(57)【要約】  組織切除処置に有用なゲルなどの組成物、この組成物を含む医療装置、及びこの組成物を調製する方法を開示する。組成物は、ジェランガム、複数の塩及び水を含有する。いくつかの態様では、組成物は、ジェランガムと水とを組み合わせて予備混合物を形成する工程と、予備混合物を加熱する工程と、加熱した予備混合物に複数の塩を添加して混合物を形成する工程と、混合物をリザーバーの中に導入する工程と、リザーバー内で混合物をゲルにする工程とによって調製される。ゲルは、連続した３次元構造を備え、所望するゲル強度と粘度とを有する。組成物は、生体適合性を有し、リザーバーから針の中を通過して患者の体内の標的部位に注入される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の体内の標的部位に送達する為のゲルの調製方法において、
ジェランガムと水とを組み合わせて予備混合物を形成する工程と、
前記予備混合物を加熱する工程と、
１価カチオンを含む第１の塩と２価カチオンを含む第２の塩とを前記予備混合物に添加して混合物を形成する工程と、
前記混合物をリザーバーに導入する工程と、
前記混合物を冷却して前記リザーバー内でゲルを形成する工程と
を備え、
前記ゲルは生体適合性を有し、且つ、前記リザーバーから針の中を通過して前記標的部位に注入される、方法。
【請求項２】
前記ゲルは、前記ゲルの総重量に対して重量比で０．０１％〜２．０％の前記ジェランガムと０．０１％〜０．１％の前記第２の塩とを含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記混合物の前記１価カチオンの前記２価カチオンに対するモル比は、５〜２００である請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記第１の塩の前記１価カチオンは、ナトリウム又はカリウムであり、前記第２の塩の前記２価カチオンは、カルシウム又はマグネシウムである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記第１の塩は、塩化ナトリウム又はその水和物からなり、前記第２の塩は、塩化カルシウム又はその水和物からなる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記ゲルは、１３０ｓ−１のせん断力で０．００５Ｐａ・ｓ〜０．０５０Ｐａ・ｓの粘度を有し、７６８ｓ−１のせん断力で０．００４Ｐａ・ｓ〜０．０１０Ｐａ・ｓの粘度を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記混合物は、２４０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ〜３４０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの浸透圧を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記予備混合物は、約５０℃〜約１３０℃の温度で加熱される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記混合物は、前記リザーバーに導入された際、約５０℃〜約１３０℃の温度を有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記混合物は、前記リザーバーに導入される前に約５０℃以下の温度に冷却され、前記方法は、前記リザーバー内で前記混合物を約５０℃〜約１３０℃の温度で加熱する工程をさらに備える、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記ゲルは、前記リザーバーの断面全体に亘って延びる連続した３次元構造を有する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記予備混合物又は前記混合物に少なくとも１つの着色剤を添加する工程をさらに備える、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記ゲルのエンドトキシンレベルは、２０エンドトキシンユニット（ＥＵ）以下である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記リザーバーは、シリンジのバレルであるか、又は前記リザーバーは、可撓性を有するチューブを介して前記針に連結される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか一項に係る方法に従って調製された前記ゲルを備える医療装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、患者の体内に注入する為の組成物、その調製方法及び使用方法、ならびにそのような組成物を備える装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
組織の診断や治療には、様々な医療装置が使用される。例えば、病理学的な評価や治療目的、例えば前癌性粘膜組織や腫瘍の検出や除去などの治療目的で、胃腸（ＧＩ）管や他の臓器系から組織サンプルを採取する為に内視鏡を用いた処置が実施されることがある。しかしながら、患者の体内からその下にある生体構造への負担を最小限にしながら組織の選択した部分を除去することは依然として困難である。
【０００３】
内視鏡的粘膜切除術（ＥＭＲ）や内視鏡的粘膜下層剥離術（ＥＳＤ）等の医療処置では、液体を組織に注入して異なる組織層を分離して病変の除去を支援することが行われる。例えば、流体を注入して粘膜組織から粘膜下組織を分離することができる。注入された流体は一般に下にある組織層から標的組織を持ち上げて、医師が標的組織を容易に切除可能にする。しかし、生理食塩水など、この目的で使用される液体は、数分以内に消散する傾向があり、手順全体を通して標的組織を確実に持ち上げたまま維持する為には、繰り返し注入をする必要がある。粘度の高い注射溶液が知られているが、このような代案はコストが高かったり、注入が困難であったり、注入後にすぐに消散／分解する傾向がある。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、組織の切除処置に有用な組成物及びそのような組成物の調製方法に関する。本開示のいくつかの実施態様によれば、組成物は、ジェランガムなどの多糖類、水、一価カチオンの供給源としての第１の塩、及び二価カチオンの供給源としての第２の塩から形成されたげゲルを含む。ゲルは、例えば、リザーバー内で乱されずに固められ、リザーバーから患者の体内に注入する前に連続的な３次元ネットワークを形成する。連続的な３次元ネットワークは、ゲルの均質な構造を提供することができる。
【０００５】
本開示は、例えば、患者の標的部位に送達する為のゲルを調製する方法を含み、方法は、ジェランガムと水とを組み合わせて予備混合物を形成する工程と、予備混合物を加熱する工程と、１価カチオンを含有する第１の塩と、２価カチオンを含有する第２の塩とを予備混合物に添加して混合物を形成する工程と、混合物をリザーバーの中に導入する工程と、混合物を冷却してリザーバー内でゲルを形成する工程とを有する。ゲルは、生体適合性があり、且つ、リザーバーから針を介して標的部位に注入できる。例えば、ゲルは、リザーバーの断面寸法全体に亘って延びる連続した３次元構造であり得る。いくつかの場合には、方法は、少なくとも１つの着色剤を予備混合物又は混合物に添加する工程をさらに含み得る。
【０００６】
