(57)【要約】  単回用量カートリッジ吸入器は、乾燥粉末薬剤を収容するように構成された投与チャンバと、トランスデューサと、トランスデューサに電気的に結合されたコントローラとを備える。薬剤送達装置は、2〜20回のタイダル吸入に応答して、治療的に有効な用量の乾燥粉末薬剤を送達することができ、この用量は、好ましくは約6ミクロン以下の空気動力学的中央粒径(MMAD)、および少なくとも30 %の微粒子画分を有する。【選択図】図１
2021513901.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤送達装置であって、
乾燥粉末薬剤を収容するように構成された内部を含む投与チャンバと、
前記投与チャンバに対面するトランスデューサであって、前記投与チャンバが前記トランスデューサの駆動に応答して共振するように、前記投与チャンバおよび前記トランスデューサが音響的に共鳴するものと、
前記トランスデューサに電気的に結合され、前記薬剤送達装置が対象者の投与呼吸を感知したときに、前記トランスデューサを駆動する電気信号を送信するように構成されたコントローラと、
を備え、
30リットル/分(LPM)で約0.040 cmH2O0.5/LPM〜約0.1 cm H2O0.5/LPMの流動抵抗を有し、2〜20回のタイダル吸入に応答して乾燥粉末薬剤の治療的に有効な用量を送達することができ、
ベースおよび取り外し可能な単回用量カートリッジを備え、前記投与チャンバは、前記取り外し可能な単回用量カートリッジに収容され、前記乾燥粉末薬剤の用量は、前記投与チャンバに収容される、
ことを特徴とする薬剤送達装置。
【請求項２】
前記コントローラは、前記2〜20回のタイダル吸入にわたって5秒以下の合計オン時間の間、前記トランスデューサを駆動させるように構成される、
ことを特徴とする請求項1に記載の薬剤送達装置。
【請求項３】
前記コントローラは、各投与呼吸中に50 ms〜約1000 msの間、前記トランスデューサを駆動させるように構成される、
ことを特徴とする請求項1に記載の薬剤送達装置。
【請求項４】
少なくとも約15 LPM〜約30 LPMの流量で前記乾燥粉末薬剤の用量を送達することができる、
ことを特徴とする請求項1に記載の薬剤送達装置。
【請求項５】
少なくとも約15 LPM〜約90 LPMの流量で前記乾燥粉末薬剤の用量を送達することができる、
ことを特徴とする請求項1に記載の薬剤送達装置。
【請求項６】
最初の投与呼吸に応答して、前記乾燥粉末薬剤の用量の少なくとも10 %を投与するように構成される、
ことを特徴とする請求項1に記載の薬剤送達装置。
【請求項７】
前記用量は、約6ミクロン以下の空気動力学的中央粒径(MMAD)、および少なくとも30 %の微粒子画分を有する、
ことを特徴とする請求項1に記載の薬剤送達装置。
【請求項８】
前記乾燥粉末薬剤の用量の量は、約1 mg〜約100 mgである、
ことを特徴とする請求項1に記載の薬剤送達装置。
【請求項９】
用量が投与されたときに点灯するように構成された1つ以上のライトを備える、
ことを特徴とする請求項1に記載の薬剤送達装置。
【請求項１０】
呼吸器系の疾患もしくは状態、またはその1つ以上の症状を治療する方法であって、
吸入サイクルの過程にわたって2〜20回のタイダル吸入を使用する薬剤送達装置を介して乾燥粉末薬剤の治療的に有効な用量を吸入することを含み、
前記吸入サイクルは、投与呼吸を含み、
前記薬剤送達装置は、各投与呼吸時に駆動され、乾燥粉末薬剤を投与チャンバ内でエアロゾル化させ、前記投与チャンバの1つ以上の開口部から空気流導管内に放出させる振動要素を含み、前記投与チャンバ内の圧力振動は、合成噴射を介して前記乾燥粉末薬剤をエアロゾル化して放出するために前記1つ以上の開口部において十分に高く、
前記薬剤送達装置は、ベースおよび取り外し可能な単回用量カートリッジを備え、前記投与チャンバは、前記単回用量カートリッジに収容され、前記乾燥粉末薬剤の用量は、前記投与チャンバに収容され、
前記薬剤送達装置は、30リットル/分(LPM)で約0.040 cmH2O0.5/LPM〜約0.1 cm H2O0.5/LPMの流動抵抗を有し、少なくとも約15 LPM〜約30 LPMの流量で前記乾燥粉末薬剤の用量を送達することができる
ことを特徴とする方法。
【請求項１１】
各タイダル呼吸後に前記薬剤送達装置から息を吐き出すことをさらに含む、
ことを特徴とする請求項10に記載の方法。
【請求項１２】
前記薬剤送達装置によって投与される前記乾燥粉末薬剤の用量は、約6ミクロン以下の空気動力学的中央粒径(MMAD)、および少なくとも30 %の微粒子画分を有する、
ことを特徴とする請求項10に記載の方法。
【請求項１３】
前記薬剤送達装置は、前記吸入サイクルにおける最初の投与呼吸に応答して、前記乾燥粉末薬剤の用量の少なくとも10 %を投与する、
ことを特徴とする請求項10に記載の方法。
【請求項１４】
前記トランスデューサは、前記吸入サイクルの過程にわたって約5秒以下のオン時間を有する、
ことを特徴とする請求項10に記載の方法。
【請求項１５】
前記薬剤送達装置は、各トランスデューサ駆動の開始から約1000 ms以内に最大合成噴射を達成する、
ことを特徴とする請求項10に記載の方法。
【請求項１６】
前記乾燥粉末薬剤の用量は、2分以内に投与される、
ことを特徴とする請求項10に記載の方法。
【請求項１７】
前記呼吸器系の疾患または状態は、COPDである、
ことを特徴とする請求項10に記載の方法。
【請求項１８】
前記呼吸器系の疾患または状態は、COPDであり、前記乾燥粉末薬剤は、LAMAおよびLABAを含む、
ことを特徴とする請求項10に記載の方法。
【請求項１９】
前記呼吸器系の疾患または状態は、COPDであり、前記乾燥粉末薬剤は、臭化グリコピロニウムおよびフマル酸ホルモテロールを含む、
ことを特徴とする請求項10に記載の方法。
【請求項２０】
前記呼吸器系の疾患または状態は、喘息である
ことを特徴とする請求項10に記載の方法。
【請求項２１】
前記呼吸器系の疾患または状態は、のう胞性線維症であり、前記乾燥粉末薬剤は、1つ以上の抗生物質を含む、
ことを特徴とする請求項10に記載の方法。
【請求項２２】
前記呼吸器系の疾患または状態は、のう胞性線維症であり、前記乾燥粉末薬剤は、DNアーゼを含む、
ことを特徴とする請求項10に記載の方法。
【請求項２３】
前記呼吸器系の疾患または状態は、特発性肺線維症であり、前記乾燥粉末薬剤は、ピルフェニドンを含む、
ことを特徴とする請求項10に記載の方法。
【請求項２４】
対象者のFEV1を増加させる方法であって、
吸入サイクルの過程にわたって2〜20回のタイダル吸入を使用する薬剤送達装置を介して乾燥粉末薬剤の治療的に有効な用量を吸入することを含み、
前記吸入サイクルは、投与呼吸を含み、
前記薬剤送達装置は、各投与呼吸時に駆動され、乾燥粉末薬剤を投与チャンバ内でエアロゾル化させ、前記投与チャンバの1つ以上の開口部から空気流導管内に放出させる振動要素を含み、前記投与チャンバ内の圧力振動は、合成噴射を介して前記乾燥粉末薬剤をエアロゾル化して放出するために前記1つ以上の開口部において十分に高く、
前記薬剤送達装置は、ベースおよび取り外し可能な単回用量カートリッジを備え、前記投与チャンバは、前記単回用量カートリッジに収容され、前記乾燥粉末薬剤の用量は、前記投与チャンバに収容され、
前記薬剤送達装置は、30リットル/分(LPM)で約0.040 cmH2O0.5/LPM〜約0.1 cm H2O0.5/LPMの流動抵抗を有し、少なくとも約15 LPM〜約30 LPMの流量で前記乾燥粉末薬剤の用量を送達することができる
ことを特徴とする方法。
【請求項２５】
前記薬剤送達装置は、前記吸入サイクルにおける最初の投与呼吸に応答して、前記乾燥粉末薬剤の用量の少なくとも10 %を投与する、
ことを特徴とする請求項24に記載の方法。
【請求項２６】
前記トランスデューサは、前記吸入サイクルの過程にわたって約5秒以下のオン時間を有する、
ことを特徴とする請求項24に記載の方法。
【請求項２７】
前記薬剤送達装置は、各トランスデューサ駆動の開始から約1000 ms以内に最大合成噴射を達成する、
ことを特徴とする請求項24に記載の方法。
【請求項２８】
前記薬剤送達装置によって送達される前記乾燥粉末薬剤の用量は、約6ミクロン以下の空気動力学的中央粒径(MMAD)、および少なくとも30 %の微粒子画分を有する、
ことを特徴とする請求項24に記載の方法。
【請求項２９】
前記乾燥粉末薬剤の用量の量が、約1 mg〜約100 mgである、
ことを特徴とする請求項24に記載の方法。
【請求項３０】
呼吸器系の疾患もしくは状態、またはその1つ以上の症状を治療する方法であって、
吸入サイクルの過程にわたって2〜20回のタイダル吸入を使用する薬剤送達装置を介して乾燥粉末薬剤の治療的に有効な用量を吸入することを含み、
前記吸入サイクルは、投与呼吸を含み、
前記薬剤送達装置は、各投与呼吸時に駆動され、乾燥粉末薬剤を投与チャンバ内でエアロゾル化させ、前記投与チャンバの1つ以上の開口部から空気流導管内に放出させる振動要素を含み、前記投与チャンバ内の圧力振動は、合成噴射を介して前記乾燥粉末薬剤をエアロゾル化して放出するために前記1つ以上の開口部において十分に高く、
前記薬剤送達装置は、ベースおよび取り外し可能な単回用量カートリッジを備え、前記投与チャンバは、前記単回用量カートリッジに収容され、前記乾燥粉末薬剤の用量は、前記投与チャンバに収容され、
前記空気流導管は、前記投与チャンバの前記1つ以上の開口部の上に、または前記投与チャンバの前記1つ以上の開口部に隣接して配置された狭窄部を含み、
前記薬剤の用量は、能動送達と受動送達との組み合わせによって前記吸入サイクルの過程にわたって放出され、
前記薬剤送達装置は、少なくとも約15 LPM〜約30 LPMの流量で前記乾燥粉末薬剤の用量を送達することができる
ことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、2018年2月23日に出願された「Inhaler and Methods of Use Thereof」という名称の米国仮特許出願第62/634,555号の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、薬剤を投与するための装置に関する。特に、本発明は、粉末形態の薬剤を投与する際に使用するための装置に関する。
【背景技術】
【０００３】
気道の特定の疾患および障害は、治療剤の直接適用による処置に応答することが知られている。これらの薬剤は、乾燥粉末形態で最も容易に利用可能なので、それらの適用は、最も好都合には鼻または口を通して粉末材料を吸入することによって達成される。この粉末形態は、薬物がその作用が必要とされる部位に付着するので、薬剤のより良い利用をもたらす。したがって、非常に少量の薬物は、しばしば、経口または注射によって投与される大きな用量と同程度に効果的であり、その結果、望ましくない副作用の発生率および投薬コストを顕著に減少させる。あるいは、粉末形態の薬物は、呼吸器系の疾患および障害以外の疾患および障害の処置のために使用することもできる。薬物が肺の広い表面上に付着すると、薬物は血流中に迅速に吸収される。したがって、この適用方法は、注射、錠剤、または他の従来の手段による投与の代わりに行われてもよい。
【０００４】
従来技術の乾燥粉末吸入器(DPI)は、薬物製剤を気流中に導入するための手段を有する。薬剤の粉末形態を投薬するのに有用ないくつかの吸入装置は、従来技術において既知である。例えば、米国特許第2,517,482号、3,507,277号、3,518,992号、3,635,219号、3,795,244号、3,807,400号、3,831,606号、3,948,264号および5,458,135号は、吸入装置を記載し、その多くは、粉末薬剤を含むカプセルの頂部を穿孔または除去するための手段を有する。これらの特許のいくつかは、カプセルから粉末を分配するのを助ける噴射手段を開示している。他のDPIは、米国特許第5,694,920号、6,026,809号、6,142,146号、6,152,130号、7,080,644号および7,318,434号に記載されているような振動要素を利用する。
【０００５】
従来技術の装置は、いくつかの欠点を有する。例えば、それらは、吸入された空気流中に粉末を引き込むために、ユーザが吸入においてかなりの努力をすることをしばしば必要とする。したがって、それらの性能は、しばしば、ユーザによって生成される流量に大きく依存する  ―  流量が少ないと、粉末が十分に解凝集されず、制御された量の細かく分散された薬物の一定の吸入ではなく、制御されない量または塊の粉末がユーザの口内に吸入されることを引き起こすことがある。これは、患者に送達される用量に悪影響を及ぼし、脱凝集プロセスにおける一貫性の欠如に起因して、用量毎の薬物の生物学的利用能の不一致をもたらすことがある。結果的に、小児、高齢者および重度の肺機能低下(例えば、COPD)を有する患者のような、十分に高い流量を生成できない患者は、意図された送達部位で減らされたおよび/または変動した用量を受け取ることがある。さらに、吸入によるカプセルの穿孔を通じての粉末の吸引は、カプセルから粉末のすべてまたは大部分を引き出せないことが多く、したがって、薬剤の浪費を引き起こす。電気機械ベースの吸入器を駆動するための大きなエネルギー要求は、通常、装置のサイズを増大させ、それらを携帯に不向きなものとする。
【０００６】
噴霧器は、力強い吸気を必要としない方法で呼吸器系に薬剤を送達するための代替メカニズムを提供する。しかしながら、現在の噴霧システムは、比較的遅い薬物送達によって制限されており、例えば、いくつかのシステムは、少なくとも10〜20分の時間を必要とする。これは、噴霧器を1日に数回定期的に使用する患者にとって特に望ましくない。また、噴霧器は、通常、携帯性に欠け、セットアップするのが煩わしく、他の欠点の中でもとりわけ、かなりの量のクリーニングおよびメンテナンスを必要とする。
【０００７】
吸入された薬剤の効率的な送達は、肺送達療法の成功のために望ましい。DPIからの肺送達における最も望ましい因子の1つは、エアロゾルの空気動力学的粒径、および生体内で所望の肺沈着を一貫して達成する可能性に関して、高品質なエアロゾルである。吸入された薬剤の最適な送達は、患者の身体的限界だけでなく、患者が装置と吸気を調整しながら強力に吸入する必要があることから、現在の装置では妨げられている。粉末を解凝集させる手段を提供する装置は、一貫した用量送達または粒径分布を提供することを明らかにしていない。これらの問題は、強力な吸気との調整を必要とせず、短期間の投与を提供し、そして装置の耐用年数を通して送達される用量の一貫した粒径分布を確実にする様式で薬物製剤を解凝集させる、より単純で、携帯可能な、使いやすい装置に対する重大な未解決のニーズを浮き彫りにする。
【発明の概要】
【０００８】
一実施形態では、薬剤送達装置は、乾燥粉末薬剤を収容するように構成された内部を備えた投与チャンバと、投与チャンバに対面するトランスデューサであって、投与チャンバがトランスデューサの駆動に応答して共振するように、投与チャンバおよびトランスデューサが音響的に共鳴するものと、トランスデューサに電気的に結合され、薬剤送達装置が対象者の投与呼吸を感知したときにトランスデューサを駆動させる電気信号を送信するように構成されたコントローラとを備える。薬剤送達装置は、好ましくは、毎分30リットル(LPM)で、約0.040 cmH2O0.5/LPM〜約0.1 cmH2O0.5/LPMの流動抵抗を有する。装置は、好ましくは、2〜20回のタイダル呼吸に応答して、治療的に有効な用量の乾燥粉末薬剤を送達することができる。装置は、好ましくは、ベースおよび取り外し可能な単回用量カートリッジを含み、投与チャンバは、取り外し可能な単回用量カートリッジに収容され、乾燥粉末薬剤の用量は、その用量の送達の前に投与チャンバに収容される。
【０００９】
一実施形態では、コントローラは、2〜20回のタイダル吸入にわたって5秒以下の合計オン時間の間、トランスデューサを駆動させるように構成される。
【００１０】
一実施形態では、コントローラは、各投与呼吸中に約50 ms〜約1000 msの間、トランスデューサを駆動させるように構成される。
【００１１】
一実施形態では、薬剤送達装置は、少なくとも約15 LPM〜約30 LPMの流量で乾燥粉末薬剤の用量を送達することができる。
【００１２】
一実施形態では、薬剤送達装置は、少なくとも約15 LPM〜約90 LPMの流量で乾燥粉末薬剤の用量を送達することができる。
【００１３】
一実施形態では、薬剤送達装置は、最初の投与呼吸に応答して乾燥粉末薬剤の用量の少なくとも10 %を投与するように構成される。
【００１４】
一実施形態では、用量は、約6ミクロン以下の空気動力学的中央粒径(MMAD)、および少なくとも30 %の微粒子画分を有する。
【００１５】
一実施形態では、乾燥粉末薬剤の用量の量は、約1 mg〜約100 mgの間である。
【００１６】
一実施形態では、本装置は、用量が投与されたときに点灯するように構成された1つ以上のライトを含む。
【００１７】
別の実施形態によれば、呼吸器系の疾患または状態(例えば、COPD、喘息、CF、IPFなど)、またはその1つ以上の症状を治療する方法(例えば、対象者のFEV1を増加させる方法)は、吸入サイクルの過程にわたって2〜20回のタイダル吸入を使用する薬剤送達装置を介して乾燥粉末薬剤の治療的に有効な用量を吸入することを含み、吸入サイクルは、投与呼吸を含み、薬剤送達装置は、各投与呼吸時に駆動され、乾燥粉末薬剤をエアロゾル化させて投与チャンバの1つ以上の開口部から空気流導管内に放出させる振動要素を含み、薬剤送達装置は、ベースおよび取り外し可能な単回用量カートリッジを含み、投与チャンバは、取り外し可能な単回用量カートリッジに収容され、乾燥粉末薬剤の用量は、その用量の送達の前に投与チャンバに収容される。薬剤送達装置は、好ましくは、毎分30リットル(LPM)で約0.040 cmH2O0.5/LPM〜約0.1 cmH2O0.5/LPMの流動抵抗を有し、(例えば、少なくとも約15 LPM〜約30 LPMの流量に応じて)タイダル吸入に応答して乾燥粉末薬剤の用量を送達することができる。薬剤送達装置によって送達される乾燥粉末薬剤の用量は、好ましくは、約6ミクロン以下の空気動力学的中央粒径(MMAD)、および少なくとも30 %の微粒子画分を有する。薬剤の用量は、好ましくは、60秒以内、45秒以内、または30秒以内に送達される。薬剤送達装置は、好ましくは、吸入サイクルにおける最初の投与呼吸に応答して、乾燥粉末薬剤用量の少なくとも約10 %、少なくとも約15 %、少なくとも約20 %、少なくとも約25 %、少なくとも約30 %、少なくとも約40 %、少なくとも約50 %、または少なくとも約60 %を投与するように構成される。
【００１８】
一実施形態では、本方法は、各タイダル吸入後に薬剤送達装置から息を吐き出すことをさらに含む。
【００１９】
一実施形態では、薬剤送達装置によって投与される乾燥粉末薬剤の用量は、約6ミクロン以下の空気動力学的中央粒径(MMAD)、および少なくとも30 %の微粒子画分を有する。
【００２０】
一実施形態では、薬剤送達装置は、吸入サイクルにおける最初の投与呼吸に応答して乾燥粉末薬剤の用量の少なくとも10 %を投与する。
【００２１】
一実施形態では、トランスデューサは、吸入サイクルの過程にわたって約5秒以下のオン時間を有する。
【００２２】
一実施形態では、薬剤送達装置は、トランスデューサの各駆動の開始から約1000 ms以内に最大合成噴射を達成する。
【００２３】
一実施形態では、乾燥粉末薬剤の用量は、1分以内に投与される。
【００２４】
一実施形態では、呼吸器系の疾患または状態はCOPDである。
【００２５】
一実施形態では、呼吸器系の疾患または状態はCOPDであり、乾燥粉末薬剤はLAMAおよびLABAを含む。
【００２６】
一実施形態では、呼吸器系の疾患または状態はCOPDであり、乾燥粉末薬剤は臭化グリコピロニウムおよびフマル酸ホルモテロールを含む。
【００２７】
一実施形態では、呼吸器系の疾患または状態は喘息である。
【００２８】
一実施形態では、呼吸器系の疾患または状態はのう胞性線維症であり、乾燥粉末薬剤は1つ以上の抗生物質を含む。
【００２９】
一実施形態では、呼吸器系の疾患または状態はのう胞性線維症であり、乾燥粉末薬剤はDNアーゼ(例えば、ドルナーゼアルファ)を含む。
【００３０】
一実施形態では、呼吸器系の疾患または状態は特発性肺線維症であり、乾燥粉末薬剤はピルフェニドンを含む。
【００３１】
別の実施形態によれば、呼吸器系の疾患または状態(例えば、COPD、喘息、CF、IPFなど)、またはその1つ以上の症状を治療する方法(例えば、対象者のFEV1を増加させる方法)は、吸入サイクルの過程にわたって2〜20回のタイダル吸入を使用する薬剤送達装置を介して乾燥粉末薬剤の治療的に有効な用量を吸入することを含み、吸入サイクルは、投与呼吸を含み、薬剤送達装置は、各投与呼吸時に駆動され、乾燥粉末薬剤をエアロゾル化させて投与チャンバの1つ以上の開口部から空気流導管内に放出させる振動要素を含み、薬剤送達装置は、ベースおよび取り外し可能な単回用量カートリッジを含み、投与チャンバは、取り外し可能な単回用量カートリッジに収容され、乾燥粉末薬剤の用量は、その用量の送達前に投与チャンバに収容される。薬剤送達装置は、高速流路を含んでもよく、高速流路は投与チャンバの1つ以上の開口部の上に、または投与チャンバの1つ以上の開口部に隣接して配置された狭窄部を含み、薬剤の用量は、能動送達と受動送達との組み合わせによって吸入サイクルの過程にわたって放出され、薬剤送達装置は、タイダル吸入に応じて(例えば、少なくとも約15 LPM〜約30 LPMの流量に応じて)乾燥粉末薬剤の用量を送達することができる。薬剤送達装置は、好ましくは、毎分30リットル(LPM)で、約0.040 cmH2O0.5/LPM〜約0.1 cmH2O0.5/LPMの流動抵抗を有する。薬剤送達装置によって送達される乾燥粉末薬剤の用量は、好ましくは、約6ミクロン以下の空気動力学的中央粒径(MMAD)、および少なくとも30 %の微粒子画分を有する。薬剤の用量は、好ましくは、60秒以内、45秒以内、または30秒以内に送達される。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
前述の概要、並びに装置および使用方法の実施形態についての以下の詳細な説明は、特定の実施形態についての添付図面と併せて読まれると、より良く理解されるであろう。しかしながら、本発明は、示された正確な配置および手段に限定されないことを理解されたい。また、図面は、本発明による装置の可能な実施形態の単なる概略図を示しており、例えば、図示された装置の形状は本発明にとって本質的ではなく、装置の代替的な実施形態が図面に示された図とは異なって見えることがあることを理解されたい。
【００３３】
図面において、
【００３４】
図1は、呼吸サイクルに関連するトランスデューサパルスの持続時間を示すグラフである。
【００３５】
図2は、本発明の一実施形態による吸入器を示す。
【００３６】
図3A、3Bおよび3Cは、ベースおよび使い捨てカートリッジを含む薬剤送達装置の実施形態の概略図である。
【００３７】
図4は、線1-1によって画定される平面に沿った、図2の吸入器の上部の拡大断面図である。
【００３８】
図5は、ノード(N)およびアンチノード(A)を有する投与チャンバの実施形態を示す。
【００３９】
図6は、内部高さXを有する投与チャンバの実施形態を示す。
【００４０】
