(57)【要約】本発明は、拡張型心筋症（ＤＣＭ）の処置に有用な置換ピペリジンウレア化合物の調製のための中間体として使用され得る、式ＩＩの置換ピラゾール化合物の調製のためのプロセスを提供する。Ｒ２は、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルから独立して選択され、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルから独立して選択され、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ６は、Ｈまたは保護基であり、Ｒ７は、Ｈ、Ｃｌまたはトリアルキルシリルから選択される。2021512127.tif 000054式ＩＩ【選択図】なし
2021512127.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩの化合物
【化１】
2021512127.tif 000038
式ＩＩ
Ｒ２は、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルから独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルから独立して選択され、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ６は、Ｈまたは保護基もしくはその塩であり、Ｒ７は、Ｈ、Ｃｌまたはトリアルキルシリルから選択される基である
の調製のためのプロセスであって：
ａ）式ＶＩＩの化合物を塩基、触媒及び還元剤の存在下で元素硫黄と反応させて、式ＶＩの化合物；
【化２】
2021512127.tif 000039
式ＶＩＩ                      式ＶＩ
式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ７は、上記に定義されている通りであり、Ｌ１は、脱離基である；
を得るステップ；
ｂ）前記式ＶＩの化合物を式ＶＩＩＩの化合物と反応させて式Ｖの化合物；
【化３】
2021512127.tif 000040
式ＶＩＩＩ                    式Ｖ
式中、Ｌ２は、脱離基であり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７は、上記に定義されている通りである；
を得るステップ；ならびに
ｃ）前記式Ｖの化合物を前記式ＩＩの化合物に変換するステップ
を含む、前記プロセス。
【請求項２】
式ＩＩの化合物
【化４】
2021512127.tif 000041
式ＩＩ
Ｒ２は、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルから独立して選択され、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルから独立して選択され、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ６は、Ｈまたは保護基もしくはその塩であり；Ｒ７は、Ｈ、Ｃｌまたはトリアルキルシリルから選択される；
の調製のためのプロセスであって：
ａ）式ＶＩＩの化合物を塩基及び溶媒の存在下で元素硫黄と反応させて式ＶＩＢの化合物
【化５】
2021512127.tif 000042
式ＶＩＩ                              式ＶＩＢ
Ｒ３、Ｒ４及びＲ７は、上記に定義されている通りであり、Ｌ１は、脱離基から選択され、ｎは、２〜８である；
を得るステップ；
ｂ）前記式ＶＩＢの化合物を式ＶＩＩＩの化合物と反応させて、式Ｖの化合物；
【化６】
2021512127.tif 000043
式ＶＩＩＩ                      式Ｖ
式中、Ｒ６は、上記に定義されている通りであり、Ｌ２は、脱離基である；
を得るステップ；ならびに
ｃ）前記式Ｖの化合物を前記式ＩＩの化合物に変換するステップ
を含む、前記プロセス。
【請求項３】
式ＩＩの化合物
【化７】
2021512127.tif 000044
式ＩＩ
式中、Ｒ２は、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルから独立して選択され；Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルから独立して選択され、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ６は、Ｈまたは保護基もしくはその塩であり、Ｒ７は、Ｈ、Ｃｌまたはトリアルキルシリルから選択される基である；
の調製のためのプロセスであって：
ａ）式Ｖの化合物をフッ素化して式ＩＶの化合物；
【化８】
2021512127.tif 000045
式Ｖ                                  式ＩＶ
を得るステップ；
ｂ）前記式ＩＶの化合物を酸化して式ＩＩＩの化合物
【化９】
2021512127.tif 000046
式ＩＩＩ
を得るステップ；及び
ｃ）前記式ＩＩＩの化合物を前記式ＩＩの化合物に変換するステップ
を含む、前記プロセス。
【請求項４】
前記フッ素化及び酸化のステップが、前記式ＩＶの化合物を単離することなく実施される、請求項３に記載のプロセス。
【請求項５】
式ＩＶの化合物
【化１０】
2021512127.tif 000047
式ＩＶ
式中、Ｒ２は、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルから独立して選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルから独立して選択され、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ６は、Ｈまたは保護基もしくはその塩であり、Ｒ７は、Ｈ、Ｃｌまたはトリアルキルシリルから選択される基である
の調製のためのプロセスであって
式Ｖの化合物
【化１１】
2021512127.tif 000048
式Ｖ
式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７は、上記に定義されている通りである；
をフッ素化して、式ＩＶの化合物を得るステップを含む、前記プロセス。
【請求項６】
式ＩＩＩの化合物
【化１２】
2021512127.tif 000049
式ＩＩＩ
式中、Ｒ２は、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルから独立して選択され、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルから独立して選択され、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ６は、Ｈまたは保護基もしくはその塩であり、Ｒ７は、Ｈ、Ｃｌまたはトリアルキルシリルから選択される基である
の調製のためのプロセスであって
式ＩＶの化合物
【化１３】
2021512127.tif 000050
式ＩＶ
式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７は、上記に定義されている通りである；
を酸化して、式ＩＩＩの化合物を得るステップを含む、前記プロセス。
【請求項７】
式ＶＩの化合物
【化１４】
2021512127.tif 000051
式ＶＩ
式中、Ｒ２は、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルから独立して選択され、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルから独立して選択され、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ６は、Ｈまたは保護基もしくはその塩であり、Ｒ７は、Ｈ、Ｃｌまたはトリアルキルシリルから選択される基である。
【請求項８】
式ＩＶの化合物
【化１５】
2021512127.tif 000052
式ＩＶ
式中、Ｒ２は、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルから独立して選択され、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルから独立して選択され、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ６は、Ｈまたは保護基もしくはその塩であり、Ｒ７は、Ｈ、Ｃｌまたはトリアルキルシリルから選択される基である。
【請求項９】
式ＶＩＢの化合物
【化１６】
2021512127.tif 000053
式ＶＩＢ
式中、Ｒ２は、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルから独立して選択され、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルから独立して選択され、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ６は、Ｈまたは保護基もしくはその塩であり、Ｒ７は、Ｈ、Ｃｌまたはトリアルキルシリルから選択される基であり、ｎは、２〜８である。
【請求項１０】
前記塩基が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム及び重炭酸セシウムからなる群から選択される、請求項１及び２に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記触媒が、銅粉末、塩化銅、臭化銅、及びヨウ化銅からなる群から選択される、請求項１及び２に記載のプロセス。
【請求項１２】
還元剤が、亜鉛／酢酸、亜鉛／アルコール性水酸化カリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化アルミニウムリチウム、トリフェニルホスフィン／ＨＣｌ、及びトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン、ボランからなる群から選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記フッ素化のステップが、１−フルオロピリジニウムトリフレート、１−フルオロピリジニウムテトラフルオロボレート、１−フルオロ−２，４，６−トリメチルピリジニウムテトラフルオロボレート、１−フルオロ−２，４，６−トリメチルピリジニウムトリフレート、１−フルオロ−２，６−ジクロロピリジニウムトリフレート、２，６−ジクロロ−１−フルオロピリジニウムテトラフルオロボレート、１−フルオロ−４−メチルピリジニウムトリフレート、１−フルオロ−４−メチルピリジニウムテトラフルオロボレートからなる群から選択されるフッ素化剤の存在下で実施される、請求項３〜５に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記酸化のステップが、過酸化水素／タングステン酸ナトリウム、過酢酸、ベンジルヒドロペルオキシド、エチルベンゼンヒドロペルオキシド、クミルヒドロペルオキシド、次亜塩素酸ナトリウム、シュウ酸二水和物／過酸化水素、メタ−クロロ過安息香酸、ウレア−過酸化水素付加物、過マンガン酸塩／二酸化マンガン、塩化ルテニウム水和物／過ヨウ素酸ナトリウム及びオキソンからなる群から選択される酸化剤の存在下で実施される、請求項３、４、及び６に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記式ＩＩＩの化合物を式ＩＩの化合物に変換する前記ステップｃ）が、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ｎ−ブチルアミン、ｔ−ブチルアミン、ピリジン、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、及びリチウムジエチルアミドから選択される塩基の存在下、ブロモアルカン、クロロアルカン、ヨードアルカン、ジアゾアルカン、ジアルキルカーボネート、ジアルキルスルホネートから選択されるアルキル化剤を使用して実施される、請求項３に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、拡張型心筋症（ＤＣＭ）の処置に有用な置換ピペリジンウレア化合物の調製のための中間体として使用され得る、式ＩＩの置換ピラゾール化合物の調製のためのプロセスを提供する。
【化１】
2021512127.tif 000003
式ＩＩ
Ｒ２は、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルから独立して選択され；Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルから独立して選択され、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ６は、Ｈまたは保護基もしくはその塩であり
Ｒ７は、Ｈ、Ｃｌまたはトリアルキルシリルから選択される。
【背景技術】
【０００２】
式Ｉの４−メチルスルホニル置換ピペリジンウレア化合物
【化２】
2021512127.tif 000004
式Ｉ
式中、Ｒ１は、少なくとも１つの窒素原子を有する５〜６員のヘテロアリール環であり、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、及びＣ１−Ｃ４アルコキシから選択される１以上によって任意選択的に置換されている
は、心不全ならびに重篤な合併症、例えば、脳卒中、不整脈、及び突然心臓死を引き起こす疾患である拡張型心筋症（ＤＣＭ）の処置のために開発中である。
【０００３】
ＷＯ２０１６／１１８７７４は、強く高価な試薬であり、また、４−メチルスルホニル置換ピペリジンウレア化合物の商業的スケールアップで実行可能でない、Ｎ−フルオロジベンゼンスルホンイミド、（ＮＦＳＩ）、三フッ化ジエチルアミノ硫黄、リチオ化化合物のような試薬を使用する４−メチルスルホニル置換ピペリジンウレア化合物の調製を開示している。
【０００４】
式Ｉの４−メチルスルホニル置換ピペリジンウレア化合物の調製のためのこれらの試薬を置き替えることが当該分野において必要とされている。本発明は、式Ｉの化合物の調製のための中間体として使用され得る、式ＩＩの置換ピラゾール化合物の調製のためのプロセスを提供する。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、拡張型心筋症（ＤＣＭ）の処置に有用な置換ピペリジンウレア化合物の調製のための中間体として使用され得る、式ＩＩの置換ピラゾール化合物
【化３】
2021512127.tif 000005
式ＩＩ
Ｒ２は、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルから独立して選択され；Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルから独立して選択され、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ６は、Ｈまたは保護基もしくはその塩であり、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃｌまたはトリアルキルシリルから選択される
の調製のためのプロセスを提供する。
【０００６】
ある態様において、本発明は、式ＩＩの化合物
【化４】
2021512127.tif 000006
式ＩＩ
Ｒ２は、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルから独立して選択され、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルから独立して選択され、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ６は、Ｈまたは保護基もしくはその塩であり、Ｒ７は、Ｈ、Ｃｌまたはトリアルキルシリルから選択される基である；
の調製のためのプロセスであって：
ａ）式ＶＩＩの化合物を塩基、触媒及び還元剤の存在下で元素硫黄と反応させて、式ＶＩの化合物；
【化５】
2021512127.tif 000007
式ＶＩＩ                  式ＶＩ
式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ７は、上記に定義されている通りであり、Ｌ１は、脱離基である
を得るステップ；
ｂ）式ＶＩの化合物を式ＶＩＩＩの化合物と反応させて式Ｖの化合物；
【化６】
2021512127.tif 000008
式ＶＩＩＩ                          式Ｖ
式中、Ｌ２は、脱離基であり；Ｒ６は、上記に定義されている通りである；
を得るステップ；ならびに
ｃ）式Ｖの化合物を式ＩＩの化合物に変換するステップ
を含む、上記プロセスを提供する。
【０００７】
別の態様において、本発明は、式ＩＩの化合物
【化７】
2021512127.tif 000009
式ＩＩ
Ｒ２は、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルから独立して選択され；Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルから独立して選択され、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ６は、Ｈまたは保護基もしくはその塩であり、Ｒ７は、Ｈ、Ｃｌまたはトリアルキルシリルから選択される；
の調製のためのプロセスであって：
ａ）式ＶＩＩの化合物を塩基及び触媒の存在下で元素硫黄と反応させて、式ＶＩＢの化合物
【化８】
2021512127.tif 000010
式ＶＩＩ                              式ＶＩＢ
式中、Ｒ３及びＲ４は、上記に定義されている通りであり、ｎは、２〜８であり；Ｌ１は、脱離基から選択される；
を得るステップ；
ｂ）式ＶＩＢの化合物を式ＶＩＩＩの化合物と反応させて、式Ｖの化合物
【化９】
2021512127.tif 000011
式ＶＩＩＩ                              式Ｖ
式中、Ｌ２は、脱離基である；
を得るステップ；ならびに
ｃ）式Ｖの化合物を式ＩＩの化合物に変換するステップ
を含む、上記プロセスを提供する。
【０００８】
別の態様において、本発明は、式ＩＩの化合物
【化１０】
2021512127.tif 000012
式ＩＩ
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７は、上記に定義されている通りである；
の調製のためのプロセスであって：
ａ）式Ｖの化合物をフッ素化して式ＩＶの化合物；
【化１１】
2021512127.tif 000013
式Ｖ                                            式ＩＶ
を得るステップ；
ｂ）式ＩＶの化合物を酸化して式ＩＩＩの化合物
【化１２】
2021512127.tif 000014
式ＩＩＩ
を得るステップ；ならびに
ｃ）式ＩＩＩの化合物を式ＩＩの化合物に変換するステップ
を含む、上記プロセスを提供する。
【０００９】
別の態様において、本発明は、式ＩＩの化合物の調製のためのプロセスであって、フッ素化のステップ及び酸化のステップが、式ＩＶの化合物を単離することなく実施される、上記プロセスを提供する。
【００１０】
別の態様において、本発明は、式ＩＶの化合物
【化１３】
2021512127.tif 000015
式ＩＶ
の調製のためのプロセスであって：
ａ）式Ｖの化合物
【化１４】
2021512127.tif 000016
式Ｖ
をフッ素化して式ＩＶの化合物を得るステップ
式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７は、上記に定義されている通りである
を含む、上記プロセスを提供する。
【００１１】
別の態様において、本発明は、式ＩＩＩの化合物
【化１５】
2021512127.tif 000017
式ＩＩＩ
の調製のためのプロセス：
ａ）式ＩＶの化合物
【化１６】
2021512127.tif 000018
式ＩＶ
を酸化して式ＩＩＩの化合物を得るステップ；
式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７は、上記に定義されている通りである；
を含む、上記プロセスを提供する。
【００１２】
別の態様において、本発明は、式ＶＩの化合物
【化１７】
2021512127.tif 000019
式ＶＩ
式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＬ１は、上記に定義されている通りである
を提供する。
【００１３】
別の態様において、本発明は、式Ｖの化合物
【化１８】
2021512127.tif 000020
式Ｖ
式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７は、上記に定義されている通りである；
の調製のためのプロセスであって：
ａ）式ＶＩの化合物を式ＶＩＩＩの化合物、
【化１９】
2021512127.tif 000021
式ＶＩ                              式ＶＩＩＩ
式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ７は、上記に定義されている通りである；
と反応させて、式Ｖの化合物を得るステップ
を含む、上記プロセスを提供する。
【００１４】
別の態様において、本発明は、式Ｖの化合物
【化２０】
2021512127.tif 000022
式Ｖ
式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７は、上記に定義されている通りである；
の調製のためのプロセスであって：
式ＶＩＢの化合物を式ＶＩＩＩの化合物と反応させて、
【化２１】
2021512127.tif 000023
式ＶＩＢ                                式ＶＩＩＩ
式中、ｎは、２〜８であり；Ｒ３、Ｒ４及びＲ７は、上記に定義されている通りである；
式Ｖの化合物を得るステップ
を含む、上記プロセスを提供する。
【００１５】
別の態様において、本発明は、式ＩＩの化合物
【化２２】
2021512127.tif 000024
式ＩＩ
式中、Ｒ６は、Ｈまたはその塩である
及びその塩を提供する。
【００１６】
別の態様において、本発明は、式ＩＩＩのピラゾール化合物
【化２３】
2021512127.tif 000025
式ＩＩＩ
式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６は、上記に定義されている通りである
を提供する。
【００１７】
別の態様において、本発明は、式ＩＶのピラゾール化合物
【化２４】
2021512127.tif 000026
式ＩＶ
式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６は、上記に定義されている通りである
を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明において、用語「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどを指す。
【００１９】
本発明において、用語「Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル」は、１以上のハロゲンによって置換されているアルキル基を指す。Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルの例として、限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、テトラフルオロエチルなどが挙げられる。
【００２０】
本発明において、用語「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなどを指す。
【００２１】
本発明において、用語「周囲温度」は、５℃〜３５℃の範囲の温度を指す。
【００２２】
本発明において、用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの窒素原子を環員として有する５〜６員のヘテロ芳香族環を指す。
【００２３】
本発明において、用語「塩」は、塩酸塩、臭化水素酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩などを指す。
【００２４】
本発明において、用語「保護基」は、当該分野において使用されている基を指し、反応を分子の他方の部位において実施しながらアミノ部分をブロックする機能を果たす。アミノ保護基の例として、限定されないが、アシル、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル及びアラルキルオキシカルボニル基、例えば、カルボベンジルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、トリチル、フタロイルなどが挙げられる。
【００２５】
本発明において、用語「脱保護」は、保護基の除去のプロセスを指す。脱保護のステップは、当該分野において既知の手順または参照文献として含まれるＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｂｙ  Ｃａｒｅｙ  ＆  Ｓｕｎｄｂｅｒｇに記載されている手順によって実施される。上記ステップは、酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、酢酸もしくはトリフルオロ酢酸、または塩基、例えば、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムを使用して実施され得る。
【００２６】
本発明において、用語「脱離基」は、反応の際に置き換えられ得る原子または原子団を指す。脱離基には、限定されないが、オルガノスルホニル基、アシルオキシ基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基（例えば、エトキシカルボニルなど）；ハロゲン（例えば、ヨウ素、臭素、塩素またはフッ素）；アミド；アジド；イソシアナト；置換または非置換のチオレート（例えば、チオメチルまたはチオフェニル）が含まれる。脱離基の例として、メシル、トシル、ブロモ、ヨードなどが挙げられる。
【００２７】
式ＶＩ／ＶＩＢ／ＶＩＣの化合物の形成のステップにおいて使用される触媒は、銅または鉄の塩から選択される。触媒には、塩化銅（ＣｕＣｌ）、臭化銅（ＣｕＢｒ）、ヨウ化銅（ＣｕＩ）、塩化鉄（ＦｅＣｌ３）、臭化鉄（ＦｅＢｒ３）などが含まれる。
【００２８】
本発明において、用語「還元剤」は、亜鉛／酢酸、亜鉛／アルコール性水酸化カリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化アルミニウムリチウム、トリフェニルホスフィン／ＨＣｌ、及びトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン、ボラン、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィンなどを指す。
【００２９】
本発明において、用語「塩基」は、無機または有機塩基を指す。無機塩基の例として、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、重炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどが挙げられる。有機塩基の例として、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ｎ−ブチルアミン、ｔ−ブチルアミン、ピリジン、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジエチルアミドなどが挙げられる。
【００３０】
本発明におけるフッ素化のステップは、求電子的フッ素化剤の存在下で実施される。求電子的フッ素化剤の例として、Ｎ−フルオロ−ｏ−ベンゼンジスルホンイミド、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド、１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）、Ｎ−フルオロ−ピリジニウム塩、例えば、１−フルオロピリジニウムトリフレート、１−フルオロピリジニウムテトラフルオロボレート、１−フルオロ−２，４，６−トリメチルピリジニウムテトラフルオロボレート、１−フルオロ−２，４，６−トリメチルピリジニウムトリフレート、１−フルオロ−２，６−ジクロロピリジニウムトリフレート、２，６−ジクロロ−１−フルオロピリジニウムテトラフルオロボレート、２−フルオロ−１，３−ジメチルピリジニウムｐ−トルエンスルホネート、２−フルオロ−１−メチルピリジニウムｐ−トルエンスルホネート、Ｎ−フルオロ−Ｎ’−（クロロメチル）トリエチルジアミンビス（テトラフルオロボレート）が挙げられる。好ましくは、フッ素化剤は、１−フルオロピリジニウムトリフレート、１−フルオロピリジニウムテトラフルオロボレート、１−フルオロ−２，４，６−トリメチルピリジニウムテトラフルオロボレート、１−フルオロ−２，４，６−トリメチルピリジニウムトリフレート、１−フルオロ−２，６−ジクロロピリジニウムトリフレート、２，６−ジクロロ−１−フルオロピリジニウムテトラフルオロボレート、１−フルオロ−４−メチルピリジニウムトリフレート、１−フルオロ−４−メチルピリジニウムテトラフルオロボレートからなる群から選択される。
【００３１】
酸化のステップは、任意選択的に触媒の存在下でオキシダントを使用して実施されて、スルフィドをスルホンに酸化する。オキシダントの例として、任意選択的に触媒、例えば、モリブデン酸アンモニウムまたはタングステン酸アルカリ金属の存在下での、過酸化水素／タングステン酸ナトリウム、過酢酸、ベンジルヒドロペルオキシド、エチルベンゼンヒドロペルオキシド、クミルヒドロペルオキシド、次亜塩素酸ナトリウム、シュウ酸二水和物／過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）、メタ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、ウレア−過酸化水素付加物、過マンガン酸塩／二酸化マンガン、塩化ルテニウム水和物／過ヨウ素酸ナトリウム、オキソンなどが挙げられる。
【００３２】
アルキル化のステップは、塩基の存在下でアルキル化剤を使用して実施される。アルキル化剤には、限定されないが、ブロモアルカン、クロロアルカン、ヨードアルカン、ジアゾアルカン、ジアルキルカーボネート、ジアルキルスルホネートなどが含まれる。
【００３３】
ある実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物
【化２５】
2021512127.tif 000027
式ＩＩ
Ｒ２は、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルから独立して選択され；Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルから選択され、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ６は、Ｈまたは保護基もしくはその塩であり、Ｒ７は、Ｈ、Ｃｌまたはトリアルキルシリルから選択される；
の調製のためのプロセスであって：
ａ）式ＶＩＩの化合物を塩基及び触媒の存在下で元素硫黄と反応させて式ＶＩＢの化合物
【化２６】
2021512127.tif 000028
式ＶＩＩ                                      式ＶＩＢ
式中、Ｒ３及びＲ４は、上記に定義されている通りであり、Ｌ１は、脱離基であり、ｎは、２〜８である；
を得るステップ；
ｂ）式ＶＩＢの化合物を式ＶＩＩＩの化合物と反応させて、式Ｖの化合物；
【化２７】
2021512127.tif 000029
式ＶＩＩＩ                式Ｖ
式中、Ｒ６は、上記に定義されている通りであり、Ｌ２は、脱離基である
を得るステップ；
ｃ）式Ｖの化合物をフッ素化して式ＩＶの化合物を得るステップ；
ｄ）式ＩＶの化合物を酸化して式ＩＩＩの化合物を得るステップ；ならびに
ｅ）式ＩＩＩの化合物をアルキル化して式ＩＩの化合物を得るステップ
を含む、上記プロセスを提供する。
【００３４】
特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物：式中、Ｒ２及びＲ４はメチルを表し、Ｒ３はジフルオロメチルを表す；の調製のためのプロセスを提供する。
【００３５】
特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物の調製のためのプロセスであって、式ＶＩまたはＶＩＢの化合物を式Ｖの化合物に変換すること；式Ｖの化合物を式ＩＶの化合物にフッ素化し、続いて、式ＩＶの化合物を式ＩＩＩの化合物に酸化することを含み、式ＩＩ、Ｖ、ＩＶ、及びＩＩＩの化合物において、Ｒ２及びＲ４がメチルを表し、Ｒ３がジフルオロメチルを表し、それぞれ、式ＩＩＡ、ＶＩＡ、ＶＩＣ、ＶＡ、ＩＶＡ及びＩＩＩＡの化合物として表される、上記プロセスを提供する。
【化２８】
2021512127.tif 000030
式ＶＩＣ                                式ＶＩＡ
【化２９】
2021512127.tif 000031
式ＶＡ                                    式ＩＶＡ
【化３０】
2021512127.tif 000032
式ＩＩＩＡ                                式ＩＩＡ
【００３６】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＡ、ＶＩＡ、ＶＩＣ、ＶＡ、ＩＶＡ及びＩＩＩＡの化合物を提供する。
【００３７】
別の実施形態において、本発明は、４−｛１−［３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル］−１−フルオロエチル｝ピペリジンカルボン酸ｔ−ブチルを調製するためのプロセスであって：
ａ）３−（ジフルオロメチル）−４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを塩基、触媒及び還元剤の存在下で元素硫黄と反応させて、３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−チオールを得るステップ；
ｂ）３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−チオールを４−｛［（メタンスルホニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと反応させて、４−（｛［３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］スルファニル｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得るステップ；ならびに
ｃ）４−（｛［３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］スルファニル｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−｛１−［３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル］−１−フルオロエチル｝ピペリジンカルボン酸ｔ−ブチルに変換するステップ
を含む、上記プロセスを提供する。
【００３８】
別の実施形態において、本発明は、４−｛１−［３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル］−１−フルオロエチル｝ピペリジンカルボン酸ｔ−ブチルを調製するためのプロセスであって：
ａ）３−（ジフルオロメチル）−４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを塩基及び触媒の存在下で元素硫黄と反応させて、４，４’−ジスルファンジイルビス［３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール］を得るステップ；
ｂ）４，４’−ジスルファンジイルビス［３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール］を４−｛［（メタンスルホニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと反応させて、４−（｛［３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］スルファニル｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得るステップ；ならびに
ｃ）４−（｛［３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］スルファニル｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−｛１−［３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル］−１−フルオロエチル｝ピペリジンカルボン酸ｔ−ブチルに変換するステップ
を含む、上記プロセスを提供する。
【００３９】
本発明の別の実施形態において、式ＶＩＩの化合物を硫黄と反応させるステップａ）は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなどからなる群から選択される塩基の存在下で実施される。
【００４０】
本発明の別の実施形態において、式ＶＩＩの化合物を硫黄と反応させるステップａ）は、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウムまたはジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などを含む群から選択される添加剤の存在下で任意選択的に実施される。
【００４１】
本発明の別の実施形態において、式ＶＩＩの化合物を硫黄と反応させるステップａ）は、溶媒中で実施される。溶媒の例として、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、エチルメチルケトン、アセトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトン、メチルｎ−ブチルケトン、メチルｔ−ブチルケトン、メチルイソアミルケトン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルリン酸トリアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコール、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、またはこれらの混合物（複数可）が挙げられる。
【００４２】
本発明の別の実施形態において、式ＶＩＩの化合物を硫黄と反応させるステップａ）は、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィンなどからなる群から選択される還元剤の存在下で実施される。
【００４３】
本発明の別の実施形態において、式ＶＩ／ＶＩＡ／ＶＩＢの化合物を式ＶＩＩＩの化合物と反応させるステップｂ）は、塩基の存在下で実施される。
【００４４】
本発明の別の実施形態において、上記反応は、式ＶＩまたはＶＩＡの化合物の単離を含まない。
【００４５】
本発明の別の実施形態において、上記反応は、式ＶＩまたはＶＩＡの化合物の単離を含まない。
【００４６】
別の実施形態において、フッ素化のステップは、求電子的フッ素化剤の存在下で実施される。
【００４７】
別の実施形態において、フッ素化のステップは、Ｎ−フルオロ−ピリジニウム塩の存在下で実施される。
【００４８】
本発明の別の実施形態において、式ＩＶＡの化合物は、単離されていなくてよい。
【００４９】
本発明の別の実施形態において、式ＩＩＩＡの化合物は、単離されていなくてよい。
【００５０】
本発明の別の実施形態において、酸化のステップは、フッ素化のステップに先行してよい。
【００５１】
本発明の別の実施形態において、４−｛１−［３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル］−１−フルオロエチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製のためのプロセスであって：
ａ）４−（｛［３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］スルファニル｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをＮ−フルオロ−ピリジニウム塩の存在下でフッ素化して、４−［｛［３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］スルファニル｝（フルオロ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得るステップ；
ｂ）４−［｛［３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］スルファニル｝（フルオロ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−｛１−［３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル］−１−フルオロメチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに酸化するステップ；及び
ｃ）４−｛１−［３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル］−１−フルオロメチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−｛１−［３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル］−１−フルオロエチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに変換するステップ
を含む、上記プロセスを提供する。
【００５２】
本発明の別の実施形態において、本発明は、４−［｛［３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］スルファニル｝（フルオロ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルまたは４−｛［３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル］（フルオロ）メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルのいずれかの単離を含まないプロセスを提供する。
【００５３】
この態様の別の実施形態において、本発明は、４−｛１−［３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル］−１−フルオロエチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製のためのプロセスであって、フッ素化及び酸化のステップが、４−［｛［３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］スルファニル｝（フルオロ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの単離を伴わずに行われる、上記プロセスを提供する。
【００５４】
本発明のある実施形態において、式ＩＩＡの化合物
【化３１】
2021512127.tif 000033
式ＩＩＡ
式中、Ｒ６及びＲ７は、上記に定義されている通りである
の調製のためのプロセスであって：
ａ）式ＩＩＩＡの化合物
【化３２】
2021512127.tif 000034
式ＩＩＩＡ
をメチル化するステップ
を含む、上記プロセスを提供する。
【００５５】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ７がＣｌまたはアルキルシリル基である式ＩＩＡの化合物を、Ｒ７が水素である式ＩＩＡの化合物に加水分解するステップを含む。
【００５６】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ６が保護基である式ＩＩＡの化合物を、Ｒ６が水素である式ＩＩＡの化合物に脱保護するステップを含む。
【００５７】
ある実施形態において、本発明は、９５％〜９９％の純度で式ＩＩＢの化合物及びその塩を提供する。
【化３３】
2021512127.tif 000035
式ＩＩＢ
【００５８】
別の実施形態において、本発明は、４−｛１−［３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル］−１−フルオロエチル｝ピペリジン及びその塩を提供する。
【００５９】
ある実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物の調製のために式ＩＩＢの化合物またはその塩を使用するためのプロセスを提供する。
【００６０】
別の実施形態において、本発明は、固体化合物としての式ＩＩＣの化合物
【化３４】
2021512127.tif 000036
式ＩＩＣ
式中、Ｒ６はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、Ｒ７は水素である；
の単離を含む。
【００６１】
式ＩＩＣの化合物は、結晶及び／またはアモルファス形態で単離される。式ＩＩＣの化合物の単離は、約−２０℃〜３０℃の温度において、好適な溶媒または溶媒の混合物中での結晶化を使用して実施される。
【００６２】
上記結晶化において使用される溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、水など、及びこれらの混合物からなる群から選択され得る。
【００６３】
ある実施形態において、本発明は、式ＩＩＩＡのピラゾール化合物
【化３５】
2021512127.tif 000037
式ＩＩＩＡ
式中、Ｒ６は、上記に定義されている通りである；
を提供する。
【００６４】
別の実施形態において、本発明は、４−｛［３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル］（フルオロ）メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを提供する。
【００６５】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物の調製のために式ＩＩＩＡの化合物を使用するためのプロセスを提供する。
【００６６】
本発明の態様は、式Ｉの化合物中における不純物としての式ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＣ、ＩＩＩ及び／またはＩＩＩＡの化合物を提供する。
【００６７】
式ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、参照文献として含まれるＷＯ２０１６１１８７７４において既知であるまたは教示されている方法を使用して式Ｉの化合物に変換され得る。
【００６８】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物の調製のためのプロセスであって、式ＶＩＢの中間体の単離を含まない、上記プロセスを提供する。
【００６９】
式ＩＩの化合物への式Ｖの化合物の変換のためのプロセスは、フッ素化のステップ、続いての酸化及びその後のアルキル化または置換及びこれらの組み合わせにより式ＩＩの化合物を得ることを含む。
【００７０】
特定の例において、４−（｛［３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］スルファニル｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、求電子的フッ素化剤を使用してフッ素化されて、４−｛［３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル］（フルオロ）メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを生じさせ、酸化及びその後のメチル化の際に、４−｛１−［３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル］−１−フルオロエチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを生じさせる。４−｛１−［３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル］−１−フルオロエチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、脱保護の際に、４−｛１−［３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル］−１−フルオロエチル｝ピペリジンを与える。
【００７１】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、及びＶの化合物は、式Ｉの化合物の調製のために使用され得る。
【００７２】
式Ｖ及びＶＡの化合物は、参照文献として含まれるＷＯ２０１６１１８７７４において教示されている方法によって式ＩＩの化合物に変換され得る。
【００７３】
式ＩＩの化合物は、参照文献として含まれるＷＯ２０１６１１８７７４において既知であるまたは教示されている方法を使用して式Ｉの化合物に変換され得る。出発物質として使用される式ＶＩＩ及びＶＩＩＩの化合物は、商業的に得られ得るか、または、ＰＣＴ公開公報第２００９／０００４４２号及び米国特許公開公報第２０１０／２９６５０号に開示されている方法によって調製され得るかのいずれかである。式ＶＩＢの化合物もまた、商業的に得られ得、または、中国特許公開公報第１０５６２２４６９号に開示されている方法によって調製され得る。原材料として使用されるピラゾールカルボン酸は、商業的に得られ得るか、または、米国特許第９６５０３４５号に記載されている方法によって調製され得るかのいずれかである。これらの特許文献は、本発明において参照文献として列挙されている。
【００７４】
特定の実施形態において、本発明は、３−（ジフルオロメチル）−４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールの調製のためのプロセスであって、極性非プロトン性溶媒中の脂肪族アミンの存在下でのＣｕ粉末及びＣｕ２Ｏを使用した３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の脱炭酸のステップ、続いての、酢酸及び硫酸の存在下でのヨウ素及びヨウ化カリウムを使用した３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールのヨウ素化のステップを含む、上記プロセスを提供する。脂肪族アミンの例として、メチルアミン、エチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルメチルアミン、イソプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ｎ−ブチルアミン、第３級ブチルアミン、トリブチルアミンなどが挙げられる。
【００７５】
発明の実施形態は互いに排他的ではないが、種々の組み合わせで実施されてよい。発明の記載されている実施形態及び開示されている例は、添付の特許請求の範囲において記載されている発明の限定よりもむしろ説明の目的で付与される。
【００７６】
以下の例は、実例として付与されており、そのため、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
【実施例】
【００７７】
実施例１：３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールの調製
トリブチルアミン（９０ｇｍ、０．４８ｍｏｌ）を、スルホラン（２５２ｇｍ、２．１ｍｏｌ）中の、３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１７０ｇｍ、０．９６６ｍｏｌ）、Ｃｕ粉末（１０．８ｇｍ、０．１７６ｍｏｌ）、及びＣｕ２Ｏ（９．６７ｇｍ、０．０６７ｍｏｌ）の混合物に周囲温度で添加した。反応混合物を１５０℃で６時間撹拌した。反応終了後、生成物を真空下で反応から留去する。トリブチルアミンを反応器に戻して再利用した。
収率：８０％  純度：９５％。
【００７８】
実施例２：３−（ジフルオロメチル）−４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールの調製
硫酸（９８％；６４．３７ｇ）を、３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（７３．５ｇ、０．５６ｍｏｌ）、ヨウ素（６７．５ｇ、０．２７ｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（３１ｇ、０．１４ｍｏｌ）及び酢酸（８１６ｇ）の混合物に、約４５℃において約２０分で滴加した。反応混合物の温度を約６０℃の温度に上昇させ、同温度で１時間維持した。反応混合物を約２５℃〜約３０℃において水（５００ｍｌ）でクエンチし、混合物を重亜硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で中和した。混合物をジクロロメタン（２００ｍｌ）で抽出した。層を分離し、水（５００ｍｌ）で２回洗浄した。有機層を合わせ、濃縮して、３−（ジフルオロメチル）−４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを得た。
収率：９０％；純度：９６％
【００７９】
実施例３：３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−チオールの調製
３−（ジフルオロメチル）−４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（５０ｇ）を、ジメチルホルムアミド（２５０ｍｌ）中の、炭酸カリウム（５２ｇ）、ヨウ化銅（３．５６ｇ）、硫黄粉末（１８．２ｇ）の混合物に、約５０℃の温度において１０〜２０分で添加した。反応混合物を約１１０℃の温度で４〜５時間撹拌した。反応混合物を約２０℃の温度まで冷却させた。水（１２５ｍｌ）及びジオキサン（３２５ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（１２５ｇ）の混合物を反応混合物に添加した。塩酸（３５％；４２ｍｌ）を、反応混合物の温度を３０℃未満に維持しながら反応塊にゆっくり添加した。添加終了後、反応混合物を約４０℃の温度で撹拌した。反応混合物を約８０℃の温度で濃縮して残渣を得た。水（７００ｍｌ）及びジクロロメタン（１５０ｍｌ）を残渣に添加し、約１５分間撹拌した。混合物のｐＨを４．５〜５に調整し、層を分離した。水層をジクロロメタン（６０ｍｌ）で再び抽出した。有機層を合わせ、濾過し、水で洗浄した。水酸化カリウム溶液（２０％；８０ｍｌ）を有機層に添加した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム床を通過させ、濃縮して、所望の化合物を得た。
収率：６５％；純度：９３％
【００８０】
実施例４：３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−チオールの調製
３−（ジフルオロメチル）−４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（５０ｇ）を、ジメチルスルホキシド（２５０ｍｌ）中の、炭酸ナトリウム（５２ｇ）、ヨウ化銅（３．５６ｇ）、硫黄粉末（１８．２ｇ）の混合物に、約５０℃の温度において１０〜２０分で添加した。反応のワークアップを実施例３のように行った。
収率：６０％；純度：９３％
【００８１】
実施例５：３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−チオールの調製
３−（ジフルオロメチル）−４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（５０ｇ）を、スルホラン（２５０ｍｌ）中の、ナトリウムメトキシド（３０ｇ）、ヨウ化銅（３．５６ｇ）、硫黄粉末（１８．２ｇ）の混合物に、約５０℃の温度において１０〜２０分で添加した。反応混合物を約１１０℃の温度において４〜５時間撹拌した。反応のワークアップを実施例３のように進めた。
収率：６０％；純度：９３％
【００８２】
実施例６：３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−チオールの調製
３−（ジフルオロメチル）−４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（５０ｇ）を、スルホラン（２５０ｍｌ）中の、炭酸カリウム（５２ｇ）、ヨウ化銅（３．５６ｇ）、硫黄粉末（１８．２ｇ）の混合物に、約５０℃の温度において１０〜２０分で添加した。反応混合物を約１１０℃の温度において４〜５時間撹拌した。反応を実施例３のように進めた。
収率：６５％；純度：９３％
【００８３】
実施例７：４−（｛［３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］スルファニル｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−チオール（１３ｇ）を、アセトニトリル（２００ｍｌ）中の、４−｛［（メタンスルホニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｇ）及び炭酸カリウム（２０．６ｇ）の混合物に添加した。反応混合物を、６０℃の温度で１時間撹拌した。反応の進行をガスクロマトグラフィによってモニタリングした。反応の完了後、反応物を室温に冷却して濾過した。濾過塊をジクロロメタン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を塩酸希釈溶液（１Ｎ；２００ｍｌ）で洗浄した。有機層を濃縮して、標題化合物を得た。
収率：７０％；純度：９７％
【００８４】
実施例８：４−（｛［３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］スルファニル｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−チオール（１３ｇ）を、アセトニトリル（２００ｍｌ）中の、４−｛［（メタンスルホニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｇ）及びナトリウムメトキシド（１５ｇ）の混合物に添加した。反応混合物を６０℃の温度で１時間撹拌した。反応を実施例８のように進めた。
収率：７０％；純度：９７％
【００８５】
実施例９：４，４’−ジスルファンジイルビス［３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール］の調製
３−（ジフルオロメチル）−４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（５０ｇ）を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、４００ｇ）中の、炭酸カリウム（５２．６ｇ）、ヨウ化銅（３．５６ｇ）及び硫黄粉末（１８．２５ｇ）の混合物に添加した。反応混合物を１１０℃の温度まで加熱し、同温度で３〜４時間撹拌した。反応の進行をガスクロマトグラフィによってモニタリングした（ＧＣ）。反応混合物を約８０℃の温度において約５０ｍｂａｒの減圧を使用して濃縮して、残渣を得た。ジクロロメタン（１５０ｍｌ）を残渣に添加し、ハイフロスーパーセルを通して濾過した。フィルタケーキをジクロロメタン（１５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を水で洗浄した（５００ｍｌ×２）。有機層を濃縮して所望の生成物を得た。ＧＣＭＳ３２６＋
【００８６】
実施例１０：４，４’−ジスルファンジイルビス−［３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール］の調製
３−（ジフルオロメチル）−４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（５０ｇ）を、スルホラン（４００ｇ）中の、炭酸カリウム（５２．６ｇ）、ヨウ化銅（３．５６ｇ）及び硫黄粉末（１８．２５ｇ）の混合物に添加した。反応混合物を実施例９にように進めた。ＧＣＭＳ３２６＋
【００８７】
実施例１１：４，４’−ジスルファンジイルビス［３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール］を使用した４−（｛［３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］スルファニル｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
水素化ホウ素ナトリウム（ｌ．７８ｇ）を、アセトニトリル（１００ｍｌ）中の、４，４’−ジスルファンジイルビス［３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（７．４ｇ）、４−｛［（メタンスルホニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．７ｇ）、炭酸カリウム（１２．２ｇ）の混合物に、２０℃の温度でゆっくり添加した。反応混合物を約６０℃の温度で１時間撹拌した。反応の進行を、ＧＣを使用してモニタリングした。反応終了後、反応塊を濾過した。残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）で洗浄した。濾液を濃縮して残渣を得た。ジクロロメタン（１００ｍｌ）及び水を残渣に添加した。有機層を塩酸の希釈溶液（１Ｎ、２００ｍｌ）で洗浄した。有機層を濃縮して、所望の生成物を得た。
【００８８】
実施例１２：４−｛［３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４ｙｌ］スルファニル］（フルオロ）メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
１−フルオロ−２、４、６−トリ−メチルピリジニウムトリフレート（０．８６４８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、約３０〜３５℃の温度において、４−（｛［３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］スルファニル｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８６４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液に添加した。反応塊を４０℃で１０〜１１時間還流した。反応の進行を高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によってモニタリングした。反応混合物を０℃まで冷却した。塩化ルテニウム水和物（０．０１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍｌ）溶液を反応混合物に０℃で添加した。反応の進行をＨＰＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、混合物を水によってクエンチした。層を分離し、濾過及び濃縮して、４−｛［３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４ｙｌ］スルファニル］（フルオロ）メチル（ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを単離した。ＧＣＭＳ：４０２［Ｍ＋Ｎａ］＋
収率：８５％；純度：９５％
【００８９】
実施例１３：４−｛［３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４ｙｌ］スルファニル］（フルオロ）メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
２，６−ジクロロ−１−フルオロピリジニウムテトラフルオロボレート（０．９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、約３０〜３５℃の温度において、４−（｛［３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］スルファニル｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８６４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液に添加した。反応塊を４０℃で１０〜１１時間還流した。反応の進行を高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によってモニタリングした。反応混合物を０℃まで冷却した。塩化ルテニウム水和物（０．０１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍｌ）溶液を反応混合物に０℃で添加した。反応の進行をＨＰＬＣによってモニタリングした。反応終了後、混合物を水によってクエンチした。層を分離し、濾過及び濃縮して、４−｛［３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４イル］スルファニル］（フルオロ）メチル（ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを単離した。ＧＣＭＳ：４０２［Ｍ＋Ｎａ］＋
収率：８０％；純度：９０％
【００９０】
実施例１４：４−｛［３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル］（フルオロ）メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
水中のメタ過ヨウ素酸ナトリウム（３．４４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６ｍｌ）中に４−｛［３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４イル］スルファニル］（フルオロ）メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｌ．５ｍｍｏｌ）を含有する反応混合物に０℃で添加した。反応混合物を０℃で１〜２時間撹拌した。反応塊を水（１５ｍｌ）でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍｌ）で抽出した。得られた２相混合物を、分離漏斗を使用して分離し、水性層をジクロロメタン（１０ｍｌ）で２回抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄した（１０ｍｌ）。最終の有機層を濃縮して標題化合物を得た。生成物をＨＰＬＣクロマトグラフィによって分析した。ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３４［Ｍ＋Ｎａ］＋
収率：９０％；純度：９５％
【００９１】
実施例１５：４−｛［３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル］（フルオロ）メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
１−フルオロ−２，４，６トリメチルピリジニウムトリフレート（０．８６４８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、約３０〜３５℃の温度において、４−（｛［３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］スルファニル｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８６４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液に添加した。反応塊を４０℃で１０〜１１時間還流した。反応の進行を高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によってモニタリングした。反応混合物を０℃まで冷却した。塩化ルテニウム水和物（０．０１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍｌ）溶液を反応混合物に０℃で添加した。水中のメタ過ヨウ素酸ナトリウム（３．４４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、０℃で温度を維持した。反応混合物を０℃で１〜２時間撹拌した。反応塊を水（１５ｍｌ）でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍｌ）で抽出した。得られた２相混合物を、分離漏斗を使用して分離し、水性層をジクロロメタン（１０ｍｌ）で２回抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄した（１０ｍｌ）。最終の有機層を濃縮して標題化合物を得た。生成物をＨＰＬＣクロマトグラフィによって分析した。ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３４［Ｍ＋Ｎａ］＋
収率：８０％；純度：９０％。
【００９２】
実施例１６：４−｛［３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル］（フルオロ）メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
１−フルオロピリジニウムトリフレート（０．９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、約３０〜３５℃の温度において、４−（｛［３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］スルファニル｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８６４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液に添加した。反応塊を４０℃で１０〜１１時間還流した。反応の進行を高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によってモニタリングした。反応混合物を、実施例１５のように酸化によって進めた。ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３４［Ｍ＋Ｎａ］＋
収率：７０％；純度：９０％
【００９３】
実施例１８：４−｛［３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル］（フルオロ）メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
１−フルオロピリジニウムテトラフルオロボレート（０．８６４８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、約３０〜３５℃の温度において、４−（｛［３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］スルファニル｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８６４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液に添加した。反応塊を４０℃で１０〜１１時間還流した。反応の進行を高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によってモニタリングした。反応混合物を０℃まで冷却した。反応混合物を、実施例１５のように酸化によって進めた。ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３４［Ｍ＋Ｎａ］＋
収率：７０％；純度：９０％
【００９４】
実施例１９：４−｛［３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル］（フルオロ）メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
１−フルオロ−２，４，６−トリメチルピリジニウムテトラフルオロボレート（０．８６４８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、約３０〜３５℃の温度において、４−（｛［３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］スルファニル｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８６４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液に添加した。反応塊を４０℃で１０〜１１時間還流した。反応の進行を高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によってモニタリングした。反応混合物を０℃まで冷却した。反応混合物を、実施例１５のように酸化によって進めた。ＭＳ：４３４［Ｍ＋Ｎａ］＋
収率：７０％；純度：８５％
【００９５】
実施例２０：４−｛１−［３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル］−１−フルオロエチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１Ｍ；１４．６ｍｌ）を、窒素雰囲気下、４−｛［３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル］（フルオロ）メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｇｍ、０．００４８ｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍｌ）溶液に滴加した。反応混合物を−３０℃に冷却し、続いて水素化ナトリウム（０．２８ｇｍ、０．００６５ｍｏｌ）を添加し、反応混合物に添加し、−３０℃で２０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．７５ｇｍ、０．００５３ｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を−３０℃の温度で１０分間維持しながら反応混合物に添加し、次いで−３０℃で３０分間撹拌した。反応を、（ＨＰＬＣ）を使用してモニタリングした。反応終了後、アセトニトリル（５０ｍｌ）を反応混合物に添加し、反応混合物のｐＨを酢酸（２ｍｌ）の溶液を使用して６に調整した。反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を残渣に添加し、ハイフロゲルを通して濾過した。残渣をジクロロメタン（４×１０ｍｌ）で洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で濃縮して、所望の生成物を得た。粗生成物を、エタノール及びシクロヘキサンを使用して再結晶化し、純粋な生成物を得た。
純度：９９％（ＨＰＬＣ）；収率：６５％。
【００９６】
実施例２０：４−｛１−［３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル］−１−フルオロエチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ；１４．６ｍｌ）を、窒素雰囲気下、４−｛［３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル］（フルオロ）メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｇｍ、０．００４８ｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍｌ）溶液に滴加した。反応混合物を−７８℃に冷却し、２０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．７５ｇｍ、０．００５３ｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を−７８℃の温度で１０分間維持しながら反応混合物に添加し、次いで−７８℃で３０分間撹拌した。反応を、（ＨＰＬＣ）を使用してモニタリングした。反応終了後、飽和塩化アンモニウム（２０ｍｌ）及びジクロロメタン（２０ｍｌ）を添加した。層を分離し、有機層を水で洗浄し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を、イソプロピルアルコール及びシクロヘキサンを使用して結晶化した。
収率：７５％；純度：９９％；（ＨＰＬＣ）。
【００９７】
実施例２１：４−｛１−［３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル］−１−フルオロエチル｝ピペリジンの調製
水性塩酸塩（３．５Ｎ；２４ｍｌ）を４−｛１−［３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル］−１−フルオロエチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５ｇ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液に添加した。反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。反応の進行をガスクロマトグラフィによってモニタリングした。反応終了後、ジクロロメタン（１５ｍｌ）を反応混合物に添加し、層を分離した。水性層のｐＨを、２０％  ＮａＯＨ（１８ｍｌ）を使用して１２〜１３に維持し、ジクロロメタン（２５ｍｌ）で２回抽出した。有機層を濃縮して、所与の化合物を得た。
純度：９９％；収率：９５％
【国際調査報告】
2021512127.tif 000055
2021512127.tif 000056