(57)【要約】  検出可能な同位体を場合により含む式（Ｉ）の新規ピリミジン誘導体、その医薬組成物、及びそれを調製する方法。細菌感染の処置又は予防を必要とする宿主哺乳類におけるこのような処置又は予防において使用するための、及び生体材料又は医療デバイス（特に、人工心臓弁又はペースメーカー等の心血管デバイス）の表面上におけるバイオフィルム形成の阻害剤として使用するための、新規ピリミジン導体。宿主哺乳類における細菌感染の診断又は予後判定において放射性トレーサとして使用するための新規ピリミジン誘導体。
2021513511.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2021513511.tif 000160
によって表されるピリミジン誘導体、あるいはその異性体、ラセミ混合物、その薬学的に許容し得る酸付加塩、薬学的に許容し得る金属塩、若しくはアルキル化アンモニウム塩、又はプロドラッグ；
（式中、
Ｘ１及びＸ２は、独立して、Ｎ、ＣＨ、ＣＲ８（式中、Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、又はＣ２−６アルキニルである）であり；ただし、Ｘ１又はＸ２のうちの一方がＮに等しい場合、Ｘ１又はＸ２の残りが、ＣＨ、ＣＲ８から選択され；
−Ｙ−は、−Ｏ−又は−Ｓ−であり；
Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、アリール、アリール−Ｃ１−６−アルキルであり、該アルキル又はシクロアルキルの部分は、場合により、ＯＨ又はハロゲンで一置換又は多置換されており、そして、該アリール部分は、場合により、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２  −ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ８、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ８、−ＣＯＮ（Ｒ８）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＲ８、又は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２で一置換又は多置換されており；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２  −ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ８、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ８、−ＣＯＮ（Ｒ８）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＲ８、又は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２である）。
【請求項２】
少なくとも１つの検出可能な同位体を含む、請求項１記載のピリミジン誘導体。
【請求項３】
前記検出可能な同位体が、３Ｈ、１８Ｆ、１９Ｆ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、１２０Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１５Ｏ、及び１３Ｎから選択される、請求項２記載のピリミジン誘導体。
【請求項４】
Ｒ３及びＲ７が、水素であり、そして、Ｒ４及びＲ５が、独立して、ハロゲンである、請求項１〜４のいずれか一項記載のピリミジン誘導体。
【請求項５】
Ｘ１が、ＣＨ又はＣＲ８であり、そして、Ｘ２が、Ｎである、請求項１〜４のいずれか一項記載のピリミジン誘導体。
【請求項６】
式（Ｖ）
【化２】
2021513511.tif 000161
によって表されるＮ−（２−フェニルシクロプロピル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを含む、請求項５記載のピリミジン誘導体。
【請求項７】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−メチル−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１ｃ）；
９−メチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２ｃ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−エチル−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（３ｃ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−プロピル−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（４ｃ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−イソプロピル−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（５ｃ）；
９−シクロプロピル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（６ｃ）；
９−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（７ｃ）；
９−（sec−ブチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（８ｃ）；
９−（tert−ブチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（９ｃ）；
９−シクロブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１０ｃ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−ペンチル−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１１ｃ）；
９−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１２ｃ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−ヘキシル−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１３ｃ）；
９−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１４ｃ）；
９−アリル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１５ｃ）；
２−（６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）エタノール（１６ｃ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−（プロパ−２−イン−１−イル）−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１７ｃ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−２−（プロピルチオ）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１８ｃ）；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタン−１，２，３−トリオール（１９ｄ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−２−（エチルチオ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−アミン（２０ｃ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−エチル−２−（エチルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２１ｃ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−メチル−２−（メチルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２２ｃ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−メチル−２−プロポキシ−９Ｈ−プリン−６−アミン塩酸塩（２３ｔ．ＨＣｌ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−エチル−２−（メチルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２４ｃ）；
２−（ブチルチオ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−アミン（２５ｃ）；
２−（ブチルチオ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−アミン（２６ｃ）；
から選択される、請求項５又は６記載のピリミジン誘導体、あるいはその異性体、ラセミ混合物、その薬学的に許容し得る酸付加塩、薬学的に許容し得る金属塩、若しくはアルキル化アンモニウム塩、又はプロドラッグ。
【請求項８】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−メチル−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１ｃ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−エチル−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（３ｃ）；
９−アリル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１５ｃ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−（プロパ−２−イン−１−イル）−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１７ｃ）；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタン−１，２，３−トリオール（１９ｄ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−メチル−２−（メチルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２２ｃ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−エチル−２−（メチルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２４ｃ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−２−（エチルチオ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−アミン（２０ｃ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−エチル−２−（エチルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２１ｃ）；
２−（ブチルチオ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−アミン（２５ｃ）；
から選択される、請求項５〜７のいずれか一項記載のピリミジン誘導体、あるいはその異性体、ラセミ混合物、その薬学的に許容し得る酸付加塩、薬学的に許容し得る金属塩、若しくはアルキル化アンモニウム塩、又はプロドラッグ。
【請求項９】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−メチル−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１ｃ）である、請求項５〜８のいずれか一項記載のピリミジン誘導体。
【請求項１０】
Ｘ１が、Ｎであり、そして、Ｘ２が、ＣＨ又はＣＲ８である、請求項１〜４のいずれか一項記載のピリミジン誘導体。
【請求項１１】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−１−メチル−６−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２７ｋ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−６−（エチルチオ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩（２８ｘ．ＨＣｌ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−６−（プロピルチオ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩（２９ｘ．ＨＣｌ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−１−エチル−６−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３０ｋ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−１−エチル−６−（エチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩（３１ｘ．ＨＣｌ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−１−エチル−６−（プロピルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩（３２ｘ．ＨＣｌ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−１−イソプロピル−６−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩（３３ｋ．ＨＣｌ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−６−（メチルチオ）−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩（３４ｋ．ＨＣｌ）；
から選択される、請求項１０記載のピリミジン誘導体、あるいはその異性体、ラセミ混合物、その薬学的に許容し得る酸付加塩、薬学的に許容し得る金属塩、若しくはアルキル化アンモニウム塩、又はプロドラッグ。
【請求項１２】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−１−メチル−６−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２７ｋ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−１−エチル−６−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３０ｋ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−６−（エチルチオ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩（２８ｘ．ＨＣｌ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−１−イソプロピル−６−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩（３３ｋ．ＨＣｌ）；
から選択される、請求項１０又は１１記載のピリミジン誘導体、あるいはその異性体、ラセミ混合物、その薬学的に許容し得る酸付加塩、薬学的に許容し得る金属塩、若しくはアルキル化アンモニウム塩、又はプロドラッグ。
【請求項１３】
Ｘ１及びＸ２が、ＣＨ又はＣＲ８である、請求項１〜４のいずれか一項記載のピリミジン誘導体。
【請求項１４】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−７−エチル−２−（メチルチオ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩（３５ｐ．ＨＣｌ）；
である、請求項１３記載のピリミジン誘導体、あるいはその異性体、ラセミ混合物、その薬学的に許容し得る酸付加塩、薬学的に許容し得る金属塩、若しくはアルキル化アンモニウム塩、又はプロドラッグ。
【請求項１５】
Ｒ３及びＲ７が、Ｈであり、そして、Ｒ４、Ｒ５が、フッ素である、請求項１〜１４のいずれか一項記載のピリミジン誘導体。
【請求項１６】
処置において使用するための、請求項１〜１５のいずれか一項記載のピリミジン誘導体。
【請求項１７】
細菌感染の処置又は予防を必要とする宿主哺乳類におけるこのような処置又は予防において使用するための、請求項１〜１６のいずれか一項記載のピリミジン誘導体。
【請求項１８】
薬学的に許容し得る希釈剤、補助剤、及び／又は担体と組み合わせて、請求項１〜１５のいずれか一項記載のピリミジン誘導体を含む医薬組成物。
【請求項１９】
好ましくはグラム陽性細菌によって引き起こされる細菌感染のための、細菌感染の処置又は予防を必要とする宿主哺乳類におけるこのような処置又は予防において使用するための、請求項１８記載のピリミジン誘導体を含む医薬組成物。
【請求項２０】
宿主哺乳類における細菌感染の予防方法において使用するための、請求項１〜１５のいずれか一項記載のピリミジン誘導体であって、該方法が、該宿主哺乳類に生体材料移植片を移植する前に、該移植片の表面上に該ピリミジン誘導体を適用することを含む、ピリミジン誘導体。
【請求項２１】
好ましくはグラム陽性細菌による細菌混入を予防又は処置するための、医療デバイスの表面上におけるバイオフィルム形成の阻害剤としての、エクスビボにおける請求項１〜１５のいずれか一項記載のピリミジン誘導体の使用。
【請求項２２】
有効量の請求項１〜１５のいずれか一項記載のピリミジン誘導体を医療デバイスの表面上に適用することを含む、バイオフィルム形成における細菌を殺傷するか又は細胞成長を予防する方法。
【請求項２３】
前記医療デバイスが、心血管デバイス、好ましくは人工心臓弁である、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
前記医療デバイスが、心血管デバイス、好ましくはペースメーカーである、請求項２２記載の方法。
【請求項２５】
Ｘ１が、ＣＨ又はＣＲ８であり、Ｘ２が、Ｎである、請求項６〜９のいずれか一項記載の式（Ｉ）のピリミジン誘導体を調製する方法であって、以下：
【化３】
2021513511.tif 000162
１）出発生成物として２−置換４，６−ジハロゲノロピリミジン−５−アミン（Ｘｈ）を調製する工程と；
２）該２−置換４，６−ハロゲノピリミジン−５−アミン（Ｘｈ）をＲ２ＮＨ２と反応させて、中間体（Ｘａ）（式中、Ｒ２は、式（Ｉ）に定義したとおりである）を得る工程と；
３）加熱下、酸の存在下で該中間体（Ｘａ）をトリアルキルオルトホルマートと反応させて、中間体２，９−二置換６−ハロゲノ−９Ｈ−プリン（Ｘｂ）を得る工程と；
４）加熱下で、中間体（Ｘｂ）のハロゲン原子を（Ｒ３〜Ｒ７）−置換フェニルシクロプロピルアミンによって置換して、式（Ｉ）のピリミジン誘導体（式中、Ｙは、Ｓである）（Ｘｃ）を得る工程と；
場合により、その薬学的に許容し得る塩又はプロドラッグを形成する工程と
を含む、方法。
【請求項２６】
前記出発生成物（Ｘｈ）が、
【化４】
2021513511.tif 000163
１）加熱下でチオバルビツール酸をＲ１ハロゲン化物と反応させて、２−置換ピリミジン−４，６−ジオール（Ｘｅ）を得；
２）冷却下で２−置換ピリミジン−４，６−ジオール（Ｘｅ）を硝酸と反応させて中間体（Ｘｆ）を得、続いて、有機塩基の存在下で求核置換を行って、２−置換４，６−ジハロゲノ−５−ニトロピリミジン（Ｘｇ）を与え；
３）該２−置換４，６−ジハロゲノ−５−ニトロピリミジン（Ｘｇ）を還元して、対応する２−置換４，６−ジハロゲノピリミジン−５−アミン（Ｘｈ）にする
ことによって得られる、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
Ｘｃ（式中、Ｙは、Ｓである）のチオエーテル基を対応するエーテル官能基（Ｙ＝Ｏ）に変換して式（Ｉ）のピリミジン誘導体（式中、Ｙは、Ｏである）（Ｘｔ）を得る反応と；
【化５】
2021513511.tif 000164
場合により、その薬学的に許容し得る塩又はプロドラッグを形成することと
を更に含む、請求項２５記載の方法。
【請求項２８】
【化６】
2021513511.tif 000165
１）（Ｘｃ）の前記チオエーテル官能基を過酸によって酸化して、中間体（Ｘｑ）においてメチルスルホニル基を与える第１の反応と、
２）該中間体（Ｘｑ）をアルキルチオールで求核置換して式（Ｉ）のピリミジン誘導体（式中、Ｙは、Ｓであり、そして、Ｒ１は、メチルではない）（Ｘｗ）を与える更なる反応と
を含む変換反応を更に含む、請求項２６記載の方法。
【請求項２９】
請求項１０〜１２のいずれか一項記載の式（Ｉ）のピリミジン誘導体（式中、Ｘ１は、Ｎであり、そして、Ｘ２は、ＣＨ又はＣＲ８である）を調製する方法であって、
【化７】
2021513511.tif 000166
１）加熱下でチオバルビツール酸をＲ１ハロゲン化物と反応させて、２−置換ピリミジン−４，６−ジオール（Ｘｅ）を得る工程と；
２）ＤＭＦの存在下で該２−置換ピリミジン４，６−ジオール（Ｘｅ）をホスホリルハロゲン化物と反応させて、対応する２−置換４，６−ジハロゲノピリミジン−５−カルバルデヒド（Ｘｉ）を得る工程と；
３）冷却下で、該２−置換４，６−ジハロゲノピリミジン−５−カルバルデヒド（Ｘｉ）を非置換ヒドラジンと反応させて、非アルキル化１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（Ｘｉ’）を与え、続いて、Ｒ２ハロゲン化物でアルキル化して、中間体（Ｘｊ）を与え、そして、Ｒ３〜Ｒ７−置換フェニルシクロプロピルアミンで求核置換して、（Ｘｋ）を与える工程と；
場合により、その薬学的に許容し得る塩又はプロドラッグを形成する工程と
を含む、方法。
【請求項３０】
Ｘｋ（Ｙ＝Ｓ）のチオエーテル基を対応するエーテル官能基（Ｙ＝Ｏ）に変換して、式（Ｉ）のピリミジン誘導体（式中、Ｙは、Ｏである）（Ｘｕ）を得る反応と；
【化８】
2021513511.tif 000167
場合により、その薬学的に許容し得る塩又はプロドラッグを形成することと
を更に含む、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
【化９】
2021513511.tif 000168
（Ｘｋ）の前記チオエーテル官能基を過酸によって酸化して、中間体（Ｘｒ）においてメチルスルホニル基を与える第１の反応、及びアルキルチオールで求核置換して式（Ｉ）のピリミジン誘導体（式中、Ｙは、Ｓであり、そして、Ｒ１は、メチルではない）（Ｘｘ）を与える更なる反応
を含む変換反応と；
場合により、その薬学的に許容し得る塩又はプロドラッグを形成することと
を更に含む、請求項２９記載の調製する方法。
【請求項３２】
請求項１３又は１４記載の式（Ｉ）のピリミジン誘導体（式中、Ｘ１及びＸ２は、ＣＨ又はＣＲ８である）を調製する方法であって、以下：
【化１０】
2021513511.tif 000169
１）加熱下で、アルカリ性媒体中において６−アミノ−４−ヒドロキシピリミジン−２−チオールをＲ１ハロゲン化物と反応させて、２−置換６−アミノピリミジン−４−オール（Ｘｌ）を与える工程と；
２）加熱下で、該２−置換６−アミノピリミジン−４−オール（Ｘｌ）をハロゲノアセトアルデヒドで変換して、２−置換７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（Ｘｍ）を与える工程と；
３）加熱下で（Ｘｍ）をホスホリルハロゲン化物と反応させて、２−置換４−ハロゲノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｘｎ）を与える工程と、
４）（Ｘｎ）のハロゲン原子を（Ｒ３〜Ｒ７）−置換フェニルシクロプロピルアミンで置換してＸｏ’を与え、続いて、アルカリ性媒体中においてＲ２ハロゲン化物でアルキル化して（Ｘｐ）を与える工程と；
場合により、その薬学的に許容し得る塩又はプロドラッグを形成する工程と
を含む、方法。
【請求項３３】
（Ｘｐ）（式中、Ｙは、Ｓである）のチオエーテル基を対応するエーテル官能基（Ｙ＝Ｏ）に変換して、式（Ｉ）のピリミジン誘導体（式中、Ｙは、Ｏである）（Ｘｖ）を得る反応と；
【化１１】
2021513511.tif 000170
場合により、その薬学的に許容し得る塩又はプロドラッグを形成することと
を更に含む、請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
【化１２】
2021513511.tif 000171
（Ｘｐ）の前記チオエーテル官能基を過酸によって酸化して、中間体（Ｘｓ）においてメチルスルホニル基を与える第１の反応、及びアルキルチオールで求核置換して式（Ｉ）のピリミジン誘導体（式中、Ｙは、Ｓであり、そして、Ｒ１は、メチルではない）（Ｘｙ）を与える更なる反応
を含む変換反応と；
場合により、その薬学的に許容し得る塩又はプロドラッグを形成することと
を更に含む、請求項３２記載の方法。
【請求項３５】
細菌感染の診断又は予後判定において使用するためのマーカーを含む、請求項１〜１５のいずれか一項記載のピリミジン誘導体。
【請求項３６】
３Ｈ、１８Ｆ、１９Ｆ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、及び１２３Ｉから選択される少なくとも１つの検出可能な同位体を含む、請求項３５記載のピリミジン誘導体。
【請求項３７】
１８Ｆ及び１１Ｃから選択される少なくとも１つの検出可能な同位体を含む、請求項３５記載のピリミジン誘導体。
【請求項３８】
１つの検出可能な同位体１８Ｆを含む、請求項３５記載のピリミジン誘導体。
【請求項３９】
前記細菌の感染又は混入が、グラム陽性細菌によって引き起こされる、請求項１７、２０、３５〜３８のいずれか一項記載のピリミジン誘導体。
【請求項４０】
前記細菌の感染又は混入が、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（S. aureus）（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性表皮ブドウ球菌（S. epidermidis）（ＭＲＳＥ）、グリコペプチド中度耐性黄色ブドウ球菌（ＧＩＳＡ）、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ＣｏＮＳ）、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）、ベータ溶血性ストレプトコッカス・アガラクチア（Ｂ群連鎖球菌、ＧＢＳ）のうちの１つ以上によって引き起こされる、請求項３９記載のピリミジン誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、検出可能な同位体を場合により含む新規ピリミジン誘導体、それらの医薬組成物、及びそれらを調製する方法に関する。本発明は、また、細菌感染の予防及び処置において使用するための新規ピリミジン誘導体、及びバイオフィルム形成の阻害におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
最後に、本発明は、細菌感染の診断又は予後判定において放射性トレーサとして使用するための、検出可能な同位体を場合により含むピリミジン誘導体を提供する。
【背景技術】
【０００３】
序論
細菌は、多くの場合、保健医療関連感染（医療デバイス関連感染）の原因とみなされ、患者の罹患率及び死亡率を増加させ、そして、保健医療サービスに対する莫大な財政負担を課す。ペニシリン、カルバペネム、セファロスポリン、キノロン、アミノグリコシド、及びグリコペプチド等の様々な分類に属する抗生物質に対して次第に多くの細菌が耐性になってきており、そして、より多くの数の感染の治癒が困難になってきているので、危機的な状況になっている。
【０００４】
抗生物質に対する耐性の増加は、これら重篤な感染症に利用可能な処置の選択肢が限られていることから、深刻化している公衆衛生上の懸念である。世界保健機関によれば、「抗生物質耐性は、今日、国際保健、食料の安全、及び開発に対する最大の脅威の１つである。抗生物質耐性は、いかなる国のいかなる年齢のいかなる人にも影響を及ぼし得る。抗生物質耐性は自然発生するが、ヒト及び動物における抗生物質の誤用がその過程を加速させている。抗生物質耐性によって、入院期間が長くなり、医療費が高くなり、そして、死亡率が高くなる。」
【０００５】
欧州では、抗生物質耐性によって、年間約２５，０００人が死亡し、そして、２５０万日の余分な入院が生じている（出典：Center for Disease Control and prevention, Global Health）。抗微生物耐性に関連する臨床負荷には、年間約１５０億ユーロの費用を要すると推定される。
【０００６】
例えば、欧州１５ヶ国では、血流黄色ブドウ球菌（S. aureus）感染のうちの１０％超がメチシリン耐性株（ＭＲＳＡ）によって引き起こされており、これら国々のうちの数ヶ国では５０％に迫る耐性率を示している（European Centre for Disease Prevention and Control Antimicrobial Resistance Interactive Database（EARS-NET））。
【０００７】
Center for Disease Control and Preventionによれば、２０１１年には、８０，０００人超が侵襲的ＭＲＳＡに感染し、そして、関連死者数は１１，２８５人であった。UC Davisの研究者による研究によって、市中感染ＭＲＳＡによる小児入院者数が２０００年から２００７年の間に２倍になったことが見出された（Agency for Healthcare Research and Quality statistics）。
【０００８】
ＭＲＳＡは、世界の幾つかの地域において蔓延している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、新規抗細菌療法が当技術分野において緊急に必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明の概要
本発明者らは、驚くべきことに、抗細菌活性を有し、そして、宿主哺乳類における細菌感染の処置又は予防、並びに細菌の混入及び汚染の処置及び／又は予防において使用することができる、検出可能な同位体を場合により含む新規ピリミジン誘導体を見出した。
【００１１】
検出可能な同位体を場合により含むピリミジン誘導体は、また、細菌感染の診断又は予後判定において放射性トレーサとして使用することもできる。
【００１２】
本発明者は、また、段階１若しくは２等の早期段階でバイオフィルム形成における細菌成長を制御するか、又は該バイオフィルムがマトリックス形成の成熟段階に達しており、そして、表面から剥離し始め、その結果として、細菌が他の箇所へ広がっている最も後期の段階３を含むバイオフィルムの形成の全ての段階において細菌を殺傷する方法において、このようなピリミジン誘導体を使用できることを見出した。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】対照（ＣＴＲＬ）としてビヒクルのみを含有する培地と比較して、１０μMの濃度で試験分子２３２９（１ｃ）、２３４８（３ｃ）、２４１２（１５ｃ）、２４５２（１７ｃ）を含有する培地中における黄色ブドウ球菌（Ｘｅｎ２９−ＡＴＣＣ １２６００）のバイオフィルム形成（段階２）の阻害を示す。
【図２】表皮ブドウ球菌の成熟バイオフィルム（段階３：２４時間バイオフィルム）上における、異なる濃度の分子２３２９（１ｃ）による２４時間処理の効果を示す。クリスタルバイオレットで染色された表皮ブドウ球菌のバイオフィルムのバイオマスは、５７０nmにおける色素の吸光度に比例する。
【図３】対照としてビヒクルのみを含有する培地（Ｃｔｒｌ）と比較して、２０μMの濃度でピラゾロ分子２６６６（２８ｘ．ＨＣｌ）及びプリン分子２５１１（２４ｃ）を含有する培地中における黄色ブドウ球菌（Ｘｅｎ２９−ＡＴＣＣ １２６００）のバイオフィルム形成（段階２）の阻害の動態を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
詳細な説明
【００１５】
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）によって表される新規ピリミジン誘導体
【化１】
2021513511.tif 000003
あるいはその異性体、ラセミ混合物、その薬学的に許容し得る酸付加塩、薬学的に許容し得る金属塩、若しくはアルキル化アンモニウム塩、又はプロドラッグ；
（式中、
Ｘ１及びＸ２は、独立して、Ｎ、ＣＨ、ＣＲ８（式中、Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、又はＣ２−６アルキニルである）であり；ただし、Ｘ１又はＸ２のうちの一方がＮに等しい場合、残りのＸ１又はＸ２が、ＣＨ、ＣＲ８から選択され；
−Ｙ−は、−Ｏ−又は−Ｓ−であり；
Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、アリール、アリール−Ｃ１−６−アルキルであり、該アルキル又はシクロアルキルの部分は、場合により、ＯＨ又はハロゲンで一置換又は多置換されており、そして、該アリール部分は、場合により、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２  −ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ８、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ８、−ＣＯＮ（Ｒ８）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＲ８、又は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２で一置換又は多置換されており；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２  −ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ８、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ８、−ＣＯＮ（Ｒ８）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＲ８、又は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２である）
を提供する。
【００１６】
その範囲内で、本発明は、式（Ｉ）のピリミジン誘導体の全ての光学異性体（そのうちの幾つかは光学的に活性である）を含み、そして、それらのラセミ混合物を含むそれらの混合物だけでなく、それらの多形も含む。
【００１７】
用語「Ｃ１−６−アルキル」とは、本明細書中で使用するとき、単独で又は組み合わせて、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖状の飽和炭化水素鎖、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、４−メチルペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル等を指す。
【００１８】
用語「Ｃ２−６−アルケニル」とは、本明細書中で使用するとき、単独で又は組み合わせて、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する２〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖状の不飽和炭化水素鎖、例えば、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル等を指す。
【００１９】
用語「Ｃ２−６−アルキニル」とは、本明細書中で使用するとき、単独で又は組み合わせて、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する２〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖状の不飽和炭化水素鎖、例えば、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル等を指す。
【００２０】
用語「Ｃ３−６−シクロアルキル」とは、本明細書中で使用するとき、単独で又は組み合わせて、３〜６個の炭素原子を有する飽和環式炭化水素の基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルを指す。
【００２１】
用語「アリール」とは、本明細書中で使用するとき、単独で又は組み合わせて、６〜２０個の炭素原子を有する単環式又は多環式の芳香環、例えば、フェニル、アントラセニル、ナフチル等を指す。
【００２２】
用語「Ｃ１−６−アルコキシ」とは、本明細書中で使用するとき、エーテル酸素からのその自由原子価結合を有し、そして、１〜６個の炭素原子を有する、エーテル酸素を通して連結しているＣ１−６−アルキル基を含む直鎖又は分枝鎖状の一価置換基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペントキシを指す。
【００２３】
用語「−ＣＮ」は、本明細書中で使用するとき、炭素−窒素三重結合を指す。
【００２４】
用語ハロゲンとは、本明細書中で使用するとき、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指す。
【００２５】
許容し得る塩は、薬学的に許容し得る酸付加塩、薬学的に許容し得る金属塩、又は場合によりアルキル化アンモニウム塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、シュウ酸、マレイン酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、安息香酸、ケイ皮酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ピクリン酸等を含み、そして、Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)に列挙され、参照により本明細書中に援用される薬学的に許容し得る塩に関連する酸、又はリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム等を含む。
【００２６】
用語プロドラッグは、Burger’s Medicinal Chemistry and Drug discovery（第５版、１９９５年）に、それらの薬理学的効果を示す前に生体内変換を受ける化合物として定義されている。したがって、用語プロドラッグは、本明細書中で使用するとき、生物学的条件下で得られる生体加水分解性エステル官能基、生体加水分解性カルバマート官能基、生体加水分解性ウレイド等の生体加水分解性部分を含む一般式（Ｉ）の化合物のアナログ又は誘導体を指す。プロドラッグは、周知の方法、例えば、Burgers medicinal chemistry and drug discovery (1995)172-178, 949-982（Manfred E.Wolff）に記載されているものを使用して調製することができる。
【００２７】
一実施態様では、本発明は、イミダゾロ基を含み、そして、式（Ｉ）（式中、Ｘ１は、ＣＨ又はＣＲ８であり、そして、Ｘ２は、Ｎである）によって表されるピリミジン誘導体；又はその許容し得る塩若しくはプロドラッグに関し；イミダゾロ基を含む該ピリミジン誘導体は、プリン誘導体と呼ばれることもある。
【００２８】
好ましいイミダゾロ基を含むピリミジン誘導体は、式（ＩＶ）
【化２】
2021513511.tif 000004
に示すフェニルシクロプロピル基を含み、例えば、９−メチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２ｃ）；あるいはその異性体、ラセミ混合物、その薬学的に許容し得る酸付加塩、薬学的に許容し得る金属塩、若しくはアルキル化アンモニウム塩、又はプロドラッグである。
【００２９】
より好ましいイミダゾロ基を含むピリミジン誘導体は、式ＩＩ
【化３】
2021513511.tif 000005
に示す３，４−ジフルオロフェニルシクロプロピル基を含む。
【００３０】
最も好ましいイミダゾロ基を含むピリミジン誘導体は、例えば式（ＩＩＩ）
【化４】
2021513511.tif 000006
に示す３，４−ジフルオロフェニルシクロプロピルアミノ基によって置換されており、そして、例えば、
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−メチル−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１ｃ）；
９−メチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２ｃ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−エチル−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（３ｃ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−プロピル−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（４ｃ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−イソプロピル−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（５ｃ）；
９−シクロプロピル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（６ｃ）；
９−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（７ｃ）；
９−（sec−ブチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（８ｃ）；
９−（tert−ブチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（９ｃ）；
９−シクロブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１０ｃ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−ペンチル−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１１ｃ）；
９−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１２ｃ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−ヘキシル−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１３ｃ）；
９−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１４ｃ）；
９−アリル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１５ｃ）；
２−（６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）エタノール（１６ｃ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−（プロパ−２−イン−１−イル）−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１７ｃ．）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−２−（プロピルチオ）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１８ｃ）；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタン−１，２，３−トリオール（１９ｄ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−２−（エチルチオ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−アミン（２０ｃ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−エチル−２−（エチルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２１ｃ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−メチル−２−（メチルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２２ｃ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−メチル−２−プロポキシ−９Ｈ−プリン−６−アミン塩酸塩（２３ｔ．ＨＣｌ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−エチル−２−（メチルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２４ｃ）；
２−（ブチルチオ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−アミン（２５ｃ）；
２−（ブチルチオ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−アミン（２６ｃ）；
あるいはその異性体、ラセミ混合物、その薬学的に許容し得る酸付加塩、薬学的に許容し得る金属塩、若しくはアルキル化アンモニウム塩、又はプロドラッグである。
【００３１】
最も好ましいイミダゾロ基を含むピリミジン誘導体は、
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−メチル−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１ｃ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−エチル−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（３ｃ）；
９−アリル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１５ｃ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−（プロパ−２−イン−１−イル）−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１７ｃ）；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタン−１，２，３−トリオール（１９ｄ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−メチル−２−（メチルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２２ｃ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−エチル−２−（メチルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２４ｃ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−２−（エチルチオ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−アミン（２０ｃ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−エチル−２−（エチルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２１ｃ）；
２−（ブチルチオ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−アミン（２５ｃ）；
あるいはその異性体、ラセミ混合物、その薬学的に許容し得る酸付加塩、薬学的に許容し得る金属塩、若しくはアルキル化アンモニウム塩、又はプロドラッグである。
【００３２】
別の実施態様では、本発明は、ピラゾロ基を含み、そして、式（Ｉ）（式中、Ｘ１は、Ｎであり、そして、Ｘ２は、ＣＨ又はＣＲ８である）によって表されるピリミジン誘導体；あるいはその異性体、ラセミ混合物、その薬学的に許容し得る酸付加塩、薬学的に許容し得る金属塩、若しくはアルキル化アンモニウム塩、又はプロドラッグに関する。
【００３３】
好ましいピラゾロ基を含むピリミジン誘導体は、３，４−ジフルオロフェニルシクロプロピル基によって置換されており、最も好ましいピラゾロ基を含むピリミジン誘導体は、３，４−ジフルオロフェニルシクロプロピルアミノ基によって置換されており、例えば、
