(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物のアネトールトリチオンまたはその誘導体と、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンと、任意選択で共溶媒とを含む組成物であって、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの式（Ｉ）の化合物に対する比が、１０〜４００、好ましくは５７〜２００の範囲にある、組成物に関する。さらに本発明は、薬物として使用するため、すなわち酸素フリーラジカル関連疾患の処置および／または予防のための、本出願に記載される組成物に関する。また本発明は、上記組成物を含むキットオブパーツおよび／または医療機器を対象とする。最後に本発明は、式（Ｉ）の化合物を水媒体に可溶化するための方法を対象とする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンと、式（Ｉ）：
【化１】
2021536472.tif 000038
の化合物またはその薬学的に許容される互変異性体、塩、もしくは溶媒和物と、を含む組成物であって、式中、
Ｘは、Ｓ、Ｏ、またはＮＨＯＨを表し；好ましくは、ＸはＳまたはＯであり；より好ましくは、ＸはＳであり；
Ｙは、ＣＨ、Ｃ、またはＮを表し；好ましくは、ＹはＣＨまたはＮであり；より好ましくは、ＹはＣＨであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アリール、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ニトロオキシアルキル、またはカルボキシアルキルを表し；
Ｒ３は、ヒドロキシまたはメトキシであるか、またはＲ３とＲ２は、それらが結合する炭素原子と共に、５員環のヘテロアリール部分を形成し、ここで−Ｒ３−Ｒ２−は、−Ａ−ＣＲ６＝Ｂ−または−Ｂ＝ＣＲ６−Ａ−を表し、
Ａは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ７を表し；Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、またはアルキルオキシカルボニルを表し；
Ｂは、ＣＨまたはＮを表し；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アリール、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ニトロオキシアルキル、またはカルボキシアルキルを表し；
スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの式（Ｉ）の化合物に対するモル比は、１０〜４００、好ましくは５７〜２００の範囲にある、
組成物。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物が、
５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；
５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；
５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−オン；
５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−オンオキシム；
５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−３−チオン；
４−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；
５−（２−ヒドロキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；
５−（２−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；
５−（ベンゾフラン−５−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；および
メチル  ５−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２−ジチオール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物の濃度が、０．０４〜１．２ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．１〜１．０ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは０．１〜０．７ｍｇ／ｍＬの範囲にある、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの量が、前記組成物の総重量と比較して重量において１〜４０（ｗ／ｗ）％、好ましくは２．５〜３０（ｗ／ｗ）％、さらにより好ましくは５〜２０（ｗ／ｗ）％の範囲にある、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
クエン酸塩バッファー、酢酸塩バッファー、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、またはリン酸塩バッファーから選択される少なくとも１つのバッファーをさらに含み、好ましくは前記バッファーが、リン酸塩バッファーである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物が、６〜７．８、好ましくは６．５〜７．５の範囲のｐＨを有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
固体の組成物である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
少なくとも１つの薬学的に許容される液体の担体をさらに含み、好ましくは前記液体の担体が水溶液であり、より好ましくは前記液体の担体が水である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
薬物として使用するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
酸素フリーラジカル関連疾患の処置および／または予防における活性酸素種（ＲＯＳ）の産生の阻害剤として使用するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物を水媒体に可溶化するための方法であって、式（Ｉ）の化合物をスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンと、１０〜４００、好ましくは５７〜２００の範囲のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの式（Ｉ）の化合物に対するモル比で混合するステップを含む、方法。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物およびスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンを、２０℃〜３５℃、好ましくは２０〜３０℃の範囲の温度で混合する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
クエン酸塩バッファー、酢酸塩バッファー、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、またはリン酸塩バッファーから選択されるバッファーを添加するステップをさらに含み、好ましくは前記添加されるバッファーがリン酸塩バッファーである、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記方法が、
ａ）式（Ｉ）の化合物をスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンと、１０〜４００、好ましくは５７〜２００の範囲のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン：式（Ｉ）の化合物のモル比で混合するステップと、次に、
ｂ）ステップ（ａ）で得られた混合物を凍結乾燥し、粉末の獲得をもたらすステップと、次に、
ｃ）ステップ（ｂ）の粉末を水媒体において再構成するステップと
を含む、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物を含むキットオブパーツ、または前記キットオブパーツを含む医療機器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アネトールトリチオンおよびその誘導体のガレノス製剤に関する。より具体的には、本発明は、アネトールトリチオンおよびその誘導体の水溶解度の増強をもたらす方法および製剤を対象とする。本発明に係る溶解度増強の方法および製剤は、水媒体における当該化合物の化学的な安定性を増強しつつ、得られた組成物の注射針通過能（ｓｙｒｉｎｇｅａｂｉｌｉｔｙ）を維持することが、本出願人により見出された。よって本発明は、注射可能な製剤、好ましくはアネトールトリチオンまたはその誘導剤の水系製剤または水媒体において再構成される粉末製剤をもたらす。
【背景技術】
【０００２】
活性酸素種（ＲＯＳ）の産生の阻害は、広範囲の疾患の処置にとって重要なポイントであることは当該分野で十分に確立されている。
【０００３】
様々な抗酸化剤が、ＲＯＳの生理的および病理学的な役割に関して試験されてきた。抗酸化剤の研究は、生理的（細胞シグナリング）または病理学的である、異なる起源のＲＯＳに対し様々な選択性でＲＯＳを調節する多くの天然の分子および設計された分子を提供してきた。しかしながら、ＲＯＳは多くの疾患に関連しており、抗酸化剤は、多くの前臨床実験において有望さを示しているが、ほぼ全ての抗酸化剤ベースの治療法の臨床試験の効果は限定されている（Ｏｒｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１３．  Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ．  ６５：１０４７−５９）。
【０００４】
さらに、いくつかの研究もまた、細胞におけるＲＯＳの過剰な低下が有害であることを示しており、ＲＯＳ産生の適切な均衡が細胞の機能に必要であると思われる（Ｇｏｏｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００４．  Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．  ９６（２３）：１７４３−５０；  Ｂｊｅｌａｋｏｖｉｃ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００７．  ＪＡＭＡ．  ２９７（８）：８４２−５７）。結果として、サイトゾルＲＯＳ産生により細胞のシグナリングに影響を与えないミトコンドリアによるＲＯＳ産生の選択的な阻害に興味が集まっている。
【０００５】
国際特許公開公報第２０１７／０４２２６７号および同第２０１８／０５５６５１号は、アネトールトリチオン（ＡＯＬ、ＡＴＴとも呼ばれている）、ＡＯＬ誘導体、および特にそれらのバイオアイソスターによる酸素ラジカル（ＲＯＳ）の産生の選択的な阻害を示している。このような化合物は、ミトコンドリア呼吸鎖の複合体Ｉの部位ＩＱで優先的に作用し、これは、ＲＯＳ産生の主要なミトコンドリアの部位およびミトコンドリアの機能不全の主な原因となる部位である。
【０００６】
にもかかわらず、アネトールトリチオンおよびその誘導体は、このような部位選択的なＲＯＳ阻害剤の治療可能性を妨げる限定された固有の水溶解度を提示している。
【０００７】
特にアネトールトリチオンは、０．３ｍｇ／Ｌ未満の固有の水溶解度を提示する。この限定された溶解度を増強するために、その脂質ベースの製剤が提案されている（Ｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００９．  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ．  ３７９（１）：１８−２４；  Ｙｕ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１１．  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ．  １００（１１）：５０４８−５８）。しかしながら、Ｈａｎらが記載するアネトールトリチオンの可溶化は、非常に努力を必要とする前駆体を必要とする（Ｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００９．  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ．  ３７９（１）：１８−２４）。さらに、本出願人は、アネトールトリチオンが、脂質系に適合しないことを示している。実際に、このような誘導体は、脂質ベースの製剤の中で迅速に分解する（本明細書中以下の実施例１を参照）。理論により拘束されることを望むものではないが、アネトール誘導体の還元／酸化の性質は、脂質製剤系と適合しないようにする。さらに、中国特許公開公報第１７７１９３８号は、脂質のマイクロエマルジョンにおけるアネトールトリチオンの可溶化を開示している。にもかかわらず、脂質のマイクロエマルジョンは、静脈内注射、すなわちボーラス静脈内注射に適してはいない（Ｓｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００９．  ＢＪＣＰ  ６７（３）：  ３１６−３２５）。
【０００８】
Ｄｏｌｌｏらは、アネトールトリチオンなどの１，２−ジチオール−３−チオンとのヒドロキシプロピルおよびスルホブチルエーテルβシクロデキストリンの結合を開示している（Ｄｏｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９９．  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ．  ８８（９）：  ８８９−８９５）。ここで得られた組成物は、懸濁剤であり、よって静脈内注射に適してはいない。
【０００９】
結果として、アネトールトリチオンおよびその誘導体が溶解度および安定性の改善を提示する製剤は、依然として満たされていないニーズである。実際に、Ｄｏｌｌｏらは、当該製剤の中での１，２−ジチオール−３−チオンの化学的な安定性に関するデータを全く提示していない。本発明者らは、Ｄｏｌｌｏらによるアネトロン（ａｎｅｔｈｏｌｏｎｅ）トリチオンの製剤を再生成した後に、この有効な化合物が、本発明の製剤の中で有意により安定していることを見出した。
【００１０】
本出願人は、好適な溶解度および安定性を提示するアネトールトリチオンの製剤を開発した。当該製剤は、アネトール誘導体の最適なバイオアベイラビリティ、およびこのような難溶性かつ不安定な化合物の注射可能な薬物を調製する可能性に対する道を提供する。
【００１１】
好適には、本発明に係る製剤は、シクロデキストリンなどの賦形剤の最大閾値の欧州医薬品庁（ＥＭＡ）のガイドラインを遵守する。
【００１２】
さらにより好適には、本発明の製剤は、対象への注射を適切にさせる粘度を提示する。
【００１３】
本発明の別の利点は、これら脂溶性の有効成分のボーラス投与および注入投与の両方を可能にすることである。
【発明の概要】
【００１４】
本発明は、活性酸素種（ＲＯＳ）阻害剤、好ましくはミトコンドリアＲＯＳ産生の選択的な阻害剤を含む組成物に関する。本発明に係る組成物は、可溶化ビヒクルおよび阻害剤を含み、よって上記阻害剤の水溶解度および化学的な安定性を高めることを可能にする。
【００１５】
一実施形態では、本組成物は、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンと、本明細書中後述される式（Ｉ）の化合物とを含み、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの式（Ｉ）の化合物に対するモル比は、１０〜４００、好ましくは５７〜２００の範囲にある。
【００１６】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
【化１】
2021536472.tif 000002
またはその薬学的に許容される互変異性体、塩、もしくは溶媒和物であり、式中、
Ｘは、Ｓ、Ｏ、またはＮＨＯＨを表し；好ましくは、ＸはＳまたはＯであり；より好ましくは、ＸはＳであり；
Ｙは、ＣＨ、Ｃ、またはＮを表し；好ましくは、ＹはＣＨまたはＮであり；より好ましくは、ＹはＣＨであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アリール、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ニトロオキシアルキル、またはカルボキシアルキルを表し；
Ｒ３は、ヒドロキシまたはメトキシであるか、またはＲ３とＲ２は、それらが結合する炭素原子と共に、５員環のヘテロアリール部分を形成し、ここで−Ｒ３−Ｒ２−は、−Ａ−ＣＲ６＝Ｂ−または−Ｂ＝ＣＲ６−Ａ−を表し、
Ａは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ７を表し；Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、またはアルキルオキシカルボニルを表し；
Ｂは、ＣＨまたはＮを表し；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アリール、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ニトロオキシアルキル、またはカルボキシアルキルを表す。
【００１７】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−オン；５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−オンオキシム；５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−３−チオン；４−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；５−（２−ヒドロキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；５−（２−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；５−（ベンゾフラン−５−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；およびメチル５−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２−ジチオール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートから選択される。
【００１８】
本発明に係る組成物中の式（Ｉ）の化合物の濃度は、０．０４〜１．２ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．１〜１．０ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは０．１〜０．７ｍｇ／ｍＬの範囲であり得る。
【００１９】
一実施形態では、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの量は、本組成物の総重量と比較した重量において、１〜４０（ｗ／ｗ）％、好ましくは２．５〜３０（ｗ／ｗ）％、さらにより好ましくは５〜２０（ｗ／ｗ）％の範囲にある。
【００２０】
一実施形態では、本組成物は、クエン酸塩バッファー、酢酸塩バッファー、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、またはリン酸塩バッファーから選択される少なくとも１つのバッファーをさらに含み、好ましくは、バッファーは、リン酸塩バッファーである。
【００２１】
一実施形態では、本組成物は、６〜７．８、好ましくは６．５〜７．５の範囲のｐＨを有する。
【００２２】
一実施形態では、本組成物は、固体の組成物である。
【００２３】
一実施形態では、本組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される液体の担体をさらに含み、好ましくは、液体の担体は水溶液であり、より好ましくは、液体の担体は水である。
【００２４】
第２の態様では、本発明は、薬物として使用するための、上述の組成物に関する。
【００２５】
一実施形態では、本発明は、酸素フリーラジカル関連疾患の処置および／または予防における活性酸素種（ＲＯＳ）の産生の阻害剤として使用するための、上述の組成物に関する。
【００２６】
第３の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を水媒体に可溶化するための方法であって、式（Ｉ）の化合物をスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンと、１０〜４００、好ましくは５７〜２００の範囲のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの式（Ｉ）の化合物に対するモル比で混合するステップを含む、方法に関する。
【００２７】
一実施形態では、この混合ステップは、２０℃〜３５℃、好ましくは２０〜３０℃の範囲の温度にある。
【００２８】
一実施形態では、本方法は、クエン酸塩バッファー、酢酸塩バッファー、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、またはリン酸塩バッファーから選択されるバッファー、好ましくはリン酸塩バッファーを添加するステップをさらに含み得る。
【００２９】
一実施形態では、本発明に係る方法は、
ａ）式（Ｉ）の化合物をスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンと、１０〜４００、好ましくは５７〜２００の範囲のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン：式（Ｉ）の化合物のモル比で混合するステップと、次に、
ｂ）ステップ（ａ）で得られた混合物を凍結乾燥し、粉末の獲得をもたらすステップと、次に、
ｃ）ステップ（ｂ）の粉末を水媒体において再構成するステップと
を含む。
【００３０】
第４の態様では、本発明は、本発明の組成物を含むキットオブパーツ、または前記キットオブパーツを含む医療機器に関する。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
定義
本発明では、以下の用語は以下の意味を有する。
【００３２】
ある数字に先行する用語「約」は、この数値の±１０％を意味する。
【００３３】
用語「アルコキシ」は、本明細書中使用される場合、それ自体でかまたは別の置換基の一部として、基−Ｏ−アルキル（式中のアルキルは本明細書中定義される通りである）を表す。
【００３４】
用語「アルキル」は、本明細書中使用される場合、それ自体でかまたは別の置換基の一部として、式ＣｎＨ２ｎ＋１のヒドロカルビルラジカル（式中ｎは、１以上の数である）を表す。全般的に、本発明のアルキル基は、１〜８つの炭素原子、好ましくは１〜６つの炭素原子、より好ましくは１〜４つの炭素原子、より好ましくは１〜３つの炭素原子を含む。アルキル基は、直鎖状または分岐鎖状であり得る。適切なアルキル基として、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、およびオクチルが挙げられる。
【００３５】
用語「アルキルアミノ」は、本明細書中使用される場合、それ自体でかまたは別の置換基の一部として、基−ＮＨ−アルキル（式中のアルキルは本明細書中定義される通りである）を表す。
【００３６】
用語「アルキルオキシカルボニル」は、本明細書中使用される場合、それ自体でかまたは別の置換基の一部として、基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル（式中のアルキルは本明細書中定義される通りである）を表す。好ましいアルキルオキシカルボニル基は、メチルオキシカルボニルである。
【００３７】
用語「アルキルスルホニル」は、本明細書中使用される場合、それ自体でかまたは別の置換基の一部として、基−ＳＯ２−アルキル（式中のアルキルは本明細書中定義される通りである）を表す。
【００３８】
用語「アミノ」は、本明細書中使用される場合、基−ＮＨ２を表す。
【００３９】
用語「アミノアルキル」は、本明細書中使用される場合、それ自体でかまたは別の置換基の一部として、基−アルキル−ＮＨ２（式中のアルキルは本明細書中定義される通りである）を表す。
【００４０】
用語「アミノスルホニル」は、本明細書中使用される場合、それ自体でかまたは別の置換基の一部として、基−ＳＯ２−ＮＨ２を表す。
【００４１】
用語「アリール」は、本明細書中使用される場合、それ自体でかまたは別の置換基の一部として、通常、５〜１２の原子；好ましくは６〜１０の原子を含む、単環（すなわちフェニル）または共に融合した複数の芳香環（たとえばナフチル）を有する多価不飽和芳香族ヒドロカルビル基を表す。アリールの非限定的な例として、フェニル、ナフタレニルが挙げられる。
【００４２】
用語「バイオアイソスター」は、本明細書中使用される場合、ほぼ等しい分子形状および体積、ほぼ同じ電子分布を有し、同様の物理的性質および同様の生物学的活性を呈する化合物または基を表す。
【００４３】
用語「カルボキシ」は、本明細書中使用される場合、基−ＣＯＯＨを表す。
【００４４】
用語「カルボキシアルキル」は、本明細書中使用される場合、それ自体でかまたは別の置換基の一部として、基−アルキル−ＣＯＯＨ（式中のアルキルは本明細書中定義される通りである）を表す。
【００４５】
ポリマー、すなわち置換されたシクロデキストリンの「置換度」（「ｎ」またはＤＳ）の用語は、基本単位あたりまたは単量体単位あたり結合した置換基の平均数である。一実施形態では、「置換度」は、モル置換（ＭＳ）の度合いと表される。一実施形態では、一置換または複数置換されたシクロデキストリンのＤＳまたはＭＳは、値の範囲として表される。一実施形態では、一置換または複数置換されたシクロデキストリンのＤＳまたはＭＳは、サンプル中のシクロデキストリンの集合で測定された値の範囲の中央値として表される。
【００４６】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
【００４７】
用語「ハロアルキル」は、それ自体または別の置換基の一部として、本明細書中定義されるアルキルラジカルであって、１つ以上の水素が本明細書中定義されるハロゲンと置き換えられている、アルキルラジカルを表す。ハロアルキルの非限定的な例として、フルオロメチル、ジフルオロメチル、およびトリフルオロメチルが挙げられる。
【００４８】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書中使用される場合、それ自体でかまたは別の置換基の一部として、少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子と置き換えられている、本明細書中定義されるアリール基を表す。言い換えると、これは、５〜１２個の炭素原子の芳香族単環または通常５〜６つの原子を含む共に融合している二環を含む環系を表し、ここでは１つ以上の炭素原子が酸素原子、窒素原子、および／または硫黄原子により置き換えられており、窒素および硫黄のヘテロ原子は、任意選択で酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、任意選択で四級化されていてもよい。このようなヘテロアリールの非限定的な例として、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、およびピロリルが挙げられる。
【００４９】
用語「ＩＣ５０」または「半数阻害濃度」は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの５０％の阻害に必要とされる阻害剤の濃度を表す。これは、作動薬の「ＥＣ５０」または「半数効果濃度」と比較可能である。「ＥＣ５０」はまた、ｉｎ  ｖｉｖｏでの最大効果の５０％を得るために必要とされる血漿中濃度を表す。
【００５０】
「薬学的に許容される賦形剤」との表現は、動物、好ましくはヒトに投与される際に、有害反応、アレルギー反応、または他の望ましくない反応をもたらさない賦形剤を表す。これは、あらゆる溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗細菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含む。ヒト投与では、調製物は、たとえばＦＤＡ局またはＥＭＡなどの規制局が要求する無菌性、発熱性、一般的な安全性、および純度の基準を満たさなければならない。
【００５１】
用語「ＲＯＳ」は、本明細書中使用される場合、活性酸素種を表す。ＲＯＳは、酸素を含む化学的に反応性である化学的な種である。例として、限定するものではないが、ペルオキシド（［Ｏ−Ｏ］２−およびＲ−Ｏ−Ｏ−Ｒ、たとえばＨ２Ｏ２）、スーパーオキシド（Ｏ２・−）、ヒドロキシルラジカル（・ＯＨ）、および一重項酸素（１Ｏ２）が挙げられる。細胞では、ＲＯＳは、酸素の代謝の副産物として産生される；しかしながら、環境上のストレスが、「酸化ストレス」と称される、細胞により産生されるＲＯＳの増大をもたらすことにより、細胞構造に有意な損傷をもたらし得る。今日までに、いくつかの明確なＲＯＳ産生部位、特にミトコンドリア（特にミトコンドリア呼吸鎖の部位ＩＱ、ＩＦ、ＩＩＩＱＯ、ＳＤＨ、およびｍＧＰＤＨ）、ミクロソーム（たとえばチトクロムＰ４５０およびジアミンオキシダーゼ）、ペルオキシソーム、ならびに細胞膜中のいくつかの酵素（たとえばＮＡＤＰＨオキシダーゼおよびリポオキシゲナーゼ（ｌｉｐｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ））が同定されている。ＲＯＳが放出および保存される細胞の中の位置に応じて、ＲＯＳは、「サイトゾルＲＯＳ」および「ミトコンドリアＲＯＳ」とさらに区別される。たとえば、ミトコンドリア呼吸鎖の複合体Ｉ（部位ＩＱおよびＩＦ）ならびにミトコンドリア複合体ＩＩの部位ＳＤＨは、ミトコンドリア内腔に向けＲＯＳを産生および放出し、よって「ミトコンドリアＲＯＳ」とみなされ；対してミトコンドリア呼吸鎖の複合体ＩＩＩ（部位ＩＩＩＱＯ）および部位ｍＧＰＤＨは、細胞質に向けてＲＯＳを産生および放出し、よって「サイトゾルＲＯＳ」とみなされる。
【００５２】
用語「ニトロオキシアルキル」は、本明細書中使用される場合、それ自体でかまたは別の置換基の一部として、基−アルキル−ＯＮＯ２（式中のアルキルは本明細書中定義される通りである）を表す。
【００５３】
本発明の化合物の「塩」との用語は、その酸付加塩および塩基の塩を表すように本明細書中で使用される。適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成される。非限定的な例として、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、テトラフルオロホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、サイクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩（ｅｓｙｌａｔｅ）、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、よう化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチレート、２−ナプシラート、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカラート、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル化物、トリフルオロ酢酸塩、およびキシナホ酸塩（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）が挙げられる。適切な塩基の塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成される。非限定的な例として、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、２−（ジエチルアミノ）エタノール、エタノールアミン、モルフォリン、４−（２−ヒドロキシエチル）モルフォリン、および亜鉛の塩が挙げられる。酸および塩基のヘミ塩、たとえばヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩もまた形成され得る。好ましい、薬学的に許容される塩として、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、重硫酸塩／硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、および酢酸塩が挙げられる。
【００５４】
用語「部位ＩＱ」は、本明細書中使用される場合、ＮＡＤＨ：ユビキノンオキシドレダクターゼ（ミトコンドリア複合体Ｉとしても知られている）のユビキノン結合部位を表す。部位ＩＱは、ミトコンドリア内腔の中に放出されるＲＯＳを産生する。
【００５５】
用語「部位ＩＦ」は、本明細書中使用される場合、ミトコンドリア複合体Ｉのフラビン結合部位を表す。部位ＩＦは、ミトコンドリア内腔の中に放出されるＲＯＳを産生する。
【００５６】
用語「部位ＩＩＩＱＯ」は、本明細書中使用される場合、チトクロムｂｃ１複合体（ミトコンドリア複合体ＩＩＩとしても知られている）のユビキノン結合部位を表す。部位ＩＩＩＱＯは、細胞質に向けて放出されるＲＯＳを産生する。
