(57)【要約】本明細書で提供されるのは、エピネフリンのスプレー製剤である。また、本明細書で提供されるのは、エピネフリンのスプレー製剤を、このような処置を必要とする対象に投与することにより、アナフィラキシーを処置する方法である。本発明は例えば、（ａ）水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中の、約１％〜約２５％（ｗ／ｗ）のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、および（ｂ）抗酸化剤、抗菌性防腐剤、等張性剤、吸収促進剤、粘性調整剤、または緩衝化剤の１つまたは複数を含む、医薬スプレー製剤であって、投与１分以内に少なくとも０．４ｎｇ／ｍＬの血漿濃度をもたらす鼻腔スプレーとして、対象の鼻孔に投与されるように構成されている、医薬スプレー製剤を提供する。
2021518385.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中の、約１％〜約２５％（ｗ／ｗ）のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、および
（ｂ）抗酸化剤、抗菌性防腐剤、等張性剤、吸収促進剤、粘性調整剤、または緩衝化剤の１つまたは複数
を含む、医薬スプレー製剤であって、
投与１分以内に少なくとも０．４ｎｇ／ｍＬの血漿濃度をもたらす鼻腔スプレーとして、対象の鼻孔に投与されるように構成されている、医薬スプレー製剤。
【請求項２】
前記製剤のｐＨが、約４．０〜約６．５である、請求項１に記載の医薬スプレー製剤。
【請求項３】
前記抗酸化剤が、約０．０１％〜約０．１％（ｗ／ｗ）の濃度で、重亜硫酸ナトリウムまたはメタ重亜硫酸ナトリウムを含む、請求項１に記載の医薬スプレー製剤。
【請求項４】
前記抗菌性防腐剤が、約０．１％〜約１％（ｗ／ｗ）の濃度で、クロロブタノールまたはクロロブタノール半水和物を含む、請求項１に記載の医薬スプレー製剤。
【請求項５】
前記等張性剤が、約０．１％〜約１％（ｗ／ｗ）の濃度で、塩化ナトリウムを含む、請求項１に記載の医薬スプレー製剤。
【請求項６】
前記粘性調整剤が、約０．０１％〜約０．２％（ｗ／ｗ）の濃度で、ヒプロメロースを含む、請求項１に記載の医薬スプレー製剤。
【請求項７】
前記緩衝化剤が、約０．１％〜約１％（ｗ／ｗ）の濃度で、クエン酸またはクエン酸一水和物を含む、請求項１に記載の医薬スプレー製剤。
【請求項８】
約２％もしくは約５％（ｗ／ｗ）のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩を含む、請求項１に記載の医薬スプレー製剤。
【請求項９】
メタ重亜硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ヒプロメロース、クエン酸一水和物、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、およびクロロブタノール半水和物を含む、請求項１に記載の医薬スプレー製剤。
【請求項１０】
約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０１％〜約０．１％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．１％〜約１％（ｗ／ｗ）の塩化ナトリウム、約０．０１％〜約０．２％（ｗ／ｗ）のヒプロメロース、約０．１％〜約１％（ｗ／ｗ）のクエン酸一水和物、約０．１％〜約５％（ｗ／ｗ）のジエチレングリコールモノエチルエーテル、および約０．１％〜約１％（ｗ／ｗ）のクロロブタノール半水和物を含む、請求項９に記載の医薬スプレー製剤。
【請求項１１】
（ａ）水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中の、約１％〜約２５％（ｗ／ｗ）のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、および
（ｂ）抗酸化剤、抗菌性防腐剤、等張性剤、吸収促進剤、粘性調整剤、または緩衝化剤の１つまたは複数
を含む、安定な医薬スプレー製剤であって、
少なくとも約２０℃の温度で、少なくとも約１か月の期間、安定である、医薬スプレー製剤。
【請求項１２】
少なくとも約４０℃の温度で、少なくとも１か月の期間、安定である、請求項１１に記載の医薬スプレー製剤。
【請求項１３】
少なくとも約４０℃の温度で、少なくとも約１か月間の保存後に、約２％以下の全不純物を有する、請求項１１に記載の医薬スプレー製剤。
【請求項１４】
前記抗酸化剤が、約０．０１％〜約０．１％（ｗ／ｗ）の濃度で、重亜硫酸ナトリウムまたはメタ重亜硫酸ナトリウムを含む、請求項１１に記載の医薬スプレー製剤。
【請求項１５】
前記抗菌性防腐剤が、約０．１％〜約１％（ｗ／ｗ）の濃度で、クロロブタノールまたはクロロブタノール半水和物を含む、請求項１１に記載の医薬スプレー製剤。
【請求項１６】
前記等張性剤が、約０．１％〜約１％（ｗ／ｗ）の濃度で、塩化ナトリウムを含む、請求項１１に記載の医薬スプレー製剤。
【請求項１７】
前記緩衝化剤が、約０．１％〜約１％（ｗ／ｗ）の濃度で、クエン酸またはクエン酸一水和物を含む、請求項１１に記載の医薬スプレー製剤。
【請求項１８】
（ａ）水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中の、約１％〜約２５％（ｗ／ｗ）のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、および
（ｂ）抗酸化剤、抗菌性防腐剤、等張性剤、吸収促進剤、粘性調整剤、または緩衝化剤の１つまたは複数
を含む、医薬スプレー製剤であって、
前記吸収促進剤は、ジエチレングリコールモノエチルエーテルである、医薬スプレー製剤。
【請求項１９】
約０．１％〜約５％（ｗ／ｗ）の濃度で、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、請求項１に記載の医薬スプレー製剤。
【請求項２０】
前記吸収促進剤が、約１％（ｗ／ｗ）の濃度で、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、請求項１に記載の医薬スプレー製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、２０１８年３月１９日に出願された米国仮特許出願第６２／６４４，８３４号、２０１８年４月２６日に出願された米国仮特許出願第６２／６６３，１００号、２０１８年７月３１日に出願された米国仮特許出願第６２／７１２，６７８号、２０１８年１０月１７日に出願された米国仮特許出願第６２／７４７，０４８号、および２０１９年２月２５日に出願された米国仮特許出願第６２／８１０，２６１号の利益を主張し、その全体は参照により本明細書に組み込まれている。
【背景技術】
【０００２】
エピネフリンは、交感神経系のα−およびβ−アドレナリン受容体を刺激する、カテコールアミンである。エピネフリンは、多くの生命を脅かすアナフィラキシーの症状の軽減（例えば、肺の気管支での平滑筋の弛緩とこれによる狭窄した気道の開放、舌および喉の腫脹の減退ならびに血圧の上昇、ならびに心拍の上昇とこれによる心血管虚脱の予防および回復をもたらす血管の収縮）をもたらす、これらアドレナリン受容体に結合する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
一態様では、本明細書で提供されるのは、医薬スプレー製剤である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、水中に、約０．５％〜約２５％ｗ／ｗのエピネフリン、またはエピネフリンの薬学的に許容される塩を含み、製剤のｐＨが、約４．０〜約６．５である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中に、約０．５％〜約２５％ｗ／ｗのエピネフリン、またはエピネフリンの薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中に、約０．５％〜約２５％ｗ／ｗのエピネフリン、またはエピネフリンの薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中に、約０．５％〜約１０％ｗ／ｗのエピネフリン、またはエピネフリンの薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤のｐＨは、約４．０〜約６．５である。
【０００４】
一態様では、本明細書で開示されるのは、水中に、約０．５％〜約２５％ｗ／ｗのエピネフリン、またはエピネフリンの薬学的に許容される塩を含む、医薬スプレー製剤であって、製剤のｐＨが、約４．０〜約６．５である、医薬スプレー製剤である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．５％〜約１０％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約２％〜約５％ｗ／ｗのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約２％ｗ／ｗのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約５％ｗ／ｗのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、抗酸化剤、抗菌性防腐剤、等張性剤、吸収促進剤、粘性調整剤、または緩衝化剤の１つまたは複数をさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、抗酸化剤、抗菌性防腐剤、等張性剤、吸収促進剤、粘性調整剤、および緩衝化剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、抗酸化剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、重亜硫酸ナトリウムまたはメタ重亜硫酸ナトリウムを含む、抗酸化剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の濃度で、抗酸化剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の濃度で、抗酸化剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の濃度で、抗酸化剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．０５％（ｗ／ｗ）の濃度で、抗酸化剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、抗菌性防腐剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、クロロブタノールを含む、抗菌性防腐剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の濃度で、抗菌性防腐剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の濃度で、抗菌性防腐剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の濃度で、抗菌性防腐剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．２１％（ｗ／ｖ）の濃度で、抗菌性防腐剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、等張性剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、塩化ナトリウムを含む、等張性剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．１％〜約５％の濃度で、等張性剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．１％〜約１％の濃度で、等張性剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．４％の濃度で、等張性剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、吸収促進剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、吸収促進剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．０５％〜約１５％の濃度で、吸収促進剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．１％〜約５％の濃度で、吸収促進剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１％の濃度で、吸収促進剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、粘性調整剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、ヒプロメロースを含む、粘性調整剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．００１％〜約０．５％の濃度で、粘性調整剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．０１％〜約０．２％の濃度で、粘性調整剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．１％の濃度で、粘性調整剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、緩衝化剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、クエン酸またはクエン酸一水和物を含む、緩衝化剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．０１％〜約２％の濃度で、緩衝化剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．１％〜約１％の濃度で、緩衝化剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．４２％の濃度で、緩衝化剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、メタ重亜硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ヒプロメロース、クエン酸一水和物、およびジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１％〜約２０％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．１％〜約５％の塩化ナトリウム、約０．００１％〜約０．５％のヒプロメロース、約０．０１％〜約２％のクエン酸一水和物、および約０．０５％〜約１５％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１％〜約２０％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．１％〜約１％の塩化ナトリウム、約０．０１％〜約０．２％のヒプロメロース、約０．１％〜約１％のクエン酸一水和物、および約０．１％〜約５％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約２％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．１％〜約５％の塩化ナトリウム、約０．００１％〜約０．５％のヒプロメロース、約０．０１％〜約２％のクエン酸一水和物、および約０．０５％〜約１５％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約２％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．１％〜約１％の塩化ナトリウム、約０．０１％〜約０．２％のヒプロメロース、約０．１％〜約１％のクエン酸一水和物、および約０．１％〜約５％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約２％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０５％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．４％の塩化ナトリウム、約０．１％のヒプロメロース、約０．４２％のクエン酸一水和物、および約１％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約５％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．１％〜約５％の塩化ナトリウム、約０．００１％〜約０．５％のヒプロメロース、約０．０１％〜約２％のクエン酸一水和物、および約０．０５％〜約１５％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約５％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．１％〜約１％の塩化ナトリウム、約０．０１％〜約０．２％のヒプロメロース、約０．１％〜約１％のクエン酸一水和物、および約０．１％〜約５％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約５％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０５％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．４％の塩化ナトリウム、約０．１％のヒプロメロース、約０．４２％のクエン酸一水和物、および約１％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１０％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．１％〜約５％の塩化ナトリウム、約０．００１％〜約０．５％のヒプロメロース、約０．０１％〜約２％のクエン酸一水和物、および約０．０５％〜約１５％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１０％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．１％〜約１％の塩化ナトリウム、約０．０１％〜約０．２％のヒプロメロース、約０．１％〜約１％のクエン酸一水和物、および約０．１％〜約５％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１０％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０５％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．４％の塩化ナトリウム、約０．１％のヒプロメロース、約０．４２％のクエン酸一水和物、および約１％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約２０％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．１％〜約５％の塩化ナトリウム、約０．００１％〜約０．５％のヒプロメロース、約０．０１％〜約２％のクエン酸一水和物、および約０．０５％〜約１５％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約２０％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．１％〜約１％の塩化ナトリウム、約０．０１％〜約０．２％のヒプロメロース、約０．１％〜約１％のクエン酸一水和物、および約０．１％〜約５％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約２０％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０５％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．４％の塩化ナトリウム、約０．１％のヒプロメロース、約０．４２％のクエン酸一水和物、および約１％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約１０％（ｗ／ｖ）の濃度で、クロロブタノールを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約１０％（ｗ／ｖ）の濃度で、クロロブタノールを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の濃度で、クロロブタノールを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．２１％（ｗ／ｖ）の濃度で、クロロブタノールを含む。別の態様では、本明細書で開示されるのは、液滴を含む、スプレーであって、液滴が、本明細書に記載の医薬スプレー製剤を含む、スプレーである。別の態様では、本明細書で開示されるのは、アナフィラキシー、アナフィラキシーショック、重度のアレルギー反応、および／または気管支狭窄を処置する方法であって、プレプライミングされたデバイスからそれを必要とする対象の鼻孔に医薬溶液のスプレーを送達することを含み、デバイスを鼻腔送達に適合させ、約２０μＬ〜約２５０μＬの体積のスプレーを送達し、および医薬溶液が本明細書に記載の医薬スプレー製剤を含む、方法である。別の態様では、本明細書で開示されるのは、アナフィラキシーまたはアナフィラキシーショックにより誘導された呼吸抑制または呼吸窮迫を処置する方法であって、プレプライミングされたデバイスから約１〜約１０ｃｍの距離で測定される場合の楕円比が約２．０未満である丸いスプレープルームにおいて医薬溶液を送達するように、プレプライミングされたデバイスからそれを必要とする対象の鼻孔に医薬溶液のスプレーを送達することを含み、デバイスを鼻腔送達に適合させ、約２０μＬ〜約２５０μＬの体積のスプレーを送達し、および医薬溶液が本明細書に記載の医薬スプレー製剤を含む、方法である。別の態様では、本明細書で開示されるのは、アナフィラキシー、またはアナフィラキシーショックの少なくとも１
つの症状を処置するための方法であって、デバイスからそれを必要とする対象の鼻孔に医薬溶液のスプレーを送達することを含み、デバイスを鼻腔送達に適合させ、約２０μＬ〜約２５０μＬの体積のスプレーを送達し、および医薬溶液が本明細書に記載の医薬スプレー製剤を含む、方法である。一部の実施形態では、対象でのエピネフリンの治療血漿濃度は、対象への投与から２０分未満後に達成される。一部の実施形態では、対象でのエピネフリンの治療血漿濃度は、約０．５ｎｇ／ｍＬのエピネフリンである。一部の実施形態では、対象は、約０．１ｎｇ／ｍＬ〜約１ｎｇ／ｍＬの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）のエピネフリンを有する。一部の実施形態では、対象でのエピネフリンの血漿濃度対時間曲線下面積は、約０．１ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約５ｎｇ・ｈ／ｍＬである。一部の実施形態では、対象でのエピネフリンの血漿濃度対時間曲線のｔｍａｘは、約１０分〜約１２０分未満である。一部の実施形態では、デバイスは、単回投薬デバイスである。一部の実施形態では、デバイスは、２回投薬デバイスである。一部の実施形態では、デバイスは、単一のリザーバーから医薬溶液のスプレー２回を送達する。一部の実施形態では、デバイスは、約５０μＬ〜約２５０μＬの医薬溶液を含有する第１のリザーバー、および約５０μＬ〜約２５０μＬの医薬溶液を含有する第２のリザーバーを有する。一部の実施形態では、約２０％未満の製剤は、ドレナージを介して鼻腔を離れ上咽頭または外部に排出される。一部の実施形態では、対象の鼻孔での１回スプレーは、対象において、２分以内に少なくとも０．２ｎｇ／ｍＬの血漿濃度をもたらす。別の態様では、本明細書で開示されるのは、水中の、約１％〜約２５％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、ならびに１つまたは複数の賦形剤、ビヒクル、乳化剤、安定化剤、防腐剤、粘膜付着剤、抗細菌剤、緩衝剤、および／または他の添加剤を含む、安定な医薬スプレー製剤であって、少なくとも約２０℃の温度、少なくとも約３０％の相対湿度で安定であり、少なくとも約２か月の期間、安定であり、安定な医薬製剤が本明細書で開示される医薬スプレー製剤である、医薬スプレー製剤である。
【０００５】
別の態様では、本明細書で提供されるのは、アナフィラキシー、アナフィラキシーショック、重度のアレルギー反応、および／または気管支狭窄を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載の医薬スプレー製剤を投与することを含む、方法である。一部の実施形態では、対象は、成人である。一部の実施形態では、対象は、小児である。一部の実施形態では、小児の体重は、約１０ｌｂｓ〜約８０ｌｂｓである。
【０００６】
別の態様では、本明細書で提供されるのは、液滴を含むスプレーである。スプレーでは、液滴は、凝集体中に、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、等張性剤、および塩化ベンザルコニウムまたはクロロブタノールを含む。一部の実施形態では、スプレーは、約０．００５％〜約１０％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウムまたは約０．００５％〜約１０％（ｗ／ｖ）のクロロブタノールを含有する。一部の実施形態では、本明細書で提供されるのは、液滴を含むスプレーであって、液滴が、凝集体中に、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、等張性剤、および約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約１０％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウムまたは約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約１０％（ｗ／ｖ）のクロロブタノールを含む、スプレーである。一部の実施形態では、スプレーは、デバイスから送達される。一部の実施形態では、デバイスは、単回投薬デバイスである。一部の実施形態では、デバイスは、２回投薬デバイスである。一部の実施形態では、デバイスは、約１２５μＬ〜約２５０μＬの医薬製剤を含有する単一のリザーバーを有する。一部の実施形態では、２回投薬デバイスは、約５０μＬ〜約２５０μＬの医薬製剤を含有する第１のリザーバー、および約５０μＬ〜約２５０μＬの医薬製剤を含有する第２のリザーバーを有する。一部の実施形態では、スプレーは、デバイスから送達され、デバイスは、プレプライミングされる。一部の実施形態では、等張性剤は、約０．１％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）の濃度で存在する。一部の実施形態では、等張性剤は、塩化ナトリウムである。一部の実施形態では、スプレーは、楕円比が約２．０未満である丸いプルームの形状を有する。一部の実施形態では、スプレーは、楕円比が約１．５未満である丸いプルームの形状を有する。一部の実施形態では、スプレーは、楕円比が約１．３未満である丸いプルームの形状を有する。一部の実施形態では、スプレーは、楕円比が約１．２未満である丸いプルームの形状を有する。一部の実施形態では、スプレーは、楕円比が約１．１未満である丸いプルームの形状を有する。一部の実施形態では、楕円比は、デバイスから約１ｃｍ〜約１０ｃｍの距離で測定される。一部の実施形態では、楕円比は、デバイスから約１ｃｍ〜約５ｃｍの距離で測定される。一部の実施形態では、楕円比は、デバイスから約３ｃｍの距離で測定される。一部の実施形態では、エピネフリンは、少なくとも１０％生物学的に利用可能である。一部の実施形態では、エピネフリンは、少なくとも４０％生物学的に利用可能である。一部の実施形態では、エピネフリンは、少なくとも５０％生物学的に利用可能である。一部の実施形態では、エピネフリンは、少なくとも６０％生物学的に利用可能である。一部の実施形態では、液滴サイズの中央値は、約１０μｍ〜約１２０μｍである。一部の実施形態では、約１０％以下の液滴は、直径が約１０μｍ未満である。一部の実施形態では、およそ５％以下の液滴は、直径が約１０μｍ未満である。一部の実施形態では、およそ２％以下の液滴は、直径が約１０μｍ未満である。一部の実施形態では、およそ５０％の液滴は、直径が約１��μｍ〜約１２０μｍである。一部の実施形態では、およそ５０％の液滴は、直径が約１０μｍ〜約６０μｍである。一部の実施形態では、およそ９０％の液滴は、直径が約１２０μｍ未満である。一部の実施形態では、スプレーは、安定化剤および酸をさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、安定化剤および酸をさらに含み、安定化剤は、エデト酸二ナトリウムである。一部の実施形態では、スプレーは、安定化剤および酸をさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、安定化剤および酸をさらに含み、酸は、塩酸もしくはクエン酸、またはその組合せである。一部の実施形態では、エピネフリン、または薬学的に許容されるその塩を、水、エタノール、もしくはプロピレングリコール、またはその組合せ中に溶解する。一部の実施形態では、スプレーは、約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の濃度で、重亜硫酸ナトリウム、または約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の濃度で、メタ重亜硫酸ナトリウムをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）の濃度で、重亜硫酸ナトリウム、または約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）の濃度で、メタ重亜硫酸ナトリウムをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の濃度で、重亜硫酸ナトリウム、または約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の濃度で、メタ重亜硫酸ナトリウムをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の濃度で、重亜硫酸ナトリウム、または約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の濃度で、メタ重亜硫酸ナトリウムをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約０．００５％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）の濃度で、クロロブタノールをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、血管拡張剤をさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、血管拡張剤をさらに含み、血管拡張剤は、ニトロプルシド、フェントラミン、またはニフェジピンである。一部の実施形態では、スプレーは、透過性促進剤をさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、透過性促進剤をさらに含み、透過性促進剤は、ジエチレングリコールモノエチルエーテルである。一部の実施形態では、スプレーは、粘性調整剤をさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、透過性促進剤をさらに含み、粘性調整剤は、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、またはヒプロメロースである。一部の実施形態では、スプレーは、クエン酸三ナトリウムまたはクエン酸一水和物をさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、デバイスから送達され、デバイスは、少なくとも１つの酸素吸収剤またはスカベンジャーを含む。一部の実施形態では、スプレーは、デバイスから送達され、デバイスは、少なくとも１つの酸素吸収剤またはスカベンジャーを含み、少なくとも１つの酸素吸収剤またはスカベンジャーは、鉄、炭酸第一鉄、アスコルビン酸塩、もしくは炭酸水素ナトリウム、またはその組合せである。一部の実施形態では、スプレーは、１００μＬの溶液あたり、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇのエピネフリン、��たは薬学的に許容されるその塩、約０．１ｍｇ〜約２ｍｇの塩化ナトリウム、約０．０１ｍｇ〜約１ｍｇの塩化ベンザルコニウム、約０．１ｍｇ〜約２ｍｇのエデト酸二ナトリウム、およびｐＨが約３．５〜約６．５を達成するのに十分な塩酸もしくはクエン酸またはその組合せを含む。一部の実施形態では、スプレーは、プレプライミングされたデバイスのスプレーノズルから送達され、約１０％以下の液滴が、直径１０μｍ未満である。一部の実施形態では、スプレーは、スプレーノズルから３ｃｍおよび６ｃｍの両方で測定するビームを備えたレーザー回折により測定される。
【０００７】
別の態様では、本明細書で提供されるのは、安定な医薬スプレー製剤であって、少なくとも約２０℃の温度、少なくとも約３０％の相対湿度で、少なくとも約２か月の期間、安定である、医薬スプレー製剤である。安定な医薬スプレー製剤は、
（ｉ）水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中の、約１％〜約２５％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、ならびに
（ｉｉ）１つまたは複数の賦形剤、ビヒクル、乳化剤、安定化剤、防腐剤、粘膜付着剤、抗細菌剤、緩衝剤、および／または他の添加剤
を含み、少なくとも約２０℃の温度、少なくとも約３０％の相対湿度で安定であり、少なくとも約２か月の期間、安定である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１％〜約１０％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約２５℃の温度で安定である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約３０℃の温度で安定である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約３５℃の温度で安定である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約４０℃の温度で安定である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約４５℃の温度で安定である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約４０％の相対湿度で安定である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約５０％の相対湿度で安定である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約６０％の相対湿度で安定である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約７０％の相対湿度で安定である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約８０％の相対湿度で安定である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約６か月の期間、安定である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約１２か月の期間、安定である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約１８か月の期間、安定である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約２４か月の期間、安定である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約３６か月の期間、安定である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤の粘度は、約１００〜約２，５００ｃＰである。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、非経口投薬するために適合される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、吸入により投薬するために適合される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、鼻腔内投薬するために適合される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する等張性剤をさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する等張性剤をさらに含み、等張性剤は、塩化ナトリウムである。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、安定化剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、安定化剤を含み、安定化剤は、エデト酸二ナトリウムである。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、ｐＨが約３．５〜約６．５を達成するのに十分な酸をさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、ｐＨが約３．５〜約６．５を達成するのに十分な酸をさらに含み、酸は、塩酸もしくはクエン酸、またはその組合せである。一部の実施形態では、スプレーは、約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の濃度で、重亜硫酸ナトリウム、または約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の濃度で、メタ重亜硫酸ナトリウムをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）の濃度で、重亜硫酸ナトリウム、または約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）の濃度で、メタ重亜硫酸ナトリウムをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の濃度で、重亜硫酸ナトリウム、または約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の濃度で、メタ重亜硫酸ナトリウムをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の濃度で、重亜硫酸ナトリウム、または約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の濃度で、メタ重亜硫酸ナトリウムをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の濃度で、クロロブタノールをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、血管拡張剤をさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、血管拡張剤をさらに含み、血管拡張剤は、ニトロプルシド、フェントラミン、またはニフェジピンである。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、透過性促進剤をさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、透過性促進剤をさらに含み、透過性促進剤は、ジエチレングリコールモノエチルエーテルである。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、粘性調整剤をさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、粘性調整剤をさらに含み、粘性調整剤は、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、またはヒプロメロースである。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、クエン酸三ナトリウムまたはクエン酸一水和物をさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１％〜約２０％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．１％〜約５％の塩化ナトリウム、約０．００１％〜約０．５％のヒプロメロース、約０．０１％〜約２．０％のクエン酸三ナトリウム、および約０．０５％〜約１５％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１％〜約５％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．１％〜約１．０％の塩化ナトリウム、約０．０１％〜約０．２％のヒプロメロース、約０．１％〜約１．０％のクエン酸三ナトリウム、および約０．１％〜約２．０％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約５％〜約２０％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．１％〜約１．０％の塩化ナトリウム、約０．０５％〜約０．５％のヒプロメロース、約０．１％〜約１．０％のクエン酸三ナトリウム、および約０．５％〜約５％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約２．４％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０５％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．４％の塩化ナトリウム、約０．１％のヒプロメロース、約０．７％のクエン酸三ナトリウム、および約１％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約５％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０５％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．４％の塩化ナトリウム、約０．１％のヒプロメロース、約０．７％のクエン酸三ナトリウム、および約１％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１０％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０５％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．４％の塩化ナトリウム、約０．１％のヒプロメロース、約０．７％のクエン酸三ナトリウム、および約１％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約２０％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０５％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．４％の塩化ナトリウム、約０．１％のヒプロメロース、約０．７％のクエン酸三ナトリウム、および約１％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１％〜約２０％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．１％〜約５％の塩化ナトリウム、約０．００１％〜約０．５％のヒプロメロース、約０．０１％〜約２．０％のクエン酸一水和物、および約０．０５％〜約１５％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約２％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０５％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．４％の塩化ナトリウム、約０．１％のヒプロメロース、約０．４２％のクエン酸一水和物、および約１％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約５％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０５％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．４％の塩化ナトリウム、約０．１％のヒプロメロース、約０．４２％のクエン酸一水和物、および約１％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の濃度で、クロロブタノールをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、デバイスから送達される。一部の実施形態では、デバイスは、単回投薬デバイスである。一部の実施形態では、デバイスは、２回投薬デバイスである。一部の実施形態では、デバイスは、約１２５μＬ〜約２５０μＬの医薬製剤を含有する単一のリザーバーを有する。一部の実施形態では、デバイスは、単一のリザーバーから医薬溶液のスプレー２回を送達する。一部の実施形態では、２回投薬デバイスは、約５０μＬ〜約２５０μＬの医薬製剤を含有する第１のリザーバー、および約５０μＬ〜約２５０μＬの医薬製剤を含有する第２のリザーバーを有する。一部の実施形態では、デバイスは、第１のリザーバーから医薬溶液のスプレー１回、および第２のリザーバーから医薬溶液のスプレー１回を送達する。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、デバイスから送達され、デバイスは、プレプライミングされる。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、デバイスから送達され、デバイスは、対象の鼻孔に製剤を送達するのに好適である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、デバイスから送達され、デバイスは、少なくとも１つの酸素吸収剤またはスカベンジャーを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、デバイスから送達され、デバイスは、少なくとも１つの酸素吸収剤またはスカベンジャーを含み、少なくとも１つの酸素吸収剤またはスカベンジャーは、鉄、炭酸第一鉄、アスコルビン酸塩、もしくは炭酸水素ナトリウム、またはその組合せである。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、スプレーとして送達される。一部の実施形態では、スプレーは、楕円比が約２．０未満である丸いプルームの形状を有する。一部の実施形態では、スプレーは、楕円比が約１．５未満である丸いプルームの形状を有する。一部の実施形態では、スプレーは、楕円比が約１．３未満である丸いプルームの形状を有する。一部の実施形態では、スプレーは、楕円比が約１．２未満である丸いプルームの形状を有する。一部の実施形態では、スプレーは、楕円比が約１．１未満である丸いプルームの形状を有する。一部の実施形態では、楕円比は、デバイスから約１ｃｍ〜約１０ｃｍの距離で測定される。一部の実施形態では、楕円比は、デバイスから約１ｃｍ〜約５ｃｍの距離で測定される。一部の実施形態では、楕円比は、デバイスから約３ｃｍの距離で測定される。一部の実施形態では、エピネフリンは、少なくとも１０％生物学的に利用可能である。一部の実施形態では、エピネフリンは、少なくとも４０％生物学的に利用可能である。一部の実施形態では、エピネフリンは、少なくとも５０％生物学的に利用可能である。一部の実施形態では、エピネフリンは、少なくとも６０％生物学的に利用可能である。一部の実施形態では、液滴サイズの中央値は、約１０μｍ〜約１２０μｍである。一部の実施形態では、約１０％以下の液滴は、直径が約１０μｍ未満である。一部の実施形態では、およそ５％以下の液滴は、直径が約１０μｍ未満である。一部の実施形態では、およそ２％以下の液滴は、直径が約１０μｍ未満である。一部の実施形態では、およそ５０％の液滴は、直径が約１０μｍ〜約１２０μｍである。一部の実施形態では、およそ５０
％の液滴は、直径が約１０μｍ〜約６０μｍである。一部の実施形態では、およそ９０％の液滴は、直径が約１２０μｍ未満である。
【０００８】
本明細書で提供されるのは、アナフィラキシー、アナフィラキシーショック、重度のアレルギー反応、および／または気管支狭窄を処置する方法である。方法は、デバイスからそれを必要とする対象の鼻孔に医薬溶液のスプレーを送達することを含み、
（ｉ）デバイスを鼻腔送達に適合させ、
（ｉｉ）約２０μＬ〜約２５０μＬの体積のスプレーを送達し、ならびに
（ｉｉｉ）医薬溶液が、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、等張性剤、および約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウムを含む。一部の実施形態では、デバイスは、単回投薬デバイスである。一部の実施形態では、デバイスは、２回投薬デバイスである。一部の実施形態では、デバイスは、約１２５μＬ〜約２５０μＬの医薬製剤を含有する単一のリザーバーを有する。一部の実施形態では、デバイスは、単一のリザーバーから医薬溶液のスプレー２回を送達する。一部の実施形態では、２回投薬デバイスは、約５０μＬ〜約２５０μＬの医薬製剤を含有する第１のリザーバー、および約５０μＬ〜約２５０μＬの医薬製剤を含有する第２のリザーバーを有する。一部の実施形態では、デバイスは、第１のリザーバーから医薬溶液のスプレー１回、および第２のリザーバーから医薬溶液のスプレー１回を送達する。一部の実施形態では、エピネフリン、または薬学的に許容されるその塩を、水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中に溶解する。一部の実施形態では、等張性剤は、約０．２％（ｗ／ｖ）〜約１．２％（ｗ／ｖ）の濃度で存在する。一部の実施形態では、医薬溶液は、約０．１％（ｗ／ｖ）〜約０．５％（ｗ／ｖ）の安定化剤をさらに含む。一部の実施形態では、医薬溶液は、ｐＨが約３．５〜約６．５を達成するのに十分な量の酸をさらに含む。一部の実施形態では、医薬溶液は、ｐＨが約３．５〜約６．５を達成するのに十分な量の酸をさらに含み、酸は、塩酸もしくはクエン酸、またはその組合せである。一部の実施形態では、等張性剤は、塩化ナトリウムであり、安定化剤は、エデト酸二ナトリウムであり、酸は、塩酸もしくはクエン酸、またはその組合せである。一部の実施形態では、対象でのエピネフリンの血漿濃度対時間曲線のｔｍａｘは、約１０分〜約１２０分未満である。一部の実施形態では、対象でのエピネフリンの治療血漿濃度は、対象への投与から２０分未満後に達成される。一部の実施形態では、対象でのエピネフリンの治療血漿濃度は、対象への投与から１５分未満後に達成される。一部の実施形態では、対象でのエピネフリンの治療血漿濃度は、対象への投与から１０分未満後に達成される。一部の実施形態では、対象でのエピネフリンの治療血漿濃度は、対象への投与から５分未満後に達成される。一部の実施形態では、対象でのエピネフリンの治療血漿濃度は、約５００ｐｇ／ｍＬのエピネフリンである。一部の実施形態では、対象でのエピネフリンの治療血漿濃度は、約４５０ｐｇ／ｍＬのエピネフリンである。一部の実施形態では、対象でのエピネフリンの治療血漿濃度は、約４００ｐｇ／ｍＬのエピネフリンである。一部の実施形態では、対象でのエピネフリンの治療血漿濃度は、約３５０ｐｇ／ｍＬのエピネフリンである。一部の実施形態では、対象でのエピネフリンの治療血漿濃度は、約３００ｐｇ／ｍＬのエピネフリンである。一部の実施形態では、対象は、約５０ｐｇ／ｍＬ〜約５００ｐｇ／ｍＬの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）のエピネフリンを有する。一部の実施形態では、対象でのエピネフリンの血漿濃度対時間曲線下面積は、約５ｎｇ／分／ｍＬ〜約５０ｎｇ／分／ｍＬである。一部の実施形態では、デバイスが、
（ｉ）開口部を含むバイアル、
（ｉｉ）カニューレ、および
（ｉｉｉ）ゴム栓
を含む容器密封装置を収容するプランジャーを含み、栓は、バイアルの開口部を塞ぐように構成され、カニューレは、プランジャーがカニューレに十分な力を加える場合にカニューレが栓を穿孔できるように構成される。一部の実施形態では、スプレーは、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩を送達する。一部の実施形態では、プレプライミングされたデバイスは、片手で操作可能である。一部の実施形態では、プレプライミングされたデバイスは、およそ１２５μＬの医薬溶液を含有する単一のリザーバーを有する。一部の実施形態では、およそ１００μＬの医薬溶液は、デバイスの１回の操作により送達される。一部の実施形態では、リザーバーの体積は、約１４０μＬ以下である。一部の実施形態では、医薬溶液の送達時間は、約２５秒未満である。一部の実施形態では、医薬溶液の送達時間は、約２０秒未満である。一部の実施形態では、約２０％未満の医薬溶液は、ドレナージを介して鼻腔を離れ上咽頭または外部に排出される。一部の実施形態では、約１０％未満の医薬溶液は、ドレナージを介して鼻腔を離れ上咽頭または外部に排出される。一部の実施形態では、約５％未満の医薬溶液は、ドレナージを介して鼻腔を離れ上咽頭または外部に排出される。一部の実施形態では、対象は、アレルゲンに曝露するか、または曝露が疑われることにより重度のアレルギー反応に苦しんでいる。一部の実施形態では、アレルゲンは、食物、医薬、または昆虫による咬傷もしくは虫刺されである。一部の実施形態では、対象は、呼吸抑制または呼吸窮迫、気道狭窄、喘鳴、手、足、口または頭皮の刺痛、息切れ、顔、目、唇、舌または喉の腫脹または炎症、蕁麻疹、中枢神経系抑制、心血管抑制、意識レベルの変化、散瞳の瞳孔、低酸素血症、低血圧、刺激に対する非応答、意識消失、呼吸停止、不安定な脈拍または脈拍停止、および嘔吐から選択される１つまたは複数の症状を呈する。一部の実施形態では、対象は、呼吸抑制もしくは呼吸窮迫、または心血管抑制を呈する。一部の実施形態では、対象は、治療有効量のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩の送達を含む処置の後、少なくとも約１時間、呼吸抑制または呼吸窮迫が起きない。一部の実施形態では、対象は、治療有効量のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩の送達を含む処置の後、少なくとも約２時間、呼吸抑制または呼吸窮迫が起きない。一部の実施形態では、対象は、治療有効量のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩の送達を含む処置の後、少なくとも約４時間、呼吸抑制または呼吸窮迫が起きない。一部の実施形態では、対象は、治療有効量のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩の送達を含む処置の後、少なくとも約６時間、呼吸抑制または呼吸窮迫が起きない。一部の実施形態では、対象は、臥位、仰臥位、または回復位置にある。一部の実施形態では、鼻孔での１回スプレーは、対象において、２．５分以内に≧０．２ｎｇ／ｍＬの血漿濃度をもたらす。一部の実施形態では、鼻孔での１回スプレーは、対象において、５分以内に≧１ｎｇ／ｍＬの血漿濃度をもたらす。一部の実施形態では、鼻孔での１回スプレーは、対象において、１０分以内に≧３ｎｇ／ｍＬの血漿濃度をもたらす。
【０００９】
別の態様では、本明細書で提供されるのは、アナフィラキシーまたはアナフィラキシーショックにより誘導された呼吸抑制または呼吸窮迫を処置する方法であって、プレプライミングされたデバイスから約１〜約１０ｃｍの距離で測定される場合の楕円比が約２．０未満である丸いスプレープルームにおいて医薬溶液を送達するように、プレプライミングされたデバイスからそれを必要とする対象の鼻孔に医薬溶液のスプレーを送達することを含み、
（ｉ）デバイスを鼻腔送達に適合させ、
（ｉｉ）約２０μＬ〜約２５０μＬの体積のスプレーを送達し、ならびに
（ｉｉｉ）医薬溶液が、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、等張性剤、および約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウムを含む、方法である。一部の実施形態では、デバイスは、単回投薬デバイスである。一部の実施形態では、デバイスは、２回投薬デバイスである。一部の実施形態では、デバイスは、約１２５μＬ〜約２５０μＬの医薬製剤を含有する単一のリザーバーを有する。一部の実施形態では、デバイスは、単一のリザーバーから医薬溶液のスプレー２回を送達する。一部の実施形態では、２回投薬デバイスは、約５０μＬ〜約２５０μＬの医薬製剤を含有する第１のリザーバー、および約５０μＬ〜約２５０μＬの医薬製剤を含有する第２のリザーバーを有する。一部の実施形態では、デバイスは、第１のリザーバーから医薬溶液のスプレー１回、および第２のリザーバーから医薬溶液のスプレー１回を送達する。一部の実施形態では、楕円比は、約１．５未満である。一部の実施形態では、楕円比は、約１．３未満である。一部の実施形態では、楕円比は、約１．２未満である。一部の実施形態では、楕円比は、約１．１未満である。一部の実施形態では、スプレーの楕円比は、デバイスから約１ｃｍ〜約５ｃｍの距離で測定される。
【００１０】
別の態様では、本明細書で提供されるのは、アナフィラキシー、またはアナフィラキシーショックの少なくとも１つの症状を処置するための方法であって、それを必要とする対象の鼻孔に医薬溶液のスプレーを送達することを含み、
（ｉ）デバイスを鼻腔送達に適合させ、
（ｉｉ）約２０μＬ〜約２５０μＬの体積のスプレーを送達し、ならびに
医薬溶液が、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、等張性剤、および約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウムを含む、方法である。一部の実施形態では、デバイスは、単回投薬デバイスである。一部の実施形態では、デバイスは、２回投薬デバイスである。一部の実施形態では、デバイスは、約１２５μＬ〜約２５０μＬの医薬製剤を含有する単一のリザーバーを有する。一部の実施形態では、デバイスは、単一のリザーバーから医薬溶液のスプレー２回を送達する。一部の実施形態では、２回投薬デバイスは、約５０μＬ〜約２５０μＬの医薬製剤を含有する第１のリザーバー、および約５０μＬ〜約２５０μＬの医薬製剤を含有する第２のリザーバーを有する。一部の実施形態では、デバイスは、第１のリザーバーから医薬溶液のスプレー１回、および第２のリザーバーから医薬溶液のスプレー１回を送達する。一部の実施形態では、対象は、成人である。一部の実施形態では、対象は、小児である。一部の実施形態では、小児の体重は、約１０ｌｂｓ〜約８０ｌｂｓである。
【００１１】
別の態様では、本明細書で提供されるのは、アナフィラキシー、アナフィラキシーショック、重度のアレルギー反応、および／または気管支狭窄を処置する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載の医薬スプレー製剤を投与または送達することを含む、方法である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、鼻腔送達に適合させたプレプライミングされたデバイスから対象の鼻孔に投与または送達される。一部の実施形態では、約２０μＬ〜約２５０μＬの体積のスプレーが、送達される。一部の実施形態では、対象でのエピネフリンの血漿濃度対時間曲線のｔｍａｘは、約１０分〜約１２０分未満である。一部の実施形態では、対象は、約５０ｐｇ／ｍＬ〜約５００ｐｇ／ｍＬの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）のエピネフリンを有する。一部の実施形態では、対象でのエピネフリンの血漿濃度対時間曲線下面積は、約５ｎｇ／分／ｍＬ〜約５０ｎｇ／分／ｍＬである。一部の実施形態では、プレプライミングされたデバイスは、片手で操作可能である。一部の実施形態では、プレプライミングされたデバイスは、約１２５μＬ〜約２５０μＬの医薬溶液を含有する単一のリザーバーを有する。一部の実施形態では、およそ１００μＬの医薬溶液は、デバイスの１回の操作により送達される。一部の実施形態では、リザーバーの体積は、約１４０μＬ以下である。一部の実施形態では、医薬溶液の送達時間は、約２５秒未満である。一部の実施形態では、医薬溶液の送達時間は、約２０秒未満である。一部の実施形態では、約２０％未満の医薬溶液は、ドレナージを介して鼻腔を離れ上咽頭または外部に排出される。一部の実施形態では、約１０％未満の医薬溶液は、ドレナージを介して鼻腔を離れ上咽頭または外部に排出される。一部の実施形態では、約５％未満の医薬溶液は、ドレナージを介して鼻腔を離れ上咽頭または外部に排出される。一部の実施形態では、対象は、アレルゲンに曝露するか、または曝露が疑われることにより重度のアレルギー反応に苦しんでいる。一部の実施形態では、アレルゲンは、食物、医薬、または昆虫による咬傷もしくは虫刺されである。一部の実施形態では、対象は、呼吸抑制または呼吸窮迫、気道狭窄、喘鳴、手、足、口または頭皮の刺痛、息切れ、顔、目、唇、舌または喉の腫脹または炎症、蕁麻疹、中枢神経系抑制、心血管抑制、意識レベルの変化、散瞳の瞳孔、低酸素血症、低血圧、刺激に対する非応答、意識消失、呼吸停止、不安定な脈拍または脈拍停止、および嘔吐から選択される１つまたは複数の症状を呈する。一部の実施形態では、対象は、呼吸抑制もしくは呼吸窮迫、または心血管抑制を呈する。一部の実施形態では、対象は、治療有効量のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩の送達を含む処置の後、少なくとも約１時間、呼吸抑制または呼吸窮迫が起きない。一部の実施形態では、対象は、治療有効量のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩の送達を含む処置の後、少なくとも約２時間、呼吸抑制または呼吸窮迫が起きない。一部の実施形態では、対象は、治療有効量のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩の送達を含む処置の後、少なくとも約４時間、呼吸抑制または呼吸窮迫が起きない。一部の実施形態では、対象は、治療有効量のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩の送達を含む処置の後、少なくとも約６時間、呼吸抑制または呼吸窮迫が起きない。一部の実施形態では、対象は、臥位、仰臥位、または回復位置にある。一部の実施形態では、鼻孔での１回スプレーは、対象において、２．５分以内に≧０．２ｎｇ／ｍＬの血漿濃度をもたらす。一部の実施形態では、鼻孔での１回スプレーは、対象において、５分以内に≧１ｎｇ／ｍＬの血漿濃度をもたらす。一部の実施形態では、鼻孔での１回スプレーは、対象において、１０分以内に≧３ｎｇ／ｍＬの血漿濃度をもたらす。
