(57)【要約】  本発明は、式Ｉ：【化１】2021512850.tif 000189の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、本発明の化合物を製造するための方法、及びその治療的使用に関する。本発明は、薬理活性物質及び医薬組成物の組み合わせをさらに提供する。
2021512850.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2021512850.tif 000184
（式中、
Ａは、
【化２】
2021512850.tif 000185
を表し；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシを表し；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルを表すか、又はＲ２及びＲ３は、それらが付着する炭素原子と一緒になって、１つのヘテロ原子を含有し得る３員〜６員環を形成し；
Ｘは、Ｎ又は−ＣＨであり；
Ｒ４は、水素又はアミノを表し；
Ｙは、Ｎ又は−ＣＲ５であり；
Ｒ５は、水素又はフッ素であり；
Ｚは、Ｎ又は−ＣＲ９であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｗは、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、フッ素又はＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ９は、水素、ハロゲン又はＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１０は、水素又はハロゲンを表す）
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
式（Ｉａ）
【化３】
2021512850.tif 000186
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、請求項１に定義される通りである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
式（Ｉｂ）
【化４】
2021512850.tif 000187
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、請求項１に定義される通りである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ１が水素である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ２及びＲ３が、独立して、水素又はＣ１〜６アルキルを表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ２及びＲ３が両方ともメチルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｒ４が水素である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ｘが−ＣＨである、請求項１又は４〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
Ｒ６及びＲ７が、独立して、水素又はフッ素を表す、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
Ｒ８が、水素又はＣ１〜６アルキルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
Ｙが−ＣＨである、請求項１又は４〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
Ｗが−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１又は４〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
Ａが、
【化５】
2021512850.tif 000188
を表し；
Ｒ１が、水素を表し；
Ｒ２及びＲ３が、Ｃ１〜６アルキルを表し；
Ｘが、−ＣＨであり；
Ｒ４が、水素を表し；
Ｙが、−ＣＲ５であり；
Ｒ５が、水素であり；
Ｚが、−ＣＲ９であり；
ｎが、０であり；
Ｗが、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ６及びＲ７が、水素を表し；
Ｒ８が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６アルキル又はＣ１〜４アルコキシＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ９が、水素を表し；
Ｒ１０が、水素を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
５−（５−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
５−（１’−イソプロピル−５’−メトキシ−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
５−（５−（１−イソプロピル−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
１−メチル−５−（６’−オキソ−１’−（ペンタン−３−イル）−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）インドリン−２−オン；
５−（５’−エチル−１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
５−（１’−シクロブチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
５−（１’−（ｓｅｃ−ブチル）−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
５−（１’−シクロペンチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
５−（１’−エチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
５−（１’−シクロプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
５−（１’−（シクロブチルメチル）−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
１−メチル−５−（６’−オキソ−１’−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）インドリン−２−オン；
５−（１’−（２−エチルブチル）−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
５−（１’−イソブチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
５−（１’−（メトキシメチル）−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
１−メチル−５−（６’−オキソ−１’−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）インドリン−２−オン；
５−（１’−イソペンチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
１−メチル−５−（６’−オキソ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）インドリン−２−オン；
１−メチル−５−（１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）インドリン−２−オン；
１−エチル−５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）インドリン−２−オン；
１−イソプロピル−５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）インドリン−２−オン；
３−エチル−５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
３，３−ジフルオロ−５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
１−イソブチル−５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）インドリン−２−オン；
５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−プロピルインドリン−２−オン；
６−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−（２−メトキシエチル）インドリン−２−オン；
５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−（３−メトキシプロピル）インドリン−２−オン；
５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１，３，３−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
６−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−メチルインドリン−２−オン；
５−（５−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン；
５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１，７−ジメチルインドリン−２−オン；
７−フルオロ−５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
６−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（シクロブチルメチル）−５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）インドリン−２−オン；
７−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン；
１−（２−エチルブチル）−５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）インドリン−２−オン；
５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
５−（２−アミノ−１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
５−（５−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
５−（５−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
１−（２−ヒドロキシエチル）−５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）インドリン−２−オン；
５−（６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）インドリン−２−オン及び
１−イソプロピル−５’−（１−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル）−［３，３’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オン
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量と、１つ又は複数の薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量と、１つ又は複数の治療効果のある薬剤とを含む組み合わせ。
【請求項１７】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を対象に投与するステップを含む、対象においてＡＬＫ−２受容体活性を阻害する方法。
【請求項１８】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を前記対象に投与するステップを含む、慢性疾患性貧血、異所性骨化、進行性骨化性線維異形成症から選択される障害又は疾患を治療する方法。
【請求項１９】
薬剤として使用するための請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２０】
慢性疾患性貧血、異所性骨化、進行性骨化性線維異形成症から選択される障害又は疾患の治療で使用するための請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２１】
慢性疾患性貧血、異所性骨化、進行性骨化性線維異形成症から選択される障害又は疾患を治療するための薬剤の製造における、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
アクチビンＡ受容体Ｉ型（ＡＣＶＲ１）として、又はセリンスレオニンタンパク質キナーゼ受容体Ｒ１（ＳＫＲ１）としても知られているＡＬＫ−２は、ヒトにおいてはＡＣＶＲ１遺伝子によってコードされるタンパク質キナーゼである。
【０００２】
ＡＬＫ−２は、広範に発現されるＩ型ＢＭＰ受容体である。それは、細胞外リガンド結合ドメインと調節された細胞内セリン／スレオニンキナーゼドメインとを含み、そのどちらもシグナル伝達に必要である。
【背景技術】
【０００３】
骨形成タンパク質（ＢＭＰ）は、トランスフォーミング成長因子β（ＴＧＦβ）スーパーファミリーのメンバーである多機能性成長因子である。ＢＭＰシグナル伝達は、心臓、神経及び軟骨の発達並びに出生後の骨形成において役割を果たす。ＢＭＰは、異所性に軟骨内骨形成を誘導し、骨格及び関節の形態形成に重要な役割を果たす（Ｕｒｉｓｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １１０：８９３−８９９（１９６５）；Ｏｌｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．１６：１９１−２２０（２０００）；Ｋｒｏｎｅｎｂｅｒｇ，Ｎａｔｕｒｅ  ４２３：３３２−３３６（２００３）；Ｔｈｏｍａｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．１２：３１５−３１７（１９９６）；Ｔｈｏｍａｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．１７：５８−６４（１９９７）；Ｐｏｌｉｎｋｏｗｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．１７：１８−１９（１９９７）；Ｓｔｏｒｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３６８：６３９−６４３（１９９４）；及びＷｏｚｎｅｙ，Ｐｒｏｇ．Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｓ．１：２６７−２８０（１９８９））。
【０００４】
ＢＭＰシグナル伝達は、ノギンなどの細胞外アンタゴニストを通じてなど、多くのレベルで制御される（Ｍａｓｓａｇｕｅ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．ＭｏＩ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１：１６９−１７８（２０００））。正常な発達に必須なシグナル伝達経路の時宜を得ない又は望まれない活性化が、脊椎関節症などの疾患過程を促進することがあることが示唆されている。ノギンの遺伝子導入による関節炎の開始及び進行に対する、ＢＭＰシグナル伝達の効果についても記載されている（Ｌｏｒｉｅｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１１５，１５７１−１５７９（２００５））。骨格及び四肢の発達をはじめとする、正常な骨形成におけるＢＭＰ及びＢＭＰ受容体シグナル伝達の生理学的役割は、Ｚｈａｏ，Ｇｅｎｅｔｉｃｓ３５：４３−５６（２００３）で研究され概説されている。
【０００５】
ＢＭＰ拮抗薬を用いた実験は、ＢＭＰシグナル伝達タンパク質の調節が、生体内における骨形成の中核を成すことを実証する（Ｄｅｖｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４４：１９７２−１９７８（２００３）及びＷｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１１２：９２４（２００３））。
【０００６】
進行性骨化性線維異形成症（ＦＯＰ）は、母趾の先天性奇形によって、そして予測可能な解剖学的パターンの進行性異所性軟骨内骨化によって特徴付けられる、稀な身体障害性の遺伝障害である。ＢＭＰ４の異所性発現が、ＦＯＰ患者で見いだされている（Ｇａｎｎｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｐａｔｈｏｌ．２８：３３９−３４３（１９９７）及びＸｕ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｌｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．５８：２９１−２９８（２０００））。ＦＯＰを有する患者は、ＡＬＫ−２に活性化変異を有することが示されている（Ｓｈｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．，３８（５）：５２５−７（２００６））。
【０００７】
過剰なＢＭＰシグナル伝達が、上述のいくつかの病状をもたらすことが確立されている。国際公開第２００８０３３４０８号パンフレット及び国際公開第２００９１１４１８０号パンフレットは、ＢＭＰシグナル伝達経路の阻害剤を記載する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかし、ＢＭＰシグナル伝達が調節され得る代替的な方法を見いだす必要が依然としてある。
【０００９】
このような必要性は、選択的ＡＬＫ−２阻害剤を設計することによって満たし得る。
【００１０】
特異的ＡＬＫ−２抗体は、例えば、国際公開第１９９４０１１５０２号パンフレット及び国際公開第２００８０３０６１１号パンフレットに記載される。ＡＬＫ−２に結合する骨形成タンパク質は、国際公開第２０１２０２３１１３号パンフレット及び国際公開第２０１２０７７０３１号パンフレットに記載される。国際公開第２００７１２３８９６号パンフレットは、ＡＬＫ−２をコードする核酸に対して特異的なｓｉＲＮＡを投与することによって、異所性骨化に関連する病変を治療する方法を記載する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
優れた薬剤候補である新しいＡＬＫ−２阻害剤を開発する継続的必要性がある。このような候補は、とりわけ、進行性骨化性線維異形成症（ＦＯＰ）、非遺伝性の異所性骨化（ＨＯ）、慢性疾患性貧血（ＡＣＤ）、骨粗鬆症又は肺動脈性肺高血圧症の治療における用途を見いだすであろう。
【００１２】
本発明は、ＡＬＫ−２阻害剤である化合物、その薬学的に許容可能な塩、その医薬組成物及びその組み合わせを提供する。本発明は、有効量のＡＬＫ−２阻害剤を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、進行性骨化性線維異形成症（ＦＯＰ）、非遺伝性の異所性骨化（ＨＯ）及び慢性疾患性貧血（ＡＣＤ）、骨粗鬆症又は肺動脈性肺高血圧症を治療し、予防し、又は改善する方法をさらに提供する。
【００１３】
本発明の様々な実施形態は、本明細書に記載される。
【００１４】
本明細書の特定の態様において、式（Ｉ）：
【化１】
2021512850.tif 000003
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【００１５】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、又はその薬学的に許容可能な塩、又はその副化学式（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ−１）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ−１）、（Ｉｅ）、（Ｉｅ−１）の定義に係る化合物の治療的有効量と、１つ又は複数の薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物を提供する。
【００１６】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、又はその薬学的に許容可能な塩、又はその副化学式（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ−１）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ−１）、（Ｉｅ）、（Ｉｅ−１）の定義に係る化合物の治療的有効量と、１つ又は複数の治療効果のある薬剤とを含む、組み合わせ、特に、薬剤組み合わせを提供する。
【００１７】
さらなる態様では、本発明は、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を対象に投与するステップを含む、対象においてＡＬＫ−２受容体活性を阻害する方法に関する。
【００１８】
さらに別の態様では、本発明は、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を対象に投与するステップを含む、慢性疾患性貧血、異所性骨化、進行性骨化性線維異形成症から選択される障害又は疾患を治療する方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】結晶性５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン一水和物のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図２】結晶性５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン一水和物の熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。
【図３】結晶性５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン一水和物の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を示す。
【図４】ラットにおける血清ヘプシジン濃度に対する５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オンの影響を示す。
【図５】マウスにおける炎症誘発性貧血に対する５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オンの影響を示す。
【図６】マウスにおける炎症誘発性貧血に対する５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オンの影響を示す。
【図７】ラットにおける異所骨体積に対する５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オンの影響を示す。
【図８】ＡＬＫ−２トランスジェニックマウスにおける異所骨体積に対する５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン（「化合物」と呼ばれる）の影響を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
特に、本発明は、式（Ｉ）
【化２】
2021512850.tif 000004
（式中、
Ａは、
【化３】
2021512850.tif 000005
を表し；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシを表し；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルを表すか、又はＲ２及びＲ３は、それらが付着する炭素原子と一緒になって、１つのヘテロ原子を含有し得る３員〜６員環を形成し；
Ｘは、Ｎ又は−ＣＨであり；
Ｒ４は、水素又はアミノを表し；
Ｙは、Ｎ又は−ＣＲ５であり；
Ｒ５は、水素又はフッ素であり；
Ｚは、Ｎ又は−ＣＲ９であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｗは、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、フッ素又はＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ９は、水素、ハロゲン又はＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１０は、水素又はハロゲンを表す）
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００２１】
特に断りのない限り、「本発明の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｔ  ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」又は「本発明の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」という用語は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ−１）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ−１）、（Ｉｅ）、（Ｉｅ−１）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩、並びに全ての立体異性体（ジアステレオ異性体及び鏡像異性体を含む）、回転異性体、互変異性体及び同位体標識化合物（重水素置換を含む）、並びに本有的に形成された部分を指す。
【００２２】
本明細書の用法では、「Ｃ１〜８アルキル」という用語は、不飽和を含有せず、１〜８個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残りの部分に付着される、炭素及び水素原子のみからなる直鎖又は分枝炭化水素鎖基を指す。「Ｃ１〜６アルキル」という用語は、相応に解釈されるべきである。Ｃ１〜６アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル及び１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００２３】
本明細書の用法では、「アルキレン」という用語は、二価アルキル基を指し、ここで、アルキル基は、上で定義されるような「Ｃ１〜６アルキル」であり得る。アルキレンの例としては、エチレン及びプロピレンが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００２４】
本明細書の用法では、「ヒドロキシＣ１〜６アルキル」という用語は、式、−Ｒａ−ＯＨの遊離基を指し、式中、Ｒａは、上で定義されるようなＣ１〜６アルキルである。
【００２５】
本明細書の用法では、「Ｃ３〜６シクロアルキル」という用語は、炭素原子３〜６個の飽和単環炭化水素基を指す。Ｃ３〜６シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。
【００２６】
本明細書の用法では、「Ｃ１〜６アルコキシ」という用語は、式、−ＯＲａの遊離基を指し、式中、Ｒａは、上で一般的に定義されるようなＣ１〜６アルキル遊離基である。Ｃ１〜６アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、及びヘキソキシが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００２７】
本明細書の用法では、「Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜６アルキル」という用語は、式、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒａの遊離基を指し、式中、Ｒａは上で定義されるようなＣ１〜４アルキル遊離基であり、Ｒｂは上で定義されるようなＣ１〜６アルキル遊離基である。酸素原子が、どちらかのアルキル遊離基の任意の炭素原子に結合してもよい。Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜６アルキルの例としては、メトキシ−メチル、メトキシ−エチル、エトキシ−エチル、１−エトキシ−プロピル及び２−メトキシ−ブチルが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００２８】
本明細書の用法では、「Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６アルキル」という用語は、３〜６個の炭素原子を有し、飽和しており、上で定義されるようなＣ１〜６アルキル遊離基によって分子の残りの部分に付着される、炭素及び水素原子のみからなる安定した非芳香族単環炭化水素遊離基を指す。Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６アルキルの例としては、シクロプロピル−メチル、シクロブチル−エチル、シクロペンチル−プロピルが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００２９】
「ハロゲン」又は「ハロ」は、ブロモ、クロロ、フルオロ又はヨードを指す。
【００３０】
本明細書の用法では、「１つのヘテロ原子を含有し得る３員〜６員環」は、３員、４員、５員、又は６員炭素環又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される１つのヘテロ原子を含む３員、４員、５員又は６員複素環を指す。３員、４員、５員、又は６員炭素環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられるが、これに限定されるものではない。３員、４員、５員又は６員複素環としては、テトラヒドロピランが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００３１】
本明細書の用法では、「ハロゲンＣ１〜６アルキル」又は「ハロＣ１〜６アルキル」という用語は、１つ又は複数の上で定義されるようなハロ遊離基で置換される、上で定義されるようなＣ１〜６アルキル遊離基を指す。ハロゲンＣ１〜６アルキルの例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル及び１−ブロモメチル−２−ブロモエチルが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００３２】
本明細書の用法では、「ＡＬＫ−２」という用語は、ＡＣＶＲＬＫ２としても知られているアクチビンＡ受容体、Ｉ型（ＡＣＶＲＩ）；ＳＫＲ１；ＡＣＶＲ１Ａ；アクチビン受容体Ｉ型；アクチビン受容体様キナーゼ２；セリン／スレオニン−タンパク質キナーゼ受容体Ｒ１；ＴＧＦ−Ｂスーパーファミリー受容体Ｉ型；ＡＣＴＲＩ；ＴＳＲＩ；アクチビンＡ受容体、ＩＩ型−様キナーゼ２；アクチビン受容体型−１；ヒドロキシアルキル−タンパク質キナーゼ；ＡＣＴＲ−Ｉ；ＴＳＲ−Ｉを指す。
【００３３】
本発明の様々な実施形態は、本明細書に記載される。各実施形態で指定される特徴をその他の特定の特徴と組み合わせて、本発明のさらなる実施形態が提供されてもよいことが認識されるであろう。
【００３４】
実施形態１．上述されるような式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。この実施形態の特定の変形例が、式（Ｉ）（式中、
Ａは、
【化４】
2021512850.tif 000006
を表し；
Ｒ１は、水素を表し；
Ｒ２及びＲ３は、Ｃ１〜６アルキルを表し；
Ｘは、−ＣＨであり；
Ｒ４は、水素を表し；
Ｙは、−ＣＲ５であり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｚは、−ＣＲ９であり；
ｎは、０であり；
Ｗは、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ６及びＲ７は、水素を表し；
Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６アルキル又はＣ１〜４アルコキシＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ９は、水素を表し；
Ｒ１０は、水素を表す）
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
【００３５】
実施形態２．Ａ基が、５−イル−インドリン−２−オン基である、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【００３６】
実施形態３．Ａ基が、６−イル−インドリン−２−オン基である、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【００３７】
実施形態４．Ａ基が、５−イル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン基である、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【００３８】
実施形態５．Ａ基が、６−イル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン基である、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【００３９】
実施形態６．Ａ基が、６−イル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン基である、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【００４０】
実施形態７．Ａ基が、７−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン基である、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【００４１】
実施形態８．Ｒ１が水素である、実施形態１〜７のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【００４２】
実施形態９．Ｒ２及びＲ３が、独立して、水素又はＣ１〜６アルキルを表し、特に、それぞれが水素である、実施形態１〜８のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【００４３】
実施形態１０．Ｒ２及びＲ３が両方ともメチルである、実施形態１〜９のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【００４４】
実施形態１１．Ｒ２及びＲ３が、それらが付着する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はテトラヒドロピラニル環を形成する、実施形態１〜８のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【００４５】
実施形態１２．Ｒ４が水素である、実施形態１〜１１のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【００４６】
実施形態１３．Ｘが−ＣＨである、実施形態１〜１２のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【００４７】
実施形態１４．ＸがＮである、実施形態１〜１２のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【００４８】
実施形態１５．Ｙが−ＣＨである、実施形態１〜１４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【００４９】
実施形態１６．Ｙが−ＣＦである、実施形態１〜１４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【００５０】
実施形態１７．ＹがＮである、実施形態１〜１４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【００５１】
実施形態１８．Ｚが−ＣＨである、実施形態１〜１７のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【００５２】
実施形態１９．ＺがＮである、実施形態１〜１７のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【００５３】
実施形態２０．ｎが０である、実施形態１〜１９のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【００５４】
実施形態２１．ｎが１である、実施形態１〜１９のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【００５５】
実施形態２２．ｎが２である、実施形態１〜１９のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【００５６】
実施形態２３．Ｗが−Ｃ（＝Ｏ）−である、実施形態１〜２２のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【００５７】
実施形態２４．Ｗが−Ｓ（Ｏ）２−である、実施形態１〜２２のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【００５８】
実施形態２５．Ｒ６及びＲ７が、独立して、水素又はフッ素を表す、実施形態１〜２４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【００５９】
実施形態２６．Ｒ８が、水素又はＣ１〜６アルキルである、実施形態１〜２５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【００６０】
実施形態２７．Ｒ８が、メチル又は特に２−メチルプロピル、シクロブチルメチル又は３−メトキシプロピルである、実施形態１〜２６のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【００６１】
実施形態２８．Ｒ９が水素である、実施形態１〜２７のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【００６２】
実施形態２９．Ｒ１０が水素である、実施形態１〜２８のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【００６３】
実施形態３０．式（Ｉａ）
【化５】
2021512850.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０が、先行する実施形態８〜１２及び２５〜２９のいずれかに定義される通りであり、
Ｒ５は、水素又はフッ素である）
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【００６４】
実施形態３１．式（Ｉａ−１）
【化６】
2021512850.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が、先行する実施形態８〜１１及び２５〜２７のいずれかに定義される通りであり；特に、Ｒ１が水素であり；Ｒ２がメチルであり；Ｒ３がメチルであり；Ｒ６が水素であり；Ｒ７が水素であり；Ｒ８が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜６アルキル、より特定的に、２−メチルプロピル（＝イソブチル）、３−メトキシプロピル又はシクロブチルメチルである）
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【００６５】
実施形態３２．Ｒ１が水素である、実施形態３１に記載の式（Ｉａ−１）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【００６６】
実施形態３３．Ｒ２及びＲ３が、独立して、水素又はＣ１〜６アルキルを表す、実施形態３１又は３２に記載の式（Ｉａ−１）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【００６７】
実施形態３４．Ｒ６及びＲ７が両方とも水素を表す、実施形態３１〜３３のいずれかに記載の式（Ｉａ−１）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【００６８】
