(57)【要約】サタイエティペプチド（例は、PYY、PYY（3-36）、GLP-1、オキシントモジュリン、およびコレシストキニン）およびDPP-IV抑制物質を含む組成物ならびにそのような組成物により代謝異常を処置する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
PYY（3-36）およびDPP-IV抑制物質を含み、組成物におけるPYY（3-36）の濃度は約150pg/mlから約10mg/mlまでである、組成物。
【請求項２】
組成物におけるPYY（3-36）の濃度は約150pg/mlから約5mg/mlまでである、請求項1の組成物。
【請求項３】
組成物におけるPYY（3-36）の濃度は約150pg/mlから約2.5mg/mlまでである、請求項2の組成物。
【請求項４】
組成物におけるPYY（3-36）の濃度は約150pg/mlから約1mg/mlまでである、請求項3の組成物。
【請求項５】
組成物におけるPYY（3-36）の濃度は約150pg/mlから約1ng/mlまでである、請求項4の組成物。
【請求項６】
DPP-IV抑制物質は、シタグリプチン、リナグリプチン、シタグリプチン/メトホルミン、シタグリプチンホスファート、リナグリプチン/メトホルミン、シンバスタチン、シンバスタチン/シタグリプチン、イルダグリプチン、サクサグリプチン、イナグリプチン、エミグリプチン、ログリプチン、レラグリプチン、マリグリプチン、オマリグリプチン、ボグリプチン、およびウトグリプチンからなる群より選ばれる、請求項1の組成物。
【請求項７】
PYY（3-36）、DPP-IV抑制物質、および薬学的に許容可能な賦形剤を含み、対象への局所経口デリバリーに適合される、薬学的組成物。
【請求項８】
薬学的組成物におけるPYY（3-36）の量は約250ngを超えない、請求項7の薬学的組成物。
【請求項９】
薬学的組成物におけるPYY（3-36）の量は約1mgを超えない、請求項7の薬学的組成物。
【請求項１０】
薬学的組成物におけるPYY（3-36）の量は約10mgを超えない、請求項7の薬学的組成物。
【請求項１１】
薬学的組成物におけるDPP-IV抑制物質の量は約2.5mgから約100mgまでである、請求項7の薬学的組成物。
【請求項１２】
薬学的組成物におけるPYY（3-36）は対象の舌に送られる、請求項7の薬学的組成物。
【請求項１３】
PYY（3-36）は舌での受容体に結合する、請求項12の薬学的組成物。
【請求項１４】
受容体はY2受容体である、請求項13の薬学的組成物。
【請求項１５】
薬学的組成物には、ロゼンジが含まれる、請求項7の薬学的組成物。
【請求項１６】
ロゼンジには、溶解性物質が含まれる、請求項15の薬学的組成物。
【請求項１７】
ロゼンジには、溶解性平坦シート、または固形もしくは半固形のキャンディーが含まれる、請求項16の薬学的組成物。
【請求項１８】
薬学的組成物はチューインガムの剤形にある、請求項7の薬学的組成物。
【請求項１９】
薬学的組成物は、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤または溶液からなる群より選ばれる液状調剤物である、請求項7の薬学的組成物。
【請求項２０】
液状調剤物は経口投与用の噴霧剤の剤形にある、請求項19の薬学的組成物。
【請求項２１】
液状調剤物は経口投与用の滴剤の剤形にある、請求項19の薬学的組成物。
【請求項２２】
対象において代謝異常を処置するにあたり、PYY（3-36）を対象に施すこと、およびDPP-IV抑制物質を対象に施すことを含む、方法。
【請求項２３】
PYY（3-36）を全身的にまたは局所経口デリバリーを介して対象に施す、請求項22の方法。
【請求項２４】
DPP-IV抑制物質を全身的にまたは局所経口デリバリーを介して対象に施す、請求項22の方法。
【請求項２５】
各々のPYY（3-36）およびDPP-IV抑制物質をほぼ同時に対象に施す、請求項22の方法。
【請求項２６】
各々のPYY（3-36）およびDPP-IV抑制物質を対象に連続的に施す、請求項22の方法。
【請求項２７】
DPP-IV抑制物質を対象に施す前にPYY（3-36）を対象に施す、請求項26の方法。
【請求項２８】
DPP-IV抑制物質を対象に施して後PYY（3-36）を対象に施す、請求項26の方法。
【請求項２９】
DPP-IV抑制物質は、シタグリプチン、リナグリプチン、シタグリプチン/メトホルミン、シタグリプチンホスファート、リナグリプチン/メトホルミン、シンバスタチン、シンバスタチン/シタグリプチン、イルダグリプチン、サクサグリプチン、イナグリプチン、エミグリプチン、ログリプチン、レラグリプチン、マリグリプチン、オマリグリプチン、ボグリプチン、およびウトグリプチンからなる群より選ばれる、請求項22の方法。
【請求項３０】
PYY（3-36）を対象の舌に送る、請求項22の方法。
【請求項３１】
PYY（3-36）は舌での受容体に結合する、請求項30の方法。
【請求項３２】
受容体はY2受容体である、請求項31の方法。
【請求項３３】
代謝異常は、肥満、血糖増加、糖尿病、脂肪性肝疾患、PCOS、および多発性硬化からなる群より選ばれる、請求項22の方法。
【請求項３４】
代謝異常は肥満であり、および対象による食物摂取は少なくとも一の用量のPYY（3-36）および少なくとも一の用量のDPP-IV抑制物質の後に処置を受けなかった対象と比較して約20％まで減少する、請求項22の方法。
【請求項３５】
代謝異常は肥満であり、および対象の体重は少なくとも一の用量のPYY（3-36）および少なくとも一の用量のDPP-IV抑制物質の後に処置を受けなかった対象と比較して約5％まで減少する、請求項22の方法。
【請求項３６】
代謝異常は血糖増加であり、および対象の血糖レベルは少なくとも一の用量のPYY（3-36）および少なくとも一の用量のDPP-IV抑制物質の後に処置を受けなかった対象と比較して約10％まで減少する、請求項22の方法。
【請求項３７】
代謝異常は糖尿病であり、および対象のブドウ糖負荷試験における曲線下面積は少なくとも一の用量のPYY（3-36）および少なくとも一の用量のDPP-IV抑制物質の後に処置を受けなかった対象と比較して約15％まで減少する、請求項22の方法。
【請求項３８】
代謝異常は糖尿病であり、および対象の空腹時ブドウ糖レベルは少なくとも一の用量のPYY（3-36）および少なくとも一の用量のDPP-IV抑制物質の後に処置を受けなかった対象と比較して約15％まで減少する、請求項22の方法。
【請求項３９】
代謝異常は糖尿病であり、および対象のHbA1cレベルは少なくとも一の用量のPYY（3-36）および少なくとも一の用量のDPP-IV抑制物質の後に処置を受けなかった対象と比較して少なくとも約15％まで減少する、請求項22の方法。
【請求項４０】
代謝異常は脂肪性肝疾患であり、および対象の肝脂肪濃度は少なくとも一の用量のPYY（3-36）および少なくとも一の用量のDPP-IV抑制物質の後に処置を受けなかった対象と比較して約20％まで減少する、請求項22の方法。
【請求項４１】
代謝異常はPCOSであり、および対象におけるPCOSの徴候は少なくとも一の用量のPYY（3-36）および少なくとも一の用量のDPP-IV抑制物質の後に処置を受けなかった対象と比較して約15ないし20％まで減少する、請求項22の方法。
【請求項４２】
代謝異常は多発性硬化であり、および対象における多発性硬化の徴候は少なくとも一の用量のPYY（3-36）および少なくとも一の用量のDPP-IV抑制物質の後に処置を受けなかった対象と比較して約20％まで減少する、請求項22の方法。
【請求項４３】
代謝異常は高血圧であり、および対象における収縮期および拡張期血圧レベルは少なくとも一の用量のPYY（3-36）および少なくとも一の用量のDPP-IV抑制物質の後に処置を受けなかった対象と比較して約20％まで減少する、請求項22の方法。
【請求項４４】
第一の活性原料、DPP-IV抑制物質、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む薬学的組成物であって、局所経口デリバリーに適合される、薬学的組成物。
【請求項４５】
第一の活性原料は、PYY、PYY（3-36）、GLP-1、オキシントモジュリン、およびコレシストキニン、アセチル-CoAカルボキシラーゼ-（ACC）抑制物質、ジアシルグリセロールO-アシルトランスフェラーゼ1（DGAT-1）抑制物質、モノアシルグリセロールO-アシルトランスフェラーゼ抑制物質、ホスホジエステラーゼ（PDE）-10抑制物質、AMPK活性化因子、スルホニル尿素、メグリチニド、α-アミラーゼ抑制物質、α-グルコシドヒドロラーゼ抑制物質、α-グルコシダーゼ抑制物質、PPARγアゴニスト、PPARα/γアゴニスト、ビグアナイド、グルカゴン様ペプチド1（GLP-1）修飾因子、リラグルチド、アルビグルチド、エキセナチド、アルビグルチド、リキシセナチド、デュラグルチド、セマグルチド、タンパク質チロシンホスファターゼ-1B（PTP-1B）抑制物質、SIRT-1活性化因子、ジペプチジルペプチダーゼIV（DPP-IV）抑制物質、インスリンセクレタゴグ、脂肪酸酸化抑制物質、A2アンタゴニスト、c-junアミノ末端キナーゼ（JNK）抑制物質、グルコキナーゼ活性化因子（GKa）、インスリン、インスリンミメティック、グリコーゲンホスホリラーゼ抑制物質、VPAC2受容体アゴニスト、SGLT2抑制物質、グルカゴン受容体修飾因子、GPR119修飾因子、FGF21誘導体またはアナログ、TGR5受容体修飾因子、GPBAR1受容体修飾因子、GPR40アゴニスト、GPR120修飾因子、高親和性ニコチン酸受容体（HM74A）活性化因子、SGLT1抑制物質、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ酵素の抑制物質または修飾因子、フルクトース1,6-ジホスファターゼの抑制物質、アルドースレダクターゼの抑制物質、ミネラルコルチコイド受容体抑制物質、TORC2の抑制物質、CCR2および/またはCCR5の抑制物質、PKCアイソフォームの抑制物質（例は、PKCα、PKCβ、PKCγ）、脂肪酸シンテターゼの抑制物質、セリンパルミトイルトランスフェラーゼの抑制物質や、GPR81、GPR39、GPR43、GPR41、GPR105、Kvl.3、レチノール結合タンパク質4、グルココルチコイド受容体、ソマトスタイン受容体の修飾因子、PDHK2またはPDHK4の抑制物質または修飾因子、MAP4K4の抑制物質、IL1ベータを含むIL1ファミリーの修飾因子、HMG-CoAレダクターゼ抑制物質、スクアレンシンセターゼ抑制物質、フィブラート、胆汁酸金属イオン封鎖剤、ACAT抑制物質、MTP抑制物質、リポオキシゲナーゼ抑制物質、コレステロール吸収抑制物質、PCSK9修飾因子、コレステリルエステルトランスファータンパク質抑制物質およびRXRαの修飾因子、GIPおよびGIPアゴニスト、アミリンおよびアミリンアゴニスト、グレリン修飾因子（例は、抑制物質）ならびにレプチンおよびレプチンアゴニスト、膵ポリペプチド（PP）、カルシトニン、OXM、ニューロペプチドY（NPY）、ヒト成長ホルモン、プロラクチン、オキシトシン、ウシ成長ホルモン、ブタ成長ホルモン、グレリン、およびグルカゴンならびにそれらのアナログおよびバリアントからなる群より選ばれる、請求項44の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ここに引用するすべての参考文献を、制限しないが、特許および特許出願を含めて参照によって全体として組み込む。
関連出願の相互参照
【０００２】
この出願は、2018年1月9日付け出願の米国仮出願第62/615,262号に対する優先権およびその利益を主張し、それを参照によって全体としてここに組み込む。
バックグラウンド
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
肥満の有病率は世界中で増加し続けている［1］。米国では、成人の69％が過体重または肥満である［2］。しかし、肥満について効果的で、長期の非侵襲性の治療はまだない。肥満に対する目下の「一つの治療がすべてに当てはまる」アプローチは、非常に多様な有効性および結果に関連する［3］。
【０００４】
PYY（3-36）は、摂食に応答して腸細胞から放出されるY受容体（例は、Y2受容体）アゴニストである。ペプチドYY（PYY）（3-36）は、主に消化管によって食後に放出されるセーシエーション消化管ホルモンである。PYY（3-36）分泌はカロリー摂取に関連し、およびそれは視床下部の弓状核においてY2受容体に作用することによってセーシエーションを誘発する。近ごろ、ネズミおよびヒトのPYY（3-36）が唾液において存在することが知見され、およびその濃度は血しょうにおけるその濃度と関連する。PYY（3-36）およびY2受容体は舌の有郭乳頭において味細胞で発現する［4］。マウスでは、唾液PYY（3-36）による急性増強療法（acute augmentation therapy）は、摂食行動研究によって、および視床下部の弓状核におけるc-Fos活性化によって示されるより一層高いセーシエーションを誘発する。唾液PYY（3-36）の急激な増加は、用量依存的マナーで1時間の食物摂取量の減少をもたらした。ウイルスベクターを媒介した遺伝子を使用した唾液PYY（3-36）の慢性的な過剰発現が顎下部唾液腺中に送られ（rAAV-PYY対rAAV-GFPコントロール）、22週間の間唾液においてPYY（3-36）の2倍の慢性的な増加を生成した［4］。これにより、毎週の食物摂取量における著しい減少、およびコントロールと比較して、ベクターのデリバリー後8週間で23％の体重減少をもたらした。PYY（3-36）は唾液および味細胞受容体を通してセーシエーションを誘発する［5,6］。
【０００５】
インクレチン、例えば、グルカゴン様ペプチド1（Glucagon-like peptide-1）（GLP-1）などのようなものは、グライセミックコントロールを強化し、胃内容排出を妨げ、および健常な者においておよび糖尿病患者においてのセーシエーションを増加させる［7-9］。GLP-1およびGLP-1アゴニストは、膵臓からのインスリン分泌の増加を介して空腹時および食後のグルコースレベルを減少させ、および肝臓において糖新生を低下させる。
【０００６】
エキセナチド（Exendin（エキセンディン）-4）は、アメリカドクトカゲ（Gila monster lizard）の唾液腺において生成される39-アミノ酸のペプチドである。そのアミノ酸配列はGLP-1と53％の同一性を共有するが、GLP-1の不活性化について通常のメカニズムであるジペプチジルペプチダーゼ4（DPP-IV）による急速な分解への耐性により、その半減期は延長される。エキセナチドは、毎日および毎週の調剤物の双方において、2型糖尿病を有する患者の処置についてFDAによって承認されており、そこではメトホルミンまたはスルホニル尿素による処置は患者の状態を不十分にしかコントロールしない。GLP-1受容体アゴニストはまた、胃内容排出を遅らせ、および食物摂取量を19％まで低下させる［10-12］。胃内容排出に及ぼすエキセナチドの影響は、2型糖尿病を有する患者において減少した食後グライセミアと一時的に関連する［13］。
【０００７】
DPP-IV抑制物質は、内因性GLP-1の循環レベルを高めるために、およびハイパーグライセミア（高血糖とも言う）を処置するために開発された。DPP-IV抑制物質およびDPP-IV耐性GLP-1受容体アゴニストはグライセミアにて同様の影響を及ぼすが、一方でDPP-IV抑制物質は、単独では、体重および重量減少（weight loss）には影響を与えない。対照的に、GLP-1受容体アゴニストは重量減少および食物摂取に著しい変動効果をもたらす。例えば、GLP-1受容体アゴニストによる研究は、重量減少での解明されてない、非常に変化しやすい効果を示した。それゆえ、エキセナチドによる、毎日2回の5μgSQの処置は、12-24週間の研究において2.0±2.8から5.1±0.5kgまで変動する重量減少をもたらした［14］。
【０００８】
以前、減量（weight-loss）処置と組み合わせてDPP-IV抑制物質を使用することが提案された。しかし、DPP-IV抑制物質は長期の重量減少療法後に与えられるためであった。WO 2011/138421。加えて、DPP-IV抑制物質と組み合わせた減量療法の経口デリバリーは教示または示唆されなかった。同文献。
概略
【課題を解決するための手段】
【０００９】
ここに記載する態様は、代謝障害（例は、肥満、糖尿病、血糖増加）を処置する組成物および方法を提供する。PYY（3-36）の局所経口デリバリーは、食物摂取が減らされ、およびサタイエティが高められることを示された。例は、米国特許第9,492,505号を参照。しかしながら、代謝障害の処置に関して、PYY（3-36）の活性を改善することが望ましい。また、PYY（3-36）を他の処置と組み合わせて、それが組み合わせた、相加的な、または相乗的な効果を提供することによって、代謝障害を処置するために必要なPYY（3-36）の用量を減らすことも望ましい。
【００１０】
一態様では、PYY（3-36）およびDPP-IV抑制物質を含む組成物を提供し、そこでは組成物においてPYY（3-36）の量は約250ngを超えない。さらなる態様は、PYY（3-36）、DPP-IV抑制物質、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。この態様では、薬学的組成物は局所経口デリバリーに適合する。
【００１１】
さらに別の態様は、対象へのPYY（3-36）の局所経口デリバリーおよび対象へのDPP-IV抑制物質の施与によって対象での代謝異常を処置する方法を提供する。
詳細な記載
【発明を実施するための形態】
【００１２】
ここで説明する模範的な態様を記載する前に、本発明が以下の説明において記載の構成またはプロセスステップの詳細に制限されないことを理解すべきである。ここで説明する態様は種々の方法において実践しまたは遂行することが可能である。
【００１３】
代謝異常（metabolic disease、代謝性障害などとも言う）またはメタボリックシンドロームは、異常な代謝に関係し、関連し、またはそれによって引き起こされる疾患のリスクを高める疾患に言及する（例は、糖尿病、心臓病、および脳卒中であり、および肥満、血糖増加（elevated blood sugar）、脂肪性肝疾患、PCOS（polycystic ovary syndrome、多嚢胞性卵巣症候群）、および多発性硬化が含まれる）。代謝障害についての効果的な長期の非侵襲的手順の欠如は、最小限の副作用によるこれらの状態を処置することを可能にする小分子についての研究に拍車をかけた。いくつかの小分子治療用物質（small molecule therapeutics）が目下市場に出ているが、それらの有効性は比較的低く、および安全性プロファイルは決して理想的ではない。他方、正常な生理機能における空腹、サタイエティ（satiety、飽満、満腹などとも言う）およびエネルギー代謝の調節に関与するナチュラル（自然とも言う）なヒトホルモン、およびそれらのアナログ（類似体とも言う）は、ここに記載するように、そのような疾患を処置するために使用することができる。
【００１４】
目下、重量減少および食物摂取に対するDPP-IV抑制物質の有効性の欠如についての説明はない。しかしながら、この有効性の欠如は、DPP-IV抑制物質が他の食物摂取経路に影響を与えていることを示唆する。理論に縛られることなく、我々はDPP-IV抑制物質が、例えば、PYY（1-36）ないしPYY（3-36）の活性化の抑制により、重量減少を誘発するのに、および食物摂取を減らすことに失敗すると仮説を立てる。PYY（3-36）はサタイエティの強力なインデューサー（誘導因子とも言う）であるが、その一方でPYY（1-36）はそうではない。
【００１５】
