(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の置換イミダゾリジン−２−オン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩に関する。本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の調製方法およびＰＲＭＴ５阻害剤としての有用性を提供する。本化合物は、癌、代謝障害、炎症、自己免疫疾患およびヘモグロビン症などのＰＲＭＴ５によって媒介される状態および障害の治療における医薬品として有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１４１】
2021518366.tif 000208
［式中、
各Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、独立してＣＲ５またはＮであり、
環Ａは、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、
Ｒは、水素、アルキルまたはハロであり、
Ｒ１は、
【化１４２】
2021518366.tif 000209
、
【化１４３】
2021518366.tif 000210
、
【化１４４】
2021518366.tif 000211
、または
【化１４５】
2021518366.tif 000212
であり、
Ｒ２は、水素またはアルキルであるか、
あるいはＲ１とＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を任意に含む二環式ヘテロシクリル環を形成し、ここで、前記二環式ヘテロシクリル環は、１つまたは複数のＲ６で任意に置換されており、
Ｒ３は、水素またはアルキルであり、
Ｒ４は、各存在時に独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であって、ここで、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、ヒドロキシル、ハロ、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される１〜３つの基で任意に置換されているか、
あるいは同じ原子上の２つのＲ４は一緒になってオキソ（＝Ｏ）基を形成し
Ｒ５は、各存在時に独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキルまたはアルコキシであり、
Ｒ６は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロまたはハロアルキルであり、
Ｒ７は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＲｅＲｆ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであって、ここで、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ６でさらに任意に置換されており、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して水素またはアルキルであり、
ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して水素またはアルキルであるか、あるいはＲｃとＲｄは一緒になってオキソ（＝Ｏ）基を表し、
ＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立して水素またはアルキルであるか、あるいはＲｅとＲｆは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜７員の複素環を形成し、ここで、任意の置換基は、１つまたは複数のＲ６であり、
「ｍ」は、１〜３の整数であり、
「ｎ」は、０または１である］の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはその立体異性体。
【請求項２】
式（ＩＡ）
【化１４６】
2021518366.tif 000213
［式中、環Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂおよびｍは、請求項１で定義されたものと同じである］の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはその立体異性体を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（ＩＢ）
【化１４７】
2021518366.tif 000214
［式中、環Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄおよびｍは、請求項１で定義されたものと同じである］の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはその立体異性体を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式（ＩＣ）
【化１４８】
2021518366.tif 000215
［式中、環Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ４およびｍは、請求項１で定義されたものと同じである］の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはその立体異性体を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式（ＩＤ）
【化１４９】
2021518366.tif 000216
［式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂおよびｍは、請求項１で定義されたものと同じである］の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはその立体異性体を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式（ＩＥ）
【化１５０】
2021518366.tif 000217
［式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびｍは、請求項１で定義されたものと同じである］の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはその立体異性体を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式（ＩＦ）
【化１５１】
2021518366.tif 000218
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂおよびｍは、請求項１で定義されたものと同じである］の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはその立体異性体を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式（ＩＧ）
【化１５２】
2021518366.tif 000219
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂおよびｍは、請求項１で定義されたものと同じである］の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはその立体異性体を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式（ＩＨ）
【化１５３】
2021518366.tif 000220
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂおよびｍは、請求項１で定義されたものと同じである］の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはその立体異性体を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式（ＩＪ）
【化１５４】
2021518366.tif 000221
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂおよびｍは、請求項１で定義されたものと同じである］の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはその立体異性体を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
式（ＩＫ）
【化１５５】
2021518366.tif 000222
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、ＲａおよびＲｂは、請求項１で定義されたものと同じである］の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはその立体異性体を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
式（ＩＬ）
【化１５６】
2021518366.tif 000223
［式中、環Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、ＲａおよびＲｂは、請求項１で定義されたものと同じである］の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはその立体異性体を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
環
【化１５７】
2021518366.tif 000224
が、
【化１５８】
2021518366.tif 000225
、
【化１５９】
2021518366.tif 000226
、
【化１６０】
2021518366.tif 000227
、
【化１６１】
2021518366.tif 000228
、
【化１６２】
2021518366.tif 000229
、
【化１６３】
2021518366.tif 000230
、
【化１６４】
2021518366.tif 000231
、
【化１６５】
2021518366.tif 000232
、
【化１６６】
2021518366.tif 000233
または
【化１６７】
2021518366.tif 000234
、
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
環Ａが３〜１０員の単環式環系である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
環Ａが、縮合、架橋およびスピロ環式環系から選択される６〜１２員の二環式環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
環Ａが、
【化１６８】
2021518366.tif 000235
、
【化１６９】
2021518366.tif 000236
、
【化１７０】
2021518366.tif 000237
、
【化１７１】
2021518366.tif 000238
、
【化１７２】
2021518366.tif 000239
、
【化１７３】
2021518366.tif 000240
、
【化１７４】
2021518366.tif 000241
、
【化１７５】
2021518366.tif 000242
、
【化１７６】
2021518366.tif 000243
、
【化１７７】
2021518366.tif 000244
、
【化１７８】
2021518366.tif 000245
、
【化１７９】
2021518366.tif 000246
、
【化１８０】
2021518366.tif 000247
、
【化１８１】
2021518366.tif 000248
、
【化１８２】
2021518366.tif 000249
、
【化１８３】
2021518366.tif 000250
、
【化１８４】
2021518366.tif 000251
、
【化１８５】
2021518366.tif 000252
、
【化１８６】
2021518366.tif 000253
、
【化１８７】
2021518366.tif 000254
、
【化１８８】
2021518366.tif 000255
、
【化１８９】
2021518366.tif 000256
、
【化１９０】
2021518366.tif 000257
、
【化１９１】
2021518366.tif 000258
、
【化１９２】
2021518366.tif 000259
、
【化１９３】
2021518366.tif 000260
または
【化１９４】
2021518366.tif 000261
であり、ここで、
【化１９５】
2021518366.tif 000262
は、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３を有する環との結合点である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
各Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がＣＲ５であるか、または
Ｘ１がＮであり、Ｘ２およびＸ３がＣＲ５であるか、または
Ｘ２がＮであり、Ｘ１およびＸ３がＣＲ５であるか、または
Ｘ１がＣＲ５であり、Ｘ２およびＸ３がＮであるか、または
Ｘ２がＣＲ５であり、Ｘ１およびＸ３がＮであるか、または
Ｘ３がＣＲ５であり、Ｘ１およびＸ２がＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が、
【化１９６】
2021518366.tif 000263
、
【化１９７】
2021518366.tif 000264
、
【化１９８】
2021518366.tif 000265
または
【化１９９】
2021518366.tif 000266
であり、Ｒ２が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
前記基
【化２００】
2021518366.tif 000267
が、
【化２０１】
2021518366.tif 000268
【化２０２】
2021518366.tif 000269
、
【化２０３】
2021518366.tif 000270
、
【化２０４】
2021518366.tif 000271
または
【化２０５】
2021518366.tif 000272
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄがそれぞれ水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
以下から選択される請求項１に記載の化合物：
（表１１）
2021518366.tif 000273
2021518366.tif 000274
2021518366.tif 000275
2021518366.tif 000276
2021518366.tif 000277
2021518366.tif 000278
2021518366.tif 000279
2021518366.tif 000280
またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体と、少なくとも１種の薬学的に許容可能な担体または医薬品添加剤とを含む医薬組成物。
【請求項２３】
タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５（ＰＲＭＴ５）を阻害する方法であって、阻害を必要とする対象に治療有効量の請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２４】
ＰＲＭＴ５によって媒介される疾患もしくは障害の治療または予防方法であって、治療または予防を必要とする対象に治療有効量の請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２５】
前記ＰＲＭＴ５によって媒介される疾患または障害が、癌、血液障害、炎症性疾患、自己免疫疾患、代謝障害、遺伝性障害、ホルモン関連疾患、免疫不全障害、細胞死に関連する状態、骨破壊性疾患、トロンビン誘発血小板凝集、肝疾患または心血管障害である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記ＰＲＭＴ５によって媒介される疾患または障害が、癌、血液障害、代謝障害、炎症、自己免疫疾患またはヘモグロビン症である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記癌が、固形腫瘍、良性または悪性腫瘍、脳、腎臓、肺、肝臓、胃、膣、卵巣、食道、胃腫瘍、乳房、膀胱、結腸、前立腺、膵臓、肺、子宮頸、精巣、皮膚、骨または甲状腺の癌；肉腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、胃腸癌、首と頭の腫瘍、表皮の過剰増殖、乾癬、前立腺過形成、新生物、腺腫、腺癌、直腸腺癌、結腸腺癌、肺腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、肝細胞癌、大細胞癌、腎細胞癌、乏突起膠腫、卵巣明細胞癌、卵巣漿液性嚢胞腺癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫、乳癌、濾胞癌、乳頭癌、精上皮腫、黒色腫；白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、活性化Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性リンパ球性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ−細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、脾臓辺縁帯リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質細胞腫および多発性骨髄腫から選択される造血器癌、血液悪性腫瘍である、請求項２５または２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記癌が、髄芽腫、神経膠芽腫、黒色腫、卵巣癌、肺癌、前立腺癌、乳癌、結腸癌、胃癌、食道癌および肝細胞癌である、請求項２５または２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記血液障害が、鎌状赤血球貧血またはβサラセミアである、請求項２５または２６に記載の方法。
【請求項３０】
代謝障害が糖尿病または肥満である、請求項２５または２６に記載の方法。
【請求項３１】
投与を必要とする対象に、抗増殖剤、抗癌剤、免疫抑制剤および鎮痛剤から独立して選択される１種または複数の追加の化学療法剤を投与する追加のステップを含む、請求項２３〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
医薬品として使用するための、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体。
【請求項３３】
癌の治療に使用するための、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
鎌状赤血球貧血またはβサラセミアの治療に使用するための、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
ＰＲＭＴ５によって媒介される疾患または障害の治療に使用するための、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
前記ＰＲＭＴ５によって媒介される疾患または障害が、癌、血液障害、代謝障害、炎症、自己免疫疾患またはヘモグロビン症である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
前記癌が、固形腫瘍、良性または悪性腫瘍、脳、腎臓、肺、肝臓、胃、膣、卵巣、食道、胃腫瘍、乳房、膀胱、結腸、前立腺、膵臓、肺、子宮頸、精巣、皮膚、骨または甲状腺の癌；肉腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、胃腸癌、首と頭の腫瘍、表皮の過剰増殖、乾癬、前立腺過形成、新生物、腺腫、腺癌、直腸腺癌、結腸腺癌、肺腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、肝細胞癌、大細胞癌、腎細胞癌、乏突起膠腫、卵巣明細胞癌、卵巣漿液性嚢胞腺癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫、乳癌、濾胞癌、乳頭癌、精上皮腫、黒色腫；白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、活性化Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性リンパ球性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ−細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、脾臓辺縁帯リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質細胞腫および多発性骨髄腫から選択される造血器癌、血液悪性腫瘍である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記癌が、髄芽腫、神経膠芽腫、黒色腫、卵巣癌、肺癌、前立腺癌、乳癌、結腸癌、胃癌、食道癌および肝細胞癌である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記血液障害が、鎌状赤血球貧血またはβサラセミアである、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
癌の治療のための医薬品の製造における、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４１】
ＰＲＭＴ５によって媒介される疾患または障害の治療のための医薬品の製造における、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４２】
前記ＰＲＭＴ５によって媒介される疾患または障害が、癌、血液障害、代謝障害、炎症、自己免疫疾患またはヘモグロビン症である、請求項４１に記載の使用。
【請求項４３】
前記血液障害が、鎌状赤血球貧血またはβサラセミアである、請求項４２に記載の使用。
【請求項４４】
癌の治療における使用のための、式（Ｉ）
【化２０６】
2021518366.tif 000281
［式中、
各Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、独立してＣＲ５またはＮであり、
環Ａは、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、
Ｒは、水素、アルキルまたはハロであり、
Ｒ１は、
【化２０７】
2021518366.tif 000282
、
【化２０８】
2021518366.tif 000283
、
【化２０９】
2021518366.tif 000284
または
【化２１０】
2021518366.tif 000285
であり、
Ｒ２は、水素またはアルキルであるか、
あるいはＲ１とＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を任意に含む二環式ヘテロシクリル環を形成し、ここで、前記二環式ヘテロシクリル環は、１つまたは複数のＲ６で任意に置換されており、
Ｒ３は、水素またはアルキルであり、
Ｒ４は、各存在時に独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であって、ここで、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、ヒドロキシル、ハロ、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される１〜３つの基で任意に置換されているか、
あるいは同じ原子上の２つのＲ４は一緒になってオキソ（＝Ｏ）基を形成し
Ｒ５は、各存在時に独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキルまたはアルコキシであり、
Ｒ６は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロまたはハロアルキルであり、
Ｒ７は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＲｅＲｆ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであって、ここで、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ６でさらに任意に置換されており、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して水素またはアルキルであり、
ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して水素またはアルキルであるか、あるいはＲｃとＲｄは一緒になってオキソ（＝Ｏ）基を表し、
ＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立して水素またはアルキルであるか、あるいはＲｅとＲｆは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜７員の複素環を形成し、ここで、任意の置換基は、１つまたは複数のＲ６であり、
「ｍ」は、１〜３の整数であり、
「ｎ」は、０または１である］の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはその立体異性体。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
本出願は、２０１８年３月２２日に提出されたインド仮出願番号２０１８４１０１０６５６の利益を主張し、その明細書の全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、ＰＲＭＴ５依存性の状態および障害の治療に有用な治療効果のある置換イミダゾリジン−２−オン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩もしくはその立体異性体に関する。本発明はまた、そのような化合物を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
メチルトランスフェラーゼは、一方の分子から他方の分子へのメチル基の転移を触媒する酵素である。タンパク質メチルトランスフェラーゼ（ＰＭＴ）は、タンパク質、ＤＮＡ、ＲＮＡおよび小分子などの基質にメチル基を転移させることによって遺伝子発現を調節する調節システムである。タンパク質のアルギニン残基へのメチル基の転移は、タンパク質、核酸または他の生体分子上の特定の求核部位へのメチル（−ＣＨ３）基の転移を促進にするＰＲＭＴ酵素ファミリーによって触媒される。メチル化は小分子代謝に不可欠の変換であり、ＰＭＴによって行われるＤＮＡおよびＲＮＡの一般的な修飾である。広義には、ＰＭＴは２つの主要なファミリーに分類され、すなわち、タンパク質リジンメチルトランスフェラーゼ（ＰＫＭＴ）とタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ（ＰＲＭＴ）とである。ＰＲＭＴは、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン（ＳＡＭ）を普遍的な補因子として利用して、メチル供与体ＳＡＭから種々の生物学的標的上のアルギニン残基への高度に特異的なメチル基の転移を触媒する。さらに、酵素反応の生成物に基づいて、ＰＲＭＴはタイプＩ〜ＩＶの酵素として分類することができる。タイプＩ酵素は、ω−ＮＧ−モノメチルアルギニン（ωＭＭＡ）および非対称性ω−ＮＧ，ＮＧ−ジメチルアルギニン（ω−ａＤＭＡ）の形成を触媒する。タイプＩＩ酵素は、ωＭＭＡおよび対称性ω−ＮＧ，ＮＧ−ジメチルアルギニン（ω−ｓＤＭＡ）の形成を触媒する。タイプＩＩＩ酵素はωＭＭＡのみの形成を触媒し、タイプＩＶ酵素はδ−ＮＧ−ＭＭＡの形成を触媒する。タイプＩ〜ＩＩＩは哺乳類細胞に存在し、タイプＩＶは酵母および場合によっては植物にのみ説明される。これまでに１０個のＰＲＭＴが哺乳類細胞で発見されている。ＰＲＭＴ１、２、３、４、６および８は、タイプＩ活性を示す。ＰＲＭＴ５、７および９は、タイプＩＩ活性を示す。タイプＩＩ活性に加えて、ＰＲＭＴ７はタイプＩＩＩ活性も示す。
【０００４】
タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５（ＰＲＭＴ５）は、典型的なタイプＩＩメチルトランスフェラーゼであり、メチル基をＳＡＭからアルギニンの２つのω−グアニジノ窒素原子に転移し、タンパク質基質のωーＮＧ，ＮＧ−ジ対称性メチル化につながる。ＰＲＭＴ５は細胞核と細胞質の両方に局在し、ヒストンまたは非ヒストンタンパク質のいずれかを修飾することによって別個の機能を果たす。ＰＲＭＴ５は当初、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）結合タンパク質１（ＪＢＰ１）として同定された。ＰＲＭＴ５は、ヒストンＨ２ＡＲ３、Ｈ３Ｒ２、Ｈ３Ｒ８およびＨ４Ｒ３を対称的にメチル化することができる。ＰＲＭＴ５は、多くの非ヒストンタンパク質もメチル化することができ、これらのイベントの多くは腫瘍形成に関与している。ＰＲＭＴ５は、細胞周期の進行とＤＮＡ修復プロセスにも重要な役割を果たす。ＰＲＭＴ５は、細胞増殖、アポトーシスおよび炎症の調節に関与している。ＰＲＭＴ５は、その基質特異性に影響を与える多くの結合パートナーと相互作用する。タンパク質のＷＤ４０ファミリーのメンバーであるＭＥＰ５０は、ＰＲＭＴ５に直接結合し、ＰＲＭＴ５のヒストンメチルトランスフェラーゼ活性を高める重要なＰＲＭＴ５補因子である。核ＰＲＭＴ５は、クロマチンリモデリング複合体（ｈＳＷＩ／ＳＮＦ、ＮｕＲＤ）と複合体を形成し、ヒストンのメチル化を介して、腫瘍抑制因子を含む、発生、細胞増殖および分化に関与する遺伝子をエピジェネティックに制御する（Ｋｈａｒｋｈａｎｉｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｃｉ．３６，６３３−４１，２０１１）。Ｆａｂｂｒｉｚｉｏ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ．は、ＰＲＭＴ５が転写抑制因子であることを示した（Ｆａｂｂｒｉｚｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｒｅｐ．３，６４１−６４５，２００２）。Ｈ３Ｒ８ｍｅ２ｓおよびＨ４Ｒ３ｍｅ２ｓは、抑制的ヒストンメチル化の鍵である。したがって、ＰＲＭＴ５は転写抑制因子として、腫瘍抑制遺伝子の発現を抑制するその能力のために、癌遺伝子様の特性を有している。ＰＲＭＴ５の過剰発現は、ヒト神経膠芽腫細胞の増殖と相関し、患者の生存と逆相関することが示されている（Ｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．７４，１７５２−１７６５，２０１４）。ＰＲＭＴ５は、正常な表皮に比べてヒト悪性黒色腫腫瘍ではアップレギュレーションされることが報告されている（Ｎｉｃｈｏｌａｓ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ，３０，８（９）：ｅ７４７１０，２０１３）。ｓｉＲＮＡによるＰＲＭＴ５の減少が、卵巣癌細胞株における細胞増殖を調整することが示されている（Ｂａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．Ｃｙｔｏｃｈｅｍ．，６１，２０６−２１７，２０１３）。Ｇｕ  ｅｔ  ａｌ．は、ＰＲＭＴ５の発現が肺癌細胞の増殖に不可欠であることを示した（Ｇｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，４４６，２３５−４１，２０１２）。Ｐａｌ  ｅｔ  ａｌ．およびＷａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．は、ＰＲＭＴ５レベルが様々な形質転換細胞において上昇し、ＰＲＭＴ５のノックダウンが細胞増殖の遅延と結び付いているのに対し、ＰＲＭＴ５の過剰発現は細胞の過剰増殖を引き起こすと報告した（Ｐａｌ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．８，２６��３５５８−６９，２００７およびＷａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２８，６２６２−６２７７，２００８）。Ｊａｎｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．は、乳癌の同所性マウスモデルにおけるＰＲＭＴ５の過剰発現が腫瘍増殖を加速させることを報告した（Ｊａｎｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，１０，１４３１−１４３９，２００８）。ＰＲＭＴ５は、白血病およびリンパ腫細胞における腫瘍抑制因子のＲｂファミリーの転写を抑制する（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２８，６２６２−６２７７，２００８）。Ｂ細胞リンパ腫および白血病のいくつかの細胞株および患者サンプルは、ＰＲＭＴ５の過剰発現を示している（Ｐａｌ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．８，２６，３５５８−６９，２００７）。メチルトランスフェラーゼＰＲＭＴ５を標的にすると慢性骨髄性白血病の白血病幹細胞が排除される（Ｊｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１２６，３９６１−３９８０，２０１６；Ｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，７４，１７５２−１７６５，２０１４およびＣｈａｎ−Ｐｅｎｅｂｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，１１，４３２−４３７，２０１５）。ＰＲＭＴ５の選択的阻害は、Ｂ細胞形質転換の開始と維持をブロックする（Ａｌｉｎａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１２５，２５３０−４３，２０１５）。ＰＲＭＴ５は、神経膠芽腫、黒色腫および卵巣癌、肺癌のほか、前立腺癌、乳癌、結腸癌、胃癌、食道癌および肝細胞癌などの他の固形腫瘍にも関与している。さらに、ＰＲＭＴ５基質の異常なメチル化は、代謝障害、炎症、自己免疫疾患およびヘモグロビン症などの他の適応症にも関与している。
【０００５】
いくつかのＰＲＭＴ５阻害剤は、例えば、国際公開第２０１７／２１１９５８号、国際公開第２０１７／１５３５１８号、国際公開第２０１７／１５３５１３号、国際公開第２０１６／０３４６７５号、国際公開第２０１６／０２２６０５号、国際公開第２０１５／２００６７７号、国際公開第２０１５／２００６８０号、国際公開第２０１４／１４５２１４号、国際公開第２０１４／１２８４６５号、国際公開第２０１４／１００７６４号、国際公開第２０１４／１００７３４号、国際公開第２０１４／１００７３０号、国際公開第２０１４／１００７１９号および国際公開第２０１４／１００７１６号に記載されている。
【０００６】
それにもかかわらず、癌、代謝障害、炎症、自己免疫疾患およびヘモグロビン症などのＰＲＭＴ５阻害が望まれる状態および障害の治療における医薬品としての使用に適した強力かつ選択的なＰＲＭＴ５阻害剤が必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２０１７／２１１９５８号
【特許文献２】国際公開第２０１７／１５３５１８号
【特許文献３】国際公開第２０１７／１５３５１３号
【特許文献４】国際公開第２０１６／０３４６７５号
【特許文献５】国際公開第２０１６／０２２６０５号
【特許文献６】国際公開第２０１５／２００６７７号
【特許文献７】国際公開第２０１５／２００６８０号
【特許文献８】国際公開第２０１４／１４５２１４号
【特許文献９】国際公開第２０１４／１２８４６５号
【特許文献１０】国際公開第２０１４／１００７６４号
【特許文献１１】国際公開第２０１４／１００７３４号
【特許文献１２】国際公開第２０１４／１００７３０号
【特許文献１３】国際公開第２０１４／１００７１９号
【特許文献１３】国際公開第２０１４／１００７１６号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｋｈａｒｋｈａｎｉｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｃｉ．３６，６３３−４１，２０１１
【非特許文献２】Ｆａｂｂｒｉｚｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｒｅｐ．３，６４１−６４５，２００２
【非特許文献３】Ｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．７４，１７５２−１７６５，２０１４
【非特許文献４】Ｎｉｃｈｏｌａｓ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ，３０，  ８（９）：ｅ７４７１０，２０１３
【非特許文献５】Ｂａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．Ｃｙｔｏｃｈｅｍ．，６１，２０６−２１７，２０１３
【非特許文献６】Ｇｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，４４６，２３５−４１，２０１２
【非特許文献７】Ｐａｌ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．８，２６，３５５８−６９，２００７およびＷａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２８，６２６２−６２７７，２００８
【非特許文献８】Ｊａｎｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，１０，１４３１−１４３９，２００８
【非特許文献９】Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２８，６２６２−６２７７，２００８
【非特許文献１０】Ｐａｌ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．８，２６，３５５８−６９，２００７
【非特許文献１１】Ｊｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１２６，３９６１−３９８０，２０１６；Ｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，７４，１７５２−１７６５，２０１４
【非特許文献１２】Ｃｈａｎ−Ｐｅｎｅｂｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，１１，４３２−４３７，２０１５
【非特許文献１３】Ａｌｉｎａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１２５，２５３０−４３，２０１５
【発明の概要】
【０００９】
式（Ｉ）の化合物が、強力かつ選択的なＰＲＭＴ５阻害剤であることが見出された。したがって、本発明の化合物は、神経膠芽腫、黒色腫、卵巣癌、肺癌、前立腺癌、乳癌、結腸癌、胃癌、食道癌、肝細胞癌などの癌、ならびに代謝障害、炎症、自己免疫疾患およびヘモグロビン症などの、ＰＲＭＴ５によって媒介される他の状態および障害の治療における医薬品として有用である。
一態様では、本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2021518366.tif 000002
［式中、
各Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、独立してＣＲ５またはＮであり、
環Ａは、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、
Ｒは、水素、アルキルまたはハロであり、
Ｒ１は、
【化２】
2021518366.tif 000003
、
【化３】
2021518366.tif 000004
、
【化４】
2021518366.tif 000005
または
【化５】
2021518366.tif 000006
であり、
Ｒ２は、水素またはアルキルであるか、
あるいはＲ１とＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を任意に含む二環式ヘテロシクリル環を形成し、ここで、二環式ヘテロシクリル環は、１つまたは複数のＲ６で任意に置換されており、
Ｒ３は、水素またはアルキルであり、
Ｒ４は、各存在時に独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であって、ここで、当該アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、ヒドロキシル、ハロ、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される１〜３つの基で任意に置換されているか、
あるいは同じ原子上の２つのＲ４は一緒になってオキソ（＝Ｏ）基を形成し
Ｒ５は、各存在時に独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキルまたはアルコキシであり、
Ｒ６は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロまたはハロアルキルであり、
Ｒ７は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＲｅＲｆ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであって、ここで、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ６でさらに任意に置換されており、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して水素またはアルキルであり、
ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して水素またはアルキルであるか、あるいはＲｃとＲｄは一緒になってオキソ（＝Ｏ）基を表し、
ＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立して水素またはアルキルであるか、あるいはＲｅとＲｆは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜７員の複素環を形成し、ここで、任意の置換基は、１つまたは複数のＲ６であり、
「ｍ」は、１〜３の整数であり、
「ｎ」は、０または１である］の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはその立体異性体を提供する。
【００１０】
さらに別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１種の薬学的に許容可能な医薬品添加剤（例えば、薬学的に許容可能な担体または希釈剤）とを含む医薬組成物を提供する。
【００１１】
さらに別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製に関する。
【００１２】
本発明のさらに別の態様では、ＰＲＭＴ５阻害剤およびその治療的使用として有用な式（Ｉ）の置換イミダゾリジン−２−オン誘導体が本明細書で提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、ＰＲＭＴ５阻害剤として有用な式（Ｉ）の化合物として置換イミダゾリジン−２−オン誘導体を提供する。本発明はさらに、当該化合物およびそれらの誘導体を治療剤として含む医薬組成物を提供する。
【００１４】
各実施形態は、本発明を説明するために提供され、本発明を限定するために提供されるものではない。実際、本発明の範囲または精神から逸脱することなく、本明細書に記載される化合物、組成物および方法に様々な修正および変更を加えられることは、当業者には明らかであろう。例えば、一実施形態の一部として図示または説明される特徴を別の実施形態に適用して、さらに別の実施形態を得ることができる。したがって、本発明は、そのような修正および変形ならびにそれらの均等物を含むことが意図されている。本発明の他の目的、特徴および態様は、以下の詳細な説明に開示されているか、またはそれから明らかである。本発明は例示的な実施形態の説明にすぎず、本発明のより広範な態様を限定するものとして解釈されるべきではないことは、当業者によって理解されるべきである。
【００１５】
一態様では、本発明は、式（Ｉ）
【化６】
2021518366.tif 000007
［式中、
各Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、独立してＣＲ５またはＮであり、
環Ａは、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、
Ｒは、水素、アルキルまたはハロであり、
Ｒ１は、
【化７】
2021518366.tif 000008
、
【化８】
2021518366.tif 000009
、
【化９】
2021518366.tif 000010
または
【化１０】
2021518366.tif 000011
であり、
Ｒ２は、水素またはアルキルであるか、
あるいはＲ１とＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を任意に含む二環式ヘテロシクリル環を形成し、ここで、二環式ヘテロシクリル環は、１つまたは複数のＲ６で任意に置換されており、
Ｒ３は、水素またはアルキルであり、
Ｒ４は、各存在時に独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であって、ここで、当該アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、ヒドロキシル、ハロ、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される１〜３つの基で任意に置換されているか、
あるいは同じ原子上の２つのＲ４は一緒になってオキソ（＝Ｏ）基を形成し
Ｒ５は、各存在時に独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキルまたはアルコキシであり、
Ｒ６は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロまたはハロアルキルであり、
Ｒ７は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＲｅＲｆ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであって、ここで、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ６でさらに任意に置換されており、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して水素またはアルキルであり、
ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して水素またはアルキルであるか、あるいはＲｃとＲｄは一緒になってオキソ（＝Ｏ）基を表し、
ＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立して水素またはアルキルであるか、あるいはＲｅとＲｆは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜７員の複素環を形成し、ここで、任意の置換基は、１つまたは複数のＲ６であり、
「ｍ」は、１〜３の整数であり、
「ｎ」は、０または１である］の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはその立体異性体を提供する。
【００１６】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ’）
【化１１】
2021518366.tif 000012
［式中、
各Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、独立してＣＲ５またはＮであり、
環Ａは、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、
Ｒは、水素、アルキルまたはハロであり、
Ｒ１は、
【化１２】
2021518366.tif 000013
、
【化１３】
2021518366.tif 000014
、
【化１４】
2021518366.tif 000015
または
【化１５】
2021518366.tif 000016
であり、
Ｒ２は、水素またはアルキルであるか、
あるいはＲ１とＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を任意に含む二環式ヘテロシクリル環を形成し、ここで、二環式ヘテロシクリル環は、１つまたは複数のＲ６で任意に置換されており、
Ｒ３は、水素またはアルキルであり、
Ｒ４は、各存在時に独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であって、ここで、当該アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、ヒドロキシル、ハロ、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される１〜３つの基で任意に置換されているか、
あるいは同じ原子上の２つのＲ４は一緒になってオキソ（＝Ｏ）基を形成し
Ｒ５は、各存在時に独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキルまたはアルコキシであり、
Ｒ６は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロまたはハロアルキルであり、
Ｒ７は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＲｅＲｆ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであって、ここで、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ６でさらに任意に置換されており、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して水素またはアルキルであり、
ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して水素またはアルキルであるか、あるいはＲｃとＲｄは一緒になってオキソ（＝Ｏ）基を表し、
ＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立して水素またはアルキルであるか、あるいはＲｅとＲｆは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜７員の複素環を形成し、ここで、任意の置換基は、１つまたは複数のＲ６であり、
「ｍ」は、１〜３の整数であり、
「ｎ」は、０または１である］の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはその立体異性体を提供する。
【００１７】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）
［式中、
各Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、独立してＣＲ５またはＮであり、
環Ａは、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１２員のヘテロシクロアルキルまたは５〜１２員のヘテロアリールであり、
Ｒは、水素、アルキルまたはハロであり、
Ｒ１は、
【化１６】
2021518366.tif 000017
、
【化１７】
2021518366.tif 000018
、
【化１８】
2021518366.tif 000019
または
【化１９】
2021518366.tif 000020
であり、
Ｒ２は、水素またはアルキルであるか、
あるいはＲ１とＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を任意に含む二環式ヘテロシクリル環を形成し、ここで、二環式ヘテロシクリル環は、１つまたは複数のＲ６で任意に置換されており、
Ｒ３は、水素またはアルキルであり、
Ｒ４は、各存在時に独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であって、ここで、当該アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、ヒドロキシル、ハロ、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される１〜３つの基で任意に置換されているか、
あるいは同じ原子上の２つのＲ４は一緒になってオキソ（＝Ｏ）基を形成し
Ｒ５は、各存在時に独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキルまたはアルコキシであり、
Ｒ６は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロまたはハロアルキルであり、
Ｒ７は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＲｅＲｆ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであって、ここで、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ６でさらに任意に置換されており、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して水素またはアルキルであり、
ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して水素またはアルキルであるか、あるいはＲｃとＲｄは一緒になってオキソ（＝Ｏ）基を表し、
ＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立して水素またはアルキルであるか、あるいはＲｅとＲｆは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜７員の複素環を形成し、ここで、任意の置換基は、１つまたは複数のＲ６であり、
「ｍ」は、１〜３の整数であり、
「ｎ」は、０または１である］の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはその立体異性体を提供する。
【００１８】
特定の実施態様では、本発明は、式（Ｉ）
［式中、
各Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、独立してＣＲ５またはＮであり、
環Ａは、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１２員のヘテロシクロアルキルまたは５〜１２員のヘテロアリールであり、
Ｒは、水素、アルキルまたはハロであり、
基
【化２０】
2021518366.tif 000021
は、
【化２１】
2021518366.tif 000022
、
【化２２】
2021518366.tif 000023
、
【化２３】
2021518366.tif 000024
【化２４】
2021518366.tif 000025
または
【化２５】
2021518366.tif 000026
であり、
ここで、各二環式ヘテロシクリル環は、１つまたは複数のＲ６で任意に置換されており、
Ｒ３は、水素またはアルキルであり、
Ｒ４は、各存在時に独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であって、ここで、当該アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、ヒドロキシル、ハロ、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される１〜３つの基で任意に置換されているか、
あるいは同じ原子上の２つのＲ４は一緒になってオキソ（＝Ｏ）基を形成し
Ｒ５は、各存在時に独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキルまたはアルコキシであり、
Ｒ６は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロまたはハロアルキルであり、
Ｒ７は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＲｅＲｆ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであって、ここで、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ６でさらに任意に置換されており、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して水素またはアルキルであり、
ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して水素またはアルキルであるか、あるいはＲｃとＲｄは一緒になってオキソ（＝Ｏ）基を表し、
ＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立して水素またはアルキルであるか、あるいはＲｅとＲｆは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜７員の複素環を形成し、ここで、任意の置換基は、１つまたは複数のＲ６であり、
「ｍ」は、１〜３の整数であり、
「ｎ」は、０または１である］の化合物を提供する。
【００１９】
別の態様では、本発明は、環Ａが３〜１０員の単環式環系、または縮合、架橋およびスピロ環式環系から選択される６〜１２員の二環式環である、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはその立体異性体を提供する。
【００２０】
別の態様では、本発明は、Ｒ４が各存在時に独立して水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であって、ここで、当該アルキルは、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールでさらに任意に置換されている、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはその立体異性体を提供する。
【００２１】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒが水素であり、ｎが１である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２２】
特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＡ）
【化２６】
2021518366.tif 000027
［式中、環Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂおよびｍは、式（Ｉ）で定義されたものと同じである］の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはその立体異性体を提供する。
【００２３】