【００５７】
用語「部位ＳＤＨ」は、本明細書中使用される場合、コハク酸塩デヒドロゲナーゼ（ミトコンドリア複合体ＩＩとしても知られている）を表す。部位ＳＤＨは、ミトコンドリア内腔の中に放出されるＲＯＳを産生する。
【００５８】
用語「部位ｍＧＰＤＨ」は、本明細書中使用される場合、グリセロール３−リン酸デヒドロゲナーゼを表す。部位ｍＧＰＤＨは、細胞質に向けて放出されるＲＯＳを産生する。
【００５９】
用語「溶媒和物」は、エタノールまたは水などの１つ以上の薬学的に許容される溶媒分子の化学量論的な量または不足当量を含む本発明の化合物を表すように本明細書中で使用される。用語「水和物」は、上記溶媒が水である場合を表す。
【００６０】
用語「対象」は、ヒトを含む動物を表す。本発明の意味では、対象は、患者、すなわち治療を受けているか、医学的な処置を経ているかまたは経たことのある人物、または疾患の発症に関してモニタリングされている人物であり得る。一実施形態では、対象は雄性である。別の実施形態では、対象は雌性である。
【００６１】
用語「互変異性体」は、互変異性化と呼ばれる化学反応により相互転換できる有機化合物を表す。上記化学反応は、単結合および隣接する二重結合の転換により達成される、水素原子またはプロトンの転位を含む。
【００６２】
「治療上有効量」との表現は、標的に有意な負または有害な副作用をもたらすことなく、（１）酸素フリーラジカルに関連する疾患、障害、もしくは病態の発症を遅延もしくは予防すること；（２）酸素フリーラジカルに関連する疾患、障害、もしくは病態の１つ以上の症状の進行、憎悪、もしくは悪化を遅延もしくは停止させること；（３）酸素フリーラジカルに関連する疾患、障害、もしくは病態の症状の寛解をもたらすこと；（４）酸素フリーラジカルに関連する疾患、障害、もしくは病態の重症度もしくは発症率を低下させること；または（５）酸素フリーラジカルに関連する疾患、障害、もしくは病態を治癒することを目的とする作用物質のレベルまたは量を意味する。治療上有効量は、防止的または予防的な作用のため、酸素フリーラジカルに関連する疾患、障害、もしくは病態の発症より前に投与され得る。あるいはまたはさらに、治療上有効量は、治療的な作用のため、酸素フリーラジカルに関連する疾患、障害、もしくは病態の発症の後に投与され得る。
【００６３】
用語「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、または「軽減」は、治療的な処置および防止的もしくは予防的な処置（この目的は、目的の病態または疾患を予防または遅延させることである）の両方を表す。処置を必要とするものは、疾患をすでに有するもの、および疾患を有する傾向のあるもの、または疾患を予防すべきものを含む。本発明に係る処置を受けた後に、対象または哺乳類が、以下：ＲＯＳ産生の低減；および／または特定の疾患もしくは病態に関連する症状のうちの１つ以上のある程度までの軽減；罹患率および死亡率の低下、ならびにクオリティオブライブの問題の改善のうちの１つ以上の観察可能かつ／または測定可能な低減または不存在を示す場合、対象または哺乳類の疾患（ｄｉｓｅａｓｅまたはａｆｆｅｃｔｉｏｎ）または病態に関する「処置」は成功している。処置の成功および疾患の改善を評価するための上記パラメータは、医師に知られている規定の手法により容易に測定可能である。
【００６４】
用語「選択的な阻害剤」は、本明細書中使用される場合、残りの部位からのＲＯＳ産生、およびミトコンドリア膜の電位（ΔΨｍ）、および酸化的リン酸化に及ぼす作用を最小限にしつつ、複合体Ｉの部位ＩＱでＲＯＳ産生を阻害することができる化合物を表し得る。たとえば、単離されたミトコンドリアで、ロテノンの存在下（すなわち部位ＩＱでのＲＯＳ産生が阻害される場合）およびアンチマイシンＡの存在下（すなわちＲＯＳが主に複合体ＩＩＩにより産生される場合）では、ＲＯＳ産生の阻害に関する化合物のＩＣ５０は、ロテノンの非存在下よりも約５、６、７、８、９、１０、１５、２０倍高い。たとえば、単離されたミトコンドリアで、ロテノンの存在下（すなわち部位ＩＱでのＲＯＳ産生が阻害される場合）では、ＲＯＳ産生の阻害に関する化合物のＩＣ５０は、アンチマイシンＡの存在下（すなわちロテノンの後に添加される。よってＲＯＳが主に複合体ＩＩＩにより産生される場合）よりも約５、６、７、８、９、１０、１５、２０倍高い。一実施形態では、用語「選択的な阻害剤」はまた、本明細書中使用される場合、本明細書中提供される定義のいずれか１つを用いて独占的にまたは包括的に、約０．１μＭ〜約２０μＭ、好ましくは約１０μＭの範囲のＩＣ５０で、複合体Ｉの部位ＩＱでのミトコンドリアＲＯＳ産生を阻害することができる化合物を表し得る。一実施形態では、用語「選択的な阻害剤」はまた、本明細書中使用される場合、本明細書中提供される定義のいずれか１つを用いて独占的にまたは包括的に、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．０、１２．５、１３．０、１３．５、１４．０、１４．５、１５．０、１５．５、１６．０、１６．５、１７．０、１７．５、１８．０、１８．５、１９．０、１９．５、２０μＭのＩＣ５０で複合体Ｉの部位ＩＱでのミトコンドリアＲＯＳ産生を阻害できる化合物を表し得る。別の実施形態では、上記化合物は、ＮＡＤ（Ｐ）ＨオキシダーゼのＲＯＳ産生のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイでのサイトゾルＲＯＳ産生を有意に阻害しない。
【００６５】
詳細な説明
本発明は、抗酸化剤、好ましくは活性酸素種（ＲＯＳ）のミトコンドリアによる産生の阻害剤と、少なくとも１つの可溶化ビヒクルと、任意選択で少なくとも１つの賦形剤とを含む組成物に関する。
【００６６】
ＲＯＳ産生の阻害剤
一実施形態では、活性酸素種（ＲＯＳ）のミトコンドリアによる産生の阻害剤は、アネトールトリチオン（ＡＯＬ）、その誘導体、およびそのバイオアイソスターから選択される。
【００６７】
アネトールトリチオンは、５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンに対応する。
【００６８】
一実施形態では、本阻害剤は、式（Ｉ）の化合物
【化２】
2021536472.tif 000003
またはその薬学的に許容される互変異性体、塩、もしくは溶媒和物であり、
式中、
Ｘは、Ｓ、Ｏ、またはＮＨＯＨを表し；好ましくは、ＸはＳまたはＯであり；より好ましくは、ＸはＳであり；
Ｙは、ＣＨ、Ｃ、またはＮを表し；好ましくは、ＹはＣＨまたはＮであり；より好ましくは、ＹはＣＨであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アリール、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ニトロオキシアルキル、またはカルボキシアルキルを表し；
Ｒ３はヒドロキシまたはメトキシであり；またはＲ３およびＲ２は、結合する炭素原子と共に、５員環のヘテロアリール部分を形成し、ここで−Ｒ３−Ｒ２−は、−Ａ−ＣＲ６＝Ｂ−または−Ｂ＝ＣＲ６−Ａ−を表し、
Ａは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ７を表し；Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、またはアルキルオキシカルボニルを表し；
Ｂは、ＣＨまたはＮを表し；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アリール、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ニトロオキシアルキル、またはカルボキシアルキルを表す。
【００６９】
好ましい実施形態では、式（Ｉ）において、
Ｘは、Ｓ、Ｏ、またはＮＨＯＨを表し；好ましくは、ＸはＳであり；
Ｙは、ＣＨ、Ｃ、またはＮを表し；好ましくは、ＹはＣＨであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アリール、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ニトロオキシアルキル、またはカルボキシアルキルを表し；好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５は、水素を表し；
Ｒ３はヒドロキシまたはメトキシであり；またはＲ３およびＲ２は、結合する炭素原子と共に、５員環のヘテロアリール部分を形成し、ここで−Ｒ３−Ｒ２−は、
−Ａ−ＣＲ６＝Ｂ−を表し、
Ａは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ７を表し；Ｒ７は水素、またはＣ１−Ｃ８アルキル基を表し；
Ｂは、ＣＨまたはＮを表し；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アリール、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ニトロオキシアルキル、またはカルボキシアルキルを表す。
【００７０】
好ましい実施形態では、ＸはＳを表す。別の好ましい実施形態では、ＸはＯを表す。好ましい実施形態では、ＹはＣＨを表す。別の好ましい実施形態では、ＹはＮを表す。
【００７１】
好ましい実施形態では、Ｒ３はメトキシを表す。別の好ましい実施形態では、Ｒ３はヒドロキシを表す。
【００７２】
好ましい実施形態では、Ｒ３およびＲ２は、結合する炭素原子と共に、５員環のヘテロアリール部分を形成し、ここで−Ｒ３−Ｒ２−は、−Ａ−ＣＲ６＝Ｂ−を表し；
Ａは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ７を表し；Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、またはアルキルオキシカルボニルを表し；好ましくは、Ｒ７は、水素またはアルキルオキシカルボニルを表し；
Ｂは、ＣＨまたはＮを表し；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アリール、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ニトロオキシアルキル、またはカルボキシアルキルを表し；好ましくは、Ｒ６は水素またはヒドロキシルを表す。
【００７３】
より好ましくは、−Ｒ３−Ｒ２−は、−Ｏ−Ｃ（ＯＨ）＝Ｎ−または−Ｎ（ＣＯＯＭｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、より好ましくは−Ｒ３−Ｒ２−は、−Ｏ−Ｃ（ＯＨ）＝Ｎ−を表す。
【００７４】
別の好ましい実施形態では、Ｒ３およびＲ２は、結合する炭素原子と共に、５員環のヘテロアリール部分を形成し、ここで−Ｒ３−Ｒ２−は、−Ｂ＝ＣＲ６−Ａ−を表し、
Ａは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ７を表し；Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、またはアルキルオキシカルボニルを表し；好ましくは；Ｒ７は、水素またはアルキルオキシカルボニルを表し；
Ｂは、ＣＨまたはＮを表し；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アリール、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ニトロオキシアルキル、またはカルボキシアルキルを表し；好ましくは、Ｒ６は水素またはヒドロキシルを表す。
【００７５】
より好ましくは、−Ｒ３−Ｒ２−は、−Ｎ＝Ｃ（ＯＨ）−Ｓ−を表す。
【００７６】
よって、好ましい実施形態では、本発明の阻害剤は、式（Ｉ’）の化合物
【化３】
2021536472.tif 000004
またはその薬学的に許容される互変異性体、塩、もしくは溶媒和物であり、式中、
Ｘは、Ｓ、Ｏ、またはＮＨＯＨを表し；好ましくは、ＸはＳまたはＯであり；より好ましくは、ＸはＳであり；
Ｙは、ＣＨ、Ｃ、またはＮを表し；好ましくは、ＹはＣＨまたはＮであり；より好ましくは、ＹはＣＨであり；
Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アリール、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ニトロオキシアルキル、またはカルボキシアルキルを表し；
Ｒ２’およびＲ３’は、結合する炭素原子と共に、５員環のヘテロアリール部分を形成し、ここで−Ｒ３’−Ｒ２’−は、−Ａ−ＣＲ６＝Ｂ−または−Ｂ＝ＣＲ６−Ａ−を表し；
Ａは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ７を表し；Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、またはアルキルオキシカルボニルを表し；
Ｂは、ＣＨまたはＮを表し；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アリール、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ニトロオキシアルキル、またはカルボキシアルキルを表す。
【００７７】
好ましい実施形態では、本発明の阻害剤は、式（ＩＩ）の化合物
【化４】
2021536472.tif 000005
またはその薬学的に許容される互変異性体、塩、もしくは溶媒和物であり、式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、およびＢは、式（Ｉ）で定義される通りである。
【００７８】
一実施形態では、式（ＩＩ）において、
Ｘは、Ｓ、Ｏ、またはＮＨＯＨを表し；好ましくは、ＸはＳであり；
Ｙは、ＣＨ、Ｃ、またはＮを表し；好ましくは、ＹはＣＨであり；
Ａは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ７を表し；Ｒ７は、水素、またはＣ１−Ｃ８アルキル基を表し；
Ｂは、ＣＨまたはＮを表し；
Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アリール、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ニトロオキシアルキル、またはカルボキシアルキルを表し；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アリール、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ニトロオキシアルキル、またはカルボキシアルキルを表す。
【００７９】
好ましい実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）または式（ＩＩｂ）の化合物
【化５】
2021536472.tif 000006
またはその薬学的に許容される互変異性体、塩、もしくは溶媒和物であり、
式中、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、上記に定義される通りである。
【００８０】
好ましい実施形態では、本発明の阻害剤は、式（ＩＩａ）の化合物である。
【００８１】
好ましい実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物は、式（ＩＩａ−１）または（ＩＩａ−２）の化合物
【化６】
2021536472.tif 000007
またはその薬学的に許容される互変異性体、塩、もしくは溶媒和物であり、
式中、Ｘ、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、上記に定義される通りである。
【００８２】
好ましい実施形態では、本発明の阻害剤は、式（ＩＩａ−１）の化合物である。別の好ましい実施形態では、本発明の阻害剤は、式（ＩＩａ−２）の化合物である。
【００８３】
好ましい実施形態では、式（ＩＩａ−１）の化合物は、式（ＩＩａ−１’）、（ＩＩａ−１’’）、または（ＩＩａ−１’’’）の化合物
【化７】
2021536472.tif 000008
またはその薬学的に許容される互変異性体、塩、もしくは溶媒和物であり、
式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、上記に定義される通りである。
【００８４】
好ましい実施形態では、本発明の阻害剤は、式（ＩＩａ−１’）または（ＩＩａ−１’’）の化合物、より好ましくは式（ＩＩａ−１’）の化合物である。
【００８５】
好ましい実施形態では、式（ＩＩａ−２）の化合物は、式（ＩＩａ−２’）、（ＩＩａ−２’’）または（ＩＩａ−２’’’）の化合物
【化８】
2021536472.tif 000009
またはその薬学的に許容される互変異性体、塩、もしくは溶媒和物であり、
式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、上記に定義される通りである。
【００８６】
好ましい実施形態では、本発明の阻害剤は、式（ＩＩａ−２’）または（ＩＩａ−２’’）の化合物である。
【００８７】
好ましい実施形態では、式（ＩＩａ−１）および（ＩＩａ−２）の化合物は、式（ＩＩａ−１ａ）、（ＩＩａ−１ｂ）、（ＩＩａ−１ｃ）、（ＩＩａ−１ｄ）、（ＩＩａ−１ｅ）、（ＩＩａ−２ａ）、（ＩＩａ−２ｂ）、（ＩＩａ−２ｃ）、（ＩＩａ−２ｄ）、または（ＩＩａ−２ｅ）の化合物
【化９】
2021536472.tif 000010
またはその薬学的に許容される互変異性体、塩、もしくは溶媒和物であり、
式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、上記に定義される通りである。
【００８８】
好ましい実施形態では、本発明の阻害剤は、式（ＩＩａ−１ａ）、（ＩＩａ−１ｂ）、（ＩＩａ−１ｅ）、（ＩＩａ−２ａ）、（ＩＩａ−２ｂ）、または（ＩＩａ−２ｅ）の化合物、より好ましくは式（ＩＩａ−１ａ）または（ＩＩａ−１ｅ）の化合物、より好ましくは式（ＩＩａ−１ａ）の化合物である。
【００８９】
好ましい実施形態では、式（ＩＩｂ）の化合物は、式（ＩＩｂ’）、（ＩＩｂ’’）、および（ＩＩｂ’’’）の化合物
【化１０】
2021536472.tif 000011
またはその薬学的に許容される互変異性体、塩、もしくは溶媒和物であり、
式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、上記に定義される通りである。
【００９０】
好ましい実施形態では、式（ＩＩｂ）の化合物は、式（ＩＩｂ−１）、（ＩＩｂ−２）、（ＩＩｂ−３）、（ＩＩｂ−４）、または（ＩＩｂ−５）の化合物
【化１１】
2021536472.tif 000012
またはその薬学的に許容される互変異性体、塩、もしくは溶媒和物であり、
式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、上記に定義される通りである。
【００９１】
好ましい実施形態では、本発明の阻害剤は、式（ＩＩＩ）の化合物
【化１２】
2021536472.tif 000013
またはその薬学的に許容される互変異性体、塩、もしくは溶媒和物であり、
式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、およびＢは、式（Ｉ）に定義される通りである。
【００９２】
好ましい実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物
【化１３】
2021536472.tif 000014
またはその薬学的に許容される互変異性体、塩、もしくは溶媒和物であり、
式中、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、上記に定義される通りである。
【００９３】
好ましい実施形態では、本発明の阻害剤は、式（ＩＩＩａ）の化合物である。
【００９４】
好ましい実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物は、式（ＩＩＩａ−１）または（ＩＩＩａ−２）の化合物
【化１４】
2021536472.tif 000015
またはその薬学的に許容される互変異性体、塩、もしくは溶媒和物であり、
式中、Ｘ、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、上記に定義される通りである。
【００９５】
好ましい実施形態では、本発明の阻害剤は、式（ＩＩＩａ−１）の化合物である。別の好ましい実施形態では、本発明の阻害剤は、式（ＩＩＩａ−２）の化合物である。
【００９６】
好ましい実施形態では、式（ＩＩＩａ−１）の化合物は、式（ＩＩＩａ−１’）、（ＩＩＩａ−１’’）、または（ＩＩＩａ−１’’’）の化合物
【化１５】
2021536472.tif 000016
またはその薬学的に許容される互変異性体、塩、もしくは溶媒和物であり、
式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、上記に定義される通りである。
【００９７】
好ましい実施形態では、本発明の阻害剤は、式（ＩＩＩａ−１’）または（ＩＩＩａ−１’’）の化合物、より好ましくは式（ＩＩＩａ−１’）の化合物である。
【００９８】
好ましい実施形態では、式（ＩＩＩａ−２）の化合物は、式（ＩＩＩａ−２’）、（ＩＩＩａ−２’’）、または（ＩＩＩａ−２’’’）の化合物
【化１６】
2021536472.tif 000017
またはその薬学的に許容される互変異性体、塩、もしくは溶媒和物であり、
式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、上記に定義される通りである。
【００９９】
好ましい実施形態では、本発明の阻害剤は、式（ＩＩＩａ−２’）または（ＩＩＩａ−２’’）の化合物である。
【０１００】
好ましい実施形態では、式（ＩＩＩａ−１）および（ＩＩＩａ−２）の化合物は、式（ＩＩＩａ−１ａ）、（ＩＩＩａ−１ｂ）、（ＩＩＩａ−１ｃ）、（ＩＩＩａ−１ｄ）、（ＩＩＩａ−１ｅ）、（ＩＩＩａ−２ａ）、（ＩＩＩａ−２ｂ）、（ＩＩＩａ−２ｃ）、（ＩＩＩａ−２ｄ）、または（ＩＩＩａ−２ｅ）の化合物
【化１７】
2021536472.tif 000018
またはその薬学的に許容される互変異性体、塩、もしくは溶媒和物であり、
式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、上記に定義される通りである。
【０１０１】
好ましい実施形態では、本発明の阻害剤は、式（ＩＩＩａ−１ａ）、（ＩＩＩａ−１ｂ）、（ＩＩＩａ−１ｅ）、（ＩＩＩａ−２ａ）、（ＩＩＩａ−２ｂ）、または（ＩＩＩａ−２ｅ）の化合物、より好ましくは式（ＩＩＩａ−１ｂ）の化合物である。
【０１０２】
好ましい実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物は、式（ＩＩＩｂ’）、（ＩＩＩｂ’’）、および（ＩＩＩｂ’’’）の化合物
【化１８】
2021536472.tif 000019
またはその薬学的に許容される互変異性体、塩、もしくは溶媒和物であり、
式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、上記に定義される通りである。
【０１０３】
好ましい実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物は、式（ＩＩＩｂ−１）、（ＩＩＩｂ−２）、（ＩＩＩｂ−３）、（ＩＩＩｂ−４）、または（ＩＩＩｂ−５）の化合物
【化１９】
2021536472.tif 000020
またはその薬学的に許容される互変異性体、塩、もしくは溶媒和物であり、
式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、上記に定義される通りである。
【０１０４】
特定の実施形態では、本発明の阻害剤は、
５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン（ＡＯＬ）；
５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン（ＡＯＸ）；
５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−オン（Ｃｐ１）；
５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−オンオキシム（Ｃｐ２）；
５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−３−チオン（Ｃｐ３）；
４−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン（Ｃｐ４）；
５−（２−ヒドロキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン（Ｃｐ５）；
５−（２−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン（Ｃｐ６ａ）；
５−（ベンゾフラン−５−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン（Ｃｐ８）；および
メチル５−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２−ジチオール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（Ｃｐ９ａ）
から選択される。
【０１０５】
好ましい実施形態では、本発明の阻害剤は、ＡＯＬ、ＡＯＸ、Ｃｐ１、Ｃｐ３、Ｃｐ４、Ｃｐ５、Ｃｐ６ａ、およびＣｐ９ａから選択される。好ましい実施形態では、本発明の阻害剤は、ＡＯＬ、ＡＯＸ、Ｃｐ１、Ｃｐ３、Ｃｐ５、およびＣｐ６ａから選択される。
【０１０６】
好ましい実施形態では、本発明の阻害剤は、ＡＯＬおよびＡＯＸから選択される。
【０１０７】
好ましい実施形態では、本発明の阻害剤は、ＡＯＬである。
【０１０８】
好ましい実施形態では、本発明の阻害剤は、ＡＯＸである。好ましい実施形態では、本発明の阻害剤は、Ｃｐ１である。好ましい実施形態では、本発明の阻害剤は、Ｃｐ３である。好ましい実施形態では、本発明の阻害剤は、Ｃｐ５である。好ましい実施形態では、本発明の阻害剤は、Ｃｐ６ａである。
【０１０９】
可溶化ビヒクル
活性酸素種（ＲＯＳ）のミトコンドリアによる産生の阻害剤は、これらが、ミトコンドリアのＩＱ、ＩＦ、およびＳＤＨから選択される少なくとも１つの部位で作用することにより活性酸素種（ＲＯＳ）のミトコンドリアによる産生を選択的に阻害するため、好適である。
【０１１０】
にもかかわらず、これらの治療上の将来性は、自身の限定された水溶解度によって妨げられている。
【０１１１】
本出願人は、前述の阻害剤の水溶解度を改善する観点からいくつかの可溶化ビヒクルをスクリーニングし、シクロデキストリンが特に好適であることを見出した。
【０１１２】
よって、第１の実施形態では、可溶化ビヒクルはシクロデキストリンである。
【０１１３】
一実施形態では、シクロデキストリンは、α−シクロデキストリンである。一実施形態では、シクロデキストリンは、γ−シクロデキストリンである。好ましい実施形態では、シクロデキストリンは、β−シクロデキストリンである。
【０１１４】
第１の実施形態では、シクロデキストリンは、式（ＩＶ）のシクロデキストリンである：
【化２０】
2021536472.tif 000021
（式中、
ｐは、６、７、または８であり；
Ｒは、−ＯＨ、２−ヒドロキシプロピル、または−Ｒ１’−ＳＯ３Ｎａであり；
Ｒ１’は、短鎖アルキルから選択され、好ましくはメチル、エチル、プロピル、およびブチルから選択され、さらにより好ましくは、Ｒ１’は、ブチルである）。
【０１１５】
一実施形態では、シクロデキストリンは、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、またはγ−シクロデキストリンであり得る。このような実施形態では、ｐは、それぞれ６、７、または８である。好ましくは、シクロデキストリンは、β−シクロデキストリンであり、式中ｐは７である。
【０１１６】
１つの好ましい実施形態では、シクロデキストリンは、式（ＩＶ）のシクロデキストリンであり、ただし少なくとも１つのＲはＯＨではない。
【０１１７】
第１の実施形態では、シクロデキストリンは、１つのＲ＝２−ヒドロキシプロピルまたは−Ｒ１’−ＳＯ３Ｎａを担持する式（ＩＶ）の一置換されたシクロデキストリンである。このようなシクロデキストリンの平均モル置換は、０．５〜１．５、好ましくは０．６〜１の範囲にある。
【０１１８】
第２の実施形態では、シクロデキストリンは、２つのＲ＝２−ヒドロキシプロピルまたは−Ｒ１’−ＳＯ３Ｎａを担持する式（ＩＶ）の二置換されたシクロデキストリンである。このようなシクロデキストリンの平均モル置換は、１．６〜２．５、好ましくは１．７〜２．５である。
【０１１９】
第３の実施形態では、シクロデキストリンは、３つのＲ＝２−ヒドロキシプロピルまたは−Ｒ１’−ＳＯ３Ｎａを担持する式（ＩＶ）の三置換されたシクロデキストリンである。このようなシクロデキストリンの平均モル置換は、２．６〜３．５、好ましくは２．７〜３．５である。
【０１２０】
さらなる実施形態では、シクロデキストリンは、少なくとも４、５、または６つのＲ＝２−ヒドロキシプロピルまたは−Ｒ１’−ＳＯ３Ｎａを担持する複数置換されたシクロデキストリンである。
【０１２１】
一実施形態では、シクロデキストリンは、式（ＩＶ）のシクロデキストリンであり、式中ｐ＝６、７、または８であり、少なくとも１つのＲ＝２−ヒドロキシプロピルである。
【０１２２】
好ましい実施形態では、シクロデキストリンは、式（ＩＶ）のシクロデキストリンであり、式中ｐ＝７であり、少なくとも１つのＲ＝２−ヒドロキシプロピルである（ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ＨＰ−β−ＣＤ）。一実施形態では、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンのモル置換率は、０．４〜１．５、０．６〜１、０．６〜０．９５、０．６〜０．７、または０．８〜０．９の範囲にある。一実施形態では、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの置換度の平均（ｎ）は、３〜５．４の範囲にある。
【０１２３】
別の実施形態では、シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル−α−シクロデキストリンである。別の実施形態では、シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリンである。
【０１２４】
一実施形態では、シクロデキストリンは、式（ＩＶ）のシクロデキストリンであり、式中ｐ＝６、７、または８であり、少なくとも１つのＲ＝−Ｒ１’−ＳＯ３Ｎａであり、Ｒ１’は前述の通りである。一実施形態では、このようなシクロデキストリンのモル置換率は、０．４〜５．５、０．６〜４．５、または０．６〜３．５の範囲にある。
【０１２５】
一実施形態では、シクロデキストリンは、式（ＩＶ）のシクロデキストリンであり、式中ｐ＝７または８であり、少なくとも１つのＲ＝−Ｒ１’−ＳＯ３Ｎａである。一実施形態では、このようなシクロデキストリンのモル置換率は、０．４〜５．５、０．６〜４．５、または０．６〜３．５の範囲にある。
【０１２６】
好ましい実施形態では、シクロデキストリンは、式（ＩＶ）のシクロデキストリンであり、式中ｐ＝７であり、少なくとも１つのＲ＝−Ｒ１’−ＳＯ３Ｎａである（スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、ＳＢＥ−β−ＣＤ）。一実施形態では、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンのモル置換率は、０．４〜１．５、０．６〜１、０．６〜０．９５、０．６〜０．７、または０．８〜０．９の範囲にある。
【０１２７】
一実施形態では、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの置換度の平均（ｎ）は、３．５〜４．５または６．２〜６．９の範囲にある。
【０１２８】
別の実施形態では、シクロデキストリンは、スルホブチルエーテル−α−シクロデキストリンである。別の実施形態では、シクロデキストリンは、スルホブチルエーテル−γ−シクロデキストリンである。
【０１２９】
別の態様では、可溶化ビヒクルは、マイクロ分子またはマクロ分子であるかにかかわらず、少なくとも１つのヒドロキシプロピル部分またはスルホブチルエーテル部分を担持する化学的な実体であり得る。
【０１３０】
驚くべきことに、本出願人は、可溶化ビヒクルの、活性酸素種（ＲＯＳ）のミトコンドリアによる産生の阻害剤に対するモル比が、特に興味深いことを見出した。本発明のモル比において、本阻害剤は、好適な水溶解度を提示し、得られた水溶液が好適な粘度を呈しつつ化学的に安定である。
【０１３１】
一実施形態では、可溶化ビヒクルの本阻害剤に対するモル比は、２超、２．５超、好ましくは１０超、さらにより好ましくは３０超である。
【０１３２】
一実施形態では、可溶化ビヒクルの本阻害剤に対するモル比は、２．５〜４００の範囲にある。一実施形態では、可溶化ビヒクルの本阻害剤に対するモル比は、５〜４００の範囲にある。一実施形態では、可溶化ビヒクルの本阻害剤に対するモル比は、１０〜４００の範囲にある。一実施形態では、可溶化ビヒクルの本阻害剤に対するモル比は、２０〜４００の範囲にある。一実施形態では、可溶化ビヒクルの本阻害剤に対するモル比は、３０〜４００の範囲にある。一実施形態では、可溶化ビヒクルの本阻害剤に対するモル比は、４０〜４００の範囲にある。
【０１３３】
一実施形態では、可溶化ビヒクルの本阻害剤に対するモル比は、５０超である。一実施形態では、可溶化ビヒクルの本阻害剤に対するモル比は、５２超である。一実施形態では、可溶化ビヒクルの本阻害剤に対するモル比は、５４超である。一実施形態では、可溶化ビヒクルの本阻害剤に対するモル比は、５５超である。一実施形態では、可溶化ビヒクルの本阻害剤に対するモル比は、５６超である。
