(57)【要約】  医薬品、栄養補助食品、または食品用フラーレン組成物を合成するための方法は、極性及び非極性Ｃ６０フラーレン半球に異方性を付与して、極面にクラスター化された少数のＯＨ基を有するＣ６０フラーレンの１つの面を形成すること、Ｃ６０フラーレンから任意の量のポリヒドロキシル化フラーレンを提供すること、及び任意の量のポリヒドロキシル化フラーレンを許容可能なアイオノマーまたは許容可能な担体またはその両方とブレンドすることを含む。ポリヒドロキシル化フラーレンとしてはフレロール−「ｘ」であり、その量としては２００ｐｐｍまたは５００ｐｐｍであり、「ｘ」は２２未満である。許容可能なアイオノマーとしては、ハチミツ、または３重量％のスクロース、１重量％のプロリン、０．２重量％のクエン酸マグネシウム、及び１重量％のβ−シクロデキストリンの混合物が挙げられる。許容可能な担体としては、水またはゼラチンが挙げられる。ステント、医療用包帯、医療用梱包材料、医療用ドレナージ材料、鍼治療の支持体、局所用軟膏、または縫合材料は、抗菌作用のために異方性ポリヒドロキシル化フラーレンに含浸されている。【選択図】図６
2021506766.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬品、栄養補助食品、または食品フラーレン組成物を合成するための方法であって、極性及び非極性のＣ６０フラーレン半球に異方性をもたらして、極の面にクラスター化された少数のＯＨ基を有するＣ６０フラーレンの１つの面を作製することと、
Ｃ６０フラーレンから所定量のポリヒドロキシル化フラーレンを提供することと、前記所定量の前記ポリヒドロキシル化フラーレンを許容可能なアイオノマーまたは許容可能な担体またはその両方とブレンドすることと、を含む、方法。
【請求項２】
前記ポリヒドロキシル化フラーレンとしてはフレロール−「ｘ」であり、前記所定量としては約２００ｐｐｍであり、「ｘ」が２２未満である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ポリヒドロキシル化フラーレンとしてはフレロール−「ｘ」であり、前記所定量としては約５００ｐｐｍであり、「ｘ」が２２未満である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記許容可能な担体が、約１６オンスのチョコレートである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記許容可能なアイオノマーが、約３重量％のスクロース、約１重量％のプロリン、約０．２重量％のクエン酸マグネシウム、及び約１重量％のβ−シクロデキストリンの混合物である、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記許容可能なアイオノマーが、ハチミツである、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記許容可能な担体が、水である、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記許容可能な担体が、ゼラチンである、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
所定量の異方性官能基化ポリヒドロキシル化フラーレンと、
許容可能なアイオノマーまたは許容可能な担体またはその両方とを含む、医薬品、栄養補助食品、または食品フラーレン組成物。
【請求項１０】
前記異方性官能基化ポリヒドロキシル化フラーレンとしてはフレロール−８であり、フレロール−８の前記所定量が約２００ｐｐｍである、請求項９に記載のフラーレン組成物。
【請求項１１】
前記異方性官能基化ポリヒドロキシル化フラーレンとしてはフレロール−８であり、前記許容可能な担体が約１６オンスのチョコレートである、請求項９に記載のフラーレン組成物。
【請求項１２】
前記許容可能なアイオノマーが、約３重量％のスクロース、約１重量％のプロリン、約０．２重量％のクエン酸マグネシウム、及び約１重量％のβ−シクロデキストリンの混合物である、請求項１０に記載のフラーレン組成物。
【請求項１３】
前記許容可能な担体が、水である、請求項１２に記載のフラーレン組成物。
【請求項１４】
前記許容可能な担体がゼラチンである、請求項１２に記載のフラーレン組成物。
【請求項１５】
前記許容可能なアイオノマーが、ミツバチのハチミツである、請求項１０に記載のフラーレン組成物。
【請求項１６】
前記許容可能な担体が、約５体積％のエタノールである、請求項１０に記載のフラーレン組成物。
【請求項１７】
前記異方性官能基化ポリヒドロキシル化フラーレンが、９９．９８％フレロール−８である、請求項９に記載のフラーレン組成物。
【請求項１８】
前記異方性官能基化ポリヒドロキシル化フラーレンが、ベータ−シクロデキストリンで安定化されたフレロール−８であり、前記許容可能な担体が、ヒト血漿である、請求項９に記載のフラーレン組成物。
【請求項１９】
細菌またはウイルスを有効な抗菌量または抗ウイルス量の請求項９に記載のフラーレン組成物と接触させることを含む、細菌もしくはウイルスを死滅させるか、または細菌もしくはウイルスの増殖を阻害する方法。
【請求項２０】
請求項９に記載の組成物を含浸させた基材が、医療用包帯材料、医療用包装材料、医療用ドレーン材料、縫合糸、ステント、または局所軟膏である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
有効量の請求項９に記載のフラーレン組成物を投与することを含む、ヒトの精神的鋭敏性を増強する方法。
【請求項２２】
有効量の経頭蓋直流刺激をヒトの脳に施すことをさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
有効量の請求項９に記載のフラーレン組成物を投与することを含む、哺乳類による有毒化学物質の摂取を治療するかまたは管理する方法。
【請求項２４】
光線力学療法を施すことをさらに含む、請求項２２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．１１９（ｅ）において、２０１７年１２月１４日に出願された米国仮出願第６２／５９８，４６６号、名称「Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｉｏｎｏｍｅｒ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄ」の利益及び優先権に関連し、これらを主張し、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、アイオノマーフラーレン組成物、及び特に、治療法として、栄養補助食品として、または栄養補助飲料として使用することができる移植可能であり、かつ消費可能なアイオノマーフレロール組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
ミツバチのプロポリスのケルセチン及びハチミツ中のビオフラボノールなどの天然抗酸化剤は、疾患を治療するため、及び創傷の治療において有用な抗菌特性を付与するための医学的用途が見出されている。これらの慣行は古代の文書に記録されており、少なくとも５０００年前のものであり得る。結晶性カーボンナノチューブ及びバックミンスターフラーレンは、化学的に不活性で耐酸化性を有する材料と見なされており、３０００年以上前の古代パピルス巻物に書かれた黒インクから回収されている。しかし、１９９６年のノーベル賞を受賞した近年まで、ナノチューブの多くの組成及び種類から最も単純なフラーレンを構造的に特定して分離することはできなかった。これらの炭素形態の最も小さい安定した分子は、より大きい分子量の類似のすべての炭素形態と区別するために、Ｃ６０または［６０］フラーレンとしても公知であるバックミンスターフラーレンと考えられる。Ｃ６０は、純粋な極性溶媒に実質的に不溶であるが、トルエン及びベンゼンにはわずかに溶解する。したがって、Ｃ６０の現代の薬理学的使用では、この分子の誘導体を使用して、それらを水に可溶性であるようにする。非常に多くのＣ６０が官能基化すると、ほぼ球形のケージ構造全体に広がっている拡散共鳴特性が消失する。これにより、Ｃ６０の抗ウイルス及び抗細菌特性が低下する。Ｃ６０フラーレン及び誘導体は、抗悪性腫瘍特性及び抗腫瘍特性の利点が認められており、こうした誘導体は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）及びエボラウイルスなどの疾患の治療を補助するために医療用途で多くが商品化されている。しかし、それらの長期使用及び安定性が深刻な問題を提起しており、防止的または予防的な治療様態でのそれらの市場性は引き続き制限されている。
【０００４】
未処理または未反応のＣ６０は、抗酸化剤として、米国ＦＤＡによって食品添加物として認識されている。官能基化及びヒドロキシル化の程度に応じて、水溶性フラーレンは望ましくない場所に拡散し得る。特に、約２４を超えるヒドロキシル基のＣ６０の官能基化では、膜貫通輸送による細胞侵入のために、細胞壁の脂肪脂質のエネルギー障壁を克服する効果がはるかに低い場合であっても、細胞内のミトコンドリアを損傷させ得る。
【０００５】
人口の増加と同時に抗生物質への耐性の進化は、ヒトに有利な新しい抗菌及び抗ウイルスのパラダイムが必要であることを示している。このようなパラダイムは、既存の食品添加物のフレームワーク内で最良に働くが、現在では効果が低下している、疾患の治療に使用される抗生物質及び医薬品の組み合わせにより対処されているこれまでの効果的な方法を補完する、より標的化した実用的な方法が可能になるように作用する。ヒトにおいて、医学的介入を必要とする臨床疾患になる前に、ウイルス及び細菌を制限するかまたは緩和する方法が必要である。フラーレンは、抗酸化剤及び解毒剤の両方として機能し、食品サプリメントとして販売されているが、現在販売されているフラーレンを含む食品は、様々な食用油に限定されており、ヒトの身体全体に容易に溶解することまたは増えることはなく、１週間または２週間の短期間で除去される。
【０００６】