【００１２】
別の態様では、本明細書で提供されるのは、アナフィラキシーまたはアナフィラキシーショックにより誘導された呼吸抑制または呼吸窮迫を処置する方法であって、プレプライミングされたデバイスから約１〜約１０ｃｍの距離で測定される場合の楕円比が約２．０未満である丸いスプレープルームにおいて製剤を送達するように、それを必要とする対象に対して、プレプライミングされたデバイスから対象の鼻孔に、本明細書に記載のスプレー製剤を投与または送達することを含み、
（ｉ）デバイスを鼻腔送達に適合させ、および
（ｉｉ）約２０μＬ〜約２５０μＬの体積のスプレーを送達する
方法である。一部の実施形態では、楕円比は、約１．５未満である。一部の実施形態では、楕円比は、約１．３未満である。一部の実施形態では、楕円比は、約１．２未満である。一部の実施形態では、楕円比は、約１．１未満である。一部の実施形態では、スプレーの楕円比は、デバイスから約１ｃｍ〜約５ｃｍの距離で測定される。
【００１３】
別の態様では、本明細書で提供されるのは、アナフィラキシー、またはアナフィラキシーショックの少なくとも１つの症状を処置するための方法であって、それを必要とする対象に対して、デバイスから対象の鼻孔に、本明細書に記載の医薬スプレー製剤を投与または送達することを含み、
（ｉｉｉ）デバイスを鼻腔送達に適合させ、および
（ｉｖ）約２０μＬ〜約２５０μＬの体積のスプレーを送達する
方法である。一部の実施形態では、対象は、成人である。一部の実施形態では、対象は、小児である。一部の実施形態では、小児の体重は、約１０ｌｂｓ〜約８０ｌｂｓである。
【００１４】
別の態様では、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載のデバイスであって、少なくとも１つのプロセッサー、実行可能命令を実行するように構成されたオペレーティングシステム、メモリ、ならびに
ａ）デバイスが、製剤投与のために起動されている場合、第１の通知を、ユーザーの携帯デバイスに送信する、ソフトウェアモジュール、
ｂ）デバイスが、製剤投与のために起動されている場合、第２の通知を、指定された第三者の第２のデバイスに送信する、ソフトウェアモジュール、
ｃ）デバイスが、携帯デバイスからの所定範囲の外部にある場合、第３の通知を、ユーザーの携帯デバイスに送信する、ソフトウェアモジュール、
ｄ）デバイスが、携帯デバイスからの所定範囲の外部にある場合、第４の通知を、指定された第三者の第２のデバイスに送信する、ソフトウェアモジュール、
ｅ）デバイスが、ユーザーまたは第２のユーザーへの投与の状況にある場合、デバイスの地理的データを収集する、ソフトウェアモジュール、
ｆ）デバイスの地理的データを、遠隔データベースまたはクラウドデータベースにセーブする、ソフトウェアモジュール、および
ｇ）ユーザーまたは第２のユーザーが、ユーザーのデバイスまたは携帯デバイスを使用して新しいデバイスを注文するのを可能にする、ソフトウェアモジュール
を含む、アプリケーションを作成するためのデジタル処理デバイスにより実行可能な命令を含むコンピュータープログラムを含む、デバイスである。
【００１５】
一部の実施形態では、携帯デバイスまたは第２のデバイスは、コンピューター、ノートブックコンピューター、ハンドヘルドコンピューター、モバイルスマートフォン、タブレットコンピューター、および携帯情報端末の１つまたは複数を含む。一部の実施形態では、デバイスは、ユーザーの携帯デバイス、および無線データ転送プロトコールを使用するデジタル処理デバイスでの双方向データ通信を可能にするように構成された通信素子をさらに含む。一部の実施形態では、第１、第２、第３、または第４の通知は、アプリケーション内に送信される。一部の実施形態では、第１、第２、第３、または第４の通知は、自動である。一部の実施形態では、第１、第２、第３、または第４の通知は、文字、画像情報、音声、および振動の１つまたは複数を含む。
【００１６】
本明細書に記載の方法の別の態様では、方法は、以下を含む：
ａ）デバイスが、製剤投与のために起動されている場合、第１の通知を、ユーザーの携帯デバイスに送信すること、
ｂ）デバイスが、製剤投与のために起動されている場合、第２の通知を、指定された第三者の第２のデバイスに送信すること、
ｃ）デバイスが、携帯デバイスからの所定範囲の外部にある場合、第３の通知を、ユーザーの携帯デバイスに送信すること、
ｄ）デバイスが、携帯デバイスからの所定範囲の外部にある場合、第４の通知を、指定された第三者の第２のデバイスに送信すること、
ｅ）デバイスが、ユーザーまたは第２のユーザーへの投与の状況にある場合、デバイスの地理的データを収集すること、
ｆ）デバイスの地理的データを、遠隔データベースまたはクラウドデータベースにセーブすること、および
ｇ）ユーザーまたは第２のユーザーが、ユーザーのデバイスまたは携帯デバイスを使用して新しいデバイスを注文するのを可能にすること。
【００１７】
別の態様では、本明細書で提供されるのは、アナフィラキシー、アナフィラキシーショック、重度のアレルギー反応、および／または気管支狭窄を処置する方法であって、プレプライミングされたデバイスからそれを必要とする対象の鼻孔に医薬溶液のスプレーを送達することを含み、デバイスを鼻腔送達に適合させ、約２０μＬ〜約２５０μＬの体積のスプレーを送達し、および医薬溶液が本明細書に記載の医薬スプレー製剤を含む、方法である。
【００１８】
別の態様では、本明細書で提供されるのは、アナフィラキシー、アナフィラキシーショック、重度のアレルギー反応、および／または気管支狭窄を処置する方法であって、プレプライミングされたデバイスからそれを必要とする対象の鼻孔に医薬溶液のスプレーを送達することを含み、デバイスを鼻腔送達に適合させ、約２０μＬ〜約２５０μＬの体積のスプレーを送達し、および医薬溶液が本明細書に記載の医薬スプレー製剤を含む、方法である。
【００１９】
別の態様では、本明細書で提供されるのは、アナフィラキシーまたはアナフィラキシーショックにより誘導された呼吸抑制または呼吸窮迫を処置する方法であって、プレプライミングされたデバイスから約１〜約１０ｃｍの距離で測定される場合の楕円比が約２．０未満である丸いスプレープルームにおいて医薬溶液を送達するように、プレプライミングされたデバイスからそれを必要とする対象の鼻孔に医薬溶液のスプレーを送達することを含み、デバイスを鼻腔送達に適合させ、約２０μＬ〜約２５０μＬの体積のスプレーを送達し、および医薬溶液が本明細書に記載の医薬スプレー製剤を含む、方法である。
【００２０】
別の態様では、本明細書で提供されるのは、アナフィラキシー、またはアナフィラキシーショックの少なくとも１つの症状を処置するための方法であって、デバイスからそれを必要とする対象の鼻孔に医薬溶液のスプレーを送達することを含み、デバイスを鼻腔送達に適合させ、約２０μＬ〜約２５０μＬの体積のスプレーを送達し、および医薬溶液が本明細書に記載の医薬スプレー製剤を含む、方法である。
【００２１】
別の態様では、本明細書で提供されるのは、水中の、約１％〜約２５％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、ならびに１つまたは複数の賦形剤、ビヒクル、乳化剤、安定化剤、防腐剤、粘膜付着剤、抗細菌剤、緩衝剤、および／または他の添加剤を含む、安定な医薬スプレー製剤であって、少なくとも約２０℃の温度、少なくとも約３０％の相対湿度で安定であり、少なくとも約２か月の期間、安定であり、安定な医薬製剤が本明細書に記載の医薬スプレー製剤である、医薬スプレー製剤である。
【００２２】
別の態様では、本明細書で開示されるのは、（ｉ）水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中の、約１％〜約２５％（ｗ／ｗ）のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、および（ｉｉ）抗酸化剤、抗菌性防腐剤、等張性剤、吸収促進剤、粘性調整剤、または緩衝化剤の１つまたは複数を含む、医薬スプレー製剤であって、投与１分以内に少なくとも０．５ｎｇ／ｍＬの血漿濃度をもたらす鼻腔スプレーとして、対象の鼻孔に投与されるように構成されている、医薬スプレー製剤である。一部の実施形態では、製剤のｐＨは、約４．０〜約６．５である。一部の実施形態では、抗酸化剤は、約０．０１％〜約０．１％（ｗ／ｗ）の濃度で、重亜硫酸ナトリウムまたはメタ重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、抗菌性防腐剤は、約０．１％〜約１％（ｗ／ｗ）の濃度で、クロロブタノールまたはクロロブタノール半水和物を含む。一部の実施形態では、等張性剤は、約０．１％〜約１％（ｗ／ｗ）の濃度で、塩化ナトリウムを含む。一部の実施形態では、粘性調整剤は、約０．０１％〜約０．２％（ｗ／ｗ）の濃度で、ヒプロメロースを含む。一部の実施形態では、緩衝化剤は、約０．１％〜約１％（ｗ／ｗ）の濃度で、クエン酸またはクエン酸一水和物を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約２％もしくは約５％（ｗ／ｗ）のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、メタ重亜硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ヒプロメロース、クエン酸一水和物、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、およびクロロブタノール半水和物を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０１％〜約０．１％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．１％〜約１％（ｗ／ｗ）の塩化ナトリウム、約０．０１％〜約０．２％（ｗ／ｗ）のヒプロメロース、約０．１％〜約１％（ｗ／ｗ）のクエン酸一水和物、約０．１％〜約５％（ｗ／ｗ）のジエチレングリコールモノエチルエーテル、および約０．１％〜約１％（ｗ／ｗ）のクロロブタノール半水和物を含む。別の態様では、本明細書で開示されるのは、（ａ）水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中の、約１％〜約２５％（ｗ／ｗ）のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、および（ｂ）抗酸化剤、抗菌性防腐剤、等張性剤、吸収促進剤、粘性調整剤、または緩衝化剤の１つまたは複数を含む、安定な医薬スプレー製剤であって、少なくとも約２０℃の温度で、少なくとも約１か月の期間、安定である、医薬スプレー製剤である。一部の実施形態では、製剤は、少なくとも約４０℃の温度で、少なくとも１か月の期間、安定である。一部の実施形態では、製剤は、少なくとも約４０℃の温度で、少なくとも約１か月間の保存後に、約２％以下の全不純物を有する。一部の実施形態では、抗酸化剤は、約０．０１％〜約０．１％（ｗ／ｗ）の濃度で、重亜硫酸ナトリウムまたはメタ重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、抗菌性防腐剤は、約０．１％〜約１％（ｗ／ｗ）の濃度で、クロロブタノールまたはクロロブタノール半水和物を含む。一部の実施形態では、等張性剤は、約０．１％〜約１％（ｗ／ｗ）の濃度で、塩化ナトリウムを含む。一部の実施形態では、緩衝化剤は、約０．１％〜約１％（ｗ／ｗ）の濃度で、クエン酸またはクエン酸一水和物を含む。別の態様では、本明細書で開示されるのは、（ｉ）水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中の、約１％〜約２５％（ｗ／ｗ）のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、および（ｉｉ）抗酸化剤、抗菌性防腐剤、等張性剤、吸収促進剤、粘性調整剤、または緩衝化剤の１つまたは複数を含む、医薬スプレー製剤であって、吸収促進剤が、ジエチレングリコールモノエチルエーテルである、医薬スプレー製剤である。一部の実施形態では、製剤は、約０．１％〜約５％（ｗ／ｗ）の濃度で、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。一部の実施形態では、吸収促進剤は、約１％（ｗ／ｗ）の濃度で、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。
【００２３】
別の態様では、本明細書で開示されるのは、アナフィラキシー、またはアナフィラキシーショックの少なくとも１つの症状を処置するための方法であって、鼻腔スプレーデバイスからそれを必要とする対象の鼻孔に医薬スプレー製剤のスプレーを送達することを含み、医薬スプレー製剤が、（ａ）水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中の、約１％〜約２５％（ｗ／ｗ）のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、および（ｂ）抗酸化剤、抗菌性防腐剤、等張性剤、吸収促進剤、粘性調整剤、または緩衝化剤の１つまたは複数を含み、投与１分以内に少なくとも０．５ｎｇ／ｍＬの血漿濃度をもたらす鼻腔スプレーとして、対象の鼻孔に投与されるように構成されている、方法である。一部の実施形態では、対象は、アレルゲンに曝露するか、または曝露が疑われることにより重度のアレルギー反応に苦しんでいる。一部の実施形態では、アレルゲンは、食物、医薬、または昆虫による咬傷もしくは虫刺されである。一部の実施形態では、対象は、呼吸抑制または呼吸窮迫、気道狭窄、喘鳴、手、足、口または頭皮の刺痛、息切れ、顔、目、唇、舌または喉の腫脹または炎症、蕁麻疹、中枢神経系抑制、心血管抑制、意識レベルの変化、散瞳の瞳孔、低酸素血症、低血圧、刺激に対する非応答、意識消失、呼吸停止、不安定な脈拍または脈拍停止、および嘔吐から選択される１つまたは複数の症状を呈する。一部の実施形態では、対象は、呼吸抑制もしくは呼吸窮迫、または心血管抑制を呈する。一部の実施形態では、対象は、医薬スプレー製剤の送達の後、少なくとも約１時間、呼吸抑制または呼吸窮迫が起きない。一部の実施形態では、抗酸化剤は、約０．０１％〜約０．１％（ｗ／ｗ）の濃度で、重亜硫酸ナトリウムまたはメタ重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、抗菌性防腐剤は、約０．１％〜約１％（ｗ／ｗ）の濃度で、クロロブタノールまたはクロロブタノール半水和物を含む。一部の実施形態では、等張性剤は、約０．１％〜約１％（ｗ／ｗ）の濃度で、塩化ナトリウムを含む。一部の実施形態では、粘性調整剤は、約０．０１％〜約０．２％（ｗ／ｗ）の濃度で、ヒプロメロースを含む。一部の実施形態では、緩衝化剤は、約０．１％〜約１％（ｗ／ｗ）の濃度で、クエン酸またはクエン酸一水和物を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約２％もしくは約５％（ｗ／ｗ）のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、メタ重亜硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ヒプロメロース、クエン酸一水和物、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、およびクロロブタノール半水和物を含む。別の態様では、本明細書で開示されるのは、アナフィラキシー、アナフィラキシーショック、重度のアレルギー反応、または気管支狭窄の少なくとも１つを処置する方法であって、それを必要とする対象に、安定な医薬スプレー製剤を投与または送達することを含み、安定な医薬スプレー製剤が、（ａ）水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中の、約１％〜約２５％（ｗ／ｗ）のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、および（ｂ）抗酸化剤、抗菌性防腐剤、等張性剤、吸収促進剤、粘性調整剤、または緩衝化剤の１つまたは複数を含み、少なくとも約２０℃の温度で、少なくとも約１か月の期間、安定である、方法である。一部の実施形態では、製剤は、少なくとも約４０℃の温度で、少なくとも１か月の期間、安定である。一部の実施形態では、製剤は、少なくとも約４０℃の温度で、少なくとも約１か月間の保存後に、２％以下の全不純物を含む。別の態様では、本明細書で開示されるのは、アナフィラキシー、アナフィラキシーショック、重度のアレルギー反応、または気管支狭窄の少なくとも１つを処置する方法であって、それを必要とする対象に、医薬スプレー製剤を投与または送達することを含み、医薬スプレー製剤が、（ｃ）水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中の、約１％〜約２５％（ｗ／ｗ）のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、および（ｄ）抗酸化剤、抗菌性防腐剤、等張性剤、吸収促進剤、粘性調整剤、または緩衝化剤の１つまたは複数を含み、対象でのエピネフリンの治療血漿濃度が、対象への投与から１５分未満後に達成される、方法である。一部の実施形態では、吸収促進剤は、ジエチレングリコールモノエチルエーテルである。一部の実施形態では、製剤は、約０．１％〜約５％（ｗ／ｗ）の濃度で、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。一部の実施形態では、製剤は、約１％（ｗ／ｗ）の濃度で、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。
【００２４】
別の態様では、本明細書で開示されるのは、対象の鼻孔への医薬溶液の送達に適合させた、２回投薬の鼻腔送達デバイスであって、（ａ）水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中の、約１％〜約２５％（ｗ／ｗ）のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩を含む、医薬スプレー製剤として構成されている、医薬溶液、（ｂ）約１２５μＬ〜約２５０μＬの医薬溶液を含有するリザーバーを含み、医薬溶液を対象の鼻孔に２回の鼻腔スプレーとして投与するように構成されている、デバイスである。一部の実施形態では、デバイスは、片手で操作可能であるように構成されている、プレプライミングされたデバイスである。一部の実施形態では、デバイスは、デバイスの操作ごとに、リザーバーから約１００μＬの医薬溶液を送達するように構成されている。一部の実施形態では、医薬溶液のｐＨは、約４．０〜約６．５である。一部の実施形態では、１つまたは複数のスプレーは、楕円比が約２．０未満である丸いプルームの形状を有する。一部の実施形態では、医薬溶液は、抗酸化剤を含む。一部の実施形態では、抗酸化剤は、約０．０１％〜約０．１％（ｗ／ｗ）の濃度で、重亜硫酸ナトリウムまたはメタ重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、医薬溶液は、抗菌性防腐剤を含む。一部の実施形態では、抗菌性防腐剤は、約０．１％〜約１％（ｗ／ｗ）の濃度で、クロロブタノールまたはクロロブタノール半水和物を含む。一部の実施形態では、医薬溶液は、等張性剤を含む。一部の実施形態では、等張性剤は、約０．１％〜約１％（ｗ／ｗ）の濃度で、塩化ナトリウムを含む。一部の実施形態では、医薬溶液は、粘性調整剤を含む。一部の実施形態では、粘性調整剤は、約０．０１％〜約０．２％（ｗ／ｗ）の濃度で、ヒプロメロースを含む。一部の実施形態では、医薬溶液は、緩衝化剤を含む。一部の実施形態では、緩衝化剤は、約０．１％〜約１％（ｗ／ｗ）の濃度で、クエン酸またはクエン酸一水和物を含む。一部の実施形態では、医薬溶液は、約２％もしくは約５％（ｗ／ｗ）のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩を含む。別の態様では、本明細書で開示されるのは、対象の片方または両方の鼻孔への医薬溶液の送達に適合させた、プレプライミングされたデバイスであって、約１２５μＬ〜約２５０μＬの医薬溶液を含有するリザーバーを含み、医薬溶液が、（ａ）水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中の、約１％〜約２５％（ｗ／ｗ）のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、および（ｂ）抗酸化剤、抗菌性防腐剤、等張性剤、吸収促進剤、粘性調整剤、または緩衝化剤の１つまたは複数を含み、プレプライミングされたデバイスが、医薬溶液を、対象の片方または両方の鼻孔に１回または複数回のスプレーとして投与するように構成されている、デバイスである。一部の実施形態では、製剤は、約０．１％〜約５％（ｗ／ｗ）の濃度で、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。別の態様では、本明細書で開示されるのは、対象の片方または両方の鼻孔への医薬溶液の送達に適合させた、２回投薬デバイスであって、約１２５μＬ〜約２５０μＬの医薬溶液を含有するリザーバーを含み、医薬溶液が、（ａ）水、エタ���ール、プロピレングリコール、またはその組合せ中の、約１％〜約２５％（ｗ／ｗ）のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、および（ｂ）抗酸化剤、抗菌性防腐剤、等張性剤、吸収促進剤、粘性調整剤、または緩衝化剤の１つまたは複数を含み、医薬溶液が、少なくとも約２０℃の温度で、少なくとも約１か月の期間、安定である、デバイスである。一部の実施形態では、医薬溶液は、少なくとも約２０℃の温度で、少なくとも約３か月の期間、安定である。
【００２５】
別の態様では、本明細書で開示されるのは、医薬溶液を投与する方法であって、デバイスから約１〜約１０ｃｍの距離で測定される場合の楕円比が約１．４未満である丸いスプレープルームにおいて医薬溶液を送達するように、デバイスからそれを必要とする対象の鼻孔に医薬溶液のスプレーを送達することを含み、（ｉ）デバイスを鼻腔送達に適合させ、（ｉｉ）約２０μＬ〜約２５０μＬの体積のスプレーを送達し、および（ｉｉｉ）医薬溶液が、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩を含む、方法である。一部の実施形態では、スプレープルームの粒径分布は、デバイスから約１〜約１０ｃｍの距離で測定される場合、約２．２以下のスパンである。一部の実施形態では、スプレープルームのＤｍａｘは、デバイスから約１〜約１０ｃｍの距離で測定される場合、約２８ｍｍ未満である。一部の実施形態では、デバイスは、医薬溶液のスプレー２回を送達するように構成されている２回投薬デバイスである。一部の実施形態では、デバイスは、約１２５μＬ〜約２５０μＬの医薬溶液を含有する単一のリザーバーを有する。一部の実施形態では、デバイスは、（ｉ）開口部を含むバイアル、（ｉｉ）カニューレ、および（ｉｉｉ）ゴム栓を含む、容器密封装置を収容するプランジャーを含み、栓は、バイアルの開口部を塞ぐように構成され、カニューレは、プランジャーがカニューレに十分な力を加える場合にカニューレが栓を穿孔できるように構成される。一部の実施形態では、デバイスは、片手で操作可能であるように構成されている、プレプライミングされたデバイスである。一部の実施形態では、医薬溶液の送達時間は、約２５秒未満である。一部の実施形態では、対象は、アレルゲンに曝露するか、または曝露が疑われることにより重度のアレルギー反応に苦しんでいる。一部の実施形態では、アレルゲンは、食物、医薬、または昆虫による咬傷もしくは虫刺されである。一部の実施形態では、対象は、呼吸抑制または呼吸窮迫、気道狭窄、喘鳴、手、足、口または頭皮の刺痛、息切れ、顔、目、唇、舌または喉の腫脹または炎症、蕁麻疹、中枢神経系抑制、心血管抑制、意識レベルの変化、散瞳の瞳孔、低酸素血症、低血圧、刺激に対する非応答、意識消失、呼吸停止、不安定な脈拍または脈拍停止、または嘔吐から選択される１つまたは複数の症状を呈する。一部の実施形態では、対象は、呼吸抑制もしくは呼吸窮迫、または心血管抑制を呈する。一部の実施形態では、対象は、治療有効量のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩の送達を含む処置の後、少なくとも約１時間、呼吸抑制または呼吸窮迫が起きない。別の態様では、本明細書で開示されるのは、医薬溶液を投与する方法であって、デバイスから約１〜約１０ｃｍの距離で測定される場合の粒径分布が約２．２以下のスパンであるスプレープルームにおいて医薬溶液を送達するように、デバイスからそれを必要とする対象の鼻孔に医薬溶液のスプレーを送達することを含み、（ｉ）デバイスを鼻腔送達に適合させ、（ｉｉ）約２０μＬ〜約２５０μＬの体積のスプレーを送達し、および（ｉｉｉ）医薬溶液が、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩を含む、方法である。一部の実施形態では、粒径分布は、デバイスから約１〜約１０ｃｍの距離で測定される場合、約２．０以下のスパンを有する。一部の実施形態では、デバイスは、約１２５μＬ〜約２５０μＬの医薬溶液を含有する単一のリザーバーを有する。一部の実施形態では、デバイスは、単一のリザーバーから医薬溶液のスプレー２回を送達するように構成されている２回投薬デバイスである。別の態様では、本明細書で開示されるのは、医薬溶液を投与するための方法であって、デバイスから約１〜約１０ｃｍの距離で測定される場合のＤｍａｘが約２８ｍｍ未満であるスプレープルームにおいて医薬溶液を送達するように、デバイスからそれを必要とする対象の鼻孔に医薬溶液のスプレーを送達することを含み、（ｉ）デバイスを鼻腔送達に適合させ、（ｉｉ）約２０μＬ〜約２５０μＬの体積のスプレーを送達し、および（ｉｉｉ）医薬溶液が、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩を含む、方法である。一部の実施形態では、デバイスは、医薬溶液のスプレー２回を送達するように構成されている２回投薬デバイスである。一部の実施形態では、Ｄｍａｘは、デバイスから約１〜約１０ｃｍの距離で測定される場合、約２６ｍｍ未満である。
参照による組込み
【００２６】
本明細書で言及される全ての刊行物、特許、および特許出願は、個々の刊行物、特許、または特許出願が参照により組み込まれることを具体的かつ個別に示したのと同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
【００２７】
特許または出願ファイルは、カラーによる少なくとも１つの図面を含む。カラーの図面を含むこの特許または特許出願公開のコピーは、要求および必要な料金の支払いに応じて官庁から提供されると予想される。
【００２８】
本発明の主題の特徴および利点のより良好な理解は、例示の実施形態および添付の図面を示す以下の発明を実施するための形態を参照することによって得られるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】図１は、実施例３に記載の製剤（製剤２）が単一の鼻孔に５ｍｇで投薬されたイヌにおけるエピネフリンの血漿濃度対ＥｐｉＰｅｎ成人用（０．３ｍｇ／ｍＬ）が投薬されたイヌにおけるエピネフリンの血漿濃度を示す図である。
【００３０】
【図２】図２は、実施例３に記載の製剤（製剤２）が単一の鼻孔において１０ｍｇで投薬されたイヌにおけるエピネフリンの血漿濃度対ＥｐｉＰｅｎ成人用（０．３ｍｇ／ｍＬ）が投薬されたイヌにおけるエピネフリンの血漿濃度を示す図である。
【００３１】
【図３】図３は、うっ血試験システムの略図を示す図である。
【００３２】
【図４】図４は、ヒスタミン誘発性鼻うっ血のエピネフリン阻害の結果を示す図である。
【００３３】
【図５】図５は、ヒスタミンに曝露し、エピネフリンで処置したビーグルに関する個々の心拍数のチャートを示す。
【００３４】
【図６】図６は、生理食塩水に曝露し（対照）、エピネフリンで処置したビーグルに関する個々の心拍数のチャートを示す。
【００３５】
【図７】図７は、ヒスタミンおよび生理食塩水への曝露を比較した平均心拍数のチャートを示す。
【００３６】
【図８】図８は、群１内の個々の動物に関する経時的な血漿エピネフリン濃度プロファイルを示す。
【００３７】
【図９】図９は、群２内の個々の動物に関する経時的な血漿エピネフリン濃度プロファイルを示す。
【００３８】
【図１０】図１０は、２つの研究群に関する経時的な群平均エピネフリン濃度プロファイルを示す。
【００３９】
【図１１】図１１は、２つの研究群間のＡ）ＡＵＣ、Ｂ）Ｃｍａｘ、およびＣ）Ｔｍａｘを比較したスチューデントｔ−検定を示す。
【００４０】
【図１２】図１２は、ＣＳＦにおけるエピネフリンの投薬前後の血漿レベルを示す。
【００４１】
【図１３】図１３は、研究全体にわたってＳＤ２９−３０に関するベースラインと比較した４ｍｇエピネフリン投薬前後の経時的な平均心拍数（鼻腔内投与）を示す。
【００４２】
【図１４】図１４は、研究全体にわたってＳＤ２９−３０に関するベースラインと比較した５ｍｇエピネフリン投薬前後の経時的な平均心拍数（鼻腔内投与）を示す。
【００４３】
【図１５】図１５は、研究全体にわたってＳＤ２９−３０に関するベースラインと比較した０．３ｍｇエピネフリン投薬前後の経時的な平均心拍数を示す（筋肉内投与）。
【００４４】
【図１６】図１６は、鼻腔内投与を介してエピネフリンで処置した動物および筋肉内注射を介してエピネフリンで処置した動物を比較した個々の血漿濃度−時間プロファイルを示す。
【００４５】
【図１７】図１７は、鼻腔スプレー送達デバイスの例示的な略図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
本明細書で提供されるのは、例えば、アナフィラキシーを処置するためのエピネフリンの医薬スプレー製剤である。本明細書で提供されるのはまた、例えば、アナフィラキシー、アナフィラキシーショック、および／もしくは重度のアレルギー反応、または少なくとも１つのその症状を処置する方法である。
Ｉ．定義
【００４７】
本明細書で使用される略語は、化学および生物学の分野におけるその従来の意味を有する。本明細書で説明される化学構造および式は、化学技術において公知である化学的な原子価の標準的な規則に従って構築される。
【００４８】
本明細書で使用される場合、用語「約」または「およそ」は、数値または範囲を指す場合、例えば、記載される値または記載される範囲の限界の１０％以内、または５％以内の値または範囲でのバラツキの程度を考慮に入れる。
【００４９】
用語「操作」とは、本明細書で使用される場合、医薬組成物をそこから送達するようなデバイスの作動を指す。
【００５０】
用語「ＡＵＣ」とは、本明細書で使用される場合、薬物（例えばエピネフリン）血漿濃度対時間曲線下面積を指す。用語「ＡＵＣ０−ｔ」とは、本明細書で使用される場合、ｔ＝０から測定可能な最終濃度までの薬物血漿濃度対時間曲線下面積を指す。用語「ＡＵＣ０−∞」とは、本明細書で使用される場合、無限大まで外挿した場合の薬物血漿濃度対時間曲線下面積を指す。
【００５１】
用語「生物学的利用能（Ｆ）」とは、本明細書で使用される場合、投与の部位から吸収されて、形態が変化しないまま全身循環に達する薬物（例えばエピネフリン）の用量の画分を指す。用語「絶対生物学的利用能」は、吸収された薬物の画分が、そのＩ．Ｖ．生物学的利用能に関する場合に使用される。これは、以下の式を使用して、計算することができる：
【数１】
2021518385.tif 000003
【００５２】
用語、相対生物学的利用能（Ｆｒｅｌ）は、薬物投与の２つの異なる血管外経路と比較して使用され、これは、以下の式を使用して、計算することができる：
【数２】
2021518385.tif 000004
【００５３】
用語「クリアランス（ＣＬ）」とは、本明細書で使用される場合、その血漿濃度で除算した薬物を排出する速度を指し、薬物が時間の単位当たりで完全に除去される血漿の体積が得られる。ＣＬは、分布体積（Ｖｄ）を乗算した排出速度定数（λ）と等しく、「Ｖｄ」は、血漿と同じ濃度で体内に存在する量の薬物を含有するために必要な液体体積である。用語「見かけのクリアランス（ＣＬ／Ｆ）」とは、本明細書で使用される場合、薬物の生物学的利用能を考慮に入れないクリアランスを指す。これは、用量のＡＵＣに対する比である。
【００５４】
用語「Ｃｍａｘ」とは、本明細書で使用される場合、観察された最大血漿濃度を指す。
【００５５】
用語「変動係数（ＣＶ）」とは、本明細書で使用される場合、試料の標準偏差の試料の平均に対する比を指す。多くの場合、パーセンテージとして表現される。
【００５６】
用語「信頼区間」とは、本明細書で使用される場合、時間の指定されたパーセンテージであるパラメーターの真平均値を含む値の範囲を指す。
【００５７】
用語「デバイス」とは、本明細書で使用される場合、薬物を、それを必要とする患者に送達することが可能な装置を指す。
【００５８】
用語「送達時間」とは、本明細書で使用される場合、個体が、エピネフリンの鼻腔送達が必要な状況であるという医療専門家または訓練を積んでいない個体によってなされる決定と、送達の完了との間に経過する時間の量を指す。
【００５９】
用語「排出速度定数（λ）」とは、本明細書で使用される場合、体内からの薬物除去の速度分率を指す。この速度は、一次速度式で一定であり、体内の薬物濃度から独立である。λは、（対数ｙスケールで）血漿濃度対時間直線の勾配である。用語「λｚ」とは、本明細書で使用される場合、末端相の排出速度定数であり、薬物血漿濃度対時間曲線の「末端相」は、片対数グラフにプロットされる場合に直線である。末端相は、多くの場合、「排出相」と呼ばれるが、それは、末端相の間の薬物濃度を低下させるための一次機構が体内からの薬物排出であるからである。末端の排出相の顕著な特徴は、血漿中の薬物の相対比率および分布の周辺体積が一定を保つことである。この「末端相」の間、薬物は、急速で遅い分布体積から血漿に戻り、代謝または腎排出により血漿から恒久的に除去される。
【００６０】
用語「エピネフリン」とは、本明細書で使用される場合、以下の構造の化合物：
【化１】
2021518385.tif 000005
または、薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物を指す。エピネフリンのＣＡＳ登録番号は、５１−４３−４である。エピネフリンの他の名称は、限定されないが、（Ｒ）−４−（１−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）エチル）ベンゼン−１，２−ジオール、およびアドレナリンを含む。
【００６１】
用語「鼻孔（ｎｏｓｔｒｉｌ）」とは、本明細書で使用される場合、「鼻孔（ｎａｒｉｓ）」と同義である。
【００６２】
用語「透過促進剤」、「透過性促進剤」、「吸収促進剤」、および「浸透促進剤」は、本明細書に開示される場合、同意義であることを意図し、４つ全ては、粘膜バリアを通して、例えば鼻粘膜を通して、化合物を送達する、ならびに／または、化合物の生物学的利用能およびＣｍａｘを高めることを助ける薬剤を指す。本発明での使用に好適な透過または吸収促進剤は、限定されないが、カプリル酸、オレイン酸、ポリソルベート８０、メントール、ＥＤＴＡ、エデト酸ナトリウム、塩化セチルピリジニウム、ラウリル硫酸ナトリウム、クエン酸、デスオキシコール酸ナトリウム、デオキシグリコール酸ナトリウム、オレイン酸グリセリル、Ｌ−リシン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、α−  β−またはγ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン、ホスファチジルコリン、およびその組合せを含む。一部の場合では、吸収促進剤は、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。一部の場合では、吸収促進剤の使用により、Ｔｍａｘを下げることができる。一部の場合では、吸収促進剤の使用により、有効成分の所定の血漿濃度が投与の後に達成される時間が短縮される。吸収促進剤は、有効成分のＡＵＣを増大させるために使用することができる。
【００６３】
用語「安定剤」および「安定化剤」は、同意義であることを意図し、分解を防ぐために使用される化学物質を指す。安定剤または安定化剤の例としては、限定されないが、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸、メチオニン、アスコルビン酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、チオグリセロール、アルファトコフェロール（ビタミンＥ）、システイン塩酸塩、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（「ＥＤＴＡ」）、クエン酸ナトリウム、没食子酸プロピル、８−ヒドロキシキノリン、ホウ酸、ヒスチジン、ビタミンＡ、およびその組合せが挙げられる。
【００６４】
用語「粘性調整剤」とは、医薬成分または製剤の厚さまたはテクスチャを変更するように設計された製品または製品の組合せを指す。粘性調整剤は、増粘剤、テクスチャライザー、ゲル化剤、および硬化剤のような製品を含むことができる。粘性調整剤の例としては、限定されないが、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、グリセリン、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、キトサン、アルギン酸塩、およびその組合せが挙げられる。
【００６５】
本発明での使用に好適な溶媒は、限定されないが、水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール４００、およびその組合せを含む。
【００６６】
用語「プレプライミングされた」とは、本明細書で使用される場合、スプレーポンプの最初の操作で、すなわち、例えばスプレーが出るまで１回または複数回ポンプを操作することにより、投薬する前にポンプをプライミングする必要がなく、医薬組成物を、それを必要とする患者に送達することが可能な鼻腔スプレーのような、デバイスを指す。
【００６７】
用語「回復位置」とは、本明細書で使用される場合、患者が横向きになり、（例えば胃が丸まるのを防ぐために）片方の足または膝を前方に出し、（例えば頭を高くして呼吸しやすくし、吐物の吸引を防ぐために）少なくとも片手で頭を支える、ヒトの位置を意味する。
【００６８】
用語「保存安定性」とは、本明細書で使用される場合、少なくとも約９５％、例えば少なくとも約９９．５％の有効成分が、指定された温度および湿度で、指定された時間、例えば、２５℃、相対湿度６０％で１２か月間の医薬組成物の保存後に、分解されない状態のままである医薬組成物を指す。
【００６９】
用語「仰臥位」とは、本明細書で使用される場合、仰向けに横たわる患者を指す。
【００７０】
用語「ｔ１／２」または「半減期」とは、本明細書で使用される場合、薬物の半分が体内から排出されるのに必要な時間、または、薬物濃度が半分に減少するのに必要な時間の量を指す。
【００７１】
用語「等張化剤」および「等張性剤」は、本明細書で使用される場合、互換性があり、例えば製剤を等張にするために製剤の重量モル浸透圧濃度を変更する化合物を指す。等張化剤としては、限定されないが、デキストロース、ラクトース、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、ソルビトール、スクロース、マンニトール、トレハロース、ラフィノース、ポリエチレングリコール、ヒドロキシエチルデンプン、グリシンなどを含む。
【００７２】
用語「ｔｍａｘ」とは、本明細書で使用される場合、本明細書に記載の医薬組成物の投与から、最大薬物血漿濃度までの時間を指す。
【００７３】
液体鼻腔製剤は、主に水溶液であるが、懸濁剤および乳剤もまた送達することができる。従来のスプレーポンプシステムでは、抗菌性防腐剤は、典型的には、液体製剤において微生物学的な安定性を維持するのに必要である。
【００７４】
鼻腔スプレーの液滴サイズ分布は、鼻腔内の薬物のｉｎ  ｖｉｖｏ沈着に影響する。液滴サイズは、デバイスの操作パラメーター、および製剤により影響を受ける。一部の実施形態では、液滴サイズの中央値は、約３０〜約１００μｍである。液滴が大きすぎる（例えば約１２０μｍより大きい）場合、沈着は主に鼻の前方部で起こり、液滴が小さすぎる（例えば約１０μｍより小さい）場合、液滴は吸入され、肺に達する可能性がある。
【００７５】
スプレーした後の送達されたプルームのスプレー特徴（例えば、プルームの幾何形状、スプレーパターン、ポンプ送達、液滴サイズ分布、ＤＳＤ）は、当該技術分野において公知である適切で実証および／または較正された分析手順により、指定された実験的および機器的な条件下で測定することができる。これらは、写真、レーザー回折、およびインパクションシステム（カスケードインパクション、次世代インパクション（ＮＧＩ）等）を含む。液滴サイズ分布は、Ｄ１０、Ｄ５０、Ｄ９０、スパン［（Ｄ９０−Ｄ１０）／Ｄ５０］、および１０ｍｍ未満の液滴のパーセンテージの範囲に関して制御することができる。一部の実施形態では、製剤のＤＳＤは狭い。一部の実施形態では、製剤のＤｖ（５０）は、３０〜７０μｍであり、Ｄｖ（９０）は、＜１２０μｍである。粒径「（Ｄ）」の名称は、代表的な直径を指し、スプレーされた液体の総体積の１０％（Ｄ１０）、５０％（Ｄ５０）、および９０％（Ｄ９０）は、記述された値より小さいまたは等しい直径の液滴からなる。スプレー特徴とは、複数のスプレーに対して収集された中間値（平均値）または中央値を指し得る。複数のスプレーは、少なくとも２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、もしくは１０回、またはそれより多い回数のスプレーであり得る。
【００７６】
全パーセントの組成物は、別段の記述がない限り、重量パーセンテージとして与えられる。
【００７７】
ポリマーの全ての平均分子量は、別段の定めがない限り、重量平均分子量である。
【００７８】
本明細書で使用される場合、「対象」または（処置の対象としての）「患者」とは、哺乳動物および非哺乳動物の両方を意味する。哺乳動物は、例えば、ヒト、非ヒト霊長類、例として類人猿、およびサル、ならびに非霊長類、例としてイヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、およびヤギを含む。非哺乳動物は、例えば、魚類および鳥類を含む。用語「対象」および「患者」は、同義であり、限定されないが、アナフィラキシーを含むＩ型アレルギーを経験している人物を指す。「患者」または「それを必要とする対象」とは、本明細書で提供される医薬組成物の投与により処置することができる疾患または状態で苦しんでいるか、または疾患または状態になりやすい生体を指す。一部の実施形態では、患者は、ヒトである。
【００７９】
用語「疾患」、「障害」、または「状態」は、互換的に使用され、本明細書で提供される化合物または方法で処置することが可能な患者または対象の状態または健康状態を指す。疾患は、アナフィラキシーであり得る。疾患は、重度のアレルギー反応などであり得る。疾患は、がんであり得る。疾患は、自己免疫疾患であり得る。疾患は、炎症性疾患であり得る。疾患は、感染症であり得る。
【００８０】
本明細書で使用される場合、「Ｉ型反応」、「Ｉ型アレルギー」および「重度のアレルギー反応」は、互換的に使用され（すなわち即時型過敏反応）、肥満細胞および好塩基球からヒスタミンおよび他のメディエーターの、免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）媒介性放出の関与を指す。例としては、限定されないが、アナフィラキシー、アナフィラキシー反応、アナフィラキシーショック、およびアレルギー性鼻結膜炎が挙げられる。重度のアレルギー反応は、アレルゲンにより引き起こされる。アレルゲンの非限定例としては、昆虫による咬傷（例えばハチ刺傷）、医薬（例えばペニシリンのような抗生物質）、食物（例えば卵、ナッツ、または貝）、および化学物質（例えばラテックス）が挙げられる。
【００８１】
本明細書で使用される場合、「噴霧剤を含まない」とは、圧縮ガスを使用せずに投与する製剤を指す。
【００８２】
用語「スプレー」および「ミスト」は、本明細書で互換的に使用され、滴または液滴の形態で空気を通して吹き出されるか、または駆動される液体（例えば鼻腔内投与用の製剤）を指す。
【００８３】
本明細書で使用される場合、各特定値の「約」または「およそ」として定義される量、重量などに関する全ての数値は、±１０％である。例えば、成句「約１０％ｗ／ｗ」は、「９％ｗ／ｗ〜１１％ｗ／ｗ」として理解されるべきである。したがって、主張する値の１０％以内の量は、特許請求の範囲に包含される。
【００８４】
本明細書で使用される場合、「％ｗ／ｗ」および「パーセントｗ／ｗ」とは、全製剤のパーセント重量を指す。
【００８５】
本明細書で使用される場合、用語「有効量」とは、それを必要とする患者を処置するのに必要な量を指す。
【００８６】
用語「処置すること」または「処置」とは、任意の客観的または主観的パラメーターを含む、療法における成功、または傷害、疾患、病変、もしくは状態の改善の何らかの印、例えば、緩和、緩解、症状を減退すること、または傷害、病変、もしくは状態を患者にとってさらに認容化させること、変性もしくは衰退の速度を緩慢化すること、変性の最終点を衰弱しないようにすること、患者の肉体的もしくは精神的満足度を改善することを指す。症状の処置または改善は、身体検査、神経精神検査、および／または精神医学的評価の結果を含む、客観的または主観的パラメーターに基づくことができる。用語「処置すること」およびその活用形は、傷害、病変、状態、または疾患の予防を含むことができる。一部の実施形態では、処置することは、予防することである。一部の実施形態では、処置することは、予防することを含まない。一部の実施形態では、「処置する」、「処置すること」、または「処置」とは、アナフィラキシーを含むＩ型アレルギーの症状を改善または阻害することを指す。
【００８７】
「処置すること」、または「処置」は、本明細書で使用される場合（および、当該技術分野で十分に理解される場合）、臨床結果を含む、対象の状態において有益なまたは所望の結果を得るための任意の手法も広範に含む。有益なまたは所望の臨床結果は、限定されないが、１つまたは複数の症状または状態の寛解または改善、疾患の程度の減退、疾患の状態の安定化（すなわち悪化させないこと）、疾患の伝染または伝播の予防、疾患進行の遅延または緩慢化、疾患状態の改善または緩和、疾患の再発の減退、および緩解（一部または完全のいずれも）（検出可能なもの、または検出可能でないものいずれも）を含むことができる。換言すると、「処置」は、本明細書で使用される場合、疾患のいかなる治癒、改善、または予防も含む。処置は、疾患が発症するのを防ぐ、疾患の伝播を阻害する、疾患の症状（例えば喉もしくは舌の腫脹、掻痒性皮疹、息切れ、低血圧、炎症、気管支狭窄など）を軽減する、疾患の根本原因を完全にもしくは部分的に除去する、疾患の期間を短縮する、または、これらの事柄を組み合わせることができる。
【００８８】
「処置すること」および「処置」は、本明細書で使用される場合、予防的処置を含む。処置方法は、対象に、治療有効量の本明細書に記載の化合物を投与することを含む。投与するステップは、単回投与からなっていても、一連の投与を含んでいてもよい。処置期間の長さは、様々な要因、例えば、状態の重症度、患者の年齢、化合物の濃度、処置で使用される組成物の活性、またはその組合せに依存する。処置または予防で使用される薬剤の有効投与量を、特定の処置または予防レジームの過程にわたって増減することができることも理解されよう。投与量の変更は、当該技術分野で公知の標準的な診断アッセイに起因し、明らかになり得る。一部の場合では、長期投与を必要とすることもある。例えば、組成物は、患者を処置するのに十分な量と期間で、対象に投与される。
【００８９】
用語「防ぐ」とは、患者において疾患症状の発生を低減することを指す。上に示した通り、予防は、完全（検出可能な症状がない）、または、処置なしで起こり得る症状より少ない症状が観察されるような部分的でよい。一部の実施形態では、防ぐとは、疾患、障害、もしくは状態の進行を緩慢化すること、あるいは有害であるか、または望まれない状態へのその進行を阻害することを指す。
【００９０】
「有効量」とは、化合物が存在しない場合と比較して、記述した目的を化合物が達成する（例えば、投与される目的の効果を達成する、疾患を処置する、酵素活性を低減する、酵素活性を高める、シグナル伝達経路を縮小する、または疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状を低減する）のに十分な量である。「有効量」の例は、疾患の１つまたは複数の症状の処置、予防、または低減に寄与するのに十分な量であり、「治療有効量」とも称される。１つまたは複数の症状の「低減」（および、この成句の文法的等価物）とは、症状（複数可）の重症度もしくは頻度の低下、または症状（複数可）の排出を意味する。薬物の「予防的有効量」とは、対象に投与する場合、意図した予防的効果、例えば、傷害、疾患、病変、もしくは状態の開始（もしくは再発）を予防もしくは遅延すること、あるいは傷害、疾患、病変、もしくは状態の開始（もしくは再発）、または症状の可能性を低減することを有する、薬物の量である。十分な予防的効果は、１用量の投与により必ずしも生じるわけではなく、一連の用量の投与後にのみ生じる場合がある。ゆえに、予防的有効量は、１回または複数回の投与において投与され得る。正確な量は、処置の目的に依存し、公知の技術を使用して当業者により確認できるであろう（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  （ｖｏｌｓ．  １−３，  １９９２）、Ｌｌｏｙｄ，  Ｔｈｅ  Ａｒｔ，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ  （１９９９）；  Ｐｉｃｋａｒ，  Ｄｏｓａｇｅ  Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ  （１９９９）、および、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ２００３，  Ｇｅｎｎａｒｏ，  Ｅｄ．，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓを参照のこと）。治療有効量は、関連する生理学的効果を測定することにより確認することができ、投与レジメン、対象の状態の診断分析などに関して調整することができる。
【００９１】
本明細書に記載の任意の化合物に対して、治療有効量は、最初に細胞培養アッセイから決定することができる。標的濃度は、本明細書に記載の方法を達成することが可能な活性化合物の濃度であり、本明細書に記載の方法、または当該技術分野で公知の方法を使用して測定される。
【００９２】
当該技術分野で周知の通り、ヒトでの使用に対する治療有効量はまた、動物モデルから決定することもできる。例えば、ヒトに対する用量は、動物において有効であると認められた濃度を達成するように製剤化することができる。ヒトにおける投与量は、上述した通り、化合物の有効性をモニタリングし、投与量を上下に調整することにより調整することができる。本明細書に記載の方法および他の方法に基づいて、ヒトにおいて最大限の有効性を達成するように用量を調整することは、当業者が十分なし得る範囲内にある。本明細書に記載の方法および他の方法に基づいて、ヒトにおいて最大限の治療域有効性または毒性を達成するように用量を調整することは、当業者が十分なし得る範囲内にある。
【００９３】
用語「治療有効量」とは、本明細書で使用される場合、上述した通り、障害を改善するのに十分な治療剤の量を指す。例えば、所定のパラメーターに対して、治療有効量は、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、４０％、５０％、６０％、７５％、８０％、９０％、または少なくとも１００％の増減を示す。治療有効性はまた、「〜倍」の増減として表現することもできる。例えば、治療有効量は、対照に対して、少なくとも１．２倍、１．５倍、２倍、５倍、またはそれより大きい効果を有することができる。
【００９４】
投与量は、患者の要件、および利用する化合物に応じて変動し得る。本発明の文脈において、患者に投与される用量は、経時的に患者において有益な治療応答をもたらすのに十分であるべきである。用量のサイズはまた、何らかの有害な副作用の存在、性質、および程度により決定される。特定の状況に対する適切な投与量の決定は、開業医の技術の範囲内にある。一般的に、処置は、化合物の最適な用量より少ない、より小さい投与量で開始される。したがって、投与量は、状況により最適な効果に達するまで、少しずつ増加させる。投与量および投与間隔を個別に調整して、投与される化合物のレベルが、処置される特定の臨床兆候に対して効果的となるようにすることができる。これは、個体の疾患状態の重症度に応じた治療レジメンを提供する。
【００９５】
本明細書で使用される場合、用語「投与すること」とは、吸入または鼻腔内投与による投与を意味する。用語「鼻腔内」とは、鼻腔上皮の任意の部分への組成物の投与を意味する。
【００９６】
投与することとはまた、対象に対する、経口投与、坐剤としての投与、局所的接触、静脈内、非経口、腹腔内、筋肉内、病変内、髄腔内、頭蓋内、もしくは皮下の投与、または、徐放性デバイス、例えばミニ浸透圧ポンプの移植も意味する。投与は、非経口および経粘膜（例えば、バッカル、舌下、口蓋、歯肉、経鼻、経膣、直腸、または経皮）を含む、いずれかの経路によるものである。非経口投与は、例えば、静脈内、筋肉内、細動脈内、皮内、皮下、腹腔内、心室内、および頭蓋内を含む。送達の他の様式は、限定されないが、リポソーム製剤、静脈内注入剤、経皮貼付剤等の使用を含む。「同時投与」とは、本明細書に記載の組成物が、１つまたは複数のさらなる療法（例えば、抗炎症剤）の投与と、同時に、直前に、または直後に投与されることを意味する。本発明の化合物は、患者に、単独で投与してもよく、同時投与してもよい。同時投与とは、個別に、または（１つより多い化合物または薬剤と）組み合わせて、化合物の同時または逐次的な投与を含むことを意味する。ゆえに、調製物はまた、所望の場合、（例えば代謝分解を減らすために）他の活性物質と組み合わせることもできる。液体形態製剤は、溶液剤、懸濁剤、および乳剤を含む。一部の実施形態では、組成物は、水、または水／プロピレングリコール溶液である。本発明の組成物は、さらに、徐放および／または安楽を与える成分を含むことができる。
【００９７】
「同時投与」とは、本明細書に記載の組成物が、１つまたは複数のさらなる療法の投与と、同時に、直前に、または直後に投与されることを意味する。本開示の化合物は、患者に、単独で投与してもよく、同時投与してもよい。同時投与とは、個別に、または（１つより多い化合物と）組み合わせて、化合物の同時または逐次的な投与を含むことを意味する。
【００９８】
一部の実施形態では、同時投与は、１つの活性剤を、第２の活性剤の０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０、２４時間以内、２日以内、４日以内、１週間以内、または１か月以内に投与することを含む。同時投与は、２つの活性剤を、同時に、およそ同時に（例えば互いに約１、５、１０、１５、２０、もしくは３０分以内に）、または任意の順序で逐次的に投与することを含む。一部の実施形態では、同時投与は、共製剤、すなわち、両方の活性剤を含む単一の医薬組成物を調製することにより達成することができる。他の実施形態では、活性剤は、別々に製剤化することができる。別の実施形態では、活性剤および／または補助剤は、互いに結合またはコンジュゲートすることができる。
【００９９】
「抗炎症剤」は、単純に通常の意味に従って使用し、炎症または腫脹を減らすために何らかの方法で使用される組成物（例えば、化合物、薬物、アンタゴニスト、阻害剤、モジュレーター）を指す。一部の実施形態では、抗炎症剤は、炎症性の疾患または障害を処置する方法において効用を有する、本明細書で同定された薬剤である。一部の実施形態では、抗炎症剤は、腫脹および炎症を減らすために、ＦＤＡまたは米国以外の国の類似の規制当局により承認された薬剤である。
【０１００】
本明細書に記載の任意の化合物に対して、治療有効量は、最初に細胞培養アッセイから決定することができる。標的濃度は、本明細書に記載の方法を達成することが可能な活性化合物の濃度であり、本明細書に記載の方法、または当該技術分野で公知の方法を使用して測定される。
【０１０１】
当該技術分野で周知の通り、ヒトでの使用に対する治療有効量はまた、動物モデルから決定することもできる。例えば、ヒトに対する用量は、動物において有効であると認められた濃度を達成するように製剤化することができる。ヒトにおける投与量は、上述した通り、化合物の有効性をモニタリングし、投与量を上下に調整することにより調整することができる。本明細書に記載の方法および他の方法に基づいて、ヒトにおいて最大限の有効性を達成するように用量を調整することは、当業者が十分なし得る範囲内にある。
【０１０２】
投与量は、患者の要件、および利用する化合物に応じて変動し得る。本開示の文脈において、患者に投与される用量は、経時的に患者において有益な治療応答に影響を及ぼすのに十分であるべきである。用量のサイズはまた、何らかの有害な副作用の存在、性質、および程度により決定される。特定の状況に対する適切な投与量の決定は、開業医の技術の範囲内にある。一般的に、処置は、化合物の最適な用量より少ない、より小さい投与量で開始される。したがって、投与量は、状況により最適な効果に達するまで、少しずつ増加させる。
【０１０３】
投与量および投与間隔を個別に調整して、投与される化合物のレベルが、処置される特定の臨床兆候に対して効果的となるようにすることができる。これは、個体の疾患状態の重症度に応じた治療レジメンを提供する。
【０１０４】
本明細書で提供される教示を利用して、効果的な予防的または治療的な処置レジメンは、実質的な毒性を引き起こさないが、特定の患者が示した臨床症状を処置するのに効果的であるように計画することができる。この計画は、化合物の効力、相対生物学的利用能、患者の体重、有害な副作用の存在および重症度、投与の好ましい様式、ならびに選択する薬剤の毒性プロファイルのような要因を考慮することによる、活性化合物の慎重な選択を含むべきである。
【０１０５】
本明細書で使用される場合、用語「アナフィラキシー」とは、アレルゲンが認識されようとされまいと、アレルゲンに接触することで、対象において、多数の臓器系に関与するアレルギー反応を指す。
【０１０６】
本明細書で使用される場合、用語「アレルゲン」とは、対象において、免疫系応答を引き起こすことが可能な任意の化学物質を指し、限定されないが、薬物、食物、植物、昆虫による咬傷、および虫刺されに見出される化学物質を含む。
【０１０７】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される」とは、生きた対象への投与に対して、生物学的に、またはその他の点で望まれないものではない成分を指す。
【０１０８】
用語「薬学的に許容される塩」とは、本明細書に記載の化合物で見られる特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸または塩基で調製された活性化合物の塩を含むことを意味する。本開示の化合物が、比較的酸性の官能基を含有する場合、このような化合物の中性形態を、そのままで、または好適な不活性溶媒中のいずれかで、十分な量の所望の塩基と接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、もしくはマグネシウムの塩、または類似の塩が挙げられる。本開示の化合物が、比較的塩基性の官能基を含有する場合、このような化合物の中性形態を、そのままで、または好適な不活性溶媒中のいずれかで、十分な量の所望の酸と接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、またはホスホン酸などの無機酸由来の塩、および酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、メタンスルホン酸などの比較的非毒性の有機酸由来の酸を含む。また、アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、グルクロン酸またはガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  １９７７，  ６６，  １−１９を参照のこと）。本開示のある特定の具体的な化合物は、化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに転換することができる、塩基性および酸性の両方の官能基を含有する。
【０１０９】
ゆえに、本開示の化合物は、例えば薬学的に許容される酸との塩として存在し得る。本開示は、このような塩を含む。このような塩の非限定例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩（例えば、（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩、または、ラセミ混合物を含むその混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩、およびグルタミン酸のようなアミノ酸との塩、ならびに第四級アンモニウム塩（例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど）が挙げられる。これらの塩は、当業者に公知の方法により調製することができる。
