(57)【要約】  本発明は、環Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＲＡ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が明細書に記載した通りである式（Ｉ）の誘導体、特に、例えば２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン誘導体及び関連化合物、それらの製造、それらの薬学的に許容される塩、医薬としてのそれらの使用、式（Ｉ）の化合物を１又は２種以上有する医薬組成物、並びに、特に、例えば血管炎及び炎症性疾患を治療するためのＣ５ａ受容体調節剤としてのそれらの使用に関し、本発明はそれらを開示する。    【化１】2021510373.tif 000191【選択図】    なし
2021510373.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩：
【化１】
2021510373.tif 000189
（式中、
−  ＹはＮＲ５を表し；かつ、Ｘ及びＺは、独立に、Ｎ又はＣＨを表すか；
−  ＹはＣＲ６を表し；かつ、Ｘ及びＺの一方はＮＲ７、Ｏ又はＳを表し、Ｘ及びＺの他方はＮ表すか；又は、
−  ＹはＮを表し；かつ、Ｘ及びＺの一方はＮＲ８を表し、Ｘ及びＺの他方はＮ又はＣＨ表し；
環Ａは、Ｒ１が結合する環窒素原子を有する４〜７員の単環式飽和炭素環を表し、当該環Ａは１個のＲＡにより任意に置換され；ＲＡは（Ｃ１−４）アルキルを表し；
Ｒ１は、フェニル；５員のヘテロアリール又は６員のヘテロアリールを表し、当該フェニル、５員のヘテロアリール又は６員のヘテロアリールは、独立に、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；シアノ；又は（Ｃ３−６）シクロアルキルから独立に選択され；
Ｒ２は、フェニル、５員のヘテロアリール又は６員のヘテロアリールを表し、当該フェニル、５員のヘテロアリール又は６員のヘテロアリールは、１、２又は３個の置換基により独立に置換され、当該置換基は、
−  （Ｃ１−４）アルキル；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ；
−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル；
−  （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；
−  ハロゲン；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ２１−（Ｘ２１は、直接結合、−Ｏ−又は−（Ｃ１−３）アルキレン−Ｏ−を表し、上記（Ｃ３−６）シクロアルキルは１個の環酸素原子を任意に有する。）；又は、
−  Ｒ２１ａＲ２１ｂＮ−（Ｒ２１ａ及びＲ２１ｂは、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す。）；
から独立に選択され；
Ｒ３は、水素又は（Ｃ１−３）アルキルを表し；
Ｒ４は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表し；
Ｒ５は、
−  水素；
−  （Ｃ１−４）アルキル；
−  １個のヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、シアノ、又は、ＲＮ１ＲＮ２Ｎ−によ
り置換された（Ｃ１−４）アルキル；
（−−  ＲＮ１及びＲＮ２は、上記窒素原子とともに、Ｏ及びＮから選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を任意に有する４〜６員の飽和環を形成し；当該環は、１個の（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ１−４）アルコキシにより任意に置換されるか；
−−  ＲＮ１及びＲＮ２は、水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−又は（Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルキレンから独立に選択されるか；
−−  ＲＮ１は（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−を表し；ＲＮ２は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表すか；又は、
−−  ＲＮ１はフェニルスルホニル−を表し、上記フェニルは、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ又はニトロから独立に選択される１〜３個の置換基により任意に置換され；ＲＮ２は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す。）；
−  （Ｃ２−４）アルキルであって、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ又はＲＮ１ＲＮ２Ｎ−から独立に選択され、
−−  ＲＮ１及びＲＮ２が、上記窒素原子とともに、４〜６員の飽和環を形成するか；又は、
−−  ＲＮ１及びＲＮ２が、水素又は（Ｃ１−４）アルキルから独立に選択される；
（Ｃ２−４）アルキル；
−  （Ｃ２−４）フルオロアルキル；
−  （ＣＨ３）３Ｓｉ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキレン−；
−  （Ｃ２−５）アルキニル；
−  （Ｃ２−５）アルケニル；
−  ＲＮ３ＲＮ４Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−４）アルキレン−（ＲＮ３及びＲＮ４は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルである。）；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−４）アルキレン−；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−４）アルキレン−であって、（Ｃ２−４）アルキレンが１個のＲＮ５ＲＮ６Ｎ−（ＲＮ５及びＲＮ６は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルである。）により置換された、（Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−４）アルキレン−；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−４）アルキレン−であって、（Ｃ２−４）アルキレンが１〜３個のハロゲンにより置換された、（Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−４）アルキレン−；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ２−４）アルキレン−であって、（Ｃ２−４）アルキレン−が１〜３個のハロゲンにより任意に置換された、（Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ２−４）アルキレン−；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−であって、上記シクロアルキルが、フルオロ、（Ｃ１−４）アルキル、ニトロ又は（Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−から独立に選択される１又は２個の置換基により任意に置換された、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−；又は、
−  環Ｂ−ＸＢ−（ＸＢは、直接結合又は（Ｃ１−４）アルキレン−であり；環Ｂは、Ｏ、Ｓ及びＮＲＢから独立に選択される１又は２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員の飽和ヘテロシクリルであり、当該環Ｂは環炭素原子においてＸＢに結合し；
当該環Ｂは、オキソ、ヒドロキシ、フルオロ、（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ１−４）アルコキシから独立に選択される１又は２個の置換基により任意に置換され；
ＲＢは、独立に、
−−  水素；
−−  （Ｃ１−４）アルキル；
−−  （Ｃ２−４）フルオロアルキル；
−−  （Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−；
−−  （Ｃ１−４）アルキル−ＳＯ２−；
−−  ＲＮ７ＲＮ８Ｎ−ＳＯ２−（ＲＮ７及びＲＮ８は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルである。）；
−−  ＲＮ９ＲＮ１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＲＮ９及びＲＮ１０は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルである。）；
−−  環Ｃ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（環Ｃは１個の環酸素原子を任意に有する（Ｃ３−６）シクロアルキルであり、環Ｃは１個のＲＣにより任意に置換され、ＲＣは、（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ１−４）フルオロアルキルである。）；又は、
−−  環Ｄ（環Ｄは、Ｏ、Ｎ又はＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールであり、環Ｄは、未置換であるか又は１個のＲＤにより置換され、ＲＤは、（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ１−４）フルオロアルキルである。）；
を表す。）；
を表し；
Ｒ６は、
−  水素；
−  （Ｃ１−４）アルキル；
−  （Ｃ１−４）フルオロアルキル；又は、
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−であって、上記シクロアルキルが、ハロゲン又は（Ｃ１−４）アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基により任意に置換された、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−；
を表し；
Ｒ７は、
−  水素；
−  （Ｃ１−４）アルキル；又は、
−  （ＣＨ３）３Ｓｉ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキレン−；
を表し；
Ｒ８は、
−  水素；
−  （Ｃ１−４）アルキル；
−  （Ｃ２−４）フルオロアルキル；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−であって、上記シクロアルキルが、ハロゲン又は（Ｃ１−４）アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基により任意に置換された、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキレン−；又は、
−  （ＣＨ３）３Ｓｉ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキレン−；
を表す。）。
【請求項２】
環Ａがフラグメント
【化２】
2021510373.tif 000190
（当該環Ａは、アゼチジン−１，３−ジイル、ピロリジン−１，３−ジイル、ピペリジン−１，４−ジイル、ピペリジン−１，３−イル及びアゼパン−１，４−ジイルから選択され；当該環Ａは環窒素原子上でＲ１により置換され、かつ、分子の残りの部分に結合する
環炭素原子上でＲＡにより任意に置換され、ＲＡは（Ｃ１−４）アルキルである。）を表す、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
ＹがＮＲ５を表し；Ｘ及びＺの一方がＮを表し、Ｘ及びＺの他方がＮ又はＣＨを表す、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１が、
−  フェニルであって、１又は２個の置換基により置換され、少なくとも１個の置換基が、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において結合し、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロゲン；シアノ；及び（Ｃ１−３）フルオロアルキルから独立に選択される、フェニル；又は、
−  ピリジニルであって、２個の置換基により置換され、少なくとも１個の置換基が、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において結合し、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロゲン；及び（Ｃ１−３）フルオロアルキルから独立に選択される、ピリジニル；
を表す；
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１が、フェニルであって、
１又は２個の置換基により置換され；少なくとも１個の置換基が、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において結合し；
−  当該オルト置換基が、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロゲン；又は（Ｃ１−３）フルオロアルキルであり；
−  かつ、存在する場合には、残りの置換基が、独立に、メチル；メトキシ；ハロゲン；又はシアノである；
フェニルを表す；
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１が、２−クロロ−６−メチル−フェニル、２−フルオロ−６−メチル−フェニル、２，６−ジメチル−フェニル、２−メトキシ−６−メチル−フェニル、２−フルオロ−６−シアノ−フェニル、２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−６−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−クロロ−２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、２，５−ジメチル−４−シアノ−ピラゾール−３−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、３−メトキシ−ピリジン−２−イル、２−メトキシ−４−メチル−ピリジン−３−イル、２−フルオロ−４−メチル−ピリジン−３−イル、２−メチル−４−フルオロ−、２−シアノ−４−メチル−ピリジン−３−イル、２，４−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、４−メトキシ−６−メチル−ピリミジン−５−イル、４，６−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル、２，６−ジフルオロフェニル、２−クロロ−６−フルオロ−フェニル、２−ブロモ−６−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−６−ジフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−６−シクロプロピル−フェニル、２−メトキシ−４−クロロ−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−４−ジフルオロメチル−ピリジン−３−イル又は２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルである；請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ２が、フェニル，５員のヘテロアリール；又は、６員のヘテロアリール；を表し、当該フェニル、５員のヘテロアリール又は６員のヘテロアリールは、独立に、１又は２又は３個の置換基により置換により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ２１−（Ｘ２１は、直接結合、−Ｏ−又は−（Ｃ１−３）アルキレン−Ｏ−を表し、上記（Ｃ３−６）シクロアルキルは１個の任意の環
酸素原子を有する。）；及び、Ｒ２１ａＲ２１ｂＮ−（Ｒ２１ａ及びＲ２１ｂは、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す。）；から独立に選択される；請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ２が、
−  フェニルであって；当該フェニルが１又は２個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；及び（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ２１−（Ｘ２１は、直接結合、−Ｏ−又は−（Ｃ１−３）アルキレン−Ｏ−を表し、上記（Ｃ３−６）シクロアルキルは１個の任意の環酸素原子を有する。）；から独立に選択される、フェニル；又は、
−  １又は２個の窒素原子を有する６員のヘテロアリールであって；当該６員のヘテロアリールが、独立に、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；ハロゲン；及び（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ２１（Ｘ２１は、直接結合、−Ｏ−又は−（Ｃ１−３）アルキレン−Ｏ−を表し、上記（Ｃ３−６）シクロアルキルは１個の任意の環酸素原子を有する。）；から独立に選択される、６員のヘテロアリール；
を表す；請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ２が、２−クロロ−フェニル、２−シクロプロピル−フェニル、２−イソプロピル−フェニル、２−エトキシ−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、２−イソプロポキシ−フェニル、２−シクロプロポキシ−フェニル、２−（オキセタン−３−イルオキシ）−フェニル、２−シクロプロピルメトキシ−フェニル、２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル、２−ブロモ−６−トリフルオロメチル−フェニル、２−トリフルオロメトキシ−フェニル、２，４−ジフルオロ−６−イソプロポキシ−フェニル、４−イソプロピル−ピリミド−５−イル、３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル、３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−メチル−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−クロロ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−メチルアミノ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−ジメチルアミノ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル又は２−メチル−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イルである；請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ５が、
−  水素；
−  （Ｃ１−４）アルキル；
−  １個の（Ｃ１−４）アルコキシ又はシアノにより置換された（Ｃ１−４）アルキル；−  １個のヒドロキシ又はＲＮ１ＲＮ２Ｎ−により置換された（Ｃ２−４）アルキル
（−−  ＲＮ１及びＲＮ２は、上記窒素原子とともに、Ｏ及びＮから選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を任意に有する４〜６員の飽和環を形成し；当該環は１個の（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ１−４）アルコキシにより任意に置換されるか；
−−  ＲＮ１及びＲＮ２は、水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−又は（Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルキレンから独立に選択されるか；
−−  ＲＮ１は（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−を表し；かつ、ＲＮ２は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表すか；又は、
−−  ＲＮ１はフェニルスルホニル−を表し、上記フェニルは、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ又はニトロから独立に選択される１〜３個の
置換基により任意に置換され；かつ、ＲＮ２は水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す。）；
−  （Ｃ３−４）アルキルであって、２個の置換基により置換され、当該置換基が、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ又はＲＮ１１ＲＮ１２Ｎ−（ＲＮ１１及びＲＮ１２は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルから独立に選択される。）から独立に選択される、（Ｃ３−４）アルキル；
−  （Ｃ２−４）フルオロアルキル；
−  （Ｃ２−５）アルケニル；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキレン−；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−であって、上記シクロアルキルが、フルオロ、メチル、ニトロ又は（Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−から独立に選択される１又は２個の置換基により任意に置換された、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−；
−  環Ｂ１−ＸＢ１−；（ＸＢ１は、直接結合又は（Ｃ１−４）アルキレン−であり；環Ｂ１は、Ｏである１個の環ヘテロ原子を有する４〜６員の飽和ヘテロシクリルであり、当該環Ｂ１は環炭素原子においてＸＢ１に結合し；当該環Ｂ１は、ヒドロキシ、フルオロ、（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ１−４）アルコキシから選択される１個の置換基により任意に置換される。）；又は、
−  環Ｂ２−ＸＢ２−；（ＸＢ２は、直接結合又は（Ｃ１−４）アルキレン−であり；環Ｂ２は、ＮＲＢである１個の環ヘテロ原子を有する４〜６員の飽和ヘテロシクリルであり、当該環Ｂ２は環炭素原子においてＸＢ２に結合し；当該環Ｂ２は、１個のオキソ置換基により、又は、１若しくは２個のフルオロ置換基により任意に置換され；ＲＢは、独立に、
−−  水素；
−−  （Ｃ１−４）アルキル；
−−  （Ｃ２−４）フルオロアルキル；
−−  （Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−；
−−  （Ｃ１−４）アルキル−ＳＯ２−；
−−  ＲＮ７ＲＮ８Ｎ−ＳＯ２−（ＲＮ７及びＲＮ８は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルである。）；
−−  ＲＮ９ＲＮ１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＲＮ９及びＲＮ１０は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルである。）；
−−  環Ｃ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（環Ｃは、１個の環酸素原子を任意に有する（Ｃ３−６）シクロアルキルであり、環Ｃは１個のＲＣにより任意に置換され、ＲＣは（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ１−４）フルオロアルキルである。）；又は、
−−  環Ｄ（環Ｄは、Ｏ、Ｎ又はＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールであり、環Ｄは、未置換であるか又は１個のＲＤにより置換され、ＲＤは、（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ１−４）フルオロアルキルである。）；
を表す。）；
を表す；請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ５が、
−  水素；
−  （Ｃ１−４）アルキル；
−  １個の（Ｃ１−４）アルコキシ又はシアノにより置換された（Ｃ１−４）アルキル；−  １個のヒドロキシにより置換された（Ｃ２−４）アルキル；
−  （Ｃ２−４）フルオロアルキル；
−  （Ｃ２−５）アルケニル；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキレン−；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−であって、上記シクロアルキルが、フルオロ及びメチルから独立に選択される１又は２個の置換基により任意に置換された、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−；
−  環Ｂ１−ＸＢ１−；（ＸＢ１は、直接結合又はメチレンであり；環Ｂ１は、Ｏである１個の環ヘテロ原子を有する４〜６員の飽和ヘテロシクリルであり、当該環Ｂ１は環炭素原子においてＸＢ１に結合し；当該環Ｂ１は、ヒドロキシ、フルオロ又は（Ｃ１−４）アルキルから選択される１個の置換基により任意に置換される。）；
−  環Ｂ２−ＸＢ２−；（ＸＢ２は、直接結合又はメチレンであり；環Ｂ２は、ＮＲＢである１個の環ヘテロ原子を有する４〜６員の飽和ヘテロシクリルであり、当該環Ｂは環炭素原子においてＸＢ２に結合し；当該環Ｂ２は、１個のオキソ置換基又は２個のフルオロ置換基により任意に置換され；
ＲＢは、独立に、
−−  水素；
−−  （Ｃ２−４）フルオロアルキル；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−；
−−  環Ｃ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（環Ｃは、１個の環酸素原子を任意に有する（Ｃ３−６）シクロアルキルであり、環Ｃは１個のメチルにより任意に置換される。）；又は、
−−  環Ｄ（環Ｄは、Ｏ、Ｎ又はＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールであり、環Ｄは、未置換であるか又は１個のＲＤにより置換され、ＲＤは、（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ１−４）フルオロアルキルである。）；
を表す。）；
を表す、；請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ４が水素又はメチルを表す；請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
前記化合物が、
６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
［６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−酢酸  メチルエステル；
２−シクロプロピル−６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−シクロプロピルメチル−６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テ
トラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−（１−メチル−シクロプロピルメチル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−エチル−６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−（１−フルオロ−シクロプロピルメチル）−６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−イソプロピル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−ｉｓｏプロペニル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−（２，２−ジフルオロ−プロピル）−６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
（Ｓ）−６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２，７−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−（２，２−ジフルオロ−プロピル）−６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−（１−フルオロ−シクロプロピルメチル）−６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−シクロプロピル−６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
６−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−（２，２−ジフルオロ−プロピル）−６−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４
，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−（１−フルオロ−シクロプロピルメチル）−６−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−シクロプロピル−６−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
６−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
（Ｒ）−２−（２，２−ジフルオロ−プロピル）−６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
（Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロ−プロピル）−６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
４−（２−シクロプロピル−ベンジル）−６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−（２−イソプロピル−ベンジル）−２−メチル−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
（Ｒ）−６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
（Ｒ）−２−シクロプロピル−６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
（Ｓ）−２−シクロプロピル−６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−エトキシメチル−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−［
２Ｈ３］メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−酢酸  メチルエステル；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
７−（２−シクロプロポキシ−ベンジル）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−（１−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチル−７−（３−トリフルオロメチル−［６−２Ｈ］ピリジン−２−イル−メチル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−アセトニトリル；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−（２−アミノ−エチル）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２−メチル−プロピオン酸  メチルエステル；
２−（２，２−ジエトキシ−エチル）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−アセタミド；
２−［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセタミド；３−［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２−メチル−プロピオン酸  メチルエステル；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−（２−ヒドロキシ−プロピル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−［
２−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−エチル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
７−（６−クロロ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（６−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−２−メチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−７−（６−メチル−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（６−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−２−メチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−（３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−クロロ−３−［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−プロピオン酸  メチルエステル；
３−［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２−メチル−プロピオニトリル；２−（３−アミノ−２−メチル−プロピル）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
３−フルオロ−２−｛４−［２−メチル−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ベンゾニトリル；
７−（６−ジメチルアミノ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチ
ル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−７−（６−メチルアミノ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−（２’−フルオロ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−２−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−ジメチルアミノ−３−［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−プロピオン酸  メチルエステル；
５−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−２−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−（２−ジメチルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピル）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−（２−メチルアミノ−エチル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−（２−モルフォリン−４−イル−エチル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
Ｎ−｛２−［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−エチル｝−アセタミド；
｛２−［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−エチル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−メチル−５−（３’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−（２−シクロプロピルアミノ−エチル）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−エチル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−［２−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−エチル］−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−｛２−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−エチル｝−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−プロピオンアミド；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−オキセタン−３−イル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−プロピオニトリル；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−（２−ニトロ−シクロヘキシル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
｛２，２，２−トリフルオロ−１−［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−イソブチルアミド；
４’−メチル−４−［２−メチル−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−２’−カルボニトリル；
５−（４’−フルオロ−２’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−２−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２−メチル−プロピオニトリル；２−（２−アミノ−１，１−ジメチル−エチル）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
３−［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸  ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル；
３−［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
５−（２’，４’−ジメトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−２−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
｛２−［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−シクロペンチル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−クロロ−Ｎ−｛２−［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−１，１−ジメチル−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−（１−イソブチル−アゼチジン−３−イル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−アゼチジン−３−イル］−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−［１−（２−フルオロ−エチル）−アゼチジン−３−イル］−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
Ｎ−｛２−［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−１，１−ジメチル−エチル｝−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド；
２−（（Ｒ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−イルメチル）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−（（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−イルメチル）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−６−オン；
２−（１−アセチル−ピロリジン−３−イル）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−（１−アセチル−アゼチジン−２−イルメチル）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；２−（１−アセチル−ピロリジン−２−イルメチル）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；３−［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸  メチルエステル；
（Ｓ）−２−［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］−アゼチジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（Ｓ）−２−［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］−アゼチジン−１−カルボン酸  メチルエステル；
（Ｓ）−２−［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］−アゼチジン−１−カルボン酸  エチルエステル；
（Ｓ）−２−［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］−アゼチジン−１−カルボン酸  イソプロピルエステル；
３−［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸  エチルエステル；
３−［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸  イソプロピルエステル；
（Ｒ）−２−［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］−アゼチジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−（１−イソブチリル−アゼチジン−３−イル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
３−［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸  イソブチルエステル；
（Ｒ）−２−［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−
イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］−アゼチジン−１−カルボン酸  メチルエステル；
（Ｒ）−２−［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］−アゼチジン−１−カルボン酸  エチルエステル；
（Ｒ）−２−［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］−アゼチジン−１−カルボン酸  イソプロピルエステル；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−（１−メタンスルホニル−アゼチジン−３−イル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
３−［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−アゼチジン−１−スルホン酸  ジメチルアミド；
５−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−２−メチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
３−［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸  オキセタン−３−イルエステル；
３−［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸  ３−トリフルオロメチル−オキセタン−３−イルエステル；
３−［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸  ３−メチル−オキセタン−３−イルエステル；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−［１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−アゼチジン−３−イル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−［１−（５−イソプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−アゼチジン−３−イル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−［１−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−アゼチジン−３−イル］−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸  イソプロピルエステル；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸  ジメチルアミド；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−（２−メチル−プロペニル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−（２−メチル−アリル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−イソブチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−［２−（［２Ｈ３］メチル）［１，１，２，３，３，３−２Ｈ６］プロピル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−（２−オキソ−アゼチジン−３−イル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−（１−メチル−シクロプロピルメチル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−（２，２−ジフルオロ−エチル）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−（１，１−ジメチル−プロパ−２−イニル）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−イソプロピル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−（［１，１，１，２，３，３，３−２Ｈ７］プロパン−２−イル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−（［１，１，１，３，３，３−２Ｈ６］プロパン−２−イル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−（３−フルオロ−オキセタン−３−イルメチル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；２−シクロプロピルメチル−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−（３−メチル−オキセタン−３−イルメチル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−（１−フルオロ−シクロプロピルメチル）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−
２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−エチル−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−［１，１，２，２，２−２Ｈ５］エチル−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−（３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イルメチル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−（２，２−ジフルオロ−プロピル）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−シクロプロピル−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−（（Ｓ）−２−フルオロ−プロピル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−（（Ｒ）−２−フルオロ−プロピル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−エチル）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−エチル）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−シクロプロピルメチル）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−シクロプロピルメチル）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−（２，２−ジフルオロ−プロピル）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル
メチル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−（１−フルオロ−シクロプロピルメチル）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−（１−フルオロ−シクロプロピルメチル）−５−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−（２，２−ジフルオロ−プロピル）−５−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−シクロプロピル−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−シクロプロピル−５−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
７−（２−ブロモ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−シクロプロピル−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
７−（２−ブロモ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−（２，２−ジフルオロ−プロピル）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｒ）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２，４−ジメチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｓ）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２，４−ジメチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［（Ｓ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−アゼパン−４−イル］−２−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−アゼパン−４−イル］−２−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−メトキシメチル−５−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−イソプロピル−ベンジル）−２−メチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−７−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
７−（２−クロロ−ベンジル）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（４−クロロ−２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−７−［（Ｒ）−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−７−［（Ｓ）−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
７−（２−シクロプロピルメトキシ−ベンジル）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（４−イソプロピル−ピリミジン−５−イルメチル）−２−メチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−７−［２−（オキセタン−３−イルオキシ）−ベンジル］−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−イソプロポキシ−ベンジル）−２−メチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
７−（２−エトキシ−ベンジル）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−イソプロピル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［
３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−シクロプロピル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（４−イソプロポキシ−ピリダジン−３−イルメチル）−２−メチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［（Ｒ）−１−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［（Ｓ）−１−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−２−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［（Ｓ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−２−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−２−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−アゼチジン−３−イル］−２−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−オン；
６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−オン；
６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−オン；
６−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−オン；
６−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−２−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−オン；
１−シクロプロピルメチル−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，４，５，７−テ
トラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
１−シクロプロピル−６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
１−シクロプロピルメチル−６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−（１−メチル−シクロプロピルメチル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
１−（２，２−ジフルオロ−プロピル）−６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロ−プロピル）−６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
６−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
１−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−メチル−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３，６，７−テトラヒドロ−プリン−２−オン；
１−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１，３，６，７−テトラヒドロ−プリン−２−オン；
６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−オン；又は、
６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−オン；
である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
前記化合物が、
６−［１−（２−フルオロ−６−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
６−［１−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
５−［１−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−５−［１−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−５−［１−（２−フルオロ−６−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−｛４−［７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−２−メチル−６−オキソ−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル；
７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−５−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−２−メチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−２−メチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−５−［１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−２−メチル−７−［（Ｒ）−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−２−メチル−７−［（Ｓ）−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
３−フルオロ−２−（４−｛２−メチル−６−オキソ−７−［（Ｒ）−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−ピペリジン−１−イル）−ベンゾニトリル；
３−フルオロ−２−（４−｛２−メチル−６−オキソ−７−［（Ｓ）−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−ピペリジン−１−イル）−ベンゾニトリル；
５−［１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−７−［（Ｓ）−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−ジフルオロメチル−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラ
ヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
６−［１−（２−ジフルオロメチル−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
６−［１−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
５−［１−（２−シクロプロピル−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
６−［１−（２−シクロプロピル−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−５−［１−（２−シクロプロピル−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−５−［１−（２−ジフルオロメチル−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
４−（２−シクロプロピル−ベンジル）−６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
４−（２−シクロプロピル−ベンジル）−６−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−７−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
（Ｓ）−４−（２−シクロプロピル−ベンジル）−６−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−７−メチル−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
（Ｓ）−４−（２−シクロプロピル−ベンジル）−６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−メチル−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
（Ｒ）−４−（２−シクロプロピル−ベンジル）−２−（２，２−ジフルオロ−プロピル）−６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−メチル−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
（Ｓ）−４−（２−シクロプロピル−ベンジル）−２−（２，２−ジフルオロ−プロピル）−６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−メチル−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
（Ｒ）−２−シクロプロピル−４−（２−シクロプロピル−ベンジル）−６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−メチル−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
（Ｓ）−２−シクロプロピル−４−（２−シクロプロピル−ベンジル）−６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−メチル−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
（Ｓ）−２−シクロプロピル−４−（２−シクロプロピル−ベンジル）−６−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−７−メチル−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］
ピリミジン−５−オン；
（Ｒ）−２−シクロプロピル−４−（２−シクロプロピル−ベンジル）−６−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−７−メチル−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
（Ｒ）−６−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−７−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
（Ｒ）−２−シクロプロピル−６−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−７−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
（Ｓ）−２−シクロプロピル−６−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−７−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
（Ｒ）−６−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−２，７−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
（Ｒ）−２−（２，２−ジフルオロ−プロピル）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロ−プロピル）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｒ）−２−シクロプロピル−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｓ）−２−シクロプロピル−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｒ）−２−シクロプロピル−５−［１−（２−ジフルオロメチル−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；（Ｓ）−２−シクロプロピル−５−［１−（２−ジフルオロメチル−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｒ）−５−［１−（２−ジフルオロメチル−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−
４−イル］−２，４−ジメチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｓ）−５−［１−（２−ジフルオロメチル−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２，４−ジメチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｓ）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｒ）−７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２，４−ジメチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｓ）−７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２，４−ジメチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｒ）−５−［１−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２，４−ジメチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｓ）−５−［１−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２，４−ジメチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｒ）−５−［１−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−２，４−ジメチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｓ）−５−［１−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−２，４−ジメチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｓ）−７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−５−［１−（２−ジフルオロメチル−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２，４−ジメチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｒ）−７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−５−［１−（２−ジフルオロメチル−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２，４−ジメチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｒ）−７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−５−［１−（２−シクロプロピル−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２，４−ジメチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｓ）−７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−５−［１−（２−シクロプロピル−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２，４−ジメチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｒ）−６−［１−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−シクロプロピル−７−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
（Ｓ）−６−［１−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−シクロプロピル−７−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
（Ｒ）−２−シクロプロピル−６−［１−（２−ジフルオロメチル−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；（Ｓ）−２−シクロプロピル−６−［１−（２−ジフルオロメチル−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
（Ｒ）−５−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−２，４−ジメチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｓ）−５−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−２，４−ジメチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｒ）−５−［１−（２−シクロプロピル−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２，４−ジメチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｓ）−５−［１−（２−シクロプロピル−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２，４−ジメチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｒ）−５−［１−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−シクロプロピル−４−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｓ）−５−［１−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−シクロプロピル−４−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｒ）−５−［１−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−シクロプロピル−７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−４−メチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｓ）−５−［１−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−シクロプロピル−７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−４−メチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｒ）−２−シクロプロピル−７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｓ）−２−シクロプロピル−７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−ジフルオロメチル−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−（４’−ジフルオロメチル−２’−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−４−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｒ）−２−シクロプロピル−５−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−４−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｓ）−２−シクロプロピル−５−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−４−メチル−７−（２−
トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｒ）−５−（４’−ジフルオロメチル−２’−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−２，４−ジメチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｓ）−５−（４’−ジフルオロメチル−２’−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−２，４−ジメチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｒ）−５−［１−（２−ジフルオロメチル−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｓ）−５−［１−（２−ジフルオロメチル−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｒ）−５−［１−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｓ）−５−［１−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｒ）−５−（４’−ジフルオロメチル−２’−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−４−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｓ）−５−（４’−ジフルオロメチル−２’−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−４−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｒ）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２，４−ジメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｓ）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２，４−ジメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｒ）−５−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−２，４−ジメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｓ）−５−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−２，４−ジメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｒ）−２−シクロプロピル−５−（４’−ジフルオロメチル−２’−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−４−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｓ）−２−シクロプロピル−５−（４’−ジフルオロメチル−２’−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−４−メチル−
７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｒ）−５−［１−（２−ブロモ−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−シクロプロピル−４−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｓ）−５−［１−（２−ブロモ−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−シクロプロピル−４−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｒ）−５−（２’−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−２，４−ジメチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｓ）−５−（２’−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−２，４−ジメチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−５−（４’−ジフルオロメチル−２’−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−４−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−４−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｒ）−７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−５−（４’−ジフルオロメチル−２’−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−２，４−ジメチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｓ）−７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−５−（４’−ジフルオロメチル−２’−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−２，４−ジメチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｒ）−７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−５−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−２，４−ジメチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｓ）−７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−５−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−２，４−ジメチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｒ）−７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−５−（４’−ジフルオロメチル−２’−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−４−メチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｓ）−７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−５−（４’−ジフルオロメチル−２’−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−４−メチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｒ）−５−［１−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−４−メチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｓ）−５−［１−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−４−メチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｒ）−７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−５−（２’−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−２，４−ジメチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｓ）−７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−５−（２’−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−２，４−ジメチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｒ）−５−（４’−クロロ−２’−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−２，４−ジメチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｓ）−５−（４’−クロロ−２’−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−２，４−ジメチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｒ）−５−（４’−クロロ−２’−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−２，４−ジメチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｓ）−５−（４’−クロロ−２’−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−２，４−ジメチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｒ）−２−シクロプロピル−７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−５−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−４−メチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｓ）−２−シクロプロピル−７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−５−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−４−メチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｒ）−２−シクロプロピル−７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−５−（４’−ジフルオロメチル−２’−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−４−メチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｓ）−２−シクロプロピル−７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−５−（４’−ジフルオロメチル−２’−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−４−メチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｒ）−５−［１−（２−ブロモ−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−２，４−ジメチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；又は、
（Ｓ）−５−［１−（２−ブロモ−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−２，４−ジメチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
有効成分としての請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の治療上不活性な賦形剤とを有する医薬組成物。
【請求項１６】
医薬として使用するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
血管性疾患又は障害、血管内微細小胞放出が関与する炎症性疾患又は障害、免疫複合体（ＩＣ）疾患又は障害、神経変性疾患又は障害、補体関連炎症性疾患又は障害、水疱性疾患又は障害、虚血及び／又は虚血再灌流障害関連疾患又は障害、炎症性腸疾患又は障害、自己免疫疾患又は障害、又は癌の予防又は治療において使用するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
人工表面との接触により引き起こされる接触過敏症又は炎症の有害な結果の予防又は治療；白血球及び血小板活性の増大（及びその組織への浸潤）の予防又は治療；中毒又は外傷、出血、ショック若しくは移植を含む外科手術等の損傷に関連する病理的続発症の予防又は治療；インスリン依存型糖尿病に関連する病理的続発症の予防又は治療；心筋梗塞又は血栓症の予防／そのリスクの低減；浮腫又は毛細血管透過性増大の予防又は治療；又は心肺バイパス及び／又は心臓麻痺により誘発される冠動脈内皮細胞機能不全の予防／その減少のための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
血管性疾患又は障害；血管内微細小胞放出が関与する炎症性疾患又は障害、免疫複合体（ＩＣ）疾患又は障害；神経変性疾患又は障害；補体関連炎症性疾患又は障害；水疱性疾患又は障害；虚血及び／又は虚血再灌流障害関連疾患又は障害；炎症性腸疾患又は障害；自己免疫疾患又は障害；癌；人工表面との接触により引き起こされる接触過敏症又は炎症の有害な結果；白血球及び血小板活性の増大（及びその組織への浸潤）；中毒又は外傷、出血、ショック若しくは移植を含む外科手術等の損傷に関連する病理的続発症；インスリン依存型糖尿病に関連する病理的続発症；心筋梗塞又は血栓症のリスク；浮腫又は毛細血管透過性増大；又は、心肺バイパス及び／又は心臓麻痺により誘発される冠動脈内皮細胞機能不全の予防又は治療のための医薬の製造における、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２０】
効果的な量の請求項１〜１４のいずれか１項に定義する式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを有する、血管性疾患又は障害；血管内微細小胞放出が関与する炎症性疾患又は障害、免疫複合体（ＩＣ）疾患又は障害；神経変性疾患又は障害；補体関連炎症性疾患又は障害；水疱性疾患又は障害；虚血及び／又は虚血再灌流障害関連疾患又は障害；炎症性腸疾患又は障害；自己免疫疾患又は障害；癌；人工表面との接触により引き起こされる接触過敏症又は炎症の有害な結果；白血球及び血小板活性の増大（及びその組織への浸潤）；中毒又は外傷、出血、ショック若しくは移植を含む外科手術等の損傷に関連する病理的続発症；インスリン依存型糖尿病に関連する病理的続発症；心筋梗塞又は血栓症のリスク；浮腫又は毛細血管透過性増大；又は、心肺バイパス及び／又は心臓麻痺により誘発される冠動脈内皮細胞機能不全の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な式（Ｉ）のＣ５ａ受容体調節剤及び医薬としてのそれらの使用に関する。本発明はまた、当該化合物の製造方法、式（Ｉ）の化合物を１又は２種以上有する医薬組成物並びにＣ５ａ受容体調節剤としての、特に、血管性疾患又は障害（ｖａｓｃｕｌｉｔｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅｓ  ｏｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、血管内微細小胞放出（ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ  ｍｉｃｒｏｖｅｓｉｃｌｅ  ｒｅｌｅａｓｅ）が関与する炎症性疾患又は障害、免疫複合体（ＩＣ）疾患又は障害、神経変性疾患又は障害、補体関連炎症性疾患又は障害、水疱性疾患又は障害（ｂｕｌｌｏｕｓ  ｄｉｓｅａｓｅｓ  ｏｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、虚血及び／又は虚血再灌流障害（ｉｓｃｈｅｍｉａ  ａｎｄ／ｏｒ  ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ｉｎｊｕｒｙ）関連疾患又は障害、炎症性腸疾患又は障害及び自己免疫疾患又は障害の治療；並びに、人工表面（ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  ｓｕｒｆａｃｅｓ）との接触により引き起こされる接触過敏症（ｃｏｎｔａｃｔ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）又は炎症；白血球及び血小板活性の増大（及びその組織への浸潤）；中毒又は外傷、出血、ショック若しくは移植を含む外科手術等の損傷に関連する病理的続発症（そのような続発症は、多臓器不全（ＭＯＦ）、敗血症性ショック、中毒に起因するショック又は急性炎症性肺障害を含む。）；インスリン依存型糖尿病に関連する病理的続発症；心筋梗塞又は血栓症；浮腫又は毛細血管透過性増大；心肺バイパス及び／又は心臓麻痺（ｃａｒｄｉｏｐｌｅｇｉａ）により誘発される冠動脈内皮細胞機能不全の低減；又は癌、におけるそれらの使用を含む関連した側面に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ５ａＲ１（ＣＤ８８）は、ロドプシン様ファミリーに属する７回膜貫通Ｇ−タンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）であり、その遺伝子は第１９番染色体上にある。それは、百日咳毒素感受性Ｇｉａｌｐｈａ２、Ｇｉａｌｐｈａ３又は百日咳毒素非感受性Ｇａｌｐｈａ１６に結合し、下流の数種のシグナル伝達経路を開始する。Ｃ５ａＲ１は、単球、好中球、肥満細胞、好塩基球及び好酸球を含む多くの免疫細胞種上で発現する。加えて、それは、肝細胞、肺及び内皮細胞、ミクログリア、ニューロン及び腎糸球体細胞を含む他の多くの細胞種上で発現する。Ｃ５ａＲに結合すると記述される多くのリガンドがある。これらには、Ｃ５ａ、Ｃ５ａｄｅｓＡｒｇ及びＣ５ａ＋１ｋＤａが含まれる。Ｃ５ａは補体系の中心をなすエフェクター分子であり、補体系自体が、侵入する病原体に対して免疫系を補完する上で重要な役割を担うように進化した複雑な酵素カスケードである。しかしながら、偶発的な補体活性化が多くの急性炎症性障害及び自己免疫疾患を引き起こすことを示す多くの証拠があり（Ｒｉｃｋｌｉｎ  Ｄ．ら（２０１０）「Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ：ａ  ｋｅｙ  ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  ｉｍｍｕｎｅ  ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ  ａｎｄ  ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ．」、Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １１（９）：７８５−７９７）、これらの多くの炎症性及び自己免疫障害においてＣ５ａが特に上昇していることが示されている。補体系は４つの経路により活性化される：古典経路及びマンノース結合レクチン（ＭＢＬ）経路、後者は、病原体又は抗体複合体を認識する初期認識及び活性化工程を除いては古典経路と類似する。別の経路は、自発的に活性化した補体Ｃ３タンパク（Ｃ３ｂフラグメント）が病原体表面に結合することにより活性化される。これらの３つの経路はすべて最終的にＣ３転換酵素の形成を引き起こし、この酵素が上記３つの経路の合流点である（Ｇｕｏ  Ｒ．Ｆ．及びＰ．Ａ．Ｗａｒｄ（２００５）Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２３：８２１−８５２）。続いて、Ｃ３転換酵素は、膜侵襲複合体の産生に必要な他の補体タンパク質とともにアナフィラトキシンＣ３ａ及びＣ５ａの形成を引き起こす。４番目の経路、外因性経路（ｔｈｅ  ｅｘｔｒｉｎｓｉｃ  ｐａｔｈｗａｙ）には血漿プ
ロテアーゼ（例えば、エラスターゼ、トロンビン）が関与し、Ｃ３又はＣ５に直接作用して、Ｃ３ａ及びＣ５ａの産生を引き起こす。アナフィラトキシンＣ５ａは、細胞接着分子の発現の増強、顆粒系酵素（ｇｒａｎｕｌｅ−ｂａｓｅｄ  ｅｎｚｙｍｅｓ）の放出、アポトーシスの遅延及び増強、食作用、酸化バースト、ヒスタミンの分泌及び放出並びに走化性を一部介して、自然又は適応系（ｔｈｅ  ｉｎｎａｔｅ  ａｎｄ  ａｄａｐｔｉｖｅ
ｓｙｓｔｅｍ）の炎症性細胞の動員及び活性化を引き起こす。加えて、（ＴＮＦ−ａ、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、プロスタグランジン及びロイコトリエン等の）他の炎症促進性メディエーターの放出（Ｎ．Ｓ．Ｍｅｒｌｅら（２０１５）「Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｐａｒｔ  ＩＩ：Ｒｏｌｅ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．」Ｆｒｏｎｔ
