(57)【要約】  本発明は、ベンズアミド化合物ならびにその調製方法、使用、および医薬組成物に関する。式（Ｉ）で表されるベンズアミド化合物は、ＳＴＡＴ３阻害剤であり、腫瘍、自己免疫疾患、腎疾患、心血管疾患、炎症、代謝／内分泌機能障害、および神経疾患等のＳＴＡＴ３活性に関連する疾患を予防および／または治療するために使用することができる。2021512097.tif 000084
2021512097.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩であって、
【化１】
2021512097.tif 000079
式中、
Ｒ１は、水素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシから選択され、
Ｒ２は、６〜１０員アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールから選択され、
６〜１０員アリールもしくは５〜１０員ヘテロアリールは、任意でｍ  Ｒａで置換され、または、６〜１０員アリールもしくは５〜１０員ヘテロアリールは、４〜６員シクロアルケンもしくは４〜６員ヘテロシクロアルケンに縮合したフェニルまたはそれに縮合した５〜６員ヘテロアリールであり、
各Ｒａは、以下の基：シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシから独立して選択され、
ｍは、０、１、２、３、４または５であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、各々、水素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシから独立して選択される、化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１は、水素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、塩素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシ、またはエトキシから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ２は、
【化２】
2021512097.tif 000080
から選択され、
各Ｒａは、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシから独立して選択され、
ｍは、０、１、２、３、４または５である
ことを特徴とする、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２は、
【化３】
2021512097.tif 000081
から選択され、
Ｒａは、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ１−３アルコキシから選択される
ことを特徴とする、請求項３に記載の化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒａは、以下の基：塩素、メチル、エチル、シクロプロピル、メトキシまたはエトキシから選択されることを特徴とする、請求項４に記載の化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２は、
【化４】
2021512097.tif 000082
から選択されることを特徴とする、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物、また、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、各々、水素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素、メチル、エチル、メトキシから独立して選択されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ３はメチルから選択され、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は水素から選択されることを特徴とする、請求項７に記載の化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項９】
前記化合物は、
【化５】
2021512097.tif 000083
から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩と、任意で医薬的に許容される担体および／または賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１１】
前記医薬組成物は、前記化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩に加えて、他の医薬有効成分をさらに含むことを特徴とする、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ＳＴＡＴ３媒介性疾患を予防および／または治療するための医薬の調製における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩、または請求項１０もしくは１１に記載の医薬組成物の、使用。
【請求項１３】
前記ＳＴＡＴ３媒介性疾患は、腫瘍、自己免疫疾患、腎疾患、心血管疾患、炎症、代謝／内分泌機能障害または神経疾患を含むことを特徴とする、請求項１２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬学の技術分野に関し、あるタイプのベンズアミド化合物、その調製方法、使用、および医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
シグナル伝達兼転写活性化因子（Signal Transducer and Activator of Transcription）（ＳＴＡＴ）タンパク質ファミリーは、シグナル導入と転写調節という二重機能を果たす。ＳＴＡＴファミリーのメンバーは、構造が類似しているが、異なる細胞プロセスに関与している。現在、単離精製されているＳＴＡＴファミリーメンバーは、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５Ａ、ＳＴＡＴ５ＢおよびＳＴＡＴ６の７つである。
【０００３】
ＳＴＡＴファミリーのメンバーとして、ＳＴＡＴ３は、癌、炎症、虚血／再灌流傷害の発生および進展、ならびに幹細胞の自己再生において、重要な役割を果たす。ＳＴＡＴ３は、受容体チロシンキナーゼおよび非受容体チロシンキナーゼによって活性化され得る。サイトカインがその受容体に結合すると、受容体の二量体化が発生し、ＪＡＫキナーゼがリン酸化され、それにより、ＳＴＡＴ３分子のＣ末端においてチロシン残基（Ｔｙｒ７０５）がリン酸化されるので、ＳＴＡＴ３分子は、そのＳＨ２領域における二量体の形成を通じて活性化され、特定のＤＮＡ配列に結合するために核に伝達され、標的遺伝子の転写を調節する。加えて、Ｓｔａｔ３転写活性化ドメインに位置するＳｅｒ７２７は、ＭＡＰＫまたはｍＴＯＲ経路によってさらに活性化され、Ｓｔａｔ３転写活性を調節するが、これは、その完全な活性化に必要であると考えられる。Ｔｙｒ７０５およびＳｅｒ７２７のリン酸化に加えて、Ｌｙｓ６８５のアセチル化は、Ｓｔａｔ３二量体を安定化させ、Ｓｔａｔ３活性を調節する。
【０００４】
現在、いくつかのＳＴＡＴ３阻害剤は、腫瘍および自己免疫疾患の治療のための臨床研究段階に入っている。Boston Biomedical Co., Ltd.によって開発されたＳＴＡＴ３阻害剤ナパブカシンは、胃食道接合部癌の治療用として２０１６年６月にＦＤＡからオーファンドラッグの指定を受け、現在フェーズＩＩＩ臨床試験段階にあり、一方、ＳＴＡＴ３阻害剤ナパブカシンは、膵臓癌の治療用として２０１６年１１月にＦＤＡからオーファンドラッグの指定を受け、現在フェーズＩＩＩ臨床試験段階にある。また、いくつかのＳＴＡＴ３阻害剤が各種臨床試験中である。たとえば、ＧＬＧによって開発されたＳＴＡＴ３阻害剤ＧＬＧ−３０２は、腫瘍および多発性嚢胞腎の治療用としてフェーズＩ臨床試験中であり、腎疾患、白血病および乾癬の治療に使用されるＧＬＧ−８０１は、フェーズＩＩ臨床試験中である。Moleculin Biotechnologyによって開発されたＳＴＡＴ３阻害剤ＭＯＬ−４２４９は、軽度から中程度の乾癬の治療に使用され、現在フェーズＩＩ臨床試験中である。TakedaのＡＫ−１１４は、潰瘍性大腸炎の治療に使用され、現在フェーズＩＩ臨床研究段階にある。
【０００５】
ＳＴＡＴ３は、非常に興味深い薬物の標的となっている。しかしながら、腫瘍、自己免疫疾患、腎疾患、心血管疾患、炎症、代謝／内分泌機能障害または神経疾患の予防および／または治療のためのより安全かつより有効なＳＴＡＴ３阻害剤の開発が依然として必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
発明の内容
本発明が解決する技術的課題は、新たなＳＴＡＴ３阻害剤、その調製方法、医薬組成物およびその使用を提供することである。このＳＴＡＴ３阻害剤は、ＳＴＡＴの高発現を示す腫瘍細胞、特にヒト前立腺癌細胞ＤＵ−１４５に対して強い阻害活性を示し、したがって、腫瘍、自己免疫疾患、腎疾患、心血管疾患、炎症、代謝／内分泌機能障害または神経疾患等のＳＴＡＴ３によって媒介される疾患に対してより優れた予防および／または治療効果を有する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記技術的課題を解決するために、本発明は以下の技術的解決策を提供する。
本発明の第１の局面は、式（Ｉ）で表される化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供することであり、
【０００８】
【化１】
2021512097.tif 000003
【０００９】
式中、
Ｒ１は、水素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシから選択され、
Ｒ２は、６〜１０員アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールから選択され、６〜１０員アリールもしくは５〜１０員ヘテロアリールは、任意でｍ  Ｒａで置換され、または、６〜１０員アリールもしくは５〜１０員ヘテロアリールは、４〜６員シクロアルケンもしくは４〜６員ヘテロシクロアルケンに縮合した６〜１０員アリール、または、４〜６員シクロアルケンもしくは４〜６員ヘテロシクロアルケンに縮合した５〜１０員ヘテロアリールであり、
各Ｒａは、以下の基：シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシから独立して選択され、
ｍは、０、１、２、３、４または５であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々、水素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシから独立して選択される。
【００１０】
さらに好ましい実施形態において、Ｒ１は、水素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、塩素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシ、またはエトキシから選択される。
【００１１】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供し、
式中、
Ｒ１は、水素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシから選択され、好ましくは、水素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、塩素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシまたはエトキシから選択され、
Ｒ２は、
【００１２】
【化２】
2021512097.tif 000004
【００１３】
から選択され、
各Ｒａは、以下の基：シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシから独立して選択され、
ｍは０、１、２、３、４または５であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々、水素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシから独立して選択される。
【００１４】
さらなる好ましい実施形態において、Ｒ２は以下から選択され、
【００１５】
【化３】
2021512097.tif 000005
【００１６】
Ｒａは、以下の基：シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ１−３アルコキシから選択される。
【００１７】
さらに好ましい実施形態において、Ｒａは、以下の基：塩素、メチル、エチル、シクロプロピル、メトキシまたはエトキシから選択される。
【００１８】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供し、
式中、
Ｒ１は、水素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシから選択され、好ましくは、水素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、塩素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシまたはエトキシから選択され、
