(57)【要約】  ＧＬＰ−１Ｒアゴニストとしての、ベンゾイミダゾールならびに４−アザ−ベンゾイミダゾール、５−アザ−ベンゾイミダゾール、および７−アザ−ベンゾイミダゾールの６−カルボン酸、前記化合物を生成するためのプロセス、ならびに前記化合物を、これを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法が本明細書に提供されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2021528394.tif 000122
（式中、Ａは、Ａ１またはＡ２であり、
【化２】
2021528394.tif 000123
各Ｒ１は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜３アルキル、または−ＯＣ１〜３アルキルであり、Ｃ１〜３アルキルおよびＯＣ１〜３アルキルのアルキルは、０〜３個のＦ原子で置換されており、
ｍは、０、１、２、または３であり、
Ｘ−Ｌは、Ｎ−ＣＨ２、ＣＨＣＨ２、またはシクロプロピルであり、
Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
ＺＡ１は、ＣＨ、ＣＲ２、またはＮであり、
ＺＡ２は、ＣＨ、ＣＲ２、またはＮであり、
ＺＡ３は、ＣＨ、ＣＲ２、またはＮであるが、ただし、ＺＡ２およびＺＡ３は同時にＮではないものとし、さらにＸ−ＬがＮ−ＣＨ２である場合、ＺＡ２およびＺＡ３のうちの１つはＮであるものとし、
各Ｒ２は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、または−ＣＮであり、
各Ｒ３は、独立して、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１〜３アルキル、−ＯＣ１〜３アルキル、もしくは−Ｃ３〜４シクロアルキルであるか、または２つのＲ３は、一緒に環化して、−Ｃ３〜４スピロシクロアルキルを形成してもよく、Ｃ１〜３アルキルおよびＯＣ１〜３アルキル、シクロアルキル、またはスピロシクロアルキルのアルキルは、原子価が許容する場合、０〜３個のＦ原子および０〜１つの−ＯＨで置換されていてもよく、
ｑは、０、１、または２であり、
Ｒ４は、−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｒ５、または−Ｃ１〜３アルキレン−Ｒ６であり、前記アルキルは、原子価が許容する場合、０〜３個のＦ原子から独立して選択される０〜３つの置換基および−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０〜１アルキレン−ＯＲＯ、および−Ｎ（ＲＮ）２から選択される０〜１つの置換基で置換されていてもよく、
前記アルキレンおよびシクロアルキルは、独立して、原子価が許容する場合、０〜２個のＦ原子から独立して選択される０〜２つの置換基および−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０〜１アルキレン−ＯＲＯ、および−Ｎ（ＲＮ）２から選択される０〜１つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５は４〜６員ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、原子価が許容する場合、
０〜１つのオキソ（＝Ｏ）、
０〜１つの−ＣＮ、
０〜２個のＦ原子、ならびに
−Ｃ１〜３アルキルおよび−ＯＣ１〜３アルキルから独立して選択される０〜２つの置換基
から独立して選択される０〜２つの置換基で置換されていてもよく、Ｃ１〜３アルキルおよびＯＣ１〜３アルキルのアルキルは、原子価が許容する場合、
０〜３個のＦ原子、
０〜１つの−ＣＮ、および
０〜１つの−ＯＲＯ
から独立して選択される０〜３つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６は、５〜６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、原子価が許容する場合
０〜２個のハロゲン、
−ＯＲＯおよび−Ｎ（ＲＮ）２から選択される０〜１つの置換基、ならびに
０〜２つの−Ｃ１〜３アルキル
から独立して選択される０〜２つの置換基で置換されていてもよく、アルキルは、原子価が許容する場合
０〜３個のＦ原子、および
０〜１つの−ＯＲＯ
から独立して選択される０〜３つの置換基で置換されていてもよく、
各ＲＯは、独立して、Ｈ、または−Ｃ１〜３アルキルであり、Ｃ１〜３アルキルは、０〜３個のＦ原子で置換されていてもよく、
各ＲＮは、独立して、Ｈ、または−Ｃ１〜３アルキルであり、
Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、それぞれ−ＣＲＺであるか、または
Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３のうちの１つはＮであり、他の２つは−ＣＲＺであり、
各ＲＺは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、または−ＣＨ３である）またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式ＩＩの化合物
【化３】
2021528394.tif 000124
（式中、Ａは、Ａ１またはＡ２であり、
【化４】
2021528394.tif 000125
各Ｒ１は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、または−ＣＮであり、
ｍは、０、１、または２である）である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式ＩＩＩの化合物
【化５】
2021528394.tif 000126
（式中、Ａは、Ａ１またはＡ２であり、
【化６】
2021528394.tif 000127
各Ｒ１は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、または−ＣＮであり、
ｍは、０、１、または２である）である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
ＡがＡ１である、請求項１から３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
式ＩＶの化合物
【化７】
2021528394.tif 000128
（式中、
各Ｒ１は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、または−ＣＮであり、
ｍは、０または１であり、
ｑは、０または１であり、
Ｒ３は−ＣＨ３である）である、請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
ＺＡ１がＣＨ、またはＣＲ２であり、
Ｒ２がＦである、請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
ＺＡ１がＮである、請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
ＡがＡ２であり、
ｑが０または１であり、
Ｒ３が−ＣＨ３である、
請求項１もしくは請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
ＺＡ２がＣＨ、またはＣＲ２であり、ＺＡ３がＮである、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
ＺＡ２がＮであり、ＺＡ３がＣＨ、またはＣＲ２である、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
式Ｖの化合物
【化８】
2021528394.tif 000129
（式中、
各Ｒ１は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、または−ＣＮであり、
ｍは、０、または１であり、
ＺＡ２は、ＣＨ、ＣＲ２、またはＮであり、
ＺＡ３は、ＣＨ、ＣＲ２、またはＮであるが、ただし、ＺＡ２およびＺＡ３は同時にＮではないものとし、
各Ｒ２はＦである）である、請求項１、９、または１０のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
式ＶＩの化合物
【化９】
2021528394.tif 000130
（式中、
各Ｒ１は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、または−ＣＮであり、
ｍは、０、または１であり、
Ｒ３は−ＣＨ３であり、
ｑは、０、１、または２であり、
ＺＡ２は、ＣＨ、ＣＲ２、またはＮであり、
ＺＡ３は、ＣＨ、ＣＲ２、またはＮであり、ＺＡ２およびＺＡ３は同時にＮではなく、さらに、Ｘ−ＬがＮ−ＣＨ２である場合、ＺＡ２およびＺＡ３のうちの１つはＮであるものとし、
Ｒ２はＦであり、
ＹはＣＨまたはＮである）である、請求項１、９、または１０のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ４が−ＣＨ２−Ｒ５であり、Ｒ５が４〜５員ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルが、原子価が許容する場合、
０〜２個のＦ原子、ならびに
オキソ（＝Ｏ）、−ＯＣＨ３および−ＣＨ２ＯＣＨ３から選択される０〜１つの置換基
から独立して選択される０〜２つの置換基で置換されていてもよい、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ４が−ＣＨ２−Ｒ６であり、Ｒ６が５員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、原子価が許容する場合、
０〜２個のハロゲン（前記ハロゲンは、ＦおよびＣｌから独立して選択される）、
０〜１つの−ＯＣＨ３、および
０〜１つの−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３
から独立して選択される０〜２つの置換基で置換されていてもよい、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ４が−Ｃ１〜３アルキルであり、前記アルキルが、原子価が許容する場合、０〜３個のＦ原子から独立して選択される０〜３つの置換基および−Ｃ０〜１アルキレン−ＯＲＯである０〜１つの置換基で置換されていてもよい、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
２−［（４−｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛２−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛２−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；または
２−［（４−｛３−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピラジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸
である化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
２−（６−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（６−｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−５−フルオロピリミジン−４−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（６−｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−５−フルオロピリミジン−４−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（６−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；または
２−（６−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］−３−フルオロピリジン−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸
である化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
２−［（４−｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−｛［（２Ｓ）−４−｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−５−フルオロピリミジン−４−イル｝−２−メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；または
２−｛［（２Ｓ）−４−｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリミジン−４−イル｝−２−メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸
である化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
請求項１から１８のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項２０】
心血管代謝性および関連する疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の請求項１から１８のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、疾患が、Ｔ１Ｄ、Ｔ２ＤＭ、糖尿病予備軍、特発性Ｔ１Ｄ、ＬＡＤＡ、ＥＯＤ、ＹＯＡＤ、ＭＯＤＹ、栄養不良関連糖尿病、妊娠糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、肝臓インスリン抵抗性、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、腎臓疾患、糖尿病性網膜症、含脂肪細胞機能障害、内臓脂肪沈着、睡眠時無呼吸、肥満、摂食障害、他の薬剤の使用による体重増加、過剰な糖分渇望、脂質異常症、高インスリン血症、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、線維症、肝硬変症、肝細胞癌、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、末梢血管性疾患、高血圧、内皮機能不全、血管コンプライアンス不良、うっ血性心不全、心筋梗塞、脳卒中、出血性脳卒中、虚血性脳卒中、外傷性脳傷害、肺高血圧、血管形成後の再狭窄、間欠性跛行、食後脂血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、骨粗鬆症、パーキンソン病、左心室肥大、末梢動脈疾患、黄斑変性、白内障、糸球体硬化症、慢性腎不全、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、月経前症候群、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、一過性脳虚血発作、血管再狭窄、グルコース代謝不良、空腹時血漿グルコース不良の状態、高尿酸血症、痛風、勃起機能不全、皮膚および結合組織障害、乾癬、足潰瘍化、潰瘍性大腸炎、高アポＢリポタンパク質血症、アルツハイマー病、統合失調症、認知障害、炎症性腸疾患、短腸症候群、クローン病、大腸炎、過敏性腸症候群、多嚢胞性卵巣症候群、ならびに嗜癖である、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ＧＬＰ−１Ｒアゴニストとしての、ベンゾイミダゾールならびに４−アザ−ベンゾイミダゾール、５−アザ−ベンゾイミダゾール、および７−アザ−ベンゾイミダゾールの６−カルボン酸、前記化合物を生成するためのプロセス、ならびに前記化合物を、これを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法が本明細書に提供されている。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、増加する罹患率、および関連する健康へのリスクから、公衆衛生上の主要な懸案事項となっている。この疾患は、インスリン産生、インスリン作用、またはこの両方に欠陥があることから生じる高レベル血糖を特徴とする。２つの主要な形態の糖尿病、１型および２型が認識されている。１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）は、血糖を調節するホルモンインスリンを体内で産生する唯一の細胞である膵β細胞が、身体の免疫系により破壊される際に発症する。１型糖尿病を有する人々は、生き延びるために、注射またはポンプでインスリンの投与を受けなければならない。２型糖尿病（一般的にＴ２ＤＭと呼ばれている）は普通、インスリン抵抗性がある場合、または許容されるグルコースレベルを維持するためのインスリンの産生が不十分である場合に発症する。
【０００３】
現在では、高血糖、それに続くＴ２ＤＭを治療するための様々な薬理学的手法が利用可能である（Ｈａｍｐｐ，Ｃ．ら、Ｕｓｅ  ｏｆ  Ａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕ．Ｓ．、２００３〜２０１２、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２０１４年、３７巻、１３６７〜１３７４頁）。これらの薬理学的手法は、それぞれが異なる第１次機序を介して作用する以下の６つの主なクラスに分類することができる：（Ａ）インスリン分泌促進物質（ｓｅｃｒｅｔｏｇｏｇｕｅｓ）、例えば、スルホニル尿素（例えば、グリピジド、グリメピリド、グリブリド）、メグリチニド（例えば、ナテグリジン（ｎａｔｅｇｌｉｄｉｎｅ）、レパグリニド）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、サキサグリプチン（ｓａｘｏｇｌｉｐｔｉｎ））、およびグルカゴン様ペプチド−１受容体（ＧＬＰ−１Ｒ）アゴニスト（例えば、リラグルチド、アルビグルチド、エキセナチド、リキシセナチド、デュラグルチド、セマグルチド）を含めた、膵β細胞に作用することによりインスリンの分泌を増強するインスリン分泌促進物質。スルホニル尿素およびメグリチニドは、効力および耐性が限定され、体重増加を引き起こし、多くの場合低血糖を誘発する。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は効力が限定されている。市販のＧＬＰ−１Ｒアゴニストは皮下注射で投与されるペプチドである。リラグルチドは肥満の治療に対してさらに承認されている。（Ｂ）ビグアナイド（例えば、メトホルミン）は、主に肝臓のグルコース産生を低減することにより作用すると考えられる。ビグアナイドは、多くの場合胃腸障害および乳酸アシドーシスを引き起こし、これらの使用をさらに限定している。（Ｃ）アルファ−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）は、腸のグルコース吸収を低減させる。これらの薬剤は多くの場合胃腸障害を引き起こす。（Ｄ）チアゾリジンジオン（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン）は、肝臓、筋肉および脂肪組織内の特定の受容体（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−ガンマ）に作用する。チアゾリジンジオンは脂質代謝を調節し、続いて、インスリン作用に対するこれらの組織の応答を増強する。これらの薬物を頻繁に使用すると、体重増加をもたらし、浮腫および貧血を誘発し得る。（Ｅ）インスリンは、重篤な症例において、単独でまたは上記薬剤と組み合わせて使用されており、頻繁に使用すると、同様に体重増加をもたらし、低血糖のリスクを有し得る。（Ｆ）ナトリウム−グルコース連結トランスポーター共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤（例えば、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、エルツグリフロジン）は、腎臓におけるグルコースの再吸収を阻害し、これによって、血液中のグルコースレベルを低下させる。この新たに浮上しつつあるクラスの薬物はケトアシドーシスおよび尿路感染症を伴うこともある。
【０００４】
しかし、ＧＬＰ−１ＲアゴニストおよびＳＧＬＴ２阻害剤を除いて、これらの薬物は効力が限定されており、β−細胞機能の衰退および付随する肥満という最も重要な問題に対して対処していない。
【０００５】
肥満は、現代社会にひどく蔓延しており、高血圧、高コレステロール血症、および冠動脈心疾患を含む多くの医学的問題を伴う慢性疾患である。肥満はＴ２ＤＭおよびインスリン抵抗性との相関性も極めて高く、後者は、高インスリン血症または高血糖、またはこれらの両方を一般的に伴う。加えて、Ｔ２ＤＭは、冠動脈疾患のリスクの２〜４倍の増加を伴う。現在のところ高い効力をもって肥満を排除する唯一の治療は肥満症治療手術であるが、この治療はコストがかかり、リスクを伴う。薬理学的介入は一般的に効果が低く、副作用を伴う。したがって、副作用がより少なく、投与するのに便利な、より効果的な薬理学的介入に対する必要性が明らかに存在する。
【０００６】
Ｔ２ＤＭは最も頻繁に高血糖およびインスリン抵抗性を伴うが、Ｔ２ＤＭを伴う他の疾患として、肝臓インスリン抵抗性、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、肥満、脂質異常症、高血圧、高インスリン血症および非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）が挙げられる。
【０００７】
ＮＡＦＬＤは、メタボリックシンドロームの肝臓の所見であり、脂肪変性、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、線維症、肝硬変症および最終的には肝細胞癌を包含する、様々な肝臓の状態である。ＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨは、肝臓脂質の上昇を有する個体がこれらのうちのもっとも大きな割合を占めるので、原発性脂肪肝疾患であると考えられる。ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨの重症度は、脂質の存在、炎症細胞浸潤、肝細胞の風船様拡大、および線維症の程度に基づく。脂肪変性を有するすべての個体がＮＡＳＨまで進行するわけではないが、そのかなりの部分において実際進行する。
【０００８】
ＧＬＰ−１は、食物摂取に応答して腸内のＬ細胞により分泌される、３０アミノ酸長のインクレチンホルモンである。ＧＬＰ−１は、生理学的およびグルコース依存的な方式でインスリン分泌を刺激し、グルカゴン分泌を低減し、胃内容排出を阻害し、食欲を低減し、β−細胞の増殖を刺激することが示されている。非臨床実験において、ＧＬＰ−１は、グルコース依存性インスリン分泌に重要な遺伝子の転写を刺激し、β−細胞新生を促進することにより、継続したβ−細胞能力を促進する（Ｍｅｉｅｒら、Ｂｉｏｄｒｕｇｓ．２００３年；１７巻（２号）：９３〜１０２頁）。
【０００９】
健常個体において、ＧＬＰ−１は、膵臓によるグルコース依存性インスリン分泌を刺激し、周囲のグルコース吸収の増加をもたらすことにより食後の血糖レベルを調整する重要な役割を果たしている。ＧＬＰ−１はまたグルカゴン分泌を抑制し、肝臓のグルコース産生量の減少をもたらす。加えて、ＧＬＰ−１は胃内容排出を遅らせ、小腸の運動を遅くして、食物吸収を遅らせる。Ｔ２ＤＭを有する人々において、食後の正常なＧＬＰ−１の増大は存在しない、または減少している（Ｖｉｌｓｂｏｌｌ  Ｔら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ．、２００１年。５０巻；６０９〜６１３頁）。
【００１０】
Ｈｏｌｓｔ（Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．２００７年、８７巻、１４０９頁）およびＭｅｉｅｒ（Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、２０１２年、８巻、７２８頁）は、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、例えば、ＧＬＰ−１、リラグルチドおよびエキセンディン−４などが、空腹時および食後のグルコース（ＦＰＧおよびＰＰＧ）を減少させることにより、Ｔ２ＤＭを有する患者において糖血症の制御を改善するための３つの主要な薬理学的活性：（ｉ）グルコース依存性インスリン分泌の増加（第１相および第２相の改善）、（ｉｉ）高血糖状態下でのグルカゴン抑制活性、（ｉｉｉ）食事由来のグルコースの吸収遅延をもたらす胃内容排出速度の遅延を有すると記載している。
【発明の概要】
【００１１】
心血管代謝性および関連する疾患に対して容易に施行される予防および／または治療に対する必要性が依然として存在する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、式Ｉの化合物：
【００１３】
【化１】
2021528394.tif 000002
【００１４】
（式中、Ａは、Ａ１またはＡ２であり、
【００１５】
【化２】
2021528394.tif 000003
【００１６】
各Ｒ１は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜３アルキル、または−ＯＣ１〜３アルキルであり、Ｃ１〜３アルキルおよびＯＣ１〜３アルキルのアルキルは、０〜３個のＦ原子で置換されており、
ｍは、０、１、２、または３であり、
Ｘ−Ｌは、Ｎ−ＣＨ２、ＣＨＣＨ２、またはシクロプロピルであり、
Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
ＺＡ１は、ＣＨ、ＣＲ２、またはＮであり、
ＺＡ２は、ＣＨ、ＣＲ２、またはＮであり、
ＺＡ３は、ＣＨ、ＣＲ２、またはＮであるが、ただし、ＺＡ２およびＺＡ３は同時にＮではないものとし、さらにＸ−ＬがＮ−ＣＨ２である場合、ＺＡ２およびＺＡ３のうちの１つはＮであるものとし、
各Ｒ２は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、または−ＣＮであり、
各Ｒ３は、独立して、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１〜３アルキル、−ＯＣ１〜３アルキル、もしくは−Ｃ３〜４シクロアルキルであるか、または２つのＲ３は、一緒に環化して、−Ｃ３〜４スピロシクロアルキルを形成してもよく、Ｃ１〜３アルキルおよびＯＣ１〜３アルキル、シクロアルキル、またはスピロシクロアルキルのアルキルは、原子価が許容する場合、０〜３個のＦ原子および０〜１つの−ＯＨで置換されていてもよく、
ｑは、０、１、または２であり、
Ｒ４は、−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｒ５、または−Ｃ１〜３アルキレン−Ｒ６であり、前記アルキルは、原子価が許容する場合、０〜３個のＦ原子から独立して選択される０〜３つの置換基および−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０〜１アルキレン−ＯＲＯ、および−Ｎ（ＲＮ）２から選択される０〜１つの置換基で置換されていてもよく、
前記アルキレンおよびシクロアルキルは、独立して、原子価が許容する場合、０〜２個のＦ原子から独立して選択される０〜２つの置換基および−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０〜１アルキレン−ＯＲＯ、および−Ｎ（ＲＮ）２から選択される０〜１つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５は４〜６員ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、原子価が許容する場合、
０〜１つのオキソ（＝Ｏ）、
０〜１つの−ＣＮ、
０〜２個のＦ原子、ならびに
−Ｃ１〜３アルキルおよび−ＯＣ１〜３アルキルから独立して選択される０〜２つの置換基
から独立して選択される０〜２つの置換基で置換されていてもよく、Ｃ１〜３アルキルおよびＯＣ１〜３アルキルのアルキルは、原子価が許容する場合、
０〜３個のＦ原子、
０〜１つの−ＣＮ、および
０〜１つの−ＯＲＯ
から独立して選択される０〜３つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６は５〜６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、原子価が許容する場合、
０〜２個のハロゲン、
−ＯＲＯおよび−Ｎ（ＲＮ）２から選択される０〜１つの置換基、ならびに
０〜２つの−Ｃ１〜３アルキル
から独立して選択される０〜２つの置換基で置換されていてもよく、このアルキルは、原子価が許容する場合、
０〜３個のＦ原子、および
０〜１つの−ＯＲＯ
から独立して選択される０〜３つの置換基で置換されていてもよく、
各ＲＯは、独立して、Ｈ、または−Ｃ１〜３アルキルであり、Ｃ１〜３アルキルは、０〜３個のＦ原子で置換されていてもよく、
各ＲＮは、独立して、Ｈ、または−Ｃ１〜３アルキルであり、
Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、それぞれ−ＣＲＺであるか、または
Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３のうちの１つはＮであり、他の２つは−ＣＲＺであり、
各ＲＺは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、または−ＣＨ３である）またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００１７】
別の実施形態は、式ＩＩの化合物
【００１８】
【化３】
2021528394.tif 000004
【００１９】
（式中、Ａは、Ａ１またはＡ２であり、
【００２０】
【化４】
2021528394.tif 000005
【００２１】
各Ｒ１は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、または−ＣＮであり、
ｍは、０、１、または２である）またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態は、式ＩＩＩの化合物
【００２２】
【化５】
2021528394.tif 000006
【００２３】
（式中、Ａは、Ａ１またはＡ２であり、
【００２４】
【化６】
2021528394.tif 000007
【００２５】
各Ｒ１は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、または−ＣＮであり、
ｍは、０、１、または２である）またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態は、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物（式中、ＡはＡ１である）、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００２６】
別の実施形態は、式ＩＶの化合物
【００２７】
【化７】
2021528394.tif 000008
【００２８】
（式中、
各Ｒ１は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、または−ＣＮであり、
ｍは、０または１であり、
ｑは、０または１であり、
Ｒ３は−ＣＨ３である）またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００２９】
別の実施形態は、ＺＡ１がＣＨ、またはＣＲ２であり、
Ｒ２がＦである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、もしくはＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００３０】
別の実施形態は、ＺＡ１がＮである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、もしくはＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態は、ＡがＡ２であり、
ｑが０または１であり、
Ｒ３が−ＣＨ３である、
式Ｉ、ＩＩ、もしくはＯＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００３１】
別の実施形態は、ＺＡ２がＣＨ、またはＣＲ２であり、ＺＡ３がＮである、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態は、ＺＡ２がＮであり、ＺＡ３がＣＨ、またはＣＲ２である、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００３２】
別の実施形態は、式Ｉの化合物
【００３３】
【化８】
2021528394.tif 000009
【００３４】
（式中、Ａは、Ａ１またはＡ２であり、
【００３５】
【化９】
2021528394.tif 000010
【００３６】
各Ｒ１は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、または−ＣＮであり、
ｍは、０、または１である）またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態は、本明細書の他の実施形態の化合物、例えば、Ｘ−ＬがＮ−ＣＨ２であり、ＹがＣＨまたはＮである、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。本明細書に記載されている実施形態から、このような場合には、ＸはＮであり、ＬはＣＨ２である。
【００３７】
別の実施形態は、本明細書の他の実施形態の化合物、例えば、Ｘ−ＬがＣＨＣＨ２であり、ＹがＮである、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。本明細書に記載されている実施形態から、このような場合には、ＸはＣＨであり、ＬはＣＨ２である。
【００３８】
別の実施形態は、本明細書の他の実施形態の化合物、例えば、Ｘ−ＬがＣＨＣＨ２であり、ＹがＣＨである、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。本明細書に記載されている実施形態から、このような場合には、ＸはＣＨであり、ＬはＣＨ２である。
【００３９】
別の実施形態は、本明細書の他の実施形態の化合物、例えば、Ｘ−Ｌがシクロプロピルであり、ＹがＮである、式ＩもしくはＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００４０】
Ｘ−Ｌがシクロプロピルである実施形態において、Ｘ−Ｌがシクロプロピルであることにより、
【００４１】
【化１０】
2021528394.tif 000011
【００４２】
をもたらす。
別の実施形態は、式Ｖの化合物
【００４３】
【化１１】
2021528394.tif 000012
【００４４】
（式中、
各Ｒ１は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、または−ＣＮであり、
ｍは、０、または１であり、
ＺＡ２は、ＣＨ、ＣＲ２、またはＮであり、
ＺＡ３は、ＣＨ、ＣＲ２、またはＮであるが、ただしＺＡ２およびＺＡ３は同時にＮではないものとし、
各Ｒ２はＦである）またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００４５】
別の実施形態は、式ＶＩの化合物
【００４６】
【化１２】
2021528394.tif 000013
【００４７】
（式中、
各Ｒ１は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、または−ＣＮであり、
ｍは、０、または１であり、
Ｒ３は−ＣＨ３であり、
ｑは、０、１、または２であり、
ＺＡ２は、ＣＨ、ＣＲ２、またはＮであり、
ＺＡ３はＣＨ、ＣＲ２、またはＮであり、ＺＡ２およびＺＡ３は同時にＮではなく、
Ｒ２はＦであり、
ＹはＣＨまたはＮである）またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００４８】
別の実施形態は、Ｒ４が−ＣＨ２−Ｒ５であり、Ｒ５が４〜５員ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルが、原子価が許容する場合、
０〜２個のＦ原子、ならびに
オキソ（＝Ｏ）、−ＯＣＨ３および−ＣＨ２ＯＣＨ３から選択される０〜１つの置換基
から独立して選択される０〜２つの置換基で置換されていてもよい、
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＩＶのいずれかの化合物およびそのいずれかの実施形態、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００４９】
変数が定義されていない場合、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物に関する実施形態では、式Ｉに提供されている定義を用いる。
別の実施形態は、Ｒ４が−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ１〜３アルキレン−Ｒ５、もしくはＣ１〜３アルキレン−Ｒ６である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００５０】
別の実施形態は、Ｒ４が−Ｃ１〜３アルキルであり、前記アルキルが、原子価が許容する場合、−Ｃ０〜１アルキレン−ＯＲＯ、および−Ｎ（ＲＮ）２から選択される０〜１つの置換基で置換されていてもよい、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００５１】
別の実施形態は、Ｒ４が−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、または−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００５２】
別の実施形態は、Ｒ４が−ＣＨ２−Ｒ５であり、Ｒ５が４〜５員ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルが、オキソ（＝Ｏ）である０〜１つの置換基で置換されていてもよい、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００５３】
別の実施形態は、Ｒ４が−ＣＨ２−Ｒ５であり、Ｒ５が４〜５員ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルが、原子価が許容する場合、
０〜２個のＦ原子、ならびに
−ＯＣＨ３および−ＣＨ２ＯＣＨ３から選択される０〜１つの置換基
から独立して選択される０〜２つの置換基で置換されていてもよい、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００５４】
別の実施形態は、Ｒ４が−ＣＨ２−Ｒ６であり、Ｒ６が５員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、原子価が許容する場合、
０〜２個のハロゲン（このハロゲンは、ＦおよびＣｌから独立して選択される）
０〜１つの−ＯＣＨ３、および
０〜１つの−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３
から独立して選択される０〜２つの置換基で置換されていてもよい、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＩＶのいずれかの化合物およびそのいずれかの実施形態、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００５５】
別の実施形態は、Ｒ４が−Ｃ１〜３アルキルであり、前記アルキルが、原子価が許容する場合、０〜３個のＦ原子および−Ｃ０〜１アルキレン−ＯＲＯである０〜１つの置換基から独立して選択される０〜３つの置換基で置換されていてもよい、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＩＶのいずれかの化合物およびそのいずれかの実施形態に関する。
【００５６】
別の実施形態は、ヘテロシクロアルキルが、
【００５７】
【化１３】
2021528394.tif 000014
【００５８】
であり、このヘテロシクロアルキルが、原子価が許容する場合、例えば、水素を置き換えている、
０〜１つのオキソ（Ｏ＝）、
０〜１つの−ＣＮ、
０〜２個のＦ原子、および
−Ｃ１〜３アルキルおよび−ＯＣ１〜３アルキルから独立して選択される０〜２つの置換基
から独立して選択される０〜２つの置換基で置換されていてもよく、Ｃ１〜３アルキルおよびＯＣ１〜３アルキルのアルキルは、原子価が許容する場合、
０〜３個のＦ原子、
０〜１つの−ＣＮ、および
０〜１つの−ＯＲＯ
から独立して選択される０〜３つの置換基で独立して置換されていてもよい、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００５９】
別の実施形態は、ヘテロシクロアルキルが、
【００６０】
【化１４】
2021528394.tif 000015
【００６１】
であるか、このヘテロシクロアルキルが、原子価が許容する場合、例えば、水素を置き換えている、
０〜１つの−ＣＮ、
０〜２個のＦ原子、および
−Ｃ１〜３アルキルおよび−ＯＣ１〜３アルキルから独立して選択される０〜２つの置換基
から独立して選択される０〜２つの置換基で置換されていてもよく、Ｃ１〜３アルキルおよびＯＣ１〜３アルキルのアルキルが、原子価が許容する場合、
０〜３個のＦ原子、
０〜１つの−ＣＮ、および
０〜１つの−ＯＲＯ
から独立して選択される０〜３つの置換基で独立して置換されていてもよい、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００６２】
別の実施形態は、ヘテロシクロアルキルが、
【００６３】
【化１５】
2021528394.tif 000016
【００６４】
であるか、このヘテロシクロアルキルが、原子価が許容する場合、例えば、水素を置き換えている、
−ＣＮ、
Ｆ原子、ならびに
−Ｃ１〜３アルキルおよび−ＯＣ１〜３アルキルから独立して選択される０〜１つの置換基
から選択される０〜１つの置換基で置換されていてもよく、Ｃ１〜３アルキルおよびＯＣ１〜３アルキルのアルキルは、原子価が許容する場合、
０〜３個のＦ原子、
０〜１つの−ＣＮ、および
０〜１つの−ＯＲＯ
から独立して選択される０〜３つの置換基で置換されていてもよい、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００６５】
別の実施形態は、ヘテロシクロアルキルが、
【００６６】
【化１６】
2021528394.tif 000017
【００６７】
である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態は、ヘテロシクロアルキルが、
【００６８】
【化１７】
2021528394.tif 000018
【００６９】
であり、このヘテロシクロアルキルが、原子価が許容する場合、０〜１つのメチルで置換されていてもよく、前記メチルが、０〜３個のＦ原子で置換されていてもよい、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００７０】
別の実施形態は、ヘテロシクロアルキルが、
【００７１】
【化１８】
2021528394.tif 000019
【００７２】
であり、このヘテロシクロアルキルが非置換である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態は、−ＣＨ２−Ｒ５およびＲ４が結合している窒素が、
【００７３】
【化１９】
2021528394.tif 000020
【００７４】
をもたらす、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態は、ヘテロアリールが、
【００７５】
【化２０】
2021528394.tif 000021
【００７６】
であり、前記ヘテロアリールが、原子価が許容する場合、例えば、水素を置き換えている、
０〜２個のハロゲン（このハロゲンは、ＦおよびＣｌから独立して選択される）、
−ＯＲＯおよび−Ｎ（ＲＮ）２から選択される０〜１つの置換基、または
０〜２つの−Ｃ１〜３アルキル
から独立して選択される０〜２つの置換基で置換されていてもよく、このアルキルが、原子価が許容する場合、
０〜３個のＦ原子、および
０〜１つの−ＯＲＯ
から独立して選択される０〜３つの置換基で置換されていてもよい、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００７７】
別の実施形態は、ヘテロアリールが、
【００７８】
【化２１】
2021528394.tif 000022
【００７９】
であり、前記ヘテロアリールが、原子価が許容する場合、−Ｃ１〜２アルキルを有する０〜１つの置換基で置換されていてもよく、このアルキルが、原子価が許容する場合、
０〜３個のＦ原子、および
０〜１つの−ＯＲＯ
から独立して選択される０〜３つの置換基で置換されていてもよく、
各ＲＯが、独立して、Ｈ、または−Ｃ１〜３アルキルである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。いかなる置換基も、置換された炭素または窒素上のＨを置き換えることを認識されたい。置換ヘテロアリールの非限定的例は、
【００８０】
【化２２】
2021528394.tif 000023
【００８１】
である。Ｈは、置換基、例えば、Ｒ６ｓ（Ｒ６の任意のヘテロアリール上で許容されている置換基）で置き換えられて、
【００８２】
【化２３】
2021528394.tif 000024
【００８３】
（式中、Ｒ６ｓは、−Ｃ１〜２アルキルであり、このアルキルは、原子価が許容する場合、
０〜３個のＦ原子、および
０〜１つの−ＯＲＯ
から独立して選択される０〜３つの置換基で置換されていてもよく、
各ＲＯは、独立して、Ｈ、または−Ｃ１〜３アルキルである）
またはその薬学的に許容される塩をもたらすことを認識されたい。
【００８４】
別の実施形態は、ヘテロアリールが、
【００８５】
【化２４】
2021528394.tif 000025
【００８６】
である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態は、
２−［（４−｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛２−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛２−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；または
２−［（４−｛３−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピラジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸
である、いずれか１つまたは複数の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００８７】
別の実施形態は、
２−（６−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（６−｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−５−フルオロピリミジン−４−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（６−｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−５−フルオロピリミジン−４−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（６−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；または
２−（６−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］−３−フルオロピリジン−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸
である、いずれか１つまたは複数の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００８８】
別の実施形態は、
２−［（４−｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−｛［（２Ｓ）−４−｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−５−フルオロピリミジン−４−イル｝−２−メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；または
