(57)【要約】本発明は、化合物、その組成物、およびそれを使用する方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、ｐＳ６Ｋによって測定して強力なｍＴＯＲＣ１阻害剤である、新規のラパマイシン類似体を提供する。ラパマイシンおよびエベロリムスとは異なり、これらの化合物は、比較的長い時点（例えば、２４時間および４８時間）でｐＡＫＴを阻害しない。これらの化合物はまた、ラパマイシンと比べて向上した溶解性および向上した薬物動態を示す。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化２７３】
2021528396.tif 000337
の化合物、またはその薬学的に許容される塩［式中、
環Ａは、ラパマイシンまたはその類似体の一価の誘導体であり、
Ｒ１は、前記ラパマイシンまたはその類似体のＣ７ヒドロキシル位でそれに結合し、
Ｒ１は、必要に応じて置換された、直鎖状または分岐状の飽和または不飽和の一価のＣ３〜３０炭化水素鎖であり、Ｒ１の１つまたは複数のメチレン単位は、必要に応じて、かつ独立して、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、もしくは−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する、６〜１８員の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環によって置き換えられる、または
Ｒ１は、式Ｐ−０：
【化２７４】
2021528396.tif 000338
（式中、
【化２７５】
2021528396.tif 000339
は、環Ａへの結合点を示し、
各Ｚは独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、または−ＳＯ２−であり、
ｎは、約２〜約３００であり、
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基である）
から選択される］
であって、前記化合物が、
【化２７６】
2021528396.tif 000340
以外であることを条件とする、化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
環Ａがラパマイシンおよびエベロリムスから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、必要に応じて置換された、直鎖状または分岐状の飽和または不飽和の一価のＣ３〜３０炭化水素鎖であり、Ｒ１の１つまたは複数のメチレン単位が、必要に応じて、かつ独立して、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２によって置き換えられる、請求項１または２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、必要に応じて置換された、直鎖状または分岐状の飽和または不飽和の一価のＣ３〜３０炭化水素鎖であり、Ｒ１の１つまたは複数のメチレン単位が、必要に応じて、かつ独立して、−Ｏ−または−Ｓ−によって置き換えられる、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が
【化２７７】
2021528396.tif 000341
から選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する、６〜１８員の飽和または部分的に不飽和の複素環式環である、請求項１または請求項２のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
式ＩＩ：
【化２７８】
2021528396.tif 000342
の化合物、またはその薬学的に許容される塩［式中、
Ｒ１は、必要に応じて置換された、直鎖状または分岐状の飽和または不飽和の一価のＣ３〜３０炭化水素鎖であり、Ｒ１の１つまたは複数のメチレン単位は、必要に応じて、かつ独立して、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、もしくは−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する、６〜１８員の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環によって置き換えられる、または
Ｒ１は、式Ｐ−０：
【化２７９】
2021528396.tif 000343
（式中、
【化２８０】
2021528396.tif 000344
は、Ｃ−７ヒドロキシル位への結合点を示し、
各Ｚは独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、または−ＳＯ２−であり、
ｎは、約２〜約３００であり、
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基である）
から選択される］。
【請求項８】
Ｒ１が、必要に応じて置換された、直鎖状または分岐状の飽和または不飽和の一価のＣ３〜３０炭化水素鎖であり、Ｒ１の１つまたは複数のメチレン単位が、必要に応じて、かつ独立して、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２によって置き換えられる、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、必要に応じて置換された、直鎖状または分岐状の飽和または不飽和の一価のＣ３〜３０炭化水素鎖であり、Ｒ１の１つまたは複数のメチレン単位が、必要に応じて、かつ独立して、−Ｏ−または、−Ｓ−によって置き換えられる、請求項７または８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が
【化２８１】
2021528396.tif 000345
から選択される、請求項７〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する、６〜１８員の飽和または部分的に不飽和の複素環式環である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩ：
【化２８２】
2021528396.tif 000346
【化２８３】
2021528396.tif 000347
【化２８４】
2021528396.tif 000348
またはその薬学的に許容される塩
のいずれか１つから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ａおよびＩＩＩ−ｂ：
【化２８５】
2021528396.tif 000349
【化２８６】
2021528396.tif 000350
またはその薬学的に許容される塩
のいずれか１つから選択される、請求項１または請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、
【化２８７】
2021528396.tif 000351
【化２８８】
2021528396.tif 000352
から選択される、請求項１、７、１２または１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
式ＸＩＩ−ａ、ＸＩＩ−ｂ、ＸＩＩＩ−ａおよびＸＩＩＩ−ｂ：
【化２８９】
2021528396.tif 000353
【化２９０】
2021528396.tif 000354
またはその薬学的に許容される塩
のいずれかから選択される、請求項１または請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
表１に表示されるものから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物、および薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む、薬学的に許容される組成物。
【請求項１８】
それを必要とする患者においてｍＴＯＲＣ媒介性疾患、障害または状態を処置する方法であって、前記患者に、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物またはその医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項１９】
前記ｍＴＯＲＣ媒介性疾患、障害または状態が、糖尿病性腎症、１型糖尿病および２型糖尿病の腎臓に関連する合併症、常染色体優勢多発性嚢胞腎（ＡＤＰＫＤ）、常染色体劣性多発性嚢胞腎（ＡＲＰＫＤ）、嚢胞形成または嚢胞発生に関連付けられる腎臓病、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）および腎臓硬化に関連付けられる他の疾患、ラミノパチー、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、緑内障、加齢に関連する網膜疾患、免疫系の老化、呼吸器感染症、尿路感染症、心不全、変形性関節症、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記化合物との組合せの追加の治療剤を投与するステップをさらに含む、請求項１８または１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
それを必要とする患者においてｍＴＯＲＣ媒介性障害を処置するための医薬の製造のための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物または組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｍＴＯＲＣ１活性をモジュレートするために有用な化合物および方法に関する。本発明はまた、提供される本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物、および種々の障害の処置にそのような組成物を使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
ｍＴＯＲ複合体１（ｍＴＯＲＣ１）は、タンパク質、脂質およびオルガネラの生合成を含む多くの同化プロセスを促進することによって、ならびにオートファジーなどの異化プロセスを制限することによって、細胞成長および増殖を正に調節する。ｍＴＯＲＣ１の機能に関する知識の多くは、細菌マクロライドであるラパマイシンの使用からもたらされる。細胞に進入すると、ラパマイシンは、１２ｋＤａ（ＦＫＢＰ１２）のＦＫ５０６結合タンパク質に結合し、ｍＴＯＲのＦＫＢＰ１２−ラパマイシン結合ドメイン（ＦＲＢ）と相互作用し、したがってｍＴＯＲＣ１の機能を阻害する（Guertin,  D.A.  &  Sabatini,  D.M.  Cancer  Cell  12(1):  9-22  (2007)）。ｍＴＯＲＣ１に対するその作用とは対照的に、ＦＫＢＰ１２−ラパマイシンは、ｍＴＯＲ複合体２（ｍＴＯＲＣ２）とは物理的に相互作用できず、強く阻害することもできない（Janinto,  E.  et  al.,  Nat.  Cell  Bio.,  6(11):  1122-8  (2004)；SarbassoV,  D.D.  et  al.,  Curr.  Biol.  14(14):  1296-302  (2004)）。こうした観察に基づき、ｍＴＯＲＣ１とｍＴＯＲＣ２は、それぞれ、ラパマイシン感受性複合体およびラパマイシン非感受性複合体と特徴付けられてきた。しかし、一部の場合において、長時間のラパマイシン処理は、そのアセンブリを遮断することによってｍＴＯＲＣ２の活性を阻害することができるため、このパラダイムは完全には正確でない可能性がある（SarbassoV,  D.D.  et  al.,  Mol.  Cell,  22(2):  159-68  (2006)）。さらに、最近の報告により、ｍＴＯＲＣ１の重要な機能は、ラパマイシンによる阻害に抵抗性であることが提案されている（Choo,  A.Y.  et  al.,  Proc.  Natl.  Acad.  Sci.,  105(45):  17414-9  (2008)；Feldman,  M.E.  et  al.,  PLoS  Biol.,  7(2):e38  (2009)；Garcia-Martinez,  J.M.  et  al.,  Biochem  J.,  421(1):  29-42  (2009)；Thoreen,  C.C.  et  al.,  J.  Biol.  Chem.,  284(12):  8023-32  (2009)）。したがって、ｍＴＯＲＣ１の選択的な阻害により、タンパク質の合成および細胞代謝の調節不全が関与する疾患を処置することが可能になる。さらに、ｍＴＯＲＣ１活性化経路の調節のこの詳細な理解は、ｍＴＯＲＣ１の活性を、その機能の範囲にわたってモジュレートすることによって、異常な疾患プロセスを調節するための新しい戦略の発見を可能にする。
【０００３】
多くの疾患が、上記の事象によって引き起こされる異常な細胞応答に関連付けられる。これらの疾患としては、これらに限定されないが、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝性疾患、神経および神経変性疾患、がん、心血管疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病ならびにホルモン関連疾患が挙げられる。
【０００４】
機構的ラパマイシン標的タンパク質複合体１（ｍＴＯＲＣ１）は、成長因子、細胞ストレス、ならびに栄養およびエネルギーレベルなどの、多様な環境の合図を感知する主要な成長調節因子である。活性化されると、ｍＴＯＲＣ１は、ｍＲＮＡ翻訳および脂質合成などの同化プロセスを増強する基質をリン酸化し、オートファジーなどの異化プロセスを制限する。ｍＴＯＲＣ１の調節不全は、特に、糖尿病、てんかん、神経変性、免疫応答、骨格筋成長の抑制、およびがんを含む多種多様な疾患で生じる（Howell,  J.J.  et  al.,  Biochem.  SＯＣ.  Trans.,  41:  906-12  (2013)；Kim,  S.G.  et  al.,  Molecular  and  cells,  35(6):  463-73  (2013)；Laplante,  M.  &  Sabatini,  D.M.,  Cell,  149(2):  274-93  (2012)）。
【０００５】
ラパマイシンは当初、イースター島の土壌試料からのＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓによって産生される抗真菌代謝産物として発見された。その後、ラパマイシンは、哺乳動物細胞において免疫抑制および抗増殖特性を有することが見出され、ラパマイシンの作用様式を特定することへの関心が高まった。ラパマイシンは、Ｓ６Ｋ１のリン酸化の強力な阻害剤であることが示された。同時に、酵母および動物細胞においてラパマイシン標的タンパク質（ＴＯＲ）が特定された。ラパマイシンは、１２ｋＤａのＦＫ５０６結合タンパク質（ＦＫＢＰ１２）と機能獲得型の複合体を形成し、この複合体は、哺乳類ＴＯＲ（（ｍＴＯＲ、機構的ＴＯＲとしても公知））複合体１（ｍＴＯＲＣ１）に結合し、そのアロステリック阻害剤として特異的に作用する。
【０００６】
ｍＴＯＲの生化学および遺伝子分析により、ｍＴＯＲは、２つの機能的に顕著に異なる複合体に存在することが実証された。ｍＴＯＲＣ１のコア成分は、ｍＴＯＲ、哺乳類致死性ＳＥＣ−１３タンパク質８（ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｌｅｔｈａｌ  ｗｉｔｈ  ｓｅｃ−１３  ｐｒｏｔｅｉｎ８）（ｍＬＳＴ８）およびＴＯＲの調節関連タンパク質（ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｏｆ  ＴＯＲ）（Ｒａｐｔｏｒ）からなる。さらなる成分は、ＤＥＰドメイン含有ｍＴＯＲ相互作用タンパク質（ＤＥＰ−ｄｏｍａｉｎ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｍＴＯＲ−ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ）（ＤＥＰＴＯＲ）および４０ｋＤａのプロリンリッチＡｋｔ基質（Ｐｒｏｌｉｎｅ−ｒｉｃｈ  Ａｋｔ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  ４０  ｋＤａ）（ＰＲＡＳ４０）を含む。
【０００７】
ｍＴＯＲ複合体２（ｍＴＯＲＣ２）のコアは、ｍＴＯＲ、ラパマイシン非感受性ｍＴＯＲコンパニオン（Ｒｉｃｔｏｒ）、ストレス活性化タンパク質キナーゼ相互作用タンパク質１（ｍＳＩＮ１）およびｍＬＳＴ８で構成される。Ｐｒｏｔｅｉｎ  ｏｂｓｅｒｖｅｄ  ｗｉｔｈ  ｒｉｃｔｏｒ１／２（ｐｒｏｔｏｒ１／２）およびＤＥＰＴＯＲが、さらなる調節性成分である。Ｓ６キナーゼ１（Ｓ６Ｋ１）および真核生物翻訳開始因子ｅＩＦ４Ｅ結合タンパク質１（４Ｅ−ＢＰ１）は、ｍＴＯＲＣ１の２つの十分に特徴付けられた基質であり、ＡＫＴは、ｍＴＯＲＣ２の十分に特徴付けられた基質である（Li,  J.  et  al.,  Cell  Met.,  19(3):373-9  (2014)）。
【０００８】
ＦＫＢＰ１２−ラパマイシンはｍＴＯＲＣ２に結合しないため、ラパマイシンは当初、ｍＴＯＲＣ１のみを阻害すると考えられた（SarbassoV,  D.D.  et  al.,  Curr.  Biol.,  14(14):  1296-302  (2004)）。しかし２００６年に、ラパマイシンは、ｍＴＯＲＣ２のアセンブリおよび機能を抑制し、ｐＡｋｔを阻害することが示された（SarbassoV,  D.D.  et  al.,  Molecular  Cell,  22(2):  159-68  (2006)）。複数の細胞系で、Ａｋｔ（ｍＴＯＲＣ２の基質）のＳ４７３およびＳ６Ｋ１（ｍＴＯＲＣ１の基質）のＴ３８９のリン酸化に対するラパマイシンの作用が比較された。ＰＣ３、ＨＥＫ−２９３Ｔ、ＨｅＬａおよびＨ４６０細胞では、ラパマイシンによる１または２４時間の処理によって、ｍＴＯＲＣ１の阻害と一致してＳ６Ｋ１のリン酸化が阻害された。ラパマイシンによるＳ６Ｋ１の選択的阻害は、Ａｋｔのリン酸化の増加をもたらすはずであり、実際、これはＨｅＬａ細胞で報告されていることである。しかし、ＰＣ３細胞では、この薬物はＡｋｔのリン酸化を大きく減少させ、ラパマイシンはこの細胞系では選択的ではないことが示唆される。ＨＥＫ−２９３Ｔ細胞では、ｐＡＫＴの部分的な阻害が観察される。ラパマイシンは、細胞系の約３分の１でＡｋｔのリン酸化の強いまたは部分的な阻害を生じた一方、他の細胞系では、この薬物はＡｋｔのリン酸化に影響を及ぼさなかった、または増加させた。内皮および筋細胞を含む初代および非形質転換細胞系でも、２４時間後にｐＡＫＴの阻害が観察される。ラパマイシンは、この薬物で毎日１週間処置されたマウスが胸腺、脂肪組織、心臓および肺でＡｋｔのリン酸化の減少を示したことから、ｉｎ  ｖｉｖｏでｐＡＫＴを阻害することも示された。これらの知見により、ラパマイシンによるＡｋｔのリン酸化の阻害は、正常な細胞系、がん細胞系およびｉｎ  ｖｉｖｏで一般的でありかつ生じることが実証された。
【０００９】
Sarbassov  et  al.により、ラパマイシンおよびその類似体（ＣＣＩ７７９、エベロリムスとしても公知のＲＡＤ００１、ＡＰ２３５７３）は、ある特定の細胞系および組織においてｍＴＯＲＣ２の機能を阻害できることが結論付けられた。Ａｋｔのラパマイシン媒介性阻害は、この薬物の副作用を説明するのに役立つ可能性がある。例えば、ラパマイシンは、インスリン刺激性のＡｋｔ活性が脂肪分解の抑制に重要な役割を果たす組織の種類である脂肪組織において、Ａｋｔのリン酸化を強く阻害する。脂肪細胞においてラパマイシンがＡｋｔを阻害すると、インスリンの存在下でも脂肪分解が高く維持される可能性があり、血漿に遊離脂肪酸が蓄積し、これが肝臓によって使用されて、トリグリセリドが生成する場合があり、これによってラパマイシンで処置される患者で一般的に見られる高脂血症の分子機構がもたらされる。
【００１０】
Pereira  et  al.  (Mol  Cell  Endocrinol.,  355(1):  96-105  (2012))は、ヒトのドナーの脂肪生検によって得られた脂肪細胞において、ラパマイシンのグルコース取込みおよびインスリンシグナル伝達タンパク質に対する作用を探究している。治療濃度（０．０１μＭ）で、ラパマイシンはＡＫＴ（ＰＫＢ）のＳｅｒ４７３のリン酸化を低減させ、インスリンシグナル伝達の傷害によって、ヒトの脂肪細胞におけるグルコース取込みを低減させた。
【００１１】
Lamming  et  al.  (Science.,  335(6076):  1638-1643  (2012))は、ラパマイシンが、ｉｎ  ｖｉｖｏでｍＴＯＲＣ２を破壊したこと、およびインスリン媒介性の肝糖新生の抑制にｍＴＯＲＣ２が必要とされたことを実証した。
【００１２】
同様の結果がヒトで示されている。Di  Paolo  et  al.は、ヒトにおいて同様の知見を発表している（JASN,  17(8):  2236-2244  (2006)）。彼らの研究の主な目的は、ＡＫＴの活性化に対するラパマイシンへの長時間曝露の作用を、細胞成長および生存の調節、ならびに栄養素および成長因子に対する細胞応答におけるその重要な役割の観点から突き止めることであった。彼らは、ｍＴＯＲの阻害は、基礎およびインスリン誘導性のＡＫＴリン酸化の著しい下方調節に関連付けられることを見出した。ＡＫＴは、インスリンの代謝作用の多くを主に担うため、ＡＫＴの活性化の低下は、腎移植レシピエントにおけるインスリン抵抗性の増大と大きく相関することが結論付けられた。
【００１３】
Kennedy  et  al.は近年、代謝および加齢におけるｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の役割について考察している（Cell  Metab.,  23(6):  990-1003  (2016)）。
【００１４】
驚くべきことに、提供された化合物は、長期間（例えば、８時間、２４時間、３０時間および４８時間）にわたってｍＴＯＲＣ１を阻害するが、ｍＴＯＲＣ２には影響を及ぼさない（ｐＡＫＴに対するそれらの影響によって測定して）ことが見出された。この新規の活性は、ラパマイシンおよびその類似体のＣ−７位における十分に大きな基の存在に基づいて予測される。ラパマイシンに見られるＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＢｎなどの、この位置の小さな置換基は、２４時間でｍＴＯＲＣ２に対する選択性をもたらさない。ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたはＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨなどの中程度の長さの基は、２４時間でｍＴＯＲＣ２に対して部分的な選択性を示すが、依然としてある程度のレベルの阻害を示す。比較すると、本発明のもの（例えば、Ｉ−１９）などの比較的大きな基は、ｐＡＫＴの影響によって測定して、ｍＴＯＲＣ２に対する著しい選択性をもたらす。
【００１５】
この置換基の場所も、観察される選択性にとって非常に重要である。例えば、４３位への比較的大きな置換基の導入は、本出願で特許請求されるこの固有の選択性プロファイルをもたらさない。
【００１６】
明確にするために、Ｃ−７およびＣ−４３位が付記されたラパマイシンの構造を以下に再現する。
【化１】
2021528396.tif 000002
【００１７】
一部の実施形態では、本発明は、ｐＳ６Ｋによって測定して強力なｍＴＯＲＣ１阻害剤である、新規のラパマイシン類似体を提供する。ラパマイシンおよびエベロリムスとは異なり、これらの化合物は、比較的長い時点（例えば、２４時間および４８時間）でｐＡＫＴを阻害しない。これらの化合物はまた、ラパマイシンと比べて向上した溶解性および向上した薬物動態を示す。
ｍＴＯＲＣ１の阻害剤として本発明で利用される化合物の活性は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｖｉｖｏまたは細胞系においてアッセイされてもよい。ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイは、ｍＴＯＲＣ１の阻害を決定するアッセイを含む。ｍＴＯＲＣ１の阻害剤として本発明で利用される化合物をアッセイするための詳細な条件は、当業者に周知である。そのような方法は、Liu  et  al.,  Cancer  Research,  73(8):  2574-86  (2013)およびLiu  et  al.,  J.  Biological  Chemistry  287(13):  9742-52  (2012)によって詳述される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Guertin,  D.A.  &  Sabatini,  D.M.  Cancer  Cell  12(1):  9-22  (2007)
【非特許文献２】Janinto,  E.  et  al.,  Nat.  Cell  Bio.,  6(11):  1122-8  (2004)
【非特許文献３】SarbassoV,  D.D.  et  al.,  Curr.  Biol.  14(14):  1296-302  (2004)
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明の化合物およびその薬学的に許容される組成物は、ｍＴＯＲＣ１の阻害剤として有効であることがこれまでに見出された。そのような化合物は、一般式Ｉ：
【化２】
2021528396.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、環ＡおよびＲ１は、本明細書で定義および記載される通りである。
【００２０】
本発明の化合物およびその薬学的に許容される組成物は、ｍＴＯＲＣ１に関連付けられる種々の疾患、障害または状態を処置するために有用である。そのような疾患、障害または状態としては、本明細書に記載されるものが挙げられる。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図１は、ＰＣ３細胞をラパマイシンまたは本発明の化合物（Ｉ−４０）で２４および４８時間処理した後に実施した、２つのウエスタンブロットの比較を示す。染色は、両方の時点でのラパマイシンとＩ−４０の両方についてのｍＴＯＲＣ１経路の強い阻害を示す。対照的に、ｍＴＯＲＣ２経路は、ラパマイシンによって２４時間目と４８時間目の両方で阻害されたが、Ａｋｔリン酸化の阻害の欠如によって実証されるように、Ｉ−４０によっては阻害されない。
【００２２】
【図２】図２は、ＰＣ３細胞をラパマイシンまたは本発明の化合物（Ｉ−４０）で３０、１５または５分間処理した後に実施した、３つのウエスタンブロットの比較を示す。染色は、ラパマイシンとＩ−４０の両方についての、ｍＴＯＲＣ１経路の時間依存的阻害を示す。
【００２３】
【図３】図３は、ＰＣ３細胞を、ラパマイシン、テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムス、または本発明の化合物（Ｉ−１１８）で２４時間処理した後に実施したウエスタンブロットを示す。染色は、すべての化合物についてのｍＴＯＲＣ１経路の強い阻害、およびＩ−１１８によるｍＴＯＲＣ１の中等度の濃度依存的阻害を示す。重大なことに、ラパマイシン、テムシロリムス、エベロリムス、およびリダフォロリムスは、ｍＴＯＲＣ２経路の用量依存的阻害を示すが、Ｉ−１１８は、Ａｋｔリン酸化の阻害の欠如によって実証される通り、ｍＴＯＲＣ２経路を阻害しない。
【００２４】
【図４】図４は、ＰＣ３細胞をラパマイシンまたは本発明の化合物（Ｉ−１０６、Ｉ−１１３およびＩ−１１８）で２４時間処理した後に実施したウエスタンブロットを示す。染色は、試験された各化合物についてのｍＴＯＲＣ１経路の強い阻害を示し、４Ｅ−ＢＰ１リン酸化の阻害を示さない。重大なことに、本発明の化合物は、Ａｋｔリン酸化の阻害の欠如によって実証されるように、ｍＴＯＲＣ２を阻害しない。
【００２５】
【図５】図５は、ＰＣ３細胞をラパマイシンまたは本発明の化合物（Ｉ−１１７、Ｉ−１０２、Ｉ−１０３およびＩ−３９）で２４時間処理した後に実施したウエスタンブロットを示す。染色は、試験された各化合物についてのｍＴＯＲＣ１経路の強い阻害を示し、４Ｅ−ＢＰ１リン酸化の阻害を示さない。重大なことに、本発明の化合物は、Ａｋｔリン酸化の阻害の欠如によって実証されるように、ｍＴＯＲＣ２を阻害しない。
【００２６】
【図６】図６は、ＰＣ３細胞をラパマイシンまたは本発明の化合物（Ｉ−１１７、Ｉ−９９、Ｉ−１００およびＩ−１０１）で２４時間処理した後に実施したウエスタンブロットを示す。染色は、ラパマイシン、Ｉ−１１７、Ｉ−１００およびＩ−１０１についてのｍＴＯＲＣ１経路の強い阻害、ならびにＩ−９９についてのｍＴＯＲＣ１経路の認識可能な濃度依存的阻害を示す。重大なことに、本発明の化合物は、Ａｋｔリン酸化の阻害の欠如によって実証されるように、ｍＴＯＲＣ２を阻害しない。
【００２７】
【図７】図７は、ＰＣ３細胞をラパマイシンまたは本発明の化合物（Ｉ−１１７）で２４時間処理した後に実施したウエスタンブロットを示す。染色は、試験された両方の化合物についてのｍＴＯＲＣ１経路の強い阻害を示す。重大なことに、本発明の化合物は、Ａｋｔリン酸化の阻害の欠如によって実証されるように、ｍＴＯＲＣ２を阻害しない。
【００２８】
【図８】図８は、ＰＣ３細胞をラパマイシンまたは本発明の化合物（Ｉ−３９、Ｉ−１０１およびＩ−９９）で２４時間処理した後に実施したウエスタンブロットを示す。染色は、ラパマイシンおよびＩ−３９についてのｍＴＯＲＣ１経路の強い阻害、ならびにＩ−１０１およびＩ−９９についてのｍＴＯＲＣ１経路の認識可能な濃度依存的阻害を示す。重大なことに、本発明の化合物は、Ａｋｔリン酸化の阻害の欠如によって実証されるように、ｍＴＯＲＣ２を阻害しない。
【００２９】
【図９】図９は、ＰＣ３細胞をラパマイシンまたは本発明の化合物（Ｉ−９８およびＩ−９７）で２４時間処理した後に実施したウエスタンブロットを示す。染色は、ラパマイシンおよびＩ−９８についてのｍＴＯＲＣ１経路の強い阻害、ならびにＩ−１０１およびＩ−９９についてのｍＴＯＲＣ１経路の中等度の濃度依存的阻害を示す。重大なことに、本発明の化合物は、Ａｋｔリン酸化の阻害の欠如によって実証されるように、ｍＴＯＲＣ２を阻害しない。
【００３０】
【図１０】図１０は、ＰＣ３細胞をラパマイシンまたは本発明の化合物（Ｉ−９６およびＩ−１００）で２４時間処理した後に実施したウエスタンブロットを示す。染色は、すべての試験された化合物についてのｍＴＯＲＣ１経路の強い阻害を示す。重大なことに、本発明の化合物は、Ａｋｔリン酸化の阻害の欠如によって実証されるように、ｍＴＯＲＣ２を阻害しない。
【００３１】
【図１１】図１１は、ＰＣ３細胞を、ラパマイシン、エベロリムスまたは本発明の化合物（Ｉ−７）で９０分間処理した後に実施したウエスタンブロットを示す。染色は、ラパマイシンおよびエベロリムスについてのｍＴＯＲＣ１経路の強い阻害、ならびにＩ−７についてのｍＴＯＲＣ１経路の中等度の濃度依存的阻害を示す。重大なことに、本発明の化合物は、Ａｋｔリン酸化の阻害の欠如によって実証されるように、ｍＴＯＲＣ２を阻害しない。
【００３２】
【図１２】図１２は、ＰＣ３細胞をラパマイシン、エベロリムスまたは本発明の化合物（Ｉ−７）で２４時間処理した後に実施したウエスタンブロットを示す。染色は、ラパマイシンおよびエベロリムスについてのｍＴＯＲＣ１経路の強い阻害、ならびにＩ−７についてのｍＴＯＲＣ１経路の中等度の濃度依存的阻害を示す。重大なことに、本発明の化合物は、Ａｋｔリン酸化の阻害の欠如によって実証されるように、ｍＴＯＲＣ２を阻害しない。
【００３３】
【図１３】図１３は、Ｊｕｒｋａｔ細胞をエベロリムスまたは本発明の化合物（Ｉ−４０およびＩ−１１７）で２４時間処理した後に実施した２つのウエスタンブロットを示す。染色は、すべての試験された化合物についてのｍＴＯＲＣ１経路の強い阻害を示す。重大なことに、本発明の化合物は、Ａｋｔリン酸化の阻害の欠如によって実証されるように、ｍＴＯＲＣ２を阻害しない。
【００３４】
【図１４】図１４は、結節性硬化症（ＴＳＣ２）陰性（ＴＳＣ−／−）ＭＥＦ細胞をエベロリムスまたは本発明の化合物（Ｉ−４０、Ｉ−７およびＩ−１１７）で９０分間処理した後に実施した２つのウエスタンブロットを示す。染色は、エベロリムス、Ｉ−４０およびＩ−１１７についてのｍＴＯＲＣ１経路の強い阻害、ならびにＩ−７についてのｍＴＯＲＣ１経路の認識可能な濃度依存的阻害を示す。重大なことに、本発明の化合物は、Ａｋｔリン酸化の阻害の欠如によって実証されるように、ｍＴＯＲＣ２を阻害しない。
【００３５】
【図１５】図１５は、結節性硬化症２型（ＴＳＣ２）陽性（ＴＳＣ＋／＋）ＭＥＦ細胞をエベロリムスまたは本発明の化合物（Ｉ−４０、Ｉ−７およびＩ−１１７）で９０分間処理した後に実施した２つのウエスタンブロットを示す。染色は、エベロリムスおよびＩ−４０についてのｍＴＯＲＣ１経路の強い阻害、Ｉ−１１７についてのｍＴＯＲＣ１経路の中等度の濃度依存的阻害、ならびにＩ−７についてのｍＴＯＲＣ１経路の認識可能な濃度依存的阻害を示す。重大なことに、本発明の化合物は、Ａｋｔリン酸化の阻害の欠如によって実証されるように、ｍＴＯＲＣ２を阻害しない。
【００３６】
【図１６】図１６は、ＴＳＣ−／−  ＭＥＦ細胞をエベロリムスまたは本発明の化合物（Ｉ−４０、Ｉ−７およびＩ−１１７）で２４時間処理した後に実施した２つのウエスタンブロットを示す。染色は、エベロリムス、Ｉ−４０およびＩ−１１７についてのｍＴＯＲＣ１経路の強い阻害、ならびにＩ−７についてのｍＴＯＲＣ１経路の認識可能な濃度依存的阻害を示す。重大なことに、本発明の化合物は、Ａｋｔリン酸化の阻害の欠如によって実証されるように、ｍＴＯＲＣ２を阻害しない。
【００３７】
【図１７】図１７は、ＴＳＣ＋／＋  ＭＥＦ細胞をエベロリムスまたは本発明の化合物（Ｉ−４０およびＩ−７）で２４時間処理した後に実施した２つのウエスタンブロットを示す。染色は、エベロリムスについてのｍＴＯＲＣ１経路の強い阻害、Ｉ−４０についてのｍＴＯＲＣ１経路の中等度の濃度依存的阻害、およびＩ−７についてのｍＴＯＲＣ１経路のわずかな濃度依存的阻害を示す。重大なことに、本発明の化合物は、Ａｋｔリン酸化の阻害の欠如によって実証されるように、ｍＴＯＲＣ２を阻害しない。
【００３８】
【図１８】図１８は、ＴＳＣ−／−  ＭＥＦ細胞をエベロリムス、ラパマイシンまたは本発明の化合物（Ｉ−２およびＩ−９２）で２４時間処理した後に実施したウエスタンブロットを示す。染色は、エベロリムス、ラパマイシンおよびＩ−２についてのｍＴＯＲＣ１経路の強い阻害、ならびにＩ−９２についてのｍＴＯＲＣ１経路の中等度の濃度依存的阻害を示す。
【００３９】
【図１９】図１９は、ＴＳＣ＋／＋  ＭＥＦ細胞をエベロリムス、ラパマイシンまたは本発明の化合物（Ｉ−２およびＩ−９２）で２４時間処理した後に実施したウエスタンブロットを示す。染色は、エベロリムス、ラパマイシンについてのｍＴＯＲＣ１経路の強い阻害、ならびにＩ−２およびＩ−９２についてのｍＴＯＲＣ１経路の中等度の濃度依存的阻害を示す。重大なことに、本発明の化合物は、Ａｋｔリン酸化の阻害の欠如によって実証されるように、ｍＴＯＲＣ２を阻害しない。
【００４０】
【図２０】図２０は、ＴＳＣ＋／＋  ＭＥＦ細胞をエベロリムスまたは本発明の化合物（Ｉ−２０、Ｉ−４０およびＩ−３６）で２４時間処理した後に実施したウエスタンブロットを示す。染色は、エベロリムスについてのｍＴＯＲＣ１経路の強い阻害、ならびにＩ−２０、Ｉ−４０およびＩ−３６についてのｍＴＯＲＣ１経路の中等度の濃度依存的阻害を示す。重大なことに、本発明の化合物は、Ａｋｔリン酸化の阻害の欠如によって実証されるように、ｍＴＯＲＣ２を阻害しない。
【００４１】
【図２１】図２１は、ＴＳＣ＋／＋  ＭＥＦ細胞をエベロリムスまたは本発明の化合物（Ｉ−３５、Ｉ−７およびＩ−２６）で２４時間処理した後に実施したウエスタンブロットを示す。染色は、エベロリムスについてのｍＴＯＲＣ１経路の強い阻害、ならびにＩ−３５、Ｉ−７およびＩ−２６についてのｍＴＯＲＣ１経路のわずかな濃度依存的阻害を示す。重大なことに、本発明の化合物は、Ａｋｔリン酸化の阻害の欠如によって実証されるように、ｍＴＯＲＣ２を阻害しない。
【００４２】
【図２２】図２２は、ＴＳＣ＋／＋  ＭＥＦ細胞をエベロリムスまたは本発明の化合物（Ｉ−９、Ｉ−９７およびＩ−９８）で２４時間処理した後に実施したウエスタンブロットを示す。染色は、エベロリムスについてのｍＴＯＲＣ１経路の強い阻害、Ｉ−９、Ｉ−９７およびＩ−９８についてのｍＴＯＲＣ１経路のわずかな濃度依存的阻害を示す。重大なことに、本発明の化合物は、Ａｋｔリン酸化の阻害の欠如によって実証されるように、ｍＴＯＲＣ２を阻害しない。
【００４３】
【図２３】図２３は、ＴＳＣ＋／＋  ＭＥＦ細胞をエベロリムスまたは本発明の化合物（Ｉ−９１）で９０分間処理した後に実施したウエスタンブロットを示す。染色は、ラパマイシンおよびＩ−９１についてのｍＴＯＲＣ１経路の強い阻害を示す。興味深いことに、Ｉ−９１は、Ａｋｔリン酸化の阻害によって実証されるように、ｍＴＯＲＣ２のある程度の阻害を示す。
【００４４】
【図２４】図２４は、ＴＳＣ＋／＋  ＭＥＦ細胞をエベロリムスまたは本発明の化合物（Ｉ−９１）で２４間処理した後に実施したウエスタンブロットを示す。染色は、ラパマイシンおよびＩ−９１についてのｍＴＯＲＣ１経路の強い阻害を示す。興味深いことに、Ｉ−９１は、Ａｋｔリン酸化の阻害によって実証されるように、ｍＴＯＲＣ２のある程度の阻害を示す。
【００４５】
【図２５】図２５は、ＴＳＣ＋／＋  ＭＥＦ細胞をエベロリムスまたは本発明の化合物（Ｉ−１０５）で９０分間処理した後に実施したウエスタンブロットを示す。染色は、ラパマイシンおよびＩ−１０５についてのｍＴＯＲＣ１経路の強い阻害を示す。重大なことに、本発明の化合物は、Ａｋｔリン酸化の阻害の欠如によって実証されるように、ｍＴＯＲＣ２を阻害しない。
【００４６】
【図２６】図２６は、ＴＳＣ＋／＋  ＭＥＦ細胞をエベロリムスまたは本発明の化合物（Ｉ−１０５）で２４時間処理した後に実施したウエスタンブロットを示す。染色は、ラパマイシンおよびＩ−１０５についてのｍＴＯＲＣ１経路の強い阻害を示す。重大なことに、本発明の化合物は、Ａｋｔリン酸化の阻害の欠如によって実証されるように、ｍＴＯＲＣ２を阻害しない。
【００４７】
【図２７】図２７は、ＰＣ３細胞をエベロリムスまたは本発明の化合物（Ｉ−２およびＩ−９２）で２４時間処理した後に実施した２つのウエスタンブロットを示す。染色は、試験された各化合物についてのｍＴＯＲＣ１経路の強い阻害を示し、４Ｅ−ＢＰ１リン酸化の阻害を示さない。重大なことに、本発明の化合物は、Ａｋｔリン酸化の阻害の欠如によって実証されるように、ｍＴＯＲＣ２を阻害しない。
【００４８】
【図２８】図２８は、ＴＳＣ＋／＋  ＭＥＦ細胞をエベロリムスまたは本発明の化合物（Ｉ−１０５）で２４時間処理した後に実施したウエスタンブロットを示す。染色は、試験された各化合物についてのｍＴＯＲＣ１経路の強い阻害を示し、４Ｅ−ＢＰ１リン酸化の阻害を示さない。重大なことに、本発明の化合物は、Ａｋｔリン酸化の阻害の欠如によって実証されるように、ｍＴＯＲＣ２を阻害しない。
【００４９】
【図２９】図２９は、ＴＳＣ＋／＋  ＭＥＦ細胞をエベロリムスまたは本発明の化合物（Ｉ−９０およびＩ−１１０）で２４時間処理した後に実施したウエスタンブロットを示す。染色は、エベロリムスおよびＩ−９０についてのｍＴＯＲＣ１経路の強い阻害、ならびにＩ−１１０についてのｍＴＯＲＣ１経路の中等度の濃度依存的阻害を示す。重大なことに、本発明の化合物は、Ａｋｔリン酸化の阻害の欠如によって実証されるように、ｍＴＯＲＣ２を阻害しない。
【００５０】
【図３０】図３０は、ＴＳＣ＋／＋  ＭＥＦ細胞をエベロリムスまたは本発明の化合物（Ｉ−１１５）で２４時間処理した後に実施したウエスタンブロットを示す。染色は、エベロリムスについてのｍＴＯＲＣ１経路の強い阻害、およびＩ−１１５についてのｍＴＯＲＣ１経路の中等度の濃度依存的阻害を示す。重大なことに、本発明の化合物は、Ａｋｔリン酸化の阻害の欠如によって実証されるように、ｍＴＯＲＣ２を阻害しない。
【００５１】
【図３１】図３１は、野生型ＭＥＦ細胞をエベロリムスまたは本発明の化合物（Ｉ−１０５、Ｉ−１１７、Ｉ−４０およびＩ−９０）で２４時間処理した後に実施したウエスタンブロットを示す。染色は、エベロリムスについてのｍＴＯＲＣ１経路の強い阻害、ならびにＩ−１０５、Ｉ−１１７、Ｉ−４０およびＩ−９０についてのｍＴＯＲＣ１経路の中等度の阻害を示す。重大なことに、本発明の化合物は、Ａｋｔリン酸化の阻害の欠如によって実証されるように、ｍＴＯＲＣ２を阻害しない。
【００５２】
【図３２】図３２は、野生型ＭＥＦ細胞をエベロリムスまたは本発明の化合物（Ｉ−１０５、Ｉ−１１７、Ｉ−４０およびＩ−９０）で２４時間処理した後に実施したウエスタンブロットを示す。染色は、試験された各化合物についてのｍＴＯＲＣ１経路の強い阻害を示す。重大なことに、本発明の化合物は、Ａｋｔリン酸化の阻害の欠如によって実証されるように、ｍＴＯＲＣ２を阻害しない。
【００５３】
【図３３】図３３は、野生型ＭＥＦ細胞をエベロリムスまたは本発明の化合物（Ｉ−８５およびＩ−８３）で９０分間処理した後に実施したウエスタンブロットを示す。染色は、試験された各化合物についてのｍＴＯＲＣ１経路の強い阻害を示す。重大なことに、本発明の化合物は、Ａｋｔリン酸化の阻害の欠如によって実証されるように、ｍＴＯＲＣ２を阻害しない。
【００５４】
【図３４】図３４は、野生型ＭＥＦ細胞をエベロリムスまたは本発明の化合物（Ｉ−８５およびＩ−８３）で２４時間処理した後に実施したウエスタンブロットを示す。染色は、試験された各化合物についてのｍＴＯＲＣ１経路の強い阻害を示す。重大なことに、本発明の化合物は、Ａｋｔリン酸化の阻害の欠如によって実証されるように、ｍＴＯＲＣ２を阻害しない。
【００５５】
【図３５】図３５は、ＰＣ３細胞をエベロリムスまたは本発明の化合物（Ｉ−８５およびＩ−８３）で２４時間処理した後に実施したウエスタンブロットを示す。染色は、試験された各化合物についてのｍＴＯＲＣ１経路の強い阻害を示す。
【００５６】
【図３６】図３６は、ＰＣ３細胞および野生型ＭＥＦ細胞を、エベロリムスまたは本発明の化合物（Ｉ−１１５）で２４時間処理した後に実施したウエスタンブロットを示す。染色は、ＰＣ３細胞における試験された各化合物についてのｍＴＯＲＣ１経路の強い阻害、ＷＴ  ＭＥＦ細胞におけるエベロリムスについてのｍＴＯＲＣ１経路の強い阻害、およびＷＴ  ＭＥＦ細胞におけるＩ−１１５についてのｍＴＯＲＣ１経路の中等度の濃度依存的阻害を示す。重大なことに、本発明の化合物は、Ａｋｔリン酸化の阻害の欠如によって実証されるように、ｍＴＯＲＣ２を阻害しない。
【００５７】
【図３７】図３７は、ＰＣ３細胞を、エベロリムス、本発明の化合物（Ｉ−１１７）、短鎖ＰＥＧ、短鎖ＰＥＧとの組合せのエベロリムス、または短鎖ＰＥＧとの組合せのＩ−１１７で２４時間処理した後に実施したウエスタンブロットを示す。染色は、単独および短鎖ＰＥＧとの組合せのエベロリムスおよびＩ−１１７についてのｍＴＯＲＣ１経路の強い阻害を示す。短鎖ＰＥＧは、単独ではｍＴＯＲＣ１またはｍＴＯＲＣ２の阻害を示さなかった。重大なことに、本発明の化合物は、Ａｋｔリン酸化の阻害の欠如によって実証されるように、単独または短鎖ＰＥＧとの組合せでｍＴＯＲＣ２を阻害しない。
【００５８】
【図３８】図３８は、ＰＣ３細胞をエベロリムスまたは本発明の化合物（Ｉ−７１、Ｉ−７３およびＩ−７５）で２４時間処理した後に実施したウエスタンブロットを示す。染色は、試験されたすべての化合物についてのｍＴＯＲＣ１経路の強い阻害を示す。重大なことに、本発明の化合物は、Ａｋｔリン酸化の阻害の欠如によって実証されるように、ｍＴＯＲＣ２を阻害しない。
【００５９】
【図３９】図３９は、ＰＣ３細胞をエベロリムスまたは本発明の化合物（Ｉ−８５およびＩ−８３）で２４時間処理した後に実施したウエスタンブロットを示す。染色は、試験されたすべての化合物についてのｍＴＯＲＣ１経路の強い阻害を示す。重大なことに、本発明の化合物は、Ａｋｔリン酸化の阻害の欠如によって実証されるように、ｍＴＯＲＣ２を阻害しない。
【００６０】
【図４０】図４０は、ＰＣ３細胞をエベロリムスまたは本発明の化合物（Ｉ−６５）で２４時間処理した後に実施したウエスタンブロットを示す。染色は、試験された両方の化合物についてのｍＴＯＲＣ１経路の強い阻害を示す。重大なことに、本発明の化合物は、Ａｋｔリン酸化の阻害の欠如によって実証されるように、ｍＴＯＲＣ２を阻害しない。
【００６１】
【図４１】図４１は、ＰＣ３細胞をエベロリムスまたは本発明の化合物（Ｉ−５、Ｉ−１０６およびＩ−１０２）で２４時間処理した後に実施したウエスタンブロットを示す。染色は、試験されたすべての化合物についてのｍＴＯＲＣ１経路の強い阻害を示す。重大なことに、本発明の化合物は、Ａｋｔリン酸化の阻害の欠如によって実証されるように、ｍＴＯＲＣ２を阻害しない。
【００６２】
【図４２】図４２は、ＰＣ３細胞をエベロリムスまたは本発明の化合物（Ｉ−７５、Ｉ−７１およびＩ−６２）で２４時間処理した後に実施したウエスタンブロットを示す。染色は、試験されたすべての化合物についてのｍＴＯＲＣ１経路の強い阻害を示す。重大なことに、本発明の化合物は、Ａｋｔリン酸化の阻害の欠如によって実証されるように、ｍＴＯＲＣ２を阻害しない。
【００６３】
【図４３】図４３は、痩せたＣ５７Ｂｌ／６マウスにおける耐糖能およびインスリン感受性試験の時間経過を示す。
【００６４】
【図４４】図４４は、ラパマイシン、Ｉ−４０またはビヒクルによる長時間処置の間の、痩せたＣ５７Ｂｌ／６マウスにおける腹腔内耐糖能試験の結果を示す。＊＊＊Ｐ＜０．００１；＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１；一元配置ＡＮＯＶＡであり、バーはすべて平均およびＳＤを示す。
【００６５】
【図４５】図４５は、ラパマイシン、Ｉ−４０またはビヒクルによる長時間処置の間の、痩せたＣ５７Ｂｌ／６マウスにおけるグルコースクリアランスの曲線下面積（ＡＵＣ）を示す。＊＊＊Ｐ＜０．００１；Ｔ検定であり、バーはすべて平均およびＳＤを示す。
【００６６】
【図４６】図４６は、ＡＫＩ／ＣＫＤマウスモデルからの腎臓組織のシリウスレッド染色を示す。
【００６７】
【図４７】図４７は、エベロリムス、Ｉ−４０、Ｉ−１１７またはビヒクルによる処置後のＡＫＩ／ＣＫＤマウスモデルにおける、腎臓組織の線維症の面積パーセントを示す。ビヒクルと比較して＊Ｐ＝０．０２、ｔ検定。
【００６８】
【図４８】図４８は、ビヒクルまたはＩ−４０による処置後のＡＫＩ／ＣＫＤマウスモデルにおけるコラーゲンＩのｍＲＮＡ発現を示す。＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１対偽；††Ｐ＜０．０１対ビヒクル。
【００６９】
【図４９】図４９は、ビヒクルまたはＩ−４０による処置後のＡＫＩ／ＣＫＤマウスモデルにおけるコラーゲンＩＩＩのｍＲＮＡ発現を示す。＊＊Ｐ＜０．０１対偽；†Ｐ＜０．０５対ビヒクル。
【００７０】
【図５０】図５０は、ビヒクルまたはＩ−４０による処置後のＡＫＩ／ＣＫＤマウスモデルにおけるフィブロネクチンのｍＲＮＡ発現を示す。＊＊Ｐ＜０．０１対偽；†Ｐ＜０．０５対ビヒクル。
【００７１】
【図５１】図５１は、ビヒクルまたはＩ−４０による処置後のＡＫＩ／ＣＫＤマウスモデルにおける、マクロファージによって浸潤された腎臓組織の面積を示す。＊Ｐ＜０．０５、＊＊＊Ｐ＜０．００１対偽；††Ｐ＜０．０５対ビヒクル。
【００７２】
【図５２】図５２は、ラパマイシン、エベロリムス、Ｉ−４０またはＩ−１１７による処置後の同種ＭＬＲアッセイにおける、ＩＦＮ−γ産生の阻害パーセントを示す。
【発明を実施するための形態】
【００７３】
Ｉ．本発明のある特定の実施形態の一般的な説明
ある特定の実施形態では、本発明は、式Ｉ：
【化３】
2021528396.tif 000004
の化合物、またはその薬学的に許容される塩［式中、
環Ａは、ラパマイシンまたはその類似体（すなわち、ラパログ）の一価の誘導体であり、
Ｒ１は、ラパマイシンまたはその類似体のＣ−７ヒドロキシル位でそれに結合し、
Ｒ１は、必要に応じて置換された、直鎖状または分岐状の飽和または不飽和の一価のＣ３〜３０炭化水素鎖であり、Ｒ１の１つまたは複数のメチレン単位は、必要に応じて、かつ独立して、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、もしくは−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する、６〜１８員の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環によって置き換えられる、または
Ｒ１は、式Ｐ−０：
【化４】
2021528396.tif 000005
（式中、
【化５】
2021528396.tif 000006
は、環Ａへの結合点を示し、
各Ｚは独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、または−ＳＯ２−であり、
ｎは、約２〜約３００であり、
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基である）
から選択される］
を提供する。
【００７４】
一部の実施形態では、本発明は、
【化６】
2021528396.tif 000007
から選択されるもの以外の、式Ｉの化合物を提供する。
２．化合物および定義：
【００７５】
本発明の化合物は、本明細書に概して記載されるものを含み、かつ本明細書に開示されるクラス、サブクラス、および種によってさらに例示される。本明細書で使用される場合、別段示されない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明の目的では、化学元素は、Handbook  of  Chemistry  and  Physics,  75th  EdのＣＡＳバージョンの元素周期表に従って特定される。さらに、有機化学の一般原理は、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる、"Organic  Chemistry",  Thomas  Sorrell,  UniVersity  Science  Books,  Sausalito:    1999および"March's  AdVanced  Organic  Chemistry",  5th  Ed.,  Ed.:    Smith,  M.B.  and  March,  J.,  John  Wiley  &  Sons,  New  York:    2001に記載される。
【００７６】
本明細書で使用される場合、「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、完全に飽和した、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有する直鎖状（すなわち、非分岐状）または分岐状の、置換または非置換の炭化水素鎖、あるいは完全に飽和した、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有する単環式炭化水素または二環式炭化水素を意味するが、これは分子の他の部分への１つの結合点を有する芳香族（本明細書で「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも称される）ではない。別段指定されない限り、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態では、脂肪族基は、１〜５個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１〜３個の脂肪族炭素原子を含有し、また他の実施形態では、脂肪族基は、１〜２個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態では、「脂環式」（または「炭素環」もしくは「シクロアルキル」）は、完全に飽和した、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有する単環式Ｃ３〜Ｃ６炭化水素を指すが、これは分子の他の部分への１つの結合点を有する芳香族ではない。好適な脂肪族基としては、これらに限定されないが、直鎖または分岐状の、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル基、および（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルなどの、そのハイブリッドが挙げられる。
【００７７】
「ヘテロ原子」という用語は、酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素（窒素、硫黄、リンもしくはケイ素の任意の酸化形態、任意の塩基性窒素の四級化形態、または複素環式環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）、またはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルにおけるような）を含む）のうちの１つまたは複数を意味する。
【００７８】
本明細書で使用される場合、「不飽和」という用語は、部分が１つまたは複数の不飽和単位を有することを意味する。
【００７９】
本明細書で使用される場合、「二価のＣ１〜８（またはＣ１〜６）の飽和または不飽和の、直鎖状または分岐状の炭化水素鎖」という用語は、本明細書で定義される、直鎖状または分岐状の二価のアルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン鎖を指す。
【００８０】
「アルキレン」という用語は、二価のアルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは正の整数、好ましくは１〜６、１〜４、１〜３、１〜２または２〜３である）である。置換アルキレン鎖は、１つまたは複数のメチレン水素原子が置換基で置き換えられたポリメチレン基である。好適な置換基として、置換脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。
【００８１】
「アルケニレン」という用語は、二価のアルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は、１つまたは複数の水素原子が置換基で置き換えられた、少なくとも１つの二重結合を含有するポリメチレン基である。好適な置換基として、置換脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。
【００８２】
「ハロゲン」という用語はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００８３】
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、もしくは「アリールオキシアルキル」におけるようなより大きな部分の一部として使用される「アリール」という用語は、合計５〜１４個の環員を有する単環式または二環式環系を指し、ここで系の少なくとも１つの環は芳香族であり、かつここで系の各環は、３〜７個の環員を含有する。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と互換可能に使用されてもよい。本発明のある特定の実施形態では、「アリール」は、これらに限定されないが、１つまたは複数の置換基を有してもよいフェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルなどを含む芳香環系を指す。本明細書で使用される場合、「アリール」という用語の範囲内には、芳香環が、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロナフチルなどの、１つまたは複数の非芳香環に縮合した基も含まれる。
【００８４】
単独で、またはより大きな部分の一部として使用される「ヘテロアリール」および「ヘテロア（ラ／リ／ル／レ／ロ）〜（heteroar-）」という用語、例えば「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアラルコキシ」は、５〜１０個の環原子、好ましくは５、６または９個の環原子を有し、環状の配列で共有される６、１０または１４個のπ電子を有し、かつ炭素原子に加え、１〜５個のヘテロ原子を有する基を指す。「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素または硫黄を指し、窒素または硫黄の任意の酸化形態、および塩基性窒素の任意の四級化形態を含む。ヘテロアリール基として、限定することなく、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニルおよびプテリジニルが挙げられる。「ヘテロアリール」および「ヘテロア（ラ／リ／ル／レ／ロ）〜（heteroar-）」という用語は、本明細書で使用される場合、複素芳香環が、１つまたは複数のアリール、脂環式、またはヘテロシクリル環に縮合した基も含み、ここでラジカルまたは結合点は、複素芳香環上にある。非限定的な例として、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式であっても二環式であってもよい。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「複素芳香族」という用語と互換可能に使用されてもよく、これらの用語はいずれも、必要に応じて置換された環を含む。「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリールによって置換されたアルキル基を指し、ここでアルキルおよびヘテロアリール部分は、独立して必要に応じて置換される。
【００８５】
本明細書で使用される場合、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」および「複素環式環」という用語は互換可能に使用され、飽和または部分的に不飽和の、かつ炭素原子に加えて、上記で定義された１つまたは複数の、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を有する、安定な５〜７員の単環式または７〜１０員の二環式複素環式部分を指す。複素環の環原子に関して使用される場合、「窒素」という用語は、置換窒素を含む。例として、酸素、硫黄または窒素から選択される、０〜３個のヘテロ原子を有する飽和または部分的に不飽和の環において、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）または＋ＮＲ（Ｎ置換ピロリジニルにおけるような）であってもよい。
【００８６】
複素環式環は、安定な構造が生じる任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合してもよく、環原子のいずれも、必要に応じて置換されてもよい。そのような飽和または部分的に不飽和の複素環式ラジカルの例として、限定することなく、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニルおよびキヌクリジニルが挙げられる。「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」および「複素環式ラジカル」という用語は、本明細書で互換可能に使用され、ヘテロシクリル環が、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニルなどの１つまたは複数のアリール、ヘテロアリール、または脂環式環に縮合した基も含む。ヘテロシクリル基は、単環式であってもよく、二環式であってもよい。「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリルによって置換されたアルキル基を指し、ここでアルキルおよびヘテロシクリル部分は独立して、かつ必要に応じて置換される。
【００８７】
本明細書で使用される場合、「部分的に不飽和」という用語は、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む環の部分を指す。「部分的に不飽和」という用語は、複数の不飽和の部位を有する環を包含することを意図するが、本明細書で定義されるアリールまたはヘテロアリール部分を含むことは意図しない。
【００８８】
本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、「必要に応じて置換された」部分を含有してもよい。概して、「置換された」という用語は、「必要に応じて」という用語が先行するかどうかにかかわらず、指定された部分の１つまたは複数の水素が、好適な置換基で置き換えられることを意味する。別段示されない限り、「必要に応じて置換された」基は、基の各置換可能な位置に好適な置換基を有してもよく、かつ任意の所与の構造における１つより多くの位置が、指定された基から選択される１つより多くの置換基で置換されうる場合、置換基は、すべての位置で同じであってもよく、異なってもよい。本発明によって想定される置換基の組合せは、好ましくは、安定な、または化学的に実行可能な化合物の形成をもたらすものである。「安定な」という用語は、本明細書で使用される場合、それらの産生、検出、ならびにある特定の実施形態では、それらの回収、精製および本明細書に開示される目的の１つまたは複数のための使用を可能にする条件に供されたとき、実質的に変化しない化合物を指す。
【００８９】
「必要に応じて置換された」基の置換可能な炭素原子上の好適な一価の置換基は、独立して、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜４Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４ＯＲ°；−Ｏ（ＣＨ２）０〜４Ｒｏ、−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４ＣＨ（ＯＲ°）２；−（ＣＨ２）０〜４ＳＲ°；Ｒ°で置換されてもよい−（ＣＨ２）０〜４Ｐｈ；Ｒ°で置換されてもよい−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ；Ｒ°で置換されてもよい−ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ°で置換されてもよい−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１−ピリジル；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°３；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜４ＳＲ−、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；−（ＣＨ２）０〜４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°、−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４ＳＳＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｐ（Ｏ）Ｒ°２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ°２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）２；ＳｉＲ°３；−（Ｃ１〜４直鎖状または分岐状アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ°）２；または−（Ｃ１〜４直鎖状または分岐状アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ°）２であり、各Ｒ°は、以下で定義されるように置換されてもよく、かつ独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、−ＣＨ２−（５〜６員のヘテロアリール環）、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の、飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール環であるか、または上記の定義にかかわらず、２つの独立したＲ°の出現は、それらの介在する原子と一緒になって、以下で定義されるように置換されてもよい窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１２員の飽和、部分的に不飽和、またはアリールの単環式または二環式環を形成する。
【００９０】
Ｒ°（またはＲ°の２つの独立した出現がそれらの介在する原子と一緒になって形成される環）上の好適な一価の置換基は、独立して、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜２Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ２）０〜２ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＣＨ（ＯＲ●）２；−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＮＲ●２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ●３、−ＯＳｉＲ●３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ１〜４直鎖状または分岐状アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または−ＳＳＲ●であり、各Ｒ●は非置換であるか、あるいは「ハロ」が先行する場合は１つまたは複数のハロゲンのみで置換され、かつ独立してＣ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール環から選択される。Ｒ°の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基は、＝Ｏおよび＝Ｓを含む。
【００９１】
「必要に応じて置換された」基の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基として、以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｏ−、または−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｓ−が挙げられ、Ｒ＊の各独立した出現は、水素、以下で定義されるように置換されてもよいＣ１〜６脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の、飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール環から選択される。「必要に応じて置換された」基に隣接する置換可能な炭素に結合する好適な二価の置換基として、−Ｏ（ＣＲ＊２）２〜３Ｏ−が挙げられ、Ｒ＊の各独立した出現は、水素、以下で定義されるように置換されてもよいＣ１〜６脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の、飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール環から選択される。
【００９２】
Ｒ＊の脂肪族基上の好適な置換基として、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、または−ＮＯ２が挙げられ、各Ｒ●は非置換であるか、または「ハロ」が先行する場合は１つまたは複数のハロゲンのみで置換され、かつ独立してＣ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール環である。
【００９３】
「必要に応じて置換された」基の置換可能な窒素上の好適な置換基として、−Ｒ†、−ＮＲ†２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ†２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†２、または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられ、各Ｒ†は独立して、水素、以下で定義されるように置換されてもよいＣ１〜６脂肪族、非置換−ＯＰｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の、飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール環であるか、あるいは上記の定義にかかわらず、２つの独立したＲ†の出現は、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の３〜１２員の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリールの単環式または二環式環を形成する。
【００９４】
Ｒ†の脂肪族基上の好適な置換基は、独立して、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、または−ＮＯ２であり、各Ｒ●は非置換であるか、または「ハロ」が先行する場合は１つもしくは複数のハロゲンのみで置換され、かつ独立してＣ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール環である。
【００９５】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わずに、ヒトおよび下等動物の組織に接触して使用するのに好適であり、妥当なベネフィット／リスク比に見合う塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、S.M.Berge  et  al.は、参照によって本明細書に組み込まれるJ.  Pharmaceutical  Sciences,  1977,  66,  1-19で、薬学的に許容される塩について詳述している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩として、好適な無機および有機酸および塩基に由来するものが挙げられる。薬学的に許容される、非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸と、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸とともに、あるいはイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を使用して形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩として、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。
【００９６】
適切な塩基に由来する塩として、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩として、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩として、適切な場合、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、ならびにハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成されるアミンカチオンが挙げられる。
【００９７】
別段述べられない限り、本明細書で表示される構造は、構造のすべての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または立体配座））形態、例えば、各不斉中心のＲおよびＳ配置、ＺおよびＥ二重結合異性体、ならびにＺおよびＥ立体配座異性体を含むことも意図する。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学的異性体、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何（または立体配座）の混合物は本発明の範囲内である。別段述べられない限り、本発明の化合物のすべての互変異性形態は本発明の範囲内である。さらに、別段述べられない限り、本明細書で表示される構造は、１つまたは複数の同位体に富む原子の存在のみが異なる化合物を含むことも意図する。例えば、重水素もしくは三重水素による水素の置換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃに富む炭素による炭素の置換えを含む本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。そのような化合物は、例えば、分析ツールとして、生物学的アッセイのプローブとして、または本発明による治療剤として有用である。
【００９８】
「測定可能な親和性」および「測定可能に阻害する」という用語は、本明細書で使用される場合、本発明の化合物またはその組成物およびｍＴＯＲＣ１を含む試料と、前記化合物またはその組成物の非存在下でｍＴＯＲＣ１を含む同等の試料との間の、ｍＴＯＲＣ１活性の測定可能な変化を意味する。
３．例示的な実施形態の説明：
【００９９】
上述のように、ある特定の実施形態では、本発明は、式Ｉ：
【化７】
2021528396.tif 000008
の化合物、またはその薬学的に許容される塩［式中、
環Ａは、ラパマイシンまたはその類似体（すなわち、ラパログ）の一価の誘導体であり、
Ｒ１は、ラパマイシンまたはその類似体のＣ−７ヒドロキシル位でそれに結合し、
Ｒ１は、必要に応じて置換された、直鎖状または分岐状の飽和または不飽和の一価のＣ３〜３０炭化水素鎖であり、Ｒ１の１つまたは複数のメチレン単位は、必要に応じて、かつ独立して、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、もしくは−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する、６〜１８員の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環によって置き換えられる、または
Ｒ１は、式Ｐ−０：
【化８】
2021528396.tif 000009
（式中、
【化９】
2021528396.tif 000010
は、環Ａへの結合点を示し、
各Ｚは独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、または−ＳＯ２−であり、
ｎは、約２〜約３００であり、
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基である）
から選択される］
を提供する。
【０１００】
本明細書を通して記述される「ラパマイシン」という用語およびその構造は、ラパマイシンおよびその類似体を包含することを意図することが理解される。
【０１０１】
明確にするために、表示されるＲ１部分がＣ−７ヒドロキシル位に結合した、提供される式ＩＩが下に再現される。したがって、本発明は、式ＩＩ：
【化１０】
2021528396.tif 000011
の化合物、またはその薬学的に許容される塩［式中、
Ｒ１は、必要に応じて置換された、直鎖状または分岐状の飽和または不飽和の一価のＣ３〜３０炭化水素鎖であり、Ｒ１の１つまたは複数のメチレン単位は、必要に応じて、かつ独立して、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、もしくは−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する、６〜１８員の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環によって置き換えられる、または
Ｒ１は、式Ｐ−０：
【化１１】
2021528396.tif 000012
（式中、
【化１２】
2021528396.tif 000013
は、Ｃ−７ヒドロキシル位への結合点を示し、
各Ｚは独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、または−ＳＯ２−であり、
ｎは、約２〜約３００であり、
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基である）
から選択される］
を提供する。
【０１０２】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩ−ａもしくはＩＩ−ｂ：
【化１３】
2021528396.tif 000014
の化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ１のそれぞれは、上記で定義され、クラスおよびサブクラスにおいて本明細書に記載される通りである）を提供する。
【０１０３】
本明細書を通して記述される「ラパマイシン」という用語およびその構造は、ラパマイシンおよびその類似体を包含することを意図することが理解される。したがって、ある特定の実施形態では、環Ａはラパマイシンである。一部の実施形態では、環Ａはエベロリムスである。一部の実施形態では、環Ａはテムシロリムスである。一部の実施形態では、環Ａはリダフォロリムスである。一部の実施形態では、環Ａはウミロリムスである。
【０１０４】
上で記述されたラパマイシンの類似体（すなわち、ラパログ）は例示を目的としており、本発明を制限することを意図しない。
【０１０５】
上記で定義された通り、Ｒ１は、必要に応じて置換された、直鎖状または分岐状の飽和または不飽和の一価のＣ３〜３０炭化水素鎖であり、Ｒ１の１つまたは複数のメチレン単位は、必要に応じて、かつ独立して、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）２−、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する、６〜１８の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環によって置き換えられる。
【０１０６】
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、必要に応じて置換された、直鎖状または分岐状の飽和または不飽和の一価のＣ３〜３０炭化水素鎖であり、Ｒ１の１つまたは複数のメチレン単位は、必要に応じて、かつ独立して、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２によって置き換えられる。一部の実施形態では、Ｒ１は、必要に応じて置換された、分岐状の飽和の一価の炭化水素鎖であり、Ｒ１の１つまたは複数のメチレン単位は、必要に応じて、かつ独立して、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２によって置き換えられる。一部の実施形態では、Ｒ１は、必要に応じて置換された、直鎖状の不飽和の一価の炭化水素鎖であり、Ｒ１の１つまたは複数のメチレン単位は、必要に応じて、かつ独立して、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２によって置き換えられる。一部の実施形態では、Ｒ１は、必要に応じて置換された、分岐状の不飽和の一価の炭化水素鎖であり、Ｒ１の１つまたは複数のメチレン単位は、必要に応じて、かつ独立して、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２によって置き換えられる。一部の実施形態では、Ｒ１は、必要に応じて置換された、直鎖状の飽和の一価の炭化水素鎖であり、Ｒ１の１つまたは複数のメチレン単位は、必要に応じて、かつ独立して、−Ｏ−によって置き換えられる。
【０１０７】
一部の実施形態では、Ｒ１は
【化１４】
2021528396.tif 000015
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化１５】
2021528396.tif 000016
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化１６】
2021528396.tif 000017
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化１７】
2021528396.tif 000018
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化１８】
2021528396.tif 000019
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化１９】
2021528396.tif 000020
である。
【０１０８】
一部の実施形態では、Ｒ１は
【化２０】
2021528396.tif 000021
である。
【０１０９】
一部の実施形態では、Ｒ１は
【化２１】
2021528396.tif 000022
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化２２】
2021528396.tif 000023
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化２３】
2021528396.tif 000024
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化２４】
2021528396.tif 000025
である。
【０１１０】
一部の実施形態では、Ｒ１は
【化２５】
2021528396.tif 000026
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化２６】
2021528396.tif 000027
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化２７】
2021528396.tif 000028
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化２８】
2021528396.tif 000029
である。
【０１１１】
ある特定の実施形態では、Ｒ１は
【化２９】
2021528396.tif 000030
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化３０】
2021528396.tif 000031
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化３１】
2021528396.tif 000032
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化３２】
2021528396.tif 000033
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化３３】
2021528396.tif 000034
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化３４】
2021528396.tif 000035
である。
【０１１２】
一部の実施形態では、Ｒ１は
【化３５】
2021528396.tif 000036
である。
【０１１３】
ある特定の実施形態では、Ｒ１は式Ｐ−０：
【化３６】
2021528396.tif 000037
（式中、
【化３７】
2021528396.tif 000038
は、環Ａへの結合点を示し、
各Ｚは独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、または−ＳＯ２−であり、
ｎは、約２〜約３００であり、
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基である）
のものである。
【０１１４】
一部の実施形態では、ｎは、約２〜約１０、約１０〜約２０、約２０〜約３０、約３０〜約４０、約４０〜約５０、約５０〜約６０、約６０〜約７０、約７０〜約８０、約８０〜約９０、約９０〜約１００、約１１０〜約１２０、約１２０〜約１３０、約１４０〜約１５０、約１５０〜約１６０、約１７０〜約１８０、約１８０〜約１９０、約１９０〜約２００、２００〜約２１０、約２１０〜約２２０、約２２０〜約２３０、約２３０〜約２４０、約２４０〜約２５０、約２５０〜約２６０、約２６０〜約２７０、約２７０〜約２８０、約２８０〜約２９０、または約２９０〜約３００である。
【０１１５】
一部の実施形態では、Ｒ１は
【化３８】
2021528396.tif 000039
（式中、ｎおよびＲは本明細書に記載される通りである）である。
【０１１６】
一部の実施形態では、Ｒ１は
【化３９】
2021528396.tif 000040
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化４０】
2021528396.tif 000041
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化４１】
2021528396.tif 000042
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化４２】
2021528396.tif 000043
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化４３】
2021528396.tif 000044
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化４４】
2021528396.tif 000045
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化４５】
2021528396.tif 000046
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化４６】
2021528396.tif 000047
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化４７】
2021528396.tif 000048
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化４８】
2021528396.tif 000049
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化４９】
2021528396.tif 000050
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化５０】
2021528396.tif 000051
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化５１】
2021528396.tif 000052
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化５２】
2021528396.tif 000053
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化５３】
2021528396.tif 000054
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化５４】
2021528396.tif 000055
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化５５】
2021528396.tif 000056
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化５６】
2021528396.tif 000057
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化５７】
2021528396.tif 000058
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化５８】