実施形態３５．Ｒ８が、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表す、実施形態３１〜３４のいずれかに記載の式（Ｉａ−１）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【００６９】
実施形態３６．式（Ｉｂ）
【化７】
2021512850.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８が、先行する実施形態８〜１２及び２５〜２９のいずれかに定義される通りであり、
Ｒ５は、水素又はフッ素である）
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【００７０】
実施形態３７．式（Ｉｂ−１）
【化８】
2021512850.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が、先行する実施形態８〜１１及び２５〜２７のいずれかに定義される通りである）
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【００７１】
実施形態３８．式（Ｉｃ）
【化９】
2021512850.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０が、先行する実施形態８〜１２及び２５〜２９のいずれかに定義される通りであり、
Ｒ５は、水素又はフッ素である）
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【００７２】
実施形態３９．式（Ｉｃ−１）
【化１０】
2021512850.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が、先行する実施形態８〜１１及び２５〜２７のいずれかに定義される通りである）
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【００７３】
実施形態４０．式（Ｉｄ）
【化１１】
2021512850.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０が、先行する実施形態８〜１２及び２５〜２９のいずれかに定義される通りである）
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【００７４】
実施形態４１．式（Ｉｄ−１）
【化１２】
2021512850.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が、先行する実施形態８〜１１及び２５〜２７のいずれかに定義される通りである）
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【００７５】
実施形態４２．式（Ｉｅ）
【化１３】
2021512850.tif 000015
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０が、先行する実施形態８〜１２及び２５〜２９のいずれかに定義される通りであり、
Ｒ５は、水素又はフッ素である）
の化合物。
【００７６】
実施形態４３．式（Ｉｅ−１）
【化１４】
2021512850.tif 000016
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が、先行する実施形態８〜１１及び２５〜２７のいずれかに定義される通りである）
の化合物。
【００７７】
実施形態４４．５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン（化合物Ａ）；
５−（１’−イソプロピル−５’−メトキシ−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
５−（５−（１−イソプロピル−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
１−メチル−５−（６’−オキソ−１’−（ペンタン−３−イル）−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）インドリン−２−オン；
５−（５’−エチル−１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
５−（１’−シクロブチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
５−（１’−（ｓｅｃ−ブチル）−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
５−（１’−シクロペンチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
５−（１’−エチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
５−（１’−シクロプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
５−（１’−（シクロブチルメチル）−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
１−メチル−５−（６’−オキソ−１’−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）インドリン−２−オン；
５−（１’−（２−エチルブチル）−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
５−（１’−イソブチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
５−（１’−（メトキシメチル）−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
１−メチル−５−（６’−オキソ−１’−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）インドリン−２−オン；
５−（１’−イソペンチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
１−メチル−５−（６’−オキソ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）インドリン−２−オン；
１−メチル−５−（１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）インドリン−２−オン；
１−エチル−５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）インドリン−２−オン；
１−イソプロピル−５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）インドリン−２−オン；
３−エチル−５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
３，３−ジフルオロ−５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
１−イソブチル−５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）インドリン−２−オン（化合物Ｂ）；
５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−プロピルインドリン−２−オン；
６−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−（２−メトキシエチル）インドリン−２−オン；
５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−（３−メトキシプロピル）インドリン−２−オン（化合物Ｃ）；
５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１，３，３−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
６−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−メチルインドリン−２−オン；
５−（５−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン；
５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１，７−ジメチルインドリン−２−オン；
７−フルオロ−５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
６−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（シクロブチルメチル）−５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）インドリン−２−オン（化合物Ｄ）；
７−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン；
１−（２−エチルブチル）−５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）インドリン−２−オン；
５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
５−（２−アミノ−１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
５−（５−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
５−（５−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
１−（２−ヒドロキシエチル）−５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）インドリン−２−オン；
５−（６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）インドリン−２−オン及び
１−イソプロピル−５’−（１−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル）−［３，３’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オン；
５’−（１−エチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル）−１−イソプロピル−［３，３’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オン；
５’−（１−イソブチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル）−１−イソプロピル−［３，３’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オン；
５’−（１−（シクロブチルメチル）−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル）−１−イソプロピル−［３，３’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オン；及び
５−（４−フルオロ−１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン
から選択される、化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【００７８】
実施形態４５．化合物が、（Ｒ）−５−（１’−（ｓｅｃ−ブチル）−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オンである、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【００７９】
実施形態４６．化合物が、（Ｓ）−５−（１’−（ｓｅｃ−ブチル）−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オンである、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【００８０】
実施形態４７．５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オンである、式（Ｉ）の化合物。
【００８１】
実施形態４８．薬学的に許容可能な塩形態の５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オンである、式（Ｉ）の化合物。
【００８２】
実施形態４９．一水和物形態の５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オンである、式（Ｉ）の化合物。
【００８３】
実施形態５０．５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン一水和物の結晶形態。
【００８４】
実施形態５１．実施形態４４に記載の化合物Ｂ、又はその薬学的に許容可能な塩。
【００８５】
実施形態５２．実施形態４４に記載の化合物Ｃ、又はその薬学的に許容可能な塩。
【００８６】
実施形態５３．実施形態４４に記載の化合物Ｄ、又はその薬学的に許容可能な塩。
【００８７】
実施形態５４．実施形態１〜５３のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、１つ又は複数の薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【００８８】
実施形態５５．５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オンである化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、１つ又は複数の薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【００８９】
実施形態５６．実施形態４４に記載の化合物Ｂである化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物。
【００９０】
実施形態５７．実施形態４４に記載の化合物Ｃである化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物。
【００９１】
実施形態５８．実施形態４４に記載の化合物Ｄである化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物。
【００９２】
実施形態５９．実施形態１〜５３のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量と、１つ又は複数の治療効果のある薬剤とを含む組み合わせ。
【００９３】
実施形態６０．５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オンである化合物又はその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量と、１つ又は複数の治療効果のある薬剤とを含む組み合わせ。
【００９４】
実施形態６１．実施形態４４に記載の化合物Ｂである化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と、１つ又は複数の治療効果のある薬剤とを含む医薬組成物。
【００９５】
実施形態６２．実施形態４４に記載の化合物Ｃである化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と、１つ又は複数の治療効果のある薬剤とを含む医薬組成物。
【００９６】
実施形態６３．実施形態４４に記載の化合物Ｄである化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と、１つ又は複数の治療効果のある薬剤とを含む医薬組成物。
【００９７】
実施形態６４．実施形態１〜５３のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を対象に投与するステップを含む、対象においてＡＬＫ−２活性を阻害する方法。
【００９８】
実施形態６５．慢性疾患性貧血、異所性骨化、進行性骨化性線維異形成症又は骨粗鬆症から選択される障害又は疾患を治療するのに使用するための、実施形態１〜５３のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【００９９】
実施形態６６．実施形態１〜５３のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を対象に投与するステップを含む、慢性疾患性貧血、異所性骨化、進行性骨化性線維異形成症から選択される障害又は疾患を治療する方法。
【０１００】
実施形態６７．実施形態５４〜５８のいずれかに記載の医薬組成物の治療的有効量を対象に投与するステップを含む、慢性疾患性貧血、異所性骨化、進行性骨化性線維異形成症から選択される障害又は疾患を治療する方法。
【０１０１】
実施形態６８．以下の化合物：化合物５−（５−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；実施形態４４に記載の化合物Ｂ；実施形態４４に記載の化合物Ｃ；又は実施形態４４に記載の化合物Ｄのいずれか１つ；又は、直前に記載される４つの化合物のそれぞれの場合において、その薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を対象に投与するステップを含む、慢性疾患性貧血を治療する方法。
【０１０２】
実施形態６９．以下の化合物；化合物５−（５−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；実施形態４４に記載の化合物Ｂ；実施形態４４に記載の化合物Ｃ；又は実施形態４４に記載の化合物Ｄのいずれか１つ；又は、直前に記載される４つの化合物のそれぞれの場合において、その薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を対象に投与するステップを含む、異所性骨化を治療する方法。
【０１０３】
実施形態７０．以下の化合物：化合物５−（５−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；実施形態４４に記載の化合物Ｂ；実施形態４４に記載の化合物Ｃ；又は実施形態４４に記載の化合物Ｄのいずれか１つ；又は、直前に記載される４つの化合物のそれぞれの場合において、その薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を対象に投与するステップを含む、進行性骨化性線維異形成症を治療する方法。
【０１０４】
実施形態７１．慢性疾患性貧血、異所性骨化、進行性骨化性線維異形成症又は骨粗鬆症から選択される障害又は疾患を治療するのに使用するための、実施形態５１又は５２に記載の医薬組成物。
【０１０５】
実施形態７２．慢性疾患性貧血を治療するのに使用するための、化合物５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン又はその薬学的に許容可能な塩。
【０１０６】
実施形態７３．異所性骨化を治療するのに使用するための、化合物５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン又はその薬学的に許容可能な塩。
【０１０７】
実施形態７４．進行性骨化性線維異形成症を治療するのに使用するための、化合物５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン又はその薬学的に許容可能な塩。
【０１０８】
実施形態７５．骨粗鬆症を治療するのに使用するための、化合物５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン又はその薬学的に許容可能な塩。
【０１０９】
実施形態７６．式（Ｉａ）
【化１５】
2021512850.tif 000017
（式中、
Ｒ１は、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルを表し；
Ｒ４は、水素又はアミノを表し；
Ｒ５は、水素又はフッ素であり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素又はフッ素を表し；
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜８アルキルを表し；
Ｒ９は、水素、ハロゲン又はＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１０は、水素又はハロゲンを表す）
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【０１１０】
実施形態７７．式（Ｉａ）
【化１６】
2021512850.tif 000018
（式中、
Ｒ１は、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルを表し；
Ｒ４は、水素を表し；
Ｒ５は、水素又はフッ素であり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素又はフッ素を表し；
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜３アルキルを表し；
Ｒ９は、水素又はハロゲンを表し；
Ｒ１０は、水素又はハロゲンを表す）
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【０１１１】
実施形態７８．式（Ｉａ）
【化１７】
2021512850.tif 000019
（式中、
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素又はメチルを表し；
Ｒ４は、水素を表し；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素又はフッ素を表し；
Ｒ８は、水素又はメチルを表し；
Ｒ９は、水素を表し；
Ｒ１０は、水素を表す）
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【０１１２】
出発材料及び手順の選択に応じて、化合物は、可能な異性体の１つの形態で又はその混合物として、例えば、純粋な光学異性体として、又は不斉炭素原子の数に応じて、ラセミ体及びジアステレオ異性体混合物などの異性体混合物として存在し得る。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物及び光学的に純粋な形態をはじめとする、全てのこのような可能な異性体を含むことが意図される。光学活性な（Ｒ）異性体及び（Ｓ）異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を用いて調製されてもよく、又は従来の技術を用いて分離されてもよい。化合物が二重結合を含む場合、置換基はＥ配置又はＺ配置であってもよい。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基はシス配置又はトランス配置を有してもよい。全ての互変異性体もまた含まれることが、意図される。
【０１１３】
本明細書の用法では、「塩」又は「塩類」という用語は、本発明の化合物の酸付加塩又は塩基付加塩を指す。「塩」としては、特に「薬学的に許容可能な塩」が挙げられる。「薬学的に許容可能な塩」という用語は、本発明の化合物の生物学的有効性及び性質を保持する塩を指し、典型的には生物学的又はその他の点で望ましくないものではない。多くの場合、本発明の化合物は、塩基性ピリジン及びアミノピリジン部分の存在によって、酸性塩を形成できる。
【０１１４】
薬学的に許容可能な酸付加塩は、無機酸及び有機酸によって形成され得る。
【０１１５】
それから塩が誘導され得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。
【０１１６】
それから塩が誘導され得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが挙げられる。
【０１１７】
薬学的に許容可能な塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基によって形成され得る。
【０１１８】
それから塩が誘導され得る無機塩基としては、例えば、アンモニウム塩及び周期表の第Ｉ〜ＸＩＩ列の金属が挙げられる。特定の実施形態では、この塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、及び銅から誘導され；特に適切な塩としては、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩が挙げられる。
【０１１９】
それから塩が誘導され得る有機塩基としては、例えば、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられる。特定の有機アミンとしては、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（ｃｈｏｌｉｎａｔｅ）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジン及びトロメタミンが挙げられる。
【０１２０】
別の態様では、本発明は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ショウノウスルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物塩／塩酸塩、クロロテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタン酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／水素リン酸塩／二水素リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシレートトリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩又はキシナホ酸塩形態の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１２１】
一実施形態では、本発明は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ショウノウスルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物塩／塩酸塩、クロロテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／水素リン酸塩／二水素リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシレートトリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩又はキシナホ酸塩形態の５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄのいずれか１つを提供する。
【０１２２】
本明細書で提供されるあらゆる式は、化合物の未標識形態並びに同位体標識形態もまた表すことが意図される。同位体標識された化合物は、１つ又は複数の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子で置き換えられていることを除いて、本明細書で提供される式によって表される構造を有する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ，１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、フッ素、及び塩素同位体が挙げられる。本発明は、本明細書で定義される様々な同位体標識された化合物、例えば、３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位体、又は２Ｈ及び１３Ｃなどの非放射性同位体が存在するものを含む。このような同位体標識された化合物は、薬物又は基質組織分布アッセイをはじめとする、代謝研究（１４Ｃによる）、反応動態研究（例えば２Ｈ又は３Ｈによる）、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）又は単光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）などの検出又は画像化技術において、又は患者の放射性治療において有用である。特に、１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究に特に望ましいこともある。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、以前に使用された標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用して、当業者に知られている従来の技術によって、又は添付の実施例及び調製物に記載されているものと類似の方法によって、一般に調製され得る。
【０１２３】
さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち、２Ｈ又はＤ）による置換は、例えば、生体内半減期の増加又は必要用量の減少又は治療指数の改善などのより大きな代謝安定性からもたらされる、特定の治療上の利点をもたらしてもよい。この文脈における重水素は、式（Ｉ）の化合物の置換基と見なされることが理解される。このようなより重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体の濃縮係数によって画定されてもよい。「同位体濃縮係数」という用語は、本明細書の用法では、同位体存在量と特定の同位体の天然存在量との間の比を意味する。本発明の化合物の置換基が重水素であるとされる場合、このような化合物は、各指定された重水素原子について、少なくとも３５００（各指定された重水素原子における５２．５％重水素取り込み）、少なくとも４０００（６０％重水素取り込み）、少なくとも４５００（６７．５％重水素取り込み）、少なくとも５０００（７５％重水素取り込み）、少なくとも５５００（８２．５％重水素取り込み）、少なくとも６０００（９０％重水素取り込み）、少なくとも６３３３．３（９５％重水素取り込み）、少なくとも６４６６．７（９７％重水素取り込み）、少なくとも６６００（９９％重水素取り込み）、又は少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素取り込み）の同位体濃縮係数を有する。
【０１２４】
本発明による薬学的に許容可能な溶媒和化合物は、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯなどのその中で結晶化溶媒が同位体置換されていてもよいものが挙げられる。
【０１２５】
水素結合のための供与体及び／又は受容体として作用できる基を含有する、本発明の化合物、すなわち式（Ｉ）の化合物は、適切な共結晶形成剤と共結晶を形成することができてもよい。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順によって、式（Ｉ）の化合物から調製されてもよい。このような手順は、式（Ｉ）の化合物を溶液中で、粉砕し、加熱し、共昇華し、共融解し、又は結晶化条件下で共結晶形成剤と接触させ、それによって形成された共結晶を分離するステップを含む。適切な共結晶形成剤としては、国際公開第２００４／０７８１６３号パンフレットに記載されるものが挙げられる。したがって本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む共結晶をさらに提供する。
【０１２６】
本明細書の用法では、「薬学的に許容可能な担体」という用語は、当業者に知られているようなあらゆる全ての溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、保存料（例えば、抗細菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩類、保存料、薬物安定剤、結合体、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、甘味剤、着香剤、色素など、及びそれらの組み合わせを含む（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１８ｔｈ  Ｅｄ．Ｍａｃｋ  Ｐｒｉｎｔｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０，ｐｐ．１２８９−１３２９を参照されたい）。いずれかの従来の担体が活性成分と不適合である場合を除いて、治療又は医薬組成物におけるその使用が意図される。
【０１２７】
本発明の化合物の「治療的有効量」という用語は、例えば、酵素又はタンパク質活性の減少又は阻害、又は症状を緩和し、病状を軽減し、疾患進行を減速し又は遅らせ、又は疾患を予防するなどの、対象の生物学的又は医学的応答を引き起こす、本発明の化合物の量を指す。１つの非限定的実施形態では、「治療的有効量」という用語は、対象に投与した際に、（１）（ｉ）ＡＬＫ−２によって媒介される、又は（ｉｉ）ＡＬＫ−２活性に関連する、又は（ｉｉｉ）ＡＬＫ−２の活性（正常又は異常）によって特徴付けられる、病状又は障害又は疾患を少なくともある程度軽減、阻害、予防及び／又は改善する；又は（２）ＡＬＫ−２の活性を減少させ又は阻害する；又は（３）ＡＬＫ−２の発現を減少させ又は阻害するのに有効な本発明の化合物の量を指す。別の非限定的実施形態では、「治療的有効量」という用語は、細胞又は組織又は非細胞生物学的材料又は培地に投与した際に、ＡＬＫ−２の活性を少なくともある程度減少させ又は阻害するのに；又はＡＬＫ−２の発現を少なくともある程度減少させ又は阻害するのに、有効な本発明の化合物の量を指す。
【０１２８】
本明細書の用法では、「対象」という用語は動物を指す。典型的に、動物は哺乳動物である。対象は、例えば、霊長類（例えば、ヒトの男性又は女性）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類なども指す。特定の実施形態では、対象は霊長類である。さらに他の実施形態では、対象はヒトである。
【０１２９】
本明細書の用法では、「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔ）」、「阻害」、又は「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ）」という用語は、所与の病状、症状、又は障害、又は疾患の低減又は抑制；或いは生物学的活性又はプロセスのベースライン活性の有意な減少を指す。
【０１３０】
本明細書の用法では、任意の疾患又は障害を「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」又は「治療」という用語は、一実施形態では、疾患又は障害を改善する（すなわち、疾患の発症又はその少なくとも１つの臨床症状を減速又は抑止又は低減する）ことを指す。別の実施形態では、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」又は「治療」は、患者が認識できないこともあるものを含めた少なくとも１つの物理的パラメータを緩和又は改善することを指す。さらに別の実施形態では、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」又は「治療」は、物理的（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的のどちらかで（例えば、物理的パラメータの安定化）、又はその双方で、疾患又は障害を調節することを指す。さらに別の実施形態において、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」又は「治療」は、疾患又は障害の進行を予防し又は遅延させることを指す。
【０１３１】
本明細書の用法では、対象が生物学的に、医学的に、又は生活の質においてこのような治療から利益を得る場合、このような対象は治療を「必要とする」。
【０１３２】
本明細書の用法では、本発明の文脈で使用される（特に特許請求の範囲の文脈における）「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」という用語、及び類似用語は、本明細書中に特に断りのない限り、又は文脈と明らかに矛盾しない限り、単数形及び複数形の双方をカバーするものと解釈される。
【０１３３】
本明細書中に記載される全ての方法は、本明細書中で特に断りのない限り、さもなければ文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実施され得る。本明細書で提供されるあらゆる全ての実施例、又は例示的言語（例えば、「などの」）の使用は、単に本発明の理解を容易にすることを意図し、特許請求されない限り本発明の範囲の限定を提起するものではない。
【０１３４】
本発明の化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミ又は鏡像異性的に濃縮された、例えば（Ｒ）立体配置、（Ｓ）立体配置又は（Ｒ、Ｓ）立体配置などで存在し得る。特定の実施形態では、各不斉原子は、（Ｒ）立体配置又は（Ｓ）立体配置において、少なくとも５０％の鏡像体過剰率、少なくとも６０％の鏡像体過剰率、少なくとも７０％の鏡像体過剰率、少なくとも８０％の鏡像体過剰率、少なくとも９０％の鏡像体過剰率、少なくとも９５％の鏡像体過剰率、又は少なくとも９９％の鏡像体過剰率を有する。不飽和二重結合を有する原子の置換基は、可能であれば、シス−（Ｚ）型又はトランス−（Ｅ）型で存在してもよい。
【０１３５】
したがって、本明細書の用法では、本発明の化合物は、例えば実質的に純粋な幾何異性体（シス又はトランス）、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体又はそれらの混合物としての、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体又はそれらの混合物のうちの１つの形態であり得る。
【０１３６】
生じた異性体の混合物はいずれも、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分画結晶化によって、構成成分の物理化学的差異に基づいて、純粋な又は実質的に純粋な幾何異性体又は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離され得る。
【０１３７】
任意の得られた最終製品又は中間体のラセミ体は、例えば、光学活性酸又は塩基によって得られたそのジアステレオマー塩の分離、及び光学的に活性な酸性又は塩基性化合物の遊離などの、公知の方法によって、光学的対掌体に分離され得る。したがって、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸又はショウノウ−１０−スルホン酸などの、光学活性酸によって形成された塩の分画結晶化によって、塩基性部分を用いて本発明の化合物をそれらの光学対掌体に分解してもよい。ラセミ生成物はまた、例えば、キラル吸着剤を用いた高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）などの、キラルクロマトグラフィーによっても分離され得る。
【０１３８】
さらに、それらの塩を含めた本発明の化合物はまた、その水和物の形態でも得られ得て、又はそれらの結晶化に使用されるその他の溶媒を含み得る。本発明の化合物は、薬学的に許容可能な溶媒（水を含めて）との溶媒和化合物を本有的に又は計画的に形成してもよく；特に、したがって、本発明は、溶媒和形態及び非溶媒和形態の双方を包含することが意図される。「溶媒和化合物」という用語は、本発明の化合物（その薬学的に許容可能な塩を含めて）と１つ又は複数の溶媒分子との分子複合体を指す。このような溶媒分子は、例えば、水やエタノールなどの、受容者にとって無害であることが知られている、製薬技術分野で一般的に使用されるものである。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【０１３９】
一実施形態では、本発明は、一水和物形態の５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オンに関する。
【０１４０】
その塩類、水和物及び溶媒和物を含めた本発明の化合物は、本有的に又は計画的に、多形体を形成してもよい。
【０１４１】
一実施形態では、本発明は、結晶形態の５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オンに関する。
【０１４２】
本発明の一実施形態では、実質的に純粋な形態の結晶性５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン一水和物が提供される。
【０１４３】
本明細書の用法では、結晶性５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン一水和物に関連して使用されるときの「実質的に純粋な」は、化合物の重量を基準にして、９０重量％超（９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、及び９９重量％超を含み、及びさらに約１００重量％と同等ないし約１００重量％を含む）の５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オンの純度を有することを意味する。