Ｒ２は、
【００１９】
【化４】
2021512097.tif 000006
【００２０】
から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、各々、水素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシから独立して選択される。
【００２１】
さらに好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供し、
式中、
Ｒ１は、水素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシから選択され、好ましくは、水素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、塩素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシまたはエトキシから選択される。
【００２２】
Ｒ２は、６〜１０員アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールから選択され、６〜１０員アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールは、ｍ  Ｒａで置換されてもよい。
【００２３】
各Ｒａは、以下の基：シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシから独立して選択され、
ｍは０、１、２、３、４または５であり、
好ましくは、Ｒ２は、
【００２４】
【化５】
2021512097.tif 000007
【００２５】
から選択され、
各Ｒａは、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシから独立して選択され、
ｍは、０、１、２、３、４または５であり、
より好ましくは、Ｒ２は、
【００２６】
【化６】
2021512097.tif 000008
【００２７】
から選択され、
Ｒａは、以下の基：シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ１−３アルコキシから選択され、
さらに好ましくは、Ｒａは、以下の基：塩素、メチル、エチル、シクロプロピル、メトキシまたはエトキシから選択され、
または、Ｒ２は、６〜１０員アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールから選択され、
６〜１０員アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールは、４〜６員シクロアルケンまたは４〜６員ヘテロシクロアルケンに縮合した６〜１０員アリール、または、４〜６員シクロアルケンまたは４〜６員ヘテロシクロアルケンに縮合した５〜１０員ヘテロアリールであり、
好ましくは、Ｒ２は、
【００２８】
【化７】
2021512097.tif 000009
【００２９】
から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、各々、水素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素、メチル、エチル、メトキシから独立して選択される。
【００３０】
さらに好ましい実施形態において、Ｒ３はメチルから選択され、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はすべて水素から選択される。
【００３１】
本発明による好ましい化合物は、具体的には以下の通りである。
【００３２】
【化８】
2021512097.tif 000010
【００３３】
本発明の第２の局面は、以下の工程を含む、本発明の化合物、またはその立体異性体、幾何異性体および互変異性体の調製方法を提供し、
【００３４】
【化９】
2021512097.tif 000011
【００３５】
上記工程は、
（１）化合物Ａおよび化合物Ｂを出発原料として使用し、縮合反応によって化合物Ｃを調製する工程と、
（２）化合物Ｃをスルホニル化反応によって反応させて、上記化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を得る工程とを含む。
【００３６】
本発明の第２の局面も、以下の工程を含む、化合物、またはその立体異性体、幾何異性体および互変異性体の別の調製方法を提供する。
【００３７】
【化１０】
2021512097.tif 000012
【００３８】
上記工程は、
（１）化合物Ｄを出発原料として使用し、スルホニル化反応によって化合物Ｅを調製する工程と、
（２）化合物Ｅを水酸化ナトリウムで加水分解して化合物Ｆを得る工程と、
（３）化合物Ｆをピリジン−３−メチルアミンおよび置換ピリジン−３−メチルアミンと反応させて、上記化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を得る工程とを含む。
【００３９】
本発明の第３の局面は、上記化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩と、任意で医薬的に許容される担体および／または賦形剤とを含む、医薬組成物を提供し、好ましくは、この医薬組成物は、上記化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩の他に、腫瘍、自己免疫疾患、腎疾患、心血管疾患、炎症、代謝／内分泌機能障害または神経疾患を予防および／または治療するための１つ以上の他の医薬成分をさらに含み、好ましくは、上記医薬組成物は、腫瘍、自己免疫疾患、腎疾患、心血管疾患、炎症、代謝／内分泌機能障害または神経疾患を予防および／または治療するための医薬的に許容される医薬製剤である。
【００４０】
別の局面において、本発明はまた、少なくとも１つの上記化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩と、任意で医薬的に許容される担体および／または賦形剤を含む、医薬製剤を提供する。好ましくは、医薬製剤は、以下の製剤：注射用溶液または懸濁用溶液等の非経口製剤；経口製剤、たとえば錠剤またはカプセル等の腸溶性製剤；局所製剤、たとえばローション、ゲル、軟膏、エマルション、経鼻製剤、座薬、経皮製剤または眼科用製剤、から選択される。
【００４１】
別の局面において、本発明はまた、腫瘍、免疫疾患、腎疾患、心血管疾患、炎症、代謝／内分泌機能障害または神経疾患を予防および／または治療するための医薬の調製における、上記化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩の、または上記医薬組成物の使用を、提供する。すなわち、本発明は、腫瘍、免疫疾患、腎疾患、心血管疾患、炎症、代謝／内分泌機能障害または神経疾患の予防および／または治療方法を提供する。この方法は、予防的および／または治療的に有効量な量の上記化合物、立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくはその医薬的に許容される塩、または上記医薬組成物を、必要としている患者に投与することを含む。
【００４２】
本発明に使用される用語のうちの一部の定義は次の通りであり、定義されていない他の用語は当業者に周知の意味を有する。
【００４３】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
Ｃ１−３アルキルは、１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝飽和脂肪族炭化水素基を意味する。このような基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルを含むが、これらに限定されない。
【００４４】
Ｃ１−３アルコキシは−Ｏ−アルキルを意味し、アルキルは、１〜３個の炭素原子を含み、直鎖、分枝または環状である。このような基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、またはシクロプロポキシを含むが、これらに限定されない。
【００４５】
Ｃ３−７シクロアルキルは、３〜７個の炭素環原子を有する飽和単環式、縮合、螺旋または多環式構造を意味する。このような基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含むが、これらに限定されない。
【００４６】
Ｃ４−６シクロアルケンは、４〜６個の炭素環原子およびＣ＝Ｃ二重結合を有する単環式構造を意味する。このような基の例は、シクロブテン、シクロペンテンおよびシクロヘキセンを含むが、これらに限定されない。
【００４７】
Ｃ４−６ヘテロシクロアルケンは、４〜６個の環原子およびＣ＝Ｃ二重結合を有する単環式構造を意味し、１個以上の環原子は、窒素、酸素またはＳ（Ｏ）ｍ（ｍは０〜２の整数）から選択されるヘテロ原子であるが、−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−または−Ｓ−Ｓ−の環部分は含まれておらず、残りの環原子は炭素原子である。このような基の例は、２，３−ジヒドロフラン、２，５−ジヒドロフラン、１，３−ｍ−ジオキサシクロペンテン、１，４−ジオキサ−２−ヘキセン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを含むが、これらに限定されない。
【００４８】
Ｃ１−３アルキルアミノは−ＮＨＲを意味し、ＲはＣ１−３アルキルであり、そのような基の例は、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノまたはシクロプロピルアミノを含むが、これらに限定されない。
【００４９】
ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノは−ＮＲ’Ｒを意味し、Ｒ’およびＲは独立してＣ１−３アルキルである。このような基の例は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、メチルイソプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ、エチルイソプロピルアミノおよびプロピルイソプロピルアミノを含むが、これらに限定されない。
【００５０】
アリールは、通常６〜１０個の炭素原子を有する単環式または二環式の芳香族炭素環式基を意味し、フェニルまたはナフチル等であり、フェニルが好ましい。
【００５１】
ヘテロアリールは、５−１０員芳香族ヘテロ環基を意味し、以下を含むがこれらに限定されない：５員ヘテロアリール：フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル（１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルまたは１，２，３−トリアゾリル）、チアジアゾリル（１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリルまたは１，２，４−チアジアゾリル）およびオキサジアゾリル（１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリルまたは１，２，４−オキサジアゾリル）；および６員ヘテロアリール：ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニル；および二環式基、たとえばベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノカリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、インドリジニル、インドリルおよびイソインドリル、である。好ましいヘテロアリール基は、チエニル、チアゾリル、ピリジルおよびピリミジニルである。
【００５２】
「任意で」は、その後で述べる事象または環境は、発生する可能性があるが、必ずしも発生しないことを意味し、その記載は、事象もしくは環境が発生するまたは発生しない場合を含む。たとえば、「アルキルは任意でハロゲンで置換される」は、ハロゲンは存在する可能性があるが必ずしも存在しないことを意味し、その記載は、アルキルがハロゲンで置換される場合もアルキルがハロゲンで置換されない場合も含む。
【００５３】
本発明の化合物は、異なる立体異性体形態で存在する１つ以上のキラル中心を含み得る。ジアステレオ異性体、エナンチオマーおよびアトロプ異性体、ならびにそれらの混合物（ラセミ混合物など）を含むがこれらに限定されない、本発明の化合物のすべての立体異性体形態は、本発明の範囲に含まれる。
【００５４】
本発明に記載の化合物は、その幾何異性体を含む。たとえば、本発明の化合物が二重結合または縮合環を含む場合、化合物は幾何異性体を有してもよく、それらのシス型、トランス型およびシス型とトランス型との混合物は、すべて本発明の範囲に含まれる。
【００５５】
本発明に記載の化合物は、互変異性体を含む。互変異性体は、ケト−エノールおよびイミン−エナミン互変異性化等の低エネルギー障壁を介して相互に変換される、異なるエネルギーを有する構造異性体を意味する。
【００５６】
本発明の化合物はまた、その同位体標識化合物を含み、１つ以上の原子は、同じ原子番号を有するが本質的に見出される異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されている。例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：水素同位体２Ｈおよび３Ｈ；炭素同位体１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ；塩素同位体３６Ｃｌ；フッ素同位体１８Ｆ；ヨウ素同位体１２３Ｉおよび１２５Ｉ；窒素同位体１３Ｎおよび１５Ｎ；酸素同位体１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ；リン同位体３２Ｐおよび硫黄同位体３５Ｓ。
