(57)【要約】  本発明はアカラブルチニブの新規結晶形及びその製造方法、当該結晶形を含む医薬組成物、及び、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害薬、マントル細胞リンパ腫治療薬を製造するための当該結晶形の使用に関する。本発明によるアカラブルチニブ結晶形は従来の技術より改善された特性を１つ以上有し、当該薬物の将来の最適化及び開発には重要な価値を持つ。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
５．７°±０．２°、１７．４°±０．２°、１８．２°±０．２°の２θ値に、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とするアカラブルチニブのＬ−乳酸エチル溶媒和物の結晶形Ａ。
【請求項２】
８．５°±０．２°、１３．９°±０．２°、２４．８°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項１に記載のＬ−乳酸エチル溶媒和物の結晶形Ａ。
【請求項３】
１９．２°±０．２°、２２．９°±０．２°、１５．１°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項１に記載のＬ−乳酸エチル溶媒和物の結晶形Ａ。
【請求項４】
アカラブルチニブ遊離塩基をＬ−乳酸エチル溶媒又はＬ−乳酸エチル含有溶媒に投入し、５〜６０℃で１〜３日間反応させることで、固体を得ることを特徴とする請求項１に記載のＬ−乳酸エチル溶媒和物の結晶形Ａの製造方法。
【請求項５】
１４．２°±０．２°、６．７°±０．２°、１３．４°±０．２°の２θ値に、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とするアカラブルチニブのグリセロール溶媒和物の結晶形Ｄ。
【請求項６】
１６．２°±０．２°、１１．０°±０．２°、９．６°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項５に記載のグリセロール溶媒和物の結晶形Ｄ。
【請求項７】
８．１°±０．２°、２４．３°±０．２°、２０．３°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項５に記載のグリセロール溶媒和物の結晶形Ｄ。
【請求項８】
アカラブルチニブ遊離塩基をグリセロール溶媒又はグリセロール含有溶媒に投入し、２０〜８０℃で１０〜７２時間反応させることで、固体を得ることを特徴とする請求項５に記載のグリセロール溶媒和物の結晶形Ｄの製造方法。
【請求項９】
１６．１°±０．２°、２４．３°±０．２°、１２．４°±０．２°の２θ値に、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とするアカラブルチニブの（Ｓ）−１，２−プロパンジオール溶媒和物の結晶形Ｆ。
【請求項１０】
１０．０°±０．２°、１８．０°±０．２°、１３．２°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項９に記載の（Ｓ）−１，２−プロパンジオール溶媒和物の結晶形Ｆ。
【請求項１１】
８．１°±０．２°、１４．５°±０．２°、１８．９°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項９に記載の（Ｓ）−１，２−プロパンジオール溶媒和物の結晶形Ｆ。
【請求項１２】
アカラブルチニブ遊離塩基を（Ｓ）−１，２−プロパンジオール溶媒に投入し、５〜６０℃で１０〜７２時間反応させることで、固体を得ることを特徴とする請求項９に記載の（Ｓ）−１，２−プロパンジオール溶媒和物の結晶形Ｆの製造方法。
【請求項１３】
５．１°±０．２°、１２．２°±０．２°、１３．５°±０．２°の２θ値に、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とするアカラブルチニブの（Ｒ）−１，２−プロパンジオール溶媒和物の結晶形Ｇ。
【請求項１４】
６．６°±０．２°、２３．０°±０．２°、１７．７°±０．２°、２１．３°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所又は４箇所に、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項１３に記載の（Ｒ）−１，２−プロパンジオール溶媒和物の結晶形Ｇ。
【請求項１５】
アカラブルチニブ遊離塩基を（Ｒ）−１，２−プロパンジオール溶媒に投入し、５〜６０℃で１０〜４８時間反応させることで、固体を得ることを特徴とする請求項１３に記載の（Ｒ）−１，２−プロパンジオール溶媒和物の結晶形Ｇの製造方法。
【請求項１６】
８．６°±０．２°、９．３°±０．２°、１３．６°±０．２°の２θ値に、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とするアカラブルチニブの（Ｒ）−１，２−プロパンジオール溶媒和物の結晶形ＣＳ１５。
【請求項１７】
８．０°±０．２°、１４．３°±０．２°、１７．４°±０．２°、１９．２°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所又は４箇所に、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項１６に記載の（Ｒ）−１，２−プロパンジオール溶媒和物の結晶形ＣＳ１５。
【請求項１８】
アカラブルチニブ遊離塩基を（Ｒ）−１，２−プロパンジオール溶媒に投入し、５〜６０℃で１０〜４８時間反応させ、得られた試料をニトリル系溶媒に投入し、−２０〜５℃で１〜７日間攪拌することで、固体を得ること、又は、
アカラブルチニブ遊離塩基を（Ｒ）−１，２−プロパンジオール溶媒とニトリル系溶媒との混合溶媒に投入し、５〜６０℃で１０〜４８時間反応させることで、固体を得ることを特徴とすることを特徴とする請求項１６に記載の（Ｒ）−１，２−プロパンジオール溶媒和物の結晶形ＣＳ１５の製造方法。
【請求項１９】
前記ニトリル系溶媒はアセトニトリルである請求項１８に記載の製造方法。
【請求項２０】
治療上有効な量の請求項１に記載のＬ−乳酸エチル溶媒和物の結晶形Ａ、請求項５に記載のグリセロール溶媒和物の結晶形Ｄ、請求項９に記載の（Ｓ）−１，２−プロパンジオール溶媒和物の結晶形Ｆ、請求項１３に記載の（Ｒ）−１，２−プロパンジオール溶媒和物の結晶形Ｇ、請求項１６に記載の（Ｒ）−１，２−プロパンジオール溶媒和物の結晶形ＣＳ１５又はこれらの任意の組み合わせと、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項２１】
ブルトン型チロシンキナーゼ阻害薬を製造するための、請求項１に記載のＬ−乳酸エチル溶媒和物の結晶形Ａ、請求項５に記載のグリセロール溶媒和物の結晶形Ｄ、請求項９に記載の（Ｓ）−１，２−プロパンジオール溶媒和物の結晶形Ｆ、請求項１３に記載の（Ｒ）−１，２−プロパンジオール溶媒和物の結晶形Ｇ、請求項１６に記載の（Ｒ）−１，２−プロパンジオール溶媒和物の結晶形ＣＳ１５又はこれらの任意の組み合わせの使用。
【請求項２２】
マントル細胞リンパ腫治療薬を製造するための、請求項１に記載のＬ−乳酸エチル溶媒和物の結晶形Ａ、請求項５に記載のグリセロール溶媒和物の結晶形Ｄ、請求項９に記載の（Ｓ）−１，２−プロパンジオール溶媒和物の結晶形Ｆ、請求項１３に記載の（Ｒ）−１，２−プロパンジオール溶媒和物の結晶形Ｇ、請求項１６に記載の（Ｒ）−１，２−プロパンジオール溶媒和物の結晶形ＣＳ１５又はこれらの任意の組み合わせの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬化学分野に関する。具体的には、アカラブルチニブの結晶形及びその製造方法並びに用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
マントル細胞リンパ腫（Ｍａｎｔｌｅ  Ｃｅｌｌ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ）は、非ホジキンリンパ腫の一種であり、治癒が難しいリンパ腫である。ＢＴＫは、チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーのメンバーであり、初期のＢ細胞の発達と成熟Ｂ細胞の活性化及び生存に関わる主要な調節因子であることが示されている。ＢＴＫはアポトーシスにおいて役割を果たすことが報告されているため、ＢＴＫ阻害剤は特定のＢ細胞リンパ腫及び白血病の治療に使用できる。
【０００３】
アカラブルチニブ（Ａｃａｌａｂｒｕｔｉｎｉｂ）は第２世代のＢＴＫ阻害剤であり、第１世代のＢＴＫ阻害剤であるイブルチニブ（Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ）と比較して、アカラブルチニブは薬物選択性が高く、副作用が少ない。アカラブルチニブの発売は、再発したマントル細胞リンパ腫の薬剤耐性患者に新しい治療オプションを提供する。アカラブルチニブはＡｃｅｒｔａ社により開発され、２０１７年１０月に米国で発売された。アカラブルチニブの化学名は、（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミド（以下、「化合物（Ｉ）」という。）であり、その構造式は下記のとおりである。
【０００４】
【化１】
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【０００５】
結晶形は、結晶格子内の化合物分子の配列によって形成されるさまざまな固体形であり、薬物の結晶多形は、薬物に２以上の異なる結晶形が存在することを意味する。
【０００６】
薬物の結晶形によって、体内の溶出や吸収に影響を与え、さらに薬物の臨床的有効性及び安定性にある程度の影響を及ぼす可能性がある。特に、難溶性経口薬物では、結晶形による影響がより大きい。そのため、固体経口製剤の開発において、結晶形に関する研究は、臨床治療に有意義で安定かつ制御可能な結晶形の選択に寄与する。薬物の結晶形は、薬物の研究、試験、管理の重要な内容であり、薬物の品質制御の重要な内容でもある。
【０００７】
特許ＷＯ２０１７００２０９５Ａ１にはアカラブルチニブの８つの結晶形が開示され、具体的には、無水物である結晶形Ｉと、三水和物であり、流動性が悪く、粒度が不均一で、含水率が条件によって異なり、最大含水率が１０％になる結晶形ＩＩと、二水和物であり、結晶形が不安定で、含水率が条件によって異なり、最大含水率が８％になる結晶形ＩＩＩと、それぞれ低水分条件下で結晶形ＩＩの脱水・加熱脱水によって得られた無水物である不安定な結晶形ＩＶ、結晶形Ｖと、メタノール溶媒和物である結晶形ＶＩ、結晶形ＶＩＩと、酢酸溶媒和物である結晶形ＶＩＩＩとが記載されている。したがって、工業生産の観点からより好適な結晶形を開発するために、結晶多形のスクリーニングを行い、医薬製剤に適する結晶形を探し出す必要がある。
【０００８】
本発明は、安定性、融点、溶解性、インビトロ及びインビボでの溶出、吸湿性、生物学的利用能、付着性、圧縮性、流動性及び加工性、精製効果、製剤開発などのうちの少なくとも１つに利点がある、アカラブルチニブの、Ｌ−乳酸エチル溶媒和物の結晶形Ａ、グリセロール溶媒和物の結晶形Ｄ、（Ｓ）−１，２−プロパンジオール溶媒和物の結晶形Ｆ、（Ｒ）−１，２−プロパンジオール溶媒和物の結晶形Ｇ、（Ｒ）−１，２−プロパンジオール溶媒和物の結晶形ＣＳ１５を提供する。特に、使用する溶媒の毒性が低く、製造方法が簡単で、再現性に優れ、精製効果が顕著で、溶出速度が高く、吸湿性、流動性、圧縮性、付着性に優れるため、アカラブルチニブを含む医薬製剤の製造により良い新たな選択肢を提供し、非常に重要な価値を有する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の主な目的は、アカラブルチニブの新規結晶形及びその製造方法並びに用途を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の目的に基づき、本発明は化合物（Ｉ）のＬ−乳酸エチル溶媒和物の結晶形Ａ（以下、「結晶形Ａ」という。）を提供する。
