(57)【要約】  次の式Ｉ2021518389.tif 000092〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はここに定義するとおりである。〕を有する化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩は、Ｔｙｋ−２に作用し、シグナル伝達阻害を引き起こすことにより、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαの調節に有用である。
2021518389.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2021518389.tif 000081
〔式中、
ＸはＮまたはＣＨであり；
Ｒ１はＨ、ＣＤ３、Ｃ１−３アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ２は−Ｃ(Ｏ)Ｒ２ａ；Ｃ１−６アルキル、０〜１個のＲ２ａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜４個のＲ２ａで置換されている５〜１２員ヘテロ環であり；
Ｒ２ａは各場合独立してＨ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜１個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環またはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ５は０〜１個のＲ５ａで置換されているＣ１−４アルキル、０〜１個のＲ５ａで置換されているＣ１−４アルコキシ、０〜３個のＲ５ａで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ５ａは各場合独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒ６は０〜１個のＲ６ａで置換されているＣ１−４アルキル、０〜３個のＲ６ａで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ６ａで置換されている−(ＣＨ２)−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ６ａはＨ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−４アルキル、ＣＦ３、０〜１個のＲｆで置換されているＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ)ｒ−フェニルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｄで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ７はＨ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ１１は各場合独立してＨ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−４アルキル、ＣＦ３、０〜１個のＲｆで置換されているＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ)ｒ−フェニルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｄで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒａは各場合独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環またはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｆで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
ＲｂはＨ、０〜３個のＲｄで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜２個のＲｄで置換されているＣ３−６シクロアルキルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｆで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環または０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｃは０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｄは各場合独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｅは各場合独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｆは各場合独立して水素、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｏ(Ｃ１−６アルキル)またはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
ｐは０、１または２であり；
ｒは０、１、２、３または４である。〕
の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２】
次式
【化２】
2021518389.tif 000082
〔式中、
ＸはＮまたはＣＨであり；
Ｒ１はＨ、ＣＤ３、Ｃ１−３アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ２は−Ｃ(Ｏ)Ｒ２ａ；Ｃ１−６アルキル、０〜１個のＲ２ａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜４個のＲ２ａで置換されている５〜１２員ヘテロ環であり；
Ｒ２ａは各場合独立してＨ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜１個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環またはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ５は０〜１個のＲ５ａで置換されているＣ１−４アルキル、０〜１個のＲ５ａで置換されているＣ１−４アルコキシ、０〜３個のＲ５ａで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ５ａは各場合独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒ６は０〜１個のＲ６ａで置換されているＣ１−４アルキル、０〜３個のＲ６ａで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ６ａで置換されている−(ＣＨ２)−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ６ａはＨ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−４アルキル、ＣＦ３、０〜１個のＲｆで置換されているＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ)ｒ−フェニルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｄで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ１１は各場合独立してＨ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−４アルキル、ＣＦ３、０〜１個のＲｆで置換されているＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ)ｒ−フェニルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｄで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒａは各場合独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環またはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｆで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
ＲｂはＨ、０〜３個のＲｄで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜２個のＲｄで置換されているＣ３−６シクロアルキルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｆで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環または０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｃは０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｄは各場合独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｅは各場合独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｆは各場合独立して水素、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｏ(Ｃ１−６アルキル)またはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
ｐは０、１または２であり；
ｒは０、１、２、３または４である。〕
で表される、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項３】
次式
【化３】
2021518389.tif 000083
〔式中、
ＸはＮまたはＣＨであり；
Ｒ２は−Ｃ(Ｏ)Ｒ２ａ；Ｃ１−６アルキル、０〜１個のＲ２ａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜４個のＲ２ａで置換されている５〜１２員ヘテロ環であり；
Ｒ２ａは各場合独立してＨ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜１個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環またはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ５は０〜１個のＲ５ａで置換されているＣ１−４アルキル、０〜１個のＲ５ａで置換されているＣ１−４アルコキシ、０〜３個のＲ５ａで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ５ａは各場合独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒ６は０〜１個のＲ６ａで置換されているＣ１−４アルキル、０〜３個のＲ６ａで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ６ａで置換されている−(ＣＨ２)−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ６ａはＨ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−４アルキル、ＣＦ３、０〜１個のＲｆで置換されているＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ)ｒ−フェニルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｄで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ１１は各場合独立してＨ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−４アルキル、ＣＦ３、０〜１個のＲｆで置換されているＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ)ｒ−フェニルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｄで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒａは各場合独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環またはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｆで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
ＲｂはＨ、０〜３個のＲｄで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜２個のＲｄで置換されているＣ３−６シクロアルキルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｆで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環または０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｃは０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｄは各場合独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｅは各場合独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｆは各場合独立して水素、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｏ(Ｃ１−６アルキル)またはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
ｐは０、１または２であり；
ｒは０、１、２、３または４である。〕
で表される、請求項２に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項４】
次式
【化４】
2021518389.tif 000084
〔式中、
ＸはＮまたはＣＨであり；
Ｒ２は−Ｃ(Ｏ)Ｒ２ａ；Ｃ１−６アルキル、０〜１個のＲ２ａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜４個のＲ２ａで置換されている５〜１２員ヘテロ環であり；
Ｒ２ａは各場合独立してＨ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜１個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環またはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ５は０〜１個のＲ５ａで置換されているＣ１−４アルキル、０〜１個のＲ５ａで置換されているＣ１−４アルコキシ、０〜３個のＲ５ａで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ５ａは各場合独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒ６は０〜１個のＲ６ａで置換されているＣ１−４アルキル、０〜３個のＲ６ａで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ６ａで置換されている−(ＣＨ２)−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ６ａはＨ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−４アルキル、ＣＦ３、０〜１個のＲｆで置換されているＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ)ｒ−フェニルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｄで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ１１は各場合独立してＨ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−４アルキル、ＣＦ３、０〜１個のＲｆで置換されているＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ)ｒ−フェニルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｄで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒａは各場合独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環またはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｆで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
ＲｂはＨ、０〜３個のＲｄで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜２個のＲｄで置換されているＣ３−６シクロアルキルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｆで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環または０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｃは０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｄは各場合独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｅは各場合独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｆは各場合独立して水素、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｏ(Ｃ１−６アルキル)またはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
ｐは０、１または２であり；
ｒは０、１、２、３または４である。〕
で表される、請求項３に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項５】
次式
【化５】
2021518389.tif 000085
〔式中、
ＸはＮまたはＣＨであり；
Ｒ２は−Ｃ(Ｏ)Ｒ２ａ；Ｃ１−６アルキル、０〜１個のＲ２ａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜４個のＲ２ａで置換されている５〜１２員ヘテロ環であり；
Ｒ２ａは各場合独立してＨ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜１個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環またはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ５は０〜１個のＲ５ａで置換されているＣ１−４アルキル、０〜１個のＲ５ａで置換されているＣ１−４アルコキシ、０〜３個のＲ５ａで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ５ａは各場合独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒ６は０〜１個のＲ６ａで置換されているＣ１−４アルキル、０〜３個のＲ６ａで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ６ａで置換されている−(ＣＨ２)−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ６ａはＨ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−４アルキル、ＣＦ３、０〜１個のＲｆで置換されているＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ)ｒ−フェニルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｄで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ１１は各場合独立してＨ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−４アルキル、ＣＦ３、０〜１個のＲｆで置換されているＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ)ｒ−フェニルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｄで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒａは各場合独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環またはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｆで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
ＲｂはＨ、０〜３個のＲｄで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜２個のＲｄで置換されているＣ３−６シクロアルキルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｆで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環または０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｃは０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｄは各場合独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｅは各場合独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｆは各場合独立して水素、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｏ(Ｃ１−６アルキル)またはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
ｐは０、１または２であり；
ｒは０、１、２、３または４である。〕
で表される、請求項４に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項６】
次式
【化６】
2021518389.tif 000086
〔式中、
ＸはＮまたはＣＨであり；
Ｒ２は−Ｃ(Ｏ)Ｒ２ａ；Ｃ１−６アルキル、０〜１個のＲ２ａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜４個のＲ２ａで置換されている５〜１２員ヘテロ環であり；
Ｒ２ａは各場合独立してＨ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜１個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環またはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ６は０〜１個のＲ６ａで置換されているＣ１−４アルキル、０〜３個のＲ６ａで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ６ａで置換されている−(ＣＨ２)−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ６ａはＨ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−４アルキル、ＣＦ３、０〜１個のＲｆで置換されているＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ)ｒ−フェニルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｄで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ１１は各場合独立してＨ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−４アルキル、ＣＦ３、０〜１個のＲｆで置換されているＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ)ｒ−フェニルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｄで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒａは各場合独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環またはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｆで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
ＲｂはＨ、０〜３個のＲｄで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜２個のＲｄで置換されているＣ３−６シクロアルキルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｆで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環または０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｃは０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｄは各場合独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｅは各場合独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｆは各場合独立して水素、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｏ(Ｃ１−６アルキル)またはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
ｐは０、１または２であり；
ｒは０、１、２、３または４である。〕
で表される、請求項５に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項７】
次式
【化７】
2021518389.tif 000087
〔式中、
Ｒ２は−Ｃ(Ｏ)Ｒ２ａ；Ｃ１−６アルキル、０〜１個のＲ２ａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜４個のＲ２ａで置換されている５〜１２員ヘテロ環であり；
Ｒ２ａは各場合独立してＨ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜１個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環またはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ６は０〜１個のＲ６ａで置換されているＣ１−４アルキル、０〜３個のＲ６ａで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルまたはＮ、Ｏから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)−５〜７員ヘテロ環であり、Ｒ６ａはＨ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−４アルキル、ＣＦ３、０〜１個のＲｆで置換されているＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ)ｒ−フェニルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｄで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ１１は各場合独立してＨ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−４アルキル、ＣＦ３、０〜１個のＲｆで置換されているＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ)ｒ−フェニルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｄで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒａは各場合独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環またはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｆで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
ＲｂはＨ、０〜３個のＲｄで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜２個のＲｄで置換されているＣ３−６シクロアルキルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｆで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環または０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｃは０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｄは各場合独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｅは各場合独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｆは各場合独立して水素、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｏ(Ｃ１−６アルキル)またはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
ｐは０、１または２であり；
ｒは０、１、２、３または４である。〕
で表される、請求項６に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項８】
次式
【化８】
2021518389.tif 000088
〔式中、
Ｒ２は−Ｃ(Ｏ)Ｒ２ａ；Ｃ１−６アルキル、０〜１個のＲ２ａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜４個のＲ２ａで置換されている５〜１２員ヘテロ環であり；
Ｒ２ａは各場合独立してＨ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜１個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環またはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ６は０〜１個のＲ６ａで置換されているＣ１−４アルキル、０〜３個のＲ６ａで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ６ａで置換されている−(ＣＨ２)−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ６ａはＨ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−４アルキル、ＣＦ３、０〜１個のＲｆで置換されているＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ)ｒ−フェニルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｄで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ１１は各場合独立してＨ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−４アルキル、ＣＦ３、０〜１個のＲｆで置換されているＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ)ｒ−フェニルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｄで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒａは各場合独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環またはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｆで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
ＲｂはＨ、０〜３個のＲｄで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜２個のＲｄで置換されているＣ３−６シクロアルキルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｆで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環または０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｃは０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｄは各場合独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｅは各場合独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｆは各場合独立して水素、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｏ(Ｃ１−６アルキル)またはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
ｐは０、１または２であり；
ｒは０、１、２または３である。〕
で表される、請求項７に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項９】
次式
【化９】
2021518389.tif 000089
〔式中、
Ｒ２は−Ｃ(Ｏ)Ｒ２ａまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜４個のＲ２ａで置換されている５〜１２員ヘテロ環であり；
Ｒ２ａは各場合独立してＨ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜１個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環またはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ６は０〜１個のＲ６ａで置換されているＣ１−４アルキル、０〜３個のＲ６ａで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ６ａで置換されている−(ＣＨ２)−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ６ａはＨ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−４アルキル、ＣＦ３、０〜１個のＲｆで置換されているＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ)ｒ−フェニルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｄで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ１１は各場合独立してＨ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−４アルキル、ＣＦ３、０〜１個のＲｆで置換されているＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ)ｒ−フェニルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｄで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒａは各場合独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環またはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｆで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
