(57)【要約】  ざ瘡の治療または予防における使用のための治療レジメンであって、  ａ）１％ｗ／ｗから１５％ｗ／ｗの間のカンナビノイドを含む局所用液体またはゲル組成物であり、該カンナビノイドが溶解している、局所用液体またはゲル組成物を、５０ｍｇから３０００ｍｇの間で投与することを含む、治療レジメン。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ざ瘡の治療または予防に使用するための治療レジメンであって、
ａ）１％ｗ／ｗから１５％ｗ／ｗの間のカンナビノイドを含む局所用液体またはゲル組成物であって、前記カンナビノイドが溶解している局所用液体またはゲル組成物が５０ｍｇから３０００ｍｇの間で投与されることを含む、治療レジメン。
【請求項２】
前記局所用の組成物が、１日当たり１回から５回の間で皮膚に投与される、請求項１に記載の治療レジメン。
【請求項３】
前記局所用の組成物が、投与１回当たり２０ｍｇから４００ｍｇの間のカンナビノイドを送達する、請求項１に記載の治療レジメン。
【請求項４】
皮膚に適用される１日当たりの総用量が、カンナビノイドとして２０ｍｇから２０００ｍｇの間である、請求項１に記載の治療レジメン。
【請求項５】
ａ）前記局所用の組成物が、２．５％ｗ／ｗまたは５％ｗ／ｗのカンナビノイドを含む、および／または、
ｂ）前記レジメンが、１日当たり３７．５ｍｇ、７５ｍｇまたは１５０ｍｇのカンナビノイドを送達する、請求項１に記載の治療レジメン。
【請求項６】
前記カンナビノイドが、（ｉ）揮発性溶媒と、（ｉｉ）（ｉ）より揮発性が低い残留溶媒とを含む組成物中で送達される、請求項１に記載の治療レジメン。
【請求項７】
前記揮発性溶媒が、非高分子シロキサンである、請求項６に記載の治療レジメン。
【請求項８】
前記揮発性溶媒が、非高分子シロキサンとＣ２〜Ｃ６アルコールとの組合せである、請求項６に記載の治療レジメン。
【請求項９】
前記組成物が、８５〜９５％ｗ／ｗのシロキサンと１〜１０％ｗｔ／ｗｔのＣ２〜Ｃ６アルコールとを含む、請求項８に記載の治療レジメン。
【請求項１０】
前記シロキサンが、１分子当たり２個または３個のケイ素原子を有する、請求項９に記載の治療レジメン。
【請求項１１】
前記シロキサンが、ヘキサメチルジシロキサンである、請求項１０に記載の治療レジメン。
【請求項１２】
前記残留溶媒が、脂肪酸、脂肪酸アルコール、脂肪族アルコール、グリコール、アルカン、これらのうちのいずれかのエーテル、およびこれらの組合せで構成される一覧に由来する化合物である、請求項６に記載の治療レジメン。
【請求項１３】
前記組成物が、１〜１０％ｗｔ／ｗｔの残留溶媒を含む、請求項１２に記載の治療レジメン。
【請求項１４】
前記残留溶媒が、アルキルポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコールエーテル、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、オクチルドデシルアルコール、２−ヘキシルデシルアルコール、イソヘキサデカンで構成される一覧に由来する化合物である、請求項１３に記載の治療レジメン。
【請求項１５】
ざ瘡を治療または予防するための方法であって、
ａ）１％ｗ／ｗから１５％ｗ／ｗの間のカンナビノイドを含む局所用液体またはゲル組成物が５０ｍｇ〜３０００ｍｇの間で投与されることを含む、方法。
【請求項１６】
ざ瘡を治療するための１％ｗ／ｗから１５％ｗ／ｗの間のカンナビノイドを含む、５０ｍｇから３０００ｍｇの間の局所用液体またはゲル組成物の使用。
【請求項１７】
ざ瘡を治療または予防に使用する局所用液体またはゲル組成物の製造のための１％ｗ／ｗから１５％ｗ／ｗの間のカンナビノイドの使用であって、前記局所用の組成物が５０ｍｇから３０００ｍｇの間で投与される、使用。
【請求項１８】
ざ瘡の治療または予防に使用するための１％ｗ／ｗから１５％ｗ／ｗの間のカンナビノイドを含む、局所用液体またはゲル組成物の製造品であって、前記局所用の組成物が５０ｍｇから３０００ｍｇの間で投与される、製造品。
【請求項１９】
ざ瘡の治療または予防に使用するための１％ｗ／ｗから１５％ｗ／ｗの間のカンナビノイドを含む、局所用液体またはゲル組成物であって、５０ｍｇから３０００ｍｇの間で投与される、局所用液体またはゲル組成物。
【請求項２０】
前記組成物が、１日当たり１回から５回の間で皮膚に投与される、請求項１５に記載の方法、請求項１６もしくは１７に記載の使用、請求項１８に記載の製造品または請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記組成物が、投与１回当たり２０ｍｇから４００ｍｇの間のカンナビノイドを送達する、請求項１５に記載の方法、請求項１６もしくは１７に記載の使用、請求項１８に記載の製造品または請求項１９に記載の組成物。
【請求項２２】
１日当たりの総用量２０ｍｇから２０００ｍｇの間のカンナビノイドが皮膚に適用される、請求項１５に記載の方法、請求項１６もしくは１７に記載の使用、請求項１８に記載の製造品または請求項１９に記載の組成物。
【請求項２３】
ａ）前記局所用の組成物が、２．５％ｗ／ｗもしくは５％ｗ／ｗのカンナビノイドを含む、および／または、
ｂ）１日当たり３７．５ｍｇ、７５ｍｇもしくは１５０ｍｇのカンナビノイドが送達される、請求項１５に記載の方法、請求項１６もしくは１７に記載の使用、請求項１８に記載の製造品または請求項１９に記載の組成物。
【請求項２４】
前記カンナビノイドが、（ｉ）揮発性溶媒と、（ｉｉ）（ｉ）より揮発性が低い残留溶媒とを含む組成物中で送達される、請求項１５に記載の方法、請求項１６もしくは１７に記載の使用、請求項１８に記載の製造品または請求項１９に記載の組成物。
【請求項２５】
前記揮発性溶媒が、非高分子シロキサンである、請求項２４に記載の方法、使用、製造または組成物。
【請求項２６】
前記揮発性溶媒が、非高分子シロキサンとＣ２〜Ｃ６アルコールとの組合せである、請求項２４に記載の方法、使用、製造品または組成物。
【請求項２７】
前記組成物が、８５〜９５％ｗ／ｗのシロキサンと１〜１０％ｗｔ／ｗｔのＣ２〜Ｃ６アルコールとを含む、請求項２６に記載の方法、使用、製造品または組成物。
【請求項２８】
前記シロキサンが、１分子当たり２個または３個のケイ素原子を有する、請求項２７に記載の方法、使用、製造品または組成物。
【請求項２９】
前記シロキサンが、ヘキサメチルジシロキサンである、請求項２８に記載の方法、使用、製造品または組成物。
【請求項３０】
前記残留溶媒が、脂肪酸、脂肪酸アルコール、脂肪族アルコール、グリコール、アルカン、これらのうちのいずれかのエーテル、およびそれらの組合せで構成される一覧に由来する化合物である、請求項２４に記載の方法、使用、製造品または組成物。
【請求項３１】
前記組成物が、１〜１０％ｗｔ／ｗｔの残留溶媒を含む、請求項３０に記載の方法、使用、製造品または組成物。
【請求項３２】
前記残留溶媒が、アルキルポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコールエーテル、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、オクチルドデシルアルコール、２−ヘキシルデシルアルコール、イソヘキサデカンで構成される一覧に由来する化合物である、請求項３１に記載の方法、使用、製造品または組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
カンナビノイドを用いたざ瘡の治療または予防のための局所投薬レジメン。
【背景技術】
【０００２】
ヒトの皮膚を含む哺乳動物の大部分は、（ｉ）表皮層、（ｉｉ）真皮層、および（ｉｉｉ）皮下組織層の３つの層を含む。表皮自体は、２つの層、すなわち、外側の角質層および内側の表皮基底層から構成されている。
【０００３】
ざ瘡は、脂腺性毛包に影響を及ぼす多因子疾患であり、丘疹、膿疱や瘢痕によって特徴付けられる。１６歳の少年少女の８０％超がざ瘡に罹患しているが、ざ瘡はティーンエイジャーに限った問題ではない。衛生に注意を払うだけではもはや十分なものではなく、数年前にかなり流行した殺菌洗浄料は、今では多くの罹患者および大半の臨床家から効果がないものと受け取られている。
【０００４】
ざ瘡についての有効的な管理は、病因の４つの重要な特徴に対処することにより実現できる。局所療法は、殆どの場合、患者にとっての第１選択である。局所療法の使用により、全身性薬剤の使用に伴う潜在的な副作用が最小化される。
【０００５】
ざ瘡は、さまざまな程度に現れる多因子疾患であるため、医師は、患者を評価し、患者に役立ち大きな副作用も引き起こさない治療法を見出すように努めることが重要である。現在行われている従来型の治療はいずれも、その有用性を制限する有害な副作用をある程度伴っている。
【０００６】
カンナビノイドは、ざ瘡等の皮膚病態のための治療薬として提案されてきている。しかし、市販されている局所用クリーム剤中の活性剤の量は、大抵はきわめて少ないものであり、治療上有用な用量が使用者に提供されているという証拠は殆どない。
【０００７】
本発明は、このような事情に照らして開発されたものである。本発明は、ざ瘡の治療もしくは予防の目的で局所使用するための、カンナビノイドの高用量の組成物を提供すること、または、有用な治療上もしくは取引上の選択肢を消費者に提供することを目指すものである。
【０００８】
背景技術についての以上の議論は、本発明の理解を容易にすることを意図したものにすぎない。本議論は、言及される資料のいずれかが本出願の優先日時点において共通の一般的な知識の一部であるまたはそうであったと承認したものでも、了解したものでもない。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、ざ瘡の治療または予防における使用のためのレジメンであって、
ａ）このような治療または予防を必要とする対象の皮膚に、１％ｗ／ｗから１５％ｗ／ｗの間のカンナビノイドを含む局所用組成物が５０ｍｇから３０００ｍｇの間で投与されることを含む、レジメンを提供する。
【００１０】
好ましくは、組成物は、２％ｗ／ｗから７％ｗ／ｗの間、より好ましくは２．５％ｗ／ｗまたは５％ｗ／ｗのカンナビノイドを含む。
【００１１】
好ましくは、治療レジメンの組成物は、１日当たり１回から５回の間で、より好ましくは１日当たり１回または２回で、皮膚に投与される。
【００１２】
好ましくは、治療レジメンに係る組成物は、投与１回当たりカンナビノイドを２０ｍｇから４００ｍｇの間、より好ましくは、投与１回当たりカンナビノイドを３７．５ｍｇまたは７５ｍｇ送達する。
【００１３】
好ましくは、皮膚に適用される１日当たりの総用量は、カンナビノイドとして２０ｍｇから２０００ｍｇの間、より好ましくは、３７．５ｍｇ、７５ｍｇまたは１５０ｍｇである。
【００１４】
好ましくは、治療レジメンに係る組成物は、液体またはゲル形態である。
【００１５】
本発明は、ざ瘡を治療または予防するための方法であって、
ａ）このような治療または予防を必要とする対象の皮膚に、１％ｗ／ｗから１５％ｗ／ｗの間のカンナビノイドを含む局所用組成物が５０ｍｇから３０００ｍｇの間で投与されることを含む、方法をさらに提供する。
【００１６】
本発明は、このような治療または予防を必要とする対象においてざ瘡を治療または予防するための、１％ｗ／ｗから１５％ｗ／ｗの間のカンナビノイドを含む局所用組成物の、５０ｍｇから３０００ｍｇの間での使用をさらに提供する。
【００１７】
本発明は、ざ瘡を治療または予防するための局所用組成物の製造への１％ｗ／ｗから１５％ｗ／ｗの間のカンナビノイドの使用であって、このような治療または予防を必要とする対象の皮膚に、該局所用組成物が５０ｍｇから３０００ｍｇの間で投与される、使用をさらに提供する。
【００１８】
本発明は、ざ瘡の治療または予防における使用のための、１％ｗ／ｗから１５％ｗ／ｗの間のカンナビノイドを含む局所用組成物の製造品（manufacture）であって、このような治療または予防を必要とする対象の皮膚に、該局所用組成物が５０ｍｇから３０００ｍｇの間で投与される、製造品をさらに提供する。
【００１９】
本発明は、ざ瘡の治療または予防における使用のための、１％ｗ／ｗから１５％ｗ／ｗの間のカンナビノイドを含む局所用組成物であって、このような治療または予防を必要とする対象の皮膚に５０ｍｇから３０００ｍｇの間で投与される、局所用組成物をさらに提供する。
【００２０】
本発明に係るさらなる特徴は、いくつかの非限定的な実施形態についての以下の説明により詳しく記載されている。本説明は、単に本発明を例証する目的で含めたものである。この説明は、前述のとおり、本発明の広範な概要、開示内容または説明についての限定として理解されるべきではない。説明は、以下の添付図面に関連して行う。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】尋常性ざ瘡患者を対象にした、ＢＴＸ１５０３溶液剤の安全性と忍容性を評価するための非盲検試験の結果得られた病変計数値のパーセント変化のグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明は、市販されているざ瘡治療のための局所用クリーム剤中のカンナビノイドの量は、大抵はきわめて少なく、治療上有用な用量が使用者に提供されているという証拠は殆どないという知見に基づいている。平均的な局所用カンナビノイドクリーム剤は、クリーム剤１瓶１２０ｍＬ当たりカンナビノイドを約３００ｍｇから７５０ｍｇの間で含有する旨のラベル表示があり、ラベル表示内容が正確であれば、このようなクリーム剤によって皮膚に一度に適用される平均用量は、投薬量当たり約５ｍｇから１５ｍｇということになる。
【００２３】
カンナビノイドという用語は、カンナビノイド受容体と相互作用する化合物、ならびに、種々のカンナビノイド模倣体、例えば、特定のテトラヒドロピランアナログ（例えば、Δ９−テトラヒドロカンナビノール、Δ８−テトラヒドロ−カンナビノール、６，６，９−トリメチル−３−ペンチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−１−オール、３−（１，１−ジメチルヘプチル）−６，６ａ，７，８，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−９Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−９−オン、（−）−（３Ｓ，４Ｓ）−７−ヒドロキシ−Δ６−テトラヒドロカンナビノール−１，１−ジメチルヘプチル、（＋）−（３Ｓ，４Ｓ）−７−ヒドロキシ−Δ６−テトラヒドロカンナビノール−１，１−ジメチルヘプチル、１１−ヒドロキシ−Δ９−テトラヒドロカンナビノールおよびΔ８−テトラヒドロカンナビノール−１１−酸（−ｏｉｃ  ａｃｉｄ）））；特定のピペリジンアナログ（例えば、（−）−（６Ｓ，６ａＲ，９Ｒ，１０ａＲ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−６−メチル−３−［（Ｒ）−１−メチル−４−フェニルブトキシ］−１，９−フェナントリジンジオール−１−アセテート））；特定のアミノアルキルインドールアナログ（例えば、（Ｒ）−（＋）−［２，３−ジヒドロ−５−メチル−３−（−４−モルホリニルメチル）−ピロロ［１，２，３−デ］−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル］−１−ナフタレニル−メタノン）；ならびに特定の開環ピランアナログ（例えば、２−［３−メチル−６−（１−メチルエテニル）−２−シクロヘキセン−１−イル］−５−ペンチル−１，３−ベンゼンジオールおよび４−（１，１−ジメチルヘプチル）−２，３’−ジヒドロキシ−６’アルファ−（３−ヒドロキシプロピル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロビフェニル）などを含む。