２−｛［（２Ｓ）−４−｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリミジン−４−イル｝−２−メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸
である、いずれか１つまたは複数の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００８９】
別の実施形態は、
２−（６−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸（キラリティーはＣ７９に由来する）；
２−（６−｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−５−フルオロピリミジン−４−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸（キラリティーはＰ７に由来する）；
２−（６−｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−５−フルオロピリミジン−４−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸（キラリティーはＰ７に由来する）；
２−（６−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；または
２−（６−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］−３−フルオロピリジン−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸（キラリティーはＣ９３に由来する）
である化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００９０】
別の実施形態は、２−［（４−｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸である化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００９１】
別の実施形態は、２−［（４−｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸である化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００９２】
別の実施形態は、２−［（４−｛２−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸である化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００９３】
別の実施形態は、２−［（４−｛２−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸である化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００９４】
別の実施形態は、２−［（４−｛３−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピラジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸である化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００９５】
別の実施形態は、２−（６−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸である化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００９６】
別の実施形態は、２−（６−｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−５−フルオロピリミジン−４−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸である化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００９７】
別の実施形態は、
２−（６−｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−５−フルオロピリミジン−４−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（１Ｓ）−６−｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−５−フルオロピリミジン−４−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル］−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；または
２−［（１Ｒ）−６−｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−５−フルオロピリミジン−４−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル］−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸である化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００９８】
別の実施形態は、
２−（６−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（１Ｓ）６−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；または
２−［（１Ｒ）６−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸
である化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００９９】
別の実施形態は、２−（６−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］−３−フルオロピリジン−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（１Ｓ）６−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］−３−フルオロピリジン−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；または
２−［（１Ｒ）６−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］−３−フルオロピリジン−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸
である化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１００】
別の実施形態は、２−［（４−｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸である化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１０１】
別の実施形態は、２−｛［（２Ｓ）−４−｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−５−フルオロピリミジン−４−イル｝−２−メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸である化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１０２】
別の実施形態は、２−｛［（２Ｓ）−４−｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリミジン−４−イル｝−２−メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸である化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１０３】
別の実施形態は、本明細書の他の実施形態の化合物、例えば、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３がそれぞれＣＲＺである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１０４】
別の実施形態は、本明細書の他の実施形態の化合物、例えば、ＲＺがＨである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１０５】
別の実施形態は、本明細書の他の実施形態の化合物、例えば、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３がそれぞれＣＨである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１０６】
別の実施形態は、本明細書の他の実施形態の化合物、例えば、各Ｒ２がＦである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１０７】
別の実施形態は、本明細書の他の実施形態の化合物、例えば、ｑが０である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。ｑが０である場合、Ｒ３は存在しないことを認識されたい。
【０１０８】
別の実施形態は、本明細書の他の実施形態の化合物、例えば、Ｒ３が−ＣＨ３、または−ＣＦ３であり、ｑが１である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１０９】
別の実施形態は、本明細書の他の実施形態の化合物、例えば、Ｒ３が−ＣＨ３であり、ｑが１である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１１０】
別の実施形態は、本明細書の他の実施形態の化合物、例えば、各Ｒ１が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、または−ＣＮである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１１１】
別の実施形態は、本明細書の他の実施形態の化合物、例えば、Ｒ４が−ＣＨ２−Ｒ５である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１１２】
別の実施形態は、本明細書の他の実施形態の化合物、例えば、Ｒ４が−ＣＨ２−Ｒ６である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１１３】
別の実施形態は、本明細書の他の実施形態の化合物、例えば、化合物が遊離酸である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載されている実施形態のいずれかにおいて定義されているような式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤と混合して含む医薬組成物を提供する。これは、本明細書に記載されている実施形態のいずれかにおいて定義されているような式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤および本明細書で考察された１種または複数の他の治療剤と混合して含む医薬組成物を含む。
【０１１４】
本発明はまた以下の実施形態を含む：
医薬としての使用のための、本明細書に記載されている実施形態のいずれかにおいて定義されているような式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩；
Ｔ２ＤＭ、糖尿病予備軍、ＮＡＳＨ、および心血管疾患を含む本明細書で考察された心血管代謝性および関連する疾患の予防および／または治療における使用のための、本明細書に記載されている実施形態のいずれかにおいて定義されているような式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩；
ＧＬＰ−１Ｒのアゴニストが適応される疾患の予防および／または治療を必要とする対象において、ＧＬＰ−１Ｒのアゴニストが適応される疾患を治療する方法であって、この対象に、本明細書に記載されている実施形態のいずれかにおいて定義されているような式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む方法；
ＧＬＰ−１Ｒのアゴニストが適応される疾患または状態を治療するための医薬の製造のための、本明細書に記載されている実施形態のいずれかにおいて定義されているような式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用；
ＧＬＰ−１Ｒのアゴニストが適応される疾患または状態の治療における使用のための、本明細書に記載されている実施形態のいずれかにおいて定義されているような式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩；あるいは
本明細書に記載されている実施形態のいずれかにおいて定義されているような式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、ＧＬＰ−１Ｒのアゴニストが適応される疾患または状態の治療のための医薬組成物。
【０１１５】
すべての実施例またはその薬学的に許容される塩は、個々に、または任意の組み合わせで一緒にまとめて特許請求してもよい。
本発明はまた、Ｔ２ＤＭ、糖尿病予備軍、ＮＡＳＨ、および心血管疾患を含む本明細書で考察された心血管代謝性および関連する疾患の治療および／または予防における使用のための、本明細書に記載されている実施形態のいずれかにおいて定義されているような式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
【０１１６】
本発明の別の実施形態は、糖尿病（糖尿病予備軍を含めた、Ｔ１Ｄおよび／またはＴ２ＤＭ）、特発性Ｔ１Ｄ（１ｂ型）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、早期発症型Ｔ２ＤＭ（ＥＯＤ）、若年発症非定型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養不良関連糖尿病、妊娠糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、肝臓インスリン抵抗性、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、腎臓疾患（例えば、急性腎臓障害、尿細管機能不全、近位尿細管に対する炎症促進性変化）、糖尿病性網膜症、含脂肪細胞機能障害、内臓脂肪沈着、睡眠時無呼吸、肥満（視床下部性肥満および単一遺伝子性肥満を含む）および関連併存疾患（例えば、骨関節炎および尿失禁）、摂食障害（気晴らし食い症候群、神経性過食症、ならびに症候性肥満、例えば、Ｐｒａｄｅｒ−ＷｉｌｌｉおよびＢａｒｄｅｔ−Ｂｉｅｄｌ症候群を含む）、他の薬剤の使用による体重増加（例えば、ステロイドおよび抗精神病剤の使用による）、過剰な糖分渇望、脂質異常症（高脂血症、高トリグリセリド血症、全コレステロールの増加、高いＬＤＬコレステロール、および低いＨＤＬコレステロールを含む）、高インスリン血症、ＮＡＦＬＤ（関連疾患、例えば、脂肪症、ＮＡＳＨ、線維症、肝硬変症、および肝細胞癌を含む）、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症（冠動脈疾患を含む）、末梢血管性疾患、高血圧、内皮機能不全、血管コンプライアンス不良、うっ血性心不全、心筋梗塞（例えば、ネクローシスおよびアポトーシス）、脳卒中、出血性脳卒中、虚血性脳卒中、外傷性脳傷害、肺高血圧、血管形成後の再狭窄、間欠性跛行、食後脂血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、骨粗鬆症、パーキンソン病、左心室肥大、末梢動脈疾患、黄斑変性、白内障、糸球体硬化症、慢性腎不全、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、月経前症候群、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、一過性脳虚血発作、血管再狭窄、グルコース代謝不良、空腹時血漿グルコース不良の状態、高尿酸血症、痛風、勃起機能不全、皮膚および結合組織障害、乾癬、足潰瘍化、潰瘍性大腸炎、高アポＢリポタンパク質血症、アルツハイマー病、統合失調症、認知障害、炎症性腸疾患、短腸症候群、クローン病、大腸炎、過敏性腸症候群を含む、心血管代謝性ならびに関連する疾患の治療および／または予防、多嚢胞性卵巣症候群の予防または治療、ならびに嗜癖の治療（例えば、アルコールおよび／または薬物乱用）における使用のための、本明細書に記載されている実施形態のいずれかにおいて定義されているような式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１１７】
本明細書で使用されている略語は以下の通りである：
「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、式−ＣｎＨ（２ｎ＋１）の直鎖または分枝鎖の一価の炭化水素基を意味する。非限定的例として、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メチル−プロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチルおよびヘキシルが挙げられる。
【０１１８】
「アルキレン」という用語は、本明細書で使用される場合、式−ＣｎＨ２ｎ−の直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素基を意味する。非限定的例として、エチレンおよびプロピレンが挙げられる。
【０１１９】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも３個の炭素原子を含有する式−ＣｎＨ（２ｎ−１）の環式の一価の炭化水素基を意味する。非限定的例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【０１２０】
「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、フッ化物、塩化物、臭化物、またはヨウ化物を指す。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、環メチレン基（−ＣＨ２−）の１つまたは複数が、−Ｏ−、−Ｓ−または窒素から選択される基で置き換えられているシクロアルキル基を指し、この窒素は、結合点を提供してもよいし、または各実施形態内で提供されているように置換されていてもよい。窒素が結合点を提供する場合、ヘテロシクロアルキルの構造図は前記窒素上に水素を有する。一般的に、ヘテロシクロアルキルは、原子価が許容する場合、オキソ、−ＣＮ、ハロゲン、アルキルおよび−Ｏアルキルから独立して選択される０〜２つの置換基で置換されていてもよく、アルキルはさらに置換されていてもよい。置換が０の場合、ヘテロシクロアルキルは非置換であることに注目されたい。
【０１２１】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、環炭素原子の少なくとも１個が、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子で置き換えられている、５〜６個の炭素原子を含有する単環式芳香族炭化水素を指す。このようなヘテロアリール基は、環炭素原子を介して、または原子価が許容する場合、環窒素原子を介して結合していてもよい。一般的に、ヘテロアリールは、原子価が許容する場合、ハロゲン、ＯＨ、アルキル、Ｏ−アルキル、およびアミノ（例えば、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２）から独立して選択される０〜２つの置換基で置換されていてもよく、このアルキルはさらに置換されていてもよい。置換が０の場合、ヘテロアリールは非置換であることに注目されたい。
室温：ＲＴ。
メタノール：ＭｅＯＨ。
エタノール：ＥｔＯＨ。
イソプロパノール：ｉＰｒＯＨ。
酢酸エチル：ＥｔＯＡｃ。
テトラヒドロフラン：ＴＨＦ。
トルエン：ＰｈＣＨ３。
炭酸セシウム：Ｃｓ２ＣＯ３。
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド：ＬｉＨＭＤＳ。
ナトリウムｔ−ブトキシド：ＮａＯｔＢｕ。
カリウムｔ−ブトキシド：ＫＯｔＢｕ。
リチウムジイソプロピルアミド：ＬＤＡ。
トリエチルアミン：Ｅｔ３Ｎ。
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン：ＤＩＰＥＡ。
炭酸カリウム：Ｋ２ＣＯ３。
ジメチルホルムアミド：ＤＭＦ。
ジメチルアセトアミド：ＤＭＡｃ。
ジメチルスルホキシド：ＤＭＳＯ。
Ｎ−メチル−２−ピロリジノン：ＮＭＰ。
水素化ナトリウム：ＮａＨ。
トリフルオロ酢酸：ＴＦＡ。
トリフルオロ酢酸無水物：ＴＦＡＡ。
無水酢酸：Ａｃ２Ｏ。
ジクロロメタン：ＤＣＭ。
１，２−ジクロロエタン：ＤＣＥ。
塩酸：ＨＣｌ。
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン：ＤＢＵ。
ボラン−ジメチルスルフィド錯体：ＢＨ３−ＤＭＳ。
ボラン−テトラヒドロフラン錯体：ＢＨ３−ＴＨＦ。
水素化リチウムアルミニウム：ＬＡＨ。
酢酸：ＡｃＯＨ。
アセトニトリル：ＭｅＣＮ。
ｐ−トルエンスルホン酸：ｐＴＳＡ。
ジベンジリデンアセトン（Ｂｅｎｚｙｌｉｄｅｎｅ  ａｃｅｔｏｎｅ）：ＤＢＡ。
２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン：ＢＩＮＡＰ。
１，１’−フェロセンジイル−ビス（ジフェニルホスフィン）：ｄｐｐｆ。
１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン：ＤＰＰＰ。
３−クロロ過安息香酸：ｍ−ＣＰＢＡ。
Ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：ＭＴＢＥ。
メタンスルホニル：Ｍｓ。
Ｎ−メチルピロリジノン：ＮＭＰ。
薄層クロマトグラフィー：ＴＬＣ。
超臨界流体クロマトグラフィー：ＳＦＣ。
４−（ジメチルアミノ）ピリジン：ＤＭＡＰ。
Ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル：Ｂｏｃ。
１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート：ＨＡＴＵ。
石油エーテル：ＰＥ。
２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート：ＨＢＴＵ。
２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール：ｔｒｉｓ。
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム：Ｐｄ２（ｄｂａ）３
１Ｈ  核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、全ての場合において、提案された構造と一致した。特徴的化学シフト（δ）は、重水素化溶媒（７．２７ｐｐｍでのＣＨＣｌ３、３．３１ｐｐｍでのＣＤ２ＨＯＤ、１．９４ｐｐｍでのＭｅＣＮ、２．５０ｐｐｍでのＤＭＳＯ）中の残留プロトンシグナルに対する百万分率として示されており、メジャーピークの命名のために従来の略語を使用して報告される：例えば、ｓ、一重線、ｄ、二重線、ｔ、三重線、ｑ、四重線、ｍ、多重線、ｂｒ、ブロード。
【０１２２】
本明細書で使用される場合、波線
【０１２３】
【化２５】
2021528394.tif 000026
【０１２４】
は、別の基への置換基の結合点を表す。
以下に記載されている化合物および中間体は、ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ  ２０１２、Ｆｉｌｅ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  Ｃ１０Ｈ４１、Ｂｕｉｌｄ  ６９０４５（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｉｎｃ．、Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｏｎｔａｒｉｏ、Ｃａｎａｄａ）により提供される命名規則を使用して命名された。ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ  ２０１２により提供される命名規則は当業者により周知であり、ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ  ２０１２により提供される命名規則は、有機化学の命名法およびＣＡＳ指数規定についてのＩＵＰＡＣ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）推奨に全般的に適合すると考えられている。化学名は括弧のみを有してもよいし、または括弧と角括弧を有してもよいことに注目されたい。立体化学的記述子が、名称それ自体の中の異なる場所に、命名規則に応じて配置されてもよい。当業者であれば、これらフォーマットの変化形を認識し、これらのフォーマットの変化形が同じ化学構造を提供することを理解している。
【０１２５】
式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、酸付加および塩基塩を含む。
適切な酸付加塩は、無毒性塩を形成する酸から形成される。例として、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロホスフェート、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、１，５−ナフタレンジスルホン酸およびキシナホ酸塩が挙げられる。
【０１２６】
適切な塩基塩は、無毒性塩を形成する塩基から形成される。例として、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ビス（２−ヒドロキシエチル）アミン（ジオールアミン）、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、２−アミノエタノール（オラミン）、カリウム、ナトリウム、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（トリスまたはトロメタミン）および亜鉛塩が挙げられる。
【０１２７】
酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩もまた形成され得る。適切な塩についての概説は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ、ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｂｙ  Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２年）を参照されたい。
【０１２８】
式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、３つの方法のうちの１つまたは複数：
（ｉ）式Ｉの化合物を所望の酸または塩基と反応させることにより、
（ｉｉ）酸もしくは塩基に不安定な保護基を、式Ｉの化合物の適切な前駆体から除去することにより、または所望の酸または塩基を使用して、適切な環式前駆体、例えば、ラクトンまたはラクタムを開環することにより、あるいは
（ｉｉｉ）適当な酸もしくは塩基との反応または適切なイオン交換カラムの手段を用いて、式Ｉの化合物の１つの塩を別の塩に変換することにより、
調製することができる。
【０１２９】
すべての３つの反応は通常溶液中で行われる。生成した塩は、沈殿させて、濾過により収集してもよいし、または溶媒の蒸発により回収してもよい。生成した塩のイオン化の程度は、完全イオン化からほとんどイオン化されていない程度まで変動し得る。
【０１３０】
式Ｉの化合物、およびその薬学的に許容される塩は、非溶媒和および溶媒和形態で存在し得る。「溶媒和物」という用語は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩と、１種または複数の薬学的に許容される溶媒分子、例えば、エタノールとを含む分子複合体について記載するよう本明細書で使用されている。「水和物」という用語は前記溶媒が水である場合利用される。
【０１３１】
有機水和物に対して現在一般に認められた分類システムは、孤立した部位、チャネル、または金属イオン配位結合された水和物を定義するものである。Ｋ．Ｒ．ＭｏｒｒｉｓによるＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ、（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５年）を参照されたい。孤立した部位水和物は、介在する有機分子により、水分子が互いに直接接触せずに孤立しているものである。チャネル水和物では、水分子は、これらが他の水分子に隣接する格子チャネルに位置する。金属イオン配位結合された水和物では、水分子は金属イオンに結合している。
【０１３２】
溶媒または水がしっかりと結合している場合、複合体は、湿気と無関係である明確な化学量論を有することができる。しかし、チャンネル溶媒和物および吸湿性化合物の場合のように、溶媒または水が弱く結合している場合、水／溶媒含有量は、湿気および乾燥状態に依存し得る。このような場合、非化学量論が標準となる。
【０１３３】
薬物および少なくとも１つの他の構成成分が化学量論的または非化学量論的量で存在する多成分複合体（塩および溶媒和物以外）もまた本発明の範囲内に含まれる。この種の複合体として、クラスレート（薬物−宿主の包接錯体）および共結晶が挙げられる。後者は、非共有結合の相互作用を介して一緒に結合しているが、中性分子の塩との複合体でもあり得る中性分子の構成物質の結晶性複合体と通常定義される。共結晶は、融解結晶化により、溶媒からの再結晶化により、または構成成分を一緒に物理的に粉砕することにより調製することができる。Ｏ．ＡｌｍａｒｓｓｏｎおよびＭ．Ｊ．Ｚａｗｏｒｏｔｋｏによる、Ｃｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ、１７巻、１８８９〜１８９６頁（２００４年）を参照されたい。多成分複合体の一般的な概説については、Ｈａｌｅｂｌｉａｎによる、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、６４巻（８号）、１２６９〜１２８８（１９７５年８月）を参照されたい。
【０１３４】
本発明の化合物は、完全非晶質から完全結晶性の範囲の固体の連続的系列として存在することができる。「非晶質」という用語は、材料の分子レベルにおける長距離秩序が欠如し、温度に応じて、固体または液体の物理的特性を示し得る状態を指す。通常このような材料は、特殊なエックス線回折パターンを与えず、固体の特性は示すものの、より正式には液体と記載される。加熱により、固体から液体特性への変化が生じ、これは、通常二次的状態変化（「ガラス転移」）を特徴とする。「結晶性」という用語は、材料が分子レベルで規則的な秩序化した内部構造を有し、定義されたピークを有する特殊なエックス線回折パターンを与える固相を指す。このような材料は、十分に加熱すると液体の特性も示すが、固体から液体への変化は、通常一次相転移（「融点」）を特徴とする。
【０１３５】
式Ｉの化合物は、適切な条件の対象下におかれた場合、中間状態（中間相または液晶）でも存在し得る。中間状態とは、真の結晶状態と、真の液体状態（融解または溶液のいずれか）との間の中間体である。温度変化の結果として生じる液晶性は、「サーモトロピック」と記載され、水または別の溶媒などの第２成分の添加から生成されるものは、「リオトロピック」と記載される。リオトロピック中間相を形成する可能性を有する化合物は、「両親媒性」と記載され、イオン性（例えば、−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋、または−ＳＯ３−Ｎａ＋）または非イオン性（例えば、−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３）の極性頭部基を保有する分子からなる。さらなる情報については、Ｎ．Ｈ．ＨａｒｔｓｈｏｒｎｅおよびＡ．Ｓｔｕａｒｔによる、Ｃｒｙｓｔａｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ、第４版（Ｅｄｗａｒｄ  Ａｒｎｏｌｄ、１９７０年）を参照されたい。
【０１３６】
式Ｉの化合物は、多形性および／または１種または複数の種類の異性（例えば光学的、幾何学的または互変異性の異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｃ  ｉｓｏｍｅｒｉｓｍ））を示し得る。式Ｉの化合物はまた同位体標識されてもよい。このような変化形は、これらの構造的特徴を参照することによりこれら変化形が式Ｉの化合物であると暗示的に定義され、したがって本発明の範囲内にある。
【０１３７】
１個または複数の不斉炭素原子を含有する式Ｉの化合物は、２つまたはそれよりも多くの立体異性体として存在することができる。式Ｉの化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何学的ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ（またはＺ／Ｅ）異性体が可能である。構造異性体が低いエネルギーバリアを介して相互変換可能な場合、互変異性の異性（「互変異性」（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ））を生じることができる。これは、例えば、イミノ、ケト、またはオキシム基を含有する式Ｉの化合物ではプロトン互変異性、または芳香族部分を含有する化合物ではいわゆる原子価互変異性の形態を取ることができる。当然の結果として、単一の化合物が１種より多くの異性型を示し得る。
【０１３８】
式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、光学活性な（例えば、ｄ−ラクテートまたはｌ−リシン）またはラセミ（例えば、ｄｌ−酒石酸塩またはｄｌ−アルギニン）である対イオンもまた含有し得る。
【０１３９】
Ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体は、当業者に周知の従来技術、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶により分離され得る。
個々のエナンチオマーの調製／単離のための従来技術として、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または、例えば、キラルな高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用したラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が挙げられる。代わりに、キラルエステルを含有するラセミ前駆体は、酵素的分割により分離されてもよい（例えば、Ａ．Ｃ．Ｌ．Ｍ．Ｃａｒｖａｈｏらによる、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｍｏｌ  Ｓｃｉ  ２９６８２〜２９７１６頁（２０１５年）を参照されたい）。式Ｉの化合物が酸性または塩基性部分を含有する場合、塩は光学的に純粋な塩基または酸、例えば、１−フェニルエチルアミンまたは酒石酸を用いて形成され得る。生成したジアステレオマー混合物は、分別結晶化により分離され、ジアステレオマー塩のうちの１つのまたは両方が、当業者に周知の手段で対応する純粋なエナンチオマー（複数可）に変換され得る。代わりに、ラセミ体（またはラセミ前駆体）は、適切な光学活性化合物、例えば、アルコール、アミンまたはベンジリッククロリドと共有結合反応されてもよい。生成したジアステレオマーの混合物は、当業者に周知の手段により、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化で分離して、２つ以上のキラル中心を有する単一エナンチオマーとして、分離したジアステレオマーを得ることができる。式Ｉのキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、０〜５０容量％のイソプロパノール、通常２容量％〜２０容量％、および０〜５容量％のアルキルアミン、通常０．１％のジエチルアミンを含有する、炭化水素、通常ヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を有する不斉樹脂上で、クロマトグラフィー、通常ＨＰＬＣを使用して、エナンチオマー富化された形態で得ることができる。溶出液の濃縮により、富化された混合物を生成することができる。臨界前および超臨界流体を使用するキラルクロマトグラフィーが利用されてもよい。本発明の一部の実施形態において有用なキラルクロマトグラフィーのための方法は当技術分野で公知である（例えば、Ｓｍｉｔｈ、Ｒｏｇｅｒ  Ｍ．、Ｌｏｕｇｈｂｏｒｏｕｇｈ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｌｏｕｇｈｂｏｒｏｕｇｈ、ＵＫ；Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｓｅｒｉｅｓ（１９９８年）、７５（ＳＦＣ  ｗｉｔｈ  Ｐａｃｋｅｄ  Ｃｏｌｕｍｎｓ）、２２３〜２４９頁およびその中に引用された参考文献を参照されたい）。本明細書の一部の関連する実施例では、カラムは、Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｉｎｃ、Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、ＵＳＡ、ａ  ｓｕｂｓｉｄｉａｒｙ  ｏｆ  Ｄａｉｃｅｌ（登録商標）Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、Ｌｔｄ．、Ｔｏｋｙｏ、Ｊａｐａｎから入手した。
【０１４０】
任意のラセミ体を結晶化する場合、２つの異なる種類の結晶が可能である。第１の種類は上に言及されたラセミ化合物（真のラセミ体）であり、この場合両方のエナンチオマーを等モル量で含有する１つの均質な形態の結晶が生成される。第２の種類は、ラセミ混合物または集合体であり、この場合それぞれが単一のエナンチオマーを含む、２つの形態の結晶が等モル量で生成される。両方の結晶形は同一の物理的特性を有するラセミ混合物に存在するが、これらの結晶形は真のラセミ体と比較して異なる物理的特性を有し得る。ラセミ混合物は、当業者に公知の従来技術で分離され得る。例えば、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎによる、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｗｉｌｅｙ、１９９４年）を参照されたい。
【０１４１】
式Ｉの化合物は、本明細書では単一の互変異性形態で描かれているが、すべての可能な互変異性形態が本発明の範囲内に含まれるということが強調されなければならない。
本発明は、同じ原子番号であるが、自然において優位を占める原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子により１個または複数の原子が置き換えられている、式Ｉのすべての薬学的に許容される同位体標識された化合物を含む。
【０１４２】
本発明の化合物に包含するのに適切な同位体の例として、水素の同位体、例えば、２Ｈおよび３Ｈ、炭素の同位体、例えば、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素の同位体、例えば、３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば、１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば、１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば、１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素の同位体、例えば、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、リンの同位体、例えば、３２Ｐ、ならびに硫黄の同位体、例えば、３５Ｓなどが挙げられる。
【０１４３】
ある特定の同位体で標識された式Ｉの化合物、例えば、放射性同位体を組み込んでいるものは、薬物および／または基質組織分布研究において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、これらの組込みの容易さおよび素早い検出手段を考慮するとこの目的に対して特に有用である。
【０１４４】
より重い同位体、例えば、重水素、すなわち２Ｈによる置換は、より大きな代謝安定性、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増加または必要投与量の減少から生じるある特定の治療上の利点をもたらすことができる。
【０１４５】
陽電子放出同位体、例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎによる置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）研究に有用となり得る。
同位体標識された式Ｉの化合物は一般的に、当業者に公知の従来技術により、または以前に利用された非標識試薬の代わりに適当な同位体標識試薬を使用して、添付の実施例および調製に記載されているプロセスと類似のプロセスにより調製することができる。
【０１４６】
本発明による薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体置換されていてもよいもの、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯを含む。
本発明を実行する１つの方法は、プロドラッグの形態の式Ｉの化合物を投与することである。よって、それ自体薬理学的活性をほとんど持たない、またはまったく持たない式Ｉの化合物のある特定の誘導体は、身体内または身体上に投与された際に、例えば、加水分解的切断により、特にエステラーゼまたはペプチダーゼ酵素により促進される加水分解的切断により、所望の活性を有する式Ｉの化合物へと変換することができる。このような誘導体は「プロドラッグ」と呼ばれる。プロドラッグの使用についてのさらなる情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、１４巻、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）に見出すことができる。Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ／Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２００８年、７巻、３５５頁およびＣｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、２００７年、１０巻、５５０頁を参照することもできる。
【０１４７】
本発明によるプロドラッグは、例えば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年）およびＹ．Ｍ．Ｃｈｏｉ−ＳｌｅｄｅｓｋｉおよびＣ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ、「ＤｅｓｉｇｎｉｎｇＰｒｏｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ」、Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、（第４版）、第２８章、６５７〜６９６頁（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、２０１５年）に記載されているように、式Ｉの化合物に存在する適当な官能基を、「プロ部分」として当業者に公知の、ある特定の部分で置き換えることにより生成することができる。
【０１４８】
よって、本発明によるプロドラッグは、（ａ）式Ｉの化合物のカルボン酸のエステルもしくはアミド誘導体、（ｂ）式Ｉの化合物のヒドロキシル基のエステル、カーボネート、カルバメート、ホスフェートもしくはエーテル誘導体、（ｃ）式Ｉの化合物形態のアミノ基のアミド、イミン、カルバメートもしくはアミン誘導体、（ｄ）式Ｉの化合物のカルボニル基のオキシムもしくはイミン誘導体、または（ｅ）式Ｉの化合物のカルボン酸へと代謝により酸化され得るメチル、第１級アルコールまたはアルデヒド基である。
【０１４９】
本発明によるプロドラッグのいくつかの具体例として、以下が挙げられる：
（ｉ）式Ｉの化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含有する場合、そのエステル、例えば、式Ｉの化合物のカルボン酸官能基の水素がＣ１〜Ｃ８アルキル（例えばエチル）または（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２−（例えばｔＢｕＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２−）で置き換えられている化合物、
（ｉｉ）式Ｉの化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含有する場合、そのエステル、例えば、式Ｉの化合物のアルコール官能基の水素が−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）（例えばメチルカルボニル）で置き換えられている、またはアルコールがアミノ酸でエステル化されている化合物、
（ｉｉｉ）式Ｉの化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含有する場合、そのエーテル、例えば、式Ｉの化合物のアルコール官能基の水素が（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２−または−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２で置き換えられている化合物、
（ｉｖ）式Ｉの化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含有する場合、そのホスフェート、例えば、式Ｉの化合物のアルコール官能基の水素が、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＮａ）２または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−）２Ｃａ２＋で置き換えられている化合物、
（ｖ）式Ｉの化合物が第１級または第２級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ（式中、Ｒ≠Ｈ））を含有する場合、そのアミド、例えば、場合によっては、式Ｉの化合物のアミノ官能基の１つまたは両方の水素が（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイル、−ＣＯＣＨ２ＮＨ２で置き換えられているか、またはアミノ基がアミノ酸で誘導体化されている化合物、
（ｖｉ）式Ｉの化合物が第１級または第２級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ（式中、Ｒ≠Ｈ））を含有する場合、そのアミン、例えば、場合によっては、式Ｉの化合物のアミノ官能基の１つまたは両方の水素が−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２で置き換えられている化合物、
（ｖｉｉ）式Ｉの化合物内のカルボン酸基がメチル基、−ＣＨ２ＯＨ基またはアルデヒド基で置き換えられている場合。
【０１５０】
式Ｉのある化合物はそれ自体で、他の式Ｉの化合物のプロドラッグとして作用することができる。式Ｉの２つの化合物は、プロドラッグの形態で一緒に連結されてもよい。ある特定の状況では、式Ｉの化合物のプロドラッグは、式Ｉの化合物の２つの官能基を内部連結することにより、例えば、ラクトンを形成することにより、生成され得る。
【０１５１】
式Ｉの化合物についての言及は、化合物それ自体およびそのプロドラッグを含むとみなされる。本発明は、このような式Ｉの化合物ならびにこのような化合物の薬学的に許容される塩、ならびに前記化合物および塩の薬学的に許容される溶媒和物を含む。
【０１５２】
投与および投薬