図7Aは、図7Bに示される投与チャンバの実施形態と比較して、より大きな内部高さを有する投与チャンバの実施形態を示す。
【００４１】
図8Aは、頂部を有する投与チャンバの実施形態の側面図を示す。
【００４２】
図8Bは、頂部のない投与チャンバの実施形態の側面図を示す。
【００４３】
図9は、ベースの実施形態の側面図である。
【００４４】
図10は、ベースおよび使い捨てカートリッジの実施形態を示す。
【００４５】
図11は、図10に示される使い捨てカートリッジの実施形態の断面図を示す。
【００４６】
図12は、使い捨てカートリッジの実施形態を示す。
【００４７】
図13は、投与チャンバの実施形態を示す。
【００４８】
図14は、本発明の一実施形態による膜の正面図である。
【００４９】
図15は、図14の膜の側面図である。
【００５０】
図16は、空気流導管の一実施形態を示す。
【００５１】
図17A、17Bおよび17Cは、高速流路とも呼ばれる空気流導管の実施形態を示す。
【００５２】
図18は、本発明の一実施形態による吸入器特性観察具装置の概略図である。
【００５３】
図19は、本発明の一実施形態による、流動抵抗を測定するためのシステムの概略図である。
【００５４】
図20は、投与チャンバの開口部から離れるように移動したシール機構を備えた使い捨てカートリッジの実施形態を示す。
【００５５】
図21は、スペーサを備えたトランスデューサの実施形態を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５６】
［発明の詳細な説明］
【００５７】
本発明は、対象者による吸入のための乾燥粉末として薬剤を投与するための装置に関する。装置のいくつかの実施形態は、乾燥粉末吸入器(DPI)として分類することができる。また、装置のいくつかの実施形態は、特に、複数回の吸入にわたって乾燥粉末薬剤を送達するためにタイダル呼吸(例えば、タイダル吸入)が使用される場合、(液体噴霧器とは対照的に)乾燥粉末噴霧器として分類することができる。本明細書において、装置は「薬剤送達装置」または「吸入器」と互換的に呼ばれてもよく、どちらも対象者による吸入のために、好ましくは複数回の吸入にわたって、最も好ましくはタイダル呼吸が使用されるときに、薬剤を乾燥粉末として投与するための装置を指す。「タイダル呼吸(tidal breathing)」は、力強い呼吸とは対照的に、好ましくは、安静時の通常の呼吸中の吸い込みおよび吐き出しを指す。同様に、「タイダル吸入(tidal inhalation)」は、高い吸気流での力強い吸入やゆっくりとした深い吸入のような、ユーザ側で追加の努力を必要とする吸入とは対照的に、安静時の通常の吸入を指す。別の言い方をすれば、追加の努力を必要とする吸入は、安静時の通常の吸入よりも遅い、深い、速い、または強い吸入を含むことがあるが、タイダル吸入は、追加の努力を必要としない安静時の通常の吸入を指す。
【００５８】
本明細書で説明される薬剤送達装置の好ましい実施形態は、単回用量カートリッジ吸入器、または使い捨てカートリッジを有する吸入器と呼ぶことができる。この実施形態によれば、装置は、ベースおよび取り付け可能カートリッジを備え、投与チャンバは、取り付け可能カートリッジに収容され、乾燥粉末薬剤の用量は、対象者への用量の送達前に投与チャンバに収容される。したがって、カートリッジは、好ましくは、複数の用量を含むブリスターストリップの代わりに、投与チャンバ内に単一用量の薬剤を収容する。特定の実施形態によれば、投与チャンバは、約5 mg〜約250 mg、好ましくは約5 mg〜約80 mgの用量の乾燥粉末薬剤を収容することができる。
【００５９】
本明細書中で使用される場合、用語「治療的有効量」は、特定の対象者に投与されたときに、対象者における疾患、障害または症状を阻害、軽減または治癒することによって、または疾患、障害または症状の発症を予防的に阻害、予防または遅延させることによって、治療効果を達成する量を指す。治療的有効量は、対象者における疾患または障害の1つ以上の症状をある程度軽減する量であってもよく、および/または疾患または障害に関連するまたはその原因となる1つ以上の生理学的または生化学的パラメータを部分的または完全に正常に戻す量であってもよく、および/または疾患、障害または症状の発症の可能性を軽減する量であってもよい。
【００６０】
用語「薬剤(medicament)」、「医薬(pharmaceutical)」、「活性剤(active agent)」、「活性医薬成分(active pharmaceutical ingredient)」、「API」、「薬物(drug)」、「薬剤(medication)」および「活性(active)」は、本明細書において、薬物組成物中の薬学的に活性な化合物を指すために互換的に使用される。薬物組成物中の他の成分(例えば、担体または賦形剤)は、実質的にまたは完全に薬学的に不活性であってもよい。薬物組成物(本明細書では組成物、製剤、薬物製剤、医薬組成物、医薬製剤またはAPI製剤とも呼ばれる)は、1つ以上の担体および/または1つ以上の賦形剤と組み合わさった薬剤を含むことができる。本発明による適切な薬剤のいくつかの例には、呼吸器系の疾患または障害を治療するものが含まれる。呼吸器系の疾患および障害の非限定的な例としては、慢性閉塞性肺疾患(COPD)(慢性気管支炎および/または肺気腫を含む)、喘息、気管支炎、のう胞性線維症、特発性肺線維症、および肺炎などの胸部感染症が挙げられる。
【００６１】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される」は、規制当局(例えば、欧州、または米国の連邦政府もしくは州政府の規制当局)によって許可されているか、動物、より詳細にはヒトにおける使用のために米国薬局方または他の一般に認識されている薬局方のリストに載っていることを意味する。
【００６２】
用語「ユーザ(user)」、「対象者(subject)」および「患者(patient)」は、本明細書において互換的に使用され、哺乳動物個体、好ましくはヒトを指す。
【００６３】
用語「マイクロメートル(micrometers)」、「ミクロン(microns)」および「μm」は、互換的に使用することがある。用語「マイクログラム(micrograms)」、「mcg」および「μg」は、互換的に使用することがある。
【００６４】
本明細書で使用される場合、用語「呼吸器系の疾患(respiratory diseases)」および「呼吸器系の障害(respiratory disorders)」は、それぞれ、「肺疾患」および「肺障害」と互換的に使用することがある。
【００６５】
本明細書で使用される各化合物は、その化学式、化学名、略語などに関して互換的に議論することがある。例えば、「臭化グリコピロニウム」は、「グリコピロレート」と互換的に使用することがある。
【００６６】
本発明の薬剤送達装置(本明細書では吸入器とも呼ばれる)の実施形態は、広範囲の呼吸パターンおよび流量にわたって、一貫した粒径分布を有する一貫した量の乾燥粉末薬剤の用量を送達することができる。例えば、吸入器の実施形態は、薬剤の送達をトリガするために規則的な呼吸パターン(例えば、タイダル呼吸またはタイダル吸入)を使用する患者に一貫した用量を送達することができ、力強い吸気は必要とされない。好ましい実施形態によれば、本発明の薬剤送達装置は、広範囲の流量にわたって実質的に均一な用量および粒径分布を送達する。
【００６７】
好ましい実施形態によれば、吸入器は、吸入を検出し、検出された吸入に応答して薬剤を投与し、それによって、エアロゾル化された薬剤は、空気流導管に放出され、対象者の吸入空気に取り込まれる。以下でより詳細に説明されるように、これは、材料をエアロゾル化して空気流導管内に放出するための振動手段(または「振動要素」)の使用によって達成されることが好ましく、振動要素は、合成噴射を介して薬剤をエアロゾル化する機械的振動および音響的振動を生じさせることが好ましい。
【００６８】
一実施形態によれば、ユーザは、好ましくはタイダル吸入によって、装置のマウスピースを通して吸入し、用量は、複数の連続した吸入にわたって送達される。したがって、一実施形態では、吸入器は、完全な医薬用量をユーザに送達するために、トランスデューサを2回以上駆動させるように構成される。ユーザがマウスピースを介して吸入すると、空気が装置の空気入口に吸い込まれ、装置内の空気流導管を介してマウスピースからユーザの肺に出て行く。空気が空気流導管を通して吸入されると、乾燥粉末薬剤が空気流路内に放出され、ユーザの吸入空気に取り込まれる。したがって、空気流導管は、好ましくは、空気入口から出口(すなわち、マウスピースによって形成される開口)への空気経路を画定する。各呼吸サイクルは、吸入および吐き出しを含み、すなわち、各吸入の後に吐き出しが続くので、連続した吸入は、好ましくは、連続した呼吸サイクルにおける吸入を指す。各吸入の後、ユーザは、吸入器のマウスピース内に息を吐き出すか、(例えば、マウスピースから口を外し、吸入した空気を側方に吐き出すことによって)吸入器の外に息を吐き出すことができる。好ましくは、ユーザは、吸入器の外で息を吐き出す。
【００６９】
ブリスターストリップを備えた吸入器の実施形態は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願第15/729,526号に記載されており、予め計量された用量の乾燥粉末薬剤が、取り外し可能なカートリッジに収容されたブリスターストリップに貯蔵される。ブリスター前進機構の実施形態は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第2016/0296717号明細書に記載されている。
【００７０】
本発明の実施形態によれば、ブリスターストリップおよびその投与前進機構は必要とされない。以下でより詳細に説明される好ましい実施形態によれば、乾燥粉末薬剤の用量は、投与チャンバに最初から貯蔵および収容されており、この場合、ブリスターストリップおよびその前進機構は必要とされない。この実施形態は、単回用量カートリッジ吸入器または使い捨てカートリッジを有する吸入器と呼ぶことができる。本発明の例示的な実施形態によれば、吸入器は、再利用可能なベース102と、取り付け可能な使い捨てカートリッジ103とを備え、投与チャンバは、カートリッジ103内に配置され、単回用量の乾燥粉末薬剤は、投与チャンバに収容される。したがって、単回用量カートリッジ吸入器は、好ましくは、交換可能な構成要素(本明細書では、カートリッジまたは前部とも呼ばれる)に取り付けられる再利用可能な構成要素(本明細書では、ベースまたは後部とも呼ばれる)を備え、交換可能な構成要素は、投与チャンバに収容された乾燥粉末薬剤の単回用量を含むことができる。好ましくは、再利用可能なカートリッジは、投与チャンバおよび空気流導管(流路とも呼ばれる)を備える。新しいカートリッジは、対象者が薬剤の用量を服用する必要があるたびにベースに取り付けられ、その後、用量が投与された後にベースから取り出され、廃棄される。
【００７１】
ベースおよびカートリッジの形状は、本発明にとって重要ではなく、装置の代替的な実施形態は、図面に示されたものとは異なって見える場合がある。ベース102の実施形態を図9および図10に示す。使い捨てカートリッジ103の実施形態を図10〜12に示す。図12は、投与チャンバと、カートリッジが取り付けられる装置の中間部分104とを備えるカートリッジ103の実施形態を示す。中間部分104は、ベースまたはカートリッジの一部を形成することができる。図10〜12から明らかなように、ベースおよびカートリッジは、形状が大きく変化してもよい。例えば、カートリッジ103は、図12に示されるように空気流導管が長手方向の軸に沿って延びているために実質的に直線であってもよく、または、カートリッジは、図11に示されるように空気流導管が湾曲しているために代替的な形状を有していてもよい。図10〜12に示した吸入器の実施形態は、例示のみを目的としたものである。装置の代替的な実施形態は、図面に示された外観とは異なって見える場合がある。例えば、図3A、3Bおよび3Cは、ベース102および使い捨てカートリッジ103を備えた薬剤送達装置のさらなる実施形態の概略図であり、矢印は、対象者がカートリッジのマウスピースを通して吸入するときの空気流の方向を示す。
【００７２】
例示的な実施形態によれば、吸入器は、患者が装置を介して吸入するときを感知する吸入センサ(本明細書では、流量センサまたは呼吸センサとも呼ばれる)を備え、例えば、吸入センサは、圧力センサ、気流速度センサまたは温度センサの形態であってもよい。したがって、一実施形態によれば、トランスデューサは、センサがユーザによる吸入を検出するたびに駆動され、その結果、ユーザによるいくつかの吸入にわたって用量が送達される。ユーザの吸入の開始時における比較的短い期間のトランスデューサの駆動、およびいくつかの吸入にわたる送達により、ユーザは、図1に最もよく見られるように、医薬用量を受け取るために、自然なタイダル呼吸パターンを利用することができる。
【００７３】
好ましくは、呼吸センサは圧力センサである。本発明の実施形態にしたがって使用することができる圧力センサの非限定的な例には、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第2016/033418号に記載されるような、マイクロ電気機械システム(MEMS)圧力センサまたはナノ電気機械システム(NEMS)圧力センサが含まれる。吸入センサは、ユーザがマウスピースを介して吸入しているときを検出し、モータをトリガして用量を前進させるために、空気流導管内またはその近くに配置することができる。好ましい実施形態によれば、吸入器は、ユーザが吸入することができる空気流導管に空気的に結合された圧力センサと、空気流導管を通る息の吸入が進行中である(または呼気が生じている)ことを判定するために、センサから受信したデータを処理するように構成されたプロセッサと、この判定に応答して投与開始信号を出力するように構成されたコントローラと、投与開始信号の受信に応答して吸入中に空気流導管内に乾燥粉末薬剤を放出するように構成されたエアロゾルエンジンとを備える。
【００７４】
エアロゾルエンジンは、好ましくは、粉末製剤が容器(例えば、投与チャンバ)から移送されて対象者の吸入空気流に取り込まれる際に、粉末製剤をエアロゾル化させるアセンブリを指す。エアロゾル化は、好ましくは、容器(例えば、投与チャンバ)内の粉末の塊を、空気中で運ばれるのに十分に解凝集された(すなわち、小さく、かつ十分に軽い)粒子に変換することを含む。
【００７５】
一実施形態によれば、装置は、吸入サイクルの投与呼吸中に、好ましくは複数回の投与呼吸の過程にわたって、乾燥粉末薬剤を投与するように構成される。一実施形態では、各投与呼吸中に、患者が装置を介して吸入し、吸入センサが吸入を検出すると、エアロゾルエンジンは、薬剤容器(例えば、投与チャンバ)内の薬剤をエアロゾル化させて患者の吸入空気に取り込ませることによって、乾燥粉末薬剤を患者に送達するようにトリガされる。好ましくは、エアロゾルエンジンは、駆動時に振動する振動要素を含む。例示的な実施形態によれば、エアロゾルエンジンは、以下でより詳細に説明するように、投与チャンバに対面するトランスデューサ(例えば、圧電トランスデューサ)などの振動手段を備える。いくつかの実施形態では、吸入センサは、駆動イベントが発生した後にのみ、投与呼吸の検出を信号で知らせるように構成される。この駆動イベントは、選択された呼吸回数(例えば、1回、2回、3回、4回、または5回の予備呼吸)、一定量の呼吸(例えば、空気の総量または質量が呼吸される)、または選択された閾値が満たされることを含んでいてもよい。
【００７６】
例示的な実施形態によれば、吸入センサが投与呼吸を検出すると、電気信号を機械的振動および音響エネルギーに変換する振動要素に電気信号が供給される。振動要素は、好ましくはトランスデューサであり、より好ましくは圧電トランスデューサまたは「ピエゾ」である。トランスデューサが振動するように駆動されると、振動とその結果として生じる音響波が容器内の乾燥粉末薬剤をエアロゾル化させ、患者の吸入空気中に取り込まれる。一実施形態によれば、トランスデューサの駆動時に、機械的振動および/または音響波が、投与チャンバ内の薬剤の少なくとも一部を投与チャンバの1つ以上の開口部から空気流導管内に放出させ、その結果、薬剤は患者の吸入呼吸に取り込まれる。好ましくは、トランスデューサは、乾燥粉末薬剤の用量の少なくとも一部を投与するために、吸入サイクルにおいて感知された各投与呼吸によってトリガされ、それによって、用量が複数の投与呼吸にわたって投与される。
【００７７】
好ましい実施形態によれば、吸入器を使用する方法は、吸入器(例えば、吸入器のマウスピース)からの連続吸入の吸入サイクルを完了することを含む。本明細書で使用される場合、吸入サイクルは、好ましくは、薬剤の用量を受け取るための、吸入器を介したユーザの連続吸入を指す。連続吸入は、吸入器によって乾燥粉末薬剤の用量が投与される一連の吸入を指し、これには、対象者が一連の吸入のすべてにおいて吸入器を介して吸入する場合としない場合、または、対象者が一連の過程にわたって薬剤を含まない空気を定期的に吸入する場合としない場合が含まれる。好ましくは、対象者は、一連の過程にわたって吸入毎に吸入器を通して吸入する。連続吸入は、呼吸の確認および投与前呼吸などの薬物送達をトリガしない呼吸に加えて、薬物送達をトリガする投与呼吸を含んでいてもよい。
【００７８】
本発明の実施形態の吸入器は、以下で説明されるように、いくつかの可能な投与計画(すなわち、吸入サイクルのバリエーション)にしたがって薬剤の用量を投与することができる。投与計画は、吸入サイクルにおける連続吸入の数、吸入サイクルにおける投与呼吸の数、トランスデューサが吸入サイクルにおいて駆動される回数(これは、吸入サイクルにおける投与呼吸の数に等しいことが好ましい)、トランスデューサが吸入サイクルにわたって駆動されるオン時間の総量、および各投与呼吸に応答してトランスデューサが駆動される時間の量にしたがって変化してもよい。吸入器(例えば、コントローラ)は、本明細書で説明されるような異なる駆動計画でプログラムされてもよく、例えば、コントローラは、2〜20回のタイダル吸入にわたって5秒以下の合計オン時間の間にトランスデューサを駆動させるように構成(プログラム)されていてもよく、および/またはコントローラは、投与呼吸中の約50〜1000ミリ秒(ms)の間にトランスデューサを駆動させるように構成(プログラム)されていてもよい。
【００７９】
好ましくは、吸入サイクルは、2〜30回の連続吸入、2〜20回の連続吸入、3〜30回の連続吸入、3〜20回の連続吸入、2〜15回の連続吸入、3〜15回の連続吸入、2〜12回の連続吸入、3〜12回の連続吸入、2〜10回の連続吸入、3〜10回の連続吸入、2〜8回の連続吸入、3〜8回の連続吸入、4〜30回の連続吸入、4〜20回の連続吸入、4〜15回の連続吸入、4〜12回の連続吸入、4〜10回の連続吸入、4〜8回の連続吸入、5〜30回の連続吸入、5〜20回の連続吸入、5〜10回の連続吸入、30回以下の連続吸入、20回以下の連続吸入、15回以下の連続吸入、12回以下の連続吸入、10回以下の連続吸入、8回以下の連続吸入、6回以下の連続吸入、5回以下の連続吸入を含む。以下でより詳細に説明するように、吸入サイクルにおける吸入は、装置に薬剤を投与させる複数の投与呼吸に加えて、装置に薬剤を投与させない1つ以上の駆動イベント(例えば、1つ以上の確認呼吸および/または1つ以上の用量前進呼吸)を含んでいてもよい。
【００８０】
吸入器の例示的な実施形態は、用量を送達するのに必要な吸入が非常に少なく、特に、30回未満の呼吸、20回未満の呼吸、15回未満の呼吸、12回未満の呼吸、10回未満の呼吸、8回未満の呼吸、または6回未満の呼吸が必要とされる場合に、短い投与期間をもたらす。例えば、吸入器は、5分以内、4分以内、3分以内もしくは2分以内、または好ましくは90秒以内、60秒以下、45秒以内もしくは30秒以内で薬剤の用量を送達することができる。
【００８１】
一実施形態によれば、吸入サイクルにおける最初の吸入の間、装置は、それが実際の呼吸であり、誤ったトリガではないことを検証し、吸入を検証するために第2の吸入を探す。例えば、センサから受信したデータを処理するように構成されたプロセッサは、空気流導管を通る呼吸の吸入が進行中であると判定する。したがって、一実施形態によれば、最初の呼吸は確認呼吸である。呼吸を確認することは任意であり、すべての投与計画の実施形態において必要とされるわけではない。別の実施形態によれば、吸入サイクルにおける少なくとも1回の吸入によって、装置は、トランスデューサに対面するように投与チャンバを前進させることなどによって、投与位置に薬剤の用量を前進させる(投与前呼吸と呼ばれる)。したがって、吸入サイクルは、投与前呼吸を含んでいてもよい。
【００８２】
一実施形態によれば、吸入サイクルの最初の呼吸は、投与前呼吸である。別の実施形態によれば、吸入サイクルの最初の呼吸は、確認呼吸である。代替的な実施形態によれば、吸入サイクルの最初の呼吸は、確認呼吸であり、第2の呼吸は、投与前呼吸である。好ましくは、薬剤は、確認呼吸中または投与前呼吸中には投与されない。確認呼吸および投与前呼吸は、装置を起動させて薬剤を投与する準備を行うが、好ましくは装置に薬剤を投与させないので、本明細書では駆動イベントとも呼ばれる。さららなる実施形態によれば、投与計画は、確認呼吸または投与前呼吸を含まない。
【００８３】
吸入器は、好ましくは、吸入サイクルの過程にわたって乾燥粉末薬剤の用量を投与するために、吸入サイクルの各投与呼吸中に振動要素をトリガするように構成される。乾燥粉末薬剤の用量の一部は、各投与呼吸の間に投与されることが好ましいが、全用量が送達された後に1回以上の投与呼吸を対象者が継続することが可能であり、この場合、薬剤は投与されないか、または無視できる量のみが吸入サイクルにおける最後の投与呼吸の間に投与されてもよい。連続投与呼吸は、好ましくは、吸入器によって乾燥粉末薬剤の用量が投与される一連の吸入を指し、これには、対象者が一連の過程にわたって自分自身のすべての吸入において吸入器を介して吸入する場合としない場合、または、対象者が一連の過程にわたって薬剤を含まない空気を定期的に吸入する場合としない場合が含まれる。好ましくは、対象者は、一連の過程にわたって、吸入器を介して自分自身の投与呼吸毎に吸入する。
【００８４】
好ましくは、吸入サイクルは、2〜30回の連続投与呼吸、2〜20回の連続投与呼吸、2〜15回の連続投与呼吸、2〜12回の連続投与呼吸、2〜10回の連続投与呼吸、2〜8回の連続投与呼吸、3〜30回の連続投与呼吸、3〜20回の連続投与呼吸、または3〜15回の連続投与呼吸を含む。最も好ましくは、吸入サイクルは、3〜12回の連続投与呼吸、3〜10回の連続投与呼吸、3〜8回の連続投与呼吸、4〜12回の連続投与呼吸、4〜10回の連続投与呼吸、4〜8回の連続投与呼吸、4〜6回の連続投与呼吸、30回以下の連続投与呼吸、20回以下の連続投与呼吸、15回以下の連続投与呼吸、12回以下の連続投与呼吸、10回以下の連続投与呼吸、8回以下の連続投与呼吸、6回以下の連続投与呼吸、5回以下の連続投与呼吸、4回以下の連続投与呼吸、または3回以下の連続投与呼吸以下を含む。上述のように、各吸入サイクルにおける連続吸入は、投与呼吸に加えて、1つ以上の確認呼吸および/または1つ以上の投与前呼吸(すなわち、駆動イベント)を含んでいてもよい。
【００８５】