【００２４】
カンナビジオール（ＣＢＤ）は、本明細書にて、２−［３−メチル−６−（１−メチルエテニル）−２−シクロヘキセン−１−イル］−５−ペンチル−１，３−ベンゼンジオールを指す。カンナビジオールの合成は、例えば、Ｐｅｔｉｌｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，５２：１１０２（１９６９）およびＭｅｃｈｏｕｌａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８７：３２７３（１９６５）に記載されている。これらの文献は、引用することによりそのすべてが本明細書の一部を成すものとする。
【００２５】
主要なカンナビノイド受容体（ＣＢ１およびＣＢ２）、これらの内因性脂質リガンド（エンドカンナビノイド）、生合成経路および代謝酵素（これらは、ＥＣＳとも総称される。）が同定されたことは、ＣＢ受容体に対する多数の外因性リガンドの発見および／または合理的な設計とあいまって、この新規に発見された生理学的システムの、健康および疾患両面における拡大し続ける調節機能を探索する研究が指数関数的に増加するきっかけとなっている。
【００２６】
最も広範囲に研究されているエンドカンナビノイドは、アナンダミド（Ｎ  アラキドノイルエタノールアミン、ＡＥＡ）および２−アラキドノイルグリセロール（２−ＡＧ）である。複数の経路が、これらの脂質メディエータの合成および細胞取込みに関わっている。ＡＥＡおよび２−ＡＧの最も一般的な分解経路は、脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）およびモノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）酵素である。エンドカンナビノイドは、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ；植物の大麻（Cannabis sativa）の主要な活性成分）と類似しており、２つの主要なＧタンパク質共役型カンナビノイド受容体を介してその生理学的効果を主に発揮するが、多数のさらなるシグナル伝達機構および受容体システム（例えば、一過性受容体電位陽イオンチャネル、サブファミリーＶ、メンバー１；ＴＲＰＶ１）も関わっている可能性がある。当初、ＣＢ１が介在する効果は中枢性のものとして記載され、ＣＢ１受容体は中枢神経系に限局されると考えられていたのに対し、ＣＢ２は最初、免疫細胞の周縁で同定された。
【００２７】
ＣＢＤは、
・ヒト脂腺細胞（皮膚にある、油分を産生する皮脂腺に由来する細胞であり、これが崩壊すると油性の内容物が放出される）の過剰な脂質合成を正常化することができ、
・これらのヒト脂腺細胞の増殖を低下させる（但し、生存能は低下させない）ことができ、
・ケラチノサイトの過剰増殖を阻害することができ、
・普遍的な抗炎症作用を発揮することができる、
と考えられる。
【００２８】
いかなる理論にも拘束されないものの、本発明者らは、抗ざ瘡活性に関するＣＢＤの作用様式には炎症応答メディエータの抑制が関与していると考えている。ＣＢＤは、不死化ヒト脂腺細胞に対して脂肪定常、抗増殖および抗炎症の効果を有することが示されている。皮膚および付属器（例えば、毛包、皮脂腺）の多様な細胞タイプの増殖、分化、アポトーシス、ならびに、サイトカイン、メディエータ、およびホルモンの産生にはエンドカンナビノイドシステム（ＥＣＳ）の生理学的調節機能が働いており、また、ざ瘡および脂漏症を含む皮膚の特定の病的状態にＥＣＳが関与しているとの推定については証拠が存在している［Ｂｉｒｏ，２００９］。
【００２９】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究によって、ＣＢＤは、ヒトの１型バニロイド受容体（ＶＲ１）を刺激すること、アナンダミド（内因性ＣＢＤ神経伝達物質）を阻害することが示されている。これらの知見は、ＣＢＤの抗炎症特性についての作用様式を示唆している。感作モルモットにおけるＣＢＤを静脈内投与するｉｎ  ｖｉｖｏ研究では、気道閉塞が低減され、免疫誘導性の炎症反応の低減におけるＣＢＤの潜在的な役割を示している。同様に、ラットにＣＢＤを注射すると、心臓の炎症が軽減される。
【００３０】
[治療レジメン]
先行技術とは対照的に、本発明は、ざ瘡の治療または予防における使用のためのレジメンであって、
ａ）このような治療または予防を必要とする対象の皮膚に、１％ｗ／ｗから１５％ｗ／ｗの間のカンナビノイドを含む局所用組成物が５０ｍｇから３０００ｍｇの間で投与されることを含む、レジメンを提供する。
【００３１】
好ましくは、１％ｗ／ｗから１５％ｗ／ｗの間のカンナビノイドを含む局所用組成物は、液体またはゲル組成物である。
【００３２】
好ましくは、５０ｍｇから３０００ｍｇの間、５０ｍｇから２０００ｍｇの間、５０ｍｇから１０００ｍｇの間、５０ｍｇから５００ｍｇの間、５０ｍｇから４００ｍｇの間、５０ｍｇから３００ｍｇの間、５０ｍｇから２００ｍｇの間、５０ｍｇから１００ｍｇの間の量の組成物が、１回の投与において該対象の皮膚に投与され得る。例えば、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１５００ｍｇ、２０００ｍｇ、２５００ｍｇまたは３０００ｍｇの組成物が、１回の投与において該対象の皮膚に投与され得る。好ましくは、約１００ｍｇの量が、１回の投与において該対象の皮膚に投与される。
【００３３】
好ましくは、５０ｍｇから３０００ｍｇの間、５０ｍｇから２０００ｍｇの間、５０ｍｇから１０００ｍｇの間、５０ｍｇから５００ｍｇの間、５０ｍｇから４００ｍｇの間、５０ｍｇから３００ｍｇの間、５０ｍｇから２００ｍｇの間、５０ｍｇから１００ｍｇの間の量の組成物が、１回の投与において該対象の顔面に投与され得る。例えば、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１５００ｍｇ、２０００ｍｇ、２５００ｍｇまたは３０００ｍｇの組成物が、１回の投与において該対象の顔面に投与され得る。好ましくは、約１００ｍｇの量が、１回の投与において該対象の顔面に投与される。
【００３４】
好ましくは、５０ｍｇから３０００ｍｇの間、５０ｍｇから２０００ｍｇの間、５０ｍｇから１０００ｍｇの間、５０ｍｇから５００ｍｇの間、５０ｍｇから４００ｍｇの間、５０ｍｇから３００ｍｇの間、５０ｍｇから２００ｍｇの間、５０ｍｇから１００ｍｇの間の量の組成物が、１回の投与において該対象の皮膚５６５ｃｍ２に投与され得る。例えば、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１５００ｍｇ、２０００ｍｇ、２５００ｍｇまたは３０００ｍｇの組成物が、１回の投与において該対象の皮膚５６５ｃｍ２に投与され得る。好ましくは、約１００ｍｇの量が、１回の投与において該対象の５６５ｃｍ２に投与される。
【００３５】
好ましくは、組成物は、１％ｗ／ｗから１５％ｗ／ｗの間のカンナビノイド、１％ｗ／ｗから１４％ｗ／ｗの間、１％ｗ／ｗから１３％ｗ／ｗの間、１％ｗ／ｗから１２％ｗ／ｗの間、１％ｗ／ｗから１１％ｗ／ｗの間、１％ｗ／ｗから１０％ｗ／ｗの間、１％ｗ／ｗから９％ｗ／ｗの間、１％ｗ／ｗから８％ｗ／ｗの間、１％ｗ／ｗから７％ｗ／ｗの間、１％ｗ／ｗから６％ｗ／ｗの間、１％ｗ／ｗから５％ｗ／ｗの間、２％ｗ／ｗから５％ｗ／ｗの間、２％ｗ／ｗから４％ｗ／ｗの間、３％ｗ／ｗから５％ｗ／ｗの間、４％ｗ／ｗから５％ｗ／ｗの間のカンナビノイドを含む。例えば、組成物は、１％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ、３％ｗ／ｗ、４％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ、６％ｗ／ｗ、７％ｗ／ｗ、８％ｗ／ｗ、９％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ、１１％ｗ／ｗ、１２％ｗ／ｗ、１３％ｗ／ｗ、１４％ｗ／ｗまたは１５％ｗ／ｗのカンナビノイドを含むことができる。
【００３６】
特定の実施形態にて、本発明に係る局所用組成物中のカンナビノイドの濃度は、少なくとも２％ｗ／ｗ、少なくとも３％ｗ／ｗ、少なくとも４％ｗ／ｗ、少なくとも５％ｗ／ｗ、少なくとも６％ｗ／ｗ、少なくとも７％ｗ／ｗ、少なくとも８％ｗ／ｗ、少なくとも９％ｗ／ｗ、少なくとも１０％ｗ／ｗ、少なくとも１１％ｗ／ｗ、少なくとも１２％ｗ／ｗ、少なくとも１３％ｗ／ｗ、少なくとも１４％ｗ／ｗおよび少なくとも１５％ｗ／ｗからなる群から選択され得る。
【００３７】
特定の実施形態にて、局所用組成物中のカンナビノイドの濃度は、１％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ、３％ｗ／ｗ、４％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ、６％ｗ／ｗ、７％ｗ／ｗ、８％ｗ／ｗ、９％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ、１１％ｗ／ｗ、１２％ｗ／ｗ、１３％ｗ／ｗ、１４％ｗ／ｗおよび１５％ｗ／ｗからなる群から選択される下限値、ならびに２％ｗ／ｗ、３％ｗ／ｗ、４％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ、６％ｗ／ｗ、７％ｗ／ｗ、８％ｗ／ｗ、９％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ、１１％ｗ／ｗ、１２％ｗ／ｗ、１３％ｗ／ｗ、１４％ｗ／ｗおよび１５％ｗ／ｗからなる群から選択される上限値を有する範囲内であり得る。
【００３８】
より好ましくは、局所用組成物中のカンナビノイドの濃度は、２．５％ｗ／ｗまたは５％ｗ／ｗである。
【００３９】
好ましくは、治療レジメンに係る組成物は、投与１回当たり２０ｍｇから４００ｍｇの間のカンナビノイドを送達する。例えば、治療レジメンに係る組成物は、投与１回当たり、２０ｍｇから４００ｍｇ、２０ｍｇから３５０ｍｇ、２０ｍｇから３００ｍｇ、２０ｍｇから２５０ｍｇ、２０ｍｇから２００ｍｇ、２０ｍｇから１５０ｍｇ、２０ｍｇから１００ｍｇ、２０ｍｇから５０ｍｇ、３０ｍｇから１００ｍｇ、４０ｍｇから１００ｍｇ、５０ｍｇから１００ｍｇ、６０ｍｇから１００ｍｇ、７０ｍｇから１００ｍｇ、８０ｍｇから１００ｍｇの間のカンナビノイドを送達し得る。
【００４０】
特定の実施形態にて、治療レジメンに係る組成物は、投与１回当たり、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇおよび３５０ｍｇからなる群から選択される下限値、ならびに３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇおよび４００ｍｇからなる群から選択される上限値を有する量のカンナビノイドを送達する。
【００４１】
より好ましくは、投与１回当たりのカンナビノイドの量は、３７．５ｍｇまたは７５ｍｇである。
【００４２】
特定の実施形態によれば、組成物は、罹患した領域に、症状緩和が得られるまで定期的に適用される。好ましい実施形態にて、組成物は、このような治療を必要とする患者の皮膚に、１時間ごと、２時間ごと、３時間ごと、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、週１回、週２回、２週間に１回および月１回からなる群から選択される投薬レジメンを用いて投与される。また、本発明によれば、他の適用スケジュールが利用されてもよい。好ましくは、治療レジメンに係る組成物は、１日当たり１回から５回の間で、より好ましくは１日当たり１回または２回、皮膚に投与される。
【００４３】
好ましくは、局所用組成物の投与により皮膚に適用される１日当たりの総用量は、カンナビノイドとして２０ｍｇから２０００ｍｇの間、好ましくは、２０ｍｇから２０００ｍｇの間、５０ｍｇから１５００ｍｇの間、２０ｍｇから２００ｍｇの間、１００ｍｇから１０００ｍｇの間、１５０ｍｇから５００ｍｇの間、２００ｍｇから５００ｍｇの間、２００ｍｇから４００ｍｇの間のカンナビノイドである。
【００４４】
特定の実施形態にて、局所用組成物の投与により皮膚に適用されるカンナビノイドの１日当たりの総用量は、２０ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３２０ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１５００ｍｇおよび１９００ｍｇからなる群から選択される下限値、ならびに３０ｍｇ、５０ｍｇ、７０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３２０ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１５００ｍｇおよび２０００ｍｇからなる群から選択される上限値を有する。
【００４５】
最も好ましくは、局所用組成物の投与により皮膚に適用されるカンナビノイドの１日当たりの総用量は、３７．５ｍｇ、７５ｍｇまたは１５０ｍｇである。
【００４６】
このように、本発明に係る組成物について、好ましくは、
・５０ｍｇから３０００ｍｇの間の量の組成物が皮膚に投与され、
・投与される組成物は、１％から１５％の間のカンナビノイドを含有し、
・投与される組成物は、２０ｍｇから４００ｍｇの間のカンナビノイドを送達し、
・組成物は、１日当たり１回から５回の間で投与され、
・皮膚に適用される１日当たりの総用量は、カンナビノイドとして２０ｍｇから２０００ｍｇの間である。
【００４７】
より好ましくは、
・１００ｍｇから１２０ｍｇの間の量の組成物が皮膚に投与され、
・投与される組成物は、２．５％から５％の間のカンナビノイドを含有し、
・投与される組成物は、２０ｍｇから１００ｍｇの間のカンナビノイドを送達し、
・組成物は、１日当たり１回または２回投与され、
・皮膚に適用される１日当たりの総用量は、カンナビノイドとして２０ｍｇから２００ｍｇの間である。
【００４８】
最も好ましくは、
・１００ｍｇから１２０ｍｇの間の量の組成物が皮膚に投与され、
・投与される組成物は、２．５％または５％のカンナビノイドを含有し、