脂質によって一時的に分散した水不溶性フラーレンは、約３０ｐｐｍ（ｐａｒｔｓ  ｐｅｒ  ｍｉｌｌｉｏｎ）を超える高濃度では溶解度が制限され、予防的に疾患または病気を回避するためのヒトの治療については、治療上有意な投与量での経済的適用性はいずれも見出されていない。ペンダント共有官能基を有さないフラーレンを可溶化する試みは、遊離脂肪酸、グリセロール、グリセリド、植物油、脂肪酸の有機エステル、リン脂質における溶液安定性の問題に直面している。さらに、Ｃ６０誘導体の合成には、トルエンまたはテトラヒドロフランなどの工業用溶媒、相間移動触媒、または既知の発がん性もしくは変異原性を有するハロゲン含有中間体が必要であり、医療グレードの純度のクリーンアップには費用及び時間を要する。フラーレンは、一般に、抗酸化剤としての用途、また光線力学的治療においても大きい可能性を有することが認識されている。工業用溶剤への暴露のないヒドロキシル化合成のいくつかの方法が達成できれば、ヒトが消費するための食品グレードのナノ粒子の組成物が可能になる。
【０００７】
必要なのは、水不溶性フラーレンの分散を効果的に管理し、食品または飲料製品での溶解性及び安定性を若干高めるための方法及びシステムであり、これにより、必須の抗酸化及び抗菌フラーレンの特性が、未知の長期的影響を有する有毒な共有結合機能性化学結合または誘導体によって損なわれることはない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、ポリヒドロキシル化Ｃ６０フラーレンを使用する方法及び生成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
医薬品、栄養補助食品、または食品用フラーレン組成物を合成するための方法は、極性及び非極性Ｃ６０フラーレン半球に異方性を付与して、極面にクラスター化された少数のＯＨ基を有するＣ６０フラーレンの１つの面を形成すること、Ｃ６０フラーレンから所定量のポリヒドロキシル化フラーレンを提供すること、及び所定量のポリヒドロキシル化フラーレンを許容可能なアイオノマーまたは許容可能な担体またはその両方とブレンドすることを含む。実施形態では、ポリヒドロキシル化フラーレンとしてはフレロール「ｘ」であり、所定量としては約２００ｐｐｍであり、「ｘ」は２２未満である。他の実施形態では、ポリヒドロキシル化フラーレンとしてはフレロール「ｘ」であり、所定量としては約５００ｐｐｍであり、「ｘ」は２２未満である。選択された実施形態では、許容可能な担体としては、約１６オンスのチョコレートが挙げられる。他の選択された実施形態では、許容可能なアイオノマーとしては、約３重量％のスクロース、約１重量％のプロリン、約０．２重量％のクエン酸マグネシウム、及び約２重量％のβ−シクロデキストリン混合物が挙げられる。さらに他の選択された実施形態では、許容可能なアイオノマーとしては、ハチミツが挙げられる。さらに他の選択された実施形態では、許容可能な担体としては、水が挙げられる。さらに他の選択された実施形態では、許容可能な担体としては、ゼラチンが挙げられる。
【００１０】
本発明はまた、所定量のポリヒドロキシル化フラーレンなど、医薬品、栄養補助食品、または食品フラーレン組成物及び許容可能なアイオノマーまたは許容可能な担体またはその両方を提供する。フラーレン組成物のいくつかの実施形態では、ポリヒドロキシル化フラーレンにはフレロール−８が含まれ、フレロール−８の所定量には、約２００ｐｐｍまたは５００ｐｐｍが含まれる。フラーレン組成物の実施形態の選択されたものでは、許容可能なアイオノマーとしては、約３重量％のスクロース、約１重量％のプロリン、約０．２重量％のクエン酸マグネシウム、及び約２重量％のβ−シクロデキストリンの混合物が挙げられる。実施形態の選択された他の実施形態では、許容可能なアイオノマーとしては、ミツバチのハチミツが挙げられる。いくつかの実施形態では、許容可能な担体としては水が挙げられ、さらに他の実施形態では、許容可能な担体としてはゼラチンが挙げられる。さらに他の実施形態では、許容可能な担体としては、約５体積％のエタノールが挙げられる。いくつかの選択された実施形態では、ポリヒドロキシル化フラーレンとしては、９９．９８％フレロール−８が挙げられる。さらなる実施形態では、ポリヒドロキシル化フラーレンとしては、ベータ−シクロデキストリンで安定化させたフレロール−８が挙げられ、許容可能な担体としては、ヒト血漿が挙げられる。他の実施形態では、ポリヒドロキシル化フラーレンとしては、フレロール−８が挙げられ、許容可能な担体としては、約１６オンスのチョコレートが挙げられる。
【００１１】
いくつかの実施形態としては、細菌またはウイルスを、有効量の抗菌または抗ウイルスの医薬品、栄養補助食品、または食品フラーレン組成物（所定量のポリヒドロキシル化フラーレンなど）及び許容可能なアイオノマーまたは許容可能な担体またはその両方と接触させることなど、細菌またはウイルスを死滅させるかまたはその成長を阻害する方法が挙げられる。他の実施形態では、有効量の医薬品、栄養補助食品、または食品フラーレン組成物（所定量のポリヒドロキシル化フラーレンなど）及び許容可能なアイオノマーまたは許容可能な担体またはその両方を投与することを含む、ヒトの精神的鋭敏さを増強するための方法である。方法の実施形態としては、有効量の経頭蓋直流刺激をヒトの脳に付与することが挙げられる。哺乳動物による有毒化学物質の摂取を治療するかまたは管理する方法も提供され、有効量のフラーレン組成物（所定量のポリヒドロキシル化フラーレンなど）及び許容可能なアイオノマーまたは許容可能な担体またはその両方を投与することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、光線力学療法を施すことをさらに含み得る。
【００１２】
本発明のこれら及び他の利点は、以下の明細書、特許請求の範囲及び添付の図面を参照することにより、当業者によってさらに理解され、かつ認識されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】本発明の教示に従って配合したアイオノマー安定化フラーレンの図である。
【図２】本発明の教示に従って配合された別のアイオノマー安定剤としてのベータ−シクロデキストリン及びプロリンの図である。
【図３】本発明の教示による代表的なフラーレンアイオノマーネットワーク構造の図である。
【図４】本発明の教示による、内部の非水性脂質−脂質界面でフレロールナノ粒子を含む水ベースの細胞培地に浮遊する脂質二重層の図である。
【図５】本発明の１つの実施形態による、感染性ウイルス粒子によって破裂しているフレロールを含む脂質二重層の断面図である。
【図６】本発明の教示による、分解されたウイルス粒子及びウイルスが破裂した後に脂質二重層を再確立しているフレロールを含む脂質二重層の断面図である。
【図７】本発明の教示による、フレロール−８ナノ粒子の補助を受けて神経突起を成長させているニューロンの断面図である。
【図８】本発明の教示による、ヒトの脳の経頭蓋直流刺激の図であり、フレロール−８の投与を受けて新しい神経突起が成長しているニューロンが示されている。
【図９】本発明の教示による化学反応中のフラーレンアイオノマー配合物の図である。
【図１０】本発明の教示による、有害な溶媒を使用することなく、フラーレンＣ６０から食品グレードのフレロールＣ６０（ＯＨ）８を合成し、安定化するための方法を示すブロック図である。
【図１１】本発明の教示による、危険な溶媒を使用することなく、フラーレンＣ６０から食品グレードのフレロールＣ６０（ＯＨ）ｘを合成し、安定化するための方法を示すブロック図である。
【図１２】本発明の教示による、ポリヒドロキシル化フラーレンが注入された光線力学的包帯を示す図である。
【図１３】本発明の教示による、ポリヒドロキシル化フラーレンが注入された光線力学軟膏を示す図である。
【図１４】本発明の教示による、ポリヒドロキシル化フラーレンが注入された医療用ステントを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
次に、本発明の好ましい実施形態を、例として、添付の図面を参照して説明する。
【００１５】
いくつかの実施形態は、関連する図面を参照して詳細に記載する。追加の実施形態、特徴及び／または利点は、以下の説明から明らかになるか、または本発明を実施することによって習得され得る。縮尺どおりに描かれていない図では、記載全体を通して、同様の数字は同様の特徴を指す。以下の記載は、限定的な意味で解釈されるべきではなく、単に本発明の一般的な原理を記載する目的で行われる。
用語集及び定義
【００１６】
以下の図及び詳細な説明で使用される様々な追加の用語は、本発明の機能、動作、及び使用の理解を提供するために含まれており、そのような用語は、本発明の実施形態、範囲、請求項、または使用を限定することを意図するものではない。
【００１７】
本明細書で使用される「フレロール−８」という用語は、溶解度の比較を行う目的で別段の指定がない限り、Ｃ６０（ＯＨ）８である。オクタヒドロキシル化フラーレンであるフレロール−８は、８つのヒドロキシル基が結合したＣ６０で構成されている。以下、「フレロール−８」という用語は、
分散しているかまたは凝集していないナノ粒子状態の単一の分子実体または複数のこうした分子を表すことができる。
【００１８】
本明細書で使用される「フレロール−ｘ」という用語は、溶解度の比較を行う目的で別段の指定がない限り、Ｃ６０（ＯＨ）ｘである。フレロール−ｘ、すなわちｘ−ヒドロキシル化フラーレンは、ｘヒドロキシル基と結合したＣ６０で構成されている。以下、「フレロール−ｘ」という用語は、分散しているかまたは凝集していないナノ粒子状態の単一の分子実体または複数のそのような分子を表すことができる。
【００１９】
本明細書で使用する「光増感剤」という用語は、一般に内因性触媒、通常はメラニンまたはユーメラニンなどのエピクチクル内に存在する天然色素を意味する。あるいは、微生物の病的形態によって産生される色素である場合もある。こうした分子と反応して、生きている動物の組織にエネルギーを伝達する光の存在下でのこうした触媒の作用は、光分解のプロセスを開始することであり、一部はこうした分解によって消費され得る。光増感剤は、解毒の役割を果たす。フラーレン及びフレロールの両方が、光エネルギーの存在下で光増感剤として作用し得る。植物によって産生されない人工光増感剤化合物が存在し、フラーレンは、不活性ガス雰囲気で数千ボルトを使用する電気アーク放電炉を使用して３０００度を超える温度で工業的に産生されるため、通常、自然界で産生される食品用物質としては利用できない。
