(57)【要約】本開示は、式Ｉ：2021513983.tif 000398の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩あるいは組み合わせを調製するために有用な方法および中間体に関する。本開示はまた、Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染（ＨＩＶウイルスにより引き起こされる感染が挙げられる）の処置において使用するための新規化合物の合成のための方法および中間体に関する。本開示は一般に、抗ウイルス化合物の調製のための有機合成方法、およびそれらの合成中間体の分野に関する。
2021513983.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＶＩ：
【化２８８】
2021513983.tif 000294
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスであって；
式ＶＩＩＩの化合物：
【化２８９】
2021513983.tif 000295
またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、
式ＩＸ：
【化２９０】
2021513983.tif 000296
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせ、
塩基、
溶媒、および
触媒
と合わせて、該式ＶＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する、プロセス。
【請求項２】
前記式ＶＩＩＩの化合物が、式ＶＩＩＩ−０２：
【化２９１】
2021513983.tif 000297
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせであり、ここでＨＸは、キラルまたはアキラルな酸である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
ＨＸはキラルな酸である、請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
ＨＸは、Ｌ−乳酸、Ｌ−（＋）−酒石酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−（−）−リンゴ酸、Ｄ−グルクロン酸、（１Ｒ，３Ｓ）−（＋）−ショウノウ酸、（１Ｓ）−（＋）−ショウノウ−１０−スルホン酸、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１−フェニルエチル）スクシンアミド酸、カルボベンジルオキシ−Ｌ−プロリン、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、（Ｒ）−（＋）−３−メチルアジピン酸、（＋）−メンチルオキシ酢酸、（−）−ピログルタミン酸、（−）−ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシン、（−）−Ｎ−アセチル−Ｄ−ロイシン、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−ロイシン、Ｎ−（＋）−ＢＯＣ−フェニルアラニン、（−）−キナ酸、（＋）−ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン、（＋）−Ｎ−ＢＯＣ−イソロイシン、Ｌ−（−）−アセチルグルタミン酸、（−）−アセチルマンデル酸、（Ｒ）−（−）−シトラマル酸、（−）−カンファン酸、および（Ｒ）−マンデル酸からなる群より選択される、請求項２または３に記載のプロセス。
【請求項５】
ＨＸは（Ｒ）−マンデル酸である、請求項２または３に記載のプロセス。
【請求項６】
ＨＸは、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−ロイシンまたは（−）−Ｎ−アセチル−Ｄ−ロイシン−である、請求項２または３に記載のプロセス。
【請求項７】
ＨＸはアキラルな酸である、請求項２に記載のプロセス。
【請求項８】
ＨＸは、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびリン酸からなる群より選択される、請求項２または７に記載のプロセス。
【請求項９】
前記触媒はパラジウム触媒である、請求項１〜８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記触媒は銅触媒である、請求項１〜８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記パラジウム触媒は、［（π−アリル）ＰｄＣｌ］２、Ｐｄ（ａｃａｃ）２、（ＳＩＰｒ）ＰｄＣｌ２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２、およびＰｄ２（ｄｂａ）３からなる群より選択され、必要に応じて、トリフェニルホスフィン、トリ−シクロヘキシルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンからなる群より選択される第三級ホスフィンと組み合わせられる、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記パラジウム触媒はＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２である、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記銅触媒は、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、および塩化銅（Ｉ）からなる群より選択される、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピロリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］−オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ−４．３．０］ノナ−５−エン、ピリジン、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ピペリジン、リン酸カリウム、およびテトラブチルアンモニウムフロリドからなる群より選択される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記塩基はトリエチルアミンである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１６】
前記溶媒は、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリル、水、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１７】
前記溶媒は２−メチルテトラヒドロフランである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１８】
前記プロセスは、約０℃から約１２０℃までの温度範囲で行われる、請求項１〜１７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１９】
前記プロセスは、約５０℃から約８０℃までの温度範囲で行われる、請求項１〜１７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２０】
式ＩＶ：
【化２９２】
2021513983.tif 000298
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスであって；
式ＶＩ
【化２９３】
2021513983.tif 000299
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、
式ＶＩＩ：
【化２９４】
2021513983.tif 000300
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせ、
塩基、
溶媒、
必要に応じて、カップリング試薬、
および必要に応じて、活性化剤
と合わせて、該式ＩＶの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する、プロセス。
【請求項２１】
前記カップリング試薬は、ｎ−プロピルホスホン酸無水物、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド、ホウ酸、オルトケイ酸テトラメチル、トリメトキシシラン、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、クロロギ酸イソブチル、ジフェニルホスフィン酸クロリド、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、Ｏ−（６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホニウムクロリドおよび（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェートからなる群より選択される、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２２】
前記カップリング試薬はｎ−プロピルホスホン酸環状無水物である、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２３】
前記活性化剤は、塩化オキサリル、塩化チオニル、塩化ピバロイル、シアヌル酸クロリド、メタンスルホニルクロリドおよびジフェニルホスフィン酸クロリドからなる群より選択される、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２４】
前記塩基は、トリエチルアミン、トリブチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、２，６−ルチジン、およびＮ−メチルイミダゾールからなる群より選択される、請求項２０〜２３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２５】
前記塩基はトリエチルアミンである、請求項２０〜２３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２６】
前記溶媒は、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソプロピル、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、プロピオニトリル、ブチロニトリル、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２０〜２５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２７】
前記溶媒はアセトニトリルである、請求項２０〜２５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２８】
前記プロセスは、約−２０℃から約１２０℃までの温度範囲で行われる、請求項２０〜２７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２９】
前記プロセスは、約０℃から約４０℃までの温度範囲で行われる、請求項２０〜２７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３０】
カップリング添加剤をさらに含む、請求項２０〜２９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３１】
前記カップリング添加剤は、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、シアノヒドロキシイミノ酢酸エチル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−メチルイミダゾールおよび１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールからなる群より選択される、請求項３０に記載のプロセス。
【請求項３２】
式ＩＩＩ：
【化２９５】
2021513983.tif 000301
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスであって：
式ＩＶ
【化２９６】
2021513983.tif 000302
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、
式Ｖ：
【化２９７】
2021513983.tif 000303
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせであって、式Ｖにおいて、Ｒ１は、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）、Ｂ（（１，２−ジ−Ｏ）Ｃ６Ｈ４）、Ｂ（ＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２Ｏ）、ＢＦ３Ｋ、Ｂ（Ｏ２ＣＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＯ２）、またはＢ（ＯＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）である、化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせ、
パラジウム触媒、
塩基、および
溶媒
と合わせて、該式ＩＩＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する、プロセス。
【請求項３３】
Ｒ１はＢ（ＯＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）である、請求項３２に記載のプロセス。
【請求項３４】
前記パラジウム触媒は、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス［（ジシクロヘキシル）（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］パラジウム（ＩＩ）クロリド、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロ［９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン］パラジウム（ＩＩ）、クロロ［（トリシクロヘキシルホスフィン）−２−（２’−アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、［（トリシクロヘキシルホスフィン）−２−（２’−アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート、ＰＣｙ３  Ｐｄ  Ｇ４、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、およびトリフルオロ酢酸パラジウムからなる群より選択される、請求項３２または３３に記載のプロセス。
【請求項３５】
ホスフィン配位子をさらに含み、前記パラジウム触媒は、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、トリフルオロ酢酸パラジウム、ジクロロ（１，５−シクロオクタジエン）パラジウム（ＩＩ）、アリルパラジウム（ＩＩ）クロリド二量体、アセチルアセトン酸（ＩＩ）パラジウム、（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）およびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）からなる群より選択される、請求項２８に記載のプロセス。
【請求項３６】
前記ホスフィン配位子は、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン、ジシクロヘキシル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、エチレンビス（ジフェニルホスフィン）、１，１’−フェロセンジイル−ビス（ジフェニルホスフィン、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、シクロヘキシルジフェニルホスフィン、ジシクロヘキシルフェニルホスフィン、トリｔｅｒｔブチルホスフィン、シクロヘキシルジｔｅｒｔブチルホスフィン、およびジシクロヘキシルｔｅｒｔブチルホスフィンからなる群より選択される、請求項３５に記載のプロセス。
【請求項３７】
前記パラジウム触媒はジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）である、請求項３２または３３に記載のプロセス。
【請求項３８】
前記塩基は、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化カリウム、リン酸二カリウム、リン酸三カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、およびトリエチルアミンからなる群より選択される、請求項３２〜３７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３９】
前記塩基は重炭酸カリウムである、請求項３２〜３７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４０】
前記溶媒は、酢酸ｎ−ブチル、水、ジｎ−ブチルエーテル、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸プロピル、酢酸イソブチル、エタノール、イソプロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項３２〜３９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４１】
前記溶媒は、酢酸ｎ−ブチルと水との混合物である、請求項３２〜３９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４２】
前記プロセスは、約２０℃から約１２０℃までの温度範囲で行われる、請求項３２〜４１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４３】
前記プロセスは、約７５℃から約９５℃までの温度範囲で行われる、請求項３２〜４１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４４】
（ａ）前記式ＩＩＩの化合物、またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、第二の溶媒および酸と合わせて、式ＩＩＩ−０２：
【化２９８】
2021513983.tif 000304
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを提供する工程であって、式ＩＩＩ−０２において、ＨＹは、酢酸、シュウ酸、硫酸、塩酸、リン酸、クロロ酢酸、クエン酸、硝酸、ギ酸、乳酸、アスコルビン酸、安息香酸、プロピオン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびメタンスルホン酸からなる群より選択される、工程；ならびに
（ｂ）該式ＩＩＩ−０２の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを、第二の塩基および第三の溶媒と合わせることによって遊離塩基化して、前記式ＩＩＩの化合物またはその共結晶、もしくは溶媒和物、あるいはこれらの組み合わせを提供する工程
をさらに包含する、請求項３２〜４３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４５】
ＨＹはメタンスルホン酸である、請求項４４に記載のプロセス。
【請求項４６】
前記第二の溶媒は、１−プロパノール、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、アセトニトリル、メチルイソブチルケトン、ジクロロメタン、２−メチルテトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン、およびシクロペンチルメチルエーテルからなる群より選択される、請求項４４または４５に記載のプロセス。
【請求項４７】
前記式ＩＩＩ−０２の化合物は溶媒和物として生成される、請求項４４〜４６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４８】
前記式ＩＩＩ−０２の化合物はエタノール溶媒和物として生成される、請求項４４〜４６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４９】
前記式ＩＩＩ−０２の化合物は１−プロパノール溶媒和物として生成される、請求項４４〜４６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５０】
前記式ＩＩＩ−０２の化合物は、約−２０℃から約２０℃までの温度範囲で生成される、請求項４４〜４９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５１】
前記第二の塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド、コリンヒドロキシド、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシド、トリエチルアミン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、水酸化アンモニウム、およびジエチルアミンからなる群より選択される、請求項４４〜５０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５２】
前記第二の塩基は水酸化ナトリウムである、請求項４４〜５０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５３】
前記第三の溶媒は、水、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン、キシレン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項４４〜５２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５４】
前記第三の溶媒は、２−メチルテトラヒドロフランおよび水である、請求項４４〜５２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５５】
前記遊離塩基化する工程は、約−２０℃から約８０℃までの温度範囲で行われる、請求項４４〜５４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５６】
遊離塩基化する工程は、約０℃から約５０℃までの温度範囲で行われる、請求項４４〜５４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５７】
式Ｉ：
【化２９９】
2021513983.tif 000305
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスであって、式ＩＩＩ：
【化３００】
2021513983.tif 000306
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、
メシル化試薬、および
溶媒
と合わせて、該式Ｉの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する、プロセス。
【請求項５８】
前記メシル化試薬は、メタンスルホニルクロリドおよびメタンスルホン酸無水物からなる群より選択される、請求項５７に記載のプロセス。
【請求項５９】
前記メシル化試薬はメタンスルホン酸無水物である、請求項５７に記載のプロセス。
【請求項６０】
メシル化する工程のための前記溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、トルエン、キシレン、クロロホルム、ジクロロエタン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項５７〜５９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項６１】
メシル化する工程のための前記溶媒はシクロペンチルメチルエーテルである、請求項５７〜５９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項６２】
前記プロセスは、約２０℃から約１２０℃までの温度範囲で行われる、請求項５７〜６１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項６３】
前記プロセスは、約７０℃から約９０℃までの温度範囲で行われる、請求項５７〜６１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項６４】
式Ｉ：
【化３０１】
2021513983.tif 000307
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスであって：
（ａ）式ＩＩＩ：
【化３０２】
2021513983.tif 000308
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、メシル化試薬、塩基、および溶媒と合わせて、式ＩＩ：
【化３０３】
2021513983.tif 000309
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程；ならびに
（ｂ）該式ＩＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、求核試薬、および必要に応じて相間移動触媒で、溶媒中で加水分解して、該式Ｉの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
を包含する、プロセス。
【請求項６５】
前記メシル化試薬は、メタンスルホニルクロリドおよびメタンスルホン酸無水物からなる群より選択される、請求項６４に記載のプロセス。
【請求項６６】
前記メシル化試薬はメタンスルホニルクロリドである、請求項６４に記載のプロセス。
【請求項６７】
前記相間移動触媒は、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド、１−メチルイミダゾリウム硫酸水素塩、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム硫酸水素塩、およびテトラ−ｎ−ブチルホスホニウムクロリドからなる群より選択される、請求項６４〜６６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項６８】
前記相間移動触媒はテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム硫酸水素塩である、請求項６４〜６６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項６９】
前記塩基は、Ｎ−メチルモルホリン、トリ−ｎ−プロピルアミン、エチルジイソプロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、リン酸一カリウム、リン酸二カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−アミラート、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドからなる群より選択される、請求項６４〜６８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項７０】
前記塩基はトリエチルアミンである、請求項６４〜６８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項７１】
メシル化する工程のための前記溶媒は、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、トルエン、キシレン、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、ジクロロメタン、アセトニトリル、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項６４〜７０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項７２】
メシル化する工程のための前記溶媒は２−メチルテトラヒドロフランである、請求項６４〜７０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項７３】
メシル化する工程は、約−２０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる、請求項６４〜７２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項７４】
メシル化する工程は、約−１０℃から約２０℃までの温度範囲で行われる、請求項６４〜７２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項７５】
前記求核試薬は、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、ナトリウムエタンチオラート、Ｎ−アセチルシステイン、ナトリウムチオフェノラート、コリン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｎ−プロポキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、メチルアミン、エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、およびヒドロキシルアミンからなる群より選択される、請求項６４〜７４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項７６】
前記求核試薬は水酸化ナトリウムである、請求項６４〜７４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項７７】
前記加水分解する工程のための前記溶媒は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓ−ブタノール、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、トルエン、キシレン、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、ジクロロメタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項６４〜７６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項７８】
前記加水分解する工程のための前記溶媒は、水および２−メチルテトラヒドロフランである、請求項６４〜７６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項７９】
前記加水分解する工程は、約−２０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる、請求項６４〜７８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項８０】
前記加水分解する工程は、約１０℃から約６０℃までの温度範囲で行われる、請求項６４〜７８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項８１】
式Ｉ：
【化３０４】
2021513983.tif 000310
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスであって：
（ａ）式ＶＩＩＩ：
【化３０５】
2021513983.tif 000311
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、式ＩＸ：
【化３０６】
2021513983.tif 000312
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせと、アルキニル化条件下で合わせて、式ＶＩ：
【化３０７】
2021513983.tif 000313
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程；
（ｂ）該式ＶＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、式ＶＩＩ：
【化３０８】
2021513983.tif 000314
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせと、アミドカップリング条件下で合わせて、式ＩＶ：
【化３０９】
2021513983.tif 000315
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程；
（ｃ）該式ＩＶの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、式Ｖ：
【化３１０】
2021513983.tif 000316
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせであって、式Ｖにおいて、Ｒ１は、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）、Ｂ（（１，２−ジ−Ｏ）Ｃ６Ｈ４）、Ｂ（ＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２Ｏ）、ＢＦ３Ｋ、Ｂ（Ｏ２ＣＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＯ２）、またはＢ（ＯＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）である、化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせと、パラジウム触媒クロスカップリング条件下で合わせて、式ＩＩＩ：
【化３１１】
2021513983.tif 000317
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程；ならびに
（ｄ）該式ＩＩＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、メシル化試薬と、メシル化条件下で合わせて、該式Ｉの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
を包含する、プロセス。
【請求項８２】
（ａ）前記式Ｉの化合物を、ナトリウム源および溶媒と合わせて、式Ｉ−０２：
【化３１２】
2021513983.tif 000318
の化合物を提供することによって、該式Ｉの化合物のナトリウム塩を形成する工程；ならびに
（ｂ）該式Ｉ−０２の化合物を、酸および溶媒で中和して、該式Ｉの化合物を提供する工程
をさらに包含する、請求項８１に記載のプロセス。
【請求項８３】
前記ナトリウム源は、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｎ−プロポキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、ならびにナトリウム金属およびアルコールからなる群より選択され、該アルコールは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１−プロパノール、ｎ−ブタノール、およびｓｅｃ−ブタノールからなる群より選択される、請求項８２に記載のプロセス。
【請求項８４】
前記ナトリウム源は水酸化ナトリウムである、請求項８２に記載のプロセス。
【請求項８５】
前記塩を形成する工程のための前記溶媒は、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ｎ−ヘプタン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、ジクロロメタン、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項８２〜８４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項８６】
前記塩を形成する工程のための前記溶媒は、エタノールおよびｎ−ヘプタンである、請求項８２〜８４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項８７】
前記塩を形成する工程は、約−２０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる、請求項８２〜８６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項８８】
前記塩を形成する工程は、約０℃から約５０℃までの温度範囲で行われる、請求項８２〜８６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項８９】
前記中和する工程のための前記酸は、酢酸、シュウ酸、硫酸、塩酸、リン酸、クロロ酢酸、クエン酸、硝酸、ギ酸、乳酸、アスコルビン酸、安息香酸、およびプロピオン酸からなる群より選択される、請求項８２〜８８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項９０】
前記中和する工程のための前記酸は酢酸である、請求項８２〜８８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項９１】
前記中和する工程は、約−２０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる、請求項８２〜９０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項９２】
前記中和する工程は、約０℃から約５０℃までの温度範囲で行われる、請求項８２〜９０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項９３】
工程（ｂ）における前記溶媒は、水およびエタノールである、請求項８２〜９２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項９４】
式Ｉ：
【化３１３】
2021513983.tif 000319
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスであって：
（ａ）式ＩＶ：
【化３１４】
2021513983.tif 000320
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、式Ｖ−０４−Ａ：
【化３１５】
2021513983.tif 000321
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせであって、式Ｖ−０４−Ａにおいて、Ｒは、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）、Ｂ（（１，２−ジ−Ｏ）Ｃ６Ｈ４）、Ｂ（ＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２Ｏ）、ＢＦ３Ｋ、Ｂ（Ｏ２ＣＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＯ２）、またはＢ（ＯＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）である、化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせ、
塩基、
溶媒、および
触媒
と合わせて、ＩＩ：
【化３１６】
2021513983.tif 000322
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程；ならびに
（ｂ）該式ＩＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、塩基、溶媒、および必要に応じて、相間移動触媒で加水分解して、該式Ｉの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
を包含する、プロセス。
【請求項９５】
ＲはＢ（ＯＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）である、請求項９４に記載のプロセス。
【請求項９６】
工程（ａ）において使用される前記触媒は、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス［（ジシクロヘキシル）（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］パラジウム（ＩＩ）クロリド、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、およびジクロロ［９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン］パラジウム（ＩＩ）からなる群より選択される、請求項９４または９５に記載のプロセス。
【請求項９７】
工程（ａ）において使用される前記触媒は、塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、およびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）からなる群より選択される、請求項９４〜９６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項９８】
前記触媒は、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、シクロヘキシルジフェニルホスフィン、およびジシクロヘキシルフェニルホスフィンからなる群より選択されるホスフィン配位子をさらに含む、請求項９４〜９７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項９９】
工程（ａ）において使用される前記パラジウム触媒は、塩化パラジウム（ＩＩ）およびシクロヘキシルジフェニルホスフィンである、請求項９４〜９８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１００】
工程（ａ）において使用される前記塩基は、水酸化ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸セシウム、プロピオン酸カリウム、プロピオン酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、フッ化カリウム、リン酸二カリウム、リン酸三カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、およびジイソプロピルエチルアミンからなる群より選択される、請求項９４〜９９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１０１】
工程（ａ）において使用される前記塩基は、水酸化ナトリウムまたは重炭酸カリウムである、請求項９４〜１００のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１０２】
工程（ａ）において使用される前記溶媒は、水、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸プロピル、酢酸イソブチル、エタノール、イソプロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項９４〜１０１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１０３】
工程（ａ）において使用される前記溶媒は、２−メチルテトラヒドロフランおよび水である、請求項９４〜１０２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１０４】
工程（ａ）は、約２０℃から約１２０℃までの温度範囲で行われる、請求項９４〜１０３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１０５】
工程（ｂ）において使用される前記塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸塩塩基、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド、コリンヒドロキシド、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシド、トリエチルアミン、ＤＡＢＣＯ、ＤＢＵ、およびジエチルアミンからなる群より選択される、請求項９４〜１０４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１０６】
工程（ｂ）において使用される前記塩基は水酸化ナトリウムである、請求項９４〜１０５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１０７】
工程（ｂ）において使用される前記溶媒は、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、トルエン、キシレン、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、ジクロロメタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項９４〜１０６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１０８】
工程（ｂ）において使用される前記溶媒は２−メチルテトラヒドロフランである、請求項９４〜１０７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１０９】
工程（ｂ）において使用される前記相間移動触媒は、テトラブチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリブチルアンモニウムブロミド、１−メチルイミダゾリウム硫酸水素塩、およびテトラブチルホスホニウムクロリドからなる群より選択される、請求項９４〜１０８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１１０】
工程（ｂ）は、約１０℃から約６０℃までの温度範囲で行われる、請求項９４〜１０９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１１１】
式Ｉ：
【化３１７】
2021513983.tif 000323
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスであって、式ＩＶ：
【化３１８】
2021513983.tif 000324
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、式Ｖ−０３−Ａ：
【化３１９】
2021513983.tif 000325
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせであって、式Ｖ−０３−Ａにおいて、Ｒは、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）、Ｂ（（１，２−ジ−Ｏ）Ｃ６Ｈ４）、Ｂ（ＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２Ｏ）、ＢＦ３Ｋ、Ｂ（Ｏ２ＣＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＯ２）、またはＢ（ＯＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）である、化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせ、
塩基、
溶媒、および
触媒
と合わせて、該式Ｉの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する、プロセス。
【請求項１１２】
ＲはＢ（ＯＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）である、請求項１１１に記載のプロセス。
【請求項１１３】
前記触媒は、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス［（ジシクロヘキシル）（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］パラジウム（ＩＩ）クロリド、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、およびジクロロ［９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン］パラジウム（ＩＩ）からなる群より選択されるか；または
前記触媒は、塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、およびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０））からなる群より選択され、そして該触媒は、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、シクロヘキシルジフェニルホスフィン、およびジシクロヘキシルフェニルホスフィンからなる群より選択されるホスフィン配位子をさらに含む、
請求項１１１〜１１２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１１４】
前記触媒は、塩化パラジウム（ＩＩ）およびシクロヘキシルジフェニルホスフィンである、請求項１１１〜１１３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１１５】
前記塩基は、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸セシウム、プロピオン酸カリウム、プロピオン酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、フッ化カリウム、リン酸二カリウム、リン酸三カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、およびジイソプロピルエチルアミンからなる群より選択される、請求項１１１〜１１４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１１６】
前記塩基は重炭酸カリウムである、請求項１１１〜１１５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１１７】
前記溶媒は、水、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸プロピル、酢酸イソブチル、エタノール、イソプロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１１１〜１１６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１１８】
前記溶媒は、２−メチルテトラヒドロフランおよび水である、請求項１１１〜１１７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１１９】
前記プロセスは、約２０℃から約１２０℃までの温度範囲で行われる、請求項１１１〜１１８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１２０】
式Ｖ−０３−Ａ：
【化３２０】
2021513983.tif 000326
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスであって：
（ａ）式Ｖ：
【化３２１】
2021513983.tif 000327
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせであって、式Ｖにおいて、Ｒは、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）、Ｂ（（１，２−ジ−Ｏ）Ｃ６Ｈ４）、Ｂ（ＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２Ｏ）、ＢＦ３Ｋ、Ｂ（Ｏ２ＣＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＯ２）、またはＢ（ＯＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）である、化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、メシル化試薬、塩基および溶媒と合わせて、Ｖ−０４−Ａ：
【化３２２】
2021513983.tif 000328
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程；ならびに
（ｂ）該式Ｖ−０４−Ａの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、求核試薬、溶媒、および必要に応じて、相間移動触媒で加水分解して、該式Ｖ−０３−Ａの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
を包含する、プロセス。
【請求項１２１】
ＲはＢ（ＯＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）である、請求項１２０に記載のプロセス。
【請求項１２２】
工程（ａ）において使用される前記メシル化試薬は、メタンスルホン酸無水物またはメタンスルホニルクロリドである、請求項１２０または１２１に記載のプロセス。
【請求項１２３】
工程（ａ）において使用される前記塩基は、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリ−ｎ−プロピルアミン、エチルジイソプロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、リン酸一カリウム、リン酸二カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−アミラート、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドからなる群より選択される、請求項１２０〜１２２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１２４】
工程（ａ）において使用される前記塩基はトリエチルアミンである、請求項１２０〜１２３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１２５】
工程（ａ）において使用される前記溶媒は、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、トルエン、キシレン、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、ジクロロメタン、アセトニトリル、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１２０〜１２４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１２６】
工程（ａ）において使用される前記溶媒は２−メチルテトラヒドロフランである、請求項１２０〜１２５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１２７】
工程（ａ）は、約−２０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる、請求項１２０〜１２６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１２８】
工程（ｂ）において使用される前記求核試薬は、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、ナトリウムエタンチオラート、Ｎ−アセチルシステイン、ナトリウムチオフェノラート、コリン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｎ−プロポキシド、ナトリウムｉ−プロポキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、メチルアミン、エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、およびヒドロキシルアミンからなる群より選択される、請求項１２０〜１２７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１２９】
工程（ｂ）において使用される前記求核試薬は水酸化ナトリウムである、請求項１２０〜１２８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１３０】
工程（ｂ）において使用される前記溶媒は、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、トルエン、キシレン、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、ジクロロメタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１２０〜１２９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１３１】
工程（ｂ）において使用される溶媒は、２−メチルテトラヒドロフランおよび水である、請求項１２０〜１３０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１３２】
工程（ｂ）において使用される前記相間移動触媒は、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩、テトラブチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリブチルアンモニウムブロミド、１−メチルイミダゾリウム硫酸水素塩、およびテトラブチルホスホニウムクロリドからなる群より選択される、請求項１２０〜１３１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１３３】
工程（ｂ）において使用される前記相間移動触媒はテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩である、請求項１２０〜１３２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１３４】
工程（ｂ）は、約−２０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる、請求項１２０〜１３３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１３５】
式Ｖ−５：
【化３２３】
2021513983.tif 000329
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスであって：
（ａ）式Ｖ−Ａ：
【化３２４】
2021513983.tif 000330
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、メシル化試薬、塩基および溶媒と合わせて、Ｖ−６：
【化３２５】
2021513983.tif 000331
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程；ならびに
（ｂ）式Ｖ−６の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、求核試薬、溶媒、および必要に応じて、相間移動触媒を用いて加水分解して、該式Ｖ−５の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
を包含する、プロセス。
【請求項１３６】
工程（ａ）において使用される前記メシル化試薬は、メタンスルホニル無水物またはメタンスルホニルクロリドである、請求項１３５に記載のプロセス。
【請求項１３７】
工程（ａ）において使用される前記塩基は、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリ−ｎ−プロピルアミン、エチルジイソプロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、リン酸一カリウム、リン酸二カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−アミラート、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドからなる群より選択される、請求項１３５〜１３６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１３８】
工程（ａ）において使用される前記塩基はトリエチルアミンである、請求項１３５〜１３７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１３９】
工程（ａ）において使用される前記溶媒は、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、トルエン、キシレン、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、ジクロロメタン、アセトニトリル、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１３５〜１３８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１４０】
工程（ａ）において使用される前記溶媒は２−メチルテトラヒドロフランである、請求項１３５〜１３９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１４１】
工程（ａ）は、約−２０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる、請求項１３５〜１４０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１４２】
式Ｖ−０４−Ａ：
【化３２６】
2021513983.tif 000332
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスであって、式Ｖ−０４−Ａにおいて、Ｒは、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）、Ｂ（（１，２−ジ−Ｏ）Ｃ６Ｈ４）、Ｂ（ＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２Ｏ）、ＢＦ３Ｋ、Ｂ（Ｏ２ＣＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＯ２）、またはＢ（ＯＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）であり、該プロセスは、式Ｖ−６：
【化３２７】
2021513983.tif 000333
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、ホウ素カップリング剤、塩基、溶媒、および触媒と合わせて、該Ｖ−０４−Ａの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
を包含する、プロセス。
【請求項１４３】
ＲはＢ（ＯＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）である、請求項１４２に記載のプロセス。
【請求項１４４】
前記ホウ素カップリング剤は、ビス（ピナコラト）ジボロン、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン、ビスボロン酸、およびビス（エチレングリコラトジボロン）からなる群より選択される、請求項１４２〜１４３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１４５】
前記塩基は、酢酸セシウム、プロピオン酸カリウム、プロピオン酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸セシウム、プロピオン酸カリウム、プロピオン酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、フッ化カリウム、リン酸二カリウム、リン酸三カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、およびジイソプロピルエチルアミンからなる群より選択される、請求項１４２〜１４４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１４６】
前記塩基は酢酸カリウムである、請求項１４２〜１４５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１４７】
前記溶媒は、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸プロピル、酢酸イソブチル、エタノール、イソプロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１４２〜１４６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１４８】
前記溶媒は、トルエンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである、請求項１４２〜１４７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１４９】
前記触媒は、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス［（ジシクロヘキシル）（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］パラジウム（ＩＩ）クロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、およびジクロロ［９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン］パラジウム（ＩＩ）からなる群より選択される、請求項１４２〜１４８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１５０】
前記触媒は、塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、またはビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）であり；そして該触媒は、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、シクロヘキシルジフェニルホスフィン、およびジシクロヘキシルフェニルホスフィンからなる群より選択されるホスフィン配位子を必要に応じてさらに含む、請求項１４２〜１４９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１５１】
前記触媒はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドである、請求項１４２〜１５０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１５２】
前記プロセスは、約２０℃から約１２０℃までの温度範囲で行われる、請求項１４２〜１５１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１５３】
式Ｖ−５：
【化３２８】
2021513983.tif 000334
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスであって、式Ｖ−６：
【化３２９】
2021513983.tif 000335
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、塩基、溶媒、および必要に応じて、相間移動触媒を用いて加水分解して、該式Ｖ５の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する、プロセス。
【請求項１５４】
前記塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、ナトリウムエタンチオラート、Ｎ−アセチルシステイン、ナトリウムチオフェノラート、コリン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｎ−プロポキシド、ナトリウムｉ−プロポキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、メチルアミン、エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、およびヒドロキシルアミンからなる群より選択される、請求項１５３に記載のプロセス。
【請求項１５５】
前記塩基は水酸化ナトリウムである、請求項１５３〜１５４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１５６】
前記溶媒は、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、トルエン、キシレン、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、ジクロロメタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、水、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１５３〜１５５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１５７】
前記溶媒は、２−メチルテトラヒドロフランおよび水である、請求項１５３〜１５６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１５８】
前記相間移動触媒は、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩、テトラブチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリブチルアンモニウムブロミド、１−メチルイミダゾリウム硫酸水素塩、ホスホニウム塩、およびテトラブチルホスホニウムクロリドからなる群より選択される、請求項１５３〜１５７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１５９】
前記相間移動触媒はテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩である、請求項１５３〜１５８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１６０】
前記プロセスは、約１０℃から約６０℃までの温度範囲で行われる、請求項１５３〜１５９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１６１】
式Ｖ−０３−Ａ：
【化３３０】
2021513983.tif 000336
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスであって、式Ｖ−０３−Ａにおいて、Ｒは、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）、Ｂ（（１，２−ジ−Ｏ）Ｃ６Ｈ４）、Ｂ（ＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２Ｏ）、ＢＦ３Ｋ、Ｂ（Ｏ２ＣＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＯ２）、またはＢ（ＯＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）であり、該プロセスは、式Ｖ−５：
【化３３１】
2021513983.tif 000337
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、ホウ素カップリング剤、塩基、溶媒、および触媒と合わせて、該Ｖ−０３−Ａの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する、プロセス。
【請求項１６２】
前記ＲはＢ（ＯＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）である、請求項１６１に記載のプロセス。
【請求項１６３】
前記ホウ素カップリング剤は、ビス（ピナコラト）ジボロン、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン、ビスボロン酸、およびビス（エチレングリコラトジボロン）からなる群より選択される、請求項１６１〜１６２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１６４】
前記ホウ素カップリング剤はビス（ピナコラト）ジボロンである、請求項１６１〜１６３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１６５】
前記塩基は、酢酸セシウム、プロピオン酸カリウム、プロピオン酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸セシウム、プロピオン酸カリウム、プロピオン酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、フッ化カリウム、リン酸二カリウム、リン酸三カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、およびジイソプロピルエチルアミンからなる群より選択される、請求項１６１〜１６４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１６６】
前記塩基は酢酸カリウムである、請求項１６１〜１６５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１６７】
前記溶媒は、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸プロピル、酢酸イソブチル、エタノール、イソプロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１６１〜１６６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１６８】
前記溶媒は、トルエンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである、請求項１６１〜１６７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１６９】
前記触媒は、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス［（ジシクロヘキシル）（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］パラジウム（ＩＩ）クロリド、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロ［９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン］パラジウム（ＩＩ）からなる群より選択されるか、または前記触媒は、塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、もしくはビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）を含み、そして該触媒は、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、シクロヘキシルジフェニルホスフィン、およびジシクロヘキシルフェニルホスフィンからなる群より選択されるホスフィン配位子を必要に応じてさらに含む、請求項１６１〜１６８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１７０】
前記パラジウム触媒はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドである、請求項１６１〜１６９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１７１】
前記プロセスは、約２０℃から約１２０℃までの温度範囲で行われる、請求項１６１〜１７０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１７２】
式ＶＩＩＩ：
【化３３２】
2021513983.tif 000338
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスであって、式Ｘ：
【化３３３】
2021513983.tif 000339
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、キラルまたはアキラルな酸で、溶媒中で、必要に応じてアルデヒド触媒および／または必要に応じて金属触媒の存在下で分割して、該式ＶＩＩＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する、プロセス。
【請求項１７３】
前記式ＶＩＩＩの化合物は、式ＶＩＩＩ−０２：
【化３３４】
2021513983.tif 000340
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせであり、式ＶＩＩＩ−０２において、ＨＸはキラルな酸である、請求項１７２に記載のプロセス。
【請求項１７４】
ＨＸは、乳酸、Ｌ−乳酸  Ｌ−（＋）−酒石酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−（−）−リンゴ酸、Ｄ−グルクロン酸、（１Ｒ，３Ｓ）−（＋）−ショウノウ酸、（１Ｓ）−（＋）−ショウノウ−１０−スルホン酸、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１−フェニルエチル）スクシンアミド酸、カルボベンジルオキシ−Ｌ−プロリン、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、（Ｒ）−（＋）−３−メチルアジピン酸、（＋）−メンチルオキシ酢酸、（−）−ピログルタミン酸、（−）−ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシン、（−）−Ｎ−アセチル−Ｄ−ロイシン、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−ロイシン、Ｎ−（＋）−ＢＯＣ−フェニルアラニン、（−）−キナ酸、（＋）−ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン、（＋）−Ｎ−ＢＯＣ−イソロイシン、Ｌ−（−）−アセチルグルタミン酸、（−）−アセチルマンデル酸、（Ｒ）−（−）−シトラマル酸、（−）−カンファン酸、および（Ｒ）−マンデル酸からなる群より選択される、請求項１７２または１７３に記載のプロセス。
【請求項１７５】
ＨＸは、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−ロイシンまたは（−）−Ｎ−アセチル−Ｄ−ロイシンである、請求項１７２〜１７４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１７６】
ＨＸは（Ｒ）−マンデル酸である、請求項１７２〜１７５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１７７】
前記溶媒は、ｎ−ヘプタン、酢酸エチル、酢酸ブチル、イソブチルアセテート、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ベンゼン、キシレン、トルエン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、２−プロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルイソブチルケトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、水、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１７２〜１７６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１７８】
前記溶媒は、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびトルエン、またはトルエンである、請求項１７２〜１７７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１７９】
前記プロセスは、約−２０℃から約１２０℃までの温度範囲で行われる、請求項１７２〜１７８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１８０】
前記プロセスは、約−２０℃から約５０℃までの温度範囲で行われる、請求項１７２〜１７９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１８１】
前記式Ｘの化合物は、前記分割の前に第一の溶媒中で塩基で処理される、請求項１７２〜１８０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１８２】
前記塩基は、水酸化カリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、水酸化アンモニウム、リン酸二カリウム、リン酸三カリウム、リン酸二ナトリウム、およびリン酸三ナトリウムからなる群より選択される、請求項１８１に記載のプロセス。
【請求項１８３】
前記塩基は水酸化ナトリウムである、請求項１８１または１８２に記載のプロセス。
【請求項１８４】
前記第一の溶媒は、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、芳香族溶媒、ジクロロメタン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１８１〜１８３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１８５】
前記第一の溶媒は２−メチルテトラヒドロフランである、請求項１８１〜１８４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１８６】
前記式Ｘの化合物は、約０℃から約１００℃までの温度範囲で、第一の溶媒中で塩基で処理される、請求項１８１〜１８５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１８７】
（ａ）式１ａ：
【化３３５】
2021513983.tif 000341
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、アミノジフェニルメタンと、溶媒中で、必要に応じて添加剤の存在下で縮合させて、式１ｂ−０２：
【化３３６】
2021513983.tif 000342
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程；
（ｂ）該式１ｂ−０２の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、式１ｃ：
【化３３７】
2021513983.tif 000343
の、Ｙが、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴｓ、またはＯＳＯ２ＣＦ３である化合物で、塩基および必要に応じて相間移動触媒の存在下で、溶媒中でアルキル化して、式１ｄ−０２：
【化３３８】
2021513983.tif 000344
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程；ならびに
（ｃ）該式１ｄ−０２の化合物を、酸で溶媒中で脱保護して、式Ｘ：
【化３３９】
2021513983.tif 000345
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
をさらに包含する、請求項１７２〜１８０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１８８】
前記縮合させる工程のための前記溶媒は、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリル、ベンゼン、キシレン、トルエン、およびジクロロメタンからなる群より選択される、請求項１８７に記載のプロセス。
【請求項１８９】
前記縮合させる工程のための前記溶媒はトルエンである、請求項１８７または１８８に記載のプロセス。
【請求項１９０】
前記縮合させる工程のための前記添加剤は脱水剤である、請求項１８７〜１８９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１９１】
前記縮合させる工程のための前記添加剤は硫酸マグネシウムである、請求項１８７〜１８９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１９２】
前記縮合させる工程は、約−２０℃から約１２０℃までの温度範囲で行われる、請求項１８７〜１９１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１９３】
前記縮合させる工程は、約２０℃から約９０℃までの温度範囲で行われる、請求項１８７〜１９２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１９４】
Ｙは、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩである、請求項１８７〜１９３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１９５】
ＹはＢｒである、請求項１８７〜１９４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１９６】
前記アルキル化する工程のための前記塩基は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体、ｓｅｃ−ブチルマグネシウムクロリド、塩化リチウム錯体、ｎ−ブチルリチウム、リチウムＮ，Ｎ−ジメチルアミノエタノール錯体、メシチルリチウム、リチウムジ−イソプロピルアミド、およびフェニルリチウムからなる群より選択される、請求項１８７〜１９５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１９７】
前記アルキル化する工程のための前記塩基が水酸化カリウムである、請求項１８７〜１９６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１９８】
前記アルキル化する工程のための前記相間移動触媒は、テトラメチルアンモニウムクロリド、テトラメチルアンモニウムブロミド、テトラメチルアンモニウムヨージド、硫酸水素テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウムクロリド、テトラエチルアンモニウムブロミド、テトラ−ｎ−ブチル−アンモニウムブロミド、テトラエチルアンモニウムヨージド、硫酸水素テトラエチルアンモニウム、およびベンジルトリメチルアンモニウムからなる群より選択される、請求項１８７〜１９７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１９９】
前記アルキル化する工程のための前記相間移動触媒はテトラ−ｎ−ブチル−アンモニウムブロミドである、請求項１８７〜１９８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２００】
前記アルキル化する工程のための前記溶媒は、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ベンゼン、キシレン、トルエン、ジクロロメタン、水、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１８７〜１９９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２０１】
前記アルキル化する工程のための前記溶媒は、トルエンおよび水である、請求項１８７〜２００のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２０２】
前記式１ｃの化合物は、３，５−ジフルオロベンジルブロミド、３，５−ジフルオロベンジルクロリド、メシル酸３，５−ジフルオロベンジル、３，５−ジフルオロベンジルヨージド、トリフル酸３，５−ジフルオロベンジル、およびトシル酸３，５−ジフルオロベンジルからなる群より選択される、請求項１８７〜２０１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２０３】
前記式１ｃの化合物は３，５−ジフルオロベンジルブロミドである、請求項１８７〜２０２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２０４】
前記アルキル化する工程は、約−２０℃から約１２０℃までの温度範囲で行われる、請求項１８７〜２０３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２０５】
前記アルキル化する工程は、約１０℃から約８０℃までの温度範囲で行われる、請求項１８７〜２０４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２０６】
前記脱保護する工程のための前記酸は、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、リン酸、ギ酸、およびシュウ酸からなる群より選択される、請求項１８７〜２０５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２０７】
前記脱保護する工程のための前記酸はメタンスルホン酸である、請求項１８７〜２０６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２０８】
