(57)【要約】２’−デオキシヌクレオシド（例えば、２’−リボヌクレオシド）の立体選択的合成および製造のための方法が、開示される。いくつかの実施形態において、その２’−デオキシヌクレオシドは、３’αヒドロキシル，４’βヒドロキシメチル構成を有する２’−デオキシヌクレオシドのβ−アノマーである。その開示される方法によって調製される化合物の非限定的例としては、４’−チオ−２’−デオキシシチジン（Ｔ−ｄＣｙｄ）および５−アザ−４’−チオ−２’−デオキシシチジン（５−アザ−Ｔ−ｄＣｙｄ；アザ−Ｔ−ｄＣｙｄ；アザ−Ｔ−ｄＣ）が挙げられる。
2021512129.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヌクレオシドのβ−アノマーを立体選択的に合成するための方法であって、前記方法は、
式Ｉ：
【化５７】
2021512129.tif 000061
に従う構造および立体化学を有する化合物を提供する工程であって、ここでＲ１は、必要に応じて置換された−（ＣＨ２）ｎ−アリール、または−（ＣＨ２）ｎ−アルキルであり、ここでｎは、０、１、または２であり；そしてＲ２は、式−Ｓｉ（Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｏ−Ｓｉ（Ｒａ）（Ｒｂ）−を有する保護基であり、ここで各ＲａおよびＲｂは、独立して、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである、工程；
前記式Ｉに従う化合物と、Ｎ−ブロモスクシンイミドおよびシリル化ピリミジンとを、保護されたピリミジンベースのヌクレオシドのα−アノマーおよびβ−アノマーの混合物を生成するために有効な反応条件下で合わせる工程；
前記保護されたヌクレオシドの前記β−アノマーを、前記α−アノマーから分離する工程；ならびに
前記保護基を、前記保護されたピリミジンベースのヌクレオシドの前記β−アノマーから除去して、ピリミジンベースのヌクレオシドのβ−アノマーを提供する工程、
を包含する方法。
【請求項２】
ＲａおよびＲｂは独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、またはフェニルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＲａおよびＲｂは同じである、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ２は、−Ｓｉ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２−、−Ｓｉ（ＣＨ３）２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）２−、または−Ｓｉ（Ｃ６Ｈ５）２−Ｏ−Ｓｉ（Ｃ６Ｈ５）２−である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１は、アリールまたは−（ＣＨ２）ｎ−アリールであり、前記アリールは、アルキル、アルコキシ、またはハロで必要に応じて置換されており、ｎ＝０または１である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１は、
【化５８】
2021512129.tif 000062
【化５９】
2021512129.tif 000063
である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記ピリミジンベースのヌクレオシドの前記β−アノマーは、一般構造：
【化６０】
2021512129.tif 000064
を有し、ここでＹは、Ｎ、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（ＣＨ３）またはＣ（Ｘ）であり、ここでＸはハロである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記ピリミジンベースのヌクレオシドの前記β−アノマーは、一般構造：
【化６１】
2021512129.tif 000065
を有する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記ピリミジンベースのヌクレオシドの前記β−アノマーは、
【化６２】
2021512129.tif 000066
である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
α−アノマーおよびβ−アノマーの前記混合物は、少なくとも２：１のβ／α質量比を有する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記式Ｉに従う化合物は、モル過剰のＮ−ブロモスクシンイミドと合わされる、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記式Ｉに従う化合物は、モル過剰の前記シリル化ピリミジンと合わされる、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
保護されたピリミジンベースのヌクレオシドのα−アノマーおよびβ−アノマーの混合物を生成するために有効な反応条件は、（ｉ）−１０〜１０℃の範囲内の反応温度、（ｉｉ）３０分間〜３時間の範囲内の反応時間、または（ｉｉｉ）  （ｉ）および（ｉｉ）の両方を含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記保護されたピリミジンベースのヌクレオシドの前記β−アノマーを前記α−アノマーから分離する工程は、シリカゲルクロマトグラフィーを含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引用
本出願は、２０１８年２月１日出願の米国仮特許出願第６２／６２４，９６７号（これは、その全体において本明細書に参考として援用される）の早い方の出願日の利益を主張する。
【０００２】
分野
２’−デオキシヌクレオシドを立体選択的に合成するための方法の実施形態が開示される。
【背景技術】
【０００３】
背景
２’−デオキシ−β−ペントフラノシルヌクレオシドの立体選択的合成の開発は、非常に密接に関連したシステムからの既知の化学物質の適用が、しばしば制限された成功に遭遇するという課題の経験的な性質に起因して、難題である。２’−デオキシ−β−ペントチオフラノシルヌクレオシドの立体選択的合成は、ペントフラノシルチオグリコシドとペントチオフラノシルチオグリコシドとの間の化学当量の欠如によって複雑である。そのペントチオフラノシルチオグリコシドが、ｅｒｙｔｈｒｏまたはＤ配置を与えるように３’αヒドロキシル，４’βヒドロキシメチルを有する場合に、さらにより大きな難題が生じる。
【０００４】
Ｓｕｇｉｍｕｒａは、チオグリコシドとシリル化複素環式塩基とのＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）で促進されるカップリング反応による２’−デオキシ−β−ｔｈｒｅｏ−ペントフラノシルヌクレオシドの立体選択的合成のための方法を開示する（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，５９：７６５３−７６６０）。Ｓｕｇｉｍｕｒａは、β−アノマーが、ｔｈｒｅｏ−ペントフラノ−１−チオグリコシド５ａ−ｆをＮＢＳ（ＤＣＭ）の存在下でチミンとカップリングする場合に優先的に合成されて、２’−デオキシ−β−ｔｈｒｅｏ−ペントフラノシルヌクレオシド６ａ−ｆを与えることを報告する：
【化１】
2021512129.tif 000003
【０００５】
Ｓｕｇｉｍｕｒａは、−ＳＰｈ基の最初の配向に拘わらず、ＮＢＳが、中間体（Ｄ）を出発化合物で形成するために立体的に好都合である（この中間体は、ペルシリル化チミンと反応して、そのβヌクレオシドを与える（第７６５５頁））という仮説を唱える。
【化２】
2021512129.tif 000004
【０００６】
Ｓｕｇｉｍｕｒａは、そのケタールまたはアセタール保護されたチオグリコシドの反応の間に観察される高いジアステレオ選択性が、立体反発力に伴う固定されたコンホメーションに起因し、その中間体Ｄの形成およびそのβ−ヌクレオシドを与えるためのシリル化チミン誘導体とのその後の反応をもたらすことを提唱する（第７６５５頁）。Ｓｕｇｉｍｕｒａは、二環式ケタール保護されたｔｈｒｅｏ−チオグリコシドが中間体Ｄのコンホメーションの偏りを増強して、非常に高レベルのジアステレオ選択性を、塩基付加工程において生じてその所望のβアノマーを提供することをさらに開示する（第７６５４頁）。
【０００７】
他の研究者らは、３’αヒドロキシル，４’βヒドロキシメチル（ｅｒｙｔｈｒｏ）配置を有する２’−デオキシリボシドが、立体選択性なしにシリル化塩基とカップリングすることを決定した。例えば、Ｗｉｌｓｏｎ（Ｎｉｔｒｏｇｅｎ  Ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  Ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ  Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ  ａｎｄ  Ｐｕｒｉｎｅ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  Ｂａｓｅｓ  １９９５，１４６５−１４７９）は、１−フェニルチオ基およびＮＢＳの使用が、Ｓｕｇｉｍｕｒａによって示唆されるとおり、３’α，４’β配置を有する２’−デオキシリボシドにおいて立体選択性を提供せず、２：１のα：β比を生じることを発見した（第１４７５〜１４７６頁）。Ｗｉｌｓｏｎは、立体選択性の欠如がオキソニウム中間体の形成に原因があり、それによって、α−フェニルチオ基の立体特異性を失うとしている（第１４７６頁）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｓｕｇｉｍｕｒａ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，５９：７６５３−７６６０
【非特許文献２】Ｗｉｌｓｏｎ，Ｎｉｔｒｏｇｅｎ  Ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  Ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ  Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ  ａｎｄ  Ｐｕｒｉｎｅ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  Ｂａｓｅｓ  １９９５，１４６５−１４７９
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
要旨
２’−デオキシヌクレオシド（例えば、２’−リボヌクレオシド）を立体選択的に合成し、製造するための方法が、開示される。いくつかの実施形態において、上記２’−デオキシリボヌクレオシドは、そのｅｒｙｔｈｒｏまたはＤ配置に相当する３’αヒドロキシルおよび４’βヒドロキシメチルを有する２’−デオキシヌクレオシドのβ−アノマーである。
【００１０】
ある種の実施形態において、ヌクレオシドのβ−アノマーを立体選択的に合成するための方法は、式Ｉ：
【化３】
2021512129.tif 000005
に従う構造および立体化学を有する化合物を提供する工程であって、ここでＲ１は、必要に応じて置換された−（ＣＨ２）ｎ−アリール、または−（ＣＨ２）ｎ−アルキルであり、ここでｎは、０、１、または２であり；そしてＲ２は、式−Ｓｉ（Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｏ−Ｓｉ（Ｒａ）（Ｒｂ）−を有する保護基であり、ここで各ＲａおよびＲｂは独立して、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである工程を包含する。上記方法は、上記式Ｉに従う化合物と、ハロゲン化薬剤（例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド）およびシリル化ピリミジンとを、保護されたピリミジンベースのヌクレオシドのα−アノマーおよびβ−アノマーの混合物を生成するために有効な反応条件下で合わせる工程、上記保護されたヌクレオシドのβ−アノマーを、上記α−アノマーから分離する工程、ならびに上記保護基を、上記保護されたピリミジンベースのヌクレオシドの上記β−アノマーから除去して、ピリミジンベースのヌクレオシドのβ−アノマーを提供する工程をさらに包含する。前述の実施形態のうちのいずれかまたは全てにおいて、上記方法によって提供されるα−アノマーおよびβ−アノマーの混合物は、少なくとも２：１のβ／α質量比を有し得る。
【００１１】
前述の実施形態において、Ｒ２は、式−Ｓｉ（Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｏ−Ｓｉ（Ｒａ）（Ｒｂ）−を有する保護基である。いくつかの実施形態において、ＲａおよびＲｂは独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、またはフェニルである。ＲａおよびＲｂは、同じであっても異なっていてもよい。ある種の例では、Ｒ２は、−Ｓｉ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２−、−Ｓｉ（ＣＨ３）２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）２−、または−Ｓｉ（Ｃ６Ｈ５）２−Ｏ−Ｓｉ（Ｃ６Ｈ５）２−である。
【００１２】
上記の実施形態のうちのいずれかまたは全てにおいて、Ｒ１は、アリールまたは−（ＣＨ２）ｎ−アリールであり得、ここで上記アリールは、アルキル、アルコキシ、またはハロで必要に応じて置換されており、ｎ＝０または１である。いくつかの例では、Ｒ１は、
【化４】
2021512129.tif 000006
である。
【００１３】
上記の実施形態のうちのいずれかまたは全てにおいて、上記ピリミジンベースのヌクレオシドのβ−アノマーは、一般構造：
【化５】
2021512129.tif 000007
を有し、ここでＹは、Ｎ、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（ＣＨ３）またはＣ（Ｘ）であり、ここでＸは、ハロである。ある種の例では、上記ピリミジンベースのヌクレオシドの上記β−アノマーは、
【化６】
2021512129.tif 000008
である。
【００１４】
本発明の前述および他の目的、特徴、および利点は、添付の図面を参照しながら進んでいく、以下の詳細な説明からより明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、２’−デオキシヌクレオシドを作製するための例示的合成スキームである。
【００１６】
【図２】図２は、チオ糖を作製するための例示的合成スキームである。
【００１７】
【図３】図３は、４−オクチルオキシフェニルメタンチオールを作製するための例示的合成スキームである。
【００１８】
【図４】図４は、５−アザ−４’−チオ−２’−デオキシシチジン（５−アザ−Ｔ−ｄＣｙｄ）を作製するための経路を示す先行技術の合成スキームである。
【００１９】
【図５】図５は、５−アザ−Ｔ−ｄＣｙｄを作製するための別の経路を示す合成スキームである。
【００２０】
【図６】図６は、本明細書で開示される方法に従って合成されるいくつかの２’−デオキシヌクレオシドのデータを提供する。
【００２１】
【図７】図７は、５−アザ−Ｔ−ｄＣｙｄを作製するための、本開示に従う例示的合成スキームである。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
詳細な説明
２’−デオキシヌクレオシド（例えば、２’−デオキシリボヌクレオシド）を製造するための立体選択的合成およびプロセスの実施形態が開示される。いくつかの実施形態において、そのプロセスは、少なくとも２：１のβ−アノマー対α−アノマー質量比を提供する。有利なことには、そのアノマーは、高価かつ困難なプロセス（例えば、超臨界流体クロマトグラフィー）を使用せずに分離され得る。その開示されるプロセスの実施形態は、数グラム量の２’−デオキシリボヌクレオシドを合成するために有用である。いくつかの実施形態において、その２’−デオキシリボヌクレオシドは、２’−デオキシ−β−ｅｒｙｔｈｒｏ−ペントチオフラノシルヌクレオシドである。その開示される２’−デオキシ−β−ｅｒｙｔｈｒｏ−ペントチオフラノシルヌクレオシドのいくつかの実施形態は、抗がん剤として有用である。例えば、４’−チオ−２’−デオキシシチジン（Ｔ−ｄＣｙｄ；  ４−アミノ−１−（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン）および５−アザ−４’−チオ−２’−デオキシシチジン（５−アザ−Ｔ−ｄＣｙｄ；  アザ−Ｔ−ｄＣｙｄ；  アザ−Ｔ−ｄＣ；  ４−アミノ−１−（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン）（4-amino-1-((2R,4S,5R)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrothiophen-2-yl)-1,3,5-trazin-2(1H)-one）のβ−アノマーは、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼＩ（ＤＮＭＴ１）を枯渇させ、それによって、腫瘍増殖を阻害することが示されるヌクレオシドである（Ｔｈｏｌｔａｓｓｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１４，７４（２）：２９１−３０２）。