【００５７】
本発明の化合物またはその塩の各種水和物、溶媒和物、多形も本発明の範囲に含まれる。
【００５８】
本発明の化合物のプロドラッグも本発明の範囲に含まれる。本発明の化合物の誘導体には、それ自体薬理活性が弱いものまたは全くないものもあるが、これらの誘導体は、インビボまたは身体に投与されると、加水分解開裂等により薬理活性を有する本発明の化合物に変換することができ、これらの誘導体をプロドラッグと呼ぶ。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella)およびBioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E.B. Roche, American Pharmaceutical Association)において見出すことができる。
【００５９】
本発明の化合物は、医薬的に許容される塩を含む。医薬的に許容される塩は、医薬的に許容され親化合物が必要とする薬理活性を有する塩を意味する。医薬的に許容される塩は、Berge他によりJ. Pharma. Sci., 1977, 66, 1-19において詳述されており、この文献を本明細書に引用により援用する。本発明の化合物は、十分な酸性基、十分なアルカリ性基、または酸性およびアルカリ性の両方の性質を有する官能基を含み、かつ、対応する無機もしくは有機塩基、または無機および有機酸と反応して、医薬的に許容される塩を形成することができる。医薬的に許容される塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩酸塩、臭化水素塩、水和物塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプチル酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジカルボン酸塩、ヘキシン−１，６−ジカルボン酸塩、安息香酸塩、塩素化安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩およびマンデル酸塩を含む。
【００６０】
本発明の化合物は、薬剤として使用される場合、通常は医薬組成物の形態で投与される。したがって、本発明の化合物と医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物も、本発明の範囲に含まれる。本明細書で使用される担体、助剤および賦形剤は、所望の具体的な製剤に適した、任意のおよびすべての溶媒、希釈剤または他の液体賦形剤、分散剤または懸濁化剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、固体結合剤、潤滑剤などを含む。医薬的に許容される組成物を調製するためのさまざまな担体およびそれらの調製のための周知の技術は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, ed. D. B. Troy, Lippincott Williams&Wilkins, Philadelphia, and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick, and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New Yorkに開示されており、その内容を本明細書に引用により援用する。
【００６１】
本発明の組成物は、治療すべき疾患に適した任意の経路、特に以下の投与経路：非経口的投与、たとえば注射溶液または懸濁形態；経口、たとえば錠剤またはカプセル形態等の経腸投与；ローション、ゲル、軟膏もしくはエマルションの形態の局所投与、または、経鼻もしくは座剤の形態で、投与することができる。局所投与は、たとえば皮膚に適用される。局所投与の別の形態は、眼への投与である。
【００６２】
医薬組成物は、固体、半固体、液体もしくは気体の形態で投与することができ、または凍結乾燥形態のような乾燥粉末として投与することができる。医薬組成物は、たとえば、カプセル、医薬カプセル、カシェ剤、ゼラチン、紙、錠剤、座薬、ペレット、丸薬、菱形錠剤、およびトローチ剤等の固体製剤を含む、輸送可能な形態で包装することができる。包装の種類は、一般に投与経路に応じて決まる。移植可能な徐放性製剤および経皮製剤も含まれる。
【００６３】
医薬的に許容される担体としての材料の例は、以下を含むがこれらに限定されない：イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（たとえばヒト血清アルブミン）、緩衝物質（たとえばリン酸塩）、グリシン、ソルビン酸およびソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（たとえば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩）、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ラノリン、糖（たとえば、ラクトース、グルコースおよびスクロース）、デンプン（トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど）、セルロースおよびその誘導体、たとえば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；トラガント粉末；モルト；ゼラチン；タルク粉末；賦形剤、たとえばカカオバターおよび座剤用のワックス；ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、ダイズ油等の油；プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール等のグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル等のエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム等の緩衝剤；アルギン酸；発熱性物質を含まない水；等張性塩水；リンガー液；エタノール；およびリン酸緩衝液、ならびに、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム等の他の無毒性で親和性がある潤滑剤。製剤を調製する作業員の判断に応じて、着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味料、香味剤、香料、防腐剤および酸化防止剤が組成物中に存在していてもよい。
【００６４】
本発明の化合物は、単独で、または本発明に記載の疾患もしくは病気（癌など）を治療するための他の治療剤と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、医薬併用製剤において組み合わされる、または、併用療法として、増殖耐性が高いもしくは増殖性が高い疾患（癌など）を治療するための第２の化合物との併用療法として投与スキームにおいて組み合わされる。医薬併用製剤または定量投与スキームにおける第２の化合物は、本発明の化合物と相補的な活性を有し、互いに悪影響を及ぼさないことが好ましい。組み合わせにおけるこのような化合物は、計画された目的に有効な量で適切に存在する。ある実施形態において、本発明の化合物は他の抗腫瘍薬と組み合わされる。抗腫瘍薬は以下のものを含む：シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、カルムスチンを含むがこれらに限定されないアルキル化剤；カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチンを含むがこれらに限定されない白金金属；トポテカン、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカンを含むがこれらに限定されないトポイソメラーゼ阻害剤；アニソマイシン、アクチノマイシンＤ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシンおよびミトラマイシンを含むがこれらに限定されない抗生物質；パクリタキセル、ビノレルビン、ドセタキセル、ドキソルビシンを含むがこれらに限定されない抗微小管または抗有糸分裂剤；フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニンおよびゲムシタビンを含むがこれらに限定されない代謝拮抗薬；ハーセプチンおよびベバシズマブを含むがこれらに限定されない抗体；レタゾール、ボラゾール、タモキシフェン、トレミフェン、フルベストラント、フルタミド、ニルタミドおよびトリプトレリンを含むがこれらに限定されないホルモン；ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブおよびアファチニブを含むがこれらに限定されないＥＧＦＲキナーゼ阻害剤等のキナーゼ阻害剤；ソラフェニブ、レゴラフェニブ、スニチニブ、カボザンチニブ、パゾパニブ、バンデタニブ、アキシチニブを含むがこれらに限定されないＶＥＧＦＲ阻害剤；クリゾチニブ、セリチニブおよびアレクチニブを含むがこれらに限定されないＡＬＫ阻害剤；イマチニブ、ポナチニブ、ニロチニブおよびダサチニブを含むがこれらに限定されないＢｃｒ−Ａｂｌ阻害剤；イブルチニブを含むがこれに限定されないＢＴＫ阻害剤；ベムラフェニブを含むがこれに限定されないＢ−ＲＡＦ阻害剤；サイクリン依存性キナーゼＣＤＫ４／６阻害剤パルボシクリブ；ラパマイシンおよびエベロリムスを含むがこれらに限定されないｍＴＯＲ阻害剤；ボリノスタットを含むがこれに限定されないデアセチラーゼ阻害剤；ならびにキイトルーダ（ペムブロリズマブ）およびオプジーボ（ニボルマブ）等のＰＤ１／ＰＤＬ１抗体。
【００６５】
本発明の第４の局面は、ＳＴＡＴ３によって媒介される疾患を予防および／または治療するための医薬の調製における、第１の局面に記載の化合物、立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩の、または第３の局面に記載の医薬組成物の使用を提供し、ＳＴＡＴ３によって媒介される疾患は、癌、免疫疾患、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害または神経疾患を含む。
【発明の効果】
【００６６】
有益な技術的効果：本発明の化合物は、ＳＴＡＴ３の高発現を示すヒト前立腺癌細胞ＤＵ１４５に対してインビトロで高い抗増殖活性を有する。本発明の化合物は、ヒト前立腺癌細胞ＤＵ１４５のＳＴＡＴ３特異的ルシフェラーゼダブルレポーター遺伝子実験において明らかなＳＴＡＴ３転写阻害活性を示し、かつ、ウエスタンブロッティング実験においてヒト前立腺癌ＤＵ１４５のＳＴＡＴ３リン酸化に対する明らかな阻害活性を示す。インビボ薬力学研究は、本発明の化合物がヌードマウスにおけるヒト前立腺癌ＤＵ１４５の皮下異種移植により形成される異種移植腫瘍の増殖に対して顕著な阻害効果を有することを示している。
【図面の簡単な説明】
【００６７】
【図１】ヒト前立腺癌細胞ＤＵ１４５のｐ−ＳＴＡＴ３の発現に対する実施例１２、２３、３３および３４の効果を示す図であり、これは、ヒト前立腺癌細胞ＤＵ１４５のｐ−ＳＴＡＴ３の発現に対する実施例１２、２３、３３および３４の阻害効果を示す。
【図２】ヌードマウスにおけるヒト前立腺癌ＤＵ１４５の皮下異種移植により形成された異種移植腫瘍の増殖に対する実施例１の阻害効果を示す、腫瘍増殖曲線の図である。
【図３】ヌードマウスにおけるヒト前立腺癌ＤＵ１４５の皮下異種移植により形成された異種移植腫瘍の増殖に対する実施例１２および３３の阻害効果を示す、腫瘍増殖曲線の図である。
【実施例】
【００６８】
発明を実施するための具体的モード
以下は、本発明の技術的解決策をさらに説明する本発明の具体的実施例であるが、本発明の保護範囲はこれらの実施例に限定されるものではない。本発明から逸脱しない任意の変更または均等の置換は、本発明の保護範囲に含まれる。
【００６９】
以下の実施例において、単一のキラル中心を有する分子は、構造式または化学名がそうでないことを示さない限り、ラセミ混合物の形態で存在する。２つ以上のキラル中心を有する分子は、構造式または化学名がそうでないことを示さない限り、ジアステレオマーラセミ混合物の形態で存在する。単一のエナンチオマー／ジアステレオマーは、当業者に周知の方法によって得ることができる。
【００７０】
調製方法
本発明の化合物は、本発明における合成スキームおよび／または当技術で周知の技術に従って合成することができる。たとえば、本発明が提供する化合物は、以下の一般的な合成方法に従って調製することができる。
【００７１】
一般的な合成方法では、式（Ｉ）で表される化合物は、方法−１に従って合成される。
方法−１
【００７２】
【化１１】
2021512097.tif 000013
【００７３】
すなわち、方法−１において、本発明のベンズアミド化合物は、２工程反応により合成することができる。たとえば、化合物Ａおよび化合物Ｂを出発原料として縮合反応により化合物Ｃを得て、化合物Ｃからスルホニル化反応により本発明のベンズアミド化合物を得た。
【００７４】
別の一般的な合成方法において、式（Ｉ）で表される化合物は、方法−２に従って合成される。
方法−２
【００７５】
【化１２】
2021512097.tif 000014
【００７６】
すなわち、この一般的な合成方法−２において、本発明のベンズアミド化合物を３工程で合成することができる。たとえば、化合物Ｄを出発原料としてスルホニル化反応により化合物Ｅを得た後、水酸化ナトリウムによる加水分解により化合物Ｅから化合物Ｆを得た。本発明のベンズアミド化合物は、化合物Ｆとピリジン−３−メチルアミンまたは置換ピリジン−３−メチルアミンとの反応によって得た。
