(57)【要約】本発明は、生体材料、作用部位でそれら自身を構造化できる多機能ポリマーの革新的な組み合わせを提供する。本発明の生体材料の革新的な組み合わせは、固体組成物で製剤化され、種々の送達ビヒクル又は多くの薬学的分野の担体として使用することができる。本発明の生体材料の革新的組み合わせを含む固体組成物はヒトの医薬目的のための送達を目標とするために提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性物質の標的化及び制御された放出のための固体組成物であって、前記組成物が、
送達される少なくとも１種の活性物質、
少なくとも１種の熱応答性ポリマー
少なくとも１種のイオン感受性ポリマー、及び
少なくとも１種の親油性化合物、
を含む、固体組成物。
【請求項２】
送達される少なくとも１種の活性物質、及び
少なくとも１種の親油性化合物に分散された、少なくとも１種の熱応答性ポリマー及び少なくとも１種のイオン感受性ポリマーの組み合わせを含む親水性マトリックス、
を含む、請求項１に記載の固体組成物。
【請求項３】
樹脂を更に含む、請求項１又は請求項２に記載の固体組成物。
【請求項４】
錠剤の形態、ミニタブレットの形態、カプセルの形態、顆粒の形態又は他の固体組成物形態である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の固体組成物。
【請求項５】
前記組成物が、生体接着性ポリマー、両親媒性化合物、胃耐性コーティング、及び他の賦形剤のいずれか又は全てを含む１以上の他の任意の置換体をさらに含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の固体組成物。
【請求項６】
前記少なくとも１種の熱応答性ポリマーは、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０７からなる群から選択されるポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（ＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯ）、ポリ（エチレングリコール）／ポリ（ラクチド−コグリコリド）ブロックコポリマー（ＰＥＧ−ＰＬＧＡ）、ポリ（エチレングリコール）−ポリ（乳酸）−ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ−ＰＬＡ−ＰＥＧ）、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、及びメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチル（ヒドロキシエチル）セルロースからなる群から選択される熱応答性セルロース誘導体、並びにこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の固体組成物。
【請求項７】
前記少なくとも１種のイオン感受性ポリマーは、カラギーナン、ゲランガム、ペクチン、アルギン酸及びその塩、及びこれらの混合物からなる多糖類の群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の固体組成物。
【請求項８】
前記少なくとも１種の親油性化合物は、ステアリルアルコール、セチルアルコール又はセテアリルアルコール（これらに限定されない）を含む群から選択される、脂肪酸、それらの塩、エステル又はアミドの不飽和又は水素化されたアルコール、脂肪酸のモノ−、ジ−若しくはトリグリセリド、それらのポリエトキシル化誘導体、ワックス、セラミド、コレステロール誘導体、ステアリン酸及びその塩、パルミチン酸及びその塩、セチル酸及びその塩、アラキドン酸及びその塩、ベヘン酸及びその塩、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の固体組成物。
【請求項９】
送達のための前記少なくとも１種の活性物質は、治療クラスの、タンパク質、ペプチド、モノクローナル抗体、抗−ＴＮＦｓ、免疫調節剤、サイトカイン、ケモ−サイトカイン、抗−新生物剤、鎮痛剤、抗炎症薬、抗生物質、抗アドレナリン薬、局所麻酔剤、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド性抗炎症薬、抗下痢薬、腸抗炎症剤、抹消オピオイド受容体拮抗剤、緩下剤、鎮痙剤、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）リダクターゼ阻害剤、胆汁酸抑制剤（bile acid sequestrants）に属し、全身活性の見地で経口標的投与に適しているか、又は人体、好ましくは胃腸管の幾つかの領域で局所的に作用するのに適している、請求項１〜８のいずれか一項に記載の固体組成物。
【請求項１０】
送達のための前記少なくとも１種の活性物質が、タンパク質、ペプチド、モノクローナル抗体、抗−ＴＮＦα抗体、又は免疫調節剤である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の固体組成物。
【請求項１１】
送達のための前記少なくとも１種の活性物質が、インフリキシマブ、又はアダリムマブ、又はセルトリズマブペゴル、又はこれらの生体類似化合物である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の固体組成物。
【請求項１２】
身体に影響する病状又は障害の、診断、予防、緩和、処理、減少及び／又は緩解の誘導若しくは維持に使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の固体組成物。
【請求項１３】
経口投与のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の固体組成物。
【請求項１４】
錠剤、ミニタブレット、カプセル、顆粒又はペレットである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の固体組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体材料、即ち、ｉｎ  ｖｉｖｏでの可能な生体接着及び製品の放出のより良い制御を実現するための、作用部位でそれら自身を構造化できる多機能ポリマーの革新的な組み合わせを提供する。本発明の生体材料の革新的な組み合わせは、固体組成物で製剤化され、多くの薬学的分野の種々の送達ビヒクル又は担体として使用することができる。本発明の生体材料の革新的組み合わせはヒトの医薬用途のための送達を目標とするために提供される。
【０００２】
本発明の組成物は、タンパク質、ペプチド、モノクローナル抗体、抗−ＴＮＦｓ、免疫調節剤、サイトカイン、ケモ−サイトカイン、抗−新生物、鎮痛剤、抗炎症剤、抗体、抗アドレナリン薬、局所麻酔剤、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド性抗炎症薬、抗下痢薬、腸抗炎症剤、抹消オピオイド受容体拮抗剤、緩下剤、鎮痙剤、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）リダクターゼ阻害剤、胆汁酸抑制剤の治療クラスに属するものなどの活性成分を含有することができ、全身的な活性の観点からの経口標的投与に適しているか、又は人体、好ましくは胃腸管の幾つかの領域で局所的に作用するのに適している。
【背景技術】
【０００３】
標的化された薬剤送達は、活性成分を、その作用部位又は吸収部位にのみに選択的に標的化又は送達できるが、非標的化器官又は組織又は細胞には選択的に標的化又は送達されない。これは、身体の幾つかの部分において、他の部分と比較して医薬の濃度を増加するような方法で薬物を患者に送達する方法である。活性成分のこの修飾された性質は、幾つかの器官における生成物の蓄積又は不均衡なＰＫプロファイルにより薬効を改良し、その副作用を低減することができる。
【０００４】
ドラッグデリバリーシステムにおける改善は、生物学的不安定性、用量形態の溶解性、生物薬学的低吸収、低特異性、短寿命及び低体積分布などの問題をアシストする。
【０００５】
送達システムは、非毒性、生体適合性、生分解性及び安定であることが必要である。輸送中の最低限の漏れがしばしば望まれる。
【０００６】