【００２３】
Ｉ．定義および略語
用語および略語の以下の説明は、本開示をよりよく記載しかつ本開示の実施において当業者をガイドするために提供される。本明細書で使用される場合、「含む、包含する（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、「含む、包含する、が挙げられる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」を意味し、単数形「１つの、ある（ａ）」または「１つの、ある（ａｎ）」または「上記、この、その（ｔｈｅ）」は、状況が別段明確に規定しなければ、複数形への言及を包含する。用語「または（ｏｒ）」とは、状況が別段明確に示さなければ、述べられた代替の要素の単一の要素または２もしくはこれより多くの要素の組み合わせに言及する。
【００２４】
別段説明されなければ、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本開示が属する分野の当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものに類似または等価な方法および材料は、本開示の実施または試験において使用され得るが、適切な方法および材料は、以下に記載される。その材料、方法および例は、例証に過ぎず、限定であるとは意図されない。本開示の他の特徴は、以下の詳細な説明および請求項から明らかである。
【００２５】
別段示されなければ、構成要素の量、分子量、パーセンテージ、温度、時間などを表す全ての数字は、本明細書または請求項において使用される場合、用語「約（ａｂｏｕｔ）」によって修飾されていると理解されるべきである。よって、別段暗示的にも明示的にも示されなければ、または状況がより最終的な構築物を有すると当業者によって適切に理解されなければ、示される数値パラメーターは、求められる所望の特性および／または当業者公知のとおりの標準的試験条件／方法の下での検出限界に依存し得る近似値である。考察される先行技術から実施形態を直接的かつ明示的に区別する場合に、その実施形態の数字は、文言「約」が記載されていなければ、近似値ではない。
【００２６】
本明細書で示される種々の構成要素、パラメーター、作業条件などに対する代替手段は存在するが、それら代替手段が必ずしも等価であることを意味しない、および／または等しく十分に機能することを意味しない。別段述べられなければ、その代替手段が好ましい順に列挙されることを意味するものでもない。
【００２７】
化学における一般用語の定義は、Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｊ．Ｌｅｗｉｓ，Ｓｒ．（編），Ｈａｗｌｅｙ’ｓ  Ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，発行：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９７（ＩＳＢＮ  ０−４７１−２９２０５−２）に見出され得る。本開示の種々の実施形態の検討を容易にするために、具体的用語の以下の説明が提供される。
【００２８】
アルキル（ａｌｋｙｌ）：  飽和炭素鎖を有する炭化水素基。その鎖は、環式であっても、分枝状であっても、非分枝状であってもよい。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
アルコキシ（ａｌｋｏｘｙ）：  構造−ＯＲ（ここでＲは、置換されたまたは置換されていないアルキルである）を有するラジカル（または置換基）。メトキシ（−ＯＣＨ３）は、例示的なアルコキシ基である。置換されたアルコキシでは、Ｒは、干渉しない置換基で置換されたアルキルである。
【００３０】
アノマー（ａｎｏｍｅｒ）：  環式サッカリドにおいて存在するエピマー（１個のみのキラル炭素で異なる配置を有する異性体）。
【００３１】
アリール（ａｒｙｌ）：  別段特定されなければ６〜１５個の炭素原子の、一価の芳香族炭素環式基であって、１個の環（例えば、フェニル）、または少なくとも１個の環が芳香族であるが、ただし、その結合点は、そのアリール基の芳香族部分の原子を通じてのものであり、その結合点における芳香族部分は、その芳香環における炭素のみを含む、多数の縮合した環（例えば、キノリン、インドール、ベンゾジオキソールなど）を有するもの。任意の芳香環部分がヘテロ原子を含む場合、その基は、ヘテロアリールであり、アリールではない。アリール基は、単環式、二環式、三環式または四環式である。
【００３２】
シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）：  ３〜７個の環炭素の一価の飽和環式炭化水素ラジカル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）。
【００３３】
ジアステレオマー（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒ）：  立体中心のうちの１またはこれより多くにおいて異なる配置を有し、互いに鏡像でない、２個またはこれより多くの不斉炭素を含む光学的に活性な異性体：
【化７】
2021512129.tif 000009
【００３４】
ヌクレオシド（ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ）：  ｄ−リボース（リボシドを形成する）またはｄ−デオキシリボース（デオキシリボシドを形成する）のいずれかに連結されたプリン塩基またはピリミジン塩基を含む化合物。ヌクレオシドは、リン基のないヌクレオチドである。
【００３５】
保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）または保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐ）：  有機化合物を合成するために、しばしば、いくつかの特定の官能基は、その必要とされる試薬または化学的環境に耐えて残存することができない。これらの基は、保護されなければならない。保護基は、その後の化学反応において化学選択性を得るために、官能基の化学修飾によって分子へと導入される。種々の例示的な保護基は、Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．ＧｒｅｅｎｅによるＧｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００６年１０月３０日）（これは本明細書に参考として援用される）に開示される。保護基を含む化合物は、保護されている（ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ）といわれる。
【００３６】
プリン（ｐｕｒｉｎｅ）：  イミダゾール環に縮合したピリミジン環を含む複素環式芳香族有機化合物。ヌクレオシド中に見出される天然に存在するプリンとしては、アデニンおよびグアニンが挙げられる。
【化８】
2021512129.tif 000010
【００３７】
ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ）：  一般式Ｃ４Ｈ４Ｎ２を有し、環の中の１位および３位に窒素原子を有する複素環式芳香族有機化合物。ヌクレオシド中に見出される天然に存在するピリミジンとしては、シトシン、チミン、およびウラシルが挙げられる。
【化９】
2021512129.tif 000011
【００３８】
シリル（ｓｉｌｙｌ）：  異なる官能基に結合したケイ素原子を含み、代表的には、式：
【化１０】
2021512129.tif 000012
を有する官能基（ここでＲ１〜Ｒ３は独立して、例えば、水素、脂肪族、置換された脂肪族、環式脂肪族、置換された環式脂肪族、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、および置換されたヘテロアリールを含む種々の基から選択される）。本明細書で使用される場合、用語「シリル化され（ｓｉｌｙｌａｔｅｄ）」は、ピリミジン、トリアジン、またはプリン上の１またはこれより多くのアミノまたは酸素置換基がシリル基で保護されることを意味する。
【００３９】
立体化学（ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）：  分子の三次元空間配置。
【００４０】
立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒ）：  同じ分子式および結合した原子の順番を有するが、空間におけるその原子の三次元配向においてのみ異なる異性体。
【００４１】
立体選択的合成（ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）：  一方の立体異性体を、もう一方より優先的に形成する合成。
【００４２】
置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）：  反応の結果として分子において別の原子と置き換わる、原子または原子団。用語「置換基」とは、代表的には、親の炭化水素鎖または環上で１個の水素原子と、またはその置換基が二重結合を介して結合される場合には２個の水素原子と置き換わる、原子もしくは原子団をいう。用語「置換基」は、その分子に対する多数の結合点を有する原子団をも網羅し得る。例えば、その置換基は、親の炭化水素鎖または環上で２個またはこれより多くの水素原子と置き換わり得る。このような場合には、その置換基は、別段特定されなければ、その親の炭化水素鎖または環に対して任意の空間的配向において結合され得る。例示的な置換基としては、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アシル、アルデヒド、アミド、アミノ、アミノアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアミノ、カーボネート、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロ脂肪族（例えば、ハロアルキル）、ハロアルコキシ、ヘテロ脂肪族、ヘテロアリール、ヘテロシクロ脂肪族、ヒドロキシル、オキソ、スルホンアミド、スルフヒドリル、チオ、およびチオアルコキシ基が挙げられる。
【００４３】
置換された（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）：  アリールもしくは脂肪族化合物、またはこれらのラジカルのような、これらに対して１個またはこれより多くの置換基が連結されている基礎化合物（各々の置換基は代表的には、その基礎化合物上の水素原子と置き換わる）。単に例示であって限定ではなく、置換されたアリール化合物は、そのアリールの基本の閉じた環に連結した脂肪族基（例えば、トルエンに伴う）を有し得る。同様に単に例示であって限定ではなく、長鎖炭化水素は、これに結合したヒドロキシル基を有し得る。
【００４４】
トリアジン（ｔｒｉａｚｉｎｅ）：  窒素含有芳香族複素環の１クラス。置換されていないトリアジンは、一般式Ｃ３Ｈ３Ｎ３を有し、３種の異性体形態  −  １，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、および１，３，５−トリアジンで存在する。最も一般的な異性体は、１，３，５−トリアジンである。
【００４５】
ＩＩ．立体選択的合成
３’αヒドロキシル，４’βヒドロキシメチル（Ｄ、ｅｒｙｔｈｒｏ）配置を有する２’−デオキシ−リボヌクレオシドのβ−アノマーを立体選択的に合成する方法の実施形態が、開示される。その方法は、式Ｉ：
【化１１】
2021512129.tif 000013
に従う構造および立体化学を有する化合物を提供する工程であって、ここでＺは、ＳまたはＯであり；Ｒ１は、必要に応じて置換されたアリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−アルキル、または−（ＣＨ２）ｎ−アルキルであり、ここでｎは０または１であり；Ｒ２は、式−Ｓｉ（Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｏ−Ｓｉ（Ｒａ）（Ｒｂ）−または−Ｓｉ（Ｒａ）（Ｒｂ）−を有する保護基であり、ここで各ＲａおよびＲｂは独立して、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである工程；その式Ｉに従う化合物と、Ｎ−ブロモスクシンイミドおよびシリル化ピリミジン、トリアジン、またはプリンとを、保護されたピリミジンベースの、トリアジンベースの、またはプリンベースのヌクレオシドのα−アノマーおよびβ−アノマーの混合物を生成するために有効な反応条件下で合わせる工程；その保護されたヌクレオシドのβ−アノマーを、そのα−アノマーから分離する工程；ならびにその保護基を、その保護されたヌクレオシドのβ−アノマーから除去して、ピリミジンベースの、トリアジンベースの、またはプリンベースのヌクレオシドのβ−アノマーを提供する工程を包含する。いくつかの実施形態において、ＺはＳである。
【００４６】
Ｒ１は、必要に応じて置換された−（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは−（ＣＨ２）ｎ−アルキルであり、ここでｎは、０、１、または２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−アリールであり、ここでｎは０または１であり、そのアリールは、アルキル、アルコキシ、またはハロで必要に応じて置換される。そのアルキルまたはアルコキシ置換基は、１〜１０個の炭素原子を含み得る。ある種の実施形態において、Ｒ１のアリール部分は、フェニル基である。Ｒ１基の非限定的な例としては、以下が挙げられる：
【化１２】
2021512129.tif 000014
【００４７】
上記の実施形態のうちのいずれかまたは全てにおいて、Ｒ２は保護基である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、式−Ｓｉ（Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｏ−Ｓｉ（Ｒａ）（Ｒｂ）−または−Ｓｉ（Ｒａ）（Ｒｂ）−を有し、ここで各ＲａおよびＲｂは独立して、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである。Ｒ２は、これが結合される原子と一緒になって、８員または６員のシリル環（ｓｉｌｙｌｃｙｃｌｅ）を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、これが結合される原子と一緒になって、８員のシリル環を形成する。前述の実施形態のうちのいずれかにおいて、ＲａおよびＲｂは独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（例えば、シクロペンチル）、またはフェニルであり得る。いくつかの実施形態において、ＲａおよびＲｂは、同じである。適切なＲ２基としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：−Ｓｉ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２−、−Ｓｉ（ＣＨ３）２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）２−、−Ｓｉ（Ｃ６Ｈ５）２−Ｏ−Ｓｉ（Ｃ６Ｈ５）２−、−Ｓｉ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２−、−Ｓｉ（ＣＨ３）２−、および−Ｓｉ（Ｃ６Ｈ５）２−。いくつかの実施形態において、そのＲ２基は、−Ｓｉ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２−、−Ｓｉ（ＣＨ３）２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）２−、または−Ｓｉ（Ｃ６Ｈ５）２−Ｏ−Ｓｉ（Ｃ６Ｈ５）２−である。
【００４８】
式Ｉに従う例示的な化合物は、表１に示される。
【表１】
2021512129.tif 000015
【００４９】
