(57)【要約】  本発明は、一般に、特定の置換ピリジン系化合物を含む治療用非経口製剤、それらの製造、及び限定されないが、外傷性脳損傷及び脳卒中などの兆候のための、上昇した頭蓋内圧の治療における前記製剤の方法及び使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）式（Ｉ）
【化１】
2021512864.tif 000040
（式中、Ｒ１はＨ又はＣ１〜４アルキルである）の化合物又はその医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ；及び
（ｉｉ）グリセロール、グリセリン、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、リシノレートベースの溶解剤、シクロデキストリン、コリフォールＨＳ１５（ソルトールＨＳ１５）、コリフォールＥＬ（クレモフォールＥＬ）、コリフォールＲＨ６０（クレモフォールＲＨ６０）、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）、ヒマシ油、綿実油、トリグリセリド、ゴマ油、大豆油、又はベニバナ油を含む群から選択される少なくとも１種の溶解剤であって、前記組成物の全重量に基づいて約１０％〜約９９．８％ｗｔ／ｗｔの量で前記組成物中に存在する少なくとも１種の溶解剤、
を含む、再構成可能な非経口医薬組成物。
【請求項２】
前記式（Ｉ）の化合物が、前記組成物の全重量に基づいて約０.２％〜約１.８％ｗｔ／ｗｔの量で前記組成物中に存在する、請求項１に記載の再構成可能な非経口医薬組成物。
【請求項３】
前記式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグの溶解剤に対するｗｔ／ｗｔ比が、約１：４０〜約１：２５０である、請求項１又は２に記載の再構成可能な非経口医薬組成物。
【請求項４】
前記組成物が、濃縮物、溶液、分散体、固体、又は粉末の形態である、請求項１〜３のいずれかに記載の再構成可能な非経口医薬組成物。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルから選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の再構成可能な非経口医薬組成物。
【請求項６】
前記組成物が、再構成可能な静脈内医薬組成物である、請求項１〜５のいずれかに記載の再構成可能な非経口医薬組成物。
【請求項７】
前記少なくとも１種の溶解剤が、グリセロール、グリセリン、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、リシノレートベースの溶解剤、シクロデキストリン、コリフォールＨＳ１５（ソルトールＨＳ１５）、コリフォールＥＬ（クレモフォールＥＬ）、コリフォールＲＨ６０（クレモフォールＲＨ６０）、又はポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）を含む群から選択される、請求項６に記載の再構成可能な静脈内医薬組成物。
【請求項８】
前記溶解剤がプロピレングリコールである、請求項６又は請求項７に記載の再構成可能な静脈内医薬組成物。
【請求項９】
プロピレングリコールが、前記組成物の全重量に基づいて約５０％〜約９９.８％ｗｔ／ｗｔの量で前記組成物中に存在する、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記組成物が、約３〜約７のｐＨで維持される、請求項８又は請求項９のいずれかに記載の再構成可能な静脈内医薬組成物。
【請求項１１】
（ｉ）式（Ｉ）
【化２】
2021512864.tif 000041
（式中、Ｒ１はＨ又はＣ１〜４アルキルである）の化合物又はその医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ；
（ｉｉ）グリセロール、グリセリン、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、リシノレートベースの溶解剤、シクロデキストリン、コリフォールＨＳ１５（ソルトールＨＳ１５）、コリフォールＥＬ（クレモフォールＥＬ）、コリフォールＲＨ６０（クレモフォールＲＨ６０）、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）、ヒマシ油、綿実油、トリグリセリド、ゴマ油、大豆油、又はベニバナ油を含む群から選択される少なくとも１種の溶解剤；及び
（ｉｉｉ）水、生理食塩水、カリウム溶液、グルコース（デキストロース）溶液、グルコース生理食塩水、平衡化クリスタロイド溶液、ハルトマン溶液、リンゲル溶液、乳酸リンゲル溶液、酢酸リンゲル溶液、ノルモゾルＲ、ノルモゾルＭ、プラズマライト、血漿、ヒトアルブミン、ヒドロキシエチルデンプン、デキストラン、全血、オキシグロビン又はそれらの組み合わせを含む群から選択される注入流体、
を含む、非経口医薬組成物。
【請求項１２】
前記組成物が、約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約６５０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧モル濃度を有する、請求項１１に記載の非経口医薬組成物。
【請求項１３】
前記式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグの溶解剤に対するｗｔ／ｗｔ比が、約１：４０〜約１：２５０である、請求項１１又は１２に記載の非経口医薬組成物。
【請求項１４】
前記少なくとも１種の溶解剤の前記注入流体に対するｗｔ／ｗｔ比が、約１：１０〜約１：２０００である、請求項１１〜１３のいずれかに記載の非経口医薬組成物。
【請求項１５】
前記組成物が約３〜約７のｐＨで維持される、請求項１１〜１４のいずれかに記載の非経口医薬組成物。
【請求項１６】
前記注入流体が５％グルコース溶液である、請求項１１〜１５のいずれかに記載の非経口医薬組成物。
【請求項１７】
前記式（Ｉ）の化合物が、
【化３】
2021512864.tif 000042
である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
それを必要とする対象において上昇した頭蓋内圧を治療する方法であって、
ａ）水、生理食塩水、カリウム溶液、グルコース溶液、グルコース生理食塩水、平衡化クリスタロイド溶液、ハルトマンの溶液、リンゲル溶液、乳酸リンゲル溶液、酢酸リンゲル溶液、ノルモゾルＲ、ノルモゾルＭ、プラズマライト、血漿、ヒトアルブミン、ヒドロキシエチルデンプン、デキストラン、全血、オキシグロビン又はそれらの組み合わせを含む群から選択される注入流体で、
（ｉ）式（Ｉ）
【化４】
2021512864.tif 000043
（式中、Ｒ１はＨ又はＣ１〜４アルキルである）の化合物又はその医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ；及び
（ｉｉ）グリセロール、グリセリン、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、リシノレートベースの溶解剤、シクロデキストリン、コリフォールＨＳ１５（ソルトールＨＳ１５）、コリフォールＥＬ（クレモフォールＥＬ）、コリフォールＲＨ６０（クレモフォールＲＨ６０）、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）、ヒマシ油、綿実油、トリグリセリド、ゴマ油、大豆油、又はベニバナ油を含む群から選択される少なくとも１種の溶解剤であって、前記組成物の全重量に基づいて約１０％〜約９９．８％ｗｔ／ｗｔの量で前記組成物中に存在する少なくとも１種の溶解剤、
を含む再構成可能な非経口医薬組成物を再構成すること；並びに
ｂ）前記再構成された非経口医薬組成物を前記対象に投与すること、
を含む、方法。
【請求項１９】
それを必要とする対象において上昇した頭蓋内圧を治療する方法であって、
（ｉ）式（Ｉ）
【化５】
2021512864.tif 000044
（式中、Ｒ１はＨ又はＣ１〜４アルキルである）の化合物又はその医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ；
（ｉｉ）グリセロール、グリセリン、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、リシノレートベースの溶解剤、シクロデキストリン、コリフォールＨＳ１５（ソルトールＨＳ１５）、コリフォールＥＬ（クレモフォールＥＬ）、コリフォールＲＨ６０（クレモフォールＲＨ６０）、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）、ヒマシ油、綿実油、トリグリセリド、ゴマ油、大豆油、又はベニバナ油を含む群から選択される少なくとも１種の溶解剤；及び
（ｉｉｉ）水、生理食塩水、カリウム溶液、グルコース（デキストロース）溶液、グルコース生理食塩水、平衡化クリスタロイド溶液、ハルトマン溶液、リンゲル溶液、乳酸リンゲル溶液、酢酸リンゲル溶液、ノルモゾルＲ、ノルモゾルＭ、プラズマライト、血漿、ヒトアルブミン、ヒドロキシエチルデンプン、デキストラン、全血、オキシグロビン又はそれらの組み合わせを含む群から選択される注入流体、
を含む、非経口医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項２０】
上昇した頭蓋内圧を治療する方法が、外傷性脳損傷、脳卒中、又はＰＣＳを治療する方法である、請求項１８又は１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、限定されないが、脳震盪、脳震盪後（ｐｏｓｔ−ｃｏｎｃｕｓｓｉｖｅ）(又は脳震盪後（ｐｏｓｔ−ｃｏｎｃｕｓｓｉｏｎ）)症候群（ＰＣＳ）、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）及び脳卒中などの兆候のための特定の置換ピリジン系化合物を含む治療用非経口製剤、それらの製造、並びに頭蓋内圧の上昇又は脳内の（高）リン酸化タウタンパク質（τ）の発現の変更などの脳内の物質Ｐ介在経路を治療する際の前記製剤の方法及び使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
頭蓋内損傷としても知られる外傷性脳損傷（ＴＢＩ）は、外部力が脳を損傷するときに発生する。ＴＢＩは、重篤度、機構（閉じた又は浸透した頭部損傷）、又は他の特徴（例えば、特定の位置又は広範囲にわたって生じている）に基づいて分類することができる。ＴＢＩは、物理的、認知的、社会的、感情的、及び行動的症状をもたらす可能性があり、結果は、完全な回復から永久的な障害又は死に至る可能性がある。
【０００３】
脳の外傷は、頭蓋内の急な加速又は減速の結果として、又は動きと突然の衝突の両方の複雑な組み合わせによって生じる。損傷の瞬間に引き起こされる被害に加えて、損傷後の数分から数日の間に様々な事象が二次的損傷をもたらし得る。これらのプロセスは、脳血流及び頭蓋内の圧力の変化を含む。