Ｉｍｍｕｎｏｌ  ６：２５７）、内皮細胞の活性化及び血管透過性を誘発し、最終的に血栓性微小血管障害症が生じる事象を引き起こし得る。従って、Ｃ５ａは、免疫応答において産生される最も強力な炎症性分子の１つであり、その根本的な生物学的重要性から、極めて広範囲の病理に関連している可能性がある（Ｊａｎｅｗａｙ’ｓ  Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ、第８版（２０１２）Ｋｅｎｎｅｔｈ  Ｍｕｒｐｈｙ、Ｇａｒｌａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、ｐ．４８−７２）。
【０００３】
Ｃ５ａは免疫系に対して中心的な役割を担い、それ自体炎症及び組織損傷の主要な側面において重要である。加えて、特に自己免疫並びに炎症性疾患及び障害において、Ｃ５ａレベルの上昇を多くの疾患及び障害と関連付ける多くの実験的証拠が文献中に存在する（Ｒｉｃｋｌｉｎ  Ｄ．ら（２０１０）Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １１（９）：７８５−７９７）。
【０００４】
Ｃ５ａ及びその受容体Ｃ５ａＲが血管性疾患に寄与するという多くの証拠があり、それらは、Ｃ５ａレベルが上昇し、白血球の遊走、続いて炎症を起こし、それが最終的に血管壁の破壊に繋がることを示している（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｊ．ら（２０１３）Ｓｅｍｉｎ  Ｎｅｐｈｒｏｌ  ３３（６）：５５７−５６４；Ｖａｓｃｕｌｉｔｉｓ、第２版（２００８）、Ｂａｌｌ  ａｎｄ  Ｂｒｉｄｇｅｓ編集、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、ｐｐ４７−５３；Ｈｕａｎｇ、Ｙ．Ｍ．ら（２０１５）Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ
Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ  ６７（１０）：２７８０−２７９０；Ｋａｌｌｅｎｂｅｒｇ  Ｃ．Ｇ．及びＰ．Ｈｅｅｒｉｎｇａ（２０１５）Ｍｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ６８（１）：５３−５６）。Ｃ５ａＲアンタゴニストによるＣ５ａＲの阻害は、ヒトＣ５ａ受容体を発現するマウスにおいて、抗ミエロペルオキシダーゼ抗体（ＭＰＯ）誘発ＮＣＧＮの回復に効果があり（Ｘｉａｏ  Ｈ．ら（２０１４）Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ  ２５（２）：２２５−２３１）、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連血管炎を有する患者の第２相試験において効果的であることが確認された（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ
ｌｄｅｎｔｉｆｉｅｒ  ＮＣＴ０２２２２１５５）。従って、Ｃ５ａアンタゴニストは、ＡＮＣＡ関連血管炎、白血球破砕性血管炎、Ｗｅｇｅｎｅｒ肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎、Ｃｈｕｒｇ−Ｓｔｒａｕｓｓ症候群、Ｈｅｎｏｃｈ−Ｓｃｈｏｅｎｌｅｉｎ紫斑症、結節性多発動脈炎、急速進行性糸球体腎炎（ＲＰＧＮ）、クリオグロブリン血症、巨細胞性動脈炎（ＧＣＡ）、ベーチェット病（Ｂｅｈｃｅｔ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）及び高安動脈炎（ＴＡＫ）等の血管性疾患の治療に有用である可能性がある。
【０００５】
Ｃ５ａは、ヒト血液が、心肺バイパス及び血液透析法における、例えば、冠動脈バイパス術若しくは心臓弁置換術等の血管手術に関連する心肺機器の人工表面上、又は、腎臓透析器の表面上等の人工表面と接触する場合に（Ｈｏｗａｒｄ  Ｒ．Ｊ．ら（１９８８）Ａｒｃｈ  Ｓｕｒｇ  １２３（１２）：１４９６−１５０１；Ｋｉｒｋｌｉｎ  Ｊ．Ｋ．ら（１９８３）Ｊ  Ｔｈｏｒａｃ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｓｕｒｇ  ８６（６）：８４５−８５７；Ｃｒａｄｄｏｃｋ  Ｐ．Ｒ．ら（１９７７）Ｊ  Ｃｌｉｎ  ｌｎｖｅｓｔ  ６０（１）：２６０−２６４；Ｃｒａｄｄｏｃｋ  Ｐ．Ｒ．ら（１９７７）Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２９６（１４）：７６９−７７４）、あるいは、他の人工的な容器又はコン
テナの表面（例えば、補助人工心臓、人工心臓機器、輸血管、血液保存バッグ、血漿交換、血小板アフェレーシス等）との接触と関連して生じる。従って、Ｃ５ａＲアンタゴニストが、人工表面との接触により引き起こされる接触過敏症及び／又は炎症の有害な結果の予防に有用であるという証拠がある。加えて、例えば血栓性微小血管症及び鎌状赤血球症等の血管内微細小胞放出が関与する炎症性障害の治療に有用である可能性がある（Ｚｅｃｈｅｒ  Ｄ．ら（２０１４）Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ  ３４（２）：３１３−３２０）。Ｃ５ａＲアンタゴニストはまた、凝固及び線溶系の活性化に関連する特定の血液疾患、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、悪性貧血、温式及び冷式自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）、抗リン脂質抗体症候群及びその関連合併症、動脈及び静脈血栓症、反復流産及び胎児死亡等の妊娠合併症、子癇前症、胎盤機能不全、胎児発育不全、子宮頚リモデリング（ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ）及び早産、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）並びにアレルギー性輸血反応においても有用である可能性がある。Ｇ５特異的ヒト化抗体であるエクリズマブ（ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ）が発作性夜間血色素尿症及び非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）について承認されており（Ｗｏｎｇ  ＥＫ、Ｋａｖａｎａｇｈ  Ｄ、Ｔｒａｎｓｌ  Ｒｅｓ．（２０１５）１６５（２）：３０６−２０）、また、急性抗体媒介性腎同種移植片拒絶等の腎移植及び寒冷凝集疾患において効果があることが示されているため、これらの疾患におけるＣ５ａＲアンタゴニストの有用性が支持されている。
【０００６】
心筋虚血再灌流障害において、Ｃ５ａが重要な機能を有することが記述されている。マウスにおいて補体の減少が心筋梗塞サイズを減少させ（Ｗｅｉｓｍａｎ  Ｈ．Ｆ．Ｔ．ら（１９９０）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９（４９６５）：１４６−１５１；Ｄｅ  Ｈｏｏｇ  Ｖ．Ｃ．ら（２０１４）Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｒｅｓ  １０３（４）：５２１−５２９）、抗Ｃ５ａ抗体による処置は、後肢虚血再灌流のラットモデルにおいて障害を減少させた（Ｂｌｅｓｓ  Ｎ．Ｍ．ら（１９９９）Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２７６（１  Ｐｔ
１）：Ｌ５７−６３）。モノクロナル抗Ｃ５ａ  ＩｇＧで再処置したブタにおいても心筋梗塞中の再灌流障害が顕著に減少した（Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  Ｅ．Ａ．ら（１９９５）Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２６８（１  Ｐｔ  ２）：Ｈ４４８−４５７）。組み換えヒトＣ５ａＲアンタゴニストは、外科的血管再生のブタモデルにおいて梗塞サイズを減少させ（Ｒｉｌｅｙ  Ｒ．Ｄ．ら（２０００）Ｊ  Ｔｈｏｒａｃ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｓｕｒｇ  １２０（２）：３５０−３５８）、これらの疾患におけるＣ５ａＲアンタゴニストの有用性の証拠を提供する。加えて、臓器移植（ｓｏｌｉｄ  ｏｒｇａｎ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ）を含む移植に起因するもの等、Ｃ５ａが重要な役割を担うことが示された虚血／再灌流障害関連疾患（Ｆａｒｒａｒ  Ｃ．Ａ．及びＳ．Ｈ．Ｓａｃｋｓ（２０１４）Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｏｒｇａｎ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  １９（１）：８−１３）に対して、Ｃ５ａＲアンタゴニストが有益である可能性があり、これは、虚血再灌流障害、虚血性大腸炎及び心虚血等の症候群と同様である（Ｍｕｅｌｌｅｒ  Ｍ．ら（２０１３）Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ  ２１８（９）：１１３１−１１３８）。
【０００７】
さらに、冠動脈血栓症（Ｄｉｓｔｅｌｍａｉｅｒ  Ｋ．ら（２００９）Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ  １０２（３）：５６４−５７２）、血管閉塞、手術後血管再閉塞、アテローム性動脈硬化症、外傷性中枢神経系損傷、不整脈源性心筋症（ａｒｒｈｙｔｈｍｏｇｅｎｉｃ  ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ）（Ｍａｖｒｏｉｄｉｓ  Ｍ．ら（２０１５）Ｂａｓｉｃ  Ｒｅｓ  Ｃａｒｄｉｏｌ  １１０（３）：２７）及びゴーシェ病（Ｇａｕｃｈｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ）（Ｐａｎｄｅｙら（２０１７）Ｎａｔｕｒｅ  ５４３：１０８−１１２）等の補体が関与する疾患に対しても、Ｃ５ａＲアンタゴニストは有益である可能性がある。従って、Ｃ５ａＲ調節剤は、心筋梗塞又は血栓症のリスクを有する患者（すなわち、心筋梗塞又は血栓症のリスク因子（肥満、喫煙、高血圧、高コレステロール血症、心筋梗塞又は血栓症の病歴又は遺伝的素因等であるが、これらに限定されるものではな
い）として認識されているものの１つ又は２つ以上を有する患者）に予防的に使用して、心筋梗塞又は血栓症のリスクを低減させることができる可能性がある。
【０００８】
Ｃ５ａは、毛細血管透過性の増大及び浮腫、白血球及び血小板の活性化及び組織への浸潤並びに気管支収縮を引き起こす（Ｓａｒｍａ  Ｊ．Ｖ．及びＰ．Ａ．Ｗａｒｄ（２０１２）Ｃｅｌｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔ  ４：７３−８２；Ｃｚｅｒｍａｋ
Ｂ．Ｊ．ら（１９９８）Ｊ  Ｌｅｕｋｏｃ  Ｂｉｏｌ  ６４（１）：４０−４８）。抗Ｃ５ａモノクロナル抗体の投与は、心肺バイパス及び心臓麻痺誘発冠動脈内皮細胞機能不全を減少させることが示された（Ｔｏｆｕｋｕｊｉ  Ｍ．ら（１９９８）Ｊ  Ｔｈｏｒａｃ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｓｕｒｇ  １１６（６）：１０６０−１０６８）。
【０００９】
Ｃ５ａ及びその受容体は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）（Ｈａｍｍｅｒｓｃｈｍｉｄｔ  Ｄ．Ｅ．ら（１９８０）Ｌａｎｃｅｔ  １（８１７５）：９４７−９４９）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（Ｍａｒｃ  Ｍ．Ｍ．ら（２００４）Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ
Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ３１（２）：２１６−２１９）及び多臓器不全（ＭＯＦ）（Ｈｕｂｅｒ−Ｌａｎｇ  Ｍ．ら（２００１）「Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｃ５ａ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｏｒｇａｎ  ｆａｉｌｕｒｅ  ｄｕｒｉｎｇ  ｓｅｐｓｉｓ．」Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １６６（２）：１１９３−１１９９；Ｈｅｉｄｅｍａｎ  Ｍ．及びＴ．Ｅ．Ｈｕｇｌｉ（１９８４）Ｊ  Ｔｒａｕｍａ  ２４（１２）：１０３８−１０４３；）の病理にも関与する。Ｃ５ａは、２つの重要な炎症促進性サイトカインであるＴＮＦ−α及びＩＬ−１の単球の産生を増大させ、これらの疾患の病理に寄与する。Ｃ５ａは、組織損傷、特に肺損傷の進展において重要な役割を担うことが敗血症性ショックの動物モデルにおいて示された（Ｓｍｅｄｅｇａｒｄ  Ｇ．ら（１９８９）Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  １３５（３）：４８９−４９７；Ｕｎｎｅｗｅｈｒ  Ｈ．ら（２０１３）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １９０（８）：４２１５−４２２５）。ラット、ブタ及び非ヒト霊長目を用いた敗血症モデルにおいて、エンドトキシン又はＥ．ｃｏｌｉで処理する前に、動物に抗Ｃ５ａ抗体を投与すると、組織損傷が減少し、ＩＬ−６産生が減少した（Ｈｏｐｋｅｎ  Ｕ．ら（１９９６）Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２６（５）：１１０３−１１０９；Ｓｔｅｖｅｎｓ  Ｊ．Ｈ．ら（１９８６）Ｊ  Ｃｌｉｎ  ｌｎｖｅｓｔ  ７７（６）：１８１２−１８１６）。抗Ｃ５ａポリクロナル抗体でＣ５ａを阻害すると、ラットにおける敗血症の腸管穿孔モデルにおいて生存率が有意に改善することが示された（Ｃｚｅｒｍａｋ  Ｂ．Ｊ．ら（１９９９）Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ５（７）：７８８−７９２）。同じ敗血症モデルにおいて、抗Ｃ５ａ抗体は胸腺細胞のアポトーシスを阻害することが示された（Ｇｕｏ  Ｒ．Ｆ．ら（２０００）Ｊ  Ｃｌｉｎ  ｌｎｖｅｓｔ  １０６（１０）：１２７１−１２８０）。抗Ｃ５ａ抗体はまた、ラットにおける肺損傷のコブラ毒因子モデルにおいて、及び、免疫複合体誘発肺損傷において保護的であった（Ｍｕｌｌｉｇａｎ  Ｍ．Ｓ．ら（１９９６）Ｊ  Ｃｌｉｎ  ｌｎｖｅｓｔ  ９８（２）：５０３−５１２）。免疫複合体介在肺損傷におけるＣ５ａの重要性はマウスにおいても示された（Ｂｏｚｉｃ  Ｃ．Ｒ．ら（１９９６）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７３（５２８２）：１７２２−１７２５）。従って、Ｃ５ａＲアンタゴニストは、好中球減少症、敗血症、敗血症性ショック、脳卒中（ｓｔｒｏｋｅ）、重度の火傷に関連する炎症を含む多くの炎症性障害及び関連病態（Ｈｏｅｓｅｌ  Ｌ．Ｍ．ら（２００７）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １７８（１２）：７９０２−７９１０）、骨関節炎（Ｙｕａｎ  Ｇ．ら（２００３）Ｃｈｉｎ  Ｍｅｄ  Ｊ（Ｅｎｇｌ）１１６（９）：１４０８−１４１２）並びに急性（成人）呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支喘息（Ｐａｎｄｅｙ  Ｍ．Ｋ．（２０１３）Ｃｕｒｒ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｓｔｈｍａ  Ｒｅｐ  １３（６）：５９６−６０６）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、組織移植片拒絶、移植臓器の超急性拒絶反応等、及びに多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）において有益である可能性がある。加えて、Ｃ５ａＲアンタゴニストは、糖尿病性腎疾患（Ｌｉ  Ｌ．ら（２０１５）Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ���４（５）：５９７−６１０）、糖尿病性網膜症（Ｃｈｅｎｇ  Ｌ．ら（２０１３）．ｌｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏ
ｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ  ５４（１３）：８１９１−８１９８）、ループス腎症（ｌｕｐｕｓ
ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）（Ｂａｏ  Ｌ．ら（２００５）Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ
３５（８）：２４９６−２５０６）、ヘイマン腎炎（Ｈｅｙｍａｎ  ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）、膜性腎症（ｍｅｍｂｒａｎｏｕｓ  ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）及びデンスデポジット病（ｄｅｎｓｅ  ｄｅｐｏｓｉｔ  ｄｉｓｅａｓｅ）（ＤＤＤ）を含むＣ３腎症（Ｃ３  ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｐａｔｈｙ）等の他の形態の糸球体腎炎（ＺｈａｎｇらＣｌｉｎ  Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ（２０１４）９：１８７６−１８８２）等のインスリン依存型糖尿病に関連する病理的続発症の治療において有益である可能性がある。さらに、化合物、エクリズマブは視神経脊髄炎の治療において有用である可能性があることが示された。
【００１０】
Ｃ５ａＲアンタゴニストは、洗浄流体採取におけるオボアルブミン（ＯＶＡ）誘発総細胞（６０％）、好中球（６６％）及び好酸球（６５％）流入を実質的に減少させ、このことは、Ｃ５ａＲ遮断が、喘息の発症を減少させる新規な治療剤となり得ることを示唆する（Ｓｔａａｂ  Ｅ．Ｂ．ら（２０１４）ｌｎｔ  Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２１（２）：２９３−３００）。
【００１１】
補体系、そして特にＣ５ａは、肥満細胞及び好中球を含む自然細胞（ｉｎｎａｔｅ  ｃｅｌｌｓ）の活性化を介する疾患の中でも多くの水疱性疾患の発症に寄与する（例えば、水疱性類天疱瘡、ｂｕｌｌｏｕｓ  ａｃｑｕｉｓｉｔａ、落葉状天疱瘡及び尋常性天疱瘡）。表皮基底ケラチノサイトのその下の基底膜からの剥離は、皮膚基底膜のケラチノサイトに対する自己抗体により引き起こされると考えられ、水疱並びに上皮層及び水疱腔内双方への好中球の大量の流入を引き起こす。実験モデルにおいては、好中球の減少又は補体の不在（全体的又はＣ５選択的）により、表皮下水疱の形成が阻害され得る（Ｈｅｉｍｂａｃｈ  Ｌ．ら（２０１１）Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８６（１７）：１５００３−１５００９；Ｇａｍｍｏｎ  Ｗ．Ｒ．（１９８９）Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｓｅｒ  ４６：５０９−５２５）。最近の証拠は、Ｃ５ａの阻害が、皮膚障害、化膿性汗腺炎の治療に有益であることを明確に示唆しており、ヒトＣ５ａに対する抗体が非盲検第ＩＩ相臨床試験において患者の治療成績を改善することが示された。従って、Ｃ５ａ受容体アンタゴニストは水疱性疾患において有用であろう。
【００１２】
補体は炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の病理において重要であると考えられており、Ｃ５ａＲが結腸の上皮細胞において発現していることが見いだされている（Ｃａｏ  Ｑ．ら（２０１２）Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ３０２（１２）：Ｃ１７３１−１７４０）。加えて、ＰＭＸ２０５、ペプチド性Ｃ５ａＲアンタゴニストによるＣ５ａ活性の薬理学的阻害がＤＳＳ誘発大腸炎の予防に効果的であり、ＩＢＤ  過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（Ｊｏｈｓｗｉｃｈ  Ｋ．ら（２００９）ｌｎｆｌａｍｍ  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓ  １５（１２）：１８１２−１８２３）の患者において、ＣＤ８８を標的とすることが治療的に有益である可能性があるというさらなる証拠が得られている（Ｗｏｏｄｒｕｆｆ  Ｔ．Ｍ．ら（２００３）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １７１（１０）：５５１４−５５２０；Ｊａｉｎ  Ｕ．ら（２０１３）Ｂｒ  Ｊ
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １６８（２）：４８８−５０１）。
【００１３】
ＣＮＳの病理におけるＣ５ａ及びその受容体の役割を示唆する多くの証拠がある。炎症を起こしたヒト中枢神経系において、Ｃ５ａＲの発現は、反応性アストロサイト、ミクログリア及び内皮細胞において上方制御されており（Ｏ’Ｂａｒｒ  Ｓ．Ａ．ら（２００１）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １６６（６）：４１５４−４１６２；Ｇａｓｑｕｅ  Ｐ．ら（１９９７）Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  １５０（１）：３１−４１）、Ｃ５ａが、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）（Ｍａｎｔｏｖａｎｉ  Ｓ．ら（２０１４）Ｊ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ  ２７６（１−２）：２１３−２１８；Ｈｕｍａｙｕｎ  Ｓ．ら（２００９）Ｊ  
Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ  ２１０（１−２）：５２−６２；Ｗｏｏｄｒｕｆｆ  Ｔ．Ｍ．ら（２００８）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １８１（１２）：８７２７−８７３４）、アルツハイマー病（Ｆｏｎｓｅｃａ  Ｍ．Ｉ．ら（２０１３）Ｊ  Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  １０：２５；Ａｇｅｒ  Ｒ．Ｒ．ら（２０１０）Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  １１３（２）：３８９−４０１）、パーキンソン病（Ｗａｎｇ  Ｘ．Ｊ．ら（２００７）Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  Ｉｎｔ  ５０（１）：３９−５０）及びハンチントン病（Ｓｉｎｇｈｒａｏら（１９９９）Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １５９、３６２−３７６）等の多くの神経変性疾患の病理に関与することが報告されている。さらに、Ｃ５ａがギラン・バレー症候群（Ｇｕｉｌｌａｉｎ−Ｂａｒｒｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）の患者のＣＳＦにおいて上昇していることが見いだされており（Ｈａｒｔｕｎｇ  Ｈ．Ｐ．ら（１９８７）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ３７（６）：１００６−１００９；Ｗａｋｅｒｌｅｙ
Ｂ．Ｒ．及びＮ．Ｙｕｋｉ（２０１５）  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒ
１５（８）：８４７−８４９）、抗Ｃ５抗体が、マウスのニューロパチーの減少に効果的であることが見いだされた（Ｈａｌｓｔｅａｄ  Ｓ．Ｋ．ら（２００８）Ｂｒａｉｎ  １３１（Ｐｔ  ５）：１１９７−１２０８；Ｂａｓｔａ  Ｍ．及びＤ．Ｒ．Ｂｒａｎｃｈ（２０１４）  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １７８  Ｓｕｐｐｌ  １：８７−８８）。また、Ｃ５ａ受容体の阻害は実験的ＣＮＳループスを軽減する（Ｚｗｉｒｎｅｒ  Ｊ．ら（１９９９）Ｍｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ３６（１３−１４）：８７７−８８４；Ｊａｃｏｂ  Ａ．、Ｂ．Ｈａｃｋら（２０１０）Ｊ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ  ２２１（１−２）：４６−５２）。従って、本明細書で提供されるＣ５ａＲアンタゴニストは、ＳＬＥ、シェーグレン症候群（Ｓｊｏｅｇｒｅｎ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）及び関連する免疫学的プロファイル等の疾患における中枢神経系の合併症に加えて、ＡＬＳ、アルツハイマー病、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、パーキンソン病、ハンチントン病並びに心肺バイパス手術及び関連術式に関連する認知機能低下を治療する可能性がある。
【００１４】
多くの自己免疫疾患においては、免疫グロブリンＧ含有免疫複合体（ＩＣ）の沈着が見られる。これらは、腎臓、心臓、肺、肝臓、血管、神経系及び皮膚を含む身体の異なる器官に頻発する疾患の病態生理に寄与する。多くのそのようなＩＣ疾患が存在し、例えば、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、クリオグロブリン血症、関節リウマチ、シェーグレン症候群（Ｌａｗｌｅｙ  Ｔ．Ｊ．ら（１９７９）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １２３（３）：１３８２−１３８７）、Ｇｏｏｄｐａｓｔｕｒｅ症候群（抗糸球体基底膜抗体病）及び過敏症である。免疫複合体はＣ５転換酵素を誘導してＣ５ａ産生を引き起こすことが知られており、これはその後これらの疾患に寄与する（Ｋａｒｓｔｅｎ  Ｃ．Ｍ．及びＪ．Ｋｏｈｌ（２０１２）  Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ  ２１７（１１）：１０６７−１０７９）。補体のＩＣ活性化の機構を再現する動物モデルにおいて、Ｃ５ａＲが重要な役割を担うことが示された。Ｃ５ａＲ欠損マウス及びペプチド性Ｃ５ａＲアンタゴニストの使用が、ＩＣにより誘発される組織損傷からの保護という結果を導くことが試験により示されている（Ｓｔｒａｃｈａｎ  Ａ．Ｊ．ら（２０００）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １６４（１２）：６５６０−６５６５；Ｋｏｈｌ  Ｊ．及びＪ．Ｅ．Ｇｅｓｓｎｅｒ（１９９９）Ｍｏｌ
Ｉｍｍｕｎｏｌ  ３６（１３−１４）：８９３−９０３；Ｂａｕｍａｎｎ  Ｕ．ら（２０００）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １６４（２）：１０６５−１０７０）。従って、Ｃ５ａＲの阻害剤は、自己免疫疾患  関節リウマチ（Ｊｏｓｅ  Ｐ．Ｊ．ら（１９９０）Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ  ４９（１０）：７４７−７５２；Ｇｒａｎｔ  Ｅ．Ｐ．ら（２００２）Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  １９６（１１）：１４６１−１４７１；Ｙｕａｎ  Ｇ．ら（２００３）Ｃｈｉｎ  Ｍｅｄ  Ｊ（Ｅｎｇｌ）１１６（９）：１４０８−１４１２））、骨関節炎、全身性エリテマトーデス（Ｐｏｒｃｅｌ  Ｊ．Ｍ．ら（１９９５）Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ  ７４（３）：２８３−２８８；Ｐａｗａｒｉａ  Ｓ．ら（２０１４）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １９３（７）：３２８８−３２９５）、ループス腎炎（Ｂａｏ  Ｌ．ら（２００５）Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ３５（８）：２４９６−２５０６）、ループス糸球体腎炎及びＩｇＡ腎症（Ｌｉｕ  Ｌ．ら（２０１４）
Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ３４（２）：２２４−２３２）、ヘイマン腎炎、膜性腎症及び他の形態の糸球体腎炎、血管炎、皮膚筋炎（Ｆｉｅｂｉｇｅｒ  Ｅ．ら（１９９８）Ｊ  Ｃｌｉｎ  ｌｎｖｅｓｔ  １０１（１）：２４３−２５１）、天疱瘡、全身性硬化症（強皮症）（Ｓｐｒｏｔｔ  Ｈ．ら（２０００）Ｊ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ  ２７（２）：４０２−４０４）、気管支喘息、自己免疫性溶血性及び血小板減少性状態、Ｇｏｏｄｐａｓｔｕｒｅ症候群（及び関連糸球体腎炎及び肺出血）（Ｍａ  Ｒ．ら（２０１３）Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ３３（１）：１７２−１７８）、免疫血管炎（Ｉｍｍｕｎｏｖａｓｃｕｌｉｔｉｓ）、及び、非典型溶血性尿毒症症候群を含む補体介在血栓性微小血管症（Ｓｏｎｇ  Ｄ．ら（２０１５）Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｐｒｏｄ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ７４（４）：３４５−３５６；Ｄａｖｉｎ  Ｊ．Ｃ．、Ｎ．Ｃ．ｖａｎ  ｄｅ  Ｋａｒ（２０１５）Ｔｈｅｒ  Ａｄｖ  Ｈｅｍａｔｏｌ  ６（４）：１７１−１８５）、混合型クリオグロブリン血症、アトピー性皮膚炎（Ｎｅｕｂｅｒ  Ｋ．Ｒ．ら（１９９１）Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ７３（１）：８３−８７；Ｄａｎｇ  Ｌ．ら（２０１５）Ｍｏｌ  Ｍｅｄ  Ｒｅｐ  １１（６）：４１８３−４１８９）並びに慢性じん麻疹（Ｋａｐｌａｎ  Ａ．Ｐ．（２００４）Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １１４（３）：４６５−４７４；Ｙａｎ  Ｓ．ら（２０１４）Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｓｃｉ  ７６（３）：２４０−２４５）を含むＩＣ疾患の治療に有用である可能性がある。さらに、化合物、エクリズマブが重症筋無力症及び抗リン脂質抗体症候群の治療において有用である可能性が示された。
【００１５】
Ｃ５ａは乾癬プラーク中に存在し、Ｔ細胞、好中球  肥満細胞及び樹状細胞が疾患の病因に関与し、これらがＣ５ａに対して走化性である乾癬においてＣ５ａＲの発現が報告されている（Ｄｉａｎｉ  Ｍ．、Ｇ．Ａｌｔｏｍａｒｅ及びＥ．Ｒｅａｌｉ（２０１５）Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ  Ｒｅｖ  １４（４）：２８６−２９２）。乾癬プラークの重度の炎症を起こした領域において、角質層下の好中球の蓄積が観察され、乾癬病変（薄片（ｓｃａｌｅ））の抽出物は高レベルのＣ５ａを含み、好中球に対して強い走化活性を示し、この効果はＣ５ａ抗体の添加により阻害することができる。さらに、Ｔ細胞及び好中球は特定の条件下でＣ５ａにより化学誘引され（Ｎａｔａｆ  Ｓ．ら（１９９９）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １６２（７）：４０１８−４０２３；Ｔｓｕｊｉ  Ｒ．Ｆ．ら（２０００）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １６５（３）：１５８８−１５９８；Ｗｅｒｆｅｌ  Ｔ．ら（１９９７）Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｒｅｓ  ２８９（２）：８３−８６；Ｍｒｏｗｉｅｔｚ  Ｕ．ら（２００１）Ｅｘｐ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  １０（４）：２３８−２４５）、これは、Ｃ５ａＲアンタゴニストが乾癬の治療に有益である可能性があることを意味する。さらに、補体は緑内障の病因に関与している（Ｈｏｗｅｌｌら（２０１１）Ｊ．Ｃｌｉｎ．ｌｎｖｅｓｔ．１２１（４）：１４２９−１４４４）。加えて、チェックポイントブロッカーを用いた癌の治療において、Ｃ５ａＲアンタゴニストの有益性を示唆する実験的証拠がある。例えば、Ｃ５ａＲ受容体に対する抗体（ＩＰＨ５４０１）が、癌のマウスモデルにおいて効果的であることが報告されている（ウェブページ  ｌｎｎａｔｅ  Ｐｈａｒｍａ−ＩＰＨ５４０１、２０１８；ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｉｎｎａｔｅ−ｐｈａｒｍａ．ｃｏｍ／ｅｎ／ｐｉｐｅｌｉｎｅ／ｉｐｈ５４０１−ｆｉｒｓｔ−ｃｌａｓｓ−ａｎｔｉ−ｃ５ａｒ−ｍａｂ；Ｚａｈ  Ｈ．ら（２０１７）Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ６（１０）：ｅ１３４９５８７；Ｗａｎｇ  Ｙ．ら（２０１６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ６（９）１０２２−１０３５）。
【００１６】
従って、Ｃ５ａ及びＣ５ａＲは、臨床的に、血管性疾患又は障害、血管内微細小胞放出が関与する炎症性疾患又は障害、免疫複合体（ＩＣ）疾患又は障害、神経変性疾患又は障害、補体関連炎症性疾患又は障害、水疱性疾患又は障害、虚血及び／又は虚血再灌流障害関連疾患又は障害、炎症性腸疾患又は障害及び自己免疫疾患又は障害；並びに、人工表面との接触により引き起こされる接触過敏症又は炎症；白血球及び血小板活性の増大（及びその組織への浸潤）；中毒又は外傷、出血、ショック若しくは移植を含む外科手術等の損
傷に関連する病理的続発症（そのような続発症は、多臓器不全（ＭＯＦ）、敗血症性ショック、中毒に起因するショック又は急性炎症性肺障害を含む。）；インスリン依存型糖尿病に関連する病理的続発症；心筋梗塞又は血栓症；浮腫又は毛細血管透過性の増大；心肺バイパス及び／又は心臓麻痺により誘発される冠動脈内皮細胞機能不全の減少；又は癌に関与すると考えられる。
【発明の概要】
【００１７】
従って、Ｃ５ａレベルの上昇及び／又はＣ５ａＲの活性化に関連する病因の阻害に有用なＣ５ａ受容体（Ｃ５ａＲ）の新規な低有機分子調節剤、特にＣ５ａＲのアンタゴニストに対する需要がある。
【００１８】
本発明は、Ｃ５ａ受容体の調節剤である式（Ｉ）の環状尿素誘導体を提供し、従って、Ｃ５ａ受容体に応答する疾患の予防又は治療に有用である。
【００１９】
１）  本発明の第１の側面は式（Ｉ）の化合物に関する：
【化１】
2021510373.tif 000003
（式中、
−  ＹはＮＲ５を表し；かつ、Ｘ及びＺは、独立に、Ｎ又はＣＨを表すか（特に、ＹはＮＲ５を表し；Ｘ及びＺの一方はＮを表し、Ｘ及びＺの他方はＮ又はＣＨ表す。）；
−  ＹはＣＲ６を表し；かつ、Ｘ及びＺの一方はＮＲ７、Ｏ又はＳを表し、Ｘ及びＺの他方はＮ表すか；又は、
−  ＹはＮを表し；かつ、Ｘ及びＺの一方はＮＲ８を表し、Ｘ及びＺの他方はＮ又はＣＨ表し；
環Ａは、Ｒ１が結合する環窒素原子を有する４〜７員の単環式飽和炭素環を表し、当該環Ａは１個のＲＡにより任意に置換され；ＲＡは（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）を表し［好ましくは、環ＡはＲ１により置換され、さらなる置換基を担持しない（すなわちＲＡは存在しない。）］；
Ｒ１は、フェニル；５員のヘテロアリール又は６員のヘテロアリールを表し、当該フェニル、５員のヘテロアリール又は６員のヘテロアリールは、独立に、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；シアノ；又は（Ｃ３−６）シクロアルキルから独立に選択され；
Ｒ２は、フェニル、５員のヘテロアリール又は６員のヘテロアリールを表し、当該フェニル、５員のヘテロアリール又は６員のヘテロアリールは、１、２又は３個の置換基により独立に置換され、当該置換基は、
−  （Ｃ１−４）アルキル；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ；
−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル；
−  （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；
−  ハロゲン；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ２１−（Ｘ２１は、直接結合、−Ｏ−又は−（Ｃ１−３）アルキレン−Ｏ−を表し、上記（Ｃ３−６）シクロアルキルは１個の環酸素原子を任意に有する。）；又は、
−  Ｒ２１ａＲ２１ｂＮ−（Ｒ２１ａ及びＲ２１ｂは、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す。）；
から独立に選択され；
Ｒ３は、水素又は（Ｃ１−３）アルキル（特に水素）を表し；
Ｒ４は、水素又は（Ｃ１−４）アルキル（特に水素）を表し；
Ｒ５は、
−  水素；
−  （Ｃ１−４）アルキル；
−  １個のヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、シアノ、又は、ＲＮ１ＲＮ２Ｎ−により置換された（Ｃ１−４）アルキル；
（−−  ＲＮ１及びＲＮ２は、上記窒素原子とともに、Ｏ及びＮから選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を任意に有する４〜６員の飽和環を形成し；当該環は、１個の（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ１−４）アルコキシにより任意に置換されるか；
−−  ＲＮ１及びＲＮ２は、水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−又は（Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルキレンから独立に選択されるか；
−−  ＲＮ１は（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−を表し；ＲＮ２は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表すか；又は、
−−  ＲＮ１はフェニルスルホニル−を表し、上記フェニルは、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ又はニトロから独立に選択される１〜３個の置換基により任意に置換され；ＲＮ２は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す。）；
−  （Ｃ２−４）アルキルであって、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ又はＲＮ１ＲＮ２Ｎ−から独立に選択され、
−−  ＲＮ１及びＲＮ２が、上記窒素原子とともに、４〜６員の飽和環を形成するか；又は、
−−  ＲＮ１及びＲＮ２が、水素又は（Ｃ１−４）アルキルから独立に選択される；
（Ｃ２−４）アルキル；
−  （Ｃ２−４）フルオロアルキル；
−  （ＣＨ３）３Ｓｉ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキレン−；
−  （Ｃ２−５）アルキニル；
−  （Ｃ２−５）アルケニル；
−  ＲＮ３ＲＮ４Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−４）アルキレン−（ＲＮ３及びＲＮ４は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルである。）；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−４）アルキレン−；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−４）アルキレン−であって、（Ｃ２−４）アルキレンが１個のＲＮ５ＲＮ６Ｎ−（ＲＮ５及びＲＮ６は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルである。）により置換された、（Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−４）アルキレン−；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−４）アルキレン−であって、（Ｃ２−４）アルキレンが１〜３個のハロゲンにより置換された、（Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−４）アルキレン−；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ２−４）アルキレン−であって、（Ｃ２−４）アルキレン−が１〜３個のハロゲンにより任意に置換された、（Ｃ１−４）ア
ルコキシ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ２−４）アルキレン−；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−であって、上記シクロアルキルが、フルオロ、（Ｃ１−４）アルキル、ニトロ又は（Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−から独立に選択される１又は２個の置換基により任意に置換された、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−；又は、
−  環Ｂ−ＸＢ−（ＸＢは、直接結合又は（Ｃ１−４）アルキレン−であり；環Ｂは、Ｏ、Ｓ及びＮＲＢから独立に選択される１又は２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員の飽和ヘテロシクリルであり、当該環Ｂは環炭素原子においてＸＢに結合し；当該環Ｂは、オキソ、ヒドロキシ、フルオロ、（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ１−４）アルコキシから独立に選択される１又は２個の置換基により任意に置換され；
ＲＢは、独立に、
−−  水素；
−−  （Ｃ１−４）アルキル；
−−  （Ｃ２−４）フルオロアルキル；
−−  （Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−；
−−  （Ｃ１−４）アルキル−ＳＯ２−；
−−  ＲＮ７ＲＮ８Ｎ−ＳＯ２−（ＲＮ７及びＲＮ８は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルである。）；
−−  ＲＮ９ＲＮ１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＲＮ９及びＲＮ１０は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルである。）；
−−  環Ｃ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（環Ｃは１個の環酸素原子を任意に有する（Ｃ３−６）シクロアルキルであり、環Ｃは１個のＲＣにより任意に置換され、ＲＣは、（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ１−４）フルオロアルキルである。）；又は、
−−  環Ｄ（環Ｄは、Ｏ、Ｎ又はＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールであり、環Ｄは、未置換であるか又は１個のＲＤにより置換され、ＲＤは、（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ１−４）フルオロアルキルである。）；
を表す。）；
を表し；
Ｒ６は、
−  水素；
−  （Ｃ１−４）アルキル；
−  （Ｃ１−４）フルオロアルキル；又は、
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−であって、上記シクロアルキルが、ハロゲン又は（Ｃ１−４）アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基により任意に置換された、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−；
を表し；
Ｒ７は、
−  水素；
−  （Ｃ１−４）アルキル；又は、
−  （ＣＨ３）３Ｓｉ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキレン−；
を表し；
Ｒ８は、
−  水素；
−  （Ｃ１−４）アルキル；
−  （Ｃ２−４）フルオロアルキル；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−であって、上記シクロアルキルが、ハロゲン又は（Ｃ１−４）アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基により任意に置換された、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキレン−；又は、
−  （ＣＨ３）３Ｓｉ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキレン−；
を表す。）。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上のさらなる不斉炭素原子等の、１又は２以上のさらなるキラル又は不斉中心を有してもよい。従って、式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は、好ましくは純粋な立体異性体として存在してよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。
【００２１】
特定の化合物（又は包括的構造）が、（Ｒ）−又は（Ｓ）−エナンチオマーとして／絶対（Ｒ）−又は（Ｓ）−配置を有するとして記載される場合、そのような記載は、富化された、特に本質的に純粋な、エナンチオマーの形態の各化合物（又は包括的構造）を意味するものと解される。同様に、ある化合物の特定の不斉中心が（Ｒ）−又は（Ｓ）−配置にある、又は、特定の相対配置にあると記載される場合、そのような記載は、上記不斉中心の各配置に関し、富化された、特に本質的に純粋な形態の上記化合物を意味するものと解される。同様に、シス又はトランスの記載（又は、（Ｒ＊，Ｒ＊）の記載）は、富化された、特に本質的に純粋な形態の各相対配置の各立体異性体を意味するものと解される。
【００２２】
「富化（ｅｎｒｉｃｈｅｄ）」という用語は、立体異性体に関連して使用される場合、本発明に関しては、それぞれの立体異性体が、それぞれ他の立体異性体／他のそれぞれの立体異性体の全体に対して、少なくとも７０：３０、特に少なくとも９０：１０の比率で（すなわち、少なくとも７０重量％、特に少なくとも９０重量％の純度で）で存在することを意味するものと解される。
【００２３】
「本質的に純粋な」という用語は、立体異性体に関連して使用される場合、本発明に関しては、それぞれの立体異性体が、それぞれ他の立体異性体／他のそれぞれの立体異性体の全体に対して、少なくとも９５重量パーセント、特に、少なくとも９９重量パーセントの純度で存在すること意味するものと解される。
【００２４】
場合によっては、式（Ｉ）の化合物は互変異性体を含むかもしれない。そのような互変異性体は本発明の範囲に含まれる。例えば、本発明の化合物が、トリアゾリル又はピラゾリル等の、遊離原子価を有する未置換の環窒素原子を含むヘテロ環式芳香環を有してもよい場合には、そのような環は互変異性体で存在し得る。例えば、基ピラゾール−３−イルは、互変異性体である１Ｈ−ピラゾール−３−イル及び２Ｈ−ピラゾール−３−イルを表す。同様に、Ｒ５、Ｒ７又はＲ８のいずれかが水素を表す場合には、例えば下記の例示化合物の場合のように、対応する式（Ｉ）の化合物は互変異性体の形態で存在し得る：６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−オン；６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；６−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；５−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；４−（２−シクロプロピル−ベンジル）−６−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−７−メチル−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；４−（２−シクロプロピル−ベンジル）−６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−メチル−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；６−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−７−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；５−［１−（２−ジフルオロメチル−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；５−［１−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；５−（４’−ジフルオロメチル−２’−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−４−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−５−（４’−ジフルオロメチル−２’−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−４−メチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；５−［１−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−４−メチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン。従って、例えば、化合物、６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オンは、６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オンの互変異性体であり、両名称は同じ化学物質を表す。同様に、化合物、５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オンは、５−（１−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル）−７−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オンの互変異性体であり、両名称は同じ化学物質を表す。
【００２５】
本発明はまた、同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）の化合物をも含み、当該同位体標識された化合物は、１又は２以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、式（Ｉ）の化合物と同一である。同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）の化合物及びその塩は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体２Ｈ（デューテリウム）に置換することにより代謝安定性が増大するため、例えば、ｉｎ−ｖｉｖｏでの半減期が長くなり、及び／又は
、必要用量を減らすことができ、及び／又は、代謝経路の変化がもたらされるため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の１つの態様においては、式（Ｉ）の化合物は同位体標識されていないか、又は、それらは１若しくは２以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。副態様においては、式（Ｉ）の化合物は全く同位体標識されていない。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してよい。
【００２６】
重水素化された基は下記のように表される：例えば、基（１，１，２，２，２−２Ｈ５−エチル）は下記の残基を表す。
【００２７】
【化２】
2021510373.tif 000004
本出願において、点線として描かれる結合は、記載された基の結合点を示す。例えば、下記の基
【００２８】
【化３】
2021510373.tif 000005
は、２−フルオロ−６−メチル−フェニル基である。
【００２９】
化合物、塩、医薬組成物、疾患等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩等をも意味することが意図されている。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物に対するいかなる言及も、状況に応じて、そのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）をも指すものと解される。
【００３１】
「薬学的に許容される塩」という用語は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ最小の望ましくない毒性作用を示す塩を意味する。そのよう塩としては、対象化合物中の塩基性基及び／又は酸性基の存在に応じた、無機又は有機の酸及び／又は塩基付加塩が挙げられる。参考としては、例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．」、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００８；及び「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ
ａｎｄ  Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ」、Ｊｏｈａｎ  Ｗｏｕｔｅｒｓ  ａｎｄ  Ｌｕｃ  Ｑｕｅｒｅ（Ｅｄｓ．）、ＲＳＣ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０１２を参照されたい。
【００３２】
ここに記載される定義は、態様１）〜４４）のいずれか１つに定義されるような式（Ｉ）の化合物に対して一律に適用されるものであり、特段の定義によってより広い又はより狭い定義が与えられない限り本明細書及び請求項を通じて必要な変更を加えて適用される。当然ながら、ある用語の定義又は好ましい定義が、ここに定義されるいずれか又は他の
すべての用語のいずれか又は好ましい定義におけるそれぞれの用語を、独立して（及びそれらと共に）定義し置き換えるものであってよい。各態様又は請求項中に明示的に別段の定義がない限り、本明細書中に定義する基は未置換である。飽和非環式又は環式基が、ヘテロ原子を含み、及び／又は、分子の残りの部分の一部であるヘテロ原子に結合し、及び／又は、ヘテロ原子を介して結合する置換基により置換される場合は常に、そのようなヘテロ原子は好ましくは少なくとも２個の炭素原子により互いに隔てられる。
【００３３】
本出願において、ある化学基が特定の数の置換基により任意に置換されると定義される場合、これは、当該基が、未置換であるか、又は、明示的に定義されるように当該数の置換基により置換されていることを意味する。
【００３４】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素；好ましくは、フッ素又は塩素を意味する。
【００３５】
「アルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、１〜４個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）アルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する、先に定義したアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−４）アルキル基は１〜４個の炭素原子を有する。（Ｃ１−４）アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルである。疑義を避けるために、ある基が例えばプロピル又はブチルと記載されている場合には、それは、それぞれｎ−プロピル又はｎ−ブチルであることを意味する。さらに、ある基が（Ｃ０−ｙ）アルキル基と記載されている場合には、そのような基は存在せず、結合点の遊離原子価が水素で埋められているか、又は、そのような基は、先に記載したように、１からｙ個までの炭素原子を有する。Ｒ１の置換基に対して用いられる（Ｃ１−４）アルキルの例は、メチル及びイソプロピルであり、加えてエチルである。Ｒ２の置換基に対して用いられる（Ｃ１−４）アルキルの例は、メチル及びイソプロピルである。Ｒ３に対して用いられる（Ｃ１−４）アルキルの例はメチルである。Ｒ４に対して用いられる（Ｃ１−４）アルキルの例はメチルである。Ｒ５及びＲ６に対して用いられる（Ｃ１−４）アルキルの例は、独立に、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルであり；特にメチルである。Ｒ７及びＲ８に対して用いられる（Ｃ１−４）アルキルの例はメチルである。ＲＢに対して用いられる（Ｃ１−４）アルキルの例は、メチル、エチル、イソプロピル及びイソブチルである。
【００３６】
「−（Ｃｘ−ｙ）アルキレン−」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する、２箇所で結合した（ｂｉｖａｌｅｎｔｌｙ  ｂｏｕｎｄ）、先に定義したアルキル基を意味する。好ましくは、−（Ｃ１−ｙ）アルキレン基の結合点は、１，１−ジイル、１，２−ジイル又は１，３−ジイル配置である。好ましくは、−（Ｃ２−ｙ）アルキレン基の結合点は、１，２−ジイル又は１，３−ジイル配置である。−（Ｃ０）アルキレン−基は、存在せず、直接結合を表し、従って、−（Ｃ０−４）アルキレンという用語は、直接結合又は−（Ｃ１−４）アルキレンを表す。リンカーＸＢに対して（それぞれリンカーＸＢ１及びＸＢ２に対して）用いられる−（Ｃ１−４）アルキレンの例はメチレンである。
【００３７】
例えば置換基（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ２１−において用いられるアルキレン−オキシリンカー基−（Ｃ１−３）アルキレン−Ｏ−は、左から右へ読むものとし、すなわち、それらは各（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキレン−Ｏ−基を意味する。（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ２１−（Ｘ２１は−（Ｃ１−３）アルキレン−Ｏ−である。）の例は、シクロプロピル−メトキシである。Ｒ２１ａＲ２１ｂＮ−（Ｃ２−３）アルキレン−Ｏ−の例は、ジメチルアミノ−エトキシである。
【００３８】
「アルキニル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、２〜５個の炭素原子及び１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖又は分枝の炭化水素鎖を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）アルキニル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する、先に定義したアルキニル基を意味する。例えば、（Ｃ２−５）アルキニル基は２〜５個の炭素原子を有する。アルキニル基の例は１，１−ジメチル−プロパ−２−イニルである。
【００３９】
「アルコキシ」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、アルキル基が先に定義した通りである、アルキル−Ｏ−基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）アルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する、先に定義したアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１−４）アルコキシ基は、「（Ｃ１−４）アルキル」という用語が前記の意味を有する、式（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−の基を意味する。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシである。好ましくは、イソプロポキシ、エトキシ及びメトキシである。Ｒ１の置換基に対して用いられる（Ｃ１−４）アルコキシの例は、メトキシである。Ｒ２の置換基に対して用いられる（Ｃ１−４）アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシである。（Ｃ１−４）アルキルに結合するＲ５に対して用いられる（Ｃ１−４）アルコキシの例は、メトキシ及びエトキシである。
【００４０】
「フルオロアルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、１又は２以上の（場合によってはすべての）水素原子がフッ素で置き換えられた、１〜４個の炭素原子を有する、先に定義したアルキル基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）フルオロアルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する、先に定義したフルオロアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−３）フルオロアルキル基は、１〜３個の炭素原子を有し、１〜７個の水素原子がフッ素で置き換えられている。フルオロアルキル基の代表的な例としては、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロプロピル、２，２−ジフルオロ−１−メチル−エチル、２−フルオロプロピル、２−フルオロ−２−メチル−プロピルが挙げられる。好ましくはトリフルオロメチル等の（Ｃ１）フルオロアルキル基である。Ｒ１の置換基に対して用いられる（Ｃ１−４）フルオロアルキルの例は、トリフルオロメチル及び、加えてジフルオロメチルである。Ｒ２の置換基に対して用いられる（Ｃ１−４）フルオロアルキルの例は、トリフルオロメチルである。Ｒ５に対して用いられる（Ｃ２−４）フルオロアルキルの例は、２，２−ジフルオロ−エチル、２，２−ジフルオロプロピル、２，２−ジフルオロ−１−メチル−エチル、２−フルオロプロピル及び２−フルオロ−２−メチル−プロピルである。Ｒ７に対して用いられる（Ｃ２−４）フルオロアルキルの例は、２−フルオロ−２−メチル−プロピル及び２，２−ジフルオロプロピルである。ＲＢに対して用いられる（Ｃ２−４）フルオロアルキルの例は、２−フルオロエチル及び２，２−ジフルオロエチルである。
【００４１】
「フルオロアルコキシ」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、１又は２以上の（場合によってはすべての）水素原子がフッ素で置き換えられた、１〜３個の炭素原子を有する、先に定義したアルコキシ基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）フルオロアルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する、先に定義したフルオロアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ基は、１〜３個の炭素原子を有し、１〜７個の水素原子がフッ素で置き換えられている。フルオロアルコキシ基の代表的な例としては、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ及び２，２，２−トリフルオロエトキシが挙げられる。好ましくは、トリフルオロメトキシ等
の（Ｃ１）フルオロアルコキシ基である。Ｒ１の置換基に対して用いられる（Ｃ１−４）フルオロアルコキシの例は、トリフルオロメトキシである。Ｒ２の置換基に対して用いられる（Ｃ１−４）フルオロアルキルの例は、トリフルオロメトキシである。
【００４２】
「シアノ」という用語は、基−ＣＮを意味する。
【００４３】
「シアノ−（Ｃ１−２）アルコキシ」という用語は、左から右へ読むものとし、すなわち各シアノ−（Ｃ１−２）アルキレン−Ｏ−基を意味する。シアノ−（Ｃ１−２）アルコキシの例はシアノ−メトキシである。
【００４４】
「シクロアルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、３から６個の炭素原子を有する単環式飽和炭化水素環を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）シクロアルキル」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する、先に定義したシクロアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ３−６）シクロアルキル基は、３〜６個の炭素原子を有する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。好ましくは、シクロプロピル及びシクロブチルであり；特にシクロプロピルである。Ｒ１の置換基に対して用いられる（Ｃ３−６）シクロアルキルの例は、シクロプロピルである。Ｒ２の置換基に対して用いられる（Ｃ３−６）シクロアルキルの例は、シクロプロピルである。（Ｃ０−４）アルキレン−に結合するＲ５に対して用いられる（Ｃ３−６）シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。Ｒ８に対して用いられる（Ｃ３−６）シクロアルキルの例は、シクロプロピルである。
【００４５】
例えば置換基（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ２１−（Ｘ２１は−Ｏ−である。）において用いられる「（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｏ−」という用語は、−Ｏ−リンカーを介して結合した、先に定義した（Ｃ３−６）シクロアルキルを意味する。Ｒ２の置換基に対して用いられる（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｏ−の例は、シクロプロピル−オキシ及びシクロブチル−オキシである。
【００４６】
「１個の環酸素原子を任意に有するシクロアルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、先に定義したシクロアルキル基を意味する。加えて、前記シクロアルキルの１個の環炭素原子は酸素原子により置き換えられていてもよい。そのような基の例は、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル等のシクロアルキル基；並びに、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル等の酸素含有基である。Ｒ２の置換基に対して用いられる、「（Ｃ３−６）シクロアルキルが１個の環酸素原子を任意に有する」（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ２１−基の例は、シクロプロピル、シクロプロピル−オキシ、シクロブチル−オキシ、オキセタン−３−イル−オキシ、シクロプロピル−メトキシ、テトラヒドロピラン−４−イル−オキシ、特にオキセタン−３−イル−オキシである。環Ｃに対して用いられるそのような基の例は、オキセタン−３−イルであり；特に、オキセタン−３−イル、３−メチル−オキセタン−３−イル、３−トリフルオロメチル−オキセタン−３−イルである。
【００４７】
「ヘテロシクリル」という用語は、明示的により狭く定義されない限り、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、窒素、硫黄及び酸素から独立に選択される１から３個の（特に１個の）環ヘテロ原子を有する、飽和単環式炭化水素環を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）ヘテロシクリル」という用語は、ｘ〜ｙ個の環原子を含むそのようなヘテロシクリル基を意味する。ヘテロシクリル基は、未置換であるか、又は明示的に定義するように置換され；遊離原子価を有する環窒素原子が存在する場合には、そのようなヘテロ環のさらなる（任意の）置換基に加えて、そのような環窒素原子は明示的に定義するよう
に置換されてもよい。存在する場合には、オキソ置換基は、特に環窒素に対してアルファ位において環炭素原子に結合し（すなわち、当該窒素と一緒にアミド基、又は、さらに環酸素が隣接する場合にはカーバメート基、又は、さらに２つ目の環窒素が隣接する場合には尿素基を形成する。）；又は、２個のオキソ置換基は環硫黄環原子の置換基である（すなわち、−ＳＯ２−基を形成する。）。基、環Ｂに対して用いられるヘテロシクリル基は、分子の残りの部分に（すなわちＸＢに）環炭素原子において結合し、１個の置換された環窒素原子ＮＲＢ（ＲＢは明示的に定義される。）を有し、ＲＢに加えて、明示的に定義するように任意で置換される。基、環Ｂに対して用いられるヘテロシクリル基の例は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びモルホリニルであり；特に、オキセタン−３−イル、アゼチジン−２−イル、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル及びピペリジン−４−イルである。
【００４８】
基ＲＮ１ＲＮ２Ｎ−（ＲＮ１及びＲＮ２は、窒素原子と一緒に、Ｏ及びＮから選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を任意で有する４〜６員の飽和環を形成する。）の例は、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル及びモルホリン−４−イルであり；特に、３−メトキシ−アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル及びモルホリン−４−イルである。
【００４９】
「Ｒ１が結合する環窒素原子を有する４〜７員の単環式飽和炭素環」を表す環Ａの例は、アゼチジン−１，３−ジイル、ピロリジン−１，３−ジイル、ピペリジン−１，４−ジイル、ピペリジン−１，３−イル及びアゼパン−１，４−ジイル；並びに、置換された基、３−メチル−ピロリジン−１，３−ジイル及び４−メチル−ピペリジン−１，４−ジイルである。
【００５０】
Ｒ１に対して用いられる置換基フェニルは、独立に、１、２又は３個の置換基により置換され、特に１又は２個の置換基により置換され、とりわけ１又は２個の置換基であって、少なくとも１個の置換基は分子の残りの部分の結合点に対してオルト位に結合する、１又は２個の置換基により置換される。例は、２−メトキシ−フェニル等の１個の置換基により置換されたフェニル基；並びに、２−クロロ−６−メチル−フェニル、２−フルオロ−６−メチル−フェニル、２，６−ジメチル−フェニル、２−メトキシ−６−メチル−フェニル、２−フルオロ−６−シアノ−フェニル、２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−６−トリフルオロメトキシ−フェニル及び加えて、２，６−ジフルオロフェニル、２−クロロ−６−フルオロ−フェニル、２−ブロモ−６−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−６−エチル−フェニル、２−フルオロ−６−ジフルオロメチル−フェニル及び２−フルオロ−６−シクロプロピル−フェニル等の２個の置換基により置換されたフェニル基である。
【００５１】
Ｒ２に対して用いられる置換基フェニルは、１、２又は３個の置換基により置換され、特に１又は２個の置換基により置換され、とりわけ１又は２個の置換基であって、少なくとも１個の置換基は分子の残りの部分の結合点に対してオルト位に結合する、１又は２個の置換基により置換される。例は、２−クロロ−フェニル、２−シクロプロピル−フェニル、２−イソプロピル−フェニル、２−エトキシ−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、２−イソプロポキシ−フェニル、２−シクロプロポキシ−フェニル、２−（オキセタン−３−イルオキシ）−フェニル、２−シクロプロピルメトキシ−フェニル、２−トリフルオロメトキシ−フェニル等の１個の置換基により置換されたフェニル基；２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル及び２−ブロモ−６−トリフルオロメチル−フェニル等の２個の置換基により置換されたフェニル基；並びに２，４−ジフルオロ−６−イソプロポキシ−フェニル等の３個の置換基により置換されたフェニル基である。
【００５２】
「ヘテロアリール」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、それぞれが酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される、１個から最大で３個までのヘテロ原子を含む、５又は６員の単環式芳香環を意味する。そのようなヘテロアリール基の例は、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル等の５員のヘテロアリール；並びにピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びピラジニル等の６員のヘテロアリールである。上記のヘテロアリール基は、未置換であるか、又は、明示的に定義するように置換される。５又は６員のヘテロアリールが、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位で置換されている場合には、そのような置換基は分子の残りの部分の結合点に対して直近で結合し、すなわち、相対的１，２−配置にあるものとする。置換基Ｒ１に対して用いられるヘテロアリールの例は、特に１若しくは２個の窒素原子を有する６員のヘテロアリール、又は、１若しくは２個の環窒素原子及び任意で窒素、酸素若しくは硫黄から選択される１個のさらなるヘテロ原子を有する５員のヘテロアリールであり；特に、４−クロロ−２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、２，５−ジメチル−４−シアノ−ピラゾール−３−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、３−メトキシ−ピリジン−２−イル、２−メトキシ−４−メチル−ピリジン−３−イル、２−フルオロ−４−メチル−ピリジン−３−イル、２−メチル−４−フルオロ−ピリジン−３−イル、２−シアノ−４−メチル−ピリジン−３−イル、２，４−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、４−メトキシ−６−メチル−ピリミジン−５−イル、４，６−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル、加えて２−メトキシ−４−クロロ−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−４−ジフルオロメチル−ピリジン−３−イル及び２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルである。置換基Ｒ２に対して用いられるヘテロアリールの例は、特に１若しくは２個の窒素原子を有する６員のヘテロアリール；又は、１若しくは２個の環窒素原子及び窒素、酸素若しくは硫黄から独立に選択される１個のさらなるヘテロ原子を有する５員のヘテロアリールであり；特に、４−イソプロピル−ピリミジン−５−イル、３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル、３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−メチル−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−重水素化−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−クロロ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−メチルアミノ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−ジメチルアミノ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル及び４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イルである。置換基、環Ｄに対して用いられるヘテロアリールの例は、特に、１若しくは２個の窒素原子及び任意で窒素、酸素若しくは硫黄から独立に選択される１個のさらなるヘテロ原子を有する５員のヘテロアリールであり；特に、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等；とりわけ、５−メチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル、５−イソプロピル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル及び５−トリフルオロメチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イルである。
【００５３】
本発明のさらなる態様を以下に記述する：
２）  第２の態様は、環Ａがフラグメント
【００５４】
【化４】
2021510373.tif 000006
（当該環Ａは、アゼチジン−１，３−ジイル、ピロリジン−１，３−ジイル、ピペリジン−１，４−ジイル、ピペリジン−１，３−イル及びアゼパン−１，４−ジイルから選択され（特に、環Ａは、ピロリジン−１，３−ジイル、ピペリジン−１，４−ジイル又はアゼパン−１，４−ジイルであり；とりわけピペリジン−１，４−ジイルである。）；当該環Ａは環窒素原子上で（すなわち、それぞれの１位において）Ｒ１により置換され、かつ、分子の残りの部分に結合する環炭素原子上で（すなわち、アゼチジン−１，３−ジイル、ピロリジン−１，３−ジイル及びピペリジン−１，３−イルの３位において、又は、ピペリジン−１，４−ジイル及びアゼパン−１，４−ジイルの４位において）ＲＡにより任意に置換され、ＲＡは（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）である。）を表す、態様１）に従う化合物に関する。
【００５５】
副態様において、環Ａ（特に、環Ａはピペリジン−１，４−ジイルである。）はＲ１により置換され、さらなる置換基を有さない（すなわち、上記フラグメント中のＲＡは存在せず、各環炭素原子の遊離原子価は水素で飽和される。）］。
【００５６】
３）  別の態様は、環ＡがＲ１により置換され、かつ、さらなる置換基を担持しない［すなわち、環Ａがフラグメント：
【００５７】
【化５】
2021510373.tif 000007
を表す］、態様１）又は２）に従う化合物に関する。
【００５８】
４）  別の態様は、ＹがＮＲ５を表し；Ｘ及びＺの一方がＮを表し、Ｘ及びＺの他方がＮ又はＣＨを表す、態様１）〜３）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００５９】
特に、本態様は、
−  ＹがＮＲ５を表し；ＸがＮを表し、かつ、ＺがＣＨを表すか；
−  ＹがＮＲ５を表し；ＸがＣＨを表し、かつ、ＺがＮを表すか；又は、
−  ＹがＮＲ５を表し；ＸがＮを表し、かつ、ＺがＮを表す；
環基を包含する。
【００６０】
５）  別の態様は、
−  ＹがＮＲ５を表し；ＸがＮを表し、かつ、ＺがＣＨを表す、態様１）〜３）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００６１】
６）  別の態様は、
−  ＹがＣＲ６を表し；Ｘ及びＺの一方が、ＮＲ７、Ｏ又はＳを表し、Ｘ及びＺの他方がＮを表す、態様１）〜３）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００６２】
特に、本態様は、
−  ＹがＣＲ６を表し；ＸがＯを表し、かつ、ＺがＮを表すか；
−  ＹがＣＲ６を表し；ＸがＳを表し、かつ、ＺがＮを表すか；又は、
−  ＹがＣＲ６を表し；ＸがＮＲ７を表し、かつ、ＺがＮを表すか；又は、
−  ＹがＣＲ６を表し；ＸがＮを表し、かつ、ＺがＮＲ７を表す；
環基を包含する。
【００６３】
７）  別の態様は、
−  ＹがＣＨを表し；ＸがＮＲ７を表し、かつ、ＺがＮを表すか；
−  ＹがＣＨを表し；ＸがＮを表し、かつ、ＺがＮＲ７を表すか；
−  ＹがＮを表し；ＸがＮＲ８を表し、かつ、ＺがＣＨを表すか；
−  ＹがＮを表し；ＸがＣＨを表し、かつ、ＺがＮＲ８を表すか；
−  ＹがＮを表し；ＸがＮＲ８を表し、かつ、ＺがＮを表すか；又は、
−  ＹがＮを表し；ＸがＮを表し、かつ、ＺがＮＲ８を表す；
態様１）〜３）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００６４】
８）  別の態様は、
−  ＹがＣＨを表し；ＸがＮを表し、かつ、ＺがＮＲ７を表すか；
−  ＹがＮを表し；ＸがＣＨを表し、かつ、ＺがＮＲ８を表すか；又は、
−  ＹがＮを表し；ＸがＮを表し、かつ、ＺがＮＲ８を表す；
態様１）〜３）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００６５】
９）  別の態様は、Ｒ１が、
−  フェニルであって、１、２又は３個の置換基により置換され（特に１又は２個の置換基により置換され、とりわけ、１又は２個の置換基により置換され、少なくとも１個の置換基が、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において結合し）、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、イソプロピル）；（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）；（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特に、トリフルオロメチル又はジフルオロメチル）；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）；ハロゲン（特にフルオロ又はクロロ）；シアノ；及び（Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）；から独立に選択される、フェニル；
−  １又は２個の環窒素原子、及び、任意で、窒素、酸素又は硫黄から選択される１個のさらなるヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール（特に、ピラゾリル；とりわけ２Ｈ−ピラゾール−３−イル）であって、１、２又は３個の置換基により置換され（特に、２又は３個の置換基により置換され）、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；ハロゲン（特にクロロ）；シアノ；及び（Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）；から独立に選択される、５員のヘテロアリール（特に、ピラゾリル；とりわけ２Ｈ−ピラゾール−３−イル）；又は、
−  １又は２個の窒素原子を有する６員のヘテロアリール（特に、ピリジニル、ピリミジニル；とりわけ、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリミジン−５−イル）であって、１又は２個の置換基により置換され（特に、少なくとも１個の置換基が、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において結合し；とりわけ、そのような６員のヘテロアリールが、両オルト位において２個の置換基により置換され）、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、イソプロピル）；（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）；ハロゲン（特にフルオロ）；シアノ；（Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）及び、加えて、（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特に、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル）から独立に選択される、６員のヘテロアリール（特に、ピリジニル、
ピリミジニル；とりわけ、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリミジン−５−イル）；
を表す、態様１）〜８）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００６６】
１０）  別の態様は、Ｒ１が、
−  フェニルであって、１、２又は３個の置換基により置換され（特に、１又は２個の置換基により置換され、とりわけ、１又は２個の置換基により置換され、少なくとも１個の置換基が、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において結合し）、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、イソプロピル）；（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）；（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特に、トリフルオロメチル又はジフルオロメチル）；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）；ハロゲン（特に、フルオロ又はクロロ）；シアノ；及び（Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）；から独立に選択される、フェニル；
−  ピラゾリル（特に２Ｈ−ピラゾール−３−イル）であって、１、２又は３個の置換基により置換され（特に、３個の置換基により置換され）、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；ハロゲン（特にクロロ）；シアノ；及び（Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）；から独立に選択される、ピラゾリル（特に２Ｈ−ピラゾール−３−イル）；又は、
−  ピリジニル、特にピリジン−２−イル及びピリジン−３−イル（とりわけピリジン−３−イル）であって、１又は２個の置換基により置換され（特に、少なくとも１個の置換基が、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において結合し；とりわけ、そのようなピリジニルが、両オルト位において２個の置換基により置換され）、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、イソプロピル）；（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）；ハロゲン（特にフルオロ）；シアノ；（Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）；及び、加えて、（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特に、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル）；から独立に選択される、ピリジニル、特にピリジン−２−イル及びピリジン−３−イル（とりわけピリジン−３−イル）；
−  ピリミジニル、特にピリミジン−５−イルであって、１又は２個の置換基により置換され（特に、少なくとも１個の置換基が、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において結合し；とりわけ、そのようなピリミジニルが、両オルト位において２個の置換基により置換され）、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、イソプロピル）；及び（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）から独立に選択される、ピリミジニル、特にピリミジン−５−イル；
を表す、態様１）〜８）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００６７】
１１）  別の態様は、Ｒ１が、
−  フェニルであって、１、２又は３個の置換基により置換され（特に１又は２個の置換基により置換され、とりわけ１又は２個の置換基により置換され、少なくとも１個の置換基が、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において結合し）、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、イソプロピル）；（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）；（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特に、トリフルオロメチル又はジフルオロメチル）；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）；ハロゲン（特に、フルオロ及びクロロ）；及びシアノから独立に選択される、フェニル；
−  ピラゾリル（特に２Ｈ−ピラゾール−３−イル）であって、１、２又は３個の置換基により置換され（特に３個の置換基により置換され）、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；及びハロゲン（特にクロロ）；から独立に選択される、ピラゾリル（特に２Ｈ−ピラゾール−３−イル）；
−  ピリジニル、特にピリジン−２−イル及びピリジン−３−イル（とりわけピリジン−３−イル）であって、１又は２個の置換基により置換され（特に、少なくとも１個の置換基が、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において結合し；とりわけ、そのよう
なピリジニルが、両オルト位において２個の置換基により置換され）、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、イソプロピル）；（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）；ハロゲン（特にフルオロ）；及び、加えて、（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特に、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル）から独立に選択される、ピリジニル、特にピリジン−２−イル及びピリジン−３−イル（とりわけピリジン−３−イル）；
を表す、態様１）〜８）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００６８】
１２）  別の態様は、Ｒ１が、
−  フェニルであって、１、２又は３個の置換基により置換され（特に１又は２個の置換基により置換され、とりわけ１又は２個の置換基により置換され、少なくとも１個の置換基が、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において結合し）、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）；（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特に、トリフルオロメチル又はジフルオロメチル）；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）；ハロゲン（特に、フルオロ及びクロロ）；シアノ；及び、加えて、シクロプロピル；から独立に選択される、フェニル；−ピリジニル（特に、ピリジン−２−イル又はピリジン−３−イル；とりわけピリジン−３−イル）であって、１又は２個の置換基により置換され（特に、少なくとも１個の置換基が、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において結合し；とりわけ、そのようなピリジニルが、両オルト位において２個の置換基により置換され）、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）；ハロゲン（特にフルオロ）；及び、加えて、（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特に、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル）及びシクロプロピルから独立に選択される、ピリジニル（特に、ピリジン−２−イル又はピリジン−３−イル；とりわけピリジン−３−イル）；
を表す、態様１）〜８）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００６９】
１３）  別の態様は、Ｒ１が、
−  フェニルであって、１又は２個の置換基により置換され、少なくとも１個の置換基が、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において結合し（特に、両オルト位において２個の置換基により置換され）、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、イソプロピル）；（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）；ハロゲン（特に、フルオロ又はクロロ）；シアノ；及び、加えて、（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特に、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル）及びシクロプロピルから独立に選択される、フェニル；又は、
−  ピリジニルであって、２個の置換基により置換され、少なくとも１個の置換基が、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において結合し（特に、両オルト位において２個の置換基により置換され）、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、イソプロピル）；（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）；ハロゲン（特にフルオロ）；及び、加えて、（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特に、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル）から独立に選択される、ピリジニル；
を表す、態様１）〜８）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００７０】
１４）  別の態様は、Ｒ１が、フェニルであって、１又は２個の置換基により置換され；少なくとも１個の置換基が、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において結合し；
−  当該オルト置換基が、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）；ハロゲン（特にフルオロ）；又は（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にジフルオロメチル）であり；［特に、そのような置換基が、メチル、メトキシ、フルオロ又はジフルオロメチルであり；とりわけ、メチル、フルオロ又はジフルオロメチルであり］；
−  かつ、存在する場合には、残りの置換基が、独立に、メチル；メトキシ；ハロゲン；
又はシアノ；である［特に、そのような残りの置換基が、メチル、メトキシ又はフルオロであり；とりわけ、メチル又はフルオロであり］；
特に、そのような残りの置換基が、分子の残りの部分の結合点に対して、他方のオルト位において結合する；
フェニルを表す、態様１）〜８）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００７１】
１５）  別の態様は、Ｒ１が、２−クロロ−６−メチル−フェニル、２−フルオロ−６−メチル−フェニル、２，６−ジメチル−フェニル、２−メトキシ−６−メチル−フェニル、２−フルオロ−６−シアノ−フェニル、２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−６−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−クロロ−２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、２，５−ジメチル−４−シアノ−ピラゾール−３−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、３−メトキシ−ピリジン−２−イル、２−メトキシ−４−メチル−ピリジン−３−イル、２−フルオロ−４−メチル−ピリジン−３−イル、２−メチル−４−フルオロ−、２−シアノ−４−メチル−ピリジン−３−イル、２，４−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、４−メトキシ−６−メチル−ピリミジン−５−イル又は４，６−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル、及び、加えて、２，６−ジフルオロフェニル、２−クロロ−６−フルオロ−フェニル、２−ブロモ−６−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−６−ジフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−６−シクロプロピル−フェニル、２−メトキシ−４−クロロ−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−４−ジフルオロメチル−ピリジン−３−イル又は２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルである［特に、Ｒ１が、２−クロロ−６−メチル−フェニル、２−フルオロ−６−メチル−フェニル、２，６−ジメチル−フェニル、２−メトキシ−６−メチル−フェニル、２−フルオロ−６−シアノ−フェニル、２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−６−トリフルオロメトキシ−フェニル、２−メトキシ−４−メチル−ピリジン−３−イル若しくは２−シアノ−４−メチル−ピリジン−３−イルであり；又は、Ｒ１が、２，６−ジフルオロフェニル、２−クロロ−６−フルオロ−フェニル、２−ブロモ−６−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−６−ジフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−６−シクロプロピル−フェニル、２−メトキシ−４−クロロ−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−４−ジフルオロメチル−ピリジン−３−イル若しくは２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルである］；
