(57)【要約】  式（ＩＶ）で表われるウラシル系化合物またはその薬学的に許容される塩、その医薬組成物を開示する。ｃ−ＭＥＴ／ＡＸＬ阻害剤としての、ｃ−ＭＥＴ／ＡＸＬを阻害する医薬品または腫瘍を治療する医薬品の調製における、前記の化合物の用途を開示する。  【化１】2021504367.tif 000115
2021504367.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＶ）で表われる化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
【化１】
2021504367.tif 000094
但し、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１−６アルキル基からなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基および３〜６員ヘテロシクロアルキル基からなる群から選択され、ここで、前記のＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基および３〜６員ヘテロシクロアルキル基は、１、２または３個のＲで置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル基およびＣ３−６シクロアルキル基からなる群から選択され、前記のＣ１−４アルキル基およびＣ３−６シクロアルキル基は、１、２または３個のＲ’で置換されていてもよく；
または、Ｒ２とＲ３が連結して５〜６員飽和複素環を形成し、ここで、前記の５〜６員飽和複素環は、１、２または３個のＲで置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヘテロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、３〜６員ヘテロシクロアルキル基および５〜６員ヘテロアリール基からなる群から選択され；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基および３〜６員ヘテロシクロアルキル基からなる群から選択され、前記のＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基および３〜６員ヘテロシクロアルキル基は、１、２または３個のＲで置換されていてもよく；
Ｌ１およびＬ２は、それぞれ独立して、単結合および−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択され；
Ｒは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヘテロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基および３〜６員ヘテロシクロアルキル基からなる群から選択され、ここで、前記のＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヘテロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基および３〜６員ヘテロシクロアルキル基は、１、２または３個のＲ’で置換されていてもよく；
Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ３Ｏ、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ、ＣＯＯＨ、ＮＨ（ＣＨ３）、ＮＨ（ＣＨ３）２、
【化２】
2021504367.tif 000095
からなる群から選択され；
前記のＣ１−６ヘテロアルキル基、３〜６員ヘテロシクロアルキル基、５〜６員飽和複素環、Ｃ１−４ヘテロアルキル基および５〜６員ヘテロアリール基は、それぞれ独立して、Ｎ、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ−、及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−からなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子またはヘテロ原子団を含む、
式（ＩＶ）で表われる化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【請求項２】
Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ３Ｏ、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ、ＣＯＯＨ、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、
【化３】
2021504367.tif 000096
からなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１はＨである、
請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２は、Ｈ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヘテロアルキル基およびＣ２−４アルケニル基からなる群から選択され、前記のＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヘテロアルキル基およびＣ２−４アルケニル基は、１、２または３個のＲで置換されていてもよい、
請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２は、Ｈ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、
【化４】
2021504367.tif 000097
からなる群から選択され、
前記のＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、
【化５】
2021504367.tif 000098
は、１、２または３個のＲで置換されていてもよい、
請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、
【化６】
2021504367.tif 000099
からなる群から選択される、
請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル基およびＣ３−４シクロアルキル基からなる群から選択され、前記のＣ１−３アルキル基およびＣ３−４シクロアルキル基は、１、２または３個のＲ’で置換されていてもよい、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２および
【化７】
2021504367.tif 000100
からなる群から選択される、
請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ４は、Ｈ、ＣｌおよびＣＮからなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、
【化８】
2021504367.tif 000101
からなる群から選択され、
前記のＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、
【化９】
2021504367.tif 000102
は、１、２または３個のＲで置換されていてもよい、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、
【化１０】
2021504367.tif 000103
からなる群から選択される、
請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
構造単位
【化１１】
2021504367.tif 000104
は、
【化１２】
2021504367.tif 000105
からなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
構造単位
【化１３】
2021504367.tif 000106
は、
【化１４】
2021504367.tif 000107
からなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
前記の化合物は、
【化１５】
2021504367.tif 000108
から選択され、
但し、Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル基およびＣ３−６シクロアルキル基からなる群から選択され、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、請求項１〜３、７〜１１、１３のいずれか１項に定義した通りである、
請求項１〜３、７〜１１、１３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
前記の化合物は、
【化１６】
2021504367.tif 000109
から選択され、
但し、
Ｌ１およびＬ２は、請求項１に定義した通りであり；
Ｒ１は、請求項１または３に定義した通りであり；
Ｒ２は、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基およびＣ２−６アルケニル基からなる群から選択され、前記のＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基は、１、２または３個のＲで置換されていてもよく；
Ｒ４は、請求項１または９に定義した通りであり；
Ｒ５およびＲ６は、請求項１、１０または１１のいずれか１項に定義した通りであり；
Ｒは、請求項１または２に定義した通りである、
請求項１〜６、９〜１１、１３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
前記の化合物は、
【化１７】
2021504367.tif 000110
から選択され、
但し、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、請求項１５に定義した通りである、
請求項１５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
前記の化合物は、
【化１８】
2021504367.tif 000111
から選択され、
但し、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、請求項１６に定義した通りである、
請求項１６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記の化合物は、
【化１９】
2021504367.tif 000112
【化２０】
2021504367.tif 000113
【化２１】
2021504367.tif 000114
からなる群から選択される、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
治療有効量の請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と
薬学的に許容される担体と
を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
ｃ−ＭＥＴ／ＡＸＬを阻害する医薬品の調製における、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、或いは請求項１９に記載の組成物の使用。
【請求項２１】
前記のｃ−ＭＥＴ／ＡＸＬを阻害する医薬品は、腫瘍を治療する医薬品である、請求項２０に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【関連出願への相互参照】
【０００１】
本出願は、２０１７年１１月２４日に出願されたＣＮ２０１７１１１９０５７１．６、２０１８年９月３０日に出願されたＣＮ２０１８１１１５９９１３．２に基づく優先権を主張する。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、ｃ−ＭＥＴ／ＡＸＬ阻害剤としてのウラシル系化合物に関し、具体的に、式（ＩＶ）で表われる化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００３】
癌原遺伝子Ｍｅｔによってコードされるｃ−Ｍｅｔは、ＲＯＮサブファミリーに属する高度に結合する受容体型チロシンキナーゼであり、散乱因子または肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）の唯一の既知の受容体である。ｃ−Ｍｅｔタンパク質は、５０ｋＤのαサブユニットと１４５ｋＤのβサブユニットがジスルフィド結合で接続されたヘテロダイマーであり、細胞外ドメインおよび細胞内ドメインに分かれる。細胞外ドメインには、α鎖全体とβ鎖の一部を覆うＮ末端リガンド結合ドメイン（ＳＥＭＡ領域）、４つの保存されたジスルフィド結合を有するシスチンに富む領域、および免疫グロブリン様ドメインのような異なる機能を発揮する３つのドメインが含まれる。細胞内ドメインは、同様に、Ｔｙｒ１００３リン酸化部位を持つ膜近傍ドメイン、Ｔｙｒ１２３４とＴｙｒ１２３５リン酸化部位を持つチロシンキナーゼ触媒ドメイン、およびＴｙｒｌ３４９とＴｙｒ１３５６結合チロシンを持つＣ末端多機能結合領域のような３つの調節領域からなる。
【０００４】
ＨＧＦは、ｃ−Ｍｅｔの細胞外ドメインに結合した後、ｃ−Ｍｅｔのリン酸化を誘導し、Ｃ末端多機能領域に、ＧＡＢ１（成長因子受容体結合タンパク質−１）やＧＡＢ２（成長因子受容体結合タンパク質−２）などの様々な間質因子を動員し、さらにＳＨＰ２、ＰＩ３Ｋなどの分子をここに引き寄せて結合することで、ＲＡＳ／ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路などを活性化し、細胞の成長、移動、増殖および生存を調節する。異常なｃ−Ｍｅｔ経路は、腫瘍の発生および転移を誘発する可能性があり、異常に高いレベルで発現するｃ−Ｍｅｔは、膀胱癌、胃癌、肺癌、乳癌などの多くのヒト悪性腫瘍に見られる。さらに、ｃ−Ｍｅｔは、腫瘍の複数のキナーゼ阻害剤に対する抵抗性にも関連する。
【０００５】
ｃ−Ｍｅｔと複数の膜受容体との間にはクロストーク（ｃｒｏｓｓｔａｌｋ）があり、複雑なネットワークシステムを形成する。ｃ−Ｍｅｔと接着受容体ＣＤ４４との間のクロストークは、シグナルペプチドの応答を増幅し；ｃ−Ｍｅｔと脳タンパク質受容体との間のクロストークは、リガンドＨＧＦに依存しないｃ−Ｍｅｔを活性化し、浸潤効果を高め；ｃ−Ｍｅｔとプロアポトーシス受容体ＦＡＳとの間のクロストークは、細胞のアポトーシスを加速し；ｃ−ＭｅｔとＥＧＦＲやＶＥＧＦＲなどの複数の受容体型チロシンキナーゼとの間のクロストークは、互いの活性化を調節し、血管新生プロセスに影響を与える。ｃ−Ｍｅｔとこれらの膜受容体との間のクロストークは、腫瘍の発生および転移を促進し、薬剤耐性を誘発する。
【０００６】
ＡＸＬは膜貫通タンパク質であり、細胞外領域は２つの免疫グロブリン様領域および２つのフィブロネクチン様領域を含み、リガンド結合領域は免疫グロブリン様領域である。ＡＸＬは、Ｔｙｒｏ３およびＭｅｒとともに、ＴＡＭ受容体型チロシンキナーゼのファミリーに属し、それらはすべて、成長停止特異的遺伝子６（Ｇａｓ６）によってコードされるタンパク質分子およびヒト血漿抗凝固タンパク質Ｓをリガンドとする。ＡＸＬはＧａｓ６に結合すると、ＡＸＬのコンフォメーションが変化し、二量体が形成される。膜内のチロシン残基はリン酸化され、ＡＸＬ自体のチロシンプロテインキナーゼの活性を活性化し、さらに、下流のタンパク質をリン酸化してシグナル伝達の役割を果たす。ＡＸＬの活性化は、ＧＲＢ２の活性化を引き起こし、ＲＡＳ−ＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫシグナル伝達経路を介して腫瘍細胞の増殖に影響を与え、また、ＰＩ３Ｋをリン酸化してＡＫＴを活性化し、腫瘍細胞の生存能力を高めることができる。さらに、ＡＸＬは、ＳＲＣを直接活性化するか、またはＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ及びＭＥＴと相互作用することにより、腫瘍細胞の移動および浸潤を促進し、腫瘍転移の悪化を招く可能性がある。ＡＸＬタンパク質の高発現は、乳癌、肺癌、および急性骨髄性白血病の悪化と関連する。研究によると、ＡＸＬシグナルの活性化は、腫瘍細胞が上皮間葉転換（ＥＭＴ）を起こす主要なメカニズムの１つであり、また、癌細胞が標的薬物や化学療法薬に対する薬剤耐性を獲得する主要なメカニズムの１つである。
【０００７】
現在、市販されている抗腫瘍薬は、例えばアルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、免疫調節剤などが多くあるが、それらのほとんどは、毒性が大きいため、患者は耐えられない。腫瘍の分子生物学の研究が進むにつれて、腫瘍の発生や発展の分子レベルのメカニズムはますます明らかになり、多くの悪性腫瘍に対する分子標的治療は大きな関心と注目を集めている。分子標的薬は、選択性が高く、スペクトルが広く、有効性があり、その安全性が細胞毒性化学療法薬よりも優れており、現在の癌治療分野における新たな開発の方向である。
【０００８】
現在、開発中のｃ−Ｍｅｔ阻害剤は、選択的阻害剤および多標的阻害剤に分けることができる。ここで、選択的阻害剤テポチニブ（Ｔｅｐｏｔｉｎｉｂ）（ＥＭＤ１２１４０６３）（ＷＯ２００９００６９５９、公開日２００９年１月１５日）は、最も優れた抗腫瘍活性を有し、複数のｃ−ＭＥＴ高発現腫瘍細胞に対して強い阻害効果（ｃ−ＭＥＴ酵素活性ＩＣ５０＝３．６７ｎＭ、ＭＨＣＣ９７Ｈ細胞ＩＣ５０＝６．２ｎＭ）を示し、現在、臨床第ＩＩ相の研究段階に入っている。多標的ｃ−Ｍｅｔ阻害剤は、ＢＭＳ７７７６０７（ＵＳ２００８１１４０３３）、ＭＧＣＤ２６５（ＷＯ２００６０１０２６４）、ＬＹ２８０１６５３（ＵＳ２０１００２２５２９）、およびＮＰＳ−１０３４（ＵＳ２０１１１８３９８３）に代表される。特許ＵＳ２００９０９４４２７は、以下の一般式（Ａ）で表われる化合物を開示している。
【化１】
2021504367.tif 000003
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、式（Ｉ）で表われる化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【化２】
2021504367.tif 000004
但し、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１−６アルキル基からなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基および３−６員ヘテロシクロアルキル基からなる群から選択され、ここで、前記のＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基および３−６員ヘテロシクロアルキル基は、１、２または３個のＲで置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル基およびＣ３−６シクロアルキル基からなる群から選択され；
または、Ｒ２とＲ３が連結して５〜６員飽和複素環を形成し、ここで、前記の５〜６員飽和複素環は、１、２または３個のＲで置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヘテロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、３〜６員ヘテロシクロアルキル基および５〜６員ヘテロアリール基からなる群から選択され；
Ｒは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヘテロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基および３〜６員ヘテロシクロアルキル基からなる群から選択され、ここで、前記のＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヘテロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基および３〜６員ヘテロシクロアルキル基は、１、２または３個のＲ’で置換されていてもよく；
Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ３Ｏ、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ、ＣＯＯＨ、ＮＨ（ＣＨ３）、ＮＨ（ＣＨ３）２、
【化３】
2021504367.tif 000005
からなる群から選択され；
前記のＣ１−６ヘテロアルキル基、３〜６員ヘテロシクロアルキル基、５〜６員飽和複素環、Ｃ１−４ヘテロアルキル基および５〜６員ヘテロアリール基は、それぞれ独立して、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ−、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−からなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子またはヘテロ原子団を含む。
【００１０】
本発明の一部の実施形態において、前記のＲは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ３Ｏ、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ、ＣＯＯＨ、ＮＨ（ＣＨ３）、ＮＨ（ＣＨ３）２、
【化４】
2021504367.tif 000006
からなる群から選択される。
【００１１】
本発明の一部の実施形態において、前記のＲ１はＨである。
【００１２】
本発明の一部の実施形態において、前記のＲ２は、Ｈ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヘテロアルキル基およびＣ２−４アルケニル基からなる群から選択され、前記のＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヘテロアルキル基およびＣ２−４アルケニル基は、１、２または３個のＲで置換されていてもよい。
【００１３】
本発明の一部の実施形態において、前記のＲ２は、Ｈ、ＣＨ３、
【化５】
2021504367.tif 000007
からなる群から選択される。
【００１４】
本発明の一部の実施形態において、前記のＲ３は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル基およびＣ３−４シクロアルキル基からなる群から選択される。
【００１５】
本発明の一部の実施形態において、前記のＲ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２および
【化６】
2021504367.tif 000008
からなる群から選択される。
【００１６】
本発明の一部の実施形態において、前記のＲ４はＣｌである。
【００１７】
本発明の一部の実施形態において、前記の構造単位
【化７】
2021504367.tif 000009
は、
【化８】
2021504367.tif 000010
から選択される。
【００１８】
本発明の一部の実施形態において、前記のＲは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ３Ｏ、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ、ＣＯＯＨ、ＮＨ（ＣＨ３）、ＮＨ（ＣＨ３）２、