ＲｂはＨ、０〜３個のＲｄで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜２個のＲｄで置換されているＣ３−６シクロアルキルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｆで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環または０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｃは０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｄは各場合独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｅは各場合独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｆは各場合独立して水素、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｏ(Ｃ１−６アルキル)またはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
ｐは０、１または２であり；
ｒは０、１、２または３である。〕
で表される、請求項８に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
次式
【化１０】
2021518389.tif 000090
〔式中、
Ｒ２は−Ｃ(Ｏ)Ｒ２ａまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜４個のＲ２ａで置換されている５〜１２員ヘテロ環であり；
Ｒ２ａは各場合独立してＨ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜１個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環またはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ６はＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ６ａで置換されている−(ＣＨ２)−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ６ａはＨ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−４アルキル、ＣＦ３、０〜１個のＲｆで置換されているＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ)ｒ−フェニルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｄで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ１１は各場合独立してＨ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−４アルキル、ＣＦ３、０〜１個のＲｆで置換されているＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ)ｒ−フェニルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｄで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒａは各場合独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環またはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｆで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
ＲｂはＨ、０〜３個のＲｄで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜２個のＲｄで置換されているＣ３−６シクロアルキルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｆで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環または０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｃは０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｄは各場合独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｅは各場合独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｆは各場合独立して水素、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｏ(Ｃ１−６アルキル)またはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
ｐは０、１または２であり；
ｒは０、１、２または３である。〕
で表される、請求項９に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
次式
【化１１】
2021518389.tif 000091
〔式中、
Ｒ２は−Ｃ(Ｏ)Ｒ２ａまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜４個のＲ２ａで置換されている５〜１２員ヘテロ環であり；
Ｒ２ａは各場合独立してＨ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜１個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環またはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ６はＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ６ａで置換されている−(ＣＨ２)−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ６ａはＨ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−４アルキル、ＣＦ３、０〜１個のＲｆで置換されているＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ)ｒ−フェニルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｄで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ１１は各場合独立してＨ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−４アルキル、ＣＦ３、０〜１個のＲｆで置換されているＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ)ｒ−フェニルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｄで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒａは各場合独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環またはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｆで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
ＲｂはＨ、０〜３個のＲｄで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜２個のＲｄで置換されているＣ３−６シクロアルキルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｆで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環または０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｃは０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｄは各場合独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｅは各場合独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｆは各場合独立して水素、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｏ(Ｃ１−６アルキル)またはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
ｐは０、１または２であり；
ｒは０、１、２、３または４である。〕
で表される、請求項６に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
６−シクロプロパンアミド−４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチル−６−[(ピリジン−２−イル)アミノ]ピリダジン−３−カルボキサミド、
６−シクロブタンアミド−４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチル−６−[２−(モルホリン−４−イル)アセトアミド]ピリダジン−３−カルボキサミド、
６−アセトアミド−４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
６−[(５−フルオロピリジン−２−イル)アミノ]−４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
６−ブタンアミド−４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチル−６−プロパンアミドピリダジン−３−カルボキサミド、
メチルＮ−(５−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−６−[(2Ｈ3)メチルカルバモイル]ピリダジン−３−イル)カルバメート、
６−(２−シクロプロピルアセトアミド)−４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチル−６−[(４−メチルピリジン−２−イル)アミノ]ピリダジン−３−カルボキサミド、
４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−６−[(４−メトキシピリジン−２−イル)アミノ]−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
６−[(４−シアノピリジン−２−イル)アミノ]−４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
６−[(５−フルオロピリジン−２−イル)アミノ]−４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
６−[(４,５−ジメチルピリジン−２−イル)アミノ]−４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
６−[(５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル)アミノ]−４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
６−[(４−エチルピリジン−２−イル)アミノ]−４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチル−６−{[５−(２−オキソピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}ピリダジン−３−カルボキサミド、
６−[(４−フルオロピリジン−２−イル)アミノ]−４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチル−６−[(５−メチル−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)アミノ]ピリダジン−３−カルボキサミド、
６−[(４−クロロピリジン−２−イル)アミノ]−４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
６−[(５−クロロ−４−メチルピリジン−２−イル)アミノ]−４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
６−[(４−クロロ−５−メチルピリジン−２−イル)アミノ]−４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチル−６−({２−オキソ−２Ｈ−[１,３’−ビピリジン]−６’−イル}アミノ)ピリダジン−３−カルボキサミド、
６−{[４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチル−６−{[２−オキソ−３−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−[１,３’−ビピリジン]−６’−イル]アミノ}ピリダジン−３−カルボキサミド、
４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−６−[(６−メトキシピリジン−２−イル)アミノ]−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチル−６−(フェニルアミノ)ピリダジン−３−カルボキサミド、
６−[(４−アセチルピリジン−２−イル)アミノ]−４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
６−({５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−[１,３’−ビピリジン]−６’−イル}アミノ)−４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチル−６−({[１,３]チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル}アミノ)ピリダジン−３−カルボキサミド、
４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチル−６−{[４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]アミノ}ピリダジン−３−カルボキサミド、
６−{[５−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
６−[(４−フルオロフェニル)アミノ]−４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチル−６−[(ピリジン−４−イル)アミノ]ピリダジン−３−カルボキサミド、
６−[(６−エトキシピリダジン−３−イル)アミノ]−４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
６−{[５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチル−６−{[５−(モルホリン−４−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}ピリダジン−３−カルボキサミド、
６−[(４,５−ジフルオロピリジン−２−イル)アミノ]−４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチル−６−[(６−メチルピリジン−２−イル)アミノ]ピリダジン−３−カルボキサミド、
６−シクロプロパンアミド−４−{[３−メトキシ−４−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリジン−３−カルボキサミド、
４−[(３−メトキシ−４−{５−[(モルホリン−４−イル)メチル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}ピリジン−２−イル)アミノ]−Ｎ−(2Ｈ3)メチル−６−[(４−メチルピリジン−２−イル)アミノ]ピリダジン−３−カルボキサミド、
４−{[３−メトキシ−４−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチル−６−プロパンアミドピリジン−３−カルボキサミド、
６−(２−シクロプロピルアセトアミド)−４−{[３−メトキシ−４−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリジン−３−カルボキサミド、
６−シクロプロパンアミド−４−({３−メトキシ−４−[５−(メトキシメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]ピリジン−２−イル}アミノ)−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリジン−３−カルボキサミド、
６−シクロプロパンアミド−４−({４−[５−(エトキシメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−３−メトキシピリジン−２−イル}アミノ)−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリジン−３−カルボキサミド、
６−シクロプロパンアミド−４−[(３−メトキシ−４−{５−[(プロパン−２−イルオキシ)メチル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}ピリジン−２−イル)アミノ]−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリジン−３−カルボキサミド、
４−({３−メトキシ−４−[５−(メトキシメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]ピリジン−２−イル}アミノ)−Ｎ−(2Ｈ3)メチル−６−プロパンアミドピリジン−３−カルボキサミド、
４−({４−[５−(エトキシメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−３−メトキシピリジン−２−イル}アミノ)−Ｎ−(2Ｈ3)メチル−６−プロパンアミドピリジン−３−カルボキサミド、
６−シクロプロパンアミド−４−({３−メトキシ−４−[５−(メトキシメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]ピリジン−２−イル}アミノ)−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
４−[(４−シアノ−３−メトキシピリジン−２−イル)アミノ]−６−シクロプロパンアミド−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
メチルＮ−{５−[(３−メトキシ−４−{５−[(Ｎ−メチルメタンスルホンアミド)メチル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}ピリジン−２−イル)アミノ]−６−[(2Ｈ3)メチルカルバモイル]ピリダジン−３−イル}カルバメート、
メチルＮ−{５−[(３−メトキシ−４−{５−[(モルホリン−４−イル)メチル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}ピリジン−２−イル)アミノ]−６−[(2Ｈ3)メチルカルバモイル]ピリダジン−３−イル}カルバメート、
６−シクロプロパンアミド−４−[(３−メトキシ−４−{５−[(Ｎ−メチルメタンスルホンアミド)メチル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}ピリジン−２−イル)アミノ]−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
６−シクロプロパンアミド−４−[(３−メトキシ−４−{５−[(モルホリン−４−イル)メチル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}ピリジン−２−イル)アミノ]−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
メチルＮ−(５−{[３−メトキシ−４−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−６−[(2Ｈ3)メチルカルバモイル]ピリダジン−３−イル)カルバメート、
６−シクロプロパンアミド−４−[(４−{５−[(１Ｓ)−１−ヒドロキシエチル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−３−メトキシピリジン−２−イル)アミノ]−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
６−シクロプロパンアミド−４−[(４−{５−[(ジメチルアミノ)メチル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−３−メトキシピリジン−２−イル)アミノ]−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
６−シクロプロパンアミド−４−[(３−メトキシ−４−{５−[(メチルアミノ)メチル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}ピリジン−２−イル)アミノ]−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
４−({４−[５−(シアノメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−３−メトキシピリジン−２−イル}アミノ)−６−シクロプロパンアミド−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
４−[(３−メトキシ−４−{５−[(Ｎ−メチルメタンスルホンアミド)メチル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}ピリジン−２−イル)アミノ]−Ｎ−(2Ｈ3)メチル−６−[(４−メチルピリジン−２−イル)アミノ]ピリダジン−３−カルボキサミド、
４−({３−メトキシ−４−[５−(メトキシメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]ピリジン−２−イル}アミノ)−Ｎ−(2Ｈ3)メチル−６−[(４−メチルピリジン−２−イル)アミノ]ピリダジン−３−カルボキサミド、
４−((３−メトキシ−４−(５−(モルホリノメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル)アミノ)−Ｎ−(メチル−ｄ３)−６−((４−メチルピリジン−２−イル)アミノ)ピリダジン−３−カルボキサミド、
メチルＮ−{５−[(４−{５−[(１,１−ジオキソ−１λ6,２−チアｚｉｎａｎ−２−イル)メチル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−３−メトキシピリジン−２−イル)アミノ]−６−[(2Ｈ3)メチルカルバモイル]ピリダジン−３−イル}カルバメート、
４−[(３−メトキシ−４−{５−[(モルホリン−４−イル)メチル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}ピリジン−２−イル)アミノ]−Ｎ−(2Ｈ3)メチル−６−プロパンアミドピリダジン−３−カルボキサミド、
４−({３−メトキシ−４−[５−(メトキシメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]ピリジン−２−イル}アミノ)−Ｎ−(2Ｈ3)メチル−６−プロパンアミドピリダジン−３−カルボキサミド、
６−(２−シクロプロピルアセトアミド)−４−[(３−メトキシ−４−{５−[(Ｎ−メチルメタンスルホンアミド)メチル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}ピリジン−２−イル)アミノ]−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
４−({３−メトキシ−４−[５−(メトキシメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]ピリジン−２−イル}アミノ)−Ｎ−(2Ｈ3)メチル−６−(３−メチルブタンアミド)ピリダジン−３−カルボキサミド、
４−[(３−メトキシ−４−{５−[(モルホリン−４−イル)メチル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}ピリジン−２−イル)アミノ]−Ｎ−(2Ｈ3)メチル−６−(３−メチルブタンアミド)ピリダジン−３−カルボキサミド、
４−[(３−メトキシ−４−{５−[(Ｎ−メチルメタンスルホンアミド)メチル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}ピリジン−２−イル)アミノ]−Ｎ−(2Ｈ3)メチル−６−(３−メチルブタンアミド)ピリダジン−３−カルボキサミド、
４−[(３−メトキシ−４−{５−[(２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル)メチル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}ピリジン−２−イル)アミノ]−Ｎ−(2Ｈ3)メチル−６−(３−メチルブタンアミド)ピリダジン−３−カルボキサミド、
６−(２−シクロプロピルアセトアミド)−４−({３−メトキシ−４−[５−(メトキシメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]ピリジン−２−イル}アミノ)−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
６−(２−シクロプロピルアセトアミド)−４−({４−[５−(ヒドロキシメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−３−メトキシピリジン−２−イル}アミノ)−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
６−シクロプロパンアミド−４−{[３−メトキシ−４−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
６−(２−シクロプロピルアセトアミド)−４−{[３−メトキシ−４−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
４−({３−メトキシ−４−[５−(メトキシメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]ピリジン−２−イル}アミノ)−Ｎ−(2Ｈ3)メチル−６−[２−(オキセタン−３−イル)アセトアミド]ピリダジン−３−カルボキサミド、
６−[(５−クロロ−４−メチルピリジン−２−イル)アミノ]−４−{[３−メトキシ−４−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
４−{[３−メトキシ−４−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチル−６−[(４−メチルピリジン−２−イル)アミノ]ピリダジン−３−カルボキサミド、
４−{[３−メトキシ−４−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチル−６−[(６−メチルピリミジン−４−イル)アミノ]ピリダジン−３−カルボキサミド、
６−{[４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−４−{[３−メトキシ−４−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
４−{[３−メトキシ−４−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチル−６−プロパンアミドピリダジン−３−カルボキサミド、
６−{[５−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−４−{[３−メトキシ−４−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド
６−シクロプロパンアミド−４−({３’−メトキシ−[２,４’−ビピリジン]−２’−イル}アミノ)−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド,、
６−シクロプロパンアミド−４−({３’−メトキシ−[２,４’−ビピリジン]−２’−イル}アミノ)−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリジン−３−カルボキサミド、
６−シクロプロパンアミド−４−({５−シクロプロパンアミド−３’−メトキシ−[２,４’−ビピリジン]−２’−イル}アミノ)−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリジン−３−カルボキサミド、
４−({５−クロロ−３’−メトキシ−[２,４’−ビピリジン]−２’−イル}アミノ)−６−シクロプロパンアミド−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリジン−３−カルボキサミド、
６−シクロプロパンアミド−４−({４−[５−(ジメチルカルバモイル)ピラジン−２−イル]−３−メトキシピリジン−２−イル}アミノ)−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
６−シクロプロパンアミド−４−[(４−{５−[エチル(メチル)カルバモイル]ピラジン−２−イル}−３−メトキシピリジン−２−イル)アミノ]−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
６−(２−シクロプロピルアセトアミド)−４−({４−[５−(ジメチルカルバモイル)ピラジン−２−イル]−３−メトキシピリジン−２−イル}アミノ)−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
４−({４−[５−(ジメチルカルバモイル)ピラジン−２−イル]−３−メトキシピリジン−２−イル}アミノ)−Ｎ−(2Ｈ3)メチル−６−[(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)アミノ]ピリダジン−３−カルボキサミド、
６−[(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)アミノ]−４−({４−[５−(ジメチルカルバモイル)ピラジン−２−イル]−３−メトキシピリジン−２−イル}アミノ)−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
６−[(５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)アミノ]−４−({４−[５−(ジメチルカルバモイル)ピラジン−２−イル]−３−メトキシピリジン−２−イル}アミノ)−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
４−{[４−(５−フルオロピリミジン−２−イル)−３−メトキシピリジン−２−イル]アミノ}−６−{[５−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
６−{[５−(２−アミノプロパン−２−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−４−{[４−(５−フルオロピリミジン−２−イル)−３−メトキシピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
４−{[４−(５−フルオロピリミジン−２−イル)−３−メトキシピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチル−６−[(５−メチルピラジン−２−イル)アミノ]ピリダジン−３−カルボキサミド、
６−[(６−エトキシピリダジン−３−イル)アミノ]−４−{[４−(５−フルオロピリミジン−２−イル)−３−メトキシピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
４−{[４−(５−フルオロピリミジン−２−イル)−３−メトキシピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチル−６−{[５−(モルホリン−４−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}ピリダジン−３−カルボキサミド、
６−[(４−フルオロピリジン−２−イル)アミノ]−４−{[４−(５−フルオロピリミジン−２−イル)−３−メトキシピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
４−{[４−(５−フルオロピリミジン−２−イル)−３−メトキシピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチル−６−[(４−メチルピリジン−２−イル)アミノ]ピリダジン−３−カルボキサミド、
４−{[４−(５−フルオロピリミジン−２−イル)−３−メトキシピリジン−２−イル]アミノ}−６−[(６−メトキシピリダジン−３−イル)アミノ]−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
４−{[４−(５−フルオロピリミジン−２−イル)−３−メトキシピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチル−６−[(ピリジン−２−イル)アミノ]ピリダジン−３−カルボキサミド、
６−シクロプロパンアミド−４−{[４−(５−フルオロピリミジン−２−イル)−３−メトキシピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
４−{[３−メトキシ−４−(２−メチル−２Ｈ−１,２,３,４−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチル−６−[(４−メチルピリジン−２−イル)アミノ]ピリジン−３−カルボキサミド、
メチルＮ−(４−{[３−メトキシ−４−(２−メチル−２Ｈ−１,２,３,４−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−５−[(2Ｈ3)メチルカルバモイル]ピリジン−２−イル)カルバメート、
４−{[３−メトキシ−４−(２−メチル−２Ｈ−１,２,３,４−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチル−６−プロパンアミドピリジン−３−カルボキサミドまたは
６−[(４−シアノピリジン−２−イル)アミノ]−４−{[３−メトキシ−４−(２−メチル−２Ｈ−１,２,３,４−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリジン−３−カルボキサミド
である、化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
１以上の請求項１〜１２の何れかに記載の化合物および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１２の何れかに記載の化合物の治療有効量を、処置を必要とする患者に投与することを含む、疾患の処置方法であり、該疾患が炎症性または自己免疫性疾患である、方法。
【請求項１５】
炎症性または自己免疫性疾患が多発性硬化症、関節リウマチ、強直性脊椎炎、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、シェーグレン症候群または強皮症である、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互引用
本出願は、２０１８年３月２２日出願の、米国仮出願６２／６４６４３２の利益を主張し、その開示を引用により全体として本明細書に包含させる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、Ｔｙｋ−２に作用し、シグナル伝達阻害を引き起こすことにより、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαの調節に有用である化合物に関する。ここに提供されるのは、アミド置換ヘテロ環式化合物、当該化合物を含む組成物およびこれを使用する方法である。本発明は、さらに、哺乳動物におけるＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαの調節に関連する状態の処置に有用である、少なくとも一つの本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
