(57)【要約】本発明は、気分障害、頭痛及び片頭痛に関連する症状を予防又は抑制するための治療に使用される、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸のアミド誘導体に関する。本発明の化合物は、気分障害、頭痛及び／又は片頭痛を患っている任意の対象を治療するために使用できるが、ミトコンドリア疾患を患っている患者において気分障害、頭痛及び／又は片頭痛を治療するために特定的に使用できる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般構造（Ｉ）：
【化１】
2021504305.tif 000021
［式中、
Ｔは、コアクロマニル又はクロマニルキノンフレームワークを有する及び２位で置換されているカルボン酸部分を有する水溶性ビタミンＥ誘導体であり、Ｔは、アミド部分を形成するように、前記カルボン酸部分を介して窒素に接続し、
Ｌは、炭素、窒素及び酸素から選択される１〜１０個の任意選択で置換されている主鎖原子を含む、アミド窒素原子と遠位窒素原子の間にあるリンカーであり、
Ｎ＊は、構造（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）で表され、
【化２】
2021504305.tif 000022
Ｒ１及びＲ２は、水素（Ｈ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル若しくはＣ１〜Ｃ６アルケニルからそれぞれ独立して選択され、又はＲ１及びＲ２は、一緒に結合し、それによって前記アミド窒素原子と前記遠位窒素原子の間に第２のリンカーを形成し、又はＲ１は、環状構造における前記リンカーＬの主鎖原子と結合し、及び／若しくはＲ２は、環状構造における前記リンカーＬの主鎖原子と結合し、
Ｒ３は、水素（Ｈ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル若しくはＣ１〜Ｃ６アルケニルから選択され、前記アルキル若しくはアルケニル部分は、１個若しくは複数のハロゲン原子、ヒドロキシル部分若しくは（ハロ）アルコキシ部分で置換されていてもよく、又はＲ３は、前記遠位窒素原子がイミン部分の一部であるとき、不在であり、又は任意選択で、Ｒ３は、環状構造における前記リンカーＬの主鎖原子と結合し、
Ｒ４は、水素（Ｈ）又はＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、前記アルキル部分は、１個若しくは複数のハロゲン原子若しくは（ハロ）アルコキシ部分で置換されていてもよく、
Ｘは、アニオン、好ましくは薬学的に許容されるアニオンである］により表される、
ａ）気分障害、並びに
ｂ）頭痛及び／又は片頭痛
のうちの少なくとも１つに関連する症状の治療、予防又は抑制における使用のための、化合物。
【請求項２】
前記化合物が、構造（ＶＩ）：
【化３】
2021504305.tif 000023
［式中、Ｎ＊は、−ＮＲ３又は−Ｎ＋Ｒ３Ｒ４Ｘ−であり、Ｔ、Ｘ、Ｒ３及びＲ４は請求項１に定義されたとおりである］により表される、請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項３】
Ｔが、構造（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）：
【化４】
2021504305.tif 000024
［式中、Ｒ７は、個々にＣ１〜Ｃ６アルキル部分であり、好ましくは、それぞれのＲ７はメチルである］により表される、請求項１又は請求項２に記載の使用のための化合物。
【請求項４】
前記気分障害がうつ病を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項５】
前記治療が、好ましくはベックうつ病指標を使用して決定すると、前記気分障害の少なくとも１つの症状を排除する、その重症度を低減する及び／又は発生の頻度を低減する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項６】
前記気分障害の症状が、感情鈍麻、永続的な悲嘆感、絶望感又は無力感、低い自尊心、不全感、過度な罪悪感、死にたい気持ち、日常の活動又は以前は楽しんだ活動への興味喪失、対人関係の困難性、睡眠障害、食欲又は体重の変化、エネルギー減退、集中力欠如、意思決定能力の減衰、自殺念慮又は未遂、頻繁な身体的愁訴、家出又は家出の脅迫、失敗又は拒絶に対する過敏性、被刺激性、敵意又は攻撃性のうちの少なくとも１つを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項７】
前記治療が、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン再取込み阻害剤、三環系抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼ阻害剤及びこれらの組合せからなる群から選択される追加の活性剤の投与を更に含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項８】
前記頭痛が、緊張型頭痛を含む、又は前記片頭痛が、普通型片頭痛、典型的片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、孤発性片麻痺性片頭痛、脳幹性前兆を伴う片頭痛、網膜性片頭痛、反復性片頭痛及び慢性片頭痛を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項９】
前記治療が、緊張型頭痛又は片頭痛の少なくとも１つの症状を排除し、その重症度を低減し、及び又は発生の頻度を低減し、症状が、好ましくは、（中等から重症の）頭痛、並びに前兆、霧視、嘔気、嘔吐、せん妄、鼻閉、下痢、耳鳴、多尿、蒼白、発汗、頭皮若しくは顔面の局所浮腫、頭皮圧痛、こめかみの静脈若しくは動脈隆起、頸部の硬直及び圧痛、集中力及び気分の障害、四肢の冷感及び湿感、及び光、音又は臭いに対する敏感性を含む関連する症状のうちの少なくとも１つを含む、請求項１〜３及び８のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１０】
前記治療が、予防的片頭痛投薬、鎮痛薬、トリプタン及びエルゴタミンからなる群から選択される追加の活性剤の投与を更に含む、請求項１〜３、並びに８及び９のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１１】
投与される総１日用量が、約５〜２０００ｍｇ、好ましくは約２０〜８００ｍｇの範囲であり、より好ましくは、前記総１日用量が約３０〜４００ｍｇの間の範囲であり、最も好ましくは、前記総１日用量が約１５０〜２５０ｍｇの範囲である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１２】
前記化合物が経口投与され、好ましくは、前記化合物が固体形態又は液体形態で投与され、より好ましくは、前記化合物が投与前に水溶液と混合され、更により好ましくは、前記水溶液が等張水溶液であり、最も好ましくは、前記等張水溶液が食塩水である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１３】
前記化合物が少なくとも１日に２回投与され、好ましくは、前記化合物が１日２回投与され、より好ましくは、前記化合物が２つの同様の又は等しい用量で１日２回投与される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１４】
２回の投与の間隔が、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２時間である、請求項１３に記載の使用のための化合物。
【請求項１５】
治療される対象が霊長類であり、好ましくは、前記対象がヒトであり、好ましくは、前記治療される対象が、ミトコンドリア疾患を患っている患者である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒト及び獣医学の分野に関する。本発明は、気分障害、頭痛及び／又は片頭痛を治療するための、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸のアミド誘導体に特に関する。本発明の化合物は、気分障害、頭痛及び／又は片頭痛を患っている任意の対象を治療するために使用できるが、ミトコンドリア疾患を患っている患者において気分障害、頭痛及び／又は片頭痛を治療するために特定的に使用できる。
【背景技術】
【０００２】
慢性及び反復性の出現を伴う日常生活に支障を来す（ｄｉｓａｂｌｉｎｇ）再発型の頭痛である片頭痛は、最も複雑な神経障害の１つである（Ｇｏａｄｓｂｙ  ｅｔ  ａｌ．２００２）。片頭痛は、世界中で最も日常生活に支障を来す障害の１つであり続けている。片頭痛は、重症の拍動痛又は脈動感を通常は頭の片側だけに引き起こすことがある、重篤な衰弱性で通常は一側性形態の反復性頭痛である。嘔気、嘔吐、並びに光（光線恐怖）、音（音声恐怖）及び臭い（臭気恐怖）に対する極度の敏感性、不眠、並びにうつ病を、多くの場合に伴っている。片頭痛発作は、治療しないと著しい疼痛を数時間から３日間にわたって引き起こすことがあり、疼痛が日常生活に支障を来すほど重症になりうる。片頭痛の治療管理は、主に非特異的な医学的治療に依存しており、適用される治療レジメンへの低い患者アドヒアランス（ｐａｔｉｅｎｔ  ａｄｈｅｒｅｎｃｅ）によって影響を受けている。片頭痛は、個人の生活の質の有意な低減及び社会に対する高いレベルの経済的負担に関連する。片頭痛には、群発性頭痛及び血管性頭痛が含まれ、時には嘔吐性頭痛（ｓｉｃｋ  ｈｅａｄａｃｈｅ）又はヒスタミン性頭痛と呼ばれることもある。あまり一般的ではないが、他の片頭痛型も存在し、前兆遷延性片頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ  ｗｉｔｈ  ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  ａｕｒａ）；頭痛を伴わない片頭痛の前兆；突発性前兆を伴う片頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ  ｗｉｔｈ  ａｃｕｔｅ  ｏｎｓｅｔ  ａｕｒａ）；眩暈、歩行摂動（ｇａｉｔ  ｐｅｒｔｕｒｂａｔｉｏｎ）及び／又は意識喪失に関連しうる脳底動脈型片頭痛；眼球麻痺、複視及び／又は眼瞼下垂に関連する眼筋麻痺性片頭痛；網膜性片頭痛；並びに不全片麻痺又は片麻痺に関連する家族性片麻痺性片頭痛が含まれる。片頭痛管理のための薬理学的介入は、２つの一般的戦略に分類することができる。急性治療は、発作が始まったときに停止させるために使用される療法である。予防的治療は、発作の回数を低減するため、疼痛の強度を減らすため及び将来の発作発現を予防するために使用される療法である。現在の治療選択肢は、多くの場合、有効性が欠如しており、様々な副作用を誘発し、したがって片頭痛の治療のための高い治療力を有する新たな薬理学的手法の開発に対する高い要求が依然として存在する（Ｋａｌｒａ  ａｎｄ  Ｅｌｌｉｏｔｔ，２００７；Ａｈｍｅｄ，２０１２；Ｏｂｅｒｍａｎｎ  ａｎｄ  Ｈｏｌｌｅ，２０１６）。
【０００３】
気分障害は、いくつかの最も一般的な精神病である。いくつかの気分障害の例には、大うつ病性障害、双極性障害、季節性感情障害、気分循環性障害、月経前不快気分障害、持続性うつ病性障害（気分変調症）、重篤気分調節症、医学的疾病に関連するうつ病、物質使用又は投薬により誘発されるうつ病が含まれる。うつ病及び不安は、一般的な気分障害であり、多くの場合に同時発生しうる。うつ病は、精神的状態と身体的状態の両方が劇的に低下することによって特徴づけられる心理的障害である。これらの障害は、心理療法及び抗うつ薬などの投薬によって治療することができる。残念なことに、現在の投薬では、完全な効果を達成するために数週間から数か月間かかり、その間、患者は症状に苦しみ続け、危険な状態にあり続けることになる。更に、これらの投薬の副作用の範囲は不快感から命を脅かすものになる可能性があり、例えば、自殺、敵意、さらには殺人行動の危険性が増す可能性がある。したがって、抗うつ薬及び抗不安薬の効果の数時間又は数日以内の急速な発現を有し、かつ持続性である薬理学的治療が望まれる。
【０００４】
多重交差試験（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｃｒｏｓｓ−ｓｅｃｔｉｏｎａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ）は、片頭痛が多くの場合にうつ病と同時発生することを一貫して観察している（Ａｓｈｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２；Ｆｕｌｌｅｒ−Ｔｈｏｍｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３；Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０１６）。例えば、ミトコンドリア疾患を患っている患者のうちの大きな割合が、片頭痛及びうつ病などの気分障害を患っている（Ｋｒａｙａ  ｅｔ  ａｌ．２０１７；Ｖｅｒｈａａｋ  ｅｔ  ａｌ．２０１６；Ｋｏｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．２００９；Ｂａｎｓａｌ  ＆  Ｋｕｈａｄ  ２０１６；Ｖｏｌｌｏｎｏ  ｅｔ  ａｌ．２０１７）。
【０００５】
国際公開第２０１４／０１１０４７号及び国際公開第２０１７／０６０４３２号は、ミトコンドリア障害及び／又はミトコンドリア機能不全に関連する状態を治療又は予防するための、ＫＨ１７６を含む、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸のアミド誘導体を開示する。近年の臨床試験ＫＨＥＮＥＲＧＹ（ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ  ＮＣＴ０２９０９４００）では、本発明の試験薬物ＫＨ１７６は、ミトコンドリアＤＮＡに突然変異を有するミトコンドリア疾患の患者において、うつ病の症状を有意に低減したことを示した。加えて、片頭痛を以前に慢性的に患っていた、ＫＨＥＮＥＲＧＹ試験に参加した患者は、全て、ＫＨ１７６治療期間にわたって片頭痛事象の強度及び回数の低減を報告した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
これらに基づいて、本発明の目的は、気分障害、頭痛及び／又は片頭痛を患っている対象の新規治療方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、一般構造（Ｉ）：
【化１】
2021504305.tif 000002
［式中、
Ｔは、コアクロマニル又はクロマニルキノンフレームワークを有する及び２位で置換されているカルボン酸部分を有する水溶性ビタミンＥ誘導体であり、Ｔは、アミド部分を形成するように、カルボン酸部分を介して窒素に接続し、
Ｌは、炭素、窒素及び酸素から選択される１〜１０個の任意選択で置換されている主鎖原子を含む、アミド窒素原子と遠位窒素原子の間にあるリンカーであり、
Ｎ＊は、構造（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）で表され、
【化２】
2021504305.tif 000003
Ｒ１及びＲ２は、水素（Ｈ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル若しくはＣ１〜Ｃ６アルケニルからそれぞれ独立して選択され、又はＲ１及びＲ２は、一緒に結合し、それによってアミド窒素原子と遠位窒素原子の間に第２のリンカーを形成し、又はＲ１は、環状構造におけるリンカーＬの主鎖原子と結合し、及び／若しくはＲ２は、環状構造におけるリンカーＬの主鎖原子と結合し、
Ｒ３は、水素（Ｈ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル若しくはＣ１〜Ｃ６アルケニルから選択され、前記アルキル若しくはアルケニル部分は、１個若しくは複数のハロゲン原子、ヒドロキシル部分若しくは（ハロ）アルコキシ部分で置換されていてもよく、又はＲ３は、遠位窒素原子がイミン部分の一部であるとき、不在であり、又は任意選択で、Ｒ３は、環状構造におけるリンカーＬの主鎖原子と結合し、
Ｒ４は、水素（Ｈ）又はＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、アルキル部分は、１個若しくは複数のハロゲン原子若しくは（ハロ）アルコキシ部分で置換されていてもよく、
Ｘは、アニオン、好ましくは薬学的に許容されるアニオンである］により表される、
ａ）気分障害、並びにｂ）頭痛及び／又は片頭痛のうちの少なくとも１つに関連する症状を治療、予防又は抑制することに使用される化合物に関係する。
【０００８】
好ましくは、化合物は、式（ＶＩ）：
【化３】
2021504305.tif 000004
［式中、Ｎ＊は、−ＮＲ３又は−Ｎ＋Ｒ３Ｒ４Ｘ−であり、ここでＴ、Ｘ、Ｒ３及びＲ４は上記に定義されたとおりである］により表される。
【０００９】
本発明の化合物において、好ましくは、Ｔは、構造（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）：
【化４】
2021504305.tif 000005
［式中、Ｒ７は、個々にＣ１〜Ｃ６アルキル部分であり、好ましくは、それぞれのＲ７はメチルである］により表される。
【００１０】
第１の態様において、本発明の化合物は、気分障害に関連する症状を治療、予防又は抑制することに使用され、好ましくは、気分障害はうつ病を含む。好ましくは、治療において、本発明のこの態様による化合物の使用は、好ましくはベックうつ病指標（Ｂｅｃｋ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｉｎｄｅｘ）を使用して決定すると、気分障害の少なくとも１つの症状を排除する、その重症度を低減する及び／又は発生の頻度を低減する。好ましくは、気分障害の症状には、感情鈍麻、永続的な悲嘆感、絶望感又は無力感、低い自尊心、不全感、過度な罪悪感、死にたい気持ち、日常の活動又は以前は楽しんだ活動への興味喪失、対人関係の困難性、睡眠障害、食欲又は体重の変化、エネルギー減退、集中力欠如、意思決定能力の減衰、自殺念慮又は未遂、頻繁な身体的愁訴、家出又は家出の脅迫、失敗又は拒絶に対する過敏性、被刺激性、敵意又は攻撃性のうちの少なくとも１つが含まれる。本発明のこの態様の１つの実施形態において、治療は、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン再取込み阻害剤、三環系抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼ阻害剤及びこれらの組合せからなる群から選択される追加の活性剤の投与を更に含む。