その式Ｉに従う化合物は、ハロゲン化薬剤およびシリル化ピリミジン、トリアジン、またはプリンと、保護されたピリミジンベースの、トリアジンベースの、またはプリンベースのヌクレオシドのα−アノマーおよびβ−アノマーの混合物を生成するために有効な反応条件下で合わせられる。適切なハロゲン化薬剤としては、臭素化薬剤（例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド、ピリジニウムブロミド、Ｎ−ブロモフタルイミドなど）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、そのハロゲン化薬剤は、Ｎ−ブロモスクシンイミドである。
【００５０】
いくつかの実施形態において、保護されたピリミジンベースの、トリアジンベースの、またはプリンベースのヌクレオシドのα−アノマーおよびβ−アノマーの混合物を生成するために有効な反応条件は、シリル化ピリミジン、トリアジン、またはプリンを適切な溶媒に溶解させる工程、その式Ｉに従う化合物を添加する工程、および完全に混合する工程を包含する。いくつかの実施形態において、そのシリル化ピリミジン、トリアジン、またはプリンは、その式Ｉに従う化合物を添加する前に、インサイチュでシリル化される。有利なことには、その式Ｉに従う化合物は、制限反応物であり、モル過剰のシリル化ピリミジン、トリアジン、またはプリンが使用される。モレキュラーシーブ（例えば、４Å）が含まれ得る。いくつかの実施形態において、その溶媒は、非極性または実質的に非極性である。適切な溶媒としては、ジクロロメタン、ベンゼン、四塩化炭素などが挙げられるが、これらに限定されない。ある種の実施形態において、その溶媒は、ジクロロメタンであった。混合する工程は、周囲温度を下回る温度（例えば、−１０〜１０℃の温度）で１０〜６０分間（例えば、１０〜３０分間）行われ得る。ある種の実施形態において、混合する工程は、０℃で行われる。完全な混合後に、ＮＢＳが添加される。ＮＢＳのモル量は、その式Ｉに従う化合物のモルに少なくとも等しい。いくつかの実施形態において、ＮＢＳのモル量は、その式Ｉに従う化合物に対して１〜１．５当量である。その反応は、シリル化ピリミジン、トリアジン、またはプリンを、その式Ｉに従う化合物にカップリングし、保護されたピリミジンベースのまたはプリンベースのヌクレオシドのα−アノマーおよびβ−アノマーの混合物を生成するために有効な時間にわたって進められる。その有効な時間は、３０分〜数時間（例えば、３０分〜３時間、３０分〜２時間、または３０〜９０分）の範囲に及び得る。いくつかの実施形態において、その反応時間は、１時間であった。その反応は、周囲温度を下回る温度（例えば、−１０〜１０℃の温度）で行われ得る。ある種の例では、その温度は、０℃であった。その反応は、例えば、チオ硫酸ナトリウムを添加することによってクエンチされる。上記の実施形態のうちのいずれかまたは全てにおいて、そのα−アノマーおよびβ−アノマーを含む有機層は、例えば、ジクロロメタンで分離および抽出され得る。その有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥させて、微量の水を除去し得、濾過し、濃縮して、そのα−アノマーおよびβ−アノマーを含む粗製生成物を提供し得る。上記の実施形態のうちのいずれかまたは全てにおいて、その粗製生成物は、少なくとも２：１のβ／αアノマー質量比を有し得る。いくつかの実施形態において、そのβ／αアノマー質量比は、２：１〜１０：１の範囲内（例えば、２：１〜８：１、２：１〜７：１、２：１〜６：１、または２：１〜５：１のβ／α質量比）である。
【００５１】
いくつかの実施形態において、その式Ｉに従う化合物が、シリル化ピリミジンまたはトリアジンと合わされる場合、その粗製生成物は、式ＩＩまたはＩＩＩに従う構造（ここでＹはＮ、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（ＣＨ３）またはＣ（Ｘ）であり、ここでＸは、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）であり；ＺおよびＲ２は、先に定義されたとおりである）を有する。ある種の実施形態において、ＺはＳである。
【化１３】
2021512129.tif 000016
【００５２】
いくつかの実施形態において、その式Ｉに従う化合物がシリル化プリンと合わされる場合、その粗製生成物は式ＩＶまたはＶに従う構造（ここでＺおよびＲ２は、先に定義されたとおりであり、Ｒ３は、ＨまたはＮＨ２であり、Ｒ４は、ＨまたはＮＨ２である）を有する。ある種の実施形態において、ＺはＳである。
【化１４】
2021512129.tif 000017
【００５３】
その保護されたヌクレオシドのα−アノマーおよびβ−アノマーは、純粋または実質的に純粋なβ−アノマーを提供するために分離される。有利なことには、分離は、超臨界流体クロマトグラフィーなしで行われ得る。実際に、そのアノマーは、カラムクロマトグラフィー（例えば、シリカゲルクロマトグラフィー）によって分離され得る。その溶離液は、例えば、ジクロロメタン中の酢酸エチルの勾配（例えば、ジクロロメタン中の酢酸エチルの０〜１００％（ｖ／ｖ）、１０〜８０％（ｖ／ｖ）、２０〜７０％（ｖ／ｖ）、または３０〜５０％（ｖ／ｖ）の勾配）であり得る。いくつかの実施形態において、そのβ−アノマーが最初に溶離し、続いて、そのα−アノマーまたはβ−アノマーおよびα−アノマーの混合物が溶離する。最初に溶離するそのβ−アノマーは、純粋なβ−アノマーまたは実質的に純粋なβ−アノマー、すなわち、少なくとも９０ｗｔ％純粋、少なくとも９２ｗｔ％純粋、または少なくとも９５ｗｔ％純粋であり得る。
【００５４】
最後に、そのシリル保護基（Ｒ２）は、その保護されたピリミジンベースのまたはプリンベースのヌクレオシドのβ−アノマーから除去されて、ピリミジンベースの、トリアジンベースの、またはプリンベースのヌクレオシドのβ−アノマーを提供する。そのシリル保護基Ｒ２は、任意の適切な方法によって（例えば、フッ化物ベースの化合物との反応によって）除去され得る。いくつかの実施形態において、そのフッ化物ベースの化合物は、フッ化アンモニウムまたはテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドである。ある種の実施形態において、そのフッ化物ベースの化合物は、フッ化アンモニウムである。前述の実施形態のうちのいずれかまたは全てにおいて、その脱保護反応は、無水溶媒（例えば、無水Ｃ１−Ｃ３アルカノール（例えば、メタノール））中のその保護されたピリミジンベースのまたはプリンベースのヌクレオシドと、そのフッ化物ベースの化合物とを合わせ、その保護基を除去するために有効な条件下で反応させることによって行われ得る。有効な条件は、３０〜９０℃の範囲内（例えば、４０〜８０℃または５０〜７０℃）の温度および／または３０〜４時間の反応時間（例えば、１〜３時間の反応時間）を含み得る。その反応の完了は、従来の方法によって（例えば、薄層クロマトグラフィーによって）評価され得る。いくつかの例では、脱保護を、６０℃において２〜２．５時間の反応時間で行った。上記の実施形態のうちのいずれかまたは全てにおいて、その脱保護された化合物を、その後、濾過によって集め、洗浄し、濃縮して、そのピリミジンベースのまたはプリンベースのヌクレオシドのβ−アノマーを提供し得る。さらなる精製は、望ましい場合、例えば、フラッシュクロマトグラフィーによって行われ得る。いくつかの実施形態において、そのβ−アノマーは、式ＶＩ〜ＩＸのうちのいずれか１つに従う構造および立体化学を有する（ここでＹ、Ｚ、Ｒ３、およびＲ４は、先に定義されたとおりである）。ある種の実施形態において、ＺはＳである。
【化１５】
2021512129.tif 000018
【００５５】
その開示される方法の実施形態によって調製されるβ−アノマーの２つの非限定的な例は、５−アザ−４’−チオ−２’−デオキシシチジン（５−アザ−Ｔ−ｄＣｙｄ）および４’−チオ−２’−デオキシシチジン（Ｔ−ｄＣｙｄ）である。
【化１６】
2021512129.tif 000019
【００５６】
式Ｉに従う化合物の実施形態は、化学合成の当業者に公知の方法によって調製される。簡潔には、式Ｉに従う化合物のいくつかの実施形態は、式Ｘ：
【化１７】
2021512129.tif 000020
に従う構造および立体化学を有するジオール化合物を提供し、その化合物と、ジハロ−ジシロキサン（例えば、式ＣｌＳｉ（Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｏ−Ｓｉ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｃｌを有するジクロロ−ジシロキサン）とを、その式Ｉに従う化合物を生成するために有効な反応条件下で反応させることによって調製される。Ｒ１、Ｒａ、およびＲｂは、先に定義されたとおりである。有効な反応条件は、その式Ｘに従う化合物と、イミダゾールおよび溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）とを合わせる工程、その溶液を、周囲温度を下回る温度（例えば、−１０〜１０℃の温度）に冷却する工程、およびそのジハロ−ジシロキサンを添加する工程を包含し得る。その反応は、さらに冷却する工程なしで、その式Ｉに従う化合物を生成するために有効な時間にわたって進められる。いくつかの実施形態において、その有効な時間は、１〜数時間（例えば、１〜２４時間、４〜２０時間、または８〜２０時間）である。
【００５７】
スキーム１〜３（図１〜３）は、式Ｉに従う化合物（ここでＲ１は、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−ＯＣ８Ｈ１７である）を作製するための１つの例示的合成経路を示す。スキーム２（図２）は、チオ糖を作製するための例示的方法を図示する。４，４−ジエトキシブタ−１−エン（１）と、（Ｚ）−ブタ−２−エン−１，４−ジイルジアセテートとの間の反応は、（Ｅ）−５，５−ジエトキシペンタ−２−エン−１−イルアセテート（２）を形成する。化合物２を炭酸カリウムと反応させて、（Ｅ）−５，５−ジエトキシペンタ−２−エン−１−オール（３）を形成する。化合物３をその後、そのエポキシド（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２，２−ジエトキシエチル）オキシラン−２−イル）メタノール（４）へと変換する。４を、二硫化炭素、テトラヒドロフラン、およびナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドで処理すると、（Ｒ）−４−（（Ｓ）−３，３−ジエトキシ−１−ヒドロキシプロピル）−１，３−オキサチオラン−２−チオン（５）および（Ｒ）−４−（（Ｓ）−３，３−ジエトキシ−１−（（トリメチルシリル）オキシ）プロピル）−１，３−オキサチオラン−２−チオンが提供される。その（Ｒ）−４−（（Ｓ）−３，３−ジエトキシ−１−（（トリメチルシリル）オキシ）プロピル）−１，３−オキサチオラン−２−チオンを、ジシリル化して、さらなる化合物５を提供する。化合物５をイミダゾールおよびｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（ＴＢＤＰＳ）で処理して、（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−３，３−ジエトキシプロピル）−１，３−オキサチオラン−２−チオン（６）を形成する。化合物６を、炭酸カリウムと反応させて、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３，３−ジエトキシ−１−（（Ｓ）−チイラン−２−イル）プロポキシ）ジフェニルシラン（７）を形成する。化合物７を、酢酸、酢酸無水物、および酢酸カリウム中での反応によって、（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−５−エトキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルアセテート（８）に変換する。
【００５８】
４−オクチルオキシフェニルメタンチオールを合成するための１つの例示的な経路を、図３に示す。アセトニトリル中の４−ヒドロキシベンズアルデヒド、１−ブロモオクタン、および炭酸カリウムの混合物を還流し、その得られたアルデヒドを還元して、４−オクチルオキシフェニルメタノール（９）を形成する。化合物９をＨＣｌおよびアセトニトリルと反応させて、そのメチルクロリドを形成し、続いて、チオウレアおよびアセトニトリルと反応させる。水酸化ナトリウムとのその後の還流、続いて、ＨＣｌへの添加は、４−オクチルオキシフェニルメタンチオール（１０）を提供する。
【００５９】
化合物８および１０をジクロロメタン中で合わせ、三フッ化ホウ素ジエチルエテラートを滴下により添加し、続いて、トリエチルアミンを添加して、（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−５−（（４−オクチルオキシベンジル）チオ）−テトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルアセテート（１１ａ）を形成する（スキーム１、図１）。化合物１１ａをテトラヒドロフランに添加し、水酸化リチウムの溶液と混合し、還流して、そのアセチル基およびシリル化した基を除去し、それによって、（４Ｓ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−（（４−（オクチルオキシ）ベンジル）チオ）−テトラヒドロチオフェン（１２ａ）を形成する。そのジオールを、イミダゾールおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含む溶液中での化合物１２ａと１，３−ジクロロ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサンとの反応によって保護して、（６ａＲ，９ａＳ）−２，２，４，４−テトライソプロピル−８−（（４−（オクチルオキシ）ベンジル）チオ）テトラヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン（１３ａ）、式Ｉに従う化合物を提供する。式Ｉに従う他の化合物の合成を、以下に実施例において詳述する。
【００６０】
操作の特定の理論によって拘束されることは望まないが、そのジシロキサンがその３’αヒドロキシルおよび４’βヒドロキシメチル基と反応する場合に形成されるその８員のシリル環は、そのペントチオフラノシル環を平面配置に拘束する。緊密なイオン対がＮＢＳと形成され、ここでそのスクシンイミジル基は、主にその式Ｉに従う化合物のα面と会合するようである。そのシリル化ピリミジン、トリアジン、またはプリンとのその後のカップリングは、その化合物のβ面で主に起こり、そのβ−アノマーの優先的な形成を伴う立体選択性をもたらす。この知見は、そのスクシンイミジル基とその平面のペントチオフラノシル環のα面との優先的な会合が推測可能でなく、β，β配置で起こる立体反発力の非存在下では予測外であったことから、非常に驚くべきことであった。
【００６１】
背景おいて考察したように、Ｓｕｇｉｍｕｒａ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，５９：７６５３−７６６０）は、チオグリコシドとシリル化複素環式塩基とのＮＢＳ促進性カップリング反応による２’−デオキシ−β−ｔｈｒｅｏ−ペントフラノシルヌクレオシドの立体選択的合成を開示する。しかし、Ｓｕｇｉｍｕｒａは、その方法が、チオフラノースで、ましてやｅｒｙｔｈｒｏ−チオフラノースで同様に立体選択的であることを教示も示唆もしていない。例えば、ヌクレオシドを生成するためのチオ糖の塩基カップリングは、概して、β−アノマーが望まれる場合に合成効率を大いに低減する、α−選択性を伴って進む。さらに、他の研究者ら、例えば、Ｗｉｌｓｏｎ（Ｎｉｔｒｏｇｅｎ  Ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  Ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ  Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ  ａｎｄ  Ｐｕｒｉｎｅ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  Ｂａｓｅｓ  １９９５，１４６５−１４７９）は、３’α，４’β配置を有する２’−デオキシリボシドが、ＮＢＳの存在下で立体選択性なしにシリル化塩基とカップリングすることを決定した。この結果は、驚くべきことではない。そのｅｒｙｔｈｒｏ−チオフラノースがそのＳｕｇｉｍｕｒａの中間体のコンホメーションをとることは不可能であり、そのフラノースのα，β配置は、環置換基が互いに密接した状態にあるＳｕｇｉｍｕｒａのβ，β配置と同じ立体反発力を提供できない。
【００６２】
にも拘わらず、本発明者らは、ｅｒｙｔｈｒｏ−チオ−フラノチオグリコシドＡおよびＢを調製し、その化合物をＳｕｇｉｍｕｒａによって記載される反応条件に供した。
【化１８】
2021512129.tif 000021
【００６３】