【０００４】
ＴＢＩの最も一般的な原因には、暴力、輸送事故、建設、及びスポーツが含まれる。発展途上国で重要性が増しているバイクは、他の原因が減少するので、主要原因となっている。米国では毎年１６０万〜３８０万の外傷性脳損傷が、スポーツ及びレクリエーション活動の結果であると推定されている。２〜４歳の子供では、落下がＴＢＩの最も一般的な原因であるが、より年齢の高い子供では、この位置で交通事故が落下と競合する。ＴＢＩは、児童虐待に起因する第３の最も一般的な損傷である。虐待は、小児科の脳外傷の症例の１９％を引き起こし、これらの症例の中では死亡率がより高い。
【０００５】
ＴＢＩ又は脳卒中で上昇した頭蓋内圧（ＩＣＰ）を低下させることができる効果的な薬剤が欠如しており、ＴＢＩだけでなくアルツハイマー病などの兆候の臨床転帰不良に関連している高リン酸化タウタンパク質の過剰発現を防止することができる薬剤も存在しない。したがって、ＴＢＩ又は脳卒中で上昇したＩＣＰを治癒若しくは改善するか、又は高リン酸化タウタンパク質の過剰発現を防止することができる薬物が必要とされている。
【０００６】
有効な薬物の欠如の問題は、ＴＢＩを有する患者がおそらく嚥下困難を意識していないか、又は嚥下困難である可能性があるという事実によってさらに悪化する。したがって、薬物がどのように投与され得るかについての制限が存在する。
【０００７】
活性医薬成分（ＡＰＩ）が特定されても、薬物の製剤化で克服すべき多くの障害が依然として存在する。ヒト投与に適する薬物を製剤化する際に、当業者は、製剤技術が予測可能でないことを知っている。様々な要因を注意深く調査し、ＡＰＩの薬物動態学的特性を少なくとも維持し（増強しないならば）、かつ／又は許容可能な貯蔵寿命を有することができるように薬物に安定性を付与するように調整する必要がある。この意味において、ＡＰＩの物理的特性、送達の様式、組成物の流動性、賦形剤の適合性、生成の均一性、及び放出プロファイルが注意深く研究され、調査される必要がある。
【０００８】
適切に製剤化されていない場合には、ＡＰＩは、患者に生物学的利用能を効率的に提供しない可能性がある。例えば、カルシウム塩を充填剤として利用することができるが、胃腸管からのテトラサイクリン（ＡＰＩの例）の吸収にも干渉することが判明した。理解されるように、製剤に添加される成分は必ずしも不活性でなくてもよく、ＡＰＩと相互作用することができることをこの一例は強調している。
【０００９】
さらに、製剤への希釈剤の添加は、製剤の物理化学的特性を変える可能性があり、生成物を不安定にさせ、製造中に問題を引き起こす可能性がある。これは、薬物として使用するための医薬製剤において、既存の基準及び規制との各成分の特定のコンプライアンスが満たされなければならないことから、適正製造基準（ＧＭＰ）の基準の必要性によってさらに折り合いがつけられる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、特定の化合物の製剤化に関して、当技術分野の欠点の少なくとも１つを克服又は改善することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、有効量の特定の置換ピリジン系化合物及び他の賦形剤を含む治療用非経口医薬製剤を提供する。該非経口製剤は、対象が嚥下を意識していないか、又は嚥下できない場合に、それを必要とする対象に、例えば、高リン酸化タウタンパク質の過剰発現などの物質Ｐ媒介プロセス又は頭蓋内圧（ＩＣＰ）の上昇の即時軽減を提供し、それに応じて、限定されないが、ＰＣＳ、ＣＴＥ、ＴＢＩ及び脳卒中などの病態及び／又は兆候の症状を直ちに軽減することにより、それを必要とする対象にＡＰＩの投与を都合よく可能にする。本明細書に記載の製剤は、再構成形態の場合、少なくとも良好なＡＰＩ溶解性を特徴とする。該製剤はまた、良好な安定性を特徴とする。
【発明の効果】
【００１２】
第１の態様において、本発明は、
（ｉ）式（Ｉ）
【化１】
2021512864.tif 000002
（式中、Ｒ１はＨ又はＣ１〜４アルキルである）の化合物又はその医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ；及び
（ｉｉ）グリセロール、グリセリン、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、リシノレートベースの溶解剤、シクロデキストリン、コリフォール（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ）ＨＳ１５（ソルトールＨＳ１５）、コリフォールＥＬ（クレモフォールＥＬ）、コリフォールＲＨ６０（クレモフォールＲＨ６０）、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）、ヒマシ油、綿実油、トリグリセリド、ゴマ油、大豆油、又はベニバナ油を含む群から選択される少なくとも１種の溶解剤であって、該組成物の全重量に基づいて約１０％〜約９９．８％ｗｔ／ｗｔの量で該組成物中に存在する少なくとも１種の溶解剤、
を含む再構成可能な非経口医薬組成物を提供する。
【００１３】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグは、該組成物の全重量に基づいて約０.２％〜約１.８％ｗｔ／ｗｔの量で該組成物中に存在する。
【００１４】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグの溶解剤に対するｗｔ／ｗｔ比は、約１：４０〜約１：２５０である。
【００１５】
別の実施形態において、再構成可能な非経口医薬組成物は、再構成可能な静脈内医薬組成物であり、溶解剤はプロピレングリコールである。
【００１６】
第２の態様において、本発明は、
（ｉ）式（Ｉ）
【化２】
2021512864.tif 000003
（式中、Ｒ１はＨ又はＣ１〜４アルキルである）の化合物又はその医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ；
（ｉｉ）グリセロール、グリセリン、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、リシノレートベースの溶解剤、シクロデキストリン、コリフォールＨＳ１５（ソルトールＨＳ１５）、コリフォールＥＬ（クレモフォールＥＬ）、コリフォールＲＨ６０（クレモフォールＲＨ６０）、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）、ヒマシ油、綿実油、トリグリセリド、ゴマ油、大豆油、又はベニバナ油を含む群から選択される少なくとも１種の溶解剤；及び
（ｉｉｉ）水、生理食塩水、カリウム溶液、グルコース溶液、グルコース生理食塩水、デキストロース溶液、デキストロース生理食塩水、平衡化クリスタロイド溶液、ハルトマン溶液、リンゲル溶液、乳酸リンゲル溶液、酢酸リンゲル溶液、ノルモゾルＲ、ノルモゾルＭ、プラズマライト、血漿、ヒトアルブミン、ヒドロキシエチルデンプン、デキストラン、全血、オキシグロビン又はそれらの組み合わせを含む群から選択される注入流体、
を含む非経口医薬組成物を提供する。
【００１７】
一実施形態では、非経口医薬組成物を参照して、該組成物は、約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約６５０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧モル濃度を有する。
【００１８】
一実施形態では、少なくとも１種の溶解剤の注入流体に対するｗｔ／ｗｔ比は、約１：１０〜約１：２０００である。
【００１９】
別の実施形態では、注入流体は５％のグルコース溶液である。
【００２０】
第３の態様において、本発明は、それを必要とする対象において上昇した頭蓋内圧を治療する方法であって、
ａ）水、生理食塩水、カリウム溶液、グルコース溶液、グルコース生理食塩水、デキストロース溶液、デキストロース生理食塩水、平衡化クリスタロイド溶液、ハルトマンの溶液、リンゲル溶液、乳酸リンゲル溶液、酢酸リンゲル溶液、ノルモゾルＲ、ノルモゾルＭ、プラズマライト、血漿、ヒトアルブミン、ヒドロキシエチルデンプン、デキストラン、全血、オキシグロビン又はそれらの組み合わせを含む群から選択される注入流体で、本明細書に開示される再構成可能な非経口医薬組成物を再構成すること；及び
ｂ）再構成された非経口医薬組成物を該対象に投与すること、
を含む方法を提供する。
【００２１】
第４の態様において、本発明は、それを必要とする対象において上昇した頭蓋内圧を治療する方法であって、本明細書に開示される非経口医薬組成物を該対象に投与することを含む方法を提供する。
【００２２】
別の実施形態では、上昇した頭蓋内圧を治療する方法は、外傷性脳損傷を治療する方法である。
【００２３】
別の実施形態では、上昇した頭蓋内圧を治療する方法は、脳卒中を治療する方法である。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本明細書及び以下の特許請求の範囲の全体を通して、文脈が特に必要でない限り、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形は、規定された整数若しくは工程又は整数若しくは工程のグループの包含を意味し、任意の他の整数若しくは工程又は整数若しくは工程のグループを除外しないことを意味することが理解される。
【００２５】
本明細書で使用される「約」又は「およそ」という用語は、当業者によって決定される特定の値について許容可能な誤差範囲内であることを意味し、値が測定又は決定される方法、すなわち測定システムの限界に部分的に依存する。
【００２６】
この明細書において、いずれかの従来の刊行物（若しくはそれから導かれる情報）、又は既知であるいずれかの事項への言及は、その従来の出版物（若しくはそれから導かれる情報）又は既知の事項が、この明細書が関係する技術分野での共通の一般的知識の一部を形成することを肯定又は承認するものではないか又は任意の形で示唆するものではなく、かつ肯定又は承認又は示唆の任意の形として解釈されるべきではない。
【００２７】
特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本発明の目的のために、次の用語を以下に定義する。
【００２８】
「アルキル」は、直鎖状又は分岐状であってもよく、１〜４個の炭素原子又はより好ましくは１〜３個の炭素原子を有する一価のアルキル基を指す。本明細書で使用する場合、Ｃ１〜４アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択されるアルキルを指す。
【００２９】
「溶解剤」は、ＡＰＩの溶解を補助するのに役立つ物質である。それらはまた、ＡＰＩの溶解性を改善し、生物学的利用能を増大させるために使用され得る。それらはまた、懸濁液を安定化させ、コロイド及びゲルを調製するために使用され得る。注射可能な投与形態における溶解剤の例には、ｐＨ調整剤、水溶性有機溶媒、界面活性剤、水不溶性有機溶媒、中鎖トリグリセリド、長鎖トリグリセリド、シクロデキストリン、及びリン脂質などが含まれる。
