J Pharmacol (1985)、117: 233〜243
【非特許文献２８】Bourgoinら、J Pharm Exp Ther (1986)、238 (1)、360〜366
【非特許文献２９】Roques、Trends Pharmacol Sci (2000)、21、475〜483
【非特許文献３０】Jutkiewicz、CNS Drug Rev (2007)、13、192〜205
【非特許文献３１】Wang、J Neurophysiol (2000)、83: 3570〜3574
【非特許文献３２】Charles及びPradhan、Curr Opin (2016)、29: 314〜319
【非特許文献３３】Pradhanら、Br J Pharmacol (2014)、171: 2375〜2384
【非特許文献３４】Da Silvaら、Curr Pain Headache Rep (2014)、18: 429、doi: 10.1007/s11916-014-0429-0
【非特許文献３５】Mosnaimら、Headache (1986)、26: 278〜281
【非特許文献３６】Storerら、Br J Pharmacol (2003)、138: 317〜324
【非特許文献３７】Menonら、Pain (2012)、13: 513〜519
【非特許文献３８】Baillieら、Neuropharmacol (2015)、93: 267〜273
【非特許文献３９】Siberstein、Cephalalgia (2000)、20: 854〜864
【非特許文献４０】Williamsonら、Br J Pharmacol (2001)、133: 807〜814
【非特許文献４１】Haoら、Pain (2003)、102: 135〜142
【非特許文献４２】Meunierら、Mol Therap (2005)、11: 608〜616
【非特許文献４３】Porasら、J Med Chem (2014)、57: 5748〜5763
【非特許文献４４】Bonnardら、Pharma Res Per (2015)、3(2)、e00116、doi: 10.1002/prp2.116
【非特許文献４５】Porasら、Eur J Med Chem (2015)、102: 58〜67
【非特許文献４６】Cephalalgia (2013)、33: 629〜808
【非特許文献４７】Tso ARら、Curr Treat Options Neurol (2017)、19: 27 DOI 10.1007/s11940-017-0463-4
【非特許文献４８】Zakrzewska JMら、Lancet Neurol (2017)、16: 291〜300
【非特許文献４９】Piomelliら、review, TIPS (2000)、21: 218〜224
【非特許文献５０】Aicherら、Pain (2004)、110: 560〜570
【非特許文献５１】Guyら、Cephalalgia (2010)、30: 881〜886
【非特許文献５２】Lovatti、Expert Rev Neurother (2009)、9: 395〜408
【非特許文献５３】Louterら、Brain (2013)、136: 3489〜3496
【非特許文献５４】Boyerら、Pain (2014)、155: 1196〜1205
【非特許文献５５】Hansen及びOlesen、Cephalalgia (2017),37 : 11〜19
【非特許文献５６】Dallelら、Cephalalgia (2017)、Jan 1:333102417714032. doi: 10.1177/0333102417714032
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３４】
内因性エンケファリンの酵素分解の混合型阻害薬によって、エンケファリンの薬理活性、詳細には、鎮痛及び抗うつ活性を完全に明らかにすることが可能になった。異なるシリーズの混合型阻害薬が、異なる特許に記載されている(WO98/18803、WO2009/138436、WO2010/010106、WO2014/064166)。
【００３５】
数多くの急性痛又は神経因性疼痛モデルにおいて、良好な抗侵害受容性効力が実証されている(Porasら、J Med Chem (2014)、57: 5748〜5763; Bonnardら、Pharma Res Per (2015)、3(2)、e00116、doi: 10.1002/prp2.116; Porasら、Eur J Med Chem (2015)、102: 58〜67)。とはいえ、片頭痛や三叉神経痛等の、三叉神経にとりわけ関係する疼痛に作用する鎮痛薬としてのこうした化合物の使用は、記載又は提案されたことがない。
【００３６】
しかし、驚いたことに、本発明者らは、混合型NEP及びAPN阻害薬として記載され、中枢又は末梢疼痛モデルにおいて静脈内又は経口投与後に鎮痛活性を有する、ジスルファニル基を含んだアミノ酸誘導体が、慢性であろうと急性であろうと、三叉神経に関連した疼痛の予防及び治療、特に、片頭痛治療に有効であることを実証した。
【００３７】
別の実施形態によれば、本発明によるジスルファニル基を含んだアミノ酸誘導体は、片頭痛発作の治療及び予防において有効である。
【００３８】
以前に引用した、1型単純ヘルペスウイルス(HSV-1)を使用する移入を含む方法とは異なり、こうした混合型NEP及びAPN阻害薬の使用によって、神経系内でのエンケファリンの過剰発現は要求されない。
【課題を解決するための手段】
【００３９】
したがって、本発明は、三叉神経疼痛、特に、片頭痛又は三叉神経痛を予防又は治療するための、式(I)の化合物:
H2N-CH(R1)-CH2-S-S-CH2-CH(R2)-CONH-CH(R3)-COOR4 (I)
の薬学的に許容される塩に関する。
式中、
○  R1は、
-
* OR、SR、又はS(O)Rラジカル(これらのラジカルのそれぞれにおいて、Rは、水素、1〜4個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐炭化水素鎖、フェニル又はベンジルラジカルを表す)、
* フェニル又はベンジルラジカル
で場合により置換されている、1〜6個の炭素原子を含有する、飽和又は不飽和の直鎖状又は分岐炭化水素鎖、
-
* 1〜5個のハロゲン原子、特にフッ素、
* OR、SR、又はS(O)Rラジカル(Rは、これらのラジカルのそれぞれにおいて以前と同じ意味を有する)
で場合により置換されているフェニル又はベンジルラジカル、
-  Nオキシド又はSオキシドの形で場合により酸化されている、窒素又は硫黄原子をヘテロ原子として有する芳香族又は飽和5又は6原子複素環で置換されているメチレンラジカル
を表し、
○  R2は、
-
* 1〜5個のハロゲン、特にフッ素、
* OR又はSRラジカル(Rは、これらのラジカルのそれぞれにおいて以前と同じ意味を有する)、
* 1〜6個の炭素原子を有する環状又は直鎖状脂肪族基で場合により一又は二置換されているアミノ基、
* 5又は6原子芳香族環
で場合により置換されているフェニル又はベンジルラジカル、
-  5〜6個の原子を有し、ヘテロ原子が酸素、窒素、又は硫黄である芳香族複素環、
-  ヘテロ原子が酸素、窒素、又は硫黄であり、窒素及び硫黄原子は、Nオキシド又はSオキシドの形で場合により酸化されている、芳香族又は飽和5又は6原子複素環で置換されている、メチレン基
を表し、
○  R3は、
-  水素、
-  OH又はOR基(Rは、以前と同じ意味を有する)、
-  OR又はSRラジカル(これらのラジカルのそれぞれにおいて、Rは以前と同じ意味を有する)で場合により置換されている、1〜6個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐飽和炭化水素(アルキル)鎖、
-
* 1〜5個のハロゲン、特にフッ素
で場合により置換されているフェニル又はベンジルラジカル、
-  OR又はSR基(Rは、以前と同じ意味を有する)
を表し、
○  OR4は、
-  グリコレートOCH2COOR'又はラクテートOCH(CH3)COOR'ラジカル(これらのラジカルのそれぞれにおいて、R'は、
・  C1〜C3アルコキシ基で場合により置換されている、1〜6個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐飽和炭化水素鎖(アルキル)、好ましくは、メトキシ基で場合により置換されているC1〜C4アルキル基、
