(57)【要約】  組成物は、酸化ストレス、酸化ストレスに関連する状態、グルタチオンレベルの低下、及びグルタチオンレベルの低下に関連する状態からなる群から選択される少なくとも１つの身体的状態を処置又は予防することができる。組成物は、有効量の、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）前駆体と少なくとも１種のケトン又はケトン前駆体との組み合わせを含有する。組成物は、経腸的に投与される組成物、例えば経口的に投与される食品製品又は栄養補助食品などであり得る。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
酸化ストレス、酸化ストレスに関連する状態、グルタチオンレベルの低下、及びグルタチオンレベルの低下に関連する状態からなる群から選択される少なくとも１つの身体的状態を処置又は予防する方法であって、
有効量の、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）前駆体と少なくとも１種のケトン又はケトン前駆体との組み合わせを、当該組み合わせを必要とする個体に投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記少なくとも１つの身体的状態が、老化の有害な影響、筋減少、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、糖尿病合併症、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、脂質異常症、過体重、肥満、コレステロールレベルの上昇、トリグリセリドレベルの上昇、脂肪酸レベルの増加、脂肪性肝疾患、心血管疾患、スタチン誘発性ミオパチーなどのミオパチー、非アルコール性脂肪性肝炎、耳鳴、めまい、アルコールによる二日酔い、難聴、骨粗鬆症、高血圧、アテローム性動脈硬化／冠動脈疾患、ストレス後の心筋障害、外傷性脳損傷、嚢胞性線維症、炎症、がん、ＨＩＶ感染症、脳卒中、片頭痛、及び脳虚血からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＮＡＤ＋前駆体が、トリプトファン、ニコチン酸、ニコチンアミド、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、還元型ニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ）、β−ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、トリゴネリン、ニコチン酸モノヌクレオチド、ニコチン酸リボシド、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記少なくとも１種のケトン又はケトン前駆体が、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴｓ）、ＭＣＴ誘導体、モノエステル、アセトアセテートジエステルなどのケトンエステル、ケトン塩、ＢＨＢ（β−ヒドロキシブチレート）、Ｄ−ＢＨＢ塩、β−ヒドロキシペンタノエート、β−ケトペンタノエート、アセトアセテート（ＡｃＡ）、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記組み合わせが経腸的に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記組み合わせが、食品製品、栄養補助食品、経口栄養補助食品（ＯＮＳ）、メディカルフード、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される組成物として投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記ＮＡＤ＋前駆体の少なくとも一部が、前記少なくとも１種のケトン又はケトン前駆体の少なくとも一部と同じ組成物で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記ＮＡＤ＋前駆体の少なくとも一部が、前記少なくとも１種のケトン又はケトン前駆体の少なくとも一部と異なる組成物で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
健康な中高年者において、代謝低下の最初を遅らせる、筋肉量を維持する、酸化ストレスを減少させる、及び／又は免疫機能を維持する方法であって、
有効量の、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）前駆体と少なくとも１種のケトン又はケトン前駆体との組み合わせを、前記健康な中高年者に投与することを含む、方法。
【請求項１０】
前記健康な中高年者が高齢者である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
肥満又は糖尿病のうちの少なくとも１つを有する個体において、活性酸素種の代謝を増強する、グルコース調節を改善する、及び／又は筋機能を改善する方法であって、
有効量の、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）前駆体と少なくとも１種のケトン又はケトン前駆体との組み合わせを、前記個体に投与することを含む、方法。
【請求項１２】
サルコペニアを有する個体においてミトコンドリア機能を改善する方法であって、
有効量の、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）前駆体と少なくとも１種のケトン又はケトン前駆体との組み合わせを、前記個体に投与することを含む、方法。
【請求項１３】
前記サルコペニアを有する個体が、サルコペニアを有すること以外は健康である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
肥満及び／若しくは糖尿病の将来の発症を予防するための胎児代謝プログラミング、妊娠糖尿病中の母体及び胎児の健康、運動能力及び身体機能、生活の質、長寿、外傷後の回復及び生存、又は外傷及び手術からの回復のうちの１つ以上を改善する方法であって、
有効量の、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）前駆体と少なくとも１種のケトン又はケトン前駆体との組み合わせを、個体に投与することを含む、方法。
【請求項１５】
前記個体が、認知機能障害又は認知障害でなく、前記組成物が、認知を改善するのに有効な量の前記組み合わせを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
筋パフォーマンス又は運動後の筋肉回復のうちの少なくとも１つを改善する方法であって、
前記運動前、前記運動中、及び前記運動後からなる群から選択される少なくとも１つの期間中に、有効量の、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）前駆体と少なくとも１種のケトン又はケトン前駆体との組み合わせを、前記運動を行う個体に投与することを含む、方法。
【請求項１７】
ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）前駆体と少なくとも１種のケトン又はケトン前駆体との組み合わせを含む組成物であって、
（ｉ）酸化ストレス、酸化ストレスに関連する状態、グルタチオンレベルの低下、グルタチオンレベルの低下に関連する状態からなる群から選択される少なくとも１つの身体的状態の処置又は予防、あるいは（ｉｉ）肥満及び／若しくは糖尿病の将来の発症を予防するための胎児代謝プログラミング、妊娠糖尿病中の母体及び胎児の健康、運動能力及び身体機能、生活の質、長寿、外傷後の回復及び生存、又は外傷及び手術からの回復のうちの１つ以上の改善、のうちの少なくとも１つに有効な量の前記組み合わせを含む、組成物。
【請求項１８】