特定の実施形態によれば、フィードバックは、1つ以上のインジケータ、例えば、吸入サイクル中に点灯するライト(例えば、発光ダイオード、LED)および/または薬物送達の状態を知らせる装置上のスクリーンを介して患者に提供されてもよい。例えば、吸入が進行中の場合、装置上のライトは、吸入毎に第1の色(例えば、青色)で点灯し、吸入シーケンスが正しく進行したことを確認し、投与の完了時に第1の色と同じまたは異なる第2の色(例えば、緑色)で点灯する。
【００８６】
本明細書で説明されるように、吸入器は、交換可能な構成要素または「カートリッジ」に取り付けられる再利用可能な構成要素または「ベース」を含み、交換可能な構成要素は、投与チャンバに収容される単回用量のような、1つ以上の用量の薬剤を含む。一実施形態によれば、再利用可能な構成要素は、電源(例えば、バッテリ)、呼吸センサ、コントローラおよびトランスデューサのうちの1つ以上を備え、交換可能なカートリッジは、1回以上の用量の薬剤、投与チャンバ、空気流導管およびマウスピースを備える。例えば、再利用可能な構成要素は、電源およびコントローラを備えていてもよく、使い捨てカートリッジは、1回以上の用量の薬剤(例えば、投与チャンバに含まれる1回の用量)を備えていてもよい。電源、呼吸センサ、コントローラ、トランスデューサまたはマウスピースのいずれかが、再利用可能な構成要素の代わりに交換可能な構成要素の一部を形成し、および/または投与チャンバまたは空気流導管のいずれかが、交換可能な構成要素の代わりに再利用可能な構成要素の一部を形成する代替的な実施形態も企図される。再利用可能な構成要素は、好ましくは、ユーザインターフェース(例えば、スクリーンディスプレイ)を含むが、ユーザインターフェースは、代替的に、交換可能な構成要素の一部であってもよい。また、交換可能な構成要素(カートリッジ)は、好ましくは、空気流導管を備えるが、空気流導管は、代替的に、再利用可能な構成要素の一部であってもよく、または、空気流導管の一部が交換可能な構成要素の一部であり、空気流導管の別の部分が再利用可能な構成要素の一部であってもよい。
【００８７】
吸入器を使用する好ましい方法によれば、ユーザは、装置を使用して薬剤を投与する前に、カートリッジをベースに取り付ける。したがって、吸入器を使用する方法は、吸入器を使用して薬剤を投与する前に、カートリッジにベースを取り付けるステップを含んでいてもよい。例えば、方法は、ベースをカートリッジに取り付けるステップと、(例えば、吸入器上のボタンまたはタッチスクリーンを押すことによって、または別の駆動イベントによって)装置をオンにするステップと、装置を通して吸入して投与を開始するステップとを含むことができる。
【００８８】
好ましい実施形態によれば、本発明の吸入器は、手持ち型の装置であり、すなわち、人間の手で持つことができる程度に十分小さい。これは、通常、大きくてかさばる、ユーザがマウスピースのみを手で持つことができる従来の噴霧器とは対照的である。例えば、本発明の吸入器は、好ましくは、約50 mm〜約100 mm、約50 mm〜約90 mm、約60 mm〜約100 mm、約60 mm〜約90 mm、または約60 mm〜約80 mmの幅と、約100 mm〜約140 mm、約100 mm〜約130 mm、約100 mm〜約120 mm、約110 mm〜約140 mm、約110 mm〜約130 mm、または約120 mm〜約130 mmの高さと、約50 mm〜約80 mm、約50 mm〜約70 mm、約50 mm〜約60 mm、約60 mm〜約80 mm、または約60 mm〜約70 mmの奥行き(装置の表面から延びるマウスピースを除く)を有する。例えば、吸入器は、約100〜140 mm(高さ)×約55〜95 mm(幅)×約45〜75 mm(マウスピースを除く奥行き)の寸法を有していてもよい。マウスピースは任意のサイズであり、好ましくは、マウスピースは、約15 mm〜約70 mm、約20 mm〜約70 mm、約30 mm〜約70 mm、約15 mm〜約60 mm、約15 mm〜約50 mm、約15 mm〜約40 mm、または約15 mm〜約30 mmだけ装置の表面から延びていてもよい。
【００８９】
好ましい実施形態によれば、吸入器は、コントローラ(すなわち、吸入器、データ記憶装置およびプログラミングインターフェースを制御するための1つ以上の回路基板に一体化された1つ以上の構成要素および関連回路)を備える。好ましくは、吸入器は、バッテリによって吸入器に電力が供給されるように、コントローラと相互作用する電源(例えば、バッテリ、太陽電池など)を備える。好ましくは、バッテリは再充電可能であり、それによって、外部電源アダプタを介して充電することができ、再充電を必要とする前に複数の用量の投与が可能となっている。好ましくは、バッテリは、電子部品のための電力および振動要素(例えば、圧電トランスデューサ)の励起のための電力を提供するリチウムイオン充電池である。好ましくは、バッテリは、次の仕様を満たす：0.1〜450 mAと、電圧3000〜5000 mV、3500〜4500 mVまたは3700〜4300 mV。
【００９０】
好適な実施形態によれば、吸入器は、約30リットル/分(LPM)の流量で、約0.040 cmH2O0.5/LPM〜約0.12 cmH2O0.5/LPM、約0.040 cmH2O0.5/LPM〜約0.1 cmH2O0.5/LPM、約0.040 cmH2O0.5/LPM〜約0.095 cmH2O0.5/LPM、約0.040 cmH2O0.5/LPM〜約0.090 cmH2O0.5/LPM、約0.050 cmH2O0.5/LPM〜約0.12 cmH2O0.5/LPM、約0.050 cmH2O0.5/LPM〜約0.1 cmH2O0.5/LPM、約0.050 cmH2O0.5/LPM〜約0.095 cmH2O0.5/LPM、約0.050 cmH2O0.5/LPM〜約0.090 cmH2O0.5/LPM、約0.040 cmH2O0.5/LPM〜約0.085 cmH2O0.5/LPM、約0.050 cmH2O0.5/LPM〜約0.085 cmH2O0.5/LPM、約0.060 cmH2O0.5/LPM〜約0.085 cmH2O0.5/LPM、約0.070 cmH2O0.5/LPM〜約0.085 cmH2O0.5/LPM、約0.070 cmH2O0.5/LPM〜約0.09 cmH2O0.5/LPM、約0.070 cmH2O0.5/LPM〜約0.095 cmH2O0.5/LPM、約0.070 cmH2O0.5/LPM〜約0.1 cmH2O0.5/LPM、または約0.070 cmH2O0.5/LPM〜約0.12 cmH2O0.5/LPMの流動抵抗を有する。流動抵抗は、既知の方法、例えば、実施例2で説明される方法によって決定することができる。多くの市販の吸入器は、本発明のものよりも高い流動抵抗を有する。本発明と同様の流動抵抗を有するほとんどの市販の吸入器について、それらの最適な性能は、通常、60 L/分以上の流量によって得られるが、小児および肺機能が低下した成人患者の多くはそのレベルの抵抗で60 L/分の流量を生じさせることができず、そのような最適以下の流量は、乾燥粉末の不完全な分散や粒子サイズの増加をもたらし、最終的に、下気道への投与を減少させる場合がある。以下で説明するように、本発明の吸入器は、本明細書で説明される好ましいAPSDプロファイル(例えば、MMAD、FPFなど)を依然として達成しながら、15リットル/分(L/分またはLPM)、20 LPM、25 LPM、または30 LPMほどの低い流量で、治療的に有効な用量の乾燥粉末薬剤を送達することができる。
【００９１】
本発明の吸入器は、全体的な投与計画(例えば、投与呼吸の回数、呼吸毎のピエゾバーストの長さなど)を調節して特定の用量を送達することができるので、様々な種類および量の乾燥粉末製剤の送達のために使用することができる。吸入器に含まれる乾燥粉末製剤の単回用量の量(例えば、投与チャンバ内の乾燥粉末薬物製剤の量)は、投与チャンバの内部容積、製剤の密度、製剤に含まれるAPIの種類と量、APIの目標送達用量、製剤の目標APSDプロファイル、および製剤に含まれる賦形剤の種類と量などのいくつかの要因に応じて変化する。乾燥粉末製剤の密度は、例えば、それが噴霧乾燥製剤であるか微粉化製剤であるかに応じて変化し、例えば、微粉化粉末が約0.5 g/cm3の近似密度を有する場合、投与チャンバは、約250 mgまでの乾燥粉末製剤を保持することができ、噴霧乾燥粉末が約0.2 g/cm3の低い近似密度を有する場合、同じ投与チャンバは、約100 mgまでの乾燥粉末製剤を保持することができる。
【００９２】
一実施形態によれば、投与チャンバに含まれる一用量中の乾燥粉末製剤の量は、約1 mg〜約250 mg、約1 mg〜約150 mg、約1 mg〜約100 mg、約1 mg〜約90 mg、約1 mg〜約80 mg、約1 mg〜約70 mg、約1 mg〜約60 mg、約1 mg〜約50 mg、約1 mg〜約40 mg、約1 mg〜約30 mg、約1 mg〜約20 mg、約1 mg〜約10 mg、約3 mg〜約250 mg、約3 mg〜約150 mg、約3 mg〜約100 mg、約3 mg〜約90 mg、約3 mg〜約80 mg、約3 mg〜約70 mg、約3 mg〜約60 mg、約3 mg〜約50 mg、約3 mg〜約40 mg、約3 mg〜約30 mg、約3 mg〜約20 mg、約3 mg〜約10 mg、約5 mg〜約250 mg、約5 mg〜約150 mg、約5 mg〜約100 mg、約5 mg〜約90 mg、約5 mg〜約80 mg、約5 mg〜約70 mg、約5 mg〜約60 mg、約5 mg〜約50 mg、約5 mg〜約40 mg、約5 mg〜約30 mg、約5 mg〜約20 mg、約5 mg〜約10 mg、約10 mg〜約250 mg、約10 mg〜約150 mg、約10 mg〜約100 mg、約10 mg〜約90 mg、約10 mg〜約80 mg、約10 mg〜約70 mg、約10 mg〜約60 mg、約10 mg〜約50 mg、約10 mg〜約40 mg、約10 mg〜約30 mg、または約10 mg〜約20 mgである。
【００９３】
一実施形態によれば、本発明の各用量(例えば、投与チャンバ内)における乾燥粉末薬物製剤は、少なくとも1つの薬剤と、ラクトース(例えば、ラクトース一水和物)などの少なくとも1つの担体とを含む。例えば、各用量における乾燥粉末薬物製剤は、少なくとも70重量%の担体(例えば、ラクトース)、少なくとも75重量%の担体、少なくとも80重量%の担体、少なくとも85重量%の担体、少なくとも90重量%の担体、少なくとも92重量%の担体、少なくとも95重量%の担体、少なくとも96重量%の担体、少なくとも97重量%の担体、少なくとも97.5重量%の担体、少なくとも98重量%の担体、少なくとも98.5重量%の担体、少なくとも99重量%の担体、少なくとも99.5重量%の担体、85重量%〜99.9重量%の担体、90重量%〜99.9重量%の担体、92重量%〜99.9重量%の担体、95重量%〜99.9重量%の担体、97重量%〜99.9重量%の担体、または97.5重量%〜99.9重量%の担体と組み合わせた少なくとも1つの薬剤を含んでいてもよい。
【００９４】
一実施形態によれば、担体および薬剤は、高剪断混合などの従来の混合プロセスによって互いに混ぜ合わされ、例えば、担体および薬剤は、共噴霧乾燥によっては互いに混ぜ合わされない。このような一実施形態によれば、ラクトースは、概ね次の粒径分布を有する：  D10: 10マイクロメートル以下、D50: 70マイクロメートル以下、D90: 200マイクロメートル以下。別の実施形態によれば、ラクトースは、概ね次の粒径分布を有する：  D10: 2マイクロメートル以上、D50: 30マイクロメートル以上、D90: 120マイクロメートル以上。別の実施形態によれば、ラクトースは、概ね次の粒径分布を有する：  D10: 2〜10マイクロメートル、D50: 30〜70マイクロメートル、D90: 120〜200マイクロメートル。別の実施形態によれば、ラクトースは、概ね次の粒径分布を有する:  D10: 3〜7マイクロメートル、D50: 37〜61マイクロメートル、D90: 124〜194マイクロメートル。一実施形態によれば、製剤に使用されるラクトース一水和物は、Respitose(登録商標) ML001である。
【００９５】
代替的な実施形態によれば、担体および/または賦形剤は、噴霧乾燥などによって一緒に共噴霧することによって、薬剤と混ぜ合わされる。このタイプの実施形態によれば、噴霧乾燥製剤をラクトースなどの別の担体と組み合わせることは、必ずしも必要ではないか、または望ましくない場合がある。
【００９６】
特定の実施形態によれば、薬物製剤中の少なくとも1つの薬剤(例えば、1つ、2つ、または3つの薬剤)の総量は、0.1重量%〜80重量%、0.1重量%〜70重量%、0.1重量%〜60重量%、0.1重量%〜50重量%、0.1重量%〜40重量%、0.1重量%〜35重量%、0.1重量%〜30重量%、0.1重量%〜25重量%、0.1重量%〜20重量%、0.1重量%〜15重量%、0.1重量%〜12重量%、0.1重量%〜10重量%、0.1重量%〜8重量%、0.1重量%〜6重量%、0.1重量%〜5重量%、0.1重量%〜4重量%、0.1重量%〜3重量%、0.1重量%〜2.5重量%、0.1重量%〜2重量%、0.1重量%〜1.5重量%、または0.1重量%〜1重量%である。製剤は、ステアリン酸マグネシウムなどの1つ以上の賦形剤を任意に含むことができる。製剤に含めることができるAPIの例は、以下および実施例で説明される。一実施形態によれば、各薬物製剤は、LAMA(例えば、臭化グリコピロニウムまたは臭化チオトロピウム)および/またはLABA(例えば、フマル酸ホルモテロール)を含む。別の実施形態によれば、各薬物製剤は、硫酸アルブテロールを含む。別の実施形態によれば、各薬物製剤は、DNアーゼ(例えば、ドルナーゼアルファ)などの生物学的化合物を含む。別の実施形態によれば、各薬物製剤は、1つまたは複数の抗生物質を含む。
【００９７】
一実施形態によれば、振動要素から容器(例えば、投与チャンバ)へのエネルギー伝達(例えば、機械的振動および/または音響エネルギーの形態で)は、装置に、吸入サイクルの過程にわたって治療的に有効な用量の薬剤を投与させる。一実施形態によれば、振動要素から容器(例えば、投与チャンバ)へのエネルギー伝達(例えば、機械的振動および/または音響エネルギーの形態で)は、吸入サイクルの過程にわたって、装置に、用量(例えば、投与チャンバ内に含まれる用量)中の薬物製剤の少なくとも75 %、少なくとも80 %、少なくとも85 %、少なくとも90 %、少なくとも95 %、少なくとも96 %、少なくとも97 %、少なくとも98 %、少なくとも99 %、または100 %を投与させる。用量中の残った粉末の割合は、例えば、吸入サイクルの前後に容器の重さを測り、%の違いを決定することによって決定することができる。好ましくは、容器内のすべての乾燥粉末が吸入サイクルの過程にわたって投与されるか(全用量が投与された後に、少量ではあるが一定量の粉末が容器内に依然として残っている可能性があることを理解して;例えば、わずかなフィルム、または無視できる量の粉末が容器の表面に残ることがある)、または実質的にすべての内容物が容器から投与される。
【００９８】
好ましい実施形態によれば、吸入器は、広範囲のユーザ流量にわたって、例えば、15 L/分(LPM)、約15 L/分〜約90 L/分の範囲、約15 L/分〜約60 L/分の範囲、約15 L/分〜約30 L/分の範囲、約22 L/分〜約32 L/分の範囲、約30 L/分〜約60 L/分の範囲、または約30 L/分〜約90 L/分の範囲の低い流量で、投与チャンバからの上記のレベルの一掃を達成することができる。したがって、好ましい実施形態によれば、投与チャンバに収容された全用量(またはほぼ全用量)は、ユーザがタイダル吸入を介して装置を通して吸入するのか強い吸入を介して吸入するのかにかかわらず、また、ユーザが肺機能を損なっているかどうかにかかわらず、吸入サイクルの過程にわたって(例えば、5〜10回の連続吸入、または4〜8回の投与呼吸などにわたって)投与されてもよい。
【００９９】
好ましい実施形態によれば、1つの用量が10個の吸入器のそれぞれから送達される場合、各吸入器は、目標送達用量の65 %〜135 %、75 %〜125 %、または80 %〜120 %を投与し、および/または、装置は、目標送達用量の65 %〜135 %、75 %〜125 %、または80 %〜120 %の平均を投与する。例えば、装置は、10個の吸入器の全体で各用量について±20 %、±25 %、または±35 %の送達用量均一性を維持する。好ましくは、この送達用量均一性は、15 L/分(LPM)、約15 L/分〜約90 L/分の範囲、約15 L/分〜約60 L/分の範囲、約15 L/分〜約30 L/分の範囲、約22 L/分〜約32 L/分の範囲、約30 L/分〜約60 L/分の範囲、または約30 L/分〜約90 L/分の範囲の低い流量、または15 L/分および/または30 L/分および/または60 L/分および/または90 L/分の流量で達成される。本明細書で使用される場合、目標送達用量は、好ましくはインビトロ試験の目的のために吸入器によって送達されることが意図された薬剤の公称用量、または吸入器によって送達されるように医師によって処方される薬剤の公称用量を指す。薬剤の目標送達用量は、装置内に収容された装填用量の量と必ずしも同じではなく、例えば、投与チャンバは、目標送達投与または公称用量が4 mcgである薬剤の5 mcg装填用量を含んでいてもよい。吸入器によって投与または送達される用量の量は、好ましくは、吸入器を出た、インビトロ試験法によって測定することができる量を指す。対象者の肺に送達される薬物の実際の量は、解剖学的属性および吸気流プロファイルなどの患者因子に依存するであろう。
【０１００】
好ましい実施形態によれば、吸入器は、少なくとも30 %、少なくとも35 %、少なくとも40 %、少なくとも45 %、少なくとも50 %、約30 %〜約90 %、約30 %〜約80 %、約30 %〜約70 %、約30 %〜約60 %、約30 %〜約50 %、約40 %〜約90 %、約40 %〜約80 %、約40 %〜約70 %、または約40 %〜約60 %の微粒子画分(FPF)を送達する。FPFは、製剤の密度、製剤に含まれるAPIの種類と量(例えば、生物学的製剤対小分子)、および製剤に含まれる賦形剤の種類と量などのいくつかの要因によって変化してもよい。本明細書で使用される場合、FPFは、5マイクロメートル(μm)以下の空気動力学的径を有する送達用量の割合を指す。好ましくは、このFPFは、15 L/分、約15 L/分〜約90 L/分の範囲、約15 L/分〜約60 L/分の範囲、約15 L/分〜約30 L/分の範囲、約22 L/分〜約32 L/分の範囲、約30 L/分〜約60 L/分の範囲、または約30 L/分〜約90 L/分の範囲の低い流量、または15 L/分および/または30 L/分および/または60 L/分および/または90 L/分の流量で達成される。
【０１０１】
好ましい実施形態によれば、本発明の吸入器は、肺に送達されるように十分に小さいサイズの粒子を含む乾燥粉末薬剤を送達する。肺への最適な送達のために、乾燥粉末は、約0.1ミクロン〜約10ミクロン、好ましくは約0.5ミクロン〜約6ミクロンの空気動力学的中央粒径に微粉化または噴霧乾燥されることが好ましい。しかしながら、制御されたサイズの粒子を生成するための他の方法、例えば、超臨界流体処理、制御された沈殿(controlled precipitation)なども有利に使用することができる。本明細書で使用される場合、「空気動力学的中央粒径」または「MMAD」は、好ましくは、典型的には多分散集団における複数の粒子の空気動力学的中央径を指す。「空気動力学的径」は、好ましくは、一般には空気中で、粉末と同じ沈降速度を有する単位密度球の直径であり、したがって、エアロゾル化された粉末、他の分散粒子または粒子製剤をその沈降挙動に関して特徴付ける有用な方法である。本明細書では、MMADは、カスケード衝突によって決定される。
【０１０２】
好ましい実施形態によれば、吸入器は、約10μm(ミクロン)以下、約8ミクロン以下、約6ミクロン以下、約5ミクロン以下、約4ミクロン以下、約3.75ミクロン以下、約3.5ミクロン以下、約3.0ミクロン以下、約0.1μm〜約10μm、約0.1μm〜約8μm、約0.1μm〜約6μm、約0.1μm〜約5μm、約0.1μm〜約4μm、約1μm〜約10μm、約1μm〜約8μm、約1μm〜約6μm、約1μm〜約5μm、または約1μm〜約4μmのMMADを有する乾燥粉末製剤を送達する。好ましくは、このMMADは、15 L/分、約15 L/分〜約90 L/分の範囲、約15 L/分〜約60 L/分の範囲、約15 L/分〜約30 L/分の範囲、約22 L/分〜約32 L/分の範囲、約30 L/分〜約60 L/分の範囲、または約30 L/分〜約90 L/分の範囲の低い流量、または15 L/分および/または30 L/分および/または60 L/分および/または90 L/分の流量で達成される。MMADは、製剤の密度、製剤に含まれるAPIの種類と量(例えば、生物学的製剤対小分子)、APIの目標送達用量、製剤の目標APSDプロファイル、および製剤に含まれる賦形剤の種類と量などのいくつかの要因に応じて変化することがある。
【０１０３】
好ましい実施形態によれば、吸入器の振動要素は圧電トランスデューサであり、その実施形態は以下でより詳細に説明される。一実施形態によれば、振動するように駆動されたときに振動要素(例えば、圧電トランスデューサ)に供給される電圧の量は、約180〜260 Vp-p、約190〜250 Vp-p、または好ましくは約200〜240 Vp-pである。一実施形態によれば、圧電トランスデューサは、約36 kHz〜約43 kHz、約37 kHz〜約43 kHz、約38 kHz〜約43 kHz、約36 kHz〜約42 kHz、約36 kHz〜約41 kHz、約36 kHz〜約40 kHz、約36 kHz〜約39 kHz、約37 kHz〜約42 kHz、約37 kHz〜約41 kHz、約37 kHz〜約40 kHz、約38 kHz〜約42 kHz、約38 kHz〜約41 kHz、約38 kHz〜約40 kHz、または約38 kHz〜約39 kHzの周波数で振動する。
【０１０４】
一実施形態によれば、投与呼吸による駆動時に、圧電トランスデューサ(ピエゾ)は、各吸入時に約50 ms〜約1000 msの間振動するように駆動される。投与呼吸に応答したピエゾの各駆動を、「バースト」または「パルス」と呼ぶことがある。好ましくは、この駆動またはバーストは、ユーザの吸入の開始に向けて用量の少なくとも一部をエアロゾル化するのに有効であり、これにより、吸入の残りがエアロゾル化された用量(またはその部分)をユーザの肺に引き込む追跡空気(chase air)となる。特定の実施形態によれば、圧電トランスデューサは、各投与呼吸時に、約50 ms〜約1000 ms、約50 ms〜約900 ms、約50 ms〜約800 ms、約50 ms〜約700 ms、約50 ms〜約600 ms、約50 ms〜約500 ms、約50 ms〜約400 ms、約50 ms〜約300 ms、約50 ms〜約200 ms、約50 ms〜約100 ms、約100 ms〜約900 ms、約100 ms〜約800 ms、約100 ms〜約700 ms、約100 ms〜約600 ms、約100 ms〜約500 ms、約100 ms〜約400 ms、約100 ms〜約300 ms、または約100 ms〜約200 msの間振動するように駆動される。
【０１０５】