いくつかの態様によれば、ゲルは、ゲルの総重量に対して、重量で０．０１％〜２．０％のジェランガムを含有する。代替的に又は追加的に、ゲルは、ゲルの総重量に対して、０．０１％〜０．１％の第２の塩を含有する。いくつかの例では、混合物の１価カチオンの２価カチオンに対するモル比は５〜２００である。いくつかの例では、第１の塩の１価カチオンは、ナトリウム又はカリウムであり、第２の塩の二価カチオンは、カルシウム又はマグネシウムである。少なくとも１つの例では、第１の塩は、塩化ナトリウム又はその水和物を含有し、第２の塩は、塩化カルシウム又はその水和物を含有する。いくつかの例では、ゲルのエンドトキシンレベルは、２０エンドトキシン単位（ＥＵ）以下である。
【０００７】
ゲルは、１３０ｓ−１のせん断速度で、０．００５Ｐａ・ｓ〜０．０５０Ｐａ・ｓの粘度を有し得る。代替的に又は追加的に、ゲルは、７６８ｓ−１のせん断速度で、０．００４Ｐａ・ｓ〜０．０１０Ｐａ・ｓの粘度を有し得る。例えば、ゲルは、１３０ｓ−１のせん断速度で、０．０１５Ｐａ・ｓ〜０．０２０Ｐａ・ｓの粘度、及び７６８ｓ−１秒のせん断速度で、０．００４Ｐａ・ｓ〜０．０１０Ｐａ・ｓの粘度を有し得る。いくつかの例では、混合物は、２４０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ〜３４０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの浸透圧を有する。
【０００８】
いくつかの態様では、予備混合物は、約５０℃〜約１３０℃の範囲の温度で加熱され得る。いくつかの例では、混合物は、リザーバーの中に導入された時、約５０℃〜約１３０℃の温度を有し得る。少なくとも１つの例では、混合物は、混合物をリザーバーの中に導入する前に約５０℃以下の温度に冷却され、方法は、リザーバー内で約５０℃〜１３０℃の温度で混合物を加熱する工程をさらに含んでもよい。少なくとも１つの例では、リザーバーはシリンジのバレルでもよいし、又は、リザーバーは可撓性チューブを介して針に連結されていてもよい。
【０００９】
いくつかの態様によれば、患者の標的部位に送達する為の組成物の調製方法は、ジェランガムと水とを組み合わせて予備混合物を形成する工程と、予備混合物を加熱する工程と、１価カチオンを含有する第１の塩と２価カチオンを含有する第２の塩を予備混合物に添加して混合物を形成する工程であって、混合物の１価カチオンの２価カチオンに対するモル比が５〜２００である１価カチオンを含有する第１の塩と２価カチオンを含有する第２の塩を予備混合物に添加して混合物を形成する工程と、混合物を加熱する工程と、混合物を冷却して連続した３次元構造を有する均質なゲルを形成する工程とを含む。ゲルは生体適合性があり且つリザーバーから針を介して標的部位に注入し得る。
【００１０】
いくつかの例では、予備混合物は約５０℃〜９０℃の温度に加熱され、混合物は、予備混合物の温度よりも高い温度まで加熱される。いくつかの例では、ゲルは、１３０ｓ−１のせん断速度で０．００５Ｐａ・ｓ〜０．０５０Ｐａ・ｓの範囲の粘度と、７６８ｓ−１のせん断速度で０．００４Ｐａ・ｓ〜０．０１０Ｐａ・ｓの粘度とを有する。
【００１１】
本開示は、例えば、針及び針に連結されたリザーバーを備える医療装置と、リザーバー内のゲルであって、ジェランガムと、１価カチオンを含有する第１の塩と、２価カチオンを含有する第２の塩と、水とを含んでなり、生体適合性を有し且つ針を介して注入可能であり、１３０ｓ−１のせん断速度で０．００５Ｐａ・ｓ〜０．０５０Ｐａ・ｓの粘度を有するゲルとを更に含む。いくつかの例では、ゲルは、ゲルの総重量に対して０．１％未満の重量の第２の塩を含んでもよい。少なくとも１つの例では、リザーバーは、シリンジのバレルであってもよく、又はリザーバーは、可撓性チューブを介して針に連結される。
【００１２】
いくつかの態様では、第１の塩の１価カチオンは、ナトリウム又はカリウムであり、第２の塩の２価カチオンは、カルシウム又はマグネシウムである。いくつかの例では、ゲル内の第１の塩の第２の塩に対するモル比は、５〜２００の範囲であってよい。
【００１３】
いくつかの例では、ゲルは連続した３次元構造を有し、リザーバーの断面全体に延びる。いくつかの例では、ゲルは、ゲルの総重量に対して０．０１％〜２．０％の重量のジェランガムを含有し、ゲルのエンドトキシンレベルは、２０エンドトキシン単位（ＥＵ）以下である。
【００１４】
いくつかの態様では、ゲルは、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ１などの少なくとも１つの着色剤をさらに含有してもよい。いくつかの態様では、ゲルは、クエン酸カルシウム、クエン酸ナトリウム、又はリン酸カルシウムなどの少なくとも１つの金属イオン封鎖剤をさらに含有する。
【００１５】
本明細書の中に組み込まれその一部を構成する添付の図面は、本開示の様々な例示の態様を示し、説明とあわせて本開示の原理を説明するのに役立つ。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１Ａ】本開示の特定の態様にかかる例示の医療装置を示す図。
【図１Ｂ】本開示の特定の態様にかかる例示の医療装置を示す図。
【図１Ｃ】本開示の特定の態様にかかる例示の医療装置を示す図。
【図２Ａ】本開示の特定の態様にかかる例示の組織切除法を示す図。
【図２Ｂ】本開示の特定の態様にかかる例示の組織切除法を示す図。
【図２Ｃ】本開示の特定の態様にかかる例示の組織切除法を示す図。
【図２Ｄ】本開示の特定の態様にかかる例示の組織切除法を示す図。
【図２Ｅ】本開示の特定の態様にかかる例示の組織切除法を示す図。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本開示の具体的な態様について、以下により詳細に説明する。本明細書で用いる用語及び定義が引用により援用する用語や定義と矛盾する場合には、本明細書の用語及び定義が優先する。
【００１８】
本明細書で用いるように、「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、又はその他の任意の変形は、所定の要素を含む工程、方法、組成物、物品、又は装置が、それらの要素のみを含むが、明示的にリストされていない、すなわち、そのような工程、方法、組成物、物品、又は装置に固有のその他の要素も含み得るという非排他的な包含をカバーすることを意図している。「例示的」という用語は、「理想的」という意味ではなく、「例」という意味で使用する。
【００１９】
「ひとつの（ａ）」、「ひとつの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」の単数形には、文脈が別の指示しない限り。複数の指示対象を含む。「約」、「およそ」という用語は、表記された数字又は数値とほぼ同じであることを示す。本明細書で使用されているように、「約」、「およそ」という用語は、特定されている量又は数値の±５％を包含すると理解しなければならない。
【００２０】
本明細書は、患者に注入する為の組成物、例えばゲルを提供する。組成物は、患者の組織、例えば組織の少なくとも一部を切除する為に注入され得る。本開示のいくつかの態様によれば、組成物は、少なくとも１つのゲル化剤と、複数の塩と、水とを含有し得る。いくつかの例では、組成物は、注入（例えば針を介して）に適した生体適合性を有するゲルなどの所望するゲル強度や粘度を備えたゲルであり、又はそのようなゲルを含有し得る。少なくとも１つの例では、組成物は、せん断力の下においてより低い粘度を備え、静止時においてより高い粘度を有する偽塑性材料であってよい。
【００２１】
組成物中のゲル化剤は、天然（植物性ガムや微生物性ガムなどの天然ガムなど）又は合成に由来するものであり、アニオン性、カチオン性、又は中性であり得る。ゲル化剤の非限定的な例には、ジェランガム、キサンタンガム、アラビアガム、グアーガム、ローカストビーンガム、アルギン酸塩、及びカラギーナンなどの多糖類が含まれる。
【００２２】