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−１−メチル−６−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２７ｋ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−６−（エチルチオ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩（２８ｘ．ＨＣｌ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−６−（プロピルチオ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩（２９ｘ．ＨＣｌ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−１−エチル−６−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３０ｋ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−１−エチル−６−（エチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩（３１ｘ．ＨＣｌ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−１−エチル−６−（プロピルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩（３２ｘ．ＨＣｌ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−１−イソプロピル−６−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩（３３ｋ．ＨＣｌ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−６−（メチルチオ）−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩（３４ｋ．ＨＣｌ）；
あるいはその異性体、ラセミ混合物、その薬学的に許容し得る酸付加塩、薬学的に許容し得る金属塩、若しくはアルキル化アンモニウム塩、又はプロドラッグである。
【００３４】
最も好ましいピラゾロ基を含むピリミジン誘導体は、
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−１−メチル−６−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２７ｋ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−１−エチル−６−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３０ｋ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−６−（エチルチオ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩（２８ｘＨＣｌ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−１−イソプロピル−６−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩（３３ｋＨＣｌ）；
あるいはその異性体、ラセミ混合物、その薬学的に許容し得る酸付加塩、薬学的に許容し得る金属塩、若しくはアルキル化アンモニウム塩、又はプロドラッグである。
【００３５】
別の実施態様では、本発明は、ピロロ基を含み、そして、式（Ｉ）（式中、Ｘ１及びＸ２は、ＣＨ又はＣＲ８である）によって表されるピリミジン誘導体；あるいはその異性体、ラセミ混合物、その薬学的に許容し得る酸付加塩、薬学的に許容し得る金属塩、若しくはアルキル化アンモニウム塩、又はプロドラッグに関する。
【００３６】
好ましいピロロ基を含むピリミジン誘導体は、３，４−ジフルオロフェニルシクロプロピル基を含む。最も好ましいピロロ基を含むピリミジン誘導体は、３，４−ジフルオロフェニルシクロプロピルアミノ基を含む。
【００３７】
最も好ましいピロロ基を含むピリミジン誘導体は、
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−７−エチル−２−（メチルチオ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩（３５ｐ．ＨＣｌ）；
あるいはその異性体、ラセミ混合物、その薬学的に許容し得る酸付加塩、薬学的に許容し得る金属塩、若しくはアルキル化アンモニウム塩、又はプロドラッグである。
【００３８】
更なる態様では、本発明は、また、少なくとも１つの検出可能な同位体を含む、式（Ｉ）に係るピリミジン誘導体、又はその許容し得る塩に関する。
【００３９】
好ましい式（Ｉ）に係るピリミジン誘導体は、３Ｈ、１８Ｆ、１９Ｆ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、１２０Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１５Ｏ、及び１３Ｎから選択される少なくとも１つの検出可能な同位体を含む。
【００４０】
別の好ましい式（Ｉ）に係るピリミジン誘導体は、３Ｈ、１８Ｆ、１９Ｆ、１１Ｃ、１４Ｃ、及び１２３Ｉから選択される検出可能な同位体を含む。
【００４１】
更に他の好ましい式（Ｉ）に係るピリミジン誘導体は、１８Ｆ及び１１Ｃから選択される検出可能な同位体を含む。
【００４２】
最も好ましい式（Ｉ）に係るピリミジン誘導体、又はその塩は、検出可能な同位体１８Ｆを含む。
【００４３】
少なくとも１つの検出可能な同位体を含む好ましいピリミジン誘導体、又はその異性体、ラセミ混合物、薬学的に許容し得る酸付加塩、薬学的に許容し得る金属塩、若しくはアルキル化アンモニウム塩は、また、フェニルシクロプロピル基（ＩＶ）
【化５】
2021513511.tif 000007
を含む。
【００４４】
少なくとも１つの検出可能な同位体を含む最も好ましいピリミジン誘導体は、また、３，４−ジフルオロフェニルシクロプロピル基を含む。
【００４５】
別の態様では、本発明は、また、式（Ｉ）によって表されるピリミジン誘導体を調製する新規方法に関する。
【００４６】
ピリミジン誘導体及びその許容し得る塩は、以下の化学経路に従って調製される：
【００４７】
第１の実施態様では、式（Ｉ）に係り、そして、ピリミジン誘導体又はその許容し得る塩であり、イミダゾロ基を含むか又は対応するプリン誘導体は、まず、スキーム１に従って、出発生成物である２−置換−４，６−ジハロゲノピリミジン−５−アミン（Ｘｈ）（例えば、２−置換−４，６−ジクロロピリミジン−５−アミン）を調製し、そして、スキーム２における以下の工程ｉｂ〜ｉｉｉｂに従って該出発生成物を試薬と更に反応させることを含む、一般的な共通の化学経路に従って作製される。一般的な化学経路は、−Ｙ−＝−Ｓ−又は−Ｏ−を有するイミダゾロ基を含むピリミジン誘導体に共通である。３つの中間体Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、式（Ｉ）に定義されたとおりである）の形成は、３つの工程ｉｂ〜ｉｉｉｂに沿って連続して提供される。
【００４８】
最後に、チオエーテル（式中、Ｙは、Ｓである）ピリミジン誘導体を対応するエーテル（Ｙ＝Ｏ）ピリミジン誘導体への変換を可能にする追加の化学経路によって、イミダゾロ基を含み、そして、−Ｙ−＝−Ｏ−を有するピリミジン誘導体を分化させる（スキーム３）。
【００４９】
１  以下の化学経路に従った、出発生成物：２−置換４，６−ジハロゲノピリミジン−５−アミン（例えば、２−置換４，６−ジクロロピリミジン−５−アミン）の調製：
【化６】
2021513511.tif 000008
（式中、Ｒ１は、式（Ｉ）で上に定義したとおりである）。
【００５０】
２０℃〜１００℃の温度で、ＫＯＨ等の水性アルカリ性媒体中においてチオバルビツール酸をハロゲン化物Ｒ１ｈａｌと反応させ（工程ｉａ）、続いて、−２０℃〜室温で変動する低温において、酢酸等の別の酸の存在下で、硝酸を使用してニトロ化反応を行い（工程ｉｉａ）、そして、−２０℃〜１００℃の変動する温度で、ジエチルアミン、２，６ルチジン等の有機塩基を使用して、塩化ホスホリル等のホスホリルハロゲン化物とともに芳香族求核置換を行う（工程ｉｉｉａ）ことによって、２−置換４，６−ジハロゲノ−５−ニトロピリミジンＸｇ（例えば、２−置換４，６−ジクロロ−５−ニトロピリミジン）を得た。
【００５１】
次いで、該２−置換４，６−ジハロゲノ−５−ニトロピリミジンＸｇを、室温で、酢酸等の酸性媒体中で鉄によって還元して、対応する２−置換４，６−ジハロゲノピリミジン−５−アミンＸｈ（例えば、２−置換４，６−ジクロロピリミジン−５−アミン）を得た（工程ｉｖａ）。
【００５２】
２  以下の工程ｉｂ〜ｉｖｂに従った、出発生成物と試薬との反応
【化７】
2021513511.tif 000009
【００５３】
第１の工程（ｉｂ）では、例えば１００℃の温度でメタノール等のアルコール中において実行される、Ｒ２ＮＨ２と該２−置換４，６−ジハロゲノピリミジン−５−アミン（Ｘｈ）（例えば、２−置換４，６−ジクロロピリミジン−５−アミン）との反応によって、Ｎ４，２−二置換６−ハロゲノピリミジン−４，５−ジアミン（Ｘａ）（例えば、Ｎ４，２−二置換６−クロロピリミジン−４，５−ジアミン）が得られる。
【００５４】
第１の工程に続いて、例えば１３０℃の温度で酢酸等の酸の存在下において実行される、オルトギ酸トリエチル等のトリアルキルオルトホルマートによる中間体Ｘａの閉環反応によって（工程ｉｉｂ）、対応する中間体２，９−二置換６−ハロゲノ−９Ｈ−プリン（Ｘｂ）（例えば、２，９−二置換６−クロロ−９Ｈ−プリン）が得られる。
【００５５】
工程ｉｉｉｂでは、例えば９０℃の温度で、（Ｒ３〜Ｒ７）−置換フェニルシクロプロピルアミンによって中間体Ｘｂのハロゲン原子（好ましくは塩素原子）を求核置換することによって、２，９−二置換Ｎ−（（Ｒ３〜Ｒ７）−置換フェニル）シクロプロピル−９Ｈ−プリン−６−アミン（Ｘｃ）が得られる。
【００５６】
ペンタン−１，２，３−トリオール中間体のアセトニドの場合、酸性水アルコール条件で脱保護を行ってペンタン−１，２，３−トリオールＸｄを与える（工程ｉｖｂ）。この反応は室温で実行される。
【００５７】
３  チオエーテル（Ｙ＝Ｓ）ピリミジン誘導体の対応するエーテル（Ｙ＝Ｏ）ピリミジン誘導体への変換：
【化８】
2021513511.tif 000010
【００５８】
それぞれイミダゾロ基（Ｘｔ）、ピラゾロ（Ｘｕ）、及びピロロ基（Ｘｖ）を含むピリミジン誘導体に対応する化合物Ｘｔ、Ｘｕ、及びＸｖは、対応するメチルチオ化合物Ｘｃ、Ｘｋ、及びＸｐから出発して２段階で得てもよい（スキーム３）。
【００５９】
第１の反応は、室温又は加熱下で実行される、このチオエーテル官能基の硫黄原子を酸化してメチルスルホニル基を得る（工程ｉｃ）ことからなる。１０℃〜８０℃の温度で実行される、Ｘｑ、Ｘｒ、及びＸｓのアルコオラート（alcoolate）による置換によって、エーテル誘導体Ｘｔ、Ｘｕ、及びＸｖを得た（工程ｉｉｃ）。
【００６０】
あるいは、スキーム３ｂｉｓに従って、それぞれイミダゾロ、ピラゾロ、又はピロロの基を含み、そして、Ｙが、Ｓに等しく、そして、Ｒ１が、−ＣＨ３とは異なる、式（Ｉ）のピリミジン誘導体に対応する化合物Ｘｗ、Ｘｘ、Ｘｙを得ることもできる。それは、メチルスルファニル置換ピリミジン誘導体（式中、Ｙは、Ｓであり、そして、Ｒ１は、メチル基である）の他の対応するアルキルスルファニル置換ピリミジン誘導体（式中、Ｙは、Ｓであり、そして、Ｒ１は、メチル基とは異なる）への変換に対応する。変換は、２段階で実行される。対応するメチルチオ化合物Ｘｃ、Ｘｋ、Ｘｐから出発する第１の工程は、スキーム３と同様に室温又は加熱下で実行される、チオエーテル官能基の硫黄原子を酸化反応させてメチルスルホニル基を得る（工程ｉｃ）ことである。
【化９】
2021513511.tif 000011
【００６１】
第２の工程（スキーム３ｂｉｓにおけるｉｉｉｃ）は、Ｘｑ、Ｘｒ、Ｘｓにおけるメチルスルホニル基のアルキルチオールを用いた置換反応であり、その結果、アルキルスルファニル置換誘導体Ｘｗ、Ｘｘ、Ｘｙ（式中、Ｒ１は、−ＣＨ３とは異なる）が得られる。この置換反応は、１０℃〜１００℃の温度で実行される。
【００６２】
第２の実施態様では、一般的に、以下の化学経路に従って、ピラゾロ基を含み、そして、式（Ｉ）（式中、Ｘ１は、Ｎであり、そして、Ｘ２は、ＣＨ又はＣＲ８である）によって表されるピリミジン誘導体又はその許容し得る塩が調製される：
【化１０】
2021513511.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、一般式（Ｉ）において定義されたとおりである）。
【００６３】
例えば８０℃の温度におけるチオバルビツール酸とＲ１ハロゲン化物との反応（工程ｉｄ）後、ＤＭＦの存在下、０℃〜１１０℃の温度で、該２−置換ピリミジン４，６−ジオールＸｅを塩化ホスホリル等のホスホリルハロゲン化物と反応させて、対応する２−置換４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボアルデヒドＸｉを得る（工程ｉｉｄ）。
【００６４】
置換ヒドラジンを用いたＸｉの閉環反応によって、−８０℃〜２０℃の温度で、対応する１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンＸｊを与えた（工程ｉｉｉｄ）。
【００６５】
チオエーテル（Ｙ＝Ｓ）ピリミジン誘導体の対応するエーテル（Ｙ＝Ｏ）ピリミジン誘導体（Ｘｕ）への更なる変換は、上記スキーム３に従って行うことができる。
【００６６】
あるいは、ピラゾロ基を含む式（Ｉ）のピリミジン誘導体は、スキーム４ｂｉｓに従って調製することもでき、この場合、工程（ｉｄ）及び（ｉｉｄ）はスキーム４と同一であるが、非置換ヒドラジンによって工程（ｖｄ）でＸｉの閉環を実行して、−８０℃〜２０℃の温度で非アルキル化１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンＸｉ’を与え（工程ｖｄ）、続いて、工程ｖｉｄにおいてＮ−アルキル化されて、０℃〜８０℃の温度でＸｊを与える。
【化１１】
2021513511.tif 000013
【００６７】
第３の実施態様では、一般的に、以下の化学経路に従って、ピロロ基を含み、そして、式（Ｉ）（式中、Ｘ１及びＸ２は、ＣＨ又はＣＲ８である）によって表されるピリミジン誘導体又はその許容し得る塩が調製される：
【化１２】
2021513511.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、式（Ｉ）において定義されたとおりである）。
【００６８】
アルカリ性媒体中において７０℃〜１１０℃の温度で、６−アミノ−２−メルカプトピリミジン−４−オールを該Ｒ１ハロゲン化物と反応させることによって、該２−置換６−アミノ−４−ヒドロキシピリミジンＸｌを得た（工程ｉｅ）。
【００６９】
６０℃〜１００℃の温度でクロロアセトアルデヒド等のハロゲノアセトアルデヒドを用いて、Ｘｌを対応する７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンＸｍに変換する（工程ｉｉｅ）。
【００７０】
次いで、０℃〜１１℃の温度で、塩化ホスホリル等のホスホリルハロゲン化物を使用して芳香族求核置換を行って、Ｘｎを与え（工程ｉｉｉｅ）、続いて、Ｎ−アルキル化して０℃〜１００℃の温度でＸｏを与える（工程ｉｖｅ）。
【００７１】
４０℃〜９０℃の温度で適切なフェニルシクロプロピルアミンによってＸｏの塩素原子を求核置換することによって、２，７−二置換Ｎ−（（Ｒ３〜Ｒ７）−置換フェニル）シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｘｐ）を得た（工程ｖｅ）。
【００７２】
あるいは、ピロロ基を含み、そして、式（Ｉ）（式中、Ｘ１及びＸ２は、ＣＨ又はＣＲ８である）によって表されるピリミジン誘導体は、スキーム５ｂｉｓに従って与えてもよく、この場合、工程ｉｅ〜ｉｉｉｅは、スキーム５と同一であるが、４０℃〜９０℃の温度で（Ｒ３〜Ｒ７）−置換フェニルシクロプロピルアミンを用いて、Ｘｎにおける塩素原子等のハロゲン原子の求核置換を実行して（工程ｖｉｅ）、Ｘｏ’を与え、続いて、０℃〜１００℃の温度においてＲ２ハロゲン化物でＮ−アルキル化して（工程ｖｉｉｅ）、Ｘｐを与える。
【化１３】
2021513511.tif 000015
【００７３】
チオエーテル（Ｙ＝Ｓ）ピリミジン誘導体の対応するエーテル（Ｙ＝Ｏ）ピリミジン誘導体（Ｘｖ）への更なる変換は、上記スキーム３に従って行うことができる。
【００７４】
少なくとも１つの検出可能な同位体を含む式（Ｉ）によって表されるピリミジン誘導体又はその許容し得る塩の調製にも同じ反応が用いられ、最後の工程として検出可能な同位体を組み込むことが含まれる。このような検出可能な同位体の組み込み又は標識の工程は、当業者に周知であり、そして、当技術分野において、例えば、Lanstrom et al Acta.Chem.Scand 1999, 53,651において記載されている。
【００７５】
第２の態様では、本発明は、細菌感染の処置又は予防を必要とする宿主哺乳類におけるこのような処置又は予防において使用するための、式（Ｉ）のピリミジン誘導体又はその許容し得る塩若しくはプロドラッグを提供する。
【００７６】
用語「細菌感染」とは、本明細書中で使用するとき、一般的に、望ましくない細菌の存在を指し、そして、主に、細菌による身体、身体組織、又は細胞の侵襲に関するが、本明細書中では互換的に使用されて、細菌汚染（典型的には、例えば、バイオセンサ、心血管移植片、カテーテル、コンタクトレンズ、及び手術器具の表面上における不要の混入を指す）又は他の種類の混入（食品、飼料、及び他の流体製品におけるような）も指す。
【００７７】
細菌の混入又は感染の起源は多様であり得る。
【００７８】
グラム陽性細菌によって引き起こされる感染は、単に罹患率及び死亡率の観点だけでなく、患者の管理及び感染制御対策の実行に対する支出の増大の観点でも、大きな公衆衛生上の負担となる。黄色ブドウ球菌及び腸球菌は、病院環境に定着している細菌であり、そして、それらの高頻度の多剤耐性が処置を複雑化する。
【００７９】
黄色ブドウ球菌は、比較的良性の皮膚感染から生命を脅かす病態（例えば、心内膜炎及び骨髄炎）に及ぶ、広範囲な臨床徴候の原因となる重要な細菌である。それは、共生細菌（ヒト集団の約３０パーセントに定着）でもある。
【００８０】
１９９０年代以降、黄色ブドウ球菌の疫学において２つの主な転換が起こった：地域関連の皮膚及び軟組織の感染の流行（大部分が、特定のメチシリン耐性黄色ブドウ球菌［ＭＲＳＡ］株が原因）と、医療関連感染者数の増加（特に、感染性心内膜炎及び人工デバイスの感染）である。
【００８１】
グリコペプチド中度耐性黄色ブドウ球菌（ＧＩＳＡ）と命名された株で見出されたグリコペプチド系抗生物質耐性の出現は、別の大きな懸念の源であるが、その理由は、特に病院において、この分類の抗生物質、特にバンコマイシンが、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌株（ＭＲＳＡ）によって引き起こされる感染と戦うための主な手段の１つであるためである。ＧＩＳＡの感染率は比較的低い（試験した全てのＭＲＳＡ分離菌の約１．３％を占める）が、特に、集中治療室（ＩＣＵ）等の高リスク部門に入院している患者の間では、ＧＩＳＡ感染に起因する死亡率が非常に高い（約７０％）。
【００８２】
コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ＣｏＮＳ）は、皮膚の常在菌叢の最も高頻度の細菌である。これら細菌は、臨床検体における一般的な混入菌であり、そして、菌血症及び心内膜炎を含む臨床的に重大な感染の病原体として認識されている。ＣｏＮＳ感染の特別なリスクを有する患者は、人工器官、ペースメーカー、血管内カテーテルを備える患者、及び免疫不全宿主を含む。
【００８３】
コアグラーゼ陰性ブドウ球菌は、集中治療室における血流分離菌の約３分の１を占めるので、これら生物は、院内血流感染の最大の原因となっている。
【００８４】
腸球菌種は、尿路感染、菌血症、心内膜炎、及び髄膜炎を含む様々な感染症を引き起こし得る。腸球菌は、細胞壁活性剤（ペニシリン、アンピシリン、及びバンコマイシン）の殺傷効果に対して比較的耐性であり、そして、アミノグリコシド不透過性である。
【００８５】
バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）は、院内感染の次第に一般的になりつつありかつ処置が困難な原因である。
【００８６】
ＶＲＥ感染の複数の流行が、多様な病院状況（例えば、内科及び外科の集中治療室、並びに内科及び小児科の病棟）で報告されており、そして、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌と同様に、ＶＲＥは、多くの大病院で蔓延している。
【００８７】
ベータ溶血性ストレプトコッカス・アガラクチア（Streptococcus agalactiae、Ｂ群連鎖球菌、ＧＢＳ）は、別のグラム陽性細菌である。この細菌は、新生児において敗血症及び／又は髄膜炎を引き起こし得る。また、高齢者及び免疫不全成人における罹患及び死亡の重大な原因でもある。感染の合併症は、敗血症、肺炎、骨髄炎、心内膜炎、及び尿路感染症を含む。
【００８８】
ヒト医療を離れて、コンパニオン・アニマル（例えば、ネコ、イヌ、及びウマ）にも、宿主適応なしにＭＲＳＡが定着及び感染し得るので、ヒト感染症の病原巣として作用し得る。また、細菌は、動物を宿主としたとき、異なる耐性を発生させる場合がある。
【００８９】
特定の実施態様では、細菌感染は、グラム陽性細菌による感染である。更なる特定の実施態様では、細菌感染は、黄色ブドウ球菌及び／又は腸球菌及び／又は連鎖球菌による感染である。
【００９０】
特定の実施態様では、細菌感染は、従来の抗細菌剤に対して耐性である細菌によって引き起こされる。更なる特定の実施態様では、細菌感染は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性表皮ブドウ球菌（S. epidermidis）（ＭＲＳＥ）、グリコペプチド中度耐性黄色ブドウ球菌（ＧＩＳＡ）、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ＣｏＮＳ）、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）、ベータ溶血性ストレプトコッカス・アガラクチア（Ｂ群連鎖球菌、ＧＢＳ）のうちの１つ以上によって引き起こされる。
【００９１】
細菌感染とは、特に、グラム陽性細菌感染、例えば、肺炎、敗血症、心内膜炎、骨髄炎、髄膜炎、尿路、皮膚、及び軟組織の感染を意味する。細菌感染の原因は多様であり得、そして、例えば生体材料移植片の使用によって引き起こされ得る。
【００９２】
生体材料又は生体材料移植片とは、宿主動物において臨床使用するための、例えば、人工関節、ペースメーカー、移植可能な除細動器、血管内又は導尿のカテーテル、冠動脈ステントを含むステント、人工心臓弁、バイオプロテーゼ、眼内レンズ、歯科インプラント、乳房インプラント、気管内チューブ、胃瘻チューブ等のための全ての移植可能な異種材料を意味する。
【００９３】
宿主動物とは、細菌処置の処置又は予防を必要としている、好ましくはヒトであるが、動物も意味する。
【００９４】
細菌感染の予防とは、感染の獲得リスクの低減、又は感染の再発の低減若しくは阻害を意味する。例えば、ピリミジン誘導体は、感染を予防するために外科的処置の前に予防として投与してよい。
【００９５】
第１の実施態様では、細菌感染の処置又は予防において使用するためのピリミジン誘導体は、イミダゾロ基を含むピリミジン誘導体（式（Ｉ）中、Ｘ１が、ＣＨ又はＣＲ８であり、そして、Ｘ２が、Ｎである）である。
【００９６】
驚くべきことに、イミダゾロ基を含む、好ましくはジフルオロフェニルシクロプロピル基が存在する該ピリミジン誘導体は、抗生物質活性を呈することが見出された。
【００９７】
細菌感染の処置又は予防において使用するための、イミダゾロ基を含む好ましい、そして、最も好ましいピリミジン誘導体又はその許容し得る塩若しくはプロドラッグは、本発明の第１の態様に記載されているものである。
【００９８】
別の実施態様では、細菌感染の処置又は予防において使用するためのピリミジン誘導体は、ピラゾロ基を含むピリミジン誘導体（式（Ｉ）中、Ｘ１が、Ｎであり、そして、Ｘ２が、ＣＨ又はＣＲ８である）である。
【００９９】
同様に、ピラゾロ基を含む、好ましくはジフルオロフェニルシクロプロピル基が存在する該ピリミジン誘導体も、驚くべきことに、抗生物質活性を呈する。
【０１００】
細菌感染の処置又は予防において使用するための、ピラゾロ基を含む好ましい、そして、最も好ましいピリミジン誘導体、あるいはその異性体、ラセミ混合物、その薬学的に許容し得る酸付加塩、薬学的に許容し得る金属塩、若しくはアルキル化アンモニウム塩、又はプロドラッグは、本発明の第１の態様に記載されているものである。
【０１０１】
別の実施態様では、細菌感染の処置又は予防において使用するためのピリミジン誘導体は、ピロロ基を含むピリミジン誘導体（式（Ｉ）中、Ｘ１及びＸ２が、ＣＨ又はＣＲ８である）である。
【０１０２】
同様に、ピロロ基を含む、好ましくはジフルオロフェニルシクロプロピル基が存在する該ピリミジン誘導体も、驚くべきことに、抗生物質活性を呈する。
【０１０３】
細菌感染の処置又は予防において使用するための、ピロロ基を含む好ましい、そして、最も好ましいピリミジン誘導体又はその許容し得る塩若しくはプロドラッグは、本発明の第１の態様に記載されているものである。
【０１０４】
特定の実施態様では、本発明に係るピリミジン誘導体は、数日間にわたって患者に投与される（特に、予防の場合）。ピリミジン誘導体は、３ｇ／日未満の非毒性用量で、そのまま又は医薬組成物として投与され得る。
【０１０５】
本発明の更なる好ましい態様は、細菌感染の予防又は処置において使用するための、式（Ｉ）のピリミジン誘導体、あるいはその異性体、ラセミ混合物、その薬学的に許容し得る酸付加塩、薬学的に許容し得る金属塩、若しくはアルキル化アンモニウム塩、又はプロドラッグの医薬組成物である。
【０１０６】
医薬組成物は、生理学的適合性を有する乾燥粉末又は液体組成物であってよい。組成物は、ピリミジン誘導体に加えて、補助物質、保存剤、溶媒、及び／又は粘度調整剤を含む。溶媒とは、例えば、水、生理食塩水、若しくは任意の他の生理学的溶液、エタノール、グリセロール、植物油等の油、又はこれらの混合物を意味する。粘度調整剤は、例えば、カルボキシメチルセルロースを意味する。
【０１０７】
本発明のピリミジン誘導体は、経口、静脈内、血管内、筋肉内、非経口、又は局所への投与を通してその効果を発揮し、そして、更に、非経口投与用組成物、特に注射用組成物に、又は局所投与用組成物に使用してもよい。また、ナノ医療用途のためにナノ粒子に充填してもよく、特にエアゾール組成物で使用するとき、そのバイオアベイラビリティを改善するためにペグ化してもよい。エアゾール組成物は、例えば、溶液、懸濁液、微粉混合物等である。該組成物は、ネブライザ、定量吸入器、若しくは乾燥粉末吸入器、又はこのような投与のために設計された任意のデバイスを使用することによって投与される。
【０１０８】
ガレノス組成物（galenic compositions）の例は、錠剤、カプセル剤、粉剤、丸剤、シロップ剤、咀嚼剤、顆粒剤等を含む。これらは、周知の技術を通して、そして、賦形剤、滑沢剤、及び結合剤等の典型的な添加剤を用いて生成され得る。
【０１０９】
好適な補助物質及び医薬組成物は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th ed., 1980, Mack Publishing Co., edited by Oslo et al.に記載されている。典型的には、組成物を等張にするために、適切な量の薬学的に許容し得る塩が該組成物において使用される。薬学的に許容し得る物質の例は、生理食塩水、リンゲル液、及びデキストロース溶液を含む。溶液のｐＨは、好ましくは約５〜約８、そして、より好ましくは約７〜約７．５である。
【０１１０】
本発明の更なる態様は、細菌感染の処置又は予防を必要とする宿主哺乳類におけるこのような処置又は予防の方法である。該方法は、有効量の式（Ｉ）に定義されたとおりのピリミジン誘導体、あるいはその異性体、ラセミ混合物、その薬学的に許容し得る酸付加塩、薬学的に許容し得る金属塩、若しくはアルキル化アンモニウム塩、又はプロドラッグ；好ましくは、ジフルオロフェニルシクロプロピル基で置換されているピリミジン誘導体；例えば、本発明の第１の態様において選択されたもの；そして、最も好ましくは、
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−メチル−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１ｃ）；
９−アリル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１５ｃ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−（プロパ−２−イン−１−イル）−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１７ｃ）；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタン−１，２，３−トリオール（１９ｄ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−メチル−２−（メチルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２２ｃ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−エチル−２−（メチルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２４ｃ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−２−（エチルチオ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−アミン（２０ｃ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−エチル−２−（エチルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２１ｃ）；
２−（ブチルチオ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−アミン（２５ｃ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−１−メチル−６−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２７ｋ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−１−エチル−６−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３０ｋ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−６−（エチルチオ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩（２８ｘ．ＨＣｌ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−１−イソプロピル−６−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩（３３ｋ．ＨＣｌ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−７−エチル−２−（メチルチオ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩（３５ｐ．ＨＣｌ）；
の群から選択されるピリミジン誘導体、あるいはその異性体、ラセミ混合物、その薬学的に許容し得る酸付加塩、薬学的に許容し得る金属塩、若しくはアルキル化アンモニウム塩、又はプロドラッグを宿主に投与することを含む。
【０１１１】
更なる態様では、本発明は、宿主哺乳類における生体材料移植片の表面上におけるバイオフィルム形成の阻害剤としての、式（Ｉ）のピリミジン誘導体、あるいはその異性体、ラセミ混合物、その薬学的に許容し得る酸付加塩、薬学的に許容し得る金属塩、若しくはアルキル化アンモニウム塩、又はプロドラッグの使用を提供する。
【０１１２】
より特には、本発明は、細菌感染の予防において使用するための、式（Ｉ）の誘導体、あるいはその異性体、ラセミ混合物、その薬学的に許容し得る酸付加塩、薬学的に許容し得る金属塩、若しくはアルキル化アンモニウム塩、又はプロドラッグであって、生体材料移植片の表面に適用されるピリミジン誘導体を提供する。特定の実施態様では、感染は、移植片関連感染（すなわち、移植片の存在によって引き起こされる）の感染である。同様に、本発明は、例えば移植片の細菌の混入又は汚染を予防及び処置するための、本明細書中に記載の本発明の誘導体の使用を提供する。記載全体を通して、これら様々なインビボ、エクスビボ、及びインビトロの態様での誘導体の使用が想定されることが理解されるであろう。
【０１１３】
生体材料移植片、例えば、ペースメーカー及び移植可能な除細動器［ＩＣＤ］）は、０．８〜５．７％の範囲の感染率で感染する可能性がある。
【０１１４】
感染は、生体材料移植片を収容する皮下ポケット又はリードの皮下セグメントに関与し得る。通常関連する菌血症及び／又は血管内感染を伴う、リードの経静脈部分に関与するより深い部分の感染が生じる場合もある。これは、このような移植片を有する患者が、それに関連する疾患に罹患することを示す。
【０１１５】
通常、移植時点における混入に起因して、移植片及び／又はポケット自体が感染源になる場合もあり、異なる源の菌血症に続発する場合もある。
【０１１６】
ペースメーカーポケットへの皮膚細菌叢の周術期混入は、皮下感染の最も一般的な起源であると考えられる。
【０１１７】
例えば、心臓移植片関連感染性心内膜炎（ＣＤＲＩＥ）は、生命を脅かす病態であり、移植数の増加に起因して発生率が増加している（欧州では年間８１，０００例のペースメーカー移植）。
【０１１８】
黄色ブドウ球菌及びコアグラーゼ陰性ブドウ球菌（多くの場合、表皮ブドウ球菌）は、発電機ポケット感染の６５〜７５パーセント及びデバイス関連心内膜炎の最大８９パーセントを引き起こす。移植の２週間以内に生じるエピソードは、黄色ブドウ球菌に起因している可能性がより高い。
【０１１９】
関与している部品に関係なく、感染した生体材料移植片の処置を成功させるには、一般的に、移植片の除去及び原因となる細菌を標的とする抗生物質の投与を必要とする。重要なことに、内科的療法のみでは、高い死亡率及び再発のリスクを伴う。
【０１２０】
人工弁心内膜炎（ＰＶＥ）は、結果的に死に至る可能性のある重大な感染症である。
【０１２１】
細菌は、手術中に直接混入することによって、又は手術後最初の数日間及び数週間に血行性散布を介して弁人工器官に達し得る。細菌は、人工器官−弁輪界面に、そして、縫合経路に沿って弁周囲組織に直接アクセスするが、その理由は、弁の縫合輪、心臓弁輪、及び縫合糸アンカーが、弁の移植後早期には内皮化しないためである。弁の構造は、宿主タンパク質、例えば、フィブロネクチン及びフィブリノゲンでコーティングされ、これに細菌が付着し、そして、感染を開始させ得る。
【０１２２】
早期ＰＶＥ（移植の２ヶ月間以内）に最も頻繁に遭遇する細菌は、黄色ブドウ球菌及びコアグラーゼ陰性ブドウ球菌である。
【０１２３】
後期ＰＶＥ（弁移植の２ヶ月間後）に最も頻繁に遭遇する細菌は、連鎖球菌及び黄色ブドウ球菌、続いて、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌及び腸球菌である。
【０１２４】
手術後最初の年にＰＶＥを引き起こすコアグラーゼ陰性ブドウ球菌は、ほぼ例外なく、表皮ブドウ球菌である。該細菌の８４〜８７パーセントがメチシリン耐性であり、したがって、全てのベータラクタム系抗生物質に対して耐性である。
【０１２５】
人工関節周囲感染（ＰＪＩ）は、関節置換手術の１〜２パーセントで生じる別の病因であり、そして、関節形成の失敗の主な原因である。
【０１２６】
バイオフィルムは、ＰＪＩの病態形成において重要な役割を果たす。バイオフィルム内の細菌は療法に対して耐性になり；その結果、バイオフィルムを外科的デブリードマンによって物理的に破壊又は除去しない限り、抗細菌療法は成功しないことが多い。
【０１２７】
人工関節感染は、以下の特徴を有する。早発性感染は、通常、移植中に獲得され、そして、黄色ブドウ球菌等の病原性細菌又は混合感染に起因することが多い。また、遅発性感染も、通常、移植中に獲得される。無痛性の症状と一致して、遅発性感染は、通常、弱毒性細菌、例えば、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌又は腸球菌によって引き起こされる。血行性播種から生じる晩発性感染は、典型的には急性であり、そして、黄色ブドウ球菌又はベータ溶血性連鎖球菌に起因することが多い。
【０１２８】
本発明は、手術なしに人工関節周囲感染（ＰＪＩ）を阻害することを可能にする。特定の実施態様では、移植片は、移植前に本発明のピリミジン誘導体で処理される。更に又は代替的には、感染を予防又は処置するために本発明のピリミジン誘導体を患者に投与する。
【０１２９】
更なる態様では、本発明は、生体材料移植片として使用されやすい又はそうではない医療デバイスの表面上におけるバイオフィルムの阻害剤としての、式（Ｉ）のピリミジン誘導体又はその塩の使用を提供する。
【０１３０】
具体的な実施態様では、バイオフィルム形成は、グラム陽性細菌によって引き起こされる。
【０１３１】
医療デバイスとは、具体的には、医療に又はヒト若しくは動物の医療の実施に関連するか、あるいは疾患を治癒させる、又は処置する、又は予防するために使用することを意図する、例えば手術用デバイス、針、チューブ、手袋等の任意の器具、用具、デバイス（例えば、人工肺、蠕動ポンプチャンバ、腎臓膜等；創傷包帯、軟組織フィラー、根管フィラー、コンタクトレンズ、血液バッグ等の医療品）だけでなく、哺乳類宿主に導入するために無菌である必要のある生体材料も意味する。
【０１３２】
好ましくは、式（Ｉ）のピリミジン誘導体又はその許容し得る塩若しくはプロドラッグは、ジフルオロフェニルシクロプロピル基を有し；そして、最も好ましくは、
（Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−メチル−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１ｃ）；
９−アリル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１５ｃ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−（プロパ−２−イン−１−イル）−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１７ｃ）；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタン−１，２，３−トリオール（１９ｄ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−メチル−２−（メチルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２２ｃ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−エチル−２−（メチルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２４ｃ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−２−（エチルチオ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−アミン（２０ｃ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−エチル−２−（エチルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２１ｃ）；
２−（ブチルチオ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−アミン（２５ｃ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−１−メチル−６−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２７ｋ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−１−エチル−６−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３０ｋ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−６−（エチルチオ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩（２８ｘ．ＨＣｌ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−１−イソプロピル−６−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩（３３ｋ．ＨＣｌ）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−７−エチル−２−（メチルチオ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩（３５ｐ．ＨＣｌ）；
あるいはその異性体、ラセミ混合物、その薬学的に許容し得る酸付加塩、薬学的に許容し得る金属塩、若しくはアルキル化アンモニウム塩、又はプロドラッグである。
【０１３３】
表面上におけるバイオフィルムの最も好ましい阻害剤は、以下に示すとおりのＮ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−メチル−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１ｃ）：
【化１４】
2021513511.tif 000016
あるいはその異性体、ラセミ混合物、その薬学的に許容し得る酸付加塩、薬学的に許容し得る金属塩、若しくはアルキル化アンモニウム塩、又はプロドラッグである。
【０１３４】
医療デバイス及び生体材料移植片は、細菌が定着しやすく、そして、それぞれ、ヒト若しくは動物の身体の外側又はヒト若しくは動物の身体の内側で使用されるときのいずれも、細菌のバイオフィルム形成によって感染し得る。
【０１３５】
感染した生体材料移植片を宿主から除去せざるを得ない状況を避けるため又は細菌感染を阻害するために高用量の抗生物質を宿主に更に投与することを避けるために、驚くべきことに、式（Ｉ）のピリミジン誘導体又はその許容し得る塩を医療デバイス又は生体材料移植片の表面上に直接適用することによって、細菌混入が防止されることが見出された。
【０１３６】
このような適用は、当技術分野において周知の様々な技術、例えば、式（Ｉ）のピリミジン誘導体若しくはその塩、あるいは式（Ｉ）のピリミジン誘導体、又はその異性体、ラセミ混合物、その薬学的に許容し得る酸付加塩、薬学的に許容し得る金属塩、若しくはアルキル化アンモニウム塩を含む医薬組成物を、コーティングされる表面に浸漬させるか又は該表面に噴霧することによって実行され得る。
【０１３７】
表面とは、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、ポリビニルピロリドン、ポリテトラフルオロエチレン、シリコーン等、又はコポリマーで作製される表面等のゴム又はプラスチックの表面だけでなく、好ましくは、金属表面（例えば、ステンレス鋼、銀、金、チタン、金属合金、熱分解炭素等）の任意の種類の表面を意味する。また、生体吸収性又は生体材料の表面（例えば、生体材料で作製されたバイオプロテーゼ又はデバイス（例えば、ブタ心臓弁又はウシ心膜））でも使用することができる。
【０１３８】
表面上におけるバイオフィルムの阻害とは、段階１において表面上における細菌の付着を防止又は阻害することから始まるが、それだけでなく、主に、段階２において表面上における細菌の成長、増殖、及び微小コロニーの形成を阻害することも含む、バイオフィルムの形成の全ての段階における細菌のバイオフィルム形成の阻害を意味する。バイオフィルムの阻害とは、成熟段階３におけるマトリックスの阻害、及び定着段階におけるマトリックスからの細菌分散の阻害も意味する。バイオフィルムの阻害とは、バイオフィルム形成の全ての段階における細菌の殺傷も意味する。
【０１３９】
本発明に係る更なる態様は、表面上におけるバイオフィルム形成中に細菌を殺傷するか又は細菌の成長を防止する方法である。
【０１４０】
該方法は、基材上における細菌の付着及び生存を低減する予防段階において、又はバイオフィルムが既に存在する段階において、又は更には従来の抗細菌剤に対するバリアとして細菌を保護するバイオフィルムのより複雑な構造が確立されたマトリックス形成を伴う成熟段階において、表面上に式（Ｉ）のピリミジン誘導体、又はその異性体、ラセミ混合物、その薬学的に許容し得る酸付加塩、薬学的に許容し得る金属塩、若しくはアルキル化アンモニウム塩を適用することを含む。
【０１４１】
細菌を、特に様々な生体材料又は医療デバイス上で巧みに生存するものにする要因は、付着及びバイオフィルムの生成を含む。
【０１４２】
バイオフィルム形成の初期段階は表面への接着／付着であり、これは、剪断応力条件においてより強くなる。この付着の主な原因となるタンパク質は、多糖類細胞間アドヘシン（ＰＩＡ）であり、これによって、細菌が互いに、更には表面に結合して、バイオフィルムを生成する。バイオフィルム形成の第２段階は、群落構造及び生態系の発達であり、これによって成熟バイオフィルムが生じる。最後の段階は、表面からの剥離であり、その結果、他の箇所に広がる。バイオフィルム形成の全ての段階において、細胞間情報伝達を媒介するクオラムセンシング（ＱＳ）システムが関与している。
【０１４３】
バイオフィルムにおける細菌は、免疫系の構成要素及び抗微生物剤を含む外的脅威から細菌を保護する、主に多糖類、核酸（細胞外ＤＮＡ）及びタンパク質からなる細胞外高分子物質（ＥＰＳ）を生成する。更に、バイオフィルムにおける細菌は代謝が低下し、このことから抗生物質に対する感受性が低くなるが；これは、大部分の抗微生物剤が、有効であるためにはある程度の細胞活性を必要とするという事実によるものである。このような耐性を強化する別の要因は、ＥＰＳマトリックスバリアの存在により、バイオフィルム全体にわたる抗生物質の拡散が損なわれることである。
【０１４４】
バイオフィルムでは、より速い速度でプラスミド交換が行われるので、自然に生じる及び抗微生物剤によって誘導される耐性が発生する機会が増加することも周知であった。
【０１４５】
バイオフィルムを排除するために開発されたストラテジは、バイオフィルム形成における３つの異なる段階を標的とする：初期段階、すなわち、細菌の表面への付着の阻害；成熟プロセス又は段階２の間のバイオフィルム構造の破壊；ＱＳシステム又は段階３の阻害。
【０１４６】
これらバイオフィルムの抗生物質に対する高い耐性から、長期にわたる抗生物質による処理と共に、宿主から生体材料移植片を除去することを避けるために、段階２において微生物の成長及びバイオフィルムの形成を制御及び防止する必要性が高まっている。
【０１４７】
表面上における細菌を殺傷するか又は細菌成長を防止する方法は、一般的に、生体材料移植片、又は移植可能な若しくはそうではない任意の医療デバイスに適用される。
【０１４８】
生体材料移植片又は医療デバイスは、好ましくは、宿主哺乳類において臨床使用するための移植可能な異種材料（例えば、人工器官、ペースメーカー、移植可能な除細動器、血管内カテーテル、冠動脈ステント、心臓弁、眼内レンズ等）であるが、無菌である必要のある他の移植不可能な医療デバイス（例えば、創傷包帯、局所麻酔薬を含有する軟組織フィラー、補助的薬剤を含む根管フィラー等）も含む。
【０１４９】
細菌を殺傷するか又は細菌成長を防止する方法は、このような抗細菌処理を必要とする実験用又は手術用のデバイスの表面にも適用され得る。実際に、該方法は、医療又はヒト若しくは動物の医療の実施に関連するか、あるいは疾患を治癒させる、又は処置する、又は予防するために使用することを意図する任意のデバイス、用具、器具に適用することができ、そして、これらに限定されるものではない。
【０１５０】
更なる態様では、本発明は、宿主哺乳類における細菌感染の診断又は予後判定において使用するための、検出可能なマーカーを場合により含む、式（Ｉ）の新規ピリミジン誘導体又はその塩を提供する。
【０１５１】
用語「検出可能なマーカー」とは、本明細書中で使用するとき、検出可能な（そのため、ピリミジン誘導体の存在を決定することができる）任意の種類のタグを指す。特定の実施態様では、マーカーは、ピリミジン誘導体を放射性トレーサとして使用することを可能にする同位体である。
【０１５２】
本発明は、また、宿主哺乳類における細菌感染の診断又は予後判定において使用するための、検出可能なマーカーを場合により含む、式（Ｉ）の新規ピリミジン誘導体又はその塩を含む医薬組成物を提供する。
【０１５３】
驚くべきことに、検出可能な同位体原子を場合により含む式（Ｉ）のピリミジン誘導体又はその組成物を使用して、例えば、人工弁手術後に発生する疾患である心内膜炎を診断するため等、宿主哺乳類における細菌感染を検出し得ることが見出された。実際、検出可能な標識を含む本発明に係るピリミジン誘導体又はその組成物は、宿主における細菌感染を同定することができ、そして、細菌細胞によって吸収され得る。したがって、ピリミジン誘導体又はその組成物は、例えば、インビボイメージング用の放射性トレーサとして使用してもよい。
【０１５４】
一般的に、診断で使用される検出方法は、マーカーの性質に依存する。例えば、インビボイメージングの目的のためには、ピリミジン誘導体は放射性トレーサを含み、そして、検出機器の種類は放射性トレーサに依存する。例えば、本発明に係る少なくとも１つの検出可能な同位体を場合により含むピリミジン誘導体は、ベータ線、ガンマ線、ポジトロン、又はｘ線イメージングを使用して検出され得る（例えば、ベータ線又はガンマ線が、関連する同位体によって提供され、そして、適切な波長で検出される）。
【０１５５】
検出可能な同位体を場合により含むピリミジン誘導体は、例えば、Ｘ線イメージング、磁気共鳴の分光法（ＭＲＳ）又は画像法（ＭＲＩ）、超音波検査、ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）、及び単一放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）と共に使用され得る。
【０１５６】
検出可能なピリミジン誘導体は、周知の有機化学技術によって、ＭＲＳ／ＭＲＩの場合、同位体１９Ｆ若しくは１３Ｃ又はこれらの組み合わせを通して検出することができる。
【０１５７】
他の検出可能なピリミジン誘導体は、ＰＥＴ技術の場合、１９Ｆ、１１Ｃ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、若しくは１２０Ｉ又はこれらの組み合わせから選択される同位体も含み得る。
【０１５８】
他の検出可能なピリミジン誘導体は、Bengt Langstrom in Acta Chemica Scandinavia, 53:651-669 (1999)又はthe journal of Nuclear Medicine 58(7): 1094-1099(2017) A.M.J.Paans in https://cds.cern.ch/record/1005065/files/p363.pdfに記載のとおり、PETインビボイメージングの場合、１８Ｆ若しくは１１Ｃ又はこれらの組み合わせから選択される同位体を含む。