【０１４４】
反応不純物及び／又は処理不純物の存在は、例えば、クロマトグラフィー、核磁気共鳴分光法、質量分析法、又は赤外分光法などの、当該技術分野において公知の分析技術によって決定され得る。
【０１４５】
より焦点を絞った態様では、本発明は、ＣｕＫα線を用いて測定したときに９．５、１１．７、１４．８及び１６．０から選択される屈折２シータ（θ）値（より特定的に、ここで、前記値は、プラス又はマイナス０．２°２θである）の角度を有する少なくとも１つ、２つ又は３つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する、結晶形態５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン一水和物に関する。
【０１４６】
一実施形態では、本発明は、ＣｕＫα線を用いて測定したときに９．５の屈折２θ値（より特定的に、ここで、前記値は、プラス又はマイナス０．２°２θである）の角度でピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する、５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン一水和物の結晶形態に関する。
【０１４７】
一実施形態では、本発明は、ＣｕＫα線を用いて測定したときに１１．７の屈折２θ値（より特定的に、ここで、前記値は、プラス又はマイナス０．２°２θである）の角度でピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する、５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン一水和物の結晶形態に関する。
【０１４８】
一実施形態では、本発明は、ＣｕＫα線を用いて測定したときに１４．８の屈折２θ値（より特定的に、ここで、前記値は、プラス又はマイナス０．２°２θである）の角度でピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する、５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン一水和物の結晶形態に関する。
【０１４９】
一実施形態では、本発明は、ＣｕＫα線を用いて測定したときに１６．０の屈折２θ値（より特定的に、ここで、前記値は、プラス又はマイナス０．２°２θである）の角度でピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する、５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン一水和物の結晶形態に関する。
【０１５０】
一実施形態では、本発明は、ＣｕＫα線を用いて測定したときに図１に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン一水和物の結晶形態に関する。詳細については、実施例１を参照されたい。
【０１５１】
Ｘ線回折ピーク位置に関して「実質的に同じ」という用語は、典型的なピーク位置及び強度の変動性が考慮に入れられることを意味する。例えば、当業者は、ピーク位置（２θ）が、典型的に０．２°程度のいくらかの装置間の変動性を示すことを理解するであろう。さらに、当業者は、相対的なピーク強度が、装置間の変動性、並びに結晶化度、好ましい配向、調製されるサンプル表面、及び当業者に公知の他の要因に起因する変動性を示し、単に定性的な尺度として解釈されるべきであることを理解するであろう。
【０１５２】
当業者は、Ｘ線回折パターンが、用いられる測定条件に応じた測定誤差を伴って得られることも理解するであろう。特に、Ｘ線回折パターンにおける強度が、用いられる測定条件に応じて変動し得ることは、一般に知られている。相対強度も、実験条件に応じて変動し得るため、強度の正確な順序は、考慮に入れられるべきではないことがさらに理解されるべきである。さらに、従来のＸ線回折パターンについての回折角の測定誤差は、典型的に、約５％以下であり、このような測定誤差の程度は、上記の回折角に関するものとして考慮されるべきである。結果として、本発明の結晶形態が、本明細書に開示される添付の図１に示されるＸ線回折パターンと完全に同一のＸ線回折パターンを提供する結晶形態に限定されないことが理解されるべきである。添付の図１に開示されるものと実質的に同一のＸ線回折パターンを提供する任意の結晶形態が、本発明の範囲内に含まれる。Ｘ線回折パターンの実質的同一性を確認する能力は、当業者の能力の範囲内である。
【０１５３】
典型的に、式（Ｉ）の化合物は、以下に示されるスキームに従って調製され得る。
【化１８】
2021512850.tif 000020
【０１５４】
プロセスステップは、以下により詳細に記載されている：
ステップａ−１）：式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＸは、式（Ｉ）で定義される通りである）の化合物は、適切な溶媒、例えばジオキサン中で、適切な塩基、例えば酢酸カリウム、適切な触媒、例えばＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）の存在下で、式（ＩＶ）（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＸは、式（Ｉ）で定義される通りである）の化合物と、ビス（ピナコラト）ジボロンとの反応によって得られ得る。
【０１５５】
ステップｂ−１）：式（ＩＩ）（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びＹは、式（Ｉ）で定義される通りである）の化合物は、適切な溶媒、例えばジオキサン中で、適切な塩基、例えば酢酸カリウム、適切な触媒、例えばＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）の存在下で、式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＸは、式（Ｉ）で定義される通りである）の化合物と、式（Ｖ）（式中、Ｒ４及びＹは、式（Ｉ）で定義される通りである）の化合物との反応によって得られ得る。
【０１５６】
ステップｃ−１）：式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒、例えばアセトニトリル中で、適切な塩基、例えば炭酸カリウム、適切な触媒、例えばＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）の存在下で、式（ＩＩ）（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びＹは、式（Ｉ）で定義される通りである）の化合物と、式（ＶＩＩ）（式中、Ａは、式（Ｉ）で定義される通りである）の化合物との反応によって得られ得る。式（ＶＩＩ）（式中、Ａは、式（Ｉ）で定義される通りである）の化合物は、適切な溶媒、例えばジオキサン中で、適切な塩基、例えば酢酸カリウム、適切な触媒、例えばＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）の存在下で、対応するＡ−Ｂｒ化合物から調製され得る。
【０１５７】
ステップｃ’−１）：式（ＩＩ’）（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びＹは、式（Ｉ）で定義される通りであり、Ｒは、水素、アルキル基又はアルキレン基であり得る）の化合物は、適切な溶媒、例えばジオキサン中で、適切な塩基、例えば酢酸カリウム、適切な触媒、例えばＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）の存在下で、式（ＩＩ）（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びＹは、式（Ｉ）で定義される通りである）の化合物と、ビス（ピナコラト）ジボロンとの反応によって得られ得る。
【０１５８】
ステップｄ−１）：式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒、例えばアセトニトリル中で、適切な塩基、例えば炭酸カリウム、適切な触媒、例えばＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）の存在下で、式（ＩＩ’）（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びＹは、式（Ｉ）で定義される通りであり、Ｒは、水素、アルキル基又はアルキレン基であり得る）の化合物と、Ａ−Ｂｒ（式中、Ａは、式（Ｉ）で定義される通りである）との反応によって得られ得る。
【化１９】
2021512850.tif 000021
【０１５９】
プロセスステップは、以下により詳細に記載されている：
ステップａ−２）：式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＸは、式（Ｉ）で定義される通りである）の化合物は、適切な溶媒、例えばジオキサン中で、適切な塩基、例えば酢酸カリウム、適切な触媒、例えばＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）の存在下で、式（ＩＶ）（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＸは、式（Ｉ）で定義される通りである）の化合物と、ビス（ピナコラト）ジボロンとの反応によって得られ得る。
【０１６０】
ステップｂ−２）：式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒、例えばジオキサン中で、適切な塩基、例えば炭酸カリウム、適切な触媒、例えばＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）の存在下で、式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＸは、式（Ｉ）で定義される通りである）の化合物を、式（ＶＩ）（式中、Ｒ４、Ａ及びＹは、式（Ｉ）で定義される通りである）の化合物と反応させることによって得られ得る。
【０１６１】
ステップｃ−２）：式（ＶＩ）（式中、Ｒ４、Ａ及びＹは、式（Ｉ）で定義される通りである）の化合物は、適切な溶媒、例えばＤＭＥ中で、適切な触媒、例えばＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、適切な塩基、例えば炭酸セシウムの存在下で、式（Ｖ）（式中、Ｙ及びＲ４は、式（Ｉ）で定義される通りである）の化合物と、式（ＶＩＩ）（式中、Ａは、式（Ｉ）で定義される通りである）の化合物との反応によって得られ得る。
【０１６２】
さらなる態様では、本発明は、
ａ）式（ＩＩ）（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びＹは、式（Ｉ）で定義される通りである）の化合物と、式（ＶＩＩ）（式中、Ａは、式（Ｉ）で定義される通りである）の化合物とをカップリングさせ、式（Ｉ）の化合物を得るステップと；
ｂ）そのようにして得られた遊離形態の又は薬学的に許容可能な塩形態の式（Ｉ）の化合物を収集するステップと
を含む、遊離形態又は薬学的に許容可能な形態の、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物の調製のための方法に関する。
【０１６３】
さらなる態様では、本発明は、
ａ）式（ＩＩ’）（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びＹは、式（Ｉ）で定義される通りであり、Ｒは、水素、アルキル基又はアルキレン基であり得る）の化合物と、式（Ａ−Ｂｒ）（式中、Ａは、式（Ｉ）で定義される通りである）の化合物とをカップリングさせ、式（Ｉ）の化合物を得るステップと；
ｂ）そのようにして得られた遊離形態の又は薬学的に許容可能な塩形態の式（Ｉ）の化合物を収集するステップと
を含む、遊離形態又は薬学的に許容可能な形態の、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物の調製のための方法に関する。
【０１６４】
さらなる態様では、本発明は、
ａ）式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＸは、式（Ｉ）で定義される通りである）の化合物と、式（ＶＩ）（式中、Ｒ４、Ａ及びＹは、式（Ｉ）で定義される通りである）の化合物とをカップリングさせ、式（Ｉ）の化合物を得るステップと；
ｂ）そのようにして得られた遊離形態の又は薬学的に許容可能な塩形態の式（Ｉ）の化合物を収集するステップと
を含む、遊離形態又は薬学的に許容可能な形態の、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物の調製のための方法に関する。
【０１６５】
さらなる実施形態では、式（ＩＩ）
【化２０】
2021512850.tif 000022
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びＹは、式（Ｉ）の化合物に関して定義される通りである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１６６】
さらなる実施形態では、式（ＩＩ’）
【化２１】
2021512850.tif 000023
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びＹは、式（Ｉ）の化合物に関して定義される通りであり、Ｒは、水素、アルキル又はアルキレン基である）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１６７】
さらなる実施形態では、式（ＩＩＩ）
【化２２】
2021512850.tif 000024
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＸは、式（Ｉ）の化合物に関して定義される通りである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１６８】
さらなる実施形態では、式（ＶＩ）
【化２３】
2021512850.tif 000025
（式中、Ｒ４、Ｙ及びＡは、式（Ｉ）の化合物に関して定義される通りである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１６９】
式（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）及び（ＶＩ）の化合物は、本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物の調製において有用である。
【０１７０】
本発明は、その任意の段階で入手できる中間生成物が出発材料として使用されて残りの工程が実施される；又は出発材料が反応条件下で原位置で形成される；又は反応成分がそれらの塩又は光学的に純粋な材料の形態で使用される、本発明の方法の任意の変法をさらに含む。
【０１７１】
本発明の化合物及び中間体はまた、当業者に一般的に知られている方法によって、互いに変換され得る。
【０１７２】
別の態様では、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物を提供する。さらなる実施形態では、組成物は、本明細書に記載されるものなどの少なくとも２種の薬学的に許容可能な担体を含む。本発明の目的で、別段の指定がない限り、溶媒和化合物及び水和物は一般に組成物と見なされる。好ましくは、薬学的に許容可能な担体は無菌である。医薬組成物は、経口投与、非経口投与、直腸投与、経皮投与などの特定の投与経路のために製剤化され得る。さらに、本発明の医薬組成物は、固体形態（限定されないが、カプセル、錠剤、丸薬、顆粒、粉末又は坐薬など）で、又は液体形態（限定されないが、溶液、懸濁液又はエマルションなど）に構成され得る。医薬組成物は、滅菌などの従来法の製薬上の操作に供され得て、及び／又は従来法の不活性希釈剤、平滑剤、又は緩衝剤、並びに保存料や安定剤や湿潤剤や乳化剤や緩衝剤などのアジュバントなどを含有し得る。
【０１７３】
典型的に、医薬組成物は、以下の１つ又は複数と合わさった活性成分を含む、錠剤又はゼラチンカプセルである。
ａ）例えば、乳糖、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、及び／又はグリシンなどの希釈剤；
ｂ）例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウム又はカルシウム塩及び／又はポリエチレングリコールなどの潤滑剤；
錠剤ではまた、
ｃ）例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び／又はポリビニルピロリドンなどの結合剤；所望ならば
ｄ）例えば、デンプン、寒天、アルギン酸又はそのナトリウム塩、又は発泡性混合物などの崩壊剤；及び
ｅ）吸収剤、着色剤、香味料、及び甘味料。
【０１７４】
錠剤には、当技術分野で公知の方法に従って、フィルムコーティング又は腸溶コーティングのどちらかが施されてもよい。
【０１７５】
経口投与に適した組成物は、本発明の化合物の有効量を、錠剤、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、エマルション、硬質又は軟質カプセル、又はシロップ又はエリキシル剤の形態で含む。経口使用のための組成物は、医薬組成物の製造の技術分野で公知の任意の方法に従って調製され、薬学的にエレガントであり美味な調製物を提供するために、このような組成物は、甘味剤、着香剤、着色剤及び保存料からなる群から選択される１つ又は複数の作用剤を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に適した無毒の薬学的に許容可能な賦形剤との混合物中に、活性成分を含有してもよい。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；例えば、コーンスターチ又はアルギン酸などの造粒剤及び崩壊剤；例えば、デンプン、ゼラチン又はアカシアなどの結合剤；及び例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又は滑石などの平滑剤である。錠剤は、未被覆であり、又は既知の技術によって被覆され、胃腸管における崩壊及び吸収を遅延させ、それによってより長期間の持続作用を提供する。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料が使用され得る。経口使用のための製剤は、その中で活性成分が、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンなどの不活性固体希釈剤と混合される硬質ゼラチンカプセルとして、又はその中で活性成分が、水と、又は例えば、落花生油、流動パラフィン又はオリーブ油などの油媒体と混合される、軟質ゼラチンカプセルとして提供され得る。
【０１７６】
特定の注射用組成物は、水性等張液又は懸濁液であり、坐薬は、脂肪エマルション又は懸濁液から有利に調製される。前記組成物は、滅菌されてもよく、及び／又は保存料、安定剤、湿潤剤又は乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩及び／又は緩衝液などのアジュバントを含有し得る。さらに、それらは、他の治療的に有益な物質も含有し得る。前記組成物は、従来の混合、造粒又はコーティング方法のそれぞれに従って調製され、約０．１〜７５％、又は約１〜５０％の有効成分を含有する。
【０１７７】
経皮適用に適した組成物は、有効量の本発明の化合物を、適切な担体と共に含む。経皮送達に適した担体は、宿主の皮膚への通過を助けるために吸収性の薬理学的に許容可能な溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、バッキング部材、任意選択的に担体と共に化合物を含むリザーバ、任意選択的に、長時間にわたって制御された所定の速度で宿主の皮膚に化合物を送達するための律速バリア、及びデバイスを皮膚に固定するための手段を含む包帯の形態である。
【０１７８】
例えば、皮膚及び眼への局所適用に適した組成物としては、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲル又は例えば、エアゾールによる送達などのためのスプレー可能な製剤が挙げられる。このような局所送達系は、特に、皮膚適用に、例えば、皮膚癌の治療に、例えば、日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防的な使用に適しているであろう。したがって、それらは、当該技術分野において周知の局所用製剤（化粧用製剤を含む）に使用するのに特に適している。このような組成物は、可溶化剤、安定剤、張度増強剤、緩衝液及び保存料を含有し得る。
【０１７９】
本明細書の用法では、局所適用は、吸入又は経鼻適用にも関し得る。それらは、乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末の形態（単独で、混合物、例えばラクトースとの乾燥ブレンド、又は例えばリン脂質との混合成分粒子としてのいずれか）又は適切な噴射剤の使用を伴うか若しくは伴わない、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器若しくはネブライザーからのエアゾールスプレーの形態で好都合に送達され得る。
【０１８０】
遊離形態又は薬学的に許容可能な塩形態の式（Ｉ）の化合物は、例えば、続くセクションで提供される生体外及び生体内試験で示されるような、例えば、ＡＬＫ−２調節特性などの有益な薬理学的特性を示し、したがって治療のために又は例えば、ツール化合物として研究用化学物質としての使用のために、適応される。
【０１８１】
本発明の化合物は、好ましい薬物動態特性を示し、無毒であり、副作用がほとんどない。特に、本発明の化合物は、他の受容体よりもＡＬＫ−２に対して選択的である。さらに、理想的な薬物候補は、安定であり、非吸湿性であり、容易に製剤化される形態である。本発明は、選択的ＡＬＫ−２阻害剤である化合物に関する。
【０１８２】
本発明の化合物は、慢性疾患性貧血、異所性骨化、進行性骨化性線維異形成症、骨粗鬆症又は肺動脈性肺高血圧症から選択される適応症の治療において、有用であってもよい。
【０１８３】
理論による拘束は望まないが、選択的ＡＬＫ−２阻害剤である本発明の化合物は、ＢＭＰシグナル伝達とそれに関連する異常な組織修復を減少させ／阻害すると考えられる。
【０１８４】
理論による拘束は望まないが、慢性疾患性貧血（ＡＣＤ）の原因としての、炎症に誘発される肝臓ヘプシジン発現の上昇（鉄のバイオアベイラビリティの重要な負の調節因子）が、ＡＬＫ−２阻害剤によりＢＭＰシグナル伝達を阻害し、血清鉄レベルの増加をもたらすことによって低下され得るものと考えられる。
【０１８５】
「慢性疾患性貧血」とは、例えば、慢性炎症性疾患、すなわち慢性腎疾患、慢性大腸炎などに関連する貧血を意味する。
【０１８６】
したがって、さらなる実施形態として、本発明は、治療における、式（Ｉ）又はその副化学式（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ−１）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ−１）、（Ｉｅ）、（Ｉｅ−１）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。さらなる実施形態では、治療法は、ＡＬＫ−２受容体の阻害によって治療されてもよい疾患から選択される。別の実施形態では、疾患は、慢性疾患性貧血、異所性骨化、進行性骨化性線維異形成症又は骨粗鬆症から選択される。
【０１８７】
したがって、さらなる実施形態として、本発明は、治療における使用のための、式（Ｉ）又はその副化学式（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ−１）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ−１）、（Ｉｅ）、（Ｉｅ−１）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。さらなる実施形態では、治療法は、ＡＬＫ−２受容体の阻害によって治療されてもよい疾患から選択される。別の実施形態では、疾患は、慢性疾患性貧血、異所性骨化、進行性骨化性線維異形成症又は骨粗鬆症から選択される。
【０１８８】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）又はその副化学式（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ−１）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ−１）、（Ｉｅ）、（Ｉｅ−１）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の治療的に許容可能な量を投与するステップを含む、ＡＬＫ−２受容体の阻害によって治療される疾患を治療する方法を提供する。さらなる実施形態では、疾患は、慢性疾患性貧血、異所性骨化、進行性骨化性線維異形成症又は骨粗鬆症から選択される。
【０１８９】
したがって、さらなる実施形態として、本発明は、薬剤の製造のための式（Ｉ）又はその副化学式（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ−１）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ−１）、（Ｉｅ）、（Ｉｅ−１）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。さらなる実施形態では、薬剤は、ＡＬＫ−２受容体の阻害によって治療されてもよい疾患の治療のためのものである。別の実施形態では、疾患は、慢性疾患性貧血、異所性骨化、進行性骨化性線維異形成症又は骨粗鬆症から選択される。
【０１９０】
本発明の一実施形態では、慢性疾患性貧血、異所性骨化、進行性骨化性線維異形成症、骨粗鬆症又は肺動脈性肺高血圧症の治療に使用するための、５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１９１】
本発明の医薬組成物又は組み合わせは、約５０〜７０ｋｇの対象のために約１〜１０００ｍｇの有効成分、又は約１〜５００ｍｇ又は約１〜２５０ｍｇ又は約１〜１５０ｍｇ又は約０．５〜１００ｍｇ、又は約１〜５０ｍｇ又は約０．５〜５０ｍｇの有効成分の単位投与量であり得る。化合物、医薬組成物、又はそれらの組み合わせの治療的有効投与量は、対象の種、体重、年齢及び個体の状態、治療される障害又は疾患又はそれらの重症度に応じて決まる。通常の技能の医師、臨床医又は獣医は、障害又は疾患を予防し、治療し、又はその進行を阻害するのに必要な有効成分のそれぞれの有効量を容易に決定することができる。
【０１９２】
上記の投与量特性は、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サル又は摘出臓器、組織及びそれらの調製物を用いて生体外及び生体内試験で実証可能である。本発明の化合物は、溶液、例えば、水溶液の形態で、生体外で、及び例えば、懸濁液として若しくは水溶液中で、腸内、非経口、有利には静脈内のいずれかで、生体内で適用され得る。生体外投与量は、約１０−３モル濃度〜１０−９モル濃度の範囲であり得る。生体内治療的有効量は、投与経路に応じて、約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ、又は約１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。
【０１９３】
本発明に係る化合物の活性は、実施例５３〜５５に記載されている生体外での方法によって評価され得る。さらに、生体内での方法が、実施例５６〜６０に記載されている。
【０１９４】
本発明の好ましい化合物は、１μＭ未満のＩＣ５０で、実施例５３〜５５に記載されているアッセイにおいて有効性を示す。
【０１９５】
本発明の化合物は、１つ又は複数の他の治療剤と同時に、又はその前若しくは後のいずれかに投与され得る。本発明の化合物は、同じ若しくは異なる投与経路によって別々に、又は他の薬剤と同じ医薬組成物中で一緒に投与され得る。治療剤は、例えば、治療効果があるか又は本発明の化合物と組み合わせて患者に投与されるときに治療活性を高める、化合物、ペプチド、抗体、抗体フラグメント又は核酸である。
【０１９６】
一実施形態では、本発明は、治療における同時の、別個の又は連続的な使用のための組み合わされた製剤として、式（Ｉ）又はその副化学式（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ−１）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ−１）、（Ｉｅ）、（Ｉｅ−１）の化合物及び少なくとも１つの他の治療剤を含む生成物を提供する。一実施形態では、治療法は、ＡＬＫ−２によって媒介される疾患又は状態の治療である。組み合わされた製剤として提供される生成物は、式（Ｉ）又はその副化学式（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ−１）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ−１）、（Ｉｅ）、（Ｉｅ−１）の化合物及び他の治療剤を同じ医薬組成物中で一緒に含むか、又は式（Ｉ）又はその副化学式（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ−１）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ−１）、（Ｉｅ）、（Ｉｅ−１）の化合物及び他の治療剤を別個の形態、例えばキットの形態で含む組成物を含む。
【０１９７】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）又はその副化学式（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ−１）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ−１）、（Ｉｅ）、（Ｉｅ−１）の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。任意選択的に、医薬組成物は、上述されるような薬学的に許容可能な担体を含み得る。
【０１９８】
一実施形態では、本発明は、２つ以上の別個の医薬組成物を含むキットを提供し、医薬組成物のうちの少なくとも１つは、式（Ｉ）又はその副化学式（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ−１）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ−１）、（Ｉｅ）、（Ｉｅ−１）の化合物を含有する。一実施形態では、キットは、容器、分割されたボトル、又は分割された箔パケットなどの、前記組成物を別々に保持するための手段を含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に典型的に使用されるようなブリスターパックである。
【０１９９】
本発明のキットは、例えば、経口及び非経口の異なる剤形を投与するため、異なる投与間隔で別個の組成物を投与するため、又は別個の組成物を互いに対して滴定するために使用され得る。服薬順守を助けるために、本発明のキットは、典型的に、投与のための説明書を含む。
【０２００】
本発明の併用療法において、本発明の化合物及び他の治療剤は、同じ又は異なる製造業者によって製造及び／又は製剤化され得る。さらに、本発明の化合物及び他の治療剤は、（ｉ）併用製品の医師への発表の前に（例えば、本発明の化合物及び他の治療剤を含むキットの場合）；（ｉｉ）投与の直前に医師自身によって（又は医師の指導の下で）；（ｉｉｉ）例えば、本発明の化合物及び他の治療剤の連続投与中に、患者自身で、合わせて併用療法にされ得る。
【０２０１】
したがって、本発明は、ＡＬＫ−２によって媒介される疾患又は状態を治療するための式（Ｉ）又はその副化学式（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ−１）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ−１）、（Ｉｅ）、（Ｉｅ−１）の化合物の使用を提供し、ここで、薬剤は、別の治療剤と共に投与するために調製される。本発明は、ＡＬＫ−２によって媒介される疾患又は状態を治療するための別の治療剤の使用も提供し、ここで、薬剤は、式（Ｉ）又はその副化学式（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ−１）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ−１）、（Ｉｅ）、（Ｉｅ−１）の化合物と共に投与される。
【０２０２】
本発明は、ＡＬＫ−２によって媒介される疾患又は状態を治療する方法に使用するための式（Ｉ）又はその副化学式（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ−１）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ−１）、（Ｉｅ）、（Ｉｅ−１）の化合物も提供し、ここで、式（Ｉ）の化合物は、別の治療剤と共に投与するために調製される。本発明は、ＡＬＫ−２によって媒介される疾患又は状態を治療する方法に使用するための別の治療剤も提供し、ここで、他の治療剤は、式（Ｉ）又はその副化学式（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ−１）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ−１）、（Ｉｅ）、（Ｉｅ−１）の化合物と共に投与するために調製される。本発明は、ＡＬＫ−２によって媒介される疾患又は状態を治療する方法に使用するための式（Ｉ）又はその副化学式（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ−１）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ−１）、（Ｉｅ）、（Ｉｅ−１）の化合物も提供し、ここで、式（Ｉ）又はその副化学式（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ−１）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ−１）、（Ｉｅ）、（Ｉｅ−１）の化合物は、別の治療剤と共に投与される。本発明は、ＡＬＫ−２によって媒介される疾患又は状態を治療する方法に使用するための別の治療剤も提供し、ここで、他の治療剤は、式（Ｉ）又はその副化学式（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ−１）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ−１）、（Ｉｅ）、（Ｉｅ−１）の化合物と共に投与される。
【０２０３】
本発明は、ＡＬＫ−２によって媒介される疾患又は状態を治療するための式（Ｉ）又はその副化学式（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ−１）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ−１）、（Ｉｅ）、（Ｉｅ−１）の化合物の使用も提供し、ここで、患者は、別の治療剤で以前に（例えば２４時間以内に）治療されている。本発明は、ＡＬＫ−２によって媒介される疾患又は状態を治療するための別の治療剤の使用も提供し、ここで、患者は、式（Ｉ）又はその副化学式（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ−１）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ−１）、（Ｉｅ）、（Ｉｅ−１）の化合物で以前に（例えば２４時間以内に）治療されている。
【０２０４】
以下の実施例は、本発明を例証することを意図し、本発明を限定するものと解釈されるべきではない。温度は、摂氏で与えられる。特に言及されない場合、全ての蒸発は、典型的には約１５ｍｍＨｇ〜１００ｍｍＨｇ（＝２０〜１３３ミリバール）である、減圧下で実施される。最終生成物、中間体、及び出発材料の構造は、例えば、微量分析などの標準的な分析法、及び例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲなどの分光特性によって確認される。用いられる略語は、当技術分野で慣用されているものである。
【０２０５】
本発明の化合物を合成するために利用される全ての出発材料、基礎的要素、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、及び触媒は、市販されており、又は当業者に公知の有機合成法によって製造され得る。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例に示されるように、当業者に公知の有機合成法によって製造され得る。
【実施例】
【０２０６】
略語
δ    化学シフト
ＡＣＮ    アセトニトリル
ＡｃＯＨ    酢酸
ＢＩＮＡＰ    ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
Ｂｏｃ    Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｃｓ２ＣＯ３    炭酸セシウム
ＤＣＥ    １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ    塩化メチレン
ＤＭＡＰ    ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ    ジメトキシエタン
ＤＭＦ    ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ６    重水素化ジメチルスルホキシド
ｅｑ    当量
Ｅｔ２Ｏ    ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＥｔＯＨ    エタノール
ＥＳＩ    電子スプレーイオン化
ＨＢｒ    臭化水素酸
ＨＣｌ    塩酸
ｈｒ    時間
ＨＶ    高真空
ｉＰｒＯＨ    イソプロピルアルコール
Ｋ２ＣＯ３    炭酸カリウム
ＫＯＡｃ    酢酸カリウム
ＬＣ−ＭＲＭ    多重反応モニタリングを用いた液体クロマトグラフィー
Ｍｅ２ＳＯ４    硫酸ジメチル
ＭｅＯＨ    メタノール
ＭｇＳＯ４    硫酸マグネシウム
ＭＨｚ    メガヘルツ
ｍｉｎ    分
ｍＬ    ミリリットル
Ｍｐ    融点
ＭＳ    質量分析
ＭＷ    マイクロ波
Ｎａ２ＣＯ３    炭酸ナトリウム
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３    ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
ＮａＨ    水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３    炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＭｅ    ナトリウムメトキシド
ＮａＯｔＢｕ    ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＮＢＳ    Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＲ    核磁気共鳴
Ｐｄ２（ｄｂａ）３    トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）  ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２  ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体
ｐｐｍ    百万分率
Ｒｆ    遅延係数
Ｒｔ    保持時間
ＲＴ    室温
ＳＰＥ    固相抽出
ＴＥＡ    トリエチルアミン
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ    薄層クロマトグラフィー
ＵＰＬＣ    超高速液体クロマトグラフィー
【０２０７】
分析装置
ＵＰＬＣ−ＭＳ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３、１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ、６０℃のオーブン。流速：１．０ｍＬ／分。勾配：５％〜９８％Ｂで１．４０分間、次に９８％Ｂで０．４０分間、９８％〜５％Ｂで０．１０分間、５％Ｂで０．１０分間；Ａ＝水＋０．０５％ギ酸＋３．７５ｍＭの酢酸アンモニウム、Ｂ＝アセトニトリル＋０．０４％ギ酸。検出ＵＶ／ＶＩＳ（ＤＡＤ）、ＥＳＩ（＋／−）。質量分光計範囲：１００〜１２００Ｄａ。
【０２０８】