前記脱保護する工程のための前記溶媒は、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ベンゼン、キシレン、トルエン、ジクロロメタン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１８７〜２０７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２０９】
前記脱保護する工程のための前記溶媒は２−メチルテトラヒドロフランである、請求項１８７〜２０８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２１０】
前記脱保護する工程は、約−４０℃から約１２０℃までの温度範囲で行われる、請求項１８７〜２０９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２１１】
前記脱保護する工程は、約１０℃から約４０℃までの温度範囲で行われる、請求項１８７〜２１０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２１２】
前記酸は、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、リン酸、ギ酸、およびシュウ酸からなる群より選択される、請求項１８７〜２１１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２１３】
前記酸はメタンスルホン酸である、請求項１８７〜２１２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２１４】
（ａ）式ＸＩＩＩ：
【化３４０】
2021513983.tif 000346
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、メシル化試薬、塩基、溶媒、および必要に応じて、添加剤と合わせて、式ＸＩＩＩ−Ａ：
【化３４１】
2021513983.tif 000347
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程；ならびに
（ｂ）該式ＸＩＩＩ−Ａの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、アミノ化試薬および必要に応じて溶媒と合わせて、式Ｘ：
【化３４２】
2021513983.tif 000348
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
をさらに包含する、請求項１７２〜１８０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２１５】
前記メシル化試薬は、メタンスルホニルクロリドおよびメタンスルホン酸無水物からなる群より選択される、請求項２１４に記載のプロセス。
【請求項２１６】
前記メシル化試薬はメタンスルホニルクロリドである、請求項２１４または２１５に記載のプロセス。
【請求項２１７】
メシル化する工程のための前記塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，３，５−コリジン、２，４，６−コリジン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン、およびＮ−メチルイミダゾールからなる群より選択される、請求項２１４〜２１６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２１８】
メシル化する工程のための前記塩基はトリエチルアミンである、請求項２１４〜２１７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２１９】
メシル化する工程のための前記添加剤は４−（ジメチルアミノ）ピリジンである、請求項２１４〜２１８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２２０】
メシル化する工程のために前記溶媒は、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジクロロメタン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２１４〜２１９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２２１】
メシル化する工程のための前記溶媒はテトラヒドロフランである、請求項２１４〜２２０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２２２】
メシル化する工程は、約−８０℃から約６０℃までの温度範囲で行われる、請求項２１４〜２２１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２２３】
メシル化する工程は、約０℃から約４０℃までの温度範囲で行われる、請求項２１４〜２２２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２２４】
前記アミノ化試薬はアンモニアである、請求項２１４〜２２３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２２５】
アミノ化する工程のための前記溶媒は、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン、水、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２１４〜２２４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２２６】
アミノ化する工程のための前記溶媒は、メタノールおよび水である、請求項２１４〜２２５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２２７】
工程（ｂ）は、約０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる、請求項２１４〜２２６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２２８】
工程（ｂ）は、約４０℃から約８０℃までの温度範囲で行われる、請求項２１４〜２２７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２２９】
式Ｖ：
【化３４３】
2021513983.tif 000349
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスであって、式Ｖにおいて、Ｒ１は、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）、Ｂ（（１，２−ジ−Ｏ）Ｃ６Ｈ４）、Ｂ（ＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２Ｏ）、ＢＦ３Ｋ、Ｂ（Ｏ２ＣＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＯ２）、またはＢ（ＯＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏであり、該プロセスは：
（ａ）式Ｖ−Ａ：
【化３４４】
2021513983.tif 000350
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、
シリル化剤、
塩基、および
溶媒と合わせて、式７ａ：
【化３４５】
2021513983.tif 000351
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程であって、
式７ａにおいて、各Ｒ２は独立して、非置換であるかまたは１個〜５個のＣ１〜６アルキル基で置換されたＣ１〜６アルキルである、工程；ならびに
（ｂ）該式７ａの化合物を、
有機金属試薬、および
ボリル化試薬
と合わせて、該式Ｖの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
を包含する、プロセス。
【請求項２３０】
工程（ａ）のための前記塩基は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、メチルマグネシウムブロミド、フェニルマグネシウムブロミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、およびリチウムヘキサメチルジシラジドからなる群より選択される、請求項２２９に記載のプロセス。
【請求項２３１】
工程（ａ）のための前記塩基はリチウムヘキサメチルジシラジドである、請求項２２９または２３０に記載のプロセス。
【請求項２３２】
工程（ａ）のための前記シリル化剤は、トリメチルシリルブロミド、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、およびトリメチルシリルクロリドからなる群より選択される、請求項２２９〜２３１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２３３】
工程（ａ）のための前記シリル化剤はトリメチルシリルクロリドである、請求項２２９〜２３２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２３４】
前記溶媒は、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ｎ−ヘキサン、トルエン、キシレン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２２９〜２３３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２３５】
前記溶媒はテトラヒドロフランである、請求項２２９〜２３４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２３６】
工程（ｂ）のための前記有機金属試薬は、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルマグネシウムクロリド・塩化リチウム錯体、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド、およびイソプロピルマグネシウムクロリド・塩化リチウム錯体からなる群より選択される、請求項２２９〜２３５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２３７】
工程（ｂ）のための前記有機金属試薬はイソプロピルマグネシウムクロリド・塩化リチウム錯体である、請求項２２９〜２３６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２３８】
工程（ｂ）のための前記ボリル化試薬は、ホウ酸トリメチル、ホウ酸トリエチル、ピナコールボラン、２−メトキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン、Ｂ−カテコールボラン、および２−ブロモ−１，３，２−ベンゾジオキサボロールからなる群より選択される、請求項２２９〜２３７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２３９】
工程（ｂ）のための前記ボリル化試薬は２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランである、請求項２２９〜２３８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２４０】
前記プロセスは、約−８０℃から約４０℃までの温度範囲で行われる、請求項２２９〜２３９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２４１】
前記プロセスは、約−４０℃から約２０℃までの温度範囲で行われる、請求項２２９〜２４０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２４２】
前記Ｒ１はＢ（ＯＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）である、請求項２２９〜２４１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２４３】
式ＶＩＩＩ：
【化３４６】
2021513983.tif 000352
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスであって；
（ａ）式ＸＩの化合物：
【化３４７】
2021513983.tif 000353
またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、不斉触媒および溶媒の存在下で水素化して、式ＸＩＩの化合物：
【化３４８】
2021513983.tif 000354
またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程；
（ｂ）該式ＸＩＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせのアジドを、塩基および溶媒の存在下でアジド化試薬を用いて形成して、式ＸＶＩ：
【化３４９】
2021513983.tif 000355
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを生成する工程；ならびに
（ｃ）該式ＸＶＩの化合物を、還元剤を使用して還元して、該式ＶＩＩＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
を包含する、プロセス。
【請求項２４４】
前記不斉触媒は、［Ｒｈ（ｃｏｄ）（（Ｓ）−ｓｅｇｐｈｏｓ］ＢＦ４、ＩｒＣｌ（ｃｏｄ）（（Ｓ）−ｓｅｇｐｈｏｓ）、［ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）（ｓｅｇｐｈｏｓ）］Ｃｌ、Ｒｕ（ＯＡｃ）２（ｓｅｇｐｈｏｓ）、（Ｍｅ２ＮＨ２）［ＲｕＣｌ（（Ｓ）−ｓｅｇｐｈｏｓ）］２（μ−Ｃｌ）３、および（Ｒ）−ＲｕＣＹ−ＸｙｌＢＩＮＡＰからなる群より選択される、請求項２４３に記載のプロセス。
【請求項２４５】
前記不斉触媒は（Ｒ）−ＲｕＣＹ−ＸｙｌＢＩＮＡＰである、請求項２４３または２４４に記載のプロセス。
【請求項２４６】
前記水素化する工程のための前記溶媒は、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２４３〜２４５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２４７】
前記水素化する工程のための前記溶媒は、エタノールおよび２−プロパノールである、請求項２４３〜２４６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２４８】
前記水素化する工程は、約−２０℃から約１５０℃までの温度範囲で行われる、請求項２４３〜２４７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２４９】
前記水素化する工程は、約０℃から約６０℃までの温度範囲で行われる、請求項２４３〜２４８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２５０】
前記アジド化試薬は、メタンスルホニルクロリドおよびアジ化ナトリウムまたはジフェニルホスホリルアジドである、請求項２４３〜２４９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２５１】
前記アジド化試薬はジフェニルホスホリルアジドである、請求項２４３〜２５０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２５２】
前記塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンからなる群より選択される、請求項２４３〜２５１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２５３】
前記塩基は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンである、請求項２４３〜２５２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２５４】
工程（ｂ）および（ｃ）のための前記溶媒は、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジクロロメタン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２４３〜２５３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２５５】
工程（ｂ）および（ｃ）のための前記溶媒はテトラヒドロフランである、請求項２４３〜２５４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２５６】
工程（ｂ）および（ｃ）は、約−１０℃から約６０℃までの温度範囲で行われる、請求項２４３〜２５５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２５７】
工程（ｂ）および（ｃ）は、約０℃から約４０℃までの温度範囲で行われる、請求項２４３〜２５６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２５８】
前記還元剤は、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイト、トリブチルホスフィン、トリフリルホスフィン、トリス（ヒドロキシメチル）ホスフィン、およびトリフェニルホスフィンからなる群より選択される、請求項２４３〜２５７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２５９】
前記還元剤はトリフェニルホスフィンである、請求項２４３〜２５８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２６０】
前記還元する工程は、約−１０℃から約６０℃までの温度範囲で行われる、請求項２４３〜２５９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２６１】
前記還元する工程は、約０℃から約４０℃までの温度範囲で行われる、請求項２４３〜２６０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２６２】
式ＶＩＩＩ：
【化３５０】
2021513983.tif 000356
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスであって：
（ａ）式ＸＩ：
【化３５１】
2021513983.tif 000357
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、ヒドロキシルアミン源、塩基および溶媒と合わせて、式１ｅ：
【化３５２】
2021513983.tif 000358
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程；
（ｂ）該式１ｅの化合物を、還元剤、アシル化剤、および溶媒と合わせて、式１ｆ−１：
【化３５３】
2021513983.tif 000359
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程であって、式１ｆ−１において、Ｒ６は、アセチル、ベンジル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、およびプロピオニルからなる群より選択される、工程；ならびに
（ｃ）該式１ｆ−１の化合物を、不斉触媒で溶媒中で水素化して、式１ｇ−１：
【化３５４】
2021513983.tif 000360
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程；ならびに
（ｄ）該１ｇ−１の化合物を、酸および溶媒で脱保護して、該式ＶＩＩＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
を包含する、プロセス。
【請求項２６３】
Ｒ６はアセチルである、請求項２６２に記載のプロセス。
【請求項２６４】
工程（ａ）のための前記ヒドロキシルアミン源はヒドロキシルアミンヒドロキシドである、請求項２６２または２６３に記載のプロセス。
【請求項２６５】
工程（ａ）のための前記溶媒は、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、メタノール、１−プロパノールもしくは２−プロパノール、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２６２〜２６４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２６６】
工程（ａ）のための前記溶媒はエタノールである、請求項２６２〜２６５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２６７】
工程（ａ）のための前記塩基は、ピリジン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、ピバル酸リチウム、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、およびカリウムヘキサメチルジシラジドからなる群より選択される、請求項２６２〜２６６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２６８】
工程（ａ）のための前記塩基はピリジンである、請求項２６２〜２６７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２６９】
工程（ａ）は、約１０℃から約６０℃までの温度範囲で行われる、請求項２６２〜２６８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２７０】
工程（ｂ）のための前記還元剤は、炭素担持パラジウム、水素、酢酸鉄（ＩＩ）、二ヨウ化サマリウム、四塩化チタン（ＩＶ）／塩化スズ（ＩＩ）、および金属亜鉛からなる群より選択される、請求項２６２〜２６９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２７１】
工程（ｂ）のための前記還元剤は酢酸鉄（ＩＩ）である、請求項２６２〜２７０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２７２】
工程（ｂ）のための前記アシル化剤は、塩化アセチル、トリクロロアセチルクロリド、無水酢酸、無水トリクロロ酢酸、無水トリフルオロ酢酸、塩化ベンジル、および臭化ベンジルからなる群より選択される、請求項２６２〜２７１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２７３】
工程（ｂ）のための前記アシル化剤は無水酢酸である、請求項２６２〜２７２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２７４】
工程（ｂ）のための前記溶媒は、酢酸、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、アセテート、メタノール、１−プロパノールもしくは２−プロパノール、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンおよびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２６２〜２７３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２７５】
工程（ｂ）のための前記溶媒は、酢酸イソプロピルおよび酢酸である、請求項２６２〜２７４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２７６】
工程（ｂ）は、約３０℃から約７０℃までの温度範囲で行われる、請求項２６２〜２７５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２７７】
工程（ｃ）のための前記不斉触媒は、ＩｒＣｌ（ｃｏｄ）（（Ｓ）−ｓｅｇｐｈｏｓ）、Ｒｈ（ｃｏｄ）（（Ｓ）−ｓｅｇｐｈｏｓ］ＢＦ４、および（Ｍｅ２ＮＨ２）［ＲｕＣｌ（（Ｓ）−ｓｅｇｐｈｏｓ）］２（μ−Ｃｌ）３からなる群より選択される、請求項２６２〜２７６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２７８】
工程（ｃ）のための前記不斉触媒は（ＩｒＣｌ（ｃｏｄ）（（Ｓ）−ｓｅｇｐｈｏｓ）である、請求項２６２〜２７７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２７９】
工程（ｃ）および工程（ｄ）のための前記溶媒は、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、エタノール、１−プロパノールもしくは２−プロパノール、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンおよびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２６２〜２７８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２８０】
工程（ｃ）および工程（ｄ）のための前記溶媒は酢酸エチルである、請求項２６２〜２７９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２８１】
工程（ｃ）は、約８０℃から約１５０℃までの温度範囲で行われる、請求項２６２〜２８０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２８２】
工程（ｄ）のための前記酸は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、メタンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸からなる群より選択される、請求項２６２〜２８１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２８３】
工程（ｄ）のための前記酸は塩酸である、請求項２６２〜２８２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２８４】
工程（ｄ）は、約２０℃から約８０℃までの温度範囲で行われる、請求項２６２〜２８３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２８５】
式ＶＩＩＩ：
【化３５５】
2021513983.tif 000361
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスであって；
式ＸＩ：
【化３５６】
2021513983.tif 000362
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを：
水素源、
触媒、
アミン、
酸、および
溶媒
を用いて還元的にアミノ化して、該式ＶＩＩＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する、プロセス。
【請求項２８６】
前記水素源は、水素ガス、ギ酸アンモニウム、およびギ酸トリエチルアミン錯体からなる群より選択される、請求項２８５に記載のプロセス。
【請求項２８７】
前記水素源は水素ガスである、請求項２８５または２８６に記載のプロセス。
【請求項２８８】
前記溶媒は、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ベンゼン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、メタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、水、ジメチルスルホキシド、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２８５〜２８７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２８９】
前記溶媒はメタノールである、請求項２８５〜２８８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２９０】
前記触媒は、不斉触媒または酵素触媒である、請求項２８５〜２８９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２９１】
前記不斉触媒は、ＳｅｇＰｈｏｓ、ＤＭ−ＳｅｇＰｈｏｓ、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｊｏｓｉｐｈｏｓ、ＤｕＰｈｏｓ、ＭｏｎｏＰｈｏｓ、およびＢＩＮＡＰからなる群より選択されるキラル配位子を有する、ルテニウム触媒またはイリジウム触媒である、請求項２８５〜２９０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２９２】
前記触媒は、ＲｕＣｌ３、ルテニウム（ＩＩＩ）アセチルアセトナート、クロロシクロペンタジエニルビス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）、クロロヒドリドトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）トルエン付加体、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）アセテート、［Ｒｕ（Ｃｌ）Ｈ（ＣＯ）（ＰＰｈ３）３］、［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２、（アセチルアセトナト）（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）、および（アセチルアセトナト）ジカルボニルイリジウム（Ｉ）からなる群より選択されるルテニウム触媒またはイリジウム触媒である、請求項２８５〜２９０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２９３】
前記触媒はＲｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−ＳｅｇＰｈｏｓ）である、請求項２８５〜２９０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２９４】
前記酵素触媒は、緩衝剤中のアミントランスアミナーゼおよび補因子である、請求項２８５〜２９０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２９５】
前記アミントランスアミナーゼは、ＡＴＡ−１、ＡＴＡ−２、ＡＴＡ−００７、ＡＴＡ−０１３、ＡＴＡ−０２５、ＡＴＡ−１１３、ＡＴＡ−１１７、ＡＴＡ−２００、ＡＴＡ−２１７、ＡＴＡ−２３４、ＡＴＡ−２３７、ＡＴＡ−２３８、ＡＴＡ−２５１、ＡＴＡ−２５４、ＡＴＡ−２５６、ＡＴＡ−２６０、ＡＴＡ−３０１、ＡＴＡ−３０３、ＡＴＡ−４１２、ＡＴＡ−４１５、ＡＴＡ−Ｐ１−Ｂ０４、ＡＴＡ−Ｐ１−Ｆ０３、ＡＴＡ−Ｐ１−Ｇ０５、ＡＴＡ−Ｐ２−Ａ０１、ＡＴＡ−Ｐ２−Ａ０７、およびＡＴＡ−Ｐ２−Ｂ０１からなる群より選択されるω−トランスアミナーゼである、請求項２９４に記載のプロセス。
【請求項２９６】
前記緩衝剤は、トリエタノールアミン、トリス、トリシン、ＢＥＳ、ＭＯＰＳ、ＨＥＰＥＳ、リン酸ナトリウム、およびリン酸カリウムからなる群より選択される、請求項２９４または２９５に記載のプロセス。
【請求項２９７】
前記補因子はピリドキサールリン酸である、請求項２９４〜２９６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２９８】
前記アミンは、アンモニア、酢酸アンモニウム、サリチル酸アンモニウム、ギ酸アンモニウム、α−メチルベンジルアミン、イソプロピルアミン、ベンズヒドリルアミン、ＤＬ−アラニン、およびアスパルテームからなる群より選択される、請求項２８５〜２９７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２９９】
前記アミンはアンモニアである、請求項２８５〜２９８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３００】
前記酸は、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、およびリン酸からなる群より選択される、請求項２８５〜２９９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３０１】
前記酸はｐ−トルエンスルホン酸である、請求項２８５〜３００のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３０２】
前記触媒は不斉触媒であり、そして前記プロセスは、約１００から約１０００ｐｓｉの圧力で行われる、請求項２８５〜２９０および２９８〜３０１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３０３】
前記触媒は不斉触媒であり、そして前記プロセスは、約２００から約６００ｐｓｉの圧力で行われる、請求項２８５〜２９０および２９８〜３０２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３０４】
前記触媒は不斉触媒であり、そして前記プロセスは、約０℃から約１２０℃までの温度範囲で行われる、請求項２８５〜２９０〜２９８〜３０３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３０５】
前記触媒は不斉触媒であり、そして前記プロセスは、約５５℃から約６５℃までの温度範囲で行われる、請求項２８５〜２９０および２９８〜３０４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３０６】
前記触媒は酵素触媒であり、そして前記プロセスは、約５℃から約１００℃までの温度範囲で行われる、請求項２８５〜２９０および２９８〜３０１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３０７】
式ＶＩＩ：
【化３５７】
2021513983.tif 000363
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスであって；
式ＶＩＩ−Ａ：
【化３５８】
2021513983.tif 000364
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、塩基および溶媒の存在下で加水分解して、式ＶＩＩの化合物を提供する工程を包含する、プロセス。
【請求項３０８】
前記塩基は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、およびトリメチルシラノール酸カリウムからなる群より選択される、請求項３０７に記載のプロセス。
【請求項３０９】
前記塩基は水酸化カリウムである、請求項３０７または３０８に記載のプロセス。
【請求項３１０】
前記溶媒は、ジクロロメタン、エタノール、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、トルエン、水、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項３０７〜３０９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３１１】
前記溶媒は、ジクロロメタンおよびエタノールである、請求項３０７〜３１０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３１２】
前記プロセスは、約１０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる、請求項３０７〜３１１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３１３】
前記プロセスは、約１０℃から約６０℃までの温度範囲で行われる、請求項３０７〜３１２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３１４】
式ＶＩＩ−Ａ：
【化３５９】
2021513983.tif 000365
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスであって、式５ｈ−１：
【化３６０】
2021513983.tif 000366
の、ｎが１または２である化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、フッ素化試薬で、溶媒中で、アクチベーターの存在下でフッ素化して、該式ＶＩＩ−Ａの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する、プロセス。
【請求項３１５】
ｎが１である、請求項３１４に記載のプロセス。
【請求項３１６】
前記フッ素化試薬は、フッ化水素ピリジン、フッ化カルシウム、フッ化水素カリウム、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩、元素状フッ素、三フッ化臭素、五フッ化ヨウ素、三フッ化二水素テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウム、４−ヨードトルエンジフルオリド、およびフッ化水素メラミンからなる群より選択される、請求項３１４または３１５に記載のプロセス。
【請求項３１７】
前記フッ素化試薬はフッ化水素ピリジンである、請求項３１４〜３１６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３１８】
前記溶媒は、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項３１４〜３１７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３１９】
前記溶媒はジクロロメタンである、請求項３１４〜３１８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３２０】
前記アクチベーターは、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド、テトラフルオロホウ酸ニトロソニウム、塩化フッ化スルフリル、トリフル酸、およびフッ化第二水銀からなる群より選択される、請求項３１４〜３１９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３２１】
前記アクチベーターは１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインである、請求項３１４〜３２０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３２２】
前記プロセスは、約−３０℃から約２０℃までの温度範囲で行われる、請求項３１４〜３２１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３２３】
式５ｈ−１：
【化３６１】
2021513983.tif 000367
の、ｎが１または２である、化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスであって、式ＸＩＶ：
【化３６２】
2021513983.tif 000368
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、ジチオール試薬およびプロモーターと、溶媒中で合わせて、該式５ｈ−１の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する、プロセス。
【請求項３２４】
前記ジチオール試薬は、１，２−エタンジチオールまたは１，２−プロパンジチオールである、請求項３２３に記載のプロセス。
【請求項３２５】
前記溶媒は、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンアセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項３２３または３２４に記載のプロセス。
【請求項３２６】
前記プロモーターは、三フッ化ホウ素酢酸錯体、ｐ−トルエンスルホン酸、ヨウ素、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、ドデシル硫酸銅（ＩＩ）、トリフル酸イッテルビウム（ＩＩＩ）、トリフル酸イットリウム（ＩＩＩ）、トリフル酸ビスマス（ＩＩＩ）、塩化ビスマス（ＩＩＩ）、タングストリン酸、過塩素酸、トリフル酸プラセオジム、トリフル酸ハフニウム（ＩＶ）、塩化鉄（ＩＩＩ）、塩化水素、ｐ−ドデシルベンゼンスルホン酸、ＢＦ３・ＯＥｔ２、ＢＦ３・ＯＭｅ２、ＢＦ３・ＴＨＦ、ＢＦ３・ＯＢｕ２、ＢＦ３・ＭｅＯＨ、ＢＦ３・Ｍｅ２Ｓ、およびＢＦ３・ＰｈＯＨＢＦ３・２Ｈ２Ｏからなる群より選択される、請求項３２３〜３２５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３２７】
前記プロモーターは三フッ化ホウ素酢酸錯体である、請求項３２３〜３２６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３２８】
前記プロセスは、約−２０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる、請求項３２３〜３２７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３２９】
式ＸＩＶ：
【化３６３】
2021513983.tif 000369
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスであって；
式ＸＩＶ−Ａ：
【化３６４】
2021513983.tif 000370
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、アルキル化剤で、塩基、溶媒、および必要に応じて、相間移動触媒の存在下でアルキル化して、該式ＸＩＶの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する、プロセス。
【請求項３３０】
前記アルキル化剤は、クロロ酢酸エチル、ヨード酢酸エチル、（メタンスルホニルオキシ）酢酸エチル、（ｐ−トシルオキシ）酢酸エチル、（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）酢酸エチル、およびブロモ酢酸エチルからなる群より選択される、請求項３２９に記載のプロセス。
【請求項３３１】
前記アルキル化剤はブロモ酢酸エチルである、請求項３２９または３３０に記載のプロセス。
【請求項３３２】
前記塩基は、エチルジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルシラジド、およびカリウムヘキサメチルジシラジドからなる群より選択される、請求項３２９〜３３１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３３３】
前記塩基はエチルジイソプロピルアミンである、請求項３２９〜３３２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３３４】
前記相間移動触媒は、テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウム硫酸水素塩およびテトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムヨージドからなる群より選択される、請求項３２９〜３３３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３３５】
前記溶媒は、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトニトリル、水、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項３２９〜３３４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３３６】
前記溶媒はアセトニトリルである、請求項３２９〜３３５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３３７】
前記プロセスは、約−２０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる、請求項３２９〜３３６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３３８】
前記プロセスは、約−２０℃から約３０℃までの温度範囲で行われる、請求項３２９〜３３７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３３９】
式ＸＩＶ−Ａ：
【化３６５】
2021513983.tif 000371
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスであって、式３ｃ：
【化３６６】
2021513983.tif 000372
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、酸化剤、プロモーター、溶媒、および触媒を用いて酸化して、該式ＸＩＶ−Ａの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する、プロセス。
【請求項３４０】
前記酸化剤は、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、過酢酸、過酸化水素、分子状酸素、空気、次亜塩素酸ナトリウム、亜塩素酸ナトリウム、過ヨウ素酸ナトリウム、ペルオキシ一硫酸カリウム、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン、１，４−ベンゾキノン、過ヨウ素酸、臭素酸カリウム、ｍ−ＣＰＢＡ、およびモノペルオキシフタル酸マグネシウムからなる群より選択される、請求項３３９に記載のプロセス。
【請求項３４１】
前記酸化剤はｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドである、請求項３３９または３４０に記載のプロセス。
【請求項３４２】
前記プロモーターは、ピリジン、ビピリジン、ネオクプロイン、１，１０−フェナントロリン、２，６−ルチジン、４−ピコリン、２−ピコリン、３−メチルピリジン、イソニコチンアミド、ニコチンアミド、ピコリン酸、（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）オキシル、およびドデシルジメチルアンモニウムブロミドからなる群より選択される、請求項３３９〜３４１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３４３】
前記プロモーターはピリジンである、請求項３３９〜３４２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３４４】
前記溶媒は、酢酸、アセトニトリル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、アセトン、ジクロロメタン、炭酸ジエチル、テトラヒドロフラン、メタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジクロロメタン、スルホラン、水、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項３３９〜３４３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３４５】
前記溶媒は水である、請求項３３９〜３４４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３４６】
前記触媒は、トリフル酸マンガン（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）、（２Ｓ，２’Ｓ−（−）−［Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジルメチル）］−２，２’−ビピロリジンビス（アセトニトリル）鉄（ＩＩ）ヘキサフルオロアンチモネート、ビスマス、酢酸コバルト（ＩＩ）、酢酸マンガン（ＩＩＩ）、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、ビス（シクロペンタジエニル）バナジウム（ＩＶ）ジクロリド、および二酸化マンガンからなる群より選択される、請求項３３９〜３４５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３４７】
前記触媒は塩化銅（ＩＩ）である、請求項３３９〜３４６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３４８】
前記プロセスは、約１０℃から約５０℃までの温度範囲で行われる、請求項３３９〜３４７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３４９】
式３ｃ：
【化３６７】
2021513983.tif 000373
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスであって：
ａ）式３ａ：
【化３６８】
2021513983.tif 000374
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを、ヒドラジン誘導体およびプロモーターを溶媒中で用いて環化させて、式３ｂ：
【化３６９】
2021513983.tif 000375
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩あるいは組み合わせを提供する工程；ならびに
（ｂ）該式３ｂの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩あるいは組み合わせを、キラル固定相および溶媒を用いてクロマトグラフィーにより分離して、該式３ｃの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
を包含する、プロセス。
【請求項３５０】
工程（ａ）の前記ヒドラジン誘導体は、無水ヒドラジン、ヒドラジン一水和物、含水ヒドラジン、ヒドラジン酢酸塩、ヒドラジン二塩酸塩、ヒドラジン一塩酸塩、ヒドラジン硫酸塩、ヒドラジンヘミ硫酸塩、およびヒドラジン一臭化水素酸塩からなる群より選択される、請求項３４９に記載のプロセス。
【請求項３５１】
工程（ａ）の前記ヒドラジン誘導体はヒドラジン水和物である、請求項３４９または３５０に記載のプロセス。
【請求項３５２】
工程（ａ）における前記溶媒は、水、メタノール、エタノール、１−プロパノールもしくは２−プロパノール  ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ベンゼン、トルエン、キシレン、カルボン酸、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、ブタン酸、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項３４９〜３５１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３５３】
工程（ａ）における前記溶媒は酢酸である、請求項３４９〜３５２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３５４】
工程（ａ）における前記プロモーターは、塩化水素、臭化水素、硫酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、塩化亜鉛、塩化マグネシウム、および四塩化チタンからなる群より選択される、請求項３４９〜３５３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３５５】
工程（ａ）は、約−４０から約１２０℃までの温度範囲で行われる、請求項３４９〜３５４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３５６】
工程（ｂ）において使用される前記キラル固定相は、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、ＡＳ、ＡＹ、ＡＺ、Ｔ１０１、ＯＤ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ；Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ２、３、４；ならびに（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ、（Ｒ，Ｒ）ＵＬＭＯ、および（Ｓ，Ｓ）Ｄａｃｈ  ＤＮＢからなる群より選択される、請求項３４９〜３５５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３５７】
工程（ｂ）において使用される前記キラル固定相はＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＧである、請求項３４９〜３５６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３５８】
工程（ｂ）において使用される前記溶媒は、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、エステル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、メタノール、エタノール、１−プロパノールもしくは２−プロパノール、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項３４９〜３５７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３５９】
工程（ｂ）において使用される前記溶媒はアセトニトリルである、請求項３４９〜３５８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３６０】
工程（ｂ）は、約１０℃から約５０℃までの温度範囲で行われる、請求項３４９〜３５９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３６１】
式ＸＩＶ：
【化３７０】
2021513983.tif 000376
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスであって；式ＸＶＩＩ：
【化３７１】
2021513983.tif 000377
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを：
触媒、
還元剤、および
溶媒
を用いて反応速度論的に分割して、式ＸＩＶの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する、プロセス。
【請求項３６２】
前記触媒は、（Ｒ）−（＋）−ｏ−トリル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン、（Ｒ）−（＋）−２−ブチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン、（Ｒ）−（−）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサゾボロリジン、ｔｒａｎｓ−ＲｕＣｌ２［（Ｒ）−ｘｙｌｂｉｎａｐ］−［（Ｒ）−ｄｉａｐｅｎ］、ＲｕＢｒ２［（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ］、［ＲｕＣｌ（ＰｈＨ）（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ）］Ｃｌ、ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］、ＲｕＣｌ（メシチレン）［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］、ＲｕＢＦ４（ｐ−シメン）［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］、ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｓ，Ｓ）−Ｆｓ−ＤＰＥＮ］、ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｅｔｈ−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］、およびパン酵母からなる群より選択される、請求項３６１に記載のプロセス。
【請求項３６３】
前記触媒は（Ｒ）−（−）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサゾボロリジンである、請求項３６１または３６２に記載のプロセス。
【請求項３６４】
前記還元剤は、ボランジメチルスルフィド錯体、ボランテトラヒドロフラン錯体、ボラントリメチルアミン錯体、ボラントリエチルアミン錯体、ボランＮ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体、カテコールボラン、水素ガス、ギ酸／トリエチルアミン、および２−プロパノールからなる群より選択される、請求項３６１〜３６３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３６５】
前記還元剤はボランジメチルスルフィド錯体である、請求項３６１〜３６４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３６６】
前記溶媒は、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ｎ−ヘキサン、ヘプタン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、ジクロロメタン、アセトニトリル、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項３６１〜３６５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３６７】
前記溶媒はテトラヒドロフランである、請求項３６１〜３６６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３６８】
前記プロセスは、約−２０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる、請求項３６１〜３６７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３６９】
前記プロセスは、約０℃から約１０℃までの温度範囲で行われる、請求項３６１〜３６８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３７０】
式ＸＩＶ：
【化３７２】
2021513983.tif 000378
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスであって；
（ａ）式５ａ：
【化３７３】
2021513983.tif 000379
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを、酸化剤、塩基、および溶媒を用いて酸化して、式５ｂ：
【化３７４】
2021513983.tif 000380
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを提供する工程であって、式５ｂにおいて、各Ｒ３は独立して、非置換であるかまたは１個〜５個のＣ１〜６アルキル基で置換されたＣ１〜６アルキルである、工程；
（ｂ）該式５ｂの化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを、酸化剤、塩基、および溶媒を用いてさらに酸化して、式５ｃ：
【化３７５】
2021513983.tif 000381
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを提供する工程；
（ｃ）該式５ｃの化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを、トリフルオロアセチル化剤およびリチウム塩基と溶媒中で合わせて、式５ｄ：
【化３７６】
2021513983.tif 000382
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを提供する工程；ならびに
（ｄ）該式５ｄの化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを、ヒドラジノ酢酸エチル塩酸塩、酸、および必要に応じて添加剤と合わせて、該式ＸＩＶの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
を包含する、プロセス。
【請求項３７１】
工程（ａ）において使用される前記酸化剤は、ヨウ素、チアントレニウムテトラフルオロボレート、ジアセトキシヨードベンゼン、およびヨウ化カリウム／白金電極からなる群より選択される、請求項３７０に記載のプロセス。
【請求項３７２】
工程（ａ）において使用される前記酸化剤はジアセトキシヨードベンゼンである、請求項３７０または３７１に記載のプロセス。
【請求項３７３】
工程（ａ）において使用される前記塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、および水酸化カリウムからなる群より選択される、請求項３７０〜３７２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３７４】
工程（ａ）において使用される前記塩基は水酸化カリウムである、請求項３７０〜３７３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３７５】
工程（ａ）において使用される前記溶媒は、メタノール、エタノール、１−プロパノール、およびエチレングリコールからなる群より選択される、請求項３７０〜３７４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３７６】
工程（ａ）において使用される前記溶媒はメタノールである、請求項３７０〜３７５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３７７】
工程（ａ）は、約−２０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる、請求項３７０〜３７６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３７８】
工程（ａ）は、約−１５℃から約３０℃までの温度範囲で行われる、請求項３７０〜３７７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３７９】
工程（ｂ）において使用される前記酸化剤は、ジメチルスルホキシドと、シアヌル酸クロリド、塩化オキサリル、ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、安息香酸無水物、メタンスルホン酸無水物、トシル酸無水物、トリフル酸無水物、クロログリオキシル酸メチル、塩化チオニル、ジホスゲン、トリホスゲン、メタンスルホニルクロリド、塩化トシル、ベンゼンスルホニルクロリド、トリクロロアセトニトリル、２−クロロ−１，２−ジメチルイミダゾリニウムクロリド、ポリリン酸、ＰＣｌ３、トリフェニルホスフィンジクロリド、トリフェニルホスフィンジブロミド、ＰＯＣｌ３、五酸化リン、塩化アセチル、塩化ベンゾイル、臭化アセチル、ジクロロリン酸フェニル、クロロリン酸ジフェニル、クロロリン酸ジエチル、およびエトキシアセチレン、ＴＥＭＰＯと漂白剤、三酸化クロム、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン、２−ヨードキシ安息香酸、および三酸化硫黄ピリジン錯体からなる群より選択される活性化剤とからなる群より選択される、請求項３７０〜３７８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３８０】
工程（ｂ）において使用される前記酸化剤は、ジメチルスルホキシドおよび塩化オキサリルである、請求項３７０〜３７９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３８１】
工程（ｂ）において使用される前記塩基は、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、および２，６−ルチジンからなる群より選択される、請求項３７０〜３８０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３８２】
工程（ｂ）において使用される前記塩基はトリエチルアミンである、請求項３７０〜３８１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３８３】
工程（ｂ）において使用される前記溶媒は、ジクロロエタン、ジクロロメタン、トルエン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項３７０〜３８２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３８４】
工程（ｂ）において使用される前記溶媒はジクロロメタンである、請求項３７０〜３８３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３８５】
工程（ｂ）は、約−８０℃から約５０℃までの温度範囲で行われる、請求項３７０〜３８４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３８６】
工程（ｂ）は、約−６０℃から約−１０℃までの温度範囲で行われる、請求項３７０〜３８５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３８７】
Ｒ３はメチルである、請求項３７０〜３８６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３８８】
前記トリフルオロアセチル化剤は、無水トリフルオロ酢酸、フェニルトリフルオロアセテート、トリフルオロ酢酸メチル、トリフルオロ酢酸エチル、およびトリフルオロ酢酸トリフルオロエチルからなる群より選択される、請求項３７０〜３８７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３８９】
前記トリフルオロアセチル化剤はトリフルオロ酢酸エチルである、請求項３７０〜３８８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３９０】
前記リチウム塩基は、リチウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミン、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、およびリチウムｔｅｒｔ−ブトキシドからなる群より選択される、請求項３７０〜３８９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３９１】
前記リチウム塩基はリチウムヘキサメチルジシラジドである、請求項３７０〜３９０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３９２】
工程（ｃ）において使用される前記溶媒は、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、およびアセトニトリルからなる群より選択される、請求項３７０〜３９１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３９３】
工程（ｃ）において使用される前記溶媒はテトラヒドロフランである、請求項３７０〜３９２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３９４】
工程（ｃ）は、約−３０℃から約３０℃までの温度範囲で行われる、請求項３７０〜３９３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３９５】
工程（ｃ）は、約−８０℃から約６０℃までの温度範囲で行われる、請求項３７０〜３９４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３９６】
前記酸は、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、臭化水素、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩化マグネシウム、塩化亜鉛、トリフル酸スカンジウム、および塩化ビスマスからなる群より選択される、請求項３７０〜３９５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３９７】
前記酸は硫酸である、請求項３７０〜３９６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３９８】
前記添加剤は、オルト酢酸エチル、オルトギ酸エチル、モレキュラーシーブ、およびＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ蒸留物からなる群より選択される、請求項３７０〜３９７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３９９】
前記添加剤はオルトギ酸エチルである、請求項３７０〜３９８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４００】
工程（ｄ）において使用される前記溶媒は、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、エチレングリコール、プロピレングリコール、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項３７０〜３９９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４０１】
工程（ｄ）において使用される前記溶媒はエタノールである、請求項３７０〜４００のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４０２】
工程（ｄ）は、約−２０℃から約６０℃までの温度範囲で行われる、請求項３７０〜４０１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４０３】
工程（ｄ）は、約−２０℃から約２０℃までの温度範囲で行われる、請求項３７０〜４０２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４０４】
式ＶＩの化合物：
【化３７７】
2021513983.tif 000383
またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせ。
【請求項４０５】
式ＶＩＩＩの化合物：
【化３７８】
2021513983.tif 000384
またはその共結晶、溶媒和物、塩あるいは組み合わせ。
【請求項４０６】
前記式ＶＩＩＩの化合物は：
【化３７９】
2021513983.tif 000385
またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせであり、ここでＨＸは、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、Ｌ−（＋）−酒石酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−（−）−リンゴ酸、Ｄ−グルクロン酸、（１Ｒ，３Ｓ）−（＋）−ショウノウ酸、（１Ｓ）−（＋）−ショウノウ−１０−スルホン酸、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１−フェニルエチル）スクシンアミド酸、カルボベンジルオキシ−Ｌ−プロリン、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、（Ｒ）−（＋）−３−メチルアジピン酸、（＋）−メンチルオキシ酢酸、（−）−ピログルタミン酸、（−）−Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシン、（−）−Ｎ−アセチル−Ｄ−ロイシン、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−ロイシン、Ｎ−（＋）−ＢＯＣ−フェニルアラニン、（−）−キナ酸、（＋）−ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン、（＋）−Ｎ−ＢＯＣ−イソロイシン、Ｌ−（−）−アセチルグルタミン酸、（−）−アセチルマンデル酸、（Ｒ）−（−）−シトラマル酸、（−）−カンファン酸、および（Ｒ）−マンデル酸からなる群より選択される、請求項４０５に記載の化合物。
【請求項４０７】
ＨＸは、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−ロイシンまたは（−）−Ｎ−アセチル−Ｄ−ロイシンである、請求項４０６に記載の化合物。
【請求項４０８】
ＨＸは（Ｒ）−マンデル酸である、請求項４０６に記載の化合物。
【請求項４０９】
式ＩＶ：
【化３８０】
2021513983.tif 000386
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせ。
【請求項４１０】
式ＩＩＩ：
【化３８１】
2021513983.tif 000387
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせ。
【請求項４１１】
前記式ＩＩＩの化合物は：
【化３８２】
2021513983.tif 000388
またはその共結晶もしくは溶媒和物、あるいは組み合わせである、請求項４１０に記載の化合物。
【請求項４１２】
前記式ＩＩＩの化合物は：
【化３８３】
2021513983.tif 000389
またはその共結晶あるいは組み合わせである、請求項４１０に記載の化合物。
【請求項４１３】
前記式ＩＩＩの化合物は：
【化３８４】
2021513983.tif 000390
またはその共結晶あるいは組み合わせである、請求項４１０に記載の化合物。
【請求項４１４】
式ＩＩ：
【化３８５】
2021513983.tif 000391
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせ。
【請求項４１５】
式５ｅ
【化３８６】
2021513983.tif 000392
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスであって：
（ａ）式５ａ：
【化３８７】
2021513983.tif 000393
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを、酸化剤、塩基、および溶媒を用いて酸化して、式４ａ
【化３８８】
2021513983.tif 000394
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを提供する工程；
（ｂ）該式４ａの化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを、１，２−エタンジチオール、溶媒、および触媒と合わせて、式５ｉ：
【化３８９】
2021513983.tif 000395
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを提供する工程；ならびに
（ｃ）該式５ｉの化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを、酸、溶媒、およびプロモーターを用いて加水分解して、該式５ｅの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
を包含する、プロセス。
【請求項４１６】
工程（ａ）において使用される前記酸化剤は、亜硝酸イソペンチル、亜硝酸ｎ−ブチル、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル、亜硝酸エチル、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、塩化ニトロシル、硫酸ニトロシル、テトラフルオロホウ酸塩、および硫酸水素塩からなる群より選択される、請求項４１５に記載のプロセス。
【請求項４１７】
工程（ａ）において使用される前記酸化剤は亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルである、請求項４１５または４１６に記載のプロセス。
【請求項４１８】
工程（ａ）において使用される前記塩基は、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、リチウムテトラメチルピペラジド（ｌｉｔｈｉｕｍ  ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｄｉｄｅ）、リチウムヘキサメチルジシラジド、およびホスファゼンからなる群より選択される、請求項４１５〜４１７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４１９】
工程（ａ）において使用される前記塩基はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである、請求項４１５〜４１８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４２０】
工程（ａ）において使用される前記溶媒は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、スルホラン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項４１５〜４１９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４２１】
工程（ａ）において使用される前記溶媒はテトラヒドロフランである、請求項４１５〜４２０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４２２】
工程（ａ）は、約−７８℃から約７０℃までの温度範囲で行われる、請求項４１５〜４２１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４２３】
工程（ａ）は、約−１０℃から約１０℃までの温度範囲で行われる、請求項４１５〜４２２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４２４】
工程（ｂ）において使用される前記触媒は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、パラ−トルエンスルホン酸一水和物、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、リン酸、ヨウ素、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、ドデシル硫酸銅（ＩＩ）、トリフル酸イッテルビウム（ＩＩＩ）、トリフル酸イットリウム（ＩＩＩ）、トリフル酸ビスマス（ＩＩＩ）、塩化ビスマス（ＩＩＩ）、タングストリン酸、過塩素酸、トリフル酸プラセオジム、トリフル酸ハフニウム（ＩＶ）、塩化鉄（ＩＩＩ、塩化水素、ｐ−ドデシルベンゼンスルホン酸、ＢＦ３・ＯＥｔ２、ＢＦ３・ＯＭｅ２、ＢＦ３・ＴＨＦ、ＢＦ３・ＯＢｕ２、ＢＦ３・ＭｅＯＨ、ＢＦ３・Ｍｅ２Ｓ、ＢＦ３・ＰｈＯＨ、およびＢＦ３・２Ｈ２Ｏからなる群より選択される、請求項４１５〜４２３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４２５】
工程（ｂ）において使用される前記触媒はパラ−トルエンスルホン酸一水和物である、請求項４１５〜４２４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４２６】
工程（ｂ）において使用される前記溶媒は、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ベンゼン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、酢酸、プロピオン酸、スルホラン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項４１５〜４２５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４２７】
工程（ｂ）において使用される前記溶媒は酢酸である、請求項４１５〜４２６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４２８】
工程（ｂ）は、約８０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる、請求項４１５〜４２７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４２９】
工程（ｂ）は、約０℃から約８０℃までの温度範囲で行われる、請求項４１５〜４２８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４３０】
工程（ｃ）において使用される前記酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸一水和物、トリフルオロ酢酸、リン酸、レブリン酸、グリオキシル酸、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸カリウム、および亜ジチオン酸ナトリウムからなる群より選択される、請求項４１５〜４２９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４３１】
工程（ｃ）において使用される前記酸はパラ−トルエンスルホン酸一水和物である、請求項４１５〜４３０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４３２】
工程（ｃ）において使用される前記溶媒は、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ベンゼン、キシレンＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、メチルエチルケトン、アセトン、メチルイソブチルケトン、ホルムアルデヒド／ホルマリン、アセトアルデヒド、イソブチルアルデヒド、水、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項４１５〜４３１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４３３】
工程（ｃ）において使用される前記溶媒は、メチルエチルケトンおよび水である、請求項４１５〜４３２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４３４】
工程（ｃ）は、約１００℃またはそれ未満の温度範囲で行われる、請求項４１５〜４３３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４３５】
工程（ｃ）は、約２０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる、請求項４１５〜４３４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４３６】
式５ａ：
【化３９０】
2021513983.tif 000396
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスであって、式４ｅ：
【化３９１】
2021513983.tif 000397
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、触媒、酸、塩基、溶媒、および必要に応じて添加剤と合わせて、該式５ａの化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを提供する工程を包含し、
ここでＸ１は、トシルオキシ、クロロ、ブロモ、ヨード、メシルオキシ、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニルオキシ、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルオキシ、アセトキシ、トリクロロアセトキシ、およびトリフルオロアセトキシからなる群より選択される、プロセス。
【請求項４３７】
Ｘ１はトシルオキシである、請求項４３６に記載のプロセス。
【請求項４３８】
前記触媒は、（８α，９Ｓ）−６’−メトキシシンコナン−９−アミン三塩酸塩、キナアルカロイド誘導体、Ｄ−またはＬ−フェニルグリシン、Ｄ−またはＬ−シクロペンチルグリシン、Ｄ−またはＬ−プロリン、１−フェニルエチルアミン、２−メチルピロリジン、２，５−ジメチルピロリジン、およびアルドラーゼからなる群より選択される、請求項４３６または４３７に記載のプロセス。
【請求項４３９】
前記触媒は（８α，９Ｓ）−６’−メトキシシンコナン−９−アミン三塩酸塩である、請求項４３６〜４３８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４４０】
前記酸は、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、酒石酸、ショウノウスルホン酸、硫酸、ホスホン酸、リン酸、およびトリフル酸からなる群より選択される、請求項４３６〜４３９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４４１】
前記酸はトリフルオロ酢酸である、請求項４３６〜４４０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４４２】
前記塩基は、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、安息香酸リチウム、安息香酸ナトリウム、重炭酸リチウム、炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、硫酸リチウム、硫酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、イミダゾール、トリエチルアミン、およびＤＡＢＣＯからなる群より選択される、請求項４３６〜４４１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４４３】
前記塩基は酢酸リチウムである、請求項４３６〜４４２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４４４】
前記溶媒は、メタノール、エタノール、２−プロパノール、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、水、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項４３６〜４４３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４４５】
前記溶媒は、２−メチルテトラヒドロフランおよび水である、請求項４３６〜４４４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４４６】
前記プロセスは、約１２０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる、請求項４３６〜４４５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４４７】
前記プロセスは、約２０℃で行われる、請求項４３６〜４４６のいずれか１項に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引用
本願は、米国仮出願６２／７１０，５７５号（２０１８年２月１６日出願）の利益を主張する。この米国仮出願の全内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
分野
本開示は、Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染（ＨＩＶウイルスにより引き起こされる感染が挙げられる）の処置において使用するための新規化合物の合成のための方法および中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
本開示は一般に、抗ウイルス化合物の調製のための有機合成方法、およびそれらの合成中間体の分野に関する。
【０００３】
Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ科を含むプラス鎖一本鎖ＲＮＡウイルスとしては、ヒトおよび動物の多くの疾患を引き起こすＯｒｔｈｏｒｅｔｒｏｖｉｒｉｎａｅ亜科、Ａｌｐｈａｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ属、Ｂｅｔａｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ属、Ｇａｍｍａｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ属、Ｄｅｌｔａｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ属、Ｅｐｓｉｌｏｎｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ属、Ｌｅｎｔｉｖｉｒｕｓ属、およびＳｐｕｍａｖｉｒｕｓ属のウイルスが挙げられる。Ｌｅｎｔｉｖｉｒｕｓ属のうち、ＨＩＶ−１の感染はヒトにおいてヘルパーＴ細胞の欠失および免疫機能障害に至り、免疫不全を引き起こし、日和見感染に対して脆弱になる。高活性抗レトロウイルス剤療法（ＨＡＡＲＴ）を用いてＨＩＶ−１感染を処置することは、ウイルス量を低減し、疾患進行を大幅に遅延させるのに有効であると判明している（Ｈａｍｍｅｒ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．；ＪＡＭＡ  ２００８，３００：５５５−５７０）。しかし、これらの処置は、現在の治療に対して抵抗性であるＨＩＶ株の出現に至る場合があった（Ｔａｉｗｏ，Ｂ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ２００９，１３：５５２−５５９；Ｓｍｉｔｈ，Ｒ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２０１０，３２７：６９７−７０１）。従って、出現しつつある薬剤耐性ＨＩＶ変異体に対して活性がある新規抗レトロウイルス剤を発見および合成する必要性が差し迫っている。
【０００４】
米国特許出願第１５／６８０，０４１号は、Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染（ＨＩＶウイルスにより引き起こされる感染が挙げられる）を処置するために有用な新規化合物を開示する。そこで同定される１つの具体的な化合物は、式Ｉ：