【０１１０】
化合物の中性形態は、好ましくは、塩基または酸との塩と接触させ、従来の方法で親化合物を単離することにより再生成させる。化合物の親形態は、極性溶媒における溶解度のような、ある特定の物理的特性が種々の塩形態と異なり得る。一部の実施形態では、本開示の化合物は、化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに転換することができる、塩基性および酸性の両方の官能基を含有する。化合物の中性形態は、塩基または酸との塩と接触させ、従来の方法で親化合物を単離することにより再生成することができる。化合物の親形態は、極性溶媒における溶解度のような、ある特定の物理的特性が種々の塩形態と異なるが、具体的に示されない限り、本明細書で開示される塩は、本開示の目的での化合物の親形態と同等である。
【０１１１】
一部の実施形態では、エピネフリン塩は、クエン酸塩、塩酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、リン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、炭酸塩、メシル酸塩、および乳酸塩を含むことができる。当業者は、本明細書で開示される製剤において、他の薬学的に許容されるエピネフリン塩を使用することができる。
【０１１２】
塩形態に加えて、本開示は、プロドラッグ形態にある化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を起こして、本開示の化合物を提供するこれらの化合物である。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、投与後にｉｎ  ｖｉｖｏで転換することができる。さらに、プロドラッグは、例えば好適な酵素または化学試薬と接触する場合のような、ｅｘ  ｖｉｖｏ環境での化学的または生化学的方法により本開示の化合物に転換することができる。
【０１１３】
本開示のある特定の化合物は、水和形態を含む、非溶媒和形態ならびに溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同意義であり、本開示の範囲内に包含される。本開示のある特定の化合物は、多数の結晶形態または非晶質形態で存在し得る。一般に、全ての物理的形態は、本開示により企図される使用について同等であり、本開示の範囲内であることが意図される。
【０１１４】
「薬学的に許容される賦形剤」および「薬学的に許容される担体」とは、化合物の対象への投与、および対象による吸収を助ける物質を指し、患者に対して著しく有害な毒性効果を引き起こすことなく、本開示の組成物中に含むことができる。このような調製物は、殺菌され、所望により、補助剤、例えば、滑沢剤、防腐剤、安定剤、湿潤化剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝剤、着色および／または芳香物質などと混合することができ、これらは、本開示の化合物と有害な反応を起こさない。当業者は、他の医薬賦形剤が、本開示に有用であることを理解するであろう。防腐剤の例としては、限定されないが、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウム、安息香酸、およびその組合せが挙げられる。
【０１１５】
本明細書に記載の例および実施形態が、例示の目的のために過ぎず、その観点における様々な改変または変更が、当業者には示唆されており、本出願の精神および範囲内、ならびに添付の特許請求の範囲内に含まれるべきであることを理解されたい。
ＩＩ．組成物
【０１１６】
一態様では、本明細書で提供されるのは、医薬スプレー製剤である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中に、エピネフリン、またはエピネフリンの薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤のｐＨは、約３．５〜約６．５である。
【０１１７】
一部の態様では、医薬スプレー製剤は、有効成分を含む。一部の実施形態では、有効成分は、エピネフリンである。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．５％〜約２５％ｗ／ｗのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．５％〜約２０％ｗ／ｗのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．５％〜約１０％ｗ／ｗのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１．０％〜約２５％ｗ／ｗのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１．０％〜約２０％ｗ／ｗのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１．０％〜約１０％ｗ／ｗのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約２．０％〜約２５％ｗ／ｗのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約２．０％〜約２０％ｗ／ｗのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約２．０％〜約１０％ｗ／ｗのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約３．０％〜約２５％ｗ／ｗのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約３．０％〜約２０％ｗ／ｗのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約３．０％〜約１０％ｗ／ｗのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約４．０％〜約２５％ｗ／ｗのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約４．０％〜約２０％ｗ／ｗのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約４．０％〜約２５％ｗ／ｗのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約４．０％〜約２０％ｗ／ｗのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約４．０％〜約１０％ｗ／ｗのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約５．０％〜約２５％ｗ／ｗのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約５．０％〜約２０％ｗ／ｗのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約５．０％〜約１０％ｗ／ｗのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．５％〜約５％ｗ／ｗのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１．０％〜約５％ｗ／ｗのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約２．０％〜約５％ｗ／ｗのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．５％ｗ／ｗのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．５％ｗ／ｗのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１％ｗ／ｗのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１．５％ｗ／ｗのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約２％ｗ／ｗのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約２．５％ｗ／ｗのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約３％ｗ／ｗのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約３．５％ｗ／ｗのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約４％ｗ／ｗのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約４．５％ｗ／ｗのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約５％ｗ／ｗのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約６．５％ｗ／ｗのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約７％ｗ／ｗのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約７．５％ｗ／ｗのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約８％ｗ／ｗのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約８．５％ｗ／ｗのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約９％ｗ／ｗのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約９．５％ｗ／ｗのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１０％ｗ／ｗのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１０．５％ｗ／ｗのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１１％ｗ／ｗのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１１．５％ｗ／ｗのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１２％ｗ／ｗのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１２．５％ｗ／ｗのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１３％ｗ／ｗのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１３．５％ｗ／ｗのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１４％ｗ／ｗのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１４．５％ｗ／ｗのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１５％ｗ／ｗのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１５．５％ｗ／ｗのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１６％ｗ／ｗのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１６．５％ｗ／ｗのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１７％ｗ／ｗのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１７．５％ｗ／ｗのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１８％ｗ／ｗのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１８．５％ｗ／ｗのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１９％ｗ／ｗのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１９．５％ｗ／ｗのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約２０％ｗ／ｗのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約２１％ｗ／ｗのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約２２％ｗ／ｗのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約２３％ｗ／ｗのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約２４％ｗ／ｗのエピネフリンを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約２５％ｗ／ｗのエピネフリンを含む。
【０１１８】
一態様では、本明細書で提供されるのは、安定な医薬スプレー製剤であって、
（ｉ）水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中の、約１％〜約２５％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、ならびに
（ｉｉ）１つまたは複数の賦形剤、ビヒクル、乳化剤、安定化剤、防腐剤、粘膜付着剤、抗細菌剤、緩衝剤、および／または他の添加剤
を含み、少なくとも約２０℃の温度、少なくとも約３０％の相対湿度で安定であり、少なくとも約２か月の期間、安定である、医薬スプレー製剤である。
【０１１９】
一態様では、本明細書で提供されるのは、安定な医薬スプレー製剤であって、
（ｉｉｉ）水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中の、約１％〜約１０％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、ならびに
（ｉｖ）１つまたは複数の賦形剤、ビヒクル、乳化剤、安定化剤、防腐剤、粘膜付着剤、抗細菌剤、緩衝剤、および／または他の添加剤
を含み、少なくとも約２０℃の温度、少なくとも約３０％の相対湿度で安定であり、少なくとも約２か月の期間、安定である、医薬スプレー製剤である。
【０１２０】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約２５℃の温度で安定である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約３０℃の温度で安定である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約３５℃の温度で安定である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約４０℃の温度で安定である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約４５℃の温度で安定である。
【０１２１】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約４０％の相対湿度で安定である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約５０％の相対湿度で安定である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約６０％の相対湿度で安定である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約７０％の相対湿度で安定である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約８０％の相対湿度で安定である。
【０１２２】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約６か月の期間、安定である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約１２か月の期間、安定である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約１８か月の期間、安定である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約２４か月の期間、安定である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約３０か月の期間、安定である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約３６か月の期間、安定である。
粘性調整剤
【０１２３】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、粘性調整剤を含む。粘性調整剤は、増粘剤、テクスチャライザー、ゲル化剤、および硬化剤のような製品を含むことができる。一部の実施形態では、粘性調整剤は、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、グリセリン、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、キトサン、アルギン酸塩、または任意のその組合せである。一部の実施形態では、粘性調整剤は、ポリエチレングリコールである。一部の実施形態では、粘性調整剤は、メチルセルロースである。一部の実施形態では、粘性調整剤は、ヒプロメロースである。一部の実施形態では、粘性調整剤は、ポリビニルピロリドンである。一部の実施形態では、粘性調整剤は、カルボキシメチルセルロースである。一部の実施形態では、粘性調整剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。一部の実施形態では、粘性調整剤は、メチルセルロースである。一部の実施形態では、粘性調整剤は、ヒドロキシエチルセルロースである。一部の実施形態では、粘性調整剤は、グリセリンである。一部の実施形態では、粘性調整剤は、ポリビニルアルコールである。一部の実施形態では、粘性調整剤は、キサンタンガムである。一部の実施形態では、粘性調整剤は、キトサンである。一部の実施形態では、粘性調整剤は、アルギン酸塩である。
【０１２４】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）の粘性調整剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．５％（ｗ／ｗ）の粘性調整剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）の粘性調整剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）の粘性調整剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．５％（ｗ／ｗ）の粘性調整剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．１％（ｗ／ｗ）の粘性調整剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約０．００１％（ｗ／ｗ）、少なくとも約０．０１％（ｗ／ｗ）、もしくは少なくとも約０．１％（ｗ／ｗ）、および／または約５％（ｗ／ｗ）以上、約１％（ｗ／ｗ）以上、約０．５％（ｗ／ｗ）以上、約０．４％（ｗ／ｗ）以上、約０．３％（ｗ／ｗ）以上、約０．２％（ｗ／ｗ）以上、もしくは約０．１％（ｗ／ｗ）以上の粘性調整剤を含む。
【０１２５】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約２％（ｗ／ｗ）の濃度で、粘性調整剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約０．００１％（ｗ／ｗ）の濃度で、粘性調整剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、最大で約２％（ｗ／ｗ）の濃度で、粘性調整剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．０１％（ｗ／ｗ）、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．０６％（ｗ／ｗ）、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．０７％（ｗ／ｗ）、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．０８％（ｗ／ｗ）、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．０９％（ｗ／ｗ）、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．５％（ｗ／ｗ）、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約１．５％（ｗ／ｗ）、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約２％（ｗ／ｗ）、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．０６％（ｗ／ｗ）、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．０７％（ｗ／ｗ）、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．０８％（ｗ／ｗ）、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．０９％（ｗ／ｗ）、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．５％（ｗ／ｗ）、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約１．５％（ｗ／ｗ）、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約２％（ｗ／ｗ）、約０．０５％（ｗ／ｗ）〜約０．０６％（ｗ／ｗ）、約０．０５％（ｗ／ｗ）〜約０．０７％（ｗ／ｗ）、約０．０５％（ｗ／ｗ）〜約０．０８％（ｗ／ｗ）、約０．０５％（ｗ／ｗ）〜約０．０９％（ｗ／ｗ）、約０．０５％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）、約０．０５％（ｗ／ｗ）〜約０．５％（ｗ／ｗ）、約０．０５％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）、約０．０５％（ｗ／ｗ）〜約１．５％（ｗ／ｗ）、約０．０５％（ｗ／ｗ）〜約２％（ｗ／ｗ）、約０．０６％（ｗ／ｗ）〜約０．０７％（ｗ／ｗ）、約０．０６％（ｗ／ｗ）〜約０．０８％（ｗ／ｗ）、約０．０６％（ｗ／ｗ）〜約０．０９％（ｗ／ｗ）、約０．０６％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）、約０．０６％（ｗ／ｗ）〜約０．５％（ｗ／ｗ）、約０．０６％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）、約０．０６％（ｗ／ｗ）〜約１．５％（ｗ／ｗ）、約０．０６％（ｗ／ｗ）〜約２％（ｗ／ｗ）、約０．０７％（ｗ／ｗ）〜約０．０８％（ｗ／ｗ）、約０．０７％（ｗ／ｗ）〜約０．０９％（ｗ／ｗ）、約０．０７％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）、約０．０７％（ｗ／ｗ）〜約０．５％（ｗ／ｗ）、約０．０７％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）、約０．０７％（ｗ／ｗ）〜約１．５％（ｗ／ｗ）、約０．０７％（ｗ／ｗ）〜約２％（ｗ／ｗ）、約０．０８％（ｗ／ｗ）〜約０．０９％（ｗ／ｗ）、約０．０８％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）、約０．０８％（ｗ／ｗ）〜約０．５％（ｗ／ｗ）、約０．０８％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）、約０．０８％（ｗ／ｗ）〜約１．５％（ｗ／ｗ）、約０．０８％（ｗ／ｗ）〜約２％（ｗ／ｗ）、約０．０９％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）、約０．０９％（ｗ／ｗ）〜約０．５％（ｗ／ｗ）、約０．０９％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）、約０．０９％（ｗ／ｗ）〜約１．５％（ｗ／ｗ）、約０．０９％（ｗ／ｗ）〜約２％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約０．５％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約１．５％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約２％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）〜約１．５％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）〜約２％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）〜約１．５％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）〜約２％（ｗ／ｗ）、または約１．５％（ｗ／ｗ）〜約２％（ｗ／ｗ）の濃度で、粘性調整剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．００１％（ｗ／ｗ）、約０．０１％（ｗ／ｗ）、約０．０５％（ｗ／ｗ）、約０．０６％（ｗ／ｗ）、約０．０７％（ｗ／ｗ）、約０．０８％（ｗ／ｗ）、約０．０９％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）、約１．５％（ｗ／ｗ）、または約２％（ｗ／ｗ）の濃度で、粘性調整剤を含む。一部の実施形態では、粘性調整剤は、ヒプロメロースである。
【０１２６】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤の粘度は、少なくとも約１００ｃＰ、少なくとも約２５０ｃＰ、少なくとも約５００ｃＰ、少なくとも約７５０ｃＰ、少なくとも約１０００ｃＰ、少なくとも約１２５０ｃＰ、少なくとも約１５００ｃＰ、少なくとも約１７５０ｃＰ、少なくとも約２０００ｃＰ、少なくとも約２２５０ｃＰ、もしくは少なくとも約２５００ｃＰ、および／または約１００ｃＰ以下、約２５０ｃＰ以下、約５００ｃＰ以下、約７５０ｃＰ以下、約１０００ｃＰ以下、約１２５０ｃＰ以下、約１５００ｃＰ以下、約１７５０ｃＰ以下、約２０００ｃＰ以下、約２２５０ｃＰ以下、もしくは約２５００ｃＰ以下である。
【０１２７】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤の粘度は、約１００ｃＰ〜約２，５００ｃＰである。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤の粘度は、少なくとも約１００ｃＰである。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤の粘度は、最大で約２，５００ｃＰである。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤の粘度は、約１００ｃＰ〜約２５０ｃＰ、約１００ｃＰ〜約５００ｃＰ、約１００ｃＰ〜約７５０ｃＰ、約１００ｃＰ〜約１，０００ｃＰ、約１００ｃＰ〜約１，２５０ｃＰ、約１００ｃＰ〜約１，５００ｃＰ、約１００ｃＰ〜約１，７５０ｃＰ、約１００ｃＰ〜約２，０００ｃＰ、約１００ｃＰ〜約２，２５０ｃＰ、約１００ｃＰ〜約２，５００ｃＰ、約２５０ｃＰ〜約５００ｃＰ、約２５０ｃＰ〜約７５０ｃＰ、約２５０ｃＰ〜約１，０００ｃＰ、約２５０ｃＰ〜約１，２５０ｃＰ、約２５０ｃＰ〜約１，５００ｃＰ、約２５０ｃＰ〜約１，７５０ｃＰ、約２５０ｃＰ〜約２，０００ｃＰ、約２５０ｃＰ〜約２，２５０ｃＰ、約２５０ｃＰ〜約２，５００ｃＰ、約５００ｃＰ〜約７５０ｃＰ、約５００ｃＰ〜約１，０００ｃＰ、約５００ｃＰ〜約１，２５０ｃＰ、約５００ｃＰ〜約１，５００ｃＰ、約５００ｃＰ〜約１，７５０ｃＰ、約５００ｃＰ〜約２，０００ｃＰ、約５００ｃＰ〜約２，２５０ｃＰ、約５００ｃＰ〜約２，５００ｃＰ、約７５０ｃＰ〜約１，０００ｃＰ、約７５０ｃＰ〜約１，２５０ｃＰ、約７５０ｃＰ〜約１，５００ｃＰ、約７５０ｃＰ〜約１，７５０ｃＰ、約７５０ｃＰ〜約２，０００ｃＰ、約７５０ｃＰ〜約２，２５０ｃＰ、約７５０ｃＰ〜約２，５００ｃＰ、約１，０００ｃＰ〜約１，２５０ｃＰ、約１，０００ｃＰ〜約１，５００ｃＰ、約１，０００ｃＰ〜約１，７５０ｃＰ、約１，０００ｃＰ〜約２，０００ｃＰ、約１，０００ｃＰ〜約２，２５０ｃＰ、約１，０００ｃＰ〜約２，５００ｃＰ、約１，２５０ｃＰ〜約１，５００ｃＰ、約１，２５０ｃＰ〜約１，７５０ｃＰ、約１，２５０ｃＰ〜約２，０００ｃＰ、約１，２５０ｃＰ〜約２，２５０ｃＰ、約１，２５０ｃＰ〜約２，５００ｃＰ、約１，５００ｃＰ〜約１，７５０ｃＰ、約１，５００ｃＰ〜約２，０００ｃＰ、約１，５００ｃＰ〜約２，２５０ｃＰ、約１，５００ｃＰ〜約２，５００ｃＰ、約１，７５０ｃＰ〜約２，０００ｃＰ、約１，７５０ｃＰ〜約２，２５０ｃＰ、約１，７５０ｃＰ〜約２，５００ｃＰ、約２，０００ｃＰ〜約２，２５０ｃＰ、約２，０００ｃＰ〜約２，５００ｃＰ、または約２，２５０ｃＰ〜約２，５００ｃＰである。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤の粘度は、約１００ｃＰ、約２５０ｃＰ、約５００ｃＰ、約７５０ｃＰ、約１，０００ｃＰ、約１，２５０ｃＰ、約１，５００ｃＰ、約１，７５０ｃＰ、約２，０００ｃＰ、約２，２５０ｃＰ、または約２，５００ｃＰである。
【０１２８】
本明細書で提供される一態様では、医薬スプレー製剤は、粘性調整剤をさらに含む。一部の実施形態では、粘性調整剤は、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、またはヒプロメロースである。
【０１２９】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、ポリエチレングリコールをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．５％〜約５０％のポリエチレングリコールをさらに含む。
【０１３０】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、メチルセルロースをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．００１％〜約５％のメチルセルロースをさらに含む。
【０１３１】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、ヒプロメロースをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．００１％〜約０．５％のヒプロメロースをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．０５％〜約０．５％のヒプロメロースをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．０５％〜約０．４％のヒプロメロースをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．０５％〜約０．３％のヒプロメロースをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．０５％〜約０．３％のヒプロメロースをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．１％のヒプロメロースをさらに含む。
緩衝化剤
【０１３２】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、緩衝化剤を含む。一部の実施形態では、緩衝化剤は、クエン酸、クエン酸塩、クエン酸一水和物、またはその組合せである。一部の実施形態では、緩衝化剤は、リン酸ナトリウム、またはクエン酸ナトリウムである。
【０１３３】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤のｐＨは、約３．５〜約６．５である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤のｐＨは、約３．５〜約５．５である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤のｐＨは、約３．５〜約４．５である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤のｐＨは、約４．０〜約５．０である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤のｐＨは、約４．５〜約５．５である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤のｐＨは、約４．５〜約６．５である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤のｐＨは、約５．５〜約６．５である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤のｐＨは、約３．５である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤のｐＨは、約４である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤のｐＨは、約４．５である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤のｐＨは、約４．７である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤のｐＨは、約５である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤のｐＨは、約５．５である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤のｐＨは、約６である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤のｐＨは、約６．５である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤のｐＨは、少なくとも４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、もしくは約６．０、および／または、約４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、もしくは約６．０以下である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤のｐＨは、約４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、または約６．０である。
【０１３４】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤のｐＨは、約３．５〜約７．５である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤のｐＨは、少なくとも約３．５である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤のｐＨは、最大で約７．５である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤のｐＨは、約３．５〜約４、約３．５〜約４．５、約３．５〜約５、約３．５〜約５．５、約３．５〜約６、約３．５〜約６．５、約３．５〜約７、約３．５〜約７．５、約４〜約４．５、約４〜約５、約４〜約５．５、約４〜約６、約４〜約６．５、約４〜約７、約４〜約７．５、約４．５〜約５、約４．５〜約５．５、約４．５〜約６、約４．５〜約６．５、約４．５〜約７、約４．５〜約７．５、約５〜約５．５、約５〜約６、約５〜約６．５、約５〜約７、約５〜約７．５、約５．５〜約６、約５．５〜約６．５、約５．５〜約７、約５．５〜約７．５、約６〜約６．５、約６〜約７、約６〜約７．５、約６．５〜約７、約６．５〜約７．５、または約７〜約７．５である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤のｐＨは、約３．５、約４、約４．５、約５、約５．５、約６、約６．５、約７、または約７．５である。
【０１３５】
一部の実施形態では、ｐＨは、塩酸、クエン酸、クエン酸塩、クエン酸一水和物、またはその組合せの添加により制御される。一部の実施形態では、ｐＨは、塩酸の添加により制御される。一部の実施形態では、ｐＨは、クエン酸の添加により制御される。一部の実施形態では、ｐＨは、クエン酸塩の添加により制御される。一部の実施形態では、ｐＨは、クエン酸一水和物の添加により制御される。一部の実施形態では、ｐＨは、塩酸と、クエン酸、クエン酸塩、クエン酸一水和物のいずれかとの組合せの添加により制御される。
【０１３６】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約２％（ｗ／ｗ）の濃度で、緩衝化剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約０．０１％（ｗ／ｗ）の濃度で、緩衝化剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、最大で約２％（ｗ／ｗ）の濃度で、緩衝化剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．２％（ｗ／ｗ）、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．３％（ｗ／ｗ）、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．４％（ｗ／ｗ）、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．５％（ｗ／ｗ）、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．６％（ｗ／ｗ）、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．７％（ｗ／ｗ）、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．８％（ｗ／ｗ）、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約２％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約０．２％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約０．３％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約０．４％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約０．５％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約０．６％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約０．７％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約０．８％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約２％（ｗ／ｗ）、約０．２％（ｗ／ｗ）〜約０．３％（ｗ／ｗ）、約０．２％（ｗ／ｗ）〜約０．４％（ｗ／ｗ）、約０．２％（ｗ／ｗ）〜約０．５％（ｗ／ｗ）、約０．２％（ｗ／ｗ）〜約０．６％（ｗ／ｗ）、約０．２％（ｗ／ｗ）〜約０．７％（ｗ／ｗ）、約０．２％（ｗ／ｗ）〜約０．８％（ｗ／ｗ）、約０．２％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）、約０．２％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）、約０．２％（ｗ／ｗ）〜約２％（ｗ／ｗ）、約０．３％（ｗ／ｗ）〜約０．４％（ｗ／ｗ）、約０．３％（ｗ／ｗ）〜約０．５％（ｗ／ｗ）、約０．３％（ｗ／ｗ）〜約０．６％（ｗ／ｗ）、約０．３％（ｗ／ｗ）〜約０．７％（ｗ／ｗ）、約０．３％（ｗ／ｗ）〜約０．８％（ｗ／ｗ）、約０．３％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）、約０．３％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）、約０．３％（ｗ／ｗ）〜約２％（ｗ／ｗ）、約０．４％（ｗ／ｗ）〜約０．５％（ｗ／ｗ）、約０．４％（ｗ／ｗ）〜約０．６％（ｗ／ｗ）、約０．４％（ｗ／ｗ）〜約０．７％（ｗ／ｗ）、約０．４％（ｗ／ｗ）〜約０．８％（ｗ／ｗ）、約０．４％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）、約０．４％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）、約０．４％（ｗ／ｗ）〜約２％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）〜約０．６％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）〜約０．７％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）〜約０．８％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）〜約２％（ｗ／ｗ）、約０．６％（ｗ／ｗ）〜約０．７％（ｗ／ｗ）、約０．６％（ｗ／ｗ）〜約０．８％（ｗ／ｗ）、約０．６％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）、約０．６％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）、約０．６％（ｗ／ｗ）〜約２％（ｗ／ｗ）、約０．７％（ｗ／ｗ）〜約０．８％（ｗ／ｗ）、約０．７％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）、約０．７％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）、約０．７％（ｗ／ｗ）〜約２％（ｗ／ｗ）、約０．８％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）、約０．８％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）、約０．８％（ｗ／ｗ）〜約２％（ｗ／ｗ）、約０．９％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）、約０．９％（ｗ／ｗ）〜約２％（ｗ／ｗ）、または約１％（ｗ／ｗ）〜約２％（ｗ／ｗ）の濃度で、緩衝化剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．０１％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）、約０．２％（ｗ／ｗ）、約０．３％（ｗ／ｗ）、約０．４％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）、約０．６％（ｗ／ｗ）、約０．７％（ｗ／ｗ）、約０．８％（ｗ／ｗ）、約０．９％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）、または約２％（ｗ／ｗ）の濃度で、緩衝化剤を含む。一部の実施形態では、緩衝化剤は、クエン酸、例えば、クエン酸一水和物である。
【０１３７】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、クエン酸三ナトリウムまたはクエン酸一水和物をさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．０１％〜約２．０％のクエン酸三ナトリウムまたはクエン酸一水和物をさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．１％〜約２．０％のクエン酸三ナトリウムまたはクエン酸一水和物をさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．１％〜約１．０％のクエン酸三ナトリウムまたはクエン酸一水和物をさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．４２％のクエン酸三ナトリウムまたはクエン酸一水和物をさらに含む。
抗酸化剤
【０１３８】
本明細書で提供される一態様では、医薬スプレー製剤は、抗酸化剤を含む。抗酸化剤は、エピネフリンのような有効成分の酸化を低減または軽減することができる。抗酸化剤の例としては、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、およびトコフェロールが挙げられる。一部の実施形態では、抗酸化剤は、重亜硫酸ナトリウムまたはメタ重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、抗酸化剤は、重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、抗酸化剤は、メタ重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、抗酸化剤は、防腐剤として作用する。一部の実施形態では、抗酸化剤は、防腐剤である。一部の実施形態では、防腐剤は、重亜硫酸ナトリウムまたはメタ重亜硫酸ナトリウムである。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、医薬スプレー製剤が室温で少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、少なくとも６か月、少なくとも７か月、少なくとも８か月、少なくとも９か月、少なくとも１０か月、少なくとも１１か月、少なくとも１２か月、少なくとも１３か月、少なくとも１４か月、少なくとも１５か月、少なくとも１６か月、少なくとも１７か月、少なくとも１８か月、少なくとも１９か月、少なくとも２０か月、少なくとも２１か月、少なくとも２２か月、少なくとも２３か月、または少なくとも２４か月の保存後に１％以下、２％以下、３％以下、４％以下、５％以下、６％以下、７％以下、８％以下、９％以下、１０％以下、１１％以下、１２％以下、１３％以下、１４％以下、１５％以下の不純物を有するように、有効成分の酸化を低減する抗酸化剤を含む。室温は、約２０℃〜約２５℃であり得る。一部の実施形態では、室温は、約２０、２１、２２、２３、２４、または２５℃である。
【０１３９】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、安定である、ならびに／または、有効成分の酸化、および／もしくは不純物の存在（ｗ／ｗ）を最低限にする純粋な製剤である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、少なくとも６か月、少なくとも７か月、少なくとも８か月、少なくとも９か月、少なくとも１０か月、少なくとも１１か月、少なくとも１２か月、少なくとも１３か月、少なくとも１４か月、少なくとも１５か月、少なくとも１６か月、少なくとも１７か月、少なくとも１８か月、少なくとも１９か月、少なくとも２０か月、少なくとも２１か月、少なくとも２２か月、少なくとも２３か月、または少なくとも２４か月の保存後に０．１％以下、０．２％以下、０．３％以下、０．４％以下、０．５％以下、０．６％以下、０．７％以下、０．８％以下、０．９％以下、１％以下、２％以下、３％以下、４％以下、５％以下、６％以下、７％以下、８％以下、９％以下、１０％以下、１１％以下、１２％以下、１３％以下、１４％以下、１５％以下の不純物を有する。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約５℃、少なくとも約１０℃、少なくとも約２０℃、少なくとも約２５℃、少なくとも約３５℃、もしくは少なくとも約４０℃の温度、および／または約５℃以下、約１０℃以下、約２０℃以下、約２５℃以下、約３５℃以下、約４０℃以下、もしくは約４５℃以下の温度で保存される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約５℃、約１０℃、約２０℃、約２５℃、約３５℃、または約４０℃の温度で保存される。一部の実施形態では、製剤の不純物含有量は、０か月（ｔ＝０）で測定される初期の不純物含有量に対して決定される。一部の実施形態では、製剤の不純物含有量は、絶対パーセンテージとして決定される。
【０１４０】
一部の実施形態では、不純物は、エピネフリンスルホン酸、アドレノクローム、ノルエピネフリン、またはアドレナロンの１つまたは複数を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤のエピネフリンスルホン酸含有量は、約５℃、約２５℃、または約４０℃で、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、少なくとも６か月、少なくとも７か月、少なくとも８か月、少なくとも９か月、少なくとも１０か月、少なくとも１１か月、少なくとも１２か月、少なくとも１３か月、少なくとも１４か月、少なくとも１５か月、少なくとも１６か月、少なくとも１７か月、少なくとも１８か月、少なくとも１９か月、少なくとも２０か月、少なくとも２１か月、少なくとも２２か月、少なくとも２３か月、または少なくとも２４か月の保存後に、０．１％以下、０．２％以下、０．３％以下、０．４％以下、０．５％以下、０．６％以下、０．７％以下、０．８％以下、０．９％以下、１％以下、２％以下、３％以下、４％以下、５％以下、６％以下、７％以下、８％以下、または９％以下である。
【０１４１】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤のアドレノクローム含有量は、約５℃、約２５℃、または約４０℃で、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、少なくとも６か月、少なくとも７か月、少なくとも８か月、少なくとも９か月、少なくとも１０か月、少なくとも１１か月、少なくとも１２か月、少なくとも１３か月、少なくとも１４か月、少なくとも１５か月、少なくとも１６か月、少なくとも１７か月、少なくとも１８か月、少なくとも１９か月、少なくとも２０か月、少なくとも２１か月、少なくとも２２か月、少なくとも２３か月、または少なくとも２４か月の保存後に、０．１％以下、０．２％以下、０．３％以下、０．４％以下、または０．５％以下である。
【０１４２】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤のノルエピネフリン含有量は、約５℃、約２５℃、または約４０℃で、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、少なくとも６か月、少なくとも７か月、少なくとも８か月、少なくとも９か月、少なくとも１０か月、少なくとも１１か月、少なくとも１２か月、少なくとも１３か月、少なくとも１４か月、少なくとも１５か月、少なくとも１６か月、少なくとも１７か月、少なくとも１８か月、少なくとも１９か月、少なくとも２０か月、少なくとも２１か月、少なくとも２２か月、少なくとも２３か月、または少なくとも２４か月の保存後に、０．０５％以下、０．１％以下、０．２％以下、０．３％以下、０．４％以下、０．５％以下、０．６％以下、０．７％以下、０．８％以下、０．９％以下、１％以下、２％以下、３％以下、または４％以下である。
【０１４３】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤のアドレナロン含有量は、約５℃、約２５℃、または約４０℃で、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、少なくとも６か月、少なくとも７か月、少なくとも８か月、少なくとも９か月、少なくとも１０か月、少なくとも１１か月、少なくとも１２か月、少なくとも１３か月、少なくとも１４か月、少なくとも１５か月、少なくとも１６か月、少なくとも１７か月、少なくとも１８か月、少なくとも１９か月、少なくとも２０か月、少なくとも２１か月、少なくとも２２か月、少なくとも２３か月、または少なくとも２４か月の保存後に、０．０５％以下、０．１％以下、０．２％以下、０．３％以下、０．４％以下、０．５％以下、０．６％以下、０．７％以下、０．８％以下、０．９％以下、１％以下、２％以下、または３％以下である。
【０１４４】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．５％のエナンチオマー純度で、エピネフリンのＬ異性体を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約５℃、約２５℃、または約４０℃で、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、少なくとも６か月、少なくとも７か月、少なくとも８か月、少なくとも９か月、少なくとも１０か月、少なくとも１１か月、少なくとも１２か月、少なくとも１３か月、少なくとも１４か月、少なくとも１５か月、少なくとも１６か月、少なくとも１７か月、少なくとも１８か月、少なくとも１９か月、少なくとも２０か月、少なくとも２１か月、少なくとも２２か月、少なくとも２３か月、または少なくとも２４か月の保存後に、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．５％のエナンチオマー純度で、エピネフリンのＬ異性体を含む。
【０１４５】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．５％（ｗ／ｗ）の濃度で、抗酸化剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約０．０００１％（ｗ／ｗ）の濃度で、抗酸化剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、最大で約０．５％（ｗ／ｗ）の濃度で、抗酸化剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．００１％（ｗ／ｗ）、約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．０１％（ｗ／ｗ）、約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．０２％（ｗ／ｗ）、約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．０３％（ｗ／ｗ）、約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．０４％（ｗ／ｗ）、約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）、約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）、約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．２％（ｗ／ｗ）、約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．３％（ｗ／ｗ）、約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．４％（ｗ／ｗ）、約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．５％（ｗ／ｗ）、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．０１％（ｗ／ｗ）、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．０２％（ｗ／ｗ）、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．０３％（ｗ／ｗ）、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．０４％（ｗ／ｗ）、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．２％（ｗ／ｗ）、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．３％（ｗ／ｗ）、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．４％（ｗ／ｗ）、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．５％（ｗ／ｗ）、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．０２％（ｗ／ｗ）、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．０３％（ｗ／ｗ）、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．０４％（ｗ／ｗ）、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．２％（ｗ／ｗ）、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．３％（ｗ／ｗ）、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．４％（ｗ／ｗ）、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．５％（ｗ／ｗ）、約０．０２％（ｗ／ｗ）〜約０．０３％（ｗ／ｗ）、約０．０２％（ｗ／ｗ）〜約０．０４％（ｗ／ｗ）、約０．０２％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）、約０．０２％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）、約０．０２％（ｗ／ｗ）〜約０．２％（ｗ／ｗ）、約０．０２％（ｗ／ｗ）〜約０．３％（ｗ／ｗ）、約０．０２％（ｗ／ｗ）〜約０．４％（ｗ／ｗ）、約０．０２％（ｗ／ｗ）〜約０．５％（ｗ／ｗ）、約０．０３％（ｗ／ｗ）〜約０．０４％（ｗ／ｗ）、約０．０３％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）、約０．０３％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）、約０．０３％（ｗ／ｗ）〜約０．２％（ｗ／ｗ）、約０．０３％（ｗ／ｗ）〜約０．３％（ｗ／ｗ）、約０．０３％（ｗ／ｗ）〜約０．４％（ｗ／ｗ）、約０．０３％（ｗ／ｗ）〜約０．５％（ｗ／ｗ）、約０．０４％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）、約０．０４％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）、約０．０４％（ｗ／ｗ）〜約０．２％（ｗ／ｗ）、約０．０４％（ｗ／ｗ）〜約０．３％（ｗ／ｗ）、約０．０４％（ｗ／ｗ）〜約０．４％（ｗ／ｗ）、約０．０４％（ｗ／ｗ）〜約０．５％（ｗ／ｗ）、約０．０５％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）、約０．０５％（ｗ／ｗ）〜約０．２％（ｗ／ｗ）、約０．０５％（ｗ／ｗ）〜約０．３％（ｗ／ｗ）、約０．０５％（ｗ／ｗ）〜約０．４％（ｗ／ｗ）、約０．０５％（ｗ／ｗ）〜約０．５％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約０．２％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約０．３％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約０．４％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約０．５％（ｗ／ｗ）、約０．２％（ｗ／ｗ）〜約０．３％（ｗ／ｗ）、約０．２％（ｗ／ｗ）〜約０．４％（ｗ／ｗ）、約０．２％（ｗ／ｗ）〜約０．５％（ｗ／ｗ）、約０．３％（ｗ／ｗ）〜約０．４％（ｗ／ｗ）、約０．３％（ｗ／ｗ）〜約０．５％（ｗ／ｗ）、または約０．４％（ｗ／ｗ）〜約０．５％（ｗ／ｗ）の濃度で、抗酸化剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．０００１％（ｗ／ｗ）、約０．００１％（ｗ／ｗ）、約０．０１％（ｗ／ｗ）、約０．０２％（ｗ／ｗ）、約０．０３％（ｗ／ｗ）、約０．０４％（ｗ／ｗ）、約０．０５％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）、約０．２％（ｗ／ｗ）、約０．３％（ｗ／ｗ）、約０．４％（ｗ／ｗ）、または約０．５％（ｗ／ｗ）の濃度で、抗酸化剤を含む。