【０１５９】
ピリミジン誘導体は、Kulkarni, Int.J.Rad.Appl.& Inst (partB)18:647(1991)に記載のとおり、ＳＰＥＣＴの場合、１２３Ｉ及び１３１Ｉも含み得る。
【０１６０】
また、ピリミジン誘導体は、テクネチウム−９９ｍ（９９ｍＴｃ）でも検出可能であり得る。このような金属イオンに結合するリガンドを導入するためのピリミジン誘導体の修飾は、当業者によって実行することができる。９９ｍＴｃの検出可能な誘導体の調製は、当技術分野において周知である（Zhuang in Nuclear Medicine & Biology 26(2):217-24 (1999)）。
【０１６１】
例えば、細菌感染の診断又は予後判定において放射性トレーサとして使用するための、好ましい式（Ｉ）のピリミジン誘導体、又はその異性体、ラセミ混合物、その薬学的に許容し得る酸付加塩、薬学的に許容し得る金属塩、若しくはアルキル化アンモニウム塩は、式（ＩＶ）
【化１５】
2021513511.tif 000017
に示すとおりのフェニルシクロプロピル基を含む。
【０１６２】
例えば、放射性トレーサとして使用するための、最も好ましい式（Ｉ）のピリミジン誘導体又はその異性体、ラセミ混合物、薬学的に許容し得る酸付加塩、薬学的に許容し得る金属塩、又はアルキル化アンモニウム塩は、ジフルオロフェニルシクロプロピル基を含む。
【０１６３】
放射性トレーサとして使用するための、最も好ましい式（Ｉ）のピリミジン誘導体又はその異性体、ラセミ混合物、薬学的に許容し得る酸付加塩、薬学的に許容し得る金属塩、又はアルキル化アンモニウム塩は、式（ＩＩ）に示すとおりの３，４ジフルオロフェニルシクロプロピル基を含む。
【０１６４】
放射性トレーサとは、宿主哺乳類由来の細胞、組織、又は流体について研究するため、そして、例えば人工弁の表面において宿主における細菌感染の存在及び重要性を同定するために、トレーサとして使用される放射性核種又は同位体によって１つ以上の原子が置換されているピリミジン誘導体を意味する。
【０１６５】
放射性核種又は同位体とは、例えば、３Ｈ、１８Ｆ、１９Ｆ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、１２０Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１５Ｏ、１３Ｎを意味する。
【０１６６】
放射性トレーサとは、例えば、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）用のＭＲＩ造影剤若しくはＭＲトレーサ；又はコントラスト増強超音波画像法で使用される造影剤等の造影剤に関連するピリミジン誘導体も意味する。
【０１６７】
放射性トレーサとして使用されるピリミジン誘導体又はその組成物は、選択される撮像デバイスに関連する用量で、吸入、摂取、若しくは注射によって、又は哺乳類宿主における移植されたリザーバを介して、局所的に又は全身に投与される。投与は、経口、非経口、局所、経直腸、経鼻、経膣であってよい。
【０１６８】
非経口とは、皮下、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内等を意味する。
【０１６９】
宿主に対する投与の用量レベルは、宿主の年齢、体重、全身健康、性別、投与時間、投与形態等に依存し、そして、当業者に周知である。用量レベルは、選択される撮像技術に従って０．００１μg/kg/日〜１０，０００mg/kg/日で変動し得る。
【０１７０】
得られる宿主哺乳類の細菌感染のインビボ画像は、例えば、人工弁の位置で提供される。
【０１７１】
本発明のピリミジン誘導体の更なる用途は、例えば生体サンプル等のサンプル中の細菌混入をモニタリングすることを含む。これが対象とする典型的なサンプルは、水、血液、肉等である。
【０１７２】
以後、以下の非限定的な実施例によって本発明を説明する。
【実施例】
【０１７３】
１．  新規ピリミジン誘導体の調製：
【０１７４】
実施例１：  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−メチル−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１ｃ）の合成
【０１７５】
６−クロロ−Ｎ４−メチル−２−（プロピルチオ）ピリミジン−４，５−ジアミン（１ａ）
【化１６】
2021513511.tif 000018
４，６−ジクロロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン−５−アミン（０．５ｇ、２．１mmol）をメタノール（２mL）に溶解し、メチルアミン（メタノール中 ３３％ w/w）の溶液（０．７６mL、６．３mmol）を補給した。反応混合物を密封容器中に導入し、１００℃で１時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮乾固した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：９６％。
融点：１１９〜１２１℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.95 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.64 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 2.87 (d, J=4.5 Hz, 3H, NHCH3), 2.96 (t, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 4.71 (s, 2H, NH2), 7.01 (q, J=4.4 Hz, 1H, NHCH3)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.3 (SCH2CH2CH3), 22.6 (SCH2CH2CH3), 27.8 (NHCH3), 32.1 (SCH2CH2CH3), 120.0 (C-5), 137.1 (C-6), 153.2 (C-4), 155.4 (C-2)。
【０１７６】
６−クロロ−９−メチル−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン（１ｂ）
【化１７】
2021513511.tif 000019
酢酸（２．５mL）及びオルトギ酸トリエチル（２．５mL、１５mmol）中の（１ａ）（２３３．０mg、１mmol）の溶液を、還流下、１３０℃の温度で１時間加熱した。酢酸及びオルトギ酸トリエチルを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：７７％。
融点：７５〜７８℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.01 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.74 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 3.18 (t, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 3.79 (s, 3H, NCH3), 8.48 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.2 (SCH2CH2CH3), 22.0 (SCH2CH2CH3), 29.9 (NCH3), 32.6 (SCH2CH2CH3), 127.9 (C-5), 147.0 (C-8), 148.7 (C-6), 153.2 (C-4), 163.9 (C-2)。
【０１７７】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−メチル−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１ｃ）
【化１８】
2021513511.tif 000020
アセトニトリル（２．５mL）中の（１ｂ）（１２２．０mg、０．５mmol）の溶液に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンアミン（９３．０mg、０．５５mmol）及びトリエチルアミン（０．１３mL）を補給し、次に還流下、９０℃で１時間加熱した。アセトニトリル及びトリエチルアミンを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：４２％。
融点：９４〜９６℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.93 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.32 (m, 2H, NHCH(CH2)CHPh), 1.65 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 2.09 (m, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 3.02 (m, 2H, SCH2CH2CH3), 3.12 (bs, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 3.76 (s, 3H, NCH3), 5.98 (bs, 1H, NH), 6.97 (m, 1H, 6'-H), 7.07 (m, 2H, 2'-H/5'-H), 7.59 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (CDCl3) δ 13.4 (SCH2CH2CH3), 16.2 (NHCH(CH2)CHPh), 22.8 (SCH2CH2CH3), 25.2 (NHCH(CH2)CHPh), 29.7 (NCH3), 33.2 (SCH2CH2CH3), 33.4 (NHCH(CH2)CHPh), 115.5 (d, J=17 Hz, C-2'), 116.9 (d, J=17 Hz, C-5'), 117.4 (C-5), 122.6 (C-6'), 137.9 (C-1'), 139.5 (C-8), 147.9-149.9 (dd, 246 Hz/13 Hz, C-4'), 149.2-151.2 (dd, 247 Hz/13 Hz, C-3'), 150.8 (C-4), 154.5 (C-6), 165.6 (C-2)。
【０１７８】
実施例２：  ９−メチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２ｃ）の合成
【０１７９】
９−メチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２ｃ）
【化１９】
2021513511.tif 000021
アセトニトリル（２．５mL）中の（１ｂ）（１２２．０mg、０．５mmol）の溶液に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロパンアミン（５６．０mg、１．１mmol）及びトリエチルアミン（０．１３mL）を補給し、次に還流下、９０℃で４時間加熱した。溶媒を真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：２７％。
融点：１７１〜１７２．５℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.88 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.33 (m, 2H, NHCH(CH2)CHPh), 1.60 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 2.13 (m, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 2.92 (m, 1H, SCH2CH2CH3), 3.06 (m, 1H, SCH2CH2CH3), 3.22 (bs, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 3.75 (s, 3H, NCH3), 5.97 (bs, 1H, NH), 7.19 (m, 3H, 2'-H/4'-H/6'-H), 7.30 (m, 2H, 3'-H/5'-H), 7.58 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (CDCl3) δ 13.3 (SCH2CH2CH3), 16.8 (NHCH(CH2)CHPh), 22.8 (SCH2CH2CH3), 25.7 (NHCH(CH2)CHPh), 29.7 (NCH3), 33.3 (SCH2CH2CH3), 33.5 (NHCH(CH2)CHPh), 117.4 (C-5), 126.0 (C-4'), 126.2 (C-2'/C-6'), 128.3 (C-3'/C-5'), 139.5 (C-8), 140.9 (C-1'), 150.8 (C-4), 154.6 (C-6), 165.6 (C-2)。
【０１８０】
実施例３：  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−エチル−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（３ｃ）の合成
【０１８１】
６−クロロ−Ｎ４−エチル−２−（プロピルチオ）ピリミジン−４，５−ジアミン（３ａ）
【化２０】
2021513511.tif 000022
４，６−ジクロロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン−５−アミン（０．５ｇ、２．１mmol）をメタノール中のエチルアミン２．０Ｍ溶液（３．２mL、６．４mmol）に溶解した。反応混合物を密封容器中に導入し、１００℃で１時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮乾固した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：７７％。
融点：９６〜９８℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.95 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.16 (t, J=7.2 Hz, 3H, NHCH2CH3), 1.63 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 2.94 (t, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 3.37 (m, 2H, NHCH2CH3), 4.75 (s, 2H, NH2), 6.95 (t, J=4.8 Hz, 1H, NHCH2CH3)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.3 (SCH2CH2CH3), 14.3 (NHCH2CH3), 22.7 (SCH2CH2CH3), 32.1 (SCH2CH2CH3), 35.7 (NHCH2CH3), 119.8 (C-5), 137.3 (C-6), 152.5 (C-4), 155.3 (C-2)。
【０１８２】
６−クロロ−９−エチル−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン（３ｂ）
【化２１】
2021513511.tif 000023
酢酸（２．５mL）及びオルトギ酸トリエチル（２．５mL、１５mmol）中の（３ａ）（２４７．０mg、１mmol）の溶液を、還流下、１３０℃の温度で１時間加熱した。酢酸及びオルトギ酸トリエチルを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：７７％。
融点：９６〜９７．５℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.01 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.44 (t, J=7.3 Hz, 3H, NCH2CH3), 1.74 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 3.17 (t, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 4.24 (q, J=7.3 Hz, 2H, NCH2CH3), 8.56 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.2 (SCH2CH2CH3), 14.6 (NCH2CH3), 22.0 (SCH2CH2CH3), 32.6 (SCH2CH2CH3), 39.9 (NCH2CH3), 128.1 (C-5), 146.0 (C-8), 148.8 (C-6), 152.7 (C-4), 163.8 (C-2)。
【０１８３】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−エチル−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（３ｃ）
【化２２】
2021513511.tif 000024
アセトニトリル（２．５mL）中の（３ｂ）（１２９．０mg、０．５mmol）の溶液に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンアミン（９３．０mg、０．５５mmol）及びトリエチルアミン（０．１３mL）を補給し、次に還流下、９０℃で１時間加熱した。アセトニトリル及びトリエチルアミンを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：４３％。
融点：１０９．５〜１１１．５℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.94 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.32 (m, 2H, NHCH(CH2)CHPh), 1.50 (t, J=7.3 Hz, 3H, NCH2CH3), 1.67 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 2.09 (m, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 3.03 (m, 2H, SCH2CH2CH3), 3.12 (bs, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 4.18 (q, J=7.3 Hz, 2H, NCH2CH3), 5.90 (bs, 1H, NH), 6.99 (m, 1H, 6'-H), 7.08 (m, 2H, 2'-H/5'-H), 7.63 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (CDCl3) δ 13.4 (SCH2CH2CH3), 15.5 (NCH2CH3), 16.1 (NHCH(CH2)CHPh), 22.9 (SCH2CH2CH3), 25.2 (NHCH(CH2)CHPh), 33.2 (SCH2CH2CH3), 33.3 (NHCH(CH2)CHPh), 38.7 (NCH2CH3), 115.6 (d, J=17 Hz, C-2'), 116.9 (d, J=17 Hz, C-5'), 117.6 (C-5), 122.7 (C-6'), 137.9 (C-1'), 138.5 (C-8), 147.9-149.9 (dd, 246 Hz/13 Hz, C-4'), 149.2-151.2 (dd, 247 Hz/13 Hz, C-3'), 150.3 (C-4), 154.5 (C-6), 165.4 (C-2)。
【０１８４】
実施例４：  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−プロピル−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（４ｃ）の合成
【０１８５】
６−クロロ−Ｎ４−プロピル−２−（プロピルチオ）ピリミジン−４，５−ジアミン（４ａ）
【化２３】
2021513511.tif 000025
４，６−ジクロロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン−５−アミン（０．５ｇ、２．１mmol）をメタノール（２mL）に溶解し、ｎ−プロピルアミン（３７０．０mg、６．３mmol）を補給した。反応混合物を密封容器中に導入し、１００℃で３０分間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮乾固した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：９１％。
融点：１００〜１０２℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.91 (t, J=7.4 Hz, 3H, NHCH2CH2CH3), 0.95 (t, J=7.3 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.56 (h, J=7.3 Hz, 2H, NHCH2CH2CH3), 1.64 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 2.93 (t, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 3.32 (m, 2H, NHCH2CH2CH3), 4.76 (s, 2H, NH2), 6.96 (t, J=4.8 Hz, 1H, NHCH2CH2CH3)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 11.5 (NHCH2CH2CH3), 13.3 (SCH2CH2CH3), 21.9 (NHCH2CH2CH3), 22.8 (SCH2CH2CH3), 32.1 (SCH2CH2CH3), 42.7 (NHCH2CH2CH3), 119.8 (C-5), 137.3 (C-6), 152.6 (C-4), 155.2 (C-2)。
【０１８６】
６−クロロ−９−プロピル−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン（４ｂ）
【化２４】
2021513511.tif 000026
酢酸（２．５mL）及びオルトギ酸トリエチル（２．５mL、１５mmol）中の（４ａ）（２６１．０mg、１mmol）の溶液を、還流下、１３０℃の温度で１時間加熱した。酢酸及びオルトギ酸トリエチルを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：９４％。
融点：液体。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.85 (t, J=7.4 Hz, 3H, NCH2CH2CH3), 1.01 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.74 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 1.86 (h, J=7.3 Hz, 2H, NCH2CH2CH3), 3.17 (t, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 4.18 (t, J=7.0 Hz, 2H, NCH2CH2CH3), 8.55 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 10.9 (NCH2CH2CH3), 13.2 (SCH2CH2CH3), 22.1 (SCH2CH2CH3), 22.3 (NCH2CH2CH3), 32.6 (SCH2CH2CH3), 45.3 (NCH2CH2CH3), 128.0 (C-5), 146.4 (C-8), 148.9 (C-6), 152.9 (C-4), 163.8 (C-2)。
【０１８７】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−プロピル−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（４ｃ）
【化２５】
2021513511.tif 000027
アセトニトリル（２．５mL）中の（４ｂ）（１３６．０mg、０．５mmol）の溶液に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンアミン（９３．０mg、０．５５mmol）及びトリエチルアミン（０．１３mL）を補給し、次に還流下、９０℃で１時間加熱した。アセトニトリル及びトリエチルアミンを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：４５％。
融点：９７〜９９℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.94 (t, J=7.4 Hz, 6H, NCH2CH2CH3/SCH2CH2CH3), 1.32 (m, 2H, NHCH(CH2)CHPh), 1.67 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 1.90 (h, J=7.4 Hz, 2H, NCH2CH2CH3), 2.09 (m, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 3.03 (m, 2H, SCH2CH2CH3), 3.11 (bs, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 4.09 (t, J=7.1 Hz, 2H, NCH2CH2CH3), 5.86 (bs, 1H, NH), 7.00 (m, 1H, 6'-H), 7.09 (m, 2H, 2'-H/5'-H), 7.61 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (CDCl3) δ 11.2 (NCH2CH2CH3), 13.4 (SCH2CH2CH3), 15.7 (NHCH(CH2)CHPh), 22.9 (SCH2CH2CH3), 23.3 (NCH2CH2CH3), 25.2 (NHCH(CH2)CHPh), 33.2 (SCH2CH2CH3), 33.3 (NHCH(CH2)CHPh), 45.3 (NCH2CH2CH3), 115.6 (d, J=17 Hz, C-2'), 116.9 (d, J=17 Hz, C-5'), 117.6 (C-5), 122.7 (C-6'), 137.9 (C-1'), 139.0 (C-8),147.9-149.9 (dd, 246 Hz/13 Hz, C-4'), 149.2-151.2 (dd, 247 Hz/13 Hz, C-3'), 150.5 (C-4), 154.5 (C-6), 165.4 (C-2)。
【０１８８】
実施例５：  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−イソプロピル−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（５ｃ）の合成
【０１８９】
６−クロロ−Ｎ４−イソプロピル−２−（プロピルチオ）ピリミジン−４，５−ジアミン（５ａ）
【化２６】
2021513511.tif 000028
４，６−ジクロロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン−５−アミン（０．５ｇ、２．１mmol）をメタノール（２mL）に溶解し、イソプロピルアミン（３７０．０mg、６．３mmol）を補給した。反応混合物を密封容器中に導入し、１００℃で９０分間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮乾固した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：９５％。
融点：８１〜８３℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.95 (t, J=7.3 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.19 (d, J=6.5 Hz, 6H, NHCH(CH3)2), 1.63 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 2.93 (t, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 4.16 (m, 1H, NHCH(CH3)2), 4.81 (s, 2H, NH2), 6.69 (d, J=6.9 Hz, 1H, NHCH(CH3)2)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.3 (SCH2CH2CH3), 22.2 (NHCH(CH3)2), 22.8 (SCH2CH2CH3), 32.1 (SCH2CH2CH3), 42.6 (NHCH(CH3)2), 119.7 (C-5), 137.3 (C-6), 151.7 (C-4), 155.1 (C-2)。
【０１９０】
６−クロロ−９−イソプロピル−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン（５ｂ）
【化２７】
2021513511.tif 000029
酢酸（２．５mL）及びオルトギ酸トリエチル（２．５mL、１５mmol）中の（５ａ）（２６１．０mg、１mmol）の溶液を、還流下、１３０℃の温度で１時間加熱した。酢酸及びオルトギ酸トリエチルを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：３７％。
融点：１２１〜１２２．５℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.01 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.56 (d, J=6.8 Hz, 6H, NCH(CH3)2), 1.74 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 3.16 (t, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 4.80 (hept, J=6.8 Hz, 1H, NCH(CH3)2), 8.62 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.3 (SCH2CH2CH3), 21.7 (NCH(CH3)2), 22.1 (SCH2CH2CH3), 32.6 (SCH2CH2CH3), 47.9 (NCH(CH3)2), 128.4 (C-5), 144.7 (C-8), 148.9 (C-6), 152.3 (C-4), 163.5 (C-2)。
【０１９１】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−イソプロピル−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（５ｃ）
【化２８】
2021513511.tif 000030
アセトニトリル（２．５mL）中の（５ｂ）（１３６．０mg、０．５mmol）の溶液に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンアミン（９３．０mg、０．５５mmol）及びトリエチルアミン（０．１３mL）を補給し、次に還流下、９０℃で１時間加熱した。アセトニトリル及びトリエチルアミンを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：４７％。
融点：９８．５〜１００．５℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.95 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.31 (m, 2H, NHCH(CH2)CHPh), 1.58 (dd, J=6.8 Hz/1.6 Hz, 6H, NCH(CH3)2), 1.68 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 2.08 (m, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 3.04 (m, 2H, SCH2CH2CH3), 3.10 (bs, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 4.77 (hept, J=6.8 Hz, 1H, NCH(CH3)2), 5.95 (bs, 1H, NH), 7.00 (m, 1H, 6'-H), 7.09 (m, 2H, 2'-H/5'-H), 7.68 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (CDCl3) δ 13.5 (SCH2CH2CH3), 16.0 (NHCH(CH2)CHPh), 22.6 (NCH(CH3)2), 22.9 (SCH2CH2CH3), 25.2 (NHCH(CH2)CHPh), 33.2 (SCH2CH2CH3), 33.3 (NHCH(CH2)CHPh), 47.0 (NCH(CH3)2), 115.7 (d, J=17 Hz, C-2'), 116.9 (d, J=17 Hz, C-5'), 117.9 (C-5), 122.8 (C-6'), 136.7 (C-8), 137.9 (C-1'), 147.9-149.9 (dd, 246 Hz/13 Hz, C-4'), 149.2-151.2 (dd, 247 Hz/13 Hz, C-3'), 150.0 (C-4), 154.6 (C-6), 165.1 (C-2)。
【０１９２】
実施例６：  ９−シクロプロピル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（６ｃ）の合成
【０１９３】
６−クロロ−Ｎ４−シクロプロピル−２−（プロピルチオ）ピリミジン−４，５−ジアミン（６ａ）
【化２９】
2021513511.tif 000031
４，６−ジクロロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン−５−アミン（０．５ｇ、２．１mmol）をメタノール（２mL）に溶解し、シクロプロピルアミン（３６０．０mg、６．３mmol）を補給した。反応混合物を密封容器中に導入し、１００℃で３０分間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮乾固した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：９２％。
融点：９６〜９８℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.49 (s, 2H, NHCH(CH2)2), 0.73 (d, J=5.7 Hz, 2H, NHCH(CH2)2), 0.95 (t, J=7.1 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.66 (h, J=7.0 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 2.80 (m, 1H, NHCH(CH2)2), 2.97 (t, J=6.9 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 4.74 (s, 2H, NH2), 7.09 (s, 1H, NHCH(CH2)2)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 6.2 (NHCH(CH2)2), 13.3 (SCH2CH2CH3), 22.8 (SCH2CH2CH3), 24.1 (NHCH(CH2)2), 32.2 (SCH2CH2CH3), 120.0 (C-5), 137.3 (C-6), 153.4 (C-4), 155.2 (C-2)。
【０１９４】
６−クロロ−９−シクロプロピル−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン（６ｂ）
【化３０】
2021513511.tif 000032
酢酸（２．５mL）及びオルトギ酸トリエチル（２．５mL、１５mmol）中の（６ａ）（２５９．０mg、１mmol）の溶液を、還流下、１３０℃の温度で１時間加熱した。酢酸及びオルトギ酸トリエチルを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：５８％。
融点：１２８．５〜１３０℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.02 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.09 (m, 2H, NCH(CH2)2), 1.16 (m, 2H, NCH(CH2)2), 1.75 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 3.17 (t, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 3.55 (m, 1H, NCH(CH2)2), 8.52 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 5.4 (NCH(CH2)2), 13.3 (SCH2CH2CH3), 22.1 (SCH2CH2CH3), 25.6 (NCH(CH2)2), 32.7 (SCH2CH2CH3), 128.2 (C-5), 146.7 (C-8), 148.8 (C-6), 153.9 (C-4), 163.9 (C-2)。
【０１９５】
９−シクロプロピル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（６ｃ）
【化３１】
2021513511.tif 000033
アセトニトリル（２．５mL）中の（６ｂ）（１３５．０mg、０．５mmol）の溶液に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンアミン（９３．０mg、０．５５mmol）及びトリエチルアミン（０．１３mL）を補給し、次に還流下、９０℃で１時間加熱した。アセトニトリル及びトリエチルアミンを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：４０％。
融点：１３７〜１３９℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.95 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.10 (m, 2H, NCH(CH2)2), 1.13 (m, 2H, NCH(CH2)2), 1.31 (m, 2H, NHCH(CH2)CHPh), 1.68 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 2.08 (m, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 3.03 (m, 2H, SCH2CH2CH3), 3.10 (bs, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 3.38 (tt, J=7.1 Hz/3.9 Hz, 1H, NCH(CH2)2), 5.88 (bs, 1H, NH), 6.99 (m, 1H, 6'-H), 7.08 (m, 2H, 2'-H/5'-H), 7.61 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (CDCl3) δ 5.9 (NCH(CH2)2), 13.5 (SCH2CH2CH3), 16.1 (NHCH(CH2)CHPh), 22.9 (SCH2CH2CH3), 25.2 (NHCH(CH2)CHPh), 25.3 (NCH(CH2)2), 33.2 (SCH2CH2CH3), 33.3 (NHCH(CH2)CHPh), 115.6 (d, J=17 Hz, C-2'), 116.9 (d, J=17 Hz, C-5'), 117.4 (C-5), 122.7 (C-6'), 137.9 (C-1'), 139.4 (C-8),147.9-149.9 (dd, 246 Hz/13 Hz, C-4'), 149.2-151.2 (dd, 247 Hz/13 Hz, C-3'), 151.6 (C-4), 154.4 (C-6), 165.6 (C-2)。
【０１９６】
実施例７：  ９−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（７ｃ）の合成
【０１９７】
Ｎ４−ブチル−６−クロロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン−４，５−ジアミン（７ａ）
【化３２】
2021513511.tif 000034
４，６−ジクロロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン−５−アミン（０．５ｇ、２．１mmol）をメタノール（２mL）に溶解し、ｎ−ブチルアミン（４６０．０mg、６．３mmol）を補給した。反応混合物を密封容器中に導入し、１００℃で３０分間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮乾固した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：９５％。
融点：液体。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.91 (t, J=7.4 Hz, 3H, NHCH2CH2CH2CH3), 0.95 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.35 (h, J=7.4 Hz, 2H, NHCH2CH2CH2CH3), 1.55 (p, J=7.5 Hz, 2H, NHCH2CH2CH2CH3), 1.64 (h, J=7.4 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 2.95 (t, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 3.37 (m, 2H, NHCH2CH2CH2CH3), 4.76 (s, 2H, NH2), 6.94 (t, J=5.2 Hz, 1H, NHCH2CH2CH2CH3)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.3 (SCH2CH2CH3), 13.7 (NHCH2CH2CH2CH3), 19.6 (NHCH2CH2CH2CH3), 22.8 (SCH2CH2CH3), 30.8 (NHCH2CH2CH2CH3), 32.1 (SCH2CH2CH3), 40.6 (NHCH2CH2CH2CH3), 119.8 (C-5), 137.3 (C-6), 152.6 (C-4), 155.2 (C-2)。
【０１９８】
９−ブチル−６−クロロ−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン（７ｂ）
【化３３】
2021513511.tif 000035
酢酸（２．５mL）及びオルトギ酸トリエチル（２．５mL、１５mmol）中の（７ａ）（２７５．０mg、１mmol）の溶液を、還流下、１３０℃の温度で１時間加熱した。酢酸及びオルトギ酸トリエチルを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：７２％。
融点：液体。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.90 (t, J=7.4 Hz, 3H, NCH2CH2CH2CH3), 1.01 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.26 (h, J=7.4 Hz, 2H, NCH2CH2CH2CH3), 1.74 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 1.83 (p, J=7.2 Hz, 2H, NCH2CH2CH2CH3), 3.16 (t, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 4.22 (t, J=7.1 Hz, 2H, NCH2CH2CH2CH3), 8.56 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.2 (SCH2CH2CH3), 13.3 (NCH2CH2CH2CH3), 19.2 (NCH2CH2CH2CH3), 22.1 (SCH2CH2CH3), 30.9 (NCH2CH2CH2CH3), 32.6 (SCH2CH2CH3), 43.3 (NCH2CH2CH2CH3), 127.9 (C-5), 146.3 (C-8), 148.9 (C-6), 152.8 (C-4), 163.8 (C-2)。
【０１９９】
９−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（７ｃ）
【化３４】
2021513511.tif 000036
アセトニトリル（２．５mL）中の（７ｂ）（１４３．０mg、０．５mmol）の溶液に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンアミン（９３．０mg、０．５５mmol）及びトリエチルアミン（０．１３mL）を補給し、次に還流下、９０℃で１時間加熱した。アセトニトリル及びトリエチルアミンを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：６１％。
融点：８５〜８７℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.95 (m, 6H, NCH2CH2CH2CH3/SCH2CH2CH3), 1.33 (m, 4H, NCH2CH2CH2CH3/NHCH(CH2)CHPh), 1.68 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 1.86 (p, J=7.3 Hz, 2H, NCH2CH2CH2CH3), 2.10 (m, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 3.03 (m, 2H, SCH2CH2CH3), 3.13 (bs, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 4.14 (t, J=7.1 Hz, 2H, NCH2CH2CH2CH3), 6.19 (bs, 1H, NH), 6.99 (m, 1H, 6'-H), 7.08 (m, 2H, 2'-H/5'-H), 7.64 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (CDCl3) δ 13.5 (SCH2CH2CH3/NCH2CH2CH2CH3), 16.0 (NHCH(CH2)CHPh), 19.8 (NCH2CH2CH2CH3), 22.9 (SCH2CH2CH3), 25.2 (NHCH(CH2)CHPh), 31.9 (NCH2CH2CH2CH3), 33.2 (SCH2CH2CH3), 33.4 (NHCH(CH2)CHPh), 43.5 (NCH2CH2CH2CH3), 115.7 (d, J=17 Hz, C-2'), 116.9 (d, J=17 Hz, C-5'), 117.5 (C-5), 122.7 (C-6'), 136.5 (C-8), 137.9 (C-1'), 147.9-149.9 (dd, 246 Hz/13 Hz, C-4'), 149.2-151.2 (dd, 247 Hz/13 Hz, C-3'), 150.4 (C-4), 154.3 (C-6), 165.8 (C-2)。
【０２００】
実施例８：  ９−（sec−ブチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（８ｃ）の合成
【０２０１】
Ｎ４−（sec−ブチル）−６−クロロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン−４，５−ジアミン（８ａ）
【化３５】
2021513511.tif 000037
４，６−ジクロロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン−５−アミン（０．５ｇ、２．１mmol）をメタノール（２mL）に溶解し、sec−ブチルアミン（４６０．０mg、６．３mmol）を補給した。反応混合物を密封容器中に導入し、１００℃で９０分間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮乾固した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：８１％。