PYY（3-36）はサタイエティの強力なインデューサーであるが、PYY（3-36）およびDPP-IV抑制物質の双方の施与は、ここで説明するように、サタイエティ、重量減少、および食物摂取での減少において相乗的増加をもたらすことができる。
【００１６】
GLP-1受容体アゴニスト、DPP-IV抑制物質、およびPYY（3-36）ならびにアナログは、代謝障害（metabolic disorders、代謝性障害、代謝異常などとも言う）の処置においてある程度の限られた成功を収めて使用された。糖尿病（DM）および肥満についてGLP-1受容体アゴニストによる治療上の結果は非常に変動しやすく、および重大な副作用をもたらす。DPP-IV抑制物質はより一層少ない副作用しかもたないが、それらの使用は重量減少を誘発するようには思えず、および目下のところそれらはもっぱら2型DMに必要とされる。さらに、全身施与されるPYYおよびアナログは、重篤な副作用、例えば、吐き気および嘔吐などのようなものを伴う傾向がある。
【００１７】
ここに記載する態様は、小分子（例は、900ダルトン未満の分子）の組合せを含む組成物を提供する。一定の態様では、これらの組成物は、代謝異常（例は、肥満、糖尿病、血糖増加、など）を処置するために使用することができる。組成物は、各々の構成部分の単独と比較して、相加的、相乗的、または増加した活性を有することができる。さらなる態様では、未処置のペイシェントよりも効果的にペイシェントにおける状態を低減、改善、または処置するために、これらの組成物の各構成部分のより一層低い用量を使用することができる。
【００１８】
一態様では、PYY（3-36）およびDPP-IV抑制物質を含む組成物を提供し、そこでは組成物においてPYY（3-36）の量は約250ngを超えない（約250ng以下であるとも言う）。別の態様では、組成物においてPYY（3-36）の量は約1mgまたは約10mgを超えない。
【００１９】
一態様では、用語「PYY（3-36）」または「ネイティブPYY-3-36」は、ヒトPYY分子のアミノ酸3-36に言及し、以下のアミノ酸配列を有する：
【００２０】
{NH2}-ILE-LYS-PRO-GLU-ALA-PRO-GLY-GLU-ASP-ALA-SER-PRO-GLU-GLU-LEU-ASN-ARG-TYR-TYR-ALA-SER-LEU-ARG-HIS-TYR-LEU-ASN-LEU-VAL-THR-ARG-GLN-ARG-TYR-{COOH}。
【００２１】
ネイティブPYY（3-36）は、成熟ペプチドをコードする次のmRNA核酸配列（位置632-733（下の太字））によってコードされる前駆体ペプチドから翻訳後処理する）：
【００２２】
1 gcccctggag gaactgaacc cactatcggt catggggccg agactaaatg tggcgggttg
【００２３】
61 tctttaatct gctgccaaga ggaaactcat tcaggcaagt tcagcccttt atgaggaatt
【００２４】
121 cccctgtggt cacattccaa ttcctggacc tgctgccacc ctcagaactg catgctcctt
【００２５】
181 cttcagactt tctaagaatg actcaggtca ttggtggagt gaagtcaaga tttccaactc
【００２６】
241 agtcacctga agagatggag ataccattca tggagctgga ggtccctgga gatttgggaa
【００２７】
301 ttcagataac aagctaagat aaggagtttg cctacctctg tcctagagcg aagcctgagc
【００２８】
361 cttgggcgcg cagcacacca caagtatctg ttactgtgtt ttgcagaagc ttcaggcggg
【００２９】
421 gatataagcc ccacaaggaa agcgctgagc agaggaggcc tcagcttgac ctgcggcagt
【００３０】
481 gcagcccttg ggacttccct cgccttccac ctcctgctcg tctgcttcac aagctatcgc
【００３１】
541 tatggtgttc gtgcgcaggc cgtggcccgc cttgaccaca gtgcttctgg ccctgctcgt
【００３２】
601 ctgcctaggg gcgctggtcg acgcctaccc catcaaaccc gaggctcccg gcgaagacgc
【００３３】
661 ctcgccggag gagctgaacc gctactacgc ctccctgcgc cactacctca acctggtcac
【００３４】
721 ccggcagcgg tatgggaaaa gagacggccc ggacacgctt ctttccaaaa cgttcttccc
【００３５】
781 cgacggcgag gaccgccccg tcaggtcgcg gtcggagggc ccagacctgt ggtgaggacc
【００３６】
841 cctgaggcct cctgggagat ctgccaacca cgcccacgtc atttgcatac gcactcccga
【００３７】
901 ccccagaaac ccggattctg cctcccgacg gcggcgtctg ggcagggttc gggtgcggcc
【００３８】
961 ctccgcccgc gtctcggtgc ccccgccccc tgggctggag ggctgtgtgt ggtccttccc
【００３９】
1021 tggtcccaaa ataaagagca aattccacag aaacggaaaa aaaaaaaaa
【００４０】
別の態様では、「PYY（3-36）」という用語は、ネイティブのPYY（3-36）の生物学的活性の少なくとも約20、30、40、50、60、70、80、90または100％を保持するネイティブのPYY（3-36）のアナログまたはバリアント（変形、変異、変異体などとも言う）をさらに含む。この態様では、「バリアント」という用語は、ネイティブのPYY（3-36）の一またはそれよりも多く（単に一以上とも言う）のアミノ酸への修飾またはその置換に言及する。アミノ酸の置換はあるアミノ酸を別のアミノ酸で置き換えることに言及する。一態様では、アミノ酸は、類似の側基（例は、酸性、塩基性、中性）を有するアミノで置き換えられ得る。「生物学的活性」という用語は、ここに記載の一以上の小分子によるＹ受容体の活性化に言及し、局所的または全身的のいずれかで、食物摂取、胃腸機能または中枢神経系活動に影響を生じさせる。
【００４１】
PYY（3-36）のアナログまたはバリアントには、例えば、米国特許第8,217,001号、Michel（ミヘル）ら、Dipeptidyl peptidase IV inhibitors in diabetes; more than inhibition of glucagon-like peptide-1 metabolism?（糖尿病におけるジペプチジルペプチダーゼIVインヒビター；グルカゴン様ペプチド-1代謝の抑制よりも高い？）Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol（ナウニン-シュミーデベルクズ・アーカイブズ・オブ・ファーマコロジー）（2008）377：205-207；およびNiida（ニイダ）ら、Antiobesity and emetic effects of a short-length peptide YY analog and its PEGylated and alkylated derivatives（短鎖ペプチドYYアナログならびにそのペグ化およびアルキル化誘導体の抗肥満および催吐効果）、Bioorganic & Medicinal Chemistry（バイオオルガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー）（2017）（S0968-0896）（Epub ahead of print（印刷前電子出版））に記載されているような、PYYのアナログまたはバリアントが含まれ、それらを参照することによってここに全体として組み込む。ここに記載する態様では、PYY（3-36）は、一以上のPYYアナログによって、またはPYY、PYY（3-36）、または他のPYYアナログの代わりに、またはそれに加えて、以下の一以上で置き換えることができる：GLP-1、オキシントモジュリン、およびコレシストキニンアセチル-CoAカルボキシラーゼ（ACC）抑制物質、ジアシルグリセロールO-アシルトランスフェラーゼ1（DGAT-l）抑制物質、モノアシルグリセロールO-アシルトランスフェラーゼ抑制物質、ホスホジエステラーゼ（PDE）-10抑制物質、AMPK活性化因子（アクチベータ）、スルホニル尿素、メグリチニド、α-アミラーゼ抑制物質、α-グルコシド加水分解酵素抑制物質、α-グルコシダーゼ抑制物質、PPARγアゴニスト、PPARα/γアゴニスト（作用物質とも言う）、ビグアナイド、グルカゴン様ペプチド1（GLP-l）修飾因子（モジュレーターとも言う）、リラグルチド、アルビグルチド、エキセナチド（エクセナチドとも言う）、アルビグルチド、リキシセナチド、デュラグルチド、セマグルチド、タンパク質チロシンホスファターゼ-1B（PTP-1B）抑制物質、SIRT-l活性化因子、ジペプチジルペプチダーゼ（ジペプチジルププチド分解酵素とも言う）IV（DPP-IV）抑制物質、インスリンセクレタゴグ（secreatagogue）、脂肪酸酸化抑制物質、A2アンタゴニスト（拮抗物質とも言う）、c-junアミノ末端キナーゼ（JNK）抑制物質、グルコキナーゼ活性化因子（GKa）、インスリン、インスリンミメティック（インスリン模擬化合物とも言う）、グリコーゲンホスホリラーゼ抑制物質、VPAC2受容体アゴニスト、SGLT2抑制物質、グルカゴン受容体修飾因子、GPR119修飾因子、FGF21誘導体またはアナログ、TGR5受容体修飾因子、GPBAR1受容体修飾因子、GPR40アゴニスト、GPR120修飾因子、高親和性ニコチン酸受容体（HM74A）活性化因子、SGLT1抑制物質、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ酵素の抑制物質または修飾因子、フルクトース1,6-ジホスファターゼの抑制物質、アルドースレダクターゼ（アルドース還元酵素とも言う）の抑制物質、ミネラル（鉱質とも言う）コルチコイド受容体抑制物質、TORC2の抑制物質、CCR2および/またはCCR5の抑制物質、PKCアイソフォームの抑制物質（例は、PKCα、PKCβ、PKCγ）、脂肪酸シンテターゼの抑制物質、セリンパルミトイルトランスフェラーゼの抑制物質や、GPR81、GPR39、GPR43、GPR41、GPR105、Kvl.3、レチノール結合���ンパク質4、グルココルチコイド受容体、ソマトスタイン受容体（somatostain