【０１４６】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）の濃度で、重亜硫酸ナトリウム、または約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の濃度で、メタ重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の濃度で、重亜硫酸ナトリウム、または約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の濃度で、メタ重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）の濃度で、重亜硫酸ナトリウム、または約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の濃度で、メタ重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）の濃度で、重亜硫酸ナトリウム、または約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の濃度で、メタ重亜硫酸ナトリウムを含む。
【０１４７】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の濃度で、重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）の濃度で、重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．００５％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）の濃度で、重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）の濃度で、重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）の濃度で、重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．００５％（ｗ／ｗ）の濃度で、重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．０１％（ｗ／ｗ）の濃度で、重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．０２％（ｗ／ｗ）の濃度で、重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．０３％（ｗ／ｗ）の濃度で、重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．０４％（ｗ／ｗ）の濃度で、重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．０５％（ｗ／ｗ）の濃度で、重亜硫酸ナトリウムを含む。
【０１４８】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、メタ重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の濃度で、メタ重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の濃度で、メタ重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．００５％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の濃度で、メタ重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の濃度で、メタ重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．００５％（ｗ／ｗ）の濃度で、メタ重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．０１％（ｗ／ｗ）の濃度で、メタ重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．０２％（ｗ／ｗ）の濃度で、メタ重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．０３％（ｗ／ｗ）の濃度で、メタ重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．０４％（ｗ／ｗ）の濃度で、メタ重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．０５％（ｗ／ｗ）の濃度で、メタ重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．０６％（ｗ／ｗ）の濃度で、メタ重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．０７％（ｗ／ｗ）の濃度で、メタ重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．０８％（ｗ／ｗ）の濃度で、メタ重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．０９％（ｗ／ｗ）の濃度で、メタ重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．１％（ｗ／ｗ）の濃度で、メタ重亜硫酸ナトリウムを含む。
【０１４９】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、０．０１％（ｗ／ｗ）〜０．３％（ｗ／ｗ）の濃度で、抗酸化剤を含む。一部の実施形態では、抗酸化剤は、メタ重亜硫酸ナトリウムである。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、０．０１％（ｗ／ｗ）〜０．０２％（ｗ／ｗ）、０．０１％（ｗ／ｗ）〜０．０３％（ｗ／ｗ）、０．０１％（ｗ／ｗ）〜０．０４％（ｗ／ｗ）、０．０１％（ｗ／ｗ）〜０．０５％（ｗ／ｗ）、０．０１％（ｗ／ｗ）〜０．０６％（ｗ／ｗ）、０．０１％（ｗ／ｗ）〜０．０７％（ｗ／ｗ）、０．０１％（ｗ／ｗ）〜０．０８％（ｗ／ｗ）、０．０１％（ｗ／ｗ）〜０．０９％（ｗ／ｗ）、０．０１％（ｗ／ｗ）〜０．１％（ｗ／ｗ）、０．０１％（ｗ／ｗ）〜０．２％（ｗ／ｗ）、０．０１％（ｗ／ｗ）〜０．３％（ｗ／ｗ）、０．０２％（ｗ／ｗ）〜０．０３％（ｗ／ｗ）、０．０２％（ｗ／ｗ）〜０．０４％（ｗ／ｗ）、０．０２％（ｗ／ｗ）〜０．０５％（ｗ／ｗ）、０．０２％（ｗ／ｗ）〜０．０６％（ｗ／ｗ）、０．０２％（ｗ／ｗ）〜０．０７％（ｗ／ｗ）、０．０２％（ｗ／ｗ）〜０．０８％（ｗ／ｗ）、０．０２％（ｗ／ｗ）〜０．０９％（ｗ／ｗ）、０．０２％（ｗ／ｗ）〜０．１％（ｗ／ｗ）、０．０２％（ｗ／ｗ）〜０．２％（ｗ／ｗ）、０．０２％（ｗ／ｗ）〜０．３％（ｗ／ｗ）、０．０３％（ｗ／ｗ）〜０．０４％（ｗ／ｗ）、０．０３％（ｗ／ｗ）〜０．０５％（ｗ／ｗ）、０．０３％（ｗ／ｗ）〜０．０６％（ｗ／ｗ）、０．０３％（ｗ／ｗ）〜０．０７％（ｗ／ｗ）、０．０３％（ｗ／ｗ）〜０．０８％（ｗ／ｗ）、０．０３％（ｗ／ｗ）〜０．０９％（ｗ／ｗ）、０．０３％（ｗ／ｗ）〜０．１％（ｗ／ｗ）、０．０３％（ｗ／ｗ）〜０．２％（ｗ／ｗ）、０．０３％（ｗ／ｗ）〜０．３％（ｗ／ｗ）、０．０４％（ｗ／ｗ）〜０．０５％（ｗ／ｗ）、０．０４％（ｗ／ｗ）〜０．０６％（ｗ／ｗ）、０．０４％（ｗ／ｗ）〜０．０７％（ｗ／ｗ）、０．０４％（ｗ／ｗ）〜０．０８％（ｗ／ｗ）、０．０４％（ｗ／ｗ）〜０．０９％（ｗ／ｗ）、０．０４％（ｗ／ｗ）〜０．１％（ｗ／ｗ）、０．０４％（ｗ／ｗ）〜０．２％（ｗ／ｗ）、０．０４％（ｗ／ｗ）〜０．３％（ｗ／ｗ）、０．０５％（ｗ／ｗ）〜０．０６％（ｗ／ｗ）、０．０５％（ｗ／ｗ）〜０．０７％（ｗ／ｗ）、０．０５％（ｗ／ｗ）〜０．０８％（ｗ／ｗ）、０．０５％（ｗ／ｗ）〜０．０９％（ｗ／ｗ）、０．０５％（ｗ／ｗ）〜０．１％（ｗ／ｗ）、０．０５％（ｗ／ｗ）〜０．２％（ｗ／ｗ）、０．０５％（ｗ／ｗ）〜０．３％（ｗ／ｗ）、０．０６％（ｗ／ｗ）〜０．０７％（ｗ／ｗ）、０．０６％（ｗ／ｗ）〜０．０８％（ｗ／ｗ）、０．０６％（ｗ／ｗ）〜０．０９％（ｗ／ｗ）、０．０６％（ｗ／ｗ）〜０．１％（ｗ／ｗ）、０．０６％（ｗ／ｗ）〜０．２％（ｗ／ｗ）、０．０６％（ｗ／ｗ）〜０．３％（ｗ／ｗ）、０．０７％（ｗ／ｗ）〜０．０８％（ｗ／ｗ）、０．０７％（ｗ／ｗ）〜０．０９％（ｗ／ｗ）、０．０７％（ｗ／ｗ）〜０．１％（ｗ／ｗ）、０．０７％（ｗ／ｗ）〜０．２％（ｗ／ｗ）、０．０７％（ｗ／ｗ）〜０．３％（ｗ／ｗ）、０．０８％（ｗ／ｗ）〜０．０９％（ｗ／ｗ）、０．０８％（ｗ／ｗ）〜０．１％（ｗ／ｗ）、０．０８％（ｗ／ｗ）〜０．２％（ｗ／ｗ）、０．０８％（ｗ／ｗ）〜０．３％（ｗ／ｗ）、０．０９％（ｗ／ｗ）〜０．１％（ｗ／ｗ）、０．０９％（ｗ／ｗ）〜０．２％（ｗ／ｗ）、０．０９％（ｗ／ｗ）〜０．３％（ｗ／ｗ）、０．１％（ｗ／ｗ）〜０．２％（ｗ／ｗ）、０．１％（ｗ／ｗ）〜０．３％（ｗ／ｗ）、また０．２％（ｗ／ｗ）〜０．３％（ｗ／ｗ）の濃度で、抗酸化剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、０．０１％（ｗ／ｗ）、０．０２％（ｗ／ｗ）、０．０３％（ｗ／ｗ）、０．０４％（ｗ／ｗ）、０．０５％（ｗ／ｗ）、０．０６％（ｗ／ｗ）、０．０７％（ｗ／ｗ）、０．０８％（ｗ／ｗ）、０．０９％（ｗ／ｗ）、０．１％（ｗ／ｗ）、０．２％（ｗ／ｗ）、または０．３％（ｗ／ｗ）の濃度で、抗酸化剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも０．０１％（ｗ／ｗ）、０．０２％（ｗ／ｗ）、０．０３％（ｗ／ｗ）、０．０４％（ｗ／ｗ）、０．０５％（ｗ／ｗ）、０．０６％（ｗ／ｗ）、０．０７％（ｗ／ｗ）、０．０８％（ｗ／ｗ）、０．０９％（ｗ／ｗ）、０．１％（ｗ／ｗ）、または０．２％（ｗ／ｗ）の濃度で、抗酸化剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、最大で０．０２％（ｗ／ｗ）、０．０３％（ｗ／ｗ）、０．０４％（ｗ／ｗ）、０．０５％（ｗ／ｗ）、０．０６％（ｗ／ｗ）、０．０７％（ｗ／ｗ）、０．０８％（ｗ／ｗ）、０．０９％（ｗ／ｗ）、０．１％（ｗ／ｗ）、０．２％（ｗ／ｗ）、または０．３％（ｗ／ｗ）の濃度で、抗酸化剤を含む。
防腐剤
【０１５０】
本明細書において提供する態様では、医薬スプレー製剤は、防腐剤を含む。一部の実施形態では、防腐剤は、キレート化剤を含む。一部の実施形態では、キレート化剤はエデト酸ジナトリウム（ＥＤＴＡ）である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤はエデト酸ジナトリウムを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、エデト酸ジナトリウムを約０．０００１％〜約０．０１％の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、エデト酸ジナトリウムを約０．０００５％〜約０．０１％の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、エデト酸ジナトリウムを約０．００１％〜約０．０１％の濃度で含む。
【０１５１】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、キレート化剤を約０．０００１％〜約０．０５％の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、キレート化剤を少なくとも約０．０００１％の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、キレート化剤を最大約０．０５％の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、キレート化剤を約０．０００１％〜約０．０００２％、約０．０００１％〜約０．０００３％、約０．０００１％〜約０．０００４％、約０．０００１％〜約０．０００５％、約０．０００１％〜約０．００１％、約０．０００１％〜約０．００５％、約０．０００１％〜約０．０１％、約０．０００１％〜約０．０２％、約０．０００１％〜約０．０３％、約０．０００１％〜約０．０４％、約０．０００１％〜約０．０５％、約０．０００２％〜約０．０００３％、約０．０００２％〜約０．０００４％、約０．０００２％〜約０．０００５％、約０．０００２％〜約０．００１％、約０．０００２％〜約０．００５％、約０．０００２％〜約０．０１％、約０．０００２％〜約０．０２％、約０．０００２％〜約０．０３％、約０．０００２％〜約０．０４％、約０．０００２％〜約０．０５％、約０．０００３％〜約０．０００４％、約０．０００３％〜約０．０００５％、約０．０００３％〜約０．００１％、約０．０００３％〜約０．００５％、約０．０００３％〜約０．０１％、約０．０００３％〜約０．０２％、約０．０００３％〜約０．０３％、約０．０００３％〜約０．０４％、約０．０００３％〜約０．０５％、約０．０００４％〜約０．０００５％、約０．０００４％〜約０．００１％、約０．０００４％〜約０．００５％、約０．０００４％〜約０．０１％、約０．０００４％〜約０．０２％、約０．０００４％〜約０．０３％、約０．０００４％〜約０．０４％、約０．０００４％〜約０．０５％、約０．０００５％〜約０．００１％、約０．０００５％〜約０．００５％、約０．０００５％〜約０．０１％、約０．０００５％〜約０．０２％、約０．０００５％〜約０．０３％、約０．０００５％〜約０．０４％、約０．０００５％〜約０．０５％、約０．００１％〜約０．００５％、約０．００１％〜約０．０１％、約０．００１％〜約０．０２％、約０．００１％〜約０．０３％、約０．００１％〜約０．０４％、約０．００１％〜約０．０５％、約０．００５％〜約０．０１％、約０．００５％〜約０．０２％、約０．００５％〜約０．０３％、約０．００５％〜約０．０４％、約０．００５％〜約０．０５％、約０．０１％〜約０．０２％、約０．０１％〜約０．０３％、約０．０１％〜約０．０４％、約０．０１％〜約０．０５％、約０．０２％〜約０．０３％、約０．０２％〜約０．０４％、約０．０２％〜約０．０５％、約０．０３％〜約０．０４％、約０．０３％〜約０．０５％、または約０．０４％〜約０．０５％の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、キレート化剤を約０．０００１％、約０．０００２％、約０．０００３％、約０．０００４％、約０．０００５％、約０．００１％、約０．００５％、約０．０１％、約０．０２％、約０．０３％、約０．０４％、または約０．０５％の濃度で含む。
【０１５２】
本明細書において提供する態様では、医薬スプレー製剤は、防腐剤を含む。防腐剤の例としては、パラベン、フェニルエチルアルコール、塩化ベンザルコニウム、ＥＤＴＡ、およびベンゾイルアルコールがある。一部の実施形態では、防腐剤は、抗菌性防腐剤を含む。一部の実施形態では、抗菌性防腐剤は、ベンザルコニウムナトリウムまたはクロロブタノールである。一部の実施形態では、抗菌性防腐剤はクロロブタノールである。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、ベンザルコニウムナトリウムを約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の濃度でまたはクロロブタノールを約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の濃度で含む。
【０１５３】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、抗菌性防腐剤を約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）の濃度で含む。一部の実施形態では、抗菌性防腐剤は、クロロブタノール、例えばクロロブタノール半水和物である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、抗菌性防腐剤を少なくとも約０．０１％（ｗ／ｗ）の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、抗菌性防腐剤を最大約１％（ｗ／ｗ）の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、抗菌性防腐剤を約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．２％（ｗ／ｗ）、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．３％（ｗ／ｗ）、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．４％（ｗ／ｗ）、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．５％（ｗ／ｗ）、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．６％（ｗ／ｗ）、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．７％（ｗ／ｗ）、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．８％（ｗ／ｗ）、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）、約０．０５％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）、約０．０５％（ｗ／ｗ）〜約０．２％（ｗ／ｗ）、約０．０５％（ｗ／ｗ）〜約０．３％（ｗ／ｗ）、約０．０５％（ｗ／ｗ）〜約０．４％（ｗ／ｗ）、約０．０５％（ｗ／ｗ）〜約０．５％（ｗ／ｗ）、約０．０５％（ｗ／ｗ）〜約０．６％（ｗ／ｗ）、約０．０５％（ｗ／ｗ）〜約０．７％（ｗ／ｗ）、約０．０５％（ｗ／ｗ）〜約０．８％（ｗ／ｗ）、約０．０５％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）、約０．０５％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約０．２％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約０．３％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約０．４％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約０．５％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約０．６％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約０．７％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約０．８％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）、約０．２％（ｗ／ｗ）〜約０．３％（ｗ／ｗ）、約０．２％（ｗ／ｗ）〜約０．４％（ｗ／ｗ）、約０．２％（ｗ／ｗ）〜約０．５％（ｗ／ｗ）、約０．２％（ｗ／ｗ）〜約０．６％（ｗ／ｗ）、約０．２％（ｗ／ｗ）〜約０．７％（ｗ／ｗ）、約０．２％（ｗ／ｗ）〜約０．８％（ｗ／ｗ）、約０．２％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）、約０．２％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）、約０．３％（ｗ／ｗ）〜約０．４％（ｗ／ｗ）、約０．３％（ｗ／ｗ）〜約０．５％（ｗ／ｗ）、約０．３％（ｗ／ｗ）〜約０．６％（ｗ／ｗ）、約０．３％（ｗ／ｗ）〜約０．７％（ｗ／ｗ）、約０．３％（ｗ／ｗ）〜約０．８％（ｗ／ｗ）、約０．３％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）、約０．３％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）、約０．４％（ｗ／ｗ）〜約０．５％（ｗ／ｗ）、約０．４％（ｗ／ｗ）〜約０．６％（ｗ／ｗ）、約０．４％（ｗ／ｗ）〜約０．７％（ｗ／ｗ）、約０．４％（ｗ／ｗ）〜約０．８％（ｗ／ｗ）、約０．４％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）、約０．４％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）〜約０．６％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）〜約０．７％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）〜約０．８％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）、約０．６％（ｗ／ｗ）〜約０．７％（ｗ／ｗ）、約０．６％（ｗ／ｗ）〜約０．８％（ｗ／ｗ）、約０．６％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）、約０．６％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）、約０．７％（ｗ／ｗ）〜約０．８％（ｗ／ｗ）、約０．７％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）、約０．７％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）、約０．８％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）、約０．８％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）、または約０．９％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、抗菌性防腐剤を約０．０１％（ｗ／ｗ）、約０．０５％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）、約０．２％（ｗ／ｗ）、約０．３％（ｗ／ｗ）、約０．４％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）、約０．６％（ｗ／ｗ）、約０．７％（ｗ／ｗ）、約０．８％（ｗ／ｗ）、約０．９％（ｗ／ｗ）、または約１％（ｗ／ｗ）の濃度で含む。
【０１５４】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、ベンザルコニウムナトリウムを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、ベンザルコニウムナトリウムを約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、ベンザルコニウムナトリウムを約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、ベンザルコニウムナトリウムを約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、ベンザルコニウムナトリウムを約０．１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の濃度で含む。
【０１５５】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、クロロブタノールを含む。一部の実施形態では、クロロブタノールはクロロブタノール半水和物である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、クロロブタノールを約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）（あるいはｗ／ｗ）の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、クロロブタノールを約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、クロロブタノールを約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、クロロブタノールを約０．１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、クロロブタノールを約０．１％（ｗ／ｖ）〜約０．５％（ｗ／ｖ）の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、クロロブタノールを約０．２１％（ｗ／ｖ）の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、クロロブタノールを約０．２％（ｗ／ｖ）の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、クロロブタノールを約０．５％（ｗ／ｖ）の濃度で含む。
等張性剤
【０１５６】
医薬スプレー製剤の様々な成分が、本明細書において開示される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、等張性剤を含む。一部の実施形態では、等張性剤は塩化ナトリウムである。等張性剤は、製剤の張度を調整するために使用してもよい。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は低張である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は高張である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は等張である。
【０１５７】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約５５０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約８００ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約５５０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約５７５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約５５０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約６００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約５５０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約６２５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約５５０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約６５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約５５０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約６７５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約５５０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約７００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約５５０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約７２５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約５５０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約７５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約５５０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約７７５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約５５０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約８００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約５７５ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約６００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約５７５ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約６２５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約５７５ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約６５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約５７５ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約６７５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約５７５ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約７００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約５７５ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約７２５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約５７５ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約７５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約５７５ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約７７５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約５７５ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約８００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約６００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約６２５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約６００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約６５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約６００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約６７５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約６００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約７００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約６００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約７２５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約６００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約７５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約６００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約７７５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約６００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約８００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約６２５ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約６５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約６２５ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約６７５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約６２５ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約７００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約６２５ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約７２５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約６２５ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約７５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約６２５ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約７７５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約６２５ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約８００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約６５０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約６７５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約６５０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約７００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約６５０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約７２５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約６５０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約７５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約６５０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約７７５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約６５０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約８００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約６７５ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約７００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約６７５ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約７２５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約６７５ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約７５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約６７５ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約７７５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約６７５ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約８００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約７００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約７２５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約７００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約７５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約７００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約７７５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約７００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約８００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約７２５ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約７５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約７２５ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約７７５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約７２５ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約８００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約７５０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約７７５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約７５０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約８００ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約７７５ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約８００ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約５５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約５７５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約６００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約６２５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約６５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約６７５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約７００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約７２５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約７５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約７７５ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約８００ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約５５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約５７５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約６００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約６２５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約６５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約６７５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約７００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約７２５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約７５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約７７５ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、最大で約５７５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約６００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約６２５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約６５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約６７５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約７００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約７２５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約７５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約７７５ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約８００ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。
【０１５８】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、等張性剤を約０．１％〜約４％の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、等張性剤を少なくとも約０．１％の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、等張性剤を最大約４％の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、等張性剤を約０．１％〜約０．２％、約０．１％〜約０．４％、約０．１％〜約０．５％、約０．１％〜約０．６％、約０．１％〜約０．８％、約０．１％〜約１％、約０．１％〜約１．５％、約０．１％〜約２％、約０．１％〜約２．５％、約０．１％〜約３％、約０．１％〜約４％、約０．２％〜約０．４％、約０．２％〜約０．５％、約０．２％〜約０．６％、約０．２％〜約０．８％、約０．２％〜約１％、約０．２％〜約１．５％、約０．２％〜約２％、約０．２％〜約２．５％、約０．２％〜約３％、約０．２％〜約４％、約０．４％〜約０．５％、約０．４％〜約０．６％、約０．４％〜約０．８％、約０．４％〜約１％、約０．４％〜約１．５％、約０．４％〜約２％、約０．４％〜約２．５％、約０．４％〜約３％、約０．４％〜約４％、約０．５％〜約０．６％、約０．５％〜約０．８％、約０．５％〜約１％、約０．５％〜約１．５％、約０．５％〜約２％、約０．５％〜約２．５％、約０．５％〜約３％、約０．５％〜約４％、約０．６％〜約０．８％、約０．６％〜約１％、約０．６％〜約１．５％、約０．６％〜約２％、約０．６％〜約２．５％、約０．６％〜約３％、約０．６％〜約４％、約０．８％〜約１％、約０．８％〜約１．５％、約０．８％〜約２％、約０．８％〜約２．５％、約０．８％〜約３％、約０．８％〜約４％、約１％〜約１．５％、約１％〜約２％、約１％〜約２．５％、約１％〜約３％、約１％〜約４％、約１．５％〜約２％、約１．５％〜約２．５％、約１．５％〜約３％、約１．５％〜約４％、約２％〜約２．５％、約２％〜約３％、約２％〜約４％、約２．５％〜約３％、約２．５％〜約４％、または約３％〜約４％の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、等張性剤を約０．１％、約０．２％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．８％、約１％、約１．５％、約２％、約２．５％、約３％、または約４％の濃度で含む。
【０１５９】
本明細書において提供する態様では、医薬スプレー製剤は、塩化ナトリウムを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、塩化ナトリウムを約０．１％〜約５％の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、塩化ナトリウムを約０．１％〜約１％の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、塩化ナトリウムを約０．５％〜約５％の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、塩化ナトリウムを約１％〜約５％の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、塩化ナトリウムを約２％〜約５％の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、塩化ナトリウムを約３％〜約５％の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、塩化ナトリウムを約４％〜約５％の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、塩化ナトリウムを約０．１％〜約３％の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、塩化ナトリウムを約０．１％〜約２％の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、塩化ナトリウムを約０．１％〜約１％の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、塩化ナトリウムを約０．４％の濃度で含む。
【０１６０】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも１か月間、少なくとも２か月間、少なくとも３か月間、少なくとも４か月間、少なくとも５か月間、少なくとも６か月間、少なくとも７か月間、少なくとも８か月間、少なくとも９か月間、少なくとも１０か月間、少なくとも１１か月間、または少なくとも１２か月間室温で保存した後、１％以下、２％以下、３％以下、４％以下、５％以下、６％以下、７％以下、８％以下、９％以下、１０％以下、１１％以下、１２％以下、１３％以下、１４％以下、１５％以下の不純物を有する安定な医薬スプレー製剤である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、保存中の活性成分の安定性を改善する（例えば、エピネフリンの酸化または分解を減少させる）ための１つまたは複数の緩衝化剤および／または防腐剤を含む。
血管拡張剤
【０１６１】
本明細書において提供する態様では、医薬スプレー製剤は、血管拡張剤をさらに含む。一部の実施形態では、血管拡張剤はニトロプルシド、フェントラミン、またはニフェジピンである。
【０１６２】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤はニトロプルシドをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．０５ｍｇ〜約５ｍｇのニトロプルシドをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．１ｍｇ〜約５ｍｇのニトロプルシドをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．５ｍｇ〜約５ｍｇのニトロプルシドをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１ｍｇ〜約５ｍｇのニトロプルシドをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１ｍｇ〜約４ｍｇのニトロプルシドをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤はニトロプルシドをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．０５ｍｇ〜約３ｍｇのニトロプルシドをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤はニトロプルシドをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．５ｍｇ〜約３ｍｇのニトロプルシドをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤はニトロプルシドをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのニトロプルシドをさらに含む。
【０１６３】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤はフェントラミンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１ｍｇ〜約５０ｍｇのフェントラミンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤はフェントラミンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１ｍｇ〜約４０ｍｇのフェントラミンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤はフェントラミンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１ｍｇ〜約３０ｍｇのフェントラミンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤はフェントラミンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１ｍｇ〜約２０ｍｇのフェントラミンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤はフェントラミンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１ｍｇ〜約１０ｍｇのフェントラミンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤はフェントラミンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約５ｍｇ〜約５０ｍｇのフェントラミンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤はフェントラミンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇのフェントラミンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤はフェントラミンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約２０ｍｇ〜約５０ｍｇのフェントラミンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤はフェントラミンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約２０ｍｇ〜約４０ｍｇのフェントラミンをさらに含む。
【０１６４】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、ニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇのニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、ニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１０ｍｇ〜約４５０ｍｇのニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、ニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１０ｍｇ〜約４００ｍｇのニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、ニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１０ｍｇ〜約３５０ｍｇのニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、ニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１０ｍｇ〜約３００ｍｇのニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、ニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１０ｍｇ〜約２５０ｍｇのニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、ニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇのニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、ニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１０ｍｇ〜約１５０ｍｇのニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、ニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇのニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、ニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１０ｍｇ〜約７５ｍｇのニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、ニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇのニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、ニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇのニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、ニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１０ｍｇ〜約３０ｍｇのニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、ニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇのニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、ニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇのニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、ニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇのニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、ニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１００ｍｇ〜約３５０ｍｇのニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、ニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇのニフェジピンをさらに含む。
吸収促進剤
【０１６５】
本明細書において提供する態様では、医薬スプレー製剤は、吸収促進剤を含む。一部の実施形態では、吸収促進剤は、カプリル酸、オレイン酸、ポリソルベート８０、メントール、ＥＤＴＡ、エデト酸ナトリウム、塩化セチルピリジニウム、ラウリル硫酸ナトリウム、クエン酸、デスオキシコール酸ナトリウム、デオキシグリコール酸ナトリウム、オレイン酸グリセリル、Ｌ−リシン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、α−β−またはγ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン、ホスファチジルコリン、またはこれらの組合せを含む。吸収促進剤は、医薬スプレー製剤の活性成分の薬物動態を改善することができる。一部の実施形態では、改善される薬物動態は、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、およびＡＵＣのうちの１つまたは複数を含む。一部の場合において、吸収促進剤は、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。一部の場合において、吸収促進剤を使用すると、Ｔｍａｘが減少する場合がある。吸収促進剤は、活性成分のＡＵＣを増加させるために使用してもよい。
【０１６６】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、吸収促進剤を約０．１％〜約２％の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、吸収促進剤を少なくとも約０．１％の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、吸収促進剤を最大約２％の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、吸収促進剤を約０．１％〜約０．２％、約０．１％〜約０．３％、約０．１％〜約０．４％、約０．１％〜約０．５％、約０．１％〜約０．６％、約０．１％〜約０．７％、約０．１％〜約０．８％、約０．１％〜約０．９％、約０．１％〜約１％、約０．１％〜約１．５％、約０．１％〜約２％、約０．２％〜約０．３％、約０．２％〜約０．４％、約０．２％〜約０．５％、約０．２％〜約０．６％、約０．２％〜約０．７％、約０．２％〜約０．８％、約０．２％〜約０．９％、約０．２％〜約１％、約０．２％〜約１．５％、約０．２％〜約２％、約０．３％〜約０．４％、約０．３％〜約０．５％、約０．３％〜約０．６％、約０．３％〜約０．７％、約０．３％〜約０．８％、約０．３％〜約０．９％、約０．３％〜約１％、約０．３％〜約１．５％、約０．３％〜約２％、約０．４％〜約０．５％、約０．４％〜約０．６％、約０．４％〜約０．７％、約０．４％〜約０．８％、約０．４％〜約０．９％、約０．４％〜約１％、約０．４％〜約１．５％、約０．４％〜約２％、約０．５％〜約０．６％、約０．５％〜約０．７％、約０．５％〜約０．８％、約０．５％〜約０．９％、約０．５％〜約１％、約０．５％〜約１．５％、約０．５％〜約２％、約０．６％〜約０．７％、約０．６％〜約０．８％、約０．６％〜約０．９％、約０．６％〜約１％、約０．６％〜約１．５％、約０．６％〜約２％、約０．７％〜約０．８％、約０．７％〜約０．９％、約０．７％〜約１％、約０．７％〜約１．５％、約０．７％〜約２％、約０．８％〜約０．９％、約０．８％〜約１％、約０．８％〜約１．５％、約０．８％〜約２％、約０．９％〜約１％、約０．９％〜約１．５％、約０．９％〜約２％、約１％〜約１．５％、約１％〜約２％、または約１．５％〜約２％の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、吸収促進剤を約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約１．５％、または約２％の濃度で含む。