【化１】
2021513983.tif 000003
の化合物である。
式Ｉの化合物およびその共結晶、溶媒和物、塩、ならびに組み合わせを調製するために使用され得る、改善された合成方法および中間体が、現在必要とされている。式Ｉの化合物およびその共結晶、溶媒和物、塩、ならびにこれらの組み合わせを調製するために使用され得る中間体化合物を調製するための改善された方法もまた、必要とされている。この改善された方法および中間体は、式Ｉの化合物およびその共結晶、溶媒和物、塩、ならびに組み合わせを調製するための既存の方法に関連する費用、時間、および／または廃棄物の量を減少させ得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許出願第１５／６８０，０４１号明細書
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｈａｍｍｅｒ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．；ＪＡＭＡ  ２００８，３００：５５５−５７０
【非特許文献２】Ｔａｉｗｏ，Ｂ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ２００９，１３：５５２−５５９
【非特許文献３】Ｓｍｉｔｈ，Ｒ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２０１０，３２７：６９７−７０１
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
要旨
いくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉ：
【化２】
2021513983.tif 000004
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩あるいは組み合わせを作製するためのプロセスを提供する。式Ｉの化合物はまた、Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−３−（メチルスルホンアミド）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミドと命名または同定され得る。
【０００８】
いくつかの実施形態において、本明細書中で、式Ｉ：
【化３】
2021513983.tif 000005
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが開示され、このプロセスは：
（ａ）式ＶＩＩＩ：
【化４】
2021513983.tif 000006
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、式ＩＸ：
【化５】
2021513983.tif 000007
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせと、アルキニル化条件下で合わせて、式ＶＩ：
【化６】
2021513983.tif 000008
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程；
（ｂ）式ＶＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、式ＶＩＩ：
【化７】
2021513983.tif 000009
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせと、アミドカップリング条件下で合わせて、式ＩＶ：
【化８】
2021513983.tif 000010
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程；
（ｃ）式ＩＶの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、式Ｖ：
【化９】
2021513983.tif 000011
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせ（式Ｖにおいて、Ｒ１は、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）、Ｂ（（１，２−ジ−Ｏ）Ｃ６Ｈ４）、Ｂ（ＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２Ｏ）、ＢＦ４Ｋ、Ｂ（Ｏ２ＣＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＯ２）、またはＢ（ＯＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）である）と、パラジウム触媒クロスカップリング条件下で合わせて、式ＩＩＩ：
【化１０】
2021513983.tif 000012
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程；ならびに
（ｄ）式ＩＩＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、メシル化試薬と、メシル化条件下で合わせて、式Ｉの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
を包含する。
【０００９】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせの形成のための新規中間体（例えば、上で同定された式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶＩ、およびＶＩＩＩの中間体）が、本明細書中で提供される。
【００１０】
従って、１つの実施形態において、式ＩＩ：
【化１１】
2021513983.tif 000013
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせが提供される。
【００１１】
別の実施形態において、式ＩＩＩ：
【化１２】
2021513983.tif 000014
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせが提供される。
【００１２】
別の実施形態において、式ＩＶ：
【化１３】
2021513983.tif 000015
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせが提供される。
【００１３】
別の実施形態において、式ＶＩ：
【化１４】
2021513983.tif 000016
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせが提供される。
【００１４】
別の実施形態において、式ＶＩＩＩ：
【化１５】
2021513983.tif 000017
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせが提供される。
【００１５】
本明細書中に開示される合成経路および中間体は、式Ｉの化合物ならびにその共結晶、溶媒和物、および塩、ならびにこれらの組み合わせの調製に関連する、費用、時間、および廃棄物の量を減少させる。従って、本明細書中に開示される合成方法は、式Ｉの化合物を、以前の合成方法より少ない工程で提供し（例えば、カルバメート保護およびアミノ基の脱保護が回避される）、そしてアトロプ異性体が、その順序に、以前の合成方法より後に導入される。
【００１６】
さらなる新規合成中間体およびこのような中間体を調製するための方法を含めた、本開示のさらなる実施形態が、本明細書中に提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
詳細な説明
以下の説明は、本開示が、特許請求された主題事項の例証とみなされるべきであり、添付の特許請求の範囲を例示される具体的な実施形態に限定するためのものではないという了解のもとに行われる。本開示全体にわたって使用される見出しは、便宜上設けられるのであり、決して特許請求の範囲を限定するものと解釈されるべきでない。任意の見出しの下に例示される実施形態と、他の任意の見出しの下に例示される実施形態とを組み合わせることができる。別段の定義がない限り、本明細書で用いられる技術用語および科学用語はすべて、当業者によって通常理解される意味と同じ意味をもつ。
【００１８】
販売名が本明細書で用いられる場合、販売名製品およびその販売名製品の活性医薬成分（単数または複数）を独立して含むことが意図される。
【００１９】
本明細書中および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」および「ａｎ」、ならびに「ｔｈｅ」は、その文脈が明示的にそうではないことを示さない限り、複数の参照物を含む。従って、例えば、「化合物（ｔｈｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」への言及は、複数のこのような化合物を包含し、そして「アッセイ（ｔｈｅ  ａｓｓａｙ）」への言及は、１つまたはそれより多くのアッセイへの言及を包含する、などである。
【００２０】
「異性体」とは、同じ分子式を有する異なる化合物である。異性体としては、立体異性体、エナンチオマーおよびジアステレオマーが挙げられる。
【００２１】
「立体異性体」とは、原子が空間中で配置される方法のみが異なる異性体である。
【００２２】
「エナンチオマー」とは、互いに重ね合わせられない鏡像である立体異性体の対である。エナンチオマーの対の１：１の混合物は、「ラセミ」混合物である。エナンチオマーの１：１以外の比の混合物は、「スケールミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）」混合物である。
【００２３】
「ジアステレオマー」とは、少なくとも２つの不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。
【００２４】
絶対的な立体化学は、カーン−インゴールド−プレローグのＲ−Ｓ系に従って特定される。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル炭素における立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって特定され得る。その絶対的な立体配置が未知である、分割された化合物は、これらがナトリウムＤ線の波長で面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に依存して、（＋）または（−）と表され得る。本明細書中に記載される化合物の特定のものは、１つまたはそれより多くの不斉中心、および／または結合軸の周りで妨げられた回転を含むので、エナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対的な立体化学の観点で（Ｒ）−または（Ｓ）−と定義され得る他の立体異性体の形態を生じ得る。本開示は、ラセミ混合物、スケールミック混合物、ジアステレオマー混合物、光学的に純粋な形態および中間の混合物を含めた、全てのこのような可能な異性体を包含することを意図される。光学的に活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製され得るか、または従来の技術を使用して分割され得る。
【００２５】
そうではないことが明示的に規定される場合を除いて、本開示は、１つのみの互変異性体が明示的に提示される場合でさえも、本明細書中に詳述される化合物の全ての互変異性体を包含する（例えば、２つの互変異性体の対が存在し得る場合、両方の互変異性形態が意図され、そして一方の互変異性体形態の提供により記載される）。例えば、アミンを含む化合物が（例えば、構造または化学名により）参照される場合、その対応するイミド酸互変異性体が本開示に包含されること、およびこのアミドが単独であるかイミド酸と一緒であるかのいずれかであることが明示的に記載されると同程度に記載されることが、理解されるべきである。２つより多くの互変異性体が存在し得る場合、本開示は、単一の互変異性体形態が化学名および／または構造により図示されるかのように、全てのこのような互変異性体を包含する。
【００２６】
本明細書中に記載される化合物は、キラル中心および／または幾何異性中心（Ｅ−およびＺ−異性体）を有し得、そして全てのこのような光学異性体、エナンチオマー異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体が包含されることが、理解されるべきである。化合物がそれらのキラル形態で表される場合、その実施形態は、特定のジアステレオマーまたはエナンチオマーが濃縮された形態（これらに限定されない）を包含することが理解される。キラリティーが存在する場特定されない場合、その実施形態は、特定のジアステレオマーもしくはエナンチオマーが濃縮された形態、またはこのような化合物（単数または複数）のラセミ混合物もしくはスケールミック混合物のいずれかに関することが、理解される。本明細書中で使用される場合、「スケールミック混合物」とは、立体異性体の１：１以外の比の混合物である。
【００２７】
用語「アミントランスアミナーゼ」および「ＡＴＡ」とは、本明細書中で使用される場合、ドナーアミンのアミノ基とアクセプター分子のカルボニル基とを交換する酵素能力を有する、ポリペプチドをいう。このトランスアミノ化反応は、補因子として働くピリドキサール−リン酸（ＰＬＰ）の存在下で行われる。トランスアミナーゼ酵素を使用するトランスアミノ化反応において、アミノドナーのアミン基は、その補因子に移動して、副生成物としてケトンを生成し、一方で、ピリドキサール−５’−リン酸は、リン酸ピリドキサミンに転換される。このアミン基の、リン酸ピリドキサミンからケトン基質への移動は、キラルアミンを生成し、そしてその補酵素を再生する。Ｓ−選択的トランスアミナーゼとしては、ＡＴＡ−１、ＡＴＡ−２、ＡＴＡ−００７、ＡＴＡ−０１３、ＡＴＡ−０２５、ＡＴＡ−１１３、ＡＴＡ−１１７、ＡＴＡ−２００、ＡＴＡ−２１７、ＡＴＡ−２３４、ＡＴＡ−２３７、ＡＴＡ−２３８、ＡＴＡ−２５１、ＡＴＡ−２５４、ＡＴＡ−２５６、ＡＴＡ−２６０、ＡＴＡ−３０１、ＡＴＡ−３０３、ＡＴＡ−４１２、ＡＴＡ−４１５、ＡＴＡ−Ｐ１−Ｂ０４、ＡＴＡ−Ｐ１−Ｆ０３、ＡＴＡ−Ｐ１−Ｇ０５、ＡＴＡ−Ｐ２−Ａ０１、ＡＴＡ−Ｐ２−Ａ０７、ＡＴＡ−Ｐ２−Ｂ０１、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
用語「不斉触媒」とは、本明細書中で使用される場合、アキラル中心または分子の、それぞれキラル中心または分子への、エナンチオ選択的および／またはジアステレオ選択的変換を促進する触媒をいう。例えば、不斉触媒は、エナンチオマー過剰の生成物を生成し得る。例示的な不斉触媒は、遷移金属およびキラル配位子を含む。キラル配位子の非限定的な例としては、ＢＩＮＡＰ／ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標）、サレン、ビスオキサゾリン、酒石酸配位子、キナアルカロイド、ＤｕＰｈｏｓホスホラン、ＢＰＥホスホラン、ＤＳＭホスホロアミダイト、Ｓｏｌｖｉａｓ（登録商標）Ｊｏｓｉｐｈｏｓファミリー、ホスフィン−オキサゾリン、ＲｅｅｔｚおよびＴｒｏｓｔ配位子、ならびにＣｈｉｒａｌＱｕｅｓｔホスフィンが挙げられる。
【００２９】
本明細書中に記載される化合物の薬学的に受容可能な水和物、溶媒和物、共結晶、互変異性形態、ポリマー、およびプロドラッグもまた、提供される。
【００３０】
用語「水和物」とは、式Ｉまたは本明細書中に開示される任意の式の化合物と水とを合わせることにより形成される複合体をいう。
【００３１】
用語「溶媒和物」とは、式Ｉまたは本明細書中に開示される他の任意の式の化合物と溶媒とを合わせることにより形成される複合体、または結晶構造内に取り込まれたある量の溶媒を含む結晶性固体をいう。本明細書中で使用される場合、用語「溶媒和物」は水和物を包含する。
【００３２】
用語「共結晶」とは、式Ｉまたは本明細書中に開示される任意の式の化合物と、１つまたはそれより多くの共結晶形成体（すなわち、分子、イオンまたは原子）とを合わせることにより形成される結晶性物質をいう。特定の例において、共結晶は、親形態（すなわち、遊離分子、双性イオンなど）または親化合物の塩と比較して、改善された特性を有し得る。改善された特性は、増大した溶解度、増大した溶解、増大したバイオアベイラビリティー、増大した用量応答、低下した吸湿性、通常は非晶質である化合物の結晶性形態、塩形成が困難または不安定な化合物の結晶性形態、低下した形態多様性、より望ましい形態などであり得る。共結晶の作製および特徴付けのための方法は、当業者に公知である。
【００３３】
本明細書に開示される式Ｉまたは任意の式も含めて、本明細書に記載されている任意の式または構造はまた、化合物の標識されていない形および同位体標識された形を表すことを意図する。同位体標識化合物は、１個または複数の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているということを除いて、本明細書に記載されている式によって示される構造を有する。本開示の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、２Ｈ（ジュウテリウム、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉなどであるがこれらに限定されない、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。本開示の様々な同位体標識化合物は、例えば３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものである。そのような同位体標識化合物は、代謝研究、反応速度論研究、検出もしくは画像処理技法、例えば薬物もしくは基質組織分布アッセイを含む陽電子放射型断層撮影（ＰＥＴ）もしくは単一光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、または患者の放射線治療において有用でありうる。
【００３４】
本開示は、炭素原子に結合している１個〜「ｎ」個の水素がジュウテリウムによって置き換えられている（ここで、ｎは分子中の水素の数である）本明細書に開示される式Ｉまたは任意の式の化合物も含む。そのような化合物は、代謝に対する抵抗性の増加を示し、従って、哺乳動物に投与された場合に式Ｉの任意の化合物の半減期を増加させるのに有用である。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ，「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，５（１２）：５２４−５２７（１９８４）を参照のこと。このような化合物は、当該分野において周知である手段によって、例えば、１個またはそれより多くの水素原子がジュウテリウムによって置き換えられている出発物質を採用することによって、合成される。
【００３５】
本開示のジュウテリウム標識または置換治療化合物は、分布、代謝および排泄（ＡＤＭＥ）に関連するＤＭＰＫ（薬物代謝および薬物動態）特性を改善することができる。ジュウテリウムなどのより重い同位体による置換は、代謝安定性の向上、例えばインビボ半減期の増加または必要投与量の低減に起因するある特定の治療上の利点を生じることができる。１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究にとって有用でありうる。本開示の同位体標識化合物およびそれらのプロドラッグは、一般に、同位体標識されていない試薬を容易に入手可能な同位体標識された試薬に置換することにより、下記のスキームまたは実施例および調製で開示される手順を実施することによって調製することができる。さらに、より重い同位体、特にジュウテリウム（すなわち、２ＨまたはＤ）による置換は、代謝安定性の向上、例えばインビボ半減期の増加もしくは必要投与量の低減、または治療指数の改善に起因するある特定の治療上の利点を生じることができる。この文脈におけるジュウテリウムは、本明細書に開示される式Ｉまたは任意の式の化合物において置換基とみなされることが理解される。
【００３６】
そのようなより重い同位体、具体的にはジュウテリウムの濃度は、同位体濃縮係数によって定義することができる。本開示の化合物において、特定の同位体として具体的には示されていない任意の原子は、その原子の任意の安定した同位体を表すことになっている。別段の記載がない限り、ある位置が「Ｈ」または「水素」として具体的に示されている場合、その位置は水素をその天然存在度の同位体組成で有すると理解される。従って、本開示の化合物において、ジュウテリウム（Ｄ）として具体的に示された任意の原子は、ジュウテリウムを表すことになっている。
【００３７】
量と一緒に使用される「約」という修飾語は、表示された値を含み、文脈によって指示される意味を有する（例えば、特定の量の測定に伴う誤差の程度を含む）。
【００３８】
「キラル」という用語は、鏡像相手の重ね合わせることができないという特性を有する分子を指し、「アキラル」という用語は、その鏡像相手に重ね合わせることができる分子を指す。
【００３９】
「アルキル」は、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素である。例えば、アルキル基は、１個〜８個の炭素原子（すなわち、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）、または１個〜６個の炭素原子（すなわち、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または１個〜４個の炭素原子（すなわち、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）を有することができる。適切なアルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、およびオクチル（−（ＣＨ２）７ＣＨ３）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素ｓｐ２二重結合を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素である。例えば、アルケニル基は、２個〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル）、または２個〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）を有することができる。適切なアルケニル基の例としては、エチレンまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）および５−ヘキセニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４１】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素ｓｐ三重結合を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素である。例えば、アルキニル基は、２個〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ８アルキン）、または２個〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）を有することができる。適切なアルキニル基の例としては、アセチレニック（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
本明細書で用いられる「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
【００４３】
本明細書で用いられる「ハロアルキル」という用語は、アルキルの１個または複数の水素原子の各々が独立してハロ置換基によって置き換えられている、本明細書に定義されるアルキルを指す。例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの水素原子のうちの１個または複数がハロ置換基によって置き換えられている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。ハロアルキルの例としては、フルオロメチル、フルオロクロロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロクロロメチル、トリフルオロメチル、１，１，１，トリフルオロエチルおよびペンタフルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４４】
用語「アリール」とは、本明細書中で使用される場合、全てが炭素である単一の芳香環、または全てが炭素である縮合した複数環の系であって、これらの環のうちの少なくとも１つが芳香族である、環の系をいう。例えば、特定の実施形態において、アリール基は、６個〜２０個の炭素原子、６個〜１４個の炭素原子、または６個〜１２個の炭素原子を有する。アリールは、フェニルラジカルを包含する。アリールはまた、約９個〜２０個の炭素原子を有する縮合した複数環の系（例えば、２個、３個または４個の環を含む環系）であって、少なくとも１個の環が芳香族であり、そして他の環は、芳香族であっても芳香族ではなくても（すなわち、炭素環）よい、環の系を包含する。このような縮合した複数環の系は、１個またはそれより多く（例えば、１個、２個または３個）のオキソ基で、この縮合した複数環の系の任意の炭素環部分において、必要に応じて置換されている。この縮合した複数環の系の環は、原子価の要件により許容される場合、縮合、スピロまたは橋架けの結合を介して、互いに接続され得る。上で定義されたとおりの縮合した複数環の系の結合点が、環の芳香族または炭素環部分を含む、環系のいずれの位置でもよいことは理解されるべきである。特定の原子範囲の員の数のアリール（例えば、６〜１２員のアリール）が参照される場合、この原子範囲は、そのアリールの全環原子についてであることもまた理解されるべきである。例えば、６員アリールはフェニルを含み、そして１０員アリールはナフチルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフチルを含む。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、インデニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、およびアントラセニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４５】
本明細書で用いられる「ヘテロアリール」という用語は、環に酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される炭素以外の原子を少なくとも１個有する単一の芳香環を指し、「ヘテロアリール」は、そのような芳香環を少なくとも１つ有する縮合した複数環の系も含み、それらの縮合した複数環の系はさらに後述される。従って、「ヘテロアリール」は、炭素原子を約１個〜６個、ならびに酸素、窒素および硫黄からなる群より選択されるヘテロ原子を約１個〜４個有する単一の芳香環を含む。硫黄および窒素原子は、環が芳香族であることを条件として、酸化型で存在していてもよい。例示的なヘテロアリール環系としては、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリルまたはフリルが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロアリール」は、縮合した複数環の系（例えば、２つ、３つまたは４つの環を含む環系）も含み、上で定義されたようなヘテロアリール基を、ヘテロアリール（例えば、１，８−ナフチリジニルを形成する）、複素環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニルを形成する）、炭素環（例えば、５，６，７，８−テトラヒドロキノリルを形成する）およびアリール（例えば、インダゾリルを形成する）から選択される１つまたは複数の環と縮合させて、縮合した複数環の系が形成される。従って、ヘテロアリール（単一の芳香環または縮合した複数環の系）は、ヘテロアリール環内に約１個〜２０個の炭素原子および約１個〜６個のヘテロ原子を有する。そのような縮合した複数環の系は、縮合環の炭素環または複素環部分が１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つまたは４つ）のオキソ基で必要に応じて置換されていてもよい。縮合した複数環の系の環は、原子価の要件により許容される場合、縮合、スピロおよび架橋結合を介して互いに接続されうる。縮合した複数環の系の個々の環が、互いに対していかなる順序で接続されてもよいことは理解されるべきである。縮合した複数環の系の結合点が（ヘテロアリールについて上で定義されたとおり）、縮合した複数環の系のヘテロアリール、複素環、アリールまたは炭素環部分を含む、縮合した複数環の系のいずれの位置でもよいことも理解されるべきである。ヘテロアリールまたはヘテロアリール縮合した複数環の系の結合点が、炭素原子およびヘテロ原子（例えば、窒素）を含む、ヘテロアリールまたはヘテロアリール縮合した複数環の系の任意の適切な原子でよいことも理解されるべきである。ある特定の原子範囲の員数のヘテロアリール（例えば、５員〜１４員のヘテロアリール）が言及される場合、原子範囲は、ヘテロアリールの全環原子の範囲であり、炭素原子およびヘテロ原子を含むことも理解すべきである。例えば、５員のヘテロアリールは、チアゾリルを含み、１０員のヘテロアリールは、キノリニルを含む。例示的なヘテロアリールとしては、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チエニル、インドリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、キノキサリル、キナゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル  ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、キナゾリニル−４（３Ｈ）−オン、トリアゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール、および３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４６】
本明細書で用いられる「ヘテロシクリル」または「複素環」という用語は、環に酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される炭素以外の原子を少なくとも１個有する飽和または部分不飽和の単環を指し、この用語は、そのような飽和または部分不飽和環を少なくとも１つ有する縮合した複数環の系も含み、それらの縮合した複数環の系はさらに後述される。従って、この用語は、環に炭素原子を約１個〜６個、ならびに酸素、窒素および硫黄からなる群より選択されるヘテロ原子を約１個〜３個有する飽和または部分不飽和の単環（例えば、３員、４員、５員、６員または７員の環）を含む。環は、１つまたは複数（例えば、１つ、２つまたは３つ）のオキソ基で置換されてもよく、硫黄および窒素原子は、それらの酸化型で存在していてもよい。例示的な複素環としては、アゼチジニル、テトラヒドロフラニルおよびピペリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。「複素環」という用語は、縮合した複数環の系（例えば、２つ、３つまたは４つの環を含む環系）も含み、（上で定義されたとおりの）単一の複素環の環を、複素環（例えば、１，８−デカヒドロナフチリジニル（１，８−ｄｅｃａｈｙｄｒｏｎａｐｔｈｙｒｉｄｉｎｙｌ）を形成する）、炭素環（例えば、デカヒドロキノリルを形成する）およびアリールから選択される１つまたは複数の基と縮合させて、縮合した複数環の系が形成されうる。従って、複素環（飽和もしくは部分不飽和の単環、または縮合した複数環の系）は、複素環の環内に約２個〜２０個の炭素原子および１個〜６個のヘテロ原子を有する。そのような縮合した複数環の系は、多重縮合環の炭素環または複素環部分が１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つまたは４つ）のオキソ基で必要に応じて置換されていてもよい。縮合した複数環の系の環は、原子価の要件により許容される場合、縮合、スピロおよび架橋結合を介して互いに接続されうる。縮合した複数環の系の個々の環は、互いに対していかなる順序で接続されてもよいことは理解されるべきである。縮合した複数環の系の結合点は（複素環について上で定義されたとおり）、環の複素環、アリールおよび炭素環部分を含めて、縮合した複数環の系のいずれの位置でもよいことも理解されるべきである。複素環または複素環縮合した複数環の系の結合点は、炭素原子およびヘテロ原子（例えば、窒素）を含めて、複素環または複素環縮合した複数環の系の任意の適切な原子でよいことも理解されるべきである。ある特定の原子範囲の員数の複素環（例えば、３員〜１４員の複素環）が言及される場合、原子範囲は、複素環の全環原子の範囲であり、炭素原子およびヘテロ原子を含むことも理解されるべきである。例えば、３員の複素環は、アジリジニルを含み、１０員の複素環は、１，２，３，４−テトラヒドロキノリルを含む。例示的な複素環としては、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロオキサゾリル、クロマニル、１，２−ジヒドロピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリニル］−３’−オン、イソインドリニル−１−オン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、イミダゾリジン−２−オンおよびピロリジン−２−オンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４７】
用語「シクロアルキル」とは、環式のアルキル基およびアルケニル基をいう。シクロアルキル基は、１個またはそれより多くの環式環を有し得、そして完全飽和または部分不飽和の縮合基および架橋基を含む。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、メチルシクロプロピル（ｍｅｔｈｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｙｌ）（シクロプロピルメチル）、およびシクロヘキセニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
「縮合」という用語は、隣接する環に結合している環を指す。
【００４９】
「架橋」とは、環上の隣接しない原子が二価置換基（例えば、アルキレニル基もしくはヘテロアルキレニル基）または１個のヘテロ原子によって連結されている、環縮合をいう。キヌクリジニルおよびアダマンタニルが、架橋環系の例である。
【００５０】
「スピロ」とは、同じ炭素原子において２個の結合によって連結されている、環置換基をいう。スピロ基の例としては、１，１−ジエチルシクロペンタン、ジメチル−ジオキソラン、および４−ベンジル−４−メチルピペリジンが挙げられ、ここでシクロペンタンおよびピペリジンがそれぞれ、スピロ置換基である。
【００５１】
用語「アジド」とは、基
【化１６】
2021513983.tif 000018
をいう。
【００５２】
用語「ケト」または「オキソ」とは、基＝Ｏをいう。
【００５３】
用語「カルボキシル」とは、基−Ｃ（Ｏ）−ＯＨをいう。
【００５４】
用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは、基−ＯＨをいう。
【００５５】
用語「アミン保護基」は、適切なアミン官能基に選択的に導入され得、そして除去され得、そしてこのアミン官能基の特性をマスクするかまたは変更する部分として、合成有機化学の当業者により十分に理解されている。保護基の方法論の分野は進歩しており、そして多くのアミン保護基およびこれらを使用する方法は、その主題に関する権威ある専門書であるＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｗｉｌｅｙ，２００６）に記載されるものなど、当該分野において周知である。
【００５６】
用語「ボリル化剤」もまた、広範な種々のボロネート部分のうちのいずれか１つを適切な基材に導入して有機ホウ素試薬を提供するために有用な試薬として、有機合成の分野において十分に理解されている。Ｔ．Ｉｓｈｉｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，７５０８−７５１０およびＮ．Ｍｉｙａｕｒａ  ａｎｄ  Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，９５，２４５７−２４８３に記載されている。
【００５７】
本明細書中で使用される場合、用語「アルキニル化条件」とは、末端アルキンが別の化合物（例えば、適切なアリールまたはヘテロアリールハロゲン化物基材）と、触媒、溶媒、および必要に応じて塩基の存在下でカップリングして、アルキン（例えば、内部アルキン）を形成する反応条件をいう。「アルキニル化条件」のための触媒の非限定的な例としては、例えば［（π−アリル）ＰｄＣｌ］２、Ｐｄ（ａｃａｃ）２、（ＳＩＰｒ）ＰｄＣｌ２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３などのパラジウム触媒を、第三級ホスフィン、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−シクロヘキシルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）と組み合わせたもの（例えばジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ））；例えばヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、および塩化銅（Ｉ）などの銅触媒；ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態において、この触媒はＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２である。
【００５８】
本明細書中で使用される場合の「アルキニル化条件」は代表的に、塩基を含む。この塩基の非限定的な例としては、アミン（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピロリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］−オクタン（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］−オクタン）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ−４．３．０］ノナ−５−エン、ピリジン、ピペリジンなど）、カーボネート（例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウムなど）、ホスフェート（例えば、リン酸カリウムなど）およびテトラアルキルアンモニウム塩（例えば、テトラブチルアンモニウムフロリド）などが挙げられる。いくつかの実施形態において、この塩基はトリエチルアミンである。
【００５９】
これらのアルキニル化条件は、溶媒をさらに含む。この溶媒の非限定的な例としては、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなど）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、キシレンなど）、極性プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなど）、水、およびこれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態において、この溶媒は２−メチルテトラヒドロフランである。
【００６０】
いくつかの実施形態において、このアルキニル化条件は、約１２０℃またはそれ未満の温度範囲を含む。いくつかの実施形態において、このアルキニル化条件は、約０℃から約１２０℃までの温度範囲を含む。特定の実施形態において、このアルキニル化条件は、約５０℃から約８０℃までの温度範囲を含む。
【００６１】
用語「アミドカップリング条件」とは、カップリング試薬および必要に応じてカップリング添加剤を使用して、塩基の存在下で、アミンとカルボン酸とがカップリングしてアミドを形成する反応条件をいう。カップリング試薬の非限定的な例としては、ｎ−プロピルリン酸無水物、塩化オキサリル、塩化チオニル、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、カルボニルジイミダゾール、クロロギ酸イソブチル、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、Ｏ−（６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、および（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェートなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、このカップリング試薬はｎ−プロピルリン酸無水物である。カップリング添加剤の非限定的な例としては、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールなどが挙げられる。
【００６２】
「アミドカップリング条件」のために使用される塩基の非限定的な例としては、脂肪族アミン（例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなど）および芳香族アミン（例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、Ｎ−メチルイミダゾールなど）が挙げられる。いくつかの実施形態において、この塩基はトリエチルアミンである。
【００６３】
このアミドカップリング条件は、溶媒をさらに含む。この溶媒の非限定的な例としては、ニトリル（例えば、プロピオニトリル、ブチロニトリル、アセトニトリルなど）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソブチルなど）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなど）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシドなど）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなど）、およびこれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態において、この溶媒はアセトニトリルである。
【００６４】
いくつかの実施形態において、このアミドカップリング条件は、約１２０℃またはそれ未満の温度範囲を含む。いくつかの実施形態において、このアミドカップリング条件は、約−２０℃から約１２０℃までの温度範囲を含む。特定の実施形態において、このアミドカップリング条件は、約０℃から約４０℃までの温度範囲を含む。
【００６５】
本明細書中で使用される場合、用語「パラジウム触媒クロスカップリング条件」とは、パラジウム触媒および塩基の存在下で、アリールハロゲン化物またはアリールスルホネート（例えば、トリフレート、メシレート、トシレート）が有機ホウ素試薬とカップリングして、ビアリール化合物などの化合物を形成する反応条件をいう。いくつかの実施形態において、この有機ホウ素試薬は、アリール−Ｒ’（ここでＲ’はＢ（ＯＨ）２である）、Ｂ（ＯＲ）２（ここでＲは非置換または置換アルキルである）、およびＢＦ４Ｋなどである。有機ホウ素試薬の非限定的な例としては、アリールボロン酸（アリール−Ｂ（ＯＨ）２）、アリールボロン酸エステル（例えば、アリール−Ｂ（ＯＲ）２（例えば、アリール−Ｂ（ＯＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）、アリール−Ｂ（ＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）、アリール−Ｂ（（１，２−ジ−Ｏ）Ｃ６Ｈ４）、およびアリール−Ｂ（ＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２Ｏ）））、ならびにアリールトリフルオロホウ酸塩（例えば、アリール−ＢＦ３Ｋ）が挙げられる。いくつかの実施形態において、この有機ホウ素試薬はアリール−Ｂ（ＯＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）である。
【００６６】
いくつかの実施形態において、「パラジウム触媒クロスカップリング条件」のためのパラジウム触媒の非限定的な例としては、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス［（ジシクロヘキシル）（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］パラジウム（ＩＩ）クロリド、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロ［９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン］パラジウム（ＩＩ）、パラジウム（ＩＩ）触媒（塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ））またはパラジウム（０）触媒（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）を、ホスフィン配位子（例えば、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、シクロヘキシルジフェニルホスフィン、ジシクロヘキシルフェニルホスフィン）と組み合わせたものなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、このパラジウム触媒はジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）である。
【００６７】
いくつかの実施形態において、「パラジウム触媒クロスカップリング条件」のための塩基の非限定的な例としては、カーボネート（例えば、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど）、無機塩基（例えば、フッ化カリウム、リン酸二カリウム、リン酸三カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、および脂肪族アミン（例えば、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミンなど）などが挙げられる。いくつかの実施形態において、この塩基は重炭酸カリウムである。
【００６８】
いくつかの実施形態において、「パラジウム触媒クロスカップリング条件」は、溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、この溶媒の非限定的な例としては、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなど）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、キシレンなど）、エステル（酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸プロピル、酢酸イソブチルなど）、アルコール（エタノール、イソプロパノールなど）、極性非プロトン性溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジンなど）、水、およびこれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態において、この溶媒は、酢酸ｎ−ブチルと水との混合物である。
【００６９】
いくつかの実施形態において、このパラジウム触媒クロスカップリング条件は、１２０℃またはそれ未満の温度範囲を含む。いくつかの実施形態において、このパラジウム触媒クロスカップリング条件は、約２０℃から約１２０℃までの温度範囲を含む。いくつかの実施形態において、このパラジウム触媒クロスカップリング条件は、約７５℃から約９５℃までの温度範囲を含む。
【００７０】
本明細書中で使用される場合、用語「メシル化試薬」とは、メシル、すなわちメタンスルホニル（すなわち、ＣＨ３ＳＯ２−）基を、適切なヒドロキシ基または適切なアミノ基に導入するために使用される試薬をいう。いくつかの実施形態において、メシル化試薬の非限定的な例としては、メタンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、およびメタンスルホン酸を、活性化剤（例えば、塩化オキサリル、塩化チオニル、またはシアヌル酸クロリド）と組み合わせたものが挙げられる。いくつかの実施形態において、このメシル化試薬はメタンスルホン酸無水物である。いくつかの実施形態において、このメシル化試薬はメタンスルホニルクロリドである。
【００７１】
本明細書中で使用される場合、用語「メシル化条件」とは、メシル、すなわちメタンスルホニル（すなわち、ＣＨ３ＳＯ２−）基が、適切なヒドロキシ基または適切なアミノ基に導入される反応条件をいう。メタンスルホニル基を適切なヒドロキシ基に導入する場合、本明細書中に開示されるメシル化条件は代表的に、塩基、触媒および溶媒を含む。
【００７２】
いくつかの実施形態において、メタンスルホニル基を適切なヒドロキシ基に導入する場合、メシル化条件のための塩基の非限定的な例としては、脂肪族アミン（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミンなど）および芳香族アミン（例えば、ピリジン、２，３，５−コリジン、２，４，６−コリジン、Ｎ−メチルイミダゾールなど）が挙げられる。いくつかの実施形態において、この塩基はトリエチルアミンである。
【００７３】
いくつかの実施形態において、メタンスルホニル基を適切なヒドロキシ基に導入する場合、「メシル化条件」のために適切な触媒の非限定的な例としては、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などが挙げられる。
【００７４】
いくつかの実施形態において、メタンスルホニル基を適切なヒドロキシ基に導入する場合、メシル化条件のための溶媒の非限定的な例としては、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなど）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、キシレンなど）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチルなど）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンなど）、ニトリル（例えば、アセトニトリルなど）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、およびＮ−メチルピロリジノンなど）、およびこれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態において、この溶媒はテトラヒドロフランである。いくつかの実施形態において、この溶媒はテトラヒドロフランであり、そしてその触媒はＤＭＡＰである。
【００７５】
いくつかの実施形態において、メタンスルホニル基を適切なヒドロキシ基に導入する場合、このメシル化条件は、約６０℃またはそれ未満の温度範囲を含む。いくつかの実施形態において、このメシル化条件は、約−８０℃から約６０℃までの温度範囲を含む。いくつかの実施形態において、このメシル化条件は、約０℃から約４０℃までの温度範囲を含む。
【００７６】
メタンスルホニル基を適切なアミノ基に導入する場合、本明細書中に開示されるメシル化条件は代表的に、溶媒、および必要に応じて塩基を含む。
【００７７】
いくつかの実施形態において、メタンスルホニル基を適切なアミノ基に導入する場合、このメシル化条件のための塩基の非限定的な例としては、アルキルアミン（例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリ−ｎ−プロピルアミン、エチルジイソプロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミンなど）、芳香族アミン（例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジンなど）、カーボネート（例えば、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、無機塩基（例えば、リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸一カリウム、リン酸二カリウムなど）、およびアルコキシド塩基（例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−アミラート、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど）が挙げられる。いくつかの実施形態において、この塩基はトリエチルアミンである。
【００７８】
いくつかの実施形態において、メタンスルホニル基を適切なアミノ基に導入する場合、このメシル化条件のための溶媒の非限定的な例としては、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなど）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、キシレンなど）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチルなど）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンなど）、ニトリル（例えば、アセトニトリルなど）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなど）、およびこれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態において、この溶媒は２−メチルテトラヒドロフランである。いくつかの実施形態において、この溶媒はシクロペンチルメチルエーテルである。
【００７９】
いくつかの実施形態において、メタンスルホニル基を適切なアミノ基に導入する場合、このメシル化条件は、約１００℃またはそれ未満の温度範囲を含む。いくつかの実施形態において、このメシル化条件は、約−２０℃から約１００℃までの温度範囲を含む。いくつかの実施形態において、このメシル化条件は、約−１０℃から約２０℃までの温度範囲を含む。いくつかの実施形態において、このメシル化条件は、約２０℃から約１２０℃までの温度範囲を含む。いくつかの実施形態において、このメシル化条件は、約７０℃から約９０℃までの温度範囲を含む。
【００８０】
用語「ボリル化条件」とは、アリールハロゲン化物などの化合物が有機ホウ素試薬（例えば、式Ｖの化合物などのアリールボロン誘導体）に転換される反応条件をいう。本明細書中に開示されるボリル化条件は代表的に、ボリル化剤、および有機金属試薬または触媒のいずれかを含む。このボリル化条件がボリル化剤および有機金属試薬を含む場合、ボリル化剤の非限定的な例としては、ホウ酸トリメチル、ホウ酸トリエチル、ピナコールボラン、２−メトキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２−ｍｅｔｈｏｘｙ−４，４，５，５−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ−１，３，２−ｄｉｏｘａｂｏｒａｌａｎｅ）、Ｂ−カテコールボラン、２−ブロモ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール、および２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランが挙げられる。いくつかの実施形態において、このボリル化剤は、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランまたはイソプロピルボロン酸ピナコールエステルである。有機金属試薬の非限定的な例としては、金属リチウム、金属マグネシウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルマグネシウムクロリド・塩化リチウム錯体、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体、およびイソプロピルマグネシウムクロリドが挙げられる。いくつかの実施形態において、この有機金属試薬はイソプロピルマグネシウムクロリドである。いくつかの実施形態において、この有機金属試薬はイソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体である。
【００８１】
いくつかの実施形態において、このボリル化条件は、溶媒をさらに含む。溶媒の非限定的な例としては、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなど）、炭化水素（例えば、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタンなど）、芳香族炭化水素（例えば、トルエン、キシレンなど）、およびこれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態において、この溶媒はテトラヒドロフランである。
【００８２】
いくつかの実施形態において、このボリル化条件は、約４０℃またはそれ未満の温度範囲を含む。いくつかの実施形態において、このボリル化条件は、約−８０℃から約４０℃までの温度範囲を含む。いくつかの実施形態において、このボリル化条件は、約−４０℃から約２０℃までの温度範囲を含む。いくつかの実施形態において、このボリル化条件は、約−２０℃から約２０℃までの温度範囲を含む。
【００８３】
いくつかの実施形態において、このボリル化条件がボリル化剤および触媒を含む場合、ボリル化剤の非限定的な例としては、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン、テトラヒドロキシジボロン、ビス（ヘキシレングリコラト）ジボロン、およびビス（ピナコラト）ジボロンが挙げられる。いくつかの実施形態において、このボリル化試薬はビス（ピナコラト）ジボロンである。触媒の非限定的な例としては、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス［（ジシクロヘキシル）（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］パラジウム（ＩＩ）クロリド、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）が挙げられる。１つの実施形態において、この触媒は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）である。
【００８４】
いくつかの実施形態において、このボリル化条件のための溶媒の非限定的な例としては、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフランなど）、極性非プロトン性溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなど）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、塩素化溶媒（ジクロロメタンなど）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなど）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなど）、およびこれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態において、この溶媒は、ジオキサンとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとの混合物である。
【００８５】
いくつかの実施形態において、このボリル化条件は、約１３０℃またはそれ未満の温度範囲を含む。いくつかの実施形態において、このボリル化条件は、約１０℃から約１３０℃までの温度範囲を含む。いくつかの実施形態において、このアルキニル化条件は、約８０℃から約１１０℃までの温度範囲を含む。
【００８６】
さらに、本明細書中で使用される略語は、以下のようなそれぞれの意味を有する：
【表１−１】
2021513983.tif 000019
【表１−２】
2021513983.tif 000020
【表１−３】
2021513983.tif 000021
【表１−４】
2021513983.tif 000022
【００８７】
そうではないことが記載される場合を除いて、本開示の方法および技術は一般に、当業者に周知である従来の方法に従って、本明細書全体にわたり引用および議論される種々の一般的およびより特殊な参考文献に記載されるように、行われる。例えば、Ｌｏｕｄｏｎ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，２００９；Ｓｍｉｔｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２０１３を参照のこと。
【００８８】
特定の例において、本明細書中に開示されるプロセスは、本開示の化合物の塩を形成する工程を包含する。
【００８９】
本明細書中に記載される化合物は、当該分野において公知である手段（例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、分取用薄層クロマトグラフィー、フラッシュカラムクロマトグラフィー、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）、およびイオン交換クロマトグラフィー）のうちのいずれかによって、精製され得る。任意の適切な固定相（順相および逆相、ならびにイオン性樹脂が挙げられる）が使用され得る。最も代表的には、本開示の化合物は、シリカゲルおよび／またはアルミナクロマトグラフィーにより精製される。例えば、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，２ｎｄ  ｅｄ．，ｅｄ．Ｌ．Ｒ．Ｓｎｙｄｅｒ  ａｎｄ  Ｊ．Ｊ．Ｋｉｒｋｌａｎｄ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９７９；およびＴｈｉｎ  Ｌａｙｅｒ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，Ｅ．Ｓｔａｈｌ（ｅｄ．），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６９を参照のこと。
【００９０】
本発明の化合物の調製のためのプロセスのうちのいずれかの間に、問題の分子のいずれかの感受性または反応性の基を保護することが、必要および／または望ましくあり得る。これは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ  ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ２００６などの標準的な研究に記載される、従来の保護基によって達成され得る。保護基は、その後の好都合な段階で、当該分野から公知である方法を使用して除去され得る。
【００９１】
これらの実施形態の方法において有用な例示的な化学的実体が、本明細書中のこれらの一般的な調製のための例示的な合成スキームおよびその後の具体的な実施例によって、ここで記載される。当業者は、以下のスキームに示される転換が、特定のペンダント基の官能性に適合する任意の順序で行われ得ることを認識する。いくつかの実施形態において、一般スキームに図示される反応の各々は、約−８０℃から、使用される有機溶媒の還流温度までの温度で行われる。
【００９２】
本明細書中に開示される化合物は、単結合の周りでの軸回転速度に影響を与える立体障害から生じる、アトロプ異性現象を示し得る。得られる配座異性体はそれぞれ、ＮＭＲやＨＰＬＣなどの特徴付け技術によって、異なる実体として観察され得る。本明細書に開示される化合物は、アトロプ異性体の混合物として存在し得る。しかし、アトロプ異性体の検出は、温度、溶媒、精製条件、および分光学的技術の時間尺度などの要因に依存する。室温での相互転換速度は、数分間から数時間、数時間から数日間、または数日間から数年間の半減期を有する。平衡状態でのアトロプ異性体の比は、均一ではないかもしれない。本明細書中に提供される特徴付けデータは、単離および特徴付けの条件（これには、取り扱い、使用される溶媒、および温度が含まれ得るが、これらに限定されない）に依存して、平衡状態を表さないかもしれない。
【００９３】
本開示は、いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物およびその共結晶、溶媒和物、塩、ならびに組み合わせを調製するためのプロセスおよび中間体を提供する。他の実施形態において、本開示は、式Ｉの化合物およびその共結晶、溶媒和物、塩、ならびに組み合わせを調製するために使用され得る中間体を調製するためのプロセスを提供する。
【００９４】
いくつかの実施形態において、式ＶＩ：
【化１７】
2021513983.tif 000023
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、式ＶＩＩＩ：
【化１８】
2021513983.tif 000024
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、
式ＩＸ：
【化１９】
2021513983.tif 000025
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせ、
塩基、
溶媒、および
触媒
と合わせて、式ＶＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する。
【００９５】
特定の実施形態において、式ＶＩＩＩの化合物は、式ＶＩＩＩ−０２：
【化２０】
2021513983.tif 000026
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせであり、ここでＨＸは、キラルまたはアキラルな酸である。
【００９６】
特定の実施形態において、ＨＸは、Ｌ−乳酸、Ｌ−（＋）−酒石酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−（−）−リンゴ酸、Ｄ−グルクロン酸、（１Ｒ，３Ｓ）−（＋）−ショウノウ酸、（１Ｓ）−（＋）−ショウノウ−１０−スルホン酸、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１−フェニルエチル）スクシンアミド酸、カルボベンジルオキシ−Ｌ−プロリン、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、（Ｒ）−（＋）−３−メチルアジピン酸、（＋）−メンチルオキシ酢酸、（−）−ピログルタミン酸、（−）−Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシン、（−）−Ｎ−アセチル−Ｄ−ロイシン、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−ロイシン、Ｎ−（＋）−ＢＯＣ−フェニルアラニン、（−）−キナ酸、（＋）−ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン、（＋）−Ｎ−ＢＯＣ−イソロイシン、Ｌ−（−）−アセチルグルタミン酸、（−）−アセチルマンデル酸、（Ｒ）−（−）−シトラマル酸、（−）−カンファン酸、および（Ｒ）−マンデル酸からなる群より選択される。
【００９７】
特定の実施形態において、ＨＸはキラルな酸である。特定の実施形態において、ＨＸは、Ｌ−乳酸、Ｌ−（＋）−酒石酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−（−）−リンゴ酸、Ｄ−グルクロン酸、（１Ｒ，３Ｓ）−（＋）−ショウノウ酸、（１Ｓ）−（＋）−ショウノウ−１０−スルホン酸、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１−フェニルエチル）スクシンアミド酸、カルボベンジルオキシ−Ｌ−プロリン、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、（Ｒ）−（＋）−３−メチルアジピン酸、（＋）−メンチルオキシ酢酸、（−）−ピログルタミン酸、（−）−Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシン、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−ロイシン、Ｎ−（＋）−ＢＯＣ−フェニルアラニン、（−）−キナ酸、（＋）−ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン、（＋）−Ｎ−ＢＯＣ−イソロイシン、Ｌ−（−）−アセチルグルタミン酸、（−）−アセチルマンデル酸、（Ｒ）−（−）−シトラマル酸、（−）−カンファン酸、および（Ｒ）−マンデル酸からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、ＨＸは（Ｒ）−マンデル酸である。いくつかの実施形態において、ＨＸはＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−ロイシンである。
【００９８】
いくつかの実施形態において、ＨＸは（−）−Ｎ−アセチル−Ｄ−ロイシンである。
【００９９】
特定の実施形態において、ＨＸはアキラルな酸である。特定の実施形態において、ＨＸは、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびリン酸からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、ＨＸはメタンスルホン酸である。
【０１００】
特定の実施形態において、上記触媒は、パラジウム触媒および銅触媒を含む。特定の実施形態において、このパラジウム触媒は、［（π−アリル）ＰｄＣｌ］２、Ｐｄ（ａｃａｃ）２、（ＳＩＰｒ）ＰｄＣｌ２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２、およびＰｄ２（ｄｂａ）３からなる群より選択され、必要に応じて、第三級ホスフィンと組み合わせられる。いくつかの実施形態において、この第三級ホスフィンは、トリフェニルホスフィン、トリ−シクロヘキシルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンからなる群より選択される。特定の実施形態において、この銅触媒は、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、上記触媒は、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２およびヨウ化銅（Ｉ）を含む。
【０１０１】
特定の実施形態において、上記触媒はパラジウム触媒である。特定の実施形態において、このパラジウム触媒は、［（π−アリル）ＰｄＣｌ］２、Ｐｄ（ａｃａｃ）２、（ＳＩＰｒ）ＰｄＣｌ２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２、およびＰｄ２（ｄｂａ）３からなる群より選択され、必要に応じて、第三級ホスフィンと組み合わせられる。いくつかの実施形態において、この第三級ホスフィンは、トリフェニルホスフィン、トリ−シクロヘキシルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、このパラジウム触媒はＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２である。
【０１０２】
特定の実施形態において、この銅触媒は、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【０１０３】
特定の実施形態において、上記触媒は銅触媒である。特定の実施形態において、この銅触媒は、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、および塩化銅（Ｉ）からなる群より選択される。
【０１０４】
特定の実施形態において、上記塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピロリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］−オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ−４．３．０］ノナ−５−エン、ピリジン、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ピペリジン、リン酸カリウム、およびテトラブチルアンモニウムフロリドからなる群より選択される。特定の実施形態において、この塩基はトリエチルアミンである。
【０１０５】
特定の実施形態において、上記溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン）、水、アセトニトリル、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【０１０６】
特定の実施形態において、この溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン）、水、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、この溶媒は２−メチルテトラヒドロフランである。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、このプロセスは、約１２０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約０℃から約１２０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約５０℃から約８０℃までの温度範囲で行われる。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、式ＩＶ：
【化２１】
2021513983.tif 000027
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、式ＶＩ：
【化２２】
2021513983.tif 000028
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、式ＶＩＩ：
【化２３】
2021513983.tif 000029
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせ、
塩基、
溶媒、
必要に応じてカップリング剤、および
必要に応じて活性化剤
と合わせる工程を包含する。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、式ＩＶ：
【化２４】
2021513983.tif 000030
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、式ＶＩ：
【化２５】
2021513983.tif 000031
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、式ＶＩＩ：
【化２６】
2021513983.tif 000032
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせ、
カップリング試薬または活性化剤、
塩基、および
溶媒
と合わせて、式ＩＶの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する。
【０１１０】
特定の実施形態において、このカップリング試薬はアリールボロン酸である。アリールボロン酸の非限定的な例としては、フェニルボロン酸、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸、３−ニトロフェニルボロン酸、および２−ヨードフェニルボロン酸が挙げられる。
【０１１１】
特定の実施形態において、このカップリング試薬は、ｎ−プロピルホスホン酸環状無水物、ｎ−プロピルホスホン酸無水物、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、クロロギ酸イソブチル、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、Ｏ−（６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェート、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホニウムクロリド、ホウ酸、オルトケイ酸テトラメチル、トリメトキシシラン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｏｘｙｓｉｌａｎｅ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート、ホウ酸トリイソプロピル、フェニルボロン酸、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸、３−ニトロフェニルボロン酸、および２−ヨードフェニルボロン酸からなる群より選択される。
【０１１２】
特定の実施形態において、このカップリング試薬は、ｎ−プロピルホスホン酸無水物、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、クロロギ酸イソブチル、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、Ｏ−（６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、および（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェートからなる群より選択される。特定の実施形態において、このカップリング試薬はｎ−プロピルホスホン酸無水物である。特定の実施形態において、このカップリング試薬はｎ−プロピルホスホン酸環状無水物である。
【０１１３】
特定の実施形態において、上記活性化剤は、塩化オキサリル、塩化チオニル、ジフェニルホスフィン酸クロリド、塩化ピバロイル、シアヌル酸クロリド、およびメタンスルホニルクロリドからなる群より選択され、この場合、式ＶＩＩ−Ｂ：
【化２７】
2021513983.tif 000033
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせは、式ＶＩＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせから生成される。
【０１１４】
特定の実施形態において、上記活性化剤は、塩化オキサリル、塩化チオニル、およびジフェニルホスフィン酸クロリドからなる群より選択され、この場合、式ＶＩＩ−Ｂ：
【化２８】
2021513983.tif 000034
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせは、式ＶＩＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせから生成される。
【０１１５】
特定の実施形態において、上記塩基は、トリエチルアミン、トリブチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、２，６−ルチジン、およびＮ−メチルイミダゾールからなる群より選択される。特定の実施形態において、この塩基はトリエチルアミンである。
【０１１６】
特定の実施形態において、上記溶媒は、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム）、ニトリル（例えば、プロピオニトリル、ブチロニトリル、アセトニトリル）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この溶媒はアセトニトリルである。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、このプロセスは、約１２０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約−２０℃から約１２０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約０℃から約４０℃までの温度範囲で行われる。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、このプロセスは、カップリング添加剤をさらに含む。特定の実施形態において、このカップリング添加剤は、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、シアノヒドロキシイミノ酢酸エチル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、およびＮ−メチルイミダゾールからなる群より選択される。特定の実施形態において、このカップリング添加剤は、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、シアノヒドロキシイミノ酢酸エチル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールからなる群より選択される。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、式ＩＩＩ：
【化２９】
2021513983.tif 000035
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、式ＩＶ：
【化３０】
2021513983.tif 000036
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、
式Ｖ：
【化３１】
2021513983.tif 000037
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせ（式Ｖにおいて、Ｒ１は、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）、Ｂ（（１，２−ジ−Ｏ）Ｃ６Ｈ４）、Ｂ（ＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２Ｏ）、ＢＦ３Ｋ、Ｂ（Ｏ２ＣＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＯ２）、またはＢ（ＯＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）である）、
パラジウム触媒，
塩基、および
溶媒
と合わせて、式ＩＩＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、式ＩＩＩ：
【化３２】
2021513983.tif 000038
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、式ＩＶ：
【化３３】
2021513983.tif 000039
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、
式Ｖ：
【化３４】
2021513983.tif 000040
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせ（式Ｖにおいて、Ｒ１は、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）、Ｂ（（１，２−ジ−Ｏ）Ｃ６Ｈ４）、Ｂ（ＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２Ｏ）、ＢＦ４Ｋ、Ｂ（Ｏ２ＣＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＯ２）、またはＢ（ＯＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）である）、
パラジウム触媒、
塩基、および
溶媒
と合わせて、式ＩＩＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する。
【０１２１】
特定の実施形態において、Ｒ１はＢ（ＯＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）である。
【０１２２】
特定の実施形態において、このパラジウム触媒は、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス［（ジシクロヘキシル）（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］パラジウム（ＩＩ）クロリド、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロ［９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン］パラジウム（ＩＩ）、クロロ［（トリシクロヘキシルホスフィン）−２−（２’−アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、［（トリシクロヘキシルホスフィン）−２−（２’−アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート、ＰＣｙ３  Ｐｄ  Ｇ４、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、およびトリフルオロ酢酸パラジウムからなる群より選択される。特定の実施形態において、このパラジウム触媒は、ホスフィン配位子をさらに含み、ここでこのパラジウム触媒は、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、トリフルオロ酢酸パラジウム、ジクロロ（１，５−シクロオクタジエン）パラジウム（ＩＩ）、アリルパラジウム（ＩＩ）クロリド二量体、パラジウム（ＩＩ）アセチルアセトナート、（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）およびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）からなる群より選択される。特定の実施形態において、このホスフィン配位子は、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン、ジシクロヘキシル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、エチレンビス（ジフェニルホスフィン）、１，１’−フェロセンジイル−ビス（ジフェニルホスフィン、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、シクロヘキシルジフェニルホスフィン、ジシクロヘキシルフェニルホスフィン、トリｔｅｒｔブチルホスフィン、シクロヘキシルジｔｅｒｔブチルホスフィン、およびジシクロヘキシルｔｅｒｔブチルホスフィンからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、このパラジウム触媒はジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）である。
【０１２３】
特定の実施形態において、上記塩基は、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化カリウム、リン酸二カリウム、リン酸三カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、およびトリエチルアミンからなる群より選択される。特定の実施形態において、この塩基は重炭酸カリウムである。
【０１２４】
特定の実施形態において、上記溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、キシレン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸プロピル）、アルコール（例えば、エタノール、イソプロパノール）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン）、水、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この溶媒は、酢酸ｎ−ブチルと水との混合物である。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、このプロセスは、約１２０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約２０℃から約１２０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約７５℃から約９５℃までの温度範囲で行われる。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、式ＩＩＩ：
【化３５】
2021513983.tif 000041
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを作製するプロセスは、
（ａ）式ＩＩＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、第二の溶媒および酸と合わせて、式ＩＩＩ−０２：
【化３６】
2021513983.tif 000042
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを提供する工程であって、式ＩＩＩ−０２において、ＨＹは、酢酸、シュウ酸、硫酸、塩酸、リン酸、クロロ酢酸、クエン酸、硝酸、ギ酸、乳酸、アスコルビン酸、安息香酸、プロピオン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびメタンスルホン酸からなる群より選択される、工程；ならびに
（ｂ）式ＩＩＩ−０２の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを、第二の塩基および第三の溶媒と合わせることにより遊離塩基化して、式ＩＩＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
をさらに包含する。
【０１２７】
特定の実施形態において、ＨＹはメタンスルホン酸である。
【０１２８】
特定の実施形態において、第二の溶媒は、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−アミルアルコール）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）、ケトン（例えば、メチルイソブチルケトン）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン）、エーテル（例えば、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【０１２９】
特定の実施形態において、式ＩＩＩ−０２の化合物はビス−メタンスルホン酸として生成される。
【０１３０】