態様１）〜８）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００７２】
１６）  別の態様は、
Ｒ２が、フェニル，５員のヘテロアリール（特に、１又は２個の環窒素原子及び窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される１個のさらなるヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール；とりわけチアゾリル）；又は、６員のヘテロアリール（特に、１又は２個の窒素原子を有する６員のヘテロアリール；とりわけ、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル）；を表し、当該フェニル、５員のヘテロアリール又は６員のヘテロアリールは、独立に、１又は２又は３個の置換基により置換により置換され（特に、１又は２個の置換基により置換され、とりわけ、１又は２個の置換基により置換され、少なくとも１個の置換基が分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において結合し）、当該置換基は、
−  （Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、イソプロピル）；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ（特に、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）；
−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；
−  （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）；
−  ハロゲン（特に、ブロモ、クロロ、フルオロ）；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ２１−（Ｘ２１は、直接結合、−Ｏ−又は−（Ｃ１−３）アルキレン−Ｏ−を表し、上記（Ｃ３−６）シクロアルキルは１個の任意の環酸素原子を有する。）；［特に、そのような基（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ２１−は、シ
クロプロピル、シクロプロピル−オキシ、オキセタン−３−イル−オキシ、シクロプロピル−メトキシである。］；及び、
−  Ｒ２１ａＲ２１ｂＮ−（Ｒ２１ａ及びＲ２１ｂは、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す。）；［特に、そのような基Ｒ２１ａＲ２１ｂＮ−は、ジメチルアミノ、メチルアミノである。］；
から独立に選択され；
好ましくは、オルト位における当該置換基は、存在する場合には、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ又は（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ２１−であり（特に、そのようなオルト置換基はトリフルオロメチルであり）；他の置換基は、存在する場合には、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン及びＲ２１ａＲ２１ｂＮ−から独立に選択される；態様１）〜１５）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００７３】
１７）  別の態様は、Ｒ２が、
−  フェニルであって；当該フェニルが、１又は２又は３個の置換基により置換され（特に、１又は２個の置換基により置換され、とりわけ１又は２個の置換基により置換され、少なくとも１個の置換基が分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において結合し）、当該置換基が、
−−  （Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、イソプロピル）；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ（特に、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）；
−−  ハロゲン（特に、ブロモ、クロロ、フルオロ）；及び、
−−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ２１−（Ｘ２１は、直接結合、−Ｏ−又は−（Ｃ１−３）アルキレン−Ｏ−を表し、上記（Ｃ３−６）シクロアルキルは１個の任意の環酸素原子を有する。）；［特に、そのような基（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ２１−は、シクロプロピル、シクロプロピル−オキシ、オキセタン−３−イル−オキシ、シクロプロピル−メトキシである。］；
から独立に選択され；
好ましくは、オルト位における当該置換基は、存在する場合には、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ又は（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ２１−であり（特に、そのようなオルト置換基はトリフルオロメチルであり）；他の置換基は、存在する場合には、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲンから独立に選択される、フェニル；又は、
−  １又は２個の環窒素原子及び窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される１個のさらなるヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール（特にチアゾリル；とりわけチアゾール−５−イル）であって；当該５員のヘテロアリールが１又は２個の置換基により置換され（特に２個の置換基により置換され）、当該置換基が、
−−  （Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、イソプロピル）；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；及び
−−  （Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）；
から独立に選択される、５員のヘテロアリール；又は、
−  １又は２個の窒素原子を有する６員のヘテロアリール（特に、ピリジニル、ピリミジニル又はピラジニル；とりわけ、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリミド−５−イル又はピラジン−２−イル）であって；当該６員のヘテロアリールが、独立に、１又は２個の置換基により置換され（特に、１又は２個の置換基により置換され、とりわけ１又は２個の置換基により置換され、少なくとも１個の置換基が分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において結合し）、当該置換基が、
−−  （Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、イソプロピル）；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ（特に、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；
−−  ハロゲン（特に、クロロ、フルオロ）；及び
−−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ２１−（Ｘ２１は、直接結合、−Ｏ−又は−（Ｃ１−３）アルキレン−Ｏ−を表し、上記（Ｃ３−６）シクロアルキルは１個の任意の環酸素原子を有する。）；［特に、そのような基（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ２１−は、シクロプロポキシ、オキセタン−３−イル−オキシ、シクロプロピル−メトキシである。］；
−−  Ｒ２１ａＲ２１ｂＮ−（Ｒ２１ａ及びＲ２１ｂは、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す。）；［特に、そのような基Ｒ２１ａＲ２１ｂＮ−は、ジメチルアミノ、メチルアミノである。］；
から独立に選択され；
好ましくは、オルト位における当該置換基は、存在する場合には、（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）であり、他の置換基は、存在する場合には、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン及びＲ２１ａＲ２１ｂＮ−から独立に選択される、６員のヘテロアリール；
を表す；態様１）〜１５）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００７４】
１８）  別の態様は、Ｒ２が、
−  フェニルであって；当該フェニルが１又は２個の置換基により置換され（特に、１個の置換基により置換され、とりわけ分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において１個の置換基により置換され）、当該置換基が、
−−  （Ｃ１−４）アルキル（特にイソプロピル）；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ（特に、エトキシ、イソプロポキシ）；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）；
−−  ハロゲン（特に、クロロ、フルオロ）；及び
−−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ２１−（Ｘ２１は、直接結合、−Ｏ−又は−（Ｃ１−３）アルキレン−Ｏ−を表し、上記（Ｃ３−６）シクロアルキルは１個の任意の環酸素原子を有する。）；［特に、そのような基（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ２１−は、シクロプロポキシ、オキセタン−３−イル−オキシ、シクロプロピル−メトキシである。］；
から独立に選択され；
好ましくは、オルト位における当該置換基は、存在する場合には、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ又は（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ２１−である（特に、そのようなオルト置換基はトリフルオロメチルである）、フェニル；又は、
−  １又は２個の窒素原子を有する６員のヘテロアリール（特にピリジニル；とりわけピリジン−２−イル）であって；当該６員のヘテロアリールが、独立に、１又は２個の置換基により置換され（特に１又は２個の置換基により置換され、とりわけ１又は２個の置換基により置換され、少なくとも１個の置換基が分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において結合し）、当該置換基が、
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；
−−  ハロゲン（特に、クロロ、フルオロ）；及び
−−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ２１−（Ｘ２１は、直接結合、−Ｏ−又は−（Ｃ１−３）アルキレン−Ｏ−を表し、上記（Ｃ３−６）シクロアルキルは１個の任意の環酸素原子を有する。）；［特に、そのような基（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ２１−は、シクロプロポキシ、オキセタン−３−イル−オキシ、シクロプロピル−メトキシである。］；
から独立に選択され；
好ましくは、オルト位における当該置換基は、存在する場合には、（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）であり；他方の置換基は、存在する場合には、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲンから選択される、６員のヘテロアリール；
を表す；態様１）〜１５）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００７５】
１９）  別の態様は、Ｒ２が、２−クロロ−フェニル、２−シクロプロピル−フェニル、２−イソプロピル−フェニル、２−エトキシ−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、２−イソプロポキシ−フェニル、２−シクロプロポキシ−フェニル、２−（オキセタン−３−イルオキシ）−フェニル、２−シクロプロピルメトキシ−フェニル、２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル、２−ブロモ−６−トリフルオロメチル−フェニル、２−トリフルオロメトキシ−フェニル、２，４−ジフルオロ−６−イソプロポキシ−フェニル、４−イソプロピル−ピリミド−５−イル、３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル、３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−メチル−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−クロロ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−メチルアミノ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−ジメチルアミノ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル又は２−メチル−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イルである［特に、２−クロロ−フェニル、２−シクロプロピル−フェニル、２−イソプロピル−フェニル、２−エトキシ−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、２−イソプロポキシ−フェニル、２−シクロプロポキシ−フェニル、２−（オキセタン−３−イルオキシ）−フェニル、２−シクロプロピルメトキシ−フェニル、２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル、２−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−クロロ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル又は６−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルであり；とりわけ、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−クロロ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルである］；態様１）〜１５）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００７６】
２０）  別の態様は、Ｒ３が水素又はメチル（特に水素）を表す；態様１）〜１９）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００７７】
２１）  別の態様は、Ｒ４が水素又はメチル（特に水素）を表す；態様１）〜２０）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００７８】
２２）  別の態様は、Ｒ５が、
−  水素；
−  （Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；
−  １個の（Ｃ１−４）アルコキシ（特に、メトキシ、エトキシ）又はシアノにより置換された（Ｃ１−４）アルキル；
−  １個のヒドロキシ又はＲＮ１ＲＮ２Ｎ−により置換された（Ｃ２−４）アルキル；
（−−  ＲＮ１及びＲＮ２は、上記窒素原子とともに、Ｏ及びＮから選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を任意に有する４〜６員の飽和環を形成し；当該環は１個の（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ１−４）アルコキシにより任意に置換されるか；
−−  ＲＮ１及びＲＮ２は、水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−又は（Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルキレンから独立に選択されるか；
−−  ＲＮ１は（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−を表し；かつ、ＲＮ２は水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表すか；又は、
−−  ＲＮ１はフェニルスルホニル−を表し、当該フェニルは、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ又はニトロから独立に選択される１〜３個の置換基により任意に置換され；かつ、ＲＮ２は水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す。）；
−  （Ｃ３−４）アルキルであって、２個の置換基により置換され、当該置換基が、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ又はＲＮ１１ＲＮ１２Ｎ−（ＲＮ１１及びＲＮ１２は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルから独立に選択される。）から独立に選択される、（Ｃ３−４）アルキル；
−  （Ｃ２−４）フルオロアルキル；
−  （Ｃ２−５）アルキニル；
−（Ｃ２−５）アルケニル；
−  ＲＮ３ＲＮ４Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキレン−（ＲＮ３及びＲＮ４は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルである。）；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキレン−；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−４）アルキレン−であって、（Ｃ２−４）アルキレンが１個のＲＮ５ＲＮ６Ｎ−（ＲＮ５及びＲＮ６は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルである。）により置換された、（Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−４）アルキレン−；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−４）アルキレン−であって、（Ｃ２−４）アルキレンが１〜３個のハロゲンにより置換された、（Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−４）アルキレン−；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ２−４）アルキレン−であって、（Ｃ２−４）アルキレン−が１〜３個のハロゲンにより任意に置換された、（Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ２−４）アルキレン−；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−であって、上記シクロアルキルが、フルオロ、メチル、ニトロ又は（Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−から独立に選択される１又は２個の置換基により任意に置換された、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−；又は、
−  環Ｂ−ＸＢ−；（ＸＢは、直接結合又は（Ｃ１−４）アルキレン−（特にメチレン）であり；環Ｂは、Ｏ又はＮＲＢである１個の環ヘテロ原子を有する４〜６員の飽和ヘテロシクリルであり、当該環Ｂは環炭素原子においてＸＢに結合し；
当該環Ｂは、オキソ、ヒドロキシ、フルオロ、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）又は（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）から独立に選択される１又は２個の置換基により任意に置換され；
ＲＢは、独立に、
−−  水素；
−−  （Ｃ１−４）アルキル；
−−  （Ｃ２−４）フルオロアルキル；
−−  （Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−；
−−  （Ｃ１−４）アルキル−ＳＯ２−；
−−  ＲＮ７ＲＮ８Ｎ−ＳＯ２−（ＲＮ７及びＲＮ８は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルである。）；
−−  ＲＮ９ＲＮ１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＲＮ９及びＲＮ１０は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルである。）；
−−  環Ｃ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（環Ｃは、１個の環酸素原子を任意に有する（Ｃ３−６）シクロアルキルであり、環Ｃは１個のＲＣにより任意に置換され、ＲＣは、（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ１−４）フルオロアルキルである。）；又は、
−−  環Ｄ（環Ｄは、Ｏ、Ｎ又はＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール（特に、１又は２個の窒素原子及び任意で窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される１個のさらなるヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール）であり、環Ｄは、未置換であるか又は１個のＲＤにより置換され、ＲＤは、（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ１−４）フルオロアルキルである。）；
を表す。）；
を表す；態様１）〜２１）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００７９】
２３）  別の態様は、Ｒ５が、
−  水素；
−  （Ｃ１−４）アルキル；
−  １個の（Ｃ１−４）アルコキシ（特に、メトキシ、エトキシ）又はシアノにより置換された（Ｃ１−４）アルキル；
−  １個のヒドロキシ又はＲＮ１ＲＮ２Ｎ−により置換された（Ｃ２−４）アルキル
（−−  ＲＮ１及びＲＮ２は、上記窒素原子とともに、Ｏ及びＮから選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を任意に有する４〜６員の飽和環を形成し；当該環は１個の（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ１−４）アルコキシにより任意に置換されるか；
−−  ＲＮ１及びＲＮ２は、水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−又は（Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルキレンから独立に選択されるか；
−−  ＲＮ１は（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−を表し；かつ、ＲＮ２は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表すか；又は、
−−  ＲＮ１はフェニルスルホニル−を表し、上記フェニルは、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ又はニトロから独立に選択される１〜３個の置換基により任意に置換され；かつ、ＲＮ２は水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す。）；
−  （Ｃ３−４）アルキルであって、２個の置換基により置換され、当該置換基が、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ又はＲＮ１１ＲＮ１２Ｎ−（ＲＮ１１及びＲＮ１２は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルから独立に選択される。）から独立に選択される、（Ｃ３−４）アルキル；
−  （Ｃ２−４）フルオロアルキル；
−  （Ｃ２−５）アルケニル；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキレン−；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−であって、上記シクロアルキルが、フルオロ、メチル、ニトロ又は（Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−から独立に選択される１又は２個の置換基により任意に置換された、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−；
−  環Ｂ１−ＸＢ１−；（ＸＢ１は、直接結合又は（Ｃ１−４）アルキレン−（特にメチレン）であり；環Ｂ１は、Ｏである１個の環ヘテロ原子を有する４〜６員の飽和ヘテロシクリル（特にオキセタニル）であり、当該環Ｂ１は環炭素原子においてＸＢ１に結合し；当該環Ｂ１は、ヒドロキシ、フルオロ、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）又は（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）から選択される１個の置換基により任意に置換される。）；又は、
−  環Ｂ２−ＸＢ２−；（ＸＢ２は、直接結合又は（Ｃ１−４）アルキレン−（特にメチレン）であり；環Ｂ２は、ＮＲＢである１個の環ヘテロ原子を有する４〜６員の飽和ヘテロシクリル（特に、アゼチジニル又はピロリジニル）であり、当該環Ｂ２は環炭素原子においてＸＢ２に結合し；当該環Ｂ２は、１個のオキソ置換基により、又は、１若しくは２個のフルオロ置換基により任意に置換され；ＲＢは、独立に、
−−  水素；
−−  （Ｃ１−４）アルキル；
−−  （Ｃ２−４）フルオロアルキル；
−−  （Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−；
−−  （Ｃ１−４）アルキル−ＳＯ２−；
−−  ＲＮ７ＲＮ８Ｎ−ＳＯ２−（ＲＮ７及びＲＮ８は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルである。）；
−−  ＲＮ９ＲＮ１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＲＮ９及びＲＮ１０は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルである。）；
−−  環Ｃ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（環Ｃは、１個の環酸素原子を任意に有する（Ｃ３−６）シクロアルキルであり、環Ｃは１個のＲＣにより任意に置換され、ＲＣは（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ１−４）フルオロアルキルである。）；又は、
−−  環Ｄ（環Ｄは、Ｏ、Ｎ又はＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール（特に、１又は２個の窒素原子及び任意で窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される１個のさらなるヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール）であり、環Ｄは、未置換であるか又は１個のＲＤにより置換され、ＲＤは、（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ１−４）フルオロアルキルである。）；
を表す。）；
を表す、態様１）〜２１）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００８０】
２４）  別の態様は、Ｒ５が、
−  水素；
−  （Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；
−  １個の（Ｃ１−４）アルコキシ（特に、メトキシ、エトキシ）又はシアノにより置換された（Ｃ１−４）アルキル；
−  １個のヒドロキシにより置換された（Ｃ２−４）アルキル；
−  （Ｃ２−４）フルオロアルキル（特に２，２−ジフルオロ−プロピル）；
−  （Ｃ２−５）アルケニル；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキレン−；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−であって、上記シクロアルキルが、フルオロ及びメチルから独立に選択される１又は２個の置換基により任意に置換された、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−；［特に、そのような（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−はシクロプロピルである。］；−  環Ｂ１−ＸＢ１−；（ＸＢ１は、直接結合又はメチレンであり；環Ｂ１は、Ｏである１個の環ヘテロ原子を有する４〜６員の飽和ヘテロシクリル（特にオキセタニル）であり、当該環Ｂ１は環炭素原子においてＸＢ１に結合し；当該環Ｂ１は、ヒドロキシ、フルオロ又は（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）から選択される１個の置換基により任意に置換される。）；
−  環Ｂ２−ＸＢ２−；（ＸＢ２は、直接結合又はメチレンであり；環Ｂ２は、ＮＲＢである１個の環ヘテロ原子を有する４〜６員の飽和ヘテロシクリル（特に、アゼチジニル又はピロリジニル）であり、当該環Ｂは環炭素原子においてＸＢ２に結合し；当該環Ｂ２は、１個のオキソ置換基又は２個のフルオロ置換基により任意に置換され；
ＲＢは、独立に、
−−  水素；
−−  （Ｃ２−４）フルオロアルキル；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−；
−−  環Ｃ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（環Ｃは、１個の環酸素原子を任意に有する（Ｃ３−６）シクロアルキルであり、環Ｃは１個のメチルにより任意に置換される。）；又は、
−−  環Ｄ（環Ｄは、Ｏ、Ｎ又はＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール（特にオキサジアゾリル）であり、環Ｄは、未置換であるか又は１個のＲＤにより置換され、ＲＤは、（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ１−４）フルオロ
アルキルである。）；
を表す。）；
を表す、態様１）〜２１）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００８１】
［Ｒ５は、特に、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；（Ｃ２−４）フルオロアルキル（特に２，２−ジフルオロ−プロピル）；又は（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−であって、上記シクロアルキルが、フルオロ及びメチルから独立に選択される１又は２個の置換基により任意に置換された、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−［特にシクロプロピル］を表し；；そのような置換基Ｒ５の例は、特に、メチル、シクロプロピル及び２，２−ジフルオロ−プロピルである。］。
【００８２】
２５）  別の態様は、Ｒ５が、
−  （Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；
−  １個の（Ｃ１−４）アルコキシ（特に、メトキシ、エトキシ）又はシアノにより置換された（Ｃ１−４）アルキル；
−  １個のヒドロキシ又はＲＮ１ＲＮ２Ｎ−により置換された（Ｃ２−４）アルキル
（−−  ＲＮ１及びＲＮ２は、上記窒素原子とともに、Ｏ及びＮから選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を任意に有する４〜６員の飽和環を形成し；当該環は１個の（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ１−４）アルコキシにより任意に置換されるか；
−−  ＲＮ１及びＲＮ２は、水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−又は（Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルキレンから独立に選択されるか；
−−  ＲＮ１は（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−を表し；かつ、ＲＮ２は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表すか；又は、
−−  ＲＮ１はフェニルスルホニル−を表し、上記フェニルは、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ又はニトロから独立に選択される１〜３個の置換基により任意に置換され；かつ、ＲＮ２は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す。）；
−  （Ｃ３−４）アルキルであって、２個の置換基により置換され、当該置換基が、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ又はＲＮ１１ＲＮ１２Ｎ−（ＲＮ１１及びＲＮ１２は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルから独立に選択される。）から独立に選択される、（Ｃ３−４）アルキル；又は、
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−であって、上記シクロアルキルが、フルオロ及びメチルから独立に選択される１又は２個の置換基により任意に置換された、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−［特に、そのような（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−はシクロプロピルである。］；
を表す、態様１）〜２１）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００８３】
［そのような置換基の例は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シアノメチル、１−シアノエチル、２−シアノプロピル、１−シアノ−１−メチル−エチル、メトキシメチル、エトキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、２−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−エチル、２−ピロリジン−１−イル−エチル−、２−ピペリジン−１−イル−エチル−、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル−、２−モルフォリン−４−イル−エチル、２−アミノエチル、２−アミノ−プロピル、２−アミノ−１−メチル−エチル、２−メチルアミノ−エチル、３−アミノ−２−メチル−プロピル、２−アミノ−１，１−ジメチル−エチル、２−アミノ−２−メチル−プロピル、２−シクロプロピルアミノ−エチル、シクロプロピルメチルアミノ−エチル、２−（イソプロピル−メチル−アミノ）エチル、２−［（メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−エチル、ＣＨ３Ｃ
（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−、２−（４−クロロ−フェニル−スルホニルアミノ）−２−メチル−プロパ−１−イル、２−（２−ニトロ−フェニル−スルホニルアミノ）−２−メチル−プロパ−１−イル、２，３−ジヒドロキシ−プロピル、２−ジメチルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル、３−メトキシ−２−ヒドロキシ−プロピル、及び、加えて、シクロプロピルである。好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シアノメチル、１−シアノエチル、２−シアノプロピル、メトキシメチル、エトキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、２，３−ジヒドロキシ−プロピル、３−メトキシ−２−ヒドロキシ−プロピル、３−メトキシ−２−ヒドロキシ−プロピル、２−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−エチル、２−ピロリジン−１−イル−エチル−、２−ピペリジン−１−イル−エチル−、２−モルフォリン−４−イル−エチル、２−シクロプロピルメチルアミノ−エチル、２−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−エチル、２−（４−クロロ−フェニル−スルホニルアミノ）−２−メチル−プロパ−１−イル、及び、加えて、シクロプロピルである。］。
【００８４】
２６）  別の態様は、Ｒ５が、（Ｃ２−４）フルオロアルキル（特に、２，２−ジフルオロ−エチル、２，２−ジフルオロ−プロピル、２，２−ジフルオロ−１−メチル−エチル、２−フルオロプロピル、２−フルオロ−２−メチル−プロピル；とりわけ２，２−ジフルオロ−プロピル）を表す、態様１）〜２１）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００８５】
２７）  別の態様は、Ｒ５が（Ｃ２−５）アルキニル（特に１，１−ジメチル−プロパ−２−イニル）を表す、態様１）〜２１）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００８６】
２８）  別の態様は、Ｒ５が（Ｃ２−４）アルケニル（特に、イソプロペニル、２−メチル−プロペニル又は２−メチル−アリル）を表す、態様１）〜２１）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００８７】
２９）  別の態様は、Ｒ５が、ＲＮ３ＲＮ４Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−４）アルキレン−（ＲＮ３及びＲＮ４は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルである。）（特に、（ＣＨ３）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（イソブチル）（メチル）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−、（ＣＨ３）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−又はＨ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）２−）を表す、態様１）〜２１）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００８８】
３０）  別の態様は、Ｒ５が、（Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−４）アルキレン−；（Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−４）アルキレン−であって、上記（Ｃ２−４）アルキレンが１個のＲＮ５ＲＮ６Ｎ−（ＲＮ５及びＲＮ６は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す。）により置換された、（Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−４）アルキレン−（特に、（ＣＨ３）２ＣＨ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、Ｈ３ＣＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）２−、Ｈ３ＣＯ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−及びＣＨ３Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ［Ｎ（ＣＨ３）２］−ＣＨ２−）を表す；態様１）〜２１）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００８９】
３１）  別の態様は、Ｒ５が、（Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ２−４）アルキレン−であって、上記（Ｃ２−４）アルキレン−が１〜３個のハロゲン（特にフルオロ）により任意に置換された、（Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ２−４）アルキレン−を表す；態様１）〜２１）のいずれか１つに従う化合物に関する。［そのような置換基の例は、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−エチル及び２，
２，２−トリフルオロ−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−アミノ）−１−（メチル）−エタン−１−イルである。）。
【００９０】
３２）  別の態様は、Ｒ５が、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−であって、上記シクロアルキルが、フルオロ、（Ｃ１−４）アルキル、ニトロ又は（Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（特に、フルオロ、メチル）から独立に選択される１又は２個の置換基により任意に置換された、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−を表す；態様１）〜２１）のいずれか１つに従う化合物に関する。［（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−の例は、特に、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、１−フルオロ−シクロプロピル−メチル、１−メチル−シクロプロピル−メチル、２，２−ジフルオロ−シクロプロピルメチルであり；とりわけシクロプロピルである。］。
【００９１】
３３）  別の態様は、Ｒ５が、環Ｂ−ＸＢ−；（ＸＢは、直接結合又は（Ｃ１−４）アルキレン−（特にメチレン）であり；環Ｂは、Ｏ、Ｓ及びＮＲＢから独立に選択される１又は２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員の飽和ヘテロシクリルであり、当該環Ｂは環炭素原子においてＸＢに結合し（特に、オキセタン−３−イル、アゼチジン−２−イル、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル）；
当該環Ｂは、オキソ、ヒドロキシ、フルオロ、（Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、エチル）又は（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）から選択される１又は２個の置換基により任意に置換され；（環Ｂは、特に、オキセタン−３−イル、３−フルオロ−オキセタン−３−イル、３−メチル−オキセタン−３−イル、３−メトキシ−オキセタン−３−イル、３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル、アゼチジン−２−イル、アゼチジン−３−イル、２−オキソ−アゼチジン−３−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、２−オキソ−ピロリジン−３−イル、４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−イル、ピペリジン−４−イルである。）；
ＲＢは、独立に、
−  水素；
−  （Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル）；
−  （Ｃ２−４）フルオロアルキル（特に、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル）；
−  （Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（特に、メチルカルボニル−、イソプロピルカルボニル−）；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（特に、メトキシカルボニル−、エトキシカルボニル−、イソプロポキシカルボニル−、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；
−  （Ｃ１−４）アルキル−ＳＯ２−（特にメチルスルホニル）；
−  ＲＮ７ＲＮ８Ｎ−ＳＯ２−（ＲＮ７及びＲＮ８は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）である。）；
−  ＲＮ９ＲＮ１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＲＮ９及びＲＮ１０は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）である。）；
−  環Ｃ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（環Ｃは、１個の環酸素原子を任意に有する（Ｃ３−６）シクロアルキル（特にオキセタン−３−イル）であり、環Ｃは１個のＲＣにより任意に置換され、ＲＣは、（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ１−４）フルオロアルキル（特に、メチル又はトリフルオロメチル）である。）；又は、
−  環Ｄ（環Ｄは、Ｏ、Ｎ又はＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール（特に、［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）であり、環Ｄは、未置換であるか又は１個のＲＤにより置換され、ＲＤは、（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ１−４）フルオロアルキル（特に、メチル、イソプロピル又はトリフルオロメチ
ル）である。）；
を表す。）；
を表す；態様１）〜２１）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００９２】
［態様３３）に従うそのような基、環Ｂ−ＸＢ−の例は、３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル、３−フルオロ−オキセタン−３−イル、３−メチル−オキセタン−３−イル、２−オキソ−アゼチジン−３−イル、１−エチル−アゼチジン−３−イル、１−（２−フルオロ−エチル）−アゼチジン−３−イル、１−（２，２−ジフルオロ−エチル）アゼチジン−３−イル、１−イソプロピル−アゼチジン−３−イル、１−メチルカルボニル−アゼチジン−３−イル、１−メチルアミノカルボニル−アゼチジン−３−イル、１−イソブチル−アゼチジン−３−イル、１−メチルスルホニル−アゼチジン−３−イル、メトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル、１−ジメチルアミノカルボニル−アゼチジン−３−イル、１−１−エトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル、１−イソプロポキシカルボニル−アゼチジン−３−イル、１−イソブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル、１−イソプロピルカルボニル−アゼチジン−３−イル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル、１−ジメチルアミノスルホニル−アゼチジン−３−イル、１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−アゼチジン−３−イル、１−（５−イソプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−アゼチジン−３−イル、１−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−アゼチジン−３−イル、１−（オキセタン−３−イル−オキシカルボニル）−アゼチジン−３−イル、１−（３−メチル−オキセタン−３−オキシカルボニル）−アゼチジン−３−イル、１−（３−トリフルオロメチル−オキセタン−３−イル−オキシカルボニル）−アゼチジン−３−イル、アゼチジン−２−イル−メチル−、１−メチルカルボニル−アゼチジン−２−イルメチル、１−メトキシカルボニル−アゼチジン−２−イルメチル、１−エトキシカルボニル−アゼチジン−３−イルメチル、１−イソプロポキシカルボニル−アゼチジン−３−イルメチル−、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−２−イルメチル、１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル、１−メチルカルボニル−ピロリジン−３−イル、１−イソプロピル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン３−イル、ピロリジン−２−イル−メチル−、４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２イル−メチル−、１−メチルカルボニル−ピロリジン−２−イル−メチル−、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−２−イルメチル−及び１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４，４−ジ−フルオロ−ピロリジン−２−イル−メチル−である。好ましい例は、１−（２，２−ジフルオロ−エチル）アゼチジン−３−イル、４，４−ジフルオロ−アゼチジン−２−イル−メチル、１−メトキシカルボニル−アゼチジン−２−イルメチル、１−イソブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル、１−イソプロポキシカルボニル−アゼチジン−２−イル−メチル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−２−イルメチル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４，４−ジフルオロ−アゼチジン−２−イルメチル、１−イソプロポキシカルボニル−アゼチジン−３−イル、１−エトキシカルボニル−アゼチジン−２−イル−メチル、１−エトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル、２−オキソ−アゼチジン−３−イル、オキセタン−３−イル、３−メチル−オキセタン−３−イル−メチル、３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イルメチル、３−フルオロ−オキセタン−３−イル−メチル、３−トリフルオロメチル−オキセタン−３−イル−メチル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−３−イル、４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−イルメチル、１−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−アゼチジン−３−イル、１−（５−イソプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−アゼチジン−３−イル、１−（３−トリフルオロメチル−オキセタン−３−イル−オキシカルボニル）−アゼチジン−３−イル、１−（３−メチル−オキセタン−３−オキシカルボニル）−アゼチジン−３−イル及び１−（オキセタン−３−イル−オキシカルボニル）−アゼチジン−３−イルである
。］
３４）  別の態様は、Ｒ５が水素を表す、態様１）〜２１）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００９３】
３５）  別の態様は、Ｒ５が（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）を表す、態様１）〜２１）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００９４】
３６）  別の態様は、Ｒ６が、水素；（Ｃ１−４）アルキル；又は（Ｃ１−４）フルオロアルキルを表す（特に、Ｒ６が水素又はメチルを表す）、態様１）〜３５）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００９５】
３７）  別の態様は、Ｒ７が、水素、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）又は（ＣＨ３）３Ｓｉ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−を表す、態様１）〜３６）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００９６】
３８）  別の態様は、Ｒ８が、
−  水素；
−  （Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；
−  （Ｃ２−４）フルオロアルキル（特に、２−フルオロ−２−メチル−プロピル、２，２−ジフルオロ−プロピル）；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル又は（Ｃ３−６）シクロアルキル−メチル−であって、上記シクロアルキルが、未置換であるか又は１個のメチルにより置換された、（Ｃ３−６）シクロアルキル又は（Ｃ３−６）シクロアルキル−メチル−（特に、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、１−メチル−シクロプロピル−メチル−）；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−メチレン−（特にメトキシカルボニルメチル−）；又は、
−  ＣＨ３）３Ｓｉ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−；
を表す、態様１）〜３７）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００９７】
３９）  従って、本発明は、特に、態様１）に定義する式（Ｉ）の化合物、及びそのような化合物であって、それぞれの従属関係に従って態様２）〜３８）のいずれか１つの特徴によってさらに限定される化合物；その薬学的に許容される塩；及びそのような化合物の医薬としての使用、特に、Ｃ５ａレベルの上昇及び／又はＣ５ａＲの活性化に関連する病因が関与する疾患及び障害の予防又は治療において使用するための医薬としての使用に関する。
【００９８】
いかなる疑義をも避けるために、式（Ｉ）の化合物に関して特に下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：
１、２＋１、４＋１、４＋２＋１、５＋１、５＋２＋１、９＋１、９＋２＋１、９＋４＋１、９＋４＋２＋１、９＋５＋１、９＋５＋２＋１、１３＋１、１３＋２＋１、１３＋４＋１、１３＋４＋２＋１、１３＋５＋１、１３＋５＋２＋１、１４＋１、１４＋２＋１、１４＋４＋１、１４＋４＋２＋１、１４＋５＋１、１４＋５＋２＋１、１５＋１、１５＋２＋１、１５＋４＋１、１５＋４＋２＋１、１５＋５＋１、１５＋５＋２＋１、１６＋１、１６＋２＋１、１６＋４＋１、１６＋４＋２＋１、１６＋５＋１、１６＋５＋２＋１、１６＋９＋１、１６＋９＋２＋１、１６＋９＋４＋１、１６＋９＋４＋２＋１、１６＋９＋５＋１、１６＋９＋５＋２＋１、１６＋１３＋１、１６＋１３＋２＋１、１６＋１３＋４＋１、１６＋１３＋４＋２＋１、１６＋１３＋５＋１、１６＋１３＋５＋２＋１、１６＋１４＋１、１６＋１４＋２＋１、１６＋１４＋４＋１、１６＋１４＋４＋２＋１、１６＋１４＋５＋１、１６＋１４＋５＋２＋１、１６＋１５＋１、１６＋１５＋２＋１、１６＋１５＋４＋１、１６＋１５＋４＋２＋１、１６＋１５＋５＋１、１６＋１５＋５＋２
＋１、１８＋１、１８＋２＋１、１８＋４＋１、１８＋４＋２＋１、１８＋５＋１、１８＋５＋２＋１、１８＋９＋１、１８＋９＋２＋１、１８＋９＋４＋１、１８＋９＋４＋２＋１、１８＋９＋５＋１、１８＋９＋５＋２＋１、１８＋１３＋１、１８＋１３＋２＋１、１８＋１３＋４＋１、１８＋１３＋４＋２＋１、１８＋１３＋５＋１、１８＋１３＋５＋２＋１、１８＋１４＋１、１８＋１４＋２＋１、１８＋１４＋４＋１、１８＋１４＋４＋２＋１、１８＋１４＋５＋１、１８＋１４＋５＋２＋１、１８＋１５＋１、１８＋１５＋２＋１、１８＋１５＋４＋１、１８＋１５＋４＋２＋１、１８＋１５＋５＋１、１８＋１５＋５＋２＋１、１９＋１、１９＋２＋１、１９＋４＋１、１９＋４＋２＋１、１９＋５＋１、１９＋５＋２＋１、１９＋９＋１、１９＋９＋２＋１、１９＋９＋４＋１、１９＋９＋４＋２＋１、１９＋９＋５＋１、１９＋９＋５＋２＋１、１９＋１３＋１、１９＋１３＋２＋１、１９＋１３＋４＋１、１９＋１３＋４＋２＋１、１９＋１３＋５＋１、１９＋１３＋５＋２＋１、１９＋１４＋１、１９＋１４＋２＋１、１９＋１４＋４＋１、１９＋１４＋４＋２＋１、１９＋１４＋５＋１、１９＋１４＋５＋２＋１、１９＋１５＋１、１９＋１５＋２＋１、１９＋１５＋４＋１、１９＋１５＋４＋２＋１、１９＋１５＋５＋１、１９＋１５＋５＋２＋１、２３＋１、２３＋２＋１、２３＋４＋１、２３＋４＋２＋１、２３＋５＋１、２３＋５＋２＋１、２３＋９＋１、２３＋９＋２＋１、２３＋９＋４＋１、２３＋９＋４＋２＋１、２３＋９＋５＋１、２３＋９＋５＋２＋１、２３＋１３＋１、２３＋１３＋２＋１、２３＋１３＋４＋１、２３＋１３＋４＋２＋１、２３＋１３＋５＋１、２３＋１３＋５＋２＋１、２３＋１４＋１、２３＋１４＋２＋１、２３＋１４＋４＋１、２３＋１４＋４＋２＋１、２３＋１４＋５＋１、２３＋１４＋５＋２＋１、２３＋１５＋１、２３＋１５＋２＋１、２３＋１５＋４＋１、２３＋１５＋４＋２＋１、２３＋１５＋５＋１、２３＋１５＋５＋２＋１、２３＋１６＋１、２３＋１６＋２＋１、２３＋１６＋４＋１、２３＋１６＋４＋２＋１、２３＋１６＋５＋１、２３＋１６＋５＋２＋１、２３＋１６＋９＋１、２３＋１６＋９＋２＋１、２３＋１６＋９＋４＋１、２３＋１６＋９＋４＋２＋１、２３＋１６＋９＋５＋１、２３＋１６＋９＋５＋２＋１、２３＋１６＋１３＋１、２３＋１６＋１３＋２＋１、２３＋１６＋１３＋４＋１、２３＋１６＋１３＋４＋２＋１、２３＋１６＋１３＋５＋１、２３＋１６＋１３＋５＋２＋１、２３＋１６＋１４＋１、２３＋１６＋１４＋２＋１、２３＋１６＋１４＋４＋１、２３＋１６＋１４＋４＋２＋１、２３＋１６＋１４＋５＋１、２３＋１６＋１４＋５＋２＋１、２３＋１６＋１５＋１、２３＋１６＋１５＋２＋１、２３＋１６＋１５＋４＋１、２３＋１６＋１５＋４＋２＋１、２３＋１６＋１５＋５＋１、２３＋１６＋１５＋５＋２＋１、２３＋１８＋１、２３＋１８＋２＋１、２３＋１８＋４＋１、２３＋１８＋４＋２＋１、２３＋１８＋５＋１、２３＋１８＋５＋２＋１、２３＋１８＋９＋１、２３＋１８＋９＋２＋１、２３＋１８＋９＋４＋１、２３＋１８＋９＋４＋２＋１、２３＋１８＋９＋５＋１、２３＋１８＋９＋５＋２＋１、２３＋１８＋１３＋１、２３＋１８＋１３＋２＋１、２３＋１８＋１３＋４＋１、２３＋１８＋１３＋４＋２＋１、２３＋１８＋１３＋５＋１、２３＋１８＋１３＋５＋２＋１、２３＋１８＋１４＋１、２３＋１８＋１４＋２＋１、２３＋１８＋１４＋４＋１、２３＋１８＋１４＋４＋２＋１、２３＋１８＋１４＋５＋１、２３＋１８＋１４＋５＋２＋１、２３＋１８＋１５＋１、２３＋１８＋１５＋２＋１、２３＋１８＋１５＋４＋１、２３＋１８＋１５＋４＋２＋１、２３＋１８＋１５＋５＋１、２３＋１８＋１５＋５＋２＋１、２３＋１９＋１、２３＋１９＋２＋１、２３＋１９＋４＋１、２３＋１９＋４＋２＋１、２３＋１９＋５＋１、２３＋１９＋５＋２＋１、２３＋１９＋９＋１、２３＋１９＋９＋２＋１、２３＋１９＋９＋４＋１、２３＋１９＋９＋４＋２＋１、２３＋１９＋９＋５＋１、２３＋１９＋９＋５＋２＋１、２３＋１９＋１３＋１、２３＋１９＋１３＋２＋１、２３＋１９＋１３＋４＋１、２３＋１９＋１３＋４＋２＋１、２３＋１９＋１３＋５＋１、２３＋１９＋１３＋５＋２＋１、２３＋１９＋１４＋１、２３＋１９＋１４＋２＋１、２３＋１９＋１４＋４＋１、２３＋１９＋１４＋４＋２＋１、２３＋１９＋１４＋５＋１、２３＋１９＋１４＋５＋２＋１、２３＋１９＋１５＋１、２３＋１９＋１５＋２＋１、２３＋１９＋１５＋４＋１、２３＋１９＋１５＋４＋２＋１、２３＋１９＋１５＋５＋１、２３＋１９＋１５＋５＋２＋１、
２４＋１、２４＋２＋１、２４＋４＋１、２４＋４＋２＋１、２４＋５＋１、２４＋５＋２＋１、２４＋９＋１、２４＋９＋２＋１、２４＋９＋４＋１、２４＋９＋４＋２＋１、２４＋９＋５＋１、２４＋９＋５＋２＋１、２４＋１３＋１、２４＋１３＋２＋１、２４＋１３＋４＋１、２４＋１３＋４＋２＋１、２４＋１３＋５＋１、２４＋１３＋５＋２＋１、２４＋１４＋１、２４＋１４＋２＋１、２４＋１４＋４＋１、２４＋１４＋４＋２＋１、２４＋１４＋５＋１、２４＋１４＋５＋２＋１、２４＋１５＋１、２４＋１５＋２＋１、２４＋１５＋４＋１、２４＋１５＋４＋２＋１、２４＋１５＋５＋１、２４＋１５＋５＋２＋１、２４＋１６＋１、２４＋１６＋２＋１、２４＋１６＋４＋１、２４＋１６＋４＋２＋１、２４＋１６＋５＋１、２４＋１６＋５＋２＋１、２４＋１６＋９＋１、２４＋１６＋９＋２＋１、２４＋１６＋９＋４＋１、２４＋１６＋９＋４＋２＋１、２４＋１６＋９＋５＋１、２４＋１６＋９＋５＋２＋１、２４＋１６＋１３＋１、２４＋１６＋１３＋２＋１、２４＋１６＋１３＋４＋１、２４＋１６＋１３＋４＋２＋１、２４＋１６＋１３＋５＋１、２４＋１６＋１３＋５＋２＋１、２４＋１６＋１４＋１、２４＋１６＋１４＋２＋１、２４＋１６＋１４＋４＋１、２４＋１６＋１４＋４＋２＋１、２４＋１６＋１４＋５＋１、２４＋１６＋１４＋５＋２＋１、２４＋１６＋１５＋１、２４＋１６＋１５＋２＋１、２４＋１６＋１５＋４＋１、２４＋１６＋１５＋４＋２＋１、２４＋１６＋１５＋５＋１、２４＋１６＋１５＋５＋２＋１、２４＋１８＋１、２４＋１８＋２＋１、２４＋１８＋４＋１、２４＋１８＋４＋２＋１、２４＋１８＋５＋１、２４＋１８＋５＋２＋１、２４＋１８＋９＋１、２４＋１８＋９＋２＋１、２４＋１８＋９＋４＋１、２４＋１８＋９＋４＋２＋１、２４＋１８＋９＋５＋１、２４＋１８＋９＋５＋２＋１、２４＋１８＋１３＋１、２４＋１８＋１３＋２＋１、２４＋１８＋１３＋４＋１、２４＋１８＋１３＋４＋２＋１、２４＋１８＋１３＋５＋１、２４＋１８＋１３＋５＋２＋１、２４＋１８＋１４＋１、２４＋１８＋１４＋２＋１、２４＋１８＋１４＋４＋１、２４＋１８＋１４＋４＋２＋１、２４＋１８＋１４＋５＋１、２４＋１８＋１４＋５＋２＋１、２４＋１８＋１５＋１、２４＋１８＋１５＋２＋１、２４＋１８＋１５＋４＋１、２４＋１８＋１５＋４＋２＋１、２４＋１８＋１５＋５＋１、２４＋１８＋１５＋５＋２＋１、２４＋１９＋１、２４＋１９＋２＋１、２４＋１９＋４＋１、２４＋１９＋４＋２＋１、２４＋１９＋５＋１、２４＋１９＋５＋２＋１、２４＋１９＋９＋１、２４＋１９＋９＋２＋１、２４＋１９＋９＋４＋１、２４＋１９＋９＋４＋２＋１、２４＋１９＋９＋５＋１、２４＋１９＋９＋５＋２＋１、２４＋１９＋１３＋１、２４＋１９＋１３＋２＋１、２４＋１９＋１３＋４＋１、２４＋１９＋１３＋４＋２＋１、２４＋１９＋１３＋５＋１、２４＋１９＋１３＋５＋２＋１、２４＋１９＋１４＋１、２４＋１９＋１４＋２＋１、２４＋１９＋１４＋４＋１、２４＋１９＋１４＋４＋２＋１、２４＋１９＋１４＋５＋１、２４＋１９＋１４＋５＋２＋１、２４＋１９＋１５＋１、２４＋１９＋１５＋２＋１、２４＋１９＋１５＋４＋１、２４＋１９＋１５＋４＋２＋１、２４＋１９＋１５＋５＋１、２４＋１９＋１５＋５＋２＋１、
２６＋１、２６＋２＋１、２６＋４＋１、２６＋４＋２＋１、２６＋５＋１、２６＋５＋２＋１、２６＋９＋１、２６＋９＋２＋１、２６＋９＋４＋１、２６＋９＋４＋２＋１、２６＋９＋５＋１、２６＋９＋５＋２＋１、２６＋１３＋１、２６＋１３＋２＋１、２６＋１３＋４＋１、２６＋１３＋４＋２＋１、２６＋１３＋５＋１、２６＋１３＋５＋２＋１、２６＋１４＋１、２６＋１４＋２＋１、２６＋１４＋４＋１、２６＋１４＋４＋２＋１、２６＋１４＋５＋１、２６＋１４＋５＋２＋１、２６＋１５＋１、２６＋１５＋２＋１、２６＋１５＋４＋１、２６＋１５＋４＋２＋１、２６＋１５＋５＋１、２６＋１５＋５＋２＋１、２６＋１６＋１、２６＋１６＋２＋１、２６＋１６＋４＋１、２６＋１６＋４＋２＋１、２６＋１６＋５＋１、２６＋１６＋５＋２＋１、２６＋１６＋９＋１、２６＋１６＋９＋２＋１、２６＋１６＋９＋４＋１、２６＋１６＋９＋４＋２＋１、２６＋１６＋９＋５＋１、２６＋１６＋９＋５＋２＋１、２６＋１６＋１３＋１、２６＋１６＋１３＋２＋１、２６＋１６＋１３＋４＋１、２６＋１６＋１３＋４＋２＋１、２６＋１６＋１３＋５＋１、２６＋１６＋１３＋５＋２＋１、２６＋１６＋１４＋１、２６＋１６＋１４＋２＋１、２６＋１６＋１４＋４＋１、２６＋１６＋１４＋４＋２＋１、２６＋１６＋
１４＋５＋１、２６＋１６＋１４＋５＋２＋１、２６＋１６＋１５＋１、２６＋１６＋１５＋２＋１、２６＋１６＋１５＋４＋１、２６＋１６＋１５＋４＋２＋１、２６＋１６＋１５＋５＋１、２６＋１６＋１５＋５＋２＋１、２６＋１８＋１、２６＋１８＋２＋１、２６＋１８＋４＋１、２６＋１８＋４＋２＋１、２６＋１８＋５＋１、２６＋１８＋５＋２＋１、２６＋１８＋９＋１、２６＋１８＋９＋２＋１、２６＋１８＋９＋４＋１、２６＋１８＋９＋４＋２＋１、２６＋１８＋９＋５＋１、２６＋１８＋９＋５＋２＋１、２６＋１８＋１３＋１、２６＋１８＋１３＋２＋１、２６＋１８＋１３＋４＋１、２６＋１８＋１３＋４＋２＋１、２６＋１８＋１３＋５＋１、２６＋１８＋１３＋５＋２＋１、２６＋１８＋１４＋１、２６＋１８＋１４＋２＋１、２６＋１８＋１４＋４＋１、２６＋１８＋１４＋４＋２＋１、２６＋１８＋１４＋５＋１、２６＋１８＋１４＋５＋２＋１、２６＋１８＋１５＋１、２６＋１８＋１５＋２＋１、２６＋１８＋１５＋４＋１、２６＋１８＋１５＋４＋２＋１、２６＋１８＋１５＋５＋１、２６＋１８＋１５＋５＋２＋１、２６＋１９＋１、２６＋１９＋２＋１、２６＋１９＋４＋１、２６＋１９＋４＋２＋１、２６＋１９＋５＋１、２６＋１９＋５＋２＋１、２６＋１９＋９＋１、２６＋１９＋９＋２＋１、２６＋１９＋９＋４＋１、２６＋１９＋９＋４＋２＋１、２６＋１９＋９＋５＋１、２６＋１９＋９＋５＋２＋１、２６＋１９＋１３＋１、２６＋１９＋１３＋２＋１、２６＋１９＋１３＋４＋１、２６＋１９＋１３＋４＋２＋１、２６＋１９＋１３＋５＋１、２６＋１９＋１３＋５＋２＋１、２６＋１９＋１４＋１、２６＋１９＋１４＋２＋１、２６＋１９＋１４＋４＋１、２６＋１９＋１４＋４＋２＋１、２６＋１９＋１４＋５＋１、２６＋１９＋１４＋５＋２＋１、２６＋１９＋１５＋１、２６＋１９＋１５＋２＋１、２６＋１９＋１５＋４＋１、２６＋１９＋１５＋４＋２＋１、２６＋１９＋１５＋５＋１、２６＋１９＋１５＋５＋２＋１。
【００９９】
上記のリスト中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は他の態様からの従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「２６＋１８＋１４＋１」は、態様１）に従属する態様１４）に従属する態様１８）に従属する態様２６）を意味し、すなわち、態様「２６＋１８＋１４＋１」は、態様１４）、１８）及び２６）のすべての特徴によりさらに限定された態様１）に従う式（Ｉ）の化合物に相当する。
【０１００】
４０）  本発明の第２の側面は、式（ＩＩ）の化合物でもある、態様１）に従う式（Ｉ）の化合物に関する：
【０１０１】
【化６】
2021510373.tif 000008
（式中、
−  ＹはＮＲ５を表し；Ｘ及びＺは、独立に、Ｎ又はＣＨを表すか（特に、ＹはＮＲ５を表し；Ｘ及びＺの一方はＮを表し、Ｘ及びＺの他方はＮ又はＣＨ表す。）；
−  ＹはＣＲ６を表し；Ｘ及びＺの一方はＮＲ７、Ｏ又はＳを表し、Ｘ及びＺの他方はＮ
表すか；又は、
−  ＹはＮを表し；Ｘ及びＺの一方はＮＲ８を表し、Ｘ及びＺの他方はＮ又はＣＨ表し；環Ａは、Ｒ１が結合する環窒素原子を有する４〜７員の単環式飽和炭素環を表し、当該環Ａは１個のＲＡにより任意に置換され；ＲＡは（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）を表し［好ましくは、環ＡはＲ１により置換され、さらなる置換基を担持しない（すなわちＲＡは存在しない。）］；
Ｒ１は、フェニル；５員のヘテロアリール又は６員のヘテロアリールを表し、当該フェニル、５員のヘテロアリール又は６員のヘテロアリールは、独立に、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；シアノ；又は（Ｃ３−６）シクロアルキル；から独立に選択され；
Ｒ２は、フェニル、５員のヘテロアリール又は６員のヘテロアリールを表し、当該フェニル、５員のヘテロアリール又は６員のヘテロアリールは、１、２又は３個の置換基により独立に置換され、当該置換基は、
−  （Ｃ１−４）アルキル；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ；
−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル；
−  （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；
−  ハロゲン；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ２１−（Ｘ２１は、直接結合、−Ｏ−又は−（Ｃ１−３）アルキレン−Ｏ−を表し、上記（Ｃ３−６）シクロアルキルは１個の環酸素原子を任意に有する。）；又は、
−  Ｒ２１ａＲ２１ｂＮ−（Ｒ２１ａ及びＲ２１ｂは、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す。）；
から独立に選択され
Ｒ３は、水素又は（Ｃ１−３）アルキル（特に水素）を表し；
Ｒ５は、
−  水素；
−  （Ｃ１−４）アルキル；
−  １個のヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、シアノ、又は、ＲＮ１ＲＮ２Ｎ−により置換された（Ｃ１−４）アルキル；
（−−  ＲＮ１及びＲＮ２は、上記窒素原子とともに、Ｏ及びＮから選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を任意に有する４〜６員の飽和環を形成し；当該環は、１個の（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ１−４）アルコキシにより任意に置換されるか；
−−  ＲＮ１及びＲＮ２は、水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−又は（Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルキレンから独立に選択されるか；
−−  ＲＮ１は（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−を表し；ＲＮ２は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表すか；又は、
−−  ＲＮ１はフェニルスルホニル−を表し、上記フェニルは、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ又はニトロから独立に選択される１〜３個の置換基により任意に置換され；ＲＮ２は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す。）；
−  （Ｃ２−４）アルキルであって、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ又はＲＮ１ＲＮ２Ｎ−から独立に選択され、
−−  ＲＮ１及びＲＮ２が、上記窒素原子とともに、４〜６員の飽和環を形成するか；又は、
−−  ＲＮ１及びＲＮ２が、水素又は（Ｃ１−４）アルキルから独立に選択される；
（Ｃ２−４）アルキル；
−  （Ｃ２−４）フルオロアルキル；
−  （ＣＨ３）３Ｓｉ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキレン−；
−  （Ｃ２−５）アルキニル；
−  （Ｃ２−５）アルケニル；
−  ＲＮ３ＲＮ４Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−４）アルキレン−（ＲＮ３及びＲＮ４は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルである。）；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−４）アルキレン−；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−４）アルキレン−であって、上記（Ｃ２−４）アルキレンが１個のＲＮ５ＲＮ６Ｎ−により置換され、ＲＮ５及びＲＮ６が、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルである、（Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−４）アルキレン−；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−４）アルキレン−であって、上記（Ｃ２−４）アルキレンが１〜３個のハロゲンにより置換された、（Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−４）アルキレン−；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ２−４）アルキレン−であって、上記（Ｃ２−４）アルキレン−が１〜３個のハロゲンにより任意に置換された、（Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ２−４）アルキレン−；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−であって、上記シクロアルキルが、フルオロ、（Ｃ１−４）アルキル、ニトロ又は（Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−から独立に選択される１又は２個の置換基により任意に置換された、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−；又は、
−  環Ｂ−ＸＢ−；（ＸＢは、直接結合又は（Ｃ１−４）アルキレン−であり；環Ｂは、Ｏ、Ｓ及びＮＲＢから独立に選択される１又は２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員の飽和ヘテロシクリルであり、当該環Ｂは環炭素原子においてＸＢに結合し；当該環Ｂは、オキソ、ヒドロキシ、フルオロ、（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ１−４）アルコキシから独立に選択される１又は２個の置換基により任意に置換され；
ＲＢは、独立に、
−−  水素；
−−  （Ｃ１−４）アルキル；
−−  （Ｃ２−４）フルオロアルキル；
−−  （Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−；
−−  （Ｃ１−４）アルキル−ＳＯ２−；
−−  ＲＮ７ＲＮ８Ｎ−ＳＯ２−（ＲＮ７及びＲＮ８は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルである。）；
−−  ＲＮ９ＲＮ１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＲＮ９及びＲＮ１０は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルである。）；
−−  環Ｃ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（環Ｃは、１個の環酸素原子を任意に有する（Ｃ３−６）シクロアルキルであり、環Ｃは１個のＲＣにより任意に置換され、ＲＣは、（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ１−４）フルオロアルキルである。）；又は、
−−  環Ｄ（環Ｄは、Ｏ、Ｎ又はＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールであり、環Ｄは、未置換であるか又は１個のＲＤにより置換され、ＲＤは、（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ１−４）フルオロアルキルである。）；
を表す。）
を表し；
Ｒ６は、
−  水素；
−  （Ｃ１−４）アルキル；
−  （Ｃ１−４）フルオロアルキル；又は、
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−であって、上記シクロアルキルが、ハロゲン又は（Ｃ１−４）アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基により任意に置換された、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−；
を表し；
Ｒ７は、
−  水素；
−  （Ｃ１−４）アルキル；又は、
−  （ＣＨ３）３Ｓｉ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキレン−；
を表し；
Ｒ８は、
−  水素；
−  （Ｃ１−４）アルキル；
−  （Ｃ２−４）フルオロアルキル；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−であって、上記シクロアルキルが、ハロゲン又は（Ｃ１−４）アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基により任意に置換された、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキレン−；又は、
−  （ＣＨ３）３Ｓｉ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキレン−；
を表す。）。
【０１０２】
態様２）〜３８）に開示する、特に態様３９）に具体的に挙げた特徴は、態様４０）に従う式（ＩＩ）の化合物にも必要な変更を加えて適用することが意図されている。
【０１０３】
４１）  別の態様は、
ＹがＮＲ５を表し；かつ、Ｘ及びＺが、独立に、Ｎ又はＣＨを表し（特に、ＹがＮＲ５を表し；Ｘ及びＺの一方がＮを表し、Ｘ及びＺの他方がＮ又はＣＨ表し）；
環Ａが、Ｒ１が結合する環窒素原子を有する未置換の４〜７員の単環式飽和炭素環を表し［疑義を避けるために、当該環ＡはＲ１により置換され、さらなる置換基を担持しない（すなわちＲＡは存在しない。）］［特に、環Ａは、ピロリジン−１−３−ジイル又はピペリジン−１，４−ジイル；特にピペリジン−１，４−ジイルを表す。］；
Ｒ１が、フェニル又は６員のヘテロアリールを表し、当該フェニル又は６員のヘテロアリールは、独立に、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；シアノ；又は（Ｃ３−６）シクロアルキルから独立に選択され；［特に、Ｒ１は、フェニル又はピリジニルを表し、上記フェニル又はピリジニルは、独立に、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）；（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特に、トリフルオロメチル又はジフルオロメチル）；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）；ハロゲン（特に、フルオロ又はクロロ）；シアノ；又は（Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）から独立に選択される。］；
Ｒ２が、フェニル又はピリジニルを表し；当該フェニル又はピリジニルは、１、２又は３個の置換基により独立に置換され、当該置換基は、
−  （Ｃ１−４）アルキル；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ；
−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル；
−  （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；
−  ハロゲン；又は、
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ２１−（Ｘ２１は、直接結合、−Ｏ−又は−（Ｃ１−３）アルキレン−Ｏ−を表し、上記（Ｃ３−６）シクロアルキルは１個の環酸素原子を任意に有する。）；
から独立に選択され
［特に、Ｒ２は、フェニル又はピリジニルを表し、当該フェニル又はピリジニルは、独立に、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１
−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；（Ｃ３−６）シクロアルキル；（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｏ−；及び（Ｃ３−６）シクロアルキル−ＣＨ２−Ｏ−から独立に選択され；特に、Ｒ２は、１個のトリフルオロメチルにより置換されたフェニルを表す。］；
Ｒ３が水素を表し；
Ｒ５が、
−  水素；
−  （Ｃ１−４）アルキル；
−  １個のヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、シアノにより置換された（Ｃ１−４）アルキル；
−  （Ｃ２−４）フルオロアルキル；
−  （ＣＨ３）３Ｓｉ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキレン−；
−  （Ｃ２−５）アルケニル；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−４）アルキレン−；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−であって、上記シクロアルキルが、フルオロ、（Ｃ１−４）アルキル、ニトロ又は（Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−から独立に選択される１又は２個の置換基により任意に置換された、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−；
−  環Ｂ−ＸＢ−；（ＸＢは、直接結合又は（Ｃ１−４）アルキレン−であり；環Ｂは、Ｏ及びＮＲＢから選択される１個の環ヘテロ原子を有する４員の飽和ヘテロシクリルであり、当該環Ｂは、環炭素原子においてＸＢに結合し；当該環Ｂは、フルオロ、（Ｃ１−４）アルキルから選択される１個の置換基により任意に置換され；ＲＢは、独立に、
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−；
−−  環Ｄ（環Ｄは、Ｏ、Ｎ又はＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールであり、環Ｄは、未置換であるか又は１個のＲＤにより置換され、ＲＤは、（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ１−４）フルオロアルキルである。）；
を表す。）；
を表す［特に、Ｒ５は、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；（Ｃ２−４）フルオロアルキル（特に２，２−ジフルオロ−プロピル）又は（Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）を表す。］；
態様４０）に従う式（ＩＩ）の化合物に関する。
【０１０４】
４２）  本発明の第３の側面は、式（ＩＩＩ）の化合物でもある、態様１）に従う式（Ｉ）の化合物に関する：
【０１０５】
【化７】
2021510373.tif 000009
（式中、
−  ＹはＮＲ５を表し；かつ、Ｘ及びＺは、独立に、Ｎ又はＣＨを表すか（特に、ＹはＮ
Ｒ５を表し；Ｘ及びＺの一方はＮを表し、Ｘ及びＺの他方はＮ又はＣＨ表す。）；
−  ＹはＣＲ６を表し；Ｘ及びＺの一方はＮＲ７、Ｏ又はＳを表し、Ｘ及びＺの他方はＮを表すか；又は、
−  ＹはＮを表し；Ｘ及びＺの一方はＮＲ８を表し、Ｘ及びＺの他方はＮ又はＣＨ表し；環Ａは、Ｒ１が結合する環窒素原子を有する４〜７員の単環式飽和炭素環を表し、当該環Ａは１個のＲＡにより任意に置換され；ＲＡは（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）を表し［好ましくは、環ＡはＲ１により置換され、さらなる置換基を担持しない（すなわちＲＡは存在しない。）］；
Ｒ１は、フェニル；５員のヘテロアリール又は６員のヘテロアリールを表し、当該フェニル、５員のヘテロアリール又は６員のヘテロアリールは、独立に、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；シアノ；又は（Ｃ３−６）シクロアルキルから独立に選択され；
Ｒ２は、フェニル、５員のヘテロアリール又は６員のヘテロアリールを表し；当該フェニル、５員のヘテロアリール又は６員のヘテロアリールは、１、２又は３個の置換基により独立に置換され、当該置換基は、
−  （Ｃ１−４）アルキル；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ；
−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル；
−  （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；
−  ハロゲン；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ２１−（Ｘ２１は、直接結合、−Ｏ−又は−（Ｃ１−３）アルキレン−Ｏ−を表し、上記（Ｃ３−６）シクロアルキルは１個の環酸素原子を任意に有する。）；又は、
−  Ｒ２１ａＲ２１ｂＮ−（Ｒ２１ａ及びＲ２１ｂは、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す。）；
から独立に選択され
Ｒ３は、水素又は（Ｃ１−３）アルキル（特に水素）を表し；
Ｒ５は、
−  水素；
−  （Ｃ１−４）アルキル；
−  １個のヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、シアノ、又は、ＲＮ１ＲＮ２Ｎ−により置換された（Ｃ１−４）アルキル；
（−−  ＲＮ１及びＲＮ２は、上記窒素原子とともに、Ｏ及びＮから選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を任意に有する４〜６員の飽和環を形成し；当該環は、１個の（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ１−４）アルコキシにより任意に置換されるか；
−−  ＲＮ１及びＲＮ２は、水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−又は（Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルキレンから独立に選択されるか；
−−  ＲＮ１は（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−を表し；ＲＮ２は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表すか；又は、
−−  ＲＮ１はフェニルスルホニル−を表し、上記フェニルは、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ又はニトロから独立に選択される１〜３個の置換基により任意に置換され；ＲＮ２は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す。）；
−  （Ｃ２−４）アルキルであって、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ又はＲＮ１ＲＮ２Ｎ−から独立に選択され、
−−  ＲＮ１及びＲＮ２が、上記窒素原子とともに、４〜６員の飽和環を形成するか；又は、
−−  ＲＮ１及びＲＮ２が、水素又は（Ｃ１−４）アルキルから独立に選択される；
（Ｃ２−４）アルキル；
−  （Ｃ２−４）フルオロアルキル；
−  （ＣＨ３）３Ｓｉ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキレン−；
−  （Ｃ２−５）アルキニル；
−  （Ｃ２−５）アルケニル；
−  ＲＮ３ＲＮ４Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−４）アルキレン−（ＲＮ３及びＲＮ４は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルである。）；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−４）アルキレン−；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−４）アルキレン−であって、上記（Ｃ２−４）アルキレンが１個のＲＮ５ＲＮ６Ｎ−（ＲＮ５及びＲＮ６は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルである。）により置換された、（Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−４）アルキレン−；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−４）アルキレン−であって、上記（Ｃ２−４）アルキレンが１〜３個のハロゲンにより置換された、（Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−４）アルキレン−；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ２−４）アルキレン−であって、上記（Ｃ２−４）アルキレン−が１〜３個のハロゲンにより任意に置換された、（Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ２−４）アルキレン−；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−であって、上記シクロアルキルが、フルオロ、（Ｃ１−４）アルキル、ニトロ又は（Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−から独立に選択される１又は２個の置換基により任意に置換された、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−；又は、
−  環Ｂ−ＸＢ−；（ＸＢは、直接結合又は（Ｃ１−４）アルキレン−であり；環Ｂは、Ｏ、Ｓ及びＮＲＢから独立に選択される１又は２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員の飽和ヘテロシクリルであり、当該環Ｂは環炭素原子においてＸＢに結合し；当該環Ｂは、オキソ、ヒドロキシ、フルオロ、（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ１−４）アルコキシから独立に選択される１又は２個の置換基により任意に置換され；
ＲＢは、独立に、
−−  水素；
−−  （Ｃ１−４）アルキル；
−−  （Ｃ２−４）フルオロアルキル；
−−  （Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−；
−−  （Ｃ１−４）アルキル−ＳＯ２−；
−−  ＲＮ７ＲＮ８Ｎ−ＳＯ２−（ＲＮ７及びＲＮ８は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルである。）；
−−  ＲＮ９ＲＮ１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＲＮ９及びＲＮ１０は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルである。）；
−−  環Ｃ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（環Ｃは、１個の環酸素原子を任意に有する（Ｃ３−６）シクロアルキルであり、環Ｃは１個のＲＣにより任意に置換され、ＲＣは、（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ１−４）フルオロアルキルである。）；又は、
−−  環Ｄ（環Ｄは、Ｏ、Ｎ又はＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールであり、環Ｄは、未置換であるか又は１個のＲＤにより置換され、ＲＤは、（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ１−４）フルオロアルキルである。）；
を表す。）；
を表し；
Ｒ６は、
−  水素；
−  （Ｃ１−４）アルキル；
−  （Ｃ１−４）フルオロアルキル；又は、
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−であって、上記シクロアル
キルが、ハロゲン又は（Ｃ１−４）アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基により任意に置換された、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−；
を表し；
Ｒ７は、
−  水素；
−  （Ｃ１−４）アルキル；又は、
−  （ＣＨ３）３Ｓｉ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキレン−；
を表し；
Ｒ８は、
−  水素；
−  （Ｃ１−４）アルキル；
−  （Ｃ２−４）フルオロアルキル；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−であって、上記シクロアルキルが、ハロゲン又は（Ｃ１−４）アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基により任意に置換された、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキレン−；又は、
−  （ＣＨ３）３Ｓｉ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキレン−；
を表す。）。
【０１０６】
上記態様２）〜３８）に開示する特徴は、態様４２）に従う式（ＩＩＩ）の化合物にも必要な変更を加えて適用することが意図されており；従って、特に下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：
４２＋２、４２＋４＋２、４２＋４、４２＋５＋２、４２＋５、４２＋９＋２、４２＋９＋４＋２、４２＋９＋４、４２＋９＋５＋２、４２＋９＋５、４２＋９、４２＋１２＋２、４２＋１２＋４＋２、４２＋１２＋４、４２＋１２＋５＋２、４２＋１２＋５、４２＋１２、４２＋１３＋２、４２＋１３＋４＋２、４２＋１３＋４、４２＋１３＋５＋２、４２＋１３＋５、４２＋１３、４２＋１５＋２、４２＋１５＋４＋２、４２＋１５＋４、４２＋１５＋５＋２、４２＋１５＋５、４２＋１５、４２＋１６＋２、４２＋１６＋４＋２、４２＋１６＋４、４２＋１６＋５＋２、４２＋１６＋５、４２＋１６、４２＋１９＋２、４２＋１９＋４＋２、４２＋１９＋４、４２＋１９＋５＋２、４２＋１９＋５、４２＋１９、４２＋２４＋２、４２＋２４＋４＋２、４２＋２４＋４、４２＋２４＋５＋２、４２＋２４＋５、４２＋２４＋９＋２、４２＋２４＋９＋４＋２、４２＋２４＋９＋４、４２＋２４＋９＋５＋２、４２＋２４＋９＋５、４２＋２４＋９、４２＋２４＋１２＋２、４２＋２４＋１２＋４＋２、４２＋２４＋１２＋４、４２＋２４＋１２＋５＋２、４２＋２４＋１２＋５、４２＋２４＋１２、４２＋２４＋１３＋２、４２＋２４＋１３＋４＋２、４２＋２４＋１３＋４、４２＋２４＋１３＋５＋２、４２＋２４＋１３＋５、４２＋２４＋１３、４２＋２４＋１５＋２、４２＋２４＋１５＋４＋２、４２＋２４＋１５＋４、４２＋２４＋１５＋５＋２、４２＋２４＋１５＋５、４２＋２４＋１５、４２＋２４＋１６＋２、４２＋２４＋１６＋４＋２、４２＋２４＋１６＋４、４２＋２４＋１６＋５＋２、４２＋２４＋１６＋５、４２＋２４＋１６、４２＋２４＋１９＋２、４２＋２４＋１９＋４＋２、４２＋２４＋１９＋４、４２＋２４＋１９＋５＋２、４２＋２４＋１９＋５、４２＋２４＋１９、４２＋２４；