特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＢ）
【化２７】
2021518366.tif 000028
［式中、環Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄおよびｍは、式（Ｉ）で定義されたものと同じである］の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはその立体異性体を提供する。
【００２４】
特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＣ）
【化２８】
2021518366.tif 000029
［式中、環Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ４およびｍは、式（Ｉ）で定義されたものと同じである］の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはその立体異性体を提供する。
【００２５】
特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＤ）
【化２９】
2021518366.tif 000030
［式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂおよびｍは、式（Ｉ）で定義されたものと同じである］の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはその立体異性体を提供する。
【００２６】
特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＥ）
【化３０】
2021518366.tif 000031
［式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびｍは、式（Ｉ）で定義されたものと同じである］の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはその立体異性体を提供する。
【００２７】
特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＦ）
【化３１】
2021518366.tif 000032
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂおよびｍは、式（Ｉ）で定義されたものと同じである］の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはその立体異性体を提供する。
【００２８】
特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＧ）
【化３２】
2021518366.tif 000033
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂおよびｍは、式（Ｉ）で定義されたものと同じである］の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはその立体異性体を提供する。
【００２９】
特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＨ）
【化３３】
2021518366.tif 000034
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂおよびｍは、式（Ｉ）で定義されたものと同じである］の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはその立体異性体を提供する。
【００３０】
特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉｉ）
【化３４】
2021518366.tif 000035
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ３、Ｒ４およびｍは、式（Ｉ）で定義されたものと同じである］の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはその立体異性体を提供する。
【００３１】
特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉｉ）
［式中、
各Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、独立してＣＲ５またはＮであり、
環Ａは、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、
Ｒ３は、水素またはアルキルであり、
Ｒ４は、各存在時に独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であって、ここで、当該アルキルは、ヒドロキシル、ハロ、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される１〜３つの基で任意に置換されているか、あるいは同じ原子上の２つのＲ４は一緒になってオキソ（＝Ｏ）基を形成し
Ｒ５は、各存在時に独立して、水素、アルキルまたはハロであり、
Ｒ６は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロまたはハロアルキルであり、
Ｒ７は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＲｅＲｆ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであって、ここで、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ６でさらに任意に置換されており、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して水素またはアルキルであり、
ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して水素またはアルキルであるか、あるいはＲｃとＲｄは一緒になってオキソ（＝Ｏ）基を表し、
ＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立して水素またはアルキルであるか、あるいはＲｅとＲｆは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜７員の複素環を形成し、ここで、任意の置換基は、１つまたは複数のＲ６であり、
「ｍ」は、１〜３の整数である］の化合物を提供する。
【００３２】
特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＪ）
【化３５】
2021518366.tif 000036
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂおよびｍは、式（Ｉ）で定義されたものと同じである］の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはその立体異性体を提供する。
【００３３】
特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＫ）
【化３６】
2021518366.tif 000037
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、ＲａおよびＲｂは、式（Ｉ）で定義されたものと同じである］の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはその立体異性体を提供する。
【００３４】
特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＬ）
【化３７】
2021518366.tif 000038
［式中、環Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、ＲａおよびＲｂは、式（Ｉ）で定義されたものと同じである］の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはその立体異性体を提供する。
【００３５】
特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）
［式中、
各Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、独立してＣＲ５またはＮであり、
環Ａは、３〜１０員のヘテロシクロアルキルまたは３〜１０員のヘテロアリールであり、
Ｒは、水素、アルキルまたはハロであり、
Ｒ１は、
【化３８】
2021518366.tif 000039
、
【化３９】
2021518366.tif 000040
、
【化４０】
2021518366.tif 000041
または
【化４１】
2021518366.tif 000042
であり、
Ｒ２は、水素またはアルキルであるか、あるいはＲ１とＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を任意に含む二環式ヘテロシクリル環を形成し、ここで、二環式ヘテロシクリル環は、１つまたは複数のＲ６で任意に置換されており、
Ｒ３は、水素またはアルキルであり、
Ｒ４は、各存在時に独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であって、ここで、当該アルキルは、ヒドロキシル、ハロ、３〜１０員のヘテロシクロアルキルおよび３〜１０員のヘテロアリールから選択される１〜３つの基で任意に置換されているか、あるいは同じ原子上の２つのＲ４は一緒になってオキソ（＝Ｏ）基を形成し
Ｒ５は、各存在時に独立して、水素、アルキルまたはハロであり、
Ｒ６は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロまたはハロアルキルであり、
Ｒ７は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＲｅＲｆ、３〜１０員のシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキルまたは３〜１０員のヘテロアリールであって、ここで、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ６でさらに任意に置換されており、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して水素またはアルキルであり、
ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して水素またはアルキルであるか、あるいはＲｃとＲｄは一緒になってオキソ（＝Ｏ）基を表し、
ＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立して水素またはアルキルであるか、あるいはＲｅとＲｆは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜７員の複素環を形成し、ここで、任意の置換基は、１つまたは複数のＲ６であり、
「ｍ」は、１〜３の整数であり、「ｎ」は、０または１である］の化合物を提供する。
【００３６】
特定の他の実施形態では、本発明は、環
【化４２】
2021518366.tif 000043
が、
【化４３】
2021518366.tif 000044
、
【化４４】
2021518366.tif 000045
、
【化４５】
2021518366.tif 000046
、
【化４６】
2021518366.tif 000047
、
【化４７】
2021518366.tif 000048
、
【化４８】
2021518366.tif 000049
、
【化４９】
2021518366.tif 000050
、
【化５０】
2021518366.tif 000051
、
【化５１】
2021518366.tif 000052
または
【化５２】
2021518366.tif 000053
である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００３７】
特定の実施形態では、環Ａは、３〜１０員の単環式環系である。
【００３８】
前述の実施形態によれば、単環式環系は、カルボシクリル環系またはヘテロシクリル環系である。
【００３９】
特定の実施形態では、環Ａは、縮合、架橋およびスピロ環式環系から選択される６〜１２員の二環式環である。
【００４０】
前述の実施形態によれば、二環式環系は、カルボシクリル環系またはヘテロシクリル環系である。
【００４１】
特定の実施形態では、環Ａは、
【化５３】
2021518366.tif 000054
、
【化５４】
2021518366.tif 000055
、
【化５５】
2021518366.tif 000056
、
【化５６】
2021518366.tif 000057
、
【化５７】
2021518366.tif 000058
、
【化５８】
2021518366.tif 000059
、
【化５９】
2021518366.tif 000060
、
【化６０】
2021518366.tif 000061
、
【化６１】
2021518366.tif 000062
、
【化６２】
2021518366.tif 000063
、
【化６３】
2021518366.tif 000064
、
【化６４】
2021518366.tif 000065
、
【化６５】
2021518366.tif 000066
、
【化６６】
2021518366.tif 000067
、
【化６７】
2021518366.tif 000068
、
【化６８】
2021518366.tif 000069
、
【化６９】
2021518366.tif 000070
、
【化７０】
2021518366.tif 000071
、
【化７１】
2021518366.tif 000072
、
【化７２】
2021518366.tif 000073
、
【化７３】
2021518366.tif 000074
、
【化７４】
2021518366.tif 000075
、
【化７５】
2021518366.tif 000076
、
【化７６】
2021518366.tif 000077
、
【化７７】
2021518366.tif 000078
、
【化７８】
2021518366.tif 000079
または
【化７９】
2021518366.tif 000080
であり、ここで、
【化８０】
2021518366.tif 000081
は、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３を有する環との結合点である。
【００４２】
特定の実施形態では、環Ａは、
【化８１】
2021518366.tif 000082
、
【化８２】
2021518366.tif 000083
、
【化８３】
2021518366.tif 000084
、
【化８４】
2021518366.tif 000085
、
【化８５】
2021518366.tif 000086
、
【化８６】
2021518366.tif 000087
、
【化８７】
2021518366.tif 000088
、
【化８８】
2021518366.tif 000089
、
【化８９】
2021518366.tif 000090
、
【化９０】
2021518366.tif 000091
、
【化９１】
2021518366.tif 000092
、
【化９２】
2021518366.tif 000093
、
【化９３】
2021518366.tif 000094
、
【化９４】
2021518366.tif 000095
【化９５】
2021518366.tif 000096
または
【化９６】
2021518366.tif 000097
であり、ここで、
【化９７】
2021518366.tif 000098
は、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３を有する環との結合点である。
【００４３】
特定の実施形態では、環Ａは、
【化９８】
2021518366.tif 000099
、
【化９９】
2021518366.tif 000100
、
【化１００】
2021518366.tif 000101
、
【化１０１】
2021518366.tif 000102
または
【化１０２】
2021518366.tif 000103
であり、ここで、
【化１０３】
2021518366.tif 000104
は、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３を有する環との結合点である。
【００４４】
特定の実施形態では、各Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はＣＲ５であるか、またはＸ１はＮであり、Ｘ２およびＸ３はＣＲ５であるか、またはＸ２はＮであり、Ｘ１およびＸ３はＣＲ５であるか、またはＸ２はＣＲ５であり、Ｘ１およびＸ３はＮであるか、またはＸ１はＣＲ５であり、Ｘ２およびＸ３はＮであるか、または各Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はＮであるか、またはＸ３はＣＲ５であり、Ｘ１およびＸ２はＮである。
【００４５】
特定の実施形態では、各Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はＣＲ５であるか、またはＸ１はＮであり、Ｘ２およびＸ３はＣＲ５であるか、またはＸ２はＮであり、Ｘ１およびＸ３はＣＲ５であるか、またはＸ１はＣＲ５であり、Ｘ２およびＸ３はＮであるか、またはＸ２はＣＲ５であり、Ｘ１およびＸ３はＮであるか、またはＸ３はＣＲ５であり、Ｘ１およびＸ２はＮである。
【００４６】
特定の実施形態では、各Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はＣＲ５であり、ここで、Ｒ５は水素である。
【００４７】
特定の実施形態では、各Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はＣＲ５であり、ここで、Ｒ５は、独立してハロまたはアルコキシである。
【００４８】
特定の実施形態では、Ｒ１は、
【化１０４】
2021518366.tif 000105
、
【化１０５】
2021518366.tif 000106
、
【化１０６】
2021518366.tif 000107
または
【化１０７】
2021518366.tif 000108
であり、Ｒ２は水素である。
【００４９】
特定の実施形態では、基
【化１０８】
2021518366.tif 000109
は、
【化１０９】
2021518366.tif 000110
、
【化１１０】
2021518366.tif 000111
、
【化１１１】
2021518366.tif 000112
、
【化１１２】
2021518366.tif 000113
または
【化１１３】
2021518366.tif 000114
である。
【００５０】
特定の実施形態では、基
【化１１４】
2021518366.tif 000115
は、
１つもしくは複数のハロまたはアルコキシで任意に置換された
【化１１５】
2021518366.tif 000116
である。
【００５１】
特定の実施形態では、基
【化１１６】
2021518366.tif 000117
は、
【化１１７】
2021518366.tif 000118
、
【化１１８】
2021518366.tif 000119
、
【化１１９】
2021518366.tif 000120
または
【化１２０】
2021518366.tif 000121
である。
【００５２】
特定の実施形態では、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ水素である。
【００５３】
特定の実施形態では、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を任意に含む二環式ヘテロシクリル環を形成し、ここで、二環式ヘテロシクリル環は、１つもしくは複数のハロまたはアルコキシで任意に置換されている。
【００５４】
特定の実施形態では、Ｒ２は水素である。
【００５５】
特定の実施形態では、Ｒ３は水素である。
【００５６】
特定の実施形態では、Ｒ４は各存在時に水素である。
【００５７】
特定の実施形態では、Ｒ４はアシルである。
【００５８】
特定の実施形態では、Ｒ４は、各存在時に独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシであり、ここで、当該アルキルは、ヒドロキシル、ハロ、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される１〜３つの基で任意に置換されている。
【００５９】
特定の実施形態では、Ｒ４は、各存在時に独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり、ここで、Ｒ７は、アルキル、アルコキシ、−ＮＲｅＲｆ、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、１つまたは複数のＲ６でさらに任意に置換されている。
【００６０】
特定の実施形態では、Ｒ４は、各存在時に独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、
【化１２１】
2021518366.tif 000122
、
【化１２２】
2021518366.tif 000123
または
【化１２３】
2021518366.tif 000124
である。
【００６１】
特定の実施形態では、同じ原子上の２つのＲ４は一緒になってオキソ（＝Ｏ）基を形成する。
【００６２】
特定の実施形態では、Ｒ４は、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＯＨまたは−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３である。
【００６３】
特定の実施形態では、Ｒ５は、各存在時に独立して、水素、アルキルまたはハロである。
【００６４】
特定の実施形態では、Ｒ５は、独立して水素またはフルオロである。
【００６５】
特定の実施形態では、Ｒ６は、各存在時に独立して、アルキル、アルコキシまたはハロである。
【００６６】
特定の実施形態では、Ｒ７は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、または−ＮＲｅＲｆであって、それぞれが１つまたは複数のＲ６で任意に置換されている。
【００６７】
特定の実施形態では、Ｒ７は、任意に置換されたシクロアルキルまたは任意に置換されたヘテロシクロアルキルであって、ここで、任意の置換基は、１つまたは複数のＲ６から選択される。
【００６８】
特定の実施形態では、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ水素である。
【００６９】
特定の実施形態では、ＲｃとＲｄは一緒になってオキソ（＝Ｏ）基を表す。
【００７０】
特定の実施形態では、ＲｅとＲｆは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜７員の複素環を形成し、ここで、任意の置換基は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノおよびハロから独立して選択される。
【００７１】
特定の実施形態では、ＲｅおよびＲｆは、それぞれアルキルであって、ここで、アルキルはメチルである。
【００７２】
特定の実施形態では、「ｎ」は０である。本発明の特定の実施形態では、「ｎ」が０である場合、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３を有する環は、式（Ｉ）の化合物に記載されるようにＲａ〜Ｒｄを含む中心イミダゾリジノン環に直接結合される。
【００７３】
特定の実施形態では、オキソ置換の場合、ｍは少なくとも２である。
【００７４】
特定の実施形態では、ｎは１である。
【００７５】
特定の実施形態では、本発明は、以下から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体を提供する：
（表１）
2021518366.tif 000125
2021518366.tif 000126
2021518366.tif 000127
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2021518366.tif 000129
2021518366.tif 000130
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2021518366.tif 000132
2021518366.tif 000133
またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体。
【００７６】
医薬組成物
特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体と、薬学的に許容可能な担体または医薬品添加剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００７７】
特定の実施形態では、本発明の医薬組成物はさらに、抗癌剤、化学療法剤および抗増殖性化合物から選択される少なくとも１種の薬剤を含む。
【００７８】
特定の実施形態では、抗癌剤、化学療法剤、および抗増殖性化合物は、１）アルドステロンシンターゼ阻害剤；２）ＡＬＫ阻害剤；アポトーシス誘導剤；３）アロマターゼ阻害剤；４）ＣＡＲＴ細胞（例えば、ＣＤ１９を標的とするＣＡＲＴ細胞）；５）ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤；６）ＢＲＡＦ阻害剤；７）ＣＤＫ阻害剤；８）ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５）阻害剤；９）ｃ−ＫＩＴ阻害剤；１０）ｃ−ＭＥＴ阻害剤；１０）ｃＲＡＰ阻害剤；１１）ＣＴＬＡ４阻害剤；１２）チトクロームＰ４５０阻害剤（例えば、ＣＹＰ１７阻害剤）；１３）ＥＧＦ阻害剤；１４）ＥＲＫ１／２  ＡＴＰ阻害剤；１５）ＦＧＦ阻害剤（例えば、ＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ４阻害剤）；１６）Ｆｌｔ３阻害剤（例えば、ＦＬＫ２／ＳＴＫ１）；１７）Ｐ−糖タンパク質１阻害剤；１８）ＨＤＡＣ阻害剤；１９）ＨＤＭ２阻害剤；２０）ＨＥＲ３阻害剤；２１）ヒスタミン放出阻害剤；２２）ＨＳＰ９０阻害剤；２３）ＩＡＰ阻害剤；２４）ＩＤＨ阻害剤；２５）ＩＤＯ阻害剤；２６）ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤；２７）鉄キレート剤；２８）ヤヌス阻害剤；２９）ＬＡＧ−３阻害剤；３０）Ｍ−ＣＳＦ阻害剤；３１）ＭＥＫ阻害剤；３２）ｍＴＯＲ阻害剤；３３）ｐ５３阻害剤（例えば、ｐ５３／Ｍｄｍ２相互作用の阻害剤）；３４）ＰＤＧＦＲβ阻害剤；３５）ＰＫＣ阻害剤；３６）ＰＩ３Ｋ阻害剤；３７）ＰＩＭ阻害剤；３８）ＰＲＬＲ阻害剤；３９）ＲａｆキナーゼＣ阻害剤；４０）平滑化（ＳＭＯ）受容体阻害剤；４１）ソマトスタチンアゴニストおよび／または成長ホルモン放出阻害剤；４２）形質導入モジュレーターおよび／または血管新生阻害剤；４３）ＶＥＧＦＲ−２阻害剤（例えば、ＦＬＫ−１／ＫＤＲ）；４４）チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＣＳＦ−１Ｒチロシンキナーゼ）；４５）Ｗｎｔシグナル伝達阻害剤；４６）Ｂｃｌ−２阻害剤；４７）Ｍｃｌ−１阻害剤；４８）ＢＴＫ阻害剤；４９）ＣＵＤＣ−９０７（ＰＩ３Ｋ／ＨＤＡＣ二重阻害剤）などの二重活性分子；ならびに５０）ＢＥＴブロモドメイン阻害剤から選択される。
【００７９】
本発明の組成物および方法は、治療を必要とする個体を治療するために利用することができる。特定の実施形態では、個体は、ヒトなどの哺乳動物、または非ヒト哺乳動物である。ヒトなどの動物に投与される場合、組成物または化合物は、好ましくは、例えば、本発明の化合物と薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物として投与される。薬学的に許容可能な担体は当該技術分野で周知であり、例えば、生理的緩衝食塩水もしくは他の溶媒などの水溶液もしくは水性溶液、またはグリコール、グリセロールなどの賦形剤、オリーブ油などの油、または注射可能な有機エステルが挙げられる。好ましい実施形態では、そのような医薬組成物がヒト投与用、特に侵襲性投与経路（すなわち、上皮バリアを介した輸送または拡散を回避する注射または移植などの経路）用である場合、水性溶液はバイロジェンフリーであるか、または実質的にパイロジェンフリーである。医薬品添加剤は、例えば、薬剤の遅延放出をもたらすように、または１つもしくは複数の細胞、組織または器官を選択的に標的とするように選択することができる。医薬組成物は、錠剤、カプセル（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルを含む）、顆粒、再構成のための凍結乾燥物、粉末、溶液、シロップ、坐剤、注射薬などの投与単位形態であり得る。組成物はまた、経皮送達システム、例えば皮膚パッチ中に存在することもできる。組成物は、点眼剤などの局所投与に適した溶液中に存在することもできる。
【００８０】
薬学的に許容可能な担体は、例えば、本発明の化合物などの化合物の安定化、溶解度の増加または吸収の増加に作用する生理学的に許容される薬剤を含むことができる。そのような生理学的に許容される薬剤として、例えば、グルコース、スクロースまたはデキストランなどの炭水化物、アスコルビン酸またはグルタチオンなどの抗酸化剤、キレート剤、低分子量タンパク質または他の安定剤または医薬品添加剤が挙げられる。生理学的に許容される薬剤を含む薬学的に許容可能な担体の選択は、例えば、組成物の投与経路に依存する。医薬組成物の調製は、自己乳化薬物送達システムまたは自己マイクロ乳化薬物送達システムであり得る。医薬組成物（調製物）はまた、例えば本発明の化合物をその中に組み込むことができるリポソームまたは他のポリマーマトリックスであり得る。例えばリン脂質または他の脂質を含むリポソームは、毒性がなく、生理学的に許容され、製造および投与が比較的簡単な代謝可能な担体である。