【００３０】
「再構成可能」は、元の状態に戻るか、又は別の状態若しくは外観に再構築される能力を指す。これは、液体の添加、例えば、濃縮物への水の添加によって生じ得る。また、固体又は粉末は、固体又は粉末を液体中に溶解して、溶液を形成することにより再構成され得る。したがって、濃縮物、溶液、分散体、固体、粉末又は組成物は、その好ましい使用可能な形態を得るために再構成され得る。
【００３１】
「非経口」は、口及び消化管以外の体内のどこかで起こる投与の様式を意味する。したがって、非経口投与は、胃腸管以外の経路を介した送達による投与である。本明細書で使用される「非経口」は、筋肉内、静脈内（ボーラス及び／又は注入）、皮下、膀胱内、又は歯肉下などの投与の様式を指す。一実施形態では、投与の様式は静脈内である。
【００３２】
第１の態様において、本発明は、再構成可能な非経口医薬組成物を提供する。一実施形態では、再構成可能な非経口医薬組成物は、濃縮物、溶液、分散体、固体、又は粉末の形態である。別の実施形態では、再構成可能な非経口医薬組成物は、濃縮物の形態である。この点において、該濃縮物は、大量の溶質（ＡＰＩ及び／又は前述の溶解剤の少なくとも１つ）を含む。別の実施形態では、再構成可能な非経口医薬組成物は、溶液の形態である。別の実施形態では、再構成可能な非経口医薬組成物は、分散体の形態である。別の実施形態では、再構成可能な非経口医薬組成物は、水性分散体の形態である。別の実施形態では、再構成可能な非経口医薬組成物は、油分散体の形態である。別の実施形態では、再構成可能な非経口医薬組成物は、固体の形態である。別の実施形態では、再構成可能な非経口医薬組成物は、凍結乾燥固体の形態である。別の実施形態では、再構成可能な非経口医薬組成物は、超臨界乾燥固体の形態である。別の実施形態では、再構成可能な非経口医薬組成物は、粉末の形態である。別の実施形態では、再構成可能な非経口医薬組成物は、凍結乾燥粉末の形態である。別の実施形態では、再構成可能な非経口医薬組成物は、超臨界乾燥粉末の形態である。別の実施形態では、再構成可能な非経口医薬組成物は、凍結乾燥された固体の形態である。別の実施形態では、再構成可能な非経口医薬組成物は、凍結乾燥された粉末の形態である。
【００３３】
再構成可能な非経口医薬組成物は、式（Ｉ）
【化３】
2021512864.tif 000004
（式中、Ｒ１はＨ又はＣ１〜４アルキルである）
の化合物又はその医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグを含む。
【００３４】
一実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルである。別の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルである。別の実施形態では、Ｒ１はＨである。別の実施形態では、Ｒ１はメチルである。別の実施形態では、Ｒ１はエチルである。別の実施形態では、Ｒ１はｎ−プロピルである。別の実施形態では、Ｒ１はイソプロピルである。別の実施形態では、Ｒ１はｎ−ブチルである。別の実施形態では、Ｒ１はｓｅｃ−ブチルである。別の実施形態では、Ｒ１はイソ-ブチルである。別の実施形態では、Ｒ１はｔｅｒｔ−ブチルである。
【００３５】
したがって、いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、以下のものから選択される式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグを含む：
【化４】
2021512864.tif 000005
【００３６】
特に、いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、
【化５】
2021512864.tif 000006
である式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグを含む。
【００３７】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグは、塩として提供される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグは、ＨＣｌ塩である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグは、２ＨＣｌ塩である。したがって、いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、以下のものから選択される式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグを含む：
【化６】
2021512864.tif 000007
【００３８】
非経口製剤の１つの重要なパラメータは、ＡＰＩの溶解性である。ＡＰＩは、保存のために長期間、又は少なくとも投与期間にわたってその溶解性を維持することが望ましい。ＡＰＩの溶解不良の製剤は、生物学的利用能がより低くなり、同じ治療効果を送達するのにより多くの用量が必要とされるので、ＡＰＩ毒性を潜在的に増加させ得る。溶解性は、ＡＰＩの物理化学的特性（塩形態、ＨＬＢ、サイズ及び立体配座、電荷、錯化など）、温度及び圧力、ｐＨ、使用される賦形剤の種類及び量、賦形剤とＡＰＩの錯化などの様々な要因の組み合わせに依存する。本発明者らは、再構成可能な形態及び再構成された形態で式（Ｉ）の化合物を維持するために賦形剤、特に、溶解剤が重要であることを見出した。さらにより好ましくは、非イオン性溶解剤が好ましい。理論に束縛されるものではないが、本発明者らは、沈殿物のイオンの１種を含有する溶解性化合物が沈殿物と平衡して溶液に添加されたときに、一般的なイオン効果がイオン性沈殿物の溶解性の低下に関与すると考えている。いずれか１種のイオンの濃度が増加すると、ルシャトリエの原理に従って、過剰なイオンの一部は、反対電荷イオンと組み合わされることによって溶液から除去されるはずである。イオン生成物が溶解性生成物に等しくなるまで、塩の一部が沈殿する。
【００３９】
したがって、再構成可能な非経口医薬組成物は、グリセロール、グリセリン、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、リシノレートベースの溶解剤、シクロデキストリン、コリフォールＨＳ１５（ソルトールＨＳ１５）、コリフォールＥＬ（クレモフォールＥＬ）、コリフォールＲＨ６０（クレモフォールＲＨ６０）、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）、ヒマシ油、綿実油、トリグリセリド、ゴマ油、大豆油、又はベニバナ油を含む群から選択される少なくとも１種の溶解剤を含む。
【００４０】
一実施形態では、再構成可能な非経口医薬組成物に関して、少なくとも１種の溶解剤は、グリセロール、グリセリン、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、リシノレートベースの溶解剤、シクロデキストリン、コリフォールＨＳ１５（ソルトールＨＳ１５）、コリフォールＥＬ（クレモフォールＥＬ）、コリフォールＲＨ６０（クレモフォールＲＨ６０）、又はポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）を含む群から選択される。別の実施形態では、少なくとも１種の溶解剤は、ヒマシ油、綿実油、トリグリセリド、ゴマ油、大豆油、又はベニバナ油を含む群から選択される。別の実施形態では、少なくとも１種の溶解剤は、グリセロール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、リシノレートベースの溶解剤、シクロデキストリン、コリフォールＨＳ１５（ソルトールＨＳ１５）、コリフォールＥＬ（クレモフォールＥＬ）、コリフォールＲＨ６０（クレモフォールＲＨ６０）、又はポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）を含む群から選択される。別の実施形態では、少なくとも１種の溶解剤は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、コリフォールＨＳ１５（ソルトールＨＳ１５）、コリフォールＥＬ（クレモフォールＥＬ）、コリフォールＲＨ６０（クレモフォールＲＨ６０）、又はポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）を含む群から選択される。別の実施形態では、溶解剤はプロピレングリコールである。別の実施形態では、溶解剤はポリエチレングリコール３００である。別の実施形態では、溶解剤は、ポリエチレングリコール４００である。別の実施形態では、溶解剤は、コリフォールＨＳ１５（ソルトールＨＳ１５）である。別の実施形態では、溶解剤は、コリフォールＥＬ（クレモフォールＥＬ）である。別の実施形態では、溶解剤は、コリフォールＲＨ６０（クレモフォールＲＨ６０）である。別の実施形態では、溶解剤はポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）である。
【００４１】
一実施形態では、再構成可能な非経口医薬組成物に関して、少なくとも１種の溶解剤は、該組成物の全重量に基づいて約５％〜約９９.８％ｗｔ／ｗｔの量で該組成物中に存在する。別の実施形態では、該量は、該組成物の全重量に基づいて約１０％〜約９９.８％ｗｔ／ｗｔである。別の実施形態では、該量は、該組成物の全重量に基づいて約１５％〜約９９.８％ｗｔ／ｗｔである。別の実施形態では、該量は、該組成物の全重量に基づいて約２０％〜約９９.８％ｗｔ／ｗｔである。別の実施形態では、該量は、該組成物の全重量に基づいて約２５％〜約９９.８％ｗｔ／ｗｔである。別の実施形態では、該量は、該組成物の全重量に基づいて約３０％〜約９９.８％ｗｔ／ｗｔである。別の実施形態では、該量は、該組成物の全重量に基づいて約３５％〜約９９.８％ｗｔ／ｗｔである。別の実施形態では、該量は、該組成物の全重量に基づいて約４０％〜約９９.８％ｗｔ／ｗｔである。別の実施形態では、該量は、該組成物の全重量に基づいて約４５％〜約９９.８％ｗｔ／ｗｔである。別の実施形態では、該量は、該組成物の全重量に基づいて約５０％〜約９９.８％ｗｔ／ｗｔである。別の実施形態では、該量は、該組成物の全重量に基づいて約５５％〜約９９.８％ｗｔ／ｗｔである。別の実施形態では、該量は、該組成物の全重量に基づいて約６０％〜約９９.８％ｗｔ／ｗｔである。別の実施形態では、該量は、該組成物の全重量に基づいて約６５％〜約９９.８％ｗｔ／ｗｔである。別の実施形態では、該量は、該組成物の全重量に基づいて約７０％〜約９９.８％ｗｔ／ｗｔである。
【００４２】