【００１１】
第２の態様において、本発明の化合物は、頭痛及び／又は片頭痛に関連する症状を治療、予防又は抑制するために使用され、ここで好ましくは、頭痛は緊張型頭痛を含み、片頭痛は、普通型片頭痛、典型的片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、孤発性片麻痺性片頭痛、脳幹性前兆を伴う片頭痛、網膜性片頭痛、反復性片頭痛及び慢性片頭痛を含む。好ましくは、治療において、本発明のこの態様による化合物の使用は、緊張型頭痛及び／又は片頭痛の少なくとも１つの症状を排除し、その重症度を低減し及び／又は発生の頻度を低減し、症状には、好ましくは、（中等から重症の）頭痛、並びに前兆、霧視、嘔気、嘔吐、せん妄、鼻閉、下痢、耳鳴、多尿、蒼白、発汗、頭皮若しくは顔面の局所浮腫、頭皮圧痛、こめかみの静脈若しくは動脈隆起、頸部の硬直及び圧痛、集中力及び気分の障害、四肢の冷感及び湿感（ｃｏｌｄ  ａｎｄ  ｍｏｉｓｔ  ｆｅｅｌｉｎｇ  ｉｎ  ａｐｐｅｎｄａｇｅｓ）、及び光、音又は臭いに対する敏感性を含む関連する症状のうちの少なくとも１つが含まれる。本発明のこの態様の１つの実施形態において、治療は、予防的片頭痛投薬、鎮痛薬、トリプタン及びエルゴタミンからなる群から選択される追加の活性剤の投与を更に含む。
【００１２】
本発明の両方の態様に従って使用される化合物は、約５〜２０００ｍｇ、好ましくは約２０〜８００ｍｇの範囲の総１日用量で投与され、より好ましくは、総１日用量は約３０〜４００ｍｇの間の範囲であり、最も好ましくは、総１日用量は約１５０〜２５０ｍｇの範囲である。
【００１３】
本発明の両方の態様に従って使用される化合物は、好ましくは経口投与される。より好ましくは、化合物は固体形態又は液体形態で投与され、好ましくは、化合物は投与前に水溶液と混合され、より好ましくは、水溶液は等張水溶液であり、更により好ましくは、等張水溶液は食塩水である。本発明の両方の態様に従って使用される化合物は、好ましくは少なくとも１日に２回投与され、好ましくは、化合物は、１日２回投与され、より好ましくは、化合物は、２つの同様の又は等しい用量で１日２回投与される。好ましくは、２回の投与の間隔は、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２時間である。
【００１４】
本発明の両方の態様に従って使用される化合物は、霊長類である対象の治療に好ましく使用され、より好ましくは、対象はヒトである。治療される対象は、ミトコンドリア疾患を患っている患者でありうる又は対象は、トコンドリア疾患を患っていない患者であり、特に、ｍ．３２４３Ａ＞Ｇ関連ミトコンドリア疾患を患っている患者ではないことがありうる。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸又は２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（３，５，６−トリメチル−１，４−ベンゾキノン−２−イル）−ブタン酸のアミド誘導体などの本発明の化合物が、気分障害の症状を有効に抑制することができるばかりでなく、頭痛及び片頭痛の発生を低減することもできるという発見に基づいている。本発明の化合物のこれらの効果は、ｍ．３２４３Ａ＞Ｇ関連ミトコンドリア疾患を患っている患者のプラセボ対照交差試験において試験した本発明の化合物のＫＨＥＮＥＲＧＹ第ＩＩ相臨床試験（ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ：ＮＣＴ０２９０９４００）によって最初に観察された。しかし、本発明者たちは、本発明の化合物が、それを必要とする対象において気分障害の症状を抑制するばかりでなく、頭痛及び片頭痛の発生を低減することも予測しており、対象は、必ずしもｍ．３２４３Ａ＞Ｇ関連ミトコンドリア疾患を患っている患者である必要はない。
【００１６】
第１の態様において、したがって本発明は、気分障害に関連する症状を治療、予防又は抑制する方法であって、有効量の１つ又は複数の本明細書下記に定義される本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法に関する。有効量は、好ましくは、本明細書下記に定義される量である。
【００１７】
或いは、本発明は、好ましくは有効用量の本明細書下記に定義される化合物を投与することによって、気分障害に関連する症状を治療、予防又は抑制することに使用される、本明細書下記に定義される本発明の化合物に関係する。
【００１８】
第２の態様において、したがって本発明は、頭痛及び片頭痛の少なくとも１つに関連する症状を治療、予防又は抑制する方法であって、有効量の１つ又は複数の本明細書下記に定義される本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法に関する。有効量は、好ましくは、本明細書下記に定義される量である。
【００１９】
或いは、本発明は、好ましくは有効用量の本明細書下記に定義される化合物を投与することによって、頭痛及び片頭痛の少なくとも１つに関連する症状を治療、予防又は抑制することに使用される、本明細書下記に定義される本発明の化合物に関係する。
【００２０】
本明細書に記載される医学的使用は、記述された状態（複数可）の治療（例えば、有効量の化合物の投与による）のための医薬として使用するための本明細書に定義されている化合物として処方されるが、ｉ）有効量の化合物を対象に投与するステップを含む、本明細書に定義されている化合物を使用して、記述された状態（複数可）を治療する方法、ｉｉ）記述された状態（複数可）を治療する医薬の製造に使用するための、本明細書に定義されている化合物（ここで、好ましくは、化合物は有効量で投与される）、及びｉｉｉ）好ましくは有効量を投与することによる、記述された状態（複数可）を治療するための本明細書に定義されている化合物の使用としても等しく処方されうる。そのような医学的使用は、本発明において全て想定されている。
【００２１】
本発明の化合物を一般構造（Ｉ）によって特定することができる。
【化５】
2021504305.tif 000006
ここで、
Ｔは、コアクロマニル又はクロマニルキノンフレームワークを有する及び２位で置換されているカルボン酸部分を有する水溶性ビタミンＥ誘導体であり、ここでＴは、アミド部分を形成するように、カルボン酸部分を介して窒素に接続し、
Ｌは、炭素、窒素及び酸素から選択される１〜１０個の任意選択で置換されている主鎖原子を含む、アミド窒素原子と遠位窒素原子の間にあるリンカーであり、
Ｎ＊は、構造（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）で表され、
【化６】
2021504305.tif 000007
Ｒ１及びＲ２は、水素（Ｈ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル若しくはＣ１〜Ｃ６アルケニルからそれぞれ独立して選択され、又はＲ１及びＲ２は、一緒に結合し、それによってアミド窒素原子と遠位窒素原子の間に第２のリンカーを形成し、又はＲ１は、環状構造におけるリンカーＬの主鎖原子と結合し、及び／若しくはＲ２は、環状構造におけるリンカーＬの主鎖原子と結合し、
Ｒ３は、水素（Ｈ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル若しくはＣ１〜Ｃ６アルケニルから選択され、ここでアルキル若しくはアルケニル部分は、１個若しくは複数のハロゲン原子、ヒドロキシル部分若しくは（ハロ）アルコキシ部分で置換されていてもよく、又はＲ３は、遠位窒素原子がイミン部分の一部であるとき、不在であり、
Ｒ４は、水素（Ｈ）又はＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここでアルキル部分は、１個又は複数のハロゲン原子又は（ハロ）アルコキシ部分で置換されていてもよく、
Ｘは、アニオン、好ましくは薬学的に許容されるアニオンである。
【００２２】
構造（Ｉ）による化合物は、少なくとも２個の窒素原子を含み、Ｔが接続している窒素原子は、「アミド窒素原子」とも呼ばれ、Ｎ＊部分の窒素原子は、「遠位窒素原子」とも呼ばれる。Ｎ＊は、遠位窒素原子と隣接主鎖原子との間の共有結合が単結合である場合、アミノ部分であってもよく、又は遠位窒素原子と隣接主鎖原子との間の共有結合が二重結合である場合、イミン部分の一部であってもよい。遠位窒素原子は、中性又はカチオン性でありうる。Ｎ＊が中性である場合、本発明による化合物は、一般構造（Ｉａ）によっても参照されうる。Ｎ＊がカチオン性である場合、本発明による化合物は、一般構造（Ｉｂ）によっても参照されうる。
【化７】
2021504305.tif 000008
【００２３】
Ｔは、水溶性ビタミンＥ誘導体であり、ここでクロマニル又はクロマニルキノンフレームワークは、２位でカルボン酸によって置換されている。ビタミンＥの２−カルボキシバリアントは、トロロクス（Ｔｒｏｌｏｘ）（商標）（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸）としても知られている。水溶性ビタミンＥ誘導体は当該技術において知られており、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラアルキル−２−カルボキシ−クロマニル（一般構造（ＩＩＩａ）、「閉鎖型」とも呼ばれる）及びその酸化形態２−（３−ヒドロキシ−３−アルキル−４−オキソブチル）−３，５，６−トリアルキルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（一般構造（ＩＩＩｂ）、「開放型」とも呼ばれる）が含まれる。本発明者たちは、一般構造（ＩＩＩｂ）による開放型が一般構造（ＩＩＩａ）による閉鎖型の代謝産物として見出されることを、後者が投与されたときに見出した。化合物Ｉ−ＩＶａ−Ｘ（一般構造（Ｉ）の化合物、式中、Ｔは、Ｓ，Ｒ配置の一般構造（ＩＶａ）のものであり、化合物Ｘとしては、以下が適用される：Ｌ＝Ｌ１９；Ｒ１＝Ｈ；Ｒ２−Ｒ２’＝Ｌ３；Ｒ３＝Ｈ）によるＰ４細胞株の２４時間の処理の後に、約４８％（±１０％）の閉鎖化合物が開放型に変換された。約１５％（±３％）が、培地のみにおいて同じ時間にわたってインキュベートした場合に変換された。そのような変換は、Ｂｅｙｒａｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，ＤＯＩ：１０．１０３８／ｓ４１５９８−０１８−２４９００−３及びＫｏｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，ＤＯＩ：１０．１１８６／ｓ１３０２３−０１７−０７１５−０においても開示されている。好ましいクロマニルフレームワークは、６−ヒドロキシクロマンフレームワークである。好ましいクロマニルキノンフレームワークは、２−（３−ヒドロキシアルキル）−シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオンであり、ここで好ましくは、３−ヒドロキシアルキルは、３−ヒドロキシブチル、より好ましくは、一般構造（ＩＩＩｂ）に含まれる４−オキソ−３−ヒドロキシブチルである。
【００２４】
閉鎖型の２位は、カルボン酸を有するオキサン環における位置（又は本発明の分子の場合ではアミド）及びＲ７部分であり、ＩＵＰＡＣ命名法など当該技術に既知の命名規則による２位である。開放型では、同じ炭素原子が２位に意図されており、それによって、ヒドロキシ部分を有する炭素原子及び下記の一般構造（ＩＩＩｂ）に示されるＲ７部分が参照される。この位置は、キノンに置換されているアルキル部分の３位として見ることもできる。したがって、Ｔは水溶性ビタミンＥ誘導体であり、ここで、クロマニルフレームワークは、２位でカルボン酸により置換されている、又はクロマニルキノンフレームワークは、３ヒドロキシアルキル部分の３位でカルボン酸により置換されており、次に、シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオンの２’位に置換されている。
【化８】
2021504305.tif 000009
ここで、Ｒ７のそれぞれの出現は、ハロゲン、アルキル、アミノ、ニトロ又は−ＮＨＣＯ−アルキルから個別に選択される。Ｒ７の好ましい選択肢は、ハロゲン及びアルキル、最も好ましくはアルキルである。Ｒ７の文脈において、ハロゲンは、好ましくはフッ素又は塩素、最も好ましくは塩素である。アルキルの文脈において、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル部分、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル部分、最も好ましくはメチルである。Ｒ７の文脈において、アミノは、好ましくは−ＮＨ２である。Ｒ７の文脈において、−ＮＨＣＯ−アルキルは、好ましくは−ＮＨＣＯＭｅである。好ましくは、それぞれのＲ７は、同じ置換基である。最も好ましくは、Ｒ７はメチルである。好ましい実施形態において、Ｔは構造（ＩＶａ）又は（ＩＶｂ）により表される。換言すると、構造（ＩＶａ）は、構造（ＩＩＩａ）の好ましい実施形態であり、構造（ＩＶｂ）は、構造（ＩＩＩｂ）の好ましい実施形態である。
【化９】
2021504305.tif 000010
【００２５】
好ましい実施形態において、Ｔは、構造ＩＩＩａ又はＩＩＩｂ、好ましくは構造ＩＶａ又はＩＶｂにより表される。より好ましい実施形態において、Ｔは、構造（ＩＩＩａ）、好ましくは構造（ＩＶａ）により表される。代替的に好ましい実施形態において、Ｔは、構造（ＩＩＩｂ）、好ましくは構造（ＩＶｂ）により表される。
【００２６】
一般構造（Ｉ）により特定されている化合物は、少なくとも１個のキラル炭素原子（立体中心）、すなわち、Ｔ（例えば、構造（ＩＩＩａ）のオキサン環又は構造（ＩＩＩａ）のブタン酸部分）の２位に原子を含む。２位の炭素原子のＳ配置を有する化合物及びＲ配置を有する化合物の両方が本発明に包含され、並びに異なる立体異性体の混合物も包含される。そのような混合物は、一方の配置を鏡像体過剰率で有していてもよく、ラセミ体であってもよい。１つ又は複数の追加の立体中心が本発明の化合物、例えばリンカーＬに存在するときは、いつでも、それぞれＳ配置、Ｒ配置又は両方の配置の混合物として個別に存在しうる。そのような混合物は、一方の配置を鏡像体過剰率で有していてもよく、ラセミ体であってもよい。追加の立体中心が存在する場合、一般構造（Ｉ）の化合物の全てのジアステレオマーは、それぞれ可能な比によって本発明に包含される。
【００２７】
好ましい実施形態において、本発明の化合物の水における溶解度は、ｌｏｇ（Ｐｏｗ）により表され、２．０〜５．０、好ましくは２．５〜４．５、より好ましくは３．０〜４．０である。ｌｏｇ（Ｐｏｗ）は、１−オクタノールと水との分配係数の対数であり、水溶性の周知の尺度である。３〜４のｌｏｇ（Ｐｏｗ）値を有する化合物は、水溶液又は水性懸濁液の調製物における十分な水溶性及び細胞膜を横切る化合物の効率的な輸送を確実にする十分な親油性が理想的に平衡している。当業者は、本明細書に定義されているＬ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸのどのような組み合わせが３〜４のｌｏｇ（Ｐｏｗ）値を有する化合物をもたらすかを決定する方法を理解している。化合物のｌｏｇ（Ｐｏｗ）値を確定する適切な検査は、当業者に良く知られており、フラスコ振とう法、ＩＴＩＥＳ、小滴法又はＨＰＬＣの使用が含まれるが、これらに限定されない。化合物のｌｏｇ（Ｐｏｗ）は、ＱＳＰＲアルゴリズムを使用して予測することもできる。
【００２８】
Ｒ１及びＲ２は、水素（Ｈ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル若しくはＣ１〜Ｃ６アルケニルからそれぞれ独立して選択され、又はＲ１及びＲ２の一方若しくは両方は、本明細書下記に記載されている環状構造に包埋されている。好ましくは、Ｒ１は、Ｈ若しくはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、又はＲ１及びＲ２は、一緒に結合し、それによってアミド窒素原子と遠位窒素原子の間に第２のリンカーを形成し、又はＲ１は、環状構造におけるリンカーＬの主鎖原子と結合し、より好ましくは、Ｒ１はＨ又はＣ１〜Ｃ２アルキルであり、更により好ましくは、Ｒ１はＨ又はメチル（Ｍｅ）であり、最も好ましくは、Ｒ１はＨである。好ましくは、Ｒ２は、Ｈ若しくはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、又はＲ１及びＲ２は、一緒に結合し、それによってアミド窒素原子と遠位窒素原子の間に第２のリンカーを形成し、又はＲ２は、環状構造におけるリンカーＬの主鎖原子と結合し、より好ましくは、Ｒ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルであり、又は環状構造におけるリンカーＬの主鎖原子と結合し、更により好ましくは、Ｒ２はＨ、メチル（Ｍｅ）であり、又は環状構造におけるリンカーＬの主鎖原子と結合している。１つの実施形態において、Ｒ２はＨ、メチル（Ｍｅ）であり、好ましくは、Ｒ２はＨである。とりわけ好ましい実施形態において、Ｒ２は、下記に更に定義されている環状構造、好ましくは飽和環状構造、最も好ましくはピペリジン環におけるリンカーＬの主鎖原子と結合している。
【００２９】
１つの実施形態において、アミド窒素原子は、第２のリンカーを介して遠位窒素原子と接続している。この第２のリンカーは、アミド窒素のＲ１と遠位窒素原子のＲ２とを一緒に結合することによって画定される。このように、アミド窒素原子、遠位窒素原子、第１のリンカー及び第２のリンカーが一緒になって、環状構造、好ましくは４員〜１０員環状構造、より好ましくは５員〜８員環状構造、最も好ましくは６員環状構造を形成する。好ましい実施形態において、第２のリンカーは、−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋、最も好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋であり、２又は３個、好ましくは２個の炭素原子が、アミド窒素原子と遠位窒素原子の間に存在する。
【００３０】
別の実施形態において、アミド窒素原子は、第２のリンカーを介してリンカーの主鎖原子と接続し、それによって環状構造、好ましくは４員〜１０員環状構造、より好ましくは５員〜８員環状構造、最も好ましくは６員環状構造を形成する。窒素原子が接続するリンカーの主鎖原子は、この点において、置換基Ｒ１’を有し、これはアミド窒素原子においてＲ１と一緒に結合している。このように、アミド窒素原子、アミド窒素原子とＲ１’を有する原子との間に配置された第１のリンカーの一部、Ｒ１’を有する主鎖原子、及び第２のリンカーは、一緒になって環状構造を形成する。この実施形態において、遠位窒素原子は、この環状構造に含まれていないが、代わりにリンカーの主鎖の一部のみが含まれている。好ましい実施形態において、アミド窒素原子とリンカーの主鎖原子の間にあるこの接続は、−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋、最も好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋であり、２又は３個、好ましくは２個の炭素原子が、アミド窒素原子とリンカーの主鎖原子との間に存在する。最も好ましくは、アミド窒素原子を含有する環状構造は、好ましくは、ピペリジン環、ピロリジン環、ピペラジン環、イミダゾリジン環、ピラゾリジン環及びアゼパン環、より好ましくは、ピペラジン環、ピペリジン環又はピロリジン環、最も好ましくはピペリジン環から選択される完全飽和環である。
【００３１】
別の実施形態において、遠位窒素原子は、第２のリンカーを介してリンカーの主鎖原子と接続し、それによって環状構造、好ましくは４員〜１０員環状構造、より好ましくは５員〜８員環状構造、最も好ましくは６員環状構造を形成する。窒素原子が接続するリンカーの主鎖原子は、この点において、置換基Ｒ２’を有し、これは遠位窒素原子においてＲ２と一緒に結合している。このように、遠位窒素原子、遠位窒素原子とＲ２’を有する原子との間に配置された第１のリンカーの一部、Ｒ２’を有する主鎖原子、及び第２のリンカーは、一緒になって環状構造を形成する。この実施形態において、アミド窒素原子は、この環状構造に含まれていないが、代わりにリンカーの主鎖の一部のみが含まれている。好ましい実施形態において、この遠位窒素原子とリンカーの主鎖原子との接続は、−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋、最も好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋であり、２又は３個、好ましくは２個の炭素原子が、遠位窒素原子とリンカーの主鎖原子との間に存在する。最も好ましくは、遠位窒素原子を含有する環状構造は、好ましくは、ピペリジン環、ピロリジン環、ピペラジン環、イミダゾリジン環、ピラゾリジン環及びアゼパン環、より好ましくは、ピペリジン環又はピロリジン環、最も好ましくはピペリジン環から選択される完全飽和環である。アミド窒素原子のＲ１とリンカーのＲ１’置換基との間、及び遠位窒素原子のＲ２とリンカーのＲ２’置換基との間に、接続が存在することも可能である。
【００３２】
別の実施形態において、遠位窒素原子は、第２及び第３のリンカーを介してリンカーの主鎖原子と接続し、それによって二環式構造、好ましくは６員〜１２員環状構造、より好ましくはビシクロオクタン様構造などの６員〜９員環状構造、最も好ましくは［２．２．２］ビシクロオクタン様構造を形成する。窒素原子が接続するリンカーの主鎖原子は、この点において、置換基Ｒ２’及びＲ３’を有し、これらは遠位窒素原子においてＲ２及びＲ３とそれぞれ一緒に結合している。このように、遠位窒素原子、遠位窒素原子とＲ２’を有する原子との間に配置された第１のリンカーの一部、Ｒ２’を有する主鎖原子及び第２のリンカーが、二環式構造の１つの環を一緒に形成し、遠位窒素原子とＲ３’を有する原子との間に配置された第１のリンカーの一部及び第３のリンカーが、二環式構造の第２の環を形成する。この実施形態において、アミド窒素原子は、この二環式構造に含まれていないが、代わりにリンカーの主鎖の一部のみが含まれている。好ましい実施形態において、この遠位窒素原子とリンカーの主鎖原子との接続は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋、最も好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋であり、２又は３個、好ましくは２個の炭素原子が、遠位窒素原子とリンカーの主鎖原子との間に存在する。最も好ましくは、遠位窒素原子を含有する環状構造は、完全飽和構造である。
【００３３】
Ｒ２について上述された可能性のうち、遠位窒素原子が第２のリンカーを介してリンカーの主鎖原子に接続することが最も好ましく、ここでＲ２は、本明細書上記に更に定義されたＲ２’と結合している。
【００３４】
遠位窒素原子がイミン部分の一部である場合、リンカーＬは、遠位窒素原子とリンカーの隣接主鎖原子との間に配置されている少なくとも１つの二重結合を含む、又はＲ２は、遠位窒素原子とＲ２の隣接原子との間に配置されている少なくとも１つの二重結合を含む（すなわち、Ｒ２＝Ｃ１〜Ｃ６アルケニルである）。そのような場合において、Ｒ３は不在である。遠位窒素原子がイミン部分の一部であり、二重結合が遠位窒素原子とリンカーの隣接主鎖原子との間に配置されている場合、本発明の化合物は構造（Ｉｃ）によって表すことができる。
【化１０】
2021504305.tif 000011
【００３５】
遠位窒素原子がイミン部分の一部であり、構造（Ｉｃ）にある場合、遠位窒素原子はカチオン性又は中性のいずれかでありうる。Ｒ３が不在である構造（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）により定義されるＮ＊にも同じ選択肢が当てはまる。遠位窒素原子が、中性及びイミン部分の一部であり、二重結合が遠位窒素原子とリンカーの隣接主鎖原子との間に配置されている場合、本発明による化合物は一般構造（Ｉｄ）によっても参照されうる。遠位窒素原子が、カチオン性及びイミン部分の一部であり、二重結合が遠位窒素原子とリンカーの隣接主鎖原子との間に配置されている場合、本発明による化合物は一般構造（Ｉｅ）によっても参照されうる。
【化１１】
2021504305.tif 000012
【００３６】
本発明の文脈において、遠位窒素がイミン部分の一部であることは、遠位窒素原子が複素環式芳香族環、特に、ピロール環、ピリジン環又はイミダゾール環の一部である場合を含み、この場合、二重結合は、リンカー又はＲ２のいずれかにおいて、遠位窒素原子と隣接炭素原子の間に公式に存在する。イミン部分を含む好ましい部分には、グアニジン、アミジン及びピリジンが含まれる。グアニジン及びアミジンでは、窒素原子のうちの１個が置換され、リンカーＬを介してアミド窒素原子と接続を形成する。ピリジンでは、炭素原子のうちの１個が置換されている。遠位窒素原子がアミン部分の一部である場合、遠位窒素原子は２つの単結合を介してリンカーとＲ２に接続しており、Ｒ３が存在する。遠位窒素原子はアミン部分の一部であること、すなわち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及び任意選択でＲ４のそれぞれに３又は４つの単結合を有することが好ましい。
【００３７】
Ｒ３が存在する場合、Ｒ３は、水素（Ｈ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルケニルから選択され、ここでアルキル又はアルケニル部分は、１個又は複数のハロゲン原子、ヒドロキシル基又は（ハロ）アルコキシ部分で置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ３はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、より好ましくは、Ｒ３はＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、更により好ましくは、Ｒ３はＨ又はＣ１〜Ｃ２アルキルであり、ここでアルキル部分は、１個又は複数のハロゲン原子、ヒドロキシル基又は（ハロ）アルコキシ部分で置換されていてもよい。ハロゲン原子には、フッ素（Ｆ）、塩素（ＣＬ）、臭素（Ｂｒ）、ヨウ素（Ｉ）及びアスタチン（Ａｔ）が含まれ、好ましくは、ハロゲン原子はフッ素（Ｆ）である。好ましいアルコキシ部分には、メトキシ及びエトキシが含まれる。ハロアルコキシ部分において、アルコキシ部分の少なくとも１個の水素原子は、ハロゲン原子、好ましくはＦに置き換えられている。アルキル部分の好ましい置換基は、ハロゲン原子及びアルコキシ部分である。Ｒ３の適切な部分には、Ｈ、メチル（Ｍｅ）、トリフルオロメチル（−ＣＦ３）、エチル（Ｅｔ）、イソプロピル（ｉＰｒ）、シクロプロピル（−ｃＰｒ）、メチレンシクロプロピル（−ＣＨ２ｃＰｒ）、ｎ−プロピル（ｎ−Ｐｒ）、２，２，２−トリフルオロエチル（−ＣＨ２ＣＦ３）、２−ヒドロキシ−エチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）及びメトキシメチル（−ＣＨ２ＯＣＨ３）が含まれ、好ましくは、これらに限定され、より好ましくは、Ｒ３はＨ又はメチル（Ｍｅ）であり、最も好ましくは、Ｒ３はＨである。或いは、Ｒ３は、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ここでアルキル部分は、１個又は複数のハロゲン原子又は（ハロ）アルコキシ部分で置換されていてもよく、より好ましくは、Ｒ３はＣ１〜Ｃ２アルキルであり、ここでアルキル部分は、１個又は複数のハロゲン原子又は（ハロ）アルコキシ部分で置換されていてもよい。
【００３８】
遠位窒素原子がカチオン性形態である場合、遠位窒素原子は、三価窒素原子のプロトン化又はアルキル化、好ましくはプロトン化又はメチル化によって公式に生じる。三価窒素原子は、好ましくは、一級、二級若しくは三級のどちらかのアミン部分又は一級若しくは二級のどちらかのイミン部分である。カチオン性遠位窒素原子の対イオン（Ｘ）は、負荷電イオン、好ましくは一価負荷電イオン、より好ましくは、本明細書下記に示されているアニオンである。本発明の化合物の合成は、アミン又はイミン窒素原子のプロトン化又はアルキル化を必ずしも包含する必要はない。カチオン性遠位窒素原子は、異なる経路を介して形成することもできる。このように、カチオン性遠位窒素原子は、アミン又はイミン窒素原子のプロトン化又はアルキル化によって単に「公式に」生じるだけである。
【００３９】
Ｒ４は、アミン又はイミン部分の公式のプロトン化又はアルキル化によって生じるカチオン性遠位窒素原子における置換基である。したがって、この実施形態の化合物は、カチオン性窒素原子及びＸの存在を考慮すると、塩であり、好ましくは薬学的に許容される塩である。薬学的に許容される塩は、薬物又は医薬品としてヒト及び／又は動物に投与することに適している塩である。本発明の化合物のアミン又はイミン部分の薬学的に許容される塩は、当業者知られており、酸（プロトン化剤）又はアルキル化剤による化合物の公式の処理によって生じる。適切な酸には、有機酸又は無機酸が含まれる。無機酸の例には、塩酸（ＨＣｌ）、臭化水素酸（ＨＢｒ）、ヨウ化水素酸（ＨＩ）、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、硝酸（ＨＮＯ３）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＨ又はＣＦ３ＣＯ２Ｈ）及びリン酸（Ｈ３ＰＯ４）が含まれるが、これらに限定されない。有機酸の例には、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、スルホン酸及びサリチル酸が含まれるが、これらに限定されない。ここで例示されている酸が塩を公式に調製するために使用されるとき、Ｒ４は水素であり、酸の種類が対イオンＸを決定する。或いは、塩を、アルキル化剤による公式な処理によって形成することができる。適切なアルキル化剤には、Ｃ１〜Ｃ６ハロゲン化アルキル（ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、塩化ブチル、フッ化ブチル、臭化ブチルなど）、硫化ジメチル、炭酸ジメチル、メチルトリフレート、フルオロスルホン酸メチル、クロロ硫酸メチル、メタンスルホン酸メチル及びベンゼンスルホン酸メチルが含まれるが、これらに限定されない。塩は、上記に示された酸若しくはアルキル化剤を用いた、又は当該技術において既知である及び／若しくは下記に更に例示されている他の方法を介した、非塩化合物の実際の処理によって調製されうる。
【００４０】
Ｒ４は、水素（Ｈ）又はＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここでアルキル部分は、１個又は複数のハロゲン原子又は（ハロ）アルコキシ部分で置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ４はＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ここでアルキル部分は、１個又は複数のハロゲン原子又は（ハロ）アルコキシ部分で置換されていてもよく、より好ましくは、Ｒ４はＨ又はＣ１〜Ｃ２アルキルであり、ここでアルキル部分は、１個又は複数のハロゲン原子又は（ハロ）アルコキシ部分で置換されていてもよい。ハロゲン原子には、フッ素（Ｆ）、塩素（ＣＬ）、臭素（Ｂｒ）、ヨウ素（Ｉ）及びアスタチン（Ａｔ）が含まれ、好ましくは、ハロゲン原子はフッ素（Ｆ）である。好ましいアルコキシ部分には、メトキシ及びエトキシが含まれる。ハロアルコキシ部分において、アルコキシ部分の少なくとも１個の水素原子は、ハロゲン原子、好ましくはＦに置き換えられている。Ｒ４の適切な部分には、Ｈ、メチル（Ｍｅ）、トリフルオロメチル（−ＣＦ３）、エチル（Ｅｔ）、イソプロピル（ｉＰｒ）、シクロプロピル（−ｃＰｒ）、メチレンシクロプロピル（−ＣＨ２ｃＰｒ）、ｎ−プロピル（ｎ−Ｐｒ）、２，２，２−トリフルオロエチル（−ＣＨ２ＣＦ３）、メトキシメチル（−ＣＨ２ＯＣＨ３）が含まれ、好ましくは、これらに限定される。更により好ましくは、Ｒ４はＨ又はメチル（Ｍｅ）であり、最も好ましくは、Ｒ４はＨである。
【００４１】
Ｘは、任意のアニオン、好ましくは生理学的又は薬学的に許容されるアニオン、より好ましくは一価アニオンでありうる。Ｘは、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＨＳＯ４、ＮＯ３、ＴＦＡ（ＣＦ３ＣＯ２）、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、マンデル酸塩、スルホン酸塩及びサリチル酸塩から選択される。Ｘは、Ｃｌ、Ｉ、ＴＦＡ又はギ酸塩であるのが好ましく、より好ましくは、Ｃｌ、Ｉ、ＴＦＡ又はギ酸塩であり、更により好ましくは、ＸはＣｌ又はギ酸塩であり、最も好ましくは、ＸはＣｌである。カチオン性窒素原子が公式のプロトン化から生じる場合、このプロトン化は、塩化水素（ＨＣｌ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＨ若しくはＣＦ３ＣＯ２Ｈ）又はギ酸（ＨＣＯＯＨ）を用いて、より好ましくはＨＣｌ又はギ酸を用いて好ましく達成される。公式のメチル化は、ヨウ化メチル（ＭｅＩ）を用いて好ましく達成される。したがって、好ましい実施形態において、Ｘ＝Ｉ−の場合は、Ｒ４＝Ｍｅであり、Ｘ＝Ｃｌ−、ＴＦＡ−又はギ酸塩の場合は、Ｒ４＝Ｈである。
【００４２】
アミド窒素原子を遠位窒素原子と接続させる適切なリンカーＬは、好ましくは１〜１０個の任意選択で置換されている主鎖原子を含む、より好ましくは１〜８個の任意選択で置換されている主鎖原子を含むリンカーである。このように、Ｌは、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の任意選択で置換されている主鎖原子を含むことができる。リンカーＬは、炭素、窒素及び酸素から選択される１〜１０個の任意選択で置換されている主鎖原子を含むことが好ましい。ここで、主鎖原子は、アミド窒素原子と遠位窒素原子の間にある最短鎖を構成する原子である。主鎖は、線状構造でありうるが、主鎖（の一部）は、環状構造の一部であってもよい。主鎖が環状構造の一部である場合、主鎖は、アミド窒素原子と遠位窒素原子の間にある最短鎖と定義される。１つの実施形態において、主鎖原子のうちの１個は置換基Ｒ５を含み、主鎖原子のうちの１個は置換基Ｒ５’を含み、好ましくは、２個の異なる主鎖原子は、置換基Ｒ５及びＲ５’を含み、ここでＲ５及びＲ５’は、結合して環状構造、好ましくは４員〜１０員環状構造、より好ましくは５員〜８員環状構造、最も好ましくは６員環状構造を形成する。この実施形態において、アミド窒素原子及び遠位窒素原子は、この環状構造に含まれていないが、代わりにリンカーの主鎖の一部のみが含まれている。好ましい実施形態において、Ｒ５及びＲ５’置換基を有するリンカーの主鎖原子（複数可）の間にあるこの接続は、−（ＣＨ２）ｎ−架橋であり、ここでｎ＝１〜６であり、好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋であり、ここで１〜６個、好ましくは２又は３個の炭素原子が、リンカーの置換主鎖原子（複数可）の間に存在する。
【００４３】
好ましい実施形態において、主鎖原子は、炭素、窒素及び酸素から、好ましくは炭素及び窒素から選択される。この好ましい実施形態による、そのような主鎖は、Ｃｎ〜ｍＮｍと特定されることがあり、ここで、ｎは主鎖における原子の総数を示し、ｍは主鎖における窒素原子の数を示す。ｎ及びｍは、それぞれ非負整数である。適切なリンカーは、ｎ＝１〜１０及びｍ＝０〜４、好ましくはｎ＝２〜７及びｍ＝０〜３、より好ましくはｎ＝４〜７及びｍ＝０〜２を有する。とりわけ好ましいリンカーは、Ｃｎ〜ｍＮｍと特定される主鎖を有し、ここで、ｎ＝２及びｍ＝０（Ｃ２）、ｎ＝５及びｍ＝１（Ｃ４Ｎ）、ｎ＝３及びｍ＝０（Ｃ３）、ｎ＝４及びｍ＝１（Ｃ３Ｎ）、ｎ＝７及びｍ＝２（Ｃ５Ｎ２）、ｎ＝４及びｍ＝０（Ｃ４）、ｎ＝６及びｍ＝１（Ｃ５Ｎ）、又はｎ＝５及びｍ＝０（Ｃ５）である。最も好ましくは、全ての主鎖原子は炭素原子（ｍ＝０）である。
【００４４】
これらの原子価要件を満たすため、リンカーの炭素及び窒素主鎖原子は、水素原子を有していてもよく、置換されていてもよく、又は二重若しくは三重結合が隣接主鎖原子の間に存在していてもよく、これらのことは当業者に理解されよう。本発明の文脈において、水素は、置換基とは考慮されていない。酸素原子がリンカーに主鎖原子として存在する場合は、いつでも、当業者は、酸素主鎖原子が水素原子、置換基又は二重若しくは三重結合を有さないことを理解している。三重結合が、主鎖の２個の炭素原子の間に存在することもある。主鎖原子は、水素原子及び／又は置換基と一緒になって、リンカーを構成する。本発明の文脈において、「任意選択で置換されている」は、（主鎖）原子が１つ若しくは複数の置換基を有していてもよいこと又は置換基を有さなくてもよく、この（主鎖）原子の原子価要件を満たすために、十分な水素原子が代わりに存在していてもよいことを示すために、使用される。