receptor）の修飾因子、PDHK2またはPDHK4の抑制物質または修飾因子、MAP4K4の抑制物質、IL1ベータを含むIL1ファミリーの修飾因子、HMG-CoAレダクターゼ抑制物質、スクアレンシンセターゼ抑制物質、フィブラート、胆汁酸金属イオン封鎖剤、ACAT抑制物質、MTP抑制物質、リポオキシゲナーゼ抑制物質、コレステロール吸収抑制物質、PCSK9修飾因子、コレステリルエステルトランスファータンパク質抑制物質およびRXRαの修飾因子、GIPおよびGIPアゴニスト、アミリンおよびアミリンアゴニスト、グレリン修飾因子（例は、抑制物質）ならびにレプチンおよびレプチンアゴニスト、膵ポリペプチド（PP）、カルシトニン、OXM、ニューロペプチドY（NPY）、ヒト成長ホルモン、プロラクチン、オキシトシン、ウシ成長ホルモン、ブタ成長ホルモン、グレリン、およびグルカゴンならびにそれらのアナログおよびバリアント。
【００４２】
ここに記載の態様では、DPP-IV抑制物質は、シタグリプチン、リナグリプチン、シタグリプチン/メトホルミン、シタグリプチンホスファート（シタグリプチンリン酸塩、リン酸シタグリプチンなどとも言う）、リナグリプチン/メトホルミン、シンバスタチン、シンバスタチン/シタグリプチン、イルダグリプチン（ildagliptin）、サクサグリプチン、イナグリプチン（inagliptin）、エミグリプチン（emigliptin）、ログリプチン（logliptin）、レラグリプチン（relagliptin）、マリグリプチン（marigliptin）、オマリグリプチン、ボグリプチン（vogliptin）、およびウトグリプチン（utogliptin）からなる群より選ばれる。別の態様では、用語DPP-IV抑制物質は、ジペプチジルペプチダーゼ-IVの活性を抑制または低減する能力がある小分子に言及する。
【００４３】
DPP-IV抑制物質についての投与量は、状態およびペイシェント（人間で言う患者）に基づいた任意の適切な投与量、例えば、DPP-IV抑制物質に応じて約2.5mgから100mgまでであることができる。例は、［23-32］参照。例えば、シタグリプチンホスファートについて用量は約25-100mgからであることができ、サクサグリプチンについて用量は約2.5-5mgからであることができ、リナグリプチンについて用量は約5mgであることができ、アログリプチンについて用量は約6.25-25mgからであることができる。
【００４４】
さらなる態様は、PYY（3-36）およびDPP-IV抑制物質、ならびに薬学的に許容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。「薬学的に許容可能な賦形剤」という用語は、ヒトまたは動物の薬学的調製物における使用が許容または承認される非活性原料に言及する。一定の態様において、薬学的に許容可能な賦形剤は、ヒトまたは動物の調合薬における使用について規制当局によって承認される。
【００４５】
別の態様では、PYY（3-36）は、約150ピコグラムpg/mlから約10mg/mlまで、150pg/mlないし約5mg/ml、150pgないし約2.5mg/ml、150pgないし約1mg/ml、および/または150pgないし約1ng/mlの濃度で組成物において存在する。別の態様では、DPP-IV抑制物質は、一日あたり約5mgないし100mgの任意の適切な用量において存在する。例は、Deacon（ディーコン）ら、Comparative review of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and sulphonylureas（ジペプチジルペプチダーゼ-4インヒビターおよびスルホニル尿素の比較レビュー）、Diabetes, Obesity and Metabolism（ダイアビーティズ、オビーシティー＆メタボリズム）18：333-347、2016を参照。
【００４６】
別の態様では、薬学的組成物は、PYY（3-36）、DPP-IV抑制物質、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む。一態様では、薬学的組成物は局所経口デリバリーに適合する。別の態様では、薬学的組成物はサタイエティペプチド（例は、GLP-1、オキシントモジュリン、およびコレシストキニン）、DPP-IV抑制物質、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む。「局所デリバリーに適合する」という用語は、PYY（3-36）を口腔、より一層具体的には舌に優先的に送ることができる薬学的調剤物に言及する。別の態様では、PYY（3-36）は舌に送られ、およびY受容体（例は、Y2受容体）に結合する。
【００４７】
「結合する」という用語は、PYY（3-36）またはPYY（3-36）分子の一部分と、Ｙ受容体との間の化学結合（例は、イオン、共有、または疎水性）または他の化学物質を介した関連性またはPYY（3-36）またはその一部分とＹ受容体との間の非化学的関連性に言及し、そこで生物学的反応は、PYY（3-36）とＹ受容体との間の関連性によって誘発される。例は、Doods（ドッズ）、Receptor binding profiles of NPY analogues and fragments in different tissues and cell lines（さまざまな組織および細胞系におけるNPYアナログおよびフラグメントの受容体結合プロファイル）、Peptides（ペプチド）1995；16（8）：1389-94を参照。
【００４８】
別の態様では、対象において代謝異常を処置する方法を提供する。この態様では、PYY（3-36）（またはアナログまたはバリアント）およびDPP-IV抑制物質を対象に施すことによって対象を処置することができる。一態様では、PYY（3-36）は、局所経口デリバリーを介して処置を必要とする対象に送ることができる。DPP-IV抑制物質は、例えば、ほぼ同時に、連続的に（順次にとも言う）、PYY（3-36）の前、またはその後に施すことができる。
【００４９】
さらなる態様において、PYY（3-36）は舌に送られる。この態様では、PYY（3-36）は舌に結合し、および受容体（例は、Y受容体）を介して信号を脳に伝送することができる。別の態様では、PYY（3-36）は任意の適切な投与経路（例は、経口、非経口、静脈内、など）によって全身的に送ることができる。
【００５０】
別の態様では、組成物はさらにDPP-IV抑制物質をさらに含む（例は、シタグリプチン、リナグリプチン、シタグリプチン/メトホルミン、シタグリプチンホスファート、リナグリプチン/メトホルミン、シンバスタチン、シンバスタチン/シタグリプチン、イルダグリプチン、アクサグリプチン、イナグリプチン、エミグリプチン、ログリプチン、レラグリプチン、マリグリプチン、オマリグリプチン、ボグリプチン、およびウトグリプチン）。
【００５１】
さらに別の態様では、組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含み（例は、希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、酸性化剤、界面活性剤、ゲル、クリーム、フォーム、ペースト、および溶媒）、そこで薬学的組成物は局所経口デリバリー用に（例は、舌へ、舌上の受容体（例は、Y受容体）へ）適合される。
【００５２】
一態様では、組成物は、任意の適切な剤形において組み込むことができる（例は、ロゼンジ（lozenge、トローチ剤、バッカル剤、薬用ドロップ剤などとも言う）、溶解性物質、溶解性平担シート、チューインガム、または固形もしくは半固形のキャンディー、錠剤、口内崩壊錠（orally disintegrating tablet）、トローチ（troche）、経口フィルムストリップ、凍結乾燥粒子、スプレードライ粒子、など）。
【００５３】
別の態様では、組成物は液状調剤物において組み込むことができる（例は、乳剤（エマルションとも言う）、シロップ剤（単にシロップとも言う）、エリキシル剤（単にエリキシルとも言う）、懸濁剤（懸濁物とも言う）または溶液）。さらなる態様では、組成物は、経口投与用の噴霧剤（スプレーとも言う）、または経口投与用の滴剤（ドロップ、液滴などとも言う）において組み込むことができる。出願時クレーム7の薬学的組成物は、そこで前記薬学的
【００５４】
さらなる態様はPYY（3-36）（またはアナログもしくはバリアント）を対象に施すこと、およびDPP-IV抑制物質を対象に施すことでの方法を提供する。別の態様においては、組成物は、局所経口デリバリーを介して、または全身的に対象に施すことができる。
【００５５】
さらに別の態様では、PYY（3-36）はDPP-IV抑制物質とほぼ同時に対象に施すことができる。別の態様では、PYY（3-36）およびDPP-IV抑制物質は、一緒に、連続的に、または任意の適切な順序で施すことができる（例は、DPP-IV抑制物質の前にPYY（3-36）、DPP-IV抑制物質の後にPYY（3-36））。