通常、本発明の化合物は、本明細書に記載されているような状態を治療するのに有効な量で投与される。本発明の化合物は、化合物としてそれ自体を、または代わりに、薬学的に許容される塩として投与され得る。投与および投薬目的のため、化合物それ自体またはその薬学的に許容される塩は、わかりやすく本発明の化合物と称される。
【０１５３】
本発明の化合物は、このような経路に適合した医薬組成物の形態で任意の適切な経路で、意図した治療に有効な用量で投与される。本発明の化合物は、経口、直腸、経膣、非経口、または局所的に投与され得る。
【０１５４】
本発明の化合物は経口投与されてもよい。経口投与は、化合物が消化管に入るように嚥下することを含んでもよく、または化合物が口から直接血流に入る口腔内頬側もしくは舌下の投与が利用されてもよい。
【０１５５】
別の実施形態では、本発明の化合物はまた、血流、筋肉、または内臓に直接投与されてもよい。非経口投与に対して適切な手段として、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、側脳室内、尿道内、胸骨内、脳内、筋肉内および皮下が挙げられる。非経口投与に対して適切なデバイスとして、ニードル（マイクロニードルを含む）インジェクター、ニードルフリーインジェクターおよび点滴技術が挙げられる。
【０１５６】
別の実施形態では、本発明の化合物はまた、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち、皮膚にまたは経皮的に投与されてもよい。別の実施形態では、本発明の化合物はまた、鼻腔内または吸入により投与され得る。別の実施形態では、本発明の化合物は直腸または経膣により投与されてもよい。別の実施形態では、本発明の化合物はまた、眼または耳に直接投与されてもよい。
【０１５７】
前記化合物を含有する本発明の化合物および／または組成物に対する投与量レジメンは、患者のタイプ、年齢、体重、性別および医学的状態、状態の重症度、投与経路、ならびに利用される特定の化合物の活性を含む様々な要因に基づく。よって、投与量レジメンは広く変動し得る。一実施形態では、本発明の化合物の総１日用量は通常、本明細書で考察された、指摘された状態の治療に対して、約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇである（すなわち、体重１ｋｇ当たりの本発明化合物のｍｇ）。別の実施形態では、本発明の化合物の総１日用量は、約０．０１〜約３０ｍｇ／ｋｇであり、別の実施形態では、約０．０３〜約１０ｍｇ／ｋｇであり、さらに別の実施形態では、約０．１〜約３ｍｇ／ｋｇである。本発明の化合物の投与が１日複数回繰り返されることは（通常４回以下）珍しいことではない。１日当たりの複数回用量は通常、所望する場合、総１日用量を増加させるために使用することができる。
【０１５８】
経口投与については、組成物は、患者への投与量の対症調整のため、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、３０．０、５０．０、７５．０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０および５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供され得る。医薬は通常、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分、または別の実施形態では、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの活性成分を含有する。静脈内での用量は、定速注入の間、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲であってよい。
【０１５９】
本発明による適切な対象は、哺乳動物の対象を含む。一実施形態では、ヒトは適切な対象である。ヒト対象はいずれかの性別および発症の任意の段階であってよい。
医薬組成物
別の実施形態では、本発明は医薬組成物を含む。このような医薬組成物は、薬学的に許容される担体と共に提示される本発明の化合物を含む。他の薬理学的活性のある物質もまた存在し得る。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」は、任意のおよびすべての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤ならびに吸収遅延剤などを含み、これらは生理学的に相容性がある。薬学的に許容される担体の例は、水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、ブドウ糖、グリセロール、エタノールなどのうちの１種または複数、ならびにこれらの組合せを含み、組成物中に、等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウム、またはポリアルコール、例えば、マンニトール、またはソルビトールを含んでもよい。薬学的に許容される物質、例えば、湿潤剤または微量の補助物質、例えば、湿潤化剤または乳化剤、保存剤または緩衝液は、抗体または抗体部分の貯蔵寿命または有効性を増強する。
【０１６０】
本発明の組成物は様々な形態であってよい。これらは、例えば、液体、半固体および固体剤形、例えば、液体溶液（例えば、注射用および点滴可能な溶液）、分散剤または懸濁剤、錠剤、丸剤、散剤、リポソームおよび坐剤を含む。形態は、意図される投与モードおよび治療的用途に依存する。
【０１６１】
典型的な組成物は、注射用または点滴可能な溶液の形態、例えば、一般的に抗体によるヒトの受動免疫化に使用されている組成物と類似の組成物である。１つの投与モードは非経口である（例えば静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内）。別の実施形態では、抗体は点滴または注射で投与される。さらに別の実施形態では、抗体は筋肉内または皮下注射で投与される。
【０１６２】
固体投薬形態の経口投与は、例えば、それぞれが既定量の少なくとも１つの本発明の化合物を含有する別個の単位、例えば、硬質もしくは軟質カプセル剤、丸剤、カシェ剤、ロゼンジ剤、または錠剤で提示されてもよい。別の実施形態では、経口投与は、散剤または粒剤形態であってよい。別の実施形態では、経口投与剤形は、舌下、例えば、ロゼンジ剤である。式Ｉの化合物のこのような固体剤形は、普通は１種または複数のアジュバントと併用される。このようなカプセル剤または錠剤は、制御放出製剤を含有し得る。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形はまた緩衝剤を含んでもよいしまたは腸溶コーティングを用いて調製されてもよい。
【０１６３】
別の実施形態では、経口投与は液体投薬形態であってよい。経口投与用液体剤形は、例えば、当技術分野で一般的に使用されている不活性希釈剤（例えば、水）を含有する薬学的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を含む。このような組成物はまた、アジュバント、例えば、湿潤化剤、乳化剤、懸濁化剤、香味剤（例えば、甘味剤）、および／または芳香剤を含み得る。
【０１６４】
別の実施形態では、本発明は、非経口投薬形態を含む。「非経口投与」は、例えば、皮下注射、静脈内注射、腹腔内、筋肉注射、胸骨内注射、および点滴を含む。注射用調製物（すなわち、滅菌の注射用水性または油性の懸濁剤）は、適切な分散剤、湿潤剤、および／または懸濁化剤を使用して、公知の技術に従い製剤化され得る。
【０１６５】
別の実施形態では、本発明は局所的投薬形態を含む。「局所投与」は、例えば、経皮パッチまたはイオントホレーシスデバイスを介した経皮的投与、眼内投与、または鼻腔内または吸入投与を含む。局所投与用組成物はまた、例えば、局所的ゲル剤、スプレー剤、軟膏剤、およびクリーム剤も含む。局所的製剤は、皮膚または他の患部を介した活性成分の吸収または浸透を増強する化合物を含んでもよい。本発明の化合物が経皮デバイスで投与される場合、投与は、リザーバーおよび多孔質膜タイプまたは多様な固体マトリックスのいずれかのパッチを使用して達成される。この目的に対して典型的な製剤として、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯、泡状物質、フィルム、皮膚パッチ、ウエハー、インプラント、スポンジ、繊維、包帯およびマイクロエマルジョンが挙げられる。リポソームもまた使用され得る。典型的な担体として、アルコール、水、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが挙げられる。経皮吸収促進剤も組み込むことができる。例えば、Ｂ．Ｃ．ＦｉｎｎｉｎおよびＴ．Ｍ．Ｍｏｒｇａｎ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、８８巻、９５５〜９５８頁、１９９９年を参照されたい。
【０１６６】
眼への局所投与に対して適切な製剤として、例えば、点眼剤が挙げられ、この場合本発明の化合物は適切な担体に溶解または懸濁される。眼または耳への投与に対して適切な典型的製剤は、等張の、ｐＨ調節された、滅菌生理食塩水中の微粉化懸濁液または液剤の液滴の形態であってよい。眼および耳への投与に対して適切な他の製剤として、軟膏剤、生分解性（すなわち、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（すなわち、シリコーン）インプラント、ウエハー、レンズおよび微粒子または小胞システム、例えば、ニオソームまたはリポソームが挙げられる。ポリマー、例えば、架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゲルガムが、保存剤、例えば、塩化ベンズアルコニウムと一緒に組み込まれてもよい。このような製剤はまたイオントホレーシスで送達されてもよい。
【０１６７】
鼻腔内投与または吸入による投与に対して、本発明の化合物は、患者により圧搾もしくはポンプ注入される、ポンプスプレー容器からの溶液もしくは懸濁液の形態で、または適切な噴霧剤の使用により、加圧容器もしくはネブライザーから提示されるエアゾールスプレー剤として便利に送達される。鼻腔内投与に対して適切な製剤は通常、乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末の形態で（単独で、混合物として、例えば、ラクトースとの乾式混合物として、または、例えば、リン脂質、例えば、ホスファチジルコリンと混合した混合成分粒子として）、または適切な噴霧剤、例えば、１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンを使用して、もしくは使用しないで、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、電気流体力学を使用して微細ミストを生成するアトマイザー）もしくはネブライザーからのエアゾールスプレー剤として投与される。鼻腔内の使用のため、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでもよい。
【０１６８】
別の実施形態では、本発明は直腸投薬形態を含む。このような直腸投薬形態は例えば、坐剤の形態であってよい。ココアバターは従来の坐剤基剤であるが、必要に応じて様々な代替形態が使用され得る。
【０１６９】
薬学分野で公知の他の担体材料および投与モードもまた使用され得る。本発明の医薬組成物は、薬学の周知の技術のいずれか、例えば、有効な製剤および投与手順により調製され得る。有効な製剤および投与手順に関する上記検討材料は当技術分野で周知であり、標準的な教科書に記載されている。薬物の製剤化は、例えば、Ｈｏｏｖｅｒ、ＪｏｈｎＥ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、１９７５年；Ｌｉｂｅｒｍａｎら編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８０年；およびＫｉｂｂｅら編、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（第３版）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、１９９９年において考察されている。
【０１７０】
共投与
本発明の化合物は、単独で、または他の治療剤と併用して使用することができる。本発明は、本明細書で定義されたような使用、方法または組成物のいずれかを提供し、本明細書の式Ｉのいずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容される塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容される溶媒和物は、本明細書で考察された１種または複数の他の治療剤と併用して使用される。これは、本明細書に記載されている実施形態のいずれかにおいて定義されているような式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤および本明細書で考察された１種または複数の他の治療剤と混合して含む医薬組成物を含む。
【０１７１】
２つまたはそれよりも多くの化合物を「併用して」投与することは、化合物のすべてが、それぞれが同じ時間枠内で生物学的作用を生じ得るだけ十分に密接した時間内で投与されることを意味する。１種の薬剤の存在は、他の化合物（複数可）の生物学的作用を変化させ得る。２種以上の化合物が、同時に、並行的にまたは逐次的に投与されてもよい。さらに、同時投与は、投与前に化合物を混合することにより、または化合物を同じ時間点ではあるが、同じまたは異なる投与部位に別個の剤形で投与することにより行うこともできる。
【０１７２】
「同時発生的投与」、「共投与」、「同時投与」および「同時に投与される」という句は、化合物が併用して投与されることを意味する。
別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物を、１種または複数の他の薬剤と併用して投与することを含む治療の方法であって、この１種または複数の他の薬剤が本明細書で考察された薬剤から選択され得る方法を提供する。
【０１７３】
一実施形態では、本発明の化合物は、これらに限定されないが、ビグアナイド（例えば、メトホルミン）、スルホニル尿素（例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド，グリクロピラミド、グリメピリド、またはグリピジド）、チアゾリジンジオン（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、またはロベグリタゾン）、グリタザール（例えば、サログリタザル、アレグリタザール、ムラグリタザルまたはテサグリタザール）、メグリチニド（例えば、ナテグリニド、レパグリニド）、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ−４）阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、ジェミグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、アログリプチン、トレラグリプチン、デュトグリプチン、またはオマリグリプチン）、グリタゾン（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、バラグリタゾン、リボグリタゾン、またはロベグリタゾン）、ナトリウム−グルコース結合トランスポーター２（ＳＧＬＴ２）阻害剤（例えば、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、イプラグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、セルグリフロジンエタボネート、レモグリフロジンエタボネート、またはエルツグリフロジン）、ＳＧＬＴＬ１阻害剤、ＧＰＲ４０アゴニスト（ＦＦＡＲ１／ＦＦＡ１アゴニスト、例えば、ファシグリファム）、グルコース依存性インスリン分泌性ペプチド（ＧＩＰ）およびその類似体、アルファグルコシダーゼ阻害剤（例えばボグリボース、アカルボース、またはミグリトール）、またはインスリンもしくはインスリン類似体を含み、これら具体的に命名された薬剤の薬学的に許容される塩ならびに前記薬剤および塩の薬学的に許容される溶媒和物を含む抗糖尿病剤と共に投与される。
【０１７４】
別の実施形態では、本発明の化合物は、これらに限定されないが、ペプチドＹＹまたはその類似体、ニューロペプチドＹ受容体２型（ＮＰＹＲ２）アゴニスト、ＮＰＹＲ１もしくはＮＰＹＲ５アンタゴニスト、カンナビノイド受容体１型（ＣＢ１Ｒ）アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤（例えば、オーリスタット）、ヒト膵島ペプチド（ＨＩＰ）、メラノコルチン受容体４アゴニスト（例えば、セトメラノチド）、メラニン濃縮ホルモン受容体１アンタゴニスト、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト（例えばオベチコール酸）、ゾニサミド、フェンテルミン（単独でまたはトピラメートと併用して）、ノルエピネフリン／ドーパミン再取り込み阻害剤（例えば、ブプロプリオン）、オピオイド受容体アンタゴニスト（例えば、ナルトレキソン）、ノルエピネフリン／ドーパミン再取り込み阻害剤とオピオイド受容体アンタゴニストの組合せ（例えば、ブプロピオンとナルトレキソンの組合せ）、ＧＤＦ−１５類似体、シブトラミン、コレシストキニンアゴニスト、アミリンおよびその類似体（例えば、プラムリンチド）、レプチンおよびその類似体（例えば、メトレレプチン（ｍｅｔｒｏｌｅｐｔｉｎ））、セロトニン作動性薬剤（例えば、ロルカセリン）、メチオニンアミノペプチダーゼ２（ＭｅｔＡＰ２）阻害剤（例えば、ベロラニブまたはＺＧＮ−１０６１）、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、ＳＧＬＴ２阻害剤（例えば、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、イプラグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、セルグリフロジンエタボネート、レモグリフロジンエタボネート、またはエルツグリフロジ）、ＳＧＬＴＬ１阻害剤、二重ＳＧＬＴ２／ＳＧＬＴ１阻害剤、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）モジュレーター、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）活性因子、ビオチン、ＭＡＳ受容体モジュレーター、またはグルカゴン受容体アゴニスト（単独でまたは別のＧＬＰ−１Ｒアゴニスト、例えば、リラグルチド、エキセナチド、デュラグルチド、アルビグルチド、リキシセナチド、もしくはセマグルチドと併用して）を含み、これら具体的に命名された薬剤の薬学的に許容される塩ならびに前記薬剤および塩の薬学的に許容される溶媒和物を含む、抗肥満薬剤と共に投与される。
【０１７５】
別の実施形態では、本発明の化合物は、これらに限定されないが、ＰＦ−０５２２１３０４、ＦＸＲアゴニスト（例えば、オベチコール酸）、ＰＰＡＲα／δアゴニスト（例えば、エラフィブラノール）、合成脂肪酸−胆汁酸コンジュゲート（例えば、アラムコール）、カスパーゼ阻害剤（例えば、エムリカサン）、抗リシルオキシダーゼホモログ２（ＬＯＸＬ２）モノクローナル抗体（例えば、シムツズマブ）、ガレクチン３阻害剤（例えば、ＧＲ−ＭＤ−０２）、ＭＡＰＫ５阻害剤（例えば、ＧＳ−４９９７）、ケモカイン受容体２（ＣＣＲ２）およびＣＣＲ５（例えば、セニクリビロック）の二重アンタゴニスト、線維芽細胞増殖因子２１（ＦＧＦ２１）アゴニスト（例えば、ＢＭＳ−９８６０３６）、ロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）受容体アンタゴニスト（例えば、タイペルカスト）、ナイアシン類似体（例えば、ＡＲＩ３０３７ＭＯ）、ＡＳＢＴ阻害剤（例えば、ボリキシバット）、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤（例えば、ＮＤＩ０１０９７６）、ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）阻害剤、ジアシルグリセリルアシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ２）阻害剤、ＣＢ１受容体アンタゴニスト、抗ＣＢ１Ｒ抗体、またはアポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）阻害剤を含み、これら具体的に命名された薬剤の薬学的に許容される塩ならびに前記薬剤および塩の薬学的に許容される溶媒和物を含む、ＮＡＳＨを治療する薬剤と共に投与される。
【０１７６】
本発明のこれらの薬剤および化合物は、薬学的に許容されるビヒクル、例えば、生理食塩水、リンゲル溶液、ブドウ糖溶液などと併用することができる。特定の投与量レジメン、すなわち、投薬、タイミングおよび繰返しは、特定の個体およびその個体の病歴に依存する。
【０１７７】
許容される担体、賦形剤、または安定剤は、利用される投与量および濃度においてレシピエントに非毒性であり、緩衝液、例えば、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、および他の有機酸緩衝液；塩、例えば、塩化ナトリウム；抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸およびメチオニンを含めたもの；保存剤（例えば、オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンズアルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール；アルキルパラベン、例えば、メチルパラベンまたはプロピルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；およびｍ−クレゾール）；低分子量の（約１０残基未満）ポリペプチド；タンパク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチン、もしくはＩｇ；親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン；アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリシン；単糖、二糖、および他の炭水化物、例えば、グルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含めたもの；キレート剤、例えば、ＥＤＴＡ；糖、例えば、スクロース、マンニトール、トレハロースもしくはソルビトール；塩形成対イオン、例えば、ナトリウム；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；ならびに／または非イオン性界面活性剤、例えば、ＴＷＥＥＮ（商標）、プルロニックＳ（商標）もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含んでもよい。
【０１７８】
これらの薬剤および／または本発明の化合物を含有するリポソームは、例えば、米国特許第４，４８５，０４５号および第４，５４４，５４５号に記載されている、当技術分野で公知の方法により調製される。循環時間が増強されたポソームが、米国特許第５，０１３，５５６号に開示されている。特に有用なリポソームは、ホスファチジルコリン、コレステロールおよびＰＥＧ−誘導体化ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥＧ−ＰＥ）を含む脂質組成物を用いて、逆相蒸発方法により作製することができる。リポソームは、定義された細孔サイズのフィルターを介して押し出すことで、所望の直径を有するリポソームが生成される。
【０１７９】
本発明のこれらの薬剤および／または化合物はまた、コロイド状ドラッグデリバリーシステム（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子およびナノカプセル）またはマクロエマルジョンにおいて、例えば、コアセルベーション技術または界面重合により調製されたマイクロカプセル、例えば、それぞれヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチン−マイクロカプセルおよびポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセルに封じ込めることもできる。このような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ（２０００年）において開示されている。
【０１８０】
持続放出調製物が使用されてもよい。持続放出調製物の適切な例として、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半浸透性マトリックスが挙げられ、このマトリックスは、造形品、例えば、フィルム、またはマイクロカプセルの形態である。持続放出マトリックスの例として、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリ乳酸（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸と７エチル−Ｌ−グルタメートのコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニル、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、例えば、ＬＵＰＲＯＮデポー剤（商標）に使用されているもの（乳酸−グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドで構成される注射用マイクロスフェア）、スクロースアセテートイソブチレート、およびポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
【０１８１】
静脈内投与に使用する製剤は滅菌されていなければならない。これは、例えば、滅菌濾過膜を介した濾過により容易に達成される。本発明の化合物は一般的に、滅菌アクセスポートを有する容器、例えば、皮下注射の注射針により貫通できるストッパー付きの静脈内注射溶液バッグまたはバイアル内で保管される。
【０１８２】
適切なエマルジョンは、市販の脂肪エマルジョン、例えば、Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ（商標）、Ｌｉｐｏｓｙｎ（商標）、Ｉｎｆｏｎｕｔｒｏｌ（商標）、Ｌｉｐｏｆｕｎｄｉｎ（商標）およびＬｉｐｉｐｈｙｓａｎ（商標）を使用して調製され得る。活性成分は、予備混合したエマルジョン組成物に溶解されてもよいし、または代わりに活性成分は、油（例えば、ダイズ油、ベニバナ油、綿実油、ゴマ油、トウモロコシ油またはアーモンド油）およびリン脂質（例えば、卵リン脂質、ダイズリン脂質またはダイズレシチン）との混合により形成されるエマルジョンおよび水に溶解されてもよい。エマルジョンの張度を調節するために、例えば、グリセロールまたはグルコースなどの他の成分が加えられてもよいことを認識されたい。適切なエマルジョンは通常、２０％までの油、例えば、５〜２０％の間の油を含有する。脂肪エマルジョンは、０．１〜１．０μｍの間、特に０．１〜０．５μｍの間の脂肪小滴を含み、５．５〜８．０の範囲のｐＨを有することができる。
【０１８３】
エマルジョン組成物は、本発明の化合物を、Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ（商標）またはその構成成分（ダイズ油、卵リン脂質、グリセロールおよび水）と混合することにより調製される組成物であることができる。
【０１８４】
吸入または吹送法用の組成物は、薬学的に許容される水性または有機溶媒、またはこれらの混合物中溶液および懸濁液と、粉末とを含む。液体または固体組成物は、上記に提示されたような適切な薬学的に許容される賦形剤を含有し得る。一部の実施形態では、組成物は、局在的または全身性作用のための経口または経鼻呼吸経路により投与される。好ましくは滅菌の薬学的に許容される溶媒中の組成物は、気体の使用により噴霧され得る。噴霧される溶液は噴霧デバイスから直接吸い込んでもよいし、または噴霧デバイスがフェイスマスク、テントまたは間欠的陽圧呼吸機器に結合されていてもよい。溶液、懸濁液または粉末組成物は、製剤を適当な方式で送達するデバイスから好ましくは経口的にまたは経鼻的に投与され得る。
【０１８５】
キット
本発明の別の態様は、本発明の式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物、または式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物を含む医薬組成物を含むキットを提供する。キットは、本発明の式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物、またはその医薬組成物に加えて、診断用薬剤または治療剤を含んでもよい。キットはまた診断方法または治療方法の取扱説明書を含んでもよい。一部の実施形態では、キットは、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物、またはその医薬組成物と、診断用薬剤とを含む。他の実施形態では、キットは、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物、またはその医薬組成物を含む。
【０１８６】
さらに別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載されている治療方法の実施において使用するのに適切なキットを含む。一実施形態では、キットは、本発明の方法を行うのに十分な量の１つまたは複数の本発明の化合物を含む第１の剤形を含有する。別の実施形態では、キットは、本発明の方法を行うのに十分な量の１つまたは複数の本発明の化合物、およびその投与量のための容器を含む。
【０１８７】
調製
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物は、合成有機化学の当業者の共通の一般知識を使用して、一般的および以下に記載されている特定の方法により調製され得る。このような共通の一般知識は、標準的な参考図書、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ＢａｒｔｏｎおよびＯｌｌｉｓ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ、Ｌａｒｏｃｋ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ；およびＣｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ、Ｉ〜ＸＩＩ巻（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ出版）に見出すことができる。本明細書で使用されている出発材料は市販のものであるか、または当技術分野で公知の所定の方法で調製することもできる。
【０１８８】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物の調製において、本明細書に記載されている調製方法のいくつかは、離れた官能基（例えば、式Ｉ前駆体の第一級アミン、第２級アミン、カルボキシル）の保護が必要となり得ることが指摘されている。このような保護に対する必要性は、離れた官能基の性質および調製方法の条件に応じて変動することになる。このような保護に対する必要性は、当業者により容易に決定される。このような保護／脱保護の方法の使用はまた当技術分野の技能の範囲内である。保護基およびこれらの使用についての一般的な説明は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１年を参照されたい。
【０１８９】
例えば、ある化合物は、非保護のままであると分子の他の部位において反応を妨げ得る第一級アミンまたはカルボン酸官能基を含有する。したがって、このような官能基は、その後のステップで除去され得る適当な保護基で保護することができる。アミンおよびカルボン酸保護に対して適切な保護基として、ペプチド合成に一般的に使用されているような保護基（例えば、アミンに対して、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、および９−フルオレニルメチルエノキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）ならびにカルボン酸に対して低級アルキルまたはベンジルエステル）が挙げられ、これらは記載されている反応条件下では一般的に化学的に反応性がなく、通常、式Ｉ化合物の他の官能基を化学的に改変することなく除去することができる。
【０１９０】
以下に記載されているスキームは、本発明の化合物の調製に利用される方法の一般的な説明を提供することを意図する。本発明の化合物のいくつかは、立体化学的命名（Ｒ）または（Ｓ）の付いた、単一または複数のキラル中心を含有することができる。合成変換のすべては、材料がエナンチオ富化されているか、またはラセミであるかに関わらず、類似の方式で行うことができることは当業者には明らかである。さらに所望の光学活性材料への分割は、周知の方法、例えば本明細書および化学の文献に記載されているものを使用して、順序の中の任意の所望のポイントにおいて行うことができる。例えば、中間体（例えば、Ｓ２９、Ｓ３２、Ｓ３７、およびＳ４８）および最終物質（例えば、Ｓ４９）は、キラルクロマトグラフィー法を使用して分離することができる。代わりに、キラル塩は、エナンチオマーを豊富に含む中間体および最終化合物を単離するために利用することができる。
【０１９１】
以下のスキームにおいて、変数Ａ、Ａ１、Ａ２、Ｘ、Ｙ、Ｌ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、ＺＡ１、ＺＡ２、ＺＡ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ、およびｑは、別途明示されていない限り、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物に対して本明細書に記載されている通りである。以下に提供されるスキームでは、各ｐは、独立して、０または１である。以下に提供されるスキームでは、各Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、独立して、脱離基、例えば、任意のアルキルまたはスルホン酸アリール（例えば、メシレート、トシレート、またはトリフレート）、またはハロゲン、またはアミンで置換され得るもしくは金属媒介性カップリング反応に利用され得る任意の他の基であることができる。Ｘ４はまた、保護されたカルボン酸（すなわち、エステル）であってもよい。保護基がＰｇ１と特定された場合、この保護基は、アルキルアミン保護基、例えば、ベンジル、ベンズヒドリルなど；カルバメート保護基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚなど；またはアミド保護基、例えば、トリフルオロアセトアミドであることができる。保護基がＰｇ２と特定された場合、この保護基は、酸性保護基、例えば、メチル、エチル、ベンジル、ｔ−ブチルなどであることができる。Ｒ４ａは、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ０−２アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ０−２アルキレン−Ｒ５、またはＣ１〜２アルキレン−Ｒ６であり、前記アルキル、アルキレン、またはシクロアルキルは、独立して、原子価が許容する場合、０〜３個のＦ原子、ならびにＣ０〜１アルキレン−ＯＲＯおよび−Ｎ（ＲＮ）２から独立して選択される０〜１つの置換基で置換されていてもよい。
【０１９２】
一般構造Ｓ６の置換ピペリジン（式中、Ｙ＝ＣＨ）は、スキーム１で考察されている通り調製することができる。一般構造Ｓ１の複素環は、置換ボロン酸またはボロン酸エステル（Ｓ２）と、パラジウム触媒およびリガンド複合体の存在下、Ｓｕｚｕｋｉ反応方式で反応させて（ＭａｌｕｅｎｄａおよびＮａｖａｒｒｏ、Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、２０１５年、２０巻、７５２８〜７５５７頁）一般式Ｓ３の化合物を得ることができる。ＺＡ１がＣＨまたはＣＲ２である場合、好ましいＸ１脱離基はＦまたはＳＯ２Ｍｅ（ＳＭｅの酸化から得られる、スキーム３に記載されている通り）であり、好ましいＸ２置換基はＢｒおよびＩを含む。ＺＡ１がＮである場合、Ｘ１とＸ２の両方に対してＣｌが好ましい。一般構造Ｓ４の化合物を得るためのオレフィンの還元は、水素雰囲気下（１５〜１００ｐｓｉ  Ｈ２）で、アルコール性溶媒、例えば、ＭｅＯＨもしくはＥｔＯＨ、または代わりに非プロトン性有機溶媒、例えば、ＥｔＯＡｃもしくはＴＨＦ中で、適当な触媒、例えば、パラジウム担持炭素、炭素上Ｐｄ（ＯＨ）２（パールマン触媒）、ＰｔＯ２（アダムス触媒）、またはトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリド（ウィルキンソン触媒）の存在下で実施され得る。移動水素化試薬、例えばギ酸アンモニウムまたはジヒドロベンゼン、または類似のものなどは、適切な触媒を使用して利用することができる。代わりに、還元は、当業者には既知の代替法により、試薬、例えば、トリエチルシランまたは他のシランを、酸性または金属の触媒作用下で使用して、または金属還元剤、例えば、マグネシウムまたは類似のものなどを使用して達成することもできる。代わりに、オレフィンは、当業者に公知の方法により官能化して、Ｒ３基を導入することもできる。例えば、オレフィンは、ヒドロホウ酸化して、アルコールを生成することができ、このアルコールをアルキル化する、またはさらにニトリル、Ｆまたはアルキル基へと変換することができる。一般構造Ｓ６の化合物への変換は、ブッフバルドハートウィッグＣ−Ｏカップリングなどの方式で（ＬｕｎｄｇｒｅｎおよびＳｔｒａｄｉｏｔｔｏ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ、２０１２年、４５巻、５９〜６５頁）、一般構造Ｓ４の化合物と、適切に置換されたベンジルアルコールＳ５との間で、パラジウムまたは銅触媒およびリガンド複合体の存在下で達成することができる。好ましいＸ１ハロゲンはＣｌである。これらの反応は、０〜１１０℃の間で、これらに限定されないが、１，４−ジオキサンおよびＰｈＣＨ３などの非プロトン性有機溶媒中、Ｃｓ２ＣＯ３、ＬｉＨＭＤＳまたはＮａＯｔＢｕなどの塩基の添加により、一般的に実施される。代わりに、Ｓ４の、適切に置換されたベンジルアルコールＳ５との、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中、ＮａＨ、ＫＯｔＢｕまたはＬｉＨＭＤＳなどの強塩基の存在下での反応は、一般構造Ｓ６の化合物をもたらすことができる。この反応に対して好ましいＸ１置換基はＦおよびＣｌまたはスルホン（例えば、ＳＯ２Ｍｅ）を含む。
【０１９３】
【化２６】
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【０１９４】
一般構造Ｓ６の置換ピペリジン（式中、Ｙ＝Ｎ）は、スキーム２に考察されている通り調製することができる。Ｓ１の、一般構造Ｓ７の化合物への変換は、Ｓ１を、適切に置換されたベンジルアルコールＳ５と、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中、ＮａＨ、ＫＯｔＢｕまたはＬｉＨＭＤＳなどの強塩基の存在下で反応させることで達成することにより、一般構造Ｓ７の化合物をもたらすことができる。ＺＡ１がＣＨまたはＣＲ２である場合、好ましいＸ１脱離基はＦであり、好ましいＸ２置換基はＢｒおよびＩを含む。ＺＡ１がＮである場合、Ｘ１とＸ２の両方に対してＣｌが好ましい。Ｓ７の、一般構造Ｓ６の化合物（式中、Ｙ＝Ｎ）への変換は、ブッフバルドハートウィッグＣ−Ｎカップリングなどの方式で、一般構造Ｓ７の化合物と、適切に置換および保護されたピペラジンＳ８との間で、パラジウムまたは銅触媒およびリガンド複合体の存在下で達成することができる。これらの反応は、０〜１１０℃の間で、これらに限定されないが、１，４−ジオキサンおよびＰｈＣＨ３などの非プロトン性有機溶媒中、Ｃｓ２ＣＯ３、ＬｉＨＭＤＳまたはＮａＯｔＢｕなどの塩基の添加により一般的に実施される。
【０１９５】
【化２７】
2021528394.tif 000028
【０１９６】
スキーム３に示されている通り、一般構造Ｓ９の適切に置換されたピペリジンエステルは、ピリミジンＳ１１と、ＬｉＨＭＤＳまたはＬＤＡなどの強塩基または他の適切な塩基の存在下、ＴＨＦなどの非プロトン性有機溶媒中で反応させて、一般構造Ｓ１２の化合物をもたらすことができる。Ｓ９のＳ１１との反応において、Ｘ１は好ましくはＣｌであり、またはより好ましくはＳＭｅであり、Ｘ２は好ましくはＣｌである。生成したカルボン酸のエステル加水分解および脱炭酸を介したＰｇ２の除去は、ピペリジンＳ１３（Ｘ１＝ＳＭｅ）またはＳ１４（Ｘ１＝Ｃｌ）をもたらすことができる。Ｘ１がＳＭｅである場合、メタ−クロロ過安息香酸などの過酸化物によるチオエーテルの酸化は、スルホキシドまたはスルホンＳ１４（Ｘ１＝Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、ＳＯ２Ｍｅ）をもたらすことができる。ピリミジンＳ１４（Ｘ１＝Ｃｌ、Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、ＳＯ２Ｍｅ）の、適切に置換されたベンジルアルコールＳ５との、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中、ＮａＨ、ＫＯｔＢｕ、ＬｉＨＭＤＳ、またはＮａＨＭＤＳなどの強塩基の存在下での反応は、一般構造Ｓ１５の化合物をもたらすことができる。
【０１９７】
【化２８】
2021528394.tif 000029
【０１９８】
一般構造Ｓ１４の化合物（式中、Ｙ＝Ｎ）もまた、スキーム４で考察されている通り調製することができる。置換ピリミジンＳ１１は、一般構造Ｓ８のピペリジンと、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの弱塩基の存在下、メタノール、エタノール、水、ＤＭＦ、またはＴＨＦなどの溶媒中、３０℃周辺の温度で反応させて、一般構造Ｓ１４の化合物を得ることができる。Ｃｌは好ましいＸ２置換基である。次いで、化合物Ｓ１４を使用して、Ｓ４（好ましいＸ１置換基はＣｌ、ＢｒまたはＩを含む）からのＳ６の調製に対してスキーム１に記載されているように、Ｓ１５（式中、Ｙ＝Ｎ）を調製することができる。
【０１９９】
【化２９】
2021528394.tif 000030
【０２００】
スキーム５に提供されている通り、Ｓ１７の、適切に置換されたベンジルアルコールＳ５との、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中、ＮａＨ、ＫＯｔＢｕまたはＬｉＨＭＤＳなどの強塩基の存在下での反応は、一般構造Ｓ１８の化合物をもたらすことができる。電子求引性Ｒ２置換基が存在する場合、Ｋ２ＣＯ３などの塩基を使用することができる。この反応に対して好ましいＸ１置換基は、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒを含み、Ｘ２置換基は、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを含むことができる。代わりに、Ｓ６の調製と類似のブッフバルドハートウィッグＣ−Ｏカップリング条件を使用して、スキーム１に記載されているような好ましいＸ１置換基Ｃｌ、ＢｒまたはＩを用いて、Ｓ１８を調製することもできる。
【０２０１】
【化３０】
2021528394.tif 000031
【０２０２】
スキーム６に提供されている通り、ピリミジンＳ１９の、適切に置換されたベンジルアルコールＳ５との、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中、ＮａＨ、ＫＯｔＢｕまたはＬｉＨＭＤＳなどの強塩基の存在下での反応は、一般構造Ｓ２０の化合物をもたらすことができる。この反応に対して好ましいＸ２置換基はＣｌである。
【０２０３】
【化３１】
2021528394.tif 000032
【０２０４】
スキーム７に提供されている通り、ピリミジンＳ２１の、適切に置換されたベンジルアルコールＳ５との、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中、ＮａＨ、ＫＯｔＢｕまたはＬｉＨＭＤＳなどの強塩基の存在下での反応は、一般構造Ｓ２２の化合物をもたらすことができる。この反応に対して好ましいＸ１およびＸ２置換基はＣｌである。
【０２０５】
【化３２】
2021528394.tif 000033
【０２０６】
一般構造Ｓ２５の置換ピペリジン（式中、Ｙ＝ＣＨ）は、スキーム８に記載されているように調製することができる。集合的にＳ２３と呼ばれる一般構造Ｓ１８、Ｓ２０およびＳ２２の化合物は、スキーム１のＳ１に対して記載されているように、置換ボロン酸またはボロン酸エステル（Ｓ２）と反応させることができる。Ｓｕｚｕｋｉ反応において、Ｘ２ハロゲンは好ましくはＣｌ、ＢｒまたはＩである。次いで、スキーム１に記載されているようなオレフィンの還元により、一般構造Ｓ２５の化合物（式中、Ｙ＝ＣＨ）を得ることができる。
【０２０７】
【化３３】
2021528394.tif 000034
【０２０８】
スキーム９に提供されている通り、Ｓ２３の、一般構造Ｓ２５の化合物（式中、Ｙ＝Ｎ）への変換は、ブッフバルドハートウィッグＣ−Ｎカップリングなどの方式で、一般構造Ｓ２３の化合物と、適切に置換および保護されたピペラジンとの間で、パラジウムまたは銅触媒およびリガンド複合体の存在下、Ｓ７のＳ６への変換に対してスキーム２に記載されているように達成することができる。Ｘ２がＣｌであり、ＺＡ３がＮである場合、Ｓ２３およびＳ８は、反応させて、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの弱塩基の存在下、メタノール、エタノール、水、ＤＭＦ、またはＴＨＦなどの溶媒中、３０℃周辺の温度でＳ２５を生成することができる。
【０２０９】
【化３４】
2021528394.tif 000035
【０２１０】
一般構造Ｓ２９のカルボン酸（式中、Ｘ＝Ｎであり、Ｌ＝ＣＨ２である）は、スキーム１０に考察されている通り調製することができる。スキーム１〜３、８および９に記載されている方法を介して調製され、集合的にＳ２６と呼ばれる一般構造Ｓ６、Ｓ１５およびＳ２５の化合物は、文献に記載されている多くの方法を用いて脱保護することにより、一般構造Ｓ２７のアミンを得ることができる。アミン化合物Ｓ２７は、保護された２−ブロモアセテートを用いて、Ｋ２ＣＯ３、Ｅｔ３Ｎ、ＮａＨまたはＬｉＨＭＤＳなどの適切な塩基の存在下で、これらに限定されないが、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＤＭＳＯまたはＮＭＰなどの極性非プロトン性溶媒でアルキル化することにより、一般構造Ｓ２８の化合物（式中、Ｘ＝Ｎであり、Ｌ＝ＣＨ２である）をもたらすことができる。Ｐｇ２がｔ−ブチルである場合、ＴＦＡ／ＤＣＭ、ＨＣｌ／１，４−ジオキサン、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃまたは他の適切な条件などの標準的な酸性脱保護法を使用して、酸Ｓ２９をもたらすことができる。Ｐｇ２がメチルまたはエチルである場合、メタノールまたはエタノール中の水性ＮａＯＨ、または他の適切な条件などの標準的な塩基性脱保護法を使用して、酸Ｓ２９をもたらすことができる。
【０２１１】
【化３５】
2021528394.tif 000036
【０２１２】
一般構造Ｓ２９の化合物（式中、Ｙ＝Ｎであり、Ｘ−Ｌ＝シクロプロピルである）は、スキーム１１で考察されている通り調製することができる。保護されたピペリジノンＳ３０は、当業者に周知の方法を使用して不飽和エステルＳ３１にホモロゲートすることができる。例えば、水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの強塩基で脱プロトン化したエチル（ジエトキシホスホリル）アセテートなどのホスホネートを用いたＳ３０のホーナーワズワースエモンスオレフィン化により、Ｓ３１を得ることができる。反応は通常、ＴＨＦまたはＤＭＥなどの非プロトン性溶媒中で、０〜−５０℃周辺の温度で行われる。Ｓ３１の、シクロプロパン誘導体Ｓ３２への変換は、ヨウ化トリメチルスルホキソニウムから誘導されたスルホキソニウムイリドおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウムなどの塩基を用いた処理により達成し得る。次いで、Ｓ３２からのＰｇ１の除去は、一般構造Ｓ３３のアミン（式中、Ｘ−Ｌはシクロプロピルである）をもたらす。ハロゲン化アリールＳ７、Ｓ１８、Ｓ２０、およびＳ２２は集合的に一般構造Ｓ３４で表される。Ｓ７およびＳ８からのＳ６の調製に対してスキーム２に記載されている方式と類似の方式での、Ｓ３３の、一般構造Ｓ３４の化合物とのカップリングにより、Ｓ３５（式中、Ｙ＝Ｎであり、Ｘ−Ｌはシクロプロピルである）を得る。次いで、Ｐｇ２の除去は、一般構造Ｓ２９の化合物（式中、Ｙ＝Ｎであり、Ｘ−Ｌ＝シクロプロピルである）をもたらすことができる。
【０２１３】
【化３６】