【化９】
2021504367.tif 000011
からなる群から選択され、他の変数は上記で定義した通りである。
【００１９】
本発明の一部の実施形態において、前記のＲ１は、Ｈであり、他の変数は上記で定義した通りである。
【００２０】
本発明の一部の実施形態において、前記のＲ２は、Ｈ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヘテロアルキル基およびＣ２−４アルケニル基からなる群から選択され、前記のＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヘテロアルキル基およびＣ２−４アルケニル基は、１、２または３個のＲで置換されていてもよく、他の変数は上記で定義した通りである。
【００２１】
本発明の一部の実施形態において、前記のＲ２は、Ｈ、ＣＨ３、
【化１０】
2021504367.tif 000012
からなる群から選択され、他の変数は上記で定義した通りである。
【００２２】
本発明の一部の実施形態において、前記のＲ３は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル基およびＣ３−４シクロアルキル基からなる群から選択され、他の変数は上記で定義した通りである。
【００２３】
本発明の一部の実施形態において、前記のＲ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２および
【化１１】
2021504367.tif 000013
からなる群から選択され、他の変数は上記で定義した通りである。
【００２４】
本発明の一部の実施形態において、前記のＲ４はＣｌであり、他の変数は上記で定義した通りである。
【００２５】
本発明の一部の実施形態において、前記の構造単位
【化１２】
2021504367.tif 000014
は、
【化１３】
2021504367.tif 000015
から選択され、他の変数は上記で定義した通りである。
【００２６】
本発明の別の一部の実施形態は、前記の各変数を任意に組み合わせたものである。
【００２７】
本発明の一部の実施形態において、前記の化合物は、以下の式で表される化合物から選択される。
【化１４】
2021504367.tif 000016
但し、Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル基およびＣ３−６シクロアルキル基からなる群から選択され、Ｒ、Ｒ１およびＲ４は上記で定義した通りである。
【００２８】
本発明の一部の実施形態において、前記の化合物は、以下の式で表される化合物から選択される。
【化１５】
2021504367.tif 000017
但し、Ｒ２は、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基およびＣ２−６アルケニル基からなる群から選択され、前記のＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基は、１、２または３個のＲで置換されていてもよく、Ｒ、Ｒ１およびＲ４は上記で定義した通りである。
【００２９】
本発明は、式（ＩＶ）で表われる化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【化１６】
2021504367.tif 000018
但し、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１−６アルキル基からなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基および３〜６員ヘテロシクロアルキル基からなる群から選択され、ここで、前記のＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基および３〜６員ヘテロシクロアルキル基は、１、２または３個のＲで置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル基およびＣ３−６シクロアルキル基からなる群から選択され、ここで、前記のＣ１−４アルキル基およびＣ３−６シクロアルキル基は、１、２または３個のＲ’で置換されていてもよく；
または、Ｒ２とＲ３が連結して５〜６員飽和複素環を形成し、ここで、前記の５〜６員飽和複素環は、１、２または３個のＲで置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヘテロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、３〜６員ヘテロシクロアルキル基および５〜６員ヘテロアリール基からなる群から選択され；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基および３〜６員ヘテロシクロアルキル基からなる群から選択され、ここで、前記のＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基および３〜６員ヘテロシクロアルキル基は、１、２または３個のＲで置換されていてもよく；
Ｌ１およびＬ２は、それぞれ独立して、単結合および−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択され；
Ｒは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヘテロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基および３〜６員ヘテロシクロアルキル基からなる群から選択され、ここで、前記のＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヘテロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基および３〜６員ヘテロシクロアルキル基は、１、２または３個のＲ’で置換されていてもよく；
Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ３Ｏ、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ、ＣＯＯＨ、ＮＨ（ＣＨ３）、ＮＨ（ＣＨ３）２、
【化１７】
2021504367.tif 000019
からなる群から選択され；
前記のＣ１−６ヘテロアルキル基、３〜６員ヘテロシクロアルキル基、５〜６員飽和複素環、Ｃ１−４ヘテロアルキル基および５〜６員ヘテロアリール基は、それぞれ独立して、Ｎ、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ−、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−からなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子またはヘテロ原子団を含む。
【００３０】
本発明の一部の実施形態において、前記のＲは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ３Ｏ、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ、ＣＯＯＨ、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、
【化１８】
2021504367.tif 000020
からなる群から選択される。
【００３１】
本発明の一部の実施形態において、前記のＲ１はＨである。
【００３２】
本発明の一部の実施形態において、前記のＲ２は、Ｈ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヘテロアルキル基およびＣ２−４アルケニル基からなる群から選択され、前記のＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヘテロアルキル基およびＣ２−４アルケニル基は、１、２または３個のＲで置換されていてもよい。
【００３３】
本発明の一部の実施形態において、前記のＲ２は、Ｈ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、
【化１９】
2021504367.tif 000021
からなる群から選択され、前記のＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、
【化２０】
2021504367.tif 000022
は、１、２または３個のＲで置換されていてもよい。
【００３４】
本発明の一部の実施形態において、前記のＲ２は、Ｈ、ＣＨ３、
2021504367.tif 000023
からなる群から選択される。
【００３５】
本発明の一部の実施形態において、前記のＲ３は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル基およびＣ３−４シクロアルキル基からなる群から選択され、前記のＣ１−３アルキル基およびＣ３−４シクロアルキル基は、１、２または３個のＲ’で置換されていてもよい。
【００３６】
本発明の一部の実施形態において、前記のＲ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２および
【化２１】
2021504367.tif 000024
からなる群から選択される。
【００３７】
本発明の一部の実施形態において、前記のＲ４は、Ｈ、ＣｌおよびＣＮからなる群から選択される。
【００３８】
本発明の一部の実施形態において、前記のＲ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、
【化２２】
2021504367.tif 000025
からなる群から選択され、ここで、前記のＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、
【化２３】
2021504367.tif 000026
は、１、２または３個のＲで置換されていてもよい。
【００３９】
本発明の一部の実施形態において、前記のＲ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、
【化２４】
2021504367.tif 000027
からなる群から選択される。
【００４０】
本発明の一部の実施形態において、前記の構造単位
【化２５】
2021504367.tif 000028
は、
【化２６】
2021504367.tif 000029
からなる群から選択される。
【００４１】
本発明の一部の実施形態において、前記の構造単位
【化２７】
2021504367.tif 000030
は、
【化２８】
2021504367.tif 000031
からなる群から選択される。
【００４２】
本発明の一部の実施形態において、前記のＲは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ３Ｏ、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ、ＣＯＯＨ、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、
【化２９】
2021504367.tif 000032
からなる群から選択され、他の変数は本発明で定義した通りである。
【００４３】
本発明の一部の実施形態において、前記のＲ１はＨであり、他の変数は本発明で定義した通りである。
【００４４】
本発明の一部の実施形態において、前記のＲ２は、Ｈ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヘテロアルキル基およびＣ２−４アルケニル基からなる群から選択され、ここで、前記のＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヘテロアルキル基およびＣ２−４アルケニル基は、１、２または３個のＲで置換されていてもよく、他の変数は本発明で定義した通りである。
【００４５】
本発明の一部の実施形態において、前記のＲ２は、Ｈ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、
【化３０】
2021504367.tif 000033
からなる群から選択され、前記のＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、
【化３１】
2021504367.tif 000034
は、１、２または３個のＲで置換されていてもよく、他の変数は本発明で定義した通りである。
【００４６】
本発明の一部の実施形態において、前記のＲ２は、Ｈ、ＣＨ３、
【化３２】
2021504367.tif 000035
からなる群から選択され、他の変数は本発明で定義した通りである。
【００４７】
本発明の一部の実施形態において、前記のＲ３は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル基およびＣ３−４シクロアルキル基からなる群から選択され、前記のＣ１−３アルキル基およびＣ３−４シクロアルキル基は、１、２または３個のＲ’で置換されていてもよく、他の変数は本発明で定義した通りである。
【００４８】
本発明の一部の実施形態において、前記のＲ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２および
【化３３】
2021504367.tif 000036
からなる群から選択され、他の変数は本発明で定義した通りである。
【００４９】
本発明の一部の実施形態において、前記のＲ４は、Ｈ、ＣｌおよびＣＮからなる群から選択され、他の変数は本発明で定義した通りである。
【００５０】
本発明の一部の実施形態において、前記のＲ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、
【化３４】
2021504367.tif 000037
からなる群から選択され、前記のＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、
【化３５】
2021504367.tif 000038
は、１、２または３個のＲで置換されていてもよく、他の変数は本発明で定義した通りである。
【００５１】
本発明の一部の実施形態において、前記のＲ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、
【化３６】
2021504367.tif 000039
からなる群から選択され、他の変数は本発明で定義した通りである。
【００５２】
本発明の一部の実施形態において、前記の構造単位
【化３７】
2021504367.tif 000040
は、
【化３８】
2021504367.tif 000041
からなる群から選択され、他の変数は本発明で定義した通りである。
【００５３】
本発明の一部の実施形態において、前記の構造単位
【化３９】
2021504367.tif 000042
は、
【化４０】
2021504367.tif 000043
からなる群から選択され、他の変数は本発明で定義した通りである。
【００５４】
本発明の一部の実施形態において、前記の化合物またはその薬学的に許容される塩を開示し、ここで、化合物は、
【化４１】
2021504367.tif 000044
から選択され、
但し、Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル基およびＣ３−６シクロアルキル基からなる群から選択され、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、本発明で定義した通りである。
【００５５】
本発明の一部の実施形態において、前記の化合物またはその薬学的に許容される塩を開示し、ここで、化合物は、
【化４２】
2021504367.tif 000045
から選択され、
但し、
Ｒ２は、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基およびＣ２−６アルケニル基からなる群から選択され、前記のＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基は、１、２または３個のＲで置換されていてもよく；
Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲは、本発明で定義した通りである。
【００５６】
本発明の一部の実施形態において、前記の化合物またはその薬学的に許容される塩を開示し、ここで、化合物は、
【化４３】
2021504367.tif 000046
から選択され、
但し、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、本発明で定義した通りである。
【００５７】
本発明の一部の実施形態において、前記の化合物またはその薬学的に許容される塩を開示し、ここで、化合物は、
2021504367.tif 000047
から選択され、
但し、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、本発明で定義した通りである。
【００５８】
さらに、本発明は、以下の化合物からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【化４４】
2021504367.tif 000048
【化４５】
2021504367.tif 000049
【化４６】
2021504367.tif 000050
【００５９】
本発明は、治療有効量の前記の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００６０】
本発明は、ｃ−ＭＥＴ／ＡＸＬを阻害する医薬品の調製における、前記の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または前記の組成物の使用を提供する。
【００６１】
本発明の一部の実施形態において、前記のｃ−ＭＥＴ／ＡＸＬを阻害する医薬品は、腫瘍を治療する医薬品である。
【００６２】
また、本発明の別の一部の実施形態は、前記の各変数を任意に組み合わせたものである。
【００６３】
技術的効果
本発明の化合物は、半減期が増加し、標的に対する作用時間が延長し、代謝安定性が向上し、より優れた阻害活性を有する。半減期の延長は、血中薬物濃度をより長期間維持することにより、本発明の化合物を腫瘍の治療に適応する場合は、類似の薬物と比較して、患者への投与量または投与頻度が減少し、患者のコンプライアンスが著しく向上することを予測できる。
【００６４】
ｃ−ＭＥＴは、ＨＧＦに結合した後、ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ、Ｃｄｃ４２／Ｒａｃ１などの細胞シグナル伝達経路が活性化され、癌細胞の生存および増殖をもたらし、それにより腫瘍の成長を加速する。したがって、ｃ−ＭＥＴ阻害剤としてのウラシル化合物は、肝癌、非小細胞肺癌、胃癌などの癌の標的治療薬として大きな可能性がある。したがって、本発明の化合物は、ウラシル系ｃ−ＭＥＴ阻害剤として作用する。さらに、ＡＸＬの過剰な活性化は、腫瘍転移、腫瘍幹細胞の表現型、腫瘍細胞の薬剤耐性の産生、および免疫抑制などにも関与する。ＡＸＬ阻害剤としてのウラシル系化合物は、急性リンパ性骨髄腫、非小細胞肺癌、胃癌、乳癌などの治療分野において大きな可能性がある。インビボ／インビトロでの有意な阻害活性および良好な薬物動態特性を考慮すると、本発明の化合物は、類似の製品よりも優れた治療効果を有する新薬になることが期待される。
【００６５】
定義と用語
特に明記しない限り、本明細書で使用される以下の用語は、以下の意味を有することを意図している。特定の用語は、特定の定義がない場合に、不定または不明瞭と見なされるべきではないが、通常の意味で理解されるべきである。本明細書に商品名が記載される場合、その対応する商品またはその活性成分を指す。ここで、用語「薬学的に許容される」とは、これらの化合物、材料、組成物、および/または剤形について、信頼性のある医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触して使用することに適し、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題または合併症を伴うことなく、合理的な利益/リスク比に見合うことをいう。
【００６６】
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物を比較的毒性のない酸または塩基と反応させることで調製される本発明の化合物の塩を指す。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、純粋な溶液または適宜な不活性溶媒中で、このような化合物が中性形態として十分な量の塩基と接触させることで、塩基付加塩が得られる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミンもしくはマグネシウムの塩、または類似の塩を含む。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、純粋な溶液または適宜な不活性溶媒中で、このような化合物が中性形態として十分な量の酸と接触させることで、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸塩と有機酸塩を含む。上記の無機酸塩として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、重炭酸塩、リン酸、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、硫酸、硫酸水素塩、ヨウ化水素酸、亜リン酸などの無機酸塩が挙げられる。上記の有機酸塩として、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの類似の酸の塩や、アミノ酸（アルギニンなど）の塩、およびグルクロン酸などの有機酸の塩が挙げられる。本発明の一部の特定の化合物は、塩基性官能基と酸性官能基の両方を含むため、塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換することができる。
【００６７】
本発明の薬学的に許容される塩は、通常の化学的方法によって酸性または塩基性部分を含む親化合物から調製することができる。一般的に、このような塩は、水または有機溶媒或いは両者の混合物中で、これらの化合物を遊離酸または塩基として化学量論量の適宜な塩基または酸と反応させることにで調製される。
【００６８】
塩の形態に加えて、本発明の化合物はプロドラッグの形態がある。本明細書に記載の化合物のプロドラッグとは、生理的条件下で容易に化学変化を起こして本発明の化合物に変換される化合物をいう。また、プロドラッグは、生体内の環境で化学的または生化学的方法によって本発明の化合物に変換することができる。
【００６９】
本発明の特定の化合物は、水和形態を含む溶媒和形態または非溶媒和形態として存在することができる。一般的に、溶媒和形態と非溶媒和形態は相当であり、両方とも本発明の範囲内に含まれる。
【００７０】
本発明の化合物は、特定の幾何異性体または立体異性体として存在してもよい。本発明では、シスとトランス異性体、（−）と（＋）エナンチオマー、（Ｒ）と（Ｓ）エナンチオマー、ジアステレオ異性体、（Ｄ）異性体、（Ｌ）異性体、およびそのラセミ混合物、他の混合物、例えばエナンチオマーまたはジアステレオ異性体が豊富な混合物を含むすべてのこのような化合物が想定される。これらはすべて本発明の範囲内に含まれる。アルキル基などの置換基は、さらなる不斉炭素原子を有していてもよい。これらの異性体およびそれらの混合物はすべて、本発明の範囲内に含まれる。