【０１３４】
一実施形態では、可溶化ビヒクルの本阻害剤に対するモル比は、５７超である。一実施形態では、可溶化ビヒクルの本阻害剤に対するモル比は、５８超である。一実施形態では、可溶化ビヒクルの本阻害剤に対するモル比は、５９超である。一実施形態では、可溶化ビヒクルの本阻害剤に対するモル比は、６０超である。
【０１３５】
一実施形態では、可溶化ビヒクルの本阻害剤に対するモル比は、５３〜４００の範囲にある。一実施形態では、可溶化ビヒクルの本阻害剤に対するモル比は、５４〜４００の範囲にある。一実施形態では、可溶化ビヒクルの本阻害剤に対するモル比は、５５〜４００の範囲にある。一実施形態では、可溶化ビヒクルの本阻害剤に対するモル比は、５６〜４００の範囲にある。一実施形態では、可溶化ビヒクルの本阻害剤に対するモル比は、５７〜４００の範囲にある。一実施形態では、可溶化ビヒクルの本阻害剤に対するモル比は、５８〜４００の範囲にある。一実施形態では、可溶化ビヒクルの本阻害剤に対するモル比は、５９〜４００の範囲にある。一実施形態では、可溶化ビヒクルの本阻害剤に対するモル比は、６０〜４００の範囲にある。一実施形態では、可溶化ビヒクルの本阻害剤に対するモル比は、６５〜４００の範囲にある。
【０１３６】
一実施形態では、可溶化ビヒクルの本阻害剤に対するモル比は、２．５〜２００の範囲にある。一実施形態では、可溶化ビヒクルの本阻害剤に対するモル比は、５〜２００の範囲にある。一実施形態では、可溶化ビヒクルの本阻害剤に対するモル比は、１０〜２００の範囲にある。一実施形態では、可溶化ビヒクルの本阻害剤に対するモル比は、２０〜２００の範囲にある。一実施形態では、可溶化ビヒクルの本阻害剤に対するモル比は、３０〜２００の範囲にある。一実施形態では、可溶化ビヒクルの本阻害剤に対するモル比は、４０〜２００の範囲にある。
【０１３７】
一実施形態では、可溶化ビヒクルの本阻害剤に対するモル比は、５３〜２００の範囲にある。一実施形態では、可溶化ビヒクルの本阻害剤に対するモル比は、５４〜２００の範囲にある。一実施形態では、可溶化ビヒクルの本阻害剤に対するモル比は、５５〜２００の範囲にある。一実施形態では、可溶化ビヒクルの本阻害剤に対するモル比は、５６〜２００の範囲にある。一実施形態では、可溶化ビヒクルの本阻害剤に対するモル比は、５７〜２００の範囲にある。一実施形態では、可溶化ビヒクルの本阻害剤に対するモル比は、５８〜２００の範囲にある。一実施形態では、可溶化ビヒクルの本阻害剤に対するモル比は、５９〜２００の範囲にある。一実施形態では、可溶化ビヒクルの本阻害剤に対するモル比は、６０〜２００の範囲にある。一実施形態では、可溶化ビヒクルの本阻害剤に対するモル比は、６５〜２００の範囲にある。
【０１３８】
一実施形態では、式（ＩＶ）のシクロデキストリンの式（Ｉ）の化合物に対するモル比は、２．５〜４００の範囲にある。一実施形態では、式（ＩＶ）のシクロデキストリンの式（Ｉ）の化合物に対するモル比は、５〜４００の範囲にある。一実施形態では、式（ＩＶ）のシクロデキストリンの式（Ｉ）の化合物に対するモル比は、１０〜４００の範囲にある。一実施形態では、式（ＩＶ）のシクロデキストリンの式（Ｉ）の化合物に対するモル比は、２０〜４００の範囲にある。一実施形態では、式（ＩＶ）のシクロデキストリンの式（Ｉ）の化合物に対するモル比は、３０〜４００の範囲にある。一実施形態では、式（ＩＶ）のシクロデキストリンの式（Ｉ）の化合物に対するモル比は、４０〜４００の範囲にある。一実施形態では、式（ＩＶ）のシクロデキストリンの式（Ｉ）の化合物に対するモル比は、１０〜２００の範囲にある。一実施形態では、式（ＩＶ）のシクロデキストリンの式（Ｉ）の化合物に対するモル比は、３０〜２００の範囲にある。一実施形態では、式（ＩＶ）のシクロデキストリンの本阻害剤に対するモル比は、５０〜２００の範囲にある。一実施形態では、式（ＩＶ）のシクロデキストリンの本阻害剤に対するモル比は、５１〜２００の範囲にある。一実施形態では、式（ＩＶ）のシクロデキストリンの本阻害剤に対するモル比は、５２〜２００の範囲にある。一実施形態では、式（ＩＶ）のシクロデキストリンの本阻害剤に対するモル比は、５３〜２００の範囲にある。一実施形態では、式（ＩＶ）のシクロデキストリンの本阻害剤に対するモル比は、５４〜２００の範囲にある。一実施形態では、式（ＩＶ）のシクロデキストリンの本阻害剤に対するモル比は、５５〜２００の範囲にある。一実施形態では、式（ＩＶ）のシクロデキストリンの本阻害剤に対するモル比は、５６〜２００の範囲にある。一実施形態では、式（ＩＶ）のシクロデキストリンの本阻害剤に対するモル比は、５７〜２００の範囲にある。一実施形態では、式（ＩＶ）のシクロデキストリンの本阻害剤に対するモル比は、５８〜２００の範囲にある。一実施形態では、式（ＩＶ）のシクロデキストリンの本阻害剤に対するモル比は、５９〜２００の範囲にある。一実施形態では、式（ＩＶ）のシクロデキストリンの本阻害剤に対するモル比は、６０〜２００の範囲にある。一実施形態では、式（ＩＶ）のシクロデキストリンの本阻害剤に対するモル比は、６５〜２００の範囲にある。
【０１３９】
一実施形態では、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの式（Ｉ）の化合物に対するモル比は、６０〜３００の範囲にある。一実施形態では、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの式（Ｉ）の化合物に対するモル比は、６０〜２５０の範囲にある。一実施形態では、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの式（Ｉ）の化合物に対するモル比は、７０〜２５０の範囲にある。一実施形態では、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの式（Ｉ）の化合物に対するモル比は、１００〜２５０の範囲にある。一実施形態では、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの式（Ｉ）の化合物に対するモル比は、６５〜２３０の範囲にある。一実施形態では、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの式（Ｉ）の化合物に対するモル比は、６０〜１５０の範囲にある。
【０１４０】
一実施形態では、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの式（Ｉ）の化合物に対するモル比は、２．５〜４００、好ましくは１０〜４００、より好ましくは３０〜２００、より好ましくは５７〜２００の範囲にある。
【０１４１】
一実施形態では、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの式（Ｉ）の化合物に対するモル比は、４０〜１６０の範囲にある。一実施形態では、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの式（Ｉ）の化合物に対するモル比は、４０〜１５０の範囲にある。一実施形態では、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの本阻害剤に対するモル比は、５０〜１６０の範囲にある。一実施形態では、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの本阻害剤に対するモル比は、５１〜１６０の範囲にある。一実施形態では、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの本阻害剤に対するモル比は、５２〜１６０の範囲にある。一実施形態では、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの本阻害剤に対するモル比は、５３〜１６０の範囲にある。一実施形態では、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの本阻害剤に対するモル比は、５４〜１６０の範囲にある。一実施形態では、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの本阻害剤に対するモル比は、５５〜１６０の範囲にある。一実施形態では、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの本阻害剤に対するモル比は、５６〜１６０の範囲にある。一実施形態では、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの本阻害剤に対するモル比は、５７〜１６０の範囲にある。一実施形態では、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの本阻害剤に対するモル比は、５８〜１６０の範囲にある。一実施形態では、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの本阻害剤に対するモル比は、５９〜１６０の範囲にある。一実施形態では、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの本阻害剤に対するモル比は、６０〜１６０の範囲にある。一実施形態では、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの本阻害剤に対するモル比は、６５〜１６０の範囲にある。一実施形態では、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの式（Ｉ）の化合物に対するモル比は、９０〜１６０の範囲にある。
【０１４２】
一実施形態では、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの本阻害剤に対するモル比は、５０〜１５０、好ましくは８０〜１５０の範囲にある。
【０１４３】
一実施形態では、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの本阻害剤に対するモル比は、５０〜１２０、または８０〜１２０の範囲にある。
【０１４４】
一実施形態では、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの本阻害剤に対するモル比は、８０〜１２０の範囲にある。
【０１４５】
以下のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの式（Ｉ）の化合物に対するモル比の範囲が特に興味深い。実際に、以下の比率のシクロデキストリン：阻害剤の比率を有する、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを伴う式（Ｉ）の化合物の組成物は、再構成された水溶液がシクロデキストリンへの許容される毎日の曝露に対するガイドラインに適合する粉末の組成物をもたらし得る（すなわちスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンでは欧州医薬品庁にしたがい３００ｍｇ／ｋｇ／日；Ｌｏｆｔｓｓｏｎ  ＆  Ｂｒｅｗｓｔｅｒ，  ２０１０．  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ６２（１１）：１６０７−２１）。
【０１４６】
一実施形態では、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの式（Ｉ）の化合物に対するモル比は、１０〜５０の範囲にある。一実施形態では、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの式（Ｉ）の化合物に対するモル比は、１５〜５０の範囲にある。一実施形態では、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの式（Ｉ）の化合物に対するモル比は、２０〜５０の範囲にある。一実施形態では、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの式（Ｉ）の化合物に対するモル比は、１０〜３５の範囲にある。一実施形態では、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの式（Ｉ）の化合物に対するモル比は、約１０、約１５、約２０、約２５、または約３５である。
【０１４７】
一実施形態では、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの式（Ｉ）の化合物に対するモル比は、５５〜１５０、５６〜１５０、５７〜１５０、５８〜１５０、好ましくは５７〜１４０の範囲にある。
【０１４８】
一実施形態では、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの式（Ｉ）の化合物に対するモル比は、約５７、約５８、約５７、約５９、約６０、約６５である。
【０１４９】
一実施形態では、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの式（Ｉ）の化合物に対するモル比は、約９０、約９５、約１００、約１０５、約１１０、約１１５、約１２０、約１２５、約１３０、約１３５、約１４０、約１４５、約１５０、約１５５、約１６０、または約１６５である。
【０１５０】
一実施形態では、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの式（Ｉ）の化合物に対する重量比は、４００〜２０００、５００〜２０００、８００〜１５００、９００〜１２００、９００〜１１００の範囲にある。一実施形態では、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの式（Ｉ）の化合物に対する重量比は、約５００、約６００、約７００、約８００、約９００、約１０００、または約１１００である。
【０１５１】
前提としての、シクロデキストリンなどの可溶化ビヒクルへの許容された毎日の曝露に対するガイドラインによる限定により、このような可溶化ビヒクルの量は、本発明の組成物において６０（ｗ／ｗ）％を超えない。一実施形態では、このような可溶化ビヒクルの量は、本発明の組成物において４０（ｗ／ｗ）％を超えない。
【０１５２】
一実施形態では、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの量は、本組成物の総重量と比較した重量において１〜４０（ｗ／ｗ）％、好ましくは２．５〜３０（ｗ／ｗ）％、さらにより好ましくは５〜２０（ｗ／ｗ）％の範囲にある。
【０１５３】
一実施形態では、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの量は、本組成物の総重量と比較した重量において、１〜４０（ｗ／ｗ）％、好ましくは２．５〜３０（ｗ／ｗ）％、さらにより好ましくは５〜２０（ｗ／ｗ）％の範囲にある。一実施形態では、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの量は、本組成物の総重量と比較した重量において、約２．５、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、または約４０（ｗ／ｗ）％である。
【０１５４】
一実施形態では、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの量は、本組成物の総重量と比較した重量において約５または約１０（ｗ／ｗ）％である。
【０１５５】
一実施形態では、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの量は、１０〜６００ｍｇ／ｍＬの範囲にある。一実施形態では、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの量は、４０〜６００ｍｇ／ｍＬの範囲にある。一実施形態では、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの量は、６０〜４００ｍｇ／ｍＬの範囲にある。一実施形態では、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの量は、８０〜４００ｍｇ／ｍＬの範囲にある。一実施形態では、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの量は、１００〜４００ｍｇ／ｍＬの範囲にある。
【０１５６】
噴霧乾燥または凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｙｉｎｇ（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ））によりさらに処理される本組成物の濃縮物は、好ましくは６０〜１５０ｍｇ／ｍＬの量のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンを含む。一実施形態では、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの量は、８０〜１５０ｍｇ／ｍＬの範囲にある。一実施形態では、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの量は、約８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、または１５０ｍｇ／ｍＬである。
【０１５７】
賦形剤
本発明の組成物は、少なくとも１つの賦形剤、好ましくは薬学的に許容される賦形剤をさらに含み得る。
【０１５８】
一実施形態では、賦形剤は、共溶媒、バッファー、生理食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液、およびエタノール、グルコース、スクロース、デキストラン、マンノース、マンニトール、ソルビトール、ゼラチン、コラーゲン、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）、植物油の溶液などからなるリストから選択される。本組成物は、適切な保存剤、安定剤、抗酸化剤、抗菌剤、および緩衝剤、たとえばＢＨＡ、ＢＨＴ、クエン酸、アスコルビン酸、テトラサイクリンなどをさらに含み得る。一実施形態では、本組成物は、少なくとも１つの浸透圧を調節する賦形剤、たとえばスクロースまたはマンニトールなどをさらに含む。
【０１５９】
一実施形態では、本組成物は、クエン酸塩バッファー、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）バッファー、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）バッファー、硫酸アンモニウム、炭酸塩バッファーまたは酢酸塩バッファーから選択されるバッファーを含む。
【０１６０】
一実施形態では、本組成物は、クエン酸塩バッファー、酢酸塩バッファー、トリスバッファー、またはリン酸塩バッファーから選択されるバッファーを含む。一実施形態では、本組成物は、トリスバッファーまたはリン酸塩バッファーから選択されるバッファーを含む。
【０１６１】
一実施形態では、本組成物は、１０〜１５０ｍＭ、１０〜１４０ｍＭ、２５〜１４０ｍＭ、１５〜３５ｍＭ、または６０〜１４０ｍＭの範囲の量のバッファー、好ましくはリン酸塩バッファーを含む。
【０１６２】
一実施形態では、水系組成物はバッファーを含まない。
【０１６３】
一実施形態では、水系組成物は、リン酸塩バッファーを含まない。
【０１６４】
一実施形態では、水溶液のｐＨは、５〜８、５．５〜７．８、６〜７．８、または６．５〜７．５の範囲にある。一実施形態では、水溶液のｐＨは、約５．０、約５．５、約５．８、約６．０、約６．２、約６．５、約６．８、約７．０、約７．２、約７．４、約７．５、約７．６、または約７．８である。
【０１６５】
本発明の組成物に使用され得る薬学的に許容される賦形剤の他の例として、限定するものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、バッファー物質、たとえばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的なグリセリド混合物、水、塩、または電解質、たとえば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が挙げられる。
【０１６６】
さらに、一部の賦形剤は、界面活性剤（たとえばヒドロキシプロピルセルロース）；適切な担体、たとえば水、エタノール、ポリオール（たとえばグリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、それらの適切な混合物、および植物油、たとえばピーナッツ油およびゴマ油などを含む溶媒および分散媒体など；等張剤、たとえば糖または塩化ナトリウムなど；コーティング剤、たとえばレシチンなど；吸収を遅延させる作用物質、たとえばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなど；保存剤、たとえば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノール、チメロサールなど；バッファー、たとえばホウ酸、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウム、ホウ酸ナトリウムおよびホウ酸カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、重リン酸ナトリウムなど；等張化剤、たとえばデキストラン４０、デキストラン７０、デキストロース、グリセリン、塩化カリウム、プロピレングリコール、塩化ナトリウムなど；抗酸化剤および安定剤、たとえば亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ亜硫酸ナトリウム、チオ尿素など；非イオン性湿潤剤または清澄剤、たとえばポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ポロクサマー２８２、およびチロキサポールなど；粘度変性剤、たとえばデキストラン４０、デキストラン７０、ゼラチン、グリセリン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ラノリン、メチルセルロース、ワセリン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースなど；などを含み得る。
【０１６７】
水系であり高粘性ではない組成物の中で式（Ｉ）の濃縮した化合物を得る観点から、本発明の組成物は、少なくとも１つの賦形剤をさらに含み得る。
【０１６８】
一実施形態では、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤は、共溶媒である。
【０１６９】
一実施形態では、少なくとも１つの共溶媒は、ポリソルベート、プロピレングリコール、グリセリン、パラフィンオイル、α−トコフェロール、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、グリコフロール、ソルケタール、グリセロールホルマール、アセトン、エタノール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ジグリム、ジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、乳酸エチル、クレモフォールＥＬ、クレモフォールＲＨ  ４０、クレモフォールＲＨ  ６０、Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ  １５、ポロクサマー４０７、Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｇｅｌｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４、Ｓｏｆｔｉｇｅｎ  ７６７、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１７５０、ＰＥＧ２０００〜２００００、ＰＥＧ１０００コハク酸塩のモノ脂肪酸エステルおよびジ脂肪酸エステル；水添ダイズホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、Ｌ−α−ジミリストイルホスファチジルコリン、およびＬ−α−ジミリストイル−ホスファチジルグリセロールからなる群から選択される。
【０１７０】
一実施形態では、少なくとも１つの共溶媒は、ポリソルベート、プロピレングリコール、グリセリン、パラフィンオイル、α−トコフェロール、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、グリコフロール、ソルケタール、グリセロールホルマール、アセトン、エタノール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ジグリム、ジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、乳酸エチル、クレモフォールＲＨ  ４０、クレモフォールＲＨ  ６０、Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ  １５、ポロクサマー４０７、Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｇｅｌｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４、Ｓｏｆｔｉｇｅｎ  ７６７、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１７５０、ＰＥＧ２０００〜２００００、ＰＥＧ１０００コハク酸塩のモノ脂肪酸エステルおよびジ脂肪酸エステル；水添ダイズホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、Ｌ−α−ジミリストイルホスファチジルコリン、およびＬ−α−ジミリストイル−ホスファチジルグリセロールからなる群から選択される。
【０１７１】
一実施形態では、少なくとも１つの共溶媒は、ポリソルベート、プロピレングリコール、グリセリン、パラフィンオイル、α−トコフェロール、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、グリコフロール、ソルケタール、グリセロールホルマール、アセトン、エタノール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ジグリム、ジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、乳酸エチル、Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ  １５、ポロクサマー４０７、Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｇｅｌｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４、Ｓｏｆｔｉｇｅｎ  ７６７、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１７５０、ＰＥＧ２０００〜２００００、ＰＥＧ１０００コハク酸塩のモノ脂肪酸エステルおよびジ脂肪酸エステル；水添ダイズホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、Ｌ−α−ジミリストイルホスファチジル−コリン、およびＬ−α−ジミリストイル−ホスファチジルグリセロールからなる群から選択される。
【０１７２】
一実施形態では、少なくとも１つの共溶媒は、ポリソルベート、プロピレングリコール、グリセリン、パラフィンオイル、α−トコフェロール、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、グリコフロール、ソルケタール、グリセロールホルマール、アセトン、エタノール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ジグリム、ジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、乳酸エチル、ポロクサマー４０７、Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｇｅｌｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４、Ｓｏｆｔｉｇｅｎ  ７６７、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１７５０、ＰＥＧ２０００〜２００００、ＰＥＧ１０００コハク酸塩のモノ脂肪酸エステルおよびジ脂肪酸エステル；水添ダイズホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、Ｌ−α−ジミリストイルホスファチジルコリン、およびＬ−α−ジミリストイル−ホスファチジルグリセロールからなる群から選択される。
【０１７３】
一実施形態では、少なくとも１つの共溶媒は、ポリソルベート、プロピレングリコール、グリセリン、パラフィンオイル、α−トコフェロール、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、グリコフロール、ソルケタール、グリセロールホルマール、アセトン、エタノール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ジグリム、ジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、乳酸エチル、ポロクサマー４０７、Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｇｅｌｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４、Ｓｏｆｔｉｇｅｎ  ７６７、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１７５０、ＰＥＧ２０００〜２００００、ＰＥＧ１０００コハク酸塩のモノ脂肪酸エステルおよびジ脂肪酸エステル；水添ダイズホスファチジルコリン、ジステアロイル−ホスファチジルグリセロール、Ｌ−α−ジミリストイルホスファチジルコリン、およびＬ−α−ジミリストイル−ホスファチジルグリセロールからなる群から選択される。
【０１７４】
ポリソルベートは、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、またはポリソルベート６５から選択され得る。好ましくは、ポリソルベートは、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、およびそれらの混合物である。
【０１７５】
一実施形態では、少なくとも１つの共溶媒は、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、またはポリソルベート６５、プロピレングリコール、α−トコフェロール、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、エタノール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ジグリム、ジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール１０００コハク酸塩、ポロクサマー４０７、ＰＥＧ３００、４００、または１７５０のモノ脂肪酸エステルおよびジ脂肪酸エステルからなる群から選択される。
【０１７６】
一実施形態では、少なくとも１つの共溶媒は、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、またはポリソルベート６５、プロピレングリコール、α−トコフェロール、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、エタノール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ジグリム、ジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール１０００コハク酸塩、ポロクサマー４０７、ＰＥＧ３００、４００、または１７５０のモノ脂肪酸エステルおよびジ脂肪酸エステルからなる群から選択される。
【０１７７】
一実施形態では、少なくとも１つの共溶媒は、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、およびそれらの混合物、プロピレングリコール、α−トコフェロール、ジメチルスルホキシド、エタノール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ジグリム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）１０００コハク酸塩、ポロクサマー４０７、ＰＥＧ３００、４００、または１７５０のモノ脂肪酸エステルおよびジ脂肪酸エステルからなる群から選択される。
【０１７８】
一実施形態では、少なくとも１つの共溶媒は、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、およびそれらの混合物、プロピレングリコール、α−トコフェロール、エタノール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ジグリム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）１０００コハク酸塩、ポロクサマー４０７、ＰＥＧ３００、４００、または１７５０のモノ脂肪酸エステルおよびジ脂肪酸エステルからなる群から選択される。
【０１７９】
一実施形態では、少なくとも１つの共溶媒は、エタノール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）１０００コハク酸塩、ＰＥＧ３００、４００、または１７５０のモノ脂肪酸エステルおよびジ脂肪酸エステルからなる群から選択される。