・投与される組成物は、３７．５ｍｇまたは７５ｍｇのカンナビノイドを送達し、
・組成物は、１日当たり１回または２回投与され、
・皮膚に適用される１日当たりの総用量は、カンナビノイドとして３７．５ｍｇから１５０ｍｇの間である。
【００４９】
皮膚に送達される高濃度のカンナビノイドは、皮膚、とりわけ表皮（表皮基底層を含む）中への意義のある送達度を高め、一部は真皮に浸透するという観点から有利であると予想される。皮膚の外表面上の高濃度のカンナビノイドは、皮膚、とりわけ表皮および真皮へのカンナビノイドの浸透度を高める濃度勾配を生じさせるものと考えられる。
【００５０】
ざ瘡の治療のための局所分布を達成するには、カンナビノイド、例えばカンナビジオール（ＣＢＤ）の大半は、表皮に浸透して好ましくはそこに留まり、かつ、一部のカンナビノイドは、真皮および皮下層にさらに浸透して全身に吸収されることが有利である。このような状況では、カンナビジオールは主に表皮に集中することとなり、したがって、その局所効果を最大化させることになるだろう。局所的効果は、潜在的な治療利益を増大させるだけでなく、同時に、全身性カンナビノイド投与に伴う一切の潜在的副作用の頻度および重症度を潜在的に低下させるが、その理由は、患者の体内で循環する活性化合物の量が減少するからである。
【００５１】
［ざ瘡の治療および治療法］
特定の実施形態にて、本発明に係る組成物による、カンナビジオール等のカンナビノイドの局所適用は、ざ瘡の出現率および／または重症度を低減させることが期待される。本発明に係る治療効果は、これらに限定されないものの、発赤、掻痒（itch）、疼痛もしくは刺激の低減；皮疹（pimple）、丘疹、水疱もしくは膿疱の低減；感染の低減；腫脹、亀裂、滲出、痂皮形成および鱗屑の低減；ならびに／または炎症の全般的な減少を含む。
【００５２】
特定の実施形態にて、本発明に係る組成物による、カンナビジオール等のカンナビノイドの局所適用は、ざ瘡の症状を改善することが期待される。
【００５３】
用語「改善する（improve）」は、本発明が、その提供、適用または投与の対象となっている組織の外観、形態、性質および／または物理特性のいずれかを変化させることを表現するために使用される。形態の変化は、皮膚の外観の向上；皮膚の炎症の減少、炎症もしくは水疱の予防、水疱の拡散の減少、皮膚の潰瘍形成の減少、発赤の減少、瘢痕化の軽減、病変の軽減、水疱の治癒、皮膚の肥厚化の軽減、創傷および病変部の閉鎖、これらに限定されないものの、疼痛、炎症、掻痒感（itching）、稗粒腫、もしくは、炎症病態に伴う他の症状を含む症状の軽減などのうちのいずれか単独またはこれらの組合せにより、実証され得る。
【００５４】
本発明における主要な利点は、従来の治療法の典型的な副作用を伴わずに皮膚の病態が改善することであると予想される。本発明の潜在的可能性は広範に及んでおり、カンナビノイドの局所適用は、ざ瘡治療の心躍る新たな方法として有望性を示している。
【００５５】
本発明の実施形態によるざ瘡の治療により、皮膚の治癒の改善がもたらされることが期待される。例えば、ざ瘡の治療に用いられる際は、腫脹、亀裂もしくは落屑が生じている皮膚が治療された場合、未治療のまま放置された場合と比較して、より迅速および／または完全に治癒することが期待される。
【００５６】
本発明によって投与されると、治療により１つまたは複数の治療効果がもたらされると期待される。罹患した領域における治療効果は、これらに限定されないものの、発赤、掻痒、疼痛もしくは刺激、ざ瘡病変の数および重症度の低減；感染の低減；腫脹、亀裂、滲出、痂皮形成および鱗屑の低減；ならびに／または炎症の全般的な減少を含む。本発明による治療が好適な病態のいずれかに対して行われると、これらの治療効果のうちの１つまたは複数が観察されると期待される。
【００５７】
このように、本発明は、ざ瘡を治療または予防するための方法であって、
ａ）このような治療または予防を必要とする対象の皮膚に、１％ｗ／ｗから１５％ｗ／ｗの間のカンナビノイドを含む局所用組成物が５０ｍｇから３０００ｍｇの間で投与されることを含む、方法を提供する。
【００５８】
好ましくは、１％ｗ／ｗから１５％ｗ／ｗの間のカンナビノイドを含む局所用組成物は、液体またはゲル組成物である。好ましくは、組成物は、非水性である。
【００５９】
本発明は、このような治療または予防を必要とする対象においてざ瘡を治療または予防するための、１％ｗ／ｗから１５％ｗ／ｗの間のカンナビノイドを含む局所用組成物の、５０ｍｇから３０００ｍｇの間での使用をさらに提供する。
【００６０】
本発明は、ざ瘡を治療または予防するための局所用組成物の製造への１％ｗ／ｗから１５％ｗ／ｗの間のカンナビノイドの使用であって、このような治療または予防を必要とする対象の皮膚に、該局所用組成物が５０ｍｇから３０００ｍｇの間で投与される、使用をさらに提供する。
【００６１】
一態様にて、本発明は、カンナビジオールを含む局所カンナビノイドを使用してざ瘡を治療する方法を対象とする。特定の実施形態によれば、カンナビジオール等のカンナビノイドを含有する本発明に係る局所用組成物は、ざ瘡に罹患している領域に好ましくは局所適用される。好ましくは、特定の実施形態によるカンナビノイドの適用は、発赤、掻痒、疼痛もしくは刺激の低減；皮疹、丘疹、水疱もしくは膿疱の低減；感染の低減；皮膚におけるコラーゲンおよびエラスチンの分解および喪失の抑制；腫脹、亀裂、滲出、痂皮形成および鱗屑の低減；ならびに／または炎症の全般的な減少をもたらす。
【００６２】
このように、本発明に係る方法について、好ましくは、
・５０ｍｇから３０００ｍｇの間の量の組成物が皮膚に投与され、
・投与される組成物は、１％から１５％の間のカンナビノイドを含有し、
・投与される組成物は、２０ｍｇから４００ｍｇの間のカンナビノイドを送達し、
・組成物は、１日当たり１回から５回の間で投与され、
・皮膚に適用される１日当たりの総用量は、カンナビノイドとして２０ｍｇから２０００ｍｇの間である。
【００６３】
より好ましくは、
・約１００ｍｇの量の組成物が皮膚に投与され、
・投与される組成物は、２．５％から５％の間のカンナビノイドを含有し、
・投与される組成物は、２０ｍｇから１００ｍｇの間のカンナビノイドを送達し、
・組成物は、１日当たり１回または２回投与され、
・皮膚に適用される１日当たりの総用量は、カンナビノイドとして２０ｍｇから２００ｍｇの間である。
【００６４】
最も好ましくは、
・１００ｍｇから１２０ｍｇの間の量の組成物が皮膚に投与され、
・投与される組成物は、２．５％または５％のカンナビノイドを含有し、
・投与される組成物は、３７．５ｍｇまたは７５ｍｇのカンナビノイドを送達し、
・組成物は、１日当たり１回または２回投与され、
・皮膚に適用される１日当たりの総用量は、カンナビノイドとして３７．５ｍｇから１５０ｍｇの間である。
【００６５】
［医薬組成物］
本発明は、ざ瘡の治療または予防における使用のための、１％ｗ／ｗから１５％ｗ／ｗの間のカンナビノイドを含む組成物であって、このような治療または予防を必要とする対象の皮膚に５０ｍｇから３０００ｍｇの間で投与される、局所用組成物を提供する。好ましくは、組成物は、１日当たり１回から５回の間で皮膚に投与され、好ましくは、局所用組成物の投与により皮膚に適用される１日当たりの総用量は、カンナビノイドとして２０ｍｇから２０００ｍｇの間である。
【００６６】
好ましくは、本発明に係る組成物の１回の局所用量には、治療有効量のカンナビノイドが含まれている。治療有効量とは、治療効果をもたらすのに必要な量を意味している。
【００６７】
本発明の特定の実施形態は、任意選択的な局所的に許容される担体基剤を含む。好ましい局所的に許容される基剤は、これらに限定されないものの、ゲル、軟膏および液体を含む。好ましい実施形態の投与は、選ばれた局所的に許容される形態に最も適している様式に従って実施される。例えば、ゲル剤、ローション剤、クリーム剤および軟膏剤は、塗り広げることにより好ましくは投与される。局所用組成物は、水を含有してもしなくてもよく、すなわち、水性組成物であってもよく、非水性組成物であってもよい。
【００６８】
局所用組成物中のカンナビノイドの希釈は、重要な考慮事項となり得る。組成物中のカンナビノイド濃度は、組成物が乾燥するのを患者が過度に長時間待たずに済む程度に十分高くあるべきである。一方で、カンナビノイド濃度は、患者が罹患した領域を効果的に覆う作業を達成することができる程度に十分希薄であるべきである。また、組成物は、空気または紫外線照射への曝露に反応して重合する成分を含むこともできよう。
【００６９】
適用される組成物の量は、さまざまなものであろう。カンナビジオール等のカンナビノイドが、この薬物の溶液をスプレーすることにより投与される場合、単回用量中の総量は、０．１ｍｌ程度に少なくなる場合がある。カンナビジオール等のカンナビノイドがゲル剤またはクリーム剤中で投与される場合、その総量は、３ｍｌ程度に多くなる場合がある。逆に、ざ瘡が、散在性病変を含む場合は、各病変部に適用される量はもっと少なくてもよい。選択される担体、およびその適用方式は、患者の必要性および投与する医師の好みを考慮して選ばれることが好ましい。
【００７０】
好ましい一実施形態にて、組成物は、罹患した領域上に塗り広げることにより好ましくは投与されるゲルを含む。他の好ましい実施形態にて、組成物は、液体を含み、この液体は、罹患した領域上にスプレーするまたは他の手段で適用することにより投与され得る。
【００７１】
特定の実施形態にて、本発明に係る組成物は、これらに限定されないものの、液体剤、クリーム剤またはゲル剤で構成される群から選択される形態で提供され得る。組成物は、リーブオンタイプの（leave-on）調製物であっても洗い流すタイプの調製物であってもよい。好ましい形態にて、組成物はクリーム剤またはゲル剤である。別の好ましい形態にて、組成物はスプレー剤である。組成物は、水を含有してもしなくてもよい。好ましくは、組成物は水を含有しない、すなわち、組成物は、非水性である。
【００７２】
カンナビノイドは、皮膚の外観および／または潤いを改善する能力のある追加的な活性部分と共に組成物中に組み込まれることも可能であろう。
【００７３】
また、本発明に係る組成物は、他の局所適用される鎮痛剤、および／または、ざ瘡の治療のための全身性に利用可能な薬剤と組み合わせて使用することができる。
【００７４】
このような鎮痛剤の例は、これらに限定されないものの、モルヒネ、シクラゾシン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルフィセプチン、メペリジン、トリフルアドム（trifluadom）、ベンゼンアセトアミン（benzeneacetamine）、ジアシルアセトアミド、ベンゾモルファン、アルカロイド、ペプチド、フェナントレン、および、それらの薬学的に許容される塩、プロドラッグまたは誘導体を含む。本発明において好適なものとして意図される化合物の具体例は、これらに限定されないものの、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボファノール（levophanol）、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コデイン、ヒドロコドン、オキシコドン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ペンタゾシンおよびナルブフィンを含む。本明細書にてオピオイド剤の文脈で使用される場合、「薬学的に許容される塩、プロドラッグおよび誘導体（pharmaceutically acceptable salts, prodrugs and derivatives）」とは、オピオイド鎮痛化合物の誘導体のうち、例えばその酸性もしくは塩基性塩を作ることにより、または、当該化合物上に存在する官能基を、慣例的な操作もしくはｉｎ  ｖｉｖｏのいずれかにおいて修飾部分が切断されると鎮痛薬として活性な親化合物が生じるような方式を用いて修飾することにより、修飾されているものを指す。例としては、これらに限定されないものの、アミン等の酸性残基の無機もしくは有機塩；カルボン酸等の酸性残基のアルカリもしくは有機塩、すなわち酢酸塩、ギ酸塩、硫酸塩、酒石酸塩および安息香酸塩誘導体等が挙げられる。好適なオピオイド鎮痛剤としては、具体的に上で挙げたものを含め、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ，ｉｂｉｄ，ｃｈａｐｔｅｒ  ２８，ｐｐ．５２１−５５５にも記載されている。
【００７５】
ざ瘡の治療のために本発明に係る組成物と組み合わせて使用され得る全身性に利用可能な薬剤の例は、これらに限定されないものの、レチノイド、例えば、トレチノイン、イソトレチノイン、モトレチニド、アダパレン、タザロテン、アゼライン酸およびレチノール；サリチル酸；レゾルシノール；スルファセタミド；尿素；イミダゾール、例えば、ケトコナゾールおよびエルビオール（elubiol）；精油；アルファ−ビサボロール；グリチルリチン酸二カリウム；樟脳；ベータ−グルカン；アラントイン；ナツシロギク；フラボノイド、例えば、大豆イソフラボン；ノコギリヤシ；キレート化剤、例えば、ＥＤＴＡ；リパーゼ阻害薬、例えば、銀および銅イオン；植物タンパク質加水分解物；塩化物、ヨウ化物、フッ化物の無機イオン、およびそれらの非イオン性誘導体、塩素、ヨウ素、フッ素；合成リン脂質および天然リン脂質；ステロイド系抗炎症剤、例えば、ヒドロコルチゾン、ヒドロキシルトリアムシノロン（hydroxyltriamcinolone）アルファ−メチルデキサメタゾン、デキサメタゾンホスフェート、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、吉草酸クロベタゾール、デソニド、デスオキシメタゾン、酢酸デスオキシコルチコステロン、デキサメタゾン、ジクロリゾン、ジフロラゾン酢酸エステル、ジフルコルトロン吉草酸エステル、フルアドレノロン（fluadrenolone）、フルクラロロンアセトニド（fuluclarolone acetonide）、フルドロコルチゾン、フルメタゾンピバル酸エステル、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルコルチンブチルエステル（flucortine butylester））、フルオコルトロン、フルプレドニデン（フルプレドニリデン）アセテート、フルランドレノロン、ハルシノニド、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、コルチゾン、コルトドキソン、フルセトニド（flucetonide）、フルドロコルチゾン、ジフルオロゾンジアセテート（difluorosone diacetate）、フルラドレナロンアセトニド（fluradrenalone acetonide）、メドリゾン、アムシアフェル（amciafel）、アムシナフィド、ベタメタゾン、クロルプレドニゾン（chlorprednisone）、クロルプレドニゾンアセテート、クロコルテロン（clocortelone）、クレシノロン（clescinolone）、ジクロリゾン、ジフルプレドネート、フルクロロニド、フルニソリド、フルオロメタロン（fluoromethalone）、フルペロロン、フルプレドニゾロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンシクロペンチルプロプリオネート（hydrocortisone cyclopentylproprionate）、ヒドロコルタメート、メプレドニゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、トリアムシノロン、フルチカゾンモノプロピオネート、フロ酸フルチカゾン、フロ酸モメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、ならびにそれらの塩およびプロドラッグ；非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、ＣＯＸ阻害薬、ＬＯＸ阻害薬、ｐ３８キナーゼ阻害薬、例として、イブプロフェン、ナプロキセン、サリチル酸、ケトプロフェン、ヘトプロフェン（hetprofen）およびジクロフェナクなど；疼痛および掻痒を治療するための鎮痛活性剤、例えば、サリチル酸メチル、メントール、サリチル酸トロラミン、カプサイシン、リドカイン��ベンゾカイン、塩酸プラモキシンおよびヒドロコルチゾン；抗生剤、例えば、ムピロシン、ネオマイシンサルフェートバシトラシン（neomycin sulfate bacitracin）、ポリミキシンＢ、１−オフロキサシン、リン酸クリンダマイシン、硫酸ゲンタマイシン、メトロニダゾール、ヘキシルレゾルシノール、塩化メチルベンゼトニウム、フェノール、第四級アンモニウム化合物、ティーツリー油、テトラサイクリン、クリンダマイシン、エリトロマイシン；免疫抑制剤、例えば、シクロスポリンおよびサイトカイン合成阻害剤、テトラサイクリン、ミノサイクリンおよびドキシサイクリン、またはそれらの任意の組合せを含む。