【００４５】
適切な置換基には、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＮＨ２、Ｎ３、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ６、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＨ、ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｒ６（例えば、アルキル、シクロアルキル）、アラルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ６、Ｏ（ＳＯ２）Ｒ６、Ｏ（ＳＯ２）ＯＨ、Ｏ（ＰＯ２）ＯＨ、ＳＨ、ＳＲ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、アルキル−ＮＨ２、アルキル−ＯＨ、アルキル−ＳＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２  Ｃ（＝Ｓ）ＳＨ、ＣＮ、ＮＣ、ＣＮＯ、ＯＮＣ、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＳＮＣ、ＣＮＳ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（＝Ｏ）２（ＯＨ）、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２又はＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ６）が含まれるが、これらに限定されない。炭素主鎖原子などの２又はそれ以上の残りの原子価を有する原子は、オキソ（＝Ｏ）、イミノ（＝ＮＨ又は＝ＮＲ６）、チオキソ（＝Ｓ）、アルキリデン（＝ＣＨ２又は＝ＣＨＲ６又は＝Ｃ（Ｒ６）２）などの二重結合置換基を有していてもよい。ここで、それぞれのＲ６は、独立してアルキル部分、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル部分、より好ましくはＣ１〜Ｃ２アルキル部分である。Ｒ６の範囲内では、１つ若しくは複数のＣＨ２部分は、Ｏ、Ｓ若しくはＮＨのうちの１個により、それぞれ独立して置き換られていてもよく、及び／又は１つ若しくは複数のＣＨ部分は、Ｎに置き換えられていてもよい。加えて、同じ原子又は異なる原子における２つの置換基が結合して、環状構造を形成してもよい。単一の主鎖原子における２つの置換基が結合して環状構造になる場合、この環状構造は、スピロ接合部を介して主鎖に接続されていると考慮されうる。異なる主鎖原子における２つの置換基が結合して環状構造になる場合、この環状構造の一部は、主鎖（の一部）であり、主鎖は、アミド窒素原子と遠位窒素原子の間にある最短の原子鎖と考慮される。このように形成された環状構造は、全て炭素でありうる、又は０〜３個のヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ及び／若しくはＰ）を含んでいてもよく、０〜３つの二重結合を含んでいてもよい。これらの環状構造における全ての原子は、任意選択で置換されうる。適切な環状構造の例は、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているシクロヘテロアルキル、任意選択で置換されているアリール又は任意選択で置換されているヘテロアリールである。下記に更に示されているように、環状構造は、主鎖原子の１つの置換基をアミド窒素原子のＲ１と又は遠位窒素原子のＲ２と結合させることによっても形成されうる。
【００４６】
本発明の文脈において、用語「アルキル」は、飽和脂肪族基を指し、直鎖、分枝鎖、環状基及びこれらの組み合わせを含み、炭素原子の特定数を有し、数が特定されない場合は、好ましくは１２個までの炭素原子を有する。「直鎖アルキル」又は「線状アルキル」基は、環状でもなく、分枝されてもいないアルキル基を指し、一般的に「ｎ−アルキル」基と示される。アルキル基の１つのサブセットはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及び１〜６個の炭素原子を含有する他の任意のアルキルなどの基が含まれ、ここでＣ１〜Ｃ６アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の任意の原子価によって結合されうる。
【００４７】
１つの実施形態において、主鎖原子は、Ｒ６、カルボキシ、オキソ及び第一級アミノからなる群から選択される１個若しくは複数の置換基により任意選択で置換され、又は主鎖原子は、Ｒ１と結合して４員〜１０員環状構造を形成してもよく、及び／又は主鎖原子は、Ｒ２と結合して４員〜１０員環状構造を形成してもよく、又は２個の主鎖原子は、結合して環状構造を形成してもよく、ここでＲ６は、上記に定義されたとおりであり、好ましくは、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、より好ましくはＣ１〜Ｃ２アルキルである。主鎖原子の好ましい置換基は、メチル（Ｍｅ又は−ＣＨ３）、カルボキシル（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）、オキソ（＝Ｏ）及び一級アミノ（−ＮＨ２）などのアルキルである。
【００４８】
好ましいリンカーＬは、本明細書下記にＬ１〜Ｌ２８として特定されている。Ｌ１〜Ｌ２６がより好ましい。
【表１】
2021504305.tif 000013
2021504305.tif 000014
2021504305.tif 000015
ここで、Ｌ１〜Ｌ２８におけるそれぞれの構造の左側にある破線結合は、リンカーとアミド窒素原子との間の結合を示すこと及びＬ１〜Ｌ２８におけるそれぞれの構造の右側にある破線結合は、リンカーと遠位窒素原子との結合を示すことが好ましい。
【００４９】
Ｒ１’のそれぞれの出現は、リンカーとアミド窒素原子との間にある第２のリンカーによる接続を表し、ここでＲ１’は、第２のリンカーを介してＲ１と結合し、これによって４員〜１０員環状構造、好ましくは５員〜８員環状構造、最も好ましくは６員環状構造を形成し、これは、アミド窒素原子、リンカーの１〜４個の主鎖原子及びＲ１とＲ１’が結合した架橋を構成する１〜４個の原子から構築されている。同様に、Ｒ２’のそれぞれの出現は、リンカーとカチオン性窒素原子との間にある第２のリンカーによる接続を表し、ここでＲ２’は、第２のリンカーを介してＲ２と結合し、これによって４員〜１０員環状構造、好ましくは５員〜８員環状構造、最も好ましくは６員環状構造を形成し、これは、カチオン性窒素原子、リンカーの１〜４個の主鎖原子及びＲ２とＲ２’が結合した架橋を構成する１〜４個の原子から構築されている。同様に、Ｒ５及びＲ５’のそれぞれの出現は、Ｒ５を有するリンカーの１個の主鎖原子とＲ５’を有するリンカーの別の主鎖原子との間にある第２のリンカーによる接続を表し、ここでＲ５’は、第２のリンカーを介してＲ５と結合し、これによって４員〜１０員環状構造、好ましくは５員〜８員環状構造、最も好ましくは６員環状構造を形成し、これは、リンカーの２〜５個の主鎖原子及びＲ５とＲ５’が結合した架橋を構成する１〜５個の原子から構築されている。このように、リンカーＬ１０、Ｌ２２、Ｌ２３、Ｌ２４及びＬ２５において、Ｒ１’は、第２のリンカー、好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋、より好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋を介して、Ｒ１に結合している。このように、Ｒ１’とＲ１が−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋を介して結合している、リンカーＬ１０を含む化合物において、アミド窒素原子は、６員環状構造に包埋されており、６員環状構造はアミド窒素原子、リンカーの主鎖の２個の炭素原子及び１個の窒素原子、並びに、Ｒ１とＲ１’の架橋を構成する更に２個の炭素原子から構築されている。アミド窒素原子とリンカーＬ１０の主鎖の中央窒素原子との間にある、この−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋を、Ｌ１と表すことができる。同様に、リンカーＬ１８、Ｌ１９及びＬ２１において、Ｒ２’は、第２のリンカー、好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋、より好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋を介して、Ｒ２に結合している。同様に、リンカーＬ２０及びＬ２６において、Ｒ５’は、第２のリンカー、好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋、より好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋を介して、Ｒ５に結合している。
【００５０】
リンカーＬ２６は、二置換シクロアルキル部分、好ましくは二置換シクロヘキシル部分を含み、したがって、シス形態又はトランス形態のどちらか、好ましくはトランス形態で生じうる。
【００５１】
リンカーＬ２７は、二環式シクロアルキル部分、好ましくは二環式シクロオクチル部分を含む。Ｌ＝Ｌ２７である場合、Ｌ、Ｒ２及びＲ３が一緒になって、７、８、９、１０、１１又は１２個の炭素原子を含むことが極めて好ましい。最も好ましくは、Ｌ２７は、アザビシクロオクタン、例えばアザビシクロ［２．２．２］オクタンに含まれる。
【００５２】
リンカーＬ１１、Ｌ１２、Ｌ１３、Ｌ１４、Ｌ１５、Ｌ１８（Ｒ２−Ｒ２’が−ＣＨ（Ｏ）−ではない限り）、Ｌ１９（Ｒ２−Ｒ２’が−ＣＨ２−ではない限り）、Ｌ２０（Ｒ５−Ｒ５’が−ＣＨ２−ではない限り）、Ｌ２１（Ｒ２−Ｒ２’が−ＣＨ２−ＣＨ２−ではない限り）、Ｌ２２（Ｒ１−Ｒ１’が−ＣＨ２−ＣＨ２−ではない限り）、Ｌ２３（Ｒ１−Ｒ１’が−ＣＨ２−ＣＨ２−ではない限り）、Ｌ２４（Ｒ１−Ｒ１’が−ＣＨ２−ではない限り）及びＬ２５（Ｒ１−Ｒ１’が−ＣＨ２−ではない限り）は、追加の立体中心を含む。上記の立体中心は、これらのリンカーの構造に示されるとき、例示的であることを意味し、制限的であることを意味しない。上記に更に示されたように、本発明の化合物に存在するそれぞれの立体中心は、それぞれＳ若しくはＲの立体異性体形態又は両方の異性体の任意の比の混合物として、個別に存在しうる。Ｔの２位に既に存在する立体中心の観点から、これらのリンカーを有する化合物は、（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｒ）、（Ｒ，Ｓ）又は（Ｓ，Ｓ）でありうる。本記載の全体を通して、配置の第１の指示符号（Ｒ又はＳ）は、Ｔの２位についてのものであり、配置の第２の指示符号は、本発明による化合物に存在しうる追加の立体中心の配置を定義する。Ｌ２３では、上記表において「Ｍｅ」と示されるメチル基は、好ましくは（Ｓ）である。
【００５３】
好ましい実施形態において、リンカーは、とりわけ好ましいリンカーは、Ｌ５、Ｌ８、Ｌ１１、Ｌ１２、Ｌ１６、Ｌ１７、Ｌ１９、Ｌ２１、Ｌ２６、Ｌ２７及びＬ２８である。とりわけ好ましいリンカーは、Ｌ５、Ｌ８、Ｌ１１、Ｌ１２、Ｌ１６、Ｌ１７、Ｌ１９、Ｌ２１及びＬ２６である。更により好ましいリンカーは、Ｌ１１、Ｌ１６、Ｌ１９及びＬ２６であり、最も好ましいリンカーは、Ｌ１９である。Ｌ１９は、Ｒ２−Ｒ２’＝Ｌ１又はＬ３と組み合わされるのが好ましく、最も好ましくは、Ｒ２−Ｒ２’＝Ｌ３と組み合わされる。Ｌ２１は、Ｒ２−Ｒ２’＝Ｌ１又はＬ３と組み合わされるのが好ましく、最も好ましくは、Ｒ２−Ｒ２’＝Ｌ１と組み合わされる。Ｌ２６は、Ｒ５−Ｒ５’＝Ｌ１又はＬ３と組み合わされるのが好ましく、より好ましくは、Ｒ５−Ｒ５’＝Ｌ１と組み合わされ、最も好ましくは、シクロヘキシルはトランス−１，４−二置換されている。リンカーＬ１９と、Ｒ２−Ｒ２’＝Ｌ３及びＲ３＝Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ、ＣＨ２ＯＣＨ３又はＣＨ２ＣＦ３との組み合わせ、より好ましくは、Ｒ３＝Ｍｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ又はＣＨ２ＣＦ３との組み合わせ、最も好ましくは、Ｒ３＝Ｈとの組み合わせが、とりわけ好ましい。
【００５４】
Ｎ＊が構造（ＩＩａ）によるものである場合、リンカーＬは１〜５個の任意選択で置換されている主鎖原子を含有すること、及び／又はリンカーＬは炭素以外に少なくとも１個の主鎖原子を含有することが、好ましい。Ｎ＊が構造（ＩＩａ）によるものである場合、遠位窒素原子は第２のリンカーを介してリンカーの主鎖原子に接続していることがとりわけ好ましく、ここでＲ２はＲ２’と結合しており、より好ましくは、このようにして形成された環状構造は、ピペリジン環、ピロリジン環、イミダゾリジン環、ピラゾリジン環若しくはアゼパン環、最も好ましくはピペリジン環であり、及び／又は主鎖原子のうちの少なくとも１個は、カルボン酸部分で置換されている。Ｎ＊が構造（ＩＩａ）によるものである場合、Ｌは、Ｌ２、Ｌ４〜Ｌ２１、Ｌ２３、Ｌ２５、Ｌ２６、Ｌ２７及びＬ２８のうちのいずれか１つであることが好ましく、Ｌは、Ｌ２、Ｌ４〜Ｌ２１、Ｌ２３、Ｌ２５及びＬ２６のうちの１つであることが、とりわけ好ましく、より好ましくは、Ｌ５、Ｌ８、Ｌ１１、Ｌ１２、Ｌ１６、Ｌ１７、Ｌ１９、Ｌ２１及びＬ２６のうちの１つである。Ｎ＊が構造（ＩＩｂ）によるものである場合、Ｒ４は、Ｈ又はＭｅであり、より好ましくは、Ｒ４はＨであり、Ｘは、Ｃｌ、Ｉ、ＴＦＡ又はギ酸であり、更により好ましくは、ＸはＣｌ又はギ酸であり、最も好ましくは、ＸはＣｌであることが好ましい。Ｎ＊が構造（ＩＩｂ）によるものである場合、リンカーＬは、３〜１０個の主鎖原子又は２個の主鎖原子を含有すること、そのうちの１個は、第２のリンカーを介して遠位窒素原子と接続していることが好ましい。Ｎ＊が構造（ＩＩｂ）によるものである場合、Ｌは、Ｌ２、Ｌ４〜Ｌ２１、Ｌ２３、Ｌ２５、Ｌ２６、Ｌ２７及びＬ２８のうちのいずれか１つであり、Ｌ２〜Ｌ２６のうちのいずれか１つ、より好ましくは、Ｌ５、Ｌ８、Ｌ１１、Ｌ１２、Ｌ１６、Ｌ１７、Ｌ１９、Ｌ２１及びＬ２６のうちの１つであることが、とりわけ好ましい。
【００５５】
１つの実施形態では、リンカーＬはＬ１であり、Ｒ１及びＲ２は、環状構造において第２のリンカーＬ１を介して一緒に結合し、それによって、２つのリンカー、アミド窒素原子及び遠位窒素原子からの合計４個の炭素原子を含む６員ピペラジン環を形成する。１つの実施形態では、リンカーＬはＬ１９であり、Ｒ２及びＲ２’は、環状構造において第２のリンカーＬ３を介して一緒に結合し、それによって、リンカー及び遠位窒素原子からの合計５個の炭素原子を含む６員ピペリジン環を形成する。
【００５６】
好ましい実施形態において、化合物は、一般構造（Ｉ）により表され、ここで、
Ｌは、アミド窒素原子と遠位窒素原子の間にあるリンカーであり、
Ｎ＊は、構造（ＩＩａ）によるものであり、
Ｔは、構造（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）によるものであり、ここでＲ７はＣ１〜Ｃ６アルキル部分であり、
Ｒ１は、水素（Ｈ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル若しくはＣ１〜Ｃ６アルケニルから選択され、又はＲ１は、環状構造におけるリンカーＬの主鎖原子と結合し、
Ｒ２はリンカーＬの主鎖原子と結合して、ピペリジン環、ピロリジン環、イミダゾリジン環、ピラゾリジン環又はアゼパン環から選択される環状構造を形成し、
Ｒ３は、水素（Ｈ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル若しくはＣ１〜Ｃ６アルケニルから選択され、ここでアルキル若しくはアルケニル部分は、１個若しくは複数のハロゲン原子、ヒドロキシル部分若しくは（ハロ）アルコキシ部分で置換されていてもよく、又はＲ３は、遠位窒素原子がイミン部分の一部であるとき、不在である。
【００５７】
代替的に好ましい実施形態において、本発明の化合物は、一般構造（Ｉ）により表され、ここで、
Ｌは、アミド窒素原子と遠位窒素原子の間にあるリンカーであり、３〜１０個の主鎖原子又は２個の主鎖原子を含み、そのうちの１個は、第２にリンカーを介して遠位窒素原子と接続しており、
Ｎ＊は、構造（ＩＩｂ）によるものであり、
Ｔは、構造（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）によるものでありあり、ここでＲ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル部分であり、
Ｒ１及びＲ２は、水素（Ｈ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル若しくはＣ１〜Ｃ６アルケニルからそれぞれ独立して選択され、又はＲ１及びＲ２は、一緒に結合し、それによってアミド窒素原子と遠位窒素原子の間に第２のリンカーを形成し、又はＲ１は、環状構造におけるリンカーＬの主鎖原子と結合し、及び／若しくはＲ２は、環状構造におけるリンカーＬの主鎖原子と結合し、
Ｒ３は、水素（Ｈ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル若しくはＣ１〜Ｃ６アルケニルから選択され、ここでアルキル若しくはアルケニル部分は、１個若しくは複数のハロゲン原子、ヒドロキシル部分若しくは（ハロ）アルコキシ部分で置換されていてもよく、又はＲ３は、遠位窒素原子がイミン部分の一部であるとき、不在であり、
Ｒ４は、水素（Ｈ）又はＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここでアルキル部分は、１個若しくは複数のハロゲン原子若しくは（ハロ）アルコキシ部分で置換されていてもよく、
Ｘは、アニオン、好ましくは薬学的に許容されるアニオンである。
【００５８】
本発明の文脈において特に好ましい化合物は、構造（ＶＩ）〜（ＩＸ）によって本明細書下記に特定されている。したがって、好ましい実施形態において、一般構造（Ｉ）の化合物は構造（ＶＩ）によって表される。
【化１２】
2021504305.tif 000016