【０１８０】
一実施形態では、少なくとも１つの共溶媒は、エタノール、ＰＥＧ３００、４００、または１７５０からなる群から選択される。一実施形態では、少なくとも１つの共溶媒は、エタノールおよびＰＥＧ４００からなる群から選択される。
【０１８１】
１つの好ましい実施形態では、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤は、ポリソルベートから選択される共溶媒である。
【０１８２】
１つの好ましい実施形態では、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤は、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、またはポリソルベート６５、およびそれらの混合物からなるリストから選択されるポリソルベートから選択される共溶媒である。
【０１８３】
１つの好ましい実施形態では、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤は、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、またはそれらの混合物である。
【０１８４】
１つの好ましい実施形態では、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤は、ポリソルベート８０である。
【０１８５】
共溶媒の量の増加させることは、本発明の化合物の水溶解度と正に相関する。にも関わらず、本出願人は、共溶媒の過度の使用が、本組成物の粘度を上昇させ、本化合物の化学的な安定性を悪化させ得ることを見出した。
【０１８６】
一実施形態では、本発明に係る組成物は、共溶媒を含まない。
【０１８７】
別の実施形態では、本発明に係る組成物は、共溶媒を含む。
【０１８８】
一実施形態では、共溶媒の量は、本組成物の総重量と比較した重量において、１〜４０（ｗ／ｗ）％、１〜３０（ｗ／ｗ）％、１〜２０（ｗ／ｗ）％、好ましくは２〜１５（ｗ／ｗ）％、さらにより好ましくは５〜１０（ｗ／ｗ）％の範囲にある。
【０１８９】
一実施形態では、共溶媒の量は、本組成物の総重量と比較した重量において、１〜２０（ｗ／ｗ）％、好ましくは２〜１５（ｗ／ｗ）％、さらにより好ましくは５〜１０（ｗ／ｗ）％の範囲にある。
【０１９０】
本阻害剤の溶解度および濃度
本発明の組成物は、式（Ｉ）の化合物の水溶解度を高めることを可能にする。
【０１９１】
一実施形態では、本発明に係る組成物は、０．００１〜２ｍｇ／ｍＬ、０．００１〜１．３ｍｇ／ｍＬの範囲の量の式（Ｉ）の化合物を含む。一実施形態では、本発明に係る組成物は、０．１〜０．６ｍｇ／ｍＬの範囲の量の式（Ｉ）の化合物を含む。一実施形態では、本発明に係る組成物は、０．１５〜０．５６ｍｇ／ｍＬの範囲の量の式（Ｉ）の化合物を含む。
【０１９２】
一実施形態では、本発明に係る組成物は、０．０２〜２ｍｇ／ｍＬ、０．０２〜１．２ｍｇ／ｍＬ、０．０４〜１．２ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．１〜１．０ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは０．１〜０．７ｍｇ／ｍＬの範囲の量の式（Ｉ）の化合物を含む。
【０１９３】
一実施形態では、本発明に係る組成物は、０．００１〜１．３ｍｇ／ｍＬの範囲の量のＡＯＸを含む。一実施形態では、本発明に係る組成物は、０．１〜０．６ｍｇ／ｍＬの範囲の量のＡＯＸを含む。一実施形態では、本発明に係る組成物は、０．１５〜０．５６ｍｇ／ｍＬの範囲の量のＡＯＸを含む。
【０１９４】
一実施形態では、本発明に係る組成物は、０．０２〜２ｍｇ／ｍＬ、０．０２〜１．２ｍｇ／ｍＬ、０．０４〜１．２ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．１〜１．０ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは０．１〜０．７ｍｇ／ｍＬの範囲の量のＡＯＸを含む。
【０１９５】
一実施形態では、本発明に係る組成物は、０．００１〜１．３ｍｇ／ｍＬの範囲の量のＡＯＬを含む。一実施形態では、本発明に係る組成物は、０．１〜０．６ｍｇ／ｍＬの範囲の量のＡＯＬを含む。一実施形態では、本発明に係る組成物は、０．１５〜０．５６ｍｇ／ｍＬの範囲の量のＡＯＬを含む。
【０１９６】
一実施形態では、本発明に係る組成物は、０．０２〜２ｍｇ／ｍＬ、０．０２〜１．２ｍｇ／ｍＬ、０．０４〜１．２ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．１〜１．０ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは０．１〜０．７ｍｇ／ｍＬの範囲の量のＡＯＬを含む。
【０１９７】
一実施形態では、本組成物は、固体の組成物、好ましくは粉末の組成物である。
【０１９８】
あるいは、本組成物は、液体の組成物、好ましくは水系組成物である。
【０１９９】
一実施形態では、本組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される液体の担体をさらに含み、好ましくは液体の担体は、水溶液であり、より好ましくは液体の担体は水である。
【０２００】
一実施形態では、水溶液の粘度は、７０００ｍＰａ．ｓを超えるものではない。一実施形態では、水溶液の粘度は、５０００ｍＰａ．ｓを超えるものではない。一実施形態では、水溶液の粘度は、４０００ｍＰａ．ｓを超えるものではない。一実施形態では、水溶液の粘度は、２０００ｍＰａ．ｓを超えるものではない。一実施形態では、水溶液の粘度は、１０００ｍＰａ．ｓを超えるものではない。
【０２０１】
一実施形態では、水溶液の粘度は、２〜４０００ｍＰａ．ｓの範囲にある。一実施形態では、水溶液の粘度は、３〜９００ｍＰａ．ｓの範囲にある。一実施形態では、水溶液の粘度は、５〜８００ｍＰａ．ｓの範囲にある。一実施形態では、水溶液の粘度は、１０〜８００ｍＰａ．ｓの範囲にある。一実施形態では、水溶液の粘度は、５０〜１０００ｍＰａ．ｓの範囲にある。一実施形態では、水溶液の粘度は、８０〜１０００ｍＰａ．ｓの範囲にある。粘度は、２５℃で測定される。
【０２０２】
本発明の組成物は、式（Ｉ）の化合物の水溶解度を高めることを可能にする。
【０２０３】
本組成物の成分の量および比率
一実施形態では、本発明の組成物は、上述の式（ＩＶ）のシクロデキストリンと、上述の式（Ｉ）の化合物とを含み；式（ＩＶ）のシクロデキストリンの式（Ｉ）の化合物に対するモル比は、２．５〜４００、１０〜４００、好ましくは５７〜２００の範囲にある。
【０２０４】
一実施形態では、本発明の組成物は、上述の式（ＩＶ）のシクロデキストリンと、上述の式（Ｉ）の化合物とを含み；式（ＩＶ）のシクロデキストリンの式（Ｉ）の化合物に対するモル比は、２．５〜４００、５７〜４００、６０〜２５０、好ましくは６５〜２３０、さらにより好ましくは５７〜２００の範囲にある。
【０２０５】
一実施形態では、本発明の組成物は、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンと、上述の式（Ｉ）の化合物とを含み；ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの式（Ｉ）の化合物に対するモル比は、２．５〜４００、１０〜４００、好ましくは３０〜２００の範囲にある。一実施形態では、本発明の組成物は、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンと、上述の式（Ｉ）の化合物とを含み；ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの式（Ｉ）の化合物に対するモル比は、２．５〜４００、１０〜４００、３０〜２００、６０〜３００、６０〜２５０の範囲にある。
【０２０６】
一実施形態では、本発明の組成物は、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンと、上述の式（Ｉ）の化合物とを含み；スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの式（Ｉ）の化合物に対するモル比は、２．５〜４００、５７〜４００、６０〜２５０、好ましくは６５〜２３０、さらにより好ましくは５７〜２００の範囲にある。一実施形態では、本発明の組成物は、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンと、上述の式（Ｉ）の化合物とを含み；スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの式（Ｉ）の化合物に対するモル比は、６０〜１６０、好ましくは８０〜１２０の範囲にある。
【０２０７】
一実施形態では、本発明の組成物は、式（ＩＶ）のシクロデキストリンと、５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−オン；５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−オンオキシム；５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−３−チオン；４−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；５−（２−ヒドロキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；５−（２−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；５−（ベンゾフラン−５−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；およびメチル５−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２−ジチオール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートから選択される式（Ｉ）の化合物とを含み；式（ＩＶ）のシクロデキストリンの式（Ｉ）の化合物に対するモル比は、２．５〜４００、１０〜４００、好ましくは３０〜２００の範囲にある。
【０２０８】
一実施形態では、本発明の組成物は、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンと、５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−オン；５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−オンオキシム；５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−３−チオン；４−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；５−（２−ヒドロキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；５−（２−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；５−（ベンゾフラン−５−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；およびメチル５−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２−ジチオール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートから選択される式（Ｉ）の化合物とを含み；ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの式（Ｉ）の化合物に対するモル比は、２．５〜４００、５〜４００、１０〜４００、６０〜３００、６０〜２５０、または３０〜２００の範囲にある。
【０２０９】
一実施形態では、本発明の組成物は、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンと、５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−オン；５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−オンオキシム；５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−３−チオン；４−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；５−（２−ヒドロキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；５−（２−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；５−（ベンゾフラン−５−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；およびメチル５−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２−ジチオール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートから選択される式（Ｉ）の化合物とを含み、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの式（Ｉ）の化合物に対するモル比は、２．５〜４００、５７〜４００、６０〜１６０、好ましくは８０〜１５０、さらにより好ましくは９０〜１２０の範囲にある。
【０２１０】
一実施形態では、本発明の組成物は、式（ＩＶ）のシクロデキストリンと、５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンおよび５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンから選択される式（Ｉ）の化合物とを含み；式（ＩＶ）のシクロデキストリンの式（Ｉ）の化合物に対するモル比は、２．５〜４００、１０〜４００、好ましくは３０〜２００の範囲にある。
【０２１１】
一実施形態では、本発明の組成物は、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンと、５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンおよび５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンから選択される式（Ｉ）の化合物とを含み；ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの式（Ｉ）の化合物に対するモル比は、２．５〜４００、６０〜３００、６０〜２５０、または３０〜２００の範囲にある。
【０２１２】
一実施形態では、本発明の組成物は、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンと、５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンおよび５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンから選択される式（Ｉ）の化合物とを含み；スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの式（Ｉ）の化合物に対するモル比は、２．５〜４００、５７〜４００、６０〜１６０、好ましくは８０〜１２０、さらにより好ましくは９０〜１２０の範囲にある。
【０２１３】
一実施形態では、本発明の組成物は、式（ＩＶ）のシクロデキストリンと、５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンとを含み；式（ＩＶ）のシクロデキストリンの５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンに対するモル比は、２．５〜４００、１０〜４００、好ましくは３０〜２００の範囲にある。
【０２１４】
一実施形態では、本発明の組成物は、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンと、５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンとを含み、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンに対するモル比は、２．５〜４００、５〜４００、１０〜４００、６０〜３００、６０〜２５０、または３０〜２００の範囲にある。
【０２１５】
一実施形態では、本発明の組成物は、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンと、５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンとを含み、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンに対するモル比は、約２．５〜約４００、約５７〜約４００、約５７〜約２００、好ましくは約５７〜約１７０、さらにより好ましくは約５７〜約１６０の範囲にある。
【０２１６】
一実施形態では、本発明の組成物は、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンと、５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンとを含み；スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンに対するモル比は、約２．５〜約４００、約５７〜約４００、約５７〜約２００、好ましくは約５７〜約１７０、さらにより好ましくは約５７〜約１６０の範囲にある。
【０２１７】
一実施形態では、本発明の組成物は、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンと、５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンとを含み；スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンに対するモル比は、２．５〜４００、５７〜４００、６０〜１６０、好ましくは８０〜１２０、さらにより好ましくは９０〜１１０の範囲にある。
【０２１８】
一実施形態では、本発明の組成物は、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンと、５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンとを含み；スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンに対するモル比は、５７〜約１６０の範囲にある。
【０２１９】
一実施形態では、本発明の組成物は、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンと、５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンとを含み；スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンに対するモル比は、約７０〜約１６０の範囲にある。
【０２２０】
一実施形態では、本発明の組成物は、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンと、５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンとを含み；スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンに対するモル比は、約８０〜約１２０の範囲にある。
【０２２１】
一実施形態では、本発明の組成物は、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンと、５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンとを含み；スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンに対するモル比は、約９０〜約１２０の範囲にある。
【０２２２】
一実施形態では、本発明の組成物は、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンと、５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンとを含み；スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンに対するモル比は、約１００である。
【０２２３】
一実施形態では、本発明の組成物は、式（ＩＶ）のシクロデキストリンと、クエン酸塩バッファー、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）バッファー、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）バッファー、硫酸アンモニウム、炭酸塩バッファーまたは酢酸塩バッファーから選択されるバッファーと、５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンとを含み；式（ＩＶ）のシクロデキストリンの５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンに対するモル比は、２．５〜４００、１０〜４００、好ましくは３０〜２００の範囲にある。
【０２２４】
一実施形態では、本発明の組成物は、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンと、クエン酸塩バッファー、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）バッファー、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）バッファー、硫酸アンモニウム、炭酸塩バッファーまたは酢酸塩バッファーから選択されるバッファーと、５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンとを含み；ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンに対するモル比は、２．５〜４００、５〜４００、１０〜４００、６０〜３００、６０〜２５０、または３０〜２００の範囲にある。
【０２２５】
一実施形態では、本発明の組成物は、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンと、クエン酸塩バッファー、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）バッファー、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）バッファー、硫酸アンモニウム、炭酸塩バッファーまたは酢酸塩バッファーから選択されるバッファーと、５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンとを含み；スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンに対するモル比は、約２．５〜約４００、約５７〜約４００、約５７〜約２００、５、好ましくは約５７〜約１７０、さらにより好ましくは約５７〜約１６０の範囲にある。
【０２２６】
一実施形態では、本発明の組成物は、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンと、クエン酸塩バッファー、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）バッファー、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）バッファー、硫酸アンモニウム、炭酸塩バッファーまたは酢酸塩バッファーから選択されるバッファーと、５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンとを含み、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンに対するモル比は、２．５〜４００、５７〜４００、６０〜１６０、好ましくは８０〜１２０、さらにより好ましくは９０〜１２０の範囲にある。
【０２２７】
一実施形態では、本発明の組成物は、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンと、クエン酸塩バッファー、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）バッファー、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）バッファー、硫酸アンモニウム、炭酸塩バッファーまたは酢酸塩バッファーから選択されるバッファーと、５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンとを含み、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンに対するモル比は、５７〜約１６０の範囲にある。
【０２２８】
一実施形態では、本発明の組成物は、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンと、クエン酸塩バッファー、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）バッファー、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）バッファー、硫酸アンモニウム、炭酸塩バッファーまたは酢酸塩バッファーから選択されるバッファーと、５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンとを含み、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンに対するモル比は、約７０〜約１６０の範囲にある。
【０２２９】
一実施形態では、本発明の組成物は、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンと、クエン酸塩バッファー、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）バッファー、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）バッファー、硫酸アンモニウム、炭酸塩バッファーまたは酢酸塩バッファーから選択されるバッファーと、５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンとを含み；スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンに対するモル比は、約８０〜約１２０の範囲にある。
【０２３０】
一実施形態では、本発明の組成物は、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンと、クエン酸塩バッファー、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）バッファー、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）バッファー、硫酸アンモニウム、炭酸塩バッファーまたは酢酸塩バッファーから選択されるバッファーと、５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンとを含み；スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンに対するモル比は、約９０〜約１２０の範囲にある。
【０２３１】
一実施形態では、本発明の組成物は、式（ＩＶ）のシクロデキストリンと、５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンとを含み；、式（ＩＶ）のシクロデキストリンの５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンに対するモル比は、２．５〜４００、１０〜４００、好ましくは３０〜２００の範囲にある。
【０２３２】
一実施形態では、本発明の組成物は、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンと、５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンとを含み；ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンに対するモル比は、約２．５〜約４００、約１０〜約４００、約６０〜約３００、約６０〜約２５０の範囲にある。
【０２３３】
一実施形態では、本発明の組成物は、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンと、５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンとを含み；ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンに対するモル比は、約２．５〜約４００、約１０〜約４００、約６０〜約３００、約６０〜約２５０の範囲にある。
【０２３４】
一実施形態では、本発明の組成物は、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンと、５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンとを含み；スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンに対するモル比は、約２．５〜４００、約１０〜約４００、約３０〜約２００、約１０〜約１７０、好ましくは約４０〜約１７０、さらにより好ましくは約４０〜約１６０の範囲にある。
【０２３５】
一実施形態では、本発明の組成物は、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンと、５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンとを含み；スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンに対するモル比は、２．５〜４００、１０〜４００、３０〜２００、１０〜１７０、好ましくは４０〜１７０、さらにより好ましくは４０〜１６０の範囲にある。
【０２３６】
一実施形態では、本発明の組成物は、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンと、５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンとを含み；スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンに対するモル比は、２．５〜４００、５７〜４００、６０〜１６０、好ましくは８０〜１２０、さらにより好ましくは９０〜１２０の範囲にある。
【０２３７】
一実施形態では、本発明の組成物は、上述の式（ＩＶ）のシクロデキストリンと、上述の式（Ｉ）の化合物と、少なくとも１つの賦形剤とを含み、好ましくは、賦形剤は上述の共溶媒であり；式（ＩＶ）のシクロデキストリンの式（Ｉ）の化合物に対するモル比は、２．５〜４００、１０〜４００、好ましくは３０〜２００の範囲にある。
【０２３８】
一実施形態では、本発明の組成物は、
上述の式（ＩＶ）のシクロデキストリンと、
上述の式（Ｉ）の化合物と、
ポリソルベート、プロピレングリコール、グリセリン、パラフィンオイル、α−トコフェロール、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、グリコフロール、ソルケタール、グリセロールホルマール、アセトン、エタノール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ジグリム、ジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、乳酸エチル、クレモフォールＥＬ、クレモフォールＲＨ  ４０、クレモフォールＲＨ  ６０、Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ  １５、ポロクサマー４０７、Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｇｅｌｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４、Ｓｏｆｔｉｇｅｎ  ７６７、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１７５０、ＰＥＧ２０００〜２００００、ＰＥＧ１０００コハク酸塩のモノ脂肪酸エステルおよびジ脂肪酸エステル；水添ダイズホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、Ｌ−α−ジミリストイル−ホスファチジルコリン、Ｌ−α−ジミリストイル−ホスファチジルグリセロール、およびそれらの混合物からなるリストから選択される少なくとも１つの共溶媒と
を含み、
式（ＩＶ）のシクロデキストリンの式（Ｉ）の化合物に対するモル比は、２．５〜４００、１０〜４００、好ましくは３０〜２００の範囲にある。
【０２３９】
一実施形態では、本発明の組成物は、
上述の式（ＩＶ）のシクロデキストリンと、