共通ｐ４０サブユニットを共有するヘテロ二量体型サイトカイン類インターロイキン(ＩＬ)−１２およびＩＬ−２３は、活性化抗原提示細胞により産生され、自己免疫に重要な役割を演ずる２つのエフェクターＴ細胞系譜であるＴｈ１およびＴｈ１７細胞の分化および増殖に重要である。ＩＬ−２３は、特異なｐ１９サブユニットと共にｐ４０サブユニットからなる。ＩＬ−２３ＲおよびＩＬ−１２Ｒβ１からなるヘテロ二量体型受容体を介して作用するＩＬ−２３は、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−６およびＴＮＦ−αなどの炎症促進性サイトカイン類を産生するＴｈ１７細胞の生存および増大に必須である(McGeachy, M.J. et al., "The link between IL-23 and Th17 cell-mediated immune pathologies", Semin. Immunol., 19:372-376 (2007))。これらのサイトカイン類は関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患およびループスを含む多数の自己免疫性疾患に病理生物学的に介在していることで重要である。ＩＬ−１２は、ＩＬ−２３と共通するｐ４０サブユニットに加えて、ｐ３５サブユニットを含み、ＩＬ−１２Ｒβ１およびＩＬ−１２Ｒβ２からなるヘテロ二量体型受容体を介して作用する。ＩＬ−１２は、Ｔｈ１細胞の発達ならびにＭＨＣ発現刺激、ＩｇＧサブクラスへのＢ細胞のクラススイッチングおよびマクロファージ活性化により免疫に重要な役割を演ずるサイトカインであるＩＦＮγの分泌に必須である(Gracie, J.A. et al., "Interleukin-12 induces interferon-gamma-dependent switching of IgG alloantibody subclass", Eur. J. Immunol., 26:1217-1221 (1996); Schroder, K. et al., "Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions", J. Leukoc. Biol., 75(2):163-189 (2004))。
【０００４】
自己免疫におけるｐ４０含有サイトカイン類の重要性は、ｐ４０、ｐ１９またはＩＬ−２３Ｒを欠損するマウスが、数ある中で、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、ループスおよび乾癬のモデルにおいて疾患から保護されることにより示される(Kyttaris, V.C. et al., "Cutting edge: IL-23 receptor deficiency prevents the development of lupus nephritis in C57BL/6-lpr/lpr mice", J. Immunol., 184:4605-4609 (2010); Hong, K. et al., "IL-12, independently of IFN-gamma, plays a crucial role in the pathogenesis of a murine psoriasis like skin disorder", J. Immunol., 162:7480-7491 (1999); Hue, S. et al., "Interleukin-23 drives innate and T cell-mediated intestinal inflammation", J. Exp. Med., 203:2473-2483 (2006); Cua, D.J. et al., "Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain", Nature, 421:744-748 (2003); Murphy, C.A. et al., "Divergent pro- and anti-inflammatory roles for IL-23 and IL-12 in joint autoimmune inflammation", J. Exp. Med., 198:1951-1957 (2003))。
【０００５】
ヒト疾患において、ｐ４０およびｐ１９の高発現が乾癬部位で観察されており、Ｔｈ１７細胞はＭＳ患者の脳および活動性クローン病を有する患者の腸粘膜における活動性病変で同定されている(Lee, E. et al., "Increased expression of interleukin 23 p19 and p40 in lesional skin of patients with psoriasis vulgaris", J. Exp. Med., 199:125-130 (2004); Tzartos, J.S. et al., "Interleukin-17 production in central nervous system infiltrating T cells and glial cells is associated with active disease in multiple sclerosis", Am. J. Pathol., 172:146-155 (2008))。活動性ＳＬＥ患者におけるｐ１９、ｐ４０およびｐ３５のｍＲＮＡレベルも、非活動期ＳＬＥ患者と比較して有意に高いことも示されており(Huang, X. et al., "Dysregulated expression of interleukin-23 and interleukin-12 subunits in systemic lupus erythematosus patients", Mod. Rheumatol., 17:220-223 (2007))、ループス患者のＴ細胞は、優勢Ｔｈ１表現型を有する(Tucci, M. et al., "Overexpression of interleukin-12 and T helper 1 predominance in lupus nephritis", Clin. Exp. Immunol., 154:247-254 (2008))。
【０００６】
さらに、ゲノムワイド関連解析は、ＩＬ−２３およびＩＬ−１２経路で機能する因子をコードする慢性炎症性および自己免疫性疾患と関連する多数の座位を同定している。これらの遺伝子はＩＬ２３Ａ、ＩＬ１２Ａ、ＩＬ１２Ｂ、ＩＬ１２ＲＢ１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＩＬ２３Ｒ、ＪＡＫ２、ＴＹＫ２、ＳＴＡＴ３およびＳＴＡＴ４を含む(Lees, C.W. et al., "New IBD genetics: common pathways with other diseases", Gut, 60:1739-1753 (2011); Tao, J.H. et al., "Meta-analysis of TYK2 gene polymorphisms association with susceptibility to autoimmune and inflammatory diseases", Mol. Biol. Rep., 38:4663-4672 (2011); Cho, J.H. et al., "Recent insights into the genetics of inflammatory bowel disease", Gastroenterology, 140:1704-1712 (2011))。
【０００７】
実際、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３の両者を阻害する抗ｐ４０処置ならびにＩＬ−２３特異的抗ｐ１９治療は、乾癬、クローン病および乾癬性関節炎を含む疾患における自己免疫の処置に有効であることが示されている(Leonardi, C.L. et al., "PHOENIX 1 study investigators. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 1)", Lancet, 371:1665-1674 (2008); Sandborn, W.J. et al., "Ustekinumab Crohn's Disease Study Group. A randomized trial of Ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with moderate-to-severe Crohn's disease", Gastroenterology, 135:1130-1141 (2008); Gottlieb, A. et al., "Ustekinumab, a human interleukin 12/23 monoclonal antibody, for psoriatic arthritis: randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial", Lancet, 373:633-640 (2009))。それ故に、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３活性を阻害する薬剤は、ヒト自己免疫性障害に治療効果を有することが予測され得る。
【０００８】
ＩＦＮαメンバーならびにＩＦＮβ、ＩＦＮε、ＩＦＮκおよびＩＦＮωを含むインターフェロン類(ＩＦＮｓ)のＩ型群は、ヘテロ二量体ＩＦＮα／β受容体(ＩＦＮＡＲ)を介して作用する。Ｉ型ＩＦＮｓは、細胞性および液性両者の免疫応答の活性化ならびに自己抗原の発現および放出の増強を含む、自然および獲得両免疫系に複数の効果を有する(Hall, J.C. et al., "Type I interferons: crucial participants in disease amplification in autoimmunity", Nat. Rev. Rheumatol., 6:40-49 (2010))。
【０００９】
致死の可能性がある自己免疫性疾患である全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)の患者において、インターフェロン(ＩＦＮ)−α(Ｉ型インターフェロン)の血清レベル上昇または末梢血単核細胞および罹患臓器におけるＩ型ＩＦＮ制御遺伝子(いわゆるＩＦＮαシグネチャー)の発現増加が、患者の大部分で示されており(Bennett, L. et al., "Interferon and granulopoiesis signatures in systemic lupus erythematosus blood", J. Exp. Med., 197:711-723 (2003); Peterson, K.S. et al., "Characterization of heterogeneity in the molecular pathogenesis of lupus nephritis from transcriptional profiles of laser-captured glomeruli", J. Clin. Invest., 113:1722-1733 (2004))、いくつかの試験は、血清ＩＦＮαレベルが疾患活動性および重症度両者と相関することを示している(Bengtsson, A.A. et al., "Activation of type I interferon system in systemic lupus erythematosus correlates with disease activity but not with antiretroviral antibodies", Lupus, 9:664-671 (2000))。ループスにおけるＩＦＮαの直接的病理生物学的役割が、悪性またはウイルス疾患を有する患者へのＩＦＮα投与がループス様症候群を誘発するとの観察により証明される。さらに、ループス易発性マウスにおけるＩＦＮＡＲの欠失は、自己免疫、疾患重症度および死亡率からの高い保護をもたらし(Santiago-Raber, M.L. et al., "Type-I interferon receptor deficiency reduces lupus-like disease in NZB mice", J. Exp. Med., 197:777 788 (2003))、ゲノムワイド関連解析は、ＩＲＦ５、ＩＫＢＫＥ、ＴＹＫ２およびＳＴＡＴ４を含むＩ型インターフェロン経路において機能する因子をコードするループスと関連する座位を同定している(Deng, Y. et al., "Genetic susceptibility to systemic lupus erythematosus in the genomic era", Nat. Rev. Rheumatol., 6:683-692 (2010); Sandling, J.K. et al., "A candidate gene study of the type I interferon pathway implicates IKBKE and IL8 as risk loci for SLE", Eur. J. Hum. Genet., 19:479-484 (2011))。ループスに加えて、Ｉ型インターフェロン介在経路の異常活性化がシェーグレン症候群および強皮症などの他の自己免疫性疾患の病理生物学において重要であるとの証拠がある(Bave, U. et al., "Activation of the type I interferon system in primary Sjoegren's syndrome: a possible etiopathogenic mechanism", Arthritis Rheum., 52:1185-1195 (2005); Kim, D. et al., "Induction of interferon-alpha by scleroderma sera containing autoantibodies to topoisomerase I: association of higher interferon-alpha activity with lung fibrosis", Arthritis Rheum., 58:2163-2173 (2008))。それ故に、Ｉ型インターフェロン応答活性を阻害する薬剤は、ヒト自己免疫性障害に治療効果を有することが予測され得る。
【００１０】
チロシンキナーゼ２(Ｔｙｋ２)は、非受容体チロシンキナーゼのヤヌスキナーゼ(ＪＡＫ)ファミリーのメンバーであり、マウス(Ishizaki, M. et al., “Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In Vivo” J. Immunol., 187:181-189 (2011); Prchal-Murphy, M. et al., “TYK2 kinase activity is required for functional type I interferon responses in vivo” PLoS One, 7:e39141 (2012))およびヒト(Minegishi, Y. et al., “Human tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity” Immunity, 25:745-755 (2006))の両者で、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３およびＩ型インターフェロン類に対する受容体下流のシグナル伝達カスケードの制御に重要であることが示されている。Ｔｙｋ２は、ＳＴＡＴタンパク質の二量体化およびＳＴＡＴ依存性炎症誘導性遺伝子の転写に至る、必須シグナルである転写因子のＳＴＡＴファミリーのメンバーの受容体誘導リン酸化に介在する。Ｔｙｋ２欠損マウスは、大腸炎、乾癬および多発性硬化症の実験モデルに抵抗性であり、自己免疫および関連障害におけるＴｙｋ２介在シグナル伝達の重要性を示す(Ishizaki, M. et al., “Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In Vivo” J. Immunol., 187:181-189 (2011); Oyamada, A. et al., “Tyrosine kinase 2 plays critical roles in the pathogenic CD4 T cell responses for the development of experimental autoimmune encephalomyelitis” J. Immunol. 183:7539-7546 (2009))。
【００１１】
ヒトにおいて、Ｔｙｋ２の不活性バリアントを発現する個体は多発性硬化症およびおそらく他の自己免疫性障害から保護される(Couturier, N. et al., “Tyrosine kinase 2 variant influences T lymphocyte polarization and multiple sclerosis susceptibility” Brain 134:693-703 (2011))。ゲノムワイド関連解析は、クローン病、乾癬、全身性エリテマトーデスおよび関節リウマチなどの自己免疫性障害と関係するＴｙｋ２の他のバリアントを示しており、自己免疫におけるＴｙｋ２の重要性をさらに証明する(Ellinghaus, D. et al., “Combined Analysis of Genome-wide Association Studies for Crohn Disease and Psoriasis Identifies Seven Shared Susceptibility Loci” Am. J. Hum. Genet. 90:636-647 (2012); Graham, D. et al. “Association of polymorphisms across the tyrosine kinase gene, TYK2 in UK SLE families” Rheumatology (Oxford) 46:927-930 (2007); Eyre, S. et al. “High-density genetic mapping identifies new susceptibility loci for rheumatoid arthritis” Nat. Genet. 44:1336-1340 (2012))。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
サイトカイン類および／またはインターフェロン類の調節を含む処置により利益があり得る疾病状態を考慮すれば、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαなどのサイトカイン類および／またはインターフェロン類を調節し得る新規化合物およびこれらの化合物を使用する方法は、処置を必要とする広範な患者に有意な治療効果を提供し得る。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
発明の要約
本発明は、Ｔｙｋ２介在シグナル伝達の阻害によりＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαの調節剤として有用な、下記式Ｉの化合物に関する。
【００１４】
本発明はまた本発明の化合物を製造するための方法および中間体も提供する。
【００１５】
本発明はまた薬学的に許容される担体および本発明の化合物の少なくとも一つを含む、医薬組成物も提供する。
【００１６】
本発明はまたＴｙｋ−２介在シグナル伝達の阻害によりＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαの調節をする方法であって、該処置を必要とする宿主に、治療有効量の本発明の化合物の少なくとも一つを投与することを含む、方法も提供する。
【００１７】
本発明はまた増殖性、代謝性、アレルギー性、自己免疫性および炎症性疾患を処置する方法であって、該処置を必要とする宿主に治療有効量の本発明の化合物の少なくとも一つを投与することを含む、方法も提供する。
【００１８】
好ましい実施態様は、炎症性および自己免疫性疾患または障害を処置する方法である。本発明の目的で、炎症性および自己免疫性疾患または障害は、炎症性または自己免疫性要素を有するあらゆる疾患を含む。
【００１９】
本発明はまた癌の処置用医薬の製造のための、本発明の化合物の使用も提供する。
【００２０】
本発明はまた治療に使用するための本発明の化合物も提供する。
【００２１】
本発明のこれらおよび他の特徴は、開示が進むにつれて、拡張された形態で示される。
【００２２】
発明の実施態様の詳細な記載
本発明の第１の態様において、式(Ｉ)
【化１】
2021518389.tif 000003
〔式中、
ＸはＮまたはＣＨであり；
Ｒ１はＨ、ＣＤ３、Ｃ１−３アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ２は−Ｃ(Ｏ)Ｒ２ａ；Ｃ１−６アルキル、０〜１個のＲ２ａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜４個のＲ２ａで置換されている５〜１２員ヘテロ環であり；
Ｒ２ａは各場合独立してＨ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜１個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環またはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ５は０〜１個のＲ５ａで置換されているＣ１−４アルキル、０〜１個のＲ５ａで置換されているＣ１−４アルコキシ、０〜３個のＲ５ａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−フェニルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ５ａは各場合独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒ６は０〜１個のＲ６ａで置換されているＣ１−４アルキル、０〜３個のＲ６ａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−フェニルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ６ａで置換されている−(ＣＨ２)−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ６ａはＨ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−４アルキル、ＣＦ３、０〜１個のＲｆで置換されているＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換されている−(ＣＨ)ｒ−フェニルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｄで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ７はＨ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ１１は各場合独立してＨ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−４アルキル、ＣＦ３、０〜１個のＲｆで置換されているＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換されている−(ＣＨ)ｒ−フェニルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｄで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒａは各場合独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環またはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｆで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
ＲｂはＨ、０〜３個のＲｄで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜２個のＲｄで置換されているＣ３−６シクロアルキルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｆで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環または０〜３個のＲｄで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｃは０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、０〜３個のＲｆで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｄは各場合独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｅは各場合独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｆは各場合独立して水素、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｏ(Ｃ１−６アルキル)またはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
ｐは０、１または２であり；
ｒは０、１、２、３または４である。〕
の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
【００２３】
本発明の第２の態様において、式
【化２】
2021518389.tif 000004
〔式中、
ＸはＮまたはＣＨであり；
Ｒ１はＨ、ＣＤ３、Ｃ１−３アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ２は−Ｃ(Ｏ)Ｒ２ａ；Ｃ１−６アルキル、０〜１個のＲ２ａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜４個のＲ２ａで置換されている５〜１２員ヘテロ環であり；
Ｒ２ａは各場合独立してＨ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜１個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環またはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ５は０〜１個のＲ５ａで置換されているＣ１−４アルキル、０〜１個のＲ５ａで置換されているＣ１−４アルコキシ、０〜３個のＲ５ａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−フェニルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ５ａは各場合独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒ６は０〜１個のＲ６ａで置換されているＣ１−４アルキル、０〜３個のＲ６ａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−フェニルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ６ａで置換されている−(ＣＨ２)−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ６ａはＨ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−４アルキル、ＣＦ３、０〜１個のＲｆで置換されているＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換されている−(ＣＨ)ｒ−フェニルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｄで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ１１は各場合独立してＨ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−４アルキル、ＣＦ３、０〜１個のＲｆで置換されているＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換されている−(ＣＨ)ｒ−フェニルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｄで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒａは各場合独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環またはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｆで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
ＲｂはＨ、０〜３個のＲｄで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜２個のＲｄで置換されているＣ３−６シクロアルキルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｆで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環または０〜３個のＲｄで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｃは０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、０〜３個のＲｆで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｄは各場合独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｅは各場合独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｆは各場合独立して水素、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｏ(Ｃ１−６アルキル)またはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
ｐは０、１または２であり；
ｒは０、１、２、３または４である。〕
の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
【００２４】
本発明の第３の態様において、式
【化３】
2021518389.tif 000005
〔式中、
ＸはＮまたはＣＨであり；
Ｒ２は−Ｃ(Ｏ)Ｒ２ａ；Ｃ１−６アルキル、０〜１個のＲ２ａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜４個のＲ２ａで置換されている５〜１２員ヘテロ環であり；
Ｒ２ａは各場合独立してＨ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜１個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環またはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ５は０〜１個のＲ５ａで置換されているＣ１−４アルキル、０〜１個のＲ５ａで置換されているＣ１−４アルコキシ、０〜３個のＲ５ａで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ５ａは各場合独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒ６は０〜１個のＲ６ａで置換されているＣ１−４アルキル、０〜３個のＲ６ａで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ６ａで置換されている−(ＣＨ２)−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ６ａはＨ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−４アルキル、ＣＦ３、０〜１個のＲｆで置換されているＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ)ｒ−フェニルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｄで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ１１は各場合独立してＨ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−４アルキル、ＣＦ３、０〜１個のＲｆで置換されているＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ)ｒ−フェニルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｄで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒａは各場合独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環またはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｆで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
ＲｂはＨ、０〜３個のＲｄで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜２個のＲｄで置換されているＣ３−６シクロアルキルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｆで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環または０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｃは０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｄは各場合独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｅは各場合独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｆは各場合独立して水素、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｏ(Ｃ１−６アルキル)またはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
ｐは０、１または２であり；
ｒは０、１、２、３または４である。〕
の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
【００２５】
本発明の第４の態様において、式
【化４】
2021518389.tif 000006
〔式中、
ＸはＮまたはＣＨであり；
Ｒ２は−Ｃ(Ｏ)Ｒ２ａ；Ｃ１−６アルキル、０〜１個のＲ２ａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜４個のＲ２ａで置換されている５〜１２員ヘテロ環であり；
Ｒ２ａは各場合独立してＨ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜１個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環またはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ５は０〜１個のＲ５ａで置換されているＣ１−４アルキル、０〜１個のＲ５ａで置換されているＣ１−４アルコキシ、０〜３個のＲ５ａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−フェニルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)r−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ５ａは各場合独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒ６は０〜１個のＲ６ａで置換されているＣ１−４アルキル、０〜３個のＲ６ａで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ６ａで置換されている−(ＣＨ２)−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ６ａはＨ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−４アルキル、ＣＦ３、０〜１個のＲｆで置換されているＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ)ｒ−フェニルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｄで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ１１は各場合独立してＨ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−４アルキル、ＣＦ３、０〜１個のＲｆで置換されているＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ)ｒ−フェニルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｄで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒａは各場合独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環またはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｆで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