【００８１】
製剤は、好都合には単位剤形で提示されてもよく、製薬業界で周知の任意の方法によって調製されてもよい。担体物質と組み合わせて単一剤形を生成することができる有効成分の量は、治療される宿主、特定の投与モードに応じて変化するであろう。担体物質と組み合わせて単一剤形を生成することができる有効成分の量は、一般的に、治療効果をもたらす化合物の量であろう。一般的に、この量は、有効成分の約１パーセントから約９９パーセント、好ましくは約５パーセントから約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセントから約３０パーセントの範囲であろう。
【００８２】
これらの製剤または組成物を調製する方法は、本発明の化合物などの有効化合物を、担体および任意に１つまたは複数の補助成分と会合させるステップを含む。一般に、製剤は、本発明の化合物を液体担体または微粉固体担体またはその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで、必要であれば、生成物を成形することによって調製される。
【００８３】
経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルを含む）、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ（フレーバーベース、通常はスクロースとアカシアもしくはトラガカントを使用）、凍結乾燥物、粉末、顆粒の形態、または水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油型もしくは油中水型液体エマルジョンとして、またはエリキシルもしくはシロップとして、またはパステルとして（ゼラチンとグリセリンもしくはスクロースとアカシアなどの不活性塩基を使用）および／またはマウスウォッシュなどとしての形態であってもよく、それぞれが本発明の化合物の所定量を有効成分として含有する。組成物または化合物は、ボーラス、舐剤またはペーストとして投与してもよい。
【００８４】
特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体と、１つまたは複数の治療的に有効な助剤とを含む組み合わせ物を提供する。
【００８５】
併用療法剤
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、別の治療剤、例えば、１）アルドステロンシンターゼ阻害剤；２）ＡＬＫ阻害剤；アポトーシス誘導剤；３）アロマターゼ阻害剤；４）ＣＡＲＴ細胞（例えば、ＣＤ１９を標的とするＣＡＲＴ細胞）；５）ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤；６）ＢＲＡＦ阻害剤；７）ＣＤＫ阻害剤；８）ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５）阻害剤；９）ｃ−ＫＩＴ阻害剤；１０）ｃ−ＭＥＴ阻害剤；１０）ｃＲＡＰ阻害剤；１１）ＣＴＬＡ４阻害剤；１２）チトクロームＰ４５０阻害剤（例えば、ＣＹＰ１７阻害剤）；１３）ＥＧＦ阻害剤；１４）ＥＲＫ１／２  ＡＴＰ阻害剤；１５）ＦＧＦ阻害剤（例えば、ＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ４阻害剤）；１６）Ｆｌｔ３阻害剤（例えば、ＦＬＫ２／ＳＴＫ１）；１７）Ｐ−糖タンパク質１阻害剤；１８）ＨＤＡＣ阻害剤；１９）ＨＤＭ２阻害剤；２０）ＨＥＲ３阻害剤；２１）ヒスタミン放出阻害剤；２２）ＨＳＰ９０阻害剤；２３）ＩＡＰ阻害剤；２４）ＩＤＨ阻害剤；２５）ＩＤＯ阻害剤；２６）ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤；２７）鉄キレート剤；２８）ヤヌス阻害剤；２９）ＬＡＧ−３阻害剤；３０）Ｍ−ＣＳＦ阻害剤；３１）ＭＥＫ阻害剤；３２）ｍＴＯＲ阻害剤；３３）ｐ５３阻害剤（例えば、ｐ５３／Ｍｄｍ２相互作用の阻害剤）；３４）ＰＤＧＦＲβ阻害剤；３５）ＰＫＣ阻害剤；３６）ＰＩ３Ｋ阻害剤；３７）ＰＩＭ阻害剤；３８）ＰＲＬＲ阻害剤；３９）ＲａｆキナーゼＣ阻害剤；４０）平滑化（ＳＭＯ）受容体阻害剤；４１）ソマトスタチンアゴニストおよび／または成長ホルモン放出阻害剤；４２）形質導入モジュレーターおよび／または血管新生阻害剤；４３）ＶＥＧＦＲ−２阻害剤（例えば、ＦＬＫ−１／ＫＤＲ）；４４）チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＣＳＦ−１Ｒチロシンキナーゼ）；４５）Ｗｎｔシグナル伝達阻害剤；４６）Ｂｃｌ−２阻害剤；４７）Ｍｃｌ−１阻害剤；４８）ＢＴＫ阻害剤；４９）ＣＵＤＣ−９０７（ＰＩ３Ｋ／ＨＤＡＣ二重阻害剤）などの二重活性分子；ならびに５０）ＢＥＴブロモドメイン阻害剤と併用して投与することができる。
【００８６】
本明細書に開示されている化合物および組成物との併用投与に適した追加の治療剤は、例えば、以下の刊行物に記載されている：国際公開第２０１６／１００８８２号；国際公開第２０１６／０５４５５５号；国際公開第２０１６／０４０８９２号；国際公開第２０１５／０９７５３６号；国際公開第２０１５／０８８８４７号；国際公開第２０１５／０６９７７０号；国際公開第２０１５／０２６６３４号；国際公開第２０１５／００９８５６号；欧州特許第１３７７６０９号明細書；Ａｎｔｏｎｉａ，ｅｔ  ａｌ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１４  ２０：６２５８−６２６８；およびＭｅｌｅｒｏ，ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ２０１５  １５：４５７−４７２。各刊行物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００８７】
特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体と、薬学的に許容可能な担体または医薬品添加剤とを含む医薬組成物に関する。
【００８８】
本発明の化合物は、適切な出発物質を使用して、文献で知られている方法と同様に、様々な合成経路によって調製することができる。式（Ｉ）による化合物は、例えば、この出願の実験項で与えられた反応スキームと同様に、またはそれに従って調製することができる。
【００８９】
治療方法
特定の実施形態では、本発明は、医薬品として使用するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体を提供する。
【００９０】
特定の実施形態では、本発明は、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５（ＰＲＭＴ５）を阻害するための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体の使用に関する。
【００９１】
特定の実施形態では、本発明は、ＰＲＭＴ５によって媒介される疾患または障害の治療のための医薬品の製造における、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体の使用を提供する。
【００９２】
特定の実施形態では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体の投与を含む、癌または増殖性障害の治療方法を提供する。
【００９３】
特定の実施形態では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体を投与することにより、腫瘍細胞の増殖および／または転移を阻害する方法を提供する。
【００９４】
特定の実施形態では、本発明は、ＰＲＭＴ５によって媒介される疾患もしくは障害の治療または予防方法であって、治療または予防を必要とする対象に治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能な塩もしくはその立体異性体を投与することを含む方法に関する。
【００９５】
特定の実施形態では、本発明は、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患、代謝障害、遺伝性障害、ホルモン関連疾患、免疫不全障害、細胞死に関連する状態、骨破壊性疾患、トロンビン誘発血小板凝集、肝疾患および心血管障害の治療または予防方法であって、治療または予防を必要とする対象に治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体を投与することを含む方法を提供する。
【００９６】
別の実施形態では、代謝障害は糖尿病または肥満である。
【００９７】
特定の実施形態では、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患、代謝障害、遺伝性障害、ホルモン関連疾患、免疫不全障害、細胞死に関連する状態、骨破壊性疾患、トロンビン誘発血小板凝集、肝疾患および心血管障害の治療のための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体の使用。
【００９８】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体は、癌の治療に使用される。
【００９９】
特定の実施形態では、本発明は、増殖性疾患の治療および予防のための医薬品の製造における本発明の化合物の使用を提供する。特定の実施形態では、増殖性疾患は癌である。特定の実施形態では、増殖性疾患は、良性新生物、血管新生に関連する疾患、炎症性疾患、自己炎症性疾患、または自己免疫疾患である。特定の実施形態では、癌はリンパ腫である。特定の実施形態では、癌は白血病である。特定の実施形態では、癌はホジキンリンパ腫である。特定の実施形態では、癌は非ホジキンリンパ腫である。特定の実施形態では、癌はバーキットリンパ腫である。特定の実施形態では、癌はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。特定の実施形態では、癌はＭＡＬＴリンパ腫である。いくつかの実施形態では、癌は胚中心Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＧＣＢ−ＤＬＢＣＬ）または原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）である。いくつかの実施形態では、癌は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）である。
【０１００】
前述の実施形態のいずれかにおいて、癌または増殖性障害は、固形腫瘍、良性または悪性腫瘍、脳、腎臓、肝臓、胃、膣、卵巣、胃腫瘍、乳房、膀胱、結腸、前立腺、膵臓、肺、子宮頸、精巣、皮膚、骨または甲状腺の癌；肉腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、胃腸癌、首と頭の腫瘍、表皮の過剰増殖、乾癬、前立腺過形成、新生物、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫、乳癌、濾胞癌、乳頭癌、精上皮腫、黒色腫；白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、活性化Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性リンパ球性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ−細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、脾臓辺縁帯リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質細胞腫および多発性骨髄腫から選択される血液悪性腫瘍からなる群から選択される。
【０１０１】
特定の実施形態では、本発明は、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５（ＰＲＭＴ５）を阻害する方法であって、阻害を必要とする対象に治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体を投与することを含む方法に関する。
【０１０２】
特定の実施形態では、本発明は、ＰＲＭＴ５によって媒介される疾患または障害の治療または予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体に関する。
【０１０３】
特定の実施形態では、ＰＲＭＴ５によって媒介される疾患または障害は、癌、血液障害、炎症性疾患、自己免疫疾患、代謝障害、遺伝性障害、ホルモン関連疾患、免疫不全障害、細胞死に関連する状態、骨破壊性疾患、トロンビン誘発血小板凝集、肝疾患または心血管障害である。
【０１０４】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体は、ＰＲＭＴ５によって媒介される疾患または障害の治療に使用される。
【０１０５】
特定の実施形態では、ＰＲＭＴ５によって媒介される疾患または障害は、癌、代謝障害、炎症、自己免疫疾患またはヘモグロビン症である。
【０１０６】
特定の実施形態では、ＰＲＭＴ５によって媒介される疾患または障害は、癌、血液障害、代謝障害、炎症、自己免疫疾患またはヘモグロビン症である。
【０１０７】
特定の実施形態では、本明細書で特定される癌は、神経膠芽腫、黒色腫、卵巣癌、肺癌、前立腺癌、乳癌、結腸癌、胃癌、食道癌および肝細胞癌から選択される。
【０１０８】
特定の実施形態では、癌は、固形腫瘍、良性または悪性腫瘍、脳、腎臓、肺、肝臓、胃、膣、卵巣、食道、胃腫瘍、乳房、膀胱、結腸、前立腺、膵臓、肺、子宮頸、精巣、皮膚、骨または甲状腺の癌；肉腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、胃腸癌、首と頭の腫瘍、表皮の過剰増殖、乾癬、前立腺過形成、新生物、腺腫、腺癌、直腸腺癌、結腸腺癌、肺腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、肝細胞癌、大細胞癌、腎細胞癌、乏突起膠腫、卵巣明細胞癌、卵巣漿液性嚢胞腺癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫、乳癌、濾胞癌、乳頭癌、精上皮腫、黒色腫；白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、活性化Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性リンパ球性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ−細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、脾臓辺縁帯リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質細胞腫および多発性骨髄腫から選択される造血器癌、血液悪性腫瘍である。
【０１０９】
特定の実施形態では、癌は、髄芽腫、神経膠芽腫、黒色腫、卵巣癌、肺癌、前立腺癌、乳癌、結腸癌、胃癌、食道癌および肝細胞癌である。
【０１１０】
特定の実施形態では、本発明は、癌の治療または予防のための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体の使用に関する。
【０１１１】
特定の実施形態では、本発明は、神経膠芽腫、黒色腫、卵巣癌、肺癌、前立腺癌、乳癌、結腸癌、胃癌、食道癌および肝細胞癌から選択される疾患または障害の治療または予防のための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体の使用に関する。
【０１１２】
特定の実施形態では、血液障害は、鎌状赤血球貧血またはβサラセミアである。
【０１１３】
特定の実施形態では、本発明は、βサラセミアの治療または予防のための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体の使用に関する。
【０１１４】
特定の実施形態では、本発明は、投与を必要とする対象に、抗増殖剤、抗癌剤、免疫抑制剤および鎮痛剤から独立して選択される１種または複数の追加の化学療法剤と共に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
【０１１５】
定義
特に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本明細書の主題が属する当業者によって一般に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、異なる規定がない限り、以下の用語は、本発明の理解を容易にするために示される意味を有する。
【０１１６】
単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈から明らかに異なることが示されない限り、複数についての言及を包含する。
【０１１７】
本明細書で使用される場合、「任意の」または「任意に」という用語は、後で説明するイベントまたは状況が発生する可能性と発生しない可能性があり、説明にはイベントまたは状況が発生する場合のほか発生しない場合も含まれることを意味する。例えば、「任意に置換されたアルキル」とは、アルキルが置換されていてもよいイベントおよび状況のほかアルキルが置換されていないことも指す。
【０１１８】
「置換された」という用語は、骨格の１つまたは複数の炭素上の水素を置き換える置換基を有する部分を指す。「置換」または「置換された」とは、そのような置換が置換される原子および置換基の許容原子価に従い、この置換の結果、例えば、転位、環化、脱離などによる自発的な変換を起こさない安定な化合物が生じるという暗黙の前提を含むことが理解されるであろう。本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、有機化合物のすべての許容可能な置換基を含むことが企図される。広い態様では、許容可能な置換基として、有機化合物の非環式および環式、分岐状および非分岐状、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族の置換基が挙げられる。許容可能な置換基は、適切な有機化合物の場合、１つまたは複数であってもよく、同じでも異なっていてもよい。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基および／またはヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載される有機化合物の任意の許容可能な置換基を有していてもよい。置換基として、本明細書に記載される任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミルまたはアシルなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテートまたはチオホルメートなど）、アルコキシル、オキソ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を挙げることができる。当業者であれば、必要に応じて、置換基自体を置換できることが理解されるであろう。
【０１１９】
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、Ｃ１〜Ｃ１０直鎖アルキル基またはＣ３〜Ｃ１０分岐鎖アルキル基を含むがこれらに限定されない飽和脂肪族基を指す。好ましくは、「アルキル」基は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル基またはＣ３〜Ｃ６分岐鎖アルキル基を指す。最も好ましくは、「アルキル」基は、Ｃ１〜Ｃ４直鎖アルキル基またはＣ３〜Ｃ８分岐鎖アルキル基を指す。「アルキル」の例としては、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ネオペンチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、１−ヘプチル、２−ヘプチル、３−ヘプチル、４−ヘプチル、１−オクチル、２−オクチル、３−オクチルおよび４−オクチルが挙げられるが、これらに限定されない。「アルキル」基は、任意に置換されていてもよい。
【０１２０】
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、線状もしくは分岐状またはそれらの組み合わせであってもよい炭素鎖を指す。「アルケニル」の例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニルおよび２−メチル−２−ブテニルが挙げられるが、これらに限定されない。「アルケニル」基は、任意に置換されていてもよい。
【０１２１】
本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、原子の数がＣ２〜Ｃ６の範囲にある１つまたは複数の三重結合を有する直鎖または分岐状の炭素鎖を指す。「アルキニル」基は、任意に置換されていてもよい。
【０１２２】
本明細書で使用される場合、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、単独でまたは他の用語と組み合わせて、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【０１２３】
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」という用語は、１個または複数のハロゲン原子で置換されたアルキルを意味し、ここで、ハロおよびアルキル基は上記で定義されるとおりである。「ハロ」という用語は、本明細書では、「ハロゲン」という用語と互換的に使用され、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。「ハロアルキル」の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、クロロメチル、トリフルオロメチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２４】
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、単独でまたは他の用語と組み合わせて−ＯＨを意味する。
【０１２５】
本明細書で使用される場合、「オキソ」という用語は、＝Ｏ基を指す。
【０１２６】
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」という用語は、基−Ｏ−アルキルを指し、ここで、アルキル基は上記で定義されるとおりである。例示的なＣ１〜Ｃ１０アルコキシ基として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシまたはｔ−ブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。アルコキシ基は、１つまたは複数の適切な基で任意に置換されていてもよい。
【０１２７】
本明細書で使用される場合、「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を指す。
【０１２８】
本明細書で使用される場合、「アミノ」は、−ＮＨ２基を指す。
【０１２９】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、単独でまたは他の用語と組み合わせて、Ｃ３〜Ｃ１０飽和環式炭化水素環を意味する。シクロアルキルは、典型的には３〜７個の炭素環原子を含む単環であってもよい。単環シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられるが、これらに限定されない。あるいはシクロアルキルは、多環式であるか、または１つを超える環を含んでいてもよい。多環式シクロアルキルの例としては、架橋カルボシクリル、縮合カルボシクリルおよびスピロ環式カルボシクリルが挙げられる。
【０１３０】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨまたはＣ（Ｏ）から選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を有する３〜１５員の非芳香族、飽和または部分飽和、架橋二環式、スピロ環式、単環式または多環式の環系を指し、残りの環原子は、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立して選択される。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨまたはＣ（Ｏ）から選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を有する架橋二環式環系も指す。「ヘテロシクロアルキル」の例としては、アゼチジニル、オキセタニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，４−ジオキサニル、ジオキシドチオモルホリニル、オキサピペラジニル、オキサピペリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロピラニル、インドリニル、インドリニルメチル、アザビシクロオクタニル、アゾシニル、クロマニル、イソクロマニルキサンテニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルおよびそれらのＮ−オキシドが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキル置換基の結合は、炭素原子またはヘテロ原子のいずれかを介して起こり得る。ヘテロシクロアルキル基は、１つまたは複数の前述の基によって１つまたは複数の適切な基で任意に置換されていてもよい。好ましくは、「ヘテロシクロアルキル」は、アゼチジニル、オキセタニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，４−ジオキサニルおよびそれらのＮ−オキシドからなる群から選択される５〜６員の環を指す。より好ましくは、「ヘテロシクロアルキル」としては、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、オキセタン、ピリジン−２（１Ｈ）−オン、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンおよびピペリジニルが挙げられる。すべてのヘテロシクロアルキルは、１つまたは複数の前述の基で置換されている。
【０１３１】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、５〜２０個の環原子、適切には５〜１０個の環原子を含む芳香族複素環系を指し、これは単環（単環式）または一緒に縮合もしくは共有結合的に連結した多環（二環式、三環式もしくは多環式）であってもよい。好ましくは、「ヘテロアリール」は、５〜６員環である。環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで、ＮまたはＳ原子は任意に酸化されるか、またはＮ原子は任意に四級化される。ヘテロアリール部分の任意の適切な環位置は、規定された化学構造に共有結合的に連結され得る。
【０１３２】
ヘテロアリールの例としては、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、シンノリニル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアジニル、フタラジニル、チアントレン、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサアリニル、プリニル、プテリジニル、９Ｈ−カルバゾリル、α−カルボリン、インドリジニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピロロピリジル、ピラゾロピリミジル、フロピリジニル、プリニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾトリアジアゾリル、カルバゾリル、ジベンゾチエニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン、アクリジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは「ヘテロアリール」は、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、シンノリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択される５〜６員環を指す。より好ましくは、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリルおよびフラニルである。すべてのヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボン酸、アルコキシカルボニル、ホルミル、アシル、チオカルボニル、チオエステル、チオアセテート、チオホルメート、アルコキシル、オキソ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミドおよびスルホニル基から選択される１つまたは複数の基で任意に置換されている。
【０１３３】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」という用語は、単独でまたは他の用語と組み合わせて、上記で定義される「ヘテロシクロアルキル」基および「ヘテロアリール」基の両方を含む。
【０１３４】
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、約６〜１４個の炭素原子の任意に置換された単環式、二環式または多環式の芳香族炭化水素環系である。Ｃ６〜Ｃ１４アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリル、フルオレニル、インダニル、ビフェニレニルおよびアセナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボン酸、アルコキシカルボニル、ホルミル、アシル、チオカルボニル、チオエステル、チオアセテート、チオホルメート、アルコキシル、オキソ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミドおよびスルホニル基から選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよい。