・  C5〜C8シクロアルキル基、好ましくは、C5〜C6シクロアルキル基、
・  フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、又はアルキルヘテロアリール基、
を表す)、
-  OCH(R")O(CO)OR'又はOCH(R")O(CO)R'基(これらのラジカルのそれぞれにおいて、R'は、以前と同じ意味を有し、R"は、
・  水素原子、
・  C1〜C3アルコキシ基で場合により置換されている直鎖状又は分岐C1〜C6アルキル鎖、好ましくは、メトキシ基で場合により置換されているC1〜C4アルキル基、
・  C5〜C8シクロアルキル基、好ましくは、C5〜C6シクロアルキル基、
・  フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、又はアルキルヘテロアリール基
を表す)、
-  OCH(CH2OCOR')2又はOCH2-CH(OCOR')-CH2OCOR'トリグリセリドラジカル(R'は、これらのラジカルのそれぞれにおいて以前と同じ意味を有する)、
-  グリコシドラジカル、たとえば、D-グルコース、β-D-グルコピラノース、α-又はβ-ガラクトピラノース、
-  スルホネートOCH2CH2(SO2)CH3ラジカル、
-  OCH(CH2OH)2ラジカル
を表す。
【００４０】
本発明はまた、活性成分としての少なくとも1種の本発明の式(I)の化合物の薬学的に許容される塩と、少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤とを含む、特に、三叉神経疼痛を予防又は緩和(治療)するのに使用するための組成物に関する。
【００４１】
本発明はまた、活性成分としての少なくとも1種の本発明の式(I)の化合物の薬学的に許容される塩と、少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤とを含む、特に、片頭痛発作を予防するのに使用するための組成物に関する。
【００４２】
本発明はまた、三叉神経疼痛、特に、片頭痛又は三叉神経痛を予防又は緩和(治療)する薬剤を製造するための、式(I)の化合物の薬学的に許容される塩又はそれを含有する組成物に関する。
【００４３】
本発明はまた、片頭痛発作を予防する薬物を製造するための、式(I)の化合物の薬学的に許容される塩又はそれを含有する化合物の使用に関する。
【００４４】
本発明はまた、三叉神経疼痛、特に、片頭痛又は三叉神経痛を予防又は治療する方法であって、それを必要とする患者への、有効用量の式(I)の化合物の薬学的に許容される塩又はそれを含む組成物の投与を含む方法に関する。
【００４５】
本発明はまた、片頭痛発作を予防する方法であって、それを必要とする患者への、有効用量の式(I)の化合物の薬学的に許容される塩又はそれを含む組成物の投与を含む方法に関する。
【００４６】
本発明はまた、50mg〜800mgの間に含まれる量の式(I)の化合物の塩又は式(II)の塩を含む組成物に関する。
【００４７】
本発明において、(三叉神経疼痛、特に、片頭痛発作を患う)患者は、通常は、動物、好ましくは哺乳動物であり、ヒトであることが有利である。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
本発明の文脈において、「三叉神経疼痛」とは、三叉神経感覚部に関係する疼痛を意味する。「三叉神経感覚部に関係する疼痛」は、本発明によれば、三叉神経感覚部に端を発する異なるタイプの疼痛をカバーする。詳細には、この疼痛は、脳顔面頭蓋痛、特に、口腔顔面痛の問題である。この疼痛は、角膜、髄膜、又は歯髄、顔面の皮膚分節、粘膜組織、血管組織、又は筋肉組織に位置する疼痛であるともいえる。角膜、結膜、鼻、鼻腔内粘膜、眼瞼、眼窩上の皮膚、額、頭皮、口唇、顎、舌、歯肉、又は口腔粘膜に位置する疼痛になる場合もある。
【００４９】
詳細には、この疼痛は、片頭痛又は三叉神経痛、特に、本態性三叉神経痛及び症候性三叉神経痛である。この疼痛は、頭痛、特に、詳細には再発性の急性頭痛、又はその症状、たとえば、頭部皮膚アロディニアである場合もある。多発性硬化症と関連する末梢性三叉神経疼痛である場合もある。
【００５０】
本発明の文脈において、用語「片頭痛」とは、4〜72時間続き、1か月に15日未満しか起こらない時折の頭痛を規定する急性片頭痛と、1か月に15日又はより長く起こる、明白な理由なく、又は患者が誘因(明るい光、月経等)に曝された後に繰り返し再発する頭痛を伴う慢性頭痛を特徴とする慢性片頭痛の両方を指す(国際頭痛学会(IHS)の頭痛分類委員会(Headache Classification Committee)、頭痛障害の国際分類(The International Classification of Headache Disorders)第3版、Cephalalgia (2013)、33: 629〜808)。
【００５１】
本発明の文脈において、用語「片頭痛発作」又は「慢性片頭痛」は、交換可能である。
【００５２】
本発明の意味において、治療とは、疼痛の減弱又は消散を意味する。この場合では、本発明による化合物又は組成物は、疼痛の発症後に投与される。
【００５３】
本発明の意味において、予防とは、疼痛が始まっておらず、本発明による化合物又は組成物が、疼痛の発症前に投与され、それによって、前記の疼痛の発症が予防され、又はそれ以上の痛みが和らげられることを意味する。
【００５４】
本発明の意味において、「治療用量」とは、その必要のある患者に投与される活性成分(たとえば、式(I)の化合物の塩)の1日量を意味する。
【００５５】
「繰り返し」とは、治療用量の本発明の組成物が、該当する場合、数日から数か月の範囲の期間にかけて、ほとんどの場合、投与の間に一定の時間間隔を置いて、時間をずらした投与によって投与されることを意味する。
【００５６】
本発明の意味において、「アミノ」基とは、式-NR*R**の基を意味し、ここで、R*及びR**は、互いに独立に、水素原子、又は1〜6個、好ましくは1〜4個の炭素原子を含んでいる、飽和若しくは不飽和の直鎖状、分岐、若しくは環状炭化水素基を表し、或いはR*及びR**は、これらを携える窒素原子と一緒になって、R*及びR**の両ラジカルを携える窒素以外の他のヘテロ原子をもたない、飽和又は不飽和の5又は6員複素環を形成している。詳細には、アミノ基は、-NH2、-NHMe、-NHEt、-NHPr、NHiPr、-NHBu、-NHiBu、-NHtBu、ピペリジニル、又はピロリジニル基である場合がある。アミノ基は、R*及びR**が、互いに独立に、水素原子又は直鎖状若しくは分岐C1〜C6アルキル基(好ましくはC1〜C4)を表す、式-NR*R**の基であることが好ましい。
【００５７】
本発明の文脈において、用語「炭化水素鎖」とは、アルカン、アルケン、又はアルキンを指す。詳細には、表現「飽和炭化水素鎖」とは、1〜6個の炭素原子(C1〜C6)又は1〜4個の炭素原子(C1〜C4)を有する直鎖状又は分岐アルキルラジカルを指す。1〜4個の炭素原子を有するアルキルラジカルの例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、1-メチル-エチル、1-メチル-プロピル、及び2-メチル-プロピルラジカルが挙げられる。1〜6個の炭素原子を有するアルキルラジカルの例としては、ペンチル、ヘキシル  1-メチル-ブチル、1-メチル-ペンチル  2-メチル-ブチル  2-メチル-ペンチル、3-メチル-ブチル、3-メチル-ペンチル、4-メチル-ペンチル、又は1-エチル-プロピル、1-エチル-ブチル、2-エチル-ブチルラジカルが挙げられる。表現「不飽和炭化水素鎖」とは、2〜6個の炭素原子又は2〜4個の炭素原子を含んでいる、直鎖状又は分岐の、アルケニルラジカル(少なくとも1つの二重結合)、たとえば、ビニル、アリル等、又はアルキニルラジカル(少なくとも1つの三重結合)を指す。
【００５８】
本発明の意味において、「シクロアルキル」とは、5〜8個の炭素原子を含んでいる飽和炭化水素環、詳細には、シクロヘキシル、シクロペンチル、又はシクロヘプチル基を意味する。
【００５９】
本明細書で使用する用語「ハロゲン」とは、塩素、臭素、ヨウ素、及びフッ素を指す。フッ素、臭素、又は塩素原子であることが有利である。フッ素又は臭素原子、好ましくは、フッ素であることがより有利である。
【００６０】