前記組み合わせの前記量が、老化の有害な影響、筋減少、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、糖尿病合併症、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、脂質異常症、過体重、肥満、コレステロールレベルの上昇、トリグリセリドレベルの上昇、脂肪酸レベルの増加、脂肪性肝疾患、心血管疾患、スタチン誘発性ミオパチーなどのミオパチー、非アルコール性脂肪性肝炎、耳鳴、めまい、アルコールによる二日酔い、難聴、骨粗鬆症、高血圧、アテローム性動脈硬化／冠動脈疾患、ストレス後の心筋障害、外傷性脳損傷、嚢胞性線維症、炎症、がん、及びＨＩＶ感染症からなる群から選択される少なくとも１つの身体的状態を処置又は予防するのに有効である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
食品製品、栄養補助食品、経口栄養補助食品（ＯＮＳ）、メディカルフード、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１８に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
[0001]本開示は、概して、酸化ストレス、酸化ストレスに関連する状態、グルタチオンレベルの低下、グルタチオンレベルの低下に関連する状態、レドックス比ＮＡＤ＋／ＮＡＤＨの低下、又は低レドックス比ＮＡＤ＋／ＮＡＤＨに関連する状態を処置又は予防することができる組成物及び方法に関する。あるいは、又はそれに加えて、組成物及び方法は、運動能力及び身体機能を改善させることができる。
【０００２】
[0002]過去数十年の間に、肥満の有病率は世界中で増加しており、流行病となっている。世界中で約１０億人が、死亡率、移動性（ｍｏｂｉｌｉｔｙ）及び経済コストを増加させる状態である、過体重又は肥満になっている。肥満は、エネルギー摂取量がエネルギー消費量よりも大きい場合に進行し、超過したエネルギーは、主に脂肪として脂肪組織に蓄えられる。体重増加の予防及び減量は、エネルギーの摂取量若しくは生物学的利用能を低減させること、エネルギー消費量を増大させること、及び／又は脂肪としての貯蔵を低減させることにより達成し得る。
【０００３】
[0003]加えて、人口の高齢化は人口動態の面で特筆すべき事象である。寿命の延長により、高齢者人口の増加が総人口の増加を上回るにつれて、高齢者人口の他の人口に対する割合は、出生率の低下もあって大幅に増加している。例えば、１９５０年代には６０歳以上の高齢者は１２人に１人であったのが、２０００年代の終わりには６０歳以上の高齢者は１０人に１人となっていた。２０５０年代の終わりまでには、世界的に５人に１人が６０歳以上の高齢者となると予測されている。
【０００４】
[0004]中高年では、年齢とともに進行する、認知機能の低下を含むある程度の認知障害になることが多く、脳形態及び脳血管機能の加齢性の変化が一般に観察される。認知機能の低下は、処理速度、注意、エピソード記憶、空間能力及び遂行機能などを含む広範な認知領域の老化と併せて報告されている。脳の画像解析により、これらの通常の加齢性の認知機能低下は、脳の灰白質及び白質の両方の容積の減少と関連しており、老化に伴って最も重く損傷を受けるのは前頭線条体系であることが判明している。このような皮質容積の減少は、例えば、酸化的損傷をもたらすフリーラジカルによる長期にわたる損傷の蓄積、慢性的な軽度の炎症、ホモシステインの蓄積（これが増加した場合は、認知障害及び認知症のリスク因子となる）、及びミトコンドリア機能の低下などの、通常の老化に関与する多くの有害な細胞プロセスに起因する可能性がある。直接的な細胞の損傷に加え、脳は、微小血管構造の傷害からも間接的な損傷を受ける。老化、更には認知症の病理が、互いに関連し合うこれらの因子間の複雑な相互作用を内包することは明らかである。例えば、ミトコンドリアの機能不全は結果として酸化ストレスを増加させ、酸化ストレスは炎症及び血管損傷のトリガーとなり得る。
【０００５】
[0005]更に、認知機能の低下は、アルツハイマー病の早期予測因子であり、認知症の発症前に始まる。この場合、認知機能についての総合得点が、認知症より前に起こる認知機能の低下を評価するにあたって信頼性の高い手段となる。多くのエビデンスから、脳の健康を維持し、加齢による認知機能の低下を予防することで、アルツハイマー病及び他の加齢性の神経病理による認知症の進行を予防する又は遅らせることができることが示唆されている。
【０００６】
[0006]近年、栄養摂取、教育、運動及び認知エクササイズは、加齢による認知機能の低下を予防し得る介入方法として実証されている。豊富な臨床的、疫学的及び個別的なエビデンスにより、個々の栄養因子が、認知症リスク及び加齢性の神経変性を低減することが裏付けられている。しかしながら、栄養学的介入についての公式な試験で得られた結果は錯綜している（Ｓｃｈｍｉｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ６８：Ｓ２−Ｓ５（２０１０）。
【０００７】
[0007]一部の個体で有害に作用する別の状態には、当該個体の生体組織がインスリンに適切に応答しないというものがある。この組織のインスリン受容体は十分に機能しなくなり、グルコース依存性細胞はインスリンの存在を認識できない。結果として、これらの細胞へのグルコースの流入を促すために、膵臓はより多量にインスリンを分泌しなくてはならなくなる。膵臓は、インスリンをより多く産生することでインスリン必要量の増加に対応しようとする。この現象はインスリン抵抗性と呼ばれている（低インスリン感受性としても知られている）。インスリン抵抗性を有する人の多くでは、多量のグルコース及びインスリンが血液中を同時に循環している。最終的に、膵臓は身体が必要とするインスリンを供給できなくなり、ＩＩ型糖尿病となる。
【０００８】
[0008]インスリン抵抗性及びＩＩ型糖尿病は、心臓発作、脳卒中、肢切断、糖尿病性網膜症、及び腎不全のリスク増加と関係する。極端な場合では四肢の血行が影響を受け、切断が必要になる可能性もある。聴覚障害、失明、及び認知力の低下もまた、これらの状態と関連している。
【０００９】
[0009]小児及び成人におけるインスリン抵抗性の管理は、基本的に、より健康的な食習慣及び運動の増加を含む食生活及びライフスタイルの変更に基づいている。これらの実践は、インスリン感受性の改善及び疾患の進行を遅らせる点において非常に効果的であり得るが、これらを適用することは難しく、実際のところ多くの患者が従っていない。ＩＩ型糖尿病はインスリン感受性を促進する薬剤で治療可能であるが、当該薬剤の有効性は、疾患の進行速度を低下させるという点では極めて低い。疾患が最も進行した段階ではインスリン治療が必要である。
【００１０】
[0010]ｎ−３多価不飽和脂肪酸、繊維、オリゴ糖及び更にはプロバイオティクスを含む製品は、インスリン感受性を改善し、インスリン抵抗性を低減させるための栄養学的解決策として提案されてきた。しかし、これらの栄養学的介入の有効性は極めて低く、かつ、効果を示さないか若しくは有害作用を示しさえするとする研究も複数あることから、議論の余地がある。
【００１１】
［発明の概要］
[0011]一実施形態では、本開示は、酸化ストレス、酸化ストレスに関連する状態、グルタチオンレベルの低下、グルタチオンレベルの低下に関連する状態、低レドックス比ＮＡＤ＋／ＮＡＤＨ、又は低レドックス比ＮＡＤ＋／ＮＡＤＨに関連する状態からなる群から選択される少なくとも１つの身体的状態を処置又は予防する方法を提供する。本方法は、有効量の、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）前駆体と少なくとも１種のケトン又はケトン前駆体との組み合わせを、これらを必要とする個体に投与することを含む。
【００１２】
[0012]一実施形態では、少なくとも１つの身体的状態は、老化の有害な影響、筋減少、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、糖尿病合併症、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、脂質異常症、過体重、肥満、コレステロールレベルの上昇、トリグリセリドレベルの上昇、脂肪酸レベルの増加、脂肪性肝疾患、心血管疾患、神経変性疾患（アルツハイマー病及びパーキンソン病など）、うつ病、不安、意欲低下、認知機能障害、スタチン誘発性ミオパチーなどのミオパチー、非アルコール性脂肪性肝炎、耳鳴、めまい、アルコールによる二日酔い、難聴、骨粗鬆症、高血圧、アテローム性動脈硬化／冠動脈疾患、ストレス後の心筋障害、外傷性脳損傷、嚢胞性線維症、炎症、がん、ＨＩＶ感染症、脳卒中、片頭痛、及び脳虚血からなる群から選択される。