Ｓｕｇｉｍｕｒａの反応条件下では、出発物質が消費され、塩基付加生成物は単離されず、その単離された物質は、分解したｅｒｙｔｈｒｏ−チオ−フラノチオグリコシドであるようであった。その所望の生成物は全く得られなかった。
【００６４】
米国国立がん研究所の薬物合成・化学部門は、５−アザ−４’−チオ−２’−デオキシシチジン（５−アザ−Ｔ−ｄＣｙｄ）を調製するための合成経路を開発した。図４に示されるように、そのジオールを、１’位においてアセチル基を有する環式テトライソプロピルジシリルオキシ誘導体に変換し、次いでこれを５−アザシトシン（ＭｅＣＮ）と、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（ＴＭＳＯＴｆ）、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）およびトリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ）の存在下でカップリングして、９０％収率のα−異性体およびβ−異性体を、それぞれ、約５：３の比で得る。超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）分離は、全体で２５％収率において所望のβ−異性体を与えた。テトライソプロピルジシリルオキシ保護基の除去を、熱メタノール中のフッ化アンモニウムで達成して、５−アザ−Ｔ−ｄＣｙｄを得た。テトラブチルアンモニウムフルオリドでの最後の脱保護は、５−アザ−Ｔ−ｄＣｙｄを提供する（ｈｔｔｐｓ：／／ｄｔｐ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ／ｄｓｃｂ／ｓｍｃｈｅｍｉｓｔｒｙ／ｔｄｙｄ．ｈｔｍ（２０１５年６月１７日更新））。別の代替の経路は、糖の１’位において４−オクチルオキシベンジルチオを有する５’−アセチル，３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ（5’-acetyl,3-t-butyldphenylsilyloxy）保護したジオール（１１ａ、図５）を利用した。１１ａとシリル化アザ−シトシンとをＮＢＳの存在下（ＤＣＭ，０℃）でカップリングしたところ、６：５のα：β比率を有する６０％収率の標的アノマー混合物を得た。そのαアノマーおよびβアノマーの分画を、無水エタノールからの分別晶析法を介して達成して、９０％純度のβアノマーを３０％収率で得る。テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ，７７％）でのその後の脱保護、続いて、触媒としてのメタノール性ナトリウムメトキシドの存在下での加溶媒分解から、純粋な５−アザ−Ｔ−ｄＣｙｄを得た。１’位において（４−オクチルオキシベンジル）チオ基を有するベンゾイル保護したジオールと、４’−ベンゾイルシトシンおよびＮ−ヨードスクシンイミドの存在下でのカップリングとを利用するなお別の経路は、α−アノマーおよびβ−アノマーの６：５混合物の６０％収率を生じた。この合成は、カップリング反応が一貫性に欠けることから、効率的にスケールアップできなかった（ｈｔｔｐｓ：／／ｄｔｐ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ／ｄｓｃｂ／ｓｍｃｈｅｍｉｓｔｒｙ／  ｔｄｙｄ．ｈｔｍ（２０１５年６月１７日更新））。
【００６５】
前述の方法とは対照的に、本発明者らは驚くべきことに、（ｉ）−ＳＲ１基、（ｉｉ）Ｒ２で形成された８員のシリル環および（ｉｉｉ）促進剤としてのＮＢＳの使用の組み合わせが、他の合成と比較してそのβ−アノマーが優先的に形成されかつより高い単離収率で所望のβ：α立体選択性を提供することを見出した。いくつかの例では（例えば、図７に示されるように）、５−アザ−Ｔ−ｄＣｙｄを調製する場合、そのβ／α比は、７：１程度の高さであった。いくつかの実施形態において、６０％までの純粋な保護されたβ−アノマーの単離収率が得られ得る。単離収率は、２５〜５５％の範囲に及び得るが、単離収率はより代表的には、３５〜４５％の範囲に入ると予測され得る（例えば、図６を参照のこと）。対照的に、他の方法は、遙かに低いβ：α選択性、しばしば１未満のβ：α比、および遙かに低い単離収率を提供する。結論として、他の方法のその単離収率は、代表的には、１０〜２５％の純粋な保護されたβアノマーの範囲にある。有利なことには、その増大した収率との組み合わせでのそのβ−アノマーの高い選択性は、従来のシリカゲルクロマトグラフィーによって、高価な分離技術（例えば、超臨界流体クロマトグラフィー）の必要性なしに、そのアノマーの分離を容易にする。その開示される合成の実施形態が、そのβ−アノマーの製造コストを、低い収率を提供する、および／または高価な精製技術を要する立体選択性の低い合成法に対して６０％まで低減すると予測される。
【実施例】
【００６６】
ＩＩＩ．実施例
２’−デオキシヌクレオシドを立体選択的に合成する一般的アプローチを、スキーム１（図１）に図示する。
【００６７】
チオ糖８の合成
スキーム２は、チオ糖の１つの合成を示す（図２）。その合成の詳細は、以下のとおりである。
【００６８】
４，４−ジエトキシブタ−１−エン（１）の調製：
【化１９】
2021512129.tif 000022
Ｃｌｏｕｘ，Ｒ．；Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒ，Ｍ．Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．１９８４，６７，１４７０−１４７４によって報告された方法の適合。マグネシウム（グリット，≧９９．０％（ＫＴ）（Ａｌｄｒｉｃｈ：６３０４０−２５０Ｇ−Ｆ）（３１．８ｇ、１３０７ｍｍｏｌ）およびトリエトキシメタン（１２３ｍｌ、７３８ｍｍｏｌ）の混合物に、３−クロロプロパ−１−エン（５３．２ｍｌ、６５３ｍｍｏｌ）を、滴下漏斗を介して４秒ごとに１滴の速度で、１０５℃未満に温度を維持しながら添加した。その反応混合物を、オーバーヘッドスターラーで激しく撹拌した。添加を完了した後、その混合物を室温へと一晩（１４時間）冷却させた。次いで、その反応混合物を０℃へと冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）で処理し、９０分間激しく撹拌した。次いで、その水層を（Ｍｇがなお残っていたとしても）Ｅｔ２Ｏで抽出した（３×１５０ｍＬ）。その有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮したところ、透明かつ無色の残渣を得た（ＮＨ４Ｃｌの添加から４時間後にＭｇが完全にクエンチされたことを観察した。これは水層を抽出することをより安全にする）。その透明な残渣に、酢酸（２０ ｍｌ、３４９ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１０ｇ、１２２ｍｍｏｌ）、および水（５０ ｍｌ、２７７５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。その混合物を２．５時間撹拌した。次いで、炭酸水素ナトリウム（３２．４ｇ、３８６ｍｍｏｌ）および水（約２００ｍＬ）をその混合物にゆっくりと添加した。ＣＯ２の放出が停止した場合、その水層をＥｔ２Ｏで抽出した（２×１５０ｍＬ）。その有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、４，４−ジエトキシブタ−１−エン（１）（８０．６ｇ、５５９ｍｍｏｌ、８６％の収率）を透明かつ無色の液体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  5.86-5.75  (m,  1H);  5.14-5.06  (m,  1H);  4.54-4.51  (m,  1H);  3.66-3.62  (m,  2H);  3.55-3.49  (m,  2H);  1.23-1.19  (m,  6H).
【００６９】
（Ｅ）−５，５−ジエトキシペンタ−２−エン−１−イルアセテート（２）の調製：
【化２０】
2021512129.tif 000023
ＣＨ２Ｃｌ２（３４．７ｍｌ）中の４，４−ジエトキシブタ−１−エン（１）（２ｇ、１３．８７ｍｍｏｌ）および（Ｚ）−ブタ−２−エン−１，４−ジイルジアセテート（８．８４ｍｌ、５５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、グラブス第二世代触媒（０．２３５ｇ、０．２７７ ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、４５℃へと１４時間にわたって加熱した。その反応混合物を室温へと冷却させた。ＴＬＣから、生成物の考えられる生成が示された。次いで、その反応混合物の溶媒を除去して、黒色残渣を得た。その残渣を３２グラムカートリッジ上に装填し、８０グラムＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）  Ｒｆ  Ｇｏｌｄ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌカラム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ，Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ）を使用して、０〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いて、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ）で溶離して精製した。画分６〜１６を集め、濃縮して、（Ｅ）−５，５−ジエトキシペンタ−２−エン−１−イルアセテート（２）（２．６ｇ、１２．０２ｍｍｏｌ、８７％の収率）を透明な淡褐色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  5.81  -  5.58  (m,  2H),  4.67  -  4.45  (m,  3H),  3.63  (dq,  J  =  9.3,  7.0 Hz,  2H),  3.48  (dq,  J  =  9.4,  7.1  Hz,  2H),  2.46  -  2.34  (m,  2H),  2.04  (s,  3H),  1.18  (t,  J  =  7.1  Hz,  6H).
【００７０】
（Ｅ）−５，５−ジエトキシペンタ−２−エン−１−オール（３）の調製：
【化２１】
2021512129.tif 000024
ＭｅＯＨ（３５ｍｌ）中の（Ｅ）−５，５−ジエトキシペンタ−２−エン−１−イルアセテート（２）（２．６ｇ、１２．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．８３１ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、一晩（１６時間）室温で撹拌した。その反応混合物を、水（１００ｍＬ）および２：１のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（１００ｍＬ）で希釈した。その層を分離し、その水層を２：１のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで抽出した（２×７０ｍＬ）。その有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、透明なわずかに褐色の油状物を得た。その油状物を、１２グラム装填カートリッジおよび２４グラム金ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラムを使用して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーシステムで０〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶離して精製した。画分２〜１６を集め、濃縮して、（Ｅ）−５，５−ジエトキシペンタ−２−エン−１−オール（３）（１．４ｇ、８．０３ｍｍｏｌ、６６．８％の収率）を透明かつ無色の油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  5.72-5.70  (m,  2H),  4.59-4.50  (m,  1H),  4.12-4.10  (m,  2H),  3.68-3.63  (m,  2H),  3.53-3.49  (,  2H),  2.42-2.38  (m,  2H),  1.23-1.19  (m,  6H).
【００７１】
（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２，２−ジエトキシエチル）オキシラン−２−イル）メタノール（４）の調製：
【化２２】
2021512129.tif 000025
窒素下にある５，０００ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、７５℃で貯蔵しておいた活性化モレキュラーシーブ４Ａ（６０ｇ、２８７ｍｍｏｌ）を装填した。そのフラスコを十分に火炎乾燥し、高真空（２〜４ｍｍＨｇ）下に一晩置いた。そのフラスコを、窒素雰囲気下に置き、ＤＣＭ（ジクロロメタン）無水物（２０００ｍＬ）を装填した。その懸濁物を投げ込み式クーラーで−２３℃へと冷却し、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（８．５０ ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ）およびＬ−酒石酸ジエチル（５．９０ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ）で連続して処理した。その混合物を、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（１１５ｍＬ、５７４ｍｍｏｌ）を迅速に滴下して処理し、その反応物を４０分間撹拌した間に、その触媒混合物は「古く」なった。その反応混合物に、無水ＤＣＭで５００ｍＬ容積へと希釈した（Ｅ）−５，５−ジエトキシペンタ−２−エン−１−オール（３）（５０ｇ、２８７ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下して処理した（２〜２．５時間）。添加を開始した後−２２℃で５時間撹拌した後、薄層クロマトグラフィー（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）から、出発物質の完全な消費が示された。その反応物を、合計１８時間、−２２℃で撹拌した。その反応を、飽和塩化ナトリウム中のＮａＯＨの１０％水溶液２３ｍＬでクエンチした。２５０ ｍＬのジエチルエーテルを添加した後、その反応物を、冷却バスから外し、撹拌している間にそれが１０℃へと加温された。３０分間撹拌した後、その混合物を、硫酸マグネシウム（２３ｇ、１９１ ｍｍｏｌ）、続いて、３ｇ  Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）珪藻土（Ｉｍｅｒｙｓ  Ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ，Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ）で処理した。１５分間撹拌した後、その混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）珪藻土のパッドに通し、その濾過ケークを、５００ｍＬのジエチルエーテルで洗浄した。その濾液を、真空中で容積１リットルへと濃縮した（約１：１のジエチルエーテル／ＤＣＭ）。その混合物を０℃へと冷却し、亜リン酸トリメチル（３７．３ｍＬ、３１６ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、０℃で３０分間撹拌した。その混合物を、３００ｍＬのブラインで希釈した。その乳状懸濁物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）珪藻土のベッドに通して濾過して、相分離をもたらす助けにした。その水層を、２００ｍＬのジエチルエーテルで洗浄し、その合わせた有機層を３００ｍＬのブラインで洗浄した。その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、８９．４ｇ（５４％純粋、計算上の収率８８％）の色の薄い油状物を得た。Ｈ−ＮＭＲから、ｔ−ブタノールおよび他の微量不純物とともに、エポキシドおよびリン酸ジメチルの１：１混合物よりわずかに良好であることが示された。1H  NMR  (400 MHz,  クロロホルム-d)  δ  4.65  (m,  1H),  3.88  (m,  1H),  3.62  (m,  2H),  3.50  (m,  2H),  3.05  (m,  1H),  2.94  (m,  1H),  1.91  (m,  2H),  1.84  -  1.71  (m,  2H),  1.19  (m,  6H).