ＬＣ−ＭＳ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ｙ  Ｃ８、３．５μｍ、２．１×５０ｍｍ、５０℃のオーブン。流速：１．０ｍＬ／分。勾配：１０％〜９５％Ｂで２．０分間、次に９５％Ｂで１．０分間；Ａ＝水＋０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ。検出ＵＶ／ＶＩＳ（ＤＡＤ）、ＥＳＩ（＋／−）。質量分光計範囲：１００〜８００Ｄａ。
【０２０９】
出発材料及び試薬は、市販されているか、又は化学文献及び以下の合成実施例に記載されている方法を用いて、当業者によって調製され得る。
【０２１０】
合成実施例
中間体
中間体１：５−（５−ブロモピリジン−３−イル）−１−メチルインドリン−２−オン
【化２４】
2021512850.tif 000026
ステップ１．１：１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン
【化２５】
2021512850.tif 000027
方法Ａ
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（１０ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）を、トルエン（２５０ｍＬ）中に加えた。混合物を０℃に冷却し、鉱油中６０％のＮａＨ（２．３１５ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を温め、室温で３０分間撹拌した。硫酸ジメチル（５．５３ｍＬ、５７．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱し、６０℃で３時間撹拌し、５℃に冷却し、水（５０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び鹹水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題生成物（１１．３ｇ、３６．０ｍｍｏｌ、９３％の収率）を褐色の固体として得た。Ｒｔ＝１．０３ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２７４．２［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２９（ｓ，１２Ｈ）３．１３（ｓ，３Ｈ）３．５５（ｓ，２Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ、１Ｈ）７．５３（ｓ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ、１Ｈ）．
【０２１１】
方法Ｂ
Ｎ２雰囲気下で、トルエン（１．２Ｌ）中の５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（５０ｇ、１９３ｍｍｏｌ）の褐色の懸濁液を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、鉱油中６０％のＮａＨ（１０．０３ｇ、２５１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた（発熱性添加（ｅｘｏｔｈｅｒｍｉｃ  ａｄｄｉｔｉｏｎ））。得られた混合物を温め、室温で３０分間撹拌した。トルエン（５０ｍＬ）中の硫酸ジメチル（０．０２４Ｌ、２５１ｍｍｏｌ）の溶液を、反応に１５分間にわたって滴下して加え、得られた混合物を加熱し、６０℃で３時間１５分間撹拌した。褐色がかった濁った混合物を０〜５℃に冷却し、激しく撹拌しながら滴下して加えられる水（１５０ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）で抽出した。組み合わされた有機層を、水（２×０．５Ｌ）及び鹹水（０．５Ｌ）で洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃ（０．５Ｌ）で逆抽出した。組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３４０ｇのＳｉＯ２、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ４：１〜１：１）によって精製して、表題生成物（３０．０ｇ、１１０ｍｍｏｌ、５６．９％の収率）をベージュ色の材料として得た。Ｒｔ＝１．０３ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２１２】
中間体１：５−（５−ブロモピリジン−３−イル）−１−メチルインドリン−２−オン
【化２６】
2021512850.tif 000028
方法Ａ
５００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＥ（２３０ｍＬ）及び水（２３ｍＬ）（比率１０：１）中の３，５−ジブロモピリジン（７ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（ステップ１．１−方法Ａ）（９．７４ｇ、３１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１９．２６ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）を充填して、褐色の懸濁液を得た。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２．１６２ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱し、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び鹹水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １０〜８０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題生成物（３．８ｇ、１１．９１ｍｍｏｌ、４０．３％の収率）を黄色の固体として得た。Ｒｔ＝０．９０ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−Ｍｓ＝３０３．０／３０５．０［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．１７（ｓ，３Ｈ）３．６３（ｓ，２Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）７．７１−７．７６（ｍ，２Ｈ）８．３３（ｔ，Ｊ＝２．０８Ｈｚ、１Ｈ）８．６５（ｄ，Ｊ＝２．０８Ｈｚ、１Ｈ）８．８８（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）．
【０２１３】
方法Ｂ
ＤＭＥ（７５０ｍＬ）及び水（７５ｍＬ、減圧下で予め３回脱気され、Ｎ２でフラッシュされた）を、室温で、Ｎ２下で１０分間撹拌した。３，５−ジブロモピリジン（１８．２１ｇ、７７ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（ステップ１．１−方法Ｂ）（２０ｇ、７３．２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４７．７ｇ、１４６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２錯体（１．７９４ｇ、２．１９７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を加熱し、８０℃で４時間１５分間撹拌した。反応混合物を１０℃に冷却し、冷ＮａＨＣＯ３水溶液（１．５Ｌ）及び水（１Ｌ）で注意深くクエンチし、５分間にわたって激しく撹拌した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×２Ｌ）で抽出した。組み合わされた有機層を、水（２×０．５Ｌ）及び鹹水（０．２Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２回の実行、３４０ｇのＳｉＯ２、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ２：１〜０：１）によって精製して、表題生成物（７．１ｇ、２３．４２ｍｍｏｌ、３２．０％の収率）を橙黄色の固体として得た。Ｒｔ＝０．９０ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝３０３．１／３０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２１４】
中間体Ａ１：１−イソプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
ステップＡ１．１：５−ブロモ−１−イソプロピルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化２７】
2021512850.tif 000029
方法Ａ
ＤＭＥ（１５０ｍＬ）中の５−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン（１１．５９ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２８．２ｇ、８７ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、２−ヨードプロパン（Ｆｌｕｋａ）（８．６４ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱し、８０℃で３時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液及び鹹水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０〜２０％のＭｅＯＨ）によって精製して、表題生成物（１０．０ｇ、４６．３ｍｍｏｌ、６９．５％の収率）を得た。Ｒｔ＝０．７３ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２１６．０／２１８．０［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３０（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ、６Ｈ）４．９９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ、１Ｈ）６．３６（ｄ，Ｊ＝９．６６Ｈｚ、１Ｈ）７．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．６６、２．８１Ｈｚ、１Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝２．８１Ｈｚ、１Ｈ）．
【０２１５】
方法Ｂ
２−ヒドロキシ−５−ブロモピリジン（３０８．８ｇ、１．７３９ｍｏｌ）を、室温で、Ｎ２雰囲気下で、機械的に撹拌しながらＤＭＥ（３．９Ｌ）に加えた。１０分後、Ｃｓ２ＣＯ３（７３７ｇ、２．２６１ｍｏｌ）を、ベージュ色の懸濁液に加えた。２−ヨードプロパン（０．２２６Ｌ、２．２６１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を加熱し、８０℃で４時間撹拌した（白色の微細な懸濁液）。反応を室温に冷却し、停止させた。反応混合物を、減圧下で最初の体積の５０％になるまで濃縮し、機械的に撹拌しながら飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１．５Ｌ）及び水（２．５Ｌ）でクエンチした。水性層をＥｔＯＡｃ（３×４Ｌ）で抽出した。組み合わされた有機層を、水（２×２Ｌ）及び鹹水（２Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（７ｋｇのＳｉＯ２、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題生成物（２２２ｇ、１．０２７ｍｍｏｌ、５９．１％の収率）をベージュがかった黄色の生成物として得た。Ｒｔ＝０．７３ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２１６．１／２１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２１６】
中間体Ａ１：１−イソプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化２８】
2021512850.tif 000030
方法Ａ
ジオキサン（１５０ｍＬ）中の５−ブロモ−１−イソプロピルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップＡ１．１−方法Ａ）（１０ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１４．１ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６．０８ｇ、９３ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３．３９ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱し、９０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で部分的に蒸発させ、Ｃｅｌｉｔｅのパッドに通過させ；パッドをＥｔＯＡｃで洗浄し、得られた濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、両方の相が分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた有機層を鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、さらに精製せずに、表題生成物（２０．６９ｇ、３９．３ｍｍｏｌ、８５％の収率）を暗色の油として得た。Ｒｔ＝０．９８ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２６４．２［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２１７】
方法Ｂ
室温で、Ｎ２雰囲気下でジオキサン（２．１Ｌ）中の５−ブロモ−１−イソプロピルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップＡ１．１−方法Ｂ）（２０８ｇ、９６３ｍｍｏｌ）の撹拌した黄色の透明の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（３６７ｍｇ、１４４４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２錯体（３９．３ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１８９ｇ、１９２５ｍｍｏｌ）を連続して加えた。得られた混合物を加熱し、９０℃で６時間１５分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液（２．５Ｌ）及び水（２Ｌ）でクエンチし、ガス発生が停止するまで室温で１０分間撹拌した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×５Ｌ）で抽出した。組み合わされた有機層を、水（２×５Ｌ）及び鹹水（４Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色の油を得た。粗材料を、まず、シリカゲル（２００ｇ）のパッドに通して濾過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３ｋｇのＳｉＯ２、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題生成物（９４．７ｇ、３２４ｍｍｏｌ、３３．６％の収率）をベージュがかった褐色の油性生成物として得た。Ｒｔ＝０．９９ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２１８】
中間体Ａ２：１−イソプロピル−３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
ステップＡ２．１：５−ブロモ−１−イソプロピル−３−メトキシピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化２９】
2021512850.tif 000031
表題化合物は、５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２（１Ｈ）−オンを用いて、ステップＡ１．１−方法Ａについて記載されるのと類似様式で調製して、さらに精製せずに表題生成物を得た。Ｒｔ＝０．７５ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２４５．９／２４８．０［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２１９】
１−イソプロピル−３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン２（１Ｈ）−オン
【化３０】
2021512850.tif 000032
表題化合物は、１時間にわたって９０℃で５−ブロモ−１−イソプロピル−３−メトキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップＡ２．１）を用いて、中間体Ａ１−方法Ａに記載される手順と類似の方法で調製して、さらに精製せずに表題生成物を得た。Ｒｔ＝０．９７ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２９４．１［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２２０】
中間体Ａ３：１−イソプロピル−３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化３１】
2021512850.tif 000033
ステップＡ３．１：５−ブロモ−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化３２】
2021512850.tif 000034
マイクロ波バイアルに、５−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルピリジン（１ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．７７ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（１５ｍｌ）を充填し、バイアルを密閉し、得られた混合物を加熱し、１２０℃で４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液及び鹹水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料を、シリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／１０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題生成物（１３０ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ、１３．１４％の収率）を得た。Ｒｔ＝０．５７ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝１８７．９／１９０．０［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．９８（ｓ，３Ｈ）７．４９（ｓ，１Ｈ）７．４５（ｓ，１Ｈ）１１．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０２２１】
ステップＡ３．２：５−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化３３】
2021512850.tif 000035
表題化合物は、５−ブロモ−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップＡ３．１）を用いて、ステップＡ１．１（方法Ａ）に記載される手順と類似の方法で調製した。粗材料を、シリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／０〜１５％のＭｅＯＨ）によって精製した。Ｒｔ＝０．８７ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２３０．０／２３２．０［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２２２】
１−イソプロピル−３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
１０ｍＬの丸底フラスコに、ジオキサン（２ｍＬ）中の５−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップＡ３．２）（１０８ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１４３ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）を充填して、オレンジ色の溶液を得た。ＫＯＡｃ（１１５ｍｇ、１．１７３ｍｍｏｌ）を加えた後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３８．３ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱し、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物をシリカゲルのパッドに通して濾過し、得られた濾液を減圧下で濃縮して、表題生成物（１５０ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ、４７．３％の収率）を黒色の油として得た。Ｒｔ＝１．０９ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２７８．２［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２２３】
中間体Ａ４：１−（ペンタン−３−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化３４】
2021512850.tif 000036
ステップＡ４．１：５−ブロモ−１−（ペンタン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化３５】
2021512850.tif 000037
表題化合物は、一晩、８０℃で５−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン及び３−ブロモペンタンを用いて、ステップＡ１．１（方法Ａ）に記載される手順と類似の方法で調製した。Ｒｔ＝０．８９分間（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２４３．９／２４５．９［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２２４】
１−（ペンタン−３−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
表題化合物は、１時間にわたって９０℃で５−ブロモ−１−（ペンタン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップＡ４．１）を用いて、中間体Ａ１（方法Ａ）に記載される手順と類似の方法で調製した。Ｒｔ＝１．１２ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２９２．１［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２２５】
中間体Ａ５：３−エチル−１−イソプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化３６】
2021512850.tif 000038
ステップＡ５．１：３−エチル−２−メトキシピリジン
【化３７】
2021512850.tif 000039
２５ｍＬの丸底フラスコ中で、２−クロロ−３−エチルピリジン（２９０ｍｇ、２．０４８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解させた。ＭｅＯＨ（４．１ｍＬ、２０．４８ｍｍｏｌ）中５ＭのＮａＯＭｅの溶液を加え、混合物を加熱し、８５℃で３日間撹拌した。反応を氷でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。組み合わされた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、１ｍＬのＴＦＡを加え、溶媒を減圧下で蒸発させて、表題生成物（３１２ｍｇ、２．０４８ｍｍｏｌ、１００％の収率）をトリフルオロ酢酸塩として得た。Ｒｔ＝０．９９ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝１３８．１［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２２６】
ステップＡ５．２：５−ブロモ−３−エチル−２−メトキシピリジン
【化３８】
2021512850.tif 000040
２５ｍＬの丸底フラスコ中で、３−エチル−２−メトキシピリジン（ステップＡ５．１）（３１２ｍｇ、２．０４７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解させた。１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（７０２ｍｇ、２．４５６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で１日後、２．２当量の１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインを加え、混合物をさらに４日間にわたって室温で撹拌した。ＴＦＡを蒸発させ、得られた混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いてｐＨ６〜７に調整し、水性層をＤＣＭで２回抽出した。組み合わされた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中での研和後に得られた沈殿物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗材料を、シリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題生成物（１１９ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ、２５．６％の収率）を黄色の油として得た。Ｒｔ＝１．２４ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２１５．９／２１７．９［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１３（ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ、３Ｈ）２．５１−２．５８（ｍ，２Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ、１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ、１Ｈ）．
【０２２７】
ステップＡ５．３：５−ブロモ−３−エチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化３９】
2021512850.tif 000041
２５ｍＬの丸底フラスコ中で、５−ブロモ−３−エチル−２−メトキシピリジン（ステップＡ５．２）（１１９ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解させた。ＡｃＯＨ中３３％のＨＢｒ（１．５ｍＬ、９．１２ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を加熱し、９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中にゆっくりと注ぎ、ｐＨ６．５〜７に調整した。水性層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、組み合わされた有機層を鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題生成物（１２８ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ、定量的収率）を黄色の固体として得た。Ｒｔ＝０．６８ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２０１．９／２０３．９［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２２８】
ステップＡ５．４：５−ブロモ−３−エチル−１−イソプロピルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化４０】
2021512850.tif 000042
表題化合物は、５−ブロモ−３−エチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップＡ５．３）を用いて、ステップＡ１．１（方法Ａ）に記載される手順と類似の方法で調製した。粗材料を、シリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／０〜１００％のＥｔＯＡｃによって精製した。Ｒｔ＝０．９８ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２４４．０／２４６．０［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２２９】
３−エチル−１−イソプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
表題化合物は、５−ブロモ−３−エチル−１−イソプロピルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップＡ５．４）を用いて、中間体Ａ１（方法Ａ）に記載される手順と類似の方法で調製した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。Ｒｔ＝１．１７ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２９２．１［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２３０】
中間体Ａ６：１−シクロブチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化４１】
2021512850.tif 000043
ステップＡ６．１：５−ブロモ−１−シクロブチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化４２】
2021512850.tif 000044
表題化合物は、５−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン及びブロモシクロブタンを用いて、ステップＡ１．１（方法Ａ）に記載される手順と類似の方法で調製した。粗材料を、シリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／０〜２０％のＭｅＯＨ）によって精製した。Ｒｔ＝０．７７ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２２７．９／２２９．９［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２３１】
１−シクロブチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
表題化合物は、１時間にわたって９０℃で５−ブロモ−１−シクロブチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップＡ６．１）を用いて、中間体Ａ１（方法Ａ）に記載される手順と類似の方法で調製した。Ｒｔ＝１．０２ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２７６．０［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２３２】
中間体Ａ７：１−（ｓｅｃ−ブチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化４３】
2021512850.tif 000045
ステップＡ７．１：５−ブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化４４】
2021512850.tif 000046
表題化合物は、５−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン及び２−ブロモブタンを用いて、ステップＡ１．１（方法Ａ）に記載される手順と類似の方法で調製した。Ｒｔ＝０．８１ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２２９．９／２３１．９［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２３３】
１−（ｓｅｃ−ブチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
表題化合物は、１時間にわたって９０℃で５−ブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップＡ７．１）を用いて、中間体Ａ１（方法Ａ）に記載される手順と類似の方法で調製した。Ｒｔ＝１．０４ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２７８．１［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２３４】
中間体Ａ８：１−シクロペンチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化４５】
2021512850.tif 000047
ステップＡ８．１：５−ブロモ−１−シクロペンチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化４６】
2021512850.tif 000048
表題化合物は、５−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン及びブロモシクロペンタンを用いて、ステップＡ１．１（方法Ａ）に記載される手順と類似の方法で調製した。Ｒｔ＝  ０．８６ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２４２．０／２４４．０［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２３５】
１−シクロペンチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
表題化合物は、５−ブロモ−１−シクロペンチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップＡ８．１）を用いて、中間体Ａ１（方法Ａ）に記載される手順と類似の方法で調製した。Ｒｔ＝１．１１ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２９０．１［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２３６】
中間体Ａ９：１−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化４７】
2021512850.tif 000049
ステップＡ９．１：５−ブロモ−１−エチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化４８】
2021512850.tif 000050
表題化合物は、５−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン及びヨードエタンを用いて、ステップＡ１．１（方法Ａ）に記載される手順と類似の方法で調製した。Ｒｔ＝０．６１ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２０２．０／２０４．０［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２３７】
１−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
表題化合物は、５−ブロモ−１−エチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップＡ９．１）を用いて、中間体Ａ１（方法Ａ）に記載される手順と類似の方法で調製した。Ｒｔ＝０．８９ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２５０．１［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２３８】
中間体Ａ１０：１−シクロプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化４９】
2021512850.tif 000051
ステップＡ１０．１：５−ブロモ−１−シクロプロピルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化５０】
2021512850.tif 000052
マイクロ波バイアル中で、５−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン（２５０ｍｇ、１．４３７ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（７ｍＬ）に溶解させた。シクロプロピルボロン酸（２５４ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３３５ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（２７１ｍｇ、１．４９４ｍｍｏｌ）及び２，２’−ビピリジン（２３６ｍｇ、１．５０９ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波バイアルを密閉し、反応混合物を加熱し、７０℃で一晩撹拌した。混合物を鹹水でクエンチし、ＤＣＭ中で希釈し、両方の相が分離した。有機層を鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題生成物（８０ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ、２５．５％の収率）を黄色の油として得た。Ｒｔ＝０．６３ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２１４．０／２１６．０［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２３９】
１−シクロプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
表題化合物は、５−ブロモ−１−シクロプロピルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップＡ１０．１）を用いて、中間体Ａ１（方法Ａ）に記載される手順と類似の方法で調製した。Ｒｔ＝０．８９ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２６２．２［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２４０】
中間体Ａ１１：１−（シクロブチルメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化５１】
2021512850.tif 000053
ステップＡ１１．１：５−ブロモ−１−（シクロブチルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化５２】
2021512850.tif 000054
表題化合物は、５−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン及び（ブロモメチル）シクロブタンを用いて、ステップＡ１．１（方法Ａ）に記載される手順と類似の方法で調製した。Ｒｔ＝０．８７ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２４１．９／２４３．９［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２４１】