特定の実施形態において、式ＩＩＩ−０２の化合物は溶媒和物として生成される。特定の実施形態において、式ＩＩＩ−０２の化合物は、１−プロパノール、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、アセトニトリル、メチルイソブチルケトン、ジクロロメタン、２−メチルテトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン、またはシクロペンチルメチルエーテルの溶媒和物として生成される。いくつかの実施形態において、式ＩＩＩ−０２の化合物はエタノール溶媒和物として生成される。他の実施形態において、式ＩＩＩ−０２の化合物は１−プロパノール溶媒和物として生成される。他の実施形態において、式ＩＩＩ−０２の化合物はイソプロパノール溶媒和物として生成される。他の実施形態において、式ＩＩＩ−０２の化合物はメタノール溶媒和物として生成される。他の実施形態において、式ＩＩＩ−０２の化合物はｔｅｒｔ−アミルアルコール溶媒和物として生成される。他の実施形態において、式ＩＩＩ−０２の化合物はアセトニトリル溶媒和物として生成される。他の実施形態において、式ＩＩＩ−０２の化合物はメチルイソブチルケトン溶媒和物として生成される。他の実施形態において、式ＩＩＩ−０２の化合物はジクロロメタン溶媒和物として生成される。他の実施形態において、式ＩＩＩ−０２の化合物は２−メチルテトラヒドロフラン溶媒和物として生成される。他の実施形態において、式ＩＩＩ−０２の化合物は酢酸エチル溶媒和物として生成される。他の実施形態において、式ＩＩＩ−０２の化合物は酢酸イソプロピル溶媒和物として生成される。他の実施形態において、式ＩＩＩ−０２の化合物はメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル溶媒和物として生成される。他の実施形態において、式ＩＩＩ−０２の化合物はトルエン溶媒和物として生成される。他の実施形態において、式ＩＩＩ−０２の化合物はシクロペンチルメチルエーテル溶媒和物として生成される。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、式ＩＩＩ−０２の化合物は、約２０℃またはそれ未満の温度範囲で生成される。特定の実施形態において、式ＩＩＩ−０２の化合物は、約−２０℃から約２０℃までの温度範囲で生成される。
【０１３２】
特定の実施形態において、第二の塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド、コリンヒドロキシド、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシド、トリエチルアミン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、水酸化アンモニウム、およびジエチルアミンからなる群より選択される。特定の実施形態において、第二の塩基は水酸化ナトリウムである。
【０１３３】
特定の実施形態において、第三の溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、キシレン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、水、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、第三の溶媒は、２−メチルテトラヒドロフランと水との混合物である。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、上記遊離塩基化する工程は、約８０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、この遊離塩基化する工程は、約−２０℃から約８０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、遊離塩基化する工程は、約０℃から約５０℃までの温度範囲で行われる。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、式ＩＩＩ：
【化３７】
2021513983.tif 000043
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを作製するプロセスは、
（ａ）式ＩＩＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、第二の溶媒および酸と合わせて、式ＩＩＩ−０２：
【化３８】
2021513983.tif 000044
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを提供する工程であって、式ＩＩＩ−０２において、ＨＹは、酢酸、シュウ酸、硫酸、塩酸、リン酸、クロロ酢酸、クエン酸、硝酸、ギ酸、乳酸、アスコルビン酸、安息香酸、プロピオン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびメタンスルホン酸からなる群より選択される、工程；ならびに
（ｂ）式ＩＩＩ−０２の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを、第二の塩基および第三の溶媒と合わせることによって遊離塩基化して、式ＩＩＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
をさらに包含する。
【０１３６】
特定の実施形態において、ＨＹはメタンスルホン酸である。
【０１３７】
特定の実施形態において、第二の溶媒は、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−アミルアルコール）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）、ケトン（例えば、メチルイソブチルケトン）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン）、エーテル（例えば、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【０１３８】
特定の実施形態において、式ＩＩＩ−０２の化合物は溶媒和物として生成される。特定の実施形態において、式ＩＩＩ−０２の化合物は、１−プロパノール、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、アセトニトリル、メチルイソブチルケトン、ジクロロメタン、２−メチルテトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン、またはシクロペンチルメチルエーテルの溶媒和物として生成される。いくつかの実施形態において、式ＩＩＩ−０２の化合物はエタノール溶媒和物として生成される。他の実施形態において、式ＩＩＩ−０２の化合物は１−プロパノール溶媒和物として生成される。他の実施形態において、式ＩＩＩ−０２の化合物はイソプロパノール溶媒和物として生成される。他の実施形態において、式ＩＩＩ−０２の化合物はメタノール溶媒和物として生成される。他の実施形態において、式ＩＩＩ−０２の化合物はｔｅｒｔ−アミルアルコール溶媒和物として生成される。他の実施形態において、式ＩＩＩ−０２の化合物はアセトニトリル溶媒和物として生成される。他の実施形態において、式ＩＩＩ−０２の化合物はメチルイソブチルケトン溶媒和物として生成される。他の実施形態において、式ＩＩＩ−０２の化合物はジクロロメタン溶媒和物として生成される。他の実施形態において、式ＩＩＩ−０２の化合物は２−メチルテトラヒドロフラン溶媒和物として生成される。他の実施形態において、式ＩＩＩ−０２の化合物は酢酸エチル溶媒和物として生成される。他の実施形態において、式ＩＩＩ−０２の化合物は酢酸イソプロピル溶媒和物として生成される。他の実施形態において、式ＩＩＩ−０２の化合物はメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル溶媒和物として生成される。他の実施形態において、式ＩＩＩ−０２の化合物はトルエン溶媒和物として生成される。他の実施形態において、式ＩＩＩ−０２の化合物はシクロペンチルメチルエーテル溶媒和物として生成される。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、式ＩＩＩ−０２の化合物は、約２０℃またはそれ未満の温度範囲で生成される。特定の実施形態において、式ＩＩＩ−０２の化合物は、約−２０℃から約２０℃までの温度範囲で生成される。
【０１４０】
特定の実施形態において、第二の塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド、コリンヒドロキシド、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシド、トリエチルアミン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、水酸化アンモニウム、およびジエチルアミンからなる群より選択される。特定の実施形態において、第二の塩基は水酸化ナトリウムである。
【０１４１】
特定の実施形態において、第三の溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、キシレン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、水、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、第三の溶媒は、２−メチルテトラヒドロフランと水との混合物である。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、上記遊離塩基化する工程は、約８０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、この遊離塩基化する工程は、約−２０℃から約８０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、遊離塩基化する工程は、約０℃から約５０℃までの温度範囲で行われる。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、式Ｉ：
【化３９】
2021513983.tif 000045
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、式ＩＩＩ：
【化４０】
2021513983.tif 000046
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、
メシル化試薬、および
溶媒
と合わせて、式Ｉの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する。
【０１４４】
特定の実施形態において、上記メシル化試薬は、メタンスルホニルクロリドおよびメタンスルホン酸無水物からなる群より選択される。特定の実施形態において、このメシル化試薬はメタンスルホン酸無水物である。
【０１４５】
特定の実施形態において、上記溶媒は、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、エーテル（例えば、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、キシレン）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、メシル化工程のための溶媒はシクロペンチルメチルエーテルである。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、このプロセスは、約１２０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約２０℃から約１２０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約７０℃から約９０℃までの温度範囲で行われる。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、式Ｉ：
【化４１】
2021513983.tif 000047
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、
（ａ）式ＩＩＩ：
【化４２】
2021513983.tif 000048
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、メシル化試薬、塩基、および溶媒と合わせて、式ＩＩ：
【化４３】
2021513983.tif 000049
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程；ならびに
（ｂ）式ＩＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、求核試薬、および必要に応じて相間移動触媒を溶媒中で用いて加水分解して、式Ｉの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
を包含する。
【０１４８】
特定の実施形態において、このメシル化試薬は、メタンスルホニルクロリドおよびメタンスルホン酸無水物からなる群より選択される。特定の実施形態において、このメシル化試薬はメタンスルホニルクロリドである。
【０１４９】
特定の実施形態において、相間移動触媒が、工程（ｂ）において使用される。特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される相間移動触媒は、アンモニウム塩またはホスホニウム塩である。特定の実施形態において、この相間移動触媒は、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド、１−メチルイミダゾリウム硫酸水素塩、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム硫酸水素塩、およびテトラ−ｎ−ブチルホスホニウムクロリドからなる群より選択される。特定の実施形態において、この相間移動触媒はテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム硫酸水素塩である。
【０１５０】
特定の実施形態において、上記塩基は、Ｎ−メチルモルホリン、トリ−ｎ−プロピルアミン、エチルジイソプロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、リン酸一カリウム、リン酸二カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−アミラート、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドからなる群より選択される。特定の実施形態において、この塩基はトリエチルアミンである。
【０１５１】
特定の実施形態において、メシル化工程のための溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、キシレン）、エステル（例えば、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、メシル化工程のための溶媒は２−メチルテトラヒドロフランである。
【０１５２】
特定の実施形態において、このメシル化工程は、約１００℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このメシル化工程は、約−２０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このメシル化工程は、約−１０℃から約２０℃までの温度範囲で行われる。
【０１５３】
特定の実施形態において、加水分解する工程のための求核試薬は、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、ナトリウムエタンチオラート、Ｎ−アセチルシステイン、ナトリウムチオフェノラート、コリン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｎ−プロポキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、メチルアミン、エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、およびヒドロキシルアミンからなる群より選択される。特定の実施形態において、加水分解する工程のための求核試薬は水酸化ナトリウムである。
【０１５４】
特定の実施形態において、加水分解する工程のための溶媒は、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、キシレン）、エステル（例えば、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン）、水、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、加水分解する工程のための溶媒は、水および２−メチルテトラヒドロフランである。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、この加水分解する工程は、約１００℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、この加水分解する工程は、約−２０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、この加水分解する工程は、約１０℃から約６０℃までの温度範囲で行われる。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、式Ｉ：
【化４４】
2021513983.tif 000050
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、
（ａ）式ＶＩＩＩ：
【化４５】
2021513983.tif 000051
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、式ＩＸ：
【化４６】
2021513983.tif 000052
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせと、アルキニル化条件下で合わせて、式ＶＩ：
【化４７】
2021513983.tif 000053
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程；
（ｂ）式ＶＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、式ＶＩＩ：
【化４８】
2021513983.tif 000054
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせと、アミドカップリング条件下で合わせて、式ＩＶ：
【化４９】
2021513983.tif 000055
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程；
（ｃ）式ＩＶの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、式Ｖ：
【化５０】
2021513983.tif 000056
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせ（式Ｖにおいて、Ｒ１は、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）、Ｂ（（１，２−ジ−Ｏ）Ｃ６Ｈ４）、Ｂ（ＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２Ｏ）、ＢＦ３Ｋ、Ｂ（Ｏ２ＣＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＯ２）、またはＢ（ＯＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）である）と、パラジウム触媒クロスカップリング条件下で合わせて、式ＩＩＩ：
【化５１】
2021513983.tif 000057
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程；ならびに
（ｄ）式ＩＩＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、メシル化試薬と、メシル化条件下で合わせて、式Ｉの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
を包含する。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、式Ｉ：
【化５２】
2021513983.tif 000058
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、
（ａ）式ＶＩＩＩ：
【化５３】
2021513983.tif 000059
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、式ＩＸ：
【化５４】
2021513983.tif 000060
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせと、アルキニル化条件下で合わせて、式ＶＩ：
【化５５】
2021513983.tif 000061
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程；
（ｂ）式ＶＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、式ＶＩＩ：
【化５６】
2021513983.tif 000062
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせと、アミドカップリング条件下で合わせて、式ＩＶ：
【化５７】
2021513983.tif 000063
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程；
（ｃ）式ＩＶの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、式Ｖ：
【化５８】
2021513983.tif 000064
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせであって、式Ｖにおいて、Ｒ１は、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）、Ｂ（（１，２−ジ−Ｏ）Ｃ６Ｈ４）、Ｂ（ＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２Ｏ）、ＢＦ４Ｋ、Ｂ（Ｏ２ＣＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＯ２）、またはＢ（ＯＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）である、化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせと、パラジウム触媒クロスカップリング条件下で合わせて、式ＩＩＩ：
【化５９】
2021513983.tif 000065
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程；ならびに
（ｄ）式ＩＩＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、メシル化試薬と、メシル化条件下で合わせて、式Ｉの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
を包含する。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、式Ｉ：
【化６０】
2021513983.tif 000066
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスは、  
（ａ）式Ｉの化合物をナトリウム源および溶媒と合わせることによって、式Ｉの化合物のナトリウム塩を形成して、式Ｉ−０２：
【化６１】
2021513983.tif 000067
の化合物を提供する工程；および
（ｂ）式Ｉ−０２の化合物を、溶媒中で酸で中和して、式Ｉの化合物を提供する工程
をさらに包含する。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、式Ｉ：
【化６２】
2021513983.tif 000068
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスは、
（ａ）式Ｉの化合物をナトリウム源および溶媒と合わせることにより、式Ｉの化合物のナトリウム塩を形成して、式Ｉ−０２：
【化６３】
2021513983.tif 000069
の化合物を提供する工程；ならびに
（ｂ）式Ｉ−０２の化合物を酸で中和して、式Ｉの化合物を提供する工程
をさらに包含する。
【０１６０】
特定の実施形態において、ナトリウム塩を形成する工程（ａ）のためのナトリウム源は、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｎ−プロポキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、ならびにナトリウム金属およびアルコールからなる群より選択され、このアルコールは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１−プロパノール、ｎ−ブタノール、およびｓｅｃ−ブタノールからなる群より選択される。特定の実施形態において、このナトリウム源はナトリウムエトキシドである。特定の実施形態において、このナトリウム源は水酸化ナトリウムである。
【０１６１】
特定の実施形態において、ナトリウム塩を形成する工程（ａ）のための溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン）、炭化水素溶媒（例えば、ｎ−ヘプタン）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、キシレン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、ナトリウム塩を形成する工程のための溶媒は、エタノールおよびｎ−ヘプタンである。
【０１６２】
特定の実施形態において、ナトリウム塩を形成する工程（ａ）は、約１００℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このナトリウム塩を形成する工程は、約−２０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このナトリウム塩を形成する工程は、約０℃から約５０℃までの温度範囲で行われる。
【０１６３】
特定の実施形態において、中和する工程（ｂ）のための酸は、酢酸、シュウ酸、硫酸、塩酸、リン酸、クロロ酢酸、クエン酸、硝酸、ギ酸、乳酸、アスコルビン酸、安息香酸、およびプロピオン酸からなる群より選択される。特定の実施形態において、中和する工程のための酸は酢酸である。
【０１６４】
特定の実施形態において、中和する工程（ｂ）のための溶媒は、水、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、炭化水素溶媒（例えば、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、キシレン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル）、ジクロロメタン、アセトニトリル、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール）、およびこれらの組み合わせから選択される。特定の実施形態において、中和する工程（ｂ）のための溶媒は、水およびアルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール）である。特定の実施形態において、中和する工程（ｂ）のための溶媒は、水およびエタノールである。特定の実施形態において、中和する工程（ｂ）のための溶媒は水である。特定の実施形態において、酸対水の比は、２：５から２：３０までである。特定の実施形態において、酢酸対水の比は、２：５から２：３０までである。
【０１６５】
特定の実施形態において、中和する工程（ｂ）は、約１００℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、この中和する工程は、約−２０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、この中和する工程は、約０℃から約５０℃までの温度範囲で行われる。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、式Ｉ：
【化６４】
2021513983.tif 000070
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、
（ａ）式ＩＶ：
【化６５】
2021513983.tif 000071
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、
塩基、
溶媒、
触媒、および
式Ｖ−０４−Ａ：
【化６６】
2021513983.tif 000072
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせであって、
式Ｖ−０４−Ａにおいて、Ｒは、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）、Ｂ（（１，２−ジ−Ｏ）Ｃ６Ｈ４）、Ｂ（ＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２Ｏ）、ＢＦ３Ｋ、Ｂ（Ｏ２ＣＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＯ２）、またはＢ（ＯＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）である、化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせ
と合わせて、ＩＩ：
【化６７】
2021513983.tif 000073
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程；ならびに
（ｂ）式ＩＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、塩基、溶媒、および必要に応じて、相間移動触媒を用いて加水分解して、式Ｉの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
を包含する。
【０１６７】
特定の実施形態において、ＲはＢ（ＯＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）である。
【０１６８】
特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される触媒は、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス［（ジシクロヘキシル）（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］パラジウム（ＩＩ）クロリド、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、およびジクロロ［９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン］パラジウム（ＩＩ）からなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される触媒は、パラジウム（ＩＩ）触媒（例えば、塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ））またはパラジウム（０）触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０））であり、そして工程（ａ）において使用される触媒は、ホスフィン配位子（例えば、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、シクロヘキシルジフェニルホスフィン、ジシクロヘキシルフェニルホスフィン）をさらに含む。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される触媒は、塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、およびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、工程（ａ）において使用されるパラジウム触媒は、塩化パラジウム（ＩＩ）およびシクロヘキシルジフェニルホスフィンである。
【０１６９】
特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される塩基は、水酸化ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸セシウム、プロピオン酸カリウム、プロピオン酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、フッ化カリウム、リン酸二カリウム、リン酸三カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、およびジイソプロピルエチルアミンからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される塩基は重炭酸カリウムである。
【０１７０】
特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される溶媒は、水、エーテル（例えば、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、キシレン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸プロピル、酢酸イソブチル）、アルコール（例えば、エタノール、イソプロパノール）、および極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジン）、ならびにこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される溶媒は、水、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸プロピル、酢酸イソブチル、エタノール、イソプロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される溶媒は、２−メチルテトラヒドロフランおよび水である。
【０１７１】
いくつかの実施形態において、工程（ａ）は、約１２０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ａ）は、約２０℃から約１２０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ａ）は、約６５℃から約７５℃までの温度範囲で行われる。
【０１７２】
いくつかの実施形態において、工程（ｂ）において使用される塩基は、水酸化物塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム）、カーボネート塩基（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）、重炭酸塩塩基（例えば、重炭酸ナトリウム  重炭酸カリウム）、テトラアルキルアンモニウムヒドロキシド（例えば、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド、コリンヒドロキシド）、アルコキシド塩基（例えば、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシド）、およびアミン塩基（例えば、トリエチルアミン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ジエチルアミン）からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、工程（ｂ）において使用される塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸塩塩基、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド、コリンヒドロキシド、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシド、トリエチルアミン、ＤＡＢＣＯ、ＤＢＵ、およびジエチルアミンからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される塩基は水酸化ナトリウムである。
【０１７３】
いくつかの実施形態において、工程（ｂ）において使用される溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、キシレン）、エステル（例えば、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル）、ジクロロメタン、アセトニトリル、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、工程（ｂ）において使用される溶媒は、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、トルエン、キシレン、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、ジクロロメタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される溶媒は２−メチルテトラヒドロフランである。
【０１７４】
いくつかの実施形態において、相間移動触媒が、工程（ｂ）において使用される。いくつかの実施形態において、工程（ｂ）において使用される相間移動触媒は、アンモニウム塩（例えば、テトラブチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリブチルアンモニウムブロミド、１−メチルイミダゾリウム硫酸水素塩）、およびホスホニウム塩（例えば、テトラブチルホスホニウムクロリド）からなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される相間移動触媒は、テトラブチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリブチルアンモニウムブロミド、１−メチルイミダゾリウム硫酸水素塩、およびテトラブチルホスホニウムクロリドからなる群より選択される。
【０１７５】
いくつかの実施形態において、工程（ｂ）は、約１００℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｂ）は、約−２０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｂ）は、約１０℃から約６０℃までの温度範囲で行われる。
【０１７６】
いくつかの実施形態において、式Ｉ：
【化６８】
2021513983.tif 000074
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、式ＩＶ：
【化６９】
2021513983.tif 000075
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、
塩基、
溶媒、
触媒、および
式Ｖ−０３−Ａ：
【化７０】
2021513983.tif 000076
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせであって、
式Ｖ−０３−Ａにおいて、Ｒは、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）、Ｂ（（１，２−ジ−Ｏ）Ｃ６Ｈ４）、Ｂ（ＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２Ｏ）、ＢＦ３Ｋ、Ｂ（Ｏ２ＣＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＯ２）、またはＢ（ＯＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）である、化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせと合わせて、
式Ｉの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する。
【０１７７】
特定の実施形態において、ＲはＢ（ＯＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）である。
【０１７８】
特定の実施形態において、この触媒は、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス［（ジシクロヘキシル）（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］パラジウム（ＩＩ）クロリド、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、およびジクロロ［９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン］パラジウム（ＩＩ）からなる群より選択される。特定の実施形態において、この触媒は、パラジウム（ＩＩ）触媒（例えば、塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ））またはパラジウム（０）触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０））であり、そしてこの触媒は、ホスフィン配位子（例えば、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、シクロヘキシルジフェニルホスフィン、ジシクロヘキシルフェニルホスフィン）をさらに含む。いくつかの実施形態において、この触媒は、塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、およびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０））からなる群より選択され、そしてこの触媒は、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、シクロヘキシルジフェニルホスフィン、およびジシクロヘキシルフェニルホスフィンからなる群より選択されるホスフィン配位子をさらに含む。いくつかの実施形態において、このパラジウム触媒は、塩化パラジウム（ＩＩ）およびシクロヘキシルジフェニルホスフィンである。
【０１７９】
特定の実施形態において、この塩基は、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸セシウム、プロピオン酸カリウム、プロピオン酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、フッ化カリウム、リン酸二カリウム、リン酸三カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、およびジイソプロピルエチルアミンからなる群より選択される。特定の実施形態において、この塩基は重炭酸カリウムである。
【０１８０】
特定の実施形態において、この溶媒は、水、エーテル（例えば、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、キシレン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸プロピル、酢酸イソブチル）、アルコール（例えば、エタノール、イソプロパノール）、および極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジン）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この溶媒は、水、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸プロピル、酢酸イソブチル、エタノール、イソプロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この溶媒は、２−メチルテトラヒドロフランおよび水である。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、このプロセスは、約１２０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約２０℃から約１２０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約６５℃から約７５℃までの温度範囲で行われる。
【０１８２】
いくつかの実施形態において、式Ｖ−０３−Ａ：
【化７１】
2021513983.tif 000077
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、
（ａ）式Ｖ：
【化７２】
2021513983.tif 000078
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせ（式Ｖにおいて、Ｒは、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）、Ｂ（（１，２−ジ−Ｏ）Ｃ６Ｈ４）、Ｂ（ＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２Ｏ）、ＢＦ３Ｋ、Ｂ（Ｏ２ＣＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＯ２）、またはＢ（ＯＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）である）を、メシル化試薬、塩基および溶媒と合わせて、Ｖ−０４−Ａ：
【化７３】
2021513983.tif 000079
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程；ならびに
（ｂ）式Ｖ−０４−Ａの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、求核試薬、溶媒、および必要に応じて、相間移動触媒を用いて加水分解して、式Ｖ−０３−Ａの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
を包含する。
【０１８３】
特定の実施形態において、ＲはＢ（ＯＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）である。
【０１８４】
特定の実施形態において、工程（ａ）において使用されるメシル化試薬はメタンスルホン酸無水物である。いくつかの実施形態において、工程（ａ）において使用されるメシル化試薬はメタンスルホニルクロリドである。
【０１８５】
特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される塩基は、第三級アミン（例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリ−ｎ−プロピルアミン、エチルジイソプロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン）、芳香族アミン（例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン）、無機塩基（例えば、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、リン酸一カリウム、リン酸二カリウム）、およびアルコキシド塩基（例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−アミラート、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）からなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される塩基は、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリ−ｎ−プロピルアミン、エチルジイソプロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、リン酸一カリウム、リン酸二カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−アミラート、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドからなる群より選択され特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される塩基はトリエチルアミンである。
【０１８６】
特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、キシレン）、エステル（例えば、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル）、ジクロロメタン、アセトニトリル、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される溶媒は、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、トルエン、キシレン、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、ジクロロメタン、アセトニトリル、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される溶媒は２−メチルテトラヒドロフランである。
【０１８７】
特定の実施形態において、工程（ａ）は、約１００℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ａ）は、約−２０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ａ）は、約−１０℃から約２０℃までの温度範囲で行われる。
【０１８８】
特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される求核試薬は、水酸化物塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム）、硫黄求核試薬（例えば、ナトリウムエタンチオラート、Ｎ−アセチルシステイン、ナトリウムチオフェノラート）、コリン、アルコキシド塩基（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｎ−プロポキシド、ナトリウムｉ−プロポキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド）、およびアミン（例えば、メチルアミン、エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ヒドロキシルアミン）からなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される求核試薬は、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、ナトリウムエタンチオラート、Ｎ−アセチルシステイン、ナトリウムチオフェノラート、コリン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｎ−プロポキシド、ナトリウムｉ−プロポキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、メチルアミン、エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、およびヒドロキシルアミンからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される塩基は水酸化ナトリウムである。
【０１８９】
特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、キシレン）、エステル（例えば、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル）、ジクロロメタン、アセトニトリル、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される溶媒は、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、トルエン、キシレン、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、ジクロロメタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される溶媒は、２−メチルテトラヒドロフランおよび水である。
【０１９０】
特定の実施形態において、相間移動触媒が、工程（ｂ）において使用される。特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される相間移動触媒は、アンモニウム塩（例えば、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩、テトラブチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリブチルアンモニウムブロミド、１−メチルイミダゾリウム硫酸水素塩）、およびホスホニウム塩（例えば、テトラブチルホスホニウムクロリド）からなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される相間移動触媒は、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩、テトラブチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリブチルアンモニウムブロミド、１−メチルイミダゾリウム硫酸水素塩、およびテトラブチルホスホニウムクロリドからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される相間移動触媒は、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩である。
【０１９１】
特定の実施形態において、工程（ｂ）は、約１００℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｂ）は、約−２０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｂ）は、約１０℃から約６０℃までの温度範囲で行われる。
【０１９２】
いくつかの実施形態において、式Ｖ−５：
【化７４】
2021513983.tif 000080
の化合物をまたはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせ調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、
（ａ）式Ｖ−Ａ：
【化７５】
2021513983.tif 000081
の化合物をまたはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、メシル化試薬、塩基および溶媒と合わせて、Ｖ−６：
【化７６】
2021513983.tif 000082
の化合物をまたはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程；ならびに
（ｂ）式Ｖ−６の化合物をまたはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、求核試薬、溶媒、および必要に応じて、相間移動触媒を用いて加水分解して、式Ｖ−５の化合物をまたはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する。
【０１９３】
特定の実施形態において、工程（ａ）において使用されるメシル化試薬は、メタンスルホン酸無水物またはメタンスルホニルクロリドである。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用されるメシル化試薬はメタンスルホン酸無水物である。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用されるメシル化試薬はメタンスルホニルクロリドである。
【０１９４】
特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される塩基は、第三級アミン（トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリ−ｎ−プロピルアミン、エチルジイソプロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミンなど）、芳香族アミン（ピリジン、２，６−ルチジン、コリジンなど）、無機塩基（重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、リン酸一カリウム、リン酸二カリウムなど）、およびアルコキシド塩基（ナトリウムｔｅｒｔ−アミラート、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど）からなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される塩基は、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリ−ｎ−プロピルアミン、エチルジイソプロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、リン酸一カリウム、リン酸二カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−アミラート、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される塩基はトリエチルアミンである。
【０１９５】
特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される溶媒は、エーテル（ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなど）、炭化水素溶媒（トルエン、キシレンなど）、エステル（酢酸イソプロピル、酢酸イソブチルなど）、ジクロロメタン、アセトニトリル、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される溶媒は、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、トルエン、キシレン、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、ジクロロメタン、アセトニトリル、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される溶媒は２−メチルテトラヒドロフランである。
【０１９６】
特定の実施形態において、工程（ａ）は、約１００℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ａ）は、約−２０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ａ）は、約−１０℃から約２０℃までの温度範囲で行われる。
【０１９７】
特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される求核試薬は、水酸化物塩基（水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムなど）、硫黄求核試薬（ナトリウムエタンチオラート、Ｎ−アセチルシステイン、ナトリウムチオフェノラートなど）、コリン、アルコキシド塩基（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｎ−プロポキシド、ナトリウムｉ−プロポキシド、ナトリウムｔ−ブトキシドなど）、およびアミン（メチルアミン、エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ヒドロキシルアミンなど）からなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される塩基は水酸化ナトリウムである。
【０１９８】
特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される溶媒は、エーテル（ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなど）、炭化水素溶媒（トルエン、キシレンなど）、エステル（酢酸イソプロピル、酢酸イソブチルなど）、ジクロロメタン、アセトニトリル、極性非プロトン性溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される溶媒は、２−メチルテトラヒドロフランおよび水である。
【０１９９】
特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される相間移動触媒は、アンモニウム塩（テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩、テトラブチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリブチルアンモニウムブロミド、１−メチルイミダゾリウム硫酸水素塩など）、およびホスホニウム塩（テトラブチルホスホニウムクロリドなど）からなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される相間移動触媒はテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩である。
【０２００】
特定の実施形態において、工程（ｂ）は、約１００℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｂ）は、約−２０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｂ）は、約１０℃から約６０℃までの温度範囲で行われる。
【０２０１】
いくつかの実施形態において、式Ｖ−０４−Ａ：
【化７７】
2021513983.tif 000083
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、式Ｖ−０４−Ａにおいて、Ｒは、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）、Ｂ（（１，２−ジ−Ｏ）Ｃ６Ｈ４）、Ｂ（ＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２Ｏ）、ＢＦ３Ｋ、Ｂ（Ｏ２ＣＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＯ２）、またはＢ（ＯＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）であり、このプロセスは、式Ｖ−６：
【化７８】
2021513983.tif 000084
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、ホウ素カップリング剤、塩基および溶媒、触媒と合わせて、Ｖ−０４−Ａの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する。
【０２０２】
特定の実施形態において、ＲはＢ（ＯＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）である。
【０２０３】
特定の実施形態において、このホウ素カップリング剤は、ビス（ピナコラト）ジボロン、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン、ビスボロン酸、およびビス（エチレングリコラトジボロン）からなる群より選択される。特定の実施形態において、このホウ素カップリング剤はビス（ピナコラト）ジボロンである。
【０２０４】
特定の実施形態において、この塩基は、酢酸セシウム、プロピオン酸カリウム、プロピオン酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸セシウム、プロピオン酸カリウム、プロピオン酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、フッ化カリウム、リン酸二カリウム、リン酸三カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、およびジイソプロピルエチルアミンからなる群より選択される。特定の実施形態において、この塩基は酢酸カリウムである。
【０２０５】
特定の実施形態において、この溶媒は、エーテル（例えば、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、キシレン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸プロピル、酢酸イソブチル）、アルコール（例えば、エタノール、イソプロパノール）、および極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジン）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この溶媒は、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸プロピル、酢酸イソブチル、エタノール、イソプロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この溶媒はトルエンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【０２０６】
特定の実施形態において、この触媒は、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス［（ジシクロヘキシル）（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］パラジウム（ＩＩ）クロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロ［９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン］パラジウム（ＩＩ）からなる群より選択される。特定の実施形態において、このパラジウム触媒は、パラジウム（ＩＩ）触媒（例えば、塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ））またはパラジウム（０）触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０））であり、そして必要に応じて、ホスフィン配位子（例えば、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、シクロヘキシルジフェニルホスフィン、ジシクロヘキシルフェニルホスフィン）をさらに含む。特定の実施形態において、この触媒は、塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、またはビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）であり、そしてこの触媒は、必要に応じて、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、シクロヘキシルジフェニルホスフィン、およびジシクロヘキシルフェニルホスフィンからなる群より選択されるホスフィン配位子をさらに含む。特定の実施形態において、このパラジウム触媒は、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドである。
【０２０７】
特定の実施形態において、このプロセスは、約１２０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約２０℃から約１２０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約９５℃から約１０５℃までの温度範囲で行われる。
【０２０８】
いくつかの実施形態において、式Ｖ−５：
【化７９】
2021513983.tif 000085
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、式Ｖ−６：
【化８０】
2021513983.tif 000086
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、塩基、溶媒、および必要に応じて相間移動触媒を用いて加水分解して、式Ｖ５またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する。
【０２０９】
特定の実施形態において、この塩基は、水酸化物塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム）、硫黄求核試薬（例えば、ナトリウムエタンチオラート、Ｎ−アセチルシステイン、ナトリウムチオフェノラート）、コリン、アルコキシド塩基（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｎ−プロポキシド、ナトリウムｉ−プロポキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド）、およびアミン（例えば、メチルアミン、エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ヒドロキシルアミン）からなる群より選択される。特定の実施形態において、この塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム，ナトリウムエタンチオラート、Ｎ−アセチルシステイン、ナトリウムチオフェノラート、コリン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｎ−プロポキシド、ナトリウムｉ−プロポキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、メチルアミン、エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、およびヒドロキシルアミンからなる群より選択される。特定の実施形態において、この塩基は水酸化ナトリウムである。
【０２１０】
特定の実施形態において、この溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、キシレン）、エステル（例えば、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル）、ジクロロメタン、アセトニトリル、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）、水、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この溶媒は、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、トルエン、キシレン、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、ジクロロメタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、水、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この溶媒は、２−メチルテトラヒドロフランおよび水である。
【０２１１】
いくつかの実施形態において、このプロセスは、相間移動触媒を含む。いくつかの実施形態において、この相間移動触媒は、アンモニウム塩（例えば、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩、テトラブチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリブチルアンモニウムブロミド、１−メチルイミダゾリウム硫酸水素塩）、およびホスホニウム塩（例えば、テトラブチルホスホニウムクロリド）からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、この相間移動触媒は、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩、テトラブチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリブチルアンモニウムブロミド、１−メチルイミダゾリウム硫酸水素塩、ホスホニウム塩、およびテトラブチルホスホニウムクロリドからなる群より選択される。特定の実施形態において、この相間移動触媒はテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩である。
【０２１２】
いくつかの実施形態において、このプロセスは、約１００℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約−２０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約１０℃から約６０℃までの温度範囲で行われる。
【０２１３】
いくつかの実施形態において、式Ｖ−０３−Ａ：
【化８１】
2021513983.tif 000087
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、式Ｖ−０３−Ａにおいて、Ｒは、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）、Ｂ（（１，２−ジ−Ｏ）Ｃ６Ｈ４）、Ｂ（ＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２Ｏ）、ＢＦ３Ｋ、Ｂ（Ｏ２ＣＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＯ２）、またはＢ（ＯＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）であり、このプロセスは、式Ｖ−５：
【化８２】
2021513983.tif 000088
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、ホウ素カップリング剤、塩基、溶媒、および触媒と合わせて、Ｖ−０３−Ａの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する。
【０２１４】
特定の実施形態において、ＲはＢ（ＯＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）である。
【０２１５】
特定の実施形態において、このホウ素カップリング剤は、ビス（ピナコラト）ジボロン、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン、ビスボロン酸、およびビス（エチレングリコラトジボロン）からなる群より選択される。特定の実施形態において、このホウ素カップリング剤はビス（ピナコラト）ジボロンである。
【０２１６】
特定の実施形態において、この塩基は、酢酸セシウム、プロピオン酸カリウム、プロピオン酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸セシウム、プロピオン酸カリウム、プロピオン酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、フッ化カリウム、リン酸二カリウム、リン酸三カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、およびジイソプロピルエチルアミンからなる群より選択される。特定の実施形態において、この塩基は酢酸カリウムである。
【０２１７】
特定の実施形態において、この溶媒は、エーテル（例えば、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、キシレン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸プロピル、酢酸イソブチル）、アルコール（例えば、エタノール、イソプロパノール）、および極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジンなど）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この溶媒は、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸プロピル、酢酸イソブチル、エタノール、イソプロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この溶媒は、トルエンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【０２１８】
特定の実施形態において、この触媒は、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス［（ジシクロヘキシル）（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］パラジウム（ＩＩ）クロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、およびジクロロ［９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン］パラジウム（ＩＩ）からなる群より選択される。特定の実施形態において、この触媒は、パラジウム（ＩＩ）触媒（例えば、塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ））またはパラジウム（０）触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０））であり、そしてホスフィン配位子（例えば、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、シクロヘキシルジフェニルホスフィン、ジシクロヘキシルフェニルホスフィン）をさらに含む。特定の実施形態において、上記触媒は、塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、またはビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）を含み、そしてこの触媒は必要に応じて、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、シクロヘキシルジフェニルホスフィン、およびジシクロヘキシルフェニルホスフィンからなる群より選択されるホスフィン配位子をさらに含む。特定の実施形態において、このパラジウム触媒はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドである。
【０２１９】
特定の実施形態において、このプロセスは、約１２０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約２０℃から約１２０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約９５℃から約１０５℃までの温度範囲で行われる。
【０２２０】
いくつかの実施形態において、式ＶＩＩＩ：
【化８３】
2021513983.tif 000089
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、式Ｘ：
【化８４】
2021513983.tif 000090
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、溶媒中で、そして必要に応じてアルデヒド触媒および／または必要に応じて金属触媒の存在下で、キラルな酸で分割して、式ＶＩＩＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する。
【０２２１】
いくつかの実施形態において、式ＶＩＩＩ：
【化８５】
2021513983.tif 000091
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、式Ｘ：
【化８６】
2021513983.tif 000092
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、溶媒中でキラルな酸で分割して、式ＶＩＩＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する。
【０２２２】
いくつかの実施形態において、式ＶＩＩＩの化合物は、式ＶＩＩＩ−０２：
【化８７】
2021513983.tif 000093
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせであり、式ＶＩＩＩ−０２において、ＨＸは、乳酸、Ｌ−乳酸、Ｌ−（＋）−酒石酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−（−）−リンゴ酸、Ｄ−グルクロン酸、（１Ｒ，３Ｓ）−（＋）−ショウノウ酸、（１Ｓ）−（＋）−ショウノウ−１０−スルホン酸、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１−フェニルエチル）スクシンアミド酸、カルボベンジルオキシ−Ｌ−プロリン、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、（Ｒ）−（＋）−３−メチルアジピン酸、（＋）−メンチルオキシ酢酸、（−）−ピログルタミン酸、（−）−Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシン、（−）−Ｎ−アセチル−Ｄ−ロイシン、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−ロイシン、Ｎ−（＋）−ＢＯＣ−フェニルアラニン、（−）−キナ酸、（＋）−ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン、（＋）−Ｎ−ＢＯＣ−イソロイシン、Ｌ−（−）−アセチルグルタミン酸、（−）−アセチルマンデル酸、（Ｒ）−（−）−シトラマル酸、（−）−カンファン酸、および（Ｒ）−マンデル酸からなる群より選択されるキラルな酸である。
【０２２３】
いくつかの実施形態において、式ＶＩＩＩの化合物は、式ＶＩＩＩ−０２：
【化８８】
2021513983.tif 000094
【０２２４】
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせであり、式ＶＩＩＩ−０２において、ＨＸは、乳酸、Ｌ−（＋）−酒石酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−（−）−リンゴ酸、Ｄ−グルクロン酸、（１Ｒ，３Ｓ）−（＋）−ショウノウ酸、（１Ｓ）−（＋）−ショウノウ−１０−スルホン酸、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１−フェニルエチル）スクシンアミド酸、カルボベンジルオキシ−Ｌ−プロリン、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、（Ｒ）−（＋）−３−メチルアジピン酸、（＋）−メンチルオキシ酢酸、（−）−ピログルタミン酸、（−）−Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシン、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−ロイシン、Ｎ−（＋）−ＢＯＣ−フェニルアラニン、（−）−キナ酸、（＋）−ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン、（＋）−Ｎ−ＢＯＣ−イソロイシン、Ｌ−（−）−アセチルグルタミン酸、（−）−アセチルマンデル酸、（Ｒ）−（−）−シトラマル酸、（−）−カンファン酸、および（Ｒ）−マンデル酸からなる群より選択されるキラルな酸である。いくつかの実施形態において、ＨＸは、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−ロイシンまたは（−）−Ｎ−アセチル−Ｄ−ロイシンである。いくつかの実施形態において、ＨＸは（Ｒ）−マンデル酸である。いくつかの実施形態において、ＨＸはＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−ロイシンである。
【０２２５】
いくつかの実施形態において、ＨＸは（−）−Ｎ−アセチル−Ｄ−ロイシンである。
【０２２６】
特定の実施形態において、この溶媒は、炭化水素溶媒（例えば、ｎ−ヘプタン）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、水、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル）、ジクロロエタン、クロロホルム、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【０２２７】
特定の実施形態において、この溶媒は、炭化水素溶媒（例えば、ｎ−ヘプタン）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、水、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この溶媒は、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびトルエンである。
【０２２８】
特定の実施形態において、この溶媒はトルエンである。
【０２２９】
特定の実施形態において、このプロセスは、アルデヒド触媒および／または金属触媒の存在下で行われる。特定の実施形態において、このアルデヒド触媒は、芳香族アルデヒド（例えば、ベンズアルデヒド、２，４−ジクロロベンズアルデヒド、２−メトキシベンズアルデヒド、４−（ジメチルアミノ）ベンズアルデヒド、２−（ジメチルアミノ）ベンズアルデヒド、２−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド、２−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド、５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、４−ヒドロキシベンズアルデヒド、２−ヒドロキシベンズアルデヒド、３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、３−ヒドロキシベンズアルデヒド、２−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド）、ヘテロ芳香族アルデヒド（例えば、２−ホルミルピリジン、３−（トリフルオロメチル）ピコリンアルデヒド、４−クロロピコリンアルデヒド、ニコチンアルデヒド、キノロン−４−カルバルデヒド、キノロン−２−カルバルデヒドなど）、および脂肪族アルデヒド（例えば、ホルムアルデヒド、エチルグリオキシレート、グリオキシル酸）からなる群より選択される。特定の実施形態において、この金属触媒は、亜鉛塩（例えば、酸化亜鉛（ＩＩ）、酢酸亜鉛（ＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸亜鉛（ＩＩ）、塩化亜鉛（ＩＩ）、ステアリン酸亜鉛（ＩＩ）、ネオデカン酸亜鉛（ＩＩ）、テトラフルオロホウ酸亜鉛（ＩＩ））；ニッケル塩（例えば、酢酸ニッケル（ＩＩ）、塩化ニッケル（ＩＩ）、トリフル酸ニッケル（ＩＩ））；インジウム塩（例えば、酢酸インジウム（ＩＩＩ））；銅塩（例えば、酢酸銅（ＩＩ））；コバルト（例えば、酢酸コバルト（ＩＩ））；およびマンガン塩（例えば、酢酸マンガン（ＩＩ））からなる群より選択される。特定の実施形態において、このプロセスは、アルデヒド触媒および／または金属触媒の存在下で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、アルデヒド触媒および金属触媒の存在下で行われる。特定の実施形態において、このアルデヒド触媒は２−ホルミルピリジンであり、そしてこの金属触媒は酸化亜鉛（ＩＩ）である。
【０２３０】
いくつかの実施形態において、このプロセスは、約１２０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約−２０℃から約１２０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約−２０℃から約５０℃までの温度範囲で行われる。いくつかの実施形態において、このプロセスは、約３５℃の温度で行われる。
【０２３１】
いくつかの実施形態において、このプロセスは、約１００℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約−２０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約−２０℃から約２０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約３５℃の温度で行われる。
【０２３２】
特定の実施形態において、式Ｘの化合物は、分割前に、第一の溶媒中で塩基で処理され得る。特定の実施形態において、この塩基は、水酸化カリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、水酸化アンモニウム、リン酸二カリウム、リン酸三カリウム、リン酸二ナトリウム、およびリン酸三ナトリウムからなる群より選択される。特定の実施形態において、この塩基は水酸化ナトリウムである。特定の実施形態において、第一の溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、キシレン）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、第一の溶媒は、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、芳香族溶媒、ジクロロメタン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この溶媒は２−メチルテトラヒドロフランである。特定の実施形態において、式Ｘの化合物は、第一の溶媒中で塩基で、約０℃から約１００℃までの温度範囲で処理される。特定の実施形態において、式Ｘの化合物は、第一の溶媒中で塩基で、約１０℃から約５０℃までの温度範囲で処理される。
【０２３３】
いくつかの実施形態において、式１ａ：
【化８９】
2021513983.tif 000095
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、２，５−ジブロモピリジン：
【化９０】
2021513983.tif 000096
を、求電子試薬、塩基および溶媒と合わせて、式１ａの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する。
【０２３４】