【００７２】
（Ｒ）−４−（（Ｓ）−３，３−ジエトキシ−１−ヒドロキシプロピル）−１，３−オキサチオラン−２−チオン（５）の調製：
【化２３】
2021512129.tif 000026
窒素下で、オーブン中で乾燥した２５０ｍＬの二つ口丸底フラスコに、二硫化炭素（６０．３ｍＬ、１００１ｍｍｏｌ）、乾燥テトラヒドロフラン（４７５ｍＬ、５７９７ ｍｍｏｌ）および（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２，２−ジエトキシエチル）オキシラン−２−イル）メタノール（４）（４７．６ｇ、２５０ ｍｍｏｌ）を装填し、その溶液を−７８℃へと冷却した。その無色の溶液を、ＴＨＦ（３００ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドを滴下して処理した（約１時間の添加）。その濃橙色溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。その反応物を合計２時間撹拌し、−７８℃において、酢酸（１７．９０ｍＬ、３１３ｍｍｏｌ）でクエンチした。次いで、その反応物を、これが−３０℃へと加温されるまで、バスなしで撹拌し、２２５ｇのシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）で処理し、その混合物を乾燥するまで一晩濃縮した。その粗製プラグ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）乾式装填カートリッジ中に置いた）を、３４０ Ｇ  ＵｌｔｒａＳｐｈｅｒｅＴＭ  ＳＮＡＰカートリッジ上へと、０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いて２７ｍＬ画分へと直接溶離した。画分５４〜１３８を合わせ、濃縮して、５３．１０ｇ（８０％）の（Ｒ）−４−（（Ｓ）−３，３−ジエトキシ−１−ヒドロキシプロピル）−１，３−オキサチオラン−２−チオン（５）を琥珀色の油状物として得た。画分２７〜４０を合わせ、濃縮して、１０．１ｇ（１２％）の（Ｒ）−４−（（Ｓ）−３，３−ジエトキシ−１−（（トリメチルシリル）オキシ）プロピル）−１，３−オキサチオラン−２−チオン（５ａ）を濃黄色油状物として得た。ＴＭＳエーテル（５ａ）（１０．１５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を、５００ｍＬの一つ口丸底フラスコにおいてメタノール（１１０ｍＬ）中に溶解した。その溶液を、酢酸（５．４ｍｌ、９４ｍｍｏｌ）で処理し、その反応物を１９時間、室温で撹拌した。その反応物を、２００ｍＬのトルエンで希釈し、濃縮して、さらに８．０ｇ（１２％）の標題化合物（５）を暗黄色油状物として得た。アルコール５：1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  5.16  -  5.08  (m,  1H),  4.87  -  4.78  (m,  1H),  4.69  (m,  1H),  4.04  -  3.87  (m,  3H),  3.69  (m,  2H),  3.58  -  3.43  (m,  2H),  1.90  (m,  1H),  1.88  -  1.73  (m,  1H),  1.20  (m,  6H).  TMSエーテル5a:1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  4.93  (m,  1H),  4.76  (m,  1H),  4.61  (m,  1H),  4.10  (m,  1H),  3.97  (m,  1H),  3.68  -  3.52  (m,  2H),  3.51  -  3.38  (m,  2H),  1.90  (m,  1H),  1.79  (m,  1H),  1.26  (s,  1H),  1.25  -  1.13  (m,  6H),  0.15  (d,  J  =  0.7  Hz,  9H).
【００７３】
調製：（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−３，３−ジエトキシプロピル）−１，３−オキサチオラン−２−チオン（６）：
【化２４】
2021512129.tif 000027
（Ｒ）−４−（（Ｓ）−３，３−ジエトキシ−１−ヒドロキシプロピル）−１，３−オキサチオラン−２−チオン（５）（１１．７８ ｇ、４４．２ ｍｍｏｌ）を、窒素下の５００ｍＬの一つ口丸底フラスコにおいてＤＭＦ（ジメチルホルムアミド、４４ｍＬ、５６８ｍｍｏｌ）中に溶解した。その溶液を、イミダゾール（７．５３ｇ、１１１ｍｍｏｌ）で一度に処理し、続いて、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（ＴＢＤＰＳ）（２３．００ｍｌ、８８ ｍｍｏｌ）で処理し、その反応物を７２時間撹拌した。その混合物を２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、１００ｍＬの５０％の飽和１：１炭酸水素ナトリウム／塩化ナトリウムとともに１０分間激しく撹拌し、その層を分離した。その有機層を３×５０ｍＬの５０％の飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、琥珀色の油状物を得た。その粗製物質をヘキサン中に溶解し、５０  Ｇ  ＵｌｔｒａＳｉｌ（登録商標）  ＳＮＡＰカートリッジ上に装填した。そのカラムを、１００  Ｇ  ＵｌｔｒａＳｉｌ（登録商標）  ＳＮＡＰカートリッジで、０〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いて溶離しながら、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）システム（Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）で２７ｍＬの画分を集めた。画分１３〜５２を合わせ、濃縮して、１９．２８ｇ（８６％）の（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−３，３−ジエトキシプロピル）−１，３−オキサチオラン−２−チオン（６）を金色の油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.74  -  7.60  (m,  4H),  7.50  -  7.32  (m,  6H),  4.82  (m,  1H),  4.70  (m,  1H),  4.46  m,  1H),  4.23  (m,  1H),  4.04  (m,  1H),  3.50  -  3.22  (m,  3H),  3.12  (m,  1H),  1.90  (m,  1H),  1.72  (m,  1H),  1.11  (m,  3H),  1.05  (s,  9H),  1.10  -  0.92  (m,  6H).
【００７４】
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３，３−ジエトキシ−１−（（Ｓ）−チイラン−２−イル）プロポキシ）ジフェニルシラン（７）の調製：
【化２５】
2021512129.tif 000028
（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−３，３−ジエトキシプロピル）−１，３−オキサチオラン−２−チオン（６）（１１．９ｇ、２３．５７ｍｍｏｌ）を、窒素下の２５０ｍＬの一つ口丸底フラスコにおいて無水メタノール（１４０ｍＬ、３４６０ｍｍｏｌ）中に溶解し、その混合物を０℃へと冷却した。その黄色溶液を、粉末化炭酸カリウム３２５メッシュ（３．７５ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）で処理し、その反応物を０℃で３時間撹拌した。その混合物を５００ｍＬの１：１のジエチルエーテル／ヘキサンで希釈し、その不溶性物質を、無水炭酸カリウムを通して濾過することによって除去し、その濾液を真空中で黄色油状物へと濃縮した。その粗製物質を最小量のヘキサン中に溶解し、５０  Ｇ  ＵｌｔｒａＳｐｈｅｒｅ（登録商標）  ＳＮＡＰカートリッジ上に装填し、０〜４％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いて、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）システムで２７ｍＬの画分へと溶離した。画分３〜１１を合わせ、真空中で濃縮して、９．６７ｇ（９２％）のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３，３−ジエトキシ−１−（（Ｓ）−チイラン−２−イル）プロポキシ）ジフェニルシラン（７）を無色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.71  (m,  4H),  7.47  -  7.32  (m,  6H),  4.91  (m,  1H),  3.66  -  3.28  (m,  5H),  2.90  (m,  1H),  2.12  -  2.00  (m,  2H),  1.84  (m,  1H),  1.52  (m,  1H),  1.16  (m,  6H),  1.02  (s,  9H).
【００７５】
（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−５−エトキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルアセテート（８）の調製：
【化２６】
2021512129.tif 000029
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３，３−ジエトキシ−１−（（Ｓ）−チイラン−２−イル）プロポキシ）ジフェニルシラン（７）（９．６７ ｇ、２１．７４ ｍｍｏｌ）を、窒素下の２５０ｍＬの一つ口丸底フラスコにおいて、酢酸（２５ｍＬ、４３７ｍｍｏｌ）および無水酢酸（３０ｍＬ、３１８ｍｍｏｌ）の混合物に溶解した。その溶液を、酢酸カリウム（１０．６７ｇ、１０９ｍｍｏｌ）で処理し、１２０℃のオイルバス中に４時間置いた。その混合物を冷却し、５００ｍＬのトルエンで希釈し、その固体物質を濾過によって除去し、その濾液を乾燥するまで濃縮した。その残渣を、最小量のＤＣＭ中に溶解し、５０  Ｇ  ＵｌｔｒａＳｐｈｅｒｅ（登録商標）  ＳＮＡＰカートリッジ上に装填し、１００  ｇ  ＵｌｔｒａＳｉｌ（登録商標）  ＳＮＡＰカートリッジで、０〜５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンストック溶液の０〜２５％）を用いて２７ｍＬの画分へとＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムで溶離した。画分１０〜２８を合わせ、濃縮して、８．６ｇ（８６％）の（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−５−エトキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルアセテート（８）を３：２のアノマー混合物として、色の薄い油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.71  -  7.59  (m,  4H),  7.46  -  7.33  (m,  6H),  5.15  (m,  1H),  4.50  -  4.15  (m,  1H),  4.04  (m,  1H),  3.87  (m,  1H),  3.72  -  3.58  (m,  1H),  3.56  -  3.47  (m,  1H),  3.26  (m,  1H),  2.29  -  2.06  (m,  2H),  1.88  (m,  3H),  1.16  (m,  3H),  1.05  (s,  9H).
【００７６】
４−オクチルオキシフェニルメタンチオール１０の合成
スキーム３は、４−オクチルオキシフェニルメタンチオールの１つの合成を示す（図３）。その合成の詳細は、以下のとおりである。
【００７７】
４−オクチルオキシフェニルメタノール（９）の調製：
【化２７】
2021512129.tif 000030
アセトニトリル（３．４Ｌ）中の４−ヒドロキシベンズアルデヒド（４３０．０ｇ、３．５２１ｍｏｌ）、１−ブロモオクタン（７１４．９ｇ、３．７０１ｍｏｌ）および炭酸カリウム（５１５．７ｇ、３．７３１ｍｏｌ）の混合物を一晩還流し、周囲温度へと冷却した。その固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、８４８．３ｇ（１０２．８％）の粗製４−オクチルオキシベンズアルデヒドを得た。生成物をメタノール（２．６Ｌ）中に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（４４．４ｇ、１．１７３ｍｏｌ）を、その形成された溶液に、その温度を１５℃未満に維持しながら少しずつ添加した。その反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。水（２００ｍＬ）中のＮａＯＨ（１４．３３ｇ、３５８．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、続いて、酢酸エチル（１．７Ｌ）およびブライン（０．５Ｌ）を添加した。その有機溶液を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下でエバポレートした。ヘプタン（１Ｌ）をその残渣に添加した。その形成された混合物を４℃へと冷却した。固体を濾過し、氷冷ヘプタンで洗浄し、真空中で乾燥させて、７６５．４ｇ（９１．９％）の粗製４−オクチルオキシフェニルメタノール９を得た。これを、以下の工程でさらに精製せずに使用した。1H  NMRスペクトル(300  MHz,  CDCl3/TMS):  δ7.26  (m,  2H),  6.87  (m,  2H),  4.59  (s,  2H),  3.95  (m,  2H),  1.78  m,  3H),  1.47-1.29  (m,  10  H),  0.89  (m,  3H).
【００７８】
４−オクチルフェニルメタンチオール（１０）の調製：
【化２８】
2021512129.tif 000031
４−オクチルオキシフェニルメタノール（９）（７６５．４２ｇ、３．２３８ｍｏｌ）、濃ＨＣｌ（６００ｍＬ）およびアセトニトリル（１．７Ｌ）の混合物を、一晩周囲温度で撹拌した。チオウレア（２９６．０ｇ、３．８８８ｍｏｌ）およびアセトニトリル（６００ｍＬ）を添加した。その混合物を２時間加熱還流し、室温へと冷却し、一晩維持した。水（１Ｌ）中の水酸化ナトリウム（５１８．７ｇ、１２．９６７ｍｏｌ）の溶液を添加した。その混合物を３時間加熱還流し、１０℃へと冷却した。濃ＨＣｌ（６００ｍＬ）を、その温度を１５℃未満に維持しながら添加した。その混合物をＭＴＢＥ（３Ｌ）で抽出した。その抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘプタン（１Ｌ）をその残渣に添加し、その混合物をエバポレートした。ヘプタン（１．５Ｌ）をその残渣に添加した。その乳状溶液を一晩維持し、シリカゲルパッド（５００ｇ）を通して濾過した。その濾液をエバポレートして、６７９．２ｇ（８３．１％）の４−オクチルオキシフェニルメタンチオール（１０）を無色油状物として得た。1H  NMRスペクトル(300  MHz,  CDCl3/TMS):  δ  7.23  (m,  2H),  6.84  (m,  2H),  3.95  (m,  2H),  3.66  (m,  2H),  1.77  (m,  3H),  1.21-1.59  (m,  10H),  0.88  (m,  3H).
【００７９】
カップリングパートナー１３ａ〜ｈの合成：
（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−５−（（４−オクチルオキシベンジル）チオ）−テトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルアセテート（１１ａ）の調製。一般的方法Ａ：
【化２９】
2021512129.tif 000032
【００８０】
三フッ化ホウ素ジエチルエテラート（２７８．３２ｇ、１．９６１ｍｏｌ）を、アルゴン下で、無水ＤＣＭ（４．６Ｌ）中の化合物８（４５５．５ｇ、９８０．５ｍｍｏｌ）および４−オクチルオキシフェニルメタンチオール（１０）（２５２．４２ｇ、１．０ｍｏｌ）の撹拌溶液に、−１〜０℃で滴下により添加した。その反応混合物を、この温度で２時間撹拌した。トリエチルアミン（２３８．１２ｇ、２．３５３ｍｏｌ）を、その温度を５℃未満に維持しながら滴下により添加し、続いて、水（２Ｌ）を滴下により添加した。その反応混合物を１時間撹拌した。その有機溶液を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、エバポレートした。その残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン、１：１５、次いで、１：９、および次いで１：４）によって精製して、４８６．９ｇ（７４．７％）の（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−５−（（４−オクチルオキシベンジル）チオ）−テトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルアセテート（１１ａ）を色の薄い油状物として得た。1H  NMRスペクトル(300  MHz,  CDCl3/TMS):  δ  7.59-7.79  (m,  4H),  7.35-7.45  (m,  6H),  7.2  (m,  2H),  6.82  (m,  2H),  4.57  (m,  0.7  H),  4.45  (m,  0.7H),  4.04-4.22  (m,  0.4H),  3.85-3.95  (m,  3H),  3.65-3.85  (m,  2.4H),  3.5  (m,  1H),  2.0-2.25  (m,  1H),  1.87  (m,  3H),  1.75  (m,  2H),  1.24-1.50  (m,  10H),  1.06  (m,  9H),  0.87  (m,  3H).