2021528396.tif 000059
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化５９】
2021528396.tif 000060
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化６０】
2021528396.tif 000061
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化６１】
2021528396.tif 000062
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化６２】
2021528396.tif 000063
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化６３】
2021528396.tif 000064
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化６４】
2021528396.tif 000065
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化６５】
2021528396.tif 000066
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化６６】
2021528396.tif 000067
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化６７】
2021528396.tif 000068
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化６８】
2021528396.tif 000069
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化６９】
2021528396.tif 000070
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化７０】
2021528396.tif 000071
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化７１】
2021528396.tif 000072
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化７２】
2021528396.tif 000073
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化７３】
2021528396.tif 000074
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化７４】
2021528396.tif 000075
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化７５】
2021528396.tif 000076
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化７６】
2021528396.tif 000077
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化７７】
2021528396.tif 000078
である。
【０１１７】
一部の実施形態では、Ｒ１は
【化７８】
2021528396.tif 000079
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化７９】
2021528396.tif 000080
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化８０】
2021528396.tif 000081
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化８１】
2021528396.tif 000082
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化８２】
2021528396.tif 000083
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化８３】
2021528396.tif 000084
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化８４】
2021528396.tif 000085
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化８５】
2021528396.tif 000086
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化８６】
2021528396.tif 000087
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化８７】
2021528396.tif 000088
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化８８】
2021528396.tif 000089
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化８９】
2021528396.tif 000090
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化９０】
2021528396.tif 000091
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化９１】
2021528396.tif 000092
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化９２】
2021528396.tif 000093
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化９３】
2021528396.tif 000094
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化９４】
2021528396.tif 000095
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化９５】
2021528396.tif 000096
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化９６】
2021528396.tif 000097
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化９７】
2021528396.tif 000098
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化９８】
2021528396.tif 000099
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化９９】
2021528396.tif 000100
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化１００】
2021528396.tif 000101
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化１０１】
2021528396.tif 000102
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化１０２】
2021528396.tif 000103
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化１０３】
2021528396.tif 000104
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化１０４】
2021528396.tif 000105
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化１０５】
2021528396.tif 000106
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化１０６】
2021528396.tif 000107
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化１０７】
2021528396.tif 000108
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化１０８】
2021528396.tif 000109
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化１０９】
2021528396.tif 000110
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化１１０】
2021528396.tif 000111
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化１１１】
2021528396.tif 000112
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化１１２】
2021528396.tif 000113
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化１１３】
2021528396.tif 000114
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化１１４】
2021528396.tif 000115
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化１１５】
2021528396.tif 000116
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化１１６】
2021528396.tif 000117
である。
【０１１８】
一部の実施形態では、Ｒ１は
【化１１７】
2021528396.tif 000118
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化１１８】
2021528396.tif 000119
である。
【０１１９】
一部の実施形態では、Ｒ１は
【化１１９】
2021528396.tif 000120
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化１２０】
2021528396.tif 000121
である。
【０１２０】
一部の実施形態では、Ｒ１は
【化１２１】
2021528396.tif 000122
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化１２２】
2021528396.tif 000123
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化１２３】
2021528396.tif 000124
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化１２４】
2021528396.tif 000125
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化１２５】
2021528396.tif 000126
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化１２６】
2021528396.tif 000127
である。
【０１２１】
一部の実施形態では、Ｒ１は
【化１２７】
2021528396.tif 000128
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化１２８】
2021528396.tif 000129
である。
【０１２２】
一部の実施形態では、Ｒ１は
【化１２９】
2021528396.tif 000130
である。
【０１２３】
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する、６〜１８員の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環である。
【０１２４】
一部の実施形態では、Ｒ１は
【化１３０】
2021528396.tif 000131
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化１３１】
2021528396.tif 000132
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化１３２】
2021528396.tif 000133
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化１３３】
2021528396.tif 000134
である。
【０１２５】
一部の実施形態では、Ｒ１は、以下の表１に表示されるものから選択される。
【０１２６】
ある特定の実施形態では、Ｒは独立して、水素、またはＣ１〜６脂肪族から選択される、必要に応じて置換された基である。一部の実施形態では、Ｒは水素である。一部の実施形態では、Ｒはメチルである。一部の実施形態では、Ｒはエチルである。一部の実施形態では、Ｒはプロピルである。一部の実施形態では、Ｒは
【化１３４】
2021528396.tif 000135
である。
【０１２７】
一部の実施形態では、Ｒは、以下の表１に表示されるものから選択される。
【０１２８】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩ：
【化１３５】
2021528396.tif 000136
の化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｒ１は本明細書に記載される通りである）
を提供する。
【０１２９】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩ−ａもしくはＩＩＩ−ｂ：
【化１３６】
2021528396.tif 000137
の化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｒ１は本明細書に記載される通りである）
を提供する。
【０１３０】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＶ：
【化１３７】
2021528396.tif 000138
の化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｒ１は本明細書に記載される通りである）
を提供する。
【０１３１】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＶ−ａもしくはＩＶ−ｂ：
【化１３８】
2021528396.tif 000139
の化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｒ１は本明細書に記載される通りである）
を提供する。
【０１３２】
一部の実施形態では、本発明は、式Ｖ：
【化１３９】
2021528396.tif 000140
の化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｒ１は本明細書に記載される通りである）
を提供する。
【０１３３】
一部の実施形態では、本発明は、式Ｖ−ａもしくはＶ−ｂ：
【化１４０】
2021528396.tif 000141
の化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｒ１は本明細書に記載される通りである）
を提供する。
【０１３４】
一部の実施形態では、本発明は、式ＶＩ：
【化１４１】
2021528396.tif 000142
の化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｒ１は本明細書に記載される通りである）
を提供する。
【０１３５】
一部の実施形態では、本発明は、式ＶＩ−ａもしくはＶＩ−ｂ：
【化１４２】
2021528396.tif 000143
の化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｒ１は本明細書に記載される通りである）
を提供する。
【０１３６】
一部の実施形態では、本発明は、式ＶＩＩ：
【化１４３】
2021528396.tif 000144
の化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｒ１は本明細書に記載される通りである）
を提供する。
【０１３７】
一部の実施形態では、本発明は、式ＶＩＩ−ａもしくはＶＩＩ−ｂ：
【化１４４】
2021528396.tif 000145
の化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｒ１は本明細書に記載される通りである）
を提供する。
【０１３８】
一部の実施形態では、本発明は、式ＶＩＩＩ：
【化１４５】
2021528396.tif 000146
の化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｒ１は本明細書に記載される通りである）
を提供する。
【０１３９】
一部の実施形態では、本発明は、式ＶＩＩＩ−ａもしくはＶＩＩＩ−ｂ：
【化１４６】
2021528396.tif 000147
の化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｒ１は本明細書に記載される通りである）
を提供する。
【０１４０】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＸ−ａ、ＩＸ−ｂ、ＩＸ−ｃ、ＩＸ−ｄ、ＩＸ−ｅ、ＩＸ−ｆもしくはＩＸ−ｇ：
【化１４７】
2021528396.tif 000148
【化１４８】
2021528396.tif 000149
【化１４９】
2021528396.tif 000150
の化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｒ１は本明細書に記載される通りである）
を提供する。
【０１４１】
一部の実施形態では、本発明は、式Ｘ−ａ、Ｘ−ｂ、Ｘ−ｃ、Ｘ−ｄ、Ｘ−ｅ、Ｘ−ｆもしくはＸ−ｇ：
【化１５０】
2021528396.tif 000151
【化１５１】
2021528396.tif 000152
【化１５２】
2021528396.tif 000153
の化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｒ１は本明細書に記載される通りである）
を提供する。
【０１４２】
一部の実施形態では、本発明は、式ＸＩ−ａ、ＸＩ−ｂ、ＸＩ−ｃ、ＸＩ−ｄ、ＸＩ−ｅ、ＸＩ−ｆもしくはＸＩ−ｇ：
【化１５３】
2021528396.tif 000154
【化１５４】
2021528396.tif 000155
【化１５５】
2021528396.tif 000156
の化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｐ−０は本明細書に記載される通りである）
を提供する。
【０１４３】
一部の実施形態では、本発明は、式ＸＩＩ：
【化１５６】
2021528396.tif 000157
の化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｒおよびｎは本明細書に記載される通りである）
を提供する。
【０１４４】
一部の実施形態では、本発明は、式ＸＩＩ−ａもしくはＸＩＩ−ｂ：
【化１５７】
2021528396.tif 000158
の化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｒおよびｎは本明細書に記載される通りである）
を提供する。
【０１４５】
一部の実施形態では、本発明は、式ＸＩＩＩ：
【化１５８】
2021528396.tif 000159
の化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｒおよびｎは本明細書に記載される通りである）
を提供する。
【０１４６】
一部の実施形態では、本発明は、式ＸＩＩＩ−ａもしくはＸＩＩＩ−ｂ：
【化１５９】
2021528396.tif 000160
の化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｒおよびｎは本明細書に記載される通りである）
を提供する。
【０１４７】
一部の実施形態では、本発明は、式ＸＩＶ：
【化１６０】
2021528396.tif 000161
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１４８】
一部の実施形態では、本発明は、式ＸＩＶ−ａもしくはＸＩＶ−ｂ：
【化１６１】
2021528396.tif 000162
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１４９】
一部の実施形態では、本発明は、式ＸＶ：
【化１６２】
2021528396.tif 000163
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１５０】
一部の実施形態では、本発明は、式ＸＶ−ａもしくはＸＶ−ｂ：
【化１６３】
2021528396.tif 000164
【化１６４】
2021528396.tif 000165
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１５１】
ラパマイシンは、商品名Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標）（一般名シロリムス）で市販され、その抗増殖および免疫抑制活性で周知である。ラパマイシンは、移植拒絶反応の防止のために、および再狭窄を防止するためのステントのコーティングのために、ＦＤＡの承認を受けている。ラパマイシンの証明された利益とは別に、ラパマイシンは、多数の重篤な副作用に関連付けられていることが周知である。そのような副作用として、耐糖能の減少およびインスリン感受性の低下という糖尿病様症状が挙げられる。さらに、ラパマイシンは、Ａｋｔシグナル伝達経路を活性化し（ＡｋｔおよびＥＲＫの活性化を含む）、それにより患者のがんのリスクを増加させることが報告されている。
【０１５２】
本明細書で使用される場合、「ラパマイシン単独」という語句は、本発明の化合物を、ラパマイシン、または代替としてその類似体と比較することを意図する。
【０１５３】
一部の実施形態では、提供される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶまたはＸＶの化合物は、ラパマイシン単独よりも効果的である。一部の実施形態では、提供される式ＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ａ、ＩＶ−ａ、Ｖ−ａ、ＶＩ−ａ、ＶＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ａ、ＸＩＩ−ａ、ＸＩＩＩ−ａ、ＸＩＶ−ａまたはＸＶ−ａの化合物は、ラパマイシン単独よりも効果的である。一部の実施形態では、提供される式ＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＶ−ｂ、Ｖ−ｂ、ＶＩ−ｂ、ＶＩＩ−ｂ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＸＩＩ−ｂ、ＸＩＩＩ−ｂ、ＸＩＶ−ｂまたはＸＶ−ｂの化合物は、ラパマイシン単独よりも効果的である。
【０１５４】
一部の実施形態では、提供される式ＩＸ−ａ、ＩＸ−ｂ、ＩＸ−ｃ、ＩＸ−ｄ、ＩＸ−ｅ、ＩＸ−ｆまたはＩＸ−ｇの化合物は、ラパマイシン単独よりも効果的である。
【０１５５】
一部の実施形態では、提供される式Ｘ−ａ、Ｘ−ｂ、Ｘ−ｃ、Ｘ−ｄ、Ｘ−ｅ、Ｘ−ｆまたはＸ−ｇの化合物は、ラパマイシン単独よりも効果的である。
【０１５６】
一部の実施形態では、提供される式ＸＩ−ａ、ＸＩ−ｂ、ＸＩ−ｃ、ＸＩ−ｄ、ＸＩ−ｅ、ＸＩ−ｆまたはＸＩ−ｇの化合物は、ラパマイシン単独よりも効果的である。
【０１５７】
一部の実施形態では、提供される式ＩＩ−ａまたはＩＩ−ｂの化合物は、ラパマイシン単独よりも効果的である。一部の実施形態では、提供される式ＩＩＩ−ａまたはＩＩＩ−ｂの化合物は、ラパマイシン単独よりも効果的である。一部の実施形態では、提供される式ＩＶ−ａまたはＩＶ−ｂの化合物は、ラパマイシン単独よりも効果的である。一部の実施形態では、提供される式Ｖ−ａまたはＶ−ｂの化合物は、ラパマイシン単独よりも効果的である。一部の実施形態では、提供される式ＶＩ−ａまたはＶＩ−ｂの化合物は、ラパマイシン単独よりも効果的である。一部の実施形態では、提供される式ＶＩＩ−ａまたはＶＩＩ−ｂの化合物は、ラパマイシン単独よりも効果的である。一部の実施形態では、提供される式ＶＩＩＩ−ａまたはＶＩＩＩ−ｂの化合物は、ラパマイシン単独よりも効果的である。一部の実施形態では、提供される式ＸＩＩ−ａまたはＸＩＩ−ｂの化合物は、ラパマイシン単独よりも効果的である。一部の実施形態では、提供される式ＸＩＩＩ−ａまたはＸＩＩＩ−ｂの化合物は、ラパマイシン単独よりも効果的である。一部の実施形態では、提供される式ＸＩＶ−ａまたはＸＩＶ−ｂの化合物は、ラパマイシン単独よりも効果的である。一部の実施形態では、提供される式ＸＶ−ａまたはＸＶ−ｂの化合物は、ラパマイシン単独よりも効果的である。
【０１５８】
一部の実施形態では、提供される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶまたはＸＶの化合物は、患者に投与されたとき、ラパマイシンが投与されたときよりも少ないおよび／または重症度が低い副作用をもたらす。
【０１５９】
一部の実施形態では、提供される式ＩＸ−ａ、ＩＸ−ｂ、ＩＸ−ｃ、ＩＸ−ｄ、ＩＸ−ｅ、ＩＸ−ｆまたはＩＸ−ｇの化合物は、患者に投与されたとき、ラパマイシンが投与されたときよりも少ないおよび／または重症度が低い副作用をもたらす。
【０１６０】
一部の実施形態では、提供される式Ｘ−ａ、Ｘ−ｂ、Ｘ−ｃ、Ｘ−ｄ、Ｘ−ｅ、Ｘ−ｆまたはＸ−ｇの化合物は、患者に投与されたとき、ラパマイシンが投与されたときよりも少ないおよび／または重症度が低い副作用をもたらす。
【０１６１】
一部の実施形態では、提供される式ＸＩ−ａ、ＸＩ−ｂ、ＸＩ−ｃ、ＸＩ−ｄ、ＸＩ−ｅ、ＸＩ−ｆまたはＸＩ−ｇの化合物は、患者に投与されたとき、ラパマイシンが投与されたときよりも少ないおよび／または重症度が低い副作用をもたらす。
【０１６２】
本発明の例示的な化合物は、以下の表１に記載される。
表1.例示的な化合物
【表１−１】
2021528396.tif 000166
【表１−２】
2021528396.tif 000167
【表１−３】
2021528396.tif 000168
【表１−４】
2021528396.tif 000169
【表１−５】
2021528396.tif 000170
【表１−６】
2021528396.tif 000171
【表１−７】
2021528396.tif 000172
【表１−８】
2021528396.tif 000173
【表１−９】
2021528396.tif 000174
【表１−１０】
2021528396.tif 000175
【表１−１１】
2021528396.tif 000176
【表１−１２】
2021528396.tif 000177
【表１−１３】
2021528396.tif 000178
【表１−１４】
2021528396.tif 000179
【表１−１５】
2021528396.tif 000180
【表１−１６】
2021528396.tif 000181
【表１−１７】
2021528396.tif 000182
【表１−１８】
2021528396.tif 000183
【表１−１９】
2021528396.tif 000184
【表１−２０】
2021528396.tif 000185
【表１−２１】
2021528396.tif 000186
【表１−２２】
2021528396.tif 000187
【表１−２３】
2021528396.tif 000188
【表１−２４】
2021528396.tif 000189
【表１−２５】
2021528396.tif 000190
【表１−２６】
2021528396.tif 000191
【表１−２７】
2021528396.tif 000192
【表１−２８】
2021528396.tif 000193
【表１−２９】
2021528396.tif 000194
【表１−３０】
2021528396.tif 000195
【表１−３１】
2021528396.tif 000196
【表１−３２】
2021528396.tif 000197
【表１−３３】
2021528396.tif 000198
【表１−３４】
2021528396.tif 000199
【表１−３５】
2021528396.tif 000200
【表１−３６】
2021528396.tif 000201
【表１−３７】
2021528396.tif 000202
【表１−３８】
2021528396.tif 000203
【表１−３９】
2021528396.tif 000204
【表１−４０】
2021528396.tif 000205
【表１−４１】
2021528396.tif 000206
【表１−４２】
2021528396.tif 000207
【表１−４３】
2021528396.tif 000208
【表１−４４】
2021528396.tif 000209
【表１−４５】
2021528396.tif 000210
【表１−４６】
2021528396.tif 000211
【表１−４７】
2021528396.tif 000212
【表１−４８】
2021528396.tif 000213
【表１−４９】
2021528396.tif 000214
【表１−５０】
2021528396.tif 000215
【表１−５１】
2021528396.tif 000216
【表１−５２】
2021528396.tif 000217
【表１−５３】
2021528396.tif 000218
【０１６３】
一部の実施形態では、本発明は、上記の表１に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。本発明はまた、Ｃ７位のラセミ混合物として、上記の表１に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供することが理解される。さらに、Ｃ７ヒドロキシル位のラセミ混合物として上記の表１に記載される化合物は、種々の方法、例えば、キラルクロマトグラフィーによって、ジアステレオマーに分離されてもよいことが理解される。
４．使用、製剤化および投与
薬学的に許容される組成物
【０１６４】
別の実施形態によると、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される誘導体、および薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的試料または患者において、ｍＴＯＲＣ１を測定可能に阻害するのに有効であるようなものである。ある特定の実施形態では、本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的試料または患者において、ｍＴＯＲＣ１を測定可能に阻害するのに有効であるようなものである。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、そのような組成物を必要とする患者に投与するために製剤化される。一部の実施形態では、本発明の組成物は、患者に経口投与するために製剤化される。
【０１６５】
「患者」という用語は、本明細書で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【０１６６】
「薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクル」という用語は、それを用いて製剤化される化合物の薬理活性を損なわない非毒性の担体、アジュバントまたはビヒクルを指す。本発明の組成物に使用されてもよい薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルとして、これらに限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸などの部分的グリセリド混合物、水などの緩衝物質、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールなどの塩または電解質、および羊毛脂が挙げられる。
【０１６７】
本発明の組成物は、経口、非経口、吸入スプレーによって、局所、直腸、経鼻、頬側、膣内または埋込型リザーバによって投与されてもよい。「非経口」という用語は、本明細書で使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、関節滑液嚢内、胸骨内、くも膜下腔内、肝内、病変内、および頭蓋内注射または輸注技術を含む。好ましくは、組成物は、経口、腹腔内または静脈内投与される。本発明の組成物の滅菌注射可能形態は、水性または油性懸濁液であってもよい。これらの懸濁液は、好適な分散または湿潤剤および懸濁剤を使用して、当技術分野で公知の技術によって製剤化されてもよい。滅菌注射可能調製物はまた、非毒性の、非経口的に許容される希釈液または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中溶液として存在してもよい。利用されてもよい許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、溶媒または懸濁媒体として、滅菌の不揮発油が従来的に利用される。
【０１６８】
この目的で、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激不揮発油が利用されてもよい。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸が注射剤の調製に有用であり、特にそれらのポリオキシエチレン化型のオリーブ油またはヒマシ油などの、天然の薬学的に許容される油も同様である。これらの油剤または懸濁液はまた、カルボキシメチルセルロース、またはエマルジョンおよび懸濁液を含む、薬学的に許容される剤形の製剤化に一般的に使用される同様の分散剤などの、長鎖アルコール希釈液または分散液を含有してもよい。Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎおよび他の乳化剤などの他の一般的に使用される界面活性剤、または薬学的に許容される固体、液体もしくは他の剤形の製造に一般的に使用されるバイオアベイラビリティ増強剤もまた、製剤化のために使用されてもよい。
【０１６９】
本発明の薬学的に許容される組成物は、これらに限定されないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液または溶液を含む、任意の経口的に許容される剤形で経口投与されてもよい。経口用錠剤の場合、一般的に使用される担体として、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も典型的に添加される。カプセル剤の形態の経口投与では、有用な希釈液として、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁液が経口用に必要とされる場合、活性物質が、乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。所望であれば、ある特定の甘味剤、香味剤または着色剤も添加されてもよい。
【０１７０】
代替的に、本発明の薬学的に許容される組成物は、直腸投与のために坐剤の形態で投与されてもよい。これらは、薬剤を、室温で固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸で溶融して薬物を放出する、好適な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。そのような材料として、カカオバター、ミツロウおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１７１】
本発明の薬学的に許容される組成物はまた、特に処置の標的が、眼、皮膚または下部腸管の疾患を含む、局所適用によって容易に接触可能な区域または臓器を含む場合、局所投与されてもよい。好適な局所製剤は、これらの区域または臓器のそれぞれのために容易に調製される。
【０１７２】
下部腸管への局所適用は、直腸坐剤製剤（上記を参照されたい）または好適な浣腸製剤で実行されてもよい。局所経皮パッチも使用することができる。
【０１７３】
局所適用の場合、提供される薬学的に許容される組成物は、１種または複数の担体に懸濁または溶解された活性成分を含有する、好適な軟膏で製剤化されてもよい。本発明の化合物の局所投与のための担体として、これらに限定されないが、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が挙げられる。代替的に、提供される薬学的に許容される組成物は、１種または複数の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解された活性成分を含有する、好適なローションまたはクリームで製剤化することができる。好適な担体として、これらに限定されないが、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。
【０１７４】
眼科用の場合、提供される薬学的に許容される組成物は、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤を伴って、または伴わずに、等張性のｐＨ調整滅菌生理食塩水中の微粒子化懸濁液として、または好ましくは、等張性のｐＨ調整滅菌生理食塩水中の溶液として製剤化されてもよい。代替的に、眼科用の場合、薬学的に許容される組成物は、ワセリンなどの軟膏で製剤化されてもよい。
【０１７５】
本発明の薬学的に許容される組成物は、経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与されてもよい。そのような組成物は、医薬製剤の技術分野で周知の技術によって調製され、かつベンジルアルコール、または他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を利用して、生理食塩水中溶液として調製されてもよい。
【０１７６】
最も好ましくは、本発明の薬学的に許容される組成物は、経口投与のために製剤化される。そのような製剤は、食物を伴ってまたは伴わずに投与されてもよい。一部の実施形態では、本発明の薬学的に許容される組成物は、食物を伴わずに投与される。他の実施形態では、本発明の薬学的に許容される組成物は、食物を伴って投与される。
【０１７７】
単一剤形の組成物を生成するために、担体材料と組み合わされてもよい本発明の化合物の量は、処置される宿主、特定の投与様式によって変化する。好ましくは、提供される組成物は、これらの組成物を受ける患者に、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量の阻害剤が投与されうるように製剤化されるべきである。
【０１７８】
また、任意の特定の患者の特定の投薬量および処置レジメンは、利用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組合せ、および処置する医師の判断、および処置される特定の疾患の重症度を含む種々の要因に依存することが理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量も、組成物中の特定の化合物に依存する。
化合物および薬学的に許容される組成物の使用
【０１７９】
本明細書で使用される場合、「処置」、「処置する」および「処置すること」という用語は、本明細書に記載される疾患もしくは障害、またはその１種もしくは複数の症状を逆転する、緩和する、発症を遅延させる、または進行を阻害することを指す。一部の実施形態では、処置は、１種または複数の症状が発生した後に投与されてもよい。他の実施形態では、処置は、症状の非存在下で投与されてもよい。例えば、処置は、易罹患性の個体に、症状の発症前に（例えば、症状の病歴を鑑みて、および／または遺伝的もしくは他の易罹患性要因を鑑みて）投与されてもよい。処置はまた、例えば、その再発を防止または遅延させるために、症状が消失した後で継続されてもよい。
【０１８０】
提供される化合物は、ｍＴＯＲＣ１の阻害剤であり、したがってｍＴＯＲＣ１の活性と関連付けられる１種または複数の障害を処置するために有用である。このため、ある特定の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される組成物を投与するステップを含む、ｍＴＯＲＣ１媒介性障害を処置するための方法を提供する。
【０１８１】
本明細書で使用される場合、本明細書で使用される「ｍＴＯＲＣ１媒介性」障害、疾患および／または状態という用語は、ｍＴＯＲＣ１が役割を果たすことが公知の任意の疾患または他の有害な状態を意味する。それに応じて、本発明の別の実施形態は、ｍＴＯＲＣ１が役割を果たすことが公知の１種または複数の疾患を処置する、または重症度を低下させることに関する。ある特定の実施形態では、ｍＴＯＲＣ１媒介性障害、疾患および／または状態は、Matt  Kaeberlin,  Scientifica,  vol.  2013,  Article  ID  849186によって記載されるものから選択される。
【０１８２】
本明細書に記載される方法は、対象のがんを処置するための方法を含む。この文脈で使用される場合、「処置する」ことは、がんの少なくとも１つの症状または臨床パラメータを改善するまたは向上させることを意味する。例えば、処置は、腫瘍サイズまたは成長速度の低減をもたらしうる。処置は、すべての対象におけるがんを治癒する、または１００％の確率の寛解をもたらす必要はない。
【０１８３】
本明細書で使用される場合、「がん」という用語は、自律的成長能を有する細胞、すなわち、急速に増殖する細胞成長によって特徴付けられる異常な状況または状態を指す。用語は、病理組織学的種類または侵襲性の段階にかかわらす、がんの成長または発がん性プロセス、転移性組織または悪性形質転換細胞、組織、もしくは臓器のすべての種類を含むことを意図する。「腫瘍」という用語は、本明細書で使用される場合、がん性細胞、例えば、がん細胞の塊を指す。
【０１８４】
本明細書に記載される方法を使用して処置または診断されうるがんとして、肺、乳房、甲状腺、リンパ系、胃腸管および泌尿生殖器に影響を与えるものなどの種々の臓器系の悪性腫瘍、ならびにほとんどの結腸がん、腎細胞癌、前立腺がんおよび／または精巣腫瘍、肺の非小細胞癌、小腸のがんおよび食道のがんなどの悪性腫瘍を含む腺癌が挙げられる。
【０１８５】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、対象の癌腫を処置または診断するために使用される。「癌腫」という用語は当技術分野で認識されており、呼吸器系癌腫、胃腸管系癌腫、泌尿生殖器系癌腫、精巣癌腫、乳癌腫、前立腺癌腫、内分泌系癌腫および黒色腫を含む、上皮または内分泌組織の悪性腫瘍を指す。一部の実施形態では、がんは、腎癌または黒色腫である。例示的な癌腫として、子宮頚部、肺、前立腺、乳房、頭頸部、結腸および卵巣の組織から形成されるものが挙げられる。用語はまた、例えば、癌性および肉腫性組織からなる悪性の腫瘍を含む癌肉腫を含む。「腺癌」は、腺組織に由来する、または腫瘍細胞が認識可能な腺構造を形成する癌腫を指す。
【０１８６】
「肉腫」という用語は当技術分野で認識されており、間葉に由来する悪性の腫瘍を指す。
【０１８７】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法によって処置されるがんは、ｍＴＯＲＣ１のレベルが増大した、または正常組織もしくは同じ組織の他のがんに比べて、ｍＴＯＲＣ１の発現もしくは活性が増大したがんである。当技術分野で公知かつ本明細書に記載される方法を使用して、これらのがんを特定することができる。一部の実施形態では、方法は、がんの細胞を含む組織を得るステップ、試料のｍＴＯＲＣ１活性を決定するステップ、および本明細書に記載される処置（例えば、提供されるｍＴＯＲＣ１の阻害剤）を投与するステップを含む。一部の実施形態では、がんは、本明細書でｍＴＯＲＣ１活性のレベルが増大したと示されるものである。
【０１８８】
一部の実施形態では、本発明は、１種または複数の障害、疾患および／または状態を処置するための方法であって、障害、疾患または状態が、これらに限定されないが、細胞増殖性障害を含む方法を提供する。
細胞増殖性障害
【０１８９】
本発明は、細胞増殖性障害（例えば、がん）の診断および予後診断、ならびにｍＴＯＲＣ１活性を阻害することによってこれらの障害を処置するための方法および組成物を特色とする。本明細書に記載される細胞増殖性障害として、例えば、がん、肥満および増殖依存性疾患が挙げられる。そのような障害は、当技術分野で公知の方法を使用して診断されてもよい。
がん
【０１９０】
がんとして、限定することなく、白血病（例えば、急性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病）、真性赤血球増加症、リンパ腫（例えば、ホジキン病または非ホジキン病）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、重鎖病、ならびに肉腫および癌腫（例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑液腫瘍、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支癌、腎細胞癌、肝細胞腫、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸がん、子宮がん、精巣がん、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫瘍、乏突起神経膠腫、シュワン腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫および網膜芽細胞腫）などの固形腫瘍が挙げられる。一部の実施形態では、がんは、黒色腫または乳がんである。
線維性疾患
【０１９１】
特発性肺線維症（ＩＰＦ）。ＩＰＦの主要病変である線維症病巣でＰＩ３Ｋ経路が活性化される。ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤ＧＳＫ２１２６４５８は、ＩＰＦに由来する肺線維芽細胞におけるＰＩ３Ｋ経路のシグナル伝達および機能的応答を低減させ、ｍＴＯＲの阻害は、ＩＰＦ患者モデルにおけるコラーゲンの発現を低減させる。肺線維症のブレオマイシンモデルでは、ラパマイシン処置は抗線維化性であり、かつラパマイシンはまた、線維芽細胞によるα平滑筋アクチンおよびフィブロネクチンの発現をｉｎ  ｖｉｔｒｏで減少させる。
【０１９２】
一部の実施形態では、特発性肺線維症（ＩＰＦ）を処置するために、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する方法が使用される（Mercer,  P.F.  et  al.,  Thorax.,  71(8):  701-11  (2016)；Patel,  A.  S.,  et  al.,  PLoS  One,  7(7):  e41394  (2012)を参照されたい）。それに応じて、一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者において特発性肺線維症（ＩＰＦ）を処置する方法であって、提供される化合物またはその薬学的に許容される塩を前記患者に投与するステップを含む方法を提供する。
【０１９３】
腎線維症。腎線維症の主要病原性細胞型である筋線維芽細胞でｍＴＯＲＣ１が活性化される。腎線維症（ＵＵＯ）のマウスモデルにおける、ラパマイシンによるｍＴＯＲの阻害は、線維症および尿細管間質損傷のマーカーの発現を減弱させた。
【０１９４】
一部の実施形態では、腎線維症を処置するために、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する方法が使用される（Jiang,  L.,  et  al.,  J  Am  Soc  Nephrol,  24(7):  1114-26  (2013)；Wu,  M.J.  et  al.,    Kidney  International,  69(11):  2029-36  (2006)；Chen,  G.  et  al.,  PLoS  One,  7(3):  e33626  (2012)；Liu,  C.F.  et  al.,  Clin  Invest  Med,  37(34):  E142-53  (2014)を参照されたい）。それに応じて、一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者において腎線維症を処置する方法であって、前記患者に、提供される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法を提供する。
【０１９５】
一部の実施形態では、強皮症を処置するために、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する方法が使用される（Mitra,  A.,  et  al.,  J  Invest  Dermatol.  135(11):  2873-6  (2015)を参照されたい）。それに応じて、一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者において強皮症を処置する方法であって、前記患者に、提供される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法を提供する。
【０１９６】
一部の実施形態では、肥厚性瘢痕およびケロイド疾患を処置するために、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する方法が使用される（Syed,  F.,  et  al.,  Am  J  Pathol.  181(5):  1642-58  (2012)を参照されたい）。それに応じて、一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者において肥厚性瘢痕およびケロイド疾患を処置する方法であって、前記患者に、提供される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法を提供する。
【０１９７】
一部の実施形態では、心筋線維症を処置するために、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する方法が使用される（Yano,  T.,  et  al.,  J  Mol  Cell  Cardiol.  91:  6-9  (2016)を参照されたい）。それに応じて、一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者において心筋線維症を処置する方法であって、前記患者に、提供される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法を提供する。
他の増殖性疾患
【０１９８】
他の増殖性疾患として、例えば、肥満、良性前立腺肥大症、乾癬、異常角質化、リンパ増殖性障害（例えば、リンパ系の細胞の異常な増殖が存在する障害）、慢性関節リウマチ、動脈硬化症、再狭窄、および糖尿病性網膜症が挙げられる。参照によって本明細書に組み込まれる増殖性疾患として、米国特許第５，６３９，６００号および７，０８７，６４８号に記載されるものが挙げられる。
他の障害
【０１９９】
他の障害として、これらに限定されないが、ポンペ病、ゴーシェ病、ムコ多糖症、多種スルファターゼ欠損症を含むリソソーム蓄積症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、アルファ１−アンチトリプシン欠乏症、および球脊髄性筋萎縮症などの神経変性疾患が挙げられる。
【０２００】
一部の実施形態では、喘息を処置するために、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する方法が使用される（Hua,  W.,  et  al.,  Respirology,  20(7):  1055-65  (2015)を参照されたい）。それに応じて、一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者において喘息を処置する方法であって、前記患者に、提供される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法を提供する。
【０２０１】
一部の実施形態では、リソソーム蓄積症を処置するために、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する方法が使用される（Sardiello,  M.,  Annals  of  the  New  York  Academy  of  Sciences,  1371(1):  3-14  (2016)；Awad,  O.,  et  al.,  Hum  Mol  Genet.  24(20):  5775-88  (2015)；Spampanato,  C.,  et  al.,  EMBO  Mol  Med.,  5(5):  691-706  (2013)；Medina,  D.L.,  et  al.,  Dev  Cell.,  21(3):  421-30  (2011)を参照されたい）。それに応じて、一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者においてリソソーム蓄積症を処置する方法であって、前記患者に、提供される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法を提供する。
【０２０２】
一部の実施形態では、パーキンソン病を処置するために、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する方法が使用される（Decressac,  M.,  et  al.,  Proc  Natl  Acad  Sci  U  S  A.,  110(19):E1817-26  (2013)を参照されたい）。それに応じて、一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者においてパーキンソン病を処置する方法であって、前記患者に、提供される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法を提供する。
【０２０３】
一部の実施形態では、アルツハイマー病を処置するために、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する方法が使用される（Polito,  V.A.,  et  al.,  EMBO  Mol  Med.  6(9):1142-60  (2014)を参照されたい）。それに応じて、一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者においてアルツハイマー病を処置する方法であって、前記患者に、提供される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法を提供する。
【０２０４】
一部の実施形態では、ハンチントン病を処置するために、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する方法が使用される（Tsunemi,  T.,  et  al.,  Sci  Transl  Med.,  4(142):  142ra97  (2012)を参照されたい）。それに応じて、一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者においてハンチントン病を処置する方法であって、前記患者に、提供される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法を提供する。
【０２０５】
一部の実施形態では、アルファ−１−アンチトリプシン欠乏症を処置するために、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する方法が使用される（Pastore,  N.  et  al.,  EMBO  Mol  Med.,  5(3):  397-412  (2013)を参照されたい）。それに応じて、一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者においてアルファ−１−アンチトリプシン欠乏症を処置する方法であって、前記患者に、提供される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法を提供する。
【０２０６】
一部の実施形態では、球脊髄性筋萎縮症を処置するために、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する方法が使用される（Cortes,  C.J.,  et  al.,  Nat  Neurosci.,  17(9):  1180-9  (2014)を参照されたい）。それに応じて、一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者において球脊髄性筋萎縮症を処置する方法であって、前記患者に、提供される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法を提供する。
【０２０７】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、ＦＫＢＰ１２に結合して複合体を形成する。一部の実施形態では、本発明の化合物とＦＫＢＰ１２との複合体は、ｍＴＯＲのＦＫ５０６−ラパマイシン結合ドメインと相互作用する。
【０２０８】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、ＦＫＢＰ１２に結合し、ＦＲＡＰとＦＫＢＰ１２の間のタンパク質間相互作用に干渉する。一部の実施形態では、本発明の化合物のＲ１基は、ＦＲＡＰとＦＫＢＰ１２の両方と相互作用する。
【０２０９】
本発明は、ｍＴＯＲＣ１活性の阻害剤であり、ｐＳ６Ｋ阻害（ｍＴＯＲＣ１活性の尺度）およびｐＡＫＴ活性化（ｍＴＯＲＣ２活性の尺度）によって測定して、ｍＴＯＲＣ２よりもｍＴＯＲＣ１を選択的に阻害することが示された化合物を提供する。一部の実施形態では、提供される化合物は、ｍＴＯＲＣ２よりも選択的にｍＴＯＲＣ１を阻害する。一部の実施形態では、提供される化合物は、ｍＴＯＲＣ２を測定可能に阻害しない。一部の実施形態では、提供される化合物は、ＩＣ５０が＞１０μＭのｐＡＫＴ活性化を示す。一部の実施形態では、提供される化合物は、ｍＴＯＲＣ２を＞１０倍上回る選択性でｍＴＯＲＣ１を阻害する。一部の実施形態では、提供される化合物は、ｍＴＯＲＣ２を＞２０倍上回る選択性でｍＴＯＲＣ１を阻害する。一部の実施形態では、提供される化合物は、ｍＴＯＲＣ２を＞５０倍上回る選択性でｍＴＯＲＣ１を阻害する。一部の実施形態では、提供される化合物は、ｍＴＯＲＣ２を＞１００倍上回る選択性でｍＴＯＲＣ１を阻害する。一部の実施形態では、提供される化合物は、ｍＴＯＲＣ２を＞１５０倍上回る選択性でｍＴＯＲＣ１を阻害する。一部の実施形態では、提供される化合物は、ｍＴＯＲＣ２を＞２００倍上回る選択性でｍＴＯＲＣ１を阻害する。一部の実施形態では、提供される化合物は、ｍＴＯＲＣ２を＞５００倍上回る選択性でｍＴＯＲＣ１を阻害する。一部の実施形態では、提供される化合物は、ｍＴＯＲＣ２を＞１，０００倍上回る選択性でｍＴＯＲＣ１を阻害する。
【０２１０】
一部の実施形態では、提供される化合物は、長時間処置または曝露の後に、ｍＴＯＲＣ２よりも選択的にｍＴＯＲＣ１を阻害する。一部の実施形態では、提供される化合物は、約２４時間の処置または曝露の後に、ｍＴＯＲＣ２よりも選択的にｍＴＯＲＣ１を阻害する。一部の実施形態では、提供される化合物は、約３６時間の処置または曝露の後に、ｍＴＯＲＣ２よりも選択的にｍＴＯＲＣ１を阻害する。一部の実施形態では、提供される化合物は、４８時間の処置または曝露の後に、ｍＴＯＲＣ２よりも選択的にｍＴＯＲＣ１を阻害する。一部の実施形態では、提供される化合物は、約７２時間の処置または曝露の後に、ｍＴＯＲＣ２よりも選択的にｍＴＯＲＣ１を阻害する。一部の実施形態では、提供される化合物は、約９６時間の処置または曝露の後に、ｍＴＯＲＣ２よりも選択的にｍＴＯＲＣ１を阻害する。一部の実施形態では、提供される化合物は、約１２０時間の処置または曝露の後に、ｍＴＯＲＣ２よりも選択的にｍＴＯＲＣ１を阻害する。一部の実施形態では、提供される化合物は、約１４４時間の処置または曝露の後に、ｍＴＯＲＣ２よりも選択的にｍＴＯＲＣ１を阻害する。一部の実施形態では、提供される化合物は、約１週間の処置または曝露の後に、ｍＴＯＲＣ２よりも選択的にｍＴＯＲＣ１を阻害する。一部の実施形態では、提供される化合物は、約１週間より長い処置または曝露の後に、ｍＴＯＲＣ２よりも選択的にｍＴＯＲＣ１を阻害する。
【０２１１】
一部の実施形態では、提供される化合物は、既存のラパログよりも免疫抑制性が低い。一部の実施形態では、提供される化合物は、ラパマイシンよりも免疫抑制性が低い。一部の実施形態では、提供される化合物は、エベロリムスよりも免疫抑制性が低い。一部の実施形態では、提供される化合物は、テムシロリムスよりも免疫抑制性が低い。一部の実施形態では、提供される化合物は、リダフォロリムスよりも免疫抑制性が低い。一部の実施形態では、提供される化合物は、ウミロリムスよりも免疫抑制性が低い。
【０２１２】
一部の実施形態では、提供される化合物は、ラパログより低度にインターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）産生を抑制する。一部の実施形態では、提供される化合物は、ラパマイシンより低度にＩＦＮ−γ産生を抑制する。一部の実施形態では、提供される化合物は、エベロリムスより低度にＩＦＮ−γ産生を抑制する。一部の実施形態では、提供される化合物は、テムシロリムスより低度にＩＦＮ−γ産生を抑制する。一部の実施形態では、提供される化合物は、リダフォロリムスより低度にＩＦＮ−γ産生を抑制する。一部の実施形態では、提供される化合物は、ウミロリムスより低度にＩＦＮ−γ産生を抑制する。
【０２１３】
一部の実施形態では、提供される化合物は、損傷された組織の線維症のバイオマーカーの発現を減少させる。一部の実施形態では、提供される化合物は、損傷された組織のコラーゲンＩ（ＣＯＬＩＡ２）の発現を減少させる。一部の実施形態では、提供される化合物は、損傷された組織のコラーゲンＩＩＩ（ＣＯＬ３Ａ１）の発現を減少させる。一部の実施形態では、提供される化合物は、損傷された組織のフィブロネクチン（ＦＮ１）の発現を減少させる。
【０２１４】
一部の実施形態では、提供される化合物は、免疫細胞が損傷組織に浸潤する傾向を減少させる。一部の実施形態では、提供される化合物は、マクロファージ細胞が損傷組織に浸潤する傾向を減少させる。
【０２１５】
一部の実施形態では、提供される化合物は、ラパログより低度に耐糖能を誘導する。一部の実施形態では、提供される化合物は、ラパマイシンより低度に耐糖能を誘導する。一部の実施形態では、提供される化合物は、エベロリムスより低度に耐糖能を誘導する。一部の実施形態では、提供される化合物は、テムシロリムスより低度に耐糖能を誘導する。一部の実施形態では、提供される化合物は、リダフォロリムスより低度に耐糖能を誘導する。一部の実施形態では、提供される化合物は、ウミロリムスより低度に耐糖能を誘導する。一部の実施形態では、提供される化合物は、耐糖能をプラセボまたはビヒクル単独より著しく大きく誘導しない。
【０２１６】
それに応じて、一部の実施形態では、本発明は、ｍＴＯＲＣ１に関連付けられる障害を処置する方法であって、ｍＴＯＲＣ１を阻害する化合物を患者に投与するステップを含み、前記化合物がｍＴＯＲＣ２を阻害しない、方法を提供する。そのような化合物は、ラパマイシンおよびラパログが、動物モデルまたはヒトの疾患状況のいずれかで利益を実証した適応症に利用されてもよい。そのような適応症は、以下を含む：
【０２１７】
代謝疾患（肥満および２型糖尿病におけるインスリン抵抗性）の処置。ｍＴＯＲＣ１経路の阻害は、酵母、ハエおよびマウスの生存期間を延長させ、カロリー制限は寿命およびインスリン感受性を向上させる。根底にある機序は、ｍＴＯＲＣ１の活性化の調節によって機能することが提案されている。ラパマイシン誘導性のインスリン抵抗性は、ｍＴＯＲＣ２の阻害によって媒介されることが示されており、選択的ｍＴＯＲＣ１阻害剤は、インスリン感受性およびグルコース恒常性を向上させることが予測される。
【０２１８】
一部の実施形態では、代謝疾患（肥満および２型糖尿病におけるインスリン抵抗性）を処置するために、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する方法が使用される（Yu,  Z.,  et  al.,  J  Gerontol  A  Biol  Sci  Med  Sci,  70(4),  410-20  (2015)；Fok,  W.C.,  et  al.,  Aging  Cell  13  (2):  311-9  (2014)；Shum,  M.,  et  al.,  Diabetologia,  59(3):592-603  (2016)；Lamming,  D.W.,  et  al.,  Science  335(6076):  1638-43  (2012)を参照されたい）。それに応じて、一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者において代謝疾患（肥満および２型糖尿病におけるインスリン抵抗性）を処置する方法であって、前記患者に、提供される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法を提供する。
【０２１９】
神経線維腫症。神経線維腫症１型（ＮＦ１）は、ＮＦ１遺伝子の突然変異によって引き起こされる。そのタンパク質産物であるニューロフィブロミンは腫瘍抑制因子として機能し、最終的にはｍＴＯＲの構成的な上方調節をもたらす。ｍＴＯＲ阻害剤は、腫瘍サイズを減少させ、ＮＦ１に関連付けられる叢状神経線維腫において抗増殖作用を誘導することが示されている。
【０２２０】
一部の実施形態では、神経線維腫症を処置するために、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する方法が使用される（Franz,  D.N.,  et  al.,  Curr  Neurol  Neurosci  Rep.,  12(3):  294-301  (2012)；Varin,  J.,  et  al.,  Oncotarget.,  7:  35753-67  (2016)を参照されたい）。それに応じて、一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者において神経線維腫症を処置する方法であって、前記患者に、提供される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法を提供する。
【０２２１】
心筋症および骨格筋ジストロフィー、エメリ・ドレフュス型筋ジストロフィーモデル（ＬＭＮＡ−／−）。ＬＭＮＡの突然変異は、肢帯型筋ジストロフィー（ＬＧＭＤ１Ｂ）、エメリ・ドレフュス型筋ジストロフィー（ＥＤＭＤ２／３）、拡張型心筋症（ＤＣＭ）および伝導系疾患（ＣＭＤ１Ａ）、リポジストロフィー、シャルコー・マリー・トゥース病およびハッチンソン・ギルフォード早老症候群（ＨＧＰＳ）を含む、複数のヒトの疾患をもたらす。Ｌｍｎａ−／−マウスは上昇したｍＴＯＲＣ１活性を有し、Ｌｍｎａ−／−マウスにおけるラパマイシンによる短時間処置は、ｍＴＯＲＣ１シグナル伝達の低減、心筋および骨格筋機能の向上、ならびに約５０％の生存率の延長をもたらす。
【０２２２】
一部の実施形態では、心筋症および骨格筋ジストロフィーを処置するために、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する方法が使用される（Ramos,  F.,  et  al.,  Sci  Transl  Med.,  4(144):  144ra103  (2012)；Bonne,  G.  &  Quijano-Roy,  S.,  Handb  Clin  Neurol.,  113:  1367-76  (2013)を参照されたい）。それに応じて、一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者において心筋症および骨格筋ジストロフィーを処置する方法であって、前記患者に、提供される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法を提供する。
【０２２３】
リー症候群。Ｎｄｕｆｓ４ノックアウト（ＫＯ）マウスがリー症候群のモデルとして使用され、ｍＴＯＲＣ１の過剰活性化および代謝欠陥を示す。Ｎｄｕｆｓ４ＫＯマウスのラパマイシンによる処置は、生存期間を延長させ、この疾患に関連付けられる代謝および神経学的欠陥を向上させる。
【０２２４】
一部の実施形態では、リー症候群を処置するために、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する方法が使用される（Johnson,  S.C.,  et  al.,  Science,  342(6165):  1524-8  (2013)を参照されたい）。それに応じて、一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者においてリー症候群を処置する方法であって、前記患者に、提供される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法を提供する。
【０２２５】
腫瘍学。ｍＴＯＲのラパログによる阻害は、マウスがんモデルおよびがんの患者において抗腫瘍活性を有することが示されている。感受性のがん型の例として、これらに限定されないが、肝細胞癌、乳がん、マントル細胞リンパ腫、肺癌、結節性硬化症およびリンパ脈管筋腫症が挙げられる。
【０２２６】
一部の実施形態では、がんおよび腫瘍障害を処置するために、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する方法が使用される（Ilagan,  E.  &  manning,  B.D.,  Trends  Cancer,  2(5):  241-51  (2016)を参照されたい）。それに応じて、一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者においてがんおよび腫瘍障害を処置する方法であって、前記患者に、提供される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法を提供する。
【０２２７】
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）。本発明は、分解された細胞質タンパク質を排除するためのオートファジーを誘導する阻害剤を提供し、ＮＡＳＨ疾患は、肝臓における脂質の堆積、炎症および線維症によって特徴付けられる。ｍＴＯＲＣ１経路の阻害はオートファジーを誘導し、ＳＲＥＢＰ−１を下方調節して、脂質の生合成を減少させ、脂質の蓄積を低減させる。
【０２２８】
一部の実施形態では、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を処置するために、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する方法が使用される（Puri,  P.  &  Chandra,  A.,  J  Clin  Exp  Hepatol,  4(1):  51-9  (2014)を参照されたい）。それに応じて、一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者において非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を処置する方法であって、前記患者に、提供される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法を提供する。
【０２２９】
結節性硬化症（ＴＳＣ）およびリンパ脈管筋腫症（ＬＡＭ）。ｍＴＯＲの調節の欠損は、遺伝性障害である結節性硬化症（ＴＳＣ）および関連する肺疾患であるリンパ脈管筋腫症（ＬＡＭ）の病因に重要である。いずれの疾患も、ＴＳＣ１またはＴＳＣ２の突然変異によって引き起こされ、ｍＴＯＲＣ１の下流のシグナル伝達の不適切な活性をもたらす。ＴＳＣ患者では、脳を含む多くの臓器で非悪性の腫瘍が発生するが、ほとんどが女性であるＬＡＭ患者では、ある特定の臓器または組織、特に肺、リンパ節および腎臓に、異常な筋肉様細胞が集積する。ＴＳＣとＬＡＭの両方の処置のために、それぞれラパログであるエベロリムスおよびシロリムスが現在米国ＦＤＡの承認を受けている。
【０２３０】
一部の実施形態では、結節性硬化症およびリンパ脈管筋腫症を処置するために、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する方法が使用される（Wander,  S.A.,  et  al.,  J.  Clin.  Invest.,  121(4):  1231-41  (2011)；Taveira-DaSilva,  A.M.  &  Moss,  J.,  J.  Clin  Epidemiol.,  7:  249-57  (2015)を参照されたい）。それに応じて、一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者において結節性硬化症およびリンパ脈管筋腫症を処置する方法であって、前記患者に、提供される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法を提供する。
【０２３１】
老化および加齢の疾患。ラパマイシンは、翻訳を調節する哺乳類ＴＯＲＣ１複合体を抑制し、マウスを含む多様な種の生存期間を延長する。ラパマイシンは、老化細胞の炎症促進性の表現型を阻害することが示されている。老化細胞が加齢とともに集積するにつれ、細胞老化関連分泌現象（ＳＡＳＰ）が組織を破壊し、がんを含む加齢に関連する病理に寄与する可能性がある。ｍＴＯＲの阻害は、老化細胞による炎症性サイトカインの分泌を抑制した。ラパマイシンは、ＩＬ６を含むサイトカインレベルを低減させ、膜結合型サイトカインであるＩＬ１Ａの翻訳を抑制した。ＩＬ１Ａの低減によりＮＦ−κＢの転写活性が低下し、これによりＳＡＳＰが制御される。したがって、ｍＴＯＲＣ１の阻害は、老化に関連付けられる炎症を抑制することによって、高齢期のがんを含む加齢に関連する病理を改善する可能性がある。
【０２３２】
一部の実施形態では、老化および加齢の疾患を処置するために、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する方法が使用される（Laberge,  R.M.,  et  al.,  Nature  Cell  Biology,  17(8):  1049-61  (2015)；Nacarelli,  T.,  et  al.,  Free  Radic  Biol  Med.,  95:  133-54  (2016)を参照されたい）。それに応じて、一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者において老化および加齢の疾患を処置する方法であって、前記患者に、提供される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法を提供する。
【０２３３】
糖尿病性腎症、ならびに１型糖尿病および２型糖尿病の腎臓に関連する合併症。糖尿病性腎症は、１型および２型糖尿病の腎臓の合併症であり、糖尿病患者の最大およそ４０％に影響を及ぼす。高いグルコースレベルによって腎臓が血液を濾過するように過剰に働くよう強いられ、結果的に腎臓が損傷する。研究により、ｍＴＯＲ経路は、糖尿病患者において高度に活性化し、病理変化および慢性的に高いグルコースに起因する腎機能不全において役割を果たす可能性があることが示唆されている。さらに、ｍＴＯＲの阻害は、高インスリン血症を減弱させる可能性がある。
【０２３４】
一部の実施形態では、糖尿病性腎症、または１型糖尿病および２型糖尿病の腎臓に関連する合併症を処置するために、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する方法が使用される（Mori,  H.,  et  al.,  Biochem.  Res.  Commun.  384(4):  471-5  (2009)を参照されたい）。それに応じて、一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者において糖尿病性腎症、または１型糖尿病および２型糖尿病の腎臓に関連する合併症を処置する方法であって、前記患者に、提供される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法を提供する。
【０２３５】
多発性嚢胞腎。多発性嚢胞腎（ＰＫＤ）は、最終的に腎臓の欠損をもたらす破壊性の腎臓嚢胞の発生および集積によって特徴付けられる。ＰＫＤは、常染色体優勢（ＡＤＰＫＤ）または常染色体劣性（ＡＲＰＫＤ）でありうる。ｍＴＯＲシグナル伝達経路の機能不全は、ＡＤＰＫＤおよびＡＲＰＫＤにおいて観察されてきた。したがって、ｍＴＯＲＣ１経路の正常化は、嚢胞の発生および疾患の進行を改善させる可能性がある。
【０２３６】
一部の実施形態では、ＰＫＤを処置するために、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する方法が使用される（Torres,  V.E.,  et  al.,  Clin.  J.  Am.  Soc.  Nephrol.  5(7):  1312-29  (2010)を参照されたい）。それに応じて、一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者においてＰＫＤを処置する方法であって、前記患者に、提供される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、ＰＫＤは常染色体優勢である。一部の実施形態では、ＰＫＤは常染色体劣性である。
【０２３７】
巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）および腎臓硬化に関連付けられる他の疾患。ＦＳＧＳは、米国で最も一般的な、末期腎臓病（ＥＳＲＤ）の原因となる原発性糸球体障害である。疾患が進行するにつれ、ボーマン嚢の足細胞と、それらに覆われる糸球体基底膜の表面積の不整合が生じる。研究により、足細胞のサイズ制御はｍＴＯＲによって調節され、ｍＴＯＲの活性化が疾患の進行に寄与することが示されている。さらに、ｍＴＯＲＣ１の構成的な活性化は、マウスのノックダウン実験において、ＦＳＧＳ様病変を引き起こすことが示されている。したがって、ｍＴＯＲＣ１の阻害は、オートファジー活性を正常化または増加させることにより、（ＦＳＧＳ）または腎臓硬化に関連付けられる他の疾患を改善する可能性がある。
【０２３８】
一部の実施形態では、ＦＳＧＳまたは腎臓硬化に関連付けられる他の疾患を処置するために、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する方法が使用される（Zschiedrich,  S.  et  al.,  J.  Am.  Soc.  Nephrol.  28(7):  2144-57  (2017)を参照されたい）。それに応じて、一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者においてＦＳＧＳまたは腎臓硬化に関連付けられる他の疾患を処置する方法であって、前記患者に、提供される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法を提供する。
【０２３９】
加齢黄斑変性。加齢黄斑変性（ＡＭＤ）は、黄斑の視細胞の死によって特徴付けられる、失明の主要な原因である。可能性のあるＡＭＤ進行の機序として、酸化ストレスによってタンパク質および機能不全のオルガネラが堆積し、網膜色素上皮肥大、脱分化、および最終的には萎縮が生じることが挙げられる。ｍＴＯＲは、網膜色素上皮の脱分化に関与する。したがって、ｍＴＯＲＣ１の阻害は、肥大および脱分化を遮断することにより、ＡＭＤを改善する可能性がある。
【０２４０】
一部の実施形態では、加齢黄斑変性を処置するために、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する方法が使用される（Kolosova,  N.G.,  et  al.,  Am.  J.  Path.  181(2):  472-7  (2012)およびZhen,  C.  &  Vollrath,  D.,  Aging  3(4):  346-47  (2011)を参照されたい）。それに応じて、一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者において加齢黄斑変性を処置する方法であって、前記患者に、提供される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法を提供する。
【０２４１】
糖尿病性黄斑浮腫。糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）は、糖尿病を有する者の失明の主要な原因であり、糖尿病を有する者のおよそ３５％に影響を及ぼす。研究により、ＤＭＥの病因は、種々のサイトカインおよびケモカインが関与する炎症性疾患であることが示唆される。慢性炎症および酸化ストレスがＤＭＥの進行に寄与する可能性がある。したがって、ｍＴＯＲＣ１の阻害は、炎症性応答を減少させることによって、ＤＭＥの症状および進行を改善する可能性がある。
【０２４２】
一部の実施形態では、ＤＭＥを処置するために、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する方法が使用される（Okamoto,  T.,  et  al.,  PLOS  ONE,  (11)(1):  e0146517,  https://doi.org/10.1371/journal.pone.0146517  (2016)を参照されたい）。それに応じて、一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者においてＤＭＥを処置する方法であって、前記患者に、提供される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法を提供する。
【０２４３】
糖尿病性網膜症。糖尿病性網膜症（ＤＲ）は、成人の失明の約５％を占める一般的な眼の疾患であり、慢性的な高血糖およびインスリンシグナル伝達経路の欠陥に関連付けられる。ＤＲ患者は、炎症、反応性酸素種および慢性的な高血糖によって引き起こされる小胞体ストレスによる、網膜血管およびニューロンへの持続的な傷害を患う。重大なことに、ラパマイシンは、インスリン誘導性の低酸素誘導因子１（ＨＩＦ−１）の作用および網膜細胞の老化を遮断し、オートファジーを誘導し、新生血管のアポトーシスの促進および血管新生の防止に有益でありうることが示されている。したがって、ｍＴＯＲＣ１の阻害は、炎症を減少させ、病因となるシグナル伝達経路を阻害することにより、ＤＲの症状および進行を改善する可能性がある。
【０２４４】
一部の実施形態では、ＤＲを処置するために、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する方法が使用される（Di  Rosa,  M.,  et  al.,  Curr.  Neuropharmacol.  14(8):  810-25  (2016)を参照されたい）。それに応じて、一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者においてＤＲを処置する方法であって、前記患者に、提供される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法を提供する。
【０２４５】
緑内障。緑内障は、加齢および眼圧の上昇に関連付けられる、一般的な眼のニューロパチーであり、不可逆的失明の主要な原因である。研究により、オートファゴサイトーシスのｍＴＯＲ依存的調節不全が、疾患の進行の要因である可能性があることが示唆される。したがって、ｍＴＯＲＣ１の阻害は、オートファジーを正常化または増加することにより、緑内障の進行を緩徐化するまたは改善する可能性がある。
【０２４６】
一部の実施形態では、緑内障を処置するために、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する方法が使用される（Porter,  K.,  et  al.,  Biochim.  Biophys.  Acta.  1852(3):  379-85  (2014)を参照されたい）。それに応じて、一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者において緑内障を処置する方法であって、前記患者に、提供される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法を提供する。
【０２４７】
免疫機能の回復。ｍＴＯＲＣ１の阻害は、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔリンパ球のプログラム死１（ＰＤ−１）受容体の発現を低減させ、Ｔ細胞のシグナル伝達を促進することが示されている。したがって、ｍＴＯＲＣ１の阻害は、適応免疫応答を向上させることにより、免疫機能を回復する可能性がある。
【０２４８】
一部の実施形態では、免疫機能を回復するために、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する方法が使用される（Mannick,  J.B.,  et  al.,  Sci.  Trans.  Med.  6(268):  ppra179  (2014)を参照されたい）。それに応じて、一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者において免疫機能を回復する方法であって、前記患者に、提供される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法を提供する。
【０２４９】
呼吸器および／または尿路感染症の処置。ｍＴＯＲＣ１の阻害は、抗ウイルス遺伝子発現および応答の上方調節によって感染症を低減させる可能性がある。したがって、ｍＴＯＲＣ１の阻害は、呼吸器および／または尿路感染症を防御する患者の免疫系の能力を増強させる可能性がある。
【０２５０】
一部の実施形態では、呼吸器および／または尿路感染症を処置するために、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する方法が使用される（Mannick,  J.B.,  et  al.,  Sci.  Trans.  Med.  10(449):  eaaq1564  (2018)を参照されたい）。それに応じて、一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者において免疫機能を回復する方法であって、前記患者に、提供される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法を提供する。