【０１３５】
「アシル」という用語は、基Ｒ−ＣＯ−を指し、ここで、Ｒは、上で定義される任意に置換されたアルキル基である。「アシル」基の例としては、ＣＨ３ＣＯ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＯ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−または（ＣＨ３）２ＣＨＣＯ−が挙げられる、これらに限定されない。
【０１３６】
「単環式環」という用語は、飽和、部分飽和または芳香族の一環系を指す。
【０１３７】
「二環式環」という用語は、飽和、部分飽和または芳香族の二環系を指す。二環式環は、縮合環、スピロ環および架橋環からも構成される。
【０１３８】
「縮合環」という用語は、少なくとも１つの結合および２つの原子を共通に有する２つの環を有する環系の一部である環を指す。
【０１３９】
「スピロ」という用語は、１個の炭素原子のみを共通に有する２つの環からなる環系を指す。
【０１４０】
本明細書で使用される「ヘテロ原子」という用語は、硫黄、窒素または酸素原子を表す。
【０１４１】
「架橋二環式」という用語は、３個以上の原子を共有する２つの環を指し、少なくとも１つの原子を含む橋頭位によって２つ橋頭原子を分離する。
【０１４２】
本明細書で使用される場合、「化合物」という用語は、本発明で開示される化合物を含む。
【０１４３】
本明細書で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅまたはｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、一般に、包含の意味で使用され、すなわち、１つまたは複数の特徴または構成要素の存在を認める。
【０１４４】
本明細書で使用される場合、「または」という用語は、特に明記されない限り「および／または」を意味する。
【０１４５】
本明細書で使用される場合、「含む（「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」）」という用語のほか「含む（「ｉｎｃｌｕｄｅ」、「ｉｎｃｌｕｄｅｓ」」および「含まれる（「ｉｎｃｌｕｄｅｄ」）」などの他の形態は限定的ではない。
【０１４６】
本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、特定の量の特定の成分を含む生成物のほか特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。「薬学的に許容可能な」とは、担体、希釈剤または医薬品添加剤が製剤の他の成分と適合性でなければならず、そのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【０１４７】
本明細書で使用される場合、「医薬組成物」という用語は、治療有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な担体とを含む組成物を指す。
【０１４８】
医薬組成物は、通常、約１％〜９９％、例えば、約５％〜７５％、または約１０％〜約３０重量％の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む。医薬組成物中の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の量は、約１ｍｇから約１０００ｍｇまたは約２．５ｍｇから約５００ｍｇまたは約５ｍｇから約２５０ｍｇの範囲であり得る。または、前述の範囲よりも広い範囲である１ｍｇ〜１０００ｍｇ以上またはそれ以下の範囲。
【０１４９】
本明細書で使用される場合、「治療する（「ｔｒｅａｔ」、「ｔｒｅａｔｉｎｇ」）」および「治療（「ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」）」という用語は、疾患および／またはそれに付随する症状を軽減または抑止する方法を指す。
【０１５０】
本明細書で使用される場合、「予防する（「ｐｒｅｖｅｎｔ」、「ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ」）および「予防（「ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ」）」という用語は、疾患および／もしくはそれに付随する症状の発症を防止するか、または対象が疾患を抱えるのを妨げる方法を指す。本明細書で使用される場合、「予防する（「ｐｒｅｖｅｎｔ」、「ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ」）および「予防（「ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ」）」という用語はまた、疾患および／またはそれに付随する症状の発症を遅らせること、ならびに対象が疾患を抱えるリスクを低減することを含む。
【０１５１】
本明細書で使用される場合、「患者」と交換可能であり得る「対象」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【０１５２】
本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体の量；または式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体を含む組成物であって、疾患または障害を患っている特定の患者、特に癌に関連する疾患または障害におけるそれらの使用において、所望の治療反応をもたらすのに有効な量を指す。特に、「治療有効量」という用語は、投与される場合に、治療されるべき疾患もしくは障害に正の修飾を誘導するか、または対象において治療される疾患もしくは障害の症状の１つまたは複数の発生を防止するか、またはある程度緩和するのに十分である、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体の量を含む。化合物の治療量に関して、対象の治療に使用される化合物の量は、健全な医学的判断の範囲内で、過度のまたは重篤な副作用を回避するのに十分少ないことも考慮することができる。化合物または組成物の治療有効量は、治療される特定の状態、治療または予防される状態の重症度、治療期間、併用療法の性質、エンドユーザーの年齢および体調、用いられる特定の化合物または組成物、利用される特定の薬学的に許容可能な担体によって変化するであろう。
【０１５３】
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、本発明の化合物と適切な酸または塩基との反応によって得られる生成物を指す。本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩としては、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ａｌ、ＺｎおよびＭｎ塩などの適切な無機塩基に由来するものが挙げられる。薬学的に許容可能な無毒の酸付加塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、４−メチルベンゼンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩など無機酸で形成されるアミノ基の塩である。本発明の特定の化合物（式（Ｉ）の化合物）は、リシン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミンまたはメトホルミンなどの様々な有機塩基と薬学的に許容可能な塩を形成することができる。適切な塩基性塩としては、アルミニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩または亜鉛塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５４】
「薬学的に許容可能な」とは、一般に安全で非毒性であり、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではない医薬組成物を調製するのに有用であり、獣医学のほかヒトの医薬用途に許容可能なものを含むことを意味する。
【０１５５】
本発明はまた、開示された化合物を医薬投与のために処方する方法を提供する。
【０１５６】
好ましい実施形態では、そのような医薬組成物がヒト投与用、特に侵襲性投与経路（すなわち、上皮バリアを介した輸送または拡散を回避する注射または移植などの経路）用である場合、水性溶液はバイロジェンフリーであるか、または実質的にパイロジェンフリーである。医薬品添加剤は、例えば、薬剤の遅延放出をもたらすように、または１つもしくは複数の細胞、組織または器官を選択的に標的とするように選択することができる。医薬組成物は、錠剤、カプセル（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルを含む）、顆粒、再構成のための凍結乾燥物、粉末、溶液、シロップ、坐剤、注射薬などの投与単位形態であり得る。組成物はまた、経皮送達システム、例えば皮膚パッチ中に存在することもできる。組成物は、点眼剤などの局所投与に適した溶液中に存在することもできる。
【０１５７】
「立体異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物において、それらがキラルである場合は必ず、またはそれらが１つまたは複数の二重結合を有する場合に、任意の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、または幾何異性体を指す。式（Ｉ）および関連する式の化合物がキラルである場合、それらはラセミ形態または光学活性形態で存在することができる。本発明は、ジアステレオマー形態、エナンチオマー形態およびエピマー形態ならびにｄ−異性体およびｌ−異性体およびそれらの混合物を含むすべての立体化学異性体を包含することを理解されたい。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を含む市販の出発物質から、またはエナンチオマー生成物の混合物の調製、その後の分離、例えばジアステレオマーの混合物への変換、その後の分離または再結晶、クロマトグラフィー技術、キラルクロマトグラフィーカラム上でのエナンチオマーの直接分離、または当該技術分野で知られている任意の他の適切な技法によって合成的に調製することができる。特定の立体化学の出発化合物は、市販されているか、または当該技術分野で知られている技法によって作製および分解することができる。さらに、本発明の化合物は、幾何異性体として存在していてもよい。本発明は、すべてのシス異性体、トランス異性体、シン異性体、アンチ異性体、Ｅ異性体（反対側）およびＺ異性体（同じ側）ならびにそれらの適切な混合物を含む。
【０１５８】
本発明の化合物は、単一の薬物として、または化合物が様々な薬理学的に許容可能な物質と混合されている医薬組成物として使用することができる。
【０１５９】
実験項
以下の略語はそれぞれ、本明細書での定義を参照している。ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド；ＤＩＰＥＡ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＮａＨＣＯ３−重炭酸ナトリウム；ＫＦ−フッ化カリウム；ＥｔＯＨ−エタノール；ＭｅＯＨ−メタノール；ＴＨＦ−テトラヒドロフラン；ＳＯＣｌ２−塩化チオニル；ＮａＨ−水素化ナトリウム；ＩＰＡ−イソプロピルアルコール；ＳｉＯ２−シリカ；ＴＦＡ−トリフルオロ酢酸；ＤＭＡＰ−４−ジメチルアミノピリジン；ＢＩＮＡＰ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（ＩＩ）；Ｐｄ２（ｄｂａ）３−トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；ｄｐｐｆ−１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；ＮｉＩ２−ヨウ化ニッケル（ＩＩ）ＭｇＣｌ２−塩化マグネシウム；ＤＭＡ−ジメチルアセトアミド；ＣｕＩ−ヨウ化銅；ＨＡＴＵ−１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート；ＤＭＥ−ジメトキシエタン；Ｋ３ＰＯ４−リン酸三カリウム；ＣＤＩ−１，１’−カルボニルジイミダゾール；ＭｅＩ−ヨウ化メチル；Ｎａ２ＣＯ３−炭酸ナトリウム；ＴＭＳ−Ｎ３−トリメチルシリルアジド；Ｈ２Ｏ−水；ｂｒ−ブロード；Å−オングストローム；℃−セルシウス度；ｃｏｎｃ−濃縮；ＣＨＣｌ３−クロロホルム；ＣＤＣｌ３／クロロホルム−ｄ−重水素化クロロホルム；ＤＭＳＯ−ｄ６−重水素化ジメチルスルホキシド；ＣＨ２Ｃｌ２−ＤＣＭ−ジクロロメタン；ＤＭＦ−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；Ｅｔ２Ｏ−ジエチルエーテル；ｇ−グラム；ｈ−時間；１Ｈ−プロトン；Ｈｚ−ヘルツ；Ｊ−結合定数；ＬＣ−ＭＳ−液体クロマトグラフィー質量分析；ＨＰＬＣ−高速液体クロマトグラフィー；キラルＨＰＬＣ−キラル高速液体クロマトグラフィー；Ｍ−モル；ＭＨｚ−メガヘルツ（周波数）；ＭＳ−質量分析；ミリモル−ミリモル；ｍＬ−ミリリットル；ｍｉｎ−分；ｍｏｌ−モル；Ｍ＋−分子イオン；ｍ／ｚ−質量対電荷比；Ｎ−規定度；ＮＭＲ−核磁気共鳴；Ｅｔ３Ｎ／ＴＥＡ−トリエチルアミン；ｐｐｍ−１００万分の１；ｒｔ／ＲＴ−室温；ｓ−シングレット；ｄ−ダブレット；ｔ−トリプレット；ｑ−カルテット；ｍ−マルチプレット；ｄｄ−ダブレットのダブレット；ｔｄ−ダブレットのトリプレット；ｑｄ−ダブレットのカルテット；ｄｄｄ−ダブレットのダブレットのダブレット；ｄｔ−トリプレットのダブレット；ｄｄｔ−トリプレットのダブレットのダブレット；Ｐ−ペンテート；ＴＬＣ−薄層クロマトグラフィー；ＴＨＦ−テトラヒドロフラン；％−パーセンテージ；μ−ミクロン；μＬ−マイクロリットルおよびδ−デルタ；ａｎｈ．−無水；および±−ラセミ混合物。
【０１６０】
一般的な調製モード：
以下の一般的なガイドラインは、ここで説明するすべての実験手順に適用される。特に明記しない限り、実験は正圧の窒素下で行われ、記載されている温度は外部温度（すなわち、油浴温度）である。ベンダーから受け取った試薬と溶媒は、それ以上乾燥または精製せずにそのまま使用される。溶液中の試薬についてここで言及されているモル濃度は、標準での事前の滴定によって確認されていないため概算である。すべての反応は、磁気撹拌棒の下で撹拌される。マイナス温度への冷却は、アセトン／ドライアイスまたはウェットアイス／塩によって行われた。硫酸マグネシウムと硫酸ナトリウムは、反応後処理後の溶媒乾燥剤として使用され、これらは互換性がある。減圧下または真空下での溶媒の除去は、ロータリーエバポレーターでの溶媒の蒸留を意味する。
【０１６１】
本発明の化合物は、その実施例が本明細書に示されている合成化学プロセスによって作製することができる。プロセスにおける工程の順序は変化し得ること、試薬、溶媒および反応条件は具体的に言及されたものと置き換えられ得ること、そして脆弱な部分は必要に応じて保護および脱保護され得ることが理解されることを意味する。
【０１６２】
本発明の化合物を調製するためのプロセスの詳細は、実験項で詳述されている。
【０１６３】
本発明をいくつかの実施例によって説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものと見なすように解釈されるものではない。
【０１６４】
特に明記しない限り、後処理には、有機相と水相との間の反応混合物の分配、層の分離および無水硫酸ナトリウム上での有機層の乾燥、溶媒の濾過および蒸発が含まれる。特に明記しない限り、精製には、移動相として適切な極性の酢酸エチル／石油エーテル混合物を一般に使用するシリカゲルクロマトグラフィー技法による精製が含まれる。
【０１６５】
本発明の化合物の分析は、言及されない限り、当業者に周知の一般的な方法で行われた。特定の好ましい実施形態を参照して本発明を説明してきたが、他の実施形態は、明細書の考察から当業者に明らかになるであろう。本発明は、本発明の化合物の分析を詳細に説明する以下の実施例を参照することによってさらに規定される。
【０１６６】
本発明の範囲から逸脱することなく、材料および方法の両方に多くの変更を加えることができることは、当業者には明らかであろう。中間体の一部は、特に指定されていない限り、更なる特性評価を行うことなく、ＴＬＣの結果に基づいて次のステップに移された。
【０１６７】
中間体の合成
中間体−１：（Ｒ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル）イミダゾリジン−２−オンの合成
ステップ−ａ：（Ｒ）−２−（オキシラン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの合成
ＴＨＦ１５００ｍＬ中の１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１００．０ｇ、７５０．０ミリモル）の撹拌溶液に、ＫＦ（２１８．０７ｇ、３７５０．０ミリモル）を窒素雰囲気下で加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、この反応混合物にＴＨＦ（５００ｍＬ）（２１３．８６ｇ、８２５．０ミリモル）中の（Ｓ）−オキシラン−２−イルメチル３−ニトロベンゼンスルホネートを滴下し、室温で１２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター、溶離液：クロロホルム中５％メタノール）、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して２００ｇの（Ｒ）−２−（オキシラン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを茶色の液体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに移した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．１７−７．０８（ｍ，３Ｈ），７．０７−７．０２（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄｑ，Ｊ＝６．７，３．３，３．３，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０１−２．８６（ｍ，４Ｈ），２．８６−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝５．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１６８】
ステップ−ｂ：（Ｓ）−１−（（２−アミノエチル）アミノ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−２−オールの合成
エタノール１０００ｍＬ中の（Ｒ）−２−（オキシラン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２００ｇ、１０５８ミリモル）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下でエタン−１，２−ジアミン（１９０．５３ｇ、３１７０ミリモル）を加え、反応混合物を６０℃の温度で１２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター、溶離液：ＤＣＭ中５％メタノール）、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して２５０．０ｇの（Ｓ）−１−（（２−アミノエチル）アミノ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−２−オールを得て、これをさらに精製することなく次のステップに移した。ＬＣＭＳ：２５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
ステップ−ｃ：（Ｒ）−１−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−オンの合成
ＤＣＭ２５００ｍＬ中の（Ｓ）−１−（（２−アミノエチル）アミノ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−２−オール（２５０．０ｇ、１００２．０ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（２４．５ｇ、２００．５ミリモル）とＣＤＩ（２４３．８ｇ、１５０３．０ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター、溶離液：ＤＣＭ中５％メタノール）、反応混合物を減圧下で濃縮して（８３．０ｇ、３０．０８％）の（Ｒ）−１−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−オンを淡黄色の粘着性液体として得た。ＬＣＭＳ：２７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】
ステップ−ｄ：（Ｒ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル）イミダゾリジン−２−オンの合成
ＤＣＭ２５００．０ｍＬ中の（Ｒ）−１−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−オン（８３．０ｇ、３０１．０ミリモル）の撹拌溶液に、−７８℃でＤＩＰＥＡ（１１６．８ｇ、９０４．０ミリモル）とトリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（８７．５ｇ、３３１．０ミリモル）を加えた。反応混合物を−７８℃で１時間、さらに０℃で１時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター、溶離液：ＤＣＭ中５％メタノール）、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中３０〜１００％酢酸エチル）により精製して（８０．０ｇ、６８．２１％）の（Ｒ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル）イミダゾリジン−２−オンをオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１５−６．９８（ｍ，４Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．０６−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．０２（ｍ，４Ｈ），２．８５−２．６３（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．３Ｈｚ，２Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．０９−−０．０３（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：３９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７１】
中間体−２：（Ｒ）−１−（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）−３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル）イミダゾリジン−２−オンの合成
ＴＨＦ１１０．０ｍＬ中の（Ｒ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル）イミダゾリジン−２−オン（中間体−１）（５．０ｇ、１２．８３３ミリモル）の撹拌溶液に、ＮａＨ（６０％）（０．６１６ｇ、１５．４ミリモル）を０℃で加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。再び反応混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ（４０．０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（ブロモメチル）ピリジン（３．８３ｇ、１．１５．４０ミリモル）を滴下し、室温で１２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター、溶離液：ＤＣＭ中５％メタノール）、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中１〜２％ＭｅＯＨ）により精製して（４．６ｇ、６４．０５％）の（Ｒ）−１−（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）−３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル）イミダゾリジン−２−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１３−６．９８（ｍ，４Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０８−４．００（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｑ，Ｊ＝８．７，７．９，７．９Ｈｚ，３Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２３−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝５．３，５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝６．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ）２．３５−２．３０（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），０．０８−−０．０２（ｍ，６Ｈ）。
【０１７２】
中間体−３：（Ｒ）−１−（（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル）−３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル）イミダゾリジン−２−オンの合成
ＴＨＦ４００．０ｍＬ中の（Ｒ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル）イミダゾリジン−２−オン（中間体−１）（３０．０ｇ、７６．９９８ミリモル）の撹拌溶液に、ＮａＨ（６０％）（４．６１ｇ、１１５．４９７ミリモル）を０℃で加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌し、再び反応混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ（２５０．０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−（ブロモメチル）ピリジン（２２．９８ｇ、９２．３９７ミリモル）を滴下し、室温で１２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター、溶離液：ＤＣＭ中５％メタノール）、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中２〜３％ＭｅＯＨ）により精製して（４０．０ｇ、９３．０％）の（Ｒ）−１−（（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル）−３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル）イミダゾリジン−２−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｑ，Ｊ＝１．４，１．３，１．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１３−７．０６（ｍ，３Ｈ），７．０５−６．９７（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝５．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４７−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．１２（ｍ，５Ｈ），２．８６−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．４８−２．４０（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，９Ｈ），０．０６−−０．０３（ｍ，６Ｈ）。
【０１７３】
中間体−４：（Ｒ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル）−３−（（５−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）メチル）イミダゾリジン−２−オンの合成
ステップ−ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−６−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）−３’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレートの合成