【００７６】
さらに、本発明に係る組成物中には他の活性剤、例えば、キシロカイン、コカイン、リドカイン、ベンゾカイン等の局所的に有効な麻酔薬が含まれていてもよく、このような活性剤は、長期的にはそれほど有効でないとしても、鎮痛剤の効果が十分に現れるまで疼痛緩和レベルをより迅速にもたらし得る。
【００７７】
さらなる他の薬剤も、好ましくは局所的に、投与されることにより、局所投与されるカンナビジオールの効果を増強することができる。例えば、非依存性オピオイド化合物であるデキストロメトルファンを、非経口投与も有効であるが好ましくは局所的に同時投与することにより、局所投与される薬剤の効果を高めることができる。理論に拘束されることを望むものではないが、デキストロメトルファンは、これまで正しく評価されてこなかった、末梢神経における鎮痛特性を有すると考えられる。デキストロメトルファンの好適な濃度は、熟練者により慣例的な手段で確認可能であり、このような濃度としては、従来的な目的のための、例えば鎮咳薬としての、非経口的に投与される通常の治療量、またはそれを下回る量、および、慣例的な手段で決定可能な局所投与量を含む。例えば、本明細書に記載の組成物に１ｇのデキストロメトルファンを添加することにより、ざ瘡の追加的な治療を提供することができる。
【００７８】
一実施形態にて、本発明に係る医薬組成物は、ざ瘡を治療するために、レチノイド、例えば、トレチノイン、イソトレチノイン、モトレチニド、アダパレン、タザロテン、アゼライン酸およびレチノール；サリチル酸；レゾルシノール；スルファセタミド；尿素；イミダゾール、例えば、ケトコナゾールおよびエルビオール；精油；アルファ−ビサボロール；グリチルリチン酸二カリウム；樟脳；ベータ−グルカン；アラントイン；ナツシロギク；フラボノイド、例えば、大豆イソフラボン；ノコギリヤシ；キレート化剤、例えば、ＥＤＴＡ；リパーゼ阻害薬、例えば、銀および銅イオン；植物タンパク質加水分解物；塩化物、ヨウ化物、フッ化物の無機イオン、およびそれらの非イオン性誘導体、塩素、ヨウ素、フッ素；合成リン脂質および天然リン脂質；ステロイド系抗炎症剤、例えば、ヒドロコルチゾン、ヒドロキシルトリアムシノロン  アルファ−メチルデキサメタゾン、デキサメタゾンホスフェート、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、吉草酸クロベタゾール、デソニド、デスオキシメタゾン、酢酸デスオキシコルチコステロン、デキサメタゾン、ジクロリゾン、ジフロラゾン酢酸エステル、ジフルコルトロン吉草酸エステル、フルアドレノロン、フルクラロロンアセトニド、フルドロコルチゾン、フルメタゾンピバル酸エステル、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルコルチンブチルエステル、フルオコルトロン、フルプレドニデン（フルプレドニリデン）アセテート、フルランドレノロン、ハルシノニド、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、コルチゾン、コルトドキソン、フルセトニド、フルドロコルチゾン、ジフルオロゾンジアセテート、フルラドレナロンアセトニド、メドリゾン、アムシアフェル、アムシナフィド、ベタメタゾン、クロルプレドニゾン、クロルプレドニゾンアセテート、クロコルテロン、クレシノロン、ジクロリゾン、ジフルプレドネート、フルクロロニド、フルニソリド、フルオロメタロン、フルペロロン、フルプレドニゾロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンシクロペンチルプロプリオネート、ヒドロコルタメート、メプレドニゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、トリアムシノロン、フルチカゾンモノプロピオネート、フロ酸フルチカゾン、フロ酸モメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、ならびにそれらの塩およびプロドラッグ；非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、ＣＯＸ阻害薬、ＬＯＸ阻害薬、ｐ３８キナーゼ阻害薬、例として、イブプロフェン、ナプロキセン、サリチル酸、ケトプロフェン、ヘトプロフェンおよびジクロフェナクなど；疼痛および掻痒を治療するための鎮痛活性剤、例えば、サリチル酸メチル、メントール、サリチル酸トロラミン、カプサイシン、リドカイン、ベンゾカイン、塩酸プラモキシンおよびヒドロコルチゾン；抗生剤、例えば、ムピロシン、ネオマイシンサルフェートバシトラシン、ポリミキシンＢ、１−オフロキサシン、リン酸クリンダマイシン、硫酸ゲンタマイシン、メトロニダゾール、ヘキシルレゾルシノール、塩化メチルベンゼトニウム、フェノール、第���級アンモニウム化合物、ティーツリー油、テトラサイクリン、クリンダマイシン、エリトロマイシン；免疫抑制剤、例えば、シクロスポリンおよびサイトカイン合成阻害剤、テトラサイクリン、ミノサイクリンおよびドキシサイクリン、またはそれらの任意の組合せのうちの１つまたは複数の薬剤をさらに含む。
【００７９】
本発明の好ましい形態にて、製剤は、パッチ剤または絆創膏剤などの固形製剤ではない。本発明の好ましい形態にて、組成物は、液体製剤である。
【００８０】
組成物は、カンナビノイドを皮膚上で濃縮させることが好ましい。これを実現するため、１つの好ましい方法としては、揮発性溶媒と残留性の（揮発性のより低い）溶媒との混合物を含む組成物の形でカンナビノイドを提供することである。
【００８１】
［揮発性溶媒］
揮発性溶媒を使用することにより、非結晶の状態で（すなわち、溶液の形態で）、はるかに高い濃度のカンナビノイドを実現することができる。カンナビノイドがはるかに高い濃度の揮発性溶媒に溶解できると、皮膚にいったん適用されて揮発性溶媒が蒸発すればカンナビノイドは皮膚上に高濃度で残留する。揮発性溶媒は、例えば、メタノール、イソプロパノール、プロパノール、２−ブタノール、ｎ−ブタノールおよびエタノールなどのＣ２−６低分子量アルコールであり得る。代替的には、揮発性溶媒は、シロキサンであってもよい。他の好適な揮発性溶媒は、当業者には明らかであろう。
【００８２】
本発明の好ましい形態にて、組成物は、Ｃ２−６低分子量アルコールとシロキサンとの組合せを含む。
【００８３】
有利には、いくつかの実施形態にて、揮発性溶媒は、室内温度にて液体である。好ましくは、揮発性溶媒は、約３０℃もしくはそれ未満にて、または約２５℃にて液体である。好ましくは、揮発性溶媒の揮発性レベルは、イソプロピルアルコールの揮発性レベルとほぼ同じである。好ましくは、揮発性溶媒の沸点は、大気圧下にて約７０℃から１１０℃の間である。好ましくは、揮発性溶媒の沸点は、大気圧下にて約８０℃から１０５℃の間である。好ましくは、揮発性溶媒の沸点は、大気圧下にて約８５℃から１０５℃の間である。
【００８４】
有利には、いくつかの実施形態にて、揮発性溶媒は、Ｃ２−６アルコールおよびそれらの組合せからなる群から選択される。有利には、いくつかの実施形態にて、揮発性溶媒は、Ｃ２−４アルコールおよびそれらの組合せからなる群から選択される。特定の実施形態にて、揮発性溶媒は、エチルアルコール（またはエタノール）、ｎ−プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノールおよびそれらの組合せからなる群から選択される。他の揮発性溶媒は、当業者には明らかであろう。
【００８５】
代替的には、揮発性溶媒は、シロキサンを含む。好ましくは、揮発性溶媒は、非高分子シロキサンを含む。
【００８６】
本発明の好ましい形態にて、シロキサンは、１分子当たり１個から８個までのケイ素原子を含有する。本発明の好ましい形態にて、シロキサンは、１分子当たり２個から５個までのケイ素原子を含有する。一実施形態にて、シロキサンは、２個または３個のケイ素原子を含有する。
【００８７】
シロキサンは、１個から８個の間のメチル基を有し得る。一実施形態にて、シロキサンは、ヘキサメチルジシロキサン、オクタメチルトリシロキサンおよびそれらの組合せからなる群から選択される。これらは最も揮発性の高いシロキサンであり、したがって、最も有利である。好ましくは、シロキサンの揮発性レベルは、イソプロピルアルコールの揮発性レベルとほぼ同じである。
【００８８】
別の実施形態にて、シロキサンは、４個または５個のケイ素原子を含有するものであり、例えば、デカメチルテトラシロキサンまたはドデカメチルペンタシロキサンである。別の実施形態にて、シロキサンは、ケイ素原子が４個または５個の環式化合物、例えば、オクタメチルシクロテトラシロキサン（ＣＡＳ番号５５６−６７−２）またはデカメチルシクロペンタシロキサン（ＣＡＳ番号５４１−０２−６）である。
【００８９】
本発明の一形態にて、揮発性溶媒は、揮発性のより低いポリメチルシロキサンと組み合わされているヘキシルメチルジシロキサン（ｈｅｘｙｌｍｅｔｈｙｌｄｉｓｉｌｏｘａｎｅ）である。
【００９０】
本発明の好ましい形態にて、組成物は、Ｃ２−６低分子量アルコールと非高分子シロキサンとの組合せを含む。
【００９１】
本発明の好ましい形態にて、カンナビノイドは、揮発性溶媒に溶解されている。
【００９２】
特定の実施形態にて、揮発性溶媒の相対量は、少なくとも２％ｗ／ｗ、３％ｗ／ｗ、４％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ、６％ｗ／ｗ、７％ｗ／ｗ、８％ｗ／ｗ、９％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ、１１％ｗ／ｗ、１２％ｗ／ｗ、１３％ｗ／ｗ、１４％ｗ／ｗ、１５％ｗ／ｗ、２０％ｗ／ｗ、２５％ｗ／ｗ、３０％ｗ／ｗ、３５％ｗ／ｗ、４０％ｗ／ｗ、４５％ｗ／ｗ、５０％ｗ／ｗ、５５％ｗ／ｗ、６０％ｗ／ｗ、６５％ｗ／ｗ、７０％ｗ／ｗ、７５％ｗ／ｗ、８０％ｗ／ｗ、８５％ｗ／ｗ、９０％ｗ／ｗ、９５％ｗ／ｗまたは９７％ｗ／ｗの群から選択される。特定の実施形態にて、揮発性溶媒の最大濃度は、５０％ｗ／ｗ、６０％ｗ／ｗ、７０％ｗ／ｗ、８０％ｗ／ｗ、９０％ｗ／ｗ、９５％ｗ／ｗまたは９７％ｗ／ｗである。揮発性溶媒の相対量は、１％ｗ／ｗから９７％ｗ／ｗの間、１０％ｗ／ｗから９７％の間、１０％ｗ／ｗから９０％ｗ／ｗの間、５０％ｗ／ｗから９７％ｗ／ｗの間、５０％ｗ／ｗから９５％ｗ／ｗの間であり得る。
【００９３】
好ましくは、揮発性溶媒は、８５〜９５％ｗ／ｗの非高分子シロキサンおよび１〜１０％ｗｔ／ｗｔのＣ２〜Ｃ６アルコールとして提供される。
【００９４】
［残留溶媒］
カンナビノイドは、揮発性のより低い溶媒が添加されていることにより、揮発性溶媒が蒸発した後も皮膚上に非結晶形態で保持されることが好ましい。この揮発性のより低い溶媒は残留溶媒と呼ばれるが、その理由は、このような溶媒は、揮発性溶媒が蒸発した後も皮膚上に残留することにより、揮発性溶媒が蒸発した後もカンナビノイドを非結晶形態で保持することができるからである。好ましくは、残留溶媒は、皮膚温度における２４時間当たりの蒸発率が５％未満になるように低揮発性を有する。好ましくは、残留溶媒は、疎水性末端および親水性末端を有する鎖状構造を有する。好ましくは、残留溶媒は、３２℃以下にて液体である。好ましくは、残留溶媒は、揮発性溶媒に溶解する。好ましくは、残留溶媒は、カンナビノイドを非結晶形態、すなわち溶液の形態で、カンナビノイドとしての濃度２０％から最大７０％ｗ／ｗにて維持する。
【００９５】
残留溶媒の目的は、揮発性溶媒が蒸発し終えたらすぐにカンナビノイドの溶媒として作用することである。残留溶媒は、脂肪酸、脂肪酸アルコール、脂肪族アルコール、グリコールもしくはアルカン、またはこれらのうちのいずれかのエーテルで構成される一覧に由来する化合物であり得る。残留溶媒は、好ましくは、Ｃ１２−２２化合物である。残留溶媒は、例えば、アルキルポリプロピレングリコール／ポリエチレングリコールエーテルおよび／または脂肪酸アルコールおよび／または脂肪族アルコールの混合物を含み得る。特定の実施形態にて、残留溶媒は、Ｃ１２−２２脂肪族アルコールである。特定の実施形態にて、残留溶媒は、Ｃ１６−２２脂肪族アルコールである。特定の実施形態にて、残留溶媒は、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、イソヘキサデカン、オクチルドデシルアルコール、２−ヘキシルデシルアルコールからなる群から選択される。最も好ましくは、残留溶媒は、イソヘキサデカンである。
【００９６】
特定の実施形態にて、残留溶媒の相対量は、少なくとも１％ｗ／ｗ、少なくとも２％ｗ／ｗ、少なくとも３％ｗ／ｗ、少なくとも４％ｗ／ｗ、少なくとも５％ｗ／ｗ、少なくとも６％ｗ／ｗ、少なくとも７％ｗ／ｗ、少なくとも８％ｗ／ｗ、少なくとも９％ｗ／ｗ、少なくとも１０％ｗ／ｗ、少なくとも２０％ｗ／ｗ、少なくとも３０％ｗ／ｗ、少なくとも４０％ｗ／ｗ、少なくとも５０％ｗ／ｗの群から選択され得る。特定の実施形態にて、残留溶媒の最大濃度は、５０％ｗ／ｗである。特定の実施形態にて、残留溶媒の最大濃度は、８０％ｗ／ｗである。残留溶媒の相対量は、１％から８０％ｗ／ｗの間、１％から５０％ｗ／ｗの間、１％から４０％ｗ／ｗの間、１％から３０％ｗ／ｗの間、１％から２０％ｗ／ｗの間、１％から１０％ｗ／ｗの間、２％から８０％ｗ／ｗの間、２％から５０％ｗ／ｗの間、２％から２０％ｗ／ｗの間、２％から１０％ｗ／ｗの間の群から選択され得る。好ましくは、残留溶媒の量は、１〜１０％ｗ／ｗの間である。