本発明の意味において、「芳香族」とは、好ましくは、別段明記しない限り5〜10個の炭素原子を含んでおり、縮合した1つ又は複数の環を含む芳香族基、たとえば、フェニル又はナフチル基を意味する。フェニルであることが有利である。
【００６１】
本発明の意味において、「ヘテロ芳香族」基又はラジカルとは、1個又は複数の炭素原子が、1個又は複数、有利には1〜4個、更により有利には1〜2個のヘテロ原子、たとえば、硫黄、窒素、又は酸素原子等で置き換えられている、上で定義したとおりのいずれかの芳香族基を意味し、硫黄及び窒素原子は、ことによると、Sオキシド又はNオキシドの形で酸化されている。ヘテロ芳香族基の例は、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、又はインジル(indyl)基である。チエニル基であることが好ましい。
【００６２】
本発明の意味において、「5又は6個の原子を有するヘテロ芳香族環」とは、単一の5又は6原子環だけを含む、上で定義したようなヘテロ芳香族基を意味する。これは、詳細には、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジル、ピラゾリル、イミダゾリル、又はテトラゾリル基である。
【００６３】
本発明の意味において、「複素環」とは、1個又は複数の炭素原子が、1個又は複数、有利には1〜4個、更により有利には1〜2個のヘテロ原子、たとえば、硫黄、窒素、又は酸素原子等で置き換えられている、有利には5又は6個の原子を有する炭化水素環を意味し、硫黄及び窒素原子は、ことによると、Sオキシド又はNオキシドの形で酸化されている。別段明記しない限り、この環は、飽和又は芳香族である場合がある。窒素又は硫黄原子をヘテロ原子として有する芳香族又は飽和5又は6員複素環式環の例としては、限定はしないが、次のラジカル、すなわち、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、チアジアゾリルが挙げられ、窒素及び硫黄原子は、Nオキシド又はSオキシドの形で場合により酸化されている。酸素原子をヘテロ原子として有する、5又は6個の原子を有する芳香族又は飽和複素環式環の例としては、限定はしないが、次のラジカル、すなわち、フリル、ピラニル、イソオキサゾリル、モルホリニル、フラザニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリニルが挙げられる。
【００６４】
式(I)の化合物は、2〜9箇所の不斉中心を有する潜在的可能性がある。R1、R2、及びR3ラジカルは、通常、酵素活性によって認識される立体化学に対応する光学的に純粋な並びが得られるように導入される。R4ラジカルは、非分割の不斉中心を場合により含んでいてもよい。
【００６５】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩又はその水和物の形態である。本発明において、「薬学的に許容される」とは、全般に安全であり、非毒性であり、生物学的にも別な意味でも望ましく、獣医学的用途並びにヒト医薬にとって許容される医薬組成物の調製において使用できるものを意味する。
【００６６】
化合物の「薬学的に許容される塩」とは、ここで定義したとおりに薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。そのような塩には、
(1)酸と共に形成される薬学的に許容される酸付加塩、並びに
(2)その水和物及び溶媒和物
が含まれる。
【００６７】
通常、式(I)の化合物は、薬理学的に許容される有機酸又は鉱酸を用いて得られる付加塩、たとえば、リン酸塩、塩酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ホウ酸塩、乳酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、半コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、半酒石酸塩、マレイン酸塩、アスコルビン酸塩、半フマル酸塩、ヘキサン酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、ヒドロケイ皮酸塩、フェニルグリオキシル酸塩、ニコチン酸塩の形態である。
【００６８】
溶媒和物は、エタノラート等のアルコラートであることが好ましい。
【００６９】
本発明の化合物は、フマル酸塩又はその水和物の形態であることが好ましい。
【００７０】
R1ラジカルは、有利には、OR、SR、又はS(O)Rラジカル(これらのラジカルのそれぞれにおいて、Rは、以前と同じ意味を有し、有利には、水素、1〜4個の炭素の直鎖状又は分岐炭化水素鎖、フェニル又はベンジルラジカルを表す)で場合により置換されている、1〜6個又は1〜4個の炭素原子を有するアルキルラジカルを表す。R1は、更により有利には、SRラジカル(Rは、以前と同じ意味を有し、特に、Rは、1〜4個の炭素原子を有する飽和直鎖状又は分岐炭化水素鎖を表す)で置換されている、1〜4個の炭素原子を有するアルキルラジカルを表す。
【００７１】
R2は、有利には、
-
* 1〜5個のハロゲン原子、特にフッ素、ヒドロキシル又はチオール、エーテルOR又はチオエーテルSR(Rは、上記と同じ意味を有する)、
* 5〜6個の原子を有し、ヘテロ原子は酸素、窒素、又は硫黄である、芳香族環又は芳香族複素環
で場合により置換されているフェニル又はベンジル基、
-  ヘテロ原子が酸素、窒素、又は硫黄であり、窒素又は硫黄原子はNオキシド又はSオキシドの形で場合により酸化されている、芳香族又は飽和5又は6原子複素環で置換されている、メチレン基
を表す。
【００７２】
特に、R2ラジカルは、ベンジル若しくはフェニルラジカル、又はNオキシド若しくはSオキシドの形で場合により酸化されている窒素若しくは硫黄をヘテロ原子として有する芳香族若しくは飽和5若しくは6原子複素環で置換されているメチレンラジカルを表す。特に、R2ラジカルは、ベンジルラジカル、又はNオキシド若しくはSオキシドの形で場合により酸化されている窒素若しくは硫黄をヘテロ原子として有する芳香族若しくは飽和5若しくは6原子複素環で置換されているメチレンラジカル、更により有利には、ベンジルラジカル、又はチオフェニルラジカル(チエニル)で置換されているメチレンラジカルを表す。
【００７３】
有利には、R3ラジカルは、
-  水素、
-  OH又はOR基(Rは、上記と同じ意味を有する)、
OH、OR、SH、又はSR基(Rは、上記と同じ意味を有する)で場合により置換されている直鎖状又は分岐C1〜C6アルキル、
-  1〜5個のハロゲン、特にフッ素、又はOR若しくはSR基(Rは、上記と同じ意味を有する)で場合により置換されているフェニル又はベンジル基
を表す。
【００７４】
特に、R3ラジカルは、水素原子、又はOR若しくはSRラジカル(これらのラジカルのそれぞれにおいて、Rは、以前と同じ意味を有する)で場合により置換されている、1〜6個の炭素原子、更により有利には、1〜4個の炭素原子を有するアルキルラジカルを表す。更により有利には、R3ラジカルは、水素原子、又はOH若しくはSHラジカルで置換されている、1〜6個の炭素原子、更により有利には、1〜4個の炭素原子を有するアルキルラジカルを表す。
【００７５】
OR4ラジカルは、有利には、
-  グリコレートOCH2COOR'ラジカル[R'は、以前と同じ意味を有する(特に、R'は、メトキシ基で場合により置換されているC1〜C4アルキル基、又はC5〜C6シクロアルキル基を表す)]、
-  OCH(R")O(CO)OR'又はOCH(R")O(CO)R'ラジカル[R'及びR"は、以前と同じ意味を有する(特に、R'は、メトキシ基で場合により置換されているC1〜C4アルキル基、又はC5〜C6シクロアルキル基を表し、R"は、水素原子である)]、
-  OCH(CH2OCOR')2又はOCH2-CH(OCOR')-CH2OCOR'トリグリセリドラジカル(これらのラジカルのそれぞれにおいて、R'は、以前と同じ意味を有する)、
-  グリコシドラジカル、たとえば、D-グルコース、
-  OCH2CH2(SO2)CH3スルホネートラジカル、
-  OCH(CH2OH)2ラジカル
を表す。
【００７６】
別法として、OR4ラジカルは、
-  グリコレートOCH2COOR'又はラクテートOCH(CH3)COOR'ラジカル、
-  OCH2OCOR'又はOCH(CH3)OCOOR'基、又は