ＲｂはＨ、０〜３個のＲｄで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜２個のＲｄで置換されているＣ３−６シクロアルキルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｆで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環または０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｃは０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｄは各場合独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｅは各場合独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｆは各場合独立して水素、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｏ(Ｃ１−６アルキル)またはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
ｐは０、１または２であり；
ｒは０、１、２、３または４である。〕
の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
【００２６】
本発明の第５の態様において、式
【化５】
2021518389.tif 000007
〔式中、
ＸはＮまたはＣＨであり；
Ｒ２は−Ｃ(Ｏ)Ｒ２ａ；Ｃ１−６アルキル、０〜１個のＲ２ａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜４個のＲ２ａで置換されている５〜１２員ヘテロ環であり；
Ｒ２ａは各場合独立してＨ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜１個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環またはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ５は０〜１個のＲ５ａで置換されているＣ１−４アルキル、０〜１個のＲ５ａで置換されているＣ１−４アルコキシ、０〜３個のＲ５ａで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ５ａは各場合独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒ６は０〜１個のＲ６ａで置換されているＣ１−４アルキル、０〜３個のＲ６ａで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ６ａで置換されている−(ＣＨ２)−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ６ａはＨ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−４アルキル、ＣＦ３、０〜１個のＲｆで置換されているＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ)ｒ−フェニルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｄで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ１１は各場合独立してＨ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−４アルキル、ＣＦ３、０〜１個のＲｆで置換されているＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ)ｒ−フェニルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｄで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒａは各場合独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環またはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｆで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
ＲｂはＨ、０〜３個のＲｄで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜２個のＲｄで置換されているＣ３−６シクロアルキルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｆで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環または０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｃは０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｄは各場合独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｅは各場合独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｆは各場合独立して水素、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｏ(Ｃ１−６アルキル)またはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
ｐは０、１または２であり；
ｒは０、１、２、３または４である。〕
の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
【００２７】
本発明の第６の態様において、式
【化６】
2021518389.tif 000008
〔式中、
ＸはＮまたはＣＨであり；
Ｒ２は−Ｃ(Ｏ)Ｒ２ａ；Ｃ１−６アルキル、０〜１個のＲ２ａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜４個のＲ２ａで置換されている５〜１２員ヘテロ環であり；
Ｒ２ａは各場合独立してＨ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜１個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環またはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ６は０〜１個のＲ６ａで置換されているＣ１−４アルキル、０〜３個のＲ６ａで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ６ａで置換されている−(ＣＨ２)−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ６ａはＨ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−４アルキル、ＣＦ３、０〜１個のＲｆで置換されているＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ)ｒ−フェニルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｄで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ１１は各場合独立してＨ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−４アルキル、ＣＦ３、０〜１個のＲｆで置換されているＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ)ｒ−フェニルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｄで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒａは各場合独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環またはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｆで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
ＲｂはＨ、０〜３個のＲｄで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜２個のＲｄで置換されているＣ３−６シクロアルキルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｆで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環または０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｃは０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｄは各場合独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｅは各場合独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｆは各場合独立して水素、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｏ(Ｃ１−６アルキル)またはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
ｐは０、１または２であり；
ｒは０、１、２、３または４である。〕
の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
【００２８】
本発明の第７の態様において、式
【化７】
2021518389.tif 000009
〔式中、
Ｒ２は−Ｃ(Ｏ)Ｒ２ａ；Ｃ１−６アルキル、０〜１個のＲ２ａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜４個のＲ２ａで置換されている５〜１２員ヘテロ環であり；
Ｒ２ａは各場合独立してＨ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜１個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環またはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ６は０〜１個のＲ６ａで置換されているＣ１−４アルキル、０〜３個のＲ６ａで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ６ａで置換されている−(ＣＨ２)−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ６ａはＨ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−４アルキル、ＣＦ３、０〜１個のＲｆで置換されているＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ)ｒ−フェニルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｄで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ１１は各場合独立してＨ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−４アルキル、ＣＦ３、０〜１個のＲｆで置換されているＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ)ｒ−フェニルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｄで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒａは各場合独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環またはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｆで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
ＲｂはＨ、０〜３個のＲｄで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜２個のＲｄで置換されているＣ３−６シクロアルキルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｆで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環または０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｃは０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｄは各場合独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｅは各場合独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｆは各場合独立して水素、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｏ(Ｃ１−６アルキル)またはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
ｐは０、１または２であり；
ｒは０、１、２、３または４である。〕
の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
【００２９】
本発明の第８の態様において、式
【化８】
2021518389.tif 000010
〔式中、
Ｒ２は−Ｃ(Ｏ)Ｒ２ａ；Ｃ１−６アルキル、０〜１個のＲ２ａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜４個のＲ２ａで置換されている５〜１２員ヘテロ環であり；
Ｒ２ａは各場合独立してＨ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜１個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環またはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ６は０〜１個のＲ６ａで置換されているＣ１−４アルキル、０〜３個のＲ６ａで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ６ａで置換されている−(ＣＨ２)−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ６ａはＨ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−４アルキル、ＣＦ３、０〜１個のＲｆで置換されているＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ)ｒ−フェニルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｄで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ１１は各場合独立してＨ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−４アルキル、ＣＦ３、０〜１個のＲｆで置換されているＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ)ｒ−フェニルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｄで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒａは各場合独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環またはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｆで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
ＲｂはＨ、０〜３個のＲｄで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜２個のＲｄで置換されているＣ３−６シクロアルキルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｆで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環または０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｃは０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｄは各場合独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｅは各場合独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｆは各場合独立して水素、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｏ(Ｃ１−６アルキル)またはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
ｐは０、１または２であり；
ｒは０、１、２または３である。〕
の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
【００３０】
本発明の第９の態様において、式
【化９】
2021518389.tif 000011
〔式中、
Ｒ２は−Ｃ(Ｏ)Ｒ２ａまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜４個のＲ２ａで置換されている５〜１２員ヘテロ環であり；
Ｒ２ａは各場合独立してＨ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜１個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環またはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ６は０〜１個のＲ６ａで置換されているＣ１−４アルキル、０〜３個のＲ６ａで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ６ａで置換されている−(ＣＨ２)−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ６ａはＨ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−４アルキル、ＣＦ３、０〜１個のＲｆで置換されているＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ)ｒ−フェニルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｄで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ１１は各場合独立してＨ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−４アルキル、ＣＦ３、０〜１個のＲｆで置換されているＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ)ｒ−フェニルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｄで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒａは各場合独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環またはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｆで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
ＲｂはＨ、０〜３個のＲｄで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜２個のＲｄで置換されているＣ３−６シクロアルキルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｆで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環または０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｃは０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｄは各場合独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｅは各場合独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｆは各場合独立して水素、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｏ(Ｃ１−６アルキル)またはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
ｐは０、１または２であり；
ｒは０、１、２または３である。〕
の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
【００３１】
本発明の第１０の態様において、式
【化１０】
2021518389.tif 000012
〔式中、
Ｒ２は−Ｃ(Ｏ)Ｒ２ａまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜４個のＲ２ａで置換されている５〜１２員ヘテロ環であり；
Ｒ２ａは各場合独立してＨ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜１個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環またはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ６はＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ６ａで置換されている−(ＣＨ２)−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ１１は各場合独立してＨ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−４アルキル、ＣＦ３、Ｒ６ａはＨ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−４アルキル、ＣＦ３、０〜１個のＲｆで置換されているＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ)ｒ−フェニルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｄで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環でありであり；
Ｒ１１は各場合独立してＨ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−４アルキル、ＣＦ３、０〜１個のＲｆで置換されているＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ)ｒ−フェニルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｄで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒａは各場合独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環またはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｆで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
ＲｂはＨ、０〜３個のＲｄで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜２個のＲｄで置換されているＣ３−６シクロアルキルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｆで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環または０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｃは０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｄは各場合独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｅは各場合独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｆは各場合独立して水素、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｏ(Ｃ１−６アルキル)またはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
ｐは０、１または２であり；
ｒは０、１、２または３である。〕
の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
【００３２】
本発明の第１１の態様において、式
【化１１】
2021518389.tif 000013
〔式中、
Ｒ２は−Ｃ(Ｏ)Ｒ２ａまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜４個のＲ２ａで置換されている５〜１２員ヘテロ環であり；
Ｒ２ａは各場合独立してＨ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜１個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環またはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ６はＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ６ａで置換されている−(ＣＨ２)−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ６ａはＨ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−４アルキル、ＣＦ３、０〜１個のＲｆで置換されているＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ)ｒ−フェニルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｄで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ１１は各場合独立してＨ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−４アルキル、ＣＦ３、０〜１個のＲｆで置換されているＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ)ｒ−フェニルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｄで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒａは各場合独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環またはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｆで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
ＲｂはＨ、０〜３個のＲｄで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜２個のＲｄで置換されているＣ３−６シクロアルキルまたはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲｆで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環または０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｃは０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｄは各場合独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｅは各場合独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｆは各場合独立して水素、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｏ(Ｃ１−６アルキル)またはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
ｐは０、１または２であり；
ｒは０、１、２または３である。〕
の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
【００３３】
他の態様において、第一態様の範囲内の例示される実施例から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
【００３４】
他の態様において、上記態様の何れかの範囲内の化合物の何らかのサブセットリストから選択される化合物が提供される。
【００３５】
別の態様において、次のものから選択される化合物(ＩＵＰＡＣ命名規則)またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される：
６−シクロプロパンアミド−４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチル−６−[(ピリジン−２−イル)アミノ]ピリダジン−３−カルボキサミド、
６−シクロブタンアミド−４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチル−６−[２−(モルホリン−４−イル)アセトアミド]ピリダジン−３−カルボキサミド、
６−アセトアミド−４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
６−[(５−フルオロピリジン−２−イル)アミノ]−４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
６−ブタンアミド−４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチル−６−プロパンアミドピリダジン−３−カルボキサミド、
メチルＮ−(５−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−６−[(2Ｈ3)メチルカルバモイル]ピリダジン−３−イル)カルバメート、
６−(２−シクロプロピルアセトアミド)−４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチル−６−[(４−メチルピリジン−２−イル)アミノ]ピリダジン−３−カルボキサミド、
４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−６−[(４−メトキシピリジン−２−イル)アミノ]−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
６−[(４−シアノピリジン−２−イル)アミノ]−４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
６−[(５−フルオロピリジン−２−イル)アミノ]−４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
６−[(４,５−ジメチルピリジン−２−イル)アミノ]−４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
６−[(５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル)アミノ]−４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
６−[(４−エチルピリジン−２−イル)アミノ]−４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチル−６−{[５−(２−オキソピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}ピリダジン−３−カルボキサミド、
６−[(４−フルオロピリジン−２−イル)アミノ]−４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチル−６−[(５−メチル−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)アミノ]ピリダジン−３−カルボキサミド、
６−[(４−クロロピリジン−２−イル)アミノ]−４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
６−[(５−クロロ−４−メチルピリジン−２−イル)アミノ]−４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
６−[(４−クロロ−５−メチルピリジン−２−イル)アミノ]−４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチル−６−({２−オキソ−２Ｈ−[１,３’−ビピリジン]−６’−イル}アミノ)ピリダジン−３−カルボキサミド、
６−{[４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチル−６−{[２−オキソ−３−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−[１,３’−ビピリジン]−６’−イル]アミノ}ピリダジン−３−カルボキサミド、
４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−６−[(６−メトキシピリジン−２−イル)アミノ]−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチル−６−(フェニルアミノ)ピリダジン−３−カルボキサミド、
６−[(４−アセチルピリジン−２−イル)アミノ]−４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
６−({５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−[１,３’−ビピリジン]−６’−イル}アミノ)−４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチル−６−({[１,３]チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル}アミノ)ピリダジン−３−カルボキサミド、
４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチル−６−{[４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]アミノ}ピリダジン−３−カルボキサミド、
６−{[５−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
６−[(４−フルオロフェニル)アミノ]−４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチル−６−[(ピリジン−４−イル)アミノ]ピリダジン−３−カルボキサミド、
６−[(６−エトキシピリダジン−３−イル)アミノ]−４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
６−{[５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチル−６−{[５−(モルホリン−４−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}ピリダジン−３−カルボキサミド、
６−[(４,５−ジフルオロピリジン−２−イル)アミノ]−４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