【００９７】
好ましくは、残留溶媒の量は、揮発性のより高い１つまたは複数の溶媒が部分的または完全に蒸発した後も皮膚上に非結晶形態で、すなわち、溶液の形態で、カンナビノイドを保持するのに十分な量である。
【００９８】
組成物が残留溶媒および揮発性溶媒を含む場合、組成物は、揮発性溶媒と残留溶媒との混合物中のカンナビノイドの溶液を含む。組成物は、揮発性溶媒と残留溶媒との混合物中のカンナビノイドの溶液からなっていてもよく、または、揮発性溶媒と残留溶媒との混合物中のカンナビノイドの溶液を、固体カンナビノイドとの組合せとして、例えば、揮発性溶媒と残留溶媒との混合物中のカンナビノイドの飽和溶液に固体カンナビノイドを懸濁させたものとして、含んでいてもよい。本発明の好ましい形態にて、組成物は、固体カンナビノイドを含まない。
【００９９】
揮発性溶媒と、存在する場合は残留溶媒との、必要とされる総量は、組成物が皮膚にいったん適用されたら室温にて約２〜８時間の間にわたってカンナビノイドを非結晶性に、すなわち溶液の形態で保持するのに十分な量である。
【０１００】
カンナビノイド対シロキサン対残留溶媒の好ましい比率は、
・０．５〜２０％の間のカンナビノイド、１〜９９％の間のシロキサン、および０．１〜９８．５％の間の残留溶媒、
・５〜２０％の間のカンナビノイド、４〜７０％の間のシロキサン、および１％〜７０％の間の残留溶媒、
・１〜１０％の間のカンナビノイド、２０〜９８％の間のシロキサン、および１〜１０％の間の残留溶媒、
からなる範囲（ｗ／ｗ％）から選択される。
【０１０１】
カンナビノイド対ヘキサメチルジシロキサン対残留溶媒の好ましい比率は、
・０．５〜２０％の間のカンナビノイド、１〜９９％の間のヘキサメチルジシロキサン、および０．１〜９８．５％の間の残留溶媒、
・５〜２０％の間のカンナビノイド、４〜７０％の間のヘキサメチルジシロキサン、および１％〜７０％の間の残留溶媒、
・１〜１０％の間のカンナビノイド、２０〜９８％の間のヘキサメチルジシロキサン、および１〜１０％の間の残留溶媒、
からなる範囲（ｗ／ｗ％）から選択される。
【０１０２】
前述のように、本発明の特に好ましい形態にて、組成物は、２．５％ｗ／ｗのカンナビジオールまたは５％ｗ／ｗのカンナビジオールを含む。
【０１０３】
組成物が、２．５％ｗ／ｗまたは５％ｗ／ｗのカンナビジオールを含有する場合、組成物は、８５〜９５％ｗ／ｗの揮発性溶媒を非高分子シロキサンの形態で好ましくは含む。本発明の好ましい形態にて、非高分子シロキサンは、１分子当たり２個から３個のケイ素原子を含む。本発明の好ましい形態にて、非高分子シロキサンは、ヘキサメチルジシロキサンである。
【０１０４】
本発明の好ましい形態にて、シロキサン、好ましくはヘキサメチルジシロキサンの粘度は、０．５から０．７ｃＳｔの間である。
【０１０５】
組成物が、２．５％ｗ／ｗまたは５％ｗ／ｗのカンナビジオール、および、非高分子シロキサンの形態の８５〜９５％ｗ／ｗの揮発性溶媒を含有する場合、組成物は、Ｃ２−６低分子量アルコールの形態の揮発性溶媒を１〜１０％ｗ／ｗの濃度で、任意選択的にさらに含む。本発明の好ましい形態にて、このような揮発性溶媒の濃度は、１５％ｗ／ｗである。本発明の好ましい形態にて、このような揮発性溶媒の濃度は、２〜４％ｗ／ｗである。本発明の好ましい形態にて、Ｃ２−６低分子量アルコールは、１分子当たり２個から４個の間の炭素原子を含有するアルコールである。本発明の好ましい形態にて、Ｃ２−６低分子量アルコールは、イソプロピルアルコールである。
【０１０６】
組成物が、２．５％ｗ／ｗまたは５％ｗ／ｗのカンナビジオール、非高分子シロキサンの形態の８５〜９５％ｗ／ｗの揮発性溶媒、および、Ｃ２−６低分子量アルコールの形態の１〜１０％ｗ／ｗの揮発性溶媒を含有する場合、組成物は、任意選択的に、１〜１０％ｗ／ｗの残留溶媒を、脂肪酸、脂肪酸アルコール、脂肪族アルコール、グリコール、アルカン、これらのうちのいずれかのエーテル、およびそれらの組合せの形態をさらに含む。本発明の好ましい形態にて、残留溶媒は、イソヘキサデカンである。
【０１０７】
［粘度調整剤］
本発明は、粘度調整剤を含んでもよい。粘度調整剤は、組成物からの活性なカンナビノイドの送達について殆ど効果を有するものではないものの、組成物の触覚特性を改善することによって患者のコンプライアンスに大きく寄与する場合がある。
【０１０８】
本発明の一形態にて、粘度調整剤は、シリコーン液である。本発明の一形態にて、粘度調整剤は、ポリシロキサンである。粘度調整剤がポリシロキサンである場合、粘度調整剤は、好ましくはポリジメチルシロキサンである。好ましくは、粘度調整剤が、ポリジメチルシロキサンを含むポリシロキサンである場合、粘度調整剤の粘度は、１０，０００から１５，０００ｃＳｔの間、さらに好ましくは１１，５００から１３，５００ｃＳｔの間である。本発明の特に好ましい形態にて、粘度調整剤の粘度は、およそ１２，５００ｃＳｔである。
【０１０９】
ポリシロキサン粘度調整剤の粘度が１０，０００から１５，０００ｃＳｔの間である場合、ポリシロキサン粘度調整剤の濃度は、好ましくは、０．２から２％ｗ／ｗの間である。さらに好ましくは、ポリシロキサン粘度調整剤の濃度は、０．５から１．５％ｗ／ｗの間である。さらに好ましくは、ポリシロキサン粘度調整剤の濃度は、０．８から１．２％ｗ／ｗの間である。
【０１１０】
ポリシロキサン粘度調整剤は、ジメチコノールガムの形態で提供されてもよい。ジメチコノールガムは、単独で、または別のポリシロキサン粘度調整剤、例えばポリジメチルシロキサン等と組み合わせて使用されてもよい。本発明の好ましい形態にて、ジメチコノールガムは、ポリジメチルシロキサン粘度調整剤と組み合わせて使用される。好ましくは、組成物中のジメチコノールガム粘度調整剤の濃度は、３から７％ｗ／ｗの間である。好ましくは、組成物中のジメチコノールガム粘度調整剤の濃度は、４から６％ｗ／ｗの間である。好ましくは、組成物中のジメチコノールガム粘度調整剤の濃度は、４．５から５．５％ｗ／ｗの間である。
【０１１１】
このような投与は、カンナビジオール等のカンナビノイドの皮膚の表皮および真皮への送達率の向上をもたらすことになると予想され、これにより、このような治療を必要とする患者においてざ瘡を有意に低減する、ひいては治療する上で効果的であると予想される。
【０１１２】
好ましい一実施形態にて、組成物は、非水性である。別の好ましい実施形態にて、組成物は、保存剤を含まない。
【０１１３】
［一般事項］
本明細書の全体を通して、文脈上異なる解釈が求められない限り、「含む（comprise）」という語、または「含む（comprises）」もしくは「含む（comprising）」などの変化形は、記載された整数または整数群の包含を意味し、それ以外の一切の整数または整数群の排除を意味するものではないことは理解されよう。
【０１１４】
本明細書にて使用し選択された用語についての他の定義は、発明を実施するための形態により見出されることができ、明細書全体を通して適用され得る。特に定義されない限り、本明細書にて使用される他の科学的および技術的用語はすべて、本発明が属する技術分野の当業者に一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
【０１１５】
当業者であれば、本明細書に記載の発明は、具体的に記載されるもの以外は、変形および修飾を受けやすいことは理解するであろう。本発明は、すべてのこのような変形物および修飾物を含む。本発明はまた、明細書にて個々にまたは集合的に言及または示す、ステップ、特徴、組成物および化合物のすべて、ならびにステップまたは特徴のうちの任意のかつすべての組合せまたは任意の２つ以上を含む。
【０１１６】
本文中で引用されている各文書、参考文献、特許出願または特許は、その全体が引用により本明細書の明示的な一部を成すものとし、これは、本文の一部として当業者が読み取り、考慮されるべきであることを意味している。本文中で引用されている文書、参考文献、特許出願または特許の内容が本文中で繰り返されていない理由は、単に簡潔とするためにすぎない。
【０１１７】
本明細書にてまたは引用により本明細書に組み込まれる任意の文書にて言及されている任意の製品に関するメーカーの取扱説明書、説明文、製品仕様書およびプロダクトシートの一切は、引用することによりそのすべてが本明細書の一部を成すものとし、本発明の実行において用いられる場合がある。
【０１１８】
本明細書に記載の本発明は、１つまたは複数の数値範囲（例えば、濃度）を含むことがある。数値範囲は、範囲内のすべての値を包含し、その中には、範囲を規定する値、および、その範囲に隣接する値であり、その範囲との境界を規定する当該値に直接的に隣接する値と同じまたは実質的に同様の結果をもたらす値も含まれることは理解されよう。
【実施例】
【０１１９】
本発明のさらなる特徴を、いくつかの非限定的な実施形態についての以下の説明により、さらに詳しく記載する。以下の実施例は、例示するためのものにすぎず、本開示の残りの箇所について限定するためのものでは決してないと解釈されたい。本記載は、単に本発明を例証する目的で含めるものである。上述の広範な要約、開示内容または発明内容を実施するための形態（description of the invention）を限定するものとして理解されるべきではない。
【０１２０】
［実施例１］
＜カンナビジオール（ＣＢＤ）を含有する組成物の透過性を確認するための手法＞
デルマトームで採取した単一のドナー由来の皮膚をフランツ型拡散セル（レセプター液に曝露される表面積は０．５５ｃｍ２であった）に載せ、２−［３−メチル−６−（１−メチルエテニル）−２−シクロヘキセン−１−イル］−５−ペンチル−１，３−ベンゼンジオール（ＣＢＤ）、ＢＴＸ１５０３  ５％溶液剤を、揮発性溶媒（ヘキシルメチルジシロキサン／ポリメチルシロキサン  −  ９３％ｗ／ｗ）と残留溶媒（アラモルＥ  −  ２％ｗ／ｗ）との混合物中に５．０％（ｗ／ｗ；３５．５ｍｇ／ｍｌ）の濃度で調製したもの５μｌを施薬した。施薬の後、４、１０、２４および４８時間時点でレセプター相試料を回収し、その後、試験を終了した。
【０１２１】
テープストリッピングにより残留調剤を除去し、鈍的剥離により表皮と真皮とを分離した。次いで、生物学的分析法をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ検出と共に用いて、表皮、真皮およびレセプター液試料中のＣＢＤレベルを解析した。
【０１２２】
データは、皮膚透過率（すなわち、試験系のレセプター相への透過率）は無視できるレベルであることを示しており、４８時間の曝露期間を経たレセプター相では０．０８１％（２７８ｎｇ／ｃｍ２）未満であった。
【０１２３】
種類の異なる皮膚層は、４８時間の期間で異なる施薬吸収量を示し、ＣＢＤの表皮堆積率は、適用した用量の１３．１７％であったのに対し、ＣＢＤの真皮堆積率は、適用した用量の４．５４％であった。ＣＢＤ混合物の適用後の真皮における濃度は、組織１ｃｍ２当たり８，４０８ｎｇ、または、組織１ｇ当たり１，９３３ｎｇ（１，９３３ｎｇ／ｍＬにほぼ等しい）であった。
【０１２４】
これらの結果から、ＣＢＤへの全身曝露レベルは、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて局所投与した場合にはきわめて低い可能性が高いことが示唆された。
【０１２５】
［実施例２］
ＢＴＸ１５０３  ５％溶液剤を単回および反復投薬により投与した場合の薬物動態（ＰＫ）を、健康な志願者を対象にした試験において評価した。この試験では、ＢＴＸ１５０３  ５％溶液剤を、第１日にＱＤまたはＢＩＤ（１２時間間隔）のいずれかで単回投薬として、続いて６日間のウォッシュアウト期間をおいてから、ＱＤまたはＢＩＤのいずれかで１４日間（第８日から第２１日まで）、適用した。各コホートに５名の被験者を登録し、用量は、登録した逐次的コホートごとに高くしていき、以下の用量とした。
コホート１：  ＣＢＤ３７．５ｍｇ／日または０．０６６ｍｇ／ｃｍ２／日ａを、１ｍＬのＢＴＸ１５０３  ５％（ｗ／ｗ）ＱＤとして適用した。
コホート２：  ＣＢＤ７５ｍｇ／日または０．１３３ｍｇ／ｃｍ２／日を、１ｍＬのＢＴＸ１５０３  ５％（ｗ／ｗ）ＢＩＤとして適用した。
コホート３：  ＣＢＤ１１２．５ｍｇ／日または０．１９９ｍｇ／ｃｍ２／日を、３ｍＬのＢＴＸ１５０３  ５％（ｗ／ｗ）ＱＤとして適用した。
コホート４：  ＣＢＤ２２５ｍｇ／日または０．３９８ｍｇ／ｃｍ２／日を、３ｍＬのＢＴＸ１５０３  ５％（ｗ／ｗ）ＢＩＤとして適用した。
適用面積を５６５ｃｍ２と仮定した（すなわち、顔面の面積）が、この数字は、欧州連合消費者安全科学委員会（ＳＣＣＳ）により、女性の頭部の表面積の半分であると報告されている（ＳＣＣＳ  Ｎｏｔｅｓ  ｏｆ  Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｓａｆｅｔｙ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，２０１２；Ｔａｂｌｅ  ２）。
【０１２６】
第１日（ベースライン）に、投薬前時点（投薬の１５分前）、１回目の単回投薬の３０、６０および９０分後時点、ならびに２、２．５、３、４、６、８および１２時間後時点ならびに２４時間後時点で、ＰＫ評価用に血液試料を採取した。ＢＩＤ投薬を受けた参加者については、第１日の２回目の投薬の３０、６０および９０分後時点ならびに２、２．５、３、４、６および８時間後時点にも試料を採取した。
【０１２７】
反復投薬（１４日間）期中は、第１５日の朝適用の前にトラフレベルを取得した。第２１日には、投薬前時点（投薬の１５分前）、朝の投薬の３０、６０および９０分後時点、ならびに２、２．５、３、４、６、８および１２時間後時点、２４時間後時点ならびに４８時間後時点で、ＰＫ評価用に血液試料を採取した。ＢＩＤ投薬を受けた参加者については、第２１日の２回目の投薬の３０、６０および９０分後時点ならびに２、２．５、３、４、６および８時間後時点にも試料を採取した。最後の朝の投薬の４８時間後に当たる第２３日に、試料を採取した。
【０１２８】
ＢＴＸ１５０３  ５％溶液剤の単回投薬後のＰＫから、投薬量が増加（量および頻度）するとＣＢＤの血漿中レベルが増加することが示された。ＣＢＤレベルは、初回投薬の２時間から３時間後の間に最初に観測した。１回目の投薬（ＱＤまたはＢＩＤ）後の平均Ｃｍａｘは、コホート１、２、３および４についてそれぞれ、０．３０９ｎｇ／ｍＬ、０．５６２ｎｇ／ｍＬ、０．６２６ｎｇ／ｍＬおよび０．８７６ｎｇ／ｍＬであった。Ｔｍａｘは、ＱＤ投薬の１２時間後時点、および、ＢＩＤ投薬の１８〜２０時間後時点で生じている。ＣＢＤレベルは、すべてのコホートについて、初回投薬の７日後にあたる試験第８日までに定量限界値（ＢＬＯＱ；＜０．２ｎｇ／ｍＬ）未満となった。
【０１２９】