効果的な標的送達は、投与計画を簡略化し、毒性を低減する。これは、小用量で薬剤を投与することを可能にし、標的器官に効果的に送達されるのであればペプチド及び粒子などの小分子又は生体分子の吸収を高めることができる。標的化送達は担体システム又はビヒクルで実現されうる。担体又はビヒクルは、予め選択された部位に導入された活性成分を安全に輸送するように設計される。示唆される担体システムは、ポリマー、マイクロカプセル、ミクロ粒子、リポプロテイン、リポソーム及びミセルを含む。
【０００７】
近年、非常に有効な薬剤の治療応答を最大化し、副作用を低減するために、特に胃腸管における部位特異的送達のための利用可能な戦略の有意な増加がある。
【０００８】
標的化送達は、ポリマー及び薬学の科学者からの寄与、胃腸病学及び製品評価のエキスパートからの寄与を含めた研究に対する学際的アプローチを必要とする。部位特異的送達は、身体の幾つかの部分に、他の部分と比較して医薬の濃度を増加するような方法で患者に薬物を送達するように設計される。この送達手段は、従来の薬物送達の失敗の原因に立ち向かうために、薬剤送達を媒介する生体材料に広く基づいている。生体材料に基づく送達ビヒクルは、薬剤と共に導入され、身体の特定の位置に標的化され、これによって健康な組織との相互作用を防止する。標的化ドラッグデリバリーシステムの目標は、身体の標的組織又は器官と、保護された薬剤との相互作用を延長すること、局在化すること、標的化すること、及び当該相互作用を有することである。標的化された放出システムの利点は、特定の身体器官又は区域に限定された局所的効果を得ること、患者によって取り込まれる用量の頻度を減らすこと、薬剤のより一定の効果をもたらすこと、薬剤の副作用を減らすこと、及び、循環する薬剤のレベルの揺らぎを減らすことの可能性である。
【０００９】
標的化されたドラッグデリバリーシステムは、胃腸管（GI tract）送達用に開発されている。ドラッグデリバリーシステムは、高度に一体化されなければならず、力を合わせて最適化するために、化学者、生物学者及びエンジニアなどの種々の研究者の寄与が必要である。
【００１０】
欧州特許出願公開第０４５３００１号明細書［ＥＰ０４５３００１（特許文献１）］は、親水性マトリックス中に挿入された「リザーバー」構造を有する多粒子を開示する。基本的な多粒子は、活性成分の放出速度を落とすための二層コーティング膜、胃での保護のためのｐＨ依存性膜及び水性流体の侵入を遅らせるためのｐＨ非依存性メタクリル膜を利用する。
【００１１】
国際公開第９５／１６４５１号［ＷＯ９５／１６４５１（特許文献２）］は、メサラジンの溶解速度を制御するための胃耐性フィルムでコーティングされた親水性マトリックスによって形成されたのみの組成物を開示する。
【００１２】
タンパク質、抗体又はペプチドなどの小分子活性成分及び生物学的活性成分は、ＧＩ管の酸性条件及び酵素によって容易に分解され、非常に短時間に当該物質の崩壊を導く分解反応の連鎖が迅速に拡がるので、かかる物質は、一般的に、所望の効果をもたらさない。
【００１３】
従って、ＧＩ区域をバイパスする注射可能形態などの侵襲的な投与形態が、標的部位へ所定量のペプチド又はタンパク質物質を輸送するための投与経路として選択されることになる。
【００１４】
国際公開第２００８／０３１７７０号［ＷＯ２００８０３１７７０Ａ２（特許文献３）］は、制御された放出製剤及び／又は部位特異的な放出製剤にペプチド及びタンパク質物質の経口又は直腸投与のための医薬組成物を開示する。この文献の組成物はその胃腸管の通過の間に当該タンパク質又はペプチド物質を保護することを目的としている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】欧州特許出願公開第０４５３００１号明細書
【特許文献２】国際公開第９５／１６４５１号
【特許文献３】国際公開第２００８／０３１７７０号
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Handbook of Pharmaceutical Excipients, sixth edition 2009
【発明の概要】
【００１７】
多くの送達システムが提案されているが、改善されたシステム、特に標的部位内に活性成分の制御された送達をするためのシステムの必要性が残されている。
【００１８】
本発明は、標的部位へ活性成分を送達するだけでなく、その有効性を最大にするために標的部位で活性成分の放出を制御し、長く放出させる改良された薬剤送達を提供することを目的とする。
【００１９】
更に、異なる活性成分の送達、及び経口投与後のＧＩ管の至る所の異なる標的部位に適合可能な送達システムの必要性がある。
【００２０】
加えて、ＧＩ管への放出を標的化でき、環境及び酵素加水分解からペプチド、タンパク質又は抗体を保護することができる、これらの経口投与ためのドラッグデリバリーシステムの必要性がある。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
定義
本明細書において、「一つの実施形態（one embodiment）」、「一実施形態（an embodiment）」、「一つの態様（one aspect）」、「一態様（an aspect）」の言及及び同様の言及は、記載した実施形態又は態様が特定の態様、特徴、構造又は特性を含みうることを示す。更に、かかる表現は、本明細書の他の部分で言及されたのと同じ実施形態又は態様いうが、必ずしもそうであるとは限らない。更に、特定の態様、特徴、構造又は特性が一実施形態又は一態様と共に記載されている場合、前記態様、特徴、構造又は特性が他の実施形態又は態様に影響すること、又は関連することは、明示的に記載されているかどうかにかかわらず、当業者の知識の範囲内である。単数の形態「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、その文脈が明確に指示していない限り、複数の言及を含む。従って、例えば「一化合物（a compound）」の言及は、複数のかかる化合物を含む。更に、特許請求の範囲は、任意選択的な要素を排除するように草案されうることに注意されたい。従って、この記述は、請求項の要素の記載又は「負」の限定の使用と関連して「もっぱら（solely）」、「単に（only）」などのような排他的な用語を使用するための先行詞として機能することを意図する。
【００２２】
用語「及び／又は」は、その項目のどれか、その項目の任意の組み合わせ、又はこの項目が関連するすべての項目を意味する。
【００２３】
用語「含む（comprising）」、「有する（having）」、「含む（including）」、及び「含有する（containing）」は、オープンエンド型の用語（即ち、「含む（including）であるが、これに限定されない」を意味する。）として解釈されるべきであり、「〜から本質的になる（consist essentially of）」、「〜から本質的になる（consisting essentially of）」、「〜からなる（consist of）」、又は「〜からなる（consisting of）」、という用語のサポートも提供すると考えるべきである。用語「〜から本質的になる（consist essentially of）」、「〜から本質的になる（consisting essentially of）」は半分閉じた用語として、本発明の基本的特徴及び新規な特性に実質的に影響する他の成分（及び任意選択的な生理学的に許容しうる賦形剤及び／又はアジュバント）を含まないことを意味すると解釈されるべきである。用語「〜からなる（consist of）」、「〜からなる（consisting of）」は、閉じた用語と考えるべきである。
【００２４】
ＰＥＧ：ポリエチレングリコール
トリス（ＴＲＩＳ）：トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸
ＥＤＰＡ：ジエチレントリアミン五酢酸
【００２５】
本明細書で特に示さない限り、用語「約」は、個々の成分、組成物、又は実施形態の機能性に関して等価な、記載された範囲に隣接する値、例えば重量百分率を含むことを意図する。
【００２６】
当業者は、任意の及び全ての目的について、特に明細書を提供することによって、本明細書に記載された全ての範囲は、任意の及び全ての可能な部分的範囲及びその部分的範囲の組み合わせ、並びに当該範囲を構成する個々の数値、特に整数値も包含することを認識するであろう。記載された範囲は、当該範囲内の、各々の具体的値、整数、小数、又は単位元（identity）を含む。
【００２７】