いくつかの実施形態において、この求電子試薬は、ホルミル化アミン（例えば、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、１−ホルミルピロリジン、４−ホルミルモルホリン、Ｎ−メチルホルムアニリド）；ギ酸エステル（例えば、ギ酸シアノメチル、ギ酸フェニル、ギ酸エチル、ギ酸トリフルオロエチル）；オルトエステル（例えば、オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸ジエチルフェニル）；ホルムアミドアセタール（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジプロピルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール）；および（クロロメチレン）ジメチルイミニウムクロリドからなる群より選択される。特定の実施形態において、この求電子試薬はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【０２３５】
いくつかの実施形態において、この塩基は、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニル塩化マグネシウム塩化リチウム錯体、ｎ−ブチルリチウム、イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体、ｓｅｃ−ブチルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体、フェニルリチウム、フェニルマグネシウムクロリド、ｎ−ブチルリチウム  リチウムＮ，Ｎ−ジメチルアミノエタノール錯体、メシチルリチウム、リチウムジ−イソプロピルアミド、フェニルリチウム、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、ジクロロ（２，２，６，６−テトラメチルピペリジナト）亜鉛酸リチウム、およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジノ）亜鉛酸リチウムからなる群より選択される。特定の実施形態において、この塩基は２，２，６，６−テトラメチルピペリジニル塩化マグネシウム塩化リチウム錯体である。
【０２３６】
いくつかの実施形態において、この溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）  アミン（例えば、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン）、環状アミド（例えば、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−ブチル−２−ピロリドン）、尿素誘導体（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピレン尿素）およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この溶媒はテトラヒドロフランである。
いくつかの実施形態において、このプロセスは、約５０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約−８０℃から約５０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約−４０℃から約０℃までの温度範囲で行われる。
【０２３７】
いくつかの実施形態において、式Ｘ：
【化９１】
2021513983.tif 000097
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、
（ａ）式１ａ：
【化９２】
2021513983.tif 000098
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、適切なアミン（例えば、アミノジフェニルメタン）と、溶媒中で、そして必要に応じて添加剤の存在下で縮合させて、式１ｂ：
【化９３】
2021513983.tif 000099
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程であって、式１ｂにおいて、Ｒ４およびＲ５は各々独立して、水素、メチル、フェニル、ベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジルアミン、または４−メトキシベンジルである、工程；
（ｂ）式１ｂの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、式１ｃ：
【化９４】
2021513983.tif 000100
の化合物であって、式１ｂにおいて、Ｙは、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴｓ、またはＯＳＯ２ＣＦ３である、化合物で、塩基および必要に応じて相間移動触媒の存在下で、溶媒中でアルキル化して、式１ｄ：
【化９５】
2021513983.tif 000101
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程；ならびに
（ｃ）式１ｄの化合物を、溶媒中で酸で脱保護して、式Ｘ：
【化９６】
2021513983.tif 000102
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
を包含する。
【０２３８】
いくつかの実施形態において、式Ｘ：
【化９７】
2021513983.tif 000103
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、
（ａ）式１ａ：
【化９８】
2021513983.tif 000104
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、適切なアミン（例えば、アミノジフェニルメタン）と、溶媒中で縮合せて、式１ｂ：
【化９９】
2021513983.tif 000105
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程であって、式１ｂにおいて、Ｒ４およびＲ５は各々独立して、水素、メチル、フェニル、ベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジルアミン、または４−メトキシベンジルである、工程；
（ｂ）式１ｂの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、式１ｃ：
【化１００】
2021513983.tif 000106
の化合物であって、式１ｃにおいて、Ｙは、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴｓ、またはＯＳＯ２ＣＦ３である、化合物で、塩基および必要に応じて相間移動触媒の存在下で、溶媒中でアルキル化して、式１ｄ：
【化１０１】
2021513983.tif 000107
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程；ならびに
（ｃ）式１ｄの化合物を、溶媒中で酸で脱保護して、式Ｘ：
【化１０２】
2021513983.tif 000108
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
を包含する。
【０２３９】
いくつかの実施形態において、式１ｂの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを形成するための適切なアミンは、アミノジフェニルアミン、ベンジルアミン、４−ニトロベンジルアミン、４−クロロベンジルアミン、４−ブロモベンジルアミン、４−メトキシベンジルアミン、またはα−メチルベンジルアミンである。いくつかの実施形態において、式１ｂの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせ形成するための適切なアミンはアミノジフェニルアミンである。
【０２４０】
いくつかの実施形態において、式１ｂの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせは、式１ｂ−０２：
【化１０３】
2021513983.tif 000109
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせである。
【０２４１】
いくつかの実施形態において、式１ｄの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせは、式１ｄ−０２：
【化１０４】
2021513983.tif 000110
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせである。
【０２４２】
特定の実施形態において、縮合させる工程（ａ）のための溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、縮合させる工程（ａ）のための溶媒はトルエンである。
【０２４３】
いくつかの実施形態において、縮合させる工程（ａ）は、添加剤の存在下で行われる。特定の実施形態において、縮合工程（ａ）において使用される添加剤は、脱水試薬（例えば、硫酸マグネシウム）である。
【０２４４】
特定の実施形態において、縮合させる工程（ａ）は、約１２０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、縮合させる工程（ａ）は、約−２０℃から約１２０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、縮合させる工程（ａ）は、約２０℃から約９０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、縮合させる工程（ａ）は、約２０℃から約８０℃までの温度範囲で行われる。
【０２４５】
特定の実施形態において、Ｙは、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩである。特定の実施形態において、ＹはＢｒである。
【０２４６】
特定の実施形態において、アルキル化する工程（ｂ）のための塩基は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体、ｓｅｃ−ブチルマグネシウムクロリド、塩化リチウム錯体、ｎ−ブチルリチウム、リチウムＮ，Ｎ−ジメチルアミノエタノール錯体、メシチルリチウム、リチウムジ−イソプロピルアミド、およびフェニルリチウムからなる群より選択される。特定の実施形態において、アルキル化する工程（ｂ）のための塩基は水酸化カリウムである。
【０２４７】
特定の実施形態において、相間移動触媒が、アルキル化する工程（ｂ）において使用される。
【０２４８】
特定の実施形態において、アルキル化する工程（ｂ）のための相間移動触媒は、テトラメチルアンモニウムクロリド、テトラメチルアンモニウムブロミド、テトラメチルアンモニウムヨージド、硫酸水素テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウムクロリド、テトラエチルアンモニウムブロミド、テトラ−ｎ−ブチル−アンモニウムブロミド、テトラエチルアンモニウムヨージド、硫酸水素テトラエチルアンモニウム、およびベンジルトリメチルアンモニウムからなる群より選択される。特定の実施形態において、アルキル化する工程（ｂ）のための相間移動触媒はテトラ−ｎ−ブチル−アンモニウムブロミドである。
【０２４９】
特定の実施形態において、アルキル化する工程（ｂ）のための溶媒は、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ベンゼン、キシレン、トルエン、ジクロロメタン、水、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、アルキル化する工程（ｂ）のための溶媒は、トルエンと水との混合物である。
【０２５０】
特定の実施形態において、式１ｃの化合物は、３，５−ジフルオロベンジルブロミド、３，５−ジフルオロベンジルクロリド、メシル酸３，５−ジフルオロベンジル、３，５−ジフルオロベンジルヨージド、トリフル酸３，５−ジフルオロベンジル、およびトシル酸３，５−ジフルオロベンジルからなる群より選択される。特定の実施形態において、式１ｃの化合物は３，５−ジフルオロベンジルブロミドである。
【０２５１】
特定の実施形態において、アルキル化する工程（ｂ）は、約１２０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、アルキル化する工程（ｂ）は、約−２０℃から約１２０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、アルキル化する工程（ｂ）は、約１０℃から約８０℃までの温度範囲で行われる。
【０２５２】
特定の実施形態において、脱保護する工程（ｃ）のための酸は、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、リン酸、ギ酸、およびシュウ酸からなる群より選択される。特定の実施形態において、脱保護する工程（ｃ）のための酸はメタンスルホン酸である。
【０２５３】
特定の実施形態において、酸当量は１〜１０である。特定の実施形態において、酸当量は１〜３である。
【０２５４】
特定の実施形態において、脱保護する工程（ｃ）のための溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、脱保護する工程（ｃ）のための溶媒は２−メチルテトラヒドロフランである。
【０２５５】
特定の実施形態において、脱保護する工程（ｃ）は、約１２０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、脱保護する工程（ｃ）は、約−４０℃から約１２０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、脱保護する工程（ｃ）は、約１０℃から約４０℃までの温度範囲で行われる。
【０２５６】
いくつかの実施形態において、式Ｘ：
【化１０５】
2021513983.tif 000111
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを形成するためのプロセスが提供され、このプロセスは、
（ａ）式ＸＩＩＩ：
【化１０６】
2021513983.tif 000112
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、メシル化試薬、塩基、溶媒、および必要に応じて添加剤と合わせて、式ＸＩＩＩ−Ａ：
【化１０７】
2021513983.tif 000113
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程；ならびに
（ｂ）式ＸＩＩＩ−Ａの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、アミノ化試薬および必要に応じて溶媒と合わせて、式Ｘ：
【化１０８】
2021513983.tif 000114
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
を包含する。
【０２５７】
特定の実施形態において、メシル化する工程（ａ）のためのメシル化試薬は、メタンスルホニルクロリドおよびメタンスルホン酸無水物からなる群より選択される。特定の実施形態において、このメシル化試薬はメタンスルホニルクロリドである。
【０２５８】
特定の実施形態において、メシル化する工程（ａ）のための塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，３，５−コリジン、２，４，６−コリジン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン、およびＮ−メチルイミダゾールからなる群より選択される。特定の実施形態において、メシル化する工程のための塩基はトリエチルアミンである。
【０２５９】
特定の実施形態において、メシル化する工程（ａ）は、添加剤を使用する。特定の実施形態において、工程（ａ）のための添加剤は、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ−メチルイミダゾール、ピリジンＮ−オキシド、ジフェニルシクロプロパン、および五塩化アンチモンからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、工程（ａ）のための添加剤は４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）である。
【０２６０】
特定の実施形態において、メシル化する工程（ａ）のための溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、メシル化する工程（ａ）のための溶媒はテトラヒドロフランである。
【０２６１】
特定の実施形態において、メシル化する工程（ａ）は、約６０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、メシル化する工程（ａ）は、約−８０℃から約６０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、メシル化する工程（ａ）は、約０℃から約４０℃までの温度範囲で行われる。
【０２６２】
特定の実施形態において、アミノ化する工程（ｂ）のためのアミノ化試薬はアンモニアである。
【０２６３】
特定の実施形態において、アミノ化する工程（ｂ）は、溶媒を含む。
【０２６４】
特定の実施形態において、アミノ化する工程（ｂ）のための溶媒は、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン）、水、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、アミノ化する工程（ｂ）のための溶媒は、メタノールおよび水である。
【０２６５】
特定の実施形態において、アミノ化する工程（ｂ）は、約１００℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、アミノ化する工程（ｂ）は、約０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、アミノ化する工程（ｂ）は、約４０℃から約８０℃までの温度範囲で行われる。
【０２６６】
代替の実施形態において、式ＸＩＩＩ−Ａ：
【化１０９】
2021513983.tif 000115
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせは、アミン等価物（例えば、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−イミノジカルボキシレート、フタルイミド、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、ヘキサメチルジシラザン）と合わせられ、その後、（例えば、塩酸、ヒドラジン、水素、Ｐｄ／Ｃを使用して）脱保護されて、式Ｘ：
【化１１０】
2021513983.tif 000116
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供し得る。
【０２６７】
いくつかの実施形態において、式ＶＩＩＩ：
【化１１１】
2021513983.tif 000117
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、
（ａ）式ＸＩ：
【化１１２】
2021513983.tif 000118
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、不斉触媒および溶媒の存在下で水素化して、式ＸＩＩ：
【化１１３】
2021513983.tif 000119
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程；
（ｂ）塩基および溶媒の存在下でアジド化試薬を用いて、式ＸＩＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせのアジドを形成して、式ＸＶＩ：
【化１１４】
2021513983.tif 000120
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを生成する工程；ならびに
（ｃ）式ＸＶＩの化合物を、還元剤を使用して還元して、式ＶＩＩＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
を包含する。
【０２６８】
特定の実施形態において、加水分解する工程（ａ）のための不斉触媒は、［Ｒｈ（ｃｏｄ）（（Ｓ）−ｓｅｇｐｈｏｓ］ＢＦ４、ＩｒＣｌ（ｃｏｄ）（（Ｓ）−ｓｅｇｐｈｏｓ）、［ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）（ｓｅｇｐｈｏｓ）］Ｃｌ、Ｒｕ（ＯＡｃ）２（ｓｅｇｐｈｏｓ）、（Ｍｅ２ＮＨ２）［ＲｕＣｌ（（Ｓ）−ｓｅｇｐｈｏｓ）］２（μ−Ｃｌ）３、および（Ｒ）−ＲｕＣＹ−ＸｙｌＢＩＮＡＰからなる群より選択される。特定の実施形態において、この不斉触媒は（Ｒ）−ＲｕＣＹ−ＸｙｌＢＩＮＡＰである。
【０２６９】
特定の実施形態において、加水分解する工程（ａ）のための溶媒は、エステル（例えば、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−プロピル）、アルコール（例えば、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、水素化する工程のための溶媒は、エタノールおよびイソプロパノールである。
【０２７０】
特定の実施形態において、加水分解する工程（ａ）は、約１５０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、加水分解する工程（ａ）は、約−２０℃から約１５０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、加水分解する工程（ａ）は、約０℃から約６０℃までの温度範囲で行われる。
【０２７１】
特定の実施形態において、工程（ｂ）は、メタンスルホニルクロリド、およびアジ化ナトリウムまたはジフェニルホスホリルアジドである。特定の実施形態において、このアジド化試薬はジフェニルホスホリルアジドである。
【０２７２】
特定の実施形態において、工程（ｂ）のための塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンからなる群より選択される。特定の実施形態において、この塩基は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンである。
【０２７３】
特定の実施形態において、工程（ｂ）および（ｃ）のための溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｂ）および（ｃ）のための溶媒はテトラヒドロフランである。
【０２７４】
特定の実施形態において、工程（ｂ）および（ｃ）は、約６０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｂ）および（ｃ）は、約−１０℃から約６０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｂ）および（ｃ）は、約０℃から約４０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、還元する工程（ｃ）のための還元剤は、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイト、トリブチルホスフィン、トリフリルホスフィン、トリス（ヒドロキシメチル）ホスフィン、およびトリフェニルホスフィンからなる群より選択される。特定の実施形態において、この還元剤は、トリフェニルホスフィンである。
【０２７５】
特定の実施形態において、還元する工程（ｃ）は、約６０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、還元する工程（ｃ）は、約−１０℃から約６０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、還元する工程（ｃ）は、約０℃から約４０℃までの温度範囲で行われる。
【０２７６】
いくつかの実施形態において、式ＶＩＩＩ：
【化１１５】
2021513983.tif 000121
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、
（ａ）式ＸＩ：
【化１１６】
2021513983.tif 000122
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、ヒドロキシルアミン源、塩基および溶媒と合わせて、式１ｅ：
【化１１７】
2021513983.tif 000123
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程；
（ｂ）式１ｅの化合物を、還元剤、アシル化剤、および溶媒と合わせて、式１ｆ−１：
【化１１８】
2021513983.tif 000124
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程であって、式１ｆ−１において、Ｒ６は、アセチル、ベンジル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、およびプロピオニルからなる群より選択される、工程；ならびに
（ｃ）式１ｆ−１の化合物を触媒および溶媒を用いて水素化して、式１ｇ−１：
【化１１９】
2021513983.tif 000125
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程；ならびに
（ｄ）１ｇ−１の化合物を酸および溶媒を用いて脱保護して、式ＶＩＩＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
を包含する。
【０２７７】
特定の実施形態において、Ｒ６は、アセチル、ベンジル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、およびプロピオニルからなる群より選択される。特定の実施形態において、Ｒ６はアセチルである。
【０２７８】
特定の実施形態において、工程（ａ）のためのヒドロキシルアミン源は、ヒドロキシルアミンヒドロキシドから選択される。
【０２７９】
特定の実施形態において、工程（ａ）のための溶媒は、エステル（例えば、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル）、アルコール（例えば、メタノール、１−プロパノールまたは２−プロパノール、エタノール）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、芳香族溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン）およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）のための溶媒は、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、メタノール、１−プロパノールまたは２−プロパノール、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）のための溶媒はエタノールである。
【０２８０】
特定の実施形態において、工程（ａ）のための塩基は、第三級アミン（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン）、カーボネート塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム）、カルボキシレート塩基（例えば、酢酸ナトリウム、ピバル酸リチウム）、アルコキシド塩基（例えば、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）、水素化ナトリウム、およびジシラジド塩基（例えば、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド）からなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）のための塩基は、ピリジン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、ピバル酸リチウム、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、およびカリウムヘキサメチルジシラジドからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）のための塩基はピリジンである。
【０２８１】
特定の実施形態において、工程（ａ）は、約１５０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ａ）は、約０℃から約１５０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ａ）は、約１０℃から約６０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ａ）は、約２０℃の温度範囲で行われる。
【０２８２】
特定の実施形態において、工程（ｂ）のための還元剤は、水素化剤（例えば、炭素担持パラジウム、水素）、酢酸鉄（ＩＩ）、二ヨウ化サマリウム、四塩化チタン（ＩＶ）／塩化スズ（ＩＩ）、および金属亜鉛からなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｂ）のための還元剤は、炭素担持パラジウム、水素、酢酸鉄（ＩＩ）、二ヨウ化サマリウム、四塩化チタン（ＩＶ）／塩化スズ（ＩＩ）、および金属亜鉛からなる群より選択される。特定の実施形態において、この還元剤は酢酸鉄（ＩＩ）である。いくつかの実施形態において、この還元剤は、インサイチュで調製される酢酸鉄（ＩＩ）である。
【０２８３】
特定の実施形態において、工程（ｂ）のためのアシル化剤は、酸塩化物（例えば、塩化アセチル、トリクロロアセチルクロリド）、酸無水物（例えば、無水酢酸、無水トリクロロ酢酸、無水トリフルオロ酢酸）、およびアルキルハロゲン化物（例えば、塩化ベンジル、臭化ベンジル）からなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｂ）のためのアシル化剤は、塩化アセチル、トリクロロアセチルクロリド、無水酢酸、無水トリクロロ酢酸、無水トリフルオロ酢酸、塩化ベンジル、および臭化ベンジルからなる群より選択される。特定の実施形態において、このアシル化剤は無水酢酸である。
【０２８４】
特定の実施形態において、工程（ｂ）のための溶媒は、酢酸、エステル（例えば、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、アセテート）、アルコール（例えば、メタノール、１−プロパノール、２−プロパノール）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、芳香族溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン）およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｂ）のための溶媒は、酢酸、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、アセテート、メタノール、１−プロパノールまたは２−プロパノール、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンおよびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｂ）のための溶媒は、酢酸イソプロピルおよび酢酸である。
【０２８５】
特定の実施形態において、工程（ｂ）は、約１５０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｂ）は、約０℃から約１５０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｂ）は、約３０℃から約７０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｂ）は、約５０℃の温度範囲で行われる。
【０２８６】
特定の実施形態において、工程（ｃ）のための触媒は、ＩｒＣｌ（ｃｏｄ）（（Ｓ）−ｓｅｇｐｈｏｓ）、Ｒｈ（ｃｏｄ）（（Ｓ）−ｓｅｇｐｈｏｓ］ＢＦ４、および（Ｍｅ２ＮＨ２）［ＲｕＣｌ（（Ｓ）−ｓｅｇｐｈｏｓ）］２（μ−Ｃｌ）３からなる群より選択される。特定の実施形態において、この触媒は（ＩｒＣｌ（ｃｏｄ）（（Ｓ）−ｓｅｇｐｈｏｓ）である。
【０２８７】
特定の実施形態において、工程（ｃ）および工程（ｄ）のための溶媒は、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル）、アルコール（例えば、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、芳香族溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン）およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｃ）および工程（ｄ）のための溶媒は、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、エタノール、１−プロパノールまたは２−プロパノール、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンおよびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｃ）および工程（ｄ）のための溶媒は酢酸エチルである。
【０２８８】
特定の実施形態において、工程（ｃ）は、約１５０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｃ）は、約０℃から約１５０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｃ）は、約８０℃から約１５０℃までの温度範囲で行われる。
【０２８９】
特定の実施形態において、工程（ｄ）のための酸は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、メタンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸からなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｄ）のための酸は塩酸である。
【０２９０】
特定の実施形態において、工程（ｄ）は、約１００℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｄ）は、約２０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｄ）は、約２０℃から約８０℃までの温度範囲で行われる。
【０２９１】
いくつかの実施形態において、式ＶＩＩＩ：
【化１２０】
2021513983.tif 000126
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、式ＸＩ：
【化１２１】
2021513983.tif 000127
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、
水素源、
触媒、
アミン、
酸、および
溶媒
を用いて還元的にアミノ化して、式ＶＩＩＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する。
【０２９２】
特定の実施形態において、この水素源は、水素ガス、ギ酸アンモニウム、およびギ酸トリエチルアミン錯体からなる群より選択される。特定の実施形態において、この水素源は水素ガスである。
【０２９３】
特定の実施形態において、この溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、ベンゼン、キシレン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド）、アルコール（例えば、メタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−アミルアルコール）、水、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この溶媒はメタノールである。
【０２９４】
特定の実施形態において、水はｐＨ６〜１０である。
【０２９５】
特定の実施形態において、この触媒は、不斉触媒または酵素触媒である。
【０２９６】
特定の実施形態において、この触媒は不斉触媒である。いくつかの実施形態において、この不斉触媒は、キラル配位子（例えば、ＳｅｇＰｈｏｓ、ＤＭ−ＳｅｇＰｈｏｓ、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｊｏｓｉｐｈｏｓ、ＤｕＰｈｏｓ、ＭｏｎｏＰｈｏｓ、またはＢＩＮＡＰ）を有するルテニウム触媒またはイリジウム触媒である。特定の実施形態において、この触媒は、ＲｕＣｌ３、ルテニウム（ＩＩＩ）アセチルアセトナート、クロロシクロペンタジエニルビス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）、クロロヒドリドトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）トルエン付加体、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）アセテート、［Ｒｕ（Ｃｌ）Ｈ（ＣＯ）（ＰＰｈ３）３］、［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２、（アセチルアセトナト）（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）、および（アセチルアセトナト）ジカルボニルイリジウム（Ｉ）からなる群より選択される、ルテニウム触媒またはイリジウム触媒である。いくつかの実施形態において、この触媒はＲｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−ＳｅｇＰｈｏｓ）である。
【０２９７】
特定の実施形態において、この触媒は酵素触媒である。いくつかの実施形態において、この酵素触媒は、緩衝液中のアミントランスアミナーゼおよび補因子である。特定の実施形態において、このアミントランスアミナーゼは、ＡＴＡ−１、ＡＴＡ−２、ＡＴＡ−００７、ＡＴＡ−０１３、ＡＴＡ−０２５、ＡＴＡ−１１３、ＡＴＡ−１１７、ＡＴＡ−２００、ＡＴＡ−２１７、ＡＴＡ−２３４、ＡＴＡ−２３７、ＡＴＡ−２３８、ＡＴＡ−２５１、ＡＴＡ−２５４、ＡＴＡ−２５６、ＡＴＡ−２６０、ＡＴＡ−３０１、ＡＴＡ−３０３、ＡＴＡ−４１２、ＡＴＡ−４１５、ＡＴＡ−Ｐ１−Ｂ０４、ＡＴＡ−Ｐ１−Ｆ０３、ＡＴＡ−Ｐ１−Ｇ０５、ＡＴＡ−Ｐ２−Ａ０１、ＡＴＡ−Ｐ２−Ａ０７、およびＡＴＡ−Ｐ２−Ｂ０１からなる群より選択されるω−トランスアミナーゼである。
【０２９８】
特定の実施形態において、この緩衝液は、トリエタノールアミン、トリス、トリシン、ＢＥＳ、ＭＯＰＳ、ＨＥＰＥＳ、リン酸ナトリウム、およびリン酸カリウムからなる群より選択される。
【０２９９】
特定の実施形態において、この補因子はピリドキサールリン酸である。
【０３００】
特定の実施形態において、このアミンは、アンモニア、酢酸アンモニウム、サリチル酸アンモニウム、ギ酸アンモニウム、α−メチルベンジルアミン、イソプロピルアミン、ベンズヒドリルアミン、ＤＬ−アラニン、およびアスパルテームからなる群より選択される。特定の実施形態において、このアミンはアンモニアである。
【０３０１】
特定の実施形態において、この酸は、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、およびリン酸からなる群より選択される。特定の実施形態において、この酸はｐ−トルエンスルホン酸である。
【０３０２】
特定の実施形態において、この触媒は不斉触媒であり、そしてこのプロセスは、約１００から約１０００ｐｓｉまでの圧力で行われる。特定の実施形態において、この触媒は不斉触媒であり、そしてこのプロセスは、約２００から約６００ｐｓｉまでの圧力で行われる。
【０３０３】
いくつかの実施形態において、この触媒は不斉触媒であり、そしてこのプロセスは、１２０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、この触媒は不斉触媒であり、そしてこのプロセスは、約０℃から約１２０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、この触媒は不斉触媒であり、そしてこのプロセスは、約５５℃から約６５℃までの温度範囲で行われる。
【０３０４】
特定の実施形態において、この触媒は酵素触媒であり、そしてこのプロセスは、約１００℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、この触媒は酵素触媒であり、そしてこのプロセスは、約５℃から約１００℃までの温度範囲で行われる。
【０３０５】
いくつかの実施形態において、本明細書中で、式Ｖ：
【化１２２】
2021513983.tif 000128
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが開示され、式Ｖにおいて、Ｒ１は、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）、Ｂ（（１，２−ジ−Ｏ）Ｃ６Ｈ４）、Ｂ（ＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２Ｏ）、ＢＦ３Ｋ、Ｂ（Ｏ２ＣＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＯ２）、またはＢ（ＯＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）であり、このプロセスは、
（ａ）式Ｖ−Ａ：
【化１２３】
2021513983.tif 000129
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、
シリル化剤、
塩基、および
溶媒と合わせて、式７ａ：
【化１２４】
2021513983.tif 000130
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程であって、
式７ａにおいて、各Ｒ２は独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ６アリールであり、ここでこのＣ１〜６アルキルおよびＣ６アリールは独立して、非置換であるか、または１個〜５個のＣ１〜６アルキル基で置換されている、工程；ならびに
（ｂ）式７ａの化合物を、
有機金属試薬、および
ボリル化試薬
と合わせて、式Ｖの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
を包含する。
【０３０６】
いくつかの実施形態において、本明細書中で、式Ｖ：
【化１２５】
2021513983.tif 000131
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが開示され、式Ｖにおいて、Ｒ１は、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）、Ｂ（（１，２−ジ−Ｏ）Ｃ６Ｈ４）、Ｂ（ＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２Ｏ）、ＢＦ３Ｋ、Ｂ（Ｏ２ＣＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＯ２）、またはＢ（ＯＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）であり、このプロセスは、
（ａ）式Ｖ−Ａ：
【化１２６】
2021513983.tif 000132
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、
シリル化剤、
塩基、および
溶媒と合わせて、式７ａ：
【化１２７】
2021513983.tif 000133
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程であって、
式７ａにおいて、各Ｒ２は独立して、非置換であるかまたは１個〜５個のＣ１〜６アルキル基で置換されたＣ１〜６アルキルである、工程；および
（ｂ）式７ａの化合物を、
有機金属試薬、および
ボリル化試薬
と合わせて、式Ｖの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
を包含する。
【０３０７】
特定の実施形態において、工程（ａ）のための塩基は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、メチルマグネシウムブロミド、フェニルマグネシウムブロミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、およびリチウムヘキサメチルジシラジドからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）のための塩基はリチウムヘキサメチルジシラジドである。
【０３０８】
特定の実施形態において、工程（ａ）のためのシリル化剤は、トリメチルシリルブロミド、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、トリメチルシリルクロリド、クロロ（ジメチル）フェニルシラン、クロロ（メチル）ジフェニルシラン、および１，２−ビス（クロロジメチルシリル）エタンからなる群より選択される。
【０３０９】
特定の実施形態において、工程（ａ）のためのシリル化剤は、トリメチルシリルブロミド、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、およびトリメチルシリルクロリドからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）のためのシリル化剤はトリメチルシリルクロリドである。
【０３１０】
特定の実施形態において、この溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン）、炭化水素溶媒（例えば、ｎ−ヘキサン）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、キシレン）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この溶媒はテトラヒドロフランである。
【０３１１】
特定の実施形態において、工程（ｂ）のための有機金属試薬は、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルマグネシウムクロリド・塩化リチウム錯体、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムクロリド、およびイソプロピルマグネシウムクロリド・塩化リチウム錯体からなる群より選択される。
【０３１２】
特定の実施形態において、工程（ｂ）のための有機金属試薬は、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルマグネシウムクロリド・塩化リチウム錯体、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド、およびイソプロピルマグネシウムクロリド・塩化リチウム錯体からなる群より選択される。特定の実施形態において、この有機金属試薬はイソプロピルマグネシウムクロリド・塩化リチウム錯体である。
【０３１３】
特定の実施形態において、工程（ｂ）のためのボリル化試薬は、ホウ酸トリメチル、ホウ酸トリエチル、ピナコールボラン、２−メトキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン、Ｂ−カテコールボラン、および２−ブロモ−１，３，２−ベンゾジオキサボロールからなる群より選択される。特定の実施形態において、このボリル化試薬は２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランである。
【０３１４】
特定の実施形態において、式Ｖの化合物、またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスは、約４０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約−８０℃から約４０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約−４０℃から約２０℃までの温度範囲で行われる。
【０３１５】
特定の実施形態において、Ｒ１はＢ（ＯＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）である。
【０３１６】
いくつかの実施形態において、式ＶＩＩ：
【化１２８】
2021513983.tif 000134
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、式ＶＩＩ−Ａ：
【化１２９】
2021513983.tif 000135
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、塩基および溶媒の存在下で加水分解して、式ＶＩＩの化合物を提供する工程を包含する。
【０３１７】
特定の実施形態において、この塩基は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、およびトリメチルシラノール酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌａｎｏａｔｅ）からなる群より選択される。特定の実施形態において、この塩基は水酸化カリウムである。
【０３１８】
特定の実施形態において、この溶媒は、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）、アルコール（例えば、エタノール、メタノール、１−プロパノール、２−プロパノール）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）、水、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【０３１９】
特定の実施形態において、この溶媒は、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）、アルコール（例えば、エタノール）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン）、水、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この溶媒は、ジクロロメタンとエタノールとの混合物である。
【０３２０】
特定の実施形態において、この溶媒は、ジクロロメタン、水、およびエタノールの混合物である。特定の実施形態において、この溶媒は、水とエタノールとの混合物である。
【０３２１】
特定の実施形態において、このプロセスは、約１００℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約１０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約１０℃から約６０℃までの温度範囲で行われる。
【０３２２】
いくつかの実施形態において、式ＶＩＩ−Ａ：
【化１３０】
2021513983.tif 000136
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、ｎが１または２である、式５ｈ−１：
【化１３１】
2021513983.tif 000137
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、フッ素化試薬で、溶媒中で、アクチベーターの存在下でフッ素化して、式ＶＩＩ−Ａの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する。
【０３２３】
特定の実施形態において、ｎは１である。特定の実施形態において、ｎは２である。
【０３２４】
特定の実施形態において、このフッ素化試薬は、フッ化水素ピリジン、フッ化カルシウム、フッ化水素カリウム、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩、元素状フッ素、三フッ化臭素、五フッ化ヨウ素、三フッ化二水素テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウム、４−ヨードトルエンジフルオリド、およびフッ化水素メラミンからなる群より選択される。特定の実施形態において、このフッ素化試薬はフッ化水素ピリジンである。
【０３２５】
特定の実施形態において、この溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この溶媒は、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この溶媒はジクロロメタンである。
【０３２６】
特定の実施形態において、このアクチベーターは、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド、テトラフルオロホウ酸ニトロソニウム、塩化フッ化スルフリル、トリフル酸、およびフッ化第二水銀からなる群より選択される。特定の実施形態において、このアクチベーターは１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインである。
【０３２７】
特定の実施形態において、このプロセスは、約１００℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約−７０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約−３０℃から約２０℃までの温度範囲で行われる。
【０３２８】
いくつかの実施形態において、ｎが１または２である、式５ｈ−１：
【化１３２】
2021513983.tif 000138
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、式ＸＩＶ：
【化１３３】
2021513983.tif 000139
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、ジチオール試薬およびプロモーターと、溶媒中で合わせて、式５ｈ−１の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する。
【０３２９】
特定の実施形態において、ｎは１である。特定の実施形態において、ｎは２である。
【０３３０】
特定の実施形態において、このジチオール試薬は、１，２−エタンジチオールまたは１，２−プロパンジチオールである。特定の実施形態において、この試薬は１，２−エタンジチオールである。
【０３３１】
特定の実施形態において、この溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この溶媒は、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンアセトン（１，４−ｄｉｏｘａｎｅａｃｅｔｏｎｅ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この溶媒はジクロロメタンである。
【０３３２】
特定の実施形態において、このプロモーターは、三フッ化ホウ素酢酸錯体、ｐ−トルエンスルホン酸、ヨウ素、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、ドデシル硫酸銅（ＩＩ）、トリフル酸イッテルビウム（ＩＩＩ）、トリフル酸イットリウム（ＩＩＩ）、トリフル酸ビスマス（ＩＩＩ）、塩化ビスマス（ＩＩＩ）、タングストリン酸、過塩素酸、トリフル酸プラセオジム、トリフル酸ハフニウム（ＩＶ）、塩化鉄（ＩＩＩ）、塩化水素、ｐ−ドデシルベンゼンスルホン酸、ＢＦ３・ＯＥｔ２、ＢＦ３・ＯＭｅ２、ＢＦ３・ＴＨＦ、ＢＦ３・ＯＢｕ２、ＢＦ３・ＭｅＯＨ、ＢＦ３・Ｍｅ２Ｓ、およびＢＦ３・ＰｈＯＨＢＦ３・２Ｈ２Ｏからなる群より選択される。特定の実施形態において、このプロモーターは三フッ化ホウ素酢酸錯体である。
【０３３３】
特定の実施形態において、このプロセスは、約１００℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約−２０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約０℃から約４０℃までの温度範囲で行われる。
【０３３４】
いくつかの実施形態において、式ＸＩＶ：
【化１３４】
2021513983.tif 000140
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、式ＸＩＶ−Ａ：
【化１３５】
2021513983.tif 000141
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、塩基、溶媒、および必要に応じて、相間移動触媒の存在下で、アルキル化剤でアルキル化して、式ＸＩＶの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する。
【０３３５】
特定の実施形態において、このアルキル化剤は、クロロ酢酸エチル、ヨード酢酸エチル、（メタンスルホニルオキシ）酢酸エチル、（ｐ−トシルオキシ）酢酸エチル、エチル（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）アセテート、およびブロモ酢酸エチルからなる群より選択される。特定の実施形態において、このアルキル化剤はブロモ酢酸エチルである。
【０３３６】
特定の実施形態において、この塩基は、エチルジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルシラジド、およびカリウムヘキサメチルジシラジドからなる群より選択される。特定の実施形態において、この塩基はエチルジイソプロピルアミンである。
【０３３７】
特定の実施形態において、このプロセスは相間移動触媒を含む。
【０３３８】
特定の実施形態において、この相間移動触媒は、テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウム硫酸水素塩およびテトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムヨージドからなる群より選択される。
【０３３９】
特定の実施形態において、この溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソプロピル）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）、水、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この溶媒はアセトニトリルである。
【０３４０】
特定の実施形態において、このプロセスは、約１００℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約−２０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約−２０℃から約３０℃までの温度範囲で行われる。
【０３４１】
いくつかの実施形態において、式ＸＩＶ−Ａ：
【化１３６】
2021513983.tif 000142
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、式３ｃ：
【化１３７】
2021513983.tif 000143
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、酸化剤、プロモーター、溶媒、および触媒を用いて酸化して、式ＸＩＶ−Ａの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する。
【０３４２】
特定の実施形態において、この酸化剤は、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、過酢酸、過酸化水素、分子状酸素、空気、次亜塩素酸ナトリウム、亜塩素酸ナトリウム、過ヨウ素酸ナトリウム、ペルオキシ一硫酸カリウム、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン、１，４−ベンゾキノン、過ヨウ素酸、臭素酸カリウム、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡまたはｍ−ＣＰＢＡ）、およびモノペルオキシフタル酸マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ｍｏｎｏｐｅｒｏｘｙｐｔｈａｌａｔｅ）からなる群より選択される。特定の実施形態において、この酸化剤はｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドである。
【０３４３】
特定の実施形態において、このプロモーターは、ピリジン、ビピリジン、ネオクプロイン、１，１０−フェナントロリン、２，６−ルチジン、４−ピコリン、２−ピコリン、３−メチルピリジン、イソニコチンアミド、ニコチンアミド、ピコリン酸、（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）オキシル、およびドデシルジメチルアンモニウムブロミドからなる群より選択される。特定の実施形態において、このプロモーターはピリジンである。
【０３４４】
特定の実施形態において、この溶媒は、酢酸、アセトニトリル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、アセトン（ａｃｅｔａｏｎｅ）、ジクロロメタン、炭酸ジエチル、テトラヒドロフラン、メタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジクロロメタン、スルホラン、水、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この溶媒は水である。
【０３４５】
特定の実施形態において、この触媒は、トリフル酸マンガン（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）、（２Ｓ，２’Ｓ−（−）−［Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジルメチル）］−２，２’−ビピロリジンビス（アセトニトリル）鉄（ＩＩ）ヘキサフルオロアンチモネート、ビスマス、酢酸コバルト（ＩＩ）、酢酸マンガン（ＩＩＩ）、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、ビス（シクロペンタジエニル）バナジウム（ＩＶ）ジクロリド、および二酸化マンガンからなる群より選択される。特定の実施形態において、この触媒は塩化銅（ＩＩ）である。
【０３４６】
特定の実施形態において、このプロセスは、約１００℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約−４０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約１０℃から約５０℃までの温度範囲で行われる。
【０３４７】
いくつかの実施形態において、本明細書中で、式３ｃ：
【化１３８】
2021513983.tif 000144
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが開示され、このプロセスは、
（ａ）式３ａ：
【化１３９】
2021513983.tif 000145
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを、溶媒中で、ヒドラジン誘導体およびプロモーターを用いて環化させて、式３ｂ：
【化１４０】
2021513983.tif 000146
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩あるいは組み合わせを提供する工程；ならびに
（ｂ）式３ｂの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩あるいは組み合わせを分離して、式３ｃの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
を包含する。
【０３４８】
特定の実施形態において、工程（ａ）におけるヒドラジン誘導体は、無水ヒドラジン、ヒドラジン一水和物、含水ヒドラジン（ａｑｕｅｏｕｓ  ｈｙｄｒａｚｉｎｅ）、ヒドラジン酢酸塩、ヒドラジン二塩酸塩、ヒドラジン一塩酸塩、ヒドラジン硫酸塩、ヒドラジンヘミ硫酸塩、およびヒドラジン一臭化水素酸塩からなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）におけるヒドラジン誘導体はヒドラジン水和物である。
【０３４９】
特定の実施形態において、工程（ａ）における溶媒は、水、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールなど）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）、カルボン酸（例えば、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、ブタン酸）およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）における溶媒は、水、メタノール、エタノール、１−プロパノールまたは２−プロパノールジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ベンゼン、トルエン、キシレン、カルボン酸、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、ブタン酸、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される溶媒は酢酸である。
【０３５０】
特定の実施形態において、工程（ａ）におけるプロモーターは、ブレンステッド酸（例えば、塩化水素、臭化水素、硫酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸）、およびルイス酸（例えば、塩化亜鉛、塩化マグネシウム、四塩化チタン）からなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）におけるプロモーターは、塩化水素、臭化水素、硫酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、塩化亜鉛、塩化マグネシウム、および四塩化チタンからなる群より選択される。
【０３５１】
いくつかの実施形態において、工程（ａ）は、約１２０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ａ）は、約−４０から約１２０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ａ）は、約３０から約７０℃までの温度範囲で行われる。
【０３５２】
いくつかの実施形態において、本明細書中で、式３ｃ：
【化１４１】
2021513983.tif 000147
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが開示され、このプロセスは、
（ｂ）式３ａ：
【化１４２】
2021513983.tif 000148
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを、溶媒中で、ヒドラジン誘導体およびプロモーターを用いて環化して、式３ｂ：
【化１４３】
2021513983.tif 000149
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩あるいは組み合わせを提供する工程；ならびに
（ｂ）式３ｂの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩あるいは組み合わせを、キラル固定相および溶媒を用いてクロマトグラフィーにより分離して、式３ｃの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
を包含する。
【０３５３】
特定の実施形態において、工程（ａ）におけるヒドラジン誘導体は、無水ヒドラジン、ヒドラジン一水和物、含水ヒドラジン、ヒドラジン酢酸塩、ヒドラジン二塩酸塩、ヒドラジン一塩酸塩、ヒドラジン硫酸塩、ヒドラジンヘミ硫酸塩、およびヒドラジン一臭化水素酸塩からなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）におけるヒドラジン誘導体はヒドラジン水和物である。
【０３５４】
特定の実施形態において、工程（ａ）における溶媒は、水、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールなど）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）、カルボン酸（例えば、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、ブタン酸）およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）における溶媒は、水、メタノール、エタノール、１−プロパノールまたは２−プロパノールジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ベンゼン、トルエン、キシレン、カルボン酸、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、ブタン酸、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される溶媒は酢酸である。
【０３５５】
特定の実施形態において、工程（ａ）におけるプロモーターは、ブレンステッド酸（例えば、塩化水素、臭化水素、硫酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸）、およびルイス酸（例えば、塩化亜鉛、塩化マグネシウム、四塩化チタン）からなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）におけるプロモーターは、塩化水素、臭化水素、硫酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、塩化亜鉛、塩化マグネシウム、および四塩化チタンからなる群より選択される。
【０３５６】
いくつかの実施形態において、工程（ａ）は、約１２０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ａ）は、約−４０から約１２０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ａ）は、約３０から約７０℃までの温度範囲で行われる。
【０３５７】
特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用されるキラル固定相は、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、ＡＳ、ＡＹ、ＡＺ、Ｔ１０１、ＯＤ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）；Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ２、３、４（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）；および（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ、（Ｒ，Ｒ）ＵＬＭＯ、（Ｓ，Ｓ）Ｄａｃｈ  ＤＮＢ（Ｒｅｇｉｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）からなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用されるキラル固定相は、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、ＡＳ、ＡＹ、ＡＺ、Ｔ１０１、ＯＤ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ；Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ２、３、４；ならびに（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ、（Ｒ，Ｒ）ＵＬＭＯ、および（Ｓ，Ｓ）Ｄａｃｈ  ＤＮＢからなる群より選択される。特定の実施形態において、このキラル固定相はＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＧである。
【０３５８】
特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される溶媒は、炭化水素（例えば、ヘキサン、ヘプタン、オクタン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノールまたは２−プロパノール）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン）、アセトニトリル、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される溶媒は、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、エステル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、メタノール、エタノール、１−プロパノールまたは２−プロパノール、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この溶媒はアセトニトリルである。
【０３５９】
特定の実施形態において、工程（ｂ）は、約５０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｂ）は、約１０から約５０℃までの温度範囲で行われる。
【０３６０】
いくつかの実施形態において、式ＸＩＶ：
【化１４４】
2021513983.tif 000150
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、式ＸＶＩＩ：
【化１４５】
2021513983.tif 000151
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを、
触媒、
還元剤、および
溶媒
を用いて反応速度論的に分割して、式ＸＩＶの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩あるいは組み合わせを提供する工程を包含する。
【０３６１】
特定の実施形態において、式ＸＶＩＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを分割するための触媒は、（Ｒ）−（＋）−ｏ−トリル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン、（Ｒ）−（＋）−２−ブチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン、（Ｒ）−（−）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサゾボロリジン  ｔｒａｎｓ−ＲｕＣｌ２［（Ｒ）−ｘｙｌｂｉｎａｐ］−［（Ｒ）−ｄｉａｐｅｎ］、ＲｕＢｒ２［（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ］、［ＲｕＣｌ（ＰｈＨ）（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ）］Ｃｌ、ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］、ＲｕＣｌ（メシチレン）［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］、ＲｕＢＦ４（ｐ−シメン）［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］、ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｓ，Ｓ）−Ｆｓ−ＤＰＥＮ］、ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｅｔｈ−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］、およびパン酵母からなる群より選択される。特定の実施形態において、この触媒は（Ｒ）−（−）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサゾボロリジンである。
【０３６２】
特定の実施形態において、この還元剤は、ボラン・ジメチルスルフィド錯体、ボランテトラヒドロフラン錯体、ボラントリメチルアミン錯体、ボラントリエチルアミン錯体、ボランＮ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体、カテコールボラン、水素ガス、ギ酸／トリエチルアミン、および２−プロパノールからなる群より選択される。特定の実施形態において、この還元剤はボラン・ジメチルスルフィド錯体である。
【０３６３】
特定の実施形態において、この溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン）、炭化水素溶媒（例えば、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、キシレン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この溶媒はテトラヒドロフランである。
【０３６４】
特定の実施形態において、このプロセスは、約１００℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約−２０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約０℃から約１０℃までの温度範囲で行われる。
【０３６５】
いくつかの実施形態において、本明細書中で、式ＸＩＶ：
【化１４６】
2021513983.tif 000152
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが開示され、このプロセスは、
（ｃ）式ＸＶＩＩ：
【化１４７】
2021513983.tif 000153
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを、
触媒、
還元剤、および
溶媒
を用いて反応速度論的に分割して、式ＸＩＶの化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせと、式ＸＶＩＩＩ：
【化１４８】
2021513983.tif 000154
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩あるいは組み合わせとを含む第一の混合物を提供する工程；
（ｂ）この第一の混合物を、アルコール誘導体化剤（例えば、無水コハク酸）、触媒（例えば、ＤＭＡＰ）、および溶媒と合わせて、第二の混合物を提供する工程；ならびに
（ｃ）この第二の混合物を塩基および溶媒で抽出して、式ＸＩＶの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する、工程
を包含する。
【０３６６】
いくつかの実施形態において、工程（ｃ）は、式ＸＶＩＩＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを実質的に含まない、式ＸＩＶの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する。いくつかの実施形態において、工程（ｃ）は、９９〜９５％の、式ＸＶＩＩＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを除去する。いくつかの実施形態において、工程（ｃ）は、９５〜８５％の、式ＸＶＩＩＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを除去する。いくつかの実施形態において、工程（ｃ）は、８５〜７５％の、式ＸＶＩＩＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを除去する。
【０３６７】
特定の実施形態において、分割する工程である工程（ａ）において使用される溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン）、炭化水素溶媒（例えば、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、キシレン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）、ケトン（例えば、アセトン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この溶媒はテトラヒドロフランである。
【０３６８】
特定の実施形態において、分割する工程（ａ）のための触媒は、（Ｒ）−（＋）−ｏ−トリル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン、（Ｒ）−（＋）−２−ブチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン、（Ｒ）−（−）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサゾボロリジン  ｔｒａｎｓ−ＲｕＣｌ２［（Ｒ）−ｘｙｌｂｉｎａｐ］−［（Ｒ）−ｄｉａｐｅｎ］、ＲｕＢｒ２［（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ］、［ＲｕＣｌ（ＰｈＨ）（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ）］Ｃｌ、ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］、ＲｕＣｌ（メシチレン）［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］、ＲｕＢＦ４（ｐ−シメン）［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］、ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｓ，Ｓ）−Ｆｓ−ＤＰＥＮ］、ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｅｔｈ−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］、およびパン酵母からなる群より選択される。特定の実施形態において、この触媒は（Ｒ）−（−）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサゾボロリジンである。
【０３６９】
特定の実施形態において、分割する工程（ａ）のための還元剤は、ボラン・ジメチルスルフィド錯体、ボランテトラヒドロフラン錯体、ボラントリメチルアミン錯体、ボラントリエチルアミン錯体、ボランＮ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体、カテコールボラン、水素ガス、ギ酸／トリエチルアミン、および２−プロパノールからなる群より選択される。特定の実施形態において、この還元剤はボラン・ジメチルスルフィド錯体である。
【０３７０】
いくつかの実施形態において、分割する工程（ａ）のプロセスは、約１００℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ａ）のプロセスは、約−４０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ａ）のプロセスは、約１０℃から約６０℃までの温度範囲で行われる。
【０３７１】
特定の実施形態において、工程（ａ）のプロセスは、約−２０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ａ）のプロセスは、約０℃から約１０℃までの温度範囲で行われる。
【０３７２】
特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用されるアルコール誘導体化剤は、無水コハク酸、無水マレイン酸、無水フタル酸、グルタル酸無水物、およびジグリコール酸無水物からなる群より選択される。特定の実施形態において、このアルコール誘導体化剤は無水コハク酸である。
【０３７３】
特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される触媒は、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、ジエチルアニリン、トリフル酸スカンジウム、硫酸シリカ（ｓｉｌｉｃａ  ｓｕｌｆｕｒｉｃ  ａｃｉｄ）、およびＮ−メチルイミダゾールからなる群より選択される。特定の実施形態において、この触媒は４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）である。
【０３７４】
特定の実施形態において、工程（ｃ）において使用される抽出塩基は、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、および水酸化アンモニウムからなる群より選択される。特定の実施形態において、この抽出塩基は炭酸カリウムである。
【０３７５】
特定の実施形態において、工程（ｃ）における抽出溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン）、炭化水素溶媒（例えば、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、キシレン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）、水およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この抽出溶媒は、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、および水である。
【０３７６】
特定の実施形態において、工程（ｂ）および工程（ｃ）は、約１００℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｂ）および工程（ｃ）は、約−４０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｂ）および工程（ｃ）は、約−１０℃から約６０℃までの温度範囲で行われる。
【０３７７】
いくつかの実施形態において、式ＸＩＶ：
【化１４９】
2021513983.tif 000155
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、
（ａ）式５ａ：
【化１５０】
2021513983.tif 000156
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを、酸化剤、塩基、および溶媒を用いて酸化して、式５ｂ：
【化１５１】
2021513983.tif 000157
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを提供する工程であって、式５ｂにおいて、各Ｒ３は独立して、非置換であるかまたは１個〜５個のＣ１〜６アルキル基で置換されたＣ１〜６アルキルである、工程；
（ｂ）式５ｂの化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを、酸化剤、塩基、および溶媒を用いてさらに酸化して、式５ｃ：
【化１５２】
2021513983.tif 000158
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを提供する工程；
（ｃ）式５ｃの化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを、トリフルオロアセチル化剤およびリチウム塩基と、溶媒中で合わせて、式３ｄ：
【化１５３】
2021513983.tif 000159
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを提供する工程；ならびに
（ｄ）式３ｄの化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを、ヒドラジノ酢酸エチル塩酸塩、酸、および必要に応じて添加剤と合わせて、式ＸＩＶの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
を包含する。
【０３７８】
特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される酸化剤は、ヨウ素、チアントレニウムテトラフルオロボレート、ジアセトキシヨードベンゼン、およびヨウ化カリウム／白金電極からなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される酸化剤はジアセトキシヨードベンゼンである。
【０３７９】
特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、および水酸化カリウムからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される塩基は水酸化カリウムである。
【０３８０】
特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される溶媒は、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、エチレングリコール）である。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される溶媒はメタノールである。
【０３８１】
特定の実施形態において、工程（ａ）は、約１００℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ａ）は、約−２０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ａ）は、約−１５℃から約３０℃までの温度範囲で行われる。
【０３８２】
特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される酸化剤は、ジメチルスルホキシドと、シアヌル酸クロリド、塩化オキサリル、ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、安息香酸無水物、メタンスルホン酸無水物、トシル酸無水物、トリフル酸無水物、クロログリオキシル酸メチル、塩化チオニル、ジホスゲン、トリホスゲン、メタンスルホニルクロリド、塩化トシル、ベンゼンスルホニルクロリド、トリクロロアセトニトリル、２−クロロ−１，２−ジメチルイミダゾリニウムクロリド、ポリリン酸、ＰＣｌ３、トリフェニルホスフィンジクロリド、トリフェニルホスフィンジブロミド、ＰＯＣｌ３、五酸化リン、塩化アセチル、塩化ベンゾイル、臭化アセチル、ジクロロリン酸フェニル、クロロリン酸ジフェニル、クロロリン酸ジエチル、およびエトキシアセチレン、ＴＥＭＰＯと漂白剤、三酸化クロム、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン、２−ヨードキシ安息香酸、および三酸化硫黄ピリジン錯体からなる群より選択される活性化剤とからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される酸化剤は、ジメチルスルホキシドおよび塩化オキサリルである。