-  OCH(CH2OCOR')2又はOCH2-CH(OCOR')-CH2OCOR'トリグリセリドラジカル
を表す場合もあり、
R'は、直鎖状又は分岐C1〜C4アルキル基を表す。
【００７７】
特に、OR4ラジカルは、OCH(R")O(CO)OR'又はOCH(R")O(CO)R'基を表し、R'ラジカルは、C1〜C4アルキル鎖(特に、エチルラジカル)を表し、R"ラジカルは、メチル、CH(CH3)2、シクロヘキシル、又はフェニルラジカルを表す。
【００７８】
特定の一実施形態によれば、本発明の塩は、式(II)の塩である。
A-, H3N+-CH(R1)-CH2-S-S-CH2-CH(R2)-CONH-CH(R3)-COOR4 (II)
式中、
○  A-は、リン酸、塩化物、酢酸、メタンスルホン酸、ホウ酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、半コハク酸、クエン酸、酒石酸、半酒石酸、マレイン酸、アスコルビン酸、半フマル酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、馬尿酸、ヒドロケイ皮酸、フェニルグリオキシル酸、又はニコチン酸アニオンを表し、
○  R1は、OR、SR、又はS(O)R基(Rは、水素、1〜4炭素の直鎖状又は分岐炭化水素鎖、フェニル又はベンジルラジカルを表す)で場合により置換されている、1〜6個の炭素原子を含有する、飽和又は不飽和の直鎖状又は分岐炭化水素鎖を表し、
○  R2は、
-
* 1〜5個のハロゲン原子、特にフッ素、ヒドロキシル又はチオール、エーテルOR又はチオエーテルSR(Rは、上記と同じ意味を有する)、
* 5〜6個の原子を有し、ヘテロ原子は酸素、窒素、又は硫黄である、芳香族環又は芳香族複素環
で場合により置換されているフェニル又はベンジル基、
-  ヘテロ原子が酸素、窒素、又は硫黄であり、窒素又は硫黄原子はNオキシド又はSオキシドの形で場合により酸化されている、芳香族又は飽和5又は6原子複素環で置換されている、メチレン基
を表し、
○  R3は、
-  水素、
-  OH又はOR基(Rは、上記と同じ意味を有する)、
-  OH、OR、SH、又はSR基(Rは、上記と同じ意味を有する)で場合により置換されている直鎖状又は分岐C1〜C6アルキル、
-  1〜5個のハロゲン、特にフッ素、又はOR若しくはSR基(Rは、上記と同じ意味を有する)で場合により置換されているフェニル又はベンジル基
を表し、
○  OR4は、
-  グリコレートOCH2COOR'又はラクテートOCH(CH3)COOR'ラジカル、
-  OCH2OCOR'又はOCH(CH3)OCOOR'基、又は
-  OCH(CH2OCOR')2又はOCH2-CH(OCOR')-CH2OCOR'トリグリセリドラジカル
を表し、
R'は、直鎖状又は分岐C1〜C4アルキルを表す。
【００７９】
好ましくは、式(II)において、A-は、フマル酸アニオンを表す。
【００８０】
式I及びIIにおける置換基R1、R2、R3、及びR4の特定の有利で好ましい実施形態のすべての組合せが、本発明において想定される。
【００８１】
詳細には、本発明は、以下の化合物の酸付加塩、特に、そのフマル酸塩に関する。
1-(2-(1-(2,3-ジアセトキシプロポキシカルボニル)-エチルカルバモイル)-3-チオフェン-3-イルプロピルジスルファニルメチル)-3-メチルスルファニルプロピル-アミン、
1-(2-(1-(2-メタンスルホニルエトキシカルボニル)-エチルカルバモイル)-3-チオフェン-3-イルプロピルジスルファニルメチル)-3-メチルスルファニルプロピル-アミン、
1-(2-(1-(1-エトキシカルボニルオキシエトキシカルボニル))-エチルカルバモイル)-3-チオフェン-3-イル-プロピルジスルファニルメチル)-3-メチルスルファニルプロピル-アミン、
1-(2-(1-エトキシカルボニルメチルオキシカルボニルエチルカルバモイル)-3-チオフェン-3-イル-プロピルジスルファニルメチル)-3-メチルスルファニルプロピル-アミン、
1-(2-(1-(1-エトキシカルボニルオキシエトキシカルボニル)-2-ヒドロキシプロピルカルバモイル)-3-チオフェン-3-イルプロピルジスルファニルメチル)-3-メチルスルファニルプロピル-アミン、
1-(2-(1-(2-アセトキシ-1-アセトキシメチルエトキシカルボニル)-エチルカルバモイル)-3-チオフェン-3-イルプロピルジスルファニルメチル)-3-メチルスルファニルプロピル-アミン、
1-(2-(1-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエトキシカルボニル)-エチルカルバモイル)-3-チオフェン-3-イルプロピルジスルファニルメチル)-3-メチルスルファニルプロピル-アミン、
1-(2-(1-(3,4,5,6-テトラヒドロキシテトラヒドロピラン-2-イルメトキシカルボニル)-エチルカルバモイル)-3-チオフェン-3-イル-プロピルジスルファニルメチル)-3-メチルスルファニルプロピル-アミン、
1-(2-(1-(1-エトキシカルボニルオキシ-エトキシカルボニル)-2-ヒドロキシプロピルカルバモイル)-3-フェニルプロピルジスルファニルメチル)-3-メチルスルファニルプロピル-アミン、
1-(2-(1-(2-アセトキシ-1-アセトキシメチル-エトキシカルボニル)-2-ヒドロキシプロピルカルバモイル)-3-フェニルプロピルジスルファニルメチル)-3-メチルスルファニルプロピル-アミン、
1-(2-((1-エトキシカルボニルオキシ-エトキシカルボニルメチル)-カルバモイル)-3-フェニル-プロピルジスルファニルメチル)-3-メチルスルファニルプロピル-アミン、
3-(2-アミノ-4-メチルスルファニル-ブチルジスルファニル)-2-ベンジル-N-(5-エチル-(1,3,4)-チアジアゾール-2-イル)-プロピオンアミド、
1-(2-((1-エトキシカルボニルオキシ-2-メチル-プロポキシカルボニルメチル)-カルバモイル)-3-フェニル-プロピルジスルファニルメチル)-3-メチルスルファニル-プロピル-アミン、
1-(2-((シクロヘキシル-エトキシカルボニルオキシ-メトキシカルボニルメチル)-カルバモイル)-3-フェニル-プロピルジスルファニルメチル)-3-メチルスルファニル-プロピル-アミン、
1-(2-((エトキシカルボニルオキシ-フェニル-メトキシカルボニルメチル)-カルバモイル)-3-フェニル-プロピルジスルファニルメチル)-3-メチルスルファニル-プロピル-アミン、
3-メチルスルファニル-1-(3-フェニル-2-((1-プロピオニルオキシ-エトキシカルボニルメチル)-カルバモイル)-プロピルジスルファニルメチル)-プロピル-アミン、
1-(2-((2-メチル-1-プロピオニルオキシ-プロポキシカルボニルメチル)-カルバモイル)-3-フェニル-プロピルジスルファニルメチル)-3-メチルスルファニル-プロピル-アミン、
1-(2-((シクロヘキシル-プロピオニルオキシ-メトキシカルボニルメチル)-カルバモイル)-3-フェニル-プロピルジスルファニルメチル)-3-メチルスルファニル-プロピル-アミン、
3-メチルスルファニル-1-(3-フェニル-2-((フェニル-プロピオニルオキシ-メトキシカルボニルメチル)-カルバモイル)-プロピル  ジスルファニルメチル)-プロピル-アミン。
【００８２】
本発明の化合物は、(5S,10S)-10-ベンジル-16-メチル-11,14,18-トリオキソ-15,17,19-トリオキサ-2,7,8-トリチア-12-アザヘンイコサン-5-アミニウムフマル酸塩(又は(E)-3-カルボキシアクリル酸塩)(以下では、化合物1):
【００８３】
【化１】
2021512065.tif 000002
【００８４】
であることが好ましい。
【００８５】
式(I)の化合物の塩は、たとえば、WO2007/048787に記載されている方法によって合成することができる。より詳細には、化合物1を、WO2017/064250に記載されているとおりに合成することができる。
【００８６】
式(I)の化合物は、当業者が記載する方法に従って、所望の投与経路用に製剤される。
【００８７】
本発明はまた、三叉神経疼痛、特に、片頭痛又は三叉神経痛の予防又は緩和における使用のための、1種又は複数の不活性担体又は他の薬学的に許容される担体と組み合わされた、少なくとも1種の一般式(I)の化合物の薬学的に許容される塩又はその水和物を活性成分として含有する医薬組成物に関する。