【００２０】
本明細書で使用される「一重項酸素」という用語は、二原子分子酸素ガスＯ２の高エネルギー形態を意味する。その物理的特性は、本明細書で３０２と指定されている、より一般的なＯ２ガスの三重項基底状態の物性のものとわずかに異なるのみである。「一重項酸素」及び「三重項酸素」という用語は、分子の量子状態を指す。一重項酸素は、全量子スピンがゼロである一重項状態で存在し、その電子は別々の縮退軌道に残り、同様のスピンではなくなる。三重項酸素は、全電子スピンが１で、電子は同様のスピンを有する。本明細書で１０２と指定されている一重項酸素は、三重項酸素よりも有機化合物に対して化学的反応性がはるかに高い。一重項酸素は、多くの物質の光分解を加速させる要因となり得る。
【００２１】
添付の図面と併せて以下の詳細な説明は、本質的に単なる例示であり、説明された実施形態または説明された実施形態の用途及び使用を限定することを意図するものでない。本明細書で「例示的」または「例解」として説明される実装は、必ずしも他の実装よりも好ましいまたは有利であると解釈されるべきではない。
【００２２】
本実施形態は、フレロール−ｘを使用して、多くの種類の感染性微生物を効果的に管理または制限し、オゾン大気汚染物質などの活性酸素種（ＲＯＳ）への暴露により、機能を損ない、健康に悪影響を及ぼすか、または通常の寿命が短くなる可能性のある殺虫剤または他の有毒な有機毒などの環境化学物質の自然暴露を解毒する、ヒトが消費するための方法及び食品組成物を提供する。フレロール−８は、感染性微生物と闘うことができ、またウイルスＤＮＡを切断することができる。さらに、フレロール−８は、癌性細胞などの腫瘍性細胞を弱体化して破壊し、かつアポトーシスにより、より重度に加齢したまたは老化した体細胞の一部を除去するように作用し得る。別の関連する態様では、フレロール−８は、特に光によって活性化された場合、ある範囲の塩素化または不飽和有機化学物質など、ヒトの食事において蓄積された毒性物質を分解し得、その中でフレロール−８は、一重項酸素の存在下で光増感剤として機能する。フレロール−８は、ラジカルスカベンジャー及び抗酸化剤として有用であり得、分子断片残基を除去して、光または赤外線が取り除かれ、長期間にわたって暗闇が広がったときに、一重項酸素解毒の効果から回復する。
【００２３】
フレロール−８の投与量は、アイオノマーによって管理され得、アイオノマーは、いかなるタイプのアイオノマーベシクルまたはアイオノマーミセル形状であっても制限なく配合され得る。
治療的フレロール投与量を管理することで、赤外線吸収断面積が非常に大きいため、約７００ナノメートル〜約１１００ナノメートルの範囲の波長の近赤外線スペクトル吸収によって、フレロールの励起状態をもたらし得る。
【００２４】
医学におけるフラーレンの経済的及び技術的実装の障壁としては、不要であり、かつ望ましくないタンパク質変性、及び水性投薬法を使用した、約１２より大きい（−ＯＨ）ヒドロキシル化を有するフラーレン誘導体の過剰な水溶性によって引き起こされる遺伝的分子鎖の切断が挙げられる。特にアイオノマー溶液を使用して長期の保存期間安定化している場合、フレロール−８の電子求引及び電荷分散共鳴効果により、個々の分子の有意なファンデルワールス分極が可能になる。食用フレロールアイオノマーは、機械的剪断操作の結果として、特にアイオノマーベシクル及びミセルを得るように配合され得、アイオノマーマトリックスにおいてフレロール−８が剪断されることにより、負電荷の６個もの電子の安定した保持が誘導され得る。このような分子電荷の誘導により、代謝の分散及びヒトの消費のためにフレロール−８が安定され得る。フレロール−８アイオノマーネットワークの形成は、誘導電荷に基づいた一時的な関連付けであり、誘導体の形成またはフラーレン分子への共有結合などの化学付着点ではない。
【００２５】
ヒトのフレロール投与の有意な改善は、異なる分子間で約１００ナノメートルの安定した凝集体にフレロール−８を懸濁するように作用する有機化学部分間の電荷ネットワーク化アイオノマー水素結合を開発することである。このネットワーク構造は、制御されていない凝集サイズの拡大、その結果としての沈降、生理的閉塞または毒物学的副作用に関連するミクロンサイズの凝集塊へのフレロール−８ナノ粒子の沈殿を防ぐように作用する。過去には、こうした塊では、危険なフリーラジカルを引き付けて収集するか、またはこうした物質に対するフラーレンの自然な親和性の過程で、異常に高濃度の重金属イオンを引き付けることなどがあった。
【００２６】
シクロデキストリンは、典型的には、シクロデキストリングルコシルトランスフェラーゼと呼ばれる天然酵素のデンプンに対する作用によって作られた酵素的に修飾されたデンプン分子である。可溶性米デンプンは、この反応の最も一般的な原料の１つであり得る。天然酵素によりデンプンの長い直鎖が切断された後、それらの末端が結合されて、化学結合されたグルコース分子から構成される閉環状分子が形成される。最も一般的に形成される３つのシクロデキストリンは、アルファ、ベータ、及びガンマのシクロデキストリンであり、これらのそれぞれは、６、７、または８つのグルコース単位が存在して、環構造を形成する。７つのグルコース環を有するベータシクロデキストリンは、ほとんどの天然酵素によって最も一般的に生成されるシクロデキストリンである。得られる糖の環は、哺乳類または昆虫の消化器系により吸収されることがほとんどまたはまったくない、非常に安定した多糖類である。シクロデキストリンは、多種多様な有機化合物と複合体を形成する能力を有しており、それらの集合的溶解度を変化させ、光、熱、または酸化条件の存在下で安定性を向上させる。アルファシクロデキストリンは、多くのアミノ酸の結晶化及び沈殿を引き起こすため、多くの場合、安定性の向上には使用されない。ベータシクロデキストリンは、現代の食品添加物として有意に使用されており、苦味をマスクするのみでなく、溶解度を高めて、分子を酸素種との反応に対する保護障壁に包み込むことにより、食品の風味を酸化または沈殿から保護する。ベータシクロデキストリンは、多くの場合、果汁の酸化を防ぐために飲料内で、及び医薬品化合物のアジュバントまたは担体として使用される。ガンマ−シクロデキストリンは、ベータ−シクロデキストリンと同様に使用され得る。現在のガンマ−シクロデキストリンの市場コストが原因で、ガンマ−シクロデキストリンの使用は、現在制限されている。
【００２７】
シクロデキストリンは、特別な医薬物を作製する試みまたはＣ６０分子の溶解度を高める試みにおいて、未処理のフラーレン分子または裸のフラーレン分子と共有結合を形成するために広く使用されているが、こうしたシクロデキストリンの内部に対して、フラーレンの強い引き付け力が存在することで、難消化性シクロデキストリンからの排出が妨げられる。これは、フラーレンが消化器系に取り込まれることを防ぐ障壁材料として機能する。
【００２８】
フラーレンベースの医薬品及び誘導体を適用することに対する障壁としては、これらの分子を官能基化して、治療投薬量を投与する目的で、それらを動員するのに十分な水溶性を有するようにするためのコストが挙げられるが、あらゆる長期的な利益または治療能力を損なう毒性溶媒を使用することはない。過度の官能基化により、治療的能力も低下する。さらに、１２（ＯＨ）を超えるヒドロキシル置換基を有する水溶性フラーレン誘導体は、細胞の水溶性部分に大きく移行し得るため、脂質膜の二重層内に隔離されたままになる傾向はない。標的化されたフラーレンの分散体及びｉｎ  ｖｉｖｏでの凝集のない特定の細胞壁脂質界面内での展開に対する現在の障壁は、現在、フレロール−８分子を使用することにより克服されているが、これにより、水溶性の量が制限され、食用となり、かつ消化できるようになり、かつアイオノマー電荷ネットワークに分散させたときに安定する。本実施形態は、フレロール−８アイオノマー及びポリヒドロキシル化フラーレン、特にフレロール−８分子のフラーレンを使用するための方法を提供し、これらは、疾患の予防及び疾患の回避に有用である。
【００２９】
神経成長の増大は、陽極または正に帯電した領域が脳の上部及び上体表面に集中している静電荷勾配にニューロンをさらすことによって可能になる。自然は、風及び大気中の暴風雨に関連する帯電した雲の存在下での空気への暴露により、動物で正の電荷が発生し、地球及び地球に接触する物質の負の接地効果をもたらす。近年、履物で一般的に使用されるゴム及びプラスチック材料の発明により、ヒトが人工的に環境中の自然の電荷から絶縁され、隔離された。さらに、農業社会から工業化社会への移行に伴う生活様式の変化により、ほとんどのヒトの環境から導電性の地球及び自然電荷勾配の存在が取り除かれた。ゴム靴底の靴を使用することにより、接地効果から足を絶縁した技術的なヒトは、自然な静電分極による治療的な神経増大から効率よく隔離された。一部の人々は、自然の電荷極性を回復させるかまたは増大させるために、短時間、低アンペアでの低電圧の経頭蓋電流刺激（ｔＤＣＳ）に身を委ねることを選択し得る。フレロール−８が存在しない場合であっても、経頭蓋直流刺激（ｔＤＣＳ）の現在広く承認されている神経学的代替療法による神経成長の増大及び認知改善の効果が３０年以上にわたってヒトにおいて記録されている。ＴＤＣＳは、様々な実験条件下でヒトの被験者において不可逆的な認知改善を引き起こすことが証明されている。学習及び記憶を改善するためのｔＤＣＳ治療は、頭蓋骨の頂部または脳の上部領域の近くの場所に配置された電極によって正の電荷が加わったときに最大になるが、陰極または負に帯電した電極では、ヒトの身体のより低い位置、優先的には手首または足首ぐらいの位置に配置されたときに、最良の効果を提供する傾向がある。この現象は、ある程度まで、電気絶縁ゴム靴の発明によって取り除かれた電荷移動の自然な体細胞バランスを回復するための代替方法と見なされている。
【００３０】