【００５６】
さらなる態様は対象において代謝異常を処置する方法を提供する。別の態様では、代謝異常は、肥満、血糖増加、糖尿病、脂肪性肝疾患、高血圧、PCOS、および多発性硬化からなる群より選ぶことができる。これらの態様では、「処置」または「処置する」は、PYY（例は、PYY（3-36）またはPYYアナログ、セーシエーション（satiation、心的飽和、飽食、飽満などとも言う）ペプチド）およびDPP-IV抑制物質を指示された代謝異常を有するペイシェントに施し、または処方することに言及する。
【００５７】
ここに記載の態様は、PYY（3-36）およびDPP-IV抑制物質を含む組成物を提供し、そこでPYY（3-36）は約150pg/mlから約10mg/mlまで、150pg/mlないし約5mg/ml、150pg/mlないし約2.5mg/ml、150pg/mlないし約1mg/ml、および150pg/mlないし約1ng/mlの濃度において存在する。
【００５８】
別の態様において、DPP-IV抑制物質は、シタグリプチン、リナグリプチン、シタグリプチン/メトホルミン、シタグリプチンホスファート、リナグリプチン/メトホルミン、シンバスタチン、シンバスタチン/シタグリプチン、イルダグリプチン、サクサグリプチン、イナグリプチン、エミグリプチン、ログリプチン、レラグリプチン、マリグリプチン、オマリグリプチン、ボグリプチン、およびウトグリプチンからなる群より選ばれる。
【００５９】
さらなる態様は、PYY（3-36）、DPP-IV抑制物質、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を提供し、そこで薬学的組成物は局所経口デリバリーに適合される。「局所経口デリバリーに適合する」という用語は、対象の口腔へのPYY（3-36）のデリバリーが対象の血しょうにおいてPYY（3-36）の濃度を実質変化させない口腔（例は、口、舌、および頬）へのデリバリーに言及する。さらなる態様では、PYY（3-36）の量は薬学的組成物において約250ng、1mg、または10mgを超えない。さらに別の態様では、薬学的組成物においてDPP-IV抑制物質の量は約2.5mgから約100mgまでである。
【００６０】
別の態様では、薬学的組成物においてPYY（3-36）は対象の舌に送られる。この態様では、PYY（3-36）は舌での受容体（例は、Y2受容体）に結合することができる。
【００６１】
さらに別の態様では、薬学的組成物には、ロゼンジが含まれる。この態様では、ロゼンジには、溶解性物質が含まれ得る。さらなる態様では、ロゼンジには、溶解性平坦シート、または固形もしくは半固形のキャンディーが含まれる。別の態様では、薬学的組成物はチューインガムの形態にある。
【００６２】
別の態様では、組成物は、次の：乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤または溶液からなる群より選ばれる液状調剤物である。
【００６３】
さらなる態様では、液状調剤物は経口投与用の噴霧剤または滴剤の形態にある。
【００６４】
ここに記載する態様は、PYY（3-36）を対象に施し、およびDPP-IV抑制物質を対象に施すことにより、対象において代謝異常を処置する方法を提供する。一態様では、PYY（3-36）は対象への全身的または局所経口デリバリーを介して施される。さらなる態様では、DPP-IV抑制物質は対象への全身的または局所経口デリバリーを介して施される。
【００６５】
別の態様では、各々のPYY（3-36）およびDPP-IV抑制物質をほぼ同時に対象に施す。さらなる態様では、各々のPYY（3-36）およびDPP-IV抑制物質を対象に連続的に施す。さらに別の態様では、PYY（3-36）をDPP-IV抑制物質の前に対象に施す。さらなる態様では、PYY（3-36）をDPP-IV抑制物質の後に対象に施す。
【００６６】
一態様では、DPP-IV抑制物質は、シタグリプチン、リナグリプチン、シタグリプチン/メトホルミン、シタグリプチンホスファート、リナグリプチン/メトホルミン、シンバスタチン、シンバスタチン/シタグリプチン、イルダグリプチン、サクサグリプチン、イナグリプチン、エミグリプチン、ログリプチン、レラグリプチン、マリグリプチン、オマリグリプチン、ボグリプチン、およびウトグリプチンからなる群より選ばれる。
【００６７】
さらなる態様では、PYY（3-36）を対象の舌に送る。別の態様では、PYY（3-36）は舌での受容体（例は、Y2受容体）に結合する。
【００６８】
別の態様では、代謝異常は、肥満、血糖増加、糖尿病、脂肪性肝疾患、PCOS、および多発性硬化からなる群より選ばれる。
【００６９】
さらなる態様において、代謝異常は肥満であり、および対象による食物摂取は、少なくとも一の用量のPYY（3-36）および少なくとも一の用量のDPP-IV抑制物質の対象への施与後に、処置を受けなかった対象と比較して約20％まで（by about 20％）減少する。
【００７０】
さらに別の態様では、代謝異常は肥満であり、および対象の体重は、少なくとも一の用量のPYY（3-36）および少なくとも一の用量のDPP-IV抑制物質の対象への施与後に、処置を受けなかった対象と比較して約5％まで減少する。
【００７１】
別の態様では、代謝異常は血糖増加であり、および血糖（blood sugar）は、少なくとも一の用量のPYY（3-36）および少なくとも一の用量のDPP-IV抑制物質の対象への施与後に、処置を受けなかった対象と比較して約10％まで減少する。
【００７２】
一態様では、代謝異常は糖尿病であり、およびブドウ糖負荷試験（glucose tolerance test、単に糖負荷試験、耐糖能試験などとも言う）における曲線下面積（the area under the curve）は、少なくとも一の用量のPYY（3-36）および少なくとも一の用量のDPP-IV抑制物質の対象への施与後に、処置を受けなかった対象と比較して約15％まで減少する。
【００７３】
さらに別の態様では、代謝異常は糖尿病であり、および対象の空腹時血液ブドウ糖レベル（the fasting blood glucose level、単に空腹時血糖レベルなどとも言う）は、少なくとも一の用量のPYY（3-36）および少なくとも一の用量のDPP-IV抑制物質の対象への施与後に、処置を受けなかった対象と比較して約15％まで低下する。
【００７４】
一態様では、代謝異常は糖尿病であり、および対象においてHbA1cレベルは、少なくとも一の用量のPYY（3-36）および少なくとも一の用量のDPP-IV抑制物質の対象への施与後に、処置を受けなかった対象と比較して少なくとも約15％まで低下する。
【００７５】
さらなる態様では、代謝異常は脂肪性肝疾患であり、および肝臓脂肪濃度は、少なくとも一の用量のPYY（3-36）および少なくとも一の用量のDPP-IV抑制物質の対象への施与後に、処置を受けなかった対象と比較して約20％まで減少する。
【００７６】
さらに別の態様では、代謝異常はPCOSであり、およびPCOSの徴候（symptoms、症状などとも言う）は、少なくとも一の用量のPYY（3-36）および少なくとも一の用量のDPP-IV抑制物質の対象への施与後に、処置を受けなかった対象と比較して約15ないし20％まで減少する。
【００７７】
さらなる態様において、代謝異常は多発性硬化であり、および多発性硬化の徴候は、少なくとも一の用量のPYY（3-36）および少なくとも一の用量のDPP-IV抑制物質の対象への施与後に、処置を受けなかった対象と比較して約20％まで減少する。
【００７８】
別の態様では、代謝異常は高血圧であり、および対象の収縮期および拡張期血圧レベルは、少なくとも一の用量のPYY（3-36）および少なくとも一の用量のDPP-IV抑制物質の施与後に、処置を受けなかった対象と比較して約20％まで減少する。
【００７９】
活性原料の「少なくとも一の用量」の施与は、代謝異常の徴候を軽減するために適切な用量を施すことに言及する。PYY（3-36）の適切な用量は、約250ng、1mg、または10mgのPYY（3-36）を薬学的組成物において含むことができ、例えば、約150pg/mlから約10mg/mlまで、150pg/mlないし約5mg/ml、150pg/mlないし約2.5mg/ml、150pg/mlないし約1mg/ml、および150pg/mlないし約1ng/mlのPYY（3-36）の濃度を有する。DPP-IV抑制物質の適切な用量は約2.5mgないし約100mgを含むことができる。
【００８０】
代謝異常に関連する徴候の軽減は、指示された疾患に関連するマーカーによって測定されるように（例は、血液、身体、または遺伝子検査によって測定されるように）、ペイシェントによって自己申告されるように、または医療施設において測定されるように、または臨床試験やその他の試験の一部として、徴候における低減に言及する。
【００８１】
さらなる態様は、第一の活性原料、DPP-IV抑制物質、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を提供し、そこで薬学的組成物は局所経口デリバリーに適合される。
【００８２】