【００８８】
本発明による医薬配合物は、たとえば、経口、経鼻(エアロゾル投与)、舌下(経舌拡散による投与)、直腸、非経口、静脈内、及び経皮投与することのできる組成物である場合がある。経口投与することのできる配合物(compound)の例としては、錠剤、カプセル剤、顆粒、マイクロスフェア、粉末、及び経口溶液又は懸濁液が挙げられる。特に、配合物は、アルコール/ポリソルベート/水溶媒、詳細には、エタノール/Tween(登録商標) /水及びマンニトール/水に、又は静脈内投与に頻繁に使用される、ヒトにおける投与に適するシクロデキストリンによって、可溶性になる。したがって、本発明による組成物は、静脈内投与することができる。組成物は、経口又は経鼻、詳細には、エアロゾル若しくは経舌拡散によって、又は適切な製剤調製物(galenic preparation)(マイクロエマルション)として投与することもできる。
【００８９】
本発明による組成物は、エアロゾル(マイクロエマルション)形態で、経口若しくは経鼻投与又は静脈内投与される場合がある。こうした投与経路では、本発明による組成物を非消化経路によって投与することも可能になる。このことは、組成物が、消化器系(特に、腸)に有害な影響を及ぼしかねない追加の化合物、たとえば、カンナビノイド誘導体等を含むとき、特に関心を引く。これにより、化合物又は関連物(association)の(詳細には大脳の)生物学的利用能を増大させることも可能になる。
【００９０】
本発明の組成物は、経口投与又は静脈内投与に適したものであることが好ましい。
【００９１】
特定の一実施形態では、本発明の製剤は、ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンやスルホブチルエーテルβ-シクロデキストリン等のシクロデキストリン、又はポリスチレンスルホン酸ナトリウムを含む。
【００９２】
本発明において記載する方法に従って投与される組成物は、活性使用量の式(I)の化合物の塩又は式(II)の塩、特に、化合物1を含有する。これは、三叉神経疼痛、特に、片頭痛、三叉神経痛、群発性頭痛、又は多発性硬化症に関連した末梢性三叉神経疼痛を予防又は緩和(治療)するのに十分な量を意味する。
【００９３】
本発明の化合物の治療用量は、たとえば、選択した投与経路、体重、年齢、性別、治療する疾患の進行状態、及び治療を受ける個体の感受性等の数多くのパラメーターに応じて様々となる。したがって、最適な投与量は、専門家によって、症例において該当すると考えられるパラメーターに応じて決定される。
【００９４】
本発明の実施例によれば、4000mgの日用量を5日間連続して投与しても、有害な副作用の出現は引き起こされなかった。したがって、治療は、毒性のリスクなく数日間施すことができる。
【００９５】
有利には、三叉神経疼痛、特に、片頭痛及び三叉神経痛の予防又は治療における使用のための本発明による組成物は、疼痛予防及び治療についてすでに知られている第2の活性成分を含む場合がある。
【００９６】
本発明の別の目的は、
i)以前に定義したような少なくとも1種の式(I)の化合物を含む第1の組成物と、
ii)同時に、別々に、又は時間をずらして使用するための組合せ製品として三叉神経疼痛の予防又は治療に有用な第2の活性成分を少なくとも含む第2の組成物と
を含むキットである。
【００９７】
一実施形態によれば、本発明による式(I)の化合物の薬学的に許容される塩又は式(II)の塩、特に、化合物1は、片頭痛発作の予防に使用される。
【００９８】
本発明による式(I)の化合物の薬学的に許容される塩又は式(II)の塩、特に、化合物1による慢性片頭痛の予防は、頭痛が、周期的に再発する、又は疲労、ストレス、月経、明るい若しくは人工の光(たとえば、長い間画面に向かう際)、騒音、ある種の匂い、ある特定の食品(アルコール)等の特定の要素によって引き起こされる、片頭痛に敏感な患者に特に適する。式(I)の化合物の薬学的に許容される塩は、前兆、すなわち、視界の半分に、光り輝く光輪に取り囲まれた暗点、幾何学的な線、明るい点の形でそれ自体が症状発現しうる視覚障害、視野喪失、複視、又は片眼若しくは両眼の一時的な視力喪失等の、片頭痛発作の警告徴候が出現した際に予防的に使用することもできる。患者は、自身にとって片頭痛を誘発する見込みが高い危険因子を、経験から見極めていく。
【００９９】
一実施形態によれば、本発明による医薬組成物は、片頭痛発作、特に、上述したような特定の危険因子が誘因となる片頭痛発作を予防するために使用される。
【０１００】
したがって、片頭痛発作の予防に使用される医薬組成物は、経口的に投与されることが好ましい。こうした組成物を繰り返し投与することが有利である。
【０１０１】
片頭痛発作を予防するには、上述したような治療用量の式(I)の化合物の塩又は式(II)の塩、特に、化合物1を患者に投与することが有利である。前記用量が、上述したとおりの片頭痛発作に敏感な患者において片頭痛発作を予防するために投与されることが好ましい。したがって、片頭痛発作を予防するために、治療用量は、疼痛の発症前及び/又は特定の片頭痛誘因に曝される前に投与される。たとえば、月経期間中に定期的に片頭痛を抱える女性なら、月経期間が始まる1日〜数日前に治療用量を服用することができる。
【０１０２】
片頭痛発作を予防するために、それを必要とする患者に投与される治療用量が繰り返し投与されることが好ましい。治療用量が、片頭痛発作を予防するために、経口又は非経口、有利には、経口、特に、製剤形態で投与されることが有利である。
【０１０３】
本発明の組成物は、有利には、片頭痛発作の予防に有用な第2の活性成分、詳細には、β遮断薬、抗うつ薬、抗痙攣薬、カルシウムチャネル遮断薬、及び/又はCGRP阻害薬を含む場合がある。
【０１０４】
したがって、片頭痛発作を予防するために、組成物は、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、及び/又はチモロール等のβ遮断薬も含む。抗うつ薬は、アミトリプチリン、ドキセピン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、及び/又はベンラファキシンから選択される場合がある。抗痙攣薬は、カルバマゼピン、ギャバペンチン、トピラマート、及び/又はバルプロ酸塩/ジバルプロエクスから選択される場合がある。カルシウムチャネル遮断薬は、ベラパミル、ジヒドロピリジン、及び/又はフルナリジンから選択される場合がある。CGRP (カルシトニン遺伝子関連ペプチド)阻害薬は、その内容が参照によりここに援用される、Tso ARら、Curr Treat Options Neurol (2017)、19: 27 DOI 10.1007/s11940-017-0463-4、「Anti-CGRP monoclonal antibodies: the next era of migraine prevention?」に記載されている。
【０１０５】
特定の一実施形態によれば、片頭痛発作の予防に使用される本発明の組成物は、β遮断薬、抗うつ薬、カルシウムチャネル遮断薬、及び/又はCGRP阻害薬から選択される第2の活性成分も含み、第2の活性成分は、プロプラノロール、トピラマート、又はアミトリプチリンから選択されることが有利である。
【０１０６】
本発明の別の目的は、
i)以前に定義したような少なくとも1種の式(I)の化合物を含む第1の組成物と、
ii)片頭痛発作を予防するのに有用な、特に、β遮断薬、抗うつ薬、抗痙攣薬、カルシウムチャネル遮断薬、及び/又はCGRP阻害薬から選択される、少なくとも1種の第2の活性成分を含み、第2の活性成分は、同時に、別々に、又は時間をずらして使用するための組合せ製品として、プロプラノロール、トピラマート、又はアミトリプチリンから選択されることが有利である、第2の組成物と
を含むキットである。
【０１０７】
このキットは、特に、片頭痛発作の予防において、薬物として使用することができる。
【０１０８】
別の実施形態によれば、本発明による式(I)の化合物の薬学的に許容される塩又は式(II)の塩、特に、化合物1は、三叉神経疼痛、特に、片頭痛又は三叉神経痛の治療に使用される。
【０１０９】
前述の実施形態に従って、本発明による式(I)の化合物の薬学的に許容される塩又は式(II)の塩、特に、化合物1は、急性片頭痛の治療に使用されることが有利である。
【０１１０】
