(57)【要約】  本発明は、ムスカリンＭ１および／またはＭ４受容体のアゴニストである化合物であって、ムスカリンＭ１およびＭ４受容体により媒介される疾患の処置に有用な化合物に関する。同様に、本化合物を含有する医薬組成物、および本化合物の治療的使用が提供される。提供される化合物は、式（Ｉ）を有し、式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、本明細書で定義されている通りである。
2021528446.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）の化合物：
【化１】
2021528446.tif 000045
またはその塩（式中、
Ｒ１は、ＮＲ５Ｒ６；ＣＯＮＲ８Ｒ９；Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択される０個、１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５員環または６員環から選択されるか、またはＲ１は、Ｒ２と連結して、置換されていてもよいスピロ環式基を形成し、
Ｒ２は、水素；フッ素；シアノ；ヒドロキシ；アミノ；および１〜６個のフッ素原子により置換されていてもよいＣ１〜３非芳香族炭化水素基から選択され、炭化水素基の炭素原子の１個は、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択されるヘテロ原子により交換されていてもよく、またはＲ２は、Ｒ１と連結して、置換されていてもよいスピロ環式基を形成し、
Ｒ４は、Ｈまたは１〜６個のフッ素原子により置換されていてもよいＣ１〜６非芳香族炭化水素基であり、炭化水素基の１個または２個であるがすべてではない炭素原子は、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択されるヘテロ原子により交換されていてもよく、
Ｒ５は、ＣＯＲ７、非芳香族Ｃ１〜６炭化水素基（１個または複数のフッ素原子により置換されていてもよく、またはＯ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択される０個、１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含有する５員環または６員環により置換されていてもよい）であるか、またはＲ５は、Ｒ６と互いに結合して、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成することができ、
Ｒ６は、水素、非芳香族Ｃ１〜６炭化水素基（１個または複数のフッ素原子により置換されていてもよく、またはＯ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択される０個、１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５員環または６員環により置換されていてもよい）であるか、またはＲ６は、Ｒ５またはＲ７と互いに結合して、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成することができ、
Ｒ７は、１個または複数のフッ素原子により置換されていてもよい非芳香族Ｃ１〜６炭化水素基であるか、またはＲ７は、Ｒ６と互いに結合して、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成することができ、
Ｒ８は、水素、非芳香族性Ｃ１〜６炭化水素基（１個または複数のフッ素原子により置換されていてもよい）であるか、またはＲ８は、Ｒ９と互いに結合して、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成することができ、
Ｒ９は、非芳香族Ｃ１〜６炭化水素基（１個または複数のフッ素原子により置換されていてもよい）であるか、またはＲ９は、Ｒ８と互いに結合して、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成することができる）。
【請求項２】
Ｒ１が、ＮＲ５Ｒ６；ＣＯＮＲ８Ｒ９；ＯまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５員環または６員環から選択されるか、またはＲ１が、Ｒ２と連結して、ＯまたはＮから選択される０個、１個または２個のヘテロ原子を含有する３個、４個または５個の原子を有する置換されていてもよいスピロ環式環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｒ２と連結して、ＯまたはＮから選択される０個、１個または２個のヘテロ原子を含有する３個、４個または５個の原子を有する置換されていてもよいスピロ環式環を形成する、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｒ２と連結して、ＯまたはＮから選択される０個、１個または２個のヘテロ原子を含有する３個、４個または５個の原子を有する置換されていてもよいスピロ環式環を形成し、任意選択の置換基が、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシルもしくはアミノ、またはさらなる縮合環から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、１個または２個の窒素ヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５員芳香族環または６員芳香族環である、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、１個または２個の窒素ヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５員芳香族環または６員芳香族環であり、任意選択の置換基が、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシルまたはアミノから選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、ＮＲ５Ｒ６である、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が、ＣＯＲ７、非芳香族Ｃ１〜６炭化水素基（０個、１個または２個の窒素ヘテロ原子を含有する６員芳香族環により置換されていてもよい）から選択されるか、またはＲ５が、Ｒ６と互いに結合して、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成することができるか、またはＲ７が、Ｒ６と互いに結合して、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成することができる、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が、ＣＯＣＨ３、非芳香族Ｃ１〜６炭化水素基から選択されるか、またはＲ５が、Ｒ６と互いに結合して、置換されていてもよい単環式環を形成できるか、またはＲ５が、ＣＯＲ７であり、Ｒ７が、Ｒ６と互いに結合して、置換されていてもよい単環式環を形成することができる、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が、ＣＯＣＨ３、非芳香族Ｃ１〜６炭化水素基から選択されるか、またはＲ５が、Ｒ６と互いに結合して、置換されていてもよい単環式環を形成することができ、任意選択の置換基が、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシルまたはアミノから選択され、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシ基が、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシルまたはアミノから選択される任意選択の置換基を有することができるか、またはＲ５が、ＣＯＲ７であり、Ｒ７が、Ｒ６と互いに結合して、置換されていてもよい単環式環を形成することができ、任意選択の置換基が、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシルまたはアミノから選択され、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシ基が、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシルまたはアミノから選択される任意選択の置換基を有することができる、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６が、水素、非芳香族Ｃ１〜６炭化水素基（０個、１個または２個の窒素ヘテロ原子を含有する置換されていてもよい６員芳香族環により置換されていてもよい）から選択されるか、またはＲ６が、Ｒ５もしくはＲ７と互いに結合して、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成することができる、請求項７から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６が、水素、非芳香族Ｃ１〜６炭化水素基（置換されていてもよいフェニル環により置換されていてもよい）から選択されるか、またはＲ６が、Ｒ５またはＲ７と互いに結合して、置換されていてもよい単環式環を形成することができる、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６が、水素、非芳香族Ｃ１〜６炭化水素基（置換されていてもよいフェニル環により置換されていてもよい）から選択され、フェニル環の任意選択の置換基が、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシルまたはアミノから選択され、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシ基が、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシルまたはアミノから選択される任意選択の置換基を有することができるか、またはＲ６が、Ｒ５またはＲ７と互いに結合して、置換されていてもよい単環式環を形成することができ、任意選択の置換基が、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシルまたはアミノから選択され、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシ基が、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシルまたはアミノから選択される任意選択の置換基を有することができる、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、ＣＯＮＲ８Ｒ９である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ８が、水素、非芳香族Ｃ１〜６炭化水素基であるか、またはＲ８が、Ｒ９と互いに結合して、置換されていてもよい単環式環を形成することができ、任意選択の置換基が、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシルまたはアミノから選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ９が、非芳香族Ｃ１〜６炭化水素基であるか、またはＲ９が、Ｒ８と互いに結合して、置換されていてもよい単環式環を形成し、任意選択の置換基が、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシルまたはアミノから選択される、請求項１４または請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が、Ｈであるか、またはＲ２が、Ｒ１と連結して、置換されていてもよいスピロ環式基を形成する、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が、Ｒ１と連結して、ＯまたはＮから選択される０個、１個または２個のヘテロ原子を含有する３個、４個または５個の原子を有する置換されていてもよいスピロ環式環を形成し、任意選択の置換基が、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシルもしくはアミノ、またはさらなる縮合環から選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１Ｒ２が、
【化２】
2021528446.tif 000046
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ４が、Ｈ、メチル、エチル、エチニルおよび１−プロピニルから選択される、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
エチル７−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート；
エチル７−［４−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート；
エチル７−［４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート；
エチル７−［４−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート；
エチル７−［４−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート；
エチル７−［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート；
エチル７−［４−シアノ−４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート；
エチル７−｛４−［（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート；
エチル７−（６−アザスピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート
エチル７−（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート；
エチル７−（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート；
エチル７−（４−エチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート；
エチル７−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート；
エチル７−｛４−［アセチル（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート；
エチル７−｛４−［アセチル（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート；
エチル７−（４−｛アセチル［（１−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート；
エチル７−（４−｛アセチル［（１−メチルシクロブチル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート；
エチル７−｛４−［アセチル（ベンジル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート；
エチル７−（２−オキソ−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート；
エチル７−［４−（２−オキソアゼパン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート；
エチル７−｛４−［（１−メチルシクロブチル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート；
エチル７−｛４−［（２−メチルプロピル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート；
エチル７−｛４−［（シクロブチルメチル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート；
エチル７−［４−（アゼパン−１−イルカルボニル）ピペリジン−１−イル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート；
メチル７−（４−（Ｎ−（（１−メチルシクロブチル）メチル）アセトアミド）ピペリジン−１−イル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート；
メチル７−（４−（Ｎ−ベンジルアセトアミド）ピペリジン−１−イル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート；
メチル７−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート；
メチル７−［４−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート；
メチル７−［４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート；
メチル７−［４−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート；
メチル７−［４−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート；
メチル７−［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート；
メチル７−［４−シアノ−４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート；
メチル７−｛４−［（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート；
メチル７−（６−アザスピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート
メチル７−（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート；
メチル７−（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート；
メチル７−（４−エチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート；
メチル７−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート；
メチル７−｛４−［アセチル（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート；
メチル７−｛４−［アセチル（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート；
メチル７−（４−｛アセチル［（１−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート；
メチル７−（４−｛アセチル［（１−メチルシクロブチル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート；
メチル７−（２−オキソ−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート；
メチル７−［４−（２−オキソアゼパン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート；
メチル７−｛４−［（１−メチルシクロブチル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート；
メチル７−｛４−［（２−メチルプロピル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート；
メチル７−｛４−［（シクロブチルメチル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート；
メチル７−［４−（アゼパン−１−イルカルボニル）ピペリジン−１−イル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート；
およびその塩から選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
医薬における使用のための、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２４】
ムスカリンＭ１受容体アゴニスト活性を有する、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
認知障害もしくは精神病性障害の処置における使用のための、あるいは急性、慢性、神経性もしくは炎症性疼痛を処置するまたはそれらの重症度を軽減するための、請求項１から２１に記載の化合物。
【請求項２６】
認知障害が、アルツハイマー病である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
認知障害が、レビー小体型認知症である、請求項２５に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、あるクラスの新規な架橋モルホリン化合物、それらの塩、それらを含む医薬組成物、およびヒトの身体の治療におけるその使用に関する。特に、本発明は、ムスカリンＭ１および／またはＭ４受容体のアゴニストであるあるクラスの化合物を対象とし、したがって、アルツハイマー病、統合失調症、認知障害、およびムスカリンＭ１／Ｍ４受容体により媒介される他の疾患の処置、ならびに疼痛の処置または緩和に有用である。
【背景技術】
【０００２】
ムスカリンアセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）は、中枢神経系と末梢神経系の両方において、神経伝達物質であるアセチルコリンの作用を媒介する、Ｇタンパク質共役型受容体スパーファミリーのメンバーである。５つのｍＡＣｈＲサブタイプ、すなわちＭ１〜Ｍ５がクローニングされている。Ｍ１  ｍＡＣｈＲは、皮質、海馬、線条体および視床において、シナプス後に主に発現される。Ｍ２  ｍＡＣｈＲは、脳幹および視床に主に位置するが、皮質、海馬および線条体にも位置し、これらにおいては、Ｍ２  ｍＡＣｈＲは、コリン作動性シナプス末端に存在する（Ｌａｎｇｍｅａｄら、２００８年  Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）。しかし、Ｍ２  ｍＡＣｈＲは末梢においても、心臓組織表面（Ｍ２  ｍＡＣｈＲは、心臓の迷走神経支配を媒介する）、ならびに平滑筋および外分泌腺中にも発現する。Ｍ３  ｍＡＣｈＲは、ＣＮＳでは、比較的低いレベルで発現されるが、平滑筋、ならびに汗腺および唾液腺などの腺組織では、幅広く発現する（Ｌａｎｇｍｅａｄら、２００８年Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）。
【０００３】
中枢神経系におけるムスカリン受容体、とりわけＭ１  ｍＡＣｈＲは、一層高い認知処理を媒介する際に重要な役割を果たす。アルツハイマー病などの認知障害に関連する疾患には、前脳基底部におけるコリン作動性ニューロンの喪失を伴う（Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅら、１９８２年、Ｓｃｉｅｎｃｅ）。認知障害をやはり特徴とする統合失調症では、ｍＡＣｈＲ密度は、統合失調症の対象の前頭前皮質、海馬および尾状被殻で低下している（Ｄｅａｎら、２００２年、Ｍｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）。さらに、動物モデルでは、中枢コリン作動経路の遮断または病変により、深刻な認知欠陥がもたらされ、非選択的ｍＡＣｈＲアンタゴニストは、精神病患者における精神異常作用を誘発することが示されている。コロン作動性補充療法は、内因性アセチルコリンの破壊を阻止する、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の使用に主に基づいてきた。これらの化合物は、外来診療所では、症候性認知の低下に対して有効性を示すが、胃腸管運動の障害、徐脈、吐き気および嘔吐を含めた、末梢Ｍ２およびＭ３  ｍＡＣｈＲの刺激に起因する用量限定的な副作用を引き起こす（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｒｕｇｓ．ｃｏｍ／ｐｒｏ／ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ．ｈｔｍｌ；ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｒｕｇｓ．ｃｏｍ／ｐｒｏ／ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ．ｈｔｍｌ）。
【０００４】
さらなる発見努力は、認知機能の増大を標的とする、直接的なＭ１  ｍＡＣｈＲアゴニストを特定することを目標に置いてきた。このような努力は、キサノメリン、ＡＦ２６７Ｂ、サブコメリン、ミラメリンおよびセビメリンなどの化合物によって例示される、ある範囲のアゴニストの特定をもたらした。これらの化合物の多くは、げっ歯類および／または非ヒト霊長類の両方における認知の前臨床モデルにおいて高い有効性が示された。ミラメリンは、げっ歯類において、作業記憶および空間記憶において、スコポラミン誘発性欠陥に対して有効性を示した。サブコメリンは、マーモセットにおける、視覚的物体認識の課題に有効性を示し、キサノメリンは、受動的回避パラダイムにおいて、認知性能のｍＡＣｈＲアンタゴニスト誘発性欠陥を好転させた。
【０００５】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、高齢者が罹患する、最も一般的な神経性障害（２００６年には、世界中で２６６０万人である）であり、深刻な記憶喪失および認知機能不全をもたらす。疾患の原因論は複雑であるが、２つの顕著な特徴である脳の後遺症：アミロイド−β−ペプチド（Ａβ）から主になる、アミロイドプラークの凝集、および過剰リン酸化タウタンパク質により形成される神経原線維変化を特徴とする。Ａβの蓄積は、ＡＤの進行における中心的な特徴と考えられており、したがって、ＡＤの処置に対する多数の想定される療法は、現在、Ａβ生成の阻害を標的としている。Ａβは、膜結合アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のタンパク質分解的開裂に起因する。ＡＰＰは、２つの経路、すなわち非アミロイド形成およびアミロイド形成によってプロセシングされる。γ−セレクターゼによるＡＰＰの開裂は、両方の経路に共通しているが、前者では、ＡＰＰはα−セレクターゼによって開裂を受け、可溶性ＡＰＰαをもたらす。開裂部位は、Ａβ配列内に存在し、それによって、その形成が妨げられている。しかし、アミロイド形成性経路では、ＡＰＰは、β−セレクターゼによって開裂を受け、可溶性ＡＰＰβ、およびやはりＡβを生じる。インビトロ検討によって、ｍＡＣｈＲアゴニストは、可溶性の非アミロイド形成性経路に向かう、ＡＰＰのプロセシングを促進することができることが示されている。インビボ検討により、ｍＡＣｈＲアゴニストであるＡＦ２６７Ｂは、アルツハイマー病の様々な構成要素のモデルである、３ｘＴｇＡＤトランスジェニックマウスにおいて、疾患様病理を改変することが示された（Ｃａｃｃａｍｏら、２００６年、ニューロン）。最後に、ｍＡＣｈＲアゴニストであるセビメリンは、アルツハイマー患者において、Ａβの脳脊髄液レベルの、わずかではあるが有意な低下をもたらすことが示され、こうして、潜在的な疾患修飾有効性を実証した（Ｎｉｔｓｃｈら、２０００年、Ｎｅｕｒｏｌ）。
【０００６】
さらに、前臨床検討により、ｍＡＣｈＲアゴニストは、前臨床パラダイムの範囲において、非定型抗精神様プロファイルを示すことが示唆された。ｍＡＣｈＲアゴニストであるキサノメリンは、ラットにおけるアンフェタミン誘発性運動、マウスにおけるアポモルフィン誘発性木登り、片側６−ＯＨ−ＤＡ病変ラットにおけるドーパミンアゴニスト推進性の回転運動、およびサル（ＥＰＳ負荷はない）におけるアンフェタミン誘発性運動過多を含めた、いくつかのドーパミンが推進する挙動を好転させる。ラットにおいて、線条体にではなく、前頭前皮質および側坐核において、Ａ９ではなく、Ａ１０、ドーパミン細胞の発火、および条件回避を阻害し、ｃ−ｆｏｓ発現を誘発することがやはり示されている。これらのデータのすべてが、非定型抗精神様プロファイルであることを示唆している（Ｍｉｒｚａら、１９９９年  ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖ）。ムスカリン受容体もまた、中毒の神経生理学に関与している。コカインおよび他の中毒性物質の強化作用は、中脳辺縁系ドーパミンシステムによって媒介され、この場合、行動検討および神経化学的検討により、コリン作動性ムスカリン受容体サブタイプは、ドーパミン作動性神経伝達の調節において重要な役割を果たしていることが示されている。例えば、Ｍ（４）（−／−）マウスは、コカインへの曝露の結果として、報酬駆動行動を顕著に増強していることを実証した（Ｓｃｈｍｉｄｔら  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０１１年）８月；２１６巻（３号）：３６７〜７８頁）。さらに、キサノメリンは、これらのモデルにおいて、コカインの作用を遮断することが実証されている。
【０００７】
キサノメリン、サブコメリン、ミラメリンおよびセビメリンはすべて、アルツハイマー病および／または統合失調症を処置するための、様々な臨床開発段階に進んでいる。キサノメリンを用いる第ＩＩ相臨床検討により、アルツハイマー病に関連する行動障害および幻覚を含めた、様々な認知症状ドメインに対して有効であることが実証された（Ｂｏｄｉｃｋら、１９９７年、Ａｒｃｈ  Ｎｅｕｒｏｌ）。この化合物はまた、統合失調症薬（ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉｃｓ）の小規模第ＩＩ相検討においても評価されており、プラセボ対照と比べると、ポジティブ症状およびネガティブ症状の有意な低下をもたらした（Ｓｈｅｋｈａｒら、２００８年、Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈ）。しかし、すべての臨床検討において、キサノメリンおよび他の関連ｍＡＣｈＲアゴニストは、吐き気、胃腸管の疼痛、下痢、発汗（発汗多過）、過流延（唾液分泌過剰）、気絶および徐脈を含めた、コリン作動性副作用に関して、許容されない安全マージンを示す。
【０００８】
ムスカリン受容体は、中枢疼痛および末梢疼痛に関与している。疼痛は、３種の様々なタイプ：急性、炎症性および神経障害性に分類され得る。急性疼痛は、組織損傷を生じる恐れのある刺激から生物を安全に維持する重要な防御機能の役割をするが、術後疼痛の管理が必要である。炎症性疼痛は、組織損傷、自己免疫応答および病原体の侵襲を含めた、多数の理由のために起こり得、ニューロンの炎症および疼痛をもたらす、神経ペプチドおよびプロスタグランジンなどの炎症性メディエータの作用が引き金となる。神経障害性疼痛は、非疼痛性刺激に対する異常な疼痛感覚に関連するものである。神経障害性疼痛は、脊髄損傷、多発性硬化症、糖尿病（糖尿病性神経障害）、ウイルス感染（ＨＩＶまたはヘルペスなど）などの、いくつかの異なる疾患／外傷に関連する。神経障害性疼痛はまた、疾患または化学療法の副作用の結果として、どちらもがんに共通のものでもある。ムスカリン受容体の活性化は、脊髄、および脳内の最も高い疼痛中心では、受容体の活性化により、いくつかの疼痛状態に鎮痛作用があることが示されている。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤によるアセチルコリンの内因性レベルの増大、アゴニストまたはアロステリックモジュレーターによるムスカリン受容体の直接的な活性化は、鎮痛活性を有することが示されている。対照的に、アンタゴニストによるムスカリン受容体の遮断、またはノックアウトマウスの使用により、疼痛の感受性が増大する。疼痛におけるＭ１受容体の役割に関する証拠は、Ｄ．Ｆ．ＦｉｏｒｉｎｏおよびＭ．Ｇａｒｃｉａ−Ｇｕｚｍａｎ、２０１２によって、概説されている。
【０００９】
さらに最近、末梢で発現するｍＡＣｈＲサブタイプに比べた、Ｍ１  ｍＡＣｈＲサブタイプに対する選択性の改善を示す少数の化合物が、特定されている（Ｂｒｉｄｇｅｓら、２００８年、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ；Ｊｏｈｎｓｏｎら、２０１０年、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ；Ｂｕｄｚｉｋら、２０１０年、ＡＣＳ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ）。Ｍ３  ｍＡＣｈＲサブタイプへの作用が低下するような選択性レベルの向上にも関わらず、これらの化合物の一部は、このサブタイプおよびＭ２  ｍＡＣｈＲサブタイプの両方において、有意なアゴニスト活性を維持している。本明細書において、本発明者らは、Ｍ２およびＭ３受容体サブタイプに比べた、Ｍ１および／またはＭ４  ｍＡＣｈＲに対する高い選択性レベルを予想外に示す、一連の化合物を記載する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明
本発明は、ムスカリンＭ１および／またはＭ４受容体アゴニストとしての活性を有する化合物を提供する。より詳細には、本発明は、Ｍ２およびＭ３受容体サブタイプに比べた、Ｍ１またはＭ４受容体に対する選択性を示す化合物を提供する。
【００１１】
したがって、第１の実施形態（実施形態１．１）では、本発明は、式（１）の化合物：
【００１２】
【化１】
2021528446.tif 000003
またはその塩（式中、
Ｒ１は、ＮＲ５Ｒ６；ＣＯＮＲ８Ｒ９；Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５員環または６員環から選択されるか、またはＲ１は、Ｒ２と連結して、置換されていてもよいスピロ環式基を形成し、
Ｒ２は、水素；フッ素；シアノ；ヒドロキシ；アミノ；および１〜６個のフッ素原子により置換されていてもよいＣ１〜３非芳香族炭化水素基から選択され、炭化水素基の炭素原子の１個は、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択されるヘテロ原子により交換されていてもよく、またはＲ２は、Ｒ１と連結して、置換されていてもよいスピロ環式基を形成し、
Ｒ４は、Ｈまたは１〜６個のフッ素原子により置換されていてもよいＣ１〜６非芳香族炭化水素基であり、炭化水素基の１個または２個であるがすべてではない炭素原子は、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択されるヘテロ原子により交換されていてもよく、
Ｒ５は、ＣＯＲ７、非芳香族Ｃ１〜６炭化水素基（１個もしくは複数のフッ素原子により置換されていてもよく、またはＯ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択される０個、１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含有する５員環もしくは６員環により置換されていてもよい）であるか、またはＲ５は、Ｒ６と互いに結合して、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成することができ、
Ｒ６は、水素、非芳香族Ｃ１〜６炭化水素基（１個もしくは複数のフッ素原子により置換されていてもよく、またはＯ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択される０個、１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含有する５員環もしくは６員環により置換されていてもよい）であるか、またはＲ６は、Ｒ５またはＲ７と互いに結合して、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成することができ、
Ｒ７は、１個または複数のフッ素原子により置換されていてもよい非芳香族Ｃ１〜６炭化水素基であるか、またはＲ７は、Ｒ６と互いに結合して、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成することができ、
Ｒ８は、水素、非芳香族性Ｃ１〜６炭化水素基（１個または複数のフッ素原子により置換されていてもよい）であるか、またはＲ８は、Ｒ９と互いに結合して、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成することができ、
Ｒ９は、非芳香族Ｃ１〜６炭化水素基（１個または複数のフッ素原子により置換されていてもよい）であるか、またはＲ９は、Ｒ８と互いに結合して、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成することができる）
を提供する。
【００１３】
式（１）の特定の化合物は、以下の実施形態においてさらに定義されている通りである。
【００１４】
１．２．  Ｒ１が、ＮＲ５Ｒ６；ＣＯＮＲ８Ｒ９；ＯまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５員環または６員環であるか、またはＲ１が、Ｒ２と連結して、ＯまたはＮから選択される０個、１個または２個のヘテロ原子を含有する３個、４個または５個の原子を有する置換されていてもよいスピロ環式環を形成する、実施形態１．１による化合物。
【００１５】
１．３  Ｒ１が、ＮＲ５Ｒ６またはＣＯＮＲ８Ｒ９である、実施形態１．２による化合物。
【００１６】
１．４  Ｒ１が、Ｒ２と連結して、ＯまたはＮから選択される０個、１個または２個のヘテロ原子を含有する３個、４個または５個の原子を有する置換されていてもよいスピロ環式環を形成する、実施形態１．２による化合物。
【００１７】
１．５．  Ｒ１が、Ｒ２と連結して、ＯまたはＮから選択される０個、１個または２個のヘテロ原子を含有する３個、４個または５個の原子を有する置換されていてもよいスピロ環式環を形成し、任意選択の置換基が、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシルもしくはアミノ、またはさらなる縮合環から選択される、実施形態１．４による化合物。
【００１８】
１．６．  Ｒ１が、ＯまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５員環または６員環である、実施形態１．２による化合物。
【００１９】
１．７．  Ｒ１が、１個または２個の窒素ヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５員芳香族環または６員芳香族環である、実施形態１．６による化合物。
【００２０】
１．８．  Ｒ１が、１個または２個の窒素ヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５員芳香族環または６員芳香族環であり、任意選択の置換基が、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシルまたはアミノから選択される、実施形態１．６または実施形態１．７による化合物。
【００２１】
１．９．  Ｒ５が、ＣＯＲ７、非芳香族Ｃ１〜６炭化水素基（０個、１個または２個の窒素ヘテロ原子を含有する６員芳香族環により置換されていてもよい）から選択されるか、またはＲ５が、Ｒ６と互いに結合して、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環もしくは二環式環を形成することができるか、またはＲ７が、Ｒ６と互いに結合して、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択される０個、１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環もしくは二環式環を形成することができる、実施形態１．１〜１．８のいずれか１つによる化合物。
【００２２】
１．１０．  Ｒ５が、ＣＯＣＨ３、非芳香族Ｃ１〜６炭化水素基であるか、またはＲ５が、Ｒ６と互いに結合して、置換されていてもよい単環式環を形成できるか、またはＲ５が、ＣＯＲ７であり、Ｒ７が、Ｒ６と互いに結合して、置換されていてもよい単環式環を形成することができる、実施形態１．９による化合物。
【００２３】
１．１１．  Ｒ５が、ＣＯＣＨ３、非芳香族Ｃ１〜６炭化水素基であるか、またはＲ５が、Ｒ６と互いに結合して、置換されていてもよい単環式環を形成することができ、任意選択の置換基が、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシルまたはアミノから選択され、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシ基が、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシルまたはアミノから選択される任意選択の置換基を有することができるか、またはＲ５が、ＣＯＲ７であり、Ｒ７が、Ｒ６と互いに結合して、置換されていてもよい単環式環を形成することができ、任意選択の置換基が、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシルまたはアミノから選択され、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシ基が、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシルまたはアミノから選択される任意選択の置換基を有することができる、実施形態１．１０による化合物。
【００２４】
１．１２．  Ｒ６が、水素、非芳香族Ｃ１〜６炭化水素基（０個、１個または２個の窒素ヘテロ原子を含有する置換されていてもよい６員芳香族環により置換されていてもよい）から選択されるか、またはＲ６が、Ｒ５またはＲ７と互いに結合して、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環式環または二環式環を形成することができる、実施形態１．１〜１．１１のいずれか１つによる化合物。
【００２５】
１．１３．  Ｒ６が、水素、非芳香族Ｃ１〜６炭化水素基（置換されていてもよいフェニル環により置換されていてもよい）であるか、またはＲ６が、Ｒ５またはＲ７と互いに結合して、置換されていてもよい単環式環を形成することができる、実施形態１．１２による化合物。
【００２６】
１．１４．  Ｒ６が、水素、非芳香族Ｃ１〜６炭化水素基（置換されていてもよいフェニル環により置換されていてもよい）であり、フェニル環の任意選択の置換基が、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシルまたはアミノから選択され、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシ基が、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシルまたはアミノから選択される任意選択の置換基を有することができるか、またはＲ６が、Ｒ５またはＲ７と互いに結合して、置換されていてもよい単環式環を形成することができ、任意選択の置換基が、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシルまたはアミノから選択され、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシ基が、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシルまたはアミノから選択される任意選択の置換基を有することができる、実施形態１．１３による化合物。
【００２７】
１．１５．  Ｒ８が、水素、非芳香族Ｃ１〜６炭化水素基であるか、またはＲ８が、Ｒ９と互いに結合して、置換されていてもよい単環式環を形成することができ、任意選択の置換基が、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシルまたはアミノから選択される、実施形態１．３による化合物。
【００２８】
１．１６．  Ｒ９が、非芳香族Ｃ１〜６炭化水素基であるか、またはＲ９が、Ｒ８と互いに結合して、置換されていてもよい単環式環を形成し、任意選択の置換基が、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシルまたはアミノから選択される、実施形態１．３による化合物。