融点：液体。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.87 (t, J=7.4 Hz, 3H, NHCH(CH3)CH2CH3), 0.95 (t, J=7.3 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.15 (d, J=6.6 Hz, 3H, NHCH(CH3)CH2CH3), 1.53 (m, 2H, NHCH(CH3)CH2CH3), 1.64 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 2.93 (t, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 4.01 (hept, J=6.6 Hz, 1H, NHCH(CH3)CH2CH3), 4.81 (s, 2H, NH2), 6.64 (d, J=7.5 Hz, 1H, NHCH(CH3)CH2CH3)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 10.5 (NHCH(CH3)CH2CH3), 13.3 (SCH2CH2CH3), 19.8 (NHCH(CH3)CH2CH3), 22.8 (SCH2CH2CH3), 28.6 (NHCH(CH3)CH2CH3), 32.1 (SCH2CH2CH3), 47.9 (NHCH(CH3)CH2CH3), 119.7 (C-5), 137.3 (C-6), 152.0 (C-4), 155.0 (C-2)。
【０２０２】
９−（sec−ブチル）−６−クロロ−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン（８ｂ）
【化３６】
2021513511.tif 000038
酢酸（２．５mL）及びオルトギ酸トリエチル（２．５mL、１５mmol）中の（８ａ）（２７５．０mg、１mmol）の溶液を、還流下、１３０℃の温度で４時間加熱した。酢酸及びオルトギ酸トリエチルを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：３９％。
融点：６４〜６６℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.74 (t, J=7.4 Hz, 3H, NCH(CH3)CH2CH3), 1.01 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.57 (d, J=6.9 Hz, 3H, NCH(CH3)CH2CH3), 1.74 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 1.95 (m, 2H, NCH(CH3)CH2CH3), 3.15 (m, 2H, SCH2CH2CH3), 4.57 (m, 1H, NCH(CH3)CH2CH3), 8.63 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 10.5 (NCH(CH3)CH2CH3), 13.3 (SCH2CH2CH3), 19.8 (NCH(CH3)CH2CH3), 22.1 (SCH2CH2CH3), 28.3 (NCH(CH3)CH2CH3), 32.6 (SCH2CH2CH3), 53.6 (NCH(CH3)CH2CH3), 128.2 (C-5), 145.1 (C-8), 149.0 (C-6), 152.5 (C-4), 163.6 (C-2)。
【０２０３】
９−（sec−ブチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（８ｃ）
【化３７】
2021513511.tif 000039
アセトニトリル（２．５mL）中の（８ｂ）（１４３．０mg、０．５mmol）の溶液に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンアミン（９３．０mg、０．５５mmol）及びトリエチルアミン（０．１３mL）を補給し、次に還流下、９０℃で４時間加熱した。アセトニトリル及びトリエチルアミンを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：６６％。
融点：６８〜７１℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.85 (td, J=7.4 Hz/1.6 Hz, 3H, NCH(CH3)CH2CH3), 0.96 (t, J=7.3 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.33 (m, 2H, NHCH(CH2)CHPh), 1.57 (d, J=6.9 Hz, 3H, NCH(CH3)CH2CH3), 1.69 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 1.95 (m, 2H, NCH(CH3)CH2CH3), 2.10 (m, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 3.03 (m, 2H, SCH2CH2CH3), 3.11 (bs, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 4.52 (m, 1H, NCH(CH3)CH2CH3), 6.12 (bs, 1H, NH), 7.00 (m, 1H, 6'-H), 7.10 (m, 2H, 2'-H/5'-H), 7.67 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (CDCl3) δ 10.7 (NCH(CH3)CH2CH3), 13.5 (SCH2CH2CH3), 15.9 (NHCH(CH2)CHPh), 20.6 (NCH(CH3)CH2CH3), 22.9 (SCH2CH2CH3), 25.2 (NHCH(CH2)CHPh), 29.5 (NCH(CH3)CH2CH3), 33.2 (SCH2CH2CH3), 33.3 (NHCH(CH2)CHPh), 53.0 (NCH(CH3)CH2CH3), 115.8 (d, J=17 Hz, C-2'), 116.9 (d, J=17 Hz, C-5'), 117.3 (C-5), 122.8 (C-6'), 137.0 (C-8), 137.9 (C-1'), 147.9-149.9 (dd, 246 Hz/13 Hz, C-4'), 149.2-151.2 (dd, 247 Hz/13 Hz, C-3'), 150.3 (C-4), 154.4 (C-6), 165.1 (C-2)。
【０２０４】
実施例９：  ９−（tert−ブチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（９ｃ）の合成
【０２０５】
Ｎ４−（tert−ブチル）−６−クロロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン−４，５−ジアミン（９ａ）
【化３８】
2021513511.tif 000040
４，６−ジクロロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン−５−アミン（０．５ｇ、２．１mmol）をメタノール（２mL）に溶解し、tert−ブチルアミン（４６０．０mg、６．３mmol）を補給した。反応混合物を密封容器中に導入し、１００℃で２４時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮乾固した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：８８％。
融点：８８〜８９℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.95 (t, J=7.3 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.43 (s, 9H, NHC(CH3)3), 1.62 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 2.95 (t, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 4.91 (bs, 2H, NH2), 6.19 (s, 1H, NHC(CH3)3)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.3 (SCH2CH2CH3), 22.9 (SCH2CH2CH3), 28.5 (NHC(CH3)3), 31.9 (SCH2CH2CH3), 51.9 (NHC(CH3)3), 120.3 (C-5), 137.6 (C-6), 152.1 (C-4), 154.5 (C-2)。
【０２０６】
９−（tert−ブチル）−６−クロロ−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン（９ｂ）
【化３９】
2021513511.tif 000041
酢酸（２．５mL）及びオルトギ酸トリエチル（２．５mL、１５mmol）中の（９ａ）（２７５．０mg、１mmol）の溶液を、還流下、１３０℃の温度で１０時間加熱した。酢酸及びオルトギ酸トリエチルを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：４１％。
融点：１１６〜１１７℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.02 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.74 (m, 11H, SCH2CH2CH3/NC(CH3)3), 3.14 (t, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 8.54 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.3 (SCH2CH2CH3), 22.1 (SCH2CH2CH3), 28.3 (NC(CH3)3), 32.7 (SCH2CH2CH3), 58.0 (NC(CH3)3), 129.0 (C-5), 144.2 (C-8), 149.3 (C-6), 152.6 (C-4), 162.9 (C-2)。
【０２０７】
９−（tert−ブチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（９ｃ）
【化４０】
2021513511.tif 000042
アセトニトリル（２．５mL）中の（９ｂ）（１４３．０mg、０．５mmol）の溶液に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンアミン（９３．０mg、０．５５mmol）及びトリエチルアミン（０．１３mL）を補給し、次に還流下、９０℃で２時間加熱した。アセトニトリル及びトリエチルアミンを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：５６％。
融点：１２５〜１２８℃。
1H NMR (CDCl3) δ 1.01 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.29 (m, 2H, NHCH(CH2)CHPh), 1.77 (m, 11H, SCH2CH2CH3/NC(CH3)3), 2.08 (m, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 3.06 (m, 3H, SCH2CH2CH3/NHCH(CH2)CHPh), 5.95 (bs, 1H, NH), 7.08 (m, 2H, 5'-H/6'-H), 7.17 (m, 1H, 2'-H), 7.70 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (CDCl3) δ 13.6 (SCH2CH2CH3), 15.6 (NHCH(CH2)CHPh), 23.1 (SCH2CH2CH3), 25.2 (NHCH(CH2)CHPh), 29.0 (NC(CH3)3), 33.0 (NHCH(CH2)CHPh), 33.2 (SCH2CH2CH3), 57.1 (NC(CH3)3), 116.2 (d, J=17 Hz, C-2'), 116.9 (d, J=17 Hz, C-5'), 118.9 (C-5), 123.1 (C-6'), 136.5 (C-8), 137.8 (C-1'), 147.9-149.9 (dd, 246 Hz/13 Hz, C-4'), 149.2-151.2 (dd, 247 Hz/13 Hz, C-3'), 150.7 (C-4), 154.9 (C-6), 164.3 (C-2)。
【０２０８】
実施例１０：  ９−シクロブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１０ｃ）の合成
【０２０９】
６−クロロ−Ｎ４−シクロブチル−２−（プロピルチオ）ピリミジン−４，５−ジアミン（１０ａ）
【化４１】
2021513511.tif 000043
４，６−ジクロロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン−５−アミン（０．５ｇ、２．１mmol）をメタノール（２mL）に溶解し、シクロブチルアミン（４４０．０mg、６．３mmol）を補給した。反応混合物を密封容器中に導入し、１００℃で１時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮乾固した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：９６％。
融点：７３〜７５．５℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.96 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.63 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 1.72 (m, 2H, NHCH(CH2)3), 1.95 (m, 2H, NHCH(CH2)3), 2.29 (m, 2H, NHCH(CH2)3), 2.94 (t, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 4.38 (h, J=8.0 Hz, 1H, NHCH(CH2)3), 4.80 (s, 2H, NH2), 7.11 (d, J=6.3 Hz, 1H, NHCH(CH2)3)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.3 (SCH2CH2CH3), 14.9 (NHCH(CH2)3), 22.7 (SCH2CH2CH3), 30.2 (NHCH(CH2)3), 32.1 (SCH2CH2CH3), 46.3 (NHCH(CH2)3), 119.7 (C-5), 137.4 (C-6), 151.5 (C-4), 155.1 (C-2)。
【０２１０】
６−クロロ−９−シクロブチル−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン（１０ｂ）
【化４２】
2021513511.tif 000044
酢酸（２．５mL）及びオルトギ酸トリエチル（２．５mL、１５mmol）中の（１０ａ）（２７３．０mg、１mmol）の溶液を、還流下、１３０℃の温度で１時間加熱した。酢酸及びオルトギ酸トリエチルを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：６２％。
融点：８９〜９１．５℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.02 (t, J=7.3 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.75 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 1.90 (m, 2H, NCH(CH2)3), 2.47 (m, 2H, NCH(CH2)3), 2.73 (m, 2H, NCH(CH2)3), 3.17 (t, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 5.03 (p, J=8.6 Hz, 1H, NCH(CH2)3), 8.66 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.3 (SCH2CH2CH3), 14.8 (NCH(CH2)3), 22.1 (SCH2CH2CH3), 29.2 (NCH(CH2)3), 32.7 (SCH2CH2CH3), 48.8 (NCH(CH2)3), 128.3 (C-5), 145.1 (C-8), 148.9 (C-6), 152.5 (C-4), 163.7 (C-2)。
【０２１１】
９−シクロブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１０ｃ）
【化４３】
2021513511.tif 000045
アセトニトリル（２．５mL）中の（１０ｂ）（１４２．０mg、０．５mmol）の溶液に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンアミン（９３．０mg、０．５５mmol）及びトリエチルアミン（０．１３mL）を補給し、次に還流下、９０℃で２時間加熱した。アセトニトリル及びトリエチルアミンを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：７６％。
融点：１４３〜１４５℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.96 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.32 (m, 2H, NHCH(CH2)CHPh), 1.70 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 1.95 (m, 2H, NCH(CH2)3), 2.09 (m, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 2.56 (m, 2H, NCH(CH2)3), 2.64 (m, 2H, NCH(CH2)3), 3.04 (m, 2H, SCH2CH2CH3), 3.10 (bs, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 4.95 (p, J=8.6 Hz, 1H, NCH(CH2)3), 6.06 (bs, 1H, NH), 7.00 (m, 1H, 6'-H), 7.09 (m, 2H, 2'-H/5'-H), 7.74 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (CDCl3) δ 13.5 (SCH2CH2CH3), 15.3 (NCH(CH2)3), 16.0 (NHCH(CH2)CHPh), 22.9 (SCH2CH2CH3), 25.2 (NHCH(CH2)CHPh), 30.5 (NCH(CH2)3), 33.2 (SCH2CH2CH3), 33.3 (NHCH(CH2)CHPh), 48.8 (NCH(CH2)3), 115.8 (d, J=17 Hz, C-2'), 116.9 (d, J=17 Hz, C-5'), 117.5 (C-5), 122.8 (C-6'), 137.3 (C-8), 137.8 (C-1'), 147.9-149.9 (dd, 246 Hz/13 Hz, C-4'), 149.2-151.2 (dd, 247 Hz/13 Hz, C-3'), 150.4 (C-4), 154.5 (C-6), 165.2 (C-2)。
【０２１２】
実施例１１：  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−ペンチル−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１１ｃ）の合成
【０２１３】
６−クロロ−Ｎ４−ペンチル−２−（プロピルチオ）ピリミジン−４，５−ジアミン（１１ａ）
【化４４】
2021513511.tif 000046
４，６−ジクロロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン−５−アミン（０．５ｇ、２．１mmol）をメタノール（２mL）に溶解し、ｎ−ペンチルアミン（５５０．０mg、６．３mmol）を補給した。反応混合物を密封容器中に導入し、１００℃で３０分間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮乾固した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：９６％。
融点：６８〜６９℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.87 (t, J=7.0 Hz, 3H, NHCH2CH2CH2CH2CH3), 0.95 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.30 (m, 4H, NHCH2CH2CH2CH2CH3), 1.55 (p, J=7.3 Hz, 2H, NHCH2CH2CH2CH2CH3), 1.63 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 2.94 (t, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 3.34 (m, 2H, NHCH2CH2CH2CH2CH3), 4.75 (s, 2H, NH2), 6.95 (t, J=5.2 Hz, 1H, NHCH2CH2CH2CH2CH3)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.3 (SCH2CH2CH3), 13.9 (NHCH2CH2CH2CH2CH3), 21.9 (NHCH2CH2CH2CH2CH3), 22.8 (SCH2CH2CH3), 28.3 (NHCH2CH2CH2CH2CH3), 28.7 (NHCH2CH2CH2CH2CH3), 32.1 (SCH2CH2CH3), 40.8 (NHCH2CH2CH2CH2CH3), 119.8 (C-5), 137.3 (C-6), 152.6 (C-4), 155.2 (C-2)。
【０２１４】
６−クロロ−９−ペンチル−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン（１１ｂ）
【化４５】
2021513511.tif 000047
酢酸（２．５mL）及びオルトギ酸トリエチル（２．５mL、１５mmol）中の（１１ａ）（２８９．０mg、１mmol）の溶液を、還流下、１３０℃の温度で１時間加熱した。酢酸及びオルトギ酸トリエチルを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：８７％。
融点：液体。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.85 (t, J=7.3 Hz, 3H, NCH2CH2CH2CH2CH3), 1.02 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.23 (m, 2H, NCH2CH2CH2CH2CH3), 1.31 (m, 2H, NCH2CH2CH2CH2CH3), 1.75 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 1.86 (p, J=7.2 Hz, 2H, NCH2CH2CH2CH2CH3), 3.17 (t, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 4.22 (t, J=7.1 Hz, 2H, NCH2CH2CH2CH2CH3), 8.56 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.3 (SCH2CH2CH3), 13.7 (NCH2CH2CH2CH2CH3), 21.5 (NCH2CH2CH2CH2CH3), 22.1 (SCH2CH2CH3), 28.1 (NCH2CH2CH2CH2CH3), 28.5 (NCH2CH2CH2CH2CH3), 32.6 (SCH2CH2CH3), 43.6 (NCH2CH2CH2CH2CH3), 127.9 (C-5), 146.3 (C-8), 148.9 (C-6), 152.8 (C-4), 163.8 (C-2)。
【０２１５】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−ペンチル−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１１ｃ）
【化４６】
2021513511.tif 000048
アセトニトリル（２．５mL）中の（１１ｂ）（１５０．０mg、０．５mmol）の溶液に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンアミン（９３．０mg、０．５５mmol）及びトリエチルアミン（０．１３mL）を補給し、次に還流下、９０℃で３時間加熱した。アセトニトリル及びトリエチルアミンを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：８３％。
融点：９８〜１００．５℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.89 (t, J=7.2 Hz, 3H, NCH2CH2CH2CH2CH3), 0.95 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.32 (m, 6H, NCH2CH2CH2CH2CH3/NHCH(CH2)CHPh), 1.68 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 1.87 (p, J=7.3 Hz, 2H, NCH2CH2CH2CH2CH3), 2.09 (m, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 3.04 (m, 2H, SCH2CH2CH3), 3.10 (bs, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 4.12 (t, J=7.2 Hz, 2H, NCH2CH2CH2CH2CH3), 5.97 (bs, 1H, NH), 7.00 (m, 1H, 6'-H), 7.09 (m, 2H, 2'-H/5'-H), 7.60 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (CDCl3) δ 13.5 (SCH2CH2CH3), 13.9 (NCH2CH2CH2CH2CH3), 16.0 (NHCH(CH2)CHPh), 22.2 (NCH2CH2CH2CH2CH3), 22.9 (SCH2CH2CH3), 25.2 (NHCH(CH2)CHPh), 28.7 (NCH2CH2CH2CH2CH3), 29.7 (NCH2CH2CH2CH2CH3), 33.2 (SCH2CH2CH3), 33.3 (NHCH(CH2)CHPh), 43.7 (NCH2CH2CH2CH2CH3), 115.7 (d, J=17 Hz, C-2'), 116.9 (d, J=17 Hz, C-5'), 117.5 (C-5), 122.7 (C-6'), 137.9 (C-1'), 139.0 (C-8), 147.9-149.9 (dd, 246 Hz/13 Hz, C-4'), 149.2-151.2 (dd, 247 Hz/13 Hz, C-3'), 150.5 (C-4), 154.6 (C-6), 165.4 (C-2)。
【０２１６】
実施例１２：  ９−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１２ｃ）の合成
【０２１７】
６−クロロ−Ｎ４−シクロペンチル−２−（プロピルチオ）ピリミジン−４，５−ジアミン（１２ａ）
【化４７】
2021513511.tif 000049
４，６−ジクロロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン−５−アミン（０．５ｇ、２．１mmol）をメタノール（２mL）に溶解し、シクロペンチルアミン（５３６．０mg、６．３mmol）を補給した。反応混合物を密封容器中に導入し、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮乾固した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：９５％。
融点：８６〜８８℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.95 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.49 (m, 2H, NHCH(CH2)4), 1.55 (m, 2H, NHCH(CH2)4), 1.64 (m, 2H, SCH2CH2CH3), 1.70 (m, 2H, NHCH(CH2)4), 1.96 (m, 2H, NHCH(CH2)4), 2.94 (t, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 4.25 (h, J=6.7 Hz, 1H, NHCH(CH2)4), 4.83 (s, 2H, NH2), 6.76 (d, J=6.3 Hz, 1H, NHCH(CH2)4)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.3 (SCH2CH2CH3), 22.9 (SCH2CH2CH3), 23.5 (NHCH(CH2)4), 32.1 (SCH2CH2CH3), 32.2 (NHCH(CH2)4), 52.7 (NHCH(CH2)4), 119.9 (C-5), 137.2 (C-6), 152.0 (C-4), 155.0 (C-2)。
【０２１８】
６−クロロ−９−シクロペンチル−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン（１２ｂ）
【化４８】
2021513511.tif 000050
酢酸（２．５mL）及びオルトギ酸トリエチル（２．５mL、１５mmol）中の（１２ａ）（２８７．０mg、１mmol）の溶液を、還流下、１３０℃の温度で１時間加熱した。酢酸及びオルトギ酸トリエチルを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：３７％。
融点：８１〜８３℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.01 (t, J=7.3 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.74 (m, 4H, SCH2CH2CH3/NCH(CH2)4), 1.90 (m, 2H, NCH(CH2)4), 2.06 (m, 2H, NCH(CH2)4), 2.19 (m, 2H, NCH(CH2)4), 3.16 (t, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 4.90 (p, J=7.6 Hz, 1H, NCH(CH2)4), 8.59 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.2 (SCH2CH2CH3), 22.1 (SCH2CH2CH3), 23.8 (NCH(CH2)4), 31.5 (NCH(CH2)4), 32.6 (SCH2CH2CH3), 56.4 (NCH(CH2)4), 128.5 (C-5), 145.2 (C-8), 148.9 (C-6), 152.5 (C-4), 163.5 (C-2)。
【０２１９】
９−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１２ｃ）
【化４９】
2021513511.tif 000051
アセトニトリル（２．５mL）中の（１２ｂ）（１４９．０mg、０．５mmol）の溶液に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンアミン（９３．０mg、０．５５mmol）及びトリエチルアミン（０．１３mL）を補給し、次に還流下、９０℃で３時間加熱した。アセトニトリル及びトリエチルアミンを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：３５％。
融点：１１２〜１１４℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.95 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.31 (m, 2H, NHCH(CH2)CHPh), 1.68 (h, J=7.4 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 1.79 (m, 2H, NCH(CH2)4), 1.94 (m, 2H, NCH(CH2)4), 1.99 (m, 2H, NCH(CH2)4), 2.09 (m, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 2.26 (m, 2H, NCH(CH2)4), 3.04 (m, 2H, SCH2CH2CH3), 3.10 (bs, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 4.84 (p, J=7.4 Hz, 1H, NCH(CH2)4), 5.92 (bs, 1H, NH), 7.00 (m, 1H, 6'-H), 7.09 (m, 2H, 2'-H/5'-H), 7.65 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (CDCl3) δ 13.5 (SCH2CH2CH3), 16.0 (NHCH(CH2)CHPh), 22.9 (SCH2CH2CH3), 24.1 (NCH(CH2)4), 25.3 (NHCH(CH2)CHPh), 32.6 (NCH(CH2)4), 33.2 (SCH2CH2CH3), 33.3 (NHCH(CH2)CHPh), 56.0 (NCH(CH2)4), 115.7 (d, J=17 Hz, C-2'), 116.9 (d, J=17 Hz, C-5'), 117.9 (C-5), 122.8 (C-6'), 137.4 (C-8), 137.9 (C-1'), 147.9-149.9 (dd, 246 Hz/13 Hz, C-4'), 149.2-151.2 (dd, 247 Hz/13 Hz, C-3'), 150.0 (C-4), 154.6 (C-6), 165.0 (C-2)。
【０２２０】
実施例１３：  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−ヘキシル−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１３ｃ）の合成
【０２２１】
６−クロロ−Ｎ４−ヘキシル−２−（プロピルチオ）ピリミジン−４，５−ジアミン（１３ａ）
【化５０】
2021513511.tif 000052
４，６−ジクロロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン−５−アミン（０．５ｇ、２．１mmol）をメタノール（２mL）に溶解し、ｎ−ヘキシルアミン（６３８．０mg、６．３mmol）を補給した。反応混合物を密封容器中に導入し、１００℃で１時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮乾固した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：８５％。
融点：５４〜５７℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.87 (t, J=6.4 Hz, 3H, NHCH2CH2CH2CH2CH2CH3), 0.95 (t, J=7.3 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.29 (m, 6H, NHCH2CH2CH2CH2CH2CH3), 1.54 (p, J=6.9 Hz, 2H, NHCH2CH2CH2CH2CH2CH3), 1.63 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 2.94 (t, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 3.34 (m, 2H, NHCH2CH2CH2CH2CH2CH3), 4.76 (s, 2H, NH2), 6.95 (t, J=4.9 Hz, 1H, NHCH2CH2CH2CH2CH2CH3)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.3 (SCH2CH2CH3), 13.9(NHCH2CH2CH2CH2CH2CH3), 22.1 (NHCH2CH2CH2CH2CH2CH3), 22.8 (SCH2CH2CH3), 26.1 (NHCH2CH2CH2CH2CH2CH3), 28.6 (NHCH2CH2CH2CH2CH2CH3), 31.0 (NHCH2CH2CH2CH2CH2CH3), 32.1 (SCH2CH2CH3), 40.9 (NHCH2CH2CH2CH2CH2CH3), 119.8 (C-5), 137.3 (C-6), 152.6 (C-4), 155.2 (C-2)。
【０２２２】
６−クロロ−９−ヘキシル−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン（１３ｂ）
【化５１】
2021513511.tif 000053
酢酸（２．５mL）及びオルトギ酸トリエチル（２．５mL、１５mmol）中の（１３ａ）（３０３．０mg、１mmol）の溶液を、還流下、１３０℃の温度で１時間加熱した。酢酸及びオルトギ酸トリエチルを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：９０％。
融点：液体。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.83 (t, J=6.8 Hz, 3H, NCH2CH2CH2CH2CH2CH3), 1.01 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.25 (m, 6H, NCH2CH2CH2CH2CH2CH3), 1.74 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 1.84 (p, J=7.2 Hz, 2H, NCH2CH2CH2CH2CH2CH3), 3.16 (t, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 4.21 (t, J=7.1 Hz, 2H, NCH2CH2CH2CH2CH2CH3), 8.56 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.3 (SCH2CH2CH3), 13.8 (NCH2CH2CH2CH2CH2CH3), 21.9 (NCH2CH2CH2CH2CH2CH3), 22.1 (SCH2CH2CH3), 25.5 (NCH2CH2CH2CH2CH2CH3), 28.8 (NCH2CH2CH2CH2CH2CH3), 30.5 (NCH2CH2CH2CH2CH2CH3), 32.6 (SCH2CH2CH3), 43.6 (NCH2CH2CH2CH2CH2CH3), 127.9 (C-5), 146.3 (C-8), 148.9 (C-6), 152.8 (C-4), 163.8 (C-2)。
【０２２３】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−ヘキシル−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１３ｃ）
【化５２】
2021513511.tif 000054
アセトニトリル（２．５mL）中の（１３ｂ）（１５７．０mg、０．５mmol）の溶液に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンアミン（９３．０mg、０．５５mmol）及びトリエチルアミン（０．１３mL）を補給し、次に還流下、９０℃で１時間加熱した。アセトニトリル及びトリエチルアミンを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：６０％。
融点：８４〜８６℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.88 (m, 3H, NCH2CH2CH2CH2CH2CH3), 0.95 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.30 (m, 8H, NCH2CH2CH2CH2CH2CH3/NHCH(CH2)CHPh), 1.68 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 1.86 (m, 2H, NCH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2.09 (m, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 3.03 (m, 2H, SCH2CH2CH3), 3.10 (bs, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 4.12 (t, J=7.2 Hz, 2H, NCH2CH2CH2CH2CH2CH3), 5.96 (bs, 1H, NH), 6.99 (m, 1H, 6'-H), 7.09 (m, 2H, 2'-H/5'-H), 7.60 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (CDCl3) δ 13.5 (SCH2CH2CH3), 14.0 (NCH2CH2CH2CH2CH2CH3), 16.0 (NHCH(CH2)CHPh), 22.5 (NCH2CH2CH2CH2CH2CH3), 22.9 (SCH2CH2CH3), 25.2 (NHCH(CH2)CHPh), 26.3 (NCH2CH2CH2CH2CH2CH3), 29.9 (NCH2CH2CH2CH2CH2CH3), 31.2 (NCH2CH2CH2CH2CH2CH3), 33.2 (SCH2CH2CH3), 33.3 (NHCH(CH2)CHPh), 43.7 (NCH2CH2CH2CH2CH2CH3), 115.7 (d, J=17 Hz, C-2'), 116.9 (d, J=17 Hz, C-5'), 117.5 (C-5), 122.7 (C-6'), 137.9 (C-1'), 139.0 (C-8), 147.9-149.9 (dd, 246 Hz/13 Hz, C-4'), 149.2-151.2 (dd, 247 Hz/13 Hz, C-3'), 150.5 (C-4), 154.6 (C-6), 165.4 (C-2)。
【０２２４】
実施例１４：  ９−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１４ｃ）の合成
【０２２５】
６−クロロ−Ｎ４−シクロヘキシル−２−（プロピルチオ）ピリミジン−４，５−ジアミン（１４ａ）
【化５３】
2021513511.tif 000055
４，６−ジクロロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン−５−アミン（０．５ｇ、２．１mmol）をメタノール（２mL）に溶解し、シクロヘキシルアミン（６２５．０mg、６．３mmol）を補給した。反応混合物を密封容器中に導入し、１００℃で１時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮乾固した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：９１％。
融点：９０〜９３℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.96 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.22 (m, 5H, NHCH(CH2)5), 1.64 (m, 3H, SCH2CH2CH3/NHCH(CH2)5), 1.75 (m, 2H, NHCH(CH2)5), 1.93 (m, 2H, NHCH(CH2)5), 2.92 (t, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 3.84 (m, 1H, NHCH(CH2)5), 4.82 (s, 2H, NH2), 6.68 (d, J=7.1 Hz, 1H, NHCH(CH2)5)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.4 (SCH2CH2CH3), 23.0 (SCH2CH2CH3), 24.8 (NHCH(CH2)5), 25.3 (NHCH(CH2)5), 32.1 (SCH2CH2CH3), 32.3 (NHCH(CH2)5), 49.9 (NHCH(CH2)5), 119.7 (C-5), 137.4 (C-6), 151.6 (C-4), 155.0 (C-2)。
【０２２６】
６−クロロ−９−シクロヘキシル−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン（１４ｂ）
【化５４】
2021513511.tif 000056
酢酸（２．５mL）及びオルトギ酸トリエチル（２．５mL、１５mmol）中の（１４ａ）（３０１．０mg、１mmol）の溶液を、還流下、１３０℃の温度で２時間加熱した。酢酸及びオルトギ酸トリエチルを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：６２％。
融点：９３〜９５℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.02 (t, J=7.3 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.25 (m, 1H, NCH(CH2)5), 1.44 (m, 2H, NCH(CH2)5), 1.75 (m, 3H, SCH2CH2CH3/NCH(CH2)5), 1.87 (m, 2H, NCH(CH2)5), 1.99 (m, 4H, NCH(CH2)5), 3.15 (t, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 4.41 (m, 1H, NCH(CH2)5), 8.61 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.3 (SCH2CH2CH3), 22.2 (SCH2CH2CH3), 24.8 (NCH(CH2)5), 25.0 (NCH(CH2)5), 31.7 (NCH(CH2)5), 32.7 (SCH2CH2CH3), 55.0 (NCH(CH2)5), 128.3 (C-5), 144.8 (C-8), 149.0 (C-6), 152.3 (C-4), 163.5 (C-2)。
【０２２７】
９−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１４ｃ）
【化５５】
2021513511.tif 000057
アセトニトリル（２．５mL）中の（１４ｂ）（１５６．０mg、０．５mmol）の溶液に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンアミン（９３．０mg、０．５５mmol）及びトリエチルアミン（０．１３mL）を補給し、次に還流下、９０℃で１時間加熱した。アセトニトリル及びトリエチルアミンを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：８４％。
融点：８５〜８８℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.94 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.30 (m, 3H, NHCH(CH2)CHPh/NCH(CH2)5), 1.49 (m, 2H, NCH(CH2)5), 1.68 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 1.79 (m, 3H, NCH(CH2)5) 1.92 (m, 2H, NCH(CH2)5), 2.08 (m, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 2.14 (m, 2H, NCH(CH2)5), 3.03 (m, 2H, SCH2CH2CH3), 3.11 (bs, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 4.36 (m, 1H, NCH(CH2)5), 5.98 (bs, 1H, NH), 6.99 (m, 1H, 6'-H), 7.08 (m, 2H, 2'-H/5'-H), 7.67 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (CDCl3) δ 13.5 (SCH2CH2CH3), 16.1 (NHCH(CH2)CHPh), 23.0 (SCH2CH2CH3), 25.2 (NHCH(CH2)CHPh), 25.3 (NCH(CH2)5), 25.6 (NCH(CH2)5), 33.2 (SCH2CH2CH3), 33.3 (NHCH(CH2)CHPh), 54.2 (NCH(CH2)5), 115.6 (d, J=17 Hz, C-2'), 116.9 (d, J=17 Hz, C-5'), 117.7 (C-5), 122.7 (C-6'), 137.0 (C-8), 138.0 (C-1'), 147.9-149.9 (dd, 246 Hz/13 Hz, C-4'), 149.2-151.2 (dd, 247 Hz/13 Hz, C-3'), 150.5 (C-4), 154.6 (C-6), 165.0 (C-2)。
【０２２８】
実施例１５：  ９−アリル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１５ｃ）の合成
【０２２９】
Ｎ４−アリル−６−クロロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン−４，５−ジアミン（１５ａ）
【化５６】
2021513511.tif 000058