一実施形態では、再構成可能な非経口医薬組成物に関して、式（Ｉ）の化合物は、該組成物の全重量に基づいて約０.２％〜約１.８％ｗｔ／ｗｔの量で該組成物中に存在する。別の実施形態では、該量は、該組成物の全重量に基づいて約０.２５％〜約１.８％ｗｔ／ｗｔである。別の実施形態では、該量は、該組成物の全重量に基づいて約０.２５％〜約１.７％ｗｔ／ｗｔである。別の実施形態では、該量は、該組成物の全重量に基づいて約０.３％〜約１.７％ｗｔ／ｗｔである。別の実施形態では、該量は、該組成物の全重量に基づいて約０.３％〜約１.６％ｗｔ／ｗｔである。別の実施形態では、該量は、該組成物の全重量に基づいて約０.３５％〜約１.６％ｗｔ／ｗｔである。別の実施形態では、該量は、該組成物の全重量に基づいて約０.３５％〜約１.５％ｗｔ／ｗｔである。別の実施形態では、該量は、該組成物の全重量に基づいて約０.４％〜約１.５％ｗｔ／ｗｔである。別の実施形態では、該量は、該組成物の全重量に基づいて約０.４％〜約１.４％ｗｔ／ｗｔである。別の実施形態では、該量は、該組成物の全重量に基づいて約０.４５％〜約１.４％ｗｔ／ｗｔである。別の実施形態では、該量は、該組成物の全重量に基づいて約０.４５％〜約１.３％ｗｔ／ｗｔである。別の実施形態では、該量は、該組成物の全重量に基づいて約０.５％〜約１.３％ｗｔ／ｗｔである。別の実施形態では、該量は、該組成物の全重量に基づいて約０.５％〜約１.２％ｗｔ／ｗｔである。
【００４３】
一実施形態では、再構成可能な非経口医薬組成物に関して、式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグの溶解剤に対するｗｔ／ｗｔの比は、約１：４０〜約１：２５０である。別の実施形態では、ｗｔ／ｗｔの比は約１：５０〜約１：２５０である。別の実施形態では、ｗｔ／ｗｔの比は約１：５０〜約１：２４０である。別の実施形態では、ｗｔ／ｗｔの比は約１：６０〜約１：２４０である。別の実施形態では、ｗｔ／ｗｔの比は約１：６０〜約１：２３０である。別の実施形態では、ｗｔ／ｗｔの比は約１：７０〜約１：２３０である。別の実施形態では、ｗｔ／ｗｔの比は約１：７０〜約１：２２０である。別の実施形態では、ｗｔ／ｗｔの比は約１：８０〜約１：２２０である。別の実施形態では、ｗｔ／ｗｔの比は約１：８０〜約１：２１０である。別の実施形態では、ｗｔ／ｗｔの比は約１：９０〜約１：２１０である。別の実施形態では、ｗｔ／ｗｔの比は約１：９０〜約１：２００である。別の実施形態では、ｗｔ／ｗｔの比は約１：１００〜約１：２００である。別の実施形態では、ｗｔ／ｗｔの比は約１：１００〜約１：１９０である。別の実施形態では、ｗｔ／ｗｔの比は約１：１１０〜約１：１９０である。別の実施形態では、ｗｔ／ｗｔの比は約１：１１０〜約１：１８０である。
【００４４】
一実施形態では、再構成可能な非経口医薬組成物は濃縮物の形態であり、式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１種の溶解剤は、該組成物の全重量の１００％を含む。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１種の溶解剤は、該組成物の全重量の約９９.８％を含む。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１種の溶解剤は、該組成物の全重量の約９９.５％を含む。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１種の溶解剤は、該組成物の全重量の約９９％を含む。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１種の溶解剤は、該組成物の全重量の約９８％を含む。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１種の溶解剤は、該組成物の全重量の約９７％を含む。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１種の溶解剤は、該組成物の全重量の約９６％を含む。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１種の溶解剤は、該組成物の全重量の約９５％を含む。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１種の溶解剤は、該組成物の全重量の約９０％を含む。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１種の溶解剤は、該組成物の全重量の約８５％を含む。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１種の溶解剤は、該組成物の全重量の約８０％を含む。
【００４５】
一実施形態では、再構成可能な非経口医薬組成物は、再構成可能な静脈内医薬組成物である。別の実施形態では、該組成物は、再構成可能な静脈内ボーラス医薬組成物である。別の実施形態では、該組成物は、再構成可能な静脈内注入医薬組成物である。別の実施形態では、該組成物は、再構成可能な筋肉内医薬組成物である。別の実施形態では、該組成物は、再構成可能な皮下医薬組成物である。別の実施形態では、該組成物は、再構成可能な膀胱内医薬組成物である。別の実施形態では、該組成物は、再構成可能な歯肉縁下医薬組成物である。
【００４６】
一実施形態では、再構成可能な非経口医薬組成物が再構成可能な静脈内医薬組成物である場合、少なくとも１種の溶解剤は、グリセロール、グリセリン、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、リシノレートベースの溶解剤、シクロデキストリン、コリフォールＨＳ１５（ソルトールＨＳ１５）、コリフォールＥＬ（クレモフォールＥＬ）、コリフォールＲＨ６０（クレモフォールＲＨ６０）、又はポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）を含む群から選択される。別の実施形態では、少なくとも１種の溶解剤は、グリセロール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、リシノレートベースの溶解剤、シクロデキストリン、コリフォールＨＳ１５（ソルトールＨＳ１５）、コリフォールＥＬ（クレモフォールＥＬ）、コリフォールＲＨ６０（クレモフォールＲＨ６０）、又はポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）を含む群から選択される。別の実施形態では、少なくとも１種の溶解剤は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、コリフォールＨＳ１５（ソルトールＨＳ１５）、コリフォールＥＬ（クレモフォールＥＬ）、コリフォールＲＨ６０（クレモフォールＲＨ６０）、又はポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）を含む群から選択される。別の実施形態では、該溶解剤はプロピレングリコールである。別の実施形態では、該溶解剤はポリエチレングリコール３００である。別の実施形態では、該溶解剤はポリエチレングリコール４００である。別の実施形態では、該溶解剤はコリフォールＨＳ１５（ソルトールＨＳ１５）である。別の実施形態では、該溶解剤はコリフォールＥＬ（クレモフォールＥＬ）である。別の実施形態では、該溶解剤はコリフォールＲＨ６０（クレモフォールＲＨ６０）である。別の実施形態では、該溶解剤はポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）である。
【００４７】
一実施形態では、再構成可能な静脈内医薬組成物に関して、プロピレングリコールは、該組成物の全重量に基づいて約４０％〜約９９.８％ｗｔ／ｗｔの量で該組成物中に存在する。別の実施形態では、該量は、該組成物の全重量に基づいて約４５％〜約９９.８％ｗｔ／ｗｔである。別の実施形態では、該量は、該組成物の全重量に基づいて約５０％〜約９９.８％ｗｔ／ｗｔである。別の実施形態では、該量は、該組成物の全重量に基づいて約５５％〜約９９.８％ｗｔ／ｗｔである。別の実施形態では、該量は、該組成物の全重量に基づいて約６０％〜約９９.８％ｗｔ／ｗｔである。別の実施形態では、該量は、該組成物の全重量に基づいて約６５％〜約９９.８％ｗｔ／ｗｔである。別の実施形態では、該量は、該組成物の全重量に基づいて約７０％〜約９９.８％ｗｔ／ｗｔである。別の実施形態では、該量は、該組成物の全重量に基づいて約７５％〜約９９.８％ｗｔ／ｗｔである。別の実施形態では、該量は、該組成物の全重量に基づいて約８０％〜約９９.８％ｗｔ／ｗｔである。
【００４８】
一実施形態では、再構成可能な静脈内医薬組成物に関して、該組成物は、約３〜約７のｐＨで維持される。別の実施形態では、該組成物は、約３.５〜約７のｐＨで維持される。別の実施形態では、該組成物は、約３.５〜約６.５のｐＨで維持される。別の実施形態では、該組成物は、約４〜約７のｐＨで維持される。別の実施形態では、該組成物は、約４〜約６.５のｐＨで維持される。別の実施形態では、該組成物は約４.５〜約６.５のｐＨで維持される。別の実施形態では、該組成物は約４.５〜約６のｐＨで維持される。別の実施形態では、該組成物は約４.５のｐＨで維持される。別の実施形態では、該組成物は約５のｐＨで維持される。別の実施形態では、該組成物は約５.５のｐＨで維持される。別の実施形態では、該組成物は約６のｐＨで維持される。別の実施形態では、該組成物は約６.５のｐＨで維持される。
【００４９】
当業者なら、本明細書に記載の別の溶解剤を、再構成可能な非経口医薬組成物に添加して、第２の再構成可能な非経口医薬組成物を形成することができることが理解されよう。例えば、凍結乾燥粉末（再構成可能な非経口医薬組成物）は、プロピレングリコールで再構成して、濃縮物又は溶液（第２の再構成可能な非経口医薬組成物）を形成することができる。次いで、第２の再構成可能な非経口医薬組成物を、さらに、注入流体で再構成又は希釈して、非経口医薬組成物を得ることができる。そのようなものは、本発明の範囲内である。
【００５０】
したがって、第２の態様では、本発明は、
（ｉ）式（Ｉ）
【化７】
2021512864.tif 000008
（式中、Ｒ１はＨ又はＣ１〜４アルキルである）の化合物又はその医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ；
（ｉｉ）グリセロール、グリセリン、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、リシノレートベースの溶解剤、シクロデキストリン、コリフォールＨＳ１５（ソルトールＨＳ１５）、コリフォールＥＬ（クレモフォールＥＬ）、コリフォールＲＨ６０（クレモフォールＲＨ６０）、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）、ヒマシ油、綿実油、トリグリセリド、ゴマ油、大豆油、又はベニバナ油を含む群から選択される少なくとも１種の溶解剤；及び