フラーレン及びフレロール−８は、負の電荷を蓄積する傾向が強く、１つの分子上に最大６つの電子を受け入れることができる。負の電荷を有するフラーレンは、神経細胞の脂質二重層内を通って、神経突起成長円錐が細胞壁の正に帯電した領域に関連付けられているニューロンのその部分まで移動する傾向がある。糸状仮足は、細胞膜から延在し、細胞の周囲を探索するアクチンフィラメントの平行な束のコアを有する薄い突起である。糸状仮足は、移動する細胞の最先端に見い出され得る。成長円錐は、神経突起の最も高度に帯電した領域が糸状仮足の先端に位置している所である。この効果は、電荷が尖っている対象の先端に移動するために発生する。また、アクチンフィラメントは主に糸状仮足の先端に正に帯電した領域を呈する。糸状仮足の先端にフレロール−８が存在すると、電荷バランスの影響により、これらの場所での細胞壁にある脂質二重層の凝集性が不安定になるかまたは減弱する効果を有し得る。ニューロンによってもたらされる内部細胞緊張圧に対する抵抗力が減弱することで、糸状仮足の伸長が加速され、先端領域から細長い糸状仮足構造が生じ、突然深い脳構造にさらに到達できる糸状仮足が生じる可能性がある。フレロール８神経突起成長促進剤の支援なく、ニューロンの送受信ネットワークで可能とされる距離よりも有意に長い距離で、ニューロンとの伝達を確立する目的は、脳全体の接続を増大させることである。これらの細胞膜の疎水性領域内から尖先神経構造の非常に緊張した脂質二重層に向けたフレロール−８の化学的効果及び帯電効果を意図的に実装することにより、現在では、伝統的な選択的ｔＤＣＳまたは光線力学療法と合流する敏感な神経構造に対して、フレロール−８の抗酸化剤及び抗菌保護の驚くべき革新的な合流がもたらされ、長期的な健康上の利点を有するヒトの活力の相乗的な維持が得られている。
【００３１】
より深くネットワーク化された脳は、より良く接続された脳であり得、接続性の影響は、教育を受けたヒトにとって基本的なものであり、現代の技術社会ではこれまでになく大量の情報の学習及び管理が課される必要がある。人口が高齢化するにつれ、疾患及び神経学的障害に対する感受性が上昇する。寿命の延長の結果としてのこうした意図しないハンディキャップを防止するかまたは逆転させるためのいかなる基盤も、さらに増えている人口の長期的な活力にとって、重要かつ即時の経済的利益となる。食用アイオノマー食品及び飲料によるフレロール−８の分散安定化化学では、抗酸化効果及び抗菌効果から生理学的利益がもたらされること、及び健康なヒトの長期にわたる良好な神経学的健康状態の維持を向上させることが期待されている。
【００３２】
フラーレン及びフレロール−８は、一般に、暗闇の中ではラジカルスカベンジャー、及び近赤外光などの光にさらされたときに一重項酸素により活性化する光増感剤の両方であり得るため、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいてフレロール−８が存在することにより、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結果とは異なる独自の機能を有する治療法との組み合わせとなる。フレロール−８は、細胞壁を有するいかなる細胞に対しても移動するように、血球の細胞壁内にある脂質に移動し得る。さらに、血液は、個々のフレロール８分子が皮膚の表面上にもたらされて、実質的には不透明なヒト内であっても照射できるようにする媒体であり、皮膚の外層が可視光に対して十分に半透明であり、赤外線に対して実質的に透明である場合、酸素化組織による従来の光線力学療法を増幅して一重項酸素を生成することができる。ハチミツ及び他の食品は、それらの栄養成分の一部として複数の天然光増感剤を有するが、これらの成分はいずれも、フラーレン、特にフレロール−８の光エネルギー収穫能力に匹敵し得るものではない。その結果、赤外線に暴露されたヒトは、抗菌能力において作用し、かつ特に解毒能力において作用し得る大量の一重項酸素を生成する。ヒトは、これまで以上に長く生存しているため、有機毒素が蓄積され得るが、長い寿命にわたって常にこれらの毒素を排除することはできない。こうした毒素としては、煙由来の多環芳香族炭化水素及び部分的に消化された食品物質が挙げられ得る。歴史的に、ハチミツは、開傷の治療において、感染を防止し、かつ治癒を促進するために、ヒトの解毒薬及び抗菌剤として使用されている。ハチミツにおけるこれらの効果は、ミツバチの雛の保護を助けることを目的としたミツロウの細胞に、キャッピングシーラントから得られるケルセチンなどの天然の光増感剤が存在することにより、ある程度改善される。しかし、飲料及び食品にフレロール−８及び食用アイオノマーを追加することで、傷が空気及び赤外線に暴露されたときに、フレロール−８が一重項酸素を生成する強力な能力により、この自然光増感効果が大幅に増幅される。光線力学療法における赤色光及び赤外光の利点は、何十年もの間、十分に特徴が明らかになり、医学で実践されているが、皮膚ニキビ治療及び皮膚黒色腫治療などの多様な治療法では、水溶性が改善され、バイオアベイラビリティが向上されたフレロール−８などの人工光増感剤を追加することで、自然の太陽光の下で屋外で時間を過ごすことを選択する場合、及び光線力学的治療法を受けることを選択する場合、これらの十分に確立された治療レジメンの多くにおいて、欠陥のある組織または感染した組織をより的確に標的とするための即時的であり、補完的かつ実用的な利用可能性であるように、利益がもたらされることは明らかである。研究により、Ｃ６０（ＯＨ）８では、ＯＨ基がコンパクトな「島」を形成しており、すべての既知のポリヒドロキシル化フラーレンの中で最も生物学的に利用可能である治療の可能性となることが判明している。ＯＨ基の数がかなり少ないと、１モルあたり−２２４ｋＪの実質的に負の水和エネルギーが生じる。現在、こうした分子を合成することは困難であると考えられている。
【００３３】
ここで図面を参照すると、全体を通して同様の要素は同様の数字で表している。図１は、フラーレンアイオノマー１０を示す図であり、Ｃ６０またはバックミンスターフラーレンとしても公知である少なくとも１つのケージ型フラーレン分子１２が、８つのヒドロキシル基１４と実質的に反応して、化学誘導体フレロール−８またはＣ６０（ＯＨ）８を生成している。フレロールは、約１００℃未満の融点を有するアイオノマー液体マトリックスを用いて、沈殿なく、長期保存のために安定化されたファンデルワールスであり、アミノ酸プロリン１１などのカルボン酸、プロリンアニオン１６などのカルボン酸アニオン、ケルセチン１５などの少なくとも１つの複雑なフェノール、フラボン１８などの少なくとも１つのバイオフラボノイド、約１７％の水１７、グルコース１９及び二糖類スクロース１３などの多項の多糖類の指定された混合物などのアイオノマーで構成されている。アイオノマーマトリックスは、ハチミツを１つの成分として構成することができ、追加のプロリンアニオンを配合することで、フレロールナノ粒子に対するアイオノマーの安定化効果を高め得る。アイオノマーフレロール混合物の投与量がアイオノマー担体組成に従って配合された場合、アイオノマー配合物は、フレロール−８（８つのヒドロキシル基１４と結合したフラーレン１２）の担体として機能する、食用であり、無毒である食品または医薬品である。
【００３４】
フレロール−８を製造し得る１つの方法は、超音波支援音響キャビテーション技術であり、この方法には、ワンステップの簡単な反応戦略を包含し、反応に必要な時間が短縮され、Ｃ６０（ＯＨ）８＞２Ｈ２Ｏの分離及び精製に使用する溶媒の数が減少する。こうしたアプローチの１つでは、音響キャビテーションによる水溶性フラーレノール（ここでは、フレロール）の合成は、超音波（３０％振幅、２００Ｗ、パルスモード）により、周囲温度で反応時間１時間以内に、
希釈Ｈ２Ｏ２の存在下（３０％）で誘導され得る。フレロール−８への吸着は、ほぼ例外なくＣ６０フラーレンへの吸着よりも強い。フラーレンは、吸着については、ファンデルワールス、π−π、及び疎水性相互作用のみに依存するが、フレロール８ナノ粒子は、水素結合能力も有するが、それでも、疎水性炭素表面へのアクセスが可能になる。脂質へのアクセスと輸送、及び水溶性と輸送の双方のバランスで、フラーレンからフレロール−８への水酸基の数の増加により、水分子と水素結合を形成する能力が上昇し、水溶性が上昇する。フレロール−８がほとんどの化学物質と最も強く相互作用したことは、これらの化学物質の吸着がその低い水溶性によってのみ引き起こされるのではないことも示唆している。したがって、Ｃ６０（ＯＨ）８（フレロール−８）は、摂取した場合に強力な解毒剤となり得る。理想的には、フレロール−８はアイオノマーで希釈する必要があり、これによりヒトが消費する前に長期間保存される飲料などの結晶化または沈殿に対して、長期的な耐性をもたらされる。
【００３５】
図２は、ホスト分子がベータ−シクロデキストリン２２であり、ゲスト分子が、非極性であり、シクロデキストリン２２の内部にわずかに引き付けられている窒素を含む芳香族末端を有するプロリン２４である分子ホスト−ゲスト共役体２０を示している。プロリン２４は、β−シクロデキストリン環２８の内部によって示されるように非極性である。シクロデキストリン分子２２はまた、領域２６によって示される外向きの側面及び縁を有する。非極性領域２８及び極性領域２６は両方とも、シクロデキストリン環分子２２の内周及び外周の周りに延在している。ゲスト分子プロリン２４は、ｐＨ約６．８未満を有する酸性溶媒環境の存在下ではベータシクロデキストリン２２から排出されるが、ゲスト分子２４は安定しており、２７に示すとおり、周囲のｐＨが約６．８より大きい場合、非極性領域においてホストに引き付けられた状態を維持する。非極性領域を有する他のゲスト分子は、ベータシクロデキストリン分子の内部にドッキングまたは会合するために使用され得、これらは、図１に示すように、ケルセチンまたはフラビノールから構成され得る。以下の図３に示されるように、グルコース、スクロース、またはポリヒドロキシル化フラーレンなどの分子の極性領域は、ベータ−シクロデキストリン２６の外周または縁に水素結合を形成し得る。
【００３６】