【００８１】
（４Ｓ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−（（４−（オクチルオキシ）ベンジル）チオ）−テトラヒドロチオフェン，（１２ａ）ＮＳＣ−Ｄ７７６７６０−Ｎの調製  一般的方法Ｂ：
【化３０】
2021512129.tif 000033
ＴＨＦ（５．７Ｌ）中の化合物１１ａ（４９２．１ｇ、７３９．９ｍｍｏｌ）の溶液および水（１．９Ｌ）中の水酸化リチウム一水和物（３１０．４６ｇ、７．３９９ｍｏｌ）の溶液の混合物を、７０時間加熱還流した。その混合物を周囲温度へと冷却し、ＭＴＢＥ（２Ｌ）を添加した。有機溶液を分離した。水層をＭＴＢＥ（１Ｌ）で抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレートして、４８５．５ｇの粗製生成物を得た。これを、ヘプタン（３Ｌ）中、加熱下で溶解させた。その形成した溶液を周囲温度へと冷却し、次いで、０℃へと一晩冷却した。その形成された固体を濾過し、ヘプタン（０．５Ｌ、−５℃）で洗浄し、真空下で乾燥させて、２１２．０ｇ（７５％）の（４Ｓ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−（（４−（オクチルオキシ）ベンジル）チオ）−テトラヒドロチオフェン（１２ａ）を得た。その濾液をエバポレートした。その残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン、１：９、次いで１：４、および次いで７：３）によって精製して、さらに１０．２ｇ（３．６％）の化合物１２ａを得た。標的化合物のその２つの収穫物を合わせて、２２２．２ｇ（７８．１％）の化合物１２ａを得た。1H  NMRスペクトル(300  MHz,  CDCl3/TMS):  δ  7.21  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  6.84  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  4.57  (m,  1H),  4.36  (t,  J  =  6.3  Hz,  1H),  3.93,  (t,  J  =  6.6Hz,  2H),  3.43-3.83  (m,  4H),  3.45  (m,  1H),  2.13-2.40  (m,  4H),  1.77  (m,  2H),  1.20-1.50  (m,  10H),  0.89  (m,  3H).
【００８２】
（６ａＲ，９ａＳ）−２，２，４，４−テトライソプロピル−８−（（４−（オクチルオキシ）ベンジル）チオ）テトラヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン（１３ａ）の調製。一般的方法Ｃ：
【化３１】
2021512129.tif 000034
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−（（４−（オクチルオキシ）ベンジル）チオ）テトラヒドロチオフェン−３−オール（１２ａ）（５ｇ、１３．００ｍｍｏｌ）を、窒素下の１００ｍＬの一つ口丸底フラスコにおいて、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ、１３．００ｍｍｏｌ）中の１Ｈ−イミダゾール（２．２１３ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）と合わせた。その溶液を０℃に冷却し、１，３−ジクロロ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン（５．８２ｍＬ、１８．２０ｍｍｏｌ）で処理し、その反応物を一晩撹拌し、そのときにその冷却バスを止めた。その混合物を、１２５ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、６０ｍＬの５０％の飽和１：１塩化ナトリウム／炭酸水素ナトリウムで洗浄し、続いて、３×５０ｍＬの５０％の飽和塩化ナトリウムで洗浄した。その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、１１グラムの色の薄い油状物を得た。その粗製物質をヘキサン中に溶解し、５０ｇ  ＵｌｔｒａＳｉｌ（登録商標）  ＳＮＡＰカートリッジ上に装填し、０〜４％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンＥｔＯＡｃ相の０〜２０％）を用いて、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムで溶離した。画分２〜１３を合わせ、濃縮して、７．３７ｇ（９０％）の（６ａＲ，９ａＳ）−２，２，４，４−テトライソプロピル−８−（（４−（オクチルオキシ）ベンジル）チオ）テトラヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン（１３ａ）を無色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.20  (m,  2H),  6.81  (m,  2H),  4.59  (m,  0.2H),  4.22  (m,  2H),  4.05  (m,  1),  3.91  (m,  2H),  3.76  -  3.86  (m,  3H),  3.44  (m,  0.8H),  3.33  (m,  0.2),  2.5  (m,  0.8H),  2.18-2.40  (m,  0.4H),  2.00  (m,  0.8H),  1.75  (m,  2H),  1.2-1.45  (m,  10H),  0.92-1.19  (m,  28H),  0.89  (m,  3H).
【００８３】
（（２Ｒ，３Ｓ）−５−（ベンジルチオ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）テトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルアセテート（１１ｂ）の調製：
【化３２】
2021512129.tif 000035
（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−５−エトキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルアセテート（８）（３．６ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）を、一般的方法Ａに記載される様式でフェニルメタンチオールと反応させて、４．０２ｇ（９５％）の（（２Ｒ，３Ｓ）−５−（ベンジルチオ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）テトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルアセテート（１１ｂ）を無色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.74  -  7.54  (m,  5H),  7.48  -  7.33  (m,  5H),  7.38  -  7.17  (m,  5H),  4.56  (m,  0.35H),  4.41  (m,  0.35H),  4.16  (m,  2H),  4.04  (m,  1H),  3.87  (m,  1H),  3.82  -  3.72  (m,  3H),  3.75  -  3.63  (m,  1H),  3.56  -  3.42  (m,  0.4H),  2.28  -  1.99  (m,  2H),  1.85  (m,  3H),  1.04  (m,  9H).
【００８４】
（２Ｒ，３Ｓ）−５−（ベンジルチオ）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−３−オール（１２ｂ）の調製：
【化３３】
2021512129.tif 000036
（（２Ｒ，３Ｓ）−５−（ベンジルチオ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）テトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルアセテート（１１ｂ）（４．０２ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）を、一般的方法Ｂに記載される様式で水酸化リチウムと反応させて、１．６８ｇ（８８％）の（２Ｒ，３Ｓ）−５−（ベンジルチオ）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−３−オール（１２ｂ）を無色の粘性油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.38  -  7.20  (m,  5H),  4.57  (m,  0.4H),  4.45  -  4.32  (m,  2H),  3.86  (m,  3H),  3.82  -  3.67  (m,  1H),  3.72  -  3.63  (m,  2H),  3.62  -  3.52  (m,  1H),  3.45  (m,  0.4H),  2.48  -  2.38  (m,  1H),  2.41  -  2.24  (m,  1H),  2.28  -  2.15  (m,  1H),  2.06  (m,  2H).
【００８５】
（６ａＲ，９ａＳ）−８−（ベンジルチオ）−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン（１３ｂ）の調製：
【化３４】
2021512129.tif 000037
（２Ｒ，３Ｓ）−５−（ベンジルチオ）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−３−オール（１２ｂ）を、一般的方法Ｃに記載される様式で１，３−ジクロロ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン（２．３９６ｍＬ、７．４９ｍｍｏｌ）と反応させて、４．３１ｇ（７１％）の（６ａＲ，９ａＳ）−８−（ベンジルチオ）−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン（１３ｂ）を無色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.33  -  7.18  (m,  5H),  4.67  (m,  0.28H),  4.29  -  4.14  (m,  2H),  4.16  -  3.97  (m,  2H),  3.93  -  3.76  (m,  4H),  3.40  (m,  1H),  3.29  (m,  0.28H),  2.51  (m,  1H),  2.43  -  2.18  (m,  0.46H),  2.00  (m,  1H),  1.10  -  0.84  (m,  28H).
【００８６】
（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−５−（フェニルチオ）テトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルアセテート（１１ｃ）の調製：
【化３５】
2021512129.tif 000038
（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−５−エトキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルアセテート（８）（３．６ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）を、一般的方法Ａに記載される様式でベンゼンチオール（０．８０６ｍＬ、７．８５ ｍｍｏｌ）と反応させて、３．６３ｇの（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−５−（フェニルチオ）テトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルアセテート（１１ｃ）を無色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.74  -  7.57  (m,  5H),  7.48  -  7.35  (m,  5H),  7.39  -  7.15  (m,  5H),  4.97  (m,  0.7H),  4.71  (m,  0.35H),  4.44  (m,  1H),  4.24  (m,  0.33H),  3.98  (m,  0.35H),  3.87  -  3.65  (m,  2H),  3.50  (m,  0.74H),  2.42  -  2.20  (m,  2H),  1.94  -  1.81  (m,  4H),  1.07  (m,  9H).
【００８７】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−（フェニルチオ）テトラヒドロチオフェン−３−オール（１２ｃ）の調製：
【化３６】
2021512129.tif 000039
（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−５−（フェニルチオ）テトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルアセテート（１１ｃ）（４．０２ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）を、一般的方法Ｂに記載される様式で水酸化リチウム水和物（１．８４１ｇ、７７ｍｍｏｌ）と反応させて、１．５５ｇ（８３％）の（２Ｒ，３Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−（フェニルチオ）テトラヒドロチオフェン−３−オール（１２ｃ）を粘性の色の薄い油状物として得た。1H  NMR  (400 MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.49  -7.28  (m,  5H),  4.89  -  4.81  (m,  1H),  4.55  (dt,  J  =  6.0,  4.5  Hz,  0.6H),  4.42  (m,  0.35H),  3.74  -  3.51  (m,  3H),  3.42  (m,  0.61H),  2.51  -  2.21  (m,  3H).
【００８８】
（６ａＲ，９ａＳ）−２，２，４，４−テトラ−イソプロピル−８−（フェニルチオ）テトラヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン（１３ｃ）の調製：
【化３７】
2021512129.tif 000040
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−（フェニルチオ）テトラヒドロチオフェン−３−オール（１２ｃ）（１．５５ ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）を、一般的方法Ｃに記載される様式で１，３−ジクロロ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン（２．４５５ｍＬ、７．６７ｍｍｏｌ）と反応させて、２．５５ｇ（８２％）の（６ａＲ，９ａＳ）−２，２，４，４−テトラ−イソプロピル−８−（フェニルチオ）テトラヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン（１３ｃ）を無色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.47  -  7.35  (m,  2H),  7.35  -  7.21  (m,  3H),  4.77  -  4.66  (m,  1H),  4.28  (m,  0.4H),  4.03  (m,  1H),  3.93  -  3.75  (m,  1H),  3.43  -  3.27  (m,  1H),  2.65  (m,  0.4H),  2.42  -  2.34  (m,  1H),  2.13  (m,  0.4H),  1.23  -  0.83  (m,  28H).
【００８９】
（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−５−（（４−メトキシベンジル）チオ）テトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルアセテート（１１ｄ）の調製：
【化３８】
2021512129.tif 000041
（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−５−エトキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルアセテート（８）（３．８ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）を、一般的方法Ａに記載される様式で（４−メトキシフェニル）メタンチオール（１．１５４ｍＬ、８．２８ｍｍｏｌ）と反応させて、４．０７ｇの（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−５−（（４−メトキシベンジル）チオ）テトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルアセテート（１１ｄ）を無色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.71  -  7.54  (m,  4H),  7.48  -  7.32  (m,  6H),  7.20  (m,  2H),  6.86  -  6.77  (m,  2H),  4.56  (m,  0.25H),  4.41  (m,  0.25H),  4.21  -  4.00  (m,  2H),  3.92  -  3.82  (m,  0.25H),  3.82  -  3.63  (m,  6H),  3.49  (m,  0.26H),  2.29  -  2.15  (m,  1H),  2.18  -  1.99  (m,  1H),  1.86  (m,  3H),  1.04  (m,  9H).
【００９０】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−（（４−メトキシベンジル）チオ）テトラヒドロチオフェン−３−オール（１２ｄ）の調製：
【化３９】
2021512129.tif 000042
（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−５−（（４−メトキシベンジル）チオ）テトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルアセテート（１１ｄ）（４．０２ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）を、一般的方法Ｃに記載される様式で水酸化リチウム水和物（１．６９８ｇ、７０．９ｍｍｏｌ）と反応させて、１．６８ｇ（８８％）の（２Ｒ，３Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−（（４−メトキシベンジル）チオ）テトラヒドロチオフェン−３−オール（１２ｄ）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.21  (m,  2H),  6.84  (m,  2H),  4.55  (m,  0.2H),  4.36  (m,  2H),  3.88  -  3.73  (m,  5H),  3.76  -  3.61  (m,  2H),  3.60  -  3.50  (m,  1H),  3.43  (m,  0.22H),  2.46  -  2.11  (m,  2H).