上述の式（Ｉ）の化合物と、
ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、およびそれらの混合物、プロピレングリコール、α−トコフェロール、ジメチルスルホキシド、エタノール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ジグリム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）１０００コハク酸塩、ポロクサマー４０７、ＰＥＧ３００、４００、または１７５０のモノ脂肪酸エステルおよびジ脂肪酸エステルからなるリストから選択される少なくとも１つの共溶媒と
を含み、
式（ＩＶ）のシクロデキストリンの式（Ｉ）の化合物に対するモル比は、２．５〜４００、１０〜４００、好ましくは５７〜２００の範囲にある。
【０２４０】
一実施形態では、本発明の組成物は、
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンと、
上述の式（Ｉ）の化合物と、
ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、およびそれらの混合物、プロピレングリコール、α−トコフェロール、ジメチルスルホキシド、エタノール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ジグリム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）１０００コハク酸塩、ポロクサマー４０７、ＰＥＧ３００、４００、または１７５０のモノ脂肪酸エステルおよびジ脂肪酸エステルからなるリストから選択される少なくとも１つの共溶媒と
を含み、
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの式（Ｉ）の化合物に対するモル比は、２．５〜４００、６０〜３００、６０〜２５０の範囲にある。
【０２４１】
一実施形態では、本発明の組成物は、
スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンと、
上述の式（Ｉ）の化合物と、任意選択で、
ポリソルベート、プロピレングリコール、グリセリン、パラフィンオイル、α−トコフェロール、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、グリコフロール、ソルケタール、グリセロールホルマール、アセトン、エタノール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ジグリム、ジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、乳酸エチル、クレモフォールＥＬ、クレモフォールＲＨ  ４０、クレモフォールＲＨ  ６０、Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ  １５、ポロクサマー４０７、Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｇｅｌｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４、Ｓｏｆｔｉｇｅｎ  ７６７、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１７５０、ＰＥＧ２０００〜２００００、ＰＥＧ１０００コハク酸塩のモノ脂肪酸エステルおよびジ脂肪酸エステル；水添ダイズホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、Ｌ−α−ジミリストイル−ホスファチジルコリン、Ｌ−α−ジミリストイル−ホスファチジルグリセロール、およびそれらの混合物からなるリストから選択される少なくとも１つの共溶媒と
を含み、
スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの式（Ｉ）の化合物に対するモル比は、２．５〜４００、５７〜４００、６０〜１６０、好ましくは８０〜１２０、さらにより好ましくは９０〜１２０の範囲にある。
【０２４２】
一実施形態では、本発明の組成物は、
スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンと、
上述の式（Ｉ）の化合物と、任意選択で、
ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、およびそれらの混合物、プロピレングリコール、α−トコフェロール、ジメチルスルホキシド、エタノール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ジグリム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）１０００コハク酸塩、ポロクサマー４０７、ＰＥＧ３００、４００、または１７５０のモノ脂肪酸エステルおよびジ脂肪酸エステルからなるリストから選択される少なくとも１つの共溶媒と
を含み、
スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの式（Ｉ）の化合物に対するモル比は、２．５〜４００、５７〜４００、６０〜１６０、好ましくは８０〜１２０、さらにより好ましくは９０〜１２０の範囲にある。
【０２４３】
一実施形態では、本発明の組成物は、
スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンと、
上述の式（Ｉ）の化合物と、任意選択で、
ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、およびそれらの混合物からなるリストから選択される少なくとも１つの共溶媒と
を含み、
スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの式（Ｉ）の化合物に対するモル比は、２．５〜４００、５７〜４００、６０〜１６０、好ましくは８０〜１２０、さらにより好ましくは９０〜１２０の範囲にある。
【０２４４】
一実施形態では、本発明の組成物は、
スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンと、
５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−オン；５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−オンオキシム；５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−３−チオン；４−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；５−（２−ヒドロキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；５−（２−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；５−（ベンゾフラン−５−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；およびメチル５−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２−ジチオール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートから選択される式（Ｉ）の化合物と、任意選択で、
ポリソルベート、プロピレングリコール、グリセリン、パラフィンオイル、α−トコフェロール、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、グリコフロール、ソルケタール、グリセロールホルマール、アセトン、エタノール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ジグリム、ジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、乳酸エチル、クレモフォールＥＬ、クレモフォールＲＨ  ４０、クレモフォールＲＨ  ６０、Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ  １５、ポロクサマー４０７、Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｇｅｌｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４、Ｓｏｆｔｉｇｅｎ  ７６７、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１７５０、ＰＥＧ２０００〜２００００、ＰＥＧ１０００コハク酸塩のモノ脂肪酸エステルおよびジ脂肪酸エステル；水添ダイズホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、Ｌ−α−ジミリストイル−ホスファチジルコリン、Ｌ−α−ジミリストイル−ホスファチジルグリセロール、およびそれらの混合物からなるリストから選択される少なくとも１つの共溶媒と
を含み、
スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの式（Ｉ）の化合物に対するモル比は、２．５〜４００、５７〜４００、６０〜１６０、好ましくは８０〜１２０、さらにより好ましくは９０〜１２０の範囲にある。
【０２４５】
一実施形態では、本発明の組成物は、
スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンと、
５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−オン；５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−オンオキシム；５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−３−チオン；４−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；５−（２−ヒドロキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；５−（２−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；５−（ベンゾフラン−５−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；およびメチル５−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２−ジチオール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートから選択される式（Ｉ）の化合物と、
クエン酸塩バッファー、リン酸塩バッファー、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン（トリス）バッファー、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）バッファー、硫酸アンモニウムバッファー、炭酸塩バッファー、または酢酸塩バッファーから選択されるバッファー、好ましくはリン酸塩バッファーであるバッファーと、
任意選択で、ポリソルベート、プロピレングリコール、グリセリン、パラフィンオイル、α−トコフェロール、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、グリコフロール、ソルケタール、グリセロールホルマール、アセトン、エタノール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ジグリム、ジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、乳酸エチル、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１７５０、ＰＥＧ２０００〜２００００、ＰＥＧ１０００コハク酸塩のモノ脂肪酸エステルおよびジ脂肪酸エステル；水添ダイズホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、Ｌ−α−ジミリストイル−ホスファチジルコリン、Ｌ−α−ジミリストイル−ホスファチジルグリセロール、およびそれらの混合物からなるリストから選択される少なくとも１つの共溶媒と
を含み、
スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの式（Ｉ）の化合物に対するモル比は、２．５〜４００、５７〜４００、６０〜１６０、好ましくは８０〜１２０、さらにより好ましくは９０〜１２０の範囲にある。
【０２４６】
一実施形態では、本発明の組成物は、
スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンと、
５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−オン；５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−オンオキシム；５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−３−チオン；４−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；５−（２−ヒドロキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；５−（２−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；５−（ベンゾフラン−５−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；およびメチル５−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２−ジチオール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートから選択される式（Ｉ）の化合物と、
クエン酸塩バッファー、リン酸塩バッファー、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン（トリス）バッファー、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）バッファー、硫酸アンモニウムバッファー、炭酸塩バッファー、または酢酸塩バッファーから選択されるバッファー、好ましくはリン酸塩バッファーであるバッファーと、
任意選択で、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、およびそれらの混合物からなるリストから選択される少なくとも１つの共溶媒と
を含み、
スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの式（Ｉ）の化合物に対するモル比は、２．５〜４００、５７〜４００、６０〜１６０、好ましくは８０〜１２０、さらにより好ましくは９０〜１２０の範囲にある。
【０２４７】
一実施形態では、本発明の組成物は、
スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンと、
５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−オン；５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−オンオキシム；５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−３−チオン；４−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；５−（２−ヒドロキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；５−（２−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；５−（ベンゾフラン−５−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；およびメチル５−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２−ジチオール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートから選択される式（Ｉ）の化合物と、
クエン酸塩バッファー、リン酸塩バッファー、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン（トリス）バッファー、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）バッファー、硫酸アンモニウムバッファー、炭酸塩バッファー、または酢酸塩バッファーから選択されるバッファー、好ましくはリン酸塩バッファーであるバッファーと、
任意選択で、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、およびそれらの混合物からなるリストから選択される少なくとも１つの共溶媒と
を含み、
スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの式（Ｉ）の化合物に対するモル比は、２．５〜４００、５７〜４００、６０〜１６０、好ましくは８０〜１２０、さらにより好ましくは９０〜１２０の範囲にある。
【０２４８】
１つの好ましい実施形態では、本発明の組成物は、
スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンと、
５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンおよび５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンから選択される式（Ｉ）の化合物と、
任意選択で、ポリソルベート、プロピレングリコール、グリセリン、パラフィンオイル、α−トコフェロール、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、グリコフロール、ソルケタール、グリセロールホルマール、アセトン、エタノール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ジグリム、ジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、乳酸エチル、クレモフォールＥＬ、クレモフォールＲＨ  ４０、クレモフォールＲＨ  ６０、Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ  １５、ポロクサマー４０７、Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｇｅｌｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４、Ｓｏｆｔｉｇｅｎ  ７６７、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１７５０、ＰＥＧ２０００〜２００００、ＰＥＧ１０００コハク酸塩のモノ脂肪酸エステルおよびジ脂肪酸エステル；水添ダイズホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、Ｌ−α−ジミリストイル−ホスファチジルコリン、Ｌ−α−ジミリストイル−ホスファチジルグリセロール、およびそれらの混合物からなるリストから選択される少なくとも１つの共溶媒と
を含み、
スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの式（Ｉ）の化合物に対するモル比は、２．５〜４００、５７〜４００、６０〜１６０、好ましくは８０〜１２０、さらにより好ましくは９０〜１２０の範囲にある。
【０２４９】
１つの好ましい実施形態では、本発明の組成物は、
スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンと、
５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンおよび５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンから選択される式（Ｉ）の化合物と、
クエン酸塩バッファー、リン酸塩バッファー、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン（トリス）バッファー、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）バッファー、硫酸アンモニウムバッファー、炭酸塩バッファー、または酢酸塩バッファーから選択されるバッファー、好ましくはリン酸塩バッファーであるバッファーと、
任意選択で、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、およびそれらの混合物、プロピレングリコール、α−トコフェロール、ジメチルスルホキシド、エタノール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ジグリム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）１０００コハク酸塩、ポロクサマー４０７、ＰＥＧ３００、４００、または１７５０のモノ脂肪酸エステルおよびジ脂肪酸エステルからなるリストから選択される少なくとも１つの共溶媒と
を含み、
スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの式（Ｉ）の化合物に対するモル比は、２．５〜４００、５７〜４００、６０〜１６０、好ましくは８０〜１２０、さらにより好ましくは９０〜１２０の範囲にある。
【０２５０】
一実施形態では、本発明の組成物は、
スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンと、
５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンと、
クエン酸塩バッファー、リン酸塩バッファー、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン（トリス）バッファー、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）バッファー、硫酸アンモニウムバッファー、炭酸塩バッファー、または酢酸塩バッファーから選択されるバッファー、好ましくはリン酸塩バッファーであるバッファーと、任意選択で、
ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、およびそれらの混合物、プロピレングリコール、α−トコフェロール、ジメチルスルホキシド、エタノール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ジグリム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）１０００コハク酸塩、ポロクサマー４０７、ＰＥＧ３００、４００、または１７５０のモノ脂肪酸エステルおよびジ脂肪酸エステルからなるリストから選択される少なくとも１つの共溶媒と
を含み、
スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンに対するモル比は、２．５〜４００、５７〜２００、６０〜１６０、好ましくは８０〜１２０、さらにより好ましくは９０〜１２０の範囲にある。
【０２５１】
１つの好ましい実施形態では、本発明の組成物は、
スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンと、
５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンと、
ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、およびそれらの混合物からなるリストから選択される少なくとも１つの共溶媒、好ましくはポリソルベート８０の共溶媒と
を含み、
スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンに対するモル比は、２．５〜４００、５７〜２００、６０〜１６０、好ましくは８０〜１２０、さらにより好ましくは９０〜１２０の範囲にある。
【０２５２】
一実施形態では、本発明の組成物は、本組成物の総重量と比較した重量において１〜４０（ｗ／ｗ）％、好ましくは２．５〜３０（ｗ／ｗ）％、さらにより好ましくは５〜２０（ｗ／ｗ）％の範囲の量のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンと、
００．０４〜１．２ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．１〜１．０ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは０．１〜０．７ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度の５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンと、任意選択で、
本組成物の総重量と比較した重量において１〜４０（ｗ／ｗ）％、１〜３０（ｗ／ｗ）％、１〜２０（ｗ／ｗ）％、好ましくは２〜１５（ｗ／ｗ）％の範囲の、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、およびそれらの混合物からなるリストから選択される少なくとも１つの共溶媒、好ましくはポリソルベート８０の共溶媒と
を含み、
スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンに対するモル比は、約２．５〜約４００、約５７〜約２００、約６０〜約１６０、好ましくは約８０〜約１２０、さらにより好ましくは約９０〜約１２０の範囲にある。
【０２５３】
一実施形態では、本発明の組成物は、
本組成物の総重量と比較した重量において１〜４０（ｗ／ｗ）％、好ましくは２．５〜３０（ｗ／ｗ）％、さらにより好ましくは５〜２０（ｗ／ｗ）％の範囲の量のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンと、
０．０２〜２ｍｇ／ｍＬ、０．０２〜１．２ｍｇ／ｍＬ、０．０４〜１．２ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．１〜１．０ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは０．１〜０．７ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度の５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンと、任意選択で、
本組成物の総重量と比較した重量において１〜４０（ｗ／ｗ）％、１〜３０（ｗ／ｗ）％、１〜２０（ｗ／ｗ）％、好ましくは２〜１５（ｗ／ｗ）％の範囲のポリソルベート８０、ポリソルベート２０、およびそれらの混合物からなるリストから選択される少なくとも１つの共溶媒、好ましくはポリソルベート８０の共溶媒と
を含み、
スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンに対するモル比は、２．５〜４００、５７〜２００、６０〜１６０、好ましくは８０〜１２０、さらにより好ましくは９０〜１２０の範囲にある。
【０２５４】
一実施形態では、本発明の組成物は、
本組成物の総重量と比較した重量において１〜４０（ｗ／ｗ）％、好ましくは２．５〜３０（ｗ／ｗ）％、さらにより好ましくは５〜２０（ｗ／ｗ）％の範囲の量のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンと、
０．０２〜２ｍｇ／ｍＬ、０．０２〜１．２ｍｇ／ｍＬ、０．０４〜１．２ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．１〜１．０ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは０．１〜０．７ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度の５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンと、
１０〜１５０ｍＭの範囲の量のリン酸塩バッファーと、任意選択で、
本組成物の総重量と比較した重量において、１〜４０（ｗ／ｗ）％、１〜３０（ｗ／ｗ）％、１〜２０（ｗ／ｗ）％、好ましくは２〜１５（ｗ／ｗ）％の範囲の、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、およびそれらの混合物からなるリストから選択される少なくとも１つの共溶媒、好ましくはポリソルベート８０の共溶媒と
を含み、
スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンに対するモル比は、２．５〜４００、５７〜２００、６０〜１６０、好ましくは８０〜１２０、さらにより好ましくは９０〜１２０の範囲にある。
【０２５５】
一実施形態では、本発明の組成物は、
本組成物の総重量と比較した重量において５〜２０（ｗ／ｗ）％の範囲の量のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンと、
０．１〜１．０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．１〜０．７ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度の５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンと、
１０〜１５０ｍＭの範囲の量のリン酸塩バッファーと
を含み、
スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンに対するモル比は、６０〜１６０、好ましくは８０〜１２０、さらにより好ましくは９０〜１２０の範囲にある。
【０２５６】
一実施形態では、本発明の組成物は、
本組成物の総重量と比較した重量において約５または約１０（ｗ／ｗ）％の量のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンと、
０．１〜０．７ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度の５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンと、
２５〜１００ｍＭの範囲の量のリン酸塩バッファーと
を含み、
スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンに対するモル比は、９０〜１２０の範囲にある。
【０２５７】
一実施形態では、本発明の組成物は、本組成物の総重量と比較した重量において約２０（ｗ／ｗ）％の量のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンと、
０．１〜０．７ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度の５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンと、
２５〜１００ｍＭの範囲の量のリン酸塩バッファーと
を含み、
スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンに対するモル比は、９０〜１２０の範囲にあり、好ましくはスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンに対するモル比は、約１１５または約１００である。
【０２５８】
一実施形態では、本発明の組成物は、
本組成物の総重量と比較した重量において約１０（ｗ／ｗ）％の量のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンと、
０．１〜０．７ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度の５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンと、
２５〜１００ｍＭの範囲の量のリン酸塩バッファーと、
を含み、
スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンに対するモル比は、９０〜１２０の範囲にあり、好ましくは、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンに対するモル比は、約１１５または約１００である。
【０２５９】
使用のための組成物／処置する方法
本組成物は、医薬組成物の形態にさらに製剤化され得る。
【０２６０】
よって、さらに本発明は、本発明の組成物を含む医薬組成物に関する。
【０２６１】
第３の態様では、本発明は、薬物として使用するための、上述の組成物に関する。
【０２６２】
一実施形態では、本組成物は、酸素フリーラジカル関連疾患の処置および／または予防における活性酸素種（ＲＯＳ）の産生の阻害剤として使用するためのものである。
【０２６３】
第３の態様では、本発明は、酸素フリーラジカル関連疾患を予防および／または処置する方法に関する。本発明の方法は、本発明に係る組成物の治療上有効用量を、それを必要とする対象に投与するステップを含む。
【０２６４】
一実施形態では、本方法は、本発明に係る組成物の有効用量を、ボーラス注射により投与するステップを含む。