１−（シクロブチルメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
表題化合物は、５−ブロモ−１−（シクロブチルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップＡ１１．１）を用いて、中間体Ａ１（方法Ａ）に記載される手順と類似の方法で調製した。Ｒｔ＝１．１０ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２９０．１［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２４２】
中間体Ａ１２：５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化５３】
2021512850.tif 000055
表題化合物は、５−ブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを用いて、中間体Ａ１（方法Ａ）に記載される手順と類似の方法で調製した。Ｒｔ＝１．０１ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝３０４．１［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２４３】
中間体Ａ１３：１−（２−エチルブチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化５４】
2021512850.tif 000056
ステップＡ１３．１：５−ブロモ−１−（２−エチルブチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化５５】
2021512850.tif 000057
表題化合物は、５−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン及び３−（ブロモメチル）ペンタンを用いて、ステップＡ１．１（方法Ａ）に記載される手順と類似の方法で調製した。Ｒｔ＝１．０１ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２５７．９／２６０．０［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２４４】
１−（２−エチルブチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
表題化合物は、５−ブロモ−１−（２−エチルブチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップＡ１３．１）を用いて、中間体Ａ１（方法Ａ）に記載される手順と類似の方法で調製した。Ｒｔ＝１．２３ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝３０６．１［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２４５】
中間体Ａ１４：１−イソブチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化５６】
2021512850.tif 000058
ステップＡ１４．１：５−ブロモ−１−イソブチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化５７】
2021512850.tif 000059
表題化合物は、５−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン及び１−ブロモ−２−メチルプロパンを用いて、ステップＡ１．１（方法Ａ）に記載される手順と類似の方法で調製した。Ｒｔ＝０．８２ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２２９．９／２３１．９［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２４６】
１−イソブチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
表題化合物は、５−ブロモ−１−イソブチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップＡ１４．１）を用いて、中間体Ａ１（方法Ａ）に記載される手順と類似の方法で調製した。Ｒｔ＝１．０８ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２７８．１［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２４７】
中間体Ａ１５：１−（メトキシメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化５８】
2021512850.tif 000060
ステップＡ１５．１：５−ブロモ−１−（メトキシメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化５９】
2021512850.tif 000061
表題化合物は、５−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン及びブロモ（メトキシ）メタンを用いて、ステップＡ１．１（方法Ａ）に記載される手順と類似の方法で調製した。Ｒｔ＝０．５７ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２１７．９／２１９．９［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２４８】
１−（メトキシメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
表題化合物は、５−ブロモ−１−（メトキシメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップＡ１５．１）を用いて、中間体Ａ１（方法Ａ）に記載される手順と類似の方法で調製した。Ｒｔ＝０．８７ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２６６．１［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２４９】
中間体Ａ１６：５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化６０】
2021512850.tif 000062
ステップＡ１６．１：５−ブロモ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化６１】
2021512850.tif 000063
表題化合物は、５−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン及び３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパンを用いて、ステップＡ１．１（方法Ａ）に記載される手順と類似の方法で調製した。Ｒｔ＝０．７８ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２６９．９／２７１．９［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２５０】
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
表題化合物は、５−ブロモ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップＡ１６．１）を用いて、中間体Ａ１（方法Ａ）に記載される手順と類似の方法で調製した。Ｒｔ＝１．０４ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝３１８．０［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２５１】
中間体Ａ１７：１−イソペンチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化６２】
2021512850.tif 000064
ステップＡ１７．１：５−ブロモ−１−イソペンチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化６３】
2021512850.tif 000065
表題化合物は、５−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン及び１−ブロモ−３−メチルブタンを用いて、ステップＡ１．１（方法Ａ）に記載される手順と類似の方法で調製した。Ｒｔ＝０．９４ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２４４．０／２４６．０［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２５２】
１−イソペンチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
表題化合物は、５−ブロモ−１−イソペンチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップＡ１７．１）を用いて、中間体Ａ１（方法Ａ）に記載される手順と類似の方法で調製した。Ｒｔ＝１．１７ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２９２．１［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２５３】
中間体Ａ１８：１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化６４】
2021512850.tif 000066
表題化合物は、５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを用いて、中間体Ａ１（方法Ａ）に記載される手順と類似の方法で調製した。Ｒｔ＝１．０９ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝３０６．２［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２５４】
中間体Ａ１９：１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化６５】
2021512850.tif 000067
表題化合物は、５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを用いて、中間体Ａ１（方法Ａ）に記載される手順と類似の方法で調製した。Ｒｔ＝０．８０ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２３６．１［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２５５】
中間体２：５’−ブロモ−１−イソプロピル−［３，３’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オン
【化６６】
2021512850.tif 000068
表題化合物は、３，５−ジブロモピリジン及び１−イソプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（中間体Ａ１−方法Ａ）を用いて、中間体１（方法Ａ）に記載される手順と類似の方法で調製した。粗材料を、シリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題生成物を褐色の固体として得た。Ｒｔ＝０．８１ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２９２．９／２９４．９［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２５６】
中間体Ｂ１：１−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン
【化６７】
2021512850.tif 000069
ステップＢ１．１：５−ブロモ−１−エチルインドリン−２，３−ジオン
【化６８】
2021512850.tif 000070
２５ｍＬの丸底フラスコ中で、５−ブロモインドリン−２，３−ジオン（１５８ｍｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた。Ｋ２ＣＯ３（１４５ｍｇ、１．０４９ｍｍｏｌ）及びヨウ化エチル（０．０６２ｍＬ、０．７６９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を加熱し、６０℃で１時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、両方の相が分離した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた有機層を鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題生成物（１９６ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ、７７％の収率）を褐色の固体として得た。Ｒｔ＝０．９２ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２５３．９／２５５．９［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２５７】
ステップＢ１．２：５−ブロモ−１−エチルインドリン−２−オン
【化６９】
2021512850.tif 000071
マイクロ波バイアルに、ヒドラジン水和物（１．５ｍＬ）中の５−ブロモ−１−エチルインドリン−２，３−ジオン（ステップＢ１．１）（１９６ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）を充填した。マイクロ波バイアルを密閉し、得られた混合物を加熱し、１２０℃で１時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、濃縮乾固させ、残留物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を、１ＮのＨＣｌ及び鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題生成物（１５３ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ、９４％の収率）を得た。Ｒｔ＝０．９４ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２３９．９／２４１．９［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２５８】
１−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン
表題化合物は、５−ブロモ−１−エチルインドリン−２−オン（ステップＢ１．２）を用いて、中間体Ａ１（方法Ａ）に記載される手順と類似の方法で調製した。Ｒｔ＝１．１１ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２８８．１［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２５９】
中間体Ｂ２：１−イソプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン
【化７０】
2021512850.tif 000072
ステップＢ２．１：５−ブロモ−１−イソプロピルインドリン−２，３−ジオン
【化７１】
2021512850.tif 000073
表題化合物は、５−ブロモインドリン−２，３−ジオン及び２−ヨードプロパンを用いて、ステップＢ１．１に記載される手順と類似の方法で調製して、表題生成物を褐色の固体として得た。Ｒｔ＝１．００ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２６７．９／２６９．９［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２６０】
ステップＢ２．２：５−ブロモ−１−イソプロピルインドリン−２−オン
【化７２】
2021512850.tif 000074
表題化合物は、５−ブロモ−１−イソプロピルインドリン−２，３−ジオン（ステップＢ２．１）を用いて、ステップＢ１．２に記載される手順と類似の方法で調製した。Ｒｔ＝１．０３ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２５３．９／２５６．０［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２６１】
１−イソプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン
表題化合物は、５−ブロモ−１−イソプロピルインドリン−２−オン（ステップＢ２．２）を用いて、中間体Ａ１（方法Ａ）に記載される手順と類似の方法で調製して、表題生成物を暗色の油として得た。Ｒｔ＝１．１８ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝３０２．１［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２６２】
中間体Ｂ３：３−エチル−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン
【化７３】
2021512850.tif 000075
ステップＢ３．１：５−ブロモ−３−エチル−１−メチルインドリン−２−オン
【化７４】
2021512850.tif 000076
表題化合物は、２時間にわたって６０℃で５−ブロモ−３−エチルインドリン−２−オンを用いて、ステップ１．１に記載される手順と類似の方法で調製した。粗材料を、シリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／０〜４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題生成物を褐色の固体として得た。Ｒｔ＝１．０４ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２５４．１／２５６．１［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２６３】
３−エチル−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン
表題化合物は、５−ブロモ−３−エチル−１−メチルインドリン−２−オン（ステップＢ３．１）を用いて、中間体Ａ３に記載される手順と類似の方法で調製した。反応物をシリカゲルのパッドに通して濾過し、得られた濾液を減圧下で蒸発させて、さらに精製せずに表題生成物を黒色の油として得た。Ｒｔ＝１．１９ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝３０２．３［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２６４】
中間体Ｂ４：３，３−ジフルオロ−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン
【化７５】
2021512850.tif 000077
ステップＢ４．１：５−ブロモ−３，３−ジフルオロ−１−メチルインドリン−２−オン
【化７６】
2021512850.tif 000078
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−１−メチルインドリン−２，３−ジオン（５００ｍｇ、２．０８３ｍｍｏｌ）の撹拌した褐色の溶液を０℃に冷却し、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（１．１５２ｍｌ、３．１２ｍｍｏｌ）をそれにゆっくりと加えた後、ＥｔＯＨ（０．０３６ｍＬ、０．６２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を温め、室温で一晩撹拌した。ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（１．１５２ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で８時間撹拌した。反応を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でクエンチし、両方の相が分離した。有機層を鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／０〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。得られた固体をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、超音波処理し、０℃に冷却し、濾過して取り出して、表題生成物（１８３ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）をベージュ色の固体として得た。Ｒｔ＝１．０７ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．１７（ｓ，３Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ、１Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ、１Ｈ）８．０１（ｓ，１Ｈ）．
【０２６５】
３，３−ジフルオロ−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン
表題化合物は、５−ブロモ−３，３−ジフルオロ−１−メチルインドリン−２−オン（ステップＢ４．１）を用いて、中間体Ａ３に記載される手順と類似の方法で調製して、さらに精製せずに表題生成物を黒色の油として得た。Ｒｔ＝１．２２ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２６６】
中間体Ｂ５：１−イソブチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン
【化７７】
2021512850.tif 000079
ステップＢ５．１：５−ブロモ−１−イソブチルインドリン−２，３−ジオン
【化７８】
2021512850.tif 000080
表題化合物は、５−ブロモインドリン−２，３−ジオン及び１−ヨード−２−メチルプロパンを用いて、ステップＢ１．１に記載される手順と類似の方法で調製して、さらに精製せずに表題生成物を褐色の固体として得た。Ｒｔ＝１．１０ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２８１．９／２８３．９［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２６７】
ステップＢ５．２：５−ブロモ−１−イソブチルインドリン−２−オン
【化７９】
2021512850.tif 000081
表題化合物は、５−ブロモ−１−イソブチルインドリン−２，３−ジオン（ステップＢ５．１）を用いて、ステップＢ１．２に記載される手順と類似の方法で調製して、さらに精製せずに表題生成物を得た。Ｒｔ＝１．１１ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２６８．０／２７０．０［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２６８】
１−イソブチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン
表題化合物は、５−ブロモ−１−イソブチルインドリン−２−オン（ステップＢ５．２）を用いて、中間体Ａ１（方法Ａ）に記載される手順と類似の方法で調製して、さらに精製せずに表題生成物を得た。Ｒｔ＝１．２５ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝３１６．１［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２６９】
中間体Ｂ６：１−プロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン
【化８０】
2021512850.tif 000082
ステップＢ６．１：５−ブロモ−１−プロピルインドリン−２，３−ジオン
【化８１】
2021512850.tif 000083
表題化合物は、５−ブロモインドリン−２，３−ジオン及び１−ヨードプロパンを用いて、ステップＢ１．１に記載される手順と類似の方法で調製して、さらに精製せずに表題生成物を暗色の固体として得た。Ｒｔ＝１．０１ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２６７．９／２６９．９［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２７０】
ステップＢ６．２：５−ブロモ−１−プロピルインドリン−２−オン
【化８２】
2021512850.tif 000084
表題化合物は、５−ブロモ−１−プロピルインドリン−２，３−ジオン（ステップＢ６．１）を用いて、ステップＢ１．２に記載される手順と類似の方法で調製して、さらに精製せずに表題生成物を得た。Ｒｔ＝１．０３ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２５３．９／２５５．９［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２７１】
１−プロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン
表題化合物は、５−ブロモ−１−プロピルインドリン−２−オン（ステップＢ６．２）を用いて、中間体Ａ１（方法Ａ）に記載される手順と類似の方法で調製して、さらに精製せずに表題生成物を得た。Ｒｔ＝１．１８ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝３０２．１［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２７２】
中間体Ｂ７：１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン
【化８３】
2021512850.tif 000085
ステップＢ７．１：６−ブロモ−１−メチルインドリン−２，３−ジオン
【化８４】
2021512850.tif 000086
表題化合物は、６−ブロモインドリン−２，３−ジオン及びヨウ化メチルを用いて、ステップＢ１．１に記載される手順と類似の方法で調製して、さらに精製せずに表題生成物を褐色の固体として得た。Ｒｔ＝０．８１ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２３９．９／２４１．９［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２７３】
ステップＢ７．２：６−ブロモ−１−メチルインドリン−２−オン
【化８５】
2021512850.tif 000087
表題化合物は、６−ブロモ−１−メチルインドリン−２，３−ジオン（ステップＢ７．１）を用いて、ステップＢ１．２に記載される手順と類似の方法で調製して、さらに精製せずに表題生成物を得た。Ｒｔ＝０．８５ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２２５．９／２２７．９［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２７４】
１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン
表題化合物は、６−ブロモ−１−メチルインドリン−２−オン（ステップＢ７．２）を用いて、中間体Ａ１（方法Ａ）に記載される手順と類似の方法で調製して、さらに精製せずに表題生成物を得た。Ｒｔ＝１．０２ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２７４．１［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２７５】
中間体Ｂ８：１−（２−メトキシエチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
【化８６】
2021512850.tif 000088
表題化合物は、５−ブロモ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンを用いて、中間体Ａ１（方法Ａ）に記載される手順と類似の方法で調製して、さらに精製せずに表題生成物を得た。Ｒｔ＝０．９７ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝３１９．１［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２７６】
中間体Ｂ９：１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化８７】
2021512850.tif 000089
ステップＢ９．１：６−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化８８】
2021512850.tif 000090
表題化合物は、１時間にわたって６０℃で６−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンを用いて、ステップ１．１（中間体１−方法Ａ）に記載される手順と類似の方法で調製した。Ｒｔ＝０．９２ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２３９．９／２４１．９［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２７７】
１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
表題化合物は、２時間にわたって９０℃で６−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（ステップＢ９．１）を用いて、中間体Ａ１（方法Ａ）に記載される手順と類似の方法で調製した。Ｒｔ＝１．１０ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２８８．１［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２７８】
中間体Ｂ１０：１−（２−メトキシエチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン
【化８９】
2021512850.tif 000091
ステップＢ１０．１：５−ブロモ−１−（２−メトキシエチル）インドリン−２，３−ジオン
【化９０】
2021512850.tif 000092
表題化合物は、５−ブロモインドリン−２，３−ジオン及び１−ヨード−２−メトキシエタンを用いて、ステップＢ１．１に記載される手順と類似の方法で調製して、さらに精製せずに表題生成物をオレンジ色の油として得た。Ｒｔ＝０．８９ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２８３．９／２８５．９［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２７９】
ステップＢ１０．２：５−ブロモ−１−（２−メトキシエチル）インドリン−２−オン
【化９１】
2021512850.tif 000093
表題化合物は、５−ブロモ−１−（２−メトキシエチル）インドリン−２，３−ジオン（ステップＢ１０．１）を用いて、ステップＢ１．２に記載される手順と類似の方法で調製した。粗材料を、シリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／０〜２０％のＭｅＯＨ）によって精製して、表題生成物を黄色の固体として得た。Ｒｔ＝０．８８ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２６９．９／２７１．９［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２８０】
１−（２−メトキシエチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン
表題化合物は、５−ブロモ−１−（２−メトキシエチル）インドリン−２−オン（ステップＢ１０．２）を用いて、中間体Ａ１（方法Ａ）に記載される手順と類似の方法で調製して、さらに精製せずに表題生成物を得た。Ｒｔ＝１．０５ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝３１７．１［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２８１】
中間体Ｂ１１：１−（３−メトキシプロピル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン
【化９２】
2021512850.tif 000094
ステップＢ１１．１：５−ブロモ−１−（３−プロポキシエチル）インドリン−２，３−ジオン
【化９３】
2021512850.tif 000095
表題化合物は、５−ブロモインドリン−２，３−ジオン及び１−ブロモ−３−メトキシプロパンを用いて、ステップＢ１．１に記載される手順と類似の方法で調製して、シリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０〜７０％のＥｔＯＡｃ）の後に表題生成物を赤味がかった固体として得た。Ｒｔ＝０．９４ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２９９．９［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２８２】
ステップＢ１１．２：５−ブロモ−１−（３−メトキシプロピル）インドリン−２−オン
【化９４】
2021512850.tif 000096
表題化合物は、５−ブロモ−１−（３−メトキシプロピル）インドリン−２，３−ジオン（ステップＢ１１．１）を用いて、ステップＢ１．２に記載される手順と類似の方法で調製した。粗材料を、シリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／０〜６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題生成物を黄色の固体として得た。Ｒｔ＝０．９８ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２８６．０［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２８３】
１−（３−メトキシプロピル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン
表題化合物は、５−ブロモ−１−（３−メトキシプロピル）インドリン−２−オン（ステップＢ１１．２）を用いて、中間体Ａ１（方法Ａ）に記載される手順と類似の方法で調製して、さらに精製せずに表題生成物を得た。Ｒｔ＝１．１３ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝３３２．１［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２８４】
中間体Ｂ１２：６−フルオロ−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン
【化９５】
2021512850.tif 000097
ステップＢ１２．１：６−フルオロ−１−メチルインドリン−２，３−ジオン
【化９６】
2021512850.tif 000098
表題化合物は、６−フルオロインドリン−２，３−ジオンを用いて、ステップ１．１（中間体１−方法Ａ）に記載される手順と類似の方法で調製した。５ｍｌのＤＭＦを、６−フルオロインドリン−２，３−ジオン溶解性を向上させるために反応混合物に加えた。表題生成物が、さらに精製せずに黄色の固体として得られた。Ｒｔ＝０．６６ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝１８０．０［Ｍ＋１］＋／  １９７．０［Ｍ＋１８］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２８５】
ステップＢ１２．２：６−フルオロ−１−メチルインドリン−２−オン
【化９７】
2021512850.tif 000099
表題化合物は、６−フルオロ−１−メチルインドリン−２，３−ジオン（ステップＢ１２．１）を用いて、ステップＢ１．２に記載される手順と類似の方法で調製し、さらに精製せずに表題生成物を得た。Ｒｔ＝０．７２ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝１６６．０［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２８６】
ステップＢ１２．３：５−ブロモ−６−フルオロ−１−メチルインドリン−２−オン
【化９８】
2021512850.tif 000100
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−フルオロ−１−メチルインドリン−２−オン（ステップＢ１２．２）（２５５ｍｇ、１．２３５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＮＢＳ（２８６ｍｇ、１．６０６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温に温め、次に、加熱し、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、０．１ＭのＬｉＢｒ及び鹹水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料を、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／２０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題生成物（２２２ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ、４７．９％の収率）を得た。Ｒｔ＝０．８７ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２４３．９／２４５．９［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２８７】
６−フルオロ−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン
表題化合物は、５−ブロモ−６−フルオロ−１−メチルインドリン−２−オン（ステップＢ１２．３）を用いて、中間体Ａ３に記載される手順と類似の方法で調製して、さらに精製せずに表題生成物を得た。Ｒｔ＝１．０２ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２９２．０［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２８８】
中間体Ｂ１３：３，３−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン
【化９９】
2021512850.tif 000101
ステップＢ１３．１：Ｎ’−（３−ブロモフェニル）イソ酪酸ヒドラジド
【化１００】
2021512850.tif 000102
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の３−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩（６．１０ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、ＴＥＡ（７．６９ｍＬ、５４．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃に冷却した。イソ酪酸無水物（４．９０ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ）を、０〜５℃で１０分間滴下して加えた。得られた混合物を温め、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）と水（２×１００ｍＬ）とに抽出した。有機層を鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏから数回結晶化させて、表題生成物（６．２０ｇ、２３．８７ｍｍｏｌ、８７％の収率）をわずかに黄色の固体として得た。Ｒｔ＝０．８５ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２５７．０／２５９．０［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２５４．９／２５６．９［Ｍ＋１］−（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２８９】