【００７７】
本発明の化合物は、当該技術において周知の１つ以上の合成スキームおよび／または技術に従って合成することができる。当業者は、本発明で詳細に説明されるいくつかの実施形態の合成方法が、他の実施形態に容易に適用できることを認識するはずである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、当該技術において周知の合成方法の適切な組み合わせによって調製することができる。多くの出発原料および他の試薬は、商業的供給業者、たとえば、Alfa aesar（中国） Chemical Co., Ltd.から購入することができる、または、当該技術で一般に使用される合成方法によって容易に調製することができる。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルが、４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚで動作する機器で記録された。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、ＣＤＣｌ３（７．２６ｐｐｍ）またはＤＭＳＯ−ｄ６（２．５０ｐｐｍ）または内部標準テトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）を参照標準として使用して溶液形態（ｐｐｍとして報告）で得られた。ピーク多重度を報告する場合、以下の略語：ｓ（ｓｉｎｇｌｅｔ（一重項））、ｄ（ｄｏｕｂｌｅｔ（二重項））、ｔ（ｔｒｉｐｌｅｔ（三重項））、ｑ（ｑｕａｔｒｅｔ（四重項））、ｍ（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ（多重項））、ｂｒ（ｂｒｏａｄ  ｐｅａｋ（ブロードピーク））、ｄｄ（ｄｏｕｂｌｅ−ｄｏｕｂｌｅｔ（ダブル二重項））、ｄｔ（ｄｏｕｂｌｅ−ｔｒｉｐｌｅｔ（ダブル三重項））を使用する。所与の結合定数はヘルツ（Ｈｚ）で測定される。
【００７８】
非限定的な具体例としての化合物の（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、存在する場合、必要に応じて当業者に周知の方法によって分離することができ、たとえば、ジアステレオマー塩もしくは錯体の形成による結晶化によって分離することができる、または、たとえばジアステレオマー誘導体の形成による結晶化もしくはクロマトグラフィーによって分離することができる；または、１つの鏡像異性体を鏡像異性体特異的試薬と選択的に反応させ、次いで修飾および非修飾鏡像異性体を分離することによって分離することができる；または、キラルクロマトグラフィーカラム等のキラル環境におけるクロマトグラフィー分離によって分離することができる。選択的に、特定の鏡像異性体は、光学活性試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用して非対称合成によって調製、または、１つの鏡像異性体を非対称変換によって別のものに変換することによって調製することができる。
【００７９】
以下の調製方法および実施例において、「Ｍｅ」はメチルを意味し、「Ｅｔ」はエチルを意味し、「ＰＥ」は石油エーテルを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ＤＭＳＯ−ｄ６」は重水素化ジメチルスルホキシドを意味し、「ＤＣＭ」は塩化メチレンを意味し、「ＤＭＡＰ」は４−ジメチルアミノピリジンを意味し、「ＨＡＴＵ」はＯ−（７−アザベンゾトリアゾリル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し、「ｒｔ」は室温を意味し、「ｍＬ」はミリリットルを意味し、「ｍｍｏｌ」はミリモルを意味し、「μＭ」はマイクロモルを意味し、「ｎＭ」はナノモルを意味し、「℃」は摂氏温度を意味する。
【００８０】
実施例１：４−メチル−３−（（４−メチルフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドの調製
【００８１】
【化１３】
2021512097.tif 000015
【００８２】
工程１：３−アミノ−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドの調製
【００８３】
【化１４】
2021512097.tif 000016
【００８４】
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の３−アミノ−４−メチル安息香酸（３．０２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルメチルアミン（３．２４ｇ、３０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９．１２ｇ、２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．０７ｇ、６０ｍｍｏｌ）の反応混合物を一晩撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を１０分間激しく撹拌した。得られた黄色固体を吸引濾過で回収し、水（５０ｍＬ×２）およびＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥して黄色固体（４．０２ｇ、収率８３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄｄ、Ｊ＝７．８、４．８、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、７．０２−６．９４（ｍ、２Ｈ）、４．９９（ｓ、２Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）。
【００８５】
工程２：４−メチル−３−（（４−メチルフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドの調製
【００８６】
【化１５】
2021512097.tif 000017
【００８７】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−アミノ−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド（１２１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１１１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ピリジン（５９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を水（３０ｍＬ×２）および生理食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭＥＯＨ＝１５：１）で精製し、黄色泡状固体（１３２ｍｇ、収率６３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６４（ｓ、１Ｈ）、９．０２（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）。
【００８８】
実施例２：３−（（４−メチルフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド
【００８９】
【化１６】
2021512097.tif 000018
【００９０】
工程１：３−アミノ−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドの調製
【００９１】
【化１７】
2021512097.tif 000019
【００９２】
実施例１の工程１の方法に従い、３−アミノ安息香酸から標題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８５（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｄｄ、Ｊ＝４．５、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄｄ、Ｊ＝７．７、４．７、０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．００−６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．６９（ｄｄｄ、Ｊ＝７．９、２．３、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９３】
工程２：３−（（４−メチルフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドの調製
【００９４】
【化１８】
2021512097.tif 000020
【００９５】
実施例１の工程２の方法に従い、３−アミノ−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドから標題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３９（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１−８．３９（ｍ、２Ｈ）、７．７８−７．５９（ｍ、４Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．２９（ｍ、４Ｈ）、７．２８−７．２１（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）。
【００９６】
実施例３：４−フルオロ−３−（（４−メチルフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド
【００９７】
【化１９】
2021512097.tif 000021
【００９８】
工程１：３−アミノ−４−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドの調製
【００９９】
【化２０】
2021512097.tif 000022
【０１００】
実施例１の工程１の方法に従い、３−アミノ−４−フルオロ安息香酸から標題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９０（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝７．８、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１０−７．０１（ｍ、２Ｈ）、５．３４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２４５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０１】
工程２：４−フルオロ−３−（（４−メチルフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドの調製
【０１０２】
【化２１】
2021512097.tif 000023
【０１０３】
実施例１の工程２の合成方法に従い、３−アミノ−４−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドから標題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２６（ｓ、１Ｈ）、９．１２（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝７．７、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０−７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）。
【０１０４】
実施例４：４−クロロ−３−（（４−メチルフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド
【０１０５】
【化２２】
2021512097.tif 000024
【０１０６】
工程１：３−アミノ−４−クロロ−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドの調製
【０１０７】
【化２３】
2021512097.tif 000025
【０１０８】
実施例１の工程１の方法に従い、３−アミノ−４−クロロ安息香酸から標題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９５（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄｄ、Ｊ＝７．８、４．８、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．５３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２６１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０９】
工程２：４−クロロ−３−（（４−メチルフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドの調製
【０１１０】
【化２４】
2021512097.tif 000026
【０１１１】