一実施形態によれば、本発明による医薬組成物は、三叉神経疼痛、特に、片頭痛又は三叉神経痛、詳細には、急性片頭痛の治療に使用される。一実施形態によれば、三叉神経疼痛を治療するために、上述したような治療用量の式(I)の化合物の塩又は式(II)の塩、特に、化合物1が患者に投与される。詳細には、片頭痛、たとえば、急性片頭痛を治療するために、この用量が患者に投与される。
【０１１１】
前述の実施形態に従って、三叉神経疼痛、特に、片頭痛又は三叉神経痛、詳細には、急性片頭痛を治療するための治療用量が、疼痛が起きたときに患者に投与される。急性痛の場合では、この用量が一般に有効である、すなわち、疼痛を減弱又は消散させるのに、単一の治療用量で十分である。
【０１１２】
三叉神経疼痛、特に、片頭痛又は三叉神経痛を治療するために、それを必要とする患者に投与される式(I)の化合物の塩又は式(II)の塩、特に、化合物1の治療用量は、200〜800mgの間に含まれることが有利である。
【０１１３】
三叉神経疼痛、特に、片頭痛を治療するために、上述したような治療用量を、1回〜4回の投与で投与することが好ましい。有利には、この治療用量を、非経口又は経口投与することができる。
【０１１４】
別の実施形態によれば、本発明の組成物は、有利には、鎮痛薬、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、オピオイド、トリプタン、GABAモジュレーター、Nav1.7ナトリウムチャネル遮断薬、CGRP阻害薬、及び/又はカンナビノイドの中から、限定されることなく選択される、三叉神経疼痛、詳細には、片頭痛、特に、急性片頭痛の治療に有用な第2の活性成分を含む場合がある。
【０１１５】
したがって、一実施形態によれば、三叉神経疼痛、詳細には、片頭痛、特に、急性片頭痛を治療するための組成物は、鎮痛薬、特に、NSAID、アスピリン、及びアセトアミノフェンも含む。
【０１１６】
別の実施形態によれば、三叉神経疼痛、詳細には、片頭痛、特に、急性片頭痛を治療するための組成物は、イブプロフェン、ジクロフェナク、ピロキシカム、ケトプロフェン、インドメタシン、アセチルサリチル酸、セレコキシブ、ナプロキセン等のNSAIDも含む。
【０１１７】
別の実施形態によれば、三叉神経疼痛、詳細には、片頭痛、特に、急性片頭痛を治療するための組成物は、オピオイド、特に、アルフェンタニル、アニレリジン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、カルフェンタニル、コデイン、デキストロプロポキシフェン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルフォン、ペンタゾシン、メペリジン、プロポキシフェン、レミフェンタニル、スフェンタニル、及びトラマドールも含む。モルヒネ又はその誘導体の1種、特に、モルヒネであることが有利である。実際に、モルヒネは、本発明による化合物によって誘発された鎮痛効果も増強しうる。
【０１１８】
別の実施形態によれば、三叉神経疼痛、詳細には、片頭痛、特に、急性片頭痛を治療するための組成物は、トリプタン、特に、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、及び/又はリザトリプタンも含む。
【０１１９】
GABAモジュレーターは、詳細には、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、バクロフェン、クロナゼパム、ラモトリギン、ギャバペンチン、又はプレガバリンである。カルバマゼピン、ギャバペンチン、又はプレガバリンであることが有利である。
【０１２０】
Nav 1.7ナトリウムチャネル阻害薬は、詳細には、その内容が参照によりここに援用される、Zakrzewska JMら、Lancet Neurol (2017)、16: 291〜300、「Safety and efficacy of a Nav1.7 selective sodium channel blocker in patients with trigeminal neuralgia: a double-blind, placebo-controlled, randomised withdrawal phase 2a trial」に記載されている。
【０１２１】
三叉神経疼痛、詳細には、片頭痛、特に、急性片頭痛を治療するための本発明の組成物は、少なくとも1種のカンナビノイド誘導体、詳細には、Δ9 THC又はその代謝の保護物質(Piomelliら、review, TIPS (2000)、21: 218〜224)も含む場合がある。少ない用量のカンナビノイド(特に、Δ9 THC)の(同時又は時間をずらした)共投与によって、カンナビノイドの有害な影響がそれほど誘発されることなく、本発明による塩(式(I)の化合物の塩又は式(II)の塩)の鎮痛効果が増強されることが、実際に観察されており、静脈内(IV)4〜5mg/kgで出現する(鎮静)。本発明の意味において、「非常に少ないカンナビノイド含有量」とは、前記の有害な副作用が誘発される含有量未満のカンナビノイド含有量を意味する。本発明の意味において、「カンナビノイド」とは、Δ9 THC、合成CB1受容体作動薬、又はアナンダミド分解阻害薬を意味する。本発明による組成物に導入されるカンナビノイドは、Δ9 THCであることが好ましい。
【０１２２】
特定の実施形態によれば、三叉神経疼痛、詳細には、片頭痛、特に、急性片頭痛を治療するための本発明の組成物は、モルヒネ、Δ9 THC、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、バクロフェン、クロナゼパム、ラモトリギン、ギャバペンチン、又はプレガバリン、Nav1.7ナトリウムチャネル遮断薬、CGRP阻害薬の中から選択される第2の活性成分も含み、第2の活性成分は、モルヒネ、Δ9 THC、ギャバペンチン、又はlaプレガバリンから選択されることが有利である。
【０１２３】
本発明の別の目的は、
1)以前に定義したような少なくとも1種の式(I)の化合物を含む第1の組成物と、
ii)特に、鎮痛薬、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、オピオイド、トリプタン、GABAモジュレーター、及び/又はカンナビノイドから選択される(有利には、モルヒネ、Δ9 THC、オクスカルバマゼピン、バクロフェン、クロナゼパム、ラモトリギン、ギャバペンチン又はプレガバリン、Nav1.7ナトリウムチャネル遮断薬、及びCGRP阻害薬、好ましくは、モルヒネ、Δ9 THC、ギャバペンチン又はプレガバリンから選択される)、同時に、別々に、又は時間をずらして使用するための組合せ製品としての、三叉神経疼痛、特に、片頭痛、たとえば、急性片頭痛の治療に有用な少なくとも1種の第2の活性成分を含む第2の組成物と
を含むキットである。
【０１２４】
このキットは、特に、三叉神経疼痛、たとえば、片頭痛、三叉神経痛、又は多発性硬化症と関連する神経因性疼痛の治療において、薬物として使用することができる。このキットは、急性片頭痛の治療に使用することが好ましい。
【０１２５】
本発明はまた、50mg〜800mgの間に含まれる量の式(I)の化合物の塩又は式(II)の塩、特に、化合物1を含む組成物に関する。
【０１２６】
第1の変形形態によれば、本発明はまた、200mg〜800mgの間に含まれる量の式(I)の化合物の塩又は式(II)の塩、特に、化合物1を含む組成物に関する。
【０１２７】
第2の変形形態によれば、本発明はまた、100mg〜400mgの間に含まれる量の式(I)の化合物の塩又は式(II)の塩、特に、化合物1を含む組成物に関する。
【０１２８】
第3の変形形態によれば、本発明はまた、50mg〜200mgの間に含まれる量の式(I)の化合物の塩又は式(II)の塩、特に、化合物1を含む組成物に関する。
【０１２９】
一実施形態によれば、上述したような組成物は、三叉神経疼痛の治療に使用される。好ましくは、こうした組成物は、片頭痛、たとえば、急性片頭痛の治療に使用される。
【０１３０】
有利には、こうした組成物を、三叉神経疼痛、特に、片頭痛を患う患者に、上述した投与計画に従うことにより投与することができる。
【図面の簡単な説明】
【０１３１】