2021528394.tif 000037
【０２１４】
代わりに、一般構造Ｓ３３の保護されたカルボン酸（式中、Ｘ＝Ｎであり、Ｌ＝ＣＨ２である）は、スキーム１２に考察されている通り調製することができる。適切に保護されたピペラジンＳ８は、スキーム１０のＳ２８の調製に対して記載されているような保護された２−ブロモアセテートでアルキル化して、一般構造Ｓ３６の化合物をもたらすことができる。次いで、Ｐｇ１の除去は、一般構造Ｓ３３の化合物をもたらすことができ、次いでこれを使用して、スキーム１１に記載されている通り、Ｓ２９（式中、Ｘ＝Ｎであり、Ｌ＝ＣＨ２である）を調製することができる。
【０２１５】
【化３７】
2021528394.tif 000038
【０２１６】
一般構造Ｓ２９の化合物（式中、Ｙ＝Ｎ、Ａ＝Ａ２、ＺＡ２＝ＮおよびＺＡ３＝ＣＨまたはＣＲ２である）はまた、スキーム１３に考察されている通り調製することができる。置換ピリミジンＳ１６は、一般構造Ｓ３３のアミンと、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの弱塩基の存在下、メタノール、エタノール、水、ＤＭＦ、またはＴＨＦなどの溶媒中、３０℃周辺の温度で反応させて、一般構造Ｓ３７の化合物を得ることができる。Ｓ３７の、適切に置換されたベンジルアルコールとの、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中、ＮａＨ、ＫＯｔＢｕまたはＬｉＨＭＤＳなどの強塩基の存在下での反応は、一般構造Ｓ３８の化合物をもたらすことができる。これらの反応に対して好ましいＸ１およびＸ２置換基はＣｌを含む。代わりに、Ｓ６の調製と類似のブッフバルドハートウィッグＣ−Ｏカップリング条件を使用して、好ましいＸ１置換基Ｃｌを用いて、Ｓ３８を調製することができる。次いで、Ｐｇ２の除去は、一般構造Ｓ２９の化合物（式中、Ｙ＝Ｎ、Ａ＝Ａ２、ＺＡ２＝ＮおよびＺＡ３＝ＣＨまたはＣＲ２である）をもたらすことができる。
【０２１７】
【化３８】
2021528394.tif 000039
【０２１８】
スキーム１４に示されている通り、一般構造Ｓ３９の化合物は、アミンＲ４ＮＨ２と、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、もしくは炭酸水素セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、もしくは水酸化セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、もしくは酢酸セシウム、またはＥｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、ＤＢＵなどの有機アミン塩基などの塩基の存在下、これらに限定されないが、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＤＭＳＯもしくはＮＭＰなどの極性非プロトン性溶媒、または水、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨもしくはｉＰｒＯＨなどのプロトン性溶媒またはこれらの混合物中で反応させて、一般構造Ｓ４０の化合物をもたらすことができる。実施例が分割されたエナンチオマー中心を有するＲ４をもたらす場合、他のエナンチオマーまたはこれらのラセミ混合物が、適当な出発材料の選択により得られることに注目されたい。好ましいＸ３置換基としてＦ、Ｃｌ、およびＢｒが挙げられ、好ましいＸ４基としてＣｌ、Ｂｒ、−ＣＯ２−Ｐｇ２が挙げられる。ニトロ基の還元は、１〜６ａｔｍ  Ｈ２での、パラジウム担持炭素またはラネーニッケルなどの金属触媒を用いた、ＭｅＯＨもしくはＥｔＯＨなどのプロトン性溶媒またはＤＭＦ、ＴＨＦもしくはＥｔＯＡｃなどの非プロトン性溶媒中の水素化により影響を受け得る。代わりに、ニトロ基は、鉄、亜鉛、ＳｎＣｌ２または他の適切な金属で、酸性媒体、例えば、１Ｎ  ＨＣｌ、ＡｃＯＨもしくはＴＨＦ中水性ＮＨ４Ｃｌ中で還元することにより、一般構造Ｓ４１（スキーム８ａ）の化合物を得ることができる。Ｓ４２などの化合物は、標準的形式またはカルボキシレートにより、標準的アミドカップリングプロトコルを介してハロゲン化アシルでアシル化することにより、化合物Ｓ４３を得ることができる。化合物Ｓ４４への還元は、標準的条件下で、ＬＡＨまたはＢＨ３−ＴＨＦまたはＢＨ３−ＤＭＳなどの還元剤を用いて実施することができる（スキーム１４ｂ）。
【０２１９】
【化３９】
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【０２２０】
スキーム１４ａおよび１４ｂに記載の方法を介して調製した、ジアミンＳ４５（スキーム１５）と総称されるジアミン化合物Ｓ４１およびＳ４４は、標準的アミドカップリングプロトコル下で、一般構造Ｓ２９の酸でアシル化することにより、アミドＳ４６をもたらすことができ、このアミドＳ４６は１００％Ｓ４６ａ〜１００％Ｓ４６ｂの混合物として存在することになる。アミンＳ４６のこの混合物は、環化して、様々な方法で一般構造Ｓ４７の化合物をもたらすことができる。アミンＳ４６は、Ｔ３Ｐ（登録商標）などの脱水剤またはｎ−ブタノールなどのアルキルアルコールを用いて、マイクロ波条件下で（１２０〜１８０℃で１０〜６０分）加熱することにより、化合物Ｓ４７をもたらすことができる。代わりに、化合物Ｓ４６の混合物は、ＡｃＯＨなどの酸性条件下、６０〜１００℃で、または１，４−ジオキサン中水性ＮａＯＨまたはＫＯＨなどの塩基性条件下、６０〜１００℃で加熱することにより、Ｓ４７をもたらすことができる。一般構造Ｓ４７の化合物（Ｘ４＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）は、構造Ｓ４８のエステルへと、パラジウム触媒カルボニル化により、１５〜１００ｐｓｉ一酸化炭素雰囲気下、２０〜１００℃の温度で、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨまたは他のアルキルアルコールなどの適当なアルコールを用いて変換することができる。エステルＳ４８の加水分解は、スキーム１０に記載された通り実施して、酸Ｓ４９を得ることができる。化合物Ｓ４６（式中、Ｘ４＝ＣＯ２−Ｐｇ２）に対して、エステルＳ４８への変換は、化合物Ｓ４９が反応混合物から直接単離され得る塩基性環化法を使用したことを除いて、以前に記載した条件と類似の条件下で進行する。化合物Ｓ４８（式中、Ｘ４はＣＯ２ｔＢｕである）に対して、酸Ｓ４９への脱保護は、スキーム１０に記載の酸性条件下で実施することができる。代わりに、化合物Ｓ４８（式中、Ｐｇ２はＣ１〜Ｃ８アルキル、例えば、メチル、エチル、ヘキシルまたはオクチルである）に対して、エステル脱保護は、当業者には周知であるエステラーゼ、プロテアーゼ、ペプチダーゼ、リパーゼ、およびグリコシダーゼを含む様々な酵素を用いて実施することができる。加水分解はまた、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エンの水溶液で、室温でエステルを処理することにより実施することもできる。
【０２２１】
【化４０】
2021528394.tif 000041
【０２２２】
さらに、ジアミンＳ４５は、２−クロロメチルベンゾイミダゾールＳ５０（スキーム１６）へといくつかの方法で変換することができる。１，４−ジオキサンなどの非プロトン性溶媒中での２−塩化クロロアセチルを用いて処理し、これに続いて４０〜１００℃で２〜１８時間加熱することにより、所望のベンゾイミダゾールＳ５０（式中、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３はＣＨである）をもたらすことができる。Ｚ１、Ｚ２およびＺ３がすべてＣＲｚでない場合、２−塩化クロロアセチルを用いて、１，４−ジオキサンなどの非プロトン性溶媒中で３０分〜４時間処理した後、溶媒をＡｃＯＨまたはＴＦＡなどの酸性媒体に交換し、これに続いて４０〜１００℃で２〜１８時間加熱して、所望の化合物Ｓ５０を得る。ジアミンＳ４５はまた、クロロ酢酸無水物を用いて、０〜８０℃の間の温度で、これらに限定されないが、１，４−ジオキサン、ＴＨＦまたはＭｅＣＮなどの非プロトン性溶媒中で処理し、これに続いて６０〜１００℃で２〜１８時間加熱することにより、所望の化合物Ｓ５０をもたらすことができる。加えて、ジアミンＳ４５は、２−クロロ−１，１，１−トリメトキシエタンを用いて、これらに限定されないが、１，４−ジオキサン、ＴＨＦもしくはＭｅＣＮなどの非プロトン性溶媒、または例えば、ＭｅＯＨもしくはＥｔＯＨなどのプロトン性溶媒中、例えば、ｐＴＳＡなどの酸触媒の存在下で、２０〜１００℃で処理することができる。代わりに、ジアミンＳ４５は、１００〜１８０℃で、２−ヒドロキシ酢酸を用いて、例えば、これらに限定されないが、メシチレンなどの非プロトン性溶媒中で加熱することにより、ヒドロキシメチル中間体を得ることができる。ヒドロキシメチル基のクロロメチル化合物Ｓ５０への変換は、非プロトン性溶媒中でのＳＯＣｌ２での処理を含む標準的方法により達成することができる。一般構造Ｓ５０の化合物は、化合物Ｓ２７と、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、もしくは炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、もしくは炭酸水素セシウム、ＮａＨまたはＥｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、ＤＢＵなどの有機アミン塩基などの塩基の存在下、これらに限定されないが、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＤＭＳＯまたはＮＭＰなどの極性非プロトン性溶媒中で反応させることにより、化合物Ｓ４７（Ｘ４＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）または化合物Ｓ４８（Ｘ４＝ＣＯ２−Ｐｇ２）をもたらすことができ、次いで、化合物Ｓ４７または化合物Ｓ４８を使用することにより、スキーム１５に記載の方法を介して化合物Ｓ４９を得ることができる。
【０２２３】
【化４１】
2021528394.tif 000042
【０２２４】
代わりに、一般構造Ｓ５０の化合物は、適切に置換され、保護されたピペラジンＳ８と反応させることにより、化合物Ｓ５１を得ることができる（スキーム１７）。Ｐｇ１の除去を文献に記載の多くの方法で実行することにより、アミンＳ５２を得ることができる。一般構造Ｓ４７の化合物（Ｘ４＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）またはＳ４８の化合物（Ｘ４＝ＣＯ２−Ｐｇ２）への変換は、一般構造Ｓ７の化合物との間のブッフバルドハートウィッグＣ−Ｎカップリングおよびスキーム２に以前に記載したような方式により達成することができる。次いで、一般構造Ｓ４７またはＳ４８の化合物を使用して、スキーム１５に記載されている方法を介して構造Ｓ４９の化合物を得ることができる。
【０２２５】
【化４２】
2021528394.tif 000043
【０２２６】
Ｓ４の調製に対してスキーム１に記載されている方式と類似の方式で、一般構造Ｓ２９の化合物（式中、Ｘ＝Ｙ＝ＣＨ、Ｌ＝ＣＨ２、Ａ＝Ａ２、ＺＡ２＝ＣＨまたはＣＲ２であり、ＺＡ３＝ＣＨまたはＣＲ２である）はまた、スキーム１８ａに記載されている通り調製することもできる。一般構造Ｓ１７の化合物は、ボロン酸エステルＳ５３と、パラジウム触媒およびリガンド複合体の存在下、Ｓ１およびＳ２からＳ３の調製に対して記載されている方式と類似の方式で反応させて、中間体オレフィンＳ５４を得ることができる。この反応において、好ましいＸ２置換基はＣｌおよびＢｒを含む。オレフィンの還元は、シクロヘキシル誘導体Ｓ５５をもたらし、還元の立体選択性は、条件および置換基の特定の性質に応じて、ｃｉｓもしくはｔｒａｎｓ異性体、またはこれらの混合物のいずれかをもたらす。上に記載されているような、Ｓ５５のアルコールＳ５との反応は、一般構造Ｓ５６の化合物をもたらす。Ｐｇ２の除去は、化合物Ｓ２９（Ｘ＝Ｙ＝ＣＨ、Ｌ＝ＣＨ２、Ａ＝Ａ２、ＺＡ２＝ＣＨまたはＣＲ２であり、ＺＡ３＝ＣＨまたはＣＲ２である）をもたらす。代わりに、一般構造Ｓ２９の化合物（式中、Ｘ＝Ｙ＝ＣＨ、Ｌ＝ＣＨ２）は、一般構造Ｓ３４の置換ヘタリールハロゲン化物から、Ｓ５３との、パラジウム触媒およびリガンド複合体（スキーム１８ｂ）の存在下での反応により調製することができる。Ｓ５８を得るための生成したオレフィン（Ｓ５７）の還元、これに続くＰｇ２の除去は化合物Ｓ２９（Ｘ＝Ｙ＝ＣＨ、Ｌ＝ＣＨ２）をもたらす。このように調製した化合物Ｓ２９は、スキーム１５において上記に記載されている方法を介して一般構造Ｓ４９の化合物へと変換することができる。
【０２２７】
【化４３】
2021528394.tif 000044
【実施例】
【０２２８】
以下は本発明の様々な化合物の合成を例示している。本発明の範囲内の追加の化合物は、これらの実施例に例示された方法を使用して、単独でまたは当技術分野で一般的に公知の技術と組み合わせて調製することができる。
【０２２９】
実験は、一般的には、特に酸素試薬または感湿試薬または中間体が利用される場合、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下で行った。市販の溶媒および試薬は一般的にさらに精製せずに使用した。無水溶媒は、適切な場合には、一般的に、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ製ＡｃｒｏＳｅａｌ（登録商標）製品、ＳＩＧＭＡ−Ａｌｄｒｉｃｈ製Ａｌｄｒｉｃｈ（登録商標）Ｓｕｒｅ／Ｓｅａｌ（商標）、またはＥＭＤ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ製ＤｒｉＳｏｌｖ（登録商標）製品を利用した。他の場合には、水に対する以下のＱＣ基準が達成されるまで、市販の溶媒は、４Åモレキュラーシーブを充填したカラムに通した：ａ）ジクロロメタン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびＴＨＦに対して＜１００ｐｐｍ、ｂ）メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、およびジイソプロピルアミンに対して＜１８０ｐｐｍ。非常に敏感な反応に対しては、溶媒は、金属のナトリウム、水素化カルシウム、またはモレキュラーシーブでさらに処理し、使用直前に蒸留した。生成物は、全般的に真空下で乾燥してから、さらなる反応に使用するか、または生物学的試験を施した。質量分析法データは、液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣＭＳ）、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）またはガスクロマトグラフィー質量分析法（ＧＣＭＳ）装置から報告される。記号◆は、塩素同位体パターンが質量スペクトルにおいて観察されたことを表す。
【０２３０】
本発明の化合物の調製中、キラル分離を使用して、いくつかの中間体のエナンチオマーを分離した。このような分離がなされた場合、分離したエナンチオマーは、これらの溶出の順序に従いＥＮＴ−１またはＥＮＴ−２と命名された。２つのキラル中心を有する化合物に対して、各立体中心における立体異性体は、異なる時間において分離された。中間体または実施例のＥＮＴ−１またはＥＮＴ−２の命名は、そのステップで行われた分離に対するキラル中心を指す。キラル中心での立体異性体が２つ以上の中心を有する化合物へと分離された場合、分離されたエナンチオマーは互いにジアステレオマーであることを認識されたい。ＥＮＴ−１またはＥＮＴ−２の命名は一貫性があるように本明細書で使用され、分離されたキラル中心を指す。例として、ただしこれに限定されないが、実施例３５および３６は２つのキラル中心を有する。中間体Ｃ７７が、中間体Ｃ７８を与えるＥＮＴ−１、および中間体Ｃ７９を与えるＥＮＴ−２に分離された場合、シクロプロピル部分のキラル中心は分離された。次いで、Ｃ７８を使用して、実施例３５を調製した。この実施例３５は、Ｃ７８からのアンモニウム２−（６−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレートという名称で特定される。これらの調製において、混合物を分離手順の対象下においた後、キラル中心は、分離したエナンチオマーはエナンチオマーとして純粋ではなくてもよいという了解の下、その中心付近の「ａｂｓ」で特定する。通常、各キラル中心における富化されたエナンチオマーは単離した材料の９０％超である。好ましくは、各中心における富化されたエナンチオマーは混合物の９８％超である。
【０２３１】
いくつかの実施例では、旋光計を使用して、エナンチオマーの旋光度を測定した。その観察された旋光性データ（またはその比旋光度データ）によると、時計回りの旋光性を有するエナンチオマーは（＋）−エナンチオマーと命名され、反時計回りの旋光性を有するエナンチオマーは（−）−エナンチオマーと命名された。ラセミ化合物は、描かれているまたは記載されている配置の不在、または構造に隣接する（＋／−）の存在のいずれかにより示される。後者の場合、示された配置は、化合物の置換基の（絶対的というより）相対的な配置を表す。
【０２３２】
検出可能な中間体を介して進行する反応の後には、一般的にＬＣＭＳが行われ、その後の試薬の添加前に完全な変換まで進行することを可能にした。他の実施例または方法の手順を参照した合成に関しては、反応条件（反応時間および温度）は変動し得る。一般的に、反応に続いて薄層クロマトグラフィーまたは質量分析法を行い、適当な場合にはワークアップを行う。精製は実験により異なり得る。一般的に、溶出液／勾配に対して使用される溶媒および溶媒比は、適当なＲｆｓまたは保持時間が得られるように選択した。これらの調製および実施例におけるすべての出発材料は、市販のものであるか、または当技術分野で公知の方法または本明細書に記載されている通りに調製することもできる。
【０２３３】
調製Ｐ１
（４−｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝ピペリジン−１−イル）酢酸（Ｐ１）
【０２３４】
【化４４】
2021528394.tif 000045
【０２３５】
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−３’，６’−ジヒドロ−３，４’−ビピリジン−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（Ｃ１）の合成。
３−ブロモ−２−フルオロピリジン（１４．５ｇ、８２．４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２８．０ｇ、９０．６ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３．８０ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２５．０ｇ、１８１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を塩化ナトリウム飽和水溶液（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）の間で分割した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜９％ＥｔＯＡｃ）により、Ｃ１を黄色の油状物質として生成した。収率：２０．０ｇ、７１．９ｍｍｏｌ、８７％。
【０２３６】
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ２）の合成。
Ｃ１（２０．０ｇ、７１．９ｍｍｏｌ）および酸化白金（ＩＶ）（１．９７ｇ）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中混合物を、１５℃で１６時間水素添加し、この時点で反応混合物を濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中９％〜１７％ＥｔＯＡｃ）に供し、Ｃ２を淡黄色の油状物質として得た。収率：２０．０ｇ、７１．３ｍｍｏｌ、９９％。
【０２３７】
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ３）の合成。
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液；９．０ｇ、２２０ｍｍｏｌ）を、Ｃ２（２０．０ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）と（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メタノール（１２．０ｇ、７４．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中０℃混合物に少しずつ加えた。次いで、反応混合物を１５℃に温め、１５℃で１時間撹拌し、この時点でこれを０℃に冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液（１００ｍＬ）でゆっくりと処理した。生成した混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出し、有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：２０：１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により、Ｃ３を白色の固体として得た。収率：２１．０ｇ、４９．９ｍｍｏｌ、７０％。
【０２３８】
ステップ４．２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−３−（ピペリジン−４−イル）ピリジン（Ｃ４）の合成。
Ｃ３（１４．０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）を加えた。反応混合物を２０℃で１．５時間撹拌した後、これを真空中で濃縮して、Ｃ４を黄色の油状物質として得た。この材料を以下のステップでそのまま使用した。
【０２３９】
ステップ５．エチル（４−｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝ピペリジン−１−イル）アセテート（Ｃ５）の合成。
炭酸カリウム（３０．０ｇ、２１７ｍｍｏｌ）を、Ｃ４（前のステップからのもの；≦３３．３ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸エチル（６．００ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、この時点でこれを濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、水（２５０ｍＬ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（２５０ｍＬ）で逐次的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中９％〜２５％ＥｔＯＡｃ）により、Ｃ５を黄色の油状物質として得た。収率：９．８０ｇ、２４．１ｍｍｏｌ、２ステップにわたり７２％。
【０２４０】
ステップ６．（４−｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝ピペリジン−１−イル）酢酸（Ｐ１）の合成。
Ｃ５（８．８０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４５ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（３Ｍ；９０ｍＬ、２７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した後、１Ｍ塩酸の添加によりそのｐＨを４に調節した。生成した混合物を濾過し、収集した固体を水で３回洗浄し、この時点でこれをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）中に溶解させた。この混合物を真空中で濃縮して、有機溶媒を除去し、次いで凍結乾燥して、Ｐ１を白色の固体として得た。収率：５．９０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、７２％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７８．９◆［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.03 (br d, 1H), 7.60 (br d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.49 (br d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.01 (dd, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.26 - 3.17 (m, 4H), 2.90 - 2.79 (m, 1H), 2.66 - 2.55 (m, 2H), 1.85 - 1.73 (m, 4H).
調製Ｐ２
アンモニウム（４−｛３−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピラジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）アセテート（Ｐ２）
【０２４１】
【化４５】
2021528394.tif 000046
【０２４２】
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロピラジン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｃ６）の合成。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２０．０ｇ、６４．７ｍｍｏｌ）、２，３−ジクロロピラジン（１４．５ｇ、９７．３ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．６０ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（１５．１ｇ、１４２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中混合物を９５℃で４時間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（３００ｍＬ）で逐次的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中５％〜１７％ＥｔＯＡｃ）に供し、Ｃ６を淡黄色の油状物質として得た。収率：１５．７ｇ、５３．１ｍｍｏｌ、８２％。
【０２４３】
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ７）の合成。
Ｃ６（１２．６ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中溶液に、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）塩化物（２．５０ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を水素のバルーン下、３０℃で２時間撹拌した。濾過後、濾液を真空中で濃縮し、残渣を、Ｃ６（１．０８ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を使用して行った類似の水素化の生成物と合わせた。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中９％〜１７％ＥｔＯＡｃ）により、Ｃ７を薄黄色の固体として得た。合わせた収率：１２．３ｇ、４１．３ｍｍｏｌ、８９％。
【０２４４】
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピラジン−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ８）の合成。
酢酸パラジウム（ＩＩ）（２７１ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルビス（ジフェニルホスファン）（ＢＩＮＡＰ；１．５１ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１３．１ｍｇ、４０．３ｍｍｏｌ）を、Ｃ７（６．００ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）および（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メタノール（３．５６ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中溶液に加えた。窒素を、懸濁液を介してバブリングし、この後、反応混合物を９０℃で１８時間撹拌し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、シリカゲルによるクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中３％〜２０％ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、Ｃ８を黄色のガム状物質として生成した。収率：７．９６ｇ、１８．９ｍｍｏｌ、９４％。
【０２４５】
ステップ４．２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−３−（ピペリジン−４−イル）ピラジン（Ｃ９）の合成。
Ｃ８（７．００ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を１５℃で１時間撹拌し、この時点でこれを濃縮し、残渣を慎重に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）で処理した。生成した混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中１０％〜２５％ＭｅＯＨ）によりＣ９を黄色の固体として得た。収率：５．２ｇ、１６ｍｍｏｌ、９６％。
【０２４６】
ステップ５．エチル（４−｛３−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピラジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）アセテート（Ｃ１０）の合成。
ブロモ酢酸エチル（２．５５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．０３ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）を、Ｃ９（４．６８ｍｇ、１４．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を１５℃で１８時間撹拌した後、これを水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（２００ｍＬ）で逐次的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、Ｃ１０を黄色のガム状物質として得た。収率：４．７５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、８０％。
【０２４７】
ステップ６．アンモニウム（４−｛３−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピラジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）アセテート（Ｐ２）の合成。
Ｃ１０（４．７０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（３Ｍ；２０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５℃で２時間撹拌し、この時点でこれを水（８０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で洗浄した。次いで、１Ｍ塩酸の添加を介して水層をｐＨ６に調節し、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンとＭｅＯＨ（１０：１、５０ｍＬ）の混合物で処理し、１５℃で３０分間撹拌し、珪藻土を介して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、１０μｍ；移動相Ａ：水中１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１０％〜３３％Ｂ）を介して精製して、Ｐ２を白色の固体として生成した。収率：２．３０ｇ、５．８０ｍｍｏｌ、５０％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０．１◆［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.13 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 2H), 5.49 (s, 2H), 3.69 (br d, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.43 - 3.33 (m, 1H), 3.25 - 3.11 (m, 2H), 2.25 - 2.06 (m, 4H).
調製Ｐ３
（４−｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝ピペラジン−１−イル）酢酸（Ｐ３）
【０２４８】
【化４６】
2021528394.tif 000047
【０２４９】
ステップ１．３−ブロモ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン（Ｃ１１）の合成。
（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メタノール（２．２１ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液；０．８０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）の０℃懸濁液に滴下添加した。次いで、氷浴を除去し、反応混合物を室温で（１４℃）４０分間撹拌し、この時点で３−ブロモ−２−フルオロピリジン（２．００ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して滴下添加した。撹拌を室温で（１４℃）１時間継続し、この時点で反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜５％ジクロロメタン）により、Ｃ１１を白色の固体として生成した。収率：１．７７ｇ、４９％。
【０２５０】
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｃ１２）の合成。
Ｃ１１（１．００ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（６５０ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）、１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルビス（ジフェニルホスファン）（２３６ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２０２ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（２．０６ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中懸濁液を窒素で１分間脱気し、次いで８５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：２０：１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）を使用した残渣の精製により、Ｃ１２を薄黄色の固体として得た。収率：９２０ｍｇ、６９％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２２．１◆［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.81 (dd, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 3H), 6.88 (dd, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.61 - 3.52 (m, 4H), 3.07 - 2.97 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).
ステップ３．１−｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝ピペラジン（Ｃ１３）の合成。
【０２５１】
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、Ｃ１２（１６０ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を２０℃で３０分間撹拌し、この時点でこれを真空中で濃縮して、Ｃ１３を黄色の油状物質として生成した。これを以下のステップでそのまま使用した。
【０２５２】
ステップ４．エチル（４−｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝ピペラジン−１−イル）アセテート（Ｃ１４）の合成。
Ｃ１３（前のステップからのもの；≦０．３７９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２６２ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中懸濁液に、ブロモ酢酸エチル（８２．３ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５℃で１．５時間撹拌した後、これをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中１７％〜５０％ＥｔＯＡｃ）を介して精製して、Ｃ１４を黄色の油状物質として得た。収率：１０２ｍｇ、２ステップにわたり６６％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０８．０◆［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
ステップ５．（４−｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝ピペラジン−１−イル）酢酸（Ｐ３）の合成。
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）とＴＨＦ（１ｍＬ）の混合物中のＣ１４（１０２ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム水溶液（３Ｍ；０．３ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液を２０℃で１６時間撹拌した。次いで、１Ｍ塩酸の添加により、反応混合物をｐＨ７に調節し、ジクロロメタンとＭｅＯＨ（１０：１、３×３０ｍＬ）の混合物で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、Ｐ３を黄色の油状物質として生成した。収率：９５．０ｍｇ、１００％。
【０２５４】
調製Ｐ４
２−クロロ−３−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピラジン（Ｐ４）
【０２５５】
【化４７】
2021528394.tif 000048
【０２５６】
（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メタノール（７．１７ｇ、４４．６５ｍｍｏｌ）および２，３−ジクロロピラジン（７．０９ｇ、４７．５９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中１９℃溶液に、ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（５．４２ｇ、５６．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１９℃で４時間撹拌し、この時点でこれを石油エーテル（１５０ｍＬ）の中に注ぎ入れ、次いで珪藻土のパッドを介して濾過した。真空下での濾液の濃縮により残渣を得た。これを、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜１７％ジクロロメタン）を使用して精製した。Ｐ４を白色の固体として単離した。収率：８．９３ｇ、７３％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７２．７（ジクロロ同位体パターンが観察された）［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.03 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 5.49 (s, 2H).
調製Ｐ５
メチル６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキシレート（Ｐ５）
【０２５７】
【化４８】
2021528394.tif 000049
【０２５８】
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−エトキシ−２−オキソエチリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ１５）の合成。
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６５．９ｇ、５８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中溶液を、エチル（ジエトキシホスホリル）アセテート（１３２ｇ、５８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中０℃溶液に加え、生成した懸濁液を０℃で１時間撹拌し、この時点でこれを−５０℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（９０．０ｇ、４５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５Ｌ）中溶液を−５０℃で滴下添加し、続いて、反応混合物を２０℃にゆっくりと温め、次いで２０℃で１６時間撹拌した。水（１Ｌ）の添加後、混合物を真空中で濃縮して、ＴＨＦを除去した。水性残渣をＥｔＯＡｃ（２×８００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成した材料を石油エーテル（２００ｍＬ）で数回洗浄して、Ｃ１５を白色の固体として得た。収率：９５．０ｇ、３５３ｍｍｏｌ、７８％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.71 (s, 1H), 4.16 (q, 2H), 3.55 - 3.43 (m, 4H), 2.94 (br t, 2H), 2.28 (br t, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.28 (t, 3H).
ステップ２．６−ｔｅｒｔ−ブチル１−エチル６−アザスピロ［２．５］オクタン−１，６−ジカルボキシレート（Ｃ１６）の合成。
【０２５９】
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（１４０ｇ、６３６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（８００ｍＬ）中溶液に、２０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７１．２ｇ、６３４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を２０℃で１．５時間撹拌した後、Ｃ１５（９５．０ｇ、３５３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（８００ｍＬ）中溶液を滴下添加し、撹拌を２０℃で１６時間継続した。次いで、塩化ナトリウム飽和水溶液（２．０Ｌ）を加えた。塩化アンモニウムの添加により、生成した混合物を中和し、ＥｔＯＡｃ（３．０Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１．０Ｌ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（２．０Ｌ）で逐次的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：１０：１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）を介した精製により、Ｃ１６を黄色の油状物質として生成した。１Ｈ  ＮＭＲ分析は余分な脂肪族材料が存在することを示した。収率：８０ｇ、２８０ｍｍｏｌ、７９％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ 4.19 - 4.09 (m, 2H), 3.55 - 3.39 (m, 3H), 3.27 (ddd, 1H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.56 (dd, 1H, 推定; 水ピークにより一部不明確), 1.47 (s, 9H), 1.47 - 1.37 (m, 2H), 1.27 (t, 3H), 1.17 (dd, 1H), 0.93 (dd, 1H).
ステップ３．６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸（Ｃ１７）の合成。
【０２６０】
Ｃ１６（８０ｇ、２８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）中混合物に、水酸化リチウム一水和物（３７．４ｇ、８９１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、この時点でこれを水（６００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を廃棄し、６Ｍ塩酸の添加により水層をｐＨ３〜４に酸性化した。生成した混合物をＥｔＯＡｃ（３×６００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。石油エーテル（３００ｍＬ）を用いた残渣の摩砕により、Ｃ１７を白色の固体として得た。収率：４２．０ｇ、１６４ｍｍｏｌ、５９％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７８．２［Ｍ＋Ｎａ＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 - 12.03 (br s, 1H), 3.43 - 3.25 (m, 3H, 推定; 水ピークにより一部不明確), 3.23 - 3.12 (m, 1H), 1.64 - 1.50 (m, 2H), 1.52 (dd, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.39 - 1.28 (m, 2H), 0.96 - 0.88 (m, 2H).
ステップ４．メチル６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキシレート（Ｐ５）の合成。
【０２６１】
塩化チオニル（５ｍＬ）をＣ１７（５．００ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中１５℃溶液に加え、反応混合物を１５℃で１６時間撹拌した。次いで、これを真空中で濃縮し、残渣を水（２０ｍＬ）の中に注ぎ入れた。炭酸水素ナトリウム水溶液の添加により、生成した混合物をｐＨ９に調節した。この時点でこれを最初にＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、次いでジクロロメタンとＭｅＯＨ（１０：１比率；５×１００ｍＬ）の混合物で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｐ５を薄茶色の固体として生成した。収率：３．０ｇ、１８ｍｍｏｌ、９２％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 3.68 (s, 3H), 2.92 - 2.88 (m, 2H), 2.88 - 2.82 (m, 1H), 2.74 (ddd, 1H), 1.76 - 1.62 (m, 2H), 1.51 (dd, 1H), 1.49 - 1.36 (m, 2H), 1.13 (dd, 1H), 0.90 (dd, 1H).