少なくとも１つの例では、ゲル化剤は、ジェランガムを含有しうる。本明細書で用いるように、「ジェランガム」という用語は、多糖を指し（例えば、スフィンゴモナス菌によって生産される）、２つのＤ−ガラクトース残基と１つのＬ−ラムノース残基と、１つのＤ−グルクロン酸の１つの残基の４つの糖が結合した繰り返し単位で形成された一般的な構造を有する。ゲル化剤は、１種類以上のジェランガム、例えば天然ジェランガム、脱アシル化ジェランガム、又はそれらの混合物を含み得る。天然ジェランガムは、グルクロン酸残基に隣接したグルコース残基に結合された２つのアシル基（例えば、アセテートとグリセレート）とを含み得る。２つのアシル基は、アルカリ性条件の下で除去されて、脱アシル化ジェランガムを生成し、脱アシル化ジェランガムは、天然ジェランガムと比較して異なる安定性及び可塑性を備える。例えば、天然ジェランガムは、一般に、熱可逆性を備えた軟らかい弾性の高いゲルを形成するが、脱アシル化ジェランガムは一般に耐熱性の高い硬く非弾性のゲルを形成する。少なくとも１つの実施形態では、組成物は脱アシル化ジェランガムを含有する。
【００２３】
特定の微生物抽出物は、エンドトキシン、例えば、多糖構造と結合するようになる細菌由来のリポ多糖を含みうる。いくつかの実施形態では、ゲル化剤は、組成物へのエンドトキシンの混入を最小限に又は排除するように選択し得る。いくつかの例では、ゲル化剤のエンドトキシンレベルは、２０エンドトキシンユニット（ＥＵ）以下であり、例えば、０ＥＵ〜約２０ＥＵ、０ＥＵ〜約１０ＥＵ、０ＥＵ〜約５ＥＵ、１ＥＵ〜約２０ＥＵ、約１ＥＵ〜約１０ＥＵ、又は約１ＥＵ〜約５ＥＵであり得る。したがって、例えば、ゲル化剤を含有する組成物のエンドトキシンレベルは２０ＥＵ以下であり、例えば、０ＥＵ〜約２０ＥＵ、０ＥＵ〜約１０ＥＵ、０〜約５ＥＵ、約１ＥＵ〜約２０ＥＵ、約１ＥＵ〜約１０ＥＵ、又は約１ＥＵ〜約５ＥＵであり得る。使用時には、組成物、例えばゲルは、好適な医療装置（例えば、シリンジ又は注入針に連結された流体リザーバー）を介して患者の標的部位に送達され得る。したがって、例えば、医療装置のエンドトキシンレベルは、２０ＥＵ以下であり、例えば、０ＥＵ〜約２０ＥＵ，０ＥＵ〜約１０ＥＵ、０ＥＵ〜約５ＥＵ、約１ＥＵ〜約２０ＥＵ，約１ＥＵ〜約１０ＥＵ、約１ＥＵ〜約５ＥＵであり得る。細菌のエンドトキシンレベルは、例えばリムルスアメーバトライセート（ＬＡＬ）テストを使用して測定し得る。代替的に又は追加的には、ゲル化剤は、本明細書に開示する組成物に使用する前にエンドトキシンの濃度を低下又は除去する目的で処理され得る。例えば、組成物は、キサンタンガムなどの細菌由来の多糖を含有し、エンドトキシンの存在量を低下させるために処理されるため、得られる組成物は、薬学的に許容可能であり、適用される政府規制基準に準拠するものである。
【００２４】
組成物中のゲル化剤の濃度は、組成物の総重量に対して約０．０１％〜約２．０％の範囲であり、例えば、組成物の総重量に対して、重量比で約０．０２％〜約１．５％、約０．０５％〜約１．０％、約０．０５％〜約０．５０％、約０．０５％〜約０．１５％、約０．１０％〜約０．２０％、約０．１５％〜約０．２５％、約０．２０％〜約０．３０％、約０．２５％〜約０．３５％、約０．３０％〜約０．４０％、約０．３５％〜約０．４５％、約０．４０％〜約０．５０％。約０．１％〜約０．５％又は約０．１％〜約０．１５％であり得る。少なくとも１つの例では、組成物中のゲル化剤の総濃度は、組成物の総重量に対して約０．０５％〜約０．５％の範囲であり得る。
【００２５】
本開示のいくつかの態様によれば、本明細書の組成物は、１つ以上の塩、例えば、生理学的に適合性を有する塩を含有し得る。例えば、本明細書の組成物は、複数の、例えば、２，３，４，５又はそれ以上の異なる塩を含有し得る。少なくとも１つの例では、組成物は２つの塩を含有し得る。
【００２６】
いくつかの例では、組成物は、１価カチオンを含有する少なくとも１つの塩を含有し得る。そのような塩の限定でない例には、ナトリウムカチオンやカリウムカチオンを含有する塩、例えば塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、塩化カリウム（ＫＣｌ）、リン酸２水素ナトリウム（ＮａＨ２ＰＯ４）、リン酸水素カリウム（Ｋ２ＨＰＯ４）、グルコン酸ナトリウム（Ｃ６Ｈ１１ＮａＯ７）、酢酸ナトリウム３水和物（Ｃ２Ｈ９ＮａＯ５・３Ｈ２Ｏ）、それらの水和物、及びそれらの混合物が含まれ得る。少なくとも１つの例では、一価カチオンを含む塩は、塩化ナトリウムを含む。
【００２７】
代替的に又は追加的に、組成物は、２価カチオンを含有する塩を含有し得る。そのような塩の非限定的な例には、カルシウムやマグネシウムカチオンを含む塩、例えば塩化カルシウム（ＣａＣｌ２）、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）、塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）、それらの水和物、及びそれらの混合物が含まれ得る。少なくとも１つの例には、２価カチオンを有する塩は、塩化カルシウム、又はその水和物、例えば塩化カルシウム２水和物であり得る。
【００２８】
いくつかの場合には、組成物は、１価カチオンを含有する少なくとも１つの塩と、２価カチオンを含有する少なくとも１つの塩とを含有し得る。例えば、組成物は、少なくとも１つのナトリウム又はカリウム塩と、少なくとも１つのカルシウム又はマグネシウム塩を含有し、例えば、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）及び塩化カルシウム（ＣａＣｌ２）、又は塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）及び塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）、塩化カリウム（ＫＣｌ）及び塩化カルシウム（ＣａＣｌ２）、又は塩化カリウム（ＫＣｌ）及び塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）を含有し得る。さらに、例えば、組成物は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸２水素ナトリウム、リン酸水素カリウム、グルクロン酸ナトリウム、又は酢酸ナトリウム３水和物から選択される少なくとも１つの塩と、塩化カルシウム、硫化マグネシウム、又は塩化マグネシウムから選択される少なくとも１つの塩との組み合わせを含有し得る。
【００２９】
理論に拘束されるつもりはないが、２価カチオンを含む塩は、一般に１価カチオンのみを含む塩と比較してより強いゲル（例えば、比較的高いゲル強度を有するゲル）を形成すると考えられる。組成物中の１つ以上の塩の各塩の濃度は、組成物の総重量に対して重量比で約０．０１％〜約２．０％であり、例えば、組成物の全重量に対して約０．０１％〜０．５０％、約０．０１％〜約０．２０％、約０．２５％〜約１．０％、約０．５％〜約１．５％、約０．５０％〜約１．０％、又は約１．０％〜約２．０％であってよい。いくつかの例では、組成物中に存在する塩の総量は、組成物の総重量に対して重量比で約０．１％〜約４．０％の範囲であってよい。
【００３０】
いくつかの例では、組成物は、組成物の総重量に対して重量比で約０．１０％〜約２．０％、約０．１％〜約０．５％、約０．２５％〜約０．７５％、約０．５０％〜約１．０％、約０．７５％〜約１．２５％、約１．０％〜約１．５％、約１．２５％〜約１．７５％、又は約１．５％〜約２．０％、例えば、約０．８０％、約０．８５％、又は約０．９０％の１価カチオンを含む塩を含有し得る。
【００３１】