【００１３】
[0013]一実施形態では、ＮＡＤ＋前駆体は、トリプトファン、ニコチン酸、ニコチンアミド、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、還元型ニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、トリゴネリン、ニコチン酸モノヌクレオチド、ニコチン酸リボシド、及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【００１４】
[0014]一実施形態では、少なくとも１種のケトン又はケトン前駆体は、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴｓ）、ＭＣＴ誘導体、モノエステル（例えば、Ｒ−３−ヒドロキシブチルＲ−３−ヒドロキシブチレート）及びアセトアセテートジエステル（例えば、１，３−ブタンジオールアセトアセテートジエステル）などのケトンエステル、ケトン塩、ＢＨＢ（β−ヒドロキシブチレート）、Ｄ−ＢＨＢ塩、β−ヒドロキシペンタノエート、β−ケトペンタノエート、アセトアセテート（ＡｃＡ）、及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【００１５】
[0015]一実施形態では、組み合わせは、経鼻胃管を介して、経口的又は経腸的に投与される。
【００１６】
[0016]一実施形態では、組み合わせは、食品製品、栄養補助食品、経口栄養補助食品（ＯＮＳ）、メディカルフード、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される組成物として投与される。
【００１７】
[0017]一実施形態では、ＮＡＤ＋前駆体の少なくとも一部は、少なくとも１種のケトン又はケトン前駆体の少なくとも一部と同じ組成物で投与される。
【００１８】
[0018]一実施形態では、ＮＡＤ＋前駆体の少なくとも一部は、少なくとも１種のケトン又はケトン前駆体の少なくとも一部と異なる組成物で投与される。
【００１９】
[0019]別の実施形態では、本開示は、健康な中高年者において、代謝低下の最初を遅らせる、筋肉量を維持する、酸化ストレスを減少させる、免疫機能を維持する、及び／又は認知機能を維持する方法を提供する。本方法は、有効量の、ＮＡＤ＋前駆体と少なくとも１種のケトン又はケトン前駆体との組み合わせを、健康な中高年者に投与することを含む。健康な中高年者は高齢者（ｅｌｄｅｒｌｙ）であってもよい。
【００２０】
[0020]別の実施形態では、本開示は、肥満又は糖尿病のうちの少なくとも１つを有する個体において、活性酸素種の代謝を増強する、グルコース調節を改善する、及び／又は筋機能を改善する方法を提供する。本方法は、有効量の、ＮＡＤ＋前駆体と少なくとも１種のケトン又はケトン前駆体との組み合わせを、個体に投与することを含む。
【００２１】
[0021]別の実施形態では、本開示は、サルコペニアを有する個体においてミトコンドリア機能を改善する方法を提供する。本方法は、有効量の、ＮＡＤ＋前駆体と少なくとも１種のケトン又はケトン前駆体との組み合わせを、個体に投与することを含む。サルコペニアを有する個体は、サルコペニアを有する点以外は健康であり得る。
【００２２】
[0022]別の実施形態では、本開示は、肥満及び／若しくは糖尿病の将来の発症を予防するための胎児代謝プログラミング、妊娠糖尿病中の母体及び胎児の健康、運動能力及び身体機能、生活の質、長寿、記憶、認知、外傷後の回復及び生存、又は外傷及び手術からの回復のうちの１つ以上を改善する方法を提供する。本方法は、有効量の、ＮＡＤ＋前駆体と少なくとも１種のケトン又はケトン前駆体との組み合わせを、個体に投与することを含む。個体は、認知機能障害又は認知障害のうちの少なくとも１つを有してもよく、組成物は、認知を改善するのに有効な量の前記組み合わせを含むことができる。個体は、認知機能障害又は認知障害を有さなくてもよく、組成物は、認知を改善するのに有効な量の前記組み合わせを含むことができる。
【００２３】
[0023]別の実施形態では、本開示は、筋パフォーマンス又は運動後の筋回復のうちの少なくとも１つを改善する方法を提供する。本方法は、運動前、運動中、及び運動後からなる群から選択される少なくとも１つの期間中に、有効量の、ＮＡＤ＋前駆体と少なくとも１種のケトン又はケトン前駆体との組み合わせを、運動を行う個体に投与することを含む。
【００２４】
[0024]別の実施形態では、本開示は、ＮＡＤ＋前駆体と少なくとも１種のケトン又はケトン前駆体（例えば、ケトンエステル）との組み合わせを含む組成物を提供する。組成物は、（ｉ）酸化ストレス、酸化ストレスに関連する状態、グルタチオンレベルの低下、グルタチオンレベルの低下に関連する状態からなる群から選択される少なくとも１つの身体的状態の処置又は予防、あるいは（ｉｉ）肥満及び／若しくは糖尿病の将来の発症を予防するための胎児代謝プログラミング、妊娠糖尿病中の母体及び胎児の健康、運動能力及び身体機能、生活の質、長寿、記憶、認知、外傷後の回復及び生存、又は外傷及び手術からの回復のうちの１つ以上の改善、のうちの少なくとも１つに有効な量の前記組み合わせを含む。
【００２５】
[0025]一実施形態では、前記量の前記組み合わせは、老化の有害な影響、筋減少、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、糖尿病合併症、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、脂質異常症、過体重、肥満、コレステロールレベルの上昇、トリグリセリドレベルの上昇、高脂肪酸レベル、脂肪性肝疾患、心血管疾患、神経変性疾患（アルツハイマー病及びパーキンソン病など）、うつ病、不安、意欲低下／低意欲、認知機能障害、スタチン誘発性ミオパチーなどのミオパチー、非アルコール性脂肪性肝炎、耳鳴、めまい、アルコールによる二日酔い、難聴、骨粗鬆症、高血圧、アテローム性動脈硬化／冠動脈疾患、ストレス後の心筋障害、外傷性脳損傷、嚢胞性線維症、炎症、がん、ＨＩＶ感染症、脳卒中、片頭痛、及び脳虚血からなる群から選択される、少なくとも１つの身体的状態を処置又は予防するのに有効である。
【００２６】
[0026]一実施形態では、組成物は、食品製品、栄養補助食品、経口栄養補助食品（ＯＮＳ）、メディカルフード、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００２７】
[0027]本開示によって提供される１つ以上の実施形態の利点は、酸化的代謝に関する効果を増強すること、及びＤＮＡ損傷を防ぐことである。
【００２８】
[0028]本開示によって提供される１つ以上の実施形態の別の利点は、年齢とともに減少するＮＡＤ＋プールを補充することである。
【００２９】
[0029]本開示によって提供される１つ以上の実施形態の更に別の利点は、老化に伴う代謝の減速を補うのを助けることである。
【００３０】
[0030]本開示によって提供される１つ以上の実施形態の別の利点は、脂肪酸代謝を高めるのを助けることである。
【００３１】
[0031]本開示によって提供される１つ以上の実施形態の更に別の利点は、体が脂肪を代謝し、除脂肪体重を増加させるのを助けることである。
【００３２】
[0032]本開示によって提供される１つ以上の実施形態の利点は、心臓の健康を維持するのを助けることである。
【００３３】
[0033]本開示によって提供される１つ以上の実施形態の別の利点は、血液中の健康なＬＤＬコレステロールレベル及び脂肪酸レベルを保つのを助けることである。
【００３４】
[0034]本開示によって提供される１つ以上の実施形態の更に別の利点は、老化の間に細胞において十分な量を利用しにくくなる重要なアミノ酸を補うことである。
【００３５】
[0035]本開示によって提供される１つ以上の実施形態の利点は、細胞機能にとって重要なグルタチオンの産生を増強することである。
【００３６】
[0036]本開示によって提供される１つ以上の実施形態の別の利点は、細胞内のグルタチオンレベルの増加を助けることである。
【００３７】
[0037]本開示によって提供される１つ以上の実施形態の更に別の利点は、年齢とともに低下するグルタチオンレベルの濃度を改善することである。
【００３８】