この態様では、第一の活性原料は、PYY、PYY（3-36）、GLP-1、オキシントモジュリン、およびコレシストキニン、アセチル-CoAカルボキシラーゼ（ACC）抑制物質、ジアシルグリセロールO-アシルトランスフェラーゼ1（DGAT-l）抑制物質、モノアシルグリセロールO-アシルトランスフェラーゼ抑制物質、ホスホジエステラーゼ（PDE）-10抑制物質、AMPK活性化因子、スルホニル尿素、メグリチニド、α-アミラーゼ抑制物質、α-グルコシド加水分解酵素抑制物質、α-グルコシダーゼ抑制物質、PPARγアゴニスト、PPARα/γアゴニスト、ビグアナイド、グルカゴン様ペプチド1（GLP-l）修飾因子、リラグルチド、アルビグルチド、エキセナチド、アルビグルチド、リキシセナチド、デュラグルチド、セマグルチド、タンパク質チロシンホスファターゼ-1B（PTP-1B）抑制物質、SIRT-l活性化因子、ジペプチジルペプチダーゼIV（DPP-IV）抑制物質、インスリンセクレタゴグ、脂肪酸酸化抑制物質、A2アンタゴニスト、c-junアミノ末端キナーゼ（JNK）抑制物質、グルコキナーゼ活性化因子（GKa）、インスリン、インスリンミメティック、グリコーゲンホスホリラーゼ抑制物質、VPAC2受容体アゴニスト、SGLT2抑制物質、グルカゴン受容体修飾因子、GPR119修飾因子、FGF21誘導体またはアナログ、TGR5受容体修飾因子、GPBAR1受容体修飾因子、GPR40アゴニスト、GPR120修飾因子、高親和性ニコチン酸受容体（HM74A）活性化因子、SGLT1抑制物質、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ酵素の抑制物質または修飾因子、フルクトース1,6-ジホスファターゼの抑制物質、アルドースレダクターゼの抑制物質、ミネラルコルチコイド受容体抑制物質、TORC2の抑制物質、CCR2および/またはCCR5の抑制物質、PKCアイソフォームの抑制物質（例は、PKCα、PKCβ、PKCγ）、脂肪酸シンテターゼの抑制物質、セリンパルミトイルトランスフェラーゼの抑制物質や、GPR81、GPR39、GPR43、GPR41、GPR105、Kvl.3、レチノール結合タンパク質4、グルココルチコイド受容体、ソマトスタイン受容体の修飾因子、PDHK2またはPDHK4の抑制物質または修飾因子、MAP4K4の抑制物質、IL1ベータを含むIL1ファミリーの修飾因子、HMG-CoAレダクターゼ抑制物質、スクアレンシンセターゼ抑制物質、フィブラート、胆汁酸金属イオン封鎖剤、ACAT抑制物質、MTP抑制物質、リポオキシゲナーゼ抑制物質、コレステロール吸収抑制物質、PCSK9修飾因子、コレステリルエステルトランスファータンパク質抑制物質およびRXRαの修飾因子、GIPおよびGIPアゴニスト、アミリンおよびアミリンアゴニスト、グレリン修飾因子（例は、抑制物質）ならびにレプチンおよびレプチンアゴニスト、膵ポリペプチド（PP）、カルシトニン、OXM、ニューロペプチドY（NPY）、ヒト成長ホルモン、プロラクチン、オキシトシン、ウシ成長ホルモン、ブタ成長ホルモン、グレリン、およびグルカゴンならびにそれらのアナログおよびバリアントから成る群より選ばれる。
【００８３】
代謝異常が肥満であるとき、対象による食物摂取は、少なくとも一の用量のPYY（3-36）および少なくとも一の用量のDPP-IV抑制物質の後に、処置を受けなかった対象と比較して少なくとも約20％まで減少する。別の態様では、対象の体重は、少なくとも一の用量のPYY（3-36）および少なくとも一の用量のDPP-IV抑制物質の後に、処置を受けなかった対象と比較して少なくとも約5％まで減少する。ここに記載する態様では、「対象」という用語は、指示された疾患または状態について処置を必要とする動物（例は、ヒト、非ヒト）に言及する。
【００８４】
代謝異常が血糖増加（例は、前糖尿病状態（pre-diabetes））であるとき、血糖（例は、グルコース）レベルは、少なくとも一の用量のPYY（3-36）および少なくとも一の用量のDPP-IV抑制物質の後に、処置を受けなかった対象と比較して少なくとも約10％まで減少する。別の態様では、空腹時血液ブドウ糖レベルは、少なくとも一の用量のPYY（3-36）および少なくとも一の用量のDPP-IV抑制物質の後に、処置を受けなかった対象と比較して少なくとも約10％まで減少する。
【００８５】
代謝異常が糖尿病であるとき、ブドウ糖負荷試験において曲線下面積（AUC）は、少なくとも一の用量のPYY（3-36）および少なくとも一の用量のDPP-IV抑制物質の後に、処置を受けなかった対象と比較して少なくとも約15％まで減少する。別の態様において、HbA1cレベルは、少なくとも一の用量のPYY（3-36）および少なくとも一の用量のDPP-IV抑制物質の後に、処置を受けなかった対象と比較して少なくとも約15％まで減少する。
【００８６】
代謝異常が脂肪性肝疾患であるとき、肝臓脂肪濃度は、少なくとも一の用量のPYY（3-36）および少なくとも一の用量のDPP-IV抑制物質の後に、処置を受けなかった対象と比較し、少なくとも約20％まで減少する。この態様において、肝臓脂肪濃度は、例えば、肝臓生検、超音波、MRI（磁気共鳴画像法）、およびエラストグラフィー（組織弾性記録法とも言う）によって測定することができる。
【００８７】
代謝異常がPCOSであるとき、徴候は、少なくとも一の用量のPYY（3-36）および少なくとも一の用量のDPP-IV抑制物質の後に、処置を受けなかった対象と比較して少なくとも約15ないし20％まで減少する。この態様において、模範的な徴候には、制限されないが、ホルモンプロファイル（ホルモン像などとも言う）（例は、甲状腺機能検査、血清プロラクチンレベル、および遊離アンドロゲン指数（算出した遊離テストステロンレベルを与えるために総テストステロンを性ホルモン結合グロブリン[SHBG]で割ったもの×100として規定される）、LH2FsH比、およびテストステロンレベル）が含まれる。
【００８８】
代謝異常が多発性硬化であるとき、徴候は、少なくとも一の用量のPYY（3-36）および少なくとも一の用量のDPP-IV抑制物質の後に、処置を受けなかった対象と比較して少なくとも約20％まで減少する。この態様では、徴候には、制限されないが、多発性硬化症機能性複合体（the Multiple Sclerosis Functional Composite）が含まれる。例は、Cutter（カッター）ら、Development of a multiple sclerosis functional composite as a clinical trial outcome measure（臨床試験結果尺度としての多発性硬化症機能性複合体の開発）、Brain（ブレイン）、1999年5月；122（Pt 5）：87l-82を参照。
【００８９】
代謝異常が高血圧であるとき、収縮期および拡張期の血圧レベルは、少なくとも一の用量のPYY（3-36）および少なくとも一の用量のDPP-IV抑制物質の後に、処置を受けなかった対象と比較して少なくとも約20％まで減少する。この態様では、例えば、140mmHgまたはそれよりも多くの収縮期および拡張期血圧レベルまたは90mmの拡張期レベルに達したときに処置を開始することができる。
【００９０】
「代謝異常」という用語は、代謝系の異常な機能または制御（例は、肥満、糖尿病、脂肪性肝疾患、PCOS、および血液ブドウ糖レベル増加）から生じるヒトまたは動物の疾患に言及する。
【００９１】
別の態様では、PYY（3-36）（またはアナログまたはバリアント）は局所経口デリバリーを介して舌に送られる。PYY（3-36）の舌へのデリバリーはPYY（3-36）の任意の実質全身的デリバリー（substantial systemic delivery）を最小限に抑えるか、または排除する。一態様では、「実質全身的デリバリー」という用語は、検出限界を超え、内因性レベルと区別可能であるか、または内因性レベルに有意な変化を引き起こすPYY（3-36）またはそのアナログまたはバリアントの血液レベルに言及する。この態様では、PYY（3-36）およびDPP-IV抑制物質を全身または局所経口デリバリーのために施すことができる。
【００９２】
ここに記載する組成物は、ここに記載するように処置を必要とするペイシェントを処置するために使用することができる。ここで使用するように、「処置する」、「防止する」、または同様の用語は、必ずしも100％または十分な処置または防止を意味するわけではない。むしろ、これらの用語は、特定の疾患のさまざまな程度の処置または防止に言及し（例は、100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、10％、5％、または１％）、当技術において有益であると認識されるようなものである。「処置」または「防止」という用語はまた、疾患の発症を一定期間の間遅らせること、または発症を無期限に遅らせることに言及する。「処置」または「処置すること」という用語は、薬物または処置をペイシェントに施すこと、または薬物をペイシェントに処方することに言及し、そこではそのペイシェントまたは第三者（例は、世話人、家族の一員、または医療専門家）が薬物または処置を施す。
【００９３】
ここに記載する組成物の構成要素（成分とも言う）にはまた、誘導体およびアナログが包含される。一実施形態では、「誘導体」または「アナログ」という用語には、制限されないが、エーテル誘導体、酸誘導体、アミド誘導体、エステル誘導体およびその他同種類のものなどが含まれる。これらの誘導体を調製する方法は、本技術において熟練する者（当業者などとも言う）に知られる。例えば、エーテル誘導体は、対応するアルコールのカップリングによって調製される。アミドおよびエステル誘導体は、それぞれアミンおよびアルコールとの反応によって、対応するカルボン酸から調製される。
【００９４】
ここに記載する組成物の構成要素にはまた、ここに記載するPYY（3-36）、DPP-IV抑制物質の水和物または溶媒和物、およびアモルファスまたは結晶形態（例は、半水化物（半水和物とも言う）、一水和物、二水和物、三水和物およびその他同種類のものなど）が包含される。PYY（3-36）、DPP-IV抑制物質の水和物または溶媒和物は、適切な条件下で、例えば、ここに記載するように、好まれる（of choice）水和物または溶媒和物を生成するために、化合物を水または溶媒と接触させることによって調製し得る。
【００９５】
ここに記載する組成物にはまた、ここに記載する構成要素の代謝産物（例は、PYY（3-36）、DPP-IV抑制物質）が包含される。「代謝産物」または「代謝産物群」は、代謝によって、または生きた細胞または器官の代謝プロセスを通して別の物質から生産される任意の物質に言及する。
【００９６】