【０２５１】
心不全。ｍＴＯＲＣ１活性は、ストレスに応答した心肥大に不可欠であるが、梗塞に続く心臓リモデリングの結果として心臓の乱れをもたらしうる。ｍＴＯＲＣ１の阻害は、圧過負荷に応答した心臓のリモデリングおよび心不全を減少させる。したがって、ｍＴＯＲＣ１の阻害は、心筋への損傷を患った患者の心不全を減少させる可能性がある。
【０２５２】
一部の実施形態では、心不全を処置するために、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する方法が使用される（Sciarretta,  S.  et  al.,  Circ.  Res.  122(3):  489-505  (2018)を参照されたい）。それに応じて、一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者において心不全を処置する方法であって、前記患者に、提供される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法を提供する。
【０２５３】
変形性関節症。変形性関節症（ＯＡ）は、軟骨の損失および関節炎をもたらす慢性的な変性疾患である。ｍＴＯＲは、コラーゲンの恒常性および代謝回転ならびに軟骨のリモデリングに重要な役割を果たす可能性がある。したがって、ｍＴＯＲＣ１の阻害は、軟骨の代謝回転を正常化させることによって、変形性関節症の症状の進行を緩徐化するまたは改善する可能性がある。
【０２５４】
一部の実施形態では、変形性関節症を処置するために、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する方法が使用される（Pal,  B.,  et  al.,  Drugs  R&D,  15(1):  27-36  (2017)を参照されたい）。それに応じて、一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者において変形性関節症を処置する方法であって、前記患者に、提供される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法を提供する。
【０２５５】
肺動脈性肺高血圧症。肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）は、肺血管抵抗の増加に関連付けられる、進行性の致死性疾患である。肺動脈平滑筋細胞の増殖および遊走は、動脈壁肥厚の進行、血管収縮の悪化に関与する。したがって、ｍＴＯＲＣ１の阻害は、血管リモデリングを低減させることによって、ＰＡＨを緩和する可能性がある。
【０２５６】
一部の実施形態では、ＰＡＨを処置するために、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する方法が使用される（Ma,  X.,  et  al.,  Interact.  Cardiovasc.  Thorac.  Surg.  25(2):  206-11  (2017)を参照されたい）。それに応じて、一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者においてＰＡＨを処置する方法であって、前記患者に、提供される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法を提供する。
【０２５７】
慢性閉塞性肺疾患。慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を有する患者において、オートファジーの低減によって、細胞の老化を加速させるタンパク質および他の細胞物質の集積が発生する。したがって、ｍＴＯＲＣ１の阻害は、オートファジーを正常化させるまたは増加させることによって、ＣＯＰＤの症状の進行を緩和するまたは改善する可能性がある。
【０２５８】
一部の実施形態では、ＣＯＰＤを処置するために、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する方法が使用される（Fujii,  S.,  et  al.,  Oncoimmunology  1(5):  630-41  (2012)を参照されたい）。それに応じて、一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者においてＣＯＰＤを処置する方法であって、前記患者に、提供される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法を提供する。
【０２５９】
ｍＴＯＲＣの阻害が有益でありうるさらなる治療適応症は、心血管疾患（急性冠症候群）、溶出ステントを用いる冠動脈閉塞、多発性嚢胞腎、および嚢胞形成または嚢胞発生に関連付けられる腎臓病、神経線維腫症、ＴＳＣ１および／またはＴＳＣ２の突然変異に関連付けられる癲癇、多嚢胞肝、先天性爪甲硬厚症（pachyonychia  congenital）、脆弱Ｘ症候群、フリードライヒ運動失調症、ポイツ・ジェガース症候群、新生血管を伴う加齢黄斑変性、ブドウ膜炎、糖尿病性黄斑浮腫を含む眼の疾患、肺線維症、腎不全／線維症、メタボリックシンドロームを含む線維芽細胞成長、免疫老化、ループス腎炎、慢性免疫性血小板減少症、多発性硬化症を含む免疫系の疾患、リンパ腫、ＴＳＣ１／２の突然変異に関連付けられる腫瘍、ＴＳＣ１／２の突然変異に関連付けられる血管筋脂肪腫、乳がん、肝細胞がん、白血病、神経膠腫、腺様嚢胞癌を含むがん、老化、自閉症、および血管関節リウマチ（vascular  rheumatoid  arthritis）である。
【０２６０】
一部の実施形態では、心血管疾患（急性冠症候群）、溶出ステントを用いる冠動脈閉塞、多発性嚢胞腎、神経線維腫症、ＴＳＣ１および／またはＴＳＣ２の突然変異に関連付けられる癲癇、多嚢胞肝、先天性爪甲硬厚症、脆弱Ｘ症候群、フリードライヒ運動失調症、ポイツ・ジェガース症候群、新生血管を伴う加齢黄斑変性、ブドウ膜炎、糖尿病性黄斑浮腫を含む眼の疾患、肺線維症、腎不全／線維症、メタボリックシンドロームを含む線維芽細胞成長、免疫老化、ループス腎炎、慢性免疫性血小板減少症、多発性硬化症を含む免疫系の疾患、リンパ腫、ＴＳＣ１／２の突然変異に関連付けられる腫瘍、ＴＳＣ１／２の突然変異に関連付けられる血管筋脂肪腫、乳がん、肝細胞がん、白血病、神経膠腫、腺様嚢胞癌を含むがん、老化、自閉症、および血管関節リウマチを処置するために、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する方法が使用される。
【０２６１】
それに応じて、一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者において、心血管疾患（急性冠症候群）、溶出ステントを用いる冠動脈閉塞、多発性嚢胞腎、神経線維腫症、ＴＳＣ１および／またはＴＳＣ２の突然変異に関連付けられる癲癇、多嚢胞肝、先天性爪甲硬厚症、脆弱Ｘ症候群、フリードライヒ運動失調症、ポイツ・ジェガース症候群、新生血管を伴う加齢黄斑変性、ブドウ膜炎、糖尿病性黄斑浮腫を含む目の疾患、肺線維症、腎不全／線維症、メタボリックシンドロームを含む線維芽細胞成長、免疫老化、ループス腎炎、慢性免疫性血小板減少症、多発性硬化症を含む免疫系の疾患、リンパ腫、ＴＳＣ１／２の突然変異に関連付けられる腫瘍、ＴＳＣ１／２の突然変異に関連付けられる血管筋脂肪腫、乳がん、肝細胞がん、白血病、神経膠腫、腺様嚢胞癌を含むがん、老化、自閉症、および血管関節リウマチを処置する方法であって、前記患者に、提供される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法を提供する。
【０２６２】
本発明の薬学的に許容される組成物は、処置される感染症の重症度に応じて、ヒトおよび他の動物に、経口、直腸、非経口、大槽内、膣内、腹腔内、局所（粉剤、軟膏または点滴によるような）、頬側、経口または経鼻スプレーなどとして投与されてもよい。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ対象の体重の投薬量レベルで、１日に１回または複数回、経口または非経口投与されてもよい。
【０２６３】
経口投与のための液体剤形として、これらに限定されないが、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加え、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤、およびエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシおよびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物などの乳化剤などの、当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含有してもよい。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤および賦香剤などのアジュバントをさらに含んでもよい。
【０２６４】
注射可能調製物、例えば、滅菌注射可能水性または油性懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、公知の技術に従って製剤化されてもよい。滅菌注射可能調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈液または溶媒中の滅菌注射可能溶液、懸濁液またはエマルジョン、例えば、１，３−ブタンジオール中溶液として存在してもよい。利用されてもよい許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、溶媒または懸濁媒体として、滅菌の不揮発油が従来的に利用される。この目的で、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激不揮発油が利用されてもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製に使用される。
【０２６５】
注射可能製剤は、例えば、細菌保持フィルターによる濾過によって、または使用前に、滅菌水もしくは他の滅菌注射可能媒体に溶解もしくは分散可能な滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
【０２６６】
本発明の化合物の効果を持続させるために、多くの場合、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を緩徐化することが望ましい。これは、水溶解性が低い結晶性または非晶質材料の液体懸濁液を使用することによって達成されてもよい。この場合、化合物の吸収速度はその溶解速度に依存し、溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存する場合がある。代替的に、非経口投与された化合物形態の遅延吸収は、化合物を油ビヒクルに溶解または懸濁することによって達成される。注射可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。化合物のポリマーに対する比および利用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が挙げられる。デポー注射可能製剤はまた、化合物を、生体組織と適合性があるリポソームまたはマイクロエマルジョンに封入することによって調製される。
【０２６７】
直腸または膣内投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、カカオバター、ポリエチレングリコール、または周囲温度で固体であるが体内温度では液体であり、したがって直腸もしくは膣腔で溶融し活性化合物を放出する坐剤ワックスなどの、好適な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製することができる坐剤である。
【０２６８】
経口投与のための固体剤形として、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤、および顆粒剤が挙げられる。そのような固体剤形では、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の不活性の薬学的に許容される賦形剤もしくは担体ならびに／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解減速剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、ならびにこれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含んでもよい。
【０２６９】
ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用した軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として、同様の種類の固体組成物も利用されてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、および製薬技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。これらは、必要に応じて乳白剤を含有してもよく、かつ活性物質のみを、または好ましくは腸管のある特定の部分において、必要に応じて遅延様式で放出する組成物のものであってもよい。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用した軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として、同様の種類の固体組成物も利用されてもよい。
【０２７０】
活性化合物はまた、上述の１種または複数の賦形剤を用いたマイクロカプセル化形態であってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび製薬技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。そのような固体剤形では、活性化合物は、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの、少なくとも１種の不活性希釈剤と混和されてもよい。そのような剤形はまた、通常の慣例のように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、錠剤化潤滑剤、ならびにステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどの他の錠剤化助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含んでもよい。これらは、必要に応じて乳白剤を含有してもよく、かつ活性物質のみを、または好ましくは腸管のある特定の部分において、必要に応じて遅延様式で放出する組成物のものであってもよい。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【０２７１】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形として、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉剤、溶剤、スプレー、吸入剤またはパッチが挙げられる。活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体、および要求に応じて任意の必要とされる保存剤または緩衝剤と混和される。眼科用製剤、点耳薬および点眼薬も本発明の範囲内にあることが企図される。さらに、本発明は、化合物の体内への制御送達をもたらすというさらなる利点を有する経皮パッチの使用を企図する。そのような剤形は、化合物を適正な媒体に溶解または分散することによって作製することができる。化合物の皮膚全体への流動を向上させるために、吸収増強剤を使用することもできる。速度は、速度制御膜を設けることによって、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散することによって制御することができる。
【０２７２】
「生物学的試料」という用語は、本明細書で使用される場合、限定することなく、細胞培養物またはその抽出物、哺乳動物から得た生検材料またはその抽出物、および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、または他の体液もしくはその抽出物を含む。
【０２７３】
他の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者において、ｍＴＯＲＣ１によって媒介される障害を処置するための方法であって、前記患者に、本発明による化合物またはその薬学的に許容される組成物を投与するステップを含む方法を提供する。そのような障害は、本明細書に詳述される。
【０２７４】
処置される特定の状態または疾患に応じて、状態を処置するために通常投与される追加の治療剤も本発明の組成物に存在してもよい。本明細書で使用される場合、特定の疾患または状態を処置するために通常投与される追加の治療剤は、「処置される疾患または状態に適切である」として公知である。
【０２７５】
本発明の化合物は、他の抗増殖性化合物との組合せで利益をもたらすように使用されてもよい。そのような抗増殖性化合物として、これらに限定されないが、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管活性化合物、アルキル化化合物、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、細胞分化プロセスを誘導する化合物、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、抗悪性腫瘍性代謝拮抗剤、プラチン化合物、タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的とする／減少させる化合物、およびさらなる抗血管新生化合物、タンパク質または脂質ホスファターゼを標的とする、減少させる、または阻害する化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン剤、メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、ビスホスホネート、生物学的応答修飾剤、抗増殖性抗体、ヘパラナーゼ阻害剤、Ｒａｓ発がん性アイソフォームの阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、血液悪性腫瘍の処置に使用される化合物、Ｆｌｔ−３の活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物、１７−ＡＡＧ（１７−アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７−ＤＭＡＧ（１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−デメトキシ−ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ−５０４、Ｃｏｎｆｏｒｍａ  ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓからのＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０などのＨｓｐ９０阻害剤、テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｌ（登録商標））、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅからのＳＢ７１５９９２もしくはＳＢ７４３９２１、またはＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘからのペンタミジン／クロルプロマジンなどのキネシンスピンドルタンパク質阻害剤、Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａからのＡＲＲＹ１４２８８６、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａからのＡＺＤ６２４４、ＰｆｉｚｅｒからのＰＤ１８１４６１、およびロイコボリンなどのＭＥＫ阻害剤が挙げられる。「アロマターゼ阻害剤」という用語は、本明細書で使用される場合、エストロゲン産生、例えば、基質のアンドロステンジオンおよびテストステロンの、それぞれ、エストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。用語は、これらに限定されないが、ステロイド、特にアタメスタン、エキセメスタンおよびホルメスタン、ならびに、特に非ステロイド、特にアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含む。エキセメスタンは、商品名Ａｒｏｍａｓｉｎ（商標）で市販されている。ホルメスタンは、商品名Ｌｅｎｔａｒｏｎ（商標）で市販されている。ファドロゾールは、商品名Ａｆｅｍａ（商標）で市販されている。アナストロゾールは、商品名Ａｒｉｍｉｄｅｘ（商標）で市販されている。レトロゾールは、商品名Ｆｅｍａｒａ（商標）またはＦｅｍａｒ（商標）で市販されている。アミノグルテチミドは、商品名Ｏｒｉｍｅｔｅｎ（商標）で市販されている。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組合せは、乳腺腫瘍などのホルモン受容体陽性腫瘍��処置に特に有用である。
【０２７６】
「抗エストロゲン剤」という用語は、本明細書で使用される場合、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの作用に拮抗する化合物に関する。用語は、これらに限定されないが、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェン塩酸塩を含む。タモキシフェンは、商品名Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標）で市販されている。ラロキシフェン塩酸塩は、商品名Ｅｖｉｓｔａ（商標）で市販されている。フルベストラントは、商品名Ｆａｓｌｏｄｅｘ（商標）で投与されてもよい。抗エストロゲン剤である化学療法剤を含む本発明の組合せは、乳腺腫瘍などのエストロゲン受容体陽性腫瘍の処置に特に有用である。
【０２７７】
「抗アンドロゲン剤」という用語は、本明細書で使用される場合、男性ホルモンの生物学的作用を阻害することができる任意の物質に関し、これらに限定されないが、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（商標））を含む。「ゴナドレリンアゴニスト」という用語は、本明細書で使用される場合、これらに限定されないが、アバレリックス、ゴセレリンおよびゴセレリン酢酸塩を含む。ゴセレリンは、商品名Ｚｏｌａｄｅｘ（商標）で投与されてもよい。
【０２７８】
「トポイソメラーゼＩ阻害剤」という用語は、本明細書で使用される場合、これらに限定されないが、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテシン（camptothecian）およびその類似体、９−ニトロカンプトテシンおよび巨大分子カンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ−１６６１４８を含む。イリノテカンは、例えば、市販されている形態で、例えば、商標Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（商標）で投与されてもよい。トポテカンは、商品名Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（商標）で市販されている。
【０２７９】
「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」という用語は、本明細書で使用される場合、これらに限定されないが、ドキソルビシン（Ｃａｅｌｙｘ（商標）などのリポソーム製剤を含む）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシンなどのアントラサイクリン、アントラキノンであるミトキサントロンおよびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシンであるエトポシドおよびテニポシドを含む。エトポシドは、商品名Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（商標）で市販されている。テニポシドは、商品名ＶＭ２６−Ｂｒｉｓｔｏｌで市販されている。ドキソルビシンは、商品名Ａｃｒｉｂｌａｓｔｉｎ（商標）またはＡｄｒｉａｍｙｃｉｎ（商標）で市販されている。エピルビシンは、Ｆａｒｍｏｒｕｂｉｃｉｎ（商標）で市販されている。イダルビシンは、商品名Ｚａｖｅｄｏｓ（商標）で市販されている。ミトキサントロンは、商品名Ｎｏｖａｎｔｒｏｎで市販されている。
【０２８０】
「微小管活性剤」という用語は、これらに限定されないが、パクリタキセルおよびドセタキセルなどのタキサン、ビンブラスチンまたはビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチンまたはビンクリスチン硫酸塩、およびビノレルビンなどのビンカアルカロイド、ディスコデルモリド、コルヒチン（cochicine）ならびにエポチロンおよびその誘導体を含む微小管安定化、微小管不安定化化合物および微小管重合阻害剤に関する。パクリタキセルは、商品名Ｔａｘｏｌ（商標）で市販されている。ドセタキセルは、商品名Ｔａｘｏｔｅｒｅ（商標）で市販されている。ビンブラスチン硫酸塩は、商品名ＶｉｎｂｒａｓｔｉｎＲ．Ｐ（商標）で市販されている。ビンクリスチン硫酸塩は、商品名Ｆａｒｍｉｓｔｉｎ（商標）で市販されている。
【０２８１】
「アルキル化剤」という用語は、本明細書で使用される場合、これらに限定されないが、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソウレア（ＢＣＮＵまたはギリアデル）を含む。シクロホスファミドは、商品名Ｃｙｃｌｏｓｔｉｎ（商標）で市販されている。イホスファミドは、商品名Ｈｏｌｏｘａｎ（商標）で市販されている。
【０２８２】
「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」または「ＨＤＡＣ阻害剤」という用語は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、かつ抗増殖活性を有する化合物に関する。これには、これらに限定されないが、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）が含まれる。
【０２８３】
「抗悪性腫瘍性代謝拮抗剤」という用語は、これらに限定されないが、５−フルオロウラシルまたは５−ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、５−アザシチジンおよびデシタビンなどのＤＮＡ脱メチル化化合物、メトトレキサートおよびエダトレキサート、ならびにペメトレキセドなどの葉酸アンタゴニストを含む。カペシタビンは、商品名Ｘｅｌｏｄａ（商標）で市販されている。ゲムシタビンは、商品名Ｇｅｍｚａｒ（商標）で市販されている。
【０２８４】
「プラチン化合物」という用語は、本明細書で使用される場合、これらに限定されないが、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナムおよびオキサリプラチンを含む。カルボプラチンは、例えば、市販されている形態で、例えば、商標Ｃａｒｂｏｐｌａｔ（商標）で投与されてもよい。オキサリプラチンは、例えば、市販されている形態で、例えば、商標Ｅｌｏｘａｔｉｎ（商標）で投与されてもよい。
【０２８５】
「タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性、またはタンパク質もしくは脂質ホスファターゼ活性を標的とする／減少させる化合物、またはさらなる抗血管新生化合物」という用語は、本明細書で使用される場合、これらに限定されないが、タンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば、ａ）血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物、例えば、ＰＤＧＦＲの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物、特に、ＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ−１１１、ｂ）線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）の活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物、ｃ）インスリン様成長因子受容体Ｉ（ＩＧＦ−ＩＲ）の活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物、例えば、ＩＧＦ−ＩＲの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物、特に、ＩＧＦ−１受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはＩＧＦ−Ｉ受容体もしくはその成長因子の細胞外ドメインを標的とする抗体、ｄ）Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とする、減少させる、もしくは阻害する化合物、またはエフリンＢ４阻害剤、ｅ）ＡｘＩ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物、ｆ）Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物、ｇ）Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物、例えば、イマチニブ、ｈ）ＰＤＧＦＲファミリーの一部であるＣ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物、例えば、ｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物、特に、ｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えば、イマチニブ、ｉ）ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合産物（例えば、ＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ）および突然変異体の活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物、例えば、ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブまたはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）、ＰＤ１８０９７０、ＡＧ９５７、ＮＳＣ６８０４１０、ＰａｒｋｅＤａｖｉｓからのＰＤ１７３９５５、またはダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）、ｊ）タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）およびセリン／スレオニンキナーゼのＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔ、Ｒａｓ／ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ、ＳＹＫ、ＴＹＫ２、ＢＴＫおよびＴＥＣファミリーのメンバー、ならびに／またはミドスタウリンなどのスタウロスポリン誘導体を含む、サイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物；（さらなる化合物の例として、ＵＣＮ−０１、サフィンゴール、ＢＡＹ４３−９００６、ブリオスタチン１、ペリフォシン、イルモフォシン、ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２、ＧＯ６９７６、Ｉｓｉｓ３５２１、ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６、イソキノリン化合物、ＦＴＩ、ＰＤ１８４３５２またはＱＡＮ６９７（ＰＩ３Ｋ阻害剤）またはＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害剤）が挙げられる）ｋ）タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物、例えば、イマチニブメシル酸塩（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））、またはチルホスチン、例えば、チルホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０、ＡＧ９９、チルホスチンＡＧ２１３、チルホスチンＡＧ１７４８、チルホスチンＡＧ４９０、チルホスチンＢ４４、チルホスチンＢ４４（＋）エナンチオマー、チルホスチンＡＧ５５５、ＡＧ４９４、チルホスチンＡＧ５５６、ＡＧ９５７、およびアダフォスチン（４−｛［２，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝−安息香酸アダマンチルエステル、ＮＳＣ６８０４１０、アダフォスチン）を含む、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物、ｌ）受容体チロシンキナーゼ（ホモまたはヘテロ二量体としてのＥＧＦＲ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）の上皮成長因子ファミリーおよびそれらの突然変異体の活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物、例えば、上皮成長因子受容体ファミリーの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物、特に、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバー、例えば、ＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４を阻害する、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体、ＣＰ３５８７７４、ＺＤ１８３９、ＺＭ１０５１８０、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、Ｉｒｅｓｓａ、Ｔａｒｃｅｖａ、ＯＳＩ−７７４、Ｃｌ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３またはＥ７．６．３および７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体、ｍ）ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物、例えば、ｃ−Ｍｅｔの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物、特に、ｃ−Ｍｅｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはｃ−Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的とする、もしくはＨＧＦに結合する抗体、ｎ）これらに限定されないが、ＰＲＴ−０６２０７０、ＳＢ−１５７８、バリシチニブ、パクリチニブ、モメロチニブ、ＶＸ−５０９、ＡＺＤ−１４８０、ＴＧ−１０１３４８、トファシチニブ、およびルキソリチニブを含む、１種または複数のＪＡＫファミリーのメンバー（ＪＡＫ１／ＪＡＫ２／ＪＡＫ３／ＴＹＫ２および／または汎ＪＡＫ）のキナーゼ活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物、ｏ）これらに限定されないが、ＡＴＵ−０２７、ＳＦ−１１２６、ＤＳ−７４２３、ＰＢＩ−０５２０４、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＺＳＴＫ−４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ−４６９１５０２、ＢＹＬ−７１９、ダクトリシブ、ＸＬ−１４７、ＸＬ−７６５およびイデラリシブを含む、ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のキナーゼ活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物、ならびにｑ）これらに限定されないが、シクロパミン、ビスモデギブ、イトラコナゾール、エリスモデギブおよびＩＰＩ−９２６（サリデギブ）を含む、ヘッジホッグタンパク質（Ｈｈ）またはスムーズンド受容体（ＳＭＯ）経路のシグナル伝達作用を標的とする、減少させる、または阻害する化合物を含む。
【０２８６】
「ＰＩ３Ｋ阻害剤」という用語は、本明細書で使用される場合、これらに限定されないが、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼファミリーの１種または複数の酵素に対する阻害活性を有する化合物を含み、これには、これらに限定されないが、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２α、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２β、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２γ、Ｖｐｓ３４、ｐ１１０−α、ｐ１１０−β、ｐ１１０−γ、ｐ１１０−δ、ｐ８５−α、ｐ８５−β、ｐ５５−γ、ｐ１５０、ｐ１０１およびｐ８７が含まれる。本発明に有用なＰＩ３Ｋ阻害剤の例として、これらに限定されないが、ＡＴＵ−０２７、ＳＦ−１１２６、ＤＳ−７４２３、ＰＢＩ−０５２０４、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＺＳＴＫ−４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ−４６９１５０２、ＢＹＬ−７１９、ダクトリシブ、ＸＬ−１４７、ＸＬ−７６５およびイデラリシブが挙げられる。
【０２８７】
「Ｂｃｌ−２阻害剤」という用語は、本明細書で使用される場合、これらに限定されないが、Ｂ細胞リンパ腫２タンパク質（Ｂｃｌ−２）に対する阻害活性を有する化合物を含み、これには、これらに限定されないが、ＡＢＴ−１９９、ＡＢＴ−７３１、ＡＢＴ−７３７、アポゴシポール、Ａｓｃｅｎｔａの汎Ｂｃｌ−２阻害剤、クルクミン（およびその類似体）、Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ二重阻害剤（Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（Ｇ３１３９）、ＨＡ１４−１（およびその類似体、ＷＯ２００８／１１８８０２を参照されたい）、ナビトクラックス（およびその類似体、米国特許第７，３９０，７９９号を参照されたい）、ＮＨ−１（Ｓｈｅｎａｙｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オバトクラックス（およびその類似体、ＷＯ２００４／１０６３２８を参照されたい）、Ｓ−００１（Ｇｌｏｒｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＷシリーズの化合物（ミシガン大学）ならびにベネトクラックスが含まれる。一部の実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、小分子治療薬である。一部の実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤はペプチド模倣物である。
【０２８８】
「ＢＴＫ阻害剤」という用語は、本明細書で使用される場合、これらに限定されないが、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）に対する阻害活性を有する化合物を含み、これには、これらに限定されないが、ＡＶＬ−２９２およびイブルチニブが含まれる。
【０２８９】
「ＳＹＫ阻害剤」という用語は、本明細書で使用される場合、これらに限定されないが、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）に対する阻害活性を有する化合物を含み、これには、これらに限定されないが、ＰＲＴ−０６２０７０、Ｒ−３４３、Ｒ−３３３、Ｅｘｃｅｌｌａｉｒ、ＰＲＴ−０６２６０７およびフォスタマチニブが含まれる。
【０２９０】
ＢＴＫ阻害化合物のさらなる例、および本発明の化合物との組合せのそのような化合物によって処置可能な状態は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、ＷＯ２００８／０３９２１８およびＷＯ２０１１／０９０７６０に見出すことができる。
【０２９１】
ＳＹＫ阻害化合物のさらなる例、および本発明の化合物との組合せのそのような化合物によって処置可能な状態は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、ＷＯ２００３／０６３７９４、ＷＯ２００５／００７６２３およびＷＯ２００６／０７８８４６に見出すことができる。
【０２９２】
ＰＩ３Ｋ阻害化合物のさらなる例、および本発明の化合物との組合せのそのような化合物によって処置可能な状態は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、ＷＯ２００４／０１９９７３、ＷＯ２００４／０８９９２５、ＷＯ２００７／０１６１７６、米国特許第８，１３８，３４７号、ＷＯ２００２／０８８１１２、ＷＯ２００７／０８４７８６、ＷＯ２００７／１２９１６１、ＷＯ２００６／１２２８０６、ＷＯ２００５／１１３５５４およびＷＯ２００７／０４４７２９に見出すことができる。
【０２９３】
ＪＡＫ阻害化合物のさらなる例、および本発明の化合物との組合せのそのような化合物によって処置可能な状態は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、ＷＯ２００９／１１４５１２、ＷＯ２００８／１０９９４３、ＷＯ２００７／０５３４５２、ＷＯ２０００／１４２２４６およびＷＯ２００７／０７０５１４に見出すことができる。
【０２９４】
さらなる抗血管新生化合物として、例えば、タンパク質または脂質キナーゼ阻害に関連しない、それらの活性の別の機序を有する化合物、例えば、サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（商標））およびＴＮＰ−４７０が挙げられる。
【０２９５】
本発明の化合物との併用に有用なプロテアソーム阻害剤の例として、これらに限定されないが、ボルテゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン−３−ガレート（ＥＧＣＧ）、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、ＯＮＸ−０９１２、ＣＥＰ−１８７７０およびＭＬＮ９７０８が挙げられる。
【０２９６】
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物は、例えば、オカダ酸またはその誘導体などの、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２ＡまたはＣＤＣ２５の阻害剤である。
【０２９７】
細胞分化プロセスを誘導する化合物として、これらに限定されないが、レチノイン酸、α−、γ−もしくはδ−トコフェロールまたはα−、γ−もしくはδ−トコトリエノールが挙げられる。
【０２９８】
シクロオキシゲナーゼ阻害剤という用語は、本明細書で使用される場合、これらに限定されないが、Ｃｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えば、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（商標））、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば、５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブを含む。
【０２９９】
「ビスホスホネート」という用語は、本明細書で使用される場合、これらに限定されないが、エチドロン（etridonic）酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を含む。エチドロン酸は、商品名Ｄｉｄｒｏｎｅｌ（商標）で市販されている。クロドロン酸は、商品名Ｂｏｎｅｆｏｓ（商標）で市販されている。チルドロン酸は、商品名Ｓｋｅｌｉｄ（商標）で市販されている。パミドロン酸は、商品名Ａｒｅｄｉａ（商標）で市販されている。アレンドロン酸は、商品名Ｆｏｓａｍａｘ（商標）で市販されている。イバンドロン酸は、商品名Ｂｏｎｄｒａｎａｔ（商標）で市販されている。リセドロン酸は、商品名Ａｃｔｏｎｅｌ（商標）で市販されている。ゾレドロン酸は、商品名Ｚｏｍｅｔａ（商標）で市販されている。「ｍＴＯＲ阻害剤」という用語は、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）を阻害し、かつ抗増殖活性を有する化合物、例えば、シロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、ＣＣＩ−７７９およびＡＢＴ５７８に関する。
【０３００】
「ヘパラナーゼ阻害剤」という用語は、本明細書で使用される場合、ヘパリン硫酸の分解を標的とする、減少させる、または阻害する化合物を指す。用語は、これらに限定されないが、ＰＩ−８８を含む。「生物学的応答修飾剤」という用語は、本明細書で使用される場合、リンホカインまたはインターフェロンを指す。
【０３０１】
Ｈ−Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓなどの「Ｒａｓ発がん性アイソフォームの阻害剤」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｒａｓの発がん活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物、例えば、Ｌ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（商標））などの「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」を指す。「テロメラーゼ阻害剤」という用語は、本明細書で使用される場合、テロメラーゼの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物を指す。テロメラーゼの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物は、特に、テロメスタチンなどのテロメラーゼ受容体を阻害する化合物である。
【０３０２】
「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」という用語は、本明細書で使用される場合、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物を指す。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物として、これらに限定されないが、ベンガミドまたはその誘導体が挙げられる。
【０３０３】
「プロテアソーム阻害剤」という用語は、本明細書で使用される場合、プロテアソームの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物を指す。プロテアソームの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物として、これらに限定されないが、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（商標））およびＭＬＮ３４１が挙げられる。
【０３０４】
「マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤」または（「ＭＭＰ」阻害剤）という用語は、本明細書で使用される場合、これらに限定されないが、コラーゲンペプチド模倣体および非ペプチド模倣体阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えば、ヒドロキサメートペプチド模倣体阻害剤バチマスタット、およびその経口で生物学的に利用可能な類似体であるマリマスタット（ＢＢ−２５１６）、プリノマスタット（ＡＧ３３４０）、メタスタット（ＮＳＣ６８３５５１）、ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ  １２−９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６を含む。
【０３０５】
「血液悪性腫瘍の処置に使用される化合物」という用語は、本明細書で使用される場合、これらに限定されないが、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物であるＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤、インターフェロン、１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（arabinofuransylcytosine）（ａｒａ−ｃ）およびビスルファン、ならびに未分化リンパ腫キナーゼを標的とする、減少させる、または阻害する化合物であるＡＬＫ阻害剤を含む。
【０３０６】
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物は、特に、ＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８などの、Ｆｌｔ−３Ｒ受容体キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体である。
【０３０７】
「ＨＳＰ９０阻害剤」という用語は、本明細書で使用される場合、これらに限定されないが、ＨＳＰ９０の内因性のＡＴＰアーゼ活性を標的とする、減少させる、または阻害する、ユビキチンプロテオソーム経路を介してＨＳＰ９０のクライアントタンパク質を分解する、標的とする、減少させる、または阻害する化合物を含む。ＨＳＰ９０の内因性のＡＴＰアーゼ活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物は、特に、１７−アリルアミノ、１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体、他のゲルダナマイシン関連化合物、ラディシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤などの、ＨＳＰ９０のＡＴＰアーゼ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体である。
【０３０８】
「抗増殖性抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、これらに限定されないが、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、トラスツズマブ−ＤＭ１、ｅｒｂｉｔｕｘ、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）および２Ｃ４抗体を含む。抗体は、インタクトなモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つのインタクトな抗体から形成された多特異性抗体、および所望の生物学的活性を示す限り、抗体フラグメントを意味する。
【０３０９】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置には、本発明の化合物を、標準的な白血病治療と組み合わせて、特にＡＭＬの処置に使用される治療と組み合わせて使用することができる。特に、本発明の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチナムおよびＰＫＣ４１２などの、ＡＭＬの処置に有用な他の薬物と組み合わせて投与することができる。
【０３１０】
他の抗白血病化合物として、例えば、デオキシシチジンの２’−アルファ−ヒドロキシリボース（アラビノシド）誘導体であるピリミジン類似体のＡｒａ−Ｃが挙げられる。さらに、ヒドロキサンチンのプリン類似体、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）およびフルダラビンリン酸エステルが挙げられる。酪酸ナトリウムおよびスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）などのヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤の活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物は、ヒストンデアセチラーゼとして公知の酵素の活性を阻害する。特定のＨＤＡＣ阻害剤として、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８（以前はＦＲ９０１２２８）、トリコスタチンＡ、ならびにこれらに限定されないが、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、またはその薬学的に許容される塩、およびＮ−ヒドロキシ−３−［４−［（２−ヒドロキシエチル）｛２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、またはその薬学的に許容される塩、特に乳酸塩を含む、米国特許第６，５５２，０６５号に開示される化合物が挙げられる。ソマトスタチン受容体アンタゴニストは、本明細書で使用される場合、オクトレオチドおよびＳＯＭ２３０などの、ソマトスタチン受容体を標的とする、処置する、または阻害する化合物を指す。腫瘍細胞損傷手法は、電離放射線照射などの手法を指す。上記および以下で言及される「電離放射線照射」という用語は、電磁線（Ｘ線およびガンマ線など）または粒子（アルファおよびベータ粒子など）のいずれかとして発生する電離放射線照射を意味する。電離放射線照射は、これらに限定されないが、放射線療法でもたらされ、当技術分野で公知である（Hellman,  Principles  of  Radiation  Therapy,  Cancer,  in  Principles  and  Practice  of  Oncology,  Devita  et  al.,  Eds.,  4th  Edition,  Vol.  1  ,  pp.  248-275  (1993)を参照されたい）。
【０３１１】
さらに、ＥＤＧ結合剤およびリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤が挙げられる。「ＥＤＧ結合剤」という用語は、本明細書で使用される場合、ＦＴＹ７２０などの、リンパ球の再循環をモジュレートする免疫抑制薬のクラスを指す。「リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤」という用語は、これらに限定されないが、フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド（ａｒａ−Ｃ）、６−チオグアニン、５−フルオロウラシル、クラドリビン、６−メルカプトプリン（特に、ＡＬＬに対してａｒａ−Ｃとの組合せで）および／またはペントスタチンを含む、ピリミジンまたはプリンヌクレオシド類似体を指す。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、特に、ヒドロキシウレアまたは２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン誘導体である。
【０３１２】
さらに、特に、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンまたはその薬学的に許容される塩、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンコハク酸塩、Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ（商標）、Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ（商標）、アントラニル酸アミド、ＺＤ４１９０、ＺＤ６４７４、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ベバシズマブなどのＶＥＧＦの化合物、タンパク質、もしくはモノクローナル抗体、またはｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵＦａｂ、ＭａｃｕｇｏｎなどのＶＥＧＦアプタマー、ＦＬＴ−４阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ−２  ＩｇＧＩ抗体、アンギオザイム（ＲＰＩ４６１０）およびベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））などの抗ＶＥＧＦ抗体もしくは抗ＶＥＧＦ受容体抗体が挙げられる。
【０３１３】
光線力学的療法は、本明細書で使用される場合、光増感化合物として公知のある特定の化学物質を使用して、がんを処置または防止する治療を指す。光線力学的療法の例として、Ｖｉｓｕｄｙｎｅ（商標）およびポルフィマーナトリウムなどの化合物を用いる処置が挙げられる。
【０３１４】
血管新生抑制ステロイドは、本明細書で使用される場合、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１−α−エピヒドロコルチゾール、コルテキソロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デソキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメタゾンなどの、血管新生を遮断または阻害する化合物を指す。
【０３１５】
コルチコステロイドを含有する植込錠は、フルオシノロンおよびデキサメタゾンなどの化合物を指す。
【０３１６】
他の化学療法化合物として、これらに限定されないが、植物アルカロイド、ホルモン化合物およびアンタゴニスト、生物学的応答修飾剤、好ましくはリンホカインもしくはインターフェロン、アンチセンスオリゴヌクレオチドもしくはオリゴヌクレオチド誘導体、ｓｈＲＮＡもしくはｓｉＲＮＡ、または他のもしくは未知の作用機序を有する多種多様な１種または複数の化合物が挙げられる。
【０３１７】
コード番号、一般名または商品名によって特定される活性化合物の構造は、標準一覧「Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ」の現行版またはデータベース、例えば、Ｐａｔｅｎｔｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えば、ＩＭＳ  Ｗｏｒｌｄ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から得ることができる。
【０３１８】
本発明の化合物はまた、公知の治療方法、例えば、ホルモンの投与または放射線照射と組み合わせて使用されてもよい。ある特定の実施形態では、提供される化合物は、特に、放射線療法に低い感受性を示した腫瘍の処置のための放射線増感剤として使用される。
【０３１９】
本発明の化合物は、単独で、または１種もしくは複数の他の治療化合物との組合せで投与することができ、可能性のある併用療法は、固定の組合せの形態、または本発明の化合物と１種もしくは複数の他の治療化合物の投与が交互である、もしくは互いとは無関係に与えられる形態、または固定の組合せと１種もしくは複数の他の治療化合物との併用投与の形態をとる。本発明の化合物は、特に、化学療法、放射線療法、免疫療法、光線療法、外科的介入、またはこれらの組合せとの組合せの腫瘍療法に関して、これとは別に、またはこれに加えて投与することができる。上記の他の処置戦略の文脈におけるアジュバント療法と同等に、長期間治療が実行可能である。他の可能性のある処置は、腫瘍退縮後に患者の状況を維持するための治療、またはさらには、例えば、危険性がある患者では、化学予防療法である。
【０３２０】
これらの追加の薬剤は、複数回投薬レジメンの一部として、本発明の化合物を含有する組成物とは別に投与されてもよい。代替的に、これらの薬剤は、単一の組成物中で本発明の化合物と混合された単一剤形の一部であってもよい。複数回投薬レジメンの一部として投与される場合、２種の活性剤は、同時に、逐次的に、または互いから一定の期間内に、通常は互いから５時間以内に与えられてもよい。
【０３２１】
本明細書で使用される場合、「組合せ」、「組み合わされた」という用語および関連する用語は、本発明による治療剤の同時または逐次的投与を指す。例えば、本発明の化合物は、別の治療剤と同時にまたは逐次的に、別個の単位剤形または単一の単位剤形で一緒に投与されてもよい。したがって、本発明は、本発明の化合物、追加の治療剤、および薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む単一の単位剤形を提供する。
【０３２２】
単一剤形を生成するために担体材料と組み合わされてもよい、本発明の化合物および追加の治療剤の両方の量（上記の追加の治療剤を含む組成物中）は、処置される宿主および特定の投与様式によって異なる。好ましくは、本発明の組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量の本発明の化合物が投与されうるように製剤化されるべきである。
【０３２３】
追加の治療剤を含むこれらの組成物では、その追加の治療剤と本発明の化合物とは、相乗的に作用しうる。したがって、そのような組成物中の追加の治療剤の量は、その治療剤のみを利用する単剤療法で要求されるものより低い。そのような組成物では、０．０１〜１，０００μｇ／ｋｇ体重／日の投薬量の追加の治療剤が投与されてもよい。
【０３２４】
本発明の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、その治療剤を唯一の活性剤として含む組成物において通常投与される量以下である。好ましくは、本開示の組成物中の追加の治療剤の量は、その薬剤を唯一の治療活性剤として含む組成物に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲である。
【０３２５】
一部の実施形態では、本発明の化合物との組合せで投与される追加の治療剤は、別のｍＴＯＲ阻害剤である。一部の実施形態では、追加のｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲの触媒活性部位に結合することによってｍＴＯＲを阻害する。そのような追加のｍＴＯＲ阻害剤の例として、ダクトリシブ、８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（ＷＯ２００６／１２２８０６）、ビスツセルチブ（ＡＺＤ２０１４、ＷＯ２００９／１５３５９７）、ＡＺＤ８０５５（ＷＯ２００９／１５３５９７、ＸＬ３８８（米国特許出願公開２０１０／０３０５０９３）、サパニセルチブ（ＭＬＮ０１２８、ＩＮＫ１２８、ＷＯ２０１５／０５１０４３）、ＤＳ３０７８、アピトリシブ（ＧＤＣ０９８０、ＷＯ２００８／０７０７４０）、オミパリシブ（ＧＳＫ−２１２６４５８、ＷＯ２００８／１４４４６）、ＮＶＰ−ＢＧＴ２２６（Chang,  K.Y.,  et  al.,  Clin.  Cancer  Res.  17(22):  7116-26  (2011)）、ボクスタリシブ（ＸＬ７６５、ＳＡＲ２４５４０９、ＷＯ２００７／０４４８１３）、ＰＦ０４６９１５０２（ＷＯ２００８／０３２１６２）、ゲダトリシブ（ＰＦ０５２１２３８４、ＰＫＩ−５８７、ＷＯ２００９／１４３３１３）、ＳＦ１１２６（ＷＯ２００４／０８９９２５）、ＧＳＫ１０５９６１５（ＷＯ２００７／１３６９４０）、ＢＩ−８６０５８５、ＯＳＩ  ０２７（ＷＯ２００７／０６１７３７）、ＶＳ５５８４（ＷＯ２０１０／１１４４８４）、ＣＣ−２２３（ＷＯ２０１０／０６２５７１）、ＤＣＢＣＩ−０９０１（Lee,  Y.E.,  et  al.,  Mol.  Canc.  Thera.  12(11  Suppl）:  Abstract  nr  C270  (2013)):）、ＬＹ３０２３４１４（ＷＯ２０１２／０９７０３９）、Ｐ５２９（ＷＯ２００７／１３３２４９）、パヌリシブ（Ｐ７１７０、ＷＯ２０１２／００７９２６）、ＤＳ−７４２３（Kashiyama,  T.,  et  al.,  PLoS  One  9(2):  e87220  (2014)）、ＰＷＴ３３５６７メシル酸塩（ＶＣＤ−５９７、ＷＯ２０１０／１１０６８５）、ＭＥ−３４４（ＮＶ−１２８、Navarro,  P.,  et  al.,  Cell  Rep.  15(12):2705-18  (2016)）、ＡＢＴＬ０８１２（ＷＯ２０１０／１０６２１１）、ＷＹＥ−１３２、ＥＸＥＬ−３８８５（Eur  J  Cancer  Suppl.  6(12):  Abst  322  (2008)）、ＥＸＥＬ−４４３１（Eur  J  Cancer  Suppl.  6(12):  Abst  322  (2008)）、ＡＲ−ｍＴＯＲ−２６（101st  Annu  Meet  Am  Assoc  Cancer  Res  (AACR)  (April  17-21,  Washington,  D.C.)  2010,  Abst  4484）、ＮＶ−１２８（A.B.  Alvero  et  al.,  Mol  Cancer  Ther.  10(8):  1385-93  (2011)）、サリノマイシン（ＶＳ−５０７、Gupta,  P.B.,  et  al.,  Cell  138(4):  645-59  (2009)）、ＢＮ−１０７、ＢＮ−１０８、ＷＡＹ−６００、ＷＹＥ−６８７、ＷＹＥ−３５４（Yu,  K.,  et  al.,  Cancer  Res.  69(15):  6232-40  (2009)）、Ｋｕ−０６３７９４（Garcia-Martinez,  J.M.,  et  al.,  Biochem.  J.  421(1):  29-42  (2009)）、トルキニブ（ＰＰ２４２、Apsel,  B.,  et  al.,  Nat.  Chem.  Biol.  4(11):  691-99  (2008)）、ＰＰ３０、ＣＺ４１５（ＲＥＦ）、ＩＮＫ１０６９、ＥＸＥＬ−２０４４、ＥＸＥＬ−７５１８、ＳＢ２１５８、ＳＢ２２８０、ＡＲ−ｍＴＯＲ−１（Wallace,  E.M.,  et  al.,  Mol.  Canc.  Thera.  8(12  Suppl):  Abst.  B267  (2009)）が挙げられる。
【０３２６】
本明細書における任意の特定の追加のｍＴＯＲ阻害剤への言及は、その任意の薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、溶媒和化合物、水和物および多形も含む。
【０３２７】
本発明の化合物またはその薬学的に許容される組成物はまた、プロテーゼ、人工弁、血管移植片、ステントおよびカテーテルなどの、埋込型医療デバイスをコーティングするための組成物に組み込まれてもよい。例えば、血管ステントは、再狭窄（傷害後の血管壁の再狭小化）を克服するために使用されてきた。しかし、ステントまたは他の埋込型デバイスを使用する患者は、血餅形成または血小板活性化の危険性を有する。デバイスを、キナーゼ阻害剤を含む薬学的に許容される組成物で予めコーティングすることにより、これらの望ましくない作用を防止または軽減することができる。本発明の化合物でコーティングされた埋込型デバイスは、本発明の別の実施形態である。
【実施例】
【０３２８】
以下の実施例に表示されるように、ある特定の例示的な実施形態では、以下の一般的手順に従って化合物が調製される。一般的方法は、本発明のある特定の化合物の合成を表示するが、以下の一般的方法および当業者に公知の他の方法が、本明細書に記載のすべての化合物、ならびにこれらの化合物のそれぞれのサブクラスおよび種に適用されてもよいことが理解される（Luengo,  J.I.  et  al.,  Chem.  Biol.,  2(7):  471-81  (1995)；およびGrinfeld,  A.A.  et  al.,  Tet.  Lett.,  35(37):  6835-38  (1994)も参照されたい）。
【０３２９】
実験セクションで使用される略語の一覧。
ＣＨ３ＣＮ：アセトニトリル
ＤＣＥ：ジクロロエタン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化法
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ｈ：時間
ＨＢｒ：臭化水素
ＨＦ：フッ化水素
ＨＮＤ−８：酸性イオン交換樹脂（例えば、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ）
Ｈ２Ｏ：水
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＭｅＯＨ：メタノール
ｍｉｎ：分
ｍＬ：ミリリットル
ｍＭ：ミリモル濃度
ｍｍｏｌ：ミリモル
ＭＳ：質量分析
Ｎ２：窒素ガス
ＮａＨＣＯ３：炭酸水素ナトリウム
ＮａＩ：ヨウ化ナトリウム
ＮａＮ３：アジ化ナトリウム
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ：塩化アンモニウム
ＮＭＲ：核磁気共鳴法
℃：摂氏度
ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ：分取高速液体クロマトグラフィー
ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン
ｐ−ＴｓＯＨ：パラトルエンスルホン酸
ｒｔ：室温
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【０３３０】
（実施例１）
（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｓ）−４５，５５−ジヒドロキシ−４３−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］−４４−［（１Ｓ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−６６，６７−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４７），２６（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントン（Ｉ−２８、Ｉ−２９およびＩ−３０）の合成：
【化１６５】
2021528396.tif 000219
合成スキーム：
【化１６６】
2021528396.tif 000220
手順および特徴付け：
【０３３１】
２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エタノール（５ｍＬ）を、ラパマイシン（０．５ｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸水和物（０．５２ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に２５℃で添加した。得られた混合物を２時間撹拌し、次いで、氷冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×３）。有機層を合わせ、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗物質を逆相クロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ／純水：７：３）で精製して、（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｓ）−４５，５５−ジヒドロキシ−４３−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］−４４−［（１Ｓ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−６６，６７−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４７），２６（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントン（Ｉ−２８：０．１９ｇ、収率３３．７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＩ＋、ｍ／ｚ）：１０５４．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。この物質１．５ｇをキラル分離に供すると、Ｉ−２９（０．６ｍｇ）およびＩ−３０（０．２ｇ）が得られた。
【０３３２】
キラル分離法：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（ＩＣ００ＣＤ−ＴＢ０１６）
カラムサイズ：内径０．４６ｃｍ×長さ１５ｃｍ
移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ＝６０／４０（Ｖ／Ｖ）
流量：１．０ｍｌ／分
波長：ＵＶ２５４ｎｍ
温度：３５℃
ＨＰＬＣ装置：島津製作所製ＬＣ−２０ＡＤ  ＣＰ−ＨＰＬＣ−０５
【０３３３】
I-29:1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  6.41  −  6.20  (m,  2H),  6.13  (dd,  J  =  15.0,  10.3  Hz,  1H),  5.92  (dd,  J  =  32.7,  11.0  Hz,  1H),  5.51  (dd,  J  =  15.1,  8.9  Hz,  1H),  5.41  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  5.27  (d,  J  =  5.3  Hz,  1H),  5.13  (dd,  J  =  26.5,  20.5  Hz,  1H),  4.85  (s,  1H),  4.19  (t,  J  =  8.9  Hz,  1H),  3.92  (d,  J  =  36.4  Hz,  1H),  3.80  −  3.51  (m,  12H),  3.50  −  3.24  (m,  12H),  2.87-2.51  (m,  6H),  2.29  (t,  J  =  34.7  Hz,  2H),  2.12  −  1.87  (m,  5H),  1.84  −  1.66  (m,  13H),  1.53  −  1.15  (m,  9H),  1.15  −  0.77  (m,  18H),  0.65  (dt,  J  =  20.2,  10.1  Hz,  1H).
【０３３４】
（実施例２）
（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｓ）−４３−［２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］−４５，５５−ジヒドロキシ−４４−［（１Ｓ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−６６，６７−ジオキサ−５７−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４７），２６（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントントリフルオロ酢酸塩（Ｉ−３９）の合成：
【化１６７】
2021528396.tif 000221
合成スキーム：
【化１６８】
2021528396.tif 000222
手順および特徴付け：
ステップ１：２−（２−（２−ブロモエトキシ）エトキシ）エタノール：
【０３３５】
臭化水素（８６．２１ｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１１５ｍＬ）を、２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エタノール（１００ｇ、６６５．９０ｍｍｏｌ）のトルエン（１．１５Ｌ）中溶液に添加し、得られた混合物を１８時間還流撹拌し、次いで、水層を廃棄した。有機層をＮａＯＨ水溶液で洗浄し、真空濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：２０）で精製して、２−［２−（２−ブロモエトキシ）エトキシ］エタノール（２０ｇ、収率１４％）を液体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  3.83  (t,  J  =  6.2  Hz,  2H),  3.77  −  3.72  (m,  2H),  3.69  (s,  4H),  3.64  −  3.61  (m,  2H),  3.49  (t,  J  =  6.1  Hz,  2H),  2.51  (t,  J  =  6.1  Hz,  1H).
ステップ２：（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｓ）−４３−［２−［２−（２−ブロモエトキシ）エトキシ］エトキシ］−４５，５５−ジヒドロキシ−４４−［（１Ｓ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−６５，６６−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４７），２６（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントン：
【０３３６】
２−［２−（２−ブロモエトキシ）エトキシ］エタノール（０．１２ｇ、０．５４７ｍｍｏｌ、２ｍＬ）を、ラパマイシン（０．５ｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸水和物（０．５ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）中溶液に室温で添加し、得られた混合物を２時間撹拌した。次いで、氷冷ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×３）。次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた粗物質を逆相クロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ／純水＝７：３）で精製して、（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｓ）−４３−［２−［２−（２−ブロモエトキシ）エトキシ］エトキシ］−４５，５５−ジヒドロキシ−４４−［（１Ｓ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−６５，６６−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４７），２６（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントン（０．２ｇ、収率３３．４％、１ＨＮＭＲはラパマイシンの不純物を示す）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＩ＋、ｍ／ｚ）：１１１６．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ３：（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｓ）−４３−［２−［２−（２−アジドエトキシ）エトキシ］エトキシ］−４５，５５−ジヒドロキシ−４４−［（１Ｓ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−６８，６９−ジオキサ−５９−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４７），２６（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントン：
【０３３７】
ＮａＮ３（１．０７ｇ、１６．４４ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．３３ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）および（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｓ）−４３−［２−［２−（２−ブロモエトキシ）エトキシ］エトキシ］−４５，５５−ジヒドロキシ−４４−［（１Ｓ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−６５，６６−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４７），２６（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントン（０．６ｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を、６０℃で１．５時間撹拌した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた粗物質を逆相クロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ／純水＝４：１）で精製して、（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｓ）−４３−［２−［２−（２−アジドエトキシ）エトキシ］エトキシ］−４５，５５−ジヒドロキシ−４４−［（１Ｓ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−６８，６９−ジオキサ−５９−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４７），２６（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントン（０．３ｇ、収率５１．８％）を薄黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＩ＋、ｍ／ｚ）：１０７９．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ４：（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｓ）−４３−［２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］−４５，５５−ジヒドロキシ−４４−［（１Ｓ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−６６，６７−ジオキサ−５７−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４７），２６（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントントリフルオロ酢酸塩：
【０３３８】
トリフェニルホスフィン（０．１８６ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｓ）−４３−［２−［２−（２−アジドエトキシ）エトキシ］エトキシ］−４５，５５−ジヒドロキシ−４４−［（１Ｓ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−６８，６９−ジオキサ−５９−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４７），２６（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントン（０．２５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）トリフェニルホスフィン中溶液にゆっくり添加した。得られた溶液を６０℃で２時間撹拌し、次いで、０．０５ｍＬの水を添加し、混合物を室温で６時間撹拌し、次いで、濃縮した。得られた粗物質を逆相クロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ／水中０．０２％ＴＦＡ（２：３））で精製して、（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｓ）−４３−［２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］−４５，５５−ジヒドロキシ−４４−［（１Ｓ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−６６，６７−ジオキサ−５７−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４７），２６（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントン（Ｉ−３９：０．０３５ｇ、収率１４％）を白色固体として得た。MS  (EI+,  m/z):  1031.4[M+H]+.    1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.82  (s,  3H),  6.42  (dd,  J  =  33.7,  19.3  Hz,  2H),  6.25  −  6.09  (m,  2H),  5.46  (dd,  J  =  14.7,  9.7  Hz,  1H),  5.28  (s,  1H),  5.08  (d,  J  =  10.1  Hz,  1H),  5.00  −  4.92  (m,  1H),  4.08  −  3.92  (m,  2H),  3.78  (d,  J  =  11.6  Hz,  1H),  3.63  −  3.38  (m,  16H),  3.36  −  3.08  (m,  12H),  2.99  (dd,  J  =  22.3,  17.1  Hz,  2H),  2.87  −  2.73  (m,  2H),  2.37  (dd,  J  =  17.9,  8.4  Hz,  1H),  2.30-1.75(m,  4H),  1.7-1.49  (m,  15H),  1.51  −  1.01  (m,  6H),  1.01−  0.65  (m,  18H),  0.63  −  0.56  (m,  1H).