（Ｒ）−１−（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）−３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル）イミダゾリジン−２−オン（中間体−２）（３．０ｇ、５．３６ミリモル）、ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（４：１）（１００ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（３．３ｇ、１０．７ミリモル）、炭酸ナトリウム（１．９８ｇ、１８．７ミリモル）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．０２ｇ、１．３４ミルモル）を封管に加え、反応混合物をアルゴンガスで１０分間脱気し、反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター、溶離液：ＤＣＭ中５％メタノール）、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨ）により精製して（２．８ｇ、７９．０９％）のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−６−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）−３’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ：６６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７４】
ステップ−ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（６−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
エタノール７０ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−６−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）−３’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（１．５ｇ、２．２６ミリモル）と１０％Ｐｄ−Ｃ（０．３ｇ）の混合物をパールシェーカー（ｐａｒｒ  ｓｈａｋｅｒ）容器に入れ、６０ｐｓｉの圧力にて室温で１２時間水素化した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター、溶離液：ＤＣＭ中５％メタノール）、反応混合物をセライトベッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）により精製して（１．０６ｇ、７０．６６％）のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（６−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ：６６４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７５】
ステップ−ｃ：（Ｒ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル）−３−（（５−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）メチル）イミダゾリジン−２−オンの合成
ＤＣＭ２０．０ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（６−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０６ｇ、１．５９６ミリモル）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（３．０ｍＬ）を０℃の温度で加え、室温で１２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター、溶離液：ＤＣＭ中の１０％メタノール）、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水で希釈し、炭酸ナトリウムで塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して０．８７５ｇの（Ｒ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン）−２（１Ｈ）−イル）プロピル）−３−（（５−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）メチル）イミダゾリジン−２−オンを得た。ＬＣＭＳ：５６４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例】
【０１７６】
本発明は、本発明による化合物の調製を説明する以下の実施例によってさらに例示されるが、これらに限定されない。
【０１７７】
例−Ｉ：（Ｒ）−１−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３−（（５−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）イミダゾリジン−２−オンの合成
化合物−１
【化１２４】
2021518366.tif 000134
【０１７８】
ステップ−ａ：（Ｒ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル）−３−（（５−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）イミダゾリジン−２−オンの合成
（Ｒ）−１−（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）−３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル）イミダゾリジン−２−オン（中間体−２）（１５．０ｇ、２６．８ミリモル）、１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）を封管に加え、反応混合物をアルゴンガスで１０分間脱気した。この反応混合物に、ピペリジン−４−イル（ピロリジン−１−イル）メタノン（５．５８ｇ、３２．２ミリモル）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．８ｇ、４０．０ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．４５ｇ、２．６ミリモル）およびＢＩＮＡＰ（３．２９ｇ、５．３ミリモル）を加え、１００℃で１２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター、溶離液：ＣＨＣｌ３中５％メタノール）、反応混合物をセライトベッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中１〜２％ＭｅＯＨ）により精製して（９．０ｇ、５０．８４％）の（Ｒ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル）−３−（（５−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）イミダゾリジン−２−オンを得た。ＬＣＭＳ：６６０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７９】
ステップ−ｂ：（Ｒ）−１−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３−（（５−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）イミダゾリジン−２−オンの合成
ＴＨＦ２００．０ｍＬ中の（Ｒ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル）−３−（（５−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）イミダゾリジン−２−オン（１５．０ｇ、２２．６ミリモル）の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液）（６８．０ｍＬ、６８．０ミリモル）を０℃で加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター、溶離液：ＣＨＣｌ３中５％メタノール）、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨＣｌ３中６％ＭｅＯＨ）により精製して（Ｒ）−１−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３−（（５−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）イミダゾリジン−２−オンをオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ９．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，５．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．０５（ｍ，３Ｈ），７．０４−６．９９（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｔｔ，Ｊ＝７．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．６３−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８８−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．００９−１．９９２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：５４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８０】
以下の表−１に記載された化合物は、反応物、試薬の量、保護および脱保護、溶媒および反応条件を適切に変更して、例−１に記載されたものと同様の手順で調製した。化合物の特徴評価データは、本明細書の下記表に要約されている。
【０１８１】
（表２）
表−１：
2021518366.tif 000135
2021518366.tif 000136
2021518366.tif 000137
2021518366.tif 000138
2021518366.tif 000139
2021518366.tif 000140
2021518366.tif 000141
2021518366.tif 000142
2021518366.tif 000143
2021518366.tif 000144
2021518366.tif 000145
2021518366.tif 000146
2021518366.tif 000147
2021518366.tif 000148
2021518366.tif 000149
2021518366.tif 000150
2021518366.tif 000151
2021518366.tif 000152
【０１８２】
例−ＩＩ：（Ｒ）−１−（（６−（１−アセチルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−３−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−オンの合成
化合物−３２
【化１２５】
2021518366.tif 000153
【０１８３】
ステップ−ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−５−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）−３’，６’−ジヒドロ−［２，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレートの合成
（Ｒ）−１−（（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル）−３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル）イミダゾリジン−２−オン（中間体−３）（１０．０ｇ、１７．８６９ミリモル）、ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（４：１）（２５０ｍＬ）を封管に加え、反応混合物をアルゴンガスで１０分間脱気した。この反応混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（６．６３ｇ、２１．４４３ミリモル）、炭酸ナトリウム（４．７３ｇ、４４．６７３ミリモル）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．４５９ｇ、１．７８７ミリモル）を加え、７０℃で１２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター、溶離液：ＤＣＭ中５％メタノール）、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中３〜５％ＭｅＯＨ）により精製して（１１．０ｇ、９３．３７％）のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−５−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）−３’，６’−ジヒドロ−［２，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ：６６２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８４】
ステップ−ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（５−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
エタノール３００ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−５−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）−３’，６’−ジヒドロ−［２，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（１１．０ｇ、１６．６１７ミリモル）と１０％Ｐｄ−Ｃ（３．３ｇ）の混合物をパールシェーカー（ｐａｒｒ  ｓｈａｋｅｒ）容器に入れ、６０ｐｓｉの圧力にて室温で１２時間水素化した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター、溶離液：ＤＣＭ中５％メタノール）、反応混合物をセライトベッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中３〜５％ＭｅＯＨ）により精製して（９．５ｇ、８６．３６％）のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（５−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ：６６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
ステップ−ｃ：（Ｒ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル）−３−（（６−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）イミダゾリジン−２−オンの合成
ＤＣＭ２００．０ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（５−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（９．５ｇ、１４．３０８ミリモル）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（８．１５ｇ、７１．５４ミリモル）を０℃で加え、室温で１２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター、溶離液：ＤＣＭ中の１０％メタノール）、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水で希釈し、炭酸ナトリウムで塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物をブライン溶液、無水硫酸ナトリウムで洗浄し、減圧下で濃縮して６．０ｇの（Ｒ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２）を得た。（１Ｈ）−イル）プロピル）−３−（（６−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）イミダゾリジン−２−オン。ＬＣＭＳ：５６４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
ステップ−ｄ：（Ｒ）−１−（（６−（１−アセチルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル）イミダゾリジン−２−オンの合成
ＤＣＭ１８０ｍＬ中の（Ｒ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル）−３−（（６−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）イミダゾリジン−２−オン（６．０ｇ、１０．６１４ミリモル）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（３．２３ｇ、３１．９２３ミリモル）と無水酢酸（１．０８６ｇ、１０．６４１ミリモル）を０℃で加え、同じ温度で１２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター、溶離液：ＤＣＭ中１０％メタノール）、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、ブライン溶液、および無水硫酸ナトリウムで洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中３〜５％ＭｅＯＨ）により精製して（４．５ｇ、７４．３％）の（Ｒ）−１−（（６−（１−アセチルピペリジン−４−イル）ピリジン）−３−イル）メチル）−３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル）イミダゾリジン−２−オンを得た。ＬＣＭＳ：６０６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
ステップ−ｅ：（Ｒ）−１−（（６−（１−アセチルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−３−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン２−オンの合成
ＴＨＦ９０．０ｍＬ中の（Ｒ）−１−（（６−（１−アセチルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル）イミダゾリジン−２−オン（４．５ｇ、７．４２７ミリモル）の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液）（２２．３ｍＬ、２２．２８１ミリモル）を０℃で加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター、溶離液：ＤＣＭ中５％メタノール）、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中３〜５％ＭｅＯＨ）により精製して（３．０ｇ、８２．６％）の（Ｒ）−１−（（６−（１−アセチルピペリジン−４−イル）ピリジン）−３−イル）メチル）−３−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４２（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｐ，Ｊ＝４．８，４．４Ｈｚ，３Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．４９−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．２４（ｍ，３Ｈ），１．１２−１．０６（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄｄｔ，Ｊ＝２３．３，１０．８，４．５Ｈｚ，３Ｈ），２．７１（ｓ，２Ｈ），２．６１（ｑ，Ｊ＝１５．５，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４６−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．００（ｄｔ，Ｊ＝９．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：４９２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
以下の表−２に記載された化合物は、反応物、試薬の量、保護および脱保護、溶媒および反応条件を適切に変更して、例−ＩＩに記載されたものと同様の手順で調製した。化合物の特徴評価データは、本明細書の下記表に要約されている。
【０１８９】
（表３）
表−２：
2021518366.tif 000154
2021518366.tif 000155
2021518366.tif 000156
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【０１９０】
例−ＩＩＩ：１−（（Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３−（（５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−イル）メチル）イミダゾリジン−２−オンの合成
化合物−７７
【化１２６】
2021518366.tif 000180
【０１９１】
ステップ−ａ：１−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル）−３−（（５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−イル）メチル）イミダゾリジン−２−オンの合成
（Ｒ）−１−（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）−３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル）イミダゾリジン−２−オン（中間体−２）（０．４ｇ、０．７１４ミリモル）、ＤＭＡ（１０ｍＬ）、３−ブロモテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．１４１ｇ、０．８５７ミリモル）、ＮｉＩ２（０．０２２ｇ、０．０７１４ミリモル）、Ｍｎ粉末（０．０７８ｇ、１．４２９ミリモル）、ＭｇＣｌ２（０．０６８ｇ、０．７１４ミリモル）、４，４１−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２１−ビピリジル（０．０１９ｇ、０．０７１４ミリモル）、４−メチルピリジン（０．０６６ｇ、０．７１４ミリモル）を封管に加え、反応混合物をアルゴンガスで１０分間脱気し、反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター、溶離液：ＤＣＭ中５％メタノール）、反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中１〜２％ＭｅＯＨ）により精製して（０．０２ｇ、４．９６％）の１−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル）−３−（（５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−イル）メチル）イミダゾリジン−２−オンを得た。ＬＣＭＳ：５６５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
ステップ−ｂ：１−（（Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３−（（５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−イル）メチル）イミダゾリジン−２−オンの合成
ＴＨＦ１０．０ｍＬ中の１−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル）−３−（（５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−イル）メチル）イミダゾリジン−２−オン（０．０２ｇ、０．０３５４ミリモル）の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液）（０．０７ｍＬ、０．０７９８ミリモル）を０℃で加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター、溶離液：ＤＣＭ中５％メタノール）、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブライン溶液で洗浄し、減圧下で濃縮した無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。得られた残留物を分取精製法：カラム：ＸＢＲＩＤＧＥ  Ｃ１８［（２１．２ｍｍ×５００ｍｍ）、５μ］；移動相：（Ａ）：水中０．１％のアンモニア；（Ｂ）：アセトニトリル；流量：１５ｍｌ／分；時間／％Ｂ：０／２５、２／３０、９／４５により精製して（０．０１０ｇ、６２．８９％）の１−（（Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３−（（５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−イル）メチル）イミダゾリジン−２−オン）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．４１−８．３８（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．０６（ｍ，３Ｈ），７．０５−７．０１（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｔｔ，Ｊ＝７．３，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５８−３．４３（ｍ，４Ｈ），３．３８−３．３２（ｍ，３Ｈ），３．２４−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．８７−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８７−１．７０（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４５１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９３】
以下の表−３に記載された化合物は、反応物、試薬の量、保護および脱保護、溶媒および反応条件を適切に変更して、例−ＩＩＩに記載されたものと同様の手順で調製した。化合物の特徴評価データは、本明細書の下記表に要約されている。
【０１９４】
（表４）
表３：
2021518366.tif 000181
2021518366.tif 000182
【０１９５】
例−ＩＶ：１−（（５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−（３−（８−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−オンの合成
化合物−８１
【化１２７】
2021518366.tif 000183
【０１９６】
ステップ−ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）アミノ）エチル）カルバメートの合成
メタノール５００ｍＬ中の５−ブロモピコリンアルデヒド（２０．０ｇ、１０７．５ミリモル）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カーバメート（１７．２２ｇ、１０７．５ミリモル）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、この反応混合物にＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（６８．３５ｇ、３２２．５ミリモル）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター、溶離液：ＤＣＭ中５％メタノール）、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して２５．０ｇのｔｅｒｔ−ブチル（２−（（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）アミノ）エチル）カルバメートを得た。ＬＣＭＳ：３３０．２［Ｍ＋］；３３２．２［Ｍ＋２］。
【０１９７】
ステップ−ｂ：１−（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）イミダゾリジン−２−オンの合成