[0038]本開示によって提供される１つ以上の実施形態の利点は、健康な筋肉量を維持するのを助けることである。
【００３９】
[0039]本開示によって提供される１つ以上の実施形態の別の利点は、体に対する酸化的ストレスの低減を助けることである。
【００４０】
[0040]本開示によって提供される１つ以上の実施形態の更に別の利点は、グルタチオン調節によって正常な免疫系を保つことである。
【００４１】
[0041]追加の特徴及び利点は、以降の発明の詳細な説明及び図面に記載され、これらにより明らかとなろう。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】本明細書に開示される組成物及び方法に好適なケトン前駆体の非限定的な例についての化学式を示す図である。
【図２】本明細書に開示される組成物及び方法に好適なケトン前駆体の非限定的な例についての化学式を示す図である。
【図３】本明細書に開示される組成物及び方法に好適なケトン前駆体の非限定的な例についての化学式を示す図である。
【図４】本明細書に開示される組成物及び方法に好適なケトン前駆体の非限定的な例についての化学式を示す図である。
【図５】本明細書に開示される組成物及び方法に好適なケトン前駆体の非限定的な例についての化学式を示す図である。
【図６】Ｓｅａｈｏｒｓｅ  ＸＦ９６装置で測定された、ヒトｉＰＳＣ由来星状細胞における酸素消費を、ＮＲと組み合わせた又は組み合わせていないＢＨＢ（０．５ｍＭ又は２ｍＭ）及びＢＨＰに関して示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
[0044]定義
[0045]以下、いくつかの定義を示す。しかしながら定義が以下の「実施形態」の項にある場合もあり、上記の見出し「定義」は、「実施形態」の項におけるそのような開示が定義ではないことを意味するものではない。
【００４４】
[0046]本明細書に記載する全ての百分率は、別途記載のない限り、組成物の総重量によるものである。本明細書で使用するとき、「約」、「およそ」、及び「実質的に」は、数値範囲内、例えば、参照数字の−１０％から＋１０％の範囲内、好ましくは−５％から＋５％の範囲内、より好ましくは、参照数字の−１％から＋１％の範囲内、最も好ましくは参照数字の−０．１％から＋０．１％の範囲内の数を指すものと理解される。
【００４５】
[0047]本明細書における全ての数値範囲は、その範囲内の全ての整数又は分数を含むと理解されるべきである。更に、これらの数値範囲は、この範囲内の任意の数又は数の部分集合を対象とする請求項を支持すると解釈されたい。例えば、１〜１０という開示は、１〜８、３〜７、１〜９、３．６〜４．６、３．５〜９．９などの範囲を支持するものと解釈されたい。
【００４６】
[0048]本開示及び添付の特許請求の範囲において使用されるとき、単数形「１つの」、すなわち「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」には、別段の指示がない限り、複数の参照物も含まれる。したがって、例えば、「１つの構成成分（ａ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）」又は「その構成成分（ｔｈｅ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）」についての言及は、２つ以上の構成成分を含む。
【００４７】
[0049]用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、及び「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、排他的にではなく包含的に解釈されるべきである。同様にして、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及び「又は（ｏｒ）」は全て、このような解釈が文脈から明確に妨げられない限りは包括的なものであると解釈される。しかしながら、本明細書に開示されている組成物は、本明細書において具体的に開示されていない要素を含まない場合がある。したがって、「含む／備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語を用いた実施形態の開示は、特定されている構成成分「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」実施形態、及び「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」実施形態の開示を含む。「から本質的になる」組成物とは、参照された構成成分を少なくとも５０重量％、好ましくは参照された構成成分を少なくとも７５重量％、より好ましくは参照された構成成分を少なくとも８５重量％、最も好ましくは参照された構成成分を少なくとも９５重量％含むことをいう。本明細書で開示の任意の実施形態は、本明細書で開示の任意の他の実施形態と組み合わせることができる。
【００４８】
[0050]「Ｘ及び／又はＹ」という文脈で使用される用語「及び／又は」は、「Ｘ」又は「Ｙ」又は「Ｘ及びＹ」と解釈されるべきである。同様に、「Ｘ又はＹのうちの少なくとも１つ」は、「Ｘ」又は「Ｙ」又は「Ｘ及びＹ」と解釈されるべきである。例えば、「少なくとも１種のケトン又はケトン前駆体」は、「ケトン」又は「ケトン前駆体」又は「ケトン及びケトン前駆体の両方」と解釈されるべきである。
【００４９】
[0051]本明細書において使用する場合、用語「例」及び「例えば〜など」は、その後に用語の列挙が続くときは特に、単に例示的かつ説明的なものにすぎず、排他的又は網羅的なものとみなされるべきではない。本明細書で使用される場合、別の状態「に関連する」又は「と関連付けられる」状態は、これらの状態が同時に起こることを意味し、好ましくは、これらの状態が同じ基礎的な状態によって引き起こされることを意味し、最も好ましくは、特定されている状態のうちの一方が他方の特定されている状態によって引き起こされることを意味する。
【００５０】
[0052]用語「食品」、「食品製品」、及び「食品組成物」は、ヒトなどの個体による摂取が意図され、かかる個体に対して少なくとも１種の栄養素を提供する、製品又は組成物を意味する。食品製品は、典型的には、タンパク質、脂質、炭水化物のうちの少なくとも１つを含み、任意に１種以上のビタミン及びミネラルを含む。本明細書に記載されている多くの実施形態を含む本開示の組成物は、本明細書に開示されている要素、並びに本明細書に記載されている又は記載されていなくとも食生活において有用である任意の追加の又は場合により存在する成分、構成成分又は要素を含む、それらからなる、又はそれらから本質的になることができる。
【００５１】
[0053]本明細書で使用される場合、用語「単離された」は、単離されていない場合に、例えば自然界において、その化合物と一緒に見られ得る、１種以上の別の化合物又は構成成分から取り出されていることを意味する。好ましくは、例えば「単離された」は、特定されている化合物が、自然界で典型的に一緒に見られる細胞材料の少なくとも一部から分離されることを意味する。一実施形態では、単離された化合物は純粋なものであり、すなわち、他の化合物を含まない。
【００５２】
[0054]「予防」は、状態又は障害のリスク、発生率及び／又は重症度の低減を含む。「処置／治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置する／治療する（ｔｒｅａｔ）」及び「緩和すること（ｔｏ  ａｌｌｅｖｉａｔｅ）」という用語は、（標的とする病態又は障害の発症を予防する及び／又は遅らせる）予防用の（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）処置又は予防的な（ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ）処置と、診断された病態又は疾患を治癒させる、遅らせる、その症状を減弱する、かつ／又はその進行を止める治療的手段を含む、治癒的、治療的又は疾患修飾処置との両方；並びに疾患にかかるリスクを有する、又は疾患にかかったと推測される患者の処置に加えて、病気である、又は疾患若しくは医学的状態に罹患していると診断された患者の処置を含む。この用語は、必ずしも完治するまで対象が処置／治療されることを意味するものではない。「処置／治療」及び「処置／治療する」という用語はまた、疾患に罹患してはいないが不健康な状態を発症しやすい可能性のある個体の健康を維持及び／又は促進することも指す。「処置／治療」、「処置／治療する」及び「緩和すること」という用語はまた、１つ以上の主たる予防的又は治療的手段の相乗作用、又は別の増強作用を含むことも意図している。「処置／治療」、「処置／治療する」及び「緩和すること」という用語は更に、疾患若しくは状態の食事療法（ｄｉｅｔａｒｙ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ）、又は疾患若しくは状態の予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ若しくはｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）のための食事療法を含むことも意図している。治療／処置は患者に関連するものであってもよく、又は医師に関連するものであってもよい。