【０１６７】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、吸収促進剤を少なくとも約０．１％、少なくとも約０．２％、少なくとも約０．３％、少なくとも約０．４％、少なくとも約０．５％、少なくとも約０．６％、少なくとも約０．７％、少なくとも約０．８％、少なくとも約０．９％、少なくとも約１．０％、少なくとも約１．１％、少なくとも約１．２％、少なくとも約１．３％、少なくとも約１．４％、少なくとも約１．５％、少なくとも約１．６％、少なくとも約１．７％、少なくとも約１．８％、少なくとも約１．９％、少なくとも約２．０％、少なくとも約２．５％、少なくとも約３．０％、少なくとも約４．０％、少なくとも約５．０％、および／または約０．１％以下、約０．２％以下、約０．３％以下、約０．４％以下、約０．５％以下、約０．６％以下、約０．７％以下、約０．８％以下、約０．９％以下、約１．０％以下、約１．１％以下、約１．２％以下、約１．３％以下、約１．４％以下、約１．５％以下、約１．６％以下、約１．７％以下、約１．８％以下、約１．９％以下、約２．０％以下、約２．５％以下、約３．０％以下、約４．０％以下、もしくは約５．０％以下の濃度で含む。一部の実施形態では、吸収促進剤は、ジエチレングリコールモノエチルエーテルである。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、１％ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。
【０１６８】
本明細書において提供する態様では、医薬スプレー製剤は、浸透促進剤または吸収促進剤をさらに含む。
【０１６９】
本明細書において提供する態様では、医薬スプレー製剤は、ジエチレングリコールモノエチルエーテルをさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを約０．０５％〜約１５％の濃度でさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを約０．５％〜約１０％の濃度でさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを約０．５％〜約５％の濃度でさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを約０．５％〜約４％の濃度でさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを約０．５％〜約３％の濃度でさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを約０．５％〜約２％の濃度でさらに含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを約１％の濃度でさらに含む。
製剤
【０１７０】
一部の態様では、活性成分またはその薬学的に許容される塩、ならびに１つまたは複数の賦形剤、ビヒクル、乳化剤、安定化剤、防腐剤、粘膜付着剤、抗菌剤、緩衝化剤、および／または他の添加物を含む医薬スプレー製剤が、本明細書において開示される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、賦形剤、ビヒクル、乳化剤、安定化剤、防腐剤、粘膜付着剤、抗菌剤、緩衝化剤、および／または他の添加物のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、または少なくとも８つを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、抗酸化剤、キレート化剤、抗菌性防腐剤、粘性調節剤、緩衝化剤、または吸収促進剤のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または少なくとも６つを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも１つの防腐剤を含み、それは、抗酸化剤、キレート化剤、抗菌性防腐剤、またはこれらの任意の組合せである。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、活性成分（例えば、エピネフリン）、またはその薬学的に許容される塩、および抗酸化剤、等張性剤、粘性調節剤、緩衝化剤、吸収促進剤、または抗菌性防腐剤のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または少なくとも６つを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、活性成分（例えば、エピネフリン）、またはその薬学的に許容される塩、抗酸化剤、等張性剤、粘性調節剤、緩衝化剤、吸収促進剤、および抗菌性防腐剤を含む。
【０１７１】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１％〜約２０％ｗ／ｗのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤、約０．１％〜約５％の等張性剤、約０．００１％〜約０．５％の粘性調節剤、約０．０１％〜約２．０％の緩衝化剤、および約０．０５％〜約１５％の吸収促進剤を含む。
【０１７２】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約２％ｗ／ｗのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤、約０．１％〜約５％の等張性剤、約０．００１％〜約０．５％の粘性調節剤、約０．０１％〜約２％の緩衝化剤、および約０．０５％〜約１５％の吸収促進剤を含む。
【０１７３】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約２％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤、約０．１％〜約１％の等張性剤、約０．０１％〜約０．２％の粘性調整剤、約０．１％〜約１％の緩衝化剤、および約０．１％〜約５％の吸収促進剤を含む。
【０１７４】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約２％ｗ／ｗのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約０．０５％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤、約０．４％の等張性剤、約０．１％の粘性調節剤、約０．４２％の緩衝化剤、および約１％の吸収促進剤を含む。
【０１７５】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約５％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤、約０．１％〜約５％の等張性剤、約０．００１％〜約０．５％の粘性調整剤、約０．０１％〜約２％の緩衝化剤、および約０．０５％〜約１５％の吸収促進剤を含む。
【０１７６】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約５％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤、約０．１％〜約１％の等張性剤、約０．０１％〜約０．２％の粘性調整剤、約０．１％〜約１％の緩衝化剤、および約０．１％〜約５％の吸収促進剤を含む。
【０１７７】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約５％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０５％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤、約０．４％の等張性剤、約０．１％の粘性調整剤、約０．４２％の緩衝化剤、および約１％の吸収促進剤を含む。
【０１７８】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１％〜約５％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤、約０．１％〜約１．０％の等張性剤、約０．０１％〜約０．２％の粘性調整剤、約０．１％〜約１．０％の緩衝化剤、および約０．１％〜約２．０％の吸収促進剤を含む。
【０１７９】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約５％〜約２０％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤、約０．１％〜約１．０％の等張性剤、約０．０５％〜約０．５％の粘性調整剤、約０．１％〜約１．０％の緩衝化剤、および約０．５％〜約５％の吸収促進剤を含む。
【０１８０】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約２．４％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０５％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤、約０．４％の等張性剤、約０．１％の粘性調整剤、約０．７％の緩衝化剤、および約１％の吸収促進剤を含む。
【０１８１】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約５％ｗ／ｗのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約０．０５％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤、約０．４％の等張性剤、約０．１％の粘性調節剤、約０．７％の緩衝化剤、および約１％の吸収促進剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１０％ｗ／ｗのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約０．０５％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤、約０．４％の等張性剤、約０．１％の粘性調節剤、約０．７％の緩衝化剤、および約１％の吸収促進剤を含む。
【０１８２】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約２０％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０５％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤、約０．４％の等張性剤、約０．１％の粘性調整剤、約０．７％の緩衝化剤、および約１％の吸収促進剤を含む。
【０１８３】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１％〜約２０％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤、約０．１％〜約５％の等張性剤、約０．００１％〜約０．５％の粘性調整剤、約０．０１％〜約２％の緩衝化剤、および約０．０５％〜約１５％の吸収促進剤を含む。
【０１８４】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１％〜約５％ｗ／ｗのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤、約０．１％〜約１％の等張性剤、約０．０１％〜約０．２％の粘性調節剤、約０．１％〜約１％の緩衝化剤クエン酸塩、および約０．１％〜約５％の吸収促進剤を含む。
【０１８５】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約５％〜約２０％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤、約０．１％〜約１％の等張性剤、約０．０１％〜約０．２％の粘性調整剤、約０．１％〜約１％の緩衝化剤、および約０．１％〜約５％の吸収促進剤を含む。
【０１８６】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約２％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０５％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤、約０．４％の等張性剤、約０．１％の粘性調整剤、約０．４２％の緩衝化剤、および約１％の吸収促進剤を含む。
【０１８７】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約５％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０５％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤、約０．４％の等張性剤、約０．１％の粘性調整剤、約０．４２％の緩衝化剤、および約１％の吸収促進剤を含む。
【０１８８】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１０％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０５％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤、約０．４％の等張性剤、約０．１％の粘性調整剤、約０．４２％の緩衝化剤、および約１％の吸収促進剤を含む。
【０１８９】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約２０％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０５％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤、約０．４％の等張性剤、約０．１％の粘性調整剤、約０．４２％の緩衝化剤、および約１％の吸収促進剤を含む。
【０１９０】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、抗菌性防腐剤を約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の濃度でさらに含む。
【０１９１】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約２．４％ｗ／ｗのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約０．０５％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤、約０．４％の等張性剤、約０．１％の粘性調節剤、約０．７％の緩衝化剤、約１％の吸収促進剤、および約０．２％の抗菌性防腐剤を含む。
【０１９２】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約４．６％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０５％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤、約０．４％の等張性剤、約０．１％の粘性調整剤、約０．７％の緩衝化剤、約１％の吸収促進剤、および約０．２％の抗菌性防腐剤を含む。
【０１９３】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約２％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０５％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤、約０．４％の等張性剤、約０．１％の粘性調整剤、約０．４２％の緩衝化剤、約１％の吸収促進剤、および約０．２１％の抗菌性防腐剤を含む。
【０１９４】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約５％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０５％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤、約０．４％の等張性剤、約０．１％の粘性調整剤、約０．４２％の緩衝化剤、約１％の吸収促進剤、および約０．２１％の抗菌性防腐剤を含む。
【０１９５】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１％〜約２０％ｗ／ｗのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．１％〜約５％の塩化ナトリウム、約０．００１％〜約０．５％のヒプロメロース、約０．０１％〜約２．０％のクエン酸三ナトリウム、および約０．０５％〜約１５％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。
【０１９６】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約２％ｗ／ｗのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．１％〜約５％の塩化ナトリウム、約０．００１％〜約０．５％のヒプロメロース、約０．０１％〜約２％のクエン酸一水和物、および約０．０５％〜約１５％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。
【０１９７】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約２％ｗ／ｗのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．１％〜約１％の塩化ナトリウム、約０．０１％〜約０．２％のヒプロメロース、約０．１％〜約１％のクエン酸一水和物、および約０．１％〜約５％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。
【０１９８】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約２％ｗ／ｗのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約０．０５％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．４％の塩化ナトリウム、約０．１％のヒプロメロース、約０．４２％のクエン酸一水和物、および約１％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。
【０１９９】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約５％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．１％〜約５％の塩化ナトリウム、約０．００１％〜約０．５％のヒプロメロース、約０．０１％〜約２％のクエン酸一水和物、および約０．０５％〜約１５％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。
【０２００】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約５％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．１％〜約１％の塩化ナトリウム、約０．０１％〜約０．２％のヒプロメロース、約０．１％〜約１％のクエン酸一水和物、および約０．１％〜約５％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。
【０２０１】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約５％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０５％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．４％の塩化ナトリウム、約０．１％のヒプロメロース、約０．４２％のクエン酸一水和物、および約１％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。
【０２０２】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１％〜約５％ｗ／ｗのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．１％〜約１．０％の塩化ナトリウム、約０．０１％〜約０．２％のヒプロメロース、約０．１％〜約１．０％のクエン酸三ナトリウム、および約０．１％〜約２．０％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。
【０２０３】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約５％〜約２０％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．１％〜約１．０％の塩化ナトリウム、約０．０５％〜約０．５％のヒプロメロース、約０．１％〜約１．０％のクエン酸三ナトリウム、および約０．５％〜約５％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。
【０２０４】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約２．４％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０５％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．４％の塩化ナトリウム、約０．１％のヒプロメロース、約０．７％のクエン酸三ナトリウム、および約１％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。
【０２０５】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約５％ｗ／ｗのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約０．０５％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．４％の塩化ナトリウム、約０．１％のヒプロメロース、約０．７％のクエン酸三ナトリウム、および約１％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１０％ｗ／ｗのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約０．０５％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．４％の塩化ナトリウム、約０．１％のヒプロメロース、約０．７％のクエン酸三ナトリウム、および約１％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。
【０２０６】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約２０％ｗ／ｗのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約０．０５％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．４％の塩化ナトリウム、約０．１％のヒプロメロース、約０．７％のクエン酸三ナトリウム、および約１％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。
【０２０７】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１％〜約２０％ｗ／ｗのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．１％〜約５％の塩化ナトリウム、約０．００１％〜約０．５％のヒプロメロース、約０．０１％〜約２％のクエン酸一水和物、および約０．０５％〜約１５％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。
【０２０８】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１％〜約５％ｗ／ｗのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．１％〜約１％の塩化ナトリウム、約０．０１％〜約０．２％のヒプロメロース、約０．１％〜約１％のクエン酸一水和物クエン酸塩、および約０．１％〜約５％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。
【０２０９】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約５％〜約２０％ｗ／ｗのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．１％〜約１％の塩化ナトリウム、約０．０１％〜約０．２％のヒプロメロース、約０．１％〜約１％のクエン酸一水和物、および約０．１％〜約５％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。
【０２１０】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約２％ｗ／ｗのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約０．０５％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．４％の塩化ナトリウム、約０．１％のヒプロメロース、約０．４２％のクエン酸一水和物、および約１％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。
【０２１１】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約５％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０５％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．４％の塩化ナトリウム、約０．１％のヒプロメロース、約０．４２％のクエン酸一水和物、および約１％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。
【０２１２】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１０％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０５％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．４％の塩化ナトリウム、約０．１％のヒプロメロース、約０．４２％のクエン酸一水和物、および約１％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。
【０２１３】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約２０％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０５％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．４％の塩化ナトリウム、約０．１％のヒプロメロース、約０．４２％のクエン酸一水和物、および約１％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。
【０２１４】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、クロロブタノールを約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の濃度でさらに含む。
【０２１５】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約２．４％ｗ／ｗのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約０．０５％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．４％の塩化ナトリウム、約０．１％のヒプロメロース、約０．７％のクエン酸三ナトリウム、約１％のジエチレングリコールモノエチルエーテル、および約０．２％のクロロブタノールを含む。
【０２１６】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約４．６％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０５％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．４％の塩化ナトリウム、約０．１％のヒプロメロース、約０．７％のクエン酸一水和物、約１％のジエチレングリコールモノエチルエーテル、および約０．２％のクロロブタノールを含む。
【０２１７】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約２％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０５％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．４％の塩化ナトリウム、約０．１％のヒプロメロース、約０．４２％のクエン酸一水和物、約１％のジエチレングリコールモノエチルエーテル、および約０．２１％のクロロブタノールを含む。
【０２１８】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約５％ｗ／ｗのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約０．０５％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．４％の塩化ナトリウム、約０．１％のヒプロメロース、約０．４２％のクエン酸一水和物、約１％のジエチレングリコールモノエチルエーテル、および約０．２１％のクロロブタノールを含む。
【０２１９】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約５％ｗ／ｗのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約０．０５％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．４％の塩化ナトリウム、約０．１％のヒプロメロース、約０．７％のクエン酸三ナトリウム、約１％のジエチレングリコールモノエチルエーテル、および約０．２％のクロロブタノールを含む。
【０２２０】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約４％ｗ／ｗのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約０．０５％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．４％の塩化ナトリウム、約０．１％のヒプロメロース、約０．７％のクエン酸三ナトリウム、約１％のジエチレングリコールモノエチルエーテル、および約０．２％のクロロブタノールを含む。
鼻腔内送達
【０２２１】
本明細書において提供する態様では、医薬スプレー製剤は、約１０ミクロン〜約１００ミクロンのＤ５０の液滴サイズを有する。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１０ミクロン〜約８０ミクロンのＤ５０の液滴サイズを有する。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１０ミクロン〜約６０ミクロンのＤ５０の液滴サイズを有する。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１０ミクロン〜約４０ミクロンのＤ５０の液滴サイズを有する。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１０ミクロン〜約２０ミクロンのＤ５０の液滴サイズを有する。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１０ミクロンのＤ５０の液滴サイズを有する。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約２０ミクロンのＤ５０の液滴サイズを有する。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約３０ミクロンのＤ５０の液滴サイズを有する。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約４０ミクロンのＤ５０の液滴サイズを有する。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約５０ミクロンのＤ５０の液滴サイズを有する。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約６０ミクロンのＤ５０の液滴サイズを有する。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約７０ミクロンのＤ５０の液滴サイズを有する。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約８０ミクロンのＤ５０の液滴サイズを有する。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約９０ミクロンのＤ５０の液滴サイズを有する。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１００ミクロンのＤ５０の液滴サイズを有する。
【０２２２】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、ある特定のＤ１０、Ｄ５０、またはＤ９０値によって特徴付けられる液滴サイズ分布を有する１回または複数回のスプレーとして送達される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１５ミクロン〜約３０ミクロンのＤ１０液滴サイズを有するスプレーとして送達される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１５ミクロン〜約１６ミクロン、約１５ミクロン〜約１７ミクロン、約１５ミクロン〜約１８ミクロン、約１５ミクロン〜約１９ミクロン、約１５ミクロン〜約２０ミクロン、約１５ミクロン〜約２１ミクロン、約１５ミクロン〜約２２ミクロン、約１５ミクロン〜約２５ミクロン、約１５ミクロン〜約３０ミクロン、約１６ミクロン〜約１７ミクロン、約１６ミクロン〜約１８ミクロン、約１６ミクロン〜約１９ミクロン、約１６ミクロン〜約２０ミクロン、約１６ミクロン〜約２１ミクロン、約１６ミクロン〜約２２ミクロン、約１６ミクロン〜約２５ミクロン、約１６ミクロン〜約３０ミクロン、約１７ミクロン〜約１８ミクロン、約１７ミクロン〜約１９ミクロン、約１７ミクロン〜約２０ミクロン、約１７ミクロン〜約２１ミクロン、約１７ミクロン〜約２２ミクロン、約１７ミクロン〜約２５ミクロン、約１７ミクロン〜約３０ミクロン、約１８ミクロン〜約１９ミクロン、約１８ミクロン〜約２０ミクロン、約１８ミクロン〜約２１ミクロン、約１８ミクロン〜約２２ミクロン、約１８ミクロン〜約２５ミクロン、約１８ミクロン〜約３０ミクロン、約１９ミクロン〜約２０ミクロン、約１９ミクロン〜約２１ミクロン、約１９ミクロン〜約２２ミクロン、約１９ミクロン〜約２５ミクロン、約１９ミクロン〜約３０ミクロン、約２０ミクロン〜約２１ミクロン、約２０ミクロン〜約２２ミクロン、約２０ミクロン〜約２５ミクロン、約２０ミクロン〜約３０ミクロン、約２１ミクロン〜約２２ミクロン、約２１ミクロン〜約２５ミクロン、約２１ミクロン〜約３０ミクロン、約２２ミクロン〜約２５ミクロン、約２２ミクロン〜約３０ミクロン、または約２５ミクロン〜約３０ミクロンのＤ１０液滴サイズを有するスプレーとして送達される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１５ミクロン、約１６ミクロン、約１７ミクロン、約１８ミクロン、約１９ミクロン、約２０ミクロン、約２１ミクロン、約２２ミクロン、約２５ミクロン、または約３０ミクロンのＤ１０液滴サイズを有するスプレーとして送達される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１５ミクロン、約１６ミクロン、約１７ミクロン、約１８ミクロン、約１９ミクロン、約２０ミクロン、約２１ミクロン、約２２ミクロン、または約２５ミクロンのＤ１０液滴サイズを有するスプレーとして送達される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、最大で約１６ミクロン、約１７ミクロン、約１８ミクロン、約１９ミクロン、約２０ミクロン、約２１ミクロン、約２２ミクロン、約２５ミクロン、または約３０ミクロンのＤ１０液滴サイズを有するスプレーとして送達される。
【０２２３】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約３５ミクロン〜約８０ミクロンのＤ５０液滴サイズを有するスプレーとして送達される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約３５ミクロン〜約４０ミクロン、約３５ミクロン〜約４２ミクロン、約３５ミクロン〜約４４ミクロン、約３５ミクロン〜約４６ミクロン、約３５ミクロン〜約４８ミクロン、約３５ミクロン〜約５０ミクロン、約３５ミクロン〜約５２ミクロン、約３５ミクロン〜約５５ミクロン、約３５ミクロン〜約６０ミクロン、約３５ミクロン〜約７０ミクロン、約３５ミクロン〜約８０ミクロン、約４０ミクロン〜約４２ミクロン、約４０ミクロン〜約４４ミクロン、約４０ミクロン〜約４６ミクロン、約４０ミクロン〜約４８ミクロン、約４０ミクロン〜約５０ミクロン、約４０ミクロン〜約５２ミクロン、約４０ミクロン〜約５５ミクロン、約４０ミクロン〜約６０ミクロン、約４０ミクロン〜約７０ミクロン、約４０ミクロン〜約８０ミクロン、約４２ミクロン〜約４４ミクロン、約４２ミクロン〜約４６ミクロン、約４２ミクロン〜約４８ミクロン、約４２ミクロン〜約５０ミクロン、約４２ミクロン〜約５２ミクロン、約４２ミクロン〜約５５ミクロン、約４２ミクロン〜約６０ミクロン、約４２ミクロン〜約７０ミクロン、約４２ミクロン〜約８０ミクロン、約４４ミクロン〜約４６ミクロン、約４４ミクロン〜約４８ミクロン、約４４ミクロン〜約５０ミクロン、約４４ミクロン〜約５２ミクロン、約４４ミクロン〜約５５ミクロン、約４４ミクロン〜約６０ミクロン、約４４ミクロン〜約７０ミクロン、約４４ミクロン〜約８０ミクロン、約４６ミクロン〜約４８ミクロン、約４６ミクロン〜約５０ミクロン、約４６ミクロン〜約５２ミクロン、約４６ミクロン〜約５５ミクロン、約４６ミクロン〜約６０ミクロン、約４６ミクロン〜約７０ミクロン、約４６ミクロン〜約８０ミクロン、約４８ミクロン〜約５０ミクロン、約４８ミクロン〜約５２ミクロン、約４８ミクロン〜約５５ミクロン、約４８ミクロン〜約６０ミクロン、約４８ミクロン〜約７０ミクロン、約４８ミクロン〜約８０ミクロン、約５０ミクロン〜約５２ミクロン、約５０ミクロン〜約５５ミクロン、約５０ミクロン〜約６０ミクロン、約５０ミクロン〜約７０ミクロン、約５０ミクロン〜約８０ミクロン、約５２ミクロン〜約５５ミクロン、約５２ミクロン〜約６０ミクロン、約５２ミクロン〜約７０ミクロン、約５２ミクロン〜約８０ミクロン、約５５ミクロン〜約６０ミクロン、約５５ミクロン〜約７０ミクロン、約５５ミクロン〜約８０ミクロン、約６０ミクロン〜約７０ミクロン、約６０ミクロン〜約８０ミクロン、または約７０ミクロン〜約８０ミクロンのＤ５０液滴サイズを有するスプレーとして送達される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約３５ミクロン、約４０ミクロン、約４２ミクロン、約４４ミクロン、約４６ミクロン、約４８ミクロン、約５０ミクロン、約５２ミクロン、約５５ミクロン、約６０ミクロン、約７０ミクロン、または約８０ミクロンのＤ５０液滴サイズを有するスプレーとして送達される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約３５ミクロン、約４０ミクロン、約４２ミクロン、約４４ミクロン、約４６ミクロン、約４８ミクロン、約５０ミクロン、約５２ミクロン、約５５ミクロン、約６０ミクロン、または約７０ミクロンのＤ５０液滴サイズを有するスプレーとして送達される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、最大で約４０ミクロン、約４２ミクロン、約４４ミクロン、約４６ミクロン、約４８ミクロン、約５０ミクロン、約５２ミクロン、約５５ミクロン、約６０ミクロン、約７０ミクロン、または約８０ミクロンのＤ５０液滴サイズを有するスプレーとして送達される。
【０２２４】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約８０ミクロン〜約１８０ミクロンのＤ９０液滴サイズを有するスプレーとして送達される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約８０ミクロン〜約９０ミクロン、約８０ミクロン〜約１００ミクロン、約８０ミクロン〜約１１０ミクロン、約８０ミクロン〜約１１５ミクロン、約８０ミクロン〜約１２０ミクロン、約８０ミクロン〜約１３０ミクロン、約８０ミクロン〜約１４０ミクロン、約８０ミクロン〜約１５０ミクロン、約８０ミクロン〜約１６０ミクロン、約８０ミクロン〜約１７０ミクロン、約８０ミクロン〜約１８０ミクロン、約９０ミクロン〜約１００ミクロン、約９０ミクロン〜約１１０ミクロン、約９０ミクロン〜約１１５ミクロン、約９０ミクロン〜約１２０ミクロン、約９０ミクロン〜約１３０ミクロン、約９０ミクロン〜約１４０ミクロン、約９０ミクロン〜約１５０ミクロン、約９０ミクロン〜約１６０ミクロン、約９０ミクロン〜約１７０ミクロン、約９０ミクロン〜約１８０ミクロン、約１００ミクロン〜約１１０ミクロン、約１００ミクロン〜約１１５ミクロン、約１００ミクロン〜約１２０ミクロン、約１００ミクロン〜約１３０ミクロン、約１００ミクロン〜約１４０ミクロン、約１００ミクロン〜約１５０ミクロン、約１００ミクロン〜約１６０ミクロン、約１００ミクロン〜約１７０ミクロン、約１００ミクロン〜約１８０ミクロン、約１１０ミクロン〜約１１５ミクロン、約１１０ミクロン〜約１２０ミクロン、約１１０ミクロン〜約１３０ミクロン、約１１０ミクロン〜約１４０ミクロン、約１１０ミクロン〜約１５０ミクロン、約１１０ミクロン〜約１６０ミクロン、約１１０ミクロン〜約１７０ミクロン、約１１０ミクロン〜約１８０ミクロン、約１１５ミクロン〜約１２０ミクロン、約１１５ミクロン〜約１３０ミクロン、約１１５ミクロン〜約１４０ミクロン、約１１５ミクロン〜約１５０ミクロン、約１１５ミクロン〜約１６０ミクロン、約１１５ミクロン〜約１７０ミクロン、約１１５ミクロン〜約１８０ミクロン、約１２０ミクロン〜約１３０ミクロン、約１２０ミクロン〜約１４０ミクロン、約１２０ミクロン〜約１５０ミクロン、約１２０ミクロン〜約１６０ミクロン、約１２０ミクロン〜約１７０ミクロン、約１２０ミクロン〜約１８０ミクロン、約１３０ミクロン〜約１４０ミクロン、約１３０ミクロン〜約１５０ミクロン、約１３０ミクロン〜約１６０ミクロン、約１３０ミクロン〜約１７０ミクロン、約１３０ミクロン〜約１８０ミクロン、約１４０ミクロン〜約１５０ミクロン、約１４０ミクロン〜約１６０ミクロン、約１４０ミクロン〜約１７０ミクロン、約１４０ミクロン〜約１８０ミクロン、約１５０ミクロン〜約１６０ミクロン、約１５０ミクロン〜約１７０ミクロン、約１５０ミクロン〜約１８０ミクロン、約１６０ミクロン〜約１７０ミクロン、約１６０ミクロン〜約１８０ミクロン、または約１７０ミクロン〜約１８０ミクロンのＤ９０液滴サイズを有するスプレーとして送達される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約８０ミクロン、約９０ミクロン、約１００ミクロン、約１１０ミクロン、約１１５ミクロン、約１２０ミクロン、約１３０ミクロン、約１４０ミクロン、約１５０ミクロン、約１６０ミクロン、約１７０ミクロン、または約１８０ミクロンのＤ９０液滴サイズを有するスプレーとして送達される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約８０ミクロン、約９０ミクロン、約１００ミクロン、約１１０ミクロン、約１１５ミクロン、約１２０ミクロン、約１３０ミクロン、約１４０ミクロン、約１５０ミクロン、約１６０ミクロン、または約１７０ミクロンのＤ９０液滴サイズを有するスプレーとして送達される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、最大で約９０ミクロン、約１００ミクロン、約１１０ミクロン、約１１５ミクロン、約１２０ミクロン、約１３０ミクロン、約１４０ミクロン、約１５０ミクロン、約１６０ミクロン、約１７０ミクロン、または約１８０ミクロンのＤ９０液滴サイズを有するスプレーとして送達される。
【０２２５】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、１０ミクロン未満の体積％が約０．２％〜約５％であるスプレーとして送達される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、１０ミクロン未満の体積％が約０．２％〜約０．４％、約０．２％〜約０．６％、約０．２％〜約０．８％、約０．２％〜約１％、約０．２％〜約１．５％、約０．２％〜約２％、約０．２％〜約３％、約０．２％〜約４％、約０．２％〜約５％、約０．４％〜約０．６％、約０．４％〜約０．８％、約０．４％〜約１％、約０．４％〜約１．５％、約０．４％〜約２％、約０．４％〜約３％、約０．４％〜約４％、約０．４％〜約５％、約０．６％〜約０．８％、約０．６％〜約１％、約０．６％〜約１．５％、約０．６％〜約２％、約０．６％〜約３％、約０．６％〜約４％、約０．６％〜約５％、約０．８％〜約１％、約０．８％〜約１．５％、約０．８％〜約２％、約０．８％〜約３％、約０．８％〜約４％、約０．８％〜約５％、約１％〜約１．５％、約１％〜約２％、約１％〜約３％、約１％〜約４％、約１％〜約５％、約１．５％〜約２％、約１．５％〜約３％、約１．５％〜約４％、約１．５％〜約５％、約２％〜約３％、約２％〜約４％、約２％〜約５％、約３％〜約４％、約３％〜約５％、または約４％〜約５％であるスプレーとして送達される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、１０ミクロン未満の体積％が約０．２％、約０．４％、約０．６％、約０．８％、約１％、約１．５％、約２％、約３％、約４％、または約５％であるスプレーとして送達される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、１０ミクロン未満の体積％が少なくとも約０．２％、約０．４％、約０．６％、約０．８％、約１％、約１．５％、約２％、約３％、または約４％であるスプレーとして送達される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、１０ミクロン未満の体積％が最大で約０．４％、約０．６％、約０．８％、約１％、約１．５％、約２％、約３％、約４％、または約５％であるスプレーとして送達される。
【０２２６】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１．５〜約２．５のスパンを有するスプレーとして送達される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１．５〜約１．６、約１．５〜約１．７、約１．５〜約１．８、約１．５〜約１．９、約１．５〜約２、約１．５〜約２．１、約１．５〜約２．２、約１．５〜約２．３、約１．５〜約２．４、約１．５〜約２．５、約１．６〜約１．７、約１．６〜約１．８、約１．６〜約１．９、約１．６〜約２、約１．６〜約２．１、約１．６〜約２．２、約１．６〜約２．３、約１．６〜約２．４、約１．６〜約２．５、約１．７〜約１．８、約１．７〜約１．９、約１．７〜約２、約１．７〜約２．１、約１．７〜約２．２、約１．７〜約２．３、約１．７〜約２．４、約１．７〜約２．５、約１．８〜約１．９、約１．８〜約２、約１．８〜約２．１、約１．８〜約２．２、約１．８〜約２．３、約１．８〜約２．４、約１．８〜約２．５、約１．９〜約２、約１．９〜約２．１、約１．９〜約２．２、約１．９〜約２．３、約１．９〜約２．４、約１．９〜約２．５、約２〜約２．１、約２〜約２．２、約２〜約２．３、約２〜約２．４、約２〜約２．５、約２．１〜約２．２、約２．１〜約２．３、約２．１〜約２．４、約２．１〜約２．５、約２．２〜約２．３、約２．２〜約２．４、約２．２〜約２．５、約２．３〜約２．４、約２．３〜約２．５、または約２．４〜約２．５のスパンを有するスプレーとして送達される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２、約２．１、約２．２、約２．３、約２．４、または約２．５のスパンを有するスプレーとして送達される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２、約２．１、約２．２、約２．３、または約２．４のスパンを有するスプレーとして送達される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、最大で約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２、約２．１、約２．２、約２．３、約２．４、または約２．５のスパンを有するスプレーとして送達される。
【０２２７】
本明細書において提供する態様では、医薬スプレー製剤は、デバイスに存在するおよび／またはそこから送達される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、プレプライミングされたデバイスに存在するおよび／またはそこから送達される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、対象の鼻孔中に製剤を送達するのに好適なデバイスに存在するおよび／またはそこから送達される。一部の実施形態では、デバイスは単回投薬デバイスである。一部の実施形態では、デバイスは、２回投薬デバイスである。一部の実施形態では、デバイスは、約５０μＬ〜約２５０μＬの医薬製剤を含む単一のリザーバーを有する。一部の実施形態では、デバイスは、約７５μＬ〜約２５０μＬの医薬製剤を含む単一のリザーバーを有する。一部の実施形態では、デバイスは、約１００μＬ〜約２５０μＬの医薬製剤を含む単一のリザーバーを有する。一部の実施形態では、デバイスは、約１２５μＬ〜約２５０μＬの医薬製剤を含む単一のリザーバーを有する。一部の実施形態では、デバイスは、約１５０μＬ〜約２５０μＬの医薬製剤を含む単一のリザーバーを有する。一部の実施形態では、デバイスは、単一のリザーバーから医薬溶液の２回のスプレーを送達する。一部の実施形態では、単回投薬デバイスは、単一のリザーバーから医薬溶液の２回のスプレーを送達する。一部の実施形態では、２回投薬デバイスは、単一のリザーバーから医薬溶液の２回のスプレーを送達する。一部の実施形態では、２回投薬デバイスは、約５０μＬ〜約２５０μＬの医薬製剤を含む第１のリザーバー、および約５０μＬ〜約２５０μＬの医薬製剤を含む第２のリザーバーを有する。一部の実施形態では、２回投薬デバイスは、約７５μＬ〜約２５０μＬの医薬製剤を含む第１のリザーバー、および約７５μＬ〜約２５０μＬの医薬製剤を含む第２のリザーバーを有する。一部の実施形態では、２回投薬デバイスは、約１００μＬ〜約２５０μＬの医薬製剤を含む第１のリザーバー、および約１００μＬ〜約２５０μＬの医薬製剤を含む第２のリザーバーを有する。一部の実施形態では、２回投薬デバイスは、約１２５μＬ〜約２５０μＬの医薬製剤を含む第１のリザーバー、および約１２５μＬ〜約２５０μＬの医薬製剤を含む第２のリザーバーを有する。一部の実施形態では、２回投薬デバイスは、約５０μＬ〜約２２５μＬの医薬製剤を含む第１のリザーバー、および約５０μＬ〜約２２５μＬの医薬製剤を含む第２のリザーバーを有する。一部の実施形態では、２回投薬デバイスは、約５０μＬ〜約２００μＬの医薬製剤を含む第１のリザーバー、および約５０μＬ〜約１７５μＬの医薬製剤を含む第２のリザーバーを有する。一部の実施形態では、２回投薬デバイスは、約５０μＬ〜約１７５μＬの医薬製剤を含む第１のリザーバー、および約５０μＬ〜約１７５μＬの医薬製剤を含む第２のリザーバーを有する。一部の実施形態では、２回投薬デバイスは、約５０μＬ〜約１５０μＬの医薬製剤を含む第１のリザーバー、および約５０μＬ〜約１５０μＬの医薬製剤を含む第２のリザーバーを有する。一部の実施形態では、２回投薬デバイスは、第１のリザーバーからの医薬溶液の１回のスプレーおよび第２のリザーバーからの医薬溶液の１回のスプレーを送達する。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、酸素吸収剤またはスカベンジャーを含むデバイスに存在するおよび／またはそこから送達される。一部の実施形態では、酸素吸収剤またはスカベンジャーは、鉄、炭酸第一鉄、アスコルベート、または重炭酸ナトリウムである。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、デバイスに存在しおよび／またはそこから送達され、デバイスはリザーバーが増加されている。一部の実施形態では、デバイスは、少なくとも１つの酸素吸収剤またはスカベンジャーを含む。一部の実施形態では、酸素吸収剤またはスカベンジャーは、鉄、炭酸第一鉄、アスコルベート、または重炭酸ナトリウム、またはこれらの組合せである。
【０２２８】
本明細書において提供する態様では、医薬スプレー製剤は、吸入による投薬に適合する。
【０２２９】
本明細書において提供する態様では、医薬スプレー製剤は、鼻腔内投薬に適合する。
【０２３０】
本明細書において提供する態様では、スプレーは液滴を含んでいる。本明細書において提供する態様では、スプレーは液滴を含むデバイスから送達される。本明細書において提供する態様では、スプレーは液滴を含んでおり、液滴はエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、等張性剤、および塩化ベンザルコニウムまたはクロロブタノールを含む。
【０２３１】
一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約０．５ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約１ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約２ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約３ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約４ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約５ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約６ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約７ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約８ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約９ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約１０ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約１５ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約２０ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約２５ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約３０ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約３５ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約４０ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約４５ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約５０ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約５５ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約６０ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約６５ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約７０ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約７５ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約８０ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約８５ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約９０ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約９５ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約１００ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０２３２】
一部の実施形態では、エピネフリンは、少なくとも約１０％生物学的に利用可能である。一部の実施形態では、エピネフリンは、少なくとも約２０％生物学的に利用可能である。一部の実施形態では、エピネフリンは、少なくとも約３０％生物学的に利用可能である。一部の実施形態では、エピネフリンは、少なくとも約４０％生物学的に利用可能である。一部の実施形態では、エピネフリンは、少なくとも約５０％生物学的に利用可能である。一部の実施形態では、エピネフリンは、少なくとも約６０％生物学的に利用可能である。一部の実施形態では、エピネフリンは、少なくとも約７０％生物学的に利用可能である。一部の実施形態では、エピネフリンは、少なくとも約８０％生物学的に利用可能である。
【０２３３】
一部の実施形態では、エピネフリン、またはその薬学的に許容される塩は、水、エタノール、もしくはプロピレングリコール、またはこれらの組合せ中に溶解されている。一部の実施形態では、エピネフリン、またはその薬学的に許容される塩は、水中に溶解されている。一部の実施形態では、エピネフリン、またはその薬学的に許容される塩は、エタノール中に溶解されている。一部の実施形態では、エピネフリン、またはその薬学的に許容される塩は、プロピレングリコール中に溶解されている。一部の実施形態では、エピネフリン、またはその薬学的に許容される塩は、水およびエタノールの組合せ中に溶解されている。一部の実施形態では、エピネフリン、またはその薬学的に許容される塩は、水およびプロピレングリコールの組合せ中に溶解されている。一部の実施形態では、エピネフリン、またはその薬学的に許容される塩は、エタノールおよびプロピレングリコールの組合せ中に溶解されている。
【０２３４】
一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約０．００５％〜約１０％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウムまたはクロロブタノールを含む。
【０２３５】
一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約０．００５％〜約１０％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウムを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、塩化ベンザルコニウムを約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、塩化ベンザルコニウムを約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、塩化ベンザルコニウムを約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、塩化ベンザルコニウムを約０．１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の濃度で含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約０．０１％〜約１０％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウムを含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約０．０５％〜約１０％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウムを含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約０．５％〜約１０％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウムを含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約１％〜約１０％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウムを含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約０．００５％〜約５％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウムを含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約０．０１％〜約２％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウムを含む。