４，６−ジクロロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン−５−アミン（０．５ｇ、２．１mmol）をメタノール（２mL）に溶解し、アリルアミン（３６０．０mg、６．３mmol）を補給した。反応混合物を密封容器中に導入し、１００℃で３０分間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮乾固した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：９２％。
融点：５５〜５７℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.94 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.62 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 2.93 (t, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 4.02 (tt, J=5.4 Hz/1.5 Hz, 2H, NHCH2CHCH2), 4.80 (s, 2H, NH2), 5.11 (dq, J=10.3 Hz/1.4 Hz, 1H, NHCH2CHCH2), 5.18 (dq, J=17.2 Hz/1.5 Hz, 1H, NHCH2CHCH2), 5.92 (ddt, J=17.1 Hz/10.4 Hz/5.3 Hz, 1H, NHCH2CHCH2), 7.15 (t, J=5.4 Hz, 1H, NHCH2CHCH2)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.3 (SCH2CH2CH3), 22.7 (SCH2CH2CH3), 32.1 (SCH2CH2CH3), 43.1 (NHCH2CHCH2), 115.6 (NHCH2CHCH2), 120.0 (C-5), 135.0 (NHCH2CHCH2), 137.5 (C-6), 152.3 (C-4), 155.2 (C-2)。
【０２３０】
９−アリル−６−クロロ−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン（１５ｂ）
【化５７】
2021513511.tif 000059
酢酸（２．５mL）及びオルトギ酸トリエチル（２．５mL、１５mmol）中の（１５ａ）（２５９．０mg、１mmol）の溶液を、還流下、１３０℃の温度で２時間加熱した。酢酸及びオルトギ酸トリエチルを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：８９％。
融点：４７．５〜４９．５℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.00 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.73 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 3.15 (t, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 4.87 (dt, J=5.5 Hz/1.3 Hz, 2H, NCH2CHCH2), 5.13 (dd, J=17.1 Hz/1.3 Hz, 1H, NCH2CHCH2), 5.24 (dd, J=10.3 Hz/1.3 Hz, 1H, NCH2CHCH2), 6.07 (m, 1H, NCH2CHCH2), 8.52 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.2 (SCH2CH2CH3), 22.0 (SCH2CH2CH3), 32.6 (SCH2CH2CH3), 45.7 (NCH2CHCH2), 118.2 (NCH2CHCH2), 127.9 (C-5), 132.4 (NCH2CHCH2), 146.2 (C-8), 149.0 (C-6), 152.7 (C-4), 164.1 (C-2)。
【０２３１】
９−アリル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１５ｃ）
【化５８】
2021513511.tif 000060
アセトニトリル（２．５mL）中の（１５ｂ）（１３５．０mg、０．５mmol）の溶液に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンアミン（９３．０mg、０．５５mmol）及びトリエチルアミン（０．１３mL）を補給し、次に還流下、９０℃で１時間加熱した。アセトニトリル及びトリエチルアミンを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：８９％。
融点：液体。
1H NMR (CDCl3) δ 0.94 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.32 (m, 2H, NHCH(CH2)CHPh), 1.66 (h, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 2.09 (m, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 3.04 (m, 2H, SCH2CH2CH3), 3.12 (bs, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 4.74 (d, J=5.9 Hz, 2H, NCH2CHCH2), 5.23 (dd, J=17.1 Hz/1.0 Hz, 1H, NCH2CHCH2), 5.30 (dd, J=10.2 Hz/1.0 Hz, 1H, NCH2CHCH2), 6.01 (m, 2H, NCH2CHCH2/NH), 6.99 (m, 1H, 6'-H), 7.08 (m, 2H, 2'-H/5'-H), 7.62 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (CDCl3) δ 13.4 (SCH2CH2CH3), 16.1 (NHCH(CH2)CHPh), 22.8 (SCH2CH2CH3), 25.2 (NHCH(CH2)CHPh), 33.2 (SCH2CH2CH3), 33.3 (NHCH(CH2)CHPh), 45.6 (NCH2CHCH2), 115.6 (d, J=17 Hz, C-2'), 116.9 (d, J=17 Hz, C-5'), 117.3 (C-5), 119.0 (NCH2CHCH2), 122.7 (C-6'), 132.0 (NCH2CHCH2), 137.9 (C-1'), 138.7 (C-8),147.9-149.9 (dd, 246 Hz/13 Hz, C-4'), 149.2-151.2 (dd, 247 Hz/13 Hz, C-3'), 150.3 (C-4), 154.6 (C-6), 165.7 (C-2)。
【０２３２】
実施例１６：  ２−（６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）エタノール（１６ｃ）の合成
【０２３３】
２−（（５−アミノ−６−クロロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール（１６ａ）
【化５９】
2021513511.tif 000061
４，６−ジクロロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン−５−アミン（０．５ｇ、２．１mmol）をメタノール（２mL）に溶解し、２−アミノエタノール（３８５．０mg、６．３mmol）を補給した。反応混合物を密封容器中に導入し、１００℃で３０分間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮乾固した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：７９％。
融点：９９〜１０２℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.95 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.63 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 2.93 (t, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 3.43 (d, J=5.7 Hz, 2H, NHCH2CH2OH), 3.55 (d, J=5.7 Hz, 2H, NHCH2CH2OH), 4.78 (t, J=5.5 Hz, 1H, NHCH2CH2OH), 4.80 (s, 2H, NH2), 7.03 (t, J=5.2 Hz, 1H, NHCH2CH2OH)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.3 (SCH2CH2CH3), 22.7 (SCH2CH2CH3), 32.1 (SCH2CH2CH3), 43.7 (NHCH2CH2OH), 59.2 (NHCH2CH2OH), 120.0 (C-5), 137.4 (C-6), 152.7 (C-4), 155.1 (C-2)。
【０２３４】
２−（６−クロロ−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）エタノール（１６ｂ）
【化６０】
2021513511.tif 000062
酢酸（２．５mL）及びオルトギ酸トリエチル（２．５mL、１５mmol）中の（１６ａ）（２６３．０mg、１mmol）の溶液を、還流下、１３０℃の温度で４時間加熱した。酢酸及びオルトギ酸トリエチルを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：５７％。
融点：８１〜８３℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.01 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.73 (h, J=7.4 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 3.17 (t, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 3.78 (q, J=5.4 Hz, 2H, NCH2CH2OH), 4.26 (t, J=5.4 Hz, 2H, NCH2CH2OH), 4.99 (t, J=5.6 Hz, 1H, OH), 8.48 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.2 (SCH2CH2CH3), 22.0 (SCH2CH2CH3), 32.6 (SCH2CH2CH3), 46.5 (NCH2CH2OH), 58.7 (NCH2CH2OH), 128.0 (C-5), 146.8 (C-8), 148.7 (C-6), 153.0 (C-4), 163.7 (C-2)。
【０２３５】
２−（６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）エタノール（１６ｃ）
【化６１】
2021513511.tif 000063
アセトニトリル（２．５mL）中の（１６ｂ）（１３７．０mg、０．５mmol）の溶液に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンアミン（９３．０mg、０．５５mmol）及びトリエチルアミン（０．１３mL）を補給し、次に還流下、９０℃で１時間加熱した。アセトニトリル及びトリエチルアミンを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：４２％。
融点：８１〜８３℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.95 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.32 (m, 2H, NHCH(CH2)CHPh), 1.66 (bh, J=7.3 Hz, 3H, OH/SCH2CH2CH3), 2.09 (m, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 3.01 (m, 2H, SCH2CH2CH3), 3.11 (bs, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 4.02 (m, 2H, NCH2CH2OH), 4.29 (m, 2H, NCH2CH2OH), 6.05 (bs, 1H, NH), 7.00 (m, 1H, 6'-H), 7.09 (m, 2H, 2'-H/5'-H), 7.61 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (CDCl3) δ 13.4 (SCH2CH2CH3), 15.9 (NHCH(CH2)CHPh), 22.6 (SCH2CH2CH3), 25.2 (NHCH(CH2)CHPh), 33.1 (SCH2CH2CH3), 33.2 (NHCH(CH2)CHPh), 48.2 (NCH2CH2OH), 61.6 (NCH2CH2OH), 115.7 (d, J=17 Hz, C-2'), 117.0 (d, J=17 Hz, C-5'), 117.7 (C-5), 122.7 (C-6'), 137.7 (C-1'), 139.7 (C-8), 147.9-149.9 (dd, 246 Hz/13 Hz, C-4'), 149.2-151.2 (dd, 247 Hz/13 Hz, C-3'), 150.1 (C-4), 154.6 (C-6), 165.8 (C-2)。
【０２３６】
実施例１７：  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−（プロパ−２−イン−１−イル）−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン塩酸塩（１７ｃ．ＨＣｌ）の合成
【０２３７】
６−クロロ−Ｎ４−（プロパ−２−イン−１−イル）−２−（プロピルチオ）ピリミジン−４，５−ジアミン（１７ａ）
【化６２】
2021513511.tif 000064
４，６−ジクロロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン−５−アミン（０．５ｇ、２．１mmol）をメタノール（２mL）に溶解し、プロパルギルアミン（３４７．０mg、６．３mmol）を補給した。反応混合物を密封容器中に導入し、１００℃で３時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮乾固した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：７８％。
融点：９０〜９２℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.96 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.66 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 2.97 (t, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 3.15 (t, J=2.4 Hz, 1H, NHCH2CCH), 4.16 (dd, J=4.8 Hz/2.3 Hz, 2H, NHCH2CCH), 4.83 (s, 2H, NH2), 7.41 (t, J=4.7 Hz, 1H, NHCH2CCH)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.3 (SCH2CH2CH3), 22.7 (SCH2CH2CH3), 30.1 (NHCH2CCH), 32.2 (SCH2CH2CH3), 73.1 (NHCH2CCH), 81.1 (NHCH2CCH), 120.3 (C-5), 137.9 (C-6), 151.8 (C-4), 155.1 (C-2)。
【０２３８】
６−クロロ−９−（プロパ−２−イン−１−イル）−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン（１７ｂ）
【化６３】
2021513511.tif 000065
酢酸（２．５mL）及びオルトギ酸トリエチル（２．５mL、１５mmol）中の（１７ａ）（２５８．０mg、１mmol）の溶液を、還流下、１３０℃の温度で２時間加熱した。酢酸及びオルトギ酸トリエチルを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：６２％。
融点：６８〜７０℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.01 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.75 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 3.19 (t, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 3.57 (t, J=2.5 Hz, 1H, NCH2CCH), 5.13 (d, J=2.5 Hz, 2H, NCH2CCH), 8.58 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.2 (SCH2CH2CH3), 22.0 (SCH2CH2CH3), 32.7 (SCH2CH2CH3), 33.1 (NCH2CCH), 76.6 (NCH2CCH), 77.2 (NCH2CCH), 127.9 (C-5), 145.5 (C-8), 149.1 (C-6), 152.3 (C-4), 164.4 (C-2)。
【０２３９】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−（プロパ−２−イン−１−イル）−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１７ｃ）
【化６４】
2021513511.tif 000066
アセトニトリル（２．５mL）中の（１７ｂ）（１３４．０mg、０．５mmol）の溶液に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンアミン（９３．０mg、０．５５mmol）及びトリエチルアミン（０．１３mL）を補給し、次に還流下、９０℃で４時間加熱した。アセトニトリル及びトリエチルアミンを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：８６％。
融点：７２〜７４℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.94 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.33 (m, 2H, NHCH(CH2)CHPh), 1.65 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 2.09 (m, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 2.50 (t, J=2.6 Hz, 1H, NCH2CCH), 3.03 (m, 2H, SCH2CH2CH3), 3.12 (bs, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 4.90 (d, J=2.6 Hz, 2H, NCH2CCH), 6.00 (bs, 1H, NH), 6.98 (m, 1H, 6'-H), 7.08 (m, 2H, 2'-H/5'-H), 7.84 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (CDCl3) δ 13.4 (SCH2CH2CH3), 16.1 (NHCH(CH2)CHPh), 22.8 (SCH2CH2CH3), 25.2 (NHCH(CH2)CHPh), 32.8 (NCH2CCH), 33.2 (SCH2CH2CH3), 33.3 (NHCH(CH2)CHPh), 74.9 (NCH2CCH), 76.1 (NCH2CCH), 115.6 (d, J=17 Hz, C-2'), 116.9 (d, J=17 Hz, C-5'), 117.3 (C-5), 122.6 (C-6'), 137.8 (C-1'), 138.1 (C-8),147.9-149.9 (dd, 246 Hz/13 Hz, C-4'), 149.2-151.2 (dd, 247 Hz/13 Hz, C-3'), 149.9 (C-4), 154.6 (C-6), 166.0 (C-2)。
【０２４０】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−（プロパ−２−イン−１−イル）−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン塩酸塩（１７ｃ．ＨＣｌ）
【化６５】
2021513511.tif 000067
ジエチルエーテル（５mL）中の（１７ｃ）（２００．０mg、０．５mmol）の溶液に、ジエチルエーテル中の飽和ＨＣｌ溶液を滴加した。標題化合物の得られた沈殿物を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥した。
収率：９９％。
融点：１７８〜１８０℃。
【０２４１】
実施例１８：  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−２−（プロピルチオ）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１８ｃ）の合成
【０２４２】
６−クロロ−２−（プロピルチオ）−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−４，５−ジアミン（１８ａ）
【化６６】
2021513511.tif 000068
４，６−ジクロロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン−５−アミン（０．５ｇ、２．１mmol）をメタノール（２mL）に溶解し、２，２，２−トリフルオロエタンアミン（６２５．０mg、６．３mmol）を補給した。反応混合物を密封容器中に導入し、１００℃で２４時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮乾固した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：７６％。
融点：１０７〜１０９℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.95 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.63 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 2.95 (t, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 4.29 (m, 2H, NHCH2CF3), 4.95 (s, 2H, NH2), 7.53 (s, 1H, NHCH2CF3)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.2 (SCH2CH2CH3), 22.6 (SCH2CH2CH3), 32.1 (SCH2CH2CH3), 41.2 (q, J=33 Hz, NHCH2CF3), 120.5 (C-5), 122.7-126.0 (m, NHCH2CF3), 138.8 (C-6), 151.9 (C-4), 154.8 (C-2)。
【０２４３】
６−クロロ−２−（プロピルチオ）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン（１８ｂ）
【化６７】
2021513511.tif 000069
酢酸（２．５mL）及びオルトギ酸トリエチル（２．５mL、１５mmol）中の（１８ａ）（３０１．０mg、１mmol）の溶液を、還流下、１３０℃の温度で２時間加熱した。酢酸及びオルトギ酸トリエチルを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：４８％。
融点：１４０〜１４３℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.00 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.73 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 3.19 (t, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 5.27 (q, J=9.2 Hz, 2H, NCH2CF3), 8.60 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.1 (SCH2CH2CH3), 22.0 (SCH2CH2CH3), 32.6 (SCH2CH2CH3), 43.9 (q, J=35 Hz, NCH2CF3), 123.4 (q, J=280 Hz, NCH2CF3), 127.6 (C-5), 146.2 (C-8), 149.6 (C-6), 152.9 (C-4), 165.2 (C-2)。
【０２４４】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−２−（プロピルチオ）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１８ｃ）
【化６８】
2021513511.tif 000070
アセトニトリル（２．５mL）中の（１８ｂ）（１５６．０mg、０．５mmol）の溶液に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンアミン（９３．０mg、０．５５mmol）及びトリエチルアミン（０．１３mL）を補給し、次に還流下、９０℃で１時間加熱した。アセトニトリル及びトリエチルアミンを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：８９％。
融点：１０２〜１０４℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.95 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.34 (m, 2H, NHCH(CH2)CHPh), 1.67 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 2.11 (m, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 3.03 (m, 2H, SCH2CH2CH3), 3.10 (bs, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 4.73 (qd, J=8.5 Hz/3.1 Hz, 2H, NCH2CF3), 6.06 (bs, 1H, NH), 6.99 (m, 1H, 6'-H), 7.09 (m, 2H, 2'-H/5'-H), 7.70 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (CDCl3) δ 13.4 (SCH2CH2CH3), 15.9 (NHCH(CH2)CHPh), 22.7 (SCH2CH2CH3), 25.2 (NHCH(CH2)CHPh), 33.2 (SCH2CH2CH3), 33.3 (NHCH(CH2)CHPh), 44.0 (q, J=36 Hz, NCH2CF3), 115.7 (d, J=17 Hz, C-2'), 116.8 (C-5), 117.0 (d, J=17 Hz, C-5'), 122.7 (C-6'), 122.8 (q, J=279 Hz, CF3), 137.7 (C-1'), 138.2 (C-8), 148.0-150.0 (dd, J=246 Hz/13 Hz, C-4'), 149.2-151.2 (dd, J=247 Hz/13 Hz, C-3'), 150.6 (C-4), 154.7 (C-6), 166.8 (C-2)。
【０２４５】
実施例１９：  （１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタン−１，２，３−トリオール（１９ｄ）の合成
【０２４６】
（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（（５−アミノ−６−クロロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（１９ａ）
【化６９】
2021513511.tif 000071
４，６−ジクロロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン−５−アミン（０．５ｇ、２．１mmol）をメタノール（２mL）に溶解し、（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−アミノ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（１．１ｇ、６．３mmol）を補給した。反応混合物を密封容器中に導入し、１００℃で１２時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮乾固した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：９０％。
融点：未検出。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.96 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.21 (s, 3H, C(CH3)2), 1.36 (s, 3H, C(CH3)2), 1.64 (h, J=7.4 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 1.71 (m, 1H, 5'-H), 2.22 (m, 1H, 5'-H), 2.98 (t, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 4.06 (bs, 1H, 4'-H), 4.26 (bs, 1H, 6'-H), 4.41 (d, J=5.9 Hz, 1H, 3a'-H), 4.51 (d, J=6.0 Hz, 1H, 6a'-H), 4.70 (s, 2H, NH2), 5.27 (d, J=3.1 Hz, 1H, OH), 6.63 (d, J=7.1 Hz, 1H, NH)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.3 (SCH2CH2CH3), 22.9 (SCH2CH2CH3), 24.1 (C(CH3)2), 26.5 (C(CH3)2), 32.1 (SCH2CH2CH3), 35.9 (C-5'), 57.2 (C-6'), 75.3 (C-4'), 84.5 (C-6a'), 85.7 (3a'), 109.7 (C(CH3)2), 119.7 (C-5), 136.6 (C-6), 152.4 (C-4), 155.9 (C-2)。
【０２４７】
（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（６−クロロ−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（１９ｂ）
【化７０】
2021513511.tif 000072
酢酸（２．５mL）及びオルトギ酸トリエチル（２．５mL、１５mmol）中の（１９ａ）（３７５．０mg、１mmol）の溶液を、還流下、１３０℃の温度で１０時間加熱した。酢酸及びオルトギ酸トリエチルを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：２３％。
融点：未検出。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.02 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.25 (s, 3H, C(CH3)2), 1.45 (s, 3H, C(CH3)2), 1.75 (h, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 2.25 (m, 1H, 5'-H), 2.51 (m, 1H, 5'-H), 3.16 (t, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 4.18 (bs, 1H, 4'-H), 4.56 (d, J=6.2 Hz, 1H, 3a'-H), 4.86 (m, 1H, 6'-H), 5.04 (dd, J=6.1 Hz/1.9 Hz, 1H, 6a'-H), 5.47 (bs, 1H, OH), 8.59 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.3 (SCH2CH2CH3), 22.2 (SCH2CH2CH3), 24.3 (C(CH3)2), 26.6 (C(CH3)2), 32.7 (SCH2CH2CH3), 36.4 (C-5'), 60.4 (C-6'), 74.6 (C-4'), 83.9 (C-6a'), 86.1 (C-3a'), 110.9 (C(CH3)2), 128.1 (C-5), 146.0 (C-8), 148.9 (C-6), 152.7 (C-4), 163.9 (C-2)。
【０２４８】
（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（１９ｃ）
【化７１】
2021513511.tif 000073
アセトニトリル（２．５mL）中の（１９ｂ）（１９３．０mg、０．５mmol）の溶液に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンアミン（９３．０mg、０．５５mmol）及びトリエチルアミン（０．１３mL）を補給し、次に還流下、９０℃で１時間加熱した。アセトニトリル及びトリエチルアミンを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：９１％。
融点：未検出。
1H NMR (CDCl3) δ 0.90 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.32 (s, 3H, C(CH3)2), 1.34 (m, 2H, NHCH(CH2)CHPh), 1.51 (s, 3H, C(CH3)2), 1.61 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 2.09 (m, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 2.13 (m, 1H, 5"-H), 2.96 (m, 3H, 5"-H/SCH2CH2CH3), 3.13 (bs, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 4.42 (m, 1H, 4"-H), 4.74 (m, 1H, 6"-H), 4.79 (d, J=5.3 Hz, 1H, 3a"-H), 4.98 (d, J=5.3 Hz, 1H, 6a"-H), 5.99 (bs, 1H, OH), 6.03 (bs, 1H, NH), 6.93 (m, 1H, 6'-H), 7.05 (m, 2H, 2'-H/5'-H), 7.67 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (CDCl3) δ 13.3 (SCH2CH2CH3), 16.2 (NHCH(CH2)CHPh), 22.6 (SCH2CH2CH3), 24.5 (C(CH3)2), 25.2 (NHCH(CH2)CHPh), 27.1 (C(CH3)2), 33.2 (SCH2CH2CH3), 33.3 (NHCH(CH2)CHPh), 38.8 (C-5"), 64.0 (C-6"), 76.0 (C-4"), 86.2 (C-6a"), 88.0 (C-3a"), 111.4 (C(CH3)2), 115.3 (d, J=17 Hz, C-2'), 117.0 (d, J=17 Hz, C-5'), 118.3 (C-5), 122.4 (C-6'), 137.7 (C-1'), 139.8 (C-8), 148.0-150.0 (dd, 246 Hz/13 Hz, C-4'), 149.3-151.3 (dd, 247 Hz/13 Hz, C-3'), 150.5 (C-4), 154.7 (C-6), 165.7 (C-2)。
【０２４９】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタン−１，２，３−トリオール（１９ｄ）
【化７２】
2021513511.tif 000074
メタノール（２mL）及び１２Ｎ ＨＣｌ（１mL）中の（１９ｃ）（２５９．０mg、０．５mmol）の溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：７６％。
融点：９２〜９４℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.87 (t, J=7.3 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.34 (m, 2H, NHCH(CH2)CHPh), 1.59 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 2.10 (m, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 2.14 (m, 1H, 5"-H), 2.71 (bs, 1H, 3"-OH), 2.83 (m, 1H, SCH2CH2CH3), 2.98 (m, 2H, 5"-H/SCH2CH2CH3), 3.12 (bs, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 4.14 (m, 1H, 3"-H), 4.27 (m, 1H, 1"-H), 4.47 (bs, 1H, 2"-OH), 4.56 (m, 1H, 4"-H), 4.76 (m, 1H, 2"-H), 4.98 (bs, 1H, 1"-OH), 6.16 (bs, 1H, NH), 6.93 (m, 1H, 6'-H), 7.04 (m, 2H, 2'-H/5'-H), 7.59 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (CDCl3) δ 13.2 (SCH2CH2CH3), 16.2 (NHCH(CH2)CHPh), 22.5 (SCH2CH2CH3), 25.2 (NHCH(CH2)CHPh), 33.1 (SCH2CH2CH3), 33.3 (NHCH(CH2)CHPh), 35.8 (C-5"), 61.5 (C-4"), 74.8 (C-1"), 76.9 (C-2"), 78.0 (C-3"), 115.3 (d, J=17 Hz, C-2'), 117.0 (d, J=17 Hz, C-5'), 118.3 (C-5), 122.3 (C-6'), 137.8 (C-1'), 139.0 (C-8), 148.0-150.0 (dd, 246 Hz/13 Hz, C-4'), 149.3-151.3 (dd, 247 Hz/13 Hz, C-3'), 149.3 (C-4), 154.6 (C-6), 165.8 (C-2)。
【０２５０】
実施例２０：  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−２−（エチルチオ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−アミン（２０ｃ）の合成
【０２５１】
２−（エチルチオ）ピリミジン−４，６−ジオール（２０ｅ）
【化７３】
2021513511.tif 000075
２−チオバルビツール酸（２．５ｇ、１７．４mmol）をＫＯＨ １０％（２５mL）に溶解し、ヨウ化エチル（１．６３mL、２０．０mmol）を補給した。反応混合物を密封容器中に導入し、８０℃で１時間加熱した。氷浴で５℃まで冷却した後、塩酸６Ｎの添加により混合物を酸性化し、得られた沈殿物を濾別し、そしてジエチルエーテルで洗浄した。
収率：６９％。
融点：＞３００℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.28 (t, J=7.3 Hz, 3H, CH3), 3.08 (q, J=7.3 Hz, 2H, SCH2), 5.12 (s, 1H, CH), 11.68 (bs, 2H, OH)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 14.6 (SCH3), 24.0 (CH2), 85.6 (CH), 158.1 (C-4/C-6), 162.8 (C-2)。
【０２５２】
２−（エチルチオ）−５−ニトロピリミジン−４，６−ジオール（２０ｆ）
【化７４】
2021513511.tif 000076
氷浴上で５℃に冷却した酢酸（６mL）に、発煙硝酸（２．５mL）及び（２０ｅ）（１．８ｇ、１０．５mmol）を加えた。室温で１時間撹拌した後、混合物を氷浴で５℃に冷却し、水（５０mL）を加え、そして得られた沈殿物を濾別した。
収率：６９％。
融点：２１０〜２１３℃（分解）。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.31 (t, J=7.3 Hz, 3H, CH3), 3.17 (q, J=7.3 Hz, 2H, SCH2)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 14.4 (CH3), 24.7 (SCH2), 117.4 (C-5), 158.9 (C-4/C-6), 164.0 (C-2)。
【０２５３】
４，６−ジクロロ−２−（エチルチオ）−５−ニトロピリミジン（２０ｇ）
【化７５】
2021513511.tif 000077
氷浴で５℃に冷却したＰＯＣｌ３（１０mL）中の（２０ｆ）（１．５ｇ、６．９mmol）の溶液に、２，６−ルチジン（２．５mL）を滴加した。８０℃で２時間撹拌した後、混合物を砕氷に注ぎ、そして酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。有機層を水及び飽和炭酸水素（hydrogenocarbonate）ナトリウム水溶液で洗浄し、酢酸エチルを真空下で蒸発乾固した。得られた油性の残留物を、更に精製することなく次の工程で用いた（２０ｈ）。
収率：８５％。
融点：油状物。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.35 (t, J=7.3 Hz, 3H, CH3), 3.18 (q, J=7.3 Hz, 2H, SCH2)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 14.0 (CH3), 25.3 (SCH2), 149.1 (C-4/C-6), 154.5 (C-5), 165.4 (C-2)。
【０２５４】
４，６−ジクロロ−２−（エチルチオ）ピリミジン−５−アミン（２０ｈ）
【化７６】
2021513511.tif 000078
メタノール（１０mL）及び酢酸（４mL）中の（２０ｇ）（１．０ｇ、３．９mmol）の溶液に、鉄粉（１．０７ｇ、１９．５mmol）を加えた。室温で１時間撹拌した後、酢酸エチル（５０mL）を加え、そして懸濁液を濾過した。濾液を水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を真空下で蒸発乾固した。水を残留物上に加え、得られた沈殿物を濾別した。
収率：８６％。
融点：４８〜５０℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.28 (t, J=7.3 Hz, 3H, CH3), 3.02 (q, J=7.3 Hz, 2H, SCH2), 5.90 (s, 2H, NH2)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 14.3 (CH3), 24.9 (SCH2), 133.5 (C-5), 143.7 (C-4/C-6), 153.8 (C-2)。
【０２５５】
６−クロロ−２−（エチルチオ）−Ｎ４−メチルピリミジン−４，５−ジアミン（２０ａ）
【化７７】
2021513511.tif 000079
４，６−ジクロロ−２−（エチルチオ）ピリミジン−５−アミン（２０ｈ）（０．５ｇ、２．２mmol）をメタノール（２mL）に溶解し、メチルアミン（メタノール中 ３３％w/w）の溶液（０．８０mL、６．６mmol）を補給した。反応混合物を密封容器中に導入し、１００℃で１時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮乾固した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：８７％。
融点：１１２〜１１４℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H, CH3), 2.87 (d, J=3.8 Hz, 3H, NHCH3), 2.97 (q, J=7.2 Hz, 2H, SCH2), 4.70 (s, 2H, NH2), 7.00 (s, 1H, NH)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 14.9 (CH3), 24.5 (SCH2), 27.8 (NHCH3), 120.1 (C-5), 137.2 (C-6), 153.3 (C-4), 155.4 (C-2)。
【０２５６】
６−クロロ−２−（エチルチオ）−９−メチル−９Ｈ−プリン（２０ｂ）
【化７８】
2021513511.tif 000080
酢酸（２．５mL）及びオルトギ酸トリエチル（２．５mL、１５mmol）中の（２０ａ）（２１９．０mg、１mmol）の溶液を、還流下、１３０℃の温度で１時間加熱した。酢酸及びオルトギ酸トリエチルを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：８６％。
融点：８９〜１００℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.37 (t, J=7.3 Hz, 3H, CH3), 3.20 (q, J=7.3 Hz, 2H, SCH2), 3.79 (s, 3H, NCH3), 8.48 (s, 1H, CH)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 14.3 (CH3), 25.2 (SCH2), 30.0 (NCH3), 127.9 (C-5), 147.0 (C-8), 148.8 (C-6), 153.2 (C-4), 163.8 (C-2)。
【０２５７】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−２−（エチルチオ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−アミン（２０ｃ）
【化７９】
2021513511.tif 000081
アセトニトリル（２．５mL）中の（２０ｂ）（１１４．０mg、０．５mmol）の溶液に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンアミン（９３．０mg、０．５５mmol）及びトリエチルアミン（０．１３mL）を補給し、次に還流下、９０℃で１時間加熱した。アセトニトリル及びトリエチルアミンを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：８９％。
融点：１１６〜１１８．５℃。
1H NMR (CDCl3) δ 1.25 (t, J=7.3 Hz, 3H, CH3), 1.32 (m, 2H, NHCH(CH2)CHPh), 2.09 (ddd, J=9.5 Hz/6.3 Hz/3.2 Hz, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 3.02 (m, 2H, SCH2), 3.12 (bs, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 3.76 (s, 3H, NCH3), 5.96 (bs, 1H, NH), 6.97 (m, 1H, 6'-H), 7.07 (m, 2H, 2'-H/5'-H), 7.60 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (CDCl3) δ 14.9 (CH3), 16.3 (NHCH(CH2)CHPh), 25.4 (NHCH(CH2)CHPh), 25.7 (SCH2), 29.8 (NCH3), 33.5 (NHCH(CH2)CHPh), 115.6 (d, J=17 Hz, C-2'), 117.1 (d, J=17 Hz, C-5'), 117.6 (C-5), 122.7 (C-6'), 138.1 (C-1'), 139.7 (C-8), 148.0-150.0 (dd, J=246 Hz/13 Hz, C-4'), 149.3-151.3 (dd, J=247 Hz/13 Hz, C-3'), 150.9 (C-4), 154.7 (C-6), 165.6 (C-2)。
【０２５８】
実施例２１：  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−エチル−２−（エチルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２１ｃ）の合成
【０２５９】
６−クロロ−Ｎ４−エチル−２−（エチルチオ）ピリミジン−４，５−ジアミン（２１ａ）
【化８０】
2021513511.tif 000082