当業者は、構成要素（member）がマーカッシュグループなどの一般的な形式で一緒にグループ化される場合、本発明は全体として列挙された全グループのみでなく、個別にグループの各構成要素と、主要グループのすべての可能なサブグループを包含することを認識するであろう。加えて、全ての目的について、本発明は主要グループだけでなく、１以上のグループの構成要素のない主要グループも包含する。従って、本発明は、記載されたグループの構成要素のどれか又は複数の明示的排除を想定する。従って、但し書きは、開示されたカテゴリー又は実施形態のいずれかに適用され、これによって記載された要素、種、又は実施形態のどれか又は複数が、例えば明示的な負の限定で使用された場合、かかるカテゴリー又は実施形態から排除されうる。
【００２８】
用語「軽減する」は、胃腸管の炎症及び／又は変性疾患の徴候及び／又は出現を和らげることをいう。
【００２９】
用語「減少する」は、胃腸管の炎症及び／又は変性疾患によって引き起こされるダメージの広がりを減少すること、又は、かかるダメージに関連する臨床的サイン又は徴候を減少することをいう。
【００３０】
「体温」は、生体の過程で生じる及び維持される熱のレベルをいう。熱は、栄養分の代謝を通して体内で生成され、放射、対流、及び汗の蒸発を通して体の表面から消失される。熱の生成及び消失は視床下部及び脳幹で調節及び制御される。健常な大人の体温は、口で測定した場合、通常小さな変動が１日の間で記録されるが、３７℃である。
【００３１】
本明細書で使用する場合、用語「両親媒性」は、油脂及び無極性化合物に対して親和性であり、水に対して親和性であることをいう。
【００３２】
本明細書で使用する場合、用語「親水性」は、水に親和性であり、油脂及び無極性化合物に対する親和性が低いことをいう。
【００３３】
本明細書で使用する場合、用語「親油性」は、油脂及び無極性化合物に対して親和性であり、水性流体に対して親和性が低いことをいう。
【００３４】
本明細書で使用する場合、用語「マトリックス」は、全てのその軸又は全てのその体積で理想的に切断された場合、巨視的に均質な構造をいう。
【００３５】
用量に関して本明細書で使用する場合、用語「制御された放出」又は「修飾された放出」は、時間経過及び／又は位置の剤形の薬剤放出の特性が、溶液などの従来の剤形又は迅速な放出剤形によっては提供されない治療又は便宜上の目的を実現するために選択される剤形をいう。制御された放出（又は修飾された放出）の固体経口剤形は、遅延放出型薬剤製品、長期放出型薬剤製品、及び遅延且つ長期放出型薬剤製品を含む。
【００３６】
本明細書で使用する場合、用語「生理学的に許容しうる賦形剤」は、それ自身にはいずれの薬学的効果もなく、哺乳動物、好ましくはヒトへ投与した場合、有害な反応を生じない物質をいう。生理学的に許容しうる賦形剤は当分野で周知であり、例えばHandbook of Pharmaceutical Excipients, sixth edition 2009（非特許文献１）（参照により本明細書に取り込まれる）に開示されている。
【００３７】
本明細書で使用する場合、用語「胃耐性コーティング」は、錠剤などの固体経口剤形のような組成物が損傷又は侵食されることなく胃などの胃管（gastric tract）を通過でき、次いで、例えば胃腸管のｐＨが変化した場合のような環境条件が変化した場合、溶解若しくは侵食が開始するか、又は実質的に若しくは完全に溶解又は侵食が起こり、剤形を構成する活性物質、又は薬学的に許容しうるそれらの塩を引き続いて放出することをいう。
【００３８】
発明の開示
本発明によれば、活性物質の標的化された放出及び制御された放出のための固体組成物が提供される。この組成物は、
送達される少なくとも１種の活性物質、
少なくとも１種の熱応答性ポリマー、
少なくとも１種のイオン感受性ポリマー、及び
少なくとも１種の親油性化合物
を含む。
【００３９】
一実施形態によれば、この組成物は、
送達される少なくとも１種の活性物質、及び
少なくとも１種の親油性化合物に分散された少なくとも１種の熱応答性ポリマーと少なくとも１種のイオン感受性ポリマーとの組み合わせを含む、親水性マトリックス
を含む。
【００４０】
この組成物は、少なくとも１種の親油性化合物と会合された親水性マトリックスが分散された樹脂をさらに含むことができる。
【００４１】
他の任意の置換物として、詳細な説明に更に規定された生体接着性ポリマー、両親媒性化合物及び他の生理学的に許容しうる賦形剤を含みうる。
【００４２】
典型的には、前記の少なくとも１種の熱応答性ポリマーは、例えばポロキサマー（poloxamer）１２４、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０７等の群から選択されるポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（ＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯ）、ポリ（エチレングリコール）／ポリ（ラクチド−コグリコリド）ブロックコポリマー（ＰＥＧ−ＰＬＧＡ）、ポリ（エチレングリコール）−ポリ（乳酸）−ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ−ＰＬＡ−ＰＥＧ）、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）及び、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチル（ヒドロキシエチル）セルロース等の熱応答性セルロース誘導体、及びこれらの混合物を含む群から選択されうる。
【００４３】
典型的には、前記の少なくとも１種のイオン感受性ポリマーは、カラギーナン、ゲランガム、ペクチン、アルギン酸及びその塩、及びこれらの混合物を含むがこれらに限定されない多糖類の群で選択されうる。
【００４４】
典型的には、前記の親油性化合物は、脂肪酸、それらの塩、エステル又はアミドの不飽和又は水素化アルコールであって、ステアリルアルコール、セチルアルコール若しくはセテアリルアルコール等を含むがこれらに限定されない群から選択されるアルコール、脂肪酸モノ−、ジ−又はトリグリセリド、それらのポリエトキシル化誘導体、ワックス、セラミド、コレステロール誘導体、ステアリン酸及びその塩、パルミチン酸及びその塩、セチル酸及びその塩、アラキドン酸及びその塩、ベヘン酸及びその塩等、並びにこれらの混合物を含むがこれらに限定されない群から選択されうる。
【００４５】
、
送達に適した活性物質は、治療クラスの小さい化学化合物若しくは生物学的物質、例えば、タンパク質、ペプチド、モノクローナル抗体、抗−ＴＮＦｓ、免疫調節剤、サイトカイン、ケモ−サイトカイン、抗−新生物剤、鎮痛剤、抗炎症薬、抗生物質、抗アドレナリン薬、局所麻酔剤、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド性抗炎症薬、抗下痢薬、腸抗炎症剤、抹消オピオイド受容体拮抗剤、緩下剤、鎮痙剤、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）リダクターゼ阻害剤、胆汁酸抑制剤（bile acid sequestrants）に属し、全身活性の見地で経口標的投与に適しているか、ヒト身体、好ましくは胃腸管の幾つかの領域で局所的に作用するのに適している。
【００４６】
本発明に従って便利に配合されうる活性物質は以下のものを含む。
−  タンパク質、ペプチド、抗−ＴＮＦアルファー剤及びモノクローナル抗体、例えばコロストラム（初乳、colostrum）、セルトリズマブペゴル（certolizumab pegol）、インフリキシマブ、アダリムマブ、ウステキヌマブ、
−  サイトカイン、例えばアルファ−１、アルファ−２、ベータ−１及びガンマ−１インターフェロン、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、インターロイキン−１１（ＩＬ−１１）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、トランスフォーミング成長因子β（ＴＧＦβ）
−  抗−新生物剤、例えばアルキル化剤、代謝拮抗物質、インターフェロン、抗新生物性モノクローナル抗体、ＢＣＲ−ＡＬＢチロシンキナーゼ阻害剤、ＥＧＲＦ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、分裂抑制剤、５−ＦＵ、パクリタキセル、エトポシド、フルタミド、エンザルタミドなど、