【００５３】
[0055]本明細書で使用される場合、「単位剤形」という用語は、ヒト対象及び動物対象のための投与量単位として好適な物理的に小分けされた単位を指し、各単位は、薬学的に許容可能な希釈剤、担体、又はビヒクルとともに、所望の効果をもたらすのに十分な量の、所定量の本明細書に開示される組成物を含有する。単位剤形の仕様は、使用される具体的な化合物、達成しようとする効果、及びホスト体内の各化合物に関連する薬力学によって決まる。
【００５４】
[0056]「対象」又は「個体」は、哺乳動物、好ましくはヒトである。また、動物、特に愛玩動物であってもよい。ヒトの文脈での「高齢（ｅｌｄｅｒｌｙ）」という用語は、６０歳以上、好ましくは６３歳より上、より好ましくは６５歳より上、最も好ましくは７０歳より上の出生後年齢を意味する。ヒトの文脈での「中高年者（ｏｌｄｅｒ  ａｄｕｌｔ）」という用語は、４５歳以上、好ましくは５０歳より上、より好ましくは５５歳より上の出生後年齢を意味し、高齢の個体を含む。
【００５５】
[0057]本明細書で使用される場合、「有効量」とは、欠乏を予防する、個体の疾患若しくは医学的状態を治療する、又はより一般的には、症状を軽減させる、疾患の進行を管理する、又は個体に対して栄養学的、生理学的若しくは医学的利益をもたらす、量である。「改善された」、「増加した」、及び「増強された」などの相対的な用語は、本明細書に開示される組成物、すなわち、ＮＡＤ＋前駆体と少なくとも１種のケトン又はケトン前駆体（例えば、ケトンエステル）との組み合わせを含む組成物の、この組み合わせを含まない組成物と比較した場合の効果を指す。本明細書で使用される場合、「促進すること」とは、本明細書に開示される組成物の投与前のレベルと比較して増強又は誘導することを指す。
【００５６】
[0058]サルコペニアは、加齢に伴う筋肉量及び筋機能（筋力及び歩行速度を含む）の低下として定義される。本明細書で使用するとき、「フレイル」は、老化に伴い複数の生理学的システムにわたって予備能及び機能が低下することに起因して、脆弱性が高まった結果、日常的又は急性のストレッサーに対処する能力が損なわれる、臨床的に認識可能な状態として定義される。確立された定量的標準がない場合、フレイルは、エネルギー特性が損なわれたことを示す以下の５つの表現型基準のうち３つを満たすと、Ｆｒｉｅｄらにより機能的に定義されている：（１）筋力低下（ベースラインでの握力が母集団の下位２０％以内、性別及び体格指数について補正）、（２）持久力不足及びエネルギー不足（最大ＶＯ２に関連する自己申告による疲労）、（３）動作緩慢（１５フィートの歩行時間に基づいてベースラインが母集団の下位２０％、性別及び身長について補正）、（４）身体活動低下（ベースラインでの１週間当たりに消費されたキロカロリーの重み付けスコア、各性別について特定された身体活動の第１五分位（ｌｏｗｅｓｔ  ｑｕｉｎｔｉｌｅ）；例えば、男性については３８３ｋｃａｌ／週未満、女性については２７０ｋｃａｌ／週未満）、及び／又は意図しない体重減少（過去１年間で１０ポンド）。Ｆｒｉｅｄ  ＬＰ，Ｔａｎｇｅｎ  ＣＭ，Ｗａｌｓｔｏｎ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．，「Ｆｒａｉｌｔｙ  ｉｎ  ｏｌｄｅｒ  ａｄｕｌｔｓ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ａ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ．」Ｊ．Ｇｅｒｏｎｔｏｌ．Ａ．Ｂｉｏｌ．Ｓｃｉ．Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．５６（３）：Ｍ１４６−Ｍ１５６（２００１）。これらの基準のうちの１つ又は２つが存在するプレフレイル段階は、フレイルに進行するリスクが高いと特定される。
【００５７】
[0059]悪液質は、著しい体重減少、食欲不振、無力及び貧血を特徴とする重度の身体衰弱状態である。悪液質は、がん、敗血症、慢性心不全、関節リウマチ、及び後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）などの多くの病気によく見られる特徴である。
【００５８】
[0060]「過体重」は、ヒトに関して、体格指数（ＢＭＩ）が２５〜３０ｋｇ／ｍ２であるものと定義される。「肥満」は、ヒトに関して、ＢＭＩが少なくとも３０ｋｇ／ｍ２、例えば３０〜３９．９ｋｇ／ｍ２であるものと定義される。「減量／体重減少」は、総体重の減少である。減量は、例えば、健康、フィットネス、又は外観のうちの１つ以上を改善するための総体重の減少を指し得る。
【００５９】
[0061]「糖尿病」は、この疾患のＩ型及びＩＩ型の両方を包含する。糖尿病の危険因子の非限定的な例としては、男性で４０インチ超若しくは女性で３５インチ超の胴回り、１３０／８５ｍｍＨｇ以上の血圧、１５０ｍｇ／ｄＬ超のトリグリセリド、１００ｍｇ／ｄＬ超の空腹時血糖、又は男性で４０ｍｇ／ｄＬ未満若しくは女性で５０ｍｇ／ｄＬ未満の高密度リポタンパク質が挙げられる。
【００６０】
[0062]本明細書で使用される場合、「メタボリックシンドローム」という用語は、一緒に発生する場合に心血管疾患及び糖尿病を発症するリスクを増加させる内科的異常の組み合わせを指す。メタボリックシンドロームは、米国において５人に１人が罹患しており、有病率は年齢とともに増加する。米国における有病率は人口の２５％であるとする推定を示す研究もある。国際糖尿病連合（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）の世界共通定義（ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ  ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ、２００６）に従って、メタボリックシンドロームは、中心性肥満に、以下のうちのいずれか２つを併せ持っているものである：
[0063]トリグリセリドの上昇：１５０ｍｇ／ｄＬ（１．７ｍｍｏｌ／Ｌ）超、又はこの脂質異常を対象とする治療；
[0064]ＨＤＬコレステロールの低下：男性で４０ｍｇ／ｄＬ（１．０３ｍｍｏｌ／Ｌ）未満、女性で５０ｍｇ／ｄＬ（１．２９ｍｍｏｌ／Ｌ）未満、又はこの脂質異常を対象とする治療；
[0065]血圧の上昇：収縮期ＢＰが１３０超若しくは拡張期ＢＰが８５ｍｍＨｇ超、又は以前に診断された高血圧の治療；及び
[0066]空腹時血漿グルコースの上昇：（ＦＰＧ）が１００ｍｇ／ｄＬ（５．６ｍｍｏｌ／Ｌ）超、又は以前に２型糖尿病であると診断されている。
【００６１】