ＴＨＦ１００ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）アミノ）エチル）カルバメート（６．０ｇ、１８．２３ミリモル）の撹拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．１ｇ、３６．４６ミリモル）を加え、６０℃の温度で２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター、溶離液：ＤＣＭ中５％メタノール）、反応混合物をＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで希釈し、水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をエーテルで粉砕し、乾燥させて４．７５ｇの１−（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）イミダゾリジン−２−オンを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：２５６．２［Ｍ＋］；２５８．２［Ｍ＋２］。
【０１９８】
ステップ−ｃ：１−（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）−３−（オキシラン−２−イルメチル）イミダゾリジン−２−オンの合成
ＴＨＦ５０．０ｍＬ中の１−（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）イミダゾリジン−２−オン（２．５ｇ、９．８ミリモル）の撹拌溶液に、ＮａＨ（０．６ｇ、１４．７ミリモル）を０℃で加え、同じ温度で３０分間撹拌し、この反応混合物にエピブロモヒドリン（２．０ｇ、１４．７ミリモル）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター、溶離液：ＤＣＭ中５％メタノール）、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）により精製して（１．７ｇ、５５．７３％）の１−（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）−３−（オキシラン−２−イルメチル）イミダゾリジン−２−オンを黄色の粘着性液体として得た。ＬＣＭＳ：ＬＣＭＳ：３１２．２［Ｍ＋］；３１４．２［Ｍ＋２］。
【０１９９】
ステップ−ｄ：１−（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）−３−（３−（８−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−オンの合成
１−（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）−３−（オキシラン−２−イルメチル）イミダゾリジン−２−オン（０．５ｇ、１．６０ミリモル）、８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．２９ｇ、１．９２ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０．６２１ｇ、４．８１ミリモル）およびＩＰＡ（１０ｍＬ）を封管に加え、１００℃で１２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター、溶離液：ＤＣＭ中５％メタノール）、反応混合物を留去し、得られた残渣をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中２〜３％ＭｅＯＨ）により精製して（０．１ｇ、１４．８％）の１−（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）−３−（３−（８−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル））イミダゾリジン−２−オンを得た。ＬＣＭＳ：４６３．３［Ｍ＋］；４６５．３［Ｍ＋２］。
【０２００】
ステップ−ｅ：１−（（５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−（３−（８−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−オンの合成
１−（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）−３−（３−（８−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−オン（０．１ｇ、０．２１６ミリモル）、トルエン（１０ｍＬ）を封管に加え、反応混合物をアルゴンガスで１０分間脱気した。この反応混合物に、１−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（０．０３３ｇ、２．５９ミリモル）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０３１ｇ、０．３２４ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．００４ｇ、０．００４３ミリモル）およびＢＩＮＡＰ（０．００８ｇ、０．０１３ミリモル）を加え、１００℃の温度で１２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター、溶離液：ＣＨＣｌ３中５％メタノール）、反応混合物をセライトベッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出された分取ＴＬＣプレートにより精製して（０．０２ｇ、１７．６９％）の１−（（５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−（３−（８−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．１８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄｔ，Ｊ＝１５．５，５．９Ｈｚ，５Ｈ），３．５３（ｔｄ，Ｊ＝７．９，７．５，２．９Ｈｚ，３Ｈ），３．４２−３．３３（ｍ，３Ｈ），３．２８−３．１２（ｍ，５Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：５１１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
以下の表−４に記載された化合物は、反応物、試薬の量、保護および脱保護、溶媒および反応条件を適切に変更して、例−ＩＶに記載されたものと同様の手順で調製した。化合物の特徴評価データは、本明細書の下記表に要約されている。
【０２０２】
（表５）
表−４：
2021518366.tif 000184
2021518366.tif 000185
2021518366.tif 000186
【０２０３】
例−Ｖ：１−（３−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−３−（（５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）メチル）イミダゾリジン−２−オン（化合物−８８、８９および９０）の合成
化合物８８
【化１２８】
2021518366.tif 000187
【０２０４】
ステップ−ａ：１−（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）−３−（３−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−オンの合成
１−（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）−３−（オキシラン−２−イルメチル）イミダゾリジン−２−オン（１．０ｇ、３．２１ミリモル）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン（０．６３ｇ、４．８ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（２．０６４ｇ、１６．０ミリモル）およびＩＰＡ（１０ｍＬ）を封管に加え、１００℃で１２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター、溶離液：ＤＣＭ中５％メタノール）、反応混合物を留去し、得られた残渣をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）により精製して（１．４ｇ、９７．２８％）の１−（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）−３−（３−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−オンを得た。ＬＣＭＳ：４４５．７  ７［Ｍ＋２］；４４７．７［Ｍ＋２］。
【０２０５】
ステップ−ｂ：１−（３−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−３−（（５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）メチル）イミダゾリジン−２−オンの合成
１−（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）−３−（３−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−オン（０．５ｇ、１．１２２ミリモル）、ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（４：１）（２２ｍＬ）を１００ｍＬの封管に加え、反応混合物をアルゴンガスで１０分間脱気した。この反応混合物に、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．２８２ｇ、１．３４６ミリモル）、炭酸ナトリウム（０．２９７ｇ、２．８０５ミリモル）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０９１ｇ、０．１２２ミリモル）を加え、６５℃の温度で１２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター、溶離液：ＤＣＭ中５％メタノール）、反応混合物をセライトベッドで濾過し、濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中１．５％ＭｅＯＨ）により精製して（０．３ｇ、５９．６４％）の１−（３−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−３−（（５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）メチル）イミダゾリジン−２−オンを得た。ＬＣＭＳ：４４８．８［Ｍ＋］；４５０．８［Ｍ＋２］。
【０２０６】
ステップ−ｃ：１−（３−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−３−（（５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）メチル）イミダゾリジン−２−オンの合成
エタノール１００ｍＬ中の１−（３−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−３−（（５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）メチル）イミダゾリジン−２−オン（０．３ｇ、０．６６８ミリモル）と１０％Ｐｄ−Ｃ（０．１ｇ）の混合物をパールシェーカー（ｐａｒｒ  ｓｈａｋｅｒ）容器に入れ、６０ｐｓｉの圧力にて室温で２４時間水素化した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター、溶離液：ＤＣＭ中５％メタノール）、反応混合物をセライトベッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取精製法：カラム：ＷＡＴＥＲＳ  ＸＢＲＩＤＧＥ  Ｃ１８［（１５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５μ］；移動相：（Ａ）：水中０．０２％のアンモニア；（Ｂ）：アセトニトリル；流量：１５ｍｌ／分；グラジエントプログラム：時間／％Ｂ：０／２０、３／３０、１０／６０により精製して（０．１５ｇ、５０．０％）の１−（３−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−３−（（５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）メチル）イミダゾリジン−２−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１３（ｍ，３Ｈ），７．１３−７．０７（ｍ，２Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｄｔ，Ｊ＝１１．１，３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５４−３．３６（ｍ，６Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２０−３．００（ｍ，５Ｈ），２．８７−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．５５（ｍ，３Ｈ），１．７３−１．６２（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：４５１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０７】
ラセミ化合物−８８をキラル分取ＨＰＬＣ法により分離して化合物−８９（異性体−１）および化合物−９０（異性体−２）を得た。
【０２０８】
方法：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ［（２５０ｍｍ×１０．０ｍｍ）、５μ］；移動相：（Ａ）：エタノール中０．１％ＤＥＡ；（Ｂ）：アセトニトリル；流量：８ｍｌ／分；アイソクラティック法：Ａ＝５０％、Ｂ＝４０％。
【０２０９】
化合物−８９（異性体−１）
【化１２９】
2021518366.tif 000188
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１４（ｍ，３Ｈ），７．１４−７．０８（ｍ，２Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｄｔ，Ｊ＝１１．１，３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．３７（ｍ，４Ｈ），３．３１−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．００（ｍ，５Ｈ），２．８５−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．５７（ｍ，４Ｈ），１．７４−１．６２（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：４５１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
化合物−９０（異性体−２）
【化１３０】
2021518366.tif 000189
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１４（ｍ，３Ｈ），７．１３−７．０６（ｍ，２Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｄｔ，Ｊ＝１１．３，３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，１Ｈ），３．５２（ｓ，１Ｈ），３．４７−３．３８（ｍ，４Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），３．１９−３．０１（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｐ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７２−２．５９（ｍ，３Ｈ），１．６７（ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：４５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
以下の表−５に記載された化合物は、反応物、試薬の量、保護および脱保護、溶媒および反応条件を適切に変更して、例−Ｖに記載されたものと同様の手順で調製した。化合物の特徴評価データは、本明細書の下記表に要約されている。
【０２１２】
（表６）
表−５：
2021518366.tif 000190
2021518366.tif 000191
【０２１３】
例−ＶＩ：（Ｒ）−１−（６−（（３−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボン酸の合成
化合物−９５
【化１３１】
2021518366.tif 000192
【０２１４】
ステップ−ａ：（Ｒ）−１−（６−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボニトリルの合成
（Ｒ）−１−（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）−３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル）イミダゾリジン−２−オン（中間体−２）（１．０ｇ、１．７８６ミリモル）、トルエン（３０ｍＬ）を封管に加え、反応混合物をアルゴンガスで１０分間脱気した。この反応混合物に、ピペリジン−４−カルボニトリル（０．２３ｇ、２．１４ミリモル）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２５ｇ、２．６８ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０３２ｇ、０．０３５７ミリモル）およびＢＩＮＡＰ（０．０６６ｇ、０．１０７２ミリモル）を加え、１００℃の温度で１２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター、溶離液：ＤＣＭ中７％メタノール）、反応混合物をセライトベッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）により精製して（０．６ｇ、５７．１２％）の（Ｒ）−１−（６−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボニトリルを得た。ＬＣＭＳ：５８９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
ステップ−ｂ：（Ｒ）−１−（６−（（３−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）ピリジンの合成−３−イル）ピペリジン−４−カルボン酸の合成
１，４−−オキサン（４．０ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（６−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル（０．１ｇ、０．１６９８ミリモル）の撹拌懸濁液に６Ｎ  ＨＣｌを添加し、１００℃の温度で１２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター、溶離液：ＤＣＭ中１５％メタノール）、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、酢酸エチルで洗浄し、水層を濃ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで抽出した。合わせた有機物を水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して（０．００８ｇ、９．６３％）の（Ｒ）−１−（６−（（３−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．１４（ｍ，４Ｈ），７．１３−７．０８（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｄｔ，Ｊ＝１２．７，３．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４４−２．３２（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｔｄ，Ｊ＝７．８，２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２８−３．１８（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８８−２．７７（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８６−１．７１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：４９４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
例−ＶＩＩ：（Ｒ）−１−（（５−（４−（アゼチジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−オンの合成
化合物−９６
【化１３２】
2021518366.tif 000193
ＤＭＦ５ｍＬ中の（Ｒ）−１−（６−（（３−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（０．１ｇ、０．２０２ミリモル）のに撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０７８ｇ、０．６０７ミリモル）、ＨＡＴＵ（０．１１５ｇ、０．３０３ミリモル）およびアゼチジン塩酸塩（０．０２２ｇ、０．２４３ミリモル）を０℃で加え、室温で１２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター、溶離液：ＤＣＭ中１０％メタノール）、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで抽出した。合わせた有機物をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣプレート（ＳｉＯ２、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して（０．０１２ｇ、５．６％）の（Ｒ）−１−（（５−（４−（アゼチジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．１５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．０６（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１１−３．９７（ｍ，３Ｈ），３．８２−３．７２（ｍ，４Ｈ），３．５７−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８８−２．７６（ｍ，４Ｈ），２．６３−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．２６（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：５３３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
例−ＶＩＩＩ：（Ｒ）−１−（６−（（３−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−カルボキサミドの合成
化合物−９７
【化１３３】
2021518366.tif 000194
化合物−９７は、例−ＶＩＩと同じ実験手順に従って合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．１７−８．１４（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．０６（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．１３−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．６０−３．４５（ｍ，３Ｈ），３．４２−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．１２（ｍ，４Ｈ），２．９５−２．７９（ｍ，１０Ｈ），２．６３−２．５３（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７７（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：５２１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
例−ＩＸ：（Ｒ）−１−（（５−（１−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−オンの合成
化合物−９８
【化１３４】
2021518366.tif 000195
【０２１９】
ステップ−ａ：（Ｒ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル）−３−（（５−（１−（プロパ−２−イン−１−イル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）メチル）イミダゾリジン−２−オンの合成
アセトン１０ｍＬ中の（Ｒ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル）−３−（（５−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）メチル）イミダゾリジン−２−オン（中間体−４）（０．２５ｇ、０．４４ミリモル）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（０．０６１ｇ、０．４４３ミリモル）と臭化プロパルギル（０．０５２ｇ、０．４４３ミリモル）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター、溶離液：ＤＣＭ中５％メタノール）、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣプレート（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）により精製して（０．２ｇ、７５．１８％）の（Ｒ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル）−３−（（５−（１−（プロパ−２−イン−１−イル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）メチル）イミダゾリジン−２−オンを得た。ＬＣＭＳ：６０２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
ステップ−ｂ：（Ｒ）−１−（（５−（１−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル）イミダゾリジン−２−オンの合成
ＤＭＦ：ＭｅＯＨ（１：１）１０ｍＬ中の（Ｒ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル）−３−（（５−（１−（プロパ−２−イン−１−イル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）メチル）イミダゾリジン−２−オン（０．１２ｇ、０．１９９ミリモル）の撹拌溶液に、アジ化トリメチルシリル（０．１１４ｇ、０．９９８ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０．０７７ｇ、０．５９９ミリモル）およびＣｕＩ（０．００３６、０．０１８ミリモル）を加え、１００℃の温度で１２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター、溶離液：ＤＣＭ中の１０％メタノール）、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）により精製して（０．０７ｇ、５４．６８％）の（Ｒ）−１−（（５−（１−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−オキシ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル）イミダゾリジン−２−オンを得た。ＬＣＭＳ：６４５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
ステップ−ｃ：（Ｒ）−１−（（５−（１−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−オンの合成
ＴＨＦ１０．０ｍＬ中の（Ｒ）−１−（（５−（１−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル）イミダゾリジン−２−オン（０．０７ｇ、０．１０８ミリモル）の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）（０．３５ｍＬ、０．３２５ミリモル）を０℃で加え、室温で１２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター、溶離液：ＤＣＭ中１０％メタノール）、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を分取精製法：カラム：ＫＩＮＴＥＸ  ＥＶＯ  Ｃ１８［（２１．２ｍｍ×５００ｍｍ）、５μ］；移動相：（Ａ）：水中０．０２％アンモニア；（Ｂ）：アセトニトリル；流量：１８ｍｌ／分；時間／％Ｂ：０／１０、２／１５、１０／４０により精製して（０．０２ｇ、３５．０８％）の（Ｒ）−１−（（５−（１−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール）−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｄｑ，Ｊ＝９．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝２９．８，８．８，７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２７−３．１８（ｍ，５Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１９−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｓ，２Ｈ），１．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，１０．０，６．２Ｈｚ，４Ｈ），１．４１（ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：５３１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