図３には、より適切にはアイオノマーまたは自己修復流体と呼ばれる分子間のネットワーク構造３０を示す。アイオノマーは、それらの成分のいずれかの結晶または固体残留物としての沈降または沈殿に対して安定化させることを目的として、液体媒体中で共役会合を形成できる荷電、水素結合、または分極性分子を適切に選択することにより、所望の粘度に調整され得る。アイオノマーネットワーク３０内に示される共役分子のいずれかとの、またはそれらの間での反応生成物または重合は存在しない。実線は、示された分子構造内に共有結合が存在することを示すために使用している。ネットワーク３０内の水素結合は、点線で示し、これらの結合が完全に可逆的であり、かつ永久的な会合であり、触媒または化学反応の存在を必要としないことを示すために使用している。水素結合は、多くの場合、ほとんど水である液体媒体の変形時または混合時に、位置、場所、または配向にランダムに再形成され得る。プロリン３４は、ベータシクロデキストリン３７の中央環キャビティ内の共役ゲスト分子として示している。しかし、プロリン３５の別の分子は、ベータ−シクロデキストリン３７の外周で極性ヒドロキシル官能基に水素結合していることを示している。プロリン３６は、フレロール−８  ３２の極性ヒドロキシル官能基に水素結合していることが示されている。フレロール−８分子３１、３２、３３は、ベータ−シクロデキストリン３７の外周に位置するヒドロキシル官能基に水素結合していることが示されている。同じタイプの水素結合構造は、それぞれの環状構造内に６個または８個のグルコース単位を有するアルファ−シクロデキストリンまたはガンマ−シクロデキストリンなどの他のシクロデキストリンと共に形成される。ヒドロキシプロピルシクロデキストリンなどのシクロデキストリンの高分子型は、ネットワーク３０で描写されている意図に他の点では非常に類似している方法で、異方性ポリヒドロキシル化フラーレンとの水素結合に同様に好適である。フレロール−８分子３１、３２、３３は、典型的には、式Ｃ６０（ＯＨ）８を有し、ＯＨ基がコンパクトな島を形成し、フラーレンの片側に高度にクラスター化されたＯＨ基の数はかなり少ない。この構造は、フラーレンの一方の半分がヒドロキシル化反応から保護された有機相にさらされ、フラーレンの他方の半分は極性が高い結果として形成される。この構造の合成の詳細は、図９及び図１０にも示す。液体媒体３８のｐＨは、ゲスト分子３４の排出を回避するために、ｐＨ約６．８より高いものとする。プロリン３４は、ベータシクロデキストリン３７との永久的な会合である初期共役を形成できる別の分子で置換されてもよい。極性ヒドロキシル化を有さないフレロール−８分子のその部分は、特に非極性領域を有する他の潜在的なゲスト分子がいずれも存在しない場合、ベータ−シクロデキストリンの環の内側に共役するゲスト分子として組み込むことができる。消化プロセスの間、酸が存在し、その環境の低ｐＨは、約６．７未満に低下する。その結果、フレロール−８を含むアイオノマー組成物を食べると、フレロール−８が排出されて身体内に拡散される。
【００３７】
図４には、第１の「外側」脂質層４２及び第２の「内側」脂質層４８を有する二脂質層４０の断面図を描写している。第１の「外側」脂質層４２では、極性分子ヘッド基が、細胞の外側で水性または水ベースのマトリックスの外側に向き、非極性テール基が第２の「内側」脂質層４８に向かって内側に向いており、第２の「内側」脂質層４８では、極性分子ヘッド基が、水性細胞の細胞質に向かって外側に向き、非極性ヘッド基が外側の脂質層４２に向いている、脂質層４２と４８との間は、脂質層４２と４８との間の内部非極性界面において浮遊しているフレロールナノ粒子分子４４、４５、４６であり得る。これは、これらの分子が、水ベースの環境内よりもこの場所においてより高い溶解性及び安定性が確認されているためである。フレロール４４、４５、４６の極性領域は、脂質二重層内の極性ヘッド基と共にサイトゾルまたは水ベースの媒体の外側を向く傾向があり、それによって、異方性極性及び非極性フレロール半球の結果としての安定した脂質膜またはリポソーム内において、フレロール４４、４５、５６の生物学的指向性相互作用の増大がもたらされることが示されている。脂質二重層４０においてフレロールが隔離されることにより、酸化、フリーラジカルの排除、または抗菌特性が必要になるまで、生細胞の水相ＤＮＡ及びタンパク質機構への干渉が減少し得る。多数のヒドロキシル化された基を有するフレロール（２４個または３２個のヒドロキシル化）は、水への可溶性が非常に高くなり得、このため、太陽光に著しくさらされると細胞のタンパク質生成機構を損傷させる可能性がある。これは、例解しているＣ６０（ＯＨ）８とは異なり、このような水溶性の高い（親水性）分子は、細胞壁の疎水性（水不溶性）の内部脂質二重層において隔離されるようになり得ないためである。一般に、フレロール−ｘの水への溶解度は、ｘが増加すると増加する。ここで、ｘはヒドロキシル化の数である。
【００３８】
図５は、隔離されたフレロール−８  ５４、５５、５６を含む脂質層５３及び５８を有する脂質二重層５０の断面図である。細胞の外部脂質層５３は、カプシドと呼ばれるタンパク質コーティングを有する感染性ウイルス粒子５１によって破裂されている。典型的には、カプシド５１は、緊密にパックされたウイルス遺伝物質５２を含むために高い内部圧力下にある。カプシド５１は、一般に外部の細胞壁とは正反対の正味の正電荷によって外側の脂質二重層５３に引き付けられ得、カプシドの脂肪族または非極性官能基の外部存在によって細胞内に引き込まれる。これにより、外側の脂質二重層５３の内側の非極性官能基へのアクセスが可能になる。しかし、こうしてウイルス５１が脂質５３に導入されることにより、ウイルスカプシド５１タンパク質コーティングの非極性領域を十分に変性させるように作用する非極性特性の少なくとも１つの隔離されたフレロール−８  ５４、５５、５６が露出し、これにより、ウイルスカプシド５１の結合が減弱する。フレロール５４、５５の一部の極性領域の一部は、脂質二重層内の極性ヘッド基と共にウイルスカプシドの帯電領域に面する傾向があり、これにより、異方性の極性及び非極性のフレロール半球の結果として、フレロールと侵入ウイルスとの生物学的及び配向した静電相互作用の増大がもたらされることが描写されている。電荷安定化アイオノマーフラーレン分子懸濁液の体液希釈は、ウイルス粒子の爆発により、ウイルスカプシドコーティングのフレロール−８開口部から生じる非常に強力な抗ウイルス特性を有する。これらの部分は、電荷が安定化されたアイオノマーシェル分子の一部と共に希釈形態で、生細胞の脂質二重層内に保存されている場所に引き付けられる。ウイルス粒子はまた、ウイルスの細胞侵入を可能にする特徴的な特性として、こうした脂質に引き付けられる。さらに、フレロール−８アイオノマーは、例えば、ＨＩＶプロテアーゼの疎水性キャビティの内部に適合し、ウイルス酵素の触媒部位に対する基質のアクセスを阻害する。
【００３９】
図６は、ウイルスカプシド断片６１、６２、６７及び露出したウイルスの遺伝物質６９が現在外部の細胞壁の外側に存在し、免疫系反応及び細胞間空間からの放出を受けやすいことを示す、爆発したウイルス粒子の分子残骸を有する脂質二重層６０を例解した断面図である。隔離されたフレロール−８（６４、６５、６６）を含む外向きの細胞脂質層６３及び６８は、ウイルス破裂後に再形成されて隣接し、その結果、フレロール６４、６５、６６は、細胞脂質層６３、６８によって密封され、隔離された状態に戻る。フレロール６４、６５の一部の極性領域の一部は、脂質二重層内の極性ヘッド基と共に再配向するのに時間を要し、これにより、図４に上述したとおり、恒常性が再び得られた後、最終的に、細胞壁内の脂質とフレロールとの安定し、配向された静電相互作用がもたらされることが示されている。
【００４０】
図７は、単一の細胞核７５を有する成熟ニューロン７３及び負に帯電した樹状突起７８など、処置されたニューロン７０の断面図である。ニューロン７０は、神経突起７９の軸索伝導経路に沿って信号を送信するための入力を受けるように機能する。ニューロン７０は、多くの糸状仮足７６を拡張する出芽成長円錐７４を成長させ、正味の負に帯電したフレロールナノ粒子７２、７７の電荷平衡支援により、糸状仮足遠位点７６において細胞壁脂質の高曲率の集中した正に帯電した領域に引き付けられる。
【００４１】
図８は、経頭蓋直流刺激（ｔＤＣＳ）デバイス８６の図であり、このデバイスでは、例えば、脳卒中後の治療的神経学的再建、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）の治療またはアルツハイマー病に関連するベータアミロイドプラークの崩壊のために有用であることが判明している治療法において神経可塑性の回復を必要とするヒトに、この周知されている治療法を提供する。脳には、いくつかの異なる不飽和脂肪酸が含まれており、損傷した組織の再生能力に制限があるため、神経組織は、Ｏ２−（スーパーオキシド）、ＯＨ（ヒドロキシル）、及び閉殻Ｈ２０２中間分子などのフリーラジカルによって引き起こされる酸化損傷に対して非常に敏感となる。ナノ分散フラーレンは、このようなフリーラジカルが神経脂肪酸分子及び膜タンパク質を分解するのを防ぎ、グルタミン酸受容体を介した興奮毒性をもたらし、細胞アポトーシス（または細胞死）を引き起こす。フレロール−８は、生体電流の存在下において神経突起の成長を支援する。このような神経突起の成長は、特にこれらの細胞膜内に収集されたナノ分散フラーレンの分極によって増殖及び成長するように促されている成体オリゴ樹状細胞または成体脳幹細胞から発生する。このような神経突起の成長は、ｔＤＣＳを適用することによって達成され、それにより、特に医学的介入による手術または薬剤投与が不可能であるか、または治療効果を達成するのに効果的ではなかった場合に、電気的に誘導されるヒトの神経可塑性が促進するように支援する。
【００４２】