上記のリスト中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は他の態様からの従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「４２＋２４＋５」は、態様５）に従属する態様２４）に従属する態様４２）を意味し、すなわち、態様「４２＋２４＋５」は、態様５）及び２４）の特徴によりさらに限定された態様４２）の化合物に相当する。
【０１０７】
４３）  別の態様は、
ＹがＮＲ５を表し；かつ、Ｘ及びＺが、独立に、Ｎ又はＣＨを表し（特に、ＹはＮＲ５を
表し；Ｘ及びＺの一方はＮを表し、Ｘ及びＺの他方はＮ又はＣＨ表す。）；
環Ａが、Ｒ１が結合する環窒素原子を有する未置換の４〜７員の単環式飽和炭素環を表し［疑義を避けるために、当該環ＡはＲ１により置換され、さらなる置換基を担持しない（すなわちＲＡは存在しない。）］［特に、環Ａは、ピロリジン−１−３−ジイル又はピペリジン−１，４−ジイル；特にピペリジン−１，４−ジイルを表す。］；
Ｒ１が、フェニル又は６員のヘテロアリールを表し、当該フェニル又は６員のヘテロアリールは、独立に、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；シアノ；又は（Ｃ３−６）シクロアルキルから独立に選択され；［特に、Ｒ１は、フェニル又はピリジニルを表し、上記フェニル又はピリジニルは、独立に、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）；（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特に、トリフルオロメチル又はジフルオロメチル）；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）；ハロゲン（特に、フルオロ又はクロロ）；シアノ；又は（Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）から独立に選択される。］；
Ｒ２が、フェニル又はピリジニルを表し；当該フェニル又はピリジニルは、１、２又は３個の置換基により独立に置換され、当該置換基は、
−  （Ｃ１−４）アルキル；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ；
−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル；
−  （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；
−  ハロゲン；又は、
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ２１−（Ｘ２１は、直接結合、−Ｏ−又は−（Ｃ１−３）アルキレン−Ｏ−を表し、上記（Ｃ３−６）シクロアルキルは１個の環酸素原子を任意に有する。）；
から独立に選択され；
［特に、Ｒ２はフェニル又はピリジニルを表し、当該フェニル又はピリジニルは、独立に、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；（Ｃ３−６）シクロアルキル；（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｏ−；及び（Ｃ３−６）シクロアルキル−ＣＨ２−Ｏ−から独立に選択され；とりわけ、Ｒ２は、１個のトリフルオロメチルにより置換されたフェニルを表す。］；
Ｒ３が水素を表し；
Ｒ５が、
−  水素；
−  （Ｃ１−４）アルキル；
−  １個のヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、シアノにより置換された（Ｃ１−４）アルキル；
−  （Ｃ２−４）フルオロアルキル；
−  （ＣＨ３）３Ｓｉ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキレン−；
−  （Ｃ２−５）アルケニル；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−４）アルキレン−；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−であって、上記シクロアルキルが、フルオロ、（Ｃ１−４）アルキル、ニトロ又は（Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−から独立に選択される１又は２個の置換基により任意に置換された、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−；
−  環Ｂ−ＸＢ−；（ＸＢは、直接結合又は（Ｃ１−４）アルキレン−であり；環Ｂは、Ｏ及びＮＲＢから選択される１個の環ヘテロ原子を有する４員の飽和ヘテロシクリルであり、当該環Ｂは環炭素原子においてＸＢに結合し；当該環Ｂは、フルオロ、（Ｃ１−４）アルキルから選択される１個の置換基により任意に選択され；ＲＢは、独立に、
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−；
−−  環Ｄ（環Ｄは、Ｏ、Ｎ又はＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールであり、環Ｄは、未置換であるか又は１個のＲＤにより置換され、ＲＤは（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ１−４）フルオロアルキルである。）；
を表す。）；
を表す；
［特に、Ｒ５は、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；（Ｃ２−４）フルオロアルキル（特に、２，２−ジフルオロ−プロピル）又は（Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）を表す。］；
態様４２）に従う式（ＩＩＩ）の化合物に関する。
【０１０８】
４４）  本発明のさらなる側面は、絶対配置が式（ＩＶ）に示す通りである、式（ＩＶ）の化合物でもある、態様４２）又は４３）に従う式（ＩＩＩ）の化合物に関する：
【０１０９】
【化８】
2021510373.tif 000010
さらに、態様４４）は、Ｒ４が水素でない場合には、絶対配置が、必要な変更を加えた上で、式（ＩＶ）に示す通りである、態様１）〜３９）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１１０】
４５）  別の態様は、下記の化合物から選択される、態様１）に従う化合物に関する：６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
［６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−酢酸  メチルエステル；
２−シクロプロピル−６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−シクロプロピルメチル−６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−（１−メチル−シクロプロピルメチル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−エチル−６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−（１−フルオロ−シクロプロピルメチル）−６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−イソプロピル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−イソプロペニル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−（２，２−ジフルオロ−プロピル）−６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−（２，２−ジフルオロ−プロピル）−６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−（１−フルオロ−シクロプロピルメチル）−６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−シクロプロピル−６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
６−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，
６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−（２，２−ジフルオロ−プロピル）−６−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−（１−フルオロ−シクロプロピルメチル）−６−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−シクロプロピル−６−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
６−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
４−（２−シクロプロピル−ベンジル）−６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−（２−イソプロピル−ベンジル）−２−メチル−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−エトキシメチル−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−［２Ｈ３］メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−酢酸  メチルエステル；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
７−（２−シクロプロポキシ−ベンジル）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−（１−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチル
−７−（３−トリフルオロメチル−［６−２Ｈ］ピリジン−２−イル−メチル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−アセトニトリル；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−（２−アミノ−エチル）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２−メチル−プロピオン酸  メチルエステル；
２−（２，２−ジエトキシ−エチル）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−アセタミド；
２−［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセタミド；３−［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２−メチル−プロピオン酸  メチルエステル；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−（２−ヒドロキシ−プロピル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−［２−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−エチル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
７−（６−クロロ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（６−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−２−メチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−７−（６−メチル−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（６−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−２−メチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−（３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−クロロ−３−［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−プロピオン酸  メチルエステル；
３−［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２−メチル−プロピオニトリル；２−（３−アミノ−２−メチル−プロピル）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
３−フルオロ−２−｛４−［２−メチル−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ベンゾニトリル；
７−（６−ジメチルアミノ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−７−（６−メチルアミノ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−（２’−フルオロ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−２−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−ジメチルアミノ−３−［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−プロピオン酸  メチルエステル；
５−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−２−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−（２−ジメチルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピル）−５−［１−（２−フルオロ−
６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−（２−メチルアミノ−エチル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−（２−モルフォリン−４−イル−エチル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
Ｎ−｛２−［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−エチル｝−アセタミド；
｛２−［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−エチル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−メチル−５−（３’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−（２−シクロプロピルアミノ−エチル）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−エチル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−［２−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−エチル］−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−｛２−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−エチル｝−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−プロピオンアミド；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−オキセタン−３−イル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−プロピオニトリル；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−（２−ニトロ−シクロヘキシル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
｛２，２，２−トリフルオロ−１−［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−イソブチルアミド；
４’−メチル−４−［２−メチル−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−２’−カルボニトリル；
５−（４’−フルオロ−２’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−２−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２−メチル−プロピオニトリル；２−（２−アミノ−１，１−ジメチル−エチル）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
３−［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３−［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
５−（２’，４’−ジメトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−２−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
｛２−［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−シクロペンチル｝−カルバミン
酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−クロロ−Ｎ−｛２−［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−１，１−ジメチル−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−（１−イソブチル−アゼチジン−３−イル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−アゼチジン−３−イル］−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−［１−（２−フルオロ−エチル）−アゼチジン−３−イル］−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
Ｎ−｛２−［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−１，１−ジメチル−エチル｝−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド；
２−（（Ｒ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−イルメチル）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−（（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−イルメチル）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−（１−アセチル−ピロリジン−３−イル）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−（１−アセチル−アゼチジン−２−イルメチル）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；２−（１−アセチル−ピロリジン−２−イルメチル）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；３−［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸  メチルエステル；
（Ｓ）−２−［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−
イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］−アゼチジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（Ｓ）−２−［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］−アゼチジン−１−カルボン酸  メチルエステル；
（Ｓ）−２−［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］−アゼチジン−１−カルボン酸  エチルエステル；
（Ｓ）−２−［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］−アゼチジン−１−カルボン酸  イソプロピルエステル；
３−［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸  エチルエステル；
３−［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸  イソプロピルエステル；
（Ｒ）−２−［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］−アゼチジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−（１−イソブチリル−アゼチジン−３−イル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
３−［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸  イソブチルエステル；
（Ｒ）−２−［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］−アゼチジン−１−カルボン酸  メチルエステル；
（Ｒ）−２−［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］−アゼチジン−１−カルボン酸  エチルエステル；
（Ｒ）−２−［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］−アゼチジン−１−カルボン酸  イソプロピルエステル；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−（１−メタンスルホニル−アゼチジン−３−イル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
３−［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−アゼチジン−１−スルホン酸  ジメチルアミド；
５−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−２−メチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
３−［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸  オキセタン−３−イルエステル；
３−［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸  ３−トリフルオロメチル−オキセタン−３−イルエステル；
３−［５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸  ３−メチル−オキセタン−３−イルエステル；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−［１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−アゼチジン−３−イル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−［１−（５−イソプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−アゼチジン−３−イル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−［１−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−アゼチジン−３−イル］−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸  イソプロピルエステル；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキソ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸  ジメチルアミド；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−（２−メチル−プロペニル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−（２−メチル−アリル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−イソブチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−［２−（［２Ｈ３］メチル）［１，１，２，３，３，３−２Ｈ６］プロピル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−
ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−（２−オキソ−アゼチジン−３−イル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−（１−メチル−シクロプロピルメチル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−（２，２−ジフルオロ−エチル）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−（１，１−ジメチル−プロパ−２−イニル）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−イソプロピル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−（［１，１，１，２，３，３，３−２Ｈ７］プロパン−２−イル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−（［１，１，１，３，３，３−２Ｈ６］プロパン−２−イル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−（３−フルオロ−オキセタン−３−イルメチル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；２−シクロプロピルメチル−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−（３−メチル−オキセタン−３−イルメチル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−（１−フルオロ−シクロプロピルメチル）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−エチル−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−［１，１，２，２，２−２Ｈ５］エチル−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−（３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イルメチル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−（２，２−ジフルオロ−プロピル）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェ
ニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−シクロプロピル−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−（（Ｓ）−２−フルオロ−プロピル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−（（Ｒ）−２−フルオロ−プロピル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−エチル）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−エチル）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−シクロプロピルメチル）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−シクロプロピルメチル）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−（２，２−ジフルオロ−プロピル）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−（１−フルオロ−シクロプロピルメチル）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−（１−フルオロ−シクロプロピルメチル）−５−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−７−（
２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−（２，２−ジフルオロ−プロピル）−５−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−シクロプロピル−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−シクロプロピル−５−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
７−（２−ブロモ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−シクロプロピル−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
７−（２−ブロモ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−（２，２−ジフルオロ−プロピル）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［（Ｓ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−アゼパン−４−イル］−２−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−アゼパン−４−イル］−２−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−メトキシメチル−５−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−イソプロピル−ベンジル）−２−メチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−７−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
７−（２−クロロ−ベンジル）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（４−クロロ−２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−７−［（Ｒ）−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−７−［（Ｓ）−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
７−（２−シクロプロピルメトキシ−ベンジル）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（４−イソプロピル−ピリミジン−５−イルメチル）−２−メチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−７−［２−（オキセタン−３−イルオキシ）−ベンジル］−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−イソプロポキシ−ベンジル）−２−メチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
７−（２−エトキシ−ベンジル）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−イソプロピル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−シクロプロピル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（４−イソプロポキシ−ピリダジン−３−イルメチル）−２−メチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［（Ｒ）−１−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［（Ｓ）−１−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−２−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，
７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［（Ｓ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−２−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−２−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−アゼチジン−３−イル］−２−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−オン；
６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−オン；
６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−オン；
６−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−オン；及び
６−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−２−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−オン。
【０１１１】
４６）  態様４５）に記載の化合物に加え、態様１）に従うさらなる化合物は下記の化合物から選択される：
（Ｓ）−６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２，７−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
（Ｒ）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２，４−ジメチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｓ）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２，４−ジメチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｒ）−２−（２，２−ジフルオロ−プロピル）−６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
（Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロ−プロピル）−６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
（Ｓ）−６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
（Ｒ）−２−シクロプロピル−６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
（Ｓ）−２−シクロプロピル−６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン。
【０１１２】
４７）  態様４５）及び４６）に記載の化合物に加え、態様１）に従うさらなる化合物は下記の化合物から選択される：
１−シクロプロピルメチル−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
１−シクロプロピル−６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
１−シクロプロピルメチル−６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−（１−メチル−シクロプロピルメチル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
１−（２，２−ジフルオロ−プロピル）−６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
（Ｓ）−１−（２，２−ジフルオロ−プロピル）−６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
６−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；及び
６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン。
【０１１３】
４８）  態様４５）から４７）に記載の化合物に加え、態様１）に従うさらなる化合物は下記の化合物から選択される：
１−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−メチル−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３，６，７−テトラヒドロ−プリン−２−オン；
１−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１，３，６，７−テトラヒドロ−プリン−２−オン；
６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−オン；及び
６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−オン。
【０１１４】
４９）  態様４５）から４８）に記載の化合物に加え、態様１）に従うさらなる化合物は下記の化合物から選択される：
６−［１−（２−フルオロ−６−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
６−［１−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
５−［１−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−５−［１−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−５−［１−（２−フルオロ−６−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
２−｛４−［７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−２−メチル−６−オキソ−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル；
７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−５−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−２−メチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−２−メチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−５−［１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−２−メチル−７−［（Ｒ）−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３
’］ビピリジニル−４−イル）−２−メチル−７−［（Ｓ）−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
３−フルオロ−２−（４−｛２−メチル−６−オキソ−７−［（Ｒ）−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−ピペリジン−１−イル）−ベンゾニトリル；
３−フルオロ−２−（４−｛２−メチル−６−オキソ−７−［（Ｓ）−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−ピペリジン−１−イル）−ベンゾニトリル；
５−［１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−７−［（Ｓ）−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−ジフルオロメチル−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
６−［１−（２−ジフルオロメチル−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
６−［１−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
５−［１−（２−シクロプロピル−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
６−［１−（２−シクロプロピル−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−５−［１−（２−シクロプロピル−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−５−［１−（２−ジフルオロメチル−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン。
【０１１５】
５０）  態様４５）から４９）に記載の化合物に加え、態様１）に従うさらなる化合物は下記の化合物から選択される：
４−（２−シクロプロピル−ベンジル）−６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
４−（２−シクロプロピル−ベンジル）−６−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−７−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
（Ｓ）−４−（２−シクロプロピル−ベンジル）−６−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−７−メチル−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
（Ｓ）−４−（２−シクロプロピル−ベンジル）−６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−メチル−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
（Ｒ）−４−（２−シクロプロピル−ベンジル）−２−（２，２−ジフルオロ−プロピル）−６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−メチル−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
（Ｓ）−４−（２−シクロプロピル−ベンジル）−２−（２，２−ジフルオロ−プロピル）−６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−メチル−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
（Ｒ）−２−シクロプロピル−４−（２−シクロプロピル−ベンジル）−６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−メチル−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
（Ｓ）−２−シクロプロピル−４−（２−シクロプロピル−ベンジル）−６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−メチル−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
（Ｓ）−２−シクロプロピル−４−（２−シクロプロピル−ベンジル）−６−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−７−メチル−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
（Ｒ）−２−シクロプロピル−４−（２−シクロプロピル−ベンジル）−６−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−７−メチル−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
（Ｒ）−６−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−７−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
（Ｒ）−２−シクロプロピル−６−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−７−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
（Ｓ）−２−シクロプロピル−６−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−７−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
（Ｒ）−６−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−２，７−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
（Ｒ）−２−（２，２−ジフルオロ−プロピル）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロ−プロピル）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｒ）−２−シクロプロピル−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｓ）−２−シクロプロピル−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｒ）−２−シクロプロピル−５−［１−（２−ジフルオロメチル−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；（Ｓ）−２−シクロプロピル−５−［１−（２−ジフルオロメチル−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｒ）−５−［１−（２−ジフルオロメチル−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２，４−ジメチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｓ）−５−［１−（２−ジフルオロメチル−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２，４−ジメチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｓ）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｒ）−７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２，４−ジメチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｓ）−７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２，４−ジメチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｒ）−５−［１−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２，４−ジメチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｓ）−５−［１−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２，４−ジメチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｒ）−５−［１−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−２，４−ジメチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｓ）−５−［１−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−２，４−ジメチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｓ）−７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−５−［１−（２−ジフルオロメチル−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２，４−ジメチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｒ）−７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−５−［１−（２−ジフルオロメチル−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２，４−ジメチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｒ）−７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−５−［１−（２−シクロプロピル−６
−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２，４−ジメチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｓ）−７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−５−［１−（２−シクロプロピル−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２，４−ジメチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｒ）−６−［１−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−シクロプロピル−７−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
（Ｓ）−６−［１−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−シクロプロピル−７−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
（Ｒ）−２−シクロプロピル−６−［１−（２−ジフルオロメチル−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；（Ｓ）−２−シクロプロピル−６−［１−（２−ジフルオロメチル−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；（Ｒ）−５−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−２，４−ジメチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｓ）−５−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−２，４−ジメチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｒ）−５−［１−（２−シクロプロピル−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２，４−ジメチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｓ）−５−［１−（２−シクロプロピル−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２，４−ジメチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｒ）−５−［１−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−シクロプロピル−４−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｓ）−５−［１−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−シクロプロピル−４−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｒ）−５−［１−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−シクロプロピル−７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−４−メチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｓ）−５−［１−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−シクロプロピル−７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−４−メチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｒ）−２−シクロプロピル−７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｓ）−２−シクロプロピル−７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−ジフルオロメチル−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル
］−４−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−（４’−ジフルオロメチル−２’−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−４−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｒ）−２−シクロプロピル−５−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−４−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｓ）−２−シクロプロピル−５−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−４−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｒ）−５−（４’−ジフルオロメチル−２’−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−２，４−ジメチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｓ）−５−（４’−ジフルオロメチル−２’−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−２，４−ジメチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｒ）−５−［１−（２−ジフルオロメチル−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｓ）−５−［１−（２−ジフルオロメチル−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｒ）−５−［１−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｓ）−５−［１−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｒ）−５−（４’−ジフルオロメチル−２’−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−４−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｓ）−５−（４’−ジフルオロメチル−２’−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−４−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｒ）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２，４−ジメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｓ）−５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２，４−ジメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｒ）−５−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−２，４−ジメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｓ）−５−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−２，４−ジメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｒ）−２−シクロプロピル−５−（４’−ジフルオロメチル−２’−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−４−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｓ）−２−シクロプロピル−５−（４’−ジフルオロメチル−２’−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−４−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｒ）−５−［１−（２−ブロモ−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−シクロプロピル−４−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｓ）−５−［１−（２−ブロモ−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−２−シクロプロピル−４−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｒ）−５−（２’−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−２，４−ジメチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｓ）−５−（２’−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−２，４−ジメチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−５−（４’−ジフルオロメチル−２’−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−４−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［１−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−４−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｒ）−７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−５−（４’−ジフルオロメチル−２’−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−２，４−ジメチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｓ）−７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−５−（４’−ジフルオロメチル−２’−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−２，４−ジメチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｒ）−７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−５−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−２，
４−ジメチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｓ）−７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−５−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−２，４−ジメチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｒ）−７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−５−（４’−ジフルオロメチル−２’−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−４−メチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｓ）−７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−５−（４’−ジフルオロメチル−２’−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−４−メチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｒ）−５−［１−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−４−メチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｓ）−５−［１−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−４−メチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｒ）−７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−５−（２’−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−２，４−ジメチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｓ）−７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−５−（２’−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−２，４−ジメチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｒ）−５−（４’−クロロ−２’−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−２，４−ジメチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｓ）−５−（４’−クロロ−２’−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−２，４−ジメチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｒ）−５−（４’−クロロ−２’−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−２，４−ジメチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｓ）−５−（４’−クロロ−２’−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−２，４−ジメチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｒ）−２−シクロプロピル−７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−５−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−４−メチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｓ）−２−シクロプロピル−７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−５−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニ
ル−４−イル）−４−メチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｒ）−２−シクロプロピル−７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−５−（４’−ジフルオロメチル−２’−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−４−メチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｓ）−２−シクロプロピル−７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−５−（４’−ジフルオロメチル−２’−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−４−メチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｒ）−５−［１−（２−ブロモ−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−２，４−ジメチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｓ）−５−［１−（２−ブロモ−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−２，４−ジメチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン。
【０１１６】
態様１）〜５０）に従う式（Ｉ）の化合物及びこれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、（特に経口等の）経腸又は（局所的適用又は吸入を含む）非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
【０１１７】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた方法で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓにより出版］参照。）、既述の式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上適合性のある固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【０１１８】
本発明はまた、薬学的に有効な量の態様１）〜５０）のいずれか１つに定義する式（Ｉ）の化合物を、対象に投与することを有する、本明細書に記載の下記の疾患又は障害の予防又は治療方法に関する。
【０１１９】
本発明の好ましい態様において、投与量は、１ｍｇから１０００ｍｇ／日の間、特に５ｍｇから５００ｍｇ／日の間、より好ましくは２５ｍｇから４００ｍｇ／日の間、とりわけ５０ｍｇから２００ｍｇ／日の間に含まれる。
【０１２０】
数値の範囲を記述するために「間」という単語が使用される場合は常に、示された範囲の末端の点は明示的にその範囲に含まれるものとする。これは、例えば、温度範囲が４０℃から８０℃の間であると記述される場合、末端の点である４０℃と８０℃はその範囲に含まれることを意味し；あるいは、可変数が１から４の間の整数であると定義される場合、可変数は整数の１、２、３又は４であることを意味する。
【０１２１】
温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」という用語は、本出願において、Ｘ−Ｘの１０％からＸ＋Ｘの１０％の間、好ましくはＸ−Ｘの５％からＸ＋Ｘの５％の間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」という用語は、この出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。
【０１２２】
いかなる疑義をも避けるために、化合物がある疾患の予防又は治療について有用であると記載されている場合には、そのような化合物は、同様に当該疾患の予防又は治療のための医薬の製造における使用に適している。
【０１２３】
態様１）〜５０）のいずれか１つに定義する式（Ｉ）の化合物は、Ｃ５ａレベルの上昇及び／又はＣ５ａＲの活性化に関連する病因が関与する疾患及び障害の予防又は治療に有用である。
【０１２４】
Ｃ５ａレベルの上昇及び／又はＣ５ａＲの活性化に関連する病因が関与するそのような疾患及び障害は、特に：
−  血管性疾患又は障害、
−  血管内微細小胞放出が関与する炎症性疾患又は障害、
−  免疫複合体（ＩＣ）疾患又は障害、
−  神経変性疾患又は障害、
−  補体関連炎症性疾患又は障害、
−  水疱性疾患又は障害、
−  虚血及び／又は虚血再灌流障害関連疾患又は障害、
−  炎症性腸疾患又は障害、
−  自己免疫疾患又は障害、又は上記に加えて、
−  癌。
【０１２５】
上記の疾患及び障害に加えて、Ｃ５ａレベルの上昇及び／又はＣ５ａＲの活性化に関連する病因が関与するさらなる疾患及び障害は：
−  特に、好中球減少症、敗血症、敗血症性ショック、脳卒中、重度の火傷に関連する炎症、骨関節炎、急性（成人）呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息（特に気管支喘息）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、組織移植片拒絶、移植臓器の超急性拒絶反応、多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）、糖尿病性網膜症、視神経脊髄炎並びにヘイマン腎炎／膜性糸球体腎炎、ベルジェ病（Ｂｅｒｇｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）（ＩｇＡ腎症）及びデンスデポジット病を含むＣ３腎症等の他の形態の糸球体腎炎を含む糸球体腎炎等のＣ５ａレベルの上昇及び／又はＣ５ａＲの活性化に関連するさらなる炎症性疾患又は障害；
並びに
−  凝固及び線溶系の活性化に関連する血液疾患、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、悪性貧血、温式及び冷式自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）、抗リン脂質抗体症候群及びその関連合併症、動脈及び静脈血栓症、反復流産及び胎児死亡等の妊娠合併症、子癇前症、胎盤機能不全、胎児発育不全、子宮頚リモデリング及び早産、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、アレルギー性輸血反応、急性抗体媒介性腎同種移植片拒絶、寒冷凝集疾患並びに緑内障；
である。
【０１２６】
本化合物は、加えて、
−  人工表面との接触により引き起こされる接触過敏症又は炎症の有害な結果の予防又は治療；
−  白血球及び血小板活性の増大（及びその組織への浸潤）の予防又は治療；
−  中毒又は外傷、出血、ショック若しくは移植を含む外科手術等の損傷に関連する病理的続発症（そのような続発症は、多臓器不全（ＭＯＦ）、敗血症性ショック、（蛇毒によるショック等の）中毒に起因するショック又は急性炎症性肺障害を含む。）の予防又は治療（特に、組織損傷、とりわけ肺組織損傷の発症の予防又は治療）；
−  インスリン依存型糖尿病に関連する病理的続発症の予防又は治療；
−  心筋梗塞又は血栓症のリスクの予防／低減；浮腫又は毛細血管透過性増大の予防又は治療；
−  心肺バイパス及び／又は心臓麻痺により誘発される冠動脈内皮細胞機能不全の予防／減少；
に有用である可能性がある。
【０１２７】
血管性疾患又は障害は、特に、血管炎、ＡＮＣＡ関連血管炎及びＡＮＣＡ関連血管炎に関連する糸球体腎炎（ＧＮ、特に急速進行性ＧＮ）、白血球破砕性血管炎、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ、又はＷｅｇｅｎｅｒ肉芽腫症とも呼ばれる）、顕微鏡的多発血管炎、Ｃｈｕｒｇ−Ｓｔｒａｕｓｓ症候群、Ｈｅｎｏｃｈ−Ｓｃｈｏｅｎｌｅｉｎ紫斑症、結節性多発動脈炎、クリオグロブリン血症、巨細胞性動脈炎（ＧＣＡ）、ベーチェット病及び高安動脈炎（ＴＡＫ）を含む。
【０１２８】
血管内微細小胞放出が関与する炎症性疾患又は障害は、特に血栓性微小血管症及び鎌状赤血球症を含む。
【０１２９】
免疫複合体（ＩＣ）疾患又は障害は、特に、クリオグロブリン血症、シェーグレン症候群（及び関連する免疫学的プロファイル）、Ｇｏｏｄｐａｓｔｕｒｅ症候群（抗糸球体基底膜抗体病）及びＧｏｏｄｐａｓｔｕｒｅ症候群に関連する糸球体腎炎（ＧＮ、特に急速進行性ＧＮ）又は肺出血並びに過敏症を含む。
【０１３０】
神経変性疾患及び障害は、特に、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ギラン・バレー症候群、ニューロパチー並びに心肺バイパス手術及び関連術式に関連する認知機能低下を含む。
【０１３１】
補体関連炎症性疾患又は障害は、特に、冠動脈血栓症、血管閉塞、手術後血管再閉塞、アテローム性動脈硬化症、外傷性中枢神経系損傷、不整脈源性心筋症、気管支収縮、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、非典型溶血性尿毒症症候群を含む補体介在血栓性微小血管症及びゴーシェ病を含む。
【０１３２】
水疱性疾患又は障害は、特に、水疱性類天疱瘡、ｂｕｌｌｏｕｓ  ａｃｑｕｉｓｉｔａ、落葉状天疱瘡、尋常性天疱瘡、表皮下水疱及び化膿性汗腺炎を含む。
【０１３３】
虚血及び／又は虚血再灌流障害関連疾患又は障害は、特に、虚血再灌流障害（心筋虚血再灌流傷害及び臓器移植を含む移植に起因する虚血／再灌流傷害を含む。）、虚血性大腸炎及び心虚血を含む。
【０１３４】
炎症性腸疾患又は障害は、特に、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を含む。
【０１３５】
自己免疫疾患又は障害は、特に、関節リウマチ、骨関節炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）及びエリテマトーデスに関連する糸球体腎炎（ＧＮ、特に急速進行性ＧＮ）（ループス腎炎）、中枢神経系（ＣＮＳ）ループス、皮膚筋炎、天疱瘡、全身性硬化症（強皮症）、自己免疫性溶血性及び血小板減少性状態、免疫血管炎、混合型クリオグロブリン血症、アトピー性皮膚炎、慢性じん麻疹、乾癬、重症筋無力症並びに抗リン脂質抗体症候群を含む。
【０１３６】
Ｃ５ａレベルの上昇及び／又はＣ５ａＲの活性化に関連するさらなる炎症性疾患又は障害は、特に、好中球減少症、敗血症、敗血症性ショック、脳卒中、重度の火傷に関連する炎症、骨関節炎、急性（成人）呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰ
Ｄ）、喘息、とりわけ気管支喘息、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、組織移植片拒絶、移植臓器の超急性拒絶反応、多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）、糖尿病性網膜症、視神経脊髄炎並びにヘイマン腎炎／膜性糸球体腎炎、ベルジェ病（ＩｇＡ腎症）及びデンスデポジット病を含むＣ３腎症等の他の形態の糸球体腎炎を含む糸球体腎炎を含む。
【０１３７】
「癌」という用語は、特に、転移性メラノーマを含むメラノーマを包含する皮膚癌；非小細胞性肺癌を含む肺癌；膀胱癌（ｕｒｉｎａｒｙ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）、尿路上皮癌を含む膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）；腎細胞癌、転移性腎細胞癌、転移性腎明細胞癌を含む腎癌；大腸癌、転移性大腸癌、家族性大腸腺腫症（ＦＡＰ）、食道癌、胃癌、胆嚢癌、胆管癌、肝細胞癌及び膵臓腺癌又は膵管癌等の膵臓癌を含む消化器癌；子宮体癌；卵巣癌；子宮頚部癌；神経芽細胞腫；去勢抵抗性前立腺癌を含む前立腺癌；脳転移、悪性神経膠腫、多形膠芽腫、髄芽腫、髄膜腫を含む脳腫瘍；トリプル・ネガティブ乳癌を含む乳癌；口腔腫瘍；上咽頭腫瘍；胸部癌（ｔｈｏｒａｃｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）；頭頸部癌；急性骨髄性白血病、成人Ｔ細胞白血病を含む白血病；癌種；腺癌；甲状腺乳頭癌を含む甲状腺癌；絨毛癌；ユーイング肉腫；骨肉腫；横紋筋肉腫；カポジ肉腫；バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫を含むリンパ腫；多発性骨髄腫；並びにウイルス誘発腫瘍を意味する。
【０１３８】
癌の予防又は治療に使用する場合、そのような使用は、本化合物の単独の治療剤としての使用並びに１又は２種以上の化学療法剤及び／又は放射線療法及び／又は標的療法と組み合わせた（特に標的療法と組み合わせた）それらの使用を含む。
【０１３９】
「放射線療法」（「ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ」又は「ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ」又は「ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｏｎｃｏｌｏｇｙ」）という用語は、癌の予防（補助療法）及び／又は治療における電離放射線の医学的使用を意味し；外部及び内部放射線療法を含む。
【０１４０】
「標的療法」という用語は、特定のタイプの癌細胞又は間質細胞に作用する低分子又は抗体等の１又は２種以上の抗新生物剤を用いた、癌の予防（補助療法）及び／又は治療を意味する。ある種の標的療法は、癌細胞の成長や拡散に関わるある種の酵素、タンパク質又はその他の分子の作用をブロックする。他のタイプの標的療法は、免疫系が癌細胞を殺すのを助け（免疫療法）；又は、血管新生、腫瘍内の新しい血管の成長及び形成を阻害し；又は、癌細胞に毒性物質を直接送達して殺す。本発明の化合物と組み合わせるのに特に適した標的療法の例は、免疫療法、特に、プログラム細胞死受容体１（ＰＤ−１受容体）又はそのリガンドＰＤ−Ｌ１を標的とする免疫療法である。
【０１４１】
本化合物と組み合わせて使用する場合、「標的療法」という用語は、特に、以下の薬剤等を意味する：
ａ）  上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤又はブロッキング抗体（例えば、ゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、アファチニブ（Ａｆａｔｉｎｉｂ）、イコチニブ（Ｉｃｏｔｉｎｉｂ）、ラパチニブ（Ｌａｐａｔｉｎｉｂ）、パニツムマブ（Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）、ザルツムマブ（Ｚａｌｕｔｕｍｕｍａｂ）、ニモツズマブ（Ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）、マツズマブ（Ｍａｔｕｚｕｍａｂ）及びセツキシマブ（Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ））；
ｂ）  ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ経路阻害剤（例えば、ベムラフェニブ（Ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ）、ソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、ダブラフェニブ（Ｄａｂｒａｆｅｎｉｂ）、ＧＤＣ−０８７９、ＰＬＸ−４７２０、ＬＧＸ８１８、ＲＧ７３０４、トラメチニブ（Ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ）（ＧＳＫ１１２０２１２）、コビメチニブ（Ｃｏｂｉｍｅｔｉｎｉｂ）（ＧＤＣ−０９７３／ＸＬ５１８）、ビニメチニブ（Ｂｉｎｉｍｅｔｉｎｉｂ）（ＭＥＫ１６２、ＡＲＲＹ−１６２）、セリメチニブ（Ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ）（
ＡＺＤ６２４４））；
ｃ）  アロマターゼ阻害剤（例えば、エキセメスタン（Ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）、レトロゾール（Ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、アナストロゾール（Ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、ボロゾール（Ｖｏｒｏｚｏｌｅ）、フォルメスタン（Ｆｏｒｍｅｓｔａｎｅ）、ファドロゾール（Ｆａｄｒｏｚｏｌｅ））；
ｄ）  血管新生阻害剤、特に、ベバシズマブ（Ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）（アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ））、ラムシルマブ（Ｒａｍｕｃｉｒｕｍａｂ）、ソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）又はアキシチニブ（Ａｘｉｔｉｎｉｂ）等のＶＥＧＦシグナル伝達阻害剤；
ｅ）  免疫チェックポイント阻害剤（例えば：ペムブロリズマブ（Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）（ランブロリズマブ（Ｌａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ＭＫ−３４７５）、ニボルマブ（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）、ピディリズマブ（Ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ）（ＣＴ−０１１）、ＡＭＰ−５１４／ＭＥＤ１０６８０、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０；ＲＥＧＮ２８１０、ＢＧＢＡ３１７等の抗ＰＤ１抗体；ＡＭＰ−２２４等の、ＰＤ−１を標的とする融合タンパク質；例えば、ＷＯ２０１５／０３３２９９、ＷＯ２０１５／０４４９００及びＷＯ２０１５／０３４８２０に開示される化合物等の低分子抗ＰＤ１剤；ＢＭＳ−９３６５５９、アテゾリズマブ（ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）（ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＲＧ７４４６）、ＭＥＤＩ４７３６、アベルマブ（ａｖｅｌｕｍａｂ）（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、デュルバルマブ（ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）（ＭＥＤＩ４７３６）等の抗ＰＤ１Ｌ抗体；ＡＭＰ２２４等の抗ＰＤＬ２抗体；イピリムマブ（ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）、ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ等の抗ＣＴＬＡ−４抗体；ＢＭＳ−９８６０１６、ＩＭＰ７０１、ＭＫ−４２８０、ＩｍｍｕＦａｃｔ  ＩＭＰ３２１等の抗リンパ球−活性化遺伝子３（ＬＡＧ−３）抗体；ＭＢＧ４５３等の抗Ｔ細胞免疫グロブリン  ムチン−３（ＴＩＭ−３）抗体；ＢＭＳ−６６３５１３／ｕｒｅｌｕｍａｂ、ＰＦ−０５０８２５６６等の抗ＣＤ１３７／４−１ＢＢ抗体；ＲＧ６０５８（抗ＴＩＧＩＴ、ＭＴＩＧ７１９２Ａ）等の抗Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ）抗体（ａｎｔｉ  Ｔ
ｃｅｌｌ  ｉｍｍｕｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｗｉｔｈ  Ｉｇ  ａｎｄ  ＩＴＩＭ  ｄｏｍａｉｎｓ（ＴＩＧＩＴ）ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）；
ｆ）  ワクチン療法的アプローチ（例えば、樹状細胞ワクチン療法、ペプチド又はタンパク質ワクチン療法（例えば、ｇｐ１００ペプチド又はＭＡＧＥ−Ａ３ペプチドを用いた）；
ｇ）  顆粒球単球コロニー刺激因子（ＧＭＣＳＦ）遺伝子トランスフェクト腫瘍細胞ワクチン（ＧＶＡＸ）又はＦｍｓ−関連チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ−３）リガンド遺伝子トランスフェクト腫瘍細胞ワクチン（ＦＶＡＸ）又はＴｏｌｌ様受容体増強ＧＭ−ＣＳＦ腫瘍ベースワクチン（ＴＥＧＶＡＸ）等の免疫調節因子を分泌するように遺伝子的に修飾された患者由来又は同種（ａｌｌｏｇｅｎｉｃ）（非自己）癌細胞の再導入；
ｈ）  キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）改変Ｔ−細胞（例えばＣＴＬ０１９）を含むＴ細胞ベース養子免疫療法；
ｉ）  サイトカイン又は免疫サイトカインベース治療（例えば、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、インターロイキン２、インターロイキン１５）；
ｊ）  Ｔｏｌｌ−様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト（例えば、レシキモド（ｒｅｓｉｑｕｉｍｏｄ）、イミクイムド（ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ）、グルコピラノシル脂質Ａ、ＣｐＧオリゴデオキシヌクレオチド）；
ｋ）  サリドマイドアナログ（例えば、レナリドマイド（Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、ポマリドミド（Ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ））；
ｌ）  インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）及び／又はトリプトファン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）阻害剤（例えば、ＲＧ６０７８／ＮＬＧ９１９／ＧＤＣ−０９１９；ｌｎｄｏｘｉｍｏｄ／１ＭＴ（１−メチルトリプトファン）、ＩＮＣＢ０２４３６０／Ｅｐａｃａｄｏｓｔａｔ、ＰＦ−０６８４０００３（ＥＯＳ２００
２７１）、Ｆ００１２８７）；
ｍ）  Ｔ細胞共刺激受容体の活性化剤（例えば、抗ＯＸ４０／ＣＤ１３４（ＲＧ７８８８（ＭＯＸＲ０９１６）、９Ｂ１２；ＭＥＤＩ６４６９、ＧＳＫ３１７４９９８、ＭＥＤＩ０５６２等）（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー４）、抗ＯＸ４０−リガンド／ＣＤ２５２；（ＴＲＸ５１８、ＭＥＤＩ１８７３、ＭＫ−４１６６、ＢＭＳ−９８６１５６等の）抗グルココルチコイド誘発ＴＮＦＲファミリー関連遺伝子（ＧＩＴＲ）、（Ｄａｃｅｔｕｚｕｍａｂ（ＳＧＮ−４０）、ＨＣＤ１２２、ＣＰ−８７０，８９３、ＲＧ７８７６、ＡＤＣ−１０１３、ＡＰＸ００５Ｍ、ＳＥＡ−ＣＤ４０等の）抗ＣＤ４０（ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー５）抗体；（ＢＧ９５８８等の）抗ＣＤ４０−リガンド抗体；Ｖａｒｌｉｌｕｍａｂ等の抗ＣＤ２７抗体）；
ｎ）  二重特異性抗体等の腫瘍特異性抗原並びにＴ−細胞表面マーカーに結合する分子（例えば、ＣＥＡ及びＣＤ３を標的とするＲＧ７８０２）又は抗体フラグメント、抗体模倣タンパク質（ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｍｉｍｅｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ）（例えば、設計アンキリン反復配列タンパク質（ｄｅｓｉｇｎｅｄ  ａｎｋｙｒｉｎ  ｒｅｐｅａｔ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ）（ＤＡＲＰＩＮＳ））、二重特異性Ｔ細胞ｅｎｇａｇｅｒ（ＢＩＴＥ、例えばＡＭＧ１０３、ＡＭＧ３３０）；
ｏ）  コロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ−１Ｒ）を標的とする抗体又は低分子量阻害剤（例えば、Ｅｍａｃｔｕｚｕｍａｂ（ＲＧ７１５５）、Ｃａｂｉｒａｌｉｚｕｍａｂ（ＦＰＡ−００８）、ＰＬＸ３３９７）；
ｐ）  キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）に対する抗体（例えば、リリルマブ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ−９８６０１５））等のナチュラルキラー細胞上の免疫細胞チェックポイントを標的とする薬剤；
ｑ）  アデノシン受容体又は、ＡＴＰをアデノシンに変換するエクトヌクレアーゼＣＤ３９及びＣＤ７３を標的とする薬剤（例えば、ＭＥＤＩ９４４７（抗ＣＤ７３抗体）、ＰＢＦ−５０９；ＣＰＩ−４４４（アデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニスト）。
【０１４２】
本化合物と組み合わせて使用する場合、免疫チェックポイント阻害剤及び、特に、ＰＤ−１受容体又はそのリガンドＰＤ−Ｌ１を標的とするものが好ましい。
【０１４３】
本発明はさらに、薬学的に活性な量の態様１）〜５０）のいずれか１つに定義する式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを有する、それを必要とする当該対象における［特に、Ｃ５ａレベルの上昇及び／又はＣ５ａＲの活性化に関連する病因が関与する疾患及び障害を有する対象における；とりわけ、血管性疾患又は障害、血管内微細小胞放出が関与する炎症性疾患又は障害、免疫複合体（ＩＣ）疾患又は障害、神経変性疾患又は障害、補体関連炎症性疾患又は障害、水疱性疾患又は障害、虚血及び／又は虚血再灌流障害関連疾患又は障害、炎症性腸疾患又は障害、又は、自己免疫疾患又は障害を有する対象における；又は、人工表面との接触により引き起こされる接触過敏症又は炎症；白血球及び血小板活性の増大（及びその組織への浸潤）；中毒又は外傷、出血、ショック若しくは移植を含む外科手術等の損傷に関連する病理的続発症（そのような続発症は、多臓器不全（ＭＯＦ）、敗血症性ショック、（蛇毒によるショック等の）中毒に起因するショック又は急性炎症性肺障害を含む。）；インスリン依存型糖尿病に関連する病理的続発症；心筋梗塞又は血栓症；浮腫又は毛細血管透過性増大；又は、心肺バイパス及び／又は心臓麻痺により誘発される冠動脈内皮細胞機能不全の低減を有する対象における］補体活性化の結果を（特に、自然細胞を活性化することにより）調節（特に下方制御）する方法に関する。疑義を避けるために、「補体活性化を調節する」という用語は、特に自然細胞を活性化することにより、免疫応答の増幅を下方制御すること／減少させること、及び、細胞殺減膜侵襲複合体（ｃｅｌｌ−ｋｉｌｌｉｎｇ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ａｔｔａｃｋ  ｃｏｍｐｌｅｘ）の活性化を下方制御すること／減少させることと理解される。
【０１４４】
式（Ｉ）の化合物の製造
本発明のさらなる側面は、態様１）〜５０）のいずれか１つに定義する式（Ｉ）の化合物の製造方法である。式（Ｉ）の化合物は、市販の又は周知の出発物質から、実験の項に記載された方法に従って、類似の方法により；又は、以下に概説した一般的反応シークエンスに従って製造することができ、Ｒ１、ＲＡ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ及びＺは、式（Ｉ）について定義した通りである。本明細書で使用する他の略語は実験の項で明示的に定義され、又は、定義された通りである。場合によっては、包括的な基Ｒ１、ＲＡ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ及びＺは、下記のスキームに図示した製法に適合しないかもしれず、保護基（ＰＧ）の使用が必要となるであろう。保護基の使用は、当技術分野において周知である（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９参照）。この目的のために、そのような保護基が必要に応じて導入されているものと仮定する。得られた化合物は、それ自体知られた方法により、塩、特にその薬学的に許容される塩に変換してもよい。
【０１４５】
Ｒ４が水素を表す式（Ｉ）の化合物である構造Ｉａの化合物は、下記のスキームＡ１に記載の合成ルートに従って製造することができる（環Ａは、任意で明示的に定義されるＲＡによりさらに置換されていてもよい。）。
【０１４６】
構造Ａ−１の化合物は、任意でＡｃＯＨ、及び、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ等の適切な溶媒又はその混合物の存在下、ＲＴ付近の温度における、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３による処理等の標準的な条件を用いて、構造ＢＢ−４の適切なアルデヒドを構造ＢＢ−７の適切なアミンで還元的アミノ化することにより製造することができる。あるいは、ＮａＢＨ４は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２０１１、３、４９０−４９６に従って、溶媒としてのＴＦＥの存在下、還元剤として使用することができる。任意で、（ｉ）  ＭｅＯＨ等の適切な溶媒の存在下、６０℃付近の温度における、構造ＢＢ−７のアミンによる構造ＢＢ−４の適切なアルデヒドの縮合、及び、（ｉｉ）  続いて、０℃からＲＴの間の温度における、ＮａＢＨ４を用いた処理による、中間体イミンの還元、の２工程の手順を適用することができる（スキームＡ１、工程ａ）。
【０１４７】
構造Ａ−２のジアミノ化合物は、ＥｔＯＡｃ若しくはＥｔＯＨ等の適切な溶媒又はその混合物中における、Ｐｄ／Ｃ等の適切な触媒を用いた触媒的水素化等の標準的な条件を用いて、構造Ａ−１の化合物中のニトロ基を還元することにより製造することができる（スキームＡ１、工程ｂ）。
【０１４８】
あるいは、構造Ａ−２のジアミノ化合物は、任意でＡｃＯＨ、及び、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ等の適切な溶媒又はその混合物の存在下、ＲＴ付近の温度における、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３による処理等の標準的な条件を用いて、構造ＢＢ−５の適切なアミンを構造ＢＢ−８のケトンで還元的アルキル化することにより製造することができる。ＭｅＣＮ等の適切な溶媒の存在下、１１０℃付近の温度での、マイクロ波照射下における、構造ＢＢ−３３のトシレートによる構造ＢＢ−５の適切なアミンの処理は、構造Ａ−２のジアミノ化合物を与える別の手順となりえる（スキームＡ１、工程ｃ）。
【０１４９】
構造Ａ−２の化合物の別の製造は、任意でＡｃＯＨ（又は、それぞれＮａＢＨ４）の存在下、及び、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ等の適切な溶媒又はその混合物（又は、それぞれＴＦＥ）の存在下、ＲＴ付近（又は、それぞれ３５℃付近）の温度における、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３による処理等の標準的な条件を用いて、構造ＢＢ−７のアミンにより構造ＢＢ−６（又は、それぞれＢＢ−２０）の適切なアルデヒドを還元的アミノ化することであってもよい（スキームＡ１、工程ｄ（又は、それぞれ工程ｇ））。