ここで、Ｒ２は、第２のリンカーを介して主鎖原子と結合して、環状構造を形成し、したがってＮ＊は、−ＮＲ３又は−Ｎ＋Ｒ３Ｒ４Ｘ−である。ここで、Ｒ３、Ｒ４及びＸは上記に定義されたとおりである。好ましくは、Ｔは、構造（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）によるもの、より好ましくは構造（ＩＶａ）又は（ＩＶｂ）によるもの、最も好ましくは構造（ＩＩＩａ）又は（ＩＶａ）によるものである。構造（ＶＩ）による化合物において、Ｔの２位にある炭素原子は、Ｒ配置のものであっても、Ｓ配置のものであってもよく、好ましくはＳ配置のものである。同様に、ピペリジン環の２位にある炭素原子は、Ｒ配置のものであっても、Ｓ配置のものであってもよく、好ましくはＲ配置のものである。したがって、構造（ＶＩ）による化合物の配置は、（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｒ）、（Ｒ，Ｓ）又は（Ｓ，Ｓ）であってもよく、好ましくは（Ｓ，Ｒ）である。
【００５９】
好ましい実施形態において、一般構造（Ｉ）の化合物は構造（ＶＩＩａ）又は（ＶＩＩｂ）によって表される。
【化１３】
2021504305.tif 000017
ここで、Ｒ２は、第２のリンカーを介して主鎖原子と結合して、環状構造を形成し、したがってＮ＊は、−ＮＲ３又は−Ｎ＋Ｒ３Ｒ４Ｘ−である。ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びＲ７は上記に定義されたとおりである。構造（ＶＩＩａ）又は（ＶＩＩｂ）による化合物において、Ｒ７は、好ましくはメチルである。構造（ＶＩＩａ）又は（ＶＩＩｂ）による化合物において、Ｔの２位にある炭素原子は、Ｒ配置のものであっても、Ｓ配置のものであってもよく、好ましくはＳ配置のものである。同様に、ピペリジン環の２位にある炭素原子は、Ｒ配置のものであっても、Ｓ配置のものであってもよく、好ましくはＲ配置のものである。したがって、構造（ＶＩＩａ）又は（ＶＩＩｂ）による化合物の配置は、（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｒ）、（Ｒ，Ｓ）又は（Ｓ，Ｓ）であってもよく、好ましくは（Ｓ，Ｒ）である。１つの実施形態において、一般構造（Ｉ）の化合物は構造（ＶＩＩａ）によって表される。代替的な実施形態において、一般構造（Ｉ）の化合物は構造（ＶＩＩｂ）によって表される。極めて好ましい実施形態において、本発明は上記に記載された使用のための化合物を提供し、化合物は構造（ＶＩＩａ）により表され、ここで、それぞれのＲ７はメチルであり、Ｎ＊は−ＮＲ３又は−Ｎ＋Ｒ３Ｒ４Ｘ−であり、Ｘは上記に定義されたとおりであり、好ましくはＣｌ−であり、Ｒ３は上記に定義されたとおりであり、好ましくは水素であり、Ｒ４は上記に定義されたとおりであり、好ましくは水素である。この化合物はＳ，Ｒ配置のものであることが、更により好ましい。
【００６０】
好ましい実施形態において、一般構造（Ｉ）の化合物は構造（ＶＩＩＩａ）又は（ＶＩＩＩｂ）によって表される。
【化１４】
2021504305.tif 000018
ここで、Ｒ２は、第２のリンカーを介して主鎖原子と結合して、環状構造を形成し、Ｎ＊は−Ｎ＋Ｒ３Ｒ４Ｘ−である。ここで、Ｒ３、Ｒ４及びＸは上記に定義されたとおりである。構造（ＶＩＩＩａ）又は（ＶＩＩＩｂ）による化合物において、Ｒ３は、好ましくはＨ又はＣ１〜Ｃ２アルキルであり、最も好ましくは、Ｒ３はＨである。構造（ＶＩＩＩａ）又は（ＶＩＩＩｂ）による化合物において、Ｒ４は、好ましくはＨ又はＣ１〜Ｃ２アルキルであり、最も好ましくは、Ｒ４はＨである。構造（ＶＩＩＩａ）又は（ＶＩＩＩｂ）による化合物において、Ｘは、好ましくはＣｌ、Ｉ、ＴＦＡ又はギ酸塩であり、最も好ましくは、ＸはＣｌである。構造（ＶＩＩＩａ）又は（ＶＩＩＩｂ）による化合物において、Ｔの２位にある炭素原子は、Ｒ配置のものであっても、Ｓ配置のものであってもよく、好ましくはＳ配置のものである。同様に、ピペリジン環の２位にある炭素原子は、Ｒ配置のものであっても、Ｓ配置のものであってもよく、好ましくはＲ配置のものである。したがって、構造（ＶＩＩＩａ）又は（ＶＩＩＩｂ）による化合物の配置は、（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｒ）、（Ｒ，Ｓ）又は（Ｓ，Ｓ）であってもよく、好ましくは（Ｓ，Ｒ）である。１つの実施形態において、一般構造（Ｉ）の化合物は構造（ＶＩＩＩａ）によって表される。代替的な実施形態において、一般構造（Ｉ）の化合物は構造（ＶＩＩＩｂ）によって表される。
【００６１】
好ましい実施形態において、一般構造（Ｉ）の化合物は構造（ＩＸａ）又は（ＩＸｂ）によって表される。
【化１５】
2021504305.tif 000019
ここで、Ｒ２は、第２のリンカーを介して主鎖原子と結合して、環状構造を形成し、Ｎ＊は−ＮＲ３である。ここで、Ｒ３は上記に定義されたとおりである。構造（ＶＩＩＩａ）又は（ＶＩＩＩｂ）による化合物において、Ｒ３は、好ましくはＨ又はＣ１〜Ｃ２アルキルであり、最も好ましくは、Ｒ３はＨである。構造（ＩＸａ）又は（ＩＸｂ）による化合物において、Ｔの２位にある炭素原子は、Ｒ配置のものであっても、Ｓ配置のものであってもよく、好ましくはＳ配置のものである。同様に、ピペリジン環の２位にある炭素原子は、Ｒ配置のものであっても、Ｓ配置のものであってもよく、好ましくはＲ配置のものである。したがって、構造（ＩＸａ）又は（ＩＸｂ）による化合物の配置は、（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｒ）、（Ｒ，Ｓ）又は（Ｓ，Ｓ）であってもよく、好ましくは（Ｓ，Ｒ）である。１つの実施形態において、一般構造（Ｉ）の化合物は構造（ＩＸａ）によって表される。代替的な実施形態において、一般構造（Ｉ）の化合物は構造（ＩＸｂ）によって表される。
【００６２】
好ましい実施形態において、化合物は一般構造（Ｉ）によるものであり、ここで、Ｔは構造（ＩＶａ）又は（ＩＶｂ）により表され、Ｎ＊は構造（ＩＩａ）又は構造（ＩＩｂ）により表され、Ｒ４＝Ｈであり、Ｘ＝Ｃｌであり、
（Ａ）Ｌ＝Ｌ１であり、Ｒ１−Ｒ２＝Ｌ１であり、Ｒ３＝Ｈである。
（Ｂ）Ｌ＝Ｌ１であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝Ｈである。
（Ｃ）Ｌ＝Ｌ２であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝Ｈである。
（Ｄ）Ｌ＝Ｌ３であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝Ｈである。
（Ｅ）Ｌ＝Ｌ４であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝不在である。
（Ｆ）Ｌ＝Ｌ５であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝不在である。
（Ｇ）Ｌ＝Ｌ６であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝不在である。
（Ｈ）Ｌ＝Ｌ３であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｍｅであり、Ｒ３＝Ｍｅである。
（Ｉ）Ｌ＝Ｌ１であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｍｅであり、Ｒ３＝Ｍｅである。
（Ｊ）Ｌ＝Ｌ７であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝不在である。
（Ｋ）Ｌ＝Ｌ８であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝不在である。
（Ｌ）Ｌ＝Ｌ９であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝不在である。
（Ｍ）Ｌ＝Ｌ１０であり、Ｒ１−Ｒ１’＝Ｌ１であり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝不在である。
（Ｎ）Ｌ＝Ｌ１１であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝Ｈである。
（Ｏ）Ｌ＝Ｌ１２であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝不在である。
（Ｐ）Ｌ＝Ｌ１３であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝Ｈである。
（Ｑ）Ｌ＝Ｌ１４であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝Ｈである。
（Ｒ）Ｌ＝Ｌ１５であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝Ｈである。
（Ｓ）Ｌ＝Ｌ１１であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｍｅであり、Ｒ３＝Ｍｅである。
（Ｔ）Ｌ＝Ｌ１６であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝Ｈである。
（Ｕ）Ｌ＝Ｌ１７であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝Ｈである。
（Ｖ）Ｌ＝Ｌ１６であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｍｅであり、Ｒ３＝Ｍｅである。
（Ｗ）Ｌ＝Ｌ１８であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２−Ｒ２’＝Ｌ３であり、Ｒ３＝Ｈである。
（Ｘ）Ｌ＝Ｌ１９であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２−Ｒ２’＝Ｌ３であり、Ｒ３＝Ｈである。
（Ｙ）Ｌ＝Ｌ２０であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ５−Ｒ５’＝Ｌ３であり、Ｒ３＝不在である。
（Ｚ）Ｌ＝Ｌ２１であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２−Ｒ２’＝Ｌ１であり、Ｒ３＝Ｈである。
（ＡＡ）Ｌ＝Ｌ２２であり、Ｒ１−Ｒ１’＝Ｌ１であり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝Ｈである。
（ＡＢ）Ｌ＝Ｌ２３であり、Ｒ１−Ｒ１’＝Ｌ１であり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝Ｈである。
（ＡＣ）Ｌ＝Ｌ２４であり、Ｒ１−Ｒ１’＝Ｌ３であり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝Ｈである。
（ＡＤ）Ｌ＝Ｌ２５であり、Ｒ１−Ｒ１’＝Ｌ３であり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝不在である。
（ＡＥ）Ｌ＝Ｌ２６であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ５−Ｒ５’＝Ｌ１であり、Ｒ３＝Ｈである。
（ＡＦ）Ｌ＝Ｌ１９であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２−Ｒ２’＝Ｌ３であり、Ｒ３＝Ｍｅである。
（ＡＧ）Ｌ＝Ｌ１９であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２−Ｒ２’＝Ｌ１であり、Ｒ３＝Ｈである。
（ＡＨ）Ｌ＝Ｌ２１であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２−Ｒ２’＝Ｌ１であり、Ｒ３＝Ｍｅである。
（ＡＩ）Ｌ＝Ｌ２７であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２−Ｒ２’＝−ＣＨ２−であり、Ｒ３−Ｒ３’＝Ｌ１であり、Ｒ４＝Ｈであり、Ｘ＝Ｃｌである。
（ＡＪ）Ｌ＝Ｌ２８であり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝Ｈであり、Ｒ４＝Ｈであり、Ｘ＝Ｃｌである。
【００６３】
したがって、構造（Ｉ）による化合物は、上記に定義された化合物Ａ〜ＡＪから、より好ましくは上記に定義された化合物Ａ〜ＡＨから、更により好ましくは一般構造（ＩＶｂ）に基づいた化合物Ａ〜ＡＪから、最も好ましくは一般構造（ＩＶｂ）に基づいた化合物Ａ〜ＡＨから選択されることが好ましい。とりわけ好ましい化合物は、Ｆ、Ｋ、Ｎ、Ｏ、Ｕ、Ｖ、Ｔ、Ｘ、Ｚ、ＡＥ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩ及びＡＪから選択され、より好ましい化合物は、Ｆ、Ｋ、Ｎ、Ｏ、Ｕ、Ｖ、Ｔ、Ｘ、Ｚ、ＡＥ、ＡＦ、ＡＧ及びＡＨから、更により好ましくはＮ、Ｔ、Ｘ及びＡＥ、最も好ましくはＸから選択される。ここでＮ＊は、好ましくは、Ｒ４＝Ｈであり、Ｘ＝Ｃｌである構造（ＩＩｂ）により表され、化合物は、好ましくは一般構造（ＩＶｂ）のものである。
【００６４】
化合物Ｆは、Ｒ配置、Ｓ配置又はこれらの混合物を有していてもよく、好ましくは、化合物ＦはＲ及びＳ鏡像異性体の混合物であり、より好ましくはラセミ混合物である。化合物Ｋは、Ｒ配置、Ｓ配置又はこれらの混合物を有していてもよく、好ましくは、化合物ＫはＲ及びＳ鏡像異性体の混合物であり、より好ましくはラセミ混合物である。化合物Ｎは、Ｒ，Ｒ配置、Ｒ，Ｓ配置、Ｓ，Ｒ配置、Ｓ，Ｓ配置又はこれらの任意の混合物を有していてもよく、好ましくは、化合物ＮはＲ，Ｒ配置又はＳ，Ｒ配置を有し、最も好ましくはＲ，Ｒ配置を有する。化合物Ｏは、Ｒ，Ｒ配置、Ｒ，Ｓ配置、Ｓ，Ｒ配置、Ｓ，Ｓ配置又はこれらの任意の混合物を有していてもよく、好ましくは、化合物ＯはＲ，Ｓ及びＳ，Ｓジアステレオマーの混合物であり、より好ましくは、約１／１（モル／モル）混合物である。化合物Ｕは、Ｒ配置、Ｓ配置又はこれらの混合物を有していてもよく、好ましくは、化合物ＵはＲ配置又はＳ配置を有する。化合物Ｖは、Ｒ配置、Ｓ配置又はこれらの混合物を有していてもよく、好ましくは、化合物ＶはＲ配置を有する。化合物Ｔは、Ｒ配置、Ｓ配置又はこれらの混合物を有していてもよく、好ましくは、化合物ＴはＲ配置又はＳ配置を有し、最も好ましくはＲ配置を有する。化合物Ｘは、Ｒ，Ｒ配置、Ｒ，Ｓ配置、Ｓ，Ｒ配置、Ｓ，Ｓ配置又はこれらの任意の混合物を有していてもよく、好ましくは、化合物ＸはＲ，Ｓ配置又はＳ，Ｒ配置を有し、最も好ましくはＳ，Ｒ配置を有する。化合物Ｚは、Ｒ配置、Ｓ配置又はこれらの混合物を有していてもよく、好ましくは、化合物ＺはＲ及びＳ鏡像異性体の混合物であり、より好ましくはラセミ混合物である。化合物ＡＥは、Ｒトランス配置、Ｒシス配置、Ｓトランス配置、Ｓシス配置又はこれらの任意の混合物を有していてもよく、好ましくは、化合物ＡＥはＲトランス配置又はＳトランス配置を有し、最も好ましくはＲトランス配置を有する。化合物ＡＦは、Ｒ，Ｒ配置、Ｒ，Ｓ配置、Ｓ，Ｒ配置、Ｓ，Ｓ配置又はこれらの任意の混合物を有していてもよく、好ましくは、化合物ＡＦはＳ，Ｒ配置を有する。化合物ＡＧは、Ｒ，Ｒ配置、Ｒ，Ｓ配置、Ｓ，Ｒ配置、Ｓ，Ｓ配置又はこれらの任意の混合物を有していてもよく、好ましくは、化合物ＡＧはＳ，Ｓ配置又はＳ，Ｒ配置を有する。化合物ＡＨは、Ｒ配置、Ｓ配置又はこれらの混合物を有してしていてもよく、好ましくは、化合物ＡＨはＳ配置を有する。ここで、配置の第１の指示符号（Ｒ又はＳ）は、Ｔの２位についてのものであり、追加の立体中心が本発明の化合物に存在する場合、その第２の指示符号が配置を定義する。化合物ＡＪは、Ｒ，Ｒ配置、Ｒ，Ｓ配置、Ｓ，Ｒ配置、Ｓ，Ｓ配置又はこれらの混合物を有していてもよく、好ましくは、化合物ＡＪはＳ，Ｒ配置若しくはＲ，Ｒ配置又はこれらの混合物を有し、最も好ましくは、化合物ＡＪはＲ，Ｒ配置を有する。
【００６５】
極めて好ましい化合物には、Ｒ，Ｒ配置の化合物Ｎ（Ｒ，Ｒ−Ｎ）、Ｒ配置の化合物Ｔ（Ｒ−Ｔ）、Ｒトランス配置の化合物ＡＥ（Ｒトランス−ＡＥ）、Ｒ配置の化合物ＡＪ（Ｒ−ＡＪ）及び任意の配置の化合物Ｘが含まれる。最も好ましい化合物は、Ｒ，Ｒ配置の化合物Ｎ（Ｒ，Ｒ−Ｎ）、Ｒ配置の化合物Ｔ（Ｒ−Ｔ）、Ｒトランス配置の化合物ＡＥ（Ｒトランス−ＡＥ）及び任意の配置の化合物Ｘを含み、最も好ましくは、本発明の化合物はＳ，Ｒ配置の化合物Ｘ（Ｓ，Ｒ−Ｘ）である。１つの実施形態において、本発明のこれらの最も好ましい化合物は、Ｒ，Ｒ配置の化合物Ｎ（Ｒ，Ｒ−Ｎ）、Ｒ配置の化合物Ｔ（Ｒ−Ｔ）、Ｒトランス配置の化合物ＡＥ（Ｒトランス−ＡＥ）及び任意の配置の化合物Ｘ、並びに、好ましくはＲ，Ｒ−ＡＪである任意選択の化合物ＡＪであり、ここでＮ＊は、Ｒ４＝Ｈであり、Ｘ＝Ｃｌである構造（ＩＩｂ）により表され、より好ましくは、本発明の化合物は、Ｓ，Ｒ配置の化合物Ｘ（Ｓ，Ｒ−Ｘ）であり、ここでＮ＊は、Ｒ４＝Ｈであり、Ｘ＝Ｃｌである構造（ＩＩｂ）により表される。１つの実施形態において、本発明のこれらの最も好ましい化合物は、Ｒ，Ｒ配置の化合物Ｎ（Ｒ，Ｒ−Ｎ）、Ｒ配置の化合物Ｔ（Ｒ−Ｔ）、Ｒトランス配置の化合物ＡＥ（Ｒトランス−ＡＥ）及び任意の配置の化合物Ｘ、並びに、好ましくはＲ，Ｒ−ＡＪである任意選択の化合物ＡＪであり、ここでＮ＊は構造（ＩＩａ）により表され、最も好ましくは、本発明の化合物は、Ｓ，Ｒ配置の化合物Ｘ（Ｓ，Ｒ−Ｘ）であり、ここでＮ＊は構造（ＩＩａ）により表される。
【００６６】
１つの実施形態において、本発明のこれらの最も好ましい化合物は、Ｒ，Ｒ配置の化合物Ｎ（Ｒ，Ｒ−Ｎ）、Ｒ配置の化合物Ｔ（Ｒ−Ｔ）、Ｒトランス配置の化合物ＡＥ（Ｒトランス−ＡＥ）及び任意の配置の化合物Ｘ、並びに、好ましくはＲ，Ｒ−ＡＪである任意選択の化合物ＡＪであり、ここで化合物は構造（ＩＩＩｂ）のものであり、最も好ましくは、本発明の化合物は、Ｓ，Ｒ配置の化合物Ｘ（Ｓ，Ｒ−Ｘ）であり、ここで化合物は構造（ＩＩＩｂ）のものである。
【００６７】
１つの実施形態において、本発明のこれらの最も好ましい化合物は、Ｒ，Ｒ配置の化合物Ｎ（Ｒ，Ｒ−Ｎ）、Ｒ配置の化合物Ｔ（Ｒ−Ｔ）、Ｒトランス配置の化合物ＡＥ（Ｒトランス−ＡＥ）及び任意の配置の化合物Ｘ、並びに、好ましくはＲ，Ｒ−ＡＪである任意選択の化合物ＡＪであり、ここで化合物は構造（ＩＩＩｂ）のものであり、Ｎ＊は、Ｒ４＝Ｈであり、Ｘ＝Ｃｌである構造（ＩＩｂ）により表され、最も好ましくは、本発明の化合物は、Ｓ，Ｒ配置の化合物Ｘ（Ｓ，Ｒ−Ｘ）であり、ここで化合物は構造（ＩＩｂ）のものであり、Ｎ＊は、Ｒ４＝Ｈであり、Ｘ＝Ｃｌである構造（ＩＩｂ）により表される。
【００６８】
別の実施形態において、本発明のこれらの最も好ましい化合物は、Ｒ，Ｒ配置の化合物Ｎ（Ｒ，Ｒ−Ｎ）、Ｒ配置の化合物Ｔ（Ｒ−Ｔ）、Ｒトランス配置の化合物ＡＥ（Ｒトランス−ＡＥ）及び任意の配置の化合物Ｘ、並びに、好ましくはＲ，Ｒ−ＡＪである任意選択の化合物ＡＪであり、ここで化合物は構造（ＩＩＩｂ）のものであり、Ｎ＊は構造（ＩＩａ）により表され、最も好ましくは、本発明の化合物は、Ｓ，Ｒ配置の化合物Ｘ（Ｓ，Ｒ−Ｘ）であり、ここで化合物は構造（ＩＩＩｂ）のものであり、Ｎ＊は構造（ＩＩａ）により表される。
【００６９】
１つの好ましい実施形態において、本発明のこれらの最も好ましい化合物は、Ｒ，Ｒ配置の化合物Ｎ（Ｒ，Ｒ−Ｎ）、Ｒ配置の化合物Ｔ（Ｒ−Ｔ）、Ｒトランス配置の化合物ＡＥ（Ｒトランス−ＡＥ）及び任意の配置の化合物Ｘ、並びに、好ましくはＲ，Ｒ−ＡＪである任意選択の化合物ＡＪであり、ここで化合物は構造（ＩＩＩａ）のものであり、最も好ましくは、本発明の化合物は、Ｓ，Ｒ配置の化合物Ｘ（Ｓ，Ｒ−Ｘ）であり、ここで化合物は構造（ＩＩＩａ）のものである。
【００７０】
１つ極めて好ましい実施形態において、本発明のこれらの最も好ましい化合物は、Ｒ，Ｒ配置の化合物Ｎ（Ｒ，Ｒ−Ｎ）、Ｒ配置の化合物Ｔ（Ｒ−Ｔ）、Ｒトランス配置の化合物ＡＥ（Ｒトランス−ＡＥ）及び任意の配置の化合物Ｘ、並びに、好ましくはＲ，Ｒ−ＡＪである任意選択の化合物ＡＪであり、ここで化合物は、構造（ＩＩＩａ）のものであり、Ｎ＊は、Ｒ４＝Ｈであり、Ｘ＝Ｃｌである構造（ＩＩｂ）により表され、最も好ましくは、本発明の化合物は、Ｓ，Ｒ配置の化合物Ｘ（Ｓ，Ｒ−Ｘ）であり、ここで化合物は構造（ＩＩＩａ）のものであり、Ｎ＊は、Ｒ４＝Ｈであり、Ｘ＝Ｃｌである構造（ＩＩｂ）により表される。
【００７１】
別の極めて好ましい実施形態において、本発明のこれらの最も好ましい化合物は、Ｒ，Ｒ配置の化合物Ｎ（Ｒ，Ｒ−Ｎ）、Ｒ配置の化合物Ｔ（Ｒ−Ｔ）、Ｒトランス配置の化合物ＡＥ（Ｒトランス−ＡＥ）及び任意の配置の化合物Ｘ、並びに、好ましくはＲ，Ｒ−ＡＪである任意選択の化合物ＡＪであり、ここで化合物は構造（ＩＩＩａ）のものであり、Ｎ＊は構造（ＩＩａ）により表され、最も好ましくは、本発明の化合物は、Ｓ，Ｒ配置の化合物Ｘ（Ｓ，Ｒ−Ｘ）であり、ここで化合物は構造（ＩＩＩａ）のものであり、Ｎ＊は構造（ＩＩａ）により表される。
【００７２】
本発明は、ジアステレオマー、鏡像異性体及びシス／トランス（Ｅ／Ｚ）異性体が含まれる、化合物の全ての立体異性体及び幾何異性体も含む。本発明は、ラセミ混合物が含まれるが、これに限定されない、立体異性体及び／又は幾何異性体の任意の比による混合物も含む。
【００７３】
本発明に従って使用される化合物は、国際公開第２０１４／０１１０４７号及び国際公開第２０１７／０６０４３２号に記載されたように調製することができる。
【００７４】
本発明によると、上記に記載された化合物は、
ａ）気分障害、並びに
ｂ）頭痛及び／又は片頭痛
のうちの少なくとも１つに関連する症状の治療、予防又は抑制に使用されるものである。
【００７５】
したがって、上記に記載された化合物は、気分障害、頭痛及び片頭痛うちの少なくとも１つに関連する症状の治療、予防又は抑制に使用されるものである。
【００７６】
上記に記述されたように、第１の態様において、したがって本発明は、気分障害に関連する症状を治療、予防又は抑制する方法であって、有効量の１つ又は複数の本明細書下記に定義される本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法に関する。この態様の好ましい実施形態において、気分障害はうつ病を含む。
【００７７】
うつ病などの気分障害は、対象がそのような障害の、ある特定の症状を示すときに診断されうる。気分障害の症状には、感情鈍麻、永続的な悲嘆感、絶望感又は無力感、低い自尊心、不全感、過度な罪悪感、死にたい気持ち、日常の活動又は以前は楽しんだ活動への興味喪失、対人関係の困難性、睡眠障害、食欲又は体重の変化、エネルギー減退、集中力欠如、意思決定能力の減衰、自殺念慮又は未遂、頻繁な身体的愁訴（例えば、頭痛、腹痛及び疲労）、家出又は家出の脅迫、失敗又は拒絶に対する過敏性、被刺激性、敵意及び攻撃性が含まれうる。
【００７８】
したがって、本発明による気分障害の治療は、示された症状、又は対象に依存した若しくは気分障害の診断を行う医療従事者に依存した他の症状のいずれかの頻度又は重症度を排除又は低減することを含んでもよい。したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、気分障害の少なくとも１つの症状を示す対象を、本明細書上記に定義された本発明の化合物を単独で、又は本明細書に記載された１つ若しくは複数の追加の活性剤と組み合わせて、症状の頻度又は重症度を排除又は低減するのに有効な量で対象に投与することによって治療することを含む。特定の実施態様において、気分障害はうつ病である。他の実施形態において、本発明は、上記に提示された気分障害の特定の症状のいずれか１つの頻度又は重症度を排除又は低減することを特定的に記載してもよい。
【００７９】
特定の実施形態において、方法は、うつ病の特定の症状の頻度又は重症度を排除又は低減することを含む。そのような実施形態において、方法は、本明細書上記に定義された本発明の化合物を単独で、又は本明細書に記載された１つ若しくは複数の追加の活性剤と組み合わせて、対象に投与することを含むことができる。方法の有効性は、治療を受けた対象の分析によって、治療を受けた対象による自己申告によって、又は治療を受けた対象を評価した後に医療従事者により提供された有効な治療の診断によって確立されうる。好ましい実施形態において、方法の有効性は、ベックうつ病指標（ＢＤＩ）及び／又は病院の不安及びうつ病尺度（Ｈｏｓｐｉｔａｌ  Ａｎｘｉｅｔｙ  ａｎｄ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｃａｌｅ）（ＨＡＤＳ）を使用して決定され、ＢＤＩは、好ましくはＢＤＩ−ＩＩである（Ｂｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｊ  Ｐｅｒｓｏｎａｌｉｔｙ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ．６７：５８８−９７）。
【００８０】
別の実施形態において、本発明による気分障害の治療は、気分障害の治療のために１つ又は複数の追加の活性剤を投与すること又は使用することを更に含むことができる。そのような追加の活性剤は、本発明の化合物の投与と同時に投与することができるが、必ずしもそうする必要はない。好ましくは、追加の活性剤は、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン再取込み阻害剤、三環系抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼ阻害剤及びこれらの組合せから選択される。
【００８１】
ノルエピネフリン再取り込み阻害剤は、既知のもの又はノルアドレナリン再取り込み阻害剤でもあり、シナプス間隙からシナプス前ニューロン終末へのノルエピネフリンの再取り込みを阻害することによって、中枢神経系においてノルエピネフリンのレベルを上昇させるように一般に機能する。ノルエピネフリンは、神経伝達物質として機能し、多くの状態に影響を与えることが知られている、カテコールアミン及びフェニルエチルアミンである。用語「ノルエピネフリン再取り込み阻害剤」は、中枢神経系においてノルエピネフリンの再取り込みを阻害することが典型的に認識されている任意の化合物を含む。本発明に従って有用なノルエピネフリン再取り込み阻害剤の非限定例には、アトモキセチン、レボキセチン、ビロキサジン、マプロチリン、ブプロピオン、ラダファキシン（ｒａｄａｆａｘｉｎｅ）及びこれらの組み合わせが含まれる。
【００８２】
本発明に従って有用な特定の選択的セロトニン再取り込み阻害剤の非限定例には、フルオキセチン、パロキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、フルボキサミン、セルトラリン及びこれらの組み合わせが含まれる。
【００８３】
三環系抗うつ薬は、抗うつ活性を呈する及び縮合三環構造を含む化学式を有する任意の化合物を含むことが記載されうる抗うつ化合物の部類である。本発明に従って使用される例示的な三環系抗うつ薬には、アミトリプチリン、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ジベンゼピン、ドスレピン、ドキセピン、イミプラミン、ロフェプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トリミプラミン及びこれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【００８４】
モノアミンオキシダーゼ阻害剤には、モノアミン化合物を典型的には脱アミノ化によって分解するように機能する、脳及び肝臓に一般に見出される酵素であるモノアミンオキシダーゼの活性を阻害することにより作用することが理解される化合物の部類が含まれる。モノアミンオキシダーゼ阻害化合物には２つのアイソフォームがあり、ＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂである。ＭＡＯ−Ａアイソフォームは、神経伝達物質（例えば、セロトニン、メラトニン、エピネフリン、ノルエピネフリン及びドーパミン）として典型的に生じるモノアミンを優先的に脱アミノ化する。したがって、モノアミンオキシダーゼ阻害剤は、抗うつ薬として、並びに広場恐怖及び社交不安などの他の社交障害の治療のために歴史的に処方されてきた。ＭＡＯ−Ｂアイソフォームは、フェニルエチルアミン及び微量アミンを優先的に脱アミノ化する。ドーパミンは、両方のアイソフォームにより等しく脱アミノ化される。モノアミンオキシダーゼ阻害剤は、可逆的であっても、非可逆的であってもよく、特定のアイソフォームに選択的であってもよい。例えば、モノアミンオキシダーゼ阻害剤のモクロベミド（マネリックス（Ｍａｎｅｒｉｘ）又はオーロリックス（Ａｕｒｏｒｉｘ）としても知られている）は、ＭＡＯ−ＢよりＭＡＯ−Ａに対しておよそ３倍多くの選択性があることが知られている。モノアミンオキシダーゼ阻害剤であると一般に認識される任意の化合物が、本発明にとって有用でありうる。本発明の化合物と組み合わせることに有用なモノアミンオキシダーゼ阻害剤の非限定例には、以下が含まれる：イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジン、トラニルシプロミン、セレギリン、ニアラミド、イプロニアジド、イプロクロジド、トロキサトン、ハルマラ、ブロファロミン、ベンモキシン（ｂｅｎｍｏｘｉｎ）、５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルトリプタミン、５−メトキシ−α−メチルトリプタミン及びこれらの組み合わせ。
【００８５】
上記に記載されたように、第２の態様において、したがって本発明は、頭痛及び片頭痛の少なくとも１つに関連する症状を治療、予防又は抑制する方法であって、有効量の１つ又は複数の本明細書下記に定義される本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法に関する。
【００８６】
頭痛は、頭皮、顔面、前頭部又は頸部などの頭部における疼痛である。頭痛は、原発性頭痛又は二次性頭痛でありうる。原発性頭痛は、別の状態によって引き起こされない頭痛である。反対に、二次性頭痛は、疾病、感染、傷害、卒中又は他の異常などの疾患又は医学的状態に起因する。したがって、二次性頭痛では、基礎的障害の症状として頭痛を生じる基礎的障害が存在する。
【００８７】
緊張型頭痛は、最も一般的な種類の原発性頭痛であり、緊張型頭痛は、全ての頭痛の約９０％を占める。緊張型頭痛は、前頭部において、後頭部及び後頸部において、又は両方の領域において、多くの場合に経験される。頭部が万力に挟まれているような締め付け感があると説明されている。肩部又は頸部の痛みが一般的である。嘔気は、緊張型頭痛では一般的ではない。１つの実施形態において、したがって本発明は、頭痛に関連する症状を治療、予防又は抑制する方法に関係し、頭痛は緊張型頭痛を含む。
【００８８】
更なる実施形態において、本発明による頭痛の治療は、頭痛の治療のために１つ又は複数の追加の活性剤を投与すること又は使用することを更に含むことができる。そのような追加の活性剤は、本発明の化合物の投与と同時に投与することができるが、必ずしもそうする必要はない。治療における追加の活性剤は、鎮痛薬、例えば、例えばジクロフェナク及びイブプロフェンを含む非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、又はパラセタモール及びアスピリン、並びにこれらと、例えばカフェインとの組み合わせである。
【００８９】
片頭痛は、一側性又は両側性でありうる反復性頭痛である。片頭痛は、前駆症状を伴って又は伴うことなく生じうる。片頭痛の前兆は、眩暈、耳鳴、暗点、光線恐怖又は視覚閃輝（ｖｉｓｕａｌ  ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ）（例えば、輝くジグザグ線）などの神経症状から構成されうる。前兆を伴わない片頭痛は、最も一般的であり、全ての片頭痛の８０％超を占める。推定して人口の１０〜２０％が片頭痛を患っている。したがって、片頭痛は、中等から重症の一側性拍動頭痛を典型的に含む。片頭痛の又は片頭痛に関連する他の症状には、前兆、霧視、嘔気、嘔吐、せん妄、鼻閉、下痢、耳鳴、多尿、蒼白、発汗、頭皮若しくは顔面の局所浮腫、頭皮圧痛、こめかみの静脈若しくは動脈隆起、頸部の硬直及び圧痛、集中力及び気分の障害、四肢の冷感及び湿感、並びに光、音又は臭いに対する敏感性が含まれるが、これらに限定されない。
【００９０】
１つの実施形態において、したがって本発明は、片頭痛に関連する症状を治療、予防又は抑制する方法に関連し、片頭痛は、普通型片頭痛、典型的片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、孤発性片麻痺性片頭痛、脳幹性前兆を伴う片頭痛、網膜性片頭痛、反復性片頭痛及び慢性片頭痛を含む。患者が、毎月１５日以上、少なくとも３か月間にわたってたびたび頭痛を経験すると、患者は慢性又は反復性片頭痛患者であると理解される。
【００９１】
好ましい実施形態において、本発明による治療は、片頭痛の（又は片頭痛に関連する）少なくとも１つの症状を排除し、その重症度を低減し、及び／又は発生の頻度を低減し、好ましくは、片頭痛の（又は片頭痛に関連する）症状は上記に定義されたとおりである。
【００９２】
更なる実施形態において、本発明による片頭痛の治療は、片頭痛の治療のために１つ又は複数の追加の活性剤を投与すること又は使用することを更に含むことができる。そのような追加の活性剤は、本発明の化合物の投与と同時に投与することができるが、必ずしもそうする必要はない。治療における追加の活性剤は、予防的片頭痛投薬、例えば、トピラマート、ジバルプロエクス／バルプロ酸ナトリウム、プロプラノロール又はメトプロロールでありうる。更に、追加の活性剤は、鎮痛薬、トリプタン又はエルゴタミンでありうる。好ましい鎮痛薬は、例えばジクロフェナク及びイブプロフェンを含むＮＳＡＩＤＳ、パラセタモール及びアスピリン、並びにこれらと、例えばカフェインとの組み合わせである。好ましいトリプタンは、例えば、スマトリプタン（例えば、ナプロキセンとの組み合わせ）である。エルゴタミン及びジヒドロエルゴタミンは、適切なエルゴタミンの例である。
【００９３】
化合物の「有効量」は、対象に投与されたとき、疾患の１つ若しくは複数の症状を低減若しくは排除する、又は疾患の１つ若しくは複数の症状の進行を遅らせる、又は疾患の１つ若しくは複数の症状の重篤度を低減する、又は疾患の出現を抑制する、又は疾患の有害な徴候の出現を抑制するのに十分な化合物の量である。有効量を１回又は複数回の投与で与えることができる。
【００９４】
担体材料と組み合わせて単一剤形を生じることができる「有効量」は、活性成分が投与される宿主及び特定の投与様式に応じて変わる。選択される単位投与量は、化合物の望ましい最終血中濃度を提供するように、通常作られ、投与される。
【００９５】
好ましくは成人の有効量（すなわち、有効総１日用量）は、約５〜２０００ｍｇ、又は約１０〜１０００ｍｇ、又は約２０〜８００ｍｇ、又は約３０〜８００ｍｇ、又は約３０〜７００ｍｇ、又は約２０〜７００ｍｇ、又は約２０〜６００ｍｇ、又は約３０〜６００ｍｇ、又は約３０〜５００ｍｇ、約３０〜４５０ｍｇ、又は約３０〜４００ｍｇ、又は約３０〜３５０ｍｇ、又は約３０〜３００ｍｇ、又は約５０〜６００ｍｇ、又は約５０〜５００ｍｇ、又は約５０〜４５０ｍｇ、又は約５０〜４００ｍｇ、約５０〜３００ｍｇ、又は約５０〜２５０ｍｇ、又は約１００〜２５０ｍｇ、又は約１５０〜２５０ｍｇの総１日用量と本明細書に定義される。最も好ましい実施形態において、有効量は約２００ｍｇである。
【００９６】
或いは、好ましくは成人のための化合物の有効量は、好ましくは体重（ｋｇ）に従って投与される。したがって、好ましくは成人の総１日用量は、約０．０５〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、又は約０．３ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、又は約０．４ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、又は約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１４ｍｇ／ｋｇ、又は約０．３ｍｇ／ｋｇ〜約１４ｍｇ／ｋｇ、又は約０．３ｍｇ／ｋｇ〜約１３ｍｇ／ｋｇ、又は約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１３ｍｇ／ｋｇ、又は約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１１ｍｇ／ｋｇである。
【００９７】
小児の総１日用量は、好ましくは最大で２００ｍｇである。より好ましくは、総１日用量は、約５〜２００ｍｇ、約１０〜２００ｍｇ、約２０〜２００ｍｇ、約３０〜２００ｍｇ、約４０〜２００ｍｇ又は約５０〜２００ｍｇである。好ましくは、小児の総１日用量は、約５〜１５０ｍｇ、約１０〜１５０ｍｇ、約２０〜１５０ｍｇ、約３０〜１５０ｍｇ、約４０〜１５０ｍｇ又は約５０〜１５０ｍｇである。より好ましくは、総１日用量は、約５〜１００ｍｇ、約１０〜１００ｍｇ、約２０〜１００ｍｇ、約３０〜１００ｍｇ、約４０〜１００ｍｇ又は約５０〜１００ｍｇである。更により好ましくは、総１日用量は、約５〜７５ｍｇ、約１０〜７５ｍｇ、約２０〜７５ｍｇ、約３０〜７５ｍｇ、約４０〜７５ｍｇ又は約５０〜７５ｍｇである。
【００９８】
使用することができる投与量の代替例は、約０．１μｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇの投与量範囲内、又は約１．０μｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、又は約１．０μｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、又は約１．０μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、又は約１０．０μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、又は約１００μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、又は約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、又は約１０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、又は約５０ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、又は約１００ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、又は約１５０ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、又は約２００ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、又は約２５０ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の本発明の化合物の有効量である。使用することができる他の投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重、約１ｍｇ／ｋｇ体重、約１０ｍｇ／ｋｇ体重、約２０ｍｇ／ｋｇ体重、約３０ｍｇ／ｋｇ体重、約４０ｍｇ／ｋｇ体重、約５０ｍｇ／ｋｇ体重、約７５ｍｇ／ｋｇ体重、約１００ｍｇ／ｋｇ体重、約１２５ｍｇ／ｋｇ体重、約１５０ｍｇ／ｋｇ体重、約１７５ｍｇ／ｋｇ体重、約２００ｍｇ／ｋｇ体重、約２２５ｍｇ／ｋｇ体重、約２５０ｍｇ／ｋｇ体重、約２７５ｍｇ／ｋｇ体重、又は約３００ｍｇ／ｋｇ体重である。
【００９９】
本発明の化合物は、単回１日用量で投与されうる、又は総１日投与量は、１日に２、３又は４回に分けた投与量で投与されうる。
【０１００】
本発明の好ましい実施形態において、「対象」、「個体」又は「患者」は、個別の生命体、好ましくは脊椎動物、より好ましくは哺乳動物、更により好ましくは霊長類、最も好ましくはヒトであることが理解される。
【０１０１】
本明細書に定義されている用量は、好ましくはヒトへの投与に適したものである。したがって、好ましい実施形態において、本発明は、本明細書に定義されている有効用量を投与することによって、気分障害、頭痛及び片頭痛に関連する症状の治療、予防又は抑制に使用される、本明細書上記に定義された化合物に関係し、治療される対象は霊長類であり、好ましくは、対象はヒトである。
【０１０２】
本発明の更に好ましい実施形態において、ヒトは成人、例えば１８歳以上の人間である。加えて、成人の平均体重は６２ｋｇであるが、平均体重は国によって変わることが知られている。本発明の別の実施形態において、成人の平均体重は、したがって約５０〜９０ｋｇの間である。本明細書に定義されている有効用量は平均体重を有する対象に限定されないことが、本明細書において理解される。好ましくは、対象は１８．０〜４０．０ｋｇ／ｍ２の間のＢＭＩ（肥満度指数）、より好ましくは１８．０〜３０．０ｋｇ／ｍ２の間のＢＭＩを有する。
【０１０３】
或いは、治療される対象は、小児、例えば１７歳以下の人間である。加えて、治療される対象は、誕生から思春期の間、又は思春期から成人期の間の人間でありうる。思春期は、女性では１０〜１１歳から始まり、男性では１１〜１２歳から始まることが本明細書において理解される。更に、治療される対象は新生児（産後最初の２８日間）、乳幼児（０〜１歳）、幼児（１〜３歳）、未就学児童（３〜５歳）、学齢児童（５〜１２歳）又は青年（１３〜１８歳）でありうる。
【０１０４】
１つの実施形態において、本発明は、本明細書下記に定義されているミトコンドリア障害を患っている（ヒト）対象に本明細書に定義されている有効用量を投与することによって、気分障害、頭痛及び片頭痛に関連する症状の治療、予防又は抑制に使用される、本明細書上記に定義された化合物に関し、一方、別の実施形態において、治療される対象は、そのようなミトコンドリア疾患の患者を患っている（ヒト）対象ではない。より詳細には、治療される対象は、ｍ．３２４３Ａ＞Ｇ関連ミトコンドリア疾患を患っている（ヒト）対象である又はではない。
【０１０５】
ミトコンドリア障害は、好ましくは、酸化的リン酸化機能が影響を受けているミトコンドリア障害であることが本明細書において理解されるが、これに限らない。酸化的リン酸化機能が影響を受けている好ましいミトコンドリア障害は、ミオクローヌスてんかん、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）、レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、神経性薄弱運動失調網膜色素変性症（ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ，  ａｔａｘｉａ  ａｎｄ  ｒｅｔｉｎｉｔｉｓ  ｐｉｇｍｅｎｔｏｓａ）（ＮＡＲＰ）、ミトコンドリア脳筋症乳酸アシドーシス脳卒中（ＭＥＬＡＳ）、リー症候群、リー様症候群、優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）、カーンズセイヤー症候群（ＫＳＳ）、母系遺伝性糖尿病及び難聴（ＭＩＤＤ）、アルパースフッテンロッハー症候群、運動失調ニューロパチースペクトラム、慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）、ピアソン症候群、ミトコンドリア神経胃腸脳症（Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ｎｅｕｒｏ−Ｇａｓｔｒｏ−Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ）（ＭＮＧＩＥ）、Ｓｅｎｇｅｒｓ症候群、３−メチルグルタコン酸尿症、感音難聴、脳症及び神経放射線学知見のリー様症候群（３−ｍｅｔｈｙｌｇｌｕｔａｃｏｎｉｃ  ａｃｉｄｕｒｉａ，  ｓｅｎｓｏｒｉｎｅｕｒａｌ  ｄｅａｆｎｅｓｓ，  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏ−ｒａｄｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｆｉｎｄｉｎｇｓ  ｏｆ  Ｌｅｉｇｈ−ｌｉｋｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ＭＥＧＤＥＬ）、ＳＵＲＦ１リー症候群、筋疾患、ミトコンドリア筋疾患、心筋症及び脳筋症、並びに単独の又は組み合わされた酸化リン酸化障害からなる群から選択される障害である。
【０１０６】
ミトコンドリア疾患は、核ＤＮＡ（ｎＤＮＡ）及び／又はミトコンドリアＤＮＡ（ｍＤＮＡ）における特異的突然変異に関連しうる。本発明の好ましい実施態様において、したがってミトコンドリア障害若しくは疾患、又はミトコンドリア機能不全に関連する状態は、核ＤＮＡ及び／又はミトコンドリアＤＮＡにおける１個又は数個の特異的突然変異に関連する。そのような原因遺伝子の非限定例は、ＭＴ−ＮＤ１（ｍｔＤＮＡ遺伝子）、ＮＤＵＦＳ１（ｎＤＮＡ遺伝子）、ＰＯＬＧ（ｎＤＮＡ遺伝子）、ＭＴ−ＴＬ１（ｍｔＤＮＡ遺伝子）及びＣ１０ＯＲＦ２（ｎＤＮＡ遺伝子）である（Ｎｉｙａｚｏｖ  ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ．Ｓｙｎｄｒｏｍｏｌ（２０１６）７（３）：１２２−１３７）。本発明の更に好ましい実施態様において、ミトコンドリア障害は、ＭＴ−ＴＬ１（ミトコンドリアコード化ｔＲＮＡロイシン１）遺伝子の突然変異に関連する。より好ましくは、ＭＴ−ＴＬ１遺伝子における突然変異は、ｍ．３２４３Ａ＞Ｇ、ｍ．３２７１Ｔ＞Ｃ及びｍ．３２５１Ａ＞Ｇのうちの少なくとも１つである。最も好ましい実施形態において、ミトコンドリア障害は、ミトコンドリアｔＲＮＡ（Ｌｅｕ）遺伝子のｍ．３２４３Ａ＞Ｇ突然変異に関連する。
【０１０７】
本明細書に定義されているように使用される（すなわち、有効総１日用量の投与によって、気分障害、頭痛及び片頭痛に関連する症状を治療、予防又は抑制することに使用される）化合物は、組成物として投与されうる。
【０１０８】
上記に記載された化合物を含む組成物は、医薬若しくは美容調合剤として、又は医療食及び栄養補助食品を含む、ヒト若しくは動物用の食品などの様々な他の媒体に調製されうる。「医療食」は、特有の栄養要件が存在する疾患又は状態のために、特別の食事管理が意図される製品である。例として、医療食には、栄養管を介して供給される（経腸投与と呼ばれる）ビタミン及びミネラル製剤が含まれうるが、これらに限定されない。「栄養補助食品」は、ヒトの食事を補充することが意図され、かつ丸剤、カプセル剤及び錠剤などの製剤で典型的に提供される製品を意味する。例として、「栄養補助食品」には、以下の成分：ビタミン、ミネラル、ハーブ、生薬、アミノ酸、総食事摂取量を増加することにより食事を補充することが意図される食事物質（ｄｉｅｔａｒｙ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）、濃縮物、代謝産物、構成成分、抽出物又は前記のいずれかの組み合わせのうちの１つ以上が含まれうるが、これらに限定されない。栄養補助食品を、フードバー（ｆｏｏｄ  ｂａｒ）、飲料、粉末、シリアル、調理済食品、食品添加物及びキャンディー、或いは脳の健康を促進するように又は気分障害、頭痛及び片頭痛の進行を予防する若しくは停止させるように設計された他の機能性食品が含まれるが、これらに限定されない食品に組み込むこともできる。
【０１０９】
したがって本組成物は、食品が含まれるが、これに限定されない、摂取されうる他の生理学的に許容される材料と混合されうる。追加的又は代替的に、本明細書に記載されているように使用される組成物は、食品の投与と組合せて（別々に）経口投与されうる。
【０１１０】
組成物を、単独で又は他の医薬品若しくは美容剤と組み合わせて投与することができ、生理学的に許容されるその担体と組み合わせることができる。特に、本明細書に記載されている化合物は、薬学的又は生理学的に許容される賦形剤、担体及びビヒクルなどの添加剤と共に処方することによって、医薬又は美容組成物として処方されうる。適切な薬学的又は生理学的に許容される賦形剤、担体及びビヒクルには、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖、二糖、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース、ヒドロキシプロピル−Ｐ−シクロデキストリン、ポリビニルピロリジノン、低融点ロウ、イオン交換樹脂など、またこれらの任意の２又は３つの組み合わせなどの、加工剤、並びに薬物送達調節及び増強剤が含まれる。他の適切な薬学的に許容される賦形剤は、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，”Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１）及び“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ”Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（２００３），２１ｓｔｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）ａｎｄ２２ｎｄｅｄｉｔｉｏｎ（２０１２）に記載されており、参照として本明細書に組み込まれる。
【０１１１】
本発明に従って使用される化合物を含有する医薬又は美容組成物は、例えば、液剤、懸濁剤又は乳剤を含む、意図される投与方法に適した任意の形態でありうる。好ましい実施形態において、化合物は、固体形態又は液体形態で投与される。
【０１１２】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤が含まれうる。そのような固体剤形において、活性化合物は、スクロース、ラクトース又はデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合されうる。そのような剤形は、また、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えばステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合において、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。加えて錠剤及び丸剤は、腸溶コーティングを用いて調製されうる。
【０１１３】
経口投与用の液体剤形には、水又は食塩水などの当該技術に慣用的に使用されている不活性希釈剤を含有する、薬学的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤及エリキシル剤が含まれうる。そのような組成物は、また、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、シクロデキストリン、並びに甘味剤、香味剤及び芳香剤などの補助剤を含んでもよい。
【０１１４】
液体担体は、液剤、懸濁剤及び乳剤の調製に典型的に使用される。好ましい実施形態において、本発明の実施のために使用されることが考慮される液体担体／液体剤形には、例えば、水、食塩水、薬学的に許容される有機溶媒（複数可）、薬学的に許容される油脂など、またこれらの２つ又は複数の混合物が含まれる。好ましい実施形態において、本明細書に定義されているように使用される化合物は、投与の前に水溶液と混合される。水溶液は、投与に適しているべきであり、そのような水溶液は当該技術において良く知られている。投与のための水溶液の適合性は投与経路に応じたものでありうることが、当該技術において更に知られている。
【０１１５】
好ましい実施形態において、水溶液は等張水溶液である。等張水溶液は、好ましくは、血漿に対してほとんど（又は完全に）等張性である。更により好ましい実施形態において、等張水溶液は食塩水である。
【０１１６】
液体担体は、可溶化剤、乳化剤、栄養素、緩衝液、防腐剤、懸濁化剤、増粘剤、粘度調節剤、安定剤、香料などの他の適切な薬学的に許容される添加剤を含有することができる。好ましい香料は、単糖及び／又は二糖などの甘味料である。適切な有機溶媒には、例えば、エタノールなどの一価アルコール及びグリコールなどの多価アルコールが含まれる。適切な油には、例えば、ダイズ油、ヤシ油、オリーブ油、ベニバナ油、綿実油などが含まれる。
【０１１７】
非経口投与では、担体は、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルなどの油状エステルでもありうる。本発明で使用される組成物は、微粒子、マイクロカプセル、リポソームカプセル化物など、またこれらの任意の２つ又はそれ以上の組み合わせの形態でもありうる。
【０１１８】
例えば、Ｌｅｅ，“Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ−Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”，ｐｐ．１５５−１９８及びＲｏｎ  ａｎｄ  Ｌａｎｇｅｒ，“Ｅｒｏｄｉｂｌｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”，ｐｐ．１９９−２２４，ｉｎ“Ｔｒｅａｔｉｓｅ  ｏｎ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ”，Ａ．Ｋｙｄｏｎｉｅｕｓ  Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９２に記載されているように、拡散制御マトリックス系又は浸食系などの徐放、持続放出又は制御放出送達系を使用してもよい。例えばこのマトリックスは、例えば加水分解によって又は例えばプロテアーゼによる酵素切断によって、インサイツ及びインビボにおいて自然に分解されうる生体分解性材料でありうる。送達系は、例えば、ヒドロゲルの形態の、例えば、天然に生じる又は合成のポリマー又はコポリマーでありうる。切断可能な連結を有する例示的なポリマーには、ポリエスエル、ポリオルトエステル、ポリ酸無水物、多糖、ポリ（リン酸エステル）、ポリアミド、ポリウレタン、ポリ（イミドカーボネート）及びポリ（ホスファゼン）が含まれる。
【０１１９】
本発明の化合物は、リポソームの形態で投与することもできる。当該技術に知られているように、リポソームは、一般にリン脂質又は他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒体に分散された単又は多層水和液晶から形成される。リポソームを形成することができる非毒性の生理学的に許容される代謝可能な任意の脂質を、使用することができる。リポソーム形態の本組成物は、本明細書に定義されている化合物に加えて、安定剤、防腐剤、賦形剤などを含有することができる。好ましい脂質は、天然及び合成の両方のリン脂質及びホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを形成する方法は、当該技術において知られている。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，Ｅｄ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＩＶ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，ｐ．３３  ｅｔ  ｓｅｑ（１９７６）を参照すること。
【０１２０】