正または陽極のｔＤＣＳ電極８４は、導線８５によってヒトの頭の頂部に正の電荷を提供していること、ならびに組織及び頭蓋骨を介して脳の下にある組織へ伝達することによって正の電荷を提供していることが示されており、新しい神経突起を成長させるフレロール−８を投与したニューロンは、拡大図８０に示す。負の電荷は、身体内の任意の下部に（本明細書では、頸部領域であると示され）、導線８３から電流を得る陰極電極８２の場所において提供される。ワイヤ８３、８５は、ＤＣ電源を生成するために、電気整流及び平滑化を実行することができる従来の住宅用電流ＡＣ電源に接続した状態で、電池源または変圧器によって電力を生成し得る経頭蓋直流刺激装置８６に接続する。不溶性フラーレン誘導体及び可溶性フラーレン誘導体は双方とも、これらの有機結晶プラーク内のアレイで編成された尖ったタンパク質湾曲の荷電領域を不安定化させることにより、ベータアミロイドプラークを溶解することができる。さらに、これらのプラークは、ニューロンを樹状構造へ接続するために使用される神経突起糸状仮足に集まる傾向がある。電荷を印加することにより、糸状仮足先端、及びベータアミロイド結晶構造の鋭点へのフラーレンの移動が誘導される。これらの配列された高湾曲領域は、最も簡単に破壊され得る。したがって、電気による電荷配向フラーレンの治療的組み合わせ、ならびにフラーレンによるベータアミロイドタンパク質プラークの化学的変性プロセスは、図８に例解されている神経学的疾患を回避する方法において相乗的及び相補的な標的化の役割を果たす。過去の閉塞領域を成長させるためのフラーレンによる神経突起の拡張は、フラーレン及びｔＤＣＳの両方を使用するこの治療によって達成され得る。この方法に関して、望ましくないタンパク質の変性も有利であり得るが、神経学的障害を引き起こす変性タンパク質を分裂させ、破壊することが重要である。したがって、フラーレンの１つの使用法は、ベータアミロイドプラークを脳内の細胞外領域から除去することであり得る。本明細書では、光線力学療法は、血液によって運ばれるフラーレンを誘導して励起させる目的を有する赤外線放射８１によって示されるように、順次または同時にヒト患者に適用され得、それによってこれらの励起状態が、通常の溶存酸素分子に移り、反応性一重項酸素分子となる。この時点で、触媒励起フラーレンと一重項酸素との組み合わせは、神経障害の原因である変性不完全タンパク質を破壊するのに役立つ。
【００４３】
図９は、フレロール−８合成９０の図であり、フラーレン反応物９１は、混合チャンバ９７でフレロール−８生成物９３に変換される。液体媒体は、望ましくは水などの極性相溶媒、及び望ましくは食用油などの非極性相液体で構成される。極性水相に過酸化水素Ｈ２０２が存在することにより、非フラーレン炭素が除去される。不純物の無定形炭素は、反応原料である未処理または未反応のフラーレンが、純度を最大化するためにベンゼン溶媒スプリットフレームプロセスで調製されたときであっても、真空昇華精製プロセス後であっても存在し得る。極性及び非極性混合物は、液体対空気の界面９６の表面によって示されるメニスカス充填線のレベルまで充填される。複数の機械的剪断ベーン９９は、剪断ベーンの連続的な回転運動の方向を示すための２つの大きい矢印９４によって示されるように維持された機械的回転の少なくとも１つの方向に、インペラシャフト９８の周りを回転させる。このプロセスの温度は、液体混合物成分の凝固点より高く、沸点より低く、約２５℃であり得る。このプロセスでは、この混合物中に分散した極性相の小滴（望ましくは蒸留水である）が存在するため、約５〜約１０ミクロン程度の小さい泡状構造を有するミセル形成が形成され得る。少なくとも毎秒約１０、好ましくは毎秒約１００〜約１０００の剪断速度では、長期安定剤を添加する前の沈殿物としてのフラーレン反応物質９１の沈降に対して、一時的にナノ粒子を安定化させるための摩擦分子帯電目標が達成される。ポリヒドロキシル化反応には、約２００ミリワット及び約２０キロヘルツの超音波の適用が用いられる。超音波は、結晶性の未処理のフラーレン原料を分散し、活性化させるように作用する。極性相としての水及び非極性相としての食用油の両方が存在することで、フラーレンのケージの片半分がこのプロセス中にいずれかの液体媒体に入るようになる。フレロール９３は、この方法で形成されて、フラーレンの片半分に高度にクラスター化されたかなり少数のＯＨ基を有するコンパクトな島を形成するＯＨ基を生成することができる。フラーレンの一方の半分が有機相にさらされ、これにより、ヒドロキシル化反応から保護され、かつフラーレンの他方の半分が、極性の高い水溶媒にさらされ、これにより、非極性溶剤において実質的に混和しない結果として、この構造が形成され得る。これにより、少ない数のヒドロキシル化を有するポリヒドロキシル化フラーレンのクラスの幾何学的特徴を構成する異方性反応生成物がもたらされる。剪断により、ミセル領域は特徴的な涙滴形状９５が形成され、スカート状領域９２によって描写されるように、伴流または彗星の形状を有するフレロールナノ粒子を収集する。スカート状領域９２としては、移動するポリヒドロキシル化フラーレン９３の尾端での水含有極性相が挙げられ、１つのヒドロキシル化の核形成であっても、フラーレン上に極性の異方性領域を作製するのに十分であり得る。スカート状領域９２は、水及び極性の反応性酸素種に対して引き付けられ、これにより、流体力学的運動中に、フラーレンの球形の片側に優先的に付着する。こうしたベシクル９５は、こうした涙滴形状の１つの水ベシクル９５によって状況に応じて示され得る。複数のベシクルのこうした状態は、フラーレン表面全体の溶媒の種類ごとに異なる作用をする流動及び摩擦分子力の勾配が存在する動的剪断条件下で、極性及び非極性の非混和性溶媒の混合物中で形成される。極性溶媒面及び非極性溶媒面におけるこうした異方性により、極性溶媒面に高度にクラスター化された少数のＯＨ基を有するフラーレン９３の１つの面が作製されるが、非極性溶媒中のフラーレンの非極性面にはそのような基はない。剪断場でのいずれかの流体における粒子の異なる摩擦または引力は、動的微分ナノトライボロジーの一種である。過酸化水素は、以下の図１０及び図１１の合成プロセスに記載されているように、フラーレンのポリヒドロキシル化フラーレンへの変換を助けるために使用される反応物として、水相９２内に存在することが望ましい。
【００４４】
図１０では、Ｓ１０００の各操作においてＵＳＰ食品グレードの食用成分を使用して、油中にフラーレンを分散させ、８つのヒドロキシル基を有する可溶性フレロール−８を合成するために本明細書で開発された方法を例解する。ステップＳ１０１０で開始するには、真空昇華グレードのフラーレンＣ６０は、商業ベンダーから入手し得るか、フラーレンの精製に使用される毒性溶媒が食品グレードのＣ６０であることを確認するために製品中に残存していないことを保証する認定を受け得る。コーン油またはヒマワリ油などの食品グレードの食用油の質量に対して、この黒い結晶性物質の約１／１０００（質量）を計量する。ステップＳ１０２０では、ＵＳＰ食品グレードの過酸化水素を含むＵＳＰ食品グレード３％（体積）の水を入手するかまたは調製する。ステップ１０３０では、調製された過酸化物水と調製されたフラーレン／油をそれぞれ約１：１０の体積比で混ぜ合わせる。ステップＳ１０４０では、室温または２５℃で混合した混合物に１秒あたり約１００〜５００の剪断速度を適用する。ステップ１０５０では、２０キロヘルツで１００〜２００ミリワットの超音波を約２から３時間適用し、フラーレンの分散及び反応を確実に行う。この点は、懸濁したフラーレン結晶の黒い固体部分が反応して、フレロール−８が水中に分散している液体の白い流体を生成したときに視覚的に観察され得る。フレロールは、反応容器の底の近くで渦巻くベシクル内に蓄積する傾向がある。ステップＳ１０６０では、剪断及び超音波プロセスを停止する。ステップＳ１０７０では、上部の油層を、白色に着色した下部の水層から完全に分離させる。ステップＳ１０８０では、濾過するためにフレロール−８層を収集する。ステップＳ１０９０では、水及びフレロールＣ６０（ＯＨ）８生成物を含む白色の下層を収集し、約４５ミクロン以下の孔径を有するフィルターを通してこの溶液を濾過して、あらゆる非分散物質を確実に実質的に除去する。ステップＳ１０９５では、人工抗酸化剤及び光活性化光増感剤Ｃ６０（ＯＨ）８溶液を許容可能であり、好適なアイオノマーなどの担体媒体に混合して、図１、図２及び図３の分子によって例解するとおり、長期安定マスターバッチ分散を作製する。フレロール−８を合成するこの方法では、食品グレードまたは医療グレードのポリヒドロキシル化フラーレンを生成し、また相間移動触媒または工業用溶媒は、いずれも有毒であるため、微量であっても使用しないことに留意されたい。図９及び図１０は共に、食品グレードのポリヒドロキシル化フラーレンを合成するための反応媒体として食用油を使用することを示している。
【００４５】
図１１には、可変数のヒドロキシル基を有するフレロール−ｘを可溶化し、合成するために本明細書で開発された方法を例解している。これらのフレロールは、Ｓ１１００の各操作においてＵＳＰ食品グレードの食用成分を使用してフラーレンから作製されている。ステップＳ１１１０で開始するには、真空昇華グレードのフラーレンＣ６０を商用ベンダーから入手して、フラーレンの精製に使用される毒性溶媒が微量であっても生成物内に残存しないようにし、確実に食品グレードのＣ６０であるようにする。コーン油またはヒマワリ油などの食品グレードの食用油の質量に対して、この黒い結晶性物質の約１／１０００（質量）を計量する。ステップＳ１１２０では、ある体積の蒸留水の所望のｐＨを調整する。フラーレン上でのカルボン酸の形成を回避するために、ｐＨは約３．０より高くする必要がある。さもなければ、この方法では、フレロール−ｘを生成できない。ｐＨの上昇を選択して、水酸化量（ｘ）の増加を行う。約７．０を超えるｐＨでは、水酸化ナトリウムの添加により、水素を一時的にナトリウムで置換して最終的にヒドロキシル基を生成し、官能基（−ＯＮａ）を形成する。標的ｐＨがｐＨ約７を超えると、より多くのこうした基を添加する。ｐＨを約ｐＨ＝７．８に調整すると、主にフレロール−９が生成され、約ｐＨ＝１２では主にフレロール３０が生成され、約ｐＨ＝６では主にフレロール７が生成されることに留意されたい。ステップＳ１１３０では、十分な量のＵＳＰグレードの３０％過酸化水素を加えて、ｐＨ調整された３％（体積）の過酸化水素を含有する水を調製する。ステップＳ１１４０では、調製されたｐＨ調整された過酸化物水と調製されたフラーレンを含む油とを、それぞれ約１：１０の体積比を用いて組み合わせる。ステップＳ１１５０では、室温または２５℃で混合した混合物に１秒あたり約１００〜５００の剪断速度を適用する。ステップ１１６０では、２０キロヘルツで１００〜２００ミリワットの超音波を約２から３時間適用し、フラーレンの分散及び反応を確実に行う。この点は、懸濁したフラーレン結晶の黒い固体部分が反応して、水中に分散しているフレロールの白い液体またはフレロールナトリウムナノ粒子を生成したときに視覚的に観察され得る。フレロールは、反応容器の底の近くで渦巻くベシクル内に蓄積する傾向がある。ステップＳ１１７０では、剪断及び超音波プロセスを停止する。ステップＳ１１８０では、ここで白色に着色している、フレロールまたはナトリウムフレロール層を含む分離された水層を収集する。ステップＳ１１９０では、ｐＨ７．０で中性ｐＨを達成するために、必要に応じて、ＨＣｌ（塩酸）またはＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）を含む水溶液のｐＨを調整する。ステップＳ１１９２では、約４５ミクロン以下の孔径を有するフィルターを通してｐＨ中性フレロール溶液を濾過して、確実にいかなる非分散性または不溶性物質も実質的に除去する。ステップＳ１１９５では、人工抗酸化剤及び光活性化光増感剤Ｃ６０（ＯＨ）ｘ溶液を、所望のアイオノマーなどの担体媒体に混合して、図１、図２及び図３の分子によって例解するとおり、長期安定マスターバッチ分散を作製する。