投与計画が異なる実施形態によれば、ピエゾは、吸入サイクルの過程にわたって異なる時間量だけ駆動されてもよく、吸入サイクルの過程にわたって同じ時間量だけ駆動されてもよい。例えば、ピエゾは、吸入サイクルにおける8回の全投与呼吸の過程にわたり、最初の4回の投与呼吸のそれぞれについて100 msの間駆動され、後続の4回の投与呼吸のそれぞれについて300 msの間駆動されてもよい(「オン時間」の合計は1.6秒)。別の例によれば、ピエゾは、吸入サイクルにおける4回または5回の全投与呼吸のそれぞれについて500 msの間駆動されてもよい(それぞれ、合計「オン時間」は2秒または2.5秒)。一実施形態では、トランスデューサは、一連のバースト(例えば、3〜12回のバースト、3〜10回のバースト、3〜8回のバースト、または3〜6回のバースト)の最初のバースト中に約100ミリ秒〜約500ミリ秒の間駆動されて、一連の過程にわたって用量の内容物を送達する。
【０１０６】
「オン時間」は、吸入サイクルの過程にわたって、好ましくは投与チャンバ内で合成噴射を引き起こすのに十分な、トランスデューサがその共振周波数で駆動される時間の合計量、すなわち、吸入サイクルにわたって、合成噴射を引き起こすのに十分なトランスデューサの共振周波数で生じるバーストの数(例えば、4回のバースト)に、バースト毎の時間の量(例えば、500 ms)を乗じたもの(4×500 ms = 2秒のオン時間)を指すことが好ましい。例えば、38〜42 kHzの共振周波数を有するトランスデューサがその周波数で毎回500 msの間、合計4回駆動されると、吸入サイクルが4回の投与呼吸を含み、かつそれらの駆動の各々が合成噴流を生成するのに十分なトランスデューサの共振周波数で起こるため、その吸入サイクルの合計オン時間は2秒(本明細書で説明されるように、オン時間に含まれるホップ周波数による短時間の中断を伴う)である。「オフ時間」は、オンタイムの一部ではなく、好ましくは、吸入サイクル中のトランスデューサが駆動されていない期間、または投与チャンバが合成噴射を引き起こすのに十分に共振しない1つ以上の周波数でトランスデューサが駆動されている期間を含み(例えば、38〜42 kHzで共振するトランスデューサは、投与呼吸の間に、吸入サイクル中の合計20〜30秒間のオフ時間だけ10 kHzの周波数で動作する)、駆動の「オフ時間」期間は、オン時間の一部とはみなされない。
【０１０７】
一実施形態によれば、トランスデューサは、(例えば、各500 msの10回のバーストなどの任意の投与計画にしたがった)吸入サイクルの過程にわたって、合計5秒以下、合計4秒以下、合計3秒以下、合計2秒以下、合計約1秒〜約5秒、約1秒〜約4秒、約1秒〜約3秒、約1秒〜約2秒、約1秒〜約1.8秒、約1秒〜約1.6秒、約1秒〜約1.4秒、約1.2秒〜約3秒、または約1.2秒〜約2秒の「オン時間」だけ振動するように駆動される。
【０１０８】
一実施形態によれば、エアロゾルエンジンは、上述したように、吸入サイクルの過程にわたって5秒以下の合計オン時間だけピエゾが振動するように駆動されるとき、その共振周波数における少なくとも3回のピエゾバースト、少なくとも4回以上のピエゾバースト、少なくとも5回以上のピエゾバースト、少なくとも6回以上のピエゾバースト、少なくとも7回以上のピエゾバースト、少なくとも8回以上のピエゾバースト、少なくとも9回以上のピエゾバースト、または少なくとも10回以上のピエゾバーストを含む吸入サイクルの過程で治療的に有効な用量を送達することができる。例えば、吸入サイクルは、その共振周波数における3〜12回のピエゾバースト、3〜10回のピエゾバースト、3〜8回のピエゾバースト、4〜12回のピエゾバースト、4〜10回のピエゾバースト、4〜8回のピエゾバースト、4〜6回のピエゾバースト、30回以下のピエゾバースト、20回以下のピエゾバースト、15回以下のピエゾバースト、12回以下のピエゾバースト、10回以下のピエゾバースト、8回以下のピエゾバースト、6回以下のピエゾバースト、5回以下のピエゾバースト、4回以下のピエゾバースト、または3回以下のピエゾバーストを含むことができる。本明細書で説明されるように、各ピエゾバーストは、好ましくは、投与呼吸に応答して生じる。
【０１０９】
一実施形態によれば、薬剤送達装置は、ピエゾ駆動(バースト)毎に少なくとも0.1マイクログラム(μg)、少なくとも0.5μg、少なくとも1μg、少なくとも2μg、少なくとも3μg、少なくとも4μg、少なくとも5μg、少なくとも6μg、少なくとも7μg、または少なくとも8μgのAPIを送達する。バースト毎に送達されるAPIの量は、用量中のAPIの量または重量%に依存して変化することがある。薬剤送達装置は、吸入サイクルの過程にわたってバースト毎に異なる量のAPIを送達してもよく、例えば、最初のバーストまたは最初の2回のバーストによって送達されるAPIの量は、それぞれ、最後のバーストまたは最後の2回のバーストによって送達されるAPIの量より多くてもよい。一実施形態では、1回のバースト(例えば、最初の投与呼吸に応答する最初のバースト)は、用量の少なくとも約20 %、少なくとも約30 %、少なくとも約40 %、少なくとも約50 %、または少なくとも約60 %を送達する。
【０１１０】
各ピエゾバーストに応答して送達される乾燥粉末製剤の量は、(以下でより詳細に説明されるように、)流路の形状、用量中の製剤の量、および製剤中に含まれる賦形剤の種類と量などのいくつかの要因に依存して変化するであろう。薬剤送達装置は、吸入サイクルの過程にわたってバースト毎に異なる量の乾燥粉末製剤を送達することができ、例えば、最初のバーストまたは最初の2回のバーストによって送達される乾燥粉末製剤の量は、それぞれ、最後のバーストまたは最後の2回のバーストによって送達される乾燥粉末製剤の量より多くてもよい。好ましくは、15 mg未満の乾燥粉末製剤、より好ましくは10 mg以下の乾燥粉末製剤は、対象者が多量の乾燥粉末を吸入して咳をする可能性を減少させるために、投与計画において単一バーストによって送達される。例えば、薬剤送達装置は、ピエゾバースト毎に、約0.1 mg〜約10 mg、約0.1 mg〜約9 mg、約0.1 mg〜約9 mg、約0.1 mg〜約8 mg、約0.1 mg〜約7 mg、約0.1 mg〜約6 mg、約0.1 mg〜約5 mg、約0.1 mg〜約4 mg、約0.1 mg〜約3 mg、約0.1 mg〜約2 mg、約0.1 mg〜約1 mg、約0.1 mg〜約0.5 mg、約1 mg〜約10 mg、約1 mg〜約9 mg、約1 mg〜約9 mg、約1 mg〜約8 mg、約1 mg〜約7 mg、約1 mg〜約6 mg、約1 mg〜約5 mg、約1 mg〜約4 mg、約1 mg〜約3 mg、約1 mg〜約2 mgの乾燥粉末製剤を送達することができる。
【０１１１】
少なくとも90重量%の担体(例えば、ラクトース)、少なくとも92重量%の担体、少なくとも95重量%の担体、少なくとも96重量%の担体、少なくとも97重量%の担体、少なくとも97.5重量%の担体、少なくとも98重量%の担体、少なくとも98.5重量%の担体、少なくとも99重量%の担体、少なくとも99.5重量%の担体、85重量%〜99.9重量%の担体、90重量%〜99.9重量%の担体、92重量%〜99.9重量%の担体、95重量%〜99.9重量%の担体、97重量%〜99.9重量%の担体、または97.5重量%〜99.9重量%の担体と組み合わせた少なくとも1つのAPIを含む乾燥粉末薬物製剤の例では、最初のバーストは、一実施形態において、少なくとも0.5マイクログラム、少なくとも1マイクログラム、少なくとも1.5マイクログラム、少なくとも2マイクログラム、少なくとも3マイクログラム、少なくとも4マイクログラム、少なくとも5マイクログラム、少なくとも6マイクログラム、少なくとも7マイクログラム、少なくとも8マイクログラム、約0.5マイクログラム〜約8マイクログラム、約0.5マイクログラム〜約6マイクログラム、または約0.5マイクログラム〜約4マイクログラムのAPIを送達する。
【０１１２】
一実施形態によれば、薬剤送達装置は、最初の投与呼吸に応答して(すなわち、最初のバーストで)、薬剤の用量の少なくとも約10 %、少なくとも約15 %、少なくとも約20 %、少なくとも約25 %、少なくとも約30 %、少なくとも約40 %、少なくとも約50 %、または少なくとも約60 %を投与し、用量の残りは、吸入サイクル中の残りの投与呼吸にわたって投与される。別の言い方をすれば、薬剤送達装置は、吸入サイクルにおける最初の投与呼吸に応答して、乾燥粉末薬剤用量の少なくとも約10 %、少なくとも約15 %、少なくとも約20 %、少なくとも約25 %、少なくとも約30 %、少なくとも約40 %、少なくとも約50 %、または少なくとも約60 %を投与するように構成されていてもよい。
【０１１３】
少なくとも90重量%の担体(例えば、ラクトース)、少なくとも92重量%の担体、少なくとも95重量%の担体、少なくとも96重量%の担体、少なくとも97重量%の担体、少なくとも97.5重量%の担体、少なくとも98重量%の担体、少なくとも98.5重量%の担体、少なくとも99重量%の担体、少なくとも99.5重量%の担体、85重量%〜99.9重量%の担体、90重量%〜99.9重量%の担体、92重量%〜99.9重量%の担体、95重量%〜99.9重量%の担体、97重量%〜99.9重量%の担体、または97.5重量%〜99.9重量%の担体と組み合わせた少なくとも1つのAPIを含む乾燥粉末薬物製剤の例では、トランスデューサは、一実施形態において、完全な医薬用量を送達するために、毎回約400ミリ秒から約600ミリ秒で4回駆動される。最初のバーストは、用量の約70 %〜約80 %を送達するように構成することができる。第2、第3および第4のバーストは、それぞれ、用量の約5 %〜約15 %を送達するように構成することができる。
【０１１４】
一実施形態では、最初のバーストは、目標送達用量の少なくとも約20 %、少なくとも約30 %、少なくとも約40 %、少なくとも約50 %、少なくとも約60 %、または目標送達用量の約40 %〜約85 %を送達する。別の実施形態によれば、最初のバーストは、用量中の薬剤の少なくとも約20 %、少なくとも約30 %、少なくとも約40 %、少なくとも約50 %、または少なくとも約60 %を送達する。一実施形態では、第2のバーストは、用量の少なくとも約5 %、少なくとも約10 %、または少なくとも約20 %を送達する。一実施形態では、第3および第4のバーストは、それぞれ、用量の少なくとも約1 %、少なくとも約5 %、または少なくとも約10 %を送達する。一実施形態では、残りのバーストは、元の薬剤用量の残りを送達する。
【０１１５】
一実施形態によれば、以下でより詳細に説明されるように、圧電トランスデューサの各駆動時に、乾燥粉末薬剤用量の少なくとも一部がエアロゾル化し、それによって、音波が投与チャンバの1つ以上の開口部から薬剤を空気流導管内に放出させ、薬剤を患者の吸入された息に取り込ませる。好ましくは、本発明の吸入器は、薬物粉末のエアロゾル化を助けるために合成噴射を使用する。合成噴射は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第7,318,434号、7,779,837号、7,334,577号および8,322,338号に記載されている。前述の特許に記載されているように、チャンバがその一端において音波発生装置に結合し、かつその他端において小さな開口部を有する堅い壁に結合している場合、音波発生装置から十分に高い周波数および振幅で音波が放出されると、開口部からチャンバの外側に向けて放出される空気の噴射を発生させることができる。噴射、いわゆる合成噴射は、開口部に形成された一連の渦状空気パフで構成されている。
【０１１６】
特定の実施形態によれば、ピエゾは、投与チャンバに対面し、ピエゾが単一バーストでわずか50 ms、わずか100 ms、わずか200 ms、わずか300 ms、またはわずか500 msの間駆動されるときに、投与チャンバの開口部からの最大合成噴射を達成することができる。好ましくは、合成噴射は、例えば、圧力信号を電圧に変換するオシロスコープによって定量化されるように、少なくとも0.5 V、少なくとも0.6 V、少なくとも0.7 V、少なくとも0.8 V、少なくとも0.9 V、少なくとも1.0 V、少なくとも1.1 V、少なくとも1.2 V、少なくとも1.3 V、少なくとも1.4 V、少なくとも1.5 V、少なくとも1.6 V、または少なくとも1.7 V、例えば、0.5 V〜1.7 V、0.5 V〜1.6 V、0.5 V〜1.5 V、0.5 V〜1.4 V、0.5 V〜1.3 V、0.5 V〜1.2 V、または0.5 V〜1.0 Vを達成する。合成噴射は、実施例1で説明された手順にしたがって観察および定量化することができる。実施例1で説明されるように、エアロゾルエンジンは、投与チャンバの開口部から出てくるガス流を測定するニューモタック増幅器1(PA-1)に接続される。差圧信号が測定および増幅され、流量に比例したアナログ出力が得られる。PA-1は、信号を電圧に変換するオシロスコープに接続されている。
【０１１７】
好ましい実施形態によれば、本発明の吸入器は、好ましくは呼吸器系の疾患または障害、またはその1つ以上の症状(例えば、COPD、喘息、のう胞性線維症、IPFなどを含むもの、またはこれらの群から選択されるもの)の治療のために、治療的に有効な量の乾燥粉末薬剤を、好ましくは対象者がタイダル呼吸を用いて吸入器を通して吸入するときに、対象者の肺に送達することができる。吸入器は、広範囲の流量(例えば、15〜90 LPM、15〜60 LPM、0〜90 LPMまたは30〜60 LPM)にわたり、かつ好ましくは広範囲のトランスデューサ駆動計画にわたって、平均送達用量の80 %〜120 %の範囲内にある治療的有効量を送達することができ、ここで、駆動計画は、バーストの数(例えば、4〜8回のバースト)、およびバースト毎の「オン時間」の量(例えば、100 ms/バースト〜500 ms/バースト)によって変化し、例えば、全バーストにわたる合計「オン時間」は、約1秒〜約5秒の範囲で変化する。
【０１１８】
装置は、好ましくは、異なる流量にわたって、かつ好ましくは異なる駆動計画にわたって一貫した空気動力学的粒径分布(APSD)を維持し、ここで、空気動力学的中央粒径(MMAD)は、一貫して約10μm(ミクロン)以下、または約8ミクロン以下であり、より好ましくは約6ミクロン以下、約5ミクロン以下、約4ミクロン以下、約3.75ミクロン以下、約3.5ミクロン以下、約3.0ミクロン以下、約0.1μm〜約10μm、約0.1μm〜約8μm、約0.1μm〜約6μm、約0.1μm〜約5μm、約0.1μm〜約4μm、約1μm〜約10μm、約1μm〜約8μm、約1μm〜約6μm、約1μm〜約5μm、または約1μm〜約4μmである。好ましくは、FPFもまた、異なる流量および駆動計画にわたって一貫しており、例えば、少なくとも30 %、少なくとも35 %、少なくとも40 %、少なくとも45 %、少なくとも50 %、約30 %〜約90 %、約30 %〜約80 %、約30 %〜約70 %、約30 %〜約60 %、約30 %〜約50 %、約40 %〜約90 %、約40 %〜約80 %、約40 %〜約70 %、または約40 %〜約60 %である。
【０１１９】
本明細書で説明される単回用量カートリッジ吸入器は、微粉化または噴霧乾燥された、小分子APIまたは大生物学的APIのいずれかを含む乾燥粉末製剤について、実証された一貫したエアロゾル性能を有する。例えば、エアロゾル性能は、FPFおよびMMADに関して一貫している(例えば、実施例3および4を参照)。ある粉末一掃研究において、例えば、装置は、30 LPMの流量で500 msの8回のバーストでピエゾを駆動するようにプログラムされた場合、80 mgまでの抗生物質の噴霧乾燥製剤(単一の賦形剤を伴う噴霧乾燥された小分子、≧90 % w/w)の送達が成功したことを示した。一掃の速度は、トランスデューサのパルス長(ピエゾオン時間)、流路断面積、および投与チャンバの孔および方向などの、投与エンジンの電子的および物理的パラメータの制御によって調整することができる。
【０１２０】
一実施形態によれば、薬剤送達装置は、乾燥粉末薬剤を収容するように構成された内部を有する投与チャンバと、投与チャンバに対面するトランスデューサであって、投与チャンバおよびトランスデューサが音響的に共鳴して、投与チャンバがトランスデューサの駆動に応答して共振するようにするものと、トランスデューサに電気的に結合され、薬剤送達装置が対象者の投与呼吸を感知したときに、トランスデューサを駆動する電気信号を送信するように構成されたコントローラとを備える。薬品送達装置は、好ましくは、30リットル/分(LPM)で、約0.040 cmH2O0.5/LPM〜約0.1 cmH2O0.5/LPM、より好ましくは約0.040 cmH2O0.5/LPM〜約0.090 cmH2O0.5/LPMの流動抵抗を有する。装置は、好ましくは2〜20回のタイダル呼吸に応答して、治療的に有効な用量の乾燥粉末薬剤を送達することができる。装置は、好ましくは、ベースおよび取り外し可能な単回用量カートリッジを含み、投与チャンバは、取り外し可能な単回用量カートリッジ内に収容され、乾燥粉末薬剤の用量は、トランスデューサの駆動を介して用量を送達する前に、投与チャンバに収容される。
【０１２１】
別の実施形態によれば、呼吸器系の疾患または状態(例えば、COPD、喘息、CF、IPFなど)、またはその1つ以上の症状を治療する方法(例えば、対象者のFEV1を増加させる方法)は、吸入サイクルの過程にわたって2〜20回のタイダル吸入を使用して薬剤送達装置を通して乾燥粉末薬剤を吸入することを含み、吸入サイクルは、投与呼吸を含み、薬剤送達装置は、各投与呼吸時に駆動され、乾燥粉末薬剤を投与チャンバ内でエアロゾル化させて投与チャンバの1つ以上の開口部から空気流導管に放出させる振動要素を含み、投与チャンバ内の圧力振動は、合成噴射を介して乾燥粉末薬剤をエアロゾル化および放出するのに1つ以上の開口部において十分に高く、薬剤送達装置は、ベースおよび取り外し可能な単回用量カートリッジを備え、投与チャンバは、取り外し可能な単回用量カートリッジに収容され、乾燥粉末薬剤の用量は、トランスデューサの駆動により用量を送達する前に投与チャンバに収容される。薬品送達装置は、好ましくは、30リットル/分(LPM)で、約0.040 cmH2O0.5/LPM〜約0.1 cmH2O0.5/LPM、より好ましくは約0.040 cmH2O0.5/LPM〜約0.090 cmH2O0.5/LPMの流動抵抗を有し、タイダル吸入に応答して(例えば、少なくとも約15 LPM〜約30 LPMの流量に応答して)、乾燥粉末薬剤の用量を送達することができる。好ましくは、薬剤送達装置によって送達される乾燥粉末薬剤の用量は、約6ミクロン以下の空気動力学的中央粒径(MMAD)、および少なくとも30 %の微粒子画分を有する。好ましくは、薬剤の用量は、5分以内、4分以内、3分以内、または2分以内、好ましくは90秒以内、60秒以内、45秒以内、または30秒以内に送達される。好ましくは、薬剤送達装置は、吸入サイクルにおける最初の投与呼吸に応答して、乾燥粉末薬剤用量の少なくとも約10 %、少なくとも約15 %、少なくとも約20 %、少なくとも約25 %、少なくとも約30 %、少なくとも約40 %、少なくとも約50 %、または少なくとも約60 %を投与するように構成される。
【０１２２】
別の実施形態によれば、呼吸器系の疾患または状態(例えば、COPD、喘息、CF、IPFなど)、またはその1つ以上の症状を治療する方法(例えば、対象者のFEV1を増加させる方法)は、吸入サイクルの過程にわたって2〜20回のタイダル吸入を使用して薬剤送達装置を通して乾燥粉末薬剤を吸入することを含み、吸入サイクルは、投与呼吸を含み、薬剤送達装置は、各投与呼吸時に駆動され、乾燥粉末薬剤を投与チャンバ内でエアロゾル化させて投与チャンバの1つ以上の開口部から空気流導管に放出させる振動要素を含み、投与チャンバ内の圧力振動は、合成噴射を介して乾燥粉末薬剤をエアロゾル化および放出するのに1つ以上の開口部において十分に高く、薬剤送達装置は、ベースおよび取り外し可能な単回用量カートリッジを備え、投与チャンバは、取り外し可能な単回用量カートリッジに収容され、乾燥粉末薬剤の用量は、トランスデューサの駆動により用量を送達する前に投与チャンバに収容される。薬剤送達装置は、高速流路を備えてもよく、高速流路は、投与チャンバの1つ以上の開口部の上に、または投与チャンバの1つ以上の開口部に隣接して配置された狭窄部を含み、薬剤の用量は、能動送達と受動送達との組み合わせによって吸入サイクルの過程にわたって放出され、薬剤送達装置は、タイダル吸入に応答して(例えば、少なくとも約15 LPM〜約30 LPMの流量に応答して)乾燥粉末薬剤の用量を送達することができる。好ましくは、薬品送達装置は、30リットル/分(LPM)で、約0.040 cmH2O0.5/LPM〜約0.1 cmH2O0.5/LPM、より好ましくは約0.040 cmH2O0.5/LPM〜約0.090 cmH2O0.5/LPMの流動抵抗を有する。好ましくは、薬剤送達装置によって送達される乾燥粉末薬剤の用量は、約6ミクロン以下の空気動力学的中央粒径(MMAD)、および少なくとも30 %の微粒子画分を有する。好ましくは、薬剤の用量は、5分以内、4分以内、3分以内、または2分以内、好ましくは90秒以内、60秒以内、45秒以内、または30秒以内に送達される。
【０１２３】
図4を参照すると、一実施形態では、吸入器100は、ユーザがマウスピースを通して吸入するときに空気が吸入器100を通って移動することを可能にするように構成されたチャネリング手段(例えば、空気流導管1195)を備える。一実施形態では、吸入器100は、空気流導管1195を通る空気流を検出し、空気流が検出されるとコントローラに信号を送信するように構成されたセンサ1278(図16参照)を備える。一実施形態では、膜は、投与チャンバ1122の開放端を覆うように構成される。一実施形態では、トランスデューサ150は、膜1166に対面する。いくつかの実施形態では、振動手段を膜1166から分離するための分離手段(例えば、スペーサ1286)が、トランスデューサ150と膜1166との間に配置される。一実施形態では、コントローラは、駆動イベントが検出されたときにトランスデューサ150を駆動するように構成される。一実施形態では、トランスデューサ150の駆動をトリガするために、複数の吸入の検出が必要とされる。例えば、コントローラは、空気の流れがセンサ1278によって検出されたときに(場合によっては、例えば、第2、第3またはそれ以降の後続の空気の流れが検出されたときに)、トランスデューサ150を駆動するように構成されていてもよい。トランスデューサ150は、振動するように構成され、それによって膜1166を振動させ、薬物をエアロゾル化して投与チャンバ1122から空気流導管に移送する。一実施形態では、以下でより詳細に説明するように、トランスデューサ150の振動は、エアロゾル化された医薬を、投与チャンバ1122の開口部1148を介して、出口通路1182を介してユーザに送達する。一実施形態では、トランスデューサ150は、音響的振動を膜に伝達するように構成される。いくつかの実施形態では、トランスデューサ150は、音響的振動および/または物理的振動を介して振動を膜1166に伝達するように構成される。一実施形態では、1つ以上の要素(例えば、投与チャンバ、トランスデューサ、膜)は、以下でより詳細に説明されるように、共通の共振周波数および/または音響インピーダンス整合により効率的にエネルギー結合するように構成される。