【００１１】
一側面では、前記結晶形Ａは、５．７°±０．２°、１７．４°±０．２°、１８．２°±０．２°の回折角２θ値に、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００１２】
さらに、前記結晶形Ａは、８．５°±０．２°、１３．９°±０．２°、２４．８°±０．２°の回折角２θのうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記結晶形Ａは、８．５°±０．２°、１３．９°±０．２°、２４．８°±０．２°の回折角２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００１３】
さらに、前記結晶形Ａは、１９．２°±０．２°、２２．９°±０．２°、１５．１°±０．２°の回折角２θのうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記結晶形Ａは、１９．２°±０．２°、２２．９°±０．２°、１５．１°±０．２°の回折角２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００１４】
別の側面では、前記結晶形Ａは、５．７°±０．２°、１７．４°±０．２°、１８．２°±０．２°、８．５°±０．２°、１３．９°±０．２°、２４．８°±０．２°、１９．２°±０．２°、２２．９°±０．２°、１５．１°±０．２°の回折角２θ値のうちの任意の３箇所、又は４箇所、又は５箇所、又は６箇所、又は７箇所、又は８箇所、又は９箇所に、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００１５】
特に限定するものではないが、結晶形Ａの粉末Ｘ線回折スペクトルは実質的に図１のとおりである。
【００１６】
本発明の目的に基づき、本発明はさらに、アカラブルチニブ遊離塩基をＬ−乳酸エチル溶媒又はＬ−乳酸エチル含有溶媒に投入し、５〜６０℃で１〜３日間反応させることで、固体を得ることを含む前記結晶形Ａの製造方法を提供する。
【００１７】
ここで、
前記反応の温度は４０〜５０℃であることが好ましい。
前記反応の時間は２４時間であることが好ましい。
【００１８】
本発明による結晶形Ａは以下の有利な効果を有する。
（１）本発明による結晶形Ａは物理的安定性が良好である。２５℃／６０％相対湿度（Ｒｅｌａｔｉｖｅ  Ｈｕｍｉｄｉｔｙ、ＲＨ）開放状態で、２５℃／６０％ＲＨ密閉状態で少なくとも２ヶ月保存しても、結晶形Ａは変化がなく、貯蔵中に純度の変化がほとんどない。つまり、結晶形Ａによる原薬は良好な長期安定性を有し、薬物貯蔵の観点から好適である。また、４０℃／７５％ＲＨ開放状態で、４０℃／７５％ＲＨ密閉状態で少なくとも２ヶ月保存しても、結晶形Ａは変化がない。つまり、結晶形Ａによる原薬は良好な加速安定性を有し、熱帯地域などの特殊な環境条件下での薬物貯蔵の観点から好適である。
【００１９】
結晶形の変化は、薬物の吸収を変化させ、薬物の毒性や副作用を惹起する可能性がある。結晶形Ａは良好な物理的安定性を有することにより、原薬及び製剤の品質を一貫して制御し得ることを確保し、結晶形の変化に起因する薬物の毒性の増加を最小限に抑制し、薬物の有効性を確保することができる。
【００２０】
（２）従来の技術に比較して、本発明の結晶形Ａは溶出速度に優れる。結晶形Ａによる原薬は、ｐＨ２．５のＨＣｌ／ＮａＣｌ溶液における固有溶出速度が、従来のＷＯ２０１７００２０９５Ａ１の結晶形Ｉの１．２倍であった。
【００２１】
結晶形によって、製剤のインビボでの溶出速度が異なり、製剤のインビボでの吸収、分布、排泄、代謝に直接影響を及ぼすことで、生物学的利用能が異なって臨床効果の違いが生じる可能性がある。溶出速度は、薬物吸収のための重要な前提であり、高い溶出速度により、薬物の投与後に血漿中濃度が速やかにピークに到達することができ、薬物が早く効くことを確保できる。
【００２２】
（３）本発明の結晶形Ａは良好な精製効果を有する。原料から本発明の結晶形とすると、純度が明らかに高くなる。具体的な実施例において、本発明に使用する原料の純度は９８．９３％であったが、結晶形Ａとした後、純度は９９．６３％にもなり、純度の増加が０．７０％であった。
【００２３】
薬物の化学純度は、薬物の有効性及び安全性を保証し、有害な薬物反応の発生を防ぐ上で重要である。薬物における不純物は、純度に影響を与える要因である。薬物に規格を超える不純物が含まれると、物理化学的定数が変わり、外観性状が劣化し、さらに薬物の安定性に影響を及ぼす可能性がある。不純物が増加すると、薬物の含有量の顕著な低下や活性の低下が生じ、毒性や副作用が大きくなる恐れもある。精製効果に優れる結晶形は、結晶化プロセスにおいて非常に強い不純物排除能力を発揮することができるため、結晶化のみにより高純度の原薬が得られ、薬物の低純度による安定性低下、薬効劣化、毒性増加等の欠点を効果的に解決できる。
【００２４】
（４）本発明の結晶形Ａは低い吸湿性を有する。試験結果によれば、本発明の結晶形Ａは、８０％ＲＨの条件下での吸湿による重量増加が０．９９％であり、「低吸湿性」に該当する。
【００２５】
吸湿性は薬物の安定性、加工時の流動性及び均一性等に影響を及ぼし、結果的に医薬製剤の品質に影響を与える。吸湿性は薬物の製造、後処理及び貯蔵にも影響を与える。低吸湿性の結晶形は厳しい貯蔵条件を求めず、材料貯蔵及び品質管理のコストを削減でき、強い経済的価値を有する。
【００２６】
さらに、本発明による結晶形Ａは以下の有利な効果も有する。
（１）従来の技術に比較して、本発明による結晶形Ａはより優れる圧縮性を有する。結晶形Ａの良好な圧縮性により、打錠処理時の硬度・摩損度不良、錠割れ等の問題を効果的に改善し、製剤化プロセスの制御性を高め、製品の外観を改善し、製品の品質を向上させることができる。より優れる圧縮性により、打錠速度を高めることで製造効率を向上させることができ、さらに圧縮性改善のための添加剤に関するコストを削減することができる。
【００２７】
（２）従来の技術に比較して、本発明の結晶形Ａはより優れる付着性を有する。付着性評価結果によれば、結晶形Ａの付着量は従来の結晶形の付着量より低かった。結晶形Ａの低い付着性は、乾式造粒や錠剤の打錠などにおけるホイール付着、パンチ付着などを効果的に改善・防止でき、製品の外観や重量のバラツキの改善に役立つ。さらに、結晶形Ａの低い付着性により、原料の凝集を効果的に低減し、機器への材料の付着を抑制し、原料の分散及び他の添加剤との混合を促進し、材料が混合されるときの混合の均一性と最終製品の含有量の均一性を高めることができる。
【００２８】
（３）本発明の結晶形Ａは良好な流動性を有する。良好な流動性により、打錠及び充填の加工速度を効果的に高め、製造効率を向上させることができる。結晶形Ａの良好な流動性により、製剤の混合の均一性及び含有量の均一性を確保し、剤形の重量のバラツキを減らし、製品の品質を向上させることができる。
【００２９】
本発明の目的に基づき、本発明は化合物（Ｉ）のグリセロール溶媒和物の結晶形Ｄ（以下、「結晶形Ｄ」という。）を提供する。
【００３０】
一側面では、前記結晶形Ｄは、１４．２°±０．２°、６．７°±０．２°、１３．４°±０．２°の回折角２θ値に、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００３１】
さらに、前記結晶形Ｄは、１６．２°±０．２°、１１．０°±０．２°、９．６°±０．２°の回折角２θのうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記結晶形Ｄは、１６．２°±０．２°、１１．０°±０．２°、９．６°±０．２°の回折角２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００３２】
さらに、前記結晶形Ｄは、８．１°±０．２°、２４．３°±０．２°、２０．３°±０．２°の回折角２θのうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記結晶形Ｄは、８．１°±０．２°、２４．３°±０．２°、２０．３°±０．２°の回折角２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００３３】
別の側面では、前記結晶形Ｄは、１４．２°±０．２°、６．７°±０．２°、１３．４°±０．２°、１６．２°±０．２°、１１．０°±０．２°、９．６°±０．２°、８．１°±０．２°、２４．３°±０．２°、２０．３°±０．２°の回折角２θ値のうちの任意の３箇所、又は４箇所、又は５箇所、又は６箇所、又は７箇所、又は８箇所、又は９箇所に、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００３４】
特に限定するものではないが、結晶形Ｄの粉末Ｘ線回折スペクトルは実質的に図９のとおりである。
【００３５】
本発明の目的に基づき、本発明はさらに、アカラブルチニブ遊離塩基をグリセロール溶媒又はグリセロール含有溶媒に投入し、２０〜８０℃で１０〜７２時間反応させることで、固体を得ることを含む前記結晶形Ｄの製造方法を提供する。
【００３６】
ここで、
前記反応の温度は５０〜６０℃であることが好ましい。
前記反応の時間は２４時間であることが好ましい。
【００３７】
本発明による結晶形Ｄは以下の有利な効果を有する。
（１）本発明による結晶形Ｄは物理的安定性が良好である。２５℃／６０％ＲＨ開放状態で、２５℃／６０％ＲＨ密閉状態で少なくとも２ヶ月保存しても、結晶形Ｄは変化がなく、貯蔵中に純度の変化がほとんどない。つまり、結晶形Ｄによる原薬は良好な長期安定性を有し、薬物貯蔵の観点から好適である。また、４０℃／７５％ＲＨ密閉状態で少なくとも２ヶ月保存しても、結晶形Ｄは変化がない。つまり、結晶形Ｄによる原薬は良好な加速安定性を有し、熱帯地域などの特殊な環境条件下での薬物貯蔵の観点から好適である。
【００３８】
結晶形の変化は、薬物の吸収を変化させ、薬物の毒性や副作用を惹起する可能性がある。結晶形Ｄは良好な物理的安定性を有することにより、原薬及び製剤の品質を一貫して制御し得ることを確保し、結晶形の変化に起因する薬物の毒性の増加を最小限に抑制し、薬物の有効性を確保することができる。
【００３９】
（２）本発明の結晶形Ｄは良好な精製効果を有する。原料から本発明の結晶形とすると、純度が明らかに高くなる。具体的な実施例において、本発明に使用する原料の純度は９８．９３％であったが、結晶形Ｄとした後、純度は９９．４９％にもなり、純度の増加が０．５６％であった。
【００４０】
薬物の化学純度は、薬物の有効性及び安全性を保証し、有害な薬物反応の発生を防ぐ上で重要である。薬物における不純物は、純度に影響を与える要因である。薬物に規格を超える不純物が含まれると、物理化学的定数が変わり、外観性状が劣化し、さらに薬物の安定性に影響を及ぼす可能性がある。不純物が増加すると、薬物の含有量の顕著な低下や活性の低下が生じ、毒性や副作用が大きくなる恐れもある。精製効果に優れる結晶形は、結晶化プロセスにおいて非常に強い不純物排除能力を発揮することができるため、結晶化のみにより高純度の原薬が得られ、薬物の低純度による安定性低下、薬効劣化、毒性増加等の欠点を効果的に解決できる。
【００４１】
（３）従来の技術に比較して、本発明の結晶形Ｄは溶出速度に優れる。結晶形Ｄによる原薬は、ｐＨ２．５のＨＣｌ／ＮａＣｌ溶液における固有溶出速度が、従来のＷＯ２０１７００２０９５Ａ１の結晶形Ｉの１．１倍であった。
【００４２】
結晶形によって、製剤のインビボでの溶出速度が異なり、製剤のインビボでの吸収、分布、排泄、代謝に直接影響を及ぼすことで、生物学的利用能が異なって臨床効果の違いが生じる可能性がある。溶出速度は、薬物吸収のための重要な前提であり、高い溶出速度により、薬物の投与後に血漿中濃度が速やかにピークに到達することができ、薬物が早く効くことを確保できる。
【００４３】
さらに、本発明による結晶形Ｄは以下の有利な効果も有する。