【００４６】
この合成方法により、微量の濃度で有用である食品グレードの添加物を生成する。これは、ヒドロキシル化及びポリヒドロキシル化フラーレン（フレロール−ｘ）、特に好ましいフレロール−８の強力な抗酸化特性によってヒトの健康を維持し、自然の太陽光または光線力学的処理によるフレロール−８光増感剤成分による光媒介分解及び解毒により、生涯にわたって蓄積された毒性の蓄積された生物学的残留物の存在を低減するかまたは排除することができ、また、本発明の意図に従って使用するときに経頭蓋直流刺激の治療を改善するために使用することもできる。
【００４７】
図１２には、外部露出表面１２４０、１２５０を有する包帯または縫合糸１２００を描写している。包帯または縫合１２００の担体材料は、多くの場合キトサンで作製され、時間の経過と共に部分的に溶解されるかまたは代謝されるのを助ける構造の一部として、架橋ヒアルロン酸または処理された軟骨などの成分を有し得る。包帯または縫合糸１２００は、平坦な形状及び領域を有する取り外し可能な表面アップリケであり得るか、または裂傷もしくは切断（ｔｏｒｎ  ｏｒ  ｃｕｔ）面の治癒となるように裂傷または切断（ｌａｃｅｒａｔｅｄ  ｏｒ  ｃｕｔ）組織を支台部で一緒に保持する糸などの一次元の埋め込み型構造で構成され得る。特に、表面アップリケの材料は、異方性ポリヒドロキシル化フラーレン１２１０、１２２０、１２３０を含むゼラチンでコーティングされた表面を有する不織綿マトリックスであり得、ここでは、その表面が加熱され、乾燥されて、付着酸化ゼラチンコーティングを形成する。縫合糸の材料は、好ましくは、これらに限定されないが、ポリグルカプロン縫合材料（Ｍｏｎｏｃｒｙｌ（登録商標）縫合材料（Ｅｔｈｉｃｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｓｏｍｅｒｖｉｌｌｅ，ＮＪ，ＵＳＡから入手可能））、またはポリプロピレン縫合材料（Ｐｒｏｌｅｎｅ（登録商標）縫合材料（Ｅｔｈｉｃｏｎ、Ｉｎｃ．から入手可能））など、引張強度が商業的に最適化されている非編組形態のいずれかであり得る。異方性ポリヒドロキシル化フラーレン１２１０、１２２０、１２３０は、ベータシクロデキストリン内で安定化され得、次いで、安定化した異方性ポリヒドロキシル化フラーレン１２１０、１２２０、１２３０は、従来の酸素プラズマ処理によってポリマーメッシュに噴霧され得る。描写されている包帯または縫合糸１２００は、１２１０、１２２０で示されるフラーレン−８の分散体であるフラーレン、またはフラーレン−ｘが主にｘ＝８（フレロール−８）であり得るポリヒドロキシル化フラーレン１２３０の混合物、または抗菌性を付与できる低官能基化（ｘ＝２２未満）の共有結合置換基が少ない他のフラーレンと融合され得るか、またはこれらを含み得る。これらのフラーレンは、特に、これらの材料が異方性官能基化ポリヒドロキシル化フラーレンの使用によって向上する場合、表皮の細菌性創傷感染症及び従来の抗生物質に耐性のある皮下縫合糸の材料に付着した細菌と戦うことができる。抗菌作用は、包帯または縫合糸１２００を太陽光である光１２６０、または典型的には光線力学療法で使用される約７３０ｎｍ〜約７６０ｎｍの赤色光、または約７６０ｎｍ〜約８６０ｎｍの赤外光の照射である光１２６０にさらすことによって得ることもできる。
【００４８】
図１３は、皮膚または眼の外部に露出した組織などの他の表面組織の治癒を促進するために使用される局所軟膏１３５０を示し、軟膏は１３１０、１３２０で示されるフレロール−８の分散体、またはポリヒドロキシル化フラーレン１３３０の混合物を含む。フレロール−ｘは、主にｘ＝８（フレロール−８）、または抗菌性を付与できる少数の低官能基化（ｘ＝２２未満）の共有結合置換基を有する他のフラーレンであり得る。描写されているフラーレンは、特に、フラーレンが、太陽光である光線１３６０、または光線力学療法、典型的には約７３０ｎｍ〜約７６０ｎｍの赤色光、または約７６０ｎｍ〜約８６０ｎｍの赤外光において使用される照射である光線１３６０に軟膏（ｓａｌｖｅ）または軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）を暴露させた異方性官能基化ポリヒドロキシル化フラーレンを両方とも使用することによって増強されるとき、従来の抗生物質に耐性のある細菌感染と戦うことができる。
【００４９】
図１４には、治癒を助けるか閉塞を緩和するために血管、管（ｃａｎａｌ）、または管（ｄｕｃｔ）の内部に一時的に配置される支持体、またはこの管状ステント１４００のオリフィス１４４０に滅菌針を挿入することにより鍼治療を行うためにヒトの身体の経線の結節に外科的に配置される支持体である管状ステント１４００を描写している。管状ステント材料１４５０には、１４１０、１４２０で示されるフレロール−８、またはポリヒドロキシル化フラーレン１４３０の混合物を注入することができ、フレロール−ｘは、主にｘ＝８（フレロール−８）、または低官能基化された（ｘ＝２２未満）少数の共有結合置換基である他のフラーレンであり得る。深部に埋め込まれたステント材料１４５０は、埋め込み部位では光による照明が直接できない場合があるが、隣接組織を介する血液の灌流及び材料１４５０への血液の灌流には、溶存酸素及び一重項酸素を含む赤血球が含まれる。これらは、ポリヒドロキシル化フラーレン１４１０、１４２０、１４３０を活性化して、局所的な抗生物質及び抗菌特性を付与することができる。ステントの材料は、これらに限定されないが、例えば、市販の架橋コラーゲン含有組織足場、または免疫応答を開始し得る遺伝物質及びタンパク質を除去するように処理された山羊の腸、または身体の別の領域から採取され、ステントの材料に抗生物質と抗凝固剤の保護特性を与えるために、ステントの材料に抗生物質及び抗凝固剤の保護特性を付与するために、移植前に同じ宿主の別の部分に埋め込む前に、組織を浸透させることができる濃縮ポリヒドロキシル化フラーレンを含む血漿中での超音波攪拌により、フレロールで処理された静脈であり得る。ステントの一形態は、例えば、ヘルニア修復に使用される市販のポリプロピレンメッシュであり得る。こうした足場を必要とする体腔または軟組織は、生物学的機能によって決定される自然の腔及び形状を有するため、ステント材料１４５０の形状は、必ずしも管状ではない場合がある。したがって、特に植皮の治癒を促進するために圧力を維持するために使用される、任意の部分または体腔の印象またはギプスの形態を必要とする。したがって、ステント１４００はまた、腕または脚の管状の外側部分を表しており、外皮が焼失している。ここで、皮膚の治癒を促進するために、残存組織の外側から適用されるスリーブ１４５０の形態でステントを適用する必要がある。さらに、ステント１４００は、これらに限定されないが、鍼治療の支持体、または医療用創傷ドレーン材料または創傷包装材料を表し得る。
【００５０】
焼き菓子、キャンディ、及び飲料の構成成分では、変形、組み合わせ、及び変更を行ってもよい。フレロール−８など、様々な量の食品グレードのポリヒドロキシル化フラーレンを、食品グレードの添加物及び成分と配合し、処理してもよい。したがって、本明細書では、医薬品、栄養補助食品、または食品フラーレン組成物が提供される。選択された実施形態は、長期的な予防的抗酸化剤、抗ウイルス剤、及び保護的な神経学的保護を付与することを目的として、ヒトが消費するためのアイオノマーナノ分散組成物内で安定化され得る電荷ネットワークフレロールに関する。約１００℃以下の融点を有する水素結合分子及び共役分子の混合物である、無毒の食用アイオノマーマトリックスが作製され得る。食用アイオノマー組成物を作製するために使用される成分の多くは、機能的に天然ハチミツ内に存在する。これらの成分は、任意のプロリン及びベータシクロデキストリンを添加することにより、他の種類の分散媒体で見られる高濃度でのナノ粒子の沈殿または凝集を回避する分子間誘導電荷ネットワーク及びスクリーニングされた分子のナノ粒子の安定化をもたらすことにより、フラーレンの長期安定ナノ分散体が形成され得る。この食用の水素結合した共役電荷誘導アイオノマーマトリックスは、本明細書では「フレロール−８アイオノマー」と称する。
【００５１】
実施形態では、フレロール−８アイオノマーは、望ましくは、１０００ｐｐｍを超える任意のプロリン及びフラビノール、望ましくは約１重量％のベータ−シクロデキストリンを含む。このアイオノマーは、ある種の有機食物分子、特にプロリン、クレアチン、または水を含む液体担体媒体中でフレロール−８を安定化させることができる多種多様なタンパク質、脂質、及びカルボン酸との付加的な共役体を形成できる。このアイオノマーネットワークは、ポリヒドロキシル化フラーレンの沈降に対して耐性がある。
【００５２】
フレロール−８アイオノマーは、時間の経過と共に希釈され、消化される。しかし、フラーレンと電荷ネットワークで会合しているアイオノマーの電荷スクリーニング効果は、大きい可溶性有機分子と形成された錯体を有するフレロール−８分子の剪断誘導電子帯電であるために、破壊することが特に困難である。他の媒体での希釈条件下でも、フレロール−８アイオノマーの剪断誘起電荷ネットワークの安定化は、裸の無電荷フラーレン分子への裸の無電荷フラーレンの引力のナノ粒子分極によって誘導される保護されていない自己凝集の場合のように、凝集体及び沈殿物のサイズが大きくなる沈降プロセスの形成を回避できる。
【００５３】
このアイオノマー混合物は、フラーレンに対するファンデルワールスの引き付けが可能な窒素を含む公称１％タンパク質の組成を含み得、かつ分散過程における高濃度フラーレンの望ましくない凝集を制限するかまたは回避する。
【００５４】
電荷安定化共役体を形成するために使用されるアイオノマー構成成分の多くは、ハチミツ内に自然に存在する。例えば無機ナトリウムまたは無機カリウムの添加により、無機アイオノマー塩の量を増加させることにより、アイオノマー帯電ネットワークの長期安定性のために十分な剪断誘導帯電を行った後、負に帯電したフラーレン分子と電荷結合できる食用アイオノマーを高濃度で作製することが可能になる。
【００５５】
電荷安定化アイオノマーフレロール分子懸濁液の体液希釈（ヒト血漿中で代謝的に安定化されたものを含む）は、ウイルス粒子を爆発させることにより、ウイルスカプシドコーティングのフラーレン開口部から生じる強力な抗ウイルス特性を有し得る。これらの部分は、電荷が安定化されたアイオノマーシェル分子の一部と共に希釈形態で、生細胞の脂質二重層内に保存されている場所に引き付けられる。ウイルス粒子はまた、ウイルスの細胞侵入を可能にする特徴的な特性として、こうした脂質に引き付けられる。
【００５６】
実施形態では、食品は、所定量のポリヒドロキシル化フラーレンを許容可能なアジュバント、許容可能な担体、または両方とブレンドすることによって作製される。フレロール−８を使用する１つの例示的な食品では、キャンディは、約２００ｐｐｍのフレロール−８、約３重量％の糖（スクロースとして）、約１重量％のプロリン、約２重量％のクエン酸マグネシウム、約２重量％のクエン酸、約４オンスのゼラチン、及び前述のアジュバントまたは担体を用いて調製された市販の風味付きゼラチンデザートのパッケージ２〜３オンス（または１つの６オンスパッケージ）で作製され得る。ＦＤ＆Ｃ食品着色料がキャンディに含まれ得る。混合し、型に流し込み及び固めることができれば、グミタイプのキャンディが作製され得る。フレロール−８の１日あたりの推奨摂取量、または現時点での食品中のこの物質に関する既知のいかなる制限もないが、少なくとも２００ｐｐｍのフレロール−８が存在することは、基本的な抗酸化を目的した治療用であり得る。約２００ｐｐｍの濃度のフレロール−８は、図７に示すように、体積１５００ｐｐｍのフレロール−８原液の直接希釈により、食品サプリメントを目的として、体積１０００ｍｌを達成し、かつ食品保存料として機能するように、１３３．４ｍｌのこの水溶液または水ベースの溶液を十分な純度の水で希釈することにより、調製され得る。プロリンの目的は、フレロール−８ナノ粒子を分散体として安定させること、及びフレロール−８が約１００ナノメートルを超えるクラスターに凝集するのを防ぐことである。クエン酸マグネシウムの目的は、マグネシウム元素の推奨される１日の許容量よりも低い濃度で、マグネシウムミネラルサプリメントを提供することである。クエン酸イオンの目的は、食品保存料として作用することである。ポリペプチドの架橋の目的は、ポリマー鎖ネットワークに立体的に閉じ込めることにより、ポリヒドロキシル化フラーレンの凝集サイズを２００ｎｍ未満に保持することである。風味付けされていないゼラチン及び市販のＪｅｌｌ−Ｏ（登録商標）銘柄ゼラチンの両方の混合物を同じ混合物内に提供して、硬い咀嚼食品経験をもたらすのに十分な硬度のキャンディを作製することができる。
【００５７】
フレロール−８を使用する別の例示的な食品医薬品では、強化飲料は、水、約２００ｐｐｍフレロール−８、約３重量％の糖（スクロースとして）、約１重量％のプロリン、約２重量％のクエン酸マグネシウム、及び約２重量％のクエン酸を使用して作製され得る。ＦＤ＆Ｃ食品着色料が飲料に含まれ得る。約２００ｐｐｍの濃度のフレロール−８は、図７の体積１５００ｐｐｍのフレロール−８原液の直接希釈により、体積約１リットルを達成するように、約１３３．４ｍｌのこの水溶液または水ベースの溶液を十分な純度の水で希釈することにより調製され得る。この飲料は、２つの別個の５００ｍｌ用容器（５００ｍｌ  ｓｅｒｖｉｎｇ  ｃｏｎｔａｉｎｅｒ）で投与され得る。このような容器の片方は、１回分あたり７５０ｐｐｍのフレロール−８とする。しかし、この１回分のサイズ及び濃度の携帯性及びポケットでの輸送の容易性を目的として、フレロール−８の濃度を１５００ｐｐｍに維持し、２回分１００ｍｌを投与することが望ましい場合もあり得る。飲料として飲むこうした１回分の数を定義するかまたは制限するためのフレロール−８の既知のまたは推奨される制限または１日の許容量はない。
【００５８】
本発明の食品グレードのポリヒドロキシル化フラーレン、特に好ましいフレロール−８の食品グレードを使用する別の例示的な食品医薬品では、真空プロセス温度を６０℃未満に保つことによって、過剰な加熱によってポリヒドロキシル化フラーレンを破壊しないように注意しながら、実質的な純度の濃縮フレロール油を、図７の水溶液を真空乾燥することによって作製されるＵＳＰ食品グレードの要件を満たす原料として供給することができる。任意により０．０２重量％のプロリンを添加して、この濃縮フレロール−８の凝集体を安定化させ得る。実質的に純粋な（９９．９８％）フレロール−８は、食品または飲料製品を作製するため、またはスキンケア製品を作製するための添加剤として使用され得る。現在のところ、フレロール−８の濃度を定義するかまたは制限するために使用され得る既知であるかまたは推奨されるフレロール−８の制限または１日の許容量はないが、最終製品の設計目的を達成するために、いくつかの濃度または分量が選択され得る。
【００５９】
フレロール−８を使用するさらに別の例示的な食品では、キャンディは、４５４グラムまたは約１６オンスの製菓用チョコレート、例えば、６０％カカオに希釈した１５００ｐｐｍのフレロール−８を２００ｍｌ使用して作製され得る。ここでは、溶液を約６０分間煮沸して、かなりの水を除去し、この混合物を確実に完全に混合して、型に流し込み、若干の便利なまたは装飾的な形状を有する分量となる固体の１片を作製する。これは、便利にも約２３グラムで約２０回分となる。市販のチョコレート混合物の密度は、牛乳、ココア、他の成分の比率に応じて異なるが、典型的には、１立方センチメートルあたり約１．３２５グラムに近い。このようなチョコレートの１片は、約４４ｐｐｍのフレロール−８を含み、１分量を構成し得る。こうした摂取する１回分量を定義するかまたは制限ために、チョコレートまたはフレロール−８の既知であるかまたは推奨される制限または１日の許容量はない。前述の図９及び図１０の説明は、ポリヒドロキシル化フラーレンに焦点を合わせているが、図１１の前述の説明に記載したとおり、フレロール−８、他の種のポリヒドロキシル化フラーレンが、同様に調製され使用され得る。
【００６０】
２つの食用または非毒性の非混和性液体（油及び水など）の不安定な分散体を有する目的は、異なる液体媒体間に大きい表面積を作り出すことであり、これにより、この２つの液体の界面での表面自由エネルギーが低下する。これは、高速で剪断することによって達成され、多数の油状液体中に少数の水性液体の多くの気泡または「ベシクル」が生成する。重要な結果としては、大きい液体−液体界面表面積を作り出すことである。ナノ粒子がこうした界面または「メニスカス」に配置されると、その場所での化学反応性がエントロピー的に支持される。理論的には、様々な溶媒環境にさらされることにより、Ｃ６０ケージを構成する炭素原子内の電子状態密度（ＤＯＳ）が変化する。ＤＯＳは、フラーレンの共鳴結合において、電子が発見される確率である。この確率は、メニスカスでの球状フラーレンケージの外周に沿って配置された炭素の原子において遷移を受け、これは、いずれかの液体側で極性溶媒と非極性溶媒との間に浮遊するため、このメニスカス位置での反応性が高まる。また、これは、エントロピー状態が増大し、エネルギー状態が低下した結果として、物質が界面に移動して集まるのとは異なるため、Ｈ（ドットまたは・）またはＯＨ−（ドットまたは・）などの活性酸素種及びフリーラジカルが、この領域に移動する傾向がある。同じ場所での表面自由エネルギーの低下と反応性の高いラジカルとが組み合わさることにより、ヒドロキシル化反応が液液界面に沿ってフラーレンの周囲で進行し、エネルギーが低下し、かつ反応速度が合理的に上昇する可能性または確率が高くなる。こうした反応性の確率は、フラーレンケージが純粋な油に囲まれている場合、または純粋な水に懸濁されている場合には好ましくない。相間移動触媒及び工業用溶媒を含まずに非毒性の合成をできないことが、少数のヒドロキシル化を有するポリヒドロキシル化フラーレンの、非毒性でありかつ容易な日常的な産生への障壁となっている。この反応をかなりの収率で進行させるエントロピーの役割は、かなり過小評価されている可能性が高い。
【００６１】
前述の技術分野、背景、簡単な要約、または以下の詳細な説明で提示されたいかなる理論または暗示的理論に拘束されることを意図するものではない。また、添付の図面に例解され、以下の明細書に記載される特定のデバイス、システム、方法、及びプロセスは、添付の特許請求の範囲で定義される本発明の概念の単なる例示的な実施形態であり、本発明の趣旨から逸脱することなく、本明細書に描写された図面、ステップ、方法、またはプロセスの変形または段階的な変更があり得ることは理解される。これらの変形はすべて、本発明の範囲内であると見なされる。したがって、本明細書に記載されている例示的実施形態に関して開示されている特定の構造的及び機能的詳細は、限定として解釈されるべきではなく、事実上任意の適切な形態で本発明を様々に使用することを当業者に教示するための代表的な基礎としてのみであり、本発明がこれらの特定の詳細なく実施され得ることは当業者には明らかであろう。
【００６２】
本発明の範囲から逸脱することなく、本明細書に記載され、例解された構造及び方法において、変形、組み合わせ及び修正を行い得るため、前述の説明に含まれるか、または添付の図面に示されるすべての事項は、制限するものではなく、例示として解釈されるべきであることを意図するものである。したがって、本発明の広さ及び範囲は、上記の例示的な実施形態のいずれによっても限定されるべきではなく、本明細書に添付された前述の請求項及びそれらの均等物に従って定義されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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