【０１２４】
本発明の実施形態は、超音波合成噴射用に設計された成形音響チャンバとすることができる投与チャンバに関する。好ましい実施形態によれば、チャンバの形状は、合成噴射による粉末送達のために最適化されている。好ましくは、精密成形を用いて、薄いチャンバ頂部と、1つ以上の小さな噴射孔(すなわち、チャンバ壁を貫通する開口部)とを提供する。
【０１２５】
好ましい実施形態によれば、投与チャンバの設計は、以下の目的を達成するのに役立つ:市販の圧電トランスデューサの共振周波数と一致する共振周波数を有しながら、合成噴射薬物送達を可能にするのに十分な容量、薬物を迅速に送達するのに十分な出口領域を提供しつつの、音響チャンバからの合成噴射の達成、および孔の断続的な詰まりによる送達機能の喪失を防止するのに十分な冗長性。
【０１２６】
好ましい実施形態では、投与チャンバの幾何学的形状は、投与チャンバが圧電トランスデューサと同一の、または同様の周波数(例えば、約37 kHz〜約42 kHz)で共振するように構成される。チャンバの幾何学的形状はまた、強力な合成噴射および均一な用量送達を提供するように構成されていてもよい。以下でより詳細に説明するように、音響共振周波数は、圧電トランスデューサの機械的共振周波数に一致するように(すなわち、最大実電力が消費される周波数に一致するように)調整されていることが好ましく、したがって、所望の機械的変位が達成される。
【０１２７】
好ましくは、投与チャンバの幾何学的形状、サイズおよび孔の配置は、チャンバが圧電トランスデューサの共振周波数と一致する特定の周波数で共振することを可能にし、これにより、圧電トランスデューサおよび音響チャンバの共振周波数を反対方向に移動させる傾向のある、温度の影響に対する素早い開始の合成噴射および最大の堅牢性が提供される。
【０１２８】
一実施形態によれば、吸入器は、薬剤を収容する投与チャンバと、投与チャンバに対面するトランスデューサであって、駆動されたときに薬剤をエアロゾル化するように構成されたものと、投与チャンバとトランスデューサとの間の膜であって、投与チャンバに固定されたものとを備え、吸入器は、トランスデューサが駆動されたときにエアロゾル化された薬剤をユーザに送達するための合成噴射を生成する。
【０１２９】
一実施形態によれば、投与チャンバの幾何学的形状、サイズおよび孔の配置は、トランスデューサが駆動されたときに、吸入器がエアロゾル化された薬剤をユーザに送達するための合成噴射を生成するように構成され、合成噴射は、100ミリ秒(例えば、約100 ms〜約1000 ms、約100 ms〜約800 ms、または約100 ms〜約500 ms)という短さのトランスデューサの駆動(すなわち、トランスデューサのバースト)に応答して、薬剤を出口通路内に放出させる。
【０１３０】
一実施形態によれば、薬剤送達装置は、乾燥粉末薬剤を収容するように構成された内部を有する投与チャンバと、投与チャンバに対面するトランスデューサとを備える。投与チャンバおよびトランスデューサは、投与チャンバがトランスデューサの駆動に応答して共振するように音響的に共鳴する。投与チャンバは、内部形状と、内部高さと、トランスデューサの駆動時に乾燥粉末薬剤をエアロゾル化させ、合成噴射を介して投与チャンバから送達させるように構成された1つ以上の開口部の位置とを有する。好ましくは、投与チャンバの内部形状は、肩部へと変遷していく下部側壁によって少なくとも部分的に画定され、肩部は、下部側壁から離れて延びた頂部へと変遷し、頂部は、ある点に収束し、投与チャンバの1つ以上の開口部は、頂部に配置される。投与チャンバの内部高さは、(例えば、1つ以上のアンチノードにおける)圧力振動が、乾燥粉末薬剤をエアロゾル化させて1つ以上の開口部から送達させるのに十分に高くなるように構成される。好ましくは、トランスデューサが駆動されるとき、1つ以上の開口部が投与チャンバの1つ以上のアンチノードに配置される。
【０１３１】
この実施形態によれば、投与チャンバの(1)内部形状、(2)内部高さ、および(3)1つ以上の開口部の位置は、それぞれ、粉末の解凝集および/または送達に影響を及ぼす。例えば、合成噴射の開始速度、最大合成噴射、バースト毎の送達用量、全送達用量、および空気動力学的粒径分布のうちの1つ以上は、投与チャンバの内部形状、内部高さ、および1つ以上の開口部の位置のうちの1つ以上の変化に影響されることがある。好ましくは、投与チャンバの内部形状および高さは、トランスデューサおよび投与チャンバの組み合わされた音響的な共鳴が、本明細書で説明される好ましい範囲(例えば、約6μm以下)のMAAD、好ましくは、本明細書で説明される好ましい範囲(例えば、少なくとも30 %)の微粒子画分を有する乾燥粉末薬剤のエアロゾル化および送達を引き起こすのに十分であるように構成される。最大合成噴射は、好ましくは、本明細書で説明される時間範囲内(例えば、トランスデューサ駆動の開始から約500 ms以内)で達成される。
【０１３２】
図5に示された実施形態に図示されるように、投与チャンバ内の特定の領域(「N」が付されたノード)は、トランスデューサが駆動されたときに圧力の振動をほとんど示さないか全く示さないのに対し、他の領域(「A」が付されたアンチノード)は、トランスデューサが駆動されたときに大きな圧力の振動を示す。投与チャンバ内での合成噴射の最大量、すなわち投与チャンバの内容物を撹拌する内部噴射の発生は、大きな圧力振動が存在する領域で発生し、一方、合成噴射は、振動圧力がないか非常に小さい領域では発生しない(または最小限に発生する)。別の言い方をすれば、アンチノードは、ノードよりも大きな圧力振動を示す。投与チャンバの開口部は、好ましくは、振動圧力がほとんどまたは全くない領域(「ノード」)ではなく、振動圧力が大きい1つ以上の領域(「アンチノード」)に配置され、その結果、合成噴射を開口部において最大化することができる。好ましくは、孔に近い円錐形状を含む投与チャンバ形状は、粉末がノードに入るのを防ぎ、アンチノードにおいて適切な強度の振動圧力を達成する。好ましい実施形態によれば、最適な合成噴射は、投与チャンバの開口部がノードと比較して圧力振動が大きいアンチノードの領域の円錐形状に配置される場合に生じる。チャンバ内のノードおよびアンチノードの位置は、チャンバのサイズおよび形状に基づいて、固有周波数分析の従来の方法によって(例えば、Comsol(登録商標)ソフトウェアを使用して)決定することができる。
【０１３３】
トランスデューサの周波数範囲(例えば、37〜42 kHz)については、ノードおよびアンチノードの位置を含め、内部高さがシステムの音響的共鳴に影響を及ぼすため、投与チャンバのあらゆる内部高さが、適切な合成噴射、用量送達および空気動力学的粒径分布(APSD)を提供するとは限らない。場合によっては、投与チャンバの内部高さが変更されると、新しい投与チャンバ形状の新しい音響的共鳴に適合させるために、トランスデューサの駆動周波数も変更する必要がある。他の場合には、内部高さが開口部において十分に高い振動圧力を提供する場合は、内部高さが異なってもトランスデューサの駆動周波数は同じままであってもよい。一実施形態によれば、図6に示されるように内部高さXを有する投与チャンバは、トランスデューサの共振周波数にほぼ等しい共振周波数Yを有し、ほぼ2X、または1.7X〜2.3Xの(すなわち、次の近似高調波において)内部高さを有する投与チャンバは、次の近似高調波においてはアンチノード(大きな振動圧力)が再び投与チャンバの開口部に位置するため、ほぼ同じ共振周波数Yを有する。
【０１３４】
一実施形態によれば、投与チャンバの内部高さは、図7Bに示すように、下部側壁1126を長くすることによって調節することができる。例えば、投与チャンバの内部高さは、約8 mm〜約12 mm、または約9 mm〜約11 mmとすることができる。図7Aに示された一実施形態によれば、投与チャンバがトランスデューサの共振周波数(にほぼ等しい共振周波数約37 kHz〜約42 kHz)を有する場合、内部高さは、約4 mm〜約6 mm、または約5 mm〜約6 mmである。図7Bに示された代替的な実施形態によれば、トランスデューサが37〜42 kHzの同じ周波数で駆動される場合、投与チャンバの内部高さは、図7Aに示される内部高さの約2倍、その内部高さの約1.7〜2.3倍、またはその内部高さの約1.7〜2.1倍、例えば、約8 mm〜約12 mm、または約9 mm〜約11 mmである。例えば、約5.5 mm(X)の内部高さを有する投与チャンバは、合成噴射および用量送達における同様の性能によって証明されるように、開口部におけるアンチノードの同様の位置により、約9.9 mm(約1.8X)〜約10.5 mm(約1.9X)の内部高さを有する投与チャンバにほぼ等しい共振周波数を有することが見出された。
【０１３５】
一実施形態によれば、合成噴射は、トランスデューサが無制限の時間にわたって駆動されるときに最大速度を含む。いくつかの実施形態では、最大速度は、トランスデューサを駆動させる比較的短い時間で達成することができる。一実施形態では、最大速度は、トランスデューサが、例えば約100 ms〜約1000 ms、約100 ms〜約800 ms、または約100〜約500 ms間駆動されるときに達成することができる。
【０１３６】
一実施形態によれば、投与チャンバは、垂直側壁を含み、垂直側壁は肩部へと遷移し、肩部は、投与チャンバ内部に対して窪んでいる。肩部は、好ましくは、側壁から離れて投与チャンバの中心に向かって延びる傾斜部へと遷移する。別の言い方をすれば、投与チャンバ1122は、好ましくは、下部側壁1126(例えば、垂直側壁)を有する第1の部分1128と、中間側壁1138(例えば、肩部を含む)を有する第2の部分1130と、上側側壁1140(例えば、軸1124の周りに放射状に配置され、点1136で収束して円錐断面を形成する、側壁から離れるように延びた傾斜部)を有する第3の部分1132とを含む。一実施形態では、下部側壁1126は円筒部分を画定し、上部側壁1140は円錐部分を画定する。例えば、図6を参照されたい。
【０１３７】
一実施形態によれば、傾斜部は、肩部の半径よりも小さい曲率半径を有する頂部へと遷移する。投与チャンバは、頂部に1つ以上の開口部1148をさらに備える(例えば、1〜10個の開口部、1〜8個の開口部、1〜6個の開口部、1〜4個の開口部、2〜10個の開口部、2〜8個の開口部、2〜6個の開口部、または2〜4個の開口部)。例示的な実施形態では、投与チャンバは、4個の開口部を有する。本明細書で使用される場合、用語「頂部」は、好ましくは点1136に収束する、上部側壁1140によって画定される投与チャンバの円錐部分を指し、すなわち、「頂部」は、点1136だけでなく、その点に遷移していく上部側壁によって画定される円錐部分も指す。頂部の先端は、丸みを帯びているか、または尖っていることが好ましい。頂部に配置された1つ以上の開口部は、肩部よりも先端の近くに配置されることが好ましい。
【０１３８】
図8Aは、頂部がない投与チャンバと頂点に達しないドーム状領域内に配置された開口部とを示す図8Bとは対照的に、頂部1136に配置された開口部を有する投与チャンバの一例を示す。特定の実施形態によれば、投与チャンバの開口部(孔)が、平坦な頂部や頂点に達しないドーム状領域ではなく頂部内に配置される場合に、合成噴射が改善されることが見出された。例えば、最大速度は、例えば約100 ms〜約1000 ms、約100 ms〜約800 ms、または約100〜約500 msの間、トランスデューサが駆動される場合に達成される。いかなる理論にも束縛されないが、円錐部分の形状は、開口部付近(1つ以上のアンチノード)の適切な振動圧力の達成に寄与すると考えられる。好ましくは、複数の開口部のそれぞれは、円上に等距離に離間された中心点を有し、円は、頂部によって規定される軸上に位置する中心点を有する。
【０１３９】
頂部は、好ましくは、投与チャンバの残りの部分の壁厚よりも薄い頂点壁厚を有し、すなわち、開口部を含む投与チャンバの円錐部分は、垂直側壁(下部側壁とも呼ばれる)の厚さと同じ壁厚を有するか、投与チャンバの残りの部分(例えば、下部側壁および肩部を含む中間側壁)の壁厚よりも薄い壁厚を有する。各開口部のアスペクト比、すなわち、通路の長さに対する断面または直径は、少なくとも0.5、好ましくは約1以上であることが好ましく、通路内を前後に移動するガスの塊が、離散した、十分に形成された空気のスラグとして生成されることを確実にするのに役立つ。振動エネルギーをより良好に保持するために、頂部以外の投与チャンバの壁が薄すぎず、かつ開口部が配置された頂部よりも厚い場合に、トランスデューサの機械的および音響的エネルギーが投与チャンバにより効率的に伝達されることが見出された。
【０１４０】
一実施形態によれば、頂部の壁厚は、約0.002インチ(0.05 mm)〜約0.03インチ(0.8 mm)、より好ましくは約0.004インチ(0.10 mm)〜約0.02インチ(0.5 mm)、より好ましくは約0.004インチ(0.10 mm)〜約0.01インチ(0.25 mm)、より好ましくは約0.006インチ(0.15 mm)〜約0.01インチ(0.25 mm)である。一実施形態では、頂部の壁厚は、投与チャンバの残りの部分の最大壁厚の約98 %である。一実施形態では、頂部の壁厚は、投与チャンバの残りの部分の最大壁厚の約95 %である。一実施形態では、頂部の壁厚は、投与チャンバの残りの部分の最大壁厚の約90 %である。一実施形態では、頂部の壁厚は、投与チャンバの残りの部分の最大壁厚の約85 %である。一実施形態では、頂部の壁厚は、投与チャンバの残りの部分の最大壁厚の約80 %である。一実施形態では、頂部の壁厚は、投与チャンバの残りの部分の最大壁厚の約75 %である。一実施形態では、頂部の壁厚は、投与チャンバの残りの部分の最大壁厚の約70 %である。一実施形態では、頂部の壁厚は、投与チャンバの残りの部分の最大壁厚の約65 %である。一実施形態では、頂部の壁厚は、投与チャンバの残りの部分の最大壁厚の約60 %である。一実施形態では、頂部の壁厚は、投与チャンバの残りの部分の最大壁厚の約50 %未満である。一実施形態では、投与チャンバの残りの部分の厚さは、実質的に均一である。
【０１４１】
一実施形態によれば、開口部は、投与チャンバを出口通路に流体接続し、エアロゾル化された薬剤は、トランスデューサの駆動に応答して、出口通路を通して投与チャンバからユーザに送達される。一実施形態によれば、各開口部は、約0.005インチ(0.13 mm)〜約0.05インチ(1.3 mm)、または約0.008インチ(0.2 mm)〜約0.04インチ(1.0 mm)、より好ましくは約0.01インチ(0.25 mm)〜約0.05インチ(1.3 mm)、約0.01インチ(0.25 mm)〜約0.04インチ(1.0 mm)、または約0.01インチ(0.25 mm)〜約0.03インチ(0.76 mm)、例えば、約0.019インチ(0.48 mm)±0.012インチ(0.30 mm)、好ましくは約0.015インチ(0.38 mm)インチ〜約0.03インチ(0.76 mm)の直径を有する。
【０１４２】
投与チャンバの実施形態は、図面を参照して以下でより詳細に説明される。
【０１４３】
一実施形態では、投与チャンバ1122は、下部側壁1126を有する第1の部分1128と、中間側壁1138を有する第2の部分1130と、上部側壁1140を有する第3の部分1132とを含む。一実施形態では、下部側壁1126は円筒部分を画定し、上部側壁1140は円錐部分を画定する。一実施形態では、投与チャンバ1122は、対称軸1124を含み、その周りに、投与チャンバ1122の下部側壁1126、中間側壁1138および上部側壁1140の少なくとも一部が配置される(例えば、半径方向に配置される)。したがって、投与チャンバ1122は、少なくとも1つの平面内に円形断面を含んでいてもよい。下部側壁1126は、投与チャンバ筐体の外面から延びる垂直部分を有していてもよい。第1の部分1128、第2の部分1130および第3の部分1132は、モノリシックな要素であってもよく、または互いに結合されて投与チャンバを形成する1つ以上の別個の要素を含んでいてもよく、例えば、下部側壁1126またはその一部は、中間側壁1138および上部側壁1140を含む要素に結合されて投与チャンバを形成してもよい。一実施形態では、投与チャンバ筐体は、下部側壁1126の下部を画定するクラウン1135を含む。
【０１４４】
一実施形態では、投与チャンバ1122の高さは、第1の部分1128、第2の部分1130および第3の部分1132の合計高さを含む。一実施形態では、下部側壁1126は、チャンバ高さの10 %〜75 %である第1の部分の高さを画定する。一実施形態では、第1の部分の高さは、チャンバ高さの20 %〜70 %である。一実施形態では、第1の部分の高さは、チャンバ高さの30 %〜65 %である。一実施形態では、第1の部分の高さは、チャンバ高さの約40 %〜60 %である。一実施形態では、第1の部分の高さは、チャンバ高さの約50 %〜55 %である。一実施形態では、投与チャンバ1122の高さと第1の部分1128の直径との比は、約0.5〜約0.65である。一実施形態では、投与チャンバ1122の高さと第1の部分1128の直径との比は、約0.55〜約0.6である。一実施形態では、第1の部分1128の直径に対する投与チャンバの長さの比は、約0.4〜約0.75である。一実施形態では、第2の部分1130および第3の部分1132の合計容量に対する第1の部分1128の容量の比は、約0.8〜約1.3である。
【０１４５】
1つ以上の開口部1148は、投与チャンバ1122と出口通路1182との間の流体連通を提供するために、上部側壁1140を貫通するように構成される。好ましくは、少なくとも開口部を取り囲む頂部の領域は、米国特許第7,318,434号に記載された合成噴射のための以下のパラメータを満たす： 1)各開口部のアスペクト比、すなわち、通路の断面または直径に対する長さは、好ましくは少なくとも0.5であり、好ましくは約1以上である。いくつかの実施形態では、このアスペクト比は、通路内を前後に移動するガスの塊が、離散した、十分に形成された空気のスラグとして生成されることを確実にするのに役立つ。 2)ガスが通路を前後に移動する距離は、好ましくは、通路の断面または直径の約2倍よりも大きい。このことは、生成された渦によって凝集しなくなった乾燥粉末が、ガスが通路を通って戻る前に渦の存在から逃れる機会があることを確実にするのに役立つ。
【０１４６】
一実施形態では、頂部1136を含む上部側壁1140の一部は、先細の厚さを有する。例えば、上部側壁1140は、開口部と中間側壁との間の部分については第1の厚さを有し、頂部1136の先端またはその近傍の部分については第2の厚さ(第1の厚さとは異なる)を有していてもよい。一実施形態では、第1の厚さは、第2の厚さよりも厚い。一実施形態では、第1の厚さは、第2の厚さよりも薄い。一実施形態では、上部側壁1140は、第1の厚さと第2の厚さとの間で段階的に、または急激に変化してもよい。一実施形態では、上部側壁1140は、第1の厚さと第2の厚さとの間で徐々に遷移する。一実施形態では、頂部1136は、その先端における曲率半径が、中間側壁1138の半径よりも小さい。
【０１４７】
1つ以上の開口部1148は、投与チャンバ1122と出口通路1182との間の流体連通を提供するために、上部側壁1140を貫通するように構成される。一実施形態では、開口部1148は、それぞれ、チャンバ1122の軸1124上にその中心がある円(図示せず)上に等距離に離間した中心点を有し、約0.5 mm〜約1.0 mmの半径を有する。一実施形態では、チャンバ1122は、単一の開口部1148を含む。一実施形態では、投与チャンバ1122は、4つの開口部1148を含む。一実施形態では、開口部1148は、軸1124の周りに非対称に配置される。一実施形態では、開口部1148の1つは、軸1124上に配置される。一実施形態では、開口部1148は、約0.019インチ(0.48 mm)±0.012インチ(0.30 mm)、好ましくは約0.015インチ(0.38 mm)〜約0.03インチ(0.76 mm)の直径を有する。一実施形態では、各開口部1148は、それ自身の開口対称軸の周りに配置された開口側壁を有する。一実施形態では、開口部1148のうちの少なくとも1つは、投与チャンバ1122の軸1124を横切る開口対称軸を有する。一実施形態では、開口部1148のうちの少なくとも1つの開口軸は、上部側壁1140に対して垂直である。一実施形態では、投与チャンバ1122は、1つ以上の開口部1148を含み、それぞれ、互いに平行であってもよく、互いに平行でなくてもよく、上部側壁1140の表面に垂直であってもよく、および/またはチャンバ軸1124に平行であってもよい軸を有する。一実施形態では、開口部1148の直径は、頂部1136における開口部の数によって影響されることがある。例えば、2つの開口部1148を有するチャンバ1122は、4つの開口部を有するチャンバよりも大きい開口直径を有することができ、その結果、投与チャンバは、開口部の数に関係なく、一貫した全開口表面積を有する。開口部1148は、エアロゾル化された医薬が通過することを可能にする限りにおいて、任意の所望の形状(例えば、円形、楕円形、長方形など)を有するように構成される。一実施形態では、開口部1148は、医薬がユーザの肺に到達可能であることを確実にするように選択されたサイズを有する。
【０１４８】
投与チャンバは、単一の材料で製造されてもよく、または異なる部分が異なる材料で作製されてもよい。例えば、投与チャンバ1122の下部側壁1126、中間側壁1138および上部側壁1140は、第1の材料を含むことができ、筐体の上面は、第2の材料を含むことができる。
【０１４９】
単回用量カートリッジ吸入器の好ましい実施形態において、投与チャンバは、互いに結合された少なくとも2つの異なる部分、すなわち、下部106と上部105から製造され、上部は、1つ以上の開口部を含む。好ましくは、乾燥粉末薬剤の用量が下部106に入れられ、その後、溶接、接着剤、留め具等によって上部105が下部に取り付けられる。図13に示すように、上部の内部と下部の内部とが一緒になって、投与チャンバの内部全体を形成することが好ましい。
【０１５０】
一実施形態によれば、投与チャンバの開口部は、投与チャンバ内の薬剤の用量、またはその一部が用量の投与前に開口部から漏れることが防止されるように、シーリング機構によって封止される。投与チャンバの上部の開口部は、製造プロセスにおいて上部を下部に組み付ける前に、シーリング機構によって封止されることが好ましい。あるいは、投与チャンバの上部の開口部は、上部を下部に組み付けた後に、シーリング機構によって封止されてもよい。一実施形態によれば、シーリング機構は、投与チャンバ1122の開口部を覆うか蓋をするシリコーンシール108を備える。一実施形態によれば、シーリング機構108は、薬剤の用量を投与する前に、開口部から取り外される(例えば、薬剤が投与チャンバから出ることを妨げないように、開口部から離れるように動かされる)。例えば、シーリング機構は、カートリッジをベースに取り付ける際に、投与チャンバの孔から離れるように動かされてもよい。一実施形態では、シールがブレースに取り付けられており、カートリッジがベースに取り付けられると、ブレース上の突起がベース内の突起と接触し、ブレースおよびシールを開口部から遠ざけるので、ブレースは開口部から押し離される。あるいは、対象者は、例えば、シーリング機構に取り付けられたタブを引っ張ることによって、シーリング機構を手動で取り外してもよい。
【０１５１】