【図１】(担体使用、又は50mg/kgの用量の化合物1のIP注射から20分後の)対照群、及び(担体使用、又は50mg/kg若しくは100mg/kgの用量の化合物1の注射から20分後の)EAEモデル群についての、尾を引っ込めるまでの(秒による)待ち時間を示すグラフである。侵害受容閾値を、D21、D28、及びD35に測定している。D28について表示する。*:担体対照群又はEAEに対してp <0.05 (ANOVA + Newman-Keuls)。
【表１】
2021512065.tif 000003
【図２】頭痛/慢性片頭痛(ISDNの長期投与):食塩水(担体、黒色の正方形)、化合物1の溶液(黒色の円)、又はスマトリプタン(灰色の三角形)のIV注射後に分単位で測定した、時間に応じた、頭を引っ込めさせるのに必要な(gによる)Von Frey力を示すグラフである。
【図３】急性頭痛(ISDNの1回投与):食塩水(担体、黒色の正方形)、化合物1の溶液(黒色の円)、又はリザトリプタン(灰色の三角形)の経口投与後に分単位で測定した、時間に応じた、頭を引っ込めさせるのに必要な(gによる)Von Frey力を示すグラフである。
【図４】頭痛/慢性片頭痛(ISDNの長期投与):食塩水(担体、黒色の円)又は化合物1(PL37) (灰色の円、50mg/kg)の経口投与後に分単位で測定した、時間に応じた、頭を引っ込めさせるのに必要な(gによる)Von Frey力を示すグラフである。
【図５】頭痛/慢性片頭痛(ISDN及び化合物1 (PL37)の長期投与) -  化合物1を投与する前の皮膚感受性:  食塩水(担体、黒色の円)又は化合物(灰色の円、50mg/kg)の経口投与前のt=0において、5日間測定した、頭を引っ込めさせるのに必要な(gによる)Von Frey力を示すグラフである。
【図６】頭痛/慢性片頭痛(ISDN及び化合物1 (PL37)の長期投与):  食塩水(担体、黒色の円)又は化合物1 (灰色の円、50mg/kg)の1日1回の経口投与後に分単位で測定した、時間に応じた、頭を引っ込めさせるのに必要な(gによる)Von Frey力を示すグラフである。
【実施例】
【０１３２】
本発明を、以下の実施例によって、限定することなく更に説明する。
【０１３３】
(実施例1)
多発性硬化症モデル(実験的自己免疫性脳炎、EAE)
多発性硬化症モデルは、SJLマウスである雌アルビノ白色マウスにおいて、ミエリン断片及びフロイント完全アジュバントで構成されたエマルションを投与することにより誘導することができる(Aicherら、Pain (2004)、110: 560〜570)。10日前後に達する頃に中枢神経系炎症が出現する=実験的自己免疫性脳脊髄炎、すなわちEAE。
【０１３４】
Charles River Laboratories社から購入した雌SJLマウスが5週齢で到着し、6週齢で免疫化を行う。各マウスに、マスク麻酔(2%イソフルラン)下で、100μLの滅菌0.9%NaCl中150μgのPLP139-151(プロテオリピドタンパク質ミエリン、断片139〜151)と、4mg/mLの不活化結核菌(Mycobacterium tuberculosis)(Difco社、米国)によって完全にしたフロイント不完全アジュバント(Sigma社)=完全アジュバント100μLとを含有する200μLの体積のエマルションを、左側腹部において与える。
【０１３５】
D10〜D15の間に疾患の症状が報告され、これにより急性相が反映され、この間、スコアは高く、動物は、疼痛感受性の喪失を示す。この相より後に、D18前後に始まり、動物の全般的な状態の安定化及び疼痛知覚閾値の有意な低下(痛覚過敏状態)の開始を特徴とする慢性相が起こる(Aicherら、Pain (2004)、110: 560〜570)。
【０１３６】
D12から、尾浸漬試験(tail immersion test)によって侵害受容閾値を求めた。
【０１３７】
EtOH/Tween 80/水担体(10/10/80) (マウス10gあたり100μL)中の化合物1を、50mg/kg及び100mg/kgでIP(腹腔内)投与する。48℃の浴から尾を引っ込める時間の測定を、注射から20分後の時点で行う(カットオフ=10秒)。
【０１３８】
多発性硬化症実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)モデルにおいて、化合物1 (PL37)の50及び100mg/kgでのIP投与によって、マウスにおける痛覚過敏を軽減することが可能になる(図1を参照されたい)。
【０１３９】
(実施例2)
片頭痛発作モデル
片頭痛は、頭部皮膚アロディニアを始めとする変化しやすい神経学的問題を伴う再発性頭痛発作を特徴とする、神経血管性障害である。頭部皮膚アロディニアは、片頭痛患者において最も一般的である。慢性片頭痛患者の60〜80%がこの症状に見舞われる(Guyら、Cephalalgia (2010)、30: 881〜886; Lovatti、Expert Rev Neurother (2009)、9: 395〜408; Louterら、Brain (2013)、136: 3489〜3496)。更に、アロディニアの発症は、慢性片頭痛の危険因子であると考えられ(Louterら、Brain (2013)、136: 3489〜3496)、また中枢感作状態の指標でもある(Boyerら、Pain (2014)、155: 1196〜1205)。
【０１４０】
a)二硝酸イソソルビドを繰り返し全身投与して誘導した持続的アロディニアモデル(片頭痛/慢性頭痛)
化合物1の全身投与の機械的頭部アロディニアに対する効果を、ラットにおいて、NO供与体である二硝酸イソソルビド(ISDN)の全身注射を繰り返して誘導した片頭痛モデルで試験した。実際に、「NO供与体」の強力な血管拡張作用は、健康な対象における頭痛及び片頭痛患者における片頭痛発作の誘因となる、その特定の性質の説明をつけるものである(Hansen及びOlesen、Cephalalgia (2017),37 : 11〜19)。
【０１４１】
動物
実験は、雄Sprague-Dawley CDラット(200〜250g、Charles River Laboratories社)に対して行った。どの実験の前にも最低でも7日の遅れを考慮した。
【０１４２】
頭部皮膚感受性の評価
まず、動物に、最終的な試験の際の動物の環境条件及び実験者による取り扱いを再現するように設計された馴化セッションを受けさせた。
【０１４３】
眼窩周囲領域の機械的感受性を、von Frey試験によって測定したが、この試験は、(グラムで表示される)一定の力を発揮するように較正された、ある範囲のvon Freyフィラメントをこの領域において適用して、頭を引っ込める反応をもたらす力(閾値)を求めることからなる。実験より前の5日間、ラットを1時間かけてこうした試験に馴化させて、繰り返された測定によって再現可能な結果が得られるようにした。馴化期間終了時に、機械的疼痛感受性閾値は、平均で8gであった(Boyerら、Pain (2014)、155: 1196〜1205; Dallelら、Cephalalgia (2017)、Jan 1:333102417714032. doi: 10.1177/0333102417714032)。これらの値は、回避を見込んで閾値を測定することからなり、頭を引っ込める以外の反応をもたらさないため、非常に痛いものではない。次いで、ラットに、ISDNの連続的な腹腔内注射(10mg/kg)を施し、von Frey試験によって皮膚感受性を評価した。頭を引っ込めさせるのに必要な力(閾値)の値の低下によって反映される、機械的アロディニアが次第に生じた。実験当日、制御された条件下で、各ラットにおいて、von Freyフィラメントによってかけられた、頭を引っ込めさせた力を、4時間かけて30分毎に測定した。
【０１４４】
抗片頭痛活性の評価
実験当日、ラットに、生理食塩水、スマトリプタン、又は化合物1の1回目の注射(静脈内)に続いて、5分後に、ISDNの2回目の腹腔内注射(10mg/kg)を施した。次いで、ラットを観察ボックスに戻した。頭を引っ込めさせる力を4時間かけて30分毎に測定して、効果の動態を追跡した。
【０１４５】
3群の構成内容:
-  1対照群:生理食塩水の静脈内注射(n=10)
-  1試験群:化合物1の静脈内注射(20mg/kg、n=10)
-  1参考群:スマトリプタンの静脈内注射(300μg/kg、n=10)
【０１４６】
データ分析
測定を繰り返すことにより二元配置分散分析(時間及び処置の効果)を行い、続いて事後検定(post-hoc test)を行った。結果を図2に示す。
【０１４７】
慢性の状態において、20mg/kgの用量で静脈内投与した化合物1によって、関連する片頭痛活性の低減に重要である、頭部皮膚感受性がかなり低減されることが認められる。