[0067]本明細書で使用される場合、「神経変性疾患」又は「神経変性障害」は、中枢神経系において機能性ニューロンが徐々に減少する任意の状態を指す。一実施形態では、神経変性疾患は、加齢性の細胞死に関連する。神経変性疾患の非限定的な例としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ及びルーゲーリック病としても知られる）、ＡＩＤＳ認知症、副腎白質ジストロフィー、アレキサンダー病、アルパース病、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病、ウシ海綿状脳症（ＢＳＥ）、カナバン病、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、レヴィ小体型認知症、致死性家族性不眠症、前頭側頭葉変性症、ケネディー病、クラッベ病、ライム病、マシャド・ジョセフ病、多発性硬化症、多系統萎縮症、神経有棘赤血球症、ニーマン・ピック病、ピック病、原発性側索硬化症、進行性核上性麻痺、レフサム病、サンドホフ病、びまん性髄鞘破壊性硬化症、脊髄小脳失調症、亜急性連合性脊髄変性症、脊髄癆（せきずいろう）、テイ・サックス病、中毒性脳症、伝染性海綿状脳症、及びハリネズミふらつき症候群が挙げられる。本開示は、神経変性疾患の特定の実施形態に限定されず、神経変性疾患は、当業者に既知の任意の神経学的に関連する状態であり得る。
【００６２】
[0068]本明細書で使用される場合、「認知機能」とは、象徴的な活動、例えば、知覚、記憶、注意、言語理解、言語表出、読解力、イメージ想起、学習、及び推理、好ましくは少なくとも記憶を伴う、任意の精神的プロセスを指す。
【００６３】
[0069]認知機能を測定するための方法は周知であり、例えば、認知機能の任意の特徴に関する個別テスト又はバッテリーテストを含むことができる。そのような試験の１つには、Ｍａｒｇａｌｌｏ−ＬａｎａらによるＰｒｕｄｈｏｅ認知機能検査（Ｐｒｕｄｈｏｅ  Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  Ｔｅｓｔ）がある（２００３）Ｊ．Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔ．Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ  Ｒｅｓ．４７：４８８−４９２。別のそのような試験には、ミニメンタルステート検査（Ｍｉｎｉ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｓｔａｔｅ  Ｅｘａｍ）（ＭＭＳＥ）があり、これは、時間及び場所に対する見当識、記銘、注意及び計算、再生、言語使用及び理解、復唱、並びに複雑な命令を評価するように設計されている。Ｆｏｌｓｔｅｉｎら（１９７５）Ｊ．Ｐｓｙｃｈ．Ｒｅｓ．１２：１８９−１９８。このような試験を使用して、認知機能を客観的に評価することができ、その結果、例えば、本明細書に開示されている方法による処置に応じた、認知機能の変化を測定及び比較することができる。
【００６４】
[0070]本明細書で使用される場合、「認知障害」は、認知機能を低下させる任意の状態を指す。認知障害の非限定的な例としては、せん妄、認知症、学習障害、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、及び注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）が挙げられる。
【００６５】
[0071]トリグリセリド（トリアシルグリセロール又はトリアシルグリセリドとしても知られている）は、グリセロール及び３つの脂肪酸から得られるエステルである。脂肪酸は、不飽和又は飽和のいずれであってもよい。他の分子に結合していない脂肪酸は、遊離脂肪酸（ＦＦＡ）と呼ばれる。
【００６６】
[0072]中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）は、中の３つの脂肪酸部分全てが中鎖脂肪酸部分であるトリグリセリドである。本明細書で定義される場合、中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）は、６〜１２個の炭素原子を有する脂肪酸である。
【００６７】
[0073]実施形態
[0074]本開示は、ＮＡＤ＋前駆体と少なくとも１種のケトン又はケトン前駆体（例えば、ケトンエステル）との組み合わせを含む組成物を提供する。一実施形態では、ＮＡＤ＋前駆体は、トリプトファン、ニコチン酸（ナイアシン）、ニコチンアミド（ナイアシンアミド）、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、還元型ニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ）、β−ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、トリゴネリン（Ｎ−メチルニコチネート）、ニコチン酸モノヌクレオチド、ニコチン酸リボシド、これらの化合物のうちの少なくとも１つを濃縮した食品抽出物、例えば、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）を濃縮した食品抽出物、及びこれらの混合物からなる群から選択される。本明細書で使用される場合、「ニコチンアミドリボシド」は、ニコチンアミドリボシドのＬ−バリン及びＬ−フェニルアラニンエステルを含む。
【００６８】
[0075]一実施形態では、少なくとも１種のケトン又はケトン前駆体は、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３残基が独立に７個、８個、９個、又は１０個の炭素を含有する脂肪族直鎖である、中鎖トリグリセリドを含む（図１）。一実施形態では、少なくとも１種のケトン又はケトン前駆体は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３がメチル残基であり、Ａ１及びＡ２が独立にＣＨ２、ＣＨＯＨ又はＣ＝Ｏのいずれかであり、＊がＲ又はＳ鏡像異性体のいずれか、又は両方である、ケトンエステルを含む（図２〜４）。
【００６９】
[0076]一実施形態では、少なくとも１種のケトン又はケトン前駆体は、以下からなる群から選択される：中鎖トリグリセリド（ＭＣＴｓ）；ＭＣＴ誘導体；ケトンエステル、例えばモノエステル（例えば、（Ｒ）−３−ヒドロキシブチル−（Ｒ）−３−ヒドロキシブチレート（図５））及びアセトアセテートジエステル（例えば、Ｒ，Ｓ−１，３−ブタンジオールアセトアセテートジエステルなど；ケトン塩；ＢＨＢ（β−ヒドロキシブチレート）及びその塩、例えばナトリウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、及びこれらの組み合わせ；Ｄ−ＢＨＢ及びその塩、例えばナトリウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、及びこれらの組み合わせ；β−ヒドロキシペンタノエート及びその塩、例えばナトリウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、及びこれらの組み合わせ；Ｄ−β−ヒドロキシペンタノエート及びその塩、例えばナトリウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、及びこれらの組み合わせ；β−ケトペンタノエート及びその塩、例えばナトリウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、及びこれらの組み合わせ；ヘキサノイルエチルβ−ヒドロキシブチレート；オクタノイルエチルβ−ヒドロキシブチレート；ヘキサノイルヘキシルβ−ヒドロキシブチレート；アセトアセテート（ＡｃＡ）及びその塩、例えばナトリウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、及びこれらの組み合わせ；並びにこれらの混合物。ＭＣＴは３つの脂肪酸部分を含み、各脂肪酸部分は独立して６〜１２個、６〜１１個、６〜１０個、７〜１２個、７〜１１個、７〜１０個、８〜１２個、８〜１１個、８〜１０個の炭素原子を有する。
【００７０】
[0077]それぞれの化合物を、他の化合物と同時に投与することができ（すなわち、単一の単位とする）、又は間隔をおいて別個に投与することもできる（すなわち、別個の単位とする）。本開示は、混合して本明細書に開示されている組成物のうちの１つ以上を形成するための、及び／又は本明細書に開示されている方法のうちの１つ以上で使用するための、ＮＡＤ＋前駆体と少なくとも１種のケトン又はケトン前駆体（例えば、ケトンエステル）とを、例えば２種以上の溶液又は乾燥粉末として別個の容器中に含む、キットを更に提供する。いくつかの実施形態では、これらの化合物のうちの１つ以上は、単離された化合物であり得る。
【００７１】