（ｉｉｉ）水、生理食塩水、カリウム溶液、グルコース溶液、グルコース生理食塩水、デキストロース溶液、デキストロース生理食塩水、平衡化クリスタロイド溶液、ハルトマン溶液、リンゲル溶液、乳酸リンゲル溶液、酢酸リンゲル溶液、ノルモゾルＲ、ノルモゾルＭ、プラズマライト、血漿、ヒトアルブミン、ヒドロキシエチルデンプン、デキストラン、全血、オキシグロビン又はそれらの組み合わせを含む群から選択される注入流体、
を含む非経口医薬組成物を提供する。
【００５１】
この点において、再構成可能な非経口医薬組成物は、注入流体内で再構成され、非経口医薬組成物を形成することができる。
【００５２】
浸透圧モル濃度として以前に知られている浸透圧濃度は、溶液１リットル（Ｌ）あたりの溶質のオスモル（Ｏｓｍ）の数として定義される溶質濃度（オスモル／Ｌ又はＯｓｍ／Ｌ）の評価基準である。血液／血清の正常な浸透圧モル濃度は、約３００〜３１０ｍＯｓｍ／Ｌである。静脈内流体の張度は、溶液が末梢静脈又は中枢静脈経路を介して送達されるべきかどうかを決定し得る。希釈及び分散が迅速である低張性溶液並びに高張性溶液を少量で大血管に注入することができる。通常の範囲とは大きく異なる溶液は、組織の刺激、注射の痛み、及び電解質の移動を引き起こす可能性がある。極端な張性の溶液が注入されると、流体は、カテーテル先端及び血液細胞の近くで内膜の内皮細胞を含む細胞内又は細胞外へ移動する。得られた静脈壁の細胞サイズの変化は、炎症及び凝固プロセスを生じさせ、静脈炎及び血栓炎をもたらす。したがって、非経口医薬組成物の浸透圧モル濃度が適切に調節されることが重要である。本発明者らは、一定の注入流体の、安定剤に対する一定の比率での使用が、望ましい非経口医薬組成物の浸透圧モル濃度範囲をもたらし得ることを見出した。
【００５３】
一実施形態では、非経口医薬組成物に関して、注入流体は、水、生理食塩水、カリウム溶液、グルコース（デキストロース）溶液、グルコース生理食塩水、ハルトマン溶液、リンゲル溶液、乳酸リンゲル溶液、酢酸リンゲル溶液、ノルモゾルＲ、ノルモゾルＭ、又はそれらの組み合わせを含む群から選択される。別の実施形態では、注入流体は水である。別の実施形態では、注入流体は生理食塩水である。別の実施形態では、注入流体はカリウム溶液である。別の実施形態では、注入流体はグルコース（デキストロース）溶液である。別の実施形態では、注入流体はグルコース生理食塩水である。別の実施形態では、注入流体はハルトマンの溶液である。別の実施形態では、注入流体は、リンゲル溶液である。別の実施形態では、注入流体は、乳酸リンゲル溶液である。別の実施形態では、注入流体は、酢酸リンゲル溶液である。別の実施形態では、注入流体は、ノルモゾルＲである。別の実施形態では、注入流体は、ノルモゾルＭである。別の実施形態では、注入流体は５％グルコース（デキストロース）溶液である。
【００５４】
一実施形態では、非経口医薬組成物に関して、該組成物は、約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約７００ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧モル濃度を有する。別の実施形態では、該組成物は、約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約６００ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧モル濃度を有する。別の実施形態では、該組成物は、約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約５５０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧モル濃度を有する。別の実施形態では、該組成物は、約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約５００ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧モル濃度を有する。別の実施形態では、該組成物は、約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約４５０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧モル濃度を有する。別の実施形態では、該組成物は、約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約４００ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧モル濃度を有する。別の実施形態では、該組成物は、約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約６５０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧モル濃度を有する。別の実施形態では、該組成物は、約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約６５０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧モル濃度を有する。別の実施形態では、該組成物は、約３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約６５０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧モル濃度を有する。別の実施形態では、該組成物は、約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約６５０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧モル濃度を有する。別の実施形態では、該組成物は、約４５０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約６５０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧モル濃度を有する。
【００５５】
浸透圧モル濃度を制御する必要性があるにもかかわらず、本発明者らは、注入中の一時的な溶血のリスクにより、全ての注入流体が投与に適しているわけではないことを発見した。例えば、５％グルコースからなる注入液を用いることにより、望ましくない効果を防止することができる。したがって、化合物の特異的な浸透圧モル濃度及び注入中の一時的な溶血を防止する必要性により、最適な注入溶液は、ストック溶液を５％グルコースで希釈することによって達成される。より低いグルコース濃度は、溶血のリスクを増加させることができるが、一方ではるかに高い濃度のグルコース溶液は、高すぎる浸透圧モル濃度を生じさせ得る。
【００５６】
一実施形態では、非経口医薬組成物に関して、式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグの溶解剤に対するｗｔ／ｗｔ比は、約１：４０〜約１：２５０である。別の実施形態では、ｗｔ／ｗｔ比は約１：５０〜約１：２５０である。別の実施形態では、ｗｔ／ｗｔ比は約１：５０〜約１：２４０である。別の実施形態では、ｗｔ／ｗｔ比は約１：６０〜約１：２４０である。別の実施形態では、ｗｔ／ｗｔ比は約１：６０〜約１：２３０である。別の実施形態では、ｗｔ／ｗｔ比は約１：７０〜約１：２３０である。別の実施形態では、ｗｔ／ｗｔ比は約１：７０〜約１：２２０である。別の実施形態では、ｗｔ／ｗｔ比は約１：８０〜約１：２２０である。別の実施形態では、ｗｔ／ｗｔ比は約１：８０〜約１：２１０である。別の実施形態では、ｗｔ／ｗｔ比は約１：９０〜約１：２１０である。別の実施形態では、ｗｔ／ｗｔ比は約１：９０〜約１：２００である。別の実施形態では、ｗｔ／ｗｔ比は約１：１００〜約１：２００である。別の実施形態では、ｗｔ／ｗｔ比は約１：１００〜約１：１９０である。別の実施形態では、ｗｔ／ｗｔ比は約１：１１０〜約１：１９０である。別の実施形態では、ｗｔ／ｗｔ比は約１：１１０〜約１：１８０である。
【００５７】
一実施形態では、非経口医薬組成物に関して、少なくとも１種の溶解剤の注入流体に対するｗｔ／ｗｔ比は、約１：５〜約１：２１００である。別の実施形態では、ｗｔ／ｗｔ比は約１：１０〜約１：２０００である。別の実施形態では、ｗｔ／ｗｔ比は約１：１０〜約１：１９００である。別の実施形態では、ｗｔ／ｗｔ比は約１：２０〜約１：１９００である。別の実施形態では、ｗｔ／ｗｔ比は約１：２０〜約１：１８００である。別の実施形態では、ｗｔ／ｗｔ比は約１：３０〜約１：１８００である。別の実施形態では、ｗｔ／ｗｔ比は約１：３０〜約１：１７００である。別の実施形態では、ｗｔ／ｗｔ比は約１：４０〜約１：１７００である。別の実施形態では、ｗｔ／ｗｔ比は約１：４０〜約１：１６００である。別の実施形態では、ｗｔ／ｗｔ比は約１：５０〜約１：１６００である。
【００５８】
一実施形態では、非経口医薬組成物に関して、該組成物は約３〜約７のｐＨで維持される。別の実施形態では、該組成物は、約３.５〜約７のｐＨで維持される。別の実施形態では、該組成物は、約３.５〜約６.５のｐＨで維持される。別の実施形態では、該組成物は、約４〜約７のｐＨで維持される。別の実施形態では、該組成物は、約４〜約６.５のｐＨで維持される。別の実施形態では、該組成物は、約４.５〜約６.５のｐＨで維持される。別の実施形態では、該組成物は、約４.５〜約６のｐＨで維持される。別の実施形態では、該組成物は、約４.５のｐＨで維持される。別の実施形態では、該組成物は、約５のｐＨで維持される。別の実施形態では、該組成物は、約５.５のｐＨで維持される。別の実施形態では、該組成物は、約６のｐＨで維持される。別の実施形態では、該組成物は、約６.５のｐＨで維持される。
【００５９】
一実施形態では、非経口医薬組成物は、静脈内医薬組成物である。別の実施形態では、該組成物は、静脈内ボーラス医薬組成物である。別の実施形態では、該組成物は、静脈内注入医薬組成物である。別の実施形態では、該組成物は、筋肉内医薬組成物である。別の実施形態では、該組成物は、皮下医薬組成物である。別の実施形態では、該組成物は、膀胱内医薬組成物である。別の実施形態では、該組成物は、歯肉医薬組成物である。
【００６０】
一実施形態では、再構成可能な非経口医薬組成物又は非経口医薬組成物は、滅菌される。別の実施形態では、該組成物はガンマ線にさらされる。別の実施形態では、該組成物は熱処理される。別の実施形態では、該組成物は湿潤熱処理される。例えば、該組成物は、約１４０℃、約１３０℃、約１２０℃、約１１０℃、約１００℃、又は約９０℃で熱処理され得る。該組成物は、約５分間、約１０分間、約１５分間、約２０分間、約３０分間、約４０分間、約５０分間、約６０分間又は約１２０分間熱処理され得る。
【００６１】
第３の態様において、本発明は、それを必要とする対象において上昇した頭蓋内圧を治療する方法であって、