−  鎮痛剤、例えばアセトアミノフェン、フェナセチン、サリチル酸ナトリウム、
−  抗生物質、例えばアミノグリコシド、カルバペネム、セファロスポリン、ペニシリン、マクロライド、アンサマイシン、テトラサイクリン、スルホンアミド、テトラサイクリン、
−  抗アドレナリン薬、例えばドキサゾシン、プラゾシン、テラゾシン、
−  局所麻酔剤、例えばブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、アルチカイン、これらの塩など、
−  非ステロイド性抗炎症薬、例えばケトプロフィン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ジフルニサル、ピロキシカム、フルビプロフェン、ナプロキセン、ケトロラク、ニメスリド、チアプロフェン酸、メサラジン（５−アミノサリチル酸）、
−  ステロイド性抗炎症薬、例えばプレドニゾロン、ブデソニド、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、これらの塩又はエステルなど、
−  抗下痢薬、例えば次没食子酸ビスマス、ロペラミド及びその塩、ラクトバチルス  アシドフィルス（Lactobacillus acidophilus）、
−  腸抗炎症剤、例えばロペラミド、５−アミノサリチル酸、オルサラジン、スルファサラジン、ブデソニド、
−  抹消オピオイド受容体拮抗剤、例えばメチルナルトレキソン、ナロキセゴルなど、
−  緩下剤、例えばマグネシウム塩、（クエン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、重炭酸塩など）、センナ、ビサコジル、ラクツロース、ポリエチレングリコール（ＰＥＧｓ）、リン酸塩、ドクサート塩など、
−  鎮痙剤、例えば臭化オクチロニウム、ヒヨスチアミン、メトスコポラミン、
ロバスタチン及びシンバスタチンなどの３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡ（ＨＮＧ−ＣｏＡ）リダクターゼ阻害剤、及び
コレスチラミン及びコレセベラムなどの胆汁酸抑制剤（bile acid sequestrants）。
【００４７】
一実施形態では、前記少なくとも１種の活性物質はペプチドである。
【００４８】
一実施形態では、前記少なくとも１種の活性物質はタンパク質である。
【００４９】
一実施形態では、前記少なくとも１種の活性物質はモノクローナル抗体である。
【００５０】
一実施形態では、前記少なくとも１種の活性物質は免疫調節剤である。
【００５１】
本明細書において開示される本発明は、小分子又は生体分子のいずれかである活性成分を含有する、新規な制御された放出の固体医薬組成物を提供する。本発明の組成物は、ＧＩ管内の種々の生理学的変化及び変異であって、例えば炎症性腸疾患（ＩＢＤ）患者における慢性及び活性な炎症としての病状、疾患又は変調を特徴づけ、ｐＨ、ＧＩ通過時間及び結腸細菌叢を含む生理学的変化及び変異を克服することができる。
【００５２】
新規な組成物は、薬学的な効果を最大限に得るのに適した時間、標的部位での制御された送達をするために活性生物を固定する。
【００５３】
本発明の医薬組成物は、その中に閉じ込められた少なくとも１種の薬剤の制御された放出、特に、遅延型放出、長期放出、又は遅延且つ長期放出を提供することができる。
【００５４】
本発明の詳細な開示
驚くことに、同じ組成物中における少なくとも１種の熱応答性ポリマー、少なくとも１種のイオン感受性ポリマー及び少なくとも１種の親油性化合物の組み合わせが、典型的には経口投与での改良された制御された放出の固体処方剤を得ることに繋がることが発見された。本発明の処方剤は、事前に特定された作用部位に活性物質の放出を標的化でき、長期間所望の範囲、好ましくは胃腸管内で活性成分の放出を保証することができる。
【００５５】
一つの態様では、本明細書で開示された発明は、固体医薬組成物、好ましくは活性物質を経口投与するための経口医薬組成物であって、少なくとも１種の活性物質、少なくとも１種の熱応答性ポリマー、少なくとも１種のイオン感受性ポリマー、少なくとも１種の親油性賦形剤、並びに任意選択的な他の生理学的に許容しうる賦形剤を含む固体医薬組成物を提供する。
【００５６】
２種類のポリマーは、異なる物理的−化学的特性を有し、前記少なくとも１種の親油性化合物と共に、前記少なくとも１種の活性物質の制御された放出を保証する際に相乗作用的に作用する。
【００５７】
前記熱応答性ポリマー及び前記イオン感受性ポリマーは、生物学的媒体と接触したとき、投与に際してｉｎ  ｓｉｔｕで構造化するシステム、即ち身体の器官と接触して組成物又はその一部をゲルに変換するシステムを提供することができる。前記熱応答性ポリマーは、体の温度、即ち約３７℃になったときに構造化（又はゼリー化）させることができ、前記イオン感受性ポリマーは、特定の無機イオンと接触したときに構造化（又はゼリー化）させることができる。これらの特殊な特性は、標的又は薬剤放出の特殊な特性の経口医薬組成物を得るために本発明の組成物において組み合わされる。このような応用の利点は、温度が体の温度（即ち約３７℃）になると、前記熱応答性ポリマーが構造化し、処方剤が粘膜又は他の細胞構造体にグラフト化されるのを可能にし、送達される活性成分の効果が最大化するのを保証するという事実と一般に一致する。ところで、前記イオン感受性ポリマーは、特定のイオンと接触された場合、より構造化した系を提供でき、これによって熱応答性ポリマーによって形成されたゲルシステムを強化できる。
【００５８】
前記熱応答性ポリマーと前記イオン感受性ポリマーの組み合わせは、人体と相互作用する組成物の能力を増加するという予想されない相乗効果をもたらす。両ポリマーは、生物学的媒体と接触させたとき、又は体温（即ち約３７℃）まで温度を高めたときに独立にゼリー状になりうることは知られているが、２つのポリマーが互いに組み合された場合、これらが相乗作用的に作用し、熱応答性ポリマーがその生体関連媒体とイオン感受性ポリマーの相互作用を強化し、その逆も同様であり、結果として、組成物は、それぞれの寄与に比例した量をはるかに超えて構造化力を高め、この効果は標的化された薬剤及び制御された放出に有利に活用される。
【００５９】
実際に、胃腸管と接触すると、組み合わされた刺激−応答ポリマーの相乗作用は、組成物の中の活性物質を取り込み、組成物の外側層の速いゼリー化を導く。ゼリー化は医薬組成物の表面で二重の作用を示す。１つは、組成物への更なる水の浸透を遅らせる、組成物の表面での高度に水和した層及び粘稠な層の生成を決定し、１つは、この層の外側表面でのミセルの生成と放出を決定する（即ち、この層は生物学的媒体に迅速に晒される。）。次に、形成されたミセルは活性物質の全量の少なくとも一部を閉じ込め、これは、従って、胃腸管壁に沿って移動及び拡散される。
【００６０】
生成物製剤中に前記少なくとも１種の親油性化合物が存在することは、組成物の内側への水の侵入を更に制御する際に効果を発揮する。実際に、その疎水性の特性により、親油性化合物は組成物の内側層への水の侵入を遅くし、これによって本発明の組成物の長期の放出作用を高める。
【００６１】
本発明の処方剤における上記化合物、即ち、前記少なくとも１種の熱感受性ポリマー、前記少なくとも１種のイオン感受性ポリマー及び前記少なくとも１種の親油性化合物の異なる組み合わせは、作用の標的部位、正確には、身体器官と接触した特徴部分及び表面、及び活性物質の特性に基づいた活性物質の放出を調節することができる。
【００６２】
胃腸管は、伝統的には、ａ）口腔、咽頭、食道、胃及び十二指腸を含む上部ＧＩ管、及びｂ）小腸のほとんど（空腸及び回腸）及び大腸、直腸及び肛門を含む下部ＧＩ管に更に分割される。所望の作用部位に依存して、異なる放出プロファイルが望まれる。
【００６３】
本発明の処方剤は、前記少なくとも１種の親油性化合物と組み合わせた、前記少なくとも１種の熱感受性ポリマー及び少なくとも１種のイオン感受性ポリマーの相乗的作用のため、所望の作用部位に合わせた活性物質の放出プロファイルを設計するのに最適化されうる。
【００６４】
本発明によれば、活性物質の制御された放出の固体組成物が提供され、この組成物は、
送達されるべき少なくとも１種の活性物質
少なくとも１種の熱応答性ポリマー、
少なくとも１種のイオン感受性ポリマー、
少なくとも１種の親油性化合物、
を含む。
【００６５】
一つの態様では、本明細書に開示された本発明は制御された放出の固体医薬組成物を提供し、この組成物は、