４，６−ジクロロ−２−（エチルチオ）ピリミジン−５−アミン（２０ｈ）（０．５ｇ、２．２mmol）をメタノール中のエチルアミン２．０Ｍの溶液（３．３mL、６．６mmol）に溶解した。反応混合物を密封容器中に導入し、１００℃で１時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮乾固した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：９１％。
融点：９３〜９５℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.16 (t, J=7.2 Hz, 3H, NHCH2CH3), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H, SCH2CH3), 2.96 (q, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH3), 3.38 (p, J=6.1 Hz, 2H, NHCH2CH3), 4.74 (s, 2H, NH2), 6.93 (s, 1H, NH)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 14.4 (NHCH2CH3), 15.0 (SCH2CH3), 24.5 (SCH2CH3), 35.8 (NHCH2CH3), 119.9 (C-5), 137.3 (C-6), 152.6 (C-4), 155.2 (C-2)。
【０２６０】
６−クロロ−９−エチル−２−（エチルチオ）−９Ｈ−プリン（２１ｂ）
【化８１】
2021513511.tif 000083
酢酸（２．５mL）及びオルトギ酸トリエチル（２．５mL、１５mmol）中の（２１ａ）（２３３．０mg、１mmol）の溶液を、還流下、１３０℃の温度で１時間加熱した。酢酸及びオルトギ酸トリエチルを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：９１％。
融点：６４〜６６℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.37 (t, J=7.3 Hz, 3H, SCH2CH3), 1.45 (t, J=7.3 Hz, 3H, NCH2CH3), 3.19 (q, J=7.3 Hz, 2H, SCH2), 4.25 (q, J=7.3 Hz, 2H, NCH2), 8.56 (s, 1H, CH)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 14.3 (SCH2CH3), 14.7 (NCH2CH3), 25.2 (SCH2), 39.0 (NCH2), 128.1 (C-5), 146.1 (C-8), 148.9 (C-6), 152.7 (C-4), 163.7 (C-2)。
【０２６１】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−エチル−２−（エチルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２１ｃ）
【化８２】
2021513511.tif 000084
アセトニトリル（２．５mL）中の（２１ｂ）（１２１．０mg、０．５mmol）の溶液に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンアミン（９３．０mg、０．５５mmol）及びトリエチルアミン（０．１３mL）を補給し、次に還流下、９０℃で１時間加熱した。アセトニトリル及びトリエチルアミンを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：９６％。
融点：１０７．５〜１０９．５℃。
1H NMR (CDCl3) δ 1.26 (t, J=7.3 Hz, 3H, SCH2CH3), 1.32 (m, 2H, NHCH(CH2)CHPh), 1.50 (t, J=7.3 Hz, 3H, NCH2CH3), 2.08 (ddd, J=9.5 Hz/6.4 Hz/3.3 Hz, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 3.03 (m, 2H, SCH2CH3), 3.11 (bs, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 4.19 (q, J=7.3 Hz, 2H, NCH2CH3), 5.94 (bs, 1H, NH), 6.98 (m, 1H, 6'-H), 7.08 (m, 2H, 2'-H/5'-H), 7.63 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (CDCl3) δ 14.9 (SCH2CH3), 15.7 (NCH2CH3), 16.3 (NHCH(CH2)CHPh), 25.4 (NHCH(CH2)CHPh), 25.7 (SCH2CH3), 33.5 (NHCH(CH2)CHPh), 38.8 (NCH2CH3), 115.7 (d, J=17 Hz, C-2'), 117.0 (d, J=17 Hz, C-5'), 117.8 (C-5), 122.8 (C-6'), 138.1 (C-1'), 138.6 (C-8), 148.0-150.0 (dd, J=246 Hz/13 Hz, C-4'), 149.3-151.3 (dd, J=247 Hz/13 Hz, C-3'), 150.4 (C-4), 154.7 (C-6), 165.3 (C-2)。
【０２６２】
実施例２２：  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−メチル−２−（メチルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２２ｃ）の合成
【０２６３】
２−（メチルチオ）ピリミジン−４，６−ジオール（２２ｅ）
【化８３】
2021513511.tif 000085
２−チオバルビツール酸（２，５ｇ、１７．４mmol）をＫＯＨ １０％（２５mL）に溶解し、ヨウ化メチル（１．２５mL、２０．０mmol）を補給した。反応混合物を密封容器中に導入し、８０℃で１時間加熱した。氷浴で５℃まで冷却した後、塩酸６Ｎの添加により混合物を酸性化し、得られた沈殿物を濾別し、そしてジエチルエーテルで洗浄した。
収率：７７％。
融点：＞３００℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.46 (s, 3H, SCH3), 5.13 (s, 1H, CH), 11.71 (bs, 2H, OH)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 12.7 (SCH3), 85.5 (CH), 158.9 (C-4/C-6), 163.5 (C-2)。
【０２６４】
２−（メチルチオ）−５−ニトロピリミジン−４，６−ジオール（２２ｆ）
【化８４】
2021513511.tif 000086
氷浴上で５℃に冷却した酢酸（６mL）に、発煙硝酸（２．５mL）及び（２２ｅ）（２．０ｇ、１２．６mmol）を加えた。室温で１時間撹拌した後、混合物を氷浴上で５℃に冷却し、水（５０mL）を加え、そして得られた沈殿物を濾別した。
収率：６７％。
融点：２２０〜２２１℃（分解）。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.56 (s, 3H, SCH3)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.2 (SCH3), 117.4 (C-5), 158.7 (C-4/C-6), 164.6 (C-2)。
【０２６５】
４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）−５−ニトロピリミジン（２２ｇ）
【化８５】
2021513511.tif 000087
氷浴上で５℃に冷却したＰＯＣｌ３（１０mL）中の（２２ｆ）（１．５ｇ、７．４mmol）の溶液に、２，６−ルチジン（２．５mL）を滴加した。８０℃で２時間撹拌した後、混合物を砕氷に注ぎ、そして得られた沈殿物を濾別した。
収率：９２％。
融点：６３〜６４℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.56 (s, 3H, SCH3)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.5 (SCH3), 149.0 (C-4/C-6), 154.5 (C-5), 166.1 (C-2)。
【０２６６】
４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−アミン（２２ｈ）
【化８６】
2021513511.tif 000088
メタノール（１０mL）及び酢酸（４mL）中の（２２ｇ）（１．０ｇ、４．２mmol）の溶液に、鉄粉（１，０７ｇ、１９．５mmol）を加えた。室温で１時間撹拌した後、酢酸エチル（５０mL）を加え、そして懸濁液を濾過した。濾液を水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を真空下で蒸発乾固した。水を残留物上に加え、得られた沈殿物を濾別した。
収率：９５％。
融点：１０５〜１０８℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.45 (s, 3H, SCH3), 5.90 (s, 2H, NH2)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.8 (SCH3), 133.4 (C-5), 143.7 (C-4/C-6), 154.4 (C-2)。
【０２６７】
６−クロロ−Ｎ４−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４，５−ジアミン（２２ａ）
【化８７】
2021513511.tif 000089
４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−アミン（２２ｈ）（０．５ｇ、２．４mmol）をメタノール（２mL）に溶解し、メチルアミン（メタノール中 ３３％ w/w）の溶液（０．８７mL、７．２mmol）を補給した。反応混合物を密封容器中に導入し、１００℃で１時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮乾固した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：８２％。
融点：１４１〜１４３℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.38 (s, 3H, SCH3), 2.88 (d, J=3.0 Hz, 3H, NHCH3), 4.70 (s, 2H, NH2), 7.01 (s, 1H, NH)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.5 (SCH3), 27.8 (NHCH3), 120.1 (C-5), 137.2 (C-6), 153.3 (C-4), 155.9 (C-2)。
【０２６８】
６−クロロ−９−メチル−２−（メチルチオ）−９Ｈ−プリン（２２ｂ）
【化８８】
2021513511.tif 000090
酢酸（２．５mL）及びオルトギ酸トリエチル（２．５mL、１５mmol）中の（２２ａ）（２０５．０mg、１mmol）の溶液を、還流下、１３０℃の温度で１時間加熱した。酢酸及びオルトギ酸トリエチルを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：９２％。
融点：１４０〜１４２℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.61 (s, 3H, SCH3), 3.80 (s, 3H, NCH3), 8.49 (s, 1H, CH)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 14.1 (SCH3), 30.0 (NCH3), 127.9 (C-5), 147.0 (C-8), 148.8 (C-6), 153.2 (C-4), 164.4 (C-2)。
【０２６９】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−メチル−２−（メチルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２２ｃ）
【化８９】
2021513511.tif 000091
アセトニトリル（２．５mL）中の（２２ｂ）（１０７．０mg、０．５mmol）の溶液に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンアミン（９３．０mg、０．５５mmol）及びトリエチルアミン（０．１３mL）を補給し、次に還流下、９０℃で１時間加熱した。アセトニトリル及びトリエチルアミンを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：８０％。
融点：１５６〜１５９℃。
1H NMR (CDCl3) δ 1.33 (m, 2H, NHCH(CH2)CHPh), 2.09 (m, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 2.45 (s, 3H, SCH3), 3.12 (bs, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 3.77 (s, 3H, NCH3), 5.95 (bs, 1H, NH), 7.00 (m, 1H, 6'-H), 7.09 (m, 2H, 2'-H/5'-H), 7.60 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (CDCl3) δ 14.5 (SCH3), 16.1 (NHCH(CH2)CHPh), 25.4 (NHCH(CH2)CHPh), 29.8 (NCH3), 33.4 (NHCH(CH2)CHPh), 115.9 (d, J=17 Hz, C-2'), 117.0 (d, J=17 Hz, C-5'), 117.5 (C-5), 122.9 (C-6'), 137.9 (C-1'), 139.7 (C-8), 148.0-150.0 (dd, J=246 Hz/13 Hz, C-4'), 149.3-151.3 (dd, J=247 Hz/13 Hz, C-3'), 151.0 (C-4), 154.7 (C-6), 166.0 (C-2)。
【０２７０】
実施例２３：  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−メチル−２−プロポキシ−９Ｈ−プリン−６−アミン塩酸塩（２３ｔ．ＨＣｌ）の合成
【０２７１】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−メチル−２−（メチルスルホニル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２３ｑ）
【化９０】
2021513511.tif 000092
塩化メチレン（１０mL）中の（２２ｃ）（１２５．０mg、０．３６mmol）の溶液を、氷浴上で５℃まで冷却し、３−クロロ過安息香酸（１４０．０mg、０．８０mmol）を補給した。室温で４時間撹拌した後、混合物をＮａＯＨ ０．１Ｍ溶液（２×１０mL）で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、そして塩化メチレンを真空下で蒸発乾固した。残留物を酢酸エチルに懸濁し、濾別した。
収率：８８％。
融点：２０６〜２０８．５℃。
1H NMR (CDCl3) δ 1.38 (m, 2H, NHCH(CH2)CHPh), 2.17 (td, J=8.0 Hz/3.3 Hz, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 3.08 (bs, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 3.19 (s, 3H, SO2CH3), 3.91 (s, 3H, NCH3), 6.49 (bs, 1H, NH), 7.11 (m, 3H, 2'-H/5'-H/6'-H), 7.88 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (CDCl3) δ 15.7 (NHCH(CH2)CHPh), 25.4 (NHCH(CH2)CHPh), 30.5 (NCH3), 33.1 (NHCH(CH2)CHPh), 39.4 (SO2CH3), 115.8 (d, J=16 Hz, C-2'), 117.3 (d, J=17 Hz, C-5'), 120.9 (C-5), 123.3 (C-6'), 137.3 (C-1'), 143.0 (C-8), 148.5-149.9 (dd, J=247 Hz/12 Hz, C-4'), 149.7-151.1 (dd, J=248 Hz/13 Hz, C-3'), 149.2 (C-4), 155.7 (C-6)。
【０２７２】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−メチル−２−プロポキシ−９Ｈ−プリン−６−アミン（２３ｔ）
【化９１】
2021513511.tif 000093
ナトリウムを氷浴上でプロパン−１−オール（３mL）に溶解し、（２３ｑ）（１５０．０mg、０．４０mmol）を加えた。室温で３時間撹拌した後、混合物を水（５０mL）とジクロロメタン（２×５０mL）に分配した。合わせた有機層を乾燥し、真空下で蒸発乾固した。残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製し、得られた油状物を更に精製することなく次の工程（２３ｔ．ＨＣｌ）で用いた。
収率：７３％。
1H NMR (CDCl3) δ 0.94 (t, J=7.5 Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1.30 (dt, J=7.5 Hz/6.2 Hz, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 1.39 (ddd, J=9.7 Hz/5.9 Hz/4.7 Hz, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 1.75 (h, J=7.3 Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 2.10 (m, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 3.16 (bs, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 3.74 (s, 3H, NCH3), 4.18 (m, 2H, OCH2CH2CH3), 6.86 (bs, 1H, NH), 6.94 (m, 1H, 6'-H), 7.07 (m, 2H, 2'-H/5'-H), 7.57 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (CDCl3) δ 10.5 (OCH2CH2CH3), 16.2 (NHCH(CH2)CHPh), 22.4 (OCH2CH2CH3), 25.1 (NHCH(CH2)CHPh), 29.8 (NCH3), 33.6 (NHCH(CH2)CHPh), 69.3 (OCH2CH2CH3), 115.4 (C-5), 115.7 (C-2'), 117.0 (C-5'), 122.6 (C-6'), 138.3 (C-1'), 139.1 (C-8), 148.0-149.9 (C-4'), 149.4-151.3 (C-3'), 151.7 (C-4), 156.1 (C-6), 162.6 (C-2)。
【０２７３】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−メチル−２−プロポキシ−９Ｈ−プリン−６−アミン塩酸塩（２３ｔ．ＨＣｌ）
【化９２】
2021513511.tif 000094
ジエチルエーテル（５mL）中の（２３ｔ）（９０．０mg、０．２５mmol）の溶液に、ジエチルエーテル中の飽和ＨＣｌ溶液を滴加した。標題化合物の得られた沈殿物を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥した。
収率：９５％。
融点：１９９〜２０２℃。
【０２７４】
実施例２４：  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−エチル−２−（メチルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２４ｃ）の合成
【０２７５】
６−クロロ−Ｎ４−エチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４，５−ジアミン（２４ａ）
【化９３】
2021513511.tif 000095
４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−アミン（２２ｈ）（０．５ｇ、２．４mmol）をメタノール中のエチルアミン２．０Ｍ溶液（３．６mL、７．２mmol）に溶解した。反応混合物を密封容器中に導入し、１００℃で１時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮乾固した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：８６％。
融点：１２０〜１２２℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.16 (t, J=7.2 Hz, 3H, CH3), 2.37 (s, 3H, SCH3), 3.38 (qd, J=7.2 Hz/5.3 Hz, 2H, NCH2), 4.76 (s, 2H, NH2), 6.94 (t, J=4.8 Hz, 1H, NH)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.5 (SCH3), 14.3 (CH3), 35.7 (NCH2), 119.8 (C-5), 137.2 (C-6), 152.4 (C-4), 155.7 (C-2)。
【０２７６】
６−クロロ−９−エチル−２−（メチルチオ）−９Ｈ−プリン（２４ｂ）
【化９４】
2021513511.tif 000096
酢酸（２．５mL）及びオルトギ酸トリエチル（２．５mL、１５mmol）中の（２４ａ）（２１９．０mg、１mmol）の溶液を、還流下、１３０℃の温度で１時間加熱した。酢酸及びオルトギ酸トリエチルを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：７７％。
融点：９９．５〜１０１．５℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.45 (t, J=7.3 Hz, 3H, CH3), 2.60 (s, 3H, SCH3), 4.25 (q, J=7.3 Hz, 2H, NCH2), 8.57 (s, 1H, CH)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 14.1 (SCH3), 14.7 (CH3), 39.0 (NCH2), 128.0 (C-5), 146.0 (C-8), 148.8 (C-6), 152.7 (C-4), 164.3 (C-2)。
【０２７７】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−エチル−２−（メチルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２４ｃ）
【化９５】
2021513511.tif 000097
アセトニトリル（２．５mL）中の（２４ｂ）（１１４．０mg、０．５mmol）の溶液に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンアミン（９３．０mg、０．５５mmol）及びトリエチルアミン（０．１３mL）を補給し、次に還流下、９０℃で１時間加熱した。アセトニトリル及びトリエチルアミンを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：３８％。
融点：１２６〜１２７．５℃。
1H NMR (CDCl3) δ 1.31 (td, J=8.0 Hz/6.9 Hz/4.0 Hz, 2H, NHCH(CH2)CHPh), 1.51 (t, J=7.3 Hz, 3H, CH3), 2.08 (td, J=8.1 Hz/6.7 Hz/3.2 Hz, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 2.45 (s, 3H, SCH3), 3.11 (bs, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 4.20 (q, J=7.3 Hz, 2H, NCH2), 5.97 (bs, 1H, NH), 7.01 (m, 1H, 6'-H), 7.10 (m, 2H, 2'-H/5'-H), 7.64 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (CDCl3) δ 14.6 (SCH3), 15.6 (CH3), 16.1 (NHCH(CH2)CHPh), 25.4 (NHCH(CH2)CHPh), 33.4 (NHCH(CH2)CHPh), 38.8 (NCH2), 115.9 (d, J=17 Hz, C-2'), 117.0 (d, J=17 Hz, C-5'), 117.7 (C-5), 123.0 (C-6'), 138.0 (C-1'), 138.6 (C-8), 148.0-150.0 (dd, J=246 Hz/13 Hz, C-4'), 149.3-151.3 (dd, J=247 Hz/13 Hz, C-3'), 150.4 (C-4), 154.7 (C-6), 165.8 (C-2)。
【０２７８】
実施例２５：  ２−（ブチルチオ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−アミン（２５ｃ）の合成
【０２７９】
２−（ブチルチオ）ピリミジン−４，６−ジオール（２５ｅ）
【化９６】
2021513511.tif 000098
２−チオバルビツール酸（２．５ｇ、１７．４mmol）をＫＯＨ １０％（２５mL）に溶解し、ヨウ化ブチル（２．２７mL、２０．０mmol）を補給した。反応混合物を密封容器中に導入し、８０℃で１時間加熱した。氷浴で５℃まで冷却した後、塩酸６Ｎの添加により混合物を酸性化し、得られた沈殿物を濾別し、そしてジエチルエーテルで洗浄した。
収率：７２％。
融点：＞３００℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.90 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH2CH3), 1.38 (h, J=7.4 Hz, 2H, SCH2CH2CH2CH3), 1.60 (p, J=7.4 Hz, 2H, SCH2CH2CH2CH3), 3.09 (t, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH2CH3), 5.12 (s, 1H, CH), 11.64 (bs, 2H, OH)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.5 (SCH2CH2CH2CH3), 21.3 (SCH2CH2CH2CH3), 29.2 (SCH2CH2CH2CH3), 30.8 (SCH2CH2CH2CH3), 85.6 (CH), 158.1 (C-4/C-6), 162.9 (C-2)。
【０２８０】
２−（ブチルチオ）−５−ニトロピリミジン−４，６−ジオール（２５ｆ）
【化９７】
2021513511.tif 000099
氷浴上で５℃に冷却した酢酸（６mL）に、発煙硝酸（２．５mL）及び（２５ｅ）（２．０ｇ、１０．０mmol）を加えた。室温で１時間撹拌した後、混合物を氷浴上で５℃に冷却し、水（５０mL）を加え、そして得られた沈殿物を濾別した。
収率：６８％。
融点：１７８〜１７９．５℃（分解）。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.90 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH2CH3), 1.39 (h, J=7.4 Hz, 2H, SCH2CH2CH2CH3), 1.63 (p, J=7.4 Hz, 2H, SCH2CH2CH2CH3), 3.18 (t, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH2CH3)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.5 (SCH2CH2CH2CH3), 21.2 (SCH2CH2CH2CH3), 29.9 (SCH2CH2CH2CH3), 30.5 (SCH2CH2CH2CH3), 117.5 (C-5), 158.9 (C-4/C-6), 164.2 (C-2)。
【０２８１】
２−（ブチルチオ）−４，６−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（２５ｇ）
【化９８】
2021513511.tif 000100
氷浴上で５℃に冷却したＰＯＣｌ３（１０mL）中の（２５ｆ）（１．５ｇ、６．１mmol）の溶液に、２，６−ルチジン（２．５mL）を滴加した。８０℃で２時間撹拌した後、混合物を砕氷に注ぎ、そして酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。有機層を水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、酢酸エチルを真空下で蒸発乾固した。得られた油性の残留物を、次の工程（２５ｈ）で更に精製することなく用いた。
収率：９２％。
融点：油状物。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.90 (t, J=7.3 Hz, 3H, SCH2CH2CH2CH3), 1.39 (h, J=7.4 Hz, 2H, SCH2CH2CH2CH3), 1.65 (p, J=7.4 Hz, 2H, SCH2CH2CH2CH3), 3.17 (t, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH2CH2CH3)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.4 (SCH2CH2CH2CH3), 21.2 (SCH2CH2CH2CH3), 30.2 (SCH2CH2CH2CH3), 30.3 (SCH2CH2CH2CH3), 149.0 (C-4/C-6), 154.7 (C-5), 165.6 (C-2)。
【０２８２】
２−（ブチルチオ）−４，６−ジクロロピリミジン−５−アミン（２５ｈ）
【化９９】
2021513511.tif 000101
メタノール（１０mL）及び酢酸（４mL）中の（２５ｇ）（１ｇ、３．５mmol）の溶液に、鉄粉（０．７８ｇ、１４．０mmol）を加えた。室温で１時間撹拌した後、酢酸エチル（５０mL）を加え、そして懸濁液を濾過した。濾液を水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を真空下で蒸発乾固した。得られた油性の残留物を、次の工程で更に精製することなく用いた（２５ａ）。
収率：９７％。
融点：油状物。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.90 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH2CH3), 1.39 (h, J=7.4 Hz, 2H, SCH2CH2CH2CH3), 1.61 (p, J=7.4 Hz, 2H, SCH2CH2CH2CH3), 3.03 (t, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH2CH2CH3), 5.88 (s, 2H, NH2)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.5 (SCH2CH2CH2CH3), 21.3 (SCH2CH2CH2CH3), 30.2 (SCH2CH2CH2CH3), 30.7 (SCH2CH2CH2CH3), 133.5 (C-5), 143.7 (C-4/C-6), 154.0 (C-2)。
【０２８３】
２−（ブチルチオ（butylhio））−６−クロロ−２−Ｎ４−メチルピリミジン−４，５−ジアミン（２５ａ）
【化１００】
2021513511.tif 000102
２−（ブチルチオ）−４，６−ジクロロピリミジン−５−アミン（２５ｈ）（０．５ｇ、２．０mmol）をメタノール（２mL）に溶解し、メチルアミン（メタノール中 ３３％ w/w）の溶液（０．７３mL、６．０mmol）を補給した。反応混合物を密封容器中に導入し、１００℃で１時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮乾固した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：８７％。
融点：油状物。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.89 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH2CH3), 1.38 (h, J=7.4 Hz, 2H, SCH2CH2CH2CH3), 1.61 (p, J=7.4 Hz, 2H, SCH2CH2CH2CH3), 2.87 (d, J=4.5 Hz, 3H, NHCH3), 2.98 (t, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH2CH3), 4.69 (s, 2H, NH2), 6.99 (q, J=4.4 Hz, 1H, NHCH3)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.6 (SCH2CH2CH2CH3), 21.5 (SCH2CH2CH2CH3), 27.8 (NHCH3), 29.8 (SCH2CH2CH2CH3), 31.4 (SCH2CH2CH2CH3), 120.0 (C-5), 137.2 (C-6), 153.3 (C-4), 155.5 (C-2)。
【０２８４】
２−（ブチルチオ）−６−クロロ−９−メチル−９Ｈ−プリン（２５ｂ）
【化１０１】
2021513511.tif 000103
酢酸（２．５mL）及びオルトギ酸トリエチル（２．５mL、１５mmol）中の（２５ａ）（２４７．０mg、１mmol）の溶液を、還流下、１３０℃の温度で１時間加熱した。酢酸及びオルトギ酸トリエチルを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：７６％。
融点：５６〜５８℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.93 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH2CH3), 1.44 (h, J=7.4 Hz, 2H, SCH2CH2CH2CH3), 1.70 (p, J=7.4 Hz, 2H, SCH2CH2CH2CH3), 3.20 (t, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH2CH3), 3.79 (s, 3H, NCH3), 8.48 (s, 1H, CH)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.5 (SCH2CH2CH2CH3), 21.4 (SCH2CH2CH2CH3), 30.0 (NCH3), 30.3 (SCH2CH2CH2CH3), 30.8 (SCH2CH2CH2CH3), 127.9 (C-5), 147.0 (C-8), 148.8 (C-6), 153.2 (C-4), 163.9 (C-2)。
【０２８５】
２−（ブチルチオ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−アミン（２５ｃ）
【化１０２】
2021513511.tif 000104
アセトニトリル（２．５mL）中の（２５ｂ）（１２８．０mg、０．５mmol）の溶液に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンアミン（９３．０mg、０．５５mmol）及びトリエチルアミン（０．１３mL）を補給し、次に還流下、９０℃で１時間加熱した。アセトニトリル及びトリエチルアミンを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：６６％。
融点：９８〜１００℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.89 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH2CH3), 1.33 (m, 4H, NHCH(CH2)CHPh/SCH2CH2CH2CH3), 1.62 (p, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH2CH3), 2.09 (ddd, J=9.5 Hz/6.4 Hz/3.2 Hz, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 3.02 (m, 1H, SCH2CH2CH2CH3), 3.11 (m, 2H, NHCH(CH2)CHPh/SCH2CH2CH2CH3), 3.76 (s, 3H, NCH3), 5.92 (bs, 1H, NH), 6.98 (m, 1H, 6'-H), 7.07 (m, 2H, 2'-H/5'-H), 7.59 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (CDCl3) δ 13.9 (SCH2CH2CH2CH3), 16.3 (NHCH(CH2)CHPh), 22.1 (SCH2CH2CH2CH3), 25.3 (NHCH(CH2)CHPh), 29.8 (NCH3), 31.1 (SCH2CH2CH2CH3), 31.8 (SCH2CH2CH2CH3), 33.5 (NHCH(CH2)CHPh), 115.7 (d, J=17 Hz, C-2'), 117.1 (d, J=17 Hz, C-5'), 117.6 (C-5), 122.8 (C-6'), 138.0 (C-1'), 139.7 (C-8), 148.0-150.0 (dd, J=246 Hz/13 Hz, C-4'), 149.4-151.4 (dd, J=247 Hz/13 Hz, C-3'), 150.8 (C-4), 154.7 (C-6), 165.6 (C-2)。
【０２８６】
実施例２６：  ２−（ブチルチオ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−アミン（２６ｃ）の合成
【０２８７】
２−（ブチルチオ）−６−クロロ−Ｎ４−エチルピリミジン−４，５−ジアミン（２６ａ）
【化１０３】
2021513511.tif 000105
４，６−ジクロロ−２−（エチルチオ）ピリミジン−５−アミン（２５ｈ）（０．５ｇ、２．０mmol）を、メタノール中のエチルアミン２．０Ｍ溶液（３．０mL、６．０mmol）に溶解した。反応混合物を密封容器中に導入し、１００℃で１時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮乾固した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：９１％。
融点：８０〜８２℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.89 (t, J=7.3 Hz, 3H, SCH2CH2CH2CH3), 1.16 (t, J=7.1 Hz, 3H, NHCH2CH3), 1.38 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH2CH3), 1.60 (p, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH2CH3), 2.96 (t, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH2CH3), 3.38 (p, J=7.0 Hz, 2H, NHCH2CH3), 4.74 (s, 2H, NH2), 6.95 (t, J=4.7 Hz, 1H, NHCH2CH3)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.5 (SCH2CH2CH2CH3), 14.4 (NHCH2CH3), 21.5 (SCH2CH2CH2CH3), 29.8 (SCH2CH2CH2CH3), 31.5 (SCH2CH2CH2CH3), 35.7 (NHCH2CH3), 119.8 (C-5), 137.3 (C-6), 152.5 (C-4), 155.4 (C-2)。
【０２８８】
２−（ブチルチオ）−６−クロロ−９−エチル−９Ｈ−プリン（２６ｂ）
【化１０４】
2021513511.tif 000106
酢酸（２．５mL）及びオルトギ酸トリエチル（２．５mL、１５mmol）中の（２６ａ）（２６１．０mg、１mmol）の溶液を、還流下、１３０℃の温度で１時間加熱した。酢酸及びオルトギ酸トリエチルを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：７０％。
融点：６９〜７１℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.93 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH2CH3), 1.45 (m, 5H, SCH2CH2CH2CH3/NCH2CH3), 1.70 (p, J=7.4 Hz, 2H, SCH2CH2CH2CH3), 3.19 (t, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH2CH3), 4.25 (q, J=7.3 Hz, 2H, NCH2CH3), 8.56 (s, 1H, CH)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.5 (SCH2CH2CH2CH3), 14.7 (NCH2CH3), 21.4 (SCH2CH2CH2CH3), 30.3 (SCH2CH2CH2CH3), 30.8 (SCH2CH2CH2CH3), 39.0 (NCH2CH3), 128.1 (C-5), 146.0 (C-8), 148.9 (C-6), 152.7 (C-4), 163.8 (C-2)。
【０２８９】
２−（ブチルチオ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−アミン（２６ｃ）
【化１０５】
2021513511.tif 000107
アセトニトリル（２．５mL）中の（２６ｂ）（１３５．０mg、０．５mmol）の溶液に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンアミン（９３．０mg、０．５５mmol）及びトリエチルアミン（０．１３mL）を補給し、次に還流下、９０℃で１時間加熱した。真空下でアセトニトリル及びトリエチルアミンを蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：５６％。
融点：９２〜９４℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.89 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH2CH3), 1.31 (m, 2H, NHCH(CH2)CHPh), 1.36 (m, 2H, SCH2CH2CH2CH3), 1.50 (t, J=7.3 Hz, 3H, NCH2CH3), 1.63 (p, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH2CH3), 2.09 (ddd, J=9.5 Hz/6.6 Hz/3.2 Hz, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 3.02 (m, 1H, SCH2CH2CH2CH3), 3.10 (m, 2H, NHCH(CH2)CHPh/SCH2CH2CH2CH3), 4.18 (q, J=7.3 Hz, 2H, NCH2CH3), 5.93 (bs, 1H, NH), 6.99 (m, 1H, 6'-H), 7.08 (m, 2H, 2'-H/5'-H), 7.63 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (CDCl3) δ 13.9 (SCH2CH2CH2CH3), 15.6 (NCH2CH3), 16.2 (NHCH(CH2)CHPh), 22.1 (SCH2CH2CH2CH3), 25.4 (NHCH(CH2)CHPh), 31.1 (SCH2CH2CH2CH3), 31.8 (SCH2CH2CH2CH3), 33.5 (NHCH(CH2)CHPh), 38.8 (NCH2CH3), 115.8 (d, J=17 Hz, C-2'), 117.1 (d, J=17 Hz, C-5'), 117.8 (C-5), 122.9 (C-6'), 138.1 (C-1'), 138.6 (C-8), 148.2-150.1 (dd, J=246 Hz/12 Hz, C-4'), 149.4-151.4 (dd, J=235 Hz/10 Hz, C-3'), 150.3 (C-4), 154.7 (C-6), 165.6 (C-2)。
【０２９０】
実施例２７：  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−１−メチル−６−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２７ｋ）の合成
【０２９１】
４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボアルデヒド（２７ｉ）
【化１０６】
2021513511.tif 000108
ＰＯＣｌ３（３．２mL）を氷浴上で５℃に冷却し、ジメチルホルムアミド（２０mL、２１５mmol）に対して滴加した。次に、２−（メチルチオ）ピリミジン−４，６−ジオール（２２ｅ）（５ｇ、３１．６mmol）を少量ずつ加え、混合物を１００℃で２０時間撹拌した。混合物を砕氷に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、真空下で蒸発乾固した。
収率：５２％。
融点：８７〜８９℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.57 (s, 3H, SCH3), 10.07 (s, 1H, COH)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.3 (SCH3), 112.9 (C-5), 159.3 (C-4/C-6), 168.2 (C-2), 186.6 (COH)。
【０２９２】
４−クロロ−６−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２７ｉ’）
【化１０７】
2021513511.tif 000109
氷浴上で５℃に冷却したＴＨＦ（２５mL）中の（２７ｉ）（２．５ｇ、１１．２mmol）の懸濁液に、ヒドラジン一水和物（０．６５mL、１３mmol）及びトリエチルアミン（１．８mL、１３mmol）を滴加した。５℃で１時間撹拌した後、混合物を真空下で蒸発乾固し、そして残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：９５％。
融点：＞３００℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.59 (s, 3H, SCH3), 8.32 (s, 1H, CH), 14.25 (bs, 1H, NH)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.9 (SCH3), 109.6 (C-3a), 133.1 (C-3), 152.9-155.4 (C-4/C-7a), 168.7 (C-6)。
【０２９３】
４−クロロ−１−メチル−６−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２７ｊ）
【化１０８】
2021513511.tif 000110
氷浴上で５℃に冷却したアセトニトリル（１０mL）中の（２７ｉ’）（１．０ｇ、５．０mmol）の溶液に、ＮａＨ（１４４mg、６．０mmol）及びヨードメタン（０．４７mL、７．５mmol）を加えた。５０℃で３時間撹拌した後、アセトニトリルを真空下で蒸発乾固し、そして残留物を水（５０mL）とジクロロメタン（２×５０mL）に分配した。合わせた有機層を乾燥し、真空下で蒸発乾固した。残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：８２％。
融点：８５〜８７℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.63 (s, 3H, SCH3), 4.00 (s, 3H, NCH3), 8.34 (s, 1H, CH)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.9 (SCH3), 34.0 (NCH3), 110.0 (C-3a), 132.3 (C-3), 152.9 (C-4), 153.5 (C-7a), 168.8 (C-6)。
【０２９４】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−１−メチル−６−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２７ｋ）