【００２９】
１．１７．  式（１）の化合物：
【００３０】
【化２】
2021528446.tif 000004
である実施形態１．１〜１．１６のいずれか１つによる化合物、またはその塩（式中、
Ｒ１Ｒ２は、
【００３１】
【化３】
2021528446.tif 000005
から選択される）。
【００３２】
１．１８．  Ｒ４が、Ｈまたは非環式Ｃ１〜４炭化水素基（１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい）である、実施形態１．１〜１．１７のいずれか１つによる化合物。
【００３３】
１．１９．  Ｒ４が、Ｈまたは非環式Ｃ１〜３炭化水素基（１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい）である、実施形態１．１８による化合物。
【００３４】
１．２０．  Ｒ４が、ＨまたはＣ１〜３アルキル基またはＣ１〜２アルキニル基である、実施形態１．１９による化合物。
【００３５】
１．２１  Ｒ４が、Ｈ、メチル、フルオロメチル、エチル、エチニルおよび１−プロピニルから選択される、実施形態１．２０による化合物。
【００３６】
１．２２  Ｒ４が、メチルである、実施形態１．２１による化合物。
【００３７】
１．２３  Ｒ４が、Ｈである、実施形態１．２１による化合物。
【００３８】
１．２４  実施例１−１〜８−２５のいずれか１つに定義されている通りである実施形態１．１による化合物。
【００３９】
１．２５  ５５０未満、例えば５００未満、または４５０未満の分子量を有する、実施形態１．１〜１．２４のいずれか１つによる化合物。
【００４０】
１．２６  塩の形態にある、実施形態１．１〜１．２５のいずれか１つによる化合物。
【００４１】
１．２７  塩が酸付加塩である、実施形態１．２６による化合物。
【００４２】
１．２８  塩が薬学的に許容される塩である、実施形態１．２６または実施形態１．２７による化合物。
定義
本出願では、特に示さない限り、以下の定義が適用される。
【００４３】
式（１）の化合物の使用に関する、用語「処置」は、問題としている疾患または障害に罹患している対象、これらに罹患するリスクのある対象、またはこれらに罹患するリスクが可能性としてある対象に、化合物が投与されるという何らかの干渉の形態を記載するために使用される。したがって、用語「処置」は、疾患または障害の測定可能なまたは検出可能な症状が示されている、予防的（防止的）処置および処置の両方を包含する。
【００４４】
用語「治療有効量」とは、本明細書で使用する場合（例えば、疾患または状態の処置の方法に関する）、所望の治療効果を生じるのに有効な化合物の量を指す。例えば、状態が疼痛である場合、治療有効量とは、所望のレベルの疼痛緩和を実現するのに十分な量のことである。所望のレベルの疼痛緩和は、例えば、疼痛の完全な消滅、または疼痛の重症度の軽減とすることができる。
【００４５】
（「Ｃ１〜５非芳香族炭化水素基」または「非環式Ｃ１〜５非芳香族炭化水素基」におけるような用語「非芳香族炭化水素基」とは、炭素および水素原子からなり、芳香族環を含有しない基を指す。炭化水素基は、完全飽和であってもよく、または１つもしくは複数の炭素−炭素二重結合もしくは炭素−炭素三重結合または二重および三重結合の混合物を含有していてもよい。炭化水素基は、直鎖もしくは分枝鎖基であってもよく、または環式基からなるもしくはそれを含有していてもよい。したがって、用語非芳香族炭化水素は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルなどを含む。
【００４６】
用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「シクロアルキル」および「シクロアルケニル」は、特に示さない限り、それらの慣用的な意味（例えば、ＩＵＰＡＣ  Ｇｏｌｄ  Ｂｏｏｋに定義されている通り）で使用される。
【００４７】
用語「シクロアルキル」は、本明細書で使用する場合、炭素原子の示された数が許容する場合、単環式シクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル、ならびに二環式基および三環式基のいずれも含む。二環式シクロアルキル基は、ビシクロヘプタン、ビシクロオクタンおよびアダマンタンなどの架橋環系を含む。
【００４８】
上記のＲ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の定義において、明記されている場合、非芳香族炭化水素基の１個または２個であるがすべてではない炭素原子が、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択されるヘテロ原子により交換されていてもよい。炭素原子が、ヘテロ原子によって置き換えられている場合、ヘテロ原子の原子価が炭素に比べて低いことは、置き換えられた炭素原子に結合しているよりも少ない原子がヘテロ原子に結合していることを意味することが理解される。したがって、例えば、ＣＨ２基における酸素（原子価は２である）による炭素原子（原子価は４である）の置き換えは、生じた分子が、２個少ない水素原子を含有することを意味し、ＣＨ２基における窒素（原子価は３である）による炭素原子（原子価は４である）の置き換えは、生じた分子が、１個少ない水素原子を含有することを意味する。
【００４９】
炭素原子に対するヘテロ原子の置き換えの例には、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−鎖中の炭素原子の酸素または硫黄での置き換えによるエーテル−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−またはチオエーテル−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−の生成、基ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｈ中の炭素原子の窒素での置き換えによるニトリル（シアノ）基ＣＨ２−Ｃ≡Ｎの生成、基−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−中の炭素原子のＣ＝Ｏでの置き換えによるケトン−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−の生成、基−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−中の炭素原子のＳ＝ＯまたはＳＯ２での置き換えによるスルホキシド−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２−またはスルホン−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−の生成、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−鎖中の炭素原子のＣ（Ｏ）ＮＨでの置き換えによるアミド−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−の生成、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−鎖中の炭素原子の窒素での置き換えによるアミン−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−の生成、および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−鎖中の炭素原子のＣ（Ｏ）Ｏでの置き換えによるエステル（またはカルボン酸）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−の生成が含まれる。このような置き換えの各々において、炭化水素基の少なくとも１個の炭素原子は、残っていなければならない。
塩
式（１）の多数の化合物は、塩、例えば、酸付加塩、またはある種の場合、カルボン酸塩、スルホン酸塩およびリン酸塩などの有機塩基および無機塩基の塩の形態で存在し得る。このような塩のすべてが、本発明の範囲内にあり、式（１）の化合物の言及は、実施形態１．２６〜１．２８に定義されている化合物の塩形態を含む。
【００５０】
塩は、通常、酸付加塩である。
【００５１】
本発明の塩は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ（編）、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（編）、ＩＳＢＮ：３−９０６３９−０２６−８、Ｈａｒｄｃｏｖｅｒ、３８８頁、２００２年８月に記載されている方法などの、慣用的な化学的方法により、塩基性部分または酸性部分を含有する親化合物から合成され得る。一般に、このような塩は、水中もしくは有機溶媒中、または上記２種の混合物中、遊離酸または遊離塩基の形態のこれらの化合物を、適切な塩基または酸と反応させることにより製造することができる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体が使用される。
【００５２】
酸付加塩（実施形態１．２７において定義されている）は、幅広い酸、すなわち無機および有機の両方と共に形成され得る。実施形態１．２７の範囲内に収まる酸付加塩の例には、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えば、Ｌ−アスコルビン酸）、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ブタン酸、（＋）樟脳酸、カンファー−スルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸（例えばＤ−グルクロン酸）、グルタミン酸（例えば、Ｌ−グルタミン酸）、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、ハロゲン化水素酸（例えば、臭化水素、塩化水素、ヨウ化水素）、イセチオン酸、乳酸（例えば、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸）、ラクトビオ酸、マレイン酸、リンゴ酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸および吉草酸、ならびにアシル化アミノ酸および陽イオン交換樹脂からなる群から選択される酸と共に形成される単塩または二塩が含まれる。
【００５３】
式（１）の化合物が、アミン官能基を含有する場合、これらの化合物は、例えば、当業者に周知の方法によるアルキル化剤との反応によって、四級アンモニウム塩（実施形態１．２９）を形成することができる。このような四級アンモニウム化合物は、式（１）の範囲内にある。
【００５４】
本発明の化合物は、塩が形成される酸のｐＫａに応じて、単塩または二塩として存在することができる。
【００５５】
本発明の化合物の塩形態は、通常、薬学的に許容される塩であり、薬学的に許容される塩の例は、Ｂｅｒｇｅら、１９７７年、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６巻、１〜１９頁で考察されている。しかし、薬学的に許容されない塩もまた、中間体として調製されてもよく、この中間体は、次に、薬学的に許容される塩に変換され得る。例えば、本発明の化合物の精製または分離に有用となり得るこのような非薬学的に許容される塩形態は、本発明の一部をやはり形成する。
立体異性体
立体異性体は、同じ分子式および結合原子の配列を有するが、それらの原子の空間における三次元配向のみが異なる、異性体分子である。立体異性体は、例えば、幾何異性体または光学異性体とすることができる。
幾何異性体
幾何異性体の場合、異性は、炭素−炭素二重結合に関するシスおよびトランス（ＺおよびＥ）異性のような、二重結合に関する原子または基の異なる配向、またはアミド結合に関するシスおよびトランス異性体、または炭素と窒素の二重結合（例えば、オキシムにおけるもの）に関するシンおよびアンチ異性、または回転の制限がある結合に関する回転異性、またはシクロアルカン環などの環に関するシスおよびトランス異性によるものがある。
【００５６】
したがって、別の実施形態（実施形態１．３０）では、本発明は、実施形態１．１〜１．２９のうちのいずれか１つによる化合物の幾何異性体を提供する。
光学異性体
本文脈が特に必要としない限り、式の化合物が、１個または複数のキラル中心を含有し、２つ以上の光学異性体の形態で存在し得る場合、化合物の言及には、個々の光学異性体、または混合物（例えば、ラセミ混合物）、または２つ以上の光学異性体のいずれかとして、そのすべての光学異性体（例えば、鏡像異性体、エピマーおよびジアステレオ異性体）を含む。
【００５７】
したがって、別の実施形態（実施形態１．３１）では、本発明は、キラル中心を含有する、実施形態１．１〜１．３０のうちのいずれか１つによる化合物を提供する。
【００５８】
光学異性体は、その光学活性（すなわち、＋および−異性体、またはｄおよびｌ異性体）によって特徴付けられて、特定されてもよく、またはそれらは、Ｃａｈｎ、ＩｎｇｏｌｄおよびＰｒｅｌｏｇにより開発された「ＲおよびＳ」命名法を使用して、その絶対立体化学に関して特徴付けされてもよく、Ｊｅｒｒｙ  ＭａｒｃｈによるＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９２年、１０９〜１１４頁、やはりまたＣａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ＆Ｐｒｅｌｏｇ、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．、１９６６年、５巻、３８５〜４１５頁を参照されたい。光学異性体は、キラルクロマトグラフィー（キラルな支持体上のクロマトグラフィー）を含むいくつかの技法によって分離することができ、このような技法は当業者に周知である。光学異性体は、キラルクロマトグラフィーの代わりとして、（＋）−酒石酸、（−）−ピログルタミン酸、（−）−ジ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−マンデル酸、（−）−リンゴ酸および（−）−カンファー―スルホン酸などのキラルな酸とのジアステレオ異性体塩の形成し、優先結晶化によるジアステレオ異性体を分離し、次に、塩を解離させて、遊離塩基である個々の鏡像異性体を得ることができる。
【００５９】
本発明の化合物が、２つ以上の光学異性体として存在する場合、一対の鏡像異性体中の鏡像異性体の１つは、例えば、生物活性に関して、もう一方の鏡像異性体よりも利点を示すことがある。したがって、ある特定の状況では、一対の鏡像異性体の一方しか、または複数のジアステレオ異性体の１つしか治療剤としての使用に望ましくないことがある。
【００６０】
したがって、別の実施形態（実施形態１．３２）では、本発明は、１個または複数のキラル中心を有する、実施形態１．３１による化合物であって、実施形態１．３１の化合物の少なくとも５５％（例えば、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％）が、単一光学異性体（例えば、鏡像異性体またはジアステレオ異性体）として存在する、化合物を含有する組成物を提供する。
【００６１】
一般的な一実施形態（実施形態１．３３）では、実施形態１．３１の化合物（使用のための化合物）の総量の９９％以上（例えば、実質的にすべて）が、単一光学異性体として存在する。
【００６２】
例えば、一実施形態（実施形態１．３４）では、本化合物は、単一鏡像異性体として存在する。
【００６３】
別の実施形態（実施形態１．３５）では、本化合物は、単一ジアステレオ異性体として存在する。
【００６４】
本発明はまた、ラセミまたは非ラセミとすることができる、光学異性体の混合物を提供する。したがって、本発明は以下を提供する：
１．３６  光学異性体のラセミ混合物の形態にある、実施形態１．３１による化合物。
【００６５】
１．３７  光学異性体の非ラセミ混合物の形態にある、実施形態１．３１による化合物。
同位体
実施形態１．１〜１．３７のいずれか１つにおいて定義されている本発明の化合物は、１種または複数の同位体置換を含有してもよく、特定の元素を言う場合、その元素のすべての同位体をその範囲内に含む。例えば、水素を言う場合、その範囲内に、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）および３Ｈ（Ｔ）を含む。同様に、炭素および酸素を言う場合、それぞれ、その範囲内に、１２Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、ならびに１６Ｏおよび１８Ｏを含む。
【００６６】
同様に、特定の官能基を言う場合はやはり、文脈が特に示さない限り、その範囲内に、同位体変形体を含む。例えば、エチル基などのアルキル基を言う場合、基中の１個または複数の水素原子が、例えば、５個の水素原子がすべて、重水素同位体形態にあるエチル基（パージュウテロエチル基）のように、重水素またはトリチウム同位体の形態にある変形体もまた包含する。
【００６７】
同位体は、放射活性であってもよく、または非放射活性であってもよい。本発明の一実施形態（実施形態１．３８）では、実施形態１．１〜１．３７のいずれか１つの化合物は、非放射活性同位体を含有する。このような化合物は、治療的使用に好ましい。しかし、別の実施形態（実施形態１．３９）では、実施形態１．１〜１．３７のいずれか１つの化合物は、１個または複数の放射性同位体を含有してもよい。このような放射性同位体を含有する化合物は、診断状況に有用となり得る。
溶媒和物
実施形態１．１〜１．３９のいずれか１つにおいて定義されている式（１）の化合物は、溶媒和物を形成することがある。好ましい溶媒和物は、非毒性の薬学的に許容される溶媒の分子の、本発明の化合物の固体状態構造（例えば、結晶構造）への組込みによって形成される溶媒和物である（以下において、溶媒和する溶媒と称される）。このような溶媒の例には、水、アルコール（エタノール、イソプロパノールおよびブタノールなど）およびジメチルスルホキシドが含まれる。溶媒和物は、本発明の化合物を、溶媒和する溶媒を含有する溶媒または溶媒の混合物と共に再結晶することによって調製することができる。溶媒和物が、所与のいずれかの例で形成されているか否かは、化合物の結晶を、熱重量分析（ＴＧＥ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）およびＸ線結晶学などの周知な標準技法を使用する分析に施すことによって決定され得る。溶媒和物は、化学量論量の溶媒和物とすることができるか、または非化学量論量の溶媒和物とすることができる。特に、好ましい溶媒和物は、水和物であり、水和物の例には、半水和物、一水和物および二水和物が含まれる。
【００６８】
したがって、さらなる実施形態１．４０および１．４１では、本発明は、以下を提供する：
１．４０  溶媒和物形態にある、実施形態１．１〜１．３９のいずれか１つによる化合物。
【００６９】
１．４１  溶媒和物が水和物である、実施形態１．４０による化合物。
【００７０】
溶媒和物、および溶媒和物を作製し特徴付けるために使用される方法の一層詳細な考察に関しては、ＳＳＣＩ、Ｉｎｃ  ｏｆ  Ｗｅｓｔ  Ｌａｆａｙｅｔｔｅ、ＩＮ、米国により出版された、Ｂｒｙｎら、Ｓｏｌｉｄ−Ｓｔａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ、第２版、１９９９年、ＩＳＢＮ  ０−９６７−０６７１０−３を参照されたい。
【００７１】
水和物として存在するよりも代替的に、本発明の化合物は、無水であってもよい。したがって、別の実施形態（実施形態１．４２）では、本発明は、無水形態（例えば、無水結晶形態）にある、実施形態１．１〜１．４０のいずれか１つに定義されている化合物を提供する。
結晶およびアモルファス形態
実施形態１．１〜１．４０のいずれか１つの化合物は、結晶性または非結晶性（例えばアモルファス）状態で存在することがある。化合物が結晶状態で存在しているか否かは、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）などの標準技法によって容易に決定することができる。結晶およびその結晶構造は、単結晶Ｘ線結晶学、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、および赤外分光法、例えばフーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）を含めた、いくつかの技法を使用して特徴付けることができる。様々な湿度の条件下での結晶の挙動は、重量測定蒸気吸着検討、およびやはりまたＸＲＰＤによって分析され得る。化合物の結晶構造の決定は、本明細書に記載されている方法、およびＦｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ  ｏｆ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ、Ｃ．Ｇｉａｃｏｖａｚｚｏ、Ｈ．Ｌ．Ｍｏｎａｃｏ、Ｄ．Ｖｉｔｅｒｂｏ、Ｆ．Ｓｃｏｒｄａｒｉ、Ｇ．Ｇｉｌｌｉ、Ｇ．Ｚａｎｏｔｔｉ  ａｎｄ  Ｍ．Ｃａｔｔｉ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ／Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、１９９２年  ＩＳＢＮ  ０−１９−８５５５７８−４（ｐ／ｂ）、０−１９−８５５７９−２（ｈ／ｂ））に記載されている方法などの従来の方法に準拠して行うことができる、Ｘ線結晶学によって行われ得る。この技法は、単結晶のＸ線回折の分析および解釈を含む。アモルファス固体では、結晶形態で通常、存在する三次元構造は存在せず、アモルファス形態において、互いに対する分子の位置は、実質的にランダムであり、例えば、Ｈａｎｃｏｃｋら  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９９７年）、８６巻、１頁を参照されたい。
【００７２】
したがって、さらなる実施形態では、本発明は、以下を提供する：
１．４３  結晶形態にある、実施形態１．１〜１．４２のいずれか１つによる化合物。
【００７３】
１．４４  以下：
（ａ）５０％〜１００％の結晶性、より詳細には、少なくとも５０％の結晶性、または少なくとも６０％の結晶性、または少なくとも７０％の結晶性、または少なくとも８０％の結晶性、または少なくとも９０％の結晶性、または少なくとも９５％の結晶性、または少なくとも９８％の結晶性、または少なくとも９９％の結晶性、または少なくとも９９．５％の結晶性、または少なくとも９９．９％の結晶性、例えば１００％の結晶性である、