【００９１】
（６ａＲ，９ａＳ）−２，２，４，４−テトライソプロピル−８−（（４−メトキシベンジル）チオ）テトラヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン（１３ｄ）の調製：
【化４０】
2021512129.tif 000043
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−（（４−メトキシベンジル）チオ）テトラヒドロチオフェン−３−オール（１２ｄ）（１．６ ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）を、一般的方法Ｃに記載される様式で１，３−ジクロロ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン（２．１４５ｍＬ、６．７０ ｍｍｏｌ）と反応させて、１．５２ｇ（５１％）の（６ａＲ，９ａＳ）−２，２，４，４−テトライソプロピル−８−（（４−メトキシベンジル）チオ）テトラヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン（１３ｄ）を無色油状物として得た。
【００９２】
（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−５−（（４−メトキシフェニル）チオ）テトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルアセテート（１１ｅ）の調製：
【化４１】
2021512129.tif 000044
（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−５−エトキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルアセテート（８）（１．４３ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を、一般的方法Ａに記載される様式で４−メトキシベンゼンチオール（０．４０３ｍｌ、３．２７ｍｍｏｌ）と反応させて、１．５７ｇ（９１％）の（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−５−（（４−メトキシフェニル）チオ）テトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルアセテート（１１ｅ）を透明かつ無色の油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.65  (m,  4H),  7.51  -  7.29  (m,  7H),  6.88  -  6.77  (m,  2H),  4.84  (m,  0.3H),  4.52  (m,  0.7H),  4.39  (m,  0.3H),  4.18  (m,  0.7H),  4.00  (m,  0.7H),  3.83  -  3.72  (m,  4H),  3.70  -  3.60  (m,  0.7H),  3.44  (m,  0.3H),  2.36  -  2.12  (m,  2H),  1.83  (m,  3H),  1.05  (m,  9H).
【００９３】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−（（４−メトキシフェニル）チオ）テトラヒドロチオフェン−３−オール（１２ｅ）の調製：
【化４２】
2021512129.tif 000045
（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−５−（（４−メトキシフェニル）チオ）テトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルアセテート（１１ｅ）（１．５７ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を、一般的方法Ｂに記載される様式で水酸化リチウム一水和物（１．１９２ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）と反応させて、０．６７８ｇ（８８％）の（２Ｒ，３Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−（（４−メトキシフェニル）チオ）テトラヒドロチオフェン−３−オール（１２ｅ）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.51  -  7.39  (m,  2H),  6.92  -  6.82  (m,  2H),  4.75  -  4.67  (m,  1H),  4.51  (m,  0.36H),  4.40  (m,  0.67H),  3.90  (m,  0.34H),  3.80  (m,  3H),  3.73  -  3.51  (m,  3H),  3.39  (m,  0.34H),  3.18  (m,  0.33H),  2.42  -  2.16  (m,  3H).
【００９４】
（６ａＲ，９ａＳ）−２，２，４，４−テトライソプロピル−８−（（４−メトキシフェニル）チオ）テトラヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン（１３ｅ）の調製：
【化４３】
2021512129.tif 000046
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−（（４−メトキシフェニル）チオ）テトラヒドロチオフェン−３−オール（１２ｅ）（．６７ｇ、２．４６０ｍｍｏｌ）を、一般的方法Ｃに記載される様式で１，３−ジクロロ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン（０．９４４ｍｌ、２．９５ｍｍｏｌ）と反応させて、１．０９５ｇ（８６％）の（６ａＲ，９ａＳ）−２，２，４，４−テトライソプロピル−８−（（４−メトキシフェニル）チオ）テトラヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン（１３ｅ）を透明かつ無色の油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.49  -  7.35  (m,  2H),  6.90  -  6.79  (m,  2H),  4.66  (m,  0.38H),  4.54  (m,  0.71H),  4.46  (m,  0.39H),  4.23  (m,  0.71H),  4.00  (m,  1H),  3.91  -  3.73  (m,  4H),  3.30  (m,  1H),  2.57  (0.8H),  2.41  -  2.26  (m,  0.8H),  2.14  -  2.00  (m,  0.8H),  1.21  -  0.87  (m,  28H).
【００９５】
（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−５−（（４−フルオロフェニル）チオ）テトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルアセテート（１１ｆ）の調製：
【化４４】
2021512129.tif 000047
（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−５−エトキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルアセテート（８）（２ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を、一般的方法Ａに記載される様式で４−フルオロベンゼンチオール（０．５１１ｍｌ、４．８０ｍｍｏｌ）と反応させて、２．２８ｇ（９７％）の（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−５−（（４−フルオロフェニル）チオ）テトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルアセテート１１ｆを透明かつ無色の油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.75  -  7.57  (m,  4H),  7.49  -  7.32  (m,  7H),  6.99  (m,  2H),  4.87  (m,  0.22H),  4.60  (m,  0.77H),  4.41  (m,  0.24H),  4.23  (m,  0.8H),  3.97  (m,  0.8H),  3.78  (m,  1H),  3.67  (m,  1H),  3.48  (m,  0.22H),  2.36  -  2.14  (m,  2H),  1.84  (m  3H),  1.06  (m,  9H).
【００９６】
（２Ｒ，３Ｓ）−５−（（４−フルオロフェニル）チオ）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−３−オール（１２ｆ）の調製：
【化４５】
2021512129.tif 000048
（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−５−（（４−フルオロフェニル）チオ）テトラヒドロチオフェン−２−イル）メチルアセテート（１１ｆ）（２．２６ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を、一般的方法Ｂに記載される様式で水酸化リチウム一水和物（１．７５４ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）と反応させて、１ｇ（９２％）の（２Ｒ，３Ｓ）−５−（（４−フルオロフェニル）チオ）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−３−オール（１２ｆ）を透明油状物として得た。
【００９７】
（６ａＲ，９ａＳ）−８−（（４−フルオロフェニル）チオ）−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン（１３ｆ）の調製：
【化４６】
2021512129.tif 000049
（２Ｒ，３Ｓ）−５−（（４−フルオロフェニル）チオ）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−３−オール（１．０ｇ、３．８４ ｍｍｏｌ）（１２ｆ）を、一般的方法Ｃに記載される様式で１，３−ジクロロ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン（１．４７５ｍｌ、４．６１ ｍｍｏｌ）と反応させて、１．６７ｇ（８６％）の（６ａＲ，９ａＳ）−８−（（４−フルオロフェニル）チオ）−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン（１３ｆ）を透明かつ無色の油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.52  -  7.37  (m,  2H),  7.01  (m,  2H),  4.67  (m,  0.30H),  4.60  (m,  0.72H),  4.52  (m,  0.30H),  4.25  (m,  0.72H),  4.01  (m,  1H),  3.86  (m,  0.30H),  3.78  (m,  0.70H),  3.32  (m,  1H),  2.60  (m,  0.76H),  2.40  -  2.30  (m,  0.54H),  2.06  (m,  0.71H),  1.21-0.86  (m,  28H).
【００９８】
（６ａＲ，９ａＳ）−２，２，４，４−テトラメチル−８−（（４−（オクチルオキシ）ベンジル）チオ）テトラヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン（１３ｇ）の調製：
【化４７】
2021512129.tif 000050
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−（（４−（オクチルオキシ）ベンジル）チオ）テトラヒドロチオフェン−３−オール（３ｇ、７．８０ ｍｍｏｌ）（１２ａ）を、一般的方法Ｃに記載される様式で１，３−ジクロロ−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン（１．８３１ｍｌ、９．３６ｍｍｏｌ）と反応させて、２．０７ｇ（５２％）の（６ａＲ，９ａＳ）−２，２，４，４−テトラメチル−８−（（４−（オクチルオキシ）ベンジル）チオ）テトラヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン（１３ｇ）を透明かつ無色の油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.18  (dd,  J  =  11.2,  8.4  Hz,  2H),  6.81  (dd,  J  =  8.7,  2.3  Hz,  2H),  4.65  (ddd,  J  =  10.6,  7.2,  5.6  Hz,  1H),  4.24  -  4.12  (m,  1H),  4.09  (d,  J  =  6.4  Hz,  1H),  4.00  -  3.83  (m,  4H),  3.77  (dd,  J  =  6.2,  2.8  Hz,  1H),  3.74  (s,  2H),  3.42  (ddd,  J  =  8.9,  7.3,  3.6  Hz,  1H),  2.48  -  2.33  (m,  1H),  2.26  -  2.18  (m,  1H),  2.06  (dt,  J  =  12.6,  10.4  Hz,  1H),  1.75  (p,  J  =  6.8  Hz,  2H),  1.43  (p,  J  =  6.9  Hz,  2H),  1.38  -  1.21  (m,  8H),  0.90  -  0.83  (m,  3H),  0.22  -  0.06  (m,  12H).
【００９９】
（６ａＲ，９ａＳ）−８−（（４−（オクチルオキシ）ベンジル）チオ）−２，２，４，４−テトラフェニルテトラヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン（１３ｈ）の調製：
【化４８】
2021512129.tif 000051
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−（（４−（オクチルオキシ）ベンジル）チオ）テトラヒドロチオフェン−３−オール（３ｇ、７．８０ ｍｍｏｌ）（１２ａ）を、一般的方法Ｃに記載される様式で１，３−ジクロロ−１，１，３，３−テトラフェニルジシロキサン（４．７４ｍｌ、１２．４８ ｍｍｏｌ）と反応させて、６．６５ｇ（８４％）の（６ａＲ，９ａＳ）−８−（（４−（オクチルオキシ）ベンジル）チオ）−２，２，４，４−テトラフェニルテトラヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン（１３ｈ）を粘性かつ無色の油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.79  -  7.71  (m,  2H),  7.72  -  7.64  (m,  2H),  7.59  -  7.50  (m,  4H),  7.46  (dddd,  J  =  11.6,  6.6,  5.6,  2.4  Hz,  3H),  7.43  -  7.31  (m,  6H),  7.29  -  7.20  (m,  5H),  7.10  -  7.01  (m,  2H),  6.81  -  6.75  (m,  2H),  4.91  (ddd,  J  =  10.3,  7.1,  5.6  Hz,  1H),  4.18  -  4.07  (m,  2H),  4.03  (dd,  J  =  11.8,  9.0  Hz,  1H),  3.91  (t,  J  =  6.6  Hz,  2H),  3.78  -  3.66  (m,  2H),  3.65  -  3.54  (m,  2H),  2.54  (ddd,  J  =  13.0,  10.3,  6.6  Hz,  1H),  2.29  (ddd,  J  =  13.1,  5.6,  1.5  Hz,  1H),  1.81  -  1.70  (m,  2H),  1.44  (qd,  J  =  8.7,  7.8,  3.7  Hz,  2H),  1.38  -  1.22  (m,  8H),  0.92  -  0.82  (m,  3H).
【０１００】
２’−デオキシヌクレオシドの合成：
保護された２’−デオキシヌクレオシドを、以下で記載されるように合成した。図６は、その合成した化合物を示す。
【０１０１】
実施例１．  ４−アミノ−１−（（６ａＲ，８Ｒ，９ａＳ）−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−８−イル）−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン（１５ａ）の調製：
【化４９】
2021512129.tif 000052
【０１０２】
５０ｍＬの丸底フラスコの中に、ＨＭＤＳ（１３．３５ｍｌ、６３．７ｍｍｏｌ）中の５−アザシトシン（１．９４７ｇ、１７．３７ｍｍｏｌ）および硫酸アンモニウム（０．０９２ｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）を添加し、その得られた懸濁物を、１３６℃へと（還流）１８時間加熱した。透明な溶液を得、室温（ｒｔ）へと冷却した後、その溶液を、中間体１４ａに相当する白色固体が単離されるまで、減圧下で濃縮した（ロトエバポレーション（ｒｏｔｏｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ））。
【０１０３】
その残渣を、ＤＣＭ（３０ｍｌ）中に再溶解し、続いて、３Ａモレキュラーシーブ（２．５ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３０．０ｍｌ）中の（６ａＲ，９ａＳ）−２，２，４，４−テトライソプロピル−８−（（４−（オクチルオキシ）ベンジル）チオ）テトラヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン（３．６３ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）（１３ａ）を添加した。その懸濁物を、室温において１０分間および０℃において２０分間撹拌した。ＮＢＳ（１．１３３ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）を一度に添加し、その得られた橙色の懸濁物を、０℃で１時間撹拌した。その反応を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の溶液（３０ｍＬの水中２．５ｇ）でクエンチし、その混合物を激しく撹拌した。いくらかのＣｅｌｉｔｅ（登録商標）珪藻土を添加した後、その懸濁物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）珪藻土のプラグを通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。その水層をＤＣＭで抽出し（２×）、その合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。琥珀色の泡状物を回収した。
【０１０４】
次いで、その残渣を、タンデム型の５０＋１００ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）  Ｓｎａｐ  Ｕｌｔｒａカラムでクロマトグラフィーにかけ、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムで０〜１００  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ混合物を用いて溶離した。２つの画分を単離した。第１の溶離画分は、４−アミノ−１−（（６ａＲ，８Ｒ，９ａＳ）−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−８−イル）−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン（１．２５ｇ、４４．４％）（１５ａ）に相当し、その一方で第２の溶離画分は、１５ａ：１５ｂの１：１混合物（０．４８ｇ、２０．６％）であった。アノマーの全体の比は、所望のβアノマー（１５ａ）に偏って約４：１であった。１５ａ：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.55  (s,  1H),  7.57  (d,  J  =  6.1  Hz,  2H),  5.78  -  5.72  (m,  1H),  4.43  (q,  J  =  8.8  Hz,  1H),  4.03  -  3.92  (m,  2H),  3.35  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H),  2.43  (dd,  J  =  9.8,  5.5  Hz,  2H),  1.09  -  0.94  (m,  27H).  15aおよび15bの混合物:1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.62  (s,  1H),  8.52  (s,  2H),  7.54  (d,  J  =  6.3  Hz,  5H),  5.86  (t,  J  =  8.0  Hz,  1H),  5.71  (dd,  J  =  5.8,  3.0  Hz,  2H),  4.40  (q,  J  =  9.0,  8.6  Hz,  2H),  4.28  (td,  J  =  9.5,  6.0  Hz,  1H),  4.03  -  3.88  (m,  4H),  3.86  -  3.68  (m,  3H),  3.33  (d,  J  =  6.2  Hz,  2H),  2.45  -  2.30  (m,  4H),  1.11  -  0.85  (m,  60H).