ステップＢ１３．２：６−ブロモ−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
【化１０１】
2021512850.tif 000103
Ｎ’−（３−ブロモフェニル）イソ酪酸ヒドラジド（ステップＢ１３．１）（６．２０ｇ、２３．８７ｍｍｏｌ）及びＣａＨ２（１．５１ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物を加熱し、１８０℃で２５分間、次に、２１０℃で１５分間、及び最後に２３０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、停止させた。固体反応混合物に、ＭｅＯＨ／水１：１（４０ｍＬ）を滴下して加えた（ガス発生）。ガス発生が停止した後、濃ＨＣｌをｐＨ１になるまで加えた。水（２０ｍＬ）を加え、混合物を加熱し、１００℃で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、５ＮのＮａＯＨでｐＨ３に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、水（６０ｍＬ）及び鹹水（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：９〜１：０）によって精製して、表題生成物（１．２２ｇ、５．０３ｍｍｏｌ、２１．１％の収率）を白色の固体として得た。Ｒｔ＝０．９３ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２３９．８／２４２．０［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２３７．９／２３９．９［Ｍ＋１］−（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：２）Ｒｆ＝０．２５．
【０２９０】
３，３−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン
表題化合物は、６−ブロモ−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（ステップＢ１３．２）を用いて、中間体Ａ１（方法Ａ）に記載される手順と類似の方法で調製した。Ｒｔ＝１．０３ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２８８．０［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２９１】
中間体Ｂ１４：３−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン
【化１０２】
2021512850.tif 000104
ステップＢ１４．１：ジメチル２−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）マロネート
【化１０３】
2021512850.tif 000105
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のマロン酸ジメチル（０．７８３ｍＬ、６．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．８８５ｇ、１３．６４ｍｍｏｌ）、続いて４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を氷／２ＮのＨＣｌの混合物に注ぎ、沈殿が起こるまで撹拌した。得られた固体を濾過して取り出して、表題生成物（１．５０ｇ、４．２９ｍｍｏｌ、９４％の収率）を白色の固体として得た。Ｒｔ＝１．０２ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝３３１．８／３３３．９［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝３２９．９／３３２．０［Ｍ−１］−（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２９２】
ステップＢ１４．２：ジメチル２−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−２−メチルマロネート
【化１０４】
2021512850.tif 000106
０℃に冷却されたＤＭＦ（２０ｍＬ）中のジメチル２−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）マロネート（ステップＢ１４．１）（１．５０ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．６８７ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化メチル（０．３２５ｍＬ、５．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を温め、室温で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び鹹水で希釈し、両方の相が分離した。有機層を鹹水でもう１回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題生成物（１．８５ｇ、４．０１ｍｍｏｌ、８９％の収率）を黄色の油として得た。Ｒｔ＝１．０４ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝３４６．０／３４７．９［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２９３】
ステップＢ１４．３：メチル６−ブロモ−３−メチル−２−オキソインドリン−３−カルボキシレート
【化１０５】
2021512850.tif 000107
ジメチル２−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−２−メチルマロネート（ステップＢ１４．２）（１．８５ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させた。鉄（０．６７２ｇ、１２．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱し、１００℃で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ及び鹹水で希釈し、両方の相が分離した。有機層を鹹水でもう１回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題生成物（１．５３ｇ、４．１５ｍｍｏｌ、定量的収率）をベージュ色の固体として得た。Ｒｔ＝０．８８ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２８３．９／２８５．９［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２８１．９／２８３．９［Ｍ−１］−（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２９４】
ステップＢ１４．４：６−ブロモ−３−メチルインドリン−２−オン
【化１０６】
2021512850.tif 000108
メチル６−ブロモ−３−メチル−２−オキソインドリン−３−カルボキシレート（ステップＢ１４．３）（１．５４ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（３．７ｍＬ、４８．０ｍｍｏｌ）に溶解させた。Ｈ２ＳＯ４（０．３７０ｍＬ、６．５９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱し、８０℃で３時間撹拌した。混合物を氷／水で希釈し、０℃で１時間撹拌した。沈殿が起こった。得られた固体を濾過して取り出し、減圧下で乾燥させて、表題生成物（９６１ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ、９７％の収率）を褐色の透明の固体として得た。Ｒｔ＝０．８３ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２２５．９／２２７．９［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２２４．１／２２５．９［Ｍ−１］−（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２９５】
３−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン
表題化合物は、６−ブロモ−３−メチルインドリン−２−オン（ステップＢ１４．４）を用いて、中間体Ａ１（方法Ａ）に記載される手順と類似の方法で調製した。Ｒｔ＝０．９９ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２７４．１［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２９６】
中間体３：（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）ボロン酸
【化１０７】
2021512850.tif 000109
表題化合物は、５’−ブロモ−１−イソプロピル−［３，３’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オン中間体２を用いて、中間体Ａ１（方法Ａ）に記載される手順と類似の方法で調製して、さらに精製せずに表題生成物を暗色の固体として得た。Ｒｔ＝０．４２ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２５９．０［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２９７】
中間体Ｂ１５：５−ブロモ−１，７−ジメチルインドリン−２−オン
【化１０８】
2021512850.tif 000110
表題化合物は、５−ブロモ−１，７−ジメチルインドリン−２，３−ジオンを用いて、ステップＢ１．２に記載される手順と類似の方法で調製した。粗材料を、シリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／０〜２０％のＭｅＯＨ）によって精製して、表題生成物を白色の固体として得た。Ｒｔ＝０．９３ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２３９．９／２４１．９［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．５３（ｓ，３Ｈ）３．３８（ｓ，３Ｈ）３．５５（ｓ，２Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ、２Ｈ）．
【０２９８】
中間体Ｂ１６：５−ブロモ−７−フルオロ−１−メチルインドリン−２−オン
【化１０９】
2021512850.tif 000111
ステップＢ１６．１：７−フルオロ−１−メチルインドリン−２，３−ジオン
【化１１０】
2021512850.tif 000112
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の７−フルオロインドリン−２，３−ジオン（５００ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５０２ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．１９９ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）を連続して加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、両方の相が分離した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた有機層を鹹水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題生成物（４９７ｍｇ、２．２１９ｍｍｏｌ、７３．３％の収率）を黄色の固体として得た。Ｒｔ＝０．６９ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝１７９．９［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０２９９】
ステップＢ１６．２：５−ブロモ−７−フルオロ−１−メチルインドリン−２，３−ジオン
【化１１１】
2021512850.tif 000113
表題化合物は、一晩、８０℃で７−フルオロ−１−メチルインドリン−２，３−ジオン（ステップＢ１６．１）を用いて、ステップＢ１２．３に記載される手順と類似の方法で調製した。Ｒｔ＝０．８９ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２５７．９／２６０．０［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０３００】
５−ブロモ−７−フルオロ−１−メチルインドリン−２−オン
表題化合物は、５−ブロモ−７−フルオロ−１−メチルインドリン−２，３−ジオン（ステップＢ１６．２）を用いて、ステップＢ１．２に記載される手順と類似の方法で調製した。粗材料を、シリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／０〜２０％のＭｅＯＨ）によって精製して、表題生成物を黄色の固体として得た。Ｒｔ＝０．９２ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２４３．９／２４５．９［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．２７（ｄ，Ｊ＝２．８１Ｈｚ、３Ｈ）３．６６（ｓ，２Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ、１Ｈ）７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２５、１．５９Ｈｚ、１Ｈ）．
【０３０１】
中間体Ｂ１７：６−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
【化１１２】
2021512850.tif 000114
表題化合物は、一晩、室温で６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを用いて、ステップＢ１６．１に記載される手順と類似の方法で調製して、さらに精製せずに表題生成物を黄色の油として得た。Ｒｔ＝０．８４ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２４０．９／２４２．９［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０３０２】
中間体Ｂ１８：５−ブロモ−１−（シクロブチルメチル）インドリン−２−オン、（Ｚ）−５−ブロモ−１−（シクロブチルメチル）−３−ヒドラゾノインドリン−２−オン
【化１１３】
2021512850.tif 000115
ステップＢ１８．１：５−ブロモ−１−（シクロブチルメチル）インドリン−２，３−ジオン
【化１１４】
2021512850.tif 000116
表題化合物は、５−ブロモインドリン−２，３−ジオン及び（ブロモメチル）シクロブタンを用いて、ステップＢ１．１に記載される手順と類似の方法で調製した。Ｒｔ＝１．１５ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２９４．０／２９６．１［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０３０３】
５−ブロモ−１−（シクロブチルメチル）インドリン−２−オン、（Ｚ）−５−ブロモ−１−（シクロブチルメチル）−３−ヒドラゾノインドリン−２−オン
表題化合物は、５−ブロモ−１−（シクロブチルメチル）インドリン−２，３−ジオン（ステップＢ１８．１）を用いて、ステップＢ１．２に記載される手順と類似の方法で調製した。Ｒｔ＝１．１７ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２７９．９／２８１．９［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２７８．０／２７９．９［Ｍ−１］−（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０３０４】
中間体Ｂ１９：７−ブロモ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン
【化１１５】
2021512850.tif 000117
０℃に冷却されたＤＭＦ（７ｍＬ）中の７−ブロモ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、鉱油中６０％のＮａＨ（５０．０ｍｇ、１．２４９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．０７８ｍＬ、１．２４９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、両方の相が分離した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた有機層を鹹水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題生成物（３０４ｍｇ、０．８３７ｍｍｏｌ、定量的収率）を黄色の油として得た。Ｒｔ＝０．９４ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２５３．９／２５５．９［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０３０５】
中間体Ｂ２０：５−ブロモ−１−（２−エチルブチル）インドリン−２−オン、（Ｚ）−５−ブロモ−１−（２−エチルブチル）−３−ヒドラゾノインドリン−２−オン
【化１１６】
2021512850.tif 000118
ステップＢ２０．１：５−ブロモ−１−（２−エチルブチル）インドリン−２，３−ジオン
【化１１７】
2021512850.tif 000119
表題化合物は、５−ブロモインドリン−２，３−ジオン及び３−（ブロモメチル）ペンタンを用いて、ステップＢ１．１に記載される手順と類似の方法で調製した。Ｒｔ＝１．２７ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝３１０．１／３１２．１［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０３０６】
５−ブロモ−１−（２−エチルブチル）インドリン−２−オン、（Ｚ）−５−ブロモ−１−（２−エチルブチル）−３−ヒドラゾノインドリン−２−オン
表題化合物は、５−ブロモ−１−（２−エチルブチル）インドリン−２，３−ジオン（ステップＢ２０．１）を用いて、ステップＢ１．２に記載される手順と類似の方法で調製した。Ｒｔ＝１．２８ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２９５．９／２９７．９［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０３０７】
中間体Ｂ２１：１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール２，２−ジオキシド
【化１１８】
2021512850.tif 000120
ステップＢ２１．１：５−ブロモ−１−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール２，２−ジオキシド
【化１１９】
2021512850.tif 000121
表題化合物は、３時間にわたって室温で５−ブロモ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール２，２−ジオキシド及びヨウ化メチルを用いて、ステップＢ１．１に記載される手順と類似の方法で調製した。Ｒｔ＝０．８８ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０３０８】
１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール２，２−ジオキシド
表題化合物は、２時間にわたって９０℃で５−ブロモ−１−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール２，２−ジオキシド（ステップＢ２１．１）を用いて、中間体Ａ１（方法Ａ）に記載される手順と類似の方法で調製した。Ｒｔ＝１．１１ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０３０９】
中間体Ｃ１：５−ブロモ−１−エチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール２，２−ジオキシド
【化１２０】
2021512850.tif 000122
表題化合物は、３時間にわたって室温で５−ブロモ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール２，２−ジオキシド及びヨウ化エチルを用いて、ステップＢ１．１に記載される手順と類似の方法で調製した。Ｒｔ＝１．００ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０３１０】
中間体Ｃ２：５−ブロモ−１−イソブチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール２，２−ジオキシド
【化１２１】
2021512850.tif 000123
表題化合物は、３時間にわたって室温で５−ブロモ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール２，２−ジオキシド及び１−ヨード−２−メチルプロパンを用いて、ステップＢ１．１に記載される手順と類似の方法で調製した。Ｒｔ＝１．１７ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）
【０３１１】
中間体Ｃ３：５−ブロモ−１−（シクロブチルメチル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール２，２−ジオキシド
【化１２２】
2021512850.tif 000124
表題化合物は、３時間にわたって室温で５−ブロモ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール２，２−ジオキシド及び（ブロモメチル）シクロブタンを用いて、ステップＢ１．１に記載される手順と類似の方法で調製した。Ｒｔ＝１．２１ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０３１２】
実施例１：５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン
【化１２３】
2021512850.tif 000125
方法Ａ
ジオキサン（５０ｍＬ）中の５−（５−ブロモピリジン−３−イル）−１−メチルインドリン−２−オン（中間体１−方法Ａ）（３．８ｇ、１２．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−イソプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（中間体Ａ１−方法Ａ）（７．２６ｇ、１３．７９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（９１７ｍｇ、１．２５３ｍｍｏｌ）及び２ＭのＫ２ＣＯ３（１２．５３ｍｌ、２５．０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱し、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。得られた濾液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＥｔＯＡｃで希釈し、両方の相を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わされた有機層を鹹水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。パラジウムを、残留物５００ｍｇ−チオールカートリッジから除去した。粗生成物を、シリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／０〜２０％のＭｅＯＨ）によって精製した。得られた褐色の油を、ＭｅＯＨ中で研和し、超音波処理し、濾過して取り出し、減圧下で乾燥させて、白色の固体を得た。非純粋画分を組み合わせて、濃縮し、得られたベージュ色の固体を、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０〜２０％のＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を組み合わせて、濃縮し、ＭｅＯＨ中で沈殿させ、濾過して取り出し、高真空（ＨＶ）下で乾燥させて、白色の固体を得た。純粋な固体を混合して、表題生成物（１．５１ｇ、４．２０ｍｍｏｌ、３３％の収率）を白色の固体として得た。Ｒｔ＝０．７５ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝３６０．１［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４１（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ、６Ｈ）３．１８（ｓ，３Ｈ）３．６６（ｓ，２Ｈ）５．１３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ、１Ｈ）６．５３（ｄ，Ｊ＝９．４１Ｈｚ、１Ｈ）７．０９−７．１７（ｍ，１Ｈ）７．７３−７．８２（ｍ，２Ｈ）７．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．４１、２．６９Ｈｚ、１Ｈ）８．１６−８．２３（ｍ，２Ｈ）８．７９（ｔ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ、２Ｈ）．
【０３１３】
方法Ｂ
Ｎ２雰囲気下で、ジオキサン（１．２５Ｌ、Ｎ２流入下で、４５℃で１０分間予め脱気された）中の５−（５−ブロモピリジン−３−イル）−１−メチルインドリン−２−オン（中間体１−方法Ｂ）（９１ｇ、３００ｍｍｏｌ）のベージュ色の懸濁液に、１−イソプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（中間体Ａ１−方法Ｂ）（８７ｇ、３３０ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２錯体（１２．２６ｇ、１５．０１ｍｍｏｌ）を連続して加えた。水（２２５ｍＬ、減圧下で予め脱気され、Ｎ２でフラッシュされた）中のＫ２ＣＯ３（８３ｇ、６００ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた混合物を加熱し、８０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を１５℃に冷却し、激しく撹拌しながらＮａＨＣＯ３水溶液（１．５Ｌ）及び水（３Ｌ）で注意深くクエンチした。水性層をＥｔＯＡｃ（５Ｌ）で抽出した。有機層を、水（２×２Ｌ）及び鹹水（２Ｌ）で洗浄した。水性相をＥｔＯＡｃ（５Ｌ）で逆抽出した。組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、２Ｌの体積になるまで減圧下で濃縮した。シリカゲル（２５０ｇ）を加え、４５℃で１０分間撹拌し、シリカゲル（２５０ｇ）のパッドに通して濾過した。パッドをＥｔＯＡｃ（約３Ｌ）で洗浄し、濾液を、減圧下で２Ｌの体積になるまで濃縮した。活性炭（２０ｇ）を褐色の溶液に加え、７０℃に加熱し、減圧下で２Ｌの体積になるまで濃縮し、シリカゲルのパッドに通して濾過した。濾液を廃棄した。パッドをＭｅＯＨ（１５Ｌ）で洗浄し、得られた黄色の濾液を、減圧下で１０Ｌの体積になるまで濃縮した。微細な懸濁液が発生した。ベージュ色の黄色の固体を濾過して取り出し、濾液を、減圧下で１Ｌの体積になるまで濃縮した。暗褐色の懸濁液を濾過して取り出し、濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３ｋｇのＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １０：１）によって精製し、ＥｔＯＡｃ中で研和して、褐色がかったベージュ色の固体を得た。全ての固体を組み合わせて、ＭｅＯＨに溶解させた。活性炭を加え、得られた混合物を加熱し、還流状態で撹拌し、シリカゲルのパッドに通して濾過し、得られた濾液を減圧下で濃縮した。ＭｅＯＨ（３Ｌ）及び１５０ｇのパラジウムスカベンジャー（ＭｅＯＨ（３Ｌ）で予め洗浄されたＲＥＡＸＡ  Ｑｕａｄｒａｓｉｌ  ＭＴＵ）を加え、得られた混合物を加熱し、５５℃で１．５時間撹拌し、濾過し、得られた濾液を室温に冷却し、減圧下で約０．７Ｌの体積になるまで濃縮した。ベージュ色の懸濁液を４℃に冷却し、濾過して取り出し、減圧下で乾燥させて、表題生成物（４２．９ｇ、１１３ｍｍｏｌ、３７．７％の収率）をベージュ色の固体一水和物として得た。融点：２０９．８℃〜２１０．３℃；Ｐｄ分析：７ｐｐｍ（＋／−２５％）；Ｒｔ＝０．７５ｍｉｎ（ＬＣ−ＭＳ  ２）；ＥＳＩ−ＭＳ＝３６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．
【０３１４】
結晶性５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン一水和物のＸＲＰＤ、ＴＧＡ及びＤＳＣ分析
遊離塩基結晶性５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン一水和物のＸＲＰＤ分析を、以下の実験条件下で行った。
【０３１５】
【表１】
2021512850.tif 000126
【０３１６】
ＤＳＣ分析を、以下の実験条件下で行った。
【０３１７】
【表２】
2021512850.tif 000127
【０３１８】
ＴＧＡ分析を、以下の実験条件下で行った。
【０３１９】
【表３】
2021512850.tif 000128
【０３２０】
遊離塩基５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン一水和物が、上記の手順（方法Ｂ）に従って結晶として得られた。
【０３２１】
結晶性５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン一水和物を、ＸＲＰＤによって分析した。５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン一水和物形態（情報のための低い／弱いピークを含む）の許容誤差±０．５を有するＸ線粉末回折パターンからの最も顕著な２θピークのリスト。注記：ピークのこのリストは、包括的なものではなく、「特定（ｉｎｔｅｒ  ａｌｉａ）」のものであるに過ぎない。
【０３２２】
【表４】
2021512850.tif 000129
【０３２３】
結晶性遊離塩基５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン一水和物を、ＤＳＣによって分析し、２つの吸熱を有することが分かった：化合物の脱水に対応する６０〜１２０℃の第１の広い吸熱；続いて、約２０９℃における融解の第２のシャープな吸熱（図３を参照）。ＴＧＡ分析は、約４０℃から開始する温度で２．７％の重量減少を示す（図２を参照）。
【０３２４】
実施例２〜１９：表１に列挙される化合物を、上記の中間体１（方法Ａ）及び対応する中間体Ａ２〜Ａ１９を用いて、実施例１に記載される手順と類似の方法で調製した。
【０３２５】
【表５】
2021512850.tif 000130
【０３２６】
【表６】
2021512850.tif 000131
【０３２７】
【表７】
2021512850.tif 000132
【０３２８】
【表８】
2021512850.tif 000133
【０３２９】
【表９】
2021512850.tif 000134
【０３３０】
【表１０】
2021512850.tif 000135
【０３３１】
【表１１】
2021512850.tif 000136
【０３３２】
【表１２】
2021512850.tif 000137
【０３３３】
【表１３】
2021512850.tif 000138
【０３３４】
【表１４】
2021512850.tif 000139
【０３３５】
実施例２０：１−エチル−５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）インドリン−２−オン
【化１２４】
2021512850.tif 000140
表題化合物は、マイクロ波照射下で４５分間にわたって１２０℃でＡＣＮ中の５’−ブロモ−１−イソプロピル−［３，３’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オン中間体２及び１−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン中間体Ｂ１を用いて、実施例１に記載される手順と類似の方法で調製した。粗材料を、シリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／０〜２０％のＭｅＯＨ）によって精製して、表題生成物を褐色の固体として得た。Ｒｔ＝０．８０ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝３７４．１［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１８（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ、３Ｈ）１．３６−１．４４（ｍ，６Ｈ）３．６５（ｓ，２Ｈ）３．７６（ｑ、Ｊ＝７．０５Ｈｚ、２Ｈ）５．１３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ、１Ｈ）６．５４（ｄ，Ｊ＝９．４１Ｈｚ、１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ、１Ｈ）７．７３−７．８０（ｍ，２Ｈ）７．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．４１、２．６９Ｈｚ、１Ｈ）８．１５−８．２６（ｍ，２Ｈ）８．７９（ｄｄ，Ｊ＝５．０７、２．１４Ｈｚ、２Ｈ）．
【０３３６】
実施例２１〜３４：表２に列挙される化合物は、上記の中間体２及び対応する中間体Ｂ２〜Ｂ１４を用いて、実施例２０に記載される手順と類似の方法で調製した。
【０３３７】
【表１５】
2021512850.tif 000141
【０３３８】
【表１６】
2021512850.tif 000142
【０３３９】
【表１７】
2021512850.tif 000143
【０３４０】
【表１８】
2021512850.tif 000144
【０３４１】
【表１９】
2021512850.tif 000145
【０３４２】
【表２０】
2021512850.tif 000146
【０３４３】
【表２１】
2021512850.tif 000147
【０３４４】
実施例３５：５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１，７−ジメチルインドリン−２−オン
【化１２５】
2021512850.tif 000148
表題化合物は、マイクロ波照射下で３０分間にわたって１２０℃で（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）ボロン酸（中間体３）及び５−ブロモ−１，７−ジメチルインドリン−２−オン（中間体Ｂ１５）を用いて、実施例２０に記載される手順と類似の方法で調製した。パラジウムを、ＰＬ−チオールＳＰＥカートリッジを用いて、混合物から除去した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １：０〜８：２）によって精製した。Ｒｔ＝０．８０ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝３７４．１［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４１（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ、６Ｈ）２．６４（ｓ，３Ｈ）３．４５（ｓ，３Ｈ）３．６２（ｓ，２Ｈ）５．１３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７６Ｈｚ、１Ｈ）６．５４（ｄ，Ｊ＝９．４１Ｈｚ、１Ｈ）７．５４（ｓ，１Ｈ）７．６１（ｓ，１Ｈ）７．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．４８、２．６３Ｈｚ、１Ｈ）８．１８（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ、２Ｈ）８．７９（ｔ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ、２Ｈ）．
【０３４５】
実施例３６〜４１
表３に列挙される化合物は、上記の中間体３及び対応する中間体Ｂ１６〜Ｂ２０を用いて、実施例３５に記載される手順と類似の方法で調製した。
【０３４６】
【表２２】
2021512850.tif 000149
【０３４７】
【表２３】
2021512850.tif 000150
【０３４８】
【表２４】
2021512850.tif 000151
【０３４９】
【表２５】
2021512850.tif 000152
【０３５０】
実施例４２：５−（２−アミノ−１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン
【化１２６】
2021512850.tif 000153
ステップ４２．１：１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン
【化１２７】
2021512850.tif 000154
ジオキサン（８．３２ｍＬ）中の５−ブロモ−１−メチル−２−オキソインドリン（５００ｍｇ、２．２１２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７３０ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６５１ｍｇ、６．６４ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２錯体（８１ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）の混合物を、１１５℃で２０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、両方の相が分離した。有機相を鹹水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題生成物（１．０４ｇ、２．２０８ｍｍｏｌ、定量的収率）を褐色の固体として得た。Ｒｔ＝１．９１７ｍｉｎ（ＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２７４．１［Ｍ＋１］＋（ＬＣ−ＭＳ）．
【０３５１】
ステップ４２．２：
２’−アミノ−５’−ブロモ−１−イソプロピル−［３，３’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オン
【化１２８】
2021512850.tif 000155
表題化合物は、１−イソプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（中間体Ａ１）及び５−ブロモ−３−ヨードピリジン−２−アミンを用いて、中間体２について記載される手順と類似の方法で調製した。Ｒｔ＝１．１５４ｍｉｎ（ＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝３１０．０［Ｍ＋１］＋（ＬＣ−ＭＳ）．
【０３５２】
５−（２−アミノ−１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン
バイアルに、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１．１４３ｍＬ）及び水（０．８５７ｍＬ）中の２’−アミノ−５’−ブロモ−１−イソプロピル−［３，３’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オン（ステップ４２．２）（１５０ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（ステップ４２．１）（１０２ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を充填した。Ｋ２ＣＯ３（１４１ｍｇ、１．０２２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２３．９１ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉し、窒素でフラッシュし、得られた混合物を加熱し、８０℃で１０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４のパッドに通過させ、パッドをＭｅＯＨで洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（２０分間で５％〜５０％のＡＣＮの勾配）、続いて、塩基性後処理（ｂａｓｉｃ  ｗｏｒｋｕｐ）によって精製して、表題生成物（２７．４ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、２１．１％の収率）を淡黄色の固体として得た。Ｒｔ＝１．２７５ｍｉｎ（ＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝３７５．１［Ｍ＋１］＋（ＬＣ−ＭＳ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３５（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ、６Ｈ）３．１５（ｓ，３Ｈ）３．５９（ｓ，２Ｈ）５．０８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ、１Ｈ）５．７７（ｓ，２Ｈ）６．４７（ｄ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ、１Ｈ）７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ、１Ｈ）７．５１−７．５８（ｍ，４Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ、１Ｈ）．
【０３５３】
実施例４３：５−（５−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−１−メチルインドリン−２−オン
【化１２９】
2021512850.tif 000156
ステップ４３．１：５−（５−アミノ−６−クロロピラジン−２−イル）−１−メチルインドリン−２−オン
【化１３０】
2021512850.tif 000157
表題化合物は、５−ブロモ−３−クロロピラジン−２−アミン及び１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（ステップ１．１−中間体１−方法Ａ）を用いて、実施例４２について記載される手順と類似の方法で調製した。後処理後に得られた粗生成物を、ＡＣＮで研和し、濾過して取り出して、固体を得た。Ｒｔ＝０．７４分間（ＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２７５．０［Ｍ＋１］＋（ＬＣ−ＭＳ）．
【０３５４】
５−（５−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−１−メチルインドリン−２−オン
フラスコに、ＤＭＥ（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中の５−（５−アミノ−６−クロロピラジン−２−イル）−１−メチルインドリン−２−オン（ステップ４３．１）（１２０ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）、１−イソプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（中間体Ａ１）（１９１ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２５６ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）を充填した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２錯体（３２．１ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を加熱し、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過した。得られたケーキをＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、ＮａＨＣＯ３水溶液及び鹹水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をまずＡＣＮで研和し、得られた固体を濾過して取り出し、ＡＣＮで洗浄した。固体をＭｅＯＨで研和し、濾過して取り出し、ＭｅＯＨで洗浄した。ケーキを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ０〜２０％のＭｅＯＨ）によって精製し、ＡＣＮで研和して、表題生成物（２２．５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、１４．５％の収率）を得た。Ｒｔ＝０．７１ｍｉｎ（ＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝３７６．１［Ｍ＋１］＋（ＬＣ−ＭＳ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３７（ｄ，Ｊ＝６．７０Ｈｚ、６Ｈ）３．１５（ｓ，３Ｈ）３．６２（ｓ，２Ｈ）５．０５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ、１Ｈ）６．３０（ｓ，２Ｈ）６．５４（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）７．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）７．９０−７．９５（ｍ，２Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝２．１６Ｈｚ、１Ｈ）８．４８（ｓ，１Ｈ）．
【０３５５】
実施例４４：５−（５−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−メチルインドリン−２−オン
【化１３１】
2021512850.tif 000158
ステップ４４．１：６−ブロモピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１３２】
2021512850.tif 000159
マイクロ波バイアルに、３，６−ジブロモピリダジン（３８３ｍｇ、１．６１０ｍｍｏｌ）及び４ＮのＮａＯＨ（２．４１５ｍＬ、９．６６ｍｍｏｌ）を充填した。マイクロ波バイアルを密閉し、得られた混合物を加熱し、１００℃で２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＡｃＯＨを加えた。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で４回抽出した。組み合わされた有機層を、水、２ＮのＮａＯＨ及び２ＮのＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題生成物（３９８ｍｇ、１．５９２ｍｍｏｌ、９９％の収率）を無色油として得た。Ｒｔ＝０．３９ｍｉｎ（ＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝１７４．９／１７７．１［Ｍ＋１］＋（ＬＣ−ＭＳ）．
【０３５６】
ステップ４４．２：６−ブロモ−２−イソプロピルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１３３】
2021512850.tif 000160
表題生成物は、２時間にわたって８０℃で６−ブロモピリダジン−３（２Ｈ）−オン（ステップ４４．１）を用いて、ステップＡ１．１（中間体Ａ１−方法Ａ）に記載される手順と類似の方法で調製して、黄色の油を得た。Ｒｔ＝０．８１ｍｉｎ（ＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２１６．９／２１８．９［Ｍ＋１］＋（ＬＣ−ＭＳ）．
【０３５７】
ステップ４４．３：（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ボロン酸
【化１３４】
2021512850.tif 000161
表題生成物は、６−ブロモ−２−イソプロピルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（ステップ４４．２）を用いて、中間体Ａ１（方法Ａ）に記載される手順と類似の方法で調製して、暗色の固体を得た。Ｒｔ＝０．４４ｍｉｎ（ＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝１８３．１［Ｍ＋１］＋（ＬＣ−ＭＳ）．
【０３５８】
ステップ４４．４：５−（５−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−メチルインドリン−２−オン
表題生成物は、１時間にわたって９０℃で５−（５−ブロモピリジン−３−イル）−１−メチルインドリン−２−オン（中間体１−方法Ａ）及び（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ボロン酸（ステップ４４．３）を用いて、実施例１（方法Ａ）について記載される手順と類似の方法で調製した。後処理は行わず、反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、シリカ−チオールカートリッジに通過させ、得られた濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／０〜２０％のＭｅＯＨ）、続いてＭｅＯＨ中での沈殿によって精製して、表題生成物を白色の固体として得た。Ｒｔ＝０．８０ｍｉｎ（ＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝３６１．２［Ｍ＋１］＋（ＬＣ−ＭＳ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３６（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ、６Ｈ）３．１６（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｓ，２Ｈ）５．０５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ、１Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）７．７６（ｍ，２Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）８．４３（ｍ，１Ｈ）８．９１（ｓ，１Ｈ）９．０４（ｓ，１Ｈ）．
【０３５９】
実施例４５：１−（２−ヒドロキシエチル）−５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）インドリン−２−オン
【化１３５】
2021512850.tif 000162
５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−（２−メトキシエチル）インドリン−２−オン（実施例２９）（３２ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５００μＬ）に溶解させ、得られた溶液を、氷浴で５℃に冷却した。ＤＣＭ中１ＭのＢＢｒ３（８７μＬ、０．０８７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を温め、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨでクエンチし、減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（２０分間で５〜１００％のＡＣＮ）によって精製した。所望の画分を組み合わせて、１０％のＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｐｈａｓｅ  Ｓｅｐａｒａｔｏｒカートリッジを用いて、ＣＨ２Ｃｌ２／ｉＰｒＯＨ  ９／１で３回抽出した。濾液を減圧下で濃縮して、表題生成物（１９ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、５８．４％の収率）をオフホワイトの固体として得た。Ｒｔ＝０．６４ｍｉｎ（ＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝３９０．１［Ｍ＋１］＋（ＬＣ−ＭＳ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４１（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ、６Ｈ）３．４９−３．５６（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，２Ｈ）３．７５（ｔ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ、２Ｈ）４．８６（ｔ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ、１Ｈ）５．１３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ、１Ｈ）６．５２（ｄ，Ｊ＝９．４１Ｈｚ、１Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ、１Ｈ）７．７２−７．７８（ｍ，２Ｈ）７．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．４１、２．５７Ｈｚ、１Ｈ）８．１７−８．２１（ｍ，２Ｈ）８．７９（ｄｄ，Ｊ＝５．２６、２．０８Ｈｚ、２Ｈ）．
【０３６０】
実施例４６：５−（６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−１−メチルインドリン−２−オン
【化１３６】
2021512850.tif 000163
ステップ４６．１：５−（６−ブロモピラジン−２−イル）−１−イソプロピルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化１３７】
2021512850.tif 000164
Ｎ２下のマイクロ波バイアル中で、２，６−ジブロモピラジン（３００ｍｇ、１．２６１ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（４ｍＬ）に溶解させた。１−イソプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（中間体Ａ１−方法Ａ）（３６５ｍｇ、１．３８７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８２２ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４６．１ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、水（０．６７ｍＬ）を加えた。マイクロ波バイアルを密閉し、反応混合物を加熱し、９０℃で２時間撹拌した。混合物を、セライトのパッドに通して濾過し、得られた濾液を減圧下で濃縮した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとに分け、両方の相が分離した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた有機層を鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／０〜２０％のＭｅＯＨ）によって精製して、表題生成物（１８２ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ、４９．１％の収率）を褐色の固体として得た。Ｒｔ＝０．８６ｍｉｎ（ＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝２９３．９／２９６．０［Ｍ＋１］＋（ＬＣ−ＭＳ）．
【０３６１】
５−（６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−１−メチルインドリン−２−オン
表題生成物は、５−（６−ブロモピラジン−２−イル）−１−イソプロピルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ４６．１）及び１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（ステップ１．１−中間体１−方法Ａ）を用いて、実施例１（方法Ａ）に記載される手順と類似の方法で調製した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／０〜２０％のＭｅＯＨ）、続いてＭｅＯＨ中での沈殿によって精製して、白色の固体を得た。Ｒｔ＝０．７９ｍｉｎ（ＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝３６１．２［Ｍ＋１］＋（ＬＣ−ＭＳ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４３（ｄ，Ｊ＝６．７０Ｈｚ、６Ｈ）３．２０（ｓ，３Ｈ）３．６９（ｓ，２Ｈ）５．１４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７０Ｈｚ、１Ｈ）６．６０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）８．２１（ｍ，２Ｈ）８．３１（ｍ，１Ｈ）８．５８（ｓ，１Ｈ）９．０９（ｓ，１Ｈ）９．１３（ｓ，１Ｈ）．
【０３６２】
実施例４７：１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）インドリン−２−オン
【化１３８】
2021512850.tif 000165
表題生成物は、５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−（３−メトキシプロピル）インドリン−２−オン（実施例３０）を用いて、実施例４５に記載される手順と類似の方法で調製して、無色油を得た。Ｒｔ＝０．７０ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝４０４．１［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４１（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ、６Ｈ）１．７４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ、２Ｈ）３．４２−３．５０（ｍ，２Ｈ）３．６６（ｓ，２Ｈ）３．７５（ｔ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ、２Ｈ）４．６０（ｔ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ、１Ｈ）５．１２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ、１Ｈ）６．５３（ｄ，Ｊ＝９．４１Ｈｚ、１Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ、１Ｈ）７．７４−７．７８（ｍ，２Ｈ）７．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．４１、２．５７Ｈｚ、１Ｈ）８．１７−８．２３（ｍ，２Ｈ）８．７９（ｄｄ，Ｊ＝５．２６、２．０８Ｈｚ、２Ｈ）．
【０３６３】
実施例４８：１−イソプロピル−５’−（１−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル）−［３，３’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オン
【化１３９】
2021512850.tif 000166
表題化合物は、上記の中間体２及び中間体Ｂ２１を用いて、実施例２０に記載される手順と類似の方法で調製した。
Ｒｔ＝０．８３ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝３９６．１［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）３．０９（ｓ，３Ｈ）４．７２（ｓ，２Ｈ）５．１（ｍ，１Ｈ）６．５１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）７．８３（ｍ，２Ｈ）７．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ、２．５Ｈｚ、１Ｈ）８．１６−８．１８（ｍ，２Ｈ）、８．７６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）８．７９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）．
【０３６４】
実施例４９：５’−（１−エチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル）−１−イソプロピル−［３，３’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オン
【化１４０】
2021512850.tif 000167
表題化合物は、中間体３及び中間体Ｃ１を用いて、実施例３５に記載される手順と類似の方法で調製した。Ｒｔ＝０．８８ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝４１０．２［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）１．４１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）３．８０−３．６７（ｍ，２Ｈ）４．７４（ｓ，２Ｈ）５．１４（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）６．５６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）７．１７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）７．９２−７．８４（ｍ，２Ｈ）７．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．５、２．７Ｈｚ、１Ｈ）８．２６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）８．４４（ｓ，１Ｈ）８．９０（ｄｄ，Ｊ＝１４．１、２．１Ｈｚ、２Ｈ）
【０３６５】
実施例５０：５’−（１−イソブチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル）−１−イソプロピル−［３，３’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オン
【化１４１】
2021512850.tif 000168
表題化合物は、中間体３及び中間体Ｃ２を用いて、実施例３５に記載される手順と類似の方法で調製した。Ｒｔ＝１．０２ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝４３９．２［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）１．４１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）２．１５−２．０３（ｍ，１Ｈ）３．４０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）４．７６（ｓ，２Ｈ）５．１３（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）６．５６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）７．８７−７．８２（ｍ，２Ｈ）７．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．５、２．７Ｈｚ、１Ｈ）８．２４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）８．３７（ｓ，１Ｈ）８．８７（ｄｄ，Ｊ＝１６．６、２．１Ｈｚ、２Ｈ）．
【０３６６】
実施例５１：５’−（１−（シクロブチルメチル）−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル）−１−イソプロピル−［３，３’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オン
【化１４２】
2021512850.tif 000169
表題化合物は、中間体３及び中間体Ｃ３を用いて、実施例３５に記載される手順と類似の方法で調製した。Ｒｔ＝１．０５ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝４５０．２［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）１．８６（ｑ、Ｊ＝４．１、３．２Ｈｚ、４Ｈ）２．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．４、４．８Ｈｚ、２Ｈ）２．７７−２．７９（ｍ，１Ｈ）３．６３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）４．７５（ｓ，２Ｈ）５．１３（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）６．５６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）７．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）８．２５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）８．４１（ｓ，１Ｈ）８．８８（ｄｄ，Ｊ＝１６．６、２．１Ｈｚ、２Ｈ）
【０３６７】
実施例５２：５−（４−フルオロ−１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン
【化１４３】
2021512850.tif 000170
ステップ５２．１：５’−ブロモ−４’−フルオロ−１−イソプロピル−［３，３’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オン
【化１４４】
2021512850.tif 000171
表題生成物は、３，５−ジブロモ−４−フルオロピリジン及び１−イソプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（中間体Ａ１−方法Ａ）を用いて、ステップ４６．１に記載される手順と類似の方法で調製した。Ｒｔ＝０．８４分間（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝３１１．０／３１３．０［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）
【０３６８】
５−（４−フルオロ−１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン
表題生成物は、５’−ブロモ−４’−フルオロ−１−イソプロピル−［３，３’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オン（ステップ５２．１）及び１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（ステップ１．１−中間体１−方法Ａ）を用いて、実施例４６に記載される手順と類似の方法で調製した。
Ｒｔ＝０．７７ｍｉｎ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ＝３７８．２［Ｍ＋１］＋（ＵＰＬＣ−ＭＳ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）３．１８（ｓ，３Ｈ）３．６５（ｓ，２Ｈ）５．１２（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）６．５３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）７．７７−７．６８（ｍ，１Ｈ）８．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）８．６６（ｄｄ，Ｊ＝１４．６、９．５Ｈｚ、２Ｈ）．
【０３６９】
生化学的アッセイ（実施例５３及び５４）
全ての生化学的アッセイで、ヒト組み換えタンパク質は、バキュロウイルス形質移入昆虫細胞において発現させ、精製した。コンストラクトは、野生型ＡＬＫ２（ａａ１７２−４９９）、ＡＬＫ２ＦＯＰ変異体（ａａ１７２−４９９Ｒ２０６Ｈ）、ＡＬＫ３（ａａ１９８−５２５）、ＡＬＫ５（ａａ１６２−５０３）、及びＡＬＫ６（ａａ１６８−４９５）のＧＳドメイン及びキナーゼドメインを含む。
【０３７０】
実施例５３：生化学的自己リン酸化アッセイ（ルミネセンスベースのＡＤＰＧｌｏキナーゼ活性アッセイ）を用いた生体外酵素阻害−「ＡＤＰＧｌｏアッセイ」
野生型ＡＬＫ２（ａａ１７２−４９９）及びＡＬＫ３（ａａ１９８−５２５）について、ＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）キナーゼアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｖ９１０１）を用いて自己リン酸化を測定するキナーゼ選択性パネルを設定した。
【０３７１】
アッセイは、３８４ウェルの低容量マイクロタイターアッセイプレート内で、６μｌの最終反応容積で実施した。用量応答曲線は、１０ｎＭの各キナーゼを、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ  ７．５、０．０２％ツイーン２０、０．０２％ＢＳＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０ｕｍ  Ｎａ３ＶＯ４、１０ｍＭ  ｓｓ−グリセロールリン酸、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１２ｍＭ  ＭｎＣｌ２、及び１５ｕｍ  ＡＴＰ中において、ＤＭＳＯで希釈された化合物の存在下又は非存在下、３２℃で６０分間インキュベートすることによって作成した。生成されたＡＤＰの量は、キナーゼ活性の尺度であり、ＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）キナーゼアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて、製造者の指示に従って定量する。３μｌのＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）試薬を添加し、３２℃で６０分間インキュベートすることによって、ＡＤＰをＡＴＰに変換する。引き続いて、６μｌのルシフェラーゼアッセイ試薬（キナーゼ検出緩衝液＋キナーゼ検出基質（Ｐｒｏｍｅｇａ））を加え、３２℃で６０分間さらにインキュベートすることによって、ＡＴＰを生物発光シグナルに変換する。ルミネセンスの測定のために、０．１秒の測定間隔時間で、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ（商標）Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒを使用した（２３０ｎｍ〜７５０ｎｍの波長範囲におけるルミネセンス測定のための光学モジュール）。ルミネセンスシグナルは、キナーゼ活性と正の相関がある。
【０３７２】
所与のアンタゴニストについてのＩＣ５０値は、キナーゼ反応の最大シグナルの半分を阻害するのに必要な化合物濃度に相当する。
【０３７３】
比活性が、以下の表に示される。
【０３７４】
【表２６】
2021512850.tif 000172
【０３７５】
【表２７】
2021512850.tif 000173
【０３７６】
【表２８】
2021512850.tif 000174
【０３７７】
上記の表は、本発明の化合物が、ＡＬＫ−３よりも選択的ＡＬＫ−２阻害剤であることを示す。
【０３７８】
実施例５４：生化学的ペプチドリン酸化アッセイを用いた生体外酵素阻害−「Ｃａｌｉｐｅｒアッセイ」
野生型ＡＬＫ２（ａａ１７２−４９９）、ＡＬＫ２ＦＯＰ変異体（ａａ１７２−４９９Ｒ２０６Ｈ）、ＡＬＫ１（ａａ１６６−４９３）、ＡＬＫ５（ａａ１６２−５０３）、及びＡＬＫ６（ａａ１６８−４９５）について、基質ペプチドのリン酸化を測定するキナーゼ選択性パネルを設定した。記載されるアッセイで用いられる技術は、電界における基質及び生成物の分離及び定量化に基づく。キナーゼ反応の過程で、ペプチド基質はキナーゼによってリン酸化される。リン酸残基の移動はまた、２つの追加的な負電荷の導入を引き起こし、ひいては非リン酸化型ペプチドと比較して、ホスホペプチドの正味電荷の変化を引き起こす。この電荷の相違のために、リン酸化及び非リン酸化ペプチドは、電界中で異なる速度で移動する。
【０３７９】
適用される方法では、この分離は、１２個のサンプルを同時に分析する複雑な毛管システムを含むチップ内で起こる（「ＬａｂＣｈｉｐ  ＥＺ  Ｒｅａｄｅｒ  １２−ｓｉｐｐｅｒ  ｃｈｉｐ」，Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｏｒｐ．，Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，ＵＳＡ）。毛管系におけるペプチドの検出及び定量化を可能にするために、ペプチドは蛍光標識（フルオレセイン）を保有する。この標識によって、装置のレーザー及び検出システム（ＬＣ３０００，Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を通じて、蛍光強度によってペプチドを定量化し得る。
【０３８０】
アッセイは、３８４ウェルの低容量マイクロタイターアッセイプレート内で、９μｌの最終反応容積で実施した。用量応答曲線は、１０ｎＭの各キナーゼを２ｕｍの蛍光標識基材ペプチド５−Ｆｌｕｏ−Ａｈｘ−ＫＫＹＱＡＥＥＮ−Ｔ−ＹＤＥＹＥＮＫＫ−ａｍｉｄ（ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ原液）と共に、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．５、０．０２％ツイーン２０、０．０２％ＢＳＡ、１ｍＭＤＴＴ、１０ｕｍ  Ｎａ３ＶＯ４、１０ｍＭ  ｓｓ−グリセロールリン酸、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１２ｍＭ  ＭｎＣｌ２（ＡＬＫ１及びＡＬＫ６  ７ｍＭ）、及び１５ｕｍ  ＡＴＰ中において、ＤＭＳＯで希釈された化合物の存在下又は非存在下、３０℃で６０分間インキュベートすることによって作成した。
【０３８１】
キナーゼ反応は、１５μｌのＳＴＯＰ緩衝液（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５，５％ＤＭＳＯ、０．１％Ｃａｌｉｐｅｒコーティング試薬、１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、及び０．０１５％Ｂｒｉｊ３５を添加することによって停止させた。
【０３８２】
キナーゼ反応を停止させたプレートは、読み取りのために、Ｃａｌｉｐｅｒ  ＬＣ３０００ワークステーション（Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｏｒｐ．Ｍｏｕｎｔａｉｎ  ＶｉｅｗＵＳＡ）に移した。リン酸化ペプチドの相対量ｒは、基質ピークの高さｓ及び生成物ピークｐを用いて計算した：ｒ＝ｐ／（ｐ＋ｓ）。
【０３８３】
所与のアンタゴニストについてのＩＣ５０値は、キナーゼ反応の最大シグナルの半分を阻害するのに必要な化合物濃度に相当する。
【０３８４】
比活性が、以下の表に示される。
【０３８５】
【表２９】
2021512850.tif 000175
【０３８６】
【表３０】
2021512850.tif 000176
【０３８７】
【表３１】
2021512850.tif 000177
【０３８８】
【表３２】
2021512850.tif 000178
【０３８９】
【表３３】
2021512850.tif 000179
【０３９０】
上記の表は、本発明の化合物が、ＡＬＫ−１、ＡＬＫ−５及びＡＬＫ−６と比較した際に、ＡＬＫ−２（野生型）及びＡＬＫ−２  ＦＯＰを選択的に阻害することを示す。
【０３９１】
化合物５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１，３，３−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンは、上記のＡＬＫ２及びＡＬＫ２−ＦＯＰアッセイにおいて１μＭを超えるＩＣ５０を有する。
【０３９２】
一実施形態では、本発明は、５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１，３，３−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンではない、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物に関する。
【０３９３】
実施例５５：ＢＭＰ（Ｂｏｎｅ  Ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｉｃ  Ｐｒｏｔｅｉｎ）シグナル伝達レポーター遺伝子アッセイ
ルシフェラーゼレポーター遺伝子に融合したＩｄ１プロモーターに由来するヒトＢＭＰ応答要素（ＢＲＥ）からなるレポータープラスミドで安定して形質移入されたヒト肝臓肝細胞がん細胞株（ＨｕＨ７）を、レンチウイルス形質導入により作製した。
【０３９４】
細胞は、ＤＭＥＭ（ＧＩＢＣＯ  ＃４１９６５高グルコース添加Ｌ−グルタミン）、１０％ＦＣＳ（Ａｍｉｍｅｄ  ＃２−０１Ｆ１０−Ｉ）、１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｐ（Ａｍｉｍｅｄ  ＃４−０１Ｆ００）、及び５ｕｇ／ｍｌ  Ｂｌａｓｔｉｄｉｃｉｎ（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ  ＃ａｎｔ−ｂｌ−１）中で、３７℃、５％ＣＯ２で維持した。アッセイは、滅菌蓋で３８４ウェル平底ポリスチレンマイクロタイタープレート（細胞培養処理）で行った。アッセイの１６時間前に、ブラストサイジン及びＦＣＳを含まない培地中で、培地交換により細胞を飢餓状態にした。アッセイに先立って、トリプシン／ＥＤＴＡを用いて細胞をストックフラスコから剥離し、計数した。ブラストサイジン及びＦＣＳを含まない、同一培地中の細胞懸濁液を調製した。ＤＭＳＯ（最終ＤＭＳＯ濃度０．５％）中の各化合物の連続希釈を既に含有するプレートの各ウェルに、全容積４０ｕｌ中２×１０４個の細胞を添加した。細胞及び化合物を、１００ｎｇ／ｍｌの最終濃度で５μｌ／ウェルの組換えＢＭＰ６（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＃５０７−ＢＰ／ＣＦ）で刺激する前に、３７℃、５％ＣＯ２で１時間インキュベートする。ルシフェラーゼレベルを測定する前に、アッセイプレートを３７℃、５％ＣＯ２でさらに５時間インキュベートする。
【０３９５】
発現したルシフェラーゼの量を、Ｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ（登録商標）ルシフェラーゼアッセイシステム（Ｐｒｏｍｅｇａ  ＃Ｅ２５２０）を用いて定量する。各ウェルに５μｌのＳｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬を添加し、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ（登録商標）Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒ（２３０ｎｍ〜７５０ｎｍの波長範囲におけるルミネセンス測定のための光学的モジュール）でルミネセンスを１秒／ウェルで測定する前に、プレートを激しく振盪することによって混合した。
【０３９６】
所与のアンタゴニストについてのＩＣ５０値は、加えられるアゴニストＢＭＰ６（１００ｎｇ／ｍｌ）によって生成される最大シグナルの半分を阻害するのに必要な化合物濃度に相当する。さらに、本発明の化合物の比活性が、以下の表に記載される。
【０３９７】
【表３４】
2021512850.tif 000180
【０３９８】
【表３５】
2021512850.tif 000181
【０３９９】
【表３６】
2021512850.tif 000182
【０４００】