代替的に又は追加的に、組成物は、組成物の総重量に対して、重量比で約０．０１０％〜約０．２００％、約０．０１０％〜０．０５０％、約０．０２５％〜約０．０７５％、約０．０５０％〜約０．１００％、約０．０７５％〜約０．１２５％、約０．１００％〜約０．１５０％、約０．１２５％〜約０．１７５％、約０．１５０％〜約０．２００％、例えば約０．０３５％、約０．０４０％、約０．０４５％、約０．０５０％の２価カチオンを含む塩を含有し得る。少なくとも１つの例では、組成物は、組成物の総重量に対して重量比で約０．８５％の塩化ナトリウムと、約０．０３４％の塩化カルシウムとを含有し得る。
【００３２】
組成物は、組成物に所望する特性（例えば粘度、３次元構造、及び／又はゲル強度）を付与する割合で２つの異なる塩を含有し得る。いくつかの例では、組成物は、第１の塩（例えば１価カチオンを含む塩）と第２の塩（例えば２価カチオンを含む塩）とを約５〜約２００、約５０〜約１５０、約８０〜約１２０、約５〜約５０、約２５〜約７５、約５０〜約１００、約７５〜約１２５、約１００〜約１５０、約１２５〜約１７５、約１５０〜約２００のモル比で含有し得る。少なくとも１つの例では、組成物は、塩化ナトリウム及び塩化カルシウムを約５〜約５０、約１０〜約２０、又は約１５〜約３５のモル比で含有し得る。例えば、組成物は、約１５，１６，１７，１８，１９，２０，２１，２２，２３，２４，２５のモル比（塩化ナトリウム対塩化カルシウム）で塩化ナトリウム及び塩化カルシウムを含有し得る。
【００３３】
いくつかの例では、組成物は、生理学的に適合した生理食塩水、例えば塩化ナトリウム溶液を含有し得る。例えば、組成物は、ナトリウムカチオンを形成して３次元の固体ゲルネットワークの形成を支援し得る０．９重量％の塩化ナトリウム溶液を含有する。いくつかの場合には、組成物は等張性である。例えば、生理食塩水は、適切な濃度の１価カチオンや２価カチオンを含有する為、組成物は、組織液や血液と等張である。好適なイオン濃度を備える別の生理学的に適合する溶液も等張性を調製する為に使用され得る。
【００３４】
本明細書の組成物は、１つ以上の添加物をさらに含有し得る。本開示のいくつかの態様によれば、組成物は１つ以上の生体適合性を有する染料又は着色剤を含有し得る。いくつかの例では、染料又は着色剤により、組織の中に注入した際、粘膜下の組織面を同定可能になる。例えば、除去すべき組織の量を判断したり、穿孔のリスクを評価したりすることができる。例えば、染料又は着色剤の例には、限定ではないが、ブリリアントブルー（例えば、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ１としても知られる、Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ  ＢｌｕｅＦＣＦ）、インディゴカルミン（ＦＤ＆Ｂｌｕｅ２としても知られる）、インディゴカルミンレーク、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ１レーク、メチレンブルー（塩化メチルチオニニウムとしても知られる）、又はそれらの混合物が含まれる。特に、着色剤としてＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ１を用いることにより、メチレンブルーなどの別の着色剤と比較して、長期間に亘って組成物の色を維持することが分かっている。組成物の着色を維持することにより、医療処置中において標的組織の同定を容易にし得る。
【００３５】
組成物中の着色剤の濃度は、組成物の総重量に対して、重量比で約０．０００１％〜約０．０１００％、約０．０００１％〜約０．００５０％、約０．０００５％〜約０．００３０％、約０．０００１％〜約０．００２０％、約０．００１０％〜約０．００３０％、約０．００２０％〜約０．００４０％、約０．００３０％〜約０．００５０％、約０．００４０％〜約０．００６０％、約０．００５０％〜約０．００７０％、約０．００６０％〜約０．００８０％、約０．００７０％〜約０．００９０％、又は約０．００８０％〜約０．０１００％であってよい。いくつかの例では、組成物中の着色剤の濃度は、組成物の総重量に対して、重量比で約０．０００５％〜約０．００３０％であってよい。少なくとも１つの例では、組成物中の着色剤の濃度は、組成物の総重量に対して重量比で約０．００１％であってよい。
【００３６】
本明細書で使用されているように、「金属イオン封鎖剤」という用語は、少なくとも１つの金属（例えば、アルカリ金属、アルカリ土類金属、又は遷移金属）イオンと複合体を形成することができる物質を指す。理論に拘束されるつもりはないが、金属イオン封鎖剤は、所望の特性（例えば、３次元構造、ゲル強度、及び／又は粘度）を有するゲルの形成を促進することが可能である。いくつかの場合には、例えば、金属イオン封鎖剤を加えることにより、加熱工程がなくても、例えば室温又はそれに近い温度（約２０℃〜約２５℃）でゲルを形成することができる。例えば、金属イオン封鎖剤により、室温又は室温に近い温度でゲル化剤の水和が可能になり得る。本明細書の組成物に好適な金属イオン封鎖剤の例には、限定ではないが、クエン酸カルシウム、クエン酸ナトリウム、リン酸カルシウム、及びそれらの任意の組み合わせが含まれる。
【００３７】
別の任意の好適な生体適合性を有する薬剤も組成物中に含有され、例えば、組織の中に注入するのに適するように、組成物のｐＨや浸透圧を調節する。例えば、組成物は、１つ以上の安定化剤や保存剤を含有してもよい。本開示のいくつかの態様によれば、組成物は、表面の出血を抑制するためにエピネフリンなどの添加剤を含有し得る。組成物は、病的な組織の可視性を高める１つ以上の添加剤や、治療効果を有する１つ以上の添加剤を含み得る。例えば、添加剤は、薬理学的に活性であり、例えば、癌細胞に有効に作用し得る。
【００３８】
組成物は、注入に適した粘度を有し得る。上記のように、いくつかの例では、組成物は、偽可塑性であり得る。偽可塑性は一般に、せん断力を付与した際、粘度が低下する性質のことを指す。したがって、例えば、組成物は、せん断力が高い条件（例えば、針の中に装填される間や針を介して注入する間）よりも静止時又はせん断力が低い条件（例えば容器内に収容されている間）にはより高い粘度を有する。偽可塑性を示す材料の例には、ジェランガムやキサンタンガムなどの多糖類が含まれる。
【００３９】
例えば、組成物は、第１のせん断速度で第１の粘度を有し、第２のせん断速度で第２の粘度を有し、第１のせん断速度が第２のせん断力よりも高い時、第１の粘度は第２の粘度よりも低い。組成物の粘度は、粘度計、例えばレオメーターで計測し得る。いくつかの例では、組成物は、１３０ｓ−１のせん断力で０．００１Ｐａ・ｓ〜０．１００Ｐａ・ｓ、例えば１３０ｓ−１のせん断力で約０．００５Ｐａ・ｓ〜約０．０５０Ｐａ・ｓ、約０．０１０Ｐａ・ｓ〜約０．０５０Ｐａ・ｓ、約０．０１０Ｐａ・ｓ〜約０．０３０Ｐａ・ｓ、又は約０．０１０ＰＡ・ｓ〜０．０２０Ｐａ・ｓ、又は約０．０２０Ｐａ・ｓ〜約０．０３０Ｐａ・ｓ、又は約０．０２０Ｐａ・ｓ〜約０．０４０Ｐａ・ｓの粘度を有し得る。したがって、例えば、組成物は、１３０ｓ−１のせん断力で約０．００５Ｐａ・ｓ、約０．００６Ｐａ・ｓ、０．００８Ｐａ・ｓ、約０．０１０Ｐａ・ｓ、約０．０１１Ｐａ・ｓ、約０．０１２Ｐａ・ｓ、約０．０１３Ｐａ・ｓ、約０．０１４Ｐａ・ｓ、約０．０１５Ｐａ・ｓ、約０．０１６Ｐａ・ｓ、約０．０１７Ｐａ・ｓ、約０．０１８Ｐａ・ｓ、約０．０１９Ｐａ・ｓ、約０．０２０Ｐａ・ｓ、約０．０２２Ｐａ・ｓ、約０．０２４Ｐａ・ｓ、約０．０２６Ｐａ・ｓ、約０．０２８Ｐａ・ｓ、約０．０３０Ｐａ・ｓ、約０．０３２Ｐａ・ｓ、約０．０３４Ｐａ・ｓ、約０．０３６Ｐａ・ｓ、約０．０３８Ｐａ・ｓ、約０．０４０Ｐａ・ｓ、約０．０４２Ｐａ・ｓ、約０．０４４Ｐａ・ｓ、約０．０４６Ｐａ・ｓ、約０．０４８Ｐａ・ｓ、又は約０．０５０Ｐａ・ｓの粘度を有し得る。少なくとも１つの例では、組成物は、１３０ｓ−１のせん断力で０．００５０Ｐａ・ｓより大きな粘度を有し、例えば、１３０ｓ−１のせん断力で約０．００５０Ｐａ・ｓ〜約０．０５０Ｐａ・ｓの粘度を有し得る。少なくとも１つの例では、組成物は、１３０ｓ−１のせん断速度で０．０１０Ｐａ・ｓより大きな粘度を有し、例えば、１３０ｓ−１のせん断速度で約０．０１０Ｐａ・ｓ〜約０．０３０Ｐａ・ｓの粘度を有し得る。