好ましい実施形態によれば、膜は、投与チャンバに接着され、チャンバを振動要素に結合する。本明細書で使用される場合、膜は、好ましくは、トランスデューサの表面と投与チャンバの内部との間に(例えば、仕切りとして)配置されたシート状の材料であり、このシート状の材料は、好ましくは柔軟である。膜は、以下の基準を満たすことが好ましい:生体適合性、振動を適切なレベルの音響活性に効果的に変換する適合材料、損傷に対する堅牢性、投与チャンバ材料に対する信頼性の高い接着性、および適切な熱膨張係数を有すること。好ましくは、膜は、吸入器の意図された寿命の間、予想される環境条件下で張力および接着力を保持することができ、効果的な振動伝達を投与チャンバの音響的共鳴に提供しながら円滑で平坦なままである。概して、膜の材料および張力は、トランスデューサから投与チャンバへのエネルギー伝達を最適化し、その結果、合成噴射の素早い開始と送達される用量の均一性とを達成することができる。
【０１５２】
一実施形態によれば、吸入器は、薬剤を受け入れるように構成された投与チャンバと、投与チャンバに対面するトランスデューサであって、駆動されたときに薬剤をエアロゾル化するように構成されたものと、投与チャンバとトランスデューサとの間の膜であって、投与チャンバの開口を引き伸ばされて横切り、かつ投与チャンバに固定されたものとを備え、装置は、トランスデューサが駆動されたときに、エアロゾル化された薬剤をユーザに送達する合成噴射を生成する。
【０１５３】
別の実施形態によれば、薬剤送達装置は、乾燥粉末薬剤を収容するように構成された内部を有する投与チャンバと、投与チャンバに対面するトランスデューサであって、投与チャンバおよびトランスデューサが音響的に共鳴して、投与チャンバがトランスデューサの駆動に応答して共振するようにするものと、投与チャンバとトランスデューサとの間の膜であって、投与チャンバの開口を引き伸ばされて横切り(好ましくは、投与チャンバに固定され)、厚さを有する材料からなるものとを備える。この実施形態によれば、膜材料および厚さは、粉末の脱凝集および/または送達に影響を及ぼす。例えば、合成噴射の開始速度、最大合成噴射、バースト毎の送達用量、全送達用量、および空気動力学的粒径分布のうちの1つ以上は、膜材料または厚さの変化に影響されることがある。好ましくは、膜材料およびその厚さは、トランスデューサ、投与チャンバおよび膜の組み合わされた音響的共鳴が、本明細書で説明される好ましい範囲(例えば、約6μm以下)のMMAD、好ましくは、本明細書で説明される範囲(例えば、少なくとも30 %)の微粒子画分を有する乾燥粉末薬剤のエアロゾル化および送達を引き起こすのに十分であるように選択される。最大合成噴射は、好ましくは、本明細書で説明される好ましい時間範囲内(例えば、トランスデュー
【０１５４】
一実施形態によれば、膜は、少なくとも30 MPa、より好ましくは少なくとも40 MPa、少なくとも50 MPa、少なくとも60 MPa、少なくとも70 MPa、少なくとも80 MPa、少なくとも90 MPa、少なくとも100 MPa、少なくとも120 MPa、少なくとも150 MPa、または少なくとも200 MPa、例えば、約30 MPa〜約200 MPa、または約40 MPa〜約200 MPaの引張強度(MDまたは機械方向)を有する。一実施形態によれば、膜は、7.0 GPa以下、6.0 GPa以下、または5.0 GPa以下、例えば、約1.0 GPa〜約7.0 GPa、または約1.0 GPa〜約6.0 GPaの引張弾性率を有する。一実施形態によれば、膜は、少なくとも50 %、少なくとも75 %、または少なくとも100 %、例えば、約50 %〜約300 %、約75 %〜約300 %、または約100 %〜約300 %の引張降伏伸び(MDまたは機械方向)を有する。一実施形態によれば、膜は、120 ppm/℃未満、100 ppm/℃未満、90 ppm/℃未満、80 ppm/℃未満、または70 ppm/℃未満、例えば、約10 ppm/℃〜約100 ppm/℃、約10 ppm/℃〜約90 ppm/℃、約10 ppm/℃〜約80 ppm/℃、または約10 ppm/℃〜約70 ppm/℃の熱膨張係数(CTE)を有する。一実施形態によれば、膜は、少なくとも60℃、少なくとも70℃、少なくとも80℃、少なくとも90℃、または少なくとも100℃、例えば、約50℃〜約250℃、約60℃〜約250℃、約60℃〜約200℃、または約60℃〜約175℃のTg(ガラス転移温度)を有する。
【０１５５】
一実施形態によれば、膜は、以下の特性のうちの1つ以上を有する:少なくとも30 MPaの引張強度(MD)、7.0 GPa以下の引張弾性率、少なくとも50 %の引張伸び(MD)、100 ppm/℃未満のCTE、および少なくとも60℃のTg。このような材料の非限定的な例としては、ポリエチレンテレフタレート(PET)(例えば、Mylar(登録商標)813)、ポリエーテルエーテルケトン(PEEK)(例えば、APTIV(登録商標)2000-050)、ポリカーボネート(例えば、LEXAN(登録商標)SD8B14)、ポリスルホン(例えば、Udel(登録商標))、ポリエーテルイミド(例えば、ULTEM(登録商標))、ポリフッ化ビニリデン(例えば、KYNAR(登録商標))、およびポリ塩化ビニルが挙げられる。
【０１５６】
別の実施形態によれば、膜は、以下の特性のうちの1つ以上を有する:少なくとも40 MPaの引張強度(MD)、6.0 GPa以下の引張弾性率、少なくとも75 %の引張伸び(MD)、100 ppm/℃未満のCTE、および少なくとも70℃のTg。好ましくは、膜は、投与チャンバに対してヒートシール可能な材料である。一実施形態では、膜は、ポリエチレンテレフタレート(PET)(例えば、Mylar(登録商標)813)、ポリエーテルエーテルケトン(PEEK)(例えば、APTIV(登録商標)2000-050)、ポリカーボネート(例えば、LEXAN(登録商標)SD8B14)、ポリスルホン(例えば、Udel(登録商標))、ポリエーテルイミド(例えば、ULTEM(登録商標))、ポリフッ化ビニリデン(例えば、KYNAR(登録商標))、ポリ塩化ビニル、または本明細書で説明される特性(例えば、引張強度、引張弾性率、引張伸び、CTE、Tgなど)のうちの1つ以上を有する同様の材料から製造される。
【０１５７】
一実施形態によれば、膜は、約0.15 N/mm〜約1.0 N/mm、0.2 N/mm〜約1.0 N/mm、約0.2 N/mm〜約0.8 N/mm、または約0.2 N/mm〜約6 N/mmの張力下にある(投与チャンバに取り付けられたときに測定)。一実施形態によれば、膜は、約30 um〜約150 um、約40 um〜約100 um、約40 um〜約70 um、約40 um〜約60 um、または約50 um〜約80 umの厚さを有する。一実施形態によれば、膜材料は、PET、ポリカーボネートおよびPEEKのうちの少なくとも1つから選択される。別の実施形態によれば、膜材料は、PETおよびポリカーボネートのうちの少なくとも1つから選択される。一実施形態によれば、膜は、チャンバ高さの約0.38 %〜約0.43 %の膜厚を有する。膜の実施形態は、図面を参照して以下でより詳細に説明される。
【０１５８】
一実施形態では、膜1166は、投与チャンバ筐体に結合され、トランスデューサ150が駆動されたときに膜が振動するように投与チャンバ1122への開口を覆う。ここで図14〜15を参照すると、膜1166(またはフィルム)が示されている。膜1166は、膜1166が投与チャンバ1122の開放端1170を覆うように、筐体1102の外面に結合されるように構成される。膜1166は、接着剤、溶接、アンカーなどを介して投与チャンバ筐体に結合されるように構成される。一実施形態では、膜1166は、膜が開放端を完全に覆うように、投与チャンバ1122の開放端1170と同様に形作られている。一実施形態では、膜1166は、均一な厚さを有する。一実施形態では、膜1166のいくつかの部分は、他の部分よりも厚いかまたは薄い。
【０１５９】
一実施形態では、膜1166は、トランスデューサが振動するときにトランスデューサと膜との間の効率的なエネルギー結合を促進するために、投与チャンバ開口を引き伸ばされて横切ることを可能にする材料から製造される。一実施形態では、膜1166は、ポリエチレンテレフタレート(PET)(例えば、Mylar(登録商標)813)、ポリエーテルエーテルケトン(PEEK)(例えば、APTIV(登録商標)2000-050)、ポリカーボネート(例えば、LEXAN(登録商標)SD8B14)、ポリスルホン(例えば、Udel(登録商標))、ポリエーテルイミド(例えば、ULTEM(登録商標))、ポリフッ化ビニリデン(例えば、KYNAR(登録商標))、ポリ塩化ビニル、または引き伸ばされた膜が開放端1170の少なくとも一部を横切ることを可能にする同様の材料のうちの1つから製造される。一実施形態では、膜1166は、最初に引き伸ばされて開放端1170を横切るとき、引張荷重下にある。一実施形態では、張力は、約0.17〜約1.09 N/mmである。一実施形態では、吸入器100が使用されていないときの張力は、約0.17 N/mm〜約1.09 N/mmである。張力値は、少なくとも部分的に、膜1166の材料または厚さに基づいて選択されてもよい。例えば、張力は、以下でより詳細に説明するように、膜の共振周波数がトランスデューサ150の共振周波数に近づくように、膜材料と、選択された材料および張力を有する膜の結果としての共振周波数とに基づいて選択することができる。一実施形態では、膜1166は、不透明である。一実施形態では、膜1166は、半透明または半透明である。一実施形態では、膜1166は、同一のまたは異なる材料からなる2つ以上の層を含む。
【０１６０】
膜1166は、好ましくは、クラウン1135に連結されるように構成される。膜1166とクラウン1135との間の剥離強度は、膜が振動する選択された回数の使用の後においても、膜1166がクラウン1135から外れないことを保証するように選択されてもよい。剥離強度はまた、膜1166とクラウン1135との間で空気が投与チャンバ1122に出入りする可能性を低減するように選択されてもよい。一実施形態における剥離強度は、約75 g〜約250 gになるように構成される。一実施形態では、クラウンに結合された膜の一部は、要素間の結合を改善するために、結合の前に処理される(例えば、化学エッチング、物理的スコアリング)。一実施形態では、膜1166の外側領域1165は、内側領域1167よりも厚く、外側領域1165は、膜1166をクラウン1135に結合する前に処理される(例えば、化学エッチング、物理的スコアリング)。一実施形態では、膜1166は、クラウン1135に固定されるとともに、膜がクラウン1135と同じ外径を有するように所定位置でトリミングされたシートを含む。一実施形態では、膜1166は、縁部に巻き付けられ、クラウン1135の側面に固定される。一実施形態では、膜1166は、膜有効領域を含む。一実施形態では、膜有効領域は、膜有効領域がクラウン1135に接触することなく動く(または振動する)ことができるように、投与チャンバ1122の開放端1170の上方のクラウン1135の内面の内側の膜1166の一部である。一実施形態では、膜厚は、チャンバ高さの約0.1 %〜約1 %、約0.1 %〜約0.8 %、約0.1 %〜約0.6 %、約0.2 %〜約1 %、約0.2 %〜約0.8 %、約0.2 %〜約0.6 %、または約0.38 %〜約0.43 %である。
【０１６１】
一実施形態によれば、膜材料は、約10μm〜約40μmの厚さを有するPET材料、または約20μm〜約60μmの厚さを有するポリカーボネート材料であり、材料は、接着剤(例えば、Loctite(登録商標)4310)で投与チャンバにヒートシールされる。例えば、約23±10μmの公称厚さを有するPET材料(Mylar(登録商標)813)、または約50±15μmの公称厚さを有するポリカーボネート材料(LEXAN(登録商標)Sabic SD8B14)は、最適な合成噴射(例えば、トランスデューサの駆動に応答した少なくとも0.5Vの最大合成噴射)および用量送達を可能にすることが見出された。
【０１６２】
本発明の吸入器は、空気流導管(用語「流路」と互換的に使用される)を含み、これは、空気入口(ユーザが装置を通して吸入したときに空気を空気流導管内に引き込む開口部)から出口(乾燥粉末薬剤と一緒に運ばれた空気が吸入器のマウスピースを出る開口部)まで延びる。空気流導管のサイズおよび形状は、所望の流動抵抗(例えば、COPDまたはのう胞性線維症の患者に適した流動抵抗)を達成し、吸入器内のエアロゾルエンジンの位置に対応し、投与チャンバから出口までの乾燥粉末の流れを妨げない流路を提供するように設計される。空気流導管によって提供される流動抵抗は、好ましくは、吸入が困難な患者(例えば、COPD患者、のう胞性線維症患者など)にとって快適であるほどに十分に低いが、流量センサによって検出可能であるほどに十分に高い。
【０１６３】
例示的な実施形態によれば、空気流導管は、約30リットル/分(LPM)の流量で、約0.040 cmH2O0.5/LPM〜約0.12 cmH2O0.5/LPM、約0.040 cmH2O0.5/LPM〜約0.1 cmH2O0.5/LPM、約0.040 cmH2O0.5/LPM〜約0.090 cmH2O0.5/LPM、約0.050 cmH2O0.5/LPM〜約0.12 cmH2O0.5/LPM、約0.050 cmH2O0.5/LPM〜約0.1 cmH2O0.5/LPM、約0.050 cmH2O0.5/LPM〜約0.090 cmH2O0.5/LPM、約0.040 cmH2O0.5/LPM〜約0.085 cmH2O0.5/LPM、約0.050 cmH2O0.5/LPM〜約0.085 cmH2O0.5/LPM、約0.060 cmH2O0.5/LPM〜約0.085 cmH2O0.5/LPM、約0.070 cmH2O0.5/LPM〜約0.085 cmH2O0.5/LPM、約0.070 cmH2O0.5/LPM〜約0.09 cmH2O0.5/LPM、約0.070 cmH2O0.5/LPM〜約0.095 cmH2O0.5/LPM、約0.070 cmH2O0.5/LPM〜約0.1 cmH2O0.5/LPM、または約0.070 cmH2O0.5/LPM〜約0.12 cmH2O0.5/LPMの流動抵抗を提供する。
【０１６４】
一実施形態によれば、空気流導管は、空気流導管の残りの部分の断面積よりも大幅に小さい断面積を有し、流動抵抗を提供する狭窄部1400を有する。空気流導管内の狭窄部の配置は、通常、投与チャンバからの粉末の送達に影響を及ぼす。米国特許第15/729,526号に記載されている特定の実施形態において、および本発明の特定の実施形態によれば、狭窄部は、乾燥粉末薬剤が投与チャンバの開口部から放出される空気流導管の領域の上流にあり、例えば、狭窄部は、投与チャンバにおける圧力低下を防止するために、乾燥粉末薬剤が投与チャンバから放出される空気流導管の領域にはない。そのような実施形態は図16に示されており、ここで、空気流の一般的な方向が矢印1403によって示され、空気は上流1401(例えば、入口)から下流1402(例えば、出口)に向かって流れる。例えば、狭窄部1400は、空気流導管内に延在する、狭い断面積を形成する少なくとも1つの出っ張り1194または少なくとも1つの突起によって形成されてもよい(例えば、図16に示すように1つの出っ張りがあってもよく、あるいは、狭窄部1400を形成するために空気流導管内に延在する2つ以上の出っ張りがあってもよい)。一実施形態では、狭窄部1400は、空気流導管の上流領域1401に、すなわち、乾燥粉末薬剤が投与チャンバの開口部から放出される空気流導管の領域の上流に配置される。一実施形態では、狭窄部1400はまた、流量センサの上流に、または、空気流導管と流量センサとの間の流体連通を提供する隙間1190の上流に位置する。例えば、狭窄部1400は、空気入口1191(例えば、図16参照)に、または空気入口1191の近く(例えば、空気入口の下流であり、かつ流量センサの上流)に位置していてもよい。
【０１６５】
本明細書で説明される使い捨てカートリッジ吸入器の代替的な実施形態によれば、狭窄部1400は、乾燥粉末薬剤を投与チャンバから引き出すのを助ける開口部上の圧力低下を引き起こすために、投与チャンバの開口部上に、または投与チャンバの開口部に隣接して配置される。このことは、薬剤の用量が多い場合、例えば、用量が少なくとも10 mg、少なくとも20 mg、少なくとも30 mg、少なくとも40 mg、または少なくとも50 mgである場合に特に好ましいが、より用量が少ない場合に適用してもよい。対象者が空気流導管を介して吸入すると、狭窄部で圧力低下が生じるので、狭窄部は、投与チャンバから空気流導管内に粉末を引き上げるのを助ける。特定の実施形態では、投与チャンバの1つ以上の開口部の上にあるか、1つ以上の開口部に隣接する狭窄領域を備える空気流導管を、高速流路と呼ぶことができる。この実施形態によれば、吸入器は、能動送達および受動送達の両方の組み合わせによって、ある用量の乾燥粉末薬剤を送達することができることが見出された。能動送達は、本明細書で説明されるように、トランスデューサの駆動、および投与チャンバへの機械的および/または音響的エネルギーの伝達の結果として達成される。受動送達は、狭窄領域が投与チャンバの開口部上に、または開口部に隣接して配置された結果として達成され、トランスデューサが駆動されるかどうかにかかわらず、投与チャンバから粉末を引き上げる。ある量(すなわち、狭窄部の位置に無関係な「能動量」)の粉末は、能動送達のみによって送達することができ、ある量(すなわち、トランスデューサ駆動を伴わない、吸入のみによる「受動量」)の粉末は、受動送達のみによって送達することができ、ここで、トランスデューサが駆動されたときに、能動送達および受動送達の両方によって一緒に送達される粉末の量は、能動量および受動量の合計に等しいか、またはそれよりも大きい。
【０１６６】
図17A〜17Cに示す実施形態では、狭窄部分1400は、乾燥粉末薬剤が放出される空気流導管の領域に(例えば、投与チャンバの開口部上に、または開口部に隣接して)位置し、その結果、減少した断面積(例えば、高速流路)によって、投与チャンバ上で圧力低下が誘発される。図17A〜17Cの矢印は、対象者が装置を通して吸入する際の空気流の方向を示す。
【０１６７】
本発明の薬剤送達装置は、振動要素(例えば、トランスデューサ)のための装着システムを備える。振動要素を吸入器筐体に結合し、振動要素に十分な圧力を加えて、その機械的および音響エネルギーが投与チャンバに伝達されるようにする(ただし、振動エネルギーが減衰されるほどの圧力を加えることはない)適切な装着システムの開発中に、いくつかの課題に直面した。例えば、圧電トランスデューサは、振動出力を妨害せず、大量生産方法に適合し、取り外し可能なカートリッジが取り付けられていないときに吸入器内に保持することができるように、吸入器に取り付けられるべきである。本発明の装着システムは、振動の減衰を防止するために、トランスデューサ筐体との接触が最小限になるように設計される。好ましい実施形態によれば、螺旋波バネは、スペースを節約し、合理的な堅牢性を可能にするために、低プロファイルかつ合理的に低いバネ定数で力を提供する。例えば、コイルバネは、通常、同じ量の力を提供するために、より長い長さを必要とするのであろう。トランスデューサ装着システムは、カートリッジが取り付けられていないときに、吸入器の使用寿命を通して十分な予荷重力を維持しながら、トランスデューサを所定の位置に保持することを可能にする。
【０１６８】
一実施形態によれば、吸入器は、筐体と、薬剤を受け入れるように構成された投与チャンバと、チャンバに対面するトランスデューサであって、駆動されたときに薬剤をエアロゾル化するように構成されたものと、トランスデューサを筐体に固定するように構成されたホルダと、ホルダとハウジングとの間の付勢要素とを備える。
【０１６９】
別の実施形態によれば、薬剤送達装置は、筐体と、乾燥粉末薬剤を収容するように構成された投与チャンバと、投与チャンバに対面するトランスデューサであって、投与チャンバおよびトランスデューサが音響的に共鳴して、好ましくは投与チャンバがトランスデューサの駆動に応答して共振するようにするものと、トランスデューサ装着アセンブリとを備える。トランスデューサ装着アセンブリは、好ましくは、(i)トランスデューサを筐体に固定するように構成されたホルダと、(ii)ホルダと筐体との間に配置された付勢要素とを備える。付勢要素は、トランスデューサの駆動時に振動エネルギーをトランスデューサから投与チャンバに伝達させるのに十分な力でトランスデューサを投与チャンバに押し付け、その結果、乾燥粉末薬剤をエアロゾル化し、合成噴射によって投与チャンバから送達することができる(例えば、投与チャンバは、合成噴射および機械的振動によって証明されるように、音響エネルギーと共鳴する)。ホルダは、付勢要素がトランスデューサと相互作用するための付加的な表面領域を提供する。例えば、付勢要素がバネである場合、バネは、トランスデューサを投与チャンバに十分に押し付けるために、トランスデューサに接触する十分な表面領域を有していない場合がある。好ましくは、トランスデューサの外側表面領域の半分未満がホルダと接触している。本発明の吸入器と共に使用するのに適したトランスデューサ装着システムの実施形態は、米国特許第15/729,526号に記載されている。
【０１７０】
本明細書で議論されるように、本発明の吸入器は、好ましくは、薬物粉末をエアロゾル化するために合成噴射を使用する。1)合成噴射を確立し、患者の呼吸動作(用量トリガー)に応答して薬物を送達するための開始時間を短縮すること、2)エネルギーを節約すること、3)送達用量の一貫した粒径分布を確実にするために、薬物製剤をより効果的に解凝集すること、および、4)装置の寿命全体にわたって、一貫した用量および粒径分布を確実にすること、が必要である。本発明の開発中に、これらの目的を達成することができるように、振動要素(トランスデューサ)のエネルギーを投与チャンバに結合するための広範な研究が行われた。トランスデューサと膜との間に延在する気柱であって、その少なくとも一部が分離手段(例えば、スペーサ1286)によって画定されたものを提供することにより、気柱は、トランスデューサ面と膜とを互いに接触させることなく、より高い変位を可能にすることにより、電力消費を向上させることが発見された。また、好ましい実施形態では、気柱は、合成噴射を確立し、患者の呼吸動作に応答して薬物を送達するための開始時間を短縮することも発見された。このことは、タイダル呼吸中に装置を通して短時間の吸入を行う患者にとって、特に有利であることがわかった。一実施形態で使用することができる例示的なスペーサは、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第2016/007356号に記載されている。
【０１７１】
スペーサは、エアロゾルエンジンが十分な合成噴射、用量送達、および空気動力学的粒径分布を達成するために必要ではないが、エアロゾルエンジンの全体的な堅牢性を増大させるかもしれないオプション機能である。例えば、吸入器のエアロゾルエンジンは、システム全体の音響的共鳴によりトランスデューサから投与チャンバへの十分なエネルギー伝達が可能であれば、スペーサなしで、依然として1000 ms未満、500 ms未満、または100 ms未満で最大合成噴射を達成することができる。特定の実施形態によれば、スペーサは、最大合成噴射までの時間を短縮し、および/または最大合成噴射を増大させ、例えば、スペーサが使用される場合、最大合成噴射までの時間は、少なくとも10 ms、少なくとも20 ms、少なくとも30 ms、少なくとも40 ms、または少なくとも50 msだけ短縮することができる。