【０２３６】
一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約０．００５％〜約１０％（ｗ／ｖ）のクロロブタノールを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、クロロブタノールを約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、クロロブタノールを約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、クロロブタノールを約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の濃度で含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、クロロブタノールを約０．１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の濃度で含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約０．０１％〜約１０％（ｗ／ｖ）のクロロブタノールを含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約０．０５％〜約１０％（ｗ／ｖ）のクロロブタノールを含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約０．５％〜約１０％（ｗ／ｖ）のクロロブタノールを含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約１％〜約１０％（ｗ／ｖ）のクロロブタノールを含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約０．００５％〜約５％（ｗ／ｖ）のクロロブタノールを含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約０．０１％〜約２％（ｗ／ｖ）のクロロブタノールを含む。一部の実施形態では、液滴は、凝集体中に約２．１％（ｗ／ｖ）のクロロブタノールを含む。
【０２３７】
一部の実施形態では、等張性剤は、約０．１％〜約５％（ｗ／ｖ）の濃度で存在する。一部の実施形態では、等張性剤は塩化ナトリウムである。
【０２３８】
本明細書において提供する態様では、スプレーはデバイスから送達される。一部の実施形態では、デバイスは、プレプライミングされている。
【０２３９】
本明細書において提供する態様では、スプレーは、丸いプルームの形状を有する。一部の実施形態では、スプレーは、丸いプルームの形状を有し、楕円比は２．０未満である。一部の実施形態では、スプレーは、丸いプルームの形状を有し、楕円比は１．９未満である。一部の実施形態では、スプレーは、丸いプルームの形状を有し、楕円比は１．８未満である。一部の実施形態では、スプレーは、丸いプルームの形状を有し、楕円比は１．７未満である。一部の実施形態では、スプレーは、丸いプルームの形状を有し、楕円比は１．６未満である。一部の実施形態では、スプレーは、丸いプルームの形状を有し、楕円比は１．５未満である。一部の実施形態では、スプレーは、丸いプルームの形状を有し、楕円比は１．４未満である。一部の実施形態では、スプレーは、丸いプルームの形状を有し、楕円比は１．３未満である。一部の実施形態では、スプレーは、丸いプルームの形状を有し、楕円比は１．２未満である。一部の実施形態では、スプレーは、丸いプルームの形状を有し、楕円比は１．１未満である。一部の実施形態では、スプレーは、丸いプルームの形状を有し、楕円比は１．０未満である。一部の実施形態では、スプレーは、丸いプルームの形状を有し、楕円比は少なくとも約１．０、少なくとも約１．１、少なくとも約１．２、少なくとも約１．３、少なくとも約１．４、少なくとも約１．５、および／または約２．０以下、約１．９以下、約１．８以下、約１．７以下、約１．６以下、約１．５以下、約１．４以下、約１．４以下、約１．３以下、約１．２以下、もしくは約１．１以下である。
【０２４０】
本明細書において提供する態様では、スプレーの楕円比は、スプレーが送達されるデバイスから約１ｃｍ〜約１０ｃｍの距離で測定される。本明細書において提供する態様では、スプレーの楕円比は、スプレーが送達されるデバイスから約１ｃｍ〜約５ｃｍの距離で測定される。本明細書において提供する態様では、スプレーの楕円比は、スプレーが送達されるデバイスから約３ｃｍ〜約６ｃｍの距離で測定される。本明細書において提供する態様では、スプレーの楕円比は、スプレーが送達されるデバイスから約３ｃｍの距離で測定される。本明細書において提供する態様では、スプレーの楕円比は、スプレーが送達されるデバイスから約５ｃｍの距離で測定される。ある実施形態では、スプレーは、スプレーが送達されるデバイスのノズル、例えばスプレーノズルから測定される。
【０２４１】
本明細書において提供する態様では、スプレーの液滴は、約１０μｍ〜約１２０μｍの液滴サイズの中央値を有する。一部の実施形態では、液滴の約１０％以下が、約１０μｍ未満の直径を有する。一部の実施形態では、液滴のおよそ５％以下が、約１０μｍ未満の直径を有する。一部の実施形態では、液滴のおよそ２％以下が、約１０μｍ未満の直径を有する。一部の実施形態では、液滴のおよそ５０％が、約１０μｍ〜約１２０μｍの直径を有する。一部の実施形態では、液滴のおよそ５０％が、約１０μｍ〜約６０μｍの直径を有する。一部の実施形態では、液滴のおよそ９０％が、約１２０μｍ未満の直径を有する。
【０２４２】
本明細書において提供する態様では、スプレーは安定化剤および酸をさらに含む。一部の実施形態では、安定化剤はエデト酸ジナトリウムである。一部の実施形態では、酸は、塩酸もしくはクエン酸、またはこれらの組合せである。一部の実施形態では、酸は、塩酸である。一部の実施形態では、酸は、クエン酸である。一部の実施形態では、酸は、塩酸およびクエン酸の組合せである。
【０２４３】
本明細書において提供する態様では、スプレーは、重亜硫酸ナトリウムまたはメタ重亜硫酸ナトリウムをさらに含む。
【０２４４】
本明細書において提供する態様では、スプレーは、重亜硫酸ナトリウムまたはメタ重亜硫酸ナトリウムをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、重亜硫酸ナトリウムを約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の濃度で、またはメタ重亜硫酸ナトリウムを約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の濃度でさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、重亜硫酸ナトリウムを約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）の濃度で、またはメタ重亜硫酸ナトリウムを約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）の濃度で含む。一部の実施形態では、スプレーは、重亜硫酸ナトリウムを約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）の濃度で、またはメタ重亜硫酸ナトリウムを約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）の濃度で含む。一部の実施形態では、スプレーは、重亜硫酸ナトリウムを約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）の濃度で、またはメタ重亜硫酸ナトリウムを約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）の濃度で含む。一部の実施形態では、スプレーは、重亜硫酸ナトリウムを約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の濃度で、またはメタ重亜硫酸ナトリウムを約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の濃度でさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、重亜硫酸ナトリウムを約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の濃度で、またはメタ重亜硫酸ナトリウムを約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の濃度でさらに含む。
【０２４５】
一部の実施形態では、スプレーは、重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、スプレーは、重亜硫酸ナトリウムを約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の濃度でさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、重亜硫酸ナトリウムを約０．００１％〜約０．０５％の濃度で含む。一部の実施形態では、スプレーは、重亜硫酸ナトリウムを約０．０１％〜約０．０５％の濃度で含む。一部の実施形態では、スプレーは、重亜硫酸ナトリウムを約０．０１％の濃度で含む。一部の実施形態では、スプレーは、重亜硫酸ナトリウムを約０．０２％の濃度で含む。一部の実施形態では、スプレーは、重亜硫酸ナトリウムを約０．０３％の濃度で含む。一部の実施形態では、スプレーは、重亜硫酸ナトリウムを約０．０４％の濃度で含む。一部の実施形態では、スプレーは、重亜硫酸ナトリウムを約０．０５％の濃度で含む。
【０２４６】
一部の実施形態では、スプレーは、メタ重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、スプレーは、メタ重亜硫酸ナトリウムを約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の濃度でさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、メタ重亜硫酸ナトリウムを約０．００１％〜約０．１％の濃度で含む。一部の実施形態では、スプレーは、メタ重亜硫酸ナトリウムを約０．０１％〜約０．１％の濃度で含む。一部の実施形態では、スプレーは、メタ重亜硫酸ナトリウムを約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の濃度でさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、メタ重亜硫酸ナトリウムを約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の濃度でさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、メタ重亜硫酸ナトリウムを約０．０１％の濃度で含む。一部の実施形態では、スプレーは、メタ重亜硫酸ナトリウムを約０．０２％の濃度で含む。一部の実施形態では、スプレーは、メタ重亜硫酸ナトリウムを約０．０３％の濃度で含む。一部の実施形態では、スプレーは、メタ重亜硫酸ナトリウムを約０．０４％の濃度で含む。一部の実施形態では、スプレーは、メタ重亜硫酸ナトリウムを約０．０５％の濃度で含む。一部の実施形態では、スプレーは、メタ重亜硫酸ナトリウムを約０．０６％の濃度で含む。一部の実施形態では、スプレーは、メタ重亜硫酸ナトリウムを約０．０７％の濃度で含む。一部の実施形態では、スプレーは、メタ重亜硫酸ナトリウムを約０．０８％の濃度で含む。一部の実施形態では、スプレーは、メタ重亜硫酸ナトリウムを約０．０９％の濃度で含む。一部の実施形態では、スプレーは、メタ重亜硫酸ナトリウムを約０．１％の濃度で含む。
【０２４７】
本明細書において提供する態様では、スプレーは、エデト酸ジナトリウムをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、エデト酸ジナトリウムを約０．０００１％〜約０．０１％の濃度で含む。一部の実施形態では、スプレーは、エデト酸ジナトリウムを約０．００１％〜約０．０１％の濃度で含む。
【０２４８】
本明細書において提供する態様では、スプレーは、抗菌性防腐剤をさらに含む。一部の実施形態では、抗菌性防腐剤は、ベンザルコニウムナトリウムまたはクロロブタノールである。一部の実施形態では、スプレーは、ベンザルコニウムナトリウムを約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の濃度でまたはクロロブタノールを約０．００５％〜約１％の濃度で含む。
【０２４９】
一部の実施形態では、スプレーは、ベンザルコニウムナトリウムを含む。一部の実施形態では、スプレーは、ベンザルコニウムナトリウムを約０．００５％〜約１％の濃度で含む。
【０２５０】
一部の実施形態では、スプレーは、クロロブタノールを含む。一部の実施形態では、スプレーは、クロロブタノールを約０．００５％〜約１％の濃度で含む。
【０２５１】
本明細書において提供する態様では、スプレーは、塩化ナトリウムをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、塩化ナトリウムを約０．１％〜約５％の濃度で含む。一部の実施形態では、スプレーは、塩化ナトリウムを約０．１％〜約１％の濃度で含む。一部の実施形態では、スプレーは、塩化ナトリウムを約０．５％〜約５％の濃度で含む。一部の実施形態では、スプレーは、塩化ナトリウムを約１％〜約５％の濃度で含む。一部の実施形態では、スプレーは、塩化ナトリウムを約２％〜約５％の濃度で含む。一部の実施形態では、スプレーは、塩化ナトリウムを約３％〜約５％の濃度で含む。一部の実施形態では、スプレーは、塩化ナトリウムを約４％〜約５％の濃度で含む。
【０２５２】
本明細書において提供する態様では、スプレーは血管拡張剤をさらに含む。一部の実施形態では、血管拡張剤は、ニトロプルシド、フェントラミン、またはニフェジピンである。
【０２５３】
一部の実施形態では、スプレーは、ニトロプルシドをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約０．０５ｍｇ〜約５ｍｇのニトロプルシドをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約０．１ｍｇ〜約５ｍｇのニトロプルシドをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約０．５ｍｇ〜約５ｍｇのニトロプルシドをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約１ｍｇ〜約５ｍｇのニトロプルシドをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約１ｍｇ〜約４ｍｇのニトロプルシドをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、ニトロプルシドをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約０．０５ｍｇ〜約３ｍｇのニトロプルシドをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、ニトロプルシドをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約０．５ｍｇ〜約３ｍｇのニトロプルシドをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、ニトロプルシドをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのニトロプルシドをさらに含む。
【０２５４】
一部の実施形態では、スプレーは、フェントラミンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約１ｍｇ〜約５０ｍｇのフェントラミンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、フェントラミンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約１ｍｇ〜約４０ｍｇのフェントラミンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、フェントラミンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約１ｍｇ〜約３０ｍｇのフェントラミンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、フェントラミンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約１ｍｇ〜約２０ｍｇのフェントラミンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、フェントラミンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約１ｍｇ〜約１０ｍｇのフェントラミンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、フェントラミンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約５ｍｇ〜約５０ｍｇのフェントラミンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、フェントラミンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇのフェントラミンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、フェントラミンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約２０ｍｇ〜約５０ｍｇのフェントラミンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、フェントラミンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約２０ｍｇ〜約４０ｍｇのフェントラミンをさらに含む。
【０２５５】
一部の実施形態では、スプレーは、ニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇのニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、ニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約１０ｍｇ〜約４５０ｍｇのニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、ニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約１０ｍｇ〜約４００ｍｇのニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、ニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約１０ｍｇ〜約３５０ｍｇのニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、ニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約１０ｍｇ〜約３００ｍｇのニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、ニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約１０ｍｇ〜約２５０ｍｇのニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、ニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇのニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、ニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約１０ｍｇ〜約１５０ｍｇのニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、ニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇのニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、ニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約１０ｍｇ〜約７５ｍｇのニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、ニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇのニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、ニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇのニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、ニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約１０ｍｇ〜約３０ｍｇのニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、ニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇのニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、ニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇのニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、ニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇのニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、ニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約１００ｍｇ〜約３５０ｍｇのニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、ニフェジピンをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇのニフェジピンをさらに含む。
【０２５６】
本明細書において提供する態様では、スプレーは浸透促進剤をさらに含む。
【０２５７】
本明細書において提供する態様では、スプレーは、ジエチレングリコールモノエチルエーテルをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを約０．０５％〜約１５％の濃度でさらに含む。
【０２５８】
本明細書において提供する態様では、スプレーは、粘性調節剤をさらに含む。一部の実施形態では、粘性調節剤は、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、またはヒプロメロースである。
【０２５９】
一部の実施形態では、スプレーは、ポリエチレングリコールをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約０．５％〜約５０％のポリエチレングリコールをさらに含む。
【０２６０】
一部の実施形態では、スプレーはメチルセルロースをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約０．００１％〜約５％のメチルセルロースをさらに含む。
【０２６１】
一部の実施形態では、スプレーはヒプロメロースをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約０．００１％〜約０．５％のヒプロメロースをさらに含む。一部の実施形態では、スプレーは、約０．０５％〜約０．５％のヒプロメロースをさらに含む。
【０２６２】
本明細書において提供する態様では、スプレーは、溶液１００μＬ当たり：
約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩；
約０．１ｍｇ〜約２ｍｇの塩化ナトリウム；
約０．０１ｍｇ〜約１ｍｇの塩化ベンザルコニウム；
約０．１ｍｇ〜約２ｍｇのエデト酸ジナトリウム；および
ｐＨが約３．５〜約６．５を達成するのに十分な塩酸もしくはクエン酸、またはこれらの組合せを含む。
【０２６３】
一部の実施形態では、スプレーのｐＨは約４である。一部の実施形態では、スプレーのｐＨは約４．５である。一部の実施形態では、スプレーのｐＨは約５である。一部の実施形態では、スプレーのｐＨは約５．５である。一部の実施形態では、スプレーのｐＨは約６である。一部の実施形態では、スプレーのｐＨは約６．５である。
【０２６４】
本明細書において提供する態様では、スプレーは、プレプライミングされたデバイスのスプレーノズルから送達され、液滴の約１０％以下が１０μｍ未満の直径を有する。一部の実施形態では、スプレーは、スプレーノズルから３ｃｍと６ｃｍの両方で測定するビームを用いたレーザー回折によって測定される。
【０２６５】
本明細書において提供する態様では、医薬スプレー製剤またはスプレーは、単位投薬デバイスまたは送達システムから投与される。本明細書において提供する態様では、医薬スプレー製剤またはスプレーは、２回投薬デバイスまたは送達システムから投与される。本明細書において提供する態様では、医薬スプレー製剤またはスプレーは、多回投薬デバイスまたは送達システムから投与される。
薬物動態
【０２６６】
本明細書において開示する一部の態様では、医薬スプレー製剤は、個体へ投与した後に望ましい薬物動態プロファイルを提供する。一部の実施形態では、薬物動態プロファイルは、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、曲線下面積（ＡＵＣ）、またはこれらの任意の組合せを含む。一部の実施形態では、投与は、１回スプレーすることを含む。一部の実施形態では、投与は、２回スプレーすることを含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、各鼻孔へのスプレーを含む。一部の実施形態では、投与は、単位投薬デバイスまたは送達システムから１回または複数回スプレーすることを含む。一部の実施形態では、投与は、多回投薬または２回投薬デバイスまたは送達システムから１回または複数回スプレーすることを含む。
【０２６７】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、所望の薬物動態プロファイルを達成するように製剤化される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤の投与によって所望の薬物動態プロファイルが達成される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤の投与は、１回スプレーすること、または２回もしくはそれより多い回数スプレーすることを含む。例えば、２回用量の送達は、個体の各鼻孔へ１回スプレーすることを含む。一部の実施形態では、所望の薬物動態プロファイルは、医薬スプレー製剤、医薬スプレー製剤の送達、またはその両方に基づいて達成される。一部の実施形態では、送達デバイスおよび医薬スプレー製剤を組み合わせることによって、本明細書において記載する所望の楕円比を有する１回または複数回のスプレーが達成される。楕円比は、例えば、スプレーの吸収速度を増加させることによって薬物動態プロファイルに影響を与え、その結果、薬物動態パラメーター、例えば活性成分の血液血漿濃度、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、および／またはＡＵＣを改善することができる。医薬スプレー製剤はまた、例えば１つまたは複数の吸収促進剤を含むことによって吸収を改善するように製剤化されてもよい。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、１つまたは複数の防腐剤を含み、それらとしては、抗酸化剤、キレート剤、抗菌性防腐剤、ならびに製剤の安定性および／または寿命を維持するのを助ける他のタイプの防腐剤があり得る。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、製剤の安定性を強化するのに適切なｐＨを維持するための１つまたは複数の緩衝化剤を含む。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、筋肉内注射を介して投与されるものと実質的に同等の薬物動態を提供するように製剤化される。
【０２６８】
一部の実施形態では、医薬製剤は、安定するように製剤化される。一部の実施形態では、活性成分（例えば、エピネフリン）の少なくとも最小百分率が、保存した後に分解されていない状況で医薬製剤中に残存する。一部の実施形態では、安定な医薬製剤は、所与の温度および／または湿度である期間保存した後に分解されていない状況で活性成分の少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、もしくは少なくとも約９９％またはそれを超える％を有する。一部の実施形態では、保存期間は、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、少なくとも６か月、少なくとも７か月、少なくとも８か月、少なくとも９か月、少なくとも１０か月、少なくとも１１か月、もしくは少なくとも１２か月またはそれを超える期間である。一部の実施形態では、湿度は、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、もしくは少なくとも約９０％またはそれを超える％である。一部の実施形態では、安定な医薬製剤は、所与の温度および／または湿度である期間保存した後、１％以下、２％以下、３％以下、４％以下、５％以下、６％以下、７％以下、８％以下、９％以下、１０％以下、１５％以下、もしくは２０％以下またはそれを超える％の不純物を有する。一部の実施形態では、不純物は、活性成分の分解生成物を含む。
【０２６９】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、または１５分以内に、少なくとも０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、または５０ｎｇ／ｍＬ、および／または０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、５、１０、１５、２０、２５、または３０ｎｇ／ｍＬ以下の血液血漿濃度を達成するように製剤化される。一部の実施形態では、所望の薬物動態プロファイルは、医薬スプレー製剤の１回のスプレーを投与した後に達成される。一部の実施形態では、所望の薬物動態プロファイルは、医薬スプレー製剤の２回のスプレーを投与した後に達成される。一部の実施形態では、所望の薬物動態プロファイルは、医薬スプレー製剤の２回もしくはそれより多い回数のスプレー、例えば３回のスプレー、４回のスプレー、５回のスプレー、または６回のスプレーを投与した後に達成される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、投与後、最短期間内で目標血液血漿濃度を達成するように製剤化される。
【０２７０】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．１ｎｇ／ｍＬ〜約１ｎｇ／ｍＬを投与した後に、最短期間内で血液血漿濃度を達成するように製剤化される。一部の実施形態では、最短期間は約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、または１０分である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約０．１ｎｇ／ｍＬを投与した後に、最短期間内で血液血漿濃度を達成するように製剤化される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、最大約１ｎｇ／ｍＬを投与した後に、最短期間内で血液血漿濃度を達成するように製剤化される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．１ｎｇ／ｍＬ〜約０．２ｎｇ／ｍＬ、約０．１ｎｇ／ｍＬ〜約０．３ｎｇ／ｍＬ、約０．１ｎｇ／ｍＬ〜約０．４ｎｇ／ｍＬ、約０．１ｎｇ／ｍＬ〜約０．５ｎｇ／ｍＬ、約０．１ｎｇ／ｍＬ〜約０．６ｎｇ／ｍＬ、約０．１ｎｇ／ｍＬ〜約０．７ｎｇ／ｍＬ、約０．１ｎｇ／ｍＬ〜約０．８ｎｇ／ｍＬ、約０．１ｎｇ／ｍＬ〜約０．９ｎｇ／ｍＬ、約０．１ｎｇ／ｍＬ〜約１ｎｇ／ｍＬ、約０．２ｎｇ／ｍＬ〜約０．３ｎｇ／ｍＬ、約０．２ｎｇ／ｍＬ〜約０．４ｎｇ／ｍＬ、約０．２ｎｇ／ｍＬ〜約０．５ｎｇ／ｍＬ、約０．２ｎｇ／ｍＬ〜約０．６ｎｇ／ｍＬ、約０．２ｎｇ／ｍＬ〜約０．７ｎｇ／ｍＬ、約０．２ｎｇ／ｍＬ〜約０．８ｎｇ／ｍＬ、約０．２ｎｇ／ｍＬ〜約０．９ｎｇ／ｍＬ、約０．２ｎｇ／ｍＬ〜約１ｎｇ／ｍＬ、約０．３ｎｇ／ｍＬ〜約０．４ｎｇ／ｍＬ、約０．３ｎｇ／ｍＬ〜約０．５ｎｇ／ｍＬ、約０．３ｎｇ／ｍＬ〜約０．６ｎｇ／ｍＬ、約０．３ｎｇ／ｍＬ〜約０．７ｎｇ／ｍＬ、約０．３ｎｇ／ｍＬ〜約０．８ｎｇ／ｍＬ、約０．３ｎｇ／ｍＬ〜約０．９ｎｇ／ｍＬ、約０．３ｎｇ／ｍＬ〜約１ｎｇ／ｍＬ、約０．４ｎｇ／ｍＬ〜約０．５ｎｇ／ｍＬ、約０．４ｎｇ／ｍＬ〜約０．６ｎｇ／ｍＬ、約０．４ｎｇ／ｍＬ〜約０．７ｎｇ／ｍＬ、約０．４ｎｇ／ｍＬ〜約０．８ｎｇ／ｍＬ、約０．４ｎｇ／ｍＬ〜約０．９ｎｇ／ｍＬ、約０．４ｎｇ／ｍＬ〜約１ｎｇ／ｍＬ、約０．５ｎｇ／ｍＬ〜約０．６ｎｇ／ｍＬ、約０．５ｎｇ／ｍＬ〜約０．７ｎｇ／ｍＬ、約０．５ｎｇ／ｍＬ〜約０．８ｎｇ／ｍＬ、約０．５ｎｇ／ｍＬ〜約０．９ｎｇ／ｍＬ、約０．５ｎｇ／ｍＬ〜約１ｎｇ／ｍＬ、約０．６ｎｇ／ｍＬ〜約０．７ｎｇ／ｍＬ、約０．６ｎｇ／ｍＬ〜約０．８ｎｇ／ｍＬ、約０．６ｎｇ／ｍＬ〜約０．９ｎｇ／ｍＬ、約０．６ｎｇ／ｍＬ〜約１ｎｇ／ｍＬ、約０．７ｎｇ／ｍＬ〜約０．８ｎｇ／ｍＬ、約０．７ｎｇ／ｍＬ〜約０．９ｎｇ／ｍＬ、約０．７ｎｇ／ｍＬ〜約１ｎｇ／ｍＬ、約０．８ｎｇ／ｍＬ〜約０．９ｎｇ／ｍＬ、約０．８ｎｇ／ｍＬ〜約１ｎｇ／ｍＬ、または約０．９ｎｇ／ｍＬ〜約１ｎｇ／ｍＬを投与した後に、最短期間内で血液血漿濃度を達成するように製剤化される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．１ｎｇ／ｍＬ、約０．２ｎｇ／ｍＬ、約０．３ｎｇ／ｍＬ、約０．４ｎｇ／ｍＬ、約０．５ｎｇ／ｍＬ、約０．６ｎｇ／ｍＬ、約０．７ｎｇ／ｍＬ、約０．８ｎｇ／ｍＬ、約０．９ｎｇ／ｍＬ、または約１ｎｇ／ｍＬを投与した後に、最短期間内で血液血漿濃度を達成するように製剤化される。
【０２７１】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１ｎｇ／ｍＬ〜約４０ｎｇ／ｍＬを投与した後に、最短期間内で血液血漿濃度を達成するように製剤化される。一部の実施形態では、最短期間は約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、または１０分である。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約１ｎｇ／ｍＬを投与した後に、最短期間内で血液血漿濃度を達成するように製剤化される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、最大約４０ｎｇ／ｍＬを投与した後に、最短期間内で血液血漿濃度を達成するように製剤化される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１ｎｇ／ｍＬ〜約２ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約３ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約４ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約５ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約６ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約７ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約８ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約９ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約１０ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約２０ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約４０ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ〜約３ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ〜約４ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ〜約５ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ〜約６ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ〜約７ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ〜約８ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ〜約９ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ〜約１０ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ〜約２０ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ〜約４０ｎｇ／ｍＬ、約３ｎｇ／ｍＬ〜約４ｎｇ／ｍＬ、約３ｎｇ／ｍＬ〜約５ｎｇ／ｍＬ、約３ｎｇ／ｍＬ〜約６ｎｇ／ｍＬ、約３ｎｇ／ｍＬ〜約７ｎｇ／ｍＬ、約３ｎｇ／ｍＬ〜約８ｎｇ／ｍＬ、約３ｎｇ／ｍＬ〜約９ｎｇ／ｍＬ、約３ｎｇ／ｍＬ〜約１０ｎｇ／ｍＬ、約３ｎｇ／ｍＬ〜約２０ｎｇ／ｍＬ、約３ｎｇ／ｍＬ〜約４０ｎｇ／ｍＬ、約４ｎｇ／ｍＬ〜約５ｎｇ／ｍＬ、約４ｎｇ／ｍＬ〜約６ｎｇ／ｍＬ、約４ｎｇ／ｍＬ〜約７ｎｇ／ｍＬ、約４ｎｇ／ｍＬ〜約８ｎｇ／ｍＬ、約４ｎｇ／ｍＬ〜約９ｎｇ／ｍＬ、約４ｎｇ／ｍＬ〜約１０ｎｇ／ｍＬ、約４ｎｇ／ｍＬ〜約２０ｎｇ／ｍＬ、約４ｎｇ／ｍＬ〜約４０ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ〜約６ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ〜約７ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ〜約８ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ〜約９ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ〜約１０ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ〜約２０ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ〜約４０ｎｇ／ｍＬ、約６ｎｇ／ｍＬ〜約７ｎｇ／ｍＬ、約６ｎｇ／ｍＬ〜約８ｎｇ／ｍＬ、約６ｎｇ／ｍＬ〜約９ｎｇ／ｍＬ、約６ｎｇ／ｍＬ〜約１０ｎｇ／ｍＬ、約６ｎｇ／ｍＬ〜約２０ｎｇ／ｍＬ、約６ｎｇ／ｍＬ〜約４０ｎｇ／ｍＬ、約７ｎｇ／ｍＬ〜約８ｎｇ／ｍＬ、約７ｎｇ／ｍＬ〜約９ｎｇ／ｍＬ、約７ｎｇ／ｍＬ〜約１０ｎｇ／ｍＬ、約７ｎｇ／ｍＬ〜約２０ｎｇ／ｍＬ、約７ｎｇ／ｍＬ〜約４０ｎｇ／ｍＬ、約８ｎｇ／ｍＬ〜約９ｎｇ／ｍＬ、約８ｎｇ／ｍＬ〜約１０ｎｇ／ｍＬ、約８ｎｇ／ｍＬ〜約２０ｎｇ／ｍＬ、約８ｎｇ／ｍＬ〜約４０ｎｇ／ｍＬ、約９ｎｇ／ｍＬ〜約１０ｎｇ／ｍＬ、約９ｎｇ／ｍＬ〜約２０ｎｇ／ｍＬ、約９ｎｇ／ｍＬ〜約４０ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ〜約２０ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ〜約４０ｎｇ／ｍＬ、または約２０ｎｇ／ｍＬ〜約４０ｎｇ／ｍＬを投与した後に、最短期間内で血液血漿濃度を達成するように製剤化される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ、約３ｎｇ／ｍＬ、約４ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ、約６ｎｇ／ｍＬ、約７ｎｇ／ｍＬ、約８ｎｇ／ｍＬ、約９ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ、または約４０ｎｇ／ｍＬを投与した後に、最短期間内で血液血漿濃度を達成するように製剤化される。
【０２７２】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、投与した後の最短期間の後に、血液血漿濃度を達成するように製剤化される。一部の実施形態では、最短期間は、少なくとも１分、少なくとも２分、少なくとも３分、少なくとも４分、少なくとも５分、少なくとも６分、少なくとも７分、少なくとも８分、少なくとも９分、少なくとも１０分、少なくとも１５分、少なくとも２０分、少なくとも３０分、少なくとも４０分、少なくとも５０分、少なくとも６０分、少なくとも７０分、少なくとも８０分、少なくとも９０分、少なくとも１００分、少なくとも１１０分、少なくとも１２０分、少なくとも１３０分、少なくとも１４０分、または少なくとも１５０分である。
【０２７３】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１ｎｇ／ｍＬ〜約１０ｎｇ／ｍＬを投与した後の最短期間の後に、血液血漿濃度を達成するように製剤化される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約１ｎｇ／ｍＬを投与した後の最短期間の後に、血液血漿濃度を達成するように製剤化される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、最大約１０ｎｇ／ｍＬを投与した後の最短期間の後に、血液血漿濃度を達成するように製剤化される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１ｎｇ／ｍＬ〜約１．５ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約２ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約２．５ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約３ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約３．５ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約４ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約４．５ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約５ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約６ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約８ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約１０ｎｇ／ｍＬ、約１．５ｎｇ／ｍＬ〜約２ｎｇ／ｍＬ、約１．５ｎｇ／ｍＬ〜約２．５ｎｇ／ｍＬ、約１．５ｎｇ／ｍＬ〜約３ｎｇ／ｍＬ、約１．５ｎｇ／ｍＬ〜約３．５ｎｇ／ｍＬ、約１．５ｎｇ／ｍＬ〜約４ｎｇ／ｍＬ、約１．５ｎｇ／ｍＬ〜約４．５ｎｇ／ｍＬ、約１．５ｎｇ／ｍＬ〜約５ｎｇ／ｍＬ、約１．５ｎｇ／ｍＬ〜約６ｎｇ／ｍＬ、約１．５ｎｇ／ｍＬ〜約８ｎｇ／ｍＬ、約１．５ｎｇ／ｍＬ〜約１０ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ〜約２．５ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ〜約３ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ〜約３．５ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ〜約４ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ〜約４．５ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ〜約５ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ〜約６ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ〜約８ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ〜約１０ｎｇ／ｍＬ、約２．５ｎｇ／ｍＬ〜約３ｎｇ／ｍＬ、約２．５ｎｇ／ｍＬ〜約３．５ｎｇ／ｍＬ、約２．５ｎｇ／ｍＬ〜約４ｎｇ／ｍＬ、約２．５ｎｇ／ｍＬ〜約４．５ｎｇ／ｍＬ、約２．５ｎｇ／ｍＬ〜約５ｎｇ／ｍＬ、約２．５ｎｇ／ｍＬ〜約６ｎｇ／ｍＬ、約２．５ｎｇ／ｍＬ〜約８ｎｇ／ｍＬ、約２．５ｎｇ／ｍＬ〜約１０ｎｇ／ｍＬ、約３ｎｇ／ｍＬ〜約３．５ｎｇ／ｍＬ、約３ｎｇ／ｍＬ〜約４ｎｇ／ｍＬ、約３ｎｇ／ｍＬ〜約４．５ｎｇ／ｍＬ、約３ｎｇ／ｍＬ〜約５ｎｇ／ｍＬ、約３ｎｇ／ｍＬ〜約６ｎｇ／ｍＬ、約３ｎｇ／ｍＬ〜約８ｎｇ／ｍＬ、約３ｎｇ／ｍＬ〜約１０ｎｇ／ｍＬ、約３．５ｎｇ／ｍＬ〜約４ｎｇ／ｍＬ、約３．５ｎｇ／ｍＬ〜約４．５ｎｇ／ｍＬ、約３．５ｎｇ／ｍＬ〜約５ｎｇ／ｍＬ、約３．５ｎｇ／ｍＬ〜約６ｎｇ／ｍＬ、約３．５ｎｇ／ｍＬ〜約８ｎｇ／ｍＬ、約３．５ｎｇ／ｍＬ〜約１０ｎｇ／ｍＬ、約４ｎｇ／ｍＬ〜約４．５ｎｇ／ｍＬ、約４ｎｇ／ｍＬ〜約５ｎｇ／ｍＬ、約４ｎｇ／ｍＬ〜約６ｎｇ／ｍＬ、約４ｎｇ／ｍＬ〜約８ｎｇ／ｍＬ、約４ｎｇ／ｍＬ〜約１０ｎｇ／ｍＬ、約４．５ｎｇ／ｍＬ〜約５ｎｇ／ｍＬ、約４．５ｎｇ／ｍＬ〜約６ｎｇ／ｍＬ、約４．５ｎｇ／ｍＬ〜約８ｎｇ／ｍＬ、約４．５ｎｇ／ｍＬ〜約１０ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ〜約６ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ〜約８ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ〜約１０ｎｇ／ｍＬ、約６ｎｇ／ｍＬ〜約８ｎｇ／ｍＬ、約６ｎｇ／ｍＬ〜約１０ｎｇ／ｍＬ、または約８ｎｇ／ｍＬ〜約１０ｎｇ／ｍＬを投与した後の最短期間の後に、血液血漿濃度を達成するように製剤化される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１ｎｇ／ｍＬ、約１．５ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ、約２．５ｎｇ／ｍＬ、約３ｎｇ／ｍＬ、約３．５ｎｇ／ｍＬ、約４ｎｇ／ｍＬ、約４．５ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ、約６ｎｇ／ｍＬ、約８ｎｇ／ｍＬ、または約１０ｎｇ／ｍＬを投与した後の最短期間の後に、血液血漿濃度を達成するように製剤化される。
【０２７４】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．１ｎｇ／ｍＬ〜約１ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを達成するように製剤化される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約０．１ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを達成するように製剤化される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、最大約１ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを達成するように製剤化される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．１ｎｇ／ｍＬ〜約０．２ｎｇ／ｍＬ、約０．１ｎｇ／ｍＬ〜約０．３ｎｇ／ｍＬ、約０．１ｎｇ／ｍＬ〜約０．４ｎｇ／ｍＬ、約０．１ｎｇ／ｍＬ〜約０．５ｎｇ／ｍＬ、約０．１ｎｇ／ｍＬ〜約０．６ｎｇ／ｍＬ、約０．１ｎｇ／ｍＬ〜約０．７ｎｇ／ｍＬ、約０．１ｎｇ／ｍＬ〜約０．８ｎｇ／ｍＬ、約０．１ｎｇ／ｍＬ〜約０．９ｎｇ／ｍＬ、約０．１ｎｇ／ｍＬ〜約１ｎｇ／ｍＬ、約０．２ｎｇ／ｍＬ〜約０．３ｎｇ／ｍＬ、約０．２ｎｇ／ｍＬ〜約０．４ｎｇ／ｍＬ、約０．２ｎｇ／ｍＬ〜約０．５ｎｇ／ｍＬ、約０．２ｎｇ／ｍＬ〜約０．６ｎｇ／ｍＬ、約０．２ｎｇ／ｍＬ〜約０．７ｎｇ／ｍＬ、約０．２ｎｇ／ｍＬ〜約０．８ｎｇ／ｍＬ、約０．２ｎｇ／ｍＬ〜約０．９ｎｇ／ｍＬ、約０．２ｎｇ／ｍＬ〜約１ｎｇ／ｍＬ、約０．３ｎｇ／ｍＬ〜約０．４ｎｇ／ｍＬ、約０．３ｎｇ／ｍＬ〜約０．５ｎｇ／ｍＬ、約０．３ｎｇ／ｍＬ〜約０．６ｎｇ／ｍＬ、約０．３ｎｇ／ｍＬ〜約０．７ｎｇ／ｍＬ、約０．３ｎｇ／ｍＬ〜約０．８ｎｇ／ｍＬ、約０．３ｎｇ／ｍＬ〜約０．９ｎｇ／ｍＬ、約０．３ｎｇ／ｍＬ〜約１ｎｇ／ｍＬ、約０．４ｎｇ／ｍＬ〜約０．５ｎｇ／ｍＬ、約０．４ｎｇ／ｍＬ〜約０．６ｎｇ／ｍＬ、約０．４ｎｇ／ｍＬ〜約０．７ｎｇ／ｍＬ、約０．４ｎｇ／ｍＬ〜約０．８ｎｇ／ｍＬ、約０．４ｎｇ／ｍＬ〜約０．９ｎｇ／ｍＬ、約０．４ｎｇ／ｍＬ〜約１ｎｇ／ｍＬ、約０．５ｎｇ／ｍＬ〜約０．６ｎｇ／ｍＬ、約０．５ｎｇ／ｍＬ〜約０．７ｎｇ／ｍＬ、約０．５ｎｇ／ｍＬ〜約０．８ｎｇ／ｍＬ、約０．５ｎｇ／ｍＬ〜約０．９ｎｇ／ｍＬ、約０．５ｎｇ／ｍＬ〜約１ｎｇ／ｍＬ、約０．６ｎｇ／ｍＬ〜約０．７ｎｇ／ｍＬ、約０．６ｎｇ／ｍＬ〜約０．８ｎｇ／ｍＬ、約０．６ｎｇ／ｍＬ〜約０．９ｎｇ／ｍＬ、約０．６ｎｇ／ｍＬ〜約１ｎｇ／ｍＬ、約０．７ｎｇ／ｍＬ〜約０．８ｎｇ／ｍＬ、約０．７ｎｇ／ｍＬ〜約０．９ｎｇ／ｍＬ、約０．７ｎｇ／ｍＬ〜約１ｎｇ／ｍＬ、約０．８ｎｇ／ｍＬ〜約０．９ｎｇ／ｍＬ、約０．８ｎｇ／ｍＬ〜約１ｎｇ／ｍＬ、または約０．９ｎｇ／ｍＬ〜約１ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを達成するように製剤化される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．１ｎｇ／ｍＬ、約０．２ｎｇ／ｍＬ、約０．３ｎｇ／ｍＬ、約０．４ｎｇ／ｍＬ、約０．５ｎｇ／ｍＬ、約０．６ｎｇ／ｍＬ、約０．７ｎｇ／ｍＬ、約０．８ｎｇ／ｍＬ、約０．９ｎｇ／ｍＬ、または約１ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを達成するように製剤化される。
【０２７５】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１ｎｇ／ｍＬ〜約４０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを達成するように製剤化される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約１ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを達成するように製剤化される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、最大約４０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを達成するように製剤化される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１ｎｇ／ｍＬ〜約２ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約３ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約４ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約５ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約６ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約７ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約８ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約９ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約１０ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約２０ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約４０ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ〜約３ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ〜約４ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ〜約５ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ〜約６ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ〜約７ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ〜約８ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ〜約９ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ〜約１０ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ〜約２０ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ〜約４０ｎｇ／ｍＬ、約３ｎｇ／ｍＬ〜約４ｎｇ／ｍＬ、約３ｎｇ／ｍＬ〜約５ｎｇ／ｍＬ、約３ｎｇ／ｍＬ〜約６ｎｇ／ｍＬ、約３ｎｇ／ｍＬ〜約７ｎｇ／ｍＬ、約３ｎｇ／ｍＬ〜約８ｎｇ／ｍＬ、約３ｎｇ／ｍＬ〜約９ｎｇ／ｍＬ、約３ｎｇ／ｍＬ〜約１０ｎｇ／ｍＬ、約３ｎｇ／ｍＬ〜約２０ｎｇ／ｍＬ、約３ｎｇ／ｍＬ〜約４０ｎｇ／ｍＬ、約４ｎｇ／ｍＬ〜約５ｎｇ／ｍＬ、約４ｎｇ／ｍＬ〜約６ｎｇ／ｍＬ、約４ｎｇ／ｍＬ〜約７ｎｇ／ｍＬ、約４ｎｇ／ｍＬ〜約８ｎｇ／ｍＬ、約４ｎｇ／ｍＬ〜約９ｎｇ／ｍＬ、約４ｎｇ／ｍＬ〜約１０ｎｇ／ｍＬ、約４ｎｇ／ｍＬ〜約２０ｎｇ／ｍＬ、約４ｎｇ／ｍＬ〜約４０ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ〜約６ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ〜約７ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ〜約８ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ〜約９ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ〜約１０ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ〜約２０ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ〜約４０ｎｇ／ｍＬ、約６ｎｇ／ｍＬ〜約７ｎｇ／ｍＬ、約６ｎｇ／ｍＬ〜約８ｎｇ／ｍＬ、約６ｎｇ／ｍＬ〜約９ｎｇ／ｍＬ、約６ｎｇ／ｍＬ〜約１０ｎｇ／ｍＬ、約６ｎｇ／ｍＬ〜約２０ｎｇ／ｍＬ、約６ｎｇ／ｍＬ〜約４０ｎｇ／ｍＬ、約７ｎｇ／ｍＬ〜約８ｎｇ／ｍＬ、約７ｎｇ／ｍＬ〜約９ｎｇ／ｍＬ、約７ｎｇ／ｍＬ〜約１０ｎｇ／ｍＬ、約７ｎｇ／ｍＬ〜約２０ｎｇ／ｍＬ、約７ｎｇ／ｍＬ〜約４０ｎｇ／ｍＬ、約８ｎｇ／ｍＬ〜約９ｎｇ／ｍＬ、約８ｎｇ／ｍＬ〜約１０ｎｇ／ｍＬ、約８ｎｇ／ｍＬ〜約２０ｎｇ／ｍＬ、約８ｎｇ／ｍＬ〜約４０ｎｇ／ｍＬ、約９ｎｇ／ｍＬ〜約１０ｎｇ／ｍＬ、約９ｎｇ／ｍＬ〜約２０ｎｇ／ｍＬ、約９ｎｇ／ｍＬ〜約４０ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ〜約２０ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ〜約４０ｎｇ／ｍＬ、または約２０ｎｇ／ｍＬ〜約４０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを達成するように製剤化される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ、約３ｎｇ／ｍＬ、約４ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ、約６ｎｇ／ｍＬ、約７ｎｇ／ｍＬ、約８ｎｇ／ｍＬ、約９ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ、または約４０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを達成するように製剤化される。
【０２７６】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、１０秒、２０秒、３０秒、４０秒、５０秒、１分、２分、３分、４分、５分、６分、７分、８分、９分、１０分、１５分、または２０分以下のＴｍａｘを達成するように製剤化される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤を投与することによって、少なくとも１０秒、２０秒、３０秒、４０秒、５０秒、１分、２分、３分、４分、５分、６分、７分、８分、９分、１０分、１５分、または２０分のＴｍａｘが達成される。
【０２７７】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．１分〜約１０分のＴｍａｘを達成するように製剤化される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約０．１分のＴｍａｘを達成するように製剤化される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、最大約１０分のＴｍａｘを達成するように製剤化される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．１分〜約０．２分、約０．１分〜約０．４分、約０．１分〜約０．６分、約０．１分〜約０．８分、約０．１分〜約１分、約０．１分〜約２分、約０．１分〜約４分、約０．１分〜約５分、約０．１分〜約６分、約０．１分〜約８分、約０．１分〜約１０分、約０．２分〜約０．４分、約０．２分〜約０．６分、約０．２分〜約０．８分、約０．２分〜約１分、約０．２分〜約２分、約０．２分〜約４分、約０．２分〜約５分、約０．２分〜約６分、約０．２分〜約８分、約０．２分〜約１０分、約０．４分〜約０．６分、約０．４分〜約０．８分、約０．４分〜約１分、約０．４分〜約２分、約０．４分〜約４分、約０．４分〜約５分、約０．４分〜約６分、約０．４分〜約８分、約０．４分〜約１０分、約０．６分〜約０．８分、約０．６分〜約１分、約０．６分〜約２分、約０．６分〜約４分、約０．６分〜約５分、約０．６分〜約６分、約０．６分〜約８分、約０．６分〜約１０分、約０．８分〜約１分、約０．８分〜約２分、約０．８分〜約４分、約０．８分〜約５分、約０．８分〜約６分、約０．８分〜約８分、約０．８分〜約１０分、約１分〜約２分、約１分〜約４分、約１分〜約５分、約１分〜約６分、約１分〜約８分、約１分〜約１０分、約２分〜約４分、約２分〜約５分、約２分〜約６分、約２分〜約８分、約２分〜約１０分、約４分〜約５分、約４分〜約６分、約４分〜約８分、約４分〜約１０分、約５分〜約６分、約５分〜約８分、約５分〜約１０分、約６分〜約８分、約６分〜約１０分、または約８分〜約１０分のＴｍａｘを達成するように製剤化される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．１分、約０．２分、約０．４分、約０．６分、約０．８分、約１分、約２分、約４分、約５分、約６分、約８分、または約１０分のＴｍａｘを達成するように製剤化される。