【０１４８】
b)二硝酸イソソルビドの単回投与によって誘導した機械的アロディニアモデル(急性片頭痛/頭痛)
化合物1の全身投与の機械的頭部アロディニアに対する効果を、ラットにおいて、NO供与体である二硝酸イソソルビド(ISDN)の1回の全身注射によって誘導した片頭痛モデルで試験した。実際に、「NO供与体」の強力な血管拡張作用は、健康な対象における頭痛及び片頭痛患者における片頭痛発作の誘因となる、その特定の性質の説明をつけるものである(Hansen及びOlesen、Cephalalgia (2017),37 : 11〜19)。
【０１４９】
動物
実験は、雄Sprague-Dawley CDラット(200〜250g、Charles River Laboratories社)に対して行った。どの実験の前にも最低でも7日の遅れを考慮した。
【０１５０】
頭部皮膚感受性の評価
まず、動物に、最終的な試験の際の動物の環境条件及び実験者による取り扱いを再現するように設計された馴化セッションを受けさせた。
【０１５１】
眼窩周囲領域の機械的感受性を、von Frey試験によって測定したが、この試験は、(グラムで表示される)一定の力を発揮するように較正された、ある範囲のvon Freyフィラメントをこの領域において適用して、頭を引っ込める反応をもたらす力(閾値)を求めることからなる。実験より前の5日間、ラットを1時間かけてこうした試験に馴化させて、繰り返された測定によって再現可能な結果が得られるようにした。馴化期間終了時に、機械的疼痛感受性閾値は、平均で8gであった(Boyerら、Pain (2014)、155: 1196〜1205; Dallelら、Cephalalgia (2017)、Jan 1:333102417714032. doi: 10.1177/0333102417714032)。これらの値は、回避を見込んで閾値を測定することからなり、頭を引っ込める以外の反応をもたらさないため、非常に痛いものではない。次いで、ラットに、ISDNの腹腔内注射(10mg/kg)を施し、von Frey試験によって皮膚感受性を評価した。頭を引っ込めさせるのに必要な力(閾値)の値の低下によって反映される、機械的アロディニアが次第に生じた。実験当日、制御された条件下で、各ラットにおいて、von Freyフォラメントによってかけられた、頭を引っ込めさせた力を、4時間かけて30分毎に測定した。
【０１５２】
抗片頭痛活性の評価
実験当日、ラットに、生理食塩水、リザトリプタン(10μg/kg)、又は化合物1 (50mg/kg)の1回目の注入(経口)に続いて、5分後に、ISDNの腹腔内注射(10mg/kg)を施した。次いで、ラットを観察ボックスに戻した。頭を引っ込めさせる力を4時間かけて30分毎に測定して、効果の動態を追跡した。
【０１５３】
3群の構成内容:
-  1対照群:生理食塩水の経口投与(n=10)
-  1試験群:化合物1の経口投与(50mg/kg、n=10)
-  1参考群:リザトリプタンの経口投与(10μg/kg、n=10)
【０１５４】
データ分析
測定を繰り返すことにより二元配置分散分析(時間及び処置の効果)を行い、続いて事後検定を行った。結果を図3に示す。
【０１５５】
50mg/kgの用量で経口投与した化合物1によって、急性片頭痛発作の強度の低減に重要である、頭部皮膚感受性がかなり低減されることが認められる。
【０１５６】
(実施例3)
片頭痛発作の経口投与による予防についてのモデル
化合物1の経口投与の機械的頭部アロディニアに対する効果を、ラットにおいて、NO供与体である二硝酸イソソルビド(ISDN)の全身注射を繰り返して誘導した慢性片頭痛モデルで試験した。実際に、「NO供与体」の強力な血管拡張作用は、健康な対象における頭痛及び片頭痛患者における片頭痛発作の誘因となる、その特定の性質の説明をつけるものである(Hansen及びOlesen、Cephalalgia (2017),37 : 11〜19)。
【０１５７】
動物
実験は、実験前に各群に無作為に割り振った、雄ラット(Sprague-Dawley CD系統(200〜250g、Charles River Laboratories社)1群あたりラット10匹)に対して行った。実験前に最低でも7日の遅れを考慮した。実験は、実験者盲検で行った。
【０１５８】
頭部皮膚感受性の評価
まず、動物に、最終的な試験の際の動物の環境条件及び実験者による取り扱いを再現するように設計された馴化セッションを受けさせた。
【０１５９】
眼窩周囲領域の機械的感受性を、von Frey試験によって測定したが、この試験は、(グラムで表示される)一定の力を発揮するように較正された、ある範囲のvon Freyフィラメントをこの領域において適用して、頭を引っ込める反応をもたらす力(閾値)を求めることからなる。実験より前の5日間、ラットを1時間かけてこうした試験に馴化させて、繰り返された測定によって再現可能な結果が得られるようにした。馴化期間終了時に、機械的疼痛感受性閾値は、平均で8gであった(Boyerら、Pain (2014)、155: 1196〜1205; Dallelら、Cephalalgia (2017)、Jan 1:333102417714032. doi: 10.1177/0333102417714032)。これらの値は、回避を見込んで閾値を測定することからなり、頭を引っ込める以外の反応をもたらさないため、非常に痛いものではない。次いで、ラットに、ISDNの連続的な腹腔内注射(10mg/kg)を施し、von Frey試験によって皮膚感受性を評価した。頭を引っ込めさせるのに必要な力(閾値)の値の低下によって反映される、機械的アロディニアが次第に生じた。
【０１６０】
試験日前及び試験当日(図4、化合物1の単回投与、又は図6、化合物1の反復投与)、又は試験日前及び試験当日(1、2、3、4、及び5日目)(図5、化合物1の反復投与)、腹腔内ISDN (10mg/kg、体積10mL/kg)を受ける異なるラット群において、注射前、及び4時間かけて30分間隔で、機械的皮膚感受性を測定した。
【０１６１】
抗片頭痛活性の評価
実験当日、ラットに、担体(0.9%NaCl生理食塩水中10%のEtOH)又は化合物1 (担体中50mg/kg)の1回目の経口投与に続いて、5分後に、ISDNの2回目の腹腔内注射(10mg/kg)を施した。次いで、ラットを観察ボックスに戻した。頭を引っ込めさせる力を4時間かけて30分毎に測定して、効果の動態を追跡した。
【０１６２】
データ分析
測定を繰り返すことにより二元配置分散分析(時間及び処置の効果)を行い、続いて事後検定を行った。
【０１６３】
実験当日に50mg/kgの用量で1回経口投与した化合物1 (図4)は、頭部皮膚感受性に対して効果を示さなかった。慢性の状態において、数日(5日)かけて繰り返し投与した化合物1は、関連する片頭痛活性の予防及び低減に重要である頭部皮膚感受性を、ISDNの投与前に(図5)、又はISDNの投与後に時間に応じて(図6)、担体の投与に比べて、また前の投与に比べて有意に低下させる。
【０１６４】
(実施例4)
化合物1の投与計画-  化合物1 (PL37)のフェーズ1bの臨床研究の際に観察された有害作用の研究
実験条件に関する詳細
18〜65才の40人の健康なボランティアを、8人の対象からなる5つの群に無作為に分けた(6つの群には4日用量の化合物1 (PL37)が与えられ、2つの群には4日用量のプラセボが与えられる)。
以下の表に示す用量を、1日4回、5日間投与しており、日用量は、800〜4000mgの様々となり、5日間の合計量は、4000〜20,000mgの間に含まれる。
【０１６５】
【表２】
2021512065.tif 000004
【図１】
2021512065.tif 000005
【図２】
2021512065.tif 000006
【図３】
2021512065.tif 000007
【図４】
2021512065.tif 000008
【図５】
2021512065.tif 000009
【図６】
2021512065.tif 000010
【国際調査報告】
2021512065.tif 000011
2021512065.tif 000012
2021512065.tif 000013
2021512065.tif 000014
2021512065.tif 000015
2021512065.tif 000016
2021512065.tif 000017