【０３３９】
（実施例３）
（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４１Ｒ，４３Ｓ，４６Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５７Ｓ）−４７，５７−ジヒドロキシ−４５−［２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］−４６−［（１Ｓ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４８−メトキシ−３６，３７，３８，３９，４９，５０−ヘキサメチル−６８，６９−ジオキサ−５８−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４９），２６（５０）−テトラエン−５１，５２，５３，５４，５５−ペントン（Ｉ−３６）の合成：
【化１６９】
2021528396.tif 000223
合成スキーム：
【化１７０】
2021528396.tif 000224
手順および特徴付け：
【０３４０】
２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エタノール（１．０６ｇ、５．４７ｍｍｏｌ、５ｍＬ）を、ラパマイシン（０．５ｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸水和物（０．２１ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、氷冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×３）。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を逆相クロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ／純水＝３：２）で精製して、（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４１Ｒ，４３Ｓ，４６Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５７Ｓ）−４７，５７−ジヒドロキシ−４５−［２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］−４６−［（１Ｓ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４８−メトキシ−３６，３７，３８，３９，４９，５０−ヘキサメチル−６８，６９−ジオキサ−５８−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４９），２６（５０）−テトラエン−５１，５２，５３，５４，５５−ペントン（Ｉ−３６：０．１５ｇ、収率２５．５％）を白色固体として得た。MS  (EI+,  m/z):  1098.4[M+H]+.    1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  6.40  −  5.92  (m,  4H),  5.73  −  5.35  (m,  3H),  5.25  −  5.05  (m,  2H),  4.31  −  4.12  (m,  1H),  3.97  (dd,  J  =  25.7,  6.3  Hz,  1H),  3.87  −  3.53  (m,  15H),  3.52  −  3.17  (m,  11H),  2.99  −  2.46  (m,  6H),  2.36  −  1.93  (m,  9H),  1.90  −  1.54  (m,  13H),  1.52  −  1.17  (m,  9H),  1.15  −  0.81  (m,  18H),  0.68  −  0.58  (m,  1H).
【０３４１】
（実施例４）
（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３８Ｒ，３９Ｓ，４０Ｒ，４１Ｒ，４３Ｒ，４５Ｓ，４７Ｒ，４８Ｓ，４９Ｒ，５０Ｒ，５９Ｓ）−４９，５９−ジヒドロキシ−４７−［２−［２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］−４８−［（１Ｓ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−５０−メトキシ−３８，３９，４０，４１，５１，５２−ヘキサメチル−７０，７１−ジオキサ−６０−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（５１），２６（５２）−テトラエン−５３，５４，５５，５６，５７−ペントン（Ｉ−３５）の合成：
【化１７１】
2021528396.tif 000225
合成スキーム：
【化１７２】
2021528396.tif 000226
手順および特徴付け：
【０３４２】
２−［２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エタノール（０．０８ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、２ｍＬ）を、ラパマイシン（０．３ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸水和物（０．３１ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液に室温で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、氷冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機層を合わせ、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗物質を逆相クロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ／純水：３：２）で精製して、（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３８Ｒ，３９Ｓ，４０Ｒ，４１Ｒ，４３Ｒ，４５Ｓ，４７Ｒ，４８Ｓ，４９Ｒ，５０Ｒ，５９Ｓ）−４９，５９−ジヒドロキシ−４７−［２−［２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］−４８−［（１Ｓ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−５０−メトキシ−３８，３９，４０，４１，５１，５２−ヘキサメチル−７０，７１−ジオキサ−６０−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（５１），２６（５２）−テトラエン−５３，５４，５５，５６，５７−ペントン（Ｉ−３５：０．０６ｇ、収率１６．３％）を白色固体として得た。MS  (EI+,  m/z):  1042.4[M+Na]  +.    1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  6.42  −  5.81  (m,  4H),  5.58  −  4.81  (m,  4H),  4.31  −  4.11  (m,  1H),  4.01  −  3.51  (m,  22H),  3.49  −  3.13  (m,  11H),  3.01  −  2.43  (m,  6H),  2.29  (t,  J  =  30.6  Hz,  2H),  2.15  −  1.88  (m,  7H),  1.76  −  1.55  (m,  12H),  1.51  −  1.18  (m,  9H),  1.15  −  0.74  (m,  18H),  0.66  (dd,  J  =  23.9,  12.0  Hz,  1H).
【０３４３】
（実施例５）
（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３０Ｒ，３１Ｓ，３２Ｒ，３３Ｒ，３５Ｒ，３７Ｓ，３９Ｓ，４０Ｓ，４１Ｒ，４２Ｒ，５２Ｓ）−３９−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４１，５２−ジヒドロキシ−４０−［（１Ｓ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４２−メトキシ−３０，３１，３２，３３，４３，４４−ヘキサメチル−６４，６５−ジオキサ−５３−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４３），２６（４４）−テトラエン−４５，４６，４７，４８，４９−ペントン（Ｉ−２５）の合成：
【化１７３】
2021528396.tif 000227
合成スキーム：
【化１７４】
2021528396.tif 000228
手順および特徴付け：
ステップ１：（２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，２９Ｅ，３２Ｒ，３３Ｓ，３４Ｒ，３５Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４２Ｓ，４４Ｒ，４５Ｒ，５５Ｓ）−４１−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］−４４，５５−ジヒドロキシ−４２−［（１Ｓ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４５−メトキシ−３２，３３，３４，３５，４６，４７−ヘキサメチル−６６，６７−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２４，２６，２８（４６），２９（４７）−テトラエン−４８，４９，５０，５１，５２−ペントン：
【０３４４】
（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（１ｍＬ）を、ラパマイシン（０．２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸水和物（０．１ｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に室温で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、氷冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×２）。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗製物を逆相クロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ／純水：７：３）で精製して、（２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，２９Ｅ，３２Ｒ，３３Ｓ，３４Ｒ，３５Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４２Ｓ，４４Ｒ，４５Ｒ，５５Ｓ）−４１−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］−４４，５５−ジヒドロキシ−４２−［（１Ｓ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４５−メトキシ−３２，３３，３４，３５，４６，４７−ヘキサメチル−６６，６７−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２４，２６，２８（４６），２９（４７）−テトラエン−４８，４９，５０，５１，５２−ペントン（０．０７ｇ、収率３２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＩ＋、ｍ／ｚ）：１０３６．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ２：（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３０Ｒ，３１Ｓ，３２Ｒ，３３Ｒ，３５Ｒ，３７Ｓ，３９Ｓ，４０Ｓ，４１Ｒ，４２Ｒ，５２Ｓ）−３９−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４１，５２−ジヒドロキシ−４０−［（１Ｓ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４２−メトキシ−３０，３１，３２，３３，４３，４４−ヘキサメチル−６４，６５−ジオキサ−５３−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４３），２６（４４）−テトラエン−４５，４６，４７，４８，４９−ペントン（Ｉ−２５）：
【０３４５】
４−メチルベンゼンスルホン酸・ピリジン（０．０３７ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を、（２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，２９Ｅ，３２Ｒ，３３Ｓ，３４Ｒ，３５Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４２Ｓ，４４Ｒ，４５Ｒ，５５Ｓ）−４１−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］−４４，５５−ジヒドロキシ−４２−［（１Ｓ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４５−メトキシ−３２，３３，３４，３５，４６，４７−ヘキサメチル−６６，６７−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２４，２６，２８（４６），２９（４７）−テトラエン−４８，４９，５０，５１，５２−ペントン（０．０５ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。メタノールの蒸発後、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ×３）。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、得られた粗物質を逆相クロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ／純水＝１：１）で精製して、（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３０Ｒ，３１Ｓ，３２Ｒ，３３Ｒ，３５Ｒ，３７Ｓ，３９Ｓ，４０Ｓ，４１Ｒ，４２Ｒ，５２Ｓ）−３９−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４１，５２−ジヒドロキシ−４０−［（１Ｓ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４２−メトキシ−３０，３１，３２，３３，４３，４４−ヘキサメチル−６４，６５−ジオキサ−５３−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４３），２６（４４）−テトラエン−４５，４６，４７，４８，４９−ペントン（Ｉ−２５：０．００５ｇ、収率１０％）を白色固体として得た。MS  (EI+,  m/z):  996.5[M+Na]+.    1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  6.21-5.97  (m,  4H),  5.77  −  4.78  (m,  5H),  4.53  −  4.12  (m,  2H),  4.05  −  3.11  (m,  19H),  3.07  −  2.88  (m,  2H),  2.65-2.5  (m,  4H),  2.39  −  1.91  (m,  7H),  1.89  −  1.69  (m,  12H),  1.52  −  1.20  (m,  9H),  1.17  −  0.76  (m,  18H),  0.73  −  0.61  (m,  1H).
【０３４６】
（実施例６）
（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，４２Ｒ，４３Ｓ，４４Ｒ，４５Ｒ，４７Ｓ，４９Ｓ，５１Ｓ，５２Ｓ，５３Ｒ，５４Ｒ，６３Ｒ）−５３，６３−ジヒドロキシ−５１−［２−［２−［２−［２−［２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］−５２−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−５４−メトキシ−４２，４３，４４，４５，５５，５６−ヘキサメチル−７４，７５−ジオキサ−６４−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（５５），２６（５６）−テトラエン−５７，５８，５９，６０，６１−ペントン（Ｉ−２４）の合成：
【化１７５】
2021528396.tif 000229
合成スキーム：
【化１７６】
2021528396.tif 000230
手順および特徴付け：
【０３４７】
ラパマイシン（０．５ｇ、５４７ｍｍｏｌ）および２−［２−［２−［２−［２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エタノール（０．２ｇ、０．５４７ｍｍｏｌ、３ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホン酸水和物（０．５２ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を室温で３時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃでクエンチした（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層を、氷冷飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、濃縮した。得られた粗物質を逆相クロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ／純水＝７：３）で精製して、（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，４２Ｒ，４３Ｓ，４４Ｒ，４５Ｒ，４７Ｓ，４９Ｓ，５１Ｓ，５２Ｓ，５３Ｒ，５４Ｒ，６３Ｒ）−５３，６３−ジヒドロキシ−５１−［２−［２−［２−［２−［２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］−５２−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−５４−メトキシ−４２，４３，４４，４５，５５，５６−ヘキサメチル−７４，７５−ジオキサ−６４−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（５５），２６（５６）−テトラエン−５７，５８，５９，６０，６１−ペントン（Ｉ−２４：０．１３ｇ、１９％）を白色固体として得た。MS  (EI+,  m/z):  1275.6[M+Na]+.    1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  6.45  −  5.80  (m,  4H),  5.57  −  5.05  (m,  4H),  4.85  −  4.08  (m,  2H),  3.90  −  3.50  (m,  34H),  3.47  −  3.24  (m,  13H),  2.97  −  2.44  (m,  7H),  2.39  −  2.06  (m,  2H),  2.03  −  1.84  (m,  6H),  1.78  −  1.58  (m,  13H),  1.53  −  1.16  (m,  9H),  1.14  −  0.78  (m,  18H),  0.67-0.53  (m,  1H).
【０３４８】
（実施例７）
（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３８Ｓ，４１Ｓ，４３Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｒ）−４５，５５−ジヒドロキシ−４２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］−４３−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−６６，６７−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４７），２６（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントン（Ｉ−２３）の合成：
【化１７７】
2021528396.tif 000231
合成スキーム：
【化１７８】
2021528396.tif 000232
手順および特徴付け：
ステップ１：２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチルトリフルオロメタンスルホン酸塩：
【０３４９】
２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエタノール（４ｇ、２２．６９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．８１ｇ、２９．４９ｍｍｏｌ、５．１４ｍＬ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中混合物をＮ２下で０℃に冷却し、次いで、トリフルオロメチルスルホニルトリフルオロメタンスルホン酸塩（７．０４ｇ、２４．９５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチルトリフルオロメタンスルホン酸塩（５．５ｇ、収率７８．６％）を褐色油状物として得た。1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  4.50  −  4.42  (t,  2H),  3.85  −  3.80  (t,  2H),  0.84  −  0.78  (s,  9H),  0.00  (s,  6H).
ステップ２：（２７Ｅ，２９Ｅ，３１Ｅ，３２Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４０Ｓ，４３Ｓ，４４Ｓ，４５Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５７Ｒ）−４５−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエトキシ］−２−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４７，５７−ジヒドロキシ−４４，４８−ジメトキシ−３６，３７，３８，３９，４９，５０−ヘキサメチル−６７，６８−ジオキサ−５９−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２７，２９，３１（４９），３２（５０）−テトラエン−５１，５２，５３，５４，５５−ペントン：
【０３５０】
ラパマイシン（２ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．２６ｇ、１７．５０ｍｍｏｌ、３．０５ｍＬ）をトルエン（６０ｍＬ）に溶解し、次いで、６０℃に加熱した。次いで、２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチルトリフルオロメタンスルホン酸塩（５．４０ｇ、１７．５０ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加し、次いで、６０℃で１６時間撹拌した。混合物を氷冷飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した（１５０ｍＬ×３）。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで、真空濃縮した。次いで、残渣を逆相クロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ／純水＝４：１）で精製して、（２７Ｅ，２９Ｅ，３１Ｅ，３２Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４０Ｓ，４３Ｓ，４４Ｓ，４５Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５７Ｒ）−４５−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエトキシ］−２−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４７，５７−ジヒドロキシ−４４，４８−ジメトキシ−３６，３７，３８，３９，４９，５０−ヘキサメチル−６７，６８−ジオキサ−５９−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２７，２９，３１（４９），３２（５０）−テトラエン−５１，５２，５３，５４，５５−ペントン（０．７５ｇ、収率３２％）を無色油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋、ｍ／ｚ）：１０９５．５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ３：（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３１Ｒ，３２Ｓ，３３Ｒ，３４Ｒ，３５Ｓ，３８Ｓ，３９Ｓ，４０Ｓ，４２Ｒ，４３Ｒ，５２Ｒ）−４２，５２−ジヒドロキシ−４０−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−３９，４３−ジメトキシ−３１，３２，３３，３４，４４，４５−ヘキサメチル−６２，６３−ジオキサ−５３−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２２，２４，２６（４４），２７（４５）−テトラエン−４６，４７，４８，４９，５０−ペントン：
【０３５１】
ＴＥＡ・３ＨＦ（４．６５ｇ、２８．８７ｍｍｏｌ）および（２７Ｅ，２９Ｅ，３１Ｅ，３２Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４０Ｓ，４３Ｓ，４４Ｓ，４５Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５７Ｒ）−４５−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］エトキシ］−２−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４７，５７−ジヒドロキシ−４４，４８−ジメトキシ−３６，３７，３８，３９，４９，５０−ヘキサメチル−６７，６８−ジオキサ−５９−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２７，２９，３１（４９），３２（５０）−テトラエン−５１，５２，５３，５４，５５−ペントン（３．０５ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を２０℃で２時間撹拌した。混合物を氷冷飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した（１５０ｍＬ×３）。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、次いで、真空濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ／純水：７：３）で精製して、（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３１Ｒ，３２Ｓ，３３Ｒ，３４Ｒ，３５Ｓ，３８Ｓ，３９Ｓ，４０Ｓ，４２Ｒ，４３Ｒ，５２Ｒ）−４２，５２−ジヒドロキシ−４０−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−３９，４３−ジメトキシ−３１，３２，３３，３４，４４，４５−ヘキサメチル−６２，６３−ジオキサ−５３−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２２，２４，２６（４４），２７（４５）−テトラエン−４６，４７，４８，４９，５０−ペントン（１．５ｇ、収率５４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋、ｍ／ｚ）：９８０．５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ４：（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３８Ｓ，４１Ｓ，４３Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｒ）−４５，５５−ジヒドロキシ−４２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］−４３−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−６６，６７−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４７），２６（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントン（Ｉ−２３）：
【０３５２】
（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３１Ｒ，３２Ｓ，３３Ｒ，３４Ｒ，３５Ｓ，３８Ｓ，３９Ｓ，４０Ｓ，４２Ｒ，４３Ｒ，５２Ｒ）−４２，５２−ジヒドロキシ−４０−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−３９，４３−ジメトキシ−３１，３２，３３，３４，４４，４５−ヘキサメチル−６２，６３−ジオキサ−５３−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２２，２４，２６（４４），２７（４５）−テトラエン−４６，４７，４８，４９，５０−ペントン（０．５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エタノール（２．７７ｇ、２６．０９ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸水和物（０．５４ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中混合物を、２０℃で２時間撹拌した。混合物を氷冷飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。有機層を合わせ、次いで、水およびブラインで洗浄し、真空濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ／純水＝１：１）で精製して、（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３８Ｓ，４１Ｓ，４３Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｒ）−４５，５５−ジヒドロキシ−４２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］−４３−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−６６，６７−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４７），２６（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントン（Ｉ−２３：０．１ｇ、収率１９％）を白色固体として得た。ESI-MS  (EI+,  m/z):  1054.4  [M+Na]+.    1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  6.63  −  5.86  (m,  4H),  5.70  −  5.00  (m,  4H),  4.87  −  4.15  (m,  2H),  4.02  −  3.54  (m,  14H),  3.50  −  3.26  (m,  11H),  3.24  −  3.02  (m,  3H),  2.76  −  2.46  (m,  3H),  2.38  −  1.86  (m,  8H),  1.84  −  1.54  (m,  14H),  1.47  (m,  3H),  1.25  (m,  6H),  1.00  (m,  16H),  0.69  (dt,  J  =  34.1,  12.1  Hz,  1H).
【０３５３】
（実施例８）
（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４０Ｓ，４３Ｓ，４５Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５７Ｒ）−４７，５７−ジヒドロキシ−４４−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］−４５−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４８−メトキシ−３６，３７，３８，３９，４９，５０−ヘキサメチル−６８，６９−ジオキサ−５８−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４９），２６（５０）−テトラエン−５１，５２，５３，５４，５５−ペントン（Ｉ−３２）の合成：
【化１７９】
2021528396.tif 000233
合成スキーム：
【化１８０】
2021528396.tif 000234
手順および特徴付け：
【０３５４】
エベロリムス（３．９２ｇ、２６．０９ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸水和物（０．４５ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を氷冷飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。有機層を合わせ、次いで、水およびブラインで洗浄し、真空濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ／純水＝１：１）で精製して、（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４０Ｓ，４３Ｓ，４５Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５７Ｒ）−４７，５７−ジヒドロキシ−４４−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］−４５−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４８−メトキシ−３６，３７，３８，３９，４９，５０−ヘキサメチル−６８，６９−ジオキサ−５８−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４９），２６（５０）−テトラエン−５１，５２，５３，５４，５５−ペントン（Ｉ−３２：０．１５５ｇ、収率２８％）を白色固体として得た。ESI-MS  (EI+,  m/z):  1098.4  [M+Na]+.    1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  6.49  −  5.83  (m,  4H),  5.67  −  5.35  (m,  2H),  5.33  −  5.01  (m,  2H),  4.92  −  4.08  (m,  2H),  4.05  −  3.51  (m,  17H),  3.52  −  3.23  (m,  11H),  3.23  −  3.01  (m,  3H),  2.66  (m,  4H),  2.40  −  1.95  (m,  5H),  1.95  −  1.55  (m,  17H),  1.52  −  1.13  (m,  9H),  1.13  −  0.79  (m,  16H),  0.71  (dd,  J  =  23.8,  11.9  Hz,  1H).
【０３５５】
（実施例９）
（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３８Ｒ，３９Ｓ，４０Ｒ，４１Ｒ，４２Ｓ，４５Ｓ，４７Ｓ，４９Ｒ，５０Ｒ，５９Ｒ）−４９，５９−ジヒドロキシ−４６−［２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］−４７−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−５０−メトキシ−３８，３９，４０，４１，５１，５２−ヘキサメチル−７０，７１−ジオキサ−６０−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（５１），２６（５２）−テトラエン−５３，５４，５５，５６，５７−ペントン（Ｉ−２２）の合成：
【化１８１】
2021528396.tif 000235
合成スキーム：
【化１８２】
2021528396.tif 000236
手順および特徴付け：
【０３５６】
エベロリムス（０．５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エタノール（２．０３ｇ、１０．４４ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸水和物（０．５４ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を氷冷飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ＊３）。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、次いで、真空濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ／純水＝１：１）で精製して、（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３８Ｒ，３９Ｓ，４０Ｒ，４１Ｒ，４２Ｓ，４５Ｓ，４７Ｓ，４９Ｒ，５０Ｒ，５９Ｒ）−４９，５９−ジヒドロキシ−４６−［２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］−４７−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−５０−メトキシ−３８，３９，４０，４１，５１，５２−ヘキサメチル−７０，７１−ジオキサ−６０−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（５１），２６（５２）−テトラエン−５３，５４，５５，５６，５７−ペントン（Ｉ−２２：０．１ｇ、収率１７％）を白色固体として得た。ESI-MS  (EI+,  m/z):  1043.4  [M+Na]+.    1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  6.71  −  5.78  (m,  4H),  5.77  −  5.01  (m,  4H),  4.65  −  3.88  (m,  3H),  3.87  −  3.50  (m,  20H),  3.50  −  3.00  (m,  14H),  2.77  −  1.95  (m,  11H),  1.89  −  1.53  (m,  13H),  1.53  −  0.79  (m,  27H),  0.76  −  0.62  (m,  1H).
【０３５７】
（実施例１０）
（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，３９Ｓ，４２Ｓ，４４Ｓ，４６Ｒ，４７Ｒ，５６Ｒ）−４６，５６−ジヒドロキシ−４４−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４７−メトキシ−４３−［２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］−３５，３６，３７，３８，４８，４９−ヘキサメチル−６６，６７−ジオキサ−５７−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２２，２４，２６（４８），２７（４９）−テトラエン−５０，５１，５２，５３，５４−ペントン（Ｉ−２７）の合成：
【化１８３】
2021528396.tif 000237
合成スキーム：
【化１８４】
2021528396.tif 000238
手順および特徴付け：
【０３５８】
ラパマイシン（１ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エタノール（８．９８ｇ、５４．６９ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸水和物（０．９４ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を氷冷飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、次いで、真空濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ／純水＝４：１）で精製して、（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，３９Ｓ，４２Ｓ，４４Ｓ，４６Ｒ，４７Ｒ，５６Ｒ）−４６，５６−ジヒドロキシ−４４−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４７−メトキシ−４３−［２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］−３５，３６，３７，３８，４８，４９−ヘキサメチル−６６，６７−ジオキサ−５７−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２２，２４，２６（４８），２７（４９）−テトラエン−５０，５１，５２，５３，５４−ペントン（Ｉ−２７：０．１６ｇ、収率１４％）を白色固体として得た。ESI-MS  (EI+,  m/z):  1068.4  [M+Na]+.    1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  6.50  −  5.81  (m,  4H),  5.73  −  5.05  (m,  4H),  4.85  −  3.98  (m,  3H),  3.90  −  3.10  (m,  27H),  3.02  −  2.24  (m,  7H),  1.98  (m,  6H),  1.82  −  1.55  (m,  13H),  1.54  −  1.16  (m,  9H),  1.16  −  0.78  (m,  17H),  0.75  −  0.59  (m,  1H).
【０３５９】
（実施例１１）
（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３１Ｒ，３２Ｓ，３３Ｒ，３４Ｒ，３５Ｓ，３８Ｓ，４０Ｓ，４２Ｒ，４３Ｒ，５２Ｒ）−４２，５２−ジヒドロキシ−４０−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−３９−（３−ヒドロキシプロポキシ）−４３−メトキシ−３１，３２，３３，３４，４４，４５−ヘキサメチル−６３，６４−ジオキサ−５３−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４４），２６（４５）−テトラエン−４６，４７，４８，４９，５０−ペントン（Ｉ−３４）の合成：
【化１８５】
2021528396.tif 000239
合成スキーム：
【化１８６】
2021528396.tif 000240
手順および特徴付け：
【０３６０】
ラパマイシン（０．５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、プロパン−１，３−ジオール（１３．１３ｇ、１７２．４８ｍｍｏｌ、１２．５ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホン酸水和物（０．４７ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３７．５ｍＬ）中混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を氷冷飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、次いで、真空濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ／純水＝７：３）で精製して、（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３１Ｒ，３２Ｓ，３３Ｒ，３４Ｒ，３５Ｓ，３８Ｓ，４０Ｓ，４２Ｒ，４３Ｒ，５２Ｒ）−４２，５２−ジヒドロキシ−４０−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−３９−（３−ヒドロキシプロポキシ）−４３−メトキシ−３１，３２，３３，３４，４４，４５−ヘキサメチル−６３，６４−ジオキサ−５３−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４４），２６（４５）−テトラエン−４６，４７，４８，４９，５０−ペントン（０．１５ｇ、収率２９％）を白色固体として得た。ESI-MS  (EI+,  m/z):  980.3  [M+Na]+.    1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  6.58  −  5.84  (m,  4H),  5.72  −  4.83  (m,  4H),  4.65  −  4.06  (m,  2H),  4.03  −  3.63  (m,  5H),  3.62  −  3.05  (m,  12H),  3.03  −  2.40  (m,  6H),  2.42  −  1.91  (m,  7H),  1.89  −  1.56  (m,  17H),  1.53  −  1.27  (m,  6H),  1.25  −  0.76  (m,  19H),  0.62  (m,  1H).
（実施例１２）
（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３０Ｒ，３１Ｓ，３２Ｒ，３３Ｒ，３５Ｒ，３７Ｓ，４０Ｓ，４１Ｒ，４２Ｒ，５１Ｓ）−４１，５１−ジヒドロキシ−３９−（２−ヒドロキシエトキシ）−４０−［（１Ｓ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４２−メトキシ−３０，３１，３２，３３，４３，４４−ヘキサメチル−６２，６３−ジオキサ−５２−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４３），２６（４４）−テトラエン−４５，４６，４７，４８，４９−ペントン（Ｉ−３８）の合成：
【化１８７】
2021528396.tif 000241
合成スキーム：
【化１８８】
2021528396.tif 000242
手順および特徴付け：
【０３６１】
ｐ−トルエンスルホン酸水和物（０．３１ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を、ラパマイシン（０．５ｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）およびエチレングリコール（３ｍＬ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物に１０℃で添加した。得られた混合物を１０℃で１７時間撹拌し、次いで反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（約５０ｍＬ）を使用してｐＨ９に調整した。有機層を真空濃縮し、次いで、残渣を逆相クロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ／純水＝５．５：４．５）で精製した。次いで、溶媒を凍結乾燥で除去して、（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３０Ｒ，３１Ｓ，３２Ｒ，３３Ｒ，３５Ｒ，３７Ｓ，４０Ｓ，４１Ｒ，４２Ｒ，５１Ｓ）−４１，５１−ジヒドロキシ−３９−（２−ヒドロキシエトキシ）−４０−［（１Ｓ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４２−メトキシ−３０，３１，３２，３３，４３，４４−ヘキサメチル−６２，６３−ジオキサ−５２−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４３），２６（４４）−テトラエン−４５，４６，４７，４８，４９−ペントン（０．０５ｇ、収率９％）を白色固体として得た。MS  (EI+,  m/z):  966.3  [M+Na]+.    1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  6.47-5.91  (m,  4H),  5.60-5.13  (m,  4H),  4.85-3.92  (m,  3H),  3.88-3.68  (m,  4H),  3.60-3.53  (m,  1H),  3.46-3.29  (m,  10H),  3.25-3.19  (m,  1H),  2.97-2.84  (m,  2H),  2.76-2.53  (m,  4H),  2.35-1.83  (m,  8H),  1.80-1.64  (m,  12H),  1.53-1.16  (m,  9H),  1.14-0.82  (m,  18H),  0.67-0.57  (m,  1H).
【０３６２】
（実施例１３）
（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，４０Ｒ，４１Ｓ，４２Ｒ，４３Ｒ，４５Ｒ，４７Ｓ，５０Ｓ，５１Ｒ，５２Ｒ，６１Ｓ）−５１，６１−ジヒドロキシ−４９−［２−［２−［２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］−５０−［（１Ｓ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−５２−メトキシ−４０，４１，４２，４３，５３，５４−ヘキサメチル−７２，７３−ジオキサ−６２−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（５３），２６（５４）−テトラエン−５５，５６，５７，５８，５９−ペントン（Ｉ−３３）の合成：
【化１８９】
2021528396.tif 000243
合成スキーム：
【化１９０】
2021528396.tif 000244
手順および特徴付け：
【０３６３】
ｐ−トルエンスルホン酸水和物（０．１９ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、ラパマイシン（０．３１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびヘキサエチレングリコール（２ｍＬ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中混合物に１５℃で添加した。得られた混合物を１５℃で１７時間撹拌し、次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（約１００ｍＬ）を使用してｐＨ９に調整した。有機層を真空濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ／純水＝３：２）で精製した。次いで、溶媒を凍結乾燥で除去した。（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，４０Ｒ，４１Ｓ，４２Ｒ，４３Ｒ，４５Ｒ，４７Ｓ，５０Ｓ，５１Ｒ，５２Ｒ，６１Ｓ）−５１，６１−ジヒドロキシ−４９−［２−［２−［２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］−５０−［（１Ｓ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−５２−メトキシ−４０，４１，４２，４３，５３，５４−ヘキサメチル−７２，７３−ジオキサ−６２−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（５３），２６（５４）−テトラエン−５５，５６，５７，５８，５９−ペントン（Ｉ−３３：０．２１ｇ、収率５１％）が白色固体として得られた。MS  (EI+,  m/z):  1186.8  [M+Na]+.    1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  6.39-5.94  (m,  4H),  5.55-5.14  (m,  4H),  4.93-3.75  (m,  2H),  3.73-3.71  (m,  2H),  3.67-3.55  (m,  22H),  3.48-3.44  (m,  1H),  3.41-3.16  (m,  12H),  2.98-2.86  (m,  2H),  2.75-2.69  (m,  2H),  2.59-2.44  (m,  1H),  2.34-2.21  (m,  1H),  2.11-1.97  (m,  4H),  1.90  (s,  3H),  1.78-1.54  (m,  13H),  1.50-1.12  (m,  9H),  1.08-0.83  (m,  18H),  0.71-0.62  (m,  1H).
【０３６４】
（実施例１４）
（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３２Ｒ，３３Ｓ，３４Ｒ，３５Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４２Ｓ，４３Ｒ，４４Ｒ，５３Ｓ）−４３，５３−ジヒドロキシ−４１−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］−４２−［（１Ｓ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４４−メトキシ−３２，３３，３４，３５，４５，４６−ヘキサメチル−６４，６５−ジオキサ−５４−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４５），２６（４６）−テトラエン−４７，４８，４９，５０，５１−ペントン（Ｉ−１８）の合成：
【化１９１】
2021528396.tif 000245
合成スキーム：
【化１９２】
2021528396.tif 000246
手順および特徴付け：
【０３６５】
ｐ−トルエンスルホン酸水和物（０．１８７ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を、ラパマイシン（０．３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびジエチレングリコール（２ｍＬ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中混合物に１０℃で添加した。得られた混合物を１０℃で１７時間撹拌し、次いで反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（約５０ｍＬ）を使用してｐＨ９に調整した。有機層を真空下で濃縮した。残渣を逆相（ＣＨ３ＣＮ／純水＝３：２）で精製した。溶媒を凍結乾燥で除去して、（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３２Ｒ，３３Ｓ，３４Ｒ，３５Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４２Ｓ，４３Ｒ，４４Ｒ，５３Ｓ）−４３，５３−ジヒドロキシ−４１−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］−４２−［（１Ｓ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４４−メトキシ−３２，３３，３４，３５，４５，４６−ヘキサメチル−６４，６５−ジオキサ−５４−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４５），２６（４６）−テトラエン−４７，４８，４９，５０，５１−ペントン（Ｉ−１８：０．１２６ｇ、収率３７％）を白色固体として得た。MS  (EI+,  m/z):  1010.7  [M+Na]+.    1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  6.40-5.95  (m,  4H),  5.55-5.14  (m,  4H),  4.85-4.17  (m,  2H),  4.05-3.57  (m,  10H),  3.53-3.15  (m,  12H),  2.97-2.89  (m,  2H),  2.76-2.48  (m,  4H),  2.36-1.84  (m,  7H),  1.79-1.56  (m,  14H),  1.49-1.14  (m,  9H),  1.10-0.81  (m,  18H),  0.70-0.61  (m,  1H).
【０３６６】
（実施例１５）
（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３１Ｒ，３２Ｓ，３３Ｒ，３４Ｒ，３６Ｒ，３８Ｓ，４１Ｓ，４２Ｒ，４３Ｒ，５３Ｓ）−４２，５３−ジヒドロキシ−４０−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロポキシ］−４１−［（１Ｓ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４３−メトキシ−３１，３２，３３，３４，４４，４５−ヘキサメチル−６５，６６−ジオキサ−５４−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４４），２６（４５）−テトラエン−４６，４７，４８，４９，５０−ペントン（Ｉ−３１）の合成：
【化１９３】
2021528396.tif 000247
合成スキーム：
【化１９４】
2021528396.tif 000248
手順および特徴付け：
【０３６７】
ｐ−トルエンスルホン酸水和物（０．３１ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を、ラパマイシン（０．５ｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）および２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（０．５８ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物に１５℃で添加した。得られた混合物を１５℃で１７時間撹拌し、次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（約５０ｍＬ）を使用してｐＨ９に調整した。有機層を真空下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ／純水＝３：２）で精製した。溶媒を凍結乾燥で除去して、（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３１Ｒ，３２Ｓ，３３Ｒ，３４Ｒ，３６Ｒ，３８Ｓ，４１Ｓ，４２Ｒ，４３Ｒ，５３Ｓ）−４２，５３−ジヒドロキシ−４０−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロポキシ］−４１−［（１Ｓ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４３−メトキシ−３１，３２，３３，３４，４４，４５−ヘキサメチル−６５，６６−ジオキサ−５４−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４４），２６（４５）−テトラエン−４６，４７，４８，４９，５０−ペントン（Ｉ−３１：０．０５４ｇ、収率９％）を白色固体として得た。MS  (EI+,  m/z):  1010.4  [M+Na]+.    1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  6.37-5.96  (m,  4H),  5.56-5.15  (m,  4H),  4.86-4.17  (m,  2H),  3.85-3.47  (m,  10H),  2.96-2.91  (m,  2H),  2.75-2.58  (m,  3H),  2.35-2.22  (m,  3H),  2.11-1.94  (m,  6H),  1.84-1.46  (m,  23H),  1.35-1.12  (m,  9H),  1.11-0.88  (m,  18H),  0.67-0.65  (m,  1H).
【０３６８】
（実施例１６）
（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｓ）−４５，５５−ジヒドロキシ−４３−［２−［２−（２−ヒドロキシエチルスルファニル）エチルスルファニル］エトキシ］−４４−［（１Ｓ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−６６，６７−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４７），２６（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントン（Ｉ−２１）の合成：
【化１９５】
2021528396.tif 000249
合成スキーム：
【化１９６】
2021528396.tif 000250
手順および特徴付け：
【０３６９】
ｐ−トルエンスルホン酸水和物（０．６２ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を、ラパマイシン（１ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）および２−［２−（２−ヒドロキシエチルスルファニル）エチルスルファニル］エタノール（１．９９ｇ、１０．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物に１５℃で添加した。得られた混合物を１５℃で１７時間撹拌し、次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（約５０ｍＬ）を使用してｐＨ９に調整した。有機層を真空下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ／純水＝３：２）で精製した。溶媒を凍結乾燥で除去して、（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｓ）−４５，５５−ジヒドロキシ−４３−［２−［２−（２−ヒドロキシエチルスルファニル）エチルスルファニル］エトキシ］−４４−［（１Ｓ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−６６，６７−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４７），２６（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントン（Ｉ−２１：０．１５ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ、収率１２％）を黄色固体として得た。MS  (EI+,  m/z):  1086.4  [M+Na]+.
1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  6.39-5.95  (m,  4H),  5.54-5.19  (m,  4H),  4.81-4.17  (m,  2H),  3.96-3.73  (m,  4H),  3.59-3.14  (m,  12H),  2.96-2.55  (m,  14H),  2.35-1.87  (m,  6H),  1.81-1.59  (m,  13H),  1.53-1.13  (m,  11H),  1.16-0.84  (m,  18H),  0.71-0.63  (m,  1H).
【０３７０】
（実施例１７）
（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，４２Ｒ，４３Ｓ，４４Ｒ，４５Ｒ，４７Ｓ，４９Ｓ，５１Ｓ，５２Ｓ，５３Ｒ，５４Ｒ，６３Ｒ）−５３，６３−ジヒドロキシ−５１−［２−［２−［２−［２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］−５２−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−５４−メトキシ−４２，４３，４４，４５，５５，５６−ヘキサメチル−７４，７５−ジオキサ−６４−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（５５），２６（５６）−テトラエン−５７，５８，５９，６０，６１−ペントン（Ｉ−２６）の合成：
【化１９７】
2021528396.tif 000251
合成スキーム：
【化１９８】
2021528396.tif 000252
手順および特徴付け：
【０３７１】
ｐ−トルエンスルホン酸水和物（０．５２ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を、ラパマイシン（０．５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および２−［２−［２−［２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エタノール（３．５７ｇ、１０．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液にゆっくり添加した。得られた溶液を２０℃で１７時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ／純水＝７：３）で精製して、（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，４２Ｒ，４３Ｓ，４４Ｒ，４５Ｒ，４７Ｓ，４９Ｓ，５１Ｓ，５２Ｓ，５３Ｒ，５４Ｒ，６３Ｒ）−５３，６３−ジヒドロキシ−５１−［２−［２−［２−［２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］−５２−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−５４−メトキシ−４２，４３，４４，４５，５５，５６−ヘキサメチル−７４，７５−ジオキサ−６４−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（５５），２６（５６）−テトラエン−５７，５８，５９，６０，６１−ペントン（Ｉ−２６：０．１６ｇ、収率２４％）を白色固体として得た。MS  (EI+,  m/z):  1230.6[M+Na]+.
1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  6.46  −  5.74  (m,  4H),  5.61  −  4.74  (m,  4H),  4.05-4.5  (m,  2H),  4.02  −  3.51  (m,  35H),  3.43  −  3.16  (m,  14H),  2.99  −  2.42  (m,  8H),  2.4-1.6  (m,  7H),  1.61-1.1  (m,  12H),  1.13  −  0.79  (m,  18H),  0.74  −  0.61  (m,  1H).
【０３７２】
（実施例１９）
（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３３Ｒ，３４Ｓ，３５Ｒ，３６Ｒ，３８Ｓ，４０Ｓ，４３Ｓ，４４Ｒ，４５Ｒ，５４Ｒ）−４４，５４−ジヒドロキシ−４３−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４５−メトキシ−４２−［Ｒ−２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−３３，３４，３５，３６，４６，４７−ヘキサメチル−６４，６５−ジオキサ−５５−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２２，２４，２６（４６），２７（４７）−テトラエン−４８，４９，５０，５１，５２−ペントン（Ｉ−１１９）および（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３３Ｒ，３４Ｓ，３５Ｒ，３６Ｒ，３８Ｓ，４０Ｓ，４３Ｓ，４４Ｒ，４５Ｒ，５４Ｒ）−４４，５４−ジヒドロキシ−４３−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４５−メトキシ−４２−［Ｓ−２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−３３，３４，３５，３６，４６，４７−ヘキサメチル−６４，６５−ジオキサ−５５−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２２，２４，２６（４６），２７（４７）−テトラエン−４８，４９，５０，５１，５２−ペントン（Ｉ−１２０）の合成：
【化１９９】
2021528396.tif 000253
合成スキーム：
【化２００】
2021528396.tif 000254
手順および特徴付け：
ステップ１：（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３３Ｒ，３４Ｓ，３５Ｒ，３６Ｒ，３８Ｓ，４０Ｓ，４３Ｓ，４４Ｒ，４５Ｒ，５４Ｒ）−４４，５４−ジヒドロキシ−４３−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４５−メトキシ−４２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−３３，３４，３５，３６，４６，４７−ヘキサメチル−６４，６５−ジオキサ−５５−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２２，２４，２６（４６），２７（４７）−テトラエン−４８，４９，５０，５１，５２−ペントンの合成：
【０３７３】
ラパマイシン（２ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、２−（２−メトキシエトキシ）エタノール（４ｍＬ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中混合物にＨＮＤ−８（２４０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応物をＮ２下、５０℃で４時間撹拌し、次いで、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝３：１）によって精製して、（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３３Ｒ，３４Ｓ，３５Ｒ，３６Ｒ，３８Ｓ，４０Ｓ，４３Ｓ，４４Ｒ，４５Ｒ，５４Ｒ）−４４，５４−ジヒドロキシ−４３−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４５−メトキシ−４２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−３３，３４，３５，３６，４６，４７−ヘキサメチル−６４，６５−ジオキサ−５５−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２２，２４，２６（４６），２７（４７）−テトラエン−４８，４９，５０，５１，５２−ペントン（０．６ｇ、収率２７％）を薄黄色固体として得た。ESI-MS  (EI+,  m/z):  1024.3  [M+Na]+.    1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  6.56  −  5.82  (m,  4H),  5.47  (ddd,  J  =  37.4,  17.7,  9.4  Hz,  2H),  5.31  −  5.06  (m,  2H),  4.82  −  4.50  (m,  1H),  4.32  −  3.94  (m,  2H),  3.92  −  3.71  (m,  2H),  3.70  −  3.44  (m,  8H),  3.43  −  3.26  (m,  12H),  3.20  (dd,  J  =  27.0,  16.2  Hz,  1H),  3.00  −  2.22  (m,  7H),  2.18  −  1.56  (m,  19H),  1.54  −  1.25  (m,  7H),  1.24  −  0.81  (m,  19H),  0.67  (dd,  J  =  23.8,  11.9  Hz,  1H).
ステップ２：（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３３Ｒ，３４Ｓ，３５Ｒ，３６Ｒ，３８Ｓ，４０Ｓ，４３Ｓ，４４Ｒ，４５Ｒ，５４Ｒ）−４４，５４−ジヒドロキシ−４３−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４５−メトキシ−４２−［Ｒ−２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−３３，３４，３５，３６，４６，４７−ヘキサメチル−６４，６５−ジオキサ−５５−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２２，２４，２６（４６），２７（４７）−テトラエン−４８，４９，５０，５１，５２−ペントン（Ｉ−１１９）および（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３３Ｒ，３４Ｓ，３５Ｒ，３６Ｒ，３８Ｓ，４０Ｓ，４３Ｓ，４４Ｒ，４５Ｒ，５４Ｒ）−４４，５４−ジヒドロキシ−４３−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４５−メトキシ−４２−［Ｓ−２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−３３，３４，３５，３６，４６，４７−ヘキサメチル−６４，６５−ジオキサ−５５−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２２，２４，２６（４６），２７（４７）−テトラエン−４８，４９，５０，５１，５２−ペントン（Ｉ−１２０）の合成：
【０３７４】
（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３３Ｒ，３４Ｓ，３５Ｒ，３６Ｒ，３８Ｓ，４０Ｓ，４３Ｓ，４４Ｒ，４５Ｒ，５４Ｒ）−４４，５４−ジヒドロキシ−４３−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４５−メトキシ−４２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−３３，３４，３５，３６，４６，４７−ヘキサメチル−６４，６５−ジオキサ−５５−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２２，２４，２６（４６），２７（４７）−テトラエン−４８，４９，５０，５１，５２−ペントン（０．０９５ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を分取キラルＨＰＬＣによって精製して、（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３３Ｒ，３４Ｓ，３５Ｒ，３６Ｒ，３８Ｓ，４０Ｓ，４３Ｓ，４４Ｒ，４５Ｒ，５４Ｒ）−４４，５４−ジヒドロキシ−４３−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４５−メトキシ−４２−［Ｒ−２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−３３，３４，３５，３６，４６，４７−ヘキサメチル−６４，６５−ジオキサ−５５−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２２，２４，２６（４６），２７（４７）−テトラエン−４８，４９，５０，５１，５２−ペントン（Ｉ−１１９：１３．２ｍｇ、収率１４％）および（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３３Ｒ，３４Ｓ，３５Ｒ，３６Ｒ，３８Ｓ，４０Ｓ，４３Ｓ，４４Ｒ，４５Ｒ，５４Ｒ）−４４，５４−ジヒドロキシ−４３−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４５−メトキシ−４２−［Ｓ−２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−３３，３４，３５，３６，４６，４７−ヘキサメチル−６４，６５−ジオキサ−５５−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２２，２４，２６（４６），２７（４７）−テトラエン−４８，４９，５０，５１，５２−ペントン（Ｉ−１２０：１８．１ｍｇ、収率１９％）を、いずれも白色固体として得た。
【０３７５】
キラル分離法を以下に列挙する：
機器：Ｇｉｌｓｏｎ−２８１
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ  ２０×２５０ｍｍ、１０ｕｍ（Ｄａｉｃｅｌ）
カラム温度：３５℃
移動相：ｎ−ヘキサン：エタノール＝６０：４０
流量：５０ｍｌ／分
検出波長：２１４ｎｍ
サイクル時間：１８分
試料溶液：７ｍｌのメタノールに９５ｍｇを溶解
注入量：０．５ｍｌ（負荷：７．１ｍｇ／注入）
【０３７６】
I-119:  ESI-MS  (EI+,  m/z):  1024.4  [M+Na]+.    1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  6.42  −  5.92  (m,  4H),  5.75  −  5.05  (m,  4H),  4.49  (s,  1H),  4.28  (s,  1H),  4.15  (d,  J  =  10.9  Hz,  1H),  3.99  (t,  J  =  13.3  Hz,  1H),  3.88  −  3.73  (m,  1H),  3.69  −  3.46  (m,  8H),  3.45  −  3.29  (m,  11H),  3.22  (dd,  J  =  10.1,  6.5  Hz,  2H),  2.99  −  2.77  (m,  3H),  2.68  (dt,  J  =  28.5,  11.1  Hz,  3H),  2.61  −  2.22  (m,  4H),  2.05  (ddd,  J  =  21.5,  15.3,  7.5  Hz,  5H),  1.88  −  1.65  (m,  12H),  1.53  −  1.30  (m,  7H),  1.17  −  0.78  (m,  19H),  0.73  −  0.57  (m,  1H).
[0378]                 I-120:  ESI-MS  (EI+,  m/z):  1024.3  [M+Na]+.    1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  6.43  −  6.18  (m,  2H),  6.13  (dd,  J  =  15.0,  10.0  Hz,  1H),  5.91  (dd,  J  =  31.6,  10.6  Hz,  1H),  5.56  −  5.36  (m,  2H),  5.27  (d,  J  =  4.9  Hz,  1H),  5.16  (dt,  J  =  18.2,  9.1  Hz,  1H),  4.78  (s,  1H),  4.20  (dd,  J  =  21.1,  11.1  Hz,  1H),  3.96  −  3.71  (m,  3H),  3.70  −  3.43  (m,  9H),  3.42  −  3.26  (m,  14H),  2.98  −  2.87  (m,  1H),  2.77  −  2.62  (m,  3H),  2.58  (dd,  J  =  16.9,  6.3  Hz,  1H),  2.34  (d,  J  =  13.4  Hz,  2H),  2.15  −  1.84  (m,  5H),  1.83  −  1.64  (m,  7H),  1.34  (dddd,  J  =  22.7,  19.4,  18.1,  9.1  Hz,  12H),  1.16  −  0.80  (m,  19H),  0.66  (dt,  J  =  16.8,  8.4  Hz,  1H).
【０３７７】
（実施例２０）
（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３２Ｒ，３３Ｓ，３４Ｒ，３５Ｒ，３６Ｓ，３９Ｓ，４１Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｒ）−４５，５５−ジヒドロキシ−４１−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４０−［［（２Ｓ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ］−４６−メトキシ−３２，３３，３４，３５，４７，４８−ヘキサメチル−６８，６９−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２３，２５，２７（４７），２８（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントン（Ｉ−１１８）の合成：
【化２０１】
2021528396.tif 000255
合成スキーム：
【化２０２】
2021528396.tif 000256
手順および特徴付け：
ステップ１：（Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−クロロプロパン−２−オールの合成：
【０３７８】
（２Ｒ）−２−（クロロメチル）オキシラン（１ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）およびフェニルメタノール（２．３４ｇ、２１．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１０ｍＬ）中溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、０℃に冷却し、三フッ化エーテル酸ホウ素（７６．７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌し、次いで、２時間還流させた。冷却後、反応混合物を１０％  ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、所望の生成物（１．８ｇ、収率８６％）を無色油状物として得た。ESI-MS  (EI+,  m/z):  218.1  [M+H2O]+.    1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  7.36-7.27  (m,  5H),  4.64  (s,  2H),  3.99-3.95  (m,  1H),  3.64-3.55  (m,  4H),  2.75  (d,  J  =  6.0  Hz,  1H).
ステップ２：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−クロロプロパン−２−イルオキシ）−３−ヒドロキシプロピル４−メチルベンゼンスルホン酸塩の合成：
【０３７９】
（２Ｓ）−１−ベンジルオキシ−３−クロロ−プロパン−２−オール（６ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）および［（２Ｓ）−オキシラン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホン酸塩（６．８３ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１００ｍＬ）中溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、０℃に冷却し、三フッ化エーテル酸ホウ素（２５４．６ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応物を室温に加温し、室温で終夜撹拌し、２時間還流させ、次いで、室温に冷却した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した（１００ｍＬ×２）。次に、合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中８％ＥｔＯＡｃ）で精製して、［（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−（ベンジルオキシメチル）−２−クロロ−エトキシ］−３−ヒドロキシ−プロピル］４−メチルベンゼンスルホン酸塩（４．４ｇ、収率３４％）を無色油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋、ｍ／ｚ）：４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ベンジルオキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）メタノールの合成：
【０３８０】
［（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−（ベンジルオキシメチル）−２−クロロ−エトキシ］−３−ヒドロキシ−プロピル］４−メチルベンゼンスルホン酸塩（０．７８ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（０．２２ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中溶液を室温で２．５時間撹拌し、次いで、９０℃で４時間加熱し、室温に冷却し、終夜撹拌し、次いで、９０℃でさらに２時間加熱した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＤＣＭで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ベンジルオキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル］メタノール（４．４ｇ、収率４１％）を無色油状物として得た。この物質をさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋、ｍ／ｚ）：２３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：（（２Ｒ，５Ｒ）−１，４−ジオキサン−２，５−ジイル）ジメタノールの合成：
【０３８１】
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ベンジルオキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル］メタノール（２．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．８６ｇ）を添加した。混合物を水素バルーン下で室温で終夜撹拌し、次いで、エタノールで洗浄しながら短いセライトプラグを通して濾過した。合わせた有機洗浄物を減圧下で濃縮して、（２Ｒ，５Ｒ）−１，４−ジオキサン−２，５−ジイル）ジメタノール（１．２ｇ、収率７４％）を油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋、ｍ／ｚ）：１４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３２Ｒ，３３Ｓ，３４Ｒ，３５Ｒ，３６Ｓ，３９Ｓ，４１Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｒ）−４５，５５−ジヒドロキシ−４１−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４０−［［（２Ｓ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ］−４６−メトキシ−３２，３３，３４，３５，４７，４８−ヘキサメチル−６８，６９−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２３，２５，２７（４７），２８（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントン（Ｉ−１１８）の合成：
【０３８２】
ラパマイシン（０．５ｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（０．４７１ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル］メタノール（０．８１ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。室温で２時間撹拌後、反応物を冷ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×２）。次いで、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝６５：３５）、続いてシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝８：８：３：１）によって精製して、（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３２Ｒ，３３Ｓ，３４Ｒ，３５Ｒ，３６Ｓ，３９Ｓ，４１Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｒ）−４５，５５−ジヒドロキシ−４１−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４０−［［（２Ｓ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ］−４６−メトキシ−３２，３３，３４，３５，４７，４８−ヘキサメチル−６８，６９−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２３，２５，２７（４７），２８（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントン（Ｉ−１１８：８０ｍｇ、収率１４％）を白色固体として得た。ESI-MS  (EI+,  m/z):  1052.9  [M+Na]+.    1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  6.46  −  5.86  (m,  4H),  5.69  −  5.06  (m,  4H),  4.16  (ddd,  J  =  56.1,  52.0,  39.5  Hz,  3H),  3.94  −  3.49  (m,  10H),  3.48  −  3.11  (m,  12H),  3.08  −  2.46  (m,  7H),  2.40  −  1.93  (m,  7H),  1.73  (dd,  J  =  16.9,  10.5  Hz,  13H),  1.52  −  1.17  (m,  8H),  1.16  −  0.79  (m,  18H),  0.65  (d,  J  =  17.5  Hz,  1H).
【０３８３】
（実施例２１）
（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４３Ｒ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｒ）−４５，５５−ジヒドロキシ−４３−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］−４４−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−６６，６７−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４７），２６（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントン（Ｉ−１１６）および（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４３Ｓ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｒ）−４５，５５−ジヒドロキシ−４３−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］−４４−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−６６，６７−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４７），２６（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントン（Ｉ−１１７）の合成：
【化２０３】
2021528396.tif 000257
合成スキーム：
【化２０４】
2021528396.tif 000258
手順および特徴付け：
ステップ１：（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｒ）−４５，５５−ジヒドロキシ−４３−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］−４４−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−６６，６７−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４７），２６（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントンの合成：
【０３８４】
エベロリムス（１ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液をＮ２で脱気した。ｐ−トルエンスルホン酸（０．８９５ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を０℃で、続いて２−（２−ヒドロキシエトキシ）エタノール（２．８ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＮ２下、０℃で０．５時間、次いで、２５℃で３時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、水（３０ｍＬ×２）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を順相シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１５）、次いで、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝７：３）で精製して、（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｒ）−４５，５５−ジヒドロキシ−４３−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］−４４−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−６６，６７−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４７），２６（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントン（０．４３ｇ、収率４０％）を薄黄色固体として得た。ESI-MS  (EI+,  m/z):1053.9  [M+Na]+.    1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ 6.47  −  5.85  (m,  4H),  5.40  (ddd,  J  =  99.7,  51.9,  29.1  Hz,  4H),  4.80  (d,  J  =  22.0  Hz,  1H),  4.23  (d,  J  =  42.5  Hz,  1H),  4.05  −  3.54  (m,  13H),  3.52  −  3.01  (m,  14H),  2.67  (ddd,  J  =  46.8,  27.3,  6.8  Hz,  4H),  2.17  (dd,  J  =  82.0,  45.9  Hz,  6H),  1.70  (dt,  J  =  21.0,  15.8  Hz,  12H),  1.34  (dd,  J  =  105.2,  26.3  Hz,  11H),  1.15  −  0.79  (m,  18H),  0.76  −  0.64  (m,  1H).
ステップ２：（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４３Ｒ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｒ）−４５，５５−ジヒドロキシ−４３−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］−４４−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−６６，６７−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４７），２６（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントン（Ｉ−１１６）および（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４３Ｓ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｒ）−４５，５５−ジヒドロキシ−４３−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］−４４−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−６６，６７−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４７），２６（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントン（Ｉ−１１７）の合成：
【０３８５】
９０ｍｇの（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｒ）−４５，５５−ジヒドロキシ−４３−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］−４４−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−６６，６７−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４７），２６（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントンを分取キラルＨＰＬＣによって精製し、得られたエピマー：（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４３Ｒ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｒ）−４５，５５−ジヒドロキシ−４３−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］−４４−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−６６，６７−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４７），２６（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントン（Ｉ−１１６：１４ｍｇ、収率１６％）および（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４３Ｓ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｒ）−４５，５５−ジヒドロキシ−４３−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］−４４−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−６６，６７−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４７），２６（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントン（Ｉ−１１７：１５ｍｇ、収率１７％）をいずれも白色固体として得た。
【０３８６】
キラル分離法を以下に列挙する：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ
カラムサイズ：内径５．０ｃｍ×長さ２５ｃｍ
溶液の濃度：１１．５ｍｇ／ｍｌ
注入：１０ｍＬ
移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ＝５０／５０（Ｖ／Ｖ）
流量：６０ｍｌ／分
波長：ＵＶ２５４ｎｍ
温度：３５℃
[0389]                 I-116:  ESI-MS  (EI+,  m/z):1054.0  [M+Na]+.    1H  NMR  (500  MHz,  ,  CDCl3)  δ  6.42  −  5.90  (m,  4H),  5.79  (ddd,  J  =  51.6,  30.9,  16.6  Hz,  1H),  5.54  −  5.08  (m,  4H),  5.03  −  4.88  (m,  1H),  4.74  (d,  J  =  61.6  Hz,  1H),  4.28  (dd,  J  =  57.6,  29.0  Hz,  2H),  3.99  (dd,  J  =  26.5,  6.0  Hz,  1H),  3.89  −  3.55  (m,  12H),  3.54  −  2.96  (m,  15H),  2.87  −  2.47  (m,  4H),  2.38  −  1.92  (m,  8H),  1.86  −  1.67  (m,  11H),  1.51  −  1.30  (m,  6  H),  1.14  −  0.80  (m,  18H),  0.76  −  0.64  (m,  1H).
[0390]                 I-117:  ESI-MS  (EI+,  m/z):1053.9  [M+Na]+.    1H  NMR  (500  MHz,  ,  CDCl3)  δ  6.41  −  6.22  (m,  2H),  6.13  (dd,  J  =  15.1,  10.1  Hz,  1H),  5.94  (dd,  J  =  22.3,  10.8  Hz,  1H),  5.52  (dt,  J  =  18.4,  9.2  Hz,  1H),  5.41  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  5.27  (d,  J  =  5.3  Hz,  1H),  5.12  (dt,  J  =  46.3,  5.6  Hz,  1H),  4.83  (s,  1H),  4.23  −  4.14  (m,  1H),  3.91  −  3.52  (m,  15H),  3.49  −  3.25  (m,  12H),  3.23  −  3.03  (m,  3H),  2.94  −  2.80  (m,  1H),  2.65  (ddd,  J  =  23.4,  16.9,  6.0  Hz,  3H),  2.39  −  2.15  (m,  2H),  2.16  −  1.85  (m,  5H),  1.82  −  1.64  (m,  10H),  1.47  (dd,  J  =  26.8,  15.9  Hz,  5H),  1.38  −  1.16  (m,  6H),  1.10  (d,  J  =  6.8  Hz,  3H),  1.07  −  1.03  (m,  3H),  1.00  (t,  J  =  6.8  Hz,  3H),  0.94  (d,  J  =  6.6  Hz,  3H),  0.88  (ddd,  J  =  34.0,  16.9,  5.0  Hz,  6H),  0.71  (dd,  J  =  23.9,  11.8  Hz,  1H).