【０１５０】
【化９】
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あるいは、構造Ａ−２の化合物は、ジオキサン、ＭｅＯＨ又はＤＣＭ等の適切な溶媒の存在下、ＲＴ付近の温度にて、ＨＣｌ又はＴＦＡ等の適切な酸を用いて、（例えば、Ｒ５が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ２−３）フルオロアルキル又は（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン等を表す）構造Ａ−４の適切な化合物中のＢｏｃ保護基を開裂することにより製造してもよい（スキームＡ１、工程ｆ）。
【０１５１】
任意で、ＡｃＯＨ、及び、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ等の適切な溶媒又はその混合物の存在下、ＲＴ付近の温度における、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３による処理等の標準的な条件を用いて、構造ＢＢ−８のケトンにより構造ＢＢ−２４のアミンを還元的アルキル化することにより、構造Ａ−４の化合物を与えることができる（スキームＡ１、工程ｅ）。
【０１５２】
構造Ａ−３の環状尿素は、ＭｅＣＮ又はＴＨＦ等の適切な非プロトン性溶媒の存在下、ＲＴから８０℃の間の温度にて、ＣＤＩ等の適切なカルボニル転移試薬で処理することにより、構造Ａ−２のジアミンを環化することにより製造することができる（スキームＡ１、工程ｈ）。
【０１５３】
ＮａＨ又はＫ２ＣＯ３等の適切な塩基の存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦ又は両者の混合物等の溶媒中、０℃から５０℃の間の温度にて、Ｗが塩素又は臭素を表す構造ＢＢ−９の適切なハライドにより、構造Ａ−３の化合物中の遊離原子価を有する窒素原子をアルキル化することにより、構造Ｉａの化合物を得てもよい。
【０１５４】
あるいは、構造Ａ−３の化合物中の遊離原子価を有する窒素原子のアルキル化は、トルエン等の適切な溶媒の存在下、１１０℃付近の温度にて、Ｗがヒドロキシを表す構造ＢＢ−９の適切なアルコール及び例えば（シアノメチレン）トリアルキルホスホラン試薬で処理することにより、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件を用いて遂行することができる（スキームＡ１、工程ｉ）。
【０１５５】
構造Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ及びＩｇの化合物は、下記のスキームＡ２に記載の合成ルートに従って、構造Ｉａの適切な前駆体から製造することができ、構造Ｉａの当該化合物は、示すような適切な保護基又は官能基を担持してもよい。
【０１５６】
Ｘ、Ｙ又はＺの少なくとも２つがＮを表す構造Ｉｂの化合物は、ＤＣＭ等の適切な溶媒の存在下、ＲＴ付近の温度にて、例えばＴＦＡ等の適切な酸を用いて、ＳＥＭ保護基を開裂することにより、構造Ｉａの化合物の対応するＮ−ＳＥＭ誘導体から製造することができる。ＳＥＭ保護基の完全な開裂を行うためには、溶媒としてのＴＨＦの存在下、６０℃付近の温度にて、エチレンジアミンでさらに処理することが必要かもしれない（スキームＡ２、工程ａ）。ＴＦＡ処理に続いて、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ等の適切なアルコールの存在下、７０℃付近の温度にて、ＨＣＩ等の酸でさらに処理することにより、構造Ｉｃの各アルコキシメチル誘導体が得られる（スキームＡ２、工程ｇ）。
【０１５７】
あるいは、Ｘ、Ｙ又はＺの少なくとも２つがＮを表す構造Ｉｂの化合物は、ＥｔＯＨ又はＭｅＯＨ等の適切な溶媒の存在下及び水素雰囲気下、ＲＴ付近の温度における、Ｐｄ／Ｃ等の適切な触媒を用いた触媒的水素化による、構造Ｉａの化合物中のＢｎ保護基の開裂により、対応するＢｎ−保護誘導体から製造することができる。例えばギ酸アンモニウムを用いる触媒的移動水素化条件が代替手順となりえる（スキームＡ２、工程ａ）。
【０１５８】
あるいは、Ｘ、Ｙ又はＺの少なくとも２つがＮを表す構造Ｉｂの化合物は、ＤＣＭ等の適切な溶媒の存在下、ＲＴ付近の温度における、ＴＦＡ等の適切な酸での処理による、構造Ｉａの化合物中のＴＨＰ保護基の開裂により、対応するＴＨＰ−保護誘導体から製造することができる（スキームＡ２、工程ａ）。
【０１５９】
Ｒ５（又は、それぞれＲ８）がメチルを表す構造Ｉｃの化合物（又は、それぞれＩｄ若しくはＩｅ）は、ＤＢＵ等の適切な塩基及びＤＭＦ等の適切な溶媒の存在下、ＲＴ付近の温度にて、ＭｅＩ等のメチル化試薬で処理することにより製造することができる。塩基としてのＡｇ２ＣＯ３の存在下におけるＭｅＩによる処理及びトルエン等の適切な溶媒中における８５℃付近の温度での加熱が代替手順となりえる（スキームＡ２、工程ｂ、ｃ又はｄ）。
【０１６０】
【化１０】
2021510373.tif 000012
構造Ｉｂの化合物中、Ｘ、Ｙ又はＺに対応する遊離ＮＨ基は、ＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３等の適切な塩基の存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦ若しくはＤＭＡ等の溶媒又はその混合物中、０℃から１５０℃の間の温度にて、場合によってはマイクロ波照射下、構造ＢＢ−１０の適切なハライド、アジリジン、エポキシド又はトシレートで処理することによりアルキル化することができ、構造Ｉｃの対応する化合物を得ることができる（スキームＡ２、工程ｂ、ｃ又はｄ）。
【０１６１】
あるいは、トルエン等の適切な溶媒の存在下、１１０℃付近の温度にて、構造ＢＢ−１０の適切なアルコール及び例えば（シアノメチレン）トリアルキルホスホラン試薬で処理することにより、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件を用いることができる（スキームＡ２、工程ｂ、ｃ又はｄ）。
【０１６２】
あるいは、１，４−求核付加の条件は、ＣｓＦ、ＴＥＡ又はＫ２ＣＯ３等の適切な塩基及びＴＨＦ又はＤＭＦ等の適切な溶媒の存在下、０℃から６０℃の間の温度にて、構造ＢＢ−１０の適切なエチル若しくはメチル  ２−アルケノエート又は２−ニトロアルケンで処理することにより適用することができる（スキームＡ２、工程ｂ、ｃ又はｄ）。
【０１６３】
あるいは、アルコキシカルボニル化（又は、それぞれアルキルカルバミル化）は、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の適切な塩基及びＤＣＭ又はＤＭＦ等の適切な溶媒の存在下、０℃からＲＴの間の温度において、構造ＢＢ−１０の適切なクロロギ酸アルキル（又は、それぞれアルキルイソシアネート）で処理することにより行うことができる。ジ−アルキルカルバミル化は、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の適切な塩基及びＴＨＦ又はＤＣＭ等の適切な溶媒の存在下、ＲＴ付近の温度にて、ＣＤＩ等の適切なカルボニル転移試薬及び構造ＢＢ−１０の適切なアミンで処理することにより遂行することができる（スキームＡ２、工程ｂ、ｃ又はｄ）。
【０１６４】
あるいは、Ｃｈａｎ−Ｌａｍ条件は、Ｃｕ（ＯＡｃ）２等の適切な銅触媒及び２，２’−ビピリジル等の適切なリガンドの存在下、Ｎａ２ＣＯ３等の適切な塩基の存在下、構造ＢＢ−１０の適切なボロン酸又はボロン酸エステルで処理し、トルエン又はトリフルオロメチルベンゼン等の適切な溶媒中で７０℃から９０℃の間の温度にて加熱することにより適用することができる（スキームＡ２、工程ｂ、ｃ又はｄ）。
【０１６５】
分子中の残りの置換基又は官能基に適切な場合には、構造Ｉｆの化合物は、例えば下記のように置換基Ｒ５内における従来の官能基変換により、構造Ｉｃの化合物から（次いで、構造Ｉｇの化合物を構造Ｉｆの化合物から）製造することができる（スキームＡ２、工程ｅ；次いで工程ｆ）。
【０１６６】
−  カルボン酸エステル官能基は、ＥｔＯＨ等の適切な溶媒の存在下、−１０℃からＲＴの間の温度にて、（ＮａＢＨ４及びＣａＣｌ２からｉｎ  ｓｉｔｕで生成する）ＣａＢＨ４等の適切な還元剤で処理することにより還元することができ、対応する１級アルコールを与える。
【０１６７】
−  ニトリル官能基は、ＭｅＯＨ等の適切な溶媒の存在下、０℃からＲＴの間の温度にて、（ＮａＢＨ４及びＣｏＣｌ２からｉｎ  ｓｉｔｕで生成する）ＣｏＢＨ４等の適切な還元剤で処理することにより；又は、アンモニア等の適切な塩基及びＭｅＯＨ等の適切な溶媒の存在下、０℃からＲＴの間の温度にて、ラネーニッケル等の適切な触媒を用いることにより、還元することができ、対応する１級アミンを与える。
【０１６８】
−  カルボン酸エステル官能基は、水、及び、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ若しくはＥｔＯＨ等の適切な溶媒又はその混合物の存在下、ＲＴから５０℃の間の温度にて、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ又はＫＯＨ等の適切な塩基で処理することにより加水分解することができる。次いで、得られたカルボン酸は、ＤＩＰＥＡ等の適切な塩基の存在下、ＥＤＣ．ＨＣＩとＨＯＢｔの組み合わせ等の適切な活性化剤で処理し、ＲＴ付近の温度にて、ＤＣＭ若しくはＤＭＦ又はその混合物等の適切な溶媒中で撹拌することにより、適切なアミンとカップリングすることができる。
【０１６９】
−  アセチル保護アルデヒドは、ＴＨＦ等の適切な溶媒の存在下、ＲＴから７０℃の間の温度にて、ａｑ．ＨＣＩによる酸性処理により脱保護することができる。次いで、得られたアルデヒドは、ＴＨＦ等の適切な溶媒の存在下、０℃からＲＴの間の温度にて、アルキルマグネシウムブロミド等の適切なＧｒｉｇｎａｒｄ試薬と反応させることができる。あるいは、ＡｃＯＨ（又は、それぞれＮａＢＨ４）の存在下、及び、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ等の適切な溶媒又はその混合物（又は、それぞれＴＦＥ）の存在下、ＲＴから４０℃の間の温度における、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３による処理等の条件を用いて、適切なアミンで還元的アミノ化を行うことにより、対応する２級又は３級アミンを得ることができる。
【０１７０】
−  塩素置換基は、ＤＭＦ等の適切な溶媒の存在下、７０℃付近の温度にて、適切なア
ミンで置換することができる。
【０１７１】
−  １級アミドは、ＤＣＭ等の適切な溶媒の存在下、ＲＴ付近の温度にて、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬等の適切な脱水化試薬で処理することにより脱水することができ、対応するニトリルを与える。
【０１７２】
−  ３級アルコールは、ピリジン等の適切な溶媒の存在下、ＰＯＣｌ３等の適切な脱水化試薬で処理し、５０℃付近の温度にて加熱することにより脱水することができ、対応するアルケンを与える。
【０１７３】
−  Ｂｏｃ保護アミンは、ジオキサン、ＭｅＯＨ又はＤＣＭ等の適切な溶媒の存在下、ＲＴ付近の温度にて、ＨＣＩ又はＴＦＡ等の適切な酸で処理することにより脱保護することができ、対応する遊離アミンを放出する。
【０１７４】
−  トリチル保護ラクタムは、Ｈ２Ｏ等の適切な溶媒の存在下、０℃付近の温度にて、ＴＦＡ等の適切な酸で処理することにより脱保護することができ、対応する遊離ラクタムを放出する。
【０１７５】
−  ２−ニトロベンゼンスルホニル保護アミンは、Ｃｓ２ＣＯ３等の適切な塩基の存在下、ＱｕａｄｒａＰｕｒｅ（登録商標）  ＭＰＡ等の適切な固体支持チオールで処理し、マイクロ波照射下、１３０℃付近の温度にて、ＴＨＦ等の適切な溶媒中で加熱することにより脱保護することができ、対応する遊離アミンを与える。
【０１７６】
−  炭素−炭素二重結合は、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ等の適切な溶媒又はその混合物の存在下、ＲＴ付近の温度にて、Ｐｄ／Ｃ等の適切な触媒を用いて触媒的水素化することにより還元することができ、対応する飽和結合を与える。
【０１７７】
−  １級又は２級アミンは、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の適切な塩基及びＤＣＭ又はＤＭＦ等の適切な溶媒の存在下、０℃からＲＴの間の温度にて、適切な塩化アシル（又は、それぞれアルキルスルホニルクロリド又はジ−アルキルスルファミルクロリド）で処理することによりアシル化（又は、それぞれアルキルスルホニル化又はジアルキルスルファミル化）することができる。あるいは、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の適切な塩基及びＤＣＭ等の適切な溶媒（又は、それぞれＤＭＦ）の存在下、０℃からＲＴの間（又は、それぞれＲＴから１１０℃の間）の温度にて、適切なクロロギ酸エステル又はジアルキルジカーボネート試薬（又は、それぞれペンタフルオロフェニルカーボネート試薬）で処理することによりアルコキシカルボニル化することができる。あるいは、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の適切な塩基及びＴＨＦ又はＤＣＭ等の適切な溶媒の存在下、ＲＴ付近の温度にて、ＣＤＩ等の適切なカルボニル転移試薬及び適切なアミンで処理することにより、ジアルキルカルバミル化することができる。あるいは、ＡｃＯＨの存在下、及び、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ等の適切な溶媒又はその混合物の存在下、ＲＴから４０℃の間の温度における、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３による処理等の標準的な条件を用いて、アルデヒドで還元的アルキル化を行うことによりアルキル化することができる。あるいは、アルキル化は、ＤＩＰＥＡ等の適切な塩基、触媒量のＫＩの存在下で適切なハライドにより処理し、場合によってはマイクロ波照射下、１１０℃から１５０℃の間の温度にて、ＤＭＦ等の適切な溶媒中で加熱することにより遂行することができる。あるいは、１級又は２級アミンは、ＤＩＰＥＡ又はＫ２ＣＯ３等の適切な塩基の存在下、及び、ＤＭＳＯ等の適切な溶媒中における、ＲＴから１１０℃の間の温度での撹拌下、適切な（ヘテロ）芳香族ハライドによる芳香族求核置換に供することができる。あるいは、芳香族求核置換は、ＤＩＰＥＡ等の適切な塩基の存在下、ＤＭＦ等の溶媒中、ＲＴ付近の温度にて、ＰｙＢＯＰによる構造の適切な（ヘテロ）芳香族アルコールの活性化により遂行することができる。
【０１７８】
−  アルコールは、次の２工程の手順に従って１級アミンに変換することができる：（ｉ）  Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件により、フタルイミド、及び、例えば（シアノメチレン）トリアルキルホスホラン試薬で処理し、トルエン等の適切な溶媒中で、１１０℃付近の温度にて加熱することにより、フタルイミド中間体を形成する、及び、（ｉｉ）  ＥｔＯＨ等の適切な溶媒の存在下、８０℃付近の温度にて、ヒドラジン水和物で処理することにより、フタルイミドを開裂し、対応する１級アミンを放出する。
【０１７９】
構造Ｉａ及びＩｈの化合物は、さらに、下記のスキームＢ中に記載の合成ルートに従って製造することができる。
【０１８０】
【化１１】
2021510373.tif 000013
Ｘ、Ｙ及びＺのいずれもがＮＨを表さず、Ｒ１がＢｏｃを表さない構造Ｂ−１の化合物は、Ｘ、Ｙ及びＺのいずれもがＮＨを表さず、Ｒ１がＢｏｃを表さない構造Ａ−２のアミンを、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の適切な塩基の存在下、ＤＣＭ又はＴＨＦ等の適切な溶媒中、０℃からＲＴの間の温度にて、Ｂｏｃ−無水物で処理することにより製造することができる（スキームＢ、工程ａ）。
【０１８１】
ＡｃＯＨ（又は、それぞれＮａＢＨ４）の存在下、及び、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ等の適切な溶媒又はその混合物（又は、それぞれＴＦＥ）の存在下、ＲＴから４０℃の間の温度における、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３による処理等の標準的な条件を用いて、構造Ｂ−１のアミンを構造ＢＢ−１２のアルデヒド又はケトンで還元的アルキル化することにより、構造Ｂ−２の化合物を得ることができる（スキームＢ、工程ｂ）。
【０１８２】
Ｒ１がＢｏｃを表さない構造Ｂ−２の化合物中のＢｏｃ保護基の開裂は、ジオキサン、ＭｅＯＨ又はＤＣＭ等の適切な溶媒の存在下、ＲＴ付近の温度にて、ＨＣＩ又はＴＦＡ等の適切な酸で処理することにより行うことができ、構造Ｂ−３のジアミンを与える（スキームＢ、工程ｃ）。
【０１８３】
構造Ｉａの環状尿素は、ＭｅＣＮ等の適切な非プロトン性溶媒の存在下、８０℃付近の温度にて、ＣＤＩ、ＤＳＣ又はホスゲン等の適切なカルボニル転移試薬で処理することにより、構造Ｂ−３の化合物の環化により製造することができる（スキームＢ、工程ｄ）。
【０１８４】
ＥｔＯＡｃ、ＣＤ３ＯＤ等の適切な溶媒又はその混合物の存在下、重水素雰囲気下、ＲＴ付近の温度にて、Ｐｄ／Ｃ等の適切な触媒を用いて、１個の臭素又は塩素原子により置換された（ヘテロ）アリール基の触媒的重水素化を行うことにより、対応する一重水素化（ヘテロ）アリール基を得てもよい（スキームＢ、工程ｅ）。
【０１８５】
環窒素原子に対してオルト位において１個のフッ素原子により置換されたヘテロアリール基は、ＤＭＳＯ等の適切な溶媒の存在下、場合によってはマイクロ波照射下、１００℃付近の温度における、対応するクロロヘテロアリール基上に対するＣｓＦの芳香族求核置換により製造することができる（スキームＢ、工程ｅ）。
【０１８６】
アルキル化（ヘテロ）アリール基は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２又はＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ等の適切なパラジウム触媒の存在下、Ｋ２ＣＯ３等の適切な塩基の存在下における、適切な芳香族クロリドの（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルボロン酸又はボロキシンとのＳｕｚｕｋｉクロスカップリング、及び、ジオキサン等の適切な溶媒中における、１００℃付近の温度での加熱により製造される（スキームＢ、工程ｅ）。
【０１８７】
溶媒としての対応するアルコールの存在下（又は、それぞれＭｅＯＨ等の適切な溶媒の存在下）、８０℃付近の温度における（又は、それぞれ８０℃から１５０℃の間の温度での、マイクロ波照射下における）、適切な（ヘテロ）アリール基、例えば窒素のオルト位において１個の塩素原子により置換されたヘテロアリール基に対するナトリウムアルコキシド（又は適切なアミン）の芳香族求核置換により、例えば、Ｒ２が、１、２又は３個の置換基により置換された５又は６員のヘテロアリールであって、１個の（Ｃ１−４）アルコキシ置換基（又は、Ｒ２１ａＲ２１ｂＮ−）により置換された、５又は６員のヘテロアリールを表す、構造Ｉｈの化合物を得てもよい（スキームＢ、工程ｅ）。
【０１８８】
あるいは、ＮａＨ又はＫ２ＣＯ３等の適切な塩基の存在下、及び、ＴＨＦ、ＤＭＦ等の溶媒又はその混合物中、０℃から１５０℃の間の温度にて、そして場合によってはマイクロ波照射下、適切なアルキルハライド、シクロアルキルハライド  （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−３）アルキルハライドであって、（Ｃ３−６）シクロアルキルが任意に１個の環酸素を有する、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−３）アルキルハライドを用いて、例えば、Ｒ２が１個のヒドロキシ基により置換されたフェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表す、構造Ｉａの化合物における遊離の芳香族ヒドロキシ基をアルキル化することにより、対応する構造Ｉｈの化合物を得てもよい。あるいは、例えば、トルエン等の適切な溶媒の存在下、１１０℃付近の温度において、（シアノメチレン）トリアルキルホスホラン試薬で処理することにより、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件を用いることができる（スキームＢ、工程ｅ）。
【０１８９】
構造Ｉａ及びＩｉ及びＩｊの化合物は、下記のスキームＣに記載された合成ルートに従って製造することができる。
【０１９０】
構造Ｃ−１の化合物は、先に記載した標準的な条件を用いて、構造ＢＢ−１５の適切なアミン（又は、それぞれ構造ＢＢ−５のジアミン）により、構造ＢＢ−１４の適切なアルデヒド（又は、それぞれ構造ＢＢ−１３のケトン）を還元的アミノ化することにより製造することができる。あるいは、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２０１１、３、４９０−４９６に従って、溶媒としてのＴＦＥの存在下、４０℃付近の温度にて、ＮａＢＨ４を還元剤として用いることができる（スキームＣ、工程ｂ（又は、それぞれ工程ａ）。
【０１９１】
あるいは、構造Ｃ−１の化合物は、次の２工程の手順により製造することができる：（ｉ）  先に記載した標準的な条件を用いた、構造ＢＢ−１５の適切なアミンによる構造ＢＢ−４の適切なアルデヒドの還元的アミノ化、及び、（ｉｉ）  続く、ＥｔＯＡｃ若しくはＥｔＯＨ等の適切な溶媒又はその混合物中における、Ｐｄ／Ｃ等の適切な触媒による触媒的水素化等の標準的な条件を用いた、構造Ｃ−４の中間体中のニトロ基の還元（スキームＣ、工程ｇ及びｈ）。
【０１９２】
構造Ｃ−２の環状尿素は、ＭｅＣＮ等の適切な非プロトン性溶媒の存在下、ＲＴ付近の温度にて、ＣＤＩ等の適切なカルボニル転移試薬で処理することにより、構造Ｃ−１の化合物の環化により製造することができる（スキームＣ、工程ｃ）。
【０１９３】
Ｗが塩素又は臭素を表す構造ＢＢ−９の適切なハライドによる；又は、先に記載したＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件を用いた、構造Ｃ−２の化合物中の遊離原子価を有する窒素原子のアルキル化（スキームＣ、工程ｄ）。
【０１９４】
構造Ｉｉの化合物中のＢｏｃ保護基の開裂は先に記載した通りに行うことができ、構造Ｃ−３のアミンを与える（スキームＣ、工程ｅ）。
【０１９５】
【化１２】
2021510373.tif 000014
構造Ｉｊの化合物は、Ｐｄ２（ｄｂａ）３等の適切なパラジウム触媒及びＢＩＮＡＰ等の適切なリガンドの存在下、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド等の適切な塩基の存在下における、Ｗがヨウ素、臭素又はクロリドを表す構造ＢＢ−１６のハライドの構造Ｃ−３
のアミンとのＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇクロスカップリング、及び、トルエン等の適切な溶媒中における、１００℃から１１０℃の間の温度での加熱により製造することができる（スキームＣ、工程ｆ）。
【０１９６】
あるいは、Ｋ２ＣＯ３又はＣｓＦ等の適切な塩基の存在下における、Ｗが塩素又はフッ素を表す構造ＢＢ−１６の適切な活性化ハロゲン化物に対する、構造Ｃ−３のアミンの芳香族求核置換、及び、ＤＭＳＯ等の適切な溶媒中、場合によってはマイクロ波照射下、１００℃から１３０℃の間の温度における加熱により、構造Ｉｊの化合物を得てもよい（スキームＣ、工程ｆ）。
【０１９７】
あるいは、構造Ｉｊの化合物は、次の３工程の手順により製造することができる：（ｉ）  ＣｓＦ又はＫ２ＣＯ３等の適切な塩基の存在下における、Ｗがフッ素又は塩素を表し、例えばハロゲン原子Ｗのオルト位において１個のホルミル基で置換された構造ＢＢ−１６の活性化ハライドに対する、構造Ｃ−３のアミンの芳香族求核置換、及び、ＤＭＳＯ等の適切な溶媒中、マイクロ波照射下、６０℃から１５０℃の間の温度における加熱、（ｉｉ）  続く、ＭｅＯＨ等の適切な溶媒の存在下、場合によってはマイクロ波照射下、１２０℃付近の温度において、トルエン−４−スルホン酸等の適切な酸で処理することによる脱カルボニル化、及び（ｉｉｉ）  続く、ＴＨＦ等の適切な溶媒の存在下、ＲＴ付近の温度にて、ＮＣＳ等の適切な塩素化試薬で処理することによる塩素化（スキームＣ、工程ｆ）。
【０１９８】
あるいは、構造Ｉａの化合物は、下記のスキームＤに従って製造することができる。
【０１９９】
【化１３】
2021510373.tif 000015
構造Ｄ−１の化合物は、先に記載した標準的な条件を用いて、構造ＢＢ−７の適切なアミンで、構造ＢＢ−１９の適切なアルデヒドを還元的アミノ化することにより製造することができる（スキームＤ、工程ａ）。
【０２００】
あるいは、ＤＭＦ等の適切な溶媒中、マイクロ波照射下、１２０℃付近の温度にて、構造Ｄ−１の化合物を加熱することにより、構造Ａ−３の化合物が得られる（スキームＤ、工程ｂ）。
【０２０１】
構造Ａ−３の化合物中の遊離原子価を有する窒素原子のアルキル化（スキームＤ、工程ｃ）は、スキームＡ１に記載される（工程ｉ）。
【０２０２】
あるいは、Ｒ４がＣ１−４−アルキルを表す式（Ｉ）の化合物である構造Ｉａの化合物は、下記のスキームＥに従って製造することができる。
【０２０３】
構造Ｅ−１（又は、それぞれＥ−２）の化合物は、先に記載した標準的な条件を用いて、構造ＢＢ−７の適切なアミンで、構造ＢＢ−２６（又は、それぞれＢＢ−２７）の適切なケトンを還元的アミノ化することにより製造することができる。あるいは、次の２工程の手順を適用することができる  （ｉ）  オルトチタン酸テトライソプロピル（ｔｉｔａｎｉｕｍ  （ＩＶ）  ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｉｄｅ）の存在下、ＲＴ付近の温度における、Ｒ４が（Ｃ１−４）アルキルを表す構造ＢＢ−２６の適切なケトンの、構造ＢＢ−７のアミンとの縮合、及び（ｉｉ）  続く、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ等の適切な溶媒又はその混合物の存在下、−１５℃からＲＴの間の温度において、ＮａＢＨ４で処理することによる中間体の還元（スキームＥ、工程ａ（又は、それぞれ工程ｅ））。
【０２０４】
構造Ｉａの化合物（スキームＥ、工程ｂ、ｃ及びｄ）を提供するための下記の反応シークエンスは、スキームＡ１（工程ｂ、ｈ及びｉ）中に既に記載したものと同様である。
【０２０５】
構造Ｅ−４（又は、それぞれＥ−７）の化合物は、下記の２工程の手順に従って製造することができる：  （ｉ）  ＡｃＯＨ、及び、ＴＨＦ又はＭｅＯＨ等の適切な溶媒の存在下、ＲＴから６０℃の間の温度における、構造ＢＢ−１２の適切なアルデヒド又はケトンの、構造ＢＢ−２８（又は、それぞれＢＢ−３４）のアミンとの縮合、及び（ｉｉ）  続く、０℃からＲＴの間の温度において、ＮａＢＨ４で処理することによる、中間体イミンの還元（スキームＥ、工程ｆ（又は、それぞれ工程ｊ））。
【０２０６】
【化１４】
2021510373.tif 000016
ＴＨＦ等の適切な非プロトン性溶媒の存在下、０℃からＲＴの間の温度における、例えばＲ４が（Ｃ１−４）アルキルを表す構造Ｒ４−ＭｇＢｒの適切なＧｒｉｇｎａｒｄ試薬の、構造Ｅ−４のニトリルへの付加、次いで、酸性加水分解により、構造Ｅ−５の対応するケトンが得られる（スキームＥ、工程ｇ）。
【０２０７】
あるいは、構造Ｅ−５の化合物は、リガンドとしての１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン又は２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルと組み合わせたＰｄ（ＯＡｃ）２等の適切なパラジウム触媒の存在下、Ｋ２ＣＯ３等の適切な塩基の存在下における、構造Ｅ−７（又は、それぞれＥ−８）のハライドのブチルビニルエーテル又はエチル１−プロペニルエーテルとのＨｅｃｋクロスカップリング、及び、ＤＭＦとＨ２Ｏ又はＭｅＣＮの混合物等の適切な溶媒中、１００℃付近の温度における加熱、により製造することができる。ＨＣｌ等の酸で継続して処理することにより、ケトンが放出される（スキームＥ、工程ｍ（又は、それぞれ工程ｎ）。
【０２０８】
構造Ｅ−６の化合物は下記の２工程の手順により製造することができる：（ｉ）  オルトチタン酸テトライソプロピルの存在下、ＲＴ付近の温度における、例えば、Ｒ４が（Ｃ１−４）アルキルを表す構造Ｅ−５（又は、それぞれＥ−１０）の適切なケトンの、構造ＢＢ−７のアミンとの縮合、及び  （ｉｉ）  続く、先に記載した、ＮａＢＨ４で処理することによる中間体の還元（スキームＥ、工程ｈ（又は、それぞれ工程ｑ））。
【０２０９】
あるいは、場合によってはＴＥＡ等の適切な塩基の存在下、及び、ＤＣＭ又はＭｅＣＮ
等の適切な非プロトン性溶媒中、ＲＴから８０℃の間の温度にて、ＤＳＣ又はＣＤＴ等の適切なカルボニル転移試薬で処理することによる構造Ｅ−６の化合物の環化により、構造Ｉａの化合物を得てもよい（スキームＥ、工程ｉ）。
【０２１０】
ＹがＮ−ＴＨＰを表す構造Ｅ−８の化合物は、触媒量のＴｓＯＨ及びＤＣＭ等の適切な溶媒の存在下、４０℃付近の温度にて、ＹがＮＨを表す構造Ｅ−７の化合物を３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランで処理することにより製造することができる（スキームＥ、工程ｋ）。
【０２１１】
ＹがＮ−ＴＨＰを表す構造Ｅ−５の化合物中のＴＨＰ保護基は、ＤＣＭ等の適切な溶媒の存在下、ＲＴ付近の温度にて、ＴＦＡ等の適切な酸で処理することにより開裂することができ、ＹがＮＨを表す構造Ｅ−９の化合物を放出する（スキームＥ、工程ｏ）。
【０２１２】
Ｃｈａｎ−Ｌａｍ条件は、Ｃｕ（ＯＡｃ）２等の適切な銅触媒及び２，２’−ビピリジル等の適切なリガンドの存在下、Ｎａ２ＣＯ３等の適切な塩基の存在下、構造ＢＢ−１０の適切なボロン酸又はボロン酸エステルで処理し、トルエン等の適切な溶媒中で７０℃から９０℃の間の温度にて加熱することにより、ＹがＮＨを表す構造Ｅ−９の化合物に適用することができる（スキームＥ、工程ｐ）。
【０２１３】
市販されていない場合には、構造ＢＢ−４のアルデヒドは、下記のスキームＦに従って製造することができる。
【０２１４】
Ｒｅがメチル（又は、それぞれエチル）を表す構造ＢＢ−１のエステルは、（ＡｃＣｌ及びＭｅＯＨ（又は、それぞれＥｔＯＨ）からｉｎ  ｓｉｔｕで生成する）Ｈ２ＳＯ４又はＨＣＩ等の強酸で処理し、ＭｅＯＨ（又は、それぞれＥｔＯＨ）等の適切なアルコール中で８０℃付近の温度にて加熱することによる、構造Ａのカルボン酸のエステル化により製造することができる（スキームＦ、工程ａ）。
【０２１５】
例えば、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の適切な塩基の存在下、及び、ＤＣＭ等の適切な溶媒の存在下、０℃からＲＴの間の温度において、ＳＥＭ−Ｃｌで処理することによる、構造ＢＢ−１の構成要素の保護により、Ｘ、Ｙ又はＺの１つがＮ−ＳＥＭを表す構造ＢＢ−２の対応する化合物を得てもよい（スキームＦ、工程ｂ）。
【０２１６】
【化１５】
2021510373.tif 000017
構造ＢＢ−１又はＢＢ−２のカルボン酸エステルの還元は、例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＴＨＦ等の適切な溶媒又はその混合物の存在下、０℃からＲＴの間の温度にて、ＮａＢＨ４又は（ＮａＢＨ４及びＣａＣｌ２からｉｎ  ｓｉｔｕで生成される）ＣａＢＨ４等の適切な還元剤で処理することにより遂行することができ、構造ＢＢ−３のアルコールを与える（スキームＦ、工程ｃ及びｄ）。
【０２１７】
ＤＣＭ等の適切な溶媒の存在下、ＲＴから４５℃の間の温度にて、ＭｎＯ２等の適切な酸化剤で処理することによる構造ＢＢ−３の１級アルコールの酸化により、構造ＢＢ−４のアルデヒドを得ることができる（スキームＦ、工程ｅ）。
【０２１８】
あるいは、構造ＢＢ−４のアルデヒドは、Ｘ、Ｙ又はＺの１つがＮＨを表す構造ＢＢ−１１の構成要素を適切な保護基で保護することにより製造することができる。例えば、標準的な条件下でＳＥＭ−Ｃｌにより処理することにより、Ｘ、Ｙ又はＺの１つがＮ−ＳＥＭを表す構造ＢＢ−４の構成要素が得られる（スキームＦ、工程ｆ）。
【０２１９】
市販されていない場合には、構造ＢＢ−１９のアルデヒドは、下記のスキームＧに従って製造することができる。
【０２２０】
【化１６】
2021510373.tif 000018
構造ＢＢ−１７のカーバメートは、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の適切な塩基及び触媒量のＤＭＡＰの存在下、及び、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ又はＤＭＦ等の適切な溶媒中、０℃からＲＴの間の温度にて、（Ｘ、Ｙ及びＺのいずれもがＮＨではない場合には）構造Ｂの適切なアミンをクロロギ酸メチルで処理することにより製造することができる（スキームＧ、工程ａ）。
【０２２１】
構造ＢＢ−１７の構成要素中のエステル官能基の還元は、例えば、先に記載した適切な還元剤で処理することにより遂行することができ、構造ＢＢ−１８のアルコールを与える（スキームＧ、工程ｂ）。
【０２２２】
先に記載したＭｎＯ２等の適切な酸化剤で処理することによる構造ＢＢ−１８の１級ア
ルコールの酸化により、構造ＢＢ−１９のアルデヒドが得られる（スキームＧ、工程ｃ）。
【０２２３】
市販されていない場合には、構造ＢＢ−２０のアルデヒドは、下記のスキームＨに従って製造することができる。
【０２２４】
【化１７】
2021510373.tif 000019
ＤＭＳＯ等の適切な溶媒の存在下、ＲＴ付近の温度における、構造Ｃの適切な活性化ブロミドに対する、アジ化ナトリウムの芳香族求核置換により、構造ＢＢ−２０のアルデヒドが得られる（スキームＨ、工程ａ）。
【０２２５】
市販されていない場合には、構造ＢＢ−２４のアミンは、下記のスキームＩに従って製造することができる。
【０２２６】
構造ＢＢ−２１の構成要素は、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の適切な塩基の存在下、ＴＨＦ又はＤＣＭ等の適切な溶媒中、０℃からＲＴの間の温度において、Ｘ、Ｙ又はＺの１つがＮＨを表し、他の２つがＮを表す構造Ｄのアミンを、Ｂｏｃ２Ｏで処理することにより製造することができる（スキーム１、工程ａ）。Ｘ、Ｙ又はＺの１つがＮＨを表し、他の２つがＮを表す構造ＢＢ−２１の構成要素を、先に記載した条件を用いて、Ｗが塩素、臭素又はヨウ素を表す構造Ｒ５−Ｗの適切なハライドでアルキル化することにより、構造ＢＢ−２２の構成要素を得てもよい（スキームＩ、工程ｂ）。例えば、ＤＣＭ等の適切な溶媒中、ＲＴ付近の温度における、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬での処理により、構造ＢＢ−２２の１級アミドを脱水することにより、構造ＢＢ−２３のニトリルを得ることができる（スキームＩ、工程ｃ）。標準的ラネーニッケル条件を用いて、構造ＢＢ−２３のニトリルを還元することにより、構造ＢＢ−２４のアミンを得ることができる（スキームＩ、工程ｄ）。
【０２２７】
【化１８】
2021510373.tif 000020
市販されていない場合には、構造ＢＢ−７のアミン及び構造ＢＢ−８のケトンは、下記のスキームＪに記載の合成ルートに従って製造することができる。
【０２２８】
【化１９】
2021510373.tif 000021
構造ＢＢ−２９の構成要素は、Ｗがヨウ素、臭素又はクロリドを表す構造Ｒ１−Ｗのハライドの、構造Ｅのアミンとの標準的Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇクロスカップリングにより製造することができる（スキームＪ、工程ａ）。あるいは、構造ＢＢ−２９の構成要素は、Ｗがフッ素又は塩素を表す構造Ｒ１−Ｗの活性化ハライドに対する、構造Ｅのアミンの標準的芳香族求核置換により製造することができる（スキームＪ、工程ａ）。ａｑ．ＨＣｌ等の適切な酸の存在下における酸性加水分解により、構造ＢＢ−２９の構成要素中のケタール保護基を開裂し、ＴＨＦ等の適切な溶媒中で７０℃付近の温度にて加熱することにより、構造ＢＢ−８のケトンを得てもよい（スキームＪ、工程ｂ）。構造ＢＢ−３０の構成要素は、Ｗがフッ素又は塩素を表す構造Ｒ１−Ｗの活性化ハライドに対する
、構造Ｆのアミンの標準的芳香族求核置換により製造することができる（スキームＪ、工程ｃ）。
【０２２９】
あるいは、Ｒ１が、１、２又は３個の置換基により置換されたフェニルであって、結合している窒素に対してオルト位において１個のメチル基で置換された、フェニルを表す構造ＢＢ−３０の構成要素は、下記の４工程の手順に従って製造することができる：（ｉ）
Ｋ２ＣＯ３等の適切な塩基の存在下における、Ｗがフッ素又は塩素を表し、Ｒ１が、１又は２個の置換基により置換された適切なフェニルであって、ハロゲン原子Ｗのオルト位において１個のホルミル基により置換された、フェニルを表す構造Ｒ１−Ｗのハライドに対する、構造Ｆのアミンの芳香族求核置換、及び、ＤＭＳＯ等の適切な溶媒中における１００℃から１２０℃の間の温度での加熱、及び、（ｉｉ）  続く、ＭｅＯＨ等の適切な溶媒の存在下、０℃からＲＴの間の温度にて、ＮａＢＨ４等の適切な還元剤で処理することによるベンズアルデヒド誘導体の還元、及び、（ｉｉｉ）  続く、ＴＥＡ等の適切な塩基の存在下、ＤＣＭ等の適切な溶媒中、０℃からＲＴの間の温度にて、塩化アセチルで処理することによる、得られたベンジルアルコールのアセチル化、及び、（ｉｖ）  最後に、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ等の適切な溶媒又はその混合物の存在下、ＲＴ付近の温度における、Ｐｄ／Ｃ等の適切な触媒による得られたベンジルエステルの触媒的水素化（スキームＪ、工程ｃ）。
【０２３０】
あるいは、Ｒ１が、１又は２個の置換基により置換されたフェニル又はピリジンであって、結合している窒素に対してオルト位において１個のジフルオロメチル基で置換された、フェニル又はピリジンを表す構造ＢＢ−３０の構成要素は、下記の２工程の手順に従って製造することができる：（ｉ）  先に記載した、Ｗがフッ素又は塩素を表し、Ｒ１が、１又は２個の置換基により置換された適切なフェニル又はピリジンであって、ハロゲン原子Ｗのオルト位において１個のホルミル基により置換された、フェニル又はピリジンを表す構造Ｒ１−Ｗのハライドに対する、構造Ｆのアミンの芳香族求核置換、及び、（ｉｉ）
続く、ＤＣＭ等の適切な溶媒の存在下、ＲＴ付近の温度にて、三フッ化ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄（ｂｉｓ（２−ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏｓｕｌｆｕｒ  ｔｒｉｆｌｕｏｒｉｄｅ）等の適切なフッ素化試薬で処理することによるベンズアルデヒド誘導体の二フッ素化（スキームＪ、工程ｃ）。Ｒ１が、１又は２個の置換基により置換されたフェニルであって、結合している窒素に対してオルト位において１個のハロゲン原子で置換された、フェニルを表す構造ＢＢ−３０の化合物は、代替の反応シークエンスによって得ることができる。下記の３工程の手順である：（ｉ）  先に記載した、Ｗがフッ素又は塩素を表し、Ｒ１が、１又は２個の置換基により置換された適切なフェニルであって、ハロゲン原子Ｗのオルト位において１個のニトロ基により置換された、フェニルを表す構造Ｒ１−Ｗのハライドに対する、構造Ｆのアミンの芳香族求核置換、及び、（ｉｉ）  続く、先に記載した、ニトロ基のアミノ基への還元、及び、（ｉｉｉ）  続く、標準的な条件を用いてハロゲン原子を導入するＳａｎｄｍｅｙｅｒ反応。さらに、Ｓｕｚｕｋｉ又はＫｕｍａｄａクロスカップリング反応を用いて、（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ３−６）シクロアルキル基をハロゲン原子の位置に導入することができる（スキームＪ、工程ｃ）。
【０２３１】
構造ＢＢ−３０の構成要素中のＢｏｃ保護基の開裂を行うことができ、構造ＢＢ−７のアミンを与える（スキームＪ、工程ｄ）。
【０２３２】
構造ＢＢ−８のケトンの構造ＢＢ−７のアミンへの変換は、触媒的水素化条件下、Ｐｄ／Ｃ等の適切な触媒を用いて、ジオキサン等の適切な溶媒の存在下、ＲＴ付近の温度にて、例えばａｑ．アンモニアによる還元的アミノ化により遂行することができる（スキームＪ、工程ｅ）。
【０２３３】
式（Ｉ）の化合物がエナンチオマーの混合物の形態で得られる場合には常に、エナンチオマーは、当業者に知られた方法：例えばジアステレオマー塩の形成及び分離、又はＲｅｇｉｓ  Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（Ｒ，Ｒ）（１０μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−Ｈ（５−１０μｍ）カラム、又はＤａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ（１０μｍ）、ＩＣ（５μｍ）若しくはＡＤ−Ｈ（５μｍ）カラム等のキラル固定相上のＨＰＬＣを用いて分離することができる。キラルＨＰＬＣの典型的な条件は下記の実験の項に開示する通りである。
【０２３４】
下記の実施例は、本発明を説明する目的で記載される。これらの実施例は、説明のためのものに過ぎず、いかなる形においても本発明を限定するものとは解釈されない。
【０２３５】
実験の項
Ｉ．  化学
温度はすべて℃で示す。市販の出発物質は、さらに精製を行うことなく、入手した状態で使用した。
【０２３６】
化合物の定性分析
本発明に記載した化合物は、以下に記載した条件を用いて、ＬＣ−ＭＳデータ（保持時間ｔＲはｍｉｎで示す。）及び／又はＮＭＲで特徴付ける。
【０２３７】
分析用ＬＣ−ＭＳ：
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｗａｔｅｒｓ  ｉ−Ｃｌａｓｓ  ＢＳＭバイナリポンプ、Ｔｈｅｒｍｏ  ＭＳＱ  Ｐｌｕｓ  ＭＳ検出器及びＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ｉ−Ｃｌａｓｓシステム。
【０２３８】
溶出液（酸性条件）：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０４％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ；勾配：５％Ｂから９５％Ｂへ；ランタイム：１．２ｍｉｎ；流速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ；検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ。
【０２３９】
カラム  Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ＲＲＨＤ  ＳＢ−ａｑ、２．１ｘ５０ｍｍ、１．８μｍ。
【０２４０】
ＬＣ−ＭＳ（方法ＩＩ）：Ｄｉｏｎｅｘ  ＨＰＧ−３２００ＲＳバイナリポンプ、Ｔｈｅｒｍｏ  ＭＳＱ  Ｐｌｕｓ  ＭＳ検出器及びＤｉｏｎｅｘ  ＤＡＤ−３０００ＲＳ  ＰＤＡ検出器を備えたＤｉｏｎｅｘ  Ｕｌｔｉｍａｔｅ  ３０００システム。
【０２４１】
溶出液（酸性条件）：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０４％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ；勾配：５％Ｂから９５％Ｂへ；ランタイム：１．５ｍｉｎ；流速：４．５ｍｌ／ｍｉｎ；検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ。
【０２４２】
カラム  Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−ａｑ、４．６ｘ５０ｍｍ、３．５μｍ。
【０２４３】
ＬＣ−ＭＳ（方法ＩＩＩ）：Ｄｉｏｎｅｘ  ＨＰＧ−３２００ＳＤ  バイナリポンプ、Ｔｈｅｒｍｏ  ＭＳＱ  Ｐｌｕｓ  ＭＳ検出器及びＤｉｏｎｅｘ  ＤＡＤ−３０００ＲＳ
ＰＤＡ検出器を備えたＤｉｏｎｅｘ  Ｕｌｔｉｍａｔｅ  ３０００システム。
【０２４４】
溶出液（塩基性条件）：Ａ：Ｈ２Ｏ＋１３ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＯＨ；Ｂ：ＭｅＣＮ；勾配：５％Ｂから９５％Ｂへ；ランタイム：１．９ｍｉｎ；流速：１．６ｍｌ／ｍｉｎ；検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ。
【０２４５】
カラム  Ｗａｔｅｒｓ  ＢＥＨ  Ｃ１８、３．０ｘ５０ｍｍ、２．５μｍ。
【０２４６】
ＬＣ−ＭＳ（方法ＩＶ）：Ｗａｔｅｒｓ  ｉ−Ｃｌａｓｓ  ＢＳＭバイナリポンプ、Ｔｈｅｒｍｏ  ＭＳＱ  Ｐｌｕｓ  ＭＳ検出器及びＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ｉ−Ｃｌａｓｓシステム。
【０２４７】
溶出液（塩基性条件）：Ａ：Ｈ２Ｏ＋１３ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＯＨ；Ｂ：ＭｅＣＮ；勾配：５％Ｂから９５％Ｂへ；ランタイム：１．９ｍｉｎ；流速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ；検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ。
【０２４８】
カラム  Ｗａｔｅｒｓ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、２．５μｍ。
【０２４９】
ＮＭＲ分光分析：
５００ＭＨｚ  Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ（登録商標）  Ｍａｇｎｅｔ及び５ｍｍ  ＤＣＨ
ｃｒｙｏｐｒｏｂｅを備えたＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＨＤ分光計、又は、４００ＭＨｚ  Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ（登録商標）  Ｍａｇｎｅｔ及びＢＢＯ  ５ｍｍ  プローブヘッドを備えたＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩ分光計。化学シフト（δ）は、ＮＭＲ溶媒の不完全な重水素化から得られるプロトン共鳴に対して百万分率（ｐｐｍ）で報告され、例えばジメチルスルホキシドに関してはδ（Ｈ）２．４９ｐｐｍであり、クロロホルムに関してはδ（Ｈ）７．２４ｐｐｍである。略語ｓ、ｄ、ｔ、ｑ及びｍは、一重項、二重項、三重項、四重項、多重項を意味し、ｂｒは広域をそれぞれ意味する。結合定数ＪはＨｚで報告される。
【０２５０】
化合物の精製
化合物は、下記の条件を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー及び／又はｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳにより精製した。
【０２５１】
カラムクロマトグラフィー
カラムクロマトグラフィー（ＣＣ）は、Ｂｉｏｔａｇｅの充填済みカートリッジ（ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ（登録商標）、ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）、ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＮＨ（登録商標）、ｌｓｏｌｕｔｅ（登録商標）  Ｓｉｌｉｃａ  ＩＩ又はｌｓｏｌｕｔｅ（登録商標）  ＮＨ２）を用いて行った。
【０２５２】
分取用ＬＣ−ＭＳ
Ｇｉｌｓｏｎ  ＬＨ２１５オートサンプラー、Ｄｉｏｎｅｘ  ＳＲＤ−３２００脱ガス器、Ｄｉｏｎｅｘ  ＩＳＯ−３１００Ａメイクアップポンプ、Ｄｉｏｎｅｘ  ＤＡＤ−３０００  ＤＡＤ検出器及びＴｈｅｒｍｏ  ＭＳＱ  Ｐｌｕｓ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ＭＳ検出器を備えたＧｉｌｓｏｎ  ３３３／３３４  Ｐｒｅｐ−Ｓｃａｌｅ  ＨＰＬＣポンプ。流速：７５ｍｌ／ｍｉｎ。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ及び／又はＭＳ。
【０２５３】
精製についてのさらなる情報を下記の定義と共に下表に要約する：
ＸＢｒｉｄｇｅ：カラム  Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１０μｍ、３０ｘ７５ｍｍ
Ｚｏｒｂａｘ：カラム  Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−ａｑ、５μｍ、３０ｘ７５ｍｍ
Ａｔｌａｎｔｉｓ：カラム  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３、１０μｍ、３０ｘ７５ｍｍ
酸性：溶出液：Ａ＝０．５％のＨＣＯＯＨを含むＨ２Ｏ、Ｂ＝ＭｅＣＮ
塩基性：溶出液：Ａ＝０．１２５％のＮＨ４ＯＨを含むＨ２Ｏ、Ｂ＝ＭｅＣＮ
高親油性勾配：４分に渡り５０％Ｂから９５％Ｂへ、次いで２分に渡り９５％Ｂ
親油性勾配：４分に渡り３０％Ｂから９５％Ｂへ、次いで２分に渡り９５％Ｂ
通常勾配：４分に渡り２０％Ｂから９５％Ｂへ、次いで２分に渡り９５％Ｂ
極性勾配：４分に渡り１０％Ｂから９５％Ｂへ、次いで２分に渡り９５％Ｂ
高極性勾配：３分に渡り５％Ｂから５０％Ｂへ、次いで１分に渡り５０％Ｂから９５％Ｂへ、そして最後に２分に渡り９５％Ｂ
【０２５４】
【表１】
2021510373.tif 000022
【０２５５】
（上記又は下記の部分において使用される）略語：
Ａｃ                      アセチル
ＡｃＯＨ                  酢酸
ＡＩＢＮ                  アゾビスイソブチロニトリル
ａｑ．                    水溶液
ＢＩＮＡＰ                ラセミ体２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
Ｂｎ                      ベンジル
Ｂｏｃ                    ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｃｂｚ                    ベンジルオキシカルボニル
ＣＣ                      カラムクロマトグラフィー
ＣＤＩ                    カルボニルジイミダゾール
ＣＤＴ                    １，１’−カルボニル−ジ−（１，２，４−トリアゾール）ＣＰｈｏｓ                ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル
ＤＢＵ                    １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンＤＣＭ                    ジクロロメタン
ジオキサン                １，４−ジオキサン
ＤＩＰＥＡ                ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ                    ジメチルアセタミド
ＤＭＦ                    ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                  ジメチルスルホキシド
Ｄｐｐｆ                  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＤＳＣ                    炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル
ＥＤＣ．ＨＣｌ            Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩
ｅｑ．                    当量
Ｅｔ                      エチル
ＥｔＯＡｃ                酢酸エチル
ＥｔＯＨ                  エタノール
Ｅｔ２Ｏ                  ジエチルエーテル
ｇ                        グラム
ｈ                        時間
Ｈｅｐｔ                  ヘプタン
ＨＯＢｔ                  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ                  高速液体クロマトグラフィー
ｉｏ                      イオン化
ＬＣ−ＭＳ                液体クロマトグラフィー−質量分析
ＭｅＣＮ                  アセトニトリル
ＭｅＯＨ                  メタノール
ｍｇ                      ミリグラム
ｍｉｎ                    分
ｍＬ                      ミリリットル
ｍｍｏｌ                  ミリモル
ＭＳ                      質量分析法
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３        ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
ＮＢＳ                    Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ                    Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＭＲ                    核磁気共鳴分光法
ＯＡｃ                    アセテート
ｏｒｇ．                  有機
ＯＮ                      一晩
ＰＥＰＰＳＩ−Ｉｐｒ      ［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
Ｐｄ２（ｄｂａ）３          トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ｐｒｅｐ．                分取用
ＱｕａｄｒａＰｕｒｅ（登録商標）ＭＰＡ      メルカプトフェニルアミノ修飾ポリスチレンビーズ
ｒａｃ                    ラセミ体
ＲＴ                      室温
ｒｘｎ                    反応
ｓａｔ．                  飽和
ＳＥＭ                    ２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
ｓｏｌｎ．                溶液
ＴＥＡ                    トリエチルアミン
ＴＦＡ                      トリフルオロ酢酸
ＴＦＥ                      トリフルオロエタノール
ＴＨＦ                      テトラヒドロフラン
ＴＨＰ                      テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル
Ｔｓ                        ｐ−トルエンスルホニル
ｔＲ                        保持時間
【０２５６】
市販されていない場合には、構成要素は下記の手順に従って製造される。
【０２５７】
構成要素ＢＢ−１の合成
カルボン酸Ａ（１ｅｑ）をａｎｈ．ＭｅＯＨ（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液にＡｃＣｌ（３ｅｑ）を添加し、反応混合物を８０℃にて２．５ｈ撹拌した（表１を参照。）。ＭｅＯＨを蒸発させ、残渣をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液とＥｔＯＡｃの間で分画した。有機相をＮａ２ＣＯ３の１０％水溶液及び塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。
【０２５８】
【表２】
2021510373.tif 000023
構成要素ＢＢ−２の合成
ＢＢ−１（１ｅｑ）及びＳＥＭ−Ｃｌ（１．３ｅｑ）をＤＣＭ（３．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に懸濁した懸濁液に、０℃にて、ＤＩＰＥＡ（１．５ｅｑ）を滴下により加えた。反応混合物を、０℃にて、示した時間（表２参照）の間撹拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でクエンチした。それをＤＣＭで抽出し、有機相をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０２５９】
【表３】
2021510373.tif 000024
構成要素ＢＢ−３の合成
メチルエステルＢＢ−１又はＢＢ−２（１ｅｑ）を、ＴＨＦ（６．３ｍＬ／ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ（０．８ｍＬ／ｍｍｏｌ）の混合物に溶解した溶液に、ＮａＢＨ４（４〜８ｅｑ）を０℃にて少しずつ添加した。反応混合物を、０℃にて、示した時間（表３を参照）の間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０２６０】
【表４】
2021510373.tif 000025
構成要素ＢＢ−４の合成
方法Ａ（酸化）
アルコールＢＢ−３（１ｅｑ）をａｎｈ．ＤＣＭ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、ＭｎＯ２（９〜１０ｅｑ）をＲＴにて少しずつ添加し、反応混合物を、示した温度にて、示した時間の間撹拌した（表４を参照）。それをセライトのパッド上でろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。
【０２６１】
方法Ｂ（ＳＥＭ保護）
ＢＢ−１１（１ｅｑ）をａｎｈ．ＤＭＦ（９ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、ＮａＨ（１．１ｅｑ、鉱油中の６０％分散液として）を０℃にて少しずつ添加した。反応混合物を０℃にて１０ｍｉｎ撹拌し、ＳＥＭ−Ｃｌ（１．４ｅｑ）を滴下により加えた。それをＲＴに到達するようにし、示した時間の間ＲＴにて撹拌し（表４参照）、ＥｔＯＡｃと水の間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０２６２】
【表５】
2021510373.tif 000026
構成要素ＢＢ−５の合成
５−アミノメチル−３−ベンジル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン（ＢＢ−５−２）の合成
工程Ａ：環化縮合（表５参照）
ベンジルアジド（１ｅｑ）、マロノニトリル（１．４ｅｑ）及びＫ２ＣＯ３（４ｅｑ）をＤＭＳＯ（１．４ｍＬ／ｍｍｏｌ）に懸濁した懸濁液をＲＴにて１８ｈ撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で分画した。有機相をＨ２Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０２６３】
【表６】
2021510373.tif 000027
工程Ｂ：ニトリルの還元（表６を参照）
ニトリルＢＢ−５Ａ（１ｅｑ）を、ＮＨ３の７Ｍ  ＭｅＯＨ溶液（７ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した。フラスコを３回脱気し、窒素で再充填した。ラネーニッケル（０．１ｅｑ）を０℃にて添加し、温度がＲＴに到達するようにした。フラスコを脱気し、水素で３回再充填した。懸濁液を水素雰囲気下で１１ｈ撹拌し、セライトのパッド上でろ過した。ケークをＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨで洗浄し、ろ液を真空下で濃縮した。
【０２６４】
【表７】
2021510373.tif 000028
【０２６５】
【表８】
2021510373.tif 000029
構成要素ＢＢ−７の合成
方法Ａ：ＢＢ−３０からのＢｏｃ開裂
中間体ＢＢ−３０（１ｅｑ）をＤＣＭ（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ／ｍｍｏｌ）を滴下により加え、反応混合物をＲＴにて１ｈ〜１８ｈ撹拌した（表８参照）。それをＮａＯＨの１Ｍ水溶液でｐＨ１２−１３まで塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。
【０２６６】
方法Ｂ：  ＢＢ−８からの還元的アミノ化
ケトン中間体ＢＢ−８（１ｅｑ）をジオキサン（９．１ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、ＮＨ４ＯＨの２５％水溶液（３６〜３８ｅｑ）及びＨ２Ｏ（０．３５ｍＬ／ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを３回脱気し、窒素で再充填した。含水Ｐｄ／Ｃ（０．０３〜０．０６ｅｑ）を添加し、フラスコを脱気し、水素で３回再充填した。懸濁液を水素雰囲気下で２４〜４８ｈ撹拌し（表８参照）、セライトのパッド上でろ過した。ケークをジオキサン及びＭｅＯＨで洗浄し、ろ液を真空下で濃縮した。粗製物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ又はＨ
ｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０２６７】
方法Ｂ２：  ＢＢ−８からの還元的アミノ化
ケトン中間体ＢＢ−８（１ｅｑ）及び酢酸アンモニウム（１０ｅｑ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、ＡｃＯＨ（２ｅｑ）を添加した。反応混合物をＲＴにて２ｈ撹拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２ｅｑ）を添加し、混合物をＲＴにて２ｈ撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発させ、残渣をＮａＯＨの１Ｍ水溶液とＤＣＭの間で分画した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを用いてＣＣにより精製した。
【０２６８】
【表９】
2021510373.tif 000030
構成要素ＢＢ−８の合成
ケタール中間体ＢＢ−２９（１ｅｑ）をａｎｈ．ＴＨＦ（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、ＨＣｌの１Ｍ水溶液（２〜２．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）をＲＴにて添加した（表９を参照）。反応混合物を７０℃に加熱し、３〜２４ｈ撹拌した。それをＮａＨＣＯ３の飽和水溶液又はＮａＯＨの１Ｍ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ又はＤＣＭで抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。必要な場
合には、粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０２６９】
【表１０】
2021510373.tif 000031
構成要素ＢＢ−９の合成
方法Ａ：  ｂｅｎｚｙｌｉｃ  ｂｒｏｍｉｎａｔｉｏｎ（ベンジル位臭素化）
メチル−ヘテロアレーン（１ｅｑ）をクロロベンゼン（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）に懸濁した懸濁液を５０℃に加熱し、ＮＢＳ（１．３ｅｑ）を５０℃にて少しずつ添加した（表１３を参照）。フラスコをアルゴンでパージし、ＡＩＢＮ（０．１ｅｑ）を一度に添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、６ｈ撹拌した。ＲＴに冷ました後、混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、ＨＣｌの１Ｍ水溶液で洗浄した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０２７０】
方法Ｂ：  多段階工程
工程Ｂ１：  Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕを介したＯ−アルキル化（表１０を参照）
メチルエステル（１ｅｑ）及び２−プロパノール（１．５ｅｑ）をトルエン（１．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、（トリブチルホスホラニリデン）アセトニトリルの１Ｍトルエン溶液（２ｅｑ）をアルゴン下で添加した。反応混合物を１１０℃に加熱し、２ｈ撹拌した。それを水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０２７１】
【表１１】
2021510373.tif 000032
工程Ｂ２：  ＣａＣｌ２／ＮａＢＨ４を用いたメチル／エチルエステルの還元（表１３を参照）
メチル又はエチルエステル（１ｅｑ）をａｎｈ．ＥｔＯＨ（１５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、ＣａＣｌ２（０．３ｅｑ）を添加し、反応混合物を−１０℃に冷却した。Ｎ
ａＢＨ４（２．５ｅｑ）を少しずつ添加し、混合物を、−１０℃にて３０ｍｉｎ、そして７０℃にて１．５ｈ撹拌した。それを０℃にて水でクエンチし、ＥｔＯＨを蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃと水の間で分画し、水相をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。必要な場合には、粗製物をＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いてＣＣにより精製した。
【０２７２】
工程Ｂ３：  ＬｉＡｌＨ４を用いたメチル／エチルエステルの還元（表１３を参照）
メチル又はエチルエステル（１ｅｑ）をａｎｈ．ＴＨＦ（４．５〜７ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、０℃にて、ＬｉＡｌＨ４をＴＨＦに溶解した２．４Ｍ溶液（１ｅｑ）を滴下により加えた。反応混合物を０℃にて１．５ｈ撹拌し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。必要な場合には、粗製物をＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０２７３】
方法Ｃ：  多段階工程
工程Ｃ１：  求核芳香族置換（表１１参照）
ハロ−ヘテロアレーン（１ｅｑ）をａｎｈ．ＴＨＦ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、０℃にて、リチウムイソプロポキシドをＴＨＦに溶解した２Ｍ溶液（１．０５ｅｑ）を滴下により加えた。反応混合物を０℃にて１ｈ撹拌し、ＨＣｌの１Ｍ水溶液中に注いだ。水溶液をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０２７４】
【表１２】
2021510373.tif 000033
工程Ｃ２：  水素化（表１２参照）
中間体ＢＢ−９Ａ（１ｅｑ）をＥｔＯＨ（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液にギ酸アンモニウム（２ｅｑ)を添加し、反応混合物を窒素でフラッシュした。含水Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｅｑ）を添加し、窒素で不活化した後、反応混合物を６０℃に加熱し、１ｈ撹拌した。それをセライトのパッド上でろ過し、ケークをＭｅＯＨで洗浄し、ろ液を真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０２７５】
【表１３】
2021510373.tif 000034
最終工程Ｃ３：  エステルの還元（表１３を参照）
エステル中間体ＢＢ−９Ｂ（１ｅｑ）をａｎｈ．ＥｔＯＨ（１５．８ｍＬ／ｍｍｏｌ）に
溶解した溶液に、ＣａＣｌ２（０．３ｅｑ)を添加し、反応混合物を−１０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（２．５ｅｑ）を少しずつ添加し、混合物を、−１０℃にて３０ｍｉｎ、そしてＲＴにて３．５ｈ撹拌した。それを０℃にて水でクエンチし、ＥｔＯＨを蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃと水の間で分画し、水相をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。
【０２７６】
【表１４】
2021510373.tif 000035
【０２７７】
【表１５】
2021510373.tif 000036
構成要素ＢＢ−１０の合成
方法Ａ
工程Ａ：  カルボン酸の還元（表１４を参照）
カルボン酸（１ｅｑ）をａｎｈ．ＴＨＦ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、４−メチルモルフォリン（２ｅｑ）及びクロロギ酸エチル（２ｅｑ）を−１０℃にて添加した。混合物を−１０℃にて１ｈ撹拌し、ＮａＢＨ４（３ｅｑ）を一度に添加した。それを１ｈにわたって０℃に温まるようにし、水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相をＨ２Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いてＣＣにより精製した。
【０２７８】
工程Ｂ：  Ａｐｐｅｌ反応（表１５を参照）
中間体ＢＢ−１０Ａ（１ｅｑ）をＤＣＭ（５．２ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、ＣＢｒ４（１．５ｅｑ）及びジフェニル−２−ピリジルホスフィン（１．５ｅｑ）を０℃にて添加した。反応混合物を、０℃にて１０ｍｉｎ、そしてＲＴにて１ｈ撹拌した。それをＤＣＭとクエン酸の５％水溶液の間で分画し、有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０２７９】
方法Ｂ
工程Ａ：  スルホニル化（表１４を参照）
アミノアルコール（１ｅｑ）及びＴＥＡ（３ｅｑ）をＤＣＭ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液を、０℃に冷却し、２−ニトロ  ベンゼンスルホニルクロリド（１．２ｅｑ）を、０℃にて、滴下により添加した。反応混合物をゆっくりとＲＴに到達させ、１ｈ撹拌した。それをＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で、そして塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０２８０】
工程Ｂ：  アジリジンの形成（表１５を参照）
アミノアルコール誘導体（１ｅｑ）及びＴＥＡ（２ｅｑ）をＤＣＭ（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、撹拌下、０℃にて、メタンスルホニルクロリド（１．０５ｅｑ）を滴下により加えた。反応混合物をＲＴに温まるようにし、４５ｍｉｎ撹拌した。それをＤＣＭとＨ２Ｏの間で分画し、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＴＨＦ（４．２ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解し、ＴＥＡ（２ｅｑ）を添加した。反応混合物を、ＲＴにて１８ｈ、そして５０℃にて３０ｍｉｎ撹拌し、ＤＣＭとＨ２Ｏの間で分画した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０２８１】
【表１６】
2021510373.tif 000037
【０２８２】
【表１７】
2021510373.tif 000038
【０２８３】
【表１８】
2021510373.tif 000039
構成要素ＢＢ−１７の合成
アミンＢ（１ｅｑ、表１７を参照）及びＤＩＰＥＡ（２．５ｅｑ）をＭｅＣＮ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、ＤＭＡＰ（０．２ｅｑ）及びクロロギ酸メチル（２．５ｅｑ）を０℃にて添加した。反応混合物を、０℃にて５ｍｉｎ、そしてＲＴにて３ｈ撹拌した。ＭｅＯＨ（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）、次いでＮａＯＨの１Ｍ水溶液（１．７ｅｑ）を添加した。反応混合物をＲＴにて１．５ｈ撹拌し、揮発物を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃで
希釈し、クエン酸の１０％水溶液、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液及び塩水で順次洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０２８４】
【表１９】
2021510373.tif 000040
構成要素ＢＢ−２０の合成
ブロミドＣ（１ｅｑ）をＤＭＳＯ（２．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、ＮａＮ３（１．５ｅｑ）をＲＴにて添加した。反応混合物をＲＴにて５ｈ撹拌し（表１８ソース参照不可を参照）、Ｈ２Ｏでクエンチした。それをＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。
【０２８５】
【表２０】
2021510373.tif 000041
構成要素ＢＢ−１８の合成
ＬｉＡｌＨ４の２．４Ｍ  ＴＨＦ溶液（１ｅｑ）をａｎｈ．ＴＨＦ（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）で希釈し、−１０℃に冷却した。エチルエステルＢＢ−１７（１ｅｑ、表を参照）をａｎｈ．ＴＨＦ（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液を−１０℃にて滴下により添加した。反応混合物を１ｈにわたって−１０℃から５℃に温まるようにし、０℃にて、順次、氷水で、ＮａＯＨの２Ｍ水溶液で、そして氷水でクエンチした。懸濁液をＴＨＦで希釈し、ＲＴにて３０ｍｉｎ撹拌し、セライトのパッド上でろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。粗製物をＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いてＣＣにより精製した。
【０２８６】
【表２１】
2021510373.tif 000042
構成要素ＢＢ−１９の合成
アルコールＢＢ−１８（１ｅｑ、表を参照）をａｎｈ．ＤＣＭ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、ＭｎＯ２（９ｅｑ）をＲＴにて少しずつ添加し、反応混合物を４５℃にて４ｈ撹拌した。それをセライトのパッド上でろ過し、ろ液をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。
【０２８７】
【表２２】
2021510373.tif 000043
構成要素ＢＢ−２１の合成
アミンＤ（１ｅｑ、表２０を参照）及びＴＥＡ（３ｅｑ）をＴＨＦ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．１ｅｑ）を０℃にて添加した。反応混合物を、０℃にて１０ｍｉｎ、そしてＲＴにて１８ｈ撹拌した。それをＤＣＭとＨ２Ｏの間で分画し、水相をＤＣＭで抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。
【０２８８】
【表２３】
2021510373.tif 000044
構成要素ＢＢ−２２の合成
ＮａＨ（３ｅｑ、鉱油中の６０％分散液として）を、中間体ＢＢ−２１（１ｅｑ）のＴＨＦ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液又は懸濁液に０℃にて少しずつ添加した。懸濁液をＲＴにて２０ｍｉｎ撹拌し、ＭｅＩ（１．１ｅｑ）を０℃にて添加した。反応混合物を、０℃にて１０ｍｉｎ、そしてＲＴにて４８ｈ撹拌した（表２１を参照）。反応を完結させるために必要な場合には、さらなる量のＮａＨ（１ｅｑ）及び／又はＭｅＩ（０．３ｅｑ）が必要であった。反応混合物をＮａＨＣＯ３の半飽和水溶液で０℃にてクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物を、粗製物のＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の溶液からの不純物の沈殿及びＥｔ２Ｏの添加により精製した。
【０２８９】
【表２４】
2021510373.tif 000045
構成要素ＢＢ−２３の合成
アミド中間体ＢＢ−２２（１ｅｑ）をＤＣＭ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬（３ｅｑ）をアルゴン下で少しずつ添加した。反応混合物をＲＴにて１８ｈ撹拌し（表２２を参照）、ＤＣＭとＨ２Ｏの間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０２９０】
【表２５】
2021510373.tif 000046
構成要素ＢＢ−２４の合成
ニトリルＢＢ−２３（１ｅｑ）を、ＮＨ３のＭｅＯＨ中の７Ｍ溶液（７ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した。フラスコを脱気し、窒素で再充填した。ラネーニッケル（０．１ｅｑ）を０℃にて添加し、温度がＲＴに到達するようにした。フラスコを脱気し、水素で再充填した。懸濁液を水素雰囲気下でＲＴにて４ｈ撹拌し（表２３を参照）、セライトのパッド上でろ過した。ケークをＭｅＯＨで洗浄し、ろ液を真空下で濃縮した。
【０２９１】
【表２６】
2021510373.tif 000047
構成要素ＢＢ−２５の合成
方法Ａ（ペンタフルオロフェニルエステル）
適切なアルコール（１ｅｑ）及びビス（ペンタフルオロフェニル）カルボネート（１．２ｅｑ）をＭｅＣＮ（０．５５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液を、０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（３．２ｅｑ）を滴下により加えた。反応混合物をＲＴに到達させ、１８ｈ撹拌した（
表２４を参照）。混合物を真空下で濃縮し、残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いてＣＣにより、及び／又は、方法３を用いてｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳにより精製した。
【０２９２】
方法Ｂ（環化）
適切なヒドラジド（１ｅｑ）及びＣＤＩ（１．５ｅｑ）をａｎｈ．ジオキサン（４．２ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液を、８５℃に加熱し、１８ｈ撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０２９３】
【表２７】
2021510373.tif 000048
構成要素ＢＢ−２６の合成
方法Ａ（ＳＥＭ保護）
適切なケトン（１ｅｑ）及びＳＥＭ−Ｃｌ（１．３ｅｑ）をＤＣＭ（３．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に懸濁した懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１．５ｅｑ）を０℃にて滴下により加えた。反応混合物を０℃にて１．５ｈ撹拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でクエンチした。それをＤＣＭで抽出し、有機相をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０２９４】
方法Ｂ（ＴＨＰ保護）
適切なケトン（１ｅｑ）をＤＣＭ（１．６ｍＬ／ｍｍｏｌ）に懸濁した懸濁液に、ＴｓＯＨ（０．１ｅｑ）及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．３ｅｑ）を添加した。反応混合物をＲＴにて１．５ｈ撹拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でクエンチした。それをＤＣＭで抽出し、有機相をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾
燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０２９５】
【表２８】
2021510373.tif 000049
【０２９６】
【表２９】
2021510373.tif 000050
構成要素ＢＢ−２９の合成
適切なアミンＥ（１ｅｑ）、適切なハライド（１．０５〜１．２ｅｑ）及びナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（２ｅｑ）をトルエン（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に混合したものに、Ｎ２下、ＢＩＮＡＰ（０．２ｅｑ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１ｅｑ）を添加した。反応混合物をＮ２でフラッシュし、示した温度に封止したバイアル内で加熱し、示した時間の間撹拌した（表２７を参照）。それを水とＥｔＯＡｃの間で分画し、有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０２９７】
【表３０】
2021510373.tif 000051
構成要素ＢＢ−３０の合成
工程Ａ：  芳香族求核置換
適切なアミンＦ（１ｅｑ）及び適切なハライド（１．１ｅｑ）を示した溶媒（０．９〜１．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２ｅｑ)を添加し、混合物を示した温度に加熱し、１８ｈ撹拌した（表２８を参照）。それを水でクエンチし、ＤＣＭ又はＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ又はＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いてＣＣにより精製した。
【０２９８】
【表３１】
2021510373.tif 000052
工程Ｂ：
方法Ａ：  還元
中間体ＢＢ−３０Ａ（１ｅｑ）をａｎｈ．ＭｅＯＨ（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）に懸濁した懸濁液を、０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（１．２〜１．３ｅｑ）を０℃にて少しずつ添加した（表２９を参照）。反応混合物を０℃にて１ｈ撹拌して、反応を完結させた。それを、水を０℃にて滴下することにより注意深くクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。
【０２９９】
方法Ｂ：  水素化
中間体ＢＢ−３０Ａ（１ｅｑ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した。フラスコを３回脱気し、窒素で再充填した。含水Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｅｑ）を添加し、フラスコを３回脱気し、水素で再充填した。懸濁液を水素の気圧下で３ｈ撹拌し、セライトのパッド上でろ過した。ケークをＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨで洗浄し、ろ液を真空下で濃縮した。
【０３００】
【表３２】
2021510373.tif 000053
工程Ｃ：
方法Ａ：  アセチル化
中間体ＢＢ−３０Ｂ（１ｅｑ）及びＴＥＡ（１．５ｅｑ）をＤＣＭ（０．５〜５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液を０℃に冷却し、ＡｃＣｌ（１．５ｅｑ）を０℃にて滴下により添加した（表３０を参照）。反応混合物を０℃にて１ｈ撹拌して反応を完結させた。それをＤＣＭで希釈し、クエン酸の１０％水溶液で、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で、そして塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０３０１】
方法Ｂ：  Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ反応（臭素化）
中間体ＢＢ−３０Ｂ（１ｅｑ）をＭｅＣＮ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、０℃にて、ジエチルエーテルコンプレックス（１．２ｅｑ）としてのテトラフルオロホウ酸を滴下により加えた。この溶液を０℃にて５ｍｉｎ撹拌し、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｅｑ）を滴下により加えた。反応混合物を、臭化銅（Ｉ）（１．５ｅｑ）及び臭化銅（ＩＩ）（３ｅｑ）をＨ２Ｏ（３．１ｍＬ／ｍｍｏｌ）に懸濁した懸濁液に０℃にて滴下により加えた。得られた溶液を１８ｈ撹拌し、温度をＲＴに到達させた。それをＥｔＯＡｃとＮＨ４Ｃｌの飽和溶液の間で分画した。有機相をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０３０２】
【表３３】
2021510373.tif 000054
最終工程：
方法Ａ：  （ＢＢ−３０Ｃを用いた）水素化
中間体ＢＢ−３０Ｃ（１ｅｑ）をＭｅＯＨ（６ｍＬ／ｍｍｏｌ）とＥｔＯＡｃ（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）の混合物に溶解し、フラスコを３回脱気し、窒素で再充填した（表３１を参照）。含水Ｐｄ／Ｃ（０．０８ｅｑ）を添加し、フラスコを３回脱気し、水素で再充填した。懸濁液を大気圧下で３ｈ水素化し、セライトのパッド上でろ過した。ケークをＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨで洗浄し、ろ液を真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０３０３】
方法Ｂ：  （ＢＢ−３０Ａを用いた）フッ素化
中間体ＢＢ−３０Ａ（１ｅｑ）をＤＣＭ（６〜５８ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、三フッ化ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄の５０％溶液（２〜２．７５ｅｑ）を滴下により加えた。この溶液をＲＴにて４〜１８ｈ撹拌し（表３１を参照）、０℃にてＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０３０４】
方法Ｃ：  Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ反応（ＢＢ−３０Ｂを用いた塩素化）
中間体ＢＢ−３０Ｂ（１ｅｑ）をＭｅＣＮ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、０℃にて、ジエチルエーテルコンプレックス（１．２ｅｑ）としてのテトラフルオロホウ酸を滴下により加えた。この溶液を０℃にて５ｍｉｎ撹拌し、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｅｑ）を滴下により加えた。反応混合物を、塩化銅（Ｉ）（１．５ｅｑ）及び塩化銅（ＩＩ）（３ｅｑ）をＨ２Ｏ（３．１ｍＬ／ｍｍｏｌ）に懸濁した懸濁液に０℃にて滴下により加えた。得られた溶液を１８ｈ撹拌し、温度をＲＴに到達させた。それをＥｔＯＡｃとＮＨ４Ｃｌの飽和溶液の間で分画した。有機相をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０３０５】
方法Ｄ：  （ＢＢ−３０Ｃを用いた）Ｋｕｍａｄａ反応
中間体ＢＢ−３０Ｃ（１ｅｑ）及びジ−μ−ヨードビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィノ）ジパラジウム（Ｉ）をトルエン（３．８ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に混合したものに、アルゴン下、シクロプロピルマグネシウムブロミドを２−メチルテトラヒドロフランに溶解した１Ｍ溶液（４ｅｑ）を滴下により加えた。反応混合物をＲＴにて示した時間（表３１を参照）の間撹拌した。必要な場合には、シクロプロピルマグネシウムブロミドを２−メチルテトラヒドロフランに溶解した１Ｍ溶液（２ｅｑ）をさらに添加した。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＨ２Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物を、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製し、必要な場合には、方法１を用いたｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳによるさらなる精製を行った。
【０３０６】
【表３４】
2021510373.tif 000055
構成要素ＢＢ−３１の合成
適切なアミンＧ（１ｅｑ）、適切なハライド（１．５ｅｑ）及びナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（２ｅｑ）をトルエン（３．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に混合したものに、Ｎ２下
、ＢＩＮＡＰ（０．２ｅｑ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１ｅｑ）を添加した（表３２を参照）。反応混合物をＮ２でフラッシュし、封止したバイアル内で１１０℃に加熱し、１ｈ撹拌した。それを水とＤＣＭの間で分画し、有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０３０７】
【表３５】
2021510373.tif 000056
構成要素ＢＢ−３２の合成
中間体ＢＢ−３１（１ｅｑ）をＴＨＦ（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、ＴＢＡＦ（２ｅｑ）をＴＨＦに溶解した１Ｍ溶液を０℃にて滴下により添加した。反応混合物を０℃にて３０ｍｉｎ撹拌し（表３３を参照）、ＤＣＭと水の間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いてＣＣにより精製した。
【０３０８】
【表３６】
2021510373.tif 000057
構成要素ＢＢ−３３の合成
中間体ＢＢ−３２（１ｅｑ）、ＴＥＡ（２ｅｑ）及び触媒量のＤＭＡＰ（０．２５ｅｑ）をＤＣＭ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、０℃にて、塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．３ｅｑ）を添加した。反応混合物をＲＴに温まるようにし、２ｈ撹拌した（表３４を参照）。反応を完結させるために必要な場合には、塩化ｐ−トルエンスルホニル（０．３ｅｑ）をさらに添加した。それを水とＤＣＭの間で分画し、有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＤＣＭを用いてＣＣにより精製した。
【０３０９】
【表３７】
2021510373.tif 000058
構成要素ＢＢ−３４
【０３１０】
【表３８】
2021510373.tif 000059
式Ａ−１の中間体の合成
方法Ａ（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３／ＴＨＦ）
アルデヒドＢＢ−４（１ｅｑ）及びアミンＢＢ−７（１〜１．１５ｅｑ）をＴＨＦ（４〜８ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、ＡｃＯＨ（１．５ｅｑ）を添加し、反応混合物をＲＴにて２０ｍｉｎ撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．５ｅｑ）を少しずつ添加し、反応混合物をＲＴにて示した時間の間撹拌した（表３５を参照）。反応を完結させるために必要な場合には、さらなる量のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１ｅｑ）をＲＴにて添加した。それをＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３の飽和水溶液の間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを用いてＣＣにより精製した。
【０３１１】
方法Ｂ（ＮａＢＨ４／ＴＦＥ）
アルデヒドＢＢ−４（１ｅｑ）及びアミンＢＢ−７（１〜１．１ｅｑ）をＴＦＥ（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液を４０℃にて１０ｍｉｎ撹拌し、０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（１．２ｅｑ）を少しずつ添加し、反応混合物を４０℃にて示した時間の間撹拌した（表３６を参照）。それをＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０３１２】
【表３９】
2021510373.tif 000060
【０３１３】
【表４０】
2021510373.tif 000061
式Ａ−２の中間体の合成
方法Ａ（Ａ−１からのニトロ還元）
中間体Ａ−１（１ｅｑ）をＥｔＯＨ（３．５〜７．４ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、〜５０％の水を含ませた１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０２ｅｑ）を添加し、反応混合物を、示した時間の間大気圧下で水素化した（表３６を参照）。それをセライトのパッド上でろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。必要な場合には、粗製物を、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ又はＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いてＣＣにより精製した。
【０３１４】
方法Ｂ１（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を用いたＢＢ−５及びＢＢ−８からの還元的アミノ化）
アミンＢＢ−５（１ｅｑ）及びケトンＢＢ−８（１．０５〜１．２ｅｑ）をＴＨＦ（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、ＡｃＯＨ（１．５ｅｑ）を添加し、反応混合物をＲＴにて５ｍｉｎ撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．５ｅｑ）を少しずつ添加し、反応混合物をＲＴにて示した時間の間撹拌した（表３６を参照）。それをＨＣｌの１Ｍ水溶液でｐＨ〜３−４まで酸性化し、ＤＣＭで抽出した。水相をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。必要な場合には、粗製物を、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを用いてＣＣにより精製した。
【０３１５】
方法Ｂ２（ＮａＢＨ４を用いたＢＢ−５及びＢＢ−８からの還元的アミノ化）
アミンＢＢ−５（１ｅｑ）及びケトンＢＢ−８（１．０５ｅｑ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液を、ＲＴにて１８ｈ撹拌した。ＮａＢＨ４（１．６ｅｑ）を０℃にて少しずつ添加し、反応混合物をＲＴにて示した時間の間撹拌した（表３６を参照）。それをＨ２Ｏで０℃にてクエンチし、ＮａＯＨの１Ｍ水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。必要な場合には、粗製物を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを用いてＣＣにより精製した。
【０３１６】
方法Ｃ（ＢＢ−６及びＢＢ−７からの還元的アミノ化）
アルデヒドＢＢ−６（１ｅｑ）及びアミンＢＢ−７（１．１ｅｑ）をＴＨＦ（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、ＡｃＯＨ（１．５ｅｑ）を添加し、反応混合物をＲＴにて５ｍｉｎ撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．５ｅｑ）を少しずつ添加し、反応混合物をＲＴにて示した時間の間撹拌した（表３６を参照）。それをクエン酸の１０％水溶液で酸
性化し、ＤＣＭで抽出した。水相をＮａＯＨの１Ｍ水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。必要な場合には、粗製物を方法７を用いてｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳにより精製した。
【０３１７】
方法Ｄ（ＢＢ−７及びＢＢ−２０からの還元的アミノ化）
アルデヒドＢＢ−２０（１ｅｑ）をＴＦＥ（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液を、３５℃にて５ｍｉｎ撹拌した。アミンＢＢ−７（１ｅｑ）を添加し、反応混合物を３５℃にて５ｍｉｎ撹拌した。ＮａＢＨ４（１．２ｅｑ）を少しずつ添加し、反応混合物を３５℃にて示した時間の間撹拌した（表３６を参照）。それをＨ２Ｏでクエンチし、ＮａＯＨの１Ｍ水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。
【０３１８】
方法Ｅ（Ａ−４からのＢｏｃ開裂）
中間体Ａ−４（１ｅｑ）をＤＣＭ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、ＴＦＡ（１．５〜２ｍＬ／ｍｍｏｌ）を０℃にて添加し、反応混合物をＲＴにて示した時間の間撹拌した（表３６を参照）。それを０℃に冷却し、ＮａＯＨの１Ｍ水溶液でｐＨ１２〜１３に達するまでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。
【０３１９】
方法Ｆ（ＢＢ−５のＢＢ−３３に対する求核置換）
中間体ＢＢ−３３（１ｅｑ）及びアミンＢＢ−５（３ｅｑ）をＭｅＣＮ（５．７ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液を、マイクロ波照射下で、示した時間（表３６を参照）の間、１１０℃にて加熱し、ろ過した。ろ液を方法１２を用いてｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳにより精製した。