【０３８３】
特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される塩基は、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、および２，６−ルチジンからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される塩基はトリエチルアミンである。
【０３８４】
特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される溶媒は、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される溶媒はジクロロメタンである。
【０３８５】
特定の実施形態において、工程（ｂ）は、約５０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｂ）は、約−８０℃から約５０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｂ）は、約−６０℃から約−１０℃までの温度範囲で行われる。
【０３８６】
特定の実施形態において、Ｒ３は、メチル、エチル、またはプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はメチルである。
【０３８７】
特定の実施形態において、工程（ｃ）において使用されるトリフルオロアセチル化剤は、無水トリフルオロ酢酸、フェニルトリフルオロアセテート、トリフルオロ酢酸メチル、トリフルオロ酢酸エチル、およびトリフルオロ酢酸トリフルオロエチルからなる群より選択される。特定の実施形態において、このトリフルオロアセチル化剤はトリフルオロ酢酸エチルである。
【０３８８】
特定の実施形態において、工程（ｃ）において使用されるリチウム塩基は、リチウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミン、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、およびリチウムｔｅｒｔ−ブトキシドからなる群より選択される。特定の実施形態において、このリチウム塩基はリチウムヘキサメチルジシラジドである。
【０３８９】
特定の実施形態において、工程（ｃ）において使用される溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン）、炭化水素溶媒（例えば、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、キシレン）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｃ）において使用される溶媒はテトラヒドロフランである。
【０３９０】
特定の実施形態において、工程（ｃ）は、約３０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｃ）は、約−３０℃から約３０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｃ）は、約−８０℃から約６０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｃ）は、約−８０℃から約３０℃までの温度範囲で行われる。
【０３９１】
特定の実施形態において、工程（ｃ）は、約６０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｃ）は、約−８０℃から約６０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｃ）は、約−３０℃から約３０℃までの温度範囲で行われる。
【０３９２】
特定の実施形態において、工程（ｄ）において使用される酸は、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、臭化水素、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩化マグネシウム、塩化亜鉛、トリフル酸スカンジウム、および塩化ビスマスからなる群より選択される。特定の実施形態において、この酸は硫酸である。
【０３９３】
特定の実施形態において、工程（ｄ）は添加剤を含む。
【０３９４】
特定の実施形態において、工程（ｄ）において使用される添加剤は、オルト酢酸エチル、オルトギ酸エチル、モレキュラーシーブ、およびＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ蒸留物からなる群より選択される。特定の実施形態において、この添加剤はオルトギ酸エチルである。
【０３９５】
特定の実施形態において、工程（ｄ）において使用される溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、ケトン（例えば、アセトン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール，エチレングリコール、プロピレングリコール）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｄ）において使用される溶媒はエタノールである。
【０３９６】
特定の実施形態において、工程（ｄ）は、約６０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｄ）は、約−２０℃から約６０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｄ）は、約−２０℃から約２０℃までの温度範囲で行われる。
【０３９７】
いくつかの実施形態において、式ＸＶ：
【化１５４】
2021513983.tif 000160
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、式３ｄ−０２：
【化１５５】
2021513983.tif 000161
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを、ヒドラジン源および溶媒と合わせて、式ＸＶの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する。
【０３９８】
特定の実施形態において、このヒドラジン源は、ヒドラジン硫酸塩、ヒドラジンヘミ硫酸塩、ヒドラジン塩酸塩、ヒドラジン二塩酸塩、ヒドラジン酢酸塩、ヒドラジン臭化水素酸塩、ヒドラジン水和物、および無水ヒドラジンからなる群より選択される。特定の実施形態において、このヒドラジン源はヒドラジン硫酸塩である。
【０３９９】
特定の実施形態において、この溶媒は、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、エチレングリコール）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この溶媒はエチレングリコールである。
【０４００】
特定の実施形態において、このプロセスは、約８０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約０℃から約８０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約２０℃から約６０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約４０℃の温度で行われる。
【０４０１】
いくつかの実施形態において、式ＸＶ：
【化１５６】
2021513983.tif 000162
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、式３ｋ：
【化１５７】
2021513983.tif 000163
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを試薬と合わせて、式ＸＶの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する。
【０４０２】
特定の実施形態において、この試薬は、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）、硝酸二アンモニウムセリウム（ＩＶ）、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸（ＭｓＯＨ）、トリフル酸（ＴｆＯＨ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、Ｐｄ／Ｃ（Ｈ２、ＮＨ４ＨＣＯ２、またはＥｔ３ＳｉＨと一緒に）、ＢＣｌ３、ＢＢｒ３、およびリチウムナフタレニドからなる群より選択される。特定の実施形態において、この試薬はトリフルオロ酢酸である。
【０４０３】
特定の実施形態において、このプロセスは、約１２０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約０℃から約１２０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約４０℃から約８０℃までの温度範囲で行われる。
【０４０４】
いくつかの実施形態において、式３ｋ：
【化１５８】
2021513983.tif 000164
【０４０５】
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、式３ｊ：
【化１５９】
2021513983.tif 000165
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、塩基および溶媒と合わせて、式３ｋの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する。
【０４０６】
特定の実施形態において、この塩基は、リチウムジイソプロピルアミド、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニル塩化マグネシウム塩化リチウム錯体、ｎ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体、ｓｅｃ−ブチルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体、ｎ−ブチルリチウム  リチウム  Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエタノール錯体、およびメシチルリチウム  ジシラジド塩基（例えば、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド）からなる群より選択される。特定の実施形態において、この塩基はリチウムジイソプロピルアミドである。
【０４０７】
特定の実施形態において、この溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この溶媒はテトラヒドロフランである。
【０４０８】
特定の実施形態において、このプロセスは、約５０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約−８０℃から約５０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約−８０℃から約−２０℃までの温度範囲で行われる。
【０４０９】
いくつかの実施形態において、式３ｊ：
【化１６０】
2021513983.tif 000166
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、式３ｆ：
【化１６１】
2021513983.tif 000167
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、式３ｉ：
【化１６２】
2021513983.tif 000168
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせ、塩基、溶媒、および触媒と合わせて、式３ｊの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する。
【０４１０】
特定の実施形態において、この塩基は、フッ化セシウム、重炭酸ナトリウム、リン酸二カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸三カリウム、水酸化ナトリウム、および水酸化カリウムからなる群より選択される。特定の実施形態において、この塩基はフッ化セシウムである。
【０４１１】
特定の実施形態において、この溶媒は、水と、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、キシレン）、ジメチルホルムアミド、エステル（例えば、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル）、およびこれらの組み合わせとの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この溶媒はジメチルホルムアミドである。
【０４１２】
特定の実施形態において、この触媒は、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）／トリフェニルホスフィン、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス［（ジシクロヘキシル）（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］塩化パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ））からなる群より選択される。特定の実施形態において、この触媒は酢酸パラジウム（ＩＩ）／トリフェニルホスフィンである。
【０４１３】
特定の実施形態において、このプロセスは、約１２０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約２０℃から約１２０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約４０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる。
【０４１４】
いくつかの実施形態において、式３ｉ−１：
【化１６３】
2021513983.tif 000169
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、式３ｈ：
【化１６４】
2021513983.tif 000170
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、ボリル化試薬、溶媒、および触媒と合わせて、式３ｉ−１の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含し、
式３ｉ−１において、各Ｒ７は独立して、Ｈ、アルキル、またはアリールであるか、あるいは両方のＲ７と、これらが結合している原子とは、５員〜６員ヘテロシクリルを形成し、ここでこの５員〜６員ヘテロシクリルは、１個〜５個のＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換されている。
【０４１５】
特定の実施形態において、両方のＲ７と、これらが結合している原子とは、１個〜５個のＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換された５員ヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、両方のＲ７と、これらが結合している原子とは、１個〜４個のＣ１〜３アルキルで置換された５員ヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、両方のＲ７と、これらが結合している原子とは、４個のメチル基で置換された５員ヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、両方のＲ７と、これらが結合している原子とは、ピナコールボラニルを形成する。
【０４１６】
特定の実施形態において、式３ｉ−１の化合物は、式３ｉ：
【化１６５】
2021513983.tif 000171
の化合物である。
【０４１７】
特定の実施形態において、上記ボリル化試薬は、ビス（ピナコラト）ジボロン、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン、テトラヒドロキシジボロン、ビス（ヘキシレングリコラト）ジボロン、およびビス（カテコラト）ジボロンからなる群より選択される。特定の実施形態において、このボリル化試薬はビス（ピナコラト）ジボロンである。
【０４１８】
特定の実施形態において、上記溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この溶媒はジオキサンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【０４１９】
特定の実施形態において、上記触媒は、パラジウム触媒（例えば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス［（ジシクロヘキシル）（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］パラジウム（ＩＩ）クロリド、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ））からなる群より選択される。特定の実施形態において、この触媒は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）である。
【０４２０】
特定の実施形態において、このプロセスは、約１３０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約１０℃から約１３０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約８０℃から約１１０℃までの温度範囲で行われる。
【０４２１】
いくつかの実施形態において、式３ｉ−１：
【化１６６】
2021513983.tif 000172
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、式３ｈ：
【化１６７】
2021513983.tif 000173
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、ボリル化試薬、有機金属試薬および溶媒と合わせて、式３ｉ−１の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含し、
式３ｉ−１において、各Ｒ７は独立して、Ｈ、アルキル、またはアリールであるか、あるいは両方のＲ７と、これらが結合している原子とは、５員〜６員ヘテロシクリルを形成し、ここでこの５員〜６員ヘテロシクリルは、１個〜５個のＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換されている。
【０４２２】
特定の実施形態において、両方のＲ７と、これらが結合している原子とは、１個〜５個のＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換された５員ヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、両方のＲ７と、これらが結合している原子とは、１個〜４個のＣ１〜３アルキルで置換された５員ヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、両方のＲ７と、これらが結合している原子とは、４個のメチル基で置換された５員ヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、両方のＲ７と、これらが結合している原子とは、ピナコールボラニルを形成する。
【０４２３】
特定の実施形態において、式３ｉ−１の化合物は、式３ｉ：
【化１６８】
2021513983.tif 000174
の化合物である。
【０４２４】
特定の実施形態において、上記ボリル化試薬は、トリアルキルボレート（例えば、ホウ酸トリメチル、ホウ酸トリエチル）、ピナコールボラン、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン、２−メトキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン、Ｂ−カテコールボラン、および２−ブロモ−１，３，２−ベンゾジオキサボロールからなる群より選択される。特定の実施形態において、このボリル化試薬は２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランである。
【０４２５】
特定の実施形態において、上記有機金属試薬は、金属リチウム、金属マグネシウム、イソプロピルマグネシウムクロリド、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルマグネシウムクロリド・塩化リチウム錯体、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド、およびイソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体からなる群より選択される。特定の実施形態において、この有機金属試薬はイソプロピルマグネシウムクロリドである。
【０４２６】
特定の実施形態において、上記溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン）、炭化水素溶媒（例えば、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、キシレン）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この溶媒はテトラヒドロフランである。
【０４２７】
特定の実施形態において、このプロセスは、約４０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約−８０℃から約４０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約−２０℃から約２０℃までの温度範囲で行われる。
【０４２８】
いくつかの実施形態において、式３ｈ：
【化１６９】
2021513983.tif 000175
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、式３ｈ：
【化１７０】
2021513983.tif 000176
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、アルキル化剤、塩基および溶媒と合わせて、式３ｈの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する。
【０４２９】
特定の実施形態において、このアルキル化剤は、４−メトキシベンジルクロリド、４−メトキシベンジルブロミド、４−メトキシベンジル−２，２，２−トリクロロアセトイミデート、および（４−メトキシベンジルオキシ）−４−メチルキノリンからなる群より選択される。特定の実施形態において、このアルキル化剤は４−メトキシベンジルクロリドである。
【０４３０】
特定の実施形態において、この塩基は、第三級アミン（例えば、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン）、カーボネート塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム）、アルコキシド塩基（例えば、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）、水素化ナトリウム、およびジシラジド塩基（例えば、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド）からなる群より選択される。特定の実施形態において、この塩基は水素化ナトリウムである。
【０４３１】
特定の実施形態において、この溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この溶媒はジメチルホルムアミドである。
【０４３２】
特定の実施形態において、このプロセスは、約１００℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約−２０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約０℃から約４０℃までの温度範囲で行われる。
【０４３３】
いくつかの実施形態において、式３ｆ：
【化１７１】
2021513983.tif 000177
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、式３ｅ：
【化１７２】
2021513983.tif 000178
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、カップリング剤および溶媒を用いてアミド化して、式３ｆの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する。
【０４３４】
特定の実施形態において、このカップリング剤は、カルボニルジイミダゾール、塩化オキサリル、塩化チオニル、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、クロロギ酸イソブチル、ヘキサフルオロホスフェートアザベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）、ヘキサフルオロホスフェートベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、トリ−ｎ−プロピルホスホン酸無水物、および２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジンからなる群より選択される。特定の実施形態において、このカップリング剤はカルボニルジイミダゾールである。
【０４３５】
特定の実施形態において、この溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、キシレン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン）、ジクロロメタン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この溶媒はテトラヒドロフランである。
【０４３６】
特定の実施形態において、このプロセスは、約１２０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約−２０℃から約１２０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約０℃から約４０℃までの温度範囲で行われる。
【０４３７】
いくつかの実施形態において、式３ｎ−１：
【化１７３】
2021513983.tif 000179
の化合物を調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、
（ａ）式３ａ：
【化１７４】
2021513983.tif 000180
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを、酸と合わせて、式３ｌ
【化１７５】
2021513983.tif 000181
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを提供する工程；ならびに
（ｂ）式３ｌの化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを、キラルアミンおよび溶媒と合わせて、式３ｎ−１の化合物を提供する工程を包含する。
【０４３８】
特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される酸は、塩酸、硫酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびトリフルオロ酢酸からなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される酸は、塩酸または硫酸である。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される酸は塩酸である。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される酸は硫酸である。
【０４３９】
特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用されるキラルアミンは、キニーネ、（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン、（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン、（Ｓ）−（＋）−２−フェニルグリシノール（（Ｓ）−（＋）−２−ｐｈｅｎｙｌｇｌｙｃｉｎｏｌ）、（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノール、（Ｓ）−バリノール（（Ｓ）−ｖａｌｉｎｏｌ）、（Ｒ）−バリノール、キニジン、キニーネ、ブルシン、シンコニン、シンコニジン、（＋）−デヒドロアビエチルアミン、（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−エフェドリン、（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−エフェドリン半水和物、（１Ｓ，２Ｒ）−（−）−ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノール（（１Ｓ，２Ｒ）−（−）−ｃｉｓ−１−アミノ−２−ｉｎｄａｎｏｌ）、（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノール、（Ｓ）−（＋）−１−シクロヘキシルエチルアミン、（Ｒ）−（−）−１−シクロヘキシルエチルアミン、（Ｓ）−（−）−１−（１−ナフチル）エチルアミン、（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン（（Ｒ）−（＋）−１−（１−ｎａｐｔｈｙｌ））ｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）、（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−ブタノール、（Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−ブタノール、（Ｓ）−２−アミノヘキサン、（Ｒ）−２−アミノヘキサン、（Ｒ）−フェニルグリシン、および（Ｒ）−（１−ナフチル）エチルアミンからなる群より選択される。特定の実施形態において、このキラルアミンはキニーネである。
【０４４０】
特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、例えば工程（ｂ）において使用される溶媒は、アセトンである。
【０４４１】
特定の実施形態において、このプロセスは、約８０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約−３０℃から約８０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約−２０℃から約６０℃までの温度範囲で行われる。
【０４４２】
いくつかの実施形態において、式５ｈ：
【化１７６】
2021513983.tif 000182
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、
（ａ）式５ｂ−０２：
【化１７７】
2021513983.tif 000183
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを、１，２−エタンジチオール、溶媒、およびプロモーターと合わせて、式５ｄ−０１：
【化１７８】
2021513983.tif 000184
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを提供する工程；
（ｂ）式５ｄ−０１の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを、酸化剤、塩基、および溶媒を用いて酸化して、式５ｅ：
【化１７９】
2021513983.tif 000185
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを提供する工程；
（ｃ）式５ｅの化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを、トリフルオロアセチル化剤、塩基、および溶媒と合わせて、式５ｆ−１：
【化１８０】
2021513983.tif 000186
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを提供する工程であって、式５ｆ−１において、Ｍは、アルカリ金属（例えば、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ）、遷移金属（例えば、Ｚｎ、Ｓｒ）、脂肪族アンモニウム（例えば、ジイソプロピルアンモニウム、ジシクロヘキシルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム）、および芳香族アンモニウム（例えば、ピリジニウム）からなる群より選択される、工程；ならびに
（ｄ）  式５ｆ−１の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを、ヒドラジノ酢酸エチル塩酸塩および酸と合わせて、式５ｈの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
を包含する。
【０４４３】
特定の実施形態において、工程（ａ）において使用されるプロモーターは、ｐ−トルエンスルホン酸、ドデシル硫酸銅（ＩＩ）、トリフル酸イッテルビウム（ＩＩＩ）、トリフル酸イットリウム（ＩＩＩ）、トリフル酸ビスマス（ＩＩＩ）、塩化ビスマス（ＩＩＩ）、タングストリン酸、過塩素酸、トリフル酸プラセオジム、トリフル酸ハフニウム（ＩＶ）、塩化鉄（ＩＩＩ）、塩化水素、ｐ−ドデシルベンゼンスルホン酸、ＢｉＣｌ３、ＢＦ３・ＨＯＡｃ、ＢＦ３・ＯＥｔ２、ＢＦ３・ＯＭｅ２、ＢＦ３・ＴＨＦ、ＢＦ３・ＯＢｕ２、ＢＦ３・ＭｅＯＨ、ＢＦ３・Ｍｅ２Ｓ、ＢＦ３・ＰｈＯＨ、およびＢＦ３・２Ｈ２Ｏからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用されるプロモーターはＢｉＣｌ３である。
【０４４４】
特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）およびこれらの組み合わせである。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される溶媒はアセトニトリルである。
【０４４５】
特定の実施形態において、工程（ａ）は、約１００℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ａ）は、約−２０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ａ）は、約０℃から約８０℃までの温度範囲で行われる。
【０４４６】
特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される酸化剤は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）および活性化剤（例えば、ＳＯ３．ピリジン錯体、塩化オキサリル、シアヌル酸クロリド、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、安息香酸無水物、メタンスルホン酸無水物、トシル酸無水物、トリフル酸無水物、クロログリオキシル酸メチル、塩化チオニル、ジホスゲン、トリホスゲン、メタンスルホニルクロリド、塩化トシル、ベンゼンスルホニルクロリド、トリクロロアセトニトリル、２−クロロ−１，２−ジメチルイミダゾリニウムクロリド、ポリリン酸（ＰＰＡ）、ＰＣｌ３、Ｐ２Ｏ５、トリフェニルホスフィンジクロリド（ＴＰＰ・Ｃｌ２）、トリフェニルホスフィンジブロミド（ＴＰＰ・Ｂｒ２）、ＰＯＣｌ３、塩化アセチル、塩化ベンゾイル、臭化アセチル、ジクロロリン酸フェニル、クロロリン酸ジフェニル、クロロリン酸ジエチル、およびエトキシアセチレン）、（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）オキシル／漂白剤（ＴＥＭＰＯ／漂白剤）、三酸化クロム、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン、および２−ヨードキシ安息香酸からなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される酸化剤は、ＤＭＳＯおよびＳＯ３．ピリジン錯体である。
【０４４７】
特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される塩基は、脂肪族アミン（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン）、および芳香族アミン（例えば、ピリジン、２，６−ルチジン）からなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される塩基はトリエチルアミンである。
【０４４８】
特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トルエン、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、およびこれらの組み合わせである。特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される溶媒はジクロロメタンである。
【０４４９】
特定の実施形態において、工程（ｂ）は、約８０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｂ）は、約−８０℃から約８０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ａ）は、約−６０℃から約６０℃までの温度範囲で行われる。
【０４５０】
特定の実施形態において、Ｍは、アルカリ金属（例えば、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ）、遷移金属（例えば、Ｚｎ）、脂肪族アンモニウム（例えば、ジイソプロピルアンモニウム、ジシクロヘキシルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム）、芳香族アンモニウム（例えば、ピリジニウム）からなる群より選択される。特定の実施形態において、Ｍは脂肪族アンモニウムである。特定の実施形態において、Ｍはジイソプロピルアンモニウムである。
【０４５１】
特定の実施形態において、工程（ｃ）において使用されるトリフルオロアセチル化剤は、トリフルオロ酢酸エチル、無水トリフルオロ酢酸、フェニルトリフルオロアセテート、トリフルオロ酢酸アルキルエステル、および１−（トリフルオロアセチル）イミダゾールからなる群より選択される。特定の実施形態において、このトリフルオロアセチル化剤はトリフルオロ酢酸エチルである。
【０４５２】
特定の実施形態において、工程（ｃ）において使用される塩基は、リチウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミン、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、アルカリ金属アルコキシド、およびアルカリ金属アミドからなる群より選択される。特定の実施形態において、このリチウム塩基はリチウムヘキサメチルジシラジドである。
【０４５３】
特定の実施形態において、工程（ｃ）において使用される塩は、アルカリ金属（例えば、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ）、遷移金属（例えば、Ｚｎ、脂肪族アンモニウム（例えば、ジイソプロピルアンモニウム、ジシクロヘキシルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム）、および芳香族アンモニウム（例えば、ピリジニウム）からなる群より選択される。特定の実施形態において、この塩はジイソプロピルアンモニウムである。
【０４５４】
特定の実施形態において、工程（ｃ）において使用される溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、炭化水素溶媒（例えば、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、キシレン）、ジクロロメタン、アセトニトリル、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｃ）において使用される溶媒はテトラヒドロフランである。
【０４５５】
特定の実施形態において、工程（ｄ）において使用される酸は、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、臭化水素、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、およびＢＦ３・２ＨＯＡｃからなる群より選択される。特定の実施形態において、この酸は硫酸である。特定の実施形態において、この酸は塩酸である。
【０４５６】
特定の実施形態において、工程（ｄ）において使用される溶媒は、エタノール、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｄ）において使用される溶媒はエタノールである。
【０４５７】
特定の実施形態において、工程（ｄ）は、約１００℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｄ）は、約−２０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｄ）は、約０℃から約４０℃までの温度範囲で行われる。
【０４５８】
いくつかの実施形態において、式５ｈ：
【化１８１】
2021513983.tif 000187
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、
（ａ）式５ｆ−１ａ：
【化１８２】
2021513983.tif 000188
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせ（式５ｆ−１ａにおいて、Ｍ１は、アルカリ金属（例えば、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ）、遷移金属（例えば、Ｚｎ、Ｓｒ）、脂肪族アンモニウム（例えば、ジイソプロピルアンモニウム、ジシクロヘキシルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム）、芳香族アンモニウム（例えば、ピリジニウム）からなる群より選択される）を、ヒドラジン誘導体、溶媒、およびプロモーターを用いて縮合して、式５ｇ：
【化１８３】
2021513983.tif 000189
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを提供する工程；
（ｂ）式５ｇの化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを、アルキル化剤、塩基、溶媒、および必要に応じて相間移動触媒を用いてアルキル化して、式５ｈの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
を包含する。
【０４５９】
特定の実施形態において、Ｍ１は、アルカリ金属（例えば、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ）、遷移金属（例えば、Ｚｎ、Ｓｒ）、脂肪族アミン（例えば、ジイソプロピルアンモニウム、ジシクロヘキシルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン）、および芳香族アンモニウム（例えば、ピリジニウム）からなる群より選択される。特定の実施形態において、Ｍ１はアルカリ金属である。特定の実施形態において、Ｍ１はリチウムである。
【０４６０】
特定の実施形態において、工程（ａ）において使用されるヒドラジン誘導体は、無水ヒドラジン、ヒドラジン一水和物、ヒドラジン酢酸塩、ヒドラジン二塩酸塩、ヒドラジン水和物（例えば、ヒドラジン一塩酸塩）、ヒドラジン硫酸塩、ヒドラジンヘミ硫酸塩、およびヒドラジン一臭化水素酸塩からなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用されるヒドラジン誘導体はヒドラジン水和物である。
【０４６１】
特定の実施形態において、工程（ａ）において使用されるプロモーターは、カルボン酸（例えば、ギ酸、プロピオン酸、ブタン酸、酢酸）、ブレンステッド酸（例えば、塩化水素、臭化水素、硫酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸）、およびルイス酸（例えば、塩化亜鉛、塩化マグネシウム、四塩化チタン）からなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用されるプロモーターはカルボン酸である。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用されるプロモーターは酢酸である。
【０４６２】
特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される溶媒は、水、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノールまたは２−プロパノール）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）、アルキルカルボン酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸）およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される溶媒は水である。
【０４６３】
特定の実施形態において、工程（ａ）は、約１２０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ａ）は、約０℃から約１２０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ａ）は、約２０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる。
【０４６４】
特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用されるアルキル化剤は、ブロモ酢酸エチル、クロロ酢酸エチル、ヨード酢酸エチル、（メタンスルホニルオキシ）酢酸エチル、（ｐ−トシルオキシ）酢酸エチル、および（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）酢酸エチルからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用されるアルキル化剤はブロモ酢酸エチルである。
【０４６５】
特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される塩基は、第三級アミン（例えば、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン）、カーボネート塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム）、アルコキシド塩基（例えば、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド）、水素化ナトリウム、ジシラジド塩基（例えば、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される塩基はナトリウムヘキサメチルジシラジドである。
【０４６６】
特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリル）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール）、水、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される溶媒はテトラヒドロフランである。
【０４６７】
特定の実施形態において、工程（ｂ）は相間移動触媒を含む。特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される相間移動触媒は、テトラ−アルキルアンモニウム塩からなる群より選択される。特定の実施形態において、このテトラ−アルキルアンモニウム塩は、テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウム硫酸水素塩および／またはテトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムヨージドである。
【０４６８】
特定の実施形態において、工程（ｂ）は、約１００℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｂ）は、約−２０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｂ）は、約−２０℃から約５０℃までの温度範囲で行われる。
【０４６９】
いくつかの実施形態において、式５ｅ：
【化１８４】
2021513983.tif 000190
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、
（ａ）式５ａ：
【化１８５】
2021513983.tif 000191
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを、酸化剤、塩基、および溶媒を用いて酸化して、式４ａ
【化１８６】
2021513983.tif 000192
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを提供する工程；
（ｂ）式４ａの化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを、１，２−エタンジチオール、溶媒、および触媒と合わせて、式５ｉ：
【化１８７】
2021513983.tif 000193
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを提供する工程；ならびに
（ｃ）式５ｉの化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを、酸、溶媒、およびプロモーターを用いて加水分解して、式５ｅの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
を包含する。
【０４７０】
特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される酸化剤は、亜硝酸アルキルエステル（例えば、亜硝酸イソペンチル、亜硝酸ｎ−ブチル、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル、亜硝酸エチル）、亜硝酸塩（例えば、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム）、塩化ニトロシル、硫酸ニトロシル、およびニトロソニウム塩（例えば、テトラフルオロホウ酸塩、硫酸水素塩）からなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される酸化剤は、亜硝酸イソペンチル、亜硝酸ｎ−ブチル、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル、亜硝酸エチル、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、塩化ニトロシル、硫酸ニトロシル、テトラフルオロホウ酸塩、および硫酸水素塩からなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される酸化剤は亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルである。
【０４７１】
特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される塩基は、アルカリ金属アルコキシド（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド）、アルカリ金属ハロゲン化物（例えば、水素化ナトリウム）、アミド塩基（例えば、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムヘキサメチルジシラジド）、およびホスファゼンからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される塩基は、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、およびホスファゼンからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される塩基はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。
【０４７２】
特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される溶媒は、テトラヒドロフラン、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン）、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン）、アルコール（メタノール、エタノール、イソプロパノール）、スルホラン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される溶媒は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、スルホラン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される溶媒はテトラヒドロフランである。
【０４７３】
特定の実施形態において、工程（ａ）は、約７０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ａ）は、約−７８℃から約７０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ａ）は、約−１０℃から約１０℃までの温度範囲で行われる。
【０４７４】
特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される触媒は、鉱酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸）、スルホン酸（例えば、パラ−トルエンスルホン酸一水和物、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸）、トリフルオロ酢酸、リン酸、ヨウ素、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、ドデシル硫酸銅（ＩＩ）、トリフル酸イッテルビウム（ＩＩＩ）、トリフル酸イットリウム（ＩＩＩ）、トリフル酸ビスマス（ＩＩＩ）、塩化ビスマス（ＩＩＩ）、タングストリン酸、過塩素酸、トリフル酸プラセオジム、トリフル酸ハフニウム（ＩＶ）、塩化鉄（ＩＩＩ）、塩化水素、ｐ−ドデシルベンゼンスルホン酸、ＢＦ３・ＯＥｔ２、ＢＦ３・ＯＭｅ２、ＢＦ３・ＴＨＦ、ＢＦ３・ＯＢｕ２、ＢＦ３・ＭｅＯＨ、ＢＦ３・Ｍｅ２Ｓ、ＢＦ３・ＰｈＯＨ、およびＢＦ３・２Ｈ２Ｏからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される触媒は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、パラ−トルエンスルホン酸一水和物、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、リン酸、ヨウ素、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、ドデシル硫酸銅（ＩＩ）、トリフル酸イッテルビウム（ＩＩＩ）、トリフル酸イットリウム（ＩＩＩ）、トリフル酸ビスマス（ＩＩＩ）、塩化ビスマス（ＩＩＩ）、タングストリン酸、過塩素酸、トリフル酸プラセオジム、トリフル酸ハフニウム（ＩＶ）、塩化鉄（ＩＩＩ）、塩化水素、ｐ−ドデシルベンゼンスルホン酸、ＢＦ３・ＯＥｔ２、ＢＦ３・ＯＭｅ２、ＢＦ３・ＴＨＦ、ＢＦ３・ＯＢｕ２、ＢＦ３・ＭｅＯＨ、ＢＦ３・Ｍｅ２Ｓ、ＢＦ３・ＰｈＯＨ、およびＢＦ３・２Ｈ２Ｏからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される触媒はパラ−トルエンスルホン酸一水和物である。
【０４７５】
特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、キシレン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン）、アセトニトリル、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン）、カルボン酸（例えば、酢酸、プロピオン酸）、スルホランおよびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される溶媒はカルボン酸である。特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される溶媒は、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ベンゼン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、酢酸、プロピオン酸、スルホラン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される溶媒は酢酸である。
【０４７６】
特定の実施形態において、工程（ｂ）は、約８０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｂ）は、約０℃から約８０℃までの温度範囲で行われる。
【０４７７】
特定の実施形態において、工程（ｃ）において使用される酸は、鉱酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸）、スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸一水和物）、トリフルオロ酢酸、リン酸、レブリン酸、グリオキシル酸、アルカリ金属重亜硫酸塩（例えば、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸カリウム）、および亜ジチオン酸ナトリウムからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｃ）において使用される酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸一水和物、トリフルオロ酢酸、リン酸、レブリン酸、グリオキシル酸、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸カリウム、および亜ジチオン酸ナトリウムからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｃ）において使用される酸はスルホン酸である。特定の実施形態において、工程（ｃ）において使用される酸はパラ−トルエンスルホン酸一水和物である。
【０４７８】
特定の実施形態において、工程（ｃ）において使用される溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、キシレン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン）、アセトニトリル、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン）、ケトン（例えば、メチルエチルケトン、アセトン、メチルイソブチルケトン）、アルデヒド（例えば、ホルムアルデヒド／ホルマリン、アセトアルデヒド、イソブチルアルデヒド）、水、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｃ）において使用される溶媒は、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ベンゼン、キシレンＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、メチルエチルケトン、アセトン、メチルイソブチルケトン、ホルムアルデヒド／ホルマリン、アセトアルデヒド、イソブチルアルデヒド、水、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｃ）において使用される溶媒は、メチルエチルケトンおよび水である。
【０４７９】
特定の実施形態において、工程（ｃ）は、約１００℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｃ）は、約２０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる。
【０４８０】
いくつかの実施形態において、式５ａ：
【化１８８】
2021513983.tif 000194
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、式４ｅ：
【化１８９】
2021513983.tif 000195
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、触媒、酸、塩基、溶媒、および必要に応じて添加剤と合わせて、式５ａの化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを提供する工程を包含し、
式５ａにおいて、Ｘ１は、トシルオキシ、クロロ、ブロモ、ヨード、メシルオキシ、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニルオキシ、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルオキシ、アセトキシ、トリクロロアセトキシ、およびトリフルオロアセトキシからなる群より選択される。
【０４８１】
特定の実施形態において、Ｘ１はトシルオキシである。
【０４８２】
特定の実施形態において、この触媒は、（８α，９Ｓ）−６’−メトキシシンコナン−９−アミン三塩酸塩、キナアルカロイド誘導体、アミノ酸（例えば、Ｄ−またはＬ−フェニルグリシン、Ｄ−またはＬ−シクロペンチルグリシン、Ｄ−またはＬ−プロリン）、第一級アミン（例えば、１−フェニルエチルアミン）、第二級アミン（例えば、２−メチルピロリジン、２，５−ジメチルピロリジン）、およびアルドラーゼからなる群より選択される。特定の実施形態において、この触媒は、（８α，９Ｓ）−６’−メトキシシンコナン−９−アミン三塩酸塩、キナアルカロイド誘導体、Ｄ−またはＬ−フェニルグリシン、Ｄ−またはＬ−シクロペンチルグリシン、Ｄ−またはＬ−プロリン、１−フェニルエチルアミン、２−メチルピロリジン、２，５−ジメチルピロリジン、およびアルドラーゼからなる群より選択される。特定の実施形態において、この触媒は（８α，９Ｓ）−６’−メトキシシンコナン−９−アミン三塩酸塩である。
【０４８３】
特定の実施形態において、この酸は、カルボン酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、酒石酸）、スルホン酸（例えば、ショウノウスルホン酸）、硫酸、ホスホン酸、リン酸、およびトリフル酸からなる群より選択される。特定の実施形態において、この酸は、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、酒石酸、ショウノウスルホン酸、硫酸、ホスホン酸、リン酸、およびトリフル酸からなる群より選択される。特定の実施形態において、この酸はトリフルオロ酢酸である。
【０４８４】
特定の実施形態において、この塩基は、カルボン酸塩（例えば、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、安息香酸リチウム、安息香酸ナトリウム）、炭酸塩（例えば、重炭酸リチウム、炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム）、硫酸塩（例えば、硫酸リチウム、硫酸ナトリウム）、リン酸塩（例えば、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム）、および有機アミン（例えば、イミダゾール、トリエチルアミン、ＤＡＢＣＯ）からなる群より選択される。特定の実施形態において、この塩基は、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、安息香酸リチウム、安息香酸ナトリウム、重炭酸リチウム、炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、硫酸リチウム、硫酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、イミダゾール、トリエチルアミン、およびＤＡＢＣＯからなる群より選択される。特定の実施形態において、この塩基は酢酸リチウムである。
【０４８５】
特定の実施形態において、この溶媒は、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、芳香族溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル）、水、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この溶媒は、メタノール、エタノール、２−プロパノール、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、水、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この溶媒は、２−メチルテトラヒドロフランおよび水である。特定の実施形態において、この溶媒は２−メチルテトラヒドロフランである。
【０４８６】
特定の実施形態において、このプロセスは添加剤を含む。特定の実施形態において、この添加剤はアルコールである。特定の実施形態において、この添加剤は、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、および水からなる群より選択される。特定の実施形態において、この添加剤は水である。
【０４８７】
特定の実施形態において、このプロセスは、約１２０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約−４０℃から約１２０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約０℃から約４０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは約２０℃で行われる。
【０４８８】
いくつかの実施形態において、式Ｖ−０２：
【化１９０】
2021513983.tif 000196
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、
（ａ）式６ｄ：
【化１９１】
2021513983.tif 000197
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、ホルミル源、塩基および溶媒と合わせて、式６ａ：
【化１９２】
2021513983.tif 000198
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程；
（ｂ）式６ａの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、試薬、脱水試薬、および溶媒と合わせて、式６ｂ：
【化１９３】
2021513983.tif 000199
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程；
（ｃ）式６ｂの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、ヒドラジン源および溶媒と合わせて、式６ｃ：
【化１９４】
2021513983.tif 000200
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程；
（ｄ）式６ｃの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、アルキル化試薬、塩基、溶媒、および必要に応じてアルキル化添加剤と合わせて、式Ｖ−Ａ：
【化１９５】
2021513983.tif 000201
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程；ならびに
（ｅ）式Ｖ−Ａの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、ホウ素カップリング剤、塩基、パラジウム触媒および溶媒と合わせて、式Ｖ−０２の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
を包含する。
【０４８９】
特定の実施形態において、工程（ａ）において使用されるホルミル源は、一酸化炭素と塩化水素；シアン化水素と塩化水素；金属シアン化物と塩化水素；オキシ塩化リン；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ヘキサミン酢酸；ジクロロメチルメチルエーテル；およびホルムアミドからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用されるホルミル源はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【０４９０】
特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される塩基は、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、またはカリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムジイソプロピルアミドまたはカリウムジイソプロピルアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、およびリチウムアミドまたはナトリウムアミドからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される塩基はリチウムジイソプロピルアミドである。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される塩基は、ジイソプロピルアミンおよびｎ−ブチルリチウムからインサイチュで調製される、リチウムジイソプロピルアミドである。
【０４９１】
特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、芳香族溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム）、非極性溶媒（例えば、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される溶媒はテトラヒドロフランである。
【０４９２】
特定の実施形態において、工程（ａ）は、約６０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ａ）は、約−８０℃から約６０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ａ）は、約−３０℃から約４０℃までの温度範囲で行われる。
【０４９３】
特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される試薬は、ヒドロキシルアミン塩酸塩、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸、アジ化ナトリウム、トリフルオロメタンスルホン酸、およびプロピルホスホン酸無水物からなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される試薬はヒドロキシルアミン塩酸塩である。
【０４９４】
特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される脱水試薬は、無水酢酸、酸（例えば、ギ酸、塩酸、硫酸、クエン酸、リン酸）、酢酸銅（ＩＩ）、およびシアヌル酸クロリド／ジメチルホルムアミドからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される塩基は無水酢酸である。
【０４９５】
特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される溶媒は、酸（例えば、酢酸、ギ酸）、極性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、アセトニトリル、水、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール）、非極性溶媒（例えば、トルエン）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される溶媒は酢酸である。
【０４９６】
特定の実施形態において、工程（ｂ）は、約９５℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｂ）は、約２０℃から約９５℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｂ）は、約４０℃から約７０℃までの温度範囲で行われる。
【０４９７】
特定の実施形態において、工程（ｃ）において使用されるヒドラジン源は、ヒドラジン、ヒドラジン塩酸塩、ヒドラジン臭化水素酸塩、ヒドラジン硫酸塩、およびヒドラジン酢酸塩からなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｃ）において使用されるヒドラジン源はヒドラジン水和物である。
【０４９８】
特定の実施形態において、工程（ｃ）において使用される溶媒は、アルコール（例えば、エタノール、メタノール、イソプロパノール）、水およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｃ）において使用される溶媒は、水およびイソプロパノールである。
【０４９９】
特定の実施形態において、工程（ｃ）は、約８５℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｃ）は、約７５℃から約８５℃までの温度範囲で行われる。
【０５００】
特定の実施形態において、工程（ｄ）において使用されるアルキル化試薬は、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル、トリクロロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル、１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタン、２−ブロモ−１，１，１−トリフルオロエタン、１，１，１−トリフルオロ−２−クロロエタン、メタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル、およびｐ−トルエンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチルからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｄ）において使用される試薬はトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチルである。
【０５０１】
特定の実施形態において、工程（ｄ）はアルキル化添加剤を含む。特定の実施形態において、工程（ｄ）において使用されるアルキル化添加剤は、対称第四級アンモニウム塩（例えば、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラエチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩）、非対称第四級アンモニウム塩（例えば、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムヨージド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリエチルアンモニウムヨージド、ベンジルトリブチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリブチルアンモニウムヨージド、フェニルトリメチルアンモニウムクロリド、フェニルトリメチルアンモニウムブロミド、フェニルトリメチルアンモニウムヨージド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド）、塩化リチウム、およびホスホニウム塩（例えば、メチルトリフェノキシホスホニウムヨージド、テトラブチルホスホニウムブロミド）からなる群より選択される。
【０５０２】
特定の実施形態において、工程（ｄ）において使用される塩基は、炭酸セシウム、リチウム塩基（例えば、水酸化リチウム、リン酸リチウム、炭酸リチウム、リチウムエトキシド、リチウムメトキシド、トリフルオロメタンスルホン酸リチウム）、ナトリウム塩基（例えば、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ピバル酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、水素化ナトリウム）、カリウム塩基（例えば、リン酸カリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リン酸二カリウム、リン酸一カリウム、酢酸カリウム、ピバル酸カリウム）、カルシウム塩基（例えば、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム）、アミン塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド、ピリジン、１−メチルイミダゾール、イミダゾール、２，６−ルチジン、４−メチルモルホリン、２，６−ジｔｅｒｔブチルピリジン）、およびバリウム塩基（例えば、水酸化バリウム、炭酸バリウム）からなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｄ）において使用される塩基はカリウム塩基である。特定の実施形態において、工程（ｄ）において使用される塩基はリン酸カリウムである。
【０５０３】
特定の実施形態において、工程（ｄ）において使用される溶媒は、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ピリジン、ジメチルスルホキシド、スルホラン）、ケトン溶媒（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ヘプタン、ヘキサン）、アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、１−ブタノール、ｎ−ブタノール）、エーテル溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、アセテート溶媒（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、アセトニトリル、ジクロロメタン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｄ）において使用される溶媒は、極性非プロトン性溶媒である。特定の実施形態において、工程（ｄ）において使用される溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【０５０４】
特定の実施形態において、工程（ｄ）は、約６０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｄ）は、約−２０℃から約６０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｄ）は、約０℃から約４０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｄ）は約２０℃で行われる。
【０５０５】
特定の実施形態において、工程（ｅ）において使用されるホウ素カップリング剤は、ビス（ピナコラト）ジボロン、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン、ビスボロン酸、およびビス（エチレングリコラトジボロン）からなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｅ）において使用されるホウ素カップリング剤はビス（ピナコラト）ジボロンである。
【０５０６】
特定の実施形態において、工程（ｅ）において使用される塩基は、酢酸セシウム、プロピオン酸カリウム、プロピオン酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸セシウム、プロピオン酸カリウム、プロピオン酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、フッ化カリウム、リン酸二カリウム、リン酸三カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、およびジイソプロピルエチルアミンからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｅ）において使用される塩基は酢酸カリウムである。
【０５０７】
特定の実施形態において、工程（ｅ）において使用されるパラジウム触媒は、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス［（ジシクロヘキシル）（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］パラジウム（ＩＩ）クロリド、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、およびジクロロ［９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン］パラジウム（ＩＩ）からなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｅ）において使用されるパラジウム触媒は、パラジウム（ＩＩ）触媒（例えば、塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ））またはパラジウム（０）触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０））であり、そしてホスフィン配位子（例えば、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、シクロヘキシルジフェニルホスフィン、ジシクロヘキシルフェニルホスフィン）をさらに含む。特定の実施形態において、工程（ｅ）において使用されるパラジウム触媒はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドである。
【０５０８】
特定の実施形態において、工程（ｅ）において使用される溶媒は、エーテル（例えば、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、キシレン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸プロピル、酢酸イソブチル）、アルコール（例えば、エタノール、イソプロパノール）、および極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジン）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｅ）において使用される溶媒は、トルエンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【０５０９】
特定の実施形態において、工程（ｅ）は、約１２０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｅ）は、約２０℃から約１２０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｅ）は、約９５℃から約１０５℃までの温度範囲で行われる。
【０５１０】
いくつかの実施形態において、式１ｂ−０２：
【化１９６】
2021513983.tif 000202
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、
（ａ）式１ｊ：
【化１９７】
2021513983.tif 000203
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、酸化剤、塩基、溶媒、および必要に応じて触媒、または必要に応じて添加剤と合わせて、式１ｈ：
【化１９８】
2021513983.tif 000204
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程；
（ｂ）式１ｈの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、試薬および溶媒を用いて加水分解して、式１ａ：
【化１９９】
2021513983.tif 000205
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程；
（ｃ）式１ａの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、重亜硫酸源および溶媒と合わせて、式１ｉ：
【化２００】
2021513983.tif 000206
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程であって、式１ｉにおいて、Ｍ２は、Ｋ＋またはＮａ＋である、工程；ならびに
（ｄ）式１ｉの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、ベンズヒドリルアミン（ｂｅｎｚｈｙｈｙｄｒｙｌａｍｉｎｅ）、塩基、および溶媒と合わせて、式１ｂ−０２の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
を包含する。
【０５１１】
特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される酸化剤は、亜硝酸アルキルエステル（例えば、亜硝酸イソ−アミル、亜硝酸ｎ−ブチル、亜硝酸ｎ−プロピル、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル）からなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される酸化剤は亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルである。
【０５１２】
特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される塩基は、金属アルコキシド（例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムイソ−プロポキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムイソ−プロポキシド、ナトリウムエトキシド）および金属アミド（例えば、カリウムアミド、ナトリウムアミド、ＬＤＡ）からなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される塩基はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。
【０５１３】
特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される溶媒は、テトラヒドロフラン、エーテル（例えば、ＭＴＢＥ、ジエチルエーテル、ＣＰＭＥ）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）、ＤＭＳＯ、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される溶媒はテトラヒドロフランである。
【０５１４】
特定の実施形態において、工程（ａ）は、触媒または添加剤を含む。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される触媒または添加剤は、安息香酸および銅塩（例えば、ジ酢酸銅）からなる群より選択される。
【０５１５】
特定の実施形態において、工程（ａ）は、触媒も添加剤も含まない。
【０５１６】
特定の実施形態において、工程（ａ）は、約４０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ａ）は、約−２０℃から約４０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ａ）は、約０℃から約１０℃までの温度範囲で行われる。
【０５１７】
特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される試薬は、グリオキシル酸、ピルビン酸、亜ジチオン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、３−メトキシプロピオン酸、亜硝酸ナトリウム、塩化ニトロシル、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル、および過硫酸カリウムからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される試薬はグリオキシル酸である。
【０５１８】
特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される溶媒は、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ））、アルコール（例えば、メタノール、エタノール）、ＴＨＦ、水、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される溶媒は水である。
【０５１９】