例−Ｘ：（Ｒ）−１−（（５−（１−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−オンの合成
化合物−９９
【化１３５】
2021518366.tif 000196
【０２２３】
ステップ−ａ：（Ｒ）−２−（４−（６−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル）−２）−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）アセトニトリルの合成
アセトニトリル１０ｍＬ中の（Ｒ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル）−３−（（５−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）メチル）イミダゾリジン−２−オン（中間体−４）（０．４ｇ、０．７０９ミリモル）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（０．０６１ｇ、０．４４３ミリモル）と２−クロロアセトニトリルを加えた（０．０６４ｇ、０．８５１ミリモル）を０℃で加え、室温で１２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター、溶離液：ＤＣＭ中５％メタノール）、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨ）により精製して（０．３２ｇ、７０．２５％）の（Ｒ）−２−（４−（６−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）アセトニトリルを得た。ＬＣＭＳ：６０３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
ステップ−ｂ：（Ｒ）−２−（４−（６−（（３−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）アセトニトリルの合成
ＴＨＦ１５．０ｍＬ中の（Ｒ）−２−（４−（６−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）アセトニトリル（０．３２ｇ、０．５３ミリモル）の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液）（１．６ｍＬ、１．５９２ミリモル）を０℃で加え、室温で１２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター、溶離液：ＤＣＭ中１０％メタノール）、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中３−４％ＭｅＯＨ）により精製して（０．２１ｇ、８１．７８％）の（Ｒ）−２−（４−（６−（（３−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）アセトニトリルを得た。ＬＣＭＳ：４８９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
ステップ−ｃ：（Ｒ）−１−（（５−（１−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−オンの合成
１，４−ジオキサン１０ｍＬ中の（Ｒ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル）−３−（（５−（１−（プロパ−２−イン−１−イル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）メチル）イミダゾリジン−２−オン（０．０６ｇ、０．１２２ミリモル）の撹拌溶液に、トリメチルシリルアジド（０．１４１ｇ、１．２２７ミリモル）、ジブチルスズ酸化物（０．０１５ｇ、０．０６１３ミリモル）を加え、１００℃の温度で１２時間撹拌した。反応の完了後［ＴＬＣでモニター、溶離液：メタノール：ｎ−ブタノール：ＤＣＭ（４：１：２０）］、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取用ＴＬＣプレート［ＳｉＯ２、メタノール：ｎ−ブタノール：ＤＣＭ（４：１：２０）］により精製して（０．０２ｇ、３１．２５％）の（Ｒ）−１−（（５−（１−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−オンを粘着性固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−６．９９（ｍ，４Ｈ），５．３５−５．２８（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，５Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８６−２．７１（ｍ，４Ｈ），２．６９−２．６３（ｍ，３Ｈ），２．３５−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．６９（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：５３２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
例−ＸＩ：（Ｒ）−６’−（（３−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）−２−オキソの合成−２Ｈ−［１，３’−ビピリジン］−４−カルボニトリルの合成
化合物−１００
【化１３６】
2021518366.tif 000197
【０２２７】
ステップ−ａ：（Ｒ）−６’−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）−２−オキソ−２Ｈ−［１，３’−ビピリジン］−４−カルボニトリルの合成
（Ｒ）−１−（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）−３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル）イミダゾリジン−２−オン（中間体−２）（０．２ｇ、０．３５７ミリモル）、ｄｍｓｏ（５ｍＬ）、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニトリル（０．０６８ｇ、０．５３６ミリモル）、ＣｕＩ（０．０７ｇ、０．０３５７ミリモル）、１，１０−フェナントロリン（０．０１３ｇ、０．０７１ミリモル）およびＫ３ＰＯ４（０．２２７ｇ、１．０７２ミリモル）をマイクロ波バイアルに加え、反応混合物をアルゴンガスで１０分間脱気し、マイクロ波照射下で１４５℃の温度にて２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター、溶離液：ＤＣＭ中５％メタノール）、反応混合物をセライトベッドで濾過し、濾液を水、ブライン溶液、無水硫酸ナトリウムで洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣプレート（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製して０．０４ｇの（Ｒ）−６’−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）−２−オキソ−２Ｈ−［１，３’−ビピリジン］−４−カルボニトリルを得た。ＬＣＭＳ：５９８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
ステップ−ｂ：（Ｒ）−６’−（（３−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）−２−オキソ−２Ｈ−［１，３’−ビピリジン］−４−カルボニトリルの合成
ＴＨＦ２．０ｍＬ中の（Ｒ）−６’−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）−２−オキソ−２Ｈ−［１，３’−ビピリジン］−４−カルボニトリル（０．０４ｇ、０．０６６ミリモル）の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液）（０．２ｍＬ、０．２０ミリモル）を０℃で加え、室温で１２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター、溶離液：ＤＣＭ中１０％メタノール）、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を分取精製法：カラム：ＧＥＭＩＮＩ  ＮＸ  Ｃ１８［（２１．２ｍｍ×５００ｍｍ）、５μ］；移動相：（Ａ）：水中０．０１％ＴＦＡ；（Ｂ）：アセトニトリル；流量：１８ｍｌ／分；時間／％Ｂ：０／１０、２／１５、７／４５により精製して（０．０１ｇ、４０．０％）の（Ｒ）−６’−（（３−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）−２−オキソ−２Ｈ−［１，３’−ビピリジン］−４−カルボニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．０８（ｍ，３Ｈ），７．０５−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｄｄｔ，Ｊ＝９．９，７．２，３．７，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６８−３．３８（ｍ，６Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９９−２．８８（ｍ，３Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６５−２．５２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：４８５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
例−ＸＩＩ：（Ｒ）−６’−（（３−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）−２Ｈ−［１，３’−ビピリジン］−２−オンの合成
化合物−１０１
【化１３７】
2021518366.tif 000198
化合物−１０１の実験手順は例−ＸＩと同じである。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．５６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．０７（ｍ，３Ｈ），７．０７−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．６３（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｔｄ，Ｊ＝６．７，６．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６９−３．４９（ｍ，３Ｈ），３．４８−３．３５（ｍ，３Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，３Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６６−２．５４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
例−ＸＩＩＩ：（Ｒ）−１−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３−（（５−（２−（ピロリジン−１−カルボニル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イル）メチル）イミダゾリジン−２−オンの合成
化合物−１０２
【化１３８】
2021518366.tif 000199
【０２３１】
ステップ−ａ：（Ｒ）−５−（６−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−カルボニトリルの合成
（Ｒ）−１−（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）−３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル）イミダゾリジン−２−オン（３．５ｇ、６．２５４ミリモル）、ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（４：１）（７０ｍＬ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−カルボニトリル（１．５８９ｇ、６．８７９ミリモル）、炭酸ナトリウム（１．６５７ｇ、１５．６３５ミリモル）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．５１ｇ、０．６２５ミリモル）を封管に加え、反応混合物をアルゴンガスで１０分間脱気し、７０℃の温度でで１２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター、溶離液：ＤＣＭ中５％メタノール）、反応混合物をセライトベッドで濾過し、濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中２〜３％ＭｅＯＨ）により精製して（２．０ｇ、５４．７７％）の（Ｒ）−５−（６−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−カルボニトリルを得た。ＬＣＭＳ：２８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
ステップ−ｂ：メチル（Ｒ）−５−（６−（（３−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−カルボキシレートの合成
メタノール（３０ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（６−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−カルボニトリル（１．６ｇ、２．７４ミリモル）の撹拌溶液に、メタノール性ＨＣｌ（２Ｍ溶液）（８．３ｍＬ）を０℃で加え、６０℃の温度で１２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター、溶離液：ＤＣＭ中５％メタノール）、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して０．６５ｇのメチル（Ｒ）−５−（６−（（３−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ：５４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
ステップ−ｃ：（Ｒ）−５−（６−（（３−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）ピリジン）−３−イル）ピリミジン−２−カルボン酸とリチウム塩の合成
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４：１）（１０ｍＬ）中のメチル（Ｒ）−５−（６−（（３−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−カルボキシレート（０．２ｇ、０．３９８ミリモル）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（０．０３３ｇ、０．７９６ミリモル）を０℃で加え、室温で１２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター、溶離液：ＤＣＭ中５％メタノール）、反応混合物を減圧下で濃縮して０．２５ｇの（Ｒ）−５−（６−（（３−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ：５４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
ステップ−ｄ：（Ｒ）−１−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３−（（５−（２−（ピロリジン−１−カルボニル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イル）メチル）イミダゾリジン−２−オンの合成
ＤＭＦ１５ｍＬ中の（Ｒ）−５−（６−（（３−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−カルボン酸とリチウム塩（０．２５ｇ、０．５０５ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３９１ｇ、３．０３２ミリモル）、ＨＡＴＵ（０．２８８ｇ、０．７５８ミリモル）およびピロリジン（０．０５３ｇ、０．７５８ミリモル）を０℃で加え、室温で１２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター、溶離液：ＤＣＭ中５％メタノール）、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取精製法：カラム：ＷＡＴＥＲＳ  ＸＢＲＩＤＧＥ  Ｃ１８［（２１．２ｍｍ×１５０ｍｍ）、５μ］；移動相：（Ａ）：水中０．０２％のアンモニア；（Ｂ）：アセトニトリル；流量：１５ｍｌ／分；時間／％Ｂ：０／１０、３／１５、１０／４５）により精製して０．０１５ｇの（Ｒ）−１−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３−（（５−（２−（ピロリジン−１−カルボニル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イル）メチル）イミダゾリジン−２−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ９．２１（ｓ，２Ｈ），８．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．０８（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｔｔ，Ｊ＝７．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．４，６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６４−３．５７（ｍ，３Ｈ），３．４７−３．３５（ｍ，３Ｈ），３．２７−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．８７（ｍ，４Ｈ），２．７２−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９３（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：５４２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
例−ＸＩＶ：（Ｒ）−１−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３−（（６−（２−（ピロリジン−１−カルボニル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イル）メチル）イミダゾリジン−２−オンの合成
化合物−１０３
【化１３９】
2021518366.tif 000200
化合物１０３の実験手順は例−ＸＩＩＩと同じである。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ９．４９（ｓ，２Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−６．９９（ｍ，４Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．１３−４．０５（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．７１−３．５２（ｍ，５Ｈ），３．３９−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｓ，４Ｈ），２．６４（ｓ，２Ｈ），２．０５−１．９３（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：５４２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
例−ＸＶ：（Ｒ）−１−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メトキシプロピル）−３−（（５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）メチル）イミダゾリジン−２−オンの合成
化合物−１０４
【化１４０】
2021518366.tif 000201
【０２３７】
ＴＨＦ２ｍＬ中の（Ｒ）−１−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３−（（５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）メチル）イミダゾリジン−２−オン（０．０３ｇ、０．０６６５ミリモル）の撹拌溶液に、ＮａＨ（０．００３９ｇ、０．０９９８ミリモル）を０℃で加え、同じ温度で３０分間撹拌し、この反応混合物にＭｅＩ（０．００４３ｇ、０．０７９８ミリモル）を加え、室温で２０時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター、溶離液：ＤＣＭ中５％メタノール）、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣプレート（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製して（０．００６ｇ、１９％）の（Ｒ）−１−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メトキシプロピル）−３−（（５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）メチル）イミダゾリジン−２−オンを得た１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．４１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．７Ｈｚ，３Ｈ），７．０５−６．９８（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．１３−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．６８−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．５１（ｍ，３Ｈ），３．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．１，８．９，５．８Ｈｚ，４Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．２Ｈｚ，３Ｈ），２．７２−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８８−１．７２（ｍ，５Ｈ）；ＬＣＭＳ：４６５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイに基づくＰＲＭＴ５阻害：
タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５（ＰＲＭＴ５）は、メチル基の供与に関与する補因子であるＳ−アデノシルメチオニン（ＡｄｏＭｅｔまたはＳＡＭ）の存在下でヒストンまたは非ヒストンタンパク質のアルギニン残基のモノメチル化および対称性脱メチル化を触媒するタイプＩＩアルギニンメチルトランスフェラーゼである。ＰＲＭＴ５は、いくつかのヒト癌で過剰発現していることが報告されている。ＰＲＭＴ５を阻害し、その活性を低下させる化合物を同定するために、ＴＲ−ＦＲＥＴベースのアッセイを確立した。時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）ＨＴＳアッセイは、ドナーとアクセプター色素間のエネルギー移動とアクセプター色素によるその後の発光とによって、２つの色素標識結合パートナーの相互作用を検出する均質な近接アッセイである。ＰＲＭＴ５は、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン（ＳＡＭ）の存在下で、カルボキシル末端のリシンアミノ酸にビオチンをタグとして付けたヒストンＨ４ペプチド［１−１６］を触媒してペプチドをメチル化する。Ｉｇコンジュゲートを有するモノメチル化Ｈ４ペプチド（Ｈ４Ｒ３）に特異的な抗体は、メチル化ペプチドに結合し、ユーロピウムランタニドに間接的に結合する。ＳｕｒｅＬｉｇｈｔアロフィコシアニン−ストレプトアビジンはペプチドのビオチンタグに結合し、ひいてはユーロピウムランタニドから移動したエネルギーを受け入れる。ユーロピウムからＳｕｒｅＬｉｇｈｔアロフィコシアニンへのこのエネルギー移動は、ＰＲＭＴ５酵素の活性／阻害を直接的尺度である。
【０２３９】
（表７）
試薬および機器：
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【０２４０】
アッセイバッファー：２０  ｍＭのビシン（ｐＨ７．６）、２５ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＤＴＴ、０．０１％のＴｗｅｅｎ−２０、０．０１％のＢＳＡ。
【０２４１】
（表８）
試薬の調製
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【０２４２】
化合物の希釈液は、アッセイバッファー中で７．５％ＤＭＳＯストック溶液として調製した。２μＬ（７．５×）の試験化合物に、アッセイバッファー（１５μＬの反応容量で最終濃度３２ｎＭ）中で調製した５μＬのＰＲＭＴ５酵素を加え、白色ポリスチレン３８４ウェルプレートで室温にて３０分間プレインキュベーションした。ビオチン化Ｈ４ペプチドＳＧＲＧＫＧＧＫＧＬＧＫＧＧＡ−Ｋ（ビオチン、３μｌ）とＳ−アデノシルメチオニン（５μｌ）を含む計８μＬの基質混合溶液を各ウェルに加えて、それぞれ５０ｎＭおよび１μＭの最終濃度で反応を開始した。反応を室温で９０分間インキュベートし、次いでウェルごとに５μＬの検出ミックスでクエンチした（各ウェルの最終容量を２０μＬ溶液にする）。次いで、プレートを、ＴＲ−ＦＲＥＴプロトコルにおける３４０ｎｍでの励起ならびに６１５および６６５ｎｍで収集された発光によりＶｉｃｔｏｒ−３を用いて読み取った。
【０２４３】
次の計算を行った：
１．シグナル値活性：ポジティブコントロールのＦ６６５／Ｆ６１５＊１００００でのシグナル／基質コントロールのＦ６６５／Ｆ６１５＊１００００でのシグナル。
【０２４４】
２．阻害率：１００−｛ＮＣＥのＦ６６５／Ｆ６１５＊１０００でのシグナル／ポジティブコントロールのＦ６６５／Ｆ６１５＊１００００でのシグナル｝＊１００。
【０２４５】
Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用して阻害率対試験化合物の濃度をプロットし、ＩＣ５０を算出した。ＩＣ５０濃度の場合、スクリーニングから予想される力価に基づいて１００％ＤＭＳＯ中で化合物を１：３希釈した後、各濃度からバッファー希釈を行った。結果を表−６に示す。
【０２４６】
（表９）
表−６：ＰＲＭＴ５阻害に対する本発明の化合物のＩＣ５０
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【０２４７】
Ｚ１３８細胞増殖アッセイ：
Ｚ１３８細胞を９６ウェル丸底プレートに播種し、様々な濃度の化合物で処理した。最終的なＤＭＳＯ濃度は０．０５％に維持した。本発明の選択した化合物を、１０μＭおよび１／３の連続希釈で始まる９点用量反応形式でスクリーニングした。４日目に細胞をスピンダウンさせ、各ウェルの初期化合物濃度を維持したまま培地を交換した。７日目の終わりに細胞をスピンダウンさせ、培地を吸引した。５０μＬのＸＴＴ含有培地をウェルに加えた。Ｍ３分光光度計を使用して４６５ｎｍでプレートを読み取った。ＧＩ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰｒｉｓｍソフトウェアＶ７を使用して、シグモイド曲線フィッティング方程式に用量反応データをフィッティングすることにより算出した。結果を表−７に示す。
【０２４８】
ＰＲＭＴ５の阻害におけるＩＣ５０およびＧＩ５０値を決定するために、上記のアッセイ手順で化合物をスクリーニングした。選択した化合物の結果を下記表６にまとめ、ここで、「Ａ」は０．１μＭ未満のＧＩ５０値を示し、「Ｂ」は０．１μＭ〜０．３μＭのＧＩ５０値を示し、「Ｃ」は０．３μＭよりも高いＧＩ５０値を示す。
【０２４９】
（表１０）
表−７：ＰＲＭＴ５阻害に対する本発明の化合物のＧＩ５０
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【国際調査報告】
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