【００４０】
代替的に又は追加的には、組成物は、７６８ｓ−１のせん断力で０．００１Ｐａ・ｓ〜０．０５０Ｐａ・ｓの粘度を有し得る。例えば、約０．００２Ｐａ・ｓ〜約０．０３０Ｐａ・ｓ、約０．００３Ｐａ・ｓ〜約０．０２０Ｐａ・ｓ、約０．００４Ｐａ・ｓ〜約０．０１０Ｐａ・ｓ、約０．００４Ｐａ・ｓ〜約０．００６Ｐａ・ｓ、約０．００５Ｐａ・ｓ〜約０．００７Ｐａ・ｓ、約０．００６Ｐａ・ｓ〜約０．００８Ｐａ・ｓ、約０．００７Ｐａ・ｓ〜約０．００９Ｐａ・ｓ、又は約０．００８Ｐａ・ｓ〜約０．０１Ｐａ・ｓの粘度を有し得る。したがって、例えば、組成物は、７６８ｓ−１のせん断力で約０．００３Ｐａ・ｓ、約０．００４Ｐａ・ｓ、約０．００５Ｐａ・ｓ、約０．００６Ｐａ・ｓ、約０．００７Ｐａ・ｓ、約０．００８Ｐａ・ｓ、約０．００９Ｐａ・ｓ、約０．０１０Ｐａ・ｓの粘度を有するゲルであるか、又はそのようなゲルを含み得る。少なくとも１つの例では、組成物は、７６８ｓー１のせん断速度で０．０１０Ｐａ・ｓ未満の粘度、例えば７６８ｓー１のせん断速度で約０．００５Ｐａ・ｓ〜約０．００９Ｐａ・ｓの粘度を有し得る。少なくとも１つの例では、組成物は、７６８ｓ−１のせん断力で約０．００４Ｐａ・ｓ〜０．０１０Ｐａ・ｓの粘度を有し得る。さらに、例えば、組成物は、１３０ｓ−１のせん断力で約０．０１０Ｐａ・ｓ〜約０．０３０Ｐａ・ｓ、例えば、約０．０１７Ｐａ・ｓの粘度を有し、７６８ｓ−１のせん断力で約０．００４Ｐａ・ｓ〜約０．０１０Ｐａ・ｓ、例えば０．００７Ｐａ・ｓの粘度を有し得る。
【００４１】
本開示は、本明細書の組成物を備える医療装置も提供する。医療装置は、患者の組織に組成物を注入するため、例えば、組織の少なくとも一部を切除する為に使用される。
本開示のいくつかの態様によれば、医療装置は１つ以上のリザーバーを備える。リザーバーは、本明細書の組成物用の容器として機能し得る。好適なリザーバーは、例えば、シリンジ（例えば、手動又は自動注入システムに適合するシリンジバレル）、プラスチックバッグなどの可撓性のポーチ、及び好適な注入針とともに使用するように構成された別の流体容器を含み得る。リザーバーに好適な材料の例は、限定ではないが、環状オレフィンコポリマー、環状オレフィンポリマー、ポリプロピレン、ポリカーボネート、ポリ塩化ビニル、ガラスなどが含まれる。
【００４２】
本明細書の医療装置は、１つ以上の針を備え得る。いくつかの例では、医療装置のリザーバーは、針に対して直接的に、例えばルアーアダプター又は別の好適な連結により連結されるか、又は針に間接的に、例えばカテーテルなど可撓性チューブを介して連結され得る。可撓性チューブを介してリザーバーに連結される針の非限定的な例には、ボストンサイエンティフィック社のインタージェクト（Ｉｎｔｅｒｊｅｃｔ）（登録商標）硬化療法針が含まれる。いくつかの例では、針は、皮下針であり、７ゲージ（４．５７ｍｍの外径、３．８１ｍｍの内径）から３３ゲージ（０．１８ｍｍの外径、０．０８ｍｍの内径）の範囲、例えば、１６ゲージ（１．６５ｍｍの外径、１．１９ｍｍの内径）、２１ゲージ（０．８２ｍｍの外径、０．５１ｍｍの内径）、２２ゲージ（０．７２ｍｍの外径、０．４１ｍｍの内径）、２３ゲージ（０．６４ｍｍの外径、０．３３ｍｍの内径）、２４ゲージ（０．５７ｍｍの外径、０．３１ｍｍの内径）である。針の材料の例には、限定ではないが、ステンレス鋼やニチノール（登録商標）などの金属や金属製合金、及びポリマーが含まれ得る。針の遠位端は、鋭利にされていてもよいし、斜めにされた形状にされていてもよい。針の近位端は、シリンジ又は別のリザーバーとの係合に適したフィッティング／アダプタ（例えば、ルアーアダプタ）を備えてもよい。いくつかの例では、針は、針の尖端と近位側のフィッティング／アダプターの間に長尺状のチューブ又はカテーテルを含んでもよい。
【００４３】
組成物及び装置の形成方法についてさらに説明する。一般に、方法は、ゲル化剤と水とを組み合わせて予備混合物を形成する工程と、予備混合物を加熱する工程と、予備混合物に塩を添加して混合物を形成する工程と、混合物をリザーバーに導入する工程とを含みうる。いくつかの例では、混合物は、リザーバー内でゲルを形成し得る。
【００４４】
少なくとも１つの例では、方法は、１つ以上のゲル化剤（例えば、ジェランガム）をゲル化剤と水とを組み合わせる（例えば、本明細書では予備混合物とも呼ばれる）ことにより水和する工程、水和したゲル化剤を加熱する工程、水和したゲル化剤に少なくとも２つの塩（例えば、１価カチオンを含有する塩と２価カチオンを含有する塩）を添加して混合物を形成する工程、ゲル化剤と水と塩とからなる混合物をリザーバーに導入する工程、及び混合物を冷却して混合物をリザーバーの中に導入する前又は後でゲルを形成する工程のうちの１つ以上の工程を含みうる。別例では、方法は、ゲル化剤と水とを組み合わせることにより１つ以上のゲル化剤（例えばジェランガム）を水和する工程と、水和したゲル化剤を加熱する工程と、少なくとも２つの異なる塩（例えば１価カチオンからなる塩と２価カチオンからなる塩）を水和したゲル化剤に添加して混合物を形成する工程であって任意に混合物の１価カチオンの２価カチオンに対するモル比が５〜２００の範囲である、少なくとも２つの異なる塩（例えば１価カチオンからなる塩と２価カチオンからなる塩）を水和したゲル化剤に添加して混合物を形成する工程と、混合物を冷却して連続した３次元構造を有する均質なゲルを形成する工程とのうちの１つ以上の工程を含み得る。このような例では、得られるゲルは、生体適合性があり且つリザーバー、例えば、シリンジバレル、ＩＶバッグ、又は医療組成物用の別の好適なリザーバーから針の中を通過して患者の標的組織に注入可能である。
【００４５】
本開示のいくつかの態様によれば、ゲル化剤と水の予備混合物（例えば、水和されたゲル化剤）は、塩を加える前に加熱される。いくつかの例では、予備混合物は、約５０℃〜約１３０℃の温度で、例えば、約７０℃〜約１３０℃、約８０℃〜約１２５℃、約９０℃〜約１１５℃、約９５℃〜約１０５℃、又は約７０℃〜約９０℃で、例えば、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、約８０℃、約８５℃、約９０℃、約９５℃、約１００℃、約１０５℃、約１１０℃、約１１５℃、約１２０℃、約１２５℃、又は約１３０℃の温度である。いくつかの例では、約９０℃未満の温度、例えば、約５０℃〜約６０℃又は約７０℃〜約８５℃の温度が使用される。いくつかの例では、予備混合物は、沸騰するまで、例えば、１００℃以上の温度に加熱される。予備混合物は、ゲル化剤を水和するのに十分な時間をかけて加熱される。例えば、ゲル化剤と水の予備混合物は、約１分〜約９０分、又は約５分〜約６０分、又は約１５分〜約４５分、又は約２０分〜約３０分、約１５分〜約２０分、例えば約１５分、約２０分、約３０分、又は約４５分かけて加熱される。
【００４６】
金属イオン封鎖剤を使用する場合には、方法は、ゲル化剤を水和して予備混合物を形成する為に１つ以上のゲル化剤を少なくとも１つの金属イオン封鎖剤と水と組み合わせる工程を含む。いくつかの例では、ゲル化剤、金属イオン封鎖剤、及び水を含有する予備混合物は加熱されない。
【００４７】