従来の技術に比較して、本発明による結晶形Ｄはより優れる圧縮性を有する。結晶形Ｄの良好な圧縮性により、打錠処理時の硬度・摩損度不良、錠割れ等の問題を効果的に改善し、製剤化プロセスの安定性を高め、製品の外観を改善し、製品の品質を向上させることができる。より優れる圧縮性により、打錠速度を高めることで製造効率を向上させることができ、さらに圧縮性改善のための添加剤に関するコストを削減することができる。
【００４４】
本発明の目的に基づき、本発明は化合物（Ｉ）の（Ｓ）−１，２−プロパンジオール溶媒和物の結晶形Ｆ（以下、「結晶形Ｆ」という。）を提供する。
【００４５】
一側面では、前記結晶形Ｆは、１６．１°±０．２°、２４．３°±０．２°、１２．４°±０．２°の回折角２θ値に、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００４６】
さらに、前記結晶形Ｆは、１０．０°±０．２°、１８．０°±０．２°、１３．２°±０．２°の回折角２θのうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記結晶形Ｆは、１０．０°±０．２°、１８．０°±０．２°、１３．２°±０．２°の回折角２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００４７】
さらに、前記結晶形Ｆは、８．１°±０．２°、１４．５°±０．２°、１８．９°±０．２°の回折角２θのうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記結晶形Ｆは、８．１°±０．２°、１４．５°±０．２°、１８．９°±０．２°の回折角２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００４８】
別の側面では、前記結晶形Ｆは、１６．１°±０．２°、２４．３°±０．２°、１２．４°±０．２°、１０．０°±０．２°、１８．０°±０．２°、１３．２°±０．２°、８．１°±０．２°、１４．５°±０．２°、１８．９°±０．２°、６．６°±０．２°の回折角２θ値のうちの任意の３箇所、又は４箇所、又は５箇所、又は６箇所、又は７箇所、又は８箇所、又は９箇所、又は１０箇所に、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００４９】
特に限定するものではないが、結晶形Ｆの粉末Ｘ線回折スペクトルは実質的に図１３のとおりである。
【００５０】
本発明の目的に基づき、本発明はさらに、アカラブルチニブ遊離塩基を（Ｓ）−１，２−プロパンジオール溶媒に投入し、５〜６０℃で１０〜７２時間反応させることで、固体を得ることを含む前記結晶形Ｆの製造方法を提供する。
【００５１】
ここで、
前記反応の温度は室温〜５０℃であることが好ましい。
前記反応の時間は２４時間であることが好ましい。
【００５２】
本発明による結晶形Ｆは以下の有利な効果を有する。
（１）本発明による結晶形Ｆは物理的安定性が良好である。２５℃／６０％ＲＨ開放状態で、２５℃／６０％ＲＨ密閉状態で少なくとも２ヶ月保存しても、結晶形Ｆは変化がなく、貯蔵中に純度の変化がほとんどない。つまり、結晶形Ｆによる原薬は良好な長期安定性を有し、薬物貯蔵の観点から好適である。また、４０℃／７５％ＲＨ開放状態で、４０℃／７５％ＲＨ密閉状態で少なくとも２ヶ月保存しても、結晶形Ｆは変化がない。
【００５３】
原薬の物理的安定性は薬剤には非常に重要である。原薬から薬剤になるまでは、貯蔵、輸送及び製剤化の過程を経るが、これらの過程では、高温・高湿をはじめとする厳しい条件に直面することが多い。例えば、原薬の貯蔵及び輸送時の衝突、製剤の製造における湿式造粒、季節や地域の気候の違い、気象要因による厳しい条件が挙げられる。従来の固体は、高温高湿の条件下で保存した結果、一部が結晶形変化したのに対して、本発明の結晶形は変化がなかった。
【００５４】
結晶形の変化は、薬物の吸収を変化させ、薬物の毒性や副作用を惹起する可能性がある。結晶形Ｆは良好な物理的安定性を有することにより、原薬及び製剤の品質を一貫して制御し得ることを確保し、結晶形の変化に起因する薬物の毒性の増加を最小限に抑制し、薬物の有効性を確保することができる。
【００５５】
（２）従来の技術に比較して、本発明の結晶形Ｆは溶出速度に優れる。結晶形Ｆによる原薬は、ｐＨ２．５のＨＣｌ／ＮａＣｌ溶液における固有溶出速度が、従来のＷＯ２０１７００２０９５Ａ１の結晶形Ｉの１．３倍であった。
【００５６】
結晶形によって、製剤のインビボでの溶出速度が異なり、製剤のインビボでの吸収、分布、排泄、代謝に直接影響を及ぼすことで、生物学的利用能が異なって臨床効果の違いが生じる可能性がある。溶出速度は、薬物吸収のための重要な前提であり、高い溶出速度により、薬物の投与後に血漿中濃度が速やかにピークに到達することができ、薬物が早く効くことを確保できる。
【００５７】
（３）本発明の結晶形Ｆは良好な精製効果を有する。原料から本発明の結晶形とすると、純度が明らかに高くなる。具体的な実施例において、本発明に使用する原料の純度は９８．９３％であったが、結晶形Ｆとした後、純度は９９．８０％にもなり、純度の増加が０．８７％であった。
【００５８】
薬物の化学純度は、薬物の有効性及び安全性を保証し、有害な薬物反応の発生を防ぐ上で重要である。薬物における不純物は、純度に影響を与える要因である。薬物に規格を超える不純物が含まれると、物理化学的定数が変わり、外観性状が劣化し、さらに薬物の安定性に影響を及ぼす可能性がある。不純物が増加すると、薬物の含有量の顕著な低下や活性の低下が生じ、毒性や副作用が大きくなる恐れもある。精製効果に優れる結晶形は、結晶化プロセスにおいて強い不純物排除能力を発揮することができるため、結晶化のみにより高純度の原薬が得られ、薬物の低純度による安定性低下、薬効劣化、毒性増加等の欠点を効果的に解決できる。
【００５９】
（４）本発明の結晶形Ｆは低い吸湿性を有する。試験結果によれば、本発明の結晶形Ｆは、８０％ＲＨの条件下での吸湿による重量増加が０．０９％であり、「吸湿性無し又は実質的に吸湿性無し」に該当する。
【００６０】
吸湿性は薬物の安定性、加工時の流動性及び均一性等に影響を及ぼし、結果的に医薬製剤の品質に影響を与える。吸湿性は薬物の製造、後処理及び貯蔵にも影響を与える。低吸湿性の結晶形は厳しい貯蔵条件を求めず、材料貯蔵及び品質管理のコストを削減でき、強い経済的価値を有する。
【００６１】
さらに、本発明による結晶形Ｆは以下の有利な効果も有する。
（１）従来の技術に比較して、本発明による結晶形Ｆはより優れる圧縮性を有する。結晶形Ｆの良好な圧縮性により、打錠処理時の硬度・摩損度不良、錠割れ等の問題を効果的に改善し、製剤化プロセスの安定性を高め、製品の外観を改善し、製品の品質を向上させることができる。より優れる圧縮性により、打錠速度を高めることで製造効率を向上させることができ、さらに圧縮性改善のための添加剤に関するコストを削減することができる。
【００６２】
（２）従来の技術に比較して、本発明の結晶形Ｆはより優れる付着性を有する。付着性評価結果によれば、結晶形Ｆの付着量は従来の結晶形の付着量より低かった。結晶形Ｆの低い付着性は、乾式造粒や錠剤の打錠などにおけるホイール付着、パンチ付着などを効果的に改善・防止でき、製品の外観や重量のバラツキの改善に役立つ。さらに、結晶形Ｆの低い付着性により、原料の凝集を効果的に低減し、機器への材料の付着を抑制し、原料の分散及び他の添加剤との混合を促進し、材料が混合されるときの混合の均一性と最終製品の含有量の均一性を高めることができる。
【００６３】
（３）本発明の結晶形Ｆは良好な流動性を有する。良好な流動性により、打錠及び充填の加工速度を効果的に高め、製造効率を向上させることができる。結晶形Ｆの良好な流動性により、製剤の混合の均一性及び含有量の均一性を確保し、剤形の重量のバラツキを減らし、製品の品質を向上させることができる。
【００６４】
本発明の目的に基づき、本発明は化合物（Ｉ）の（Ｒ）−１，２−プロパンジオール溶媒和物の結晶形Ｇ（以下、「結晶形Ｇ」という。）を提供する。
【００６５】
一側面では、前記結晶形Ｇは、５．１°±０．２°、１２．２°±０．２°、１３．５°±０．２°の回折角２θ値に、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００６６】
さらに、前記結晶形Ｇは、１５．６°±０．２°、１７．０°±０．２°、６．６°±０．２°の回折角２θのうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記結晶形Ｇは、１５．６°±０．２°、１７．０°±０．２°、６．６°±０．２°の回折角２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００６７】
さらに、前記結晶形Ｇは、２３．０°±０．２°、１７．７°±０．２°、２１．３°±０．２°の回折角２θのうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記結晶形Ｇは、２３．０°±０．２°、１７．７°±０．２°、２１．３°±０．２°の回折角２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００６８】
別の側面では、前記結晶形Ｇは、５．１°±０．２°、１２．２°±０．２°、１３．５°±０．２°、１５．６°±０．２°、１７．０°±０．２°、６．６°±０．２°、２３．０°±０．２°、１７．７°±０．２°、２１．３°±０．２°の回折角２θ値のうちの任意の３箇所、又は４箇所、又は５箇所、又は６箇所、又は７箇所、又は８箇所、又は９箇所に、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００６９】
特に限定するものではないが、結晶形Ｇの粉末Ｘ線回折スペクトルは実質的に図１７のとおりである。
【００７０】
本発明の目的に基づき、本発明はさらに、アカラブルチニブ遊離塩基を（Ｒ）−１，２−プロパンジオール溶媒に投入し、５〜６０℃で１０〜４８時間反応させることで、固体を得ることを含む前記結晶形Ｇの製造方法を提供する。
【００７１】
ここで、
前記反応の温度は室温であることが好ましい。
前記反応の時間は２４時間であることが好ましい。
【００７２】
本発明による結晶形Ｇは以下の有利な効果を有する。
（１）本発明による結晶形Ｇは物理的安定性が良好である。２５℃／６０％ＲＨ密閉状態で少なくとも２ヶ月保存しても、結晶形Ｇは変化がなく、貯蔵中に純度の変化がほとんどない。つまり、結晶形Ｇによる原薬は良好な長期安定性を有し、薬物貯蔵の観点から好適である。
【００７３】
結晶形の変化は、薬物の吸収を変化させ、薬物の毒性や副作用を惹起する可能性がある。結晶形Ｇは良好な物理的安定性を有することにより、原薬及び製剤の品質を一貫して制御し得ることを確保し、結晶形の変化に起因する薬物の毒性の増加を最小限に抑制し、薬物の有効性を確保することができる。
【００７４】
（２）従来の技術に比較して、本発明の結晶形Ｇは溶出速度に優れる。結晶形Ｇによる原薬は、ｐＨ２．５のＨＣｌ／ＮａＣｌ溶液における固有溶出速度が、従来のＷＯ２０１７００２０９５Ａ１の結晶形Ｉの１．２倍であった。
【００７５】
結晶形によって、製剤のインビボでの溶出速度が異なり、製剤のインビボでの吸収、分布、排泄、代謝に直接影響を及ぼすことで、生物学的利用能が異なって臨床効果の違いが生じる可能性がある。溶出速度は、薬物吸収のための重要な前提であり、高い溶出速度により、薬物の投与後に血漿中濃度が速やかにピークに到達することができ、薬物が早く効くことを確保できる。
【００７６】
（３）本発明の結晶形Ｇは良好な精製効果を有する。原料から本発明の結晶形とすると、純度が明らかに高くなる。具体的な実施例において、本発明に使用する原料の純度は９８．９３％であったが、結晶形Ｆとした後、純度は９９．８６％にもなり、純度の増加が０．９３％であった。
【００７７】
薬物の化学純度は、薬物の有効性及び安全性を保証し、有害な薬物反応の発生を防ぐ上で重要である。薬物における不純物は、純度に影響を与える要因である。薬物に規格を超える不純物が含まれると、物理化学的定数が変わり、外観性状が劣化し、さらに薬物の安定性に影響を及ぼす可能性がある。不純物が増加すると、薬物の含有量の顕著な低下や活性の低下が生じ、毒性や副作用が大きくなる恐れもある。精製効果に優れる結晶形は、結晶化プロセスにおいて非常に強い不純物排除能力を発揮することができるため、結晶化のみにより高純度の原薬が得られ、薬物の低純度による安定性低下、薬効劣化、毒性増加等の欠点を効果的に解決できる。