（ａ）  少なくとも１種の活性物質、
（ｂ）  少なくとも１種の熱応答性ポリマーと少なくとも１種のイオン感受性ポリマーの組み合わせを含む親水性マトリックス、
（ｃ）  少なくとも１種の親油性化合物、
（ｄ）  任意選択的に、他の生理学的に許容しうる賦形剤
を含む。
【００６６】
本発明の組成物は、食事又は絶食状態で、１日当たり単回又は複数回投与で、好ましくは経口で投与され、人体に影響する病状又は障害を診断し、予防し、緩和し、処理し、低下し、及び／又は、緩解を誘導若しくは維持する。
【００６７】
１つの態様によれば、本発明は、胃腸管の病状又は障害、例えば炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、憩室性疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、胃腸腫瘍、セリアック病、痔、便秘、オピオイド誘発性便秘（ＯＩＣ）、突発性便秘（ＩＣ）、下痢、感染性下痢、慢性下痢、膠原繊維性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、小腸内細菌異常増殖、コレラ、回腸嚢炎、鼓腸、腸感染、家族性大腸腺腫症などの、診断、予防、緩和、処理、低下及び／又は緩解の誘導若しくは維持に使用するための制御された放出の固体医薬組成物を提供する。
【００６８】
別の態様によれば、本発明は、結腸内視術などの内視鏡検査に先立って、又は手術に先立って、結腸及び／又は直腸の洗浄に使用するための、制御された放出の固体医薬組成物を提供する。
【００６９】
別の態様によれば、本発明は、血漿のコレステロールレベルを低下させるのに使用するための、制御された放出の固体医薬組成物を提供する。
【００７０】
同様の結果は、本明細書に開示された発明が人体に影響する病状又は障害の、診断、予防、緩和、処理、低下及び／又は緩解の誘導若しくは維持に使用するための制御された放出の固体医薬組成物を提供する場合に得られ、前記組成物は、
（ａ）  少なくとも１種の活性物質、
（ｂ）  少なくとも１種の熱応答性ポリマー
（ｃ）  及び少なくとも１種のイオン感受性ポリマー、
（ｄ）  少なくとも１種の親油性化合物、
（ｅ）  任意選択的に、他の生理学的に許容しうる賦形剤
を含む。
【００７１】
別の態様では、本明細書で開示される発明は、人体に影響する病状又は障害の、診断、予防、緩和、処理、低下及び／又は緩解の誘導若しくは維持に使用するための制御された放出の固体医薬組成物を提供し、前記組成物は、
（ａ）  少なくとも１種の活性物質、
（ｂ）  少なくとも１種の熱応答性ポリマーと少なくとも１種のイオン感受性ポリマーの組み合わせを含む親水性マトリックス、
（ｃ）  少なくとも１種の親油性化合物、
（ｄ）  任意選択的に、他の生理学的に許容しうる賦形剤
を含む。
【００７２】
一つの実施形態では、本発明の組成物は錠剤の形態で製剤化される。
【００７３】
別の実施形態では、本発明の組成物はミニタブレットの形態で製剤化される。
【００７４】
別の実施形態では、本発明の組成物はカプセルの形態で製剤化される。
【００７５】
別の実施形態では、本発明の組成物は顆粒又はペレットの形態で製剤化される。
【００７６】
好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物は、錠剤の形態で製剤化される。
【００７７】
本発明によれば、熱応答性ポリマーは、水又は生体関連媒体と接触した際に、温度依存性のゾル−ゲル転移を示すことができるものの中から選択されうる。このような熱応答性高分子化合物は、体温（即ち約３７℃）によって活性化される。この刺激は、ポリマーと溶媒の間、又はポリマーの鎖間の分子間相互作用を変化することによって反応を引き起こす。これらの挙動の変化は、溶解度、親水性／親油性のバランス及びコンホーメーションの変化を含みうる。
【００７８】
本明細書で開示される発明によれば、前記少なくとも１種の熱応答性ポリマーは、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（ＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯ）、ポリ（エチレングリコール）／ポリ（ラクチド−コグリコリド）ブロックコポリマー（ＰＥＧ−ＰＬＧＡ）、ポリ（エチレングリコール）−ポリ（乳酸）−ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ−ＰＬＡ−ＰＥＧ）、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）及び熱応答性セルロース誘導体を含む群から選択されうるが、これらに限定されない。
【００７９】
上記熱応答性ポリマーの任意の混合物を使用して適切な固体組成物を形成することができる。いくつかの実施形態では、前記少なくとも１種の熱応答性ポリマーはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（ＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯ）であり、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０７等を含む群から選択されるが、これらに限定されない。
【００８０】
一実施形態では、前記少なくとも１種の熱応答性ポリマーポロキサマー１８８である。
【００８１】
一実施形態では、前記少なくとも１種の熱応答性ポリマーポロキサマー４０７である。
【００８２】
更に別の実施形態では、前記少なくとも１種の熱応答性ポリマーは、ポロキサマー１８８とポロキサマー４０７の混合物である。好ましい実施形態では、前記少なくとも１種の熱応答性ポリマーはポロキサマー４０７である。
【００８３】
いくつかの実施形態では、前記少なくとも１種の熱応答性ポリマーは、メチルセルロース、ヒドロキプロピルシメチルセルロース、エチル（ヒドロキシエチル）セルロースなどを含むがこれらに限定されない群から選択される、セルロース誘導体である。
【００８４】
一実施形態では、前記少なくとも１種の熱応答性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。別の実施形態では、前記少なくとも１種の熱応答性ポリマーは、メチルセルロースである。
【００８５】
更に別の好ましい実施形態では、前記少なくとも１種の熱応答性ポリマーは、ポロキサマー４０７とヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物である。
【００８６】
上記の熱応答性ポリマーの任意の混合物は、適切な固体組成物を形成するのに使用されうる。
【００８７】
本明細書に開示されている発明によれば、前記少なくとも１種の熱応答性ポリマーは、組成物の重量に基づいて約０．１重量％〜約５０重量％、好ましくは組成物の重量に基づいて約１重量％〜約５０重量％、好ましくは組成物の重量に基づいて約５重量％〜約４０重量％、より好ましくは組成物の重量に基づいて約１０重量％〜約３５重量％、更に好ましくは組成物の重量に基づいて約２０重量％〜約３０重量％範囲にある。
【００８８】
いくつかの実施形態では、前記少なくとも１種の熱応答性ポリマーは、固体組成物の重量に基づいて、約０．１重量％、又は約１重量％、又は約５重量％、又は約１０重量％、又は約２０重量％、又は約３０重量％の量で含有される。
【００８９】
本発明によれば、イオン感受性ポリマーは、Ｎａ+、Ｋ+、Ｍｇ2+、Ｃａ2+、Ｚｎ2+などの１価及び/又は２価無機イオン又は有機カチオンに高い親和性で結合できるものの中から選択されうる。イオン強度に対する応答性は、イオン化可能な基を含有するポリマーの典型的な性質である。
【００９０】
イオン強度の変化は、ＧＩ管で典型的であり、ポリマーミセルの大きさの変化及びポリマーの溶解性の変化を引き起こしうる。イオン強度を決定する異なるイオンの濃度は、イオン強度応答性ポリマーに相転移を起こさせる。
【００９１】
前記熱応答性ポリマー及びイオン感受性ポリマーの組み合わせは、予期しない相互作用をもたらし、人体との相互作用の能力を高め、他方のそれぞれの環境媒体との相互作用を強め、ゼリー化する混合物の能力の拡大をもたらす。従って、本発明の組成物中の前記ポリマーの組み合わせは、所望の部位で少なくとも１種の活性剤の放出を調節し、この組成物の生体接着及び従ってその部位での滞留時間を高める。
【００９２】