調製Ｐ６
６−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸（Ｐ６）
【０２６２】
【化４９】
2021528394.tif 000050
【０２６３】
ステップ１．４−｛［（６−クロロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−３−フルオロベンゾニトリル（Ｃ１８）の合成。
この反応は２つの並行したバッチで行った。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３１３ｇ、２．７９モル）のＴＨＦ（４．０Ｌ）中撹拌懸濁液に、１０℃〜１５℃で３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（２８１ｇ、１．８６モル）で少しずつ添加した。反応混合物を１５℃で４５分間撹拌し、この時点で、反応温度を１５℃で維持しながら、２，６−ジクロロピリジン（２３０ｇ、１．５５モル）を数回に分けて加えた。１５℃でさらに１８時間後、反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（１０Ｌ）に注ぎ入れた。ＥｔＯＡｃ（１０Ｌ）を加え、混合物を１５分間撹拌し、次いで珪藻土のパッドを介して濾過した。濾液の水層をＥｔＯＡｃ（２×６Ｌ）で抽出し、合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液（５Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中１０％〜１５％ＥｔＯＡｃ）により、Ｃ１８を淡黄色の固体として生成した。合わせた収率：５５０ｇ、２．０９ｍｍｏｌ、６７％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.49 (s, 2H).
ステップ２．メチル６−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキシレート（Ｃ１９）の合成。
【０２６４】
Ｃ１８（３．００ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のトルエン（８０ｍＬ）中溶液に、Ｐ５（１．９３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５２３ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルビス（ジフェニルホスファン）（７１１ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１１．２ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌し、この時点で、珪藻土を介してこれを濾過した。濾液を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜１５％ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、Ｃ１９を淡黄色の油状物質として得た。収率：２．３０ｇ、５．８２ｍｍｏｌ、５１％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (dd, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.36 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 6.13 (d, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.63 - 3.49 (m, 3H), 3.38 (ddd, 1H), 1.83 - 1.70 (m, 2H), 1.60 (dd, 1H), 1.51 - 1.45 (m, 2H), 1.21 (dd, 1H), 0.99 (dd, 1H).
ステップ３．６−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸（Ｐ６）の合成。
【０２６５】
ＴＨＦ（８．０ｍＬ）とＭｅＯＨ（８．０ｍＬ）の混合物中のＣ１９（７７０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム水溶液（２Ｍ；５．８ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５℃で６０時間撹拌した。次いで、これを濃縮して、有機溶媒を除去し、１Ｍ塩酸の添加により、水性残渣をｐＨ６に調節した。生成した混合物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％〜１％ＭｅＯＨ）、これに続いて分取薄層クロマトグラフィー（溶出液：２０：１ジクロロメタン／ＭｅＯＨ）を介して精製を行い、Ｐ６を赤色のガム状物質として生成した。収率：５３０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、７１％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
調製Ｐ７
アンモニウム６−｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−５−フルオロピリミジン−４−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキシレート、ＥＮＴ−２（Ｐ７）
【０２６７】
【化５０】
2021528394.tif 000051
【０２６８】
ステップ１．メチル６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキシレート、塩酸塩（Ｐ５、ＨＣｌ塩）の合成。
塩化チオニル（８ｍＬ）を、Ｃ１７（１２．４ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中溶液に加え、反応混合物を３０℃で１６時間撹拌した。真空下での濃縮により、Ｐ５、ＨＣｌ塩をベージュ色の固体として生成した。収率：１０．０ｇ、４８．６ｍｍｏｌ、定量。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (br s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.09 - 2.97 (m, 3H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 1.91 - 1.76 (m, 2H), 1.74 (dd, 1H), 1.73 - 1.57 (m, 2H), 1.06 (dd, 1H), 1.02 (dd, 1H).
ステップ２．メチル６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキシレート（Ｃ２０）の合成。
【０２６９】
Ｐ５、ＨＣｌ塩（８．０ｇ、３９ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（７．８０ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１６．５ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で（３０℃）１６時間撹拌した後、これを真空中で濃縮した。生成したガム状物質をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）と水（８０ｍＬ）との間で分割した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜２１％ＥｔＯＡｃ）により、Ｃ２０を黄色の油状物質として得た。収率：１１．５ｇ、３８．４ｍｍｏｌ、９８％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 3H), 3.74 - 3.65 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.92 - 1.79 (m, 2H), 1.65 (dd, 1H, 推定; 水ピークにより一部不明確), 1.59 - 1.54 (m, 2H), 1.25 (dd, 1H), 1.02 (dd, 1H).
ステップ３．メチル６−｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−５−フルオロピリミジン−４−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキシレート（Ｃ２１）の合成。
【０２７０】
酢酸パラジウム（ＩＩ）（８８８ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン（ｔ−Ｂｕ  ＸＰｈｏｓ；３．２７ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（３１．６ｇ、９６．９ｍｍｏｌ）を、Ｃ２０（１１．５ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）および（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メタノール（７．４７ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）中溶液に加え、この時点で反応容器を真空排気し、窒素を投入した。この排気サイクルを２回繰り返し、次いで、反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。濾過後、濾液を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜２２％ＥｔＯＡｃ）を介して精製して、Ｃ２１を淡黄色の油状物質として生成した。収率：１３．４ｇ、３１．６ｍｍｏｌ、８２％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２４．０◆［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.84 - 3.73 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.70 - 3.63 (m, 1H), 1.88 - 1.75 (m, 2H), 1.63 (dd, 1H), 1.56 - 1.50 (m, 2H), 1.23 (dd, 1H), 1.00 (dd, 1H).
ステップ４．６−｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−５−フルオロピリミジン−４−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸（Ｃ２２）の合成。
【０２７１】
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）とＴＨＦ（８０ｍＬ）の混合物中のＣ２１（２１ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ；３０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０℃で１５時間撹拌し、この時点で、これを真空中で濃縮し、１Ｍ塩酸の添加によりｐＨ６〜７に調節し、ジクロロメタンとＭｅＯＨ（１０：１、４×１００ｍＬ）の混合物で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｃ２１（１３．４ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）を使用して行った類似の反応の生成物と合わせた。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％〜１０％ＭｅＯＨ）により、Ｃ２２を黄色のガム状物質として得た。合わせた収率：２７．０ｇ、６５．９ｍｍｏｌ、８１％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１０．１◆［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
ステップ５．アンモニウム６−｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−５−フルオロピリミジン−４−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキシレート、ＥＮＴ−１（Ｃ２３）およびアンモニウム６−｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−５−フルオロピリミジン−４−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキシレート、ＥＮＴ−２（Ｐ７）の単離。
【０２７３】
超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、１０μｍ；移動相：７：３二酸化炭素／（０．１％水酸化アンモニウムを含有するＭｅＯＨ）］を介して、Ｃ２２（２７．０ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）の、その構成成分エナンチオマーへの分離を行った。白色の固体として単離した第１溶出エナンチオマーをＥＮＴ−１（Ｃ２３）と命名した。収率：１０．２７ｇ、２５．０６ｍｍｏｌ、３８％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１０．０◆［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.09 (dd, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.89 - 3.69 (m, 4H), 1.86 (t, 2H), 1.63 (dd, 1H), 1.60 - 1.48 (m, 2H), 1.25 (dd, 1H), 1.05 (dd, 1H).
逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、１０μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％水酸化アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１５％〜３８％Ｂ）を使用して、ＥＮＴ−２（Ｐ７）と命名した第２溶出エナンチオマーをさらに精製した。この材料もまた白色の固体として得られた。収率：９．８６ｇ、２４．１ｍｍｏｌ、３７％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１０．０◆［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.09 (dd, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.88 - 3.69 (m, 4H), 1.86 (t, 2H), 1.64 (dd, 1H), 1.61 - 1.49 (m, 2H), 1.26 (dd, 1H), 1.07 (dd, 1H).
調製Ｐ８
４−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリミジン（Ｐ８）
【０２７４】
【化５１】
2021528394.tif 000052
【０２７５】
この反応は２つの同一バッチで行った。（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メタノール（５．４２ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液を、２５分間の期間にわたり、４−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン（１３．０ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液；２．４３ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８０ｍＬ）中−２５℃懸濁液に滴下添加した。反応混合物を室温で（２５℃）１８時間撹拌し、この時点で２つのバッチを合わせ、真空中で濃縮した。残渣を塩化アンモニウム飽和水溶液（１２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜６％ＥｔＯＡｃ）を介して精製して、Ｐ８を白色の固体として生成した。合わせた収率：９．９３ｇ、３６．４ｍｍｏｌ、５４％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７２．７（ジクロロ同位体パターンが観察された）［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.41 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 7.02 (d, 1H), 5.46 (s, 2H).
調製Ｐ９
６−｛４−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−５−フルオロピリミジン−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸（Ｐ９）
【０２７６】
【化５２】
2021528394.tif 000053
【０２７７】
ステップ１．２−クロロ−４−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−５−フルオロピリミジン（Ｃ２４）の合成。
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液；２６４ｍｇ、６．５９ｍｍｏｌ）を、（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メタノール（１．０６ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中０℃溶液に少しずつ加え、生成した混合物を１０℃で３０分間撹拌した。次いで、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（１．００ｍｇ、５．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を少しずつ加え、反応混合物を１０℃で３時間撹拌し、この時点でこれを塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜５％ＥｔＯＡｃ）により、Ｃ２４を白色の固体として得た。収率：１．２１ｇ、６９％。
【０２７８】
ステップ２．メチル６−｛４−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−５−フルオロピリミジン−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキシレート（Ｃ２５）の合成。
【０２７９】
Ｃ２４（１．１０ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）、Ｐ５、ＨＣｌ塩（８５５ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．１５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中溶液を１００℃で６時間撹拌し、この時点でこれを、Ｃ２４（１００ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）を使用して行った類似の反応と合わせ、水（３００ｍＬ）の中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜１０％ＥｔＯＡｃ）を介した精製により、Ｃ２５をオレンジ色の油状物質として生成した。合わせた収率：８１３ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、４７％。
【０２８０】
ステップ３．６−｛４−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−５−フルオロピリミジン−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸（Ｐ９）の合成。
【０２８１】
Ｃ２５（１．７９ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ；２１．１ｍＬ、４２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で３時間撹拌し、次いで４０℃で４時間撹拌し、この時点で、１２Ｍ塩酸の添加によりこれをｐＨ５に酸性化し、水（３００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％〜５％ＭｅＯＨ）を使用して精製を行い、これに続いて逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８、３０×１５０ｍｍ、４μｍ；移動相Ａ：水中０．２２５％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：５０％〜８０％Ｂ）で精製を行った。ＨＰＬＣ分離からの画分を減圧下で元の容量の半分まで濃縮し、次いでジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、Ｐ９を白色の泡状物質として得た。収率：１．０４ｇ、６０％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０９．８◆［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.97 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.15 (br dd, 1H), 7.12 (dd, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.86 - 3.74 (m, 3H), 3.73 - 3.64 (m, 1H), 1.79 (t, 2H), 1.63 (dd, 1H), 1.49 (t, 2H), 1.26 (dd, 1H), 1.07 (dd, 1H).
調製Ｐ１０
６−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸（Ｐ１０）
【０２８２】
【化５３】
2021528394.tif 000054
【０２８３】
ステップ１．４−｛［（３，６−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−３−フルオロベンゾニトリル（Ｃ２６）の合成。
２，３，６−トリフルオロピリジン（４．４０ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（５．００ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）の１−メチルピロリジン−２−オン（６０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（１３．７ｇ、９９．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌し、この時点でこれを水（１００ｍＬ）の中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液（４×２００ｍＬ）で洗浄した後、これらを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、２，３，６−トリフルオロピリジン（２００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を使用して行った類似の反応の生成物と合わせた。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜５％ＥｔＯＡｃ）により、Ｃ２６を白色の固体として得た。合わせた収率：６．９３ｇ、２６．２ｍｍｏｌ、７６％。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (dd, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H), 6.50 (ddd, 1H), 5.52 (s, 2H).
ステップ２．メチル６−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキシレート（Ｃ２７）の合成。
【０２８４】
この反応は２つの同一バッチで行った。トリエチルアミン（７６６ｍｇ、７．５７ｍｍｏｌ）をＣ２６（１．００ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）およびＰ５（６４０ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（９ｍＬ）中溶液に加え、反応混合物をマイクロ波反応器内で、１４０℃で１４時間撹拌した。次いで、２つの反応混合物を合わせ、水（５０ｍＬ）の中に注ぎ入れ、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃ）に供し、Ｃ２７を黄色の油状物質として生成した。合わせた収率：６９６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、２２％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.65 (dd, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.24 (dd, 1H), 6.12 (dd, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.56 - 3.42 (m, 3H), 3.30 (ddd, 1H), 1.85 - 1.72 (m, 2H), 1.60 (dd, 1H), 1.53 - 1.46 (m, 2H), 1.21 (dd, 1H), 0.99 (dd, 1H).
ステップ３．６−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸（Ｐ１０）の合成。
【０２８５】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）とＭｅＯＨ（１ｍＬ）の混合物中のＣ２７（６４６ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム水溶液（２Ｍ；４．７ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した後、これを、Ｃ２７（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を使用して行った類似の反応と合わせ、真空下で濃縮乾燥させた。残渣を水（５ｍＬ）に溶解し、１Ｍ塩酸の添加を介してｐＨ６に調節した。濾過を介して沈殿物を収集し、水（５ｍＬ）で洗浄して、Ｐ１０を黄色の固体として生成した。合わせた収率：６４５ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、９６％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８６】
調製Ｐ１１
６−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸（Ｐ１１）
【０２８７】
【化５４】
2021528394.tif 000055
【０２８８】
ステップ１．メチル６−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキシレート（Ｃ２８）の合成。
炭酸カリウム（２．４４ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を、２，６−ジブロモ−３−フルオロピリジン（１．５０ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）およびＰ５（１．１０ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中溶液に加え、生成した懸濁液を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を２，６−ジブロモ−３−フルオロピリジン（１．５０ｇ、５．８８ｍｍｏｌおよび１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を使用して行った２つの類似の反応と合わせ、水（３００ｍＬ）の中に注ぎ入れた。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜１０％ＥｔＯＡｃ）、これに続く逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、１０μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％水酸化アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：６０％〜８８％Ｂ）により、Ｃ２８を白色の固体として生成した。合わせた収率：２．２５ｇ、６．５６ｍｍｏｌ、４２％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４４．７（臭素同位体パターンが観察された）［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.06 (dd, 1H), 6.80 (dd, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.63 - 3.50 (m, 3H), 3.40 (ddd, 1H), 1.91 - 1.78 (m, 2H), 1.64 - 1.50 (m, 3H, 推定; 水ピークにより一部不明確), 1.22 (dd, 1H), 0.99 (dd, 1H).
ステップ２．６−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸（Ｐ１１）の合成。
【０２８９】
水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ；６．５６ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を、Ｃ２８（２．２５ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中溶液に加え、反応混合物を室温で７３時間撹拌し、この時点でこれを減圧下で元の容量の３分の２まで濃縮して、濃塩酸の慎重な添加によりｐＨ６〜７に酸性化した。生成した混合物を塩化ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、Ｐ１１をオフホワイト色の固体として得た。収率：２．１５ｇ、６．５３ｍｍｏｌ、定量。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３０．７（臭素同位体パターンが観察された）［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.06 (dd, 1H), 6.80 (dd, 1H), 3.62 - 3.44 (m, 4H), 1.90 (dd, 2H), 1.65 - 1.56 (m, 3H), 1.26 (dd, 1H), 1.07 (dd, 1H).
調製Ｐ１２
６−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸（Ｐ１２）
【０２９０】
【化５５】
2021528394.tif 000056
【０２９１】
ステップ１．３−フルオロ−４−｛［（３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ベンゾニトリル（Ｃ２９）の合成。
３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルの２，３，５，６−テトラフルオロピリジン（ｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｐｙｒｉｄｉｉｉｎｅ）との反応は、調製Ｐ１０においてＣ２６の合成に対して記載されている方法を使用して行った。化合物Ｃ２９を白色の固体として得た。収率：１．１５ｇ、４０％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.66 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 5.49 (s, 2H).
ステップ２．メチル６−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキシレート（Ｃ３０）の合成。
【０２９２】
Ｃ２９（５２２ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液に、Ｐ５（３４８ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２８１ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で１０時間撹拌し、この時点でこれを水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜４％ＥｔＯＡｃ）により、Ｃ３０を淡黄色のガム状物質として生成した。収率：４００ｍｇ、５０％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
ステップ３．６−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸（Ｐ１２）の合成。
【０２９４】
Ｃ３０（５４０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ｍＬ）中溶液に水酸化リチウム水溶液（２Ｍ；１．９ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１．８ｍＬ）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した後、水酸化リチウム水溶液（２Ｍ；１．９ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を再度加え、撹拌を２５℃で２０時間継続し、この時点で、１Ｍ塩酸の添加によりｐＨを５〜６に調節し、混合物をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、Ｐ１２（５４０ｍｇ、想定された定量）を白色の固体として得た。この材料を、追加の精製なしにさらなる化学反応に使用した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
調製Ｐ１３
２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミジン、ビス（ｐ−トルエンスルホン酸）塩（Ｐ１３）
【０２９６】
【化５６】
2021528394.tif 000057
【０２９７】
ステップ１．１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル４−［２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（Ｃ３１）の合成。
リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ（１Ｍ；２．３Ｌ、２．３モル）中溶液を、１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（５００ｇ、１．９３モル）のＴＨＦ（５Ｌ）中−６０℃溶液に加えた。反応混合物を−６０℃で３０分間撹拌した後、４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（３００ｇ、１．８７モル）のＴＨＦ（１．５Ｌ）中溶液を滴下添加方式で加えた。反応混合物を室温に１．５時間にわたり温め、次いで室温で１時間撹拌してから、０℃に冷却した。次いで、クエン酸（３８６ｇ、２．０１モル）の水（５Ｌ）中溶液を加え、これに続いて塩化ナトリウム飽和水溶液（５Ｌ）を加え、生成した混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中７５％〜１００％ＥｔＯＡｃ）を介して精製して、Ｃ３１を黄色の油状物質として生成した。収率：６９０ｇ、１．８１モル、９７％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.13 (q, 2H), 3.69 (ddd, 2H), 3.16-2.96 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.27-2.18 (m, 2H), 1.96 (ddd, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.13 (t, 3H).
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ３２）の合成。
【０２９８】
Ｃ３１（６９０ｇ、１．８１モル）のＭｅＯＨ（４．６Ｌ）およびＴＨＦ（２．３Ｌ）中溶液を４０℃に加熱し、この時点で水酸化ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、２当量）を加えた。反応混合物を４０℃で８時間撹拌した後、これを室温まで冷却させておき、次いで、１Ｍクエン酸水溶液の添加によりｐＨ４に調節した。生成した混合物を塩化ナトリウム飽和水溶液（５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、Ｃ３２を得た。これを以下のステップでそのまま使用した。収率：５５０ｇ、１．７８モル、９８％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 4.10-3.98 (m, 2H), 2.90-2.74 (m, 2H), 2.80 (tt, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.82 (br d, 2H), 1.60-1.47 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ３３）の合成。
【０２９９】
３−クロロ過安息香酸（８０％；７６５ｇ、３．５５モル）を、Ｃ３２（５５０ｇ、１．７８モル）のジクロロメタン（１４Ｌ）の０℃溶液中に加えた。反応混合物を室温に１．５時間にわたり温めて、次いで追加の１５時間撹拌してから、珪藻土のパッドを介して濾過した。フィルターパッドをジクロロメタン（３×５Ｌ）ですすぎ、合わせた濾液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２×１．１Ｌ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（１．５Ｌ）で逐次的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：５０：１ジクロロメタン／ＭｅＯＨ）により、Ｃ３３を黄色の固体として生成した。収率：４２０ｇ、１．２３モル、６９％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６４．２［Ｍ＋Ｎａ＋］。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 4.28 (br d, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.99 (tt, 1H), 2.85 (ddd, 2H), 1.98 (br d, 2H), 1.81-1.67 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
ステップ４．ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ３４）の合成。
【０３００】
（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メタノール（２０１ｇ、１．２５モル）のＴＨＦ（１２Ｌ）中溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ（２Ｍ；１．２当量）中溶液を加えた。反応混合物を１５分間撹拌した後、Ｃ３３（４１０ｇ、１．２０モル）のＴＨＦ（１Ｌ）中溶液を加え、撹拌を室温で１時間継続した。次いで、水（５Ｌ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液（５Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：５：１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）を介した精製により、Ｃ３４を得た。収率：２５２ｇ、５９７ｍｍｏｌ、５０％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２２．１◆［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.15-7.08 (m, 2H), 6.82 (d, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.32-4.15 (m, 2H), 2.88-2.74 (m, 2H), 2.75 (tt, 1H), 1.88 (br d, 2H), 1.77-1.63 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
ステップ５．２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミジン、ビス（ｐ−トルエンスルホン酸）塩（Ｐ１３）の合成。
【０３０１】
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１７．１ｇ、８９．９ｍｍｏｌ）をＣ３４（１６．２ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２２０ｍＬ）中溶液に一度に加えた。反応混合物を内部温度６０℃に３５分間加熱し、この時点で、油浴内で撹拌しながら、これを室温まで終夜冷却させておいた。ＬＣＭＳ分析は、この時点でＰ１３への変換を示した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２２．２◆［Ｍ＋Ｈ］＋。濾過を介して固体を収集し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｐ１３をピンク色−白色の固体として生成した。収率：２３．７ｇ、３５．６ｍｍｏｌ、９３％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64-8.53 (br m, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.37-8.23 (br m, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.53-7.48 (m, 1H), 7.49 (d, 4H), 7.34 (br d, 1H), 7.12 (d, 4H), 7.09 (d, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.37 (br d, 2H), 3.08-2.93 (m, 3H), 2.29 (s, 6H), 2.01 (br d, 2H), 1.92-1.77 (m, 2H).
調製Ｐ１４
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−５−フルオロピリミジン−４−イル｝−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（Ｐ１４）
【０３０２】
【化５７】
2021528394.tif 000058
【０３０３】
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（Ｃ３５）の合成。
２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（１２．０ｇ、７１．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１３０ｍＬ）中０℃溶液に、トリエチルアミン（２０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を加え、これに続いて、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１５．０ｇ、７４．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７０ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を３０℃で１５時間撹拌し、この時点でこれを水（１５０ｍＬ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）で逐次的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中２０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）を介した精製により、Ｃ３５を白色の固体として生成した。収率：２１．４ｇ、６４．７ｍｍｏｌ、９０％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３０．９◆［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, 1H), 4.54-4.45 (m, 1H), 4.39-4.29 (m, 1H), 4.28 (br d, 1H), 3.94 (br d, 1H), 3.35 (dd, 1H), 3.25-3.06 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.17 (d, 3H).
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−５−フルオロピリミジン−４−イル｝−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（Ｐ１４）の合成。
【０３０４】
Ｃ３５のＰ１４への変換は、調製Ｐ７においてＣ２０からのＣ２１の合成に対して記載されている方法を介して行った。この場合、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜２０％ＥｔＯＡｃ）を使用して、粗生成物を精製して、Ｐ１４を淡黄色の油状物質として生成した。収率：１０．７ｇ、２３．５ｍｍｏｌ、９８％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.88 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.50 - 4.42 (m, 1H), 4.35 - 4.20 (m, 2H), 3.90 (br d, 1H), 3.28 (dd, 1H), 3.16 (ddd, 1H), 3.05 (ddd, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.14 (d, 3H).
調製Ｐ１５
２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−４−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリミジン、ビス（ｐ−トルエンスルホネート）塩（Ｐ１５）
【０３０５】
【化５８】
2021528394.tif 000059
【０３０６】
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（Ｃ３６）の合成。
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（２２．２ｇ、１１１ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロピリミジン（１５．０ｇ、１０１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３０ｍＬ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中溶液を３０℃で１５時間撹拌し、この時点でこれを水（１５０ｍＬ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）で逐次的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中２０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）により、Ｃ３６を白色の固体として生成した。収率：２５．０ｇ、７９．９ｍｍｏｌ、７９％。
【０３０７】
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリミジン−４−イル｝−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（Ｃ３７）の合成。
【０３０８】
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ（１．０Ｍ；９０．０ｍＬ、９０．０ｍｍｏｌ）中溶液を、滴下添加方式で（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メタノール（１３．３ｇ、８２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に加え、生成した混合物を６０℃で１５分間撹拌し、この時点でこれを、Ｃ３６（２０．０ｇ、６３．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中溶液に加えた。撹拌を６０℃で１時間継続し、次いで反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分割し、Ｃ３６（５．００ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を使用して行った類似の反応から得た材料と合わせた。水層をＥｔＯＡｃ（２×１２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）により、Ｃ３７を黄色のガム状物質として得た。合わせた収率：３３．６ｇ、７６．９ｍｍｏｌ、９６％。
【０３０９】
ステップ３．２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−４−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリミジン、ビス（ｐ−トルエンスルホネート）塩（Ｐ１５）の合成。
【０３１０】
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１７．８ｇ、９３．６ｍｍｏｌ）を、Ｃ３７（１５．７ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）とＥｔＯＡｃ（２２０ｍＬ）の混合物に一度に加えた。反応混合物を、内部温度６０℃に３５分間加熱し、この時点で、終夜撹拌しながら、これを油浴内で室温まで冷却させておいた。濾過を介して、生成した固体を収集し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｐ１５をオフホワイト色の固体として生成した。収率：２４．５ｇ、定量。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３７．２◆［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 特徴的ピーク: δ 9.21 - 9.06 (m, 1H), 8.89 - 8.73 (m, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.48 (d, 4H), 7.37 (dd, 1H), 7.11 (d, 4H), 6.87 (d, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.22 (dd, 1H), 3.18 - 3.05 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 1.27 (d, 3H).
調製Ｐ１６
メチル４−アミノ−３−｛［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］アミノ｝ベンゾエート（Ｐ１６）
【０３１１】
【化５９】
2021528394.tif 000060
【０３１２】
この全体の順序を大きな規模で行った。一般的に、反応前ならびに試薬の添加後、反応器を−０．０８〜−０．０５ＭＰａに真空排気し、次いで窒素を標準圧まで充填した。このプロセスを総じて３回繰り返し、次いで、これが確実に≦１．０％となるように酸素含有量を評価した。抽出および有機層の洗浄のプロセスのため、混合物を総じて１５〜６０分間撹拌し、次いで、層の分離前に１５〜６０分間沈降させておいた。
【０３１３】
ステップ１．（２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］オキセタン（Ｃ３８）の合成。
この反応をおよそ同じスケールの３つのバッチで行った。２０００Ｌのグラスライニング反応器に２−メチルプロパン−２−オール（７７４．７ｋｇ）を投入した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５７．３ｋｇ、１４０２モル）を、固体滴下ロートを介して加え、混合物を３０分間撹拌した。次いで、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（３０８．２ｋｇ、１４００モル）を同じ方式で加え、反応混合物を５５℃〜６５℃で２〜３時間加熱し、この時点で（２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］オキシラン（９２．１ｋｇ、５６１モル）を５〜２０ｋｇ／時の速度で加えた。反応混合物を５５℃〜６５℃で２５時間維持した後、これを２５℃〜３５℃に冷却し、珪藻土（１８．４ｋｇ）を介して濾過した。フィルターケーキをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×３４０ｋｇ）ですすぎ、合わせた濾液を５０００Ｌ反応器に移し、精製水（９２１ｋｇ）で処理し、１５℃〜３０℃で１５〜３０分間撹拌した。次いで、塩化ナトリウム（２３０．４ｋｇ）の精製水（９２０．５ｋｇ）中溶液を使用して、有機層を２回洗浄し、≦４５℃で、減圧下で濃縮した（≦−０．０８ＭＰａ）。ｎ−ヘプタン（１８７ｋｇ）を加え、生成した混合物を減圧下（≦−０．０８ＭＰａ）、≦４５℃で濃縮した。カラム上の塩化ナトリウム（１８．５ｋｇ）を用いた、シリカゲルクロマトグラフィー（２８０ｋｇ）を使用して、有機相を精製した。粗材料を、ｎ−ヘプタン（５１３ｋｇ）を使用するカラムにロードし、次いでｎ−ヘプタン（６８８．７ｋｇ）とＥｔＯＡｃ（６４．４ｋｇ）の混合物で溶出した。３つのバッチを合わせて、Ｃ３８を８５％純粋な淡黄色の油状物質（１８９．７ｋｇ、９０６ｍｍｏｌ、５４％）として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d), C38ピークのみ:  δ 7.40 - 7.32 (m, 4H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 4.98 (dddd, 1H), 4.72 - 4.55 (m, 4H), 3.67 (dd, 1H), 3.62 (dd, 1H), 2.72 - 2.53 (m, 2H).
ステップ２．（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメタノール（Ｃ３９）の合成。
【０３１４】
３０００Ｌステンレススチールオートクレーブ反応器内で、滴下ロートを介して、１０％パラジウム担持炭素（３０．７ｋｇ）を純度８５％のＣ３８（前のステップからのもの；１８５．３ｋｇ，８８４．８モル）のＴＨＦ（１２７０ｋｇ）中１０℃〜３０℃溶液に加えた。滴下ロートを精製水およびＴＨＦ（１４３ｋｇ）ですすぎ、すすぎ液を反応混合物に加えた。反応器の内容物を窒素でパージした後、これらを同様に水素でパージし、圧力を０．３〜０．５ＭＰａに上げ、次いで０．０５ＭＰａまでベントした。この水素パージを５回繰り返し、この時点で水素圧力を０．３〜０．４ＭＰａに上げた。次いで、反応混合物を３５℃〜４５℃に加熱した。１３時間後、水素圧力を０．３〜０．５ＭＰａで維持しながら、混合物をベントして０．０５ＭＰａにし、０．１５〜０．２ＭＰａへの圧力増加、次いで０．０５ＭＰａまでのベントを介して、窒素で５回パージした。混合物を１０℃〜２５℃に冷却した後、これを濾過し、反応器をＴＨＦ（２×３２１ｋｇ）ですすいだ。フィルターケーキをこのすすぎ液に２回浸漬し、次いで濾過した。減圧（≦−０．０６ＭＰａ）での濃縮を≦４０℃で行い、ＴＨＦ（２５１ｋｇ）中のＣ３９（６２．２ｋｇ、７０６モル、８０％）を生成した。
【０３１５】
ステップ３．（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル４−メチルベンゼンスルホネート（Ｃ４０）の合成。
４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１７．５ｋｇ、１４３モル）を、ＴＨＦ（２５１ｋｇ）中のＣ３９（前のステップからのもの；６２．２ｋｇ、７０６モル）の１０℃〜２５℃溶液およびジクロロメタン（１２４０ｋｇ）中のトリエチルアミン（９２．７ｋｇ、９１６モル）に加えた。３０分後、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１７４．８ｋｇ、９１６．９モル）を２０〜４０分間の間隔で少しずつ加え、反応混合物を１５℃〜２５℃で１６時間２０分間撹拌した。精製水（１９０ｋｇ）を加えた。撹拌後、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液（５３．８ｋｇの炭酸水素ナトリウムおよび６２２ｋｇの精製水を使用して調製）で洗浄し、次いで塩化アンモニウム水溶液（２３０ｋｇの塩化アンモニウムおよび６２４ｋｇの精製水を使用して調製）で洗浄した。精製水（３１１ｋｇ）での最終洗浄後、シリカゲル（６０．２ｋｇ）を予め充填しておいたステンレススチールのＮｕｔｓｃｈｅフィルターを介して有機層を濾過した。フィルターケーキをジクロロメタン（３１１ｋｇ）に２０分間浸漬し、次いで濾過した。合わせた濾液を減圧（≦−０．０５ＭＰａ）および≦４０℃で濃縮し、３３０〜４００Ｌが残留するまでこれを続けた。次いで、ＴＨＦ（３１１ｋｇ）を１５℃〜３０℃で加え、混合物を同じ方式で最終容量３３０〜４００Ｌに濃縮した。ＴＨＦの添加および濃縮を再度容量３３０〜４００Ｌまで繰り返し、Ｃ４０（１６７．６ｋｇ、６９２ｍｍｏｌ、９８％）のＴＨＦ（２５１．８ｋｇ）中淡黄色の溶液を生成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d), C40ピークのみ: δ7.81 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 4.91 (ddt, 1H), 4.62 - 4.55 (m, 1H), 4.53 - 4.45 (m, 1H), 4.14 (d, 2H), 2.75 - 2.63 (m, 1H), 2.60 - 2.49 (m, 1H), 2.44 (s, 3H).
ステップ４．（２Ｓ）−２−（アジドメチル）オキセタン（Ｃ４１）の合成。
【０３１６】
３０００Ｌグラスライニング反応器内で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４７３ｋｇ）、アジ化ナトリウム（３４．７ｋｇ、５３４モル）、およびヨウ化カリウム（５．２ｋｇ、３１モル）を１０℃〜２５℃で合わせた。ＴＨＦ（１２５．４ｋｇ）中Ｃ４０（８３．５ｋｇ、３４４．６モル）の添加後、反応混合物を５５℃〜６５℃に１７時間４０分間加熱し、この時点でこれを２５℃〜３５℃に冷却し、底部の弁から窒素を１５分間バブリングした。次いで、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（６２３ｋｇ）および精製水（８４０ｋｇ）を加え、生成した水層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３１２ｋｇおよび２９４ｋｇ）で２回抽出した。温度を１０℃〜２５℃で維持しながら、合わせた有機層を精製水（２×４１９ｋｇ）で洗浄して、上記有機層の溶液（１２３６．８ｋｇ）中のＣ４１（３１．２ｋｇ、２７６モル、８０％）を生成した。
【０３１７】
ステップ５．１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イル］メタンアミン（Ｃ４２）の合成。
３０００Ｌステンレススチールオートクレーブ反応器内で、滴下ロートを介して、１０％パラジウム担持炭素（３．７ｋｇ）を、Ｃ４１（前のステップからのもの；１２６４ｋｇ、３１．１ｋｇ、２７５モル）のＴＨＦ（３２８ｋｇ）中１０℃〜３０℃溶液に加えた。滴下ロートをＴＨＦ（３２ｋｇ）ですすぎ、すすぎ液を反応混合物に加えた。反応器の内容物を窒素でパージした後、これらを同様に水素でパージし、圧力を０．０５〜０．１５ＭＰａに上げ、次いで０．０３〜０．０４ＭＰａまでベントした。この水素パージを５回繰り返し、この時点で水素圧力を０．０５〜０．０７ＭＰａに上げた。反応温度を２５℃〜３３℃に上げ、水素圧力を０．０５〜０．１５ＭＰａで２２時間維持し、その間水素を３〜５時間ごとに交換した。次いで、０．１５〜０．２ＭＰａへの圧力増加、次いで０．０５ＭＰａまでのベントを介して、混合物を窒素で５回パージした。濾過後、ＴＨＦ（９２ｋｇおよび９３ｋｇ）を使用して、反応器を洗浄し、次いでフィルターケーキを浸漬した。合わせた濾液を減圧（≦−０．０７ＭＰａ）および≦４５℃で濃縮し、ＴＨＦ（５７．８ｋｇ）中Ｃ４２（１８．０ｋｇ、２０７モル、７５％）を生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), C42ピークのみ: δ 4.62 (ddt, 1H), 4.49 (ddd, 1H), 4.37 (dt, 1H), 2.69 (d, 2H), 2.55 - 2.49 (m, 1H), 2.39 (m, 1H).
ステップ６．メチル４−ニトロ−３−｛［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］アミノ｝ベンゾエート（Ｃ４３）の合成。
【０３１８】
１００Ｌグラスライニング反応器内で、炭酸カリウム（５８．１ｋｇ、４２０モル）を、メチル３−フルオロ−４−ニトロベンゾエート（５４．８ｋｇ、２７５モル）のＴＨＦ（１４８ｋｇ）中溶液に加え、混合物を１０分間撹拌した。Ｃ４２（２９．３ｋｇ、３３６モル）のＴＨＦ（２１２．９ｋｇ）中溶液を加え、反応混合物を２０℃〜３０℃で１２時間撹拌し、この時点でＥｔＯＡｃ（１５１ｋｇ）を加え、混合物を、シリカゲル（２９ｋｇ）を介して濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（１５０ｋｇおよび１５１ｋｇ）ですすぎ、合わせた濾液を減圧（≦−０．０８ＭＰａ）および≦４５℃で、容量２２２〜２８１Ｌまで濃縮した。混合物を１０℃〜３０℃に冷却した後、ｎ−ヘプタン（１８９ｋｇ）を加え、撹拌を２０分間行い、混合物を減圧（≦−０．０８ＭＰａ）および≦４５℃で容量２２２Ｌまで濃縮した。ｎ−ヘプタン（１８１ｋｇ）を混合物に１００〜３００ｋｇ／時の基準速度で再度加え、撹拌を２０分間継続した。残留するＴＨＦが≦５％になり、残留するＥｔＯＡｃが１０％〜１３％になるまで混合物をサンプリングした。混合物を４０℃〜４５℃に加熱し、１時間撹拌し、この時点でこれを毎時５℃〜１０℃の速度で１５℃〜２５℃に冷却し、次いで１５℃〜２５℃で１時間撹拌した。ステンレススチール遠心分離を使用した濾過はフィルターケーキをもたらし、これをＥｔＯＡｃ（５．０ｋｇ）とｎ−ヘプタン（３４ｋｇ）の混合物ですすぎ、次いで、ＴＨＦ（７２４ｋｇ）と共に１０℃〜３０℃で１５分間撹拌した。濾過によりＣ４３（５７．３ｋｇ、２１０モル、７６％）の黄色の固体を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (t, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 4.99 (dddd, 1H), 4.55 (ddd, 1H), 4.43 (dt, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.67 - 3.61 (m, 2H), 2.67 (dddd, 1H), 2.57 - 2.47 (m, 1H).
ステップ７．メチル４−アミノ−３−｛［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］アミノ｝ベンゾエート（Ｐ１６）の合成。
【０３１９】
Ｃ４３（５．００ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中溶液に、湿性パラジウム担持炭素（５００ｍｇ）を加え、混合物を水素のバルーン下、１５℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過した。真空下での濾液の濃縮により、Ｐ１６を無色の油状物質として生成した。収率：４．４０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ、９９％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.16 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.92 - 4.87 (m, 1H), 4.70 (t, 1H), 4.54 (ddd, 1H), 4.47 (ddd, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.39 - 3.23 (m, 2H, 推定; 水ピークにより一部不明確), 2.72 - 2.61 (m, 1H), 2.5 - 2.40 (m, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確).
調製Ｐ１７
メチル２−（クロロメチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｐ１７）
【０３２０】
【化６０】
2021528394.tif 000061
【０３２１】
３０００Ｌオートクレーブ反応器内で、Ｃ４３（調製Ｐ１６のステップ６から；５１．８ｋｇ、１９０モル）のＴＨＦ（６７８ｋｇ）中溶液を、１０℃〜３０℃で、１０％パラジウム担持炭素（５．２ｋｇ）で処理した。添加パイプをＴＨＦ（４６ｋｇ）ですすぎ、すすぎ液を反応混合物に加えた。反応器の内容物を窒素でパージした後、これらを水素で同様にパージし、圧力を０．１〜０．２ＭＰａに上げて、次いで０．０２〜０．０５ＭＰａまでベントした。この水素パージを５回繰り返し、この時点で水素圧力を０．１〜０．２５ＭＰａに上げた。反応混合物を２０℃〜３０℃で撹拌し、２〜３時間ごとに、混合物を窒素で３回パージし、次いで水素で５回パージした。それぞれの最終水素交換後、水素圧力を０．１〜０．２５ＭＰａに上げた。全反応時間１１．２５時間後、反応混合物を標準圧までベントし、０．１５〜０．２ＭＰａへの圧力増加、次いで０．０５ＭＰａまでのベントを介して、窒素で５回パージした。次いでこれを濾過し、フィルターケーキをＴＨＦ（６４ｋｇおよび６３ｋｇ）で２回すすぎ、合わせたすすぎ液および濾液を減圧下で（≦−０．０８ＭＰａ）および≦４０℃で、容量１２８〜１６０Ｌまで濃縮した。ＴＨＦ（１６９ｋｇ）を加え、混合物を、容量１２８〜１６０Ｌまで再度濃縮し、このプロセスを合計４回繰り返し、中間体Ｐ１６の溶液を生成した。
【０３２２】
ＴＨＦ（１５０ｋｇ）をこの溶液に加え、これに続いて２−クロロ−１，１，１−トリメトキシエタン（３５．１ｋｇ、２２７モル）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．８ｋｇ、９．５モル）を加えた。反応混合物を２５分間撹拌した後、これを４０℃〜４５℃で５時間加熱し、この時点でこれを減圧下で容量１３５〜１８１Ｌまで濃縮した。２−プロパノール（１４２ｋｇ）を加え、混合物を再度容量１３５〜１８１Ｌまで濃縮し、この時点で２−プロパノール（３６．５ｋｇ）および精製水（９０ｋｇ）を加え、溶液が得られるまで撹拌を継続した。直列の液体フィルターを用いてこれを濾過し、次いで、１５０〜４００ｋｇ／時の基準速度で、２０℃〜４０℃で、精製水（４４７ｋｇ）で処理した。混合物を２０℃〜３０℃に冷却した後、これを２時間撹拌し、遠心分離しながら濾過を介して固体を収集した。フィルターケーキを２−プロパノールの溶液（２０．５ｋｇ）および精製水（１５４ｋｇ）ですすいだ。乾燥後、Ｐ１７を白色の固体として得た（３２．１ｋｇ、１０９モル、５７％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.14 - 8.11 (m, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.79 (br d, 1H), 5.26 - 5.18 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.66 - 4.58 (m, 2H), 4.53 (dd, 1H), 4.34 (dt, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.82 - 2.71 (m, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 1H).
調製Ｐ１８
メチル３−メチル−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（Ｐ１８）
【０３２３】
【化６１】
2021528394.tif 000062
【０３２４】
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（Ｃ４４）の合成。
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．２０ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中溶液に、ブロモ酢酸エチル（１．２０ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．４８ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した後、これを室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％〜１０％ＭｅＯＨ）を介した精製により、Ｃ４４を黄色の油状物質として生成した。収率：１．６ｇ、５．６ｍｍｏｌ、９３％。
【０３２５】
ステップ２．［（２Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］酢酸（Ｃ４５）の合成。
水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ；５．３４ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）を、Ｃ４４（６１２ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に加え、反応混合物を室温で（１０℃）２時間撹拌した。有機溶媒を真空下で除去した後、１Ｍ塩酸の添加により残渣をｐＨ７に酸性化し、生成した混合物を減圧下で濃縮した。次いで、固体残渣を、ジクロロメタンとＭｅＯＨ（１０：１、４５ｍＬ）の混合物と共に、室温で（１０℃）２０時間撹拌し、この時点でこれを濾過した。濾液を真空中で濃縮して、Ｃ４５を淡黄色のガム状物質として得た。収率：３００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、５４％。
【０３２６】
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（２−｛［６−クロロ−２−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］アミノ｝−２−オキソエチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（Ｃ４６）の合成。
【０３２７】
Ｃ４５（２７０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液；１．２７ｇ、２．００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液中に、６−クロロ−Ｎ２−メチルピリジン−２，３−ジアミン（１８２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４６５ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、この時点でこれを、Ｃ４５（２５．５ｍｇ、９８．８μｍｏｌ）を使用して行った類似の反応と合わせ、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜４４％ＥｔＯＡｃ）を介して精製して、Ｃ４６を黒色ガム状物質として生成した。合わせた収率：３２０ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ、７０％。
【０３２８】
ステップ４．ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［（５−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（Ｃ４７）の合成。
【０３２９】
Ｃ４６（３２０ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）の酢酸（４ｍＬ）中混合物を、１００℃で１６時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）と混合した後、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２８７ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で（１５℃）２時間撹拌し、この時点でこれを水（２０ｍＬ）で洗浄し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルによるクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜４５％ＥｔＯＡｃ）に供し、Ｃ４７を黄色のガム状物質として得た。収率：１８０ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ、５９％。
【０３３０】
ステップ５．メチル２−｛［（２Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（Ｃ４８）の合成。
【０３３１】
１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（４３．０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２．７ｍｇ、５６．６μｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（５２８ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（７ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物中のＣ４７（１８０ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、一酸化炭素（５０ｐｓｉ）下、８０℃で２０時間反応混合物を撹拌した。次いで、これを真空中で濃縮し、シリカゲルによるクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜７８％ＥｔＯＡｃ）で精製して、Ｃ４８を黄色のガム状物質として生成した。収率：１５０ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ、７８％。
【０３３２】
ステップ６．メチル３−メチル−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（Ｐ１８）の合成。
【０３３３】
Ｃ４８（１００ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で（１５℃）２時間撹拌した。次いで、これを真空中で濃縮し、固相抽出（Ａｇｅｌａ  Ｃｌｅａｎｅｒｔ  ＳＣＸカラム）を介した強いカチオン交換に供し、Ｐ１８を褐色ガム状物質として生成した。収率：７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、９３％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.08 (AB四重線, 2H), 4.34 (d, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.59 (d, 1H), 2.99 - 2.91 (m, 1H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.80 - 2.71 (m, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 2H), 2.53 - 2.43 (m, 1H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 1.19 (d, 3H).
調製Ｐ１９
メチル２−（６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｐ１９）
【０３３４】
【化６２】
2021528394.tif 000063
【０３３５】
ステップ１．メチル３−［（２−メトキシエチル）アミノ］−４−ニトロベンゾエート（Ｃ４９）の合成。
メチル３−フルオロ−４−ニトロベンゾエート（５０ｇ、２５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中無色溶液に、トリエチルアミン（４０．７ｇ、４０２ｍｍｏｌ、５５．８ｍＬ）を加え、これに続いてＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−メトキシエタンアミン（３０．２ｇ、４０２ｍｍｏｌ）を室温で滴下添加した。生成した黄色溶液を５５℃で１８時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去した。生成した黄色の固体をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）に溶解し、塩化アンモニウム飽和水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液（３×２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｃ４９（６０．２ｇ、９４％）を黄色の固体として生成した。1H NMR (CDCl3) δ 8.23 (d, 1H), 8.17 (br s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.69-3.73 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.45 (s, 3H);ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２５５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３６】
ステップ２．メチル４−アミノ−３−［（２−メトキシエチル）アミノ］ベンゾエート（Ｃ５０）の合成。
Ｃ４９（３０ｇ、１１８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中溶液に、パラジウム担持炭素（１０ｇ、９４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１５ｐｓｉ水素下、室温で１８時間撹拌した。黒色の懸濁液を、珪藻土を介して濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨ（５００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮して、Ｃ５０（２６．５ｇ、定量的）を褐色油状物質として得た。これを静置して固化した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (br s, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.32 (t, 2H);ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２２４．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３７】
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル１−（｛４−（メトキシカルボニル）−２−［（２−メトキシエチル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（Ｃ５１）の合成。
【０３３８】
Ｃ１７（１．５０ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）およびＣ５０（１．４９ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中室温（１５℃）溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ；３．３５ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５℃で２０分間撹拌し、この時点でトリエチルアミン（１．１９ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で４時間撹拌した。次いで、これを水（１６０ｍＬ）の中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％〜５％ＭｅＯＨ）を使用して精製により、Ｃ５１を黄色の油状物質として生成した。収率：２．７０ｇ、５．８５ｍｍｏｌ、９９％。
【０３３９】
ステップ４．メチル２−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル］−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｃ５２）の合成。
【０３４０】
Ｃ５１（２．７０ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）の酢酸（２５ｍＬ）中溶液を５０℃で１６時間撹拌し、炭酸カリウム飽和水溶液の添加により、この時点でこれを慎重に塩基性化した。生成した混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中５０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により、Ｃ５２を黄色の固体として得た。収率：１．４５ｇ、３．２７ｍｍｏｌ、５６％。
【０３４１】
ステップ５．メチル２−（６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｐ１９）の合成。
【０３４２】
Ｃ５２（５５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、塩化水素のＥｔＯＡｃ（４Ｍ；１０ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を２０℃で２時間撹拌し、この時点でこれを減圧下で濃縮した。残渣を炭酸カリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）で処理し、ジクロロメタン（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、Ｐ１９を黄色の固体として得た。収率：４００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、９４％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.06 - 8.02 (m, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 4.51 (ddd, ABXYパターンの成分; 1H), 4.38 (ddd, ABXYパターンの成分; 1H), 3.93 (s, 3H), 3.81 - 3.69 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.08 - 3.00 (m, 1H), 2.93 (ddd, 1H), 2.80 - 2.66 (m, 2H), 2.09 (dd, 1H), 1.88 - 1.77 (m, 1H), 1.67 (dd, 1H), 1.51 - 1.41 (m, 2H), 1.40 - 1.30 (m, 1H), 1.12 (dd, 1H).
調製Ｐ２０
メチル２−（クロロメチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｐ２０）
【０３４３】
【化６３】
2021528394.tif 000064
【０３４４】
ステップ１．メチル２−（クロロメチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｐ２０）の合成。
Ｃ５０（５．００ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、２−クロロ−１，１，１−トリメトキシエタン（３．３１ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）を加え、これに続いてｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８４．８ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５℃で５時間加熱し、この時点でこれを真空中で濃縮した。残留する油状物質をＥｔＯＡｃ１０ｍＬ）に溶解し、溶液が形成されるまで加熱した。これを、終夜室温まで冷却しながらゆっくりと撹拌した。濾過を介して、沈殿物を収集し、ヘプタンで洗浄して、Ｐ２０を灰色の固体として生成した。収率：５．７３ｇ、２０．３ｍｍｏｌ、９１％。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ 8.12 (br s, 1H), 8.01 (br d, 1H), 7.79 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.52 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.74 (t, 2H), 3.28 (s, 3H).
ステップ２．メチル２−（クロロメチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート、塩酸塩（Ｐ２０、ＨＣｌ塩）の合成。
【０３４５】
Ｃ５０（５．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中溶液を１００℃に加熱し、クロロ酢酸無水物（４．１ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中溶液を、滴下ロートを介して１０時間にわたり加え、反応混合物を１００℃でもう１２時間撹拌した。翌日、反応物を室温に冷却し、１，４−ジオキサンを減圧下で除去した。粗製の反応混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。４Ｍ塩化水素の１，４−ジオキサン（１．１当量）中溶液を、絶え間なく撹拌しながら、生成物のＥｔＯＡｃ溶液に加えた。所望の生成物のＨＣｌ塩が薄黄色の固体として沈殿した。懸濁液を１時間撹拌し、次いで生成物を濾過によって収集して、Ｐ２０、ＨＣｌ塩を黄色の固体として（６．１ｇ、８６％）得た。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.64 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.84 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.83 (t, 2H), 3.31 (s, 3H).ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４６】
調製Ｐ２１
メチル１−（２−メトキシエチル）−２−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｐ２１）
【０３４７】
【化６４】
2021528394.tif 000065
【０３４８】
ステップ１．メチル２−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｃ５３）の合成。
【０３４９】
化合物Ｐ２０（１．５９ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２．９７ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中１５℃混合物に加え、反応混合物を５５℃で１２時間撹拌した。次いでこれを、Ｐ２０およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を使用して行った類似の反応物と合わせ、混合物を濾過した。濾液を真空中で濃縮した後、残渣を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜６０％ＥｔＯＡｃ）を介して精製して、Ｃ５３を薄黄色の固体として得た。合わせた収率：２．３０ｇ、５．３２ｍｍｏｌ、８３％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.12 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 4.58 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.46 - 3.37 (br m, 4H), 3.28 (s, 3H), 2.54 - 2.44 (br m, 4H), 1.45 (s, 9H).
ステップ２．メチル１−（２−メトキシエチル）−２−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｐ２１）の合成。
【０３５０】
Ｃ５３（２．３０ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）中溶液に、塩化水素のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を２０℃で２時間撹拌し、この時点でこれを真空中で濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の添加によりｐＨ９〜１０に調節し、ＥｔＯＡｃとＭｅＯＨの混合物（１０：１、１５×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、Ｐ２１を薄黄色の固体として生成した。収率：１．６８ｇ、５．０５ｍｍｏｌ、９５％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.13 (br s, 1H), 7.96 (br d, 1H), 7.72 (d, 1H), 4.59 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.87 (t, 4H), 2.50 (br m, 4H).
調製Ｐ２２
メチル２−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｐ２２）
【０３５１】
【化６５】
2021528394.tif 000066
【０３５２】
メチル４−アミノ−３−（メチルアミノ）ベンゾエート（２０６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１１．５ｍＬ）に溶解し、塩化クロロアセチル（１０９μＬ、１．３７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１００℃で３時間撹拌し、室温に冷却した。トリエチルアミン（０．８ｍＬ、７ｍｍｏｌ）およびヘプタン（１０ｍＬ）を加え、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（溶出液：ヘプタン中４０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、１２０ｍｇのＰ２２（４４％）を生成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.14 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.94 (s, 3H);ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５３】
調製Ｐ２３
メチル４−アミノ−３−｛［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］アミノ｝ベンゾエート（Ｐ２３）
【０３５４】
【化６６】
2021528394.tif 000067
【０３５５】
ステップ１．メチル３−｛［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−４−ニトロベンゾエート（Ｃ５４）の合成。
トリエチルアミン（３．６５ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１２ｍＬ）とＭｅＯＨ（８ｍＬ）の混合物中のメチル３−フルオロ−４−ニトロベンゾエート（１．００ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）および１−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタンアミン、二塩化水素化物塩（１．００ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を６０℃で４０時間撹拌し、この時点でこれを真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％〜２％ＭｅＯＨ）を使用して精製した。化合物Ｃ５４をオレンジ色の固体として得た。収率：１．２７ｇ、４．１７ｍｍｏｌ、８３％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.24 (d, 1H), 7.98 - 7.91 (m, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.11 (br s, 1H), 4.53 (d, 2H), 3.99 (q, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.47 (t, 3H).
ステップ２．メチル４−アミノ−３−｛［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］アミノ｝ベンゾエート（Ｐ２３）の合成。
【０３５６】
湿性パラジウム担持炭素（１４４ｍｇ）およびＣ５４（４１２ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１３ｍＬ）中混合物を水素バルーン下、２５℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を、珪藻土のパッドを介して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、Ｐ２３を灰色の固体として得た。収率：３４０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、９２％。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.66 (br s, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 6.97 (br s, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.11 (q, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.44 (t, 3H).
調製Ｐ２４
メチル２−（クロロメチル）−１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート、塩酸塩（Ｐ２４）
【０３５７】
【化６７】
2021528394.tif 000068
【０３５８】
ステップ１．メチル３−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−４−ニトロベンゾエート（Ｃ５５）の合成。
メチル３−フルオロ−４−ニトロベンゾエート（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中無色の溶液に、１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタンアミン（６７０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７６２ｍｇ、７．５３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。溶液を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）の中に注ぎ入れ、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）で精製した。得られた黄色の固体を３０：１石油エーテル／ＥｔＯＡｃで粉砕すると、Ｃ５５（１．２ｇ、８２％）が黄色の固体としてもたらされた。1H NMR (CDCl3) δ 8.26 (d, 1H), 7.96 (br s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.55 (d, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.68 (s, 3H).
ステップ２．メチル４−アミノ−３−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］アミノ｝ベンゾエート（Ｃ５６）の合成。
【０３５９】
Ｃ５５（５．４６ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１６０ｍＬ）中黄色の懸濁液に、湿性の１０％パラジウム担持炭素（１ｇ）を加えた。混合物を水素１雰囲気下、２０℃で３６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨ（２００ｍＬ）ですすいだ。濾液を減圧下で濃縮すると、Ｃ５６（４．８ｇ、９８％）が褐色固体としてもたらされた。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.56 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.84 (t, 1H), 4.23 (d, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.63 (s, 3H).
ステップ３．メチル２−（ヒドロキシメチル）−１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｃ５７）の合成。
【０３６０】
Ｃ５６（７８０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）およびヒドロキシ酢酸（３４２ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）の１，３，５−トリメチルベンゼン（８ｍＬ）中赤色の混合物を、Ｎ２下、１４０℃で１４時間撹拌し、２５℃で４８時間撹拌した。透明な黄色の溶液をデカントして、褐色の残渣を得た。これをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）で精製して、Ｃ５７（３１８ｍｇ、３５％）を黄色の泡状物質として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.13 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.53 (s, 3H).
ステップ４．メチル２−（クロロメチル）−１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート、塩酸塩（Ｐ２４）の合成。
【０３６１】
Ｃ５７（５００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中黄色の懸濁液に、ＳＯＣｌ２（９９０ｍｇ、０．６０ｍＬ、８．３２ｍｍｏｌ）を室温で滴下添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮し、生成した褐色残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）で粉砕した。固体を濾過によって収集し、ジクロロメタン（５ｍＬ）ですすぎ、真空下で乾燥させて、Ｐ２４（４３１ｍｇ、７３％）をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.91 - 7.99 (m, 1H), 7.77 - 7.87 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.92 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.86 (s, 3H);ＭＳ（ＥＳ＋）：３１９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６２】
調製Ｐ２５
ｔｅｒｔ−ブチル４−ニトロ−３−［（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）アミノ］ベンゾエート（Ｐ２５）
【０３６３】
【化６８】
2021528394.tif 000069
【０３６４】
１−（１，３−オキサゾール−２−イル）メタンアミン、塩酸塩（４９１ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ニトロベンゾエート（８００ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中懸濁液に、炭酸カリウム（１．０４ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で２時間撹拌した。追加の１−（１，３−オキサゾール−２−イル）メタンアミン、塩酸塩（１００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃で追加の３０分間撹拌した。反応物を室温に冷却し、次いで水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。オレンジ色の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲル、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配）で精製すると、Ｐ２５（７６４ｍｇ、７５％）がオレンジ色の固体としてもたらされた。1H NMR (CDCl3) δ 8.48 (br s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.72 (d, 2H), 1.60 (s, 9H).
調製Ｐ２６
メチル５−アミノ−６−｛［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキシレート（Ｐ２６）
【０３６５】
【化６９】
2021528394.tif 000070
【０３６６】
ステップ１．メチル５−ニトロ−６−｛［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキシレート（Ｃ５８）の合成。
メチル６−クロロ−５−ニトロピリジン−２−カルボキシレート（２７０ｇ、１．２５モル）およびトリエチルアミン（５００ｇ、５．１モル）を、Ｃ４２（１５２ｇ、１．７モル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３Ｌ）およびＴＨＦ（３Ｌ）中溶液に２５℃で加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去し、水（５Ｌ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（２×５Ｌ）で抽出し、合わせた有機溶液を塩化ナトリウム飽和水溶液（２×）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗材料を類似の実験からの粗生成物の第２のバッチ（７０ｇ）と合わせ、固体を石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（４：１、５００ｍＬ）で２時間粉砕した。固体を濾過によって収集し、乾燥させて、Ｃ５８（３０４ｇ、５２％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (br s, 1H), 8.56 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 5.08-5.18 (m, 1H), 4.73 (ddd, 1H), 4.61 (td, 1H), 4.06-4.16 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.88-3.97 (m, 1H), 2.68-2.80 (m, 1H), 2.55 (tdd, 1H).
ステップ２．メチル５−アミノ−６−｛［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキシレート（Ｐ２６）の合成。
【０３６７】
化合物Ｃ５８（１０ｇ、３７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中に懸濁させ、１０％パラジウム担持炭素（１．０ｇ）で処理し、混合物を、５０ｐｓｉＨ２下、室温で４時間撹拌した。混合物を、セライト（登録商標）を介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、Ｐ２６（８．４ｇ、９５％）を黄色の油状物質として生成し、これを静置させて固化した。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 5.06-5.15 (m, 1H), 4.68-4.77 (m, 1H), 4.53-4.63 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.80-3.86 (m, 2H), 3.72 (br s, 2H), 2.68-2.78 (m, 1H), 2.52-2.61 (m, 1H).
調製Ｐ２７
メチル２−（クロロメチル）−３−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（Ｐ２７）
【０３６８】
【化７０】
2021528394.tif 000071
【０３６９】
メカニカルオーバーヘッド撹拌棒を備えた２Ｌ、３口フラスコ内で、Ｐ２６（４３．０ｇ、１８１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７８０ｍＬ）中に溶解させた。生成した薄いピンク色の懸濁液を、クロロ酢酸無水物（３３．５ｇ、１００ｍＬのＴＨＦ中１９０ｍｍｏｌ）の溶液で滴下ロートを介して３０分間にわたり処理した。生成した薄い琥珀色の溶液を室温で２時間撹拌し、次いで６０℃で７時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。反応物からおよそ４００ｍＬの溶媒を、回転式エバポレーター上、減圧下で除去した。生成した溶液をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２００ｍＬ）で処理した。二相性混合物を室温で３０分間撹拌した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｐ２７（５２．５ｇ、９８％）を黄色がかった褐色固体として生成した。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, 2H), 5.19-5.28 (m, 1H), 4.99-5.16 (m, 2H), 4.70-4.88 (m, 2H), 4.55-4.67 (m, 1H), 4.24-4.44 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.70-2.88 (m, 1H), 2.37-2.53 (m, 1H);ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：２９６．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７０】
調製Ｐ２８
５−クロロ−２−（クロロメチル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（Ｐ２８）
【０３７１】
【化７１】
2021528394.tif 000072
【０３７２】
ステップ１．６−クロロ−Ｎ−メチル−３−ニトロピリジン−２−アミン（Ｃ５９）の合成。
２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（２００ｇ、１．０４モル）および炭酸ナトリウム（１３２ｇ、１．２４モル）のエタノール（１Ｌ）中懸濁液に、シリンジを介して、ＴＨＦ（６２２ｍＬ，１．２４モル）中の２．０Ｍメチルアミンを０℃で滴下添加した。添加後、反応混合物を１８℃で６時間撹拌した。黄色の混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色の固体を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ０〜５％）で精製して、Ｃ５９（１５８ｇ、８１％収率）を黄色の固体として生成した。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.72 (br s, 1H), 8.41 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 3.00 (d, 3H).
ステップ２．６−クロロ−Ｎ２−メチルピリジン−２，３−ジアミン（Ｃ６０）の合成。
【０３７３】
Ｃ５９（１５．８ｇ、８４．２ｍｍｏｌ）の酢酸（１００ｍＬ）中混合物に、鉄粉末（１５．４ｇ、２７６ｍｍｏｌ）を加えた。黄色の混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（２×１００）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇシリカゲル、５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、Ｃ６０（８．４０ｇ、６３％収率）を褐色固体として生成した。1H NMR (CDCl3) δ 6.80 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 3.39 (br s, 2H), 3.01 (s, 3H).
ステップ３．５−クロロ−２−（クロロメチル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（Ｐ２８）の合成。
【０３７４】
Ｃ６０（５０．０ｇ、３１７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．２Ｌ）中溶液に、塩化クロロアセチル（５５．５ｍＬ、６９８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５℃で５０分間撹拌した。褐色混合物を減圧下で濃縮して、褐色固体を得た。これをトリフルオロ酢酸（１．２Ｌ）中に溶解させ、８０℃で６０時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、褐色油状物質を得た。油状物質をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈して、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で中和した。ＣＯ２の発生が弱まったら、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１０〜２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル勾配）で精製して、Ｐ２８（６１．０ｇ、７９％）を黄色の固体として生成した。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.84 (s, 3H).
調製Ｐ２９
５−ブロモ−Ｎ３，６−ジメチルピリジン−２，３−ジアミン（Ｐ２９）
【０３７５】
【化７２】
2021528394.tif 000073
【０３７６】
化合物Ｐ２９を文献の手順に従い合成した（Ｃｈｏｉ、Ｊ．Ｙ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２年、５５巻、８５２〜８７０頁）。
調製Ｐ３０
メチル２−（６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート、塩酸塩（Ｐ３０）
【０３７７】
【化７３】
2021528394.tif 000074
【０３７８】
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（Ｃ６１）の合成。
【０３７９】
Ｃ１７（１．００ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２．９８ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）、５−ブロモピリジン−２，３−ジアミン（１．１０ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．６４ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）の混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、反応混合物を室温で一晩撹拌し、この時点でこれを水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製した。生成したアミドを１，４−ジオキサン（８ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム水溶液（４Ｍ；２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で１５時間撹拌した。標準的ワークアップ後、シリカゲルによるクロマトグラフィー（勾配：炭化水素溶媒中ＥｔＯＡｃ）により、Ｃ６１（２５５ｍｇ）および非環化アミド（２５５ｍｇ）の両方を得た。アミドを再度水酸化カリウム反応条件下におき、追加のＣ６１（２５０ｍｇ）を固体として生成した。合わせた収率：５０５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、３２％。
【０３８０】
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル１−［６−ブロモ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（Ｃ６２）の合成。
【０３８１】
Ｃ６１（２２５ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液を室温で２０分間撹拌し、この時点で２−ブロモエチルメチルエーテル（０．１２５ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で１５時間加熱した。ＬＣＭＳ分析は生成物の２つの異性体の形成を示した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、精製されたＣ６２（１２０ｍｇ）をガム状物質として、およびＣ６３（６９ｍｇ）を得た。核オーバーハウザー効果実験を使用して、Ｃ６２およびＣ６３に対して示された位置化学を決定した。Ｃ６２の収率：１２０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ、４７％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６５．３（臭素同位体パターンが観察された）［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d), 特徴的ピーク: δ 8.40 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 4.40 - 4.20 (m, 2H), 3.75 - 3.58 (m, 3H), 3.36 - 3.25 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.14 - 3.08 (m, 1H), 1.98 (dd, 1H), 1.74 (dd, 1H), 1.70 - 1.63 (m, 1H), 1.48 - 1.42 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.11 (dd, 1H).
ステップ３．メチル２−（６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート、塩酸塩（Ｐ３０）の合成。
【０３８２】
Ｃ６２（１２０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（３１．９ｍｇ、７７．４μｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１．６ｍｇ、５１．７μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中混合物をＭｅＯＨ（４ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）で処理し、次いで一酸化炭素（５０ｐｓｉ）下、８０℃で２０時間加熱した。標準的ワークアップ後、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：１０：１ジクロロメタン／ＭｅＯＨ）を介した精製により、材料を得た。次いで塩化水素の１，４−ジオキサン中溶液を使用して、これを脱保護して、Ｐ３０を固体として得た。収率：４０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、４１％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８３】
調製Ｐ３１
５−ブロモ−Ｎ３−（２−メトキシエチル）ピリジン−２，３−ジアミン（Ｐ３１）
【０３８４】
【化７４】
2021528394.tif 000075
【０３８５】
ステップ１．Ｎ−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−２−メトキシアセトアミド（Ｃ６４）の合成。
メトキシ酢酸（１．００ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中溶液を含有するフラスコに、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６．３３ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．３７ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を加えた。２０分間撹拌した後、５−ブロモピリジン−２，３−ジアミン（２．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、生成した反応混合物を終夜撹拌した。１５時間後、水を加え、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製の化合物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％〜８０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、Ｃ６４を生成した（２．３ｇ、８０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.53 (s, 3H);ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：２６０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８６】
ステップ２．５−ブロモ−Ｎ３−（２−メトキシエチル）ピリジン−２，３−ジアミン（Ｐ３１）の合成。
Ｃ６４（３．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液に、ＢＨ３のＴＨＦ（１Ｍ；１４ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）中溶液を１０分間の期間にわたり加え、室温で一晩撹拌した。水を反応物にゆっくりと加えて、過剰のボランをクエンチし、次いで混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨに溶解し、１，４−ジオキサン（１．０当量）中ＨＣｌを加え、２時間撹拌した。過剰のＭｅＯＨを減圧下で除去して、粗生成物を得た。ヘプタン中０％〜７０％ＥｔＯＡｃの範囲の勾配を用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより化合物を精製して、Ｐ３１を褐色油状物質（１．１ｇ、３５％）として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.77 (t, 1H), 3.66 (t, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.22 (q, 2H);ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：２４６．１。
【０３８７】
調製Ｐ３２
６−ブロモ−２−（クロロメチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（Ｐ３２）
【０３８８】
【化７５】
2021528394.tif 000076
【０３８９】
化合物Ｐ３１（４００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中に溶解させ、塩化クロロアセチル（０．２８４ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成した残渣をトリフルオロ酢酸（８ｍＬ）中に溶解させ、８０℃で１８時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。生成した褐色油状物質をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解させ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で中和した。二酸化炭素の発生が弱まった後で、層を分離し、水層を追加のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成した粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％〜８０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、Ｐ３２（１７６ｍｇ、３６％）を黄褐色固体として生成した。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.45 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.29 (s, 3H);ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：３０６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９０】
調製Ｐ３３
６−ブロモ−Ｎ４−（２−メトキシエチル）ピリジン−３，４−ジアミン（Ｐ３３）
【０３９１】
【化７６】
2021528394.tif 000077
【０３９２】
ステップ１．２−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−ニトロピリジン−４−アミン（Ｃ６５）の合成。
２，４−ジブロモ−５−ニトロピリジン（８．６５ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液をトリエチルアミン（５．１１ｍＬ、３６．８ｍｍｏｌ）および２−メトキシエタンアミン（２．７７ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。次いで、これを水（２００ｍＬ）の中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、２，４−ジブロモ−５−ニトロピリジン（６００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を使用して行った類似の反応と合わせた。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜３５％ＥｔＯＡｃ）を使用した精製により、Ｃ６５を黄色の固体として生成した。合わせた収率：９．０２ｇ、３２．７ｍｍｏｌ、９９％。
【０３９３】
ステップ２．６−ブロモ−Ｎ４−（２−メトキシエチル）ピリジン−３，４−ジアミン（Ｐ３３）の合成。
還元された鉄粉末（６０７ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（３．４９ｇ、６５．２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）と水（４ｍＬ）の混合物中のＣ６５（１．００ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を８０℃で４時間撹拌して、この時点でこれを水（３０ｍＬ）の中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、Ｐ３３を薄茶色の固体として得た。収率：９００ｍｇ、想定された定量。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.63 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.58 (br s, 1H), 3.63 (t, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.34 - 3.26 (m, 2H).
調製Ｐ３４
（４−｛６−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝シクロヘキシル）酢酸（Ｐ３４）
【０３９４】
【化７７】
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【０３９５】
化合物Ｐ３４は、２，６−ジクロロピリジンおよびメチル［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル］アセテートから開始して、Ｓｕｚｕｋｉカップリング、化学選択的還元、パラジウム触媒したエーテル化およびエステル加水分解を介した、Ｐ２の調製において利用されたものと類似の経路により、ｃｉｓ異性体とｔｒａｎｓ異性体の混合物として調製された。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９６】
実施例１
アンモニウム２−［（４−｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（１）
【０３９７】
【化７８】
2021528394.tif 000079
【０３９８】
ステップ１．メチル４−｛［（４−｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝ピペリジン−１−イル）アセチル］アミノ｝−３−｛［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］アミノ｝ベンゾエート（Ｃ６６）の合成。
【０３９９】
Ｐ１（１００ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１５１ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で（１０℃）１０分間撹拌した後、Ｐ１６（６２．４ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０２ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で（１０℃）１６時間撹拌した。次いで、これを塩化アンモニウム飽和水溶液（１０ｍＬ）で処理し、ジクロロメタンとＭｅＯＨ（１０：１、３×３０ｍＬ）の混合物で抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー（溶出液：２０：１ジクロロメタン／ＭｅＯＨ）を介した精製により、Ｃ６６を無色の油状物質として生成した。収率：９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、５７％。
【０４００】
ステップ２．メチル２−［（４−｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｃ６７）の合成。
【０４０１】
Ｃ６６（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）中溶液を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した後、残渣をジクロロメタンとＭｅＯＨ（１０：１、３０ｍＬ）の混合物に溶解し、炭酸ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタンとＭｅＯＨ（１０：１、３×３０ｍＬ）の混合物で抽出し、合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、Ｃ６７（９０ｍｇ）を無色の油状物質として得た。この一部分を以下のステップでそのまま使用した。
【０４０２】
ステップ３．アンモニウム２−［（４−｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（１）の合成。
【０４０３】
Ｃ６７（前のステップからのもの；８０ｍｇ、≦０．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム（４．９６ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍＬ）を加え、反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。次いで、これを真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％水酸化アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１３％〜３３％Ｂ）を介して精製して、１を白色の固体として得た。収率：２８ｍｇ、４８μｍｏｌ、２ステップにわたり３７％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５６５．１◆［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.30 (d, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 6.94 (dd, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.29 - 5.21 (m, 1H), 4.9 - 4.83 (m, 1H, 推定; 水ピークにより一部不明確), 4.71 (dd, 1H), 4.67 - 4.60 (m, 1H), 4.45 (dt, 1H), 3.99 (AB四重線, 2H), 3.11 - 3.04 (m, 1H), 3.02 - 2.94 (m, 1H), 2.92 - 2.74 (m, 2H), 2.57 - 2.47 (m, 1H), 2.40 - 2.25 (m, 2H), 1.90 - 1.69 (m, 4H).
以下の表１に列挙された化合物は、市販のもの、当業者に周知の調製を使用して調製されたもの、または他の中間体に対して本明細書に記載されている経路と類似の方式で調製されたものである適当な出発材料を使用することにより、実施例および調製の合成に対して本明細書に記載されているものと類似の手順を介して合成した。化合物は、当業者に周知の方法を使用して精製され、反応混合物からのシリカゲルクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、または沈殿を含み得る。
【０４０４】
【表１−１】
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【０４０５】
【表１−２】
2021528394.tif 000081
【０４０６】
【表１−３】
2021528394.tif 000082
【０４０７】
【表１−４】
2021528394.tif 000083
【０４０８】
【表１−５】
2021528394.tif 000084
【０４０９】
表1/1A：1.メチル5-{[(4-{2-[(4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ]ピリジン-3-イル}ピペリジン-1-イル)アセチル]アミノ}-6-{[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]アミノ}ピリジン-2-カルボキシレートを、1,4-ジオキサン中水酸化ナトリウム水溶液で、高温で処理することは、閉環とエステル加水分解の両方を実行する役目を果たし、精製後、実施例18をもたらした。
【０４１０】
実施例１９
アンモニウム２−［（４−｛３−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピラジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（１９）
【０４１１】
【化７９】
2021528394.tif 000085
【０４１２】
ステップ１．メチル４−｛［（４−｛３−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピラジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）アセチル］アミノ｝−３−｛［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］アミノ｝ベンゾエート（Ｃ６８）の合成。
【０４１３】
Ｐ２（８００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）およびＰ１６（４７６ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１．１５ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４０８ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０℃で１８時間撹拌し、この時点でこれを、塩化アンモニウム飽和水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、Ｃ６８を黄色のガム状物質として生成した。収率：１．０７ｇ、１．７９ｍｍｏｌ、８９％。
【０４１４】
ステップ２．メチル２−［（４−｛３−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピラジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｃ６９）の合成。
【０４１５】
Ｃ６８（１．０８ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の酢酸（８ｍＬ）中溶液を５０℃で１８時間撹拌し、この時点でこれを真空中で濃縮し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）に慎重に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ）により、Ｃ６９を黄色のガム状物質として得た。収率：５５０ｍｇ、０．９４８ｍｍｏｌ、５２％。
【０４１６】
ステップ３．アンモニウム２−［（４−｛３−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピラジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（１９）の合成。
【０４１７】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）とＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物中のＣ６９（５５０ｍｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水酸化ナトリウム水溶液（３Ｍ；６．３２ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５℃で３時間撹拌した。次いで、これを真空中で濃縮し、水（８ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）で洗浄した。１Ｍ塩酸の添加により、水層をｐＨ６〜７に調節し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩化ナトリウム飽和水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％水酸化アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２６％〜５６％Ｂ）を介した精製により、１９を白色の固体として生成した。収率：２９４ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ、５３％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５６６．１◆［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.25 (br s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 5.46 (s, 2H), 5.30 - 5.22 (m, 1H), 4.93 - 4.83 (m, 1H, 推定; 水ピークにより著しく不明確), 4.70 (dd, 1H), 4.67 - 4.59 (m, 1H), 4.47 (dt, 1H), 3.96 (AB四重線, 2H), 3.13 - 3.02 (m, 2H), 2.95 (br d, 1H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 2.57 - 2.47 (m, 1H), 2.38 - 2.23 (m, 2H), 2.00 - 1.78 (m, 4H).
以下の表２に列挙された化合物は、市販のもの、当業者に周知の調製を使用して調製されたもの、または他の中間体に対して本明細書に記載されている経路と類似の方式で調製されたものである適当な出発材料を使用することにより、実施例および調製の合成に対して本明細書に記載されているものと類似の手順を介して合成した。化合物は、当業者に周知の方法を使用して精製され、反応混合物からのシリカゲルクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、または沈殿を含み得る。
【０４１８】
【表２−１】
2021528394.tif 000086
【０４１９】
【表２−２】
2021528394.tif 000087
【０４２０】
【表２−３】
2021528394.tif 000088
【０４２１】
実施例２９
２−［（４−｛３−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピラジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩（２９）
【０４２２】
【化８０】
2021528394.tif 000089
【０４２３】
ステップ１．Ｎ−［６−ブロモ−４−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−２−（４−｛３−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピラジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）アセトアミド（Ｃ７０）の合成。
【０４２４】
Ｐ２、ＨＣｌ塩（１８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中溶液に、６−ブロモ−Ｎ４−メチルピリジン−３，４−ジアミン（９６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２７０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、この時点でこれを水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製して、Ｃ７０を赤色のガム状物質として生成した。収率：２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、７５％。
【０４２５】
ステップ２．６−ブロモ−２−［（４−｛３−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピラジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（Ｃ７１）の合成。
【０４２６】
Ｃ７０（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（９ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ；１．８ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１００℃で２時間撹拌した。次いで、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。材料をさらなる粗材料と合わせ、分取薄層クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製して、Ｃ７１を黄色の固体として（１４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、合わせた出発材料に基づき４８％）生成した。
【０４２７】
ステップ３．メチル２−［（４−｛３−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピラジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ｃ７２）の合成。
【０４２８】
１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（２５ｍｇ、６２μｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）の混合物中のＣ７１（１４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を一酸化炭素（５０ｐｓｉ）下、８０℃で１６時間撹拌した。次いで、これを真空中で濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製して、Ｃ７２を黄色の固体として（１１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、８２％）生成した。
【０４２９】
ステップ４．２−［（４−｛３−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピラジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩（２９）の合成。
【０４３０】
水酸化リチウム水溶液（２Ｍ；０．４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）とＭｅＯＨ（２ｍＬ）の混合物中のＣ７２（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を３０℃で２時間撹拌した。真空下で濃縮後、トリフルオロ酢酸を用いて残渣をｐＨ４に調節し、次いで逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：５％〜９５％Ｂ）を使用して精製した。２９を白色の固体として単離した。収率：５２．４ｍｇ、８３．８μｍｏｌ、５６％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５１１．２◆［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.11 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 5.50 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.02 - 3.93 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.54 - 3.41 (m, 3H), 2.38 - 2.18 (m, 4H).
以下の表３に列挙された化合物は、市販のもの、当業者に周知の調製を使用して調製されたもの、または他の中間体に対して本明細書に記載されている経路と類似の方式で調製されたものである適当な出発材料を使用することにより、実施例および調製の合成に対して本明細書に記載されているものと類似の手順を介して合成した。化合物は、当業者に周知の方法を使用して精製され、反応混合物からのシリカゲルクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、または沈殿を含み得る。
【０４３１】
【表３−１】
2021528394.tif 000090
【０４３２】
【表３−２】
2021528394.tif 000091
【０４３３】
実施例３３
アンモニウム２−［（４−｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（３３）
【０４３４】
【化８１】
2021528394.tif 000092
【０４３５】
ステップ１．メチル４−｛［（４−｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝ピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ｝−３−｛［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］アミノ｝ベンゾエート（Ｃ７３）の合成。
【０４３６】
Ｐ３（９５．０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）、Ｐ１６（７０．５ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１４３ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液を２０℃で３０分間撹拌し、この時点でトリエチルアミン（５０．６ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５℃で２時間撹拌した後、これをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ）により、Ｃ７３を黄色の油状物質（１５０ｍｇ）として得た。以下のステップに進み、これをそのまま使用した。
【０４３７】
ステップ２．メチル２−［（４−｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｃ７４）の合成。
【０４３８】
Ｃ７３（前のステップからのもの；１５０ｍｇ、≦０．２５０ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍＬ）中溶液を５０℃で１６時間撹拌し、この時点でこれを真空中で濃縮乾燥させ、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）と混合し、炭酸ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、Ｃ７４を黄色の油状物質として生成した。収率：８０．５ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ、２ステップにわたり５６％。
【０４３９】
ステップ３．アンモニウム２−［（４−｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（３３）の合成。
【０４４０】
Ｃ７４（８０．０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム水溶液（３Ｍ；０．３ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を５０℃で１時間撹拌した。次いで、１Ｍ塩酸の添加により、反応混合物をｐＨ７に調節し、ジクロロメタンとＭｅＯＨ（１０：１、３×３０ｍＬ）の混合物で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％水酸化アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２０％〜５０％Ｂ）を使用した精製により、３３を白色の固体として得た。収率：３９．７ｍｇ、６８．０μｍｏｌ、４９％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５６６．０◆［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.32 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 3H), 6.92 (dd, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.29 - 5.21 (m, 1H), 4.9 - 4.81 (m, 1H, 推定; 水ピークにより一部不明確), 4.70 (dd, 1H), 4.66 - 4.59 (m, 1H), 4.46 (dt, 1H), 3.98 (AB四重線, 2H), 3.16 - 3.04 (br m, 4H), 2.84 - 2.74 (m, 1H), 2.74 - 2.61 (m, 4H), 2.56 - 2.45 (m, 1H).
実施例３４
２−｛［（２Ｓ）−４−｛３−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピラジン−２−イル｝−２−メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩（３４）
【０４４１】
【化８２】
2021528394.tif 000093
【０４４２】
ステップ１．メチル２−｛［（２Ｓ）−４−｛３−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピラジン−２−イル｝−２−メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（Ｃ７５）の合成。
【０４４３】
Ｐ１８（６０．０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、Ｐ４（６４．８ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルビス（ジフェニルホスファン）（２４．６ｍｇ、３９．６μｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１８．１ｍｇ、１９．８μｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）中懸濁液に、炭酸セシウム（１２９ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で３０秒間パージし、１００℃で１６時間撹拌し、この時点でこれを水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー（溶出液：２０：１ジクロロメタン／ＭｅＯＨ）により、Ｃ７５を黄色の固体として生成した。収率：６０ｍｇ、０．１１μｍｏｌ、５６％。
【０４４４】
ステップ２．２−｛［（２Ｓ）−４−｛３−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピラジン−２−イル｝−２−メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩（３４）の合成。
【０４４５】
Ｃ７５（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ（１ｍＬ）および水酸化ナトリウム（２２．２ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を４０℃で２時間撹拌した後、これを真空中で濃縮し、１Ｍ塩酸の添加によりｐＨ７に酸性化した。生成した混合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：５％〜９５％Ｂ）を介した精製により、３４を固体として生成した。収率：４３．４ｍｇ、６７．８μｍｏｌ、６２％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５２６．０◆［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.20 (AB四重線, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.24 (br dd, 1H), 5.49 (AB四重線, 2H), 5.01 (d, 1H), 4.68 (d, 1H), 4.14 - 4.01 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.87 - 3.69 (m, 2H), 3.67 - 3.40 (m, 3H), 1.49 (d, 3H).
実施例３５および３６
Ｃ７８からのアンモニウム２−（６−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（３５）、および
Ｃ７９からのアンモニウム２−（６−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（３６）
【０４４６】
【化８３】
2021528394.tif 000094
【０４４７】
ステップ１．メチル４−｛［（６−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）カルボニル］アミノ｝−３−｛［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］アミノ｝ベンゾエート（Ｃ７６）の合成。
【０４４８】
Ｐ６（５３０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（７９４ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７０ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）中溶液に、Ｐ１６（３２４ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を２５℃で１５時間撹拌した後、これを真空中で濃縮して、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを除去した。生成したガム状物質を塩化ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％〜１．３％ＭｅＯＨ）、これに続いて分取薄層クロマトグラフィー（溶出液：４：１ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）を介して精製した。化合物Ｃ７６を赤色のガム状物質として単離した。収率：５３０ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ、６４％。
【０４４９】
ステップ２．メチル２−（６−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｃ７７）の合成。
【０４５０】
Ｃ７６（５３０ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）の酢酸（５．０ｍＬ）中溶液を６０℃で１６時間撹拌し、この時点でこれを真空中で濃縮し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製を２回、分取薄層クロマトグラフィー（＃１に対する溶出液：１：１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ；＃２に対する溶出液：１０：１ジクロロメタン／ＭｅＯＨ）を使用して、次いで、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、１０μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％水酸化アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：６０％〜９０％Ｂ）を介して行って、Ｃ７７を固体として生成した。この固体は、シクロプロパンにおける２つの立体異性体の混合物からなった。収率：１４０ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ、２７％。
【０４５１】
ステップ３．メチル２−（６−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート、ＥＮＴ−１（Ｃ７８）およびメチル２−（６−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート、ＥＮＴ−２（Ｃ７９）の単離。
【０４５２】
超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、５μｍ；移動相：３：２二酸化炭素／（０．１％水酸化アンモニウムを含有するＭｅＯＨ）］を使用して、シクロプロパンにおけるＣ７７（１８５ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）の、その構成成分立体異性体への分離を行った。黄色のガム状物質として得た第１溶出立体異性体をＥＮＴ−１（Ｃ７８）と命名した。収率：８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、４４％。緑色のガム状物質として単離した第２溶出立体異性体をＥＮＴ−２（Ｃ７９）と命名した。収率：１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、５０％と想定。
【０４５３】
ステップ４．Ｃ７８からのアンモニウム２−（６−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（３５）の合成。
【０４５４】
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）とＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）の混合物中のＣ７８（７５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を水酸化リチウム水溶液（２Ｍ；０．３２ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を３０℃で６０時間撹拌した。次いで、１Ｍ塩酸の添加により、これをｐＨ６〜７に調節し、ジクロロメタン（４×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％水酸化アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２０％〜４０％Ｂ）を使用した精製により、３５を白色の固体として生成した。収率：１１．３ｍｇ、１８．８μｍｏｌ、１４％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.22 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H), 6.27 (d, 1H), 6.09 (d, 1H), 5.40 (AB四重線, 2H), 5.23 - 5.15 (m, 1H), 4.69 (dd, 1H), 4.63 - 4.53 (m, 2H), 4.41 (dt, 1H), 3.98 - 3.90 (m, 1H), 3.61 - 3.52 (m, 1H), 3.42 (ddd, 1H), 3.23 (ddd, 1H), 2.84 - 2.73 (m, 1H), 2.58 - 2.48 (m, 1H), 2.38 (dd, 1H), 1.86 (ddd, 1H), 1.65 (dd, 1H), 1.54 - 1.44 (m, 2H), 1.36 - 1.27 (m, 1H), 1.24 (dd, 1H).
ステップ５．Ｃ７９からのアンモニウム２−（６−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（３６）の合成。
【０４５５】
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）とＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）の混合物中のＣ７９（９５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化リチウム水溶液（２Ｍ；０．４０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を３０℃で５０時間撹拌した。次いで、１Ｍ塩酸の添加により、これをｐＨ５〜６に調節し、ジクロロメタン（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％水酸化アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２１％〜４１％Ｂ）を使用した精製により、３６を白色の固体として生成した。収率：２１．９ｍｇ、３８．５μｍｏｌ、２４％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.21 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.40 (dd, 1H), 6.25 (d, 1H), 6.08 (d, 1H), 5.40 (AB四重線, 2H), 5.28 - 5.20 (m, 1H), 4.69 (dd, 1H), 4.58 - 4.48 (m, 2H), 4.31 (dt, 1H), 3.95 - 3.86 (m, 1H), 3.59 - 3.50 (m, 1H), 3.41 (ddd, 1H), 3.22 (ddd, 1H), 2.81 - 2.71 (m, 1H), 2.52 - 2.41 (m, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.66 (dd, 1H), 1.56 - 1.42 (m, 2H), 1.36 - 1.27 (m, 1H), 1.23 (dd, 1H).
以下の表４の実施例３７は、市販のもの、当業者に周知の調製を使用して調製されたもの、または他の中間体に対して本明細書に記載されている経路と類似の方式で調製されたものである適当な出発材料を使用することにより、実施例および調製の合成に対して本明細書に記載されているものと類似の手順を介して合成した。実施例３７は、当業者に周知の方法を使用して精製され、反応混合物からのシリカゲルクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、または沈殿を含み得る。
【０４５６】
【表４】
2021528394.tif 000095
【０４５７】
実施例３８
Ｐ７からのアンモニウム２−（６−｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−５−フルオロピリミジン−４−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（３８）
【０４５８】
【化８４】
2021528394.tif 000096
【０４５９】
ステップ１．Ｐ７からのメチル４−｛［（６−｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−５−フルオロピリミジン−４−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）カルボニル］アミノ｝−３−｛［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］アミノ｝ベンゾエート（Ｃ８０）の合成。
【０４６０】
Ｐ１６（５４０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）およびＰ７（１．０３ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）中溶液に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．３１ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０℃で１６時間撹拌し、この時点でこれを水（２０ｍＬ）の中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル中８５％ＥｔＯＡｃ）により、Ｃ８０を白色の泡状物質として生成した。収率：１．４ｇ、２．２３ｍｍｏｌ、９７％。
【０４６１】
ステップ２．Ｐ７からのメチル２−（６−｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−５−フルオロピリミジン−４−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｃ８１）の合成。
【０４６２】
Ｃ８０（１．４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍＬ）中溶液を、６０℃で２１時間撹拌し、この時点で反応混合物を真空下で濃縮乾燥させ、炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）の添加により中和した。生成した混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ）により、Ｃ８１を泡状白色の固体として得た。収率：１．１ｇ、１．８ｍｍｏｌ、８２％。
【０４６３】
ステップ３．Ｐ７からのアンモニウム２−（６−｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−５−フルオロピリミジン−４−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（３８）の合成。
【０４６４】
水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ；４．５ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１１ｍＬ）とＭｅＯＨ（４．５ｍＬ）の混合物中のＣ８１（１．１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次いで、これを、Ｃ８１（３６６ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を使用して行った類似の反応と合わせ、真空下で濃縮乾燥させ、水（１０ｍＬ）中に溶解させ、１Ｍ塩酸の添加によりｐＨ５に調節した。生成した混合物をジクロロメタン（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン中２０％ＭｅＯＨ）により白色の固体を得た。これを、アセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、次いで水（２０ｍＬ）および濃縮水酸化アンモニウム（１ｍＬ）で処理した。この混合物を凍結乾燥して、３８を白色の固体として生成した。収率：１．０９ｇ、１．７８ｍｍｏｌ、７４％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５９６．０◆［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.20 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 5.28 - 5.20 (m, 1H), 4.73 (dd, 1H), 4.59 - 4.49 (m, 2H), 4.34 (dt, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 3.70 - 3.60 (m, 1H), 3.53 - 3.44 (m, 1H), 2.84 - 2.73 (m, 1H), 2.56 - 2.44 (m, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.69 (dd, 1H), 1.65 - 1.50 (m, 2H), 1.43 - 1.34 (m, 1H), 1.28 (dd, 1H).
以下の表５に列挙された化合物は、市販のもの、当業者に周知の調製を使用して調製されたもの、または他の中間体に対して本明細書に記載されている経路と類似の方式で調製されたものである適当な出発材料を使用することにより、実施例および調製の合成に対して本明細書に記載されているものと類似の手順を介して合成した。化合物は、当業者に周知の方法を使用して精製され、反応混合物からのシリカゲルクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、または沈殿を含み得る。
【０４６５】
【表５−１】
2021528394.tif 000097
【０４６６】
【表５−２】
2021528394.tif 000098
【０４６７】
【表５−３】
2021528394.tif 000099
【０４６８】
表5/5A:
1. P7のC60とのカップリングからのアミド生成物を、トリメチルシリルポリリン酸塩中、120℃で30分間加熱することにより環化して、5-クロロ-2-(6-{2-[(4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ]-5-フルオロピリミジン-4-イル}-6-アザスピロ[2.5]オクタ-1-イル)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの単一エナンチオマーを生成した。
2. P7のメチル4-アミノ-3-{[2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エチル]アミノ}ベンゾエートとのカップリングからのアミド生成物を、1,4-ジオキサン中水酸化ナトリウム水溶液と共に高温で加熱することにより環化した。エステル加水分解も実行して、精製後に実施例41を得た。
3. C23のメチル4-アミノ-3-{[2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エチル]アミノ}ベンゾエートとのカップリングからのアミド生成物を、1,4-ジオキサン中水酸化ナトリウム水溶液と共に高温に加熱することにより環化した。エステル加水分解も実行して、精製後に実施例42を得た。
【０４６９】
実施例４６および４７
アンモニウム２−（６−｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリミジン−４−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート、ＥＮＴ−１（４６）およびアンモニウム２−（６−｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリミジン−４−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート、ＥＮＴ−２（４７）
【０４７０】
【化８５】
2021528394.tif 000100
【０４７１】
ステップ１．メチル２−（６−｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリミジン−４−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｃ８２）の合成。
【０４７２】
Ｐ８（６１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｐ１９（５５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１４．７ｍｇ、１６．０μｍｏｌ）、１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルビス（ジフェニルホスファン）（２０ｍｇ、３２μｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１０４ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）の混合物を含有するバイアルを真空排気し、次いで１０分間窒素でパージした。１，４−ジオキサン（０．８ｍＬ）の添加後、反応混合物を１００℃に２３時間加熱し、この時点でこれをジクロロメタン（０．５ｍＬ）で希釈し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中１５％〜１００％ＥｔＯＡｃ）を介してそのまま精製した。化合物Ｃ８２を黄色の固体として（３７．５ｍｇ）として単離し、これを以下の反応にそのまま使用した。
【０４７３】
ステップ２．アンモニウム２−（６−｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリミジン−４−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート、ＥＮＴ−１（４６）およびアンモニウム２−（６−｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリミジン−４−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート、ＥＮＴ−２（４７）の合成。
【０４７４】
水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ；１５０μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を、Ｃ８２（前のステップからのもの；３７．５ｍｇ、≦６４．６μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）およびＴＨＦ（０．４ｍＬ）中混合物に加えた。反応混合物を３５℃で２．２５時間撹拌し、この時点で塩酸（１Ｍ；０．３５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温まで冷却させておいた。真空下での溶媒の除去後、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ；移動相：６５：３５二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウムを含有するＭｅＯＨ）］を使用して、残渣をその構成成分エナンチオマーへと分離した。第１溶出エナンチオマーをＥＮＴ−１（４６）と命名した。収率：４．３ｍｇ、７．３μｍｏｌ、２ステップにわたり５％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５６６．４◆［Ｍ＋Ｈ］＋。保持時間：２．１２分間［分析用条件、カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、４．６×１００ｍｍ、５μｍ；移動相：１：１二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウムを含有するＭｅＯＨ）；流速：１．５ｍＬ／分；逆圧：１２０バール］。
【０４７５】
第２溶出エナンチオマーをＥＮＴ−２（４７）と命名した。収率：４．１ｍｇ、７．０μｍｏｌ、２ステップにわたり４％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５６６．４◆［Ｍ＋Ｈ］＋。保持時間：２．７４分間（４６に対して使用されている条件と同一の分析用条件）。
【０４７６】
以下の表６に列挙された化合物は、市販のもの、当業者に周知の調製を使用して調製されたもの、または他の中間体に対して本明細書に記載されている経路と類似の方式で調製されたものである適当な出発材料を使用することにより、実施例および調製の合成に対して本明細書に記載されているものと類似の手順を介して合成した。化合物は、当業者に周知の方法を使用して精製され、反応混合物からのシリカゲルクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、または沈殿を含み得る。
【０４７７】
【表６−１】
2021528394.tif 000101
【０４７８】
1. この場合、P30と2-クロロ-6-[(4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ]ピリジンとの間のカップリングは、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシ-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)(RuPhos Pd G2)および2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシビフェニルで触媒された。
2. 超臨界流体クロマトグラフィー[カラム:Phenomenex Lux  セルロース-2、5μm;移動相:7:3二酸化炭素/(0.2%水酸化アンモニウムおよび5%水を含有するMeOH)]を使用して、実施例48と実施例49のラセミ混合物を、その構成成分エナンチオマーへと分離した。第1溶出エナンチオマーはENT-1(48)と命名し、第2溶出エナンチオマーはENT-2(49)と命名した。
【０４７９】
【表６−２】
2021528394.tif 000102
【０４８０】
実施例５０および５１
Ｃ８５からのアンモニウム２−（６−｛４−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−５−フルオロピリミジン−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（５０）、およびＣ８６からのアンモニウム２−（６−｛４−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−５−フルオロピリミジン−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（５１）
【０４８１】
【化８６】
2021528394.tif 000103
【０４８２】
ステップ１．メチル４−｛［（６−｛４−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−５−フルオロピリミジン−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）カルボニル］アミノ｝−３−｛［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］アミノ｝ベンゾエート（Ｃ８３）の合成。
【０４８３】
実施例３８においてＰ１６およびＰ７からのＣ８０の合成に対して記載されている方法を使用してＰ１６のＰ９との反応を行った。この場合、精製は、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％〜２．１％ＭｅＯＨ）を使用して行い、シクロプロパンにおける立体異性体の混合物Ｃ８３を黄色の泡状固体として生成した。収率：５０４ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ、９４％。
【０４８４】
ステップ２．メチル２−（６−｛４−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−５−フルオロピリミジン−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｃ８４）の合成。
【０４８５】
Ｃ８３（２７０ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）の酢酸（４．５ｍＬ）中溶液を６０℃で７時間撹拌し、この時点でこれを水の中に注ぎ入れ、炭酸ナトリウムの添加によりｐＨ８に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜８０％ＥｔＯＡｃ）を介して精製して、シクロプロパンにおける立体異性体の混合物Ｃ８４を黄色の油状物質として得た。収率：２５０ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ、９５％。
【０４８６】
ステップ３．メチル２−（６−｛４−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−５−フルオロピリミジン−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート、ＥＮＴ−１（Ｃ８５）およびメチル２−（６−｛４−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−５−フルオロピリミジン−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート、ＥＮＴ−２（Ｃ８６）の単離。
【０４８７】
超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、５μｍ；移動相：３：２二酸化炭素／（０．１％水酸化アンモニウムを含有するエタノール）］を介して、Ｃ８４（２５０ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）の、シクロプロパン中心におけるその構成成分立体異性体への分離を行った。この第１溶出立体異性体、無色の油状物質をＥＮＴ−１（Ｃ８５）と命名した。収率：１０４ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、４１％。
【０４８８】
第２溶出立体異性体、白色の固体をＥＮＴ−２（Ｃ８６）と命名した。収率：１０９ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ、４４％。
ステップ４．Ｃ８５からのアンモニウム２−（６−｛４−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−５−フルオロピリミジン−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（５０）の合成。
【０４８９】
水酸化ナトリウム水溶液（０．７６７ｍＬ、２Ｍ、１．５３ｍｍｏｌ）を、Ｃ８５（１０４ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を３０℃で６時間撹拌した後、これを、１２Ｍ塩酸の慎重な添加により酸性化し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、１０μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％水酸化アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２５％〜５５％Ｂ）を介して精製して、５０を白色の固体として生成した。収率：４７．１ｍｇ、７６．８μｍｏｌ、４５％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５９６．０◆［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.20 (d, 1H), 7.97 - 7.92 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 5.28 - 5.20 (m, 1H), 4.70 (dd, 1H), 4.58 - 4.49 (m, 2H), 4.33 (dt, 1H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 3.56 (ddd, 1H), 3.39 (ddd, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 1H), 2.54 - 2.42 (m, 2H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.68 (dd, 1H), 1.54 - 1.43 (m, 2H), 1.35 - 1.28 (m, 1H), 1.25 (dd, 1H).
ステップ５．Ｃ８６からのアンモニウム２−（６−｛４−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−５−フルオロピリミジン−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（５１）の合成。
【０４９０】
上記ステップ４においてＣ８５からの５０の合成に対して記載されている方法を使用して、Ｃ８６の５１への変換を行った。化合物５１を白色の固体として単離した。収率：４６．０ｍｇ、７５．０μｍｏｌ、４２％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５９６．０◆［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.23 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 5.23 - 5.15 (m, 1H), 4.70 (dd, 1H), 4.63 - 4.54 (m, 2H), 4.40 (dt, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 3.57 (ddd, 1H), 3.41 (ddd, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 1H), 2.59 - 2.48 (m, 1H), 2.42 (dd, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.67 (dd, 1H), 1.54 - 1.42 (m, 2H), 1.36 - 1.24 (m, 2H).
実施例５２および５３
アンモニウム２−（６−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート、ＥＮＴ−１（５２）およびアンモニウム２−（６−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート、ＥＮＴ−２（５３）
【０４９１】
【化８７】
2021528394.tif 000104
【０４９２】
ステップ１．メチル４−｛［（６−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）カルボニル］アミノ｝−３−｛［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］アミノ｝ベンゾエート（Ｃ８７）の合成。
【０４９３】
Ｐ１０（６９５ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、Ｐ１６（４１１ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（８６０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中溶液にトリエチルアミン（８８０ｍｇ、８．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３５℃で１６時間撹拌し、この時点でこれを、Ｐ１０（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を使用して行った類似の反応と合わせ、水（２０ｍＬ）の中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩化アンモニウム水溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル中８０％ＥｔＯＡｃ）、これに続いて分取薄層クロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ）を介して精製を行い、シクロプロパンにおける立体異性体の混合物Ｃ８７を、黄色の泡状物質として得た。合わせた収率：５２５ｍｇ、０．８５０ｍｍｏｌ、４６％。
【０４９４】
ステップ２．メチル２−（６−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｃ８８）の合成。
【０４９５】
Ｃ８７（３５１ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）の酢酸（４ｍＬ）中溶液を６０℃で１６時間撹拌し、この時点でこれを、Ｃ８７（１７４ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）を使用して行った類似の反応と合わせ、真空下で濃縮乾燥させた。残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、シクロプロパンにおける立体異性体の混合物Ｃ８８を、黄色の、泡状固体として生成した。合わせた収率：５１０ｍｇ、０．８５０ｍｍｏｌ、定量。
【０４９６】
ステップ３．アンモニウム２−（６−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート、ＥＮＴ−１（５２）およびアンモニウム２−（６−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート、ＥＮＴ−２（５３）の合成。
【０４９７】
ＴＨＦ（８ｍＬ）とＭｅＯＨ（１ｍＬ）の混合物中のＣ８８（４９０ｍｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）中溶液に、水酸化リチウム水溶液（２Ｍ；１．６３ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次いで、これを、Ｃ８８（２０ｍｇ、３３μｍｏｌ）を使用して行った類似の反応と合わせ、真空中で濃縮し、水（５ｍＬ）で希釈した。１Ｍ塩酸の添加により、生成した混合物をｐＨ６に調節し、ジクロロメタンとＭｅＯＨ（９：１、３×１０ｍＬ）の混合物で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、これらを濾過し、真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％水酸化アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１７％〜４７％Ｂ）を使用して精製して、シクロプロパン中心における立体異性体５２と５３の混合物（１６１ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ、３２％）を白色の固体として得た。
【０４９８】
超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、５μｍ；移動相：３：２二酸化炭素／（０．１％水酸化アンモニウムを含有するエタノール）］を使用して、シクロプロパン中心における立体異性体を分離した。白色の固体として得た第１溶出立体異性体をＥＮＴ−１（５２）と命名した。収率：４９．２ｍｇ、８１．６μｍｏｌ、３０％（分離に対する）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.23 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.28 (dd, 1H), 6.22 (dd, 1H), 5.48 (AB四重線, 2H), 5.23 - 5.14 (m, 1H), 4.70 (dd, 1H), 4.63 - 4.54 (m, 2H), 4.41 (dt, 1H), 3.90 - 3.82 (m, 1H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 3.38 (ddd, 1H), 3.19 (ddd, 1H), 2.84 - 2.73 (m, 1H), 2.59 - 2.48 (m, 1H), 2.39 (dd, 1H), 1.88 (ddd, 1H), 1.69 - 1.62 (m, 1H), 1.56 - 1.46 (m, 2H), 1.38 - 1.30 (m, 1H), 1.24 (dd, 1H).
また白色の固体として単離した第２溶出立体異性体をＥＮＴ−２（５３）と命名した。収率：３７．９ｍｇ、６２．９μｍｏｌ、２３％（分離に対する）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.21 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 2H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.26 (dd, 1H), 6.20 (dd, 1H), 5.47 (AB四重線, 2H), 5.29 - 5.20 (m, 1H), 4.70 (dd, 1H), 4.58 - 4.48 (m, 2H), 4.32 (dt, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.51 - 3.43 (m, 1H), 3.37 (ddd, 1H), 3.17 (ddd, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 1H), 2.53 - 2.41 (m, 2H), 1.84 (ddd, 1H), 1.65 (dd, 1H), 1.59 - 1.44 (m, 2H), 1.38 - 1.27 (m, 1H), 1.23 (dd, 1H).
実施例５４および５５
Ｃ９２からのアンモニウム２−（６−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］−３−フルオロピリジン−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（５４）、およびＣ９３からのアンモニウム２−（６−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］−３−フルオロピリジン−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（５５）
【０４９９】
【化８８】
2021528394.tif 000105
【０５００】
ステップ１．メチル４−（｛［６−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル］カルボニル｝アミノ）−３−｛［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］アミノ｝ベンゾエート（Ｃ８９）の合成。
【０５０１】
実施例３３においてＣ７３の合成に対して記載されている方法を使用して、Ｐ１１をＰ１６と反応させた。シリカゲルによるクロマトグラフィーにより、シクロプロパンにおける立体異性体の混合物Ｃ８９を、オフホワイト色の固体として生成した。収率：１．３１ｇ、２．３９ｍｍｏｌ、７９％。
【０５０２】
ステップ２．メチル２−［６−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｃ９０）の合成。
【０５０３】
Ｃ８９（９００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の酢酸（１８ｍＬ）中溶液を６０℃で１６時間撹拌し、この時点でこれを水（２００ｍＬ）で希釈し、炭酸ナトリウムの添加により慎重に中和し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｃ８９（４００ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）を使用して行った類似の反応の生成物と合わせ、シリカゲルによるクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜６０％ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、シクロプロパンにおける立体異性体の混合物Ｃ９０を白色の固体として生成した。合わせた収率：８２３ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、６５％。
【０５０４】
ステップ３．メチル２−（６−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］−３−フルオロピリジン−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｃ９１）の合成。
【０５０５】
Ｃ９０（４００ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（２２８ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス；４３．７ｍｇ、７５．６μｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（８．４８ｍｇ、３７．８μｍｏｌ）、および炭酸セシウム（７３９ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）のトルエン（８ｍＬ）中混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を、Ｃ９０（１００ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を使用して行った類似の反応と合わせ、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。次いで、濾液を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜４５％ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、シクロプロパンにおける立体異性体の混合物Ｃ９１を淡黄色の泡状固体として生成した。合わせた収率：３８５ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ、６８％。
【０５０６】
ステップ４．メチル２−（６−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］−３−フルオロピリジン−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート、ＥＮＴ−１（Ｃ９２）およびメチル２−（６−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］−３−フルオロピリジン−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート、ＥＮＴ−２（Ｃ９３）の単離。
【０５０７】
超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、５μｍ；移動相：３：２二酸化炭素／（０．１％水酸化アンモニウムを含有するエタノール）］を使用して、Ｃ９１（３８５ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）を含むシクロプロパンにおける立体異性体を分離した。白色の泡状物質として単離した第１溶出立体異性体をＥＮＴ−１（Ｃ９２）と命名した。収率：１９２ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ、５０％。
【０５０８】
また、白色の泡状物質として単離した第２溶出立体異性体をＥＮＴ−２（Ｃ９３）と命名した。収率：１９３ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ、５０％。
ステップ５．Ｃ９２からのアンモニウム２−（６−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］−３−フルオロピリジン−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（５４）の合成。
【０５０９】
ＴＨＦ（１ｍＬ）とＭｅＯＨ（１ｍＬ）の混合物中のＣ９２（１００ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム水溶液（２Ｍ；０．８３４ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０℃で３時間撹拌した後、１２Ｍ塩酸の添加によりこれを慎重に中和し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、Ｃ９２（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を使用して行った類似の反応の生成物と合わせ、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％水酸化アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２７％〜４７％Ｂ）を介して精製して、５４を白色の固体として得た。合わせた収率：３９ｍｇ、６５μｍｏｌ、２０％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.24 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.28 (dd, 1H), 6.22 (dd, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.26 - 5.17 (m, 1H), 4.72 (dd, ABXパターンの成分, 1H), 4.66 - 4.55 (m, 2H), 4.43 (dt, 1H), 3.84 - 3.74 (m, 1H), 3.50 - 3.34 (m, 2H), 3.19 (ddd, 1H), 2.87 - 2.75 (m, 1H), 2.61 - 2.49 (m, 1H), 2.39 (dd, 1H), 1.95 (ddd, 1H), 1.65 (dd, 1H), 1.61 - 1.49 (m, 2H), 1.42 - 1.32 (m, 1H), 1.23 (dd, 1H).
ステップ６．Ｃ９３からのアンモニウム２−（６−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］−３−フルオロピリジン−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（５５）の合成。
【０５１０】
上記ステップ５においてＣ９２からの５４の合成に対して記載されている方法を使用して、Ｃ９３の５５への変換を行った。化合物５５を白色の固体として得た。収率：５９．４ｍｇ、９８．５μｍｏｌ、３１％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.23 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.26 (dd, 1H), 6.20 (dd, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.30 - 5.22 (m, 1H), 4.71 (dd, 1H), 4.61 - 4.50 (m, 2H), 4.35 (dt, 1H), 3.80 - 3.72 (m, 1H), 3.47 - 3.33 (m, 2H), 3.17 (ddd, 1H), 2.83 - 2.72 (m, 1H), 2.54 - 2.46 (m, 1H), 2.44 (dd, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.65 (dd, 1H), 1.62 - 1.47 (m, 2H), 1.39 - 1.31 (m, 1H), 1.22 (dd, 1H).
実施例５６、５７、および５８
アンモニウム２−（６−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（５６）、アンモニウム２−（６−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート、ＥＮＴ−１（５７）、およびアンモニウム２−（６−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート、ＥＮＴ−２（５８）
【０５１１】
【化８９】
2021528394.tif 000106
【０５１２】
ステップ１．メチル２−（６−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｃ９４）の合成。
【０５１３】
Ｐ１２（４８８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５２２ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中溶液に、Ｐ１６（２７６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５１５ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、この時点でこれを水（３５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液（２×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜６０％ＥｔＯＡｃ）により、中間体アミド（５００ｍｇ、０．７８７ｍｍｏｌ、６７％）を無色のガム状物質として得た。この材料を酢酸に溶解し、６０℃で１６時間加熱し、この時点でこれを類似の反応混合物（Ｐ１２から誘導されたもの、５２．２ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）と合わせ、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー（溶出液：１：１ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により、シクロプロパンにおける立体異性体の混合物Ｃ９４を黄色のガム状物質として生成した。合わせた収率：２８０ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ、３５％。
【０５１４】
ステップ２．アンモニウム２−（６−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（５６）の合成。
【０５１５】
Ｃ９４の加水分解を、調製Ｐ１２においてＣ３０からのＰ１２の合成に対して記載されている方法を使用して行い、シクロプロパンにおける立体異性体の混合物５６を固体として得た。逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％水酸化アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２３％〜５３％Ｂ）を介して粗生成物を精製した。白色の固体として単離した第１溶出立体異性体をＥＮＴ−１（５７）と命名した。収率：１１．０ｍｇ、１７．７μｍｏｌ、２１％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ６０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.22 (br s, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 2H), 7.54 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.38 (dd, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.31 - 5.22 (m, 1H), 4.72 (dd, 1H), 4.62 - 4.52 (m, 2H), 4.36 (dt, 1H), 3.69 - 3.60 (m, 1H), 3.36 - 3.25 (m, 2H, 推定; 溶媒ピークにより著しく不明確), 3.16 - 3.07 (m, 1H), 2.84 - 2.73 (m, 1H), 2.55 - 2.47 (m, 1H), 2.45 (dd, 1H), 1.99 - 1.86 (m, 1H), 1.65 (dd, 1H), 1.62 - 1.49 (m, 2H), 1.42 - 1.33 (m, 1H), 1.22 (dd, 1H).
また、白色の固体として単離した第２溶出立体異性体をＥＮＴ−２（５８）と命名した。収率：２３．５ｍｇ、３９．０μｍｏｌ、３２％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ６０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.25 (br s, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.54 (br d, 1H), 7.49 (br d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.26 - 5.18 (m, 1H), 4.74 (dd, ABX系の成分; 1H), 4.66 - 4.57 (m, 2H), 4.44 (dt, 1H), 3.71 - 3.63 (m, 1H), 3.37 - 3.26 (m, 2H, 推定; 溶媒ピークにより著しく不明確), 3.17 - 3.08 (m, 1H), 2.88 - 2.76 (m, 1H), 2.61 - 2.50 (m, 1H), 2.40 (dd, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 1H), 1.65 (dd, 1H), 1.63 - 1.52 (m, 2H), 1.43 - 1.34 (m, 1H), 1.24 (dd, 1H).
以下の表７に列挙された化合物は、市販のもの、当業者に周知の調製を使用して調製されたもの、または他の中間体に対して本明細書に記載されている経路と類似の方式で調製されたものである適当な出発材料を使用することにより、実施例および調製の合成に対して本明細書に記載されているものと類似の手順を介して合成した。化合物は、当業者に周知の方法を使用して精製され、反応混合物からのシリカゲルクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、または沈殿を含み得る。
【０５１６】
【表７−１】
2021528394.tif 000107
【０５１７】
【表７−２】
2021528394.tif 000108
【０５１８】
実施例６２
２−［（４−｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸（６２）
【０５１９】
【化９０】
2021528394.tif 000109
【０５２０】
ステップ１．メチル２−［（４−｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｃ９５）の合成。
【０５２１】
Ｐ１３（１４．３４ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）、Ｐ１７（６．３４ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１９．３ｇ、１４０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１４４ｍＬ）中混合物を５８℃で撹拌した。１．５時間後、追加の炭酸カリウム（５．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）を導入した。３０分後、アセトニトリル（５０ｍＬ）を加え、さらに５０分後、さらなるアセトニトリル（２５ｍＬ）を加えた。次いで、反応温度を終夜６３℃に上げ、この時点でこの加熱を停止し、水（３００ｍＬ）でゆっくりと希釈した。生成した混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％〜１０％ＭｅＯＨ）により、Ｃ９５をオフホワイト色の固体として得た。収率：１０．７ｇ、１８．４ｍｍｏｌ、８６％。
【０５２２】
ステップ２．２−［（４−｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸（６２）の合成。
【０５２３】
Ｃ９５（９．３３ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）、および水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ；４０．２ｍＬ、４０．２ｍｍｏｌ）の混合物を十分なＴＨＦ（１２ｍＬ）で処理して、溶液を形成した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳ分析はこの時点で生成物への変換を示した：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。反応混合物を真空中で最終容量およそ５０ｍＬまで濃縮し、次いで、１０％クエン酸水溶液で処理してｐＨ６にした。２−プロパノールとジクロロメタン（１：４；３×７５ｍＬ）の混合物で抽出後、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成した白色の固体をシクロヘキサンおよびジクロロメタンで希釈し、次いで真空中で濃縮して、残留する２−プロパノールを除去し、６２を生成した。収率：９．２５ｇ、１６ｍｍｏｌ、定量。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, 1H), 8.26 (br s, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.13 - 5.04 (m, 1H), 4.80 (dd, 1H), 4.66 (dd, 1H), 4.52 - 4.44 (m, 1H), 4.37 (dt, 1H), 3.87 (AB四重線, 2H), 2.99 (br d, 1H), 2.86 (br d, 1H), 2.76 - 2.58 (m, 2H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.29 - 2.12 (m, 2H), 1.88 - 1.77 (m, 2H), 1.77 - 1.59 (m, 2H).
以下の表８に列挙された化合物は、市販のもの、当業者に周知の調製を使用して調製されたもの、または他の中間体に対して本明細書に記載されている経路と類似の方式で調製されたものである適当な出発材料を使用することにより、実施例および調製の合成に対して本明細書に記載されているものと類似の手順を介して合成した。化合物は、当業者に周知の方法を使用して精製され、反応混合物からのシリカゲルクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、または沈殿を含み得る。
【０５２４】
【表８−１】
2021528394.tif 000110
【０５２５】
【表８−２】
2021528394.tif 000111
【０５２６】
表8/8A：1．メチル5-{[(4-{2-[(4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ]ピリミジン-4-イル}ピペリジン-1-イル)アセチル]アミノ}-6-{[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]アミノ}ピリジン-2-カルボキシレートを、1,4-ジオキサン中水酸化ナトリウム水溶液で、高温で処理することは、閉環とエステル加水分解の両方を実行する役目を果たし、精製後、実施例67をもたらした。
【０５２７】
実施例６９
アンモニウム２−｛［（２Ｓ）−４−｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−５−フルオロピリミジン−４−イル｝−２−メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（６９）
【０５２８】
【化９１】
2021528394.tif 000112
【０５２９】
ステップ１．２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−５−フルオロ−４−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリミジン、トリフルオロ酢酸塩（Ｃ９６）の合成。
【０５３０】
トリフルオロ酢酸（３６ｍＬ）をＰ１４（７．６２ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７５ｍＬ）中溶液に加え、反応混合物を１８℃で１時間撹拌し、この時点でこれを、Ｐ１４（３．０９ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）を使用して行った類似の反応と合わせた。真空下での濃縮により、Ｃ９６を褐色油状物質として生成した。合わせた収率：１１．０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ、定量。
【０５３１】
ステップ２．メチル２−｛［（２Ｓ）−４−｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−５−フルオロピリミジン−４−イル｝−２−メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｃ９７）の合成。
【０５３２】
Ｃ９６（１１．０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）、Ｐ１７（６．９４ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１６．３ｇ、１１８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）中懸濁液を５０℃で１９時間撹拌し、この時点でこれを、水（３００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）との間で分割した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機層を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中３５％〜６０％ＥｔＯＡｃ）を介して精製して、Ｃ９７を白色のガム状物質として得た。収率：１１．１ｇ、１８．１ｍｍｏｌ、７７％。
【０５３３】
ステップ３．アンモニウム２−｛［（２Ｓ）−４−｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−５−フルオロピリミジン−４−イル｝−２−メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（６９）の合成。
【０５３４】
水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ；２２ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（７３ｍＬ）とＴＨＦ（７３ｍＬ）の混合物中のＣ９７（５．００ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を１８℃で１６時間撹拌した後、これを３時間４５℃に加熱し、この時点で、１Ｍ塩酸の添加によりこれをｐＨ７に中和し、真空中で濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンとＭｅＯＨ（１０：１、４×１００ｍＬ）の混合物で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、次いで、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、１０μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％水酸化アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２０％〜４０％Ｂ）を使用して精製して、６９を白色の固体として生成した。収率：２．７５ｇ、４．５９ｍｍｏｌ、５６％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５９８．９◆［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.23 (dd, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 5.33 - 5.26 (m, 1H), 4.9 - 4.84 (m, 1H, 推定; 水ピークにより一部不明確), 4.75 (dd, 1H), 4.60 (ddd, 1H), 4.49 (d, 1H), 4.33 (dt, 1H), 4.14 - 4.07 (m, 1H), 4.02 (br d, 1H), 3.70 (d, 1H), 3.52 (ddd, 1H), 3.36 - 3.29 (m, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 2.81 - 2.70 (m, 2H), 2.72 - 2.63 (m, 1H), 2.54 - 2.44 (m, 1H), 2.39 (ddd, 1H), 1.18 (d, 3H).
以下の表９に列挙された化合物は、市販のもの、当業者に周知の調製を使用して調製されたもの、または他の中間体に対して本明細書に記載されている経路と類似の方式で調製されたものである適当な出発材料を使用することにより、実施例および調製の合成に対して本明細書に記載されているものと類似の手順を介して合成した。化合物は、当業者に周知の方法を使用して精製され、反応混合物からのシリカゲルクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、または沈殿を含み得る。
【０５３５】
【表９−１】
2021528394.tif 000113
【０５３６】
【表９−２】
2021528394.tif 000114
【０５３７】
実施例７３
２−｛［（２Ｓ）−４−｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリミジン−４−イル｝−２−メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸（７３）
【０５３８】
【化９２】
2021528394.tif 000115
【０５３９】
ステップ１．メチル２−｛［（２Ｓ）−４−｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリミジン−４−イル｝−２−メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｃ９８）の合成。
【０５４０】
この反応は、２つの同一バッチで行った。Ｐ１５（２６．３ｇ３８．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３１．０ｇ、２２５ｍｍｏｌ）のアセトン（１９０ｍＬ）中混合物を、室温で５分間撹拌し、７０℃油浴内に５分間置き、加熱を停止し、もう５分間撹拌した。この混合物に、Ｐ１７（１１．０ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２４時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応混合物を水（３５０ｍＬ）で希釈し、室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。両方の反応物からのＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％〜１０％ＭｅＯＨ）を繰り返して、Ｃ９８を白色の固体として得た。合わせた収率：２９．２ｇ、４９．１ｍｍｏｌ、６６％。
【０５４１】
ステップ２．２−｛［（２Ｓ）−４−｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリミジン−４−イル｝−２−メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸（７３）の合成。
【０５４２】
水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ；１１０ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を、Ｃ９８（１８．８ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２２０ｍＬ）中０℃溶液に加えた。次いで、混合物が透明になるまでＴＨＦ（４０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、ＬＣＭＳ分析は生成物への変換を示した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５８１．２◆［Ｍ＋Ｈ］＋。反応混合物を真空中で容量およそ１２５ｍＬまで濃縮し、水の添加により１５０ｍＬに希釈し、１０％クエン酸水溶液で、ｐＨ７にゆっくりと調節した。生成したスラリーを濾過し、フィルターケーキを多量の水で洗浄し、７３を白色の固体として生成した。収率：１８．２ｇ、３１．３ｍｍｏｌ、９９％。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.30 (br s, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 6.40 (d, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.34 - 5.26 (m, 1H), 4.95 - 4.85 (m, 1H, 推定; 水ピークにより一部不明確), 4.78 (dd, 1H), 4.62 (td, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.35 (dt, 1H), 4.10 - 3.97 (br m, 1H), 3.97 - 3.83 (br m, 1H), 3.72 (d, 1H), 3.45 - 3.3 (m, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 3.23 (dd, 1H), 2.82 - 2.70 (m, 2H), 2.70 - 2.59 (m, 1H), 2.53 - 2.42 (m, 1H), 2.36 (ddd, 1H), 1.19 (d, 3H).
以下の表１０に列挙された化合物は市販のもの、当業者に周知の調製を使用して調製されたもの、または他の中間体に対して本明細書に記載されている経路と類似の方式で調製されたものである適当な出発材料を使用することにより、実施例および調製の合成に対して本明細書に記載されているものと類似の手順を介して合成した。化合物は、当業者に周知の方法を使用して精製され、反応混合物からのシリカゲルクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、または沈殿を含み得る。
【０５４３】
【表１０−１】
2021528394.tif 000116
【０５４４】
【表１０−２】
2021528394.tif 000117
【０５４５】
表10/10A、1．アセトニトリル中フッ化セシウムおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミンを≧100℃で使用して、P8のtert-ブチル(3R)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレートとの反応を行った。
【０５４６】
実施例７９および８０
アンモニウム２−［（４−｛６−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝シクロヘキシル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート、異性体１（７９）および
アンモニウム２−［（４−｛６−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝シクロヘキシル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート、異性体２（８０）
【０５４７】
【化９３】
2021528394.tif 000118
【０５４８】
シクロヘキシル基におけるｃｉｓとｔｒａｎｓ異性体の混合物、化合物Ｃ９９を、中間体Ｐ１からの実施例１の調製と類似の方式で、Ｐ３４およびＰ１６から調製した。異性体混合物を、以下に示す保持時間で、ＨＰＬＣによる分離に供した。カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２１×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：メタノール中０．２％水酸化アンモニウム；溶出液：３０％Ｂ；流速：７５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃）。
【０５４９】
第１の溶出異性体を異性体１（７９）と帰属した。保持時間１．６０分、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５６４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
第２の溶出異性体を異性体２（８０）と帰属した。保持時間１．８６分、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５６４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５０】
ＣＨＯ  ＧＬＰ−１ＲクローンＨ６−アッセイ１
細胞内のｃＡＭＰレベルを測定するＨＴＲＦ（均一時間分解蛍光（Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ  Ｔｉｍｅ−Ｒｅｓｏｌｖｅｄ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ））ｃＡＭＰ検出キット（ｃＡＭＰ  ＨＩ  Ｒａｎｇｅ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ；ＣｉｓＢｉｏ  ｃａｔ＃６２ＡＭ６ＰＥＪ）を利用した細胞ベースの機能的アッセイを用いて、ＧＬＰ−１Ｒ媒介性アゴニスト活性を決定した。この方法は、細胞により生成される天然ｃＡＭＰと、色素ｄ２で標識した外部からのｃＡＭＰとの間の競合性イムノアッセイである。トレイサー結合を、クリプテート標識したｍＡｂ抗−ｃＡＭＰにより視覚化する。特定のシグナル（すなわちエネルギー移動）は、基準または実験的試料のいずれかにおいてｃＡＭＰの濃度と反比例する。
【０５５１】
ヒトＧＬＰ−１Ｒコード配列（天然由来の変異型Ｇｌｙ１６８Ｓｅｒを含むＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００２０５３．３）をｐｃＤＮＡ３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にサブクローニングし、受容体を安定的に発現する細胞株を単離した（Ｃｌｏｎｅ  Ｈ６と命名）。１２５Ｉ−ＧＬＰ−１７−３６（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用した飽和結合分析（濾過アッセイ手順）は、この細胞株由来の原形質膜が、高いＧＬＰ−１Ｒ密度（Ｋｄ：０．４ｎＭ、Ｂｍａｘ：１９００ｆｍｏｌ／ｍｇタンパク質）を発現することを示した。
【０５５２】
細胞を凍結保存状態から解凍し、４０ｍＬのダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ−Ｌｏｎｚａ  Ｃａｔ＃１７−５１２Ｑ）に再懸濁させ、８００×ｇで、２２℃で５分間遠心分離した。次いで、細胞ペレットを１０ｍＬの増殖培地［ＤＭＥＭ／Ｆ１２のＨＥＰＥＳ、Ｌ−Ｇｌｎとの１：１混合物、５００ｍＬ（ＤＭＥＭ／Ｆ１２  Ｌｏｎｚａ  Ｃａｔ＃１２−７１９Ｆ）、１０％熱失活ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ＃１６１４０−０７１）、５ｍＬの１００Ｘ  Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ（Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ＃１５１４０−１２２）、５ｍＬの１００Ｘ  Ｌ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ＃２５０３０−０８１）および５００μｇ／ｍＬのジェネテシン（Ｇ４１８）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＃１０１３１０３５）］に再懸濁させた。増殖培地内の１ｍＬの細胞懸濁液の試料をＢｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ＶｉＣｅｌｌ上でカウントして、１ｍＬ当たりの細胞生存度および細胞カウント数を決定した。次いで、Ｍａｔｒｉｘ  Ｃｏｍｂｉ  Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ試薬ディスペンサーを使用して、１ウェル当たり２０００個の生存細胞が送達されるように、残留する細胞懸濁液を増殖培地で調節し、白色３８４ウェルの組織培養物で処理したアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ３５７０）に細胞を分注した。次いで、アッセイプレートを、５％二酸化炭素中の加湿環境内で、３７℃で４８時間インキュベートした。
【０５５３】
試験する異なる濃度の各化合物（ＤＭＳＯ中）を、１００μＭ  ３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ；Ｓｉｇｍａ  ｃａｔ＃Ｉ５８７９）を含有するアッセイ緩衝液（ＨＢＳＳとカルシウム／マグネシウム（Ｌｏｎｚａ／ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ  ｃａｔ＃１０−５２７Ｆ）／０．１％ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  ｃａｔ＃Ａ７４０９−１Ｌ）／２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｌｏｎｚａ／ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ  ｃａｔ＃１７−７３７Ｅ）で希釈した。最終ＤＭＳＯ濃度は１％である。
【０５５４】
４８時間後、増殖培地をアッセイプレートウェルから除去し、５％二酸化炭素内の加湿環境内で、細胞をアッセイ緩衝液中の２０μＬの連続希釈化合物で、３７℃で３０分間処理した。３０分間のインキュベーション後、１０μＬの標識したｄ２  ｃＡＭＰおよび１０μＬの抗−ｃＡＭＰ抗体（両方とも細胞溶解緩衝液中で１：２０希釈。製造業者のアッセイプロトコルに記載の通り）をアッセイプレートの各ウェルに加えた。次いで、プレートを室温でインキュベートし、６０分後、励起３３０ｎｍならびに発光６１５および６６５ｎｍを使用して、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  ２１０４マルチ−標識プレートリーダーでＨＴＲＦシグナルの変化を読み取った。生データをｃＡＭＰ検量線からの内挿によりｎＭ  ｃＡＭＰに変換し（製造業者のアッセイプロトコルに記載の通り）、各プレートに含まれていた完全アゴニストＧＬＰ−１７−３６（１μＭ）の飽和濃度に対して、パーセント作用を決定した。４パラメーターロジスティック用量反応方程式を使用したカーブフィッティングプログラムを用いて分析したアゴニスト用量反応曲線からＥＣ５０の決定を行った。
【０５５５】
ＣＨＯ  ＧＬＰ−１ＲクローンＣ６−アッセイ２
細胞内のｃＡＭＰレベルを測定するＨＴＲＦ（均一時間分解蛍光）ｃＡＭＰ検出キット（ｃＡＭＰ  ＨＩ  Ｒａｎｇｅ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ；Ｃｉｓ  Ｂｉｏ  ｃａｔ＃６２ＡＭ６ＰＥＪ）を利用した細胞ベースの機能的アッセイを用いて、ＧＬＰ−１Ｒ媒介性アゴニスト活性を決定した。この方法は、細胞により生成される天然ｃＡＭＰと、色素ｄ２で標識した外部からのｃＡＭＰとの間の競合性イムノアッセイである。トレイサー結合をクリプテート標識したｍＡｂ抗−ｃＡＭＰにより視覚化する。特定のシグナル（すなわちエネルギー移動）は、基準または実験的試料のいずれかにおいてｃＡＭＰの濃度と反比例する。
【０５５６】
ヒトＧＬＰ−１Ｒコード配列（天然由来の変異型Ｌｅｕ２６０Ｐｈｅを含むＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００２０５３．３）をｐｃＤＮＡ５−ＦＲＴ−ＴＯにサブクローニングし、製造業者（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）により記載されている通り、低い受容体密度を安定的に発現するクローンのＣＨＯ細胞株を、Ｆｌｐ−Ｉｎ（商標）Ｔ−Ｒｅｘ（商標）Ｓｙｓｔｅｍを使用して単離した。１２５Ｉ−ＧＬＰ−１（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用した飽和結合分析（濾過アッセイ手順）は、この細胞株（クローンＣ６と命名）由来の原形質膜が、クローンＨ６細胞株に対して、低いＧＬＰ−１Ｒ密度（Ｋｄ：０．３ｎＭ、Ｂｍａｘ：２４０ｆｍｏｌ／ｍｇタンパク質）を発現することを示した。
【０５５７】
細胞を凍結保存状態から解凍し、４０ｍＬのダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ−Ｌｏｎｚａ  Ｃａｔ＃１７−５１２Ｑ）に再懸濁させ、８００×ｇで、２２℃で５分間遠心分離した。ＤＰＢＳを吸引し、細胞ペレットを１０ｍＬの完全増殖培地（ＤＭＥＭ：Ｆ１２のＨＥＰＥＳ、Ｌ−Ｇｌｎとの１：１混合物、５００ｍＬ（ＤＭＥＭ／Ｆ１２  Ｌｏｎｚａ  Ｃａｔ＃１２−７１９Ｆ）、１０％熱失活ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ＃１６１４０−０７１）、５ｍＬの１００Ｘ  Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ（Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ＃１５１４０−１２２）、５ｍＬの１００Ｘ  Ｌ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ＃２５０３０−０８１）、７００μｇ／ｍＬハイグロマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃａｔ＃１０６８７０１０）および１５μｇ／ｍＬブラスチシジン（Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ＃Ｒ２１００１）に再懸濁させた。増殖培地内の１ｍＬの細胞懸濁液の試料をＢｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ＶｉＣｅｌｌ上でカウントして、１ｍＬ当たりの細胞生存度および細胞カウント数を決定した。次いで、Ｍａｔｒｉｘ  Ｃｏｍｂｉ  Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ試薬ディスペンサーを使用して、１ウェル当たり１６００個の生存細胞が送達されるように、残留する細胞懸濁液を増殖培地で調節し、白色３８４ウェルの組織培養物で処理したアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ３５７０）に細胞を分注した。次いで、アッセイプレートを、加湿環境（９５％Ｏ２、５％ＣＯ２）内で、３７℃で４８時間インキュベートした。
【０５５８】
試験する異なる濃度の各化合物（ＤＭＳＯ中）を、１００μＭ  ３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ；Ｓｉｇｍａ  ｃａｔ＃Ｉ５８７９）を含有するアッセイ緩衝液［ＨＢＳＳとカルシウム／マグネシウム（Ｌｏｎｚａ／ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ  ｃａｔ＃１０−５２７Ｆ）／０．１％ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  ｃａｔ＃Ａ７４０９−１Ｌ）／２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｌｏｎｚａ／ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ  ｃａｔ＃１７−７３７Ｅ）］で希釈した。化合物／アッセイ緩衝液混合物中の最終ＤＭＳＯ濃度は１％である。
【０５５９】
４８時間後、増殖培地をアッセイプレートウェルから除去し、加湿環境（９５％Ｏ２、５％ＣＯ２）内で、細胞をアッセイ緩衝液中の２０μＬの連続希釈化合物で、３７℃で３０分処理した。３０分間のインキュベーション後、１０μＬの標識したｄ２  ｃＡＭＰおよび１０μＬの抗−ｃＡＭＰ抗体（両方とも細胞溶解緩衝液中で１：２０希釈。製造業者のアッセイプロトコルに記載の通り）をアッセイプレートの各ウェルに加えた。次いで、プレートを室温でインキュベートし、６０分後、励起３３０ｎｍならびに発光６１５および６６５ｎｍを使用して、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  ２１０４マルチ−標識プレートリーダーでＨＴＲＦシグナルの変化を読み取った。生データをｃＡＭＰ検量線からの内挿によりｎＭ  ｃＡＭＰに変換し（製造業者のアッセイプロトコルに記載の通り）、各プレートに含まれていた完全アゴニストＧＬＰ−１（１μＭ）の飽和濃度に対して、パーセント作用を決定した。４−パラメーターロジスティック用量反応方程式を使用したカーブフィッティングプログラムを用いて分析したアゴニスト用量反応曲線からＥＣ５０の決定を行った。
【０５６０】
表１１において、列挙された繰返し数（数）に基づき、アッセイデータを幾何平均（ＥＣ５０）および算術平均（Ｅｍａｘ）として２つの有意な数字で表す。ブランク細胞とは、その実施例に対してデータは存在しない、またはＥｍａｘが計算されなかったことを意味する。
【０５６１】
【表１１−１】
2021528394.tif 000119
【０５６２】
【表１１−２】
2021528394.tif 000120
【０５６３】
【表１１−３】
2021528394.tif 000121
【０５６４】
本明細書で参照されたすべての特許、特許出願および参考文献は、これらの全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【手続補正書】
【提出日】令和3年3月25日(2021.3.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２０】
心血管代謝性および関連する疾患を治療するための医薬であって、治療有効量の請求項１から１８のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含み、疾患が、Ｔ１Ｄ、Ｔ２ＤＭ、糖尿病予備軍、特発性Ｔ１Ｄ、ＬＡＤＡ、ＥＯＤ、ＹＯＡＤ、ＭＯＤＹ、栄養不良関連糖尿病、妊娠糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、肝臓インスリン抵抗性、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、腎臓疾患、糖尿病性網膜症、含脂肪細胞機能障害、内臓脂肪沈着、睡眠時無呼吸、肥満、摂食障害、他の薬剤の使用による体重増加、過剰な糖分渇望、脂質異常症、高インスリン血症、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、線維症、肝硬変症、肝細胞癌、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、末梢血管性疾患、高血圧、内皮機能不全、血管コンプライアンス不良、うっ血性心不全、心筋梗塞、脳卒中、出血性脳卒中、虚血性脳卒中、外傷性脳傷害、肺高血圧、血管形成後の再狭窄、間欠性跛行、食後脂血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、骨粗鬆症、パーキンソン病、左心室肥大、末梢動脈疾患、黄斑変性、白内障、糸球体硬化症、慢性腎不全、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、月経前症候群、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、一過性脳虚血発作、血管再狭窄、グルコース代謝不良、空腹時血漿グルコース不良の状態、高尿酸血症、痛風、勃起機能不全、皮膚および結合組織障害、乾癬、足潰瘍化、潰瘍性大腸炎、高アポＢリポタンパク質血症、アルツハイマー病、統合失調症、認知障害、炎症性腸疾患、短腸症候群、クローン病、大腸炎、過敏性腸症候群、多嚢胞性卵巣症候群、ならびに嗜癖である、医薬。
【国際調査報告】
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