【００７８】
さらに、本発明による結晶形Ｇは以下の有利な効果も有する。
（１）従来の技術に比較して、本発明による結晶形Ｇはより優れる圧縮性を有する。結晶形Ｇの良好な圧縮性により、打錠処理時の硬度・摩損度不良、錠割れ等の問題を効果的に改善し、製剤化プロセスの安定性を高め、製品の外観を改善し、製品の品質を向上させることができる。より優れる圧縮性により、打錠速度を高めることで製造効率を向上させることができ、さらに圧縮性改善のための添加剤に関するコストを削減することができる。
【００７９】
（２）従来の技術に比較して、本発明の結晶形Ｇはより優れる付着性を有する。付着性評価結果によれば、結晶形Ｇの付着量は従来の結晶形の付着量より低かった。結晶形Ｇの低い付着性は、乾式造粒や錠剤の打錠などにおけるホイール付着、パンチ付着などを効果的に改善・防止でき、製品の外観や重量のバラツキの改善に役立つ。さらに、結晶形Ｇの低い付着性により、原料の凝集を効果的に低減し、機器への材料の付着を抑制し、原料の分散及び他の添加剤との混合を促進し、材料が混合されるときの混合の均一性と最終製品の含有量の均一性を高めることができる。
【００８０】
（３）本発明の結晶形Ｇは良好な流動性を有する。良好な流動性により、打錠及び充填の加工速度を効果的に高め、製造効率を向上させることができる。結晶形Ｇの良好な流動性により、製剤の混合の均一性及び含有量の均一性を確保し、剤形の重量のバラツキを減らし、製品の品質を向上させることができる。
【００８１】
本発明の目的に基づき、本発明は化合物（Ｉ）の（Ｒ）−１，２−プロパンジオール溶媒和物の結晶形ＣＳ１５（以下、「結晶形ＣＳ１５」という。）を提供する。
【００８２】
一側面では、前記結晶形ＣＳ１５は、８．６°±０．２°、９．３°±０．２°、１３．６°±０．２°の回折角２θ値に、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００８３】
さらに、前記結晶形ＣＳ１５は、８．０°±０．２°、１４．３°±０．２°、１７．４°±０．２°、１９．２°±０．２°の回折角２θのうちの１箇所又は２箇所又は３箇所又は４箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記結晶形ＣＳ１５は、８．０°±０．２°、１４．３°±０．２°、１７．４°±０．２°、１９．２°±０．２°の回折角２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００８４】
別の側面では、前記結晶形ＣＳ１５は、８．６°±０．２°、９．３°±０．２°、１３．６°±０．２°、８．０°±０．２°、１４．３°±０．２°、１７．４°±０．２°、１９．２°±０．２°、２０．２°±０．２°、２２．２°±０．２°、２２．９°±０．２°の回折角２θ値のうちの任意の３箇所、又は４箇所、又は５箇所、又は６箇所、又は７箇所、又は８箇所、又は９箇所、又は１０箇所に、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００８５】
特に限定するものではないが、結晶形ＣＳ１５の粉末Ｘ線回折スペクトルは実質的に図２１のとおりである。
【００８６】
本発明の目的に基づき、本発明はさらに、アカラブルチニブ遊離塩基を（Ｒ）−１，２−プロパンジオール溶媒に投入し、５〜６０℃で１０〜４８時間反応させ、得られた試料をニトリル系溶媒に投入し、−２０〜５℃で１〜７日間攪拌することで、固体を得ること、又は
アカラブルチニブ遊離塩基を（Ｒ）−１，２−プロパンジオール溶媒とニトリル系溶媒との混合溶媒に投入し、５〜６０℃で１０〜４８時間反応させることで、固体を得ること、
を含む前記結晶形ＣＳ１５の製造方法を提供する。
【００８７】
ここで、
前記反応の温度は室温であることが好ましい。
前記反応の時間は２４時間であることが好ましい。
【００８８】
本発明による結晶形ＣＳ１５は以下の有利な効果を有する。
（１）本発明による結晶形ＣＳ１５は物理的安定性が良好である。２５℃／６０％ＲＨ開放状態で、２５℃／６０％ＲＨ密閉状態で少なくとも２ヶ月保存しても、結晶形ＣＳ１５は変化がなく、貯蔵中に純度の変化がほとんどない。つまり、結晶形ＣＳ１５による原薬は良好な長期安定性を有し、薬物貯蔵の観点から好適である。
【００８９】
結晶形の変化は、薬物の吸収を変化させ、薬物の毒性や副作用を惹起する可能性がある。結晶形ＣＳ１５は良好な物理的安定性を有することにより、原薬及び製剤の品質を一貫して制御し得ることを確保し、結晶形の変化に起因する薬物の毒性の増加を最小限に抑制し、薬物の有効性を確保することができる。
【００９０】
（２）従来の技術に比較して、本発明の結晶形ＣＳ１５は溶出速度に優れる。結晶形ＣＳ１５による原薬は、ｐＨ２．５のＨＣｌ／ＮａＣｌ溶液における固有溶出速度が、従来のＷＯ２０１７００２０９５Ａ１の結晶形Ｉの１．６倍であった。
【００９１】
結晶形によって、製剤のインビボでの溶出速度が異なり、製剤のインビボでの吸収、分布、排泄、代謝に直接影響を及ぼすことで、生物学的利用能が異なって臨床効果の違いが生じる可能性がある。溶出速度は、薬物吸収のための重要な前提であり、高い溶出速度により、薬物の投与後に血漿中濃度が速やかにピークに到達することができ、薬物が早く効くことを確保できる。
【００９２】
（３）本発明の結晶形ＣＳ１５は良好な精製効果を有する。原料から本発明の結晶形とすると、純度が明らかに高くなる。具体的な実施例において、本発明に使用する原料の純度は９９．２０％であったが、結晶形Ｆとした後、純度は９９．８３％にもなり、純度の増加が０．６３％であった。
【００９３】
薬物の化学純度は、薬物の有効性及び安全性を保証し、有害な薬物反応の発生を防ぐ上で重要である。薬物における不純物は、純度に影響を与える要因である。薬物に規格を超える不純物が含まれると、物理化学的定数が変わり、外観性状が劣化し、さらに薬物の安定性に影響を及ぼす可能性がある。不純物が増加すると、薬物の含有量の顕著な低下や活性の低下が生じ、毒性や副作用が大きくなる恐れもある。精製効果に優れる結晶形は、結晶化プロセスにおいて強い不純物排除能力を発揮することができるため、結晶化のみにより高純度の原薬が得られ、薬物の低純度による安定性低下、薬効劣化、毒性増加等の欠点を効果的に解決できる。
【００９４】
（４）本発明の結晶形ＣＳ１５は低い吸湿性を有する。試験結果によれば、本発明の結晶形ＣＳ１５は８０％ＲＨの条件下での吸湿による重量増加が１．７８％であり、「低吸湿性」に該当する。
【００９５】
吸湿性は薬物の安定性、加工時の流動性及び均一性等に影響を及ぼし、結果的に医薬製剤の品質に影響を与える。吸湿性は薬物の製造、後処理及び貯蔵にも影響を与える。低吸湿性の結晶形は厳しい貯蔵条件を求めず、材料貯蔵及び品質管理のコストを削減でき、強い経済的価値を有する。
【００９６】
さらに、本発明による結晶形ＣＳ１５は以下の有利な効果も有する。
従来の技術に比較して、本発明による結晶形ＣＳ１５はより優れる圧縮性を有する。結晶形ＣＳ１５の良好な圧縮性により、打錠処理時の硬度・摩損度不良、錠割れ等の問題を効果的に改善し、製剤化プロセスの安定性を高め、製品の外観を改善し、製品の品質を向上させることができる。より優れる圧縮性により、打錠速度を高めることで製造効率を向上させることができ、さらに圧縮性改善のための添加剤に関するコストを削減することができる。
【００９７】
本発明の目的に基づき、本発明はアカラブルチニブのエチレングリコール溶媒和物の結晶形Ｂ（以下、「結晶形Ｂ」という。）を提供する。
【００９８】
前記結晶形Ｂは、７．１°±０．２°、５．１°±０．２°、１４．１°±０．２°、１３．３°±０．２°、１１．８°±０．２°、２１．６°±０．２°、１８．１°±０．２°、１１．３°±０．２°、８．０°±０．２°のうちの１以上の２θ値に、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００９９】
本発明の目的に基づき、本発明はさらに、アカラブルチニブ遊離塩基をエチレングリコールに溶解し、エステル系溶媒の密閉雰囲気下で、５〜４０℃で２〜５日間反応させることで、固体を得ることを含む前記結晶形Ｂの製造方法を提供する。
【０１００】
ここで、
前記エステル系溶媒は酢酸イソプロピルであることが好ましい。
前記反応温度は室温であることが好ましい。
前記反応時間は３日間であることが好ましい。
【０１０１】
本発明の目的に基づき、本発明はさらに、治療上有効な量の結晶形Ａ、結晶形Ｄ、結晶形Ｆ、結晶形Ｇ、結晶形ＣＳ１５又はこれらの任意の組み合わせと、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【０１０２】
さらに、本発明は、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害薬を製造するための、結晶形Ａ、結晶形Ｄ、結晶形Ｆ、結晶形Ｇ、結晶形ＣＳ１５又はこれらの任意の組み合わせの使用を提供する。
【０１０３】
さらに、本発明は、マントル細胞リンパ腫治療薬を製造するための、結晶形Ａ、結晶形Ｄ、結晶形Ｆ、結晶形Ｇ、結晶形ＣＳ１５又はこれらの任意の組み合わせの使用を提供する。
【０１０４】
本発明において、前記「室温」は特定の温度値ではなく、１０〜３０℃の温度範囲を意味する。
【０１０５】
本発明において、「結晶」又は「結晶多形」とは、示されるＸ線回折パターンの特徴によって確認されるものを指す。当業者なら、本発明において言及する物理化学的性質は特定可能なものであり、その実験誤差は機器の条件、試料の準備および試料の純度に依存することを理解できる。特に、Ｘ線回折パターンが一般に装置の条件によって変化することは、当業者には周知である。特に、Ｘ線回折パターンの相対強度も実験条件によって変化し得るため、ピーク強度の順番は唯一のまたは決定的な要素として考えるべきではない。実際には、ＸＲＰＤパターン中の回折ピークの相対強度は結晶の優先配向に関係するものであり、本明細書に示すピーク強度は絶対的なものではなく、例示的なものである。また、ピーク角度の実験誤差は通常５％以下であり、これらの角度の誤差も考慮に入れなければならず、通常±０．２°の誤差が許容される。さらに、試料の厚さなどの実験的要素により、ピーク角度の全体的なシフトが生じる可能性があり、通常はある程度のシフトを許容する。したがって、本発明における結晶形のＸ線回折パターンが、本明細書の実施例におけるＸ線回折パターンと必ずしも一致しないことは、当業者には理解できる。本明細書でいう「ＸＲＰＤパターンが同一である」とは、絶対的同一を意味せず、同じピークの位置が±０．２°異なってもよく、ピーク強度についてある程度の可変性を許容する意味である。これらのスペクトルにおける特徴ピークと同一または類似のパターンを有する結晶形であれば、本発明の範囲に属する。当業者は、本発明のスペクトルと未知の結晶形のスペクトルを比較することにより、これらのスペクトルにより表されるものが同じ結晶形か、異なる結晶形かを確認することができる。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、本発明の結晶形Ａ、結晶形Ｄ、結晶形Ｆ、結晶形Ｇ、結晶形ＣＳ１５は、純粋で単一なものであり、他の結晶形を実質的に含まないものである。本発明において、新規な結晶形に関して「実質的に含まない」とは、この結晶形に含まれる他の結晶形が２０％（重量）未満であること、特に１０％（重量）未満であること、さらに５％（重量）未満であること、さらに１％（重量）未満であることを意味する。
【０１０７】
なお、本発明に記載の数値及び数値範囲は、数値又は数値範囲そのものとして狭義に解釈されるべきではなく、具体的な技術の環境に応じて、本発明の趣旨及び原則から逸脱しない限り、かかる数値付近で若干変動してもよいことは、当業者には理解されるところである。本発明では、当業者が予見できるこのような変動の範囲は、「約」という用語によって表現されることが多い。
【図面の簡単な説明】
【０１０８】
【図１】図１は実施例１で得られたＬ−乳酸エチル溶媒和物の結晶形ＡのＸＲＰＤパターンである。