実施例１の工程２の方法に従い、４−クロロ−３−（（４−メチルフェニル）スルホンアミド）安息香酸から標題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０８（ｓ、１Ｈ）、９．１８（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−７．３１（ｍ、３Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）。
【０１１２】
実施例５：４−メトキシ−３−（（４−メチルフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドの調製
【０１１３】
【化２５】
2021512097.tif 000027
【０１１４】
工程１：３−アミノ−４−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドの調製
【０１１５】
【化２６】
2021512097.tif 000028
【０１１６】
実施例１の工程１の方法に従い、３−アミノ−４−メトキシ安息香酸から標題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７５（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｓ、２Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）。
【０１１７】
工程２：４−メトキシ−３−（（４−メチルフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドの調製
【０１１８】
【化２７】
2021512097.tif 000029
【０１１９】
実施例１の工程２の方法に従い、３−アミノ−４−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドから標題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５２（ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝７．８、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）。
【０１２０】
実施例６：４−エチル−３−（（４−メチルフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド
【０１２１】
【化２８】
2021512097.tif 000030
【０１２２】
工程１：３−アミノ−４−エチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドの調製
【０１２３】
【化２９】
2021512097.tif 000031
【０１２４】
実施例１の工程１の方法に従い、３−アミノ−４−エチル安息香酸から標題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８１（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４−６．９５（ｍ、２Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．１２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１２５】
工程２：４−エチル−３−（（４−メチルフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドの調製
【０１２６】
【化３０】
2021512097.tif 000032
【０１２７】
実施例１の工程２の合成方法に従い、３−アミノ−４−エチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドから標題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６４（ｓ、１Ｈ）、９．００（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．５７−７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．３９−７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１２８】
実施例７：３−メチル−５−（（４−メチルフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド
【０１２９】
【化３１】
2021512097.tif 000033
【０１３０】
工程１：３−アミノ−５−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドの調製
【０１３１】
【化３２】
2021512097.tif 000034
【０１３２】
実施例１の工程１の方法に従い、３−アミノ−５−メチル安息香酸から標題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８１（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄｄ、Ｊ＝７．９、２．１、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄｄ、Ｊ＝７．８、４．８、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４−６．８１（ｍ、１Ｈ）、６．５８−６．４８（ｍ、１Ｈ）、５．２９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３３】
工程２：３−メチル−５−（（４−メチルフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドの調製
【０１３４】
【化３３】
2021512097.tif 000035
【０１３５】
実施例１の工程２の方法に従い、３−アミノ−５−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドから標題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３２（ｓ、１Ｈ）、８．９９（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３−７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．３０（ｍ、４Ｈ）、７．１０−７．０５（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３６】
実施例８：３−メトキシ−５−（（４−メチルフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド
【０１３７】
【化３４】
2021512097.tif 000036
【０１３８】
工程１：３−アミノ−５−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドの調製
【０１３９】
【化３５】
2021512097.tif 000037
【０１４０】
実施例１の工程１の方法に従い、３−アミノ−５−メトキシ安息香酸から標題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８４（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｄｄ、Ｊ＝４．６、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄｄ、Ｊ＝７．９、２．１、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄｄ、Ｊ＝７．８、４．８、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１−６．６３（ｍ、１Ｈ）、６．５８（ｄｄ、Ｊ＝２．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．２８（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｓ、２Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）。
【０１４１】
工程２：３−メトキシ−５−（（４−メチルフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドの調製
【０１４２】
【化３６】
2021512097.tif 000038
【０１４３】
実施例１の工程２の方法に従い、３−アミノ−５−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドから標題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４４（ｓ、１Ｈ）、９．２２（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０−７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．７３−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）。
【０１４４】
実施例９：３−フルオロ−５−（（４−メチルフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド
【０１４５】
【化３７】
2021512097.tif 000039
【０１４６】
工程１：３−アミノ−５−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドの調製
【０１４７】
【化３８】
2021512097.tif 000040
【０１４８】
実施例１の工程１の方法に従い、３−アミノ−５−フルオロ安息香酸から標題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９３（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄｄ、Ｊ＝７．９、４．８、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２−６．８４（ｍ、１Ｈ）、６．７４（ｄｄｄ、Ｊ＝９．８、２．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｄｔ、Ｊ＝１１．４、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．６４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４９】
工程２：３−フルオロ−５−（（４−メチルフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドの調製
【０１５０】
【化３９】
2021512097.tif 000041
【０１５１】
実施例１の工程２の方法に従い、３−アミノ−５−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドから標題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８２（ｓ、１Ｈ）、９．４２（ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．８７（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３−７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．７７−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝１０．９、１．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｄｔ、Ｊ＝１０．４、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５２】
実施例１０：３−クロロ−５−（（４−メチルフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド
【０１５３】
【化４０】
2021512097.tif 000042
【０１５４】
工程１：３−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドの調製
【０１５５】
【化４１】
2021512097.tif 000043
【０１５６】
実施例１の工程１の方法に従い、３−アミノ−５−クロロ安息香酸から標題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９８（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝７．８、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４−６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．７２（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．６４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５７】
工程２：３−クロロ−５−（（４−メチルフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドの調製
【０１５８】
【化４２】