【０２６５】
一実施形態では、本方法は、本発明に係る組成物の有効用量を、連続注入により投与するステップを含む。
【０２６６】
一実施形態では、本方法は、（ａ）疾患の急性期を処置するために、本発明に係る組成物の有効用量をボーラス注射により投与するステップと、次に（ｂ）本発明に係る組成物の有効用量を、注入により連続した方法で投与するステップとを含む。
【０２６７】
一実施形態では、ボーラス注射は、疾患の急性発現の部位で行われる。一実施形態では、この部位は、心筋である。一実施形態では、この部位は、心筋の近くである。一実施形態では、ボーラス注射は、カテーテル、好ましくは血管造影用のカテーテルを介して行われる。
【０２６８】
一実施形態では、連続注入は、少なくとも１日間、少なくとも２日間、または少なくとも３日間続く。
【０２６９】
酸素フリーラジカル関連疾患は、酸化ストレスの不均衡およびミトコンドリアの機能不全に関連する。特に、ミトコンドリアの機能不全に関連する疾患は、ミトコンドリアＲＯＳ産生により誘導される。
【０２７０】
一実施形態では、酸素フリーラジカル関連疾患は、心血管疾患；老化疾患；自己免疫疾患；早老症候群；パーキンソン症候群；神経疾患；虚血再灌流傷害；感染性疾患；筋肉疾患；放射線障害、特に電離放射線障害；ならびに肺、腎臓、および肝臓の疾患を含む群から選択される。
【０２７１】
心血管疾患
酸素フリーラジカルに関連する心血管疾患として、限定するものではないが、高血圧、心毒性（アントラサイクリンの心毒性、抗がん剤の心毒性、キノロンの心毒性、および抗ウイルス薬の心毒性を含む）、原因を考慮しない心不全、虚血、虚血−再灌流傷害、心筋梗塞、心臓発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化、心細動、高血圧、血栓症および塞栓症、アレルギー性／炎症性病態、たとえば気管支喘息、関節リウマチ、炎症性腸疾患、ＩＩ型糖尿病、真性糖尿病、および難聴（ＤＡＤ、Ｂａｌｌｉｎｇｅｒ−Ｗａｌｌａｃｅ症候群としても知られている）、炎症性疾患、リウマチ熱、肺動脈性肺高血圧症、症候性心筋症（たとえばバース症候群、コステロ症候群、フリートライヒ運動失調症、ＬＥＯＰＡＲＤ症候群、ヌーナン症候群、心臓・顔・皮膚症候群、心臓脳筋症（ｃａｒｄｉｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｏｐａｔｈｙ）、およびアルストレーム症候群）、自然免疫応答および心肺疾患、たとえば慢性閉塞性肺疾患、肺塞栓症、心膜炎、大動脈縮窄、ファロー四徴症、大動脈弁狭窄、僧帽弁狭窄、大動脈弁逆流、僧帽弁逆流、じん肺症、気管支拡張症、心筋症、末梢動脈疾患（たとえば動脈硬化症、狭窄、大動脈腸骨動脈閉塞性疾患、デゴス病、紅痛症、線維筋性異形成、およびＲａｙｎａｕｄ現象）、ならびに／または内皮性ニトログリセリン耐性が、挙げられる。
【０２７２】
老化疾患
酸素フリーラジカルに関連する老化疾患として、限定するものではないが、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、皮膚の老化、皮膚に対するＵＶ損傷、菲薄化、たるみ、しわ、しみの出現、血管および乾燥領域の破裂、脂漏性角化症、日光角化症、キンドラー症候群、Ｂｏｗｅｎ病、皮膚がん、関節炎、強直性脊椎炎、炎症性多発性関節障害、膝関節炎、伝染性多発性関節炎、乾癬性関節炎、白内障、難聴、がん、転移、転移プロセスの予防（ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）、肝疾患、移植、新生物、および抗悪性腫瘍薬または免疫抑制剤および化学物質の毒性、骨粗鬆症、多形皮膚萎縮症、先端早老症（ａｃｒｏｇｅｒｉａ）、遺伝性硬化性多形皮膚萎縮症、先天性角化異常症、色素性乾皮症、Ｂｌｏｏｍ症候群、ファンコニ貧血、コケイン症候群、ならびに汚染物質誘発性疾患が挙げられる。
【０２７３】
自己免疫疾患
酸素フリーラジカルに関連する自己免疫疾患として、限定するものではないが、多発性硬化症、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病、クローン病；重症筋無力症、グレーブス病、強皮症、シェーグレン症候群、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬が挙げられる。
【０２７４】
自己免疫疾患は、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、および自己免疫性血小板減少症などの血液障害に関連する自己免疫疾患であり得る。
【０２７５】
また自己免疫疾患は、側頭動脈炎、抗リン脂質抗体症候群、脈管炎、たとえばウェゲナー肉芽腫症、およびベーチェット病であり得る。
【０２７６】
他の自己免疫疾患として、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症、たとえば強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、および多発性筋炎（ｐｏｌｙｍｙｏｃｙｓｉｔｉｓ）が挙げられる。
【０２７７】
早老症候群
酸素フリーラジカルに関連する早老症候群として、限定するものではないが、早老症、ブルーム症候群、コケイン症候群、Ｄｅ  Ｂａｒｓｙ症候群、先天性角化異常症、拘束性皮膚障害、Ｒｏｔｈｍｕｎｄ−Ｔｈｏｍｓｏｎ症候群、裂毛症、ウェルナー症候群、Ｗｉｅｄｅｍａｎｎ−Ｒａｕｔｅｎｓｔｒａｕｃｈ症候群、および色素性乾皮症が挙げられる。
【０２７８】
パーキンソン症候群
酸素フリーラジカルに関連するパーキンソン症候群として、限定するものではないが、パーキンソン病（ＰＤ）、進行性核上性麻痺、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、またはレビー小体病、薬剤誘発性パーキンソニズム、およびＰＤの早期発症型のバリアント、たとえば常染色体劣性ＰＡＲＫ６−関連パーキンソニズムまたは常染色体劣性ＰＩＮＫ１−関連パーキンソニズムが挙げられる。
【０２７９】
神経疾患
酸素フリーラジカルに関連する神経疾患として、限定するものではないが、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、および老化、ハンチントン病、フリートライヒ運動失調症、ウィルソン病、リー症候群、カーンズ・セイヤー症候群、レーベル遺伝性視神経症、認知障害、気分障害、運動障害、遅発性ジスキネジア、脳損傷、アポトーシス、認知症、てんかん、てんかん性認知症、初老性認知症、外傷後認知症、老年性認知症、血管性認知症、ＨＩＶ−１関連認知症、脳卒中後認知症、統合失調症、ダウン症候群、運動ニューロン疾患、アミロイドーシス、ＩＩ型糖尿病に関連するアミロイド、クロイツフェルト・ヤコブ病、細胞壊死、ゲルストマン・シュトロイスラー症候群、クールーおよび動物のスクレイピー、長期間の血液透析に関連するアミロイド、老人性心アミロイドーシスおよび家族性アミロイドポリニューロパチー、脳病、内臓神経性障害（ｎｅｕｒｏｓｐａｎｃｈｎｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、記憶喪失、アルミニウム中毒症、生きている対象の細胞における鉄のレベルの低下、哺乳類における遊離遷移金属イオンレベルの低下、身体または特定の身体区画において毒性量の金属を有する患者、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、運動盲、アルコール関連認知症、原発性加齢関連タウオパチー、失名詞、病態失認、失行症、発声の失行症（ＡＯＳ）、聴覚性言語認知障害、前頭側頭認知症、前頭側頭葉変性症、ｌｏｇｏｐｅｎｉｃ型進行性失語症、神経原線維変化、声失認（ｐｈｏｎａｇｎｏｓｉａ）、ピック病、原発性進行性失語症、進行性非流暢性失語症、意味性認知症、ステロイド型認知症症候群（ｓｔｅｒｏｉｄ  ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、視空間失認（ｖｉｓｕｏｓｐａｔｉａｌ  ｄｙｓｇｎｏｓｉａ）、アミノグリコシドの聴覚毒性的な二次的作用、およびコカイン毒性が挙げられる。
【０２８０】
虚血再灌流傷害
酸素フリーラジカルに関連する虚血再灌流傷害として、限定するものではないが、脳卒中、脳虚血、脳幹卒中症候群、頸動脈内膜剥離術、小脳脳卒中症候群、皮質性色覚異常、脳出血、大脳梗塞、脳静脈洞血栓症、実質内出血、頭蓋内出血、小窩性卒中、延髄外側症候群、外側橋症候群（ｌａｔｅｒａｌ  ｐｏｎｔｉｎｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、部分前方循環梗塞（ｐａｒｔｉａｌ  ａｎｔｅｒｉｏｒ  ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎｆａｒｃｔ）、後方循環梗塞（ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ  ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎｆａｒｃｔ）、潜在性脳卒中（ｓｉｌｅｎｔ  ｓｔｒｏｋｅ）、脳卒中に関連する症状（ｓｔｒｏｋｅ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）、脳卒中ベルト（ｓｔｒｏｋｅ  ｂｅｌｔ）、脳卒中の回復、一過性脳虚血発作、分水嶺脳卒中、Ｗｅｂｅｒ症候群、肥満、移殖のための臓器保存、虚血および再灌流傷害が挙げられる。
【０２８１】
感染性疾患
酸素フリーラジカルに関連する感染性疾患として、限定するものではないが、Ｃ型肝炎、敗血症、感染性ミオパチー、および敗血症性ショックが挙げられる。
【０２８２】
筋肉疾患
酸素フリーラジカルに関連する筋肉疾患として、限定するものではないが、ミオパチー、ミトコンドリアミオパチー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー１型、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー２型、リアノジン受容体１（ＲＹＲ１）関連ミオパチー、セレノプロテイン１（ＳＥＰＮ１）関連ミオパチー、カーンズ・セイヤー症候群、心筋症、運動障害、運動抑制誘発性筋萎縮症、骨格筋熱傷（ｓｋｅｌｅｔａｌ  ｍｕｓｃｌｅ  ｂｕｒｎ  ｉｎｊｕｒｙ）、およびデュピュイトラン拘縮が挙げられる。
【０２８３】
肺、腎臓、および肝臓の疾患
酸素フリーラジカルに関連する肺、腎臓、および肝臓の疾患として、限定するものではないが、嚢胞性線維症、喘息、汚染物質誘発性疾患、心肺疾患、肺動脈性肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、肺塞栓症、じん肺症、気管支拡張症、気管支喘息、人工呼吸器誘発性横隔膜機能不全、肺がん、アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪肝疾患、糖尿病、ｅｘ  ｖｉｖｏでの腎臓の保存、Ｃ型肝炎における肝臓の炎症、Ｉ型糖尿病における腎臓の損傷、および肝硬変が挙げられる。
【０２８４】
放射線障害
一実施形態では、酸素フリーラジカル関連疾患は、放射線障害、特には電離放射線障害に対応する。
【０２８５】
放射線、特に電離放射線は、電磁放射線または微粒子放射線のいずれかに分類される。Ｘ線およびγ線は、電磁放射線に属し、エネルギー電子、プロトン、中性子、α粒子、および重粒子線は、異なる形態の微粒子放射線である。放射線照射された細胞では、このようなエネルギー付与は、放射線のトラックの中および周辺ならびに細胞間マトリックスにおいて内因性のＲＯＳのバーストを引き起こす。
【０２８６】
電離放射線への曝露は、３つの曝露の状況に分類され得る。第１の計画された曝露の状況は、患者の診断もしくは処置のための放射線の医学的な使用または産業もしくは研究における放射線の使用と同様に、特定の目的での放射線源の意図的な導入および作動からもたらされる。第２の種類の状況は、既存の曝露であり、ここで放射線への曝露はすでに存在しており、たとえば家もしくは職場におけるラドンに対する曝露または環境からの天然のバックグラウンド放射線に対する曝露では、制御に関する決定を行わなければならない。最後の種類の緊急の曝露の状況は、原子力事故または悪意ある行動などの、早急の応答を必要とする予期せぬ事象からもたらされる。
【０２８７】
放射線の医学的な使用は、全ての人工的な供給源からの集団線量の寄与の９８％を占め、総集合曝露の２０％を表す（ＷＨＯ，  ｆａｃｔ  ｓｈｅｅｔｓ  ２０１６）。
【０２８８】
電離放射線障害として、限定するものではないが、放射線損傷、皮膚の病変、皮膚の発赤、毛髪の喪失、放射線熱傷、または急性放射線症候群が挙げられる。急性放射線症候群は、悪心、嘔吐、下痢、頭痛、認知障害、嗜眠、運動失調、振戦、てんかん発作、白血球減少症、疲労、紫斑病、および出血の症状を含む。
【０２８９】
処置される疾患の好ましいリスト
一実施形態では、特に本発明で処置される疾患は、加齢黄斑変性、パーキンソン病、アルツハイマー病、虚血再灌流傷害、肺動脈性肺高血圧症、強皮症、アテローム性動脈硬化、心不全、心筋梗塞、関節炎、肺毒性、心肺疾患、炎症性疾患、がん、転移、心毒性（アントラサイクリンの心毒性、抗がん剤の心毒性、キノロンの心毒性、および抗ウイルス薬の心毒性を含む）、原因を考慮しない心不全、虚血、心臓発作、脳卒中、血栓症および塞栓症、喘息、アレルギー性／炎症性病態、気管支喘息、関節リウマチ、炎症性腸疾患、ハンチントン病、認知障害、早老症、早老症候群、てんかん性認知症、初老性認知症、外傷後認知症、老年性認知症、血管性認知症、ＨＩＶ−１関連認知症、脳卒中後認知症、ダウン症候群、運動ニューロン疾患、アミロイドーシス、２型糖尿病に関連するアミロイド、クロイツフェルト・ヤコブ病、細胞壊死、ゲルストマン・シュトロイスラー症候群、クールーおよび動物のスクレイピー、長期間の血液透析に関連するアミロイド、老人性心アミロイドーシス、および家族性アミロイドポリニューロパチー、脳病、内臓神経性障害（ｎｅｕｒｏｓｐａｎｃｈｎｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、記憶喪失、アルミニウム中毒症、生きている対象の細胞における鉄のレベルの低下、哺乳類における遊離遷移金属イオンレベルの低下、身体または特定の身体区画において毒性量の金属を有する患者、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、白内障、糖尿病、がん、肝疾患、皮膚の老化、移植、アミノグリコシドの聴覚毒性的な二次的作用、新生物、および抗悪性腫瘍薬または免疫抑制剤および化学物質の毒性、自然免疫応答、およびフリートライヒ運動失調症である。
【０２９０】
一実施形態では、特に本発明で処置される疾患は、心筋梗塞、虚血−再灌流傷害、心毒性（アントラサイクリンの心毒性、抗がん剤の心毒性、キノロンの心毒性、および抗ウイルス薬の心毒性を含む、好ましくはアントラサイクリンの心毒性）、肺動脈性肺高血圧症、心不全、心細動、心肺疾患、虚血、心臓発作、脳卒中、血栓症および塞栓症、高血圧、ならびに心筋症を含む群から選択される酸素フリーラジカルに関連する心血管疾患である。
【０２９１】
一実施形態では、特に本発明で処置される疾患は、老化疾患、ＡＭＤ、皮膚の老化、心血管疾患、たとえばアントラサイクリンの心毒性、早老症および早老症候群、パーキンソン病、アルツハイマー病、フリートライヒ運動失調症、虚血再灌流、心肺疾患、喘息、がん、転移、ならびに／または汚染物質誘発性疾患である。
【０２９２】
一実施形態では、特に本発明で予防および／または処置される疾患は、心毒性、好ましくはアントラサイクリンの心毒性である。アントラサイクリンの毒性に寄与する機構は、ＲＯＳの産生および部位特異的なＤＮＡ損傷を表す。酸化ストレスの誘導は、実際に、ＤＮＡ損傷、サルコメアの損傷、ミトコンドリア機能不全、および生存促進性シグナリングの喪失を誘導し、心筋細胞の死亡および生存の両方の仲立ちを誘導することにより、アントラサイクリンの心毒性にある役割を果たす（Ｖａｌｃｏｖｉｃｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１６．  Ａｒｃｈ  Ｍｅｄ  Ｓｃｉ．  １２（２）：４２８−３５）。
【０２９３】
一実施形態では、特に本発明で予防および／または処置される疾患は、肺高血圧症である。実際に、肺の脈管構造でＲＯＳ産生を促進させる作用物質の有害な作用が示されており、逆に、肺高血圧症の動物モデルにおいて抗酸化剤の有用な作用が示されている。よって、ＲＯＳ産生は、肺の血管のリモデリング、内皮障害、血管収縮応答の変更、細胞外マトリックスの炎症および修飾、肺高血圧症の病態生理の全ての重要な性質に直接関連している（Ｆｒｅｕｎｄ−Ｍｉｃｈｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１３．  Ｔｈｅｒ  Ａｄｖ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｄｉｓ．  ７（３）：１７５−２００）。
【０２９４】
一実施形態では、特に本発明で予防および／または処置される疾患は、虚血再灌流傷害である。実際に、ＲＯＳの過剰な産生は、再灌流障害の発生において重要な要因である（Ｇｒａｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１５．  Ｒｅｄｏｘ  Ｂｉｏｌ．  ６：５２４−５１）。
【０２９５】
一実施形態では、本発明で特に処置される疾患は、糖尿病、アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪肝疾患、Ｃ型肝炎における肝臓の炎症、および肝硬変を含む群から選択される酸素フリーラジカルに関連する肝疾患である。
【０２９６】
一実施形態では、特に本発明で予防および／または処置される疾患は、糖尿病である。実際に、慢性的な高血糖およびその後の活性酸素種（ＲＯＳ）の増大は、細胞の機能を悪化させ、インスリン抵抗性を増大させ、２型糖尿病の憎悪をもたらす（Ｋａｎｅｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１０．  Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  Ｉｎｆｌａｍｍ．  ２０１０：４５３８９２）だけでなく、若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）などの他の種の糖尿病の憎悪をもたらす。
【０２９７】
一実施形態では、上述の組成物は、それを必要とする対象でのインスリン分泌の増大に使用するため、特に、たとえばインスリン分泌機能不全を罹患した対象、たとえば上述の酸素フリーラジカルに関連する肝疾患を罹患した対象において、グルコースにより刺激されるインスリンの分泌（ＧＳＩＳ）を増大させるためのものである。
【０２９８】
一実施形態では、上述の組成物は、それを必要とする対象での体重および／または食物摂取を減少させる際に使用するため、特に、それを必要とする対象、たとえば上述の酸素フリーラジカルに関連する肝疾患を罹患した対象および／または食事性肥満を罹患した対象などにおいて体脂肪量および／または血糖値を減少させることを含む体重を減少をさせるためのものである。
【０２９９】
一実施形態では、特に本発明で予防および／または処置される疾患は、パーキンソン病である。実際に、ミトコンドリアの機能不全およびＲＯＳ産生の増大をもたらす酸化的損傷は、損傷したパーキンソン病の脳領域で多く見いだされる病態である（Ｍｕｎｏｚ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１６．  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｓ  Ｄｉｓ．  ２０１６：７０４９１０８）。
【０３００】
一実施形態では、特に本発明で予防および／または処置される疾患は、黄斑変性である。実際に、特に網膜色素上皮細胞における酸化ストレスを伴う過度なＲＯＳの産生および蓄積は、黄斑変性の発病にある役割を果たす。ＲＯＳのレベルは、老化した網膜で増大し、酸化ストレスをもたらし、アポトーシスプロセスにおいて光受容体、網膜色素上皮細胞、および脈絡毛細管の損傷をもたらす（Ｎｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１６．  Ｏｘｉｄ  Ｍｅｄ  Ｃｅｌｌ  Ｌｏｎｇｅｖ．  ２０１６：３１６４７３４）。
【０３０１】
一実施形態では、特に本発明で予防および／または処置される疾患は、強皮症である。実際に、ＲＯＳの重要な供給源である、ＮＡＤＰＨオキシダーゼは、繊維芽細胞強皮症（ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍａ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ）においてアップレギュレートされ、大量のＲＯＳの蓄積をもたらし、次に、細胞の活性化およびＤＮＡ損傷に重要な役割を果たすことが示されている（Ｓｐａｄｏｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１５．  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．  ６７（６）：１６１１−２２）。
【０３０２】
一実施形態では、特に本発明で予防および／または処置される疾患は、転移である。実際にＲＯＳ産生は、腫瘍の増殖および転移の機構に関与しており：腫瘍細胞の遊走、浸潤、細胞増殖性、転移的な挙動（ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｔａｋｅ）、および自然発生的な転移は、ＲＯＳ産生、およびＴＣＡサイクル活性の異常である、「ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｓｗｉｔｃｈ」と呼ばれる機構に関連するミトコンドリアの表現型の自然選択により促進される（Ｐｏｒｐｏｒａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１４．  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ．  ８（３）：７５４−７６６）。ＲＯＳの過剰産生はまた、血管新生を促進させ、ＲＯＳ産生の阻害剤は、相互的に、抗血管新生剤である。
【０３０３】
好ましい実施形態では、酸素フリーラジカル関連疾患は、心血管疾患を含む群から選択される。
【０３０４】
一実施形態では、心血管疾患は、心筋梗塞、虚血−再灌流傷害、心毒性（アントラサイクリンの心毒性、抗がん剤の心毒性、キノロンの心毒性、および抗ウイルス薬の心毒性を含む、好ましくはアントラサイクリンの心毒性）、肺動脈性肺高血圧症、心不全、心細動、心肺疾患、虚血、心臓発作、脳卒中、血栓症および塞栓症、高血圧、ならびに心筋症を含む群から選択される。
【０３０５】
特定の実施形態では、予防および／または処置される酸素フリーラジカル関連疾患は、心筋梗塞である。特定の実施形態では、予防および／または処置される酸素フリーラジカル関連疾患は、心不全である。特定の実施形態では、予防および／または処置される酸素フリーラジカル関連疾患は、心毒性、好ましくはアントラサイクリンの心毒性、抗がん剤の心毒性、キノロンの心毒性、および／または抗ウイルス薬の心毒性、より好ましくはアントラサイクリンの心毒性である。特定の実施形態では、予防および／または処置される酸素フリーラジカル関連疾患は、肺高血圧症である。特定の実施形態では、予防および／または処置される酸素フリーラジカル関連疾患は、虚血−再灌流傷害である。特定の実施形態では、予防および／または処置される酸素フリーラジカル関連疾患は、脳卒中である。
【０３０６】
一実施形態では、酸素フリーラジカル関連疾患の予防および／または処置は、ミトコンドリア複合体Ｉの部位ＩＱでミトコンドリアＲＯＳ産生を阻害することにより駆動される。
【０３０７】
一実施形態では、酸素フリーラジカル関連疾患の予防および／または処置は、サイトゾルＲＯＳ産生を阻害することなく駆動される。
【０３０８】
一実施形態では、酸素フリーラジカル関連疾患の予防および／または処置は、抗酸化剤による作用によりＲＯＳを中和することにより駆動される。
【０３０９】
保存媒体
本発明の別の目的は、本発明の組成物を含むか、からなるか、または本質的にからなる保存媒体（ｃｏｎｓｅｒｖａｔｉｏｎ  ｍｅｄｉｕｍまたはｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎ  ｍｅｄｉｕｍ）である。
【０３１０】
一実施形態では、保存媒体は、臓器、生体組織、および／または生細胞の保存のためのものである。一実施形態では、上記臓器は、限定するものではないが、心臓、肝臓、腎臓、肺、膵臓、腸、皮膚、および角膜を含む。一実施形態では、上記臓器は、移植のため、すなわち、その元の位置からレシピエント部位へいずれかの臓器または身体組織を移動させるための臓器である。具体的には、アログラフト移植片の手法において、移植片の元の位置は、ドナーの個体にあり、レシピエント部位は、別のレシピエントの個体にある。
【０３１１】
一貫して、本発明の別の目的は、好ましくは移植手法の前に、臓器、生体組織、および／または生細胞を保存するための方法であって、上記臓器、生体組織、および／または生細胞を、本発明の保存媒体と接触させるステップを含む、方法である。
【０３１２】
美容上／薬用化粧品組成物
また本発明は、本発明の組成物を含む美容上組成物に関する。
【０３１３】
また本発明は、本発明の組成物を含む薬用化粧品組成物に関する。
【０３１４】
投与形式
一実施形態では、本発明の組成物、医薬組成物、または薬物は、全身にまたは局所的に投与される。
【０３１５】
一実施形態では、本発明の組成物、医薬組成物、または薬物は、注射による投与、経口投与、局所投与、経鼻投与、バッカル投与、直腸投与、膣投与、気管内投与、内視鏡による投与、経粘膜的投与、または経皮投与により投与される。好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物または薬物は、注射により投与される。
【０３１６】
注射
一実施形態では、本発明の組成物、医薬組成物、薬物、美容上組成物、または薬用化粧品組成物は、注射、好ましくは全身注射される。全身注射に適した製剤の例として、限定するものではないが、液剤、または懸濁剤、注射の前に液体への溶解もしくは懸濁に適した固体の形態が挙げられる。全身注射の例として、限定するものではないが、静脈内注射、皮下注射、筋肉内注射、皮内注射、および腹腔内注射、ならびに灌流が挙げられる。
【０３１７】
別の実施形態では、注射される場合、本発明の組成物、医薬組成物、薬物、美容上組成物、または薬用化粧品組成物は、無菌性である。無菌性医薬組成物を入手するための方法として、限定するものではないが、ＧＭＰ合成（ＧＭＰは、「適正製造基準」を意味する）が挙げられる。
【０３１８】
一実施形態では、本発明の組成物、医薬組成物、または薬物は、注射により投与される。一実施形態では、注射は、ボーラス注射である。一実施形態では、注射は、連続注入である。
【０３１９】
経口投与
別の実施形態では、本発明の組成物、医薬組成物、または薬物は、経口投与される。経口投与に適した製剤の例として、限定するものではないが、固体の形態、液体の形態、およびゲルが挙げられる。経口投与に適した固体の形態の例として、限定するものではないが、丸剤、錠剤、カプセル剤、軟ゼラチンカプセル剤、硬ゼラチンカプセル剤、カプレット剤、圧縮錠剤、カシェー、ウェーハ、糖衣丸剤、糖衣錠剤、または分散／もしくは崩壊錠剤、散剤、経口投与の前に液体への溶解または懸濁に適切な固体の形態、および発泡錠剤が挙げられる。経口投与に適した液体の形態の例として、限定するものではないが、液剤、懸濁剤、飲用可能な液剤、エリキシル剤、密閉されたバイアル、水薬（ｐｏｔｉｏｎ、ｄｒｅｎｃｈ）、シロップ剤、およびアルコール飲料が挙げられる。
【０３２０】
局所投与
別の実施形態では、本発明の組成物、医薬組成物、または薬物組成物は、局所投与される。局所投与に適した製剤の例として、限定するものではないが、クリーム、ゲル、リーブオンウォッシュ（ｌｅａｖｅ−ｏｎ  ｗａｓｈ）などが挙げられる。
【０３２１】
局所投与は、本発明の組成物、医薬組成物、または薬物の送達、投与、または適用が、たとえば手、指、または幅広い様々なアプリケーター（ロールアップ、ロールオン、または他の棒状の容器、チューブの容器、コットンボール、パウダーパフ、Ｑチップ、ポンプ、ブラシ、マット、クロスなど）を使用して、局所的な作用のため目的の部位に（一般に曝露され、視覚的に観察可能である表皮の最外層などの１つ以上の曝露している表面または外面上に）直接なされることを特徴とする。適用は、たとえば皮膚の中または皮膚の上に広げるか、載置するか、塗り付けるか、掃くか、注ぐか、拡散させるか、および／もしくはマッサージすることによるか、または他のいずれかの簡便もしくは適切な方法により、なされ得る。
【０３２２】
経皮投与
一実施形態では、本発明の組成物、医薬組成物、または薬物は、経皮パッチとして、特には、徐放経皮パッチとして投与され得る。経皮パッチは、たとえば接着マトリックス、ポリマーマトリックス、リザーバーパッチ、マトリックスまたは一体化したタイプのラミネート構造などのいずれかの従来の形態を含み得、全般的に、１つ以上の裏打ち層、接着剤、浸透促進剤、任意の比率制御膜、および適用前に接着剤を曝露するために除去される放出裏地から構成される。ポリマーマトリックスパッチはまた、ポリマーマトリックスを形成する物質を含む。適切な経皮パッチは、たとえば米国特許第５，２６２，１６５号、同５，９４８，４３３号、同６，０１０，７１５号、および同６，０７１，５３１号により詳細に記載されており、各開示の全体は、本明細書に組み込まれている。
【０３２３】
経皮投与に適した製剤の例として、限定するものではないが、軟膏、ペースト、クリーム、フィルム、バーム、たとえば経皮パッチなどのパッチ、ゲル、リポソームの形態などが挙げられる。
【０３２４】
一実施形態では、経皮組成物は、たとえば経皮パッチなどのパッチ、ゲルなどである。
【０３２５】
眼投与
別の実施形態では、特定の投与経路は、眼球内経路であり得る。別の実施形態では、投与経路は、局所的な眼投与、たとえば点眼薬の投与または本発明の阻害剤を含む眼用溶液に目を浸すことによる投与であり得る。
【０３２６】
眼用溶液は、眼球および／もしくは結膜上への投与、または結膜嚢への挿入、または後眼部内への投与を意図した無菌性の液体、半固体、または固体の調製物を表す。本明細書中使用される場合、用語「後眼部」は、前部硝子体膜およびその後ろの構造（硝子体液、網膜、脈絡膜、視神経）を含む、眼の後ろ２／３を表す。特に、眼用組成物は、たとえば硝子体内注射により、硝子体内へ投与され得る。眼用組成物の例として、限定するものではないが、点眼薬、眼用ローション、点眼薬用の散剤、および眼用ローション用の散剤、および結膜嚢または硝子体内へ注射される組成物が挙げられる。
【０３２７】
担体の例として、限定するものではないが、水、緩衝生理食塩水、天然のポリマー、たとえばキサンタン、ゼラチン、セルロース、コラーゲン、でんぷん、またはアラビアゴムなど；合成ポリマー；アルコール；ポリオールなどが挙げられる。
【０３２８】
送達システム
一実施形態では、本発明の組成物、医薬組成物、または薬物は、中枢神経系への作用物質の送達を促進させる送達システムと併用して使用され得る。たとえば、様々な血液脳関門（ＢＢＢ）の透過性促進剤は、処置作用物質に対する血液脳関門の透過性を一時的かつ可逆的に増大させるために使用され得る。このようなＢＢＢ透過性促進剤として、限定するものではないが、ロイコトリエン、ブラジキニンアゴニスト、ヒスタミン、タイトジャンクション攪乱物質（たとえばゾヌリン、ｚｏｔ）、高浸透圧液剤（たとえばマンニトール）、細胞骨格収縮剤、および短鎖アルキルグリセロール（たとえば１−Ｏ−ペンチルグリセロール）が挙げられる。経口、舌下、非経口、埋め込み、経鼻、および吸入の経路は、有効な作用物質の中枢神経系への送達を提供し得る。一部の実施形態では、本発明の化合物は、末梢神経系への作用が最小限でありつつ、中枢神経系に投与され得る。
【０３２９】
血液脳関門（ＢＢＢ）は、中枢神経系（ＣＮＳ）における血管と、ＣＮＳ自体の大部分の領域との間の細胞の輸送機構の物理的な関門および系である。ＢＢＢは、血液からの潜在的に有害な化学物質の侵入を制限し、重要な栄養素の侵入を許容することにより、ホメオスタシスを維持する。しかしながら、ＢＢＢは、障害の処置、または認知、学習、および記憶などの正常かつ望ましい脳の機能の維持もしくは亢進のための薬理学的な作用物質のＣＮＳへの送達に対して手ごわい関門をもたらし得る。
【０３３０】
徐放投与
一実施形態では、本発明の組成物、医薬組成物、薬物、美容上組成物、または薬用化粧品組成物は、徐放形態で投与される。別の実施形態では、本組成物、本医薬組成物、または本医薬は、本発明の組成物の放出を制御する送達システムを含む。
【０３３１】
一実施形態では、本組成物の放出は、電子工学的なシリンジにより制御される。
【０３３２】
投与レジメン
一実施形態では、本発明の組成物、医薬組成物、薬物、美容上組成物、または薬用化粧品組成物は、当業者により決定され、各対象に個人的に適した用量で投与される。
【０３３３】
本発明の組成物、医薬組成物、薬物、美容上組成物、または薬用化粧品組成物の１日総使用量は、正常な医学的判断の範囲内で担当医により決定されることが理解されるものである。いずれかの特定の患者に特有の治療上有効量は、処置される疾患および疾患の重症度；使用される特定の組成物、対象の年齢、体重、全般的な健康状態、性別、および食事；投与時間、投与経路、処置期間；本発明の組成物、医薬組成物、薬物、美容上組成物、または薬用化粧品組成物と併用してまたは同時に使用される薬物；ならびに医学の分野でよく知られている同様の要因を含む様々な要因に応じて変化する。たとえば、所望の治療効果を達成するために必要とされる用量よりも低いレベルで治療用化合物の投与を開始し、所望の効果が達成されるまで用量を徐々に増大させることは、十分に当業者の範囲内にあるが；反対に、より迅速に定常状態の血漿中濃度に達するための方法の充填用量で開始し、次に、排除プロセスの作用を正確に補償するために計算された維持用量で投与を続けて行うことも、等しく有用であり得る。