本試験の反復投薬期中、第１５日における平均トラフレベルは、明らかな用量効果を示さなかった。コホート１については、第１５日の血漿中レベルを取得しなかった。コホート２についての平均ＣＢＤトラフレベルは０．７８１ｎｇ／ｍＬであり、コホート３は０．５２５ｎｇ／ｍＬであり、コホート４は２．１１ｎｇ／ｍＬであった。コホート４に、平均レベルを有意に歪める外れ値が１つあった（５．９９ｎｇ／ｍＬ）。この被験者を含めなければ、コホート４の第１５日における平均トラフレベルは１．１６ｎｇ／ｍＬであった。
【０１３０】
第２１日までに、ＢＩＤコホート、すなわちコホート２およびコホート４における１日の２回目の投薬はＣＢＤレベルを意味のあるほどには上昇させなかったことから、ＣＢＤレベルは定常状態にあると思われた。さらに、各コホートそれぞれについての第２１日における平均投薬前レベル（０．５４５、０．７７０、０．７１５および１．５５３ｎｇ／ｍＬ）は、第１５日のトラフレベルを超えて上昇しなかった。第２１日のＣｍａｘは、平均が第１日のＣｍａｘの１．９２倍であり（変動幅は１．４９〜２．３０）、このことから、蓄積限界があることが示された。ＣＢＤ血漿中レベルは、最終投薬の２４〜４８時間後の間に劇的に低下したが、ゼロには戻っていない。
【０１３１】
［実施例３］
＜尋常性ざ瘡患者を対象にＢＴＸ１５０３溶液剤の安全性および忍容性を評価するための非盲検試験＞
（治験方法）：
被験者数：２１名の被験者を登録し、１８名が試験を完了した。本試験は、非盲検の単一群試験であった。
【０１３２】
（診断および主要な組入れ基準）：
本試験には、１８歳から６５歳の間（境界値を含む）の男女を組み入れた。被験者は、全身の健康状態が良好で、臨床的に意義のある疾患には罹患しておらず、顔面尋常性ざ瘡を有しており、顔面の炎症性病変計数値が２０〜５０個（境界値を含む）であること；顔面の非炎症性病変計数値が２０〜１００個（境界値を含む）であること；顔面についての評価結果である、ざ瘡の重症度についての治験責任医師による総合評価（ＩＧＡ）スコアが３または４（中等度または重度）であること；および、結節性／嚢胞性ざ瘡病変（直径は＞５ｍｍ）数が≦３個であることを条件とした。
【０１３３】
臨床評価（clinical assessment）の妥当性を確保するために、被験者には、試験期間を通じて、試験用として提供された洗浄剤（Ｃｅｔａｐｈｉｌ）のみを顔面に使用するよう指導した。被験者が普段毎日の習慣として行っているケアの際に、この洗浄剤で毎日洗顔することとした。皮膚忍容性評価が妨げられないように、治験薬適用前５分以内は顔面の洗浄またはシェービングを禁止した。治験薬適用後４時間以内は洗顔してはならないこととした。加えて、治験薬の適用後４時間は洗浄、シェービング、水泳、激しい運動または日焼け止めの適用を禁止することで、治験薬の吸収が可能になる時間を最大化するようにした。被験者は、本試験のすべての過程を通じて日焼け止め、保湿剤および顔用化粧品について自身の普段通りの使用を維持するが、治験薬適用前４時間以内および適用後１時間以内は日焼け止めも保湿剤も顔用化粧品も適用しないこと、という条件に同意した。
【０１３４】
被験者には、日光浴や日焼けの際に経験しかねないような過剰な紫外線曝露を回避するようにという指導も行った。帽子、サングラスおよび他の保護的な衣類は、試験期間を通じて、治験薬で治療した領域を保護するために着用することとした。
【０１３５】
試験期間を通じて、個々の被験者が併用療法の使用をそれまでと変わらず続けられるように、あらゆる努力を講じた。有効性および／または安全性の評価を妨げるおそれのある医薬品は禁止した。
【０１３６】
（被験薬、用量および投与方法、ロット番号）：
（投与）：
ＢＴＸ１５０３  ５％（ｗ／ｗ）溶液剤：各回の投薬の内容は、アプリケータースワブを用いて１日２回（ＢＩＤ）（毎日ほぼ同じ時間に）顔面に局所適用される治験薬３ｍＬであった。ＢＴＸ１５０３  ５％（ｗ／ｗ）溶液剤１ミリリットルは、ＣＢＤ３７．５ｍｇを含有する。したがって、すべての被験者は、２２５ｍｇ／日のＣＢＤの投薬を受けた。この医薬製品は、他の局所用製品に使用されている賦形剤の製剤中に５％（ｗ／ｗ）濃度のＣＢＤを含有する。この溶液剤は、容易に広がり素早く蒸発して、ＣＢＤおよび小量の賦形剤を皮膚上に残す。
【０１３７】
（本試験における用量の選択）
実現可能な最大濃度である５．０％（ｗ／ｗ）のＢＴＸ１５０３溶液剤は、ＩＣＨ  ＧＣＰに従う、オーストラリアにおいてＢＴＸ１５０３  ５％溶液剤を用いて行われた完了済みの第１ａ相臨床試験（ＢＴＸ．２０１７．００１）に基づけば、皮膚上の試験実施には安全であった。この試験では、３ｍＬのＢＴＸ１５０３  ５％（ｗ／ｗ）ＢＩＤとして適用した最高用量２２５ｍｇ／日または０．３９８ｍｇ／ｃｍ２／日のＣＢＤは、連続１４日投薬後の健康な志願者における安全性、忍容性およびＰＫの結果に基づいて、安全と判断された。
【０１３８】
この試験では、中等度から重度のざ瘡患者は、２２５ｍｇ／日のＣＢＤ（０．３９８ｍｇ／ｃｍ２／日または３．７５ｍｇ／ｋｇ／日）の連続２８日間の投薬を受けた。この用量レベルは、ミニブタを対象とした２８日間の試験においてテストし忍容性良好であることが示された用量レベルを大きく下回る。具体的には、ミニブタの皮膚上におけるＢＴＸ１５０３  ５％（ｗ／ｗ）の皮膚の忍容性についてのＮＯＡＥＬは３．０ｍｇ／ｃｍ２／日（１５０ｍｇ／ｋｇ／日）であり、この用量は、本試験において送達する１日用量の約７．５倍である。さらに、２８日間のミニブタ試験において観察された平均Ｃｍａｘ対健康な志願者を対象にした第１ａ相試験における３ｍＬ  ＢＩＤコホートにおける平均Ｃｍａｘの比率に基づけば、ＣＢＤレベルは、ミニブタにおいて影響がみられなかったＣＢＤレベルの＞３００倍であった。
【０１３９】
したがって、本試験で使用する用量レベルは、ＢＴＸ１５０３  ５％溶液剤についての非臨床試験および臨床試験の両方において忍容性良好であることがこれまでに示されている用量レベルより低いかまたは同一であった。
【０１４０】
治験薬の１回目の適用は、診療所の現場スタッフが行った。適用前および適用の１時間後に皮膚忍容性を評価した。投薬コンプライアンスデータを収集するための日誌および治験薬は、ベースライン来院時に配布した。
【０１４１】
（治療継続期間）
２８日間であり、第１日から第２７日までは１日２回、および、第２８日は１回として、合計で５５回の投薬を行った。
【０１４２】
スクリーニング来院時に、インフォームドコンセント、既往歴、人口統計学的な特性、バイタルサイン、身長および体重、喫煙歴およびアルコール飲用歴、ならびに、妊娠可能な女性（ＷＯＣＢＰ）については尿妊娠検査（ＵＰＴ）のデータを取得した。尿中薬物スクリーニング（ＵＤＳ）を実施した。さらに、顔面の病変計数（lesion count）、および、治験責任医師による総合評価（ＩＧＡ）を実施して、被験者の適格性を評価した。
【０１４３】
適格な被験者を、スクリーニング来院後１４日以内に登録した。安全性の評価データ（ＣＢＣ、化学検査、尿検査およびバイタルサイン）をベースライン来院（第１日）時に取得した。スクリーニング来院とベースライン来院とを同日に行わなかった場合は、ＷＯＣＢＰへのＵＰＴ、顔面の病変計数、顔面ざ瘡についての治験責任医師による総合評価（ＩＧＡ）およびＵＤＳを再度実施した。ベースラインの顔面写真を取得し、ベースラインの治験薬血漿中レベル用の血液試料を採取した。第１日には、診療所の現場スタッフが１回目の投薬分の治験薬を適用し、適用後１時間にわたり、診療所において被験者を観察した。１回目の適用の１時間後時点で皮膚忍容性の評価を実施した。被験者には、２週間分の治験薬を渡し、顔面全体を覆う適切な適用を１日２回行うように指導した。
【０１４４】
第７日には、各被験者に電話をかけて、指導したとおりに投薬を継続していることを確認した。
【０１４５】
被験者は、バイタルサイン、皮膚忍容性の評価、および、治験薬の血漿中レベル測定用の採血のために、第１４日に診療所に再来院した。被験者には、有害事象（ＡＥ）および併用薬の変さらについての質問も行った。日誌および治験薬の返却を受け、コンプライアンスについて審査した。さらに、被験者は、臨床施設に来院している間に朝の投薬分の治験薬を適用して、正しい適用法を確認した。最後の２週間の治験薬治療について記録するための日誌と共に、さらに１４日分の治験薬を配布した。
【０１４６】
被験者は、安全性評価；バイタルサイン；ＡＥ；ＣＢＣ、化学検査および薬物レベルのための血液試料；ならびに尿検査および尿中薬物検査のための尿試料提供の目的で、第２８日に診療所に再来院した。ＷＯＣＢＰにはＵＰＴを実施した。皮膚忍容性評価も得た。顔面の病変計数および顔面ざ瘡についてのＩＧＡを実施した。顔面写真を取得し、患者報告アウトカム（ＰＲＯ）（patient reported outcome）の管理を行った。
【０１４７】
被験者は、自身の最終投薬（第３５日）の１週間後に診療所に再来院した。第２８日時点で異常が認められていた場合には、安全性に関する臨床検査値を取得した。治験薬レベル測定用の血漿試料を採取し、皮膚忍容性評価を得、ＡＥを審査した。顔面の病変計数および顔面ざ瘡についてのＩＧＡを実施し、顔面写真を取得した。
【０１４８】
【表１】
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【０１４９】
被験者の顔面写真は、ベースライン来院時点（第１日）、第２８日の来院時点、および第３５日の来院時点で取得した。これらの写真は、試験の完了時に独立審査委員会（ＩＰＲ）がＩＧＡスコアと照らして審査および評価を行うことにより、将来的な試験デザインに向けて評価者内のばらつきを評価した。
【０１５０】
第２８日には、自身のベースラインとの比較による自身のざ瘡についての感じ方を評価するために、患者報告アウトカム（ＰＲＯ）を完成させるよう被験者に依頼した。被験者は、「治療を始めたときと比較して、今は私のざ瘡の状態は？」という質問に、「はるかに良くなっている」、「わずかに良くなっている」、「変わらない」、「わずかに悪くなっている」または「はるかに悪くなっている」との回答をもって答えることで評価を完了した。病変計数
【０１５１】
炎症性および非炎症性の計数値（別々に計数した）を、スクリーニング／ベースライン時点、第２８日および第３５日時点で収集した。
【０１５２】
炎症性、非炎症性および合計の病変計数値を要約し一覧にした。予定来院時および予定外の来院時に収集したすべてのデータを一覧表に記載した。
【０１５３】
ベースラインの値からベースライン後の各来院時の値への絶対変化量およびパーセンテージ変化を、炎症性、非炎症性および合計の病変計数値について算出した。
【０１５４】
病変計数値の表の要約には、結果についての要約統計量、ならびに、ベースライン後の各予定来院時におけるベースライン値からの絶対変化量およびパーセンテージ変化を示してある。平均値の両側９５％ＣＩは、すべての平均値について示した。さらに、対応のあるｔ検定を用いてベースライン値からの絶対変化量およびパーセンテージ変化を解析することにより、ベースラインと比較して病変計数値が低減しているという仮説を検定した。対応する片側ｐ値を示した。
【０１５５】
時間の経過に伴う平均病変数±平均値の標準誤差（ＳＥ）の図を、各病変タイプについて示した。
【０１５６】
病変計数値の一覧表には、ｅＣＲＦの「Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｌｅｓｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｓ  ａｎｄ  Ｎｏｎ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｌｅｓｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｓ」のページで収集したすべての情報（フィールド）が含まれている。さらに、各病変計数値のタイプを決める際にベースライン記録（値）として用いた観察所見にはフラグを付けてあり、ベースライン後の各来院時におけるベースライン値からの絶対変化量およびパーセンテージ変化を示した。
【０１５７】
（治験責任医師による総合評価（ＩＧＡ））
ＩＧＡスコア（ＩＧＡ−治験責任医師）を、スクリーニング／ベースライン時点、第２８日および第３５日時点で実施した。
【０１５８】
ＩＧＡスコアは、表１に概略を示す採点法に基づくものであった。
【０１５９】
ＩＧＡを二分したうちの「成功」は、ＩＧＡが「病変は消失している」（０）または「病変はほぼ消失している」（１）であり、ベースライン後の特定の来院時点でベースラインから最低でも２グレード分改善していること、と定義した。ベースライン後の各来院時点での応答評価（response）は、治験責任医師によるＩＧＡスコアに基づいて導いた。
【０１６０】
治験責任医師によるＩＧＡスコアを要約し一覧にした。予定来院時および予定外の来院時に収集したすべてのデータを一覧表に記載した。
【０１６１】
ベースライン値からベースライン後の各来院時点の値への絶対変化量を、治験責任医師によるＩＧＡスコアのために算出した。
【０１６２】
ＩＧＡスコアを要約した表には、ベースライン時点のＩＧＡスコアの度数分布（度数およびパーセンテージ）、および、治験責任医師によるＩＧＡスコアのそれぞれについて、ベースライン後の各予定来院時点のスコアを示してある。さらに、ベースライン後の各予定来院時点における、ＩＧＡを二分化した形での応答評価（成功／不成功）を要約し、成功応答率（success response rate）についての９５％  Ｃｌｏｐｐｅｒ−Ｐｅａｒｓｏｎ  ＣＩを示した。成功応答の割合についても、２項検定を用いて解析することにより、応答率は０％を超えるという仮説を検定し、対応する片側ｐ値を示した。
【０１６３】
ＩＧＡスコアの定量的要約の表には、治験責任医師によるＩＧＡスコアと共に、ベースライン後の予定された各訪問時点でのベースライン値からの変化についての要約統計量を示してある。Ｗｉｌｃｏｘｏｎの符号付き検定を用いてベースライン値からの変化を解析することにより、ベースラインと比較してＩＧＡスコアが改善しているという仮説を検定した。対応する片側ｐ値を示した。
【０１６４】
ＩＧＡスコアがベースラインからこのように推移したことを示す表には、各ベースラインスコアの度数およびパーセンテージと共に、ベースラインスコアそれぞれにおける、ベースライン後の予定来院時点のＩＧＡスコアの度数およびパーセンテージ（すなわち、ベースラインからベースライン後への推移）を示してある。
【０１６５】
時間の経過に伴うＩＧＡスコアは、各来院時に被験者が報告した各スコアのパーセンテージに基づく積み重ね棒グラフで表した。
【０１６６】
ＩＧＡスコアの一覧表には、ｅＣＲＦの「Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ’ｓ  Ｇｌｏｂａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＩＧＡ）」のページで収集した情報（フィールド）がすべて含まれている。さらに、各評価の際にベースライン記録（値）として用いた観察所見にはフラグを付けてあり、ＩＧＡ応答評価、および、ベースライン後の各来院時点におけるベースライン値からの変化を示した。