ここに記載する組成物の任意の構成要素（例は、PYY（3-36）、DPP-IV抑制物質）は、経口、非経口（IV、IM、デポ-（depot-）IM、SQ、およびデポ-SQ）、舌下、鼻腔内（吸入）、髄腔内（intrathecally、くも膜下になどとも言う）、局所に、または直腸に施される出発物質として施与または使用することができる。本技術において熟練の者に既知の剤形は、ここに記載するようにここに記載する組成物のデリバリーに適する。
【００９７】
ここに記載する組成物の構成要素は、適切な薬学的調製物、例えば、経口投与のための錠剤、カプセル剤（単にカプセルとも言う）、またはエリキシル剤などのようなもの中に、または非経口施与のための滅菌溶液または懸濁剤において調剤化することができる。ここに記載する組成物の構成要素は、本技術においてよく知られる技術および手順を使用して薬学的組成物中に調剤化することができる。
【００９８】
任意の適切な剤形をここに記載する薬学的組成物のデリバリーのために使用することができる。一態様では、剤形は経口デリバリーのために特に適する。別の態様では、剤形はロゼンジである（例は、平坦シート、固形または半固形キャンディー）。別の態様では、剤形は、ゲル、クリーム、フォームまたはペーストである。ロゼンジには、溶解性物質が含まれることができる。別の態様では、剤形には、チューインガムが含まれる。さらに別の態様では、剤形は液状調剤物である（例は、乳剤（エマルション、エマルジョンなどとも言う）、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、または溶液）。さらなる態様では、液状調剤物は経口投与用の噴霧剤（スプレー剤などとも言う）または滴剤（ドロップ、液滴などとも言う）である。
【００９９】
一態様では、ここに記載する組成物の構成要素、またはその生理学的に許容可能な塩、プロドラッグ、もしくは共結晶の約10ないし約200mgを、生理学的に許容可能なビヒクル、担体（キャリヤーとも言う）、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、フレーバー（香料とも言う）、などと、容認された薬務によって要求されるような単位剤形において調合するための出発物質として調合または使用することができる。ここに記載する組成物の構成要素を含む組成物または調製物において活性物質の量は指示する範囲において適切な投与量が得られるようなものである。
【０１００】
別の態様では、ここに記載する組成物の構成要素は、各投与量が約1mgから約1.2gまで、または約2.5ないし約200mgの各活性原料を含有する単位剤形（unit dosage form）において製剤化することができる。「単位投与量フローム（unit dosage from）」という用語は、ヒト対象および他の哺乳動物のための単位の投与量として適切な物理的に別個の単位に言及し、各単位が一以上の適切な薬学的賦形剤と関連して望ましい治療上の効果を生じるように算出されたあらかじめ定める分量の活性物質を含む。
【０１０１】
一態様では、ここに記載する組成物の構成要素の一以上は、組成物を形成するために適切な薬学的に許容可能な担体と混合され、または混合される出発材料として使用される。化合物（群）（compound(s)、「（群）」は複数もあり得ることを示すのに用いる）の混合または添加に際し、得られる混合物は、溶液、懸濁剤、乳剤、またはその種の他のものなどであり得る。リポソーム懸濁剤もまた、薬学的に許容可能な担体として使用され得る。これらは、本技術において熟練する者に既知の方法に従って調製し得る。得られる混合物の形態は、意図する施与様式および選定する担体またはビヒクルにおける化合物の溶解度を含め、複数の要因に依存する。一態様では、有効濃度は、処置される疾患、障害、または状態の少なくとも一の徴候を軽減または改善するのに十分であり、および経験的に決定し得る。
【０１０２】
ここに記載する組成物の構成要素の施与のために適する薬学的担体またはビヒクルには、特定の施与様式に適する任意のそのような担体が含まれる。さらに、活性物質はまた、望ましい作用を損なわない他の活性物質と、または望ましい作用を補足するか、または別の作用を有する物質と混合することもできる。化合物は、組成物において唯一の薬学的に活性な原料として調剤されてよく、または他の活性原料（例は、PYY（3-36）およびDPP-IV抑制物質）と組み合わされてもよい。
【０１０３】
別の態様では、ここに記載する組成物の構成要素が不十分な溶解性を示す場合、可溶化するための方法が使用され得る。そのような方法は既知であり、および制限されないが、共溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド（DMSO）などのようなものの使用、界面活性剤、例えば、TWEEN（ツイーン）などのようなものの使用、および重炭酸ナトリウム水溶液への溶解が含まれる。化合物の誘導体、例えば、塩またはプロドラッグなどのようなものも、有効な薬学的組成物を調剤するのに使用してよい。
【０１０４】
化合物の濃度は化合物を施される障害の少なくとも一の徴候を軽減または改善する施与による量のデリバリーのために効果的である。典型的には、組成物は単回投与量の施与のために調剤化される。
【０１０５】
別の態様では、ここに記載する組成物の構成要素は、それらを身体からの急速な排出に対して保護する担体と共に、例えば、持続放出型（time-release、徐放性とも言う）調剤物またはコーティング（被膜とも言う）などのようなもので調製し得る。そのような担体には、制御放出（controlled release）調剤物、例えば、制限されないが、マイクロカプセル化デリバリーシステムなどのようなものが含まれる。活性な化合物は、処置するペイシェントにて望ましくない副作用が不存在の状態で治療上有用な効果を発揮するのに十分な量での薬学的に許容可能な担体において含めることができる。治療上有効な濃度は処置する障害について既知のインビトロおよびインビボモデルシステムにおいて化合物をテストすることによって経験的に決定されてよい。
【０１０６】
別の態様では、ここに記載する組成物の構成要素は、マルチまたは単回用量の容器において封入することができる。封入する化合物および組成物はキット、例えば、使用のために組み立てることができる構成部分（component parts）を含めて、提供することができる。例えば、一以上の化合物（例は、PYY（3-36）、DPP-IV抑制物質）は、凍結乾燥形態のための出発物質として使用することができ、および適切な希釈剤は、使用するのに先立ち組合せのための分離成分として提供され得る。キットには、ここに記載する組成物の構成要素および同時施与のための第二または第三の治療剤が含まれ得る。ここに記載する組成物の構成要素および第二または第三の治療剤は別個の構成部分として提供され得る。キットは複数の容器を含み得、各容器はここに記載する組成物の構成要素の一以上の単位用量を保持する。一態様では、容器は望ましい投与様式、制限されないが、経口投与用の錠剤、ゲルカプセル剤、徐放性（sustained-release）カプセル剤、およびその他同種類のものなど；非経口施与のためのデポ生産物、プレフィルドシリンジ、アンプル、バイアル、およびその他同種類のものなど；および局所施与用のパッチ、メディパッド、クリーム、およびその他同種類のものなどを含め、それらに適合することができる。
【０１０７】
ここに記載する組成物の構成要素の濃度は、活性化合物（群）の溶解、吸収、代謝、および排泄率、投与スケジュール、および投与量ならびに本技術において熟練の者に既知の他の因子に依存するであろう。
【０１０８】
別の態様では、活性原料は一度に施してよく、または時間間隔で施す複数のより一層小さい用量に分けてもよい。正確な投与量および処置の期間は処置される疾患の関数であり、および既知の試験プロトコルを使用して経験的に、またはインビボ（生体内とも言う）またはインビトロ（生体外とも言う）の試験データから外挿することによって定め得ることが理解される。濃度および投与量の値はまた、緩和されるべき状態の重症度により変動し得ることに注意すべきである。任意の特定の対象について、特定の投与計画は、個々の必要性および組成物の投与を管理または監督する人の専門的判断に従って経時的に調整すべきであり、およびここに記載の濃度範囲は模範的にすぎず、および請求する組成物の範囲または実践を制限することを意図しないことがさらに理解される。
【０１０９】
経口投与が望ましい場合、化合物はある組成物において提供することができ、その組成物はその化合物を胃の酸性環境から保護する。例えば、本組成物は腸溶コーティングにおいて調剤することができ、それは胃においてその完全性を維持し、および腸において活性化合物を放出する。本組成物はまた、制酸剤または他のそのような原料と組み合わせて調剤されてよい。
【０１１０】
経口組成物には大抵、不活性希釈剤または可食性担体が含まれ、および錠剤中に圧縮するか、またはゼラチンカプセルにおいて封入し得る。経口治療上の施与の目的について、活性化合物または化合物群を賦形剤と共に組み込み、および錠剤、カプセル剤、またはトローチ剤の形態において使用することができる。薬学的に適合性のある結合剤およびアジュバント物質を組成物の一部として含めることができる。
【０１１１】
錠剤、丸剤（pills）、カプセル剤、トローチ剤、およびその他同種類のものなどは、以下の原料または同様の性質の化合物、すなわち：結合剤、例えば、制限されないが、ガム、トラガカントゴム、アカシア、コーンスターチ、またはゼラチンなどのようなもの；賦形剤、例えば、微結晶性セルロースなどのようなもの、スターチ（でんぷんとも言う）、またはラクトースなどのようなもの；崩壊剤、例えば、制限されないが、アルギン酸およびコーンスターチなどのようなもの；潤滑剤、例えば、制限されないが、ステアリン酸マグネシウムなどのようなもの；流動促進剤、例えば、制限されないが、コロイド状二酸化ケイ素などのようなもの；甘味剤、例えば、スクロースまたはサッカリンなどのようなもの；および香味剤（flavoring agent）、例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、またはフルーツ風味などのようなもののいずれかを含むことができる。