【００７１】
特に明記しない限り、「エナンチオマー」または「光学異性体」という用語は、互いに鏡像関係にある立体異性体を指す。
【００７２】
特に明記しない限り、「シス−トランス異性体」または「幾何異性体」という用語は、二重結合や環形成炭素原子間の単結合が自由に回転できないことにより生成される。
【００７３】
特に明記しない限り、「ジアステレオマー」という用語は、分子に２つ以上のキラル中心を含み、且つ分子間で非鏡像関係にある立体異性体を指す。
【００７４】
特に明記しない限り、「（＋）」は、右旋性異性体を意味し、「（−）」は左旋性異性体を意味し、「（±）」はラセミ体を意味する。
【００７５】
特に明記しない限り、くさび形の実線結合（
【化４７】
2021504367.tif 000051
）およびくさび形の破線結合（
【化４８】
2021504367.tif 000052
）で立体中心の絶対配置を表し、直線形の実線結合（
【化４９】
2021504367.tif 000053
）と直線形の破線結合（
【化５０】
2021504367.tif 000054
）で立体中心の相対配置を表し、波線（
【化５１】
2021504367.tif 000055
）でくさび形の実線結合（
【化５２】
2021504367.tif 000056
）またはくさび形の破線結合（
【化５３】
2021504367.tif 000057
）を表し、或いは波線（
【化５４】
2021504367.tif 000058
）で直線形の実線結合（
【化５５】
2021504367.tif 000059
）と直線形の破線結合（
【化５６】
2021504367.tif 000060
）を表す。
【００７６】
本発明の化合物は、特定の形態で存在し得る。特に明記しない限り、「互変異性体」または「互変異性体形態」という用語は、異なる官能基の異性体が室温で動的平衡状態にあり、互いに迅速に変換できることを意味する。互変異性体が可能な場合（例えば、溶液の中に）に、互変異性体の化学平衡を達成できる。例えば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎ  ｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピック互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ  ｔａｕｔｏｍｅｒ）としても知られる）には、ケト−エノール異性化やイミン−エナミン異性化などのプロトン移動による相互変換が含まれる。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅ  ｔａｕｔｏｍｅｒ）には、一部の結合電子の再結合による相互変換が含まれる。ケト−エノール互変異性化の例としては、ペンタン−２，４−ジオンと４−ヒドロキシペント−３−エン−２−オンとの２つの互変異性体間の相互変換がある。
【００７７】
特に明記しない限り、「１つの異性体に富む」、「異性体に富む」、「１つの鏡像異性体に富む」または「鏡像異性体に富む」という用語は、１つの異性体または鏡像異性体の含有量が１００％未満であり、且つその異性体または鏡像異性体の含有量は６０％以上、または７０％以上、または８０％以上、または９０％以上、または９５％以上、または９６％以上、または９７％以上、または９８％以上、または９９％以上、または９９．５％以上、または９９．６％以上、または９９．７％以上、または９９．８％以上、または９９．９％以上であることを意味する。
【００７８】
特に明記しない限り、「異性体過剰率」または「鏡像異性体過剰率」という用語は、２つの異性体または２つの鏡像異性体の相対パーセンテージ間の差を指す。例えば、一方の異性体または鏡像異性体が９０％の量で存在し、他方の異性体または鏡像異性体が１０％の量で存在する場合、異性体または鏡像異性体過剰率（ｅｅ値）は８０％である。
【００７９】
光学活性を有する（Ｒ）と（Ｓ）異性体、およびＤとＬ異性体は、キラル合成、キラル試薬または他の従来技術を用いて調製される。本発明のある化合物の１種類のエナンチオマーを得たい場合、純粋な所望のエナンチオマーは、不斉合成、または得られたジアステレオマー混合物の分離および補助基の開裂を含む、キラル補助剤による誘導作用によって得ることができる。或いは、分子が塩基性官能基（アミノ基など）または酸性官能基（カルボキシル基など）を含む場合、化合物は適宜な光学活性を有する酸または塩基と反応して、ジアステレオマー異性体の塩を形成し、その後、当技術分野における一般的な方法でジアステレオマーの分離を行い、純粋なエナンチオマーを回収する。さらに、エナンチオマーおよびジアステレオ異性体は、一般的に、キラル固定相を使用した、任意に化学誘導法（例えば、アミンからカルバメートを生成する）と組み合わせたクロマトグラフィーによって単離される。本発明の化合物は、該化合物を構成する１つ以上の原子で非自然な割合の原子同位体を含んでもよい。本発明の化合物は、この化合物を構成する１つ以上の原子に非天然な割合で同位体原子を含有していてもよい。例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）またはＣ−１４（１４Ｃ）のような放射性同位体で標識された化合物が用いられる。別の例として、水素を重水素に置き換えて重水素化薬物を形成することができる。重水素と炭素との結合は、通常の水素と炭素との結合よりも強い。重水素化されていない薬物と比較して、重水素化された薬物は、毒性副作用の低減、薬物の安定性の向上、有効性の向上、および薬物の生物学的半減期の延長などの利点を有する。本発明の化合物のすべての同位体組成の変化は、放射能を有するかどうかにかかわらず、本開示の範囲内に含まれる。「薬学的に許容される担体」という用語は、有効量の本発明の活性物質を送達することができ、活性物質の生物学的活性を妨げず、ホストまたは患者への毒性を持たない任意の製剤または担体を指す。代表的な担体として、水、油、野菜、ミネラル、クリームベース、ローションベース、軟膏ベースなどが挙げられる。これらの基剤として、懸濁化剤、粘着付与剤、皮膚浸透増強剤などが挙げられる。それらの製剤は、化粧品または局所医薬の分野の当業者に周知である。
【００８０】
「賦形剤」という用語は、一般的に、有効な医薬組成物を調製するための必要な担体、希釈剤および/または媒介を指す。
【００８１】
薬学的または薬理学的に活性な薬剤に関する「有効量」または「治療有効量」という用語は、非毒性であるが所望の効果を達成できる薬剤または薬剤の十分な量を指す。本発明の経口剤形について、組成物における１つの活性物質の「有効量」は、該組成物における別の活性物質と組み合わせて使用される場合に所望の効果を達成するための必要な量を指す。有効量の決定は、年齢や受容体の一般的な状態、および特定の活性物質に応じて、人によって異なるが、症例における適切な有効量は、通常の実験に基づいて当業者によって決定される。
【００８２】
「活性成分」、「治療剤」、「活性物質」または「活性剤」という用語は、標的の障害、疾患または病症の治療に有効な化学物質を指す。
【００８３】
「任意の」または「任意に」は、後続の事項または条件が発生する可能性があるが必ず発生ではないことを意味し、この用語は、上記の事項または条件が発生する場合および上記の事項または条件が発生しない場合を含む。
【００８４】
用語「置換された」とは、特定の原子上の１個以上の水素原子が置換基によって置換されることを指し、また、特定の原子の原子価が正常であり、且つ置換された化合物は安定している限り、重水素および水素の変種を含んでも良い。置換基がオキソ基（即ち、＝Ｏ）である場合、２個の水素原子が置換されていることを意味する。芳香環上の位置は、オキソ基で置換することはできない。「置換されていてもよい」とは、原子が置換基で置換されても置換されていなくてもよいことを意味し、特に断りのない限り、置換基の種類および数は、化学的に実現可能である限り任意でもよい。
【００８５】
いずれの変数（例えば、Ｒ）でも化合物の組成や構造中に一回以上現れる場合、それぞれの場合での定義は独立している。したがって、例えば、ある基が０〜２個のＲで置換されている場合、上記の基は多くても２個のＲで置換されていてもよく、且つそれぞれの場合におけるＲは独立した選択肢を有する。さらに、置換基および／またはその変種の組み合わせは、安定な化合物を生じる場合に限り許容される。
【００８６】
−（ＣＲＲ）０−のような、連結基の数が０である場合、その連結基は単結合であることを意味する。
【００８７】
１個の変数が単結合である場合、該単結合によって結合された２つの基が直接結合していることを意味する。例えば、Ａ−Ｌ−ＺにおけるＬが単結合を表す場合、該構造は実質にＡ−Ｚである。
【００８８】
置換基が空いている場合は、該置換基が存在しないことを意味し、例えば、Ａ−ＸにおけるＸが空いている場合、該構造は実質にＡである。置換基が環上の１個以上の原子に結合される場合、このような置換基は環上の任意の原子に結合しても良い。例えば、構造単位
【化５７】
2021504367.tif 000061
または
【化５８】
2021504367.tif 000062
は、置換基Ｒがシクロヘキシル基またはシクロヘキサジエンの任意の位置に置換できることを意味する。挙げられた置換基においてどの原子を介して置換される基に結合しているかを明記しない場合、このような置換基は、いずれの原子によって結合しても良く、例えば、置換基としてのピリジル基は、ピリジン環のいずれかの炭素原子を介して置換される基に結合してもよい。挙げられた連結基の連結方向を明記しない場合、その連結方向は任意である。例えば、
【化５９】
2021504367.tif 000063
における連結基Ｌが−Ｍ−Ｗ−である場合、−Ｍ−Ｗ−は、左から右への読み取り順序と同じ方向で環Ａと環Ｂを連結して
【化６０】
2021504367.tif 000064
となってもよく、左から右への読み取り順序と逆方向で環Ａと環Ｂを連結して
【化６１】
2021504367.tif 000065
となってもよい。前記した連結基、置換基および／またはその変種の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生じる場合に限り許容される。
【００８９】
特に明記しない限り、用語「ヘテロ」は、炭素（Ｃ）と水素（Ｈ）以外の原子、およびこれらのヘテロ原子を含む原子団を含む、ヘテロ原子またはヘテロ原子団（即ち、ヘテロ原子を含む原子団）を表す。例えば、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、シリコン（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）、ホウ素（Ｂ）、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２−、及び置換されていてもよい以下の基：−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−が挙げられる。
【００９０】
特に明記しない限り、用語「環」は、置換または非置換のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基、アリール基またはヘテロアリール基を指す。いわゆる環としては、単環、連結環（ｒｉｎｇ  ａｓｓｅｍｂｌｙ）、スピロ環、縮合環または架橋環が挙げられる。環上の原子数は、通常、環の員数として定義され、例えば、「５〜７員環」とは、５〜７個の原子が環上に配置されることを意味する。特に明記しない限り、環は任意に１〜３個のヘテロ原子を含む。したがって、「５〜７員環」は、例えば、フェニル、ピリジルおよびピペリジルを含む。一方、用語「５〜７員ヘテロシクロアルキル環」は、ピリジルおよびピペリジニルを含むが、フェニルを含まない。また、用語「環」は、少なくとも１つの環を含有する環系を含み、ここで各環は独立して上記の定義を満たす。
【００９１】
特に明記しない限り、用語「複素環」または「複素環基」とは、ヘテロ原子またはヘテロ原子団を含む安定な単環式、二環式または三環式の環を指し、飽和、部分不飽和または不飽和（芳香族）のものであっても良く、また、これらは炭素と、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子とを含み、上記の複素環のいずれかはベンゼン環に縮合して二環式の環を形成してもよい。窒素および硫黄ヘテロ原子は、酸化されてもよい（すなわち、ＮＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ｐは１または２である）。窒素原子は、置換されても置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲはＨまたは本明細書で既に定義された他の置換基である）。複素環は、いずれのヘテロ原子または炭素原子のペンダント基に結合して安定な構造を形成することができる。得られた化合物が安定である場合、本明細書に記載の複素環は、炭素または窒素の位置に置換を有していてもよい。複素環における窒素原子は、四級アンモニウム化されていてもよい。好ましい実施形態では、複素環におけるＳ原子およびＯ原子の合計が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接していない。別の好ましい実施形態では、複素環におけるＳ原子およびＯ原子の合計は１を超えない。本発明で使用される場合、用語「芳香族複素環基」または「ヘテロアリール基」とは、安定している５、６、７員の単環式や二環式、或いは７、８、９または１０員の二環式複素環基の芳香環を指し、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子および炭素原子を含む。窒素原子は、置換されても置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲはＨまたは本明細書で既に定義されている他の置換基である）。窒素および硫黄ヘテロ原子は、酸化されてもよい（すなわち、ＮＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ｐは１または２である）。なお、芳香族複素環におけるＳおよびＯ原子の合計が１を超えない。架橋環も複素環の定義に含まれる。１個以上の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が隣接していない２個の炭素原子または窒素原子を連結すると、架橋環を形成する。好ましい架橋環として、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子および１個の炭素−窒素基を含むが、これらに限定されない。なお、１つの架橋は、常に単環式の環を三環式の環に変換する。架橋環において、環上の置換基は架橋上に存在してもよい。
【００９２】
複素環式化合物の例として、アクリジニル、アゾシニル（ａｚｏｃｉｎｙｌ）、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾメルカプトフラニル、ベンゾメルカプトフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾール、４ａＨ−カルバゾール、カルボリニル、クロマニル、クロメン、シンノリニルデカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ヒドロキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジン、フェノチアジン、ベンゾキサンチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、イソチアゾリルチエニル、チエノオキサゾリル、チエノチアゾリル、チエノイミダゾリル、チエニル、トリアジニル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられるが、これらに限定されない。縮合環およびスピロ化合物も含まれる。
【００９３】
特に明記されない限り、用語「炭化水素基」またはその下位語（例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびアリール基など）は、それ自体、または別の置換基の一部として、直鎖、分岐鎖または環状炭化水素基、またはそれらの組み合わせを指す。それらは完全飽和のもの（例えばアルキル基）、一価または多価不飽和のもの（例えばアルケニル基、アルキニル基、およびアリール基）であってもよく、一置換、二置換または多置換されてもよく、一価のもの（例えばメチル基）、二価のもの（例えばメチレン基）または多価のもの（例えば、メテニル基）であってもよく、また、二価または多価の基を含んでもよく、所定の数の炭素原子を有する（例えば、Ｃ１〜Ｃ１２は、１〜１２個の炭素原子を示し、Ｃ１−１２は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１およびＣ１２から選択される；Ｃ３−１２は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１およびＣ１２から選択される）。用語「ヒドロカルビル基」は、脂肪族ヒドロカルビル基および芳香族ヒドロカルビル基を含むが、これらに限定されない。上記の脂肪族ヒドロカルビル基として、直鎖状および環状のヒドロカルビル基が挙げられ、具体的には、アルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基が挙げられるが、これらに限定されない。芳香族ヒドロカルビル基として、フェニル基、ナフチル基などの６〜１２員芳香族ヒドロカルビル基が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施例において、用語「ヒドロカルビル基」は、完全飽和、一価または多価不飽和であってもよく、二価または多価の基を含んでも良い直鎖または分岐の基またはそれらの組み合わせを指す。飽和ヒドロカルビル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、およびｎ−アミル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの原子団の同族体または異性体が挙げられるが、これらに限定されない。不飽和ヒドロカルビル基は、１つ以上の二重結合または三重結合を有する。この不飽和ヒドロカルビル基の例として、ビニル、２−プロペニル、ブテニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニル、ならびにより高級同族体および異性体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９４】
特に明記されない限り、用語「ヘテロ炭化水素基」またはその下位語（例えば、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、およびヘテロアリール基など）は、単独でまたは別の用語と併せて、一定の数の炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子を有する安定な直鎖、分岐鎖または環状炭化水素基、またはそれらの組み合わせを指す。いくつかの実施例では、用語「ヘテロアルキル基」は、単独でまたは別の用語と併せて、一定の数の炭素原子と少なくとも１つのヘテロ原子を有する安定な直鎖、分岐鎖炭化水素基、またはそれらの組み合わせを指す。代表的な実施例では、ヘテロ原子はＢ、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、ここで、窒素原子および硫黄原子は酸化されていてもよく、窒素原子は四級アンモニウム化されていても良い。ヘテロ原子またはヘテロ原子団は、ヘテロヒドロカルビル基が分子の残り部分に結合する部位を含む、ヘテロヒドロカルビル基内部の任意の部位に位置しても良い。用語「アルコキシ基」、「アルキルアミノ基」および「アルキルチオ基」（またはチオアルキル基）は、慣用の表現であり、それぞれ酸素原子、アミノ基または硫黄原子を介して分子の残り部分に結合しているアルキル基を指す。その例として、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３のように、多くても２個のヘテロ原子が連続し得る。
【００９５】
特に明記されない限り、用語「ヘテロヒドロカルビル基」またはその下位語（例えば、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、およびヘテロアリール基など）は、単独でまたは別の用語と併せて、一定の数の炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子を有する安定な直鎖、分岐鎖または環状炭化水素基、またはそれらの組み合わせを指す。いくつかの実施形態では、「ヘテロアルキル基」という用語は、単独でまたは別の用語と併せて、一定の数の炭素原子と少なくとも１つのヘテロ原子を有する安定な直鎖、分岐鎖炭化水素基、またはそれらの組み合わせを指す。代表的な実施形態では、ヘテロ原子はＢ、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、ここで、窒素原子および硫黄原子は酸化されていてもよく、窒素原子は四級アンモニウム化されていても良い。ヘテロ原子またはヘテロ原子団は、ヘテロヒドロカルビル基が分子の残りの部分に結合する部位を含む、ヘテロヒドロカルビル基内部の任意の部位に位置しても良い。用語「アルコキシ基」、「アルキルアミノ基」および「アルキルチオ基」（またはチオアルキル基）は、慣用の表現であり、それぞれ酸素原子、アミノ基または硫黄原子を介して分子の残りの部分に結合しているアルキル基を指す。その例として、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３のように、最大２個のヘテロ原子が連続し得る。
【００９６】
特に明記されない限り、用語「シクロヒドロカルビル基」、「ヘテロシクロヒドロカルビル基」またはその下位語（例えば、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基など）は、単独でまたは別の用語と併せて環化した「ヒドロカルビル基」または「ヘテロヒドロカルビル基」を指す。さらに、ヘテロヒドロカルビル基またはヘテロシクロヒドロカルビル基（例えば、ヘテロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基）において、ヘテロ原子は、当該複素環が分子の残り部分に結合している位置を占めても良い。シクロヒドロカルビル基の例として、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロヒドロカルビル基の例として、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジル、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチオフェン−２−イル、テトラヒドロチオフェン−３−イル、１−ピペラジニル、および２−ピペラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９７】