加えて、本発明のポリマーの組み合わせは、ポリマーネットワークの内側のｐＨ値を一定に維持し、そのｐＨ−依存性の分解を制限することによって取り込まれた医薬の安定性の増加に寄与することができる。水和されたイオン性ポリマーは、腸内で７あたりのｐＨ値を維持し、膨張したマトリックスの内側に入り込んだ高分子薬剤を分解から数時間保護する。
【００９３】
本明細書に開示された発明によれば、前記少なくとも１種のイオン感受性ポリマーは、カラギーナン、ゲランガム、ペクチン、アルギン酸及びその塩、及びこれらの混合物を含むが、これらに限定されない多糖類の群で選択されうる。
【００９４】
一実施形態では、前記少なくとも１種のイオン感受性ポリマーは、アルギン酸又はその塩である。別の実施形態では、前記少なくとも１種のイオン感受性ポリマーは、アルギン酸ナトリウム又はその塩である。
【００９５】
好ましい実施形態では、前記少なくとも１種のイオン感受性ポリマーは、ゲランガムである。ゲランガムは胃の酵素に耐性である多糖であるが、腸、特に結腸内の嫌気性菌によって代謝され、これによって本発明の制御された放出特性を高める。
【００９６】
本明細書に開示された発明によれば、前記少なくとも１種のイオン感受性ポリマーは、固体組成物の重量に基づいて約０．１重量％〜約４０重量％、好ましくは固体組成物の重量に基づいて約１重量％〜約３０重量％、より好ましくは固体組成物の重量に基づいて約５重量％〜約２５重量％の範囲の量で含有される。
【００９７】
好ましい態様によれば、前記少なくとも１種のイオン感受性ポリマーは、固体組成物の重量に基づいて約０．１重量％、又は約５重量％、又は約２０重量％、又は約３０重量％の量で含有される。
【００９８】
本発明によれば、前記少なくとも１種の親油性化合物は、不飽和又は水素化アルコール、又は脂肪酸、その塩、エステル若しくはアミド、脂肪酸のモノ−、ジ−若しくはトリグリセリド、それらのポリエトキシル化誘導体、ワックス、セラミド、コレステロール誘導体、又はこれらの混合物を含むがこれらに限定されない群で選択されうる。
【００９９】
いくつかの実施形態では、前記少なくとも１種の親油性化合物は、ステアリルアルコール、セチルアルコール又はセテアリルアルコールなどを含むがこれらに限定されない群から選択される脂肪族アルコールである。
【０１００】
他の実施形態では、前記少なくとも１種の親油性化合物は、ステアリン酸及びその塩、パルミチン酸及びその塩、セチル酸及びその塩、アラキドン酸及びその塩、ベヘン酸及びその塩などを含むがこれらに限定されない群から選択される脂肪酸又はその塩である。
【０１０１】
有機性又は無機性の、上記脂肪酸の、任意の生理学的に許容しうる塩は、本発明の組成物を形成するのに使用されうる。
【０１０２】
例示の目的では、生理学的に許容しうる塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩などを含む。他の実施形態では、前記少なくとも１種の親油性化合物は、ステアリルエステル、パルミチルエステル、セチルエステル、アラキドイルエステル、ベヘン酸グリセリルなどを含むがこれらに限定されない群から選択される脂肪酸エステルである。
【０１０３】
任意の生理学的に許容しうるアルコールは、上記脂肪酸のエステルを形成するのに使用でき、例示の目的では、生理学的に許容しうるアルコールは、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、プロピルアルコール、脂肪酸アルコールなどを含む。
【０１０４】
他の実施形態では、前記少なくとも１種の親油性化合物は、脂肪族アルコールと低分子量有機酸とのエステルであり、脂肪族アルコール−酢酸エステル、脂肪族アルコール−プロピオン酸エステル、脂肪族アルコール−酪酸エステル、脂肪族アルコール−クエン酸モノエステル及びその塩、脂肪族アルコール−マレイン酸モノエステル及びその塩、脂肪族アルコール−フマル酸モノエステル及びその塩などを含むがこれらに限定されない群から選択される。
【０１０５】
上記親油性化合物の任意の混合物は、本発明に従った適切な組成物を形成するのに使用できる。
【０１０６】
一実施形態では、前記少なくとも１種の親油性化合物はステアリン酸である。
【０１０７】
別の実施形態では、前記少なくとも１種の親油性化合物はステアリン酸ナトリウムである。
【０１０８】
別の実施形態では、前記少なくとも１種の親油性化合物はステアリン酸マグネシウムである。
【０１０９】
別の実施形態では、前記少なくとも１種の親油性化合物はフマル酸ステアリルナトリウムである。
【０１１０】
好ましい実施形態では、前記少なくとも１種の親油性化合物はステアリン酸である。
【０１１１】
別の好ましい実施形態では、前記少なくとも１種の親油性化合物はステアリン酸マグネシウムである。
【０１１２】
別の好ましい実施形態では、前記少なくとも１種の親油性化合物はベヘン酸グリセリルである。
【０１１３】
別の実施形態では、活性物質の放出は、少なくとも１種の親油性化合物と会合した親水性マトリックスが分散された樹脂の添加によって調節することができる。
【０１１４】
胃腸の流体との接触したとき、樹脂は架橋して水の保持力の高いゲルを形成する。次いで、水性溶媒の存在により、マトリックスが、高分子の弛緩又はヒドロゲルのポリマー鎖の広がりによって膨張し、高粘度の水和した表面（front）をもたらし、これは溶媒自身の更なる浸潤を防止してｐＨに独立して溶解過程を直線的に遅くする。
【０１１５】
従って、別の態様では、本明細書に開示された発明は、固体の制御された放出の医薬組成物を提供し、これは、
（ａ）  少なくとも１種の活性物質、
（ｂ）  少なくとも１種の熱応答性ポリマー
（ｃ）  少なくとも１種のイオン感受性ポリマー、
（ｄ）  少なくとも１種の親油性化合物、
（ｅ）  少なくとも一種の樹脂、
（ｆ）  任意選択的に、他の生理学的に許容しうる賦形剤
を含む。
【０１１６】
別の態様では、本明細書に開示された発明は、制御された放出の固体医薬組成物を提供し、これは、
（ａ）  少なくとも１種の活性物質、
（ｂ）  少なくとも１種の熱応答性ポリマーと少なくとも１種のイオン感受性ポリマーの組み合わせを含む親水性マトリックス、
（ｃ）  少なくとも１種の親油性化合物、
（ｄ）  少なくとも一種の樹脂、
（ｅ）  任意選択的に、他の生理学的に許容しうる賦形剤
を含む。
【０１１７】
別の実施形態では、本明細書に開示された発明は、人体に影響する病状又は障害の、診断、予防、緩和、処理、減少及び／又は緩解の誘導若しくは維持に使用するための制御された放出の固体医薬組成物を提供し、前記組成物は、
（ａ）  少なくとも１種の活性物質、
（ｂ）  少なくとも１種の熱応答性ポリマー
（ｃ）  及び少なくとも１種のイオン感受性ポリマー、
（ｄ）  少なくとも１種の親油性化合物、
（ｅ）  少なくとも一種の樹脂、
（ｆ）  任意選択的に、他の生理学的に許容しうる賦形剤
を含む。
【０１１８】
別の実施形態では、本明細書に開示された発明は、人体に影響する病状又は障害の、診断、予防、緩和、処理、減少及び／又は緩解の誘導若しくは維持に使用するための制御された放出の固体医薬組成物を提供し、前記組成物は、
（ａ）  少なくとも１種の活性物質、
（ｂ）  少なくとも１種の熱応答性ポリマーと少なくとも１種のイオン感受性ポリマーの組み合わせを含む親水性マトリックス、
（ｃ）  少なくとも１種の親油性化合物、
（ｄ）  少なくとも一種の樹脂、
（ｅ）  任意選択的に、他の生理学的に許容しうる賦形剤
を含む。
【０１１９】
本発明によれば、前記少なくとも１種の樹脂は、Ｐｏｌｙｏｘ（商標）として商業的に知られる非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマー、Ｐｏｌａｃｒｉｌｉｎ樹脂、Ｃｏｌｅｓｔｙｒａｍｉｎｅ、アニオン交換樹脂及びカチオン交換樹脂から選択されるが、これらに限定されない。
【０１２０】
好ましい実施形態によれば、前記少なくとも１種の樹脂は、Ｐｏｌｙｏｘ（商標）として商業的に知られている非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマーから選択されるが、これらに限定されない。
【０１２１】
本発明によれば、前記少なくとも１種の樹脂は、固体組成物の重量を基準にして約０．１重量％〜約３０重量％、好ましくは固体組成物の重量を基準にして約１重量％〜約２５重量％、より好ましくは固体組成物の重量を基準にして約２重量％〜約２０重量％の範囲の量で含有される。
【０１２２】