特定の実施形態において、工程（ｂ）は、約１００℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｂ）は、約０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｂ）は、約５０℃から約９０℃までの温度範囲で行われる。
【０５２０】
特定の実施形態において、工程（ｃ）において使用される重亜硫酸源は、メタ重亜硫酸カリウムおよび重亜硫酸ナトリウムからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｃ）において使用される重亜硫酸源はメタ重亜硫酸カリウムである。
【０５２１】
特定の実施形態において、工程（ｃ）において使用される溶媒は、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール）、エーテル（例えば、ＭＴＢＥ、ＴＨＦ、２−メチルテトラヒドロフラン、ＣＰＭＥ、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、水、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｃ）において使用される溶媒は、水およびイソプロパノールである。
【０５２２】
特定の実施形態において、工程（ｃ）は、約６０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｃ）は、約０℃から約６０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｃ）は、約２０℃から約３０℃までの温度範囲で行われる。
【０５２３】
特定の実施形態において、工程（ｄ）において使用される塩基は、水酸化物（例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム）、重炭酸塩（例えば、重炭酸カリウムまたは重炭酸ナトリウム）、炭酸塩（例えば、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム）、およびリン酸塩（例えば、リン酸カリウムまたはリン酸ナトリウム、一塩基性、二塩基性または三塩基性）からなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｄ）において使用される塩基は水酸化カリウムである。
【０５２４】
特定の実施形態において、工程（ｄ）において使用される溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、キシレン）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）、水、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｄ）において使用される溶媒は、水および２−メチルテトラヒドロフランである。
【０５２５】
特定の実施形態において、工程（ｄ）は、約１２０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｄ）は、約−２０℃から約１２０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｄ）は、約２０℃から約８０℃までの温度範囲で行われる。
【０５２６】
いくつかの実施形態において、式ＩＸ：
【化２０１】
2021513983.tif 000207
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、３−クロロ−３−メチルブタ−１−イン（３−ＣＭＢ）：
【化２０２】
2021513983.tif 000208
を、試薬、配位子、溶媒、酸、および触媒と合わせて、式ＩＸの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する。
【０５２７】
特定の実施形態において、この試薬は、メタンスルフィン酸ナトリウム、メタンスルフィン酸リチウム、およびメタンスルフィン酸カリウムからなる群より選択される。特定の実施形態において、この試薬はメタンスルフィン酸ナトリウムである。
【０５２８】
特定の実施形態において、この試薬は、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、Ｌ−プロリン、ＤＭＡＰ、２，２’−ビピリジン、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、エチレンジアミン、１．２−ジアミノシクロヘキサン、およびＮ、Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンからなる群より選択される。特定の実施形態において、この配位子はＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンである。
【０５２９】
特定の実施形態において、この触媒は、ＣｕＣｌ、ＣｕＣｌ２、ＣｕＢｒ、ＣｕＩ、ＣｕＳＯ４、ＣｕＯ、Ｃｕ２Ｏ、Ｃｕ（ＯＡｃ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ＦｅＣｌ２、ＦｅＢｒ３、ＣｕＢｒ２、Ｃｕ（ＮＯ３）２、ＦｅＣｌ３、およびＦｅ（ＮＯ３）３・９Ｈ２Ｏからなる群より選択される。特定の実施形態において、この触媒は酢酸銅（ＩＩ）である。
【０５３０】
特定の実施形態において、この溶媒は、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、芳香族溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド）、極性プロトン性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔ−ブチルアルコール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、ｔ−アミルアルコール）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム）、ニトリル（例えば、プロピオニトリル、ブチロニトリル）、ケトン（例えば、アセトン、２−ブタノン、メチルイソブチルケトン）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この溶媒は酢酸イソプロピルである。
【０５３１】
特定の実施形態において、この酸は、硫酸、塩酸、塩化アンモニウム、水酸化アンモニウム、リン酸、酢酸、およびクエン酸からなる群より選択される。特定の実施形態において、この酸は水性の酸である。特定の実施形態において、この酸は、５％の水性硫酸、５％の水性塩酸、１０％の水性塩化アンモニウム、１０％の水性水酸化アンモニウム、５％の水性リン酸、５％の水性酢酸、および５％の水性クエン酸からなる群より選択される。特定の実施形態において、この酸は５％の水性硫酸である。
【０５３２】
特定の実施形態において、このプロセスは、約１２０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約−２０℃から約１２０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約２０℃から約６０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは約４０℃で行われる。
【０５３３】
いくつかの実施形態において、式Ｘ：
【化２０３】
2021513983.tif 000209
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、式ＶＩＩＩ：
【化２０４】
2021513983.tif 000210
の化合物、式ＶＩＩＩの化合物のエナンチオマー、あるいは式ＶＩＩＩの化合物と式ＶＩＩＩの化合物のエナンチオマーとの混合物、または共結晶、溶媒和物、塩、あるいは上記のもののいずれかの組み合わせを、アルデヒド、溶媒、ならびに金属触媒および塩基からなる群より選択される１つの試薬と接触させて、式Ｘの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する。
【０５３４】
特定の実施形態において、このプロセスは、式ＶＩＩＩの化合物、式ＶＩＩＩの化合物のエナンチオマー、もしくは式ＶＩＩＩの化合物と式ＶＩＩＩの化合物のエナンチオマーとの混合物、または共結晶、溶媒和物、塩、あるいは上記のもののいずれかの組み合わせを、アルデヒド、溶媒、および金属触媒と接触させて、式Ｘの化合物を提供する工程を包含する。特定の実施形態において、このプロセスは、式ＶＩＩＩの化合物、式ＶＩＩＩの化合物のエナンチオマー、もしくは式ＶＩＩＩの化合物と式ＶＩＩＩの化合物のエナンチオマーとの混合物、または共結晶、溶媒和物、塩、あるいは上記のもののいずれかの組み合わせを、アルデヒド、溶媒、および塩基と接触させて、式Ｘの化合物を提供する工程を包含する。
【０５３５】
特定の実施形態において、上記アルデヒドは、芳香族アルデヒド（例えば、ベンズアルデヒド、２，４−ジクロロベンズアルデヒド、２−メトキシベンズアルデヒド、４−（ジメチルアミノ）ベンズアルデヒド、２−（ジメチルアミノ）ベンズアルデヒド、２−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド、２−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド、５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、４−ヒドロキシベンズアルデヒド、２−ヒドロキシベンズアルデヒド、３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、３−ヒドロキシベンズアルデヒド、２−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド）；ヘテロ芳香族アルデヒド（例えば、２−ホルミルピリジン、３−（トリフルオロメチル）ピコリンアルデヒド、４−クロロピコリンアルデヒド、ニコチンアルデヒド、キノロン−４−カルバルデヒド、キノロン−２−カルバルデヒド）；および脂肪族アルデヒド（例えば、ホルムアルデヒド、グリオキシル酸エチル、グリオキシル酸）からなる群より選択される。特定の実施形態において、このアルデヒドは２−ホルミルピリジンである。
【０５３６】
特定の実施形態において、上記金属触媒は、亜鉛塩（例えば、酸化亜鉛（ＩＩ）、酢酸亜鉛（ＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸亜鉛（ＩＩ）、塩化亜鉛（ＩＩ）、ステアリン酸亜鉛（ＩＩ）、ネオデカン酸亜鉛（ＩＩ）、テトラフルオロホウ酸亜鉛（ＩＩ））；ニッケル塩（例えば、酢酸ニッケル（ＩＩ）、塩化ニッケル（ＩＩ）、トリフル酸ニッケル（ＩＩ））；インジウム塩（例えば、酢酸インジウム（ＩＩＩ））；銅塩（例えば、酢酸銅（ＩＩ））；コバルト（例えば、酢酸コバルト（ＩＩ））；およびマンガン塩（例えば、酢酸マンガン（ＩＩ））からなる群より選択される。特定の実施形態において、この金属触媒は酢酸亜鉛（ＩＩ）である。
【０５３７】
特定の実施形態において、上記塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、テトラメチルグアニジン、ＢＥＭＰ、および１−ｔｅｒｔ−ブチル−４，４，４−トリス（ジメチルアミノ）−２，２−ビス［トリス（ジメチルアミノ）−ホスホラニリデンアミノ］−２λ５，４λ５−ｃａｔｅｎａジ（ホスファゼン）（ｔ−Ｂｕ−Ｐ４）からなる群より選択される。
【０５３８】
特定の実施形態において、上記溶媒は、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール）およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この溶媒はトルエンである。
【０５３９】
特定の実施形態において、このプロセスは、約１００℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約−２０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約２０℃から約８０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは約６０℃で行われる。
【０５４０】
上で開示されたものに対する代替の試薬および反応条件もまた、使用され得る。例えば、他のエーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン）、ニトリル（例えば、プロピオニトリル、ブチロニトリル、アセトニトリル）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸プロピル）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム）、炭化水素溶媒（例えば、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、および水などの、代替的な溶媒が使用され得る。これらの反応はまた、上記溶媒と組み合わせて、または溶媒なしで、行われ得る。さらに、約−８０℃から約１３０℃までの範囲の温度が使用され得る。
【０５４１】
いくつかの実施形態において、式ＶＩ：
【化２０５】
2021513983.tif 000211
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせが提供される。
【０５４２】
いくつかの実施形態において、式ＶＩＩＩ：
【化２０６】
2021513983.tif 000212
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩あるいは組み合わせが提供される。
【０５４３】
特定の実施形態において、式ＶＩＩＩの化合物は、式ＶＩＩＩ−０２：
【化２０７】
2021513983.tif 000213
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせであり、ここでＨＸは、キラルまたはアキラルな酸である。
【０５４４】
特定の実施形態において、ＨＸはキラルな酸である。特定の実施形態において、ＨＸは、Ｌ−乳酸、Ｌ−（＋）−酒石酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−（−）−リンゴ酸、Ｄ−グルクロン酸、（１Ｒ，３Ｓ）−（＋）−ショウノウ酸、（１Ｓ）−（＋）−ショウノウ−１０−スルホン酸、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１−フェニルエチル）スクシンアミド酸、カルボベンジルオキシ−Ｌ−プロリン、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、（Ｒ）−（＋）−３−メチルアジピン酸、（＋）−メンチルオキシ酢酸、（−）−ピログルタミン酸、（−）−ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシン、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−ロイシン、Ｎ−（＋）−ＢＯＣ−フェニルアラニン、（−）−キナ酸、（＋）−ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン、（＋）−Ｎ−ＢＯＣ−イソロイシン、Ｌ−（−）−アセチルグルタミン酸、（−）−アセチルマンデル酸、（Ｒ）−（−）−シトラマル酸、（−）−カンファン酸、および（Ｒ）−マンデル酸からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、ＨＸは（Ｒ）−マンデル酸である。いくつかの実施形態において、ＨＸはＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−ロイシンである。
【０５４５】
特定の実施形態において、ＨＸは、アキラルな酸である（すなわち、式ＶＩＩＩ−０４の化合物）。特定の実施形態において、ＨＸは、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびリン酸からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、ＨＸはメタンスルホン酸である。
【０５４６】
いくつかの実施形態において、式ＩＶ：
【化２０８】
2021513983.tif 000214
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせが提供される。
【０５４７】
特定の実施形態において、式ＩＩＩ：
【化２０９】
2021513983.tif 000215
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせが提供される。
【０５４８】
特定の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は：
【化２１０】
2021513983.tif 000216
またはその共結晶もしくは溶媒和物、あるいは組み合わせである。
【０５４９】
特定の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は：
【化２１１】
2021513983.tif 000217
またはその共結晶である。
【０５５０】
特定の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は：
【化２１２】
2021513983.tif 000218
またはその共結晶である。
【０５５１】
特定の実施形態において、式ＩＩ：
【化２１３】
2021513983.tif 000219
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせが提供される。
【実施例】
【０５５２】
本開示の化合物の代表的な合成を、下記のスキームおよびその後の具体的な実施例に記載する。下記の実施例は、単なる例示であり、本開示をいかなる方法でも限定することを意図されない。本明細書中に記載される進歩性は組み合わせられ得ることが理解される。別々のバッチの化合物が合わせられ得、そして次の合成工程に持ち越され得ることもまた、理解されるべきである。
Ｉ．出発物質および中間体の合成
実施例１ａ：  （Ｓ）−１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタン−１−アミン（ＶＩＩＩ−０２）、またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせの調製、ならびにそこでの出発物質および／または中間体
【化２１４】
2021513983.tif 000220
ここでＲ４およびＲ５は各々独立して、水素、メチル、フェニル、ベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジルアミン、または４−メトキシベンジルである
３，６−ジブロモピコリンアルデヒド（１ａ）の合成
【化２１５】
2021513983.tif 000221
【０５５３】
磁器撹拌棒を備えた乾燥させた反応フラスコに、２，５−ジブロモピリジン（１．０ｇ）を入れた。このフラスコを窒素下で不活性にし、ＴＨＦ（４．２ｍＬ）を添加し、そしてこの希薄なスラリーを撹拌した。これとは別に、乾燥させたガラス反応器に、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニル塩化マグネシウム，塩化リチウム錯体（ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ）（５．８ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を入れた。このＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ溶液を撹拌し、そして約−２０℃まで冷却した。この２，５−ジブロモピリジン溶液をこのＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ溶液に、温度を約−１８℃未満に維持しながら約３０分間かけて添加した。この添加が完了したら、このフラスコを、さらに３分量のＴＨＦ（１ｍＬ×２）を用いて反応器にすすぎこみ、そして約−２０で約１時間熟成させた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．６ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．６ｍＬ）中の溶液をこの反応器に約１５分間かけて添加した。この反応混合物をさらに１５分間熟成させ、そして約０℃以下の温度を維持しながら、酢酸（１．９ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中の溶液を約２０分間かけて添加することによりクエンチした。この反応器に酢酸イソプロピル（１０ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を約２０℃まで温めた。３０分間熟成させた後に、この混合物を珪藻土で濾過し、そしてこの反応器を、酢酸イソプロピル（１０ｍＬ）、飽和水性塩化アンモニウム（１０ｍＬ）および０．２Ｍの水性塩酸（１０ｍＬ）の混合物ですすいだ。この反応器すすぎ液を濾過し、そして合わせた反応混合物のｐＨを、１０％の水酸化ナトリウム水溶液（約６ｍＬ）の添加により約８〜９に調整した。この混合物を２回目に濾過してマグネシウム塩を除去し、そして分液漏斗に移した。その相を分離し、そしてその水相を酢酸イソプロピル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を５０％の飽和水性塩化ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。この溶液をロータリーエバポレーションにより濃縮乾固させ、そしてクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）により精製して、３，６−ジブロモピコリンアルデヒド（１ａ）を固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.94  (q,  J  =  0.6  Hz,  1H),  8.19  (dq,  J  =  8.4,  0.6  Hz,  1H),  7.82  (dt,  J  =  8.4,  0.7  Hz,  1H)。13C  NMR  (101  MHz,  DMSO-d6)  δ  189.33,  148.59,  145.66,  140.17,  133.19,  120.27。
３，６−ジブロモピコリンアルデヒド（１ａ）の合成
【化２１６】
2021513983.tif 000222
【０５５４】
２，５−ジブロモ−６−メチルピリジン（８．０３ｇ）のＴＨＦ（８１ｍＬ）中の溶液を約０℃まで冷却した。この溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．３３ｇ）を入れ、その後、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２８ｍＬ、１．５当量、ＴＨＦ中２０ｗｔ％の溶液）を滴下により添加した。この反応混合物を、この反応が完了するまで約０℃で撹拌した。この反応混合物をＴＨＦ（２４ｍＬ）で希釈し、そして水（４３ｍＬ）中の塩化アンモニウム（６．３８ｇ、１１９ｍｍｏｌ）でクエンチした。この反応混合物をおよそ５５ｍＬまで減圧蒸留してスラリーを得、これを濾過し、そして水で２回洗浄して（２×２４ｍＬ）、１ｈを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.69  (s,  1H),  8.08  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.67  (s,  1H),  7.61  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H)。
【０５５５】
グリオキシル酸の溶液（４０７Ｌ、水中５０ｗｔ％）を約８０℃まで加熱し、そして１ｈ（４０．６９ｋｇ、１４５．４ｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を、この反応が完了するまでこの温度で保持した。この反応混合物を約２０℃まで冷却し、濾過し、そしてそのフィルターケーキを、その濾液がｐＨ≧５になるまで水で洗浄して、１ａを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.95  (s,  1H),  8.22  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.85  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H)。
（Ｅ）−Ｎ−ベンズヒドリル−１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）メタンイミン（１ｂ−０２）の合成
【化２１７】
2021513983.tif 000223
【０５５６】
トルエン（２０ｍＬ）中の化合物１ａ（５．０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を約５０℃まで加熱し、そしてベンズヒドリルアミン（３．４７ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を一度に加え、そしてこの温度で、この反応が完了したとみなされるまで撹拌した。メタノール（６１ｍＬ）を入れ、そしてこの反応混合物をおよそ２５ｍＬの体積まで蒸留した。メタノール（４０ｍＬ）を入れ、そしてこの反応混合物をおよそ３０ｍＬの体積まで蒸留した。得られたスラリーを濾過し、そして２分量のメタノール（１５ｍＬずつ）ですすぎ、そして減圧下で乾燥させて、１ｂ−０２を得た。
【０５５７】
あるいは、２−メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の化合物１ａ（１０．０ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）を約５０℃まで加熱し、そしてベンズヒドリルアミン（７．２８ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。この反応物をこの温度で、完了したとみなされるまで撹拌した。この反応混合物をおよそ３０ｍＬの体積まで蒸留した。この反応混合物に、ヘプタン（１００ｍＬ）および１ｂ−０２のシード（５９．３ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーを濾過し、２分量のヘプタン（２×２０ｍＬ）ですすぎ、そして減圧下で乾燥させて、１ｂ−０２を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.73  (s,  1H),  8.12  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.67  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.44  -  7.40  (m,  4H),  7.38  -  7.32  (m,  4H),  7.28  -  7.22  (m,  2H),  5.88  (s,  1H)。
（Ｅ）−Ｎ−ベンズヒドリル−１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）メタンイミン（１ｂ−０２）の合成
【化２１８】
2021513983.tif 000224
【０５５８】
１ａ（２．００ｇ）をイソプロパノール（７．６ｍＬ）と合わせ、そして周囲温度で撹拌した。この混合物に、水（３．８ｍＬ）中のメタ重亜硫酸カリウム（０．９６ｇ）を滴下により添加した。この混合物を少なくとも９０分間撹拌し、そして得られたスラリーを濾過した。そのフィルターケーキをイソプロパノールで２回（６ｍＬ、次いで１２ｍＬ）すすいで、１ｉ−１を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.92  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.47  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  5.48  -  5.38  (m,  2H)。
【０５５９】
１ｉ−１（１．００ｇ）を２−メチルテトラヒドロフラン（３．５ｍＬ）と合わせ、そして周囲温度で撹拌した。このスラリーに、水（４ｍＬ）中の水酸化カリウム（４４３．８ｍｇ、７．９１ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの二相混合物を２時間撹拌した。その層を分離し、そしてその水層をさらなる２−メチルテトラヒドロフラン（３．５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物にベンズヒドリルアミン（０．４７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を減圧中（約３００ｍｂａｒ、４５℃の浴）でおよそ３ｍＬの体積まで濃縮した。ヘプタン（７ｍＬ）を入れ、そしてこの混合物を撹拌した。得られたスラリーを濾過して、１ｂ−０２を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.73  (s,  1H),  8.12  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.67  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.44  -  7.40  (m,  4H),  7.38  -  7.32  (m,  4H),  7.28  -  7.22  (m,  2H),  5.88  (s,  1H)。
（Ｅ）−Ｎ−ベンズヒドリル−１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）メタンイミン（１ｂ−０２）の合成
【化２１９】
2021513983.tif 000225
【０５６０】
化合物１ａ（１．０ｇ）を反応器に添加し、そしてトルエン（６．０ｍＬ）をこの反応器に添加した。この混合物を撹拌した。アミノジフェニルメタン（０．７３ｇ、１．０５当量）をこの反応混合物に添加した。そのジャケットを約６０℃まで加熱し、そしてこの混合物を約１時間熟成させた。約１時間後、この混合物を次の工程に持ち越した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.68  (s,  1H),  8.05  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.60  (d,  J  =  8.4  Hz,  4H),  7.40  -  7.34  (m,  7H),  7.29  (td,  J  =  6.9,  6.5,  1.7  Hz,  5H),  7.22  -  7.16  (m,  3H),  5.81  (s,  1H)。
Ｎ−（１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−１，１−ジフェニルメタンイミン（１ｄ−０２）の合成
【化２２０】
2021513983.tif 000226
【０５６１】
１ｂ−０２のトルエン中の溶液（３．８ｍＬ中１．０ｇ）を反応器内で約６０℃で撹拌した。テトラブチルアンモニウムブロミド（０．０８ｇ、０．１０当量）を添加し、３，５−ジフルオロベンジルブロミド（０．６０ｇ、１．２０当量）を添加し、そして水酸化カリウム（水中５０％、１．３ｇ、５当量）を添加した。この混合物を約４時間熟成させ、そして転換についてサンプリングした。この反応が完了していた場合、その水相を除去し、そして水（３．１ｍＬ）をこの反応器に添加した。内容物を撹拌し、そして相を沈降させた。その水相を除去し、そして１ｄ−０２のトルエン溶液を次の工程に持ち越した。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.78  (dd,  J  =  8.6,  1.0  Hz,  1H),  7.64  -  7.60  (m,  2H),  7.59  -  7.53  (m,  1H),  7.49  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.47  (s,  0H),  7.45  (s,  0H),  7.43  (d,  J  =  0.7  Hz,  0H),  7.41  -  7.34  (m,  3H),  7.33  (t,  J  =  1.4  Hz,  1H),  7.28  (t,  J  =  7.3  Hz,  2H),  7.22  (s,  0H),  7.18  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  6.87  (dd,  J  =  7.7,  1.7  Hz,  2H),  6.55  (dt,  J  =  9.0,  2.3  Hz,  1H),  6.50  (dd,  J  =  7.0,  4.9  Hz,  3H),  5.26  (s,  0H),  5.16  (t,  J  =  6.9  Hz,  1H),  3.32  (dd,  J  =  13.2,  6.6  Hz,  1H),  3.16  (dd,  J  =  13.1,  7.2  Hz,  1H)。
Ｎ−（１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−１，１−ジフェニルメタンイミン（１ｄ−０２）からの１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタン−１−アミン（Ｘ）の合成
【化２２１】
2021513983.tif 000227
【０５６２】
１ｄ−０２のトルエン中の溶液（３．０ｍＬ中１．０ｇ）を反応器内で約６０℃で撹拌した。硫酸（０．９３ｇ、５当量）を水（３．５ｍＬ）で希釈し、そしてこの反応器に添加した。この混合物を約４時間熟成させた。この反応が完了していた場合、その水相を除去した。その水相を反応器に再度入れ、そしてヘプタン（２．５ｍＬ）を添加した。この混合物を撹拌し、そして撹拌を止め、そして層を沈降させた。その水相を除去し、そしてヘプタンを排液に廃棄した。トルエン（５．０ｍＬ）および水酸化カリウム（水中５０％、２．１ｇ、１０当量）をこの反応器に添加した。この酸性水溶液を反応器に添加した。この混合物を約１０分間撹拌し、そして撹拌を止め、そして相を沈降させた。その水相を排液に廃棄した。水（２．５ｍＬ）を反応器に添加し、そしてこの混合物を約５分間撹拌し、そして撹拌を止め、そしてその相を沈降させた。その水相を排液に廃棄した。１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタン−１−アミン（Ｘ）のトルエン溶液を次の工程に持ち越した。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.60  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.21  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  6.74  -  6.67  (m,  2H),  6.66  -  6.58  (m,  1H),  4.57  -  4.45  (m,  1H),  3.02  (dd,  J  =  13.5,  5.2  Hz,  1H),  2.72  (dd,  J  =  13.5,  8.6  Hz,  1H),  1.77  (s,  3H)。
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（Ｓ）−１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタン−１−アミン（ＶＩＩＩ−０３）の合成
【化２２２】
2021513983.tif 000228
【０５６３】
Ｘのトルエン中の溶液（７．１ｍＬ中１．０ｇ）を反応器内で約６０℃で撹拌した。この混合物を最小体積（２．９ｍＬ）まで蒸留し、そしてメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを添加した（７．１ｍＬ）。（Ｒ）−（−）−マンデル酸（０．４１ｇ、１当量）を添加し、そしてこの混合物を約０℃まで冷却した。新たに形成されたスラリーを濾過して、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（Ｓ）−１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタン−１−アミン（ＶＩＩＩ−０３）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.93  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.49  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.34  (d,  J  =  7.3  Hz,  2H),  7.28  -  7.14  (m,  4H),  7.01  (tt,  J  =  9.4,  2.3  Hz,  1H),  6.79  (d,  J  =  7.4  Hz,  3H),  4.77  (s,  1H),  4.55  (d,  J  =  6.6  Hz,  1H),  3.02  (s,  1H),  2.92  (d,  J  =  6.7  Hz,  2H),  1.05  (s,  2H)。
（Ｓ）−１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタン−１−アミンＮ−アセチル−Ｄ−ロイシン（ＶＩＩＩ−０４）の合成
【化２２３】
2021513983.tif 000229
【０５６４】
反応器に、Ｘ（１５．０ｇ）、Ｎ−アセチル−Ｄ−ロイシン（８．２８ｇ）および酸化亜鉛（０．３１１ｇ）を入れた。トルエン（３７５ｍＬ）をこの反応器に入れ、その後、２−ピリジンカルボキシアルデヒド（１８３μＬ）をこの反応器に入れた。この混合物を約５５℃で約６時間熟成させ、次いで約３５℃で約４日間保持した。この混合物を約０℃まで冷却し、次いで約１７時間保持した。その生成物を濾過により単離し、そしてそのフィルターケーキを冷トルエン（２×７５ｍＬ）で洗浄した。このフィルターケーキを反応器に再度入れた。エタノール（１５０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を蒸留して残留トルエンを除去した。一旦、トルエンが除去されたら、その反応器の体積を、エタノールで約９０ｍＬに調節し、そしてこの混合物を約２５℃まで冷却した。水（２１０ｍＬ）を、およそ１０分間かけて添加し、そしてこの混合物をおよそ１２時間熟成させた。そのスラリーを濾過し、そしてその固体を乾燥させて、ＶＩＩＩ−０４を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.03  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.95  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.49  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.03  (tt,  J  =  9.5,  2.4  Hz,  1H),  6.87  (dtd,  J  =  8.4,  6.2,  2.2  Hz,  2H),  5.49  (s,  3H),  4.42  (dd,  J  =  7.9,  5.9  Hz,  1H),  4.18  (q,  J  =  7.8  Hz,  1H),  2.93  (dd,  J  =  13.3,  5.9  Hz,  1H),  2.85  (dd,  J  =  13.2,  8.0  Hz,  1H),  1.83  (s,  3H),  1.71  -  1.54  (m,  1H),  1.47  (dd,  J  =  8.4,  6.2  Hz,  2H),  0.88  (d,  J  =  6.6  Hz,  3H),  0.83  (d,  J  =  6.5  Hz,  3H)。13C  NMR  (101  MHz,  DMSO-d6)  δ  174.72,  169.03,  162.07  (dd,  J  =  245.5,  13.3  Hz),  161.79,  143.51,  142.82  (t,  J  =  9.4  Hz),  139.72,  128.39,  119.30,  113.36  -  111.39  (m),  101.73  (t,  J  =  25.7  Hz),  55.19,  50.69,  41.74  (d,  J  =  2.3  Hz),  40.51,  24.36,  22.91,  22.44,  21.46。
実施例１ｂ：（Ｓ）−１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタン−１−アミン（ＶＩＩＩ）、またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせの形成において使用するための代替の出発物質および中間体の調製
（Ｒ）−１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタン−１−オール（ＸＩＩ）の合成
【化２２４】
2021513983.tif 000230
【０５６５】
ガラス製の内側管を備え付けたステンレス鋼製のオートクレーブに、化合物ＸＩ（１．００ｇ）および（Ｒ）−ＲｕＣＹ−ＸｙｌＢＩＮＡＰ（１６ｍｇ、０．０５当量）を入れた。ＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）およびＩＰＡ（１．０ｍＬ）、その後、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＫ（ＴＨＦ中１．０Ｍの溶液、０．５１ｍＬ、０．２当量）を、このオートクレーブに入れた。Ｈ２によりパージした後に、このオートクレーブに３ＭＰａ（≒４３５ｐｓｉ）のＨ２を入れた。この混合物を約２０℃で約１０時間撹拌した。この混合物に濃ＨＣｌ水溶液を添加し、そしてｐＨを２に調整した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  7.72  (  d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.33  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  6.80  -6.72  (m,  2H),  6.68  (tt,  J  =  9.2,  2.4  Hz,  1H),  5.16  (dd,  J  =  8.2,  3.4  Hz,  1H),  3.60  (br,  1H),  3.12  (dd,  J  =  13.8,  3.4  Hz,  1H),  2.81  (dd,  J  =  13.8,  8.2  Hz,  1H)。13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3):  δ  162.8  (dd,  J  =  246.4,  12.9  Hz),  160.1,  143.0,  141.3  (t,  J  =  9.1  Hz),  139.8,  128.7  (t,  J  =  35.7  Hz),  117.9,  112.3  (m),  102.1  (t,  J  =  25.0  Hz),  72.0,  43.0。19F  NMR  (376  MHz,  CDCl3):  δ  -112.1  (m)。
Ｎ−（１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−ｌ５−クロラニミン（N-(1-(3,6-dibromopyridin-2-yl)-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl)-l5-chloranimine）（Ｘ−０２）の合成
【化２２５】
2021513983.tif 000231
【０５６６】
化合物ＸＩＩＩ（．０ｇ）をＴＨＦ（４．２ｍＬ）に溶解させ、そして氷浴で冷却した。ジフェニルホスホリルアジド（０．６６ｍＬ、１．２当量）を添加し、その後、ＤＢＵ（０．４６ｍＬ、１．２当量）を約４℃未満で約２５分間かけて添加した。この暗色混合物を約１時間熟成させ、そしてその冷却浴を外した。室温で約２．５時間熟成させた後に、いくらかの出発物質がまだ存在したので、さらなるジフェニルホスホリルアジド（０．１５当量）およびＤＢＵ（０．１５当量）を、氷浴で冷却した後に添加した。約２時間後、さらなるジフェニルホスホリルアジド（０．０８当量）およびＤＢＵ（０．０８当量）を添加した。この反応混合物を一晩約１６時間熟成させて、アジド中間体への転換を完了させた。この反応混合物を氷浴で冷却し、そしてトリフェニルホスフィン（１．０ｇ、１．５当量）を約６℃で約１５分間かけて添加した。約１０分後、その冷却浴を外し、そしてこの反応混合物をさらに約２．５時間撹拌した。この反応混合物に水（０．１８ｍＬ、４当量）を添加し、そして得られた混合物を室温で約１５時間熟成させた。この混合物をＥｔＯＡｃ（５．０ｍＬ）で希釈し、そして水（４．２ｍＬ＋２．０ｍＬ）で洗浄した。その水層をＥｔＯＡｃ（４．０ｍＬ）で逆抽出し、そしてそのＥｔＯＡｃ層を水（１．０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を合わせ、ロータリーエバポレーションにより濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ（４×４．０ｍＬ）と一緒にエバポレートして乾固させた。その残渣をＥｔＯＡｃ中５０ｍｌの溶液に溶解させ、そして氷浴で冷却するとスラリーになった。この冷スラリーに４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（０．７６ｍＬ、１．２当量）を添加し、そしてこのスラリーを室温で約２時間熟成させた。その固体生成物を濾過し、そしてそのフィルターケーキをＥｔＯＡｃですすぎ、そして減圧下で約３５〜５０℃で乾燥させて、Ｘ−０２を得た。
【０５６７】
再結晶：上で得られたＸ−０２の一部分（１．０ｇ）をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と混合し、そして６５℃まで加熱して、濃厚なスラリーを得た。このスラリーを約６５℃で約２時間、そして室温で一晩熟成させた。その固体を、固体の移動を助けるために母液を再循環させながら濾過した。そのフィルターケーキをＥｔＯＡｃですすぎ、そして約５０℃で減圧で一晩乾燥させて、Ｘ−０２を得た。1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d)  δ  8.78  (br  s,  3  H),  8.06-8.02  (m,  1  H),  7.64-7.61  (m,  1  H),  7.15-7.08  (m,  1  H),  6.83-6.78  (m,  2  H),  4.87-4.82  (m,  1  H),  3.35-3.25  (m,  1  H),  3.17-3.05  (m,  1  H)。19F  NMR  (282.2  MHz,  クロロホルム-d)  δ  -109.9-110.1  (m)。
メタンスルホン酸１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル（ＸＩＩＩ−Ａ）の合成
【化２２６】
2021513983.tif 000232
【０５６８】
化合物ＸＩＩＩ（１．０ｇ）およびＤＭＡＰ（０．１当量）をＴＨＦ（４．５ｍＬ）に溶解させ、そして氷浴で冷却した。トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）（０．３９ｍＬ、１．１当量）を添加し、その後、メタンスルホニルクロリド（２１８μＬ、１．１当量）を添加した。その冷却浴を外し、そしてこの混合物を室温で１．５時間熟成させた。この反応混合物を氷浴で冷却し、そして水（１０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてその相を分離した。その水相をＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そしてＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルに通した。その濾液を濃縮して、メシレート（ＸＩＩＩ−Ａ）を得た。1H  NMR  (300  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.72-7.66  (m,  1  H),  7.38-7.32  (m,  1  H),  6.78-6.63  (m,  3  H),  6.17-6.13  (m,  1  H),  3.40-3.25  (m,  2  H),  2.87  (s,  3  H)。19F  NMR  (282.2  MHz,  クロロホルム-d)  δ  -109.3-109.5  (m)。
メタンスルホン酸１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル（ＸＩＩＩ−Ａ）からの１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタン−１−アミン（Ｘ）の合成
【化２２７】
2021513983.tif 000233
【０５６９】
ガラス製耐圧瓶に、メシレート（ＸＩＩＩ−Ａ）（１．０ｇ）、２８〜３０％の水酸化アンモニウム（１９ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４．７ｍＬ）を入れた。この混合物を密封し、そして約７０℃で約１６時間加熱し、そして２−ＭｅＴＨＦ／ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（１０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、ラセミ体アミンＸを得た。1H  NMR  (300  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.70-7.60  (m,  1  H),  7.30-7.20  (m,  1  H),  6.78-6.60  (m,  3  H),  4.46-4.58  (m,  1  H),  3.00-3.16  (m,  1  H),  2.70-2.80  (m,  1  H)。19F  NMR  (282.2  MHz,  クロロホルム-d)  δ  -110.3-110.4  (m)。
（Ｚ）−Ｎ−（１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）ビニル）アセトアミド（１ｆ）の合成
【化２２８】
2021513983.tif 000234
【０５７０】
ガラス製反応器に、ＸＩ（１．０ｇ）を入れた。エタノール（５．０ｍＬ）を添加し、そしてこのスラリーを撹拌し、この間に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．８８ｇ）を入れた。ピリジン（１．０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を約５５〜６５℃で約２時間加熱した。この混合物を約２０℃まで冷却し、フラスコに移し、そしてロータリーエバポレーションによりおよそ７５ｍＬまで濃縮した。この濃縮物を、酢酸イソプロピル（５．０ｍＬ）ですすぎながら反応器に戻した。このフラスコ内に残っている残渣を注意深く（気体発生）、反応器に飽和水性重炭酸ナトリウム（５．０ｍＬ）ですすぎ入れた。この二相混合物を撹拌し、その相を分離し、そしてその有機抽出物を水（３．２ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム（３．２ｍＬ）で洗浄した。その有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてロータリーエバポレーションにより濃縮乾固させて１ｅを得、これをさらに精製せずに使用した。
【０５７１】
ガラス製反応器に、鉄粉（＜１０ミクロン、０．３０ｇ  ｍｍｏｌ）を入れ、その後、酢酸（１．６ｍＬ）および無水酢酸（０．７２ｍＬ）を入れた。この反応器の内容物を、気泡の発生が観察されるまで減圧下で保持することにより、このスラリーを脱気し、そして窒素を充填した（３サイクル）。この混合物を１１５〜１２０℃で２時間加熱し、そして４０℃まで冷却した。酢酸イソプロピル（２．０ｍＬ）中の、前の工程からの化合物１ｅを、３０分間かけて添加した。この添加が完了したら、その温度を４５〜６５℃まで上昇させ、そしてこの混合物を約２時間熟成させた。珪藻土（１．０ｇ）の酢酸イソプロピル（２．０ｍＬ）中のスラリーを添加し、その後、トルエン（２．０ｍＬ）を添加した。このスラリーをブフナー漏斗で熱時濾過し、そしてこの反応器およびフィルターケーキを温酢酸イソプロピル（３×１．８ｍＬ）で洗浄した。その濾液を反応器に移し、そしてこの溶液を０．５％の水性塩化ナトリウム（４．２ｍＬ）で洗浄した。水（３．１ｍＬ）をこの反応器に添加し、そしてこの混合物を約５℃まで冷却した。そのｐＨを、５０ｗｔ％の水性水酸化ナトリウムの添加により７〜９に調整した。分離後に、その有機抽出物を室温まで温め、そして水性１％（ｗ／ｗ）塩化ナトリウムＮａＣｌ（３．６ｍＬ）で洗浄した。その有機抽出物をフラスコに排出し、そして無水硫酸ナトリウム（約０．８ｇ）で乾燥させ、珪藻土で濾過し、そして１００ｍｍＨｇおよび４５℃の水浴でおよそ４ｍＬまで濃縮した。この熱溶液を、酢酸イソプロピルですすぎながら反応器に戻して、およそ５．２ｍＬの最終体積を得た。この溶液を撹拌しながら５０℃までさらに加熱し、約３５℃まで冷却し、そして純粋な１ｆ（０．００６ｇ）の種結晶を加えた。ヘプタン（９．６ｍＬ）を約４時間かけて添加し、この溶液を約１０℃まで冷却し、そしてその生成物を濾過により単離した。そのフィルターケーキをヘプタン中３３．３％のｉＰＡｃ（４．０ｍＬ）で洗浄し、そして４０℃の真空オーブン内で窒素を流しながらおよそ２４時間乾燥させた。幾何異性体の混合物（およそ９４：６の比）である化合物１ｆを単離した。多いほうの異性体：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.96  (s,  1H),  8.04  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.66  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.05  (s,  1H),  6.97  (tt,  J  =  9.2,  2.2  Hz,  1H),  6.40  -  6.31  (m,  2H),  1.97  (s,  3H)。13C  NMR  (101  MHz,  DMSO-d6)  δ  168.37,  162.04  (dd,  J  =  245.1,  13.9  Hz),  154.47,  143.63,  139.45,  139.40  -  139.18  (m),  135.99,  129.44,  120.66,  113.80,  111.23  -  109.68  (m),  101.77  (t,  J  =  26.0  Hz),  23.49。
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）アセトアミド（１ｇ）の合成
【化２２９】
2021513983.tif 000235
【０５７２】
触媒溶液の調製：  フラスコに［ＩｒＣｌ（ｃｏｄ）（（Ｓ）−ｓｅｇｐｈｏｓ）］（１１０ｍｇ）を入れ、そしてその内部雰囲気をＮ２で置き換えた。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）をこのフラスコに添加し、そしてこの混合物を、触媒の固体が溶解するまで撹拌した。
【０５７３】
ステンレス鋼製のオートクレーブに、化合物１ｆ（１．０ｍｇ）を入れた。ＥｔＯＡｃ（１６ｍＬ）、その後、上で調製した触媒溶液（４．０ｍＬ、０．００１当量）を、このオートクレーブに入れた。Ｈ２でパージした後に、このオートクレーブに３ＭＰａ（≒４３５ｐｓｉ）のＨ２を入れた。この混合物を約１３０℃で約６時間撹拌し、そして室温まで冷却し、そしてＨ２を排気した。この反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／４〜１／１）により精製して、１ｇを得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD2Cl2):  δ  7.70  (  d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.30  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  6.68  (tt,  J  =  9.2,  2.4  Hz,  1H),  6.64  -6.58  (m,  2H),  6.49  (brd,  J  =  8.0  Hz,  1H),  5.74  (ddt,  J  =  8.0,  7.2,  6.4  Hz,  1H),  3.10  (dd,  J  =  13.6,  6.4  Hz,  1H),  2.99  (dd,  J  =  13.6,  7.2  Hz),  1.95  (s,  3H)。13C  NMR  (100  MHz,  CD2Cl2):  δ  169.5,  163.3  (dd,  J  =  246.0,  12.9  Hz),  159.1,  143.6,  141.4  (t,  J  =  9.1  Hz),  140.7,  129.1,  119.9,  112.9  (m),  102.6  (t,  J  =  25.1  Hz),  53.0,  41.3,  23.6。19F  NMR  (376  MHz,  CD2Cl2):  δ  -111.3  (m)。
１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタン−１−オン（ＸＩ）からの（Ｓ）−１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタン−１−アミン（ＶＩＩＩ）の合成、方法１
【化２３０】
2021513983.tif 000236
【０５７４】
ガラスで裏打ちした反応器に、イソプロピルアミン（約１８ｇ）およびトリエタノールアミン（３．８ｇ）を入れた。水（２３１ｍＬ）を添加し、そしてそのｐＨを、濃塩酸の添加により約７．５に調整した。緩衝溶液の一部（２３ｍＬ）を除去した。トランスアミナーゼ酵素（２．５ｇ）をこの反応器に、緩衝溶液（１２ｍＬ）中の懸濁物として添加し、その後、ピリドキサールリン酸一水和物（５０ｍｇ）を、緩衝溶液（１２ｍＬ）中の懸濁物として添加した。ＸＩ（１．０ｇ）のジメチルスルホキシド（２３ｍＬ）中の溶液をこの反応器に添加し、そしてこの混合物を、この溶液に窒素を絶えずスパージしながら約３５℃で約４８時間加熱した。この反応混合物を約２０℃まで冷却し、その未精製アミンを濾過により除去した。そのフィルターケーキを水（３×７．７ｍＬ）で洗浄し、そしてその生成物を、窒素を流しながら約６０℃で減圧下で乾燥させて、ＶＩＩＩを得た。
１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタン−１−オン（ＸＩ）からの（Ｓ）−１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタン−１−アミン（ＶＩＩＩ）の合成、方法２
【化２３１】
2021513983.tif 000237
【０５７５】
ステンレス鋼製反応器に、ＸＩ（１．０ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．４９ｇ）を入れた。アンモニア（メタノール中７Ｍ、３．７ｍＬ）を添加し、そしてこの容器を密封し、そして約６０℃で約１８時間加熱した。この混合物を約２０℃まで冷却し、そして約３０分間スパージして、過剰なアンモニアを除去した。ジアセタト［（Ｒ）−５，５’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−４，４’−ビ−１，３−ベンゾジオキソール］ルテニウム（ＩＩ）（０．１０ｇ）のメタノール（０．５ｍＬ）中の溶液を反応器に添加し、これを密封し、そして約６０℃で水素雰囲気下（４００ｐｓｉ）でさらに６〜１０時間加熱した。約２０℃まで冷却して、この混合物をシリカのプラグで、さらなるメタノール（５．０ｍＬ）ですすぎながら濾過した。その濾液をロータリーエバポレーションにより濃縮して、ＶＩＩＩを得た。
実施例１ｃ：  （Ｓ）−１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタン−１−アミン（ＶＩＩＩ）のラセミ化による１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタン−１−アミン（Ｘ）の調製
【化２３２】
2021513983.tif 000238
【０５７６】
バイアルに、酢酸亜鉛（２５ｍｏｌ％）、エナンチオ富化したＶＩＩＩ（１．０ｇ、９２：８のエナンチオマー比）、トルエン（１０ｍＬ）、および２−ホルミルピリジン（５ｍｏｌ％）を入れた。このバイアルを約６０℃まで温め、そして約４時間撹拌した。
実施例２：  （Ｓ）−１−（３−ブロモ−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタン−１−アミン（ＶＩ）の調製
【化２３３】
2021513983.tif 000239
【０５７７】
ガラスで裏打ちした反応器に、（Ｓ）−１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタン−１−アミン（Ｒ）−マンデル酸塩（ＶＩＩＩ−０３）（１．０ｇ）、３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン（ＩＸ）（約０．３ｇ）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（約０．３９ｇ）を入れた。この反応器を排気し、そして窒素でパージして、不活性にした。この反応器に、２−メチルテトラヒドロフラン（６．４ｋｇ）およびトリエチルアミン（０．９２ｋｇ  ５．０当量）を添加した。この反応混合物を、ＨＰＬＣ分析によりこの反応が完了したとみなされるまで約６５〜７５℃で撹拌した。約３０〜４０℃まで冷却して、この反応混合物を別の反応器に出し、そしてその親反応器を２−メチルテトラヒドロフラン（４．６ｇ）ですすぎ、そして得られた溶液を受容反応器に移した。この反応器に水（５．０ｇ）を添加し、そしてこの二相混合物を約３０〜４０℃で約３０分間撹拌した。撹拌を止め、そしてこの混合物を３０分間層分離させた。下の水層を廃棄し、そして残りの有機溶液を約１５時間保持した。Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン（１９６ｇ）および水酸化ナトリウム（０．８０ｇ）の水（１１．８ｇ）中の溶液を調製した。この反応器に、このＮ−アセチル−Ｌ−システイン溶液のおよそ半分（６．７ｇ）を添加した。この混合物を約５５〜６５℃で約３０分間撹拌した。その温度を約３０〜４０℃に調整し、そして撹拌を止めた。約３０分が経過した後に、下の水相を廃棄した。残りのアルカリ性のＮ−アセチル−Ｌ−システイン溶液（５．４ｋｇ）を添加し、そしてこの混合物を、撹拌しながら約５５〜６５℃まで加熱し、次いで約３０分間保持した。その温度を約３０〜４０℃に調整し、そして撹拌を止めた。約３０分が経過した後に、下の水相を廃棄した。この反応器に、塩化ナトリウム（０．２６ｇ）の水（４．９ｇ）中の溶液を添加し、そしてこの混合物を約３０〜４０℃で約３０分間撹拌した。撹拌を止め、そしてその二相混合物を約３０分間層分離させた。下の水層を廃棄し、そしてその内容物を約１５〜２５℃まで冷却し、次いで約１６時間保持した。この混合物を約５５〜６５℃で濃縮した。濃縮した溶液を約３０〜４０℃まで冷却し、そしてヘプタン（３．４ｋｇ）を約２時間かけて添加した。得られたスラリーを約２０℃まで冷却し、そして約２０時間熟成させ、そして濾過した。そのフィルターケーキを２−メチルテトラヒドロフラン／ヘプタン（１：１ｖ／ｖ，２ｍＬ）で洗浄し、そしてその固体を約４０℃の減圧オーブン内で乾燥させて、（Ｓ）−１−（３−ブロモ−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタン−１−アミン（ＶＩ））を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.05  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.42  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.01  (tt,  J  =  9.5,  2.4  Hz,  1H),  6.97  -  6.84  (m,  2H),  4.41  (dd,  J  =  8.5,  5.2  Hz,  1H),  3.20  (s,  3H),  2.93  (dd,  J  =  13.3,  5.2  Hz,  1H),  2.79  (dd,  J  =  13.3,  8.5  Hz,  1H),  1.99  (s,  2H),  1.68  (s,  6H)。13C  NMR  (101  MHz,  DMSO-d6)  δ  162.25,  162.00  (dd,  J  =  245.2,  13.4  Hz),  143.88  (t,  J  =  9.4  Hz),  141.09,  139.72,  127.51,  120.08,  112.58  -  112.12  (m),  101.45  (t,  J  =  25.7  Hz),  87.94,  84.25,  57.24,  55.90,  42.57,  34.99,  22.19。
実施例２ａ：  ３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン（ＩＸ）の調製
【化２３４】
2021513983.tif 000240
【０５７８】
メタンスルフィン酸ナトリウム（４１８．１ｇ）、酢酸銅（ＩＩ）（２６．６ｇ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ、３４．０ｇ）、および酢酸イソプロピル（２１００ｍＬ）を反応器に添加し、そしてこの懸濁物を２０〜２５℃で撹拌した。３−クロロ−３−メチルブタ−１−イン（３−ＣＭＢ、３００ｇ）をゆっくりと添加して、約２０〜２５℃の一定温度を維持した。次いで、この反応混合物をこの反応が完了するまで、この反応が完了するまで約３０℃まで加熱した。この混合物を約２０℃まで冷却し、そして５％の水性硫酸（６００ｍＬ）で２回洗浄した。次いで、合わせた水層を酢酸イソプロピル（６００ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層を水（６００ｍＬ）で洗浄した。次いで、その生成物を、酢酸イソプロピル（９００ｍＬ）およびｎ−ヘプタン（１．８ｋｇ）からの約０℃での結晶化により単離した。次いで、その湿ったケーキを冷ｎ−ヘプタンで洗浄して、ＩＸを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  3.61  (s,  1H),  3.07  (s,  3H),  1.55  (s,  6H)；13C  NMR  (100  MHz,  DMSO)  δ  82.59,  77.76,  56.95,  34.95,  22.77。
実施例３ａ：  リチウム（Ｚ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イリデン）エタン−１−オーレート（３ａ）からの（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（トリフルオロメチル）−１，３ｂ，４，４ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−５−オン（ＸＶ）の調製
【化２３５】
2021513983.tif 000241
３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール（３ｂ）の合成
【０５７９】
反応器に３ａ（１．０ｇ）およびＡｃＯＨ（４．２ｍｌ）を入れ、そして得られた溶液を約２０℃に調整した。ヒドラジン水和物（０．２９ｇ、１．４当量）を、約６０分間かけて約１７〜２５℃で添加し、そしてこの反応混合物を約２０〜２５℃で約２時間撹拌し、約３０分間かけて約４５〜５０℃まで温め、そして約５０℃で一晩熟成させた。水（５ｍＬ）を約５０℃でゆっくりと添加し、そして５ｍＬの水の添加後、生成物が晶出し始めた。さらに５ｍＬの水を約５０℃で添加し、そしてこのスラリーを約１時間で約２０℃まで冷却し、そして約２０℃で一晩保持した。その固体を濾過し、水（４×３ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で約３０℃で乾燥させて、３ｂを得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  2.99  (dd,  J  =  17.0,  6.1  Hz,  1H),  2.89  -  2.78  (m,  1H),  2.14  (dddd,  J  =  9.1,  7.9,  3.6,  2.5  Hz,  2H),  1.13  (td,  J  =  7.8,  5.1  Hz,  1H),  0.36  -  0.26  (m,  1H)。
（３ｂＳ，４ａＳ）−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール（３ｃ）の単離
【化２３６】
2021513983.tif 000242
【０５８０】
３ｂ（１．０ｇ）のキラル精製を、８×５０ｍｍの擬似移動床（ｓｉｍｕｌａｔｅｄ  ｍｏｖｉｎｇ  ｂｅｄ）（ＳＭＢ）クロマトグラフィーシステムおよびＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＧ（２０μの粒子サイズ）固定相を使用して、アセトニトリルを移動相として使用して達成し、３ｃを得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  3.00  (dd,  J  =  17.0,  5.7  Hz,  1H),  2.90  -  2.77  (m,  1H),  2.21  -  2.05  (m,  2H),  1.13  (td,  J  =  7.8,  5.1  Hz,  1H),  0.35  -  0.27  (m,  1H)。
（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（トリフルオロメチル）−１，３ｂ，４，４ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−５−オン（ＸＶ）の合成
【化２３７】
2021513983.tif 000243
【０５８１】
反応器に、水（７ｍＬ）およびＣｕＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（０．０９ｇ、０．１当量）を入れた。この反応器に、ピリジン（０．４２ｇ、１当量）および３ｃを添加した。ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（水中７０％、５．５ｇ、８当量）を約０．５時間かけて添加した。この反応混合物を約２０℃で約２．５日間撹拌し、そしてメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（２．５ｍＬの水中０．７３ｇ）でクエンチした。クエンチした反応混合物を酢酸イソプロピル（２０ｍＬ）で抽出し、そしてその水層を酢酸イソプロピル（２．０ｍｌ）で逆抽出した。その有機層を合わせ、そしてエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）水溶液（１０ｍｌの水中０．１６ｇのＥＤＴＡ）で洗浄し、その水層を落とし、そしてその有機層をＥＤＴＡ水溶液（２０ｍｌの水中０．０１５ｇのＥＤＴＡ）でさらに洗浄した。洗浄した有機層を濃縮乾固させた。その残渣に、酢酸イソプロピル（２．０ｍｌ）およびヘプタン（２．０ｍＬ）を添加した。この溶液に種結晶を入れ、そして約２０℃で一晩撹拌し、ヘプタン（２．０ｍＬ）でさらに希釈し、そしてこの混合物を濃縮乾固させた。その残渣をヘプタン（４．０ｍＬ）に約４０℃で懸濁させた。その固体を濾過し、そしてそのフィルターケーキをヘプタン（１．０ｍＬ）で洗浄し、そして約４０℃で乾燥させて、ＸＶを得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  2.84  (dt,  J  =  6.8,  4.2  Hz,  1H),  2.71  -  2.64  (m,  1H),  1.79  -  1.67  (m,  2H)。
実施例３ｂ：  リチウム（Ｚ）−１−（（１Ｓ，５Ｒ）−４，４−ジメトキシ−３−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イリデン）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オーレート（３ｄ−０２）からの（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（トリフルオロメチル）−１，３ｂ，４，４ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−５−オン（ＸＶ）の調製
【化２３８】
2021513983.tif 000244
【０５８２】
ヒドラジン硫酸塩（０．４５ｇ、０．９５当量）およびケタールリチウム塩３ｄ−０２（１．０ｇ）をエチレングリコール（９．５ｍＬ）に溶解させ、そしてこの溶液を約４０℃まで約１６時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、そして水（９．０ｍＬ）を添加した。反応物をガラス濾過器で濾過し、そしてその濾液を集め、そしてこの受容フラスコに水（１０ｍＬ、２回）を添加した。スラリーを氷水浴内で約５時間冷却し、そして濾過した。固体を氷水（１０ｍＬ、２回）で洗浄し、液体を除去し（ｄｅｌｉｑｕｏｒｅｄ）、そして乾燥させて、ＸＶを得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  11.83  (bs,  1H),  2.93  -  2.77  (m,  1H),  2.77  -  2.58  (m,  1H),  1.86  -  1.57  (m,  2H)。19F  NMR  (376  MHz,  CDCl3)  δ  -61.69。13C  NMR  (101  MHz,  CDCl3)  δ  188.56,  144.08,  142.92,  121.82,  119.15,  36.28,  31.87,  14.15。
実施例３ｃ：  （１Ｓ，２Ｓ）−２−ヨード−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド（３ｆ）および１−（４−メトキシベンジル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（３ｉ）からの（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（トリフルオロメチル）−１，３ｂ，４，４ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−５−オン（ＸＶ）の調製、ならびにそこでの出発物質および／または中間体の調製
【化２３９】
2021513983.tif 000245
（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヨード−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド（３ｆ）の合成
【化２４０】
2021513983.tif 000246
【０５８３】
出発物質であるヨード酸３ｅは、３ｅとシクロプロパンカルボン酸との混合物（デス−ヨード３ｅ）であり、ＮＭＲによれば、３ｅ対デス−ヨード３ｅの２：１のモル比を有する。３ｅ（１．０ｇ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン−ＨＣｌ（０．４６ｇ）およびカルボニルジイミダゾール（１．７２ｇ）のＴＨＦ中の混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そして濃縮して、未精製の３ｆ（１．８ｇ）を得た。この未精製の３ｆをカラムクロマトグラフィーにより精製して、３ｆを得た。これは、Ｗｅｉｎｒｅｂアミド３ｆとデス−ヨード−３ｆとの混合物（ＨＰＬＣによれば約８０：２０）であった。
１−（４−メトキシベンジル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（３ｉ）の合成
【化２４１】
2021513983.tif 000247
【０５８４】
ＮａＨ（６０％、０．３１ｇ、１．１当量）のＤＭＦ（７．５ｍＬ）中の懸濁物に、３ｇ（１．０ｇ）のＤＭＦ（７．５ｍＬ）中の溶液を、約３〜７℃で約１５分間かけて滴下により添加した。この反応混合物を室温で約１時間撹拌し、そしてＰＭＢＣｌ（１．２ｇ、１．０５当量）のＤＭＦ（４．２ｍＬ）中の溶液を室温で約２５分間で滴下により添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、水（１７ｍＬ）に注ぎ、そしてジエチルエーテル（３×１７ｍＬ）で抽出した。そのエーテル層を合わせ、そして水（２×１７ｍＬ）およびブライン（１７ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、未精製の３ｈを得た。未精製の３ｈをシリカゲル（４．３ｇ）に吸収させ、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜２５％のＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、３ｈ（１．５ｇ）を得た。
【０５８５】
ヨードピラゾール３ｈ（１．０ｇ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中の溶液に、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ（エーテル中２Ｍ、１．８ｍＬ、１．１当量）を、約５℃未満で約１０分間かけて滴下により添加した。得られた溶液を約０℃で約７０分間撹拌し、そして２−メトキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（９７０ｍｇ、１．８１当量）を約６℃未満で添加した。この反応混合物を室温まで温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、そして濃縮して未精製油状物にし、これを、前のバッチ（１．１ｇの３ｈを使用して調製）から得られた未精製油状物と合わせ、シリカゲル（６ｇ）に吸収させ、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（５〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製した。ボロネート３ｉが得られた。1H  NMR  (300  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.60  (s,  1  H),  7.23-7.19  (m,  2  H),  6.90-6.85  (m,  2  H),  5.25  (s,  2  H),  3.81  (m,  3  H),  1.29  (s,  12  H)。
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−メトキシ−２−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド（３ｊ）の合成
【化２４２】
2021513983.tif 000248
【０５８６】
未精製ヨウ化物３ｆ（１．０ｇ）、ボロネート３ｉ（約２．２ｇ）、ＣｓＦ（４．５当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１当量）、およびＰＰｈ３（０．５当量）のＤＭＦ（５８ｍＬ）中の混合物を、Ｎ２を吹き込むことにより脱気し、そして約８７℃で約１５時間加熱した。この反応混合物を水で希釈し、ＭＴＢＥで抽出し、濃縮し、そして未精製生成物をクロマトグラフィーにより精製して、３ｊを得た。1H  NMR  (300  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.18-7.14  (m,  3  H),  6.86-6.82  (m,  2  H),  5.24-5.08  (m,  2  H),  3.77  (s,  3  H),  3.63  (s,  3  H),  3.05  (s,  3  H),  2.37-2.32  (m,  1  H),  1.50-1.42  (m,  1  H),  1.32-1.21  (m,  2  H)。
（３ｂＳ，４ａＲ）−１−（４−メトキシベンジル）−３−（トリフルオロメチル）−１，３ｂ，４，４ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−５−オン（３ｋ）の合成
【化２４３】
2021513983.tif 000249
【０５８７】
化合物３ｊ（１．０ｇ）を、調製したばかりのＬＤＡ（３．３当量、次いで０．７当量）で約−６７℃で約２．５時間処理した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１２．５ｍＬ）でクエンチし、そしてＭＴＢＥ（６３ｍＬ）で希釈した。その有機層をブラインで洗浄し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製して、３ｋを得た。1H  NMR  (300  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.36-7.33  (m,  2  H),  6.86-6.83  (m,  2  H),  5.28  (s,  2  H),  3.78  (s,  3  H),  2.73-2.65  (m,  1  H),  2.60-2.53  (1  H),  1.70-1.61  (m,  2  H)。
【化２４４】
2021513983.tif 000250
（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（トリフルオロメチル）−１，３ｂ，４，４ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−５−オン（ＸＶ）の合成
【０５８８】
３ｋ（１．０ｇ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）の混合物を約７５℃で約３時間加熱し、そして濃縮した。その残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＸＶを得た。1H  NMR  (300  MHz,  クロロホルム-d)  δ  2.86-2.80  (m,  1  H),  2.68-2.63  (m,  1  H),  1.77-1.65  (m,  2  H)。
実施例３ｄ：  ２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン（３ｌ）のキニーネでの分割
【化２４５】
2021513983.tif 000251
【０５８９】
フラスコに、３ｌ（１．０ｇ）、アセトン（２．５ｍｌ）、およびキニーネ（１．７ｇ、０．６５当量）を入れた。この混合物を約１５〜２５℃で約１８時間撹拌し、そしてその固体を濾過により単離し、そしてアセトンで洗浄して、キニーネ塩３ｎを得た。
実施例４ａ：  （３ｂＳ，４ａＲ）−３−（トリフルオロメチル）−１，３ｂ，４，４ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−５−オン（ＸＶ）からの２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（ＸＩＶ）の調製
【化２４６】
2021513983.tif 000252
【０５９０】
アセトニトリル（５体積）を、ＸＶ（１．０ｇ）を含む反応器に添加した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８０ｇ、１．２５当量）を約０℃で添加した。ブロモ酢酸エチル（０．９１ｇ、１．１当量）を約０℃で約１時間かけて添加した。この反応物を約５℃で約３０分間撹拌し、そして約１０℃まで温めた。この反応物を、ＨＰＬＣにより決定される場合に完了するまで撹拌し、約２０℃まで温め、そしてＭＴＢＥ（２体積）および飽和ＮａＣｌ（６体積）で抽出した。その水層を除去し、そしてその有機相を濃縮し、そしてＥｔＯＨ（３体積）で希釈した。この反応物を、約２０℃でＨ２Ｏ（７．８体積）の添加により結晶化させた。この混合物を約２時間かけて約５℃まで冷却し、そして約５℃で約０．５時間維持した。この混合物を約５℃で濾過し、そして冷水（４体積）で洗浄した。その生成物を約４０℃で減圧下で乾燥させて、ＸＩＶを得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  4.97  (s,  2H),  4.31  -  4.17  (m,  2H),  2.77  (dddd,  J  =  6.4,  5.2,  2.9,  2.3Hz,  1H),  2.65  -  2.55  (m,  1H),  1.74  -  1.64  (m,  2H),  1.34  -  1.19  (m,  5H),  0.94  -  0.84  (m,  1H)。
実施例４ｂ：  （１Ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（４ａ）からの２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（ＸＩＶ）の調製
【化２４７】
2021513983.tif 000253
（１Ｒ，５Ｒ）−２，２−ジメトキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オール（４ｂ−０２）の合成
【化２４８】
2021513983.tif 000254
【０５９１】
水酸化カリウム（ＫＯＨ）（２．２ｇ、３．５０当量）および無水メタノール（１３ｍＬ）を反応器に添加し、そしてこの反応混合物を約５５℃まで温め、そしてＫＯＨの固体が完全に溶解するまで撹拌した。この混合物を約０〜６℃に調整し、そして化合物４ａ（１．０ｇ）を、その内部温度を６℃以下に維持しながらゆっくりと添加した。この反応混合物を約０〜６℃で約４５分間撹拌した。ジアセトキシヨードベンゼン（ＰｈＩ（ＯＡｃ）２、５．０ｇ、１．５当量）を、その内部温度を６℃以下に維持しながら約２時間かけて添加した。この反応混合物を約０〜６℃で１時間未満撹拌した。水（１０ｇ）およびヘプタン（１０ｍＬ）をこの反応混合物に添加し、そしてその二相物質を約１９〜２５℃で３０分間未満撹拌した。その水層を分離し、そしてヘプタン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をメタノールの水溶液（ＭｅＯＨ、１０ｍＬ）および水（５ｇ）で２回抽出した。合わせた水層を減圧下で濃縮した。この水層をＤＣＭで２回（１５ｍＬおよび５ｍＬ）抽出した。合わせた有機層を濃縮し、そして減圧下で乾燥させた。未精製の化合物４ｂ−０２が得られた。1H  NMR  (600  MHz,  CDCl3):  δ  3.98  (d,  1H),  3.45  (s,  3H),  3.25  (s,  3H),  2.40  (s,  1H),  2.21  (m,  1H),  1.78  (d,  1H),  1.48  (m,  1H),  1.38  (m,  1H),  0.83  (q,  1H),  0.58  (m,  1H)。13C  NMR  (150  MHz,  CDCl3):  δ  110.91,  72.19,  51.18,  49.02,  34.08,  21.66,  14.75,  8.37。
（１Ｒ，５Ｒ）−２，２−ジメトキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン（４ｃ−０２）の合成
【化２４９】
2021513983.tif 000255
【０５９２】
塩化オキサリル（０．９６ｇ、１．２０当量）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を反応器に添加し、そしてこの混合物を約−７８℃まで冷却した。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、１．２ｇ、２．４当量）を、その内部温度を約−６０℃未満に維持しながら約３０分間かけて添加した。約５分間撹拌した後に、化合物４ｂ−０２（１．０ｇ）のジクロロメタン（６ｍＬ）中の溶液を、その内部温度を約−６０℃未満に維持しながら約３０分間かけて添加し、そしてこの反応混合物を約−６０℃で約２０分間撹拌した。トリエチルアミン（ＴＥＡ、３．１ｇ、４．８当量）を約−６０℃で約４０分間かけて添加し、そしてこの反応混合物を約１０〜２０℃まで温めた。水（１５ｇ）を添加し、そしてその二相物質を約１０〜２０℃で約３０分間撹拌した。相分離後、その水層をジクロロメタン（１０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を、蒸留物が観察されなくなるまで濃縮した。その残渣にＭＴＢＥ（１ｍＬ）を添加し、濾過し、そしてエバポレートして、未精製の化合物４ｃ−０２を得た。1H  NMR  (600  MHz,  CDCl3):  δ  3.45  (s,  3H),  3.27  (s,  3H),  2.79  (ddd,  1H),  2.30  (d,  1H),  1.73  (td,  1H),  1.63  (m,  1H),  0.96  (m,  1H),  0.25  (td,  1H)。13C  NMR  (150  MHz,  CDCl3):  δ  207.75,  102.13,  50.93,  50.50,  38.87,  19.15,  9.30,  8.56。
リチウム（Ｚ）−１−（（１Ｓ，５Ｒ）−４，４−ジメトキシ−３−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イリデン）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オーレート（３ｄ−０２）の合成
【化２５０】
2021513983.tif 000256
【０５９３】