特に明記されない限り、用語「ヘテロシクロアルキル基」は、それ自体で、または他の用語と組み合わせて、環化した「ヘテロアルキル基」を意味する。なお、「ヘテロシクロアルキル基」について、ヘテロ原子は、ヘテロシクロアルキル基が分子の残り部分に結合している位置を占めても良い。一部の実施形態において、前記のヘテロシクロアルキル基は、４〜６員のヘテロシクロアルキル基である。他の一部の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、５〜６員のヘテロシクロアルキル基である。ヘテロシクロアルキル基の例として、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２−オキサジニル、１，２−チアジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、またはオキセパニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９８】
特に明記されない限り、用語「アルキル基」は、直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を指し、一置換のもの（例えば−ＣＨ２Ｆ）または多置換のもの（例えば−ＣＦ３）であっても良く、一価のもの（例えばメチル基）、二価のもの（例えばメチレン基）または多価のもの（例えばメテニル基）であっても良い。アルキル基の例として、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピルなど）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなど）、ペンチル（ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）などが挙げられる。
【００９９】
特に明記されない限り、用語「アルケニル基」は、分子鎖上の任意の位置に１つ以上の炭素−炭素二重結合を有するアルキル基を指し、一置換のものまたは多置換のものであっても良く、一価のもの、二価のものまたは多価のものであってもよい。アルケニル基の例として、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニルなどが挙げられる。
【０１００】
特に明記されない限り、用語「アルキニル基」は、分子鎖上の任意の位置に１つ以上の炭素−炭素三重結合を有するアルキル基を指し、一置換のものまたは多置換のものであっても良く、一価のもの、二価のものまたは多価のものであってもよい。アルキニル基の例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどが挙げられる。
【０１０１】
特に明記されない限り、シクロアルキル基は、任意の安定な環式または多環式のヒドロカルビル基を含み、任意の炭素原子は飽和であり、一置換のものまたは多置換のものであっても良く、一価のもの、二価のものまたは多価のものであってもよい。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、ノルボルナニル、［２．２．２］ビシクロオクタン、［４．４．０］ビシクロデカニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０２】
特に明記されない限り、シクロアルケニル基は、環上の任意の位置に１つ以上の不飽和炭素−炭素単結合を有する任意の安定な環式または多環式のヒドロカルビル基を含み、一置換のものまたは多置換のものであっても良く、一価のもの、二価のものまたは多価のものであってもよい。シクロアルケニル基の例として、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０３】
特に明記されない限り、シクロアルキニル基は、環上の任意の位置に１つ以上の炭素−炭素三重結合を有する任意の安定な環式または多環式のヒドロカルビル基を含み、一置換のものまたは多置換のものであっても良く、一価のもの、二価のものまたは多価のものであってもよい。
【０１０４】
特に明記されない限り、用語「ハロ」または「ハロゲン」は、それ自体、または別の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を指す。さらに、用語「ハロアルキル基」とは、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基」は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、および３−ブロモプロピルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルキル基の例として、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチルおよびペンタクロロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０５】
用語「アルコキシ基」は、酸素架橋を介して結合した特定の数の炭素原子を有する、上記のアルキル基を表す。特に明記されない限り、Ｃ１−６アルコキシ基は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルコキシを含む。アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｓ−ペントキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０６】
特に明記されない限り、用語「アリール基」は、多価不飽和の芳香族置換基を指し、一置換のもの、二置換のものまたは多置換のものであっても良く、一価のもの、二価のものまたは多価のものであってもよく、単環式のものまたは多環式のもの（例えば、１〜３個の環；ここで、少なくとも１個の環は芳香族である）であってもよく、これらは互いに縮合しているかまたは共有結合している。用語「ヘテロアリール基」とは、１〜４個のヘテロ原子を含有するアリール基（または環）を指す。例示的な例として、ヘテロ原子はＢ、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、窒素原子および硫黄原子は酸化されていてもよく、窒素原子は四級アンモニウム化されていても良い。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残り部分に結合してもよい。アリール基またはヘテロアリール基の例として、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、フェニルオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、イソキノリル、キノキサリニル、キノリニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、 ３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、および６−キノリルが挙げられるが、これらに限定されない。上記のアリール基およびヘテロアリール環系のいずれかの置換基は、後記の許容される置換基から選択される。
【０１０７】
特に明記されない限り、他の用語（例えば、アリールオキシ基、アリールチオ基、アラルキル基）と併用すると、アリール基は上記で定義されたアリール基およびヘテロアリール環を含む。したがって、用語「アラルキル基」は、アリール基がアルキル基に結合している基（例えば、ベンジル基、フェネチル基、ピリジルメチル基など）を含むことを意味し、例えば、フェノキシメチル基、２−ピリジルオキシメチル基、３−（１−ナフチルオキシ）プロピル基などの炭素原子（例えば、メチレン基）が酸素などの原子で置換されているアルキル基が挙げられる。
【０１０８】
用語「脱離基」とは、置換反応（例えば、求核置換反応）によって別の官能基または原子で置換される官能基または原子を指す。代表的な脱離基として、例えば、トリフレート；塩素、臭素およびヨウ素；メシレート、トシレート、ｐ−ブロモベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート等のスルホネート基；アセトキシ、トリフルオロアセトキシ等のアシルオキシ基などが挙げられる。
【０１０９】
用語「保護基」は、「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」または「チオ保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」とは、アミノ基の窒素位置における副反応を阻止することに適した保護基を指す。代表的なアミノ保護基として、ホルミル；アルカノイル（例えばアセチル、トリクロロアセチルまたはトリフルオロアセチル）等のアシル；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）等のアルコキシカルボニル；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）等のアリールメトキシカルボニル；ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）、１，１−ビス（４’−メトキシフェニル）メチル等のアリールメチル；トリメチルシリル（ＴＭＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）等のシリルなど挙げられるが、これらに限定されない。用語「ヒドロキシ保護基」とは、ヒドロキシ基の副反応を阻止することに適した保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基として、メチル、エチルおよびｔｅｒｔ−ブチル等のアルキル；アルカノイル（例、アセチル）等のアシル；ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）等のアリールメチル；トリメチルシリル（ＴＭＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）等のシリルなど挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１０】
本発明の化合物は、以下の実施形態、それらを他の化学合成方法と組み合わせた実施形態、および当業者に周知の同等置換を含む、当業者に周知の様々な合成方法によって調製される。好ましい実施形態は、本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
【０１１１】
本発明で使用される全ての溶媒は市販されている。本発明は以下の略語を使用する。ａｑは、水を表す。ＨＡＴＵは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを表す。ＥＤＣは、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩を表す。ｍ−ＣＰＢＡは、３−クロロペルオキシ安息香酸を表す。ｅｑは、当量または等価を表す。ＣＤＩは、カルボニルジイミダゾールを表す。ＤＣＭは、ジクロロメタンを表す。ＰＥは、石油エーテルを表す。ＤＩＡＤは、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートを表す。ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを表す。ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを表す。ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルを表す。ＥｔＯＨは、エタノールを表す。ＭｅＯＨは、メタノールを表す。ＣＢｚは、アミノ保護基であるベンジルオキシカルボニルを表す。ＢＯＣは、アミノ保護基であるｔｅｒｔ−ブチルカルボニルを表す。ＨＯＡｃは、酢酸を表す。ＮａＣＮＢＨ３は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを表す。ｒ．ｔ．は、室温を表す。Ｏ／Ｎは、一晩を表す。ＴＨＦは、テトラヒドロフランを表す。Ｂｏｃ２Ｏは、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを表す。ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を表す。ＤＩＰＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンを表す。ＳＯＣｌ２は、塩化チオニルを表す。ＣＳ２は、二硫化炭素を表す。ＴｓＯＨは、ｐ−トルエンスルホン酸を表す。ＮＦＳＩは、Ｎ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドを表す。ＮＣＳは、１−クロロピロリジン−２，５−ジオンを表す。ｎ−Ｂｕ４ＮＦは、テトラブチルアンモニウムフルオリドを表す。ｉＰｒＯＨは、２−プロパノールを表す。ｍｐは、融点を表す。ＬＤＡは、リチウムジイソプロピルアミドを表す。ＦＡはギ酸を表す。ＡＣＮはアセトニトリルを表す。
【０１１２】
化合物は、人工で又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアによって命名され、市販の化合物は、メーカのカタログ名を使用する。
【発明を実施するための形態】
【０１１３】
本発明は、実施例により以下に詳細に記載される。しかしながら、これらの例が本発明に対して不利な制限
を有することは意図されていない。本発明は本明細書で詳細に説明されており、実施形態も開示されている。本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本明細書に開示される実施形態に様々な変更および修正を加えることができることは当業者には明らかであろう。
【０１１４】
実施例１
【化６２】
2021504367.tif 000066
【０１１５】
工程１
室温で２．３ｇの１ａ（１６．７７ｍｍｏｌ，１．８９ｍＬ，１．０５ｅｑ）を２０ｍＬの１，２−ジクロロエタンに溶解した後、３ｇのジエチルアミノメチレンマロネート（１６．０３ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）および２．４９ｇのジイソプロピルエチルアミン（１９．２３ｍｍｏｌ，３．３５ｍＬ，１．２ｅｑ）を加え、１００℃条件下で反応液を１２時間攪拌し、反応が完了した後、濾過を行い、得られた濾過ケーキは反応生成物１ｂであり、生成物を精製せずに次の工程にそのまま用いた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．２６（ｄｔ，Ｊ＝１２．０５，７．０９Ｈｚ，６Ｈ）  ４．１６（ｑ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，２Ｈ）  ４．２５（ｑ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ）  ７．１５−７．２４（ｍ，２Ｈ）  ７．４７−７．５６（ｍ，２Ｈ）  ８．４７（ｄ，Ｊ＝１２．５５Ｈｚ，１Ｈ）  １０．４２（ｓ，１Ｈ）  １０．５８（ｄ，Ｊ＝１２．５５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１１６】
工程２
室温で３．４ｇの１ｂ（１０．２６ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を１５ｍＬのエタノールに溶解し、攪拌条件下で０．８ｇのナトリウムエトキシドを加え、室温で反応液を０．５時間攪拌し、反応が完了した後、濾過を行い、得られた濾過ケーキは生成物１ｃであった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．２１（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，４Ｈ）  ４．０８（ｑ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，２Ｈ）  ７．０５−７．１０（ｍ，２Ｈ）  ７．１６−７．２２（ｍ，２Ｈ）  ８．４６（ｓ，１Ｈ）。
【０１１７】
工程３
室温で０．５ｇの１ｃ（１．８０ｍｍｏｌ，１ｅｑ）、０．５ｇの炭酸カリウム（３．６２ｍｍｏｌ，２．０１ｅｑ）および０．４５ｇの２−ブロモプロパン（３．６６ｍｍｏｌ，３４３．５１μＬ，２．０４ｅｑ）を５ｍＬのＤＭＦに加え、窒素ガスで保護した後、７０℃条件下で反応液を１２時間攪拌し、反応が完了した後、３０ｍＬの水を加えて反応液を希釈し、その後、３０ｍＬの酢酸エチルで反応液を抽出し、得られた有機相を１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で精製して、１ｄを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．２５（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）  １．３７（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，６Ｈ）  ４．２２（ｑ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，２Ｈ）  ４．６４−４．７５（ｍ，１Ｈ）  ７．２６−７．３７（ｍ，４Ｈ）  ８．４５（ｓ，１Ｈ）。
【０１１８】
工程４
０．４６ｇの１ｄ（１．４４ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を９ｍＬのＭｅＯＨに溶解した後、０．０７５ｇの水酸化リチウム一水和物（１．７９ｍｍｏｌ，１．２４ｅｑ）の３ｍＬ水溶液に加え、２５℃条件下で反応液を０．５時間攪拌し、反応が完了した後、反応液を濃縮し、ほとんどのメタノールを除去し、その後、２０ｍＬの水を加えて反応液を希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×１）で抽出した後、有機相を廃棄し、水相をｐＨ＝３に調整した後、酢酸エチルで（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去し、１ｅを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３９（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，６Ｈ）  ４．７３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，１Ｈ）  ７．０３−７．５１（ｍ，５Ｈ）  ８．３９−８．７７（ｍ，１Ｈ）  １２．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０１１９】
工程５
８０ｍｇの１ｅ（２５９．９３μｍｏｌ，１ｅｑ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、撹拌しながら２μＬのＤＭＦおよび２３μＬの塩化オキサリルを順次に滴下し、２０℃の条件下で０．５時間攪拌し、反応が完了した後、反応溶液を濃縮して溶媒を除去し、油状粗生成物１ｆを得た。生成物を精製せずに次の工程にそのまま用いた。
【０１２０】
工程６
５０ｍｇの１ｆ１（１７７．５１μｍｏｌ，１ｅｑ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した後、６０μＬのジイソプロピルエチルアミン（２．０ｅｑ）を滴下し、９０ｍｇの１ｆ生成物を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した後、上記の溶液に滴下し、２０℃条件下で反応液を０．５ｈ攪拌し、反応が完了した後、反応溶液を濃縮して溶媒を除去し、その後、２０ｍＬの水を加えて反応液を希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×１）で抽出し、有機相を飽和塩化アンモニウム溶液（４０ｍＬ×１）、飽和炭酸ナトリウム溶液（４０ｍＬ×１）及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去し、１ｇを得た。生成物を精製せずに次の工程にそのまま用いた。  ＬＣＭＳ  Ｍ＋１：５６６．０
【０１２１】
工程７
１５０ｍｇの１ｇ（２６９．８２μｍｏｌ，１ｅｑ）を４ｍＬのアセトニトリルおよび４ｍＬの酢酸エチルの混合溶媒に溶解した後、２ｍＬの水を加え、攪拌条件下で１０４．２９ｍｇのヨードベンゼンジアセテート（３２３．７９μｍｏｌ，１．２ｅｑ）を添加し、２０℃条件下で反応液を１時間攪拌し、反応が完了した後、分取クロマトグラフィー（カラムタイプ：Ｌｕｎａ  Ｃ１８  １５０＊２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．２２５％ＦＡ），Ｂ：ＡＣＮ］；  Ｂ％：  ３３％−５７％，１０ｍｉｎ）で分離して生成物実施例１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．４３（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，６Ｈ）  ４．７３−４．８１（ｍ，１Ｈ）  ５．９４（ｄ，Ｊ＝５．４０Ｈｚ，１Ｈ）  ６．４３（ｓ，２Ｈ）  ７．２９−７．３９（ｍ，３Ｈ）  ７．３９−７．３９（ｍ，１Ｈ）  ７．４０−７．４６（ｍ，２Ｈ）  ７．４８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ）  ７．７６（ｄ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，１Ｈ）  ７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１２．９２，２．３８Ｈｚ，１Ｈ）  ８．６７（ｓ，１Ｈ）  １１．０１（ｓ，１Ｈ）。
【０１２２】
実施例２
【化６３】
2021504367.tif 000067
【０１２３】
工程１
室温で０．３ｇの１ｃ（１．０８ｍｍｏｌ，１ｅｑ）、０．３ｇの炭酸カリウム（２．１７ｍｍｏｌ，２．０１ｅｑ）および０．２６ｇの３−ブロモプロペン（２．１５ｍｍｏｌ，１．９９ｅｑ）を５ｍＬのＤＭＦに加え、窒素ガスで保護した後、７０℃条件下で反応液を２時間攪拌し、反応が完了した後、５０ｍＬの水を添加し、反応液を希釈し、その後、６０ｍＬの酢酸エチルで反応液を抽出し、得られた有機相を５０ｍＬの飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去した後、２ｄを得た．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．２５（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）  ４．２１（ｑ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，２Ｈ）  ４．５２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．４０Ｈｚ，２Ｈ）  ５．２１−５．３６（ｍ，２Ｈ）  ５．８８−６．０１（ｍ，１Ｈ）  ７．２９−７．３４（ｍ，４Ｈ）  ８．５９（ｓ，１Ｈ）。
【０１２４】
工程２