ａ）水、生理食塩水、カリウム溶液、グルコース（デキストロース）溶液、グルコース生理食塩水、平衡化クリスタロイド溶液、ハルトマン溶液、リンゲル溶液、乳酸リンゲル溶液、酢酸リンゲル溶液、ノルモゾルＲ、ノルモゾルＭ、プラズマライト、血漿、ヒトアルブミン、ヒドロキシエチルデンプン、デキストラン、全血、オキシグロビン又はそれらの組み合わせを含む群から選択される注入流体中で本明細書に記載の再構成可能な非経口医薬組成物を再構成すること；及び
ｂ）再構成された非経口医薬組成物を該対象に投与すること、
を含む方法を提供する。
【００６２】
第４の態様では、本発明は、それを必要とする対象において上昇した頭蓋内圧を治療する方法であって、本明細書に記載の非経口医薬組成物を該対象に投与することを含む方法を提供する。
【００６３】
一実施形態では、本発明の様々な実施形態において対象に投与される医薬組成物の投薬は、式（Ｉ）の化合物が０．１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲で投与されるようなものである。一実施形態では、本発明の様々な実施形態では対象に投与される医薬組成物の投薬は、式（Ｉ）の化合物が０．１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲で投与されるようなものである。例えば、投薬量は、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、５．０ｍｇ／ｋｇ、６．０ｍｇ／ｋｇ、７．０ｍｇ／ｋｇ、８．０ｍｇ／ｋｇ、９．０ｍｇ／ｋｇ、１０．０ｍｇ／ｋｇ、１１．０ｍｇ／ｋｇ、１２．０ｍｇ／ｋｇ、１３．０ｍｇ／ｋｇ、１４．０ｍｇ／ｋｇ、１５．０ｍｇ／ｋｇ、１６．０ｍｇ／ｋｇ、１７．０ｍｇ／ｋｇ、１８．０ｍｇ／ｋｇ、１９．０ｍｇ／ｋｇ、２０．０ｍｇ／ｋｇ、２１．０ｍｇ／ｋｇ、２２．０ｍｇ／ｋｇ、２３．０ｍｇ／ｋｇ、２４．０ｍｇ／ｋｇ、２５．０ｍｇ／ｋｇ、２６．０ｍｇ／ｋｇ、２７．０ｍｇ／ｋｇ、２８．０ｍｇ／ｋｇ、２９．０ｍｇ／ｋｇ、３０．０ｍｇ／ｋｇ、３１．０ｍｇ／ｋｇ、３２．０ｍｇ／ｋｇ、３３．０ｍｇ／ｋｇ、３４．０ｍｇ／ｋｇ、３５．０ｍｇ／ｋｇ、３６．０ｍｇ／ｋｇ、３７．０ｍｇ／ｋｇ、３８．０ｍｇ／ｋｇ、３９．０ｍｇ／ｋｇ、４０．０ｍｇ／ｋｇ、４１．０ｍｇ／ｋｇ、４２．０ｍｇ／ｋｇ、４３．０ｍｇ／ｋｇ、４４．０ｍｇ／ｋｇ、４５．０ｍｇ／ｋｇ、４６．０ｍｇ／ｋｇ、４７．０ｍｇ／ｋｇ、４８．０ｍｇ／ｋｇ、４９．０ｍｇ／ｋｇ、５０．０ｍｇ／ｋｇ、５１．０ｍｇ／ｋｇ、５２．０ｍｇ／ｋｇ、５３．０ｍｇ／ｋｇ、５４．０ｍｇ／ｋｇ、５５．０ｍｇ／ｋｇ、５６．０ｍｇ／ｋｇ、５７．０ｍｇ／ｋｇ、５８．０ｍｇ／ｋｇ、５９．０ｍｇ／ｋｇ、６０．０ｍｇ／ｋｇ、６１．０ｍｇ／ｋｇ、６２．０ｍｇ／ｋｇ、６３．０ｍｇ／ｋｇ、６４．０ｍｇ／ｋｇ、６５．０ｍｇ／ｋｇ、６６．０ｍｇ／ｋｇ、６７．０ｍｇ／ｋｇ、６８．０ｍｇ／ｋｇ、６９．０ｍｇ／ｋｇ、７０．０ｍｇ／ｋｇ、７１．０ｍｇ／ｋｇ、７２．０ｍｇ／ｋｇ、７３．０ｍｇ／ｋｇ、７４．０ｍｇ／ｋｇ、７５．０ｍｇ／ｋｇ、７６．０ｍｇ／ｋｇ、７７．０ｍｇ／ｋｇ、７８．０ｍｇ／ｋｇ、７９．０ｍｇ／ｋｇ、８０．０ｍｇ／ｋｇ、８１．０ｍｇ／ｋｇ、８２．０ｍｇ／ｋｇ、８３．０ｍｇ／ｋｇ、８４．０ｍｇ／ｋｇ、８５．０ｍｇ／ｋｇ、８６．０ｍｇ／ｋｇ、８７．０ｍｇ／ｋｇ、８８．０ｍｇ／ｋｇ、８９．０ｍｇ／ｋｇ、９０．０ｍｇ／ｋｇ、９１．０ｍｇ／ｋｇ、９２．０ｍｇ／ｋｇ、９３．０ｍｇ／ｋｇ、９４．０ｍｇ／ｋｇ、９５．０ｍｇ／ｋｇ、９６．０ｍｇ／ｋｇ、９７．０ｍｇ／ｋｇ、９８．０ｍｇ／ｋｇ、又は９９．０ｍｇ／ｋｇであってよい。
【００６４】
一実施形態では、上昇した頭蓋内圧を治療する方法は、外傷性脳損傷を治療する方法である。
【００６５】
別の実施形態では、上昇した頭蓋内圧を治療する方法は、脳卒中を治療する方法である。
【００６６】
一実施形態では、該医薬組成物は、損傷事象後の脳振盪に関連する損傷の治療として投与される。
【００６７】
一実施形態では、有効量は、少なくとも１日間、例えば、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも６日間、少なくとも７日間、少なくとも８日間、少なくとも９日間、少なくとも１０日間、少なくとも１１日間、少なくとも１２日間、少なくとも１３日間、少なくとも１４日間、少なくとも１５日間、少なくとも１６日間、少なくとも１７日間、少なくとも１８日間、少なくとも１９日間、又は少なくとも２０日間の治療範囲で、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬として許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグの血液濃度を維持することができる量である。
【００６８】
一実施形態では、有効量は、単回用量又は複数回用量として投与される。一実施形態では、有効量は、単回又は複数回の経口用量として投与される。
【００６９】
「治療する」、「治療」、及び「治療すること」という用語は、以下のもののうちの１以上を指す：
（ａ）例えば、ＴＢＩ患者における頭蓋内圧の低下を含む、対象における障害の少なくとも１種の症状を軽減又は緩和すること；
（ｂ）所与の刺激（例えば、圧力、組織損傷、冷温など）に応答するものを含むが、これに限定されない、対象が経験する障害の発現の強度及び／若しくは持続時間を軽減又は緩和すること；並びに
（ｃ）発症を停止、遅延すること（すなわち、障害の臨床症状の前の期間）及び／又は障害を発症若しくは悪化させるリスクを低減すること。
【００７０】
治療用化合物の投与が疾患又は障害に有効な治療計画である対象又は患者は、好ましくはヒトである。
【００７１】
医薬として許容される塩には、塩基として機能する主化合物を無機酸又は有機酸と反応させて塩を形成することにより得られる塩、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、臭化水素酸塩、安息香酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、サリチル酸塩、マンデル酸塩、及び炭酸塩が含まれる。医薬として許容される塩には、主化合物が酸として機能し、適切な塩基と反応して、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、及びコリン塩を形成するものも含まれる。当業者は、酸付加塩が、いくつかの既知の方法のいずれかを介して、適切な無機酸又は有機酸との化合物の反応によって調製され得ることをさらに認識する。あるいは、アルカリ及びアルカリ土類金属塩は、様々な公知の方法を介して化合物を適切な塩基と反応させることにより調製することができる。以下のものは、無機酸又は有機酸：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、二硫酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩及びウンデカン酸塩との反応により得ることができる酸塩のさらなる例である。
【００７２】
該組成物は、任意の他の適切な担体、希釈剤又は賦形剤を含有してもよい。これらには、全ての従来の溶媒、分散媒体、充填剤、固体担体、コーティング剤、抗真菌剤及び抗菌剤、皮膚浸透剤、界面活性剤、等張剤及び吸収剤などが含まれる。本発明の組成物は、他の補助的生理活性剤も含んでよいことが理解される。
【００７３】
例えば、該医薬組成物は、保存剤、緩衝剤、安定剤及び／又は粘度増強剤をさらに含んでよい。適切な保存剤の例としては、パラヒドロキシ安息香酸、プロピレングリコール、フェノール、フェニルエチルアルコール又はベンジルアルコールの安息香酸エステルが挙げられる。適切な緩衝剤の例としては、リン酸ナトリウム塩、クエン酸、及び酒石酸などが挙げられる。適切な安定剤の例としては、α−トコフェロール酢酸塩、α−チオグリセリン、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、アセチルシステイン、８−ヒドロキシキノリンなどの酸化防止剤、エデト酸二ナトリウムなどのキレート剤が挙げられる。適切な粘度増強剤、懸濁剤又は分散剤の例としては、置換セルロースエーテル、置換セルロースエステル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボマー、ポリオキシプロピレングリコール、及びソルビタンセスキオレエートが挙げられる。
【００７４】
例えば、該医薬組成物は、ｐＨ調節剤及び／又は等張剤をさらに含んでよい。適切なｐＨ調節剤の例には、塩酸、及び水酸化ナトリウムなどが含まれる。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物のプロドラッグである任意の化合物も、本発明の範囲及び趣旨に含まれることが理解される。「プロドラッグ」という用語は、その最も広い意味で使用され、インビボで本発明の化合物に変換されるその誘導体を包含する。そのような誘導体は、当業者が容易に思いつき、例えば、ホスホン酸誘導体を含む。
【００７６】
当業者なら、本明細書に記載の本発明が、具体的に記載されたもの以外の変形及び変更を受けやすいことを理解する。本発明は、その趣旨及び範囲内にあるそのような全ての変形及び変更を含むことを理解すべきである。本発明はまた、本明細書で言及されるか又は本明細書に示される工程、特徴、組成物及び化合物の全てを個々に又は集合的に含み、前記工程又は特徴の任意の２以上のいずれかの組み合わせ及び全ての組み合わせを含む。
【００７７】
本発明の特定の実施形態をこれから以下の実施例を参照して説明するが、これらは、例示の目的のみのためのものであり、本明細書で前述した一般性の範囲を限定することを意図するものではない。
【００７８】
実施例
活性医薬成分（ＡＰＩ）の特徴付け
式（Ｉ）の化合物、特に、以下に示す化合物（Ｉａ）は、全ての実施例で使用され、特に、化合物（Ｉａ）の２ＨＣｌ塩（化合物（Ｉａ）ＨＣｌ）である。
【化８】
2021512864.tif 000009
【００７９】
溶解性
表１は、化合物（Ｉａ）の溶解性評価及びそのそれぞれのｐＨを示す。エタノールもこの研究の一部として評価した。ＡＰＩは、５０ｍｇ／ｍＬの化合物（Ｉａ）ＨＣｌの濃度で自由に可溶性があり、黄金色が観察された。
【００８０】
表１：化合物（Ｉａ）２ＨＣｌの水での溶解性
【表１】
2021512864.tif 000010
【００８１】
考慮した共溶媒及び溶解性の結果を表２に列挙する。７日後に、溶液を再度チェックし、溶液１及び２は最初の外観として残っていることが判明した。
【００８２】
表２：コリフォールＨＳ１５及びＴｗｅｅｎ８０との５０ｍｇ／ｍＬの化合物（Ｉａ）２ＨＣｌの溶解性
【表２】
2021512864.tif 000011
【００８３】
賦形剤の適合性
溶液の製剤の良好な特徴は、その溶解性及び安定性である。選択した溶媒系はまた、所望の濃度で薬物を溶解することができなければならず、薬物が十分な化学的安定性を有する環境を提供しなければならない。この研究は、潜在的賦形剤との２週間の安定性の最初の比較であり、分解率（％）を評価した。評価する賦形剤は、液体及び凍結乾燥製剤中に典型的に見られるものである。活性物質及び賦形剤を含有する一連の混合物を、指定期間、高温に供し、劣化を監視することによって賦形剤の適合性を調査した。