2021512097.tif 000044
【０１５９】
実施例１の工程２の方法に従い、３−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドから標題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７７（ｓ、１Ｈ）、９．３１（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７０（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝７．９、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝２．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．５、０．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６０】
実施例１１：２−メチル−５−（（４−メチルフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド
【０１６１】
【化４３】
2021512097.tif 000045
【０１６２】
工程１：５−アミノ−２−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドの調製
【０１６３】
【化４４】
2021512097.tif 000046
【０１６４】
実施例１の工程１の方法に従い、５−アミノ−２−メチル安息香酸から標題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７０（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６−７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄｄ、Ｊ＝７．９、４．８、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６５】
工程２：２−メチル−５−（（４−メチルフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドの調製
【０１６６】
【化４５】
2021512097.tif 000047
【０１６７】
実施例１の工程１の方法に従い、５−アミノ−２−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドから標題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２４（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６−８．５１（ｍ、１Ｈ）、８．４８（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．６７−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｄｄｄ、Ｊ＝７．８、４．８、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．１１−７．０２（ｍ、３Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６８】
実施例１２：３−（（４−エチルフェニル）スルホンアミド）−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド
【０１６９】
【化４６】
2021512097.tif 000048
【０１７０】
実施例１の工程２の方法に従い、３−アミノ−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドおよびｐ−エチルベンゼンスルホニルクロリドから標題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、）δ９．６５（ｓ、１Ｈ）、９．０４（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｔ、Ｊ＝７．９、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．５８−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）、１．１６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１７１】
実施例１３：３−（（４−メトキシフェニル）スルホンアミド）−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド
【０１７２】
【化４７】
2021512097.tif 000049
【０１７３】
実施例１の工程２の方法に従い、３−アミノ−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドおよび４−メトキシベンゼンスルホニルクロリドから標題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５５（ｓ、１Ｈ）、９．０２（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝７．８、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）。
【０１７４】
実施例１４：３−（（３−メトキシフェニル）スルホンアミド）−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド
【０１７５】
【化４８】
2021512097.tif 000050
【０１７６】
実施例１の工程２の方法に従い、３−アミノ−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドおよび３−メトキシベンゼンスルホニルクロリドから標題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７２（ｓ、１Ｈ）、９．０３（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｔ、Ｊ＝７．９、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄｄ、Ｊ＝７．８、４．７、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６−７．１７（ｍ、３Ｈ）、７．１５−７．１０（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７７】
実施例１５：３−（（４−エトキシフェニル）スルホンアミド）−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド
【０１７８】
【化４９】
2021512097.tif 000051
【０１７９】
実施例１の工程２の方法に従い、３−アミノ−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドおよび４−エトキシベンゼンスルホニルクロリドから標題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５７（ｓ、１Ｈ）、９．０４（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｄｄ、Ｊ＝４．６、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｔ、Ｊ＝７．９、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．０７（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１８０】
実施例１６：３−（（３，４−ジメチルフェニル）スルホンアミド）−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド
【０１８１】
【化５０】
2021512097.tif 000052
【０１８２】
実施例１の工程２の方法に従い、３−アミノ−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドおよび３，４−ジメチルベンゼンスルホニルクロリドから標題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５８（ｓ、１Ｈ）、９．０２（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．３９−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）。
【０１８３】
実施例１７：３−（（２，４−ジメチルフェニル）スルホンアミド）−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド
【０１８４】
【化５１】
2021512097.tif 000053
【０１８５】
実施例１の工程２の方法に従い、３−アミノ−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドおよび２，４−ジメチルベンゼンスルホニルクロリドから標題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６６（ｓ、１Ｈ）、９．００（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｔ、Ｊ＝４．８、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｔ、Ｊ＝７．７、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝７．８、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６−７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）。
【０１８６】
実施例１８：４−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−３−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホンアミド）ベンズアミド
【０１８７】
【化５２】
2021512097.tif 000054
【０１８８】
実施例１の工程２の方法に従い、３−アミノ−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドおよび４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリドから標題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０４（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄｄ、Ｊ＝７．９、４．８、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）。
【０１８９】
実施例１９：４−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホンアミド）ベンズアミド
【０１９０】
【化５３】
2021512097.tif 000055
【０１９１】
実施例１の工程２の方法に従い、３−アミノ−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドおよび３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリドから標題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０６（ｓ、１Ｈ）、９．２７（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．８４（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７９（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．００−７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．８９−７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
実施例２０：３−（（４−フルオロフェニル）スルホンアミド）−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド
【０１９３】
【化５４】
2021512097.tif 000056
【０１９４】
実施例１の工程２の方法に従い、３−アミノ−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドおよび４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドから標題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７８（ｓ、１Ｈ）、９．０３（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２−７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３−７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）。