０．２７ｇの２ｄ（８４８．２６μｍｏｌ，１ｅｑ）を６ｍＬのエタノールに溶解した後、０．０９６ｇの水酸化カリウム（１．７９ｍｍｏｌ，１．２４ｅｑ）の２ｍＬ水溶液に加え、２０℃条件下で反応液を１時間攪拌し、反応が完了した後、反応液を濃縮し、ほとんどのエタノールを除去し、その後、２０ｍＬの水を加えて反応液を希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×１）で抽出した後、有機相を廃棄し、水相をｐＨ＝３に調整した後、酢酸エチルで（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて、４０ｍＬの飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去し、２ｅを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ４．５７（ｄ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，１Ｈ）  ４．９１（ｄ，Ｊ＝１３．０５Ｈｚ，１Ｈ）  ５．１０−５．４３（ｍ，２Ｈ）  ５．８２−６．０６（ｍ，１Ｈ）  ６．９６−７．１２（ｍ，１Ｈ）  ７．２５−７．４１（ｍ，２Ｈ）  ７．５３−７．６２（ｍ，１Ｈ）  ８．６３（ｓ，１Ｈ）。
【０１２５】
工程３
１１０ｍｇの２ｅ（３７８．９９μｍｏｌ，１ｅｑ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、撹拌しながら３μＬのＤＭＦおよび４０μＬ（ＣＯＣｌ）２を順次に滴下した。２０℃条件下で０．５時間攪拌し、反応が完了した後、反応溶液を濃縮して溶媒を除去し、油状粗生成物２ｆを得た。生成物を精製せずに次の工程にそのまま用いた。
【０１２６】
工程４
１００ｍｇの１ｆ１（３５５．０３μｍｏｌ，０．９ｅｑ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した後、１３５μＬのジイソプロピルエチルアミン（２．０ｅｑ）を滴下し、１２０ｍｇの２ｆ（３８８．７４μｍｏｌ，１ｅｑ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した後、上記の溶液に滴下し、２０℃条件下で反応液を０．５時間攪拌し、反応が完了した後、反応溶液を濃縮して溶媒を除去し、その後、２０ｍＬの水を添加して反応液を希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×１）で抽出し、有機相を飽和塩化アンモニウム溶液（４０ｍＬ×１）、飽和炭酸ナトリウム溶液（４０ｍＬ×１）および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、分取ＴＬＣで精製して２ｇを得た。
【０１２７】
工程５
３０ｍｇの２ｇ（４４．４４μｍｏｌ，１ｅｑ）を３ｍＬのアセトニトリルおよび３ｍＬの酢酸エチルの混合溶媒に溶解した後、１ｍＬの水を添加し、攪拌条件下で３０ｍｇのヨードベンゼンジアセテート（９３．１４μｍｏｌ，２．１０ｅｑ）を加え、２０℃条件下で反応液１時間攪拌し、反応が完了した後、分取クロマトグラフィー（カラムタイプ：Ｌｕｎａ  Ｃ１８  １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．２２５％ＦＡ），Ｂ：ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％−５６％，１０ｍｉｎ）で分離して実施例２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ４．６２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）  ５．２５−５．４３（ｍ，２Ｈ）  ５．９０−６．０４（ｍ，２Ｈ）  ６．４２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，２Ｈ）  ７．２８−７．５０（ｍ，６Ｈ）  ７．７３−７．７９（ｍ，１Ｈ）  ７．９０−７．９８（ｍ，１Ｈ）  ８．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）  ８．８０（ｄ，Ｊ＝４．２７Ｈｚ，１Ｈ）  １０．９９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．０１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１２８】
実施例３
【化６４】
2021504367.tif 000068
【０１２９】
工程１：中間体１ｄのような方法で３ｄを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６７．１（Ｍ＋１）。
【０１３０】
工程２：中間体１ｅのような方法で３ｅを得た。
【０１３１】
工程３：中間体１ｆのような方法で３ｆを得た。
【０１３２】
工程４：中間体１ｇのような方法で３ｇを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０４．０（Ｍ＋１）。
【０１３３】
工程５：実施例１のような方法で実施例３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．５０２−１．８１６（ｍ，２Ｈ）  ２．０７９（ｓ，１Ｈ）  ２．２４１（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１１．４２，５．９０Ｈｚ，１Ｈ）  ４．１４１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ）  ５．９４１（ｄ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，１Ｈ）  ６．４１１（ｓ，２Ｈ）  ７．２６６−７．５３４（ｍ，５Ｈ）  ７．２８４−７．５１８（ｍ，１Ｈ）  ７．７６０（ｄ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，１Ｈ）  ７．９５６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８６，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）  ８．８６１（ｓ，１Ｈ）  １０．９６９（ｓ，１Ｈ）。
【０１３４】
実施例４
【化６５】
2021504367.tif 000069
【０１３５】
工程１
０．２ｇの１ｃ（８４８．２６μｍｏｌ，１ｅｑ）を６ｍＬのエタノールに溶解した後、８０ｍｇの水酸化カリウム（１．７９ｍｍｏｌ，１．２４ｅｑ）の２ｍＬ水溶液に加え、２５℃条件下で反応液を１２時間攪拌し、反応が完了した後、反応液を濃縮し、ほとんどのエタノールを除去し、その後、２０ｍＬの水を加えて反応液を希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×１）で抽出した後、有機相を廃棄し、水相をｐＨ＝３に調整した後、酢酸エチルで（４０ｍＬ×１）で抽出し、有機相を合わせた後、４０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去し、４ｅを得た。粗生成物をそのまま次の工程に用いた。
【０１３６】
工程２
１３０ｍｇの４ｅ（５１６．３３μｍｏｌ，１ｅｑ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、撹拌しながら３μＬのＤＭＦおよび５０μＬの塩化オキサリルを順次に滴下し、２０℃条件下で０．５時間攪拌し、反応が完了した後、反応溶液を濃縮して溶媒を除去し、粗生成物４ｆを得た。生成物を精製せずに次の工程にそのまま用いた。
【０１３７】
工程３
１４０ｍｇの１ｆ１（４９７．０４μｍｏｌ，１．０３ｅｑ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した後、１７０μＬのジイソプロピルエチルアミン（２．０ｅｑ）を滴下し、１３０ｍｇの４ｆ（３８８．７４μｍｏｌ，１ｅｑ）を１０ｍＬテトラヒドロフランに溶解した後、上記の溶液に滴下し、２０℃条件下で反応液を０．５時間攪拌し、反応が完了した後、反応溶液を濃縮して溶媒を除去し、その後、２０ｍＬの水を添加して反応液を希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×１）で抽出し、有機相を飽和塩化アンモニウム溶液（４０ｍＬ×１）、飽和炭酸ナトリウム溶液（４０ｍＬ×１）および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、分取ＴＬＣで精製して４ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ６．８０−７．０９（ｍ，１Ｈ）  ７．１９−７．４９（ｍ，９Ｈ）  ７．７９−８．０７（ｍ，１Ｈ）  ８．３２（ｄ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，１Ｈ）  ８．４２（ｓ，１Ｈ）  ８．４９−８．８０（ｍ，１Ｈ）。
【０１３８】
工程４
５０ｍｇの４ｇ（９７．３１μｍｏｌ，１ｅｑ）を３ｍＬのアセトニトリルおよび３ｍＬ酢酸エチルの混合溶媒に溶解した後、１ｍＬの水を添加し、攪拌条件下で６３ｍｇのヨードベンゼンジアセテート（１９５．５９μｍｏｌ，２．０１ｅｑ）を加え、２０℃条件下で反応液を１時間攪拌し、反応が完了した後、分取クロマトグラフィー（カラムタイプ：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．２２５％ＦＡ），Ｂ：ＡＣＮ］；Ｂ％：１７％−４７％，１０ｍｉｎ）で分離して生成物である実施例４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ５．９３（ｄ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，１Ｈ）  ６．４１（ｓ，２Ｈ）  ７．２６−７．４６（ｍ，７Ｈ）  ７．７５（ｄ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，１Ｈ）  ７．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．９９，２．４５Ｈｚ，１Ｈ）  ８．４７（ｓ，１Ｈ）  １１．０７（ｓ，１Ｈ）。
【０１３９】
実施例５
【化６６】
2021504367.tif 000070
【０１４０】
工程１
室温で０．５ｇの１ｃ（１．８ｍｍｏｌ，１ｅｑ）、０．５ｇの炭酸カリウム（３．６２ｍｍｏｌ，２．０１ｅｑ）および０．４９ｇの臭化シクロプロピルメチル（３．５９ｍｍｏｌ，１．９９ｅｑ）を１０ｍＬのＤＭＦに加え、窒素ガスで保護した後、７０℃条件下で反応液を１２時間攪拌し、反応が完了した後、４０ｍＬの水を添加して反応液を希釈し、その後、６０ｍＬの酢酸エチルで反応液を抽出し、得られた有機相を５０ｍＬの飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去した後、５ｄを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．２３−０．３１（ｍ，２Ｈ）  ０．３７−０．４６（ｍ，２Ｈ）  １．０３−１．１０（ｍ，１Ｈ）  １．１３（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）  ２．７７（ｓ，９Ｈ）  ３．６４（ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，２Ｈ）  ４．０９（ｑ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，２Ｈ）  ７．１５−７．２１（ｍ，４Ｈ）  ８．５６（ｓ，１Ｈ）。
【０１４１】
工程２
０．８５ｇの５ｄ（２．５６ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を６ｍＬのエタノールに溶解した後、０．２２ｇの水酸化リチウム（１．７９ｍｍｏｌ，１．２４ｅｑ）の２ｍＬ水溶液に加え、２０℃条件下で反応液を１時間攪拌し、反応が完了した後、反応液を濃縮し、ほとんどのエタノールを除去し、その後、３０ｍＬの水を加えて反応液を希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×１）で抽出した後、有機相を廃棄し、水相をｐＨ＝３に調整した後、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて４０ｍＬの飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去し、５ｅを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．３７−０．４５（ｍ，２Ｈ）  ０．５１−０．５６（ｍ，２Ｈ）  １．１５−１．２９（ｍ，１Ｈ）  ３．８０（ｄ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，２Ｈ）  ７．３０−７．４２（ｍ，４Ｈ）  ８．７２−８．９６（ｍ，１Ｈ）  １２．６３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１４２】
工程３
３００ｍｇの５ｅ（８８４．９μｍｏｌ，１ｅｑ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、撹拌しながら３μＬのＤＭＦおよび１００μＬの塩化オキサリルを順次に滴下し、２０℃条件下で０．５時間攪拌し、反応が完了した後、反応溶液を濃縮して溶媒を除去し、粗生成物５ｆを得た。生成物を精製せずに次の工程にそのまま用いた。
【０１４３】
工程４
２８０ｍｇの１ｆ１（９９４．０７μｍｏｌ，１．１３ｅｑ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した後、３１０μＬのジイソプロピルエチルアミン（２．０ｅｑ）を滴下し、２８５ｍｇの５ｆ（８８３．１μｍｏｌ，１ｅｑ）を１０ｍＬのＴＨＦに溶解した後、上記の溶液に滴下し、２０℃条件下で反応液を０．５時間攪拌し、反応が完了した後、反応溶液を濃縮して溶媒を除去し、その後、５０ｍＬの水を添加して反応液を希釈し、酢酸エチル（８０ｍＬ×１）で抽出し、有機相を飽和塩化アンモニウム溶液（４０ｍＬ×１）、飽和炭酸ナトリウム溶液（４０ｍＬ×１）および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、５ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．２０（ｑ，Ｊ＝４．６５Ｈｚ，２Ｈ）  ０．３０−０．３５（ｍ，２Ｈ）  １．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）  ３．６２（ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，２Ｈ）  ６．６１（ｄ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１０−７．２３（ｍ，５Ｈ）  ７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．９３，１．２２Ｈｚ，１Ｈ）  ７．５２（ｓ，１Ｈ）  ７．７５−７．８４（ｍ，２Ｈ）  ８．１０（ｄ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，１Ｈ）  ８．６７（ｓ，１Ｈ）  １０．８０（ｓ，１Ｈ）。
【０１４４】
工程５
５００ｍｇの５ｇ（８８０．４μｍｏｌ，１ｅｑ）を９ｍＬのＤＭＦに溶解した後、３ｍＬの水を添加し、攪拌条件下で３４０ｍｇのヨードベンゼンジアセテート（１．０６ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を加え、２０℃条件下で反応液を３時間攪拌し、反応が完了した後、分取クロマトグラフィー（カラムタイプ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ｌｕｎａ  Ｃ１８  ２５０＊５０ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％ＨＣｌ），Ｂ：ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％−６０％，３２ｍｉｎ，４０％ｍｉｎ）で分離して、生成物である実施例５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．４０−０．４８（ｍ，２Ｈ）  ０．５２−０．６１（ｍ，２Ｈ）  １．２０−１．３１（ｍ，１Ｈ）  ３．８６（ｄ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，２Ｈ）  ５．９４（ｄ，Ｊ＝５．４０Ｈｚ，１Ｈ）  ６．４２（ｓ，２Ｈ）  ７．２７−７．５１（ｍ，６Ｈ）  ７．７６（ｄ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，１Ｈ）  ７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１２．９２，２．３８Ｈｚ，１Ｈ）  ８．９１（ｓ，１Ｈ）  １１．００（ｓ，１Ｈ）。
【０１４５】
実施例６
【化６７】
2021504367.tif 000071
【０１４６】
工程１
室温で０．４９６ｇの１ｃ（１．５４ｍｍｏｌ，１ｅｑ）、０．４３ｇの炭酸カリウム（３．０９ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）および０．６８ｇのヨードメタン（４．８２ｍｍｏｌ，３．１２ｅｑ）を１０ｍＬのＤＭＦに加え、窒素ガスで保護した後、７０℃条件下で反応液を１２時間攪拌し、反応が完了した後、３０ｍＬの水を加えて反応液を希釈し、５０ｍＬの酢酸エチルで反応液を抽出し、得られた有機相を３０ｍＬの飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去した後、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して６ｄを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．２５（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）  ３．４４（ｓ，３Ｈ）  ４．２１（ｑ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，２Ｈ）  ７．２３−７．３９（ｍ，４Ｈ）  ８．６６（ｓ，１Ｈ）。
【０１４７】
工程２
０．４２ｇの６ｄ（１．４４ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を６ｍＬのメタノールおよび６ｍＬのテトラヒドロフランに添加し、０．２２ｇの水酸化リチウム（１．７９ｍｍｏｌ，１．２４ｅｑ）の３ｍＬ水溶液に加え、反応液を２０℃条件下で１時間攪拌し、反応が完了した後、反応液を濃縮し、ほとんどのエタノールを除去し、その後、２０ｍＬの水を加えて反応液を希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×１）で抽出した後、有機相を廃棄し、水相をｐＨ＝３に調整した後、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて４０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去し、６ｅを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．４８（ｓ，３Ｈ）  ７．３１−７．３７（ｍ，４Ｈ）  ８．８２（ｓ，１Ｈ）。
【０１４８】
工程３
１５２ｍｇの６ｅ（５６９．９μｍｏｌ，１ｅｑ）を８ｍＬテトラヒドロフランに溶解し、撹拌しながら３μＬのＤＭＦおよび６０μＬの塩化オキサリルを順次に滴下し、１０℃条件下で０．５時間攪拌し、反応が完了した後、反応溶液を濃縮して溶媒を除去し、粗生成物６ｆを得た。生成物を精製せずに次の工程にそのまま用いた。
【０１４９】
工程４
１６０ｍｇの１ｆ１（５６９．９２μｍｏｌ，１．０ｅｑ）を８ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した後、１９８μＬのジイソプロピルエチルアミン（２．０ｅｑ）を滴下し、６ｆを１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した後、上記の溶液に滴下し、２０℃条件下で反応液を０．５時間攪拌し、反応が完了した後、反応溶液を濃縮して溶媒を除去し、その後、５０ｍＬの水を加えて反応液を希釈し、酢酸エチル（８０ｍＬ×１）で有機相を抽出して１Ｎ塩酸（５０ｍＬ×１）、飽和炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ×１）および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して６ｇを得た。
【０１５０】
工程５
２５０ｍｇの６ｇ（４７３．６１μｍｏｌ，１ｅｑ）を９ｍＬのＤＭＦに溶解した後、３ｍＬの水を添加し、攪拌条件下で１８３ｍｇのヨードベンゼンジアセテート（５６８．３μｍｏｌ，１．２ｅｑ）を加え、１５℃条件下で反応液を１時間攪拌し、反応が完了した後、分取クロマトグラフィー（カラムタイプ：Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ  １５０＊３０ｍｍ＊  ５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．２２５％ＦＡ），Ｂ：ＡＣＮ］；  Ｂ％：  ２７％−５４％，１０ｍｉｎ）で分離して、生成物である実施例６を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．５４（ｓ，３Ｈ）  ５．９３（ｄ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，１Ｈ）  ６．４２（ｓ，２Ｈ）  ７．２７−７．４４（ｍ，５Ｈ）  ７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．８５，１．０７Ｈｚ，１Ｈ）  ７．７６（ｄ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，１Ｈ）  ７．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．９２，２．３８Ｈｚ，１Ｈ）  ８．８８（ｓ，１Ｈ）  １１．００（ｓ，１Ｈ）。
【０１５１】
実施例７
【化６８】
2021504367.tif 000072
【０１５２】
工程１
中間体１ｄのような方法で７ｄを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３４９．１（Ｍ＋１）。
【０１５３】
工程２
中間体１ｅのような方法で７ｅを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６０５（Ｍ＋１）。
【０１５４】
工程３
中間体１ｆのような方法で７ｆを得た。
【０１５５】
工程４
中間体１ｇのような方法で７ｇを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５８４．１（Ｍ＋１）。
【０１５６】
工程５