４−{[３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチル−６−[(６−メチルピリジン−２−イル)アミノ]ピリダジン−３−カルボキサミド、
６−シクロプロパンアミド−４−{[３−メトキシ−４−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリジン−３−カルボキサミド、
４−[(３−メトキシ−４−{５−[(モルホリン−４−イル)メチル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}ピリジン−２−イル)アミノ]−Ｎ−(2Ｈ3)メチル−６−[(４−メチルピリジン−２−イル)アミノ]ピリダジン−３−カルボキサミド、
４−{[３−メトキシ−４−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチル−６−プロパンアミドピリジン−３−カルボキサミド、
６−(２−シクロプロピルアセトアミド)−４−{[３−メトキシ−４−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリジン−３−カルボキサミド、
６−シクロプロパンアミド−４−({３−メトキシ−４−[５−(メトキシメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]ピリジン−２−イル}アミノ)−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリジン−３−カルボキサミド、
６−シクロプロパンアミド−４−({４−[５−(エトキシメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−３−メトキシピリジン−２−イル}アミノ)−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリジン−３−カルボキサミド、
６−シクロプロパンアミド−４−[(３−メトキシ−４−{５−[(プロパン−２−イルオキシ)メチル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}ピリジン−２−イル)アミノ]−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリジン−３−カルボキサミド、
４−({３−メトキシ−４−[５−(メトキシメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]ピリジン−２−イル}アミノ)−Ｎ−(2Ｈ3)メチル−６−プロパンアミドピリジン−３−カルボキサミド、
４−({４−[５−(エトキシメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−３−メトキシピリジン−２−イル}アミノ)−Ｎ−(2Ｈ3)メチル−６−プロパンアミドピリジン−３−カルボキサミド、
６−シクロプロパンアミド−４−({３−メトキシ−４−[５−(メトキシメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]ピリジン−２−イル}アミノ)−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
４−[(４−シアノ−３−メトキシピリジン−２−イル)アミノ]−６−シクロプロパンアミド−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
メチルＮ−{５−[(３−メトキシ−４−{５−[(Ｎ−メチルメタンスルホンアミド)メチル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}ピリジン−２−イル)アミノ]−６−[(2Ｈ3)メチルカルバモイル]ピリダジン−３−イル}カルバメート、
メチルＮ−{５−[(３−メトキシ−４−{５−[(モルホリン−４−イル)メチル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}ピリジン−２−イル)アミノ]−６−[(2Ｈ3)メチルカルバモイル]ピリダジン−３−イル}カルバメート、
６−シクロプロパンアミド−４−[(３−メトキシ−４−{５−[(Ｎ−メチルメタンスルホンアミド)メチル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}ピリジン−２−イル)アミノ]−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
６−シクロプロパンアミド−４−[(３−メトキシ−４−{５−[(モルホリン−４−イル)メチル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}ピリジン−２−イル)アミノ]−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
メチルＮ−(５−{[３−メトキシ−４−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−６−[(2Ｈ3)メチルカルバモイル]ピリダジン−３−イル)カルバメート、
６−シクロプロパンアミド−４−[(４−{５−[(１Ｓ)−１−ヒドロキシエチル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−３−メトキシピリジン−２−イル)アミノ]−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
６−シクロプロパンアミド−４−[(４−{５−[(ジメチルアミノ)メチル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−３−メトキシピリジン−２−イル)アミノ]−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
６−シクロプロパンアミド−４−[(３−メトキシ−４−{５−[(メチルアミノ)メチル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}ピリジン−２−イル)アミノ]−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
４−({４−[５−(シアノメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−３−メトキシピリジン−２−イル}アミノ)−６−シクロプロパンアミド−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
４−[(３−メトキシ−４−{５−[(Ｎ−メチルメタンスルホンアミド)メチル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}ピリジン−２−イル)アミノ]−Ｎ−(2Ｈ3)メチル−６−[(４−メチルピリジン−２−イル)アミノ]ピリダジン−３−カルボキサミド、
４−({３−メトキシ−４−[５−(メトキシメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]ピリジン−２−イル}アミノ)−Ｎ−(2Ｈ3)メチル−６−[(４−メチルピリジン−２−イル)アミノ]ピリダジン−３−カルボキサミド、
４−((３−メトキシ−４−(５−(モルホリノメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル)アミノ)−Ｎ−(メチル−ｄ３)−６−((４−メチルピリジン−２−イル)アミノ)ピリダジン−３−カルボキサミド、
メチルＮ−{５−[(４−{５−[(１,１−ジオキソ−１λ6,２−チアｚｉｎａｎ−２−イル)メチル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−３−メトキシピリジン−２−イル)アミノ]−６−[(2Ｈ3)メチルカルバモイル]ピリダジン−３−イル}カルバメート、
４−[(３−メトキシ−４−{５−[(モルホリン−４−イル)メチル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}ピリジン−２−イル)アミノ]−Ｎ−(2Ｈ3)メチル−６−プロパンアミドピリダジン−３−カルボキサミド、
４−({３−メトキシ−４−[５−(メトキシメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]ピリジン−２−イル}アミノ)−Ｎ−(2Ｈ3)メチル−６−プロパンアミドピリダジン−３−カルボキサミド、
６−(２−シクロプロピルアセトアミド)−４−[(３−メトキシ−４−{５−[(Ｎ−メチルメタンスルホンアミド)メチル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}ピリジン−２−イル)アミノ]−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
４−({３−メトキシ−４−[５−(メトキシメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]ピリジン−２−イル}アミノ)−Ｎ−(2Ｈ3)メチル−６−(３−メチルブタンアミド)ピリダジン−３−カルボキサミド、
４−[(３−メトキシ−４−{５−[(モルホリン−４−イル)メチル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}ピリジン−２−イル)アミノ]−Ｎ−(2Ｈ3)メチル−６−(３−メチルブタンアミド)ピリダジン−３−カルボキサミド、
４−[(３−メトキシ−４−{５−[(Ｎ−メチルメタンスルホンアミド)メチル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}ピリジン−２−イル)アミノ]−Ｎ−(2Ｈ3)メチル−６−(３−メチルブタンアミド)ピリダジン−３−カルボキサミド、
４−[(３−メトキシ−４−{５−[(２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル)メチル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}ピリジン−２−イル)アミノ]−Ｎ−(2Ｈ3)メチル−６−(３−メチルブタンアミド)ピリダジン−３−カルボキサミド、
６−(２−シクロプロピルアセトアミド)−４−({３−メトキシ−４−[５−(メトキシメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]ピリジン−２−イル}アミノ)−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
６−(２−シクロプロピルアセトアミド)−４−({４−[５−(ヒドロキシメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−３−メトキシピリジン−２−イル}アミノ)−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
６−シクロプロパンアミド−４−{[３−メトキシ−４−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
６−(２−シクロプロピルアセトアミド)−４−{[３−メトキシ−４−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
４−({３−メトキシ−４−[５−(メトキシメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]ピリジン−２−イル}アミノ)−Ｎ−(2Ｈ3)メチル−６−[２−(オキセタン−３−イル)アセトアミド]ピリダジン−３−カルボキサミド、
６−[(５−クロロ−４−メチルピリジン−２−イル)アミノ]−４−{[３−メトキシ−４−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
４−{[３−メトキシ−４−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチル−６−[(４−メチルピリジン−２−イル)アミノ]ピリダジン−３−カルボキサミド、
４−{[３−メトキシ−４−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチル−６−[(６−メチルピリミジン−４−イル)アミノ]ピリダジン−３−カルボキサミド、
６−{[４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−４−{[３−メトキシ−４−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
４−{[３−メトキシ−４−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチル−６−プロパンアミドピリダジン−３−カルボキサミド、
６−{[５−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−４−{[３−メトキシ−４−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド
６−シクロプロパンアミド−４−({３’−メトキシ−[２,４’−ビピリジン]−２’−イル}アミノ)−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド,、
６−シクロプロパンアミド−４−({３’−メトキシ−[２,４’−ビピリジン]−２’−イル}アミノ)−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリジン−３−カルボキサミド、
６−シクロプロパンアミド−４−({５−シクロプロパンアミド−３’−メトキシ−[２,４’−ビピリジン]−２’−イル}アミノ)−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリジン−３−カルボキサミド、
４−({５−クロロ−３’−メトキシ−[２,４’−ビピリジン]−２’−イル}アミノ)−６−シクロプロパンアミド−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリジン−３−カルボキサミド、
６−シクロプロパンアミド−４−({４−[５−(ジメチルカルバモイル)ピラジン−２−イル]−３−メトキシピリジン−２−イル}アミノ)−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
６−シクロプロパンアミド−４−[(４−{５−[エチル(メチル)カルバモイル]ピラジン−２−イル}−３−メトキシピリジン−２−イル)アミノ]−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
６−(２−シクロプロピルアセトアミド)−４−({４−[５−(ジメチルカルバモイル)ピラジン−２−イル]−３−メトキシピリジン−２−イル}アミノ)−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
４−({４−[５−(ジメチルカルバモイル)ピラジン−２−イル]−３−メトキシピリジン−２−イル}アミノ)−Ｎ−(2Ｈ3)メチル−６−[(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)アミノ]ピリダジン−３−カルボキサミド、
６−[(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)アミノ]−４−({４−[５−(ジメチルカルバモイル)ピラジン−２−イル]−３−メトキシピリジン−２−イル}アミノ)−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
６−[(５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)アミノ]−４−({４−[５−(ジメチルカルバモイル)ピラジン−２−イル]−３−メトキシピリジン−２−イル}アミノ)−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
４−{[４−(５−フルオロピリミジン−２−イル)−３−メトキシピリジン−２−イル]アミノ}−６−{[５−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
６−{[５−(２−アミノプロパン−２−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−４−{[４−(５−フルオロピリミジン−２−イル)−３−メトキシピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
４−{[４−(５−フルオロピリミジン−２−イル)−３−メトキシピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチル−６−[(５−メチルピラジン−２−イル)アミノ]ピリダジン−３−カルボキサミド、
６−[(６−エトキシピリダジン−３−イル)アミノ]−４−{[４−(５−フルオロピリミジン−２−イル)−３−メトキシピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
４−{[４−(５−フルオロピリミジン−２−イル)−３−メトキシピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチル−６−{[５−(モルホリン−４−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}ピリダジン−３−カルボキサミド、
６−[(４−フルオロピリジン−２−イル)アミノ]−４−{[４−(５−フルオロピリミジン−２−イル)−３−メトキシピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
４−{[４−(５−フルオロピリミジン−２−イル)−３−メトキシピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチル−６−[(４−メチルピリジン−２−イル)アミノ]ピリダジン−３−カルボキサミド、
４−{[４−(５−フルオロピリミジン−２−イル)−３−メトキシピリジン−２−イル]アミノ}−６−[(６−メトキシピリダジン−３−イル)アミノ]−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
４−{[４−(５−フルオロピリミジン−２−イル)−３−メトキシピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチル−６−[(ピリジン−２−イル)アミノ]ピリダジン−３−カルボキサミド、
６−シクロプロパンアミド−４−{[４−(５−フルオロピリミジン−２−イル)−３−メトキシピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリダジン−３−カルボキサミド、
４−{[３−メトキシ−４−(２−メチル−２Ｈ−１,２,３,４−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチル−６−[(４−メチルピリジン−２−イル)アミノ]ピリジン−３−カルボキサミド、
メチルＮ−(４−{[３−メトキシ−４−(２−メチル−２Ｈ−１,２,３,４−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−５−[(2Ｈ3)メチルカルバモイル]ピリジン−２−イル)カルバメート、
４−{[３−メトキシ−４−(２−メチル−２Ｈ−１,２,３,４−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチル−６−プロパンアミドピリジン−３−カルボキサミドまたは
６−[(４−シアノピリジン−２−イル)アミノ]−４−{[３−メトキシ−４−(２−メチル−２Ｈ−１,２,３,４−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イル]アミノ}−Ｎ−(2Ｈ3)メチルピリジン−３−カルボキサミド。
【００３６】
他の実施態様において、１以上の式Ｉの化合物および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物が提供される。
【００３７】
本発明はまた式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、Ｔｙｋ−２に作用し、シグナル伝達阻害を引き起こすことにより、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαの調節と関係する疾患の処置に有用な医薬組成物にも関する。
【００３８】
本発明は、さらに、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαの調節と関係する疾患を処置する方法であって、該処置を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法に関する。
【００３９】
本発明はまた本発明の化合物の製造のための方法および中間体を提供する。
【００４０】
本発明はまた増殖性、代謝性、アレルギー性、自己免疫性および炎症性疾患を処置する方法(またはこれらの疾患の処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用)であって、該処置を必要とする宿主に治療有効量の本発明の化合物の少なくとも一つを投与することを含む、方法も提供する。
【００４１】
本発明はまた炎症性または自己免疫性疾患を処置する方法(またはこれらの疾患の処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用)であって、該処置を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法も提供する。
【００４２】
本発明はまた疾患を処置する方法(またはこれらの疾患の処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用)であって、該処置を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含み、ここで、疾患が関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、ループス腎炎、皮膚ループス、炎症性腸疾患、乾癬、クローン病、乾癬性関節炎、シェーグレン症候群、全身性強皮症、潰瘍性大腸炎、グレーブス病、円板状エリテマトーデス、成人発症スチル病、全身型若年性特発性関節炎、痛風、痛風性関節炎、１型糖尿病、インスリン依存性糖尿病、敗血症、敗血症性ショック、細菌性赤痢、膵炎(急性または慢性)、糸球体腎炎、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、重症筋無力症、膵炎(急性または慢性)、強直性脊椎炎、尋常性天疱瘡、グッドパスチャー病、抗リン脂質抗体症候群、特発性血小板減少症、ＡＮＣＡ関連脈管炎、天疱瘡、川崎病、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー(ＣＩＤＰ)、皮膚筋炎、多発性筋炎、ブドウ膜炎、ギラン・バレー症候群、自己免疫性肺炎症、自己免疫性甲状腺炎、自己免疫性炎症性眼疾患および慢性脱髄性多発ニューロパチーである、方法も提供する。
【００４３】
本発明はまた炎症性または自己免疫性疾患を処置する方法(またはこれらの疾患の処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用)であって、該処置を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含み、ここで、疾患が全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、ループス腎炎、皮膚ループス、クローン病、潰瘍性大腸炎、１型糖尿病、乾癬、関節リウマチ、全身型若年性特発性関節炎、強直性脊椎炎および多発性硬化症から選択される、方法も提供する。
【００４４】
本発明はまた関節リウマチを処置する方法(または関節リウマチ処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用)であって、該処置を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法も提供する。
【００４５】
さらに、本発明はまた状態を処置する方法(またはこれらの状態の処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用)であって、該処置を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含み、該状態が急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、固形腫瘍、眼血管新生および小児血管腫、Ｂ細胞リンパ腫、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性脈管炎、特発性血小板減少性紫斑病(ＩＴＰ)、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症(ＭＳ)、移植片拒絶、Ｉ型糖尿病、膜性腎症、炎症性腸疾患、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性甲状腺炎、寒冷および温暖凝集素症、エバンス症候群、溶血性尿毒症症候群／血栓性血小板減少性紫斑病(ＨＵＳ／ＴＴＰ)、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、末梢ニューロパチー、尋常性天疱瘡および喘息から選択される、方法も提供する。
【００４６】
本発明はまたＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮα介在疾患を処置する方法(またはこれら疾患の処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用)であって、該処置を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法も提供する。
【００４７】
本発明はまたＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮα介在疾患を処置する方法(またはこれらの疾患の処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用)であって、該処置を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含み、ここで、該ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮα介在疾患がＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαにより調節される疾患である、方法も提供する。
【００４８】
本発明はまた疾患を処置する方法であって、該処置を必要とする患者に、治療有効量の式Ｉの化合物を他の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法も提供する。
【００４９】
本発明はまた治療において使用する本発明の化合物も提供する。
【００５０】
他の実施態様において、式Ｉの化合物は、例示化合物または例示化合物の組み合わせまたはここでの他の実施態様から選択される。
【００５１】
他の実施態様は、下記アッセイの少なくとも一つでＩＣ５０＜１０００nMを有する化合物である。
【００５２】
本発明は、その精神または必須特性から逸脱することなく、他の特定の形態に具現化し得る。本発明は、ここに記載する本発明の好ましい態様および／または実施態様の全ての組み合わせを包含する。本発明の任意かつ全ての実施態様を、任意の他の１以上の実施態様と組み合わせて、さらなるより好ましい実施態様を表し得ることが理解される。また、好ましい実施態様の各個々の要素は、それ自体の独立した好ましい実施態様であることも理解されるべきである。さらに、実施態様の任意の要素は、任意の実施態様からの任意かつ全ての他の要素と組み合わせて、さらなる実施態様を表すことを意図する。
【００５３】
発明の詳細な記載
次は、本明細書および添付する特許請求の範囲で使用する用語の定義である。ここである基または用語について提供された最初の定義は、特に断らない限り、本明細書および特許請求の範囲をとおして、個々にまたは他の基の一部として、その基または用語に適用される。
【００５４】
本発明の化合物は１以上の不斉中心を有し得る。特に断らない限り、本発明の化合物の全てのキラル形態(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体が本発明に包含される。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体も本化合物に存在し得て、全てのそのような安定な異性体は本発明において意図される。本発明の化合物のｃｉｓおよびｔｒａｎｓ幾何異性が記載され、異性体混合物または別々の異性体形態として単離され得る。本発明化合物は、光学活性形態またはラセミ体で単離され得る。ラセミ体の分割または光学活性出発物質からの合成によるなどの、光学活性形態の製造法は当分野で周知である。特定の立体化学または異性体形態が特に示されない限り、構造の全てのキラル形態(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体ならびに全ての幾何異性体形態が意図される。
【００５５】
任意の可変基(例えば、Ｒ３)が化合物の任意の構成要素または式で１回を超えて存在するとき、それぞれの場合のその定義は、全ての他の場合のその定義と無関係である。それ故に、例えば、ある基が０〜２個のＲ３で置換されると示されるならば、該基は最大２個のＲ３基で置換されていてよく、各場合のＲ３は、Ｒ３の定義から独立して選択される。また、置換基および／または可変基の組み合わせは、該組み合わせが安定な化合物をもたらすときのみ許容される。
【００５６】
置換基への結合が、環における２個の原子を結ぶ結合と交差して示されているとき、該置換基は、該環中の任意の原子に結合し得る。置換基が、該置換基がある式の化合物の残りに結合する原子を示すことなく列記されているならば、該置換基は、該置換基の任意の原子で結合し得る。置換基および／または可変基の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらすときのみ許容される。
【００５７】
本発明の化合物に窒素原子(例えば、アミン)があるとき、これらは、酸化剤(例えば、ＭＣＰＢＡおよび／または過酸化水素)での処理によりＮ−オキシドに変換して、他の本発明の化合物を提供し得る。それ故に、全ての示し、かつ請求する窒素原子は、示す窒素およびそのＮ−オキシド(Ｎ→Ｏ)誘導体を包含すると考えられる。
【００５８】
当分野で使用される慣習により、
【化１２】
2021518389.tif 000014
を、ここでの構造式において、該部分または置換基の核または主鎖構造への結合点を示すために使用する。
【００５９】
２つの文字または記号の間ではないダッシュ「−」は、置換基についての結合点を示すために使用する。例えば、−ＣＯＮＨ２は炭素原子を介して結合する。
【００６０】
式Ｉの化合物の特定の部分を参照する用語「場合により置換されていてよい」(例えば、場合により置換されていてよいヘテロアリール基)は、０、１、２またはそれ以上の置換基を有する部分をいう。例えば、「場合により置換されていてよいアルキル」は、下に定義する「アルキル」および「置換アルキル」の両者を含む。１以上の置換基を含む任意の基について、該基は立体的に実現困難である、合成的に実現困難であるおよび／または本質的に不安定である、あらゆる置換または置換パターンを導入することが意図されないことは当業者により理解される。
【００６１】
ここで使用する用語「少なくとも一つの化学物質」は用語「化合物」と相互交換可能である。
【００６２】
ここで使用する用語「アルキル」または「アルキレン」は、特定した数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖両者の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。例えば、「Ｃ１−１０アルキル」(またはアルキレン)は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０アルキル基を含むことを意図する。さらに、例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は、非置換でも、その水素の１以上が他の化学基で置き換えられるように置換されていてもよい。アルキル基の例は、メチル(Ｍｅ)、エチル(Ｅｔ)、プロピル(例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル)、ペンチル(例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)などを含むが、これらに限定されない。
【００６３】
「アルケニル」または「アルケニレン」は、直線状または分岐形態であり、鎖に沿った任意の安定な点に生じ得る１以上の二重炭素−炭素結合を有する、炭化水素鎖を含むことを意図する。例えば、「Ｃ２−６アルケニル」(またはアルケニレン)は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルケニル基を含むことを意図する。アルケニルの例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、４−メチル−３−ペンテニルなどを含むが、これらに限定されない。
【００６４】
「アルキニル」または「アルキニレン」は、直線状または分岐形態であり、鎖に沿った任意の安定な点に生じ得る１以上の三重炭素−炭素結合を有する、炭化水素鎖を含むことを意図する。例えば、「Ｃ２−６アルキニル」(またはアルキニレン)は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどのＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキニル基を含むことを意図する。
【００６５】
当業者は、記号「ＣＯ２」をここで使用するとき、これは基
【化１３】
2021518389.tif 000015
をいうことを意図することを理解する。
【００６６】
「アリールアルキル」などのように用語「アルキル」を他の基と共に使用するとき、この組み合わせは、置換アルキルが含む置換基の少なくとも一つをより特定して定義する。例えば、「アリールアルキル」は、ベンジルなどの少なくとも一つの置換基がアリールである、上に定義した置換アルキル基をいう。それ故に、用語アリール(Ｃ０−４)アルキルは、少なくとも一つのアリール置換基を有する置換低級アルキルを含み、また他の基に直接結合するアリール、すなわち、アリール(Ｃ０)アルキルを含む。用語「ヘテロアリールアルキル」は、置換基の少なくとも一つがヘテロアリールである、上に定義した置換アルキル基をいう。
【００６７】
置換アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基をいうとき、これらの基は、置換アルキル基について上に定義した１〜３個の置換基で置換される。
【００６８】
用語「アルコキシ」は、ここで定義するアルキルまたは置換アルキルで置換された酸素原子をいう。例えば、用語「アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、３−メチルペントキシなどの基−Ｏ−Ｃ１−６アルキルを含む。「低級アルコキシ」は、１〜４個の炭素を有するアルコキシ基をいう。
【００６９】
例えば、アルコキシ、チオアルキルおよびアミノアルキルを含む全ての基についての選択は、安定な化合物を提供するように当業者によりなされることは理解されるべきである。
【００７０】
ここで使用する用語「置換」は、指定した原子または基の任意の１以上の水素が、指定した原子の通常の原子価を超えない限り、指示された基からの選択で置き換えられることを意味する。置換基がオキソまたはケト(すなわち、＝Ｏ)であるならば、原子上の２個の水素が置換される。ケト置換基は芳香族部分に存在しない。特に断らない限り、置換基は核構造に向かって名付けられる。例えば、(シクロアルキル)アルキルが可能性のある置換基として挙げられているならば、この置換基の核構造への結合点はアルキル部分であることが理解される。ここで使用する環二重結合は、２つの隣接環原子の間に形成された二重結合(例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ)である。
【００７１】
置換基および／または可変基の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物または有用な合成中間体をもたらすときのみ許容される。安定な化合物または安定な構造は、反応混合物からの有用な純度での単離および続く有効な治療剤への製剤に十分耐える強固な化合物を意味する。ここで記載する化合物はＮ−ハロ、Ｓ(Ｏ)２ＨまたはＳ(Ｏ)Ｈ基を含まないのが好ましい。
【００７２】