【０３８７】
（実施例２２）
（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３８Ｒ，３９Ｓ，４０Ｒ，４１Ｒ，４３Ｓ，４５Ｓ，４７Ｒ，４８Ｓ，４９Ｒ，５０Ｒ，５９Ｒ）−４９，５９−ジヒドロキシ−４７−［２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］−４８−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−５０−メトキシ−３８，３９，４０，４１，５１，５２−ヘキサメチル−７０，７１−ジオキサ−６０−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（５１），２６（５２）−テトラエン−５３，５４，５５，５６，５７−ペントン（Ｉ−１１４）および（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３８Ｒ，３９Ｓ，４０Ｒ，４１Ｒ，４３Ｓ，４５Ｓ，４７Ｓ，４８Ｓ，４９Ｒ，５０Ｒ，５９Ｒ）−４９，５９−ジヒドロキシ−４７−［２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］−４８−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−５０−メトキシ−３８，３９，４０，４１，５１，５２−ヘキサメチル−７０，７１−ジオキサ−６０−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（５１），２６（５２）−テトラエン−５３，５４，５５，５６，５７−ペントン（Ｉ−１１５）の合成：
【化２０５】
2021528396.tif 000259
合成スキーム：
【化２０６】
2021528396.tif 000260
手順および特徴付け：
ステップ１：（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３８Ｒ，３９Ｓ，４０Ｒ，４１Ｒ，４３Ｓ，４５Ｓ，４８Ｓ，４９Ｒ，５０Ｒ，５９Ｒ）−４９，５９−ジヒドロキシ−４７−［２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］−４８−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−５０−メトキシ−３８，３９，４０，４１，５１，５２−ヘキサメチル−７０，７１−ジオキサ−６０−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（５１），２６（５２）−テトラエン−５３，５４，５５，５６，５７−ペントンの合成：
【０３８８】
エベロリムス（１ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エタノール（４．０５ｇ、２０．８７ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．８９８ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物を２０℃で２時間撹拌した。次いで、混合物を冷飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し（５０ｍＬ×３）、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝６：４）で精製して、（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３８Ｒ，３９Ｓ，４０Ｒ，４１Ｒ，４３Ｓ，４５Ｓ，４８Ｓ，４９Ｒ，５０Ｒ，５９Ｒ）−４９，５９−ジヒドロキシ−４７−［２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］−４８−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−５０−メトキシ−３８，３９，４０，４１，５１，５２−ヘキサメチル−７０，７１−ジオキサ−６０−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（５１），２６（５２）−テトラエン−５３，５４，５５，５６，５７−ペントン（０．２５ｇ、収率２１％）を白色固体として得たESI-MS  (EI+,  m/z):1142.4  [M+Na]+.    1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  6.41  −  5.85  (m,  4H),  5.78  (s,  1H),  5.60  −  4.98  (m,  4H),  4.22  (t,  J  =  27.1  Hz,  1H),  3.97  (dd,  J  =  17.7,  6.4  Hz,  1H),  3.87  −  3.54  (m,  21H),  3.51  −  3.03  (m,  15H),  2.72  −  2.45  (m,  3H),  2.28  (s,  6H),  2.16  −  1.96  (m,  4H),  1.89  −  1.56  (m,  10H),  1.51  −  1.17  (m,  8H),  1.17  −  0.81  (m,  18H),  0.78  −  0.62  (m,  1H).
ステップ２：（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３８Ｒ，３９Ｓ，４０Ｒ，４１Ｒ，４３Ｓ，４５Ｓ，４７Ｒ，４８Ｓ，４９Ｒ，５０Ｒ，５９Ｒ）−４９，５９−ジヒドロキシ−４７−［２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］−４８−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−５０−メトキシ−３８，３９，４０，４１，５１，５２−ヘキサメチル−７０，７１−ジオキサ−６０−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（５１），２６（５２）−テトラエン−５３，５４，５５，５６，５７−ペントン（Ｉ−１１４）および（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３８Ｒ，３９Ｓ，４０Ｒ，４１Ｒ，４３Ｓ，４５Ｓ，４７Ｓ，４８Ｓ，４９Ｒ，５０Ｒ，５９Ｒ）−４９，５９−ジヒドロキシ−４７−［２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］−４８−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−５０−メトキシ−３８，３９，４０，４１，５１，５２−ヘキサメチル−７０，７１−ジオキサ−６０−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（５１），２６（５２）−テトラエン−５３，５４，５５，５６，５７−ペントン（Ｉ−１１５）の合成：
【０３８９】
１．５ｇの（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３８Ｒ，３９Ｓ，４０Ｒ，４１Ｒ，４３Ｓ，４５Ｓ，４８Ｓ，４９Ｒ，５０Ｒ，５９Ｒ）−４９，５９−ジヒドロキシ−４７−［２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］−４８−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−５０−メトキシ−３８，３９，４０，４１，５１，５２−ヘキサメチル−７０，７１−ジオキサ−６０−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（５１），２６（５２）−テトラエン−５３，５４，５５，５６，５７−ペントンを分取キラルＨＰＬＣによって精製し、得られたエピマーをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝８：８：３：１．２）によって精製して、（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３８Ｒ，３９Ｓ，４０Ｒ，４１Ｒ，４３Ｓ，４５Ｓ，４７Ｒ，４８Ｓ，４９Ｒ，５０Ｒ，５９Ｒ）−４９，５９−ジヒドロキシ−４７−［２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］−４８−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−５０−メトキシ−３８，３９，４０，４１，５１，５２−ヘキサメチル−７０，７１−ジオキサ−６０−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（５１），２６（５２）−テトラエン−５３，５４，５５，５６，５７−ペントン（Ｉ−１１４：３００ｍｇ、収率２０％）および（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３８Ｒ，３９Ｓ，４０Ｒ，４１Ｒ，４３Ｓ，４５Ｓ，４７Ｓ，４８Ｓ，４９Ｒ，５０Ｒ，５９Ｒ）−４９，５９−ジヒドロキシ−４７−［２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］−４８−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−５０−メトキシ−３８，３９，４０，４１，５１，５２−ヘキサメチル−７０，７１−ジオキサ−６０−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（５１），２６（５２）−テトラエン−５３，５４，５５，５６，５７−ペントン（Ｉ−１１５：５６３ｍｇ、収率３８％）を白色固体として得た。
【０３９０】
キラル分析条件：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ−３（ＩＣ３０ＣＥ−ＮＪ００８）
カラムサイズ：内径０．４６ｃｍ×長さ１５ｃｍ
注入：２０．０ｕｌ
移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ＝６０／４０（Ｖ／Ｖ）
流量：１．０ｍｌ／分
波長：ＵＶ２５４ｎｍ
温度：３５℃
ＨＰＬＣ装置：島津製作所製ＬＣ−２０ＡＴ
[0395]                 I-114:    ESI-MS  (EI+,  m/z):1142.5  [M+Na]+.    1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  6.42  −  5.91  (m,  4H),  5.60  −  5.08  (m,  4H),  4.19  (dd,  J  =  43.8,  32.6  Hz,  1H),  3.96  (dd,  J  =  27.1,  6.3  Hz,  1H),  3.85  −  3.54  (m,  21H),  3.53  −  3.01  (m,  12H),  2.93  −  2.80  (m,  1H),  2.75  −  2.45  (m,  3H),  2.30  (d,  J  =  12.1  Hz,  1H),  2.03  (dd,  J  =  37.0,  32.8  Hz,  13H),  1.84  −  1.69  (m,  12H),  1.50  −  1.18  (m,  5H),  1.16  −  0.82  (m,  18H),  0.71  (dt,  J  =  23.8,  12.1  Hz,  1H).
[0396]                 I-115:    ESI-MS  (EI+,  m/z):1142.4  [M+Na]+.    1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  6.36  (dd,  J  =  14.7,  10.9  Hz,  1H),  6.23  (dd,  J  =  14.7,  10.6  Hz,  1H),  6.10  (dd,  J  =  15.0,  10.5  Hz,  1H),  5.92  (dd,  J  =  45.2,  10.5  Hz,  1H),  5.61  (s,  1H),  5.43  (dd,  J  =  15.6,  9.6  Hz,  2H),  5.21  (d,  J  =  5.4  Hz,  1H),  5.10  (dd,  J  =  9.9,  5.9  Hz,  1H),  4.20  (d,  J  =  4.5  Hz,  1H),  4.10  −  3.95  (m,  1H),  3.84  (d,  J  =  5.0  Hz,  1H),  3.80  −  3.49  (m,  21H),  3.48  −  3.13  (m,  12H),  3.11  −  3.01  (m,  1H),  2.73  −  2.50  (m,  3H),  2.34  −  2.19  (m,  2H),  2.01  (ddd,  J  =  62.0,  34.6,  28.2  Hz,  12H),  1.80  −  1.54  (m,  10H),  1.51  −  1.37  (m,  5H),  1.35  −  1.12  (m,  6H),  1.05  (dd,  J  =  6.4,  5.0  Hz,  6H),  0.97  (d,  J  =  6.5  Hz,  3H),  0.93  (d,  J  =  6.6  Hz,  3H),  0.91  −  0.82  (m,  6H),  0.74  −  0.67  (m,  1H).
【０３９１】
（実施例２３）
（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３３Ｒ，３４Ｓ，３５Ｒ，３６Ｒ，３８Ｓ，４０Ｓ，４３Ｓ，４４Ｒ，４５Ｒ，５４Ｒ）−４４，５４−ジヒドロキシ−４３−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４２−（５−ヒドロキシペントキシ）−４５−メトキシ−３３，３４，３５，３６，４６，４７−ヘキサメチル−６５，６６−ジオキサ−５５−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４６），２６（４７）−テトラエン−４８，４９，５０，５１，５２−ペントン（Ｉ−１１３）の合成：
【化２０７】
2021528396.tif 000261
合成スキーム：
【化２０８】
2021528396.tif 000262
手順および特徴付け：
ステップ１：（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３３Ｒ，３４Ｓ，３５Ｒ，３６Ｒ，３８Ｓ，４０Ｓ，４３Ｓ，４４Ｒ，４５Ｒ，５４Ｒ）−４４，５４−ジヒドロキシ−４３−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４２−（５−ヒドロキシペントキシ）−４５−メトキシ−３３，３４，３５，３６，４６，４７−ヘキサメチル−６５，６６−ジオキサ−５５−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４６），２６（４７）−テトラエン−４８，４９，５０，５１，５２−ペントン（Ｉ−１１３）の合成：
【０３９２】
ラパマイシン（０．５ｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（０．５２ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）およびペンタン−１，５−ジオール（３ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、冷ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ  比率１０％〜７２％）で精製して、（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３３Ｒ，３４Ｓ，３５Ｒ，３６Ｒ，３８Ｓ，４０Ｓ，４３Ｓ，４４Ｒ，４５Ｒ，５４Ｒ）−４４，５４−ジヒドロキシ−４３−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４２−（５−ヒドロキシペントキシ）−４５−メトキシ−３３，３４，３５，３６，４６，４７−ヘキサメチル−６５，６６−ジオキサ−５５−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４６），２６（４７）−テトラエン−４８，４９，５０，５１，５２−ペントン（Ｉ−１１３：１５０ｍｇ、収率２８％）を白色固体として得た。ESI-MS  (EI+,  m/z):1008.0  [M+Na]+.    1HNMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  6.42  −  5.82  (m,  4H),  5.58  −  5.37  (m,  2H),  5.32  −  5.02  (m,  2H),  4.78  (t,  J  =  25.9  Hz,  1H),  4.31  −  4.08  (m,  1H),  4.00  −  3.53  (m,  5H),  3.53  −  3.05  (m,  12H),  2.99  −  2.80  (m,  2H),  2.77  −  2.51  (m,  3H),  2.48  −  2.23  (m,  2H),  2.15  −  1.89  (m,  4H),  1.89  −  1.16  (m,  32H),  1.15  −  0.78  (m,  18H),  0.65  (dt,  J  =  24.1,  12.0  Hz,  1H).
【０３９３】
（実施例２４）
（２８Ｅ，３０Ｅ，３２Ｅ，３３Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４３Ｓ，４５Ｒ，４６Ｓ，４８Ｒ，４９Ｒ，５８Ｒ）−４８，５８−ジヒドロキシ−４６−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４９−メトキシ−３６，３７，３８，３９，５０，５１−ヘキサメチル−４５−（１，４，７，１０−テトラオキサシクロドデカ−２−イルメトキシ）−７２，７３−ジオキサ−５９−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２８，３０，３２（５０），３３（５１）−テトラエン−５２，５３，５４，５５，５６−ペントン（Ｉ−１１１）および（２８Ｅ，３０Ｅ，３２Ｅ，３３Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４３Ｓ，４５Ｓ，４６Ｓ，４８Ｒ，４９Ｒ，５８Ｒ）−４８，５８−ジヒドロキシ−４６−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４９−メトキシ−３６，３７，３８，３９，５０，５１−ヘキサメチル−４５−（１，４，７，１０−テトラオキサシクロドデカ−２−イルメトキシ）−７２，７３−ジオキサ−５９−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２８，３０，３２（５０），３３（５１）−テトラエン−５２，５３，５４，５５，５６−ペントン（Ｉ−１１２）の合成：
【化２０９】
2021528396.tif 000263
合成スキーム：
【化２１０】
2021528396.tif 000264
手順および特徴付け：
ステップ１：（２８Ｅ，３０Ｅ，３２Ｅ，３３Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４３Ｓ，４６Ｓ，４８Ｒ，４９Ｒ，５８Ｒ）−４８，５８−ジヒドロキシ−４６−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４９−メトキシ−３６，３７，３８，３９，５０，５１−ヘキサメチル−４５−（１，４，７，１０−テトラオキサシクロドデカ−２−イルメトキシ）−７２，７３−ジオキサ−５９−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２８，３０，３２（５０），３３（５１）−テトラエン−５２，５３，５４，５５，５６−ペントンの合成：
【０３９４】
ラパマイシン（０．５ｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（０．４７１ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、１，４，７，１０−テトラオキサシクロドデカ−２−イルメタノール（２．２５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、氷冷ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝７：３）で精製して、（２８Ｅ，３０Ｅ，３２Ｅ，３３Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４３Ｓ，４６Ｓ，４８Ｒ，４９Ｒ，５８Ｒ）−４８，５８−ジヒドロキシ−４６−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４９−メトキシ−３６，３７，３８，３９，５０，５１−ヘキサメチル−４５−（１，４，７，１０−テトラオキサシクロドデカ−２−イルメトキシ）−７２，７３−ジオキサ−５９−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２８，３０，３２（５０），３３（５１）−テトラエン−５２，５３，５４，５５，５６−ペントン（７０ｍｇ、収率１１％）を白色固体として得た。ESI-MS  (EI+,  m/z):1110.5  [M+Na]+.    1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  6.41  −  5.82  (m,  4H),  5.54  −  5.04  (m,  4H),  4.72  (d,  J  =  22.1  Hz,  1H),  4.35  −  4.09  (m,  1H),  3.92  −  3.51  (m,  18H),  3.48  −  3.03  (m,  14H),  2.99  −  2.51  (m,  5H),  2.34  (d,  J  =  13.4  Hz,  1H),  2.04  (d,  J  =  62.6  Hz,  4H),  1.72  (ddd,  J  =  43.8,  30.6,  28.9  Hz,  12H),  1.53  −  1.17  (m,  10H),  1.14  −  0.81  (m,  18H),  0.70  −  0.62  (m,  1H).
ステップ２：（２８Ｅ，３０Ｅ，３２Ｅ，３３Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４３Ｓ，４５Ｓ，４６Ｓ，４８Ｒ，４９Ｒ，５８Ｒ）−４８，５８−ジヒドロキシ−４６−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４９−メトキシ−３６，３７，３８，３９，５０，５１−ヘキサメチル−４５−（１，４，７，１０−テトラオキサシクロドデカ−２−イルメトキシ）−７２，７３−ジオキサ−５９−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２８，３０，３２（５０），３３（５１）−テトラエン−５２，５３，５４，５５，５６−ペントン（Ｉ−１１２）および（２８Ｅ，３０Ｅ，３２Ｅ，３３Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４３Ｓ，４５Ｒ，４６Ｓ，４８Ｒ，４９Ｒ，５８Ｒ）−４８，５８−ジヒドロキシ−４６−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４９−メトキシ−３６，３７，３８，３９，５０，５１−ヘキサメチル−４５−（１，４，７，１０−テトラオキサシクロドデカ−２−イルメトキシ）−７２，７３−ジオキサ−５９−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２８，３０，３２（５０），３３（５１）−テトラエン−５２，５３，５４，５５，５６−ペントン（Ｉ−１１１）の合成：
【０３９５】
（２８Ｅ，３０Ｅ，３２Ｅ，３３Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４３Ｓ，４６Ｓ，４８Ｒ，４９Ｒ，５８Ｒ）−４８，５８−ジヒドロキシ−４６−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４９−メトキシ−３６，３７，３８，３９，５０，５１−ヘキサメチル−４５−（１，４，７，１０−テトラオキサシクロドデカ−２−イルメトキシ）−７２，７３−ジオキサ−５９−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２８，３０，３２（５０），３３（５１）−テトラエン−５２，５３，５４，５５，５６−ペントン（１７０ｍｇ）を分取キラルＨＰＬＣによって精製し、得られたエピマーをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝３：３：１：０．５）によって精製して、（２８Ｅ，３０Ｅ，３２Ｅ，３３Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４３Ｓ，４５Ｓ，４６Ｓ，４８Ｒ，４９Ｒ，５８Ｒ）−４８，５８−ジヒドロキシ−４６−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４９−メトキシ−３６，３７，３８，３９，５０，５１−ヘキサメチル−４５−（１，４，７，１０−テトラオキサシクロドデカ−２−イルメトキシ）−７２，７３−ジオキサ−５９−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２８，３０，３２（５０），３３（５１）−テトラエン−５２，５３，５４，５５，５６−ペントン（Ｉ−１１２：５５ｍｇ、収率３２％）および（２８Ｅ，３０Ｅ，３２Ｅ，３３Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４３Ｓ，４５Ｒ，４６Ｓ，４８Ｒ，４９Ｒ，５８Ｒ）−４８，５８−ジヒドロキシ−４６−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４９−メトキシ−３６，３７，３８，３９，５０，５１−ヘキサメチル−４５−（１，４，７，１０−テトラオキサシクロドデカ−２−イルメトキシ）−７２，７３−ジオキサ−５９−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２８，３０，３２（５０），３３（５１）−テトラエン−５２，５３，５４，５５，５６−ペントン（Ｉ−１１１：１１ｍｇ、収率６％）を、いずれも白色固体として得た。
【０３９６】
キラル分析方法：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（ＩＣ００ＣＥ−ＯＬ００２）
カラムサイズ：内径０．４６ｃｍ×長さ２５ｃｍ
注入：１００．０ｕｌ
移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ＝６０／４０（Ｖ／Ｖ）
流量：１．０ｍｌ／分
波長：ＵＶ２５４ｎｍ
温度：３５℃
ＨＰＬＣ装置：島津製作所製ＬＣ−２０ＡＴ  ＣＰ−ＨＰＬＣ−０６
[0403]                 I-112:  ESI-MS  (EI+,  m/z):1109.9  [M+Na]+.    1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  6.40  −  6.03  (m,  3H),  5.90  (dd,  J  =  37.1,  9.8  Hz,  1H),  5.54  −  5.06  (m,  4H),  4.71  (d,  J  =  22.4  Hz,  1H),  4.20  (t,  J  =  20.9  Hz,  1H),  3.93  −  3.52  (m,  17H),  3.50  −  3.24  (m,  11H),  3.14  −  3.02  (m,  1H),  2.93  (dt,  J  =  31.2,  12.0  Hz,  1H),  2.63  (tdd,  J  =  17.0,  14.2,  5.5  Hz,  3H),  2.37  −  2.18  (m,  2H),  1.94  (ddd,  J  =  31.3,  24.3,  22.1  Hz,  5H),  1.71  (dt,  J  =  22.5,  10.1  Hz,  11H),  1.51  −  1.17  (m,  13H),  1.15  −  0.81  (m,  18H),  0.67  (dd,  J  =  23.7,  11.9  Hz,  1H).
[0404]                 I-111:    1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  6.46  −  5.78  (m,  4H),  5.75  −  5.14  (m,  4H),  4.58  (d,  J  =  31.9  Hz,  1H),  4.21  (d,  J  =  66.8  Hz,  1H),  3.87  −  3.47  (m,  16H),  3.43  −  3.14  (m,  10H),  2.94  (s,  1H),  2.80  −  2.54  (m,  3H),  2.26  (ddd,  J  =  110.3,  80.5,  42.6  Hz,  6H),  1.81  −  1.49  (m,  18H),  1.46  −  1.25  (m,  10H),  1.18  −  0.77  (m,  18H),  0.72  −  0.61  (m,  1H).
【０３９７】
（実施例２５）
（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４３Ｓ，４５Ｒ，４６Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５７Ｒ）−４７，５７−ジヒドロキシ−４５−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］−４６−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４８−メトキシ−３６，３７，３８，３９，４９，５０−ヘキサメチル−６８，６９−ジオキサ−５８−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４９），２６（５０）−テトラエン−５１，５２，５３，５４，５５−ペントン（Ｉ−１０９）および（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４３Ｓ，４５Ｓ，４６Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５７Ｒ）−４７，５７−ジヒドロキシ−４５−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］−４６−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４８−メトキシ−３６，３７，３８，３９，４９，５０−ヘキサメチル−６８，６９−ジオキサ−５８−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４９），２６（５０）−テトラエン−５１，５２，５３，５４，５５−ペントン（Ｉ−１１０）の合成：
【化２１１】
2021528396.tif 000265
合成スキーム：
【化２１２】
2021528396.tif 000266
手順および特徴付け：
ステップ１：（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４３Ｓ，４６Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５７Ｒ）−４７，５７−ジヒドロキシ−４５−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］−４６−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４８−メトキシ−３６，３７，３８，３９，４９，５０−ヘキサメチル−６８，６９−ジオキサ−５８−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４９），２６（５０）−テトラエン−５１，５２，５３，５４，５５−ペントンの合成：
【０３９８】
エベロリムス（０．５ｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）、２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エタノール（３．９２ｇ、２６．０９ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．４５ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物を２０℃で２時間撹拌した。次いで、混合物を氷冷飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝６．５：３．５）によって精製して、（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４３Ｓ，４６Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５７Ｒ）−４７，５７−ジヒドロキシ−４５−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］−４６−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４８−メトキシ−３６，３７，３８，３９，４９，５０−ヘキサメチル−６８，６９−ジオキサ−５８−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４９），２６（５０）−テトラエン−５１，５２，５３，５４，５５−ペントン（０．１５５ｇ、２８％）を白色固体として得た。ESI-MS  (EI+,  m/z):1098.4  [M+Na]+.    1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  6.42  −  5.87  (m,  4H),  5.63  −  5.34  (m,  2H),  5.32  −  5.00  (m,  2H),  4.85  (s,  1H),  4.35  −  4.09  (m,  1H),  4.05  −  3.49  (m,  18H),  3.49  −  3.01  (m,  14H),  2.66  (dddd,  J  =  31.3,  24.8,  21.2,  13.0  Hz,  4H),  2.33  (d,  J  =  12.0  Hz,  2H),  2.06  (dd,  J  =  39.9,  10.6  Hz,  3H),  1.77  −  1.53  (m,  13H),  1.51  −  1.14  (m,  10H),  1.14  −  0.81  (m,  18H),  0.71  (dd,  J  =  23.8,  11.9  Hz,  1H).
ステップ２：（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４３Ｓ，４５Ｓ，４６Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５７Ｒ）−４７，５７−ジヒドロキシ−４５−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］−４６−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４８−メトキシ−３６，３７，３８，３９，４９，５０−ヘキサメチル−６８，６９−ジオキサ−５８−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４９），２６（５０）−テトラエン−５１，５２，５３，５４，５５−ペントン（Ｉ−１１０）および（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４３Ｓ，４５Ｒ，４６Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５７Ｒ）−４７，５７−ジヒドロキシ−４５−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］−４６−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４８−メトキシ−３６，３７，３８，３９，４９，５０−ヘキサメチル−６８，６９−ジオキサ−５８−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４９），２６（５０）−テトラエン−５１，５２，５３，５４，５５−ペントン（Ｉ−１０９）の合成：
【０３９９】
１７０ｍｇの（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４３Ｓ，４６Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５７Ｒ）−４７，５７−ジヒドロキシ−４５−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］−４６−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４８−メトキシ−３６，３７，３８，３９，４９，５０−ヘキサメチル−６８，６９−ジオキサ−５８−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４９），２６（５０）−テトラエン−５１，５２，５３，５４，５５−ペントンを分取キラルＨＰＬＣによって精製し、得られたエピマーをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝３：３：１：０．８）によって精製して、（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４３Ｓ，４５Ｓ，４６Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５７Ｒ）−４７，５７−ジヒドロキシ−４５−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］−４６−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４８−メトキシ−３６，３７，３８，３９，４９，５０−ヘキサメチル−６８，６９−ジオキサ−５８−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４９），２６（５０）−テトラエン−５１，５２，５３，５４，５５−ペントン（Ｉ−１１０：３７ｍｇ、収率２１％）および（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４３Ｓ，４５Ｒ，４６Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５７Ｒ）−４７，５７−ジヒドロキシ−４５−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］−４６−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４８−メトキシ−３６，３７，３８，３９，４９，５０−ヘキサメチル−６８，６９−ジオキサ−５８−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４９），２６（５０）−テトラエン−５１，５２，５３，５４，５５−ペントン（Ｉ−１０９：３３ｍｇ、収率１９％）を、いずれも白色固体として得た。
【０４００】
キラル分析法：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（ＩＣ００ＣＥ−ＯＬ００２）
カラムサイズ：内径０．４６ｃｍ×長さ２５ｃｍＬ
注入：３０．０ｕｌ
移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ＝６０／４０（Ｖ／Ｖ）
流量：１．０ｍｌ／分
波長：ＵＶ２５４ｎｍ
温度：３５℃
ＨＰＬＣ装置：島津製作所製ＬＣ−２０ＡＴ  ＣＰ−ＨＰＬＣ−０６
[0409]                 I-110:    ESI-MS  (EI+,  m/z):1098.0  [M+Na]+.    1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  6.41  −  6.18  (m,  2H),  6.12  (dd,  J  =  15.0,  10.3  Hz,  1H),  5.93  (dd,  J  =  33.7,  10.6  Hz,  1H),  5.47  (ddd,  J  =  33.0,  20.8,  9.5  Hz,  2H),  5.26  (d,  J  =  5.6  Hz,  1H),  5.13  (dt,  J  =  21.8,  10.8  Hz,  1H),  4.88  (s,  1H),  4.19  (t,  J  =  9.3  Hz,  1H),  3.94  −  3.52  (m,  19H),  3.49  −  3.25  (m,  12H),  3.24  −  3.02  (m,  3H),  2.76  (ddd,  J  =  26.2,  16.6,  10.3  Hz,  3H),  2.57  (dd,  J  =  17.0,  6.3  Hz,  1H),  2.29  (t,  J  =  26.2  Hz,  2H),  2.16  −  1.85  (m,  6H),  1.74  −  1.53  (m,  10H),  1.53  −  1.16  (m,  9H),  1.15  −  1.01  (m,  8H),  1.01  −  0.82  (m,  10H),  0.71  (dd,  J  =  23.9,  12.0  Hz,  1H).
[0410]                 I-109:    ESI-MS  (EI+,  m/z):1098.0  [M+Na]+.    1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  6.43  −  5.90  (m,  4H),  5.62  −  5.02  (m,  5H),  4.24  (d,  J  =  63.6  Hz,  1H),  3.97  (dd,  J  =  21.5,  6.8  Hz,  1H),  3.86  −  3.50  (m,  18H),  3.45  −  3.01  (m,  14H),  2.73  −  2.46  (m,  3H),  2.39  −  1.94  (m,  6H),  1.91  −  1.69  (m,  10H),  1.50  −  1.31  (m,  12H),  1.16  −  0.85  (m,  18H),  0.69  (d,  J  =  11.7  Hz,  1H).
【０４０１】
（実施例２６）
（３０Ｅ，３２Ｅ，３４Ｅ，３５Ｅ，３８Ｒ，３９Ｓ，４０Ｒ，４１Ｒ，４３Ｓ，４５Ｓ，４７Ｒ，４８Ｓ，５０Ｒ，５１Ｒ，６０Ｒ）−５０，６０−ジヒドロキシ−４８−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−５１−メトキシ−３８，３９，４０，４１，５２，５３−ヘキサメチル−４７−（１，４，７，１０，１３−ペンタオキサシクロペンタデカ−２−イルメトキシ）−７５，７６−ジオキサ−６１−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−３０，３２，３４（５２），３５（５３）−テトラエン−５４，５５，５６，５７，５８−ペントン（Ｉ−１０７）：（３０Ｅ，３２Ｅ，３４Ｅ，３５Ｅ，３８Ｒ，３９Ｓ，４０Ｒ，４１Ｒ，４３Ｓ，４５Ｓ，４７Ｓ，４８Ｓ，５０Ｒ，５１Ｒ，６０Ｒ）−５０，６０−ジヒドロキシ−４８−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−５１−メトキシ−３８，３９，４０，４１，５２，５３−ヘキサメチル−４７−（１，４，７，１０，１３−ペンタオキサシクロペンタデカ−２−イルメトキシ）−７５，７６−ジオキサ−６１−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−３０，３２，３４（５２），３５（５３）−テトラエン−５４，５５，５６，５７，５８−ペントン（Ｉ−１０８）の合成：
【化２１３】
2021528396.tif 000267
合成スキーム：
【化２１４】
2021528396.tif 000268
手順および特徴付け：
ステップ１：（３０Ｅ，３２Ｅ，３４Ｅ，３５Ｅ，３８Ｒ，３９Ｓ，４０Ｒ，４１Ｒ，４３Ｓ，４５Ｓ，４８Ｓ，５０Ｒ，５１Ｒ，６０Ｒ）−５０，６０−ジヒドロキシ−４８−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−５１−メトキシ−３８，３９，４０，４１，５２，５３−ヘキサメチル−４７−（１，４，７，１０，１３−ペンタオキサシクロペンタデカ−２−イルメトキシ）−７５，７６−ジオキサ−６１−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−３０，３２，３４（５２），３５（５３）−テトラエン−５４，５５，５６，５７，５８−ペントンの合成：
【０４０２】
ラパマイシン（２ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、１，４，７，１０，１３−ペンタオキサシクロペンタデカ−２−イルメタノール（３．８３ｇ、１５．３１ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．８８ｇ、１０．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を２０℃で２時間撹拌した。次いで、混合物を氷冷飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで、真空乾燥し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝８：２）によって精製して、（３０Ｅ，３２Ｅ，３４Ｅ，３５Ｅ，３８Ｒ，３９Ｓ，４０Ｒ，４１Ｒ，４３Ｓ，４５Ｓ，４８Ｓ，５０Ｒ，５１Ｒ，６０Ｒ）−５０，６０−ジヒドロキシ−４８−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−５１−メトキシ−３８，３９，４０，４１，５２，５３−ヘキサメチル−４７−（１，４，７，１０，１３−ペンタオキサシクロペンタデカ−２−イルメトキシ）−７５，７６−ジオキサ−６１−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−３０，３２，３４（５２），３５（５３）−テトラエン−５４，５５，５６，５７，５８−ペントン（８０ｍｇ、収率２．６％）を白色固体として得た。ESI-MS  (EI+,  m/z):1154.0  [M+Na]+.    1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  6.16  (tdt,  J  =  40.0,  33.8,  20.7  Hz,  4H),  5.54  −  5.03  (m,  4H),  4.21  (t,  J  =  22.5  Hz,  1H),  3.90  −  3.46  (m,  22H),  3.44  −  3.04  (m,  12H),  2.74  (dddd,  J  =  27.8,  22.2,  13.7,  4.7  Hz,  5H),  2.37  −  1.56  (m,  22H),  1.50  −  1.16  (m,  8H),  1.13  −  0.81  (m,  18H),  0.67  (dd,  J  =  23.8,  11.9  Hz,  1H).
ステップ２：（３０Ｅ，３２Ｅ，３４Ｅ，３５Ｅ，３８Ｒ，３９Ｓ，４０Ｒ，４１Ｒ，４３Ｓ，４５Ｓ，４７Ｓ，４８Ｓ，５０Ｒ，５１Ｒ，６０Ｒ）−５０，６０−ジヒドロキシ−４８−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−５１−メトキシ−３８，３９，４０，４１，５２，５３−ヘキサメチル−４７−（１，４，７，１０，１３−ペンタオキサシクロペンタデカ−２−イルメトキシ）−７５，７６−ジオキサ−６１−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−３０，３２，３４（５２），３５（５３）−テトラエン−５４，５５，５６，５７，５８−ペントン（Ｉ−１０８）および（３０Ｅ，３２Ｅ，３４Ｅ，３５Ｅ，３８Ｒ，３９Ｓ，４０Ｒ，４１Ｒ，４３Ｓ，４５Ｓ，４７Ｒ，４８Ｓ，５０Ｒ，５１Ｒ，６０Ｒ）−５０，６０−ジヒドロキシ−４８−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−５１−メトキシ−３８，３９，４０，４１，５２，５３−ヘキサメチル−４７−（１，４，７，１０，１３−ペンタオキサシクロペンタデカ−２−イルメトキシ）−７５，７６−ジオキサ−６１−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−３０，３２，３４（５２），３５（５３）−テトラエン−５４，５５，５６，５７，５８−ペントン（Ｉ−１０７）の合成：
【０４０３】
１３０ｍｇの（３０Ｅ，３２Ｅ，３４Ｅ，３５Ｅ，３８Ｒ，３９Ｓ，４０Ｒ，４１Ｒ，４３Ｓ，４５Ｓ，４８Ｓ，５０Ｒ，５１Ｒ，６０Ｒ）−５０，６０−ジヒドロキシ−４８−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−５１−メトキシ−３８，３９，４０，４１，５２，５３−ヘキサメチル−４７−（１，４，７，１０，１３−ペンタオキサシクロペンタデカ−２−イルメトキシ）−７５，７６−ジオキサ−６１−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−３０，３２，３４（５２），３５（５３）−テトラエン−５４，５５，５６，５７，５８−ペントンを分取キラルＨＰＬＣによって精製し、得られたエピマーをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝３：３：１：０．５）によって精製して、（３０Ｅ，３２Ｅ，３４Ｅ，３５Ｅ，３８Ｒ，３９Ｓ，４０Ｒ，４１Ｒ，４３Ｓ，４５Ｓ，４７Ｓ，４８Ｓ，５０Ｒ，５１Ｒ，６０Ｒ）−５０，６０−ジヒドロキシ−４８−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−５１−メトキシ−３８，３９，４０，４１，５２，５３−ヘキサメチル−４７−（１，４，７，１０，１３−ペンタオキサシクロペンタデカ−２−イルメトキシ）−７５，７６−ジオキサ−６１−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−３０，３２，３４（５２），３５（５３）−テトラエン−５４，５５，５６，５７，５８−ペントン（Ｉ−１０８：１８ｍｇ、収率１３％）および（３０Ｅ，３２Ｅ，３４Ｅ，３５Ｅ，３８Ｒ，３９Ｓ，４０Ｒ，４１Ｒ，４３Ｓ，４５Ｓ，４７Ｒ，４８Ｓ，５０Ｒ，５１Ｒ，６０Ｒ）−５０，６０−ジヒドロキシ−４８−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−５１−メトキシ−３８，３９，４０，４１，５２，５３−ヘキサメチル−４７−（１，４，７，１０，１３−ペンタオキサシクロペンタデカ−２−イルメトキシ）−７５，７６−ジオキサ−６１−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−３０，３２，３４（５２），３５（５３）−テトラエン−５４，５５，５６，５７，５８−ペントン（Ｉ−１０７：１６ｍｇ、収率１２％）を、いずれも白色固体として得た。
【０４０４】
キラル分析法：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（ＩＣ００ＣＥ−ＯＬ００２）
カラムサイズ：内径０．４６ｃｍ×長さ２５ｃｍＬ
注入：１００．０ｕｌ
移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ＝６０／４０（Ｖ／Ｖ）
流量：１．０ｍｌ／分
波長：ＵＶ２５４ｎｍ
温度：３５℃
ＨＰＬＣ装置：島津製作所製ＬＣ−２０ＡＴ  ＣＰ−ＨＰＬＣ−０６
[0415]                 I-108:    ESI-MS  (EI+,  m/z):1153.9  [M+Na]+.    1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  6.31  (dt,  J  =  25.1,  14.5  Hz,  2H),  6.17  −  6.08  (m,  1H),  5.95  (s,  1H),  5.55  −  5.37  (m,  2H),  5.26  (s,  1H),  5.16  (d,  J  =  4.4  Hz,  1H),  4.71  (d,  J  =  28.0  Hz,  1H),  4.19  (s,  1H),  3.93  −  3.48  (m,  25H),  3.44  −  3.26  (m,  12H),  3.20  −  3.03  (m,  1H),  2.94  (dd,  J  =  16.5,  7.7  Hz,  1H),  2.70  (dd,  J  =  17.9,  12.1  Hz,  3H),  2.56  (d,  J  =  17.0  Hz,  1H),  2.33  (d,  J  =  12.0  Hz,  2H),  2.13  −  1.84  (m,  5H),  1.81  −  1.67  (m,  8H),  1.50  −  1.17  (m,  8H),  1.14  −  0.81  (m,  20H),  0.67  (dd,  J  =  23.6,  11.9  Hz,  1H).
[0416]                 I-107:    ESI-MS  (EI+,  m/z):1153.9  [M+Na]+.    1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  6.40-5.95  (m,  4H),  5.58-5.11  (m,  4H),  4.30  −  4.12  (m,  1H),  3.88-3.51  (m,  25H),  3.42-3.12  (m,  12H),  2.99  −  2.53  (m,  5H),  2.50  −  1.90  (m,  5H),  1.83  −  1.65  (m,  14H),  1.44  −  1.30  (m,  8H),  1.12  −  0.76  (m,  18H),  0.74  −  0.62  (m,  1H).
【０４０５】
（実施例２７）
（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３１Ｒ，３２Ｓ，３３Ｒ，３４Ｒ，３６Ｓ，３８Ｓ，４１Ｓ，４２Ｒ，４３Ｒ，５２Ｒ）−４０−［ビス（ヒドロキシメチル）ホスホリルメトキシ］−４２，５２−ジヒドロキシ−４１−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４３−メトキシ−３１，３２，３３，３４，４４，４５−ヘキサメチル−６５，６６−ジオキサ−５３−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４４），２６（４５）−テトラエン−４６，４７，４８，４９，５０−ペントン（Ｉ−１０６）の合成：
【化２１５】
2021528396.tif 000269
合成スキーム：
【化２１６】
2021528396.tif 000270
手順および特徴付け：
ステップ１：ビス（ヒドロキシメチル）ホスホリルメタノールの合成：
【０４０６】
Ｂａ（ＯＨ）２（８．４３ｇ、４９．２３ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの蒸留水に６０℃で溶解した。テトラキス（ヒドロキシメチル）ホスホニウム硫酸塩（２０ｇ、４９．２３ｍｍｏｌ）を溶液に滴下添加し、次いで、これを６０℃で４時間撹拌した。ＢａＳＯ４を遠心分離によって除去した後、過酸化水素（３０％溶液、９８．４５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、得られた反応物を室温で５時間撹拌した。混合物をクロロホルムで洗浄し、次いで、減圧下で水を除去することによって所望の生成物を油状物として得た（６．５ｇ、収率９４％）。ESI-MS  (EI+,  m/z):141.1  [M+H]+.    1HNMR  (500  MHz,  DMSO-d6):  δ  5.35  (bs,  3H),  3.97  (s,  6H).
ステップ２：（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３１Ｒ，３２Ｓ，３３Ｒ，３４Ｒ，３６Ｓ，３８Ｓ，４１Ｓ，４２Ｒ，４３Ｒ，５２Ｒ）−４０−［ビス（ヒドロキシメチル）ホスホリルメトキシ］−４２，５２−ジヒドロキシ−４１−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４３−メトキシ−３１，３２，３３，３４，４４，４５−ヘキサメチル−６５，６６−ジオキサ−５３−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４４），２６（４５）−テトラエン−４６，４７，４８，４９，５０−ペントン（Ｉ−１０６）の合成：
【０４０７】
ラパマイシン（０．５ｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）、ビス（ヒドロキシメチル）ホスホリルメタノール（０．７６６ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（０．５２ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物を２５℃で４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を添加した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（１００ｍＬ×２）、合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝７：３）によって精製して、（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３１Ｒ，３２Ｓ，３３Ｒ，３４Ｒ，３６Ｓ，３８Ｓ，４１Ｓ，４２Ｒ，４３Ｒ，５２Ｒ）−４０−［ビス（ヒドロキシメチル）ホスホリルメトキシ］−４２，５２−ジヒドロキシ−４１−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４３−メトキシ−３１，３２，３３，３４，４４，４５−ヘキサメチル−６５，６６−ジオキサ−５３−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４４），２６（４５）−テトラエン−４６，４７，４８，４９，５０−ペントン（Ｉ−１０６：５０ｍｇ、収率９％）を白色固体として得た。ESI-MS  (EI+,  m/z):1043.9  [M+Na]+.    1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  6.47  −  5.91  (m,  4H),  5.58  −  5.08  (m,  4H),  4.51  −  3.63  (m,  12H),  3.59  −  3.16  (m,  14H),  2.80  (d,  J  =  138.1  Hz,  6H),  2.38  −  1.91  (m,  8H),  1.50  −  0.77  (m,  35H),  0.67  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H).
【０４０８】
（実施例２８）
（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４４Ｒ，４５Ｓ，４６Ｒ，４７Ｒ，５６Ｒ）−４６，５６−ジヒドロキシ−４５−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４７−メトキシ−４４−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−３５，３６，３７，３８，４８，４９−ヘキサメチル−６６，６７−ジオキサ−５７−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２２，２４，２６（４８），２７（４９）−テトラエン−５０，５１，５２，５３，５４−ペントン（Ｉ−１０４）および（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４４Ｓ，４５Ｓ，４６Ｒ，４７Ｒ，５６Ｒ）−４６，５６−ジヒドロキシ−４５−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４７−メトキシ−４４−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−３５，３６，３７，３８，４８，４９−ヘキサメチル−６６，６７−ジオキサ−５７−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２２，２４，２６（４８），２７（４９）−テトラエン−５０，５１，５２，５３，５４−ペントン（Ｉ−１０５）の合成：
【化２１７】
2021528396.tif 000271
合成スキーム：
【化２１８】
2021528396.tif 000272
手順および特徴付け：
ステップ１：（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４５Ｓ，４６Ｒ，４７Ｒ，５６Ｒ）−４６，５６−ジヒドロキシ−４５−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４７−メトキシ−４４−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−３５，３６，３７，３８，４８，４９−ヘキサメチル−６６，６７−ジオキサ−５７−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２２，２４，２６（４８），２７（４９）−テトラエン−５０，５１，５２，５３，５４−ペントンの合成：
【０４０９】
エベロリムス（５ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）および２−（２−メトキシエトキシ）エタノール（１５ｍＬ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２で脱気し、次いで、５０℃で加熱した。ＨＮＤ−８（６００ｍｇ）を添加し、得られた混合物を、Ｎ２下、５０℃で４時間撹拌し、次いで、濾過し、ＥｔＯＡｃで希釈した。濃縮後、残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ  比率０％〜１００％）で精製して、（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４５Ｓ，４６Ｒ，４７Ｒ，５６Ｒ）−４６，５６−ジヒドロキシ−４５−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４７−メトキシ−４４−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−３５，３６，３７，３８，４８，４９−ヘキサメチル−６６，６７−ジオキサ−５７−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２２，２４，２６（４８），２７（４９）−テトラエン−５０，５１，５２，５３，５４−ペントン（１．５ｇ、収率２７％）を白色固体として得た。ESI-MS  (EI+,  m/z):1068.4  [M+Na]+.    1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  6.40  −  5.85  (m,  4H),  5.56  −  5.36  (m,  2H),  5.21  (ddd,  J  =  16.0,  11.7,  5.6  Hz,  2H),  4.21  (dd,  J  =  25.8,  15.5  Hz,  2H),  3.94  −  3.26  (m,  28H),  3.25  −  3.02  (m,  4H),  2.76  −  2.40  (m,  3H),  2.34  (d,  J  =  13.3  Hz,  2H),  2.19  −  2.06  (m,  2H),  2.01  −  1.67  (m,  13H),  1.54  −  1.30  (m,  7H),  1.15  −  0.81  (m,  18H),  0.72  (dd,  J  =  23.1,  11.7  Hz,  1H).
ステップ２：（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４４Ｓ，４５Ｓ，４６Ｒ，４７Ｒ，５６Ｒ）−４６，５６−ジヒドロキシ−４５−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４７−メトキシ−４４−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−３５，３６，３７，３８，４８，４９−ヘキサメチル−６６，６７−ジオキサ−５７−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２２，２４，２６（４８），２７（４９）−テトラエン−５０，５１，５２，５３，５４−ペントン（Ｉ−１０５）および（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４４Ｒ，４５Ｓ，４６Ｒ，４７Ｒ，５６Ｒ）−４６，５６−ジヒドロキシ−４５−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４７−メトキシ−４４−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−３５，３６，３７，３８，４８，４９−ヘキサメチル−６６，６７−ジオキサ−５７−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２２，２４，２６（４８），２７（４９）−テトラエン−５０，５１，５２，５３，５４−ペントン（Ｉ−１０４）の合成：
【０４１０】
１２０ｍｇの（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４５Ｓ，４６Ｒ，４７Ｒ，５６Ｒ）−４６，５６−ジヒドロキシ−４５−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４７−メトキシ−４４−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−３５，３６，３７，３８，４８，４９−ヘキサメチル−６６，６７−ジオキサ−５７−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２２，２４，２６（４８），２７（４９）−テトラエン−５０，５１，５２，５３，５４−ペントンを分取キラルＨＰＬＣによって精製して、（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４４Ｓ，４５Ｓ，４６Ｒ，４７Ｒ，５６Ｒ）−４６，５６−ジヒドロキシ−４５−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４７−メトキシ−４４−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−３５，３６，３７，３８，４８，４９−ヘキサメチル−６６，６７−ジオキサ−５７−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２２，２４，２６（４８），２７（４９）−テトラエン−５０，５１，５２，５３，５４−ペントン（Ｉ−１０５：１７ｍｇ、収率２０％）および（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４４Ｒ，４５Ｓ，４６Ｒ，４７Ｒ，５６Ｒ）−４６，５６−ジヒドロキシ−４５−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４７−メトキシ−４４−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−３５，３６，３７，３８，４８，４９−ヘキサメチル−６６，６７−ジオキサ−５７−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２２，２４，２６（４８），２７（４９）−テトラエン−５０，５１，５２，５３，５４−ペントン（Ｉ−１０４：１５ｍｇ、収率１６％）を、いずれも白色固体として得た。
【０４１１】
キラル分離法：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ
カラムサイズ：内径２．５ｃｍ×長さ２５ｃｍ、１０μｍ
試料溶液：移動相中１４ｍｇ／ｍｌ
注入：１５ｍｌ
移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ＝５０／５０（Ｖ／Ｖ）
流量：６０ｍｌ／分
波長：ＵＶ２５４ｎｍ
温度：３５℃
[0424]                 I-105:    ESI-MS  (EI+,  m/z):1068.4  [M+Na]+.    1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  6.42  −  6.19  (m,  2H),  6.13  (dd,  J  =  15.1,  10.0  Hz,  1H),  5.91  (dd,  J  =  33.0,  10.5  Hz,  1H),  5.56  −  5.38  (m,  2H),  5.27  (d,  J  =  5.0  Hz,  1H),  5.15  (dt,  J  =  15.2,  7.6  Hz,  1H),  4.76  (s,  1H),  4.18  (d,  J  =  5.6  Hz,  1H),  3.93  −  3.25  (m,  30H),  3.24  −  3.03  (m,  3H),  2.72  (dd,  J  =  16.7,  5.6  Hz,  2H),  2.57  (dd,  J  =  16.8,  6.5  Hz,  1H),  2.34  (d,  J  =  13.9  Hz,  2H),  2.13  −  1.84  (m,  6H),  1.82  −  1.67  (m,  7H),  1.47  (dd,  J  =  24.1,  16.7  Hz,  4H),  1.25  (ddd,  J  =  24.1,  20.2,  10.0  Hz,  7H),  1.14  −  0.81  (m,  18H),  0.72  (dd,  J  =  23.9,  12.1  Hz,  1H).
[0425]                 I-104:    ESI-MS  (EI+,  m/z):1068.4  [M+Na]+.    1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  6.19  (m,  4H),  5.56  −  5.36  (m,  2H),  5.28  −  5.07  (m,  2H),  4.83  (d,  J  =  4.9  Hz,  4H),  4.28  (s,  1H),  4.21  −  4.09  (m,  1H),  4.04  −  3.51  (m,  15H),  3.46  −  3.29  (m,  11H),  3.27  −  2.91  (m,  5H),  2.76  −  2.42  (m,  3H),  2.31  (d,  J  =  11.3  Hz,  2H),  2.18  −  1.70  (m,  13H),  1.53  −  1.19  (m,  8H),  1.16  −  0.84  (m,  18H),  0.76  −  0.60  (m,  1H).
【０４１２】
（実施例２９）
（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４３Ｓ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｒ）−４５，５５−ジヒドロキシ−４３−［２−［２−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）エチルスルホニル］エトキシ］−４４−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−７０，７１−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４７），２６（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントン（Ｉ−９５）および（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｓ）−４５，５５−ジヒドロキシ−４３−［２−［２−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）エチルスルホニル］エトキシ］−４４−［（１Ｓ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−７０，７１−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４７），２６（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントン（Ｉ−１０２）の合成：
【化２１９】
2021528396.tif 000273
合成スキーム：
【化２２０】
2021528396.tif 000274
手順および特徴付け：
ステップ１：（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｓ）−４５，５５−ジヒドロキシ−４３−［２−［２−（２−ヒドロキシエチルスルファニル）エチルスルファニル］エトキシ］−４４−［（１Ｓ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−６６，６７−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４７），２６（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントンの合成：
【０４１３】
ラパマイシン（１ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、２−［２−（２−ヒドロキシエチルスルファニル）エチルスルファニル］エタノール（２ｇ、１０．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物に、４−メチルベンゼンスルホン酸一水和物（０．６２ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。得られた混合物を１５℃で１７時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（約５０ｍＬ）を使用してｐＨ９に調整した。次いで、有機層を濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝６：４）で精製して、（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｓ）−４５，５５−ジヒドロキシ−４３−［２−［２−（２−ヒドロキシエチルスルファニル）エチルスルファニル］エトキシ］−４４−［（１Ｓ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−６６，６７−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４７），２６（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントン（１５０ｍｇ、収率１２％）を黄色固体として得た。ESI-MS  (EI+,  m/z):1086.4  [M+Na]  +.    1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  6.39-5.95  (m,  4H),  5.54-5.19  (m,  4H),  4.81-4.17  (m,  2H),  3.96-3.73  (m,  4H),  3.59-3.14  (m,  12H),  2.96-2.55  (m,  14H),  2.35-1.87  (m,  6H),  1.81-1.59  (m,  13H),  1.53-1.13  (m,  11H),  1.16-0.84  (m,  18H),  0.71-0.63  (m,  1H).
ステップ２：（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｓ）−４５，５５−ジヒドロキシ−４３−［２−［２−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）エチルスルホニル］エトキシ］−４４−［（１Ｓ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−７０，７１−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４７），２６（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントン（Ｉ−１０２）の合成：
【０４１４】
（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｓ）−４５，５５−ジヒドロキシ−４３−［２−［２−（２−ヒドロキシエチルスルファニル）エチルスルファニル］エトキシ］−４４−［（１Ｓ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−６６，６７−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４７），２６（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントン（１７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）中溶液に、オキソン（３９３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を１０℃に加温し、５時間撹拌した。反応物を濾過し、次いで、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、５〜６０％のアセトニトリル−水を使用する）によって精製して、（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｓ）−４５，５５−ジヒドロキシ−４３−［２−［２−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）エチルスルホニル］エトキシ］−４４−［（１Ｓ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−７０，７１−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４７），２６（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントン（Ｉ−１０２、３０ｍｇ、収率１７％）を白色固体として得た。ESI-MS  (EI+,  m/z):1150.8  [M+Na]+.    1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  6.40  −  5.90  (m,  4H),  5.57  −  5.08  (m,  5H),  4.14  (s,  4H),  3.68  (tdd,  J  =  37.6,  33.2,  11.6  Hz,  11H),  3.48  −  3.13  (m,  20H),  2.95  (s,  2H),  2.68  (dd,  J  =  36.4,  30.5  Hz,  5H),  2.37  −  1.70  (m,  12H),  1.31  (dd,  J  =  78.6,  46.8  Hz,  7H),  1.13  −  0.81  (m,  18H),  0.67  (d,  J  =  11.9  Hz,  1H).
ステップ３：（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４３Ｓ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｒ）−４５，５５−ジヒドロキシ−４３−［２−［２−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）エチルスルホニル］エトキシ］−４４−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−７０，７１−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４７），２６（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントン（Ｉ−９５）の合成：
【０４１５】
９０ｍｇの（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｓ）−４５，５５−ジヒドロキシ−４３−［２−［２−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）エチルスルホニル］エトキシ］−４４−［（１Ｓ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−７０，７１−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４７），２６（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントンを分取キラルＨＰＬＣによって精製して、（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４３Ｓ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｒ）−４５，５５−ジヒドロキシ−４３−［２−［２−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）エチルスルホニル］エトキシ］−４４−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−７０，７１−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４７），２６（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントン（Ｉ−９５：１５ｍｇ、収率１６％）を白色固体として得た。
【０４１６】
キラル分析法：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（ＩＣ００ＣＤ−ＮＡ０１２）
カラムサイズ：内径０．４６ｃｍ×長さ１５ｃｍ
注入：１０．０ｕｌ
移動相：ＥｔＯＨ＝１００％
流量：０．５ｍｌ／分
波長：ＵＶ２５４ｎｍ
温度：３５℃
ＨＰＬＣ装置：島津製作所製ＬＣ−２０ＡＤ  ＣＰ−ＨＰＬＣ−０６
[0431]                 I-95:  ESI-MS  (EI+,  m/z):1150.3  [M+Na]+.    1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  6.32  (td,  J  =  24.8,  14.8  Hz,  2H),  6.13  (dd,  J  =  14.9,  9.9  Hz,  1H),  5.98  (dd,  J  =  22.1,  10.3  Hz,  1H),  5.56  −  5.31  (m,  2H),  5.26  (d,  J  =  5.4  Hz,  1H),  5.14  (d,  J  =  4.1  Hz,  1H),  4.86  (s,  1H),  4.16  (dd,  J  =  11.9,  5.5  Hz,  3H),  3.92  −  3.49  (m,  11H),  3.44  −  3.17  (m,  15H),  2.93  (dd,  J  =  14.1,  5.5  Hz,  1H),  2.78  −  2.50  (m,  5H),  2.36  −  2.17  (m,  2H),  2.01  (ddd,  J  =  21.5,  18.0,  9.0  Hz,  5H),  1.84  −  1.65  (m,  11H),  1.49  −  1.16  (m,  12H),  1.14  −  0.82  (m,  14H),  0.66  (dd,  J  =  23.8,  12.0  Hz,  1H).
【０４１７】
（実施例２９）
３−［２，２−ビス（２−シアノエトキシメチル）−３−［［（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，４１Ｒ，４２Ｓ，４３Ｒ，４４Ｒ，４６Ｓ，４８Ｓ，５１Ｓ，５２Ｒ，５３Ｒ，６２Ｒ）−５２，６２−ジヒドロキシ−５１−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−５３−メトキシ−４１，４２，４３，４４，５４，５５−ヘキサメチル−５６，５７，５８，５９，６０−ペンタオキソ−７６，７７−ジオキサ−６７−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（５４），２６（５５）−テトラエン−５０−イル］オキシ］プロポキシ］プロパンニトリル（Ｉ−１０１）の合成：
【化２２１】
2021528396.tif 000275
合成スキーム：
【化２２２】
2021528396.tif 000276
手順および特徴付け：
ステップ１：（１−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）メタノールの合成：
【０４１８】
２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（２０ｇ、１４６．９ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホン酸（０．２５ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）中溶液に、１，１，１−トリエトキシエタン（２７ｍＬ、１４６．９ｍｍｏｌ）を還流しながら添加した。次いで、溶液が透明になるまで反応物を１３０℃で撹拌し、数滴のＴＥＡを添加し、反応物を熱いうちに濾過した。濾液を冷却し、次いで、濃縮して、（１−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）メタノール（２０ｇ、収率８５％）を無色結晶として得た。1HNMR  (500  MHz,  DMSO-d6):  δ  4.79  (t,  J  =  5.3  Hz,  1H),  3.85  (s,  6H),  3.22  (d,  J  =  5.3  Hz,  2H),  1.29  (s,  3H).
ステップ２：４−（ベンジルオキシメチル）−１−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタンの合成：
【０４１９】
固形の（１−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）メタノール（１．５ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）を、微粉末ＫＯＨ（２．４７ｇ、４４ｍｍｏｌ）およびＢｎＢｒ（１．８６ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中撹拌懸濁液に添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：１０）によって精製し、４−（ベンジルオキシメチル）−１−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタン（１．５ｇ、収率６４％）を薄黄色固体として得た。ESI-MS  (EI+,  m/z):251.1  [M+H]+.    1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  7.36-7.25  (m,  5H),  4.45  (s,  2H),  4.01  (s,  6H),  3.19  (s,  2H),  1.45  (s,  3H).
ステップ３：２−（ベンジルオキシメチル）−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオールの合成：
【０４２０】
４−（ベンジルオキシメチル）−１−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタン（２ｇ、８ｍｍｏｌ）および塩化水素（２ｍＬ、水中２Ｍ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を室温で終夜撹拌し、次いで、濃縮し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝１：３）で精製して、２−（ベンジルオキシメチル）−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（１．３ｇ、収率７２％）を濃黄色油状物として得た。ESI-MS  (EI+,  m/z):  227.1  [M+H]+.    1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  7.36-7.26  (m,  5H),  4.48  (s,  2H),  3.68  (s,  6H),  3.46  (s,  2H),  3.40  (bs,  3H).
ステップ４：３−［２−（ベンジルオキシメチル）−３−（２−シアノエトキシ）−２−（２−シアノエトキシメチル）プロポキシ］プロパンニトリルの合成：
【０４２１】
２−（ベンジルオキシメチル）−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（４．９ｇ、２１．６６ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（９８ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の混合物に、内部反応温度が３０℃を超えないことを確実にしながらアクリロニトリル（１１．４９ｇ、２１６．５６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。次いで、混合物を終夜室温で撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、３−［２−（ベンジルオキシメチル）−３−（２−シアノエトキシ）−２−（２−シアノエトキシメチル）プロポキシ］プロパンニトリル（７ｇ、収率８４％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋、ｍ／ｚ）：３８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：３−［２，２−ビス（２−シアノエトキシメチル）−３−ヒドロキシ−プロポキシ］プロパンニトリルの合成：
【０４２２】
３−［２−（ベンジルオキシメチル）−３−（２−シアノエトキシ）−２−（２−シアノエトキシメチル）プロポキシ］プロパンニトリル（５ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．５９ｇ）を添加した。混合物を水素バルーン下で室温で終夜撹拌し、次いで、セライトパッドで濾過し、エタノールで洗浄した。得られた溶液を濃縮して、３−［２，２−ビス（２−シアノエトキシメチル）−３−ヒドロキシ−プロポキシ］プロパンニトリル（２．６ｇ、収率６８％）を無色油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋、ｍ／ｚ）：２９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：３−［２，２−ビス（２−シアノエトキシメチル）−３−［［（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，４１Ｒ，４２Ｓ，４３Ｒ，４４Ｒ，４６Ｓ，４８Ｓ，５１Ｓ，５２Ｒ，５３Ｒ，６２Ｒ）−５２，６２−ジヒドロキシ−５１−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−５３−メトキシ−４１，４２，４３，４４，５４，５５−ヘキサメチル−５６，５７，５８，５９，６０−ペンタオキソ−７６，７７−ジオキサ−６７−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（５４），２６（５５）−テトラエン−５０−イル］オキシ］プロポキシ］プロパンニトリル（Ｉ−１０１）の合成：
【０４２３】
ラパマイシン（０．５ｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（２．４ｍＬ）を−４０℃で添加した。反応物を−４０℃で１０分間撹拌し、次いで、３−［２，２−ビス（２−シアノエトキシメチル）−３−ヒドロキシ−プロポキシ］プロパンニトリル（０．４８ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１時間撹拌した後、反応物をＤＣＭ（３ｍｌ）で希釈し、冷ＮａＨＣＯ３水溶液に注いだ。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝８：２）で精製して、３−［２，２−ビス（２−シアノエトキシメチル）−３−［［（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，４１Ｒ，４２Ｓ，４３Ｒ，４４Ｒ，４６Ｓ，４８Ｓ，５１Ｓ，５２Ｒ，５３Ｒ，６２Ｒ）−５２，６２−ジヒドロキシ−５１−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−５３−メトキシ−４１，４２，４３，４４，５４，５５−ヘキサメチル−５６，５７，５８，５９，６０−ペンタオキソ−７６，７７−ジオキサ−６７−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（５４），２６（５５）−テトラエン−５０−イル］オキシ］プロポキシ］プロパンニトリル（Ｉ−１０１：８０ｍｇ、収率１２％）を白色固体として得た。ESI-MS  (EI+,  m/z):  1198.8  [M+Na]+.    1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  6.42  −  5.87  (m,  4H),  5.35  (ddd,  J  =  120.9,  41.2,  32.5  Hz,  4H),  4.24  (dd,  J  =  29.5,  16.4  Hz,  2H),  3.98  (d,  J  =  4.2  Hz,  1H),  3.87  −  3.60  (m,  7H),  3.56  −  3.01  (m,  18H),  2.88  (d,  J  =  59.1  Hz,  2H),  2.74  −  2.42  (m,  9H),  2.34  (s,  2H),  2.23  −  1.84  (m,  5H),  1.82  −  1.65  (m,  13H),  1.53  −  1.22  (m,  10H),  1.16  −  0.84  (m,  18H),  0.72  −  0.61  (m,  1H).