実施例１のような方法で実施例７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．５２９（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，１Ｈ）  ４．２９２−４．３１０（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，２Ｈ）  ４．４０５−４．４３７（ｔ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，２Ｈ）  ４．６１６−４．６５１（ｄｄ，Ｊ＝７．９１，６．１５Ｈｚ，２Ｈ）  ５．９２８−５．９４１（ｄ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，１Ｈ）  ６．４２０（ｓ，２Ｈ）  ７．３１０−７．４００（ｍ，５Ｈ）  ７．４０７−７．４１７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．１６Ｈｚ，１Ｈ）  ７．７４９（ｄ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，１Ｈ）  ７．７６３−７．９３１（ｍ，１Ｈ）  ８．８９７（ｓ，１Ｈ）  １０．９８５（ｓ，１Ｈ）。
【０１５７】
実施例８
【化６９】
2021504367.tif 000073
【０１５８】
工程１：中間体１ｄのような方法で８ｄを得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．９０（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，６Ｈ）  １．２４（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）  １．９６−２．０７（ｍ，１Ｈ）  ３．７１（ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，２Ｈ）  ４．１５−４．２４（ｍ，２Ｈ）  ７．２５−７．３３（ｍ，４Ｈ）  ８．５９（ｓ，１Ｈ）
【０１５９】
工程２：中間体１ｅのような方法で８ｅを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３２９．１（Ｍ＋２３）。
【０１６０】
工程３：中間体１ｆのような方法で８ｆを得た。
【０１６１】
工程４：中間体１ｇのような方法で８ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，６Ｈ）  ２．０５（ｄｑｕｉｎ，Ｊ＝１３．６４，６．８５，６．８５，６．８５，６．８５Ｈｚ，１Ｈ）  ３．８２（ｄ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，２Ｈ）  ６．８４（ｄ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，１Ｈ）  ７．３２−７．４７（ｍ，５Ｈ）  ７．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．０３，１．２５Ｈｚ，１Ｈ）  ７．７４（ｓ，１Ｈ）  ７．９７−８．０６（ｍ，２Ｈ）  ８．３４（ｄ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，１Ｈ）  ８．８１（ｓ，１Ｈ）  １１．０５（ｓ，１Ｈ）。
【０１６２】
工程５：実施例１のような方法で実施例８を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．９２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，６Ｈ）  ２．０３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，１Ｈ）  ３．８１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ）  ５．９３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，１Ｈ）  ６．４１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）  ７．２５−７．５１（ｍ，６Ｈ）  ７．７５（ｄ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，１Ｈ）  ７．９５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．６７Ｈｚ，１Ｈ）  ８．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）  ８．７９（ｓ，１Ｈ）  １１．００（ｓ，１Ｈ）。
【０１６３】
実施例９
【化７０】
2021504367.tif 000074
【０１６４】
工程１
室温で０．２ｇの１ｃ（０．７８ｍｍｏｌ，１ｅｑ）、０．２ｇの炭酸カリウム（１．４５ｍｍｏｌ，２．０１ｅｑ）および０．４２ｇの１，１−ジフルオロ−２−ヨードエタン（２．１６ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を５ｍＬのＤＭＦに加え、窒素ガスで保護した後、７０℃条件下で反応液を１２時間攪拌し、反応が完了した後、３０ｍＬの水を加えて反応液を希釈し、その後、４０ｍＬの酢酸エチルで反応液を抽出し、得られた有機相を５０ｍＬの飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去して、９ｄを得た。
【０１６５】
工程２
０．２ｇの９ｄ（０．５８ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を６ｍＬエタノールに溶解した後、０．０３ｇの水酸化リチウム（０．７１ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）の２ｍＬ水溶液に加え、２５℃条件下反応液を１時間攪拌し、反応が完了した後、反応液を濃縮し、ほとんどのエタノールを除去し、その後、２０ｍＬの水を加えて反応液を希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×１）で抽出した後、有機相を廃棄し、水相をｐＨ＝３に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて、４０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去して、９ｅを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ４．３６−４．５２（ｍ，１Ｈ）  ４．４４（ｔｄ，Ｊ＝１４．７３，３．１８Ｈｚ，２Ｈ）  ６．１４−６．４７（ｍ，１Ｈ）  ７．３１−７．４０（ｍ，４Ｈ）  ８．７５（ｓ，１Ｈ）。
【０１６６】
工程３
１００ｍｇの９ｅ（３１．３μｍｏｌ，１ｅｑ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、撹拌しながら１μＬのＤＭＦおよび３０μＬの塩化オキサリルを順次に滴下し、２０℃条件下で０．５時間攪拌し、反応が完了した後、反応溶液を濃縮して溶媒を除去し、粗生成物９ｆを得た。生成物を精製せずに次の工程にそのまま用いた。
【０１６７】
工程４
８５ｍｇの１ｆ１（９９４．０７μｍｏｌ，１．１３ｅｑ）を２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した後、６００μＬのジイソプロピルエチルアミン（２．０ｅｑ）を滴下し、１００ｍｇの９ｆ（３００μｍｏｌ，１ｅｑ）を１０ｍＬのＴＨＦに溶解した後、上記の溶液に滴下し、２０℃条件下で反応液を０．５時間攪拌し、反応が完了した後、反応溶液を濃縮して溶媒を除去し、その後、４０ｍＬの水を添加して反応液を希釈し、酢酸エチル（８０ｍＬ×１）で有機相を抽出し、飽和塩化アンモニウム溶液（４０ｍＬ×１）、飽和炭酸ナトリウム溶液（４０ｍＬ×１）および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、固体として９ｇを得た。
【０１６８】
工程５
１７０ｍｇの９ｇ（２９４μｍｏｌ，１ｅｑ）を３ｍＬのＤＭＦに溶解した後、１ｍＬの水を添加し、攪拌条件下で１９０ｍｇのヨードベンゼンジアセテート（５９０μｍｏｌ，２．０ｅｑ）を加え、２５℃条件下で反応液を１時間攪拌し、反応が完了した後、分取クロマトグラフィー（カラムタイプ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．２２５％ＦＡ），Ｂ：ＡＣＮ］；Ｂ％：  ３０％−６０％，１０ｍｉｎ）で分離して、生成物である実施例９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ４．５３（ｔｄ，Ｊ＝１４．８１，３．２６Ｈｚ，２Ｈ）  ５．９４（ｄ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，１Ｈ）  ６．４２（ｓ，２Ｈ）  ７．２８−７．５２（ｍ，７Ｈ）  ７．７６（ｄ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，１Ｈ）  ７．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．９２，２．３８Ｈｚ，１Ｈ）  ８．８６（ｓ，１Ｈ）  １０．９２（ｓ，１Ｈ）。
【０１６９】
実施例１０
【化７１】
2021504367.tif 000075
【０１７０】
工程１
０．０９５ｇの１０ｃ（２９８μｍｏｌ，１ｅｑ）を３ｍＬのエタノールに溶解した後、０．０５０ｇの水酸化カリウム（８９５μｍｏｌ，３ｅｑ）の１ｍＬ水溶液に加え、７０℃条件下で反応液を２４時間攪拌し、反応が完了した後、反応液を濃縮し、ほとんどのエタノールを除去し、その後、１５ｍＬの水を添加して反応液を希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×１）で抽出した後、有機相を廃棄し、水相をｐＨ＝３に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて、３０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去し、１０ｅを得た。
【０１７１】
工程２
８５ｍｇの１０ｅ（２６８μｍｏｌ，１ｅｑ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、撹拌しながら１μＬのＤＭＦおよび２９μＬの塩化オキサリルを順次に滴下し、２０℃条件下で０．５時間攪拌し、反応が完了した後、反応溶液を濃縮して溶媒を除去し、粗生成物１０ｆを得た。生成物を精製せずに次の工程にそのまま用いた。
【０１７２】
工程３
８５ｍｇの１０ｆ（３００μｍｏｌ，１ｅｑ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した後、１００μＬのジイソプロピルエチルアミン（２．０ｅｑ）を滴下し、９０ｍｇの１ｆ生成物を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した後、上記の溶液に滴下し、２０℃条件下で反応液を０．５時間攪拌し、反応が完了した後、反応溶液を濃縮して溶媒を除去し、その後、２０ｍＬの水を加えて反応液を希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×１）で有機相を抽出し、飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ×１）、飽和炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ×１）および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去した後、分取ＴＬＣで精製して１０ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．０６−１．１６（ｍ，４Ｈ）  １．９７（ｔ，Ｊ＝３．５１Ｈｚ，１Ｈ）  ７．４２−７．５４（ｍ，４Ｈ）  ７．５６−７．６４（ｍ，１Ｈ）  ７．６４−７．７３（ｍ，１Ｈ）７．９７−８．０５（ｍ，２Ｈ）  ８．１１（ｓ，２Ｈ）  ８．３８（ｄ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，２Ｈ）  １１．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０１７３】
工程４
７５ｍｇの１０ｇ（１２４μｍｏｌ，１ｅｑ）を３ｍＬのアセトニトリルおよび３ｍＬ酢酸エチルの混合溶媒に溶解し、１ｍＬの水を添加し、攪拌条件下で８０ｍｇのヨードベンゼンジアセテート（２４８μｍｏｌ，２．０ｅｑ）を加え、２０℃条件下で反応液を２時間攪拌し、反応が完了した後、分取クロマトグラフィー（カラムタイプ：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．２２５％ＦＡ），Ｂ：ＡＣＮ］；Ｂ％：１８％−３８％，１０ｍｉｎ）で分離して、生成物である実施例１０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．７２−０．８５（ｍ，２Ｈ）  １．０４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）  ５．９１（ｄ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，１Ｈ）  ６．４０（ｓ，２Ｈ）  ７．０９−７．２８（ｍ，６Ｈ）  ７．７４（ｄ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，１Ｈ）  ７．９０−７．９９（ｍ，１Ｈ）  ８．３４（ｓ，２Ｈ）  １２．２７（ｓ，１Ｈ）。
【０１７４】
実施例１１
【化７２】
2021504367.tif 000076
【０１７５】
工程１
０．１４ｇの１１ｃ（４７９μｍｏｌ，１ｅｑ）を６ｍＬのエタノールに溶解した後、０．０８１ｇの水酸化カリウム（１．４４ｍｍｏｌ，１ｅｑ）の２ｍＬ水溶液に加え、８０℃条件下で反応液を１６時間攪拌し、反応が完了した後、反応液を濃縮し、ほとんどのエタノールを除去し、その後、２０ｍＬの水を加えて反応液を希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×１）で抽出した後、有機相を廃棄し、水相をｐＨ＝３に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて、３０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去し、１１ｅを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．５６（ｓ，３Ｈ）  ７．２９−７．４５（ｍ，４Ｈ）  １２．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）  １３．３４−１３．５３（ｍ，１Ｈ）。
【０１７６】
工程２
１２０ｍｇの１１ｅ（４４６μｍｏｌ，１ｅｑ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、撹拌しながら１μＬのＤＭＦおよび４７μＬの塩化オキサリルを順次に滴下し、２０℃条件下で０．５時間攪拌し、反応が完了した後、反応溶液を濃縮して溶媒を除去し、油状粗生成物１１ｆを得た。生成物を精製せずに次の工程にそのまま用いた。
【０１７７】
工程３
１５０ｍｇの１ｆ１（５３２μｍｏｌ，１ｅｑ）を２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した後、８８０μＬのジイソプロピルエチルアミン（２．０ｅｑ）を滴下し、１２５ｍｇの１０ｆ生成物を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した後、上記の溶液に滴下し、２０℃条件下で反応液を０．５時間攪拌し、反応が完了した後、反応溶液を濃縮して溶媒を除去し、その後、３０ｍＬの水を加えて反応液を希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×１）で抽出し、有機相を廃棄し、有機相を飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ×１）、飽和炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ×１）および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去し、１１ｇを得た。
【０１７８】
工程４
１８０ｍｇの１１ｇ（３４１μｍｏｌ，１ｅｑ）を６ｍＬＤＭＦに溶解した後、２ｍＬの水を添加し、攪拌条件下で２２０ｍｇのヨードベンゼンジアセテート（６８３μｍｏｌ，２．０ｅｑ）を加え、２０℃条件下で反応液を０．５時間攪拌し、反応が完了した後、分取クロマトグラフィー（カラムタイプ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．２２５％ＦＡ），Ｂ：ＡＣＮ］；Ｂ％：１６％−４６％，１０ｍｉｎ）で分離して、生成物である実施例１１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．４７（ｓ，３Ｈ）  ２．６５−２．７０（ｍ，１Ｈ）  ５．９２（ｄ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，１Ｈ）  ６．４１（ｓ，２Ｈ）  ７．２４−７．４３（ｍ，６Ｈ）  ７．７５（ｄ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，１Ｈ）  ７．９０（ｄｄ，Ｊ＝１３．１４，２．３８Ｈｚ，１Ｈ）  ８．１７（ｓ，１Ｈ）  １１．０３（ｓ，１Ｈ）。
【０１７９】
実施例１２
【化７３】
2021504367.tif 000077
【０１８０】
工程１
５ｇの１２ａ（５８．８ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を２００ｍＬのＴＨＦに溶解し、１４．３ｇのローソン試薬（３５．３ｍｍｏｌ，０．６ｅｑ）を加え、８０℃条件下で反応液を１２時間攪拌し、反応が完了した後、反応溶液を濃縮して溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）で精製して、生成物１２ｂを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ＝  ８．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１８１】
工程２
３ｇの１２ｂ（２９．６５ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランと１０ｍＬの水との混合溶媒に溶解し、５ｇの炭酸水素ナトリウム（２．０ｅｑ）および７．８ｇのブロモマロン酸ジエチル（３２．６２ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）を加え、６０℃条件下で反応液を３時間攪拌し、反応が完了した後、３０ｍＬの水を加えて反応液を希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で有機相を抽出し、飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ×１）、飽和炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ×１）および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）で精製して、生成物１２ｃを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ＝  ４．１６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１８２】
工程３
１ｇの１２ｃ（４．４０ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、１．４４ｇのトリホスゲン（４．８４ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）を加え、２５℃条件下で反応液を１２時間攪拌した後、１．４７ｇのｐ−フルオロアニリンを加え、さらに０．５時間攪拌し、水で反応液を希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で有機相を抽出し、飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ×１）、飽和炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ×１）および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）で精製して、生成物１２ｄを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ＝  ７．３３−７．１８（ｍ，４Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），４．３７−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４０−１．３１（ｍ，３Ｈ）。
【０１８３】
工程４
０．１７ｇの１２ｄ（２８２μｍｏｌ，１ｅｑ）を２ｍＬのエタノールに溶解した後、０．０３ｇの水酸化ナトリウム（０．７５ｍｍｏｌ，２．６ｅｑ）の２ｍＬ水溶液に加え、８０℃条件下で反応液を１６時間攪拌し、反応が完了した後、反応液を濃縮し、ほとんどのエタノールを除去し、その後、２ｍＬの水を添加して反応液を希釈し、酢酸エチル（２ｍＬ×１）で抽出した後、有機相を廃棄し、水相をｐＨ＝３に調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて、２ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去し、１２ｅを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ  δ＝  ７．４２−７．２０（ｍ，４Ｈ），４．２０−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３７−２．２２（ｍ，２Ｈ）。
【０１８４】
工程５
８０ｍｇの１２ｅ（２６５μｍｏｌ，１ｅｑ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、撹拌しながら１μＬのＤＭＦおよび４６μＬの塩化オキサリルを順次に滴下し、２０℃条件下で０．５時間攪拌し、反応が完了した後、反応溶液を濃縮して溶媒を除去し、粗生成物１１ｆを得た。生成物を精製せず、５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、溶液に７５ｍｇの１ｆ１（２６５μｍｏｌ，１ｅｑ）および１５０μＬのトリエチルアミン（１．０６ｍｍｏｌ，４ｅｑ）を加え、２５℃条件下で反応液を１時間攪拌し、反応が完了した後、反応溶液を濃縮して溶媒を除去し、その後、１０ｍＬの水を添加して反応液を希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×１）で抽出した後、有機相を廃棄し、有機相を飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ×１）、飽和炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ×１）および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去した後、残留物を２ｍＬのメタノールでスラリー化して１２ｆを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝  １１．４０（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３５（ｍ，５Ｈ），６．９２−６．７３（ｍ，１Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２７−２．０９（ｍ，２Ｈ）。