【００８４】
表３：溶解性試験における賦形剤
【表３】
2021512864.tif 000012
【００８５】
表３の中の水溶性の溶液も、水中４００ｍｇ／ｍＬのコリフォールを用いて、溶解剤としてＴｗｅｅｎ８０を用いて調製した。これらの溶液を２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨで１４日間安定させた。製剤を、１４日間の保存後にアッセイ及び関連物質について評価した。ＨＰＬＣ結果については表４及び表５を参照されたい。
【００８６】
表４：各製剤についてのアッセイ結果（％）
【表４】
2021512864.tif 000013
2021512864.tif 000014
【００８７】
表５：各製剤についての不純物の結果（％）
【表５】
2021512864.tif 000015
2021512864.tif 000016
【００８８】
この結果は、化合物（Ｉａ）２ＨＣｌが製剤の範囲内で全く安定であったことを示す。化合物（Ｉａ）２ＨＣｌは、不純物の結果に関してｐＨ６〜１０でより安定であるが、調製中に、溶液がｐＨ３〜７で安定しやすいことが観察された。溶液はまた、２５０ｍｇ／ｍＬ、４００ｍｇ／ｍＬのコリフォールＨＳ製剤中で及び水中２５０ｍｇ／ｍＬのＴｗｅｅｎ８０で安定であることも判明した。
【００８９】
製剤開発−パート１
等張溶液を確立し、また化合物（Ｉａ）２ＨＣｌの最大濃度を確立するために製剤を試験した。Ｔｗｅｅｎ８０及びコリフォールＨＳ１５を、２５０ｍｇ／ｍＬ及び様々なＡＰＩ濃度の溶解剤として使用して製剤を調製した。濃度範囲は、最終製剤に推奨される可能な強度を実証するために調製した。張度を向上させるために、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）を該製剤に添加した。加えて、３つの他の製剤を調製し、その中の２つは、５０ｍｇ／ｍＬの化合物（Ｉａ）２ＨＣｌの最大濃度を含んでいた。Ｔｗｅｅｎ８０の濃度も調節して、製剤安定性を失うことなく、使用できる溶解剤のより低い濃度範囲を確認した。製剤を表６に列挙し、これらの製剤を２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの安定チャンバー内に１４日間置いた。
【００９０】
表６：追加の安定性研究のための製剤
【表６】
2021512864.tif 000017
【００９１】
２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨにおける製剤Ｆ１〜Ｆ１７及びＦ１９の外観は、最初の調製時に観察されたもの（淡黄色〜黄金色の溶液、透明で均一な液体）と一致した。２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの両方の条件下で１４日後にＦ１８に沈殿が観察された。安定性試験の結果を表７及び表８に示す。
【００９２】
表７：Ｆ１〜Ｆ１９についてのアッセイ結果（％）
【表７】
2021512864.tif 000018
【００９３】
表８：Ｆ１〜Ｆ１９についての不純物の結果（％）（面積％）
【表８】
2021512864.tif 000019
2021512864.tif 000020
【００９４】
この結果は、５ｍｇ／ｍＬ〜４０ｍｇ／ｍＬの濃度範囲の化合物（Ｉａ）２ＨＣｌが、ｐＨ７に調整した水１ｍＬあたり２５０ｍｇのコリフォールＨＳ１５、９ｍｇのＮａＣｌ中で安定であったことを示す（Ｆ１〜Ｆ８）。５０ｍｇ／ｍＬの化合物（Ｉａ）２ＨＣｌが１００ｍｇ／ｍＬのＴｗｅｅｎ８０中で不安定であり（Ｆ１８）、２５０ｍｇ／ｍＬのＴｗｅｅｎ８０中の５０ｍｇ／ｍＬの化合物（Ｉａ）２ＨＣｌの外観は非常に粘稠である（Ｆ１７）ことも観察された。最後に、１００ｍｇ／ｍＬのＴｗｅｅｎ８０中２０ｍｇ／ｍＬの化合物（Ｉａ）２ＨＣｌ（Ｆ１９）を有する製剤は、非常に安定であることが示され、これは、製剤中のより低い濃度のＴｗｅｅｎ８０の１つの代替物となる可能性があることが観察された。
【００９５】
５ｍｇ／ｍＬ及び０.２ｍｇ／ｍＬの化合物（Ｉａ）２ＨＣｌ−Ｔｗｅｅｎ８０
異なる濃度のＴｗｅｅｎ８０を、５ｍｇ／ｍＬ及び０.２ｍｇ／ｍＬの化合物（Ｉａ）ＨＣｌの両方で試験した。加えて、ｐＨ４の製剤を用いて試験を行い、溶液の安定性に対するｐＨの影響を検証した。溶液を２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨで１４日間安定させ、製剤について表９に詳述した。
【００９６】
表９：最適な製剤
【表９】
2021512864.tif 000021
【００９７】
安定性試験後の外観に関して、製剤Ｆ２０及びＦ２１は、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの両方で最初に観察されたもの（淡黄色から黄色の溶液、透明で均一な液体）と一致した。製剤Ｆ２２及びＦ２３において、両方の条件での安定性試験後にゲルが形成された。製剤Ｆ２４〜Ｆ２７は、最初に観察されたもの（無色、均一で透明な液体）と一致し、Ｆ２８は、両方の安定性条件ではゲル状で曇った外観になった。最初に、調製後、Ｆ２９は沈殿を示した。２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの両方の条件下で製剤Ｆ３０及び３１中に結晶が形成された。
【００９８】
溶液をＨＰＬＣ分析に供し、結果を表１０及び表１１に示す。
【００９９】
表１０：製剤Ｆ２０〜Ｆ２７についてのアッセイ結果（％）
【表１０】
2021512864.tif 000022
【０１００】
表１１：製剤Ｆ２０〜Ｆ２７の不純物の結果（％）（面積（％））
【表１１】
2021512864.tif 000023
【０１０１】
表１２：製剤Ｆ２０〜Ｆ２７の未知の不純物（ＲＲＴ０．８２１）の面積（％）
【表１２】
2021512864.tif 000024
【０１０２】
５ｍｇ／ｍＬの化合物（Ｉａ）２ＨＣｌ溶液の結果を分析することにより、両方とも、アッセイ（％）及び不純物（％）に関して最初の試験で得られたものと同様の結果を実証した。
【０１０３】
０.２ｍｇ／ｍＬの化合物（Ｉａ）２ＨＣｌの濃度について、表１２は、製剤Ｆ２４及びＦ２５が未知の分解ピーク（ＲＲＴ０.８２１）を有していたことを実証する。このピークは、Ｔｗｅｅｎ８０とＡＰＩとの間の化学反応により生成され得る。この製剤では、化合物（Ｉａ）２ＨＣｌに対するＴｗｅｅｎ８０の最高比が観察された。Ｔｗｅｅｎ８０を含有しない製剤Ｆ２８は曇り、２５℃／６５％ＲＨ及び４０℃／７０％ＲＨの保存条件の両方で２週間保存した後にゲルを形成し始めた。これは、ＡＰＩの最低濃度においても溶解剤の使用の重要性を強調する。２ｍｇ／ｍＬのＴｗｅｅｎ８０を含有する製剤Ｆ２７は、２５℃／６５％ＲＨ及び４０℃／７０％ＲＨの両方の保存条件下で２週間安定であった。
【０１０４】
５ｍｇ／ｍＬ及び０.２ｍｇ／ｍＬの化合物（Ｉａ）２ＨＣｌ−プロピレングリコール及びＰＥＧ４００
プロピレングリコール及びＰＥＧ４００を用いて製剤化を行った。製剤の詳細については表１３を参照されたい。
【０１０５】
表１３：プロピレングリコールとＰＥＧ４００を溶解剤として使用する製剤
【表１３】
2021512864.tif 000025
【０１０６】
ｐＨを５に調整した場合としない場合とで製剤Ｆ３２を調製すると、両方の溶液の間に差異は観察されなかった。製剤Ｆ３２、Ｆ３４及びＦ３６の外観の結果は、調製の３０分後に沈殿を示し、黄色の光沢で、曇った不均一な懸濁液であった。製剤Ｆ３９は無色透明であり、均一のままであった。製剤Ｆ３３は、数分以内に淡黄色の透明で均一な懸濁液から淡黄色の不均一な懸濁液に変化した。製剤Ｆ３５、Ｆ３７、Ｆ４０、Ｆ４２及びＦ４３についても同様のことが予想される。
【０１０７】
５ｍｇ／ｍＬ及び０.２ｍｇ／ｍＬの化合物（Ｉａ）２ＨＣｌ−コリフォールＨＳ１５
安定な溶液を生成するために使用することができるコリフォールＨＳ１５の最低濃度を選択するために、追加の製剤を調製した。製剤の詳細については表１４を参照されたい。
【０１０８】
表１４：コリフォールＨＳ１５を溶解剤として用いる製剤
【表１４】
2021512864.tif 000026
【０１０９】
ｐＨを５に調整した場合としない場合での製剤Ｆ４４及びＦ４５の外観、及びｐＨ調整をしていない製剤Ｆ４６は、淡黄色で、透明で均一な溶液であった。しかし、ｐＨ調整をした製剤Ｆ４６及びｐＨ調整をしたＦ４７とｐＨ調整をしていないＦ４７は、淡黄色で曇った不均一な懸濁液を呈した。より低い強度では、製剤Ｆ４８及びＦ４９は無色透明で均一であることが示された。これまで、製剤Ｆ４５でコリフォールＨＳ１５の最低濃度が見られた。１週間安定させた後、ｐＨ調整した場合としない場合とで溶液の安定性に差異は観察されなかった。
【０１１０】
製剤Ｆ４５＝水１ｍＬあたり５ｍｇ／ｍＬの化合物（Ｉａ）２ＨＣｌ、２５ｍｇ／ｍＬのコリフォールＨＳ１５（２.５％ｗ／ｗ）、９ｍｇのＮａＣｌ
【０１１１】
１ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ及び１５ｍｇ／ｍＬの化合物（Ｉａ）２ＨＣｌ−プロピレングリコール
プロピレングリコールを溶解剤として用いて、さらなる製剤化を行った。製剤の詳細を表１５に列挙する。
【０１１２】
表１５：プロピレングリコールを溶解剤として用いる製剤
【表１５】
2021512864.tif 000027
【０１１３】
製剤の各々をオートクレーブによる（１２１℃で１５分間加熱した蒸気での）滅菌に送り、ＨＰＬＣアッセイ及び関連物質について試験した。対照試料とオートクレーブ処理した試料との比較を、表２０及び表２１に示す。加えて、製剤を５℃、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨで１４日間安定させた。加速条件下で安定性を確認するために、試料を４０℃／７５％ＲＨで１４日間安定させた。安定性の結果を表１８、１９及び２０に示す。
【０１１４】
プロピレングリコールと５％グルコースの相互作用
プロピレングリコール中の化合物（Ｉａ）２ＨＣｌ溶液を、注入流体としてのグルコース５％との相互作用の可能性について試験した。溶液と注入流体との相互作用の可能性を評価するために、表１５に記載の製剤を用いて試験を行った。溶液の安定性を、外観及びｐＨについては６日間観察し、注入バッグ内の最終的な沈殿については十分な時間観察した。混合溶液は室温で維持し、光から保護しなかった。１００％のプロピレングリコール中５ｍｇ／ｍＬの化合物（Ｉａ）２ＨＣｌ（５０ｍＬのプロピレングリコール中２５０ｍｇの化合物（Ｉａ）２ＨＣｌ−製剤Ｆ５０）の溶解性を最初に評価した。溶解は遅かったが、１時間絶えず攪拌することで完全に溶解した。最終溶液の安定性及びｐＨを評価するために、１８ｍＬの製剤５０を８２ｍＬの５％グルコースと混合した。注入流体（５％グルコース）は、ｐＨが７．０と読み取られ、Ｆ５０を添加した後、溶液の最終的なｐＨは２．８であった。室温で、光から保護せずに６日おいた後、溶液の外観は、最初に観察されたもの（無色、均一で透明な液体）と一致していた。