反応器に、化合物４ｃ−０２（１．０ｇ）、トリフルオロ酢酸エチル（ＣＦ３ＣＯＯＥｔ、０．９１ｇ、１．０当量）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、０．５ｍＬ）を入れ、そしてこの反応混合物を約−１０〜０℃まで冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍの溶液（ＬｉＨＭＤＳ、７．０ｍＬ、１．１０当量）を、その内部温度を約０℃未満に維持しながら約４０分間かけて添加した。この反応混合物を、この反応が完了するまで約−１０〜０℃で約２時間撹拌した。その後、この反応混合物を約２０℃まで温め、その後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ、１０ｍＬ）および水（１０ｇ）を入れた。約３０分間撹拌した後に、その有機層を分離し、そしてその水層をＭＴＢＥ（６ｍＬ）とＴＨＦ（４ｍＬ）との混合物で２回逆抽出した。合わせた有機層を、蒸留物が観察されなくなるまで濃縮した。この未精製固体に、ＴＨＦ（３ｍＬ）およびヘプタン（１５ｍＬ）を約２０℃で添加し、そしてこの反応混合物を約０℃まで冷却し、そして約１時間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、そして湿ったケーキをヘプタン（７ｇ）で洗浄し、そして減圧下で約４０℃で乾燥させて、化合物３ｄ−０２を得た。1H  NMR  (600  MHz,  DMSO-d6):  δ  3.31  (s,  3H),  3.27  (s,  3H)  2.01  (m,  1H),  1.42  (td,  1H),  0.96  (m,  1H),  0.08  (q,  1H).  (600  MHz,  CDCl3  with  THF)  δ  3.44  (s,  3H),  3.24  (s,  3H),  2.26  (m,  1H),  1.48  (m,  1H),  1.04  (q,  1H),  0.25  (m,  1H)。13C  NMR  (150  MHz,  DMSO-d6):  193.20,  120.78,  118.86,  105.53,  104.04,  50.66,  49.86,  17.34,  16.20,  13.78。
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（ＸＩＶ）の合成
【化２５１】
2021513983.tif 000257
【０５９４】
化合物３ｄ−０２（１．０ｇ）、ヒドラジノ酢酸エチル塩酸塩（ＥＨＡ・ＨＣｌ、０．６０ｇ、１．０当量）および無水エタノール（ＥｔＯＨ、１５ｍＬ）を反応器に添加し、そしてこの反応混合物を約０〜５℃まで冷却した。硫酸（Ｈ２ＳＯ４、０．１９ｇ、０．５０当量）を、その内部温度を約５℃未満に維持しながら添加した。オルトギ酸トリエチル（０．８６ｇ、１．５０当量）を添加し、そしてこの反応混合物を約０〜５℃で約１５時間撹拌した。この反応混合物を約２０〜２５℃まで温め、そして水（３０ｇ）を約１５分間かけて添加した。その内容物を約０〜５℃まで冷却し、そして約１時間撹拌した。そのスラリーを濾過し、そして湿ったケーキを水（５ｇ）で洗浄し、そして減圧下で約４５℃で乾燥させて、ＸＩＶを得た。1H  NMR  (600  MHz,  CDCl3):  δ  4.97  (s,  1H),  4.23  (qd,  2H),  2.77  (quint,  1H),  2.60  (quint,  1H),  1.69  (m,  2H),  1.28  (t,  3H)。13C  NMR  (150  MHz,  CDCl3):  δ  187.14,  165.98,  143.35,  143.12,  121.37,  119.59,  62.34,  51.83,  35.35,  31.72,  14.00,  13.73。
実施例４ｃ：  ２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（ＸＩＶ）を形成するための２−（５−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（ＸＶＩＩ）の速度論的分割
【化２５２】
2021513983.tif 000258
【０５９５】
化合物ＸＶＩＩ（１．０ｇ）、（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（０．０．０５ｇ、０．０５当量）、およびテトラヒドロフラン（１１．９ｇ）を合わせ、そして約０〜５℃まで冷却した。ボランジメチルスルホキシド錯体（０．１４ｇ、０．５５当量）のテトラヒドロフラン（０．６７ｇ）中の溶液をこの混合物に添加し、そしてこの混合物を約０〜５℃で、この反応が完了したとみなされるまで撹拌した。メタノール（１ｍＬ）をこの混合物に約０〜５℃で約１時間かけて添加し、そしてこの混合物を約１５〜２５℃に調整した。この混合物を減圧下で濃縮し、そしてテトラヒドロフラン（２．７ｇ）と合わせた。この混合物を４−ジメチルアミノピリジン（０．１８、０．４４当量）および無水コハク酸（０．３０ｇ、０．８７当量）と合わせ、そしてこの反応が完了したとみなされるまで約１５〜２５℃で撹拌した。この混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５．２ｇ）と合わせ、そして１Ｍの水性ＨＣｌ（６．７ｇ）で、５ｗｔ％の水性炭酸カリウム（６．７ｇずつ）で２回、および５ｗｔ％のａｑ．塩化ナトリウム（６．７ｇ）で洗浄した。その有機物を減圧下で濃縮して油状物にし、これをジクロロメタン（０．１ｇ）に溶解させ、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（２．０ｇのシリカゲル、酢酸エチル：ヘキサンの２０：８０〜８０：２０の勾配）により精製した。合わせた画分を減圧下で濃縮して、ＸＩＶを得た。
実施例４ｄ：  （１Ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（４ａ）の調製
【化２５３】
2021513983.tif 000259
【０５９６】
４−トシルオキシシクロヘキサノン（５０ｍｇ）、（８α，９Ｓ）−６’−メトキシシンコナン−９−アミン三塩酸塩（１６ｍｇ）、トリフルオロ酢酸（２８μＬ）、酢酸リチウム（４９ｍｇ）、水（３．４μＬ）、および２−メチルテトラヒドロフラン（０．７５ｍＬ）をバイアル内で合わせた。この混合物を、この反応が完了するまで約２０℃で撹拌した。４ａを、減圧蒸留により単離した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ2.05  (m,  5H),  1.74  (m,  1H),  1.18  (m,  1H),  0.91  (m,  1H)。
実施例５：  （１Ｒ，５Ｒ）−２，２−ジメトキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オール（４ｂ−０２）からの２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（トリフルオロメチル）−４，４ａ−ジヒドロスピロ［シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−５，２’−［１，３］ジチオラン］−１（３ｂＨ）−イル）酢酸エチル（５ｈ）の合成
【化２５４】
2021513983.tif 000260
（１Ｒ，５Ｒ）−スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，２’−［１，３］ジチオラン］−３−オール（５ｄ）の合成
【化２５５】
2021513983.tif 000261
【０５９７】
ケタールアルコール４ｂ−０２（１．０ｇ）、エタンジチオール（０．９１ｇ）、ＭｅＣＮ（７．５ｍｌ）およびＢｉＣｌ３（０．３０ｇ）の混合物を室温で一晩撹拌した。その固体を濾過により除去し、そしてその濾液を濃縮し、そしてその残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムによりさらに精製して、２つの異性体を得た。多いほうの生成物：1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  3.82  (ddt,  J  =  6.1,  1.3,  0.6  Hz,  1H),  3.41  -  3.32  (m,  2H),  3.31  -3.23  (m,  1H),  3.14  -  3.06  (m,  1H),  2.71  (s,  1H),  2.33  (dddd,  J  =  14.0,  6.2,  4.8,  1.4  Hz,  1H),  2.00  (d,  J  =  13.9  Hz,  1H),  1.79  -  1.72  (m,  1H),  1.54  -  1.46  (m,  1H),  1.04  (dt,  J  =  5.1,  3.9  Hz,  1H),  0.63  -  0.54  (m,  1H)。少ないほうの生成物：1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  3.83  (q,  J  =  9.1  Hz,  1H),  3.43  -  3.34  (m,  2H),  3.33  -  3.25  (m,  2H),  2.35  (d,  J  =  11.2  Hz,  1H),  2.18  (ddd,  J  =  12.7,  6.7,  0.4  Hz,  1H),  1.84  (ddd,  J  =  8.1,  6.3,  3.7  Hz,  1H),  1.60  -  1.51  (m,  1H),  1.43  -  1.35  (m,  1H),  0.65  (tdt,  J  =  8.1,  5.9,  0.8  Hz,  1H),  0.57  (dddd,  J  =  5.9,  4.2,  3.7,  0.6  Hz,  1H)。
（１Ｒ，５Ｒ）−スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，２’−［１，３］ジチオラン］−３−オン（５ｅ）の合成
【化２５６】
2021513983.tif 000262
【０５９８】
乾燥させたフラスコに、ジチオランアルコール５ｄ（１．０ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）、無水ＤＭＳＯ（８．５ｍｌ）、およびトリエチルアミン（３．５ｍｌ）を順番に添加し、そして得られた混合物を室温で約２１時間熟成させた。この反応混合物を分液漏斗に移し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ（２５ｍｌ）、および水（２５ｍｌ）で洗浄した。そのＣＨ２Ｃｌ２層を濃縮して固体にし、そしてＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（０〜２０％）の勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、５ｅを得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  3.57  (dddd,  J  =  10.5,  5.6,  4.3,  0.5  Hz,  1H),  3.49  -  3.41  (m,  1H),  3.39  -  3.28  (m,  2H),  3.10  (ddd,  J  =  18.3,  5.6,  2.2  Hz,  1H),  2.29  (d,  J  =  18.3  Hz,  1H),  1.89  (ddd,  J  =  8.0,  7.0,  3.9  Hz,  1H),  1.63  (tdd,  J  =  7.3,  5.6,  4.1  Hz,  1H),  1.05  (tdd,  J  =  8.0,  6.3,  2.2  Hz,  1H),  0.21  (dt,  J  =  6.4,  4.0  Hz,  1H)。
リチウム（Ｚ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，２’−［１，３］ジチオラン］−４−イリデン）エタン−１−オーレート（５ｆ）の合成
【化２５７】
2021513983.tif 000263
【０５９９】
ジチオランケトン５ｅ（１．０ｇ）を含むフラスコに、Ｎ２下で、無水ＴＨＦ（８．８ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物を約−７８℃まで冷却し、その後、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、７．４ｍｌ）を約５分間かけて添加した。得られた混合物を約−７８℃で約０．５時間撹拌し、そしてトリフルオロ酢酸エチル（０．８８ｍｌ）を添加した。得られた混合物を、約−７８℃で約１０分間、約０℃で約１時間、および室温で一晩撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、そしてその残渣をｎ−ヘプタン（約１８ｍｌ）中で結晶化させた。その固体生成物を濾過により単離し、そしてそのフィルターケーキをｎ−ヘプタン（４．１ｍｌ）ですすぎ、そして約５０℃で減圧下で乾燥させて、５ｆを得た。1H  NMR  (400  MHz,  アセトニトリル-d3)  δ  6.98  (s,  0H),  5.20  (s,  0H),  3.60  -  3.50  (m,  2H),  3.46  -  3.36  (m,  2H),  2.28  -  2.20  (m,  1H),  1.80  (ddd,  J  =  8.3,  7.2,  4.1  Hz,  1H),  1.39  (s,  1H),  1.03  (ddd,  J  =  8.3,  6.7,  4.8  Hz,  1H),  0.17  (ddd,  J  =  4.7,  4.2,  3.6  Hz,  1H)。
（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（トリフルオロメチル）−１，３ｂ，４，４ａ−テトラヒドロスピロ［シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−５，２’−［１，３］ジチオラン］（５ｇ）の合成
【化２５８】
2021513983.tif 000264
【０６００】
ジチオランリチウム塩５ｆ（１．０ｇ）を含むフラスコに、水（１０ｍｌ）、ヒドラジン水和物（０．８８ｍｌ）および酢酸（１０ｍｌ）を添加した。この反応混合物を約３５℃で約２時間、そして約５５℃で約２時間加熱した。水を減圧下で除去し、そしてその残渣を酢酸（２０ｍｌ）で希釈し、そして約５５℃で約０．５時間加熱し、そして室温で一晩保持した。この反応混合物を約６５℃で約２０時間さらに加熱し、そして冷却し、そしてロタバップにより濃縮して揮発性成分を除去した。その残渣を約０℃の水（５０ｍｌ）で処理し、そしてその固体残渣を単離し、そして氷冷水（２×１０ｍｌ）でさらに洗浄した。その固体をさらに乾燥させて、未精製の５ｇを得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  3.65  -  3.46  (m,  4H),  2.60  (dddd,  J  =  8.3,  5.6,  4.2,  0.7  Hz,  1H),  2.47  -  2.38  (m,  1H),  1.33  (dddd,  J  =  8.2,  7.4,  5.7,  0.7  Hz,  1H),  0.66  (dddd,  J  =  5.7,  4.3,  3.6,  0.7  Hz,  1H)。
（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（トリフルオロメチル）−１，３ｂ，４，４ａ−テトラヒドロスピロ［シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−５，２’−［１，３］ジチオラン］（５ｇ）からの２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（トリフルオロメチル）−４，４ａ−ジヒドロスピロ［シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−５，２’−［１，３］ジチオラン］−１（３ｂＨ）−イル）酢酸エチル（５ｈ）の合成
【化２５９】
2021513983.tif 000265
【０６０１】
反応器に、ジチオランピラゾール５ｇ（１．０ｇ）およびＴＨＦ（１５ｍｌ）を入れた。その内容物を約０〜−５℃に調整し、その後、ブロモ酢酸エチル（０．４４ｍｌ、１．１当量）を添加した。得られた混合物に、ＮａＨＭＤＳ（２Ｍ、２．０ｍｌ、１．１当量）を、シリンジポンプを通して約−２．５〜０℃で約１０分間かけて添加し、そしてこの混合物を約３時間保持し、２回目のブロモ酢酸エチル（０．０５０ｍｌ、０．１２当量）を添加し、そしてこの混合物を約１時間熟成させた。この反応混合物を過剰な水（２ｍｌ）によりクエンチして、５ｈを形成した。
リチウム（Ｚ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，２’−［１，３］ジチオラン］−４−イリデン）エタン−１−オーレート（５ｆ）からの２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（トリフルオロメチル）−４，４ａ−ジヒドロスピロ［シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−５，２’−［１，３］ジチオラン］−１（３ｂＨ）−イル）酢酸エチル（５ｈ）の合成
【化２６０】
2021513983.tif 000266
【０６０２】
１００ｍｌのフラスコに、エタノール（５ｍｌ）を入れた。その内容物を約０℃まで冷却し、そして塩化アセチル（１．１ｇ、４．０当量）を約１０分間かけて添加した。この混合物を約０℃で約２０分間、および室温で約２０分間撹拌した。この調製したばかりのＨＣｌエタノール溶液に、ＥＨＡ．ＨＣｌ（０．６８ｇ、１．２当量）およびジチオランリチウム塩５ｆ（１．０ｇ）を添加した。この反応混合物を約４０℃で約２２時間加熱した。エタノールを減圧下で除去し、そしてその残渣を酢酸エチル（５ｍｌ）と水（５ｍｌ）との間で分配した。その水層を廃棄し、そしてその有機層を水性ＮａＨＣＯ３（５％、５ｍｌ）およびブライン（５％、５ｍｌ）で順番に洗浄し、そして５ｈをこのＥｔＯＡｃ層中に得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  5.14  -  4.97  (m,  2H),  4.14  (qd,  J  =  7.1,  1.0  Hz,  2H),  3.67  -  3.35  (m,  4H),  2.69  (ddd,  J  =  8.2,  5.6,  4.2  Hz,  1H),  2.44  (ddd,  J  =  7.2,  5.5,  3.5  Hz,  1H),  1.37  -  1.29  (m,  1H),  1.21  -  1.14  (m,  3H),  0.44  (ddd,  J  =  5.3,  4.2,  3.6  Hz,  1H)。
（１Ｒ，５Ｒ）−スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，２’−［１，３］ジチオラン］−３−オン（５ｅ）からの２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（トリフルオロメチル）−４，４ａ−ジヒドロスピロ［シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−５，２’−［１，３］ジチオラン］−１（３ｂＨ）−イル）酢酸エチル（５ｈ）の合成
【化２６１】
2021513983.tif 000267
【０６０３】
５ｅ（７５６ｍｇ）を容器に入れ、そして２−メチルテトラヒドロフラン（７．６ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、トリフルオロ酢酸エチル（０．５７ｇ）を入れ、そして得られた溶液を約０℃まで冷却した。リチウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中１．０Ｍの溶液、４．５ｇ）を約６０分間かけて加え、そして反応物を完了するまで撹拌した。硫酸（２．０ｇ）の水（５．６ｍＬ）中の溶液を入れ、次いでこの反応物を約２０℃まで温め、そして約２０分間撹拌した。層を分離し、そして水層を２−メチルテトラヒドロフラン（５．３ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を約０．４ｍＬまで濃縮し、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．５ｇ）を加えた。生成物を、ヘプタン（１１ｍｌ）の添加により晶出させた。そのスラリーを濾過し、そしてそのフィルターケーキをヘプタンで洗浄し、次いで徹底的に液体を除去し、そして乾燥させて、５ｆ−０１を得た。1H  NMR  (400  MHz,  アセトニトリル-d3)  δ  7.84  (m,  2H),  3.58  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H),  3.47  -  3.27  (m,  4H),  2.20  (s,  1H),  1.81  -  1.68  (m,  1H),  1.24  (dd,  J  =  6.5,  0.6  Hz,  12H),  0.99  (q,  J  =  6.5  Hz,  1H),  0.13  (s,  1H)。
【０６０４】
塩化アセチル（１．０２ｇ）を、エタノール（５．０ｍＬ）を含む冷却した反応容器に約０℃で加え、次いで約２０℃まで温め、そして約３０分間撹拌した。別の容器内で、５ｆ−０１（１．００ｇ）、ヒドラジノ酢酸エチル塩酸塩（０．４８ｇ）、および塩化リチウム（０．３９ｇ）を合わせ、そして上記塩化アセチル／エタノール溶液をこの混合物に加え、その後、トリエチルオルトホルメート（１．１６ｇ）を加えた。この混合物を約４５℃まで加熱し、そして反応が完了するまで撹拌した。次いで、この反応物を２体積に濃縮し、そしてジクロロメタン（５．０ｍＬ）を添加し、その後、水（５．０ｍＬ）を添加した。層を分離し、そして有機層を５ｗｔ％の水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、その後、１０ｗｔ％の水性塩化ナトリウムで洗浄して、５ｈのジクロロメタン中の溶液を得、これをその後の工程に持ち越した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  5.27  -  4.79  (m,  2H),  4.14  (qd,  J  =  7.1,  1.1  Hz,  2H),  3.70  -  3.42  (m,  4H),  2.68  (dtd,  J  =  8.0,  6.4,  5.9,  4.4  Hz,  1H),  2.44  (ddd,  J  =  7.2,  5.5,  3.6  Hz,  1H),  1.32  (ddd,  J  =  8.2,  7.2,  5.4  Hz,  1H),  1.18  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H),  0.44  (dt,  J  =  5.4,  3.9  Hz,  1H)；13C  NMR  (101  MHz,  DMSO-d6)  δ  167.14,  148.36,  133.80  (q,  J  =  38.3  Hz),  128.77  (m),  121.54  (q,  J  =  268.4  Hz),  65.33,  61.79,  51.14,  41.30,  40.98,  40.49,  23.57,  15.52,  14.33；19F  NMR  (376  MHz,  DMSO-d6)  δ  -60.31。
（１Ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（４ａ）からの（１Ｒ，５Ｒ）−スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，２’−［１，３］ジチオラン］−３−オン（５ｅ）からの（１Ｒ，５Ｒ）−スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，２’−［１，３］ジチオラン］−３−オン（５ｅ）の合成
【化２６２】
2021513983.tif 000268
【０６０５】
亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３１ｇ）を、４ａ（１．００ｇ、１．０当量）およびテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）を含む容器に約２０℃で入れた。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．１ｇ、テトラヒドロフラン中１．７Ｍ）を、３０分間より長時間かけて加えた。次いで、この混合物を、この反応が完了するまで撹拌した。この反応を水性クエン酸（１０．００ｇの水中２．００ｇ）でクエンチし、そしてジクロロメタン（１０．０ｍＬ、３回）で抽出した。この溶液を部分的に濃縮し、そして生成物を、ヘプタン（６．０ｍＬ）の添加により単離した。そのスラリーを濾過し、そしてそのフィルターケーキをヘプタン（２．０ｍＬ）で洗浄し、次いで徹底的に液体を除去して、４ｄを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.26  (s,  1H),  2.73  (d,  J  =  18.5  Hz,  1H),  2.63  (ddd,  J  =  18.6,  5.3,  2.0  Hz,  1H),  2.17  -  2.01  (m,  2H),  1.34  (dddd,  J  =  9.2,  7.1,  4.9,  2.0  Hz,  1H),  0.77  (td,  J  =  4.6,  3.4  Hz,  1H)。
【０６０６】
１，２−エタンジチオール（０．４１ｇ）を、４ｄ（０．５０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の氷酢酸（２．５ｍＬ）中の溶液を含む容器に約２０℃で入れた。パラ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１５ｇ）を添加し、そしてこの混合物を、この反応が完了するまで撹拌した。生成物を、水（２ｍＬ）の添加により単離した。そのスラリーを濾過し、そしてそのフィルターケーキを水で洗浄し、次いで徹底的に液体を除去して、５ｉを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.93  (s,  1H),  3.63  -  3.51  (m,  2H),  3.51  -  3.42  (m,  1H),  3.39  -  3.31  (m,  1H),  2.83  (d,  J  =  17.4  Hz,  1H),  2.59  -  2.52  (m,  1H),  1.87  (ddd,  J  =  8.0,  6.2,  3.7  Hz,  1H),  1.65  (dddd,  J  =  7.7,  6.2,  5.2,  3.9  Hz,  1H),  0.93  (tdd,  J  =  7.6,  5.5,  1.7  Hz,  1H),  0.02  (dt,  J  =  5.5,  3.8  Hz,  1H)。
【０６０７】
パラ−トルエンスルホン酸（０．９０ｇ）を、５ｉ（０．５０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のメチルエチルケトン（２．５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中の懸濁物を含む容器に入れた。この混合物を、この反応が完了するまで約８５℃で撹拌した。生成物をこの反応混合物から、約２０℃まで冷却し、水（２．５０ｍＬ）を添加し、そして約０℃まで冷却することにより単離した。そのスラリーを濾過し、そしてそのフィルターケーキを水で洗浄し、次いで徹底的に液体を除去して、５ｅを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  3.55  -  3.37  (m,  3H),  3.28  -  3.13  (m,  1H),  3.03  (ddd,  J  =  18.5,  5.6,  2.2  Hz,  1H),  2.20  (d,  J  =  18.5  Hz,  1H),  1.84  (ddd,  J  =  8.0,  7.0,  3.8  Hz,  1H),  1.66  (tdd,  J  =  7.2,  5.6,  4.1  Hz,  1H),  1.03  (tdd,  J  =  7.9,  5.9,  2.1  Hz,  1H),  0.06  (dt,  J  =  6.0,  4.0  Hz,  1H)。
実施例６：  ２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（ＸＩＶ）からの２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸（ＶＩＩ）の調製
【化２６３】
2021513983.tif 000269
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（ＸＩＶ）からの２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（トリフルオロメチル）−４，４ａ−ジヒドロスピロ［シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−５，２’−［１，３］ジチオラン］−１（３ｂＨ）−イル）酢酸エチル（５ｈ）の合成
【化２６４】
2021513983.tif 000270
【０６０８】
ジクロロメタン（２７ｇ）を、ＸＩＶ（１．０ｇ）を含む反応器に添加し、そして約１０℃まで冷却した。これに１，２−エタンジチオール（０．１８ｇ、１．２当量）を添加した。これに三フッ化ホウ素酢酸錯体（３．３ｇ、２．５当量）を約２５分間かけて添加し、そしてこの反応混合物を、完了するまで約２０℃で撹拌した。塩化カルシウム二水和物（０．８０ｇ、０．７８当量）の、０．１０Ｎの塩酸（１６ｇ）中の溶液を約１０℃で約１時間かけて添加し、そしてこの混合物を約２０℃で約９０分間撹拌した。その有機層を水（８ｇ）および重炭酸ナトリウム溶液（５ｗｔ／ｗｔ％）で順番に洗浄した。その有機層を濃縮して、５ｈを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  5.27  -  4.79  (m,  2H),  4.14  (qd,  J  =  7.1,  1.1  Hz,  2H),  3.70  -  3.42  (m,  4H),  2.68  (dtd,  J  =  8.0,  6.4,  5.9,  4.4  Hz,  1H),  2.44  (ddd,  J  =  7.2,  5.5,  3.6  Hz,  1H),  1.32  (ddd,  J  =  8.2,  7.2,  5.4  Hz,  1H),  1.18  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H),  0.44  (dt,  J  =  5.4,  3.9  Hz,  1H)。13C  NMR  (101  MHz,  DMSO-d6)  δ  167.14,  148.36,  133.80  (q,  J  =  38.3  Hz),  128.77  (m),  121.54  (q,  J  =  268.4  Hz),  65.33,  61.79,  51.14,  41.30,  40.98,  40.49,  23.57,  15.52,  14.33。19F  NMR  (376  MHz,  DMSO-d6)  δ  -60.31。
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（ＶＩＩ−Ａ）の合成
【化２６５】
2021513983.tif 000271
【０６０９】
ジクロロメタン（２６ｇ）を、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（ＤＢＤＭＨ、２．４ｇ、３．１当量）を含む反応器に添加し、そして約−１０℃まで冷却した。これに７０％のフッ化水素酸／ピリジン錯体（１．３ｇ、１７当量）を添加し、その後、５ｈ（１．０ｇ）のジクロロメタン（３ｇ）中の溶液を添加した。この反応物を、完了するまで約０℃で撹拌した。水酸化カリウム（３．７ｇ、２５当量）および亜硫酸カリウム（１．９ｇ、４当量）の水（２４ｇ）中の溶液を、約５℃の内部温度を維持しながら添加し、そして約２０℃で約３０分間撹拌した。層を分離し、そして有機層を水（９．６ｇ）中の塩酸（１．１ｇ、４当量）で洗浄した。その有機層を濃縮して、ＶＩＩ−Ａを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  5.31  -  5.04  (m,  2H),  4.17  (q,  J  =  7.1  Hz,  2H),  2.78  -  2.57  (m,  2H),  1.47  (dddd,  J  =  8.5,  7.1,  5.5,  1.4  Hz,  1H),  1.19  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.04  (tdt,  J  =  5.3,  4.0,  1.8  Hz,  1H)。13C  NMR  (101  MHz,  DMSO-d6)  δ  166.79,  143.15  (t,  J  =  29.4  Hz),  134.65  (q,  J  =  39.0  Hz),  132.99,  121.05  (q,  J  =  268.4  Hz),  120.52  (t,  J  =  243.3  Hz),  62.09,  52.49,  27.95  (dd,  J  =  34.7,  29.0  Hz),  23.82  (d,  J  =  2.6  Hz),  14.25,  12.14  (t,  J  =  3.1  Hz)。19F  NMR  (376  MHz,  DMSO-d6)  δ  -60.47,  -79.68  (dd,  J  =  253.5,  13.2  Hz),  -103.09  (dd,  J  =  253.3,  9.8  Hz)。
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸（ＶＩＩ）の合成
【化２６６】
2021513983.tif 000272
【０６１０】
反応器に、ＶＩＩ−Ａ（１．０ｇ）のジクロロメタン（１８ｇ）中の溶液を入れ、そして約５℃まで冷却した。これにエタノール（１．５ｇ）を添加し、その後、水酸化カリウム（４５ｗｔ／ｗｔ％、０．７４ｇ、２．０当量）を添加した。この反応混合物を完了するまで約２０℃で撹拌した。水（３．７ｇ）を添加し、そしてこの反応混合物を約３０分間撹拌した。有機層を除去し、そして反応物を約１０℃まで冷却した。ジクロロメタン（１８ｇ）を添加し、その後、２Ｎの塩酸（３．３ｇ、２．２当量）を添加した。反応物を約２０℃まで温め、そして１０分間撹拌した。層を分離し、そして水相をジクロロメタン（１８ｇ）で洗浄した。有機層を合わせ、そしてロータリーエバポレーターで濃縮して、ＶＩＩを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  13.50  (s,  1H),  5.14  -  4.81  (m,  2H),  2.82  -  2.56  (m,  2H),  1.46  (dddd,  J  =  8.5,  7.1,  5.5,  1.4  Hz,  1H),  1.08  -  1.00  (m,  1H)。13C  NMR  (101  MHz,  DMSO-d6)  δ  168.16,  143.05  (t,  J  =  29.4  Hz),  134.40  (q,  J  =  38.9  Hz),  132.80,  121.11  (q,  J  =  268.4  Hz),  120.55  (t,  J  =  243.3  Hz),  52.54,  27.97  (dd,  J  =  34.7,  29.0  Hz),  23.81  (d,  J  =  2.5  Hz),  12.13  (t,  J  =  3.1  Hz)。19F  NMR  (376  MHz,  DMSO-d6)  δ  -60.39  (d,  J  =  1.4  Hz),  -79.83  (dd,  J  =  253.2,  13.1  Hz),  -102.97  (dd,  J  =  253.2,  9.8  Hz)。
実施例７：  ４−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（Ｖ−０２）およびそのメシル化誘導体の調製
４−クロロ−７−ブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（Ｖ−Ａ）の合成
【化２６７】
2021513983.tif 000273
【化２６８】
2021513983.tif 000274
【０６１１】
反応器に、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２７５ｋｇ）およびジイソプロピルアミン（ＤＩＰＡ、３０ｋｇ）を添加し、そしてこの混合物を約−３５℃まで冷却した。ｎブチルリチウム（ヘキサン中２．５ｍｏｌ／Ｌ、７４ｋｇ）を、その反応温度を−３０℃未満に維持しながらゆっくりと加えた。この混合物を、この反応が完了するまで−３５℃で撹拌した。１−ブロモ−４−クロロ−２−フルオロベンゼン（５２ｋｇ）を、反応温度を３０℃未満に維持しながら加え、そしてこの混合物を、反応が完了するまで−３５℃で撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、３６ｋｇ）を、反応温度を−３０℃未満に維持しながら加え、そしてこの混合物を、反応が完了するまで約−３５℃で撹拌した。塩酸（ＨＣｌ、水中１８質量％、１４７ｋｇ）を、反応温度を−５℃未満に維持しながら加えた。この反応物を約０℃まで温め、水（３１２ｋｇ）を添加し、そしてこの反応物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、７７０ｋｇ）で抽出した。その有機物を約２０℃まで温め、そしてブライン（ＮａＣｌ、水中２３．５質量％、１４０４ｋｇ）で洗浄した。この混合物を約３〜４体積まで蒸留し、そしてヘプタン（３５４ｋｇ）を加えた。生成物を、３〜４体積までの蒸留により単離した。そのスラリーを濾過し、そしてヘプタン（１４１ｋｇ）で洗浄し、そして乾燥させて、６ａを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.23  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  8.00  (dd,  J  =  8.7,  1.4  Hz,  1H),  7.44  (dd,  J  =  8.7,  1.4  Hz,  1H)。
【０６１２】
６ａ（９８．５ｋｇ）を、無水酢酸（１０５ｋｇ）および酢酸（６２１ｋｇ）を含む反応器に２０℃で加えた。この混合物を約４５℃まで加熱し、そしてヒドロキシルアミン塩酸塩（３１．５ｋｇ）を加えた。この反応物を約７５℃まで加熱し、そしてこの反応が完了するまで撹拌した。生成物をこの反応混合物から、約４５℃の水（７８８ｋｇ）を添加することにより単離した。この混合物を約２５℃まで冷却し、次いでこのスラリーを濾過した。その濾過したケーキを水（１９７ｋｇ）で洗浄した。そのケーキを乾燥させて、６ｂを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.11  (dd,  J  =  8.8,  1.4  Hz,  1H),  7.58  (dd,  J  =  8.8,  1.4  Hz,  1H)。
【０６１３】
反応器に、６ｂ（８４ｋｇ）、イソプロパノール（３１８ｋｇ）、および水（２８５ｋｇ）を入れた。ヒドラジン水和物（水中２０ｗｔ％、１７８ｋｇ）を入れ、そしてこの混合物を、この反応が完了するまで約８０℃まで加熱した。生成物を、この反応物を約２５℃まで冷却することにより単離した。そのスラリーを濾過し、そしてその濾過したケーキをイソプロパノール（１２７ｋｇ）および水（１６８ｋｇ）中の混合物で洗浄した。この湿った固体を反応器に再度加え、そして水（８３８ｇ）を添加した。この混合物を約２５℃で撹拌し、次いで濾過し、そして水（１６８ｇ、２相対）で洗浄した。そのケーキを乾燥させて、６ｃを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.20  (s,  1H),  7.41  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  6.84  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  5.31  (s,  2H)。
【０６１４】
６ｃ（７５ｋｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｋｇ）を含む反応器に加えた。リン酸カリウム（９９．８ｋｇ）をこの反応器に約２５℃で加え、そしてこの混合物を撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（７４．３ｋｇ）を約２５℃で加え、そしてこの混合物を、この反応が完了するまで撹拌した。水（３７５ｋｇ）を入れ、そしてこの混合物を約２０℃で撹拌した。そのスラリーを濾過し、そして水（１５０ｋｇ）で洗浄した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４２４ｋｇ）および湿った固体を反応器に約２０℃で加えた。この混合物を約４５℃で撹拌した。５％の塩酸（４５０ｋｇ）をこの混合物に約４５℃で滴下により加えた。この混合物を約２５℃まで冷却した。そのスラリーを濾過し、そして水（３７５ｇ）で洗浄した。水（３７５ｋｇ）および濾過した固体を反応器に約２０℃で加えた。この混合物を約２０℃で約１時間撹拌した。そのスラリーを濾過し、そして水（３７５ｋｇ）で洗浄した。そのケーキを乾燥させて、Ｖ−Ａを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.57  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  6.98  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  5.70  (s,  2H),  5.32  (q,  J  =  8.6  Hz,  2H)。
４−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（Ｖ−０２）の合成
【化２６９】
2021513983.tif 000275
【０６１５】
テトラヒドロフラン（２７ｇ）およびＶ−Ａ（１．０ｇ）を含む反応器を約０℃まで冷却した。クロロトリメチルシラン（７．６ｇ、２．３当量）を添加し、その後、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（５．７ｇ、ＴＨＦ中１Ｍ、２．１当量）をゆっくりと添加した。この混合物を、ビストリメチルシラン保護が完了するまで約０℃で撹拌した。この溶液を水中の塩化アンモニウム（１０ｗｔ％、５２ｇ）で洗浄し、トルエン（４４ｇ）を添加し、そして二相混合物をセライトで濾過した。その有機相と水相とを分離し、そしてその水相をトルエン（４４ｇ）で洗浄した。その有機物を合わせ、ブライン（５８ｇ）で洗浄し、そして共沸蒸留した。この溶液を約０℃まで冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体（２．７ｇ、ＴＨＦ中１．３Ｍ、１．２当量）を添加し、そしてこの反応物を、リチウムハロゲン交換が完了するまで約０℃で撹拌した。イソプロポキシボロン酸ピナコールエステル（６．８ｇ、１．２当量）を添加し、そしてこの反応物を、ボリル化が完了するまで約０℃で撹拌した。約０℃で、この反応を水性塩酸（５２ｇ、１Ｍ）でクエンチし、アセトニトリル（１６ｇ）を添加し、そしてこの混合物を、トリメチルシラン脱保護が完了するまで撹拌した。この溶液を酢酸エチル（４５ｇ）で抽出し、そしてその有機物をブラインで２回（２×５８ｇ）洗浄した。この溶液を低い体積（２６ｇ）まで濃縮し、ジメチルホルムアミド（４７ｇ）を添加し、そしてこの溶液を再度濃縮した（５１ｇ）。生成物を、水（５０ｇ）の添加により晶出させた。そのスラリーを濾過し、そしてフィルターケーキをヘプタン（１４ｇ）で洗浄した。その固体を乾燥させて、Ｖ−０２を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.70  (dd,  J  =  7.6,  1.0  Hz,  1H),  7.07  (dd,  J  =  7.6,  1.0  Hz,  1H),  5.58  (s,  2H),  5.46  (q,  J  =  9.1Hz,  2H),  1.32  (s,  12H)。
４−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（Ｖ−０２）の合成
【化２７０】
2021513983.tif 000276
【０６１６】
反応器に、Ｖ−Ａ（３０ｋｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２７．９ｋｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．９ｋｇ、１．５ｍｏｌ％）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５６ｋｇ、２相対体積）およびトルエン（１５７ｋｇ、６相対体積）を入れた。この混合物を、この反応が完了するまで約１０５℃まで加熱した。この混合物を約２５℃まで冷却し、セライト（１５ｋｇ、０．５相対重量）で濾過し、そして酢酸エチル（２７０ｋｇ、１０相対体積）ですすいだ。ＰＳＡ−１７パラジウムスカベンジャー（３ｋｇ、１０ｗｔ％）を添加し、そしてこの混合物を約４５℃で撹拌した。この混合物を濾過し、そしてそのケーキを酢酸エチル（５４ｋｇ、２相対体積）で洗浄し、この混合物を塩化リチウム（１８０ｋｇ、６相対体積）で２回、およびブライン（ＮａＣｌ、水中２３．５質量％、１８０ｋｇ、６相対体積）で１回洗浄した。次いで、この混合物を減圧下で約５〜６の相対体積まで濃縮し、約４５℃まで加熱し、次いで約２５℃まで冷却した。ヘプタン（１０２ｋｇ、５相対体積）を入れ、そしてこの混合物を約４〜５の相対体積まで濃縮した。生成物を、ヘプタン（４１ｋｇ、２相対体積）を添加してこの混合物を約０℃まで冷却することにより単離した。そのスラリーを濾過し、そしてヘプタン（４１ｋｇ、２相対体積）で洗浄した。この湿った固体を、酢酸エチル（２７ｋｇ、１相対体積）およびヘプタン（８２ｋｇ、４相対体積）と一緒に反応器に再度加え、約６５℃まで加熱し、次いで約５℃まで冷却した。そのスラリーを濾過し、そしてヘプタン（４１ｋｇ、２相対体積）で洗浄した。そのケーキを乾燥させて、Ｖ−０２を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.70  (dd,  J  =  7.6,  1.0  Hz,  1H),  7.07  (dd,  J  =  7.6,  1.0  Hz,  1H),  5.58  (s,  2H),  5.46  (q,  J  =  9.1Hz,  2H),  1.32  (s,  12h)。
Ｎ−（４−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド（Ｖ−０４）の合成
【化２７１】
2021513983.tif 000277
【０６１７】
１００ｍＬの反応器に、Ｖ−０２（５．００ｇ）、２−メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、およびトリエチルアミン（１１．１ｍＬ）を添加した。この混合物を約１０℃まで冷却し、そしてメタンスルホニルクロリド（２．５８ｍＬ、３３．３ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加した。この混合物を、反応が完了するまで約１０℃で撹拌した。この混合物を濃縮乾固させ、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｖ−０４を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.96  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.50  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  5.95  (q,  J  =  8.8  Hz,  2H),  3.66  (s,  6H),  1.37  (s,  12H)。
Ｎ−（４−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタンスルホンアミド（Ｖ−０３）の合成
【化２７２】
2021513983.tif 000278
【０６１８】
１００ｍＬの反応器に、Ｖ−０２（５．００ｇ）、２−メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、およびトリエチルアミン（１１．１ｍＬ、７９．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を約１０℃まで冷却し、そしてメタンスルホニルクロリド（２．５８ｍＬ）をこの混合物に添加した。この混合物を、反応が完了するまで約１０℃で撹拌した。この混合物に、２−メチルテトラヒドロフラン（２１．５ｇ）および水酸化ナトリウム（０．４３ｇ）を添加し、そしてこの混合物を、この反応が完了するまで約２５℃で撹拌した。得られた溶液に、２−メチルテトラヒドロフラン（２１．５ｇ）、水（２５ｇ）および酢酸を添加して、７未満のｐＨを達成した。次いで、下の水層を除去し、そしてその有機層をブライン（５ｗｔ％、７．８ｇ）で洗浄した。次いで、その有機層を濃縮乾固させ、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｖ−０３を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.96  (s,  1H),  7.86  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.34  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  5.80  (q,  J  =  8.9  Hz,  2H),  3.22  (s,  3H),  1.36  (s,  12H)。
Ｎ−（７−ブロモ−４−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド（Ｖ−０６）の合成
【化２７３】
2021513983.tif 000279
【０６１９】
反応器に、Ｖ−Ａ（３ｇ）、２−メチルテトラヒドロフラン（２５．８ｇ）、およびトリエチルアミン（７．６ｍＬ）を添加した。この混合物を約１０℃まで冷却し、メタンスルホニルクロリド（１．８ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を、反応が完了するまで撹拌した。この反応混合物を水性塩化ナトリウム（３０ｍＬ）で洗浄し、そしてその有機層をエバポレートして乾固させた。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｖ−０６を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.83  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.35  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  5.79  (q,  J  =  8.5  Hz,  2H),  3.62  (s,  6H)。
Ｎ−（７−ブロモ−４−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタンスルホンアミド（Ｖ−０５）の合成
【化２７４】
2021513983.tif 000280
【０６２０】
反応器に、Ｖ−０２（３ｇ）、２−メチルテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）、およびトリエチルアミン（７．６ｍＬ）を添加した。この混合物を約１０℃まで冷却し、メタンスルホニルクロリド（１．８ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を、反応が完了するまで撹拌した。この反応混合物を水性塩化ナトリウム（３０ｍＬ）で洗浄し、そしてその有機部分を濃縮乾固させた。
【０６２１】
得られた混合物（２．７ｇ）に、２−メチルテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）および水酸化ナトリウム（水中１Ｍ、１５ｍＬ）を添加した。この混合物を、この反応が完了するまで約２０℃で撹拌した。その水層を除去し、そしてこの有機物を酢酸（水中０．７Ｍ、１０ｍＬ）および塩化ナトリウム（水中５ｗｔ％、１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、その有機層を濃縮乾固させ、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｖ−０５を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.03  (s,  1H),  7.71  (dd,  J  =  8.0,  1.6  Hz,  1H),  7.20  (dd,  J  =  8.1,  1.6  Hz,  1H),  5.64  (q,  J  =  8.7  Hz,  3H),  3.19  (2,  3H)。
Ｎ−（４−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド（Ｖ−０４）の合成
【化２７５】
2021513983.tif 000281
【０６２２】
反応器に、Ｖ−０６（１４８ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（９３ｍｇ）、酢酸カリウム（９０ｍｇ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（４．３ｍｇ、１．５ｍｏｌ％）を入れた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）およびトルエン（０．６ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物を、完了するまで約１０５℃まで加熱した。Ｖ−０４が形成された。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.96  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.50  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  5.95  (q,  J  =  8.8  Hz,  2H),  3.66  (s,  6H),  1.37  (s,  12H)。
Ｎ−（４−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタンスルホンアミド（Ｖ−０３）の合成
【化２７６】
2021513983.tif 000282
【０６２３】
反応器に、Ｖ−０５（１２４ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（９３ｍｇ）、酢酸カリウム（９０ｍｇ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（４．３ｍｇ、１．５ｍｏｌ％）を入れた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ．）およびトルエン（０．６ｍＬ、６相対体積）を添加し、そしてこの反応物を、完了するまで約１０５℃まで加熱した。Ｖ−０３が形成された。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.96  (s,  1H),  7.86  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.34  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  5.80  (q,  J  =  8.9  Hz,  2H),  3.22  (s,  3H),  1.36  (s,  12H)。
ＩＩ．  式Ｉの化合物の合成
【化２７７】
2021513983.tif 000283
実施例８：  Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（ＩＶ）の調製
（Ｓ）−１−（３−ブロモ−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタン−１−アミン（ＶＩ）からのＮ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（ＩＶ）の合成、方法１
【化２７８】
2021513983.tif 000284
【０６２４】
ｎ−プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、３．１ｇ、１．５当量）を、アミンＶＩ（１．５ｇ）、酸ＶＩＩ（１．０ｇ、１．１当量）、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ、０．５ｇ、１．５当量）、およびアセトニトリル（ＭｅＣＮ、８．０ｇ）を含む反応器にゆっくりと添加した。この混合物を、この反応が完了するまで約２０℃で撹拌した。その生成物をこの反応混合物から、ＤＭＦ（０．６３ｇ）および水（１５ｇ）を用いて結晶化させた。そのスラリーを濾過し、そしてそのフィルターケーキをアセトニトリルと水との混合物（２×２．５ｇ）で洗浄した。そのケーキを乾燥させて、ＩＶを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ9.19  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  8.12  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.50  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.07  (tt,  J  =  9.4,  2.4  Hz,  1H),  6.96  -  6.87  (m,  2H),  5.52  (td),  J  =  8.8,  5.3  Hz,  1  H),  4.93  -  4.73  (m,  2H),  3.22  (s,  3H),  3.11  -  2.90  (m,  2H),  2.66  -  2.52  (m,  2H),  1.69  (s,  6H),  1.45  -  1.36  (m,  1H),  1.02  -  0.93  (m,  1H)。13C  NMR  (100  MHz,  DMSO-d6):  δ  164.42,  163.62,  163.49,  161.17,  161.04,  158.19,  142.92,  142.20,  142.10,  142.01,  141.63,  140.23,  134.11,  133.73,  132.14,  128.66,  122.23,  120.49,  119.56,  112.49,  112.25,  104.75,  102.25,  88.62,  84.20,  57.44,  53.85,  53.03,  35.21,  23.41,  22.46,  22.40,  11.79。
（Ｓ）−１−（３−ブロモ−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタン−１−アミン（ＶＩ）からのＮ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（ＩＶ）の合成、方法２
【化２７９】
2021513983.tif 000285
【０６２５】
Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ、０．５１ｇ、２．３当量）を、アミンＶＩ（１．０ｇ）、酸ＶＩＩ（１．０ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ、０．１７ｇ、０．５当量）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ・ＨＣｌ、０．５２ｇ、１．２５当量）、およびアセトニトリル（ＭｅＣＮ、７．８ｇ）を含む容器に添加した。この混合物を、この反応が完了するまで約２０℃で撹拌した。その生成物をこの反応混合物から、ＤＭＦ（２．８ｇ）および水（１０ｇ）を用いて結晶化させた。そのスラリーを濾過し、そしてそのフィルターケーキをアセトニトリルおよび水の混合物で洗浄した。そのケーキを乾燥させて、ＩＶを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ9.19  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  8.12  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.50  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.07  (tt,  J  =  9.4,  2.4  Hz,  1H),  6.96  -  6.87  (m,  2H),  5.52  (td),  J  =  8.8,  5.3  Hz,  1  H),  4.93  -  4.73  (m,  2H),  3.22  (s,  3H),  3.11  -  2.90  (m,  2H),  2.66  -  2.52  (m,  2H),  1.69  (s,  6H),  1.45  -  1.36  (m,  1H),  1.02  -  0.93  (m,  1H)。13C  NMR  (100  MHz,  DMSO-d6):  δ  164.42,  163.62,  163.49,  161.17,  161.04,  158.19,  142.92,  142.20,  142.10,  142.01,  141.63,  140.23,  134.11,  133.73,  132.14,  128.66,  122.23,  120.49,  119.56,  112.49,  112.25,  104.75,  102.25,  88.62,  84.20,  57.44,  53.85,  53.03,  35.21,  23.41,  22.46,  22.40,  11.79。
実施例９：Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−アミノ−４−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（ＩＩＩ）の調製
化合物ＩＩＩ−０３の合成
【化２８０】
2021513983.tif 000286
【０６２６】
反応器に、ＩＶ（１．０ｇ）、重炭酸カリウム（０．４３ｇ、１．３当量）、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２８ｍｇ、２．５ｍｏｌ％）、Ｖ−０２（０．６７ｇ）、酢酸ブチル（７．３ｇ）および水（２．１ｇ）を添加した。この反応器を不活性にし、そしてこの混合物を、この反応が完了するまで約８５℃（７５〜９０℃）で撹拌した。この混合物を約４０℃まで冷却し、そしてセライト（０．５２ｇ）に通した。そのセライトケーキを酢酸ブチル（１．８ｇ）ですすいだ。その濾液とすすぎ液とを合わせ、そしてこの溶液を、水（５．２ｇ）に溶解させたＮ−アセチル−Ｌ−システイン（０．３１ｇ）と、水中の水酸化ナトリウム（５ｗｔ％、５．４ｇ）との混合物で２回洗浄した。その有機物を、水中の塩化ナトリウム（５ｗｔ％、１１ｇ）で２回洗浄した。この溶液を１−プロパノール（３．３ｇ）中に共沸蒸留した。このプロパノール溶液に、約５０℃でメタンスルホン酸（０．３１ｇ、２．２５当量）を添加し、そして生成物を、ジブチルエーテル（５．１ｇ）を使用して結晶化させた。このスラリーを約１０℃まで冷却し、濾過し、そしてそのフィルターケーキを、ジブチルエーテル中のプロパノールの５：１の混合物（１．６ｇ）で洗浄した。その固体を乾燥させて、ＩＩＩ−０３を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.19  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  7.84  -  7.69  (m,  4H),  7.11  (d,  J  =  7.7  Hz,  2H),  7.07  -  6.95  (m,  3H),  6.82  (d,  J  =  7.7  Hz,  2H),  6.54  -  6.40  (m,  4H),  4.90  (d,  J  =  16.4  Hz,  2H),  4.76  -  4.60  (m,  4H),  4.15  (dq,  J  =  16.6,  8.4  Hz,  2H),  3.75  (dt,  J  =  16.3,  8.7  Hz,  2H),  3.25  (s,  7H),  2.99  -  2.86  (m,  4H),  2.63  -  2.50  (m,  3H),  2.41  (s,  14H),  1.73  (d,  J  =  2.1  Hz,  13H),  0.93  (dd,  J  =  6.1,  3.9  Hz,  2H)。
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−アミノ−４−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（ＩＩＩ）の合成
【化２８１】
2021513983.tif 000287
【０６２７】
水性水酸化ナトリウム（０．２Ｍ；２．２当量；９．２ｇ）を、ＭｅＴＨＦ（８．３ｇ）中のＩＩＩ−０３（１．０ｇ）を含む反応器に約２０℃で添加した。この二相混合物を約１５分間撹拌し、そしてその水層を除去した。その有機層を２．０ｗｔ％の水性塩化ナトリウム（９．８ｇ）で４回洗浄し、そして蒸留した。ＩＩＩを含む溶液を、下記のＩＩのプロセスで直接使用した。サンプルを、分析のために濃縮乾固させた。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  7.44  (  m,  1H),  7.39  (br,  1H),  7.18  (m,  1H),  6.90  (m,  1H),  6.65  (m  1H),  4.10  (m,  2H),  3.72  (m,  4H),  2.78  (m  2H),  2.56  (br,  4H),  1.31  (s,  9H)。13C  NMR  (100  MHz,  DMSO-d6):  δ  176.88,  158.95,  141,06,  129.55,  112.79,  109.56,  106.83,  66.66,  65.73,  57.45,  54.12,  39.53,  27.63。
実施例１０：  Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−３−（Ｎ−（メチルスルホニル）メチルスルホンアミド）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（ＩＩ）の調製
【化２８２】
2021513983.tif 000288
【０６２８】
メタンスルホニルクロリド（０．３２ｇ、２．５当量）を、ＩＩＩ（１．０ｇ）、トリエチルアミン（０．６９ｇ、６．０当量）、およびＭｅＴＨＦ（１１ｇ）を含む反応器に約１０℃で添加した。この混合物を、この反応が完了するまで約１０℃で撹拌した。この反応混合物を水（６．４ｇ）で約１５分間洗浄し、そして約２０℃まで温めた。その層を分離し、そしてその有機層を１０ｗｔ％の水性塩化ナトリウム（６．９ｇ）で約１５分間洗浄した。その層を分離し、そしてその有機層を次の工程で直接使用した。アリコートを分析のために濃縮乾固させた。1H  NMR  (400  MHz,  δ6-DMSO；アトロプ異性体の9:1の混合物):  δ  9.20  (d,  J  =  7.9  Hz  1  H),  8.99*  (d,  J  =  8.6  Hz,  1  H),  7.96*  (d,  J  =  7.9  Hz,  1  H),  7.83  (d,  J  =  8.0  Hz,  1  H),  7.80*  (d,  J  =  7.9  Hz,  1  H),  7.76  (d,  J  =  8.0  Hz,  1  H),  7.45  (d,  J  =  7.7  Hz,  1  H),  7.41*  (d,  J  =  7.8  Hz,  1  H),  7.31*  (d,  J  =  7.8  Hz,  1  H),  7.02  (tt,  J  =  9.4,  2.1  Hz,  1  H),  6.92*  (s,  1  H),  6.91  (d,  J  =  7.7  Hz,  1  H),  6.48  (m,  2  H),  4.92*  (s,  1  H),  4.88  (d,  J  =  16.4  Hz,  1  H),  4.79*  (d,  J  =  16.8  Hz,  1  H),  4.73*  (d,  J  =  16.4  Hz,  1  H),  4.71*  (m,  1  H),  4.69  (m,  1  H),  4.62*  (s,  1  H),  4.60  (m,  1  H),  4.38*  (dq,  J  =  16.4,  8.2  Hz,  1  H),  4.12  (dq,  J  =  16.7,  8.4  Hz,  1  H),  3.68*  (s,  3  H),  3.66*  (s,  3  H),  3.63  (s,  3  H),  3.58  (s,  3  H),  3.26  (s,  3  H),  3.12*  (dd,  J  =  13.8,  10.5  Hz,  1  H),  3.05  (dd,  J  =  13.5,  5.8  Hz,  1  H),  2.97  (dd,  J  =  13.5,  8.5  Hz,  1  H),  2.78*  (dd,  J  =  13.7,  3.9  Hz,  1  H),  2.59  (m,  1  H),  2.53  (m,  1  H),  1.75  (s),  1.75  (s,  6  H),  1.39  (m,  1  H),  0.98  (m,  1  H)。13C  NMR  (100  MHz,  DMSO-d6,  アトロプ異性体の9:1の混合物):  δ  164.5,  163.6*,  162.1  (dd,  J  =  246.3,  13.4  Hz),  162.0*  (dd,  J  =  246.1,  13.3  Hz),  158.7,  158.4*,  142.7  (t,  J  =  29.3  Hz),  142.3,  142.0*,  141.8  (t,  J  =  9.4  Hz),  140.6*,  139.9,  139.7*,  139.3,  135.8*,  135.0,  133.8  (q,  J  =  39.0  Hz),  132.2*,  132.1  (m),  131.6,  129.6,  129.4*,  126.7,  125.3,  125.2*,  124.1*,  123.4,  122.8*,  122.7  (q,  J  =  280.9  Hz),  120.7  (q,  J  =  268.3  Hz),  119.9  (t,  J  =  243.7  Hz),  119.8,  119.5*,  119.0*,  118.9,  112.0,  102.2  (t,  J  =  225.7  Hz),  101.8*,  88.4,  84.5,  57.3,  52.93,  52.86,  52.7,  52.5*,  50.7  (q,  J  =  33.8  Hz),  50.3*,  42.6*,  42.4,  42.3*,  42.2,  39.51,  39.5,  38.9*,  35.1,  27.5  (dd,  J  =  35.0,  28.6  Hz),  23.1,  22.4,  22.3,  11.5。(*の信号は少ないほうのアトロプ異性体から生じる)
実施例１１：  Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−３−（メチルスルホンアミド）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（Ｉ）の調製
ナトリウム（４−クロロ−７−（２−（（Ｓ）−１−（２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチルスルホニル）アミド（Ｉ−０２）の合成
【化２８３】
2021513983.tif 000289
【０６２９】
水酸化ナトリウム（１Ｍ、２．９ｇ、３．０当量）を、ＩＩ（１．０ｇ）および２−メチルテトラヒドロフラン（８．４ｇ）を含む反応器に約３５℃で添加した。この混合物を、この反応が完了したとみなされるまで撹拌した。この反応混合物を、約２０〜４０℃の間に調整し、そして下層を除去した。その有機層を水（２．９ｇ）で約１５分間洗浄し、そして下層を除去した。その有機溶媒をエタノールと交換し、そしてこの溶液を約５体積まで濃縮し、そしてその温度を約３５℃に調整した。ｎ−ヘプタン（３．４ｇ）をゆっくりと添加し、そしてこの混合物を約１２時間熟成させた。その固体を濾過により集め、そしてそのフィルターケーキをエタノール／ｎ−ヘプタン（１：１）で洗浄した。得られた湿ったケーキを減圧下で乾燥させて、Ｉ−０２を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.09  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  8.93*  (d,  J  =  8.5  Hz),  7.80  -  7.72*  (m),  7.71  (s,  2H),  6.99  (tt,  J  =  9.5,  2.4  Hz,  1H),  6.94  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  6.90*  (d,  J  =  6.3  Hz),  6.69  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  6.57  -  6.51*  (m),  6.48  -  6.40  (m,  2H),  4.90  (d,  J  =  16.5  Hz,  1H),  4.77  (d,  J  =  16.4  Hz,  1H),  4.70  (td,  J  =  8.3,  5.2  Hz,  1H),  4.63*  (d,  J  =  16.5  Hz),  4.22  (dq,  J  =  16.7,  8.4  Hz,  1H),  3.90  -  3.75  (m,  1H),  3.26  (s,  3H),  2.92  (td,  J  =  13.8,  8.5  Hz,  2H),  2.83*  (s),  2.80  (s,  3H),  2.64  -  2.51  (m,  2H),  1.74  (d,  J  =  2.2  Hz,  6H),  1.44  -  1.34  (m,  1H),  0.94  (dq,  J  =  6.0,  3.7  Hz,  1H)；13C  NMR  (100  MHz,  dmso)  δ  164.39,  163.43,  163.39,  163.25,  160.94,  160.91,  160.81,  158.93,  158.22,  152.64,  151.94,  142.92,  142.72,  142.63,  142.43,  142.34,  142.19,  142.10,  142.00,  141.43,  141.14,  139.55,  139.36,  133.95,  133.56,  133.17,  132.12,  131.93,  131.68,  129.66,  129.56,  128.17,  127.91,  126.86,  126.76,  125.02,  122.35,  122.21,  122.08,  122.05,  119.93,  119.88,  119.38,  118.88,  118.18,  117.54,  117.21,  117.04,  112.18,  112.02,  111.95,  111.84,  111.78,  102.28,  102.03,  101.81,  88.14,  88.00,  84.69,  84.65,  57.33,  53.22,  52.96,  52.76,  52.44,  40.15,  39.94,  39.73,  39.52,  39.31,  39.10,  38.97,  38.89,  38.65,  35.10,  35.08,  27.86,  27.56,  27.52,  27.23,  23.19,  22.42,  22.41,  22.30,  22.28,  11.63。＊  の信号は少ないほうのアトロプ異性体から生じる。１３Ｃ  ＮＭＲデータは、アトロプ異性体の混合物について報告される。
ナトリウム（４−クロロ−７−（２−（（Ｓ）−１−（２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチルスルホニル）アミド（Ｉ−０２）からのＮ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−３−（メチルスルホンアミド）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（Ｉ）の合成
【化２８４】
2021513983.tif 000290
【０６３０】
化合物Ｉ−０２（１．０ｇ）および氷酢酸（２．１ｇ）を約２０℃で合わせ、そして溶解するまで撹拌した。得られた溶液を、水（１５ｇ）を含む反応器に約１時間かけて移した。得られたスラリーを約１時間さらに撹拌し、そして濾過した。その湿ったケーキを水（２×５ｇ）で洗浄し、液体を除去し、そして約６０℃で減圧下で乾燥させて、Ｉを得た。1H  NMR  (400  MHz,  δ6-DMSO；アトロプ異性体の５：１の混合物)  δ  10.11*  (s),  10.00  (s,  1  H),  9.25  (d,  J  =  8.0  Hz,  1  H),  8.92*  (d,  J  =  8.4  Hz),  7.90*  (d,  J  =  7.6  Hz),  7.81  (d,  J  =  8.0  Hz,  1  H),  7.76  (d,  J  =  8.0  Hz,  1  H),  7.32  (d,  J  =  7.6  Hz,  1  H),  7.23*  (d,  J  =  8.0  Hz),  7.19*  (d,  J  =  8.0  Hz),  7.02  (tt,  J  =  9.4,  2.4  Hz,  1  H),  6.94*  (m),  6.86  (d,  J  =  7.6  Hz,  1  H),  6.54*  (m),  6.48  (m,  2  H),  4.92  (d,  J  =  16.4  Hz,  1  H),  4.77*  (d,  J  =  16.4  Hz),  4.71  (d,  J  =  16.4  Hz,  1  H),  4.68*  (m),  4.51  (dq,  J  =  16.4,  8.3  Hz,  1  H),  4.19*  (dq,  J  =  16.4,  8.2  Hz),  3.96  (dq,  J  =  16.8,  8.4  Hz,  1  H),  3.27  (s,  3  H),  3.24*  (s),  3.17  (s,  3  H),  3.11*  (dd,  J  =  13.0,  3.4  Hz),  3.02  (dd,  J  =  13.6,  5.6  Hz,  1  H),  2.95  (dd,  J  =  13.8,  8.6  Hz,  1  H),  2.92*  (m),  2.60  (m,  1  H),  2.55  (m,  1  H),  1.74  (s,  6  H),  1.40  (m,  1  H),  0.96  (m,  1  H)；13C  NMR  (100  MHz,  δ6-DMSO；アトロプ異性体の５：１の混合物)  δ  164.5,  163.4*,  162.1  (dd,  J  =  246.0,  13.4  Hz),  162.0*  (dd,  J  =  246.1,  13.4  Hz),  158.8,  158.1*,  142.7  (t,  J  =  29.3  Hz),  142.3,  142.1*  (m),  141.9  (t,  J  =  9.5  Hz),  141.7*,  140.2*,  140.0*,  139.8*,  139.5,  139.3,  139.2,  133.8  (q,  J  =  38.7  Hz),  132.0  (m),  131.7*,  131.1,  130.3*,  130.0,  126.8,  126.4,  126.2*,  123.0*  (m),  122.9  (q,  J  =  281.7  Hz),  122.7*,  122.1,  120.7  (q,  J  =  268.3  Hz),  119.9  (t,  J  =  243.4  Hz),  119.0,  118.7*,  117.5*,  117.4,  112.0  (m),  102.1  (t,  J  =  25.6  Hz),  101.9*  (m),  88.5*,  88.4,  84.5,  57.3,  52.8,  52.7,  52.4*,  50.2  (q,  J  =  33.3  Hz),  50.0  (m),  41.4*,  41.2,  39.8,  38.7,  35.1,  27.5  (dd,  J  =  35.1,  29.0  Hz),  23.2,  22.4,  22.3,  22.2*,  11.6。＊の信号は少ないほうのアトロプ異性体から生じる。
【０６３１】
あるいは、酢酸（１．５ｇ）、エタノール（１２ｇ）、および水（０．３ｇ）の予め混合した溶液を、化合物Ｉ−０２と２０℃で合わせ、そして溶解するまで撹拌した。得られた溶液を、水（１００ｇ）を含む反応器に約３０分間かけて移した。得られたスラリーを約１時間さらに撹拌し、そして濾過した。その湿ったケーキを水（２×２５ｇ）で洗浄し、液体を除去し、そして約６０℃で減圧下で乾燥させて、Ｉを得た。
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−アミノ−４−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（ＩＩＩ）からのＮ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−３−（メチルスルホンアミド）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（Ｉ）の合成
【化２８５】
2021513983.tif 000291
【０６３２】
反応器に、ＩＩＩ（１．０ｇ）を入れ、その後、シクロペンチルメチルエーテル（２．０ｍＬ）を入れた。その内容物を約８０℃に調整した。別の反応器内で、メタンスルホン酸無水物（０．３ｇ、１．５当量）をシクロペンチルメチルエーテル（６ｍＬ）に溶解させた。この溶液を第一の反応器に、シリンジポンプを介して５時間かけて添加した。添加後、この反応混合物を１６時間熟成させた。この反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。その有機相のＵＰＬＣ分析は、９４．８％の純度のＩを示した。
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（ＩＶ）からのＮ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−３−（メチルスルホンアミド）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（Ｉ）の合成
【化２８６】
2021513983.tif 000292
【０６３３】
４０ｍＬのバイアルに、ＩＶ（１．００ｇ）、重炭酸カリウム（４２０ｍｇ）、塩化パラジウム（ＩＩ）（４．９ｍｇ、２．０ｍｏｌ％）、シクロヘキシルジフェニルホスフィン（１３．４ｍｇ、３．６ｍｏｌ％）、Ｖ−０３（８４９ｍｇ）、２−メチルテトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）を添加した。このバイアルを不活性にし、そしてこの混合物を、この反応が完了するまで約６８℃（６５〜７３℃）で撹拌した。この混合物を約４０℃まで冷却し、そしてその水層を除去した。その有機層を水性酢酸（５％ｗ／ｖ、５．１ｇ）で洗浄した。次いで、この有機物を濃縮乾固させ、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.12  (s,  0.2H),  10.00  (s,  1H),  9.25  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  8.92  (d,  J  =  8.6  Hz,  0H),  7.90  (d,  J  =  7.9  Hz,  0.1H),  7.85  -  7.71  (m,  2H),  7.52-7.50  (m,  0.1H),  7.32  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.21  (q,  J  =  9.6  Hz,  0.4H),  7.11  -  6.97  (m,  1H),  6.94-6.89  (m,  0.2H),  6.86  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  6.55  (d,  J  =  7.4  Hz,  0.4H),  6.52  -  6.43  (m,  2H),  4.92  (d,  J  =  16.4  Hz,  1H),  4.81-4.66  (m,  1.5H),  4.64-4.45  (m,  2.4H),  4.28-4.13  (m,  0.2H),  4.08-3.92  (m,  1.6H),  3.32  (s,  0.7H),  3.30-3.22  (m,  4.4H),  3.17  (s,  3H),  3.08-2.89  (m,  2.2H),  2.69  -  2.53  (m,  2.2H),  2.12  (s,  0.2H),  1.99  (s,  1H),  1.91  (s,  0.3H),  1.80  -  1.70  (m,  6H),  1.48-1.36  (m,  1.2H),  1.23  -  1.12  (m,  1.3H),  0.96  (s,  1.2H)。
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（ＩＶ）からのＮ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−３−（メチルスルホンアミド）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（Ｉ）の合成
【化２８７】
2021513983.tif 000293
【０６３４】
４０ｍＬのバイアルに、ＩＶ（１．００ｇ）、重炭酸カリウム（４２０ｍｇ）、塩化パラジウム（ＩＩ）（４．９ｍｇ、２．０ｍｏｌ％）、シクロヘキシルジフェニルホスフィン（１３．４ｍｇ、３．６ｍｏｌ％）、Ｖ−０４（９２３ｍｇ）、２−メチルテトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）を添加した。このバイアルを不活性にし、そしてこの混合物を、この反応が完了するまで約６８℃（６５〜７３℃）で撹拌した。この混合物を約４０℃まで冷却し、そしてその水層を除去した。その有機物を、反応が完了するまで水性水酸化ナトリウム（５％ｗ／ｗ、６．３ｇ）と一緒に４０℃で撹拌した。この有機物を水性酢酸（５％ｗ／ｖ、５．１ｇ）で洗浄した。次いで、この有機物を濃縮乾固させ、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.12  (s,  0.2H),  10.00  (s,  1H),  9.25  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  8.92  (d,  J  =  8.6  Hz,  0H),  7.90  (d,  J  =  7.9  Hz,  0.1H),  7.85  -  7.71  (m,  2H),  7.52-7.50  (m,  0.1H),  7.32  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.21  (q,  J  =  9.6  Hz,  0.4H),  7.11  -  6.97  (m,  1H),  6.94-6.89  (m,  0.2H),  6.86  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  6.55  (d,  J  =  7.4  Hz,  0.4H),  6.52  -  6.43  (m,  2H),  4.92  (d,  J  =  16.4  Hz,  1H),  4.81-4.66  (m,  1.5H),  4.64-4.45  (m,  2.4H),  4.28-4.13  (m,  0.2H),  4.08-3.92  (m,  1.6H),  3.32  (s,  0.7H),  3.30-3.22  (m,  4.4H),  3.17  (s,  3H),  3.08-2.89  (m,  2.2H),  2.69  -  2.53  (m,  2.2H),  2.12  (s,  0.2H),  1.99  (s,  1H),  1.91  (s,  0.3H),  1.80  -  1.70  (m,  6H),  1.48-1.36  (m,  1.2H),  1.23  -  1.12  (m,  1.3H),  0.96  (s,  1.2H)。
【０６３５】
刊行物、特許、および特許文献を含めて、すべての参考文献が、個別に参考として援用されているかのように本明細書中に参考として援用された。本開示は、種々の実施形態および技術への参照を提供する。しかし、本開示の趣旨および範囲内に留まりながら、多くの変形形態および変更形態を行うことができることが理解されるべきである。
【国際調査報告】
2021513983.tif 000399
2021513983.tif 000400
2021513983.tif 000401
2021513983.tif 000402