【０１７２】
一実施形態によれば、本発明の吸入器は、薬剤を受け入れるように構成された投与チャンバと、投与チャンバに対面するトランスデューサであって、駆動されたときに薬剤をエアロゾル化するように構成されたものと、投与チャンバとトランスデューサとの間に配置された、投与チャンバに固定された膜と、トランスデューサと膜との間に延在する気柱であって、その少なくとも一部が分離手段(例えば、スペーサ)によって画定されたものとを備え、吸入器は、トランスデューサが駆動されたときにエアロゾル化された薬剤をユーザに送達するための合成噴射を生成する。スペーサの実施形態は、図面を参照して以下でより詳細に説明される。好ましくは、スペーサは、トランスデューサおよび膜の両方の面に接触している。以下で説明されるように、スペーサの高さ(例えば、トランスデューサおよび膜の面の間で測定される)は、好ましくは約10μm〜約100μmである。合成噴射は、実施例1で説明される方法のような既知の方法にしたがって測定することができる。いくつかの実施形態では、吸入器100は、トランスデューサ150と膜1166との間の音響的振動および物理的振動の伝達を強化するために、トランスデューサ150と膜1166との間にスペーサ1286を含む。いくつかの実施形態では、トランスデューサ150と膜1166との間に存在する空気が、これらの間の振動エネルギー伝達を強化し、したがって、いくつかの実施形態では、吸入器100は、スペーサを含まずにトランスデューサと膜との間にギャップが設けられる。一実施形態では、トランスデューサ150は圧電トランスデューサを含む。圧電トランスデューサはよく知られており、当業者には容易に入手可能である。一実施形態によれば、圧電トランスデューサは、約37〜約43 kHz、または約38〜約41 kHzで共振する。スペーサを含むトランスデューサの実施形態は、図21に示されている。一実施形態では、トランスデューサ150は、円筒形本体1282と、対称軸1285を有するトランスデューサ面1284とを含む。一実施形態では、スペーサ1286は、トランスデューサ面1284上に配置される。一実施形態では、スペーサ1286およびトランスデューサ面1284は、モノリシックな要素である。一実施形態では、スペーサ1286は、誘電性インク(例えば、Acheson ML25240 UV硬化誘電性インク、電気的非導電性インク)であり、トランスデューサ面1284上にスクリーン印刷される。
【０１７３】
好ましい実施形態では、トランスデューサ150の振動は、前述したように、筐体1102の物理的振動と音響的振動とを介して振動エネルギーを伝達するように構成される。吸入器100を介した振動エネルギーの伝達は、システムの種々の構成要素にわたって共振周波数を一致させることによって、より効率的とすることができる。要素をその共振周波数で振動させると、要素の振動が増幅される。要素がその共振周波数以外の周波数で振動すると、ある程度の振動は打ち消される。各々の共振周波数が同じ(または共通する)要素を有するシステムは、共振周波数が一致しない要素を有するシステムよりも、共通の共振周波数でシステムが駆動される場合に、合成噴射をより速く達成することができる。いくつかの実施形態では、吸入器100は、システム全体にわたって振動エネルギーを効率的に伝達するための共通の共振周波数を有する要素(例えば、トランスデューサ、投与チャンバ、膜、および気柱)を含む。トランスデューサ150は、音響共振周波数(または共振周波数)によって特徴付けることができる。一実施形態では、スペーサ1286、膜1166および投与チャンバ1122のそれぞれの特徴(例えば、寸法、材料、向き)は、各構成要素の共振周波数と、これらの構成要素から構成されるシステムの共振周波数とがトランスデューサ150の共振周波数と一致するか、または密接に関連するように調整される。例えば、いかなる特定の理論によっても制限されないが、構成要素のいずれかに使用される材料を変更することは、各構成要素および/またはシステム全体の共振周波数に影響を及ぼすことがある。しかしながら、このことは、要素を構成する材料が置き換えられたという理由だけでは、システムの共通の共振周波数が達成されないことを意味するものではない。代わりに、システムの他の要素または特徴を変更して、システムの共振周波数を再調整することができる。例えば、投与チャンバの高さまたは幅または肉厚を変更することは、投与チャンバ1122およびシステムの共振周波数にも影響を及ぼす。したがって、投与チャンバ1122を収容する筐体1102を製造するために使用される材料は変更されてもよく、投与チャンバおよびシステムの共振周波数を維持するために、投与チャンバの寸法も変更されてもよい。システムの任意の要素を変更することができ、また、システムの残りの要素のうちの1つ以上を変更して、各要素および装置全体の共通の共振周波数を維持することもできる。個々の要素、システムの部分および/またはシステムの全体は、第1の共振周波数の倍数であってもよい2つ以上の共振周波数または高調波を有するように構成することができる。
【０１７４】
一実施形態では、所望の共振周波数は、トランスデューサ150を選択し、その共振周波数を決定し、次いで、同様の共振周波数を有するシステムを構成することによって選択される。一実施形態では、投与チャンバは、所望の吸入器内に適合するように構成されるか、または、投与チャンバは、薬剤との悪い相互作用を回避する特定の材料から製造され、残りの構成要素およびシステムは、投与チャンバの共振周波数に整合するように構成される。一実施形態では、システムの共振周波数は、投与チャンバ内に医薬がないときに決定される。一実施形態では、システムの共振周波数は、薬剤の用量が投与チャンバ内にあるときに決定される。一実施形態では、同一のまたは類似の音響的共鳴を有するシステムは、合成噴射を確立するための開始時間を短縮し、吸入器を介してユーザに医薬を送達するのに必要なバッテリ電力を低減する。
【０１７５】
音響インピーダンスは、一般に、システムに印加される音圧と、その印加点におけるその圧力の方向における結果として生じる粒子速度との間の関係である。音響インピーダンスは、一般に、Z0 = ρ0・c0と定義され、ここで、Z0はレイル単位の音響インピーダンス(Pa・s/m)であり、ρ0は媒体の密度(kg/m3)であり、c0は媒体を通る音の速度(m/s)である。システムの要素間で音響インピーダンスが同一である、またはわずかに異なるシステムは、システムの動作中に、より効率的なエネルギー伝達(またはエネルギー結合)をもたらす。音響インピーダンス整合がより少ないシステムと比較して、音響インピーダンス整合がより大きいシステムでは、合成噴射の開始時間が短縮される。音響インピーダンスは、各要素の「剛性」と考えることができる。音響インピーダンスが一致しているか狭い範囲内にある場合、システムの要素(例えば、気柱、膜およびチャンバ内の空気)は、トランスデューサが振動するときに相対的に一斉に移動し、したがって、トランスデューサの各振動は、より多くの振動エネルギーを投与チャンバ内の空気に伝達することができる。
【０１７６】
本発明の特定の実施形態によれば、乾燥粉末は、投与チャンバの低圧ノード(振動圧力がほとんどまたは全くない領域)において「固着」する傾向があり、これにより、合成噴射および結果として生じる送達用量が実質的に減少することが発見された。さらに、この問題に対処するために、駆動方式を変更することができることが発見された。具体的には、特定の実施形態によれば、トランスデューサの共振周波数は、非共振周波数(または「ホップ周波数」)への「スイッチオフ」により定期的に中断される。共振周波数のスイッチをオフすると、粒子の浮上が中断され、粒子が低圧ノードに固着したままにならなくなる。好ましい実施形態によれば、ホップ周波数を含めることにより、用量からの粉末の重量一掃が大幅に改善される。例えば、ホップ周波数のない駆動方式では、用量からの50 %未満、または40 %未満の粉末の重量一掃を生じさせることができるが、ホップ周波数を含む駆動方式では、用量からの60 %を超える、好ましくは70 %を超える、80 %を超える、90 %を超える、または95 %を超える粉末の重量一掃を生じさせることができる。
【０１７７】
一実施形態によれば、薬剤送達装置内の圧電トランスデューサを駆動する方法は、トランスデューサに電気信号を一定期間供給することによって、トランスデューサを駆動するステップを含み、電気信号は、トランスデューサをその共振周波数で振動させる第1の周波数と、第1の周波数とは異なり、トランスデューサをその共振周波数で発振させない第2の周波数とを提供し、電気信号は、上記期間中、第1の周波数と第2の周波数との間で交互に切り替わる。追加の実施形態によれば、薬剤送達装置は、乾燥粉末薬剤を収容するように構成された内部を有する投与チャンバと、投与チャンバに対面するトランスデューサであって、投与チャンバおよびトランスデューサが音響的に共鳴して、投与チャンバがトランスデューサの駆動に応答して共振するようするものと、トランスデューサの駆動中に、第1の周波数と第2の周波数との間で交互に切り替わる電気信号をトランスデューサに送るように構成されたコントローラとを備え、第1の周波数は、トランスデューサをその共振周波数で振動させ、第2の周波数は、第1の周波数とは異なり、トランスデューサをその共振周波数で振動させない(例えば、装置は、上記電気信号を生成することができるプログラムコードを含む)。
【０１７８】
好ましくは、信号は、トランスデューサの駆動中に第1の周波数と第2の周波数との間で複数回交互に切り替わる。第2の周波数は、「ホップ周波数」と呼ぶことができる。ホップ周波数の使用は、好ましくは、本明細書で説明される好ましい範囲(例えば、約6μm以下)のMMAD、好ましくは、本明細書で説明される好ましい範囲(例えば、少なくとも30 %)の微粒子画分を有する乾燥粉末薬剤のエアロゾル化および送達を引き起こす。最大合成噴射は、好ましくは、本明細書で説明される時間範囲内(例えば、トランスデューサ駆動の開始から約500 ms以内)で達成される。一実施形態によれば、最大合成噴射および/または合成噴射の開始速度は、ホップ周波数を使用する装置の方がホップ周波数を使用しない装置よりも優れている。ホップ周波数を使用すると、バースト毎の送達用量、全送達用量および空気動力学的粒径分布も改善することができる。
【０１７９】
好ましくは、第1の周波数は、圧電トランスデューサの共振周波数と実質的に等しく、第2の周波数は、圧電トランスデューサの共振周波数と実質的に等しくない。圧電トランスデューサの共振周波数に実質的に等しい周波数とは、圧電トランスデューサの共振周波数に等しいか、圧電トランスデューサの共振周波数に十分に近い周波数であって、トランスデューサに合成噴射を発生させるのに十分な振動を発生させる周波数を指す。
【０１８０】
一例によれば、トランスデューサの共振周波数は37〜42 kHzであり、投与呼吸中、トランスデューサは、37〜42 kHzの範囲内にある第1の周波数の電気信号によって駆動され、その後、第1の周波数は、37〜42 kHzの範囲外、すなわち、37 kHz未満または42 kHzより大きい第2の周波数によって「中断」される。投与呼吸中、第1の周波数は、トランスデューサの「オン時間」の大部分に提供され、一方、第2の周波数は、乾燥粉末粒子が投与チャンバ内の低圧ノードに付着したままにならないように、第1の周波数を間欠的に短時間だけ中断する。第2の周波数(「ホップ周波数」)による短時間の中断は、依然としてオン時間の一部とみなされる。
【０１８１】
一実施形態によれば、本方法は、各投与呼吸時に、約50 ms〜約1000 msの間、例えば、約50 ms〜約900 ms、約50 ms〜約800 ms、約50 ms〜約700 ms、約50 ms〜約600 ms、約50 ms〜約500 ms、約50 ms〜約400 ms、約50 ms〜約300 ms、約50 ms〜約200 ms、約50 ms〜約100 ms、約100 ms〜約900 ms、約100 ms〜約800 ms、約100 ms〜約700 ms、約100 ms〜約600 ms、約100 ms〜約500 ms、約100 ms〜約400 ms、約100 ms〜約300 ms、または約100 ms〜約200 msの間、トランスデューサを駆動させることを含む。本明細書で説明されるように、吸入サイクルは、複数回の投与呼吸を含むことが好ましい。
【０１８２】
一実施形態によれば、本方法は、トランスデューサが駆動される期間の少なくとも約70 %、少なくとも約75 %、少なくとも約80 %、少なくとも約85 %、または少なくとも約90 %の間、第1の周波数を提供するステップと、トランスデューサが駆動される期間の多くとも約30 %、多くとも約25 %、多くとも約20 %、多くとも約15 %、または多くとも約10 %の間、第2の周波数を提供するステップとを含む。例えば、本方法は、トランスデューサが駆動される期間の約90 %の間、第1の周波数を提供するステップと、トランスデューサが駆動される期間の約10 %の間、第2の周波数を提供するステップとを含むことができる。
【０１８３】
一実施形態によれば、本方法は、約500 msの間、トランスデューサを駆動するステップを含み、その間、信号は、約90 msの第1の周波数と約10 msの第2の周波数とを提供し、例えば、信号は、約90 msの第1の周波数と約10 msの第2の周波数との間で5回交互に切り替わる。別の実施形態によれば、本方法は、約100 msの間、トランスデューサを駆動するステップを含み、その間、信号は、約90 msの第1の周波数の提供と約10 msの第2の周波数の提供との間で切り替わる。
【０１８４】
一実施形態によれば、第1の周波数は、約37 kHz〜約42 kHzであり、第2の周波数は、36 kHz以下、または43 kHz以上のいずれかである。例えば、第2の周波数は、0 kHz〜約30 kHz、約45 kHz〜約75 kHz、または約50 kHz〜約60 kHzである。
【０１８５】
一実施形態によれば、呼吸器系の疾患または障害(例えば、COPD、喘息、のう胞性線維症、特発性肺線維症など)を治療する方法は、本明細書に記載の吸入器の実施形態を使用して(例えば、吸入器を通して連続吸入を行うことによって)、治療的に有効な量の1つ以上の薬剤を投与することを含む。
【０１８６】
本発明の吸入器は、吸入による多くのクラスの薬剤の送達に適しており、様々な疾患および障害の治療に使用することができる。好ましい実施形態によれば、吸入器は、呼吸器系の障害(例えば、COPD、喘息、のう胞性線維症、特発性肺線維症など)の治療に使用される。吸入器は、非呼吸器系の障害を治療するためにも使用することができる。
【０１８７】
特定の実施形態によれば、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の乾燥粉末組成物の呼吸送達による治療に適した呼吸器系の疾患または障害を治療するための方法を含む。例えば、本明細書に記載の組成物、方法およびシステムは、炎症性または閉塞性の肺の疾患または状態を治療するために使用することができる。特定の実施形態では、本明細書に記載の組成物、方法およびシステムは、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、他の薬物療法に起因する気道過敏症の悪化、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、肺血管収縮、炎症、アレルギー、呼吸障害症候群、呼吸窮迫症候群、肺高血圧症、肺血管収縮、および他のあらゆる呼吸器系の疾患、状態、形質、遺伝子型または表現型(例えば、本明細書に記載のLAMA、LABA、コルチコステロイド、または他の活性薬剤の投与に反応するもの)から選択される疾患および障害を患っている患者を、単独または他の治療法との併用で治療するために使用することができる。特定の実施形態において、本明細書に記載の組成物、システムおよび方法は、のう胞性線維症に関連する肺の炎症および閉塞を治療するために使用することができる。本明細書で使用される場合、用語「COPD」および「慢性閉塞性肺疾患」は、慢性閉塞性肺疾患(COLD)、慢性閉塞性気道疾患(COAD)、慢性気流制限(CAL)および慢性閉塞性呼吸器疾患(CORD)を含み、慢性気管支炎、気管支拡張症、および気腫を含む。本明細書で使用される場合、用語「喘息」は、内因性(非アレルギー性)喘息、外因性(アレルギー性)喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度喘息、気管支炎性喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息、および細菌感染後に誘発される喘息を含む、あらゆる種類または起源の喘息を指す。喘息は、喘鳴乳児症候群も含むものとして理解されるべきである。
【０１８８】
好ましい実施形態によれば、吸入器は、慢性気管支炎および/または気腫を含む慢性閉塞性肺疾患(COPD)患者におけるCOPDの治療、特に、気道閉塞の長期的な維持気管支拡張治療のための、1つ以上の薬剤を送達する。
【０１８９】
呼吸器系の障害を治療するために、様々なクラスの薬剤が開発されており、各クラスは異なる標的および効果を有する。
【０１９０】
気管支拡張薬は、気管支と細気管支を拡張させ、気道における抵抗を減少させ、それによって肺への気流を増加させるために使用される。気管支拡張薬には、短時間作用型または長時間作用型がある。通常、短時間作用型の気管支拡張薬は、急性気管支収縮を速やかに緩和するが、長時間作用型の気管支拡張薬は、長期的な症状のコントロールと予防に役立つ。
【０１９１】
異なったクラスの気管支拡張薬は、気道内の異なる受容体を標的とする。よく使用される2つのクラスは、抗コリン薬とβ2-作動薬である。
【０１９２】
抗コリン薬(または「抗ムスカリン薬」)は、神経細胞内の受容体を選択的にブロックすることにより、神経伝達物質であるアセチルコリンをブロックする。局所適用では、抗コリン薬は、主に気道に局在するM3ムスカリン受容体に作用して平滑筋弛緩を引き起こし、それにより気管支拡張作用を生じさせる。長時間作用型ムスカリン拮抗薬(LAMA)の非限定的な例には、チオトロピウムおよびその薬学的に許容される塩(例えば、臭化チオトロピウム)、オキシトロピウムおよびその薬学的に許容される塩(例えば、臭化オキシトロピウム)、アクリジニウムおよびその薬学的に許容される塩(例えば、臭化アクリジニウム)、イプラトロピウムおよびその薬学的に許容される塩(例えば、臭化イプラトロピウム)、グリコピロニウムおよびその薬学的に許容される塩(例えば、臭化グリコピロニウム。グリコピロレートとも呼ばれる)、オキシブチニンおよびその薬学的に許容される塩(例えば、塩酸オキシブチニンまたは臭化水素酸オキシブチニン)、トルテロジンおよびその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸トルテロジン)、トロスピウムおよびその薬学的に許容される塩(例えば、塩化トロスピウム)、ソリフェナシンおよびその薬学的に許容される塩(例えば、コハク酸ソリフェナシン)、フェソテロジンおよびその薬学的に許容される塩(例えば、フマル酸フェソテロジン)、ダリフェナシンおよびその薬学的に許容される塩(例えば、臭化水素酸ダリフェナシン)、およびウメクリジニウムおよびその薬学的に許容される塩(例えば、臭化ウメクリジニウム)がある。
【０１９３】
β2-アドレナリン作動薬(または「β2-作動薬」)は、β2-アドレナリン受容体に作用し、平滑筋の弛緩を誘発し、気管支の拡張をもたらす。長時間作用型のβ2-アドレナリン作動薬(LABA)の非限定的な例には、ホルモテロールおよびその薬学的に許容される塩(例えば、フマル酸ホルモテロール)、サルメテロールおよびその薬学的に許容される塩(例えば、キシナホ酸サルメテロール)、インダカテロールおよびその薬学的に許容される塩(例えば、マレイン酸インダカテロール)、バンブテロールおよびその薬学的に許容される塩(例えば、塩酸バンブテロール)、クレンブテロールおよびその薬学的に許容される塩(例えば、塩酸クレンブテロール)、オロダテロールおよびその薬学的に許容される塩(例えば、塩酸オロダテロール)、カルモテロールおよびその薬学的に許容される塩(例えば、塩酸カルモテロール)、ツロブテロールおよびその薬学的に許容される塩(例えば、塩酸ツロブテロール)、およびビランテロールおよびその薬学的に許容される塩(例えば、酢酸トリフェニルビランテロール)がある。短時間作用型のβ2-作動薬(SABA)の非限定的な例には、アルブテロールおよびその薬学的に許容される塩(例えば、硫酸アルブテロール)、およびレバブテロールおよびその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸レバブテロール)がある。一実施形態によれば、製剤は、アルブテロール(硫酸塩)を含む。
【０１９４】
呼吸器系の障害の治療に使用される別のクラスの薬剤は、吸入コルチコステロイド(ICS)である。ICSは、呼吸器系の障害の長期的なコントロールに使用されるステロイドホルモンである。これらは、気道の炎症を軽減することで機能する。吸入コルチコステロイドの非限定的な例には、ブデソニドおよびその薬学的に許容される塩、ベクロメタゾンおよびその薬学的に許容される塩(例えば、ジプロピオン酸ベクロメタゾン)、フルチカゾンおよびその薬学的に許容される塩(例えば、プロピオン酸フルチカゾン)、モメタゾンおよびその薬学的に許容される塩(例えば、フロ酸モメタゾン)、シクレソニドおよびその薬学的に許容される塩、およびデキサメタゾンおよびその薬学的に許容される塩(例えば、デキサメタゾンナトリウム)がある。
【０１９５】
一実施形態によれば、薬剤送達装置は、チオトロピウムおよびその薬学的に許容される塩(例えば、臭化チオトロピウム)、オキシトロピウムおよびその薬学的に許容される塩(例えば、臭化オキシトロピウム)、アクリジニウムおよびその薬学的に許容される塩(例えば、臭化アクリジニウム)、イプラトロピウムおよびその薬学的に許容される塩(例えば、臭化イプラトロピウム)、グリコピロニウムおよびその薬学的に許容される塩(例えば、臭化グリコピロニウム。グリコピロレートとも呼ばれる)、オキシブチニンおよびその薬学的に許容される塩(例えば、塩酸オキシブチニンまたは臭化水素酸オキシブチニン)、トルテロジンおよびその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸トルテロジン)、トロスピウムおよびその薬学的に許容される塩(例えば、塩化トロスピウム)、ソリフェナシンおよびその薬学的に許容される塩(例えば、コハク酸ソリフェナシン)、フェソテロジンおよびその薬学的に許容される塩(例えば、フマル酸フェソテロジン)、ダリフェナシンおよびその薬学的に許容される塩(例えば、臭化水素酸ダリフェナシン)、ウメクリジニウムおよびその薬学的に許容される塩(例えば、臭化ウメクリジニウム)、ホルモテロールおよびその薬学的に許容される塩(例えば、フマル酸ホルモテロール)、サルメテロールおよびその薬学的に許容される塩(例えば、キシナホ酸サルメテロール)、インダカテロールおよびその薬学的に許容される塩(例えば、マレイン酸インダカテロール)、バンブテロールおよびその薬学的に許容される塩(例えば、塩酸バンブテロール)、クレンブテロールおよびその薬学的に許容される塩(例えば、塩酸クレンブテロール)、オロダテロールおよびその薬学的に許容される塩(例えば、塩酸オロダテロール)、カルモテロールおよびその薬学的に許容される塩(例えば、塩酸カルモテロール)、ツロブテロールおよびその薬学的に許容される塩(例えば、塩酸ツロブテロール)、ビランテロールおよびその薬学的に許容される塩(例えば、酢酸トリフェニルビランテロール)、アルブテロールおよびその薬学的に許容される塩(例えば、硫酸アルブテロール)、レバブテロールおよびその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸レバテロール)、ベクロメタゾンおよびその薬学的に許容される塩(例えば、ジプロピオン酸ベクロメタゾン)、フルカチゾンおよびその薬学的に許容される塩(例えば、プロピオン酸フルカチゾン)、モメタゾンおよびその薬学的に許容される塩(例えば、フロ酸モメタゾン)、シクレソニドおよびその薬学的に許容される塩、およびデキサメタゾンおよびその薬学的に許容される塩(例えば、デキサメタゾンナトリウム)、並びにこれらの組み合わせを含むか、これらの群から選択される1つ以上の薬剤を送達する。