【０２７８】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．１ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約５０ｎｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣを達成するように製剤化される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、少なくとも約０．１ｎｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣを達成するように製剤化される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、最大約５０ｎｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣを達成するように製剤化される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．１ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約０．５ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約０．１ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約１ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約０．１ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約２ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約０．１ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約４ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約０．１ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約６ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約０．１ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約８ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約０．１ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約１０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約０．１ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約２０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約０．１ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約３０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約０．１ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約４０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約０．１ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約０．５ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約１ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約０．５ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約２ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約０．５ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約４ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約０．５ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約６ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約０．５ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約８ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約０．５ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約１０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約０．５ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約２０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約０．５ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約３０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約０．５ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約４０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約０．５ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約１ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約２ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約１ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約４ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約１ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約６ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約１ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約８ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約１ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約１０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約１ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約２０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約１ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約３０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約１ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約４０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約１ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約２ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約４ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約２ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約６ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約２ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約８ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約２ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約１０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約２ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約２０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約２ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約３０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約２ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約４０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約２ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約４ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約６ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約４ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約８ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約４ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約１０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約４ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約２０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約４ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約３０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約４ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約４０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約４ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約６ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約８ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約６ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約１０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約６ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約２０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約６ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約３０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約６ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約４０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約６ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約８ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約１０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約８ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約２０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約８ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約３０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約８ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約４０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約８ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約１０ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約２０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約１０ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約３０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約１０ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約４０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約１０ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約２０ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約３０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約２０ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約４０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約２０ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約３０ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約４０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約３０ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約４０ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約５０ｎｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣを達成するように製剤化される。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約０．１ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約０．５ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約１ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約２ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約４ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約６ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約８ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約１０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約２０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約３０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約４０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約５０ｎｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣを達成するように製剤化される。
【０２７９】
一部の実施形態では、医薬スプレー製剤を鼻腔内投与することによって、投与してから約０．１分、約０．２分、約０．３分、約０．４分、約０．５分、約０．６分、約０．７分、約０．８分、約０．９分、約１分、約２分、約３分、約４分、約５分、約６分、約７分、約８分、約９分、約１０分、約１１分、約１２分、約１３分、約１４分、または約１５分後に、市販されている送達デバイス（例えば、ＥｐｉＰｅｎ）を使用する注射によるものよりも少なくとも５％高い、少なくとも１０％高い、少なくとも１５％高い、少なくとも２０％高い、少なくとも２５％高い、少なくとも３０％高い、少なくとも３５％高い、少なくとも４０％高い、少なくとも４５％高い、少なくとも５０％高い、少なくとも６０％高い、少なくとも７０％高い、少なくとも８０％高い、少なくとも９０％高い、少なくとも１００％高い、少なくとも１５０％高い、少なくとも２００％高い、少なくとも２５０％高い、少なくとも３００％高い、少なくとも３５０％高い、少なくとも４００％高い、少なくとも４５０％高い、少なくとも５００％高い、少なくとも６００％高い、少なくとも７００％高い、少なくとも８００％高い、少なくとも９００％高い、または少なくとも１０００％高いエピネフリン血漿濃度が得られる。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤を鼻腔内投与することによって、投与してから１５分（それを含む）以内に測定した血漿濃度を基準として、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％以下、または約１００％以下の相対標準偏差を有するエピネフリン血漿濃度が得られる。一部の実施形態では、医薬スプレー製剤を鼻腔内投与することによって、投与してから１５分以内（それを含む）に測定した血漿濃度を基準として、市販されている送達デバイスを使用した注射によるものよりも低い相対標準偏差を有するエピネフリン血漿濃度が得られる。一部の実施形態では、血漿濃度は、１分およびその後１５分以内（それを含む）の２つまたはそれを超える時点で測定する。
ＩＩＩ．使用方法
【０２８０】
別の態様では、アナフィラキシー、アナフィラキシーショック、重度のアレルギー反応、および／または気管支収縮を処置する方法であって、治療有効量の医薬スプレー製剤または実施形態を含む本明細書において記載するスプレーを、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
【０２８１】
一態様では、アナフィラキシーまたはアナフィラキシーショックの少なくとも１つの症状を処置するための方法であって、治療有効量の医薬スプレー製剤または実施形態を含む本明細書において記載するスプレーを、それを必要とする対象に投与することを含む方法を本明細書において提供する。
【０２８２】
一態様では、アナフィラキシーまたはアナフィラキシーショック誘発性の呼吸抑制または呼吸困難を処置する方法であって、治療有効量の医薬スプレー製剤または実施形態を含む本明細書において記載するスプレーを、それを必要とする対象に投与することを含む方法を本明細書において提供する。
【０２８３】
別の態様では、アナフィラキシー、アナフィラキシーショック、重度のアレルギー反応、および／または気管支収縮を処置する方法であって、医薬溶液のスプレーを、プレプライミングされたデバイスからそれを必要とする対象の鼻孔中に送達することを含み：
（ｉ）デバイスが経鼻送達に適合し；
（ｉｉ）約２０μＬ〜約２５０μＬの体積のスプレーが送達され；
（ｉｉｉ）医薬溶液が、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、等張性剤、および約０．００５％〜約１％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウムを含む
方法を提供する。
【０２８４】
一部の実施形態では、医薬溶液は、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、医薬溶液は、約０．５ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、医薬溶液は、約１ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、医薬溶液は、約２ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、医薬溶液は、約３ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、医薬溶液は、約４ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、医薬溶液は、約５ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、医薬溶液は、約６ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、医薬溶液は、約７ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、医薬溶液は、約８ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、医薬溶液は、約９ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、医薬溶液は、約１０ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、医薬溶液は、約１５ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、医薬溶液は、約２０ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、医薬溶液は、約２５ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、医薬溶液は、約３０ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、医薬溶液は、約３５ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、医薬溶液は、約４０ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、医薬溶液は、約４５ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、医薬溶液は、約５０ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、医薬溶液は、約５５ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、医薬溶液は、約６０ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、医薬溶液は、約６５ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、医薬溶液は、約７０ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、医薬溶液は、約７５ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、医薬溶液は、約８０ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、医薬溶液は、約８５ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、医薬溶液は、約９０ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、医薬溶液は、約９５ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、医薬溶液は、約１００ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０２８５】
一部の実施形態では、スプレーは、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を送達する。一部の実施形態では、医薬溶液は、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、スプレーは、約０．５ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を送達する。一部の実施形態では、スプレーは、約１ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を送達する。一部の実施形態では、スプレーは、約２ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を送達する。一部の実施形態では、スプレーは、約３ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を送達する。一部の実施形態では、スプレーは、約４ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を送達する。一部の実施形態では、スプレーは、約５ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を送達する。一部の実施形態では、スプレーは、約６ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を送達する。一部の実施形態では、スプレーは、約７ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を送達する。一部の実施形態では、スプレーは、約８ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を送達する。一部の実施形態では、スプレーは、約９ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を送達する。一部の実施形態では、スプレーは、約１０ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を送達する。一部の実施形態では、スプレーは、約１５ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を送達する。一部の実施形態では、スプレーは、約２０ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を送達する。一部の実施形態では、スプレーは、約２５ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を送達する。一部の実施形態では、スプレーは、約３０ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を送達する。一部の実施形態では、スプレーは、約３５ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を送達する。一部の実施形態では、スプレーは、約４０ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を送達する。一部の実施形態では、スプレーは、約４５ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を送達する。一部の実施形態では、スプレーは、約５０ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を送達する。一部の実施形態では、スプレーは、約５５ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を送達する。一部の実施形態では、スプレーは、約６０ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を送達する。一部の実施形態では、スプレーは、約６５ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を送達する。一部の実施形態では、スプレーは、約７０ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を送達する。一部の実施形態では、スプレーは、約７５ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を送達する。一部の実施形態では、スプレーは、約８０ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を送達する。一部の実施形態では、スプレーは、約８５ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を送達する。一部の実施形態では、スプレーは、約９０ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を送達する。一部の実施形態では、スプレーは、約９５ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を送達する。一部の実施形態では、スプレーは、約１００ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を送達する。
【０２８６】
一部の実施形態では、対象におけるエピネフリンの血漿濃度対時間曲線は、約１０分〜約１２０分未満のｔｍａｘを有する。一部の実施形態では、対象におけるエピネフリンの血漿濃度対時間曲線は、約５分〜約５０分のｔｍａｘを有する。一部の実施形態では、対象におけるエピネフリンの血漿濃度対時間曲線は、約５分〜約１０分、約５分〜約１５分、約５分〜約２０分、約５分〜約２５分、約５分〜約３０分、約５分〜約４０分、約５分〜約５０分、約１０分〜約１５分、約１０分〜約２０分、約１０分〜約２５分、約１０分〜約３０分、約１０分〜約４０分、約１０分〜約５０分、約１５分〜約２０分、約１５分〜約２５分、約１５分〜約３０分、約１５分〜約４０分、約１５分〜約５０分、約２０分〜約２５分、約２０分〜約３０分、約２０分〜約４０分、約２０分〜約５０分、約２５分〜約３０分、約２５分〜約４０分、約２５分〜約５０分、約３０分〜約４０分、約３０分〜約５０分、または約４０分〜約５０分のｔｍａｘを有する。一部の実施形態では、対象におけるエピネフリンの血漿濃度対時間曲線は、約５分、約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分、約４０分、または約５０分のｔｍａｘを有する。一部の実施形態では、対象におけるエピネフリンの血漿濃度対時間曲線は、少なくとも約５分、約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分、または約４０分のｔｍａｘを有する。一部の実施形態では、対象におけるエピネフリンの血漿濃度対時間曲線は、最大で約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分、約４０分、または約５０分のｔｍａｘを有する。
【０２８７】
一部の実施形態では、対象におけるエピネフリンの治療血漿濃度は、対象に投与してから１５分、１４分、１３分、１２分、１１分、１０分、９分、８分、７分、６分、５分、４分、３分、２分、または１分以内に達成される。一部の実施形態では、対象におけるエピネフリンの治療血漿濃度は、対象に投与してから２０分未満で達成される。一部の実施形態では、対象におけるエピネフリンの治療血漿濃度は、対象に投与してから１５分未満で達成される。一部の実施形態では、対象におけるエピネフリンの治療血漿濃度は、対象に投与してから１０分未満で達成される。一部の実施形態では、対象におけるエピネフリンの治療血漿濃度は、対象に投与してから５分未満で達成される。
一部の実施形態では、対象におけるエピネフリンの治療血漿濃度は約５００ｐｇ／ｍＬエピネフリンである。一部の実施形態では、対象におけるエピネフリンの治療血漿濃度は約４５０ｐｇ／ｍＬエピネフリンである。一部の実施形態では、対象におけるエピネフリンの治療血漿濃度は約４００ｐｇ／ｍＬエピネフリンである。一部の実施形態では、対象におけるエピネフリンの治療血漿濃度は約３５０ｐｇ／ｍＬエピネフリンである。実施形態では、対象におけるエピネフリンの治療血漿濃度は約３００ｐｇ／ｍＬエピネフリンである。一部の実施形態では、対象は、約５０ｐｇ／ｍＬ〜約５００ｐｇ／ｍＬエピネフリンの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を有する。一部の実施形態では、対象におけるエピネフリンの血漿濃度−時間曲線下面積は約５ｎｇ／分／ｍＬ〜約５０ｎｇ／分／ｍＬである。
【０２８８】
一部の実施形態では、デバイスは：
（ｉ）開口部を含むバイアル；
（ｉｉ）カニューレ；および
（ｉｉｉ）ゴムストッパーを含む容器クロージャーを収容するプランジャーを含み；ストッパーは、バイアルの開口部を閉塞するように構成され、カニューレは、プランジャーがカニューレに十分な力を適用した場合に、カニューレがストッパーを貫通することができるように構成される。
【０２８９】
一部の実施形態では、プレプライミングされたデバイスは片手で作動可能である。一部の実施形態では、デバイスは単回投薬デバイスである。一部の実施形態では、デバイスは２回投薬デバイスである。一部の実施形態では、リザーバーの体積は約１４０μＬ以下である。一部の実施形態では、デバイスは、およそ１２５μＬの医薬溶液を含む単一のリザーバーを有する。一部の実施形態では、およそ１００μＬの医薬溶液が、デバイスの１回の作動によって送達される。一部の実施形態では、デバイスは、約５０μＬ〜約２５０μＬの医薬製剤を含む単一のリザーバーを有する。一部の実施形態では、デバイスは、約７５μＬ〜約２５０μＬの医薬製剤を含む単一のリザーバーを有する。一部の実施形態では、デバイスは、約１００μＬ〜約２５０μＬの医薬製剤を含む単一のリザーバーを有する。一部の実施形態では、デバイスは、約１２５μＬ〜約２５０μＬの医薬製剤を含む単一のリザーバーを有する。一部の実施形態では、デバイスは、約１５０μＬ〜約２５０μＬの医薬製剤を含む単一のリザーバーを有する。一部の実施形態では、デバイスは、単一のリザーバーから医薬溶液の２回のスプレーを送達する。一部の実施形態では、単回投薬デバイスは、単一のリザーバーから医薬溶液の２回のスプレーを送達する。一部の実施形態では、２回投薬デバイスは、単一のリザーバーから医薬溶液の２回のスプレーを送達する。一部の実施形態では、２回投薬デバイスは、約５０μＬ〜約２５０μＬの医薬製剤を含む第１のリザーバーおよび約５０μＬ〜約２５０μＬの医薬製剤を含む第２のリザーバーを有する。一部の実施形態では、２回投薬デバイスは、約７５μＬ〜約２５０μＬの医薬製剤を含む第１のリザーバーおよび約７５μＬ〜約２５０μＬの医薬製剤を含む第２のリザーバーを有する。一部の実施形態では、２回投薬デバイスは、約１００μＬ〜約２５０μＬの医薬製剤を含む第１のリザーバーおよび約１００μＬ〜約２５０μＬの医薬製剤を含む第２のリザーバーを有する。一部の実施形態では、２回投薬デバイスは、約１２５μＬ〜約２５０μＬの医薬製剤を含む第１のリザーバーおよび約１２５μＬ〜約２５０μＬの医薬製剤を含む第２のリザーバーを有する。一部の実施形態では、２回投薬デバイスは、約５０μＬ〜約２２５μＬの医薬製剤を含む第１のリザーバーおよび約５０μＬ〜約２２５μＬの医薬製剤を含む第２のリザーバーを有する。一部の実施形態では、２回投薬デバイスは、約５０μＬ〜約２００μＬの医薬製剤を含む第１のリザーバーおよび約５０μＬ〜約１７５μＬの医薬製剤を含む第２のリザーバーを有する。一部の実施形態では、２回投薬デバイスは、約５０μＬ〜約１７５μＬの医薬製剤を含む第１のリザーバーおよび約５０μＬ〜約１７５μＬの医薬製剤を含む第２のリザーバーを有する。一部の実施形態では、２回投薬デバイスは、約５０μＬ〜約１５０μＬの医薬製剤を含む第１のリザーバーおよび約５０μＬ〜約１５０μＬの医薬製剤を含む第２のリザーバーを有する。一部の実施形態では、２回投薬デバイスは、第１のリザーバーからの医薬溶液の１回のスプレーおよび第２のリザーバーからの医薬溶液の１回のスプレーを送達する。
【０２９０】
一部の実施形態では、医薬溶液の送達時間は、約２５秒未満である。一部の実施形態では、医薬溶液の送達時間は約２０秒未満である。
【０２９１】
一部の実施形態では、約２０％未満の医薬溶液は、ドレナージを介して鼻腔を離れ上咽頭または外部に排出される。一部の実施形態では、約１０％未満の医薬溶液は、ドレナージを介して鼻腔を離れ上咽頭または外部に排出される。一部の実施形態では、約５％未満の医薬溶液は、ドレナージを介して鼻腔を離れ上咽頭または外部に排出される。
【０２９２】
一部の実施形態では、対象は、アレルゲンに曝露したかまたは曝露した疑いがあるため重度のアレルギー反応に罹患している。一部の実施形態では、アレルゲンは、食品、医薬、または虫のかみ傷もしくは刺傷である。一部の実施形態では、アレルゲンは空気媒介性アレルゲンである。
【０２９３】
一部の実施形態では、対象は、呼吸抑制または呼吸困難、気道狭窄、喘鳴、手、足、口、または頭皮のヒリヒリ感、息切れ、顔、眼、口唇、舌、または咽喉の膨潤または炎症、蕁麻疹、中枢神経系抑制、心血管抑制、意識レベルの変化、散瞳、低酸素血症、低血圧、刺激に対する無反応、意識喪失、呼吸停止、脈拍の不安定または停止、および嘔吐から選択される１つまたは複数の症状を示す。一部の実施形態では、対象は、呼吸抑制または呼吸困難、または心血管抑制を示す。一部の実施形態では、対象は、呼吸抑制を示す。一部の実施形態では、対象は、呼吸困難を示す。一部の実施形態では、対象は、心血管抑制を示す。
【０２９４】
一部の実施形態では、対象は、治療有効量のエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を送達することを含む処置の後、少なくとも約１時間は呼吸抑制または呼吸困難はない。一部の実施形態では、対象は、治療有効量のエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を送達することを含む処置の後、少なくとも約２時間は呼吸抑制または呼吸困難はない。一部の実施形態では、対象は、治療有効量のエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を送達することを含む処置の後、少なくとも約４時間は呼吸抑制または呼吸困難はない。一部の実施形態では、対象は、治療有効量のエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩を送達することを含む処置の後、少なくとも約６時間は呼吸抑制または呼吸困難はない。一部の実施形態では、対象は、横臥、仰臥、または回復体位をとっている。
【０２９５】
一部の実施形態では、鼻孔に１回スプレーすると、対象において２．５分以内に０．２ｎｇ／ｍＬ以上の血漿濃度が得られる。一部の実施形態では、鼻孔に１回スプレーすると、対象において５分以内に１ｎｇ／ｍＬ以上の血漿濃度が得られる。一部の実施形態では、鼻孔に１回スプレーすると、対象において１０分以内に３ｎｇ／ｍＬ以上の血漿濃度が得られる。一部の実施形態では、鼻孔に１回スプレーすると、対象において２．５分以内に０．２ｎｇ／ｍＬ以上の血漿濃度が得られる。一部の実施形態では、鼻孔に１回スプレーすると、対象において５分以内に１ｎｇ／ｍＬ以上の血漿濃度が得られる。一部の実施形態では、鼻孔に１回スプレーすると、対象において５分以内に１ｎｇ／ｍＬ以上の血漿濃度が得られる。
【０２９６】
一部の実施形態では、本明細書において記載する鼻腔スプレーを投与すると、エピネフリンの即効性の吸収が得られる。一部の実施形態では、本明細書において記載する鼻腔スプレーを投与すると、筋肉内または皮下注射のものと実質的に同等のエピネフリンの吸収が得られる。一部の実施形態では、本明細書において記載する鼻腔スプレーを投与すると、筋肉内または皮下注射のものと実質的に同等の薬物動態が得られる。一部の実施形態では、鼻腔スプレーを、うっ血したおよび／または炎症を起こした鼻経路を有する対象に投与し、その結果エピネフリンの即効性の吸収を得る方法が本明細書において記載される。例えば、本明細書において提供する実験データによって、うっ血が吸収を促進し、予想外の利点を提供することが示される。一部の実施形態では、投与してから約１、２、３、４、または５分以内に鼻孔に１回スプレーすると、少なくとも約０．２ｎｇ／ｍＬ〜約３ｎｇ／ｍＬの血漿濃度が得られる。一部の実施形態では、投与してから約１、２、３、４、または５分以内に鼻孔に１回スプレーすると少なくとも約０．２ｎｇ／ｍＬ〜約０．３ｎｇ／ｍＬ、約０．２ｎｇ／ｍＬ〜約０．４ｎｇ／ｍＬ、約０．２ｎｇ／ｍＬ〜約０．５ｎｇ／ｍＬ、約０．２ｎｇ／ｍＬ〜約０．６ｎｇ／ｍＬ、約０．２ｎｇ／ｍＬ〜約０．７ｎｇ／ｍＬ、約０．２ｎｇ／ｍＬ〜約０．８ｎｇ／ｍＬ、約０．２ｎｇ／ｍＬ〜約０．９ｎｇ／ｍＬ、約０．２ｎｇ／ｍＬ〜約１ｎｇ／ｍＬ、約０．２ｎｇ／ｍＬ〜約１．５ｎｇ／ｍＬ、約０．２ｎｇ／ｍＬ〜約２ｎｇ／ｍＬ、約０．２ｎｇ／ｍＬ〜約３ｎｇ／ｍＬ、約０．３ｎｇ／ｍＬ〜約０．４ｎｇ／ｍＬ、約０．３ｎｇ／ｍＬ〜約０．５ｎｇ／ｍＬ、約０．３ｎｇ／ｍＬ〜約０．６ｎｇ／ｍＬ、約０．３ｎｇ／ｍＬ〜約０．７ｎｇ／ｍＬ、約０．３ｎｇ／ｍＬ〜約０．８ｎｇ／ｍＬ、約０．３ｎｇ／ｍＬ〜約０．９ｎｇ／ｍＬ、約０．３ｎｇ／ｍＬ〜約１ｎｇ／ｍＬ、約０．３ｎｇ／ｍＬ〜約１．５ｎｇ／ｍＬ、約０．３ｎｇ／ｍＬ〜約２ｎｇ／ｍＬ、約０．３ｎｇ／ｍＬ〜約３ｎｇ／ｍＬ、約０．４ｎｇ／ｍＬ〜約０．５ｎｇ／ｍＬ、約０．４ｎｇ／ｍＬ〜約０．６ｎｇ／ｍＬ、約０．４ｎｇ／ｍＬ〜約０．７ｎｇ／ｍＬ、約０．４ｎｇ／ｍＬ〜約０．８ｎｇ／ｍＬ、約０．４ｎｇ／ｍＬ〜約０．９ｎｇ／ｍＬ、約０．４ｎｇ／ｍＬ〜約１ｎｇ／ｍＬ、約０．４ｎｇ／ｍＬ〜約１．５ｎｇ／ｍＬ、約０．４ｎｇ／ｍＬ〜約２ｎｇ／ｍＬ、約０．４ｎｇ／ｍＬ〜約３ｎｇ／ｍＬ、約０．５ｎｇ／ｍＬ〜約０．６ｎｇ／ｍＬ、約０．５ｎｇ／ｍＬ〜約０．７ｎｇ／ｍＬ、約０．５ｎｇ／ｍＬ〜約０．８ｎｇ／ｍＬ、約０．５ｎｇ／ｍＬ〜約０．９ｎｇ／ｍＬ、約０．５ｎｇ／ｍＬ〜約１ｎｇ／ｍＬ、約０．５ｎｇ／ｍＬ〜約１．５ｎｇ／ｍＬ、約０．５ｎｇ／ｍＬ〜約２ｎｇ／ｍＬ、約０．５ｎｇ／ｍＬ〜約３ｎｇ／ｍＬ、約０．６ｎｇ／ｍＬ〜約０．７ｎｇ／ｍＬ、約０．６ｎｇ／ｍＬ〜約０．８ｎｇ／ｍＬ、約０．６ｎｇ／ｍＬ〜約０．９ｎｇ／ｍＬ、約０．６ｎｇ／ｍＬ〜約１ｎｇ／ｍＬ、約０．６ｎｇ／ｍＬ〜約１．５ｎｇ／ｍＬ、約０．６ｎｇ／ｍＬ〜約２ｎｇ／ｍＬ、約０．６ｎｇ／ｍＬ〜約３ｎｇ／ｍＬ、約０．７ｎｇ／ｍＬ〜約０．８ｎｇ／ｍＬ、約０．７ｎｇ／ｍＬ〜約０．９ｎｇ／ｍＬ、約０．７ｎｇ／ｍＬ〜約１ｎｇ／ｍＬ、約０．７ｎｇ／ｍＬ〜約１．５ｎｇ／ｍＬ、約０．７ｎｇ／ｍＬ〜約２ｎｇ／ｍＬ、約０．７ｎｇ／ｍＬ〜約３ｎｇ／ｍＬ、約０．８ｎｇ／ｍＬ〜約０．９ｎｇ／ｍＬ、約０．８ｎｇ／ｍＬ〜約１ｎｇ／ｍＬ、約０．８ｎｇ／ｍＬ〜約１．５ｎｇ／ｍＬ、約０．８ｎｇ／ｍＬ〜約２ｎｇ／ｍＬ、約０．８ｎｇ／ｍＬ〜約３ｎｇ／ｍＬ、約０．９ｎｇ／ｍＬ〜約１ｎｇ／ｍＬ、約０．９ｎｇ／ｍＬ〜約１．５ｎｇ／ｍＬ、約０．９ｎｇ／ｍＬ〜約２ｎｇ／ｍＬ、約０．９ｎｇ／ｍＬ〜約３ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約１．５ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約２ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約３ｎｇ／ｍＬ、約１．５ｎｇ／ｍＬ〜約２ｎｇ／ｍＬ、約１．５ｎｇ／ｍＬ〜約３ｎｇ／ｍＬ、または約２ｎｇ／ｍＬ〜約３ｎｇ／ｍＬの血漿濃度が得られる。一部の実施形態では、投与してから約１、２、３、４、または５分以内に鼻孔に１回スプレーすると、少なくとも約０．２ｎｇ／ｍＬ、約０．３ｎｇ／ｍＬ、約０．４ｎｇ／ｍＬ、約０．５ｎｇ／ｍＬ、約０．６ｎｇ／ｍＬ、約０．７ｎｇ／ｍＬ、約０．８ｎｇ／ｍＬ、約０．９ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ、約１．５ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ、または約３ｎｇ／ｍＬの血漿濃度が得られる。一部の実施形態では、投与してから約１、２、３、４、または５分以内に鼻孔に１回スプレーすると、少なくとも約０．２ｎｇ／ｍＬ、約０．３ｎｇ／ｍＬ、約０．４ｎｇ／ｍＬ、約０．５ｎｇ／ｍＬ、約０．６ｎｇ／ｍＬ、約０．７ｎｇ／ｍＬ、約０．８ｎｇ／ｍＬ、約０．９ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ、約１．５ｎｇ／ｍＬ、または約２ｎｇ／ｍＬの血漿濃度が得られる。一部の実施形態では、投与してから約１、２、３、４、または５分以内に鼻孔に１回スプレーすると、少なくとも最大で約０．３ｎｇ／ｍＬ、約０．４ｎｇ／ｍＬ、約０．５ｎｇ／ｍＬ、約０．６ｎｇ／ｍＬ、約０．７ｎｇ／ｍＬ、約０．８ｎｇ／ｍＬ、約０．９ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ、約１．５ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ、または約３ｎｇ／ｍＬの血漿濃度が得られる。一部の実施形態では、本明細書において記載する血漿濃度は、平均血漿濃度（例えば、対象の片方または両方の鼻孔への複数のスプレー、または複数の対象へのスプレーに関して判定された平均または中央値の濃度）を指す。
【０２９７】
一態様では、アナフィラキシーまたはアナフィラキシーショック誘発性の呼吸抑制または呼吸困難を処置する方法であって、プレプライミングされたデバイスから医薬溶液のスプレーを、プレプライミングされたデバイスから約１〜約１０ｃｍの距離で測定した場合、約２．０未満の楕円比を有する円形のスプレープルームとして医薬溶液を送達する様式で、それを必要とする対象の鼻孔中に送達することを含み：
（ｉ）デバイスが経鼻送達に適合し；
（ｉｉ）スプレーの約２０μＬ〜約２５０μＬの体積が送達され；医薬溶液が、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、等張性剤、および約０．００５％〜約１％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウムを含む
方法を本明細書において提供する。
【０２９８】
一部の実施形態では、円形のスプレープルームは、約２．０未満の楕円比を有する。一部の実施形態では、円形のスプレープルームは、約１．９未満の楕円比を有する。一部の実施形態では、円形のスプレープルームは、約１．８未満の楕円比を有する。一部の実施形態では、円形のスプレープルームは、約１．７未満の楕円比を有する。一部の実施形態では、円形のスプレープルームは、約１．６未満の楕円比を有する。一部の実施形態では、円形のスプレープルームは、約１．５未満の楕円比を有する。一部の実施形態では、円形のスプレープルームは、約１．４未満の楕円比を有する。一部の実施形態では、円形のスプレープルームは、約１．３未満の楕円比を有する。一部の実施形態では、円形のスプレープルームは、約１．２未満の楕円比を有する。一部の実施形態では、円形のスプレープルームは、約１．１未満の楕円比を有する。一部の実施形態では、円形のスプレープルームは、約１．０未満の楕円比を有する。
【０２９９】
一部の実施形態では、スプレーの楕円比は、スプレーが送達されるデバイスから約１ｃｍ〜約５ｃｍの距離で測定される。
【０３００】
一態様では、アナフィラキシーまたはアナフィラキシーショックの少なくとも１つの症状を処置するための方法であって、デバイスから医薬溶液のスプレーを、それを必要とする対象の鼻孔中に送達することを含み：
（ｉ）デバイスが経鼻送達に適合し；
（ｉｉ）スプレーの約２０μＬ〜約２５０μＬの体積が送達され；
（ｉｉｉ）医薬溶液が、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、等張性剤、および約０．００５％〜約１％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウムを含む
方法を本明細書において提供する。
【０３０１】
一部の実施形態では、アナフィラキシーまたはアナフィラキシーショックの少なくとも１つの症状を処置するための方法であって、デバイスから医薬溶液のスプレーを、それを必要とする対象の鼻孔中に送達することを含み、医薬スプレー製剤が、約１％〜約２０％ｗ／ｗのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．１％〜約５％の塩化ナトリウム、約０．００１％〜約０．５％のヒプロメロース、約０．０１％〜約２．０％のクエン酸三ナトリウム、および約０．０５％〜約１５％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、方法を本明細書において提供する。
【０３０２】
一部の実施形態では、アナフィラキシーまたはアナフィラキシーショックの少なくとも１つの症状を処置するための方法であって、デバイスから医薬溶液のスプレーを、それを必要とする対象の鼻孔中に送達することを含み、医薬スプレー製剤が、約５％〜約２０％ｗ／ｗのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．１％〜約１．０％の塩化ナトリウム、約０．０５％〜約０．５％のヒプロメロース、約０．１％〜約１．０％のクエン酸三ナトリウム、および約０．５％〜約５％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、方法を本明細書において提供する。
【０３０３】
一部の実施形態では、アナフィラキシーまたはアナフィラキシーショックの少なくとも１つの症状を処置するための方法であって、デバイスから医薬溶液のスプレーを、それを必要とする対象の鼻孔中に送達することを含み、医薬スプレー製剤が、約５％ｗ／ｗのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約０．０５％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．４％の塩化ナトリウム、約０．１％のヒプロメロース、約０．７％のクエン酸三ナトリウム、および約１％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、方法を本明細書において提供する。
【０３０４】
一部の実施形態では、アナフィラキシーまたはアナフィラキシーショックの少なくとも１つの症状を処置するための方法であって、デバイスから医薬溶液のスプレーを、それを必要とする対象の鼻孔中に送達することを含み、医薬スプレー製剤が、約１％〜約２０％ｗ／ｗのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．１％〜約１％の塩化ナトリウム、約０．０５％〜約０．５％のヒプロメロース、約０．１％〜約１．０％のクエン酸一水和物、および約０．１％〜約５％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、方法を本明細書において提供する。
【０３０５】
一部の実施形態では、アナフィラキシーまたはアナフィラキシーショックの少なくとも１つの症状を処置するための方法であって、デバイスから医薬溶液のスプレーを、それを必要とする対象の鼻孔中に送達することを含み、医薬スプレー製剤が、約２％ｗ／ｗのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約０．０５％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．４％の塩化ナトリウム、約０．１％のヒプロメロース、約０．４２％のクエン酸一水和物、および約１％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、方法を本明細書において提供する。
【０３０６】
一部の実施形態では、アナフィラキシーまたはアナフィラキシーショックの少なくとも１つの症状を処置するための方法であって、デバイスから医薬溶液のスプレーを、それを必要とする対象の鼻孔中に送達することを含み、医薬スプレー製剤が、約５％ｗ／ｗのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約０．０５％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．４％の塩化ナトリウム、約０．１％のヒプロメロース、約０．４２％のクエン酸一水和物、および約１％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、方法を本明細書において提供する。
【０３０７】
一部の実施形態では、アナフィラキシーまたはアナフィラキシーショックの少なくとも１つの症状を処置するための方法であって、デバイスから医薬溶液のスプレーを、それを必要とする対象の鼻孔中に送達することを含み、医薬スプレー製剤が、約１０％ｗ／ｗのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約０．０５％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．４％の塩化ナトリウム、約０．１％のヒプロメロース、約０．７％のクエン酸三ナトリウム、および約１％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、方法を本明細書において提供する。
【０３０８】
一部の実施形態では、アナフィラキシーまたはアナフィラキシーショックの少なくとも１つの症状を処置するための方法であって、デバイスから医薬溶液のスプレーを、それを必要とする対象の鼻孔中に送達することを含み、医薬スプレー製剤が、約２０％ｗ／ｗのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約０．０５％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．４％の塩化ナトリウム、約０．１％のヒプロメロース、約０．７％のクエン酸三ナトリウム、および約１％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、方法を本明細書において提供する。
【０３０９】
一部の実施形態では、それを必要とする対象は成人である。一部の実施形態では、それを必要とする対象は小児である。一部の実施形態では、それを必要とする対象の体重は、約１０ポンド〜約８０ポンドである。
ＩＶ．デバイス
【０３１０】
本明細書において提供する態様では、医薬溶液は、単位−投薬デバイスまたは送達システムから投与される。本明細書において提供する態様では、医薬溶液は、２回投薬デバイスまたは送達システムから投与される。本明細書において提供する態様では、医薬溶液は、多回投薬デバイスまたは送達システムから投与される。
【０３１１】
一部の実施形態では、デバイスが、少なくとも２回用量の流体を含むリザーバー；ディスペンサー部材、例えば、前記リザーバーでスライドし、その結果、流体が分注されるように取り付けられたピストン；ディスペンサーオリフィスが設けられたディスペンサーヘッドであって、前記ヘッドが前記リザーバーと関連して移動可能であり、その結果、前記リザーバーにおいて前記アクチュエータ部材が移動し、したがって流体が前記ディスペンサーオリフィスを通して分注される、ヘッドを含み；前記ディスペンサーヘッドは少なくとも２つの観察窓（ｖｉｅｗｉｎｇ  ｗｉｎｄｏｗ）を含み、前記デバイスは前記リザーバーとともに移動可能なインジゲーターを含み、前記インジゲーターは、デバイスがそれぞれ作動した後に、個別の観察窓と協動する。一部の実施形態では、前記インジゲーターは、少なくとも１つの着色された表示ゾーンを含み、前記表示ゾーンは、１回目の用量の流体が分注された後、前記第１の観察窓に、および２回目の用量の流体が分注された後、第２の観察窓に出現する。一部の実施形態では、前記インジゲーターは、前記ディスペンサーヘッドに提供される着色された表示ゾーンを覆うように適用され、前記インジゲーターは、１回目の用量の流体が分注された後、前記第１の観察窓において着色された表示ゾーンを多い、２回目の用量の流体が分注された後に、前記第２の観察窓において着色された表示ゾーンを覆う。一部の実施形態では、前記インジゲーターは、少なくとも１つの観察窓を通して不十分な用量が分注されていることを示すように適合している。一部の実施形態では、デバイスは、アクチュエータに親指を置いた状態で第２指と第３指との間で保持する。一部の実施形態では、作動力および放出されたプルーム特性の再現性を確保するために、圧力点機構がデバイスに組み込まれている。一部の実施形態では、キャップがデバイスに組み込まれている。一部の実施形態では、アクチュエータ上のトリガーガードが、デバイスに組み込まれている。一部の実施形態では、リザーバー中の流体を観察するために、窓がデバイスに組み込まれている。一部の実施形態では、用量メーターが、デバイスに組み込まれている。一部の実施形態では、デバイスをロックし、デバイスの第２の作動を阻止するために、機構がデバイスに組み込まれている。一部の実施形態では、特定の時間の後にデバイスをロックし、デバイスの第２の作動を阻止するために、タイミング機構がデバイスに組み込まれている。
【０３１２】
デバイスの例示的な略図を図１７に示す。示されるデバイスは、医薬スプレー製剤を分注するためのチップ１７０１、チップと結合し、リザーバー１７０５から製剤または溶液を輸送するカニューレ１７０２を有する。デバイスが作動すると、針１７０３がシール（例えば、高分子または弾性シール）１７０４を貫通し、リザーバー１７０５に侵入し、その中に溶液として保存された医薬スプレー製剤にアクセスする。
【０３１３】
一部の実施形態では、デバイスは単回投薬デバイスである。一部の実施形態では、デバイスは２回投薬デバイスである。一部の実施形態では、リザーバーの体積は約１４０μＬ以下である。一部の実施形態では、デバイスは、およそ１２５μＬの医薬溶液を含む単一のリザーバーを有する。一部の実施形態では、およそ１００μＬの医薬溶液が、デバイスの１回の作動によって送達される。一部の実施形態では、デバイスは、約５０μＬ〜約２５０μＬの医薬製剤を含む単一のリザーバーを有する。一部の実施形態では、デバイスは、約７５μＬ〜約２５０μＬの医薬製剤を含む単一のリザーバーを有する。一部の実施形態では、デバイスは、約１００μＬ〜約２５０μＬの医薬製剤を含む単一のリザーバーを有する。一部の実施形態では、デバイスは、約１２５μＬ〜約２５０μＬの医薬製剤を含む単一のリザーバーを有する。一部の実施形態では、デバイスは、約１５０μＬ〜約２５０μＬの医薬製剤を含む単一のリザーバーを有する。一部の実施形態では、デバイスは、単一のリザーバーから医薬溶液の２回のスプレーを送達する。一部の実施形態では、単回投薬デバイスは、単一のリザーバーから医薬溶液の２回のスプレーを送達する。一部の実施形態では、２回投薬デバイスは、単一のリザーバーから医薬溶液の２回のスプレーを送達する。一部の実施形態では、２回投薬デバイスは、約５０μＬ〜約２５０μＬの医薬製剤を含む第１のリザーバーおよび約５０μＬ〜約２５０μＬの医薬製剤を含む第２のリザーバーを有する。一部の実施形態では、２回投薬デバイスは、約７５μＬ〜約２５０μＬの医薬製剤を含む第１のリザーバーおよび約７５μＬ〜約２５０μＬの医薬製剤を含む第２のリザーバーを有する。一部の実施形態では、２回投薬デバイスは、約１００μＬ〜約２５０μＬの医薬製剤を含む第１のリザーバーおよび約１００μＬ〜約２５０μＬの医薬製剤を含む第２のリザーバーを有する。一部の実施形態では、２回投薬デバイスは、約１２５μＬ〜約２５０μＬの医薬製剤を含む第１のリザーバーおよび約１２５μＬ〜約２５０μＬの医薬製剤を含む第２のリザーバーを有する。一部の実施形態では、２回投薬デバイスは、約５０μＬ〜約２２５μＬの医薬製剤を含む第１のリザーバーおよび約５０μＬ〜約２２５μＬの医薬製剤を含む第２のリザーバーを有する。一部の実施形態では、２回投薬デバイスは、約５０μＬ〜約２００μＬの医薬製剤を含む第１のリザーバーおよび約５０μＬ〜約１７５μＬの医薬製剤を含む第２のリザーバーを有する。一部の実施形態では、２回投薬デバイスは、約５０μＬ〜約１７５μＬの医薬製剤を含む第１のリザーバーおよび約５０μＬ〜約１７５μＬの医薬製剤を含む第２のリザーバーを有する。一部の実施形態では、２回投薬デバイスは、約５０μＬ〜約１５０μＬの医薬製剤を含む第１のリザーバーおよび約５０μＬ〜約１５０μＬの医薬製剤を含む第２のリザーバーを有する。一部の実施形態では、２回投薬デバイスは、第１のリザーバーからの医薬溶液の１回のスプレーおよび第２のリザーバーからの医薬溶液の１回のスプレーを送達する。
【０３１４】