本明細書の方法は、水和したゲル化剤に１つ以上の塩を添加して混合物を形成する工程を含んでもよい。例えば、塩は、予備混合物を少なくとも５０℃に加熱した後に添加される。少なくとも１つの例では、塩は、予備混合物が約１０分間加熱された後、及び／又は予備混合物が少なくとも７０℃に達した時に添加される。いくつかの例では、塩は、加熱中に予備混合物に添加され、得られた混合物は。同一条件で加熱され続ける（例えば、同一温度で、攪拌しながら）。代替的には、加熱された予備混合物は、塩が添加される前に冷却され、又は予備混合物は、５０℃未満の温度、例えば室温又は室温に近い温度、例えば、上記のように金属イオン封鎖剤が用いられる時の温度であり得る。
【００４８】
いくつかの例では、本明細書の方法は、１価カチオンを含む第１の塩、２価カチオンを含む第２の塩、又はそれらの組み合わせを添加する工程を含みうる。第１の塩と第２の塩の両方を添加する際、２つの塩はまず混合され、その後、予備混合物に添加され得る。代替的には、第１の塩及び第２の塩は、順番に予備混合物に添加される。例えば、第１の塩を添加した後に第２の塩が添加され、又はその逆に第２の塩を添加した後に第１の塩が添加される。
【００４９】
本開示のいくつかの態様によれば、１つ以上の着色剤、１つ以上の金属イオン封鎖剤、及び／又は１つ以上の添加剤を加えて混合物を形成する工程もさらに含まれてもよい。例えば、方法は、混合物を形成する為に１つ以上の塩を添加した後１つ以上の着色剤を添加する工程を含み得る。代替的に又は追加的に、別例では、方法は、混合物を形成する為に１つ以上の塩が添加される前に１つ以上の着色剤を添加する工程を含みうる。
【００５０】
得られた混合物は、生理学的に適合性があり、例えば、混合物がゲルを形成すると、混合物は患者の体内への注入に適したレベルの電解質、浸透圧、及びｐＨを有し得る。いくつかの例では、混合物は、約２４０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ〜約３４０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ（例えば、２９０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ±５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ）、例えば約２５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ〜約３２０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、又は約２８０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ〜約３００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの浸透圧を有し得る。少なくとも１つの例では、混合物は、約２９０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの浸透圧を有し得る。
【００５１】
代替的に又は追加的に、方法は、水和したゲル化剤（予備混合物）及び／又は混合物のｐＨを調整する工程を含んでもよい。予備混合物及び／又は混合物のｐＨは、酸（例えば塩酸）又は塩基（例えば水酸化ナトリウム）を用いて、又は生体適合性の組成物を形成する別の物質を用いて調整され得る。
【００５２】
理論に拘束されるつもりはないが、ジェランガムなどの多糖類であるゲル化剤に関して、多糖分子は、温度の低下と共に、コイルから二重らせんに転移を起こす可能性があり、例えば、溶液のイオン強度やｐＨに応じてゲルを形成させる可能性があると考えられている。例えば、ジェランガムのコイル分子は、温度が低下するにしたがって二重らせんを形成して、このらせんは凝集して接合部を形成してゲル化することがある。水中であって、低イオン強度、中性ｐＨでは、らせんの凝集は、ジェランガム分子の負に帯電したカルボキシル基間の静電反発力により防止され得る。塩を添加したりｐＨを調整したり（例えばｐＨを低下させる）すると、らせん間の分子間の反発が減少して、接合部の形成が促進される結果、ゲル強度が高まる。したがって、塩を添加することにより、凝集に類似する過程で物理的な架橋が促進されて連続した３次元のゲルネットワークが形成され得る。この連続した３次元ネットワークは、開いた容器内で逆さにした時でさえ、３次元形態を維持することができる固体又は準固体ゲルを形成し得る。
【００５３】
代替的に又は追加的に、塩を添加した後、得られた混合物は加熱される。混合物は、予備混合物を加熱した時と同一の条件で加熱され得る。代替的には、混合物は、予備混合物とは異なる条件で加熱されてもよい（例えば、金属イオン封鎖剤を用いる際などの予備混合物が加熱されない時）。例えば、混合物は、予備混合物よりも高い温度で加熱されてもよい。いくつかの例では、混合物は、約５０℃〜約１３０℃の温度で、例えば、約７０℃〜約１３０℃、約８０℃〜約１２５℃、約９０℃〜約１１５℃、約９５℃〜約１０５℃、又は約７０℃〜約９０℃の温度、例えば、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、約８０℃、約８５℃、約９０℃、約９５℃、約１００℃、約１０５℃、約１１０℃、約１１５℃、約１２０℃、約１２５℃、約１３０℃の温度で加熱されてもよい。いくつかの例では、約５０℃〜約６０℃の最低温度が使用される。いくつかの例では、約７０℃〜約８５℃の最低温度が使用される。いくつかの例では、混合物は、沸騰するまで、例えば約１００℃以上に加熱される。いくつかの例では、混合物は、約５分間〜約９０分間、約１０分間〜約６０分間、約１５分間〜約４５分間、又は約２０分間〜約３０分間、例えば１５分間、約２０分間、約３０分間、約４５分間加熱される。混合物や予備混合物は、例えば磁気スターラー又は別の適切な混合装置を使用して持続的に又は断続的に攪拌しながら加熱されてもよい。
【００５４】
本明細書の方法、混合物を冷却する工程をさらに備え得る。一定の温度以上に加熱されると、混合物は、粘度の低い流体を形成し得る。一定の温度又は温度範囲以下に冷却されると、混合物の粘度及び／又はゲル強度は上昇して、ゲルになる。少なくとも１つの例では、混合物は冷却されて、連続した３次元構造を有する均質なゲルを形成し得る。いくつかの例では、混合物は、約５５℃又は約５０℃に又はそれ以下の温度、例えば室温（約２０℃〜約２５℃）に冷却される。冷却工程は、所定の時間、混合物を室温（例えば、約２０℃〜約２５℃）で、又は室温以下の温度（例えば約４℃）で静置することにより実施され得る。
【００５５】
いくつかの例では、混合物は、攪拌することなく冷却されてもよい。そのような場合には、混合物は、ほぼ均質なゲル、例えば連続した固体を形成し得る。したがって、例えば、得られたゲルは、ゲル粒子の凝集体又はコロイド混合物とは対照的に、ほぼ連続した３次元構造の固体又は準固体のゲルネットワークを有し得る。代替的に又は追加的に、混合物は、冷却時に、例えば、持続的又は断続的な攪拌により攪拌されてもよい。そのような場合には、攪拌は、少なくとも部分的にゲルの構造を破壊する可能性があり、例えば、３次元ネットワークをばらばらにして、個別のゲル粒子又はゲル断片を形成することがある。代替的に又は追加的に、ゲルの構造は、例えば、容器間で組成物を攪拌したり、振盪させたり、移動させたりすることにより、組成物の冷却後に少なくとも部分的に破壊され得る。
【００５６】
本開示のいくつかの態様によれば、本明細書の方法は、医療装置（例えば、注入装置又は注入システムの収容容器）のリザーバーの中に混合物（例えば、上記の混合物）を導入する工程を含み得る。混合物は、約７０℃〜約１３０℃の温度、例えば、約９０℃〜約１１０℃の範囲の温度で加熱された後、リザーバーに導入されてもよい。例えば、混合物は、バイアルなどの最初の収容容器の中で加熱及び冷却されて、その後。混合物がその内部から患者の体内に注入される好適なリザーバーの中に移動されてもよい。そのような場合には、混合物は、最初の容器で冷却する間に攪拌されて、小さなゲル粒子からなる凝集物又はゲル状の流体を形成し得る。