【０１６７】
被験者の顔面写真は、特定の時点でも取得した。これらの写真を、皮膚科医で構成される独立委員会により評価して、ＩＧＡ中央委員会スコア（ＩＧＡ−中央委員会）を決定した。この情報は電子的に提供され、ｅＣＲＦ上でキャプチャーされなかった。治験責任医師によるＩＧＡスコアに施したものと同じ解析を、中央委員会ＩＧＡスコアにも施した。中央委員会ＩＧＡスコアは要約して一覧にした。
（評価基準）：
（安全性および忍容性）
安全性は、主要評価項目測定基準であった。安全性結果は、
・同意時点から試験終了時までモニタリングしたＡＥ、
・ベースライン時点、第１４日、第２８日および第３５日時点で収集した上で０：なし、１：ごく軽度（slight）、２：中等度、３：重度のスケールを用いてグレード付けした皮膚忍容性（紅斑、鱗屑、乾燥、灼熱感／刺痛、および刺激性／アレルギー性接触皮膚炎）、
・ベースライン時点、第１４日、第２８日および第３５日時点で得たバイタルサイン（体温、血圧および脈拍数）、
・ベースライン時点および第２８日時点での全血球計算値（ＣＢＣ）、化学検査値および尿検査値、
を評価することによって測定した。
治験薬の血中レベルは、ベースライン時点、ならびに、第１４日、第２８日および第３５日の投薬前（トラフレベル）に測定することになっている。第１日、第２８日および第３５日の来院時点に、乱用薬物に関する尿中薬物検査を実施した。
【０１６８】
ＷＯＣＢＰには、スクリーニング来院時、第１日来院時（スクリーニング来院から＞７日である場合）および第２８日来院時点に妊娠検査を実施した。
【０１６９】
（薬理活性）
薬理活性の評価は、ベースライン時点、第２８日および第３５日時点の病変計数値および治験責任医師による総合評価（ＩＧＡ）スコアの収集を通じて、治療を行う皮膚科医が評価した。写真は、ベースライン時点、第２８日および第３５日時点で取得した。独立の皮膚科医グループが、ＩＧＡのスコア付けのための写真の審査も行った。第２８日には、ＰＲＯ計測により、ベースラインとの比較による自身のざ瘡の変化についての被験者自身の感じ方を評価した。
【０１７０】
（統計手法）
すべての統計学的処理は、ＳＡＳ（登録商標）９．４を用いて実施した。
【０１７１】
本試験では、２つの解析集団、すなわち、安全性解析集団および薬理解析集団（薬理集団）を規定した。安全性集団は、ＢＴＸ１５０３の適用（完全または部分適用）を少なくとも１回受けたすべての登録被験者で構成されている。試験を途中で中止した被験者は、安全性集団から除外しなかった。さらに、プロトコルからの逸脱を理由に安全性集団から除外した被験者はいなかった。
【０１７２】
薬理集団は、安全性集団に含まれ、第２８日または第３５日の病変評価またはＩＧＡスコアを有するすべての登録被験者で構成されている。被験者が、炎症性か非炎症性かを問わず病変計数を１回でもしなかった場合、その被験者を集団には含めたが、データが要約に使われることはなかった。
【０１７３】
（安全性解析）：
本試験期間中に生じた「試験治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）」は、すべて記録し、ＭｅｄＤＲＡ用語に基づいて分類した。試験治療下で発現した有害事象とは、試験用の医薬品の使用開始に伴い、または１回目の適用以降に生じた当該ＡＥのことであった。報告されたＴＥＡＥはすべて、治療群別、被験者が報告した事象の数別、システム器官分類別、基本語別、重症度別、治験薬との関連性別および重篤性別に要約した。因果関係および重症度別に事象を要約する際は、各被験者について１回のみ、システム器官分類または基本語内に含まれるものとして計数し、この際に用いる事象は、各分類内で関連性が最も深く重症度が最も高いものとした。
【０１７４】
重篤な有害事象（ＳＡＥ）は、システム器官分類別、基本語別、重症度別、結果別、および治験薬との関連性別に要約し、すべてのＳＡＥを被験者別に一覧にした。さらに、ＡＥを理由に試験を途中で中止した被験者の一覧および中止の理由を記載した。
【０１７５】
併用薬は、ＷＨＯ医薬品辞書を用いて、ＡＴＣレベル２にマッピングした。各医薬品を報告する被験者の人数およびパーセンテージを要約した。各被験者が用いた医薬品を一覧にした。
【０１７６】
各パラメータ（紅斑、鱗屑、乾燥、灼熱感／刺痛、および刺激性／アレルギー性接触皮膚炎）ごとの皮膚忍容性スコアを、各来院ごとに要約した。さらに、平均スコアのベースラインからの変化を、各来院ごとに要約した。
【０１７７】
（探索的解析）：
被験者の顔面写真と共に、臨床施設別に病変計数値を回収した。炎症性病変および非炎症性病変の計数は、分けて行った。ＩＧＡは、各施設で本試験の治験責任医師が実施した。各被験者は、本試験全体を通して同一の治験責任医師によりＩＧＡを受けることになっていた。被験者の写真を取得し、ＩＧＡについては中央委員会の写真審査による評価も行われた。
【０１７８】
人口統計学的な特性は、年齢、性別、人種、民族、身長および体重別に要約した。要約統計量は、病変計数値（炎症性および非炎症性、単独および総数）およびＩＧＡのベースラインからの変化について、治験責任医師および中央委員会（ＩＧＡのみ）ごとに別々に用意した。連続変数については、平均値、標準偏差（ＳＤ）、中央値および範囲を、９５％信頼区間（ＣＩ）と共に示した。カテゴリー変数は、人口統計学的および基準値の特性別に要約した。
【０１７９】
（人口統計学的および基準値の特性）：
２１名の被験者（安全性集団）を登録したところ、年齢は１８歳から３５歳までの範囲であり、平均（ＳＤ）年齢は２３．３（±６．３０）歳であった。女性（８１％）の方が男性より多かった。すべての被験者は、自分はヒスパニック系でもラテン系アメリカ人でもないと報告した。大半の被験者は白人であり（７６．２％）、１４．３％はアジア人であり、９．５％はそれ以外（中東人およびバングラデシュ人）であると報告した。身長および体重の基準値の特性は、評価対象の年齢としては典型的であった。被験者のうち多数（６６．７％）がアルコール飲用者であった。大半の被験者（９５．２％）は喫煙経験がなく、１名の被験者は、過去に喫煙者であった。被験者の既往歴は、他の点では健康な尋常性ざ瘡患者集団に典型的なものであった。
【０１８０】
ベースライン来院時点の炎症性病変数の平均値（±ＳＤ）は、３６．４（±７．４５）個であった。ベースライン来院時点の非炎症性病変数の平均値（±ＳＤ）は、３５．９（±１６．９８）個であった。大半の被験者（７７．８％）は、ベースライン来院時点のＩＧＡに基づけば、中等度の重症度のざ瘡を有した。
【０１８１】
１８名の被験者が、２８日間の治療を完了した（薬理集団）。
【０１８２】
（薬理活性の結果）：
３ｍＬ（１１２．５ｍｇ）のＣＢＤで１日２回、２８日間治療した場合の薬理活性は、炎症性および非炎症性病変計数値のベースラインからの変化、治験責任医師およびＩＰＲが評価したＩＧＡ、ならびに、ベースラインからの変化の被験者による評価を評価するＰＲＯの解析によって評価した。これらの評価の３つすべてにより、ＢＴＸ１５０３  ５％（ｗ／ｗ）での治療は顔面尋常性ざ瘡の全般的な改善をもたらすことが実証された。
【０１８３】
第２８日時点での炎症性病変計数値は、薬理集団ではベースラインから２８．７％減少しており、２つの外れ値を除外して適切に実行された感度解析においては、減少率は４７．０％であった。治療完了の７日後に当たる第３５日時点で、炎症性病変計数値は、薬理集団では３７．５％と、ベースラインからさらに減少し、感度解析では減少率は４５．２％に留まった。
【０１８４】
第２８日時点での平均の非炎症性病変計数値は、薬理集団ではベースラインから６．９％、感度解析においては１２．４％、減少した。治療完了の７日後に当たる第３５日時点では、平均の非炎症性病変計数値は、薬理集団では２１．４％、感度解析では２２．４％、ベースラインからさらに減少した。
【０１８５】
この２８日間の治療試験において、ＩＧＡは、軽度のざ瘡（ＩＧＡ＝２）を有する５名の被験者（２７．８％）においては第２８日時点で、軽度のざ瘡を有する６名の被験者（３３．３％）においては第３５日時点で、改善した。ベースラインと比較すると、５名の被験者（２７．８％）が、第２８日時点でＩＧＡの少なくとも１グレード分の改善を達成した。第２８日時点でＩＧＡの２グレード分の改善を達成した被験者が１名（５．６％）いた。本試験の治験責任医師がＩＧＡを評価した際、第２８日または第３５日時点で、ＩＧＡスコアが「病変は消失している」または「病変はほぼ消失している」であり、かつ、ベースラインから２ポイント分の低下として定義したＩＧＡ成功は、みられなかった。ＩＰＲ解析においては、２名の被験者（１２．５％）が第２８日時点でＩＧＡ成功を達成していた。
【０１８６】
ＰＲＯ評価では、９名の被験者（５０．０％）が、自身のざ瘡は治療の開始時点と比較して「わずかに良くなっている」（３３．３％）または「はるかに良くなっている」（１６．７％）と報告した。２名の被験者（１１．１％）は「わずかに悪くなっている」と報告し、「はるかに悪くなっている」と報告した被験者はいなかった。
【０１８７】
治験薬（ＣＢＤ）の血漿中レベルは、試験期間を通じて低かった。第３５日の来院時点で９名の被験者に依然として循環レベルのＣＢＤが認められたが、これは、皮膚におけるＣＢＤの貯留効果により時間をかけて溶出されているためである可能性が高い。本試験において観測されたＣＢＤレベルは、健康な志願者を対象にした試験において観測されたものと同程度であることから、ＣＢＤは尋常性ざ瘡を有する被験者体内への方が吸収されやすいとは言えないことが実証される。ＣＢＤの血漿中レベルと炎症性病変計数値のベースラインからの変化との間に相関はなかった（ｒ２＝０．０７９）。
【０１８８】
（安全性の結果）：
本試験により、ＢＴＸ１５０３  ５％溶液剤を３ｍＬ、ＢＩＤ（１日当たりＣＢＤ２２５ｍｇ）で用いた毎日の局所治療は、安全かつ忍容性良好であることが実証された。報告されたＳＡＥはなかった。試験の中止または治験薬投薬法の変さらに至ったＡＥはなかった。
【０１８９】
２１名の被験者のうち６名（２８．６％）においてＡＥが７件報告された。すべてのＡＥは、１件が中等度で因果関係のない事象の前失神状態であった以外は、軽度として報告された。軽度の適用部位疼痛（眼痛）の事象が１件のみ、因果関係があるかもしれないものとして報告された。その他、それぞれ１名の被験者において報告された軽度で因果関係のないＡＥは、尿路感染症、ウイルス性気道感染症、前失神状態、傾眠およびパニック発作であった。
【０１９０】
皮膚忍容性の評価においては、ごく軽度から中等度の紅斑が最も高頻度に報告された。しかし、治験薬適用の前または後に紅斑を報告した被験者の大半はベースライン時点で紅斑を有しており、ＢＴＸ１５０３での治療はその紅斑を悪化させなかった。１名の被験者のみ、ベースラインから紅斑が増加しており、これは、被験者が治験薬を最後に適用した日の７日後に当たる第３５日時点で報告された。ごく軽度の灼熱感／刺痛が５名の被験者（２３．４％）において報告され、ごく軽度の乾燥が４名の被験者（１９．０％）において報告され、ごく軽度の鱗屑が２名の被験者（９．５％）において報告された。唯一肯定的な皮膚忍容性評価（ごく軽度の乾燥）は、２回以上の来院時点で報告された。
【０１９１】
ベースラインからの臨床的に意義のある変化は、安全性に関する臨床検査値評価（ＣＢＣ、化学検査および尿検査）においても、バイタルサイン（血圧、体温および脈拍数）においても、観測されなかった。尿中薬物検査を用いてＴＨＣの有無を調べた結果が陽性となった被験者はいなかった。
【０１９２】
（要約）：
中等度から重度の顔面尋常性ざ瘡を有する２１名の被験者を対象とした本試験において、ＢＴＸ１５０３  ５％（ｗ／ｗ）（１日に２２５ｍｇ）を局所適用にて最長２８日間用いた治療は、安全かつ忍容性良好であった。ＢＴＸ１５０３の薬理活性は、炎症性および非炎症性病変計数値の、ベースラインからの統計学的に有意な改善を通して観測された。改善はＩＧＡでもＰＲＯでも同様にみられたが、この短い試験継続期間では、よりロバストな応答を得るには限界があったかもしれない。感度解析は、２つの極端な外れ値を除外するために実施した。
【０１９３】
ベースラインと比較すると、５名の被験者（２７．８％）が、第２８日時点でＩＧＡの少なくとも１グレード分の改善を達成していた。同じ期間でＩＧＡの２グレード分の改善を達成した被験者が１名（５．６％）いた。病変計数値のパーセント変化を図１に示す。
【０１９４】
患者満足度は高く、１８名の被験者のうち９名（５０．０％）が、自身のざ瘡は治療の開始時点と比較して改善した（わずかに良くなっている＝３３．３％、はるかに良くなっている＝１６．７％）と報告している。
【０１９５】
中等度から重度のざ瘡患者を対象にＢＴＸ１５０３を２８日間用いた局所治療は、安全で忍容性は良好であり、重大な皮膚刺激は一切引き起こさなかった。２８日間の後には炎症性病変の統計学的に有意な大幅な低減が観測され、このことは、全般に及ぶ高い患者満足度と相関していた。
【０１９６】
同じく最大２２５ｍｇのＣＢＤを毎日適用する条件で行った健康志願者を対象にした試験の結果と比較すると、尋常性ざ瘡を有する被験者の治療では、これに匹敵するまたはより良好な安全性および忍容性を示す結果となった。重篤または重度のＡＥは報告されておらず、ＡＥが原因で試験から離脱した被験者はいなかった。治験薬と関連があるＡＥは軽度であり、因果関係があるかもしれないと報告されたＡＥは１件のみ（眼痛）であった。ＣＤＢの血漿中レベルは低く、健康な志願者における血漿中レベルと同程度であった。
【０１９７】
この非盲検試験は、安全性を支持する。尋常性ざ瘡を有する被験者を治療するために使用された場合のＣＢＤの忍容性および薬理活性。無作為化、対照、二重盲検試験は、ＢＴＸ１５０３を用いた１２週間の治療の活性を確認し有効性と安全性を実証するために必要である。
【０１９８】
［実施例４］
＜中等度から重度の尋常性ざ瘡患者を対象とした、ＢＴＸ１５０３の安全性および有効性を評価するための、無作為化、二重盲検、基剤対照試験（第２相）＞
（試験方法）：
【０１９９】
被験者数：３６０名。被験者は、２：２：２：１：１（ＢＴＸ１５０３  ５％  ＢＩＤ：ＢＴＸ１５０３  ５％  ＱＤ：ＢＴＸ１５０３  ２．５％  ＱＤ：基剤ＢＩＤ：基剤ＱＤ）に無作為化し、各ＢＴＸ１５０３群に被験者９０名ずつ、および、各基剤群に被験者４５名ずつとする。
【０２００】
ＢＴＸ１５０３  ５％液体製剤１ミリリットルは、３７．５ｍｇのＣＢＤを含有する。ＢＴＸ１５０３  ２．５％液体製剤１ミリリットルは、１８．７５ｍｇのＣＢＤを含有する。すべての被験者は、自身が属する無作為化治療群に基づいて、ＢＴＸ１５０３をＢＩＤもしくはＱＤで、または基剤をＢＩＤもしくはＱＤで、２．０ｍＬ、すなわちポンプ４回作動分を適用する。被験者は、以下の１日曝露量でＣＢＤへの曝露を受ける。
・ＢＴＸ１５０３  ５％  ＢＩＤに無作為割付けされた被験者は、１５０．０ｍｇのＣＢＤを毎日適用する
・ＢＴＸ１５０３  ５％  ＱＤに無作為割付けされた被験者は、７５．０ｍｇのＣＢＤを毎日適用する