【図２】図２は実施例１で得られたＬ−乳酸エチル溶媒和物の結晶形ＡのＤＳＣパターンである。
【図３】図３は実施例１で得られたＬ−乳酸エチル溶媒和物の結晶形ＡのＴＧＡパターンである。
【図４】図４は実施例１で得られたＬ−乳酸エチル溶媒和物の結晶形Ａの１Ｈ  ＮＭＲパターンである。
【図５】図５は実施例４０で得られたエチレングリコール溶媒和物の結晶形ＢのＸＲＰＤパターンである。
【図６】図６は実施例４０で得られたエチレングリコール溶媒和物の結晶形ＢのＤＳＣパターンである。
【図７】図７は実施例４０で得られたエチレングリコール溶媒和物の結晶形ＢのＴＧＡパターンである。
【図８】図８は実施例４０で得られたエチレングリコール溶媒和物の結晶形Ｂの１Ｈ  ＮＭＲパターンである。
【図９】図９は実施例１０で得られたグリセロール溶媒和物の結晶形ＤのＸＲＰＤパターンである。
【図１０】図１０は実施例１０で得られたグリセロール溶媒和物の結晶形ＤのＤＳＣパターンである。
【図１１】図１１は実施例１０で得られたグリセロール溶媒和物の結晶形ＤのＴＧＡパターンである。
【図１２】図１２は実施例１０で得られたグリセロール溶媒和物の結晶形Ｄの１Ｈ  ＮＭＲパターンである。
【図１３】図１３は実施例１６で得られた（Ｓ）−１，２−プロパンジオール溶媒和物の結晶形ＦのＸＲＰＤパターンである。
【図１４】図１４は実施例１６で得られた（Ｓ）−１，２−プロパンジオール溶媒和物の結晶形ＦのＤＳＣパターンである。
【図１５】図１５は実施例１６で得られた（Ｓ）−１，２−プロパンジオール溶媒和物の結晶形ＦのＴＧＡパターンである。
【図１６】図１６は実施例１６で得られた（Ｓ）−１，２−プロパンジオール溶媒和物の結晶形Ｆの１Ｈ  ＮＭＲパターンである。
【図１７】図１７は実施例２５で得られた（Ｒ）−１，２−プロパンジオール溶媒和物の結晶形ＧのＸＲＰＤパターンである。
【図１８】図１８は実施例２５で得られた（Ｒ）−１，２−プロパンジオール溶媒和物の結晶形ＧのＤＳＣパターンである。
【図１９】図１９は実施例２５で得られた（Ｒ）−１，２−プロパンジオール溶媒和物の結晶形ＧのＴＧＡパターンである。
【図２０】図２０は実施例２５で得られた（Ｒ）−１，２−プロパンジオール溶媒和物の結晶形Ｇの１Ｈ  ＮＭＲパターンである。
【図２１】図２１は実施例３３で得られた（Ｒ）−１，２−プロパンジオール溶媒和物の結晶形ＣＳ１５のＸＲＰＤパターンである。
【図２２】図２２は実施例３４で得られた（Ｒ）−１，２−プロパンジオール溶媒和物の結晶形ＣＳ１５のＤＳＣパターンである。
【図２３】図２３は実施例３４で得られた（Ｒ）−１，２−プロパンジオール溶媒和物の結晶形ＣＳ１５のＴＧＡパターンである。
【図２４】図２４は実施例３３で得られた（Ｒ）−１，２−プロパンジオール溶媒和物の結晶形ＣＳ１５の１Ｈ  ＮＭＲパターンである。
【図２５】図２５は結晶形Ａの安定性に関する検討のＸＲＰＤ比較を示すもの（上から順に、初期結晶形Ａ、２５℃／６０％ＲＨ密閉状態で２ヶ月保存後、２５℃／６０％ＲＨ開放状態の条件下で２ヶ月保存後、４０℃／７５％ＲＨ密閉状態で２ヶ月保存後、４０℃／７５％ＲＨ開放状態の条件下で２ヶ月保存後）である。
【図２６】図２６は結晶形Ａの固有溶出曲線である。
【図２７】図２７は結晶形ＡのＤＶＳパターンである。
【図２８】図２８は結晶形ＡのＤＶＳ前後のＸＲＰＤ比較を示すもの（下図はＤＶＳ前、上図はＤＶＳ後）である。
【図２９】図２９は結晶形Ｄの安定性に関する検討のＸＲＰＤ比較を示すもの（上から順に、初期結晶形Ｄ、２５℃／６０％ＲＨ密閉状態で２ヶ月保存後、２５℃／６０％ＲＨ開放状態の条件下で２ヶ月保存後、４０℃／７５％ＲＨ密閉状態で２ヶ月保存後）である。
【図３０】図３０は結晶形Ｆの安定性に関する検討のＸＲＰＤ比較を示すもの（上から順に、初期結晶形Ｆ、２５℃／６０％ＲＨ密閉状態で２ヶ月保存後、２５℃／６０％ＲＨ開放状態の条件下で２ヶ月保存後、４０℃／７５％ＲＨ密閉状態で２ヶ月保存後、４０℃／７５％ＲＨ開放状態の条件下で２ヶ月保存後）である。
【図３１】図３１は結晶形Ｆの固有溶出曲線である。
【図３２】図３２は結晶形ＦのＤＶＳパターンである。
【図３３】図３３は結晶形ＦのＤＶＳ前後のＸＲＰＤ比較を示すもの（下図はＤＶＳ前、上図はＤＶＳ後）である。
【図３４】図３４は結晶形Ｇの安定性に関する検討のＸＲＰＤ比較を示すもの（上から順に、初期結晶形Ｇ、２５℃／６０％ＲＨ密閉状態で２ヶ月保存後）である。
【図３５】図３５は結晶形Ｇの固有溶出曲線である。
【図３６】図３６は結晶形ＣＳ１５の安定性に関する検討のＸＲＰＤ比較を示すもの（上から順に、初期結晶形ＣＳ１５、２５℃／６０％ＲＨ密閉状態で２ヶ月保存後、２５℃／６０％ＲＨ開放状態の条件下で２ヶ月保存後）である。
【図３７】図３７は結晶形ＣＳ１５の固有溶出曲線である。
【図３８】図３８は結晶形ＣＳ１５のＤＶＳパターンである。
【図３９】図３９は結晶形ＣＳ１５のＤＶＳ前後のＸＲＰＤ比較を示すもの（下図はＤＶＳ前、上図はＤＶＳ後）である。
【図４０】図４０は結晶形Ｄの固有溶出曲線である。
【発明を実施するための形態】
【０１０９】
実施例における試験装置のパラメータについて説明する。
【０１１０】
本発明をさらに以下の実施例により説明する。下記の実施例は本発明の結晶形の製造及び使用方法を詳細に説明するものである。本発明の範囲から逸脱しない限り、材料及び方法の両方を適宜変更して実施し得ることは当業者には明白である。
【０１１１】
本発明における略語の意味は以下のとおりである。
ＸＲＰＤ：粉末Ｘ線回折
ＤＳＣ：示差走査熱量測定
ＴＧＡ：熱重量分析
１Ｈ  ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴スペクトル
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
【０１１２】
データの収集に使用する装置及び方法は下記のとおりである。
本発明における粉末Ｘ線回折パターンは、粉末Ｘ線回折装置Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ２  ＰＨＡＳＥＲにより測定したものである。本発明における粉末Ｘ線回折の測定条件は下記のとおりである。
Ｘ線の光源：Ｃｕ，Ｋα
Ｋα１（Å）：１．５４０６０；Ｋα２（Å）：１．５４４３９
Ｋα２／Ｋα１強度比：０．５０
電圧：３０千ボルト（ｋＶ）
電流：１０ミリアンペア（ｍＡ）
走査範囲：３．０〜４０．０度
【０１１３】
本発明における示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンはＴＡ  Ｑ２０００により測定したものである。本発明における示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の測定条件は下記のとおりである。
走査速度：１０℃／ｍｉｎ
保護ガス：窒素ガス
【０１１４】
本発明における熱重量分析（ＴＧＡ）パターンはＴＡ  Ｑ５００により測定したものである。本発明における熱重量分析（ＴＧＡ）の測定条件は下記のとおりである。
走査速度：１０℃／ｍｉｎ
保護ガス：窒素ガス
【０１１５】
プロトン核磁気共鳴スペクトルデータ（１Ｈ  ＮＭＲ）はＢｒｕｋｅｒ  ＡｖａｎｃｅＩＩ  ＤＭＸ  ４００ＭＨｚ核磁気共鳴分光計により測定したものである。１〜５ｍｇの試料を量って、０．５ｍＬの重水素化ジメチルスルホキシドで溶解させ、２〜１０ｍｇ／ｍＬの溶液とする。
【０１１６】
本発明における高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）データは、アジレント１２６０により測定したものである。純度試験の測定条件は下記のとおりである。
１．カラム：Ｕｌｔｉｍａｔｅ  ＬＰ−Ｃ１８，２５０×４．６ｍｍ，５μｍ
２．移動相
Ａ：０．１％Ｈ３ＰＯ４水溶液（ｐＨ＝３．５、ＴＥＡ）
Ｂ：アセトニトリル
溶出グラジエントは下記のとおりである。
【０１１７】
【表１】
2021510149.tif 000004
３．１．０ｍＬ／ｍｉｎ
４．注入量：１０μＬ
５．測定波長：２３０ｎｍ
６．カラム温度：４０℃
７．希釈剤：アセトニトリル
【０１１８】
本発明において、原料である前記アカラブルチニブ及び／又はその塩とは、その固体（結晶又はアモルファス）、半固体、ワックス又はオイル形態を指す。好ましくは、原料である化合物（Ｉ）及び／又はその塩が固体粉末形態である。
【０１１９】
以下の実施例に使用するアカラブルチニブ遊離塩基の固体は、従来の技術、例えば文献ＷＯ２０１７００２０９５Ａ１に記載の方法により得られるものである。
【実施例】
【０１２０】
［実施例１］Ｌ−乳酸エチル溶媒和物の結晶形Ａの製造方法
アカラブルチニブ遊離塩基２．５０ｇを１００ｍＬ結晶器に量り取り、Ｌ−乳酸エチル２５ｍＬを加え、４０℃まで昇温させ、８ｈ攪拌した後、２０℃まで降温し、一晩攪拌して、固体を単離した。分析した結果、本実施例で得られた固体はＬ−乳酸エチル溶媒和物の結晶形Ａであった。そのＸＲＰＤを図１に示し、そのＸＲＰＤデータを表１に示す。そのＤＳＣパターンは図２に示すように、１３７℃付近に加熱すると、脱溶媒吸熱ピークである第１の吸熱ピークが現れた。そのＴＧＡパターンは図３に示すように、１８０℃に加熱した際に、約２０．１％の質量損失があった。プロトン核磁気共鳴スペクトルを図４に示す。ＮＭＲデータによれば、Ｌ−乳酸エチル溶媒和物の結晶形Ａは約１モルのＬ−乳酸エチルを含み、１．２５、４．０９及び５．３４付近のＮＭＲピークはＬ−乳酸エチルの特徴的なピークである。
【０１２１】
【表２】
2021510149.tif 000005
【０１２２】
［実施例２］Ｌ−乳酸エチル溶媒和物の結晶形Ａの製造方法
試料であるアカラブルチニブ遊離塩基１．２３ｇを２０ｍＬガラス瓶に量り取り、１２．０ｍＬのＬ−乳酸エチル／酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ）を加えた。５０℃で３日間磁気攪拌した後、分離・乾燥により固体１．３４ｇを得た。分析した結果、得られた固体は本発明の結晶形Ａであり、そのＸＲＰＤデータを表２に示す。本実施例で得られた結晶形Ａと、実施例１の結晶形Ａは、同一又は類似のＸＲＰＤパターンを有し、同じ結晶形であり、同じ性質を有する。
【０１２３】
【表３】
2021510149.tif 000006
【０１２４】
［実施例３］Ｌ−乳酸エチル溶媒和物の結晶形Ａの精製効果
ＨＰＬＣにより、遊離塩基の固体、および本発明のＬ−乳酸エチル溶媒和物の結晶形Ａの純度を測定し、純度の変化を求めた。
【０１２５】
ＨＰＬＣ純度試験結果によれば、本発明のＬ−乳酸エチル溶媒和物の結晶形Ａは顕著な精製効果を有する。遊離塩基の固体の純度は９８．９３％であったのに対して、本発明のＬ−乳酸エチル溶媒和物の結晶形Ａの純度は９９．６３％であり、純度の増加が０．７０％であった。
【０１２６】
［実施例４］Ｌ−乳酸エチル溶媒和物の結晶形Ａの安定性
本発明の結晶形Ａを約１０ｍｇずつで４つ量り取り、それぞれ２５℃／６０％ＲＨ開放状態で、２５℃／６０％ＲＨ密閉状態で、４０℃／７５％ＲＨ開放状態で、４０℃／７５％ＲＨ密閉状態で保存した後、ＸＲＰＤ法により結晶形の変化を測定した。結果を表３に示し、ＸＲＰＤ比較を図２５に示す。
【０１２７】
【表４】
2021510149.tif 000007
【０１２８】
結果によれば、結晶形Ａは２５℃／６０％ＲＨ開放状態で、２５℃／６０％ＲＨ密閉状態で、４０℃／７５％ＲＨ開放状態で、４０℃／７５％ＲＨ密閉状態で少なくとも２ヶ月安定して保存でき、つまり、結晶形Ａは長期保存及び加速条件下において良好な安定性を維持できる。
【０１２９】
［実施例５］Ｌ−乳酸エチル溶媒和物の結晶形Ａの固有溶出速度
結晶形ＡとＷＯ２０１７００２０９５Ａ１の結晶形Ｉをそれぞれ約２００ｍｇ量り取って固有溶出型に入れ、１０ｋＮの圧力で１ｍｉｎ維持して、表面積０．５ｃｍ２のシートとし、完全なシートを溶出装置に移して固有溶出速度を測定した。測定条件を表４に示し、得られた溶出曲線を図２６に示し、溶出データを表５に示す。０〜４５ｍｉｎにおける測定点から、ｍｇ／ｍｉｎで表される傾きを求め、さらに、傾きから、ｍｇ／ｍｉｎ／ｃｍ２で表される固有溶出速度（ＩＤＲ）を求め、ＩＤＲ結果を表６に示す。
【０１３０】
【表５】
2021510149.tif 000008
【０１３１】
【表６】
2021510149.tif 000009
【０１３２】
【表７】
2021510149.tif 000010
【０１３３】
結果によれば、結晶形Ａの溶出速度はＷＯ２０１７００２０９５Ａ１の結晶形Ｉの１．２倍であった。
【０１３４】
［実施例６］Ｌ−乳酸エチル溶媒和物の結晶形Ａの吸湿性
本発明の結晶形Ａを約１０ｍｇ量り取り、動的水分吸着（ＤＶＳ）装置により吸湿性測定を行った。０−９５％−０の相対湿度、２５℃±１℃の条件下で１回サイクルし、各湿度での質量変化を記録した。ＤＶＳ結果を図２７に示し、ＤＶＳ前後のＸＲＰＤ比較を図２８に示す。
【０１３５】
［吸湿性特徴の記述と吸湿性重量増加の定義］（中国薬典２０１５年版通則９１０３  「薬物吸湿性試験指導原則」、実験条件：２５℃±１℃、８０％の相対湿度）
潮解性：十分な水分を吸収すると、液体となる。
高吸湿性：吸湿による重量増加が１５％以上である。
吸湿性有り：吸湿による重量増加が１５％未満で２．０％以上である。
低吸湿性：吸湿による重量増加が２．０％未満で０．２％以上である。
吸湿性無し又は実質的に吸湿性無し：吸湿による重量増加が０．２％未満である。
【０１３６】
結果によれば、結晶形Ａは８０％相対湿度での重量増加が０．９９％であり、「低吸湿性」に該当する。
【０１３７】
［実施例７］Ｌ−乳酸エチル溶媒和物の結晶形Ａの圧縮性
結晶形ＡとＷＯ２０１７００２０９５Ａ１の結晶形Ｉをそれぞれ約８０ｍｇ量り取り、手動打錠機で打錠を行った。６ｍｍの円形フラットパンチを用いて、１０ｋＮの圧力でプレスして円形の錠剤とし、乾燥装置で２４時間保存し、完全に弾性回復後、錠剤硬度測定装置によりその半径方向の破壊力（硬度、Ｈ）を測定した。また、ノギスを用いて錠剤の直径（Ｄ）及び厚み（Ｌ）を測定し、式Ｔ＝２Ｈ／πＤＬにより各硬度での粉体の引張強度を算出した。一定の圧力下で引張強度が大きいほど、圧縮性が優れると考えられる。実験結果を表７に示す。
【０１３８】
【表８】
2021510149.tif 000011
【０１３９】
結果によれば、結晶形ＡはＷＯ２０１７００２０９５Ａ１の結晶形Ｉよりも引張強度が大きく、より優れる圧縮性を有する。
【０１４０】
［実施例８］Ｌ−乳酸エチル溶媒和物の結晶形Ａの付着性
約３０ｍｇの結晶形ＡとＷＯ２０１７００２０９５Ａ１の結晶形Ｉをそれぞれ８ｍｍの円形フラットパンチに入れ、１０ｋＮの圧力で打錠処理し、打錠後に約３０秒保持し、パンチヘッドに付着した粉末の量を量った。この方法を用いて２回連続してプレスした後、パンチヘッドにおける累積の最終付着量及び平均付着量を記録した。詳細な実験結果を表８に示す。
【０１４１】
【表９】
2021510149.tif 000012
【０１４２】
実験結果によれば、ＷＯ２０１７００２０９５Ａ１の結晶形Ｉは結晶形Ａより付着量が多く、結晶形ＡはＷＯ２０１７００２０９５Ａ１の結晶形Ｉより付着性に優れる。
【０１４３】
［実施例９］Ｌ−乳酸エチル溶媒和物の結晶形Ａの流動性
製剤化プロセスにおいては、通常、圧縮性指数（Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｉｌｉｔｙ  ｉｎｄｅｘ）又はカー指数（Ｃａｒｒ  Ｉｎｄｅｘ）により粉体又は中間体粒子の流動性を評価することができる。測定方法は、一定量の粉体をメスシリンダーに疎充填して最初のかさ体積を測定し、最密状態になるまで粉体をタップした後、最終体積を測定し、かさ密度ρ０とタップ密度ρｆを求め、式ｃ＝（ρｆ−ρ０）／ρｆにより圧縮性指数を算出するという方法である。
【０１４４】
圧縮性指数による粉体の流動性の評価基準を表９に示す。
【０１４５】
【表１０】
2021510149.tif 000013
【０１４６】
結晶形Ａの流動性評価結果を表１０に示す。結果によれば、結晶形Ａは流動性が良好である。
【０１４７】
【表１１】
2021510149.tif 000014
【０１４８】
［実施例１０］グリセロール溶媒和物の結晶形Ｄの製造方法
アカラブルチニブ遊離塩基５４．５ｍｇを１．５ｍＬガラスバイアルに量り取り、グリセロール１．０ｍＬを加え、４０℃で一晩攪拌した後、さらにグリセロール０．５ｍＬを加え、６０℃まで昇温させ、さらに一晩攪拌して、固体を単離した。分析した結果、本実施例で得られた固体はグリセロール溶媒和物の結晶形Ｄであった。そのＸＲＰＤを図９に示し、そのＸＲＰＤデータを表１１に示す。そのＤＳＣは図１０に示すように、１４０℃付近に加熱すると、脱溶媒吸熱ピークである第１の吸熱ピークが現れた。そのＴＧＡパターンは図１１に示すように、１８０℃に加熱した際に、約４．５％の質量損失があった。プロトン核磁気共鳴スペクトルを図１２に示す。ＮＭＲデータによれば、結晶形Ｄは約１モルのグリセロールを含み、４．３８、４．４７付近のＮＭＲピーク、および、水のピークである３．３３と重なったＮＭＲピークはグリセロールの特徴的なピークである。
【０１４９】
【表１２】
2021510149.tif 000015
【０１５０】
［実施例１１］グリセロール溶媒和物の結晶形Ｄの製造方法
試料であるアカラブルチニブ遊離塩基１．２４ｇを２０ｍＬガラス瓶に量り取り、１２．０ｍＬのグリセロール／イソプロパノール（１：２、ｖ／ｖ）を加えた。５０℃で３日間磁気攪拌した後、分離・乾燥により固体１．３６ｇを得た。分析した結果、得られた固体は本発明の結晶形Ｄであり、そのＸＲＰＤデータを表１２に示す。本実施例で得られた結晶形Ｄと、実施例１０の結晶形Ｄは、同一又は類似のＸＲＰＤパターンを有し、同じ結晶形であり、同じ性質を有する。
【０１５１】
【表１３】
2021510149.tif 000016
【０１５２】
［実施例１２］グリセロール溶媒和物の結晶形Ｄの純度
ＨＰＬＣにより、遊離塩基の固体、および本発明グリセロール溶媒和物の結晶形Ｄの純度を測定し、純度の変化を求めた。
【０１５３】
ＨＰＬＣ純度試験結果によれば、本発明のグリセロール溶媒和物の結晶形Ｄは顕著な精製効果を有する。遊離塩基の固体の純度は９８．９３％であったのに対して、本発明のグリセロール溶媒和物の結晶形Ｄの純度は９９．４９％であり、純度の増加が０．５６％であった。
【０１５４】
［実施例１３］グリセロール溶媒和物の結晶形Ｄの安定性
本発明の結晶形Ｄを約１０ｍｇずつで３つ量り取り、それぞれ２５℃／６０％ＲＨ密閉状態で、２５℃／６０％ＲＨ開放状態で、４０℃／７５％ＲＨ密閉状態で保存した後、ＸＲＰＤ法により結晶形の変化を測定した。結果を表１３に示し、ＸＲＰＤ比較を図２９に示す。
【０１５５】
【表１４】
2021510149.tif 000017
【０１５６】
結果によれば、結晶形Ｄは２５℃／６０％ＲＨ密閉状態で、２５℃／６０％ＲＨ開放状態で、４０℃／７５％ＲＨ密閉状態で少なくとも２ヶ月安定して保存でき、良好な安定性を有する。
【０１５７】
［実施例１４］グリセロール溶媒和物の結晶形Ｄの固有溶出速度
結晶形ＤとＷＯ２０１７００２０９５Ａ１の結晶形Ｉをそれぞれ約２００ｍｇ量り取って固有溶出型に入れ、１０ｋＮの圧力で１ｍｉｎ維持して、表面積０．５ｃｍ２のシートとし、完全なシートを溶出装置に移して固有溶出速度を測定した。測定条件を表１４に示し、得られた溶出曲線を図４０に示し、溶出データを表１５に示す。０〜４５ｍｉｎにおける測定点から、ｍｇ／ｍｉｎで表される傾きを求め、さらに、傾きから、ｍｇ／ｍｉｎ／ｃｍ２で表される固有溶出速度（ＩＤＲ）を求め、ＩＤＲ結果を表１６に示す。
【０１５８】
【表１５】
2021510149.tif 000018
【０１５９】
【表１６】
2021510149.tif 000019
【０１６０】
【表１７】
2021510149.tif 000020
【０１６１】
結果によれば、結晶形Ｄの溶出速度はＷＯ２０１７００２０９５Ａ１の結晶形Ｉの１．１倍であった。
【０１６２】
［実施例１５］グリセロール溶媒和物の結晶形Ｄの圧縮性
結晶形ＤとＷＯ２０１７００２０９５Ａ１の結晶形Ｉをそれぞれ約８０ｍｇ量り取り、手動打錠機で打錠を行った。６ｍｍの円形フラットパンチを用いて、１０ｋＮの圧力でプレスして円形の錠剤とし、乾燥装置で２４時間保存し、完全に弾性回復後、錠剤硬度測定装置によりその半径方向の破壊力（硬度、Ｈ）を測定した。また、ノギスを用いて錠剤の直径（Ｄ）及び厚み（Ｌ）を測定し、式Ｔ＝２Ｈ／πＤＬにより各硬度での粉体の引張強度を算出した。一定の圧力下で引張強度が大きいほど、圧縮性が優れると考えられる。実験結果を表１７に示す。
【０１６３】
【表１８】
2021510149.tif 000021
【０１６４】
結果によれば、結晶形ＤはＷＯ２０１７００２０９５Ａ１の結晶形Ｉよりも引張強度が大きく、より優れる圧縮性を有する。
【０１６５】
［実施例１６］（Ｓ）−１，２−プロパンジオール溶媒和物の結晶形Ｆの製造方法
アカラブルチニブ遊離塩基５３．１ｍｇを１．５ｍＬガラスバイアルに量り取り、（Ｓ）−１，２−プロパンジオール０．５ｍＬを加え、室温で一晩攪拌して、固体を単離した。分析した結果、本実施例で得られた固体は（Ｓ）−１，２−プロパンジオール溶媒和物の結晶形Ｆであった。そのＸＲＰＤを図１３に示し、そのＸＲＰＤデータを表１８に示す。そのＤＳＣは図１４に示すように、１３１℃付近に加熱すると、脱溶媒吸熱ピークである第１の吸熱ピークが現れた。そのＴＧＡパターンは図１５に示すように、１８０℃に加熱した際に、約１３．３％の質量損失があった。プロトン核磁気共鳴スペクトルを図１６に示す。ＮＭＲデータによれば、結晶形Ｆは約１モルの（Ｓ）−１，２−プロパンジオールを含み、１．００、３．１６、３．２４、３．５６、４．３９及４．４６付近のＮＭＲピークは（Ｓ）−１，２−プロパンジオールの特徴的なピークである。
【０１６６】
【表１９】
2021510149.tif 000022
【０１６７】
［実施例１７］（Ｓ）−１，２−プロパンジオール溶媒和物の結晶形Ｆの製造方法
１．２２ｇの固体を２０ｍＬガラス瓶に量り取り、１２．０ｍＬの（Ｓ）−１，２−プロパンジオール／酢酸エチル（１：１、ｖ／ｖ）を加えた。５０℃で３日間磁気攪拌した後、分離・乾燥により固体１．２２ｇを得た。分析した結果、得られた固体は本発明の結晶形Ｆであり、そのＸＲＰＤデータを表１９に示す。本実施例で得られた結晶形Ｆと、実施例１６の結晶形Ｆは、同一又は類似のＸＲＰＤパターンを有し、同じ結晶形であり、同じ性質を有する。
【０１６８】
【表２０】
2021510149.tif 000023
【０１６９】
［実施例１８］（Ｓ）−１，２−プロパンジオール溶媒和物の結晶形Ｆの純度
ＨＰＬＣにより、遊離塩基の固体、および本発明（Ｓ）−１，２−プロパンジオール溶媒和物の結晶形Ｆの純度を測定し、純度の変化を求めた。
【０１７０】
ＨＰＬＣ純度試験結果によれば、本発明の（Ｓ）−１，２−プロパンジオール溶媒和物の結晶形Ｆは顕著な精製効果を有する。遊離塩基の固体の純度は９８．９３％であったのに対して、本発明の（Ｓ）−１，２−プロパンジオール溶媒和物の結晶形Ｆの純度は９９．８０％であり、純度の増加が０．８７％であった。
【０１７１】
［実施例１９］（Ｓ）−１，２−プロパンジオール溶媒和物の結晶形Ｆの安定性
本発明の結晶形Ｆを約１０ｍｇずつで４つ量り取り、それぞれ２５℃／６０％ＲＨ密閉状態で、２５℃／６０％ＲＨ開放状態で、４０℃／７５％ＲＨ密閉状態で、４０℃／７５％ＲＨ開放状態の条件下で保存した後、ＸＲＰＤ法により結晶形の変化を測定した。結果を表２０に示し、ＸＲＰＤ比較を図３０に示す。
【０１７２】
【表２１】
2021510149.tif 000024
【０１７３】
結果によれば、結晶形Ｆは２５℃／６０％ＲＨ開放状態で、２５℃／６０％ＲＨ密閉状態で、４０℃／７５％ＲＨ開放状態で、４０℃／７５％ＲＨ密閉状態で少なくとも２ヶ月安定して保存でき、つまり、結晶形Ｆは長期保存及び加速条件下において良好な安定性を維持できる。
【０１７４】
［実施例２０］（Ｓ）−１，２−プロパンジオール溶媒和物の結晶形Ｆの固有溶出速度
結晶形ＦとＷＯ２０１７００２０９５Ａ１の結晶形Ｉをそれぞれ約２００ｍｇ量り取って固有溶出型に入れ、１０ｋＮの圧力で１ｍｉｎ維持して、表面積０．５ｃｍ２のシートとし、完全なシートを溶出装置に移して固有溶出速度を測定した。測定条件を表２１に示し、得られた溶出曲線を図３１に示し、溶出データを表２２に示す。０〜４５ｍｉｎにおける測定点から、ｍｇ／ｍｉｎで表される傾きを求め、さらに、傾きから、ｍｇ／ｍｉｎ／ｃｍ２で表される固有溶出速度（ＩＤＲ）を求め、ＩＤＲ結果を表２３に示す。
【０１７５】
【表２２】
2021510149.tif 000025
【０１７６】
【表２３】
2021510149.tif 000026
【０１７７】
【表２４】
2021510149.tif 000027
【０１７８】
結果によれば、結晶形Ｆの溶出速度はＷＯ２０１７００２０９５Ａ１の結晶形Ｉの１．３倍であった。
【０１７９】
［実施例２１］（Ｓ）−１，２−プロパンジオール溶媒和物の結晶形Ｆの吸湿性
本発明の結晶形Ｆを約１０ｍｇ量り取り、動的水分吸着（ＤＶＳ）装置により吸湿性測定を行った。０−９５％−０の相対湿度、２５℃±１℃の条件下で１回サイクルし、各湿度での質量変化を記録した。ＤＶＳ結果を図３２に示し、ＤＶＳ前後のＸＲＰＤ比較を図３３に示す。
【０１８０】
［吸湿性特徴の記述と吸湿性重量増加の定義］（中国薬典２０１５年版通則９１０３  「薬物吸湿性試験指導原則」、実験条件：２５℃±１℃、８０％の相対湿度）
潮解性：十分な水分を吸収すると、液体となる。
高吸湿性：吸湿による重量増加が１５％以上である。
吸湿性有り：吸湿による重量増加が１５％未満で２．０％以上である。
低吸湿性：吸湿による重量増加が２．０％未満で０．２％以上である。
吸湿性無し又は実質的に吸湿性無し：吸湿による重量増加が０．２％未満である。
【０１８１】
結果によれば、結晶形Ｆは８０％相対湿度での重量増加が０．０９％であり、「吸湿性無し又は実質的に吸湿性無し」に該当する。
【０１８２】
［実施例２２］（Ｓ）−１，２−プロパンジオール溶媒和物の結晶形Ｆの圧縮性
結晶形ＦとＷＯ２０１７００２０９５Ａ１の結晶形Ｉをそれぞれ約８０ｍｇ量り取り、手動打錠機で打錠を行った。６ｍｍの円形フラットパンチを用いて、１０ｋＮの圧力でプレスして円形の錠剤とし、乾燥装置で２４時間保存し、完全に弾性回復後、錠剤硬度測定装置によりその半径方向の破壊力（硬度、Ｈ）を測定した。また、ノギスを用いて錠剤の直径（Ｄ）及び厚み（Ｌ）を測定し、式Ｔ＝２Ｈ／πＤＬにより各硬度での粉体の引張強度を算出した。一定の圧力下で引張強度が大きいほど、圧縮性が優れると考えられる。実験結果を表２４に示す。
【０１８３】
【表２５】
2021510149.tif 000028
【０１８４】
結果によれば、結晶形ＦはＷＯ２０１７００２０９５Ａ１の結晶形Ｉよりも引張強度が大きく、より優れる圧縮性を有する。
【０１８５】
［実施例２３］（Ｓ）−１，２−プロパンジオール溶媒和物の結晶形Ｆの付着性
約３０ｍｇの結晶形ＦとＷＯ２０１７００２０９５Ａ１の結晶形Ｉをそれぞれ８ｍｍの円形フラットパンチに入れ、１０ｋＮの圧力で打錠処理し、打錠後に約３０秒保持し、パンチヘッドに付着した粉末の量を量った。この方法を用いて２回連続してプレスした後、パンチヘッドにおける累積の最終付着量及び平均付着量を記録した。詳細な実験結果を表２５に示す。
【０１８６】
【表２６】
2021510149.tif 000029
【０１８７】
実験結果によれば、ＷＯ２０１７００２０９５Ａ１の結晶形Ｉは結晶形Ｆより付着量が多く、結晶形ＦはＷＯ２０１７００２０９５Ａ１の結晶形Ｉより付着性に優れる。
【０１８８】
［実施例２４］（Ｓ）−１，２−プロパンジオール溶媒和物の結晶形Ｆの流動性
製剤化プロセスにおいては、通常、圧縮性指数（Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｉｌｉｔｙ  ｉｎｄｅｘ）又はカー指数（Ｃａｒｒ  Ｉｎｄｅｘ）により粉体又は中間体粒子の流動性を評価することができる。測定方法は、一定量の粉体をメスシリンダーに疎充填して最初のかさ体積を測定し、最密状態になるまで粉体をタップした後、最終体積を測定し、かさ密度ρ０とタップ密度ρｆを求め、式ｃ＝（ρｆ−ρ０）／ρｆにより圧縮性指数を算出するという方法である。
【０１８９】
圧縮性指数による粉体の流動性の評価基準を表２６に示す。
【０１９０】
【表２７】
2021510149.tif 000030
【０１９１】
結晶形Ｆの流動性評価結果を表２７に示す。結果によれば、結晶形Ｆは流動性が良好である。
【０１９２】
【表２８】
2021510149.tif 000031
【０１９３】
［実施例２５］（Ｒ）−１，２−プロパンジオール溶媒和物の結晶形Ｇの製造方法
アカラブルチニブ遊離塩基５１．３ｍｇを１．５ｍＬガラスバイアルに量り取り、（Ｒ）−１，２−プロパンジオール０．５ｍＬを加え、室温で一晩攪拌した後、固体を単離した。分析した結果、本実施例で得られた固体は（Ｒ）−１，２−プロパンジオール溶媒和物の結晶形Ｇであった。そのＸＲＰＤを図１７に示し、そのＸＲＰＤデータを表２８に示す。そのＤＳＣは図１８に示すように、８４℃付近に加熱すると、脱溶媒吸熱ピークである第１の吸熱ピークが現れた。そのＴＧＡパターンは図１９に示すように、１９０℃に加熱した際に、約１０．１％の質量損失があった。プロトン核磁気共鳴スペクトルを図２０に示す。ＮＭＲデータによれば、結晶形Ｇは約２モルの（Ｒ）−１，２−プロパンジオールを含み、１．００、３．１６、３．２４、３．５６、４．４０及４．４６付近のＮＭＲピークは（Ｒ）−１，２−プロパンジオールの特徴的なピークである。
【０１９４】
【表２９】
2021510149.tif 000032
【０１９５】
［実施例２６］（Ｒ）−１，２−プロパンジオール溶媒和物の結晶形Ｇの製造方法
１．２２ｇの固体を２０ｍＬガラス瓶に量り取り、（Ｒ）−１，２−プロパンジオール１０．０ｍＬを加えた。室温で一晩磁気攪拌した後、分離・乾燥により固体１．１２ｇを得た。分析した結果、得られた固体は本発明の結晶形Ｇであり、そのＸＲＰＤデータを表２９に示す。本実施例で得られた結晶形Ｇと、実施例２５の結晶形Ｇは、同一又は類似のＸＲＰＤパターンを有し、同じ結晶形であり、同じ性質を有する。
【０１９６】
【表３０】
2021510149.tif 000033
【０１９７】
［実施例２７］（Ｒ）−１，２−プロパンジオール溶媒和物の結晶形Ｇの純度
ＨＰＬＣにより、遊離塩基の固体、および本発明（Ｒ）−１，２−プロパンジオール溶媒和物の結晶形Ｇの純度を測定し、純度の変化を求めた。
【０１９８】
ＨＰＬＣ純度試験結果によれば、本発明の（Ｒ）−１，２−プロパンジオール溶媒和物の結晶形Ｇは顕著な精製効果を有する。遊離塩基の固体の純度は９８．９３％であったのに対して、本発明の（Ｒ）−１，２−プロパンジオール溶媒和物の結晶形Ｇの純度は９９．８６％であり、純度の増加が０．９３％であった。
【０１９９】
［実施例２８］（Ｒ）−１，２−プロパンジオール溶媒和物の結晶形Ｇの安定性
約１０ｍｇの本発明の結晶形Ｇを量り取り、２５℃／６０％ＲＨ密閉状態で保存した後、ＸＲＰＤ法により結晶形の変化を測定した。結果を表３０に示し、ＸＲＰＤ比較を図３４に示す。
【０２００】
【表３１】
2021510149.tif 000034
【０２０１】
結果によれば、結晶形Ｇは２５℃／６０％ＲＨ密閉状態で少なくとも２ヶ月安定して保存できる。
【０２０２】
［実施例２９］（Ｒ）−１，２−プロパンジオール溶媒和物の結晶形Ｇの固有溶出速度
結晶形ＧとＷＯ２０１７００２０９５Ａ１の結晶形Ｉをそれぞれ約２００ｍｇ量り取って固有溶出型に入れ、１０ｋＮの圧力で１ｍｉｎ維持して、表面積０．５ｃｍ２のシートとし、完全なシートを溶出装置に移して固有溶出速度を測定した。測定条件を表３１に示し、得られた溶出曲線を図３５に示し、溶出データを表３２に示す。０〜４５ｍｉｎにおける測定点から、ｍｇ／ｍｉｎで表される傾きを求め、さらに、傾きから、ｍｇ／ｍｉｎ／ｃｍ２で表される固有溶出速度（ＩＤＲ）を求め、ＩＤＲ結果を表３３に示す。
【０２０３】
【表３２】
2021510149.tif 000035
【０２０４】
【表３３】
2021510149.tif 000036
【０２０５】
【表３４】
2021510149.tif 000037
【０２０６】
結果によれば、結晶形Ｇの溶出速度はＷＯ２０１７００２０９５Ａ１の結晶形Ｉの１．２倍であった。
【０２０７】
［実施例３０］（Ｒ）−１，２−プロパンジオール溶媒和物の結晶形Ｇの圧縮性
結晶形ＧとＷＯ２０１７００２０９５Ａ１の結晶形Ｉをそれぞれ約８０ｍｇ量り取り、手動打錠機で打錠を行った。６ｍｍの円形フラットパンチを用いて、１０ｋＮの圧力でプレスして円形の錠剤とし、乾燥装置で２４時間保存し、完全に弾性回復後、錠剤硬度測定装置によりその半径方向の破壊力（硬度、Ｈ）を測定した。また、ノギスを用いて錠剤の直径（Ｄ）及び厚み（Ｌ）を測定し、式Ｔ＝２Ｈ／πＤＬにより各硬度での粉体の引張強度を算出した。一定の圧力下で引張強度が大きいほど、圧縮性が優れると考えられる。実験結果を表３４に示す。
【０２０８】
【表３５】
2021510149.tif 000038
【０２０９】
結果によれば、結晶形ＧはＷＯ２０１７００２０９５Ａ１の結晶形Ｉよりも引張強度が大きく、より優れる圧縮性を有する。
【０２１０】
［実施例３１］（Ｒ）−１，２−プロパンジオール溶媒和物の結晶形Ｇの付着性
約３０ｍｇの結晶形ＧとＷＯ２０１７００２０９５Ａ１の結晶形Ｉをそれぞれ８ｍｍの円形フラットパンチに入れ、１０ｋＮの圧力で打錠処理し、打錠後に約３０秒保持し、パンチヘッドに付着した粉末の量を量った。この方法を用いて２回連続してプレスした後、パンチヘッドにおける累積の最終付着量及び平均付着量を記録した。詳細な実験結果を表３５に示す。
【０２１１】
【表３６】
2021510149.tif 000039
【０２１２】
実験結果によれば、ＷＯ２０１７００２０９５Ａ１の結晶形Ｉは結晶形Ｇより付着量が多く、結晶形ＧはＷＯ２０１７００２０９５Ａ１の結晶形Ｉより付着性に優れる。
【０２１３】
［実施例３２］（Ｒ）−１，２−プロパンジオール溶媒和物の結晶形Ｇの流動性
製剤化プロセスにおいては、通常、圧縮性指数（Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｉｌｉｔｙ  ｉｎｄｅｘ）又はカー指数（Ｃａｒｒ  Ｉｎｄｅｘ）により粉体又は中間体粒子の流動性を評価することができる。測定方法は、一定量の粉体をメスシリンダーに疎充填して最初のかさ体積を測定し、最密状態になるまで粉体をタップした後、最終体積を測定し、かさ密度ρ０とタップ密度ρｆを求め、式ｃ＝（ρｆ−ρ０）／ρｆにより圧縮性指数を算出するという方法である。
【０２１４】
圧縮性指数による粉体の流動性の評価基準を表３６に示す。
【０２１５】
【表３７】
2021510149.tif 000040
【０２１６】
結晶形Ｇの流動性評価結果を表３７に示す。結果によれば、結晶形Ｇは流動性が良好である。
【０２１７】
【表３８】
2021510149.tif 000041
【０２１８】
［実施例３３］（Ｒ）−１，２−プロパンジオール溶媒和物の結晶形ＣＳ１５の製造方法
アカラブルチニブ遊離塩基５１．３ｍｇを１．５ｍＬガラスバイアルに量り取り、（Ｒ）−１，２−プロパンジオール０．５ｍＬを加え、室温下で一晩攪拌した後、分離し、得られた試料１５ｍｇをアセトニトリル溶媒０．３ｍＬに投入し、−２０℃で６日間懸濁攪拌した後、遠心分離し、白色の結晶を得た。分析した結果、得られた結晶固体は本発明の結晶形ＣＳ１５であり、その粉末Ｘ線回折パターンを図２１に示し、粉末Ｘ線回折データを表３８に示す。
【０２１９】
当該結晶形の１Ｈ  ＮＭＲ測定結果は図２４に示すように、現れたピークが当該化合物の構造に一致し、１モル当量の（Ｒ）−１，２−プロパンジオールが検出された。詳細なＮＭＲピークデータは１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．８６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１９-８．１１（ｍ，２Ｈ），７．９２-７．７７（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２５-７．０６（ｍ，２Ｈ），６．１７  （ｄ，Ｊ＝２３．７Ｈｚ，２Ｈ），５．７８-５．４０（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，１Ｈ），２．２９（ｄｄ，Ｊ＝２２．６，８．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，１Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）であった。