実施形態１．１〜１．４２のいずれか１つによる化合物。
【００７４】
１．４５  アモルファス形態にある、実施形態１．１〜１．４２のいずれか１つによる化合物。
プロドラッグ
実施形態１．１〜１．４５のいずれか１つに定義されている式（１）の化合物は、プロドラッグの形態で存在することがある。「プロドラッグ」とは、例えば、インビボで、実施形態１．１〜１．４５のいずれか１つに定義されている、式（１）の生物活性化合物に変換される任意の化合物を意味する。
【００７５】
例えば、一部のプロドラッグは、活性化合物のエステル（例えば、生理学的に許容される、代謝に不安定なエステル）である。代謝中に、エステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）は、開裂して活性薬物を生じる。このようなエステルは、適宜、親化合物中に存在している他の任意の反応性基を前もって保護しておき、必要な場合、その後に脱保護して、例えば親化合物中に存在する任意のヒドロキシル基をエステル化することによって形成され得る。
【００７６】
同様に、一部のプロドラッグは、酵素により活性化されて、活性化合物、またはさらなる化学反応時に、活性化合物（例えば、ＡＤＥＰＴ、ＧＤＥＰＴ、ＬＩＤＥＰＴなどのような）を生じる化合物をもたらす。例えば、プロドラッグは、糖誘導体または他のグリコシドコンジュゲートであってもよく、またはアミノ酸エステル誘導体であってもよい。
【００７７】
したがって、別の実施形態（実施形態１．４６）では、本発明は、実施形態１．１〜１．４５のいずれか１つにおいて定義されている化合物のプロドラッグであって、該化合物が、ヒドロキシル基またはアミノ基を形成する生理的条件下で変換可能な官能基を含有する、プロドラッグを提供する。
錯体および包接化合物
同様に、実施形態１．１〜１．４６の化合物の錯体（例えば、シクロデキストリンなどの化合物との包接錯体もしくは包接化合物、または金属との錯体）が、実施形態１．１〜１．４６における式（１）によって包含される。
【００７８】
したがって、別の実施形態（実施形態１．４７）では、本発明は、錯体または包接化合物の形態の、実施形態１．１〜１．４６のいずれか１つによる化合物を提供する。
生物活性および治療的使用
本発明の化合物は、ムスカリンＭ１および／またはＭ４受容体アゴニストとして活性を有する。本化合物のムスカリン活性は、以下の実施例Ａに記載されているホスホ−ＥＲＫ１／２アッセイを使用して決定され得る。
【００７９】
本発明の化合物の大きな利点は、本化合物が、Ｍ２およびＭ３受容体サブタイプに比べた、Ｍ１および／またはＭ４受容体に対する選択性が高いということである。本発明の化合物は、Ｍ２およびＭ３受容体サブタイプのアゴニストでもアンタゴニストでもない。例えば、本発明の化合物は、通常、実施例Ａに記載されている機能アッセイにおいて、Ｍ１および／またはＭ４受容体に対して、少なくとも６（好ましくは、少なくとも６．５）のｐＥＣ５０値、および８０より高い（好ましくは、９５より高い）Ｅｍａｘ値を有する一方、それらの化合物は、実施例Ａの機能アッセイにおいて、Ｍ２およびＭ３サブタイプに対して試験した場合、５未満のｐＥＣ５０値、および２０％未満のＥｍａｘ値を有することができる。
【００８０】
本発明の一部の化合物は、Ｍ１およびＭ４受容体の両方に活性を有し、一部は、Ｍ４受容体に活性を有する。
【００８１】
したがって、実施形態２．１〜２．１６では、本発明は、以下を提供する：
２．１  医薬における使用のための、実施形態１．１〜１．４７のいずれか１つによる化合物。
【００８２】
２．２  ムスカリンＭ１および／またはＭ４受容体アゴニストとして使用するための、実施形態１．１〜１．４７のいずれか１つによる化合物。
【００８３】
２．３  本明細書における実施例Ａのアッセイ、またはそれと実質的に類似したアッセイにおいて、Ｍ１受容体に対して、６．９より大きなｐＥＣ５０および少なくとも８０のＥｍａｘを有する、ムスカリンＭ１受容体アゴニストである、実施形態１．１〜１．４７のいずれか１つによる化合物。
【００８４】
２．４  ７．０より大きなｐＥＣ５０を有するムスカリンＭ１受容体アゴニストである、実施形態２．３による化合物。
【００８５】
２．５  Ｍ１受容体に対して、少なくとも９０のＥｍａｘを有する、実施形態２．３または実施形態２．４による化合物。
【００８６】
２．６  本明細書における実施例Ａのアッセイ、またはそれと実質的に類似したアッセイにおいて、ムスカリンＭ１およびＭ４受容体に対して、６．０〜７．８の範囲であるｐＥＣ５０および少なくとも７０のＥｍａｘを有する、ムスカリンＭ１およびＭ４受容体アゴニストである、実施形態１．１〜１．４７のいずれか１つによる化合物。
【００８７】
２．７  ７．０より大きなｐＥＣ５０を有するムスカリンＭ４受容体アゴニストである、実施形態１．１〜１．４７のいずれか１つによる化合物。
【００８８】
２．８  Ｍ４受容体に対して、少なくとも９０のＥｍａｘを有する、実施形態２．６または実施形態２．７による化合物。
【００８９】
２．９  本明細書における実施例Ａのアッセイ、またはそれと実質的に類似したアッセイにおいて、ムスカリンＭ４受容体に対して、６．０〜７．８の範囲であるｐＥＣ５０および少なくとも７０のＥｍａｘを有する、ムスカリンＭ４受容体アゴニストである、実施形態１．１〜１．４７のいずれか１つによる化合物。
【００９０】
２．１０  ムスカリンＭ２およびＭ３受容体と比較して、Ｍ１およびＭ４受容体に対して選択的な、実施形態２．３〜２．９のいずれか１つによる化合物。
【００９１】
２．１１  ムスカリンＭ２およびＭ３受容体と比較して、Ｍ４受容体に対して選択的な、実施形態２．９による化合物。
【００９２】
２．１２  ムスカリンＭ２、Ｍ３およびＭ４受容体と比較して、Ｍ１受容体に対して選択的な、実施形態２．３〜２．５のいずれか１つによる化合物。
【００９３】
２．１３  ムスカリンＭ１、Ｍ２およびＭ３受容体と比較して、Ｍ４受容体に対して選択的な、実施形態２．７または２．９のいずれか１つによる化合物。
【００９４】
２．１４  ムスカリンＭ２およびＭ３受容体サブタイプに対して、５未満のｐＥＣ５０、および５０未満のＥｍａｘを有する、実施形態２．３〜２．１３のいずれか１つによる化合物。
【００９５】
２．１５  ムスカリンＭ２およびＭ３受容体サブタイプに対して、４．５未満のｐＥＣ５０、および／または３０未満のＥｍａｘを有する、実施形態２．１４による化合物。
【００９６】
２．１６  ムスカリンＭ１および／またはＭ４受容体によって媒介される疾患または状態の処置における使用のための、実施形態１．１〜１．４７および実施形態２．３〜２．１５のいずれか１つによる化合物。
【００９７】
ムスカリンＭ１および／またはＭ４受容体アゴニスト活性のために、本発明の化合物は、アルツハイマー病、統合失調症および他の精神病性障害、認知障害、ならびにムスカリンＭ１および／またはＭ４受容体により媒介される他の疾患の処置に使用することができ、様々なタイプの疼痛の処置にも使用され得る。
【００９８】
したがって、実施形態２．１７〜２．３８では、本発明は、以下を提供する：
２．１７  認知障害または精神病性障害の処置における使用のための、実施形態１．１〜１．４７のいずれか１つによる化合物。
【００９９】
２．１８  認知障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）または精神病性障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）が、認知障害（ｉｍｐａｉｒｍａｎｔ）、軽度認知障害（ｉｍｐａｉｒｍａｎｔ）（アルツハイマー病および／または前駆アルツハイマー病による軽度認知障害（ｉｍｐａｉｒｍａｎｔ）を含む）、前頭側頭型認知症、血管性認知症、レビー小体型認知症、初老期認知症、老人性認知症、フリーデリッヒの運動失調、ダウン症候群、ハンチントン舞踏病、運動過剰、躁病、トゥレット症候群、アルツハイマー病（ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｏｗｎｌｏａｄｓ／Ｄｒｕｇｓ／ＧｕｉｄａｎｃｅＣｏｍｐｌｉａｎｃｅＲｅｇｕｌａｔｏｒｙＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／Ｇｕｉｄａｎｃｅｓ／ＵＣＭ５９６７２８．ｐｄｆにおいて入手可能な、米国食品医薬品局の「Ｅａｒｌｙ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：Ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」により定義されている、前駆アルツハイマー病、ならびにステージ１、２および３の初期アルツハイマー病を含む）、進行性核上麻痺、注意、適応性、学習障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、記憶（すなわち、記憶障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、健忘症、健忘障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、一過性全健忘症候群および加齢に伴う記憶障害（ｉｍｐａｉｒｍａｎｔ））および言語機能を含む認知機能の障害（ｉｍｐａｉｒｍａｎｔ）；脳卒中、ハンチントン病、ピック病の結果としての認知障害（ｉｍｐａｉｒｍａｎｔ）、ＡＩＤＳ関連の認知症、または多発梗塞性認知症などの他の認知症の状態、アルコール性認知症、甲状腺機能低下症関連認知症、ならびに小脳萎縮および筋萎縮性側索硬化症などの他の変性障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）に伴う認知症；せん妄またはうつ病（偽認知状態）、外傷、頭外傷、加齢に関連する認知機能低下、脳卒中、神経変性、薬物誘発状態、神経毒性物質、加齢に関連する認知障害（ｉｍｐａｉｒｍａｎｔ）、自閉症関連の認知障害（ｉｍｐａｉｒｍａｎｔ）、ダウン症候群、精神病に関連する認知欠陥、および電気けいれん療法後に関連する認知障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）などの認知機能低下を引き起こす恐れのある他の急性または亜急性状態；ニコチン、大麻、アンフェタミン、コカインを含む薬物乱用または薬物離脱による認知障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、およびパーキンソン病などの運動障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、神経遮断誘発性パーキンソン症候群、および遅発性ジスキネジア、統合失調症、統合失調症様疾患、精神的うつ病、躁病、急性躁病、妄想、幻覚および妄想性障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、パーソナリティ障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、強迫性障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、統合失調型障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、妄想性障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、悪性腫瘍による精神病、代謝障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、内分泌疾患またはナルコレプシー、薬物乱用または薬物離脱による精神病、双極性障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）および統合失調感情障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）から選択される状態を含む、この状態に起因する、またはこれらの状態に関連する、実施形態２．１７による使用のための化合物。
【０１００】
２．１９  アルツハイマー病またはレビー小体型認知症の処置における使用のための、実施形態１．１〜１．４７のいずれか１つによる化合物。
【０１０１】
２．２０  統合失調症の処置における使用のための、実施形態１．１〜１．４７のいずれか１つによる化合物。
【０１０２】
２．２１  対象（例えば、ヒトなどの哺乳動物患者、例えば、認知障害の処置を必要とするヒト）における認知障害を処置する方法であって、治療有効用量の実施形態１．１〜１．４７のいずれか１つによる化合物の投与を含む方法。
【０１０３】
２．２２  実施形態２．２１による方法であって、認知障害が、実施形態２．１８において定義されている状態を含む、この状態に起因する、またはこの状態に関連する、方法。
【０１０４】
２．２３  認知障害が、アルツハイマー病またはレビー小体型認知症に起因する、またはこれに関連する、実施形態２．２２による方法。
【０１０５】
２．２４  認知障害が統合失調症である、実施形態２．２２による化合物。
【０１０６】
２．２５  認知障害を処置する医薬の製造のための実施形態１．１〜１．４７のいずれか１つによる化合物の使用。
【０１０７】
２．２６  実認知障害が、実施形態２．１８において定義されている状態を含む、この状態に起因する、またはこの状態に関連する、実施形態２．２５による使用。
【０１０８】
２．２７  認知障害が、アルツハイマー病またはレビー小体型認知症に起因する、またはこれに関連する、実施形態２．２６による使用。
【０１０９】
２．２８  認知障害が統合失調症である、実施形態２．２６による使用。
【０１１０】
２．２９  急性、慢性、神経性または炎症性疼痛、関節炎、偏頭痛、群発頭痛、三叉神経痛、帯状疱疹神経痛、一般的な神経痛、内臓痛、変形性関節症の疼痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、神経根痛、座骨神経痛、背痛、頭または頚の疼痛、重度または難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出疼痛、術後の疼痛またはがん疼痛を処置するまたはそれらの重症度を軽減するための、実施形態１．１〜１．４７のいずれか１つによる化合物。
【０１１１】
２．３０  急性、慢性、神経性または炎症性疼痛、関節炎、偏頭痛、群発頭痛、三叉神経痛、帯状疱疹神経痛、一般的な神経痛、内臓痛、変形性関節症の疼痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、神経根痛、座骨神経痛、背痛、頭または頚の疼痛、重度または難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出疼痛、術後の疼痛またはがん疼痛を処置するまたはそれらの重症度を軽減する方法であって、治療有効用量の実施形態１．１〜１．４７のいずれか１つによる化合物の投与を含む方法。
【０１１２】
２．３１  緑内障における眼内圧の低下などの末梢性障害の処置、ならびにシェーグレン症候群を含めたドライアイおよびドライマウスの処置のための、実施形態１．１〜１．４７のいずれか１つによる化合物。
【０１１３】
２．３２  緑内障における眼内圧の低下などの末梢性障害の処置、ならびにシェーグレン症候群を含めたドライアイおよびドライマウスの処置の方法であって、治療有効用量の実施形態１．１〜１．４７のいずれか１つによる化合物の投与を含む方法。
【０１１４】
２．３３  急性、慢性、神経性または炎症性疼痛、関節炎、偏頭痛、群発頭痛、三叉神経痛、帯状疱疹神経痛、一般的な神経痛、内臓痛、変形性関節症の疼痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、神経根痛、座骨神経痛、背痛、頭または頚の疼痛、重度または難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出疼痛、術後の疼痛またはがん疼痛を処置するもしくはそれらの重症度を軽減するため、または緑内障における眼内圧の低下などの末梢性障害の処置、ならびにシェーグレン症候群を含めたドライアイおよびドライマウスの処置のための医薬を製造するための、実施形態１．１〜１．４７のいずれか１つによる化合物の使用。
【０１１５】
２．３４  例えば、尋常性天疱瘡、疱疹状皮膚炎、類天疱瘡および他の水疱形成皮膚状態による皮膚病変の処置における使用のための、実施形態１．１〜１．４７のいずれか１つによる化合物の使用。
【０１１６】
２．３５  機能性消化不良、過敏性腸症候群、胃食道酸逆流（ＧＥＲ）および食道の運動障害、胃不全麻痺の症状および慢性下痢などの、胃腸機能および運動性の変化に関連する状態の処置、予防、改善または好転における使用のための、実施形態１．１〜１．４７のいずれか１つによる化合物の使用。
【０１１７】
２．３６  ボスマ−ヘンキン−クリスチャンセン症候群、化学中毒（例えば、セレンおよび銀）、下垂体機能低下症、カルマン症候群、頭蓋骨骨折、腫瘍治療および甲状腺機能低下などの、嗅覚機能障害の処置における使用のための、実施形態１．１〜１．４７のいずれか１つによる化合物の使用。
【０１１８】
２．３７  中毒の処置のための、実施形態１．１〜１．４７のいずれか１つによる化合物の使用。
【０１１９】
２．３８  パーキンソン病、ＡＤＨＤ、ハンチントン病、トゥレット症候群、および潜在的な病原性因子推進性疾患としてのドーパミン作動性機能不全に関連する他の症候群などの、運動障害の処置のための、実施形態１．１〜１．４７のいずれか１つによる化合物の使用。
【０１２０】
２．３９  認知症の行動症状および精神学的症状（ＢＰＳＤ；興奮、言葉による攻撃性、身体的攻撃性、うつ病、不安症、異常な運動行動、高揚した気分、刺激性、無関心、脱抑制、衝動性、妄想、幻覚、睡眠の変化、および食欲の変化を含む）の処置のための、実施形態１．１〜１．４７のいずれか１つによる化合物の使用。
【発明を実施するための形態】
【０１２１】
式（１）の化合物の調製のための方法
式（１）の化合物は、当業者に周知の合成法、および本明細書に記載されている合成法に準拠して調製され得る。
【０１２２】
したがって、別の実施形態（実施形態３．１）では、本発明は、実施形態１．１〜１．４７のいずれか１つにおいて定義されている化合物の調製のための方法であって、以下を含む方法を提供する：
（Ａ）  還元アミノ化条件下、式（１０）の化合物：
【０１２３】
【化４】
2021528446.tif 000006
と、式（１１）の化合物：
【０１２４】
【化５】
2021528446.tif 000007
との反応（Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、実施形態１．１〜１．４７のいずれか１つに定義されている通りである）；または
Ｂ）  式（１２）の化合物：
【０１２５】
【化６】
2021528446.tif 000008
と、式ＬＧ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ４の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、実施形態１．１〜１．４７のいずれか１つに定義されている通りであり、ＬＧは、Ｃｌ、１−イミダゾールまたは４−ニトロフェノールなどの好適な脱離基を表す）との反応；または
（Ｃ）  式（１）の化合物（Ｒ１はＣＯＮＲ８Ｒ９を含む）を調製することが必要な場合、
式（１３）の化合物：
【０１２６】
【化７】
2021528446.tif 000009
と、式Ｒ８Ｒ９ＮＨのアミン（式中、Ｒは、メチル−またはエチル−などの好適な基を表し、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８およびＲ９は、実施形態１．１〜１．４７のいずれか１つに定義されている通りである）との反応；または
（Ｄ）  式（１）の化合物（Ｒ１はＣＯＮＲ８Ｒ９を含む）を調製することが必要な場合、
式（１４）の化合物：
【０１２７】
【化８】
2021528446.tif 000010
と、式Ｒ８Ｒ９ＮＨのアミン（式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８およびＲ９は、実施形態１．１〜１．４７のいずれか１つに定義されている通りである）との反応；
および場合により：
（Ｅ）  式（１）の化合物の１つの、式（１）の別の化合物への変換。
【０１２８】
変形方法（Ａ）では、ケトン（１１）は、還元アミノ化条件下、アミン（１０）と反応させる。還元アミノ化反応は、通常、酢酸（ＡｃＯＨ）またはトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などの酸を含有するジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロエタン（ＤＣＥ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはメタノール（ＭｅＯＨ）などの溶媒中でのトリアセトキシホウ素化水素ナトリウム（ＳＴＡＢ）、またはＭｅＯＨなどの溶媒中、塩化亜鉛（ＺｎＣｌ２）と組み合わせたシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＣＮＢＨ３）、またはチタンテトライソプロポキシド（Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４）と組み合わせた、ＡｃＯＨまたはＴＦＡなどの酸を含有するＤＣＭもしくはＤＣＥなどの溶媒中、ＳＴＡＢなどの水素化ホウ素還元剤を使用して、周囲温度から軽度の加熱（例えば、約２０℃〜約７０℃の温度）で行われる。場合により、アミン（１０）は、場合により、トリエチルアミン（ＴＥＡ）またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの三級塩基の存在下で、塩化水素（ＨＣｌ）、臭化水素（ＨＢｒ）またはＴＦＡ塩などの酸塩として反応に存在していてもよい。
【０１２９】
式（１０）のアミンは、市販源であってもよく、または当分野において存在し、当業者に周知の様々な異なる方法によって調製されてもよい。例えば、式（１）の化合物（Ｒ１は、置換されていてもよい５員芳香族環または６員芳香族環を含み、Ｒ２は水素である）を調製することが必要な場合、式（１０）のアミンは、以下のスキーム１に示されている反応順序によって調製され得る。
【０１３０】
【化９】
2021528446.tif 000011