用語「シクロアルキル」は、単環、二環または多環系を含む、環化アルキル基をいう。Ｃ３−７シクロアルキルは、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６およびＣ７シクロアルキル基を含むことを意図する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボロニルなどを含むが、これらに限定されない。ここで使用する「炭素環」または「炭素環残基」は、あらゆる安定な３員、４員、５員、６員または７員単環または二環または７員、８員、９員、１０員、１１員、１２員または１３員二環または三環を意味することを意図し、この何れも飽和でも、一部不飽和でも、不飽和でも、芳香族でもよい。該炭素環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、[３.３.０]ビシクロオクタン、[４.３.０]ビシクロノナン、[４.４.０]ビシクロデカン、[２.２.２]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニルおよびテトラヒドロナフチル(テトラリン)を含むが、これらに限定されない。上に示すとおり、架橋環もまた炭素環の定義に包含される(例えば、[２.２.２]ビシクロオクタン)。特に断らない限り、好ましい炭素環は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびフェニルである。用語「炭素環」が使用されるとき、「アリール」を含むことが意図される。架橋環は、１以上の炭素原子が２つの非隣接炭素原子を結合するときに生じる。好ましい架橋は、１個または２個の炭素原子である。架橋は常に単環を二環に変換することは注意すべきである。環が架橋されるとき、環について記載する置換基は架橋にも存在し得る。
【００７３】
用語「アリール」は、フェニルおよびナフチル基などの環部分に６〜１２炭素原子を有する単環または二環芳香族炭化水素基をいい、その各々は置換されていてよい。
【００７４】
従って、式Ｉの化合物において、用語「シクロアルキル」はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロオクチルなど、ならびに次の
【化１４】
2021518389.tif 000016
などの環系を含み、これは、所望により環の任意の利用可能な原子の位置で置換されていてよい。好ましいシクロアルキル基はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび
【化１５】
2021518389.tif 000017
を含む。
【００７５】
用語「ハロ」または「ハロゲン」はクロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードをいう。
【００７６】
用語「ハロアルキル」は、１以上のハロ置換基を有する置換アルキルをいう。例えば、「ハロアルキル」は、モノ、ビおよびトリフルオロメチルを含む。
【００７７】
用語「ハロアルコキシ」は、１以上のハロ置換基を有するアルコキシ基をいう。例えば、「ハロアルコキシ」はＯＣＦ３を含む。
【００７８】
それ故に、アリール基の例は
【化１６】
2021518389.tif 000018
などを含み、これは、場合により任意の利用可能な炭素または窒素原子の位置で置換され得る。好ましいアリール基は場合により置換されているフェニルである。
【００７９】
用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロ」、「ヘテロ環式」または「ヘテロシクリル」は相互交換可能に使用でき、置換および非置換３〜７員単環基、７〜１１員二環基および１０〜１５員三環基であり、ここで、環の少なくとも一つは少なくとも一つのヘテロ原子(Ｏ、ＳまたはＮ)を有し、該ヘテロ原子含有環は、好ましくはＯ、ＳおよびＮから選択される１、２または３ヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含む該基の各環は、各環におけるヘテロ原子の総数が４以下であり、さらに環が少なくとも一つの炭素原子を含む限り、１個または２個の酸素または硫黄原子および／または１〜４個の窒素原子を含んでよい。窒素および硫黄原子は所望により酸化されていてよく、窒素原子は所望により四級化されていてよい。二環および三環基を完成させる縮合環は炭素原子しか含んでいなくてよく、飽和でも、一部飽和でも、完全飽和でもよい。ヘテロシクロ基は、任意の利用可能な窒素または炭素原子で結合し得る。ここで使用する用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロ」、「ヘテロ環式」および「ヘテロシクリル」は、下に定義する「ヘテロアリール」基を含む。
【００８０】
下記ヘテロアリール基に加えて、単環ヘテロシクリル基の例は、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、１−ピリドニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１,３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１,１−ジオキソチエニルなどを含む。二環ヘテロシクロ基の例は、キヌクリジニルを含む。さらなる単環ヘテロシクリル基は
【化１７】
2021518389.tif 000019
を含む。
【００８１】
用語「ヘテロアリール」は、環の少なくとも一つに少なくとも一つのヘテロ原子(Ｏ、ＳまたはＮ)を有する置換および非置換芳香族５員または６員単環基、９員または１０員二環基および１１〜１４員三環基をいい、該ヘテロ原子含有環は好ましくはＯ、ＳおよびＮから選択される１、２または３ヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含むヘテロアリール基の各環は、各環におけるヘテロ原子の総数が４以下であり、各環が少なくとも一つの炭素原子を有する限り、１個または２個の酸素または硫黄原子および／または１〜４個の窒素原子を含んでよい。二環および三環基を完成させる縮合環は炭素原子しか含んでいなくてよく、飽和でも、一部飽和でも、不飽和でもよい。窒素および硫黄原子は所望により酸化されていてよく、窒素原子は所望により四級化されていてよい。二環または三環であるヘテロアリール基は、少なくとも一つの完全芳香環を含まなければならないが、他の１個または複数個の縮合環は芳香族または非芳香族であり得る。ヘテロアリール基は、任意の環の任意の利用可能な窒素または炭素原子で結合し得る。原子価から許容される限り、該さらなる環がシクロアルキルまたはヘテロシクロならば、それはさらに場合により＝Ｏ(オキソ)で置換されていてよい。
【００８２】
単環ヘテロアリール基の例は、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどを含む。
【００８３】
二環ヘテロアリール基の例は、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルなどを含む。
【００８４】
三環ヘテロアリール基の例は、カルバゾリル、ベンズインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどを含む。
【００８５】
式Ｉの化合物において、好ましいヘテロアリール基は、
【化１８】
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などを含み、これは、場合により、任意の利用可能な炭素または窒素原子の位置で置換されていてよい。
【００８６】
特に断らない限り、具体的に名付けたアリール(例えば、フェニル)、シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、ヘテロシクロ(例えば、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニル)またはヘテロアリール(例えば、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリルおよびフリル)に言及するとき、この言及は、適切である限り、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロおよび／またはヘテロアリール基について上記したものから選択される０〜３個、好ましくは０〜２個の置換基を有する環を含むことを意図する。
【００８７】
用語「カルボシクリル」または「炭素環」は、全ての環の全ての原子が炭素である、飽和または不飽和単環または二環をいう。それ故に、本用語は、シクロアルキルおよびアリール環を含む。単環炭素環は３〜６環原子を有し、さらにより一般に５または６環原子を有する。二環炭素環は、例えば、ビシクロ[４,５]、[５,５]、[５,６]または[６,６]系として配置された７〜１２環原子またはビシクロ[５,６]または[６,６]系として配置された９または１０環原子を有する。単および二環炭素環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキシ−１−エニル、１−シクロヘキシ−２−エニル、１−シクロヘキシ−３−エニル、フェニルおよびナフチルを含む。炭素環は置換されてよく、その場合、置換基はシクロアルキルおよびアリール基について上記したものから選択される。
【００８８】
用語「ヘテロ原子」は酸素、硫黄および窒素を含む。
【００８９】
用語「不飽和」を環または基をいうために使用するとき、該環または基は完全不飽和または一部不飽和であり得る。
【００９０】
明細書をとおして、基およびその置換基は、安定な部分および化合物および薬学的に許容される化合物として有用な化合物および／または薬学的に許容される化合物の製造に有用な中間体化合物を提供するように、当業者により選択され得る。
【００９１】
式Ｉの化合物は遊離形態(イオン化なし)で存在できまたは塩を形成でき、これも本発明の範囲内である。特に断らない限り、本発明化合物への言及は、遊離形態およびその塩を含むと理解される。用語「塩」は、無機および／または有機酸および塩基と形成された酸性および／または塩基性塩を意味する。さらに、用語「塩」は、例えば、式Ｉの化合物がアミンまたはピリジンまたはイミダゾール環などの塩基性部分とカルボン酸などの酸性部分の両者を含むとき、双性イオン(分子内塩)を含み得る。例えば、カチオンが塩の毒性または生物学的活性に顕著に影響しない許容される金属およびアミン塩などの、薬学的に許容される(すなわち、非毒性の、生理学的に許容される)塩が好ましい。しかしながら、他の塩は、例えば、製造中に用い得る単離または精製工程で有用であり得て、それ故に、本発明の範囲内で意図される。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物と、当量などの一定量の酸または塩基を、塩が沈殿するような媒体または水性媒体で反応させ、その後凍結乾燥させることにより形成させ得る。
【００９２】
酸付加塩の例は、酢酸塩(例えば酢酸またはトリハロ酢酸、例えば、トリフルオロ酢酸と形成されるもの)、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩(塩酸と形成)、臭化水素酸塩(臭化水素と形成)、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩(マレイン酸と形成)、メタンスルホン酸塩(メタンスルホン酸と形成)、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩(例えば硫酸と形成されたもの)、スルホン酸塩(例えばここに記載するもの)、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩などのトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩などを含む。
【００９３】
塩基性塩の例は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩；バリウム塩、亜鉛塩およびアルミニウム塩；有機塩基(例えば、有機アミン)との塩、例えばトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミン、Ｎ,Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミンまたは類似する薬学的に許容されるアミンおよびアミノ酸、例えばアルギニン、リシンとの塩などを含む。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド(例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物)、ジアルキル硫酸エステル(例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル硫酸エステル)、長鎖ハライド(例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物)、アラルキルハライド(例えば、ベンジルおよびフェネチルの臭化物)などの薬剤で四級化させ得る。好ましい塩は、一塩酸塩、重硫酸塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩または硝酸塩を含む。
【００９４】
用語「薬学的に許容される」は、ここでは、合理的な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答または他の問題または合併症なしに接触させるのに適し、合理的なベネフィット／リスク比を適える、化合物、物質、組成物および／または投与形態をいうために用いる。
【００９５】
ここで使用する「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸または塩基塩を形成するように修飾された、開示化合物の誘導体をいう。薬学的に許容される塩の例は、塩基性基の無機または有機酸塩、例えばアミン；および酸性基のアルカリまたは有機塩、例えばカルボン酸を含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、例えば、非毒性無機または有機酸から形成された、親化合物の慣用の非毒性塩または四級化アンモニウム塩をいう。例えば、このような慣用の非毒性塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸に由来するもの；および有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸などから調製された塩を含む。
【００９６】
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から、慣用の化学法により合成され得る。一般に、該塩は、遊離酸または塩基形態のこれらの化合物と、化学量論量の適切な塩基または酸を、水または有機溶媒または２者の混合物中で反応させることにより製造でき、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。適当な塩の一覧は、開示を本明細書に引用により包含させるRemington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990)に見られる。
【００９７】
本発明の化合物の全立体異性体が、混合物または純粋なもしくは実質的に純粋な形態で意図される。立体異性体は、１以上のキラル原子の所有により光学異性体である化合物ならびに１以上の結合に対する回転制限により光学異性体である化合物(アトロプ異性体)を含み得る。本発明の化合物の定義は、全ての可能性のある立体異性体およびその混合物を含む。特定の活性を有するすべてのラセミ体および単離光学異性体が特に包含される。ラセミ体は、例えば、分別結晶、ジアステレオマー誘導体の分離または結晶化またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離などの物理的方法により分割され得る。個々の光学異性体は、例えば、光学活性酸との塩形成と続く結晶化などの慣用法によりラセミ体から得ることができる。
【００９８】
本発明は、本発明化合物で生じる原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体は、同じ原子番号を有するが、質量数が異なる原子を含む。一般的例として、限定せずに、水素の同位体は重水素およびトリチウムを含む。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを含む。同位体標識した本発明の化合物は、一般に当業者に知られる慣用の技法によりまたはここに記載するのに準ずる方法により、適切な同位体標識した反応材を、他で用いる非標識反応材に変えて使用することにより、製造され得る。
【００９９】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も意図される。用語「プロドラッグ」は、対象への投与により、代謝または化学過程により変換を受け、式Ｉの化合物および／またはその塩および／または溶媒和物を生じる、化合物をいう。インビボで変換して生物活性剤(すなわち、式Ｉの化合物)を提供するあらゆる化合物は、本発明の範囲および精神の範囲内でプロドラッグである。例えば、カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解して、式Ｉの化合物自体を生じることによりプロドラッグとして役立つ生理学的に加水分解可能なエステルを形成できる。このようなプロドラッグは、多くの場合、加水分解が主に消化酵素の影響下に生じるため、好ましくは経口投与する。エステル自体が活性であるときまたは加水分解が血中で生じる場合、非経腸投与を使用し得る。式Ｉの化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例は、Ｃ１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル、例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、例えば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、(５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル)−メチルおよび、例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンで使用される、他の周知の生理学的に加水分解可能なエステルを含む。このようなエステルは、当分野で知られる慣用の技法により製造され得る。
【０１００】
種々の形態のプロドラッグが当分野で周知である。このようなプロドラッグ誘導体の例について、各々引用により本明細書に包含させる
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991);および
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992)
を参照のこと。
【０１０１】
式Ｉの化合物およびその塩は、水素原子が分子の他の部分に転位され、分子の原子間の化学結合が結果として再配置される、互変異性形態で存在し得る。全ての互変異性形態が、存在し得る限り、本発明の範囲内に含まれることは理解されるべきである。さらに、本発明化合物は、ｔｒａｎｓおよびｃｉｓ異性体を有し得る。
【０１０２】
式Ｉの化合物の溶媒和物(例えば、水和物)も本発明の範囲内であることもさらに理解されるべきである。溶媒和の方法は一般に当分野で知られる。
【０１０３】
有用性
本発明の化合物は、遺伝子転写を含む、ＩＬ−２３刺激およびＩＦＮα刺激細胞機能を調節する。本発明の化合物により調節され得る他のタイプの細胞機能は、ＩＬ−１２刺激応答を含むが、これに限定されない。
【０１０４】
従って、式Ｉの化合物は、シグナル伝達に介在するようにＴｙｋ２に作用することにより、ＩＬ−２３またはＩＦＮαの機能の調節と関係する状態、特にＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮαの機能の選択的阻害に有用である。このような状態は、ＩＬ−２３、ＩＬ−１２またはＩＦＮα関連疾患であって、発症機構が、これらのサイトカイン類により介在される疾患を含む。
【０１０５】
ここで使用する用語「処置する」または「処置」は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患状態の処置を包含し、(ａ)特に、哺乳動物が疾患状態の素因があるが、まだそれを有すると診断されていないとき、該哺乳動物における該疾患状態の発生を予防または遅延させる；(ｂ)疾患状態を阻止する、すなわち、その進展を停止させる；および／または(ｃ)症状または疾患状態の完全または一部軽減の達成および／または疾患または障害および／またはその症状の軽減、改善、低減または治癒を含む。
【０１０６】
ＩＬ−２３、ＩＬ−１２およびＩＦＮα刺激細胞応答の調節剤としてのこれらの活性の観点から、式Ｉの化合物は、炎症性疾患、例えばクローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、移植片対宿主病、同種移植片拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患；自己免疫性疾患、例えばグレーブス病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、ループス腎炎、円板状エリテマトーデス、乾癬；ＣＡＰＳ、ＴＲＡＰＳ、ＦＭＦ、成人発症スチル、全身型若年性特発性関節炎、痛風、痛風性関節炎を含む自己炎症性疾患；２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞を含む代謝疾患；破壊性骨障害、例えば骨吸収疾患、骨関節症、骨粗鬆症、多発性骨髄腫関連骨障害；増殖性障害、例えば急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病；血管新生障害、例えば固形腫瘍、眼血管新生および小児血管腫を含む血管新生障害；感染症、例えば敗血症、敗血症性ショックおよび細菌性赤痢；神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、外傷性傷害が原因の脳虚血または神経変性疾患、腫瘍学およびウイルス疾患、例えばそれぞれ転移黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫およびＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳを含むが、これらに限定されないＩＬ−２３、ＩＬ−１２またはＩＦＮα関連疾患の処置に有用である。
【０１０７】
より具体的に、本発明の化合物で処置し得る特定の状態または疾患は、膵炎(急性または慢性)、喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、ループス腎炎、円板状エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植片対宿主病、エンドトキシンにより誘導される炎症性反応、結核、アテローム性動脈硬化症、筋変性、カヘキシー、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎、急性滑膜炎、膵臓β細胞疾患；大量の好中球浸潤により特徴付けられる疾患；リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎および他の関節炎状態、脳性マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、同種移植片拒絶反応、感染による発熱および筋肉痛、感染に二次性のカヘキシー、ケロイド形成、瘢痕組織形成、潰瘍性大腸炎、発熱、インフルエンザ、骨粗鬆症、骨関節症、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症性ショックおよび細菌性赤痢；アルツハイマー病、パーキンソン病、外傷性傷害が原因の脳虚血または神経変性疾患；固形腫瘍、眼血管新生および小児血管腫を含む血管新生障害；急性肝炎感染(Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎)、ＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳ、ＡＲＣまたは悪性腫瘍およびヘルペスを含むウイルス疾患；卒中、心筋虚血、卒中心臓発作における虚血、臓器低酸素[これは低酸素症であるはずである]、血管過形成、心臓および腎臓再潅流傷害、血栓症、心肥大、トロンビン誘導血小板凝集、内毒血症および／または毒素ショック症候群、プロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンダーゼ−２と関係する状態および尋常性天疱瘡を含むが、これらに限定されない。好ましい処置方法は、状態がクローン病、潰瘍性大腸炎、同種移植片拒絶反応、関節リウマチ、乾癬、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎および尋常性天疱瘡から選択されるものを含む。あるいは、好ましい処置方法は、状態が卒中が起因の脳虚血再潅流傷害および心筋梗塞が起因の心臓虚血再潅流傷害を含む虚血再潅流傷害から選択されるものである。他の好ましい処置方法は、状態が多発性骨髄腫であるものである。
【０１０８】
用語「ＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮα関連状態」または「ＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮα関連疾患または障害」をここで使用するとき、各々は、上に特定した状態の全てを、その全てが繰り返されているかのようにならびにＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮαにより影響される任意の他の状態を含むことを意図する。
【０１０９】
それ故に、本発明は、このような状態を処置する方法であって、これを必要とする対象に治療有効量の少なくとも一つの式Ｉの化合物またはその塩を投与することを含む、方法を提供する。「治療有効量」は、単独でまたは組み合わせで投与したとき、ＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮα機能阻害および／または疾患処置に有効である、本発明の化合物の量を包含することを意図する。
【０１１０】
ＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮα関連状態を処置する方法は、式Ｉの化合物を単独でまたは互いにおよび／またはこのような状態の処置に有用な他の適当な治療剤と組み合わせて投与することを含み得る。従って、「治療有効量」はまたＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮα機能の阻害および／またはＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮαと関係する疾患の処置に有効である本願発明化合物の一定量の組み合わせも含むことを意図する。
【０１１１】
このような他の治療剤の例は、コルチコステロイド、ロリプラム、カルフォスチン、サイトカイン抑制性抗炎症剤(ＣＳＡＩＤ)、インターロイキン−１０、グルココルチコイド、サリチレート、一酸化窒素および他の免疫抑制剤；核移行阻害剤、例えばデオキシスペルグアリン(ＤＳＧ)；非ステロイド性抗炎症剤(ＮＳＡＩＤ)、例えばイブプロフェン、セレコキシブおよびロフェコキシブ；ステロイド、例えばプレドニゾンまたはデキサメサゾン；抗ウイルス剤、例えばアバカビル；抗増殖剤、例えばメトトレキサート、レフルノミド、ＦＫ５０６(タクロリムス、PROGRAF(登録商標))；抗マラリア剤、例えばヒドロキシクロロキン；細胞毒性剤、例えばアザチオプリンおよびシクロホスファミド；ＴＮＦ−α阻害剤、例えばテニダップ、抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体およびラパマイシン(シロリムスまたはRAPAMUNE(登録商標))またはその誘導体を含む。
【０１１２】
上記他の治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて使用したとき、例えば、Physicians' Desk Reference(ＰＤＲ)に示される量でまたは当業者により他に決定された量で投与され得る。本発明の方法において、このような他の治療剤は、本発明の化合物の投与の前に、同時にまたは後に投与し得る。本発明はまた上記のとおり、Ｔｙｋ２介在シグナル伝達の阻害により、ＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮα介在疾患を含むＩＬ−２３、ＩＬ−１２−またはＩＦＮα関連状態の処置が可能な医薬組成物を提供する。
【０１１３】
本発明の組成物は、上記の他の治療剤を含んでよく、医薬製剤の分野で周知のような技法に従い、例えば、慣用の固体または液体媒体または希釈剤、ならびに所望の投与形式に適するタイプの医薬添加物(例えば、添加物、結合剤、防腐剤、安定化剤、香味剤など)を用いて製剤し得る。
【０１１４】
従って、本発明は、さらに１以上の式Ｉの化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物を含む。
【０１１５】
「薬学的に許容される担体」は、一般に動物、特に、哺乳動物への生物学的活性剤の送達に、当分野で許容される媒体をいう。薬学的に許容される担体は、十分に当分野の通常の技術の範囲内である多数の要素により製剤される。これらは、製剤される活性剤のタイプおよび性質；薬剤含有組成物が投与される対象；組成物の意図する投与経路；および標的の治療適応症を含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される担体は、水性および非水性両方の液体媒体、ならびに多様な固体および半固体投与形態を含む。このような担体は、活性剤に加えて多数の種々の成分および添加物を含んでよく、このようなさらなる成分は、当業者に周知の、例えば、活性剤の安定化、結合剤などの、多様な理由で製剤に包含される。選択に含まれる適当な薬学的に許容される担体および因子の記載は、例えば、引用により全体を本明細書に包含させるRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition (1985)のような多様な容易に利用可能な情報源に見られる。
【０１１６】
式Ｉの化合物は、部位特異的処置の必要性または送達すべき薬物の量に依存し得る、処置すべき状態に適する任意の手段で投与し得る。局所投与は、皮膚関連疾患に一般に好ましく、全身処置は癌または前癌状態に好ましいが、他の送達方式も考えられる。例えば、化合物を、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤またはシロップを含む液体製剤などの形で経口的に；溶液剤、懸濁液剤、ゲル剤または軟膏剤などの形で局所的に；舌下に；頬側に；皮下、静脈内、筋肉内または胸骨内注射または点滴法(例えば、無菌注射可能水性または非水溶液または懸濁液として)によるなど非経腸的に；吸入スプレー剤によるなど経鼻で；クリーム剤または軟膏剤の形などで局所的に；坐薬の形などで直腸に；またはリポソームで送達し得る。非毒性の、薬学的に許容される媒体または希釈剤を含む投与量単位製剤が投与され得る。化合物を、即時の放出または持続した放出に適する形態で投与し得る。即時の放出または持続した放出は、適当な医薬組成物でまたは特に持続した放出の場合、皮下インプラントまたは浸透圧ポンプなどのデバイスを用いて達成され得る。
【０１１７】
局所投与用組成物の例は、PLASTIBASE(登録商標)(ポリエチレンとゲル化した鉱油)などの局所担体を含む。
【０１１８】
経口投与用組成物の例は、例えば、容積を増やすための微結晶セルロース、懸濁化剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤などのメチルセルロースおよび当分野で知られるような甘味剤または風味剤を含み得る、懸濁液；および、例えば、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび／またはラクトースおよび／または当分野で知られるような他の添加物、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤を含み得る、即時放出錠剤を含む。本発明化合物はまた、例えば、成型、圧縮または凍結乾燥錠剤を用いる舌下および／またはバッカル投与により経口送達され得る。組成物の例は、マンニトール、ラクトース、スクロースおよび／またはシクロデキストリンなどの速溶性希釈剤を含み得る。このような製剤にまた包含されるのは、セルロース(AVICEL(登録商標))またはポリエチレングリコール(ＰＥＧ)などの高分子量添加物；ヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)、ナトリウムカルボキシメチルセルロース(ＳＣＭＣ)および／またはマレイン無水物コポリマー(例えば、GANTREZ(登録商標))などの粘膜接着を助ける添加物；およびポリアクリルコポリマー(例えば、CARBOPOL 934(登録商標))などの放出を制御する薬剤であり得る。滑沢剤、流動促進剤、香味剤、着色剤および安定化剤も、製造および使用を容易にするために添加し得る。
【０１１９】
経鼻エアロゾルまたは吸入投与のための組成物の例は、例えば、ベンジルアルコールまたは他の適当な防腐剤、吸収を増強するための吸収促進剤および／またはバイオアベイラビリティおよび／または当分野で知られるような他の可溶化または分散剤を含み得る、溶液を含む。
【０１２０】
非経腸投与用組成物の例は、例えば、適当な非毒性の、非経腸的に許容される希釈剤または溶媒、例えばマンニトール、１,３−ブタンジオール、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液または合成モノまたはジグリセリドおよびオレイン酸を含む脂肪酸を含む他の適当な分散または湿潤および懸濁化剤を含み得る、注射可能溶液または懸濁液を含む。
【０１２１】
直腸投与用組成物の例は、例えば、常温では固体であるが、直腸腔で液化および／または溶解して、薬物を放出する、適当な非刺激性添加物、例えばカカオバター、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールを含み得る、坐薬を含む。
【０１２２】
本発明の化合物の治療有効量は当業者により決定でき、１日あたり約０.０５〜１０００mg／kg；１〜１０００mg／kg；１〜５０mg／kg；５〜２５０mg／kg；２５０〜１０００mg／kg体重の活性化合物の哺乳動物に対する例示的投与量を含み、これは、単回用量でまたは１日１〜４回のような個々の分割用量の形態で投与し得る。任意の特定の対象についての特定の用量レベルおよび投与の頻度は変わり得て、用いる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、対象の種、年齢、体重、一般的健康状態、性別および食習慣、投与方式および時間、排泄速度、薬物組み合わせおよび特定の状態の重症度を含む、多様な因子による。処置のための好ましい対象は動物、最も好ましくは哺乳動物種、例えばヒトおよび飼育動物、例えばイヌ、ネコ、ウマなどを含む。それ故に、ここで用語「患者」を使用するとき、本用語は、ＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮα介在機能の調節により影響される全ての対象、最も好ましくは哺乳動物種を含むことを意図する。
【０１２３】
製造方法
本発明の化合物を、有機化学の当業者に利用可能な多くの方法により合成できる。本発明の化合物の製造のための一般的合成スキームを下に記載する。これらのスキームは説明的であり、当業者がここに開示する化合物の製造に使用し得る可能性のある技術を限定する意図はない。本発明の化合物を製造するための種々の方法が当業者には明らかである。さらに、合成法の種々の工程を、所望の１以上の化合物を得るために別の順序で実施し得る。一般的スキームに記載する方法により製造する本発明の化合物の例を、下記製造および例示セクションに示す。
【実施例】
【０１２４】
式(Ｉ)の化合物および式(Ｉ)の化合物の製造に使用する中間体を、下記実施例および関連方法に示す方法を使用して製造できる。これらの実施例において使用した方法および条件ならびに本実施例で製造した実際の化合物は限定を意図せず、むしろ、どのように式(Ｉ)の化合物が製造され得るかを示すことを意図する。これらの実施例で使用する出発物質および反応材は、ここに記載する方法により製造しないとき、一般に市販されているかまたは化学論文に記載されているかまたは化学論文に記載する方法を使用して製造され得る。
【０１２５】
記載する実施例において、用語「濃縮乾固」は、一般に有機溶媒中の溶液の硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムでの乾燥、続く濾過および溶媒の濾液からの除去(一般に減圧下および製造する材料の安定性に適う温度)をいう。カラムクロマトグラフィーを、Isco中速クロマトグラフィー装置(Teledyne Corporation)を使用する予充填シリカゲルカートリッジで、記載する溶媒または溶媒混合物を使用して実施した。次の略語を使用する。
【表１】
2021518389.tif 000021
【表２】
2021518389.tif 000022
【０１２６】
製造
下記合成は、商業的供給源から得られず、本発明の式Ｉの化合物の製造に用いた反応材の合成である。表およびスキーム中の全てのキラル化合物は、特に断らない限りラセミ体である。
【０１２７】
逆相分取高速液体クロマトグラフィー(「ＨＰＬＣ」)を、ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム(２０×１００、２０×２５０または３０×２５０ミリメートル(「mm」))を使用するShimadzu 8A液体クロマトグラフで実施した。勾配溶出を、０.１％トリフルオロ酢酸(「ＴＦＡ」)存在下、メタノール(「ＭｅＯＨ」)／水混合物で実施した。
【０１２８】
ＨＰＬＣ法
方法Ａ：(分析的)
カラム：Waters Acquity BEH C18  ２.０×５０mm、１.７μm；移動相Ａ：０.１％ＴＦＡ含有水；移動相Ｂ：０.１％ＴＦＡ含有ＭｅＣＮ；温度：４０℃；流速１mL／分；勾配：１.５分間かけて０〜１００％Ｂ、次いで０.５分間１００％Ｂで定組成。
【０１２９】
方法Ｂ：(分析的)
カラム：Acquity UPLC(登録商標)BEH C18  ２.１×５０mm、１.７μm(Waters Corp.)；移動相Ａ：０.０５％ＴＦＡ含有水；移動相Ｂ：０.０５％ＴＦＡ含有ＭｅＣＮ；温度：５０℃；流速０.８mL／分；勾配：１.８分間かけて０〜１００％Ｂ。
【０１３０】
方法Ｃ：(分析的)
