(57)【要約】  中枢神経系の障害の処置における使用のための、α−ラクトアルブミンと少なくとも一つの短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）またはその前駆体またはその誘導体とを含む医薬品または食品サプリメントの調製物；ＳＣＦＡまたはその前駆体またはその誘導体は、薬学的または食品の見地から許容可能な担体とともに、少なくとも一つの第１の用量ユニット中に、そして、α−ラクトアルブミンは、薬学的または食品の見地から許容可能な担体とともに、少なくとも一つの第２の用量ユニット中に、含まれていてよく、および、前記用量ユニットは、同時のまたは別の投与を意図されている別個のユニットであってもよく、また、調製物は、前記少なくとも一つの短鎖脂肪酸またはその前駆体またはその誘導体と前記α−ラクトアルブミンとを、薬学的または食品の見地から許容可能な担体とともに含む医薬品または食品サプリメントの組成物で構成されていてもよい。
2021517591.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
中枢神経系（ＣＮＳ）の障害の処置における使用のための、α−ラクトアルブミンと、酢酸、プロピオン酸、酪酸、β−ヒドロキシ−β−メチル酪酸、吉草酸、ならびにそれらの塩、エステル、および、モノ−、ジ−、およびトリ−グリセリドからなる群より選択される少なくとも一つの短鎖脂肪酸またはその前駆体またはその誘導体とを含む医薬品または食品サプリメントの調製物。
【請求項２】
前記ＣＮＳ障害が、セロトニン不全に関連したＣＮＳ障害である請求項１記載の使用のための医薬品または食品サプリメントの調製物。
【請求項３】
前記セロトニン不全に関連したＣＮＳ障害が、てんかん、パーキンソン病およびハンチントン病不随意運動である精神神経性障害、うつ病、不安神経症、ドーパミン様作用神経病、情緒不安定、強迫性障害、不眠症、および頭痛を含む群のあいだから選択される請求項２記載の使用のための医薬品または食品サプリメントの調製物。
【請求項４】
前記少なくとも一つの短鎖脂肪酸またはその前駆体またはその誘導体が、薬学的または食品の見地から許容可能な担体とともに、少なくとも一つの第１の用量ユニット中に含まれ、そして、前記α−ラクトアルブミンは、薬学的または食品の見地から許容可能な担体とともに、少なくとも一つの第２の用量ユニット中に含まれ、前記用量ユニットが、同時のまたは別の投与を意図されている別個のユニットである請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用のための医薬品または食品サプリメントの調製物。
【請求項５】
医薬品または食品サプリメントの調製物が、前記少なくとも一つの短鎖脂肪酸またはその前駆体またはその誘導体と前記α−ラクトアルブミンとを、薬学的または食品の見地から許容可能な担体とともに含む医薬品または食品サプリメントの組成物からなる請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用のための医薬品または食品サプリメントの調製物。
【請求項６】
前記α−ラクトアルブミンが、０．１〜２．０ｇ、より好ましくは０．３〜１．０ｇの範囲の量で含まれる請求項４記載の調製物。
【請求項７】
前記α−ラクトアルブミンが、０．１〜２．０ｇ、より好ましくは０．３〜１．０ｇの範囲の量で含まれる請求項５記載の調製物。
【請求項８】
前記少なくとも一つの第２の用量ユニットが、マグネシウムおよび／またはビタミンＢ群をさらに含む請求項４または６記載の調製物。
【請求項９】
前記医薬品または食品サプリメントの組成物が、マグネシウムおよび／またはビタミンＢ群をさらに含む請求項５または７記載の調製物。
【請求項１０】
口腔投与に適していることを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項に記載の調製物。
【請求項１１】
前記医薬品または食品サプリメントの組成物が、タブレット、シロップ、カプセル、フィルム被膜タブレット、または粉末もしくは顆粒の分包品の形状である請求項５、７または９記載の調製物。
【請求項１２】
前記少なくとも一つの第１および少なくとも一つの第２の用量ユニットが、独立して、タブレット、カプセル、フィルム被膜タブレット、または粉末もしくは顆粒の分包品の形状である請求項４、６または８記載の調製物。
【請求項１３】
前記少なくとも一つの短鎖脂肪酸またはその前駆体またはその誘導体が、酪酸およびβ−ヒドロキシ−β−メチル酪酸およびそれらのアルカリまたはアルカリ土類塩およびそれらのグリセロールとのエステルからなる群のあいだから、好ましくは、酪酸ナトリウム、グリセリルトリブチラート、モノ酪酸グリセロール、炭水化物の酪酸エステルおよび炭水化物ポリオールから選択される請求項１〜１２のいずれか１項に記載の調製物。
【請求項１４】
前記少なくとも一つの短鎖脂肪酸またはその前駆体またはその誘導体が、０．１〜５．０ｇ、好ましくは０．２〜１．０ｇの範囲の量で含まれる請求項１３記載の調製物。
【請求項１５】
ＣＮＳの障害の処置における、酢酸、プロピオン酸、酪酸、β−ヒドロキシ−β−メチル酪酸、吉草酸、ならびにそれらの塩、エステル、および、モノ−、ジ−、およびトリ−グリセリドからなる群より選択される少なくとも一つの短鎖脂肪酸またはその前駆体またはその誘導体を伴った使用のためのα−ラクトアルブミン。
【請求項１６】
前記ＣＮＳ障害が、セロトニン不全に関連している請求項１５記載の使用のためのα−ラクトアルブミン。
【請求項１７】
前記セロトニン不全に関連しているＣＮＳ障害が、てんかん、パーキンソン病およびハンチントン病不随意運動である精神神経性障害、うつ病、不安神経症、ドーパミン様作用神経病、情緒不安定、強迫性障害、不眠症、および頭痛を含む群のあいだから選択される請求項１６記載の使用のためのα−ラクトアルブミン。
【請求項１８】