【０１９６】
一実施形態によれば、薬剤送達装置は、DNアーゼ(DNAの切断を触媒する酵素)、好ましくはDNアーゼ Iまたはその変異体、最も好ましくはヒトDNアーゼ Iまたはその変異体を含む製剤を送達する。DNアーゼは、組み換えDNA技術の既知の方法によって作成することができる。DNアーゼは、のう胞性線維症(CF)または肺炎などの呼吸器系の疾患または障害の治療のために投与することがある。呼吸器系の疾患または障害の治療に適したDNアーゼの1つのタイプは、ドルナーゼアルファとして知られている。薬剤送達装置は、好ましくは、CFまたは肺炎などの疾患における肺分泌物(粘液)の粘弾性を低下させるのに有効な量のDNアーゼを投与し、それによって、呼吸気道の浄化を補助する。本明細書で使用される場合、用語「ヒトDNアーゼ I」は、天然のヒトDNアーゼ Iのアミノ酸配列(例えば、米国特許第6,348,343号の配列番号1を参照)を有するポリペプチドを指す。天然のヒトDNアーゼ Iの「変異体」は、天然のヒトDNアーゼ Iのアミノ酸配列とは異なるアミノ酸配列、例えば、少なくとも80 %の配列同一性(相同性)、好ましくは少なくとも90 %の配列同一性、より好ましくは少なくとも95 %の配列同一性、最も好ましくは少なくとも98 %の配列同一性を有するポリペプチドである。ヒトDNアーゼ Iまたはその変異体は、DNA加水分解活性を示す。
【０１９７】
一実施形態によれば、薬剤送達装置は、1つ以上の抗生物質を含む製剤を送達する。抗生物質は、のう胞性線維症のような呼吸器系の疾患または障害の治療のために投与することができる。薬剤送達装置によって送達することができる抗生物質のクラスの非限定的な例には、テトラサイクリン(例えば、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、チゲサイクリン)、フルオロキノロン(例えば、シプロフロキサシン、ゲミフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、シタフロキサシン)、カルバペネム(例えば、メロペネム、イミペネム)、ポリミキシン(例えば、コリスチン、ポリミキシンB)、およびこれらの組み合わせがある。例えば、薬物製剤は、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、チゲサイクリン、シプロフロキサシン、ゲミフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、シタフロキサシン、メロペネム、イミペネム、コリスチン、ポリミキシンB、およびこれらの組み合わせを含むか、これらの群から選択される抗生物質を含むことができる。薬物製剤は、1つ以上の抗生物質と組み合わせて、1つ以上のアジュバント(抗生物質活性の増強剤)をさらに含んでいてもよい。一実施形態によれば、薬物製剤は、同じクラスまたは異なるクラスの抗生物質からの2つ以上の抗生物質の組み合わせを含む。薬物製剤は、前述の薬剤のいずれか1つ以上のプロドラッグを含んでいてもよい。
【０１９８】
一実施形態によれば、薬剤送達装置は、のう胞性線維症の治療のためのコリスチメテートナトリウム(コリスチンの形態)を含む製剤、またはのう胞性線維症の治療のためのドキシサイクリン一水和物を含む製剤、またはコリスチメテートナトリウムおよびドキシサイクリン一水和物の両方を含む製剤を送達する。別の実施形態によれば、薬剤送達装置は、特発性肺線維症(IPF)またはその症状の治療のためにピルフェニドンを含む製剤を送達する。
【０１９９】
特定の実施形態によれば、吸入器は、同じクラスまたは異なるクラスに属する少なくとも2つ(2つ、3つ、4つなど)の異なる薬剤の組み合わせを送達する。一実施形態によれば、薬剤送達装置は、3つの異なる薬剤の「三重組み合わせ」を送達する。3つの薬剤は、3つの異なる薬剤クラス(例えば、LAMA、LABA、ICS)に属していてもよく、あるいは、2つまたは3つの薬剤が同じクラスに属していてもよい。
【０２００】
好ましい実施形態によれば、吸入器は、長時間作用型のムスカリン性拮抗薬(LAMA)、長時間作用型のβ2-アドレナリン作動薬(LABA)、およびこれらの組み合わせを含むか、これらの群から選択される1つ以上の薬剤を送達する。したがって、薬剤送達装置は、1つ以上のLABAと組み合わせて1つ以上のLAMAを含む製剤を送達してもよい。特に適切な組み合わせは、臭化グリコピロニウム(すなわち、グリコピロレート)およびフマル酸ホルモテロールを含む。別の適切な組み合わせは、臭化チオトロピウムおよびフマル酸ホルモテロールを含む。このような組み合わせは、COPDの治療のために使用することができ、特に、慢性気管支炎および/または肺気腫を含む慢性閉塞性肺疾患(COPD)患者における気道閉塞の長期的な維持気管支拡張治療のために使用することができる。一実施形態によれば、グリコピロレートとフマル酸ホルモテロール、または臭化チオトロピウムとフマル酸ホルモテロールの組み合わせが、1日2回の経口タイダル吸入によって投与される。好ましくは、この組み合わせは、単剤療法LABA(例えば、フマル酸ホルモテロール)またはLAMA(例えば、グリコピロラートまたは臭化チオトロピウム)よりも、トラフを通じたピーク(例えば、>100 ml)におけるプラシーボに対する臨床的に有意な気管支拡張、および/またはトラフを通じたピークにおける有意に良好な気管支拡張(FEV1)、および/または最初の投与の5分後にプラシーボと比較して気管支拡張の開始を実現する。
【０２０１】
さらなる実施形態によれば、吸入器は、長時間作用型のムスカリン性拮抗薬(LAMA)、長時間作用型のβ2-アドレナリン作動薬(LABA)、吸入コルチコステロイド(ICS)、およびこれらの組み合わせを含むか、これらの群から選択される1つ以上の薬剤を送達する。したがって、薬剤送達装置は、1つ以上のLAMA、1つ以上のLABA、および1つ以上のICSを含む製剤を送達することができる。すなわち、装置は、LAMAおよびLABA、LAMAおよびICS、またはLABAおよびICSの二重組み合わせ、あるいは、LAMA、LABAおよびICSの三重組み合わせを送達することができる。
【０２０２】
一般に、本明細書で議論されるように、肺の気管支または肺胞領域への送達に適した粉末薬剤粒子は、10μm未満、好ましくは6μm未満の空気動力学的径を有する。鼻腔、口または咽喉などの気道の他の部分への送達が所望される場合は、他のサイズの粒子が使用されることがある。薬剤は、純粋な薬物として送達されてもよいが、代わりに、吸入に適した1つ以上の担体および/または1つ以上の賦形剤と一緒に送達されてもよい。
【０２０３】
好ましい実施形態によれば、粉末製剤(本明細書では、「薬物組成物」、「組成物」、「薬物製剤」、「医薬組成物」、「薬剤製剤」または「API製剤」とも呼ばれる)は、1つ以上の担体および/または1つ以上の賦形剤と組み合わせた薬剤を含む。例えば、薬剤の用量は、少なくとも1つの薬剤と少なくとも1つの担体(例えば、ラクトース)とを含み、かつ少なくとも1つの賦形剤を任意に含む製剤の形態で送達することができる。特定の実施形態によれば、吸入器は、粉末形態の製剤用量を含み、各製剤用量は、少なくとも1つの薬剤(例えば、単一薬剤、またはLAMAおよびLABAなどの2つの薬剤の組み合わせ)と少なくとも1つの担体(例えば、ラクトース)とを含み、かつ少なくとも1つの賦形剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム)を任意に含む。一例によれば、用量は、少なくとも1つの薬剤(例えば、単一の薬剤、またはLAMAおよびLABAなどの2つの薬剤の組み合わせ)と、賦形剤を含まない担体(例えば、ラクトース)とを含むか、本質的にこれらからなるか、これらのみからなる。
【０２０４】
乾燥粉末製剤のための薬学的に許容される担体および賦形剤は、当技術分野において既知である。ラクトースが好ましい担体であり、ステアリン酸マグネシウムが好ましい賦形剤である。薬物製剤の粒子は、界面活性剤、壁形成材料、または当業者が望ましいと考える他の成分を含んでいてもよい。粉末薬剤および/または粉末製剤の粒子は、従来の技術、例えば、微粉化、粉砕、ふるい分けまたは噴霧乾燥によって製造することができる。さらに、薬剤および/または製剤粉末は、特定の密度、サイズ範囲、または特性を有するように設計されてもよい。
【０２０５】
本発明の薬物製剤は、好ましくは、噴射剤を含まない(例えば、ヒドロフルオロアルカン(HFA)噴射剤などの吸入器で一般的に使用される噴射剤を含まない)。
【０２０６】
以下に提供される実施例を参照することによって、本発明の実施形態をさらに理解することができる。
【０２０７】
［実施例］
特に明記しない限り、以下の実施例で使用される薬剤送達装置(例えば、「単回用量カートリッジ吸入器」)は、ベースおよび取り外し可能なカートリッジを有し、充電池によって電力が供給される、本明細書に記載の手持ち型装置の実施形態である。乾燥粉末薬剤の単回用量は、カートリッジ内に配置された投与チャンバに収容される。圧電トランスデューサは、その表面上に、トランスデューサ表面の外周またはその近傍に配置された不連続リングのパターンで印刷された、誘電体インクスクリーン(例えば、Acheson ML25240 UV硬化誘電性インク、非導電性インク)のスペーサを有する。ピエゾの面に適用される公称スペーサ厚は、約53μm±25μmである。ピエゾは、ホルダおよびバネを備える装着システムを介して、投与チャンバ膜に押し付けられる。アルミニウムピエゾは、約54 kHzのホップ周波数および200〜240 Vp-pの電圧をともなう38〜42 kHzの共振周波数で駆動される。膜は、約23μm±10μmの公称厚さを有する片面ヒートシール可能なアモルファスPETを有する同時押出ポリエチレンテレフタレート(PET、DuPont Mylar(登録商標)813)である。投与チャンバは、その頂部に0.019インチ(0.48 mm)±0.012インチ(0.30 mm)の直径を有する4つの開口部を有する。流動抵抗は、30 LPMの流量で0.050〜0.1 cmH2O0.5/LPMである。以下で説明されるインビトロ試験では、特に明記しない限り、30 LPMの流量を使用した。
【０２０８】
次世代インパクタ(NGI)を用いて、すべての空気動力学的粒径分布(APSD)を決定した。試料を、220 nmでのUV検出を伴うHPLCシステム上での単一点較正を使用して分析した。
【０２０９】
実施例1：合成噴射試験手順
【０２１０】
参考文献:
サービスおよび取扱説明書、Rudolphニューモタコメータ(PNT)およびヒータコントローラ ISO 9001/ISO 13485
【０２１１】
材料および機器:
Hans Rudolph社製のリニアニューモタコメータ3500シリーズ0-35 L/min(または同等品)
Hans Rudolph社製のニューモタコアンプ1シリーズ1110(または同等品)
デジタルストレージオシロスコープ(または同等品)
噴射具を含むエアロゾルエンジンを備えた吸入器サブアセンブリ(または同等品)
ブレークアウトボードおよびフラットフレックスジャンパアセンブリS0363(または同等品)
リモートスタートスイッチ(または同等品)
BNC同軸ケーブル(または同等品)
リボン差込工具S0627(または同等品)
コネクタラッチ工具P2767(または同等品)
【０２１２】
図18に機器セットアップの一例を示す。フラットフレックスケーブル(FFC)は、噴射信号をオシロスコープ上で圧電トランスデューサの発射に合わせることができるように、制御信号とフィードバック信号を提供する。ニューモタコメータは、好ましくは、マウスピースポートからの正味の噴射流がオシロスコープ上で正の信号を生成するように設置される。PNTは、マスクポートを使用して投与チャンバの孔の上に配置され、投与チャンバのすべての孔から出る正味の流れを捕捉する。正味の流れは、ピエゾ駆動周波数(例えば、約37〜42 kHz)で生じる個々の噴流のそれぞれの外向き運動量の累積効果である。
【０２１３】
機器のセットアップ例:
1. フラットフレキシブルケーブル(FFC)ジャンパロックレバーを吸入器に接続する。FFCを吸入器内に案内するために、リボン差込工具を使用することができる。ケーブルの末端の青い絶縁体が、吸入器に面していなければならない。FFCを所定の位置にロックするために、ロックレバーを使用することができる。エアロゾルエンジン/噴射具を、適所にしっかりと固定しなければならない。
2. ニューモタコメータ(PNT)を吸入器に取り付ける。PNTのポート#2側が、装置の反対側を向いていなければならない。
3. PNTチューブを取り付けて、ニューモタコメータをニューモタコアンプに接続する。白色のラベルが付いたチューブを、「1」というラベルが付いたPNT入力と、ニューモタコアンプの「P+」入力とに接続しなければならない。黒色のラベルが付いたチューブを、「2」というラベルが付いたPNT入力と、アンプの「P-」入力とに接続しなければならない。
4. BNC同軸ケーブルを使用して、アンプの「Flow Out」をオシロスコープの「CH1」に接続する。
5.オシロスコープを次の設定で動作させる:
a. タイムモード: ロール
6. ベースライン電圧がゼロであることを確認する。そうでない場合は、スクリュードライバを使用して、ゼロ電圧読み取り値が表示されるまでニューモタコアンプの「ゼロ」設定を調整する。
7. ブレークアウトボードのTP1端子およびGND端子に接続された同軸ケーブルをオシロスコープの「CH2」に接続する。
8. オシロスコープの設定を次のように調整する:
a. CH1: 50 mV/div、オフセット150 mV
b. CH2: 200 mV/div、600 mVオフセット
c. タイムモード: 通常、100 msホールドオフ
d. TRIG: 850 mVレベルでのCH2 の立ち上がりエッジ
e. HORZ: 5 ms/div、10 ms左位置遅延
9. オシロスコープの「Quick measure」ボタンを押して、ソース1 Pk-Pk電圧の測定を選択する。
10. リモートスタートスイッチをブレークアウトボードのSW1端子およびGND端子に接続する。
11. リモートスタートスイッチを押して、装置の電源を入れる。デバイスオーバーレイ上の点灯シーケンス表示を観察することによって、装置の電源が入っていることを確認する。
12. 装置がトリガするまで、リモートスタートスイッチを少なくとも5秒間押し続ける。これが起こると、オシロスコープ上にトレースが現れる。
13. Pk-Pk (1)電圧をピークPNT信号として記録する。
14. 必要に応じて、ステップ11〜13を繰り返す。
【０２１４】
実施例2：空気流導管の流動抵抗を求める試験手順
【０２１５】
参考文献のそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる:
1. 米国薬局方総章<601>エアロゾル、鼻腔用スプレー、定量吸入器、および乾燥粉末吸入器
2. 「吸入器の試験」 David Harris、Pharmaceutical Technology Europe、2007年9月、29〜35ページ
3. A. R. Clarke、A. M. Hollingworth、エアロゾル薬、6 99-110(1993年).
【０２１６】
材料および機器:
1. 試験装置ボリュームへの吸入空気流導管およびマウスピースアダプタ(または同等品)
2. サブアセンブリS0417Aの一部としての圧力ポートP1 パート #1987Aを備えた空気流導管アダプタチャンバ(または同等品)
3. 差圧計Digitronモデル #2020P または 2000P (W.C.範囲が0-10"の場合)、およびモデル #2022P (W.C.が> 10"の場合)(または同等品)
4. 流量計Cole Parmerモデル #32908-75(または同等品)
5. Cv≧1.0の流量制御弁 Parker Hannifinタイプ 8F-V12LN-SS(または同等品)
6. 真空ポンプGastタイプ 1023、1423 または 2565(または同等品)
7. チューブ Tygon B-44-4X 10 mm ID および Tygon 4 mm (5/32')ID(または同等品)
【０２１７】
手順:
図19に示す略図にしたがってシステムをセットアップする。
1. 流量計と圧力センサの両方に電力を供給し、ウォームアップのために10 分間待つ。ウォームアップ後、圧力センサと流量計の両方をゼロにする。
2. すべての接続部における気密を確認する。親指を空気流導管アダプタチャンバの開口部の上に置くと、流量計はゼロを示すはずである。
3. 吸入器の流動抵抗を測定するために、吸入器を空気流導管アダプタチャンバに挿入する。真空ポンプの電源を入れ、流量計が必要な試験流量を読み取るまで流量制御弁Fを調整する。差圧計からの差圧(PI)をインチW.C.で記録する(cm W.C.に換算して)。
4. 次式を用いて吸入器の流動抵抗を計算する。
流動抵抗 = √(圧力、単位はcm W.C.) / 流量(単位はL/min)
= √(P1×2.54＊) / 流量
= cm H2O1/2・(L/min)-1
＊インチからセンチメートルへの換算；1インチ = 2.54 cm
【０２１８】
実施例3：単回用量カートリッジ中の大きな生物学的分子のエアロゾル性能
【０２１９】
噴霧乾燥した酵素(賦形剤を含む)のエアロゾル性能を、2つの濃度(17.5および50 % w/w)の酵素、および投与チャンバ内の2つの充填重量(5 mgおよび12 mg)の条件で、単回用量カートリッジを有する吸入器で試験した。酵素は、ドルナーゼアルファ(組み換えヒトデオキシリボヌクレアーゼI)として知られるDNアーゼであった。各用量は、単回用量カートリッジの投与チャンバに含まれていた。装置は、持続時間が500 msである8回のバーストでピエゾを駆動するようにプログラムされ、流量は30 LPMであった。結果を下表1に示す。吸入器は、様々なAPI濃度および充填重量にわたって、一貫した性能を示した。微粒子画分(FPF)は、50 %より大きく、例えば、約60 %〜約70 %であり、MMADは、5.0ミクロン未満であり、例えば、3つの製剤のすべてについて約3.0ミクロン〜約4.0ミクロンであった。
【表１】
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【０２２０】
実施例4：単回用量カートリッジにおける小分子のエアロゾル性能
【０２２１】
賦形剤(約80 % w/w)で噴霧乾燥した小分子化合物のエアロゾル性能を、5つの異なる充填重量(8、16、28、40および50 mg)の条件で、単回用量カートリッジを有する吸入器で試験した。各用量は、単回用量カートリッジの投与チャンバに含まれていた。装置は、持続時間が500 msである8回のバーストでピエゾを駆動するようにプログラムされ、流量は30 LPMであった。結果を下表2に示す。吸入器は、8 mg〜50 mgの充填重量で一貫した性能を示した。微粒子画分(FPF)は、50 %より大きく、例えば、約60 %〜約70 %であり、MMADは、5.0ミクロン未満であり、例えば、3つの製剤のすべてについて約3.0ミクロン〜約4.0ミクロンであった。
【表２】
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【０２２２】
当業者であれば、その広範な発明概念から逸脱することなく、上述の例示的な実施形態に変化を加えることができることを理解するであろう。したがって、本発明は、示され、説明された例示的な実施形態に限定されず、特許請求の範囲によって定義される本発明の精神および範囲内での修正を包含することが意図されていることが理解される。例えば、例示的な実施形態の特定の特徴は、特許請求された発明の一部であってもなくてもよく、開示された実施形態の様々な特徴が組み合わされてもよい。任意の例示的な実施形態の選択された特徴は、逆のことが明確に述べられていない限り、追加の実施形態に組み込まれてもよい。用語「右」、「左」、「下」および「上」は、参照される図面中の方向を示す。用語「内向き」および「外向き」は、それぞれ、吸入器の幾何学的中心に向かう方向および離れる方向を指す。本明細書で特に説明されない限り、用語「a」、「an」および「the」は、1つの要素に限定されず、代わりに「少なくとも1つ」を意味するものとして解釈されるべきである。図面に示された要素は、必ずしも縮尺通りに描かれているわけではなく、動作を例示するためだけに描かれている。
【０２２３】
本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、用語「含む(comprising)」および「含む(including)」は、包括的またはオープンエンドであり、記載されていない追加の要素、組成成分または方法ステップを排除しない。したがって、用語「含む(comprising)」および「含む(including)」は、より限定的な用語である「本質的に〜からなる(consisting essentially of)」および「〜からなる(consisting of)」を包含する。特に明記しない限り、本明細書で提供されるすべての値は、与えられた終点までを含み、組成物の構成要素または成分の値は、組成物中の各成分の重量パーセントで表される。
【０２２４】
本発明の図面および説明の少なくともいくつかは、本発明の明確な理解に関連する要素に焦点を当てるために簡略化され、本発明の一部を含むことができると当業者が考える他の要素を明確性のために省略していることを理解されたい。しかし、そのような要素は、当技術分野で周知であり、本発明のよりよい理解を必ずしも容易にするわけではないので、本明細書ではそのような要素の説明は行わない。
【０２２５】
さらに、本発明の方法が本明細書に記載されるステップの特定の順序に依存しない限り、ステップの特定の順序は、特許請求の範囲に対する限定として解釈されるべきではない。本発明の方法に向けられた特許請求の範囲は、記載された順序でのステップの実行に限定されるべきではなく、当業者は、ステップが変更されても依然として本発明の精神および範囲内にあることを容易に理解することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１７Ｃ】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【国際調査報告】
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