すなわち、式（１５）の化合物（式中、Ｒは水素であるか、または２つのＲ基は、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２−のように互いに結合しており、ＰＧは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）またはベンジル（Ｂｎ）などの好適な保護基を表す）は、式（１６）の化合物（式中、Ｒ１は、置換されていてもよい５員芳香族環または６員芳香族環であり、ＬＧは、ハロゲン（例えば、ヨージド、ブロミドまたはクロリド）、またはスルホン酸エステル（例えば、トシレート、メシレートまたはトリフレート）などの好適な脱離基を表す）と、当業者に周知の好適なパラジウム触媒「Ｓｕｚｕｋｉ」カップリング条下で反応させて、式（１７）の化合物を形成することができる。例えば、好適なパラジウム触媒カップリング条件は、場合により、大気圧より大きな反応圧力下で密封した容器を使用し、場合により慣用的な加熱またはマイクロ波加熱を使用する、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、Ｈ２Ｏ、エタノール（ＥｔＯＨ）もしくはＤＭＦなどの好適な溶媒中、または上述の溶媒の２種以上の混合物中、場合により、トリシクロヘキシルホスフィン（Ｐ（Ｃｙ）３）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ）または４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス）などの好適な配位子の存在下、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、リン酸カリウム（Ｋ３ＰＯ４）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）、酢酸カリウム（ＫＯＡｃ）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）または炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）などの好適な塩基の存在下、約室温〜約１５０℃の温度での、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（Ｐｈ３）４）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）または（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）などの好適な触媒との反応を含み得る。式（１７）の化合物は、一旦形成されると、好適な水素化条件を使用して還元されて、式（１８）の化合物を形成することができる。好適な水素化条件は、ＥｔＯＨまたはＭｅＯＨなどの好適な溶媒中、炭素担持パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）触媒の存在下、約２０℃〜約８０℃の温度での、水素（Ｈ２）との反応とすることができる。保護基ＰＧは、一旦形成されると、好適な条件を使用して式（１８）の化合物から除去して、アミン（１９）を形成することができる。例えば、保護基ＰＧがＢＯＣである場合、その除去を行うのに好適な条件は、１，４−ジオキサンもしくはジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）などの溶媒中のＨＣｌ、またはＤＣＭなどの溶媒中のＴＦＡなどの酸との反応とすることができる。代替的に、保護基ＰＧが、ＣＢＺまたはＢｎである場合、アミン（１９）は、約２０℃〜約８０℃の温度において、ＥｔＯＨまたはＭｅＯＨなどの好適な溶媒中、Ｐｄ／Ｃまたは炭素担持水酸化パラジウム（Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ）触媒の存在下、Ｈ２との反応などの好適な水素化条件を使用することによって、１ステップで、式（１７）の化合物から直接形成することができる。
【０１３１】
代替的に、式（１）の化合物（式中、Ｒ２は水素であり、Ｒ１は、ＮＲ６ＣＯＲ７を含み、Ｒ６は、非芳香族Ｃ１〜６炭化水素基であり、Ｒ７は、実施形態１．１〜１．４７のいずれか１つに定義されている通りである）を調製することが必要な場合、式（１０）のアミンは、以下のスキーム２に示されている反応順序によって調製することができる。
【０１３２】
【化１０】
2021528446.tif 000012
すなわち、式（２０）のケトン（式中、ＰＧは、ＢＯＣ、ＣＢＺまたはＢｎなどの好適な保護基を表す）は、式（２１）のアミン（式中、Ｒ６は、非芳香族Ｃ１〜６炭化水素基である）と、還元アミノ化条件下で反応させて、式（２２）の化合物を形成することができる。還元アミノ化反応は、通常、ＡｃＯＨもしくはＴＦＡなどの酸を含有するＤＣＭ、ＤＣＥ、ＤＭＦもしくはＭｅＯＨなどの溶媒中でのＳＴＡＢ、またはＭｅＯＨなどの溶媒中、ＺｎＣｌ２と組み合わせたＮａＣＮＢＨ３、またはＴｉ（ＯｉＰｒ）４と組み合わせた、ＡｃＯＨもしくはＴＦＡなどの酸を含有するＤＣＭもしくはＤＣＥなどの溶媒中、ＳＴＡＢなどの水素化ホウ素還元剤を使用して、周囲温度から軽度の加熱（例えば、約２０℃〜約７０℃の温度）で行われる。場合により、式（２１）のアミンは、場合により、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの三級塩基の存在下で、ＨＣｌ、ＨＢｒまたはＴＦＡ塩などの酸塩として反応に存在していてもよい。代替的に、保護基ＰＧが水素化条件下で不安定ではない場合、還元アミノ化反応は、約２０℃〜約８０℃の温度において、ＥｔＯＨまたはＭｅＯＨなどの好適な溶媒中、Ｐｄ／ＣまたはＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ触媒の存在下でＨ２を使用することによって達成することができる。一旦形成されると、式（２２）の化合物は、アシル化条件下で、式（２３）の化合物または式（２４）の化合物（式中、Ｒ７は、実施形態１．１〜１．４７のいずれか１つで定義されている通りであり、ＬＧは、ＯＨ基またはＣｌ、１−イミダゾールもしくはＲＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｒは、エチル−またはイソブチル−などの基を表す）などの好適な脱離基を表す）と反応させて、アミド（２５）を形成することができる。式（２２）の化合物と式（２３）の化合物との反応について、好適なアシル化条件は、約０℃〜約１００℃の間の温度での、ＤＣＭ、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの溶媒中、場合により、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの三級塩基の存在下での反応とすることができる。式（２２）の化合物と式（２４）の化合物（式中、ＬＧはＯＨ基を表す）との反応について、アミド（２５）の形成を行う多数の好適な条件が当技術分野において存在することは当業者に周知であろう。例えば、約０℃〜約１００℃の間の温度において、ＤＣＭ、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの溶媒中、場合により１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下、場合によりＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの三級塩基の存在下、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、エチル−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）または２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド（Ｔ３Ｐ）などのアミドカップリング試薬との反応。代替的に、式（２２）の化合物と式（２４）の化合物（式中、ＬＧは、Ｃｌ、１−イミダゾールまたはＲＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｒは、エチル−またはイソブチル−などの基を表す）などの脱離基を表す）との反応について、好適なアシル化条件は、約０℃〜約１００℃の間の温度での、ＤＣＭ、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの溶媒中、場合により、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの三級塩基の存在下での反応とすることができる。一旦形成されると、保護基ＰＧは、好適な条件を使用して式（２５）の化合物から除去して、アミン（２６）を形成することができる。例えば、保護基ＰＧがＢＯＣである場合、その除去を行うのに好適な条件は、例えば、１，４−ジオキサンもしくはＥｔ２Ｏなどの溶媒中の塩化水素（ＨＣｌ）、またはＤＣＭなどの溶媒中のＴＦＡなどの酸との反応とすることができる。代替的に、保護基ＰＧがＣＢＺまたはＢｎである場合、好適な脱保護条件は、約２０℃〜約８０℃の温度での、ＥｔＯＨまたはＭｅＯＨなどの好適な溶媒中、Ｐｄ／ＣまたはＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ触媒の存在下でのＨ２との反応とすることができる。
【０１３３】
代替的に、式（１）の化合物（式中、Ｒ１は、
【０１３４】
【化１１】
2021528446.tif 000013
の形態の置換されていてもよい単環式ラクタム環または二環式ラクタム環である）を調製することが必要な場合、式（１０）のアミンは、以下のスキーム３に示される反応順序によって調製することができる。
【０１３５】
【化１２】
2021528446.tif 000014
すなわち、式（２７）のアミン（式中、Ｒ２は、実施形態１．１〜１．４７のいずれか１つに定義されている通りであり、ＰＧは、ＢＯＣ、ＣＢＺまたはＢｎなどの好適な保護基を表す）は、式（２８）の化合物（式中、ＬＧ１およびＬＧ２は、同じであっても異なっていてもよく、好適な脱離基を表す）と反応させて、式（２９）のアミドを形成することができる。例えば、ＬＧ１は、ＯＨ基、またはＣｌ、１−イミダゾールもしくはＲＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（式中、Ｒは、エチル−またはイソブチル−などの基を表す）などの基を表すことができ、ＬＧ２は、例えば、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩなどのハロゲン、またはトシレート（ＯＴｓ）、メシレート（ＯＭｓ）もしくはトリフレート（ＯＴｆ）などのスルホン酸エステルを表すことができる。ＬＧ１がＯＨ基を表す場合、式（２９）のアミドは、約０℃〜約１００℃の間の温度において、ＤＣＭ、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの溶媒中、場合によりＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの三級塩基の存在下で、場合によりＨＯＢｔの存在下で、ＤＩＣ、ＥＤＣ、ＰｙＢＯＰ、ＨＡＴＵ、ＣＯＭＵまたはＴ３Ｐなどのアミドカップリング試薬を使用することによって、式（２７）の化合物および式（２８）の化合物から形成することができる。代替的に、ＬＧ１がＣｌ、１−イミダゾールまたはＲＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（式中、Ｒは、エチル−またはイソブチル−などの基を表す）などの基を表す場合、式（２９）のアミドは、ＤＣＭ、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの溶媒中、場合により、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの三級塩基の存在下、約０℃〜約１００℃の温度での反応によって、式（２７）の化合物および式（２８）の化合物から形成することができる。一旦形成されると、式（２９）のアミドは、環化させて、式（３０）のラクタムを形成することができる。典型的な環化条件は、約０℃〜約１００℃の間の温度での、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）などの好適な溶媒中、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＫｔＯＢｕ、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの好適な塩基による処理とすることができる。一旦形成されると、保護基ＰＧは、好適な条件を使用して式（３０）のラクタムから除去して、アミン（３１）を形成することができる。例えば、保護基ＰＧがＢＯＣである場合、その除去を行うのに好適な条件は、１，４−ジオキサンもしくはＥｔ２Ｏなどの溶媒中のＨＣｌ、またはＤＣＭなどの溶媒中のＴＦＡなどの酸との反応とすることができる。代替的に、保護基ＰＧがＣＢＺまたはＢｎである場合、好適な脱保護条件は、約２０℃〜約８０℃の温度での、ＥｔＯＨまたはＭｅＯＨなどの好適な溶媒中、Ｐｄ／ＣまたはＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ触媒の存在下でのＨ２との反応とすることができる。
【０１３６】
式（１１）のケトンは、以下のスキーム４に示されている反応順序によって調製することができる。
【０１３７】
【化１３】
2021528446.tif 000015
すなわち、式（３２）の保護アミノケトン（式中、ＰＧは、ＢＯＣ、ＣＢＺまたはＢｎなどの好適な保護基を表す）は、脱保護されて、アミノケトン（３３）を与えることができる。例えば、保護基ＰＧがＢＯＣである場合、その除去を行うのに好適な条件は、１，４−ジオキサンもしくはＥｔ２Ｏなどの溶媒中のＨＣｌ、またはＤＣＭなどの溶媒中のＴＦＡなどの酸との反応とすることができる。代替的に、保護基ＰＧがＣＢＺまたはＢｎである場合、好適な脱保護条件は、約２０℃〜約８０℃の温度での、ＥｔＯＨまたはＭｅＯＨなどの好適な溶媒中、Ｐｄ／ＣまたはＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ触媒の存在下でのＨ２との反応とすることができる。一旦形成されると、アミノケトン（３３）は、好適な条件下で、式（３４）の化合物（式中、Ｒ４は、実施形態１．１〜１．４７のいずれか１つで定義されている通りであり、ＬＧは、Ｃｌ、１−イミダゾールまたは４−ニトロフェノールなどの好適な脱離基を表す）と反応させて、ケトン（１１）を形成することができる。通常、このような条件は、ＤＣＭ、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの溶媒中、場合によりＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの三級塩基の存在下、約０℃〜約５０℃の間の温度での反応である。
【０１３８】
変形方法（Ｂ）では、式（１２）のアミンは、通常、約０℃〜約５０℃の間の温度で、ＤＣＭ、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの溶媒中、場合により、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの三級塩基の存在下で、式ＬＧ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ４の化合物（式中、Ｒ４は、実施形態１．１〜１．４７のいずれか１つに定義されている通りであり、ＬＧは、Ｃｌ、１−イミダゾールまたは４−ニトロフェノールなどの好適な脱離基を表す）と反応させる。
【０１３９】
式（１２）のアミンは、以下のスキーム５に示されている反応順序によって調製することができる。
【０１４０】
【化１４】
2021528446.tif 000016
すなわち、式（１０）のアミン（式中、Ｒ１およびＲ２は、実施形態１．１〜１．４７のいずれか１つに定義されている通りである）は、還元アミノ化条件下、ケトン（３２）（式中、ＰＧは、ＢＯＣ、ＣＢＺまたはＢｎなどの好適な保護基を表す）と反応させて、式（３５）の化合物を形成することができる。還元アミノ化反応は、通常、ＡｃＯＨもしくはＴＦＡなどの酸を含有するＤＣＭ、ＤＣＥ、ＤＭＦもしくはＭｅＯＨなどの溶媒中でのＳＴＡＢ、またはＭｅＯＨなどの溶媒中、ＺｎＣｌ２と組み合わせたＮａＣＮＢＨ３、またはＴｉ（ＯｉＰｒ）４と組み合わせた、ＡｃＯＨもしくはＴＦＡなどの酸を含有するＤＣＭもしくはＤＣＥなどの溶媒中、ＳＴＡＢなどの水素化ホウ素還元剤を使用して、周囲温度から軽度の加熱（例えば、約２０℃〜約７０℃の温度）で行われる。場合により、式（１０）のアミンは、場合により、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの三級塩基の存在下で、ＨＣｌ、ＨＢｒまたはＴＦＡ塩などの酸塩として反応に存在していてもよい。代替的に、保護基ＰＧが水素化条件下で不安定ではない場合、還元アミノ化反応は、約２０℃〜約８０℃の温度において、ＥｔＯＨまたはＭｅＯＨなどの好適な溶媒中、Ｐｄ／ＣまたはＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ触媒の存在下でＨ２を使用することによって達成することができる。一旦形成されると、保護基ＰＧは、好適な条件を使用して式（３５）の化合物から除去して、式（１２）のアミンを形成することができる。例えば、保護基ＰＧがＢＯＣである場合、その除去を行うための好適な条件は、１，４−ジオキサンもしくはＥｔ２Ｏなどの溶媒中のＨＣｌ、またはＤＣＭなどの溶媒中のＴＦＡなどの酸との反応とすることができる。代替的に、保護基ＰＧがＣＢＺまたはＢｎである場合、好適な脱保護条件は、約２０℃〜約８０℃の温度での、ＥｔＯＨまたはＭｅＯＨなどの好適な溶媒中、Ｐｄ／ＣまたはＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ触媒の存在下でのＨ２との反応とすることができる。
【０１４１】
変形方法（Ｃ）では、式（１３）のエステルは、アミドの形成を行うのに好適な条件下で、式Ｒ８Ｒ９ＮＨのアミンと反応させる。通常、このような条件は、トルエンなどの溶媒中、場合により、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡ等の三級塩基の存在下で、トリメチルアルミニウム（Ｍｅ３Ａｌ）などの試薬と組み合わせた、約０℃〜約１１０℃の間の温度での反応である。好適な溶媒中、塩化イソプロピルマグネシウム（ｉＰｒＭｇＣｌ）の存在下での反応、または場合により好適な溶媒の存在下、場合により、ＴＥＡもしくはＤＩＰＥＡなどの好適な塩基の存在下、式（１３）のエステルと式Ｒ８Ｒ９ＮＨのアミンとを一緒に直接加熱することによって、式（１３）のエステルおよび式Ｒ８Ｒ９ＮＨのアミンからアミドの形成を行う他の好適な条件が存在することは、当業者に周知であろう。
【０１４２】
式（１３）のエステルは、以下のスキーム６に示されている反応順序によって調製することができる。
【０１４３】
【化１５】
2021528446.tif 000017
すなわち、式（３６）のエステル（Ｒ２は、実施形態１．１〜１．４７のいずれか１つに定義されている通りであり、Ｒは、メチル−またはエチル−などの好適な基を表す）は、還元アミノ化条件下、式（１１）のケトン（式中、Ｒ４は、実施形態１．１〜１．４７のいずれか１つに定義されている通りである）と反応させて、式（１３）のエステルを形成することができる。還元アミノ化反応は、通常、ＡｃＯＨもしくはＴＦＡなどの酸を含有するＤＣＭ、ＤＣＥ、ＤＭＦもしくはＭｅＯＨなどの溶媒中でのＳＴＡＢ、またはＭｅＯＨなどの溶媒中、ＺｎＣｌ２と組み合わせたＮａＣＮＢＨ３、またはＴｉ（ＯｉＰｒ）４と組み合わせた、ＡｃＯＨもしくはＴＦＡなどの酸を含有するＤＣＭもしくはＤＣＥなどの溶媒中、ＳＴＡＢなどの水素化ホウ素還元剤を使用して、周囲温度から軽度の加熱（例えば、約２０℃〜約７０℃の温度）で行われる。場合により、式（１０）のアミンが、場合によりＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの三級塩基の存在下、ＨＣｌ、ＨＢｒまたはＴＦＡ塩などの酸塩として反応に存在していてもよい。代替的に、そのようにすることが適切である場合、還元アミノ化反応は、約２０℃〜約８０℃の温度において、ＥｔＯＨまたはＭｅＯＨなどの好適な溶媒中、Ｐｄ／ＣまたはＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ触媒の存在下でＨ２を使用することによって達成することができる。
【０１４４】
変形方法（Ｄ）では、式（１４）のカルボン酸は、アミドの形成を行うのに好適な条件下で、式Ｒ８Ｒ９ＮＨのアミンと反応させる。式（１４）のカルボン酸および式Ｒ８Ｒ９ＮＨのアミンからのアミドの形成を行う多数の好適な条件、例えば、約０℃〜約１００℃の間の温度での、場合により、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの三級塩基の存在下、場合により、ＤＣＭ、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの溶媒中ＨＯＢｔの存在下、ＤＩＣ、ＥＤＣ、ＰｙＢＯＰ、ＨＡＴＵ、ＣＯＭＵまたはＴ３Ｐなどのアミドカップリング試薬との反応が当技術分野において存在することは当業者に周知であろう。
【０１４５】
式（１４）のカルボン酸は、以下のスキーム７に示されている反応によって調製することができる。
【０１４６】
【化１６】
2021528446.tif 000018
すなわち、式（１３）のエステル（式中、Ｒ２およびＲ４は、実施形態１．１〜１．４７のいずれか１つに定義されている通りであり、Ｒは、メチル−またはエチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−またはベンジル−などの好適な基を表す）は、エステルの切断を行うのに好適な条件下で反応させて、式（１４）のカルボン酸を形成することができる。通常、Ｒが、メチル−またはエチル−を表す場合、約０℃〜約１００℃の間の温度での、塩基性条件、例えば、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、水（Ｈ２Ｏ）などの溶媒または上述の溶媒の２種以上の組合せ中、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）または水酸化カリウム（ＫＯＨ）などの試薬との反応を使用してもよい。代替的に、Ｒが、ｔｅｒｔ−ブチル−を表す場合、酸性条件、例えば、ＤＣＭなどの溶媒中ＴＦＡなどの試薬との反応、または１，４−ジオキサンもしくはＥｔ２Ｏなどの溶媒中ＨＣｌとの反応を使用してもよい。代替的に、Ｒが、ベンジル−を表す場合、水素化分解条件、例えば、約２０℃〜約８０℃の温度での、ＥｔＯＨまたはＭｅＯＨなどの好適な溶媒中、Ｐｄ／ＣまたはＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ触媒の存在下でのＨ２との反応を使用してもよい。