【０３２０】
【表４１】
2021510373.tif 000062
【０３２１】
【表４２】
2021510373.tif 000063
【０３２２】
【表４３】
2021510373.tif 000064
式Ａ−３の中間体の合成
方法Ａ１（又は、それぞれＡ２）（Ａ−２からの環化）
中間体Ａ−２（１ｅｑ）をＭｅＣＮ（又は、それぞれＤＣＭ）（３．７〜１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、ＣＤＩ（又は、それぞれＤＳＣ）（１．２〜２ｅｑ）を添加し、反応混合物を示した温度にて示した時間の間撹拌した（表３７を参照）。反応を完結させるために必要な場合には、さらなる量のＣＤＩ（０．５〜１ｅｑ）を添加した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ又はＤＣＭと水の間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。必要な場合には、粗製物を、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ若しくはＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いてＣＣにより、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏ若しくはＭｅＣＮからの沈殿により、又は、方法１２を用いてｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳにより精製した。
【０３２３】
方法Ｂ（Ｄ−１からの環化）
中間体Ｄ−１（１ｅｑ）をＤＭＦ（８ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液を、マイクロ波照射下で示した時間（表３７を参照）の間、１２０℃にて加熱し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で分画した。有機相をＨ２Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮し
た。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０３２４】
【表４４】
2021510373.tif 000065
【０３２５】
【表４５】
2021510373.tif 000066
【０３２６】
【表４６】
2021510373.tif 000067
式Ａ−４の中間体の合成
アミンＢＢ−２４（１ｅｑ）及びケトンＢＢ−８（１．１〜１．２ｅｑ）をＴＨＦ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、ＡｃＯＨ（１．５ｅｑ）を添加し、反応混合物をＲＴにて５ｍｉｎ撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．５ｅｑ）を少しずつ添加し、反応混合物をＲＴにて示した時間の間撹拌した（表３８を参照）。それをＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを用いてＣＣにより精製した。
【０３２７】
【表４７】
2021510373.tif 000068
式Ｂ−１の中間体の合成
中間体Ａ−２（１ｅｑ）をａｎｈ．ＴＨＦ（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）に懸濁した懸濁液に、Ｔ
ＥＡ（３ｅｑ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、Ｂｏｃ２Ｏ（１．１ｅｑ）を添加した。それを、０℃にて１０ｍｉｎ、そしてＲＴにて示した時間（表３９を参照）の間撹拌し、ＥｔＯＡｃと水の間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。必要な場合には、粗製物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ又はＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０３２８】
【表４８】
2021510373.tif 000069
式Ｂ−２の中間体の合成
方法Ａ（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）４／ＡｃＯＨ／ＴＨＦ）
アミンＢ−１（１ｅｑ）及びアルデヒドＢＢ−１２（１．２ｅｑ）をＴＨＦ（４〜５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、ＡｃＯＨ（１．５ｅｑ）を添加し、反応混合物をＲＴにて５ｍｉｎ撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．５〜２ｅｑ）を少しずつ添加し、反応混合物を、ＲＴにて示した時間の間撹拌した（表４０を参照）。反応を完結させるために必要な場合には、さらなる量のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．２〜１ｅｑ）を添加した。反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。必要な場合には、粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを用いてＣＣにより精製した。
【０３２９】
方法Ｂ（ＮａＢＨ４／ＴＦＥ）
アミンＢ−１（１ｅｑ）及びアルデヒドＢＢ−１２（１ｅｑ）をＴＦＥ（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液を、３５℃にて１０ｍｉｎ撹拌し、０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（１．２ｅｑ）を少しずつ添加し、反応混合物を、示した時間の間、示した温度にて撹拌した（表４０を参照）。反応を完結させるために必要な場合には、さらなる量のアルデヒドＢＢ−１２（１ｅｑ）を添加した。それをＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０３３０】
【表４９】
2021510373.tif 000070
式Ｂ−３の中間体の合成
中間体Ｂ−２（１ｅｑ）をＤＣＭ（４〜１６．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、ＴＦＡ（１〜３．２ｍＬ／ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、ＲＴにて示した時間の間撹拌した（表４１を参照）。それを、ＮａＯＨの２Ｍ水溶液でｐＨ１２−１３になるまでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。必要な場合には、粗製物をＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いてＣＣにより精製した。
【０３３１】
【表５０】
2021510373.tif 000071
式Ｃ−１の中間体の合成
方法Ａ（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）４／ＡｃＯＨ／ＴＨＦ）
アミンＢＢ−５（１ｅｑ）及びケトンＢＢ−１３（１．１〜１．２ｅｑ）をＴＨＦ（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、ＡｃＯＨ（１．５ｅｑ）を添加し、反応混合物をＲＴにて５ｍｉｎ撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．５ｅｑ）を少しずつ添加し、反応混合物を、ＲＴにて示した時間の間撹拌した（表４２を参照）。それを、ＮａＯＨの１Ｍ水溶液でｐＨ１０になるまでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。必要な場合には、粗製物をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを用いてＣＣにより精製した。
【０３３２】
方法Ｂ（ＮａＢＨ４／ＴＦＥ）
アルデヒドＢＢ−１４（１ｅｑ）及びアミンＢＢ−１５（１．１ｅｑ）をＴＦＥ（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液を、４０℃にて５ｍｉｎ撹拌し、０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（１．２ｅｑ）を少しずつ添加し、反応混合物を、示した時間の間、示した温度にて撹拌した（表４２を参照）。それをＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。必要な場合には、粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０３３３】
方法Ｃ（Ｃ−４からのニトロ還元）
中間体Ｃ−４（１ｅｑ）をＥｔＯＨ（４．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、〜５０％の水を含ませた１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０２ｅｑ）を添加し、反応混合物を、示した時間（表４２を参照）の間、大気圧下で水素化した。それをセライトのパッド上でろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。
【０３３４】
【表５１】
2021510373.tif 000072
式Ｃ−２の中間体の合成
中間体Ｃ−１（１ｅｑ）をＭｅＣＮ（３．７ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、ＣＤＩ（１．２〜２ｅｑ）を添加し、反応混合物を、示した温度にて、示した時間の間撹拌した（表４３を参照）。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭと水の間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。必要な場合には、粗製物を、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製し、又は、ＭｅＣＮ中で粉砕し、固形物をろ過した。
【０３３５】
【表５２】
2021510373.tif 000073
式Ｃ−３の中間体の合成
中間体Ｉｉ（１ｅｑ）をＤＣＭ（４〜１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、ＴＦＡ（１〜１．６ｍＬ／ｍｍｏｌ）を０℃にて添加し、反応混合物を、ＲＴにて示した時間の間撹拌した（表４４を参照）。それを０℃に冷却し、ＮａＯＨの３２％水溶液でｐＨが１２〜１３になるまでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。
【０３３６】
【表５３】
2021510373.tif 000074
式Ｃ−４の中間体の合成
アルデヒドＢＢ−４（１ｅｑ）及びアミンＢＢ−１５（１．１ｅｑ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液を、ＲＴにて１．５ｈ撹拌し、０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（１．６ｅｑ）を少しずつ添加し、反応混合物を、ＲＴにて示した時間の間撹拌した（表４５を参照）。それをＮａＯＨの１Ｍ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０３３７】
【表５４】
2021510373.tif 000075
式Ｄ−１の中間体の合成
アルデヒドＢＢ−１９（１ｅｑ）及びアミンＢＢ−７（１．４ｅｑ）をＴＨＦ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、ＡｃＯＨ（１．５ｅｑ）、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．５ｅｑ）を添加した。反応混合物を、ＲＴにて示した時間の間撹拌した（表を参照
）。それをＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いてＣＣにより精製した。
【０３３８】
【表５５】
2021510373.tif 000076
式Ｅ−１の中間体の合成
方法Ａ（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３／ＴＨＦ）
ケトンＢＢ−２６（１ｅｑ）及びアミンＢＢ−７（１ｅｑ）をＴＨＦ（８ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、ＡｃＯＨ（１．５ｅｑ）を添加し、反応混合物をＲＴにて２０ｍｉｎ撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．５ｅｑ）を少しずつ添加し、反応混合物を、ＲＴにて示した時間の間撹拌した（表を参照）。反応を完結させるために必要な場合には、さらなる量のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１ｅｑ）をＲＴにて添加した。それをＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３の飽和水溶液の間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０３３９】
方法Ｂ（Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４／ＮａＢＨ４）
ケトンＢＢ−２６（１ｅｑ）及びアミンＢＢ−７（１．０５ｅｑ）をオルトチタン酸テトライソプロピル（３ｅｑ）に懸濁した懸濁液を、ＲＴにて１８ｈ撹拌した。反応混合物を−１０℃に冷却し、ＥｔＯＨ（１ｍＬ／ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１ｍＬ／ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（３ｅｑ）を順次加えた。混合物を１ｈでＲＴに到達させ、ＲＴにて示した時間の間さらに撹拌した（表を参照）。それを水で０℃にてクエンチし、ろ過した。ろ液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。
【０３４０】
方法Ｃ（ＮａＢＨ４／ＴＦＥ）
ケトンＢＢ−２６（１ｅｑ）及びアミンＢＢ−７（１．１ｅｑ）をＴＦＥ（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液を、ＲＴにて１〜２．５ｈ撹拌し、０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（１．５〜２ｅｑ）を少しずつ添加し、反応混合物を０℃にて２０ｍｉｎ、そして、示した時間の間、ＲＴにて撹拌した（表を参照）。それを０℃にてＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０３４１】
【表５６】
2021510373.tif 000077
式Ｅ−２の中間体の合成
方法Ａ：  水素化
中間体Ｅ−１（１ｅｑ）をＥｔＯＨ（７〜７．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、〜５０％の水を含ませた１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０２ｅｑ）を添加し、反応混合物を大気圧下で示した時間の間水素化した（表を参照）。それをセライトのパッド上でろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。必要な場合には、粗製物を、方法５を用いてｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳにより精製した。
【０３４２】
方法Ｂ：  還元
中間体Ｅ−１（１ｅｑ）をＭｅＯＨ（９ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、ＣｏＣｌ２（１．５ｅｑ）を添加し、反応混合物をＲＴにて５ｍｉｎ撹拌し、０℃に冷却した。Ｎａ
ＢＨ４（５ｅｑ）を少しずつ添加し、混合物を０℃にて１５ｍｉｎ撹拌した（表を参照）。それを０℃にて水でクエンチし、ＭｅＯＨを蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃと水の間で分画し、水相をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。
【０３４３】
【表５７】
2021510373.tif 000078
式Ｅ−３の中間体の合成
中間体Ｅ−２（１ｅｑ）をＭｅＣＮ（８．５〜１４．３ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、ＣＤＩ（１．２〜１．５ｅｑ）を添加し、反応混合物を、示した温度にて、示した時間の間撹拌した（表５０を参照）。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭと水又はＮａＨＣＯ３の飽和水溶液の間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。必要な場合には、粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０３４４】
【表５８】
2021510373.tif 000079
式Ｅ−４の中間体の合成
アミンＢＢ−２８（１ｅｑ）及びアルデヒド又はケトンＢＢ−１２（２ｅｑ）をＴＨＦ（２．６ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、ＡｃＯＨ（１．５ｅｑ）を添加し、反応混合物をＲＴにて１８ｈ撹拌した。ＮａＢＨ４（１．５ｅｑ）を少しずつ添加し、反応混合物を、ＲＴにて示した時間の間撹拌した（表を参照）。それをＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３の飽和水溶液の間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０３４５】
【表５９】
2021510373.tif 000080
式Ｅ−５の中間体の合成
方法Ａ（ニトリルＥ−４を用いたＧｒｉｇｎａｒｄ付加）
ニトリルＥ−４（１ｅｑ）をＴＨＦ（６ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、撹拌しながら、アルゴン下、０℃にて、Ｒ４ＭｇＢｒをＥｔ２Ｏに溶解した３Ｍ溶液（６ｅｑ）を滴下により加えた。反応混合物をＲＴに到達させ、示した温度にて、示した時間の間撹拌した（表を参照）。反応を完結させるために必要な場合には、Ｒ４ＭｇＢｒのＥｔ２Ｏ中の３Ｍ溶液のさらなる量（２ｅｑ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０３４６】
方法Ｂ（ブロミドＥ−７又はＥ−８を用いたＨｅｃｋ反応）
ブロミドＥ−７又はＥ−８（１ｅｑ）、Ｋ２ＣＯ３（１．２ｅｑ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０３ｅｑ）及び１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．０６ｅｑ）を、ＤＭＦ（２．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）とＨ２Ｏ（０．６ｍＬ／ｍｍｏｌ）の混合物中に混合したものを、Ａｒでフラッシュし、ブチルビニルエーテル（５ｅｑ）をＲＴにて滴下により添加した。反応混合物を、示した温度にて、示した時間の間加熱した（表を参照）。Ｒ
Ｔに冷ました後、ＨＣｌの１Ｍ水溶液（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴにて１ｈ撹拌した。それをＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０３４７】
【表６０】
2021510373.tif 000081
式Ｅ−６の中間体の合成
方法Ａ
ケトンＥ−５又はＥ−１０（１ｅｑ）及びアミンＢＢ−７（１．１〜１．２ｅｑ）をオルトチタン酸テトライソプロピル（３〜５ｅｑ）に懸濁した懸濁液を、ＲＴにて１８ｈ撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＥｔＯＨ（１〜２．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１ｍＬ／ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（３ｅｑ）を順次加えた。混合物を、ＲＴにて示した時間の間撹拌し（表を参照）、水で０℃にてクエンチし、必要な場合には、セライトのパッ
ド上でろ過した。それをＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０３４８】
方法Ｂ
ケトンＥ−５又はＥ−１０（１ｅｑ）及びアミンＢＢ−７（１．１〜１．２ｅｑ）をＴＨＦ（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に混合したものに、オルトチタン酸テトライソプロピル（３〜４．４ｅｑ）を添加し、この溶液をＲＴにて１８ｈ撹拌した。それを０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（６ｍＬ／ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（１．３〜２ｅｑ）を順次加えた。ＲＴにて示した時間の間撹拌した後（表を参照）、それを水及びＮａＯＨの１Ｍ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。必要な場合には、セライトのパッド上でろ過した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物を、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより、又は、方法５若しくは８を用いてｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳにより精製した。
【０３４９】
【表６１】
2021510373.tif 000082
【０３５０】
【表６２】
2021510373.tif 000083
【０３５１】
【表６３】
2021510373.tif 000084
【０３５２】
【表６４】
2021510373.tif 000085
【０３５３】
【表６５】
2021510373.tif 000086
【０３５４】
【表６６】
2021510373.tif 000087
【０３５５】
【表６７】
2021510373.tif 000088
式Ｅ−７の中間体の合成
方法Ａ
アミンＢＢ−３４（１ｅｑ）及びアルデヒド又はケトンＢＢ−１２（１．０５〜１．１ｅｑ）をＭｅＯＨ（２〜４ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液を、ＲＴにて１ｈ撹拌した。ＮａＢＨ４（１．６〜２ｅｑ）を０℃にて少しずつ添加し、反応混合物を、示した温度にて、示した時間の間撹拌した（表５２を参照）。それを０℃にてＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。必要な場合には、粗製物をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを用いてＣＣにより精製した。
【０３５６】
方法Ｂ
アミンＢＢ−３４（１ｅｑ）、アルデヒド又はケトンＢＢ−１２（１．１ｅｑ）及びＡｃＯＨ（１．１ｅｑ）をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液を、Ａｒ下、ＲＴにて１ｈ撹拌した。ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の二塩化二酸化モリブデン（Ｍｏｌｙｂｄｅｎｕｍ（ＶＩ）  ｄｉｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｄｉｏｘｉｄｅ）（０．０５ｅｑ）、次いでフェニルシラン（１．５ｅｑ）をＲＴにて添加した。反応混合物を、示した温度にて、示した時間の間撹拌し（表５２を参照）、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液でクエンチした。それをＤＣＭで抽出し、有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを用いてＣＣにより精製した。
【０３５７】
【表６８】
2021510373.tif 000089
式Ｅ−８の中間体の合成
中間体Ｅ−７（１ｅｑ）のＤＣＭ（２〜４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の懸濁液又は溶液に、ＴｓＯＨ（０．１ｅｑ）及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．３ｅｑ）を添加した。反応混合物を、示した温度にて、示した時間の間撹拌し（表５３を参照）、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でクエンチした。それをＤＣＭで抽出し、有機相をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０３５８】
【表６９】
2021510373.tif 000090
式Ｅ−９の中間体の合成
ＴＨＰ−保護中間体Ｅ−５（１ｅｑ）をＤＣＭ（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。この溶液を、ＲＴにて示した時間の間撹拌し（表５４を参照）、ＮａＯＨの１Ｍ水溶液で、０℃にて、ｐＨ１０−１１になるまでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０３５９】
【表７０】
2021510373.tif 000091
式Ｅ−１０の中間体の合成
中間体Ｅ−９（１ｅｑ）、ボロン種ＢＢ−１０（２ｅｑ）、Ｎａ２ＣＯ３（２ｅｑ）、２，２’−ビピリジル（１ｅｑ）及びＣｕ（ＯＡｃ）２（１ｅｑ）をトルエン（１０〜１２ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に混合したものを、Ｎ２でフラッシュし、示した温度で示した時間の間加熱した（表５５を参照）。それをＥｔＯＡｃ又はＤＣＭとＮａＨＣＯ３の飽和水溶液の間で分画し、有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０３６０】
【表７１】
2021510373.tif 000092
式Ｉａの化合物の合成
方法Ａ１（Ａ−３又はＥ−３のアルキル化：ＮａＨ／ＴＨＦ）
中間体Ａ−３又はＥ−３（１ｅｑ）をａｎｈ．ＴＨＦ（３〜７．３ｍＬ／ｍｍｏｌ）とａｎｈ．ＤＭＦ（０〜０．７ｍＬ／ｍｍｏｌ）の混合物に溶解した溶液に、ＮａＨ（１．５〜１０ｅｑ、鉱油中の６０％分散液として）を０℃にて添加した。懸濁液を１０ｍｉｎ撹拌し、ハライドＢＢ−９（１．１〜１．５ｅｑ）を０℃にて添加した。反応混合物を、場合によってはマイクロ波照射下で、示した温度にて、示した時間の間撹拌した（表を参照）。反応を完結させるために必要な場合には、さらなる量のＮａＨ（０．５ｅｑ、鉱油中の６０％分散液として）及び／又はハライドＢＢ−９（０．５ｅｑ）を添加した。混合物を水又はＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物を、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより、又は、方法１、２若しくは５を用いてｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳにより精製した。
【０３６１】
方法Ａ２（ＮａＨ／ＴＨＦを用いたＡ−３又はＥ−３のアルキル化、続くけん化）
ＥｔＯＡｃで抽出する前に、反応混合物をＮａＯＨの２Ｍ水溶液でクエンチし、ＲＴにて
ＯＮ撹拌したことを除いては、方法Ａ１と同様。
【０３６２】
方法Ｂ（Ａ−３又はＥ−３によるＭｉｔｓｕｎｏｂｕ）
中間体Ａ−３又はＥ−３（１ｅｑ）及びアルコールＢＢ−９（１．１〜６ｅｑ）のトルエン（３．４〜２４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液又は懸濁液に、（トリブチルホスホラニリデン）アセトニトリルをトルエン（１．１〜２ｅｑ）に溶解した１Ｍ溶液をアルゴン下で添加した。反応混合物を示した温度に加熱し、示した時間の間撹拌した（表を参照）。反応を完結させるために必要な場合には、（トリブチルホスホラニリデン）アセトニトリルのトルエン中の１Ｍ溶液のさらなる量（０．２ｅｑ）をアルゴン下で順次添加した。それを水又はＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ又はＤＣＭで抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ又はＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いてＣＣにより精製した。必要な場合には、方法２、３、４又は５を用いて、ｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳによる追加の精製を行った。
【０３６３】
方法Ｃ（Ｂ−３からの環化）
中間体Ｂ−３（１ｅｑ）をＭｅＣＮ（５．１〜１１．２ｍＬ／ｍｍｏｌ）に懸濁した懸濁液に、ＣＤＩ（５〜７ｅｑ）を添加し、反応混合物を、示した温度にて、示した時間の間撹拌した（表を参照）。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃと水の間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。必要な場合には、粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを用いてＣＣにより精製した。
【０３６４】
方法Ｄ（Ａ−３のアルキル化：Ｋ２ＣＯ３／ＤＭＦ）
中間体Ａ−３（１ｅｑ）をＤＭＦ（３．９〜４．７ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、撹拌下、Ｋ２ＣＯ３（１．５〜３ｅｑ）、次いで適切なハライドＢＢ−９（１．３〜１．５ｅｑ）を添加した。反応混合物を、示した温度にて、示した時間の間撹拌した（表を参照）。反応を完結させるために必要な場合には、さらなる量のハライドＢＢ−９（１ｅｑ）をＲＴにて添加した。それをＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で分画した。有機相を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ及び／又はＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いてＣＣにより精製した。
【０３６５】
方法Ｅ（Ｅ−６からの環化）
ジアミンＥ−６（１ｅｑ）をＭｅＣＮ（又は、それぞれＤＣＭ）（８〜１２．７ｍＬ／ｍｍｏｌ）に懸濁した懸濁液に、ＤＳＣ（又は、それぞれＣＤＴ）（１．２〜１．３ｅｑ）、及び任意でＥｔ３Ｎ（３ｅｑ）をＲＴにて添加した。反応混合物を、示した温度にて、示した時間の間撹拌し（表を参照）、ＥｔＯＡｃ又はＤＣＭとＮａＯＨの１Ｍ溶液又はＮａＨＣＯ３の飽和溶液の間で分画した。有機相を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物を、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより、又は、方法４、５、８若しくは１０を用いてｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳにより精製した。
【０３６６】
【表７２】
2021510373.tif 000093
【０３６７】
【表７３】
2021510373.tif 000094
【０３６８】
【表７４】
2021510373.tif 000095
【０３６９】
【表７５】
2021510373.tif 000096
【０３７０】
【表７６】
2021510373.tif 000097
【０３７１】
【表７７】
2021510373.tif 000098
【０３７２】
【表７８】
2021510373.tif 000099
【０３７３】
【表７９】
2021510373.tif 000100
【０３７４】
【表８０】
2021510373.tif 000101
【０３７５】
【表８１】
2021510373.tif 000102
【０３７６】
【表８２】
2021510373.tif 000103
【０３７７】
【表８３】
2021510373.tif 000104
【０３７８】
【表８４】
2021510373.tif 000105
【０３７９】
【表８５】
2021510373.tif 000106
【０３８０】
【表８６】
2021510373.tif 000107
式Ｉｂ及びＩｃの化合物の合成
方法Ａ（完全ＳＥＭ開裂）
工程Ａ（ＴＦＡ処理）：
ＳＥＭ−保護中間体Ｉａ（１ｅｑ）をＤＣＭ（２〜４ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、ＴＦＡ（４〜６ｍＬ／ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。この溶液を、ＲＴにて示した時間の間撹拌し（表を参照）、ＮａＯＨの３２％又は１Ｍ水溶液でｐＨ７−８になるまで０℃にてクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。
【０３８１】
工程Ｂ（追加処理）：
粗製物をＴＨＦ（５〜１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解し、６０℃にて、エチレンジアミン（３ｅｑ）で３０ｍｉｎ〜１ｈ処理した。反応混合物をＤＣＭと水の間で分画し、有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。必要な場合には、粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０３８２】
方法Ｂ（Ｏ−アルキル化による部分的ＳＥＭ開裂）
工程Ａ（ＴＦＡ処理）：
ＳＥＭ−保護中間体Ｉａ（１ｅｑ）をＤＣＭ（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。この溶液を、ＲＴにて示した時間の間撹拌し（表を参照）、ＮａＯＨの３２％水溶液でｐＨ７−８になるまで０℃にてクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。
【０３８３】
工程Ｂ（アルコールによる処理）：
粗製物をＥｔＯＨ又はＭｅＯＨ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解し、ＨＣｌをジオキサン（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した４Ｍ溶液で７０℃にて３０ｍｉｎ処理した。反応混合物をＮａＯＨの１Ｍ水溶液でｐＨ８−９になるまで塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０３８４】
方法Ｃ（Ｂｎ開裂）
Ｂｎ−保護中間体Ｉａ（１ｅｑ）をＥｔＯＨ（９．８ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、ギ酸アンモニウム（４ｅｑ）を添加した。フラスコを３回脱気し、窒素で再充填した。〜５０％の水を含ませた１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｅｑ）を添加し、フラスコを脱気し、水素で再充填した。反応混合物を、大気圧下で、示した温度にて示した時間の間水素化した（表を参照）。反応を完結させるために必要な場合には、さらなる量のギ酸アンモニウム（４ｅｑ）及び／又は〜５０％の水を含ませた１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｅｑ）を添加した。反応混合物をセライトのパッド上でろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０３８５】
方法Ｄ（ＴＨＰ開裂）
ＴＨＰ−保護中間体Ｉａ（１ｅｑ）をＤＣＭ（４〜５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、ＴＦＡ（２〜４ｍＬ／ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。この溶液を、ＲＴにて示した時間の間撹拌し（表を参照）、ＮａＯＨの１Ｍ水溶液でｐＨ１０−１１になるまで０℃にてクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物を、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより、又は、方法２、５若しくは１１を用いてｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳにより精製した。
【０３８６】
【表８７】
2021510373.tif 000108
【０３８７】
【表８８】
2021510373.tif 000109
【０３８８】
【表８９】
2021510373.tif 000110
【０３８９】
【表９０】
2021510373.tif 000111
式Ｉｃ、Ｉｄ及びＩｅの化合物の合成
方法Ａ（炭酸銀を用いたメチル化）
中間体Ｉｂ（１ｅｑ）及び炭酸銀（１．２ｅｑ）をトルエン（６ｍＬ／ｍｍｏｌ）に懸濁した懸濁液に、ＭｅＩ（５ｅｑ）を添加し、反応混合物を、８５℃にて示した時間の間撹拌した（表を参照）。それをろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。粗製物をＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いてＣＣにより精製した。必要な場合には、方法１、３又は４を用いて、ｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳによる追加の精製を行った。
【０３９０】
方法Ｂ（ＮａＨ及びハライド又はアジリジンを用いたアルキル化）
方法Ｂ１：  中間体Ｉｂ（１ｅｑ）のａｎｈ．ＴＨＦ（６〜１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液又は懸濁液を、ＮａＨ（２．２〜４ｅｑ、鉱油中の６０％分散液として）をａｎｈ．ＴＨＦ（４〜６ｍＬ／ｍｍｏｌ）に懸濁した懸濁液に、０℃にて、滴下により添加した。
【０３９１】
方法Ｂ２：  ＮａＨ（４ｅｑ、鉱油中の６０％分散液として）を、中間体Ｉｂ（１ｅｑ）のＴＨＦ（１０〜１３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液又は懸濁液に０℃にて少しずつ添加した。
【０３９２】
その後の共通の手順：  懸濁液をＲＴにて１０〜３０ｍｉｎ撹拌し、０℃に冷却し、ハライド又はアジリジンＢＢ−１０（１．２〜３ｅｑ）を添加した。反応混合物を、示した温度にて、示した時間の間撹拌した（表を参照）。反応を完結させるために必要な場合には、さらなる量のＮａＨ（１〜２ｅｑ）及び／又はハライド若しくはアジリジンＢＢ−１０（１ｅｑ）を添加した。反応混合物をＨ２Ｏで０℃にてクエンチし、ＥｔＯＡｃ又はＤＣＭで抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ及び／又はＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いてＣＣにより精製した。
【０３９３】
方法Ｃ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件を用いたアルキル化）
中間体Ｉｂ（１ｅｑ）及びアルコールＢＢ−１０（１．５〜２ｅｑ）のトルエン（６〜１２ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液又は懸濁液に、（トリブチルホスホラニリデン）アセトニトリルをトルエンに溶解した１Ｍ溶液（２ｅｑ）をアルゴン下で添加した。反応混合物を、示した温度に加熱し、示した時間の間撹拌した（表を参照）。それを水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ又はＤＣＭで抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ又はＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いてＣＣにより精製した。必要な場合には、方法２、４、５、８又は１０を用いて、ｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳによる追加の精製を行った。
【０３９４】
方法Ｄ（ＤＢＵを用いたメチル化）
中間体Ｉｂ（１ｅｑ）及びＤＢＵ（１．２ｅｑ）をａｎｈ．ＤＭＦ（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、ＭｅＩ（１．３ｅｑ）を添加した。反応混合物を、ＲＴにて示した時間の間撹拌し（表を参照）、減圧下で蒸発させた。残渣を方法２、４及び／又は５を用いてｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳにより精製した。
【０３９５】
方法Ｅ（Ｋ２ＣＯ３及びハライド又はエポキシドを用いたアルキル化）
化合物Ｉｂ（１ｅｑ）、Ｋ２ＣＯ３（１．５〜５ｅｑ）及びエポキシド又はハライドＢＢ−１０（２〜５ｅｑ）をＤＭＦ（５〜８．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に混合したものを、示した温度に加熱し、示した時間の間撹拌した（表を参照）。反応を完結させるために必要な場合には、さらなる量のエポキシド又はハライドＢＢ−１０（１ｅｑ）を添加し、反応混合物を１２０℃にて２ｈさらに撹拌した。それをＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で分画し、有機相をＨ２Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０３９６】
方法Ｆ（Ｋ２ＣＯ３を用いた１，４−求核付加）
化合物Ｉｂ（１ｅｑ）、α，β−不飽和カルボニル試薬ＢＢ−１０（２ｅｑ）、Ｋ２ＣＯ３（１．５ｅｑ）及びＴＥＡ（３ｅｑ）をＴＨＦ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に混合したものを、６０℃に加熱し、示した時間の間撹拌した（表を参照）。それをＤＣＭとＨ２Ｏの間で分画し、有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０３９７】
方法Ｇ（ＣｓＦを用いた１，４−求核付加）
化合物Ｉｂ（１ｅｑ）をＤＭＦ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、ニトロアルケンＢＢ−１０（１ｅｑ）及びＣｓＦ（１．２ｅｑ）を０℃にて添加した。反応混合物を０℃にて３０ｍｉｎ、そしてＲＴにて示した時間の間撹拌した（表を参照）。反応を促進させるために、順次、ＢＢ−１０（１ｅｑ）及びＣｓＦ（１ｅｑ）の０℃におけるさらなる添加が必要であった。それをＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で分画し、有機相をＨ２Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物を方法４を用いてｐｒｅｐ
ＬＣ−ＭＳにより精製した。
【０３９８】
方法Ｈ（アルコキシカルボニル化／アルキルカルバミル化）
化合物Ｉｂ（１ｅｑ）及びＴＥＡ（３ｅｑ）をＤＣＭ（８．１ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液を、０℃に冷却し、クロロギ酸エステル又はイソシアネートＢＢ−１０（２ｅｑ）を、０℃にて滴下により添加した。反応混合物をゆっくりとＲＴに到達させ、示した時間の間撹拌した（表を参照）。それをＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液及び塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０３９９】
方法Ｉ（尿素形成）
化合物Ｉｂ（１ｅｑ）及びＴＥＡ（３ｅｑ）をＴＨＦ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液をＣＤＩ（１．２ｅｑ）で処理し、反応混合物をＲＴにて１５ｍｉｎ撹拌した。アミンＢＢ−１０（３〜５ｅｑ）をＲＴにて添加し、混合物を、示した温度にて、示した時間の間撹拌した（表を参照）。反応混合物をＤＣＭとＮａＨＣＯ３の半飽和水溶液の間で分画し、有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０４００】
方法Ｊ１（Ｃｈａｎ−Ｌａｍ反応１）
化合物Ｉｂ（１ｅｑ）、ボロン種ＢＢ−１０（２ｅｑ）、Ｎａ２ＣＯ３（２ｅｑ）、２，２’−ビピリジル（１ｅｑ）及びＣｕ（ＯＡｃ）２（１ｅｑ）をトルエン（１０〜１２ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に混合したものをＮ２でフラッシュし、示した温度にて、示した時間の
間加熱した（表を参照）。反応を完結させるために必要な場合には、さらなる量のボロン種ＢＢ−１０（２ｅｑ）を添加した。それをＥｔＯＡｃ又はＤＣＭとＮａＨＣＯ３の飽和水溶液の間で分画し、有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物を、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ若しくはＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いてＣＣにより、及び／又は、方法３若しくは５を用いてｐｒｅｐ．ＨＰＬＣにより精製した。
【０４０１】
方法Ｊ２（Ｃｈａｎ−Ｌａｍ反応２）
２，２’−ビピリジル（１ｅｑ）及びＣｕ（ＯＡｃ）２（１ｅｑ）をトリクロロベンゼン（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）に懸濁した懸濁液を、７０℃に加熱し、３０ｍｉｎ撹拌した。それを、化合物Ｉｂ（１ｅｑ）、ボロン種ＢＢ−１０（２ｅｑ）及びＮａ２ＣＯ３（２ｅｑ）をトリフルオロメチルベンゼン（１．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に混合したものにＲＴにて添加した。反応混合物を１１０℃に加熱し、示した時間の間撹拌した（表を参照）。それをＥｔＯＡｃで希釈し、クエン酸の１０％溶液で洗浄した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物を方法４を用いてｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳにより精製した。
【０４０２】
方法Ｋ（Ｃｓ２ＣＯ３及びトシレートを用いたアルキル化）
化合物Ｉｂ（１ｅｑ）、トシレートＢＢ−１０（１．０５〜１．５ｅｑ）及びＣｓ２ＣＯ３（２〜２．３ｅｑ）をＤＭＡ（５〜７ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に混合したものを、示した温度にて、示した時間の間加熱した（表を参照）。それをＥｔＯＡｃと水の間で分画し、有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物を、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより、又は／及び、方法４若しくは５を用いてｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳにより精製した。
【０４０３】
【表９１】
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【０４０４】
【表９２】
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【０４０５】
【表９３】
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【０４０６】
【表９４】
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【０４０７】
【表９５】
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【０４０８】
【表９６】
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【０４０９】
【表９７】
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【０４１０】
【表９８】
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【０４１１】
【表９９】
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【０４１２】
【表１００】
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【０４１３】
【表１０１】
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【０４１４】
【表１０２】
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【０４１５】
【表１０３】
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【０４１６】
【表１０４】
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【０４１７】
【表１０５】
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【０４１８】
【表１０６】
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【０４１９】
【表１０７】
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【０４２０】
【表１０８】
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式Ｉｆの化合物の合成
方法Ａ（カルボン酸エステルの還元）
メチルエステルＩｃ（１ｅｑ）をａｎｈ．ＥｔＯＨ（１２〜２２ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、ＣａＣｌ２（０．３ｅｑ）を添加し、反応混合物を−１０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（２．５ｅｑ）を少しずつ添加し、混合物を−１０℃にて３０ｍｉｎ、そして、示した温度にて示した時間の間撹拌した（表６１を参照）。それを０℃にて水でクエンチし、ＥｔＯＨを蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（又は、それぞれＤＣＭ）と水の間で分画し、水相をＥｔＯＡｃ（又は、それぞれＤＣＭ）でさらに抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。必要な場合には、粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０４２１】
方法Ｂ（ニトリルの還元）
ニトリルＩｃ（１ｅｑ）をａｎｈ．ＭｅＯＨ（２８ｍＬ／ｍｍｏｌ）に懸濁した懸濁液に、ＣｏＣｌ２（１．５ｅｑ）を添加した。反応混合物をＲＴにて５ｍｉｎ撹拌し、０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（５ｅｑ）を少しずつ加えた。反応混合物を、０℃にて５ｍｉｎ、そしてＲＴにて示した時間の間撹拌した（表６１を参照）。それをクエン酸の１０％水溶液でクエンチし、ＲＴにて３０ｍｉｎ撹拌し、ＤＣＭで抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ又はＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを用いてＣＣにより精製した。
【０４２２】
方法Ｃ（けん化／アミドカップリング）
工程Ａ：  けん化
カルボン酸エステルＩｃ（１ｅｑ）をＴＨＦ（８ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、ＮａＯＨの２Ｍ水溶液（７ｅｑ）を添加し、反応混合物をＲＴにて１ｈ撹拌した。それをＨＣｌの１Ｍ水溶液でｐＨ〜３−４まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。
【０４２３】
工程Ｂ：  アミドカップリング
粗製のカルボン酸（１ｅｑ）をＤＣＭ（１０〜２３ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、ＤＩＰＥＡ（３ｅｑ）、ＨＯＢｔ（１．５ｅｑ）及びＥＤＣ．ＨＣｌ（１．５ｅｑ）を順次添加した。反応混合物をＲＴにて５ｍｉｎ撹拌し、純粋な又は溶液としての適切なアミン（１．２〜１．５ｅｑ）を添加した。反応混合物を、示した温度にて、示した時間の間さらに撹拌し、ＤＣＭとＮａＨＣＯ３の飽和水溶液の間で分画した。有機相を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを用いてＣＣにより精製した。
【０４２４】
方法Ｄ（Ｇｒｉｇｎａｒｄ付加）
工程Ａ：アセタールの開裂
アセタールＩｃ（１ｅｑ）をＴＨＦ（７．２ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、ＨＣｌの１Ｍ水溶液（２ｅｑ）を添加し、反応混合物を７０℃にて３ｈ３０撹拌した。それをＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。
【０４２５】
工程Ｂ：  Ｇｒｉｇｎａｒｄ付加
粗製のアルデヒド（１ｅｑ）をａｎｈ．ＴＨＦ（１０．６ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、０℃にて、メチルマグネシウムブロミドをＥｔ２Ｏに溶解した３Ｍ溶液（２ｅｑ）を滴下により加えた。反応混合物を、示した温度にて、示した時間の間撹拌し（表６１を参照）、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液で０℃にてクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを用いてＣＣにより精製した。
【０４２６】
方法Ｅ（還元的アミノ化）
工程Ａ：  アセタールの開裂
アセタールＩｃ（１ｅｑ）をＴＨＦ（７．２ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、ＨＣｌの１Ｍ水溶液（２ｅｑ）を添加し、反応混合物を７０℃にて３ｈ３０撹拌した。それをＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。
【０４２７】
工程Ｂ：  還元的アミノ化
アルデヒドＩｃ（１ｅｑ）及び適切なアミン（１．２〜２ｅｑ）（アミンをＨＣｌ塩として使用した場合には、ＴＥＡ（１．２ｅｑ）をさらに添加した）をＴＨＦ（１２〜１６ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に混合したものに、ＡｃＯＨ（１．５ｅｑ）を添加し、反応混合物をＲＴにて５ｍｉｎ撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．５ｅｑ）を少しずつ添加し、反応混合物を、ＲＴにて示した時間の間撹拌した（表６１を参照）。それをＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ若しくはＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを用いてＣＣにより、及び／又は、方法３を用いてｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳにより精製した。
【０４２８】
方法Ｆ（求核置換）
Ｉｃ（１ｅｑ）をＤＭＦ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、適切なアミン（１０ｅｑ、純粋なもの又は溶液として）を添加した。反応混合物を、示した温度に加熱し、示した時間の間撹拌した（表６１を参照）。それをＤＣＭとＨ２Ｏの間で分画し、有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０４２９】
方法Ｇ（１級アミドの脱水）
アミド中間体Ｉｃ（１ｅｑ）をＤＣＭ（１１ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、撹拌下、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬（３ｅｑ）をアルゴン下にて少しずつ添加した。反応混合物を、ＲＴにて示した時間の間撹拌し（表６１を参照）、ＤＣＭとＨ２Ｏの間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０４３０】
方法Ｈ（Ｂｏｃ開裂）
中間体Ｉｃ（１ｅｑ）をＤＣＭ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）を０℃にて添加し、反応混合物を、ＲＴにて示した時間の間撹拌した（表６１を参照）。それを０℃に冷却し、ＮａＯＨの３２％又は１Ｍ水溶液でｐＨが１２〜１３になるまでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ又はＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いてＣＣにより精製した。
【０４３１】
方法Ｉ（スルホンアミドの開裂）
中間体Ｉｃ（１ｅｑ）をＴＨＦ（３７ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３（３．２５ｅｑ）及びＱｕａｄｒａＰｕｒｅ（登録商標）  ＭＰＡ（３ｅｑ）で処理した。反応混合物を、マイクロ波照射下で、示した時間の間、１３０℃にて加熱した（表６１を参照）。それをＥｔＯＡｃで希釈し、ろ過した。ろ液を、ＮａＯＨの０．５Ｍ水溶液で、そして塩水で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物を、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより、及び／又は、方法５を用いてｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳにより精製した。
【０４３２】
方法Ｊ（３級アルコールの脱水）
ＰＯＣｌ３（２ｅｑ）を、化合物Ｉｃ（１ｅｑ）をピリジン（８ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、０℃にて、滴下により添加した。反応混合物を５０℃に加熱し、示した時間の間撹拌した（表６１を参照）。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌの１Ｍ水溶液及び塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いてＣＣにより精製した。
【０４３３】
方法Ｋ（トリチル開裂）
化合物Ｉｃ（１ｅｑ）をＴＦＡ（９ｍＬ／ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ／ｍｍｏｌ）で０℃にて処理した。反応混合物を、０℃にて示した時間の間撹拌し（表６１を参照）、ＮａＯＨの１Ｍ水溶液中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物を方法９を用いてｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳにより精製した。
【０４３４】
方法Ｌ（水素化）
式Ｉｃの化合物（１ｅｑ）をＥｔＯＡｃ（２７ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した。フラスコを３回脱気し、窒素で再充填した。含水Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｅｑ）を添加し、フラスコを３回脱気し、水素で再充填した。懸濁液を、水素の気圧下で示した時間の間撹拌し（表６１を参照）、セライトのパッド上でろ過した。ケークをＭｅＯＨで洗浄し、ろ液を真空下で
濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０４３５】
【表１０９】
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【０４３６】
【表１１０】
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【０４３７】
【表１１１】
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【０４３８】
【表１１２】
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【０４３９】
【表１１３】
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【０４４０】
【表１１４】
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【０４４１】
【表１１５】
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式Ｉｇの化合物の合成
方法Ａ（カルボン酸エステルの還元）
メチルエステルＩｆ（１ｅｑ）をａｎｈ．ＥｔＯＨ（２３ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、ＣａＣｌ２（０．３ｅｑ）を添加し、反応混合物を−１０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（４ｅｑ）を少しずつ添加し、混合物を、−１０℃にて１５ｍｉｎ、そして示した温度にて、示した時間の間撹拌した（表を参照）。反応を完結させるために必要な場合には、さらなる量のＮａＢＨ４（４ｅｑ）を添加した。それを０℃にて水でクエンチし、ＥｔＯＨを蒸発させた。残渣をＤＣＭと水の間で分画し、水相をＤＣＭでさらに抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０４４２】
方法Ｂ（アシル化／アルコキシカルボニル化／ジアルキルカルバミル化／アルキルスルホニル化／ジアルキルスルファミル化）
アミンＩｆ（１ｅｑ）及びＴＥＡ（１．５〜６ｅｑ）をＤＣＭ（０．５〜３６ｍＬ／ｍｍｏｌ）（又は、それぞれＤＭＦ）に溶解した溶液を、０℃に冷却し、ハライドＢＢ−２５（１．１〜２ｅｑ）（又は、それぞれペンタフルオロフェニルカルボネートＢＢ−２５）を、０℃にて（又は、それぞれＲＴにて）、滴下により添加した。反応混合物をゆっくりとＲＴに到達させ、示した時間の間撹拌した（又は、それぞれ、示した温度にて、示した時間の間撹拌した）（表を参照）。それをＤＣＭで希釈し、クエン酸の１０％水溶液で（適切な場合）、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で、そして塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物を、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ又はＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いてＣＣにより、及び／又は、方法３若しくは８を用いてｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳにより精製した。
【０４４３】
方法Ｃ（Ｂｏｃ保護）
アミンＩｆ（１ｅｑ）をａｎｈ．ＴＨＦ（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、ＴＥＡ（３ｅｑ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、Ｂｏｃ２Ｏ（１．５ｅｑ）を添加した。それを０℃にて５ｍｉｎ、そしてＲＴにて示した時間の間撹拌し（表を参照）、ＤＣＭと水の間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。必要な場合には、粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０４４４】
方法Ｄ（ニトリルの還元）
ニトリルＩｆ（１ｅｑ）を、ＮＨ３をＭｅＯＨ（４０ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した７Ｍ溶液に懸濁した。フラスコを脱気し、窒素で再充填した。ラネーニッケル（０．１ｅｑ）を０℃にて添加し、温度がＲＴに到達するようにした。フラスコを脱気し、水素で再充填した。懸濁液を、水素雰囲気下で、ＲＴにて示した時間の間撹拌し（表を参照）、セライトのパッド上でろ過した。ケークをＭｅＯＨで洗浄し、ろ液を真空下で濃縮した。
【０４４５】
方法Ｅ
工程Ａ：  Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ
アルコールＩｆ（１ｅｑ）及びフタルイミド（１．５ｅｑ）をトルエン（１６ｍＬ／ｍｍｏｌ）に懸濁した懸濁液に、（トリブチルホスホラニリデン）アセトニトリルをトルエンに溶解した１Ｍ溶液（２ｅｑ）をアルゴン下で添加した。反応混合物を１１０℃に加熱し、１８ｈ撹拌した。それを水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ及び／又はＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いてＣＣにより精製した。
【０４４６】
工程Ｂ：  フタルイミドの開裂
前工程の粗製物の溶液（１ｅｑ）をＥｔＯＨ（３５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解し、ヒドラジン水和物（２０ｅｑ）で処理した。反応混合物を８０℃に加熱し、示した時間の間撹拌した（表を参照）。それをＮａＯＨの１Ｍ水溶液で塩基性化し、ＤＣＭとＨ２Ｏの間で分画した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＤＣＭ／ＭｅＯＨを
用いてＣＣにより精製した。
【０４４７】
方法Ｆ（還元的アミノ化）
アミンＩｆ（１ｅｑ）をＤＣＭ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ（１５ｍＬ／ｍｍｏｌ）の混合物又はＴＨＦ（７〜８．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、撹拌下、ＡｃＯＨ（１．２〜１．５ｅｑ）、適切なアルデヒドＢＢ−２５（１．３〜２ｅｑ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．５〜２ｅｑ）を順次添加した。反応混合物を、ＲＴにて示した時間の間撹拌し（表を参照）、揮発物を真空下で蒸発させた。残渣をＤＣＭとＮａＨＣＯ３の飽和水溶液の間で分画した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０４４８】
方法Ｇ（アルキル化）
アミンＩｆ（１ｅｑ）をＤＭＦ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、適切なハライドＢＢ−２５（３ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（２ｅｑ）及びＫＩ（０．０５ｅｑ）を添加した。反応混合物を、マイクロ波照射下で１５０℃にて示した時間の間加熱し（表を参照）、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で分画した。有機相をＨ２Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０４４９】
方法Ｈ（尿素形成）
アミンＩｆ（１ｅｑ）及びＴＥＡ（４ｅｑ）をＴＨＦ（１２ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液を、ＣＤＩ（１．５ｅｑ）で処理し、反応混合物をＲＴにて１５ｍｉｎ撹拌した。アミンＢＢ−２５（１．５ｅｑ）をＲＴにて添加し、混合物を、示した温度にて、示した時間の間撹拌した（表を参照）。反応を完結させるために必要な場合には、さらなる量のアミン（１〜１０ｅｑ）を添加した。反応混合物をＤＣＭとＨ２Ｏの間で分画し、有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いてＣＣにより、及び／又は、方法４を用いてｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳにより精製した。
【０４５０】
方法Ｉ（ＰｙＢＯＰ活性化ＳＮＡｒ）
化合物Ｉｆ（１ｅｑ）、ヘテロアレーンＢＢ−２５（１．５ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（２ｅｑ）をａｎｈ．ＤＭＦ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解し、混合物をＲＴにて５ｍｉｎ撹拌した。ＰｙＢＯＰ（１．６ｅｑ）を少しずつ添加し、反応混合物を、ＲＴにて示した時間の間さらに撹拌した（表を参照）。それをＥｔＯＡｃとＫＨＳＯ４の５％水溶液の間で分画し、有機相をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０４５１】
方法Ｊ（ＳＮＡｒ）
化合物Ｉｆ（１ｅｑ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、ＤＩＰＥＡ（３ｅｑ）及びハロ−ヘテロアレーンＢＢ−２５（１．２ｅｑ）を添加した。反応混合物を、ＲＴにて示した時間の間撹拌し（表を参照）、ＥｔＯＡｃとＫＨＳＯ４の５％水溶液の間で分画した。有機相をＫＨＳＯ４の５％水溶液及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０４５２】
方法Ｋ（水素化）
式Ｉｆの化合物（１ｅｑ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した。フラスコを３回脱気し、窒素で再充填した。含水Ｐｄ／Ｃ（０．０２ｅｑ）を添加し、フラスコを３回脱気し、水素で再充填した。懸濁液を、水素の気圧下で示した時間の間撹拌し（表を参照）、セライトのパッド上でろ過した。ケークをＭｅＯＨで洗浄し、ろ液を真空下で濃縮した。
【０４５３】
【表１１６】
2021510373.tif 000137
【０４５４】
【表１１７】
2021510373.tif 000138
【０４５５】
【表１１８】
2021510373.tif 000139
【０４５６】
【表１１９】
2021510373.tif 000140
【０４５７】
【表１２０】
2021510373.tif 000141
【０４５８】
【表１２１】
2021510373.tif 000142
【０４５９】
【表１２２】
2021510373.tif 000143
式Ｉｈの化合物の合成
方法Ａ（重水素化）
式Ｉａの化合物（１ｅｑ）をＣＤ３ＯＤ（１２ｍＬ／ｍｍｏｌ）とＥｔＯＡｃ（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）の混合物に溶解した。フラスコを３回脱気し、窒素で再充填した。含水Ｐｄ／Ｃ（０．１ｅｑ）を添加し、フラスコを３回脱気し、重水素で再充填した。懸濁液を重水素の気圧下で示した時間の間撹拌し（表を参照）、セライトのパッド上でろ過した。ケークをＥｔＯＡｃで洗浄し、ろ液を真空下で濃縮した。粗製物を方法４を用いてｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳにより精製した。
【０４６０】
方法Ｂ（Ｆによる置換）
化合物Ｉａ（１ｅｑ）及び乾燥ＣｓＦ（６ｅｑ）をａｎｈ．ＤＭＳＯ（５．４ｍＬ／ｍｍｏｌ）に懸濁した懸濁液を、アルゴン下で示した温度に加熱し、示した時間の間撹拌した（表を参照）。反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で分画し、有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０４６１】
方法Ｃ（Ｓｕｚｕｋｉカップリング）
化合物Ｉａ（１ｅｑ）、ボロン種（１．１ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０３ｅｑ）及びＫ２ＣＯ３（２ｅｑ）をジオキサン（１３．６ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に混合したものを、Ｎ２でフラッシュし、示した温度にて、示した時間の間加熱した（表を参照）。それをＥｔＯＡｃとａＮａＨＣＯ３の飽和水溶液の間で分画し、有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを用いてＣＣにより精製した。
【０４６２】
方法Ｄ（ＯＭｅによる置換）
化合物Ｉａ（１ｅｑ）をＭｅＯＨ（６ｍＬ）に懸濁した懸濁液を、ＮａＯＭｅをＭｅＯＨに溶解した２５％溶液（６ｅｑ）で処理した。反応混合物を、示した時間の間、示した温度に加熱し（表を参照）、ＤＣＭと水の間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ
４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０４６３】
方法Ｅ（アミンによる置換）
化合物Ｉａ（１ｅｑ）をＭｅＯＨ（９ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液を適切なアミン（２１ｅｑ、純粋なもの又は溶液として）で処理した。反応混合物を、マイクロ波照射下で１５０℃にて示した時間の間加熱し（表を参照）、ＤＣＭとＨ２Ｏの間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０４６４】
方法Ｆ（ＮａＨを塩基として使用したフェノールのアルキル化）
化合物Ｉａ（１ｅｑ）をａｎｈ．ＴＨＦ（９．７ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、ＮａＨ（５ｅｑ、鉱油中の６０％分散液として）を０℃にて添加した。懸濁液を１０ｍｉｎ撹拌し、適切なハライド（１．１〜１．５ｅｑ）を０℃にて添加した。反応混合物を、示した温度にて、示した時間の間撹拌した（表を参照）。反応を完結させるために必要な場合には、さらなる量のＮａＨ（５ｅｑ、鉱油中の６０％分散液として）及び／又はハライドＢＢ−９（３ｅｑ）を添加した。混合物を水で０℃にてクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物を、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより、又は、方法１１を用いてｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳにより精製した。
【０４６５】
方法Ｇ（Ｋ２ＣＯ３を塩基として使用したフェノールのアルキル化）
化合物Ｉａ（１ｅｑ）をＤＭＦ（８．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に懸濁した懸濁液に、撹拌下、Ｋ２ＣＯ３（３ｅｑ）、次いで適切なハライド（５ｅｑ）を添加した。反応混合物を、マイクロ波照射下で、示した温度にて示した時間の間撹拌した（表を参照）。それをＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で分画し、有機相を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０４６６】
方法Ｈ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件を用いたフェノールのアルキル化）
化合物Ｉａ（１ｅｑ）及びアルコール（３ｅｑ）をトルエン（８ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、（トリブチルホスホラニリデン）アセトニトリルをトルエンに溶解した１Ｍ溶液（１．５ｅｑ）をアルゴン下で添加した。反応混合物を１１０℃に加熱し、示した時間の間撹拌した（表を参照）。それを水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物を、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより、及び／又は、方法１１を用いてｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳにより精製した。
【０４６７】
【表１２３】
2021510373.tif 000144
【０４６８】
【表１２４】
2021510373.tif 000145
式Ｉｉの化合物の合成
方法Ａ（ＮａＨを用いたアルキル化）
中間体Ｃ−２（１ｅｑ）をａｎｈ．ＴＨＦ（３〜３．６ｍＬ／ｍｍｏｌ）とａｎｈ．ＤＭＦ（０．１〜０．２５ｍＬ／ｍｍｏｌ）の混合物に懸濁した懸濁液に、ＮａＨ（２ｅｑ、鉱油中の６０％分散液として）を０℃にて添加した。懸濁液を０℃にて１０ｍｉｎ撹拌し、ＢＢ−９（１．２〜１．５ｅｑ）を０℃にて添加した。反応混合物を、示した温度にて、示した時間の間撹拌し（表を参照）、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で０℃にてクエンチし、ＥｔＯＡｃ又はＤＣＭで抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０４６９】
方法Ｂ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）
中間体Ｃ−２（１ｅｑ）及びアルコールＢＢ−９（１．１〜１．３ｅｑ）のトルエン（７ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液又は懸濁液に、（トリブチルホスホラニリデン）アセトニトリルをトルエン中に溶解した１Ｍ溶液（２ｅｑ）をアルゴン下で添加した。反応混合物を示した温度に加熱し、示した時間の間撹拌した（表を参照）。反応を完結させるために必要な場合には、（トリブチルホスホラニリデン）アセトニトリルのトルエン中の１Ｍ溶液（０．２ｅｑ）をさらにアルゴン下で順次添加した。それを水又はＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ又はＤＣＭで抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ又はＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いてＣＣにより精製した。必要な場合には、方法２、３、４又は５を用いて、ｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳによる追加の精製を行った。
【０４７０】
【表１２５】
2021510373.tif 000146
式Ｉｊの化合物の合成
方法Ａ（Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリング）
中間体Ｃ−３（１ｅｑ）、ハロ−（ヘテロ）アレーンＢＢ−１６（１．１〜２ｅｑ）及びナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（２〜２．３ｅｑ）をトルエン（３〜７．８ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に混合したものに、Ｎ２下で、ＢＩＮＡＰ（０．２〜０．３ｅｑ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１〜０．１５ｅｑ）を添加した。反応混合物をＮ２でフラッシュし、撹拌下で、示した温度にて、示した時間の間加熱した（表を参照）。それを水とＥｔＯＡｃ又はＤＣＭの間で分画し、有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ又はＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いてＣＣにより精製した。必要な場合には、方法１、３、４、５、６又は１０を用いて、ｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳによる追加の精製を行った。
【０４７１】
方法Ｂ（芳香族求核置換）
中間体Ｃ−３（１ｅｑ）及びハロ−（ヘテロ）アレーンＢＢ−１６（１．２〜２ｅｑ）をＤＭＳＯ（１．５〜４．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、Ｋ２ＣＯ３又はＣｓＦ（２ｅｑ）を添加し、混合物を、場合によってはマイクロ波照射下で、示した温度に加熱し、示した時間の間撹拌した（表を参照）。それをＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で分画した。有機相をＨ２Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。必要な場合には、方法１を用いてｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳによる追加の精製を行った。
【０４７２】
【表１２６】
2021510373.tif 000147
【０４７３】
【表１２７】
2021510373.tif 000148
【０４７４】
【表１２８】
2021510373.tif 000149
【０４７５】
【表１２９】
2021510373.tif 000150
【０４７６】
【表１３０】
2021510373.tif 000151
【０４７７】
【表１３１】
2021510373.tif 000152
方法Ｄ（多段階工程）
工程Ａ：  芳香族求核置換
アミンＣ−３（１ｅｑ）及びハライドＢＢ−１６（２ｅｑ）をＤＭＳＯ（３．４ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、ＣｓＦ（２ｅｑ）を添加した。反応混合物を、場合によってはマイクロ波照射下で、示した温度にて、示した時間の間加熱し（表を参照）、ＥｔＯＡｃと水の間で分画した。有機相を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。
【０４７８】
【表１３２】
2021510373.tif 000153
工程Ｂ：  脱カルボニル化
Ｉｊ−Ａ（１ｅｑ）をＭｅＯＨ（８ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、トルエン−４−スルホン酸一水和物（０．２５ｅｑ）を添加し、反応混合物を、マイクロ波条件下で、示した時間の間１２０℃にて加熱した（表を参照）。それを真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３の飽和水溶液の間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを用いてＣＣにより精製した。
【０４７９】
【表１３３】
2021510373.tif 000154
工程Ｃ：  塩素化
Ｉｊ−Ｂ（１ｅｑ）をＴＨＦ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、ＮＣＳ（１．４ｅｑ）を添加し、反応混合物を、ＲＴにて示した時間の間撹拌した（表を参照）。それをＥｔＯＡｃと水の間で分画し、有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製した。必要な場合には、方法５を用いてｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳによる追加の精製を行った。
【０４８０】
【表１３４】
2021510373.tif 000155
式Ｉａ、Ｉｃ又はＩｊの化合物のキラル分離
式Ｉａ、Ｉｃ又はＩｊのラセミ体を、（示したカラムを備え、示したパラメータを用いて溶出する（表を参照））分取用キラルＨＰＬＣ又はＳＦＣ（検出：ＵＶ２１０ｎｍ）を用いて、各エナンチオマーに分離した。
【０４８１】
両エナンチオマーを、（示したＤａｉｃｅｌカラムを備え、示したパラメータを用いて溶出する（表を参照））分析用キラルＨＰＬＣ又はＳＦＣ（検出：ＵＶ２１０〜２８０ｎｍ）により特徴づけた。
【０４８２】
分子Ｉｋ−７０（実施例３２４、エナンチオマーＢ）の絶対配置を、単結晶Ｘ線回折により評価し（ｉＰｒＯＨから得られた適切な結晶）、絶対（Ｒ）−配置にあることが示された。結果として、分子Ｉｋ−６９（実施例３２３、エナンチオマーＡ）に対する絶対配置は（Ｓ）とされた。同様に、下記の表６９に記載されたＲ４がメチルを表すすべての実
施例化合物について、以下に開示するイン  ヴィトロ生物学的試験においてより高い活性を示すエナンチオマーは、絶対（Ｓ）−配置を有するものと仮定される。
【０４８３】
【表１３５】
2021510373.tif 000156
【０４８４】
【表１３６】
2021510373.tif 000157
【０４８５】
【表１３７】
2021510373.tif 000158
【０４８６】
【表１３８】
2021510373.tif 000159
【０４８７】
【表１３９】
2021510373.tif 000160
【０４８８】
【表１４０】
2021510373.tif 000161
【０４８９】
【表１４１】
2021510373.tif 000162
【０４９０】
【表１４２】
2021510373.tif 000163
【０４９１】
【表１４３】
2021510373.tif 000164
【０４９２】
【表１４４】
2021510373.tif 000165
【０４９３】
【表１４５】
2021510373.tif 000166
【０４９４】
【表１４６】
2021510373.tif 000167
【０４９５】
【表１４７】
2021510373.tif 000168
【０４９６】
【表１４８】
2021510373.tif 000169
【０４９７】
【表１４９】
2021510373.tif 000170
【０４９８】
【表１５０】
2021510373.tif 000171
【０４９９】
【表１５１】
2021510373.tif 000172
【０５００】
【表１５２】
2021510373.tif 000173
【０５０１】
【表１５３】
2021510373.tif 000174
【０５０２】
【表１５４】
2021510373.tif 000175
【０５０３】
【表１５５】
2021510373.tif 000176
【０５０４】
【表１５６】
2021510373.tif 000177
【０５０５】
【表１５７】
2021510373.tif 000178
【０５０６】
【表１５８】
2021510373.tif 000179
【０５０７】
【表１５９】
2021510373.tif 000180
【０５０８】
【表１６０】
2021510373.tif 000181
【０５０９】
【表１６１】
2021510373.tif 000182
【０５１０】
【表１６２】
2021510373.tif 000183
【０５１１】
【表１６３】
2021510373.tif 000184
ＩＩ．  生物学的試験
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ
接着細胞（ＣＨＯ−Ｋ１  Ｃ５ＡＲ１  ベータ−アレスチン細胞株、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ、ＣＡ  ＵＳＡ）をＰＢＳで洗浄し、Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒ（Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ＃  １３１５１−０１４、１６５ｃｍ２ディッシュ当たり２ｍｌ）とともに３分間インキュベーションすることにより剥がし、次いで、１０ｍｌのＰＢＳ（Ｍｇ＋＋及びＣａ＋＋無し）で洗浄し、カウントする。７’５００細胞／３８４ウェルを、３８４ウェルプレート（細胞培養用プレート  ＭＴＰ３８４白色Ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ、Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｃａｔ＃  ３５７０）に、２０μｌ／ウェルの細胞潘種培地（Ｆ１２  ＨＡＭ／１０％ＦＣＳ／１％Ｐ／Ｓ）中に潘種し、３７℃／５％Ｃ０２／２４ｈの条件でインキュベートする。
【０５１２】
５μｌのアンタゴニストを６倍の最終濃度で、又は、ＤＭＳＯコントロールを、次いで１−１０ｎＭのＣ５ａアゴニスト５μｌを６倍の最終濃度でアッセイ培地に添加する。細胞を１０００ｒｐｍにて１分間遠心し、３７℃にて１．５時間インキュベートする。プレートを室温で数分間平衡化した後、１２μｌ／ウェルのＤｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｒｅａｇｅｎｔ（ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔ、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ、Ｃａｔ＃  ９３−０００１）を添加する。プレートを１０００ｒｐｍにて１分間遠心し、ＲＴにて４５分間インキュベートした後、Ｆｌｕｏｓｔａｒ  Ｏｐｔｉｍａ、ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ上で測定する。アンタゴニストの段階希釈範囲から、自社開発ソフトウェアを用いてＩＣ５０値を算出し、ｎｍｏｌ／ｌで記載する。
【０５１３】
算出されるＩＣ５０値は、その日の細胞アッセイのやり方によって変動しうる。この種の変動は、当業者に公知である。数回の測定による平均ＩＣ５０値を、幾何平均値とする。
【０５１４】
例示化合物のアンタゴニスト活性を表に示す。
【０５１５】
【表１６４】
2021510373.tif 000185
【０５１６】
【表１６５】
2021510373.tif 000186
【０５１７】
【表１６６】
2021510373.tif 000187
【０５１８】
【表１６７】
2021510373.tif 000188
【手続補正書】
【提出日】令和2年9月11日(2020.9.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な式（Ｉ）のＣ５ａ受容体調節剤及び医薬としてのそれらの使用に関する。本発明はまた、当該化合物の製造方法、式（Ｉ）の化合物を１又は２種以上有する医薬組成物並びにＣ５ａ受容体調節剤としての、特に、血管性疾患又は障害（ｖａｓｃｕｌｉｔｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅｓ  ｏｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、血管内微細小胞放出（ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ  ｍｉｃｒｏｖｅｓｉｃｌｅ  ｒｅｌｅａｓｅ）が関与する炎症性疾患又は障害、免疫複合体（ＩＣ）疾患又は障害、神経変性疾患又は障害、補体関連炎症性疾患又は障害、水疱性疾患又は障害（ｂｕｌｌｏｕｓ  ｄｉｓｅａｓｅｓ  ｏｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、虚血及び／又は虚血再灌流障害（ｉｓｃｈｅｍｉａ  ａｎｄ／ｏｒ  ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ｉｎｊｕｒｙ）関連疾患又は障害、炎症性腸疾患又は障害及び自己免疫疾患又は障害の治療；並びに、人工表面（ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  ｓｕｒｆａｃｅｓ）との接触により引き起こされる接触過敏症（ｃｏｎｔａｃｔ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）又は炎症；白血球及び血小板活性の増大（及びその組織への浸潤）；中毒又は外傷、出血、ショック若しくは移植を含む外科手術等の損傷に関連する病理的続発症（そのような続発症は、多臓器不全（ＭＯＦ）、敗血症性ショック、中毒に起因するショック又は急性炎症性肺障害を含む。）；インスリン依存型糖尿病に関連する病理的続発症；心筋梗塞又は血栓症；浮腫又は毛細血管透過性増大；心肺バイパス及び／又は心臓麻痺（ｃａｒｄｉｏｐｌｅｇｉａ）により誘発される冠動脈内皮細胞機能不全の低減；又は癌、におけるそれらの使用を含む関連した側面に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ５ａＲ１（ＣＤ８８）は、ロドプシン様ファミリーに属する７回膜貫通Ｇ−タンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）であり、その遺伝子は第１９番染色体上にある。それは、百日咳毒素感受性Ｇｉａｌｐｈａ２、Ｇｉａｌｐｈａ３又は百日咳毒素非感受性Ｇａｌｐｈａ１６に結合し、下流の数種のシグナル伝達経路を開始する。Ｃ５ａＲ１は、単球、好中球、肥満細胞、好塩基球及び好酸球を含む多くの免疫細胞種上で発現する。加えて、それは、
肝細胞、肺及び内皮細胞、ミクログリア、ニューロン及び腎糸球体細胞を含む他の多くの細胞種上で発現する。Ｃ５ａＲに結合すると記述される多くのリガンドがある。これらには、Ｃ５ａ、Ｃ５ａｄｅｓＡｒｇ及びＣ５ａ＋１ｋＤａが含まれる。Ｃ５ａは補体系の中心をなすエフェクター分子であり、補体系自体が、侵入する病原体に対して免疫系を補完する上で重要な役割を担うように進化した複雑な酵素カスケードである。しかしながら、偶発的な補体活性化が多くの急性炎症性障害及び自己免疫疾患を引き起こすことを示す多くの証拠があり（Ｒｉｃｋｌｉｎ  Ｄ．ら（２０１０）「Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ：ａ  ｋｅｙ  ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  ｉｍｍｕｎｅ  ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ  ａｎｄ  ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ．」、Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １１（９）：７８５−７９７）、これらの多くの炎症性及び自己免疫障害においてＣ５ａが特に上昇していることが示されている。補体系は４つの経路により活性化される：古典経路及びマンノース結合レクチン（ＭＢＬ）経路、後者は、病原体又は抗体複合体を認識する初期認識及び活性化工程を除いては古典経路と類似する。別の経路は、自発的に活性化した補体Ｃ３タンパク（Ｃ３ｂフラグメント）が病原体表面に結合することにより活性化される。これらの３つの経路はすべて最終的にＣ３転換酵素の形成を引き起こし、この酵素が上記３つの経路の合流点である（Ｇｕｏ  Ｒ．Ｆ．及びＰ．Ａ．Ｗａｒｄ（２００５）Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２３：８２１−８５２）。続いて、Ｃ３転換酵素は、膜侵襲複合体の産生に必要な他の補体タンパク質とともにアナフィラトキシンＣ３ａ及びＣ５ａの形成を引き起こす。４番目の経路、外因性経路（ｔｈｅ  ｅｘｔｒｉｎｓｉｃ  ｐａｔｈｗａｙ）には血漿プロテアーゼ（例えば、エラスターゼ、トロンビン）が関与し、Ｃ３又はＣ５に直接作用して、Ｃ３ａ及びＣ５ａの産生を引き起こす。アナフィラトキシンＣ５ａは、細胞接着分子の発現の増強、顆粒系酵素（ｇｒａｎｕｌｅ−ｂａｓｅｄ  ｅｎｚｙｍｅｓ）の放出、アポトーシスの遅延及び増強、食作用、酸化バースト、ヒスタミンの分泌及び放出並びに走化性を一部介して、自然又は適応系（ｔｈｅ  ｉｎｎａｔｅ  ａｎｄ  ａｄａｐｔｉｖｅ
ｓｙｓｔｅｍ）の炎症性細胞の動員及び活性化を引き起こす。加えて、（ＴＮＦ−ａ、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、プロスタグランジン及びロイコトリエン等の）他の炎症促進性メディエーターの放出（Ｎ．Ｓ．Ｍｅｒｌｅら（２０１５）「Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｐａｒｔ  ＩＩ：Ｒｏｌｅ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．」Ｆｒｏｎｔ
Ｉｍｍｕｎｏｌ  ６：２５７）、内皮細胞の活性化及び血管透過性を誘発し、最終的に血栓性微小血管障害症が生じる事象を引き起こし得る。従って、Ｃ５ａは、免疫応答において産生される最も強力な炎症性分子の１つであり、その根本的な生物学的重要性から、極めて広範囲の病理に関連している可能性がある（Ｊａｎｅｗａｙ’ｓ  Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ、第８版（２０１２）Ｋｅｎｎｅｔｈ  Ｍｕｒｐｈｙ、Ｇａｒｌａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、ｐ．４８−７２）。
【０００３】
Ｃ５ａは免疫系に対して中心的な役割を担い、それ自体炎症及び組織損傷の主要な側面において重要である。加えて、特に自己免疫並びに炎症性疾患及び障害において、Ｃ５ａレベルの上昇を多くの疾患及び障害と関連付ける多くの実験的証拠が文献中に存在する（Ｒｉｃｋｌｉｎ  Ｄ．ら（２０１０）Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １１（９）：７８５−７９７）。
【０００４】
Ｃ５ａ及びその受容体Ｃ５ａＲが血管性疾患に寄与するという多くの証拠があり、それらは、Ｃ５ａレベルが上昇し、白血球の遊走、続いて炎症を起こし、それが最終的に血管壁の破壊に繋がることを示している（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｊ．ら（２０１３）Ｓｅｍｉｎ  Ｎｅｐｈｒｏｌ  ３３（６）：５５７−５６４；Ｖａｓｃｕｌｉｔｉｓ、第２版（２００８）、Ｂａｌｌ  ａｎｄ  Ｂｒｉｄｇｅｓ編集、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、ｐｐ４７−５３；Ｈｕａｎｇ、Ｙ．Ｍ．ら（２０１５）Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ
Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ  ６７（１０）：２７８０−２７９０；Ｋａｌｌｅｎｂｅｒｇ  Ｃ．Ｇ．及びＰ．Ｈｅｅｒｉｎｇａ（２０１５）Ｍｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ６８（１）：５３−５６）。Ｃ５ａＲアンタゴニストによるＣ５ａＲの阻害は、ヒトＣ５ａ受容体を発現
するマウスにおいて、抗ミエロペルオキシダーゼ抗体（ＭＰＯ）誘発ＮＣＧＮの回復に効果があり（Ｘｉａｏ  Ｈ．ら（２０１４）Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ  ２５（２）：２２５−２３１）、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連血管炎を有する患者の第２相試験において効果的であることが確認された（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ
ｌｄｅｎｔｉｆｉｅｒ  ＮＣＴ０２２２２１５５）。従って、Ｃ５ａアンタゴニストは、ＡＮＣＡ関連血管炎、白血球破砕性血管炎、Ｗｅｇｅｎｅｒ肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎、Ｃｈｕｒｇ−Ｓｔｒａｕｓｓ症候群、Ｈｅｎｏｃｈ−Ｓｃｈｏｅｎｌｅｉｎ紫斑症、結節性多発動脈炎、急速進行性糸球体腎炎（ＲＰＧＮ）、クリオグロブリン血症、巨細胞性動脈炎（ＧＣＡ）、ベーチェット病（Ｂｅｈｃｅｔ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）及び高安動脈炎（ＴＡＫ）等の血管性疾患の治療に有用である可能性がある。
【０００５】
Ｃ５ａは、ヒト血液が、心肺バイパス及び血液透析法における、例えば、冠動脈バイパス術若しくは心臓弁置換術等の血管手術に関連する心肺機器の人工表面上、又は、腎臓透析器の表面上等の人工表面と接触する場合に（Ｈｏｗａｒｄ  Ｒ．Ｊ．ら（１９８８）Ａｒｃｈ  Ｓｕｒｇ  １２３（１２）：１４９６−１５０１；Ｋｉｒｋｌｉｎ  Ｊ．Ｋ．ら（１９８３）Ｊ  Ｔｈｏｒａｃ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｓｕｒｇ  ８６（６）：８４５−８５７；Ｃｒａｄｄｏｃｋ  Ｐ．Ｒ．ら（１９７７）Ｊ  Ｃｌｉｎ  ｌｎｖｅｓｔ  ６０（１）：２６０−２６４；Ｃｒａｄｄｏｃｋ  Ｐ．Ｒ．ら（１９７７）Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２９６（１４）：７６９−７７４）、あるいは、他の人工的な容器又はコンテナの表面（例えば、補助人工心臓、人工心臓機器、輸血管、血液保存バッグ、血漿交換、血小板アフェレーシス等）との接触と関連して生じる。従って、Ｃ５ａＲアンタゴニストが、人工表面との接触により引き起こされる接触過敏症及び／又は炎症の有害な結果の予防に有用であるという証拠がある。加えて、例えば血栓性微小血管症及び鎌状赤血球症等の血管内微細小胞放出が関与する炎症性障害の治療に有用である可能性がある（Ｚｅｃｈｅｒ  Ｄ．ら（２０１４）Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ  ３４（２）：３１３−３２０）。Ｃ５ａＲアンタゴニストはまた、凝固及び線溶系の活性化に関連する特定の血液疾患、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、悪性貧血、温式及び冷式自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）、抗リン脂質抗体症候群及びその関連合併症、動脈及び静脈血栓症、反復流産及び胎児死亡等の妊娠合併症、子癇前症、胎盤機能不全、胎児発育不全、子宮頚リモデリング（ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ）及び早産、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）並びにアレルギー性輸血反応においても有用である可能性がある。Ｇ５特異的ヒト化抗体であるエクリズマブ（ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ）が発作性夜間血色素尿症及び非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）について承認されており（Ｗｏｎｇ  ＥＫ、Ｋａｖａｎａｇｈ  Ｄ、Ｔｒａｎｓｌ  Ｒｅｓ．（２０１５）１６５（２）：３０６−２０）、また、急性抗体媒介性腎同種移植片拒絶等の腎移植及び寒冷凝集疾患において効果があることが示されているため、これらの疾患におけるＣ５ａＲアンタゴニストの有用性が支持されている。
【０００６】
心筋虚血再灌流障害において、Ｃ５ａが重要な機能を有することが記述されている。マウスにおいて補体の減少が心筋梗塞サイズを減少させ（Ｗｅｉｓｍａｎ  Ｈ．Ｆ．Ｔ．ら（１９９０）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９（４９６５）：１４６−１５１；Ｄｅ  Ｈｏｏｇ  Ｖ．Ｃ．ら（２０１４）Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｒｅｓ  １０３（４）：５２１−５２９）、抗Ｃ５ａ抗体による処置は、後肢虚血再灌流のラットモデルにおいて障害を減少させた（Ｂｌｅｓｓ  Ｎ．Ｍ．ら（１９９９）Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２７６（１  Ｐｔ
１）：Ｌ５７−６３）。モノクロナル抗Ｃ５ａ  ＩｇＧで再処置したブタにおいても心筋梗塞中の再灌流障害が顕著に減少した（Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  Ｅ．Ａ．ら（１９９５）Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２６８（１  Ｐｔ  ２）：Ｈ４４８−４５７）。組み換えヒトＣ５ａＲアンタゴニストは、外科的血管再生のブタモデルにおいて梗塞サイズを減少させ（Ｒｉｌｅｙ  Ｒ．Ｄ．ら（２０００）Ｊ  Ｔｈｏｒａｃ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｓ
ｕｒｇ  １２０（２）：３５０−３５８）、これらの疾患におけるＣ５ａＲアンタゴニストの有用性の証拠を提供する。加えて、臓器移植（ｓｏｌｉｄ  ｏｒｇａｎ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ）を含む移植に起因するもの等、Ｃ５ａが重要な役割を担うことが示された虚血／再灌流障害関連疾患（Ｆａｒｒａｒ  Ｃ．Ａ．及びＳ．Ｈ．Ｓａｃｋｓ（２０１４）Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｏｒｇａｎ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  １９（１）：８−１３）に対して、Ｃ５ａＲアンタゴニストが有益である可能性があり、これは、虚血再灌流障害、虚血性大腸炎及び心虚血等の症候群と同様である（Ｍｕｅｌｌｅｒ  Ｍ．ら（２０１３）Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ  ２１８（９）：１１３１−１１３８）。
【０００７】
さらに、冠動脈血栓症（Ｄｉｓｔｅｌｍａｉｅｒ  Ｋ．ら（２００９）Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ  １０２（３）：５６４−５７２）、血管閉塞、手術後血管再閉塞、アテローム性動脈硬化症、外傷性中枢神経系損傷、不整脈源性心筋症（ａｒｒｈｙｔｈｍｏｇｅｎｉｃ  ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ）（Ｍａｖｒｏｉｄｉｓ  Ｍ．ら（２０１５）Ｂａｓｉｃ  Ｒｅｓ  Ｃａｒｄｉｏｌ  １１０（３）：２７）及びゴーシェ病（Ｇａｕｃｈｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ）（Ｐａｎｄｅｙら（２０１７）Ｎａｔｕｒｅ  ５４３：１０８−１１２）等の補体が関与する疾患に対しても、Ｃ５ａＲアンタゴニストは有益である可能性がある。従って、Ｃ５ａＲ調節剤は、心筋梗塞又は血栓症のリスクを有する患者（すなわち、心筋梗塞又は血栓症のリスク因子（肥満、喫煙、高血圧、高コレステロール血症、心筋梗塞又は血栓症の病歴又は遺伝的素因等であるが、これらに限定されるものではない）として認識されているものの１つ又は２つ以上を有する患者）に予防的に使用して、心筋梗塞又は血栓症のリスクを低減させることができる可能性がある。
【０００８】
Ｃ５ａは、毛細血管透過性の増大及び浮腫、白血球及び血小板の活性化及び組織への浸潤並びに気管支収縮を引き起こす（Ｓａｒｍａ  Ｊ．Ｖ．及びＰ．Ａ．Ｗａｒｄ（２０１２）Ｃｅｌｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔ  ４：７３−８２；Ｃｚｅｒｍａｋ
Ｂ．Ｊ．ら（１９９８）Ｊ  Ｌｅｕｋｏｃ  Ｂｉｏｌ  ６４（１）：４０−４８）。抗Ｃ５ａモノクロナル抗体の投与は、心肺バイパス及び心臓麻痺誘発冠動脈内皮細胞機能不全を減少させることが示された（Ｔｏｆｕｋｕｊｉ  Ｍ．ら（１９９８）Ｊ  Ｔｈｏｒａｃ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｓｕｒｇ  １１６（６）：１０６０−１０６８）。
【０００９】
Ｃ５ａ及びその受容体は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）（Ｈａｍｍｅｒｓｃｈｍｉｄｔ  Ｄ．Ｅ．ら（１９８０）Ｌａｎｃｅｔ  １（８１７５）：９４７−９４９）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（Ｍａｒｃ  Ｍ．Ｍ．ら（２００４）Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ
Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ３１（２）：２１６−２１９）及び多臓器不全（ＭＯＦ）（Ｈｕｂｅｒ−Ｌａｎｇ  Ｍ．ら（２００１）「Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｃ５ａ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｏｒｇａｎ  ｆａｉｌｕｒｅ  ｄｕｒｉｎｇ  ｓｅｐｓｉｓ．」Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １６６（２）：１１９３−１１９９；Ｈｅｉｄｅｍａｎ  Ｍ．及びＴ．Ｅ．Ｈｕｇｌｉ（１９８４）Ｊ  Ｔｒａｕｍａ  ２４（１２）：１０３８−１０４３；）の病理にも関与する。Ｃ５ａは、２つの重要な炎症促進性サイトカインであるＴＮＦ−α及びＩＬ−１の単球の産生を増大させ、これらの疾患の病理に寄与する。Ｃ５ａは、組織損傷、特に肺損傷の進展において重要な役割を担うことが敗血症性ショックの動物モデルにおいて示された（Ｓｍｅｄｅｇａｒｄ  Ｇ．ら（１９８９）Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  １３５（３）：４８９−４９７；Ｕｎｎｅｗｅｈｒ  Ｈ．ら（２０１３）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １９０（８）：４２１５−４２２５）。ラット、ブタ及び非ヒト霊長目を用いた敗血症モデルにおいて、エンドトキシン又はＥ．ｃｏｌｉで処理する前に、動物に抗Ｃ５ａ抗体を投与すると、組織損傷が減少し、ＩＬ−６産生が減少した（Ｈｏｐｋｅｎ  Ｕ．ら（１９９６）Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２６（５）：１１０３−１１０９；Ｓｔｅｖｅｎｓ  Ｊ．Ｈ．ら（１９８６）Ｊ  Ｃｌｉｎ  ｌｎｖｅｓｔ  ７７（６）：１８１２−１８１６）。抗Ｃ５ａポリクロナル抗体でＣ５ａを阻害すると、ラットにおける敗血症の腸管穿孔モデルにおいて生存率が有意に改善することが示された（Ｃｚｅｒｍａｋ  Ｂ．Ｊ．ら（１９
９９）Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ５（７）：７８８−７９２）。同じ敗血症モデルにおいて、抗Ｃ５ａ抗体は胸腺細胞のアポトーシスを阻害することが示された（Ｇｕｏ  Ｒ．Ｆ．ら（２０００）Ｊ  Ｃｌｉｎ  ｌｎｖｅｓｔ  １０６（１０）：１２７１−１２８０）。抗Ｃ５ａ抗体はまた、ラットにおける肺損傷のコブラ毒因子モデルにおいて、及び、免疫複合体誘発肺損傷において保護的であった（Ｍｕｌｌｉｇａｎ  Ｍ．Ｓ．ら（１９９６）Ｊ  Ｃｌｉｎ  ｌｎｖｅｓｔ  ９８（２）：５０３−５１２）。免疫複合体介在肺損傷におけるＣ５ａの重要性はマウスにおいても示された（Ｂｏｚｉｃ  Ｃ．Ｒ．ら（１９９６）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７３（５２８２）：１７２２−１７２５）。従って、Ｃ５ａＲアンタゴニストは、好中球減少症、敗血症、敗血症性ショック、脳卒中（ｓｔｒｏｋｅ）、重度の火傷に関連する炎症を含む多くの炎症性障害及び関連病態（Ｈｏｅｓｅｌ  Ｌ．Ｍ．ら（２００７）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １７８（１２）：７９０２−７９１０）、骨関節炎（Ｙｕａｎ  Ｇ．ら（２００３）Ｃｈｉｎ  Ｍｅｄ  Ｊ（Ｅｎｇｌ）１１６（９）：１４０８−１４１２）並びに急性（成人）呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支喘息（Ｐａｎｄｅｙ  Ｍ．Ｋ．（２０１３）Ｃｕｒｒ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｓｔｈｍａ  Ｒｅｐ  １３（６）：５９６−６０６）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、組織移植片拒絶、移植臓器の超急性拒絶反応等、及びに多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）において有益である可能性がある。加えて、Ｃ５ａＲアンタゴニストは、糖尿病性腎疾患（Ｌｉ  Ｌ．ら（２０１５）Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ６４（５）：５９７−６１０）、糖尿病性網膜症（Ｃｈｅｎｇ  Ｌ．ら（２０１３）．ｌｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ  ５４（１３）：８１９１−８１９８）、ループス腎症（ｌｕｐｕｓ
ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）（Ｂａｏ  Ｌ．ら（２００５）Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ
３５（８）：２４９６−２５０６）、ヘイマン腎炎（Ｈｅｙｍａｎ  ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）、膜性腎症（ｍｅｍｂｒａｎｏｕｓ  ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）及びデンスデポジット病（ｄｅｎｓｅ  ｄｅｐｏｓｉｔ  ｄｉｓｅａｓｅ）（ＤＤＤ）を含むＣ３腎症（Ｃ３  ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｐａｔｈｙ）等の他の形態の糸球体腎炎（ＺｈａｎｇらＣｌｉｎ  Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ（２０１４）９：１８７６−１８８２）等のインスリン依存型糖尿病に関連する病理的続発症の治療において有益である可能性がある。さらに、化合物、エクリズマブは視神経脊髄炎の治療において有用である可能性があることが示された。
【００１０】
Ｃ５ａＲアンタゴニストは、洗浄流体採取におけるオボアルブミン（ＯＶＡ）誘発総細胞（６０％）、好中球（６６％）及び好酸球（６５％）流入を実質的に減少させ、このことは、Ｃ５ａＲ遮断が、喘息の発症を減少させる新規な治療剤となり得ることを示唆する（Ｓｔａａｂ  Ｅ．Ｂ．ら（２０１４）ｌｎｔ  Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２１（２）：２９３−３００）。
【００１１】
補体系、そして特にＣ５ａは、肥満細胞及び好中球を含む自然細胞（ｉｎｎａｔｅ  ｃｅｌｌｓ）の活性化を介する疾患の中でも多くの水疱性疾患の発症に寄与する（例えば、水疱性類天疱瘡、ｂｕｌｌｏｕｓ  ａｃｑｕｉｓｉｔａ、落葉状天疱瘡及び尋常性天疱瘡）。表皮基底ケラチノサイトのその下の基底膜からの剥離は、皮膚基底膜のケラチノサイトに対する自己抗体により引き起こされると考えられ、水疱並びに上皮層及び水疱腔内双方への好中球の大量の流入を引き起こす。実験モデルにおいては、好中球の減少又は補体の不在（全体的又はＣ５選択的）により、表皮下水疱の形成が阻害され得る（Ｈｅｉｍｂａｃｈ  Ｌ．ら（２０１１）Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８６（１７）：１５００３−１５００９；Ｇａｍｍｏｎ  Ｗ．Ｒ．（１９８９）Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｓｅｒ  ４６：５０９−５２５）。最近の証拠は、Ｃ５ａの阻害が、皮膚障害、化膿性汗腺炎の治療に有益であることを明確に示唆しており、ヒトＣ５ａに対する抗体が非盲検第ＩＩ相臨床試験において患者の治療成績を改善することが示された。従って、Ｃ５ａ受容体アンタゴニストは水疱性疾患において有用であろう。
【００１２】
補体は炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の病理において重要であると考えられており、Ｃ５ａＲが結腸の上皮細胞において発現していることが見いだされている（Ｃａｏ  Ｑ．ら（２０１２）Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ３０２（１２）：Ｃ１７３１−１７４０）。加えて、ＰＭＸ２０５、ペプチド性Ｃ５ａＲアンタゴニストによるＣ５ａ活性の薬理学的阻害がＤＳＳ誘発大腸炎の予防に効果的であり、ＩＢＤ  過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（Ｊｏｈｓｗｉｃｈ  Ｋ．ら（２００９）ｌｎｆｌａｍｍ  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓ  １５（１２）：１８１２−１８２３）の患者において、ＣＤ８８を標的とすることが治療的に有益である可能性があるというさらなる証拠が得られている（Ｗｏｏｄｒｕｆｆ  Ｔ．Ｍ．ら（２００３）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １７１（１０）：５５１４−５５２０；Ｊａｉｎ  Ｕ．ら（２０１３）Ｂｒ  Ｊ
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １６８（２）：４８８−５０１）。
【００１３】
ＣＮＳの病理におけるＣ５ａ及びその受容体の役割を示唆する多くの証拠がある。炎症を起こしたヒト中枢神経系において、Ｃ５ａＲの発現は、反応性アストロサイト、ミクログリア及び内皮細胞において上方制御されており（Ｏ’Ｂａｒｒ  Ｓ．Ａ．ら（２００１）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １６６（６）：４１５４−４１６２；Ｇａｓｑｕｅ  Ｐ．ら（１９９７）Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  １５０（１）：３１−４１）、Ｃ５ａが、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）（Ｍａｎｔｏｖａｎｉ  Ｓ．ら（２０１４）Ｊ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ  ２７６（１−２）：２１３−２１８；Ｈｕｍａｙｕｎ  Ｓ．ら（２００９）Ｊ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ  ２１０（１−２）：５２−６２；Ｗｏｏｄｒｕｆｆ  Ｔ．Ｍ．ら（２００８）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １８１（１２）：８７２７−８７３４）、アルツハイマー病（Ｆｏｎｓｅｃａ  Ｍ．Ｉ．ら（２０１３）Ｊ  Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  １０：２５；Ａｇｅｒ  Ｒ．Ｒ．ら（２０１０）Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  １１３（２）：３８９−４０１）、パーキンソン病（Ｗａｎｇ  Ｘ．Ｊ．ら（２００７）Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  Ｉｎｔ  ５０（１）：３９−５０）及びハンチントン病（Ｓｉｎｇｈｒａｏら（１９９９）Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １５９、３６２−３７６）等の多くの神経変性疾患の病理に関与することが報告されている。さらに、Ｃ５ａがギラン・バレー症候群（Ｇｕｉｌｌａｉｎ−Ｂａｒｒｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）の患者のＣＳＦにおいて上昇していることが見いだされており（Ｈａｒｔｕｎｇ  Ｈ．Ｐ．ら（１９８７）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ３７（６）：１００６−１００９；Ｗａｋｅｒｌｅｙ
Ｂ．Ｒ．及びＮ．Ｙｕｋｉ（２０１５）  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒ
１５（８）：８４７−８４９）、抗Ｃ５抗体が、マウスのニューロパチーの減少に効果的であることが見いだされた（Ｈａｌｓｔｅａｄ  Ｓ．Ｋ．ら（２００８）Ｂｒａｉｎ  １３１（Ｐｔ  ５）：１１９７−１２０８；Ｂａｓｔａ  Ｍ．及びＤ．Ｒ．Ｂｒａｎｃｈ（２０１４）  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １７８  Ｓｕｐｐｌ  １：８７−８８）。また、Ｃ５ａ受容体の阻害は実験的ＣＮＳループスを軽減する（Ｚｗｉｒｎｅｒ  Ｊ．ら（１９９９）Ｍｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ３６（１３−１４）：８７７−８８４；Ｊａｃｏｂ  Ａ．、Ｂ．Ｈａｃｋら（２０１０）Ｊ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ  ２２１（１−２）：４６−５２）。従って、本明細書で提供されるＣ５ａＲアンタゴニストは、ＳＬＥ、シェーグレン症候群（Ｓｊｏｅｇｒｅｎ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）及び関連する免疫学的プロファイル等の疾患における中枢神経系の合併症に加えて、ＡＬＳ、アルツハイマー病、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、パーキンソン病、ハンチントン病並びに心肺バイパス手術及び関連術式に関連する認知機能低下を治療する可能性がある。
【００１４】
多くの自己免疫疾患においては、免疫グロブリンＧ含有免疫複合体（ＩＣ）の沈着が見られる。これらは、腎臓、心臓、肺、肝臓、血管、神経系及び皮膚を含む身体の異なる器官に頻発する疾患の病態生理に寄与する。多くのそのようなＩＣ疾患が存在し、例えば、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、クリオグロブリン血症、関節リウマチ、シェーグレン症候群（Ｌａｗｌｅｙ  Ｔ．Ｊ．ら（１９７９）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １２３（３）：１３８２−１３８７）、Ｇｏｏｄｐａｓｔｕｒｅ症候群（抗糸球体基底膜抗体病）及び過
敏症である。免疫複合体はＣ５転換酵素を誘導してＣ５ａ産生を引き起こすことが知られており、これはその後これらの疾患に寄与する（Ｋａｒｓｔｅｎ  Ｃ．Ｍ．及びＪ．Ｋｏｈｌ（２０１２）  Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ  ２１７（１１）：１０６７−１０７９）。補体のＩＣ活性化の機構を再現する動物モデルにおいて、Ｃ５ａＲが重要な役割を担うことが示された。Ｃ５ａＲ欠損マウス及びペプチド性Ｃ５ａＲアンタゴニストの使用が、ＩＣにより誘発される組織損傷からの保護という結果を導くことが試験により示されている（Ｓｔｒａｃｈａｎ  Ａ．Ｊ．ら（２０００）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １６４（１２）：６５６０−６５６５；Ｋｏｈｌ  Ｊ．及びＪ．Ｅ．Ｇｅｓｓｎｅｒ（１９９９）Ｍｏｌ
Ｉｍｍｕｎｏｌ  ３６（１３−１４）：８９３−９０３；Ｂａｕｍａｎｎ  Ｕ．ら（２０００）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １６４（２）：１０６５−１０７０）。従って、Ｃ５ａＲの阻害剤は、自己免疫疾患  関節リウマチ（Ｊｏｓｅ  Ｐ．Ｊ．ら（１９９０）Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ  ４９（１０）：７４７−７５２；Ｇｒａｎｔ  Ｅ．Ｐ．ら（２００２）Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  １９６（１１）：１４６１−１４７１；Ｙｕａｎ  Ｇ．ら（２００３）Ｃｈｉｎ  Ｍｅｄ  Ｊ（Ｅｎｇｌ）１１６（９）：１４０８−１４１２））、骨関節炎、全身性エリテマトーデス（Ｐｏｒｃｅｌ  Ｊ．Ｍ．ら（１９９５）Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ  ７４（３）：２８３−２８８；Ｐａｗａｒｉａ  Ｓ．ら（２０１４）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １９３（７）：３２８８−３２９５）、ループス腎炎（Ｂａｏ  Ｌ．ら（２００５）Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ３５（８）：２４９６−２５０６）、ループス糸球体腎炎及びＩｇＡ腎症（Ｌｉｕ  Ｌ．ら（２０１４）Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ３４（２）：２２４−２３２）、ヘイマン腎炎、膜性腎症及び他の形態の糸球体腎炎、血管炎、皮膚筋炎（Ｆｉｅｂｉｇｅｒ  Ｅ．ら（１９９８）Ｊ  Ｃｌｉｎ  ｌｎｖｅｓｔ  １０１（１）：２４３−２５１）、天疱瘡、全身性硬化症（強皮症）（Ｓｐｒｏｔｔ  Ｈ．ら（２０００）Ｊ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ  ２７（２）：４０２−４０４）、気管支喘息、自己免疫性溶血性及び血小板減少性状態、Ｇｏｏｄｐａｓｔｕｒｅ症候群（及び関連糸球体腎炎及び肺出血）（Ｍａ  Ｒ．ら（２０１３）Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ３３（１）：１７２−１７８）、免疫血管炎（Ｉｍｍｕｎｏｖａｓｃｕｌｉｔｉｓ）、及び、非典型溶血性尿毒症症候群を含む補体介在血栓性微小血管症（Ｓｏｎｇ  Ｄ．ら（２０１５）Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｐｒｏｄ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ７４（４）：３４５−３５６；Ｄａｖｉｎ  Ｊ．Ｃ．、Ｎ．Ｃ．ｖａｎ  ｄｅ  Ｋａｒ（２０１５）Ｔｈｅｒ  Ａｄｖ  Ｈｅｍａｔｏｌ  ６（４）：１７１−１８５）、混合型クリオグロブリン血症、アトピー性皮膚炎（Ｎｅｕｂｅｒ  Ｋ．Ｒ．ら（１９９１）Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ７３（１）：８３−８７；Ｄａｎｇ  Ｌ．ら（２０１５）Ｍｏｌ  Ｍｅｄ  Ｒｅｐ  １１（６）：４１８３−４１８９）並びに慢性じん麻疹（Ｋａｐｌａｎ  Ａ．Ｐ．（２００４）Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １１４（３）：４６５−４７４；Ｙａｎ  Ｓ．ら（２０１４）Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｓｃｉ  ７６（３）：２４０−２４５）を含むＩＣ疾患の治療に有用である可能性がある。さらに、化合物、エクリズマブが重症筋無力症及び抗リン脂質抗体症候群の治療において有用である可能性が示された。
【００１５】
Ｃ５ａは乾癬プラーク中に存在し、Ｔ細胞、好中球  肥満細胞及び樹状細胞が疾患の病因に関与し、これらがＣ５ａに対して走化性である乾癬においてＣ５ａＲの発現が報告されている（Ｄｉａｎｉ  Ｍ．、Ｇ．Ａｌｔｏｍａｒｅ及びＥ．Ｒｅａｌｉ（２０１５）Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ  Ｒｅｖ  １４（４）：２８６−２９２）。乾癬プラークの重度の炎症を起こした領域において、角質層下の好中球の蓄積が観察され、乾癬病変（薄片（ｓｃａｌｅ））の抽出物は高レベルのＣ５ａを含み、好中球に対して強い走化活性を示し、この効果はＣ５ａ抗体の添加により阻害することができる。さらに、Ｔ細胞及び好中球は特定の条件下でＣ５ａにより化学誘引され（Ｎａｔａｆ  Ｓ．ら（１９９９）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １６２（７）：４０１８−４０２３；Ｔｓｕｊｉ  Ｒ．Ｆ．ら（２０００）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １６５（３）：１５８８−１５９８；Ｗｅｒｆｅｌ  Ｔ．ら（１９９７）Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｒｅｓ  ２８９（２）：８３−８６；Ｍｒｏｗｉｅｔｚ  
Ｕ．ら（２００１）Ｅｘｐ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  １０（４）：２３８−２４５）、これは、Ｃ５ａＲアンタゴニストが乾癬の治療に有益である可能性があることを意味する。さらに、補体は緑内障の病因に関与している（Ｈｏｗｅｌｌら（２０１１）Ｊ．Ｃｌｉｎ．ｌｎｖｅｓｔ．１２１（４）：１４２９−１４４４）。加えて、チェックポイントブロッカーを用いた癌の治療において、Ｃ５ａＲアンタゴニストの有益性を示唆する実験的証拠がある。例えば、Ｃ５ａＲ受容体に対する抗体（ＩＰＨ５４０１）が、癌のマウスモデルにおいて効果的であることが報告されている（ウェブページ  ｌｎｎａｔｅ  Ｐｈａｒｍａ−ＩＰＨ５４０１、２０１８；ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｉｎｎａｔｅ−ｐｈａｒｍａ．ｃｏｍ／ｅｎ／ｐｉｐｅｌｉｎｅ／ｉｐｈ５４０１−ｆｉｒｓｔ−ｃｌａｓｓ−ａｎｔｉ−ｃ５ａｒ−ｍａｂ；Ｚａｈ  Ｈ．ら（２０１７）Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ６（１０）：ｅ１３４９５８７；Ｗａｎｇ  Ｙ．ら（２０１６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ６（９）１０２２−１０３５）。
【００１６】
従って、Ｃ５ａ及びＣ５ａＲは、臨床的に、血管性疾患又は障害、血管内微細小胞放出が関与する炎症性疾患又は障害、免疫複合体（ＩＣ）疾患又は障害、神経変性疾患又は障害、補体関連炎症性疾患又は障害、水疱性疾患又は障害、虚血及び／又は虚血再灌流障害関連疾患又は障害、炎症性腸疾患又は障害及び自己免疫疾患又は障害；並びに、人工表面との接触により引き起こされる接触過敏症又は炎症；白血球及び血小板活性の増大（及びその組織への浸潤）；中毒又は外傷、出血、ショック若しくは移植を含む外科手術等の損傷に関連する病理的続発症（そのような続発症は、多臓器不全（ＭＯＦ）、敗血症性ショック、中毒に起因するショック又は急性炎症性肺障害を含む。）；インスリン依存型糖尿病に関連する病理的続発症；心筋梗塞又は血栓症；浮腫又は毛細血管透過性の増大；心肺バイパス及び／又は心臓麻痺により誘発される冠動脈内皮細胞機能不全の減少；又は癌に関与すると考えられる。
【発明の概要】
【００１７】
従って、Ｃ５ａレベルの上昇及び／又はＣ５ａＲの活性化に関連する病因の阻害に有用なＣ５ａ受容体（Ｃ５ａＲ）の新規な低有機分子調節剤、特にＣ５ａＲのアンタゴニストに対する需要がある。
【００１８】
本発明は、Ｃ５ａ受容体の調節剤である式（Ｉ）の環状尿素誘導体を提供し、従って、Ｃ５ａ受容体に応答する疾患の予防又は治療に有用である。
【００１９】
１）  本発明の第１の側面は式（Ｉ）の化合物に関する：
【化１】
2021510373.tif 000192
（式中、
−  ＹはＮＲ５を表し；かつ、Ｘ及びＺは、独立に、Ｎ又はＣＨを表すか（特に、ＹはＮＲ５を表し；Ｘ及びＺの一方はＮを表し、Ｘ及びＺの他方はＮ又はＣＨ表す。）；
−  ＹはＣＲ６を表し；かつ、Ｘ及びＺの一方はＮＲ７、Ｏ又はＳを表し、Ｘ及びＺの他方はＮ表すか；又は、
−  ＹはＮを表し；かつ、Ｘ及びＺの一方はＮＲ８を表し、Ｘ及びＺの他方はＮ又はＣＨ表し；
環Ａは、Ｒ１が結合する環窒素原子を有する４〜７員の単環式飽和炭素環を表し、当該環Ａは１個のＲＡにより任意に置換され；ＲＡは（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）を表し［好ましくは、環ＡはＲ１により置換され、さらなる置換基を担持しない（すなわちＲＡは存在しない。）］；
Ｒ１は、フェニル；５員のヘテロアリール又は６員のヘテロアリールを表し、当該フェニル、５員のヘテロアリール又は６員のヘテロアリールは、独立に、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；シアノ；又は（Ｃ３−６）シクロアルキルから独立に選択され；
Ｒ２は、フェニル、５員のヘテロアリール又は６員のヘテロアリールを表し、当該フェニル、５員のヘテロアリール又は６員のヘテロアリールは、１、２又は３個の置換基により独立に置換され、当該置換基は、
−  （Ｃ１−４）アルキル；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ；
−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル；
−  （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；
−  ハロゲン；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ２１−（Ｘ２１は、直接結合、−Ｏ−又は−（Ｃ１−３）アルキレン−Ｏ−を表し、上記（Ｃ３−６）シクロアルキルは１個の環酸素原子を任意に有する。）；又は、
−  Ｒ２１ａＲ２１ｂＮ−（Ｒ２１ａ及びＲ２１ｂは、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す。）；
から独立に選択され；
Ｒ３は、水素又は（Ｃ１−３）アルキル（特に水素）を表し；
Ｒ４は、水素又は（Ｃ１−４）アルキル（特に水素）を表し；
Ｒ５は、
−  水素；
−  （Ｃ１−４）アルキル；
−  １個のヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、シアノ、又は、ＲＮ１ＲＮ２Ｎ−により置換された（Ｃ１−４）アルキル；
（−−  ＲＮ１及びＲＮ２は、上記窒素原子とともに、Ｏ及びＮから選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を任意に有する４〜６員の飽和環を形成し；当該環は、１個の（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ１−４）アルコキシにより任意に置換されるか；
−−  ＲＮ１及びＲＮ２は、水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−又は（Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルキレンから独立に選択されるか；
−−  ＲＮ１は（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−を表し；ＲＮ２は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表すか；又は、
−−  ＲＮ１はフェニルスルホニル−を表し、上記フェニルは、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ又はニトロから独立に選択される１〜３個の置換基により任意に置換され；ＲＮ２は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す。）；
−  （Ｃ２−４）アルキルであって、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ又はＲＮ１ＲＮ２Ｎ−から独立に選択され、
−−  ＲＮ１及びＲＮ２が、上記窒素原子とともに、４〜６員の飽和環を形成するか；又
は、
−−  ＲＮ１及びＲＮ２が、水素又は（Ｃ１−４）アルキルから独立に選択される；
（Ｃ２−４）アルキル；
−  （Ｃ２−４）フルオロアルキル；
−  （ＣＨ３）３Ｓｉ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキレン−；
−  （Ｃ２−５）アルキニル；
−  （Ｃ２−５）アルケニル；
−  ＲＮ３ＲＮ４Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−４）アルキレン−（ＲＮ３及びＲＮ４は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルである。）；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−４）アルキレン−；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−４）アルキレン−であって、（Ｃ２−４）アルキレンが１個のＲＮ５ＲＮ６Ｎ−（ＲＮ５及びＲＮ６は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルである。）により置換された、（Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−４）アルキレン−；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−４）アルキレン−であって、（Ｃ２−４）アルキレンが１〜３個のハロゲンにより置換された、（Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−４）アルキレン−；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ２−４）アルキレン−であって、（Ｃ２−４）アルキレン−が１〜３個のハロゲンにより任意に置換された、（Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ２−４）アルキレン−；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−であって、上記シクロアルキルが、フルオロ、（Ｃ１−４）アルキル、ニトロ又は（Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−から独立に選択される１又は２個の置換基により任意に置換された、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−；又は、
−  環Ｂ−ＸＢ−（ＸＢは、直接結合又は（Ｃ１−４）アルキレン−であり；環Ｂは、Ｏ、Ｓ及びＮＲＢから独立に選択される１又は２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員の飽和ヘテロシクリルであり、当該環Ｂは環炭素原子においてＸＢに結合し；当該環Ｂは、オキソ、ヒドロキシ、フルオロ、（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ１−４）アルコキシから独立に選択される１又は２個の置換基により任意に置換され；
ＲＢは、独立に、
−−  水素；
−−  （Ｃ１−４）アルキル；
−−  （Ｃ２−４）フルオロアルキル；
−−  （Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−；
−−  （Ｃ１−４）アルキル−ＳＯ２−；
−−  ＲＮ７ＲＮ８Ｎ−ＳＯ２−（ＲＮ７及びＲＮ８は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルである。）；
−−  ＲＮ９ＲＮ１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＲＮ９及びＲＮ１０は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルである。）；
−−  環Ｃ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（環Ｃは１個の環酸素原子を任意に有する（Ｃ３−６）シクロアルキルであり、環Ｃは１個のＲＣにより任意に置換され、ＲＣは、（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ１−４）フルオロアルキルである。）；又は、
−−  環Ｄ（環Ｄは、Ｏ、Ｎ又はＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールであり、環Ｄは、未置換であるか又は１個のＲＤにより置換され、ＲＤは、（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ１−４）フルオロアルキルである。）；
を表す。）；
を表し；
Ｒ６は、
−  水素；
−  （Ｃ１−４）アルキル；
−  （Ｃ１−４）フルオロアルキル；又は、
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−であって、上記シクロアルキルが、ハロゲン又は（Ｃ１−４）アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基により任意に置換された、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−；
を表し；
Ｒ７は、
−  水素；
−  （Ｃ１−４）アルキル；又は、
−  （ＣＨ３）３Ｓｉ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキレン−；
を表し；
Ｒ８は、
−  水素；
−  （Ｃ１−４）アルキル；
−  （Ｃ２−４）フルオロアルキル；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−であって、上記シクロアルキルが、ハロゲン又は（Ｃ１−４）アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基により任意に置換された、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキレン−；又は、
−  （ＣＨ３）３Ｓｉ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキレン−；
を表す。）。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上のさらなる不斉炭素原子等の、１又は２以上のさらなるキラル又は不斉中心を有してもよい。従って、式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は、好ましくは純粋な立体異性体として存在してよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。
【００２１】
特定の化合物（又は包括的構造）が、（Ｒ）−又は（Ｓ）−エナンチオマーとして／絶対（Ｒ）−又は（Ｓ）−配置を有するとして記載される場合、そのような記載は、富化された、特に本質的に純粋な、エナンチオマーの形態の各化合物（又は包括的構造）を意味するものと解される。同様に、ある化合物の特定の不斉中心が（Ｒ）−又は（Ｓ）−配置にある、又は、特定の相対配置にあると記載される場合、そのような記載は、上記不斉中心の各配置に関し、富化された、特に本質的に純粋な形態の上記化合物を意味するものと解される。同様に、シス又はトランスの記載（又は、（Ｒ＊，Ｒ＊）の記載）は、富化された、特に本質的に純粋な形態の各相対配置の各立体異性体を意味するものと解される。
【００２２】
「富化（ｅｎｒｉｃｈｅｄ）」という用語は、立体異性体に関連して使用される場合、本発明に関しては、それぞれの立体異性体が、それぞれ他の立体異性体／他のそれぞれの立体異性体の全体に対して、少なくとも７０：３０、特に少なくとも９０：１０の比率で（すなわち、少なくとも７０重量％、特に少なくとも９０重量％の純度で）で存在することを意味するものと解される。
【００２３】
「本質的に純粋な」という用語は、立体異性体に関連して使用される場合、本発明に関しては、それぞれの立体異性体が、それぞれ他の立体異性体／他のそれぞれの立体異性体の全体に対して、少なくとも９５重量パーセント、特に、少なくとも９９重量パーセントの純度で存在すること意味するものと解される。
【００２４】
場合によっては、式（Ｉ）の化合物は互変異性体を含むかもしれない。そのような互変異性体は本発明の範囲に含まれる。例えば、本発明の化合物が、トリアゾリル又はピラゾリル等の、遊離原子価を有する未置換の環窒素原子を含むヘテロ環式芳香環を有してもよ
い場合には、そのような環は互変異性体で存在し得る。例えば、基ピラゾール−３−イルは、互変異性体である１Ｈ−ピラゾール−３−イル及び２Ｈ−ピラゾール−３−イルを表す。同様に、Ｒ５、Ｒ７又はＲ８のいずれかが水素を表す場合には、例えば下記の例示化合物の場合のように、対応する式（Ｉ）の化合物は互変異性体の形態で存在し得る：６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−オン；６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；６−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；５−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；４−（２−シクロプロピル−ベンジル）−６−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−７−メチル−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；４−（２−シクロプロピル−ベンジル）−６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−メチル−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；６−（２’−メトキシ−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−７−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；５−［１−（２−ジフルオロメチル−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；５−［１−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；５−（４’−ジフルオロメチル−２’−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−４−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−５−（４’−ジフルオロメチル−２’−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−４−メチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン；５−［１−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−シクロプロピル−ベンジル）−４−メチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン。従って、例えば、化合物、６−［１−（２−フルオロ−６−メ
チル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オンは、６−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オンの互変異性体であり、両名称は同じ化学物質を表す。同様に、化合物、５−［１−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オンは、５−（１−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル）−７−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オンの互変異性体であり、両名称は同じ化学物質を表す。
【００２５】
本発明はまた、同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）の化合物をも含み、当該同位体標識された化合物は、１又は２以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、式（Ｉ）の化合物と同一である。同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）の化合物及びその塩は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体２Ｈ（デューテリウム）に置換することにより代謝安定性が増大するため、例えば、ｉｎ−ｖｉｖｏでの半減期が長くなり、及び／又は、必要用量を減らすことができ、及び／又は、代謝経路の変化がもたらされるため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の１つの態様においては、式（Ｉ）の化合物は同位体標識されていないか、又は、それらは１若しくは２以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。副態様においては、式（Ｉ）の化合物は全く同位体標識されていない。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してよい。
【００２６】
重水素化された基は下記のように表される：例えば、基（１，１，２，２，２−２Ｈ５−エチル）は下記の残基を表す。
【００２７】
【化２】
2021510373.tif 000193
本出願において、点線として描かれる結合は、記載された基の結合点を示す。例えば、下記の基
【００２８】
【化３】
2021510373.tif 000194
は、２−フルオロ−６−メチル−フェニル基である。
【００２９】
化合物、塩、医薬組成物、疾患等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、
塩等をも意味することが意図されている。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物に対するいかなる言及も、状況に応じて、そのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）をも指すものと解される。
【００３１】
「薬学的に許容される塩」という用語は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ最小の望ましくない毒性作用を示す塩を意味する。そのよう塩としては、対象化合物中の塩基性基及び／又は酸性基の存在に応じた、無機又は有機の酸及び／又は塩基付加塩が挙げられる。参考としては、例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．」、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００８；及び「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ
ａｎｄ  Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ」、Ｊｏｈａｎ  Ｗｏｕｔｅｒｓ  ａｎｄ  Ｌｕｃ  Ｑｕｅｒｅ（Ｅｄｓ．）、ＲＳＣ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０１２を参照されたい。
【００３２】
ここに記載される定義は、態様１）〜４４）のいずれか１つに定義されるような式（Ｉ）の化合物に対して一律に適用されるものであり、特段の定義によってより広い又はより狭い定義が与えられない限り本明細書及び請求項を通じて必要な変更を加えて適用される。当然ながら、ある用語の定義又は好ましい定義が、ここに定義されるいずれか又は他のすべての用語のいずれか又は好ましい定義におけるそれぞれの用語を、独立して（及びそれらと共に）定義し置き換えるものであってよい。各態様又は請求項中に明示的に別段の定義がない限り、本明細書中に定義する基は未置換である。飽和非環式又は環式基が、ヘテロ原子を含み、及び／又は、分子の残りの部分の一部であるヘテロ原子に結合し、及び／又は、ヘテロ原子を介して結合する置換基により置換される場合は常に、そのようなヘテロ原子は好ましくは少なくとも２個の炭素原子により互いに隔てられる。
【００３３】
本出願において、ある化学基が特定の数の置換基により任意に置換されると定義される場合、これは、当該基が、未置換であるか、又は、明示的に定義されるように当該数の置換基により置換されていることを意味する。
【００３４】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素；好ましくは、フッ素又は塩素を意味する。
【００３５】
「アルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、１〜４個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）アルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する、先に定義したアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−４）アルキル基は１〜４個の炭素原子を有する。（Ｃ１−４）アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルである。疑義を避けるために、ある基が例えばプロピル又はブチルと記載されている場合には、それは、それぞれｎ−プロピル又はｎ−ブチルであることを意味する。さらに、ある基が（Ｃ０−ｙ）アルキル基と記載されている場合には、そのような基は存在せず、結合点の遊離原子価が水素で埋められているか、又は、そのような基は、先に記載したように、１からｙ個までの炭素原子を有する。Ｒ１の置換基に対して用いられる（Ｃ１−４）アルキルの例は、メチル及びイソプロピルであり、加えてエチルである。Ｒ２の置換基に対して用いられる（Ｃ１−４）アルキルの例は、メチル及びイソプロピルである。Ｒ３に対して用いられる（Ｃ１−４）アルキルの例はメチルである。Ｒ４に対して用いられる（Ｃ１−４）アルキルの例はメチルである。Ｒ５及びＲ６に対して用いられる（Ｃ１−４）アルキルの例は、独立に、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルであり；特にメチルである。Ｒ７及びＲ８に対して用いられる（Ｃ１−４）アルキルの例は
メチルである。ＲＢに対して用いられる（Ｃ１−４）アルキルの例は、メチル、エチル、イソプロピル及びイソブチルである。
【００３６】
「−（Ｃｘ−ｙ）アルキレン−」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する、２箇所で結合した（ｂｉｖａｌｅｎｔｌｙ  ｂｏｕｎｄ）、先に定義したアルキル基を意味する。好ましくは、−（Ｃ１−ｙ）アルキレン基の結合点は、１，１−ジイル、１，２−ジイル又は１，３−ジイル配置である。好ましくは、−（Ｃ２−ｙ）アルキレン基の結合点は、１，２−ジイル又は１，３−ジイル配置である。−（Ｃ０）アルキレン−基は、存在せず、直接結合を表し、従って、−（Ｃ０−４）アルキレンという用語は、直接結合又は−（Ｃ１−４）アルキレンを表す。リンカーＸＢに対して（それぞれリンカーＸＢ１及びＸＢ２に対して）用いられる−（Ｃ１−４）アルキレンの例はメチレンである。
【００３７】
例えば置換基（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ２１−において用いられるアルキレン−オキシリンカー基−（Ｃ１−３）アルキレン−Ｏ−は、左から右へ読むものとし、すなわち、それらは各（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキレン−Ｏ−基を意味する。（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ２１−（Ｘ２１は−（Ｃ１−３）アルキレン−Ｏ−である。）の例は、シクロプロピル−メトキシである。Ｒ２１ａＲ２１ｂＮ−（Ｃ２−３）アルキレン−Ｏ−の例は、ジメチルアミノ−エトキシである。
【００３８】
「アルキニル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、２〜５個の炭素原子及び１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖又は分枝の炭化水素鎖を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）アルキニル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する、先に定義したアルキニル基を意味する。例えば、（Ｃ２−５）アルキニル基は２〜５個の炭素原子を有する。アルキニル基の例は１，１−ジメチル−プロパ−２−イニルである。
【００３９】
「アルコキシ」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、アルキル基が先に定義した通りである、アルキル−Ｏ−基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）アルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する、先に定義したアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１−４）アルコキシ基は、「（Ｃ１−４）アルキル」という用語が前記の意味を有する、式（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−の基を意味する。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシである。好ましくは、イソプロポキシ、エトキシ及びメトキシである。Ｒ１の置換基に対して用いられる（Ｃ１−４）アルコキシの例は、メトキシである。Ｒ２の置換基に対して用いられる（Ｃ１−４）アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシである。（Ｃ１−４）アルキルに結合するＲ５に対して用いられる（Ｃ１−４）アルコキシの例は、メトキシ及びエトキシである。
【００４０】
「フルオロアルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、１又は２以上の（場合によってはすべての）水素原子がフッ素で置き換えられた、１〜４個の炭素原子を有する、先に定義したアルキル基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）フルオロアルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する、先に定義したフルオロアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−３）フルオロアルキル基は、１〜３個の炭素原子を有し、１〜７個の水素原子がフッ素で置き換えられている。フルオロアルキル基の代表的な例としては、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロプロピル、２，２−ジフルオロ−１−メチル−エチル、２−フルオロプロピル、２−フルオロ−２−メチル−プロピルが挙げられる。好ましくはトリフルオロメチル等
の（Ｃ１）フルオロアルキル基である。Ｒ１の置換基に対して用いられる（Ｃ１−４）フルオロアルキルの例は、トリフルオロメチル及び、加えてジフルオロメチルである。Ｒ２の置換基に対して用いられる（Ｃ１−４）フルオロアルキルの例は、トリフルオロメチルである。Ｒ５に対して用いられる（Ｃ２−４）フルオロアルキルの例は、２，２−ジフルオロ−エチル、２，２−ジフルオロプロピル、２，２−ジフルオロ−１−メチル−エチル、２−フルオロプロピル及び２−フルオロ−２−メチル−プロピルである。Ｒ７に対して用いられる（Ｃ２−４）フルオロアルキルの例は、２−フルオロ−２−メチル−プロピル及び２，２−ジフルオロプロピルである。ＲＢに対して用いられる（Ｃ２−４）フルオロアルキルの例は、２−フルオロエチル及び２，２−ジフルオロエチルである。
【００４１】
「フルオロアルコキシ」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、１又は２以上の（場合によってはすべての）水素原子がフッ素で置き換えられた、１〜３個の炭素原子を有する、先に定義したアルコキシ基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）フルオロアルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する、先に定義したフルオロアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ基は、１〜３個の炭素原子を有し、１〜７個の水素原子がフッ素で置き換えられている。フルオロアルコキシ基の代表的な例としては、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ及び２，２，２−トリフルオロエトキシが挙げられる。好ましくは、トリフルオロメトキシ等の（Ｃ１）フルオロアルコキシ基である。Ｒ１の置換基に対して用いられる（Ｃ１−４）フルオロアルコキシの例は、トリフルオロメトキシである。Ｒ２の置換基に対して用いられる（Ｃ１−４）フルオロアルキルの例は、トリフルオロメトキシである。
【００４２】
「シアノ」という用語は、基−ＣＮを意味する。
【００４３】
「シアノ−（Ｃ１−２）アルコキシ」という用語は、左から右へ読むものとし、すなわち各シアノ−（Ｃ１−２）アルキレン−Ｏ−基を意味する。シアノ−（Ｃ１−２）アルコキシの例はシアノ−メトキシである。
【００４４】
「シクロアルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、３から６個の炭素原子を有する単環式飽和炭化水素環を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）シクロアルキル」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する、先に定義したシクロアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ３−６）シクロアルキル基は、３〜６個の炭素原子を有する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。好ましくは、シクロプロピル及びシクロブチルであり；特にシクロプロピルである。Ｒ１の置換基に対して用いられる（Ｃ３−６）シクロアルキルの例は、シクロプロピルである。Ｒ２の置換基に対して用いられる（Ｃ３−６）シクロアルキルの例は、シクロプロピルである。（Ｃ０−４）アルキレン−に結合するＲ５に対して用いられる（Ｃ３−６）シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。Ｒ８に対して用いられる（Ｃ３−６）シクロアルキルの例は、シクロプロピルである。
【００４５】
例えば置換基（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ２１−（Ｘ２１は−Ｏ−である。）において用いられる「（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｏ−」という用語は、−Ｏ−リンカーを介して結合した、先に定義した（Ｃ３−６）シクロアルキルを意味する。Ｒ２の置換基に対して用いられる（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｏ−の例は、シクロプロピル−オキシ及びシクロブチル−オキシである。
【００４６】
「１個の環酸素原子を任意に有するシクロアルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、先に定義したシクロアルキル基を意味する。加
えて、前記シクロアルキルの１個の環炭素原子は酸素原子により置き換えられていてもよい。そのような基の例は、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル等のシクロアルキル基；並びに、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル等の酸素含有基である。Ｒ２の置換基に対して用いられる、「（Ｃ３−６）シクロアルキルが１個の環酸素原子を任意に有する」（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ２１−基の例は、シクロプロピル、シクロプロピル−オキシ、シクロブチル−オキシ、オキセタン−３−イル−オキシ、シクロプロピル−メトキシ、テトラヒドロピラン−４−イル−オキシ、特にオキセタン−３−イル−オキシである。環Ｃに対して用いられるそのような基の例は、オキセタン−３−イルであり；特に、オキセタン−３−イル、３−メチル−オキセタン−３−イル、３−トリフルオロメチル−オキセタン−３−イルである。
【００４７】
「ヘテロシクリル」という用語は、明示的により狭く定義されない限り、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、窒素、硫黄及び酸素から独立に選択される１から３個の（特に１個の）環ヘテロ原子を有する、飽和単環式炭化水素環を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）ヘテロシクリル」という用語は、ｘ〜ｙ個の環原子を含むそのようなヘテロシクリル基を意味する。ヘテロシクリル基は、未置換であるか、又は明示的に定義するように置換され；遊離原子価を有する環窒素原子が存在する場合には、そのようなヘテロ環のさらなる（任意の）置換基に加えて、そのような環窒素原子は明示的に定義するように置換されてもよい。存在する場合には、オキソ置換基は、特に環窒素に対してアルファ位において環炭素原子に結合し（すなわち、当該窒素と一緒にアミド基、又は、さらに環酸素が隣接する場合にはカーバメート基、又は、さらに２つ目の環窒素が隣接する場合には尿素基を形成する。）；又は、２個のオキソ置換基は環硫黄環原子の置換基である（すなわち、−ＳＯ２−基を形成する。）。基、環Ｂに対して用いられるヘテロシクリル基は、分子の残りの部分に（すなわちＸＢに）環炭素原子において結合し、１個の置換された環窒素原子ＮＲＢ（ＲＢは明示的に定義される。）を有し、ＲＢに加えて、明示的に定義するように任意で置換される。基、環Ｂに対して用いられるヘテロシクリル基の例は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びモルホリニルであり；特に、オキセタン−３−イル、アゼチジン−２−イル、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル及びピペリジン−４−イルである。
【００４８】
基ＲＮ１ＲＮ２Ｎ−（ＲＮ１及びＲＮ２は、窒素原子と一緒に、Ｏ及びＮから選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を任意で有する４〜６員の飽和環を形成する。）の例は、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル及びモルホリン−４−イルであり；特に、３−メトキシ−アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル及びモルホリン−４−イルである。
【００４９】
「Ｒ１が結合する環窒素原子を有する４〜７員の単環式飽和炭素環」を表す環Ａの例は、アゼチジン−１，３−ジイル、ピロリジン−１，３−ジイル、ピペリジン−１，４−ジイル、ピペリジン−１，３−イル及びアゼパン−１，４−ジイル；並びに、置換された基、３−メチル−ピロリジン−１，３−ジイル及び４−メチル−ピペリジン−１，４−ジイルである。
【００５０】
Ｒ１に対して用いられる置換基フェニルは、独立に、１、２又は３個の置換基により置換され、特に１又は２個の置換基により置換され、とりわけ１又は２個の置換基であって、少なくとも１個の置換基は分子の残りの部分の結合点に対してオルト位に結合する、１又は２個の置換基により置換される。例は、２−メトキシ−フェニル等の１個の置換基により置換されたフェニル基；並びに、２−クロロ−６−メチル−フェニル、２−フルオロ
−６−メチル−フェニル、２，６−ジメチル−フェニル、２−メトキシ−６−メチル−フェニル、２−フルオロ−６−シアノ−フェニル、２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−６−トリフルオロメトキシ−フェニル及び加えて、２，６−ジフルオロフェニル、２−クロロ−６−フルオロ−フェニル、２−ブロモ−６−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−６−エチル−フェニル、２−フルオロ−６−ジフルオロメチル−フェニル及び２−フルオロ−６−シクロプロピル−フェニル等の２個の置換基により置換されたフェニル基である。
【００５１】
Ｒ２に対して用いられる置換基フェニルは、１、２又は３個の置換基により置換され、特に１又は２個の置換基により置換され、とりわけ１又は２個の置換基であって、少なくとも１個の置換基は分子の残りの部分の結合点に対してオルト位に結合する、１又は２個の置換基により置換される。例は、２−クロロ−フェニル、２−シクロプロピル−フェニル、２−イソプロピル−フェニル、２−エトキシ−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、２−イソプロポキシ−フェニル、２−シクロプロポキシ−フェニル、２−（オキセタン−３−イルオキシ）−フェニル、２−シクロプロピルメトキシ−フェニル、２−トリフルオロメトキシ−フェニル等の１個の置換基により置換されたフェニル基；２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル及び２−ブロモ−６−トリフルオロメチル−フェニル等の２個の置換基により置換されたフェニル基；並びに２，４−ジフルオロ−６−イソプロポキシ−フェニル等の３個の置換基により置換されたフェニル基である。
【００５２】
「ヘテロアリール」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、それぞれが酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される、１個から最大で３個までのヘテロ原子を含む、５又は６員の単環式芳香環を意味する。そのようなヘテロアリール基の例は、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル等の５員のヘテロアリール；並びにピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びピラジニル等の６員のヘテロアリールである。上記のヘテロアリール基は、未置換であるか、又は、明示的に定義するように置換される。５又は６員のヘテロアリールが、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位で置換されている場合には、そのような置換基は分子の残りの部分の結合点に対して直近で結合し、すなわち、相対的１，２−配置にあるものとする。置換基Ｒ１に対して用いられるヘテロアリールの例は、特に１若しくは２個の窒素原子を有する６員のヘテロアリール、又は、１若しくは２個の環窒素原子及び任意で窒素、酸素若しくは硫黄から選択される１個のさらなるヘテロ原子を有する５員のヘテロアリールであり；特に、４−クロロ−２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、２，５−ジメチル−４−シアノ−ピラゾール−３−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、３−メトキシ−ピリジン−２−イル、２−メトキシ−４−メチル−ピリジン−３−イル、２−フルオロ−４−メチル−ピリジン−３−イル、２−メチル−４−フルオロ−ピリジン−３−イル、２−シアノ−４−メチル−ピリジン−３−イル、２，４−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、４−メトキシ−６−メチル−ピリミジン−５−イル、４，６−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル、加えて２−メトキシ−４−クロロ−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−４−ジフルオロメチル−ピリジン−３−イル及び２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルである。置換基Ｒ２に対して用いられるヘテロアリールの例は、特に１若しくは２個の窒素原子を有する６員のヘテロアリール；又は、１若しくは２個の環窒素原子及び窒素、酸素若しくは硫黄から独立に選択される１個のさらなるヘテロ原子を有する５員のヘテロアリールであり；特に、４−イソプロピル−ピリミジン−５−イル、３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル、３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−メチル−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−重水素化−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−クロロ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−メチルアミノ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イ
ル、６−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−ジメチルアミノ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル及び４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イルである。置換基、環Ｄに対して用いられるヘテロアリールの例は、特に、１若しくは２個の窒素原子及び任意で窒素、酸素若しくは硫黄から独立に選択される１個のさらなるヘテロ原子を有する５員のヘテロアリールであり；特に、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等；とりわけ、５−メチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル、５−イソプロピル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル及び５−トリフルオロメチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イルである。
【００５３】
本発明のさらなる態様を以下に記述する：
２）  第２の態様は、環Ａがフラグメント
【００５４】
【化４】
2021510373.tif 000195
（当該環Ａは、アゼチジン−１，３−ジイル、ピロリジン−１，３−ジイル、ピペリジン−１，４−ジイル、ピペリジン−１，３−イル及びアゼパン−１，４−ジイルから選択され（特に、環Ａは、ピロリジン−１，３−ジイル、ピペリジン−１，４−ジイル又はアゼパン−１，４−ジイルであり；とりわけピペリジン−１，４−ジイルである。）；当該環Ａは環窒素原子上で（すなわち、それぞれの１位において）Ｒ１により置換され、かつ、分子の残りの部分に結合する環炭素原子上で（すなわち、アゼチジン−１，３−ジイル、ピロリジン−１，３−ジイル及びピペリジン−１，３−イルの３位において、又は、ピペリジン−１，４−ジイル及びアゼパン−１，４−ジイルの４位において）ＲＡにより任意に置換され、ＲＡは（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）である。）を表す、態様１）に従う化合物に関する。
【００５５】
副態様において、環Ａ（特に、環Ａはピペリジン−１，４−ジイルである。）はＲ１により置換され、さらなる置換基を有さない（すなわち、上記フラグメント中のＲＡは存在せず、各環炭素原子の遊離原子価は水素で飽和される。）］。
【００５６】
３）  別の態様は、環ＡがＲ１により置換され、かつ、さらなる置換基を担持しない［すなわち、環Ａがフラグメント：
【００５７】
【化５】
2021510373.tif 000196
を表す］、態様１）又は２）に従う化合物に関する。
【００５８】
４）  別の態様は、ＹがＮＲ５を表し；Ｘ及びＺの一方がＮを表し、Ｘ及びＺの他方が
Ｎ又はＣＨを表す、態様１）〜３）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００５９】
特に、本態様は、
−  ＹがＮＲ５を表し；ＸがＮを表し、かつ、ＺがＣＨを表すか；
−  ＹがＮＲ５を表し；ＸがＣＨを表し、かつ、ＺがＮを表すか；又は、
−  ＹがＮＲ５を表し；ＸがＮを表し、かつ、ＺがＮを表す；
環基を包含する。
【００６０】
５）  別の態様は、
−  ＹがＮＲ５を表し；ＸがＮを表し、かつ、ＺがＣＨを表す、態様１）〜３）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００６１】
６）  別の態様は、
−  ＹがＣＲ６を表し；Ｘ及びＺの一方が、ＮＲ７、Ｏ又はＳを表し、Ｘ及びＺの他方がＮを表す、態様１）〜３）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００６２】
特に、本態様は、
−  ＹがＣＲ６を表し；ＸがＯを表し、かつ、ＺがＮを表すか；
−  ＹがＣＲ６を表し；ＸがＳを表し、かつ、ＺがＮを表すか；又は、
−  ＹがＣＲ６を表し；ＸがＮＲ７を表し、かつ、ＺがＮを表すか；又は、
−  ＹがＣＲ６を表し；ＸがＮを表し、かつ、ＺがＮＲ７を表す；
環基を包含する。
【００６３】
７）  別の態様は、
−  ＹがＣＨを表し；ＸがＮＲ７を表し、かつ、ＺがＮを表すか；
−  ＹがＣＨを表し；ＸがＮを表し、かつ、ＺがＮＲ７を表すか；
−  ＹがＮを表し；ＸがＮＲ８を表し、かつ、ＺがＣＨを表すか；
−  ＹがＮを表し；ＸがＣＨを表し、かつ、ＺがＮＲ８を表すか；
−  ＹがＮを表し；ＸがＮＲ８を表し、かつ、ＺがＮを表すか；又は、
−  ＹがＮを表し；ＸがＮを表し、かつ、ＺがＮＲ８を表す；
態様１）〜３）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００６４】
８）  別の態様は、
−  ＹがＣＨを表し；ＸがＮを表し、かつ、ＺがＮＲ７を表すか；
−  ＹがＮを表し；ＸがＣＨを表し、かつ、ＺがＮＲ８を表すか；又は、
−  ＹがＮを表し；ＸがＮを表し、かつ、ＺがＮＲ８を表す；
態様１）〜３）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００６５】
９）  別の態様は、Ｒ１が、
−  フェニルであって、１、２又は３個の置換基により置換され（特に１又は２個の置換基により置換され、とりわけ、１又は２個の置換基により置換され、少なくとも１個の置換基が、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において結合し）、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、イソプロピル）；（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）；（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特に、トリフルオロメチル又はジフルオロメチル）；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）；ハロゲン（特にフルオロ又はクロロ）；シアノ；及び（Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）；から独立に選択される、フェニル；
−  １又は２個の環窒素原子、及び、任意で、窒素、酸素又は硫黄から選択される１個のさらなるヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール（特に、ピラゾリル；とりわけ２Ｈ−ピラゾール−３−イル）であって、１、２又は３個の置換基により置換され（特に、２又
は３個の置換基により置換され）、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；ハロゲン（特にクロロ）；シアノ；及び（Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）；から独立に選択される、５員のヘテロアリール（特に、ピラゾリル；とりわけ２Ｈ−ピラゾール−３−イル）；又は、
−  １又は２個の窒素原子を有する６員のヘテロアリール（特に、ピリジニル、ピリミジニル；とりわけ、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリミジン−５−イル）であって、１又は２個の置換基により置換され（特に、少なくとも１個の置換基が、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において結合し；とりわけ、そのような６員のヘテロアリールが、両オルト位において２個の置換基により置換され）、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、イソプロピル）；（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）；ハロゲン（特にフルオロ）；シアノ；（Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）及び、加えて、（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特に、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル）から独立に選択される、６員のヘテロアリール（特に、ピリジニル、ピリミジニル；とりわけ、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリミジン−５−イル）；
を表す、態様１）〜８）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００６６】
１０）  別の態様は、Ｒ１が、
−  フェニルであって、１、２又は３個の置換基により置換され（特に、１又は２個の置換基により置換され、とりわけ、１又は２個の置換基により置換され、少なくとも１個の置換基が、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において結合し）、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、イソプロピル）；（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）；（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特に、トリフルオロメチル又はジフルオロメチル）；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）；ハロゲン（特に、フルオロ又はクロロ）；シアノ；及び（Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）；から独立に選択される、フェニル；
−  ピラゾリル（特に２Ｈ−ピラゾール−３−イル）であって、１、２又は３個の置換基により置換され（特に、３個の置換基により置換され）、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；ハロゲン（特にクロロ）；シアノ；及び（Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）；から独立に選択される、ピラゾリル（特に２Ｈ−ピラゾール−３−イル）；又は、
−  ピリジニル、特にピリジン−２−イル及びピリジン−３−イル（とりわけピリジン−３−イル）であって、１又は２個の置換基により置換され（特に、少なくとも１個の置換基が、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において結合し；とりわけ、そのようなピリジニルが、両オルト位において２個の置換基により置換され）、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、イソプロピル）；（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）；ハロゲン（特にフルオロ）；シアノ；（Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）；及び、加えて、（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特に、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル）；から独立に選択される、ピリジニル、特にピリジン−２−イル及びピリジン−３−イル（とりわけピリジン−３−イル）；
−  ピリミジニル、特にピリミジン−５−イルであって、１又は２個の置換基により置換され（特に、少なくとも１個の置換基が、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において結合し；とりわけ、そのようなピリミジニルが、両オルト位において２個の置換基により置換され）、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、イソプロピル）；及び（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）から独立に選択される、ピリミジニル、特にピリミジン−５−イル；
を表す、態様１）〜８）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００６７】
１１）  別の態様は、Ｒ１が、
−  フェニルであって、１、２又は３個の置換基により置換され（特に１又は２個の置換
基により置換され、とりわけ１又は２個の置換基により置換され、少なくとも１個の置換基が、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において結合し）、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、イソプロピル）；（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）；（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特に、トリフルオロメチル又はジフルオロメチル）；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）；ハロゲン（特に、フルオロ及びクロロ）；及びシアノから独立に選択される、フェニル；
−  ピラゾリル（特に２Ｈ−ピラゾール−３−イル）であって、１、２又は３個の置換基により置換され（特に３個の置換基により置換され）、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；及びハロゲン（特にクロロ）；から独立に選択される、ピラゾリル（特に２Ｈ−ピラゾール−３−イル）；
−  ピリジニル、特にピリジン−２−イル及びピリジン−３−イル（とりわけピリジン−３−イル）であって、１又は２個の置換基により置換され（特に、少なくとも１個の置換基が、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において結合し；とりわけ、そのようなピリジニルが、両オルト位において２個の置換基により置換され）、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、イソプロピル）；（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）；ハロゲン（特にフルオロ）；及び、加えて、（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特に、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル）から独立に選択される、ピリジニル、特にピリジン−２−イル及びピリジン−３−イル（とりわけピリジン−３−イル）；
を表す、態様１）〜８）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００６８】
１２）  別の態様は、Ｒ１が、
−  フェニルであって、１、２又は３個の置換基により置換され（特に１又は２個の置換基により置換され、とりわけ１又は２個の置換基により置換され、少なくとも１個の置換基が、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において結合し）、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）；（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特に、トリフルオロメチル又はジフルオロメチル）；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）；ハロゲン（特に、フルオロ及びクロロ）；シアノ；及び、加えて、シクロプロピル；から独立に選択される、フェニル；−ピリジニル（特に、ピリジン−２−イル又はピリジン−３−イル；とりわけピリジン−３−イル）であって、１又は２個の置換基により置換され（特に、少なくとも１個の置換基が、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において結合し；とりわけ、そのようなピリジニルが、両オルト位において２個の置換基により置換され）、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）；ハロゲン（特にフルオロ）；及び、加えて、（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特に、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル）及びシクロプロピルから独立に選択される、ピリジニル（特に、ピリジン−２−イル又はピリジン−３−イル；とりわけピリジン−３−イル）；
を表す、態様１）〜８）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００６９】
１３）  別の態様は、Ｒ１が、
−  フェニルであって、１又は２個の置換基により置換され、少なくとも１個の置換基が、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において結合し（特に、両オルト位において２個の置換基により置換され）、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、イソプロピル）；（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）；ハロゲン（特に、フルオロ又はクロロ）；シアノ；及び、加えて、（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特に、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル）及びシクロプロピルから独立に選択される、フェニル；又は、
−  ピリジニルであって、２個の置換基により置換され、少なくとも１個の置換基が、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において結合し（特に、両オルト位において２個の置換基により置換され）、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、イソプロピル）；（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）；ハロゲン（特にフルオロ）；
及び、加えて、（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特に、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル）から独立に選択される、ピリジニル；
を表す、態様１）〜８）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００７０】
１４）  別の態様は、Ｒ１が、フェニルであって、１又は２個の置換基により置換され；少なくとも１個の置換基が、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において結合し；
−  当該オルト置換基が、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）；ハロゲン（特にフルオロ）；又は（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にジフルオロメチル）であり；［特に、そのような置換基が、メチル、メトキシ、フルオロ又はジフルオロメチルであり；とりわけ、メチル、フルオロ又はジフルオロメチルであり］；
−  かつ、存在する場合には、残りの置換基が、独立に、メチル；メトキシ；ハロゲン；又はシアノ；である［特に、そのような残りの置換基が、メチル、メトキシ又はフルオロであり；とりわけ、メチル又はフルオロであり］；
特に、そのような残りの置換基が、分子の残りの部分の結合点に対して、他方のオルト位において結合する；
フェニルを表す、態様１）〜８）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００７１】
１５）  別の態様は、Ｒ１が、２−クロロ−６−メチル−フェニル、２−フルオロ−６−メチル−フェニル、２，６−ジメチル−フェニル、２−メトキシ−６−メチル−フェニル、２−フルオロ−６−シアノ−フェニル、２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−６−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−クロロ−２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、２，５−ジメチル−４−シアノ−ピラゾール−３−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、３−メトキシ−ピリジン−２−イル、２−メトキシ−４−メチル−ピリジン−３−イル、２−フルオロ−４−メチル−ピリジン−３−イル、２−メチル−４−フルオロ−、２−シアノ−４−メチル−ピリジン−３−イル、２，４−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、４−メトキシ−６−メチル−ピリミジン−５−イル又は４，６−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル、及び、加えて、２，６−ジフルオロフェニル、２−クロロ−６−フルオロ−フェニル、２−ブロモ−６−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−６−ジフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−６−シクロプロピル−フェニル、２−メトキシ−４−クロロ−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−４−ジフルオロメチル−ピリジン−３−イル又は２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルである［特に、Ｒ１が、２−クロロ−６−メチル−フェニル、２−フルオロ−６−メチル−フェニル、２，６−ジメチル−フェニル、２−メトキシ−６−メチル−フェニル、２−フルオロ−６−シアノ−フェニル、２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−６−トリフルオロメトキシ−フェニル、２−メトキシ−４−メチル−ピリジン−３−イル若しくは２−シアノ−４−メチル−ピリジン−３−イルであり；又は、Ｒ１が、２，６−ジフルオロフェニル、２−クロロ−６−フルオロ−フェニル、２−ブロモ−６−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−６−ジフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−６−シクロプロピル−フェニル、２−メトキシ−４−クロロ−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−４−ジフルオロメチル−ピリジン−３−イル若しくは２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルである］；
態様１）〜８）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００７２】
１６）  別の態様は、
Ｒ２が、フェニル，５員のヘテロアリール（特に、１又は２個の環窒素原子及び窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される１個のさらなるヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール；とりわけチアゾリル）；又は、６員のヘテロアリール（特に、１又は２個の窒素原子を有する６員のヘテロアリール；とりわけ、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピ
リダジニル）；を表し、当該フェニル、５員のヘテロアリール又は６員のヘテロアリールは、独立に、１又は２又は３個の置換基により置換により置換され（特に、１又は２個の置換基により置換され、とりわけ、１又は２個の置換基により置換され、少なくとも１個の置換基が分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において結合し）、当該置換基は、
−  （Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、イソプロピル）；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ（特に、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）；