カラム：Acquity UPLC(登録商標)BEH C18  ２.１×５０mm、１.７μm(Waters Corp.)；移動相Ａ：０.１％ＴＦＡ含有水；移動相Ｂ：０.１％ＴＦＡ含有ＭｅＣＮ；温度：５０℃；流速１mL／分；勾配：３分間かけて０〜１００％Ｂ、次いで０.５分間１００％Ｂで定組成。
【０１３１】
方法Ｄ：(ＱＣ−ＡＣＮ−ＡＡ−ＸＢ)
Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂに０.７５分間保持；流速：１.０mL／分；検出：２２０nmのＵＶ。
【０１３２】
実施例１
６−(シクロプロパンカルボキサミド)−４−((３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル)アミノ)−Ｎ−(メチル−ｄ３)ピリダジン−３−カルボキサミド
【化１９】
2021518389.tif 000023
【化２０】
2021518389.tif 000024
工程１：
４−ブロモピリジン−３−オール(０.９８ｇ、５.６３mmol)を濃硫酸(３mL)に溶解し、硝酸(０.３７８ml、８.４５mmol)(発煙)を氷冷下加え、混合物を２０時間撹拌した。反応混合物を、撹拌しながら氷水(４０mL)に穏やかに注加した。混合物をＡｃＯＥｔ(５０mL)で抽出し、それを塩水(３０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮して、４−ブロモ−２−ニトロピリジン−３−オール(０.４５ｇ)を得て、それをそのまま使用した。LCMS m/z 219.1 (M+H)+; HPLC tR 1.04分(分析的HPLC方法A); 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.01 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J=4.6 Hz, 1H)
【０１３３】
工程２：
４−ブロモ−２−ニトロピリジン−３−オール(４００mg、１.８２７mmol)をＤＭＦ(５mL)に溶解した。Ｋ２ＣＯ３(５０５mg、３.６５mmol)を加え、混合物をｒｔで１０分間撹拌し、次いでＭｅＩ(２２８μl、３.６５mmol)を加え、混合物をｒｔで一夜撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔ(４０mL)および水(２０mL)で希釈し、有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３(２×２０mL)、塩水(２０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製生成物をＩＳＣＯカラム(１２ｇ、ＡｃＯＥｔ／ヘキサン＝０〜６０％、勾配時間＝１６分間)で精製して、４−ブロモ−３−メトキシ−２−ニトロピリジン(２６０mg)を得た。LCMS m/z 233.1 (M+H)+; HPLC tR 1.17分(分析的HPLC方法A); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.10 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H)
【０１３４】
工程３：
４−ブロモ−３−メトキシ−２−ニトロピリジン(３５０mg、１.５０２mmol)をＡｃＯＨ(１mL)、ＥｔＯＨ(１mL)および水(０.５mL)に溶解し、ＩＲＯＮ(４１９mg、７.５１mmol)を加えた。１時間後、ＬＣ−ＭＳは出発物質の完全な消費を示し、混合物を濾過し、濾液をＡｃＯＥｔ(５０mL)で希釈し、それを飽和ＮａＨＣＯ３と混合し、有機層を塩水(３０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮して、所望の生成物を得て、それをそのまま使用した(３００mg)。LCMS m/z 205.1 (M+H)+; HPLC tR 0.66分(分析的HPLC方法A); 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.51 (d, J=5.7 Hz, 1H), 6.81 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.89 - 3.78 (m, 3H)
【０１３５】
工程４：
４−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−アミン(１００mg、０.４９３mmol)を、アセトアミド(２mL)中、ジシアノ亜鉛(５７.８mg、０.４９３mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(１８.０４mg、０.０２０mmol)、ＤＰＰＦ(２１.８４mg、０.０３９mmol)、亜鉛(３.８６mg、０.０５９mmol)と混合した。混合物をＮ２で数分通気し、１３５℃で一夜加熱した。ＬＣ−ＭＳは出発物質の完全な消費を示し、混合物を濾過し、濾液をＡｃＯＥｔ(４０mL)で希釈し、それを飽和ＮａＨＣＯ３(２×２０mL)および塩水(２０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮して、２−アミノ−３−メトキシイソニコチノニトリルを得て、それをｉｓｃｏカラム(１２ｇ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０〜１５％、１２分間勾配)(４５mgの所望の生成物)で精製した。LCMS m/z 150.3 (M+H)+; HPLC tR 0.34分(分析的HPLC方法A); 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.80 - 7.67 (m, 1H), 6.79 - 6.71 (m, 1H), 4.06 (s, 3H)
【０１３６】
工程５：
５mLのＴＨＦ(５５〜６０℃)中の２−アミノ−３−メトキシイソニコチノニトリル(１００mg、０.６７０mmol)およびＮ−メチルホルムヒドラジド(１７４mg、２.３４７mmol)に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(２６８２μl、２.６８mmol)を加えた。混合物を、６０℃で１時間撹拌した。混合物を１mLのＭｅＯＨと混合し、濃縮し、ｉｓｃｏカラム(１２ｇ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０〜１０％、勾配時間＝１２分)で精製して、３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−アミン(６２mg)を得た。LCMS m/z 206.3 (M+H)+; HPLC tR 0.36分(分析的HPLC方法A); 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.50 (s, 1H), 7.74 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.75 (s, 3H)
【０１３７】
工程６：
透明な４,６−ジクロロ−Ｎ−(メチル−ｄ３)ピリダジン−３−カルボキサミド(６１.１mg、０.２９２mmol)および３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−アミン(６０mg、０.２９２mmol)のテトラヒドロフラン(１０mL)溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(８７７μl、０.８７７mmol)を暗琥珀色に色が変わるように滴下し、混合物をｒｔで一夜撹拌した。水(２mL)を加えて反応停止させ、ＡｃＯＥｔ(４０mL)で抽出し、塩水(２０mL)で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮して、残留物をＩＳＣＯカラム(１２ｇ、ＡｃＯＥｔ／ヘキサン＝０〜１００％勾配時間＝１２分間)で精製して、６−クロロ−４−((３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル)アミノ)−Ｎ−(メチル−ｄ３)ピリダジン−３−カルボキサミド(５０mg)を得た。LCMS m/z 378.4 (M+H)+; HPLC tR 1.01分(分析的HPLC方法A); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.41 - 9.36 (m, 1H), 8.22 - 8.16 (m, 2H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 4.05 (d, J=13.4 Hz, 6H)
【０１３８】
工程７：
ジオキサン(１mL)中の６−クロロ−４−((３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル)アミノ)−Ｎ−(メチル−ｄ３)ピリダジン−３−カルボキサミド(１５mg、０.０４０mmol)、シクロプロパンカルボキサミド(６.７６mg、０.０７９mmol)、キサントホス(４.５９mg、７.９４μmol)、Ｃｓ２ＣＯ３(２５.９mg、０.０７９mmol)およびＰｄ２(ｄｂａ)３(３.６４mg、３.９７μmol)の混合物を窒素で２分間通気し、次いで、１３０℃で３時間撹拌した。冷却後、混合物をＤＭＳＯで希釈し、粗製物質を、次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；勾配：２０分間かけて５〜５５％Ｂ、次いで１００％Ｂに５分間保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させた。６−(シクロプロパンカルボキサミド)−４−((３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル)アミノ)−Ｎ−(メチル−ｄ３)ピリダジン−３−カルボキサミドの収量は８.６mgであり、ＬＣＭＳ分析による推定純度は９９％であった。LCMS m/z 427.5 (M+H)+; HPLC tR 0.89分(分析的HPLC方法A); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.43 (s, 1H), 11.46 - 11.25 (m, 1H), 9.88 (s, 1H), 9.24 (br s, 1H), 8.75 - 8.60 (m, 1H), 8.14 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.94 - 3.81 (m, 3H), 2.18 - 2.04 (m, 1H), 0.96 - 0.80 (m, 4H)
【０１３９】
表１における実施例化合物は、実施例１の化合物の製造に使用したのに準ずる方法を使用して、製造した。
【表３】
2021518389.tif 000025
【表４】
2021518389.tif 000026
【０１４０】
【表５】
2021518389.tif 000027
【表６】
2021518389.tif 000028
【０１４１】
【表７】
2021518389.tif 000029
【表８】
2021518389.tif 000030
【０１４２】
【表９】
2021518389.tif 000031
【表１０】
2021518389.tif 000032
【０１４３】
実施例４１
６−(シクロプロパンカルボキサミド)−４−((３−メトキシ−４−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル)アミノ)−Ｎ−(メチル−ｄ３)ニコチンアミド
【化２１】
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【化２２】
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工程１：
４,６−ジクロロ−Ｎ−(メチル−ｄ３)ニコチンアミド(４３０mg、２.０６５mmol)および２−アミノ−３−メトキシイソニコチノニトリル(２８０mg、１.８７７mmol)のＤＭＦ(２０ml)溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ(３００mg、７.５１mmol)を一度に加えた。反応混合物を一夜撹拌して、反応物をＲＴに温めた。ＬＣＭＳによると、反応は不完全であった。さらに４,６−ジクロロ−Ｎ−(メチル−ｄ３)ニコチンアミド(４３０mg、２.０６５mmol)およびＮａＨ(３００mg、７.５１mmol)を順次加えた。さらに４時間撹拌後、小量の水で反応停止させた。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた固体をＤＣＭで摩砕した。固体を濾過により集め、乾燥させて、６−クロロ−４−((３−メトキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル)アミノ)−Ｎ−(メチル−ｄ３)ピリダジン−３−カルボキサミド(３７０mg、１.１５４mmol、６１.４％収率)を得た。MS (m+1) = 321.0. HPLCピークRT = 0.86分. (方法I)
【０１４４】
工程２：
ジオキサン(０.６０mL)中の６−クロロ−４−((４−シアノ−３−メトキシピリジン−２−イル)アミノ)−Ｎ−(メチル−ｄ３)ニコチンアミド(４０mg、０.１２５mmol)、シクロプロパンカルボキサミド(２１.２３mg、０.２４９mmol)、キサントホス(１４.４３mg、０.０２５mmol)、Ｃｓ２ＣＯ３(８１mg、０.２４９mmol)およびＰｄ２(ｄｂａ)３(１１.４２mg、０.０１２mmol)の混合物を窒素で２分間通気し、次いで密封し、１３０℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MS (m+1) = 370.0. HPLCピークRT = 0.67分. (方法?)。粗製残留物をバイアルに移し、エタノール(５mL)、続いて１Ｍ  ＮＨ２ＯＨのＥｔＯＨ溶液(０.６２４mL、０.６２４mmol)を加えた。反応混合物を８５℃で密封バイアル中、一夜加熱した。冷却し、あらゆる固形物を濾別した。濾液を濃縮し、さらに精製することなく次工程で使用した。MS (m+1) = 403.1. HPLCピークRT = 0.50分. (方法I)
【０１４５】
工程３：
ＤＭＦ(２mL)中の(Ｅ)−６−(シクロプロパンカルボキサミド)−４−((４−(Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル)−３−メトキシピリジン−２−イル)アミノ)−Ｎ−(メチル−ｄ３)ニコチンアミド(５０mg、０.１２４mmol)および酢酸(０.０１４mL、０.２４８mmol)の混合物に、ＤＩＣ(０.０３９mL、０.２４８mmol)を加えた。１時間後、ＬＣＭＳはカップリングの完了を示す。ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液(０.３７３mL、０.３７３mmol)を加えた。８０℃で一夜加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、Ｈ２Ｏおよび１mLの飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。さらに４回水で洗浄して、ＴＢＡＦを除去した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質を、次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；勾配：１２０分間かけて５〜５５％Ｂ、次いで１００％Ｂに５分間保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、６−(シクロプロパンカルボキサミド)−４−((３−メトキシ−４−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル)アミノ)−Ｎ−(メチル−ｄ３)ニコチンアミド(６.２mg、０.０１４mmol、１１.２３％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.21 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J=5.1 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.03 (d, J=4.6 Hz, 1H), 0.97 - 0.69 (m, 4H); MS (m+1) = 427.3; HPLCピークRT = 1.14分. (方法qc-acn-tfa-xb-02); HPLC純度 = 96%
【０１４６】
実施例４２
４−((３−メトキシ−４−(５−(モルホリノメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル)アミノ)−Ｎ−トリジュウテロメチル−６−((４−メチルピリジン−２−イル)アミノ)ピリダジン−３−カルボキサミド
【化２３】
2021518389.tif 000035
【化２４】
2021518389.tif 000036
工程１：
４,６−ジクロロ−Ｎ−トリジュウテロメチルピリダジン−３−カルボキサミド(０.４２０ｇ、２.０１mmol)および２−アミノ−３−メトキシイソニコチノニトリル(０.３００ｇ、２.０１mmol)のＤＭＦ(１３.４mL)溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ(０.２５７ｇ、６.４４mmol)を一度に加えた。５分後、反応物を室温に温めた。２.５時間後、さらにＮａＨ(０.０５０ｇ、１.２５mmol)を加えた。さらに２１.５時間撹拌後、ＮａＨ(０.０５０ｇ、１.２５mmol)を加え、３０分後、ＮａＨ(０.０５０ｇ、１.２５mmol)を再び加え、その時点で、反応は完了していると考えられた。飽和塩化アンモニウム水溶液、水およびＤＣＭで反応停止させ、固体を沈殿させた。飽和ＫＨ２ＰＯ４水溶液を加えて、混合物を約ｐＨ５とした。反応停止させた反応混合物を、ＣＨＣｌ３／ｉＰｒＯＨの４／１混合物で３回抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、固体が懸濁していたため、濾過せず濃縮した。有機層濃縮後、得られた橙色固体をＤＣＭ中のスラリーとして溶解し、中フリットで濾過した。固体をＤＣＭで摩砕し、乾燥させて、６−クロロ−４−((４−シアノ−３−メトキシピリジン−２−イル)アミノ)−Ｎ−トリジュウテロメチルピリダジン−３−カルボキサミド(０.２７３ｇ、０.８４９mmol、４２％収率)を灰白色固体として得た。LCMS RT = 0.89分 (TS). MS (m+1) = 322.0。この物質をさらに精製することなく次に進めた。
【０１４７】
工程２：
ジオキサン(３.１１mL)中の６−クロロ−４−((４−シアノ−３−メトキシピリジン−２−イル)アミノ)−Ｎ−トリジュウテロメチルピリダジン−３−カルボキサミド(０.１００ｇ、０.３１１mmol)、キサントホス(０.０３６ｇ、０.０６２mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(０.０２８ｇ、０.０３１mmol)、４−メチルピリジン−２−アミン(０.０６７ｇ、０.６２２mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(０.２５３ｇ、０.７７７mmol)の混合物を１０分間、窒素を混合物に通してバブリングすることにより脱気した。反応容器を密封し、１３０℃で１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトパッドで濾過した。濾液を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製黄色固体を得た。この粗製黄色固体は、幾分所望の物質ならびに残りのアミンおよび触媒を含んだ。生成物の残りは析出し、セライトパッドを用いるフリットに残った。フリットからの固体混合物を２０mLのＤＭＦに懸濁し、それを次いで濾過した。ＤＭＦ濾液をＥｔＯＡｃ(１２０mL)で希釈し、水で洗浄した。有機層を濃縮し、ＤＣＭ／Ｅｔ２Ｏに懸濁し、フリットで真空乾燥させた。集めた固体を水およびＥｔ２Ｏで摩砕して、３０mgの褐色固体を得た。最初の反応濾過および後処理からの粗製黄色固体をＥｔ２Ｏで摩砕して、９８mgの固体を得た。合わせて計１２８mgの固体を得たが、これは定量的収率より大きかった。本物質を、４−((４−シアノ−３−メトキシピリジン−２−イル)アミノ)−Ｎ−トリジュウテロメチル−６−((４−メチルピリジン−２−イル)アミノ)ピリダジン−３−カルボキサミド(０.１２２ｇ、０.３１１mmol、１００％収率)への定量的変換と考え(LCMS RT = 0.71分 (TS). MS (m+1) = 394.1)、さらに精製することなく進めた。ヒドロキシルアミン塩酸塩(０.２１６ｇ、３.１１mmol)およびＫＯＨ(０.１７４ｇ、３.１１mmol)のエタノール(６.２２mL)溶液を１時間、室温撹拌し、次いで濾過した。濾液を、上記４−((４−シアノ−３−メトキシピリジン−２−イル)アミノ)−Ｎ−トリジュウテロメチル−６−((４−メチルピリジン−２−イル)アミノ)ピリダジン−３−カルボキサミド(０.１２２ｇ、０.３１１mmol)からの物質に加え、得られた混合物を密封し、８５℃加熱した。５時間１５分後、反応が終わった。反応物を室温に冷却し、濃縮し、さらに精製することなくそのまま進めた。定量的収量の(Ｚ)−４−((４−(Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル)−３−メトキシピリジン−２−イル)アミノ)−Ｎ−トリジュウテロメチル−６−((４−メチルピリジン−２−イル)アミノ)ピリダジン−３−カルボキサミド(０.１３３ｇ、３.１１mmol、１００％収率)と考えた。LCMS RT = 0.55分 (TS). MS (m+1) = 427.1
【０１４８】
工程３：
(Ｚ)−４−((４−(Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル)−３−メトキシピリジン−２−イル)アミノ)−Ｎ−トリジュウテロメチル−６−((４−メチルピリジン−２−イル)アミノ)ピリダジン−３−カルボキサミド(４４.４mg、０.１０４mmol)および２−モルホリノ酢酸(４５.３mg、０.３１２mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に、ＤＩＣ(０.０６５mL、０.４１６mmol)を加えた。３０分後、ＴＢＡＦ(０.６２４mL、０.６２４mmol)を一度に加えた。３０分後、さらにＴＢＡＦ(０.６２４mL、０.６２４mmol)を加えた。さらに１０分後、反応物をＤＣＭ、水および約１.５mLのＮａＨＣＯ３で希釈して、溶液を塩基性に維持した。有機層を水で５回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製褐色物質を得た。この物質をＤＭＦに溶解し、次の条件の分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：２０分間かけて５〜４５％Ｂ、次いで１００％Ｂに５分間保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、４−((３−メトキシ−４−(５−(モルホリノメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−イル)アミノ)−Ｎ−トリジュウテロメチル−６−((４−メチルピリジン−２−イル)アミノ)ピリダジン−３−カルボキサミド、ＴＦＡ(１１.１mg、０.０１７mmol、１６.１９％収率)を得て、ＬＣＭＳによるその推定純度は９８％であった。２回分析的ＬＣ／ＭＳ注入を使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０〜１００％Ｂ、次いで０.７１００％Ｂに５分間保持；流速：１.０mL／分；検出：２２０nmのＵＶ。注入２条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と０.１％トリフルオロ酢酸；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０〜１００％Ｂ、次いで０.７１００％Ｂに５分間保持；流速：１.０mL／分；検出：２２０nmのＵＶ。LCMS RT = 1.73分 (QC-ACN-AA-XB). MS (m+1) = 536.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.33 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.29 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.55 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.07 (br d, J=5.4 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.67 (br s, 4H), 2.79 (br s, 4H), 2.41 (s, 3H)
【０１４９】
表２における実施例化合物は、実施例４１および実施例４２の化合物の製造に使用したのに準ずる方法を使用して、製造した。
【表１１】
2021518389.tif 000037
【表１２】
2021518389.tif 000038
【０１５０】
【表１３】
2021518389.tif 000039
【表１４】
2021518389.tif 000040
【０１５１】
【表１５】
2021518389.tif 000041
【表１６】
2021518389.tif 000042
【０１５２】
【表１７】
2021518389.tif 000043
【表１８】
2021518389.tif 000044
【０１５３】
【表１９】
2021518389.tif 000045
【表２０】
2021518389.tif 000046
【０１５４】
実施例８３
６−(シクロプロパンカルボキサミド)−４−((３’−メトキシ−[２,４’−ビピリジン]−２’−イル)アミノ)−Ｎ−(メチル−ｄ３)ピリダジン−３−カルボキサミド
【化２５】
2021518389.tif 000047
工程１. ３’−メトキシ−[２,４’−ビピリジン]−２’−アミンの合成
【化２６】
2021518389.tif 000048
１,４−ジオキサン(３.５mL)中の４−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−アミン(９０mg、０.４４３mmol)、２−(トリブチルスタンニル)ピリジン(２４５mg、０.６６５mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(４６.７mg、０.０６６mmol)の混合物を１１５℃で１６時間加熱した。ｒｔに冷却後、混合物を酢酸エチル(１５mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液を減圧下濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ(２４ｇシリカゲル、固体負荷、１００％酢酸エチル)に付して、所望の生成物、３’−メトキシ−[２,４’−ビピリジン]−２’−アミン(６４.０mg、０.３１８mmol、７１.８％収率)を白色固体として得た。LCMS m/z = 202.1 (M+H)+
【０１５５】
工程２. ６−クロロ−４−((３’−メトキシ−[２,４’−ビピリジン]−２’−イル)アミノ)−Ｎ−(メチル−ｄ３)ピリダジン−３−カルボキサミドの合成
【化２７】
2021518389.tif 000049
ｒｔで、４,６−ジクロロ−Ｎ−トリジュウテロメチルピリダジン−３−カルボキサミドおよび３’−メトキシ−[２,４’−ビピリジン]−２’−アミン(６３.７mg、０.３１６mmol)のテトラヒドロフラン(４mL)溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのＴＨＦ(０.７５３mL、０.７５３mmol)溶液を２分間かけて加えた。得られた混合物を、ｒｔで１時間撹拌した。水(２mL)で反応停止させた。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ９〜１０に調節し、酢酸エチル(８０mL)で希釈し、水(２０mL)および塩水(２０mL)で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ(２４ｇシリカゲル、固体負荷、３５〜８０％酢酸エチル／ジクロロメタン)に付して、所望の生成物、６−クロロ−４−((３’−メトキシ−[２,４’−ビピリジン]−２’−イル)アミノ)−Ｎ−トリジュウテロメチルピリダジン−３−カルボキサミド(４７.６mg、０.１２７mmol、４２.３％収率)を白色固体として得た。LCMS m/z = 373.9 (M+H)+
【０１５６】
工程３. ６−(シクロプロパンカルボキサミド)−４−((３’−メトキシ−[２,４’−ビピリジン]−２’−イル)アミノ)−Ｎ−(メチル−ｄ３)ピリダジン−３−カルボキサミドの合成
１,４−ジオキサン(２.２mL)およびＮＭＰ(０.３mL)中の６−クロロ−４−((３’−メトキシ−[２,４’−ビピリジン]−２’−イル)アミノ)−Ｎ−トリジュウテロメチルピリダジン−３−カルボキサミド(４７.６mg、０.１２７mmol)、シクロプロパンカルボキサミド(２７.１mg、０.３１８mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(１７.４９mg、０.０１９mmol)、キサントホス(１１.０５mg、０.０１９mmol)および炭酸セシウム(１０４mg、０.３１８mmol)の混合物をマイクロ波下、１４５℃で１時間加熱した。混合物を酢酸エチル(８mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液を減圧下濃縮した。残留物に、ＤＭＳＯ(１.５mL)、続いて水(２０mL)を加えた。不溶性物質を吸引濾過によりベージュ色固体として集め、減圧下５０℃で乾燥させた。この物質をフラッシュクロマトグラフ(２４ｇシリカゲル、固体負荷、０〜６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)によりさらに精製して、所望の生成物、６−(シクロプロパンカルボキサミド)−４−((３’−メトキシ−[２,４’−ビピリジン]−２’−イル)アミノ)−Ｎ−トリジュウテロメチルピリダジン−３−カルボキサミド(２１.９mg、０.０５０mmol、３９.５％収率)を淡黄色固体として得た。LCMS m/z = 423.0 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.44 (s, 1H), 11.34 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.85 - 8.72 (m, 1H), 8.19 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.03 - 7.95 (m, 2H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.37 (d, J=5.3 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 0.96 - 0.84 (m, 4H)
【０１５７】
実施例８４
６−(シクロプロパンカルボキサミド)−４−((３’−メトキシ−[２,４’−ビピリジン]−２’−イル)アミノ)−Ｎ−(メチル−ｄ３)ニコチンアミド
【化２８】
2021518389.tif 000050
工程１. ６−クロロ−４−((３’−メトキシ−[２,４’−ビピリジン]−２’−イル)アミノ)−Ｎ−(メチル−ｄ３)ニコチンアミドの合成
【化２９】
2021518389.tif 000051
ｒｔで、４,６−ジクロロ−Ｎ−トリジュウテロメチルピリダジン−３−カルボキサミドおよび３’−メトキシ−[２,４’−ビピリジン]−２’−アミン(６２.６mg、０.３１１mmol)のテトラヒドロフラン(４mL)溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのＴＨＦ(０.７４０mL、０.７４０mmol)溶液を２分間かけて加えた。得られた混合物を、ｒｔで２.５時間撹拌した。水(２mL)で反応停止させた。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ９〜１０に調節し、酢酸エチル(８０mL)で希釈し、水(２０mL)および塩水(２０mL)で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ(２４ｇシリカゲル、固体負荷、５０〜１００％酢酸エチル／ジクロロメタン)に付して、所望の生成物(３７.０mg、０.０９９mmol、３３.５％収率)を白色固体として得た。LCMS m/z = 372.9 (M+H)+
【０１５８】
工程２. ６−(シクロプロパンカルボキサミド)−４−((３’−メトキシ−[２,４’−ビピリジン]−２’−イル)アミノ)−Ｎ−(メチル−ｄ３)ニコチンアミドの合成
１,４−ジオキサン(２.２mL)およびＮＭＰ(０.３mL)中の６−クロロ−４−((３’−メトキシ−[２,４’−ビピリジン]−２’−イル)アミノ)−Ｎ−トリジュウテロメチルニコチンアミド(３７mg、０.０９９mmol)、シクロプロパンカルボキサミド(２１.１１mg、０.２４８mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(１３.６３mg、０.０１５mmol)、キサントホス(８.６１mg、０.０１５mmol)および炭酸セシウム(８１mg、０.２４８mmol)の混合物をマイクロ波下、１４５℃で１時間加熱した。混合物を酢酸エチル(８mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液をＤＭＳＯおよびＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣに注入した。集めたフラクションを合わせ、減圧下濃縮し、１.５Ｍ  Ｋ２ＨＰＯ４溶液でｐＨ９〜１０に塩基性化し、ジクロロメタン(３×３０mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水ＮａＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ(１２ｇシリカゲル、固体負荷、１〜８％メタノール／ジクロロメタン)によりさらに精製して、所望の生成物、６−(シクロプロパンカルボキサミド)−４−((３’−メトキシ−[２,４’−ビピリジン]−２’−イル)アミノ)−Ｎ−トリジュウテロメチルニコチンアミド(１３.２mg、０.０３１mmol、３０.９％収率)を薄青色固体として得た。LCMS m/z = 422.0 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H), 10.77 (br s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.80 - 8.74 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.14 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.04 - 7.94 (m, 2H), 7.49 (ddd, J=6.7, 4.7, 2.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J=5.3 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.10 - 1.99 (m, 1H), 0.90 - 0.78 (m, 4H)
【０１５９】
実施例８５
６−(シクロプロパンカルボキサミド)−４−((５−(シクロプロパンカルボキサミド)−３’−メトキシ−[２,４’−ビピリジン]−２’−イル)アミノ)−Ｎ−(メチル−ｄ３)ニコチンアミド
【化３０】
2021518389.tif 000052
工程１. ５−クロロ−３’−メトキシ−[２,４’−ビピリジン]−２’−アミンの合成
【化３１】
2021518389.tif 000053
１,４−ジオキサン(８mL)中の４−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−アミン(１８０mg、０.８８７mmol)、５−クロロ−２−(トリブチルスタンニル)ピリジン(５３５mg、１.３３０mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(９３mg、０.１３３mmol)の混合物を１１５℃で１６時間加熱した。混合物を酢酸エチル(１５mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液を減圧下濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ(２４ｇシリカゲル、固体負荷、１００％酢酸エチル)に付して、所望の生成物、５−クロロ−３’−メトキシ−[２,４’−ビピリジン]−２’−アミン(１７７mg、０.７５１mmol、８５％収率)を白色固体として得た。LCMS m/z = 236.0 (M+H)+
【０１６０】
工程２. ６−クロロ−４−((５−クロロ−３’−メトキシ−[２,４’−ビピリジン]−２’−イル)アミノ)−Ｎ−(メチル−ｄ３)ニコチンアミドの合成
【化３２】
2021518389.tif 000054
ｒｔで、４,６−ジクロロ−Ｎ−トリジュウテロメチルピリダジン−３−カルボキサミドおよび５−クロロ−３’−メトキシ−[２,４’−ビピリジン]−２’−アミン(８８mg、０.３７３mmol)のテトラヒドロフラン(５mL)溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのＴＨＦ(０.８８９mL、０.８８９mmol)溶液を２分間かけて加えた。得られた混合物を、ｒｔで９０分間撹拌した。水(２mL)で反応停止させた。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ９〜１０に調節し、酢酸エチル(８０mL)で希釈し、水(２０mL)および塩水(２０mL)で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ(２４ｇシリカゲル、固体負荷、５０〜１００％酢酸エチル／ジクロロメタン)に付して、所望の生成物(６８mg、０.１６７mmol、４６.９％収率)を白色固体として得た。
【０１６１】
工程３. ６−(シクロプロパンカルボキサミド)−４−((５−(シクロプロパンカルボキサミド)−３’−メトキシ−[２,４’−ビピリジン]−２’−イル)アミノ)−Ｎ−(メチル−ｄ３)ニコチンアミドの合成
１,４−ジオキサン(２.２mL)およびＮＭＰ(０.３mL)中の６−クロロ−４−((５−クロロ−３’−メトキシ−[２,４’−ビピリジン]−２’−イル)アミノ)−Ｎ−(メチル−ｄ３)ニコチンアミド(４０mg、０.０９８mmol)、シクロプロパンカルボキサミド(２０.９０mg、０.２４６mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(１３.４９mg、０.０１５mmol)、キサントホス(８.５２mg、０.０１５mmol)および炭酸セシウム(８０mg、０.２４６mmol)の混合物をマイクロ波下、１４０℃で１時間加熱した。混合物を酢酸エチル(８mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液を減圧下濃縮した。残留物をＤＭＳＯ(２mL)に溶解し、ＳＰＣグループに付して精製して、所望の生成物(２０mg、３７％収率)を得た。LCMS m/z = 505.2 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (br s, 1H), 10.76 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.22 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.01 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J=5.1 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.03 (br s, 1H), 1.88 - 1.81 (m, 1H), 0.93 - 0.76 (m, 8H)
【０１６２】
実施例８６
４−((５−クロロ−３’−メトキシ−[２,４’−ビピリジン]−２’−イル)アミノ)−６−(シクロプロパンカルボキサミド)−Ｎ−(メチル−ｄ３)ニコチンアミド
【化３３】
2021518389.tif 000055
１,４−ジオキサン(２.５mL)およびＮＭＰ(０.３mL)中の６−クロロ−４−((５−クロロ−３’−メトキシ−[２,４’−ビピリジン]−２’−イル)アミノ)−Ｎ−トリジュウテロメチルニコチンアミド(５３mg、０.１３０mmol)、シクロプロパンカルボキサミド(１１.３０mg、０.１３３mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(１７.８８mg、０.０２０mmol)、キサントホス(１１.２９mg、０.０２０mmol)および炭酸セシウム(１０６mg、０.３２５mmol)の混合物をマイクロ波下、１３５℃で１時間加熱した。混合物を酢酸エチル(８mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液を減圧下濃縮した。残留物をＤＭＳＯおよびＭｅＯＨに溶解し、分取ＨＰＬＣに注入した。集めたフラクションを合わせ、減圧下濃縮し、１.５Ｍ  Ｋ２ＨＰＯ４溶液でｐＨ９〜１０に塩基性化し、ジクロロメタン(３×３５mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下、溶媒の除去により、所望の生成物、４−((５−クロロ−３’−メトキシ−[２,４’−ビピリジン]−２’−イル)アミノ)−６−(シクロプロパンカルボキサミド)−Ｎ−トリジュウテロメチルニコチンアミド(４.６mg、９.３８μmol、７.２１％収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z = 455.9 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H), 10.93 - 10.72 (m, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.82 (dd, J=2.5, 0.7 Hz, 1H), 8.72 - 8.67 (m, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.18 - 8.09 (m, 2H), 8.07 - 8.02 (m, 1H), 7.31 (d, J=5.3 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 0.90 - 0.81 (m, 4H)
【０１６３】
実施例８７
６−(シクロプロパンカルボキサミド)−４−((４−(５−(ジメチルカルバモイル)ピラジン−２−イル)−３−メトキシピリジン−２−イル)アミノ)−Ｎ−(メチル−ｄ３)ピリダジン−３−カルボキサミド
【化３４】
2021518389.tif 000056
工程１. ５−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミドの合成
【化３５】
2021518389.tif 000057
ｒｔで、５−クロロピラジン−２−カルボン酸(１.００ｇ、６.３１mmol)のジクロロメタン(１２mL)およびＤＭＦ(０.０１５mL)懸濁液に、塩化オキサリル(０.８０４mL、７.２５mmol)を１０分間かけて滴下した。混合物をｒｔで２時間撹拌し、その後減圧下濃縮乾固した。残留物をジクロロメタン(１５mL)に溶解した。ｒｔで１０分間かけてジメチルアミンのＴＨＦ(３.９４mL、７.８８mmol)溶液を、続いてトリエチルアミン(１.９３４mL、１３.８８mmol)を加えた。混合物を、ｒｔで２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(５０mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液を減圧下濃縮乾固し、残留物をフラッシュクロマトグラフ(８０ｇシリカゲル、固体負荷、６５〜１００％酢酸エチル)に付して、所望の生成物、５−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド(１.０７ｇ、５.７６mmol、９１％収率)を白色固体として得た。LCMS m/z = 186.1 (M+H)+
【０１６４】
工程２. Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−(トリメチルスタンニル)ピラジン−２−カルボキサミドの合成
【化３６】
2021518389.tif 000058
トルエン(８mL)中の５−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド(３００mg、１.６１６mmol)、テトラブチルアンモニウムアイオダイド(６５７mg、１.７７８mmol)、１,１,１,２,２,２−ヘキサメチルジスタンナン(０.４０２mL、１.９４０mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１１２mg、０.０９７mmol)の混合物を脱気し、１０５℃で１６時間加熱した。ｒｔに冷却後、混合物を酢酸エチル(１５mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフ(８０ｇシリカゲル、固体負荷、３５〜８５％酢酸エチル／ヘキサン)に付して、所望の生成物、Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−(トリメチルスタンニル)ピラジン−２−カルボキサミド(９６mg、０.３０６mmol、１８.９２％収率)を淡黄色固体として得た。LCMS m/z = 315.9 (M+H)+
【０１６５】
工程３. ５−(２−アミノ−３−メトキシピリジン−４−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミドの合成
【化３７】
2021518389.tif 000059
１,４−ジオキサン(６mL)中の４−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−アミン(１３３mg、０.６５５mmol)、Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−(トリメチルスタンニル)ピラジン−２−カルボキサミド(２２６mg、０.７２１mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(６９.０mg、０.０９８mmol)の混合物を１１５℃で１６時間加熱した。混合物を酢酸エチル(１５mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液を減圧下濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ(２４ｇシリカゲル、固体負荷、０〜６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)に付して、所望の生成物、５−(２−アミノ−３−メトキシピリジン−４−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド(８８mg、０.３２２mmol、４９.２％収率)を白色固体として得た。LCMS m/z = 274.0 (M+H)+
【０１６６】
工程４. ６−クロロ−４−((４−(５−(ジメチルカルバモイル)ピラジン−２−イル)−３−メトキシピリジン−２−イル)アミノ)−Ｎ−(メチル−ｄ３)ピリダジン−３−カルボキサミドの合成
【化３８】
2021518389.tif 000060
ｒｔで、４,６−ジクロロ−Ｎ−トリジュウテロメチルピリダジン−３−カルボキサミドおよび５−(２−アミノ−３−メトキシピリジン−４−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド(１０９mg、０.４００mmol)のテトラヒドロフラン(６mL)溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのＴＨＦ(０.９８１mL、０.９８１mmol)溶液を２分間かけて加えた。得られた混合物を、ｒｔで１時間撹拌した。水(６０mL)で反応停止させた。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ９〜１０に調節した。不溶性生成物、６−クロロ−４−((４−(５−(ジメチルカルバモイル)ピラジン−２−イル)−３−メトキシピリジン−２−イル)アミノ)−Ｎ−トリジュウテロメチルピリダジン−３−カルボキサミド(９１mg、０.２０４mmol、５２.０％収率)を吸引濾過によりベージュ色固体として集め、減圧下５０℃で乾燥させた。LCMS m/z = 445.9 (M+H)+
【０１６７】
工程５. ６−(シクロプロパンカルボキサミド)−４−((４−(５−(ジメチルカルバモイル)ピラジン−２−イル)−３−メトキシピリジン−２−イル)アミノ)−Ｎ−(メチル−ｄ３)ピリダジン−３−カルボキサミドの合成
１,４−ジオキサン(２.６mL)およびＮＭＰ(０.４mL)中の反応物１(４５mg、０.１０１mmol)、シクロプロパンカルボキサミド(２１.４７mg、０.２５２mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(１３.８６mg、０.０１５mmol)、キサントホス(８.７６mg、０.０１５mmol)および炭酸セシウム(８２mg、０.２５２mmol)の混合物をマイクロ波下、１４５℃で１時間加熱した。混合物を酢酸エチル(８mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液を減圧下濃縮した。残留物をＤＭＳＯおよびＭｅＯＨに溶解し、分取ＨＰＬＣに注入した。集めたフラクションを合わせ、減圧下濃縮し、１.５Ｍ  Ｋ２ＨＰＯ４溶液でｐＨ９に塩基性化し、ジクロロメタン(３×３５mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ(２４ｇシリカゲル、固体負荷、０〜７％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン)でさらに精製して、所望の生成物、６−(シクロプロパンカルボキサミド)−４−((４−(５−(ジメチルカルバモイル)ピラジン−２−イル)−３−メトキシピリジン−２−イル)アミノ)−Ｎ−トリジュウテロメチルピリダジン−３−カルボキサミド(１０.４mg、０.０２１mmol、２０.６３％収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z = 495.0 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.50 (s, 1H), 11.36 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.21 (d, J=1.5 Hz, 1H), 9.02 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.26 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J=5.3 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 0.95 - 0.86 (m, 4H)
【０１６８】
実施例８８
６−(シクロプロパンカルボキサミド)−４−((４−(５−(エチル(メチル)カルバモイル)ピラジン−２−イル)−３−メトキシピリジン−２−イル)アミノ)−Ｎ−(メチル−ｄ３)ピリダジン−３−カルボキサミド
【化３９】
2021518389.tif 000061
この化合物を、実施例８７の化合物の製造に使用したのに準ずる方法を使用して、製造した。LCMS m/z = 509.0 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.52 (s, 1H), 11.40 (s, 1H), 9.89 (d, J=2.4 Hz, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.21 (dd, J=5.0, 1.5 Hz, 1H), 9.02 (dd, J=2.9, 1.5 Hz, 1H), 8.26 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J=5.1 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.55 (q, J=7.1 Hz, 1H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 3.04 (d, J=8.3 Hz, 3H), 2.20 - 2.07 (m, 1H), 1.23 - 1.12 (m, 3H), 0.96 - 0.82 (m, 4H)
【０１６９】
実施例８９
６−(２−シクロプロピルアセトアミド)−４−((４−(５−(ジメチルカルバモイル)ピラジン−２−イル)−３−メトキシピリジン−２−イル)アミノ)−Ｎ−(メチル−ｄ３)ピリダジン−３−カルボキサミド
【化４０】
2021518389.tif 000062
この化合物を、実施例８７の化合物の製造に使用したのに準ずる方法を使用して、製造した。LCMS m/z = 509.1 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.51 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.22 (d, J=1.5 Hz, 1H), 9.03 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J=5.3 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.40 (d, J=7.0 Hz, 2H), 1.17 - 1.05 (m, 1H), 0.55 - 0.48 (m, 2H), 0.26 - 0.20 (m, 2H)
【０１７０】
実施例９０
４−((４−(５−(ジメチルカルバモイル)ピラジン−２−イル)−３−メトキシピリジン−２−イル)アミノ)−Ｎ−(メチル−ｄ３)−６−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)アミノ)ピリダジン−３−カルボキサミド
【化４１】
2021518389.tif 000063
ＴＨＦ(２.０mL)中の６−クロロ−４−((４−(５−(ジメチルカルバモイル)ピラジン−２−イル)−３−メトキシピリジン−２−イル)アミノ)−Ｎ−トリジュウテロメチルピリダジン−３−カルボキサミド(３０mg、０.０６７mmol)、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン(１３.０７mg、０.１３５mmol)および４−メチルベンゼンスルホン酸一水和物(１９.２０mg、０.１０１mmol)の混合物を密封バイアルで、１００℃で２０時間加熱した。次いで、混合物を減圧下濃縮乾固した。残留物をＤＭＳＯおよびＭｅＯＨに溶解し、分取ＨＰＬＣに注入した。集めたフラクションを合わせ、減圧下濃縮し、１.５Ｍ  Ｋ２ＨＰＯ４溶液でｐＨ９〜１０に塩基性化し、ジクロロメタン(３×３５mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下、溶媒の除去により、所望の生成物、４−((４−(５−(ジメチルカルバモイル)ピラジン−２−イル)−３−メトキシピリジン−２−イル)アミノ)−Ｎ−トリジュウテロメチル−６−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)アミノ)ピリダジン−３−カルボキサミド(１４.３mg、０.０２７mmol、４０.７％収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z = 507.2 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.39 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.22 (d, J=1.6 Hz, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.02 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.28 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.30 (d, J=2.1 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.06 (s, 3H)
【０１７１】
実施例９１
６−((１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)アミノ)−４−((４−(５−(ジメチルカルバモイル)ピラジン−２−イル)−３−メトキシピリジン−２−イル)アミノ)−Ｎ−(メチル−ｄ３)ピリダジン−３−カルボキサミド
【化４２】
2021518389.tif 000064
この化合物を、実施例９０の化合物の製造に使用したのに準ずる方法を使用して、製造した。LCMS m/z = 521.2 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.38 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.22 (d, J=1.5 Hz, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.02 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.28 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)
【０１７２】
実施例９２
６−((５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)アミノ)−４−((４−(５−(ジメチルカルバモイル)ピラジン−２−イル)−３−メトキシピリジン−２−イル)アミノ)−Ｎ−(メチル−ｄ３)ピリダジン−３−カルボキサミド
【化４３】
2021518389.tif 000065
この化合物を、実施例９０の化合物の製造に使用したのに準ずる方法を使用して、製造した。LCMS m/z = 541.1 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 9.24 - 9.20 (m, 2H), 9.17 (s, 1H), 9.02 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.06 (s, 3H)
【０１７３】
実施例９３
４−((４−(５−フルオロピリミジン−２−イル)−３−メトキシピリジン−２−イル)アミノ)−６−((５−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−２−イル)アミノ)−Ｎ−(メチル−ｄ３)ピリダジン−３−カルボキサミド
【化４４】
2021518389.tif 000066
【化４５】
2021518389.tif 000067
工程１：
４−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−アミン(５００mg、２.４６３mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(１３７６mg、５.４２mmol)、１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロライドジクロロメタン錯体(２０１mg、０.２４６mmol)および酢酸カリウム(７２５mg、７.３９mmol)をジオキサン(２０mL)中で混合し、窒素で５分間脱気し、次いで１００℃で一夜加熱した。ｒｔに冷却後、反応混合物を濾過し、１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロライドジクロロメタン錯体(２０１mg、０.２４６mmol)および２−クロロ−５−フルオロピリミジン(４２４mg、３.２０mmol)、次いでＮａ２ＣＯ３(３６９４μl、７.３９mmol)(２Ｍ)溶液を加え、混合物を窒素で脱気し、１０５℃で４.５時間加熱した。ＬＣ−ＭＳは反応の完了を示した。混合物をＭｅＯＨ(１５mL)で希釈し、セライトパッドで濾過し、濾液を濃縮し、残留物をＤＣＭと混合し、ＩＳＣＯカラム(１２ｇ、ＡｃＯＥｔ／ヘキサン＝０〜１００％、勾配時間＝１５分間)で精製して、４−(５−フルオロピリミジン−２−イル)−３−メトキシピリジン−２−アミンを得た。収量２６０mg(４７.９％)。LCMS m/z 221.2 (M+H)+; HPLC tR 0.726分(分析的HPLC方法A); 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 9.00 - 8.72 (m, 2H), 7.78 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J=5.3 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H)
【０１７４】
工程２：
ＴＨＦ(６ml)中の４,６−ジクロロ−Ｎ−(メチル−ｄ３)ピリダジン−３−カルボキサミド(１９５mg、０.９３１mmol)および４−(５−フルオロピリミジン−２−イル)−３−メトキシピリジン−２−アミン(２０５mg、０.９３１mmol)の透明溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(２３２７μl、２.３２７mmol)を０℃でゆっくり滴下し、混合物を０〜ｒｔで２.５時間撹拌した。混合物に撹拌しながら水(１ml)、次いで１Ｎ  ＨＣｌ(３ml)を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌し、固体を濾過により集め、水(２×)で洗浄し、乾燥させて、所望の化合物を灰白色固体として得た：６−クロロ−４−((４−(５−フルオロピリミジン−２−イル)−３−メトキシピリジン−２−イル)アミノ)−Ｎ−(メチル−ｄ３)ピリダジン−３−カルボキサミド。収量１７０mg(４６.５％)。LCMS m/z 221.2 (M+H)+; HPLC tR 1.13分(分析的HPLC方法A); 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.60 (s, 1H), 9.58 - 9.45 (m, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.13 (d, J=0.9 Hz, 2H), 8.30 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J=5.3 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H)
【０１７５】
工程３：
ＴＨＦ(６ml)中の４,６−ジクロロ−Ｎ−(メチル−ｄ３)ピリダジン−３−カルボキサミド(１９５mg、０.９３１mmol)および４−(５−フルオロピリミジン−２−イル)−３−メトキシピリジン−２−アミン(２０５mg、０.９３１mmol)の透明溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(２３２７μl、２.３２７mmol)を０℃でゆっくり滴下し、混合物を０〜ｒｔで２.５時間撹拌した。混合物に撹拌しながら水(１ml)、次いで１Ｎ  ＨＣｌ(３ml)を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌し、固体を濾過により集め、水(２×)で洗浄し、乾燥させて、所望の化合物を灰白色固体として得た：６−クロロ−４−((４−(５−フルオロピリミジン−２−イル)−３−メトキシピリジン−２−イル)アミノ)−Ｎ−(メチル−ｄ３)ピリダジン−３−カルボキサミド。収量１７０mg(４６.５％)。LCMS m/z 221.2 (M+H)+; HPLC tR 1.13分(分析的HPLC方法A); 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.60 (s, 1H), 9.58 - 9.45 (m, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.13 (d, J=0.9 Hz, 2H), 8.30 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J=5.3 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H)
【０１７６】
表３における実施例化合物は、実施例９３の化合物の製造に使用したのに準ずる方法を使用して、製造した。
【表２１】
2021518389.tif 000068
【表２２】
2021518389.tif 000069
【表２３】
2021518389.tif 000070
【０１７７】
実施例１０３
４−((３−メトキシ−４−(２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イル)アミノ)−Ｎ−(メチル−ｄ３)−６−((４−メチルピリジン−２−イル)アミノ)ニコチンアミド
【化４６】
2021518389.tif 000071
【化４７】
2021518389.tif 000072
工程１：
２−アミノ−３−メトキシイソニコチノニトリル(２００mg、１.３４１mmol)、Ｂｏｃ無水物(９３４μl、４.０２mmol)のＤＣＭ(１０ml)中の混合物にＴＥＡ(５６１μl、４.０２mmol)およびＤＭＡＰ(１６４mg、１.３４１mmol)を加え、混合物をｒｔで一夜撹拌し、混合物を水(５ml)で０℃で反応停止させ、ＤＣＭ(５０ml)で希釈し、これを飽和ＮａＨＣＯ３(４０ml)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮し、残留物をｉｓｃｏカラム(２５ｇ、ＡｃＯＥｔ／ヘキサン＝０〜１００％、勾配時間＝１２分)で精製し、ピーク１(ｔ１１、３５％ＡｃＯＥｔで溶出)は所望の生成物であった。収量３２０mg(６８.３％)。LCMS m/z 350.3 (M+H)+; HPLC tR 1.26分(分析的HPLC方法A); 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.46 - 8.16 (m, 1H), 7.47 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 1.46 (s, 18H)
【０１７８】
工程２：
工程１の生成物(３２０mg、０.９１６mmol)のアニソール(２ml)溶液に、ＴＥＡ(５１１μl、３.６６mmol)を６０℃で、次いでＡｃＯＨ(２１０μl、３.６６mmol)およびＮａＮ３(２０８mg、３.２１mmol)を加え、１３０℃(Ｎ２)で４.５時間加熱した。混合物を冷却し、次いでＡｃＯＥｔ(３０ml)および水(１５ml)と混合し、振盪し、水層をＡｃＯＥｔ(１０ml)でさらに１回精製し、水層を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４〜５に酸性化し、ＡｃＯＥｔ(２×２０ml)で抽出し、この有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮して所望の生成物を得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
粗収量１５０mg(４１.７％)。LCMS m/z 393.4 (M+H)+; HPLC tR 1.06分(分析的HPLC方法A); 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.59 - 8.30 (m, 1H), 8.04 (d, J=5.1 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.45 (s, 18H)
【０１７９】
工程３および４：
工程２の生成物(１５０mg、０.３８２mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(１０６mg、０.７６５mmol)およびＭｅＩ(４７.８μl、０.７６５mmol)を加え、混合物をｒｔで一夜撹拌した。混合物をＡｃＯＥｔ(５０ml)および水(２０ml)で希釈し、有機層をＮａＨＣＯ３(２×２０ml)、塩水(２０ml)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮し、残留物をｉｓｃｏカラム(１２ｇ、ＡｃＯＥｔ／ヘキサン＝０〜１００％、３０ml／分、勾配１５分)で精製して、２つの位置異性体を得た。低極性のもの(ピーク１)は所望の生成物である(５０％ＡｃＯＥｔで溶出)。本生成物を次工程で使用した。上記生成物をＤＣＭ(４ml)と混合し、２mlのＴＦＡを加え、混合物をｒｔで１.５時間撹拌し、減圧下濃縮し、残留物をＤＣＭ(３０ml)に溶解し、これを飽和ＮａＨＣＯ３(１５ml)で洗浄し、水層をＤＣＭ(２０ml)で抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮して、所望の生成物を得た。収量４０mg(５０.７％); LCMS m/z 207.3 (M+H)+; HPLC tR 0.52分(分析的HPLC方法A); 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.95 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.39 - 7.16 (m, 1H), 4.97 (br. s., 2H), 4.47 (s, 3H), 3.86 (s, 3H)
【０１８０】
工程５：
３−メトキシ−４−(２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−アミン(３８mg、０.１８４mmol)および４,６−ジクロロ−Ｎ−(メチル−ｄ３)ニコチンアミド(３８.３mg、０.１８４mmol)のＤＭＦ(３ml)溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ(２９.５mg、０.７３７mmol)を一度に加え、１５分後、反応物を室温にした。ＬＣＭＳにより反応をモニターした。溶液は徐々に濃くなり、黄色味を帯びた褐色となった。飽和塩化アンモニウム水溶液(２ml)および水(０.５ml)と一夜、０℃で撹拌することにより反応停止させた。褐色沈殿が形成され、混合物を３０分間撹拌した。固体を濾過により集め、水で洗浄し、減圧下乾燥させて所望の生成物を得て、それをそのまま使用した。収量４６mg(６６.１％)。LCMS m/z 378.0 (M+H)+; HPLC tR 0.83分(分析的HPLC方法A); 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.34 - 12.05 (m, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.96 - 8.84 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.30 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.51 (s, 3H), 3.90 (s, 3H)
【０１８１】
工程６：
ジオキサン(０.５mL)中の６−クロロ−４−((３−メトキシ−４−(２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イル)アミノ)−Ｎ−(メチル−ｄ３)ニコチンアミド(１２mg、０.０３２mmol)、４−メチルピリジンアミン(６.８７mg、０.０６４mmol)、キサントホス(３.６８mg、６.３５μmol)、Ｃｓ２ＣＯ３(２０.７０mg、０.０６４mmol)およびＰｄ２(ｄｂａ)３(２.９１mg、３.１８μmol)の混合物を窒素で２分間通気し、次いで、１３０℃で３時間撹拌した。冷却後、混合物を濃縮し、ＤＭＳＯで希釈し、分取ＨＰＬＣで精製した。
収量４.４mg(３０.６％)。LCMS m/z 450.4 (M+H)+; HPLC tR 0.96分(分析的HPLC方法A); 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (s, 1H), 9.77 (br s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.24 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.16 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.47 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.77 (br d, J=5.0 Hz, 1H), 4.51 (s, 3H), 3.45 - 3.42 (m, 3H), 2.29 (s, 3H)
【０１８２】
表４における実施例化合物は、実施例１０３の化合物の製造に使用したのに準ずる方法を使用して、製造した。
【表２４】
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【０１８３】
表５における実施例化合物は、先の実施例の化合物の製造に使用したのに準ずる方法を使用して、製造した。
【表２５】
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【表２６】
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【０１８４】
【表２７】
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【表２８】
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【０１８５】
生物学的アッセイ
次のアッセイを使用して、本発明の化合物の活性を示す。
【０１８６】
ヒト全血におけるＩＦＮα誘導ＳＴＡＴリン酸化
本化合物と１時間インキュベーション後、ヒト全血(ＥＤＴＡまたはＡＣＤ−Ａを抗凝固剤として採血)を１０００Ｕ／mL  組み換えヒトＩＦＮα  Ａ／Ｄ(R&D Systems 11200-2)で１５分間刺激した。Fix/Lyse緩衝液(BD 558049)を加えて、刺激を停止させた。細胞をＣＤ３  ＦＩＴＣ抗体(BD 555916)で染色し、洗浄し、Perm III緩衝液(BD 558050)を使用して、氷上で透過処理した。次いで、細胞をAlexa-Fluor 647 pSTAT5(pY694)抗体(BD 612599)で３０分間染色し、その後FACS Canto IIで分析した。発現したｐＳＴＡＴ５の量を、ＣＤ３陽性集団でゲーティングした後、中央蛍光強度で定量化した。
【表２９】
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【表３０】
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【表３１】
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ＮＤ  −  データなし
【国際調査報告】
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