・ＢＴＸ１５０３  ２．５％  ＱＤに無作為割付けされた被験者は、３７．５ｍｇのＣＢＤを毎日適用する。
【０２０１】
治験薬は、１回の作動当たり０．５ｍＬを送達する、６０ｍＬの多回投薬用の定量ポンプで供給する。ＢＩＤ投薬用の各ポンプはおよそ３９ｍＬの治験薬を含有し、ＱＤ投薬用の各ポンプはおよそ２１ｍＬの治験薬を含有する。これにより、すべての被験者は７日間投薬が行えることになる。すべての群に用意するポンプには、キット番号およびボトル番号を除いてまったく同じようなラベルを付して、中身がわからない状態を維持する。
【０２０２】
治験薬は、ポンプから片方の手のひらに出し、他方の手の指先を用いて顔面に適用する。治験薬は、ざ瘡病変の位置にかかわらず、顔面全体に適用する。
【０２０３】
（診断および主要な組入れ基準）：
本試験には、１８歳から６５歳の間（境界値を含む）の男女を組み入れる。被験者は、全身の健康状態が良好で、臨床的に意義のある疾患に罹患しておらず、
・顔面の炎症性病変計数値が２０〜５０個（境界値を含む）である顔面尋常性ざ瘡であること、
・顔面に２０〜１００個（境界値を含む）の非炎症性病変があること、
・顔面についての評価結果である、ざ瘡の重症度についての治験責任医師による総合評価（ＩＧＡ）スコアが３または４（中等度または重度）であること、および
・結節性／嚢腫性ざ瘡病変（直径が＞５ｍｍ）が≦３であること
を有する。
【０２０４】
臨床評価の妥当性を確保するために、被験者には、試験期間を通じて、試験用として提供される洗浄剤（Ｃｅｔａｐｈｉｌ（登録商標））のみを顔面に使用するよう指導する。被験者が普段毎日の習慣として行っているケアの際に、この洗浄剤で毎日洗顔した。皮膚忍容性の評価が妨げられないように、治験薬適用前５分以内は顔面の洗浄またはシェービングを禁止する。治験薬適用後４時間以内は洗顔してはならない。加えて、治験薬の適用後４時間は洗浄、シェービング、水泳、激しい運動または日焼け止めの適用を禁止することで、治験薬の吸収が可能になる時間を最大化するようにする。被験者は、本試験のすべての過程を通じて日焼け止め、保湿剤および顔用化粧品について自身の普段通りの使用を維持するが、治験薬適用前４時間以内および適用後１時間以内は日焼け止めも保湿剤も顔用化粧品も適用しないこと、という条件に同意しなければならない。
【０２０５】
（投与）：
顔面（選択部位）のベースライン写真を取得する。Ａｃｎｅ−ＱｏＬを行う。診療所の現場スタッフは、１回目の投薬分の治験薬を適用する。皮膚忍容性評価は、最初の適用の前およびおよそ１５分後に行う。被験者には、日誌、および、当人の第２８日来院まで足りるように十分な治験薬を渡し、顔面全体を覆う適切な適用を行うように教え込む。
【０２０６】
被験者は、自身の日誌の審査を通じて治験薬適用へのコンプライアンスの確認を受けるために、第１４日に診療所に再来院する。病変計数、ＩＧＡおよび皮膚忍容性評価を実施する。さらに、被験者は、臨床施設に来院している間に治験薬を適用して、正しい適用法を確認する。ＡＥおよび併用薬を審査する。
【０２０７】
被験者は、皮膚忍容性評価、病変計数およびＩＧＡのために、第２８日および第５６日に診療所に再来院する。被験者には、ＡＥおよび併用薬の変さらについての質問も受ける。日誌および治験薬の返却を受け、コンプライアンスについて審査する。さらに、被験者は、臨床施設に来院している間に治験薬を適用して、正しい適用法を確認する。治験薬は、次の２８日間の治験薬治療を記録するための日誌と共に配布する。
【０２０８】
被験者は、顔面ざ瘡の病変計数およびＩＧＡスコア付けを含む、安全性、忍容性および有効性の評価の目的で、第８４日に自身の最終来院として診療所に再来院する。安全性に関する臨床検査値（ＣＢＣ、化学検査および尿検査）を得る。顔面写真は、選択された施設で取得する。皮膚忍容性評価を実施し、併用薬およびＡＥを審査する。Ａｃｎｅ−ＱｏＬおよび患者報告アウトカム（ＰＲＯ）を第８４日時点で行い、ベースラインと比較したざ瘡の変化についての被験者自身の感じ方を評価する。
【０２０９】
本試験は、３つの解析対象集団、すなわち、ｉｎｔｅｎｔ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ（ＩＴＴ）解析対象集団、パープロトコル（ＰＰ）解析対象集団および安全性解析対象集団を用いて評価する。有効性の結論は、ＩＴＴ解析対象集団から導く。ＰＰ解析対象集団は、ＩＴＴ解析における有効性の知見を支持するために使用する。安全性の結論は、安全性解析対象集団から導く。
【０２１０】
有効性解析は、ＩＴＴ（主要（primary））解析対象集団およびＰＰ（補助的）解析対象集団を用いて実施する。有効性変数には、スクリーニング／ベースライン時点、およびその後のすべての試験来院時に収集した、ＩＧＡおよび病変計数値（炎症性および非炎症性）が含まれる。有効性の一次エンドポイントは、第８４日時点での炎症性病変計数値の絶対変化量である。
【０２１１】
ベースラインからの病変計数値の絶対変化量およびパーセント変化は、第１４日、第２８日、第５６日および第８４日時点で被験者ごとに算出する。ＩＧＡは、試験第１４日、第２８日、第５６日および第８４日時点で「成功」および「不成功」に二分し、当該来院時点でのＩＧＡが、「病変は消失している」（「０」）または「病変はほぼ消失している」（「１」）であり、かつ、ベースラインスコアより少なくとも２グレード分低下している場合に、被験者をそれぞれ個々の来院時点で「成功」と判断する。探索的な有効性評価には、著者によるスコア付けシステム（Ｍａｒｔｉｎ  ２００１）に従ってスコア付けされるＡｃｎｅ−ＱｏＬ、および、カテゴリー別の割合を用いた、被験者による改善評価（ＰＲＯ）も含まれる。
【０２１２】
記述統計（特に明記しない限り、平均値、中央値、標準偏差［ＳＤ］、最小値および最大値を含む）は、ＩＴＴ解析対象集団およびＰＰ解析対象集団の両方を用いて、試験群別に、以下のパラメータ：
【０２１３】
ベースライン、第１４日、第２８日、第５６日および第８４日の各時点における炎症性、非炎症性および合計の病変計数値、
【０２１４】
試験第１４日、第２８日、第５６日および第８４日の各時点における炎症性、非炎症性および合計の病変計数値の、ベースラインからの絶対変化量およびパーセント変化、
【０２１５】
試験第１４日、第２８日、第５６日および第８４日の各時点における二分化したＩＧＡのＩＧＡスコアおよび度数およびパーセント分布、
のパラメータについて示す。
【０２１６】
この第２相試験は、ＢＴＸ１５０３の２つの異なる投薬頻度および２つの濃度への応答を同定するために設計されている。結果に対して施行する統計学的検定は、探索的なものとなろう。第一種過誤のための調整は発生しない。
【０２１７】
第１４日、第２８日、第５６日および第８４日の各時点における病変計数値（炎症性および非炎症性病変について単独および総数、ならびに合計）の、ベースラインからの変化は、ベースライン病変計数値および治療を共変量とするＡＮＣＯＶＡを用いて解析する。スコアが「病変は消失している」もしくは「病変はほぼ消失している」こと、および／または、第１４日、第２８日、第５６日および第８４日の各時点でベースラインから少なくとも２グレード分改善していること、と定義される、ＩＧＡにおける「成功」については、ロジスティック回帰を用いて解析し、ベースラインＩＧＡについて調整する。
【０２１８】
（皮膚忍容性）：
皮膚忍容性（紅斑、鱗屑、乾燥、掻痒症、および灼熱感／刺痛）は、ベースライン、第１４日、第２８日、第５６日および第８４日の各来院時点において治療群別に要約する。皮膚忍容性は、「０＝なし、１＝ごく軽度、２＝中等度、３＝重度」のスケールを用いてグレード付けする。
【０２１９】
【表２】
2021512067.tif 000003
【０２２０】
スクリーニング、ベースライン、第１４日、第２８日、第５６日および第８４日の各来院時点において、
・首席治験責任医師（ＰＩ）、または適切に訓練を受けた被指名人による、顔面の炎症性病変および非炎症性病変の計数。病変の同定および計数の方法において、文書による十分な訓練を、ＰＩおよび／または被指名人に提供する。
・ＰＩまたは適切に訓練を受けた被指名人によるＩＧＡの管理。ＩＧＡは、表３に示すスケールに基づいてグレード付けを行う。
という有効性評価を実施した。
【０２２１】
【表３】
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・被験者の顔面写真は、ベースライン来院時点および第８４日の来院時点で、選択された施設で取得する。写真撮影の方法についての詳細は、「Ｐｈｏｔｏｇｒａｐｈｙ  Ｍａｎｕａｌ」にて提供する。
・ベースライン時点および第８４日時点で、Ａｃｎｅ−ＱｏＬを行う。
・第８４日には、自身のベースラインとの比較による自身のざ瘡についての感じ方を評価するために、患者報告アウトカム（ＰＲＯ）を完成させるよう被験者に依頼する。被験者は、「治療を始めたときと比較して、今は私のざ瘡の状態は？」という質問に、「はるかに良くなっている」、「わずかに良くなっている」、「変わらない」、「わずかに悪くなっている」または「はるかに悪くなっている」との回答をもって答えることで評価を完了する。
【０２２２】
ＩＧＡスコア付けを実施する目的で、
・開放面皰  −  広く拡張した毛包で、皮脂およびケラチンが詰まっている（黒ニキビ）
・閉鎖面皰  −  小さな肌色の閉鎖した毛包で、皮脂が充満しており触診すると硬い
・丘疹  −  小さく固形状で炎症を起こし盛り上がった病変で、直径は５ｍｍ未満である
・膿疱  −  限局性、紅斑性の隆起した皮膚病変で、白色の浸出物または膿を含有し、直径は５ｍｍ未満である
・結節  −  紅斑性で隆起した硬い深在性の丘疹で、直径は５ｍｍ以上である
との定義を適用する。
【０２２３】
（統計および解析の計画）
本試験のために、別冊の統計解析計画書（ＳＡＰ）を準備する。データ解析の統計学的手法は、このプロトコルに記載する。表、一覧表および図面の構成についてのさらなる詳細は、ＳＡＰにて提供する。
【０２２４】
この第２相試験の目的は、尋常性ざ瘡を有する被験者を対象として、ＱＤまたはＢＩＤ投薬でのＢＴＸ１５０３  ５％液体製剤または２．５％液体製剤による治療の安全性および有効性を、基剤液体製剤との比較で説明することである。本試験の結果を評価する際の補助として、選択した変数のｐ値を示す。統計学的に有意な結果を達成できなくても試験が失敗したことにはならず、本試験の結果は、登録試験に向けた統計学的アプローチに情報提供するために使用する。
【０２２５】
本試験の有効性の一次エンドポイントは、炎症性病変計数値のベースラインからの変化である。本試験は、
Ｈ０：  μ実薬−μ基剤＝０
Ｈ１：  μ実薬−μ基剤＞０。
との仮説に基づいて、治験実薬（active study drug）の基剤に対する優位性を評価する。
【０２２６】
式中、Ｈ０は帰無仮説であり、Ｈ１は対立仮説であり、μ実薬は、炎症性病変計数によって得た数の、ベースラインから第８４日への絶対変化量であり、μ基剤は、炎症性病変計数によって得た数の、ベースラインから第８４日への絶対変化量である。
【０２２７】
二次エンドポイントと探索的エンドポイントについての先験的な仮説はないが、これらの項目は、適切な統計手法を用いて評価されることにより、将来的な試験に向けた統計学的アプローチに情報提供することになろう。
【０２２８】
（解析対象データ集団（Analysis Dataset））
本試験は、３つの解析対象集団、すなわち、ｉｎｔｅｎｔ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ（ＩＴＴ）解析対象集団、パープロトコル（ＰＰ）解析対象集団および安全性解析対象集団を用いて評価する。有効性の結論は、ＩＴＴ解析対象集団から導く。ＰＰ解析対象集団は、ＩＴＴ解析における有効性の知見を支持するために使用する。安全性の結論は、安全性解析対象集団から導く。
【０２２９】
ＩＴＴ解析対象集団は、無作為化されているすべての被験者を含み、投薬を受けた治験薬に関係なく、無作為化された試験群に基づいている。安全性解析対象集団は、無作為化されて特定用量の治験薬の投薬を少なくとも１回受け、かつ、ベースライン後の評価を少なくとも１回行っているすべての被験者を含む。安全性解析対象集団は、被験者が無作為に割り付けられた群に関係なく、投薬を受けた治験薬に基づいて評価する。ＰＰ解析対象集団は、特筆すべき試験プロトコル違反なしに第８４日の来院を完了したＩＴＴ解析対象集団のすべての被験者を含み、上記プロトコルには、治験薬の適用、第８４日の来院として認められる期間、および第８４日における有効性評価の完了についてのコンプライアンスが含まれる。ＰＰ集団についての完全な定義はＳＡＰに記載されており、データベースがロックされる前に承認されるであろう。
【０２３０】
治療効果がないことが文書で報告されている被験者、または、治験責任医師により治験薬と因果関係ありと判断されたＡＥを理由に試験を中止した被験者は、ＰＰ解析対象集団に含める。ＰＰ解析対象集団を特定するための具体的な基準は、盲検を解除する前に決定する。
【０２３１】
基剤対照ＱＤ群と基剤対照ＢＩＤ群とは、解析の際に合わせることがある。
【０２３２】
（統計手法の記載）
統計学的処理はすべて、ＳＡＳ（登録商標）９．３またはそれ以降のものを用いて実施する。人口統計学的な特性は、年齢、性別、人種、民族、身長および体重別に要約する。要約統計量は、病変計数値（炎症性および非炎症性、単独および総数）およびＩＧＡのベースラインからの変化について示す。連続変数については、平均値、標準偏差（ＳＤ）、中央値および範囲を示す。カテゴリー変数は、頻度数およびパーセンテージにより要約する。
【０２３３】
［実施例６］
本発明に係る投薬レジメンにおける使用に最も適した組成物を同定する前に、下記の表４に要約するとおり、組成物の範囲についての残留カンナビジオール濃度を測定した。
【０２３４】
【表４】
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【０２３５】
【表５】
2021512067.tif 000006
【０２３６】
試験ＢＴＸ．２０１７．００１は、本明細書にて先に実施例２として示し、試験ＢＴＸ．２０１７．００２は、本明細書にて先に実施例３として示し、試験ＢＴＸ．２０１８．００１は、本明細書にて先に実施例４として示してある。
【０２３７】
本発明の多様な実施形態を実現する前述の態様の多数の変形および改変形は、本明細書で開示する発明に関する前述の教示に基づけば、基本的な発明概念から逸脱することなく当業者には明らかとなるであろう。前述した本発明の実施形態は、単に例示的なものであり、決して限定的なものと解釈されるべきではなく、このような変形および改変形はすべて本発明の範囲内にあると考えられるべきであり、本発明における本質は、これまで述べてきた説明から判断されるべきである。
【図１】
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【国際調査報告】
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