【０４２４】
（実施例３０）
（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３７Ｒ，３８Ｓ，３９Ｒ，４０Ｒ，４２Ｓ，４４Ｓ，４７Ｓ，４８Ｒ，４９Ｒ，５９Ｒ）−４８，５９−ジヒドロキシ−４６−［２−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−（２−ヒドロキシエトキシメチル）プロポキシ］エトキシ］−４７−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４９−メトキシ−３７，３８，３９，４０，５０，５１−ヘキサメチル−７１，７２−ジオキサ−６０−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（５０），２６（５１）−テトラエン−５２，５３，５４，５５，５６−ペントン（Ｉ−１００）および（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３７Ｒ，３８Ｓ，３９Ｒ，４０Ｒ，４２Ｓ，４４Ｓ，４６Ｒ，４７Ｓ，４８Ｒ，４９Ｒ，５９Ｒ）−４８，５９−ジヒドロキシ−４６−［２−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−（２−ヒドロキシエトキシメチル）プロポキシ］エトキシ］−４７−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４９−メトキシ−３７，３８，３９，４０，５０，５１−ヘキサメチル−７１，７２−ジオキサ−６０−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（５０），２６（５１）−テトラエン−５２，５３，５４，５５，５６−ペントン（Ｉ−６４）および（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３７Ｒ，３８Ｓ，３９Ｒ，４０Ｒ，４２Ｓ，４４Ｓ，４６Ｓ，４７Ｓ，４８Ｒ，４９Ｒ，５９Ｒ）−４８，５９−ジヒドロキシ−４６−［２−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−（２−ヒドロキシエトキシメチル）プロポキシ］エトキシ］−４７−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４９−メトキシ−３７，３８，３９，４０，５０，５１−ヘキサメチル−７１，７２−ジオキサ−６０−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（５０），２６（５１）−テトラエン−５２，５３，５４，５５，５６−ペントン（Ｉ−６５）の合成：
【化２２３】
2021528396.tif 000277
合成スキーム：
【化２２４】
2021528396.tif 000278
手順および特徴付け：
ステップ１：７−（（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）メチル）−１，１３−ジフェニル−２，５，９，１２−テトラオキサトリデカンの合成：
【０４２５】
０℃の２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（２ｇ、１８．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（９．０５ｇ、３７６．９３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃に１時間加熱し、次いで、室温に冷却した。次いで、２−ブロモエトキシメチルベンゼン（４０．５４ｇ、１８８．４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６５℃に１７時間加熱した。反応物を氷水（５０ｍＬ）でクエンチし、次いで、これをＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×２）。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）で精製して、２−［３−（２−ベンジルオキシエトキシ）−２−（２−ベンジルオキシエトキシメチル）プロポキシ］エトキシメチルベンゼン（５ｇ、収率５２％）を無色液体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋、ｍ／ｚ）：５０９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２，２’−（２−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）プロパン−１，３−ジイル）ビス（オキシ）ジエタノールの合成：
【０４２６】
２−［３−（２−ベンジルオキシエトキシ）−２−（２−ベンジルオキシエトキシメチル）プロポキシ］エトキシメチルベンゼン（２ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液にＰｄ／Ｃ（２．４１ｇ）を添加した。混合物を水素バルーン下で室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物をセライトパッドで濾過し、次いで、これをエタノールで洗浄した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、２，２’−（（２−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）プロパン−１，３−ジイル）ビス（オキシ））ビス（エタン−１−オール）（０．９２ｇ、収率９８％）を得た。1HNMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  3.65  (dd,  J  =  5.7,  3.4  Hz,  6H),  3.53  −  3.48  (m,  12H),  2.22-2.14  (m,  1H).
ステップ３：（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３７Ｒ，３８Ｓ，３９Ｒ，４０Ｒ，４２Ｓ，４４Ｓ，４７Ｓ，４８Ｒ，４９Ｒ，５９Ｒ）−４８，５９−ジヒドロキシ−４６−［２−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−（２−ヒドロキシエトキシメチル）プロポキシ］エトキシ］−４７−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４９−メトキシ−３７，３８，３９，４０，５０，５１−ヘキサメチル−７１，７２−ジオキサ−６０−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（５０），２６（５１）−テトラエン−５２，５３，５４，５５，５６−ペントン（Ｉ−１００）の合成：
【０４２７】
ラパマイシン（０．５ｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホン酸（０．４７ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、２−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−（２−ヒドロキシエトキシメチル）プロポキシ］エタノール（１．３ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで、氷冷ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ：７：３）、続いてシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）で精製して、（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３７Ｒ，３８Ｓ，３９Ｒ，４０Ｒ，４２Ｓ，４４Ｓ，４７Ｓ，４８Ｒ，４９Ｒ，５９Ｒ）−４８，５９−ジヒドロキシ−４６−［２−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−（２−ヒドロキシエトキシメチル）プロポキシ］エトキシ］−４７−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４９−メトキシ−３７，３８，３９，４０，５０，５１−ヘキサメチル−７１，７２−ジオキサ−６０−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（５０），２６（５１）−テトラエン−５２，５３，５４，５５，５６−ペントン（Ｉ−１００、１５０ｍｇ、収率２５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋、ｍ／ｚ）：１１４２．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  6.21  (dddd,  J  =  32.0,  27.8,  21.3,  10.2  Hz,  3H),  6.05  −  5.84  (m,  1H),  5.57  −  5.36  (m,  2H),  5.29  −  4.97  (m,  2H),  4.83  (s,  1H),  4.20  (dd,  J  =  36.3,  30.2  Hz,  1H),  4.01  −  3.66  (m,  6H),  3.62  −  3.22  (m,  29H),  3.00  −  2.43  (m,  9H),  2.36  −  1.85  (m,  9H),  1.77  −  1.51  (m,  6H),  1.52  −  1.17  (m,  9H),  1.16  −  0.79  (m,  18H),  0.65  (dt,  J  =  21.9,  11.0  Hz,  1H).
ステップ４：（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３７Ｒ，３８Ｓ，３９Ｒ，４０Ｒ，４２Ｓ，４４Ｓ，４６Ｓ，４７Ｓ，４８Ｒ，４９Ｒ，５９Ｒ）−４８，５９−ジヒドロキシ−４６−［２−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−（２−ヒドロキシエトキシメチル）プロポキシ］エトキシ］−４７−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４９−メトキシ−３７，３８，３９，４０，５０，５１−ヘキサメチル−７１，７２−ジオキサ−６０−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（５０），２６（５１）−テトラエン−５２，５３，５４，５５，５６−ペントン（Ｉ−６５）および（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３７Ｒ，３８Ｓ，３９Ｒ，４０Ｒ，４２Ｓ，４４Ｓ，４６Ｒ，４７Ｓ，４８Ｒ，４９Ｒ，５９Ｒ）−４８，５９−ジヒドロキシ−４６−［２−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−（２−ヒドロキシエトキシメチル）プロポキシ］エトキシ］−４７−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４９−メトキシ−３７，３８，３９，４０，５０，５１−ヘキサメチル−７１，７２−ジオキサ−６０−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（５０），２６（５１）−テトラエン−５２，５３，５４，５５，５６−ペントン（Ｉ−６４）の合成：
【０４２８】
１４０ｍｇの（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３７Ｒ，３８Ｓ，３９Ｒ，４０Ｒ，４２Ｓ，４４Ｓ，４７Ｓ，４８Ｒ，４９Ｒ，５９Ｒ）−４８，５９−ジヒドロキシ−４６−［２−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−（２−ヒドロキシエトキシメチル）プロポキシ］エトキシ］−４７−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４９−メトキシ−３７，３８，３９，４０，５０，５１−ヘキサメチル−７１，７２−ジオキサ−６０−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（５０），２６（５１）−テトラエン−５２，５３，５４，５５，５６−ペントンを分取キラルＨＰＬＣによって精製し、得られたエピマーをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝３：３：１：１）によって精製して、（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３７Ｒ，３８Ｓ，３９Ｒ，４０Ｒ，４２Ｓ，４４Ｓ，４６Ｓ，４７Ｓ，４８Ｒ，４９Ｒ，５９Ｒ）−４８，５９−ジヒドロキシ−４６−［２−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−（２−ヒドロキシエトキシメチル）プロポキシ］エトキシ］−４７−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４９−メトキシ−３７，３８，３９，４０，５０，５１−ヘキサメチル−７１，７２−ジオキサ−６０−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（５０），２６（５１）−テトラエン−５２，５３，５４，５５，５６−ペントン（Ｉ−６５：３５．２ｍｇ、収率２５％）および（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３７Ｒ，３８Ｓ，３９Ｒ，４０Ｒ，４２Ｓ，４４Ｓ，４６Ｒ，４７Ｓ，４８Ｒ，４９Ｒ，５９Ｒ）−４８，５９−ジヒドロキシ−４６−［２−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−（２−ヒドロキシエトキシメチル）プロポキシ］エトキシ］−４７−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４９−メトキシ−３７，３８，３９，４０，５０，５１−ヘキサメチル−７１，７２−ジオキサ−６０−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（５０），２６（５１）−テトラエン−５２，５３，５４，５５，５６−ペントン（Ｉ−６４：１６ｍｇ、収率１１％）を、いずれも白色固体として得た。
【０４２９】
キラル分離法：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ
カラムサイズ：内径２．５ｃｍ×長さ２５ｃｍ
溶液の濃度：１．４ｍｇ／ｍｌ
注入：７ｍｌ
移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ＝６０／４０（Ｖ／Ｖ）
流量：３０ｍｌ／分
波長：ＵＶ２５４ｎｍ
温度：３５℃
[0445]                 I-65:    ESI-MS  (EI+,  m/z):  1142.4  [M+Na]+.    1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  6.42  −  6.18  (m,  2H),  6.13  (dd,  J  =  14.9,  10.1  Hz,  1H),  5.93  (dd,  J  =  23.9,  11.0  Hz,  1H),  5.54  −  4.89  (m,  6H),  4.80  (s,  1H),  4.18  (d,  J  =  6.0  Hz,  1H),  3.90  (s,  1H),  3.80  −  3.66  (m,  5H),  3.63  −  3.48  (m,  11H),  3.47  −  3.21  (m,  11H),  2.99  −  2.47  (m,  6H),  2.38  −  2.15  (m,  3H),  2.14  −  1.85  (m,  5H),  1.84  −  1.64  (m,  12H),  1.46  (dd,  J  =  28.7,  18.7  Hz,  5H),  1.35  −  1.15  (m,  7H),  1.15  −  0.81  (m,  18H),  0.66  (dd,  J  =  23.7,  11.8  Hz,  1H).
[0446]                 I-64:    ESI-MS  (EI+,  m/z):  1142.4  [M+Na]+.    1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  6.34  −  5.86  (m,  4H),  5.41  (ddd,  J  =  54.0,  26.4,  18.2  Hz,  2H),  5.16  (dd,  J  =  9.6,  5.0  Hz,  2H),  4.88  (s,  1H),  4.20  (d,  J  =  11.0  Hz,  1H),  4.14  −  4.02  (m,  1H),  3.93  (d,  J  =  3.9  Hz,  1H),  3.87  −  3.72  (m,  1H),  3.64  (d,  J  =  4.4  Hz,  4H),  3.57  −  3.36  (m,  14H),  3.36  −  3.22  (m,  8H),  3.21  −  3.11  (m,  1H),  2.92-2.33  (m,  8H),  2.32  −  2.11  (m,  3H),  2.11  −  1.85  (m,  5H),  1.82  −  1.63  (m,  11H),  1.48  −  1.25  (m,  9H),  1.09  −  0.72  (m,  18H),  0.66  −  0.50  (m,  1H).
【０４３０】
（実施例３１）
（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，４８Ｒ，４９Ｓ，５０Ｒ，５１Ｒ，５３Ｓ，５５Ｓ，５８Ｓ，５９Ｒ，６０Ｒ，６９Ｒ）−５９，６９−ジヒドロキシ−５７−［２−［２−［２−［２−［２−［２−［２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］−５８−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−６０−メトキシ−４８，４９，５０，５１，６１，６２−ヘキサメチル−８０，８１−ジオキサ−７０−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（６１），２６（６２）−テトラエン−６３，６４，６５，６６，６７−ペントン（Ｉ−９８）の合成：
【化２２５】
2021528396.tif 000279
合成スキーム：
【化２２６】
2021528396.tif 000280
手順および特徴付け：
ステップ１：（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，４８Ｒ，４９Ｓ，５０Ｒ，５１Ｒ，５３Ｓ，５５Ｓ，５８Ｓ，５９Ｒ，６０Ｒ，６９Ｒ）−５９，６９−ジヒドロキシ−５７−［２−［２−［２−［２−［２−［２−［２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］−５８−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−６０−メトキシ−４８，４９，５０，５１，６１，６２−ヘキサメチル−８０，８１−ジオキサ−７０−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（６１），２６（６２）−テトラエン−６３，６４，６５，６６，６７−ペントン（Ｉ−９８）の合成：
【０４３１】
ラパマイシン（０．５ｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホン酸（０．４７ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、２−［２−［２−［２−［２−［２−［２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エタノール（２．５１ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を冷ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、次いで、これをＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ：純水＝７：３）で精製して、（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，４８Ｒ，４９Ｓ，５０Ｒ，５１Ｒ，５３Ｓ，５５Ｓ，５８Ｓ，５９Ｒ，６０Ｒ，６９Ｒ）−５９，６９−ジヒドロキシ−５７−［２−［２−［２−［２−［２−［２−［２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］−５８−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−６０−メトキシ−４８，４９，５０，５１，６１，６２−ヘキサメチル−８０，８１−ジオキサ−７０−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（６１），２６（６２）−テトラエン−６３，６４，６５，６６，６７−ペントン（Ｉ−９８：１１５ｍｇ、収率１５％）を濃油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋、ｍ／ｚ）：１３６２．９［Ｍ＋Ｎａ］＋。1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  6.40  −  5.83  (m,  4H),  5.55-5.35  (m,  2H),  5.32  −  5.03  (m,  2H),  4.31  −  4.10  (m,  1H),  3.93  (dd,  J  =  70.7,  6.3  Hz,  1H),  3.78  −  3.15  (m,  53H),  2.97  −  2.41  (m,  5H),  2.32  (s,  2H),  2.15  −  1.55  (m,  18H),  1.52  −  1.16  (m,  10H),  1.14  −  0.81  (m,  18H),  0.73  −  0.58  (m,  1H).
【０４３２】
（実施例３２）
２−［［（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３３Ｒ，３４Ｓ，３５Ｒ，３６Ｒ，３８Ｓ，４０Ｓ，４３Ｓ，４４Ｒ，４５Ｒ，５５Ｒ）−４４，５５−ジヒドロキシ−４３−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４５−メトキシ−３３，３４，３５，３６，４６，４７−ヘキサメチル−４８，４９，５０，５１，５２−ペンタオキソ−６７，６８−ジオキサ−５７−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２２，２４，２６（４６），２７（４７）−テトラエン−４２−イル］オキシ］エチルＮ−メチルカルバメート（Ｉ−８１）および２−［［（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３３Ｒ，３４Ｓ，３５Ｒ，３６Ｒ，３８Ｓ，４０Ｓ，４２Ｒ，４３Ｓ，４４Ｒ，４５Ｒ，５５Ｒ）−４４，５５−ジヒドロキシ−４３−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４５−メトキシ−３３，３４，３５，３６，４６，４７−ヘキサメチル−４８，４９，５０，５１，５２−ペンタオキソ−６７，６８−ジオキサ−５７−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２２，２４，２６（４６），２７（４７）−テトラエン−４２−イル］オキシ］エチルＮ−メチルカルバメート（Ｉ−７４）および２−［［（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３３Ｒ，３４Ｓ，３５Ｒ，３６Ｒ，３８Ｓ，４０Ｓ，４２Ｓ，４３Ｓ，４４Ｒ，４５Ｒ，５５Ｒ）−４４，５５−ジヒドロキシ−４３−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４５−メトキシ−３３，３４，３５，３６，４６，４７−ヘキサメチル−４８，４９，５０，５１，５２−ペンタオキソ−６７，６８−ジオキサ−５７−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２２，２４，２６（４６），２７（４７）−テトラエン−４２−イル］オキシ］エチルＮ−メチルカルバメート（Ｉ−７５）の合成：
【化２２７】
2021528396.tif 000281
【化２２８】
2021528396.tif 000282
合成スキーム：
【化２２９】
2021528396.tif 000283
手順および特徴付け：
ステップ１：２−［［（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３３Ｒ，３４Ｓ，３５Ｒ，３６Ｒ，３８Ｓ，４０Ｓ，４３Ｓ，４４Ｒ，４５Ｒ，５５Ｒ）−４４，５５−ジヒドロキシ−４３−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４５−メトキシ−３３，３４，３５，３６，４６，４７−ヘキサメチル−４８，４９，５０，５１，５２−ペンタオキソ−６７，６８−ジオキサ−５７−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２２，２４，２６（４６），２７（４７）−テトラエン−４２−イル］オキシ］エチルＮ−メチルカルバメート（Ｉ−８１）の合成：
【０４３３】
０℃のエベロリムス（０．５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の脱気した溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（０．４５ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシエチルＮ−メチルカルバメート（２．８０ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＮ２下、０℃で０．５時間撹拌し、次いで、２３℃に加温し、３時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）に注ぎ、これをＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ）。有機層を水（３０ｍＬ×２）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製した後、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝７：３）によってさらに精製して、２−［［（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３３Ｒ，３４Ｓ，３５Ｒ，３６Ｒ，３８Ｓ，４０Ｓ，４３Ｓ，４４Ｒ，４５Ｒ，５５Ｒ）−４４，５５−ジヒドロキシ−４３−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４５−メトキシ−３３，３４，３５，３６，４６，４７−ヘキサメチル−４８，４９，５０，５１，５２−ペンタオキソ−６７，６８−ジオキサ−５７−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２２，２４，２６（４６），２７（４７）−テトラエン−４２−イル］オキシ］エチルＮ−メチルカルバメート（Ｉ−８１：１００ｍｇ、収率１８％）を白色固体として得た。ESI-MS  (EI+,  m/z):  1067.4  [M+Na]+.    1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  6.50-5.91  (m,  4H),  5.58  −  4.97  (m,  4H),  4.70  (s,  1H),  4.51  (d,  J  =  40.4  Hz,  1H),  4.33  −  4.02  (m,  3H),  3.93  −  3.62  (m,  6H),  3.61  −  3.00  (m,  13H),  2.86  −  2.46  (m,  6H),  2.40  −  2.22  (m,  2H),  2.18-1.69  (m,  22H),  1.58-1.25  (m,  7H),  1.24  −  0.79  (m,  18H),  0.79  −  0.62  (m,  1H).
ステップ２：２−［［（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３３Ｒ，３４Ｓ，３５Ｒ，３６Ｒ，３８Ｓ，４０Ｓ，４２Ｓ，４３Ｓ，４４Ｒ，４５Ｒ，５５Ｒ）−４４，５５−ジヒドロキシ−４３−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４５−メトキシ−３３，３４，３５，３６，４６，４７−ヘキサメチル−４８，４９，５０，５１，５２−ペンタオキソ−６７，６８−ジオキサ−５７−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２２，２４，２６（４６），２７（４７）−テトラエン−４２−イル］オキシ］エチルＮ−メチルカルバメート（Ｉ−７５）および２−［［（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３３Ｒ，３４Ｓ，３５Ｒ，３６Ｒ，３８Ｓ，４０Ｓ，４２Ｒ，４３Ｓ，４４Ｒ，４５Ｒ，５５Ｒ）−４４，５５−ジヒドロキシ−４３−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４５−メトキシ−３３，３４，３５，３６，４６，４７−ヘキサメチル−４８，４９，５０，５１，５２−ペンタオキソ−６７，６８−ジオキサ−５７−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２２，２４，２６（４６），２７（４７）−テトラエン−４２−イル］オキシ］エチルＮ−メチルカルバメート（Ｉ−７４）の合成：
【０４３４】
１２０ｍｇの２−［［（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３３Ｒ，３４Ｓ，３５Ｒ，３６Ｒ，３８Ｓ，４０Ｓ，４３Ｓ，４４Ｒ，４５Ｒ，５５Ｒ）−４４，５５−ジヒドロキシ−４３−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４５−メトキシ−３３，３４，３５，３６，４６，４７−ヘキサメチル−４８，４９，５０，５１，５２−ペンタオキソ−６７，６８−ジオキサ−５７−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２２，２４，２６（４６），２７（４７）−テトラエン−４２−イル］オキシ］エチルＮ−メチルカルバメートを分取キラルＨＰＬＣによって精製し、得られたエピマーを、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝３：３：１：０．６）によって精製して、２−［［（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３３Ｒ，３４Ｓ，３５Ｒ，３６Ｒ，３８Ｓ，４０Ｓ，４２Ｓ，４３Ｓ，４４Ｒ，４５Ｒ，５５Ｒ）−４４，５５−ジヒドロキシ−４３−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４５−メトキシ−３３，３４，３５，３６，４６，４７−ヘキサメチル−４８，４９，５０，５１，５２−ペンタオキソ−６７，６８−ジオキサ−５７−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２２，２４，２６（４６），２７（４７）−テトラエン−４２−イル］オキシ］エチルＮ−メチルカルバメート（Ｉ−７５：１８ｍｇ、収率１５％）および２−［［（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３３Ｒ，３４Ｓ，３５Ｒ，３６Ｒ，３８Ｓ，４０Ｓ，４２Ｒ，４３Ｓ，４４Ｒ，４５Ｒ，５５Ｒ）−４４，５５−ジヒドロキシ−４３−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４５−メトキシ−３３，３４，３５，３６，４６，４７−ヘキサメチル−４８，４９，５０，５１，５２−ペンタオキソ−６７，６８−ジオキサ−５７−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２２，２４，２６（４６），２７（４７）−テトラエン−４２−イル］オキシ］エチルＮ−メチルカルバメート（Ｉ−７４：２０ｍｇ、収率１６％）を、いずれも白色固体として得た。
【０４３５】
キラル分離法：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ
カラムサイズ：内径５．０ｃｍ×長さ２５ｃｍ
溶液の濃度：２．４ｍｇ／ｍｌ
注入：８ｍｌ
移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ＝６０／４０（Ｖ／Ｖ）
流量：３０ｍｌ／分
波長：ＵＶ２５４ｎｍ
温度：３５℃
[0453]                 I-75:    ESI-MS  (EI+,  m/z):  1067.3  [M+Na]+.    1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  6.33  (dt,  J  =  24.4,  14.6  Hz,  2H),  6.13  (dd,  J  =  15.0,  9.9  Hz,  1H),  5.93  (dd,  J  =  24.5,  10.6  Hz,  1H),  5.52  (dd,  J  =  15.0,  8.8  Hz,  1H),  5.41  (d,  J  =  10.2  Hz,  1H),  5.35  (t,  J  =  4.7  Hz,  1H),  5.27  (d,  J  =  5.3  Hz,  1H),  5.16  (d,  J  =  4.9  Hz,  1H),  4.75  (s,  1H),  4.29  −  4.07  (m,  3H),  3.93  −  3.63  (m,  6H),  3.62  −  3.47  (m,  3H),  3.46  −  3.25  (m,  11H),  3.23  −  3.01  (m,  3H),  2.79  (d,  J  =  4.9  Hz,  3H),  2.74  −  2.62  (m,  2H),  2.57  (dd,  J  =  16.5,  6.4  Hz,  1H),  2.34  (d,  J  =  12.7  Hz,  2H),  2.25  −  2.19  (m,  1H),  2.08  (s,  1H),  1.93  (dd,  J  =  30.0,  22.7  Hz,  5H),  1.83  −  1.65  (m,  7H),  1.55  −  1.42  (m,  5H),  1.28  (s,  6H),  1.15  −  0.83  (m,  18H),  0.72  (dd,  J  =  23.6,  12.0  Hz,  1H).
[0454]                 I-74:    ESI-MS  (EI+,  m/z):  1067.4  [M+Na]+.    1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  6.50-5.95  (m,  4H),  5.60  −  4.96  (m,  5H),  4.59  −  3.96  (m,  4H),  3.95  −  3.66  (m,  6H),  3.64  −  2.97  (m,  15H),  2.95  −  2.65  (m,  6H),  2.59  (d,  J  =  11.0  Hz,  1H),  2.51  −  1.95  (m,  5H),  1.78  (q,  J  =  6.8  Hz,  12H),  1.55  −  1.29  (m,  11H),  1.15  −  0.83  (m,  18H),  0.69  (dd,  J  =  23.6,  11.5  Hz,  1H).
【０４３６】
（実施例３３）
（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３０Ｒ，３１Ｓ，３２Ｒ，３３Ｒ，３５Ｓ，３７Ｓ，４０Ｓ，４１Ｒ，４２Ｒ，５５Ｒ）−４１，５５−ジヒドロキシ−４０−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４２−メトキシ−３０，３１，３２，３３，４３，４４−ヘキサメチル−３９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキソキシ］−７０，７１−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４３），２６（４４）−テトラエン−４５，４６，４７，４８，４９−ペントン（Ｉ−６３）および（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３０Ｒ，３１Ｓ，３２Ｒ，３３Ｒ，３５Ｓ，３７Ｓ，３９Ｒ，４０Ｓ，４１Ｒ，４２Ｒ，５５Ｒ）−４１，５５−ジヒドロキシ−４０−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４２−メトキシ−３０，３１，３２，３３，４３，４４−ヘキサメチル−３９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキソキシ］−７０，７１−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４３），２６（４４）−テトラエン−４５，４６，４７，４８，４９−ペントン（Ｉ−５７）および（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３０Ｒ，３１Ｓ，３２Ｒ，３３Ｒ，３５Ｓ，３７Ｓ，３９Ｓ，４０Ｓ，４１Ｒ，４２Ｒ，５５Ｒ）−４１，５５−ジヒドロキシ−４０−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４２−メトキシ−３０，３１，３２，３３，４３，４４−ヘキサメチル−３９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキソキシ］−７０，７１−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４３），２６（４４）−テトラエン−４５，４６，４７，４８，４９−ペントン（Ｉ−５８）の合成：
【化２３０】
2021528396.tif 000284
合成スキーム：
【化２３１】
2021528396.tif 000285
手順および特徴付け：
ステップ１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロキシヘキサン−１，６−ジイルジベンゾエートの合成：
【０４３７】
０℃の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−ヘキサン−１，２，３，４，５，６−ヘキサオール（１０．０ｇ、５４．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）のピリジン（２５．３９ｇ、５４８．９ｍｍｏｌ、１０．０当量）中溶液に、塩化ベンジル（７．７２ｇ、５４．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（１５０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、逆相クロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝比率４０％〜６０％）で精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロキシヘキサン−１，６−ジイルジベンゾエート（４．７ｇ、収率２２％）を白色固体として得た。ESI-MS  (EI+,  m/z):  391.1  [M+H]+.    1HNMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.07  −  8.00  (m,  4H),  7.66  (t,  J  =  7.4  Hz,  2H),  7.54  (t,  J  =  7.7  Hz,  4H),  5.09  (d,  J  =  6.1  Hz,  2H),  4.60  −  4.48  (m,  4H),  4.28  (dd,  J  =  11.2,  6.2  Hz,  2H),  3.87  (dt,  J  =  6.1,  5.3  Hz,  2H),  3.77  (t,  J  =  8.6  Hz,  2H).
ステップ２：（（４Ｒ，４’Ｒ，５Ｒ，５’Ｒ）−２，２，２’，２’−テトラメチル−４，４’−ビ（１，３−ジオキソラン）−５，５’−ジイル）ビス（メチレン）ジベンゾエートおよび（（４Ｒ，４ａＲ，８Ｒ，８ａＲ）−２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−［１，３］ジオキシノ［５，４−ｄ］［１，３］ジオキシン−４，８−ジイル）ビス（メチレン）ジベンゾエートの合成：
【０４３８】
［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−６−ベンゾイルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロキシ−ヘキシル］ベンゾエート（５ｇ、１２．８１ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴｓＯＨ（１．２２ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）の２，２−ジメトキシプロパン（５０ｍＬ）中溶液を、２８℃で１０時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：１０〜１：２）によって精製して、［（４Ｒ，５Ｒ）−５−［（４Ｒ，５Ｒ）−５−（ベンゾイルオキシメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチルベンゾエート（２．４ｇ、収率４０％）および［（４Ｒ，４ａＲ，８Ｒ，８ａＲ）−４−（ベンゾイルオキシメチル）−２，２，６，６−テトラメチル−４，４ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−［１，３］ジオキシノ［５，４−ｄ］［１，３］ジオキシン−８−イル］メチルベンゾエート（１．２ｇ、収率２０％）の両方を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋、ｍ／ｚ）：４９３．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４３９】
［（４Ｒ，５Ｒ）−５−［（４Ｒ，５Ｒ）−５−（ベンゾイルオキシメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチルベンゾエート：1HNMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ 7.98  (dd,  J  =  11.6,  4.5  Hz,  4H),  7.67  (dd,  J  =  11.7,  4.3  Hz,  2H),  7.55  (t,  J  =  7.7  Hz,  4H),  4.42  -  4.33  (m,  4H),  4.08  -  3.94  (m,  4H),  1.33  (s,  6H),  1.26  (s,  6H).  13C  NMR  (101  MHz,  DMSO-d6)  δ  165.52,  133.44,  129.47,  129.15,  128.78,  100.61,  67.89,  67.60,  64.25,  24.24,  23.45.
【０４４０】
［（４Ｒ，４ａＲ，８Ｒ，８ａＲ）−４−（ベンゾイルオキシメチル）−２，２，６，６−テトラメチル−４，４ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−［１，３］ジオキシノ［５，４−ｄ］［１，３］ジオキシン−８−イル］メチルベンゾエート：1HNMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ8.03  −  7.92  (m,  4H),  7.67  (dd,  J  =  10.6,  4.3  Hz,  2H),  7.54  (t,  J  =  7.7  Hz,  4H),  4.57  (dd,  J  =  11.1,  5.9  Hz,  2H),  4.53  −  4.44  (m,  4H),  4.39  (dd,  J  =  11.5,  7.3  Hz,  2H),  1.43  (s,  6H),  1.29  (s,  6H).    13C  NMR  (101  MHz,  DMSO-d6)  δ  165.45,  133.42,  129.52,  129.17,  128.75,  108.39,  74.49,  73.77,  64.17,  27.04,  25.27.
ステップ３：（（４Ｒ，４’Ｒ，５Ｒ，５’Ｒ）−２，２，２’，２’−テトラメチル−４，４’−ビ（１，３−ジオキソラン）−５，５’−ジイル）ジメタノールの合成：
【０４４１】
［（４Ｒ，５Ｒ）−５−［（４Ｒ，５Ｒ）−５−（ベンゾイルオキシメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチルベンゾエート（８．５ｇ、１８．０７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７．４８ｇ、５４．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）およびＣＨ３ＯＨ（２５ｍＬ）中混合物を、２９℃で１８時間撹拌した。反応物を濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：１）によって精製して、［（４Ｒ，５Ｒ）−５−［（４Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メタノール（３．２ｇ、収率６８％）を白色固体として得た。ESI-MS  (EI+,  m/z):  285.1  [M+Na]+.    1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  4.73  (t,  J  =  5.8  Hz,  2H),  3.71  (t,  J  =  5.6  Hz,  2H),  3.55  −  3.35  (m,  6H),  1.29  (s,  6H),  1.23  (s,  6H).
ステップ４：（２５Ｅ，２７Ｅ，２９Ｅ，３０Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４４Ｓ，４９Ｒ，５０Ｒ，６１Ｒ）−４９，６１−ジヒドロキシ−４４−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４３−［［（４Ｒ，５Ｒ）−５−［（４Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］−５０−メトキシ−３４，３５，３６，３７，５１，５２−ヘキサメチル−７２，７３−ジオキサ−６２−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２５，２７，２９（５１），３０（５２）−テトラエン−５３，５４，５５，５６，５７−ペントンの合成：
【０４４２】
ラパマイシン（０．５ｇ、０．５４７ｍｏｌ）のＤＣＭ（１６ｍＬ）中溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（１．２ｍＬ）を−４０℃で添加した。１０分間の撹拌後、［（４Ｒ，５Ｒ）−５−［（４Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メタノール（０．４３ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を−３０℃で１．５時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、冷ＮａＨＣＯ３水溶液に注いだ。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝７：３）によって精製して、（２５Ｅ，２７Ｅ，２９Ｅ，３０Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４４Ｓ，４９Ｒ，５０Ｒ，６１Ｒ）−４９，６１−ジヒドロキシ−４４−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４３−［［（４Ｒ，５Ｒ）−５−［（４Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］−５０−メトキシ−３４，３５，３６，３７，５１，５２−ヘキサメチル−７２，７３−ジオキサ−６２−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２５，２７，２９（５１），３０（５２）−テトラエン−５３，５４，５５，５６，５７−ペントン（１５０ｍｇ、収率２４％）を白色固体として得た。ESI-MS  (EI+,  m/z):  1166.4  [M+Na]+.    1HNMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  6.52  −  5.69  (m,  4H),  5.48  −  5.10  (m,  4H),  4.51  (d,  J  =  40.1  Hz,  1H),  4.23  (s,  1H),  3.94  (dd,  J  =  26.3,  5.8  Hz,  4H),  3.52  −  3.12  (m,  13H),  2.98  −  2.45  (m,  8H),  2.41  −  2.17  (m,  2H),  2.00  (s,  3H),  1.76  (dt,  J  =  29.0,  14.4  Hz,  15H),  1.50  −  1.31  (m,  24H),  1.14  −  0.77  (m,  18H),  0.62  (d,  J  =  12.1  Hz,  1H).
ステップ５：（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３０Ｒ，３１Ｓ，３２Ｒ，３３Ｒ，３５Ｓ，３７Ｓ，４０Ｓ，４１Ｒ，４２Ｒ，５５Ｒ）−４１，５５−ジヒドロキシ−４０−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４２−メトキシ−３０，３１，３２，３３，４３，４４−ヘキサメチル−３９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキソキシ］−７０，７１−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４３），２６（４４）−テトラエン−４５，４６，４７，４８，４９−ペントン（Ｉ−６３）の合成：
【０４４３】
（２５Ｅ，２７Ｅ，２９Ｅ，３０Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４４Ｓ，４９Ｒ，５０Ｒ，６１Ｒ）−４９，６１−ジヒドロキシ−４４−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４３−［［（４Ｒ，５Ｒ）−５−［（４Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］−５０−メトキシ−３４，３５，３６，３７，５１，５２−ヘキサメチル−７２，７３−ジオキサ−６２−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２５，２７，２９（５１），３０（５２）−テトラエン−５３，５４，５５，５６，５７−ペントン（５００ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６ｍＬ）中溶液にＤｏｗｅｘ  ５０Ｗ−Ｘ８（１．０ｇ）を添加し、得られた混合物を５０℃で２４時間撹拌し、次いで、濾過し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝４：６）で精製して、（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３０Ｒ，３１Ｓ，３２Ｒ，３３Ｒ，３５Ｓ，３７Ｓ，４０Ｓ，４１Ｒ，４２Ｒ，５５Ｒ）−４１，５５−ジヒドロキシ−４０−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４２−メトキシ−３０，３１，３２，３３，４３，４４−ヘキサメチル−３９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキソキシ］−７０，７１−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４３），２６（４４）−テトラエン−４５，４６，４７，４８，４９−ペントン（Ｉ−６３：７０ｍｇ、収率１５％）を白色固体として得た。ESI-MS  (EI+,  m/z):  1086.4  [M+Na]+.    1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  6.51  −  5.91  (m,  4H),  5.61  −  4.98  (m,  5H),  4.24  (d,  J  =  22.2  Hz,  1H),  3.78  (dd,  J  =  34.1,  28.6  Hz,  9H),  3.59  −  3.17  (m,  19H),  3.00  −  2.49  (m,  5H),  2.38  −  2.22  (m,  1H),  2.05  (d,  J  =  33.7  Hz,  3H),  1.82  −  1.68  (m,  11H),  1.29  (ddd,  J  =  46.4,  34.9,  8.8  Hz,  12H),  1.09  −  0.77  (m,  18H),  0.70  −  0.56  (m,  1H).
ステップ６：（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３０Ｒ，３１Ｓ，３２Ｒ，３３Ｒ，３５Ｓ，３７Ｓ，３９Ｓ，４０Ｓ，４１Ｒ，４２Ｒ，５５Ｒ）−４１，５５−ジヒドロキシ−４０−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４２−メトキシ−３０，３１，３２，３３，４３，４４−ヘキサメチル−３９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキソキシ］−７０，７１−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４３），２６（４４）−テトラエン−４５，４６，４７，４８，４９−ペントン（Ｉ−５８）および（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３０Ｒ，３１Ｓ，３２Ｒ，３３Ｒ，３５Ｓ，３７Ｓ，３９Ｒ，４０Ｓ，４１Ｒ，４２Ｒ，５５Ｒ）−４１，５５−ジヒドロキシ−４０−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４２−メトキシ−３０，３１，３２，３３，４３，４４−ヘキサメチル−３９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキソキシ］−７０，７１−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４３），２６（４４）−テトラエン−４５，４６，４７，４８，４９−ペントン（Ｉ−５７）の合成：
【０４４４】
９０ｍｇの（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３０Ｒ，３１Ｓ，３２Ｒ，３３Ｒ，３５Ｓ，３７Ｓ，４０Ｓ，４１Ｒ，４２Ｒ，５５Ｒ）−４１，５５−ジヒドロキシ−４０−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４２−メトキシ−３０，３１，３２，３３，４３，４４−ヘキサメチル−３９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキソキシ］−７０，７１−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４３），２６（４４）−テトラエン−４５，４６，４７，４８，４９−ペントンを分取キラルＨＰＬＣによって精製し、得られたエピマーをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝３：３：１：１）によって精製して、（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３０Ｒ，３１Ｓ，３２Ｒ，３３Ｒ，３５Ｓ，３７Ｓ，３９Ｓ，４０Ｓ，４１Ｒ，４２Ｒ，５５Ｒ）−４１，５５−ジヒドロキシ−４０−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４２−メトキシ−３０，３１，３２，３３，４３，４４−ヘキサメチル−３９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキソキシ］−７０，７１−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４３），２６（４４）−テトラエン−４５，４６，４７，４８，４９−ペントン（Ｉ−５８：１５ｍｇ、１７％）および（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３０Ｒ，３１Ｓ，３２Ｒ，３３Ｒ，３５Ｓ，３７Ｓ，３９Ｒ，４０Ｓ，４１Ｒ，４２Ｒ，５５Ｒ）−４１，５５−ジヒドロキシ−４０−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４２−メトキシ−３０，３１，３２，３３，４３，４４−ヘキサメチル−３９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキソキシ］−７０，７１−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４３），２６（４４）−テトラエン−４５，４６，４７，４８，４９−ペントン（Ｉ−５７：８ｍｇ、収率９％）をいずれも白色固体として得た。
【０４４５】
キラル分析法：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ−３（ＩＣ３０ＣＥ−ＮＪ００８）
カラムサイズ：内径０．４６ｃｍ×長さ２５ｃｍ
注入：５０．０ｕｌ
移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ＝５０／５０（Ｖ／Ｖ）
流量：０．８ｍｌ／分
波長：ＵＶ２５４ｎｍ
温度：３５℃
ＨＰＬＣ装置：島津製作所製ＬＣ−２０ＡＴ  ＣＰ−ＨＰＬＣ−０６
[0465]                 I-58:    ESI-MS  (EI+,  m/z):  1086.3  [M+Na]+.    1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  6.45  −  5.93  (m,  4H),  5.59  −  4.88  (m,  5H),  4.23  (d,  J  =  26.4  Hz,  1H),  4.00  −  3.48  (m,  14H),  3.46  −  3.23  (m,  11H),  2.93  (d,  J  =  6.8  Hz,  2H),  2.79  −  2.49  (m,  3H),  2.38  −  1.84  (m,  8H),  1.66  (t,  J  =  14.8  Hz,  9H),  1.50  −  1.17  (m,  11H),  1.16  −  0.79  (m,  18H),  0.64  (dd,  J  =  23.7,  11.8  Hz,  1H).
[0466]                 I-57:  ESI-MS  (EI+,  m/z):  1086.3  [M+Na]+.    1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  6.49-  5.98  (m,  4H),  5.52-  5.11  (m,  5H),  4.32-  4.23  (m,  1H),  4.08  −  3.11  (m,  14H),  3.05  −  2.43  (m,  9H),  2.37  −  1.95  (m,  8H),  1.91  −  1.53  (m,  17H),  1.46  −  0.54  (m,  30H).
【０４４６】
（実施例３４）
（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，４０Ｒ，４１Ｓ，４２Ｒ，４３Ｒ，４５Ｓ，４７Ｓ，５０Ｓ，５１Ｒ，５２Ｒ，６１Ｒ）−５１，６１−ジヒドロキシ−４９−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］−５０−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−５２−メトキシ−４０，４１，４２，４３，５３，５４−ヘキサメチル−７２，７３−ジオキサ−６２−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（５３），２６（５４）−テトラエン−５５，５６，５７，５８，５９−ペントン（Ｉ−７８）および（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，４０Ｒ，４１Ｓ，４２Ｒ，４３Ｒ，４５Ｓ，４７Ｓ，４９Ｒ，５０Ｓ，５１Ｒ，５２Ｒ，６１Ｒ）−５１，６１−ジヒドロキシ−４９−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］−５０−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−５２−メトキシ−４０，４１，４２，４３，５３，５４−ヘキサメチル−７２，７３−ジオキサ−６２−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（５３），２６（５４）−テトラエン−５５，５６，５７，５８，５９−ペントン（Ｉ−７２）および（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，４０Ｒ，４１Ｓ，４２Ｒ，４３Ｒ，４５Ｓ，４７Ｓ，４９Ｓ，５０Ｓ，５１Ｒ，５２Ｒ，６１Ｒ）−５１，６１−ジヒドロキシ−４９−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］−５０−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−５２−メトキシ−４０，４１，４２，４３，５３，５４−ヘキサメチル−７２，７３−ジオキサ−６２−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（５３），２６（５４）−テトラエン−５５，５６，５７，５８，５９−ペントン（Ｉ−７３）の合成：
【化２３２】
2021528396.tif 000286
合成スキーム：
【化２３３】
2021528396.tif 000287
手順および特徴付け：
ステップ１：２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエトキシ］エタノールの合成：
【０４４７】
０℃の２−（２−ヒドロキシエトキシ）エタノール（５０ｇ、４７１．２ｍｍｏｌ）のピリジン（４９．６ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル−クロロ−ジフェニル−シラン（３０ｇ、１０９．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、水（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３００ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：８）で精製して、２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエトキシ］エタノール（２９．９ｇ、収率８０％）を無色油状物として得た。ESI-MS  (EI+,  m/z):  367.2  [M+Na]+.    1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.74  −  7.64  (m,  4H),  7.46  −  7.33  (m,  6H),  3.81  (t,  J  =  5.2  Hz,  2H),  3.73  −  3.66  (m,  2H),  3.63  −  3.54  (m,  4H),  2.32  (d,  J  =  3.5  Hz,  1H),  1.06  (s,  9H).
ステップ２：２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエトキシ］エチルトリフルオロメタンスルホン酸塩の合成：
【０４４８】
０℃、Ｎ２下の２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエトキシ］エタノール（７．６ｇ、２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５．７６ｍＬ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロメチルスルホニル１，１−ジフルオロエタンスルホン酸塩（３．９２ｍＬ）を添加した。次いで、混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエトキシ］エチルトリフルオロメタンスルホン酸塩（１０．２１ｇ、収率９７％）を褐色油状物として得て、これをさらに精製することなく使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.69-7.66  (m,  4H),  7.43-7.36  (m,  6H),  4.58  (t,  J  =  4.8Hz,  2H),  3.83-3.80  (m,  4H),  3.64-3.61  (t,  J  =  5.6Hz,  2H),  1.05  (s,  9H).
ステップ３：（３５Ｅ，３７Ｅ，３９Ｅ，４０Ｅ，５０Ｒ，５１Ｓ，５２Ｒ，５３Ｒ，５５Ｓ，５７Ｓ，５９Ｓ，６０Ｓ，６１Ｒ，６２Ｒ，７１Ｒ）−６０−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［２−［２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエトキシ］エトキシ］エトキシ］−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−６１，７１−ジヒドロキシ−５９，６２−ジメトキシ−５０，５１，５２，５３，６３，６４−ヘキサメチル−８１，８２−ジオキサ−７３−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−３５，３７，３９（６３），４０（６４）−テトラエン−６５，６６，６７，６８，６９−ペントンの合成：
【０４４９】
エベロリムス（２ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエトキシ］エチルトリフルオロメタンスルホン酸塩（９．９５ｇ、２０．８７ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピル−プロパン−２−アミン（５．８２ｍＬ）のトルエン（５０ｍＬ）中混合物を６０℃で１８時間撹拌し、次いで、氷冷飽和ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）に注いだ。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（４０ｍＬ）、有機層を水（５０ｍＬ×３）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１〜３：１）で精製し、（３５Ｅ，３７Ｅ，３９Ｅ，４０Ｅ，５０Ｒ，５１Ｓ，５２Ｒ，５３Ｒ，５５Ｓ，５７Ｓ，５９Ｓ，６０Ｓ，６１Ｒ，６２Ｒ，７１Ｒ）−６０−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［２−［２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエトキシ］エトキシ］エトキシ］−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−６１，７１−ジヒドロキシ−５９，６２−ジメトキシ−５０，５１，５２，５３，６３，６４−ヘキサメチル−８１，８２−ジオキサ−７３−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−３５，３７，３９（６３），４０（６４）−テトラエン−６５，６６，６７，６８，６９−ペントン（１．７ｇ、収率６３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋、ｍ／ｚ）：１３０７．５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ４：（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４４Ｓ，４５Ｓ，４６Ｒ，４７Ｒ，５６Ｒ）−４６，５６−ジヒドロキシ−４５−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４４，４７−ジメトキシ−３５，３６，３７，３８，４８，４９−ヘキサメチル−６６，６７−ジオキサ−５７−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２２，２４，２６（４８），２７（４９）−テトラエン−５０，５１，５２，５３，５４−ペントンの合成：
【０４５０】
（３５Ｅ，３７Ｅ，３９Ｅ，４０Ｅ，５０Ｒ，５１Ｓ，５２Ｒ，５３Ｒ，５５Ｓ，５７Ｓ，５９Ｓ，６０Ｓ，６１Ｒ，６２Ｒ，７１Ｒ）−６０−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［２−［２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエトキシ］エトキシ］エトキシ］−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−６１，７１−ジヒドロキシ−５９，６２−ジメトキシ−５０，５１，５２，５３，６３，６４−ヘキサメチル−８１，８２−ジオキサ−７３−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−３５，３７，３９（６３），４０（６４）−テトラエン−６５，６６，６７，６８，６９−ペントン（３２２ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＦピリジン（２４８．５ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（アセトン：ＰＥ＝１：３）によって精製して、（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４４Ｓ，４５Ｓ，４６Ｒ，４７Ｒ，５６Ｒ）−４６，５６−ジヒドロキシ−４５−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４４，４７−ジメトキシ−３５，３６，３７，３８，４８，４９−ヘキサメチル−６６，６７−ジオキサ−５７−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２２，２４，２６（４８），２７（４９）−テトラエン−５０，５１，５２，５３，５４−ペントン（１１４ｍｇ、収率４４％）を薄黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋、ｍ／ｚ）：１０６９．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ５：（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，４０Ｒ，４１Ｓ，４２Ｒ，４３Ｒ，４５Ｓ，４７Ｓ，５０Ｓ，５１Ｒ，５２Ｒ，６１Ｒ）−５１，６１−ジヒドロキシ−４９−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］−５０−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−５２−メトキシ−４０，４１，４２，４３，５３，５４−ヘキサメチル−７２，７３−ジオキサ−６２−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（５３），２６（５４）−テトラエン−５５，５６，５７，５８，５９−ペントン（Ｉ−７８）の合成：
【０４５１】
（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４４Ｓ，４５Ｓ，４６Ｒ，４７Ｒ，５６Ｒ）−４６，５６−ジヒドロキシ−４５−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４４，４７−ジメトキシ−３５，３６，３７，３８，４８，４９−ヘキサメチル−６６，６７−ジオキサ−５７−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２２，２４，２６（４８），２７（４９）−テトラエン−５０，５１，５２，５３，５４−ペントン（０．９５ｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）、２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エタノール（２ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．７８ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物を、２０℃で２時間撹拌した。反応物を氷冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで、濃縮し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝６．５：１）によって精製して、（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，４０Ｒ，４１Ｓ，４２Ｒ，４３Ｒ，４５Ｓ，４７Ｓ，５０Ｓ，５１Ｒ，５２Ｒ，６１Ｒ）−５１，６１−ジヒドロキシ−４９−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］−５０−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−５２−メトキシ−４０，４１，４２，４３，５３，５４−ヘキサメチル−７２，７３−ジオキサ−６２−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（５３），２６（５４）−テトラエン−５５，５６，５７，５８，５９−ペントン（Ｉ−７８：０．３１７ｇ、収率３０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋、ｍ／ｚ）：１１８６．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  6.39-5.95  (m,  4H),  5.59-5.34  (m,  2H),  5.26-5.09  (m,  2H),  4.81  (s,  1H),  4.29-4.15  (m,  1H),  4.00-3.49  (m,  28H),  3.48-3.34  (m,  9H),  3.16-3.0  (m,  4H),  2.80-2.52  (m,  3H),  2.34-2.20  (m,  2H),  2.07-1.88  (m,  4H),  1.79-1.72  (m,  5H),  1.66(s,  3H),  1.51-1.38  (m,  4H),  1.37-1.22  (m,  7H),  1.21-0.84  (m,  20H),  0.76-0.64  (m,  1H).
ステップ６：（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，４０Ｒ，４１Ｓ，４２Ｒ，４３Ｒ，４５Ｓ，４７Ｓ，４９Ｓ，５０Ｓ，５１Ｒ，５２Ｒ，６１Ｒ）−５１，６１−ジヒドロキシ−４９−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］−５０−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−５２−メトキシ−４０，４１，４２，４３，５３，５４−ヘキサメチル−７２，７３−ジオキサ−６２−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（５３），２６（５４）−テトラエン−５５，５６，５７，５８，５９−ペントン（Ｉ−７３）および（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，４０Ｒ，４１Ｓ，４２Ｒ，４３Ｒ，４５Ｓ，４７Ｓ，４９Ｒ，５０Ｓ，５１Ｒ，５２Ｒ，６１Ｒ）−５１，６１−ジヒドロキシ−４９−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］−５０−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−５２−メトキシ−４０，４１，４２，４３，５３，５４−ヘキサメチル−７２，７３−ジオキサ−６２−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（５３），２６（５４）−テトラエン−５５，５６，５７，５８，５９−ペントン（Ｉ−７２）の合成：
【０４５２】
３３０ｍｇの（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，４０Ｒ，４１Ｓ，４２Ｒ，４３Ｒ，４５Ｓ，４７Ｓ，５０Ｓ，５１Ｒ，５２Ｒ，６１Ｒ）−５１，６１−ジヒドロキシ−４９−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］−５０−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−５２−メトキシ−４０，４１，４２，４３，５３，５４−ヘキサメチル−７２，７３−ジオキサ−６２−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（５３），２６（５４）−テトラエン−５５，５６，５７，５８，５９−ペントンを分取キラルＨＰＬＣによって精製し、得られたエピマーを、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝３：３：１：１）によって精製して、（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，４０Ｒ，４１Ｓ，４２Ｒ，４３Ｒ，４５Ｓ，４７Ｓ，４９Ｓ，５０Ｓ，５１Ｒ，５２Ｒ，６１Ｒ）−５１，６１−ジヒドロキシ−４９−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］−５０−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−５２−メトキシ−４０，４１，４２，４３，５３，５４−ヘキサメチル−７２，７３−ジオキサ−６２−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（５３），２６（５４）−テトラエン−５５，５６，５７，５８，５９−ペントン（Ｉ−７３：７７ｍｇ、収率２３％）および（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，４０Ｒ，４１Ｓ，４２Ｒ，４３Ｒ，４５Ｓ，４７Ｓ，４９Ｒ，５０Ｓ，５１Ｒ，５２Ｒ，６１Ｒ）−５１，６１−ジヒドロキシ−４９−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］−５０−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−５２−メトキシ−４０，４１，４２，４３，５３，５４−ヘキサメチル−７２，７３−ジオキサ−６２−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（５３），２６（５４）−テトラエン−５５，５６，５７，５８，５９−ペントン（Ｉ−７２：５０ｍｇ、収率１５％）をいずれも白色固体として得た。
【０４５３】
キラル分離法：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ
カラムサイズ：２．５ｃｍ内径×長さ２５ｃｍ
溶液の濃度：６．５ｍｇ／ｍｌ
注入：７ｍｌ
移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ＝６０／４０（Ｖ／Ｖ）
流量：４０ｍｌ／分
波長：ＵＶ２５４ｎｍ
温度：３５℃
[0475]                 I-73:    ESI-MS  (EI+,  m/z):  1186.6  [M+Na]+.    1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  6.42  −  6.06  (m,  3H),  5.92  (dd,  J  =  29.5,  10.8  Hz,  1H),  5.55  −  5.37  (m,  2H),  5.26  (d,  J  =  5.2  Hz,  1H),  5.14  (d,  J  =  4.3  Hz,  1H),  4.80  (s,  1H),  4.23  (d,  J  =  24.9  Hz,  1H),  3.90  (s,  1H),  3.81  −  3.22  (m,  36H),  3.19  −  2.99  (m,  3H),  2.78  −  2.48  (m,  3H),  2.33  (d,  J  =  12.4  Hz,  2H),  2.10  −  1.87  (m,  5H),  1.76  −  1.55  (m,  13H),  1.46  (s,  4H),  1.39  −  1.18  (m,  5H),  1.15  −  0.81  (m,  18H),  0.71  (dd,  J  =  23.5,  11.7  Hz,  1H).
[0476]                 I-72:    1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  6.42  −  5.92  (m,  4H),  5.61  −  5.04  (m,  5H),  4.24  (d,  J  =  53.9  Hz,  2H),  3.99  (dd,  J  =  13.8,  6.9  Hz,  1H),  3.83  −  2.90  (m,  36H),  2.75  −  2.46  (m,  3H),  2.16  (ddd,  J  =  109.4,  53.2,  24.9  Hz,  7H),  1.86  −  1.69  (m,  7H),  1.52  −  1.16  (m,  17H),  1.15  −  0.80  (m,  18H),  0.66  (dd,  J  =  23.9,  11.6  Hz,  1H).
【０４５４】
（実施例３５）
（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３３Ｒ，３４Ｓ，３５Ｒ，３６Ｒ，３８Ｓ，４０Ｓ，４３Ｓ，４４Ｒ，４５Ｒ，５４Ｒ）−４４，５４−ジヒドロキシ−４３−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４５−メトキシ−３３，３４，３５，３６，４６，４７−ヘキサメチル−４２−［２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ］−６５，６６−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４６），２６（４７）−テトラエン−４８，４９，５０，５１，５２−ペントン（Ｉ−９１）の合成：
【化２３４】
2021528396.tif 000288
合成スキーム：
【化２３５】
2021528396.tif 000289
手順および特徴付け：
ステップ１：２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］エトキシメチルベンゼンの合成：
【０４５５】
水素化ナトリウム（１２．４９ｇ、５２０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中スラリーに、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エタノール（５ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、０℃で添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで、２−ブロモエトキシメチルベンゼン（１８．６６ｇ、８６．７５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで、水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（８０ｍＬ）。有機層を水（５０ｍＬ×３）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２５：１〜２０：１）によって精製して、２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］エトキシメチルベンゼン（８．１ｇ、収率８４％）を無色液体として得た。1H  NMR  (400MHz,  CDCl3):  δ  7.37  −  7.26  (m,  5H),  4.57  (s,  2H),  3.90  (q,  J  =  8.8  Hz,  2H),  3.79  (dd,  J  =  5.6,  3.5  Hz,  2H),  3.71  −  3.61  (m,  6H).
ステップ２：２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］の合成：
【０４５６】
２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］エトキシメチルベンゼン（０．５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）中溶液にＰｄ／Ｃ（０．４３ｇ）を添加し、反応物をＨ２雰囲気下、室温（２０℃）で２０時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃを濾過によって除去し、得られた濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝５０：１）で精製して、２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］エタノール（０．３０ｇ、収率８９％）を無色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  3.91  (q,  J  =  8.7  Hz,  2H),  3.80  (dd,  J  =  5.6,  3.4  Hz,  2H),  3.75  (d,  J  =  4.0  Hz,  2H),  3.70  (dd,  J  =  5.5,  3.5  Hz,  2H),  3.62  (dd,  J  =  5.2,  3.9  Hz,  2H),  2.23  (t,  J  =  5.7  Hz,  1H  (OH)).19F  NMR  (376  MHz,  CDCl3,  (標準としてトリフルオロメチルベンゼン)  δ  -  74.33  (t,  J  =  8.8  Hz).
ステップ３：（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３３Ｒ，３４Ｓ，３５Ｒ，３６Ｒ，３８Ｓ，４０Ｓ，４３Ｓ，４４Ｒ，４５Ｒ，５４Ｒ）−４４，５４−ジヒドロキシ−４３−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４５−メトキシ−３３，３４，３５，３６，４６，４７−ヘキサメチル−４２−［２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ］−６５，６６−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４６），２６（４７）−テトラエン−４８，４９，５０，５１，５２−ペントンの合成：
【０４５７】
０℃の（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，２９Ｒ，３０Ｓ，３１Ｒ，３２Ｒ，３４Ｓ，３６Ｓ，３８Ｓ，３９Ｓ，４０Ｒ，４１Ｒ，５０Ｒ）−４０，５０−ジヒドロキシ−３９−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−３８，４１−ジメトキシ−２９，３０，３１，３２，４２，４３−ヘキサメチル−６０，６１−ジオキサ−５１−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２２，２４，２６（４２），２７（４３）−テトラエン−４４，４５，４６，４７，４８−ペントン（０．１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の脱気した溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（９４ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）および２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］エタノール（０．２ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＮ２下、２３℃で５時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ）。有機層を水（３０ｍＬ×２）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝比率０％〜６５％）で精製して、（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３３Ｒ，３４Ｓ，３５Ｒ，３６Ｒ，３８Ｓ，４０Ｓ，４３Ｓ，４４Ｒ，４５Ｒ，５４Ｒ）−４４，５４−ジヒドロキシ−４３−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４５−メトキシ−３３，３４，３５，３６，４６，４７−ヘキサメチル−４２−［２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ］−６５，６６−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４６），２６（４７）−テトラエン−４８，４９，５０，５１，５２−ペントン（Ｉ−９１：３０ｍｇ、収率２６％）を白色固体として得た。ESI-MS  (EI+,  m/z):  1093.5  [M+Na]+.    1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  6.38-5.90  (m,  4H),  5.46-5.05  (m,  4H),  4.5-4.4  (m,  1H),  4.21-4.11  (m,  2H),  3.91-3.52  (m,  6H),  3.34-3.25  (m,  8H),  3.07  (s,  1H),  2.84-2.59  (m,  5H),  2.31-1.91  (m,  6H),  1.77-1.54  (m,  22H),  1.43-1.19  (m,  10H),  1.04-0.80  (m,  16H),  0.60  (q,  J  =  12Hz,  1H).
【０４５８】
（実施例３６）
（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４３Ｓ，４６Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５７Ｒ）−４７，５７−ジヒドロキシ−４８−メトキシ−４５−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−４６−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−３６，３７，３８，３９，４９，５０−ヘキサメチル−６６，６７−ジオキサ−５８−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２３，２５，２７（４９），２８（５０）−テトラエン−５１，５２，５３，５４，５５−ペントン（Ｉ−９２）および（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４３Ｓ，４５Ｓ，４６Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５７Ｒ）−４７，５７−ジヒドロキシ−４８−メトキシ−４５−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−４６−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−３６，３７，３８，３９，４９，５０−ヘキサメチル−６６，６７−ジオキサ−５８−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２３，２５，２７（４９），２８（５０）−テトラエン−５１，５２，５３，５４，５５−ペントン（Ｉ−９０）および（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４３Ｓ，４５Ｒ，４６Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５７Ｒ）−４７，５７−ジヒドロキシ−４８−メトキシ−４５−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−４６−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−３６，３７，３８，３９，４９，５０−ヘキサメチル−６６，６７−ジオキサ−５８−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２３，２５，２７（４９），２８（５０）−テトラエン−５１，５２，５３，５４，５５−ペントン（Ｉ−８９）の合成：
【化２３６】
2021528396.tif 000290
合成スキーム：
【化２３７】
2021528396.tif 000291
手順および特徴付け：
ステップ１：２−メトキシエチルトリフルオロメタンスルホン酸塩の合成：
【０４５９】
２−メトキシエタノール（３ｇ、３９．４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０．３０ｍＬ、５９．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中溶液をＮ２下で０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（７．２８ｍＬ、４３．３７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、ＤＣＭで希釈した（５０ｍＬ）。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、２−メトキシエチルトリフルオロメタンスルホン酸塩を褐色油状物として得た。これを、さらに精製することなく次のステップに使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  4.62  −  4.58  (t,  J=4.4Hz  2H),  3.70  −  3.65  (t,  J=4.4Hz,  2H),  3.39  (s,  3H).