薬学的または食品の見地から許容可能な担体とともに、酢酸、プロピオン酸、酪酸、β−ヒドロキシ−β−メチル酪酸、吉草酸、ならびにそれらの塩、エステル、および、モノ−、ジ−、およびトリ−グリセリドからなる群より選択される少なくとも一つの短鎖脂肪酸またはその前駆体またはその誘導体を含む少なくとも一つの第１の用量ユニットと、薬学的または食品の見地から許容可能な担体とともに、α−ラクトアルブミンを含む少なくとも一つの第２の用量ユニットと、上述の障害の処置において前記少なくとも一つの第１および少なくとも一つの第２の用量ユニットの同時使用のための指示書とを含む、ＣＮＳ障害の処置における使用のためのキット。
【請求項１９】
前記ＣＮＳ障害が、セロトニン不全に関連している請求項１８記載の使用のためのキット。
【請求項２０】
前記セロトニン不全に関連したＣＮＳ障害が、てんかん、パーキンソン病およびハンチントン病不随意運動である精神神経性障害、うつ病、不安神経症、ドーパミン様作用神経病、情緒不安定、強迫性障害、不眠症、および頭痛からなる群のあいだから選択される請求項１９記載の使用のためのキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品産業または食品サプリメント産業の技術分野に関する。
【０００２】
特には、本発明は、α−ラクトアルブミンと少なくとも一つの短鎖脂肪酸またはその前駆体またはその誘導体とを含む医薬品または食品サプリメントに関する。
【背景技術】
【０００３】
近年、α−ラクトアルブミンが、主にそのセロトニン脳内機能の故に食品サプリメントとして提案されている。
【０００４】
出願人のイタリア国特許出願公開第ＩＴＧＥ２００６００１３号明細書は実際、神経障害および精神神経障害、例えばパーキンソン病、抑うつ障害、およびてんかんなどの治療におけるα−ラクトアルブミンの使用に関し、および、欧州特許第２２１８４６２号明細書は、ＳＳＲＩまたはＳＳＮＲＩとα−ラクトアルブミンとを含む抑うつ障害の治療のための医薬調製物に関する。
【発明の概要】
【０００５】
セロトニンの役割
セロトニンは、必須アミノ酸であるトリプトファンから合成され、いくつかの生物学的機能に寄与する胃腸菅の腸クロム親和性細胞によって、および中枢神経系のセロトニン作動性ニューロンによって主に生成されるトリプタミンである。
【０００６】
末梢レベルでは、それはいくつかのコントロール機能を果たす。胃腸菅においては、それは蠕動、液分泌を制御し、吐き気および嘔吐をコントロールする。それは、血管に対して、それが脳内のもの（その拡大は片頭痛に寄与する）であっても、血管収縮作用を有する。それは、血小板凝集、修復プロセスおよび恒常性プロセス［１、２］、肝臓［３］、心臓［４］の再生プロセスをコントロールし、そして、熱産生をコントロールする。
【０００７】
中枢神経系においてもまた、セロトニンはいくつかの機能を果たし、これらは、気分、睡眠、体温、性欲、感情移入、認知機能、創造性、および食欲の調節を含む。
【０００８】
セロトニン回路網の機能性における病理学的変化は、例えば片頭痛、強迫性障害、うつ病、統合失調症、不安神経症、任意の種類の気分障害、摂食障害（感情的摂食および大食症）、男性早漏症、および繊維筋痛症などのいくつかの神経障害および精神神経障害に関与していると考えられている。
【０００９】
セロトニンは、したがって、いくつかの向精神薬、特には抗うつ薬（例えば、Ｄｒｏｐａｘｉｎ、Ｐｒｏｚａｃ、およびＴｏｌｏｆｔなどの抗うつ薬ＳＳＲＩｓ、三環系抗うつ薬、およびモノアミン酸化酵素阻害薬など）および統合失調症治療薬の機序の中心である。
【００１０】
最近の研究は、てんかんにおけるセロトニンの役割を見直しており［５、６］、痙攣性促進から抗痙攣性へと変わってきている［７、８、９］。セロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性システムは、うつ病とてんかんとの生理病理学的機序［１０、１１］のあいだ、および抗うつ薬と抗てんかん薬との作用機序［１２］のあいだの両方を結びつける要素であるようであり、したがって、尿および／または髄液中のこれらの異化産物の濃度に基づいた初めての研究によって提案されたように、うつ病の病因におけるこれら２つの神経伝達物質の役割が再確認された。セロトニンの増強作用はしたがって、脳レベルで、てんかん性の痙攣、および、セロトニンによってコントロールされる他の機能をコントロールし易くし、ならびに、抹消レベルでコントロールされるものも同様にコントロールし易くするであろう。
【００１１】
セロトニン前駆体としてのトリプトファン
抹消レベルおよび中枢神経系の両方において、血漿セロトニンは血液脳関門を超えることができない一方、トリプトファンは、トリプトファンが属する、全ての「Ｌ型アミノ酸（Large Neutral Amino Acids）」（ＬＮＡＡｓ）で共有されるアクティブトランスポーターのおかげで血液脳関門を通りぬけることができるため、セロトニンは、必須アミノ酸であるトリプトファンから合成される。この脳内取り込みに関する競合は、脳内セロトニンの合成の速度としてもたらされ、これは、アミノ酸とその全ての競合相手の合計とのあいだの血漿中比（Ｔｒｐ／ＬＮＡＡｓ）によって影響を受ける、トリプトファン取り込みの量に依存している［１４］。これを基に、てんかんの患者群における血漿Ｔｒｐ／ＬＮＡＡｓ比の測定から、脳内セロトニンの合成の速度の、健康体のコントロールと比較して１／３の低下が見積もられた。
【００１２】
ＴＲＰ、したがってセロトニンを増大させるための方法
トリプトファンの口腔投与は、Ｔｒｐ／ＬＮＡＡｓ比の血漿中での増加をもたらさず、単一のアミノ酸の低い生物学的利用能を示した。血漿中の必須アミノ酸は、食事性タンパク質の解体からのみ由来する［１６］。
【００１３】
全てのタンパク質のうち、ホエイプロテインは、それらが胃の酸性環境中で沈殿することがないので、腸間膜を容易に通過できるペプチドへと破壊されるため、アミノ酸の血漿レベルのより大きな増大を提供することのできるものである。その後、単一のアミノ酸への解体が血液中で引き続き起こる。それらの消化プロセスの速い速度に起因して、これらは「ファストタンパク質（fast-protein）」と呼ばれる。他のタンパク質は、これらと異なり、胃の中で沈殿し、そして、酵素が、沈殿から主に単一の、ほとんど生物学的利用能のないアミノ酸を取り出す［１７］。α−ラクトアルブミンの生物学的利用能は、最大（＝１）である。具体的には、α−ラクトアルブミンは、口腔投与からわずか１５分後に、胃の中で中〜小程度のペプチドへと解体され、そして、このようなペプチドがその後、小腸へと入る。
【００１４】
血漿Ｔｒｐ／ＬＮＡＡｓ比を増大させるための最も良い方法は、ＴＲＰに富み、そしてその競合相手のＬＮＡＡｓをあまり含まないホエイプロテインを摂取することのようである。
【００１５】
これらに基づき、トリプトファンに「富んで（rich）」おり、そして脳内取り込みにおけるその競合物、ＬＮＡＡｓをあまり含まないため、α−ラクトアルブミンがセロトニン性薬剤として選択された（１８）。
【００１６】
予期されなかった発見：血漿Ｔｒｐ／ＬＮＡＡプロファイル
（α−ラクトアルブミンからのその遊離の結果として生じるＴＲＰの増加という仮説から得られる）期待に反して、実験的および臨床的研究の両方において得られた結果は、血漿トリプトファン／ＬＮＡＡｓ比の増加が、α−ラクトアルブミンの解体に由来するトリプトファンに起因しないことを示している。実際に、迅速な吸収があれば、投与から約２０〜３０分内での迅速な基底値への戻りを伴う、α−ラクトアルブミンを構成するアミノ酸の迅速な血漿ピークが観察されるべきである。
【００１７】
その代わりに、数日間にわたりα−ラクトアルブミンの投与が繰り返された研究において、血漿Ｔｒｐ／ＬＮＡＡｓ比が時間経過にしたがって増加し、０．２２〜０．２３のあいだの漸近値へと向かうことが示されている。［１９］
【００１８】
類似の結果が、てんかんの実験モデルにおいて出願人によって得られている［２０］。添付の図１は、α−ラクトアルブミンの連続した数日の口腔投与の後の血漿Ｔｒｐ／ＬＮＡＡｓ比の時間経過をプロット中に示している（それぞれの群においてＮ＝７、データは平均±ＳＥＭとして表されている）。
【００１９】
観察された血漿Ｔｒｐ／ＬＮＡＡｓ比の時間経過は、トリプトファンのインドールおよびスカトールへの過剰な脱炭酸の原因である腸内ディスバイオシスを減少させ、そしてそれゆえ、食品タンパク質からトリプトファンを得る能力を増大させるために適切な、全体の消化システムにおけるα−ラクトアルブミンの特異的な作用を示すものである。
【００２０】
また、実験モデルおよび臨床試験の両方において得られた結果は、数日間にわたる反復された投与の必要性を確認している。てんかんの別の実験モデルにおいて、発作に対する保護的作用が、繰り返された投与の少なくとも６日後に起こること、および、継続的な投与（１２日まで）の場合には増大しないことが観察された。さらに、それは、投与された容量には依存しないようである。図２は実際に、遺伝的なてんかんモデル−９ラット（genetically epilepsy-prone-9 rats）（ＧＥＰＲｓ：容量および時間の群に関してｎ＝５の動物）における聴原発作に対する保護の時間経過を示している；（Ａ）は、連続した５日の処置の後の結果；（Ｂ）連続した１２日の処置の後の結果。ダイアグラムは、それぞれの群における中央値±四分位間範囲を示している。
【００２１】
さらに、治療３週間後、聴原性マウスにおける聴覚刺激の手段によって引き起こされる発作に対する保護効果は、治療の停止から少なくとも１か月の間、継続し、このことは、特異的な作用が、長い時間安定であり投与とは独立している変更を作りだしていることを確証するものである。（２１）
【００２２】
ヒトにおいても、連続的な投与が臨床効果を得るために必要であることが観察され、これは、臨床結果がディスバイオシスおよび炎症を減少させやすいα−ラクトアルブミンの腸内特異的作用に起因するものであること、そして、ただのトリプトファンの遊離に基づくものではないことを提案している。
【００２３】
α−ラクトアルブミンの腸内作用
一方、α−ラクトアルブミンは、ヒト初乳、そしてヒト初乳だけの中に多く発現しており、そこで初乳は、消化システムにおいて特別な役割を果たし、最初の授乳とともにそれは活性化されやすくなる。
【００２４】
文献において、α−ラクトアルブミンが全ての胃部のプロセスを増強することが報告されている：それは、プロスタグランジン、粘液、およびムチンの分泌、胃排出（２２）、およびプロトンポンプからの重炭酸塩および酸の分泌を増大させ、これによって、微生物叢の正しい共生が依存している正しい腸内ｐＨが回復される。
【００２５】
腸内のプレバイオティック作用は、ストレスまたはアルコールによって引き起こされる潰瘍から消化システムを保護する能力によって強調される：α−ラクトアルブミン用量の投与の後、同量で摂取されたアルコールは、もはや胃潰瘍を生成させない［２３］。
【００２６】
α−ラクトアルブミンはまた、正しい炎症反応を回復させ［２４］、腸間膜の透過性を低下させ、そして、腸内抗菌作用を有する［２５］。
【００２７】
全体として、全てのこれらの作用は、トリプトファンのインドールおよびスカトールへの過剰な解体（脱炭酸反応）の原因である腸内ディスバイオシスを減少させることに寄与している。実際に、トリプトファンに富んだタンパク質、例えばグリフォニア（Griffonia）またはセイヨウオトギリ（Hypericum perforatum）などを腸内ディスバイオシスによって影響をうけている被験者に投与することは、血漿トリプトファンではなく、インドールおよびスカトールの尿中レベルの増加をもたらす。（２６）
【００２８】
出願人は、代わりに、驚くべきことに、インドールおよびスカトールの尿中レベルを測定することによって、α−ラクトアルブミンを用いた慢性処置のあいだ該レベルの革新的な減少を発見した。
【００２９】
α−ラクトアルブミンの消化に由来するペプチドの役割の証拠
これらの観察から、消化管全体におけるα−ラクトアルブミンの特異的な作用は、ホエイプロテインそのものによってではなく、胃の中でのその迅速な解体に由来するペプチド画分によって産生されていることは明確であるようである。これに対するさらなる証拠として、α−ラクトアルブミンが初乳と共に摂取される場合、新生児は、彼／彼女の胃がまだそれをすることができないために、それを消化するための特別な唾液酵素を産生することが留意されるべきである。消化システムは、実際、子宮内生活のあいだに形成されており、最初の授乳以前には働いていない。α−ラクトアルブミンの唾液消化は、食物を処理する、および消化菅組織を保護するために必要な全てのものの産生を刺激する、ヒトの、およびヒトのみの消化システムを活性化するという責務を背負っている特異的なペプチドを産生する。いったん消化システムが活性化されると、新生児は唾液の特別な酵素の産生を停止し、そして、消化機能が胃へと移され、それは、離乳のあいだに、徐々に他の、より複合食品を処理する方法を習得する。
【００３０】
この結果から、低下した解体能を有する弱い消化システムにおけるα−ラクトアルブミンの口腔投与は、機能性のペプチド以外のペプチド画分の形成を引き起こしているかもしれず、そして、栄養の質と量が不十分であるために、消化システムの細胞が、低い反応性であるのである場合、正しいペプチド画分が適切な応答を産生していないかもしれない。また、複合食品に対処する消化システムの弱さにもまた起因する腸の炎症、とりわけ慢性の、低いレベルの炎症は、α−ラクトアルブミンを正しく解体する可能性を低下させ、したがって、α−ラクトアルブミンからヒトの消化システムにおける特異的な作用をもつ正しいペプチドを得る可能性を低下させる。さらには、炎症は、炎症とディスバイオシスは同一のコインの表と裏であることから、炎症は、腸内ディスバイオシスと関連するおよび／またはそれを導く。
【００３１】
観察された限界：α−ラクトアルブミンは弱い消化システム中では作用しない
食品サプリメントとしてのα−ラクトアルブミンの使用に関する出願人の経験は、それが驚くべきことに、例えばその細胞が栄養の質と量が不十分であるためなどで非常に弱い消化システムをもつ被験者において作用することが困難であることを示していた。この観察は、しばしば複合食品を処理することができないことによってまさに引き起こされる、長期にわたる不足した食事を経験した被験者において特に顕著であった。この種の食事は、消化システムを弱らせ、これは食物を処理することにますます弱くなり、そしてそれゆえ、許容されない食品の種類の累進的な増加をもたらす。
【００３２】
アレルギーのような障害、食物の非許容性、および自己免疫障害の発生の継続的な増加は、放射線を用いた処理にも起因してますますアグレッシブに作られる食物に関連して、ますます弱くなっていく消化システムというシナリオを示している。同時に、科学的証拠に基づかない誤った食餌の提案がヒトの消化システムの弱体化に寄与している。
【００３３】
ヒトにとって正しい食事であると推測するための唯一の方法は、消化システムの生理学を知ること、それを他のほ乳類のものと比較すること、および、進化の過程において経験された大きな変動を考慮に入れることである。
【００３４】
ヒトの身体中で共存している微生物界に関する最近の発見のおかげで、我々は、消化システムの第一の責務は、結腸に住んでいる嫌気性バクテリアのために快適な環境を維持することであって、我々を養うためではないことを理解した。正しく作用させるためには、その細胞に食物を与えなければならないのは明らかである。全ての消化システムの細胞のための唯一の栄養は、単鎖脂肪酸（Short Chain Fatty Acids）（ＳＣＦＡｓ）であり、これは、異なる食物の好みにしたがって、異なるほ乳類における異なる消化機序から異なる方法で得られる。
【００３５】
ヒトは類人猿の系統から引かれているため、彼らの消化システムは果実食動物のものと類似しており、システムの１５％を占める小胃およびシステムの６０％を占める長い結腸で構成される。実際、果実食動物は、繊維を食し、そして、そのうち、不消化の繊維は、結腸に到達し、そこでそれらはその中に住んでいるバクテリアによって発酵され、そして、ＳＣＦＡｓへと変換される。げっ歯類は、貴重なＳＣＦＡｓを、彼らの消化システムの中で非常な発達を遂げ、一方、ヒトにおいては萎縮している（虫垂）盲腸の中でのセルロースの発酵から得る。６０％の飽和脂肪を含む死んだ動物の内臓を好ましく食する捕食性の肉食動物は、強力なリパーゼおよび大きな胃（これは彼らの消化システムの７０％を占め、一方、彼らの結腸は消化システムのたった１０％である）の手段によって脂肪を切断することによってＳＣＦＡｓを直接得ている。死肉食性の肉食動物は、低脂肪の肉を食するが、環境中のバクテリアによって強力に分解された／消化されたあとでのみである。始めは果実食動物であったヒトは、その進化の過程において、繊維から以外に、飽和脂肪から、具体的には、肉類の飽和脂肪からもまたＳＣＦＡｓを得ることを学んだ。ヒトの消化システムがそのためにデザインされていたものと比較してよりアグレッシブな食品（肉類だけではなく）の導入は、該食品と腸それ自体とのあいだの接触の時間を減少させるために、腸の減少を引き起こした。より多くのエネルギーがこれゆえ、脳のために使用可能となり、これによってサイズが大きくなり、ネアンデルタール人からサピエンス・サピエンスまで進化した。結腸は、初めの６０％と比較して、消化システムの１５％まで小さくなった。胃は、肉類の導入の後もまた、消化システムの１５％を維持したが、小腸は、肉食動物よりも弱いリパーゼに飽和脂肪酸を切断するための時間を与えるために延長された。したがって、消化システムの存在と共に、ヒトが果実食動物と同じ量の繊維を消化するべきである場合であっても、結腸に住んでいるより少ない量のバクテリアを考えると、彼らは消化システムの十分な量の特定の栄養素、（ＳＣＦＡｓ）を得ることはできなかった。
【００３６】
これはおそらく、フラクトオリゴ糖、インシュリンまたはほかのプレバイオティックな繊維の共投与による、弱い消化システムしかもたない患者におけるα−ラクトアルブミンの作用を向上させることを目的とした、出願人の以前の臨床実験が、完全に満足のいくような結果を示さなかったことの理由である。
【００３７】
ヒトは、繊維から以外に、飽和脂肪から短鎖脂肪酸を得ることを学んだために生き延びることができ、６０％から１５％への結腸の短縮は、彼らがこの第２の方法を好んでいたことを証明している。
【００３８】
しかしながら、脂肪ではなく、アルコールであり、そして、その８０％は食事由来ではないコレステロールの血漿レベルの危険な増加の原因であると不当に非難されている飽和脂肪への非難の根拠は、ＳＣＦＡｓを産生するための能力を低下させ、そしてそれゆえ、消化システムの細胞に栄養を与える能力を低下させる。加えて、総コレステロールだけでなく、ＬＤＬも低下させるリスクを強調している多くの文献がある。
【００３９】
短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡｓ）は、全て栄養になるものであり、酪酸、酢酸、プロピオン酸、およびギ酸である。
【００４０】
特別な栄養分である以外に、ＳＣＦＡｓは、腸運動刺激性セロトニン合成を増加させ［２７］、腸上皮を通過し、そして、血液中へと運ばれ、ここで細胞シグナリング機構：ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣｓ）阻害［２８］およびＧタンパク質共役受容体（ＣＰＳＲｓ）の活性化を行う。
【００４１】
ＨＤＡＣｓは、遺伝子発現を調節し、その阻害は、その大部分はまだこれから理解されねばならない広範囲の結果をもたらす。ＧＰＣＲｓは、ＳＣＦＡｓのためのレセプターとして同定されており、そして、それらは、代謝および炎症の調節に関与している［２９］。ＳＣＦＡｓは、走化性、食作用を変更し、ＲＯＳを誘導し、細胞増殖を改変し、抗炎症作用、抗腫瘍作用、および抗菌作用を有する。それらは、腸内および免疫の恒常性を維持することに重要な役割を果たしている［３０］。
【００４２】
ＳＣＦＡｓによる炎症プロセスへの作用は、ＮＳＡＩＤｓの類が酢酸およびプロピオン酸の合成誘導体からなるという事実によって確認され、これは、ＨＤＡＣｓに対する阻害作用がそれらの抗炎症作用に寄与し得るということを強調している。酪酸の阻害作用は、酢酸およびプロピオン酸の作用よりも高いことが見いだされている。
【００４３】
酪酸の使用は、自己免疫障害および炎症性疾患において［３１］、バクテリア感染に対して［３２］、結腸がんにおける細胞増殖を抑制するため［３３］、および、メトホルミンと比較して、高血糖、インシュリン抵抗性、脂質異常症、および糖新生を低減するため［３４、３５、３６］、提案されている。酪酸は、脊髄性筋萎縮症の実験モデルにおける保護効果を示し［３７］、および、加齢に伴う筋委縮を低減し［３８］、アレルギー性鼻炎における治療効果を有し［３９］、心臓機能を改善し［４０］、依存性動物におけるアルコールの摂取量を減少させ［４１］、そして、深刻な、火傷による遠隔急性肺障害に対して保護する［４２］。
【００４４】
近年の文献を参照して、したがって、多くの作用は、腸内細菌叢に対する単一の効果に起因するものであり、炎症の減少をもたらしていると考えられる［４３、４４］。
【００４５】
今日では、脳の作用が、例えばうつ不安状態［４５、４６］、認知機能［４７、４８］、ストレス応答［４９］、自閉症行動の減衰［５０］、躁病［５１］の改善行為などの、この腸内作用に対応しているかもしれないということは驚きではない。脳内摂取は、０．００６％のオーダーであることが測定された［５２］ため、脳のプロセスに影響を与えるためには、脳内に入る必要はなく、末梢神経システム上および免疫システム上に作用すればよいことは明らかである。
【００４６】
ＳＣＦＡｓレセプターは、神経炎症、エネルギー代謝、生理学および行動の内分泌調節を含む免疫学的機能の重要なレギュレーターである。うつ病を含む精神障害において観察される、酪酸塩によって誘導されるヒストンアセチル化に対する応答、例えば実験モデルにおけるうつ病の減衰［５３］などは、ＢＤＮＦ遺伝子における増大されたアセチル化［５５］におそらく起因する、例えば前頭前皮質［５４］などの特定の脳領域におけるＢＤＮＦレベルの増大に依存し得る。
【００４７】
国際公開第２００８／１３８３４８号は、気道感染、がん、およびいぼを治療するための、ならびに血管形成の抑制のための医薬の製造における使用に適切な、α−ラクトアルブミンと脂肪酸または脂質とを含む複合体を開示している。
【００４８】
米国特許第６，０９６，８７０号明細書は、クロマトグラフィーの使用を通じたホエイプロテインの分離のための方法を開示しており、そして、酢酸ナトリウム溶液を用いたイオン交換カラムからのα−ラクトアルブミンの溶出を記載している。
【００４９】
中国特許第１０５，７４６，７１１号明細書は、他の成分と共にγ−アミノ酪酸を含む、睡眠を向上するためのミルクベースの製品を開示している。
【００５０】
食品サプリメントとしてのα−ラクトアルブミンの使用における出願人の経験は、ヒトの消化システムを向上させることのできる複合的な食事プロトコールという観念を用いることによって、臨床応答を回復させることができ、そしてこれによって、α−ラクトアルブミン刺激により応答性にし、そして結果として、トリプトファン吸収およびセロトニン合成を増加させることができること、そしてこれは、上述の障害、および組織炎症が生理病理学的原因であると報告されている一般的な全ての障害を、この炎症が腸の慢性的な低い程度の炎症に由来しているため、予防および治療することにおいて結果的な優位性を伴っていることを示している［５６］。
【００５１】
これらの腸のプレバイオティックな作用は、脳腸軸（intestine-brain axis）の役割のますます強力になる証拠［３０］のため、そしてまた健康な状態または疾患状態に向かう形勢を一変させることへの微生物叢の役割の増えつつある証拠［５７］のため、障害、特には神経障害を治療するために近年非常な関心を集めている。
【００５２】
したがって、出願人は、上述の障害を治療するためのα−ラクトアルブミン効果を高めるという課題にとりかかり、そして、該課題への解決法として、消化システムの状態の改善を得て、それに正しい栄養状態を与え、そしてその中の炎症を減少させることを仮定した。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
本発明によって該課題は解決され、中枢神経系（ＣＮＳ）の障害の処置における使用のための、α−ラクトアルブミンと、酢酸、プロピオン酸、酪酸、β−ヒドロキシ−β−メチル酪酸、吉草酸、ならびにそれらの塩、エステル、および、モノ−、ジ−、およびトリ−グリセリドからなる群より選択される少なくとも一つの短鎖脂肪酸またはその前駆体またはその誘導体とを含む医薬品または食品サプリメントの調製物が提供される。
【００５４】
このようなＣＮＳ障害は、典型的には、セロトニン不全に関連し、そして、好ましくは、てんかん、パーキンソン病およびハンチントン病不随意運動である精神神経性障害、うつ病、不安神経症、ドーパミン様作用神経病、情緒不安定、強迫性障害、不眠症、および頭痛を含む群のあいだから選択される。
【００５５】
実際に、α−ラクトアルブミンと該短鎖脂肪酸またはその前駆体またはその誘導体との同時投与により、相乗効果が達成されることが実験的に見いだされた。
【００５６】
本発明の一態様において、上述の少なくとも一つの短鎖脂肪酸またはその前駆体またはその誘導体は、薬学的または食品の見地から許容可能な担体とともに、少なくとも一つの第１の用量ユニット中に含まれ、そして、α−ラクトアルブミンは、薬学的または食品の見地から許容可能な担体とともに、少なくとも一つの第２の用量ユニット中に含まれ、これら用量ユニットは、同時のまたは別の投与を意図されている別個のユニットである。
【００５７】
別の態様において、本発明の使用のための医薬品または食品サプリメントの調製物は、上述の少なくとも一つの短鎖脂肪酸またはその前駆体またはその誘導体とα−ラクトアルブミンとを、薬学的または食品の見地から許容可能な担体とともに含む医薬品または食品サプリメントの組成物からなる。
【００５８】
好ましくは、本発明の上述の両方の態様による医薬品または食品サプリメントの調製物において、α−ラクトアルブミンは、それぞれの用量において０．１〜２．０ｇ、より好ましくは０．３〜１．０ｇの範囲の量で含まれる。一日に１〜２用量を登用することが可能である。
【００５９】
好ましくは、本発明の使用のための医薬品または食品サプリメントの調製物はさらに、トリプトファンのセロトニンへの変換を促進するために、マグネシウムおよび／またはビタミンＢ群を含む。
【００６０】
特にそのアミノ酸組成がヒトのものと最も類似しているという事実のため、ウシ由来α−ラクトアルブミンが好ましくは用いられる。
【００６１】
本発明の組成物または用量ユニットは、様々な経路によって投与され得るが、口腔投与が好ましい。
【００６２】
好ましくは、本発明の医薬品または食品サプリメントの調製物は、口腔投与に適しており、および、例えばタブレット、シロップ、カプセル、フィルム被膜タブレット、または粉末もしくは顆粒の分包品などの形状である。
【００６３】
本発明の医薬品または食品サプリメントの調製物中に含まれる上述の少なくとも一つの短鎖脂肪酸またはその前駆体またはその誘導体は、好ましくは、酪酸およびβ−ヒドロキシ−β−メチル酪酸およびそれらのアルカリまたはアルカリ土類塩およびそれらのエステルを含む群のあいだから選択される。
【００６４】
酪酸のエステルのうち、特に好ましいものは、グリセロールとのエステル、とりわけ、グリセリルトリブチラート（トリブチリン）、モノ酪酸グリセロール、エチルブチルラクテート、ピバロイルオキシメチルブチレート、１−オクチルブチレート、炭水化物の酪酸エステル、および炭水化物ポリオールである。
【００６５】
トリブチリンは、トリブチリンの苦味および不快なにおいを低減するために、好ましくは１：３（重量比で）のトリブチリン：γ−シクロデキストリン錯体として、シクロデキストリンとの錯体の形状で優位には使用され得る。
【００６６】
好ましくは、上述の少なくとも一つの短鎖脂肪酸またはその前駆体またはその誘導体は、本発明の医薬品または食品サプリメントの調製物中に、それぞれの用量において、０．１〜５．０ｇ、好ましくは０．２〜１．０ｇの範囲の量で含まれる。
【００６７】
本発明はまた、中枢神経系（ＣＮＳ）の障害の処置における、酢酸、プロピオン酸、酪酸、β−ヒドロキシ−β−メチル酪酸、吉草酸、ならびにそれらの塩、エステル、および、モノ−、ジ−、およびトリ−グリセリドからなる群より選択される少なくとも一つの短鎖脂肪酸またはその前駆体またはその誘導体を伴った使用のための、α−ラクトアルブミンに関する。
【００６８】
このようなＣＮＳ障害は典型的に、セロトニン不全に関連しており、そして、好ましくは、てんかん、パーキンソン病およびハンチントン病不随意運動である精神神経性障害、うつ病、不安神経症、ドーパミン様作用神経病、情緒不安定、強迫性障害、不眠症、および頭痛を含む群のあいだから選択される。
【００６９】
最後に、本発明は、薬学的または食品の見地から許容可能な担体とともに、酢酸、プロピオン酸、酪酸、β−ヒドロキシ−β−メチル酪酸、吉草酸、ならびにそれらの塩、エステル、および、モノ−、ジ−、およびトリ−グリセリドからなる群より選択される少なくとも一つの短鎖脂肪酸またはその前駆体またはその誘導体を含む少なくとも一つの第１の用量ユニットと、薬学的または食品の見地から許容可能な担体とともに、α−ラクトアルブミンを含む少なくとも一つの第２の用量ユニットと、上述の障害の処置において少なくとも一つの第１の用量ユニットおよび少なくとも一つの第２の用量ユニットの同時使用のための指示書とを含む、ＣＮＳ障害の処置における使用のためのキットに関する。
【００７０】
このようなＣＮＳ障害は典型的に、セロトニン不全に関連しており、そして、好ましくは、てんかん、パーキンソン病およびハンチントン病不随意運動である精神神経性障害、うつ病、不安神経症、ドーパミン様作用神経病、情緒不安定、強迫性障害、不眠症、および頭痛を含む群のあいだから選択される。
【００７１】
α−ラクトアルブミンは、例えば、両方の活性成分を含む薬学的剤型を用いることによって、または、一方がそれぞれα−ラクトアルブミンを含み、そして他方が少なくとも一つの短鎖脂肪酸またはその前駆体またはその誘導体を含む２つの医薬品または食品サプリメントの剤型を同時に投与することによって、短鎖脂肪酸またはその前駆体またはその誘導体と同時に投与されてもよい。２つの活性成分はまた、医師によって特定される用量投薬計画を基に一日のあいだに異なる時間で投与されてもよい。
【００７２】
本発明は、非限定的な図面によって提供されるいくつかの例を参照してさらに説明されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００７３】
【図１】図１は、ＰＴＺ誘導性の痙攣が起きた動物の割合を示す図である。
【００７４】
実施例１
精製ウシ由来α−ラクトアルブミン  ５００ｍｇ
β−ヒドロキシ−β−メチル酪酸    ５００ｍｇ
マンニトール                        ５０ｍｇ
香料                                １０ｍｇ
【００７５】
粉末の形状の上記でリストされた成分が均一となるまで混合され、そして、口腔投与のための分包品が得られた混合物で満たされた。
【００７６】
実施例２
精製ウシ由来α−ラクトアルブミン  ８００ｍｇ
トリブチリン                      ３００ｍｇ
無水バター                        ８００ｍｇ
マルトデキストリン                  ９０ｍｇ
香料                                １０ｍｇ
【００７７】
α−ラクトアルブミンが、蒸留水中に分散され（８％  ｗ／ｗ）、そして、室温で６０分間攪拌され、その後、攪拌下で３０分間、８０℃に加熱された。溶液はその後、冷却され、そして、２５度に加熱される前に１２時間、４℃で保管された。溶かされた無水バターとトリブチリンとがこの溶液に添加され、分散機によって（１５０００ｒｐｍスピード）エマルションが形成された。このようにして得られたエマルションが、二段階ホモジナイザー（第１段階  ７ＭＰａ、第２段階  ５５ＭＰａ）を用いて均質化され、そして、最終的にスプレードライヤー（Buchi Mini Spray Dryer B-290）（インレット温度は１６０℃に維持されており、そしてアウトレット温度は９０℃であり、５５２ｋＰａである圧縮空気圧であった）にフィードされた。
【００７８】
スプレードライヤーのアウトレットにおいて、平均の直径が約４μｍである球状のマイクロカプセルが得られた。香料およびマルトデキストリンが、均一な分散を得るために、ミキサー内でこれらのマイクロカプセルに添加され、これはその後、単回用量の分包品へと分けられた。
【００７９】
実施例３
酪酸ナトリウムの顆粒の分包品
酪酸ナトリウム                    ３００．０ｍｇ
水素化されたパーム油                １５００ｍｇ
炭酸カルシウム                        ２００ｍｇ
マルトデキストリン                      ９０ｍｇ
香料                                    １０ｍｇ
【００８０】
水素化されたパーム油中にマイクロカプセル化された酪酸ナトリウムの顆粒が、酪酸ナトリウムを水素化されたパーム油に、そして７０℃に加熱されたミキサー中に含まれている炭酸カルシウムに添加することによって作成され、そして、約１５分間攪拌下で維持された。これにより得られた均質な混合物が、約−１０℃の冷却チャンバー内に適切なノズルによってスプレーされ、これによって、酪酸ナトリウムをベースとした内側のコアと脂質および炭酸カルシウムをベースとしたコーティングとをもつ顆粒が得られた。これにより得られた顆粒が残りの成分と均一に混合された。
【００８１】
α−ラクトアルブミン分包品
精製ウシ由来α−ラクトアルブミン  ５００ｍｇ
フラクトース                      ２００ｍｇ
香料                                １０ｍｇ
【００８２】
α−ラクトアルブミンの分包品と酪酸ナトリウムの顆粒の分包品とが板紙の箱にパッケージングされ、その中に、治療上の指示、２つの分包品を摂取する方法、および用量を記載している情報リーフレットも導入された。
【００８３】
本発明の医薬調製物の効果は、腸炎症の動物モデルを用いることによって検証され得、例えばハズ（Croton tiglium）またはデキストランなどの炎症性薬剤によって誘導された炎症において、炎症を減少させる製剤のより高い作用を示している。また、ＰＣＲなどの、腸炎症マーカーのカルプロテクチン、およびより特異的なＮＦκＢ  ｐ６５／βアクチン比は、本発明の製剤の、単一成分の効果の総計と比較しても、より高い炎症低減効果を示している。同じマーカーがまた、炎症の減少の作用を測定するための臨床研究においても用いられ得る腸の炎症の測定は、神経性および行動障害に対する研究においてもまた現在行われており、異なる神経学的および行動障害の病理学的機序における共通の役割の新しい証拠を与えている。糞便移植によって得られる興味深い結果が後者について報告されており、炎症によって誘導される腸ディスバイオシスがこれら疾患において根本的な役割を果たしていることを示している。我々の臨床データは、腸炎症（ここで、最も感受性の高いマーカーはＢｒｉｓｔｏｌ  Ｓｔｏｏｌ  Ｃｈａｒｔ  ｔｅｓｔであることが証明された）の低減と思春期性頭痛の被験者における頭痛の発作の低減とのあいだの密接な相関を示している。
【００８４】
加えて、本発明の医薬品調製物は、例えば、Ｃｒｉｓｔｉａｎｏ  Ｍ．Ｓ．らによるラットにおける強制水泳試験（forced swim test）（“Neonatal treatment with fluoxetine reduces depressive behaviour induced by forced swim in adult rats.” Arq Neuropsiquiatr 2002; 60 (4): 928-932）またはＴａｋａｈｉｒｏ  Ｎ．らによるマウスにおける強制水泳試験（“Antidepressant-like effect of apigenin and 2,4,5-trimethoxycinnamic acids from Perilla frutescens in the forced swimming test.” Biol. Pharm. Bull. 2002; 26 (4): 474-480）または最後にＤ’Ａｑｕｉｌａ  Ｐ．Ｓ．らによる慢性ストレスのマウスモデル（“Effect of chronic mild stress on performance in behavioral tests relevant to anxiety and depression.” Physiol. Behav. 1994; 56 (5): 861-867）などの、抗うつ剤を評価するために通常使用される動物モデルを使用することによって確証され得る。
【００８５】
最後に、本発明の医薬品調製物の効果は、例えば、痙攣誘発剤のペンチレンテトラゾールを使用したＲｕｓｓｏ  Ｅ．ら［２１］によって開示されているものなどの、抗てんかん薬を評価するために通常使用される動物モデルを使用することによって確証され得る。
【００８６】
このような効果は実験的に確証され、そして、結果は以下の実施例４に示されている。
【００８７】
実施例４
α−ラクトアルブミンと酪酸ナトリウムとからなる本発明の調製物の抗痙攣作用が、痙攣誘発剤ペンチレンテトラゾールを用いて上述の動物モデルにおいて、α−ラクトアルブミンおよび酪酸ナトリウムの単一成分の物との比較により評価された。
【００８８】
実験は、それぞれの試験用量に対して１０匹のＣ５７ＢＬ／６  雄マウス（Charles River Italy）群で行われた（１０匹のＣ５７ＢＬ／６  雄マウスの対照群もまた、使用された）。
【００８９】
全ての群の動物は、それぞれ、酪酸ナトリウム、α−ラクトアルブミン、α−ラクトアルブミン＋酪酸ナトリウム、またはビヒクルすなわち水（対照）を用いた１５日間の前処理の後に、ペンチレンテトラゾール（６５ｍｇ／ｋｇ）を皮下投与された。
【００９０】
この前処理は、水からなるビヒクル中の酪酸ナトリウム、α−ラクトアルブミン、α−ラクトアルブミン＋酪酸ナトリウムのどれかの溶液、およびビヒクル（水）のみの溶液の口腔投与によって行われた。
【００９１】
始めに、１０匹のマウスの３つの群が、それぞれ、３０ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、および２５０ｍｇ／日の酪酸ナトリウムを、ケージのボトルに含まれる水溶液の形状で、１５日間口腔投与された。対象群（１０匹のマウス）のケージのボトルは水しか含まなかった。
【００９２】
１６日目に、４つの群の動物は、６５ｍｇ／ｋｇのペンチレンテトラゾールを皮下投与された。４つの群にあいだで顕著な差は見られず、それぞれの群の１００％の動物がペンチレンテトラゾールによって誘導される痙攣を起こした。
【００９３】
次に、１０匹のマウスの３つの群が、それぞれ、１２５ｍｇ／日、２５０ｍｇ／日、および３７５ｍｇ／日のα−ラクトアルブミンを、ケージのボトルに含まれる水溶液の形状で、１５日間口腔投与された。対象群（１０匹のマウス）のケージのボトルは水しか含まなかった。
【００９４】
１６日目に、４つの群の動物は、６５ｍｇ／ｋｇのペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ）を皮下投与された。
【００９５】
図１の左側から明らかなように、ＰＴＺ誘導性の痙攣が起きた動物の割合は、用量依存性の様式で減少することが示され、最も大きな減少は、α−ラクトアルブミンの３７５ｍｇ／日の用量を用いた場合に達成された（４０％未満の動物が痙攣を示した）。
【００９６】
最後に、ケージのボトルに含まれる水溶液の形状で、１５日間、１０匹のマウスの第１の群が、一日当たり、１２５ｍｇのα−ラクトアルブミン＋１００ｍｇの酪酸ナトリウムを口腔投与され、１０匹のマウスの第２の群が、一日当たり、２５０ｍｇのα−ラクトアルブミン＋１００ｍｇの酪酸ナトリウムを口腔投与され、１０匹のマウスの第３の群が、一日当たり、３７５ｍｇのα−ラクトアルブミン＋１００ｍｇの酪酸ナトリウムを口腔投与された。対象群（１０匹のマウス）のケージのボトルは水しか含まなかった。
【００９７】
１６日目に、４つの群の動物は、６５ｍｇ／ｋｇのペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ）を皮下投与された。
【００９８】
図１の右側は、ＰＴＺ誘導性の痙攣が起こったマウスの割合の顕著な低下を示しており、最も大きな減少は、３７５ｍｇ／日のα−ラクトアルブミン＋１００ｍｇ／日の酪酸ナトリウムの用量を用いた場合に達成された（２０％未満の動物が痙攣を示した）。さらに、図１の左側に示されている値に関して、１００ｍｇ／日の酪酸ナトリウムの添加は、α−ラクトアルブミンの全ての用量において、ＰＴＺ誘導性の痙攣が起こったマウスの割合の強力な低下をもたらしたことが観察され得る。とりわけ、ＰＴＺ誘導性の痙攣が起こったマウスの割合の顕著な低下を示していない１２５ｍｇ／日のα−ラクトアルブミンの用量が、１００ｍｇ／日の酪酸ナトリウムの用量と共に投与された場合、その割合をまさに顕著に低下させているということは注目すべきことである。
【００９９】
酪酸ナトリウムがペンチレンテトラゾールによって誘導される痙攣に対していかなる活性にも欠けていることが発見されたことを考慮すると、これは全く予期され得ぬことである。
【０１００】
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【図１】
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【国際調査報告】
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