【０１０５】
実施例３、４、５、６、７：
実施例１に例示される手順を使用して、チオ糖１３ｂ、１３ｃ、１３ｄ、１３ｅ、１３ｆを独立して、５−アザシトシンと反応させて、β／αアノマーの混合物を（比は粗製１Ｈ  ＮＭＲの試験によって決定）、図６に示されるようなそのβアノマーの単離収率（決定される場合）で得た。
【０１０６】
実施例８．  ４−アミノ−１−（（６ａＲ，８Ｒ，９ａＳ）−２，２，４，４−テトラメチルテトラヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−８−イル）−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン（１５ｇ）および４−アミノ−１−（（６ａＲ，８ｓ，９ａＳ）−２，２，４，４−テトラメチルテトラヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−８−イル）−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン（１５Ｈ）の調製：
【化５０】
2021512129.tif 000053
【化５１】
2021512129.tif 000054
【０１０７】
（６ａＲ，９ａＳ）−２，２，４，４−テトラメチル−８−（（４−（オクチルオキシ）ベンジル）チオ）テトラヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン（０．８６ｇ、１．６７０ｍｍｏｌ）（１３ｇ）を、一般的方法Ｄに記載される様式で５−アザシトシン（０．５６２ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）と反応させて、４−アミノ−１−（（６ａＲ，８Ｒ，９ａＳ）−２，２，４，４−テトラメチルテトラヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−８−イル）−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン（１５ｇ）および４−アミノ−１−（（６ａＲ，８ｓ，９ａＳ）−２，２，４，４−テトラメチルテトラヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−８−イル）−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン（１５ｈ）を、粗製１Ｈ  ＮＭＲによって決定されるように、アノマー（β：α）の２．５：１混合物として得た。Ｃ１２Ｈ２３Ｎ４Ｏ４ＳＳｉ２  ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ  計算値：３７５．１０；実測値：３７５．６。
【０１０８】
実施例９．  ４−アミノ−１−（（６ａＲ，８Ｒ，９ａＳ）−２，２，４，４−テトラフェニルテトラヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−８−イル）−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン（１５ｉ）および４−アミノ−１−（（６ａＲ，８Ｓ，９ａＳ）−２，２，４，４−テトラフェニルテトラヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−８−イル）−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン（１５ｊ）の調製：
【化５２】
2021512129.tif 000055
【０１０９】
（６ａＲ，９ａＳ）−８−（（４−（オクチルオキシ）ベンジル）チオ）−２，２，４，４−テトラフェニルテトラヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン（２ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）（１３ｈ）を、一般的方法Ｄに記載される様式で５−アザシトシン（０．８８１ｇ、７．８６ ｍｍｏｌ）と反応させて、０．６４ｇ（４０％）の４−アミノ−１−（（６ａＲ，８Ｒ，９ａＳ）−２，２，４，４−テトラフェニルテトラヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−８−イル）−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン（１５ｉ）および４−アミノ−１−（（６ａＲ，８Ｓ，９ａＳ）−２，２，４，４−テトラフェニルテトラヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−８−イル）−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン（１５ｊ）を、粗製１Ｈ  ＮＭＲによって決定されるように、アノマー（β：α）の４：１混合物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.96  (s,  2H),  8.64  (s,  1H),  8.12  (s,  4H),  7.69  (d,  J  =  6.5  Hz,  7H),  7.66  -  7.61  (m,  8H),  7.56  -  7.37  (m,  63H),  7.33  (dd,  J  =  7.6,  4.0  Hz,  19H),  4.82  -  4.74  (m,  5H),  4.49  (q,  J  =  8.3  Hz,  1H),  4.12  (d,  J  =  5.2  Hz,  9H),  3.95  (dd,  J  =  12.1,  5.7  Hz,  1H),  3.68  (dt,  J  =  8.0,  5.1  Hz,  5H),  2.71  -  2.60  (m,  5H),  2.54  (d,  J  =  6.2  Hz,  3H).
【０１１０】
実施例２および１０：
【化５３】
2021512129.tif 000056
【０１１１】
実施例２および１０のヌクレオシドを、実施例１に記載される様式で、（６ａＲ，９ａＳ）−２，２，４，４−テトライソプロピル−８−（（４−（オクチルオキシ）ベンジル）チオ）テトラヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン（１３ａ）と適切な塩基とを反応させて調製した。その結果を、表２に示す。
【表２】
2021512129.tif 000057
【０１１２】
実施例１０：Ｃ２１Ｈ３８ＦＮ３Ｏ４ＳＳｉ２［Ｍ］＋のＬＣＭＳ  計算値：５０３．２３；  実測値：５０３．１。実施例２：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.31  (s,  1H),  11.13  -  11.01  (m,  1H),  8.51  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  8.01  (d,  J  =  7.7  Hz,  2H),  7.63  (t,  J  =  7.4  Hz,  1H),  7.52  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H),  7.40  (d,  J  =  7.4  Hz,  1H),  5.91  (d,  J  =  7.0  Hz,  1H),  4.44  -  4.35  (m,  1H),  4.07  -  3.95  (m,  2H),  3.40  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  2.56  (s,  3H),  2.38  (dd,  J  =  13.4,  5.6  Hz,  1H),  1.14  -  0.88  (m,  23H).
【０１１３】
ジオール中間体からの５−アザ−Ｔ−Ｃｙｄのラージスケール合成
材料：  ジオール化合物１２ａ（９８％）は、一般的方法Ｂに概説されるように調製できた。１，３−ジクロロ−１，１，３，３，テトラ−イソプロピルジシロキサンおよびイミダゾールを、Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから得た。アザ−シトシン（９５％＋）を、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから得た。ヘキサメチルジシラザン（９９．９％、ＨＭＤＳ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９８％、ＮＢＳ）、メタノール、ＮＨ４Ｆ（９８％）、およびジエチルエーテルを、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから得た。モレキュラーシーブをＡｌｆａ−Ａｅｓａｒから得た。ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンおよび（ＮＨ４）２ＳＯ４をＡｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓから得た。
【０１１４】
５−アザ−Ｔ−ｄＣｙｄの合成のスキーム全体を、図７に示す。
【０１１５】
Ｓ−（４−オクチルオキシ）ベンジル−２−デオキシ−３，５−Ｏ−［１，１，３，３−テトラキス（１−メチルエチル）−１，３−ジシロキサンジイル］−１，４−ジチオ−ｅｒｙｔｈｒｏ−ペントフラノシド：
（６ａＲ，９ａＳ）−２，２，４，４−テトライソプロピル−８−（（４−（オクチルオキシ）ベンジル）チオ）テトラヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン（１３ａ）。
【化５４】
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【０１１６】
アルゴン下で０℃において、無水ＤＭＦ（９３５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−（（４−（オクチルオキシ）ベンジル）チオ）テトラヒドロチオフェン−３−オール（１２ａ）（１８７ｇ、４８６．２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（８２．７ｇ、１２１５．５ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液に、１，３−ジクロロ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン（１８４．０ｇ、５８３．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を、その反応混合物の温度を５℃未満に維持しながら添加した。その反応混合物を２１時間撹拌し、その期間の間に、その反応温度を、５℃から周囲温度へと上昇させた。その混合物を氷冷水（２Ｌ）に注ぎ、その生成物を酢酸エチル（４Ｌ）で抽出した。その有機層を分離し、５０％のブラインで洗浄した（１Ｌ×３）。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４（１００ｇ）で２０時間乾燥させ、酢酸エチルをロータリーエバポレーターの中で除去して、残渣３８０ｇを得た。その粗製生成物を、シリカゲル（３８００ｇ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、比９７：３（３０Ｌ）においてヘプタン／酢酸エチルで溶離して、標的生成物（１３ａ）を無色油状物として得た（２８０ｇ、収率８９．２％）。純度は、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルに基づいて約９５％と推定された。
【０１１７】
４−アミノ−１−（（６ａＲ，８Ｒ，９ａＳ）−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−８−イル）−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン（１５ａ）。
【化５５】
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【０１１８】
ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ、９８０ｍＬ）中の５−アザシトシン（１４ａ）（１５０．１ｇ、１．３３９ｍｏｌ）および硫酸アンモニウム（４．４ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）の懸濁物を、２Ｌの丸底フラスコにおいてアルゴン雰囲気下で２１時間撹拌しながら還流した。その溶液を周囲温度へと冷却し、過剰なＨＭＤＳをロータリーエバポレーターの中で除去して、白色固体を得た。その残渣を無水ジクロロメタン（１Ｌ）中に溶解し、その溶液を以下の工程で使用した。
【０１１９】
（６ａＲ，９ａＳ）−２，２，４，４−テトライソプロピル−８−（（４−（オクチルオキシ）ベンジル）チオ）テトラヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン（１３ａ）（２８０ｇ、４４６．５ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１３００ｍＬ）中に溶解し、そのシリル化したアザシトシンの溶液を添加した。その得られた溶液を、アルゴン雰囲気下で撹拌しながら０℃へと冷却した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（８７ｇ、４９１．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を、５つに分けて、３０分間にわたってその冷却した混合物に添加した。その得られた混合物を、０℃で１．５時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーを使用して、出発物質３の消費をモニターした（ヘプタン：酢酸エチル＝１９：１）。１３ａが完全に消費された後、その反応混合物をチオ硫酸ナトリウム（１８００ｍＬの水の中に１６０ｇ）でクエンチし、０．５時間、０℃で撹拌した。その混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ  ２０９（２００ｇ）のパッドを通して濾過した。その有機層を分離し、その水層をジクロロメタンで抽出した（１．５Ｌ×２）。その合わせた有機層を硫酸ナトリウム（２００ｇ）で１４時間乾燥させ、濾過によって清澄化し、１０Ｌのロータリーエバポレーターの中で濃縮して、粗製生成物（４２０ｇ）を得た。
【０１２０】
クロマトグラフィーによるアノマーの混合物からの中間体１５ａの単離：
上記工程からの粗製生成物を、シリカゲル（ｋｇ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。その生成物を、ジクロロメタン中の酢酸エチルの勾配３０％から１００％を用いて溶離して、４つの画分を得た：
Ｆ１：  ９ｇ（極性の低い不純物で汚染されている１５ａ）；
Ｆ２：  ２９．０ｇ（純粋βアノマー）；
Ｆ３：  ５６ｇ（αおよび８８％のβの混合物）；
Ｆ４：  ３５ｇ（αおよび６８％のβの混合物）。
【０１２１】
画分３を、シリカゲル（１２００ｇ）のカラムを通して、ヘプタン：酢酸エチル：トリエチルアミン（１：１：１％、３６Ｌ）を用いて溶離して、３８ｇの純粋生成物１５ａを得た。
【０１２２】
画分４を、シリカゲル（１２００ｇ）のカラムを通して、ヘプタン：酢酸エチル：トリエチルアミン（１：１：１％、３３Ｌ）を用いて溶離して、２３．８ｇの純粋生成物１５ａを得た。
【０１２３】
１５ａの合計単離量は、９０．６グラム（収率４１．７％）であった。
【０１２４】
４−アミノ−１−（２−デオキシ−４−チオ−β−ｅｒｙｔｈｒｏ−ペントフラノシル）−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン（５−アザ−Ｔ−ｄＣｙｄ）
【化５６】
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【０１２５】
無水メタノール（１３０４ｍＬ）中の４−アミノ−１−（６ａＲ，８Ｒ，９ａＳ）−２，２，４，４−テトライソプロピル−テトラヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−８−イル）−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン（１５ａ）（９０ｇ、１８４．９ｍｍｏｌ）およびフッ化アンモニウム（３４．３ｇ、９２４．４ｍｍｏｌ）の懸濁物を６０〜６５℃へと２．５時間加熱した。その混合物を１５℃へと冷却し、１時間撹拌した。沈殿した固体をフィルター漏斗に集め、無水メタノールで洗浄して（２×３０ｍＬ）、４−アミノ−１−（２−デオキシ−４−チオ−β−ｅｒｙｔｈｒｏ−ペントフラノシル）−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン（５−アザ−Ｔ−ｄＣｙｄ）を白色固体として得た（乾燥後２８ｇ、ＨＰＬＣによれば１００％純粋）。その母液を、Ｃｅｌｉｔｅ  ２０９（３０ｇ）と混合し、乾燥するまで濃縮し、シリカゲル（１５０ｇ）でのクロマトグラフィーによって、比５：３の酢酸エチル：エタノール（４Ｌ）を用いて、次いで、エタノール（４Ｌ）を用いて溶離して精製し、７ｇの粗製生成物を得た。これを、メタノール（７０ｍＬ）とともに３０分間撹拌し、続いて、濾過して、さらに３．５ｇの生成物を、乾燥後に白色固体として得た（ＨＰＬＣによれば９９．３％純粋）。その生成物（５）の２つの部分を混合し、発売した（ＨＰＬＣ：９９．３％；３１．５ｇ、収率：７２．９％）。
【０１２６】
生成物である２’−デオキシ−４’−チオ−５−アザ−シチジン（白色粉末）を、１Ｈ、１３Ｃ  ＮＭＲ分光法、Ｃ、Ｈ、ＮおよびＦに関する元素分析、ならびにＨＰＬＣ（２２５ｎｍでの面積％）によって特徴づけた。分析の結果から５−アザ−Ｔ−ｄＣｙｄの構造と一致し、その生成物のＮＣＩ提供のサンプルとＨＰＬＣで同一であると判明した。その合成の全体の収率は、超臨界流体クロマトグラフィーを要求する先行技術の方法によって観察された１４．６％と比較して、２１〜２２％であった。
【０１２７】
開示される発明の原理が適用され得るその多くの考えられる実施形態に鑑みて、その例証される実施形態が本発明の好ましい例に過ぎず、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではないことは認識されるべきである。むしろ、本発明の範囲は、以下の請求項によって規定される。本発明者らは、従って、これらの請求項の範囲および趣旨の範囲内に入る全てを本発明者らの発明として特許請求する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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