【０１８５】
工程６
５０ｍｇの１２ｆ（８７μｍｏｌ，１ｅｑ）を０．５ｍＬのＤＭＦに溶解し、０．５ｍＬの水を添加し、攪拌条件下で５６ｍｇのヨードベンゼンジアセテート（１７３．６８μｍｏｌ，２ｅｑ）を加え、２５℃条件下で反応液を１時間攪拌した後、１０ｍＬの水を添加して反応液を希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×１）で抽出した後、有機相を廃棄し、有機相を飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ×１）、飽和炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ×１）および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去した後、残留物を分取クロマトグラフィー（カラムタイプ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ｌｕｎａ  Ｃ１８  ２５０＊５０ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．２２５％ＦＡ），Ｂ：ＡＣＮ］；  Ｂ％：１０％−４０％，３３ｍｉｎ）で精製して実施例１２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝  １１．３５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．３１−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｓ，２Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１８６】
実施例１３
【化７４】
2021504367.tif 000078
【０１８７】
工程１
１ｇの１３ａ（３．５５ｍｍｏｌ，１ｅｑ）および０．０１ｇのＰｄ／Ｃ（１０％純度）を１０ｍＬのメタノールに加え、反応液を水素ガス（１大気圧）雰囲気下、２５℃で１２時間攪拌し、反応が完了した後、反応液を濾過し、濾液を濃縮して化合物１３ｂを得た。粗生成物をそのまま次の工程に用いた。
【０１８８】
工程２
７１２．２１ｍｇの５ｅ（２．３４ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を５ｍＬのＤＭＦに溶解した後、反応系に１．３３ｇのＨＡＴＵ（３．５１ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）、７１０．５６ｍｇのトリエチルアミン（７．０２ｍｍｏｌ，９７７．３９μＬ，３ｅｑ）および６４０ｍｇの１３ｂ（２．３４ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を順次に加え、３５℃下で反応液を３時間攪拌し、反応が完了した後、反応液に１０ｍＬの水を添加し、濾過し、濾過ケーキを回収して、乾燥させ、化合物１３ｃを得た。粗生成物をそのまま次の工程に用いた。
【０１８９】
工程３
２００ｍｇの１３ｃ（３７４．９０μｍｏｌ，１ｅｑ）を５ｍＬのＤＭＦに溶解した後、反応系に１４４．９０ｍｇのヨードベンゼンジアセテート（４４９．８７μｍｏｌ，１．２ｅｑ）および９７．９８ｍｇのモルホリン（１．１２ｍｍｏｌ，９８．９７μＬ，３ｅｑ）を順次に加え、３５℃下で反応液を２４時間攪拌した。反応が完了した後、反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取クロマトグラフィー（カラムタイプ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ｌｕｎａ  Ｃ１８  ２５０＊５０ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．２２５％ＦＡ），Ｂ：ＡＣＮ］；Ｂ％：  ２５％−５５％，３０ｍｉｎ）で分離して、実施例１３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．４４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，２Ｈ），０．５７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．５４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．２６Ｈｚ，４Ｈ），３．６０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，４Ｈ），６．６３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．４２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．０１Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．８４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，１Ｈ），８．１２−８．１４（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ）。
【０１９０】
実施例１４
【化７５】
2021504367.tif 000079
【０１９１】
工程１
２００ｍｇの１４ａ（２００ｍｇ，５３０．０５μｍｏｌ，１ｅｑ）および４４．２０ｍｇのＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（６３６．０６μｍｏｌ，１．２ｅｑ）を４ｍＬのエタノールおよび２ｍＬの水に溶解し、反応液に５２．１８ｍｇの酢酸ナトリウム（６３６．０６μｍｏｌ，１．２ｅｑ）を加え、１５℃で反応液を０．５時間攪拌し、７０℃に加熱して０．５時間攪拌した。反応が完了した後、減圧下で濃縮し、エタノールを除去し、１０ｍＬの水を添加して希釈させ、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、１４ｂを得た。粗生成物をそのまま次の反応に用いた。
【０１９２】
工程２
２００ｍｇの１４ｂ（５０９．７６μｍｏｌ，１ｅｑ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、０℃で攪拌しながら反応系に１２８．９６ｍｇのトリエチルアミン（１．２７ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）および２６７．６６ｍｇのトリフルオロ酢酸無水物（１．２７ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）を加え、０℃条件下で反応液を１．５時間攪拌した。反応が完了した後、反応液に６ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、クエンチし、減圧下で濃縮し、溶媒を除去した。残留物に１０ｍＬの水を添加して希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物である１４ｃ粗生成物をそのまま次の反応に用いた。
【０１９３】
工程３
１６０ｍｇの１４ｃ（３１６．３０μｍｏｌ，１ｅｑ）を５ｍＬメタノールに溶解し、反応系に６７．３２ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％純度，６３．２６μｍｏｌ，０．２ｅｑ）を加え、水素ガス雰囲気（１大気圧）、１５℃の条件下で反応液を１時間攪拌し、反応が完了した後、濾過を行い、触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物１４ｄを得た。
【０１９４】
工程４
１５℃で４０ｍｇの１４ｄ（１０２．２２μｍｏｌ，１ｅｑ）、５８ｍｇおよび３０ｍｇの５ｅ（１０２．２２μｍｏｌ，１ｅｑ）を５ｍＬのＤＭＦに溶解し、反応系に３１．０３ｍｇのトリエチルアミン（３０６．６７μｍｏｌ，３ｅｑ）および５８．３０ｍｇのＨＡＴＵ（１５３．３４μｍｏｌ，１．５ｅｑ）を順次に加え、１５℃で反応液を０．５時間攪拌し、４０℃に加熱して、１時間攪拌した。反応が完了した後、反応液に１０ｍＬの水を添加し、濾過を行い、水で固体を洗浄して、乾燥し、分取薄層クロマトグラフィーで精製して、１４ｅを得た。
【０１９５】
工程５
４０ｍｇの１４ｅ（５２．６５μｍｏｌ，１ｅｑ）を２ｍＬのジクロロメタンに溶解し、０℃条件下で反応液に０．６７ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、１５℃条件下で反応系を２時間攪拌し、反応が完了した後、反応液に２ｍＬのアンモニウム水を添加してクエンチした後、５ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（８ｍＬ×３）で反応液を抽出し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、分取クロマトグラフィー（カラムタイプ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ＊４μｍ；移動相：［Ａ：水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：  ４０％−７０％，１０ｍｉｎ）で分離して、実施例１４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．４４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，２Ｈ）  ０．５６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）  １．２４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，１Ｈ）  ３．８６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，２Ｈ）  ５．８９（ｄ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，１Ｈ）  ７．０６（ｓ，２Ｈ）  ７．３３−７．５１（ｍ，６Ｈ）  ７．９６−８．０５（ｍ，２Ｈ）  ８．９１（ｓ，１Ｈ）  １１．０２（ｓ，１Ｈ）。
【０１９６】
実施例１５
【化７６】
2021504367.tif 000080
【０１９７】
工程１
１０ｇの１５ａ（６３．６５ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を１００ｍＬのメタノールに溶解し、反応系に１ｇのＰｄ／Ｃ（１０％純度）を加え、水素ガス雰囲気（５０ｐｓｉ）下、２５℃で反応液を１２時間攪拌し、反応が完了した後、反応液を濾過、濾液を減圧下で蒸留し、溶媒を除去して、１５ｂ粗生成物を得た。そのまま次の工程に用いた。
【０１９８】
工程２
４．９４ｇの１５ｃ（２５．８６ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を５０ｍＬのＤＭＦに溶解し、反応系に４．３５ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３８．７９ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）および４．１ｇの１５ｂ（２９．７４ｍｍｏｌ，１．１５ｅｑ）を順次に加え、５５℃条件下で反応液を３時間攪拌した。反応が完了した後、反応系に１５０ｍＬの水を添加して、酢酸エチル（１００ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で蒸留し、溶媒を除去して、１５ｄ粗生成物を得た。そのまま次の工程に用いた。
【０１９９】
工程３
７ｇの１５ｄ（２３．７１ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を１００ｍＬのメタノールに溶解し、反応系に０．２ｇのＰｄ／Ｃ（１０％ｐｕｒｉｔｙ）を加え、水素ガス雰囲気（１５ｐｓｉ）下、３５℃で反応液を１２時間攪拌し、反応が完了した後、反応液を濾過し、濾液を減圧下で蒸留し、溶媒を除去して、１５ｅ粗生成物を得た。そのまま次の工程に用いた。
【０２００】
工程４
３．４ｇの１５ｅ（１３．７５ｍｍｏｌ，１ｅｑ）および５．０５ｇの５ｅ（１６．５０ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を５０ｍＬのＤＭＦに溶解し、反応系に７．８４ｇのＨＡＴＵ（２０．６３ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）および４．１７ｇのトリエチルアミン（４１．２６ｍｍｏｌ，３ｅｑ）を順次に加え、２５℃下で反応液を３時間攪拌し、反応が完了した後、反応液に４０ｍＬの水を添加し、濾過し、濾過ケーキを乾燥してメタノール（１０ｍＬ）でスラリー化し、得られた固体を乾燥して１５ｆを得た。
【０２０１】
工程５
６．１ｇの１５ｆ（１１．４３ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を６０ｍＬのＤＭＦに溶解し、反応系に３．６８ｇのヨードベンゼンジアセテート（１１．４３ｍｍｏｌ，１ｅｑ）および１０ｍＬの水を順次に加え、３０℃条件下で反応液を３時間攪拌し、反応が完了した後、反応液に５０ｍＬの水を添加し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて、飽和食塩水（１００ｍＬ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をエタノール（２０ｍＬ）でスラリー化し、得られた固体を乾燥して、１５ｇを得た。
【０２０２】
工程６
１ｇの１５ｇ（１．９８ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、反応系に６００．５７ｍｇのトリエチルアミン（５．９４ｍｍｏｌ，３ｅｑ）および３７１．６９ｍｇの１５ｉ（２．３７ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を順次に加え、２０℃条件下で反応液を１時間攪拌した。反応液を減圧下で蒸留し、溶媒を除去して１５ｈ粗生成物を得た。そのまま次の工程に用いた。
【０２０３】
工程７
１．３ｇの１５ｈ（２．０８ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を１５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、反応系に１．０５ｇの１５ｊ（１０．３９ｍｍｏｌ，５ｅｑ）を加え、２０℃条件下で反応液を１時間攪拌し、反応が完了した後、減圧下で反応液を濃縮し、残留物を分取クロマトグラフィー（カラムタイプ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０＊２５＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．２２５％ＦＡ），Ｂ：ＡＣＮ］；Ｂ％：  ２７％−５７％，１０ｍｉｎ）で分離して、実施例１５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．４４（ｑ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，２Ｈ），０．５２−０．６３（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．３７（ｍ，３Ｈ），１．６２−１．７７（ｍ，２Ｈ），２．９７−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７４−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝５．７５，２．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８４，２．３２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９−８．１６（ｍ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
【０２０４】
実施例１６
【化７７】
2021504367.tif 000081
【０２０５】
工程１
１００ｍｇの１５ｇ（１９７．８３μｍｏｌ，１ｅｑ）を１ｍＬのジクロロメタンに溶解し、反応系に３０．０３ｍｇのトリエチルアミン（２９６．７５μｍｏｌ，１．５ｅｑ）および３０．９７ｍｇの１５ｉ（１９７．８３μｍｏｌ，１ｅｑ）を順次に加え、２０℃条件下で反応液を１時間攪拌し、生成物１５ｈのジクロロメタン溶液を得、そのまま次の工程に用いた。
【０２０６】
工程２
工程１で得られた反応液に６０μＬのアンモニウム水を加え、２０℃で反応液を攪拌して２４時間反応させ、反応が完了した後、反応液に１０ｍＬの水および１０ｍＬのジクロロメタンをそれぞれ添加し、５分間攪拌し、分液を行い、有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取クロマトグラフィー（カラムタイプ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．２２５％ＦＡ），Ｂ：ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％−５５％，１０ｍｉｎ）で分離して実施例１６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．４４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）  ０．５６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，１Ｈ）  １．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）  ３．８６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，２Ｈ）  ６．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）  ６．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）  ７．３６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝８．６２Ｈｚ，３Ｈ）  ７．４１−７．５３（ｍ，３Ｈ）  ７．９７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．７４Ｈｚ，１Ｈ）  ８．０７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，１Ｈ）  ８．９１（ｓ，１Ｈ）  ９．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）  １１．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０２０７】
実施例１７
【化７８】
2021504367.tif 000082
【０２０８】
工程１
２００ｍｇの１５ｇ（３９５．６７μｍｏｌ，１ｅｑ）を２ｍＬのジクロロメタンに溶解し、反応系に１２０ｍｇのトリエチルアミン（１．１９ｍｍｏｌ，３ｅｑ）および７４．３４ｍｇの１５ｉ（４７４．８０μｍｏｌ，１．２ｅｑ）を順次に加え、１０℃条件下で反応液を２時間攪拌した後、減圧下で溶媒を除去し、１５ｈを得た。粗生成物を精製せずに次の工程にそのまま用いた。
【０２０９】
工程２
２４０ｍｇの１５ｈ（３８３．６５μｍｏｌ，１ｅｑ）を３ｍＬのジクロロメタンに溶解し、反応系に９５９μＬのジメチルアミン（２Ｍテトラヒドロフラン溶液，５ｅｑ）を加え、２０℃で反応液を１時間攪拌し、反応が完了した後、減圧下で溶媒を除去し、残留物を分取クロマトグラフィー  （カラムタイプ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ｌｕｎａ  Ｃ１８  ２５０＊５０ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．２２５％ＦＡ），Ｂ：ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％−６５％，２０ｍｉｎ，５０％ｍｉｎ）で分離して実施例１７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．３９−０．５０（ｍ，２Ｈ），０．５２−０．６１（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．３０（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．６９，２．３８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．９３，１．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９０，２．３８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
【０２１０】
実施例１８
【化７９】
2021504367.tif 000083
【０２１１】
工程１
０．２ｇの１５ｇ（３９５．６７μｍｏｌ，１ｅｑ）を２ｍＬのジクロロメタンに溶解し、反応系に８０．０８ｍｇのトリエチルアミン（７９１．３４μｍｏｌ，２ｅｑ）及び９２．９２ｍｇの１５ｉ（４７４．８０μｍｏｌ，１．５ｅｑ）を順次に加え、２０℃条件下で反応液を２時間攪拌した後、減圧下で溶媒を除去し、１５ｈを得た。粗生成物を精製せずに次の工程にそのまま用いた。
【０２１２】
工程２
２５０ｍｇの１５ｈ（３９９．６３μｍｏｌ，１ｅｑ）を３ｍＬのジクロロメタンに溶解し、反応系に１１２．１６ｍｇのアゼチジン塩酸塩（１．２０ｍｍｏｌ，３ｅｑ）を加え、２０℃下で反応液を１６時間攪拌し、反応が完了した後、減圧下で溶媒を除去し、残留物を分取クロマトグラフィー（カラムタイプ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ｌｕｎａ  Ｃ１８  ２５０＊５０ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％ＨＣｌ），Ｂ：ＡＣＮ］；Ｂ％：  ２５ＡＣＮ％−５５ＡＣＮ％，２７ｍｉｎ）で分離して実施例１８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １１．０４（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２８−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．２１（ｍ，１Ｈ），０．６４−０．５２（ｍ，２Ｈ），０．４８−０．３８（ｍ，２Ｈ）。
【０２１３】
実施例１９
【化８０】
2021504367.tif 000084
【０２１４】
工程１