[0078]したがって、本開示の一態様は、ＮＡＤ＋前駆体と少なくとも１種のケトン又はケトン前駆体（例えば、ケトンエステル）との組み合わせを含む組成物であって、組成物は、老化の有害な影響、筋減少（少なくともサルコペニア、ＨＩＶ感染症、老化、悪液質、無重力の有害な影響を含む任意の理由による）、糖尿病（Ｉ型又はＩＩ型）、糖尿病合併症（例えば、糖尿病性脂質異常症及び／又は糖尿病性微小血管合併症、例えば、腎症、網膜症、及び／又はニューロパチーなど）、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、脂質異常症、過体重、肥満、コレステロールレベルの上昇、トリグリセリドレベルの上昇、脂肪酸レベルの上昇、脂肪性肝疾患（例えば、炎症を伴うもの又は伴わないものを含む非アルコール性脂肪肝疾患）、心血管疾患（例えば、心不全及び／又は心収縮機能障害）、神経変性疾患（例えば、老化による）、うつ病、不安、意欲低下／低意欲、認知機能障害、スタチン誘発性ミオパチーなどのミオパチー、非アルコール性脂肪性肝炎、耳鳴、めまい、アルコールによる二日酔い、難聴、骨粗鬆症、高血圧、アテローム性動脈硬化／冠動脈疾患、ストレス後の心筋障害（例えば、熱傷又は外傷による）、外傷性脳損傷（脳振盪を含む）、嚢胞性線維症、炎症、がん、ＨＩＶ感染、脳卒中、片頭痛、並びに脳虚血からなる群から選択される、少なくとも１つの状態の処置又は予防に有効な量の組み合わせを含む。
【００７２】
[0079]例えば、老化は、酸化ストレス、グルタチオンレベルの低下、低レドックス比ＮＡＤ＋／ＮＡＤＨのうちの１つと関連付けされ得る状態である。本明細書に開示される組成物は、老化によるこれらの有害な影響を処置又は予防することができる。
【００７３】
[0080]他の例として、うつ病は低グルタチオンと関連付けられ、不安は酸化ストレスと関連付けられる。本明細書に開示される組成物は、これらの状態を処置又は予防することができる。
【００７４】
[0081]本開示の別の態様は、これらの状態のうちの少なくとも１つを処置する方法であって、治療有効量のＮＡＤ＋前駆体と少なくとも１種のケトン又はケトン前駆体（例えば、ケトンエステル）との組み合わせを含む組成物を、個体に投与することを含む、方法である。本開示の別の態様は、これらの状態のうちの少なくとも１つを予防する方法であって、予防有効量の、ＮＡＤ＋前駆体と少なくとも１種のケトン又はケトン前駆体（例えば、ケトンエステル）との組み合わせを含む組成物を、少なくとも１つの状態のリスクがある個体に投与することを含む、方法である。
【００７５】
[0082]組成物は、サルコペニア、サルコペニア肥満、又は悪液質、例えば、慢性疾患、ＨＩＶ、がん、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、及び／又は老化などの基礎的な医学的状態による悪液質などを、これらの疾患以外の点では健康な個体において、処置又は予防することができる。
【００７６】
[0083]組成物は、グルタチオンが高濃度で存在することが知られている水晶体内での低レベルを含む、低ＧＳＨレベルにより直接的又は間接的に生じる目の状態を、処置又は予防することができる。このような状態の非限定的な例としては、白内障及び／又は緑内障、老視（拡大鏡を必要とする、老化に伴う近見視力の低下）、及び老人性難聴（補聴器を必要とする、老化に伴う聴力低下）が挙げられる。
【００７７】
[0084]一実施形態では、組成物は、筋パフォーマンス、又は運動に関連する筋緊張を含む筋緊張などからの筋回復のうちの少なくとも１つを改善する。運動は、例えば、有酸素（「有酸素性（ｃａｒｄｉｏ）」）運動及び／又はウェイトトレーニングを含む任意の種類のものであってよい。組成物は、運動前（例えば、運動前１時間未満内）、運動中、及び運動後（例えば、運動後１時間未満内）からなる群から選択される少なくとも１つの期間中に投与することができる。
【００７８】
[0085]本開示の更に別の態様は、健康な中高年者において、代謝低下の最初を遅らせる、筋肉量を維持する、酸化ストレスを減少させる、免疫機能を維持する、及び／又は認知機能を維持する方法である。本方法は、有効量の、ＮＡＤ＋前駆体と少なくとも１種のケトン又はケトン前駆体（例えば、ケトンエステル）との組み合わせを、健康な中高年者に投与することを含む。
【００７９】
[0086]本開示の別の態様は、サルコペニアを有する個体においてミトコンドリア機能を改善する方法である。本方法は、有効量の、ＮＡＤ＋前駆体と少なくとも１種のケトン又はケトン前駆体（例えば、ケトンエステル）との組み合わせを、個体に投与することを含む。
【００８０】
[0087]本開示の更に別の態様は、肥満又は糖尿病のうちの少なくとも１つを有する個体において、活性酸素種の代謝を増強する、グルコース調節を改善する、及び／又は筋機能を改善する方法である。本方法は、有効量の、ＮＡＤ＋前駆体と少なくとも１種のケトン又はケトン前駆体（例えば、ケトンエステル）との組み合わせを、個体に投与することを含む。
【００８１】
[0088]本開示の別の態様は、サルコペニアを有する個体においてミトコンドリア機能を改善する（好ましくは代謝又は筋力のうちの少なくとも１つに有益なものとする）方法である。本方法は、有効量の、ＮＡＤ＋前駆体と少なくとも１種のケトン又はケトン前駆体（例えば、ケトンエステル）との組み合わせを、個体に投与することを含む。
【００８２】
[0089]本開示の更に別の態様は、ＮＡＤ＋前駆体と少なくとも１種のケトン又はケトン前駆体（例えば、ケトンエステル）との組み合わせを含む組成物であり、組成物は、体重管理に有効な量の当該組み合わせを含有する。成人（例えば、出生後少なくとも１８年）についての「体重管理」は、その個体が、組成物を１週間摂取した後、好ましくは組成物を１カ月摂取した後、より好ましくは組成物を１年摂取した後に、組成物の摂取を開始したときのＢＭＩと比較してほぼ同じ体格指数ＢＭＩを有することを意味する。若年個体についての「体重管理」は、ＢＭＩが、組成物を１週間摂取した後、好ましくは組成物を１カ月摂取した後、より好ましくは組成物を１年摂取した後に、相当する年齢の個体に対するパーセンタイルが、組成物の摂取を開始したときのＢＭＩパーセンタイルと比較してほぼ同じであることを意味する。
【００８３】
[0090]関連する実施形態では、個体における体重管理の方法は、有効量の、ＮＡＤ＋前駆体と少なくとも１種のケトン又はケトン前駆体（例えば、ケトンエステル）との組み合わせを含む組成物を、個体に投与することを含む。
【００８４】
[0091]別の態様では、本開示は、認知機能を改善する方法を提供する。本方法は、有効量の、ＮＡＤ＋前駆体と少なくとも１種のケトン又はケトン前駆体（例えば、ケトンエステル）との組み合わせを、個体に投与することを含む。認知機能は、知覚、記憶、注意、言語理解、言語表出、読解力、イメージ想起、学習、推理、及びこれらの組み合わせからなる群から選択することができる。一実施形態では、個体は認知障害を有さず、あるいは、個体は認知障害を有する。個体は高齢者であってもよく、及び／又は老化に関連する認知機能の低下を有していてもよい。
【００８５】
[0092]本開示の更に別の態様は、肥満及び／若しくは糖尿病の将来の発症を予防するための胎児代謝プログラミング、妊娠糖尿病中の母体及び胎児の健康、運動能力及び身体機能、生活の質、長寿、記憶、認知、外傷後の回復及び生存（例えば、手術後、敗血症後、事故又は身体的暴行による鈍的外傷後又は穿通性外傷後）、又は外傷及び手術からの回復のうちの１つ以上を改善する方法である。本方法は、有効量の、ＮＡＤ＋前駆体と少なくとも１種のケトン又はケトン前駆体（例えば、ケトンエステル）との組み合わせを、個体に投与することを含む。
【００８６】
[0093]本明細書に開示される組成物及び方法のそれぞれにおいて、組成物は、好ましくは、食品添加物を含む食品製品、食品原材料、機能性食品、サプリメント、メディカルフード、健康補助食品、経口栄養補助食品（ＯＮＳ）又は栄養補助食品である。
【００８７】
[0094]組成物は、１週間に少なくとも１日、好ましくは１週間に少なくとも２日、より好ましくは１週間に少なくとも３日若しくは４日（例えば、１日おき）、最も好ましくは１週間に少なくとも５日、１週間に６日、又は１週間に７日、投与してよい。投与期間は、少なくとも１週間、好ましくは少なくとも１カ月、より好ましくは少なくとも２カ月、最も好ましくは少なくとも３カ月、例えば、少なくとも４カ月であり得る。一実施形態では、投与は少なくとも毎日であり、例えば、対象は１日に１回以上投与され得る。いくつかの実施形態では、投与は、個体の残りの寿命にわたって継続する。別の実施形態では、投与は、医学的状態について検出可能な症状がなくなるまで行われる。特定の実施形態において、投与は、少なくとも１つの症状の検出可能な改善が見られるまで行われ、更なる場合においては、寛解を維持するために継続される。