ステップ２：（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３２Ｒ，３３Ｓ，３４Ｒ，３５Ｒ，３７Ｓ，３９Ｓ，４１Ｓ，４２Ｓ，４３Ｒ，４４Ｒ，５３Ｒ）−４３，５３−ジヒドロキシ−４１，４４−ジメトキシ−４２−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−３２，３３，３４，３５，４５，４６−ヘキサメチル−６２，６３−ジオキサ−５４−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２３，２５，２７（４５），２８（４６）−テトラエン−４７，４８，４９，５０，５１−ペントンの合成：
【０４６０】
ラパマイシン（２ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、２−メトキシエチルトリフルオロメタンスルホン酸塩およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピル−プロパン−２−アミン（６．４８ｍＬ、３７．１９ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）中混合物を５８℃で１８時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、氷冷飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）に注ぎ、氷冷水で２回（２５０ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（アセトン：ＰＥ＝１：６）によって精製して、（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３２Ｒ，３３Ｓ，３４Ｒ，３５Ｒ，３７Ｓ，３９Ｓ，４１Ｓ，４２Ｓ，４３Ｒ，４４Ｒ，５３Ｒ）−４３，５３−ジヒドロキシ−４１，４４−ジメトキシ−４２−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−３２，３３，３４，３５，４５，４６−ヘキサメチル−６２，６３−ジオキサ−５４−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２３，２５，２７（４５），２８（４６）−テトラエン−４７，４８，４９，５０，５１−ペントン（０．５３ｇ、収率２５％）を薄褐色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＩ＋、ｍ／ｚ）：９９４．５［Ｍ＋Ｎａ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  6.42-6.11  (m,  3H),  5.96  (m,  1H),  5.58-5.40  (m,  2H),  5.29-5.14  (m,  2H),  4.80  (s,  1H),  4.18  (m,  1H),  3.75-3.64  (m,  5H),  5.59-3.50  (m,  3H),  3.46-3.43  (m,  4H),  3.38-3.30  (m,  6H),  3.17-3.05  (m,  4H),  2.80-2.56  (m,  3H),  2.06-1.92  (m,  4H),  1.86-1.75  (m,  6H),  1.69-1.59  (m,  10H),  1.51-1.42  (m,  5H),  1.31-1.15  (m,  8H),  1.11-1.04  (m,  6H),  1.00-0.83  (m,  10H),  0.72  (q,  J  =  12Hz,  1H).
ステップ３：（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４３Ｓ，４６Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５７Ｒ）−４７，５７−ジヒドロキシ−４８−メトキシ−４５−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−４６−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−３６，３７，３８，３９，４９，５０−ヘキサメチル−６６，６７−ジオキサ−５８−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２３，２５，２７（４９），２８（５０）−テトラエン−５１，５２，５３，５４，５５−ペントン（Ｉ−９２）の合成：
【０４６１】
（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３２Ｒ，３３Ｓ，３４Ｒ，３５Ｒ，３７Ｓ，３９Ｓ，４１Ｓ，４２Ｓ，４３Ｒ，４４Ｒ，５３Ｒ）−４３，５３−ジヒドロキシ−４１，４４−ジメトキシ−４２−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−３２，３３，３４，３５，４５，４６−ヘキサメチル−６２，６３−ジオキサ−５４−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２３，２５，２７（４５），２８（４６）−テトラエン−４７，４８，４９，５０，５１−ペントン（０．４５ｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液をＮ２で脱気し、４−メチルベンゼンスルホン酸（０．４ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を０℃で、続いて２−（２−メトキシエトキシ）エタノール（４ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＮ２下、０℃で０．５時間、次いで、２５℃で３時間撹拌した。混合物を氷冷飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し（８０ｍＬ×２）、有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ  比率１０％〜７５％）によって精製して、（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４３Ｓ，４６Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５７Ｒ）−４７，５７−ジヒドロキシ−４８−メトキシ−４５−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−４６−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−３６，３７，３８，３９，４９，５０−ヘキサメチル−６６，６７−ジオキサ−５８−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２３，２５，２７（４９），２８（５０）−テトラエン−５１，５２，５３，５４，５５−ペントン（Ｉ−９２：０．１１ｇ  収率２２％）を白色固体として得た。ESI-MS  (EI+,  m/z):  1082.5  [M+Na]+.    1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  6.32-5.99  (m,  3H),  5.89-5.78  (m,  1H),  5.48-5.07  (m,  4H),  4.70-4.51  (m,  1H),  4.20-4.10  (m,  1H),  3.83-3.76  (m,  1H),  3.73-3.62  (m,  3H),  3.57-5.43  (m,  8H),  3.41-3.37  (m,  4H),  3.35-3.21  (m,  12H),  3.14-3.97  (m,  3H),  2.68-2.45  (m,  3H),  2.24  (m,  2H),  1.99-1.81  (m,  4H),  1.68-1.52  (m,  15H),  1.44-1.34  (m,  4H),  1.26-1.14  (m,  5H),  1.05-0.94  (m,  8H),  0.92-0.77  (m,  10H),  0.65  (q,  J  =  12Hz,  1H).
ステップ４：（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４３Ｓ，４５Ｓ，４６Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５７Ｒ）−４７，５７−ジヒドロキシ−４８−メトキシ−４５−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−４６−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−３６，３７，３８，３９，４９，５０−ヘキサメチル−６６，６７−ジオキサ−５８−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２３，２５，２７（４９），２８（５０）−テトラエン−５１，５２，５３，５４，５５−ペントン（Ｉ−９０）および（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４３Ｓ，４５Ｒ，４６Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５７Ｒ）−４７，５７−ジヒドロキシ−４８−メトキシ−４５−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−４６−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−３６，３７，３８，３９，４９，５０−ヘキサメチル−６６，６７−ジオキサ−５８−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２３，２５，２７（４９），２８（５０）−テトラエン−５１，５２，５３，５４，５５−ペントン（Ｉ−８９）の合成：
【０４６２】
１．１６ｇの（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４３Ｓ，４６Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５７Ｒ）−４７，５７−ジヒドロキシ−４８−メトキシ−４５−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−４６−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−３６，３７，３８，３９，４９，５０−ヘキサメチル−６６，６７−ジオキサ−５８−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２３，２５，２７（４９），２８（５０）−テトラエン−５１，５２，５３，５４，５５−ペントンを分取キラルＨＰＬＣによって精製し、得られたエピマーをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝３：３：１：０．３）によって精製して、（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４３Ｓ，４５Ｓ，４６Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５７Ｒ）−４７，５７−ジヒドロキシ−４８−メトキシ−４５−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−４６−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−３６，３７，３８，３９，４９，５０−ヘキサメチル−６６，６７−ジオキサ−５８−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２３，２５，２７（４９），２８（５０）−テトラエン−５１，５２，５３，５４，５５−ペントン（Ｉ−９０：３４０ｍｇ、収率２８％）および（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４３Ｓ，４５Ｒ，４６Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５７Ｒ）−４７，５７−ジヒドロキシ−４８−メトキシ−４５−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−４６−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−３６，３７，３８，３９，４９，５０−ヘキサメチル−６６，６７−ジオキサ−５８−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２３，２５，２７（４９），２８（５０）−テトラエン−５１，５２，５３，５４，５５−ペントン（Ｉ−８９：１３５ｍｇ、収率１１％）をいずれも白色固体として得た。
【０４６３】
キラル分離法：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ
カラムサイズ：内径２．５ｃｍ×長さ２５ｃｍ
溶液の濃度：２．５ｍｇ／ｍｌ
注入：３ｍｌ
移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ＝６０／４０（Ｖ／Ｖ）
流量：３０ｍｌ／分
波長：ＵＶ２５４ｎｍ
温度：３５℃
[0487]                 I-90:    ESI-MS  (EI+,  m/z):  1082.4  [M+Na]+.1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  6.40  −  6.22  (m,  2H),  6.14  (dt,  J  =  15.0,  9.8  Hz,  1H),  5.90  (dd,  J  =  32.4,  10.7  Hz,  1H),  5.56  −  5.32  (m,  2H),  5.27  (d,  J  =  5.0  Hz,  1H),  5.16  (d,  J  =  4.2  Hz,  1H),  4.77  (s,  1H),  4.18  (d,  J  =  5.9  Hz,  1H),  3.87  (s,  1H),  3.80  −  3.24  (m,  29H),  3.22  −  3.01  (m,  3H),  2.72  (dd,  J  =  16.9,  5.8  Hz,  2H),  2.57  (dd,  J  =  16.8,  6.4  Hz,  1H),  2.30  (t,  J  =  21.1  Hz,  2H),  1.93  (ddd,  J  =  26.1,  21.2,  9.8  Hz,  6H),  1.82  −  1.64  (m,  8H),  1.50  (dd,  J  =  22.1,  10.9  Hz,  6H),  1.37  −  1.15  (m,  6H),  1.15  −  0.82  (m,  18H),  0.71  (q,  J  =  8.0,  20.0  Hz,  1H).
[0488]                 I-89:    ESI-MS  (EI+,  m/z):  1082.4  [M+Na]+.    1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  6.41  −  5.93  (m,  4H),  5.59  −  5.37  (m,  2H),  5.20  (dd,  J  =  23.8,  19.2  Hz,  2H),  4.55  (d,  J  =  10.4  Hz,  1H),  4.28  (s,  1H),  4.15  (d,  J  =  10.2  Hz,  1H),  4.00  (d,  J  =  3.7  Hz,  1H),  3.91  −  3.27  (m,  28H),  3.27  −  2.85  (m,  5H),  2.76  −  2.24  (m,  5H),  2.18  −  1.55  (m,  14H),  1.54  −  1.20  (m,  10H),  1.16  −  0.82  (m,  18H),  0.75  −  0.61  (m,  1H).
【０４６４】
（実施例３７）
（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４５Ｓ，４６Ｒ，４７Ｒ，５６Ｒ）−４６，５６−ジヒドロキシ−４５−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４７−メトキシ−３５，３６，３７，３８，４８，４９−ヘキサメチル−４４−［２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ］−６７，６８−ジオキサ−５８−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４８），２６（４９）−テトラエン−５０，５１，５２，５３，５４−ペントン（Ｉ−８６）および（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４４Ｓ，４５Ｓ，４６Ｒ，４７Ｒ，５６Ｒ）−４６，５６−ジヒドロキシ−４５−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４７−メトキシ−３５，３６，３７，３８，４８，４９−ヘキサメチル−４４−［２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ］−６７，６８−ジオキサ−５８−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４８），２６（４９）−テトラエン−５０，５１，５２，５３，５４−ペントン（Ｉ−８５）の合成：
【化２３８】
2021528396.tif 000292
合成スキーム：
【化２３９】
2021528396.tif 000293
手順および特徴付け：
ステップ１：２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］エトキシメチルベンゼンの合成：
【０４６５】
水素化ナトリウム（１２．４９ｇ、５２０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中スラリーに、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エタノール（５ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）をＮ２下、０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、２−ブロモエトキシメチルベンゼン（１８．６６ｇ、８６．７５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を室温で２０時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（８０ｍＬ）。有機層を水（５０ｍＬ×３）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２５：１〜２０：１）によって精製して、２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］エトキシメチルベンゼン（８．１ｇ、収率８３．９％）を無色液体として得た。1H  NMR  (400MHz,  CDCl3):  δ  7.37  −  7.26  (m,  5H),  4.57  (s,  2H),  3.90  (q,  J  =  8.8  Hz,  2H),  3.79  (dd,  J  =  5.6,  3.5  Hz,  2H),  3.71  −  3.61  (m,  6H).
ステップ２：２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］の合成：
【０４６６】
２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］エトキシメチルベンゼン（０．５ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４３６．４５ｍｇ）を添加した。次いで、この混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で２０時間撹拌し、濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝５０：１）によって精製して、２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］エタノール（０．３０ｇ、収率８９％）を無色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  3.91  (q,  J  =  8.7  Hz,  2H),  3.80  (dd,  J  =  5.6,  3.4  Hz,  2H),  3.75  (d,  J  =  4.0  Hz,  2H),  3.70  (dd,  J  =  5.5,  3.5  Hz,  2H),  3.62  (dd,  J  =  5.2,  3.9  Hz,  2H),  2.23  (t,  J  =  5.7  Hz,  1H  (OH)  ).    19F  NMR  (376  MHz,  CDCl3,  (trifluoromethyl)benzene  as  standard)  δ  -  74.33  (t,  J  =  8.8  Hz).
ステップ３：（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４５Ｓ，４６Ｒ，４７Ｒ，５６Ｒ）−４６，５６−ジヒドロキシ−４５−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４７−メトキシ−３５，３６，３７，３８，４８，４９−ヘキサメチル−４４−［２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ］−６７，６８−ジオキサ−５８−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４８），２６（４９）−テトラエン−５０，５１，５２，５３，５４−ペントン（Ｉ−８６）の合成：
【０４６７】
エベロリムス（０．５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を脱気し、ｐ−トルエンスルホン酸（０．４５ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を０℃で、続いて２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］エタノール（０．９８ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、Ｎ２下、０℃で０．５時間、次いで、２３℃で６時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ）。有機層を水（３０ｍＬ×２）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ  比率０％〜７０％）で精製して、（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４５Ｓ，４６Ｒ，４７Ｒ，５６Ｒ）−４６，５６−ジヒドロキシ−４５−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４７−メトキシ−３５，３６，３７，３８，４８，４９−ヘキサメチル−４４−［２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ］−６７，６８−ジオキサ−５８−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４８），２６（４９）−テトラエン−５０，５１，５２，５３，５４−ペントン（Ｉ−８６：０．０８ｇ、収率１４％）を白色固体として得た。ESI-MS  (EI+,  m/z):  1136.5  [M+Na]+.    1H  NMR  (400MHz,  CDCl3):  δ  6.44-5.88  (m,  4H),  5.73-5.06  (m,  4H),  4.52-4.32  (m,  1H),  4.22-4.12  (m,  1H),  3.91-3.81  (m,  2H),  3.71-3.51  (m,  6H),  3.42-3.21  (m,  16H),  3.13-2.98  (m,  4H),  2.63-2.42  (m,  4H),  2.32-2.14  (m,  2H),  2.05-1.93  (m,  3H),  1.86-1.55  (m,  16H),  1.44-1.35  (m,  4H),  1.24-1.15  (m,  5H),  1.06-0.78  (m,  17H),  0.65-0.51  (m,  1H).
ステップ４：（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４４Ｓ，４５Ｓ，４６Ｒ，４７Ｒ，５６Ｒ）−４６，５６−ジヒドロキシ−４５−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４７−メトキシ−３５，３６，３７，３８，４８，４９−ヘキサメチル−４４−［２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ］−６７，６８−ジオキサ−５８−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４８），２６（４９）−テトラエン−５０，５１，５２，５３，５４−ペントン（Ｉ−８５）の合成：
【０４６８】
１００ｍｇの（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４５Ｓ，４６Ｒ，４７Ｒ，５６Ｒ）−４６，５６−ジヒドロキシ−４５−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４７−メトキシ−３５，３６，３７，３８，４８，４９−ヘキサメチル−４４−［２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ］−６７，６８−ジオキサ−５８−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４８），２６（４９）−テトラエン−５０，５１，５２，５３，５４−ペントンを分取キラルＨＰＬＣによって精製し、これにより（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４４Ｓ，４５Ｓ，４６Ｒ，４７Ｒ，５６Ｒ）−４６，５６−ジヒドロキシ−４５−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４７−メトキシ−３５，３６，３７，３８，４８，４９−ヘキサメチル−４４−［２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ］−６７，６８−ジオキサ−５８−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４８），２６（４９）−テトラエン−５０，５１，５２，５３，５４−ペントン（Ｉ−８５：１４．３ｍｇ、収率１４．３％）を白色固体として得た。
【０４６９】
キラル分離法：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ
カラムサイズ：内径５．０ｃｍ×長さ２５ｃｍ
溶液の濃度：２．４ｍｇ／ｍｌ
注入：５ｍｌ
移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ＝７０／３０（Ｖ／Ｖ）
流量：３０ｍｌ／分
波長：ＵＶ２５４ｎｍ
温度：３５℃
[0495]                 I-85:  ESI-MS  (EI+,  m/z):  1136.4  [M+Na]+.    1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  6.42  −  6.06  (m,  3H),  5.92  (dd,  J  =  30.3,  10.3  Hz,  1H),  5.56  −  5.06  (m,  5H),  4.74  (s,  1H),  4.18  (d,  J  =  5.7  Hz,  1H),  3.94  −  3.83  (m,  2H),  3.82  −  3.51  (m,  12H),  3.49  −  3.25  (m,  11H),  3.22  −  3.03  (m,  2H),  2.72  (dd,  J  =  16.6,  5.5  Hz,  2H),  2.57  (dd,  J  =  17.0,  6.5  Hz,  1H),  2.34  (d,  J  =  12.4  Hz,  2H),  2.25  −  2.18  (m,  1H),  2.13  −  1.85  (m,  5H),  1.69  (dd,  J  =  35.2,  8.9  Hz,  10H),  1.47  (dd,  J  =  20.5,  13.6  Hz,  5H),  1.26  (s,  7H),  1.15  −  0.81  (m,  18H),  0.71  (dd,  J  =  23.9,  12.0  Hz,  1H).
【０４７０】
（実施例３８）
（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３３Ｒ，３４Ｓ，３５Ｒ，３６Ｒ，３８Ｓ，４０Ｓ，４３Ｓ，４４Ｒ，４５Ｒ，５４Ｒ）−４４，５４−ジヒドロキシ−４３−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４５−メトキシ−３３，３４，３５，３６，４６，４７−ヘキサメチル−４２−［２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ］−６５，６６−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４６），２６（４７）−テトラエン−４８，４９，５０，５１，５２−ペントン（Ｉ−９１）および（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３３Ｒ，３４Ｓ，３５Ｒ，３６Ｒ，３８Ｓ，４０Ｓ，４２Ｓ，４３Ｓ，４４Ｒ，４５Ｒ，５４Ｒ）−４４，５４−ジヒドロキシ−４３−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４５−メトキシ−３３，３４，３５，３６，４６，４７−ヘキサメチル−４２−［２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ］−６５，６６−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４６），２６（４７）−テトラエン−４８，４９，５０，５１，５２−ペントン（Ｉ−８５）および（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３３Ｒ，３４Ｓ，３５Ｒ，３６Ｒ，３８Ｓ，４０Ｓ，４２Ｒ，４３Ｓ，４４Ｒ，４５Ｒ，５４Ｒ）−４４，５４−ジヒドロキシ−４３−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４５−メトキシ−３３，３４，３５，３６，４６，４７−ヘキサメチル−４２−［２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ］−６５，６６−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４６），２６（４７）−テトラエン−４８，４９，５０，５１，５２−ペントンの合成：
【化２４０】
2021528396.tif 000294
合成スキーム：
【化２４１】
2021528396.tif 000295
手順および特徴付け：
ステップ１：２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］エタノールの合成：
【０４７１】
２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］エタノールは、実施例３７と同じであった。
ステップ２：（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３３Ｒ，３４Ｓ，３５Ｒ，３６Ｒ，３８Ｓ，４０Ｓ，４３Ｓ，４４Ｒ，４５Ｒ，５４Ｒ）−４４，５４−ジヒドロキシ−４３−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４５−メトキシ−３３，３４，３５，３６，４６，４７−ヘキサメチル−４２−［２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ］−６５，６６−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４６），２６（４７）−テトラエン−４８，４９，５０，５１，５２−ペントン（Ｉ−９１）の合成：
【０４７２】
ラパマイシン（０．５ｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液を−４０℃で脱気し、トリフルオロ酢酸（１．６７ｍＬ）を添加した。１０分間の撹拌後、２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］エタノール（０．２ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−４０℃でさらに４０分間撹拌し、次いで、氷冷ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ水溶液）に注ぎ、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝６５：３５）で精製し、（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３３Ｒ，３４Ｓ，３５Ｒ，３６Ｒ，３８Ｓ，４０Ｓ，４３Ｓ，４４Ｒ，４５Ｒ，５４Ｒ）−４４，５４−ジヒドロキシ−４３−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４５−メトキシ−３３，３４，３５，３６，４６，４７−ヘキサメチル−４２−［２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ］−６５，６６−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４６），２６（４７）−テトラエン−４８，４９，５０，５１，５２−ペントン（Ｉ−９１：８５ｍｇ、収率１５％）を白色固体として得た。ESI-MS  (EI+,  m/z):  1092.4  [M+Na]+.    1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  6.45  −  5.76  (m,  4H),  5.40  (ddd,  J  =  24.9,  15.2,  8.0  Hz,  2H),  5.25  −  4.99  (m,  2H),  4.57  −  4.01  (m,  3H),  3.98  −  3.45  (m,  7H),  3.43  −  2.99  (m,  11H),  2.95  −  2.37  (m,  6H),  2.26  (d,  J  =  13.9  Hz,  2H),  2.08  −  1.76  (m,  6H),  1.75-1.52  (m,  14  H)  1.48  −  1.10  (m,  10H),  1.07  −  0.74  (m,  18H),  0.60  (dd,  J  =  23.5,  12.0  Hz,  1H).
ステップ３：（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３３Ｒ，３４Ｓ，３５Ｒ，３６Ｒ，３８Ｓ，４０Ｓ，４２Ｒ，４３Ｓ，４４Ｒ，４５Ｒ，５４Ｒ）−４４，５４−ジヒドロキシ−４３−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４５−メトキシ−３３，３４，３５，３６，４６，４７−ヘキサメチル−４２−［２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ］−６５，６６−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４６），２６（４７）−テトラエン−４８，４９，５０，５１，５２−ペントン（Ｉ−１２６）の合成：
【０４７３】
１５９ｍｇの（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３３Ｒ，３４Ｓ，３５Ｒ，３６Ｒ，３８Ｓ，４０Ｓ，４３Ｓ，４４Ｒ，４５Ｒ，５４Ｒ）−４４，５４−ジヒドロキシ−４３−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４５−メトキシ−３３，３４，３５，３６，４６，４７−ヘキサメチル−４２−［２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ］−６５，６６−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４６），２６（４７）−テトラエン−４８，４９，５０，５１，５２−ペントンを分取キラルＨＰＬＣによって精製して、（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３３Ｒ，３４Ｓ，３５Ｒ，３６Ｒ，３８Ｓ，４０Ｓ，４２Ｓ，４３Ｓ，４４Ｒ，４５Ｒ，５４Ｒ）−４４，５４−ジヒドロキシ−４３−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４５−メトキシ−３３，３４，３５，３６，４６，４７−ヘキサメチル−４２−［２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ］−６５，６６−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４６），２６（４７）−テトラエン−４８，４９，５０，５１，５２−ペントン（Ｉ−１２５：４８．５ｍｇ、収率３０％）および（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３３Ｒ，３４Ｓ，３５Ｒ，３６Ｒ，３８Ｓ，４０Ｓ，４２Ｒ，４３Ｓ，４４Ｒ，４５Ｒ，５４Ｒ）−４４，５４−ジヒドロキシ−４３−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４５−メトキシ−３３，３４，３５，３６，４６，４７−ヘキサメチル−４２−［２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ］−６５，６６−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４６），２６（４７）−テトラエン−４８，４９，５０，５１，５２−ペントン（Ｉ−１２６：４３ｍｇ、収率２７％）を白色固体として得た。
【０４７４】
キラル分離法：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ
カラムサイズ：内径５．０ｃｍ×長さ２５ｃｍ
溶液の濃度：３．０ｍｇ／ｍｌ
注入：３ｍｌ
移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ＝７０／３０（Ｖ／Ｖ）
流量：３０ｍｌ／分
波長：ＵＶ２５４ｎｍ
温度：３５℃
[0501]                 I-125:    ESI-MS  (EI+,  m/z):  1092.4  [M+Na]+.    1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  6.36  −  6.13  (m,  2H),  6.06  (dd,  J  =  15.0,  10.0  Hz,  1H),  5.85  (dd,  J  =  29.4,  10.8  Hz,  1H),  5.49  −  5.37  (m,  1H),  5.33  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  5.20  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H),  5.08  (t,  J  =  11.7  Hz,  1H),  4.68  (s,  1H),  4.11  (d,  J  =  5.8  Hz,  1H),  3.94  −  3.64  (m,  7H),  3.63  −  3.46  (m,  5H),  3.42  −  3.18  (m,  12H),  2.93  −  2.79  (m,  2H),  2.71-2.43  (m,  4H),  2.27  (d,  J  =  11.8  Hz,  2H),  2.08-1.85  (m,  6H),  1.83  −  1.61  (m,  11H),  1.48  −  1.21  (m,  8H),  1.08  −  0.74  (m,  18H),  0.65  −  0.54  (m,  1H).
[0502]                 I-126:    ESI-MS  (EI+,  m/z):  1092.4  [M+Na]+.    1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  6.41  −  6.07  (m,  3H),  6.00  −  5.81  (m,  1H),  5.56  −  5.05  (m,  4H),  4.75  (s,  1H),  4.18  (d,  J  =  5.8  Hz,  1H),  3.98  −  3.52  (m,  11H),  3.50  −  3.22  (m,  12H),  2.95  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  2.77  −  2.50  (m,  4H),  2.38  −  2.16  (m,  2H),  2.12  −  1.83  (m,  5H),  1.69  (dd,  J  =  39.3,  11.0  Hz,  12H),  1.49  −  1.17  (m,  11H),  1.15  −  0.80  (m,  18H),  0.74  −  0.60  (m,  1H).
【０４７５】
（実施例３９）
（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｒ）−４５，５５−ジヒドロキシ−４４−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−４３−［２−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］エトキシ］−６６，６７−ジオキサ−５７−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４７），２６（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントン（Ｉ−８８）および（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４３Ｒ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｒ）−４５，５５−ジヒドロキシ−４４−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−４３−［２−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］エトキシ］−６６，６７−ジオキサ−５７−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４７），２６（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントン（Ｉ−８２）および（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４３Ｓ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｒ）−４５，５５−ジヒドロキシ−４４−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−４３−［２−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］エトキシ］−６６，６７−ジオキサ−５７−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４７），２６（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントン（Ｉ−８３）の合成：
【化２４２】
2021528396.tif 000296
合成スキーム：
【化２４３】
2021528396.tif 000297
手順および特徴付け：
ステップ１：Ｏ−［２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エチル］メチルスルファニルメタンチオエートの合成：
【０４７６】
磁気撹拌棒を備えた１０００ｍＬの２つ口丸底フラスコに、２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エタノール（１２ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）および塩化ベンジル（トリエチル）アンモニウム（１．０ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を投入した。水酸化ナトリウム（１４１ｍＬ）の５０％水溶液を、滴下漏斗を用いて添加した。混合物を１０分間撹拌した後、ＣＳ２（１４１ｍＬ、２．３４ｍｏｌ）、続いてヨードメタン（２２．０ｇ，１５４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加した。有機層を除去し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：３）によって精製して、Ｏ−［２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エチル］メチルスルファニルメタンチオエート（１６．８ｇ、収率９５％）を黄色油状物として得た。ESI-MS  (EI+,  m/z):  308.9  [M+Na]+.    1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.32  (dt,  J  =  18.3,  6.8  Hz,  5H),  4.74  −  4.62  (m,  2H),  4.50  (s,  2H),  3.85  −  3.72  (m,  2H),  3.60  (ddd,  J  =  8.7,  6.2,  3.6  Hz,  4H),  2.56  (s,  3H).
ステップ２：２−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］エトキシメチルベンゼンの合成：
【０４７７】
１，３−ジブロモ−５，５−ジメチル−イミダソリジン−２，４−ジオン（２９．９５ｇ、１０４．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中懸濁液に、（ＨＦ）９／Ｐｙ  ピリジニウムポリ（フッ化水素）（４９．３６ｍＬ、２０９．４９ｍｍｏｌ）およびＯ−［２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エチル］メチルスルファニルメタンチオエート（１０ｇ、３４．９２ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、混合物を−５０℃で２時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３とＮａＨＳＯ３の水溶液に注ぎ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２５：１）によって精製して粗生成物を得た。次いで、粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜５０：１〜４０：１）によってさらに精製して、２−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］エトキシメチルベンゼン（３．６ｇ、収率３９％）を無色液体として得た。ESI-MS  (EI+,  m/z):  287.1  [M+Na]+.    1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.37-7.22  (m,  5H),  4.57  (s,  2H),  4.10  (t,  J  =  4.8Hz,  2H),  3.75  (t,  J  =  4.8Hz,  2H),  3.72  −  3.62  (m,  4H).
ステップ３：２−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］エタノールの合成：
【０４７８】
２−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］エトキシメチルベンゼン（３．４ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（６０ｍＬ）中溶液にＰｄ／Ｃ（３．１３ｇ）を添加した。次いで、この混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で２０時間撹拌し、濾過し、濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝５０：１）で精製して２−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］エタノール（１．８７ｇ、収率８３％）を無色液体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  4.11  −  4.03  (m,  2H),  3.69  (dt,  J  =  4.4,  2.3  Hz,  4H),  3.61-3.54  (m,  2H),  2.75  (t,  J  =  5.9  Hz,  1H).    19F  NMR  (376  MHz,  CDCl3)  δ  -61.11  (s).
ステップ４：（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｒ）−４５，５５−ジヒドロキシ−４４−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−４３−［２−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］エトキシ］−６６，６７−ジオキサ−５７−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４７），２６（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントン（Ｉ−８８）の合成：
【０４７９】
エベロリムス（０．５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の脱気した溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（０．４５ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を０℃で、続いて２−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］エタノール（０．９１ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、Ｎ２下、０℃で０．５時間、次いで、２３℃で６時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ）。有機層を水（３０ｍＬ×２）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で室温で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝比率０％〜７０％）で精製して、（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｒ）−４５，５５−ジヒドロキシ−４４−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−４３−［２−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］エトキシ］−６６，６７−ジオキサ−５７−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４７），２６（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントン（Ｉ−８８：１４１ｍｇ、収率２４％）を白色固体として得た。ESI-MS  (EI+,  m/z):  1122.3  [M+Na]+.    1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  6.39-5.88  (m,  4H),  5.73-5.05  (m,  5H),  4.52-3.83(m,  5H),  3.70-3.50  (m,  6H),  3.43-3.21  (m,  8H),  3.12-2.93  (m,  4H),  2.80-2.44  (m,  4H),  2.31-2.16  (m,  4H),  2.05-1.59  (m,  20H),  1.43-1.34  (m,  4H),  1.21-1.09  (m,  6H),  1.01-0.78  (m,  17H),  0.62-0.51  (m,  1H).
ステップ５：（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４３Ｓ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｒ）−４５，５５−ジヒドロキシ−４４−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−４３−［２−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］エトキシ］−６６，６７−ジオキサ−５７−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４７），２６（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントン（Ｉ−８３）および（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４３Ｒ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｒ）−４５，５５−ジヒドロキシ−４４−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−４３−［２−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］エトキシ］−６６，６７−ジオキサ−５７−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４７），２６（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントン（Ｉ−８２）の合成：
【０４８０】
１３０ｍｇの（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｒ）−４５，５５−ジヒドロキシ−４４−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−４３−［２−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］エトキシ］−６６，６７−ジオキサ−５７−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４７），２６（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントンを分取キラルＨＰＬＣによって精製して、（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４３Ｒ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｒ）−４５，５５−ジヒドロキシ−４４−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−４３−［２−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］エトキシ］−６６，６７−ジオキサ−５７−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４７），２６（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントン（Ｉ−８２：１９ｍｇ、収率１４．６％）および（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４３Ｓ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｒ）−４５，５５−ジヒドロキシ−４４−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−４３−［２−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］エトキシ］−６６，６７−ジオキサ−５７−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４７），２６（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントン（Ｉ−８３：１２ｍｇ、収率９．２％）をいずれも白色固体として得た。
【０４８１】
キラル分析法：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（ＩＣ００ＣＥ−ＯＬ００２）
カラムサイズ：内径０．４６ｃｍ×長さ２５ｃｍ
注入：４０．０ｕｌ
移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ＝６０／４０（Ｖ／Ｖ）
流量：１．０ｍｌ／分
波長：ＵＶ２５４ｎｍ
温度：３５℃
ＨＰＬＣ装置：島津製作所製ＬＣ−２０ＡＴ  ＣＰ−ＨＰＬＣ−０７
[0510]                 I-82:    ESI-MS  (EI+,  m/z):  1122.4  [M+Na]+.    1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  6.43  −  5.83  (m,  4H),  5.57  −  5.13  (m,  5H),  4.31  −  4.04  (m,  3H),  3.91  −  3.53  (m,  11H),  3.49  −  3.00  (m,  19H),  2.76  −  2.52  (m,  3H),  2.25  (dd,  J  =  34.2,  26.6  Hz,  3H),  2.12  −  1.96  (m,  5H),  1.75  (dd,  J  =  35.2,  24.7  Hz,  8H),  1.52  −  1.34  (m,  8H),  1.15  −  0.79  (m,  18H),  0.72  (d,  J  =  12.1  Hz,  1H).
[0511]                 I-83:    ESI-MS  (EI+,  m/z):  1122.4  [M+Na]+.    1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  6.54  −  6.41  (m,  1H),  6.18  (tdd,  J  =  29.7,  22.4,  12.7  Hz,  3H),  5.82  −  5.68  (m,  1H),  5.46  −  5.30  (m,  2H),  5.19  (dd,  J  =  25.5,  20.6  Hz,  2H),  4.62  −  4.40  (m,  1H),  4.21  (d,  J  =  18.4  Hz,  1H),  3.94  (dd,  J  =  34.8,  4.5  Hz,  1H),  3.83  −  3.62  (m,  4H),  3.59  (d,  J  =  3.3  Hz,  1H),  3.50  −  2.95  (m,  13H),  2.62  (dt,  J  =  55.5,  38.6  Hz,  2H),  2.42  −  2.17  (m,  3H),  2.16  −  1.57  (m,  24H),  1.54  −  1.27  (m,  10H),  1.12  −  0.80  (m,  18H),  0.71  −  0.62  (m,  1H).
【０４８２】
（実施例４０）
（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｒ）−４５，５５−ジヒドロキシ−４４−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−４３−［２−［２−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ］−６７，６８−ジオキサ−５８−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４７），２６（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントン（Ｉ−８７）および（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４３Ｒ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｒ）−４５，５５−ジヒドロキシ−４４−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−４３−［２−［２−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ］−６７，６８−ジオキサ−５８−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４７），２６（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントン（Ｉ−７９）および（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４３Ｓ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｒ）−４５，５５−ジヒドロキシ−４４−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−４３−［２−［２−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ］−６７，６８−ジオキサ−５８−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４７），２６（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントン（Ｉ−８０）の合成：
【化２４４】
2021528396.tif 000298
【化２４５】
2021528396.tif 000299
合成スキーム：
【化２４６】
2021528396.tif 000300
手順および特徴付け：
ステップ１：２−［２−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエトキシ）エトキシ］エトキシメチルベンゼンの合成：
【０４８３】
窒素雰囲気下、トリフルオロメタンスルホン酸銀（１９．６４ｇ、７６．４４ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸リチウム（３．９７ｇ、２５．４８ｍｍｏｌ）、１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロホウ酸塩）（１８．０５ｇ、５０．９６ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（５．９２ｇ、１０１．９２ｍｍｏｌ）を混合した。次いで、２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エタノール（５ｇ、２５．４８ｍｍｏｌ）、トリメチル（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）シラン（１４．６９ｇ、７６．４４ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）、トリフルオロメチルベンゼン（２０ｍＬ）および２−フルオロピリジン（７．４２ｇ、７６．４４ｍｍｏｌ）を、この順番でＮ２雰囲気下で添加した。反応混合物を、Ｎ２雰囲気下、３０℃で６０時間撹拌し、次いで、シリカのプラグを通して濾過した（ＥｔＯＡｃで溶出）。濾液を収集し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２５：１）によって精製して、２−［２−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエトキシ）エトキシ］エトキシメチルベンゼン（２．５ｇ、収率３１％）を薄黄色液体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.36  −  7.24  (m,  5H),  4.56  (s,  2H),  4.17  −  4.11  (m,  2H),  3.76  −  3.72  (m,  2H),  3.71  −  3.65  (m,  2H),  3.65  −  3.60  (m,  2H).
19F  NMR  (376  MHz,  CDCl3)  δ  -90.77  (s),  -86.02  (s).
ステップ２：２−［２−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエトキシ）エトキシ］エタノールの合成：
【０４８４】
２−［２−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエトキシ）エトキシ］エトキシメチルベンゼン（０．７５７ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．５８ｇ）を添加した。混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で２０時間撹拌し、次いで、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝５０：１）で精製して、２−［２−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエトキシ）エトキシ］エタノール（０．５ｇ、収率９３％）を無色液体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  4.13  −  4.06  (m,  2H),  3.69  (dd,  J  =  5.4,  4.1  Hz,  4H),  3.54  (dd,  J  =  5.2,  3.9  Hz,  2H),  2.47  (s,  1H).    19F  NMR  (376  MHz,  CDCl3)  δ  -86.21  (d,  J  =  1.2  Hz),  -90.98  (d,  J  =  1.2  Hz).
ステップ３：（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｒ）−４５，５５−ジヒドロキシ−４４−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−４３−［２−［２−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ］−６７，６８−ジオキサ−５８−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４７），２６（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントン（Ｉ−８７）の合成：
【０４８５】
エベロリムス（０．５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（０．４５ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を０℃で、続いて２−［２−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエトキシ）エトキシ］エタノール（０．５８ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、Ｎ２下、０℃で０．５時間、次いで、２２℃で６時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ）。有機層を水（３０ｍＬ×２）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で室温で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝比率０％〜７０％）で精製して、（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｒ）−４５，５５−ジヒドロキシ−４４−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−４３−［２−［２−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ］−６７，６８−ジオキサ−５８−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４７），２６（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントン（Ｉ−８７：４０ｍｇ、収率７％）を白色固体として得た。ESI-MS  (EI+,  m/z):  1172.3  [M+Na]+.    1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  6.45-5.95  (m,  4H),  5.79-5.13  (m,  5H),  4.59-4.17  (m,  3H),  3.98-3.59  (m,  8H),  3.50-3.28  (m,  10H),  3.20-3.00  (m,  5H),  2.89-2.49  (m,  4H),  2.37-2.22  (m,  4H),  2.10-1.61  (m,  20H),  1.51-1.23  (m,  8H),  1.06-0.85  (m,  16H),  0.71-0.63  (m,  1H).
ステップ４：（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４３Ｓ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｒ）−４５，５５−ジヒドロキシ−４４−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−４３−［２−［２−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ］−６７，６８−ジオキサ−５８−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４７），２６（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントン（Ｉ−８０）および（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４３Ｒ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｒ）−４５，５５−ジヒドロキシ−４４−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−４３−［２−［２−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ］−６７，６８−ジオキサ−５８−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４７），２６（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントン（Ｉ−７９）の合成：
【０４８６】
９５ｍｇの（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｒ）−４５，５５−ジヒドロキシ−４４−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−４３−［２−［２−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ］−６７，６８−ジオキサ−５８−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４７），２６（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントンをキラル分離に供して、（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４３Ｓ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｒ）−４５，５５−ジヒドロキシ−４４−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−４３−［２−［２−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ］−６７，６８−ジオキサ−５８−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４７），２６（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントン（Ｉ−８０：７．２ｍｇ、収率７．５％）および（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４３Ｒ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｒ）−４５，５５−ジヒドロキシ−４４−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−４３−［２−［２−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ］−６７，６８−ジオキサ−５８−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４７），２６（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントン（Ｉ−７９：５．１ｍｇ、収率５．３％）を白色固体として得た。
【０４８７】
キラル分離法：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ
カラムサイズ：内径５．０ｃｍ×長さ２５ｃｍ
溶液の濃度：０．７９ｍｇ／ｍｌ
注入：５ｍｌ
移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ＝７０／３０（Ｖ／Ｖ）
流量：３０ｍｌ／分
波長：ＵＶ２５４ｎｍ
温度：３５℃
[0518]                 I-80:    ESI-MS  (EI+,  m/z):  1150.3  [M+H]+.    1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  6.42  −  5.80  (m,  4H),  5.58  −  5.05  (m,  5H),  4.74  (s,  1H),  4.24  −  4.08  (m,  3H),  3.92  −  3.51  (m,  10H),  3.48  −  3.24  (m,  12H),  3.13  (ddd,  J  =  24.2,  17.1,  11.3  Hz,  3H),  2.64  (ddd,  J  =  23.4,  16.8,  6.0  Hz,  3H),  2.42  −  2.15  (m,  3H),  2.14  −  1.88  (m,  6H),  1.84  −  1.64  (m,  14H),  1.54  −  1.39  (m,  5H),  1.17  −  0.81  (m,  18H),  0.71  (dd,  J  =  23.8,  12.1  Hz,  1H).
[0519]                 I-79:    ESI-MS  (EI+,  m/z):  1172.3  [M+Na]+.    1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  6.42  −  5.90  (m,  4H),  5.54  −  5.03  (m,  6H),  4.31  −  3.96  (m,  5H),  3.88  −  3.01  (m,  22H),  2.94  −  2.37  (m,  5H),  2.39  −  1.94  (m,  7H),  1.68  (dd,  J  =  28.2,  19.2  Hz,  8H),  1.52  −  1.31  (m,  6H),  1.14  −  1.00  (m,  6H),  0.97  −  0.62  (m,  19H).
【０４８８】
（実施例４１）
（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４３Ｓ，４６Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５７Ｒ）−４７，５７−ジヒドロキシ−４５−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］−４６−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４８−メトキシ−３６，３７，３８，３９，４９，５０−ヘキサメチル−６８，６９−ジオキサ−５８−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４９），２６（５０）−テトラエン−５１，５２，５３，５４，５５−ペントン（Ｉ−７６）および（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４３Ｓ，４５Ｓ，４６Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５７Ｒ）−４７，５７−ジヒドロキシ−４５−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］−４６−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４８−メトキシ−３６，３７，３８，３９，４９，５０−ヘキサメチル−６８，６９−ジオキサ−５８−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４９），２６（５０）−テトラエン−５１，５２，５３，５４，５５−ペントン（Ｉ−６６）および（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４３Ｓ，４５Ｓ，４６Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５７Ｒ）−４７，５７−ジヒドロキシ−４５−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］−４６−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４８−メトキシ−３６，３７，３８，３９，４９，５０−ヘキサメチル−６８，６９−ジオキサ−５８−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４９），２６（５０）−テトラエン−５１，５２，５３，５４，５５−ペントン（Ｉ−６７）の合成：
【化２４７】
2021528396.tif 000301
合成スキーム：
【化２４８】
2021528396.tif 000302
手順および特徴付け：
ステップ１：２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチルトリフルオロメタンスルホン酸塩の合成：
【０４８９】
２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエタノール（４．３ｇ、１４．３１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．７７ｇ、２１．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中溶液をＮ２下で０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（４．４４ｇ、１５．７４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ×３）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチルトリフルオロメタンスルホン酸塩（６．１９ｇ、収率９９％）を褐色油状物として得た。これを、さらに精製することなく次のステップに使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.66  (dd,  J  =  7.9,  1.5  Hz,  4H),  7.45-7.38  (m,  6H),  4.56  (t,  J  =  4.4Hz,  2H),  3.91  (t,  J  =  4.4Hz,  2H).
ステップ２：（３５Ｅ，３７Ｅ，３９Ｅ，４０Ｅ，４８Ｒ，４９Ｓ，５０Ｒ，５１Ｒ，５３Ｓ，５５Ｓ，５７Ｓ，５８Ｓ，５９Ｒ，６０Ｒ，６９Ｒ）−５８−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエトキシ］エトキシ］−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−５９，６９−ジヒドロキシ−５７，６０−ジメトキシ−４８，４９，５０，５１，６１，６２−ヘキサメチル−７９，８０−ジオキサ−７１−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−３５，３７，３９（６１），４０（６２）−テトラエン−６３，６４，６５，６６，６７−ペントンの合成：
【０４９０】
エベロリムス（１．５ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチルトリフルオロメタンスルホン酸塩およびＤＩＰＥＡ（３．２７ｍＬ、１８．７８ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中溶液を４５℃で１８時間撹拌した。次いで、混合物を氷冷飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）に注ぎ、氷水で２回（６０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜２：１、その後ＰＥ：アセトン＝４：１）によって精製して、（３５Ｅ，３７Ｅ，３９Ｅ，４０Ｅ，４８Ｒ，４９Ｓ，５０Ｒ，５１Ｒ，５３Ｓ，５５Ｓ，５７Ｓ，５８Ｓ，５９Ｒ，６０Ｒ，６９Ｒ）−５８−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエトキシ］エトキシ］−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−５９，６９−ジヒドロキシ−５７，６０−ジメトキシ−４８，４９，５０，５１，６１，６２−ヘキサメチル−７９，８０−ジオキサ−７１−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−３５，３７，３９（６１），４０（６２）−テトラエン−６３，６４，６５，６６，６７−ペントン（１．１５ｇ、収率５９％）を褐色固体として得た。ESI-MS  (EI+,  m/z):  1263.4  [M+Na]+.    1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.62-7.60  (m,  4H),  7.35-7.28  (m,  6H),  6.35-5.80  (m,  4H),  5.51-5.09  (m,  4H),  4.75  (s,  1H),  4.37-4.02  (m,  2H),  3.87-3.49  (m,  11H),  3.37-3.26  (m,  8H),  3.10-2.96  (m,  5H),  2.76-2.48  (m,  3H),  2.28-2.21  (m,  2H),  1.98-1.90  (m,  3H),  1.67-1.39  (m,  18H),  1.26-1.08  (m,  7H),  1.04-0.76  (m,  26H),  0.64  (q,  J  =  11.2Hz,  1H).
ステップ３：（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３３Ｒ，３４Ｓ，３５Ｒ，３６Ｒ，３８Ｓ，４０Ｓ，４２Ｓ，４３Ｓ，４４Ｒ，４５Ｒ，５４Ｒ）−４４，５４−ジヒドロキシ−４３−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４２，４５−ジメトキシ−３３，３４，３５，３６，４６，４７−ヘキサメチル−６４，６５−ジオキサ−５５−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２２，２４，２６（４６），２７（４７）−テトラエン−４８，４９，５０，５１，５２−ペントンの合成：
【０４９１】
（３５Ｅ，３７Ｅ，３９Ｅ，４０Ｅ，４８Ｒ，４９Ｓ，５０Ｒ，５１Ｒ，５３Ｓ，５５Ｓ，５７Ｓ，５８Ｓ，５９Ｒ，６０Ｒ，６９Ｒ）−５８−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエトキシ］エトキシ］−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−５９，６９−ジヒドロキシ−５７，６０−ジメトキシ−４８，４９，５０，５１，６１，６２−ヘキサメチル−７９，８０−ジオキサ−７１−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−３５，３７，３９（６１），４０（６２）−テトラエン−６３，６４，６５，６６，６７−ペントン（１．１５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。ピリジニウムヒドロフルオリド（０．４３７ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ１０になるまで飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液、４０ｍＬ×２）で洗浄し、次いで、中性になるまで水、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：アセトン＝４：１〜２：１）によって精製して、（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３３Ｒ，３４Ｓ，３５Ｒ，３６Ｒ，３８Ｓ，４０Ｓ，４２Ｓ，４３Ｓ，４４Ｒ，４５Ｒ，５４Ｒ）−４４，５４−ジヒドロキシ−４３−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４２，４５−ジメトキシ−３３，３４，３５，３６，４６，４７−ヘキサメチル−６４，６５−ジオキサ−５５−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２２，２４，２６（４６），２７（４７）−テトラエン−４８，４９，５０，５１，５２−ペントン（６８０ｍｇ、収率７３％）を白色固体として得た。ESI-MS  (EI+,  m/z):  1024.3  [M+Na]+.    1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  6.35-5.80  (m,  4H),  5.51-5.09  (m,  4H),  4.75  (s,  1H),  4.37-4.02  (m,  2H),  3.87-3.49  (m,  11H),  3.37-3.26  (m,  8H),  3.10-2.96  (m,  5H),  2.76-2.48  (m,  3H),  2.28-2.21  (m,  2H),  1.98-1.90  (m,  3H),  1.67-1.39  (m,  18H),  1.26-1.08  (m,  7H),  1.04-0.76  (m,  17H),  0.64  (q,  J  =  11.2Hz,  1H).
ステップ４：（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４３Ｓ，４６Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５７Ｒ）−４７，５７−ジヒドロキシ−４５−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］−４６−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４８−メトキシ−３６，３７，３８，３９，４９，５０−ヘキサメチル−６８，６９−ジオキサ−５８−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４９），２６（５０）−テトラエン−５１，５２，５３，５４，５５−ペントン（Ｉ−７６）の合成：
【０４９２】
０℃、Ｎ２下の（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３３Ｒ，３４Ｓ，３５Ｒ，３６Ｒ，３８Ｓ，４０Ｓ，４２Ｓ，４３Ｓ，４４Ｒ，４５Ｒ，５４Ｒ）−４４，５４−ジヒドロキシ−４３−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４２，４５−ジメトキシ−３３，３４，３５，３６，４６，４７−ヘキサメチル−６４，６５−ジオキサ−５５−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２２，２４，２６（４６），２７（４７）−テトラエン−４８，４９，５０，５１，５２−ペントン（０．６５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ（０．５６ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、続いて２−（２−ヒドロキシエトキシ）エタノール（１．３８ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で１０分間、次いで、２０℃で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ）。有機層を水（３０ｍＬ×２）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で室温で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０％〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いで、ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝９５：５〜９０：１０まで）によって精製し、次いで逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝５０：５０）で精製して、（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４３Ｓ，４６Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５７Ｒ）−４７，５７−ジヒドロキシ−４５−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］−４６−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４８−メトキシ−３６，３７，３８，３９，４９，５０−ヘキサメチル−６８，６９−ジオキサ−５８−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４９），２６（５０）−テトラエン−５１，５２，５３，５４，５５−ペントン（Ｉ−７６：１４０ｍｇ、収率２０％）を白色固体として得た。ESI-MS  (EI+,  m/z):  1098.5  [M+Na]+.    1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  6.31-5.80  (m,  4H),  5.46-4.74(m,  5H),  4.21-4.11  (m,  2H),  3.68-3.56  (m,  18H),  3.4-3.14  (m,  12H),  3.03-2.97  (m,  2H),  2.68-2.39  (m,  5H),  2.28-2.25  (d,  2H),  1.73-1.55  (m,  18H),  1.40-1.14  (m,  8H),  1.03-0.79  (m,  16H),  0.64  (q,  J  =  11.2Hz,  1H).
ステップ５：（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４３Ｓ，４５Ｓ，４６Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５７Ｒ）−４７，５７−ジヒドロキシ−４５−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］−４６−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４８−メトキシ−３６，３７，３８，３９，４９，５０−ヘキサメチル−６８，６９−ジオキサ−５８−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４９），２６（５０）−テトラエン−５１，５２，５３，５４，５５−ペントン（Ｉ−６７）および（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４３Ｓ，４５Ｓ，４６Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５７Ｒ）−４７，５７−ジヒドロキシ−４５−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］−４６−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４８−メトキシ−３６，３７，３８，３９，４９，５０−ヘキサメチル−６８，６９−ジオキサ−５８−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４９），２６（５０）−テトラエン−５１，５２，５３，５４，５５−ペントン（Ｉ−６６）の合成：
【０４９３】
１４０ｍｇの（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４３Ｓ，４６Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５７Ｒ）−４７，５７−ジヒドロキシ−４５−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］−４６−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４８−メトキシ−３６，３７，３８，３９，４９，５０−ヘキサメチル−６８，６９−ジオキサ−５８−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４９），２６（５０）−テトラエン−５１，５２，５３，５４，５５−ペントンを分取キラルＨＰＬＣによって精製し、得られたエピマーをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝３：３：１：１）によって再精製して、（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４３Ｓ，４５Ｓ，４６Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５７Ｒ）−４７，５７−ジヒドロキシ−４５−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］−４６−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４８−メトキシ−３６，３７，３８，３９，４９，５０−ヘキサメチル−６８，６９−ジオキサ−５８−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４９），２６（５０）−テトラエン−５１，５２，５３，５４，５５−ペントン（Ｉ−６７：２５．３ｍｇ、収率１８．１％）および（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３６Ｒ，３７Ｓ，３８Ｒ，３９Ｒ，４１Ｓ，４３Ｓ，４５Ｓ，４６Ｓ，４７Ｒ，４８Ｒ，５７Ｒ）−４７，５７−ジヒドロキシ−４５−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］−４６−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４８−メトキシ−３６，３７，３８，３９，４９，５０−ヘキサメチル−６８，６９−ジオキサ−５８−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４９），２６（５０）−テトラエン−５１，５２，５３，５４，５５−ペントン（Ｉ−６６：３４ｍｇ、収率２４．３％）をいずれも白色固体として得た。
【０４９４】
キラル分析法：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（ＩＣ００ＣＤ−ＯＬ００２）
カラムサイズ：内径０．４６ｃｍＩ×長さ２５ｃｍ
注入：１００．０ｕｌ
移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ＝６０／４０（Ｖ／Ｖ）
流量：１．０ｍｌ／分
波長：ＵＶ２５４ｎｍ
温度：３５℃
ＨＰＬＣ装置：島津製作所製ＬＣ−２０ＡＤ  ＣＰ−ＨＰＬＣ−０８
[0527]                 I-67:    ESI-MS  (EI+,  m/z):  1098.4  [M+Na]+.    1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  6.49  −  6.19  (m,  2H),  6.13  (dd,  J  =  15.0,  9.8  Hz,  1H),  5.94  (dd,  J  =  24.3,  10.5  Hz,  1H),  5.58  −  5.45  (m,  1H),  5.41  (d,  J  =  9.8  Hz,  1H),  5.37  −  5.24  (m,  1H),  5.13  (t,  J  =  10.8  Hz,  1H),  4.80  (s,  1H),  4.19  (t,  J  =  8.7  Hz,  1H),  3.92  −  3.52  (m,  16H),  3.51  −  3.25  (m,  11H),  3.25  −  2.99  (m,  3H),  2.72  (dd,  J  =  16.9,  5.6  Hz,  2H),  2.57  (dd,  J  =  16.8,  6.3  Hz,  1H),  2.39  −  2.18  (m,  2H),  1.95  (ddd,  J  =  29.6,  22.0,  10.2  Hz,  6H),  1.83  −  1.40  (m,  15H),  1.37  −  1.16  (m,  8H),  1.15  −  0.82  (m,  18H),  0.71  (dd,  J  =  24.0,  12.0  Hz,  1H).
[0528]                 I-66:    ESI-MS  (EI+,  m/z):  1098.4  [M+Na]+.    1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  6.45  −  5.92  (m,  4H),  5.52  −  4.75  (m,  5H),  4.31  −  3.92  (m,  3H),  3.88  −  3.54  (m,  16H),  3.51  −  3.13  (m,  13H),  3.07  (s,  2H),  2.87  −  2.42  (m,  4H),  2.38  −  1.55  (m,  12H),  1.51  −  1.29  (m,  15H),  1.13  −  0.72  (m,  18H),  0.69  −  0.58  (m,  1H).
（実施例４２）
（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４３Ｓ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｒ）−４３−ヘキソキシ−４５，５５−ジヒドロキシ−４４−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−６５，６６−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２２，２４，２６（４７），２７（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントン（Ｉ−１０３）の合成：
【化２４９】
2021528396.tif 000303
合成スキーム：
【化２５０】
2021528396.tif 000304
手順および特徴付け：
ステップ１：（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４３Ｓ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｒ）−４３−ヘキソキシ−４５，５５−ジヒドロキシ−４４−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−６５，６６−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２２，２４，２６（４７），２７（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントン（Ｉ−１０３）の合成：
【０４９５】
ラパマイシン（０．５ｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）およびヘキサン−１−オール（５６ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（０．５２ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られた溶液をＮ２下、２０℃で２時間撹拌し、次いで、混合物を氷冷ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ）。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝７８：２２）によって精製して、（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４３Ｓ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｒ）−４３−ヘキソキシ−４５，５５−ジヒドロキシ−４４−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−６５，６６−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２２，２４，２６（４７），２７（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントン（Ｉ−１０３：７２ｍｇ、収率１３％）を白色固体として得た。ESI-MS  (EI+,  m/z):  1006.0  [M+Na]+.  1H  NMR(500  MHz,  CDCl3)  δ  6.44  −  5.85  (m,  4H),  5.60  −  5.07  (m,  4H),  4.77  (s,  1H),  4.29  −  3.98  (m,  2H),  3.76  −  3.67  (m,  1H),  3.46  −  3.28  (m,  10H),  3.23  −  3.03  (m,  2H),  3.02  −  2.77  (m,  2H),  2.69  (m,  3H),  2.36  (d,  J  =  32.6  Hz,  2H),  2.17  −  1.90  (m,  4H),  1.66  −  1.44  (m,  22H),  1.35  −  1.21  (m,  11H),  1.17  −  0.84  (m,  22H),  0.72-0.65  (m,  1H).
【０４９６】
（実施例４３）
（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，４４Ｒ，４５Ｓ，４６Ｒ，４７Ｒ，４９Ｓ，５１Ｓ，５４Ｓ，５５Ｒ，５６Ｒ，６５Ｒ）−５５，６５−ジヒドロキシ−５３−［２−［２−［２−［２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］−５４−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−５６−メトキシ−４４，４５，４６，４７，５７，５８−ヘキサメチル−７６，７７−ジオキサ−６６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（５７），２６（５８）−テトラエン−５９，６０，６１，６２，６３−ペントン（Ｉ−９９）の合成：
【化２５１】
2021528396.tif 000305
合成スキーム：
【化２５２】
2021528396.tif 000306
手順および特徴付け：
ステップ１：（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，４４Ｒ，４５Ｓ，４６Ｒ，４７Ｒ，４９Ｓ，５１Ｓ，５４Ｓ，５５Ｒ，５６Ｒ，６５Ｒ）−５５，６５−ジヒドロキシ−５３−［２−［２−［２−［２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］−５４−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−５６−メトキシ−４４，４５，４６，４７，５７，５８−ヘキサメチル−７６，７７−ジオキサ−６６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（５７），２６（５８）−テトラエン−５９，６０，６１，６２，６３−ペントン（Ｉ−９９）の合成：
【０４９７】
エベロリムス（０．５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および２−［２−［２−［２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エタノール（３．４１ｇ、１０．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（０．５２ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られた混合物をＮ２下、２２℃で１８時間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（６０ｍＬ×３）。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝７０：３０）で精製して、（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，４４Ｒ，４５Ｓ，４６Ｒ，４７Ｒ，４９Ｓ，５１Ｓ，５４Ｓ，５５Ｒ，５６Ｒ，６５Ｒ）−５５，６５−ジヒドロキシ−５３−［２−［２−［２−［２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］−５４−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−５６−メトキシ−４４，４５，４６，４７，５７，５８−ヘキサメチル−７６，７７−ジオキサ−６６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（５７），２６（５８）−テトラエン−５９，６０，６１，６２，６３−ペントン（Ｉ−９９：９３ｍｇ、収率１４％）を白色固体として得た。ESI-MS  (EI+,  m/z):  1274.9  [M+Na]+.    1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  6.42  −  5.82  (m,  4H),  5.64  −  5.06  (m,  4H),  4.81  (s,  1H),  4.30  −  4.08  (m,  1H),  3.81  −  3.53  (m,  35H),  3.46  −  3.26  (m,  12H),  3.22  −  3.05  (m,  4H),  2.76  −  2.65  (m,  2H),  2.39  −  2.22  (m,  2H),  2.14  −  1.97  (m,  3H),  1.75  −  1.55  (m,  13H),  1.52  −  1.39  (m,  4H),  1.30  −  1.13  (m,  6H),  1.08  −  0.82  (m,  17H),  0.76  −  0.65  (m,  1H).
【０４９８】
（実施例４４）
（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，４６Ｒ，４７Ｓ，４８Ｒ，４９Ｒ，５１Ｓ，５３Ｓ，５６Ｓ，５７Ｒ，５８Ｒ，６７Ｒ）−５７，６７−ジヒドロキシ−５５−［２−［２−［２−［２−［２−［２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］−５６−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−５８−メトキシ−４６，４７，４８，４９，５９，６０−ヘキサメチル−７８，７９−ジオキサ−６８−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（５９），２６（６０）−テトラエン−６１，６２，６３，６４，６５−ペントン（Ｉ−９７）の合成：
【化２５３】
2021528396.tif 000307
合成スキーム：
【化２５４】
2021528396.tif 000308
手順および特徴付け：
ステップ１：（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，４６Ｒ，４７Ｓ，４８Ｒ，４９Ｒ，５１Ｓ，５３Ｓ，５６Ｓ，５７Ｒ，５８Ｒ，６７Ｒ）−５７，６７−ジヒドロキシ−５５−［２−［２−［２−［２−［２−［２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］−５６−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−５８−メトキシ−４６，４７，４８，４９，５９，６０−ヘキサメチル−７８，７９−ジオキサ−６８−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（５９），２６（６０）−テトラエン−６１，６２，６３，６４，６５−ペントン（Ｉ−９７）の合成：
【０４９９】
ラパマイシン（０．５ｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、４−メチルベンゼンスルホン酸（０．４７ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）およびノナエチレングリコール（２．２７ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）を１０℃で添加した。反応物をＮ２下、３０℃で１８時間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（６０ｍＬ×３）。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝６３：３７）で精製し、（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，４６Ｒ，４７Ｓ，４８Ｒ，４９Ｒ，５１Ｓ，５３Ｓ，５６Ｓ，５７Ｒ，５８Ｒ，６７Ｒ）−５７，６７−ジヒドロキシ−５５−［２−［２−［２−［２−［２−［２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］−５６−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−５８−メトキシ−４６，４７，４８，４９，５９，６０−ヘキサメチル−７８，７９−ジオキサ−６８−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（５９），２６（６０）−テトラエン−６１，６２，６３，６４，６５−ペントン（Ｉ−９７：１１１ｍｇ、収率１６％）を白色固体として得た。ESI-MS  (EI+,  m/z):  1318.9  [M+Na]+.    1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  6.50  −  5.79  (m,  4H),  5.64  −  5.06  (m,  4H),  4.89  (d,  J  =  53.5  Hz,  1H),  4.51  −  3.94  (m,  2H),  3.75  −  3.18  (m,  46H),  3.02  −  2.86  (m,  2H),  2.82  −  2.61  (m,  3H),  2.39  −  2.18  (m,  2H),  2.20  −  1.91  (m,  6H),  1.78  −  1.54  (m,  16H),  1.51  −  1.19  (m,  11H),  1.09  −  0.82  (m,  17H),  0.74  −  0.62  (m,  1H).