【００５７】
代替的に又は追加的に、混合物は、リザーバーの中に導入された後に加熱されてもよい。例えば、混合物は、冷却後、攪拌、せん断、押出し、又は他の方法で破砕されて、収容容器に収容されてもよい。ゲル粒子の凝集物又はゲル様の流体は、次に、ゲルが固化した後、追加の液体成分（例えば、粘性形態のジェランガムなどの別の粘性剤）と混合されてもよい。混合物は、その後、収容容器から好適なリザーバーに移動され、加熱後、冷却されて、リザーバー内で均質なゲルにされ得る。混合物は、次にリザーバーから針を介して患者の標的部位に直接的に注入され得る。いくつかの態様によれば、ゲルは、患者の体内に注入する前に最小限のせん断力や別の力にさらされ得る。注入前に、リザーバー内でゲルになる混合物の粘度は、ゲル化剤の特性や混合物の別の成分に対するゲル化剤の濃度に依存し得る。
【００５８】
混合物は、次に、冷却され、粘度が増して、リザーバー内で均質な固体又は準固体のゲルにされ得る。いくつかの場合には、混合物は、リザーバーの中に導入後に再加熱されたあと冷却されて固体又は準固体の３次元ゲル形態にされてもよい。例えば、混合物は、リザーバーの中に導入されたあと、１回以上の加熱／冷却サイクルを受けてもよい。いくつかの態様によれば、例えば、混合物は、ゲル化剤と塩と水（例えば、確実に水和させるために）とからなる混合物をまず加熱して、次に、混合物をリザーバーであって混合物がそこから注入されるリザーバーの中に導入後に混合物を加熱することによって２回加熱され、冷却させて連続した３次元構造を有するゲルにされてもよい。本開示のいくつかの態様によれば、混合物は、リザーバーから患者の標的部位に直接注入される前にリザーバーから別の容器に移動されない。
【００５９】
本願の方法は、混合物を滅菌する工程を更に含む。例えば、混合物は、約１２１℃の温度で又はそれに近い温度で混合物を加熱することによりリザーバーの中でオートクレーブされてもよい。代替的に又は追加的に、混合物は、リザーバーの中に導入した後にγ線照射や電子ビームにより滅菌されてもよい。
【００６０】
理論に拘束されるつもりはないが、様々な力（例えば、せん断力、圧縮力、応力、摩擦力など）を付与すると、３次元ゲルネットワークの連続性に影響を与え、それにより、組織切除などの医療処置で使用する前にゲルの特性に影響を与え得ると考えられる。例えば、注入の前に容器間で組成物を移動することにより、患者の体内に注入される時にはゲルの３次元構造をせん断している可能性がある。いくつかの場合には、これにより、例えば、組織の中に拡散又は吸収される前に、ゲルが組織層を分離する能力を低下させたり、組織内（例えば粘膜な組織内）にゲルが留まる時間を減少させたりすることにより、組成物の効果は制限され得る。
【００６１】
本開示のいくつかの態様によれば、本願の組成物、例えば、本開示の方法で調製された組成物は、十分な強度、例えば、ゲル強度を有し、力に耐えて力が３次元ゲルネットワークの連続性に与える影響を最小限にし得る。一方、十分な強度を有する組成物は、注入に適した粘度、例えば、組成物を医療装置のリザーバー又は針に詰まらせないような粘度を有し得る。代替的に又は追加的に、組成物は、医療装置、例えば注入装置のリザーバー内で連続した３次元ゲルネットワークに固化するよう調製される。組成物は、収容容器間で移動することによってゲル構造が破壊されることなくリザーバー内でほぼ均質なゲルの固体又は準固体を形成し得る。
【００６２】
従って、構造が元の連続した３次元ネットワークの断片を形成する時であるゲルが針を貫通して注入されるまで、組成物は３次元構造を維持し得る。ゲルの断片は、注入針の直径に対応する直径を有し得るため、断片は、生体内で可能な限り大きく、ゲルの３次元構造のできるだけ多くを保持し得る。このより大きな粒子又は断片を注入することにより、ゲルが組織内に留まる時間は長くなると考えられる。
【００６３】
被検者（例えば、ヒトの患者）から組織の少なくとも一部を切除する方法についてさらに説明する。方法は、上記組成物を被検者の組織に注入する工程と、患者の体内から組織の少なくとも一部を切除する工程とを含みうる。いくつかの例では、組成物は、粘膜下剥離剤であり得る。
【００６４】
図１Ａは、上記のゲル組成物用のリザーバーを形成する例示のシリンジ１０を示す。シリンジ１０は、バレル１２、プランジャー１４、及び１つ以上のストッパー１６を備える。組成物１５は、上記のように調製されて、バレル１２の直径に亘って連続した３次元構造を有する固体ゲルに固化される。バレル１２は、例えば、可撓性を有するカテーテル２９を介して注入針５０に取り付ける為に、バレル１２の遠位端１８にルアーアダプター（又は別の好適なアダプター／コネクター）を備える。カテーテル２９の近位端は、バレル１２を受承する為に好適な連結体を有する。別例では、バレル１２は、注入針５０に直接的に連結されてもよい。シリンジバレル１２は、リザーバーとして機能し、針５０を介して注入する為のゲル組成物１５を収容し得る。
【００６５】
図１Ｂは、自動注入システム４５と共に使用する為の例示のシリンジ３０を示す。シリンジ３０は、図１Ａのシリンジ１０の任意の特徴、例えば、バレル３２、プランジャー３４、及びバレル３２の遠位端３８にルアーアダプター（又は別の好適なアダプター／コネクター）を備える。組成物１５は、上記の様に調製されて、バレル３２内でゲルに固化され、シリンジ３０は、注入されるゲルの量を自動で制御する為の注入システム４５のチャンネル４７の中に挿入される。シリンジ３０の遠位端３８は、カテーテル３９を介して注入針（例えば、図１Ａの注入針５０に類似する）に連結される。本開示のいくつかの態様によれば、プランジャー３４は、注入システム４５の一部を形成し、バレル３２は、例えば、注入システム４５に連結される別体の構成要素、例えば、交換可能なカートリッジであってもよい。例えば、組成物１５は、注入システム４５のプランジャー構成要素と互換性のある近位アタッチメントを有する交換可能なカートリッジとしてバレル３２内で調製されてもよい。
【００６６】
図１Ｃは、本開示のいくつかの態様にかかる例示のリザーバー６０を示す。リザーバー６０は、可撓性を有するポーチ又はバッグ、例えば、ＩＶバッグにより設けられる。組成物１５は、上記のように調製され、リザーバー６０内でゲルに固化される。リザーバー６０は、滅菌されて、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）などのプラスチック素材（例えば、ビス（２−エチルヘキシル）フタレート（ＤＥＨＰ））又は非ＰＶＣプラスチック素材などからなり得る。ポーチは、組成物１５を患者の体内に注入する為に、カテーテル６９や針（上記のように任意の適したゲージ寸法を有する）に取り付ける為にルアーアダプター６３を備えてもよい。リザーバー６０は、リザーバー６０を圧縮することによりカテーテル６９及び／又は針を介して組成物を送達できるように圧縮可能であってもよい。
【００６７】
図１Ａ〜１Ｃに示す以外のリザーバー及び注入方法も本開示に従って使用され得る。例えば、組成物は、電気焼灼装置又はシステムの一部を形成する流体チャンネルや針に連結されたリザーバーに収容されてもよい。したがって、医師は、電気焼灼ナイフ又はスネアなどの装置又はシステムの別の部分を同時又は続いて操作しながら、流体チャンネルを介して組成物を注入し得る。
【００６８】