２００ｍｇの実施例５（３９５．６７μｍｏｌ，１ｅｑ）を２ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、反応系に１５３．１４ｍｇのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１９ｍｍｏｌ，３ｅｑ）および３７．２７ｍｇの塩化アセチル（４７４．８０μｍｏｌ，１．２ｅｑ）を順次に加え、２０℃で反応液を２時間攪拌し、反応が完了した後、減圧下で溶媒を除去し、残留物を分取クロマトグラフィー（カラムタイプ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ｌｕｎａ  Ｃ１８  １５０＊２５  １０μｍ；移動相：［Ａ：（０．２２５％ＦＡ），Ｂ：ＡＣＮ］；Ｂ％：３６％−６６％，７．８ｍｉｎ）で分離して実施例１９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．４４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．６７Ｈｚ，２Ｈ）  ０．５２−０．６０（ｍ，２Ｈ）  １．２４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，１Ｈ）  ２．０３（ｓ，３Ｈ）  ３．８６（ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，２Ｈ）  ６．６８（ｄｄ，Ｊ＝５．６２，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）  ７．３１−７．３９（ｍ，３Ｈ）  ７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，５．１４Ｈｚ，２Ｈ）  ７．５０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．２５Ｈｚ，１Ｈ）  ７．６５（ｓ，１Ｈ）  ７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．７８，２．３８Ｈｚ，１Ｈ）  ８．１８（ｄ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，１Ｈ）  ８．９１（ｓ，１Ｈ）  １０．５６（ｓ，１Ｈ）  １１．０１（ｓ，１Ｈ）。
【０２１５】
実施例２０
【化８１】
2021504367.tif 000085
【０２１６】
工程１
５５５ｍｇの１５ｇ（９６０．２４μｍｏｌ，１ｅｑ）を６ｍＬのジクロロメタンに溶解し、反応系に２９１．５０ｍｇのトリエチルアミン（２．８８ｍｍｏｌ，３ｅｑ）および２２５．５１ｍｇの１５ｉ（１．４４ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を順次に加え、２５℃条件下で反応液を２時間攪拌して生成物１５ｈのジクロロメタン溶液を得て、そのまま次の工程に用いた。
【０２１７】
工程２
工程１で得られた反応液に３４１．０７ｍｇのピロリジン（４．８０ｍｍｏｌ，５ｅｑ）を加え、２５℃で反応液を１２時間攪拌し、反応が完了した後、減圧下で溶媒を除去し、残留物を分取クロマトグラフィー（カラムタイプ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ｌｕｎａ  Ｃ１８  １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．２２５％ＦＡ），Ｂ：ＡＣＮ］；Ｂ％：  ２６％−５６％，７．８ｍｉｎ）で分離して実施例２０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．４８−０．３８（ｍ，２Ｈ）  ０．３９−０．４８（ｍ，２Ｈ）  ０．５３−０．６１（ｍ，２Ｈ）  １．２０−１．３１（ｍ，１Ｈ）  １．８０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）  ３．３６−３．３８（ｍ，４Ｈ）  ３．８６（ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，２Ｈ）  ６．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．７５，２．４５Ｈｚ，１Ｈ）  ７．２９−７．３９（ｍ，３Ｈ）  ７．４１−７．５１（ｍ，４Ｈ）  ７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１２．９０，２．３８Ｈｚ，１Ｈ）  ８．１１（ｄ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，１Ｈ）  ８．６７（ｓ，１Ｈ）  ８．９０（ｓ，１Ｈ）  １１．００（ｓ，１Ｈ）。
【０２１８】
実施例２１
【化８２】
2021504367.tif 000086
【０２１９】
工程１
室温で２０ｇの２１ａ（１８１．６３ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を２００ｍＬのアセトニトリルに加えた後、２５．１０ｇの炭酸カリウム（１８１．６３ｍｍｏｌ，１ｅｑ）および３２ｇの２１ｂ（２０１．１４ｍｍｏｌ，２２．２２ｍＬ，１．１１ｅｑ）を順次に加え、５０℃で反応液を１６時間攪拌し、反応が完了した後、反応液を６００ｍＬの水に注ぎ、２時間攪拌し、濾過し、濾過ケーキを回収し、乾燥させて生成物２１ｃを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ６．００（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）  ６．１０（ｓ，２Ｈ）  ６．２６（ｄｄ，Ｊ＝５．７５，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）  ７．４５−７．５９（ｍ，１Ｈ）  ７．９０（ｄ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，１Ｈ）  ８．１１−８．２４（ｍ，１Ｈ）  ８．３９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４５，２．７５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２２０】
工程２
２ｇの２１ｃ（７．８４ｍｍｏｌ，１ｅｑ）および３．０４ｇのジイソプロピルエチルアミン（２３．５２ｍｍｏｌ，４．１０ｍＬ，３ｅｑ）を２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、０℃で１．８８ｇのクロロギ酸フェニル（１２．０１ｍｍｏｌ，１．５０ｍＬ，１．５３ｅｑ）を加え、０℃条件下で反応液を３．５時間攪拌し、反応が完了した後、得られた２１ｄの反応液がそのまま次の工程に用いた。
【０２２１】
工程３
工程２の反応液に１．６４ｇの２１ｅ（１６．０３ｍｍｏｌ，２．０８ｍＬ，２ｅｑ）を加え、室温で反応液を１６時間攪拌し、反応が完了した後、反応液に８０ｍＬの酢酸エチルを添加して希釈し、飽和食塩水（８０ｍＬ＊３）で洗浄し、有機相を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過を行い、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取クロマトグラフィー（カラムタイプ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｍａｘ−ＲＰ  ２５０＊５０ｍｍ＊１０  ｕｍ；移動相：［ｗａｔｅｒ（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：０％−３０％，３０ＭＩＮ，７０％ｍｉｎ）で分離して生成物２１ｆを得た。
【０２２２】
工程４
室温で１ｇの２１ｆ（２．６５ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を２０ｍＬのエタノールおよび４ｍＬの水に溶解し、窒素ガスで保護した後、７３９．９２ｍｇの鉄粉（１３．５２ｍｍｏｌ，５ｅｑ）および７０８．７４ｍｇの塩化アンモニウム（１３．２５ｍｍｏｌ，５ｅｑ）を加え、３０℃で反応液を１６時間攪拌し、反応が完了した後、濾過を行い、濾液を回収して減圧下で濃縮し、溶媒を除去し、残留物に飽和炭酸ナトリウム溶液を添加してｐＨを１１に調整し、３０ｍＬの飽和食塩水を添加して希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を回収して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過を行い、減圧下で濃縮し、生成物２１ｇを得た。粗生成物を精製せずに次の工程にそのまま用いた。
【０２２３】
工程５
室温で８７５．８９ｍｇの５ｅ（２．８８ｍｍｏｌ，１ｅｑ）、１．３１ｇのＨＡＴＵ（３．４５ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）および１．１２ｇのジイソプロピルエチルアミン（８．６４ｍｍｏｌ，１．５０ｍＬ，３ｅｑ）を１０ｍＬのＤＭＦに溶解し、０．５時間攪拌した後、１ｇの２１ｇ（２．８８ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を加え、室温で反応液を１５．５時間攪拌し、反応が完了した後、反応液に５０ｍＬの飽和食塩水を添加して希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を回収して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過を行い、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取クロマトグラフィー（カラムタイプ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｍａｘ−ＲＰ  ２５０＊５０ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．２２５％ＦＡ），Ｂ：ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％−４０％，３５ｍｉｎ）で分離して実施例２１を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １１．０１（ｓ，１Ｈ），１０．５７−９．５８（ｍ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．３０（ｍ，７Ｈ），６．６５−６．５１（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．８９（ｓ，４Ｈ），２．５７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ），１．３４−１．１４（ｍ，１Ｈ），０．６４−０．５１（ｍ，２Ｈ），０．４９−０．３３（ｍ，２Ｈ）。
【０２２４】
実施例２２
【化８３】
2021504367.tif 000087
【０２２５】
工程１
中間体１ｄのような方法で２２ｂを得た。
【０２２６】
工程２
中間体１ｅのような方法で２２ｃを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １２．７０−１２．２９（ｍ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．２７（ｍ，４Ｈ），４．１５−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．４７（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２２７】
工程３
室温で５００ｍｇの２２ｃ（１．５５ｍｍｏｌ，１ｅｑ）、７０７．８７ｍｇのＨＡＴＵ（１．８６ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）および６０１．５３ｍｇのジイソプロピルエチルアミン（４．６５ｍｍｏｌ，０．８１ｍＬ，３ｅｑ）を１０ｍＬのＤＭＦに溶解し、０．５時間攪拌し、４００ｍｇの１ｆ１（１．４２ｍｍｏｌ，０．９２ｅｑ）を加え、室温で反応液を２時間攪拌し、反応が完了した後、反応液に１００ｍＬの酢酸エチルを添加して希釈させ、飽和塩化アンモニウム（６０ｍＬ＊３）および飽和食塩水（１００ｍＬ＊３）で洗浄し、有機相を回収して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過を行い、濾液を減圧下で濃縮して生成物２２ｄを得た。粗生成物を精製せずに次の工程にそのまま用いた。
【０２２８】
工程４
実施例１のような方法で実施例２２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．９７（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．０２−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．２８（ｍ，６Ｈ），６．４１（ｓ，２Ｈ），５．９８−５．９０（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２２９】
実施例２３
【化８４】
2021504367.tif 000088
【０２３０】
工程１
中間体１ｄのような方法で２３ｂを得た。
【０２３１】
工程２
中間体１ｅのような方法で２３ｃを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １２．７８−１２．３７（ｍ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．３０（ｍ，４Ｈ），４．１０−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．５７（ｍ，３Ｈ），１．１１−１．０７（ｍ，６Ｈ）。
【０２３２】
工程３
中間体２２ｄのような方法で２３ｄを得た。
【０２３３】
工程４
実施例１のような方法で実施例２３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １１．０７−１０．８７（ｍ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．０４−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｓ，６Ｈ），６．４１（ｓ，２Ｈ），５．９８−５．８９（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．６１（ｍ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ））。
【０２３４】
実施例２４
【化８５】
2021504367.tif 000089
【０２３５】
工程１
中間体１ｄのような方法で２４ｂを得た。
【０２３６】
工程２
中間体１ｅのような方法で２４ｃを得た。
【０２３７】
工程３
中間体２２ｄのような方法で２４ｄを得た。
【０２３８】
工程４
実施例１のような方法で実施例２４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．９４（ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，６Ｈ）  ２．６４（ｓ，２Ｈ）  ４．０３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，２Ｈ）  ５．９３（ｄ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，１Ｈ）  ６．４１（ｓ，２Ｈ）  ７．２４−７．３４（ｍ，１Ｈ）  ７．３８（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，４Ｈ）  ７．４８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ）  ７．７６（ｄ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，１Ｈ）  ７．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．９０，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）  ８．２８（ｓ，１Ｈ）  ８．７６（ｓ，１Ｈ）  １０．９７（ｓ，１Ｈ）。
【０２３９】
実験例１：ｃ−ＭＥＴ酵素結合活性実験
試薬および材料：
反応緩衝液：２０ｍＭＨｅｐｅｓ（ｐＨ  ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．０２％  Ｂｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、２ｍＭ  ＤＴＴ、１％ＤＭＳＯ、および対応する補因子
【０２４０】
化合物配制：
試験化合物を１００％ＤＭＳＯで０．３３μＭに溶解し、全自動マイクロプレート前処理システムＥＣＨＯを使用し、３倍連続希釈して１０つの濃度勾配を得た。
【０２４１】
反応操作：
１）基質を新たに調製された緩衝液に溶解した。
２）上記の緩衝液に必要な補因子を加えた。
３）上記の溶液に酵素を加え、均一に混合した。
４）試験サンプル溶液を加え、室温で２０ｍｉｎインキュベートした。
５）反応液に３３Ｐ−ＡＴＰを加えた後、室温で２時間インキュベートした。
６）放射線信号を検出した。
７）ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して結果を分析した。
【０２４２】
実験結果：表１に示す
結論：本発明化合物は、ｃ−ＭＥＴ／ＡＸＬ酵素に対して強力な阻害活性を有する。
【表１】
2021504367.tif 000090
【０２４３】
実験例２：細胞増殖に対する阻害効果の試験
試薬および材料：
１．細胞培養：ＤＭＥＭ培地、ウシ胎児血清、ＤＰＢＳ
２．細胞株：ＭＫＮ４５胃癌細胞株
３．検出試薬：生細胞検出キットＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ
４．その他の主な材料および試薬：化合物希釈プレート、中間プレート、検出プレート、ＤＭＳＯ
【０２４４】
実験の原理：
ＡＴＰの含有量は、細胞の数および細胞の状態を直接反映する。ＡＴＰの定量により、生細胞の数を検出することができる。生細胞検出キットには、ルシフェラーゼおよびその基質が含まれ、ＡＴＰの関与によって、ルシフェラーゼが基質を触媒し、安定した光信号を発することができので、信号の強度を検出することによって細胞内のＡＴＰの量を測定することができる。なお、光信号は細胞内のＡＴＰの量に正比例し、ＡＴＰは生細胞の数に正の相関があったため、細胞の増殖状況を検出することができる。検出プレートは、ＰＥ社のＥｎｖｉｓｉｏｎを使用して分析した。
【０２４５】
実験方法：
１．細胞プレートの調製
２００細胞／ウェルでＭＫＮ４５細胞を３８４ウェルプレートに播種した。細胞プレートを二酸化炭素インキュベーターに置いて一晩インキュベートした。
２．化合物の用意
Ｅｃｈｏで５倍希釈し、９個の化合物濃度を得た。デュプリケートで実験を行った。
３．化合物による細胞の処理
１０μＭの初期濃度で化合物を細胞プレートに移した。細胞プレートを二酸化炭素インキュベーターで３日間インキュベートした。
４．検出
細胞プレートにＰｒｏｍｅｇａ  ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を加え、室温で１０分間インキュベートして、発光信号を安定させた。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチモードプレートリーダーを用いてデータを読み取った。
【０２４６】
実験結果：表２に示す
結論：本発明化合物は、ＭＫＮ４５細胞に対して優れた阻害活性を示す。
【表２】
2021504367.tif 000091
【０２４７】
実験例３：ＭＫＮ４５胃癌細胞の皮下異種移植腫瘍のモデルでの薬物効果実験
細胞培養：
ＭＫＮ４５細胞をインビトロで単層培養した。培養条件は、ＲＰＭＩ１６４０培地に、１０％熱不活化ウシ胎児血清、１％ペニシリン−ストレプトマイシンを加え、３７℃、５％ＣＯ２で培養した。トリプシン−ＥＤＴＡによる通常の消化処理を週２回実施し、継代を行った。細胞が指数増殖期にある際に、細胞を回収し、計数、接種した。
【０２４８】
動物：
ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス、オス、６−８週齢、体重１８−２２グラム。
【０２４９】
腫瘍の接種：
５×１０６個のＭＫＮ４５細胞を含む懸濁液０．２ｍＬを、各マウスの右背部に皮下接種した。腫瘍の平均体積が約１６０ｍｍ３に達した時点で、各群への投与を開始した。
【０２５０】
実験指標：実験指標は、腫瘍成長が阻害されるか、遅延されるか、または治癒されるかを調査することである。腫瘍の直径は、ノギスで週に２回測定した。腫瘍体積の計算式は、Ｖ＝０．５ａ×ｂ２であり、ここで、ａおよびｂはそれぞれ腫瘍の長径および短径を表す。化合物の抗腫瘍効果（ＴＧＩ）は、Ｔ−Ｃ（日）およびＴ／Ｃ（％）で評価した。
【０２５１】
実験結果：表３に示す
結論：本発明化合物は、ＭＫＮ４５胃癌細胞の皮下異種移植腫瘍のモデルでの薬物効果実験において、ＢＭＳ７７７６０７よりも優れた腫瘍阻害効果を示す。
【表３】
2021504367.tif 000092
【０２５２】
実験例４：Ｈｓ７４６ｔ胃癌細胞の皮下異種移植腫瘍のモデルでの薬物効果実験
細胞培養：
ヒト胃癌Ｈｓ７４６ｔ細胞をインビトロで単層培養した。培養条件は、ＤＭＥＭ培地に、１０％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬのペニシリンおよび１００Ｕ／ｍＬのストレプトマイシンを加え、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターで培養した。トリプシン−ＥＤＴＡによる通常の消化処理を週２回実施し、継代を行った。細胞の飽和度が８０％〜９０％で、数量が要件を満たした際に、細胞を回収し、計数、接種した。
【０２５３】
動物：
ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス、オス、６−８週齢、体重１８−２２グラム。
【０２５４】
腫瘍の接種：
０．２ｍＬ（２０．２６個、細胞：Ｍａｔｒｉｇｅｌ＝１：１）のＨＳ  ７４６Ｔ細胞を、各マウスの右背部に皮下接種した。腫瘍の平均体積が約１００〜１５０ｍｍ３に達した時点で、各群への投与を開始した。
【０２５５】
実験指標：実験指標は、腫瘍成長が阻害されるか、遅延されるか、または治癒されるかを調査することである。腫瘍の直径は、ノギスで週に２回測定した。腫瘍体積の計算式は、Ｖ＝０．５ａ×ｂ２であり、ここで、ａおよびｂはそれぞれ腫瘍の長径および短径を表す。化合物の抗腫瘍効果（ＴＧＩ）は、Ｔ−Ｃ（日）およびＴ／Ｃ（％）で評価した。
【０２５６】
実験結果：表４に示す
結論：Ｈｓ７４６ｔ胃癌細胞の皮下異種移植腫瘍のモデルでの薬物効果実験において、本発明の実施例１７は、１．５ｍｐｋの用量で有効であり；同等の４．５ｍｐｋの用量で、実施例５および実施例１７は、ＢＭＳ７７７６０７およびＬＹ２８０１６５３よりも優れた腫瘍阻害効果を示し；９ｍｐｋの用量で、本発明の実施例５および実施例１７の化合物は、腫瘍を除去した。本発明の化合物は、良好な腫瘍阻害活性を有する。
【表４】
2021504367.tif 000093
【国際調査報告】
2021504367.tif 000116
2021504367.tif 000117
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