【０１１２】
投与単位形態がカプセル剤であるとき、それは、上記のタイプの物質に加えて、液状担体、例えば、脂肪油などのようなものを含むことができる。加えて、投与単位形態は様々な他の物質を含むことができ、それらは投与単位の物理的形態、例えば、糖による被膜（coatings of sugar）および他の腸溶性剤（enteric agents）を修飾する。化合物はまた、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、オブラート（wafer、ウエハなどとも言う）、チューインガムまたはその種の他のものなどの構成要素として施与することができる。シロップ剤は、活性化合物に加えて、甘味剤としてのスクロースおよび一定の保存剤、色素および着色剤、ならびにフレーバーを含み得る。
【０１１３】
活性物質はまた、望ましい作用を損なわない他の活性物質と、または望ましい作用を補足する物質と混合することもできる。ここに記載する組成物の構成要素は、例えば、抗肥満、抗糖尿病、または類似の薬物（例は、ロルカセリン、オルリスタット、フェンテルミン/トピラマート（トピラメートとも言う）、シブトラミン、リモナバン（リモナバントとも言う）、メトホルミン、エキセナチド（エクセナチドとも言う）、リラグルチド、パムリンチド（pamlintide）、ナルトレキソン、およびテソフェンシン（tesofensine））と組み合わせて使用することができる。
【０１１４】
一態様では、非経口、ポンプデリバリー、皮内、皮下、または局所適用に使用する溶液または懸濁物は、以下の構成要素のいずれかを含むことができ：滅菌希釈剤、例えば、注射用水、サリン溶液（saline solution、生理食塩水、塩類溶液などとも言う）、固定油、自然発生植物油、例えば、ゴマ油、ココナッツ油、ピーナッツ油、綿実油、およびその他同種類のものなどのようなもの、または合成脂肪ビヒクル、例えば、オレイン酸エチル、およびその他同種類のものなどのようなもの、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒；抗菌剤、例えば、ベンジルアルコールおよびメチルパラベンなどのようなもの；酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸および亜硫酸水素ナトリウムなどのようなもの；キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）またはその二ナトリウム塩などのようなもの；緩衝剤、例えば、アセタート（酢酸塩）、シトラート（クエン酸塩）、およびホスファート（リン酸塩）などのようなもの；張性の調整用の薬剤（agents for the adjustment of tonicity）、例えば、塩化ナトリウムおよびデキストロースなどのようなものである。非経口の調製物は、アンプル、処分可能な注射筒、またはガラス、プラスチック、または他の適切な物質で作成したマルチ用量バイアルにおいて封入することができる。緩衝剤、保存剤、抗酸化剤、およびその他同種類のものなどを必要に応じて組み込むことができる。
【０１１５】
静脈内投与する場合、適切な担体には、制限されないが、生理学的サリン、リン酸緩衝化サリン（PBS）、ならびに肥厚性および可溶性の薬剤、例えば、グルコース（ブドウ糖とも言う）、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、およびそれらの混合物が含まれる。組織標的化リポソームを含め、リポソーム懸濁物もまた、薬学的に許容可能な担体として適切であり得る。これらは本技術において既知の方法に従って調製し得る。
【０１１６】
別の態様では、ここに記載の組成物の構成要素は、身体からの急速な排出に対して化合物を保護する担体、例えば、持続放出型調剤物またはコーティングなどのようなものを用いて調製し得る。そのような担体には、制御放出調剤物、例えば、制限されないが、埋没物（インプラントとも言う）およびマイクロカプセル化デリバリーシステムなどのようなもの、ならびに生分解性、生体適合性ポリマー、例えば、コラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース（hydroxyl propyl methyl cellulose）（HPMC）、他のセルロース誘導体、およびその他同種類のものなどのようなものが含まれる。そのような調剤物の調製用の方法は本技術において熟練する者に既知である。
【０１１７】
さらに別の態様では、本開示の方法において採用する化合物は、経腸的または非経口的に施し得る。経口投与されるとき、本開示の方法において採用する化合物は、本技術において熟練する者によく知られるように、経口投与用の通常の剤形において施すことができる。これらの剤形には、錠剤およびカプセル剤の通常の固形単位剤形、ならびに液状剤形、例えば、溶液、懸濁剤、およびエリキシル剤などのようなものが含まれる。固形剤形が使用されるとき、それらは徐放性タイプであることができ、その結果ここに記載する方法において採用する化合物は1日1回または2回だけしか施す必要がない。
【０１１８】
経口剤形はペイシェントに毎日1、2、3、または4回施すことができる。ここに記載する組成物の構成要素は、毎日三またはそれよりも少ない回数（三回以下とも言う）、または一回または二回さえのいずれかで投与することができる。どの経口剤形を使用しても、それはここに記載する方法において採用する化合物を胃の酸性環境から保護するように設計することができる。腸溶コーティングされた錠剤および小さな球形体で満たされたカプセル剤は、酸性の胃から保護するためにそれぞれコーティングされ、また本技術において熟練する者によく知られ、およびここに記載する態様により使用することができる。
【０１１９】
「治療上有効な量」および「治療上有効な期間」という用語は、ここに記載する状態または徴候を処置、改善、または低減するのに有効な施与量でのおよび期間の間の処置を表すために使用する。上記に注目するように、そのような施与は、非経口、経口、舌下、経皮、局所、鼻腔内、ポンプを介する、または直腸内であることができる。一態様では、全身に施されるとき、治療上組成物は、約0.001μMから約20μMまでの化合物の血中レベルを達成するのに十分な投与量にて施すことができる。局所的な施与について、これよりもはるかに一層低い濃度が効果的であることができ、およびはるかに一層高い濃度が許容され得る。本技術において熟練の者は、ここに記載する組成物の構成要素のより一層低い有効濃度をもたらすそのような治療上の効果が、処置される組織、器官、または特定の動物もしくはペイシェントに応じてかなり変動し得ることを認めるであろう。また、ペイシェントが一の施与にて開始され得る一方で、その用量はペイシェントの状態が変化するにつれて経時的に変動し得ることも理解される。
【０１２０】
的確な投与量および投与頻度が、施される本開示の方法において採用する特定の化合物、処置される特定の状態、処置される状態の重症度、齢、重量、特定のペイシェントの一般的な健康状態、およびこの技術において熟練している者である管理する医師（administering physicians）によく知られているように、個人が服用し得る他の薬物療法に依存することは本技術において熟練する者に明らかなはずである。
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24．Rosenstock（ローゼンストック）Jら：Effect of saxagliptin monotherapy in treatment-naive patients with type 2 diabetes（2型糖尿病を有する未治療患者におけるサキサグリプチン単剤療法の効果）。Curr Med Res Opin（カレント・メディカル・リサーチ・アンド・オピニオン）25：2401, 2009。
25．Chia（チア）CW、Egan（イーガン）JM：Incretin-based therapies in type 2 diabetes mellitus（2型糖尿病でのインクレチンベースの治療法）。J Clin Endocrinol Metab（ザ・ジャーナル・オブ・クリニカル・エンドクリノロジー・アンド・メタボリズム）93：3703, 2008。
26．Nauck（ナウク）MAら：Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, compared with the sulfonylurea, glipizide, in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin alone: a randomized, double-blind, non-inferiority trial（メトホルミン単独で制御が不十分な2型糖尿病を有する患者における、スルホニル尿素、グリピジドと比較したジペプチジルペプチダーゼ-4インヒビター、シタグリプチンの有効性および安全性：無作為化した、二重盲検の非劣性試験）。Diabetes Obes Metab（ダイアビーティズ・オビーシティー＆メタボリズム）9：194, 2007。
27．Raz（ラーズ）Iら：Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy in patients with type 2 diabetes mellitus（2型糖尿病を有する患者の単剤療法としてのジペプチジルペプチダーゼ-4インヒビターシタグリプチンの有効性および安全性）。Diabetologia（ダイアベトロジア）49：2564, 2006。
【国際調査報告】
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