本明細書に開示された固体組成物は、少なくとも１種の追加の生体接着性化合物を更に含むことができる。
【０１２３】
従って、別の態様では、本明細書に開示された発明は、制御された放出の医薬組成物を提供し、これは、
（ａ）  少なくとも１種の活性物質、
（ｂ）  少なくとも１種の熱応答性ポリマー
（ｃ）  及び少なくとも１種のイオン感受性ポリマー、
（ｄ）  少なくとも１種の親油性化合物、
（ｅ）  少なくとも１種の生体接着性化合物
（ｆ）  任意選択的に、少なくとも一種の樹脂、
（ｇ）  任意選択的に、他の生理学的に許容しうる賦形剤
を含む。
【０１２４】
別の実施形態では、本明細書に開示された発明は、制御された放出の固体医薬組成物を提供し、前記組成物は、
（ａ）  少なくとも１種の活性物質、
（ｂ）  少なくとも１種の熱応答性ポリマーと少なくとも１種のイオン感受性ポリマーの組み合わせを含む親水性マトリックス、
（ｃ）  少なくとも１種の親油性化合物、
（ｄ）  少なくとも１種の生体接着性化合物
（ｅ）  任意選択的に、少なくとも一種の樹脂、
（ｆ）  任意選択的に、他の生理学的に許容しうる賦形剤
を含む。
【０１２５】
別の実施形態では、本明細書に開示された発明は、人体に影響する病状又は障害の、診断、予防、緩和、処理、減少及び／又は緩解の誘導若しくは維持に使用するための制御された放出の固体医薬組成物を提供し、前記組成物は、
（ａ）  少なくとも１種の活性物質、
（ｂ）  少なくとも１種の熱応答性ポリマー
（ｃ）  及び少なくとも１種のイオン感受性ポリマー、
（ｄ）  少なくとも１種の親油性化合物、
（ｅ）  少なくとも１種の生体接着性化合物
（ｆ）  任意選択的に、少なくとも一種の樹脂、
（ｇ）  任意選択的に、他の生理学的に許容しうる賦形剤
を含む。
【０１２６】
別の実施形態では、本明細書に開示された発明は、人体に影響する病状又は障害の、診断、予防、緩和、処理、減少及び／又は緩解の誘導若しくは維持に使用するための制御された放出の固体医薬組成物を提供し、前記組成物は、
（ａ）  少なくとも１種の活性物質、
（ｂ）  少なくとも１種の熱応答性ポリマーと少なくとも１種のイオン感受性ポリマーの組み合わせを含む親水性マトリックス、
（ｃ）  少なくとも１種の親油性化合物、
（ｄ）  少なくとも１種の生体接着性化合物
（ｅ）  任意選択的に、少なくとも一種の樹脂、
（ｆ）  任意選択的に、他の生理学的に許容しうる賦形剤
を含む。
【０１２７】
本明細書に開示された発明によれば、前記少なくとも１種の生体接着性化合物は、キトサン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース誘導体、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリカルボフィル、ポリアクリル酸、ポリエチレンオキシド、トララガント、キサンタンガム、グアーガム、ゼラチン、デキストラン、ヒアルロン酸及びその塩、モノオレイン酸グリセリル、シクロデキストリン等を含むがこれらに限定されない群から選択されうる。
【０１２８】
上記生体接着性化合物の任意の混合物は、本発明の適切な固体医薬組成物を得るのに使用されうる。
【０１２９】
一実施形態では、前記少なくとも１種の生体接着性化合物は、キサンタンガムである。別の実施形態では、前記少なくとも１種の生体接着性化合物は、ポリカルボフィルである。
【０１３０】
好ましい実施形態では、前記少なくとも１種の生体接着性化合物は、カルボキシメチルセルロースナトリウムである。
【０１３１】
別の好ましい実施形態では、前記少なくとも１種の生体接着性化合物は、ヒアルロン酸及び／又はその塩である。
【０１３２】
これらの実施形態によれば、少なくとも１種の生体接着性化合物は、前記少なくとも１種の熱応答性ポリマー、前記少なくとも１種のイオン感受性ポリマー及び前記少なくとも１種の親油性化合物と追加の相乗作用をもたらし、固体ビヒクルの接着性レベルの改善、及び所望の部位での滞留時間の改善につながる。
【０１３３】
これらの実施形態によれば、固体送達ビヒクルに含有された活性物質の有効性を最大化することができる。
【０１３４】
本明細書に開示された発明によれば、前記少なくとも１種の生体接着性化合物は、固体組成物の重量に基づいて約０．０５重量％〜約１０重量％、好ましくは固体組成物の重量に基づいて約０．５重量％〜約５重量％、より好ましくは固体組成物の重量に基づいて約１重量％〜約２重量％の範囲の量で含有される。
【０１３５】
好ましい実施形態によれば、前記少なくとも１種のイオン感受性ポリマーは、固体組成物の重量に基づいて、約０．５重量％、又は約１重量％、又は約２重量％、又は約１０重量％の量で含有される。
【０１３６】
好ましい実施形態では、前記少なくとも１種の活性物質はペプチドである。
【０１３７】
好ましい実施形態では、前記少なくとも１種の活性物質はタンパク質である。
【０１３８】
好ましい実施形態では、前記少なくとも１種の活性物質はモノクローナル抗体である。
【０１３９】
好ましい実施形態では、前記少なくとも１種の活性物質はサイトカインである。
【０１４０】
好ましい実施形態では、前記少なくとも１種の活性物質は成長因子である。
【０１４１】
好ましい実施形態では、前記少なくとも１種の活性物質は抗−ＴＮＦ剤、好ましくは抗−ＴＮＦ−アルファ抗体である。
【０１４２】
好ましい実施形態では、前記少なくとも１種の活性物質は免疫調節剤である。
【０１４３】
好ましい実施形態では、活性物質は上記生物学的化合物の混合物である。
【０１４４】
少なくとも１種の親油性化合物に分散された、少なくとも１種の熱応答性ポリマー及び少なくとも１種のイオン感受性ポリマーを含む本発明の組み合わせは、組成物中の活性物質がペプチド、タンパク質、免疫調節剤又はモノクローナル抗体である場合に特に有効であり、スマートコポリマーは、自己組織化親油性コロイドをタンパク質及びペプチドの送達に対して熱力学的に安定化する。
【０１４５】
本発明によれば、前記少なくとも１種の生理学的に許容しうる賦形剤には、１以上の酵素阻害剤などが含まれ、ＥＤＴＡ及びその塩、ＤＴＰＡ、ポリアクリル酸、チオマー（thiomer）、アルギン酸ナトリウム、キトサン−ＥＤＴＡ及びこれらの塩などを含むがこれらに限定されない。
【０１４６】
好ましい実施形態では、前記少なくとも１種の酵素阻害は、ＥＤＴＡ及びその塩である。ＥＤＴＡは２価イオンの錯体を形成し、トリプシノーゲンのトリプシンへの変換を阻害し、トリプシンプロティナーゼ活性を低下する。この錯体は、トリプシンの加水分解作用に非常に敏感であることが知られているペプチド、タンパク質、免疫調節剤、モノクローナル抗体を安定化する。
【０１４７】
本発明によれば、前記少なくとも１種の生理学的に許容しうる賦形剤は、ポリオール（マンニトール、ソルビトール）、糖類（スクロース、グルコース及びトレハロース）、アミノ酸、アミン及びそれらの塩析塩又はこれらの組み合わせを含むがこれらに限定されない群から選択される、１以上のタンパク質安定化剤を含むことができる。
【０１４８】
好ましい実施形態では、前記タンパク質安定化剤は、アミノ酸であり、ヒスチジン、アルギニン、及びグリシン、メチオニン、プロリン、リジン、グルタミン酸、アルギニンなど及びこれらの混合物を含むがこれらに限定されない群から選択される。
【０１４９】
本発明によれば、前記少なくとも１種の生理学的に許容しうる賦形剤は、タンパク質分解酵素の１以上の競合的阻害剤を含むことができ、アルブミン、コラーゲン、初乳（colostrum）、（加水分解された）大豆たんぱくを含むがこれらに限定されない群から選択される。かかる実施形態によれば、１以上の競合的阻害剤は、タンパク質分解性の酵素加水分解に敏感な活性成分の改善された安定化を得ることにつながる。タンパク質、ペプチド、及びモノクローナル抗体は、このタンパク質分解酵素によって加水分解されることが知られており、１以上の競合的又は非競合的阻害剤を本発明の組成物に添加することは、送達される活性成分についてのこれらの酵素の加水分解活性を低下させる。
【０１５０】
本発明によれば、前記少なくとも１種の生理学的に許容しうる賦形剤は、ＴＲＩＳ、ヒスチジン、クエン酸塩、リン酸塩を含むがこれらに限定されない群から選択される、１以上のバッファー剤を含む。
【０１５１】
本発明の組成物の調製に有用な追加の賦形剤は、当分野で周知であり、例示の目的として、滑剤（glidants）、潤滑剤、フィラー、崩壊剤、抗酸化剤などが含まれる。
【０１５２】