【０１１５】
試験される予定の次の製剤はＦ５１及びＦ５２であった。この目的は、より少ないプロピレングリコールを使用して溶液の安定性を評価することであった。これらの製剤の調製中に、ＡＰＩの溶解性はＦ５０より速く、ｐＨは生理学的ｐＨに近い５.０に調節できることが認められた。
【０１１６】
製剤Ｆ５１及びＦ５２を、流体（８２ｍＬの５％グルコース中１８ｍＬのＩＶ溶液）と混合し、両方の溶液の最終ｐＨは５．７であった。室温で、光から保護せずに６日おいた後、溶液の外観は、最初に観察されたもの（無色、均一で透明な液体）と一致した。
【０１１７】
湿潤熱による滅菌
湿潤熱（１２１℃で１５分間）による殺菌を評価し、この工程からの分解の可能性を評価するために、各製剤からの１つの試料を対照として確保した。ＨＰＬＣ試験を、対照試料及び湿潤熱処理後の試料にて行った。試料を１２１℃で１５分間オートクレーブ処理した。アッセイ結果（％）及び不純物の面積（％）については表１６及び表１７を参照されたい。
【０１１８】
表１６：Ｆ５０〜Ｆ５７のアッセイ結果（％）−オートクレーブ分析
【表１６】
2021512864.tif 000028
【０１１９】
表１７：Ｆ５０〜Ｆ５７の不純物の結果（％）−オートクレーブ分析（面積（％））
【表１７】
2021512864.tif 000029
【０１２０】
オートクレーブ処理した後、溶液は、最初の調製時に観察されたもの（無色から黄色、均一で透明な液体）と一致した。表２０の化合物（Ｉａ）２ＨＣｌの効力は、絶対差の±２.０％以内の結果を示し、これは分析の変動として許容可能である。評価を必要とする別の重要な要因は、ＨＰＬＣの結果であり、これは、表２１によれば、湿潤熱処理後の試料の劣化を示さず、不純物（％）は有意に増加しなかった。結果は、湿潤熱（オートクレーブ）が滅菌の適切な方法であることを示す。
【０１２１】
製剤Ｆ５０−Ｆ５７の安定性の結果
表１５に記載した試料からの安定性の結果を表１８〜２０に列挙する。
【０１２２】
表１８：Ｆ５０〜Ｆ５７のアッセイ結果（％）
【表１８】
2021512864.tif 000030
【０１２３】
表１９：Ｆ５０〜Ｆ５７の不純物の結果（％）（面積（％））
【表１９】
2021512864.tif 000031
【０１２４】
表２０：Ｆ５０〜Ｆ５７の不純物の結果（％）−オートクレーブ分析（面積（％））
【表２０】
2021512864.tif 000032
【０１２５】
安定性試験後の溶液の外観を最初に観察されたものと比較した。全ての条件について安定チャンバー内で１４日間おいた後に、製剤Ｆ５０〜Ｆ５７は、外観に関して同じまま（無色〜黄色の透明で均一な溶液）であった。オートクレーブ処理した溶液を評価したところ、製剤Ｆ５０〜Ｆ５６は外観に関して同じまま（無色〜黄色の透明で均一な溶液）であったが、製剤Ｆ５７は黄色で、曇っており、不均一であることが観察された。製剤Ｆ５０〜Ｆ５６は、１２１℃で１５分間湿潤熱により滅菌した後並びに５℃、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨで１４日間安定させた後に安定であることを示した。
【０１２６】
浸透圧モル濃度の評価
溶液からの悪影響を最小にするために、浸透圧モル濃度及びｐＨを調べ、生理学的レベルを満たすための限度を提案した。溶液の浸透圧モル濃度を調べ、結果を表２１に提示する。
【０１２７】
薬物の投与は、評価されるべき重要な要因である。脳の膨潤の悪化を避けるために可能な最小限の流体容積を使用することを意図しているので、１００ｍＬの５％グルコースの注入バッグを静脈内流体として使用した。製剤Ｆ５６を調製し、５％グルコースと混合し、アリコートを最終的なｐＨ及び浸透圧モル濃度について試験した。２.０ｍＬ、３.０ｍＬ、４.０ｍＬ、５.０ｍＬ及び６.０ｍＬの製剤Ｆ５６（３０、４５、６０、７５及び９０ｍｇの化合物（Ｉａ）を表す）をピペットでとり、５％グルコースで１００ｍＬに希釈することによって分析溶液を調製した。注：６.０ｍＬの製剤Ｆ５６（１５ｍｇ／ｍＬの化合物（Ｉａ）ＨＣｌ）が、９０ｍｇの化合物（Ｉａ）２ＨＣｌと等価である。最終製剤中のプロピレングリコールの寄与を確認するために、２.０ｍＬを５％グルコースで１００ｍＬに希釈した。全ての試料を浸透圧モル濃度及びｐＨについて試験し、その結果を表２１に提示する。
【０１２８】
表２１：浸透圧モル濃度及びｐＨの結果
【表２１】
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【０１２９】
注入溶液にとって理想的なのは、投与すべき浸透圧モル濃度は、２００〜６５０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲内であるべきである。上記の情報に基づいて、注射用の水及び２００ｍＬの５％グルコース中で最高用量を希釈する別の試験が提案された。注入流体として注射用の水及び５％のグルコースを使用した結果の比較については表２２を参照されたい。
【０１３０】
表２２：異なる注入流体を用いた浸透圧モル濃度の結果
【表２２】
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【０１３１】
製剤Ｆ５６の安定性
製剤Ｆ５６の試料を、以下の条件の５℃、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨで、３ヶ月間の安定性試験後に分析した。試料は、外観、ｐＨ、アッセイ及び関連物質について試験した。結果を表２３にまとめる。製剤Ｆ５６は、以下の条件：５℃、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨで３ヶ月後に安定であることを示した。
【０１３２】
表２３：製剤Ｆ５６の安定性試験の結果（時点＝３ヶ月）
【表２３】
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【０１３３】
フィルターの適合性試験−Ｓａｒｔｏａｂ−Ｐ２０−０．２μｍ
製造工程の一部として、溶液は湿潤熱による殺菌の前に濾過されるべきである。したがって、フィルター適合性を検証し、使用する最適なフィルターを決定するための研究を実施した。アッセイ及び関連物質を評価した。
【０１３４】
試験したフィルター＝重複して試験したＳａｒｔｏｌａｂ−Ｐ２０−酢酸セルロース０.２μｍ（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ）
フィルターの寄与を評価するために、１００ｍＬのＦ５６を１０×１０ｍＬのアリコートを通して濾過し、ＨＰＬＣにより分析した。濾過していない試料の一部を対照として保持した。結果については表２４及び２５を参照されたい。
【０１３５】
表２４：フィルター適合性−アッセイ（％）
【表２４】
2021512864.tif 000036
【０１３６】
表２５：フィルター適合性−関連物質（面積（％））
【表２５】
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【０１３７】
表２５の化合物（Ｉａ）２ＨＣｌの効力は、絶対差の±２.０％以内の結果を示し、これは分析の変動として許容可能である。１００ｍＬの溶液を濾過した後、効力（アッセイ％）又は関連物質（面積（％））における干渉は観察されなかった。フィルターＳａｒｔｏｌａｂ−Ｐ２０−酢酸セルロース０．２μｍは、製造工程での使用に好適であると考えられた。
【０１３８】
ＧＬＰ製造
製剤Ｆ５６を、規模を拡大して製造し、バイアルに充填し、湿潤熱によってさらに殺菌した。生成を支援するための分析結果を行い、表２６に列挙する。
【０１３９】
表２６：１５ｍｇ／ｍＬの化合物（Ｉａ）２ＨＣｌの注入溶液
【表２６】
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【０１４０】
フィルターの適合性−Ｓａｒｔｏｐｕｒｅ−ＰＰ２−８μｍ
細孔径がより大きいフィルター（規模を拡大した生成で、より速い速度で溶液を処理するのを助けるため）を試験し、効力（アッセイ（％））を評価した。
【０１４１】
試験したフィルター＝重複して試験したＳａｒｔｏｐｕｒｅ−ＰＰ２−０．８μｍ（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ−Ｌｏｔ＃６０９０１１６０３）
フィルターの寄与を評価するために、１００ｍＬのＦ５６を１０×１０ｍＬアリコートを通して濾過し、ＨＰＬＣにより分析した。濾過していない試料の一部を対照として保持した。結果については表２７を参照されたい。
【０１４２】
表２７：フィルター適合性−アッセイ（％）
【表２７】
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【０１４３】
表２７の化合物（Ｉａ）２ＨＣｌの効力は、絶対差の±２.０％以内の結果を示し、これは分析の変動として許容可能である。１００ｍＬの溶液を濾過した後、効力（アッセイ（％））において干渉は観察されなかった。フィルターＳａｒｔｏｐｕｒｅ−ＰＰ２−０．８μｍは、製造工程での使用に好適であると考えられた。
【０１４４】
注入研究
２００ｍＬの５％グルコース注入バッグ内の１５ｍｇ／ｍＬの化合物（Ｉａ）２ＨＣｌ静脈注射製剤の安定性及び相容性並びに第Ｉ相臨床試験での使用を目的とする注入ラインを決定するためにこの研究を行った。この研究では、静脈注射用の１５ｍｇ／ｍＬの化合物（Ｉａ）２ＨＣｌを５％グルコース注入バッグ内で混合し、０.０５ｍｇ／ｍＬ及び０.４５ｍｇ／ｍＬの濃度を得た。
【０１４５】
理論量２５０ｍＬの５％グルコースを含む注入バッグを用いて、２００ｍＬの５％グルコースバッグを調製した。５０ｍＬの注射器及び１８Ｇ針を用いて、２５０ｍＬの５％グルコースＶｉａｆｌｅｘ注入バッグから２００ｍＬの５％グルコースを除去し、５００ｍＬの空のＶｉａｆｌｅｘ注入バッグに添加した。適切な量の化合物（Ｉａ）ＨＣｌを注射器内で正確に秤量し、２００ｍＬの５％グルコースを含む注入バッグに注入した。
【０１４６】
投与されるバッグを、光から保護した５℃±３℃、光から保護した２５℃／６０％ＲＨ、及び周囲の室温で光から保護していない「通常の室内光」にさらして保存した。注入バッグを最初、４、８及び２４時間の時点で試験した。注入ラインを、２４時間の時点の後に周囲の室温のバッグを用いて試験した。
【０１４７】
注入ラインを注入バッグにつなぎ、注入ラインを通して一部の溶液を排出することによって、投与されるバッグの試験を行った。カニューレを注入ラインにつなぎ、試料を収集してアッセイ試験を行った。
【０１４８】
結果から、上に列挙した全ての条件について２００ｍＬの５％グルコースと最大８時間混合したときに、静脈注射用の１５ｍｇ／ｍＬの化合物（Ｉａ）２ＨＣｌが、溶液の外観、ｐＨ、アッセイ及び関連物質のパラメータについて安定であることが示された。
【国際調査報告】
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