【０２２０】
【表３９】
2021510149.tif 000042
【０２２１】
［実施例３４］（Ｒ）−１，２−プロパンジオール溶媒和物の結晶形ＣＳ１５の製造方法
７８５．７ｍｇの固体を２０ｍＬガラス瓶に量り取り、１６．５ｍＬの（Ｒ）−１，２−プロパンジオール／アセトニトリル（１：１０，ｖ／ｖ）を加えた。室温で一晩磁気攪拌した後、分離・乾燥により固体７８３．１ｍｇを得た。分析した結果、得られた固体は結晶形ＣＳ１５であり、そのＸＲＰＤデータを表３９に示す。そのＤＳＣは図２２に示すように、５５℃付近に加熱すると、脱溶媒吸熱ピークである第１の吸熱ピークが現れた。そのＴＧＡパターンは図２３に示すように、１８０℃に加熱した際に、約１５．９％の質量損失があった。
【０２２２】
本実施例で得られた結晶形ＣＳ１５と、実施例３３の結晶形ＣＳ１５は、同一又は類似のＸＲＰＤパターンを有し、同じ結晶形であり、同じ性質を有する。
【０２２３】
【表４０】
2021510149.tif 000043
【０２２４】
［実施例３５］（Ｒ）−１，２−プロパンジオール溶媒和物の結晶形ＣＳ１５の純度
ＨＰＬＣにより、遊離塩基の固体、および本発明の（Ｒ）−１，２−プロパンジオール溶媒和物の結晶形ＣＳ１５の純度を測定し、純度の変化を求めた。
【０２２５】
ＨＰＬＣ純度試験結果によれば、本発明の（Ｒ）−１，２−プロパンジオール溶媒和物の結晶形ＣＳ１５は顕著な精製効果を有する。遊離塩基の固体の純度は９９．２０％であったのに対して、本発明の（Ｒ）−１，２−プロパンジオール溶媒和物の結晶形ＣＳ１５の純度は９９．８３％であり、純度の増加が０．６３％であった。
【０２２６】
［実施例３６］（Ｒ）−１，２−プロパンジオール溶媒和物の結晶形ＣＳ１５の安定性
本発明の結晶形ＣＳ１５を約１０ｍｇずつで２つ量り取り、それぞれ２５℃／６０％ＲＨ開放状態で、２５℃／６０％ＲＨ密閉状態で保存した後、ＸＲＰＤ法により結晶形の変化を測定した。結果を表４０に示し、ＸＲＰＤ比較を図３６に示す。
【０２２７】
【表４１】
2021510149.tif 000044
【０２２８】
結果によれば、結晶形ＣＳ１５は２５℃／６０％ＲＨ開放状態で、２５℃／６０％ＲＨ密閉状態で少なくとも２ヶ月安定して保存でき、つまり、結晶形ＣＳ１５は長期保存の条件下で良好な安定性を維持できる。
【０２２９】
［実施例３７］（Ｒ）−１，２−プロパンジオール溶媒和物の結晶形ＣＳ１５の固有溶出速度
結晶形ＣＳ１５とＷＯ２０１７００２０９５Ａ１の結晶形Ｉをそれぞれ約２００ｍｇ量り取り、固有溶出型に入れ、１０ｋＮの圧力で１ｍｉｎ維持して、表面積０．５ｃｍ２のシートとし、完全なシートを溶出装置に移して固有溶出速度を測定した。測定条件を表４１に示し、得られた溶出曲線を図３７に示し、溶出データを表４２に示す。０〜４５ｍｉｎにおける測定点から、ｍｇ／ｍｉｎで表される傾きを求め、傾きから、ｍｇ／ｍｉｎ／ｃｍ２で表される固有溶出速度（ＩＤＲ）をさらに求め、ＩＤＲ結果を表４３に示す。
【０２３０】
【表４２】
2021510149.tif 000045
【０２３１】
【表４３】
2021510149.tif 000046
【０２３２】
【表４４】
2021510149.tif 000047
【０２３３】
結果によれば、結晶形ＣＳ１５の溶出速度はＷＯ２０１７００２０９５Ａ１の結晶形Ｉの１．６倍であった。
【０２３４】
［実施例３８］（Ｒ）−１，２−プロパンジオール溶媒和物の結晶形ＣＳ１５の吸湿性
本発明の結晶形ＣＳ１５を約１０ｍｇ量り取り、動的水分吸着（ＤＶＳ）装置により吸湿性測定を行った。０−９５％−０の相対湿度、２５℃±１℃の条件下で１回サイクルし、各湿度での質量変化を記録した。ＤＶＳ結果を図３８に示し、ＤＶＳ前後のＸＲＰＤ比較を図３９に示す。
【０２３５】
［吸湿性特徴の記述と吸湿性重量増加の定義］（中国薬典２０１５年版通則９１０３  「薬物吸湿性試験指導原則」、実験条件：２５℃±１℃、８０％の相対湿度）
潮解性：十分な水分を吸収すると、液体となる。
高吸湿性：吸湿による重量増加が１５％以上である。
吸湿性有り：吸湿による重量増加が１５％未満で２．０％以上である。
低吸湿性：吸湿による重量増加が２．０％未満で０．２％以上である。
吸湿性無し又は実質的に吸湿性無し：吸湿による重量増加が０．２％未満である。
【０２３６】
測定結果によれば、結晶形ＣＳ１５は８０％相対湿度での重量増加が１．７８％であり、「低吸湿性」に該当する。
【０２３７】
［実施例３９］（Ｒ）−１，２−プロパンジオール溶媒和物の結晶形ＣＳ１５の圧縮性
結晶形ＣＳ１５とＷＯ２０１７００２０９５Ａ１の結晶形Ｉをそれぞれ約８０ｍｇ量り取り、手動打錠機で打錠を行った。６ｍｍの円形フラットパンチを用いて、１０ｋＮの圧力でプレスして円形の錠剤とし、乾燥装置で２４時間保存し、完全に弾性回復後、錠剤硬度測定装置によりその半径方向の破壊力（硬度、Ｈ）を測定した。また、ノギスを用いて錠剤の直径（Ｄ）及び厚み（Ｌ）を測定し、式Ｔ＝２Ｈ／πＤＬにより各硬度での粉体の引張強度を算出した。一定の圧力下で引張強度が大きいほど、圧縮性が優れると考えられる。実験結果を表４４に示す。
【０２３８】
【表４５】
2021510149.tif 000048
【０２３９】
結果によれば、結晶形ＣＳ１５はＷＯ２０１７００２０９５Ａ１の結晶形Ｉよりも引張強度が大きく、より優れる圧縮性を有する。
【０２４０】
［実施例４０］エチレングリコール溶媒和物の結晶形Ｂの製造方法
アカラブルチニブ遊離塩基１４．３ｍｇを３ｍＬガラスバイアルに量り取り、エチレングリコール０．５ｍＬを加えて透明な溶液とし、３ｍＬバイアルを、酢酸イソプロピル３ｍＬが投入された２０ｍＬガラスバイアルに入れ、室温下でエチレングリコール溶液と酢酸イソプロピル雰囲気とを３日間反応させた後、固体を単離した。分析した結果、本実施例で得られた固体はエチレングリコール溶媒和物の結晶形Ｂであった。そのＸＲＰＤを図５に示し、そのＸＲＰＤデータを表４５に示す。そのＤＳＣは図６に示すように、示差走査熱量測定で１０９℃付近に加熱すると、脱溶媒吸熱ピークである第１の吸熱ピークが現れた。そのＴＧＡパターンは図７に示すように、１８０℃に加熱した際に、約１８．３％の質量損失があった。プロトン核磁気共鳴スペクトルを図８に示す。ＮＭＲデータによれば、エチレングリコール溶媒和物の結晶形Ｂは約２モルのエチレングリコールを含み、３．３９及４．４５付近のＮＭＲピークはエチレングリコールの特徴的なピークである。
【０２４１】
【表４６】
2021510149.tif 000049
【０２４２】
以上の実施例は、当業者が本発明を理解して実施することができるように、本発明の技術的思想及び特徴を説明するためのものにすぎず、本発明の権利範囲を限定するものではない。本発明の趣旨を逸脱しない範囲内で行われる同等の変形や改善はすべて、本発明の権利範囲に含まれる。
【図１】
2021510149.tif 000050
【図２】
2021510149.tif 000051
【図３】
2021510149.tif 000052
【図４】
2021510149.tif 000053
【図５】
2021510149.tif 000054
【図６】
2021510149.tif 000055
【図７】
2021510149.tif 000056
【図８】
2021510149.tif 000057
【図９】
2021510149.tif 000058
【図１０】
2021510149.tif 000059
【図１１】
2021510149.tif 000060
【図１２】
2021510149.tif 000061
【図１３】
2021510149.tif 000062
【図１４】
2021510149.tif 000063
【図１５】
2021510149.tif 000064
【図１６】
2021510149.tif 000065
【図１７】
2021510149.tif 000066
【図１８】
2021510149.tif 000067
【図１９】
2021510149.tif 000068
【図２０】
2021510149.tif 000069
【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
2021510149.tif 000080
【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
2021510149.tif 000084
【図３６】
2021510149.tif 000085
【図３７】
2021510149.tif 000086
【図３８】
2021510149.tif 000087
【図３９】
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【図４０】
2021510149.tif 000089
【手続補正書】
【提出日】令和2年9月4日(2020.9.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１４．２°±０．２°、６．７°±０．２°、１３．４°±０．２°の２θ値に、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とするアカラブルチニブのグリセロール溶媒和物の結晶形Ｄ。
【請求項２】
１６．２°±０．２°、１１．０°±０．２°、９．６°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項１に記載のグリセロール溶媒和物の結晶形Ｄ。
【請求項３】
８．１°±０．２°、２４．３°±０．２°、２０．３°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項１に記載のグリセロール溶媒和物の結晶形Ｄ。
【請求項４】
アカラブルチニブ遊離塩基をグリセロール溶媒又はグリセロール含有溶媒に投入し、２０〜８０℃で１０〜７２時間反応させることで、固体を得ることを特徴とする請求項１に記載のグリセロール溶媒和物の結晶形Ｄの製造方法。
【請求項５】
５．７°±０．２°、１７．４°±０．２°、１８．２°±０．２°の２θ値に、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とするアカラブルチニブのＬ−乳酸エチル溶媒和物の結晶形Ａ。
【化１】
2021510149.tif 000090
【請求項６】
８．５°±０．２°、１３．９°±０．２°、２４．８°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項５に記載のＬ−乳酸エチル溶媒和物の結晶形Ａ。
【請求項７】
１９．２°±０．２°、２２．９°±０．２°、１５．１°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項５に記載のＬ−乳酸エチル溶媒和物の結晶形Ａ。
【請求項８】
アカラブルチニブ遊離塩基をＬ−乳酸エチル溶媒又はＬ−乳酸エチル含有溶媒に投入し、５〜６０℃で１〜３日間反応させることで、固体を得ることを特徴とする請求項５に記載のＬ−乳酸エチル溶媒和物の結晶形Ａの製造方法。
【請求項９】
治療上有効な量の請求項１に記載のグリセロール溶媒和物の結晶形Ｄ、請求項５に記載のＬ−乳酸エチル溶媒和物の結晶形Ａ、又はこれらの任意の組み合わせと、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１０】
ブルトン型チロシンキナーゼ阻害薬を製造するための、請求項１に記載のグリセロール溶媒和物の結晶形Ｄ、請求項５に記載のＬ−乳酸エチル溶媒和物の結晶形Ａ、又はこれらの任意の組み合わせの使用。
【請求項１１】
マントル細胞リンパ腫治療薬を製造するための、請求項１に記載のグリセロール溶媒和物の結晶形Ｄ、請求項５に記載のＬ−乳酸エチル溶媒和物の結晶形Ａ、又はこれらの任意の組み合わせの使用。
【国際調査報告】
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