本発明の固体組成物は、当分野で周知の製造プロセスによって得ることができる。カプセルとして成形する場合、物理的状態は、ゼラチンカプセル殻内の粉末又はフリーズドライ粉末混合物であり、錠剤として成形する場合、混合及び直接圧縮、又は湿潤若しくは乾燥粉末化と引き続きの圧縮の標準的プロセスと、任意選択的なフィルムコーティングを通して製造されうる。
【０１５３】
タンパク質分解酵素は、胃から直腸まで負の勾配で人体に分布するので、最初のＧＩ区域（即ち、胃、十二指腸、空腸）を通る組成物の移動を保護するために、本発明により得られる固体組成物、特に錠剤のほとんどの部分は、例えばメタクリル酸ポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））、又はセルロースアセトフタレート、エチルセルロースなどのセルロース誘導体からなる胃耐性又は腸溶耐性フィルムでコーティングする公知のプロセスに、任意選択的に付すことができる。
【０１５４】
フィルムコーティング組成物は、薬剤の放出の開始をよりよい目標とするために、標的作用部位及び処理される障害によって変化する。
【０１５５】
好ましい実施形態では、メタクリル酸ポリマー、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ及びＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ又はこれらの組み合わせが、最適化された腸放出を有するコーティングを形成するのに異なった比率で使用されうる。
【０１５６】
別の好ましい実施形態では、メタクリル酸ポリマー、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ及びＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ又はこれらの組み合わせと、ゲランガムとの混合物が、胃耐性及び直腸標的送達を保証するために使用され、特にＩＢＤの患者で起こりうる胃腸管に沿ったｐＨの変動を克服することができる。
【０１５７】
本発明に従って使用される両親媒性化合物は、タイプＩ及びタイプＩＩ（レシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン）の極性脂質、セラミド、グリコールアルキルエーテルを含む。
【０１５８】
親水性マトリックスは、ヒドロゲルとして知られる賦形剤からなる。ヒドロゲルは、即ち、乾燥状態から水和状態に移行した場合に、賦形剤自身のポリマー鎖に存在する極性基によって大量の水分子の配位に続いて、嵩及び重量が顕著に増加する、いわゆる「分子弛緩」を受ける物質である。
【０１５９】
本発明に従って使用されるヒドロゲルの例は、アクリル酸又はメタクリル酸ポリマー又はコポリマー、アルキルビニルポリマー、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、多糖類、デキストリン、ペクチン、でんぷん及び誘導体、天然又は合成ゴム、アルギン酸から選択される化合物である。
【０１６０】
本発明の組成物は、１超の活性成分を含有することができ、好ましくは錠剤、カプセル又はミニタブレットの形態である。
【０１６１】
本発明の典型的な応用において、制御された放出の医薬組成物は、錠剤として製剤化され、タンパク質を含有し、ｐＨがフィルムコーティング層を溶解する特性を有する環境に投与された錠剤を運ぶことができる胃での保護フィルムでコーティングされる。その地点で、錠剤は制御された形式で膨張を開始し、活性成分の全量の少なくとも一部を含有するポリマーミセルを放出し、生体接着力によってミセルをグラフト化する腸粘膜の管腔層に広がる。このような状況では、組成物と粘膜との間の接触が、ミセルに閉じ込められた薬剤が腸粘膜管壁細胞によって吸収されて体循環に獲得されるのを可能にするのに適切な時間、又は当該薬剤がその位置で、局所的な薬理学的活性に使用されるのを可能にするのに適切な時間、強化される。粘膜細胞と生体接着される組成物の間の接触は、細胞の生理学的転換が実現するまで、又は管腔粘膜へ層状化された組成物の希釈が粘膜細胞への生体接着力を発揮できるゲル化した組成物を形成するまで引き延ばされる。
【実施例１】
【０１６２】
本発明は以下の処方剤の非制限的な例で例示される。
【０１６３】
（実施例１）
【０１６４】
【表１】
2021506894.tif 000002
【０１６５】
コロストラム（初乳、Ｃｏｌｏｓｔｒｕｍ）及びポロキサマーを均質な分散物が得られるまで適切な容器中で混合した。ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゲランガム、レシチン、ベヘン酸グリセリル、トリス、微結晶性セルロース、二塩基性リン酸カルシウム、キサンタンガム及びシリカを加え、混合物を再度混合した。最後に、ステアリン酸マグネシウムを加え、均一になるまで混合し、次いでパウダーを回転錠剤形成機中で圧縮し、錠剤コアを得た。次に、これらの最終物を、アクリル酸及びメタクリル酸コポリマー、クエン酸トリエチル、及びタルクのアルコール性混合物で、パンコートユニット内でコーティングした。
【０１６６】
（実施例２）
【０１６７】
【表２】
2021506894.tif 000003
【０１６８】
１ｍＬ中にセルトリズマブペゴル２００ｍｇを含有する市販品（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））の薬剤由来の１２ｍＬ量を、二塩基性リン酸カルシウム、微結晶性セルロース及びコロイド状二酸化ケイ素の混合物に吸収させた。この湿潤混合物を、換気したオーブン中で２時間低温で乾燥させた。次いで、乾燥させた顆粒をふるいにかけ、次に適切な容器中で均質な分散物が得られるまでポロキサマーと混合した。次に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゲランガム、レシチン、ベヘン酸グリセリル、トリス、キサンタンガム、を加え、再度混合した。最後に、ステアリン酸マグネシウムを加え、均質になるまで混合し、次いで、粉末を回転錠剤形成機中で圧縮し、錠剤コアを得た。これらの最終物を、次に、アクリル酸及びメタクリル酸コポリマー、クエン酸トリエチル、タルク及び二酸化チタンのアルコール性混合物で、パンコートユニット内でコーティングした。
【０１６９】
（実施例３）
【０１７０】
【表３】
2021506894.tif 000004
【０１７１】
０．５００ｇの不活性支持体中に分散されたインフリキシマブ１００ｍｇを含有する市販品（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））の薬剤由来の凍結乾燥粉末の所定量を、適切な容器中で、均質な分散物が得られるまでポロキサマーと混合した。次いで、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゲランガム、モノステアリン酸グリセリル、ＥＤＴＡ、微結晶性セルロース、マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース及びアルブミンを加え、再度混合した。最後に、ステアリン酸マグネシウムを加え、均質になるまで混合し、次いで、粉末を回転錠剤形成機中で圧縮し、錠剤コアを得た。これらの最終物を、次に、アクリル酸及びメタクリル酸コポリマー、クエン酸トリエチル、ゲランガム、タルク及び二酸化チタンのアルコール性混合物で、パンコートユニット内でコーティングした。
【０１７２】
（実施例４）
【０１７３】
【表４】
2021506894.tif 000005
【０１７４】
コロストラム及びポロキサマー及びＰｏｌｏｘを、均質な分散物が得られるまで適切な容器中で混合した。次に、ゲランガム、レシチン、ベヘン酸グリセリル、微結晶性セルロース、二塩基性リン酸カルシウム及びキサンタンガムを加え、この混合物を再度混合した。最後に、ステアリン酸マグネシウムを加え、均質になるまで混合し、次いで、粉末を回転錠剤形成機中で圧縮し、錠剤コアを得た。これらの最終物を、次に、アクリル酸及びメタクリル酸コポリマー、クエン酸トリエチル、タルク及び二酸化チタンのアルコール性混合物で、パンコートユニット内でコーティングした。
【０１７５】
本発明は本明細書に記載した実施形態に限定されず、本発明の範囲を逸脱することなく補正又は修飾することができる。
【国際調査報告】
2021506894.tif 000006
2021506894.tif 000007
2021506894.tif 000008
2021506894.tif 000009