【００８８】
[0095]本明細書に開示される組成物は、経腸的に、例えば経口的に、又は非経口的に対象に投与されてもよい。非経口投与の非限定的な例としては、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、関節内、滑液嚢内、眼内、髄腔内、局所、及び吸入によるものが挙げられる。したがって、組成物の形態の非限定的な例としては、自然食品、加工食品、天然果汁、濃縮物及び抽出物、注射液、マイクロカプセル、ナノカプセル、リポソーム、硬膏、吸入形態、点鼻スプレー、点鼻液、点眼液、舌下錠、及び持続放出性製剤が挙げられる。
【００８９】
[0096]本明細書に開示される組成物は、治療的投与のための様々な製剤のいずれかを使用することができる。より詳細には、医薬組成物は、適切な薬学的に許容可能な担体又は希釈剤を含むことができ、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏剤、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、マイクロスフェア、及びエアゾール剤などの固体、半固体、液体又は気体形態の製剤として処方され得る。したがって、組成物の投与は、経口、頬側、直腸内、非経口、腹腔内、皮内、経皮、及び気管内投与を含む様々な方法で達成することができる。活性薬剤は、投与後に全身性のものであってもよく、又は局所投与の使用、壁内投与の使用、若しくは埋め込み部位において有効用量を保持するように作用する埋入物の使用によって局在化させてもよい。
【００９０】
[0097]医薬剤形では、化合物は、薬学的に許容可能な塩として投与されてもよい。これらはまた、別の薬学的に活性な化合物と適切に関連させて使用してもよい。以下の方法及び賦形剤は、単なる例示であり、決して限定ではない。
【００９１】
[0098]経口製剤では、化合物は、単独で使用することができ、又は、錠剤、散剤、顆粒剤若しくはカプセル剤を製造するための適切な添加剤と組み合わせて、例えば、乳糖、マンニトール、トウモロコシデンプン、若しくはバレイショデンプンなどの従来の添加剤と；結晶セルロース、セルロース機能性誘導体、アラビアゴム、トウモロコシデンプン又はゼラチンなどの結合剤と；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、又はカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの崩壊剤と；タルク又はステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤と；及び所望であれば、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、保存剤及び香味物質と組み合わせて、使用することができる。
【００９２】
[0099]化合物は、水性又は非水性溶剤中に、例えば、植物油若しくは他の類似の油、合成脂肪族酸グリセリド、高級脂肪族酸のエステル又はプロピレングリコールなどに、また所望であれば、可溶化剤、等張化剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、及び保存剤などの従来の添加剤と一緒に、溶解、懸濁又は乳化することによって、注射用の製剤として処方することができる。
【００９３】
[0100]化合物は、吸入により投与されるエアゾール製剤において利用することができる。例えば、化合物は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、及び窒素などの加圧された許容可能な噴射剤中に配合することができる。
【００９４】
[0101]更に、化合物は、乳化基剤又は水溶性基剤などの様々な基剤と混合することによって坐剤として製造することができる。化合物は、坐剤によって直腸内に投与することができる。坐剤は、ココアバター、カーボワックス、及びポリエチレングリコールなどの、体温では融解するが室温では凝固するビヒクルを含むことができる。
【００９５】
[0102]シロップ剤、エリキシル剤、及び懸濁剤などの経口又は直腸内投与用の単位剤形が提供されてもよく、各投与量単位、例えば、小さじ１杯、大さじ１杯、錠剤又は坐剤は、規定量の組成物を含有する。同様に、注射又は静脈内投与用の単位剤形は、滅菌水、生理食塩水又は別の薬学的に許容可能な担体による溶液としての組成物中に化合物を含んでもよく、各投与量単位、例えばｍＬ又はＬは、化合物のうちの１つ以上を含有する組成物を規定量含有する。
[0103]
【実施例】
【００９６】
[0104]以下の非限定的な例は、細胞栄養のためのニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）前駆体と少なくとも１種のケトン又はケトン前駆体との組み合わせを含む組成物の概念を展開及び支持する科学的データを提示する。
【００９７】
[0105]方法
[0106]分化したヒトｉＰＳＣ星状細胞は、Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（ＣＤＩ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ、ＵＳＡ）から入手した。細胞は、製造元の指示に従って解凍した。ｉＣｅｌｌ星状細胞を、１０％ウシ胎仔血清及びＮ２補体を添加したＤＭＥＭで培養した。
【００９８】
[0107]ヒトｉＰＳＣ由来星状細胞における酸素消費を、Ｓｅａｈｏｒｓｅ  ＸＦ９６装置（Ｓｅａｈｏｒｓｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｏｒｔｈ  Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ、ＵＳＡ）で測定した。星状細胞を、Ｓｅａｈｏｒｓｅ  ９６ウェル組織培養プレート（ＸＦ９６  ＦｌｕｘＰａｋｓ番号１０２４１６−１００；Ｓｅａｈｏｒｓｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）中に、１ウェル当たり４０，０００個の密度で直接播種した。実験前に、細胞を０．５ｍＭのニコチンアミドリボシドクロリド（ＮＲ）又は新鮮な培地とともに２４時間インキュベートした。播種の４日後、細胞をＫＲＢＨ  １ｍＭグルコースで２回洗浄し、示されている濃度のケトン体ＢＨＢ（ラセミ（Ｄ，Ｌ）ＢＨＢ）又はＢＨＰ（Ｄ  ＢＨＰ）とともに、１時間インキュベートした。実験中、細胞は３７℃に維持した。ミトコンドリアの呼吸速度を６分ごとに測定した。以下の最終濃度で呼吸鎖阻害剤を添加した：複合体Ｖ阻害剤オリゴマイシン（２．５μｇ／ｍＬ）、複合体Ｉ阻害剤ロテノン（Ｒｏｔ；１μＭ）、複合体ＩＩＩ阻害剤アンチマイシンＡ（１μｇ／ｍＬ）、及びプロトノフォアＦＣＣＰ（１μＭ）。
【００９９】
[0108]［発明の概要］
[0109]Ｓｅａｈｏｒｓｅ装置を使用して、ミトコンドリア機能の指標としてｈｉＰＳＣ由来星状細胞における酸素消費速度を測定した。脱共役剤ＦＣＣＰを添加することにより、脱共役（＝最大）呼吸を決定した。
【０１００】
[0110]ケトン体単独又はＮＲ処理のいずれも、最大呼吸を有意には増加させない。しかしながら、この２つを組み合わせると、最大呼吸は極めて有意に増加する（図６）。
【０１０１】
[0111]本明細書で説明されている現在の好ましい実施形態に対する様々な変更及び改変が、当業者には明らかとなる点を理解されたい。かかる変更及び改変は、本発明の主題の趣旨及び範囲から逸脱することなく、かつ意図される利点を損なわずに、行うことができる。それゆえ、そのような変更及び改変は、添付の特許請求の範囲に包含されることが意図されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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