【０１４７】
代替的に、式（１４）のカルボン酸は、式Ｒ８Ｒ９ＮＨのアミンと反応させて、以下のスキーム８に示されている反応順序によってアミドの形成を行うことができる。
【０１４８】
【化１７】
2021528446.tif 000019
すなわち、式（１４）のカルボン酸は、反応させて、式（３７）の化合物（式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８およびＲ９は、実施形態１．１〜１．４７のいずれか１つに定義されている通りであり、ＬＧは、Ｃｌ、１−イミダゾールまたはＲＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（式中、Ｒは、エチル−またはイソブチル−などの基を表す）などの好適な脱離基を表す）を形成することができる。通常、このような条件は、ＤＣＭ、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの好適な溶媒中、場合により、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの三級塩基の存在下、場合により、ＤＭＦなどの触媒の存在下での、塩化オキサリルもしくは塩化チオニル（ＬＧ＝Ｃｌ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（ＬＧ＝１−イミダゾール）、またはエチル−もしくはイソブチル−クロロホルメート（ＬＧ＝ＲＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ）などの試薬との反応である。一旦形成されると、式（３７）の化合物は、アミド（３８）の形成を行うのに好適な条件下で、式Ｒ８Ｒ９ＮＨのアミンと反応させる。通常、このような条件は、ＤＣＭ、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの溶媒中、場合により、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの三級塩基の存在下、約０℃〜約１００℃の間の温度での反応である。
【０１４９】
変形方法（Ｅ）では、式（１）の化合物の１つは、当業者に周知の方法によって、式（１）の別の化合物に変換され得る。１つの官能基を別の官能基に変換するための合成手順の例は、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第７版、Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｂ．Ｓｍｉｔｈ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ、２０１３年（ＩＳＢＮ：９７８−０−４７０−４６２５９−１）、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ、オンライン版、ｗｗｗ．ｏｒｇｓｙｎ．ｏｒｇ、（ＩＳＳＮ  ２３３３−３５５３）およびＦｉｅｓｅｒｓ’  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１〜１７巻、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ（Ｍａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ編集）（ＩＳＢＮ：０−４７１−５８２８３−２）などの標準教書に説明されている。
【０１５０】
上記の反応の多数において、分子上の望ましくない場所に反応が起こるのを阻止するために、１つまたは複数の基を保護することが必要なことがある。保護基の例、ならびに官能基を保護および脱保護する方法は、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第５版、編：Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ、２０１４年（ＩＳＢＮ：９７８１１１８０５７４８３）に見出され得る。
【０１５１】
上述の方法によって作製される化合物は、当業者に周知の様々な方法のいずれかによって、単離および精製することができ、このような方法の例は、再結晶、ならびにカラムクロマトグラフィー（例えばフラッシュクロマトグラフィー）、ＨＰＬＣおよびＳＦＣなどのクロマトグラフィー技法を含む。
医薬製剤
本活性化合物は、単独で投与することが可能であるが、医薬組成物（例えば、製剤）として供給されることが好ましい。
【０１５２】
したがって、本発明の別の実施形態（実施形態４．１）では、実施形態１．１〜１．４７のいずれか１つに定義されている式（１）のうちの少なくとも１つの化合物と少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を一緒に含む医薬組成物が提供される。
【０１５３】
一実施形態（実施形態４．２）では、本組成物は、錠剤組成物である。
【０１５４】
別の実施形態（実施形態４．３）では、本組成物は、カプセル剤組成物である。
【０１５５】
薬学的に許容される賦形剤は、例えば、担体（例えば、固体、液体または半固体担体）、アジュバント、希釈剤（例えば、充填剤または増量剤などの固体希釈剤；ならびに溶媒および共溶媒などの液体希釈剤）、造粒剤、結合剤、流動助剤、コーティング剤、放出制御剤（例えば放出抑制もしくは遅延ポリマーまたはワックス）、結合剤、崩壊剤、緩衝化剤、滑沢剤、保存剤、抗真菌剤および抗菌剤、抗酸化剤、緩衝化剤、張度調節剤、増粘剤、香味剤、甘味剤、顔料、可塑剤、味覚マスキング剤、安定剤、または医薬組成物に慣用的に使用される任意の他の賦形剤から選択され得る。
【０１５６】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される」は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、対象（例えば、ヒト対象）の組織と接触して使用するのに好適な、妥当な医療的判断の範囲内で、妥当な利益／リスク比に見合う、化合物、物質、組成物および／または剤形を意味する。各賦形剤はまた、製剤の他の成分と適合可能であるという意味において、「許容される」ものでなければならない。
【０１５７】
式（１）の化合物を含有する医薬組成物は、公知技術に従い製剤化することができ、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、米国を参照されたい。
【０１５８】
本医薬組成物は、経口、非経口、局所、鼻内、気管支内、舌下、眼内、耳内、直腸内、膣内または経皮投与に好適な任意の形態とすることができる。
【０１５９】
経口投与に好適な医薬剤形には、錠剤（コーティング錠または非コーティング錠）、カプセル剤（硬質シェルまたは軟質シェル）、カプレット剤、丸剤、ロゼンジ剤、シロップ剤、溶液剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤および懸濁液剤、舌下錠剤、ワッファー剤、または頬パッチ剤などのパッチ剤が含まれる。
【０１６０】
錠剤組成物は、糖もしくは糖アルコール、例えば、ラクトース、スクロース、ソルビトールもしくはマンニトール；および／または炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムなどの非糖由来の希釈剤、またはマイクロクリスタリンセルロース（ＭＣＣ）、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロースもしくはその誘導体、およびトウモロコシデンプンなどのデンプンなどの不活性希釈剤あるいは担体と一緒にした単位投与量の活性化合物を含有することができる。錠剤はまた、ポリビニルピロリドン、崩壊剤（例えば、架橋カルボキシメチルセルロースなどの膨潤性架橋ポリマー）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸塩）、保存剤（例えば、パラベン）、抗酸化剤（例えば、ＢＨＴ）、緩衝化剤（例えば、リン酸塩またはクエン酸緩衝剤）などの結合剤および造粒剤、ならびにクエン酸塩／炭酸水素塩混合物などの発泡剤として、このような標準成分を含有してもよい。このような賦形剤は、周知であり、ここで詳細に考察する必要なない。
【０１６１】
錠剤は、薬物を、胃液に接触すると放出するよう（即時放出錠剤）、または長期間にわたり、もしくはＧＩ管の特定領域と接触すると制御された様式で放出するよう（制御放出錠剤）設計され得る。
【０１６２】
本医薬組成物は、通常、約１％（ｗ／ｗ）〜約９５％、好ましくは％（ｗ／ｗ）の活性成分、および９９％（ｗ／ｗ）〜５％（ｗ／ｗ）の薬学的に許容される賦形剤（例えば、上で定義されている）、またはこのような賦形剤の組合せを含む。好ましくは、本組成物は、約２０％（ｗ／ｗ）〜約９０％の活性成分、および８０％（ｗ／ｗ）〜１０％の薬学的賦形剤、または賦形剤の組合せを含む。本医薬組成物は、約１％〜約９５％、好ましくは約２０％〜約９０％の活性成分を含む。本発明による医薬組成物は、例えば、アンプル、バイアル、坐剤、事前充填シリンジ、ドラジェ剤、散剤、錠剤またはカプセル剤などの、単位用量形態にあってもよい。
【０１６３】
錠剤およびカプセル剤は、例えば、０〜２０％の崩壊剤、０〜５％の滑沢剤、０〜５％の流動助剤および／または０〜９９％（ｗ／ｗ）の充填剤／または増量剤（薬物用量に依存）を含有することができる。錠剤およびカプセル剤は、０〜１０％（ｗ／ｗ）のポリマー結合剤、０〜５％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤、０〜５％（ｗ／ｗ）の顔料を含有することができる。緩徐放出錠剤は、さらに、通常、０〜９９％（ｗ／ｗ）の放出制御性（例えば、遅延）ポリマー（用量に依存）を含有する。錠剤またはカプセル剤のフィルムコーティング剤は、通常、０〜１０％（ｗ／ｗ）のポリマー、０〜３％（ｗ／ｗ）の顔料および／または０〜２％（ｗ／ｗ）の可塑剤を含有する。
【０１６４】
非経口製剤は、通常、０〜２０％（ｗ／ｗ）の緩衝剤、０〜５０％（ｗ／ｗ）の共溶媒および／または０〜９９％（ｗ／ｗ）の注射用水（ＷＦＩ）（用量に依存し、凍結乾燥の場合）を含有する。筋肉内デポ剤用の製剤は、０〜９９％（ｗ／ｗ）の油も含有してもよい。
【０１６５】
本医薬製剤は、単一パッケージ、通常、ブリスター包装中に、処置の全治療単位分を含有する「患者用パック」で患者に供給されてもよい。
【０１６６】
式（１）の化合物は、一般に、単位剤形中で供給され、したがって、所望のレベルの生物活性を実現するのに十分な化合物を通常、含有する。例えば、製剤は、１ナノグラム〜２グラムの活性成分、例えば１ナノグラム〜２ミリグラムの活性成分を含有することができる。これらの範囲内における、化合物の特定のサブ範囲は、０．１ミリグラム〜２グラムの活性成分（さらに典型的には、１０ミリグラム〜１グラム、例えば５０ミリグラム〜５００ミリグラム）、または１マイクログラム〜２０ミリグラム（例えば１マイクログラム〜１０ミリグラム、例えば０．１ミリグラム〜２ミリグラムの活性成分）である。
【０１６７】
経口組成物の場合、単位剤形は、１ミリグラム〜２グラム、さらに典型的には、１０ミリグラム〜１グラム、例えば５０ミリグラム〜１グラム、例えば１００ミリグラム〜１グラムの活性化合物を含有することができる。
【０１６８】
活性化合物は、所望の治療効果（有効量）を実現するのに十分な量で、それを必要とする患者（例えば、ヒトまたは動物患者）に投与される。投与される化合物の正確な量は、標準手順に従い、監督医師によって決定され得る。
【０１６９】
本発明は、これより、以下に限定されないが、以下の実施例に記載されている特定の実施形態を参照することによって例示される。
【実施例】
【０１７０】
実施例１−１〜８−２５
以下の表１に示されている実施例１−１〜８−２５の化合物の一部を調製した。それらの化合物のＮＭＲおよびＬＣＭＳ特性、ならびにそれらを調製するために使用した方法を表３に記載する。実施例のそれぞれに関する出発原料は、表２に列挙される。
【０１７１】
【表１−１】
2021528446.tif 000020
【表１−２】
2021528446.tif 000021
【表１−３】
2021528446.tif 000022
一般手順
調製経路は含まれていない場合、関連する中間体が市販されている。市販試薬は、さらに精製することなく利用した。室温（ｒｔ）は、約２０〜２７℃を指す。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、ＢｒｕｋｅｒまたはＪｅｏｌの機器のどちらかで４００ＭＨｚで記録した。ケミカルシフト値は、百万分率（ｐｐｍ）、すなわち（δ）値で表す。ＮＭＲシグナルの多重度について、以下の略称を使用する：ｓ＝シングレット、ｂｒ＝ブロード、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｑｕｉｎｔ＝クインテット、ｔｄ＝ダブレットのトリプレット、ｔｔ＝トリプレットのトリプレット、ｑｄ＝ダブレットのカルテット、ｄｄｄ＝ダブレットのダブレットのダブレット、ｄｄｔ＝トリプレットのダブレットのダブレット、ｍ＝マルチプレット。カップリング定数は、Ｈｚで測定したＪ値として列挙する。ＮＭＲおよび質量分光法の結果は、バックグラウンドピークを考慮して補正した。クロマトグラフィーとは、６０〜１２０メッシュのシリカゲルを使用して行い、窒素加圧下（フラッシュクロマトグラフィー）条件で実施したカラムクロマトグラフィーを指す。反応をモニタリングするためのＴＬＣは、指定した移動相、およびＭｅｒｃｋ製の固定相としてシリカゲルＦ２５４を使用して実施したＴＬＣを指す。マイクロ波を媒介とする反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ開始剤またはＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波用反応器で行った。
ＬＣＭＳ分析
化合物のＬＣＭＳ分析は、以下の表に示されている機器および方法を使用したエレクトロスプレー条件下で行った：
【表Ａ】
2021528446.tif 000023
【０１７２】
【表Ｂ】
2021528446.tif 000024
【０１７３】
実験項目および表２および３中のＬＣＭＳデータは、以下の形式：（機器システム、方法）：質量イオン、保持時間、ＵＶ検出波長で示されている。
化合物精製
化合物の最終精製は、以下に詳述されている機器および方法を使用して、分取逆相ＨＰＬＣ、キラルＨＰＬＣまたはキラルＳＦＣによって行い、ここでは、データは、以下の形式：精製技法：［相（カラムの説明、カラム長×内径、粒子サイズ）、溶媒流速、グラジエント−移動相Ａ中の移動相Ｂの％として示す（経過時間）、移動相（Ａ）、移動相（Ｂ）］で示されている。
分取ＨＰＬＣ精製：
ＳＰＤ−２０Ａ  ＵＶ検出器を備えるＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−２０ＡＰバイナリーシステム
キラルＨＰＬＣ精製：
ＳＰＤ−２０Ａ  ＵＶ検出器を備えるＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−２０ＡＰバイナリーシステム
キラルＳＦＣ精製：
Ｗａｔｅｒｓ      ＳＦＣ２００
精製方法Ａ
ＳＦＣ：［（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、８０ｍＬ／分、移動相（Ａ）：１００％液体ＣＯ２、（Ｂ）：ＩＰＡ：ＭｅＯＨ（５０：５０）中の０．１％ジエチルアミン、均一溶媒（Ａ：Ｂ）（８５：１５）（１０分間）］
精製方法Ｂ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１６ｍＬ／分、グラジエント５〜４０％（３５分間）、４０％（２分間）、１００％（２分間）、次に、１００〜５％（４分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋０．１％アンモニア、（Ｂ）１００％アセトニトリル］
精製方法Ｃ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ  ＳＥＬＥＣＴ  ＰＨＥＮＹＬ  ＨＥＸＹＬ、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、グラジエント２０〜３５％（３０分間）、１００％（２分間）、次に、１００〜２０％（２分間）、移動相（Ａ）：水中の０．１％ギ酸、（Ｂ）１００％アセトニトリル］
精製方法Ｄ
ＳＦＣ：［（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＢ、２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、７５ｍＬ／分、移動相（Ａ）：１００％液体ＣＯ２、（Ｂ）：ＭｅＯＨ中の０．１％ジエチルアミン、均一溶媒（Ａ：Ｂ）（９０：１０）（８分間）］
精製方法Ｅ
ＳＦＣ：［（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＸ−Ｈ、２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、毎分７０ｍＬ、移動相（Ａ）：１００％液体ＣＯ２、（Ｂ）：ＩＰＡ：ＭｅＯＨ（５０：５０）中の０．１％ジエチルアミン、均一溶媒（Ａ：Ｂ）（７５：２５）（１３分間）］
精製方法Ｆ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ  ＳＥＬＥＣＴ  ＰＨＥＮＹＬ  ＨＥＸＹＬ、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１８ｍＬ／分、グラジエント５〜６５％（２０分間）、１００％（２分間）、次に、１００〜５％（３分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋０．１％アンモニア、（Ｂ）１００％アセトニトリル］
精製方法Ｇ
ＳＦＣ：［（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、７０ｍＬ／分、移動相（Ａ）：１００％液体ＣＯ２、（Ｂ）：ＩＰＡ中の０．１％ジエチルアミン、均一溶媒（Ａ：Ｂ）（７５：２５）（２０分間）］
精製方法Ｈ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ  ＳＥＬＥＣＴ  ＰＨＥＮＹＬ  ＨＥＸＹＬ、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、グラジエント５〜５５％（１８分間）、１００％（２分間）、次に、１００〜５％（３分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋０．１％アンモニア、（Ｂ）１００％アセトニトリル］
精製方法Ｉ
ＳＦＣ：［（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、７０ｍＬ／分、移動相（Ａ）：１００％液体ＣＯ２、（Ｂ）：ＩＰＡ：ＭｅＯＨ（５０：５０）中の０．２％ジエチルアミン、均一溶媒（Ａ：Ｂ）（７５：２５）（９分間）］
精製方法Ｊ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）１７ｍＬ／分、グラジエント０〜５０％（３３分間）、１００％（２分間）、次に、１００〜０％（２分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋０．１％アンモニア、（Ｂ）１００％アセトニトリル］
精製方法Ｋ
ＳＦＣ：［（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、７５ｍＬ／分、移動相（Ａ）：１００％液体ＣＯ２、（Ｂ）：ＭｅＯＨ中の０．１％ジエチルアミン、均一溶媒（Ａ：Ｂ）（８５：１５）（１４．０分間）］
精製方法Ｌ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ  ＳＥＬＥＣＴ  ＰＨＥＮＹＬ  ＨＥＸＹＬ、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１７ｍＬ／分、グラジエント３５〜４５％（１７分間）、１００％（２分間）、次に、１００〜３５％（２分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋０．１％アンモニア、（Ｂ）１００％アセトニトリル］
精製方法Ｍ
ＳＦＣ：［（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＸ−Ｈ、２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、７５ｍＬ／分、移動相（Ａ）：１００％液体ＣＯ２、（Ｂ）：ＭｅＯＨ中の０．１％ジエチルアミン、均一溶媒（Ａ：Ｂ）（８５：１５）（２０分間）］
精製方法Ｎ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１６ｍＬ／分、グラジエント２５％（４６分間）、１００％（３分間）、次に、１００〜２５％（５分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋０．０５％アンモニア、（Ｂ）１００％アセトニトリル］
精製方法Ｏ
ＳＦＣ：［（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、７０ｍＬ／分、移動相（Ａ）：１００％液体ＣＯ２、（Ｂ）：ＩＰＡ：ＭｅＯＨ（５０：５０）中の０．１％ジエチルアミン、均一溶媒（Ａ：Ｂ）（７５：２５）（１７．０分間）］
精製方法Ｐ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、グラジエント５〜２０％（３５分間）、１００％（２分間）、次に、１００〜５％（３分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋０．０５％アンモニア、（Ｂ）１００％アセトニトリル］
精製方法Ｑ
ＳＦＣ：［（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＢ、２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、７０ｍＬ／分、移動相（Ａ）：１００％液体ＣＯ２、（Ｂ）：ＩＰＡ：ＭｅＯＨ（５０：５０）中の０．１％ジエチルアミン、均一溶媒（Ａ：Ｂ）（８５：１５）（９分間）］