上記の表は、本発明の化合物が、異所性骨化の治療に有用であり得ることを示す。
【０４０１】
実施例５６：化合物Ａ（実施例１の化合物）は、ラットにおける血清ヘプシジン濃度のテレピン油に誘導される増加を防ぐ
化合物Ａが、テレピン油（ＴＯ）の単回皮下（ｓｃ．）注射によって誘発される急性期反応中の血清ヘプシジン濃度の急上昇を防ぐことができるかどうかを決定するために、化合物Ａ（３又は１０ｍｇ／ｋｇ）又はビヒクル（ナトリウムカルボキシメチルセルロース：水：Ｔｗｅｅｎ  ８０、０．５：９９：０．５）を、１ｍＬ／ｋｇのＴＯの皮下（ｓｃ．）注射の１時間前に、雄スプラーグドーリーラット（ｎ＝１群当たり８匹のラット；体重範囲：３００〜３６０ｇ）に、５ｍＬ／ｋｇで経口（ｐ．ｏ．）適用した。ラットを、２５℃で、１２：１２時間の明暗サイクルでケージあたり２匹の動物群で飼育し、１５．８ＭＪ／ｋｇ（３８９０、Ｐｒｏｖｉｍｉ  Ｋｌｉｂａ  ＳＡ）のエネルギー含量で１８．２％のタンパク質及び３．０％の脂肪を含有する標準的な齧歯類飼料を与え、食物及び水を自由摂取させた。血清ヘプシジン濃度の測定を、特注のＬＣ−ＭＲＭアッセイを用いて行った。
【０４０２】
ＴＯ適用の６時間後に、舌下血液サンプルを取り、凝固活性化剤遠心分離管（Ｓａｒｓｔｅｄｔ）を用いて、全血から血清を調製した。血清ヘプシジンレベルは、この時点で、化合物Ａで処理されたラットにおいて強く抑制された。ＴＯ適用の２４時間後に、ラットをＣＯ２過剰投与によって殺処分し、血液を、上述されるような血清調製のために静脈穿刺によって単離した。ヘプシジンのＬＣ−ＭＲＭ測定は、３ｍｇ／ｋｇの化合物Ａで処理されたラットにおいて、血清ヘプシジン濃度が、ビヒクルで処理されたＴＯ感作ラットのレベルに戻ったが、１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａで処理されたラットにおいて依然として有意に低下されたままであったことを実証し（＊＊ｐ＜０．００１；図４；結果が、平均＋ＳＥＭとして表される）、化合物Ａは、「化合物」と呼ばれる。二元配置反復測定分散分析、続いて、処理群をビヒクル対照群と比較するダネットの多重比較事後検定によって、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）を用いて、統計的分析を行った。
【０４０３】
これらの結果は、本発明の化合物が、慢性疾患性貧血の治療に有用であることを示唆する。
【０４０４】
実施例５７：化合物Ａ（実施例１の化合物）は、マウスにおける炎症誘発性貧血を改善する
化合物Ａが慢性炎症に関連する貧血を改善するかどうかを評価するために、本発明者らは、１０週齢Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ雄マウス（体重範囲：２３〜３０ｇ）への、ＰＢＳに溶解された熱殺菌したウシ流産菌（Ｂｒｕｃｅｌｌａ  ａｂｏｒｔｕｓ）（ＢＡ）粒子の腹腔内（ｉｐ．）注射によって誘発される炎症性貧血／慢性疾患性貧血のマウスモデルにおけるその治療効果を試験した（Ｓａｓｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  １１５：３６１６−３６２４，２０１０）。マウスを、２５℃で、１２：１２時間の明暗サイクルでケージあたり５匹までの動物群で飼育し、１５．８ＭＪ／ｋｇ（３８９０、Ｐｒｏｖｉｍｉ  Ｋｌｉｂａ  ＳＡ）のエネルギー含量で１８．２％のタンパク質及び３．０％の脂肪を含有する標準的な齧歯類飼料を与え、食物及び水を自由摂取させた。１０ｍＬ／ｋｇで投与される１．２×１０ｅ９  ＢＡ粒子／ｍＬの単回腹腔内（ｉｐ．）適用の６日後、ＢＡを注射されたマウスは、明らかに貧血であり、ＥＤＴＡで被覆した管中に尾静脈から採取された全血において決定され、自動血液分析器（ＶｅｔＡＢＣ、ｍｅｄｉｃａｌ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｇｍｂｈ）で測定される際に、ＰＢＳ（１０ｍＬ／ｋｇ）の単回腹腔内（ｉｐ．）注射で処理されたインタクトな対照Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ雄マウスと比較して、ヘモグロビン濃度の有意な低下を示した。この段階で、ＢＡを注射されたマウスを、それぞれ第１及び第２のランクパラメータとしてのヘモグロビン及び体重の同等の減少に応じて、ビヒクル対照群及び処理群にランダムに分けた。次に、ＢＡで処理されたマウスを、化合物Ａ（１０又は３０ｍｇ／ｋｇ、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．））又はビヒクル（ナトリウムカルボキシメチルセルロース：水：Ｔｗｅｅｎ  ８０、０．５：９９：０．５）による１週間の経口治療処置に供した。動物を、ＣＯ２過剰投与によって殺処分し、全血を、ＥＤＴＡで被覆された管中に採取し、前述されるような自動血液分析器で測定した。化合物Ａ処理は、ビヒクルで処理された貧血の動物と比較して、血中ヘモグロビン及びヘマトクリット値を有意に改善し（＊＊ｐ＜０．０００１；図５及び６；結果が、平均＋ＳＥＭとして表される）、化合物Ａは、「化合物」と呼ばれる。一元配置分散分析、続いて、処理群をビヒクル対照群と比較するダネットの多重比較事後検定によって、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）を用いて、統計的分析を行った。
【０４０５】
これらの結果は、本発明の化合物が、慢性疾患性貧血の治療に有用であり得ることを示唆する。
【０４０６】
実施例５８：化合物Ａ（実施例１の化合物）は、ラットにおけるアキレス中点腱切離誘発性異所性骨化を予防する
化合物Ａが、軟部組織の外傷誘発性異所性骨化（ＨＯ）を予防できるかどうかを試験するために、片側アキレス中点腱切離のラットモデルにおける治療有効性を用い得る試験した（Ｒｏｏｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍａｔｒｉｘ  １２：２７４−２８１，１９９２）。この目的を達成するために、イソフルラン吸入麻酔下で、滅菌したメス（刃番号１１）を用いて８週齢メスウィスター系ラット（体重１９０〜２６５ｇ）の左アキレス腱を完全に切開し、０．０３ｍｇ／ｋｇのブプレノルフィンを４８時間にわたり皮下に１０〜１２時間毎に適用する鎮痛治療がそれに伴った。本発明の化合物Ａ（１０ｍｇ／ｋｇｑ．ｄ．）又はビヒクル（カルボキシメチルセルロースナトリウム：水：ツイーン８０、０．５：９９：０．５）による予防的経口治療を、手術当日から開始して１０週間与えた（ｎ＝１群あたり１１〜１２匹のラット）。ラットを手術後３〜４日間個別に収容し、その後２５℃で１２時間：１２時間の明暗サイクルでケージあたり２匹の動物群で収容し、１５．８ＭＪ／ｋｇのエネルギー含量で１８．２％のタンパク質及び３．０％の脂肪を含有する標準的な齧歯類飼料（３８９０、Ｐｒｏｖｉｍｉ  Ｋｌｉｂａ  ＳＡ）を与え、食物及び水を自由摂取させた。処置有効性は、手術後４及び１０週間目に、手術した遠位下肢のＸ線写真を撮影する（Ｆａｘｉｔｒｏｎ  ＬＸ−６０システム）ことによって、縦断的に評価された。異所性骨量は、手術後６週目及び９週目に、イソフルラン吸入麻酔下でのマイクロコンピュータ断層撮影（マイクロＣＴ）（ｖｉｖａＣＴ４０装置、Ｓｃａｎｃｏ  Ｍｅｄｉｃａｌ  ＡＧ；１７．５μｍ分解能）によって生体内で定量化された。腱切離の４週間後に、ビヒクルで処理された手術されたラットの１００％と比較して、化合物Ａで処理された動物の６７％が、ＨＯ開始の証拠となるＸ線像を示し、これは、化合物Ａが、ＨＯプロセスを有意に軽減することができることを示す。手術の６及び９週間後の時点での総異所骨体積の定量化により、ビヒクルで処理されたラットに対して化合物Ａで処理されたラットにおいてＨＯの有意な軽減が確認された（＊＊ｐ＜０．００１；図７；結果が、平均＋ＳＥＭとして表される）、化合物Ａは、「化合物」と呼ばれる）。二元配置分散分析、続いて、ボンフェローニの多重比較事後検定によって、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）を用いて、統計的分析を行った。
【０４０７】
これらの結果は、本発明の化合物が、異所性骨化の治療に有用であることを示唆する。
【０４０８】
実施例５９  化合物Ａ（実施例１の化合物）は、マウスにおけるＡＬＫ２依存性異所性骨化を予防する
異所性骨化（ＨＯ）はまた、ＡＬＫ２遺伝子における機能獲得型変異によって引き起こされる、進行性骨化性線維異形成症（ＦＯＰ）などの特定の遺伝性疾患において発生する。化合物Ａが、軟組織のＡＬＫ２依存性ＨＯを予防することができたかどうかを決定するために、本発明者らは、条件付きＡＬＫ２（Ｑ２０７Ｄ）トランスジェニック過剰発現マウスモデルにおけるその治療効果を試験した（Ｆｕｋｕｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓｉｓ  ４４，１５９−１６７，２００６）。ＡＬＫ２（Ｑ２０７Ｄ）過剰発現は、導入遺伝子誘導と同時に局所的な骨格筋損傷を誘導するために、アデノウイルス−Ｃｒｅ（Ａｄ−Ｃｒｅ、５×１０８個のプラーク形成単位）及び１０μＭの心臓毒素の筋肉内注射によって、イソフルラン吸入麻酔下で５週齢の雄及び雌ＡＬＫ２（Ｑ２０７Ｄ）マウス（平均体重  雄：１９．５ｇ、雌：１６．５ｇ）の左腓腹筋において局所的に誘導された。化合物Ａ（１０ｍｇ／ｋｇを１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．））又はビヒクル（ナトリウムカルボキシメチルセルロース：水：Ｔｗｅｅｎ  ８０、０．５：９９：０．５）による予防的経口処置を、導入遺伝子誘導の２日前から開始して５週間与えた（１群当たりｎ＝５〜６匹のマウス）。マウスを、２５℃で、１２：１２時間の明暗サイクルで飼育し、１５．８ＭＪ／ｋｇ（３８９０、Ｐｒｏｖｉｍｉ  Ｋｌｉｂａ  ＳＡ）のエネルギー含量で１８．２％のタンパク質及び３．０％の脂肪を含有する標準的な齧歯類飼料を与え、食物及び水を自由摂取させた。処置有効性は、誘導の３及び５週間後の時点で左脚のＸ線写真を撮影する（Ｆａｘｉｔｒｏｎ  ＬＸ−６０システム）ことによって、縦断的に評価した。異所骨体積を、イソフルラン吸入麻酔下でマイクロコンピュータ断層撮影（マイクロＣＴ）によって、生体内で定量化した（ｖｉｖａＣＴ４０装置、Ｓｃａｎｃｏ  Ｍｅｄｉｃａｌ  ＡＧ；１４μｍ分解能）。誘導の３及び５週間後の時点で、ビヒクルで処理された雄ＡＬＫ２（Ｑ２０７Ｄ）マウスの８３％及びビヒクルで処理された雌ＡＬＫ２（Ｑ２０７Ｄ）マウスの６７％と比較して、化合物Ａで処理された雄マウスはいずれもＨＯの証拠となるＸ線像を示さず、５匹中１匹のみの雌マウスが、ＨＯの証拠となるＸ線像を示し、これは、化合物Ａが、ＡＬＫ２依存性ＨＯを予防することができることを示す。同じ時点での総異所骨体積の定量化により、異所骨が、化合物Ａで処理された雄及び５匹中４匹の雌において存在しなかったが、ビヒクルで処理された、いずれの性別のＡＬＫ２（Ｑ２０７Ｄ）マウスにも存在していたことが確認された（図８；結果が、平均＋ＳＥＭとして表される）。これらの結果は、本発明の化合物が、ＦＯＰの治療に有用であり得ることを示唆する。
【０４０９】
実施例６０：化合物Ａ（実施例１の化合物）は、老齢ラットにおける骨増加を誘発する
化合物Ａの骨同化作用の可能性を評価するために、加齢に関連したヒト骨粗鬆症及び他の低骨量状態のモデルとしての老齢雌ラットにおけるその治療効果を試験した。この目的のために、１８月齢ウィスター系雌ラット（ｎ＝１群当たり８〜９匹のラット；体重範囲：３３０〜４６０ｇ）を、化合物Ａ（５ｍｇ／ｋｇを１日１回（ｑ．ｄ．））又はビヒクル（ナトリウムカルボキシメチルセルロース：水：Ｔｗｅｅｎ  ８０、０．５：９９：０．５）による２か月間の１日１回の経口治療に供した。ラットを、２５℃で、１２：１２時間の明暗サイクルで飼育し、１５．８ＭＪ／ｋｇ（３８９０、Ｐｒｏｖｉｍｉ  Ｋｌｉｂａ  ＳＡ）のエネルギー含量で１８．２％のタンパク質及び３．０％の脂肪を含有する標準的な齧歯類飼料を与え、食物及び水を自由摂取させた。処置有効性は、処置の８週間後にイソフルラン吸入麻酔下での左脛骨近位骨幹端の生体内末梢骨定量的コンピュータ断層撮影（ｐＱＣＴ）及びマイクロコンピュータ断層撮影（マイクロＣＴ）によって決定した（Ｓｔｒａｔｅｃ−Ｎｏｒｌａｎｄ  ＸＣＴ−２０００  ｐＱＣＴ；ボクセルサイズ：０．１ｍｍ×０．１ｍｍ×０．５ｍｍ；ｖｉｖａＣＴ４０装置、Ｓｃａｎｃｏ  Ｍｅｄｉｃａｌ  ＡＧ；１２．５μｍ分解能）。化合物Ａで処理された動物は、総骨塩量（ＢＭＣ）及び密度（ＢＭＤ）の増加を示し、これは、増加した皮質骨厚さ及び海綿状ＢＭＤによって反映されるように両方の骨区画における骨増加に関連していた。これは、骨梁数ではなく、骨梁幅の増加に関連していた。したがって、化合物Ａは、老化した骨格において骨同化作用性である。脛骨構造指標におけるベースラインに対する平均変化パーセントが、以下の表に要約されている。
【０４１０】
【表３７】
2021512850.tif 000183
【０４１１】
これらの結果は、本発明の化合物が、ヒト骨粗鬆症の治療に有用であり得ることを示唆する。
【図１】
2021512850.tif 000190
【図２】
2021512850.tif 000191
【図３】
2021512850.tif 000192
【図４】
2021512850.tif 000193
【図５】
2021512850.tif 000194
【図６】
2021512850.tif 000195
【図７】
2021512850.tif 000196
【図８】
2021512850.tif 000197
【手続補正書】
【提出日】令和2年11月18日(2020.11.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2021512850.tif 000198
（式中、
Ａは、
【化２】
2021512850.tif 000199
を表し；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシを表し；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルを表すか、又はＲ２及びＲ３は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、１つのヘテロ原子を含有し得る３員〜６員環を形成し；
Ｘは、Ｎ又は−ＣＨであり；
Ｒ４は、水素又はアミノを表し；
Ｙは、Ｎ又は−ＣＲ５であり；
Ｒ５は、水素又はフッ素であり；
Ｚは、Ｎ又は−ＣＲ９であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｗは、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、フッ素又はＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ９は、水素、ハロゲン又はＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１０は、水素又はハロゲンを表す）
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
式（Ｉａ）
【化３】
2021512850.tif 000200
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、請求項１
に定義される通りである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
式（Ｉｂ）
【化４】
2021512850.tif 000201
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、請求項１に定義される通
りである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ１が水素である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容
可能な塩。
【請求項５】
Ｒ２及びＲ３が、独立して、水素又はＣ１〜６アルキルを表す、請求項１〜４のいずれ
か一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ２及びＲ３が両方ともメチルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又
はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｒ４が水素である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容
可能な塩。
【請求項８】
Ｘが−ＣＨである、請求項１又は４〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的
に許容可能な塩。
【請求項９】
Ｒ６及びＲ７が、独立して、水素又はフッ素を表す、請求項１〜８のいずれか一項に記
載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
Ｒ８が、水素又はＣ１〜６アルキルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合
物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
Ｙが−ＣＨである、請求項１又は４〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学
的に許容可能な塩。
【請求項１２】
Ｗが−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１又は４〜１１のいずれか一項に記載の化合物又は
その薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
Ａが、
【化５】
2021512850.tif 000202
を表し；
Ｒ１が、水素を表し；
Ｒ２及びＲ３が、Ｃ１〜６アルキルを表し；
Ｘが、−ＣＨであり；
Ｒ４が、水素を表し；
Ｙが、−ＣＲ５であり；
Ｒ５が、水素であり；
Ｚが、−ＣＲ９であり；
ｎが、０であり；
Ｗが、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ６及びＲ７が、水素を表し；
Ｒ８が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６アルキル又はＣ１〜４アルコキシＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ９が、水素を表し；
Ｒ１０が、水素を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可
能な塩。
【請求項１４】
５−（５−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
５−（１’−イソプロピル−５’−メトキシ−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
５−（５−（１−イソプロピル−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
１−メチル−５−（６’−オキソ−１’−（ペンタン−３−イル）−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）インドリン−２−オン；
５−（５’−エチル−１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
５−（１’−シクロブチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
５−（１’−（ｓｅｃ−ブチル）−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
５−（１’−シクロペンチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
５−（１’−エチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
５−（１’−シクロプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
５−（１’−（シクロブチルメチル）−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
１−メチル−５−（６’−オキソ−１’−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）インドリン−２−オン；
５−（１’−（２−エチルブチル）−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
５−（１’−イソブチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
５−（１’−（メトキシメチル）−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
１−メチル−５−（６’−オキソ−１’−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）インドリン−２−オン；
５−（１’−イソペンチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
１−メチル−５−（６’−オキソ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）インドリン−２−オン；
１−メチル−５−（１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）インドリン−２−オン；
１−エチル−５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）インドリン−２−オン；
１−イソプロピル−５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）インドリン−２−オン；
３−エチル−５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
３，３−ジフルオロ−５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
１−イソブチル−５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）インドリン−２−オン；
５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−プロピルインドリン−２−オン；
６−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−（２−メトキシエチル）インドリン−２−オン；
５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−（３−メトキシプロピル）インドリン−２−オン；
５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１，３，３−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
６−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−メチルインドリン−２−オン；
５−（５−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン；
５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１，７−ジメチルインドリン−２−オン；
７−フルオロ−５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
６−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（シクロブチルメチル）−５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）インドリン−２−オン；
７−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン；
１−（２−エチルブチル）−５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）インドリン−２−オン；
５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
５−（２−アミノ−１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
５−（５−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
５−（５−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
１−（２−ヒドロキシエチル）−５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）インドリン−２−オン；
５−（６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）インドリン−２−オン；及び
１−イソプロピル−５’−（１−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル）−［３，３’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オン
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の治療的
有効量と、１つ又は複数の薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の治療的
有効量と、１つ又は複数の治療効果のある薬剤とを含む組み合わせ。
【請求項１７】
ＡＬＫ−２受容体活性を阻害する方法に用いるための医薬組成物であって、前記方法が、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を対象に投与するステップを含む、医薬組成物。
【請求項１８】
慢性疾患性貧血、異所性骨化、進行性骨化性線維異形成症から選択される障害又は疾患を治療する方法に用いるための医薬組成物であって、前記方法が、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を前記対象に投与するステップを含む、医薬組成物。
【請求項１９】
薬剤として使用するための請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学
的に許容可能な塩。
【請求項２０】
慢性疾患性貧血、異所性骨化、進行性骨化性線維異形成症から選択される障害又は疾患
の治療で使用するための請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に
許容可能な塩。
【請求項２１】
慢性疾患性貧血、異所性骨化、進行性骨化性線維異形成症から選択される障害又は疾患
を治療するための薬剤の製造における、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又
はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４１１】
これらの結果は、本発明の化合物が、ヒト骨粗鬆症の治療に有用であり得ることを示唆する。
本発明は以下の態様を含む。
＜１＞
式（Ｉ）
【化１】
2021512850.tif 000203
（式中、
Ａは、
【化２】
2021512850.tif 000204
を表し；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシを表し；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルを表すか、又はＲ２及びＲ３は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、１つのヘテロ原子を含有し得る３員〜６員環を形成し；
Ｘは、Ｎ又は−ＣＨであり；
Ｒ４は、水素又はアミノを表し；
Ｙは、Ｎ又は−ＣＲ５であり；
Ｒ５は、水素又はフッ素であり；
Ｚは、Ｎ又は−ＣＲ９であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｗは、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、フッ素又はＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ９は、水素、ハロゲン又はＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１０は、水素又はハロゲンを表す）
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
＜２＞
式（Ｉａ）
【化３】
2021512850.tif 000205
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、＜１＞に定義される通りである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
＜３＞
式（Ｉｂ）
【化４】
2021512850.tif 000206
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、＜１＞に定義される通りである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
＜４＞
Ｒ１が水素である、＜１＞〜＜３＞のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
＜５＞
Ｒ２及びＲ３が、独立して、水素又はＣ１〜６アルキルを表す、＜１＞〜＜４＞のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
＜６＞
Ｒ２及びＲ３が両方ともメチルである、＜１＞〜＜５＞のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
＜７＞
Ｒ４が水素である、＜１＞〜＜６＞のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
＜８＞
Ｘが−ＣＨである、＜１＞又は＜４＞〜＜７＞のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
＜９＞
Ｒ６及びＲ７が、独立して、水素又はフッ素を表す、＜１＞〜＜８＞のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
＜１０＞
Ｒ８が、水素又はＣ１〜６アルキルである、＜１＞〜＜９＞のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
＜１１＞
Ｙが−ＣＨである、＜１＞又は＜４＞〜＜１０＞のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
＜１２＞
Ｗが−Ｃ（＝Ｏ）−である、＜１＞又は＜４＞〜＜１１＞のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
＜１３＞
Ａが、
【化５】
2021512850.tif 000207
を表し；
Ｒ１が、水素を表し；
Ｒ２及びＲ３が、Ｃ１〜６アルキルを表し；
Ｘが、−ＣＨであり；
Ｒ４が、水素を表し；
Ｙが、−ＣＲ５であり；
Ｒ５が、水素であり；
Ｚが、−ＣＲ９であり；
ｎが、０であり；
Ｗが、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ６及びＲ７が、水素を表し；
Ｒ８が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６アルキル又はＣ１〜４アルコキシＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ９が、水素を表し；
Ｒ１０が、水素を表す、＜１＞に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
＜１４＞
５−（５−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
５−（１’−イソプロピル−５’−メトキシ−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
５−（５−（１−イソプロピル−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
１−メチル−５−（６’−オキソ−１’−（ペンタン−３−イル）−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）インドリン−２−オン；
５−（５’−エチル−１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
５−（１’−シクロブチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
５−（１’−（ｓｅｃ−ブチル）−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
５−（１’−シクロペンチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
５−（１’−エチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
５−（１’−シクロプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
５−（１’−（シクロブチルメチル）−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
１−メチル−５−（６’−オキソ−１’−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）インドリン−２−オン；
５−（１’−（２−エチルブチル）−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
５−（１’−イソブチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
５−（１’−（メトキシメチル）−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
１−メチル−５−（６’−オキソ−１’−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）インドリン−２−オン；
５−（１’−イソペンチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
１−メチル−５−（６’−オキソ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）インドリン−２−オン；
１−メチル−５−（１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）インドリン−２−オン；
１−エチル−５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）インドリン−２−オン；
１−イソプロピル−５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）インドリン−２−オン；
３−エチル−５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
３，３−ジフルオロ−５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
１−イソブチル−５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）インドリン−２−オン；
５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−プロピルインドリン−２−オン；
６−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−（２−メトキシエチル）インドリン−２−オン；
５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−（３−メトキシプロピル）インドリン−２−オン；
５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１，３，３−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
６−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−メチルインドリン−２−オン；
５−（５−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン；
５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１，７−ジメチルインドリン−２−オン；
７−フルオロ−５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
６−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（シクロブチルメチル）−５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）インドリン−２−オン；
７−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン；
１−（２−エチルブチル）−５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）インドリン−２−オン；
５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
５−（２−アミノ−１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
５−（５−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
５−（５−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
１−（２−ヒドロキシエチル）−５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）インドリン−２−オン；
５−（６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−１−メチルインドリン−２−オン；
１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−（１’−イソプロピル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）インドリン−２−オン；及び
１−イソプロピル−５’−（１−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル）−［３，３’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オン
からなる群から選択される、＜１＞に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
＜１５＞
＜１＞〜＜１４＞のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量と、１つ又は複数の薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
＜１６＞
＜１＞〜＜１４＞のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量と、１つ又は複数の治療効果のある薬剤とを含む組み合わせ。
＜１７＞
＜１＞〜＜１４＞のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を対象に投与するステップを含む、対象においてＡＬＫ−２受容体活性を阻害する方法。
＜１８＞
＜１＞〜＜１４＞のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を前記対象に投与するステップを含む、慢性疾患性貧血、異所性骨化、進行性骨化性線維異形成症から選択される障害又は疾患を治療する方法。
＜１９＞
薬剤として使用するための＜１＞〜＜１４＞のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
＜２０＞
慢性疾患性貧血、異所性骨化、進行性骨化性線維異形成症から選択される障害又は疾患の治療で使用するための＜１＞〜＜１４＞のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
＜２１＞
慢性疾患性貧血、異所性骨化、進行性骨化性線維異形成症から選択される障害又は疾患を治療するための薬剤の製造における、＜１＞〜＜１４＞のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【国際調査報告】
2021512850.tif 000208
2021512850.tif 000209