【０１９５】
実施例２１：３−（（４−クロロフェニル）スルホンアミド）−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド
【０１９６】
【化５５】
2021512097.tif 000057
【０１９７】
実施例１の工程２の方法に従い、３−アミノ−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドおよび４−クロロベンゼンスルホニルクロリドから標題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８６（ｓ、１Ｈ）、９．０４（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７−７．６２（ｍ、５Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）。
【０１９８】
実施例２２：３−（（４−イソプロピルフェニル）スルホンアミド）−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド
【０１９９】
【化５６】
2021512097.tif 000058
【０２００】
実施例１の工程２の方法に従い、３−アミノ−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドおよび４−イソプロピルベンゼンスルホニルクロリドから標題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６３（ｓ、１Ｈ）、９．０２（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．０１−２．８８（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｓ、３Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２０１】
実施例２３：３−（（４−シクロプロピルフェニル）スルホンアミド）−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド
【０２０２】
【化５７】
2021512097.tif 000059
【０２０３】
実施例１の工程２の方法に従い、３−アミノ−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドおよび４−シクロプロピルベンゼンスルホニルクロリドから標題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６１（ｓ、１Ｈ）、９．０２（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｔ、Ｊ＝７．９、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．１８（ｍ、３Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．０３−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）、１．１０−０．９４（ｍ、２Ｈ）、０．７８−０．６５（ｍ、２Ｈ）。
【０２０４】
実施例２４：４−メチル−３−（（４−ｎ−プロピルフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド
【０２０５】
【化５８】
2021512097.tif 000060
【０２０６】
実施例１の工程２の方法に従い、３−アミノ−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドおよび４−ｎ−プロピルベンゼンスルホニルクロリドから標題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６３（ｓ、１Ｈ）、９．０２（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｔ、Ｊ＝７．７、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９−７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２（ｓ、３Ｈ）、１．６６−１．４９（ｍ、２Ｈ）、０．８５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２０７】
実施例２５：３−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン）−５−スルホンアミド）−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド
【０２０８】
【化５９】
2021512097.tif 000061
【０２０９】
実施例１の工程２の方法に従い、３−アミノ−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドおよび２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−スルホニルクロリドから標題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５９（ｓ、１Ｈ）、９．０２（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．６４−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．５１−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、０．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８−２．７６（ｍ、４Ｈ）、２．０９−１．９２（ｍ、５Ｈ）。
【０２１０】
実施例２６：３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−スルホンアミド）−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド
【０２１１】
【化６０】
2021512097.tif 000062
【０２１２】
実施例１の工程２の方法に従い、３−アミノ−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドおよびベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−スルホニルクロリドから標題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６０（ｓ、１Ｈ）、９．０３（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．１５（ｓ、２Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）。
【０２１３】
実施例２７：３−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン）−５−スルホンアミド）−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド
【０２１４】
【化６１】
2021512097.tif 000063
【０２１５】
実施例１の工程２の方法に従い、３−アミノ−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドおよび２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−スルホニルクロリドから標題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５２（ｓ、１Ｈ）、９．１６（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝４．１、２．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．４、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．５８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１８（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
実施例２８：３−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン）−６−スルホンアミド）−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド
【０２１７】
【化６２】
2021512097.tif 000064
【０２１８】
実施例１の工程２の方法に従い、３−アミノ−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドおよび（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン）−６−スルホニルクロリドから標題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６１（ｓ、１Ｈ）、９．２１（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５−７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１−７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．３８−４．２３（ｍ、４Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
実施例２９：４−メチル−３−（ナフタレン−２−スルホンアミド）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド
【０２２０】
【化６３】
2021512097.tif 000065
【０２２１】
実施例１の工程２の方法に従い、３−アミノ−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドおよびナフタレン−２−スルホニルクロリドから標題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８５（ｓ、１Ｈ）、９．０１（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３−８．００（ｍ、３Ｈ）、７．７７−７．５８（ｍ、６Ｈ）、７．３６−７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９４（ｓ、３Ｈ）。
【０２２２】
実施例３０：４−メチル−３−（（５−メチルチオフェン）−２−スルホンアミド）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド
【０２２３】
【化６４】
2021512097.tif 000066
【０２２４】
実施例１の工程２の方法に従い、３−アミノ−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドおよび５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロリドから標題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８７（ｓ、１Ｈ）、９．２１（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．８１（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、Ｊ＝７．９、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
実施例３１：３−（（５−クロロチオフェン）−２−スルホンアミド）−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド
【０２２６】
【化６５】
2021512097.tif 000067
【０２２７】
実施例１の工程２の方法に従い、３−アミノ−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドおよび５−クロロチオフェン−２−スルホニルクロリドから標題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１３（ｓ、１Ｈ）、９．０８（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝７．８、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）。
【０２２８】
実施例３２：３−（（６−メトキシピリジン）−３−スルホンアミド）−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド
【０２２９】
【化６６】
2021512097.tif 000068
【０２３０】
実施例１の工程２の方法に従い、３−アミノ−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドおよび６−メトキシピリジン−３−スルホニルクロリドから標題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８７（ｓ、１Ｈ）、９．２２（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３−８．３２（ｍ、２Ｈ）、８．００−７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．８、０．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