【０３３４】
一実施形態では、本発明の組成物、医薬組成物、薬物、美容上組成物、または薬用化粧品組成物の治療上有効量は、少なくとも１日に１回、１日に２回、少なくとも１日に３回投与される。
【０３３５】
別の実施形態では、本発明の組成物、医薬組成物、薬物、美容上組成物、または薬用化粧品組成物の治療上有効量は、２日ごと、３日ごと、４日ごと、５日ごと、６日ごとに投与される。
【０３３６】
別の実施形態では、本発明の組成物、医薬組成物、薬物、美容上組成物、または薬用化粧品組成物の治療上有効量は、１週間に２回、毎週、２週間ごと、１カ月に１回、投与される。
【０３３７】
ｍｇ／日
一実施形態では、対象に投与される本発明の組成物、医薬組成物、薬物、美容上組成物、または薬用化粧品組成物の１日量は、約１μｇ／日〜約１００ｍｇ／日、約１μｇ／日〜約５０ｍｇ／日、約１μｇ／日〜約１０ｍｇ／日、約１μｇ／日〜約９ｍｇ／日、約１μｇ／日〜約８ｍｇ／日、約１μｇ／日〜約７ｍｇ／日、約１μｇ／日〜約６ｍｇ／日、約１μｇ／日〜約５ｍｇ／日、約１μｇ／日〜約４ｍｇ／日、約１μｇ／日〜約３ｍｇ／日、約１μｇ／日〜約２ｍｇ／日、約１μｇ／日〜約１ｍｇ／日、約１μｇ／日〜約１００μｇ／日の範囲にある。
【０３３８】
一実施形態では、対象に投与される本発明の組成物、医薬組成物、薬物、美容上組成物、または薬用化粧品組成物の１日量は、約１μｇ／日〜約１０ｍｇ／日、約５μｇ／日〜約１０ｍｇ／日、約１０μｇ／日〜約７．５ｍｇ／日、約１０μｇ／日〜約５ｍｇ／日、約１０μｇ／日〜約２．５ｍｇ／日、約１０μｇ／日〜約２ｍｇ／日、約１０μｇ／日〜約１ｍｇ／日、約１０μｇ／日〜約０．７５ｍｇ／日、約１０μｇ／日〜約０．５ｍｇ／日、約１０μｇ／日〜約０．２５ｍｇ／日の範囲にある。
【０３３９】
一実施形態では、対象に投与される本発明の組成物、医薬組成物、薬物、美容上組成物、または薬用化粧品組成物の１日量は、約０．１ｍｇ／日〜約２０００ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日〜約１５００ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日、約０．５ｍｇ／日〜約２０００ｍｇ／日、約０．５ｍｇ／日〜約１５００ｍｇ／日、約０．５ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日、約０．５ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日、約０．５ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜約２０００ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜約１５００ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日の範囲にある。
【０３４０】
一実施形態では、対象に投与される本発明の組成物、医薬組成物、薬物、美容上組成物、または薬用化粧品組成物の１日量は、約１μｇ／日、約２μｇ／日、約４μｇ／日、約６μｇ／日、約８μｇ／日、約１０μｇ／日、約１５μｇ／日、約２０μｇ／日、約２５μｇ／日、約３０μｇ／日、約３５μｇ／日、約４０μｇ／日、約４５μｇ／日、約５０μｇ／日、約５５μｇ／日、約６０μｇ／日、約６５μｇ／日、約７０μｇ／日、約７５μｇ／日、約８０μｇ／日、約８５μｇ／日、約９０μｇ／日、約９５μｇ／日、約１００μｇ／日、約１５０μｇ／日、約２００μｇ／日、約２５０μｇ／日、約３００μｇ／日、約３５０μｇ／日、約４００μｇ／日、約４５０μｇ／日、約５００μｇ／日である。
【０３４１】
一実施形態では、対象に投与される本発明の組成物、医薬組成物、薬物、美容上組成物、または薬用化粧品組成物の１日量は、約０．１ｍｇ／日、０．２ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日、０．４ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、０．７ｍｇ／日、０．８ｍｇ／日、０．９ｍｇ／日、１ｍｇ／日、２ｍｇ／日、４ｍｇ／日、６ｍｇ／日、８ｍｇ／日、１０ｍｇ／日、１５ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、２５ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、３５ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、４５ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１２５ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１７５ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、４００ｍｇ／日、５００ｍｇ／日、６００ｍｇ／日、７００ｍｇ／日、８００ｍｇ／日、９００ｍｇ／日、１０００ｍｇ／日、１２００ｍｇ／日、１４００ｍｇ／日、１６００ｍｇ／日、１８００ｍｇ／日、２０００ｍｇ／日である。
【０３４２】
ｍｇ／ｋｇ／日
一実施形態では、対象に投与される本発明の組成物、医薬組成物、薬物、美容上組成物、または薬用化粧品組成物の１日量は、約０．１μｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１μｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１μｇ／ｋｇ／日〜約１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１μｇ／ｋｇ／日〜約０．９ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１μｇ／ｋｇ／日〜約０．８ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１μｇ／ｋｇ／日〜約０．７ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１μｇ／ｋｇ／日〜約０．６ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１μｇ／ｋｇ／日〜約０．５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１μｇ／ｋｇ／日〜約０．４ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１μｇ／ｋｇ／日〜約０．３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１μｇ／ｋｇ／日〜約０．２ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１μｇ／ｋｇ／日〜約０．１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１μｇ／ｋｇ／日〜約１０μｇ／ｋｇ／日の範囲にある。
【０３４３】
一実施形態では、対象に投与される本発明の組成物、医薬組成物、薬物、美容上組成物、または薬用化粧品組成物の１日量は、約０．１μｇ／ｋｇ／日〜約１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．５μｇ／ｋｇ／日〜約１ｍｇ／ｋｇ／日、約１μｇ／ｋｇ／日〜約０．７５ｍｇ／ｋｇ／日、約１μｇ／ｋｇ／日〜約０．５ｍｇ／ｋｇ／日、約１μｇ／ｋｇ／日〜約０．２５ｍｇ／ｋｇ／日、約１μｇ／ｋｇ／日〜約０．２ｍｇ／ｋｇ／日、約１μｇ／ｋｇ／日〜約０．１ｍｇ／ｋｇ／日、約１μｇ／ｋｇ／日〜約０．０７５ｍｇ／ｋｇ／日、約１μｇ／ｋｇ／日〜約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日、約１μｇ／ｋｇ／日〜約０．０２５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。
【０３４４】
一実施形態では、対象に投与される本発明の組成物、医薬組成物、薬物、美容上組成物、または薬用化粧品組成物の１日量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１２ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約９ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約８ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約７ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約６ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約４ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。
【０３４５】
一実施形態では、対象に投与される本発明の組成物、医薬組成物、薬物、美容上組成物、または薬用化粧品組成物の１日量は、約０．１μｇ／ｋｇ／日、約０．２μｇ／ｋｇ／日、約０．４μｇ／ｋｇ／日、約０．６μｇ／ｋｇ／日、約０．８μｇ／ｋｇ／日、約１μｇ／ｋｇ／日、約１．５μｇ／ｋｇ／日、約２．０μｇ／ｋｇ／日、約２．５μｇ／ｋｇ／日、約３．０μｇ／ｋｇ／日、約３．５μｇ／ｋｇ／日、約４．０μｇ／ｋｇ／日、約４．５μｇ／ｋｇ／日、約５．０μｇ／ｋｇ／日、約５．５μｇ／ｋｇ／日、約６．０μｇ／ｋｇ／日、約６．５μｇ／ｋｇ／日、約７．０μｇ／ｋｇ／日、約７．５μｇ／ｋｇ／日、約８．０μｇ／ｋｇ／日、約８．５μｇ／ｋｇ／日、約９．０μｇ／ｋｇ／日、約９．５μｇ／ｋｇ／日、約１０．０μｇ／ｋｇ／日、約１５．０μｇ／ｋｇ／日、約２０．０μｇ／ｋｇ／日、約２５．０μｇ／ｋｇ／日、約３０．０μｇ／ｋｇ／日、約３５．０μｇ／ｋｇ／日、約４０．０μｇ／ｋｇ／日、約４５．０μｇ／ｋｇ／日、約５０．０μｇ／ｋｇ／日である。
【０３４６】
一実施形態では、対象に投与される本発明の組成物、医薬組成物、薬物、美容上組成物、または薬用化粧品組成物の１日量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０２ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０４ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０６ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０７ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０８ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０９ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．２ｍｇ／ｋｇ／日、約０．３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．４ｍｇ／ｋｇ／日、約０．５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．６ｍｇ／ｋｇ／日、約０．７ｍｇ／ｋｇ／日、約０．８ｍｇ／ｋｇ／日、約０．９ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日、約１，５ｍｇ／ｋｇ／日、約２ｍｇ／ｋｇ／日、約２．５ｍｇ／ｋｇ／日、約３ｍｇ／ｋｇ／日、約３．５ｍｇ／ｋｇ／日、約４ｍｇ／ｋｇ／日、約４．５ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日、約６ｍｇ／ｋｇ／日、約７ｍｇ／ｋｇ／日、約８ｍｇ／ｋｇ／日、約９ｍｇ／ｋｇ／日、約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約１２ｍｇ／ｋｇ／日、約１４ｍｇ／ｋｇ／日、約１６ｍｇ／ｋｇ／日、約１８ｍｇ／ｋｇ／日、約２０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０３４７】
ｍｇ
一実施形態では、本発明の組成物、医薬組成物、薬物、美容上組成物、または薬用化粧品組成物は、約１μｇ〜約１００ｍｇ、約１μｇ〜約５０ｍｇ、約１μｇ〜約１０ｍｇ、約１μｇ〜約９ｍｇ、約１μｇ〜約８ｍｇ、約１μｇ〜約７ｍｇ、約１μｇ〜約６ｍｇ、約１μｇ〜約５ｍｇ、約１μｇ〜約４ｍｇ、約１μｇ〜約３ｍｇ、約１μｇ〜約２ｍｇ、約１μｇ〜約１ｍｇ、約１μｇ〜約１００μｇの量で投与される。
【０３４８】
一実施形態では、本発明の組成物、医薬組成物、薬物、美容上組成物、または薬用化粧品組成物は、約１μｇ〜約１０ｍｇ、約５μｇ〜約１０ｍｇ、約１０μｇ〜約７．５ｍｇ、約１０μｇ〜約５ｍｇ、約１０μｇ〜約２．５ｍｇ、約１０μｇ〜約２ｍｇ、約１０μｇ〜約１ｍｇ、約１０μｇ〜約０．７５ｍｇ、約１０μｇ〜約０．５ｍｇ、約１０μｇ〜約０．２５ｍｇの量で投与される。
【０３４９】
別の実施形態では、本発明の組成物、医薬組成物、薬物、美容上組成物、または薬用化粧品組成物は、約０．０２ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約０．０２ｍｇ〜約１５００ｍｇ、約０．０２ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．０２ｍｇ〜約５００ｍｇ、約０．０２ｍｇ〜約２００ｍｇ、約０．０２ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０．０２ｍｇ〜約５０ｍｇ、約０．０２ｍｇ〜約２５ｍｇ、約０．０２ｍｇ〜約１０ｍｇ、約０．０２ｍｇ〜約５ｍｇの量で投与される。
【０３５０】
別の実施形態では、本発明の組成物、医薬組成物、薬物、美容上組成物、または薬用化粧品組成物は、約０．０２ｍｇ、０．０４ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、３．５ｍｇ、４ｍｇ、４．５ｍｇ、５ｍｇ、５．５ｍｇ、６ｍｇ、６．５ｍｇ、７ｍｇ、７．５ｍｇ、８ｍｇ、８．５ｍｇ、９ｍｇ、９．５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１２００ｍｇ、１４００ｍｇ、１６００ｍｇ、１８００ｍｇ、２０００ｍｇの量で投与される。
【０３５１】
一実施形態では、本発明の方法は、長期間の処置のためのものである。別の実施形態では、本発明の方法は、急性的な処置のためのものである。
【０３５２】
対象
一実施形態では、対象は、酸素フリーラジカル関連疾患と診断されている。別の実施形態では、対象は、酸素フリーラジカル関連疾患を発症するリスクがある。
【０３５３】
一実施形態では、上記対象は、成年、ティーンエイジャー、小児、幼児、または新生児である。
【０３５４】
キットオブパーツ／装置
さらなる態様では、本発明は、本発明の発明を含むキットオブパーツに関連する。
【０３５５】
一実施形態では、キットオブパーツは、上述の本発明の組成物を含む第１の容器と、薬学的に許容される賦形剤および／または担体を含む第２の容器とを含む。
【０３５６】
一実施形態では、キットオブパーツは、式（Ｉ）の化合物および式（ＩＶ）のシクロデキストリンを含む本発明の組成物を含む第１の容器と、薬学的に許容される水系の賦形剤および／または担体を含む第２の容器とを含む。
【０３５７】
一実施形態では、キットオブパーツは、式（Ｉ）の化合物および式（ＩＶ）のシクロデキストリンを含む本発明の組成物を含む第１の容器と、薬学的に許容される水系の賦形剤および／または担体を含む第２の容器とを含む。
【０３５８】
一実施形態では、キットオブパーツは、５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−オン；５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−オンオキシム；５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−３−チオン；４−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；５−（２−ヒドロキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；５−（２−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；５−（ベンゾフラン−５−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；およびメチル５−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２−ジチオール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートから選択される式（Ｉ）の化合物および式（ＩＶ）のシクロデキストリンを含む本発明の組成物を含む第１の容器と；薬学的に許容される水系の賦形剤および／または担体を含む第２の容器とを含む。
【０３５９】
一実施形態では、キットオブパーツは、
５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−オン；５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−オンオキシム；５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−３−チオン；４−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；５−（２−ヒドロキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；５−（２−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；５−（ベンゾフラン−５−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；およびメチル５−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２−ジチオール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートから選択される式（Ｉ）の化合物、および
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン
を含む本発明の組成物を含む第１の容器と、
薬学的に許容される水系の賦形剤および／または担体を含む第２の容器と
を含む。
【０３６０】
一実施形態では、キットオブパーツは、
５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−オン；５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−オンオキシム；５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−３−チオン；４−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；５−（２−ヒドロキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；５−（２−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；５−（ベンゾフラン−５−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；およびメチル５−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２−ジチオール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートから選択される式（Ｉ）の化合物、および
スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン
を含み、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの式（Ｉ）の化合物に対するモル比が、２．５〜４００、１０〜４００、好ましくは５７〜２００、さらにより好ましくは６０〜１６０の範囲にある本発明の組成物を含む第１の容器と、
薬学的に許容される水系の賦形剤および／または担体を含む第２の容器と
を含む。
【０３６１】
一実施形態では、キットオブパーツは、
５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンおよび５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンから選択される式（Ｉ）の化合物、および
スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン
を含み、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの式（Ｉ）の化合物に対するモル比が、２．５〜４００、１０〜４００、好ましくは５７〜２００、さらにより好ましくは６０〜１６０の範囲にある本発明の組成物を含む第１の容器と、
薬学的に許容される水系の賦形剤および／または担体を含む第２の容器と
を含む。
【０３６２】
一実施形態では、キットオブパーツは、
５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン、および
スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン
を含み、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの式（Ｉ）の化合物に対するモル比が、２．５〜４００、１０〜４００、好ましくは５７〜２００、さらにより好ましくは６０〜１６０の範囲にある本発明の組成物を含む第１の容器と、
薬学的に許容される水系の賦形剤および／または担体を含む第２の容器と
を含む。
【０３６３】
一実施形態では、キットオブパーツは、
５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン、および
スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン
を含み、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの式（Ｉ）の化合物に対するモル比が、２．５〜４００、１０〜４００、好ましくは５７〜２００、さらにより好ましくは６０〜１６０の範囲にある本発明の組成物を含む第１の容器と、
薬学的に許容される水系の賦形剤および／または担体を含む第２の容器と
を含む。
【０３６４】
一実施形態では、第２の容器の薬学的に許容される水系の担体は、水溶液である。
【０３６５】
一実施形態では、薬学的に許容される水系の賦形剤は、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、およびそれらの混合物から選択されるポリソルベートを含むか、またはから本質的になる。
【０３６６】
一実施形態では、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、およびそれらの混合物から選択されるポリソルベートは、水系の賦形剤組成物の合計と比較して重量において、１〜４０（ｗ／ｗ）％、１〜３０（ｗ／ｗ）％、１〜２０（ｗ／ｗ）％、好ましくは２〜１５（ｗ／ｗ）％の範囲の量にある。
【０３６７】
一実施形態では、第１の容器および第２の容器の組成物は、両方とも液体の組成物である。
【０３６８】
一実施形態では、第１の容器の組成物は、固体、好ましくは粉末の組成物であり、第２の容器の組成物は、液体の水系組成物である。
【０３６９】
２つのコンテナは、物理的に単離されていてもよく、または中間の格納可能な分離面により相互接続し得る。よって、オペレーターは、第３の容器または送達装置において、第１の容器および第２の容器の組成物を手動で混合し得る。あるいは、オペレーターは、格納可能な分離面を除去することにより相互接続した容器システムの中で第１の容器および第２の容器の組成物を混合し得る。
【０３７０】
さらなる態様では、本発明は、本発明に係る組成物、医薬組成物、またはキットオブパーツを含む装置、好ましくは送達装置に関する。よってこの装置は、たとえばあらかじめ充填されたシリンジなどの送達装置であり得る。一実施形態では、あらかじめ充填されたシリンジは、本発明の組成物または医薬組成物を含む。一実施形態では、あらかじめ充填されたシリンジは、本発明のキットオブパーツの２つの容器を含む。２つの容器の組成物は、送達装置の作動より前に混合される。
【０３７１】
式（Ｉ）の化合物を可溶化するための方法
最後の態様では、本発明は、水媒体に式（Ｉ）の化合物を可溶化するための方法に関する。
【０３７２】
一実施形態では、本方法は、式（Ｉ）の化合物を式（ＩＶ）のシクロデキストリンと、１０〜４００、好ましくは３０〜２００の範囲にあるシクロデキストリンの式（Ｉ）の化合物に対するモル比で、混合するステップを含む。
【０３７３】
一実施形態では、本方法は、式（Ｉ）の化合物をスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンと、１０〜４００、好ましくは５７〜２００の範囲にあるシクロデキストリンの式（Ｉ）の化合物に対するモル比で、混合するステップを含む。
【０３７４】
一実施形態では、本方法は、式（Ｉ）の化合物をヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンと、１０〜４００、好ましくは３０〜２００の範囲にあるシクロデキストリンの式（Ｉ）の化合物に対するモル比で、混合するステップを含む。
【０３７５】
一実施形態では、本方法は、任意選択で、ポリソルベート、好ましくはポリソルベート８０およびポリソルベート２０から選択されるポリソルベートから選択される共溶媒を添加するステップをさらに含み、さらにより好ましくは、共溶媒はポリソルベート８０である。一実施形態では、共溶媒の量は、上述される通りである。
【０３７６】
一実施形態では、本方法は、
（ａ）式（Ｉ）の化合物を式（ＩＶ）のシクロデキストリンと、１０〜４００、好ましくは３０〜２００の範囲にあるシクロデキストリンの式（Ｉ）の化合物に対するモル比で混合するステップと、次に、
（ｂ）ステップ（ａ）で得た混合物を凍結乾燥または噴霧乾燥、好ましくは凍結乾燥して、粉末の獲得をもたらすステップと、次に、
（ｃ）ステップ（ｂ）の粉末を水媒体において再構成するステップと
を含む。
【０３７７】
一実施形態では、ステップ（ａ）の混合は、噴霧乾燥に適合可能な溶媒系である。別の実施形態では、ステップ（ａ）の混合は、凍結乾燥に適合可能な溶媒系である。
【０３７８】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物および式（ＩＶ）のシクロデキストリンは、２０℃〜８０℃、好ましくは２０℃〜７０℃、より好ましくは２０℃〜３５℃、好ましくは２０℃〜３０℃の範囲の温度で混合される。
【０３７９】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物および式（ＩＶ）のシクロデキストリンは、２０℃〜３５℃、好ましくは２０〜３０℃の範囲の温度にて、１〜９６時間、３〜７２時間、６〜４８時間、４〜４０時間、３〜３６時間、３〜３０時間、３〜２４時間、または３〜２０時間、混合される。
【０３８０】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物および式（ＩＶ）のシクロデキストリンは、約７０℃の温度で３時間混合される。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物および式（ＩＶ）のシクロデキストリンは、約７０℃の温度で１時間混合される。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物および式（ＩＶ）のシクロデキストリンは、室温（約２５℃）にて、約１時間〜約３時間の範囲の混合時間の間混合される。
【０３８１】
混合は、当該分野で知られている混合のためのいずれかの手段により行われ得る。一実施形態では、混合は、マグネチックスターラーによる混合である。一実施形態では、混合は、研和である。
【０３８２】
一実施形態では、混合ステップ（ａ）は、マグネチックスターラーによる混合、高せん断力による混合、または超音波処理によるものである。
【０３８３】
一実施形態では、混合ステップ（ａ）は、不活性気体環境下にある。一実施形態では、不活性気体はＮ２である。一実施形態では、混合ステップ（ａ）は、Ｎ２ガスフラックス下にある。
【０３８４】
一実施形態では、ステップ（ｃ）の水媒体は、純水である。
【０３８５】
一実施形態では、ステップ（ｃ）の水媒体は、注射用の生理食塩水（すなわちＮａＣｌ（０．９（ｗ／ｖ）％）、好ましくは無菌性ＮａＣｌ（０．９（ｗ／ｖ）％））である。
【０３８６】
一実施形態では、粉末の再構成（ｃ）は、任意選択でポリソルベート、好ましくはポリソルベート８０およびポリソルベート２０から選択されるポリソルベートから選択される少なくとも１つの共溶媒を含む水媒体でなされ、さらにより好ましくは、少なくとも１つの共溶媒は、ポリソルベート８０である。
【０３８７】
さらに本発明は、本発明の可溶化方法から入手可能な組成物に関する。
【０３８８】
一実施形態では、本組成物は、本発明の可溶化方法から直接得られる。
【図面の簡単な説明】
【０３８９】
【図１】図１は、それぞれ２．９２分、３．７５分、５．７１分、および６．５６分の保持時間を有するＡＯＬ、トリチオアノール（ｔｒｉｔｈｉｏａｎｏｌｅ）、チオアミド、およびｔｒａｎｓ−アネトールの分離を示すＨＰＬＣクロマトグラムである。検出は、２３０ｎｍの波長で行われた。
【図２】図２は、ＡＯＬ／ＳＢＥ−β−ＣＤ溶液におけるＡＯＬの化学的な安定性を示す比較ＨＰＬＣクロマトグラムである（上部）。ＡＯＬ／ＨＰ−β−ＣＤ溶液によるＨＰＬＣ分析（中央部）は、化合物ＡＯＬ、トリチオアノール（ｔｒｉｔｈｉｏａｎｏｌｅ）、チオアミド、およびｔｒａｎｓ−アネトールの標準混合物（下部）と関連しない４．１３分および５．５分の保持時間で不純物を示した。
【図３】図３は、ＡＯＬの可溶化で、２０（ｗ／ｗ）％のＳＢＥ−β−ＣＤ適合性共溶媒のスクリーニングを示すグラフである。
【図４】図４は、それぞれ２．５（ｗ／ｗ）％、５（ｗ／ｗ）％、１０（ｗ／ｗ）％、２０（ｗ／ｗ）％、３０（ｗ／ｗ）％、および４０（ｗ／ｗ）％の濃度におけるＳＢＥ−β−ＣＤおよびＴｗｅｅｎ  ８０の存在下でのＡＯＬの比較溶解度の図表を示すグラフである。
【図５】図５は、Ｔｗｅｅｎ  ８０（１０（ｗ／ｗ）％）；ＳＢＥ−β−ＣＤ（１０（ｗ／ｗ）％）；Ｔｗｅｅｎ  ８０およびＳＢＥ−β−ＣＤ（それぞれ１０（ｗ／ｗ）％）；Ｔｗｅｅｎ  ８０（２０（ｗ／ｗ）％）；ＳＢＥ−β−ＣＤ（２０（ｗ／ｗ）％）；ならびにＴｗｅｅｎ  ８０およびＳＢＥ−β−ＣＤ（それぞれ２０（ｗ／ｗ）％）による２５℃でのＡＯＬの可溶化を示すグラフである。
【図６】図６は、１／１、２／１、１０／１、５０／１、８０／１、１１５．３／１；１５０／１、２００／１、４１０／１のＡＯＬモル比でＳＢＥ−β−ＣＤを提示するＡＯＬ／ＳＢＥ−β−ＣＤ製剤において、ＡＯＬと比較したＡＯＬ分解生成物、ＡＯＬ−Ｓ−酸化物およびＡＯＬ−３−オンの比率を示すグラフである。ＡＯＬ分解生成物の比率は、室温で保存され、７２時間光から保護された対応するモル比を提示する凍結乾燥した粉末から再構成された溶液のクロマトグラフ的ＨＰＬＣ−ＵＶ分析から計算される。
【実施例】
【０３９０】
さらに本発明を、以下の実施例により示す。
【０３９１】
略語
ＡＯＬ：アネトールトリチオン
ＡＯＬ／ＨＰ−β−ＣＤ：ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとアネトールトリチオンの混合物
ＡＯＬ／ＳＢＥ−β−ＣＤ：スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンとアネトールトリチオンの混合物
ＣＤ：シクロデキストリン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｈ（Ｕ）ＰＬＣ：高速（超高速）液体クロマトグラフィー
ＨＰ−β−ＣＤ：ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン
ｍ／ｚ：質量分析のフラグメントの質量数／電荷の数
Ｍｅ２ＣＯ：アセトン
ＭｅＯＨ：メタノール
ｍｉｎ：分
ＲＭ：可溶化された溶質に対する溶液中のシクロデキストリンのモル比を示す
Ｒｍ：可溶化された溶質に対する溶液中のシクロデキストリンの重量比を示す
ｓ：秒を示す
Ｓ／Ｓ０：水におけるＡＯＬの固有の溶解度と比較したＡＯＬの溶解度の比率を示す
ＳＢＥ−β−ＣＤ：スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＢＥとも称される）
ＴＲ：クロマトグラフィーのカラムにおける化合物の保持時間
ｖ／ｖ：化合物／溶媒を含む組成物の総容量と比較した容量における上記化合物／溶媒の濃度
ｗ／ｗ：化合物／溶媒を含む組成物の総重量と比較した重量における上記化合物／溶媒の濃度
α−ＣＤ：α−シクロデキストリン
β−ＣＤ：β−シクロデキストリン
γ−ＣＤ：γ−シクロデキストリン
【０３９２】
材料および方法
材料
本発明者らが供給した標準化合物は、以下の通りである：トリチオアネトール（ＡＯＬ，  Ｍ２Ｉ；Ｒｅｆ．  ０００００３２７６６；Ｌｏｔ．  ＩＬ９７Ａ８１−１またはＯＰ２  Ｄｒｕｇｓ  ＳＡＳ  ｂａｔｃｈ  ＧＩＧ２０１７４７）、トリチオアノール（ｔｒｉｔｈｉｏａｎｏｌｅ）（Ｍ２Ｉ；Ｒｅｆ．  ０００００３２７８１；Ｌｏｔ．  ＪＪ１５Ｃ１６８−Ａ）、チオアミド（Ｍ２Ｉ；Ｒｅｆ．  ０００００３２７８２；Ｌｏｔ．  ＳＤＭ−１４Ｏ−０１５）、ｔｒａｎｓ−アネトール（Ｓｉｇｍａ；Ｒｅｆ．  ＰＨＲ１２１８−２，２ＭＬ；Ｌｏｔ．  ＬＲＡＡ９０３１）。