−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；
−  （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）；
−  ハロゲン（特に、ブロモ、クロロ、フルオロ）；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ２１−（Ｘ２１は、直接結合、−Ｏ−又は−（Ｃ１−３）アルキレン−Ｏ−を表し、上記（Ｃ３−６）シクロアルキルは１個の任意の環酸素原子を有する。）；［特に、そのような基（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ２１−は、シクロプロピル、シクロプロピル−オキシ、オキセタン−３−イル−オキシ、シクロプロピル−メトキシである。］；及び、
−  Ｒ２１ａＲ２１ｂＮ−（Ｒ２１ａ及びＲ２１ｂは、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す。）；［特に、そのような基Ｒ２１ａＲ２１ｂＮ−は、ジメチルアミノ、メチルアミノである。］；
から独立に選択され；
好ましくは、オルト位における当該置換基は、存在する場合には、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ又は（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ２１−であり（特に、そのようなオルト置換基はトリフルオロメチルであり）；他の置換基は、存在する場合には、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン及びＲ２１ａＲ２１ｂＮ−から独立に選択される；態様１）〜１５）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００７３】
１７）  別の態様は、Ｒ２が、
−  フェニルであって；当該フェニルが、１又は２又は３個の置換基により置換され（特に、１又は２個の置換基により置換され、とりわけ１又は２個の置換基により置換され、少なくとも１個の置換基が分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において結合し）、当該置換基が、
−−  （Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、イソプロピル）；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ（特に、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）；
−−  ハロゲン（特に、ブロモ、クロロ、フルオロ）；及び、
−−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ２１−（Ｘ２１は、直接結合、−Ｏ−又は−（Ｃ１−３）アルキレン−Ｏ−を表し、上記（Ｃ３−６）シクロアルキルは１個の任意の環酸素原子を有する。）；［特に、そのような基（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ２１−は、シクロプロピル、シクロプロピル−オキシ、オキセタン−３−イル−オキシ、シクロプロピル−メトキシである。］；
から独立に選択され；
好ましくは、オルト位における当該置換基は、存在する場合には、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ又は（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ２１−であり（特に、そのようなオルト置換基はトリフルオロメチルであり）；他の置換基は、存在する場合には、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲンから独立に選択される、フェニル；又は、
−  １又は２個の環窒素原子及び窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される１個のさらなるヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール（特にチアゾリル；とりわけチアゾール−５−イル）であって；当該５員のヘテロアリールが１又は２個の置換基により置換され（特
に２個の置換基により置換され）、当該置換基が、
−−  （Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、イソプロピル）；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；及び
−−  （Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）；
から独立に選択される、５員のヘテロアリール；又は、
−  １又は２個の窒素原子を有する６員のヘテロアリール（特に、ピリジニル、ピリミジニル又はピラジニル；とりわけ、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリミド−５−イル又はピラジン−２−イル）であって；当該６員のヘテロアリールが、独立に、１又は２個の置換基により置換され（特に、１又は２個の置換基により置換され、とりわけ１又は２個の置換基により置換され、少なくとも１個の置換基が分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において結合し）、当該置換基が、
−−  （Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、イソプロピル）；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ（特に、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；
−−  ハロゲン（特に、クロロ、フルオロ）；及び
−−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ２１−（Ｘ２１は、直接結合、−Ｏ−又は−（Ｃ１−３）アルキレン−Ｏ−を表し、上記（Ｃ３−６）シクロアルキルは１個の任意の環酸素原子を有する。）；［特に、そのような基（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ２１−は、シクロプロポキシ、オキセタン−３−イル−オキシ、シクロプロピル−メトキシである。］；
−−  Ｒ２１ａＲ２１ｂＮ−（Ｒ２１ａ及びＲ２１ｂは、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す。）；［特に、そのような基Ｒ２１ａＲ２１ｂＮ−は、ジメチルアミノ、メチルアミノである。］；
から独立に選択され；
好ましくは、オルト位における当該置換基は、存在する場合には、（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）であり、他の置換基は、存在する場合には、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン及びＲ２１ａＲ２１ｂＮ−から独立に選択される、６員のヘテロアリール；
を表す；態様１）〜１５）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００７４】
１８）  別の態様は、Ｒ２が、
−  フェニルであって；当該フェニルが１又は２個の置換基により置換され（特に、１個の置換基により置換され、とりわけ分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において１個の置換基により置換され）、当該置換基が、
−−  （Ｃ１−４）アルキル（特にイソプロピル）；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ（特に、エトキシ、イソプロポキシ）；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）；
−−  ハロゲン（特に、クロロ、フルオロ）；及び
−−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ２１−（Ｘ２１は、直接結合、−Ｏ−又は−（Ｃ１−３）アルキレン−Ｏ−を表し、上記（Ｃ３−６）シクロアルキルは１個の任意の環酸素原子を有する。）；［特に、そのような基（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ２１−は、シクロプロポキシ、オキセタン−３−イル−オキシ、シクロプロピル−メトキシである。］；
から独立に選択され；
好ましくは、オルト位における当該置換基は、存在する場合には、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ又は（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ２１−である（特に、そのようなオルト置換基はトリフルオロメチルである）、フェニル；又は、
−  １又は２個の窒素原子を有する６員のヘテロアリール（特にピリジニル；とりわけピ
リジン−２−イル）であって；当該６員のヘテロアリールが、独立に、１又は２個の置換基により置換され（特に１又は２個の置換基により置換され、とりわけ１又は２個の置換基により置換され、少なくとも１個の置換基が分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において結合し）、当該置換基が、
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；
−−  ハロゲン（特に、クロロ、フルオロ）；及び
−−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ２１−（Ｘ２１は、直接結合、−Ｏ−又は−（Ｃ１−３）アルキレン−Ｏ−を表し、上記（Ｃ３−６）シクロアルキルは１個の任意の環酸素原子を有する。）；［特に、そのような基（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ２１−は、シクロプロポキシ、オキセタン−３−イル−オキシ、シクロプロピル−メトキシである。］；
から独立に選択され；
好ましくは、オルト位における当該置換基は、存在する場合には、（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）であり；他方の置換基は、存在する場合には、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲンから選択される、６員のヘテロアリール；
を表す；態様１）〜１５）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００７５】
１９）  別の態様は、Ｒ２が、２−クロロ−フェニル、２−シクロプロピル−フェニル、２−イソプロピル−フェニル、２−エトキシ−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、２−イソプロポキシ−フェニル、２−シクロプロポキシ−フェニル、２−（オキセタン−３−イルオキシ）−フェニル、２−シクロプロピルメトキシ−フェニル、２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル、２−ブロモ−６−トリフルオロメチル−フェニル、２−トリフルオロメトキシ−フェニル、２，４−ジフルオロ−６−イソプロポキシ−フェニル、４−イソプロピル−ピリミド−５−イル、３−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル、３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−メチル−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−クロロ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−メチルアミノ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−ジメチルアミノ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル又は２−メチル−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イルである［特に、２−クロロ−フェニル、２−シクロプロピル−フェニル、２−イソプロピル−フェニル、２−エトキシ−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、２−イソプロポキシ−フェニル、２−シクロプロポキシ−フェニル、２−（オキセタン−３−イルオキシ）−フェニル、２−シクロプロピルメトキシ−フェニル、２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル、２−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−クロロ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル又は６−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルであり；とりわけ、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−クロロ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルである］；態様１）〜１５）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００７６】
２０）  別の態様は、Ｒ３が水素又はメチル（特に水素）を表す；態様１）〜１９）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００７７】
２１）  別の態様は、Ｒ４が水素又はメチル（特に水素）を表す；態様１）〜２０）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００７８】
２２）  別の態様は、Ｒ５が、
−  水素；
−  （Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；
−  １個の（Ｃ１−４）アルコキシ（特に、メトキシ、エトキシ）又はシアノにより置換された（Ｃ１−４）アルキル；
−  １個のヒドロキシ又はＲＮ１ＲＮ２Ｎ−により置換された（Ｃ２−４）アルキル；
（−−  ＲＮ１及びＲＮ２は、上記窒素原子とともに、Ｏ及びＮから選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を任意に有する４〜６員の飽和環を形成し；当該環は１個の（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ１−４）アルコキシにより任意に置換されるか；
−−  ＲＮ１及びＲＮ２は、水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−又は（Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルキレンから独立に選択されるか；
−−  ＲＮ１は（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−を表し；かつ、ＲＮ２は水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表すか；又は、
−−  ＲＮ１はフェニルスルホニル−を表し、当該フェニルは、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ又はニトロから独立に選択される１〜３個の置換基により任意に置換され；かつ、ＲＮ２は水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す。）；
−  （Ｃ３−４）アルキルであって、２個の置換基により置換され、当該置換基が、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ又はＲＮ１１ＲＮ１２Ｎ−（ＲＮ１１及びＲＮ１２は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルから独立に選択される。）から独立に選択される、（Ｃ３−４）アルキル；
−  （Ｃ２−４）フルオロアルキル；
−  （Ｃ２−５）アルキニル；
−（Ｃ２−５）アルケニル；
−  ＲＮ３ＲＮ４Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキレン−（ＲＮ３及びＲＮ４は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルである。）；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキレン−；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−４）アルキレン−であって、（Ｃ２−４）アルキレンが１個のＲＮ５ＲＮ６Ｎ−（ＲＮ５及びＲＮ６は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルである。）により置換された、（Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−４）アルキレン−；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−４）アルキレン−であって、（Ｃ２−４）アルキレンが１〜３個のハロゲンにより置換された、（Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−４）アルキレン−；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ２−４）アルキレン−であって、（Ｃ２−４）アルキレン−が１〜３個のハロゲンにより任意に置換された、（Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ２−４）アルキレン−；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−であって、上記シクロアルキルが、フルオロ、メチル、ニトロ又は（Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−から独立に選択される１又は２個の置換基により任意に置換された、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−；又は、
−  環Ｂ−ＸＢ−；（ＸＢは、直接結合又は（Ｃ１−４）アルキレン−（特にメチレン）であり；環Ｂは、Ｏ又はＮＲＢである１個の環ヘテロ原子を有する４〜６員の飽和ヘテロシクリルであり、当該環Ｂは環炭素原子においてＸＢに結合し；
当該環Ｂは、オキソ、ヒドロキシ、フルオロ、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）又は（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）から独立に選択される１又は２個の置換基により任意に置換され；
ＲＢは、独立に、
−−  水素；
−−  （Ｃ１−４）アルキル；
−−  （Ｃ２−４）フルオロアルキル；
−−  （Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−；
−−  （Ｃ１−４）アルキル−ＳＯ２−；
−−  ＲＮ７ＲＮ８Ｎ−ＳＯ２−（ＲＮ７及びＲＮ８は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルである。）；
−−  ＲＮ９ＲＮ１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＲＮ９及びＲＮ１０は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルである。）；
−−  環Ｃ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（環Ｃは、１個の環酸素原子を任意に有する（Ｃ３−６）シクロアルキルであり、環Ｃは１個のＲＣにより任意に置換され、ＲＣは、（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ１−４）フルオロアルキルである。）；又は、
−−  環Ｄ（環Ｄは、Ｏ、Ｎ又はＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール（特に、１又は２個の窒素原子及び任意で窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される１個のさらなるヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール）であり、環Ｄは、未置換であるか又は１個のＲＤにより置換され、ＲＤは、（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ１−４）フルオロアルキルである。）；
を表す。）；
を表す；態様１）〜２１）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００７９】
２３）  別の態様は、Ｒ５が、
−  水素；
−  （Ｃ１−４）アルキル；
−  １個の（Ｃ１−４）アルコキシ（特に、メトキシ、エトキシ）又はシアノにより置換された（Ｃ１−４）アルキル；
−  １個のヒドロキシ又はＲＮ１ＲＮ２Ｎ−により置換された（Ｃ２−４）アルキル
（−−  ＲＮ１及びＲＮ２は、上記窒素原子とともに、Ｏ及びＮから選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を任意に有する４〜６員の飽和環を形成し；当該環は１個の（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ１−４）アルコキシにより任意に置換されるか；
−−  ＲＮ１及びＲＮ２は、水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−又は（Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルキレンから独立に選択されるか；
−−  ＲＮ１は（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−を表し；かつ、ＲＮ２は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表すか；又は、
−−  ＲＮ１はフェニルスルホニル−を表し、上記フェニルは、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ又はニトロから独立に選択される１〜３個の置換基により任意に置換され；かつ、ＲＮ２は水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す。）；
−  （Ｃ３−４）アルキルであって、２個の置換基により置換され、当該置換基が、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ又はＲＮ１１ＲＮ１２Ｎ−（ＲＮ１１及びＲＮ１２は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルから独立に選択される。）から独立に選択される、（Ｃ３−４）アルキル；
−  （Ｃ２−４）フルオロアルキル；
−  （Ｃ２−５）アルケニル；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキレン−；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−であって、上記シクロアルキルが、フルオロ、メチル、ニトロ又は（Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−から独立に選択される１又は２個の置換基により任意に置換された、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−；
−  環Ｂ１−ＸＢ１−；（ＸＢ１は、直接結合又は（Ｃ１−４）アルキレン−（特にメチレン）であり；環Ｂ１は、Ｏである１個の環ヘテロ原子を有する４〜６員の飽和ヘテロシクリル（特にオキセタニル）であり、当該環Ｂ１は環炭素原子においてＸＢ１に結合し；当該環Ｂ１は、ヒドロキシ、フルオロ、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）又は（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）から選択される１個の置換基により任意に置換される。）；又は、
−  環Ｂ２−ＸＢ２−；（ＸＢ２は、直接結合又は（Ｃ１−４）アルキレン−（特にメチレン）であり；環Ｂ２は、ＮＲＢである１個の環ヘテロ原子を有する４〜６員の飽和ヘテロシクリル（特に、アゼチジニル又はピロリジニル）であり、当該環Ｂ２は環炭素原子においてＸＢ２に結合し；当該環Ｂ２は、１個のオキソ置換基により、又は、１若しくは２個のフルオロ置換基により任意に置換され；ＲＢは、独立に、
−−  水素；
−−  （Ｃ１−４）アルキル；
−−  （Ｃ２−４）フルオロアルキル；
−−  （Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−；
−−  （Ｃ１−４）アルキル−ＳＯ２−；
−−  ＲＮ７ＲＮ８Ｎ−ＳＯ２−（ＲＮ７及びＲＮ８は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルである。）；
−−  ＲＮ９ＲＮ１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＲＮ９及びＲＮ１０は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルである。）；
−−  環Ｃ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（環Ｃは、１個の環酸素原子を任意に有する（Ｃ３−６）シクロアルキルであり、環Ｃは１個のＲＣにより任意に置換され、ＲＣは（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ１−４）フルオロアルキルである。）；又は、
−−  環Ｄ（環Ｄは、Ｏ、Ｎ又はＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール（特に、１又は２個の窒素原子及び任意で窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される１個のさらなるヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール）であり、環Ｄは、未置換であるか又は１個のＲＤにより置換され、ＲＤは、（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ１−４）フルオロアルキルである。）；
を表す。）；
を表す、態様１）〜２１）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００８０】
２４）  別の態様は、Ｒ５が、
−  水素；
−  （Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；
−  １個の（Ｃ１−４）アルコキシ（特に、メトキシ、エトキシ）又はシアノにより置換された（Ｃ１−４）アルキル；
−  １個のヒドロキシにより置換された（Ｃ２−４）アルキル；
−  （Ｃ２−４）フルオロアルキル（特に２，２−ジフルオロ−プロピル）；
−  （Ｃ２−５）アルケニル；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキレン−；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−であって、上記シクロアルキルが、フルオロ及びメチルから独立に選択される１又は２個の置換基により任意に置換された、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−；［特に、そのような（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−はシクロプロピルである。］；−  環Ｂ１−ＸＢ１−；（ＸＢ１は、直接結合又はメチレンであり；環Ｂ１は、Ｏである１個の環ヘテロ原子を有する４〜６員の飽和ヘテロシクリル（特にオキセタニル）であり、当該環Ｂ１は環炭素原子においてＸＢ１に結合し；当該環Ｂ１は、ヒドロキシ、フルオロ又は（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）から選択される１個の置換基により任意に置換される。）；
−  環Ｂ２−ＸＢ２−；（ＸＢ２は、直接結合又はメチレンであり；環Ｂ２は、ＮＲＢである１個の環ヘテロ原子を有する４〜６員の飽和ヘテロシクリル（特に、アゼチジニル又はピロリジニル）であり、当該環Ｂは環炭素原子においてＸＢ２に結合し；当該環Ｂ２は、１個のオキソ置換基又は２個のフルオロ置換基により任意に置換され；
ＲＢは、独立に、
−−  水素；
−−  （Ｃ２−４）フルオロアルキル；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−；
−−  環Ｃ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（環Ｃは、１個の環酸素原子を任意に有する（Ｃ３−６）シクロアルキルであり、環Ｃは１個のメチルにより任意に置換される。）；又は、
−−  環Ｄ（環Ｄは、Ｏ、Ｎ又はＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール（特にオキサジアゾリル）であり、環Ｄは、未置換であるか又は１個のＲＤにより置換され、ＲＤは、（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ１−４）フルオロアルキルである。）；
を表す。）；
を表す、態様１）〜２１）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００８１】
［Ｒ５は、特に、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；（Ｃ２−４）フルオロアルキル（特に２，２−ジフルオロ−プロピル）；又は（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−であって、上記シクロアルキルが、フルオロ及びメチルから独立に選択される１又は２個の置換基により任意に置換された、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−［特にシクロプロピル］を表し；；そのような置換基Ｒ５の例は、特に、メチル、シクロプロピル及び２，２−ジフルオロ−プロピルである。］。
【００８２】
２５）  別の態様は、Ｒ５が、
−  （Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；
−  １個の（Ｃ１−４）アルコキシ（特に、メトキシ、エトキシ）又はシアノにより置換された（Ｃ１−４）アルキル；
−  １個のヒドロキシ又はＲＮ１ＲＮ２Ｎ−により置換された（Ｃ２−４）アルキル
（−−  ＲＮ１及びＲＮ２は、上記窒素原子とともに、Ｏ及びＮから選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を任意に有する４〜６員の飽和環を形成し；当該環は１個の（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ１−４）アルコキシにより任意に置換されるか；
−−  ＲＮ１及びＲＮ２は、水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−又は（Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルキレンから独立に選択されるか；
−−  ＲＮ１は（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−を表し；かつ、ＲＮ２は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表すか；又は、
−−  ＲＮ１はフェニルスルホニル−を表し、上記フェニルは、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ又はニトロから独立に選択される１〜３個の置換基により任意に置換され；かつ、ＲＮ２は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す。）；
−  （Ｃ３−４）アルキルであって、２個の置換基により置換され、当該置換基が、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ又はＲＮ１１ＲＮ１２Ｎ−（ＲＮ１１及びＲＮ１２は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルから独立に選択される。）から独立に選択される、（Ｃ３−４）アルキル；又は、
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−であって、上記シクロアルキルが、フルオロ及びメチルから独立に選択される１又は２個の置換基により任意に置換された、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−［特に、そのような（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−はシクロプロピルである。］；
を表す、態様１）〜２１）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００８３】
［そのような置換基の例は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シアノメチル、１−シアノエチル、２−シアノプロピル、１−シアノ−１−メチル−エチル、メトキシメチル、エトキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、２−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−エチル、２−ピロリジン−１−イル−エチル−、２−ピペリジン−１−イル−エチル−、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル−、２−モルフォリン−４−イル−エチル、２−アミノエチル、２−アミノ−プロピル、２−アミノ−１−メチル−エチル、２−メチルアミノ−エチル、３−アミノ−２−メチル−プロピル、２−アミノ−１，１−ジメチル−エチル、２−アミノ−２−メチル−プロピル、２−シクロプロピルアミノ−エチル、シクロプロピルメチルアミノ−エチル、２−（イソプロピル−メチル−アミノ）エチル、２−［（メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−エチル、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−、２−（４−クロロ−フェニル−スルホニルアミノ）−２−メチル−プロパ−１−イル、２−（２−ニトロ−フェニル−スルホニルアミノ）−２−メチル−プロパ−１−イル、２，３−ジヒドロキシ−プロピル、２−ジメチルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル、３−メトキシ−２−ヒドロキシ−プロピル、及び、加えて、シクロプロピルである。好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シアノメチル、１−シアノエチル、２−シアノプロピル、メトキシメチル、エトキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、２，３−ジヒドロキシ−プロピル、３−メトキシ−２−ヒドロキシ−プロピル、３−メトキシ−２−ヒドロキシ−プロピル、２−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−エチル、２−ピロリジン−１−イル−エチル−、２−ピペリジン−１−イル−エチル−、２−モルフォリン−４−イル−エチル、２−シクロプロピルメチルアミノ−エチル、２−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−エチル、２−（４−クロロ−フェニル−スルホニルアミノ）−２−メチル−プロパ−１−イル、及び、加えて、シクロプロピルである。］。
【００８４】
２６）  別の態様は、Ｒ５が、（Ｃ２−４）フルオロアルキル（特に、２，２−ジフルオロ−エチル、２，２−ジフルオロ−プロピル、２，２−ジフルオロ−１−メチル−エチル、２−フルオロプロピル、２−フルオロ−２−メチル−プロピル；とりわけ２，２−ジフルオロ−プロピル）を表す、態様１）〜２１）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００８５】
２７）  別の態様は、Ｒ５が（Ｃ２−５）アルキニル（特に１，１−ジメチル−プロパ−２−イニル）を表す、態様１）〜２１）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００８６】
２８）  別の態様は、Ｒ５が（Ｃ２−４）アルケニル（特に、イソプロペニル、２−メチル−プロペニル又は２−メチル−アリル）を表す、態様１）〜２１）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００８７】
２９）  別の態様は、Ｒ５が、ＲＮ３ＲＮ４Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−４）アルキレン−（ＲＮ３及びＲＮ４は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルである。）（特に、（ＣＨ３）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（イソブチル）（メチル）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−、（ＣＨ３）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−又はＨ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）２−）を表す、態様１）〜２１）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００８８】
３０）  別の態様は、Ｒ５が、（Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−４）アルキレン−；（Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−４）アルキレン−であって、上
記（Ｃ２−４）アルキレンが１個のＲＮ５ＲＮ６Ｎ−（ＲＮ５及びＲＮ６は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す。）により置換された、（Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−４）アルキレン−（特に、（ＣＨ３）２ＣＨ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、Ｈ３ＣＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）２−、Ｈ３ＣＯ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−及びＣＨ３Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ［Ｎ（ＣＨ３）２］−ＣＨ２−）を表す；態様１）〜２１）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００８９】
３１）  別の態様は、Ｒ５が、（Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ２−４）アルキレン−であって、上記（Ｃ２−４）アルキレン−が１〜３個のハロゲン（特にフルオロ）により任意に置換された、（Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ２−４）アルキレン−を表す；態様１）〜２１）のいずれか１つに従う化合物に関する。［そのような置換基の例は、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−エチル及び２，２，２−トリフルオロ−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−アミノ）−１−（メチル）−エタン−１−イルである。）。
【００９０】
３２）  別の態様は、Ｒ５が、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−であって、上記シクロアルキルが、フルオロ、（Ｃ１−４）アルキル、ニトロ又は（Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（特に、フルオロ、メチル）から独立に選択される１又は２個の置換基により任意に置換された、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−を表す；態様１）〜２１）のいずれか１つに従う化合物に関する。［（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−の例は、特に、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、１−フルオロ−シクロプロピル−メチル、１−メチル−シクロプロピル−メチル、２，２−ジフルオロ−シクロプロピルメチルであり；とりわけシクロプロピルである。］。
【００９１】
３３）  別の態様は、Ｒ５が、環Ｂ−ＸＢ−；（ＸＢは、直接結合又は（Ｃ１−４）アルキレン−（特にメチレン）であり；環Ｂは、Ｏ、Ｓ及びＮＲＢから独立に選択される１又は２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員の飽和ヘテロシクリルであり、当該環Ｂは環炭素原子においてＸＢに結合し（特に、オキセタン−３−イル、アゼチジン−２−イル、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル）；
当該環Ｂは、オキソ、ヒドロキシ、フルオロ、（Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、エチル）又は（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）から選択される１又は２個の置換基により任意に置換され；（環Ｂは、特に、オキセタン−３−イル、３−フルオロ−オキセタン−３−イル、３−メチル−オキセタン−３−イル、３−メトキシ−オキセタン−３−イル、３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル、アゼチジン−２−イル、アゼチジン−３−イル、２−オキソ−アゼチジン−３−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、２−オキソ−ピロリジン−３−イル、４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−イル、ピペリジン−４−イルである。）；
ＲＢは、独立に、
−  水素；
−  （Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル）；
−  （Ｃ２−４）フルオロアルキル（特に、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル）；
−  （Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（特に、メチルカルボニル−、イソプロピルカルボニル−）；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（特に、メトキシカルボニル−、エトキシカルボニル−、イソプロポキシカルボニル−、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；
−  （Ｃ１−４）アルキル−ＳＯ２−（特にメチルスルホニル）；
−  ＲＮ７ＲＮ８Ｎ−ＳＯ２−（ＲＮ７及びＲＮ８は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）である。）；
−  ＲＮ９ＲＮ１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＲＮ９及びＲＮ１０は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）である。）；
−  環Ｃ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（環Ｃは、１個の環酸素原子を任意に有する（Ｃ３−６）シクロアルキル（特にオキセタン−３−イル）であり、環Ｃは１個のＲＣにより任意に置換され、ＲＣは、（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ１−４）フルオロアルキル（特に、メチル又はトリフルオロメチル）である。）；又は、
−  環Ｄ（環Ｄは、Ｏ、Ｎ又はＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール（特に、［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）であり、環Ｄは、未置換であるか又は１個のＲＤにより置換され、ＲＤは、（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ１−４）フルオロアルキル（特に、メチル、イソプロピル又はトリフルオロメチル）である。）；
を表す。）；
を表す；態様１）〜２１）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００９２】
［態様３３）に従うそのような基、環Ｂ−ＸＢ−の例は、３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル、３−フルオロ−オキセタン−３−イル、３−メチル−オキセタン−３−イル、２−オキソ−アゼチジン−３−イル、１−エチル−アゼチジン−３−イル、１−（２−フルオロ−エチル）−アゼチジン−３−イル、１−（２，２−ジフルオロ−エチル）アゼチジン−３−イル、１−イソプロピル−アゼチジン−３−イル、１−メチルカルボニル−アゼチジン−３−イル、１−メチルアミノカルボニル−アゼチジン−３−イル、１−イソブチル−アゼチジン−３−イル、１−メチルスルホニル−アゼチジン−３−イル、メトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル、１−ジメチルアミノカルボニル−アゼチジン−３−イル、１−１−エトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル、１−イソプロポキシカルボニル−アゼチジン−３−イル、１−イソブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル、１−イソプロピルカルボニル−アゼチジン−３−イル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル、１−ジメチルアミノスルホニル−アゼチジン−３−イル、１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−アゼチジン−３−イル、１−（５−イソプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−アゼチジン−３−イル、１−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−アゼチジン−３−イル、１−（オキセタン−３−イル−オキシカルボニル）−アゼチジン−３−イル、１−（３−メチル−オキセタン−３−オキシカルボニル）−アゼチジン−３−イル、１−（３−トリフルオロメチル−オキセタン−３−イル−オキシカルボニル）−アゼチジン−３−イル、アゼチジン−２−イル−メチル−、１−メチルカルボニル−アゼチジン−２−イルメチル、１−メトキシカルボニル−アゼチジン−２−イルメチル、１−エトキシカルボニル−アゼチジン−３−イルメチル、１−イソプロポキシカルボニル−アゼチジン−３−イルメチル−、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−２−イルメチル、１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル、１−メチルカルボニル−ピロリジン−３−イル、１−イソプロピル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン３−イル、ピロリジン−２−イル−メチル−、４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２イル−メチル−、１−メチルカルボニル−ピロリジン−２−イル−メチル−、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−２−イルメチル−及び１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４，４−ジ−フルオロ−ピロリジン−２−イル−メチル−である。好ましい例は、１−（２，２−ジフルオロ−エチル）アゼチジン−３−イル、４，４−ジフルオロ−アゼチジン−２−イル−メチル、１−メトキシカルボニル−アゼチジン−２−イルメチル、１−イソブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル、１−イソプロポキシカルボニル−アゼチジン−２−イル−メチル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−アゼチジン−２−イルメチル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４，４−ジフルオロ−アゼチジン−２−イルメチル、１−イソプロポキシカルボニル−アゼチジン−３−イル、１−エトキシカルボニル−アゼチジン−２−イル−メチル、１−エトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル、２−オキソ−アゼチジン−３−イル、オキセタン−３−イル、３−メチル−オキセタン−３−イル−メチル、３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イルメチル、３−フルオロ−オキセタン−３−イル−メチル、３−トリフルオロメチル−オキセタン−３−イル−メチル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−３−イル、４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−イルメチル、１−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−アゼチジン−３−イル、１−（５−イソプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−アゼチジン−３−イル、１−（３−トリフルオロメチル−オキセタン−３−イル−オキシカルボニル）−アゼチジン−３−イル、１−（３−メチル−オキセタン−３−オキシカルボニル）−アゼチジン−３−イル及び１−（オキセタン−３−イル−オキシカルボニル）−アゼチジン−３−イルである。］
３４）  別の態様は、Ｒ５が水素を表す、態様１）〜２１）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００９３】
３５）  別の態様は、Ｒ５が（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）を表す、態様１）〜２１）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００９４】
３６）  別の態様は、Ｒ６が、水素；（Ｃ１−４）アルキル；又は（Ｃ１−４）フルオロアルキルを表す（特に、Ｒ６が水素又はメチルを表す）、態様１）〜３５）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００９５】
３７）  別の態様は、Ｒ７が、水素、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）又は（ＣＨ３）３Ｓｉ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−を表す、態様１）〜３６）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００９６】
３８）  別の態様は、Ｒ８が、
−  水素；
−  （Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；
−  （Ｃ２−４）フルオロアルキル（特に、２−フルオロ−２−メチル−プロピル、２，２−ジフルオロ−プロピル）；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル又は（Ｃ３−６）シクロアルキル−メチル−であって、上記シクロアルキルが、未置換であるか又は１個のメチルにより置換された、（Ｃ３−６）シクロアルキル又は（Ｃ３−６）シクロアルキル−メチル−（特に、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、１−メチル−シクロプロピル−メチル−）；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−メチレン−（特にメトキシカルボニルメチル−）；又は、
−  ＣＨ３）３Ｓｉ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−；
を表す、態様１）〜３７）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００９７】
３９）  従って、本発明は、特に、態様１）に定義する式（Ｉ）の化合物、及びそのような化合物であって、それぞれの従属関係に従って態様２）〜３８）のいずれか１つの特徴によってさらに限定される化合物；その薬学的に許容される塩；及びそのような化合物の医薬としての使用、特に、Ｃ５ａレベルの上昇及び／又はＣ５ａＲの活性化に関連する病因が関与する疾患及び障害の予防又は治療において使用するための医薬としての使用に関する。
【００９８】
いかなる疑義をも避けるために、式（Ｉ）の化合物に関して特に下記の態様が可能であ
り、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：
１、２＋１、４＋１、４＋２＋１、５＋１、５＋２＋１、９＋１、９＋２＋１、９＋４＋１、９＋４＋２＋１、９＋５＋１、９＋５＋２＋１、１３＋１、１３＋２＋１、１３＋４＋１、１３＋４＋２＋１、１３＋５＋１、１３＋５＋２＋１、１４＋１、１４＋２＋１、１４＋４＋１、１４＋４＋２＋１、１４＋５＋１、１４＋５＋２＋１、１５＋１、１５＋２＋１、１５＋４＋１、１５＋４＋２＋１、１５＋５＋１、１５＋５＋２＋１、１６＋１、１６＋２＋１、１６＋４＋１、１６＋４＋２＋１、１６＋５＋１、１６＋５＋２＋１、１６＋９＋１、１６＋９＋２＋１、１６＋９＋４＋１、１６＋９＋４＋２＋１、１６＋９＋５＋１、１６＋９＋５＋２＋１、１６＋１３＋１、１６＋１３＋２＋１、１６＋１３＋４＋１、１６＋１３＋４＋２＋１、１６＋１３＋５＋１、１６＋１３＋５＋２＋１、１６＋１４＋１、１６＋１４＋２＋１、１６＋１４＋４＋１、１６＋１４＋４＋２＋１、１６＋１４＋５＋１、１６＋１４＋５＋２＋１、１６＋１５＋１、１６＋１５＋２＋１、１６＋１５＋４＋１、１６＋１５＋４＋２＋１、１６＋１５＋５＋１、１６＋１５＋５＋２＋１、１８＋１、１８＋２＋１、１８＋４＋１、１８＋４＋２＋１、１８＋５＋１、１８＋５＋２＋１、１８＋９＋１、１８＋９＋２＋１、１８＋９＋４＋１、１８＋９＋４＋２＋１、１８＋９＋５＋１、１８＋９＋５＋２＋１、１８＋１３＋１、１８＋１３＋２＋１、１８＋１３＋４＋１、１８＋１３＋４＋２＋１、１８＋１３＋５＋１、１８＋１３＋５＋２＋１、１８＋１４＋１、１８＋１４＋２＋１、１８＋１４＋４＋１、１８＋１４＋４＋２＋１、１８＋１４＋５＋１、１８＋１４＋５＋２＋１、１８＋１５＋１、１８＋１５＋２＋１、１８＋１５＋４＋１、１８＋１５＋４＋２＋１、１８＋１５＋５＋１、１８＋１５＋５＋２＋１、１９＋１、１９＋２＋１、１９＋４＋１、１９＋４＋２＋１、１９＋５＋１、１９＋５＋２＋１、１９＋９＋１、１９＋９＋２＋１、１９＋９＋４＋１、１９＋９＋４＋２＋１、１９＋９＋５＋１、１９＋９＋５＋２＋１、１９＋１３＋１、１９＋１３＋２＋１、１９＋１３＋４＋１、１９＋１３＋４＋２＋１、１９＋１３＋５＋１、１９＋１３＋５＋２＋１、１９＋１４＋１、１９＋１４＋２＋１、１９＋１４＋４＋１、１９＋１４＋４＋２＋１、１９＋１４＋５＋１、１９＋１４＋５＋２＋１、１９＋１５＋１、１９＋１５＋２＋１、１９＋１５＋４＋１、１９＋１５＋４＋２＋１、１９＋１５＋５＋１、１９＋１５＋５＋２＋１、２３＋１、２３＋２＋１、２３＋４＋１、２３＋４＋２＋１、２３＋５＋１、２３＋５＋２＋１、２３＋９＋１、２３＋９＋２＋１、２３＋９＋４＋１、２３＋９＋４＋２＋１、２３＋９＋５＋１、２３＋９＋５＋２＋１、２３＋１３＋１、２３＋１３＋２＋１、２３＋１３＋４＋１、２３＋１３＋４＋２＋１、２３＋１３＋５＋１、２３＋１３＋５＋２＋１、２３＋１４＋１、２３＋１４＋２＋１、２３＋１４＋４＋１、２３＋１４＋４＋２＋１、２３＋１４＋５＋１、２３＋１４＋５＋２＋１、２３＋１５＋１、２３＋１５＋２＋１、２３＋１５＋４＋１、２３＋１５＋４＋２＋１、２３＋１５＋５＋１、２３＋１５＋５＋２＋１、２３＋１６＋１、２３＋１６＋２＋１、２３＋１６＋４＋１、２３＋１６＋４＋２＋１、２３＋１６＋５＋１、２３＋１６＋５＋２＋１、２３＋１６＋９＋１、２３＋１６＋９＋２＋１、２３＋１６＋９＋４＋１、２３＋１６＋９＋４＋２＋１、２３＋１６＋９＋５＋１、２３＋１６＋９＋５＋２＋１、２３＋１６＋１３＋１、２３＋１６＋１３＋２＋１、２３＋１６＋１３＋４＋１、２３＋１６＋１３＋４＋２＋１、２３＋１６＋１３＋５＋１、２３＋１６＋１３＋５＋２＋１、２３＋１６＋１４＋１、２３＋１６＋１４＋２＋１、２３＋１６＋１４＋４＋１、２３＋１６＋１４＋４＋２＋１、２３＋１６＋１４＋５＋１、２３＋１６＋１４＋５＋２＋１、２３＋１６＋１５＋１、２３＋１６＋１５＋２＋１、２３＋１６＋１５＋４＋１、２３＋１６＋１５＋４＋２＋１、２３＋１６＋１５＋５＋１、２３＋１６＋１５＋５＋２＋１、２３＋１８＋１、２３＋１８＋２＋１、２３＋１８＋４＋１、２３＋１８＋４＋２＋１、２３＋１８＋５＋１、２３＋１８＋５＋２＋１、２３＋１８＋９＋１、２３＋１８＋９＋２＋１、２３＋１８＋９＋４＋１、２３＋１８＋９＋４＋２＋１、２３＋１８＋９＋５＋１、２３＋１８＋９＋５＋２＋１、２３＋１８＋１３＋１、２３＋１８＋１３＋２＋１、２３＋１８＋１３＋４＋１、２３＋１８＋１３＋４＋２＋１、２３＋１８＋１３＋５＋１、２３＋１８＋１３＋５＋２＋１、２３＋１８＋１４＋１、２３＋１８＋１４＋２＋１、２３＋
１８＋１４＋４＋１、２３＋１８＋１４＋４＋２＋１、２３＋１８＋１４＋５＋１、２３＋１８＋１４＋５＋２＋１、２３＋１８＋１５＋１、２３＋１８＋１５＋２＋１、２３＋１８＋１５＋４＋１、２３＋１８＋１５＋４＋２＋１、２３＋１８＋１５＋５＋１、２３＋１８＋１５＋５＋２＋１、２３＋１９＋１、２３＋１９＋２＋１、２３＋１９＋４＋１、２３＋１９＋４＋２＋１、２３＋１９＋５＋１、２３＋１９＋５＋２＋１、２３＋１９＋９＋１、２３＋１９＋９＋２＋１、２３＋１９＋９＋４＋１、２３＋１９＋９＋４＋２＋１、２３＋１９＋９＋５＋１、２３＋１９＋９＋５＋２＋１、２３＋１９＋１３＋１、２３＋１９＋１３＋２＋１、２３＋１９＋１３＋４＋１、２３＋１９＋１３＋４＋２＋１、２３＋１９＋１３＋５＋１、２３＋１９＋１３＋５＋２＋１、２３＋１９＋１４＋１、２３＋１９＋１４＋２＋１、２３＋１９＋１４＋４＋１、２３＋１９＋１４＋４＋２＋１、２３＋１９＋１４＋５＋１、２３＋１９＋１４＋５＋２＋１、２３＋１９＋１５＋１、２３＋１９＋１５＋２＋１、２３＋１９＋１５＋４＋１、２３＋１９＋１５＋４＋２＋１、２３＋１９＋１５＋５＋１、２３＋１９＋１５＋５＋２＋１、
２４＋１、２４＋２＋１、２４＋４＋１、２４＋４＋２＋１、２４＋５＋１、２４＋５＋２＋１、２４＋９＋１、２４＋９＋２＋１、２４＋９＋４＋１、２４＋９＋４＋２＋１、２４＋９＋５＋１、２４＋９＋５＋２＋１、２４＋１３＋１、２４＋１３＋２＋１、２４＋１３＋４＋１、２４＋１３＋４＋２＋１、２４＋１３＋５＋１、２４＋１３＋５＋２＋１、２４＋１４＋１、２４＋１４＋２＋１、２４＋１４＋４＋１、２４＋１４＋４＋２＋１、２４＋１４＋５＋１、２４＋１４＋５＋２＋１、２４＋１５＋１、２４＋１５＋２＋１、２４＋１５＋４＋１、２４＋１５＋４＋２＋１、２４＋１５＋５＋１、２４＋１５＋５＋２＋１、２４＋１６＋１、２４＋１６＋２＋１、２４＋１６＋４＋１、２４＋１６＋４＋２＋１、２４＋１６＋５＋１、２４＋１６＋５＋２＋１、２４＋１６＋９＋１、２４＋１６＋９＋２＋１、２４＋１６＋９＋４＋１、２４＋１６＋９＋４＋２＋１、２４＋１６＋９＋５＋１、２４＋１６＋９＋５＋２＋１、２４＋１６＋１３＋１、２４＋１６＋１３＋２＋１、２４＋１６＋１３＋４＋１、２４＋１６＋１３＋４＋２＋１、２４＋１６＋１３＋５＋１、２４＋１６＋１３＋５＋２＋１、２４＋１６＋１４＋１、２４＋１６＋１４＋２＋１、２４＋１６＋１４＋４＋１、２４＋１６＋１４＋４＋２＋１、２４＋１６＋１４＋５＋１、２４＋１６＋１４＋５＋２＋１、２４＋１６＋１５＋１、２４＋１６＋１５＋２＋１、２４＋１６＋１５＋４＋１、２４＋１６＋１５＋４＋２＋１、２４＋１６＋１５＋５＋１、２４＋１６＋１５＋５＋２＋１、２４＋１８＋１、２４＋１８＋２＋１、２４＋１８＋４＋１、２４＋１８＋４＋２＋１、２４＋１８＋５＋１、２４＋１８＋５＋２＋１、２４＋１８＋９＋１、２４＋１８＋９＋２＋１、２４＋１８＋９＋４＋１、２４＋１８＋９＋４＋２＋１、２４＋１８＋９＋５＋１、２４＋１８＋９＋５＋２＋１、２４＋１８＋１３＋１、２４＋１８＋１３＋２＋１、２４＋１８＋１３＋４＋１、２４＋１８＋１３＋４＋２＋１、２４＋１８＋１３＋５＋１、２４＋１８＋１３＋５＋２＋１、２４＋１８＋１４＋１、２４＋１８＋１４＋２＋１、２４＋１８＋１４＋４＋１、２４＋１８＋１４＋４＋２＋１、２４＋１８＋１４＋５＋１、２４＋１８＋１４＋５＋２＋１、２４＋１８＋１５＋１、２４＋１８＋１５＋２＋１、２４＋１８＋１５＋４＋１、２４＋１８＋１５＋４＋２＋１、２４＋１８＋１５＋５＋１、２４＋１８＋１５＋５＋２＋１、２４＋１９＋１、２４＋１９＋２＋１、２４＋１９＋４＋１、２４＋１９＋４＋２＋１、２４＋１９＋５＋１、２４＋１９＋５＋２＋１、２４＋１９＋９＋１、２４＋１９＋９＋２＋１、２４＋１９＋９＋４＋１、２４＋１９＋９＋４＋２＋１、２４＋１９＋９＋５＋１、２４＋１９＋９＋５＋２＋１、２４＋１９＋１３＋１、２４＋１９＋１３＋２＋１、２４＋１９＋１３＋４＋１、２４＋１９＋１３＋４＋２＋１、２４＋１９＋１３＋５＋１、２４＋１９＋１３＋５＋２＋１、２４＋１９＋１４＋１、２４＋１９＋１４＋２＋１、２４＋１９＋１４＋４＋１、２４＋１９＋１４＋４＋２＋１、２４＋１９＋１４＋５＋１、２４＋１９＋１４＋５＋２＋１、２４＋１９＋１５＋１、２４＋１９＋１５＋２＋１、２４＋１９＋１５＋４＋１、２４＋１９＋１５＋４＋２＋１、２４＋１９＋１５＋５＋１、２４＋１９＋１５＋５＋２＋１、
２６＋１、２６＋２＋１、２６＋４＋１、２６＋４＋２＋１、２６＋５＋１、２６＋５＋
２＋１、２６＋９＋１、２６＋９＋２＋１、２６＋９＋４＋１、２６＋９＋４＋２＋１、２６＋９＋５＋１、２６＋９＋５＋２＋１、２６＋１３＋１、２６＋１３＋２＋１、２６＋１３＋４＋１、２６＋１３＋４＋２＋１、２６＋１３＋５＋１、２６＋１３＋５＋２＋１、２６＋１４＋１、２６＋１４＋２＋１、２６＋１４＋４＋１、２６＋１４＋４＋２＋１、２６＋１４＋５＋１、２６＋１４＋５＋２＋１、２６＋１５＋１、２６＋１５＋２＋１、２６＋１５＋４＋１、２６＋１５＋４＋２＋１、２６＋１５＋５＋１、２６＋１５＋５＋２＋１、２６＋１６＋１、２６＋１６＋２＋１、２６＋１６＋４＋１、２６＋１６＋４＋２＋１、２６＋１６＋５＋１、２６＋１６＋５＋２＋１、２６＋１６＋９＋１、２６＋１６＋９＋２＋１、２６＋１６＋９＋４＋１、２６＋１６＋９＋４＋２＋１、２６＋１６＋９＋５＋１、２６＋１６＋９＋５＋２＋１、２６＋１６＋１３＋１、２６＋１６＋１３＋２＋１、２６＋１６＋１３＋４＋１、２６＋１６＋１３＋４＋２＋１、２６＋１６＋１３＋５＋１、２６＋１６＋１３＋５＋２＋１、２６＋１６＋１４＋１、２６＋１６＋１４＋２＋１、２６＋１６＋１４＋４＋１、２６＋１６＋１４＋４＋２＋１、２６＋１６＋１４＋５＋１、２６＋１６＋１４＋５＋２＋１、２６＋１６＋１５＋１、２６＋１６＋１５＋２＋１、２６＋１６＋１５＋４＋１、２６＋１６＋１５＋４＋２＋１、２６＋１６＋１５＋５＋１、２６＋１６＋１５＋５＋２＋１、２６＋１８＋１、２６＋１８＋２＋１、２６＋１８＋４＋１、２６＋１８＋４＋２＋１、２６＋１８＋５＋１、２６＋１８＋５＋２＋１、２６＋１８＋９＋１、２６＋１８＋９＋２＋１、２６＋１８＋９＋４＋１、２６＋１８＋９＋４＋２＋１、２６＋１８＋９＋５＋１、２６＋１８＋９＋５＋２＋１、２６＋１８＋１３＋１、２６＋１８＋１３＋２＋１、２６＋１８＋１３＋４＋１、２６＋１８＋１３＋４＋２＋１、２６＋１８＋１３＋５＋１、２６＋１８＋１３＋５＋２＋１、２６＋１８＋１４＋１、２６＋１８＋１４＋２＋１、２６＋１８＋１４＋４＋１、２６＋１８＋１４＋４＋２＋１、２６＋１８＋１４＋５＋１、２６＋１８＋１４＋５＋２＋１、２６＋１８＋１５＋１、２６＋１８＋１５＋２＋１、２６＋１８＋１５＋４＋１、２６＋１８＋１５＋４＋２＋１、２６＋１８＋１５＋５＋１、２６＋１８＋１５＋５＋２＋１、２６＋１９＋１、２６＋１９＋２＋１、２６＋１９＋４＋１、２６＋１９＋４＋２＋１、２６＋１９＋５＋１、２６＋１９＋５＋２＋１、２６＋１９＋９＋１、２６＋１９＋９＋２＋１、２６＋１９＋９＋４＋１、２６＋１９＋９＋４＋２＋１、２６＋１９＋９＋５＋１、２６＋１９＋９＋５＋２＋１、２６＋１９＋１３＋１、２６＋１９＋１３＋２＋１、２６＋１９＋１３＋４＋１、２６＋１９＋１３＋４＋２＋１、２６＋１９＋１３＋５＋１、２６＋１９＋１３＋５＋２＋１、２６＋１９＋１４＋１、２６＋１９＋１４＋２＋１、２６＋１９＋１４＋４＋１、２６＋１９＋１４＋４＋２＋１、２６＋１９＋１４＋５＋１、２６＋１９＋１４＋５＋２＋１、２６＋１９＋１５＋１、２６＋１９＋１５＋２＋１、２６＋１９＋１５＋４＋１、２６＋１９＋１５＋４＋２＋１、２６＋１９＋１５＋５＋１、２６＋１９＋１５＋５＋２＋１。
【００９９】
上記のリスト中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は他の態様からの従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「２６＋１８＋１４＋１」は、態様１）に従属する態様１４）に従属する態様１８）に従属する態様２６）を意味し、すなわち、態様「２６＋１８＋１４＋１」は、態様１４）、１８）及び２６）のすべての特徴によりさらに限定された態様１）に従う式（Ｉ）の化合物に相当する。
【０１００】
４０）  本発明の第２の側面は、式（ＩＩ）の化合物でもある、態様１）に従う式（Ｉ）の化合物に関する：
【０１０１】
【化６】
2021510373.tif 000197
（式中、
−  ＹはＮＲ５を表し；Ｘ及びＺは、独立に、Ｎ又はＣＨを表すか（特に、ＹはＮＲ５を表し；Ｘ及びＺの一方はＮを表し、Ｘ及びＺの他方はＮ又はＣＨ表す。）；
−  ＹはＣＲ６を表し；Ｘ及びＺの一方はＮＲ７、Ｏ又はＳを表し、Ｘ及びＺの他方はＮ表すか；又は、
−  ＹはＮを表し；Ｘ及びＺの一方はＮＲ８を表し、Ｘ及びＺの他方はＮ又はＣＨ表し；環Ａは、Ｒ１が結合する環窒素原子を有する４〜７員の単環式飽和炭素環を表し、当該環Ａは１個のＲＡにより任意に置換され；ＲＡは（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）を表し［好ましくは、環ＡはＲ１により置換され、さらなる置換基を担持しない（すなわちＲＡは存在しない。）］；
Ｒ１は、フェニル；５員のヘテロアリール又は６員のヘテロアリールを表し、当該フェニル、５員のヘテロアリール又は６員のヘテロアリールは、独立に、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；シアノ；又は（Ｃ３−６）シクロアルキル；から独立に選択され；
Ｒ２は、フェニル、５員のヘテロアリール又は６員のヘテロアリールを表し、当該フェニル、５員のヘテロアリール又は６員のヘテロアリールは、１、２又は３個の置換基により独立に置換され、当該置換基は、
−  （Ｃ１−４）アルキル；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ；
−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル；
−  （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；
−  ハロゲン；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ２１−（Ｘ２１は、直接結合、−Ｏ−又は−（Ｃ１−３）アルキレン−Ｏ−を表し、上記（Ｃ３−６）シクロアルキルは１個の環酸素原子を任意に有する。）；又は、
−  Ｒ２１ａＲ２１ｂＮ−（Ｒ２１ａ及びＲ２１ｂは、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す。）；
から独立に選択され
Ｒ３は、水素又は（Ｃ１−３）アルキル（特に水素）を表し；
Ｒ５は、
−  水素；
−  （Ｃ１−４）アルキル；
−  １個のヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、シアノ、又は、ＲＮ１ＲＮ２Ｎ−により置換された（Ｃ１−４）アルキル；
（−−  ＲＮ１及びＲＮ２は、上記窒素原子とともに、Ｏ及びＮから選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を任意に有する４〜６員の飽和環を形成し；当該環は、１個の（Ｃ１
−４）アルキル又は（Ｃ１−４）アルコキシにより任意に置換されるか；
−−  ＲＮ１及びＲＮ２は、水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−又は（Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルキレンから独立に選択されるか；
−−  ＲＮ１は（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−を表し；ＲＮ２は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表すか；又は、
−−  ＲＮ１はフェニルスルホニル−を表し、上記フェニルは、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ又はニトロから独立に選択される１〜３個の置換基により任意に置換され；ＲＮ２は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す。）；
−  （Ｃ２−４）アルキルであって、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ又はＲＮ１ＲＮ２Ｎ−から独立に選択され、
−−  ＲＮ１及びＲＮ２が、上記窒素原子とともに、４〜６員の飽和環を形成するか；又は、
−−  ＲＮ１及びＲＮ２が、水素又は（Ｃ１−４）アルキルから独立に選択される；
（Ｃ２−４）アルキル；
−  （Ｃ２−４）フルオロアルキル；
−  （ＣＨ３）３Ｓｉ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキレン−；
−  （Ｃ２−５）アルキニル；
−  （Ｃ２−５）アルケニル；
−  ＲＮ３ＲＮ４Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−４）アルキレン−（ＲＮ３及びＲＮ４は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルである。）；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−４）アルキレン−；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−４）アルキレン−であって、上記（Ｃ２−４）アルキレンが１個のＲＮ５ＲＮ６Ｎ−により置換され、ＲＮ５及びＲＮ６が、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルである、（Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−４）アルキレン−；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−４）アルキレン−であって、上記（Ｃ２−４）アルキレンが１〜３個のハロゲンにより置換された、（Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−４）アルキレン−；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ２−４）アルキレン−であって、上記（Ｃ２−４）アルキレン−が１〜３個のハロゲンにより任意に置換された、（Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ２−４）アルキレン−；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−であって、上記シクロアルキルが、フルオロ、（Ｃ１−４）アルキル、ニトロ又は（Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−から独立に選択される１又は２個の置換基により任意に置換された、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−；又は、
−  環Ｂ−ＸＢ−；（ＸＢは、直接結合又は（Ｃ１−４）アルキレン−であり；環Ｂは、Ｏ、Ｓ及びＮＲＢから独立に選択される１又は２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員の飽和ヘテロシクリルであり、当該環Ｂは環炭素原子においてＸＢに結合し；当該環Ｂは、オキソ、ヒドロキシ、フルオロ、（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ１−４）アルコキシから独立に選択される１又は２個の置換基により任意に置換され；
ＲＢは、独立に、
−−  水素；
−−  （Ｃ１−４）アルキル；
−−  （Ｃ２−４）フルオロアルキル；
−−  （Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−；
−−  （Ｃ１−４）アルキル−ＳＯ２−；
−−  ＲＮ７ＲＮ８Ｎ−ＳＯ２−（ＲＮ７及びＲＮ８は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルである。）；
−−  ＲＮ９ＲＮ１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＲＮ９及びＲＮ１０は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルである。）；
−−  環Ｃ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（環Ｃは、１個の環酸素原子を任意に有する（Ｃ３−６）シクロアルキルであり、環Ｃは１個のＲＣにより任意に置換され、ＲＣは、（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ１−４）フルオロアルキルである。）；又は、
−−  環Ｄ（環Ｄは、Ｏ、Ｎ又はＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールであり、環Ｄは、未置換であるか又は１個のＲＤにより置換され、ＲＤは、（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ１−４）フルオロアルキルである。）；
を表す。）
を表し；
Ｒ６は、
−  水素；
−  （Ｃ１−４）アルキル；
−  （Ｃ１−４）フルオロアルキル；又は、
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−であって、上記シクロアルキルが、ハロゲン又は（Ｃ１−４）アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基により任意に置換された、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−；
を表し；
Ｒ７は、
−  水素；
−  （Ｃ１−４）アルキル；又は、
−  （ＣＨ３）３Ｓｉ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキレン−；
を表し；
Ｒ８は、
−  水素；
−  （Ｃ１−４）アルキル；
−  （Ｃ２−４）フルオロアルキル；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−であって、上記シクロアルキルが、ハロゲン又は（Ｃ１−４）アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基により任意に置換された、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキレン−；又は、
−  （ＣＨ３）３Ｓｉ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキレン−；
を表す。）。
【０１０２】
態様２）〜３８）に開示する、特に態様３９）に具体的に挙げた特徴は、態様４０）に従う式（ＩＩ）の化合物にも必要な変更を加えて適用することが意図されている。
【０１０３】
４１）  別の態様は、
ＹがＮＲ５を表し；かつ、Ｘ及びＺが、独立に、Ｎ又はＣＨを表し（特に、ＹがＮＲ５を表し；Ｘ及びＺの一方がＮを表し、Ｘ及びＺの他方がＮ又はＣＨ表し）；
環Ａが、Ｒ１が結合する環窒素原子を有する未置換の４〜７員の単環式飽和炭素環を表し［疑義を避けるために、当該環ＡはＲ１により置換され、さらなる置換基を担持しない（すなわちＲＡは存在しない。）］［特に、環Ａは、ピロリジン−１−３−ジイル又はピペリジン−１，４−ジイル；特にピペリジン−１，４−ジイルを表す。］；
Ｒ１が、フェニル又は６員のヘテロアリールを表し、当該フェニル又は６員のヘテロアリールは、独立に、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；シアノ；又は（Ｃ３−６）シクロアルキルから独立に選択され；［特に、Ｒ１は、フェニル又はピリジニルを表し、上記フェニル又はピリジニルは、独立に、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル（特
にメチル）；（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）；（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特に、トリフルオロメチル又はジフルオロメチル）；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）；ハロゲン（特に、フルオロ又はクロロ）；シアノ；又は（Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）から独立に選択される。］；
Ｒ２が、フェニル又はピリジニルを表し；当該フェニル又はピリジニルは、１、２又は３個の置換基により独立に置換され、当該置換基は、
−  （Ｃ１−４）アルキル；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ；
−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル；
−  （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；
−  ハロゲン；又は、
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ２１−（Ｘ２１は、直接結合、−Ｏ−又は−（Ｃ１−３）アルキレン−Ｏ−を表し、上記（Ｃ３−６）シクロアルキルは１個の環酸素原子を任意に有する。）；
から独立に選択され
［特に、Ｒ２は、フェニル又はピリジニルを表し、当該フェニル又はピリジニルは、独立に、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；（Ｃ３−６）シクロアルキル；（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｏ−；及び（Ｃ３−６）シクロアルキル−ＣＨ２−Ｏ−から独立に選択され；特に、Ｒ２は、１個のトリフルオロメチルにより置換されたフェニルを表す。］；
Ｒ３が水素を表し；
Ｒ５が、
−  水素；
−  （Ｃ１−４）アルキル；
−  １個のヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、シアノにより置換された（Ｃ１−４）アルキル；
−  （Ｃ２−４）フルオロアルキル；
−  （ＣＨ３）３Ｓｉ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキレン−；
−  （Ｃ２−５）アルケニル；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−４）アルキレン−；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−であって、上記シクロアルキルが、フルオロ、（Ｃ１−４）アルキル、ニトロ又は（Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−から独立に選択される１又は２個の置換基により任意に置換された、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−；
−  環Ｂ−ＸＢ−；（ＸＢは、直接結合又は（Ｃ１−４）アルキレン−であり；環Ｂは、Ｏ及びＮＲＢから選択される１個の環ヘテロ原子を有する４員の飽和ヘテロシクリルであり、当該環Ｂは、環炭素原子においてＸＢに結合し；当該環Ｂは、フルオロ、（Ｃ１−４）アルキルから選択される１個の置換基により任意に置換され；ＲＢは、独立に、
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−；
−−  環Ｄ（環Ｄは、Ｏ、Ｎ又はＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールであり、環Ｄは、未置換であるか又は１個のＲＤにより置換され、ＲＤは、（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ１−４）フルオロアルキルである。）；
を表す。）；
を表す［特に、Ｒ５は、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；（Ｃ２−４）フルオロアルキル（特に２，２−ジフルオロ−プロピル）又は（Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）を表す。］；
態様４０）に従う式（ＩＩ）の化合物に関する。
【０１０４】
４２）  本発明の第３の側面は、式（ＩＩＩ）の化合物でもある、態様１）に従う式（
Ｉ）の化合物に関する：
【０１０５】
【化７】
2021510373.tif 000198
（式中、
−  ＹはＮＲ５を表し；かつ、Ｘ及びＺは、独立に、Ｎ又はＣＨを表すか（特に、ＹはＮＲ５を表し；Ｘ及びＺの一方はＮを表し、Ｘ及びＺの他方はＮ又はＣＨ表す。）；
−  ＹはＣＲ６を表し；Ｘ及びＺの一方はＮＲ７、Ｏ又はＳを表し、Ｘ及びＺの他方はＮを表すか；又は、
−  ＹはＮを表し；Ｘ及びＺの一方はＮＲ８を表し、Ｘ及びＺの他方はＮ又はＣＨ表し；環Ａは、Ｒ１が結合する環窒素原子を有する４〜７員の単環式飽和炭素環を表し、当該環Ａは１個のＲＡにより任意に置換され；ＲＡは（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）を表し［好ましくは、環ＡはＲ１により置換され、さらなる置換基を担持しない（すなわちＲＡは存在しない。）］；
Ｒ１は、フェニル；５員のヘテロアリール又は６員のヘテロアリールを表し、当該フェニル、５員のヘテロアリール又は６員のヘテロアリールは、独立に、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；シアノ；又は（Ｃ３−６）シクロアルキルから独立に選択され；
Ｒ２は、フェニル、５員のヘテロアリール又は６員のヘテロアリールを表し；当該フェニル、５員のヘテロアリール又は６員のヘテロアリールは、１、２又は３個の置換基により独立に置換され、当該置換基は、
−  （Ｃ１−４）アルキル；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ；
−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル；
−  （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；
−  ハロゲン；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ２１−（Ｘ２１は、直接結合、−Ｏ−又は−（Ｃ１−３）アルキレン−Ｏ−を表し、上記（Ｃ３−６）シクロアルキルは１個の環酸素原子を任意に有する。）；又は、
−  Ｒ２１ａＲ２１ｂＮ−（Ｒ２１ａ及びＲ２１ｂは、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す。）；
から独立に選択され
Ｒ３は、水素又は（Ｃ１−３）アルキル（特に水素）を表し；
Ｒ５は、
−  水素；
−  （Ｃ１−４）アルキル；
−  １個のヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、シアノ、又は、ＲＮ１ＲＮ２Ｎ−によ
り置換された（Ｃ１−４）アルキル；
（−−  ＲＮ１及びＲＮ２は、上記窒素原子とともに、Ｏ及びＮから選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を任意に有する４〜６員の飽和環を形成し；当該環は、１個の（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ１−４）アルコキシにより任意に置換されるか；
−−  ＲＮ１及びＲＮ２は、水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−又は（Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルキレンから独立に選択されるか；
−−  ＲＮ１は（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−を表し；ＲＮ２は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表すか；又は、
−−  ＲＮ１はフェニルスルホニル−を表し、上記フェニルは、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ又はニトロから独立に選択される１〜３個の置換基により任意に置換され；ＲＮ２は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す。）；
−  （Ｃ２−４）アルキルであって、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ又はＲＮ１ＲＮ２Ｎ−から独立に選択され、
−−  ＲＮ１及びＲＮ２が、上記窒素原子とともに、４〜６員の飽和環を形成するか；又は、
−−  ＲＮ１及びＲＮ２が、水素又は（Ｃ１−４）アルキルから独立に選択される；
（Ｃ２−４）アルキル；
−  （Ｃ２−４）フルオロアルキル；
−  （ＣＨ３）３Ｓｉ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキレン−；
−  （Ｃ２−５）アルキニル；
−  （Ｃ２−５）アルケニル；
−  ＲＮ３ＲＮ４Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−４）アルキレン−（ＲＮ３及びＲＮ４は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルである。）；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−４）アルキレン−；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−４）アルキレン−であって、上記（Ｃ２−４）アルキレンが１個のＲＮ５ＲＮ６Ｎ−（ＲＮ５及びＲＮ６は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルである。）により置換された、（Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−４）アルキレン−；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−４）アルキレン−であって、上記（Ｃ２−４）アルキレンが１〜３個のハロゲンにより置換された、（Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−４）アルキレン−；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ２−４）アルキレン−であって、上記（Ｃ２−４）アルキレン−が１〜３個のハロゲンにより任意に置換された、（Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ２−４）アルキレン−；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−であって、上記シクロアルキルが、フルオロ、（Ｃ１−４）アルキル、ニトロ又は（Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−から独立に選択される１又は２個の置換基により任意に置換された、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−；又は、
−  環Ｂ−ＸＢ−；（ＸＢは、直接結合又は（Ｃ１−４）アルキレン−であり；環Ｂは、Ｏ、Ｓ及びＮＲＢから独立に選択される１又は２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員の飽和ヘテロシクリルであり、当該環Ｂは環炭素原子においてＸＢに結合し；当該環Ｂは、オキソ、ヒドロキシ、フルオロ、（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ１−４）アルコキシから独立に選択される１又は２個の置換基により任意に置換され；
ＲＢは、独立に、
−−  水素；
−−  （Ｃ１−４）アルキル；
−−  （Ｃ２−４）フルオロアルキル；
−−  （Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−；
−−  （Ｃ１−４）アルキル−ＳＯ２−；
−−  ＲＮ７ＲＮ８Ｎ−ＳＯ２−（ＲＮ７及びＲＮ８は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルである。）；
−−  ＲＮ９ＲＮ１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＲＮ９及びＲＮ１０は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルである。）；
−−  環Ｃ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（環Ｃは、１個の環酸素原子を任意に有する（Ｃ３−６）シクロアルキルであり、環Ｃは１個のＲＣにより任意に置換され、ＲＣは、（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ１−４）フルオロアルキルである。）；又は、
−−  環Ｄ（環Ｄは、Ｏ、Ｎ又はＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールであり、環Ｄは、未置換であるか又は１個のＲＤにより置換され、ＲＤは、（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ１−４）フルオロアルキルである。）；
を表す。）；
を表し；
Ｒ６は、
−  水素；
−  （Ｃ１−４）アルキル；
−  （Ｃ１−４）フルオロアルキル；又は、
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−であって、上記シクロアルキルが、ハロゲン又は（Ｃ１−４）アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基により任意に置換された、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−；
を表し；
Ｒ７は、
−  水素；
−  （Ｃ１−４）アルキル；又は、
−  （ＣＨ３）３Ｓｉ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキレン−；
を表し；
Ｒ８は、
−  水素；
−  （Ｃ１−４）アルキル；
−  （Ｃ２−４）フルオロアルキル；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−であって、上記シクロアルキルが、ハロゲン又は（Ｃ１−４）アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基により任意に置換された、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ０−４）アルキレン−；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキレン−；又は、
−  （ＣＨ３）３Ｓｉ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキレン−；
を表す。）。
【０１０６】
上記態様２）〜３８）に開示する特徴は、態様４２）に従う式（ＩＩＩ）の化合物にも必要な変更を加えて適用することが意図されており；従って、特に下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：
４２＋２、４２＋４＋２、４２＋４、４２＋５＋２、４２＋５、４２＋９＋２、４２＋９＋４＋２、４２＋９＋４、４２＋９＋５＋２、４２＋９＋５、４２＋９、４２＋１２＋２、４２＋１２＋４＋２、４２＋１２＋４、４２＋１２＋５＋２、４２＋１２＋５、４２＋１２、４２＋１３＋２、４２＋１３＋４＋２、４２＋１３＋４、４２＋１３＋５＋２、４２＋１３＋５、４２＋１３、４２＋１５＋２、４２＋１５＋４＋２、４２＋１５＋４、４２＋１５＋５＋２、４２＋１５＋５、４２＋１５、４２＋１６＋２、４２＋１６＋４＋２、４２＋１６＋４、４２＋１６＋５＋２、４２＋１６＋５、４２＋１６、４２＋１９＋２、４２＋１９＋４＋２、４２＋１９＋４、４２＋１９＋５＋２、４２＋１９＋５、４２＋１９、４２＋２４＋２、４２＋２４＋４＋２、４２＋２４＋４、４２＋２４＋５＋２、４２＋２４＋５、４２＋２４＋９＋２、４２＋２４＋９＋４＋２、４２＋２４＋９＋４、
４２＋２４＋９＋５＋２、４２＋２４＋９＋５、４２＋２４＋９、４２＋２４＋１２＋２、４２＋２４＋１２＋４＋２、４２＋２４＋１２＋４、４２＋２４＋１２＋５＋２、４２＋２４＋１２＋５、４２＋２４＋１２、４２＋２４＋１３＋２、４２＋２４＋１３＋４＋２、４２＋２４＋１３＋４、４２＋２４＋１３＋５＋２、４２＋２４＋１３＋５、４２＋２４＋１３、４２＋２４＋１５＋２、４２＋２４＋１５＋４＋２、４２＋２４＋１５＋４、４２＋２４＋１５＋５＋２、４２＋２４＋１５＋５、４２＋２４＋１５、４２＋２４＋１６＋２、４２＋２４＋１６＋４＋２、４２＋２４＋１６＋４、４２＋２４＋１６＋５＋２、４２＋２４＋１６＋５、４２＋２４＋１６、４２＋２４＋１９＋２、４２＋２４＋１９＋４＋２、４２＋２４＋１９＋４、４２＋２４＋１９＋５＋２、４２＋２４＋１９＋５、４２＋２４＋１９、４２＋２４；
上記のリスト中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は他の態様からの従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「４２＋２４＋５」は、態様５）に従属する態様２４）に従属する態様４２）を意味し、すなわち、態様「４２＋２４＋５」は、態様５）及び２４）の特徴によりさらに限定された態様４２）の化合物に相当する。
【０１０７】
４３）  別の態様は、
ＹがＮＲ５を表し；かつ、Ｘ及びＺが、独立に、Ｎ又はＣＨを表し（特に、ＹはＮＲ５を表し；Ｘ及びＺの一方はＮを表し、Ｘ及びＺの他方はＮ又はＣＨ表す。）；
環Ａが、Ｒ１が結合する環窒素原子を有する未置換の４〜７員の単環式飽和炭素環を表し［疑義を避けるために、当該環ＡはＲ１により置換され、さらなる置換基を担持しない（すなわちＲＡは存在しない。）］［特に、環Ａは、ピロリジン−１−３−ジイル又はピペリジン−１，４−ジイル；特にピペリジン−１，４−ジイルを表す。］；
Ｒ１が、フェニル又は６員のヘテロアリールを表し、当該フェニル又は６員のヘテロアリールは、独立に、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；シアノ；又は（Ｃ３−６）シクロアルキルから独立に選択され；［特に、Ｒ１は、フェニル又はピリジニルを表し、上記フェニル又はピリジニルは、独立に、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）；（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特に、トリフルオロメチル又はジフルオロメチル）；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）；ハロゲン（特に、フルオロ又はクロロ）；シアノ；又は（Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）から独立に選択される。］；
Ｒ２が、フェニル又はピリジニルを表し；当該フェニル又はピリジニルは、１、２又は３個の置換基により独立に置換され、当該置換基は、
−  （Ｃ１−４）アルキル；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ；
−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル；
−  （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；
−  ハロゲン；又は、
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｘ