(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）に示す化合物を提供する。本発明は、また、式（Ｉ）の化合物を含む薬物組成物および該化合物のインドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤類薬物の調製における使用に関するものである。本発明により調製される化合物は、ＩＤＯプロテアーゼに対して明らかな阻害効果があり、かつ体内代謝が安定している。本発明の化合物またはその薬物組成物は、ＩＤＯ阻害剤類薬物の調製に用いることができ、ＩＤＯを介したトリプトファン代謝経路の病理学的特徴を有する疾病を予防および／または治療するための薬物の調製にも用いることができる。2021512877.tif 000156
2021512877.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）に示す化合物、またはその光学異性体、またはそのシストランス異性体、またはその同位体化合物、またはその溶媒和物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその薬物前駆体、またはその互変異性体、またはそのメソ体、またはそのラセミ体、またはそのエナンチオマー、またはそのジアステレオマー、またはその混合物形式、またはその代謝産物、またはその代謝前駆体であって、
2021512877.tif 000101
ａとｂが、それぞれ独立して０〜５の整数から選択され、
Ｘが酸素、硫黄、−Ｏ−ＮＨ−、−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｏ−から選択され、
Ａが無、−ＮＲ１１−、酸素、硫黄、
2021512877.tif 000102
、スルホン基、スルホキシド基、Ｃ３〜Ｃ７のシクロアルキル基、置換のＣ３〜Ｃ７のシクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ７のオキサシクロアルキル基、置換のＣ３〜Ｃ７のオキサシクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ７のアザシクロアルキル基、置換のＣ３〜Ｃ７のアザシクロアルキル基、
2021512877.tif 000103
、
2021512877.tif 000104
から選択され、
Ｒ１１が水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選択され
Ｒ１、Ｒ２が、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ基、アミノ基、アリール基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、置換のＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル基、置換のＣ３〜Ｃ７ヘテロシクリル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、置換のＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基から選択され、
またはＲ１とＲ２とが結合して３〜８員ヘテロ環をなし、またはＲ１とＲ２とが結合して置換の３〜８員ヘテロ環をなし、
Ｒ３、Ｒ４が、それぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ基、トリフルオロメチル基、スルホン基、スルホキシド基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、置換のＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８が、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルニトロ基から選択され、
またはＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８のうちいずれか２つが結合して３〜８員炭素環をなす、式（Ｉ）に示す化合物、またはその光学異性体、またはそのシストランス異性体、またはその同位体化合物、またはその溶媒和物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその薬物前駆体、またはその互変異性体、またはそのメソ体、またはそのラセミ体、またはそのエナンチオマー、またはそのジアステレオマー、またはその混合物形式、またはその代謝産物、またはその代謝前駆体。
【請求項２】
ａとｂが、それぞれ独立して０〜５の整数から選択され、
Ｘが硫黄、−ＮＨ−から選択され、
Ａが無、酸素、−ＮＲ１１−、スルホン基、
2021512877.tif 000105
、Ｃ３シクロアルキル基、
2021512877.tif 000106
、
2021512877.tif 000107
から選択され、
Ｒ１１が水素、メチル基から選択され、
Ｒ１、Ｒ２が、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、置換のＣ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、メトキシ基、置換のＣ１アルキルアミノ基から選択され、またはＲ１とＲ２とが結合して４〜６員ヘテロ環をなし、またはＲ１とＲ２とが結合して置換の４〜６員ヘテロ環をなし、
前記置換のＣ１〜Ｃ３アルキル基の置換基が重水素、ヒドロキシ基、メチル基置換のＣ１アルキルアミノ基、アミノ基、ハロゲンであり、前記置換のＣ１アルキルアミノ基の置換基がメチル基であり、前記４〜６員ヘテロ環のヘテロ原子がＮ、Ｏであり、前記ヘテロ原子の個数が１、２であり、前記置換の４〜６員ヘテロ環のヘテロ原子がＮであり、前記ヘテロ原子の個数が１、２であり、前記置換の４〜６員ヘテロ環の置換基がメチル基、ヒドロキシ基、ハロゲンであり、
Ｒ３とＲ４がハロゲンであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８が、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基から選択され、またはＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８のうちいずれか２つが結合して３〜４員炭素環をなす、請求項１に記載の化合物、またはその光学異性体、またはそのシストランス異性体、またはその同位体化合物、またはその溶媒和物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその薬物前駆体、またはその互変異性体、またはそのメソ体、またはそのラセミ体、またはそのエナンチオマー、またはそのジアステレオマー、またはその混合物形式、またはその代謝産物、またはその代謝前駆体。
【請求項３】
前記式（Ｉ）に示す化合物が式（ＩＩ）に示す構造を有し、
2021512877.tif 000108
Ｘが硫黄、−ＮＨ−から選択され、
Ｒ１、Ｒ２が、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、置換のＣ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、メトキシ基、置換のＣ１アルキルアミノ基から選択され、またはＲ１とＲ２とが結合して４〜６員ヘテロ環をなし、またはＲ１とＲ２とが結合して置換の４〜６員ヘテロ環をなし、
前記置換のＣ１〜Ｃ３アルキル基の置換基が重水素、ヒドロキシ基、メチル基置換のＣ１アルキルアミノ基、アミノ基、ハロゲンであり、前記置換のＣ１アルキルアミノ基の置換基がメチル基であり、前記４〜６員ヘテロ環のヘテロ原子がＮ、Ｏであり、前記ヘテロ原子の個数が１、２であり、前記置換の４〜６員ヘテロ環のヘテロ原子がＮであり、前記ヘテロ原子の個数が１、２であり、前記置換の４〜６員ヘテロ環の置換基がメチル基、ヒドロキシ基、ハロゲンであり、
Ｒ３とＲ４がハロゲンであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８が、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基から選択され、またはＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８のうちいずれか２つが結合して３〜４員炭素環をなす、請求項２に記載の化合物、またはその光学異性体、またはそのシストランス異性体、またはその同位体化合物、またはその溶媒和物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその薬物前駆体、またはその互変異性体、またはそのメソ体、またはそのラセミ体、またはそのエナンチオマー、またはそのジアステレオマー、またはその混合物形式、またはその代謝産物、またはその代謝前駆体。
【請求項４】
前記式（Ｉ）に示す化合物が式（ＩＩＩ）に示す構造を有し、
2021512877.tif 000109
Ｘが硫黄、−ＮＨ−から選択され、
Ｒ１、Ｒ２が、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、置換のＣ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、メトキシ基、置換のＣ１アルキルアミノ基から選択され、またはＲ１とＲ２とが結合して４〜６員ヘテロ環をなし、またはＲ１とＲ２とが結合して置換の４〜６員ヘテロ環をなし、
前記置換のＣ１〜Ｃ３アルキル基の置換基が重水素、ヒドロキシ基、メチル基置換のＣ１アルキルアミノ基、アミノ基、ハロゲンであり、前記置換のＣ１アルキルアミノ基の置換基がメチル基であり、前記４〜６員ヘテロ環のヘテロ原子がＮ、Ｏであり、前記ヘテロ原子の個数が１、２であり、前記置換の４〜６員ヘテロ環のヘテロ原子がＮであり、前記ヘテロ原子の個数が１、２であり、前記置換の４〜６員ヘテロ環の置換基がメチル基、ヒドロキシ基、ハロゲンであり、
Ｒ３とＲ４がハロゲンであり、
Ａが無、酸素、−ＮＲ１１−、スルホン基、
2021512877.tif 000110
、Ｃ３シクロアルキル基、
2021512877.tif 000111
、
2021512877.tif 000112
から選択され、
Ｒ１１が水素、メチル基から選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８が、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基から選択され、またはＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８のうちいずれか２つが結合して３〜４員炭素環をなす、請求項２に記載の化合物、またはその光学異性体、またはそのシストランス異性体、またはその同位体化合物、またはその溶媒和物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその薬物前駆体、またはその互変異性体、またはそのメソ体、またはそのラセミ体、またはそのエナンチオマー、またはそのジアステレオマー、またはその混合物形式、またはその代謝産物、またはその代謝前駆体。
【請求項５】
前記式（Ｉ）に示す化合物が式（ＩＶ）に示す構造を有し、
2021512877.tif 000113
Ｘが硫黄、−ＮＨ−から選択され、
Ｒ１、Ｒ２が、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、置換のＣ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、メトキシ基、置換のＣ１アルキルアミノ基から選択され、またはＲ１とＲ２とが結合して４〜６員ヘテロ環をなし、またはＲ１とＲ２とが結合して置換の４〜６員ヘテロ環をなし、
前記置換のＣ１〜Ｃ３アルキル基の置換基が重水素、ヒドロキシ基、メチル基置換のＣ１アルキルアミノ基、アミノ基、ハロゲンであり、前記置換のＣ１アルキルアミノ基の置換基がメチル基であり、前記４〜６員ヘテロ環のヘテロ原子がＮ、Ｏであり、前記ヘテロ原子の個数が１、２であり、前記置換の４〜６員ヘテロ環のヘテロ原子がＮであり、前記ヘテロ原子の個数が１、２であり、前記置換の４〜６員ヘテロ環の置換基がメチル基、ヒドロキシ基、ハロゲンであり、
Ｒ３とＲ４がハロゲンであり、
Ａが無、酸素、−ＮＲ１１−、スルホン基、
2021512877.tif 000114
、Ｃ３シクロアルキル基、
2021512877.tif 000115
、
2021512877.tif 000116
から選択され、
Ｒ１１が水素、メチル基から選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８が、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基から選択され、またはＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８のうちいずれか２つが結合して３〜４員炭素環をなす、請求項２に記載の化合物、またはその光学異性体、またはそのシストランス異性体、またはその同位体化合物、またはその溶媒和物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその薬物前駆体、またはその互変異性体、またはそのメソ体、またはそのラセミ体、またはそのエナンチオマー、またはそのジアステレオマー、またはその混合物形式、またはその代謝産物、またはその代謝前駆体。
【請求項６】
前記式（Ｉ）に示す化合物が式（Ｖ）に示す構造を有し、
2021512877.tif 000117
Ｘが硫黄、−ＮＨ−から選択され、
Ｒ１、Ｒ２が、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、置換のＣ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、メトキシ基、置換のＣ１アルキルアミノ基から選択され、またはＲ１とＲ２とが結合して４〜６員ヘテロ環をなし、またはＲ１とＲ２とが結合して置換の４〜６員ヘテロ環をなし、
前記置換のＣ１〜Ｃ３アルキル基の置換基が重水素、ヒドロキシ基、メチル基置換のＣ１アルキルアミノ基、アミノ基、ハロゲンであり、前記置換のＣ１アルキルアミノ基の置換基がメチル基であり、前記４〜６員ヘテロ環のヘテロ原子がＮ、Ｏであり、前記ヘテロ原子の個数が１、２であり、前記置換の４〜６員ヘテロ環のヘテロ原子がＮであり、前記ヘテロ原子の個数が１、２であり、前記置換の４〜６員ヘテロ環の置換基がメチル基、ヒドロキシ基、ハロゲンであり、
Ｒ３とＲ４がハロゲンであり、
Ａが無、酸素、−ＮＲ１１−、スルホン基、
2021512877.tif 000118
、Ｃ３シクロアルキル基、
2021512877.tif 000119
、
2021512877.tif 000120
から選択され、
Ｒ１１が水素、メチル基から選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８が、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基から選択され、またはＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８のうちいずれか２つが結合して３〜４員炭素環をなす、請求項２に記載の化合物、またはその光学異性体、またはそのシストランス異性体、またはその同位体化合物、またはその溶媒和物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその薬物前駆体、またはその互変異性体、またはそのメソ体、またはそのラセミ体、またはそのエナンチオマー、またはそのジアステレオマー、またはその混合物形式、またはその代謝産物、またはその代謝前駆体。
【請求項７】
前記式（Ｉ）に示す化合物が式（ＶＩ）に示す構造を有し、
2021512877.tif 000121
Ｘが硫黄、−ＮＨ−から選択され、
Ｒ１、Ｒ２が、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、置換のＣ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、メトキシ基、置換のＣ１アルキルアミノ基から選択され、またはＲ１とＲ２とが結合して４〜６員ヘテロ環をなし、またはＲ１とＲ２とが結合して置換の４〜６員ヘテロ環をなし、
前記置換のＣ１〜Ｃ３アルキル基の置換基が重水素、ヒドロキシ基、メチル基置換のＣ１アルキルアミノ基、アミノ基、ハロゲンであり、前記置換のＣ１アルキルアミノ基の置換基がメチル基であり、前記４〜６員ヘテロ環のヘテロ原子がＮ、Ｏであり、前記ヘテロ原子の個数が１、２であり、前記置換の４〜６員ヘテロ環のヘテロ原子がＮであり、前記ヘテロ原子の個数が１、２であり、前記置換の４〜６員ヘテロ環の置換基がメチル基、ヒドロキシ基、ハロゲンであり、
Ｒ３とＲ４がハロゲンであり、
Ａが無、酸素、−ＮＲ１１−、スルホン基、
2021512877.tif 000122
、Ｃ３シクロアルキル基、
2021512877.tif 000123
、
2021512877.tif 000124
から選択され、
Ｒ１１が水素、メチル基から選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８が、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基から選択され、またはＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８のうちいずれか２つが結合して３〜４員炭素環をなす、請求項２に記載の化合物、またはその光学異性体、またはそのシストランス異性体、またはその同位体化合物、またはその溶媒和物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその薬物前駆体、またはその互変異性体、またはそのメソ体、またはそのラセミ体、またはそのエナンチオマー、またはそのジアステレオマー、またはその混合物形式、またはその代謝産物、またはその代謝前駆体。
【請求項８】
前記式（Ｉ）に示す化合物が式（ＶＩＩ）に示す構造を有し、
2021512877.tif 000125
Ｘが硫黄、−ＮＨ−から選択され、
Ｒ１、Ｒ２が、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、置換のＣ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、メトキシ基、置換のＣ１アルキルアミノ基から選択され、またはＲ１とＲ２とが結合して４〜６員ヘテロ環をなし、またはＲ１とＲ２とが結合して置換の４〜６員ヘテロ環をなし、
前記置換のＣ１〜Ｃ３アルキル基の置換基が重水素、ヒドロキシ基、メチル基置換のＣ１アルキルアミノ基、アミノ基、ハロゲンであり、前記置換のＣ１アルキルアミノ基の置換基がメチル基であり、前記４〜６員ヘテロ環のヘテロ原子がＮ、Ｏであり、前記ヘテロ原子の個数が１、２であり、前記置換の４〜６員ヘテロ環のヘテロ原子がＮであり、前記ヘテロ原子の個数が１、２であり、前記置換の４〜６員ヘテロ環の置換基がメチル基、ヒドロキシ基、ハロゲンであり、
Ｒ３とＲ４がハロゲンであり、
Ａが無、酸素、−ＮＲ１１−、スルホン基、
2021512877.tif 000126
、Ｃ３シクロアルキル基、
2021512877.tif 000127
、
2021512877.tif 000128
から選択され、
Ｒ１１が水素、メチル基から選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８が、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基から選択され、またはＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８のうちいずれか２つが結合して３〜４員炭素環をなす、請求項２に記載の化合物、またはその光学異性体、またはそのシストランス異性体、またはその同位体化合物、またはその溶媒和物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその薬物前駆体、またはその互変異性体、またはそのメソ体、またはそのラセミ体、またはそのエナンチオマー、またはそのジアステレオマー、またはその混合物形式、またはその代謝産物、またはその代謝前駆体。
【請求項９】
前記式（Ｉ）に示す化合物が以下の化合物の１つである、請求項１から８のいずれか１つに記載の化合物、またはその光学異性体、またはそのシストランス異性体、またはその同位体化合物、またはその溶媒和物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその薬物前駆体、またはその互変異性体、またはそのメソ体、またはそのラセミ体、またはそのエナンチオマー、またはそのジアステレオマー、またはその混合物形式、またはその代謝産物、またはその代謝前駆体。
2021512877.tif 000129
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2021512877.tif 000154
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【請求項１０】
請求項１から９のいずれか１つに記載の化合物、またはその光学異性体、またはそのシストランス異性体、またはその同位体化合物、またはその溶媒和物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその薬物前駆体、またはその互変異性体、またはそのメソ体、またはそのラセミ体、またはそのエナンチオマー、またはそのジアステレオマー、またはその混合物形式、またはその代謝産物、またはその代謝前駆体の、ＩＤＯを介したトリプトファン代謝経路の病理学的特徴を有する疾病を予防および／または治療するための薬物の調製における使用。
【請求項１１】
前記ＩＤＯを介したトリプトファン代謝経路の病理学的特徴を有する疾病が、癌、骨髄異形成症候群、アルツハイマー病、自己免疫性疾病、うつ病、不安症、白内障、心理障害およびエイズから選択され、前記癌が、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、肺癌、胃癌、直腸癌、膵臓癌、脳腫瘍、皮膚癌、口腔癌、前立腺癌、骨癌、腎臓癌、卵巣癌、膀胱癌、肝臓癌、卵管腫瘍、卵巣腫瘍、腹膜腫瘍、ステージＩＶメラノーマ、固形腫瘍、神経膠腫、神経膠芽腫、肝細胞癌、乳頭状腎細胞癌であることが好ましい、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
請求項１から９のいずれか１つに記載の化合物、またはその光学異性体、またはそのシストランス異性体、またはその同位体化合物、またはその溶媒和物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその薬物前駆体、またはその互変異性体、またはそのメソ体、またはそのラセミ体、またはそのエナンチオマー、またはそのジアステレオマー、またはその混合物形式、またはその代謝産物、またはその代謝前駆体を活性成分とし、薬学的に許容可能な補助材料を添加して調製された製剤である、薬物組成物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の薬物組成物の、ＩＤＯを介したトリプトファン代謝経路の病理学的特徴を有する疾病を予防および／または治療するための薬物の調製における使用。
【請求項１４】
前記ＩＤＯを介したトリプトファン代謝経路の病理学的特徴を有する疾病が、癌、骨髄異形成症候群、アルツハイマー病、自己免疫性疾病、うつ病、不安症、白内障、心理障害およびエイズから選択され、前記癌が、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、肺癌、胃癌、直腸癌、膵臓癌、脳腫瘍、皮膚癌、口腔癌、前立腺癌、骨癌、腎臓癌、卵巣癌、膀胱癌、肝臓癌、卵管腫瘍、卵巣腫瘍、腹膜腫瘍、ステージＩＶメラノーマ、固形腫瘍、神経膠腫、神経膠芽腫、肝細胞癌、乳頭状腎細胞癌であることが好ましい、請求項１３に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬・化学の分野に属し、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ阻害剤およびその調製方法と使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
悪性腫瘍は、現在、人類の健康と生命を脅かす主要な疾病の１つであり、国家衛生計画出産委員会の統計データによれば、中国大陸の腫瘍発生率は約２３５／１０００００、死亡率は約１４４．３／１０００００である。
【０００３】
悪性腫瘍は浸潤や転移により際限なく増殖するため、現在の臨床で通常用いられる３大治療法（手術、放射線治療、化学療法）では、主要細胞を完全に切除或いは消滅させることができない。そのため、腫瘍の転移あるいは再発が常に発生している。腫瘍の生物療法は、現代のバイオ技術およびそれに関連する製品を使って、腫瘍の予防・治療を行う新しい治療法であり、安全かつ効果的で、副作用が少ないなどの特徴により、手術、放射線治療、化学療法に次ぐ第４の治療モデルとなっている。これは、宿主の生来の防御機構を働かせたり、自然に生成された標的性の高い物質によって、抗腫瘍効果を得るものである。
【０００４】
インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ｉｎｄｏｌｅａｍｉｎｅ２，３−ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅ，ＩＤＯ）は、鉄を含んだヘム単量体タンパク質であって、４０３個のアミノ酸残基からなり、２つの折り畳まれたαヘリックスドメインを含み、大構造ドメインが触媒ポケットを有しており、基質は触媒ポケット内でＩＤＯとの間で疏水性などの作用を生じることができる。ＩＤＯは、肝臓以外では、トリプトファンの代謝を触媒することが可能な唯一の酵素であり、キヌレニン経路により分解し、トリプトファンからキノリン酸を含む一連の代謝産物を生成する律速酵素である。トリプトファンの代謝を触媒する別の酵素としては、トリプトファン−２，３−ジオキシゲナーゼがあり、ＩＤＯと類似したヘム活性サイトを持つが、両者のアミノ酸配列で同じ部分は約１０％しかない。ヒトの体内の約９５％の遊離Ｌ−トリプトファンは、キヌレニン経路により代謝されるとともに、生物活性を備えた複数種の代謝産物、例えば、キヌレニン、キヌレン酸、３−ヒドロキシキヌレニン、３−ヒドロキシアントラニル酸、ピコリン酸、キノリン酸および酸化補酵素Ａなどを生成する。ＩＤＯは正常な状態では発現レベルが低く、炎症あるいは感染の過程で発現が著しく増加する。また、リポ多糖およびサイトカインなどは、いずれもＩＤＯの発現を誘導することができる。インビトロの研究により、キヌレニン以外のトリプトファンの中間代謝産物である３−ヒドロキシアントラニル酸およびキノリン酸も、インビドロでマウス胸腺細胞におけるＴリンパ細胞のアポトーシスを誘導することが可能であることが分かった。腫瘍細胞は、局所的にトリプトファンを消費することによって、代謝産物を生成して局所免疫を誘導することができ、それとともに腫瘍局部の浸潤性Ｔリンパ細胞のレベルが明らかに低下する。簡単に言えば、ＩＤＯは、以下複数の経路によって、腫瘍の局所免疫を阻害することができる。（１）トリプトファンの枯渇機序：ＩＤＯを過剰発現させることにより、Ｔ細胞の増殖に必須であるトリプトファンを欠乏させ、Ｔ細胞の効率的な増殖に影響を与え、Ｔ細胞のアポトーシスを発生させて、除去しやすくする。（２）トリプトファン代謝産物の毒性機序：ＩＤＯがトリプトファンの分解を触媒することで産生される代謝産物は、活性化Ｔ細胞の機能を阻害することができ、さらにはＴ細胞のアポトーシスを誘導することができる。（３）ＩＤＯはまた、制御性Ｔ細胞の増殖を誘導することによって、活性化Ｔ細胞の免疫機能を阻害することができる。このため、ＩＤＯは腫瘍の免疫療法の標的として有望である。
【０００５】
選択的にＩＤＯを阻害する阻害剤の公開済み特許出願には、ＷＯ２０１０００５９５８、ＷＯ２０１３１７４９４７、ＷＯ２０１４０６６８３４、ＷＯ２０１６１５５５４５、ＣＮ２０１６１００５９４５４．５、ＣＮ２０１７１００６０６１０．４等がある。
【０００６】
１−メチルトリプトファンは、Ｎｅｗｌｉｎｋ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ社によって開発された経口小分子ＩＤＯ阻害剤であり、転移性乳癌と固形癌の治療に用いられ、現在は長期にわたって第２相臨床試験の段階にある。また、Ｉｎｃｙｔｅ社が開発を進めている一連の経口ＩＤＯ小分子阻害剤のうち、ＩＮＣＢ−２４３６０も、第３相臨床試験を実施しており、これは主に骨髄異形成症候群を含む複数種の癌を治療するために用いられるが、臨床試験では薬物の代謝安定性における毒性の問題が一定程度見られた。
【０００７】
従って、より良好な腫瘍治療効果と目的を達成するため、そして市場のニーズによりいっそう応えるために、効果が高く、かつ毒性の低い、次世代の選択的ＩＤＯ阻害剤を開発することが目下の急務となっている。
【発明の概要】
【０００８】
上記の課題を解決するため、本発明はインドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ阻害剤およびその調製方法と使用を提供する。
【０００９】
本発明は、式（Ｉ）に示す化合物、またはその光学異性体、またはそのシストランス異性体、またはその同位体化合物、またはその溶媒和物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその薬物前駆体、またはその互変異性体、またはそのメソ体、またはそのラセミ体、またはそのエナンチオマー、またはそのジアステレオマー、またはその混合物形式、またはその代謝産物、またはその代謝前駆体を提供し、
2021512877.tif 000003
【００１０】
ａとｂは、それぞれ独立して０〜５の整数から選択され、
Ｘは酸素、硫黄、−Ｏ−ＮＨ−、−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｏ−から選択され、
Ａは無、−ＮＲ１１−、酸素、硫黄、
2021512877.tif 000004
、スルホン基、スルホキシド基、Ｃ３〜Ｃ７のシクロアルキル基、置換のＣ３〜Ｃ７のシクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ７のオキサシクロアルキル基、置換のＣ３〜Ｃ７のオキサシクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ７のアザシクロアルキル基、置換のＣ３〜Ｃ７のアザシクロアルキル基、
2021512877.tif 000005
、
2021512877.tif 000006
から選択され、
Ｒ１１は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選択され、
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ基、アミノ基、アリール基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、置換のＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル基、置換のＣ３〜Ｃ７ヘテロシクリル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、置換のＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基から選択され、
またはＲ１とＲ２とが結合して３〜８員ヘテロシクリルをなし、またはＲ１とＲ２とが結合して置換の３〜８員ヘテロ環をなし、
Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ基、トリフルオロメチル基、スルホン基、スルホキシド基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、置換のＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルニトロ基から選択され、
またはＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８のうちいずれか２つが結合して３〜８員炭素環をなす。
【００１１】
さらに、ａとｂは、それぞれ独立して０〜５の整数から選択され、
Ｘは硫黄、−ＮＨ−から選択され、
Ａは無、酸素、−ＮＲ１１−、スルホン基、
2021512877.tif 000007
、Ｃ３シクロアルキル基、
2021512877.tif 000008
、
2021512877.tif 000009
から選択され、
Ｒ１１は水素、メチル基から選択され、
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、置換のＣ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、メトキシ基、置換のＣ１アルキルアミノ基から選択され、またはＲ１とＲ２とが結合して４〜６員ヘテロ環をなし、またはＲ１とＲ２とが結合して置換の４〜６員ヘテロ環をなし、
前記置換のＣ１〜Ｃ３アルキル基の置換基が重水素、ヒドロキシ基、メチル基置換のＣ１アルキルアミノ基、アミノ基、ハロゲンであり、前記置換のＣ１アルキルアミノ基の置換基がメチル基であり、前記４〜６員ヘテロ環のヘテロ原子がＮ、Ｏであり、前記ヘテロ原子の個数が１、２であり、前記置換の４〜６員ヘテロ環のヘテロ原子がＮであり、前記ヘテロ原子の個数が１、２であり、前記置換の４〜６員ヘテロ環の置換基がメチル基、ヒドロキシ基、ハロゲンであり、
Ｒ３とＲ４はハロゲンであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基から選択され、またはＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８のうちいずれか２つが結合して３〜４員炭素環をなす。
【００１２】
さらに、前記式（Ｉ）に示す化合物が式（ＩＩ）に示す構造を有し、
2021512877.tif 000010
【００１３】
Ｘは硫黄、−ＮＨ−から選択され、
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、置換のＣ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、メトキシ基、置換のＣ１アルキルアミノ基から選択され、またはＲ１とＲ２とが結合して４〜６員ヘテロ環をなし、またはＲ１とＲ２とが結合して置換の４〜６員ヘテロ環をなし、
前記置換のＣ１〜Ｃ３アルキル基の置換基が重水素、ヒドロキシ基、メチル基置換のＣ１アルキルアミノ基、アミノ基、ハロゲンであり、前記置換のＣ１アルキルアミノ基の置換基がメチル基であり、前記４〜６員ヘテロ環のヘテロ原子がＮ、Ｏであり、前記ヘテロ原子の個数が１、２であり、前記置換の４〜６員ヘテロ環のヘテロ原子がＮであり、前記ヘテロ原子の個数が１、２であり、前記置換の４〜６員ヘテロ環の置換基がメチル基、ヒドロキシ基、ハロゲンであり、
Ｒ３とＲ４はハロゲンであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基から選択され、またはＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８のうちいずれか２つが結合して３〜４員炭素環をなす。
【００１４】
さらに、前記式（Ｉ）に示す化合物が式（ＩＩＩ）に示す構造を有し、
2021512877.tif 000011
【００１５】
Ｘは硫黄、−ＮＨ−から選択され、
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、置換のＣ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、メトキシ基、置換のＣ１アルキルアミノ基から選択され、またはＲ１とＲ２とが結合して４〜６員ヘテロ環をなし、またはＲ１とＲ２とが結合して置換の４〜６員ヘテロ環をなし、
前記置換のＣ１〜Ｃ３アルキル基の置換基が重水素、ヒドロキシ基、メチル基置換のＣ１アルキルアミノ基、アミノ基、ハロゲンであり、前記置換のＣ１アルキルアミノ基の置換基がメチル基であり、前記４〜６員ヘテロ環のヘテロ原子がＮ、Ｏであり、前記ヘテロ原子の個数が１、２であり、前記置換の４〜６員ヘテロ環のヘテロ原子がＮであり、前記ヘテロ原子の個数が１、２であり、前記置換の４〜６員ヘテロ環の置換基がメチル基、ヒドロキシ基、ハロゲンであり、
Ｒ３とＲ４はハロゲンであり、
Ａは無、酸素、−ＮＲ１１−、スルホン基、
2021512877.tif 000012
、Ｃ３シクロアルキル基、
2021512877.tif 000013
、
2021512877.tif 000014
から選択され、
Ｒ１１は水素、メチル基から選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基から選択され、またはＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８のうちいずれか２つが結合して３〜４員炭素環をなす。
【００１６】
さらに、前記式（Ｉ）に示す化合物が式（ＩＶ）に示す構造を有し、
2021512877.tif 000015
【００１７】
Ｘは硫黄、−ＮＨ−から選択され、
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、置換のＣ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、メトキシ基、置換のＣ１アルキルアミノ基から選択され、またはＲ１とＲ２とが結合して４〜６員ヘテロ環をなし、またはＲ１とＲ２とが結合して置換の４〜６員ヘテロ環をなし、
前記置換のＣ１〜Ｃ３アルキル基の置換基が重水素、ヒドロキシ基、メチル基置換のＣ１アルキルアミノ基、アミノ基、ハロゲンであり、前記置換のＣ１アルキルアミノ基の置換基がメチル基であり、前記４〜６員ヘテロ環のヘテロ原子がＮ、Ｏであり、前記ヘテロ原子の個数が１、２であり、前記置換の４〜６員ヘテロ環のヘテロ原子がＮであり、前記ヘテロ原子の個数が１、２であり、前記置換の４〜６員ヘテロ環の置換基がメチル基、ヒドロキシ基、ハロゲンであり、
Ｒ３とＲ４はハロゲンであり、
Ａは無、酸素、−ＮＲ１１−、スルホン基、
2021512877.tif 000016
、Ｃ３シクロアルキル基、
2021512877.tif 000017
、
2021512877.tif 000018
から選択され、
Ｒ１１は水素、メチル基から選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基から選択され、またはＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８のうちいずれか２つが結合して３〜４員炭素環をなす。
【００１８】
さらに、前記式（Ｉ）に示す化合物が式（Ｖ）に示す構造を有し、
2021512877.tif 000019
【００１９】
Ｘは硫黄、−ＮＨ−から選択され、
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、置換のＣ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、メトキシ基、置換のＣ１アルキルアミノ基から選択され、またはＲ１とＲ２とが結合して４〜６員ヘテロ環をなし、またはＲ１とＲ２とが結合して置換の４〜６員ヘテロ環をなし、
前記置換のＣ１〜Ｃ３アルキル基の置換基が重水素、ヒドロキシ基、メチル基置換のＣ１アルキルアミノ基、アミノ基、ハロゲンであり、前記置換のＣ１アルキルアミノ基の置換基がメチル基であり、前記４〜６員ヘテロ環のヘテロ原子がＮ、Ｏであり、前記ヘテロ原子の個数が１、２であり、前記置換の４〜６員ヘテロ環のヘテロ原子がＮであり、前記ヘテロ原子の個数が１、２であり、前記置換の４〜６員ヘテロ環の置換基がメチル基、ヒドロキシ基、ハロゲンであり、
Ｒ３とＲ４はハロゲンであり、
Ａは無、酸素、−ＮＲ１１−、スルホン基、
2021512877.tif 000020
、Ｃ３シクロアルキル基、
2021512877.tif 000021
、
2021512877.tif 000022
から選択され、
Ｒ１１は水素、メチル基から選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基から選択され、またはＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８のうちいずれか２つが結合して３〜４員炭素環をなす。
【００２０】
さらに、前記式（Ｉ）に示す化合物が式（ＶＩ）に示す構造を有し、
2021512877.tif 000023
【００２１】
Ｘは硫黄、−ＮＨ−から選択され、
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、置換のＣ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、メトキシ基、置換のＣ１アルキルアミノ基から選択され、またはＲ１とＲ２とが結合して４〜６員ヘテロ環をなし、またはＲ１とＲ２とが結合して置換の４〜６員ヘテロ環をなし、
前記置換のＣ１〜Ｃ３アルキル基の置換基が重水素、ヒドロキシ基、メチル基置換のＣ１アルキルアミノ基、アミノ基、ハロゲンであり、前記置換のＣ１アルキルアミノ基の置換基がメチル基であり、前記４〜６員ヘテロ環のヘテロ原子がＮ、Ｏであり、前記ヘテロ原子の個数が１、２であり、前記置換の４〜６員ヘテロ環のヘテロ原子がＮであり、前記ヘテロ原子の個数が１、２であり、前記置換の４〜６員ヘテロ環の置換基がメチル基、ヒドロキシ基、ハロゲンであり、
Ｒ３とＲ４はハロゲンであり、
Ａは無、酸素、−ＮＲ１１−、スルホン基、
2021512877.tif 000024
、Ｃ３シクロアルキル基、
2021512877.tif 000025
、
2021512877.tif 000026
から選択され、
Ｒ１１は水素、メチル基から選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基から選択され、またはＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８のうちいずれか２つが結合して３〜４員炭素環をなす。
【００２２】
さらに、前記式（Ｉ）に示す化合物が式（ＶＩＩ）に示す構造を有し、
2021512877.tif 000027
【００２３】
Ｘは硫黄、−ＮＨ−から選択され、
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、置換のＣ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、メトキシ基、置換のＣ１アルキルアミノ基から選択され、またはＲ１とＲ２とが結合して４〜６員ヘテロ環をなし、またはＲ１とＲ２とが結合して置換の４〜６員ヘテロ環をなし、
前記置換のＣ１〜Ｃ３アルキル基の置換基が重水素、ヒドロキシ基、メチル基置換のＣ１アルキルアミノ基、アミノ基、ハロゲンであり、前記置換のＣ１アルキルアミノ基の置換基がメチル基であり、前記４〜６員ヘテロ環のヘテロ原子がＮ、Ｏであり、前記ヘテロ原子の個数が１、２であり、前記置換の４〜６員ヘテロ環のヘテロ原子がＮであり、前記ヘテロ原子の個数が１、２であり、前記置換の４〜６員ヘテロ環の置換基がメチル基、ヒドロキシ基、ハロゲンであり、
Ｒ３とＲ４はハロゲンであり、
Ａは無、酸素、−ＮＲ１１−、スルホン基、
2021512877.tif 000028
、Ｃ３シクロアルキル基、
2021512877.tif 000029
、
2021512877.tif 000030
から選択され、
Ｒ１１は水素、メチル基から選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基から選択され、またはＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８のうちいずれか２つが結合して３〜４員炭素環をなす。
【００２４】
さらに、前記式（Ｉ）に示す化合物が以下の化合物の１つである。
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【００２５】
本発明はさらに、前記の化合物、またはその光学異性体、またはそのシストランス異性体、またはその同位体化合物、またはその溶媒和物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその薬物前駆体、またはその互変異性体、またはそのメソ体、またはそのラセミ体、またはそのエナンチオマー、またはそのジアステレオマー、またはその混合物形式、またはその代謝産物、またはその代謝前駆体の、ＩＤＯを介したトリプトファン代謝経路の病理学的特徴を有する疾病を予防および／または治療するための薬物の調製における使用を提供する。
【００２６】
さらに、前記ＩＤＯを介したトリプトファン代謝経路の病理学的特徴を有する疾病が、癌、骨髄異形成症候群、アルツハイマー病、自己免疫性疾病、うつ病、不安症、白内障、心理障害およびエイズから選択され、前記癌が、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、肺癌、胃癌、直腸癌、膵臓癌、脳腫瘍、皮膚癌、口腔癌、前立腺癌、骨癌、腎臓癌、卵巣癌、膀胱癌、肝臓癌、卵管腫瘍、卵巣腫瘍、腹膜腫瘍、ステージＩＶメラノーマ、固形腫瘍、神経膠腫、神経膠芽腫、肝細胞癌、乳頭状腎細胞癌であることが好ましい。
【００２７】
本発明はさらに、前記の化合物、またはその光学異性体、またはそのシストランス異性体、またはその同位体化合物、またはその溶媒和物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその薬物前駆体、またはその互変異性体、またはそのメソ体、またはそのラセミ体、またはそのエナンチオマー、またはそのジアステレオマー、またはその混合物形式、またはその代謝産物、またはその代謝前駆体を活性成分とし、薬学的に許容可能な補助材料を添加して調製される製剤である、薬物組成物を提供する。
【００２８】
本発明はさらに、前記の薬物組成物の、ＩＤＯを介したトリプトファン代謝経路の病理学的特徴を有する疾病を予防および／または治療するための薬物の調製における使用を提供する。
【００２９】
さらに、前記ＩＤＯを介したトリプトファン代謝経路の病理学的特徴を有する疾病が、癌、骨髄異形成症候群、アルツハイマー病、自己免疫性疾病、うつ病、不安症、白内障、心理障害およびエイズから選択され、前記癌が、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、肺癌、胃癌、直腸癌、膵臓癌、脳腫瘍、皮膚癌、口腔癌、前立腺癌、骨癌、腎臓癌、卵巣癌、膀胱癌、肝臓癌、卵管腫瘍、卵巣腫瘍、腹膜腫瘍、ステージＩＶメラノーマ、固形腫瘍、神経膠腫、神経膠芽腫、肝細胞癌、乳頭状腎細胞癌であることが好ましい。
【００３０】
本発明において使用される用語の定義については以下のとおりである。特に明記されていない限り、本文中の基（ｇｒｏｕｐ、ｒａｄｉｃａｌ）または用語によって提供される最初の定義は、明細書全編にわたって当該の基または用語に適用され、また、本文中で具体的に定義されていない用語については、開示内容および文脈に基づいて、当業者が考え得る意味を表すものとする。
【００３１】
「置換」とは、分子中の水素原子が他の異なる原子または分子によって置換されることを指す。
【００３２】
炭化水素基中の炭素原子含有量の最小値および最大値は、接頭辞によって表される。例えば、接頭辞（Ｃａ〜Ｃｂ）アルキル基は、任意の「ａ」から「ｂ」個の炭素原子を含むアルキル基を表す。従って、例えば、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基は、１〜４個の炭素原子を含むアルキル基を指す。
【００３３】
前記Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基とは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６のアルキル基、すなわち、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状のアルキル基を指し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが挙げられる。Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ７のシクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ７のヘテロシクロアルキル基も、その基に対応する意味を有する。例えば、前記Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基とは、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６のシクロアルキル基、すなわち、３〜６個の炭素原子を有する環状アルキル基を指し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。
【００３４】
「薬学的に許容可能な」という用語は、担体、輸送物、希釈剤、補助材料および／または形成された塩が、通常、薬物の剤型を構成する他の成分と化学的または物理的に許容しあい、受容体と生理学的に許容しあうことを意味する。
【００３５】
「塩」および「薬に用いることが可能な塩」という用語は、上記化合物またはその立体異性体を、無機および／または有機の酸および塩基と形成する酸および／または塩基性塩であり、両性イオン塩（内塩）も含み、さらに第四級アンモニウム塩、例えばアルキルアンモニウム塩も含む。これらの塩は、化合物の最終的な単離および精製において直接得ることができる。上記化合物またはその立体異性体を一定量の酸または塩基と、適切に（例えば、等しい当量）混合することによっても得ることができる。これらの塩は、溶液中で沈殿させ、濾過によって収集してもよく、あるいは溶媒の蒸発後に回収して得てもよく、または水性媒体中で反応させた後に凍結乾燥させて得てもよい。本発明での上記塩は、化合物の塩酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、臭化水素酸塩、フッ化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、ブタン二酸塩、シュウ酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、またはトリフルオロ酢酸塩であってよい。
【００３６】
本発明の同位体化合物は、一つまたは複数の元素がそれに対応する同位体で置換された化合物であって、水素（１Ｈ）が重水素（Ｄ）または三重水素（Ｔ）で置換されることを含むがこれに限定されない。
【００３７】
本発明における終夜とは、１２ｈ−１６ｈである。
【００３８】
本発明により調製される化合物は、ＩＤＯプロテアーゼに対して顕著な阻害効果を有し、かつ体内代謝が安定し、薬物動態が良好である。特に、ヒト肝ミクロソームにおける代謝安定性は、現在臨床試験に入っている同類の化合物ＩＮＣＢ０２４３６０よりも優れており、より良好な臨床薬物動態を有する可能性があることを示している。本発明の化合物またはその薬物組成物は、ＩＤＯ阻害剤類薬物の調製に用いることができ、ＩＤＯを介したトリプトファン代謝経路の病理学的特徴を有する疾病を予防および／または治療するための薬物の調製にも用いることができ、幅広い応用が可能である。
【００３９】
当然ながら、本発明の上記内容に基づき、当分野の一般的な技術的知識や慣用的手段に照らし、本発明の上記基本的な技術的思想を逸脱しないという前提において、他の様々な形態の修正、置換または変更を行うことができる。
【００４０】
以下、実施例の形式で具体的な実施形態によって、本発明の上記内容をさらに詳細に説明する。但し、これをもって、本発明の上記主題の範囲が以下の実施例に限定されると理解してはならない。本発明の上記内容に基づいて実現される技術は、いずれも本発明の範囲に属する。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
本発明の化合物の通常の合成方法は、以下のとおりである。
2021512877.tif 000058
【００４２】
実施例１：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（２−スルファモイルエチル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジン（１）
2021512877.tif 000059
【００４３】
第１ステップ：中間体１−１の合成
化合物ＳＭ１−１を文献の方法（ＷＯ２０１７１０６０６２）により調製した。原料ＳＭ１−１（０．１ｍｍｏｌ，３７ｍｇ）と２−アミノエタンスルホンアミド塩酸塩（０．２ｍｍｏｌ，３２ｍｇ，上海畢得医薬有限会社）をＴＨＦ  ２ｍＬに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液０．５ｍＬを加え、室温で終夜反応させた。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機相を０．５Ｎ塩酸で洗浄し、さらに飽和食塩水で洗浄した。有機相の分離後、有機層を減圧濃縮した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィープレートで精製し、白色の固体（中間体１−１）２２ｍｇを得た。収率は４８％であった。
【００４４】
第２ステップ：化合物１の合成
中間体１−１（２２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  ２ｍＬに溶解させ、２Ｎ  ＮａＯＨ  ０．５ｍＬを加え、室温で０．５ｈ撹拌した。酢酸エチルで抽出し、有機相を蒸留水で洗浄し、さらに飽和食塩水で洗浄した。有機相の分離後、減圧し回転乾燥して、類白色の固体（化合物１）２０ｍｇを得た。収率は９５％であった。
【００４５】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２３．０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．４６（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８０−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【００４６】
実施例２：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジン（２）
2021512877.tif 000060
【００４７】
第１ステップ：中間体２−１の合成
中間体１−１（１１３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（７０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を、順にＤＭＦ（５ｍＬ）に加え、さらにヨウ化メチル（３６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えて、室温で終夜撹拌し、原料が消失するまでＴＬＣで反応をモニタリングした。１０ｍＬの水を加え、２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ｐｒｅｐ−ＴＬＣで精製し、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１により展開して、２０ｍｇの中間体２−１を得た。収率：１７％。
【００４８】
中間体２−１（２０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに加え、水酸化ナトリウム（２Ｎ）溶液１．５ｍＬを加えて、室温で３０分間撹拌し反応させ、原料がほぼ消失するまでＴＬＣで反応をモニタリングした。１０ｍＬの水を加え、１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機相を減圧濃縮して、１５ｍｇの白色の固体（化合物２）を得た。収率：８５％。
【００４９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４３７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００５０】
実施例３：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（２−（Ｎ−エチルスルファモイル）エチル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジン（３）
実施例１に類似の合成方法で、ＳＭ１−１およびＳＭ２−３を原料として、化合物３を調製した。
2021512877.tif 000061
【００５１】
第１ステップ：ＳＭ２−３の合成
エチルアミン塩酸塩（８１．５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＣＭに溶解させ、トリエチルアミン（３０３ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、氷浴下で２−フタルイミドエタンスルホニルクロリド（２７３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えて、１５ｍｉｎ反応させ、原料が消失するまでＴＬＣで反応をモニタリングした。１０ｍＬの水を加え、１０ｍＬのＤＣＭで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を減圧濃縮により乾燥させ、薄層クロマトグラフィーで精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）、６５ｍｇの白色の固体生成物を得た。収率：２３％。
【００５２】
この白色の固体生成物（６５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を５ｍＬのエタノールに溶解させ、ヒドラジン水和物（１７．７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、還流撹拌を３ｈ行い、白色の固体が析出し、室温まで自然降温し、濾過し、濾液を減圧濃縮により乾燥させて、２８ｍｇの白色の固体（ＳＭ２−３）を得た。収率：８０％。
【００５３】
第２ステップ：中間体３−１の合成
ＳＭ１−１（３４ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、ＳＭ２−３（２８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌下で飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（０．１ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌し、原料がほぼ消失するまでＴＬＣで反応をモニタリングし、１０ｍＬの水を加え、１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、濾液を減圧濃縮により乾燥させ、薄層クロマトグラフィーで精製して（ＰＥ／Ｅａ＝１：１）、２８ｍｇの白色の固体（中間体３−１）を得た。収率：６５％。
【００５４】
第３ステップ：化合物３の合成
中間体３−１（２８ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＴＨＦに溶解させ、２Ｎ  ＮａＯＨ（０．３ｍＬ）を加えて、室温で３０ｍｉｎ撹拌し、原料が完全に反応するまでＴＬＣでモニタリングし、１０ｍＬの水を加え、１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を減圧濃縮により乾燥させて、標的化合物である白色の固体２０ｍｇを得た。収率：７５％。
【００５５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４５１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １１．４７（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．０，  ２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３１−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｄｔ，Ｊ＝１４．１，７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【００５６】
実施例４：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（２−（イソプロピルスルファモイル）エチル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジン（４）
実施例１に類似の合成方法で、ＳＭ１−１およびＳＭ２−４を原料として、化合物４を調製した。
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【００５７】
第１ステップ：ＳＭ２−４の合成
２−フタルイミドエタンスルホニルクロリド（２７３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＤＣＭに溶解させ、攪拌下でイソプロピルアミン（１７７ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０ｍｉｎ反応させ、原料が消失するまでＴＬＣで反応をモニタリングした。１０ｍｌの水を加え、１０ｍｌのＤＣＭで抽出し、ＤＣＭ層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、減圧し濾液を回転乾燥して溶剤を乾燥させ、２０２ｍｇの白色の固体生成物を得た。収率：６８％。
【００５８】
この白色の固体（９８ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を５ｍｌのエタノールに溶解させ、ヒドラジン水和物（２２ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を加え、還流撹拌を３ｈ行い、白色の固体が析出し、室温まで自然降温し、濾過し、濾液を減圧濃縮により乾燥させて、４５ｍｇの白色の固体（ＳＭ２−４）を得た。収率：８２％。
【００５９】
第２ステップ：中間体４−１の合成
ＳＭ１−１（８２ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）を５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させ、ＳＭ２−４（４５ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌下で飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（０．１４ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌し、原料がほぼ消失するまでＴＬＣで反応をモニタリングし、１０ｍｌの水を加え、１０ｍｌの酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、濾液を減圧濃縮により乾燥させ、薄層カラムクロマトグラフィーで精製して（ＰＥ／Ｅａ＝２：１）、４０ｍｇの白色の固体生成物（中間体４−１）を得た。収率：６０％。
【００６０】
第３ステップ：化合物４の合成
中間体４−１（４０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＴＨＦに溶解させ、２Ｎ  ＮａＯＨ（０．４ｍｌ，０．８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０ｍｉｎ撹拌し、原料が完全に反応するまでＴＬＣでモニタリングし、１０ｍＬの水を加え、１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を減圧濃縮により乾燥させて、標的化合物である白色の固体（化合物４）３２ｍｇを得た。収率：８４．５％。
【００６１】
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４６５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １１．４６（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【００６２】
実施例５：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（２−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）スルファモイル）エチル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジン（５）
実施例１に類似の合成方法で、ＳＭ１−１およびＳＭ２−５を原料として、化合物５を調製した。
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【００６３】
第１ステップ：ＳＭ２−５の合成
２−フタルイミドエタンスルホニルクロリド（２７３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を３ｍｌのＤＣＭに溶解させ、攪拌下でエタノールアミン（６１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、トリエチルアミン（２０２ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０ｍｉｎ反応させ、原料が消失するまでＴＬＣで反応をモニタリングした。乾燥するまでそのまま減圧濃縮し、薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、１９２ｍｇの白色の固体生成物を得た。収率：６４．４％。
【００６４】
この白色の固体（１００ｍｇ，０．３３５ｍｍｏｌ）を５ｍｌのエタノールに溶解させ、ヒドラジン水和物（２１ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を加え、還流撹拌を３ｈ行い、白色の固体が析出し、室温まで自然降温し、濾過し、濾液を減圧濃縮により乾燥させて、３５ｍｇの白色の固体ＳＭ２−５を得た。収率：６２．１％。
【００６５】
第２ステップ：中間体５−１の合成
ＳＭ１−１（３８ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）を５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させ、ＳＭ２−５（３５ｍｇ，０．２０８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌下で２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．２ｍｌ）を加え、室温で３０分間撹拌し、原料がほぼ消失するまでＴＬＣで反応をモニタリングし、１０ｍｌの水を加え、１０ｍｌの酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、濾液を減圧濃縮により乾燥させ、薄層クロマトグラフィーで精製して（ＰＥ／Ｅａ＝１：３）、３３ｍｇの白色の固体（中間体５−１）を得た。収率：６５％。
【００６６】
第３ステップ：化合物５の合成
中間体５−１（３３ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＴＨＦに溶解させ、２Ｎ  ＮａＯＨ（０．３ｍｌ，０．６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０ｍｉｎ撹拌し、原料が完全に反応するまでＴＬＣでモニタリングし、１０ｍＬの水を加え、１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を減圧濃縮により乾燥させて、標的化合物５である白色の固体２３ｍｇを得た。収率：７３．５％。
【００６７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １１．４８（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，４．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８４−４．７４（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３６−３．３０（ｑ，２Ｈ），３．０２（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【００６９】
実施例６：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（（２−（Ｎ−（２，２−ジフルオロエチルスルファモイル）エチル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジン（１１）
実施例１に類似の合成方法で、ＳＭ１−１およびＳＭ２−１１を原料として、化合物１１を調製した。
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【００７０】
第１ステップ：ＳＭ２−１１の合成
２，２−ジフルオロエチルアミン（９６ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＣＭに溶解させ、氷浴下で２−フタルイミドエタンスルホニルクロリド（２７３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、攪拌下でトリエチルアミン（２０２ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加えて、１ｈ反応させ、原料が消失するまでＴＬＣで反応をモニタリングした。１０ｍｌの水を加え、１０ｍｌのＤＣＭで抽出し、ＤＣＭ層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾燥して、２６０ｍｇの白色の固体生成物を得た。収率：８２％。
【００７１】
この白色の固体生成物（１０５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を５ｍｌのエタノールに溶解させ、ヒドラジン水和物（２１ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を加え、還流撹拌を３ｈ行い、白色の固体が析出し、室温まで自然降温し、濾過し、濾液を減圧濃縮により乾燥させて、４１ｍｇの白色の固体ＳＭ２−１１を得た。収率：６７％。
【００７２】
第２ステップ：中間体１１−１の合成
ＳＭ１−１（４１ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、ＳＭ２−１１（４１ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌下で２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．１ｍｌ）を加え、室温で２ｈ撹拌し、原料がほぼ消失するまでＴＬＣで反応をモニタリングし、１０ｍｌの水を加え、１０ｍｌの酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、濾液を減圧濃縮により乾燥させ、薄層クロマトグラフィーで精製して（ＰＥ／Ｅａ＝１：１）、１８ｍｇの白色の固体（中間体１１−１）を得た。収率：３２％。
【００７３】
第３ステップ：化合物１１の合成
中間体１１−１（１８ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＴＨＦに溶解させ、２Ｎ  ＮａＯＨ（０．２ｍｌ，０．４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０ｍｉｎ撹拌し、原料が完全に反応するまでＴＬＣでモニタリングし、１０ｍｌの水を加え、１０ｍｌの酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を減圧濃縮により乾燥させて、標的化合物である白色の固体（化合物１１）１０ｍｇを得た。収率：５９％。
【００７４】
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４８７  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７５】
実施例７：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルエチル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジン（１５）
2021512877.tif 000065
【００７６】
第１ステップ：中間体１５−１の合成
中間体１−１（４４．９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を３ｍｌのＤＭＦに溶解させ、撹拌下でヨウ化メチル（４２．６ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加え、Ｋ２ＣＯ３（６９ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加えて室温で終夜反応させ、原料が消失するまでＴＬＣで反応をモニタリングした。５ｍｌの水を加え、５ｍｌの酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水で２回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を減圧濃縮により乾燥させ、薄層クロマトグラフィーで精製して（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）、白色の固体（中間体１５−１）４２ｍｇを得た。収率：８８％。
【００７７】
第２ステップ：化合物１５の合成
中間体１５−１（４２ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）を３ｍｌのＴＨＦに溶解させ、２Ｎ  ＮａＯＨ（０．４５ｍｌ，０．９ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０ｍｉｎ撹拌し、原料が完全に反応するまでＴＬＣでモニタリングし、１０ｍｌの水を加え、１０ｍｌの酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を減圧濃縮により乾燥させて、標的化合物である白色の固体（化合物１５）３５ｍｇを得た。収率は８８％であった。
【００７８】
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １１．４９（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，４．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６９−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．７６（ｍ，６Ｈ）。
【００８０】
実施例８：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（２−（ピロリジン−１−イルスルファモイル）エチル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジン（１７）
実施例１に類似の合成方法で、ＳＭ１−１およびＳＭ２−１７を原料として、化合物１７を調製した。
2021512877.tif 000066
【００８１】
第１ステップ：ＳＭ２−１７の合成
２−フタルイミドエタンスルホニルクロリド（２７３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＤＣＭに溶解させ、攪拌下でテトラヒドロピロール（７２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、トリエチルアミン（２０２ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０ｍｉｎ反応させ、原料が消失するまでＴＬＣで反応をモニタリングした。１０ｍｌの水を加え、１０ｍｌのＤＣＭで抽出し、ＤＣＭ層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾燥して、２６２ｍｇの白色の固体を得た。収率：８５％。
【００８２】
この白色の固体（２６２ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）を５ｍｌのエタノールに溶解させ、ヒドラジン水和物（５７ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を加え、還流撹拌を３ｈ行い、白色の固体が析出し、室温まで自然降温し、濾過し、濾液を減圧濃縮により乾燥させて、７１．２ｍｇの白色の固体生成物ＳＭ２−１７を得た。収率：４７．６％。
【００８３】
第２ステップ：中間体１７−１の合成
ＳＭ１−１（７４ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させ、ＳＭ２−１７（７１．２ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌下で２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．２ｍｌ）を加え、室温で３０分間撹拌し、原料がほぼ消失するまでＴＬＣで反応をモニタリングし、反応液に１０ｍＬの水を加え、１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、濾液を減圧濃縮により乾燥させ、薄層クロマトグラフィーで精製して（ＰＥ／Ｅａ＝１：１）、６８ｍｇの白色の固体（中間体１７−１）を得た。収率：６７．５％。
【００８４】
第３ステップ：化合物１７の合成
中間体１７−１（６８ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＴＨＦに溶解させ、２Ｎ  ＮａＯＨ（０．７ｍｌ，１．４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０ｍｉｎ撹拌し、原料が完全に反応するまでＴＬＣでモニタリングし、１０ｍｌの水を加え、１０ｍｌの酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を減圧濃縮により乾燥させて、標的化合物１７である白色の固体４０ｍｇを得た。収率：６２％。
【００８５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４７７（Ｍ＋Ｈ）＋１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １１．５０（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ），１．８７−１．８２（ｍ，４Ｈ）。
【００８６】
実施例９：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（２−（モルホリノスルファモイル）エチル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジン（１８）
実施例１に類似の合成方法で、ＳＭ１−１およびＳＭ２−１８を原料として、化合物１８を調製した。
2021512877.tif 000067
【００８７】
第１ステップ：ＳＭ２−１８の合成
２−フタルイミドエタンスルホニルクロリド（２７３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を３ｍｌのＤＣＭに溶解させ、攪拌下でモルホリン（１７４ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０ｍｉｎ反応させ、原料が消失するまでＴＬＣで反応をモニタリングした。１０ｍｌの水を加え、１０ｍｌのＤＣＭで抽出し、ＤＣＭ層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾燥して、２５９ｍｇの白色の固体を得た。収率：８０％。
【００８８】
この白色の固体生成物（２５９ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）を５ｍｌのエタノールに溶解させ、ヒドラジン水和物（５３．７ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を加え、還流撹拌を３ｈ行い、白色の固体が析出し、室温まで自然降温し、濾過し、濾液を減圧濃縮により乾燥させて、８５ｍｇの白色の固体生成物ＳＭ２−１８を得た。収率：５０％。
【００８９】
第２ステップ：中間体１８−１の合成
ＳＭ１−１（８２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させ、ＳＭ２−１８（８５ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌下で２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．２２ｍｌ）を加え、室温で３０分間撹拌し、原料がほぼ消失するまでＴＬＣで反応をモニタリングし、１０ｍｌの水を加え、１０ｍｌの酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、濾液を減圧濃縮により乾燥させ、薄層カラムクロマトグラフィーで精製して（ＰＥ／Ｅａ＝１：１）、６５ｍｇの白色の固体（中間体１８−１）を得た。収率：５７％。
【００９０】
第３ステップ：化合物１８の合成
中間体１８−１（６５ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＴＨＦに溶解させ、２Ｎ  ＮａＯＨ（０．６ｍｌ，１．２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０ｍｉｎ撹拌し、原料が完全に反応するまでＴＬＣでモニタリングし、１０ｍｌの水を加え、１０ｍｌの酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を減圧濃縮により乾燥させて、標的化合物１８である白色の固体３５ｍｇを得た。収率：５６％。
【００９１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４９３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．５０（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，５．７Ｈｚ，６Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２０−３．１３（ｍ，４Ｈ）。
【００９２】
実施例１０：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（２−スルファモイルプロピル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジン（２１）
実施例１に類似の合成方法で、ＳＭ１−１およびＳＭ２−２１を原料として、化合物２１を調製した。
2021512877.tif 000068
【００９３】
第１ステップ：中間体２１−１の合成
原料ＳＭ１−１（０．４ｍｍｏｌ，１４９ｍｇ）と化合物ＳＭ２−２１（０．６ｍｍｏｌ，文献ＵＳ２００８０１４６６４２に従って調製可能）をＴＨＦ  ４ｍＬに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液１ｍｌを加え、室温で終夜反応させ、反応液を酢酸エチルで抽出し、有機相を０．５Ｎ塩酸で洗浄し、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層の分離後、減圧濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィープレートで精製し、類白色の固体（中間体２１−１）（６０ｍｇ，生産率３２％）を得た。
【００９４】
第２ステップ：化合物２１の合成
中間体２１−１（６０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  ４ｍｌに溶解させ、２Ｎ  ＮａＯＨ  １ｍｌを加え、室温で０．５ｈ撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層の分離後、減圧し回転乾燥して、白色の固体の化合物２１（４５ｍｇ，収率８０％）を得た。
【００９５】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３７．０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．４９（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７９−６．７４（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４０−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，５．３Ｈｚ，２Ｈ）。
【００９６】
実施例１１：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）プロピル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジン（２２）
実施例１に類似の合成方法で、ＳＭ１−１およびＳＭ２−２２を原料として、化合物２２を調製した。ＳＭ２−２２は文献の方法に従って調製した（Ｂｉｏｏｒａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００１，９，２７０９；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１０，５３，２３９０）。
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【００９７】
第１ステップ：中間体２２−１の合成
原料ＳＭ１−１（０．４ｍｍｏｌ，１４９ｍｇ）と化合物ＳＭ２−２２（０．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  ４ｍＬに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液１ｍｌを加え、室温で終夜反応させ、酢酸エチルで抽出し、０．５Ｎ塩酸で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、有機層を濃縮し、ｐｒｅｐ−ＴＬＣで精製して、類白色の固体（中間体２２−１）（７０ｍｇ、生産率３７％）を得た。
【００９８】
第２ステップ：化合物２２の合成
化合物２２−１（７０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  ４ｍｌに溶解させ、２Ｎ  ＮａＯＨ  １ｍｌを加え、室温で０．５ｈ撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層の分離後、減圧し回転乾燥して、類白色の固体の化合物２２を得た（６０ｍｇ，収率９０％）。
【００９９】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５１．０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，４．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０４−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｄｔ，Ｊ＝９．６，６．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１００】
実施例１２：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（３−（Ｎ−エチルスルファモイル）プロピル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジン（２３）
実施例１に類似の合成方法で、ＳＭ１−１およびＳＭ２−２３を原料として、化合物２３を調製した。ＳＭ２−２３は文献の方法（Ｂｉｏｏｒａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００１，９，２７０９．）に従って調製した。
2021512877.tif 000070
【０１０１】
第１ステップ：中間体２３−１の合成
原料ＳＭ１−１（０．２ｍｍｏｌ，７４ｍｇ）と化合物ＳＭ２−２３（０．３  ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  ４ｍｌに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液１ｍｌを加え、室温で終夜反応させた。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層の分離後、減圧し回転乾燥した。粗生成物を薄層クロマトグラフィーで精製し、類白色の固体（中間体２３−１）を得た（１５ｍｇ，生産率１５％）。
【０１０２】
第２ステップ：化合物２３の合成
中間体２３−１（１５  ｍｇ）をＴＨＦ  ４ｍｌに溶解させ、２Ｎ  ＮａＯＨ  １ｍｌを加え、室温で０．５ｈ撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層の分離後、減圧し回転乾燥して、類白色の固体（化合物２３）１２ｍｇを得た。収率は８６％であった。
【０１０３】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，４．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，９．５，６．３Ｈｚ，４Ｈ），２．０５−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１０５】
実施例１３：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（３−（Ｎ−イソプロピルスルファモイル）プロピル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジン（２４）
2021512877.tif 000071
【０１０６】
実施例１に類似の合成方法で、ＳＭ１−１およびＳＭ２−２４を原料として、化合物２４を調製した。ＳＭ２−２４はＳＭ２−２３に類似の方法で調製した。
【０１０７】
第１ステップ：中間体２４−１の合成
原料ＳＭ１−１（０．４  ｍｍｏｌ，１４９  ｍｇ）と化合物ＳＭ２−２４（０．７  ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  ４ｍｌに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液１ｍｌを加え、室温で終夜反応させ、反応液を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層の分離後、減圧し回転乾燥した。粗生成物を薄層クロマトグラフィーで精製し、薄黄色の固体（中間体２４−１）１３５ｍｇを得た。生産率は６７％であった。
【０１０８】
第２ステップ：化合物２４の合成
中間体２４−１（１３５  ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  ４ｍｌに溶解させ、２Ｎ  ＮａＯＨ  １ｍｌを加え、室温で０．５ｈ撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層の分離後、減圧し回転乾燥して、薄黄色の固体（化合物２４）１０７ｍｇを得た。収率は８３％であった。
【０１０９】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７９．０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，４．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｓ，１Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１４−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１１０】
実施例１４：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（３−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）プロピル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジン（２５）
合成方法Ｂにより、ＳＭ１−１および３−アミノプロピルスルホン酸を原料として、化合物２５を調製した。
【０１１１】
方法Ｂ：
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【０１１２】
第１ステップ：中間体２５−１の合成
原料ＳＭ１−１（２ｍｍｏｌ，７４４ｍｇ）と３−アミノプロパンスルホン酸（４ｍｍｏｌ，５５６ｍｇ，市販品を購入）をＴＨＦ  ２０ｍｌに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液４ｍｌを加え、室温で終夜反応させ、反応液を０．５Ｎ塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機相を、０．５Ｎの塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層の分離後、減圧濃縮し、ＤＣＭでスラリー状にし、粗生成物である中間体２５−１（４９０ｍｇ，生産率５３％）を得た。
【０１１３】
第２ステップ：中間体２５−２の合成
粗生成物である中間体２５−１（０．１ｍｍｏｌ，５０ｍｇ）を取り、５０ｍｌの三つ口フラスコに入れ、窒素ガスで置換し、ジクロロメタン１ｍｌを加え、ＤＭＦ１滴を添加し、撹拌下で塩化チオニル０．１ｍｌを滴下し、４０℃で３ｈ反応させ、ＴＬＣによりモニタリングし、そのまま回転乾燥して、粗生成物である中間体２５−２を得て、使用に備えた。
【０１１４】
第３ステップ：中間体２５−３の合成
２５ｍｌの丸底フラスコに１ｍｌのＤＣＭを加え、シクロプロピルアミン（１ｍｍｏｌ，５７ｍｇ）を加え、０℃での撹拌下で、前ステップの生成物である中間体２５−２のＤＣＭ溶液０．５ｍｌを滴下し、室温で３ｈ撹拌し、酢酸エチルを加えて抽出し、有機相を０．５Ｎ塩酸で洗浄し、さらに飽和食塩水で洗浄し、有機層を取って回転乾燥し、ＤＣＭでスラリー状にし、薄黄色の固体（中間体２５−３）２５ｍｇを得た。収率は５０％であった。
【０１１５】
第４ステップ：化合物２５の合成
前ステップの生成物である中間体２５−３をＴＨＦ  ２ｍｌに溶解させ、２Ｎ  ＮａＯＨ  ０．５ｍｌを加え、室温で０．２５ｈ撹拌した。酢酸エチルを加えて抽出し、有機相を水で洗浄し、さらに飽和食塩水で洗浄し、有机層の分離後、減圧し回転乾燥して、薄黄色の固体である化合物２５（２３ｍｇ，収率９６％）を得た。
【０１１６】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，４．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１３−３．００（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｄｑ，Ｊ＝６．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０８−１．９４（ｍ，２Ｈ），０．６０−０．５２（ｍ，２Ｈ），０．５２−０．４６（ｍ，２Ｈ）。
【０１１８】
実施例１５：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（３−（Ｎ−シクロペンチルスルファモイル）プロピル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジン（２７）
実施例１に類似の合成方法で、ＳＭ１−１およびＳＭ２−２７を原料として、化合物２７を調製した。ＳＭ２−２７はＳＭ２−２３に類似の方法で調製した。
2021512877.tif 000073
【０１１９】
第１ステップ：中間体２７−１の合成
原料ＳＭ１−１（０．４ｍｍｏｌ，１４９ｍｇ）と化合物ＳＭ２−２７（０．６７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  ４ｍｌに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液１ｍｌを加え、室温で終夜反応させた。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層の分離後、減圧し回転乾燥した。粗生成物を薄層クロマトグラフィーで精製し、薄黄色の固体の生成物である中間体２７−１（１２５ｍｇ，生産率５９％）を得た。
【０１２０】
第２ステップ：化合物２７の合成
中間体２７−１（１２５ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  ４ｍｌに溶解させ、２Ｎ  ＮａＯＨ  １ｍｌを加え、室温で０．５ｈ撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層の分離後、減圧し回転乾燥して、薄黄色の固体の化合物２７（１０５ｍｇ，収率８９％）を得た。
【０１２１】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０５．０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．７２（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０８−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．００（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｔｄ，Ｊ＝７．５，３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４２−１．３２（ｍ，２Ｈ）。
【０１２２】
実施例１６：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）スルファモイル）プロピル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジン（２９）
実施例１に類似の合成方法で、ＳＭ１−１およびＳＭ２−２９を原料として、化合物２９を調製した。ＳＭ２−２９はＳＭ２−２３に類似の方法で調製した。
2021512877.tif 000074
【０１２３】
第１ステップ：中間体２９−１の合成
ＳＭ１−１（２９．７ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させ、ＳＭ２−２９（２９ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌下で２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．２ｍｌ）を加え、室温で３０分間撹拌し、原料がほぼ消失するまでＴＬＣで反応をモニタリングし、１０ｍｌの水を加え、１０ｍｌの酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、濾液を減圧濃縮により乾燥させ、薄層クロマトグラフィーで精製して（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：３）、白色の固体である中間体２９−１を３０ｍｇ得た。収率：７５％。
【０１２４】
第２ステップ：化合物２９の合成
中間体２９−１（３０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＴＨＦに溶解させ、２Ｎ  ＮａＯＨ（０．０６ｍｌ，０．１２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０ｍｉｎ撹拌し、原料が完全に反応するまでＴＬＣでモニタリングし、１０ｍｌの水を加え、１０ｍｌの酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を減圧濃縮により乾燥させて、標的化合物２９である白色の固体２３ｍｇを得た。収率：８０．８％。
【０１２５】
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ４８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １１．４６（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，４．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３７−３．２７（ｍ，６Ｈ），３．１１−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．００−１．８９（ｍ，３Ｈ）。
【０１２７】
実施例１７：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（３−（Ｎ−エチルスルファモイル）プロピル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジン（３６）
実施例１に類似の合成方法で、ＳＭ１−１およびＳＭ２−３６を原料として、化合物３６を調製した。ＳＭ２−３６はＳＭ２−２３に類似の方法で調製した。
2021512877.tif 000075
【０１２８】
第１ステップ：中間体３６−１の合成
原料ＳＭ１−１（０．４ｍｍｏｌ，１４９ｍｇ）と化合物ＳＭ２−３６（０．５６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  ４ｍｌに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液１ｍｌを加え、室温で終夜反応させた。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層の分離後、減圧し回転乾燥した。粗生成物を薄層クロマトグラフィーで精製し、類白色の固体である中間体３６−１（１００ｍｇ，生産率５１％）を得た。
【０１２９】
第１ステップ：化合物３６の合成
中間体３６−１（１００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  ４ｍｌに溶解させ、２Ｎ  ＮａＯＨ  １ｍｌを加え、室温で０．５ｈ撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層の分離後、減圧し回転乾燥して、薄黄色の固体の化合物３６（９０ｍｇ，収率９６％）を得た。
【０１３０】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６５．０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，４．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，９．５，６．３Ｈｚ，４Ｈ），２．０５−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１３１】
実施例１８：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（（３−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルファモイル）プロピル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジン（４０）
実施例１に類似の合成方法で、ＳＭ１−１およびＳＭ２−４０を原料として、化合物４０を調製した。ＳＭ２−４０はＳＭ２−２３に類似の方法で調製した。
2021512877.tif 000076
【０１３２】
化合物３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（２１６．０ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（７０３．４ｍｇ，７．０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに加え、３−（１，３−オキソイソインドール−２−イル）プロピル−１−スルホニルクロリド（４００．０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を数回に分けて反応液に加えた。室温で２時間撹拌した。３０ｍＬのジクロロメタンを加え、有機層を１Ｎ  ＨＣｌで２回洗浄し、さらに飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。白色の固体の化合物２−（３−（３，３−ジフルオロＮヘテロシクリルブチル）スルファミド）プロピル）イソインドール−１，３−ジケトン（４２０．０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を得た。収率：８７．７％。
【０１３３】
化合物２−（３−（３，３−ジフルオロＮヘテロシクロブチル）スルファミド）プロピル）イソインドール−１，３−ジケトン（４００．０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのエタノールに溶解させ、０．４ｍＬのヒドラジン水和物（８０％）を加えた。室温で１ｈ撹拌し、大量の白色の固体が析出した。パッド型珪藻土で抽出濾過し、濾過ケークを酢酸エチルで洗浄した。濾液に水と酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を食塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥した。化合物３−（（３，３−ジフルオロＮヘテロシクリルブチル）スルファミド）プロピル）−１−アミン（２４９．０ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ，）であるＳＭ２−４０粗生成物を得て、精製せずにそのまま次の反応に用いた。収率：１００％。
【０１３４】
化合物４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（４−ニトロ−１，２，５−オキサゾール−３−イル）−１，２，４−オキサゾール−５（４Ｈ）−ケトンであるＳＭ１−１（１５０．０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）と、粗生成物の化合物３−（（３，３−ジフルオロＮヘテロシクリルブチル）スルファミド）プロピル）−１−アミンであるＳＭ２−４０（２４９．０ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ，）を、１６ｍＬのＴＨＦと３ｍＬの２Ｎの水酸化ナトリウムに加え、室温で３ｈ攪拌した。酢酸エチルと水を加え、抽出し、乾燥させ、回転乾燥して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（（３−（３，３−ジフルオロアゼチジニル）スルホニル）プロピル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミジンである化合物４０（９５．０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を得た。収率：４５．９％。
【０１３５】
ＭＳ  （ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ５１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．４２（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，４．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．３４（ｍ，４Ｈ），３．３９−３．２９（ｍ，６Ｈ），２．０７−１．９０（ｍ，２Ｈ）。
【０１３７】
実施例１９：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（３−（ピロリジン−１−イルスルファモイル）プロピル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジン（４１）
実施例１に類似の合成方法で、ＳＭ１−１およびＳＭ２−４１を原料として、化合物４１を調製した。ＳＭ２−４１はＳＭ２−２３に類似の方法で調製した。
2021512877.tif 000077
【０１３８】
第１ステップ：中間体４１−１の合成
ＳＭ１−１（３７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させ、ＳＭ２−４１（３８．４ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌下で２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．１ｍｌ）を加え、室温で３０分間撹拌し、原料がほぼ消失するまでＴＬＣで反応をモニタリングし、１０ｍｌの水を加え、１０ｍｌの酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、濾液を減圧濃縮により乾燥させ、薄層カラムクロマトグラフィーで精製して（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）、３５ｍｇの白色の固体である中間体４１−１を得た。収率：６７％。
【０１３９】
第２ステップ：化合物４１の合成
中間体４１−１（３５ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＴＨＦに溶解させ、２Ｎ  ＮａＯＨ（０．３ｍｌ，０．６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０ｍｉｎ撹拌し、原料が完全に反応するまでＴＬＣでモニタリングし、１０ｍｌの水を加え、１０ｍｌの酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を減圧濃縮により乾燥させて、標的化合物４１である白色の固体１８ｍｇを得た。収率：５４％。
【０１４０】
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４９１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １１．４４（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｓ，１Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，４Ｈ），３．１５−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．９２（ｍ，３Ｈ），１．８６−１．８０（ｍ，４Ｈ）。
【０１４１】
実施例２０：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（３−（Ｎ−メトキシスルファモイル）プロピル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジン（４５）
合成方法Ｂにより、ＳＭ１−１およびＳＭ２−４５を原料として、化合物４５を調製した。
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【０１４２】
第１ステップ：中間体４５−１の合成
原料ＳＭ１−１（２ｍｍｏｌ，７４４ｍｇ）と３−アミノプロパンスルホン酸（４ｍｍｏｌ，５５６ｍｇ）をＴＨＦ  ２０ｍｌに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液４ｍｌを加え、室温で終夜反応させた。反応液を０．５Ｎの塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機相を、０．５Ｎの塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層の分離後、減圧濃縮し、ＤＣＭでスラリー状にし、粗生成物である中間体４５−１（４９０ｍｇ，生産率５３％）を得た。
【０１４３】
第２ステップ：中間体４５−２の合成
粗生成物である中間体４５−１（０．１ｍｍｏｌ，５０ｍｇ）を取り、５０ｍｌの三つ口フラスコに入れ、窒素ガスで置換し、ジクロロメタン１ｍｌを加え、ＤＭＦ１滴を加え、撹拌下で塩化チオニル０．１ｍｌを滴下し、４０℃で３ｈ反応させ、ＴＬＣによりモニタリングし、そのまま回転乾燥して、粗生成物である中間体４５−２を得て、使用に備えた。
【０１４４】
第３ステップ：中間体４５−３の合成
２５ｍｌの丸底フラスコに１ｍｌＴＨＦ／０．１ｍｌ水、塩酸メトキサミン（０．３ｍｍｏｌ，２５ｍｇ）、炭酸カリウム（０．３ｍｍｏｌ、４２ｍｇ）を加え、撹拌下で、前ステップで調製した中間体４５−２のＤＣＭ溶液０．５ｍｌを滴下し、室温で２ｈ撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層の分離後に減圧して回転乾燥し、中間体４５−３を得て、そのまま次の反応に用いた。
【０１４５】
第４ステップ：化合物４５の合成
前ステップの生成物である中間体４５−３をＴＨＦ  ４ｍｌに溶解させ、２Ｎ  ＮａＯＨ  １ｍｌを加え、室温で０．２５ｈ撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層の分離後、減圧し回転乾燥した。粗生成物を薄層クロマトグラフィーで精製し、白色の固体（化合物４５）を１０ｍｇ得た。収率は２０％であった。
【０１４６】
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４６７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，４．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１０−１．９５（ｍ，２Ｈ）。
【０１４８】
実施例２１：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（３−（Ｎ−ヒドロキシスルファモイル）プロピル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジン（４６）
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【０１４９】
合成方法Ｂにより、４６−１およびヒドロキシルアミンを原料として、化合物４６を調製した。
【０１５０】
２５ｍｌの丸底フラスコに２ｍｌＴＨＦ／０．２ｍｌ水、塩酸ヒドロキシルアミン（２ｍｍｏｌ，１３９ｍｇ）、炭酸カリウム（２ｍｍｏｌ，１３９ｍｇ）を加えた。撹拌下で、３４−２のＤＣＭ溶液１ｍｌを滴下し、室温で３ｈ撹拌し、酢酸エチルを加えて抽出し、有機相を０．５Ｎ塩酸で洗浄し、さらに飽和食塩水で洗浄した。有機層を取って減圧し回転乾燥して、そのまま次の反応に用いた。
【０１５１】
前ステップの生成物をＴＨＦ  ２ｍｌに溶解させ、１Ｎ  ＮａＯＨ  ０．５ｍｌを加え、室温で０．２５ｈ撹拌した。酢酸エチルで抽出し、有機相を０．５Ｎ塩酸で洗浄し、さらに飽和食塩水で洗浄した。有機層を取って減圧し回転乾燥した。粗生成物を薄層クロマトグラフィープレートで精製し、類白色の固体である化合物４６（１０ｍｇ，収率１０％）を得た。
【０１５２】
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４５３．０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，４．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１９−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，７．１Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１５３】
実施例２２：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（４−スルファモイルブチル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジン（９８）
実施例１に類似の合成方法で、ＳＭ１−１およびＳＭ２−９８を原料として、化合物９８を調製した。
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【０１５４】
アジ化ナトリウム（６５０ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）を５ｍＬの水に溶解させ、原料である１，４−ブタンスルトン（２．７２ｇ，２０ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）溶液にゆっくりと添加して、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルで抽出し（２＊２０ｍＬ）、水相を濃縮乾燥した後、アセトン／メチルＴｅｒｔ−ブチルエーテル＝１／１（１０ｍＬ）でスラリー状にし、濾過し、メチルＴｅｒｔ−ブチルエーテルで溶出し、固体を乾燥させて、１．３６ｇの生成物を得た。収率：７６％。
【０１５５】
五塩化リン（１．７ｇ，８ｍｍｏｌ）を、前ステップの反応生成物（１．３６ｇ，７．６ｍｍｏｌ）のトルエン２０ｍＬ溶液に加え、還流反応が３時間になるまで加熱し、原料が消失するまでＴＬＣで反応をモニタリングし、反応液を減圧濃縮し、１．４９ｇの生成物を得て、そのまま次のステップに用いた。収率は１００％であった。
【０１５６】
１０ｍＬのアンモニア水を前ステップの生成物（１．４９ｇ，７．６ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液にゆっくりと添加し、室温で２時間撹拌し、原料が消失するまでＴＬＣで反応をモニタリングした。反応液を減圧濃縮し、１０ｍＬの酢酸エチルを加えてスラリー状にし、濾過し、酢酸エチルで溶出し、有機相を合わせて濃縮して、８５０ｍｇの無色の油状生成物を得た。収率は６３％であった。
【０１５７】
前ステップの生成物（３００ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）を水／エタノール（３ｍＬ／３ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、（１０％）パラジウム炭素触媒０．２ｇを加え、水素で３回置換し、室温で終夜攪拌し反応させ、原料が消失するまでＴＬＣで反応をモニタリングした。濾過し、エタノールで溶出し、有機相を合わせて濃縮して、２４８ｍｇの無色の油状生成物ＳＭ２−９８を得た。収率は９７％であった。
【０１５８】
ＳＭ２−９８（２４８ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）と原料ＳＭ１−１（２４５ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのテトラヒドロフランに順次加え、炭酸水素ナトリウム飽和溶液２ｍＬを加え、室温で撹拌し終夜反応させ、原料がほぼ消失するまでＴＬＣで反応をモニタリングした。１０ｍＬの水を加え、１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機相を減圧濃縮して、２６６ｍｇの中間体９８−１を得た。収率：８４％。
【０１５９】
中間体９８−１（１０３ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに加え、水酸化ナトリウム（２Ｎ）溶液１．５ｍＬを加えて、室温で３０分間撹拌し反応させ、原料がほぼ消失するまでＴＬＣで反応をモニタリングした。１０ｍＬの水を加え、１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機相を減圧濃縮して、８０ｍｇの白色の固体の標的化合物９８を得た。収率：８１％。
【０１６０】
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４５１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）１１．４６（１Ｈ，ｓ），８．８９（１Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｔ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ），６．７７（３Ｈ，ｍ）；６．１９（１Ｈ，ｔ）；３．２４−３．２２（２Ｈ，ｍ）；３．０２−２．９８（２Ｈ，ｍ）；１．７３−１．６８（４Ｈ，ｍ）．
実施例２３：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（（３−（（３−フルオロピロリジン−１−イル）スルホニル）プロピル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジン（化合物３９）
化合物４０の合成方法と類似の方法で化合物３９を調製した。
2021512877.tif 000081
【０１６２】
ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４９７（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １１．４５（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄｄｄｄ，Ｊ＝５７．２，９．７，６．０，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝２０．２，１０．８，６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２６−３．１７（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｄｔ，Ｊ＝１４．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１６３】
実施例２４：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（３−（モルホリノ）プロピル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジン（化合物４３）
化合物１８の合成方法と類似の方法で化合物４３を調製した。
2021512877.tif 000082
【０１６４】
ＬＣ／ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４９３  （Ｍ  ＋Ｈ＋）．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．４５（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．６０（ｍ，６Ｈ），３．１６−３．１２（ｍ，６Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１６５】
実施例２５：４−（（４−（アゼチジン−１−イルスルホニル）ブチル）アミノ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−ジアゾール−３−ホルムアミジン（化合物１１７）
化合物４０の合成方法と類似の方法で化合物１１７を調製した。
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【０１６６】
ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４９３（Ｍ＋Ｈ＋）．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．４８（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．２４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２１−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，４Ｈ）。
【０１６７】
実施例２６：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（（４−（（３−フルオロアザ−１−イル）スルホニル）ブチル）アミノ）−Ｎ′−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−アシルアミド（化合物１２１）
実施例１８に類似の合成方法で、化合物１２１を調製した。
2021512877.tif 000084
【０１６８】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５０９（Ｍ＋Ｎａ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１  Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １１．４８（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，４．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４５−５．３２（ｍ，１Ｈ），４．２０−３．９４（ｍ，４Ｈ），３．２６−３．２１（ｍ，４Ｈ），１．７１−１．７０（ｍ，４Ｈ）．
実施例２７：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンゼン）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（３−（Ｎ−（メチル−ｄ３）スルホニル）ｎ−プロピル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシオキシムアシルアミド（化合物１２７）
メチル−Ｄ３−アミン塩酸塩を原料として、ＳＭ２−２２に類似の方法でＳＭ２−１２７を調製し、化合物２２の合成方法と類似の方法で化合物１２７を調製した。
2021512877.tif 000085
【０１６９】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．３２−０．６１（ｍ，２Ｈ），９．０２−８．５４（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），３．３０−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．１４−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．８８（ｍ，２Ｈ）．
実施例２８：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（トリデューテロメチル）アミノ）プロピル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−ジアゾール−３−ホルムアミジン（化合物１２８）
重水素化ジメチルアミン塩酸塩を原料として、ＳＭ２−１２８を調製し、化合物３６の合成方法と類似の方法で化合物１２８を調製した。
2021512877.tif 000086
【０１７０】
ＬＣ／ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．４４（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．８８（ｍ，２Ｈ）．
実施例２９：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（４−（Ｎ−デューテロメチルスルファモイル）ブチル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジン（化合物１３４）
化合物１２７の合成方法と類似の方法で化合物１３４を調製した。
2021512877.tif 000087
【０１７１】
ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４６８［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，４．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１４−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，３Ｈ），１．９４−１．７６（ｍ，４Ｈ）．
実施例３０：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（（４−（Ｎ，Ｎ−ビス（トリデューテロメチル）アミノ）ブチル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−ジアゾール−３−ホルムアミジン（化合物１３５）
化合物１２７の合成方法と類似の方法で化合物１３５を調製した。
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【０１７２】
ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４８５［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．１５（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，４．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１３−３．０４（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．１，１１．３，５．２Ｈｚ，４Ｈ）．
実施例３１：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（２−（２−アミノスルホニルエトキシ）−エチルアミン）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジン（化合物１３６）
化合物１２７の合成方法と類似の方法で化合物１３６を調製した。
2021512877.tif 000089
【０１７３】
ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４６７［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．５２（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例３２：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンゼン）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（３−（Ｎ−（（メチル−ｄ３）スルファモイル）ｎ−プロピル）チオ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシオキシムアシルアミド（化合物１５２）
合成方法Ｂ、および化合物４５の合成方法と類似の方法で、化合物１５２−１（購入したもの）により化合物１５２を調製した。
2021512877.tif 000090
【０１７４】
ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４７１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４３（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．７７（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，８．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１７５】
実施例３３：  Ｎ−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（３−（−（Ｎ−トリデューテロメチルスルファモイル）プロピル）チオ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジン（化合物１５３）
化合物１５２と類似の方法で調製した。
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【０１７６】
ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４７２  Ｍ＋Ｈ＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．６４（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−６．９４（ｍ，３Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．９，５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｄｔ，Ｊ＝１５．０，７．５Ｈｚ，２Ｈ）．
以下、本発明の有益な効果を、試験例によって具体的に説明する。
【０１７７】
以下の生物学的な試験例は、本発明の用途をさらに説明しているが、本発明の適用範囲を限定するものではない。
【０１７８】
試験例１：本発明の化合物のヒト由来ＩＤＯ１プロテアーゼに対する阻害活性の測定：
１）実験の材料および測定機器
ＩＤＯ１（Ｈｉｓ−ｔａｇ）酵素（ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、Ｌ−トリプトファン（Ｓｉｇｍａ）、メチレンブルー（Ｓｉｇｍａ）、ウシ肝臓由来カタラーゼ（Ｓｉｇｍａ）、Ｌ−アスコルビン酸（Ｓｉｇｍａ）、グリセロール（Ｓｉｇｍａ）、リン酸二水素カリウム溶液（Ｓｉｇｍａ）、トゥイーン２０（Ｔｗｅｅｎ２０，Ｓｉｇｍａ）、自動分注プラットフォームＬｉｑｕｉｄ  ｈａｎｄｌｅｒ（Ｂｒａｖｏ＆Ｅｃｈｏ）、マイクロプレートリーダーＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｍ５ｅ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）。
【０１７９】
２）化合物の測定試験方法吸光度試験法により、測定対象の化合物について測定を行った。
【０１８０】
測定対象の化合物をＤＭＳＯに加えて、高濃度保存溶液に調製した。ＤＭＳＯで参照化合物の保存液を希釈し、溶液（×１００）に調製した。作業用プレートの第１列に、８μＬの上記測定対象化合物と参照化合物（×１００）を加えて最高濃度とし、３倍希釈で１１濃度作製し、溶液（×１００）に調製した。上記作業用プレートの溶液０．５μＬを測定用プレートに取った。各ウェルに０．５μＬの化合物溶液（×１００）を加えた。ＨＰＥおよびＺＰＥ対照ウェルに０．５μＬの１００％ＤＭＳＯを加えた。
【０１８１】
各ウェルに２５μＬのＩＤＯ１（Ｈｉｓ−ｔａｇ）（×２）酵素溶液（Ｌ−アスコルビン酸、メチレンブルーおよびカタラーゼを含む）を加えた。ＨＰＥ対照ウェルに２５μＬのＩＤＯ１（Ｈｉｓ−ｔａｇ）酵素を含まない反応液を加えた。測定用プレートを１０００ｒｐｍで１分間遠心して、均一に混合した。次に、測定用プレートを室温で３０分間インキュベートした。さらに、各ウェルに、上記基質（Ｌ−トリプトファン）（×２）溶液２５μＬを加えた。測定用プレートを１０００ｒｐｍで１分間遠心して、均一に混合した。測定用プレートをマイクロプレートリーダー（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｍ５ｅ）に設置し、温度を２５℃に設定して、１０分毎に３２０ｎｍにおける吸光度（ＯＤ値）を測定し、６０分間測定した。
【０１８２】
吸光値の増加率を以下のように算出した。ＳｐｅｃｔｒａｌＭａｘ  Ｍ５ｅから、１０分から６０分までの吸光値の増加曲線の傾きを導出した。化合物の阻害係数を以下のように算出した。化合物阻害率＝（ＺＰＥ対照ウェルの吸光値増加率−化合物の吸光値増加率）／（ＺＰＥ対照ウェルの吸光値増加率−ＨＰＥ対照ウェルの吸光値増加率）×１００。結果をＰｒｉｓｍ５．０で分析した。
【０１８３】
３）結果：本発明の化合物の、ヒト由来ＩＤＯ１プロテアーゼ活性に対する阻害のＩＣ５０を表１に示す。
【０１８４】
【表１】
2021512877.tif 000092
結論：本発明の化合物は、ヒト由来ＩＤＯ１プロテアーゼ活性に対して明らかな阻害効果を有する。
【０１８５】
試験例２：本発明の化合物のＨｅｌａ細胞内ＩＤＯプロテアーゼ活性に対する阻害の測定：
2021512877.tif 000093
２）化合物の測定試験方法
２．１  Ｈｅｌａ細胞の９６ウェルプレートへの播種
フラスコから培地を取り出し、ＰＢＳで細胞を洗浄した。ＴｒｙｐＬＥ溶液をフラスコに入れ、細胞を分離させた。１０％のＦＢＳを含む新鮮培地で細胞を一度洗浄し、それを再度培地に懸濁させて最終濃度を２．３×１０６／ｍＬとした。生存率が９０％を超える細胞のみを検出に用いた。Ｈｅｌａ細胞を、ウェルあたり３０００個の細胞密度で、９６ウェルプレートの１００μＬの適切な増殖培地に移植した。細胞を３７℃、５％ＣＯ２で終夜インキュベートした。
【０１８６】
２．２  化合物の準備と処理
化合物をＤＭＳＯで１０ｍＭの濃度に希釈した後、３倍段階希釈により９濃度作製した。５μＬの化合物を４５μＬの培地に入れて、中間の希釈度（１０倍希釈、１０％ＤＭＳＯ含有）とした。総体積が１９６μＬとなるように、各ウェルに９６μＬの新鮮な培養培地を補充した。中間の希釈度の化合物溶液から２μＬの化合物溶液を取って、測定用プレートのウェルにおける細胞に入れ、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベータ内で３０分間インキュベートした。２μＬのヒトＩＦＮ−γ溶液を加え、総体積２００μＬでの終濃度を１０ｎｇ／ｍＬ、最終濃度を０．１％とした。細胞を、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベータ内で４８時間インキュベートした。
【０１８７】
２．３  ＩＤＯ／キヌレニンの実験とデータ分析
３７℃、５％ＣＯ２のインキュベータ内でさらに４８時間インキュベートした後、各ウェルに上清液１４０μＬを加え、新たな９６ウェルプレートに移した。各ウェルに、さらに１０μＬの６．１Ｎトリクロロ酢酸を加え、密封した後、５０℃で３０ｍｉｎ保温した。次いで、プレートを２５００ｒｐｍで１０分間遠心した。各ウェル１００μＬの上清液を別の９６ウェルの測定用プレートに移し、１００μＬの６％（ｗ／ｖ）ｐ−ジメチルアミノベンズアルデヒドと混合した。ＥｎＳｐｉｒｅを用いて、ＯＤ４８０ｎｍでプレートを読み取った。
【０１８８】
各フィルタプレートのＨＣ（高対照：１０ｎｇ／ｍＬのＩＦＮ−γ）とＬＣ（低対照：ＩＦＮ−γなし）の平均データを算出した。化合物ウェルの阻害率（％ｉｎｈ）＝１００＊（ａｖｅＨＣ−ｃｐｄ  ｗｅｌｌ）／（ａｖｅＨＣ−ａｖｅ  ＬＣ）。最後に、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ６ソフトウェアを用いて化合物のＩＣ５０を算出し、効果−濃度曲線をプロットした。
【０１８９】
２）結果：本発明の化合物の、Ｈｅｌａ細胞におけるＩＤＯ１プロテアーゼ活性に対する阻害のＩＣ５０を表２に示す。
【０１９０】
【表２】
2021512877.tif 000094
試験結果の説明：本発明の化合物は、Ｈｅｌａ細胞におけるＩＤＯプロテアーゼ活性に対して阻害効果を有する。
【０１９１】
試験例３：本発明の化合物の肝ミクロソームの代謝安定性に関する実験
第１ステップ：母溶液は以下の表３の組成で調製した。
【０１９２】
【表３】
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第２ステップ：２つの実験をそれぞれ以下のように進めた。
【０１９３】
Ａ）ＮＡＤＰＨの添加：２０ｍｇ／ｍＬ濃度の肝ミクロソーム１０μＬと１０ｍＭ濃度のＮＡＤＰＨ  ４０μＬを、インキュベーション試験において添加した。肝ミクロソームの最終濃度は０．５ｍｇ／ｍＬ、ＮＡＤＰＨの最終濃度は１ｍＭであった。
【０１９４】
Ｂ）ＮＡＤＰＨの不添加：２０ｍｇ／ｍＬ濃度の肝ミクロソーム１０μＬと高純水４０μＬを、インキュベーション試験において添加した。肝ミクロソームの最終濃度は０．５ｍｇ／ｍＬであった。
【０１９５】
第３ステップ：２００μＭ濃度の陽性対照物または試験化合物４μＬを加えた後に、反応が開始した。本実験での陽性対照物はＶｅｒａｐａｍｉｌとした。試験化合物の最終濃度は２μＭであった。
【０１９６】
第４ステップ：０、１５、３０、４５、６０分の時点で、反応溶液からそれぞれ５０μＬを取り出した。反応液に４倍体積のアセトニトリルとＩＳ（１００ｎＭ濃度のａｌｐｒａｚｏｌａｍ、２００ｎＭ濃度のｌａｂｅｔａｌｏｌ、２００ｎＭ濃度のｃａｆｆｆｅｉｎｅおよび２μＭ濃度のｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）を加えた。サンプルを３，２２０グラム重力下で４０分間遠心した。上清液１００μＬに、１００μＬの高純水を加え、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳで分析した。
【０１９７】
第５ステップ：データ分析：抽出したイオンクロマトグラムからピーク面積を確定した。傾き値ｋは、母体薬物の残存パーセントとインキュベーション時間曲線の自然対数の線形回帰によって決定した。
【０１９８】
インビトロ半減期（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｔ１／２）は傾き値によって決定される。
2021512877.tif 000096
【０１９９】
インビトロ固有クリアランス率（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＣＬｉｎｔ、μＬ／ｍｉｎ／ｍｇを単位とする）は、以下の式（繰り返し測定の平均値）により、体外半減期ｔ１／２（分間）から換算した。
2021512877.tif 000097
【０２００】
スケールアップ固有クリアランス率（Ｓｃａｌｅ  ｕｐ  ＣＬｉｎｔ、ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇを単位とする）は、以下の式（繰り返し測定の平均値）により、体外半減期  ｔ１／２（分間）から換算した。
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【０２０１】
マウス、ラットおよびヒトの肝ミクロソーム代謝安定性の実験結果は表４を参照。
【０２０２】
【表４】
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ＩＮＣＢ０２４３６０は米国Ｉｎｃｙｔｅ社が開発したＩＤＯ阻害剤であり、現在すでに第ＩＩＩ相臨床試験に入っている。表４中のデータは、本発明の化合物のヒト肝ミクロソームにおける代謝安定性が、参照化合物ＩＮＣＢ０２４３６０よりも明らかに向上し、本発明の化合物はより良好な臨床薬物動態を有する可能性があることを示している。
【０２０３】
試験例４：本発明の化合物のマウスにおける薬物動態
１）実験の材料および測定機器
ＬＣ−２０ＡＤ高速液体クロマトグラフィーシステム（日本ＳＨＩＭＡＤＺＵ（島津）社）
ＡＰＩ４０００トリプル四重極質量分析計（米Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ社）
ＰｈｅｎｉｘＷｉｎｎｏｌｉｎ薬物動態ソフトウェア（Ｖｅｒｓｉｏｎ６．３、米Ｃｅｒｔａｒａ社）
高速冷凍遠心機（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）
分析天秤（ザルトリウス，ＳＥＣＵＲＡ２２５Ｄ−１ＣＮ）
実験動物：ＩＣＲマウス（成都達碩実験動物有限公司）
ＤＭＡ  （Ｓｉｇｍａ）
ＣＭＣ−Ｎａ（成都科龍化工）
ヘパリン（成都科龍化工）
２）実験方法および結果
化合物（本発明の化合物は化合物４、第ＩＩＩ相臨床試験に入った類似発明の参照化合物ＩＮＣＢ−２４３６０を対照化合物とする）を精密に５ｍｇ秤取し、対応する溶媒を体積が１０ｍｌになるまで加え、超音波スクロールにより均一に混合し、濃度０．５ｍｇ／ｍｌの溶液に調製した。調製した最終溶液を０．２ｍｌ取り、−２０℃で保存し、濃度測定に用いた。健康な成獣のＩＣＲマウス９匹（２０−３０ｇ）を一晩絶食させた（飲水は自由）後に、強制経口により化合物を投与した。投与体積は０．２ｍｌ／１０ｇとした。投与前および投与後０．５、１、２、４、６、８、１２、２４ｈにおいて、眼窩後静脈叢から０．１ｍｌ採血し、４°Ｃで５ｍｉｎ遠心して血漿を分離させ、−２０°Ｃで保存し測定に備えた。次いで、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法により血漿中の測定対象化合物の濃度を測定した。
【０２０４】
【表５】
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本発明の化合物は、良好な薬物動態を示した。
【０２０５】
以上のように、本発明により調製される化合物は、ＩＤＯプロテアーゼに対して明らかな阻害効果があり、かつ体内代謝が安定し、薬物動態が良好である。特に、ヒト肝ミクロソームにおける代謝安定性は、現在臨床試験に入っている同類の化合物ＩＮＣＢ０２４３６０よりも優れており、より良好な臨床薬物動態を有する可能性があることを示している。本発明の化合物またはその薬物組成物は、ＩＤＯ阻害剤類薬物の調製に用いることができ、ＩＤＯを介したトリプトファン代謝経路の病理学的特徴を有する疾病を予防および／または治療するための薬物の調製にも用いることができ、幅広い応用が可能である。
【国際調査報告】
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