【０３９３】
本発明者らが供給したビヒクル製剤は以下の通りである：Ｃａｐｔｉｓｏｌ  β−シクロデキストリンＳＢＥ  スルホブチルエーテル（ＣＹＤＥＸ；Ｌｏｔ．  ＮＣ−０４Ａ−１１０７１，  ＤＳ  ６．４）、Ｋｌｅｐｔｏｓｅ  ＨＰＢ  ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＲＯＱＵＥＴＴＥ；Ｒｅｆ．  ７７２６０７）、プロピレングリコール（ＣＯＯＰＥＲ；Ｌｏｔ．  １１０６００８９／Ｍ）、ポリエチレングリコール、ＰＥＧ２００（ＡＣＲＯＳ；Ｒｅｆ．  １９２２１；Ｌｏｔ．  Ａ０２２７３３７）、ポリエチレングリコール、ＰＥＧ４００（ＡＣＲＯＳ；Ｒｅｆ．  １９２２３；Ｌｏｔ．  Ａ０２１０９３１００１）、ポリエチレングリコール、ＰＥＧ６００（ＡＣＲＯＳ；Ｒｅｆ．  １９２２４；Ｌｏｔ．  Ａ０２２２６４５）、ポリエチレングリコール、ＰＥＧ２００００（ＳＩＧＭＡ；Ｒｅｆ．  ８１２７５；Ｌｏｔ．  ＢＣＢＳ２３３７Ｖ）、ポリソルベート２０（ＡＣＲＯＳ；Ｒｅｆ．  ２３３３６；Ｌｏｔ．  Ａ０２０４６１８００１）、ポリソルベート８０（ＡＣＲＯＳ；Ｒｅｆ．  ２７８６３；Ｌｏｔ．  Ａ０２４５８０９）。
【０３９４】
溶媒：超純水は、ＭＥＲＣＫ  ＭＩＬＬＩＰＯＲＥ  Ｍｉｌｌｉ−Ｑ（登録商標）Ｇｒａｄｉｅｎｔモデルにより得た；メタノール（ＦＩＳＨＥＲ；Ｒｅｆ．  Ｍ／４０５８／１７；Ｌｏｔ．  １４１７３１２）；ジクロロメタン  Ｃｈｅｍ−ｌａｂ  ２２．４５２２７０１；エタノール  Ｃｈｅｍ−ｌａｂ  ２３．５６５２４０６；酢酸エチル  Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  ＳＺＢＦ１３５ＭＶ；ＮａＯＨペレット  Ａｃｒｏｓ  １４１４７１３；リン酸二水素カリウム  ＶＷＲ  １７Ｃ１６４１２３；
【０３９５】
方法
ＨＰＬＣシステム
ＤＩＯＮＥＸ  Ｕｌｔｉｍａｔｅ  ３０００  Ｕ（Ｈ）ＰＬＣは、ＬＰＧ−３４００−ＲＳポンプ；自動式インジェクターＷＰＳ−３０００−ＲＳ；加熱型カラムチャンバーＴＣＣ−３０００−ＳＤ；およびダイオードアレイＵＶ−可視光検出器を備えていた。
【０３９６】
ＨＰＬＣシステムは、Ｃｈｒｏｍｅｌｅｏｎ（商標）バージョン６．８のソフトウェアによりモニタリングした。
【０３９７】
ＨＰＬＣの条件
カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ  Ｐｒｏｄｉｇｙ（登録商標）ＯＤＳ（３）、３μｍ、１５０×２．００ｍｍ；移動相：メタノール／水（８０：２０ｖ／ｖ）；温度：３０℃；流れ：０．２ｍＬ／分；注入容量：１μＬ；ＵＶ検出：２３０ｎｍおよび３５０ｎｍ；作動時間：８分間。
【０３９８】
噴霧乾燥での溶媒における溶解度の試験
最初に、ＳＢＥ−β−ＣＤの溶解度を、７つの溶媒の組み合わせ：
メタノール／ジクロロメタン  ９０／１０（ｗ／ｗ）；
メタノール／酢酸エチル  ９０／１０（ｗ／ｗ）；
エタノール／水  １０／９０（ｗ／ｗ）；
アセトン／水  ５０／５０および７５／２５（ｗ／ｗ）；ならびに
アセトニトリル／水  ５０／５０および７５／２５（ｗ／ｗ）
で視覚的に判定した。
【０３９９】
溶媒／水の混合物では、０．２ｇのＳＢＥ−β−ＣＤを、２ｗ／ｗ％の開始濃度にて、１０ｇのスケールの媒体に添加した。ＳＢＥ−β−ＣＤが完全に溶解した場合（目視検査）、より多くのＳＢＥ−β−ＣＤを、試験媒体の１０ｗ／ｗ％の濃度または視覚的な飽和が得られるまで、段階的に添加した。
【０４００】
溶媒の混合物では、０．１ｇのＳＢＥ−β−ＣＤを、１ｗ／ｗ％の開始濃度にて、１０ｇのスケールの媒体に添加した。ＳＢＥ−β−ＣＤが完全に溶解した場合（目視検査）、より多くのＳＢＥ−β−ＣＤを、試験媒体の２０ｗ／ｗ％の濃度または視覚的な飽和が得られるまで、段階的に添加した。
【０４０１】
次に、ＡＯＬの溶解度を、溶媒およびＳＢＥ−β−ＣＤを含む選択した媒体において、ＡＯＬを媒体に段階的に添加することにより評価した。サンプルを、密閉したＳＥＰＡＣの透明なボトルにおいて、マグネチックスターラーを使用して混合した。バッチのスケールは、使用した溶媒混合物の組成に応じて変化させた：
１０％のＳＢＥ−β−ＣＤを含むＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ混合物および１０％のＳＢＥ−β−ＣＤを含むアセトン／Ｈ２Ｏ混合物では５０ｇ
４％のＳＢＥ−β−ＣＤを含むＡＣＮ／Ｈ２Ｏ混合物では１００ｇ、
２％のＳＢＥ−β−ＣＤを含むＡＣＮ／Ｈ２Ｏ混合物、１．５％のＳＢＥ−β−ＣＤを含むＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合物、および１．５％のＳＢＥ−β−ＣＤを含むＭｅＯＨ／酢酸エチル混合物では２００ｇ。
【０４０２】
溶解度は、目視検査により判定した。これら実験は、黄色光の下、室温で行われた。各媒体は、単一のサンプルのみで試験した（ｎ＝１）。
【０４０３】
噴霧乾燥
固体の分散物を、実験室規模の噴霧乾燥機ｔｙｐｅ  Ｂ  ２９０  ｉｎｅｒｔ  ｌｏｏｐ（Ｂｕｃｈｉ，  Ｆｌａｗｉｌ，  Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用して、供給溶液の噴霧乾燥により調製した。供給溶液は、蠕動ポンプｔｙｐｅ  ５２０Ｕ（Ｗａｔｓｏｎ  Ｍａｒｌｏｗ，  Ｃｏｒｎｗａｌｌ，  ＵＫ）により噴霧乾燥部の上部にある２流体ノズル（ｔｗｏ−ｆｌｕｉｄ  ｎｏｚｚｌｅ）（オリフィス径：０．７ｍｍ）に供給される。この噴霧乾燥機は、並流気流モードで作動する。酸化的分解を限定するために、圧縮した窒素を、空気の代わりの噴霧化気体として使用した。適用したプロセスのパラメータは、表１にまとめられている。噴霧乾燥された粒子は、サイクロンに取り付けられたリザーバーに回収され、室温に冷却される。
【表１】
2021536472.tif 000022
【０４０４】
噴霧乾燥した粉末を、黄褐色のガラスのバイアルに回収し、タイミングの問題のため、最初に少なくとも４８時間の間２〜８℃で保存した後、Ｈｅｒａｅｕｓ  ｖａｃｕｕｍ  ｏｖｅｎ  ｔｙｐｅ  ＶＴ６０６０Ｍ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃ．，  ＭＡ，  ＵＳＡ）に移して、残りの溶媒を除去した。粉末を、窒素のフラッシングを使用して、真空下（＜３００ｍｂａｒ）にて２５℃の温度で１６時間乾燥させた。
【０４０５】
噴霧乾燥させた粉末のアッセイおよび純度を、上述のＨＰＬＣを使用して決定した。
【０４０６】
噴霧乾燥させた粉末の水系再構成
得られた粉末の水溶液を調製した。精製水における溶解度に及ぼすＡＯＬを含む固体の分散物の作用を評価するために、様々な量の固体の分散物を、２．５ｍＬまたは３．３ｍＬの水またはＴｗｅｅｎ  ８０（１０ｗ／ｗ％および２０ｗ／ｗ％）の水溶液のいずれかを含む１０ｍＬのガラスのバイアルに添加して、異なる目的の比率を得た。
【０４０７】
溶液の安定性は、目視検査により、４８時間にわたる時間の関数で評価した。
【０４０８】
凍結乾燥
１０ｍＬのＡｄｅｌｐｈｉ（登録商標）バイアルに、５ｍＬのＡＯＬ溶液を充填した。凍結乾燥プロセスの間の水分の抽出を可能にするために、２０ｍｍのＦｒｅｅｚｅ  Ｄｒｙ  ｓｔｏｐｐｅｒｓ（Ｇｒｅｙ  ＲＴＳ  Ｓｉｌｉｃｏｎｅ  Ａ）を使用した。凍結乾燥の実行は、３１６Ｌのステンレス鋼のチャンバー、−８０℃未満の最小温度、３０ｋｇの氷の凝縮能を有する凝縮装置、および２０ｍｂａｒ未満を達し得る真空ポンプを備えたＴｅｌｓｔａｒ  Ｌｙｏｂｅｔａ  ６ＰＬ凍結乾燥機で行った。Ｔｅｌｓｔａｒ  ６ＰＬは、外付けのＦＬ４００３冷却部を備えていた。
【０４０９】
凍結乾燥の実行は、Ｌｙｏｂｅｔａ  Ｌｙｏｓｕｉｔｅｌａｂ  ３．０ソフトウェアを使用してモニタリングした。サンプルを、２０℃の棚温度にて凍結乾燥機に充填した。凍結ステップを開始するために、棚を、１℃／分のランプ速度で−４０℃に冷却した。この温度を６時間維持した後、乾燥チャンバーの圧力を、大気圧から１００μｂａｒまで低下させた。最初の乾燥段階は、温度を−２０℃に増大させ、この温度を４０時間維持することにより行った。第２の乾燥段階の間では、圧力を、２０μｂａｒ未満に低下させ、棚温度を最大２５℃に上昇させた。これら条件を２０時間維持した後、バイアルの栓をふさいだ。真空下でバイアルを閉鎖した後、チャンバーを、大気圧まで空気にさらした。このバイアルを、乾燥チャンバーから取り出し、アルミニウムのＣｏｍｐｌｅｔｅ  Ｔｅａｒ−Ｏｆｆ  Ｓｅａｌｓ（Ａｄｅｌｐｈｉ（登録商標））でキャップをした。
【０４１０】
乾燥したケーキの再構成時間の決定
再構成の時間（すなわち、液体の添加の後に固体のケーキをその再構成された溶液に分散させるために必要な時間）を、特定の量の純水Ｉ型または０．９％のＮａＣｌ溶液を、特定の最終濃度の目的のＡＯＬに添加することにより決定した。清澄な溶液を得るために必要な時間が追跡される。
【０４１１】
結果
実施例１：脂質の担体とのＡＯＬの不適合性
１００ｍｇのＡＯＬを、２０ｍＬのポリグリセリル−３ジオレアート（Ｐｌｕｒｏｌ（登録商標）Ｏｌｅｉｑｕｅ）にうまく溶解させた。均質の鮮やかな橙色の溶液を、５分未満のマグネチックスターラーによる撹拌で得た。
【０４１２】
室温で２４時間後に得られた溶液の外観検査から、著しい色の変化が明らかとなった。得られた溶液は、明らかに緑色に変化し、匂いは悪臭に変化した。
【０４１３】
１００ｍｇのＡＯＬを、２０ｍＬの２−［２，３−ビス（２−ヒドロキシエトキシ）プロポキシ］エタノール；ヘキサデカン酸；オクタデカン酸（Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ１９４４）にうまく溶解させた。均質の橙色の溶液を、５分未満のマグネチックスターラーによる撹拌で得た。
【０４１４】
室温で２４時間後に得られた溶液の外観検査から、著しい色の変化が明らかとなった。得られた溶液は、深緑色に変化した。
【０４１５】
Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ１９４４において５ｍｇ／ｍＬのＡＯＬの新規溶液を、密閉して閉鎖したレシピエントに保存した。室温で２４時間後に得られた溶液の外観検査から、同じ安定性の問題が明らかとなった。
【０４１６】
よって、酸素の存在は、脂質の担体におけるＡＯＬの安定性を妨げるものではない。
【０４１７】
脂質の担体でのＡＯＬの可溶化は、５分間未満の穏やかな撹拌で有効であった。にもかかわらず、ＡＯＬは、このような担体の中では不安定であり、得られた溶液の目視での観察により証明されるように、２４時間の期間以内に分解した。
【０４１８】
実施例２：ＡＯＬの定量的な分析方法
メタノールにおけるＡＯＬ、トリチオアノール（ｔｒｉｔｈｉｏａｎｏｌｅ）、チオアミドおよびｔｒａｎｓ−アネトールの標準溶液を調製した。
【０４１９】
次に、それぞれ０．４ｍｇ／ｍＬ、１．０ｍｇ／ｍＬ、および２．０ｍｇ／ｍＬで標準物質の混合物を含む３つの溶液を調製した。このような混合物のクロマトグラフィーによる分析を、図１に提示する。
【０４２０】
使用するＨＰＬＣ条件下で、ＡＯＬ、トリチオアノール（ｔｒｉｔｈｉｏａｎｏｌｅ）、チオアミド、およびｔｒａｎｓ−アネトールは、それぞれ２．９２分、３．７５分、５，７１分、および６．５６分の保持時間を示した。適用したクロマトグラフィーの条件の分解能は、それらを化合物の分析に固有のものであるとみなした。
【０４２１】
４つの参照標準物質のそれぞれの３つの対照溶液を、１０、２５、および５０ｍｇ／ｍＬの濃度で調製し、同じＨＰＬＣ条件で分析した。
【０４２２】
回帰直線および相関係数を、以下のように計算した。
トリチオアネトール：ｙ＝０，２５４６ｘ−０，１１６５；Ｒ２  ０，９９９９
トリチオアノール（ｔｒｉｔｈｉｏａｎｏｌｅ）：ｙ＝０，２４５５ｘ−０，２０２；Ｒ２  １，００００
チオアミド：ｙ＝０，１９７１ｘ＋０，２４３１；Ｒ２  １，００００
ｔｒａｎｓ−アネトール：ｙ＝０，１２２９ｘ−０，００８３；Ｒ２  １，００００
【０４２３】
全ての相関係数は、０．９９９超であり、標準化合物に対する応答の直線性が、１０〜５０ｍｇ／ｍＬの濃度範囲で示された。
【０４２４】
定量的な分析の正確性を、既知の濃度試験溶液と、計算した回帰直線に基づく理論的な計算との間の重複で測定した。
【０４２５】
個々の化合物の重複は、９９．５％〜１００．８％であった。よって、定量的な分析方法は正確である。
【０４２６】
実施例３：シクロデキストリンは、ＡＯＬの溶解度を高める。
このアッセイは、異なるシクロデキストリンのＡＯＬの可溶化の可能性を評価した。可溶化のスクリーニングは、α−ＣＤ、γ−ＣＤ、ＨＰ−β−ＣＤおよびＳＢＥ−β−ＣＤから選択される４つのシクロデキストリン（ＣＤ）を用いて行われる。
【０４２７】
１００ｍＭのシクロデキストリンを含む水溶液を、純水で調製する。過剰なＡＯＬ（約５ｍｇ／ｍＬ）を、これらの各シクロデキストリン溶液２ｍＬに懸濁する。それぞれ２つ組のサンプルを、２５℃で３時間および２０時間（１４００ｒｐｍまでボルテックス）振とうさせる。次に、各サンプルを遠心分離し（１２，５００ｇ）、０．４５μｍの膜を介してろ過する。ＡＯＬの溶解度を、上述（実施例２）のようにＨＰＬＣにより定量化する。結果を、表２に提供する。
【表２】
2021536472.tif 000023
【０４２８】
３時間および２０時間の撹拌後の結果が比較可能であるため、可溶化の平衡は、きわめて迅速にもたらされると思われる。
【０４２９】
２５℃での水におけるＡＯＬの固有の溶解度を、約０．２ｍｇ／Ｌと推定した。ＡＯＬを可溶化するために十分な親和性を有すると思われる２つのシクロデキストリンは、ＨＰ−β−ＣＤおよびＳＢＥ−β−ＣＤである。
【０４３０】
ＡＯＬの溶解度は、ＨＰ−β−ＣＤで６００倍、ＳＢＥ−β−ＣＤでは１０００倍となっている。
【０４３１】
理論により拘束されることを望むものではないが、これら２つのシクロデキストリンで計算された比較的大きな値のモル比は、ＡＯＬとの弱い相互作用を示唆している。溶質の可溶化は、優先的に、複合体結合（キャビティの外側での相互作用）の形成を経ることにより、包接複合体の形成（キャビティの中での相互作用）の損失をもたらし得る。シクロデキストリンは、安定した複合体としてふるまうのではなく、むしろ溶媒和化剤としてＡＯＬと共にふるまい、ＡＯＬの物理化学的な性質およびバイオアベイラビリティを有意に修正し得る。
【０４３２】
実施例４：シクロデキストリン−ＡＯＬの溶解度の図表
シクロデキストリン−ＡＯＬの溶解度の図表は、シクロデキストリンの濃度に応じてＡＯＬの溶解度曲線のプロファイルを明らかにする。この方法の原則は、増加する濃度のシクロデキストリン溶液に過剰量のＡＯＬを添加し、次に可溶化したＡＯＬの量を測定することである。この方法により、可溶化が確認され、シクロデキストリンの可溶化能をより正確に評価して、試験した濃度の全範囲に対する複合体の化学量論（モル比および質量比）を定義し、溶解度の限界および混合物の安定性を推定した。
【０４３３】
可溶化を、２０℃、２５℃、および３０℃で、２．５（ｍ／ｍ）％〜４０（ｍ／ｍ）％の範囲の濃度範囲にて、ＨＰ−β−ＣＤおよびＳＢＥ−β−ＣＤを用いて行った。溶液の安定性を確認するために、４℃で４８時間の保存試験を、２０℃で以前に調製した溶液で行った。
【０４３４】
２．５％、５％、１０％、２０％、３０％、および４０％の重量（ｍ／ｍ）濃度のシクロデキストリンの水溶液を、純水で調製した。過剰量のＡＯＬを、これらの各溶液２ｍＬに懸濁した。各サンプルを、２０℃、２５℃、または３０℃にて４時間振とうする（１４００ｒｐｍでボルテックス）。各サンプルを、遠心分離し（１２，５００ｇ）、０．４５μｍの膜を介してろ過する。
【０４３５】
各試験溶液におけるＡＯＬの溶解度を、実施例２に詳述したＨＰＬＣにより定量化した。結果を、表３および４に提供する。
【０４３６】
【表３】
2021536472.tif 000024
【０４３７】
【表４】
2021536472.tif 000025
【０４３８】
ＨＰ−β−ＣＤを使用する際、達成されたＡＯＬの最も高い溶解度は、３０℃で６５０ｍｇ／Ｌであり、これは本組成物の総重量に対して４０（ｗ／ｗ）％のＨＰ−β−ＣＤであった。ＡＯＬの溶解度は、１６００倍であった。
【０４３９】
ＳＢＥ−β−ＣＤを使用する場合、ＡＯＬの溶解度は、３０℃で１．０ｇ／Ｌを超え、これは４０％のＳＢＥ−β−ＣＤであった。溶解度は、２６００倍であった。
【０４４０】
これら値は、これら２つのシクロデキストリンで達成され得る溶解度のおおよその上限を表す。
【０４４１】
さらに、ＳＢＥ−β−ＣＤでのＡＯＬの可溶化は、最初のＳＢＥ−β−ＣＤ溶液のモル浸透圧濃度を変更しなかった。結果として、ＡＯＬ／ＳＢＥ−β−ＣＤ製剤は、注射製剤の筋緊張亢進に関連する有害作用のリスクを伴わずに使用され得る。
【０４４２】
実施例５：バッファー含有媒体における溶解度の試験
ＡＯＬの溶解度を、様々な濃度およびｐＨレベルの水系ＨＰ−β−ＣＤ媒体およびＳＢＥ−β−ＣＤ媒体において、室温で試験した。製剤のｐＨをＨＣｌ溶液またはＮａＯＨ溶液の添加によってのみ調節した一部の初期の試験は、ｐＨにおいて高い変動および目的のｐＨに達する困難さを証明した。よって、安定したｐＨを得るためおよび製剤の調製を容易にするための緩衝剤を含むサンプルを調製することが決定された。
【０４４３】
クエン酸塩バッファーが、ｐＨ５．５で使用され、リン酸塩バッファーが、ｐＨ６．５および７．５で使用された。ＡＯＬの添加の前および後の試験媒体の溶解度の結果および測定したｐＨを表５および６に提供する。溶解度（ｍｇ／ｍＬ）は、２つの独立したレプリケートの平均値である。
【０４４４】
【表５】
2021536472.tif 000026
【０４４５】
【表６】
2021536472.tif 000027
【０４４６】
ＨＰ−β−シクロデキストリンおよびＳＢＥ−β−シクロデキストリンは、４０％のシクロデキストリンで、それぞれ０．７２３ｍｇ／ｍＬおよび１．２０７ｍｇ／ｍＬの最大溶解度の値を提供し、ＨＰ−β−シクロデキストリンでｐＨ７．５、ＳＢＥ−β−シクロデキストリンではｐＨ６．５を提供した（両方ともリン酸塩バッファーを使用）。
【０４４７】
シクロデキストリンの濃度を増大させると、ＡＯＬの溶解度もまた、試験したシクロデキストリンと共に増大することが明らかに観察される。異なるｐＨ値の異なるバッファーの作用は観察されていない。ＡＯＬが媒体において溶解し最大溶解度を達成した後、ｐＨは、ＳＢＥ−β−シクロデキストリンでは純粋媒体と比較して±０．４の範囲内に留まり、他の全てのシクロデキストリン媒体では±０．２の範囲内に留まった。これは、媒体の緩衝能が十分であることを表している。
【０４４８】
実施例６：ＳＢＥ−β−ＣＤは、ＡＯＬの化学的な安定性を高める。
実施例４の実験条件の間、ＡＯＬは、図２に示されるＨＰＬＣ分析により証明されるように、ＨＰ−β−ＣＤと結合する際に化学的な不安定性を呈した。
【０４４９】
ＡＯＬ／ＨＰ−β−ＣＤ溶液のＨＰＬＣ分析は、標準混合物（実施例２）の化合物のいずれか１つに対応しない保持時間（ＴＲ＝４．１分および５．５分）を有する不純物を明らかにした。
【０４５０】
反対に、ＡＯＬ／ＳＢＥ−β−ＣＤのＨＰＬＣ分析は、不純物を明らかにしなかった。
【０４５１】
結果として、ＳＢＥ−β−ＣＤは、水媒体においてＡＯＬの溶解度を高めるだけでなく、その化学的な安定性をも保証する。ＡＯＬの化学的な安定性に対するＳＢＥ−β−ＣＤの影響に関するさらなるエビデンスが、実施例１１に提示される。
【０４５２】
実施例７：共溶媒の添加
ＳＢＥ−β−ＣＤと適合可能な賦形剤、すなわちポリエチレングリコールおよびポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ）を、ＡＯＬ水系可溶化能に関して評価した。スクリーニングを、シクロデキストリンによる可溶化スクリーニング（実施例３参照）と同じ条件で行った。
【０４５３】
簡潔に述べると、２０（ｗ／ｗ）％の各賦形剤の溶液を調製した。過剰量のＡＯＬを添加し、４時間撹拌した後に、これら溶液をＨＰＬＣにより分析した。この結果を図３に示す。
【０４５４】
図４に提示されるように、同じ温度および濃度の賦形剤では、ＡＯＬは、ＳＢＥ−β−ＣＤ溶液よりもＴｗｅｅｎ  ８０（ポリソルベート８０）において高い溶解度を提示した。
【０４５５】
にもかかわらず、Ｔｗｅｅｎ  ８０の濃度の上昇は、溶液の粘度の増大により妨げられた。
【０４５６】
さらに、ＡＯＬは、２０（ｗ／ｗ）％のＴｗｅｅｎ  ８０の水媒体で保存される際に化学的な安定性の問題を提示した。
【０４５７】
ＳＢＥ−β−ＣＤおよびＴｗｅｅｎ  ８０の組み合わせの作用を、比較アッセイにおいて、（Ａ）Ｔｗｅｅｎ  ８０（１０（ｗ／ｗ）％）；（Ｂ）ＳＢＥ−β−ＣＤ（１０（ｗ／ｗ）％）（Ｃ）Ｔｗｅｅｎ  ８０およびＳＢＥ−β−ＣＤ（それぞれ１０（ｗ／ｗ）％）；（Ｄ）Ｔｗｅｅｎ  ８０（２０（ｗ／ｗ）％）（Ｅ）ＳＢＥ−β−ＣＤ（２０（ｗ／ｗ）％）；ならびに（Ｆ）Ｔｗｅｅｎ  ８０およびＳＢＥ−β−ＣＤ（それぞれ２０（ｗ／ｗ）％）にＡＯＬを可溶化することにより、測定した。結果を、図５に提示する。
【０４５８】
このような異なる種類の賦形剤を組み合わせることは、たとえば沈殿をもたらす不適合性を有し得、および／または、同様に、ＡＯＬの溶解度に対して有害な作用をもたらし得る。驚くべきことに、Ｔｗｅｅｎ  ８０／ＳＢＥ−β−ＣＤの組み合わせの可溶化の作用は、各賦形剤の累積的な作用を有し、不適合性は同定されなかった。
【０４５９】
表７および８にまとめられたさらなるアッセイから、Ｔｗｅｅｎ  ８０／ＳＢＥ−β−ＣＤが、ＡＯＬの可溶化にとって見込みのある賦形剤の混合物であることが確認された。
【０４６０】
ＰＶＰ  １２ＰＦは、ＡＯＬの溶解度に全く影響を与えなかった。クレモフォールＥＬＰは、製剤の粘度を増大させ、溶液の撹拌および操作に対する困難をもたらした。この理由のため、これらクレモフォールＥＬＰを含有するコンセプトの一部は、さらに処理することができなかった。
【０４６１】
【表７】
2021536472.tif 000028
【０４６２】
Ｔｗｅｅｎ  ８０では、粘度は同様に高いが、全てのコンセプトは、適切に調製または分析することができた。表７から、高いＴｗｅｅｎ  ８０濃度は、ＳＢＥ−β−シクロデキストリン媒体において高いＡＯＬの溶解度の値をもたらすことが観察される。ＡＯＬが、媒体において溶解し最大溶解度に達した後、ＳＢＥ−β−シクロデキストリンでｐＨは、純粋な媒体と比較して±０．３の範囲内に留まった。
【０４６３】
【表８】
2021536472.tif 000029
【０４６４】
実施例８：噴霧乾燥
５つの媒体を調製して、噴霧乾燥で高頻度に使用される溶媒におけるＡＯＬの溶解度を評価した。ＳＢＥ−β−ＣＤの完全な可溶化と共に迅速な調製を確保するために、媒体の調製は、いくつかのコンセプトで（評価される最大溶解度に関する）ＳＢＥ−β−ＣＤの濃度を減らすことによって余裕を持たせた。。以下の組成物が使用された。
１．５％のＳＢＥ−β−ＣＤを含むＭｅＯＨ／ＤＣＭ（９０／１０）；
１０％のＳＢＥ−β−ＣＤを含むＥｔＯＨ／水（１０／９０）；
４％のＳＢＥ−β−ＣＤを含むＡＣＮ／水（５０／５０）；
１０％のＳＢＥ−β−ＣＤを含むアセトン／水（５０／５０）；および
１．５％のＳＢＥ−β−ＣＤを含むＭｅＯＨ／酢酸エチル（９０／１０）
【０４６５】
噴霧乾燥では２つの媒体を選択した：
１．５％のＳＢＥ−β−ＣＤを含むＭｅＯＨ／ＤＣＭ（９０／１０）
１０％のＳＢＥ−β−ＣＤを含むアセトン／水（５０／５０）
【０４６６】
【表９】
2021536472.tif 000030
【０４６７】
アッセイおよび純度を、ＨＰＬＣを使用して決定した。供給媒体としての有機溶媒で生成した噴霧乾燥された粉末で得たアッセイは、むしろ高く、ここで値は、わずかに低い約９３％のアッセイを呈するバッチ０４６を除き、ほぼ１００％（９８．３６％〜１０３．０２％）であった。水溶液（バッチ０５０）から生成された噴霧乾燥された粉末では、十分なアッセイの値が得られる（約７７％）。
【０４６８】
純度の観点から、有機溶媒から得られた６つの粉末は、ｍ／ｚ  ２５７．２の分解関連のフラグメントの領域（％）で低い値を呈する（質量分析）。
【０４６９】
結論として、良好の処理収率が得られ、噴霧乾燥プロセスの間分解は増大しなかった。
【０４７０】
実施例９：噴霧乾燥した粉末の水系での再構成
実施例８で得られたバッチでの再構成の試験を、精製水、Ｔｗｅｅｎ  ８０（１０（ｗ／ｗ）％）およびＴｗｅｅｎ  ８０（２０（ｗ／ｗ）％）の水媒体で行った。
【０４７１】
噴霧乾燥させた各粉末１グラムを、１０ｍＬのガラスのバイアルに充填した。３．３ｍＬ（すなわち３．３ｇ）の水媒体を添加した。結果的に、粉末の十分な可溶化を確保するために、バイアルを手動で最大３０秒間（勢いよく）振とうさせた。
【０４７２】
再構成の後、１時間後、４時間後、２０時間後、および４８時間後に、目視での評価を行った。
【０４７３】
再構成の試験は、沈降をもたらさず、経時的な発展をもたらさない。
【０４７４】
実施例１０：ＡＯＬ／ＳＢＥ−β−ＣＤの凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒａｙｉｎｇ）／凍結乾燥
上述（実施例４）のように２０℃で得られた４０（ｗ／ｗ）％のＡＯＬ／ＳＢＥ−β−ＣＤ溶液を、凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｙｉｎｇ）（凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ）とも呼ばれる）に供し、非晶質の粉末をもたらした。
【０４７５】
非晶質の粉末を水に可溶化し、１．５４ｇ／ＬのＡＯＬ濃度に対応する、７１５ｇ／Ｌの［ＡＯＬ／ＳＢＥ−β−ＣＤ］濃度をもたらした。
【０４７６】
０．０８１ｍｇ／ｍＬ〜０．２５０ｍｇ／ｍＬのＡＯＬおよび５または１０ｗ／ｗ％のＳＢＥ−β−ＣＤを含むさらなる水系ＡＯＬ／ＳＢＥ−β−ＣＤ溶液を調製した（表１０）。
【０４７７】
５ｗ／ｗ％および１０ｗ／ｗ％のＳＢＥ−β−ＣＤを伴うコンセプトを、依然のスクリーニングにおいてこれらコンセプトが最適な凍結乾燥後のケーキをもたらしたことから、凍結乾燥した。再構成は迅速であり、微量の振とうのみが、１０％のＳＢＥ−β−シクロデキストリンを含むコンセプトに必要である。
【０４７８】
凍結乾燥したケーキを、２つの異なる容量の生理食塩水溶液で再構成した。この目的は、開始溶液の濃度またはより濃縮した溶液の濃度に達することであった。
【０４７９】
５℃および２５℃での１日後の再構成した溶液の組成およびそれらの安定性が、表１１で表にされている。
【０４８０】
明らかに、コンセプト２０８−１８８  ＢＡ、ＢＢ、ＤＡ、およびＤＢのＳＢＥ−β−ＣＤ／ＡＯＬ比は、低すぎ、再構成された溶液に粒子をもたらす。より高いＳＢＥ／ＡＯＬ比を伴うコンセプトでは、粒子は、２５℃で１日後では観察されなかった。
【０４８１】
クエン酸塩バッファーを伴うコンセプトは、リン酸塩バッファーを伴うコンセプトと同一の結果を示す。
【０４８２】
【表１０】
2021536472.tif 000031
【０４８３】
【表１１】
2021536472.tif 000032
【０４８４】
実施例１１：ＳＢＥ−β−ＣＤ−ＡＯＬ製剤の比較例
この例は、本発明に係るＳＢＥ−β−ＣＤ／ＡＯＬのモル比を提示するＡＯＬ製剤の好適な溶解度および化学的な安定性をさらに強調する。
【０４８５】
評価される製剤を、２５０ｍＬのスケールでメスフラスコにおいて調製した。
【０４８６】
必要量の濃縮した可溶化媒体（２０（ｗ／ｖ）％のＳＢＥ−β−ＣＤおよび５０ｍＭのリン酸塩バッファーからなる）および必要量の精製水を添加して、表１２に提示されるＳＢＥ−β−ＣＤ／ＡＯＬのモル比を提示する製剤を得た。得られた溶液を、一晩磁気的に撹拌した。溶解されていない粒子の存在を、目視により評価した。
【０４８７】
得られた製剤の目視検査は、溶解していない粒子を呈した下位のＳＢＥ−β−ＣＤ／ＡＯＬのモル比で得られた分散物とは反対に、本発明に係るＡＯＬの有効な可溶化を示した。
【０４８８】
５０未満のＳＢＥ−β−ＣＤ／ＡＯＬのモル比を提示する製剤は、溶解されていない粒子量の増大を提示し、１０未満のＳＢＥ−β−ＣＤ／ＡＯＬのモル比を提示するものは、明らかに静脈内投与に適していない。
【０４８９】
溶解されていない粒子を提示する製剤は、０．２μｍのＲＣフィルターを介してろ過した。
【０４９０】
得られた全ての製剤をガラスのＩＩＩ型のビンに移し、１５分間窒素を流した。
【０４９１】
各溶液のアリコートを、ＵＰＬＣ−ＵＶ分析およびｐＨ測定のため採取した。全ての製剤は、７．３〜７．５のｐＨを提示した。
【０４９２】
ＨＰＬＣ−ＵＶクロマトグラムにより、ＡＯＬ分解生成物のＡＯＬ−Ｓ−酸化物（ＲＲＴ  ０，５８：ＲＲＦ  ０，５８）およびＡＯＬ−３−オン（ＲＲＴ  ０，８４：ＲＲＦ  ０，６２）に焦点を当てて３４６ｎｍでモニタリングした。
【０４９３】
【表１２】
2021536472.tif 000033
【０４９４】
ＨＰＬＣ−ＵＶ分析は、本発明の製剤の中でのＡＯＬの化学的な安定性の有意な亢進を示した。
【０４９５】
表１２の結果を、ＡＯＬ−Ｓ−酸化物およびＡＯＬ−３−オンに化学的に分解されたＡＯＬの比率（％）として表１３に提示する。実際に、本発明の製剤は、ＳＢＥ−β−ＣＤ／ＡＯＬのモル比が１０未満である製剤と比較して有意に低い、ＡＯＬ−Ｓ−酸化物およびＡＯＬ−３−オンへのＡＯＬの分解の比率を示した。
【０４９６】
【表１３】
2021536472.tif 000034
【０４９７】
次に、各溶液５ｍＬを、１０ｍＬのガラスＩ型のバイアルに充填し、表１４に提示されるプロトコルにしたがい凍結乾燥した。
【０４９８】
【表１４】
2021536472.tif 000035
【０４９９】
各凍結乾燥した製剤を、４．７ｍＬの精製水で再構成した。
【０５００】
得られた溶液の各１つのアリコートを、再構成後の化学的な安定性の評価のためのＵ（Ｈ）ＰＬＣ−ＵＶ分析のため採取した。これら結果を、表１５に提示する。
【０５０１】
残りの量の再構成された溶液を、室温で保存し、７２時間光から保護し、再構成から７２時間後の化学的な安定性の評価のためＨＰＬＣ−ＵＶを介して分析した。これらの結果を、表１６に提示する。これら結果は、図６のグラフに視覚的に提示されている。
【０５０２】
【表１５】
2021536472.tif 000036
【０５０３】
【表１６】
2021536472.tif 000037
【０５０４】
全般的な結論
試験したシクロデキストリンのパネルのうち、ＳＢＥ−β−ＣＤが、ＡＯＬにとって最も強力な可溶化剤であることが見出された（実施例３〜５）。さらにＳＢＥ−β−ＣＤは、ＨＰ−β−ＣＤの事例にはなかった、ＡＯＬの化学的な安定性を保つものであった（実施例６）。
【０５０５】
ＳＢＥ−β−ＣＤによりＡＯＬの十分な可溶化が達成された。にもかかわらず、ＥＭＡのガイドラインにしたがい、限定された量の１日あたり注射され得るＳＢＥ−β−ＣＤが、認容され得る。
【０５０６】
ＡＯＬ／ＳＢＥ−β−ＣＤ製剤は、凍結乾燥する場合に特に好適であった。水系により再構成される凍結乾燥された粉末でのＡＯＬは、好適な溶解度および物理化学的な安定性を示した（バッチ２１０−１８８ＡＣおよび２１０−１８８ＡＤ、実施例１０）。
【０５０７】
さらに、補完的な賦形剤の使用が企図された（実施例７）。いくつかのＳＢＥ−β−ＣＤ適合性共溶媒のスクリーニングは、Ｔｗｅｅｎ  ８０が、見込みのある共溶媒の候補であることを明らかにした。
【０５０８】
しかしながら、高濃度のＴｗｅｅｎ  ８０は、ＡＯＬの化学的な安定性を損なうものであった。さらに、得られたＡＯＬ−Ｔｗｅｅｎ  ８０溶液は粘度が非常に高く、当該ＡＯＬ製剤の注射針通過能、よって注射可能な形態での適用を妨げるものであった。
【０５０９】
最適化されたＡＯＬ／ＳＢＥ−β−ＣＤのモル比を使用することで、本出願人は、全ての上述の欠点を克服することができた。実際に、得られた製剤は、１日のシクロデキストリン投与の閾値を超えることなく注射することができ、禁止されている粘度を提示することなくＡＯＬを可溶化する。ＡＯＬの化学的な安定性は、当該製剤により維持された。最適な可溶化は、２９超のＳＢＥ−β−ＣＤ／ＡＯＬのモル比で観察された。理論により拘束されることを望むものではないが、複合体結合（シクロデキストリンのキャビティの外側での相互反応）は、製剤をそれを必要とする対象に投与する際に、そのバイオアベイラビリティを妨げることなくその溶解度を高める。
【０５１０】
さらに、水媒体（好ましくはＴｗｅｅｎ  ８０を含む水媒体）において再構成する際に、上記の好適な注射針通過能、粘度、化学的な安定性、およびバイオアベイラビリティの態様を伴う注射可能な組成物をもたらす噴霧乾燥したＡＯＬ／ＳＢＥ−β−ＣＤの粉末が調製された。
【０５１１】
上述のように、本発明の式（Ｉ）の化合物／ＳＢＥ−β−ＣＤ製剤は、式（Ｉ）の化合物の完全な可溶化を確保する。このような有効な可溶化は、静脈内投与の形態の安全性および質の観点から特に好適である。実際に、注射される製剤における不溶性粒子の存在は、対象にリスクを提示し得る。さらに、製剤の実質的なろ過が、その注射の前に必要とされる。このようなろ過は、異なるバッチにおける有効成分の量が異なる生成物のバッチの中でゆらぎを提供するため、生成物の質に影響を与える。最後に、このような調剤のゆらぎは、投与される式（Ｉ）の化合物の正確な量のため、対象にさらなるリスクを提示する。
【０５１２】
さらに、本発明に係るモル比での式（Ｉ）の化合物／ＳＢＥ−β−ＣＤの結合は、その可溶化の直後、その凍結乾燥および水媒体での再構成の後、またはさらには凍結乾燥した粉末の当該媒体での再構成から７２時間後に、式（Ｉ）の化合物の予期せぬ化学的な安定化をもたらす。よって、分解生成物の形成を妨げることにより、分解生成物により誘発される副作用のリスクを伴うことなく、式（Ｉ）の化合物の治療効果が確保される。
【０５１３】
結論として、本発明に係る式（Ｉ）の化合物の製剤は、実際には、有効な可溶化のためだけではなく、式（Ｉ）の化合物の化学的な安定化の結果、静脈内投与に適している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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