組成物を針の穴を介して移動させるのに必要とされる力の量（一般に「ピーク負荷」力と説明される）は、組成物の粘度、針の寸法（内径、外径、及び／又は長さ）、針が形成される材料に依存し得る。例えば、３３ゲージの針を用いて組成物を注入する際には、７ゲージの針に比べてより大きな力が加えられる。組成物を注入する為に付与される力の量に影響を与え得る追加的な要因には、リザーバーを針に連結するカテーテルの寸法（内径、外径、及び／又は長さ）も含まれ得る。片手又は両手での注入する為に適するピーク負荷は、約５ｌｂｆ（約２２Ｎ）〜約２５ｌｂｆ（約１１１Ｎ）、例えば約１０ｌｂｆ（約４４Ｎ）〜約２０ｌｂｆ（約８９Ｎ）、例えば約１５ｌｂｆ（約６７Ｎ）である。所定のゲル濃度で計測される負荷は、針や流速によって異なり得る。
【００６９】
本開示のいくつかの態様によれば、針の寸法は、組成物の粘度や成分に基づいて選択することができ、又は逆に組成物の粘度や成分は、針の寸法に基づいて選択することができる。加えて、カテーテルチューブがある場合には、カテーテルチューブの寸法（内径、外径、及び／又は長さ）は、注入中に組成物に加えられる力の種類や量に影響を与え得る。これらのパラメータは、組成物の特性や患者のニーズに基づいて考慮に入れられ得る。本開示のいくつかの態様によれば、針の寸法は、２３ゲージ又は２５ゲージであってよい。いくつかの態様では、２０ゲージ、２１ゲージ、２２ゲージなどより大きな寸法も、本願の組成物を注入する為に使用され得る。
【００７０】
本願の組成物は、胃腸管系、呼吸器系、及び／又は泌尿生殖器系の組織の切除処置などの様々な医療処置で使用され得る。そのような医療処置で切除された組織は、病的又は損傷した組織と、病的でない組織、又はそれらの組み合わせを含みうる。例示の組織切除処置には、内視鏡的粘膜切除術（ＥＭＲ）及び内視鏡的粘膜下剥離術（ＥＳＤ）が含まれる。これらの処置では、内視鏡は、患者の食道の中に一般に挿入されて、胃腸管系の中を進められ、食道、胃、又は小腸の標的組織に到達される。ＥＭＲは、直径２ｃｍ未満の組織の除去、例えば組織の生検の為、又は損傷又は病的な組織（例えば癌性病変）を除去する為に一般に用いられ、ＥＳＤは、より大きな病変の除去に一般に用いられる。
【００７１】
いくつかの態様では、連続した固体又は準固体のゲル組成物は、上記のように調製されて、組織の２つの層の間、例えば、標的治療部位における上部粘膜層と下部固有筋層の間に注入される。組成物は、組織の一部の下の粘膜下スペース（粘膜下層）内に注入されて、注入されたゲルは、粘膜組織を固有筋層から分離させて、粘膜組織層を持ち上げ得る。次に、適した切断装置、例えば、ナイフなどの電気焼灼装置、スネア、はさみ、又は鉗子などを使用して組織の一部を除去することができる。より大きな組織部分を除去する為に（例えば、ＥＳＤを用いて）、組成物は、組織の一部の下に注入されて、ゲルは、組織の上部層を下部層から持ち上げる。その後、切断装置を用いて組織の一部の周囲に切込みを入れて、除去することができる。組成物を粘膜下層内に注入して、組織の更なる部分の除去を支援し得る、
いくつかの態様では、組成物は、全体の切除処置に亘って組織層の分離を維持し得る。ゲル組成物の一部は、切除工程により除去され得る。組織を切除した後、ゲル組成物の残った部分は、水又は生理食塩水を用いてその部位から洗い流されるか、又は、自然に組織の中に拡散し得る。
【００７２】
図２Ａ〜２Ｅは、本開示のいくつかの態様に係る例示の切除処置を示す。例えば、上記のＥＭＲ又はＥＳＤ、又は組織を切除する為の別の好適な医療処置である。図２Ａは、組織又は組織層８０，８２の２つの部分の断面を示し、組織又は組織層８０，８２は、組織の中間層８１によって分離されている（例えば、中間の粘膜下組織層によって分離されている上部粘膜層と下部固有筋層が分離されている）。組織８０，８２の一方又は双方は、除去されるべき組織８５を含む。例えば、組織８５の部分は、損傷又は病的な組織を含み、又は生検して分析する対象とされる組織を含む。図２Ａの例では、組織８５の部分は、組織表面に向かって位置しているが、本開示の装置及び組成物を使用して内部組織層から組織を除去され得る。
【００７３】
図２Ｂに示すように、１つ以上のルーメン（例えば、図示の３つ以上のルーメン）を形成する内視鏡１００は、針７０を標的部位に搬送する為に使用される。針７０は、中空のルーメンと、組織表面を穿刺する為の鋭利で傾斜した針先端７２を有し、針尖端７２は、組織８０，８２の上部と下部の間の中間層８１内にある。針のルーメンは、上記のように調製された連続した固体のゲル組成物９０を収容するシリンジ又は別のリザーバーなどの流体リザーバーと連通状態にある。シリンジは、図２Ｂに示すように、組成物９０を組織８０，８２の部分の間の中間層８１の中に組成物９０を注入してゲルのクッション又はブレッブを形成する為に用いられる。組成物９０が注入されると、ゲル９０の体積により、組織８０，８２の上部と下部は分離されて、組織８５の部分は、その下の組織から持ち上げられる。図２Ｃ，２Ｄに示すように、電気焼灼スネア７４又はその他の切断装置７４（例えば、別の適する切断装置の中でも、電気焼灼ナイフ、はさみ、又は鉗子など）を使用して組織８５の部分を切断し除去される。図２Ｅに示すように、組織８５の部分が除去されると、ゲルの９０の部分は、組織層８０，８１，８２の１つ以上の中に自然に拡散する。
【００７４】
本開示の別の態様及び実施形態は、明細書を考慮して本開示の実施形態を実施することにより当業者であれば理解できる。本開示の所定の特徴は、例示の組織切除処置の文脈で説明されているが、組成物、システム、及び方法は、上記の一般的な原理の基づいて別の医療装置にも使用され得る。
（実施例）
以下の実施例は、限定ではなく、本開示を例示することを意図したものである。本開示は、上記説明及び以下の実施例に一致する追加の態様及び実施形態を包含することが理解できる。
【００７５】
（実施例１）
この実施例は、本開示の実施形態に係るゲル組成物を調製する為の例示の方法について説明する。１．１２５ｇのＫｅｌｃｏｇｅｌＣＧ−ＬＡジェランガムと、０．０１ｇのＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ１とを８９９ｇの水に加えて予備混合物を形成した。予備混合物は７５℃になるまで攪拌しながら加熱した。次に、加熱した予備混合物に、８．１ｇの塩化ナトリウムと、０．１３２ｇの塩化カルシウム２水和物とを添加して混合して、混合物を形成した。次に、混合物を１０ｃｃのシリンジのバレルの中に導入した。充填したシリンジは、約１２２℃で約３０分間オートクレーブすることにより滅菌した。
【００７６】
０１：０１：０１度：分：秒のコーン角度を有する６０ｍｍのコーンと、２８μｍのトランケーションギャップ（ｔｒｕｎｃａｔｉｏｎ  ｇａｐ）とを有するコーンプレートレオメーター（ＤＨＲ−１：ＴＡ−インスツルメンツ社（ＴＡ−Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ））を使用してシリンジ内の粘度をテストした。テストする前に、最低１．００３７９ｍＬのテストサンプルを２３ゲージのオリフィスからペルチェプレートに注入して、プレートを３７℃で最低６０秒保持した。次に、粘度データが毎秒１回記録される状況で、コーンを最低３０秒間各せん断速度で保持して、各せん断速度で収集した粘度データの値の平均をそのせん断速度における粘度として使用した。
【００７７】
せん断速度１３０ｓ−１で得られた平均粘度は０．０２０５Ｐａ・ｓであり、せん断速度７６８ｓ−１で得られた平均粘度は、０．００８６Ｐａ・ｓであった。
本明細書及び実施例は、例示としてのみ考慮されることを意図したものであり、本開示の真の範囲及び主旨は、以下の請求項の記載により示される。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図２Ｅ】
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【国際調査報告】
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