医薬又は美容組成物は、単位用量製剤で構成され得、単位用量は、本明細書に定義されている障害又は状態の治療又は抑制効果を有するのに十分な用量である。単位用量は、本明細書に定義されている障害又は状態の治療又は抑制効果を有する単一用量として十分でありうる。或いは、単位用量は、本明細書に定義されている障害又は状態の治療又は抑制の過程において、周期的に投与される用量でありうる。治療の過程において、本組成物の濃度は、本発明の化合物の望ましいレベルが維持されることを確実にするためモニターされうる。
【０１２１】
好ましい実施形態において、本発明は、有効総１日用量を投与して、気分障害、頭痛及び片頭痛に媒介される又は関連する症状を治療、予防又は抑制するために使用される、本明細書に定義されている化合物に関係し、好ましくは、化合物は５日以内に血中定常状態のレベルに到達する。より好ましくは、定常状態のレベルは、４日以内、更により好ましくは３日以内に到達し、最も好ましくは、定常状態のレベルは、最初の投与後の２日以内に到達する。
【０１２２】
定常状態とは上記に定義された化合物の総摂取量が排出量と（ほぼ）動的平衡であるということが、本明細書において理解される。定常状態である間、化合物の血漿レベルは、好ましくは有効治療範囲内に維持される。言い換えると、化合物の血中レベルは、最小治療有効濃度と最大治療有効濃度の間に維持される。最小濃度を下回ると、化合物は有効であると考慮される十分な治療効果を有さない。最大濃度を上回ると、副作用が増加して、最終的に毒性をもたらす。
【０１２３】
治療中に有効治療範囲を維持するため、本明細書に定義されている化合物の平均血漿濃度（Ｃａｖ）は、約１０ｎｇ／ｍｌ〜約２００００ｎｇ／ｍｌの間、又は約２０ｎｇ／ｍｌ〜約１００００ｎｇ／ｍｌ、又は約３０ｎｇ／ｍｌ〜約５０００ｎｇ／ｍｌ、又は約３０ｎｇ／ｍｌ〜約４０００ｎｇ／ｍｌの間、又は約３０ｎｇ／ｍｌ〜約３０００ｎｇ／ｍｌの間、又は約３０ｎｇ／ｍｌ〜約２０００ｎｇ／ｍｌの間、又は約３０ｎｇ／ｍｌ〜約１０００ｎｇ／ｍｌ、又は約５０ｎｇ／ｍｌ〜約５０００ｎｇ／ｍｌの間、又は約１００ｎｇ／ｍｌ〜約５０００ｎｇ／ｍｌの間、又は約５０ｎｇ／ｍｌ〜約４０００ｎｇ／ｍｌの間、又は約５０ｎｇ／ｍｌ〜約３０００ｎｇ／ｍｌの間、又は約５０ｎｇ／ｍｌ〜約２０００ｎｇ／ｍｌの間、又は約５０ｎｇ／ｍｌ〜約１０００ｎｇ／ｍｌの間に維持される。より好ましい実施形態において、化合物の平均血漿濃度は、約５０ｎｇ／ｍｌ〜５００ｎｇ／ｍｌ又は１００ｎｇ／ｍｌ〜５００ｎｇ／ｍｌの間に維持される。
【０１２４】
平均血漿濃度は、当該技術に既知の任意の従来の方法を使用して決定することができる。しかし、好ましい実施形態において、血漿濃度は、本明細書に定義されている化合物を、タンパク質沈殿、続いて液体クロマトグラフィー−タンデム型質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）によって、ヒト血漿から抽出することにより決定される。化合物の濃度は、較正標準を使用して、後で決定してもよい。
【０１２５】
本明細書に定義されている化合物を代謝させることができ、非代謝化合物の代わりに又は非代謝化合物に加えて、代謝化合物の有効治療範囲を治療中に維持することができる。本発明の好ましい実施形態において、代謝化合物の平均血漿濃度（Ｃａｖ）は、約５ｎｇ／ｍｌ〜約５０００ｎｇ／ｍｌの間、又は約１０ｎｇ／ｍｌ〜約２０００ｎｇ／ｍｌ、又は約２０ｎｇ／ｍｌ〜約１０００ｎｇ／ｍｌ、又は約２０ｎｇ／ｍｌ〜約８００ｎｇ／ｍｌの間、又は約２０ｎｇ／ｍｌ〜約６００ｎｇ／ｍｌの間、又は約２０ｎｇ／ｍｌ〜約４００ｎｇ／ｍｌの間、又は約２０ｎｇ／ｍｌ〜約２００ｎｇ／ｍｌ、又は約３０ｎｇ／ｍｌ〜約１０００ｎｇ／ｍｌの間、又は約５０ｎｇ／ｍｌ〜約１０００ｎｇ／ｍｌの間、又は約３０ｎｇ／ｍｌ〜約８００ｎｇ／ｍｌの間、又は約３０ｎｇ／ｍｌ〜約６００ｎｇ／ｍｌの間、又は３０ｎｇ／ｍｌ〜約４００ｎｇ／ｍｌの間、又は約３０ｎｇ／ｍｌ〜約２００ｎｇ／ｍｌの間に維持される。より好ましい実施形態において、化合物の平均血漿濃度は、約４０ｎｇ／ｍｌ〜５００ｎｇ／ｍｌ又は５０ｎｇ／ｍｌ〜２００ｎｇ／ｍｌの間に維持される。
【０１２６】
本明細書に定義されている化合物の投与の最中又は後、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）は、約２００００ｎｇ／ｍｌ未満、又は１００００ｎｇ／ｍｌ未満、又は５０００ｎｇ／ｍｌ未満、又は約４０００ｎｇ／ｍｌ、又は約３０００ｎｇ／ｍｌ未満、又は約２０００ｎｇ／ｍｌ未満、又は約１０００ｎｇ／ｍｌ未満に留まる。最も好ましい実施形態において、最大血漿濃度は、約５００ｎｇ／ｍｌ未満に留まる。
【０１２７】
同様に、代謝化合物の最大血漿濃度は、約５０００ｎｇ／ｍｌ未満、又は２０００ｎｇ／ｍｌ、又は１０００ｎｇ／ｍｌ、又は約８００ｎｇ／ｍｌ未満、又は約６００ｎｇ／ｍｌ未満、又は約４００ｎｇ／ｍｌ未満に留まる。最も好ましい実施形態において、代謝化合物の血漿濃度は、約２５０ｎｇ／ｍｌ未満に留まる。
【０１２８】
治療中に有効範囲を維持するため、化合物は、１日１回、又は２日、３日、４日若しくは５日毎に１回、投与されうる。しかし好ましくは、化合物は、少なくとも１日１回投与されうる。したがって好ましい実施形態において、本発明は、有効総１日用量を投与して、気分障害、頭痛及び片頭痛に媒介される又は関連する症状を治療、予防又は抑制するために使用される、本明細書上記に定義された化合物に関係し、有効用量は本明細書上記に定義されたとおりである。総１日用量は、単回１日用量で投与されうる。或いは、化合物は少なくとも１日２回投与される。したがって、本明細書に定義されている化合物を、１日に１回、２回、３回、４回又は５回投与することができる。このように、総１日用量をいくつかの用量（単位）に分けることができ、本明細書に定義されている総１日用量の投与をもたらすことができる。好ましい実施形態において、化合物は１日２回投与される。用語「１日２回（ｔｗｉｃｅ  ｄａｉｌｙ）」、「１日２回（ｂｉｄ）」及び「１日２回（ｂｉｓ  ｉｎ  ｄｉｅ）」は、本明細書において交換可能に使用されうることが更に理解される。
【０１２９】
好ましい実施形態において、総１日用量は、１日毎にいくつかの用量に分割される。これらの別々の用量は量が異なっていてもよい。例えば、それぞれの総１日用量では、第１の用量が第２の用量より大きな量の化合物を有していてもよく、その逆も可能である。しかし好ましくは、化合物は、同様の又は等しい用量で投与される。したがって最も好ましい実施形態において、化合物は２つの同様の又は等しい用量で１日２回投与される。
【０１３０】
本発明の更に好ましい実施形態において、本明細書上記に定義された化合物の総１日用量は、少なくとも２つの別々の用量で投与される。少なくとも２つの別々の用量の投与間隔は、少なくとも約０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２時間であり、好ましくは、少なくとも２つの別々の用量の間隔は、少なくとも約４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２時間であり、より好ましくは、少なくとも２つの別々の用量の間隔は、少なくとも約８、９、１０、１１又は１２時間である。
【０１３１】
組成物は、多数の方法のいずれかによって患者に予防又は治療として、本明細書に定義されている有効総１日用量により投与されうる。特に、投与方法は、個別の対象、疾患の状態又は病期、並びに当業者に明白な他の要因に基づいて変わりうる。
【０１３２】
本明細書に定義されているように使用される化合物は、望ましい場合に従来の非毒性の薬学的又は生理学的に許容される担体、補助剤及びビヒクルを含有する単位投与製剤により、経腸的、経口的、非経口的、舌下的、吸入（霧若しくは噴霧）により、直腸内又は局所的に投与されうる。例えば、適切な投与様式には、経口、皮下、経皮、経粘膜、イオン導入、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内（例えば、鼻粘膜経由）、硬膜下、直腸内、胃腸内など及び特定の又は影響を受けた臓器又は組織への直接的なものが含まれる。中枢神経系への送達には、脊髄及び硬膜外投与、又は脳室への投与を使用することができる。局所投与は、経皮パッチ剤又はイオン導入装置などの経皮投与の使用を伴うこともある。非経口という用語には、本明細書において使用されるとき、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内の注射又は注入技術が含まれる。
【０１３３】
化合物は、望ましい投与経路に適した薬学的に許容される担体、補助剤及びビヒクルと混合される。経口投与が好ましい投与経路であり、経口投与に適した製剤が好ましい製剤である。或いは、化合物は、胃管又は経皮管を介した補給によって投与されうる。
【０１３４】
したがって、好ましい実施形態において、本発明は、有効総１日用量を投与して、気分障害、頭痛及び片頭痛に媒介される又は関連する症状を治療、予防又は抑制するために使用される、本明細書上記に定義された化合物に関係し、化合物は経口投与される。
【０１３５】
経口経路は投与の好ましい手段であり、（少なくとも成人にとって）使用される剤形は、好ましくは固体経口剤形である。固体経口剤形の部類は、主に錠剤及びカプセル剤から構成されるが、他の形態も当該技術において知られており、等しく適切でありうる。固体経口剤形として使用される場合、本明細書に定義されている化合物は、例えば、即時放出錠剤（若しくは、カプセル剤など）又は持続放出錠剤（若しくは、カプセル剤など）の形態で投与されうる。任意の適切な即時放出又は持続放出固体剤形を本発明の文脈で使用することができ、このことは当業者に明白である。
【０１３６】
本明細書に記載された使用のために記載されている化合物を固体形態、液体形態、エアロゾル形態、又は錠剤、丸剤、散剤混合物、カプセル剤、顆粒剤、注射剤、クリーム剤、液剤、坐剤、浣腸剤、結腸洗浄剤、乳剤、分散剤、プレミックス食品の形態、及び他の適切な形態で投与することができる。化合物をリポソーム製剤で投与することもできる。化合物をプロドラッグとして投与することもでき、プロドラッグは、治療を受ける対象において形質転換を受けて、治療的に有効な形態になる。追加の投与方法は、当該技術において知られている。
【０１３７】
注射用調合剤、例えば、滅菌注射用水性又は油性懸濁剤は、適切な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を使用する既知の技能に従って処方されうる。滅菌注射用調合剤は、また、例えばプロピレングリコール中の液剤のような、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用液剤又は懸濁液であってもよい。許容されるビヒクル及び溶媒のうちで用いることができるものは、水、リンゲル液及び塩化ナトリウム等張液である。加えて、滅菌の固定油が溶媒又は懸濁媒体として慣用的に用いられる。このために、合成モノ−又はジグリセリドを含む任意の無刺激固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸には、注射剤の調製における用途が見出される。
【０１３８】
薬物の直腸内投与用の坐剤は、薬物を、室温で固体であるが、直腸内の温度で液体となり、その結果直腸で融解して薬物を放出する、ココアバター及びプロピレングリコールなどの適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製されうる。
【０１３９】
本明細書に記載された使用のための化合物を単一の活性医薬品（又は美容）剤として投与することができるが、これらを、障害の治療又は抑制に使用される１つ又は複数の他の作用物質と組み合わせて使用することもできる。
【０１４０】
追加の活性剤が本発明の化合物と組み合わせて使用されるとき、追加の活性剤は、参照として本明細書に組み込まれるＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）５３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９９）に指示されているような治療量、又は当業者に既知の治療上有効な量により一般に用いることができる。本発明の化合物及び他の治療活性剤を、推奨される最大臨床投与量又はそれより低い用量で投与することができる。本発明の組成物中の活性化合物の投与量レベルは、投与経路、疾患の重篤度及び患者の応答に応じて望ましい治療応答を得るために変わりうる。他の治療剤と組み合わせて投与されるとき、治療剤を、同時若しくは異なる時点で与えられる別々の組成物として処方することができる、又は治療剤を単一組成物として与えることができる。
【０１４１】
本文書中及び特許請求の範囲において、動詞「含む」及びその活用型は、この語の後ろに続く項目が含まれることを意味するが、特定的に記述されない項目が除外されないことも意味する、非限定的な意味で使用される。加えて、不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」による要素の参照は、文脈から唯一の要素が明白に必要とされることがない限り、１つを超える要素が存在する可能性を除外しない。したがって不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」は、通常「少なくとも１つ」を意味する。
【０１４２】
単語「約」又は「およそ」は、数値に関連して使用される場合（例えば、約１０）、好ましくは、値が所定の値（１０）から０．１％多い又は少ない値でありうることを意味する。
【０１４３】
本明細書に引用されている全ての特許及び参考文献は、その全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【０１４４】
本発明を以下の実施例により更に記載するが、本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。
【０１４５】
参考文献
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【実施例】
【０１４６】
実施例１
Ｋｈｅｎｅｒｇｙ試験
Ｋｈｅｎｅｒｇｙ試験（ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌ．ｇｏｖ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ  ＮＣＴ０２９０９４００）は、二重盲検無作為化プラセボ対照単一施設二方向交差試験であった。確認されたミトコンドリアＤＮＡ  ｔＲＮＡＬｅｕ（ＵＵＲ）ｍ．３２４３Ａ＞Ｇ突然変異を有し、ミトコンドリア疾患の臨床徴候を有している２０人の患者を、２群（活性剤又は最初にプラセボ）に無作為化した。選別期間及び研修の後、それぞれの群は２回の２８日間の投与期間を有し、その間に少なくとも２８日間の休薬期間を設けた。これらの状況下で（すなわち、投与期間の間）、患者は１００ｍｇのＫＨ１７６（治療Ａ）を１日２回又はマッチングプラセボ（ｍａｔｃｈｉｎｇ  ｐｌａｃｅｂｏ）（治療Ｂ）を１日２回、２８日間にわたって受けた。臨床評価を、ベースラインの前の研修期間において、ベースラインにおいて、及びそれぞれの治療相（Ａ及びＢ）での投与の４週間後において１回実施した。評価、入院及び食事の時点に関する試験状態及び状況を、それぞれの評価期間で標準化した。更に、ミトコンドリア機能のバイオマーカーの評価、薬物動態及び特定の安全性評価を毎週実施した。試験結果は公開されている（Ｊａｎｓｓｅｎ，Ｋｏｅｎｅ，Ｄｅ  Ｌａａｔ，ｅｔ  ａｌ．，２０１８）。
【０１４７】
うつ病に対するＫＨ１７６の効果
ミトコンドリアＤＮＡに突然変異ｍ．３２４３Ａ＞Ｇを有する患者のうつ病症状に対するＫＨ１７６の効果を、Ｋｈｅｎｅｒｇｙ第２相臨床試験（ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌ．ｇｏｖ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ  ＮＣＴ０２９０９４００）においてベックうつ病質問票（Ｂｅｃｋ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ）ＩＩ（ＢＤＩ）スコア、及び病院の不安及びうつ病尺度（ＨＡＤＳ）により評価した。ベックうつ病質問票は、ＫＨ１７６とプラセボ治療期間の総スコアにおいて統計的な差異を示した（効果量（ｅｆｆｅｃｔ  ｓｉｚｅ）−２．９（９５％ＣＩ、−５．７〜−０．１３）；Ｐ＝０．０４）及び感情下位尺度（ａｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｓｕｂｓｃａｌｅ）（効果量−１．１（９５％ＣＩ、−１．７〜０．４）；Ｐ＝０．００４）。この観察は、病院の不安及びうつ病尺度における肯定的な傾向によって支持された（効果量−１．９（９５％ＣＩ、−３．６〜−０．２）；Ｐ＝０．０３）。
【表２】
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【０１４８】
片頭痛に対するＫＨ１７６の効果
Ｋｈｅｎｅｒｇｙ第２相臨床試験の２人の患者は、ＫＨ１７６による治療期間に片頭痛事象の頻度の減少を自発的に報告した（試験を非盲検にする前に報告した）。第３の患者は、ＫＨ１７６治療期間よりも多くの片頭痛をプラセボ治療期間において有したことを振り返って報告した。試験に含まれた他の患者は全て片頭痛を有さず、ＫＨ１７６が、慢性片頭痛を患っている３人の患者のうちの３人において片頭痛に対して肯定的な効果を有したことが明らかになった。
【０１４９】
Ｋｈｅｎｅｒｇｙ試験における患者の報告：
患者Ａ：「何年間も重症の頭痛が毎日、片頭痛が週に２回あった。疼痛及び片頭痛の投薬を毎日使用した。ＫＨ１７６を開始した３日後には頭痛がなくなってしまい、ＫＨ１７６を摂取した４週間にわたって頭痛がなくなり、投薬をやめた。残念なことに、ＫＨ１７６を停止した３日後に、片頭痛が以前と同じ重症度でぶり返した。」
【０１５０】
患者Ｂ：「常に、週に４回、休日であっても片頭痛があった。ＫＨ１７６期間では頭痛及び片頭痛は少なく、週に０〜２回であった。投薬を停止した後は、片頭痛が今までにないほどぶり返した。」
【０１５１】
患者Ｃ：「振り返ってみると、この患者はプラセボ群では片頭痛をより多く報告していた。」
【配列表】
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【手続補正書】
【提出日】令和2年7月14日(2020.7.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】削除
【補正の内容】
【国際調査報告】
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