【０５００】
（実施例４５）
（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，５０Ｒ，５１Ｓ，５２Ｒ，５３Ｒ，５５Ｓ，５７Ｓ，６０Ｓ，６１Ｒ，６２Ｒ，７１Ｒ）−６１，７１−ジヒドロキシ−５９−［２−［２−［２−［２−［２−［２−［２−［２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］−６０−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−６２−メトキシ−５０，５１，５２，５３，６３，６４−ヘキサメチル−８２，８３−ジオキサ−７２−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（６３），２６（６４）−テトラエン−６５，６６，６７，６８，６９−ペントン（Ｉ−９６）の合成：
【化２５５】
2021528396.tif 000309
合成スキーム：
【化２５６】
2021528396.tif 000310
手順および特徴付け：
ステップ１：（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，５０Ｒ，５１Ｓ，５２Ｒ，５３Ｒ，５５Ｓ，５７Ｓ，６０Ｓ，６１Ｒ，６２Ｒ，７１Ｒ）−６１，７１−ジヒドロキシ−５９−［２−［２−［２−［２−［２−［２−［２−［２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］−６０−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−６２−メトキシ−５０，５１，５２，５３，６３，６４−ヘキサメチル−８２，８３−ジオキサ−７２−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（６３），２６（６４）−テトラエン−６５，６６，６７，６８，６９−ペントン（Ｉ−９６）の合成：
【０５０１】
ラパマイシン（０．２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホン酸（０．１９ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液に、２−［２−［２−［２−［２−［２−［２−［２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エタノール（１．１０ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を２０℃で２時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（４０ｍＬ×３）。合わせた有機層を水（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝５１：４９）で精製して、（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，５０Ｒ，５１Ｓ，５２Ｒ，５３Ｒ，５５Ｓ，５７Ｓ，６０Ｓ，６１Ｒ，６２Ｒ，７１Ｒ）−６１，７１−ジヒドロキシ−５９−［２−［２−［２−［２−［２−［２−［２−［２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］−６０−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−６２−メトキシ−５０，５１，５２，５３，６３，６４−ヘキサメチル−８２，８３−ジオキサ−７２−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（６３），２６（６４）−テトラエン−６５，６６，６７，６８，６９−ペントン（Ｉ−９６：６１ｍｇ、収率２０％）を無色油状物として得た。ESI-MS  (EI+,  m/z):  1408.0  [M+Na]+.    1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  6.41  −  5.84  (m,  4H),  5.61  −  5.08  (m,  4H),  4.79  (s,  1H),  4.32  −  4.05  (m,  1H),  3.89  −  3.46  (m,  44H),  3.46  −  3.16  (m,  12H),  2.98  −  2.50  (m,  7H),  2.32  (s,  2H),  2.15  −  1.89  (m,  4H),  1.82  −  1.68  (m,  8H),  1.56  −  1.16  (m,  14H),  1.12  −  0.82  (m,  18H),  0.74  −  0.56  (m,  1H).
【０５０２】
（実施例４６）
（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３３Ｒ，３４Ｓ，３５Ｒ，３６Ｒ，３８Ｓ，４０Ｓ，４３Ｓ，４４Ｒ，４５Ｒ，５４Ｒ）−４４，５４−ジヒドロキシ−４３−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４５−メトキシ−３３，３４，３５，３６，４６，４７−ヘキサメチル−４２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］−６５，６６−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４６），２６（４７）−テトラエン−４８，４９，５０，５１，５２−ペントン（Ｉ−７７）および（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３３Ｒ，３４Ｓ，３５Ｒ，３６Ｒ，３８Ｓ，４０Ｓ，４２Ｓ，４３Ｓ，４４Ｒ，４５Ｒ，５４Ｒ）−４４，５４−ジヒドロキシ−４３−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４５−メトキシ−３３，３４，３５，３６，４６，４７−ヘキサメチル−４２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］−６５，６６−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４６），２６（４７）−テトラエン−４８，４９，５０，５１，５２−ペントンおよび（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３３Ｒ，３４Ｓ，３５Ｒ，３６Ｒ，３８Ｓ，４０Ｓ，４２Ｓ，４３Ｒ，４４Ｒ，４５Ｒ，５４Ｒ）−４４，５４−ジヒドロキシ−４３−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４５−メトキシ−３３，３４，３５，３６，４６，４７−ヘキサメチル−４２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］−６５，６６−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４６），２６（４７）−テトラエン−４８，４９，５０，５１，５２−ペントンの合成：
【化２５７】
2021528396.tif 000311
【化２５８】
2021528396.tif 000312
合成スキーム：
【化２５９】
2021528396.tif 000313
手順および特徴付け：
ステップ１：（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３３Ｒ，３４Ｓ，３５Ｒ，３６Ｒ，３８Ｓ，４０Ｓ，４３Ｓ，４４Ｒ，４５Ｒ，５４Ｒ）−４４，５４−ジヒドロキシ−４３−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４５−メトキシ−３３，３４，３５，３６，４６，４７−ヘキサメチル−４２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］−６５，６６−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４６），２６（４７）−テトラエン−４８，４９，５０，５１，５２−ペントン（Ｉ−７７）の合成：
【０５０３】
ラパマイシン（０．３ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）および２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エタノール（０．９ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、ｐ−ＴｓＯＨ（０．２７ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＮ２下、３５℃で５時間撹拌し、次いで、氷冷ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（４０ｍＬ×３）。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝５７：４３）によって精製して、（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３３Ｒ，３４Ｓ，３５Ｒ，３６Ｒ，３８Ｓ，４０Ｓ，４３Ｓ，４４Ｒ，４５Ｒ，５４Ｒ）−４４，５４−ジヒドロキシ−４３−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４５−メトキシ−３３，３４，３５，３６，４６，４７−ヘキサメチル−４２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］−６５，６６−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４６），２６（４７）−テトラエン−４８，４９，５０，５１，５２−ペントン（Ｉ−７７：０．０６３ｇ、収率１９％）を白色固体として得た。ESI-MS  (EI+,  m/z):  1092.3  [M+Na]+.    1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  6.55  −  5.88  (m,  4H),  5.72  −  5.03  (m,  4H),  4.78  (s,  1H),  4.63  −  4.34  (m,  1H),  4.32  −  4.09  (m,  1H),  4.00  −  2.81  (m,  21H),  2.77  −  2.43  (m,  3H),  2.41  −  2.17  (m,  2H),  2.18  −  1.93  (m,  3H),  1.93  −  1.54  (m,  18H),  1.54  −  1.14  (m,  10H),  1.13  −  0.79  (m,  16H),  0.78  −  0.63  (m,  1H).
ステップ２：（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３３Ｒ，３４Ｓ，３５Ｒ，３６Ｒ，３８Ｓ，４０Ｓ，４２Ｓ，４３Ｓ，４４Ｒ，４５Ｒ，５４Ｒ）−４４，５４−ジヒドロキシ−４３−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４５−メトキシ−３３，３４，３５，３６，４６，４７−ヘキサメチル−４２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］−６５，６６−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４６），２６（４７）−テトラエン−４８，４９，５０，５１，５２−ペントン（Ｉ−７１）および（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３３Ｒ，３４Ｓ，３５Ｒ，３６Ｒ，３８Ｓ，４０Ｓ，４２Ｓ，４３Ｒ，４４Ｒ，４５Ｒ，５４Ｒ）−４４，５４−ジヒドロキシ−４３−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４５−メトキシ−３３，３４，３５，３６，４６，４７−ヘキサメチル−４２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］−６５，６６−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４６），２６（４７）−テトラエン−４８，４９，５０，５１，５２−ペントン（Ｉ−７０）の合成：
【０５０４】
１００ｍｇの（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３３Ｒ，３４Ｓ，３５Ｒ，３６Ｒ，３８Ｓ，４０Ｓ，４３Ｓ，４４Ｒ，４５Ｒ，５４Ｒ）−４４，５４−ジヒドロキシ−４３−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４５−メトキシ−３３，３４，３５，３６，４６，４７−ヘキサメチル−４２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］−６５，６６−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４６），２６（４７）−テトラエン−４８，４９，５０，５１，５２−ペントンを分取キラルＨＰＬＣによって精製し、得られたエピマーをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝３：３：１：０．３）によって精製して、（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３３Ｒ，３４Ｓ，３５Ｒ，３６Ｒ，３８Ｓ，４０Ｓ，４２Ｓ，４３Ｓ，４４Ｒ，４５Ｒ，５４Ｒ）−４４，５４−ジヒドロキシ−４３−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４５−メトキシ−３３，３４，３５，３６，４６，４７−ヘキサメチル−４２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］−６５，６６−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４６），２６（４７）−テトラエン−４８，４９，５０，５１，５２−ペントン（Ｉ−７１：１６ｍｇ、収率１６％）および（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３３Ｒ，３４Ｓ，３５Ｒ，３６Ｒ，３８Ｓ，４０Ｓ，４２Ｓ，４３Ｒ，４４Ｒ，４５Ｒ，５４Ｒ）−４４，５４−ジヒドロキシ−４３−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４５−メトキシ−３３，３４，３５，３６，４６，４７−ヘキサメチル−４２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］−６５，６６−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４６），２６（４７）−テトラエン−４８，４９，５０，５１，５２−ペントン（Ｉ−７０：８ｍｇ、収率８％）を白色固体として得た。
【０５０５】
キラル分離法：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ
カラムサイズ：内径２．５ｃｍ×長さ２５ｃｍ
溶液の濃度：２．０ｍｇ／ｍｌ
注入：７ｍｌ
移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ＝７０／３０（Ｖ／Ｖ）
流量：４０ｍｌ／分
波長：ＵＶ２５４ｎｍ
温度：３５℃
[0540]                 I-71:    ESI-MS  (EI+,  m/z):  1092.4  [M+Na]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  6.41  −  6.20  (m,  2H),  6.13  (dd,  J  =  15.1,  9.7  Hz,  1H),  5.93  (dd,  J  =  22.9,  10.3  Hz,  1H),  5.58  −  5.45  (m,  1H),  5.41  (d,  J  =  9.8  Hz,  1H),  5.27  (d,  J  =  5.2  Hz,  1H),  5.19  −  5.03  (m,  1H),  4.78  (s,  1H),  4.19  (dd,  J  =  13.9,  5.9  Hz,  1H),  3.95  −  3.63  (m,  10H),  3.63  −  3.53  (m,  2H),  3.52  −  3.25  (m,  11H),  3.24  −  3.01  (m,  3H),  2.72  (dd,  J  =  16.8,  5.8  Hz,  2H),  2.58  (dd,  J  =  16.8,  6.3  Hz,  1H),  2.31  (t,  J  =  23.5  Hz,  2H),  2.15  −  1.40  (m,  18H),  1.27  (ddd,  J  =  32.5,  16.2,  6.3  Hz,  8H),  1.15  −  0.81  (m,  18H),  0.70  (dt,  J  =  17.8,  9.0  Hz,  1H).
[0541]                 I-70:    ESI-MS  (EI+,  m/z):  1092.4  [M+Na]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  6.43  −  5.90  (m,  4H),  5.56  −  5.08  (m,  5H),  4.33  −  3.99  (m,  3H),  3.95  −  3.63  (m,  8H),  3.62  −  3.02  (m,  18H),  2.89  −  1.97  (m,  12H),  1.76  (dd,  J  =  31.4,  24.8  Hz,  8H),  1.40  (ddd,  J  =  39.2,  29.5,  12.0  Hz,  9H),  1.14  −  0.79  (m,  18H),  0.76  −  0.61  (m,  1H).
【０５０６】
（実施例４７）
４−［［（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４５Ｓ，４６Ｒ，４７Ｒ，５７Ｒ）−４６，５７−ジヒドロキシ−４５−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４７−メトキシ−３５，３６，３７，３８，４８，４９−ヘキサメチル−５０，５１，５２，５３，５４−ペンタオキソ−６９，７０−ジオキサ−５８−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２３，２５，２７（４８），２８（４９）−テトラエン−４４−イル］オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ブタンアミド（Ｉ−６９）および４−［［（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４４Ｒ，４５Ｓ，４６Ｒ，４７Ｒ，５７Ｒ）−４６，５７−ジヒドロキシ−４５−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４７−メトキシ−３５，３６，３７，３８，４８，４９−ヘキサメチル−５０，５１，５２，５３，５４−ペンタオキソ−６９，７０−ジオキサ−５８−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２３，２５，２７（４８），２８（４９）−テトラエン−４４−イル］オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ブタンアミド（Ｉ−６１）および４−［［（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４４Ｓ，４５Ｓ，４６Ｒ，４７Ｒ，５７Ｒ）−４６，５７−ジヒドロキシ−４５−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４７−メトキシ−３５，３６，３７，３８，４８，４９−ヘキサメチル−５０，５１，５２，５３，５４−ペンタオキソ−６９，７０−ジオキサ−５８−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２３，２５，２７（４８），２８（４９）−テトラエン−４４−イル］オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ブタンアミド（Ｉ−６２）の合成：
【化２６０】
2021528396.tif 000314
合成スキーム：
【化２６１】
2021528396.tif 000315
手順および特徴付け：
ステップ１：４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミドの合成：
【０５０７】
テトラヒドロフラン−２−オン（５ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルメタンアミン（４３．６４ｇ、２９０．４ｍｍｏｌ、９０ｍＬ）の混合物を１０℃で１８時間撹拌し、溶媒を除去し、次いで、凍結乾燥して、４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ブタンアミド（６．９ｇ、収率９１％）を無色油状物として得た。ESI-MS  (EI+,  m/z):  132.3  [M+H]+.    1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  3.67  (t,  J  =  5.8  Hz,  2H),  3.04  (s,  3H),  2.96  (s,  3H),  2.49  (t,  J  =  6.9  Hz,  2H),  1.94  −  1.84  (m,  2H).
ステップ２：４−［［（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４５Ｓ，４６Ｒ，４７Ｒ，５７Ｒ）−４６，５７−ジヒドロキシ−４５−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４７−メトキシ−３５，３６，３７，３８，４８，４９−ヘキサメチル−５０，５１，５２，５３，５４−ペンタオキソ−６９，７０−ジオキサ−５８−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２３，２５，２７（４８），２８（４９）−テトラエン−４４−イル］オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ブタンアミド（Ｉ−６９）の合成：
【０５０８】
０℃、Ｎ２下のエベロリムス（０．３ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍＬ）中溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（０．２７ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ブタンアミド（０．８２ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３５℃に加温し、１８時間撹拌し、次いで、氷冷ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×３）。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝５５：４５）で精製して、４−［［（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４５Ｓ，４６Ｒ，４７Ｒ，５７Ｒ）−４６，５７−ジヒドロキシ−４５−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４７−メトキシ−３５，３６，３７，３８，４８，４９−ヘキサメチル−５０，５１，５２，５３，５４−ペンタオキソ−６９，７０−ジオキサ−５８−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２３，２５，２７（４８），２８（４９）−テトラエン−４４−イル］オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ブタンアミド（Ｉ−６９：０．０５ｇ、収率１５％）を白色固体として得た。ESI-MS  (EI+,  m/z):  1079.4  [M+Na]+.    1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  6.52  −  5.78  (m,  4H),  5.67  −  5.05  (m,  4H),  4.75  (s,  1H),  4.48  −  4.09  (m,  2H),  4.04  −  3.51  (m,  7H),  3.52  −  3.12  (m,  12H),  3.12  −  2.88  (m,  7H),  2.82  −  2.27  (m,  6H),  2.22  −  1.53  (m,  23H),  1.54  −  1.13  (m,  10H),  1.12  −  0.80  (m,  15H),  0.79  −  0.61  (m,  1H).
ステップ３：４−［［（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４４Ｓ，４５Ｓ，４６Ｒ，４７Ｒ，５７Ｒ）−４６，５７−ジヒドロキシ−４５−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４７−メトキシ−３５，３６，３７，３８，４８，４９−ヘキサメチル−５０，５１，５２，５３，５４−ペンタオキソ−６９，７０−ジオキサ−５８−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２３，２５，２７（４８），２８（４９）−テトラエン−４４−イル］オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ブタンアミド（Ｉ−６２）および４−［［（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４４Ｒ，４５Ｓ，４６Ｒ，４７Ｒ，５７Ｒ）−４６，５７−ジヒドロキシ−４５−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４７−メトキシ−３５，３６，３７，３８，４８，４９−ヘキサメチル−５０，５１，５２，５３，５４−ペンタオキソ−６９，７０−ジオキサ−５８−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２３，２５，２７（４８），２８（４９）−テトラエン−４４−イル］オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ブタンアミド（Ｉ−６１）の合成：
【０５０９】
１２０ｍｇの４−［［（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４５Ｓ，４６Ｒ，４７Ｒ，５７Ｒ）−４６，５７−ジヒドロキシ−４５−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４７−メトキシ−３５，３６，３７，３８，４８，４９−ヘキサメチル−５０，５１，５２，５３，５４−ペンタオキソ−６９，７０−ジオキサ−５８−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２３，２５，２７（４８），２８（４９）−テトラエン−４４−イル］オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ブタンアミドを分取キラルＨＰＬＣによって精製して、４−［［（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４４Ｓ，４５Ｓ，４６Ｒ，４７Ｒ，５７Ｒ）−４６，５７−ジヒドロキシ−４５−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４７−メトキシ−３５，３６，３７，３８，４８，４９−ヘキサメチル−５０，５１，５２，５３，５４−ペンタオキソ−６９，７０−ジオキサ−５８−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２３，２５，２７（４８），２８（４９）−テトラエン−４４−イル］オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ブタンアミド（Ｉ−６２：３４．３ｍｇ、収率２９％）および４−［［（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４４Ｒ，４５Ｓ，４６Ｒ，４７Ｒ，５７Ｒ）−４６，５７−ジヒドロキシ−４５−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４７−メトキシ−３５，３６，３７，３８，４８，４９−ヘキサメチル−５０，５１，５２，５３，５４−ペンタオキソ−６９，７０−ジオキサ−５８−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２３，２５，２７（４８），２８（４９）−テトラエン−４４−イル］オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ブタンアミド（Ｉ−６１：２４．２ｍｇ、収率２０％）をいずれも白色固体として得た。
【０５１０】
キラル分離法：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ
カラムサイズ：内径５．０ｃｍ×長さ２５ｃｍ
溶液の濃度：１ｍｇ／ｍｌ
注入：５ｍｌ
移動相：ＥｔＯＨ＝１００％
流量：５０ｍｌ／分
波長：ＵＶ２５４ｎｍ
温度：３５℃
[0547]                 I-62:    ESI-MS  (EI+,  m/z):  1079.4  [M+Na]+.    1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  6.30  (tt,  J  =  34.4,  17.0  Hz,  2H),  6.13  (dd,  J  =  14.9,  10.0  Hz,  1H),  5.91  (dd,  J  =  28.8,  10.6  Hz,  1H),  5.51  (dd,  J  =  15.0,  8.9  Hz,  1H),  5.45  −  5.37  (m,  1H),  5.27  (d,  J  =  5.4  Hz,  1H),  5.17  (d,  J  =  4.4  Hz,  1H),  4.75  (s,  1H),  4.19  (d,  J  =  4.9  Hz,  1H),  3.88  (s,  1H),  3.82  −  3.64  (m,  5H),  3.62  −  3.52  (m,  2H),  3.47  −  3.25  (m,  11H),  3.24  −  3.14  (m,  2H),  3.10  (d,  J  =  7.0  Hz,  1H),  3.01  (s,  3H),  2.94  (s,  3H),  2.71  (dd,  J  =  16.7,  5.7  Hz,  2H),  2.55  (dd,  J  =  16.8,  6.6  Hz,  1H),  2.44  −  2.25  (m,  4H),  2.14  −  1.63  (m,  17H),  1.33  (ddd,  J  =  40.8,  27.4,  12.3  Hz,  11H),  1.14  −  0.83  (m,  18H),  0.71  (dd,  J  =  23.8,  11.9  Hz,  1H).
[0548]                 I-61:  ESI-MS  (EI+,  m/z):  1079.3  [M+Na]+.    1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  6.43  −  5.88  (m,  4H),  5.65  −  5.08  (m,  5H),  4.33  −  4.08  (m,  2H),  3.94  −  3.52  (m,  6H),  3.49  −  3.31  (m,  8H),  3.30  −  3.12  (m,  8H),  3.09  −  2.81  (m,  8H),  2.75  −  2.26  (m,  6H),  2.10  (d,  J  =  63.9  Hz,  3H),  1.88  −  1.65  (m,  14H),  1.35  (dt,  J  =  49.7,  11.3  Hz,  9H),  1.18  −  0.81  (m,  18H),  0.77  −  0.60  (m,  1H).
【０５１１】
（実施例４８）
４−［［（２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２８Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４５Ｓ，４６Ｒ，４７Ｒ，５７Ｒ）−４６，５７−ジヒドロキシ−４５−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４７−メトキシ−３５，３６，３７，３８，４８，４９−ヘキサメチル−５０，５１，５２，５３，５４−ペンタオキソ−６９，７０−ジオキサ−５８−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２３，２５，２７（４８），２８（４９）−テトラエン−４４−イル］オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ブタンアミド（Ｉ−６８）および４−［［（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４３Ｒ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５６Ｒ）−４５，５６−ジヒドロキシ−４４−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−４９，５０，５１，５２，５３−ペンタオキソ−６８，６９−ジオキサ−５８−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２２，２４，２６（４７），２７（４８）−テトラエン−４３−イル］オキシ］−Ｎ−メチル−ブタンアミド（Ｉ−５９）および４−［［（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４３Ｓ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５６Ｒ）−４５，５６−ジヒドロキシ−４４−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−４９，５０，５１，５２，５３−ペンタオキソ−６８，６９−ジオキサ−５８−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２２，２４，２６（４７），２７（４８）−テトラエン−４３−イル］オキシ］−Ｎ−メチル−ブタンアミド（Ｉ−６０）の合成：
【化２６２】
2021528396.tif 000316
合成スキーム：
【化２６３】
2021528396.tif 000317
手順および特徴付け：
ステップ１：４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミドの合成：
【０５１２】
メチルアミン（５．４１ｇ、１７４．２４ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）中溶液に、テトラヒドロフラン−２−オン（５ｇ、５８．０８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。混合物を５℃で２時間撹拌し、次いで、濃縮し、凍結乾燥し、４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−ブタンアミド（６．５ｇ、収率９５．５％）を濃液体として得た。ESI-MS  (EI+,  m/z):  118.3  [M+H]+.    1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  6.02  (s,  1H),  3.69  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H),  2.81  (d,  J  =  4.8  Hz,  3H),  2.36  (t,  J  =  6.8  Hz,  2H),  1.88  (dt,  J  =  12.2,  6.1  Hz,  2H).
ステップ２：４−［［（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５６Ｒ）−４５，５６−ジヒドロキシ−４４−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−４９，５０，５１，５２，５３−ペンタオキソ−６８，６９−ジオキサ−５８−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２２，２４，２６（４７），２７（４８）−テトラエン−４３−イル］オキシ］−Ｎ−メチル−ブタンアミド（Ｉ−６８）の合成：
【０５１３】
エベロリムス（１ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−ブタンアミド（２．４５ｇ、２０．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液をＮ２下、０℃に冷却し、ｐ−トルエンスルホン酸（０．９ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３５℃に加温し、１８時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層を水（８０ｍＬ）、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、８０ｇ、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝３７：３３）で精製して、４−［［（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５６Ｒ）−４５，５６−ジヒドロキシ−４４−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−４９，５０，５１，５２，５３−ペンタオキソ−６８，６９−ジオキサ−５８−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２２，２４，２６（４７），２７（４８）−テトラエン−４３−イル］オキシ］−Ｎ−メチル−ブタンアミド（Ｉ−６８：０．１４ｇ、収率１３％）を白色固体として得た。ESI-MS  (EI+,  m/z):  1065.3  [M+Na]+.    1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  6.50  −  5.85  (m,  4H),  5.78  −  4.96  (m,  5H),  4.78  (s,  1H),  4.33  −  4.03  (m,  2H),  3.98  −  3.64  (m,  5H),  3.63  −  3.49  (m,  2H),  3.49  −  2.90  (m,  13H),  2.90  −  2.48  (m,  6H),  2.41  −  1.94  (m,  7H),  1.93  −  1.54  (m,  18H),  1.53  −  1.11  (m,  10H),  1.11  −  0.80  (m,  16H),  0.78  −  0.54  (m,  1H).
ステップ３：４−［［（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４３Ｓ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５６Ｒ）−４５，５６−ジヒドロキシ−４４−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−４９，５０，５１，５２，５３−ペンタオキソ−６８，６９−ジオキサ−５８−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２２，２４，２６（４７），２７（４８）−テトラエン−４３−イル］オキシ］−Ｎ−メチル−ブタンアミド（Ｉ−６０）および４−［［（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４３Ｒ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５６Ｒ）−４５，５６−ジヒドロキシ−４４−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−４９，５０，５１，５２，５３−ペンタオキソ−６８，６９−ジオキサ−５８−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２２，２４，２６（４７），２７（４８）−テトラエン−４３−イル］オキシ］−Ｎ−メチル−ブタンアミド（Ｉ−５９）の合成：
【０５１４】
１３０ｍｇの４−［［（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５６Ｒ）−４５，５６−ジヒドロキシ−４４−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−４９，５０，５１，５２，５３−ペンタオキソ−６８，６９−ジオキサ−５８−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２２，２４，２６（４７），２７（４８）−テトラエン−４３−イル］オキシ］−Ｎ−メチル−ブタンアミドを分取キラルＨＰＬＣによって精製し、得られたエピマーをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝３：３：１：０．８）によって精製して、４−［［（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４３Ｓ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５６Ｒ）−４５，５６−ジヒドロキシ−４４−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−４９，５０，５１，５２，５３−ペンタオキソ−６８，６９−ジオキサ−５８−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２２，２４，２６（４７），２７（４８）−テトラエン−４３−イル］オキシ］−Ｎ−メチル−ブタンアミド（Ｉ−６０：２５ｍｇ、収率１９％）および４−［［（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４３Ｒ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５６Ｒ）−４５，５６−ジヒドロキシ−４４−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−４９，５０，５１，５２，５３−ペンタオキソ−６８，６９−ジオキサ−５８−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２２，２４，２６（４７），２７（４８）−テトラエン−４３−イル］オキシ］−Ｎ−メチル−ブタンアミド（Ｉ−５９：３６ｍｇ、収率２７％）をいずれも白色固体として得た。
【０５１５】
キラル分析法：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ−３（ＩＣ３０ＣＥ−ＮＪ００８）
カラムサイズ：内径０．４６ｃｍ×長さ２５ｃｍ
注入：５０．０ｕｌ
移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ＝５０／５０（Ｖ／Ｖ）
流量：１．０ｍｌ／分
波長：ＵＶ２５４ｎｍ
温度：３５℃
ＨＰＬＣ装置：島津製作所製ＬＣ−２０ＡＴ  ＣＰ−ＨＰＬＣ−０６
[0554]                 I-60:    ESI-MS  (EI+,  m/z):  1065.4  [M+Na]+.    1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  6.32  (ddd,  J  =  31.4,  14.8,  10.2  Hz,  2H),  6.13  (dd,  J  =  15.1,  9.9  Hz,  1H),  6.00  −  5.85  (m,  1H),  5.69  (s,  1H),  5.51  (dd,  J  =  14.9,  9.0  Hz,  1H),  5.41  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  5.27  (d,  J  =  5.7  Hz,  1H),  5.13  (dt,  J  =  48.5,  24.3  Hz,  1H),  4.77  (s,  1H),  4.18  (d,  J  =  5.7  Hz,  1H),  3.92  −  3.63  (m,  6H),  3.61  −  3.50  (m,  2H),  3.46  −  3.25  (m,  10H),  3.22  −  3.00  (m,  3H),  2.79  (dd,  J  =  4.8,  2.2  Hz,  3H),  2.72  (dd,  J  =  16.9,  5.5  Hz,  2H),  2.55  (dd,  J  =  16.8,  6.5  Hz,  1H),  2.38  −  2.14  (m,  4H),  2.12  −  1.91  (m,  4H),  1.89  −  1.62  (m,  15H),  1.52  −  1.11  (m,  13H),  1.10  −  1.01  (m,  6H),  1.00  −  0.81  (m,  9H),  0.71  (dd,  J  =  23.6,  12.1  Hz,  1H).
[0555]                 I-59:    ESI-MS  (EI+,  m/z):  1065.4  [M+Na]+.    1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  6.37  −  5.81  (m,  4H),  5.66  (d,  J  =  15.6  Hz,  1H),  5.60  −  4.89  (m,  4H),  4.16  (ddd,  J  =  31.9,  15.6,  5.8  Hz,  2H),  3.93  −  3.42  (m,  8H),  3.38  −  2.95  (m,  12H),  2.89  −  2.39  (m,  7H),  2.37  −  1.89  (m,  9H),  1.83  −  1.60  (m,  13H),  1.45  −  1.05  (m,  11H),  1.03  −  0.73  (m,  18H),  0.62  (dd,  J  =  23.9,  12.1  Hz,  1H).
【０５１６】
（実施例４９）
（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｒ）−４５，５５−ジヒドロキシ−４３−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］−４４−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−６６，６７−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４７），２６（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントン（Ｉ−９４）の合成：
【化２６４】
2021528396.tif 000318
合成スキーム：
【化２６５】
2021528396.tif 000319
手順および特徴付け：
ステップ１：（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｒ）−４５，５５−ジヒドロキシ−４３−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］−４４−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−６６，６７−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４７），２６（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントン（Ｉ−９４）の合成：
【０５１７】
２０℃、Ｎ２下のラパマイシン（０．５ｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（０．５２ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）をゆっくり、および２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エタノール（１．７２ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ、３ｍＬ）を添加した。得られた溶液を２時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（８０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（６０ｍＬ×３）。合わせた有機層を水（６０ｍＬ）、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝７５：２５）で精製して、（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｒ）−４５，５５−ジヒドロキシ−４３−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］−４４−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−６６，６７−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４７），２６（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントン（Ｉ−９４：１２５ｍｇ、収率２２％）を白色固体として得た。ESI-MS  (EI+,  m/z):  1054.5  [M+Na]+.    1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  6.44  −  5.87  (m,  4H),  5.52  −  5.12  (m,  4H),  4.90  (s,  1H),  4.34  −  4.11  (m,  1H),  4.05  −  3.83  (m,  1H),  3.80  −  3.53  (m,  13H),  3.50  −  3.22  (m,  12H),  3.01  −  2.49  (m,  6H),  2.39  −  1.87  (m,  6H),  1.82  −  1.68  (m,  8H),  1.44  −  1.15  (m,  13H),  1.11  −  0.85  (m,  18H),  0.71  −  0.57  (m,  1H).
【０５１８】
（実施例５０）
（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４３Ｒ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｒ）−４５，５５−ジヒドロキシ−４３−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］−４４−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−６６，６７−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４７），２６（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントン（Ｉ−９３）の合成：
【化２６６】
2021528396.tif 000320
合成スキーム：
【化２６７】
2021528396.tif 000321
手順および特徴付け：
ステップ１：（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４３Ｒ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｒ）−４５，５５−ジヒドロキシ−４３−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］−４４−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−６６，６７−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４７），２６（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントン（Ｉ−９３）の合成：
【０５１９】
７．０ｇのエピマー混合物（実施例４９；Ｉ−９４）を分取キラルＨＰＬＣによって精製して、２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４３Ｒ，４４Ｓ，４５Ｒ，４６Ｒ，５５Ｒ）−４５，５５−ジヒドロキシ−４３−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］−４４−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−６６，６７−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４７），２６（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントン（Ｉ−９３：１．１１３ｇ、収率１６％）を白色固体として得た。ESI-MS  (EI+,  m/z):  1054.4  [M+Na]+.    1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  6.41  −  5.92  (m,  4H),  5.63  (ddd,  J  =  23.1,  15.1,  8.2  Hz,  1H),  5.47  (dd,  J  =  29.9,  10.3  Hz,  1H),  5.30  −  5.00  (m,  2H),  4.33  −  4.12  (m,  2H),  3.97  (dd,  J  =  18.9,  6.6  Hz,  1H),  3.86  −  3.48  (m,  14H),  3.44  −  3.22  (m,  10H),  2.97  −  2.88  (m,  1H),  2.82  (s,  1H),  2.74  −  2.46  (m,  3H),  2.30  (d,  J  =  14.3  Hz,  2H),  2.21  −  1.91  (m,  5H),  1.86  −  1.57  (m,  11H),  1.50  −  1.22  (m,  12H),  1.16  −  0.81  (m,  18H),  0.66  (dt,  J  =  23.8,  11.7  Hz,  1H).
【０５２０】
（実施例５１）
（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４５Ｓ，４６Ｓ，４７Ｒ，５６Ｒ）−４６，５６−ジヒドロキシ−４５−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４７−メトキシ−４４−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−３５，３６，３７，３８，４８，４９−ヘキサメチル−６６，６７−ジオキサ−５７−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２２，２４，２６（４８），２７（４９）−テトラエン−５０，５１，５２，５３，５４−ペントン（Ｉ−１２１）の合成：
【化２６８】
2021528396.tif 000322
合成スキーム：
【化２６９】
2021528396.tif 000323
手順および特徴付け：
ステップ１：（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３１Ｒ，３２Ｓ，３３Ｒ，３４Ｒ，３６Ｓ，３８Ｓ，４０Ｓ，４１Ｓ，４２Ｓ，４３Ｒ，５２Ｒ）−４２，５２−ジヒドロキシ−４１−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４０，４３−ジメトキシ−３１，３２，３３，３４，４４，４５−ヘキサメチル−６２，６３−ジオキサ−５３−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２２，２４，２６（４４），２７（４５）−テトラエン−４６，４７，４８，４９，５０−ペントンの合成：
【０５２１】
エベロリムス（１ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（０．８９ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を室温で滴下添加した。反応混合物が淡黄色に変化した。３０分後、溶液を、１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の不均一混合物を含有する分液漏斗に注いだ。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で逐次的に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝２：１）で精製して、（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３１Ｒ，３２Ｓ，３３Ｒ，３４Ｒ，３６Ｓ，３８Ｓ，４０Ｓ，４１Ｓ，４２Ｓ，４３Ｒ，５２Ｒ）−４２，５２−ジヒドロキシ−４１−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４０，４３−ジメトキシ−３１，３２，３３，３４，４４，４５−ヘキサメチル−６２，６３−ジオキサ−５３−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２２，２４，２６（４４），２７（４５）−テトラエン−４６，４７，４８，４９，５０−ペントン（３８０ｍｇ、収率３８％）を薄黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  6.44  (dt,  J  =  13.9,  10.3  Hz,  2H),  6.33  −  6.06  (m,  3H),  5.54  −  4.85  (m,  5H),  4.48  (t,  J  =  5.3  Hz,  1H),  4.10  −  3.91  (m,  2H),  3.89  −  3.79  (m,  1H),  3.62  (d,  J  =  11.5  Hz,  1H),  3.54  −  3.41  (m,  5H),  3.38  −  3.28  (m,  8H),  3.19  (dt,  J  =  11.9,  7.6  Hz,  4H),  3.10  −  2.92  (m,  6H),  2.71  (t,  J  =  14.8  Hz,  1H),  2.43  −  1.78  (m,  6H),  1.75  −  1.44  (m,  10H),  1.38  −  0.90  (m,  14H),  0.89  −  0.67  (m,  13H),  0.66  −  0.56  (m,  1H).
ステップ２：（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４５Ｓ，５６Ｒ）−４６，５６−ジヒドロキシ−４５−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４７−メトキシ−４４−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−３５，３６，３７，３８，４８，４９−ヘキサメチル−６６，６７−ジオキサ−５７−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２２，２４，２６（４８），２７（４９）−テトラエン−５０，５１，５２，５３，５４−ペントン（Ｉ−１２１）の合成：
【０５２２】
２８−エピ−エベロリムス（０．２ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）および２−（２−メトキシエトキシ）エタノール（０．９９ｍＬ、８．３５ｍｍｏｌ）のスルホラン（５ｍＬ）中溶液に、ＨＮＤ−８（３５ｍｇ）をＮ２下、５０℃で添加した。得られた溶液を５０℃で４時間撹拌し、濾過し、水（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（１０ｍＬ×３）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝６．５：３．５）によって精製して、（２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ，２７Ｅ，３５Ｒ，３６Ｓ，３７Ｒ，３８Ｒ，４０Ｓ，４２Ｓ，４５Ｓ，５６Ｒ）−４６，５６−ジヒドロキシ−４５−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４７−メトキシ−４４−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−３５，３６，３７，３８，４８，４９−ヘキサメチル−６６，６７−ジオキサ−５７−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２２，２４，２６（４８），２７（４９）−テトラエン−５０，５１，５２，５３，５４−ペントン（Ｉ−１２１：６０ｍｇ、収率２７％）を白色固体として得た。ESI-MS  (EI+,  m/z):  1068.1  [M+Na]+.    1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  6.57  −  6.35  (m,  2H),  6.31  −  5.88  (m,  3H),  5.61  −  5.38  (m,  1H),  5.28  −  4.82  (m,  4H),  4.47  (t,  J  =  5.3  Hz,  1H),  3.98  (dd,  J  =  40.4,  6.9  Hz,  2H),  3.88  −  3.73  (m,  2H),  3.59  −  3.40  (m,  12H),  3.30  (dd,  J  =  12.1,  8.2  Hz,  4H),  3.26  −  3.14  (m,  8H),  3.08  −  2.92  (m,  3H),  2.85  −  2.62  (m,  2H),  2.43  −  2.22  (m,  2H),  2.19  −  1.82  (m,  6H),  1.79  −  1.45  (m,  9H),  1.32  (dd,  J  =  58.1,  21.2  Hz,  5H),  1.19  −  0.92  (m,  10H),  0.90  −  0.57  (m,  15H).
（実施例５２）
（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４４Ｓ，４５Ｓ，４６Ｒ，５５Ｒ）−４５，５５−ジヒドロキシ−４３−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］−４４−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−６６，６７−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４７），２６（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントン（Ｉ−１２７）および（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４３Ｓ，４４Ｓ，４５Ｓ，４６Ｒ，５５Ｒ）−４５，５５−ジヒドロキシ−４３−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］−４４−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−６６，６７−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４７），２６（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントン（Ｉ−１２８）および（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４３Ｒ，４４Ｓ，４５Ｓ，４６Ｒ，５５Ｒ）−４５，５５−ジヒドロキシ−４３−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］−４４−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−６６，６７−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４７），２６（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントン（Ｉ−１２９）の合成：
【化２７０】
2021528396.tif 000324
【化２７１】
2021528396.tif 000325
合成スキーム：
【化２７２】
2021528396.tif 000326
手順および特徴付け：
ステップ１：（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４４Ｓ，４５Ｓ，４６Ｒ，５５Ｒ）−４５，５５−ジヒドロキシ−４３−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］−４４−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−６６，６７−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４７），２６（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントン（Ｉ−１２７）の合成：
【０５２３】
２８−エピ−ラパマイシン（０．２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ；実施例５２を参照されたい）および２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エタノール（０．４３６ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）のスルホラン（５ｍＬ）中溶液にＨＮＤ−８（３０ｍｇ）を添加し、混合物を５０℃で５時間撹拌した。冷却後、反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、濾過し、水（５０ｍＬ×３）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ  比率０〜７０％）で精製して、（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４４Ｓ，４５Ｓ，４６Ｒ，５５Ｒ）−４５，５５−ジヒドロキシ−４３−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］−４４−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−６６，６７−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４７），２６（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントン（Ｉ−１２７：６０ｍｇ、収率２６％）を薄黄色固体として得た。ESI-MS  (EI+,  m/z):  1054.4  [M+Na]+.    1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  6.61  −  6.32  (m,  2H),  6.30  −  5.98  (m,  3H),  5.65-5.38  (m,  1H),  5.28-4.89  (m,  4H),  4.68  −  4.53  (m,  2H),  4.11-3.91  (m,  2H),  3.89  −  3.71  (m,  2H),  3.54  −  3.44  (m,  9H),  3.44  −  3.40  (m,  3H),  3.31  −  3.28  (m,  4H),  3.27  −  3.11  (m,  6H),  2.86  −  2.66  (m,  3H),  2.20  −  1.82  (m,  7H),  1.80  −  1.58  (m,  13H),  1.42  −  1.06  (m,  9H),  1.05  −  0.68  (m,  18H),  0.56  (dd,  J  =  23.8,  12.0  Hz,  1H).
ステップ２：（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４３Ｓ，４４Ｓ，４５Ｓ，４６Ｒ，５５Ｒ）−４５，５５−ジヒドロキシ−４３−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］−４４−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−６６，６７−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４７），２６（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントン（Ｉ−１２８）および（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４３Ｒ，４４Ｓ，４５Ｓ，４６Ｒ，５５Ｒ）−４５，５５−ジヒドロキシ−４３−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］−４４−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−６６，６７−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４７），２６（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントン（Ｉ−１２９）の合成：
【０５２４】
１３０ｍｇの（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４４Ｓ，４５Ｓ，４６Ｒ，５５Ｒ）−４５，５５−ジヒドロキシ−４３−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］−４４−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−６６，６７−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４７），２６（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントンを分取キラルＨＰＬＣによって精製し、得られたエピマーをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝３：３：１：０〜３：３：１：０．８）によって精製して、（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４３Ｓ，４４Ｓ，４５Ｓ，４６Ｒ，５５Ｒ）−４５，５５−ジヒドロキシ−４３−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］−４４−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−６６，６７−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４７），２６（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントン（Ｉ−１２８：２８ｍｇ、収率２１．５％）および（２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２６Ｅ，３４Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｒ，３９Ｓ，４１Ｓ，４３Ｒ，４４Ｓ，４５Ｓ，４６Ｒ，５５Ｒ）−４５，５５−ジヒドロキシ−４３−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］−４４−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル］−１−メチル−エチル］−４６−メトキシ−３４，３５，３６，３７，４７，４８−ヘキサメチル−６６，６７−ジオキサ−５６−アザトリシクロヘキサトリアコンタ−２１，２３，２５（４７），２６（４８）−テトラエン−４９，５０，５１，５２，５３−ペントン（Ｉ−１２９：２２ｍｇ、収率１６．９％）をいずれも白色固体として得た。
【０５２５】
キラル分離法：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（ＩＣ００ＣＥ−ＷＦ０２９）
カラムサイズ：内径０．４６ｃｍ×長さ２５ｃｍ
注入：１０．０ｕｌ
移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ＝６０／４０（Ｖ／Ｖ）
流量：１．０ｍｌ／分
波長：ＵＶ２５４ｎｍ
温度：３５℃
ＨＰＬＣ装置：島津製作所製ＬＣ−２０ＡＴ  ＣＰ−ＨＰＬＣ−０９
[0566]                 I-128:    ESI-MS  (EI+,  m/z):  1054.2  [M+Na]  +.    1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  6.56  −  6.22  (m,  2H),  6.14  (dd,  J  =  15.0,  10.3  Hz,  1H),  6.00  (dd,  J  =  17.9,  11.0  Hz,  1H),  5.61  −  5.46  (m,  1H),  5.46  −  5.32  (m,  1H),  5.29  −  5.12  (m,  2H),  4.70  (s,  1H),  4.15  −  4.04  (m,  1H),  3.99  −  3.88  (m,  1H),  3.86  −  3.52  (m,  13H),  3.51  −  3.25  (m,  11H),  3.01  −  2.60  (m,  5H),  2.52  (dd,  J  =  16.7,  7.1  Hz,  2H),  2.39-1.87  (m,  7H),  1.74  (dt,  J  =  13.3,  8.7  Hz,  8H),  1.63  −  1.16  (m,  13H),  1.14  −  0.78  (m,  18H),  0.67  (dd,  J  =  23.8,  12.0  Hz,  1H).
[0567]                 I-129:    ESI-MS  (EI+,  m/z):  1054.1  [M+Na]  +.    1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  6.46  −  5.89  (m,  4H),  5.60  −  4.93  (m,  5H),  4.15  (dd,  J  =  50.5,  20.8  Hz,  2H),  3.97  −  3.15  (m,  25H),  3.06  −  2.43  (m,  8H),  2.39  −  1.69  (m,  16H),  1.54  −  1.19  (m,  10H),  1.13  −  0.79  (m,  18H),  0.66  (dd,  J  =  23.6,  11.7  Hz,  1H).
（実施例５３）
ＡｌｐｈａＬＩＳＡ  Ｕｌｔｒａ  ｐＳ６Ｋ１  アッセイ
【０５２６】
アッセイのプロトコール
１．ＭＣＦ−７細胞をＣｏｒｎｉｎｇ３７０１プレートに播種し、２０〜２４時間インキュベートする。ウェル１つあたり３６μＬの媒地に１２，０００〜１６，０００個の細胞を播種する。
２．培養培地を新鮮な培地と交換し、さらに２時間インキュベートする。
３．ＨＡＭＩＬＴＯＮによって細胞プレートに１２μＬ（４×）の化合物を添加する。ＤＭＳＯの最終濃度は０．５％である。９０分間インキュベートする。
４．ＨＡＭＩＬＴＯＮによって３８μＬ吸引し、ウェル１つあたり１０μＬ残す。
５．ＨＡＭＩＬＴＯＮを使用して１０μＬ  ２×の溶解緩衝液を添加する。ウェルの合計容量は２０μＬである。細胞を３０分間振盪させる。プレートをプラスチック箔で覆い、分析までプレートを−８０℃で保存する。
６．細胞溶解物を室温で解凍し、１０μＬの溶解物をアッセイプレート（Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ−３８４）に移す。
７．アッセイプレートに５μＬのアクセプタービーズを添加し、２時間インキュベートする。
８．５μＬのドナービーズを添加し、２時間インキュベートする。
９．プレートをＥｎＳｐｉｒｅ  Ｍｕｌｔｉｍｏｄｅ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒで計数する。
【表２】
2021528396.tif 000327
（実施例５４）
ＡｌｐｈａＬＩＳＡ  Ｕｌｔｒａ  ｐＡＫＴ  アッセイ
【０５２７】
アッセイのプロトコール：
１．ＭＣＦ−７細胞をＣｏｒｎｉｎｇ３７０１プレートに入れ、２０〜２４時間インキュベートする。ウェル１つあたり３６μＬの媒地に１６，０００〜２０，０００個の細胞を播種する。
２．培養培地を新鮮な培地と交換し、さらに９０分間インキュベートする。
３．ＨＡＭＩＬＴＯＮによって細胞プレートに１２μＬ（４×）の化合物を添加する。ＤＭＳＯの最終濃度は０．５％である。２時間インキュベートする。
４．ＨＡＭＩＬＴＯＮによって３８μＬ吸引し、ウェル１つあたり１０μＬ残す。
５．ＨＡＭＩＬＴＯＮを使用して１０μＬ  ２×の溶解緩衝液を添加する。ウェルの合計容量は２０μＬである。細胞を３０分間振盪させる。プレートをプラスチック箔で覆い、分析までプレートを−８０℃で保存する。
６．細胞溶解物を室温で解凍し、１０ｕｌの溶解物をアッセイプレート（Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ−３８４）に移す。
７．アッセイプレートに５μＬのアクセプタービーズを添加し、２時間インキュベートする。
８．５μＬのドナービーズを添加し、２時間インキュベートする。
９．プレートをＥｎＳｐｉｒｅ  Ｍｕｌｔｉｍｏｄｅ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒで計数する。
【表３】
2021528396.tif 000328
（実施例５５）
２４および４８時間の時点での、ウエスタンブロットに基づくｐＳ６Ｋ１およびｐＡＫＴアッセイ
【０５２８】
アッセイのプロトコール
１．６つのウェルプレートに、ウェル１つあたり５００，０００個のＰＣ３細胞を播種し、２０〜２４時間インキュベートする。
２．細胞プレートに化合物を添加する。２４〜４８時間インキュベートする。
４．プレートを氷上に置き、培地を吸引によって除去する。ウェルを１ｍＬの１×ＰＢＳで洗浄し、次いで、完全に吸引する。
５．１１０μＬの１％トリトン溶解緩衝液を添加し、各ウェルを激しくこする。
６．細胞ホモジネートを氷上の１．５ｍＬのエッペンドルフチューブに移し、１０，０００ｒｐｍにおいて４℃で１０分間スピンダウンする。
７．得られた細胞溶解物のタンパク質濃度をＢｒａｄｆｏｒｄアッセイを利用して定量し、１×ＭＥＳ緩衝液を用いて４〜１２％のビス／トリスゲルでウエスタンブロットによって試料の分析を行う。
８．ゲルを５０Ｖで１００分間膜に転写し、Ｏｄｙｓｓｅｙ  Ｂｌｏｃｋｉｎｇ緩衝液でブロックし、次いで、一次抗体（ｐＳ６Ｋ１  Ｔ３８９ウサギまたはｐＡｋｔ  Ｓ４７３ウサギ）を用いてローテーター上で４℃で終夜インキュベートした。
９．膜を、各洗浄の間に５分間インキュベートしながらＴＢＳ−Ｔで３×洗浄し、二次抗体（ＬｉＣｏｒ  ＩＲＤｙｅ８００ロバ抗ウサギ）で少なくとも３０分間インキュベートした。
１０．膜を、各洗浄の間に５分間インキュベートしながらＴＢＳ−Ｔで３×洗浄した。
１１．次いで、ゲルを室温でＰＢＳを用いて５分間インキュベートし、次いで、Ｌｉ−Ｃｏｒを使用してイメージングした。
【０５２９】
代表的なウエスタンブロットの結果を図１に要約する。ＰＣ３細胞は、ラパマイシン（０．１μＭおよび０．０１μＭ）またはＩ−４０（１μＭ、０．１μＭ、０．０１μＭおよび０．００１μＭ）で２４および４８時間処理した。ブロットは、ラパマイシンおよびＩ−４０の両方について、２４および４８時間の両方でｐＳ６Ｋ１の著しい低減を明確に実証し、ｍＴＯＲＣ１経路の阻害を示唆する。重要なことに、Ｉ−４０は、２４または４８時間でｐＡｋｔのレベルを低減させなかった。対照的に、ラパマイシンは、２４および４８時間の両方でＳ６Ｋ１のリン酸化（Ｓ４７３）の阻害を示し、ｍＴＯＲＣ２経路の阻害を示唆する。
【０５３０】
さらなる代表的なウエスタンブロットの結果、およびそこで評価された化合物を図２〜図４２に要約する。利用した方法は、上記のものと実質的に同様であった。化合物は、ＰＣ３細胞、Ｊｕｒｋａｔ細胞、野生型マウス胚性線維芽（ＭＥＦ）細胞、結節性硬化症２（ＴＳＣ２）陰性（ＴＳＣ−／−）ＭＥＦ細胞、および結節性硬化症２（ＴＳＣ２）陽性（ＴＳＣ＋／＋）ＭＥＦ細胞で評価した。細胞は、本発明の化合物とともに種々の期間（例えば、５分、１５分、３０分、９０分、２４時間、または４８時間）インキュベートし、本明細書で記載されるものなどの公知の方法によって評価した。
【０５３１】
表４は、ｐＳ６Ｋ１およびｐＡＫＴアッセイにおける本発明の選択された化合物の阻害活性（ＩＣ５０）、ならびに１００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）へのそれらの溶解性を示す。化合物番号は、表１の化合物番号に対応する。
【０５３２】
ｍＴＯＲＣ２よりもｍＴＯＲＣ１を選択的に阻害し、少なくとも２４時間選択性を保持する本発明の化合物は、表４の「２４時間でのｍＴＯＲＣ１選択性」欄で「あり」で示される。２４時間の時点で選択的でない化合物は、表４の「２４時間でのｍＴＯＲＣ１選択性」欄で「なし」で示される。ｍＴＯＲＣ２よりもｍＴＯＲＣ１の阻害に対して部分的に選択性を保持する化合物は、表４の「２４時間でのｍＴＯＲＣ１選択性」欄で「部分的」で示される。「Ｎ／Ａ」は「アッセイされず」を表す。
【０５３３】
「＋」と表示される化合物は、３０μＭ未満（ｘ＜３０μＭ）の溶解性を示す。「＋＋」と表示される化合物は、３０μＭ以上６０μＭ未満（３０μＭ≦ｘ＜６０μＭ）の溶解性を示す。「＋＋＋」と表示される化合物は、６０μＭ以上（６０μＭ≦ｘ）の溶解性を示す。
【０５３４】
「Ａ」と表示される化合物は、０．１ｎＭ未満（ｘ＜０．１ｎＭ）のＩＣ５０を示した。「Ｂ」と表示される化合物は、０．１ｎＭ以上１ｎＭ未満（０．１ｎＭ≦ｘ＜１．０ｎＭ）のＩＣ５０を示した。「Ｃ」と表示される化合物は、０．１ｎＭ以上１０ｎＭ未満（１．０ｎＭ≦ｘ＜１０ｎＭ）のＩＣ５０を示した。「Ｄ」と表示される化合物は、１０ｎＭ以上１００ｎＭ未満（１０ｎＭ≦ｘ＜１００ｎＭ）のＩＣ５０を示した。「Ｅ」と表示される化合物は、１００ｎＭ以上（１００ｎＭ≦ｘ）のＩＣ５０を示した。
【表４−１】
2021528396.tif 000329
【表４−２】
2021528396.tif 000330
【表４−３】
2021528396.tif 000331
【表４−４】
2021528396.tif 000332
【表４−５】
2021528396.tif 000333
【表４−６】
2021528396.tif 000334
（実施例５６）
薬物動態特性
【０５３５】
本発明の化合物の薬物動態特性をＣ５７Ｂｌ／６マウスで評価し、ラパマイシンと比較した。動物を終夜絶食させた後、Ｉ−４０またはラパマイシン（１ｍｇ／ｋｇ  ＩＶ、１０ｍｇ／ｋｇ  ＰＯまたは２ｍｇ／ｋｇ  ＩＰ）を投与した。化合物の投与後、動物に最大４８時間の時間間隔をおいて給餌した。各マウスの全血を個々にポリプロピレンチューブに収集し、すぐに遠心分離した。分離された血漿のアリコートをＨＰＣＬ分析のために素早く準備した。薬物動態試験の結果を表５に要約する。化合物Ｉ−４０は、ラパマイシンと比べて向上した経口バイオアベイラビリティ、ならびにラパマイシンと比べて低いクリアランス、長い半減期、増加したＣｍａｘおよび増加したＡＵＣを示す。
【表５】
2021528396.tif 000335
（実施例５７）
痩せたＣ５７Ｂｌ／６マウスの耐糖能およびインスリン感受性に対するＩ−４０による長時間処置の作用の評価
【０５３６】
Ｃ５７Ｂｌ／６マウス（ｎ＝１２、８週齢）を無作為化し、化合物またはビヒクルの投与４日前にベースライン測定値（体重、空腹時血糖および空腹時インスリン）を測定した。次いで、動物をＩ−４０（１０ｍｇ／ｋｇ  ＰＯ）、ラパマイシン（１０ｍｇ／ｋｇ  ＩＰ）またはビヒクル（ＰＯもしくはＩＰ）で１９日間処置した。７および１４日目に動物を秤量し、給餌状態のグルコースおよび給餌状態のインスリンレベルを評価した。動物を終夜絶食させ、１４日目および１５日目に空腹時インスリンおよび腹腔内グルコース負荷試験（ｉｐＧＴＴ）を評価した。１９日目、化合物またはビヒクルの投与１時間後に動物を屠殺した。化合物レベルおよび薬力学を評価するために組織を採取した。試験の時間経過を図４３に要約する。
【０５３７】
ｉｐＧＴＴの結果を図４４および図４５に要約する。簡潔に述べると、Ｖｈ  Ｒに比べて上昇したグルコースレベルによって実証されるように、１５日間の長時間ラパマイシン処置は、Ｃ５７Ｂｌ／６マウスで耐糖能を誘導した。比較すると、Ｉ−４０は耐糖能を誘導しなかった。
（実施例５８）
急性腎臓病／慢性腎臓病（ＡＫＩ／ＣＫＤ）マウスモデルにおけるＩ−４０、Ｉ−１１７およびエベロリムスの作用の評価
【０５３８】
Ｃ５７Ｂｌ／６マウス（ｎ＝１５、雄、１０週齢）を無作為化した。馴化から７日後、ＩＲまたは偽手術を実施した。マウスを１日間回復させ、２日目に、ＩＲ手術を受けた動物のビヒクル、エベロリムス（１０ｍｇ／ｋｇ  ＰＯ）、Ｉ−４０（１０ｍｇ／ｋｇ  ＰＯ）またはＩ−１１７（１０ｍｇ／ｋｇ  ＰＯ）の投与を開始した。９日目、一側腎摘出術（Ｕｎｘ）または偽手術を実施した。２９日目に動物を屠殺した。
【０５３９】
ＰＡＳ、マッソントリクローム染色またはシリウスレッドによって腎臓の組織学を評価した。シリウスレッド染色の結果を図４６および図４７に要約する。簡潔に述べると、Ｉ−４０は、ビヒクルと比べて腎線維症の著しい低減を示した。
【０５４０】
腎臓組織のｍＲＮＡを、炎症ならびに線維症マーカー（ＴＧＦβ、コラーゲンＩ、コラーゲンＩＩＩ、ＣＣＣＴＣ結合因子（ＣＴＣＦ）、フィブロネクチン（ＦＮ）およびアルファ平滑筋アクチン（α−ＳＭＡ）のｑＰＣＲ）について分析した。
【０５４１】
免疫組織化学を、コラーゲンＩ、コラーゲンＩＶ、α−ＳＭＡ、４−ヒドロキシノネナール（４−ＨＮＥ）およびＦ４／８０マクロファージについて評価した。
【０５４２】
血漿を化合物レベルについて評価し、腎臓組織を薬力学について評価した。
【０５４３】
腎臓の線維症マーカーの発現およびマクロファージの浸潤の結果を図４８〜図５１に要約する。簡潔に述べると、Ｉ−４０は、コラーゲンＩ、コラーゲンＩＩＩおよびフィブロネクチンｍＲＮＡの発現を著しく低減した。さらに、Ｉ−４０は、腎臓へのマクロファージの浸潤を著しく減少させた。
（実施例５９）
同種混合リンパ球反応におけるＩＦＮ−γ産生に対する作用の評価
【０５４４】
ラパマイシン、エベロリムス、Ｉ−４０およびＩ−１１７のＩＦＮ−γ産生に対する作用を、同種混合リンパ球反応において評価した（例えば、Eleftheriadis,  T.  et  al.,  Int.  J.  Mol.  Med.,  37(5):  1412-20  (2016)  https://doi.org/10.3892/ijmm.2016.2547）。ＩＣ５０値を以下の表６および図５２に要約する。簡潔に述べると、Ｉ−４０およびＩ−１１７はＩＦＮ−γ産生を阻害しなかった一方、ラパマイシンおよびエベロリムスは、ＩＦＮ−γ産生を著しく阻害した。
【表６】
2021528396.tif 000336
【図１】
2021528396.tif 000355
【図２】
2021528396.tif 000356
【図３】
2021528396.tif 000357
【図４】
2021528396.tif 000358
【図５】
2021528396.tif 000359
【図６】
2021528396.tif 000360
【図７】
2021528396.tif 000361
【図８】
2021528396.tif 000362
【図９】
2021528396.tif 000363
【図１０】
2021528396.tif 000364
【図１１】
2021528396.tif 000365
【図１２】
2021528396.tif 000366
【図１３】
2021528396.tif 000367
【図１４】
2021528396.tif 000368
【図１５】
2021528396.tif 000369
【図１６】
2021528396.tif 000370
【図１７】
2021528396.tif 000371
【図１８】
2021528396.tif 000372
【図１９】
2021528396.tif 000373
【図２０】
2021528396.tif 000374
【図２１】
2021528396.tif 000375
【図２２】
2021528396.tif 000376
【図２３】
2021528396.tif 000377
【図２４】
2021528396.tif 000378
【図２５】
2021528396.tif 000379
【図２６】
2021528396.tif 000380
【図２７】
2021528396.tif 000381
【図２８】
2021528396.tif 000382
【図２９】
2021528396.tif 000383
【図３０】
2021528396.tif 000384
【図３１】
2021528396.tif 000385
【図３２】
2021528396.tif 000386
【図３３】
2021528396.tif 000387
【図３４】
2021528396.tif 000388
【図３５】
2021528396.tif 000389
【図３６】
2021528396.tif 000390
【図３７】
2021528396.tif 000391
【図３８】
2021528396.tif 000392
【図３９】
2021528396.tif 000393
【図４０】
2021528396.tif 000394
【図４１】
2021528396.tif 000395
【図４２】
2021528396.tif 000396
【図４３】
2021528396.tif 000397
【図４４】
2021528396.tif 000398
【図４５】
2021528396.tif 000399
【図４６】
2021528396.tif 000400
【図４７】
2021528396.tif 000401
【図４８】
2021528396.tif 000402
【図４９】
2021528396.tif 000403
【図５０】
2021528396.tif 000404
【図５１】
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【図５２】
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【国際調査報告】
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