精製方法Ｒ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ  ＳＥＬＥＣＴ  ＰＨＥＮＹＬ  ＨＥＸＹＬ、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）１３ｍＬ／分、グラジエント１５〜４０％（２０分間）、１００％（２分間）、次に、１００〜１５％（３分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋０．１％アンモニア、（Ｂ）１００％アセトニトリル］
精製方法Ｓ
ＳＦＣ：［（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、８０ｍＬ／分、移動相（Ａ）：１００％液体ＣＯ２、（Ｂ）：ＭｅＯＨ中の０．１％ジエチルアミン、均一溶媒（Ａ：Ｂ）（７５：２５）（８分間）］
精製方法Ｔ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１６ｍＬ／分、グラジエント２０〜３０％（２５分間）、３０％（５分間）、１００％（２分間）、次に、１００〜２０％（３分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋０．０５％アンモニア、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］
精製方法Ｕ
Ｃｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ［順相（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、１８ｍＬ／分、移動相（Ａ）：ヘキサン中の０．１％ジエチルアミン、Ｂ）ＩＰＡ：ＭｅＯＨ（２５：７５）中の０．１％ジエチルアミン、均一溶媒（Ａ：Ｂ）（８０：２０）（２５分間）］
精製方法Ｖ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１６ｍＬ／分、グラジエント１０〜３５％（３０分間）、３５％（１４分間）、１００％（２分間）、次に、１００〜１０％（２分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋０．１％アンモニア、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］
精製方法Ｗ
Ｃｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ：［順相（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、１８ｍＬ／分、移動相（Ａ）：ヘキサン中の０．１％ジエチルアミン、Ｂ）ＩＰＡ：ＭｅＯＨ（３０：７０）中の０．１％ジエチルアミン、均一溶媒（Ａ：Ｂ）（８５：１５）（２０分間）］
精製方法Ｘ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、グラジエント１０〜４０％（２５分間）、４０％（５分間）、１００％（２分間）、次に、１００〜１０％（４分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋０．１％アンモニア、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］
精製方法Ｙ
Ｃｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ［順相（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、１８ｍＬ／分、移動相（Ａ）：ヘキサン中の０．１％ジエチルアミン、Ｂ）ＩＰＡ中の０．１％ジエチルアミン、均一溶媒（Ａ：Ｂ）（９０：１０）（３７分間）］
精製方法Ｚ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ  ＳＥＬＥＣＴ  ＰＨＥＮＹＬ  ＨＥＸＹＬ、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、グラジエント２０〜５０％（２３分間）、１００％（２分間）、次に、１００〜２０％（４分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋０．１％アンモニア、（Ｂ）１００％アセトニトリル］
精製方法ＡＡ
ＳＦＣ：［（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＢ、２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、７０ｍＬ／分、移動相（Ａ）：１００％液体ＣＯ２、（Ｂ）：ＭｅＯＨ中の０．１％ジエチルアミン、均一溶媒（Ａ：Ｂ）（８５：１５）（７分間）］
精製方法ＡＢ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、グラジエント２０〜４５％（２０分間）、１００％（２分間）、次に、１００〜２０％（５分間）移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋０．１％アンモニア、（Ｂ）１００％アセトニトリル］
精製方法ＡＣ
Ｃｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ［順相（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、１８ｍＬ／分、移動相（Ａ）：ヘキサン中の０．１％ジエチルアミン、Ｂ）ＩＰＡ：ＭｅＯＨ（２５：７５）中の０．１％ジエチルアミン、均一溶媒（Ａ：Ｂ）（８０：２０）（５０分間）］
精製方法ＡＤ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、グラジエント０〜２８％（２５分間）、２８％（５分間）、１００％（２分間）、次に、１００〜０％（３分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋０．０５％アンモニア、（Ｂ）１００％アセトニトリル］
精製方法ＡＥ
ＳＦＣ：［（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＢ、２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、７０ｍＬ／分、移動相（Ａ）：１００％液体ＣＯ２、（Ｂ）：ＩＰＡ：ＭｅＯＨ（５０：５０）中の０．１％ジエチルアミン、均一溶媒（Ａ：Ｂ）（８０：２０）（１０分間）］
精製方法ＡＦ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ  ＳＥＬＥＣＴ  ＰＨＥＮＹＬ  ＨＥＸＹＬ、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、グラジエント５〜２７％（４２分間）、２７％（６分間）、１００％（２分間）、次に、１００〜５％（３分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋０．０５％アンモニア、（Ｂ）１００％アセトニトリル］
精製方法ＡＧ
ＳＦＣ：［（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、７０ｍＬ／分、移動相（Ａ）：１００％液体ＣＯ２、（Ｂ）：ＩＰＡ：ＭｅＯＨ（５０：５０）中の０．１％ジエチルアミン、均一溶媒（Ａ：Ｂ）（７０：３０）（６分間）］
精製方法ＡＨ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、グラジエント１５〜３５％（２０分間）、３５％（３分間）、１００％（２分間）、次に、１００〜１５％（４分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋０．１％アンモニア、（Ｂ）１００％アセトニトリル］
精製方法ＡＩ
ＳＦＣ：［（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＢ、２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、７０ｍＬ／分、移動相（Ａ）：１００％液体ＣＯ２、（Ｂ）：ＩＰＡ：ＭｅＯＨ（５０：５０）中の０．１％ジエチルアミン、均一溶媒（Ａ：Ｂ）（８５：１５）（８分間）］
精製方法ＡＪ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ  ＳＥＬＥＣＴ  ＰＨＥＮＹＬ  ＨＥＸＹＬ、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、グラジエント０〜３８％（２８分間）、１００％（２分間）、次に、１００〜０％（３分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋０．１％アンモニア、（Ｂ）１００％アセトニトリル］
精製方法ＡＫ
ＳＦＣ：［（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＢ、２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、７０ｍＬ／分、移動相（Ａ）：１００％液体ＣＯ２、（Ｂ）：ＩＰＡ：ＭｅＯＨ（５０：５０）中の０．１％アンモニア、均一溶媒（Ａ：Ｂ）（８８：１２）（２０分間）］
精製方法ＡＬ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ  ＳＥＬＥＣＴ  ＰＨＥＮＹＬ  ＨＥＸＹＬ、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、グラジエント０〜４０％（２４分間）、４０％（４分間）、１００％（４分間）、次に、１００〜０％（３分間）、移動相（Ａ）：水中５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋０．１％アンモニア、（Ｂ）１００％アセトニトリル］
精製方法ＡＭ
ＳＦＣ：［（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、７０ｍＬ／分、移動相（Ａ）：１００％液体ＣＯ２、（Ｂ）：ＩＰＡ：ＭｅＯＨ（５０：５０）中の０．１％ジエチルアミン、均一溶媒（Ａ：Ｂ）（８７：１３）（１２分間）］
精製方法ＡＮ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ、１３ｍＬ／分、グラジエント０〜３０％（５５分間）、３０％（２０分間）、１００％（２分間）、次に、１００〜０％（３分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋０．０５％アンモニア、（Ｂ）１００％アセトニトリル］
精製方法ＡＯ
ＳＦＣ：［（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＢ、２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、８０ｍＬ／分、移動相（Ａ）：１００％液体ＣＯ２、（Ｂ）：ＩＰＡ中の０．１％ジエチルアミン：ＭｅＯＨ（５０：５０）、均一溶媒（Ａ：Ｂ）（８５：１５）（９分間）］
精製方法ＡＰ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ、１０ｍＬ／分、グラジエント１０〜７０％（２０分間）、７０％（２分間）、１００％（２分間）、次に、１００〜１０％（４分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋０．１％アンモニア、（Ｂ）１００％アセトニトリル］
精製方法ＡＱ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ、１４ｍＬ／分、グラジエント１５〜３０％（３５分間）、７０％（１６分間）、１００％（２分間）、次に、１００〜１５％（６分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋０．１％アンモニア、（Ｂ）１００％アセトニトリル］
精製方法ＡＲ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ、１６ｍＬ／分、グラジエント２０％（６０分間）、１００％（２分間）、次に、１００〜２０％（５分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋０．１％アンモニア、（Ｂ）１００％アセトニトリル］
略称
ａｔｍ．      ＝      雰囲気
ｃｏｎｃ．      ＝      濃縮
ＤＣＭ      ＝      ジクロロメタン
ＤＭＦ      ＝      ジメチルホルムアミド
ＥＳ（Ｉ）    ＝      エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ      ＝      酢酸エチル
ｈ      ＝      時間
Ｈ２Ｏ      ＝      水
ＨＣｌ      ＝      塩化水素、塩酸
ＨＰＬＣ      ＝      高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ      ＝      イソプロパノール（プロパン−２−オール）
ＬＣ      ＝      液体クロマトグラフィー
ＭｅＯＨ      ＝      メタノール
ｍｉｎ（ｓ）      ＝      分間
ＭＳ      ＝      質量分析法
ｎｍ      ＝      ナノメートル
ＮＭＲ      ＝      核磁気共鳴
ＳＦＣ      ＝      超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＥＡ      ＝      トリエチルアミン
ＴＦＡ      ＝      トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ      ＝      薄層クロマトグラフィー
接頭語のｎ−、ｓ−、ｉ−、ｔ−およびｔｅｒｔ−は、その通常の意味を有する：ノルマル、二級、イソおよび三級。
中間体の合成：
経路１
中間体３であるエチル７−オキソ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレートの調製によって例示される、ケトンの調製の典型的な手順
【０１７４】
【化１８】
2021528446.tif 000025
ｔｅｒｔ−ブチル７−オキソ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート（中間体１）（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。ＴＦＡ（１ｍＬ）を滴下して加え、得られた反応混合物を２５℃で６時間、撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をジエチルエーテル（３×１ｍＬ）ですり混ぜることにより精製すると、粗製３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オントリフルオロ酢酸塩（１１５ｍｇ、９８％）が白色固体として得られた。
ＬＣＭＳ（システム４、方法Ｃ）：ｍ／ｚ  １４２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、０．５９〜０．８０分、２０２ｎｍ。
【０１７５】
トリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の粗製３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オントリフルオロ酢酸塩（１１５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を０℃に冷却し、２０分間撹拌した。次に、クロロギ酸エチル（中間体２）（０．１３ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下して加え、得られた反応混合物を２５℃で１時間、撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）との間に分配した。水性層を、ＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）によりさらに抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を真空で除去すると、エチル７−オキソ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート（中間体３）がガム状物（１７０ｍｇ、９８％）として得られ、これをさらに精製することなく使用した。
【０１７６】
中間体３に関するデータは表２にある。
経路２
中間体９である２−メトキシ−６−（ピペリジン−４−イル）ピリジン塩酸塩の調製によって例示される、ピペリジンの調製の典型的な手順
【０１７７】
【化１９】
2021528446.tif 000026
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体７）（３９５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．０３ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−ヨード−６−メトキシピリジン（中間体８）（３００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた混合物を、窒素雰囲気下で２０分間、脱気した。（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）（キサントホス、３６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（２９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を８０℃で１８時間、撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）との間に分配した。水性層を、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）によりさらに抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を真空で除去した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（順相中性活性アルミナ、ヘキサン中の１０％〜１２％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル６−メトキシ−３’，６’−ジヒドロ−２，４’−ジピリジン−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（３１０ｍｇ、８４％）がガム状物として得られた。
ＬＣＭＳ（システム３、方法Ｄ）：ｍ／ｚ  ２９１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳＩ  ＋ｖｅ）、５．７３分、２０２ｎｍ。
【０１７８】
１０％炭素担持パラジウム（５０％水分、１００ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−メトキシ−３’，６’−ジヒドロ−２，４’−ジピリジン−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた混合物を、水素雰囲気下（１気圧）、７０℃で４０時間、撹拌した。反応混合物を、セライトを通してろ過し、ろ液を真空で濃縮した。粗生成物をペンタンとすり混ぜると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２４０ｍｇ、７９％）がガム状物として得られた。
ＬＣＭＳ（システム３、方法Ｄ）：ｍ／ｚ  ２９３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、５．０５分、２０２ｎｍ。
【０１７９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２４０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。１，４−ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）中のＨＣｌ溶液を滴下して加え、得られた反応混合物を２５℃で８時間、撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をペンタン（３×２ｍＬ）とすり混ぜることにより精製すると、２−メトキシ−６−（ピペリジン−４−イル）ピリジン塩酸塩（中間体９）（１３０ｍｇ、８２％）が固体として得られた。
【０１８０】
中間体９に関するデータは表２にある。
経路３
中間体２１であるＮ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド塩酸塩の調製によって例示される、ピペリジンの調製の典型的な手順
【０１８１】
【化２０】
2021528446.tif 000027
ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（中間体１９）（５．０ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、２−メチルプロパン−１−アミン（中間体２０）（１．８３ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、１０％炭素担持水酸化パラジウム（５０％水分、５００ｍｇ）を加え、得られた反応混合物を、水素雰囲気下（１気圧）、２５℃で１７時間、撹拌した。混合物を、セライトを通してろ過し、ろ液を真空で濃縮すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（５．０ｇ、７８％）がガム状物として得られた。
ＬＣＭＳ（システム３、方法Ｄ）：ｍ／ｚ  ２５７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、３．３９分、２０２ｎｍ。
【０１８２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（５．０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（２．７ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）を、０〜５℃で滴下して加え、混合物を０〜５℃で１０分間、撹拌した。次に、酢酸無水物（２．３ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）を、０〜５℃で滴下して加え、得られた反応混合物を２５℃で２時間、撹拌した。溶媒を真空で除去すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−［アセチル（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（５．５ｇ、８９％）が液体として得られた。