実施例３３：４−メチル−３−（（４−メチルフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）ベンズアミド
【０２３２】
【化６７】
2021512097.tif 000069
【０２３３】
工程１：４−メチル−３−（（４−メチルフェニル）スルホンアミド）安息香酸塩の調製
【０２３４】
【化６８】
2021512097.tif 000070
【０２３５】
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の３−アミノ−４−メチル安息香酸（１．６５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２．８ｇ、１２ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．１９ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１２２ｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、希塩酸でｐＨ＝３〜４に酸性化した。混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を水（１００ｍＬ×２）および生理食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製し、黄色油状物として産出物を得た（２．８２ｇ、収率８８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７３（ｓ、１Ｈ）、７．７０−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
工程２：４−メチル−３−（（４−メチルフェニル）スルホンアミド）安息香酸の調製
【０２３７】
【化６９】
2021512097.tif 000071
【０２３８】
メタノール（５１ｍＬ）および水（１７ｍＬ）中の４−メチル−３−（（４−メチルフェニル（スルホンアミド）安息香酸塩（２．７１ｇ、８．５ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（１．３６ｇ、３４ｍｍｏｌ、４当量）の混合物を７時間還流した。得られた混合物を減圧下で蒸発乾固し、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、濃塩酸でｐＨ＝２に酸性化し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を水（１００ｍＬ×２）および生理食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、固体が溶液中に沈殿し始めるまで濃縮した。得られた懸濁液を１時間静置し、固体を吸引濾過によって回収し、乾燥して淡黄色固体を得た（２．１ｇ、収率８１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．６９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３０５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
工程３：４−メチル−３−（（４−メチルフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）ベンズアミドの調製
【０２４０】
【化７０】
2021512097.tif 000072
【０２４１】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−（メチル−３−（（４−メチルフェニル）スルホンアミド）安息香酸（０．１５３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、６−メチルピリジン−３−イルメチルアミン（０．０８０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．２８５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の反応混合物を一晩撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を水（３０ｍＬ×２）および生理食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１）で精製し、黄色泡状固体（１２６ｍｇ、収率６２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６３（ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４−７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．５５−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）。
【０２４２】
実施例３４：Ｎ−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−３−（（４−メチルフェニル）スルホンアミド）ベンズアミド
【０２４３】
【化７１】
2021512097.tif 000073
【０２４４】
実施例３３の方法に従い４−メチル−３−（（４−メチルフェニル）スルホンアミド）安息香酸および６−メトキシピリジン−３−イルメチルアミンから標題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６３（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９−７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄｄ、Ｊ＝８．８、０．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、１．９４（ｓ、３Ｈ）。
【０２４５】
実施例３５：４−メチル−３−（（４−メチルフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ベンズアミド
【０２４６】
【化７２】
2021512097.tif 000074
【０２４７】
実施例３４の方法に従い、４−メチル−３−（（４−メチルフェニル（スルホンアミド）安息香酸および６−トリフルオロメチルピリジン−３−イルメチルアミンから標題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６５（ｓ、１Ｈ）、９．１１（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）。
【０２４８】
薬理活性の評価
実験例１：ＭＴＴアッセイを用いて腫瘍細胞の生存率を求めた。
【０２４９】
対数増殖期のＤＵ１４５細胞（ヒト前立腺癌細胞）を０．２５％トリプシン−ＥＤＴＡで消化させて単一細胞懸濁液を調製し、これを９６ウェルプレートに１５００細胞／ウェル／１００μＬに従って一晩接種し、異なる濃度の試験対象化合物および対応する溶媒コントロールを含む新鮮な培地を添加し、１００μＬ（ＤＭＳＯ最終濃度＜０．１％）を各ウェルに加え、９６ウェルプレートを３７℃で７２時間さらに培養した。５ｍｇ／ｍＬのＭＴＴを含有する新たに調製されたＰＢＳ溶液２０μＬを各ウェルに加え、９６ウェルプレートをさらに４時間培養した。上清を廃棄した後、ＤＭＳＯ１８０μＬを各ウェルに加え、ＭＴＴホルマザン沈殿物を溶解させた。９６ウェルプレートをマイクロ発振器で振とう混合した後、検出波長５７０ｎｍにおける光学濃度（ＯＤ）を測定した。対照群としてＤＭＳＯ処理腫瘍細胞を用い、試験対象化合物の腫瘍細胞増殖阻害率を下記式から算出し、メジアン効果式に従ってＩＣ５０を算出した。
【０２５０】
阻害率（％）＝（対照群の平均ＯＤ値−投与群の平均ＯＤ値）／対照群の平均ＯＤ値×１００％
結果を表１に示す。実験結果は、実施例はすべてヒト前立腺癌ＤＵ１４５に対する抗増殖活性を示し、それらのＩＣ５０値はすべて１０μＭ未満であることを示した。
【０２５１】
【表１】
2021512097.tif 000075
【０２５２】
実験例２：ルシフェラーゼダブルレポーター遺伝子実験
ルシフェラーゼプラスミドＳＴＡＴ３−ＴＡ−ＬｕｃおよびｐＧＭＬＲ−ＴＫを、リポフェクタミン３０００によってＤＵ１４５細胞に一時的に同時移入した。一晩放置した後、異なる濃度の試験対象化合物を添加し、２４時間培養した。上清を廃棄し、残渣をＰＢＳで２回洗浄した後、溶解溶液２０μＬを加えて振とうし、５分間溶解した。上清を９６ウェルＣｏｓｔａｒ白色プレートに移し、Ｄｕａｌ−Ｇｌｏルシフェラーゼ基質溶液７０μＬを添加し、ホタルルシフェラーゼの相対蛍光強度を検出し、その後、Ｓｔｏｐ−Ｇｌｏ基質溶液７０μＬを添加し、ウミシイタケ（sea kidney）ルシフェラーゼの相対蛍光強度を検出し、規格化値を求め、阻害率およびＩＣ５０値を算出した。
【０２５３】
結果を表２に示す。実験結果は、実施例１、６、９、１２、１３、１７、２０、２３、３０、３３、３４および３５は、ヒト前立腺癌細胞ＤＵ１４５のＳＴＡＴ３特異的ルシフェラーゼダブルレポーター遺伝子実験において明らかなＳＴＡＴ３転写阻害活性を示すことを示した。
【０２５４】
【表２】
2021512097.tif 000076
【０２５５】
実験例３：ｐ−ＳＴＡＴ３の発現をウエスタンブロッティングによって検出した。
異なる濃度の実施例１２、２３、３３および３４で１６時間処理したＤＵ１４５細胞および対照群のＤＵ１４５細胞を回収し、予め冷却したＰＢＳで２回洗浄した。適切な量のＲＩＰＡ溶解物（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１％  ＳＤＳ、１ｍＭ  ＮａＦ、Ｎａ３ＶＯ４、プロテアーゼ阻害剤、ｐＨ７．４）を加えて氷上で１時間溶解した後、反応混合物を４℃、１２，０００ｒｐｍで２０分間遠心分離し、次いで上清をタンパク質定量のために回収し、変性のために沸騰させた。１０％ＳＤＳ−ＰＡＧＥ電気泳動のために等量のタンパク質を採取した。ｐ−ＳＴＡＴ３（Ｔｙｒ７０５）およびＳＴＡＴ３の特異的抗体を一次抗体として使用し、これを４℃で一晩インキュベートした。対応するＨＲＰ標識二次抗体を使用し、室温で２時間インキュベートし、洗浄した。ＥＣＬ化学発光基質反応溶液を添加し、ゲルイメージングシステム中で現像し、画像を保存した。β−アクチンを内部参照として用いた。
【０２５６】
結果を図１に示す。
実験例４：ヌードマウスにおける異種移植の有効性に関する研究
無菌条件下でヒト前立腺癌ＤＵ１４５の腫瘍細胞を採取し、滅菌生理食塩水で細胞密度を１×１０６細胞／ｍＬに調整した後、その０．２ｍＬをヌードマウスの腋窩に皮下接種した。腫瘍が直径１ｃｍまで増殖すると、それを無菌条件下で取り出し、１ｍｍ×１ｍｍのサイズの腫瘍ブロックに切断し、ヌードマウスの腋窩に皮下接種した。２週間後、腫瘍が１００〜３００ｍｍ３まで増殖した後、動物を無作為にグループ分けし、投与を開始した（０日目として記録）。試験対象化合物は経口投与される。動物を週２回秤量し、腫瘍の長さおよび幅をバーニヤキャリパー（vernier caliper）で測定した。実験後、ヌードマウスを移して殺処分し、腫瘍組織を剥離し、秤量し、写真撮影した。最後に腫瘍阻害率を算出し、腫瘍阻害率により抗腫瘍効果を評価した。結果を表３および表４ならびに図２および図３に示す。
【０２５７】
腫瘍体積は、以下の式：
腫瘍体積＝（ａ×ｂ２）／２
に従って算出され、式中、ａおよびｂはそれぞれ腫瘍の長さおよび幅を表す。
【０２５８】
腫瘍増殖阻害率は、以下の式：
腫瘍増殖阻害（％）＝（１−Ｔ／Ｃ）×１００
に従って算出され、Ｔは被験対象化合物群の腫瘍体積であり、Ｃは溶媒対照群の腫瘍体積である。
【０２５９】
結果を表３および４ならびに図２および図３に示す。
【０２６０】
【表３】
2021512097.tif 000077
【０２６１】
【表４】
2021512097.tif 000078
【０２６２】
薬理活性の概要
すべての実施例はヒト前立腺癌ＤＵ１４５に対する抗増殖活性を示し、それらのＩＣ５０値はすべて１０μＭｍ未満であった。実施例１、６、９、１２、１３、１７、２０、２３、３０、３３、３４および３５は、ヒト前立腺癌細胞ＤＵ１４５のＳＴＡＴ３特異的ルシフェラーゼダブルレポーター遺伝子実験において明らかなＳＴＡＴ３転写阻害活性を示した。実施例１は、１μＭ濃度でヒト前立腺癌ＤＵ１４５のＳＴＡＴ３リン酸化に明らかな阻害活性を示し、実施例１２および２３は、０．５μＭ濃度でヒト前立腺癌ＤＵ１４５のＳＴＡＴ３リン酸化に明らかな阻害活性を示し、実施例３３および３４は、０．１μＭ濃度でヒト前立腺癌ＤＵ１４５のＳＴＡＴ３リン酸化に明らかな阻害活性を示した。中でも、実施例１、１２および３３は、ヌードマウスにおけるヒト前立腺癌ＤＵ１４５の皮下異種移植により形成される異種移植腫瘍の増殖に対して顕著な抑制効果を有する。
【図１】
2021512097.tif 000085
【図２】
2021512097.tif 000086
【図３】
2021512097.tif 000087
【国際調査報告】
2021512097.tif 000088
2021512097.tif 000089
2021512097.tif 000090
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