【化１０９】
2021513511.tif 000111
アセトニトリル（２．５mL）中の（２７ｊ）（１０７．０mg、０．５mmol）の溶液に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンアミン（９３．０mg、０．５５mmol）及びトリエチルアミン（０．１３mL）を補給し、次に還流下、９０℃で１時間加熱した。アセトニトリル及びトリエチルアミンを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：８４％。
融点: 128.5〜130℃。
1H NMR (CDCl3) δ 1.40 (m, 2H, NHCH(CH2)CHPh), 2.17 (s, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 2.55 (s, 3H, SCH3), 3.10 (s, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 3.95 (s, 3H, NCH3), 5.87 (bs, 1H, NH), 6.87 (m, 2H, 2'-H/6'-H), 7.12 (q, J=8.7 Hz, 1H, 5'-H), 7.59 (s, 1H, 3-H)。
13C NMR (CDCl3) δ 14.2 (SCH3), 18.3 (NHCH(CH2)CHPh), 25.6 (NHCH(CH2)CHPh), 33.8 (NCH3), 34.9 (NHCH(CH2)CHPh), 97.8 (C-3a), 114.6 (C-2'), 117.4 (C-5'), 121.7 (C-6'), 132.0 (C-3), 136.8 (C-1'), 149.7-150.8 (C-3'/C-4'), 154.8 (C-7a), 169.2 (C-6)。
【０２９５】
実施例２８：  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−６−（エチルチオ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩（２８ｘ．ＨＣｌ）の合成
【０２９６】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−１−メチル−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２８ｒ）
【化１１０】
2021513511.tif 000112
塩化メチレン（１０mL）中の（２７ｊ）（１２５．０mg、０．３６mmol）の溶液を、氷浴上で５℃まで冷却し、３−クロロ過安息香酸（１４０．０mg、０．８０mmol）を補給した。室温で４時間撹拌した後、混合物をＮａＯＨ ０．１Ｍ溶液（２×１０mL）で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、そして塩化メチレンを真空下で蒸発乾固した。得られた油性の残留物を、更に精製することなく次の工程で用いた（２８ｘ）。
収率：５８％。
融点：油状物。
1H NMR (CDCl3) δ 1.50 (m, 2H, NHCH(CH2)CHPh), 2.23 (s, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 3.18 (s, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 3.34 (s, 3H, SO2CH3), 4.07 (s, 3H, NCH3), 6.48 (s, 1H, NH), 6.86 (m, 2H, 2'-H/6'-H), 7.15 (s, 1H, 5'-H), 7.75 (s, 1H, 3-H)。
13C NMR (CDCl3) δ 18.3 (NHCH(CH2)CHPh), 26.1 (NHCH(CH2)CHPh), 34.4 (NCH3), 35.1 (NHCH(CH2)CHPh), 39.1 (SO2CH3), 100.5 (C-3a), 114.5 (C-2'), 117.9 (C-5'), 121.8 (C-6'), 133.0 (C-3), 136.0 (C-1'), 150.1 (C-3'/C-4'), 153.4 (C-7a), 159.5 (C-4), 162.4 (C-6)。
【０２９７】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−６−（エチルチオ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩（２８ｘ．ＨＣｌ）
【化１１１】
2021513511.tif 000113
ＴＨＦ（６mL）中の（２８ｒ）（１５０．０mg、０．４０mmol）の溶液に、エタンチオール（０．０６mL、０．８０mmol）及びＫ２ＣＯ３（１１０．０mg、０．８０mmol）を補給した。室温で２４時間撹拌した後、ＴＨＦを真空下で蒸発乾固し、そして残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた油状物をジエチルエーテル（１０mL）に溶解し、ジエチルエーテル中の飽和ＨＣｌ溶液を滴加した。標題化合物の沈殿物を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥した。
収率：６７％。
融点：１６４〜１６８℃。
1H NMR (CDCl3) δ 1.46 (t, J=7.3 Hz, 3H, SCH2CH3), 1.52 (d, J=6.0 Hz, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 1.69 (m, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 2.37 (s, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 3.09 (s, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 3.33 (q, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH3), 4.00 (s, 3H, NCH3), 6.84 (d, J=7.0 Hz, 1H, 6'-H), 6.89 (t, J=8.5 Hz, 1H, 2'-H), 7.15 (q, J=8.4 Hz, 1H, 5'-H), 7.73 (s, 1H, 3-H), 10.48 (bs, 1H, NH)。
13C NMR (CDCl3) δ 14.1 (SCH2CH3), 17.6 (NHCH(CH2)CHPh), 25.5 (NHCH(CH2)CHPh), 25.9 (SCH2CH3), 34.5 (NCH3), 35.3 (NHCH(CH2)CHPh), 96.3 (C-3a), 114.8 (C-2'), 118.1 (C-5'), 122.1 (C-6'), 135.5 (C-3), 135.3 (C-1'), 148.9-150.1 (C-4'), 150.3-151.4 (C-3'), 151.7 (C-4), 154.2 (C-7a), 160.8 (C-6)。
【０２９８】
実施例２９：  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−６−（プロピルチオ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩（２９ｘ．ＨＣｌ）の合成
【０２９９】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−１−メチル−６−（プロピルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩（２９ｘ．ＨＣｌ）
【化１１２】
2021513511.tif 000114
ＴＨＦ（６mL）中の（２８ｒ）（１５０．０mg、０．４０mmol）の溶液に、プロパンチオール（０．０７mL、０．８０mmol）及びＫ２ＣＯ３（１１０．０mg、０．８０mmol）を補給した。室温で２４時間撹拌した後、ＴＨＦを真空下で蒸発乾固し、そして残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた油状物をジエチルエーテル（１０mL）に溶解し、ジエチルエーテル中の飽和ＨＣｌ溶液を滴加した。標題化合物の沈殿物を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥した。
収率：６６％。
融点：１１０〜１１５℃。
1H NMR (CDCl3) δ 1.08 (t, J=7.3 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.51 (m, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 1.68 (m, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 1.82 (h, J=7.0 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 2.36 (s, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 3.09 (m, 1H, NHCH(CH2)CHPh/SCH2CH2CH3), 3.29 (t, J=6.8 Hz, 1H, SCH2CH2CH3), 4.00 (s, 3H, NCH3), 6.84 (d, J=5.9 Hz, 1H, 6'-H), 6.89 (t, J=8.5 Hz, 1H, 2'-H), 7.15 (q, J=8.5 Hz, 1H, 5'-H), 7.73 (s, 1H, 3-H) , 10.37 (bs, 1H, NH)。
13C NMR (CDCl3) δ 13.5 (SCH2CH2CH3), 17.6 (NHCH(CH2)CHPh), 22.3 (SCH2CH2CH3), 25.5 (NHCH(CH2)CHPh), 33.3 (SCH2CH2CH3), 34.4 (NCH3), 35.3 (NHCH(CH2)CHPh), 96.3 (C-3a), 114.8 (C-2'), 118.1 (C-5'), 122.1 (C-6'), 135.1 (C-3), 135.6 (C-1'), 148.9-150.1 (C-4'), 150.4-151.4 (C-3'), 151.8 (C-4), 154.3 (C-7a), 160.9 (C-6)。
【０３００】
実施例３０：  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−１−エチル−６−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩（３０ｋ．ＨＣｌ）の合成
【０３０１】
４−クロロ−１−エチル−６−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３０ｊ）
【化１１３】
2021513511.tif 000115
氷浴上で５℃に冷却したアセトニトリル（１０mL）中の（２７ｉ’）（１．０ｇ、５．０mmol）の溶液に、ＮａＨ（１４４mg、６．０mmol）及びヨードエタン（０．６０mL、７．５mmol）を加えた。５０℃で３時間撹拌した後、アセトニトリルを真空下で蒸発乾固し、そして残留物を水（５０mL）とジクロロメタン（２×５０mL）に分配した。合わせた有機層を乾燥し、真空下で蒸発乾固した。残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：７７％。
融点：９２〜９３．５℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.43 (t, J=7.2 Hz, 3H, NCH2CH3), 2.62 (s, 3H, SCH3), 4.42 (q, J=7.2 Hz, 2H, NCH2CH3), 8.34 (s, 1H, CH)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.9 (SCH3), 14.4 (NCH2CH3), 42.2 (NCH2CH3), 110.1 (C-3a), 132.3 (C-3), 153.0 (C-4/C-7a), 168.7 (C-6)。
【０３０２】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−１−エチル−６−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩（３０ｋ．ＨＣｌ）
【化１１４】
2021513511.tif 000116
アセトニトリル（２．５mL）中の（３０ｊ）（１１４．０mg、０．５mmol）の溶液に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンアミン（９３．０mg、０．５５mmol）及びトリエチルアミン（０．１３mL）を補給し、次に還流下、９０℃で１時間加熱した。アセトニトリル及びトリエチルアミンを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた油状物をジエチルエーテル（１０mL）に溶解し、ジエチルエーテル中の飽和ＨＣｌ溶液を滴加した。標題化合物の沈殿物を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥した。
収率：５４％。
融点：１７６〜１８０℃。
1H NMR (CDCl3) δ 1.51 (t, J=7.3 Hz, 4H, NHCH(CH2)CHPh/NCH2CH3), 1.69 (s, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 2.37 (s, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 2.71 (s, 3H, SCH3), 3.09 (s, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 4.41 (m, 2H, NCH2CH3), 6.85 (d, J=6.8 Hz, 1H, 6'-H), 6.89 (t, J=8.6 Hz, 1H, 2'-H), 7.16 (q, J=8.4 Hz, 1H, 5'-H), 7.75 (s, 1H, 3-H), 10.55 (s, 1H, NH)。
13C NMR (CDCl3) δ 14.0 (SCH3), 14.7 (NCH2CH3), 17.7 (NHCH(CH2)CHPh), 25.4 (NHCH(CH2)CHPh), 35.3 (NHCH(CH2)CHPh), 43.0 (NCH2CH3), 96.3 (C-3a), 114.8 (C-2'), 118.1 (C-5'), 122.1 (C-6'), 135.2 (C-3), 135.5 (C-1'), 148.9-150.1 (C-4'), 150.3-151.5 (C-3'), 151.0 (C-7a), 154.2 (C-4), 160.8 (C-6)。
【０３０３】
実施例３１：  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−１−エチル−６−（エチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩（３１ｘ．ＨＣｌ）の合成
【０３０４】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−１−エチル−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３１ｒ）
【化１１５】
2021513511.tif 000117
塩化メチレン（１０mL）中の（３０ｋ）（１２５．０mg、０．３５mmol）の溶液を、氷浴上で５℃まで冷却し、３−クロロ過安息香酸（１４０．０mg、０．８０mmol）を補給した。室温で４時間撹拌した後、混合物をＮａＯＨ ０．１Ｍ溶液（２×１０mL）で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、塩化メチレンを真空下で蒸発乾固し、そして残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：８７％。
融点：９５〜１００℃（分解）。
1H NMR (CDCl3) δ 1.51 (m, 5H, NHCH(CH2)CHPh/NCH2CH3), 2.24 (s, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 3.20 (s, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 3.33 (s, 3H, SO2CH3), 4.53 (m, 2H, NCH2CH3), 6.58 (bs, 1H, NH), 6.90 (m, 2H, 2'-H/6'-H), 7.15 (m, 1H, 5'-H), 7.75 (s, 1H, 3-H)。
13C NMR (CDCl3) δ 14.9 (NCH2CH3), 17.9 (NHCH(CH2)CHPh), 25.7 (NHCH(CH2)CHPh), 34.5 (NHCH(CH2)CHPh), 39.2 (SO2CH3), 42.8 (NCH2CH3), 99.5 (C-3a), 114.8 (C-2'), 118.2 (C-5'), 122.1 (C-6'), 131.7 (C-3), 135.7 (C-1'), 148.9-150.1 (C-4'), 150.3-151.5 (C-3'), 152.8 (C-7a), 159.3 (C-4), 162.3 (C-6)。
【０３０５】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−１−エチル−６−（エチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩（３１ｘ．ＨＣｌ）
【化１１６】
2021513511.tif 000118
ＴＨＦ（６mL）中の（３１ｒ）（１５０．０mg、０．３８mmol）の溶液に、エタンチオール（０．０６mL、０．８０mmol）及びＫ２ＣＯ３（１１０．０mg、０．８０mmol）を補給した。室温で２４時間撹拌した後、ＴＨＦを真空下で蒸発乾固し、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた油状物をジエチルエーテル（１０mL）に溶解し、ジエチルエーテル中の飽和ＨＣｌ溶液を滴加した。標題化合物の沈殿物を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥した。
収率：６４％。
融点：１６８〜１７２℃。
1H NMR (CDCl3) δ 1.45 (t, J=7.3 Hz, 3H, SCH2CH3), 1.51 (t, J=7.2 Hz, 4H, NCH2CH3/NHCH(CH2)CHPh), 1.69 (s, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 2.37 (s, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 3.09 (s, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 3.32 (q, J=7.1 Hz, 2H, SCH2CH3), 4.40 (hept, J=6.9 Hz, 2H, NCH2CH3), 6.85 (d, J=6.2 Hz, 1H, 6'-H), 6.89 (t, J=8.8 Hz, 1H, 2'-H), 7.15 (q, J=8.5 Hz, 1H, 5'-H), 7.74 (s, 1H, 3-H), 10.49 (bs, 1H, NH)。
13C NMR (CDCl3) δ 14.1 (SCH2CH3), 14.7 (NCH2CH3), 17.6 (NHCH(CH2)CHPh), 25.4 (NHCH(CH2)CHPh), 25.9 (SCH2CH3), 35.3 (NHCH(CH2)CHPh), 43.0 (NCH2CH3), 100.1 (C-3a), 114.8 (C-2'), 118.1 (C-5'), 122.1 (C-6'), 135.2 (C-3), 135.6 (C-1'), 148.9-150.1 (C-4'), 150.3-151.4 (C-3'), 151.1 (C-4), 154.2 (C-7a), 160.4 (C-6)。
【０３０６】
実施例３２：  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−１−エチル−６−（プロピルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩（３２ｘ．ＨＣｌ）の合成
【０３０７】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−１−エチル−６−（プロピルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩（３２ｘ．ＨＣｌ）
【化１１７】
2021513511.tif 000119
ＴＨＦ（６mL）中の（３１ｒ）（１５０．０mg、０．３８mmol）の溶液に、プロパンチオール（０．０７mL、０．８０mmol）及びＫ２ＣＯ３（１１０．０mg、０．８０mmol）を補給した。室温で２４時間撹拌した後、ＴＨＦを真空下で蒸発乾固し、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた油状物をジエチルエーテル（１０mL）に溶解し、ジエチルエーテル中の飽和ＨＣｌ溶液を滴加した。標題化合物の沈殿物を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥した。
収率：６２％。
融点：１５０〜１５４℃。
1H NMR (CDCl3) δ 1.08 (t, J=7.3 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.51 (t, J=7.3 Hz, 4H, NCH2CH3/NHCH(CH2)CHPh), 1.69 (s, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 1.82 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 2.37 (s, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 3.08 (s, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 3.28 (t, J=7.1 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 4.39 (hept, J=6.9 Hz, 2H, NCH2CH3), 6.85 (d, J=7.0 Hz, 1H, 6'-H), 6.89 (t, J=8.8 Hz, 1H, 2'-H), 7.15 (q, J=8.4 Hz, 1H, 5'-H), 7.73 (s, 1H, 3-H), 10.50 (bs, 1H, NH)。
13C NMR (CDCl3) δ 13.5 (SCH2CH2CH3), 14.7 (NCH2CH3), 17.6 (NHCH(CH2)CHPh), 22.3 (SCH2CH2CH3), 25.4 (NHCH(CH2)CHPh), 33.3 (SCH2CH2CH3), 35.3 (NHCH(CH2)CHPh), 43.0 (NCH2CH3), 96.3 (C-3a), 114.8 (C-2'), 118.1 (C-5'), 122.1 (C-6'), 135.2 (C-3), 141.3 (C-1'), 149.2-150.4 (C-4'), 150.3-151.4 (C-3'), 151.1 (C-4), 154.2 (C-7a), 160.6 (C-6)。
【０３０８】
実施例３３：  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−１−イソプロピル−６−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩（３３ｋ．ＨＣｌ）の合成
【０３０９】
４−クロロ−１−イソプロピル−６−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３３ｊ）
【化１１８】
2021513511.tif 000120
氷浴上で５℃に冷却したアセトニトリル（１０mL）中の（２７ｉ’）（１．０ｇ、５．０mmol）の溶液に、ＮａＨ（１４４mg、６．０mmol）及び２−ヨードプロパン（０．７５mL、７．５mmol）を加えた。５０℃で３時間撹拌した後、アセトニトリルを真空下で蒸発乾固し、そして残留物を水（５０mL）とジクロロメタン（２×５０mL）に分配した。合わせた有機層を乾燥し、真空下で蒸発乾固した。残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：７３％。
融点：１１４〜１１５．５℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.50 (d, J=6.5 Hz, 6H, CH(CH3)2), 2.62 (s, 3H, SCH3), 5.07 (hept, J=6.6 Hz, 1H, CH(CH3)2), 8.33 (s, 1H, CH)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 14.4 (SCH3), 22.1 (CH(CH3)2), 49.9 (CH(CH3)2), 110.7 (C-3a), 132.6 (C-3), 153.0-153.4 (C-4/C-7a), 169.0 (C-6)。
【０３１０】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−１−イソプロピル−６−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩（３３ｋ．ＨＣｌ）
【化１１９】
2021513511.tif 000121
アセトニトリル（２．５mL）中の（３３ｊ）（１２１．０mg、０．５mmol）の溶液に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンアミン（９３．０mg、０．５５mmol）及びトリエチルアミン（０．１３mL）を補給し、次に還流下、９０℃で１時間加熱した。アセトニトリル及びトリエチルアミンを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた油状物をジエチルエーテル（１０mL）に溶解し、ジエチルエーテル中の飽和ＨＣｌ溶液を滴加した。標題化合物の沈殿物を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥した。
収率：８７％。
融点：１５９〜１６３℃。
1H NMR (CDCl3) δ 1.50 (q, J=6.7 Hz, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 1.54 (d, J=6.7 Hz, 3H, NCH(CH3)2), 1.55 (d, J=6.7 Hz, 3H, NCH(CH3)2), 1.70 (ddd, J=10.4 Hz/6.6 Hz/4.5 Hz, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 2.37 (ddd, J=9.7 Hz/6.4 Hz/3.1 Hz, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 2.71 (s, 3H, SCH3), 3.09 (dq, J=7.3 Hz/3.2 Hz, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 5.08 (hept, J=6.7 Hz, 1H, NCH(CH3)2), 6.84 (d, J=8.4 Hz, 1H, 6'-H), 6.89 (m, 1H, 2'-H), 7.16 (dt, J=9.6 Hz/8.4 Hz, 1H, 5'-H), 7.75 (s, 1H, 3-H), 10.57 (s, 1H, NH)。
13C NMR (CDCl3) δ 14.0 (SCH3), 17.7 (NHCH(CH2)CHPh), 21.9 (CH(CH3)2), 25.4 (NHCH(CH2)CHPh), 35.2 (NHCH(CH2)CHPh), 50.1 (CH(CH3)2), 96.3 (C-3a), 114.7 (C-2'), 118.1 (C-5'), 122.0 (C-6'), 135.0 (C-3), 135.6 (C-1'), 148.9-150.1 (C-4'), 150.3-151.5 (C-3'), 150.4 (C-7a), 154.1 (C-4), 160.4 (C-6)。
【０３１１】
実施例３４：  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−６−（メチルチオ）−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩（３４ｋ．ＨＣｌ）の合成
【０３１２】
４−クロロ−１−プロピル−６−（メチルチオ）−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３４ｊ）
【化１２０】
2021513511.tif 000122
氷浴上で５℃に冷却したアセトニトリル（１０mL）中の（２７ｉ’）（１．０ｇ、５．０mmol）の溶液に、ＮａＨ（１４４mg、６．０mmol）及び１−ヨードプロパン（０．７３mL、７．５mmol）を加えた。５０℃で３時間撹拌した後、アセトニトリルを真空下で蒸発乾固し、そして残留物を水（５０mL）とジクロロメタン（２×５０mL）に分配した。合わせた有機層を乾燥し、真空下で蒸発乾固した。残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：７８％。
融点：４１〜４３℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.83 (t, J=6.0 Hz, 3H, NCH2CH2CH3), 1.88 (h, J=6.1 Hz, 2H, NCH2CH2CH3), 2.62 (s, 3H, SCH3), 4.35 (t, J=6.2 Hz, 2H, NCH2CH2CH3), 8.35 (s, 1H, CH)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 11.0 (NCH2CH2CH3), 13.9 (SCH3), 22.2 (NCH2CH2CH3), 48.6 (NCH2CH2CH3), 110.0 (C-3a), 132.4 (C-3), 153.0 (C-4), 153.5 (C-7a), 168.7 (C-6)。
【０３１３】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−６−（メチルチオ）−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩（３４ｋ．ＨＣｌ）
【化１２１】
2021513511.tif 000123
アセトニトリル（２．５mL）中の（３４ｊ）（１２１．０mg、０．５mmol）の溶液に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンアミン（９３．０mg、０．５５mmol）及びトリエチルアミン（０．１３mL）を補給し、次に還流下、９０℃で１時間加熱した。アセトニトリル及びトリエチルアミンを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた油状物をジエチルエーテル（１０mL）に溶解し、ジエチルエーテル中の飽和ＨＣｌ溶液を滴加した。標題化合物の沈殿物を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥した。
収率：７６％。
融点：１５５〜１５９℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.93 (t, J=7.4 Hz, 3H, NCH2CH2CH3), 1.51 (q, J=6.7 Hz, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 1.69 (m, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 1.94 (h, J=7.3 Hz, 2H, NCH2CH2CH3), 2.38 (ddd, J=9.6 Hz/6.4 Hz/3.0 Hz, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 2.71 (s, 3H, SCH3), 3.09 (dd, J=6.7 Hz/3.5 Hz, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 4.32 (m, 2H, NCH2CH2CH3), 6.85 (d, J=8.3 Hz, 1H, 6'-H), 6.89 (m, 1H, 2'-H), 7.16 (m, 1H, 5'-H), 7.75 (s, 1H, 3-H), 10.57 (s, 1H, NH)。
13C NMR (CDCl3) δ 11.3 (NCH2CH2CH3), 14.0 (SCH3), 17.6 (NHCH(CH2)CHPh), 22.8 (NCH2CH2CH3), 25.4 (NHCH(CH2)CHPh), 35.3 (NHCH(CH2)CHPh), 49.5 (NCH2CH2CH3), 96.1 (C-3a), 114.8 (C-2'), 118.1 (C-5'), 122.0 (C-6'), 135.2 (C-3), 135.5 (C-1'), 148.9-150.1 (C-4'), 150.3-151.5 (C-3'), 151.5 (C-7a), 154.2 (C-4), 160.8 (C-6)。
【０３１４】
実施例３５：  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−７−エチル−２−（メチルチオ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩（３５ｐ．ＨＣｌ）の合成
【０３１５】
６−アミノ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−オール（３５ｌ）
【化１２２】
2021513511.tif 000124
６−アミノ−２−メルカプトピリミジン−４−オール（２．５ｇ、１７．５mmol）をＫＯＨ １０％（２５mL）に溶解し、ヨウ化メチル（１．２５mL、２０．０mmol）を補給した。反応混合物を密封容器中に導入し、８０℃で１時間加熱した。氷浴で５℃まで冷却した後、塩酸６Ｎの添加により混合物を酸性化し、得られた沈殿物を濾別し、そして乾燥した。
収率：９５％。
融点：２６１〜２６４℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.42 (s, 3H, SCH3), 4.90 (s, 1H, CH), 6.44 (s, 2H, NH2), 11.47 (s, 1H, OH)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 12.6 (SCH3), 81.2 (C-5), 163.6 (C-2), 164.3 (C-6)。
【０３１６】
２−（メチルチオ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（３５ｍ）
【化１２３】
2021513511.tif 000125
水（４０mL）中の３５ｌ（１．５７ｇ、１０．０mmol）の懸濁液に、酢酸ナトリウム（２．０ｇ、２４．５mmol）及び５０％クロロアセトアルデヒド水溶液（２mL、１４．２mmol）を加えた。８０℃で１時間後、反応混合物を氷浴上で５℃まで冷却し、得られた沈殿物を濾別し、そしてシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：４５％。
融点：＞３００℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.52 (s, 3H, SCH3), 6.36 (m, 1H, 5-H), 6.91 (m, 1H, 6-H), 11.75 (s, 1H, NH), 12.03 (s, 1H, OH)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 12.8 (SCH3), 102.0 (C-5), 104.2 (C-4a), 119.3 (C-6), 148.3 (C-7a), 154.2 (C-2), 158.8 (C-4)。
【０３１７】
４−クロロ−２−（メチルチオ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３５ｎ）
【化１２４】
2021513511.tif 000126
氷浴上で５℃に冷却したＰＯＣｌ３（１０mL）中の（３５ｍ）（１．０ｇ、５．５mmol）の溶液に、ジエチルアニリン（１．０mL、６．２mmol）を滴加した。８０℃で２時間撹拌した後、混合物を砕氷に注ぎ、得られた沈殿物を濾別し、そしてシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：３３％。
融点：２０６〜２０８℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.56 (s, 3H, SCH3), 6.52 (s, 1H, 5-H), 7.52 (s, 1H, 6-H), 12.39 (s, 1H, NH)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.8 (SCH3), 99.0 (C-5), 113.2 (C-4a), 126.9 (C-6), 150.4-152.7 (C-4/C-7a), 162.7 (C-2)。
【０３１８】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−２−（メチルチオ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３５ｏ’）
【化１２５】
2021513511.tif 000127
アセトニトリル（５mL）中の（３５ｎ）（２００．０mg、１．０mmol）の溶液に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンアミン（３４０．０mg、２．０mmol）及びトリエチルアミン（０．３０mL）を補給し、次に還流下、９０℃で１時間加熱した。アセトニトリル及びトリエチルアミンを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：１５％。
融点：２０８〜２１１℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.34 (m, 2H, NHCH(CH2)CHPh), 2.03 (s, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 2.30 (s, 3H, SCH3), 3.03 (s, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 6.40 (s, 1H, 5-H), 6.93 (s, 1H, 2'-H), 7.08 (s, 1H, 6'-H), 7.33 (m, 2H, 6-H/5'-H), 7.84 (s, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 11.40 (s, 1H, NH)。
13C NMR (CDCl3) δ 13.3 (SCH3), 99.5 (C-5), 112.1 (C-4a), 117.0 (C-5'), 119.9 (C-2'), 122.9 (C-6'), 139.6 (C-1'), 147.0-148.3 (C-4'), 148.6-150.0 (C-3'), 162.3 (C-2)。
【０３１９】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−７−エチル−２−（メチルチオ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩（３５ｐ．ＨＣｌ）
【化１２６】
2021513511.tif 000128
氷浴上で５℃に冷却したアセトニトリル（１０mL）中の（３５ｏ’）（１６６．０mg、０．５mmol）の溶液に、ＮａＨ（１５mg、０．６mmol）及びヨードエタン（０．０６０mL、０．７５mmol）を加えた。５０℃で１時間撹拌した後、アセトニトリルを真空下で蒸発乾固し、そして残留物を水（５０mL）とジクロロメタン（２×５０mL）に分配した。合わせた有機層を乾燥し、真空下で蒸発乾固した。残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた油状物をジエチルエーテル（１０mL）に溶解し、ジエチルエーテル中の飽和ＨＣｌ溶液を滴加した。標題化合物の沈殿物を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥した。
収率：７４％。
融点：１８９〜１９４℃。
1H NMR (CDCl3) δ 1.46 (t, J=7.3 Hz, 4H, NHCH(CH2)CHPh/NCH2CH3), 1.66 (m, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 2.30 (m, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 2.70 (s, 3H, SCH3), 3.09 (m, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 4.22 (q, J=7.3 Hz, 2H, NCH2CH3), 6.35 (d, J=3.4 Hz, 1H, 5-H), 6.81 (d, J=8.3 Hz, 1H, 6'-H), 6.87 (m, 1H, 2'-H), 6.90 (d, J=3.6 Hz, 1H, 6-H), 7.13 (q, J=8.5 Hz, 1H, 5'-H), 9.99 (s, 1H, NH)。
13C NMR (CDCl3) δ 14.0 (SCH3), 15.5 (NCH2CH3), 17.9 (NHCH(CH2)CHPh), 25.7 (NHCH(CH2)CHPh), 35.2 (NHCH(CH2)CHPh), 40.3 (NCH2CH3), 98.1 (C-4a), 103.4 (C-5), 114.8 (C-2'), 117.8 (C-5'), 122.0 (C-6'), 125.4 (C-6), 136.4 (C-1'), 148.3 (7a), 149.1-151.1 (C-3'/C-4'), 153.4 (C-4), 155.9 (C-2)。
【０３２０】
２．  細菌感染の予防及び処置において使用するためのピリミジン誘導体の例
【０３２１】
実施例１：表皮ブドウ球菌に対する分子２３２９、２３４８、２４１２、２４５２、及び２４６１の抗細菌効果：最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の決定。
【０３２２】
分子２３２９、２３４８、２４１２、２４５２、及び２４６１は、それぞれ、以下の式に対応する：
【化１２７】
2021513511.tif 000129
【０３２３】
２３２９は、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−メチル−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミンである（上記で１ｃとも呼ばれる）
【０３２４】
２３４８は、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−エチル−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（上記で３ｃとも呼ばれる）
【化１２８】
2021513511.tif 000130
【０３２５】
２４１２は、９−アリル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１５ｃとも呼ばれる）
【０３２６】
２４６１は、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタン−１，２，３−トリオール（１９ｄとも呼ばれる）。
【化１２９】
2021513511.tif 000131
【０３２７】
２４５２は、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−（プロパ−２−イン−１−イル）−２−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１７ｃとも呼ばれる）。
【０３２８】
分子２３２９、２３４８、２４１２、２４５２、及び２４６１の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を、ＥＵＣＡＳＴ（European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing）の推奨に従って表皮ブドウ球菌（ＡＴＣＣ ３５９８４、ＲＰ６２Ａとしても知られている）において決定した。
【０３２９】
簡潔に述べると、トリプトンソイアガー（ＴＳＡ）プレートで成長させたシングルコロニーを、トリプトンソイブロス（ＴＳＢ）に再懸濁させ、そして、好気条件（３７℃、２２０rpmで振盪しながら）で一晩（Ｏ／Ｎ）培養し、次の日、ミュラー−ヒントンブロス（ＭＨＢ）中の１：５０接種材料を好気条件で３時間インキュベートし、そして、３×１０５ＣＦＵ/mLに対応する１：１００希釈の接種材料を、１％ ＤＭＳＯ（ビヒクル）中の様々な濃度の分子の存在下又は非存在下でインキュベートした。Ｏ／Ｎ成長させた後、分光計において６００nmで各培養物のＯＤを測定した（ＯＤ６００）。ＭＩＣは、細菌が目視で成長していない濃度、すなわち、６００nmにおけるΔＯＤがゼロに等しい濃度を表す（ブランクは培地のみである）。
【０３３０】
表皮ブドウ球菌（ＡＴＣＣ ３５９８４）に対する分子２３２９、２３４８、及び２４６１のＭＩＣは、２０μMに等しいが、分子２４１２及び２４５２については５０μMを上回る。
【０３３１】
実施例２：  黄色ブドウ球菌に対する分子２３２９、２３４８、２４１２、２４５２、及び２４６１の抗細菌効果：最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の決定。
【０３３２】
細菌成長を防止するのに必要な最低濃度である最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を決定するために、臨床的に関連するグラム陽性細菌株として黄色ブドウ球菌の様々な株を使用して更なる実験を実施する：黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ ２５９０４、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）ＡＴＣＣ ＢＡＡ−１５５６、グリコペプチド中度耐性（ＧＩＳＡ）黄色ブドウ球菌Ｍｕ−５０（ＡＴＣＣ ７００６９５）。生物発光株黄色ブドウ球菌Ｘｅｎ２９（ＡＴＣＣ １２６００）も使用した。この株は、ＮＣＴＣ８５３２とも表記される胸膜液分離菌である親株黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ １２６００に由来している。黄色ブドウ球菌Ｘｅｎ２９は、細菌染色体上の単一組込部位に改変フォトラブダス・ルミネセンス（Photorhabdus luminescens）ｌｕｘＡＢＣＤＥオペロンの安定なコピーを有する。
【０３３３】
黄色ブドウ球菌の様々な株から選択したシングルコロニーを、脳−心臓浸出物（ＢＨＩ）ブロスに再懸濁させ、そして、好気条件（３７℃、２２０rpmで振盪しながら）で一晩（Ｏ／Ｎ）培養し、次の日、ミュラー−ヒントンブロス（ＭＨＢ）中の１：１００接種材料を好気条件で３時間インキュベートし（ＯＤ＝０，０８〜０，１）、そして、３×１０５ＣＦＵ/mLに対応する１：３００希釈の接種材料を、１％ ＤＭＳＯ中の様々な濃度の試験分子の存在下又は非存在下でインキュベートする。Ｏ／Ｎ成長させた後、分光計（Victor 3−Perkin Elmer）において６００nmで各培養物のＯＤを測定した（ＯＤ６００）。ＭＩＣは、細菌が目視で成長していない濃度、すなわち、６００ｎｍにおけるΔＯＤがゼロに等しい濃度を表す（ブランクは培地のみである）。黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ ２５９０４及びＸｅｎ２９（ＡＴＣＣ １２６００）に対する２３２９、２３４８、２４１２、２４５２、及び２４６１のＭＩＣは、２０〜２５μMに等しい。分子２３２９が、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）ＡＴＣＣ ＢＡＡ−１５５６に対して最も強力であり、ＭＩＣは２０μMに等しいが、分子２３４８及び２４６１は２５μMのＭＩＣを有しており、そして、分子２４１２及び２４５２のＭＩＣは、２〜２５及び５０μＭに含まれている。グリコペプチド中度耐性（ＧＩＳＡ）黄色ブドウ球菌Ｍｕ−５０（ＡＴＣＣ ７００６９５）に対する分子２３２９のＭＩＣは、２５〜３０μMであるが、分子２３４８、２４１２、及び２４５２については５０μMを上回る。
【０３３４】
実施例３：  フェカリス菌（E. faecalis）に対する分子２３２９、２３４８、２４１２、２４５２、及び２４６１の抗細菌効果：最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の決定。
細菌成長を防止するのに必要な最低濃度である最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を決定するために、臨床的に関連するグラム陽性細菌株のバンコマイシン耐性（ＶＲＥ）フェカリス菌ＡＴＣＣ ＢＡＡ−２３６５を使用して更なる実験を実施した。
【０３３５】