ＬＣＭＳ（システム３、方法Ｄ）：ｍ／ｚ  ５９７（２Ｍ＋Ｈ）＋、２８４（Ｍ−Ｍｅ＋Ｈ）＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、４．０３分、２０２ｎｍ。
【０１８３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［アセチル（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（５．０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４Ｍ、５０ｍＬ）中のＨＣｌ溶液にゆっくり溶解し、次に、得られた混合物を２５℃で１６時間、撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をジエチルエーテル（３×２５０ｍＬ）とすり混ぜることにより精製すると、Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド塩酸塩（中間体２１）（３．０ｇ、８８％）がガム状物として得られた。
【０１８４】
中間体２１に関するデータは表２にある。
経路４
中間体２３であるＮ−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミドトリフルオロ酢酸塩の調製によって例示される、ピペリジンの調製の典型的な手順
【０１８５】
【化２１】
2021528446.tif 000028
ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（中間体１９）（３．０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（中間体２２）（１．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．２ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２（０．７ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を６５℃で６時間、撹拌した。次に、これにＮａＢＨ３ＣＮ（２．８ｇ、４５ｍｍｏｌ）を０℃で小分けにして加えた。得られた反応混合物を２５℃で１７時間、撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）とＤＣＭ（８０ｍＬ）との間に分配した。水性層を、ＤＣＭ（２×８０ｍＬ）によりさらに抽出し、合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空で濃縮すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（３．５ｇ、８８％）が黄色ガム状物として得られた。
ＬＣＭＳ（システム３、方法Ｄ）：ｍ／ｚ  ２７１（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳＩ＋ｖｅ）、４．２２分、２０２ｎｍ。
【０１８６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（３．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．３ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を、窒素下でＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、０℃で１０分間、撹拌した。次に、塩化アセチル（１．３ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を、０〜１０℃で滴下して加え、混合物を２５℃で２時間、撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）との間に分配した。水性層を、ＥｔＯＡｃ（２×１２０ｍＬ）によりさらに抽出し、合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空で濃縮すると、粗生成物が得られ、これを、カラムクロマトグラフィー（順相シリカ、ヘキサン中の０〜２０％  ＥｔＯＡｃ）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−［アセチル（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（３．１ｇ、７６％）が黄色ガム状物として得られた。
ＬＣＭＳ（システム３、方法Ｄ）：ｍ／ｚ  ３１３（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳＩ＋ｖｅ）、４．４１分、２０２ｎｍ。
【０１８７】
０℃のＤＣＭ（１４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［アセチル（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（３．１ｇ、９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（７．０ｍＬ）を滴下して加えた。反応液を２５℃で６時間、撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をペンタン（３×１ｍＬ）とすり混ぜすることによって精製すると、Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミドトリフルオロ酢酸塩（中間体２３）（１．８ｇ、８６％）が黄色ガム状物として得られた。
【０１８８】
中間体２３に関するデータは表２にある。
経路５
中間体３３である１−（ピペリジン−４−イル）アゼパン−２−オン塩酸塩の調製によって例示される、ピペリジンの調製の典型的な手順
【０１８９】
【化２２】
2021528446.tif 000029
ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（中間体３１）（５．０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（４．１７ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、次に、塩化６−ブロモヘキサノイル（中間体３２）（６．４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を２５℃で２時間、撹拌し、次に、混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間に分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）によりさらに抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を真空で除去すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−ブロモヘキサノイル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（５．５ｇ、７８％）が固体として得られた。
ＬＣＭＳ（システム３、方法Ｄ）：ｍ／ｚ  ３７５／３７７（Ｍ−Ｈ）−、（ＥＳＩ−ｖｅ）、４．１０分、２０２ｎｍ。
【０１９０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−ブロモヘキサノイル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（５．０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、鉱物油（６０％、６３８ｍｇ、１５．９ｍｍｏｌ）中のＮａＨ懸濁液を、０〜５℃で小分けにして加えた。次に、反応混合物を８０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間に分配し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）によりさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を真空で除去し、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカ６０〜１２０メッシュ、ヘキサン中の０％〜１８％  ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソアゼパン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、２５％）がガム状物として得られた。
ＬＣＭＳ（システム３、方法Ｄ）：ｍ／ｚ  ２９７（Ｍ＋Ｈ）＋、２４１（Ｍ−５６＋Ｈ）＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、３．７３分、２０２ｎｍ。
【０１９１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソアゼパン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）中のＨＣｌに溶解し、得られた反応混合物を２５℃で１６時間、撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をジエチルエーテル（３×２５０ｍＬ）とすり混ぜることにより精製すると、１−（ピペリジン−４−イル）アゼパン−２−オン塩酸塩（中間体３３）（４５０ｍｇ、６８％）がガム状物として得られた。
【０１９２】
中間体３３に関するデータは表２にある。
一般合成手順：
経路Ａ
実施例１−１であるエチル７−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレートの調製によって例示される、ピペリジンの調製の典型的な手順
【０１９３】
【化２３】
2021528446.tif 000030
４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン（中間体４）（１５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、エチル７−オキソ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート（中間体３）（２３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４９９ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）および塩化亜鉛溶液（ジエチルエーテル中１Ｍ、０．０３ｍＬ、０．０３ｍｍｏｌ）を、窒素下でＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、５０〜６０℃で８時間、撹拌した。８時間後、ＮａＢＨ３ＣＮ（１８４ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を、０〜１０℃で小分けにして加え、得られた混合物を、反応が完了するまで５０〜６０℃で撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）との間に分配し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）によりさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を真空で除去すると、粗生成物が得られ、精製方法Ａを使用して、これを精製すると、エチル７−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート、実施例１−１異性体１（１１ｍｇ、４％）がガム状物として、およびエチル７−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート、異性体２（３９ｍｇ、１２％）がガム状物として得られた。
【０１９４】
実施例１−１異性体１に関するデータは、表３にある。
経路Ｂ
実施例２−３であるエチル７−［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレートの調製によって例示される、メトキシピリジンからのピリドンの調製の典型的な手順
【０１９５】
【化２４】
2021528446.tif 000031
１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中の異性体（０．０９ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の混合物としてのエチル７−［４−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート（実施例２−２）の撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１ｍＬ）を加え、次に、反応混合物を１００℃で１６時間、撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をＨ２Ｏ（２ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）との間に分配し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）によりさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を真空で除去し、精製方法Ｈ、続いて精製方法Ｉを使用して、残留物を精製すると、エチル７−［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート、実施例２−３異性体１（２ｍｇ、２％）がガム状物として、およびエチル７−［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート、実施例２−３異性体２（２０ｍｇ、２３％）がガム状物として得られた。
【０１９６】
実施例２−３異性体１および異性体２に関するデータは表３にある。
経路Ｃ
実施例７−１であるエチル７−｛４−［（１−メチルシクロブチル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレートによって例示されるピペリジン−４−カルボキサミドの調製の典型的な手順
【０１９７】
【化２５】
2021528446.tif 000032
エチルピペリジン−４−カルボキシレート（中間体３４）（１．０ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）、エチル７−オキソ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート（中間体３）（１．３０ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．７ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２（８６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、混合物を７０℃で８時間、撹拌した。次に、反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ３ＣＮ（１．２０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を小分けにして加えた。得られた混合物を７０℃で１５０時間、撹拌し、次に、溶媒を真空で除去した。残留物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）との間に分配し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×１２０ｍＬ）によりさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を真空で除去し、残留物を、カラムクロマトグラフィー（順相中性活性化アルミナ、ヘキサン中の２０％〜８０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、エチル７−［４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート（８００ｍｇ、３６％）がガム状物として得られた。
ＬＣＭＳ（システム３、方法Ｄ）：ｍ／ｚ  ３４１（Ｍ−１４＋Ｈ）＋、（ＥＳＩ＋ｖｅ）、２．８７分、２０２ｎｍ。
【０１９８】
１−メチルシクロブタン−１−アミン塩酸塩（中間体３５）（１０２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．３ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−１０℃に冷却した。トルエン（２Ｍ、０．８ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）中のトリメチルアルミニウム溶液を加え、反応混合物を−１０℃で２０分間、撹拌した。次に、エチル７−［４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、−１０℃で加え、得られた混合物を８０℃で１８時間、撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）とＤＣＭ（６０ｍＬ）との間に分配した。水性層をＤＣＭ（２×６０ｍＬ）によりさらに抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を真空で除去した。精製方法ＡＨ、続いて精製方法ＡＩを使用して、残留物（２３０ｍｇ）を精製すると、エチル７−｛４−［（１−メチルシクロブチル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート、実施例７−１異性体１（６ｍｇ、３％）がガム状物として、およびエチル７−｛４−［（１−メチルシクロブチル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート、実施例７−１異性体２（２３ｍｇ、１０％）がガム状物として得られた。
【０１９９】
実施例７−１異性体１および異性体２に関するデータは表３にある。
【０２００】
【表２−１】
2021528446.tif 000033
【表２−２】
2021528446.tif 000034
【０２０１】
【表３−１】
2021528446.tif 000035
【表３−２】
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【表３−３】
2021528446.tif 000037
【表３−４】
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【表３−５】
2021528446.tif 000039
【表３−６】
2021528446.tif 000040
【表３−７】
2021528446.tif 000041
【表３−８】
2021528446.tif 000042
生物活性
実施例Ａ
ホスホ−ＥＲＫ１／２アッセイ
機能アッセイは、Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ  Ｓｕｒｅｆｉｒｅホスホ−ＥＲＫ１／２アッセイ（Ｃｒｏｕｃｈ＆Ｏｓｍｏｎｄ、Ｃｏｍｂ．  Ｃｈｅｍ．Ｈｉｇｈ  Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｓｃｒｅｅｎ、２００８年）を使用して行った。ＥＲＫ１／２リン酸化は、Ｇｑ／１１とＧｉ／ｏタンパク質共役型受容体の活性化の両方の下流での結果であり、これにより、様々な受容体サブタイプに対する様々なアッセイフォーマットを使用するよりも、Ｍ１、Ｍ３（Ｇｑ／１１共役型）およびＭ２、Ｍ４受容体（Ｇｉ／ｏ共役型）の評価に、高度に好適となる。ヒトムスカリンＭ１、Ｍ２、Ｍ３またはＭ４受容体を安定して発現するＣＨＯ細胞を、ＭＥＭ−アルファ＋１０％の透析後ＦＢＳ中、９６ウェル組織培養プレートでプレート培養（２５Ｋ／ウェル）した。細胞が一旦、接着すると、細胞を一晩、血清飢餓させた。アゴニスト刺激は、細胞に５μＬのアゴニストを添加することにより５分間、行った（３７℃）。培地を取り除き、５０μＬの溶解緩衝液を加えた。１５分間後、４μＬの試料を３８４ウェルプレートに移し、７μＬの検出用混合物を加えた。暗所中、プレートを穏やかに撹拌しながら２時間、インキュベートし、次に、ＰＨＥＲＡｓｔａｒプレートリーダーで読取りを行った。各受容体サブタイプに関して得られたデータから、ｐＥＣ５０およびＥｍａｘの値を算出し、それらの結果を以下の表４に記載する。
【０２０２】
実施例の大部分に関して、少なくとも２つのジアステレオマーが存在し、特に明記しない限り、逆相ＨＰＬＣ、キラルＨＰＬＣまたはキラルＳＦＣの技法を使用して、これらを分離する。異性体の帰属（異性体１、異性体２など）は、最終精製工程で行った分離技法を使用して、化合物の保持時間に基づく。暗黙に、これは、逆相ＨＰＬＣ、キラルＨＰＬＣまたはキラルＳＦＣの保持時間とすることができ、これは、化合物毎に様々となろう。
【０２０３】
活性な異性体に関する分析データを、表３に報告する。いくつかの活性が弱い化合物に関するデータが、表４に含まれており、絶対立体化学に関して好ましいものを強調する。
【０２０４】
【表４−１】
2021528446.tif 000043
【表４−２】
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均等物
上述の実施例は、本発明を例示する目的で示されており、本発明の範囲に何らかの制限を課すものと解釈されるべきではない。多数の修正および変更が、本発明の基礎をなす原理から逸脱することなく、上記の本発明の特定の実施形態になされ得ること、および実施例中に例示されていることが容易に明白となろう。このような修正および変更はすべて、本出願により包含されることが意図されている。
【国際調査報告】
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