フェカリス菌ＶＲＥから選択したシングルコロニーを、脳−心臓浸出物（ＢＨＩ）ブロスに再懸濁させ、そして、好気条件（３７℃、２２０rpmで振盪しながら）で一晩（Ｏ／Ｎ）培養し、次の日、ミュラー−ヒントンブロス（ＭＨＢ）中の１：１００接種材料を好気条件で３時間インキュベートし（ＯＤ＝０，０８〜０，１）、そして、３×１０５ＣＦＵ/mLに対応する１：３００希釈の接種材料を、１％ ＤＭＳＯ中の様々な濃度の試験分子の存在下又は非存在下でインキュベートする。Ｏ／Ｎ成長させた後、分光計（Victor 3−Perkin Elmer）において６００nmで各培養物のＯＤを測定する（ＯＤ６００）。ＭＩＣは、細菌が目視で成長していない濃度、すなわち、６００nmにおけるΔＯＤがゼロに等しい濃度を表す（ブランクは培地のみである）。フェカリス菌バンコマイシン耐性（ＶＲＥ）ＡＴＣＣ ＢＡＡ−２３６５に対する分子２３２９及び２４６１のＭＩＣは２５μMに等しかったが、分子２３４８、２４１２、及び２４５２については５０μMを上回る。
【０３３６】
全ての実験の結果を表１に示す。
【表１】
2021513511.tif 000132
【０３３７】
実施例４：  黄色ブドウ球菌のバイオフィルム形成の阻害剤としての分子２３２９、２３４８の使用。
【０３３８】
生物発光黄色ブドウ球菌（Ｘｅｎ２９、Perkin Elmer−（ＡＴＣＣ １２６００））をＴＳＢ培地中で一晩成長させた後、新しいＴＳＢで１００倍希釈し、そして、細菌培養物のＯＤ６００が０．６（約１〜３×１０８ＣＦＵ/mLに対応）に達するまで３７℃で好気的にインキュベートする。次いで、細菌培養物を、新しいＴＳＢで１×１０４ＣＦＵ/mLに希釈する。希釈した細菌懸濁液のアリコート ６００μLを４８ウェルプレートの各ウェルに分注する。３７℃で静止条件下において３時間細菌を付着させる。培地を除去した後、ウェルをＰＢＳで２回すすいでプランクトン細菌を排除し、そして、０．５％ グルコースを補給したＴＳＢを補充する。
【０３３９】
次いで、分子２３２９又は２３４８を最終濃度１０μMで添加する。ＩＶＩＳカメラシステム（Xenogen Corp.）を使用して、１３時間にわたって６０分間毎にバイオフィルム形成を撮影する。次いで、各ウェルからの全光子放射をLiving Imageソフトウェアパッケージ（Xenogen Corp.）を使用して定量する。
【０３４０】
図１中、バイオフィルム形成は、表面単位あたりの光子放射の強度として表される。分子２３２９及び２３４８は、１０μMの用量で使用したとき、バイオフィルム形成を完全に防止した。
【０３４１】
実施例５：  黄色ブドウ球菌のバイオフィルム形成を遅延させるための分子２４１２及び２４５２の使用。
【０３４２】
生物発光黄色ブドウ球菌（Ｘｅｎ２９、Perkin Elmer−（ＡＴＣＣ １２６００））をＴＳＢ培地中で一晩成長させた後、新しいＴＳＢで１００倍希釈し、そして、細菌培養物のＯＤ６００が０．６（約１〜３×１０８ＣＦＵ/mLに対応）に達するまで３７℃で好気的にインキュベートする。次いで、細菌培養物を、新しいＴＳＢで１×１０４ＣＦＵ/mLに希釈する。希釈した細菌懸濁液のアリコート ６００μLを４８ウェルプレートの各ウェルに分注した。３７℃で静止条件下において３時間細菌を付着させる。培地を除去した後、ウェルをＰＢＳで２回すすいでプランクトン細菌を排除し、そして、０．５％ グルコースを補給したＴＳＢを補充する。
【０３４３】
次いで、分子２４１２又は２４５２を最終濃度１０μMで添加する。ＩＶＩＳカメラシステム（Xenogen Corp.）を使用して、１３時間にわたって６０分間毎にバイオフィルム形成を撮影する。次いで、各ウェルからの全光子放射をLiving Imageソフトウェアパッケージ（Xenogen Corp.）を使用して定量する。
【０３４４】
図１中、バイオフィルム形成は、表面単位あたりの光子放射の強度として表される。分子２４１２及び２４５２は、ビヒクル対照（１％ ＤＭＳＯ）と比較して、１０μMの用量で使用したとき、バイオフィルム形成を遅延させることができる。
【０３４５】
実施例６：表皮ブドウ球菌（ＡＴＣＣ ３５９８４）２４時間成熟バイオフィルムに対する分子２３２９の効果
別の実験において、０．５×１０８ＣＦＵ/mL 表皮ブドウ球菌細胞を４時間付着させ、そして、０．２５％ グルコースの存在下で更に２４時間バイオフィルムを形成させ、この時点で、０．２５％ グルコースを含むＴＳＢ中で２４時間様々な濃度の分子２３２９でバイオフィルムを処理し、そして、クリスタルバイオレット染色を使用してバイオフィルムのバイオマスを決定した。
【０３４６】
バイオフィルム分析については、まずバイオフィルムを０，９％ ＮａＣｌで３回洗浄して全てのプランクトン細菌を排除し、その後、蒸留水（ｄＨ２０）中の１％ クリスタルバイオレット染色溶液と共にインキュベートした。
【０３４７】
ウェルをｄＨ２０で３回洗浄して、未結合のクリスタルバイオレットを排除した。次いで、１０％ 酢酸 ４００μLを添加し、そして、ＲＴで１０分間インキュベートする。５７０nmにおいてトリプリケートで吸光度を測定し、これは、バイオフィルムの全バイオマスを反映する。図２は、８０μM ２３２９が表皮ブドウ球菌の２４時間成熟バイオフィルムを低減できたことを示す。
【０３４８】
実施例７：ピラゾロピリミジン分子２５３９、２５４４、２６６６  ２６７６、２６９３、２７８３、２７８４、及び２７８２、並びにプリン分子２４９８、２５１１、２５２５、２５２７、２８３３、及び２８４０の、ＭＲＳＥとも呼ばれる表皮ブドウ球菌（S. epidermidis−（ＡＴＣＣ ３５９８４））に対する抗細菌効果：最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の決定。
【０３４９】
ピラゾロピリミジン分子２５３９、２５４４、２６６６、２６７６、２６９３、２７８３、２７８４、及び２７８２は、以下の式に対応する：
【化１３０】
2021513511.tif 000133
【０３５０】
２５３９は、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−１−メチル−６−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンである（上記で２７ｋとも呼ばれる）；
【０３５１】
２５４４は、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−１−エチル−６−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンである（上記で３０ｋとも呼ばれる）。
【化１３１】
2021513511.tif 000134
【０３５２】
２６６６は、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−６−（エチルチオ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩である（上記で２８ｘ．ＨＣｌとも呼ばれる）；
【０３５３】
２６７６は、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−１−イソプロピル−６−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩（上記で３３ｋ．ＨＣｌとも呼ばれる）。
【化１３２】
2021513511.tif 000135
【０３５４】
２６９３は、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−６−（メチルチオ）−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩（上記で３４ｋ．ＨＣｌとも呼ばれる）。
【化１３３】
2021513511.tif 000136
【０３５５】
２７８３は、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−６−（エチルチオ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩（上記で３１ｘ．ＨＣｌとも呼ばれる）；
【０３５６】
２７８２は、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−６−（プロピルチオ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩（上記で２９ｘ．ＨＣｌとも呼ばれる）。
【化１３４】
2021513511.tif 000137
【０３５７】
２７８４は、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−６−（プロピルチオ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩（上記で３２ｘ．ＨＣｌとも呼ばれる）。
【０３５８】
プリン分子２４９８、２５１１、２５２５、２５２７、２８３３、及び２８４０は、以下の式に対応する：
【化１３５】
2021513511.tif 000138
【０３５９】
２４９８は、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−メチル−２−（メチルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（上記で２２ｃとも呼ばれる）；
【０３６０】
２５１１は、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−エチル−２−（メチルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（上記で２４ｃとも呼ばれる）。
【化１３６】
2021513511.tif 000139
【０３６１】
２５２５は、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−２−（エチルチオ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−アミン（上記で２０ｃとも呼ばれる）；
【０３６２】
２５２７は、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−エチル−２−（エチルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（上記で２１ｃとも呼ばれる）。
【化１３７】
2021513511.tif 000140
【０３６３】
２８３３は、２−（ブチルチオ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−アミン（上記で２５ｃとも呼ばれる）；
【０３６４】
２８４０は、２−（ブチルチオ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−アミン（上記で２６ｃとも呼ばれる）。
【０３６５】
ピラゾロピリミジン分子２５３９、２５４４、２６６６、２６７６、２６９３、２７８３、２７８４、及び２７８２、並びにプリン分子２４９８、２５１１、２５２５、２５２７、２８３３、及び２８４０の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を、ＥＵＣＡＳＴ（European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing）の推奨に従って表皮ブドウ球菌（ＡＴＣＣ ３５９８４、ＲＰ６２Ａ又はＭＲＳＥとしても知られている）において決定した。
【０３６６】
簡潔に述べると、アガープレートで成長させたシングルコロニーを、トリプトンソイブロス（ＴＳＢ）培地に再懸濁させ、そして、好気条件（３７℃、２２０rpmで振盪しながら）で一晩（Ｏ／Ｎ）培養し、次の日、ミュラー−ヒントンブロス（ＭＨＢ）中の１：５０接種材料を好気条件で３時間インキュベートし（ＯＤ＝０．０８〜０．１）、そして、３×１０５ＣＦＵ/mLに対応する１：３００希釈の接種材料を、１％ ＤＭＳＯ（ビヒクル）中の様々な濃度の各分子の存在下又は非存在下でインキュベートした。Ｏ／Ｎ成長させた後、分光計（Victor 3−Perkin Elmer）において６００nmで各培養物のＯＤを測定した（ＯＤ６００）。ＭＩＣは、細菌が目視で成長していない濃度、すなわち、６００nmにおけるΔＯＤがゼロに等しい濃度を表す（ΔＯＤは、分子のＯＤとブランク（培地のみ）のＯＤとの間の差である）。
【０３６７】
ピラゾロピリミジン分子２５３９、２５４４、２６６６、及び２６７６並びにプリン分子２４９８、２５１１、２５２５、２５２７、及び２８３３は、ＭＨＢ培地中におけるＭＲＳＥの成長を阻害することができた。ＭＩＣ値を表２に報告する。ピラゾロピリミジン分子２６９３、２７８２、２７８３、及び２７８４並びにプリン分子２５１１及び２８４０は、１００μM以下では表皮ブドウ球菌に対して不活性であった。
【０３６８】
実施例８：  ピラゾロピリミジン分子２５３９、２５４４、２６６６  ２６７６、２６９３、２７８３、２７８４、及び２７８２、並びにプリン分子２４９８、２５１１、２５２５、２５２７、２８３３、及び２８４０の、黄色ブドウ球菌（S. aureus）に対する抗細菌効果：最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の決定。
臨床的に関連するグラム陽性細菌株として黄色ブドウ球菌の様々な株を使用して更なる実験を実施する：メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）ＡＴＣＣ ＢＡＡ−１５５６及び黄色ブドウ球菌Ｘｅｎ２９（Perkin Elmer ＡＴＣＣ １２６００）。
【０３６９】
ＭＲＳＡ又はＸｅｎ２９における上述の分子のＭＩＣを決定するために、ＭＲＳＡ又はＸｅｎ２９のシングルコロニーを脳−心臓浸出物（ＢＨＩ）ブロスに再懸濁させ、そして、好気条件（３７℃、２２０rpmで振盪しながら）で一晩（Ｏ／Ｎ）培養し、次の日、ミュラー−ヒントンブロス（ＭＨＢ）中の１：１００接種材料を好気条件で３時間インキュベートし（ＯＤ＝０，０８〜０，１）、そして、３×１０５ＣＦＵ/mLに対応する１：３００希釈の接種材料を、１％ ＤＭＳＯ中の様々な濃度の試験分子の存在下又は非存在下でインキュベートする。Ｏ／Ｎ成長させた後、分光計（Victor 3−Perkin Elmer）において６００nmで各培養物のＯＤを測定した（ＯＤ６００）。ＭＩＣは、細菌が目視で成長していない濃度、すなわち、６００nmにおけるΔＯＤがゼロに等しい濃度を表す（ブランクは培地のみである）。
【０３７０】
ピラゾロピリミジン分子２５３９、２５４４、２６６６、２６７６、２６９３、２７８３、２７８２、２７８４、並びにプリン分子２４９８、２５１１、２５２５、２５２７、２８３３、及び２８４０はＭＲＳＡ（ＡＴＣＣ ＢＡＡ−１５５６）に対して活性であったが、分子２５３９、２５４４、２６６６、２４９８、２５１１、２５２５、及び２５２７は、Ｘｅｎ２９（ＡＴＣＣ １２６００）の成長を阻害することができた。これら分子のこれら黄色ブドウ球菌株に対するＭＩＣ値を表２に報告する。
【表２】
2021513511.tif 000141
【０３７１】
実施例９：  黄色ブドウ球菌（Ｘｅｎ２９−ＡＴＣＣ １２６００）のバイオフィルム形成の阻害剤としてのピラゾロピリミジン分子２６６６及びプリン分子２５１１の使用。
【０３７２】
生物発光黄色ブドウ球菌をＴＳＢ培地中でＯ／Ｎ成長させた後、新しいＴＳＢで１００倍希釈し、そして、細菌培養物のＯＤ６００が０．６（約１〜３×１０８ＣＦＵ/mLに対応）に達するまで、３７℃で好気的にインキュベートした。次いで、細菌培養物を新しいＴＳＢで１×１０４ＣＦＵ/mLに希釈し、そして、アリコート ６００μLを４８ウェルプレートの各ウェルに分注した。３７℃で静止条件下において３時間細菌を付着させる。培地を除去した後、ウェルをＰＢＳで２回すすいでプランクトン細菌を排除し、そして、０．５％ グルコースを補給したＴＳＢを補充した。次いで、分子２６６６及び２５１１を最終濃度２０μMで添加した。ＩＶＩＳカメラシステム（Xenogen Corp.）を使用して、１３時間にわたって６０分間毎にバイオフィルム形成を撮影する。次いで、各ウェルからの全光子放射（光子／秒：p/s）をLiving Imageソフトウェアパッケージ（Xenogen Corp.）を使用して定量する。
【０３７３】
図３は、ビヒクル対照（Ｃｔｒｌ）の存在下におけるバイオフィルム形成と比較した、２０μM ピラゾロピリミジン分子２６６６及びプリン分子２５１１による黄色ブドウ球菌（Ｘｅｎ２９−ＡＴＣＣ １２６００）バイオフィルム形成（段階２）の阻害の動態を示す。
【０３７４】
バイオフィルム形成は、各ウェルから放射された１秒間あたりの光子信号の強度（放射輝度）に比例する。分子２６６６及び２５１１は、２０μMで使用したとき、バイオフィルムの成長を阻害した。
【０３７５】
実施例１０：  ＭＲＳＡに対する殺細菌剤としてのピラゾロピリミジン分子２６６６の使用、そして、それぞれＭＲＳＡ及びＭＲＳＥに対する殺細菌剤としてのプリン分子２３２９及び２８３３の使用。
【０３７６】
ＭＲＳＡ株についてのピラゾロピリミジン分子２６６６の最小殺細菌濃度（ＭＢＣ）、並びにそれぞれＭＲＳＡ及びＭＲＳＥの株に対するプリン分子２３２９及び２８３３のＭＢＣを決定した。
【０３７７】
ＭＢＣを決定するために、ＭＲＳＡについてはピラゾロピリミジン分子２６６６の存在下で又はＭＲＳＥについてはプリン分子２８３３若しくはＭＲＳＡについては２３２９の存在下で、ＭＩＣの決定のとおり細菌を成長させた。２４時間目に、ブロス微量希釈法によってＴＳＢアガープレートに細菌をプレーティングし、そして、プレートに形成されたコロニーを次の日にカウントした。
【０３７８】
ＭＢＣは、初期接種材料の９９．９％の細菌が２４時間で殺傷される最低濃度を表す。
【０３７９】
ＭＲＳＡについての分子２６６６及び２３２９のＭＢＣは４０μMであったが、ＭＲＳＥについての２８３３のＭＢＣは５０μMであり、これは、そのＭＩＣのわずか約２倍に相当する。
【０３８０】
３．  本発明に係るピリミジン誘導体と国際公開第２００９／０３４３８６号に開示されているプリンとの比較。
【０３８１】
国際公開第２００９／０３４３８６号の実施例から２つの分子（２５、８１）を合成した。この特許出願では、フェカリス菌、フェシウム菌（E. faecium）及び黄色ブドウ球菌由来のＭｕｒＩ酵素を阻害するこれら２つの分子の能力について記載されている。これら２つの分子は、フェカリス菌及びフェシウム菌由来のＭｕｒＩアイソザイムの酵素活性を阻害することができ、半最高阻害濃度（ＩＣ５０）はそれぞれ２及び５μMに等しい（国際公開第２００９／０３４３８６号の表９）。対照的に、これら２つの分子について、黄色ブドウ球菌のＭｕｒＩアイソザイムに対してはＩＣ５０＞４００μMが報告されており、これは、この細菌株由来のＭｕｒＩ酵素を阻害できないことを示す。国際公開第２００９／０３４３８６号は、これらプリン分子の抗細菌有効性を示す他の試験については全く報告していない。
【０３８２】
試験した２つの黄色ブドウ球菌株、メチシリン耐性株（ＭＲＳＡ、ＡＴＣＣ ＢＡＡ−１５５６）及びＸｅｎ２９（Perkin Elmer−ＡＴＣＣ １２６００）に対しても、表皮ブドウ球菌（ＭＲＳＥ ＡＴＣＣ ３５９８４）に対しても、これら分子の抗細菌活性は見出せなかった。
【０３８３】
Ｘｂにおける塩素原子の求核置換を別のアミンによって実行することを除いて、本発明の記載と類似の化学経路に従って分子を合成した。
【化１３８】
2021513511.tif 000142
【０３８４】
Ｒ１＝ＣＨ３であるとき、以下のスキーム６に従ってＸｚから出発して、対応するアルコキシ置換化合物Ｘｚ’’（式中、Ｙ＝Ｏ）が提供された。
【化１３９】
2021513511.tif 000143
【０３８５】
実施例１：  ２−（ブチルチオ）−９−（３−クロロ−２，６−ジフルオロベンジル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（３６ｚ）
【化１４０】
2021513511.tif 000144
Ｘｂにおける塩素原子の求核置換を別のアミンＲ９−ＮＨ２、本実施例ではアンモニアを用いて実行することを除いて、本発明の記載に類似の化学経路に従って３６ｚ（国際公開第２００９／０３４３８６における分子２５）を合成した。
【０３８６】
２−（ブチルチオ）−６−クロロ−Ｎ４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロベンジル）ピリミジン−４，５−ジアミン（３６ａ）
【化１４１】
2021513511.tif 000145
２−（ブチルチオ）−４，６−ジクロロピリミジン−５−アミン（２５ｈ）（０．５ｇ、２．０mmol）をメタノール（１０mL）に溶解し、３−クロロ−２，６−ジフルオロベンジルアミン（０．７８mL、６．０mmol）を補給した。反応混合物を密封容器中に導入し、１３０℃で２時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮乾固した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：７７％。
融点：１４８〜１５０℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.88 (t, J=7.3 Hz, 3H, SCH2CH2CH2CH3), 1.37 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH2CH3), 1.58 (p, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH2CH3), 2.97 (t, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH2CH2CH3), 4.65 (d, J=4.5 Hz, 2H, NHCH2), 4.83 (s, 2H, NH2), 7.20 (t, J=8.9 Hz, 1H, 5'-H), 7.34 (s, 1H, NH), 7.62 (q, J=8.6 Hz, 1H, 4'-H)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.5 (SCH2CH2CH2CH3), 21.4 (SCH2CH2CH2CH3), 29.7 (SCH2CH2CH2CH3), 31.2 (SCH2CH2CH2CH3), 33.4 (NCH2), 112.6 (C-5'), 115.4 (C-3'), 116.0 (C-1'), 120.2 (C-5), 130.0 (C-4'), 137.7 (C-6), 151.8 (C-4), 155.1 (C-2), 155.2-157.2 (C-6'), 158.7-160.6 (C-2')。
【０３８７】
２−（ブチルチオ）−６−クロロ−９−（３−クロロ−２，６−ジフルオロベンジル）−９Ｈ−プリン（３６ｂ）
【化１４２】
2021513511.tif 000146
酢酸（３．０mL）及びオルトギ酸トリエチル（３．０mL、１８mmol）中の（３６ａ）（３９３．０mg、１mmol）の溶液を、還流下、１３０℃の温度で４時間加熱した。酢酸及びオルトギ酸トリエチルを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：５９％。
融点：１０９〜１１１℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.90 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH2CH3), 1.40 (h, J=7.4 Hz, 2H, SCH2CH2CH2CH3), 1.62 (p, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH2CH3), 3.11 (t, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH2CH2CH3), 5.57 (s, 2H, NCH2), 7.22 (td, J=9.1 Hz/1.5 Hz, 1H, 5'-H), 7.69 (td, J=8.8 Hz/5.8 Hz, 1H, 4'-H), 8.66 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.5 (SCH2CH2CH2CH3), 21.3 (SCH2CH2CH2CH3), 30.2 (SCH2CH2CH2CH3), 30.6 (SCH2CH2CH2CH3), 36.1 (NCH2), 112.9 (C-5'), 113.1 (C-1'), 115.7 (C-3'), 127.7 (C-5), 131.3 (C-4'), 149.1 (C-4), 152.5 (C-6), 155.3-156.7 (C-6'), 158.8-160.2 (C-2'), 164.4 (C-2)。
【０３８８】
２−（ブチルチオ）−９−（３−クロロ−２，６−ジフルオロベンジル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（３６ｚ）
【化１４３】
2021513511.tif 000147
アンモニアを、密封容器中に入れたアセトニトリル（２．５mL）中の（３６ｂ）（２００．０mg、０．５mmol）の溶液中で５分間バブリングした。混合物を１１０℃で３時間加熱した。アセトニトリル及びアンモニアの真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：２９％。
融点：１３３．５〜１３５．５℃。
３６ｚの一致性及び純度を、ＮＭＲ分光法及び元素分析によって証明し、以下に報告する：
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.88 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH2CH3), 1.38 (h, J=7.4 Hz, 2H, SCH2CH2CH2CH3), 1.57 (p, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH2CH3), 3.00 (t, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH2CH2CH3), 5.42 (s, 2H, NCH2), 7.20 (t, J=8.8 Hz, 1H, 5'-H), 7.28 (s, 2H, NH2), 7.66 (m, 1H, 4'-H), 8.11 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.6 (SCH2CH2CH2CH3), 21.3 (SCH2CH2CH2CH3), 29.5 (SCH2CH2CH2CH3), 31.1 (SCH2CH2CH2CH3), 35.4 (NCH2), 112.8 (C-5'), 113.9 (C-1'), 115.6 (C-3'), 116.2 (C-5), 130.9 (C-4'), 149.9 (C-4), 155.2-156.7 (C-6'), 155.4 (C-6), 158.8-160.2 (C-2'), 163.8 (C-2)。
分析 (C16H16ClF2N5S) 理論値: C, 50.06; H, 4.20; N, 18.25; S, 8.35。実測値: C, 49.84; H, 4.25; N, 18.09; S, 7.93。
【０３８９】
細菌株に対する抗生物質の有効性を評価するために、ＥＵＣＡＳＴによって推奨されているプロトコルに従ってその最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を決定することによって、分子３６ｚをその潜在的抗細菌活性について試験した。簡潔に述べると、３６ｚ（国際公開第２００９／０３４３８６号における分子２５）についてのＭＲＳＡ（ＡＴＣＣ ＢＡＡ−１５５６）又はＸｅｎ２９（Perkin Elmer−ＡＴＣＣ １２６００）におけるＭＩＣは、好気条件（３７℃、２２０rpmで振盪しながら）で一晩（Ｏ／Ｎ）脳−心臓浸出物（ＢＨＩ）ブロス中においてＭＲＳＡ又はＸｅｎ２９のシングルコロニーを培養することによって決定し、一方、ＭＲＳＥ（ＡＴＣＣ ３５９８４）についてのＭＩＣは、ＴＳＢ中でＯ／Ｎ、ＭＲＳＥを培養することによって決定した。次の日、ミュラー−ヒントンブロス（ＭＨＢ）中の１：１００接種材料を好気条件で３時間インキュベートし（ＯＤ＝０．０８〜０．１）、そして、３×１０５ＣＦＵ/mLに対応する１：３００希釈の接種材料を、１％ ＤＭＳＯ中の様々な濃度の試験分子の存在下又は非存在下でインキュベートする。Ｏ／Ｎ成長させた後、分光計（Victor 3−Perkin Elmer）において６００nmで各培養物のＯＤを測定した（ＯＤ６００）。ＭＩＣは、細菌が目視で成長していない濃度、すなわち、６００nmにおけるΔＯＤがゼロに等しい濃度を表す（ブランクは培地のみである）。２００μM以下の濃度で分子を使用したとき、ＭＲＳＡ（ＡＴＣＣ ＢＡＡ−１５５６）、Ｘｅｎ２９（Perkin Elmer−ＡＴＣＣ １２６００又はＭＲＳＥ（ＡＴＣＣ ３５９８４）の株に対して抗細菌活性はみられなかった。
【０３９０】
実施例２：  ２−ブトキシ−９−（３−クロロ−２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（３７ｚ’’）
【化１４４】
2021513511.tif 000148
Ｘｂにおける塩素原子の求核置換を別のアミンＲ９−ＮＨ２（本実施例において３−（アミノエチル）ピリジン）で実行したことを除いて、本発明に記載されたものと類似する化学経路に従って３７ｚ’’（国際公開第２００９／０３４３８６における分子８１）を合成した。
【０３９１】
６−クロロ−Ｎ４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロベンジル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４，５−ジアミン（３７ａ）
【化１４５】
2021513511.tif 000149
４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−アミン（２２ｈ）（０．５ｇ、２．４mmol）をメタノール（１０mL）に溶解し、３−クロロ−２，６−ジフルオロベンジルアミン（０．７８mL、６．０mmol）を補給した。反応混合物を密封容器中に導入し、１３０℃で２時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮乾固した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：９６％。
融点：２０７〜２１２℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.36 (s, 3H, SCH3), 4.65 (d, J=5.0 Hz, 2H, NHCH2), 4.85 (s, 2H, NH2), 7.19 (td, J=9.0 Hz/1.1 Hz, 1H, 5'-H), 7.38 (t, J=5.1 Hz, 1H, NH), 7.62 (td, J=8.7 Hz/5.7 Hz, 1H, 4'-H)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.4 (SCH3), 33.4 (NHCH2), 112.6 (C-5'), 115.4 (C-3'), 116.1 (C-1'), 120.2 (C-5), 129.9 (C-4'), 137.7 (C-6), 151.8 (C-4), 155.5 (C-2), 155.5-156.9 (C-6'), 159.0-160.4 (C-2')。
【０３９２】
６−クロロ−９−（３−クロロ−２，６−ジフルオロベンジル）−２−（メチルチオ）−９Ｈ−プリン（３７ｂ）
【化１４６】
2021513511.tif 000150
酢酸（３．０mL）及びオルトギ酸トリエチル（３．０mL、１８mmol）中の（３７ａ）（３５１．０mg、１mmol）の溶液を、還流下、１３０℃の温度で４時間加熱した。酢酸及びオルトギ酸トリエチルを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：６８％。
融点：１６７〜１６９．５℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.51 (s, 3H, SCH3), 5.57 (s, 2H, NCH2), 7.23 (td, J=9.0 Hz/1.1 Hz, 1H, 5'-H), 7.69 (td, J=8.8 Hz/5.8 Hz, 1H, 4'-H), 8.67 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.8 (SCH3), 36.1 (NCH2), 112.9 (C-5'), 113.0 (C-1'), 115.6 (C-3'), 127.6 (C-5), 131.3 (C-4'), 149.1 (C-4), 152.5 (C-6), 155.4-156.8 (C-6'), 158.8-160.2 (C-2'), 164.8 (C-2)。
【０３９３】
９−（３−クロロ−２，６−ジフルオロベンジル）−２−（メチルチオ）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（３７ｚ）
【化１４７】
2021513511.tif 000151
アセトニトリル（３mL）中の（３７ｂ）（１８０．０mg、０．５mmol）の溶液に、３−（アミノメチル）ピリジン（０．１０mL、１．０mmol）及びトリエチルアミン（０．１０mL）を補給し、次に還流下、９０℃で５時間加熱した。アセトニトリル及びトリエチルアミンを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：９２％。
融点：１４９〜１５１℃。
1H NMR (CDCl3) δ 2.54 (s, 3H, SCH3), 4.84 (bs, 2H, NHCH2), 5.39 (s, 2H, NCH2), 6.17 (bs, 1H, NHCH2), 6.91 (t, J=8.8 Hz, 1H, 5"-H), 7.23 (dd, J=7.7 Hz/4.8 Hz, 1H, 5'-H), 7.39 (td, J=8.6 Hz/5.8 Hz, 1H, 4"-H), 7.70 (m, 2H, 8-H/6'-H), 8.51 (dd, J=4.7 Hz/1.3 Hz, 1H, 4'-H), 8.62 (d, J=1.6 Hz, 1H, 2'-H)。
13C NMR (CDCl3) δ 14.5 (SCH3), 35.3 (NCH2), 42.1 (NHCH2), 112.4 (C-5"), 113.3 (C-1"), 117.3 (C-3"/C-5), 123.6 (C-5'), 131.3 (C-4"), 134.4 (C-1'), 135.7 (C-6/C-6'), 138.8 (C-8), 149.0 (C-4'), 149.5 (C-2'), 153.9 (C-4), 156.2-157.7 (C-6"), 159.1-160.6 (C-2"), 166.4 (C-2)。
【０３９４】
９−（３−クロロ−２，６−ジフルオロベンジル）−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（３７ｚ’）
【化１４８】
2021513511.tif 000152
塩化メチレン（１０mL）中の（３７ｚ）（２５０．０mg、０．５８mmol）の溶液を、氷浴上で５℃まで冷却し、３−クロロ過安息香酸（２２５．０mg、１．３０mmol）を補給した。室温で２時間撹拌した後、混合物をＮａＯＨ ０．１Ｍ溶液（２×１０mL）で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、そして塩化メチレンを真空下で蒸発乾固した。残留物を更に精製することなく次の工程（３７ｚ’’）で用いた。
収率：７２％。
【０３９５】
２−ブトキシ−９−（３−クロロ−２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（３７ｚ’’）
【化１４９】
2021513511.tif 000153
ナトリウム金属（４６．０mg、２mmol）を、ブタン−１−オール（３mL）に氷浴上で溶解し、（３７ｚ’）（１５０．０mg、０．３２mmol）を加えた。室温で３時間撹拌した後、混合物を水（５０mL）とジクロロメタン（２×５０mL）に分配した。合わせた有機層を乾燥し、真空下で蒸発乾固した。残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：７８％。
融点：１４３〜１４５℃
３７ｚ’’の化合物の一致性及び純度を、ＮＭＲ分光法及び元素分析によって証明し、以下に報告する：
1H NMR (CDCl3) δ 0.97 (t, J=7.4 Hz, 3H, OCH2CH2CH2CH3), 1.49 (h, J=7.4 Hz, 2H, OCH2CH2CH2CH3), 1.78 (p, J=7.3 Hz, 2H, OCH2CH2CH2CH3), 4.34 (t, J=6.8 Hz, 2H, OCH2CH2CH2CH3), 4.85 (bs, 2H, NHCH2), 5.36 (s, 2H, NCH2), 5.75 (bs, 1H, NHCH2), 6.92 (td, J=8.9 Hz/1.5 Hz, 1H, 5"-H), 7.24 (dd, J=7.8 Hz/4.8 Hz, 1H, 5'-H), 7.39 (td, J=8.6 Hz/5.7 Hz, 1H, 4"-H), 7.63 (s, 1H, 8-H), 7.69 (d, J=7.9 Hz, 1H, 6'-H), 8.52 (dd, J=4.8 Hz/1.4 Hz, 1H, 4'-H), 8.62 (d, J=1.8 Hz, 1H, 2'-H)。
13C NMR (CDCl3) δ 14.1 (OCH2CH2CH2CH3), 19.4 (OCH2CH2CH2CH3), 31.2 (OCH2CH2CH2CH3), 35.1 (NCH2), 42.1 (NHCH2), 67.5 (OCH2CH2CH2CH3), 112.4 (C-5"), 113.4 (C-1"), 117.3 (C-3"/C-5), 123.6 (C-5'), 131.3 (C-4"), 134.3 (C-1'), 135.6 (C-6/C-6'), 138.4 (C-8), 149.1 (C-4'), 149.5 (C-2'), 151.5 (C-4), 155.5 (C-6), 156.2-157.7 (C-6"), 159.2-160.6 (C-2"), 162.5 (C-2)。
分析 (C22H21ClF2N6O) 理論値: C, 57.58; H, 4.61; N, 18.31。実測値: C, 57.19; H, 4.68; N, 18.07。
【０３９６】
細菌株に対する抗生物質の有効性を評価するために、ＥＵＣＡＳＴによって推奨されているプロトコルに従って最終的な最小発育阻止濃度を決定することによって、分子３７ｚ’’をその潜在的抗細菌活性について試験した。簡潔に述べると、３７ｚ’’（国際公開第２００９／０３４３８６号における分子８１）についてのＭＲＳＡ（ＡＴＣＣ ＢＡＡ−１５５６）又はＸｅｎ２９（Perkin Elmer−ＡＴＣＣ １２６００）におけるＭＩＣは、好気条件（３７℃、２２０rpmで振盪しながら）で一晩（Ｏ／Ｎ）脳−心臓浸出物（ＢＨＩ）ブロス中においてＭＲＳＡ又はＸｅｎ２９のシングルコロニーを培養することによって決定し、一方、ＭＲＳＥ（ＡＴＣＣ ３５９８４）についてのＭＩＣは、ＴＳＢ中でＯ／Ｎ、ＭＲＳＥを培養することによって決定した。次の日、ミュラー−ヒントンブロス（ＭＨＢ）中の１：１００接種材料を好気条件で３時間インキュベートし（ＯＤ＝０，０８〜０，１）、そして、３×１０５ＣＦＵ/mLに対応する１：３００希釈の接種材料を、１％ ＤＭＳＯ中の様々な濃度の試験分子の存在下又は非存在下でインキュベートする。Ｏ／Ｎ成長させた後、分光計（Victor 3−Perkin Elmer）において６００nmで各培養物のＯＤを測定した（ＯＤ６００）。ＭＩＣは、細菌が目視で成長していない濃度、すなわち、６００nmにおけるΔＯＤがゼロに等しい濃度を表す（ブランクは培地のみである）。２００μＭ以下の濃度で分子を使用したとき、ＭＲＳＡ（ＡＴＣＣ ＢＡＡ−１５５６）、Ｘｅｎ２９（Perkin Elmer−ＡＴＣＣ １２６００）又はＭＲＳＥ（ＡＴＣＣ ３５９８４）の株に対して抗細菌活性はみられなかった。
【０３９７】
実施例３：  ２−ブトキシ−Ｎ−シクロプロピル−９−（２，６−ジフルオロ−３−メチルベンジル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（３８ｚ”）
【化１５０】
2021513511.tif 000154
複素環の６位において連結している窒素原子に結合しているシクロプロピル環を有する３８ｚ’’（国際公開第２００９／０３４３８６号における分子１２９）を合成した。この化合物の化学構造は、本願に記載の化合物の化学構造に最も密接に関連している。
【０３９８】
６−クロロ−Ｎ４−（２，６−ジフルオロ−３−メチルベンジル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４，５−ジアミン（３８ａ）
【化１５１】
2021513511.tif 000155
４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−アミン（２２ｈ）（０．５ｇ、２．４mmol）をメタノール（１０mL）に溶解し、２，６−ジフルオロ−３−メチルベンジルアミン（０．８０mL、６．０mmol）を補給した。反応混合物を密封容器中に導入し、１３０℃で２時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮乾固した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：９５％。
融点：１９０〜１９２℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.21 (s, 3H, CH3), 2.38 (s, 3H, SCH3), 4.61 (d, J=4.8 Hz, 2H, NHCH2), 4.85 (s, 2H, NH2), 7.01 (t, J=8.8 Hz, 1H, 5'-H), 7.27 (m, 2H, NHCH2/4'-H)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.4 (SCH3), 13.8 (CH3), 33.1 (NHCH2), 110.8 (C-5'), 113.4 (C-1'), 120.1 (C-5), 120.2 (C-3'), 130.8 (C-4'), 137.5 (C-6), 151.8 (C-4), 155.5 (C-2), 158.5-159.9 (C-2'/C-6')。
【０３９９】
６−クロロ−９−（２，６−ジフルオロ−３−メチルベンジル）−２−（メチルチオ）−９Ｈ−プリン（３８ｂ）
【化１５２】
2021513511.tif 000156
酢酸（３．０mL）及びオルトギ酸トリエチル（３．０mL、１８mmol）中の（３８ａ）（３３１．０mg、１mmol）の溶液を、還流下、１３０℃の温度で３時間加熱した。酢酸及びオルトギ酸トリエチルを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：６６％。
融点：１２４〜１２６℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.19 (s, 3H, CH3), 2.52 (s, 3H, SCH3), 5.52 (s, 2H, NCH2), 7.05 (t, J=8.9 Hz, 1H, 5'-H), 7.34 (q, J=8.4 Hz, 1H, 4'-H), 8.63 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.6 (CH3), 13.8 (SCH3), 35.9 (NCH2), 110.6 (C-1'), 111.1 (m, C-5'), 120.6 (C-3'), 127.6 (C-5), 132.2 (C-4'), 149.0 (C-4), 152.5 (C-6), 158.3-159.7 (C-2'/C-6'), 164.7 (C-2)。
【０４００】
Ｎ−シクロプロピル−９−（２，６−ジフルオロ−３−メチルベンジル）−２−（メチルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（３８ｚ）
【化１５３】
2021513511.tif 000157
アセトニトリル（３mL）中の（３８ｂ）（１７０．０mg、０．５mmol）の溶液に、シクロプロピルアミン（０．０７mL、１．０mmol）及びトリエチルアミン（０．１０mL）を補給し、次に還流下、９０℃で５時間加熱した。アセトニトリル及びトリエチルアミンを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：８６％。
融点：１５０〜１５２℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.60 (m, 2H, CH(CH2)2), 0.86 (m, 2H, CH(CH2)2), 2.23 (s, 3H, CH3), 2.60 (s, 3H, SCH3), 3.06 (bs, 1H, CH(CH2)2), 5.36 (s, 2H, NCH2), 5.77 (bs, 1H, NH), 6.83 (t, J=8.3 Hz, 1H, 5'-H), 7.14 (q, J=8.3 Hz, 1H, 4'-H), 7.66 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (CDCl3) δ 7.6 (CH(CH2)2), 14.3 (CH3), 14.6 (SCH3), 24.4 (CH(CH2)2), 35.1 (NCH2), 111.1 (C-5'), 111.2 (C-1'), 117.1 (C-5), 121.1 (C-3'), 132.0 (C-4'), 138.8 (C-8), 155.2 (C-4), 159.0-160.4 (C-2'/C-6'), 166.0 (C-2)。
【０４０１】
Ｎ−シクロプロピル−９−（２，６−ジフルオロ−３−メチルベンジル）−２−（メチルスルホニル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（３８ｚ’）
【化１５４】
2021513511.tif 000158
塩化メチレン（１０mL）中の（３８ｚ）（１９５．０mg、０．５４mmol）の溶液を、氷浴上で５℃まで冷却し、３−クロロ過安息香酸（２０８．０mg、１．２０mmol）を補給した。室温で２時間撹拌した後、混合物をＮａＯＨ ０．１Ｍ溶液（２×１０mL）で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、そして塩化メチレンを真空下で蒸発乾固した。残留物を更に精製することなく次の工程（３８ｚ’’）で用いた。
収率：６９％。
【０４０２】
２−ブトキシ−Ｎ−シクロプロピル−９−（２，６−ジフルオロ−３−メチルベンジル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（３８ｚ’’）
【化１５５】
2021513511.tif 000159
ナトリウム金属（４６．０mg、２mmol）を、ブタン−１−オール（３mL）に氷浴上で溶解し、（３７ｚ’）（１５０．０mg、０．３８mmol）を加えた。室温で３時間撹拌した後、混合物を水（５０mL）とジクロロメタン（２×５０mL）に分配した。合わせた有機層を乾燥し、真空下で蒸発乾固した。残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：７５％。
融点：１２３〜１２５℃。
化合物３８ｚ’’の一致性及び純度を、ＮＭＲ分光法及び元素分析によって証明し、以下に報告する：
1H NMR (CDCl3) δ 0.60 (m, 2H, CH(CH2)2), 0.86 (m, 2H, CH(CH2)2), 0.98 (t, J=7.4 Hz, 3H, OCH2CH2CH2CH3), 1.50 (h, J=7.4 Hz, 2H, OCH2CH2CH2CH3), 1.81 (p, J=7.0 Hz, 2H, OCH2CH2CH2CH3), 2.23 (s, 3H, CH3), 3.06 (bs, 1H, CH(CH2)2), 4.38 (t, J=6.9 Hz, 2H, OCH2CH2CH2CH3), 5.32 (s, 2H, NCH2), 5.75 (bs, 1H, NH), 6.83 (td, J=8.7 Hz/1.1 Hz, 1H, 5'-H), 7.14 (q, J=8.3 Hz, 1H, 4'-H), 7.59 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (CDCl3) δ 7.6 (CH(CH2)2), 14.1 (OCH2CH2CH2CH3), 14.3 (CH3), 19.4 (OCH2CH2CH2CH3), 24.2 (CH(CH2)2), 31.2 (OCH2CH2CH2CH3), 34.8 (NCH2), 67.2 (OCH2CH2CH2CH3), 111.0 (C-5'), 111.3 (C-1'), 115.8 (C-5), 121.2 (C-3'), 132.0 (C-4'), 138.4 (C-8), 156.8 (C-4), 158.7-160.6 (C-2'/C-6'), 160.7 (C-2)。
分析 (C20H23F2N5O) 理論値: C, 62.00; H, 5.98; N, 18.08。実測値: C, 61.97; H, 6.07; N, 18.03。
【０４０３】
細菌株に対する抗生物質の有効性を評価するために、ＥＵＣＡＳＴによって推奨されているプロトコルに従って最終的な最小発育阻止濃度を決定することによって、分子３８ｚ’’（国際公開第２００９／０３４３８６号における分子１２９）をその潜在的抗細菌活性について試験した。簡潔に述べると、３８ｚ’’（国際公開第２００９／０３４３８６号における分子１２９）についてのＭＲＳＡ（ＡＴＣＣ ＢＡＡ−１５５６）又はＸｅｎ２９（Perkin Elmer−ＡＴＣＣ １２６００）におけるＭＩＣは、好気条件（３７℃、２２０rpmで振盪しながら）において一晩（Ｏ／Ｎ）脳−心臓浸出物（ＢＨＩ）ブロス中においてＭＲＳＡ又はＸｅｎ２９のシングルコロニーを培養することによって決定し、一方、ＭＲＳＥ（ＡＴＣＣ ３５９８４）についてのＭＩＣは、ＴＳＢ中でＯ／Ｎ、ＭＲＳＥを培養することによって決定した。次の日、ミュラー−ヒントンブロス（ＭＨＢ）中の１：１００接種材料を好気条件で３時間インキュベートし（ＯＤ＝０，０８〜０，１）、そして、３×１０５ＣＦＵ/mLに対応する１：３００希釈の接種材料を、１％ ＤＭＳＯ中の様々な濃度の試験分子の存在下又は非存在下でインキュベートする。Ｏ／Ｎ成長させた後、分光計（Victor 3−Perkin Elmer）において６００nmで各培養物のＯＤを測定した（ＯＤ６００）。ＭＩＣは、細菌が目視で成長していない濃度、すなわち、６００nmにおけるΔＯＤがゼロに等しい濃度を表す（ブランクは培地のみである）。２００μM以下の濃度で分子を使用したとき、ＭＲＳＡ、Ｘｅｎ２９、及びＭＲＳＥの株に対して抗細菌活性はみられなかった。
【図１】
2021513511.tif 000172
【図２】
2021513511.tif 000173
【図３】
2021513511.tif 000174
【国際調査報告】
2021513511.tif 000175
2021513511.tif 000176