本明細書において記載する一部の実施形態では、医薬組成物の患者への経鼻送達に適合させた２回投薬デバイスは、第１のリザーバー中の第１の体積の医薬製剤、および第２のリザーバー中の第２の体積の前記医薬製剤を含み、前記治療有効量の前記医薬製剤は、前記薬物送達デバイスの第１の作動によって前記第１のリザーバーから患者の鼻孔中に、前記薬物送達デバイスの第２の作動によって前記第２のリザーバーから前記患者の鼻孔中に実質的に送達される。一部の実施形態では、２回投薬デバイスは、約５０μＬ〜約２５０μＬの医薬製剤を含む第１のリザーバーおよび約５０μＬ〜約２５０μＬの医薬製剤を含む第２のリザーバーを有する。一部の実施形態では、医薬組成物の患者への経鼻送達に適合させたプレプライミングされた２回投薬デバイスの各リザーバーは、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇの間のエピネフリンを含む。
【０３１５】
本明細書において記載するデバイスの一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１％〜約２０％ｗ／ｗのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．１％〜約５％の塩化ナトリウム、約０．００１％〜約０．５％のヒプロメロース、約０．０１％〜約２．０％のクエン酸三ナトリウム、および約０．０５％〜約１５％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。
【０３１６】
本明細書において記載するデバイスの一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１％〜約２０％ｗ／ｗのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．１％〜約５％の塩化ナトリウム、約０．００１％〜約０．５％のヒプロメロース、約０．０１％〜約２．０％のクエン酸一水和物、および約０．０５％〜約１５％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。
【０３１７】
本明細書において記載するデバイスの一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約５％〜約２０％ｗ／ｗのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．１％〜約１．０％の塩化ナトリウム、約０．０５％〜約０．５％のヒプロメロース、約０．１％〜約１．０％のクエン酸三ナトリウム、および約０．５％〜約５％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。
【０３１８】
本明細書において記載するデバイスの一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約５％〜約２０％ｗ／ｗのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．１％〜約１．０％の塩化ナトリウム、約０．０１％〜約０．２％のヒプロメロース、約０．１％〜約１．０％のクエン酸一水和物、および約０．１％〜約５％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。
【０３１９】
本明細書において記載するデバイスの一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約２％ｗ／ｗのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約０．０５％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．４％の塩化ナトリウム、約０．１％のヒプロメロース、約０．４２％のクエン酸一水和物、および約１％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。
【０３２０】
本明細書において記載するデバイスの一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約５％ｗ／ｗのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約０．０５％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．４％の塩化ナトリウム、約０．１％のヒプロメロース、約０．７％のクエン酸三ナトリウム、および約１％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。
【０３２１】
本明細書において記載するデバイスの一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約５％ｗ／ｗのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約０．０５％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．４％の塩化ナトリウム、約０．１％のヒプロメロース、約０．４２％のクエン酸一水和物、および約１％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。
【０３２２】
本明細書において記載するデバイスの一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１０％ｗ／ｗのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約０．０５％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．４％の塩化ナトリウム、約０．１％のヒプロメロース、約０．７％のクエン酸三ナトリウム、および約１％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。
【０３２３】
本明細書において記載するデバイスの一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約１０％ｗ／ｗのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約０．０５％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．４％の塩化ナトリウム、約０．１％のヒプロメロース、約０．４２％のクエン酸一水和物、および約１％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。
【０３２４】
本明細書において記載するデバイスの一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約２０％ｗ／ｗのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約０．０５％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．４％の塩化ナトリウム、約０．１％のヒプロメロース、約０．７％のクエン酸三ナトリウム、および約１％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。
【０３２５】
本明細書において記載するデバイスの一部の実施形態では、医薬スプレー製剤は、約２０％ｗ／ｗのエピネフリン、またはその薬学的に許容される塩、約０．０５％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．４％の塩化ナトリウム、約０．１％のヒプロメロース、約０．４２％のクエン酸一水和物、および約１％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。
【０３２６】
一部の実施形態では、本明細書において記載する製剤デバイスおよび方法は、デジタル処理デバイスまたはその使用を含む。さらなる実施形態では、デジタル処理デバイスは、デバイスの機能を実行する１つまたは複数のハードウェア中央処理ユニット（ＣＰＵ）または汎用グラフィックス処理ユニット（ＧＰＧＰＵ）を含む。さらなる実施形態では、デジタル処理デバイスは、実行可能命令を実行するように構成されたオペレーティングシステムをさらに含む。一部の実施形態では、デジタル処理デバイスは、コンピューターネットワークに必要に応じて接続されている。さらなる実施形態では、デジタル処理デバイスは、ワールドワイドウェブにアクセスするようにインターネットに必要に応じて接続されている。さらなる実施形態では、デジタル処理デバイスは、クラウドコンピューティングインフラストラクチャに必要に応じて接続されている。他の実施形態では、デジタル処理デバイスは、イントラネットに必要に応じて接続されている。他の実施形態では、デジタル処理デバイスは、データストレージデバイスに必要に応じて接続されている。
【０３２７】
本明細書における記載によれば、好適なデジタル処理デバイスとしては、非限定的な例として、サーバーコンピューター、デスクトップコンピューター、ラップトップコンピューター、ノートブックコンピューター、サブノートブックコンピューター、ネットブックコンピューター、ネットパッドコンピューター、セットトップコンピューター、メディアストリーミングデバイス、ハンドヘルドコンピューター、インターネット機器、モバイルスマートフォン、タブレットコンピューター、携帯情報端末、ビデオゲームコンソール、およびビークル（ｖｅｈｉｃｌｅ）がある。当業者であれば、多くのスマートフォンが、本明細書において記載するシステムにおける使用に好適であることは認識しているものと予想される。当業者であれば、任意のコンピューターネットワーク接続を備えた選択するテレビ、ビデオプレーヤー、およびデジタル音楽プレーヤーが、本明細書において記載するシステムにおける使用に好適であることも認識するであろう。好適なタブレットコンピューターとしては、ブックレット、スレート、およびコンバーチブル型の機器構成を備えたものがあり、当業者に公知である。
【０３２８】
一部の実施形態では、デジタル処理デバイスとしては、実行可能命令を実行するように構成されているオペレーティングシステムがある。オペレーティングシステムは、例えば、プログラムおよびデータを含むソフトウェアであり、これはデバイスのハードウェアを管理し、アプリケーションを実行するためのサービスを提供する。
【０３２９】
一部の実施形態では、デバイスとしては、ストレージおよび／またはメモリデバイスがある。ストレージおよび／またはメモリデバイスは、一時的または永久的にデータまたはプログラムを保存するために使用される１つまたは複数の物理的装置である。一部の実施形態では、デバイスは揮発性メモリであり、保存された情報を維持するための電力を必要とする。一部の実施形態では、デバイスは不揮発性メモリであり、デジタル処理デバイスに電力が供給さていない時に保存された情報を保持する。さらなる実施形態では、不揮発性メモリは、フラッシュメモリを含む。一部の実施形態では、不揮発性メモリは、ダイナミックランダムアクセスメモリ（ＤＲＡＭ）を含む。一部の実施形態では、不揮発性メモリは、強誘電体ランダムアクセスメモリ（ＦＲＡＭ（登録商標））を含む。一部の実施形態では、不揮発性メモリは、相変化ランダムアクセスメモリ（ＰＲＡＭ）を含む。他の実施形態では、デバイスは、保存デバイスであり、それらとしては、非限定的な例として、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ、フラッシュメモリデバイス、磁気ディスクドライブ、磁性テープドライブ、光学ディスクドライブ、およびクラウドコンピューティングベースのストレージがある。さらなる実施形態では、ストレージおよび／またはメモリデバイスは、デバイス、例えば本明細書において開示するものの組合せである。
【０３３０】
一部の実施形態では、デジタル処理デバイスは、視覚的な情報をユーザーに伝えるためのディスプレイを含む。
【０３３１】
一部の実施形態では、デジタル処理デバイスは、ユーザーからの情報を受け取るための入力デバイスを含む。一部の実施形態では、入力デバイスはキーボードである。一部の実施形態では、入力デバイスはポインティングデバイスであり、それらとしては、非限定的な例として、マウス、トラックボール、トラックパッド、ジョイスティック、ゲームコントローラ、またはスタイラスがある。一部の実施形態では、入力デバイスは、タッチスクリーンまたはマルチタッチスクリーンである。他の実施形態では、入力デバイスは、音声または他の音入力を捕捉するためのマイクロフォンである。他の実施形態では、入力デバイスは、ビデオカメラ、またはモーションもしくは視覚的な入力を捕捉するための他のセンサーである。さらなる実施形態では、入力デバイスは、Ｋｉｎｅｃｔ、Ｌｅａｐ  Ｍｏｔｉｏｎなどである。さらなる実施形態では、入力デバイスは、デバイス、例えば本明細書において開示するものの組合せである。
コンピュータープログラム
【０３３２】
一部の実施形態では、本明細書において開示するプラットフォーム、システム、メディア、および方法は、少なくとも１つのコンピュータープログラム、またはその使用を含む。コンピュータープログラムは、デジタル処理デバイスのＣＰＵで実行可能な、指定されたタスクを実行するために書き出された、一連の指令を含む。コンピューター可読指令は、特定のタスクを実行するか、または特定の抽象データ型を実装する、プログラムモジュール、例えば関数、オブジェクト、アプリケーションプログラミングインターフェース（ＡＰＩ）、データ構造などとして実装されていてもよい。本明細書において提供する開示を考慮すると、当業者であれば、コンピュータープログラムは、様々な言語の様々なバージョンで書き出される場合があることは認識しているものと予想される。
【０３３３】
コンピューター可読指令の機能性は、様々な環境で必要に応じて組み合わせても、分布させてもよい。一部の実施形態では、コンピュータープログラムは、一連の指令を含む。一部の実施形態では、コンピュータープログラムは、複数の一連の指令を含む。一部の実施形態では、コンピュータープログラムは、１つの位置から提供される。他の実施形態では、コンピュータープログラムは、複数の位置から提供される。様々な実施形態では、コンピュータープログラムは、１つまたは複数のソフトウェアモジュールを含む。様々な実施形態では、コンピュータープログラムは、１つもしくは複数のウェブアプリケーション、１つもしくは複数のモバイルアプリケーション、１つもしくは複数のスタンドアロンアプリケーション、１つもしくは複数のブラウザプラグイン、拡張機能、アドイン、またはアドオンの一部もしくは全体、またはこれらの組合せを含む。
モバイルアプリケーション
【０３３４】
一部の実施形態では、コンピュータープログラムは、デジタル処理デバイスまたはポータブルデバイスに提供されるモバイルアプリケーションを含む。一部の実施形態では、モバイルアプリケーションは、その製造時にモバイルデジタル処理デバイスに提供される。他の実施形態では、モバイルアプリケーションは、本明細書において記載するコンピューターネットワークを介してモバイルデジタル処理デバイスに提供される。
ソフトウェアモジュール
【０３３５】
一部の実施形態では、本明細書において開示するプラットフォーム、システム、メディア、および方法は、ソフトウェア、サーバー、および／またはデータベースモジュール、またはその使用を含む。本明細書において提供する開示を考慮して、ソフトウェアモジュールは、当技術分野で公知の機械、ソフトウェア、および言語を使用して、当業者に公知の技術によって作成される。本明細書において開示するソフトウェアモジュールは、多数の方法で実装される。様々な実施形態では、ソフトウェアモジュールは、ファイル、コードのセクション、プログラミングオブジェクト、プログラミング構造、またはこれらの組合せを含む。さらなる様々な実施形態では、ソフトウェアモジュールは、複数のファイル、コードの複数のセクション、複数のプログラミングオブジェクト、複数のプログラミング構造、またはこれらの組合せを含む。様々な実施形態では、１つまたは複数のソフトウェアモジュールとしては、非限定的な例として、ウェブアプリケーション、モバイルアプリケーション、およびスタンドアロンアプリケーションがある。一部の実施形態では、ソフトウェアモジュールは、１つのコンピュータープログラムまたはアプリケーションにある。他の実施形態では、ソフトウェアモジュールは、１つを超えるコンピュータープログラムまたはアプリケーションにある。一部の実施形態では、ソフトウェアモジュールは、１つの機械上でホストされる。他の実施形態では、ソフトウェアモジュールは、１つを超える機械上でホストされる。さらなる実施形態では、ソフトウェアモジュールは、クラウドコンピューティングプラットフォーム上でホストされる。一部の実施形態では、ソフトウェアモジュールは、１つの位置で１つまたは複数の機械上でホストされる。他の実施形態では、ソフトウェアモジュールは、１つを超える位置で１つまたは複数の機械上でホストされる。
データベース
【０３３６】
一部の実施形態では、本明細書において開示するプラットフォーム、システム、メディア、および方法は、１つまたは複数のデータベース、またはその使用を含む。本明細書において提供する開示を考慮して、多くのデータベースが、情報、例えば地質情報および管理情報の保存および検索に好適であることは当業者であれば認識するであろう。様々な実施形態では、好適なデータベースとしては、非限定的な例として、リレーショナルデータベース、非リレーショナルデータベース、オブジェクト指向データベース、オブジェクトデータベース、エンティティ関連モデルデータベース、連想データベース、およびＸＭＬデータベースがある。さらなる非限定的な例としては、ＳＱＬ、ＰｏｓｔｇｒｅＳＱＬ、ＭｙＳＱＬ、Ｏｒａｃｌｅ、ＤＢ２、およびＳｙｂａｓｅがある。一部の実施形態では、データベースはインターネットベースである。さらなる実施形態では、データベースはウェブベースである。さらなる実施形態では、データベースは、クラウドコンピューティングべースである。他の実施形態では、データベースは、１つまたは複数のローカルコンピューターストレージデバイスに基づく。
番号付き実施形態
【０３３７】
以下の実施形態は、本明細書に開示される特徴の組合せの非限定的な変更を記載する。特徴の組合せの他の変更もまた、考慮される。１．水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中に、約０．５％〜約２５％ｗ／ｗのエピネフリン、またはエピネフリンの薬学的に許容される塩を含む、医薬スプレー製剤であって、製剤のｐＨが、約４．０〜約６．５である、医薬スプレー製剤。２．約０．５％〜約１０％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩を含む、実施形態１に記載の医薬スプレー製剤。３．ｐＨが、塩酸、クエン酸、またはその組合せの添加により制御される、実施形態１または２に記載の医薬スプレー製剤。４．ｐＨが、塩酸の添加により制御される、実施形態３に記載の医薬スプレー製剤。５．ｐＨが、クエン酸の添加により制御される、実施形態３に記載の医薬スプレー製剤。６．ｐＨが、塩酸およびクエン酸の組合せの添加により制御される、実施形態３に記載の医薬スプレー製剤。７．約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の濃度で、重亜硫酸ナトリウム、または約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の濃度で、メタ重亜硫酸ナトリウムをさらに含む、実施形態１から６のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。８．約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）の濃度で、重亜硫酸ナトリウム、または約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）の濃度で、メタ重亜硫酸ナトリウムをさらに含む、実施形態１から７のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。９．約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）の濃度で、重亜硫酸ナトリウムをさらに含む、実施形態１から８のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。１０．約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）の濃度で、メタ重亜硫酸ナトリウムをさらに含む、実施形態１から８のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。１１．約０．０００１％〜約０．０１％の濃度で、エデト酸二ナトリウムをさらに含む、実施形態１から１０のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。１２．抗菌性防腐剤をさらに含む、実施形態１から１１のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。１３．約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の濃度のベンザルコニウムナトリウム、および約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の濃度のクロロブタノールから選択される抗菌性防腐剤をさらに含む、実施形態１から１２のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。１４．約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の濃度で、ベンザルコニウムナトリウムをさらに含む、実施形態１から１３のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。１５．約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の濃度で、クロロブタノールをさらに含む、実施形態１から１３のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。１６．約０．１％〜約５％の濃度で、塩化ナトリウムをさらに含む、実施形態１から１５のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。１７．血管拡張剤をさらに含む、実施形態１から１６のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。１８．約０．０５ｍｇ〜約５ｍｇのニトロプルシド、約１ｍｇ〜約５０ｍｇのフェントラミン、および約１０ｍｇ〜約５００ｍｇのニフェジピンから選択される、血管拡張剤をさらに含む、実施形態１から１７のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。１９．約０．０５ｍｇ〜約５ｍｇのニトロプルシドをさらに含む、実施形態１から１８のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。２０．約１ｍｇ〜約５０ｍｇのフェントラミンをさらに含む、実施形態１から１８のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。２１．約１０ｍｇ〜約５００ｍｇのニフェジピンをさらに含む、実施形態１から１８のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。２２．透過性促進剤をさらに含む、実施形態１から２１のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。２３．約０．０５％〜約１５％の濃度で、ジエチレングリコールモノエチルエーテルをさらに含む、実施形態１から２２のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。２４．粘性調整剤をさらに含む、実施形態１から２３のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。２５．粘性調整剤が、約０．５％〜約５０％のポリエチレングリコール、約０．００１％〜約５％のメチルセルロース、または約０．００１％〜約０．５％のヒプロメロースである、実施形態２４に記載の医薬スプレー製剤。２６．約０．５％〜約５０％のポリエチレングリコールをさらに含む、実施形態１から２５のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。２７．約０．００１％〜約５％のメチルセルロースをさらに含む、実施形態１から２５のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。２８．約０．００１％〜約０．５％のヒプロメロースをさらに含む、実施形態１から２５のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。２９．約０．０１％〜約２．０％のクエン酸三ナトリウムをさらに含む、実施形態１から２８のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。３０．約１％〜約２０％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．１％〜約５％の塩化ナトリウム、約０．００１％〜約０．５％のヒプロメロース、約０．０１％〜約２．０％のクエン酸三ナトリウム、および約０．０５％〜約１５％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態１に記載の医薬スプレー製剤。３１．約１％〜約５％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．１％〜約１．０％の塩化ナトリウム、約０．０１％〜約０．２％のヒプロメロース、約０．１％〜約１．０％のクエン酸三ナトリウム、および約０．１％〜約２．０％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態３０に記載の医薬スプレー製剤。３２．約５％〜約２０％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．１％〜約１．０％の塩化ナトリウム、約０．０５％〜約０．５％のヒプロメロース、約０．１％〜約１．０％のクエン酸三ナトリウム、および約０．５％〜約５％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態３０に記載の医薬スプレー製剤。３３．約２．４％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０５％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．４％の塩化ナトリウム、約０．１％のヒプロメロース、約０．７％のクエン酸三ナトリウム、および約１％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態３０に記載の医薬スプレー製剤。３４．約５％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０５％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．４％の塩化ナトリウム、約０．１％のヒプロメロース、約０．７％のクエン酸三ナトリウム、および約１％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態３０に記載の医薬スプレー製剤。３５．約１０％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０５％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．４％の塩化ナトリウム、約０．１％のヒプロメロース、約０．７％のクエン酸三ナトリウム、および約１％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態３０に記載の医薬スプレー製剤。３６．約２０％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０５％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．４％の塩化ナトリウム、約０．１％のヒプロメロース、約０．７％のクエン酸三ナトリウム、および約１％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態３０に記載の医薬スプレー製剤。３７．約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の濃度で、クロロブタノールをさらに含む、実施形態３０から３６のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。３８．Ｄ５０の液滴サイズが、約１０ミクロン〜約１００ミクロンである、実施形態１から３７のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。３９．デバイス中に存在する、および／またはデバイスから送達される、実施形態１から３８のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。４０．デバイスが、酸素吸収剤またはスカベンジャーを有する、実施形態３９に記載の医薬スプレー製剤。４１．酸素吸収剤またはスカベンジャーが、鉄、炭酸第一鉄、アスコルビン酸塩、または炭酸水素ナトリウムである、実施形態４０に記載の医薬スプレー製剤。４２．デバイスが、より大きなリザーバーを有する、実施形態３９から４１のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。４３．デバイスが、単回投薬デバイスである、実施形態３９から４１のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。４４．デバイスが、２回投薬デバイスである、実施形態３９から４１のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。４５．デバイスが、約１２５μＬ〜約２５０μＬの医薬製剤を含有する単一のリザーバーを有する、実施形態３９から４４のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。４６．デバイスが、約５０μＬ〜約２５０μＬの医薬製剤を含有する第１のリザーバー、および約５０μＬ〜約２５０μＬの医薬製剤を含有する第２のリザーバーを有する、実施形態４４に記載の医薬スプレー製剤。４７．吸入により投薬するために適合される、実施形態１から４６のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。４８．鼻腔内投薬するために適合される、実施形態１から４７のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。４９．非経口投薬するために適合させる、実施形態１から３７のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。５０．アナフィラキシー、アナフィラキシーショック、重度のアレルギー反応、および／または気管支狭窄を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の実施形態１から４９のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤を投与することを含む、方法。５１．液滴を含む、スプレーであって、液滴が、凝集体中に、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、等張性剤、および約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約１０％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウムまたは約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約１０％（ｗ／ｖ）のクロロブタノールを含む、スプレー。５２．デバイスから送達される、実施形態５１に記載のスプレー。５３．デバイスが、単回投薬デバイスである、実施形態５２に記載のスプレー。５４．デバイスが、２回投薬デバイスである、実施形態５２に記載のスプレー。５５．デバイスが、約１２５μＬ〜約２５０μＬの医薬製剤を含有する単一のリザーバーを有する、実施形態５２から５４のいずれか１つに記載のスプレー。５６．デバイスが、約５０μＬ〜約２５０μＬの医薬製剤を含有する第１のリザーバー、および約５０μＬ〜約２５０μＬの医薬製剤を含有する第２のリザーバーを有する、実施形態５４に記載のスプレー。５７．デバイスが、プレプライミングされている、実施形態５２から５６のいずれか１つに記載のスプレー。５８．等張性剤が、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する、実施形態５１から５７のいずれか１つに記載のスプレー。５９．等張性剤が、塩化ナトリウムである、実施形態５１から５８のいずれか１つに記載のスプレー。６０．楕円比が約２．０未満である丸いプルームの形状を有する、実施形態５１から５９のいずれか１つに記載のスプレー。６１．楕円比が約１．５未満である丸いプルームの形状を有する、実施形態５１から５９のいずれか１つに記載のスプレー。６２．楕円比が約１．３未満である丸いプルームの形状を有する、実施形態５１から５９のいずれか１つに記載のスプレー。６３．楕円比が約１．２未満である丸いプルームの形状を有する、実施形態５１から５９のいずれか１つに記載のスプレー。６４．楕円比が約１．１未満である丸いプルームの形状を有する、実施形態５１から５９のいずれか１つに記載のスプレー。６５．スプレーの楕円比が、デバイスから約１ｃｍ〜約１０ｃｍの距離で測定される、実施形態６０から６４のいずれか１つに記載の
スプレー。６６．スプレーの楕円比が、デバイスから約１ｃｍ〜約５ｃｍの距離で測定される、実施形態６０から６４のいずれか１つに記載のスプレー。６７．スプレーの楕円比が、デバイスから約３ｃｍの距離で測定される、実施形態６０から６４のいずれか１つに記載のスプレー。６８．エピネフリンが、少なくとも１０％生物学的に利用可能である、実施形態５１から６７のいずれか１つに記載のスプレー。６９．エピネフリンが、少なくとも４０％生物学的に利用可能である、実施形態５１から６８のいずれか１つに記載のスプレー。７０．エピネフリンが、少なくとも５０％生物学的に利用可能である、実施形態５１から６９のいずれか１つに記載のスプレー。７１．エピネフリンが、少なくとも６０％生物学的に利用可能である、実施形態５１から７０のいずれか１つに記載のスプレー。７２．液滴サイズの中央値が、約１０μｍ〜約１２０μｍである、実施形態５１から７１のいずれか１つに記載のスプレー。７３．約１０％以下の液滴は、直径が約１０μｍ未満である、実施形態５０から７１のいずれか１つに記載のスプレー。７４．およそ５％以下の液滴は、直径が約１０μｍ未満である、実施形態５１から７２のいずれか１つに記載のスプレー。７５．およそ２％以下の液滴は、直径が約１０μｍ未満である、実施形態５１から７２のいずれか１つに記載のスプレー。７６．およそ５０％の液滴は、直径が約１０μｍ〜約１２０μｍである、実施形態５１から７２のいずれか１つに記載のスプレー。７７．およそ５０％の液滴は、直径が約１０μｍ〜約６０μｍである、実施形態５１から７２のいずれか１つに記載のスプレー。７８．およそ９０％の液滴は、直径が約１２０μｍ未満である、実施形態５１から７２のいずれか１つに記載のスプレー。７９．安定化剤および酸をさらに含む、実施形態５１から７８のいずれか１つに記載のスプレー。８０．安定化剤が、エデト酸二ナトリウムである、実施形態７９に記載のスプレー。８１．酸が、塩酸もしくはクエン酸、またはその組合せである、実施形態７９または８０に記載のスプレー。８２．エピネフリン、または薬学的に許容されるその塩を、水、エタノール、もしくはプロピレングリコール、またはその組合せ中に溶解する、実施形態５１から８１のいずれか１つに記載のスプレー。８３．約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）の濃度で、重亜硫酸ナトリウム、または約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）の濃度で、メタ重亜硫酸ナトリウムをさらに含む、実施形態５１から８２のいずれか１つに記載のスプレー。８４．約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の濃度で、クロロブタノールをさらに含む、実施形態５１から８３のいずれか１つに記載のスプレー。８５．血管拡張剤をさらに含む、実施形態５１から８４のいずれか１つに記載のスプレー。８６．血管拡張剤が、ニトロプルシド、フェントラミン、またはニフェジピンである、実施形態８５に記載のスプレー。８７．透過性促進剤をさらに含む、実施形態５１から８６のいずれか１つに記載のスプレー。８８．透過性促進剤が、ジエチレングリコールモノエチルエーテルである、実施形態８７に記載のスプレー。８９．粘性調整剤をさらに含む、実施形���５１から８８のいずれか１つに記載のスプレー。９０．粘性調整剤が、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、またはヒプロメロースである、実施形態８９に記載のスプレー。９１．デバイスが、少なくとも１つの酸素吸収剤またはスカベンジャーを含む、実施形態５１から９０のいずれか１つに記載のスプレー。９２．少なくとも１つの酸素吸収剤またはスカベンジャーが、鉄、炭酸第一鉄、アスコルビン酸塩、もしくは炭酸水素ナトリウム、またはその組合せである、実施形態９１に記載のスプレー。９３．１００μＬの溶液あたり、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．１ｍｇ〜約２ｍｇの塩化ナトリウム、約０．０１ｍｇ〜約１ｍｇの塩化ベンザルコニウム、約０．１ｍｇ〜約２ｍｇのエデト酸二ナトリウム、およびｐＨが約３．５〜約６．５を達成するのに十分な塩酸もしくはクエン酸またはその組合せを含む、実施形態５１から９２のいずれか１つに記載のスプレー。９４．スプレーが、プレプライミングされたデバイスのスプレーノズルから送達され、約１０％以下の液滴が、直径１０μｍ未満である、実施形態５１から９３のいずれか１つに記載のスプレー。９５．スプレーノズルから３ｃｍおよび６ｃｍの両方で測定するビームを備えたレーザー回折により測定される、実施形態９４に記載のスプレー。９６．アナフィラキシー、アナフィラキシーショック、重度のアレルギー反応、および／または気管支狭窄を処置する方法であって、プレプライミングされたデバイスからそれを必要とする対象の鼻孔に医薬溶液のスプレーを送達することを含み、（ｉ）デバイスを鼻腔送達に適合させ、（ｉｉ）約２０μＬ〜約２５０μＬの体積のスプレーを送達し、ならびに（ｉｉｉ）医薬溶液が約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、等張性剤、および約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウムを含む、方法。９７．デバイスが、単回投薬デバイスである、実施形態９６に記載の方法。９８．デバイスが、２回投薬デバイスである、実施形態９６に記載の方法。９９．デバイスが、約１２５μＬ〜約２５０μＬの医薬溶液を含有する単一のリザーバーを有する、実施形態９６から９８のいずれか１つに記載の方法。１００．デバイスが、単一のリザーバーから医薬溶液のスプレー２回を送達する、実施形態９９に記載の方法。１０１．デバイスが、約５０μＬ〜約２５０μＬの医薬溶液を含有する第１のリザーバー、および約５０μＬ〜約２５０μＬの医薬溶液を含有する第２のリザーバーを有する、実施形態９８に記載の方法。１０２．デバイスが、第１のリザーバーから医薬溶液のスプレー１回、および第２のリザーバーから医薬溶液のスプレー１回を送達する、実施形態１０１に記載の方法。１０３．エピネフリン、または薬学的に許容されるその塩を、水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中に溶解する、実施形態９６から１０２のいずれか１つに記載の方法。１０４．等張性剤が、約０．２％（ｗ／ｗ）〜約１．２％（ｗ／ｖ）の濃度で存在する、実施形態９６から１０３のいずれか１つに記載の方法。１０５．医薬溶液が、約０．１％（ｗ／ｖ）〜約０．５％（ｗ��ｖ）の安定化剤をさらに含む、実施形態９６から１０４のいずれか１つに記載の方法。１０６．医薬溶液が、ｐＨが約３．５〜約６．５を達成するのに十分な量の酸をさらに含む、実施形態９６から１０５のいずれか１つに記載の方法。１０７．酸が、塩酸もしくはクエン酸、またはその組合せである、実施形態１０６に記載の方法。１０８．等張性剤が、塩化ナトリウムであり、安定化剤が、エデト酸二ナトリウムであり、酸が、塩酸もしくはクエン酸、またはその組合せである、実施形態９６から１０７のいずれか１つに記載の方法。１０９．対象でのエピネフリンの血漿濃度対時間曲線のｔｍａｘが、約１０分〜約１２０分未満である、実施形態９６から１０８のいずれか１つに記載の方法。１１０．対象が、約５０ｐｇ／ｍＬ〜約５００ｐｇ／ｍＬの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）のエピネフリンを有する、実施形態９６から１０９のいずれか１つに記載の方法。１１１．対象でのエピネフリンの血漿濃度対時間曲線下面積が、約５ｎｇ／分／ｍＬ〜約５０ｎｇ／分／ｍＬである、実施形態９６から１１０のいずれか１つに記載の方法。１１２．デバイスが、（ｉ）開口部を含むバイアル、（ｉｉ）カニューレ、および（ｉｉｉ）ゴム栓を含む容器密封装置を収容するプランジャーを含み、栓が、バイアルの開口部を塞ぐように構成され、カニューレが、プランジャーがカニューレに十分な力を加える場合にカニューレが栓を穿孔できるように構成されている、実施形態９６から１１１のいずれか１つに記載の方法。１１３．スプレーが、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩を送達する、実施形態９６から１１２のいずれか１つに記載の方法。１１４．プレプライミングされたデバイスが、片手で操作可能である、実施形態９６から１１３のいずれか１つに記載の方法。１１５．プレプライミングされたデバイスが、およそ１２５μＬの医薬溶液を含有する単一のリザーバーを有する、実施形態９６から１１４のいずれか１つに記載の方法。１１６．およそ１００μＬの医薬溶液が、デバイスの１回の操作により送達される、実施形態９６から１１５のいずれか１つに記載の方法。１１７．リザーバーの体積が、約１４０μＬ以下である、実施形態９６から１１６のいずれか１つに記載の方法。１１８．医薬溶液の送達時間が、約２５秒未満である、実施形態９６から１１７のいずれか１つに記載の方法。１１９．医薬溶液の送達時間が、約２０秒未満である、実施形態９６から１１７のいずれか１つに記載の方法。１２０．約２０％未満の医薬溶液が、ドレナージを介して鼻腔を離れ上咽頭または外部に排出される、実施形態９６から１１９のいずれか１つに記載の方法。１２１．約１０％未満の医薬溶液が、ドレナージを介して鼻腔を離れ上咽頭または外部に排出される、実施形態９６から１２０のいずれか１つに記載の方法。１２２．約５％未満の医薬溶液が、ドレナージを介して鼻腔を離れ上咽頭または外部に排出される、実施形態９６から１２１のいずれか１つに記載の方法。１２３．対象が、アレルゲンに曝露するか、または曝露が疑われることにより重度のアレルギー反応に苦しんでいる、実施形態９６から１２２のいずれか１つに記載の方法。１２４．アレルゲンが、��物、医薬、または昆虫による咬傷もしくは虫刺されである、実施形態１２３に記載の方法。１２５．対象が、呼吸抑制または呼吸窮迫、気道狭窄、喘鳴、手、足、口または頭皮の刺痛、息切れ、顔、目、唇、舌または喉の腫脹または炎症、蕁麻疹、中枢神経系抑制、心血管抑制、意識レベルの変化、散瞳の瞳孔、低酸素血症、低血圧、刺激に対する非応答、意識消失、呼吸停止、不安定な脈拍または脈拍停止、および嘔吐から選択される１つまたは複数の症状を呈する、実施形態９６から１２４のいずれか１つに記載の方法。１２６．対象が、呼吸抑制もしくは呼吸窮迫、または心血管抑制を呈する、実施形態９６から１２５のいずれか１つに記載の方法。１２７．対象が、治療有効量のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩の送達を含む処置の後、少なくとも約１時間、呼吸抑制または呼吸窮迫が起きない、実施形態９６から１２６のいずれか１つに記載の方法。１２８．対象が、治療有効量のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩の送達を含む処置の後、少なくとも約２時間、呼吸抑制または呼吸窮迫が起きない、実施形態９６から１２７のいずれか１つに記載の方法。１２９．対象が、治療有効量のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩の送達を含む処置の後、少なくとも約４時間、呼吸抑制または呼吸窮迫が起きない、実施形態９６から１２８のいずれか１つに記載の方法。１３０．対象が、治療有効量のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩の送達を含む処置の後、少なくとも約６時間、呼吸抑制または呼吸窮迫が起きない、実施形態９６から１２９のいずれか１つに記載の方法。１３１．対象が、臥位、仰臥位、または回復位置にある、実施形態９６から１３０のいずれか１つに記載の方法。１３２．鼻孔での１回スプレーが、対象において、２．５分以内に≧０．２ｎｇ／ｍＬの血漿濃度をもたらす、実施形態９６から１３１のいずれか１つに記載の方法。１３３．鼻孔での１回スプレーが、対象において、５分以内に≧１ｎｇ／ｍＬの血漿濃度をもたらす、実施形態９６から１３１のいずれか１つに記載の方法。１３４．鼻孔での１回スプレーが、対象において、１０分以内に≧３ｎｇ／ｍＬの血漿濃度をもたらす、実施形態９６から１３１のいずれか１つに記載の方法。１３５．アナフィラキシーまたはアナフィラキシーショックにより誘導された呼吸抑制または呼吸窮迫を処置する方法であって、
プレプライミングされたデバイスから約１〜約１０ｃｍの距離で測定される場合の楕円比が約２．０未満である丸いスプレープルームにおいて医薬溶液を送達するように、プレプライミングされたデバイスからそれを必要とする対象の鼻孔に医薬溶液のスプレーを送達することを含み、（ｉ）デバイスを鼻腔送達に適合させ、（ｉｉ）約２０μＬ〜約２５０μＬの体積のスプレーを送達し、ならびに（ｉｉｉ）医薬溶液が約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、等張性剤、および約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウムを含む、方法。１３６．デバイスが、単回投薬デバイスである、実施形態１３５に記載の方法。１３７．デバイスが、２回投薬デバイスである、実施形態１３５のいずれか１つに記載の方法。１３８．デバイスが、約１２５μＬ〜約２５０μＬの医薬溶液を含有する単一のリザーバーを有する、実施形態１３５から１３７のいずれか１つに記載の方法。１３９．デバイスが、単一のリザーバーから医薬溶液のスプレー２回を送達する、実施形態１３８に記載の方法。１４０．デバイスが、約５０μＬ〜約２５０μＬの医薬溶液を含有する第１のリザーバー、および約５０μＬ〜約２５０μＬの医薬溶液を含有する第２のリザーバーを有する、実施形態１３８に記載の方法。１４１．デバイスが、第１のリザーバーから医薬溶液のスプレー１回、および第２のリザーバーから医薬溶液のスプレー１回を送達する、実施形態１４０に記載の方法。１４２．楕円比が、約１．５未満である、実施形態１３５から１４１のいずれか１つに記載の方法。１４３．楕円比が、約１．３未満である、実施形態１３５から１４１のいずれか１つに記載の方法。１４４．楕円比が、約１．２未満である、実施形態１３５から１４１のいずれか１つに記載の方法。１４５．楕円比が、約１．１未満である、実施形態１３５から１４１のいずれか１つに記載の方法。１４６．スプレーの楕円比が、デバイスから約１ｃｍ〜約５ｃｍの距離で測定される、実施形態１３５から１４５のいずれか１つに記載の方法。１４７．アナフィラキシー、またはアナフィラキシーショックの少なくとも１つの症状を処置するための方法であって、デバイスからそれを必要とする対象の鼻孔に医薬溶液のスプレーを送達することを含み、（ｉ）デバイスを鼻腔送達に適合させ、（ｉｉ）約２０μＬ〜約２５０μＬの体積のスプレーを送達し、ならびに（ｉｉｉ）医薬溶液が約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、等張性剤、および約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウムを含む、方法。１４８．デバイスが、単回投薬デバイスである、実施形態１４７に記載の方法。１４９．デバイスが、２回投薬デバイスである、実施形態１４７のいずれか１つに記載の方法。１５０．デバイスが、約１２５μＬ〜約２５０μＬの医薬溶液を含有する単一のリザーバーを有する、実施形態１４７から１４９のいずれか１つに記載の方法。１５１．デバイスが、単一のリザーバーから医薬溶液のスプレー２回を送達する、実施形態１５０に記載の方法。１５２．デバイスが、約５０μＬ〜約２５０μＬの医薬溶液を含有する第１のリザーバ��、および約５０μＬ〜約２５０μＬの医薬溶液を含有する第２のリザーバーを有する、実施形態１４９に記載の方法。１５３．デバイスが、第１のリザーバーから医薬溶液のスプレー１回、および第２のリザーバーから医薬溶液のスプレー１回を送達する、実施形態１５２に記載の方法。１５４．（ｉ）水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中の、約１％〜約２５％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、ならびに（ｉｉ）１つまたは複数の賦形剤、ビヒクル、乳化剤、安定化剤、防腐剤、粘膜付着剤、抗細菌剤、緩衝剤、および／または他の添加剤を含む、安定な医薬スプレー製剤であって、少なくとも約２０℃の温度、少なくとも約３０％の相対湿度で安定であり、少なくとも約２か月の期間、安定である、医薬スプレー製剤。１５５．約１％〜約１０％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩を含む、実施形態１５４に記載の医薬スプレー製剤。１５６．少なくとも約２５℃の温度で安定である、実施形態１５４または１５５に記載の医薬スプレー製剤。１５７．少なくとも約３０℃の温度で安定である、実施形態１５４または１５５に記載の医薬スプレー製剤。１５８．少なくとも約３５℃の温度で安定である、実施形態１５４から１５７のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。１５９．少なくとも約４０℃の温度で安定である、実施形態１５４から１５８のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。１６０．少なくとも約４５℃の温度で安定である、実施形態１５４から１５９のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。１６１．少なくとも約４０％の相対湿度で安定である、実施形態１５４から１６０のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。１６２．少なくとも約５０％の相対湿度で安定である、実施形態１５４から１６１のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。１６３．少なくとも約６０％の相対湿度で安定である、実施形態１５４から１６２のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。１６４．少なくとも約７０％の相対湿度で安定である、実施形態１５４から１６３のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。１６５．少なくとも約８０％の相対湿度で安定である、実施形態１５４から１６４のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。１６６．少なくとも約６か月の期間、安定である、実施形態１５４から１６５のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。１６７．少なくとも約１２か月の期間、安定である、実施形態１５４から１６６のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。１６８．少なくとも約１８か月の期間、安定である、実施形態１５４から１６７のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。１６９．少なくとも約２４か月の期間、安定である、実施形態１５４から１６８のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。１７０．少なくとも約３６か月の期間、安定である、実施形態１５４から１６９のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。１７１．約１００〜約２，５００ｃＰの粘度を有する、実施形態１５４から１７０のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。１７２．吸入により投薬するために適合される、実施形態１５４から１７１のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。１７３．鼻腔内投薬するために適合さ���る、実施形態１５４から１７２のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。１７４．非経口投薬するために適合される、実施形態１５４から１７１のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。１７５．約０．１％（ｗ／ｗ）〜約５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する等張性剤をさらに含む、実施形態１５４から１７４のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。１７６．等張性剤が、塩化ナトリウムである、実施形態１７５に記載の医薬スプレー製剤。１７７．安定化剤を含む、実施形態１５４から１７６のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。１７８．安定化剤が、エデト酸二ナトリウムである、実施形態１７７に記載の医薬スプレー製剤。１７９．ｐＨが約３．５〜約６．５を達成するのに十分な酸をさらに含む、実施形態１５４から１７８のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。１８０．酸が、塩酸もしくはクエン酸、またはその組合せである、実施形態１７９に記載の医薬スプレー製剤。１８１．約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の濃度で、重亜硫酸ナトリウム、または約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の濃度で、メタ重亜硫酸ナトリウムをさらに含む、実施形態１５４から１８０のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。１８２．約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）の濃度で、重亜硫酸ナトリウム、または約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）の濃度で、メタ重亜硫酸ナトリウムをさらに含む、実施形態１５４から１８１のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。１８３．約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の濃度で、クロロブタノールをさらに含む、実施形態１５４から１８２のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。１８４．血管拡張剤をさらに含む、実施形態１５４から１８３のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。１８５．血管拡張剤が、ニトロプルシド、フェントラミン、またはニフェジピンである、実施形態１８４に記載の医薬スプレー製剤。１８６．透過性促進剤をさらに含む、実施形態１５４から１８５のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。１８７．透過性促進剤が、ジエチレングリコールモノエチルエーテルである、実施形態１８６に記載の医薬スプレー製剤。１８８．粘性調整剤をさらに含む、実施形態１５４から１８７のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。１８９．粘性調整剤が、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、またはヒプロメロースである、実施形態１８８に記載の医薬スプレー製剤。１９０．クエン酸三ナトリウムをさらに含む、実施形態１５４から１８９のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。１９１．約１％〜約２０％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．１％〜約５％の塩化ナトリウム、約０．００１％〜約０．５％のヒプロメロース、約０．０１％〜約２．０％のクエン酸三ナトリウム、および約０．０５％〜約１５％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態１５４に記載の医薬スプレー製剤。１９２．約１％〜約５％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．���％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．１％〜約１．０％の塩化ナトリウム、約０．０１％〜約０．２％のヒプロメロース、約０．１％〜約１．０％のクエン酸三ナトリウム、および約０．１％〜約２．０％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態１９１に記載の医薬スプレー製剤。１９３．約５％〜約２０％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．１％〜約１．０％の塩化ナトリウム、約０．０５％〜約０．５％のヒプロメロース、約０．１％〜約１．０％のクエン酸三ナトリウム、および約０．５％〜約５％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態１９１に記載の医薬スプレー製剤。１９４．約２．４％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０５％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．４％の塩化ナトリウム、約０．１％のヒプロメロース、約０．７％のクエン酸三ナトリウム、および約１％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態１９１に記載の医薬スプレー製剤。１９５．約５％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０５％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．４％の塩化ナトリウム、約０．１％のヒプロメロース、約０．７％のクエン酸三ナトリウム、および約１％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態１９１に記載の医薬スプレー製剤。１９６．約１０％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０５％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．４％の塩化ナトリウム、約０．１％のヒプロメロース、約０．７％のクエン酸三ナトリウム、および約１％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態１９１に記載の医薬スプレー製剤。１９７．約２０％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０５％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．４％の塩化ナトリウム、約０．１％のヒプロメロース、約０．７％のクエン酸三ナトリウム、および約１％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態１９１に記載の医薬スプレー製剤。１９８．約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の濃度で、クロロブタノールをさらに含む、実施形態１５４から１９７のいずれか１つに記載の医薬
スプレー製剤。１９９．デバイスから送達される、実施形態１５４から１９８のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。２００．デバイスが、単回投薬デバイスである、実施形態１９９に記載の医薬スプレー製剤。２０１．デバイスが、２回投薬デバイスである、実施形態１９９に記載の医薬スプレー製剤。２０２．デバイスが、約１２５μＬ〜約２５０μＬの医薬溶液を含有する単一のリザーバーを有する、実施形態１９９から２０１のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。２０３．デバイスが、単一のリザーバーから医薬溶液のスプレー２回を送達する、実施形態２０２に記載の医薬スプレー製剤。２０４．デバイスが、約５０μＬ〜約２５０μＬの医薬溶液を含有する第１のリザーバー、および約５０μＬ〜約２５０μＬの医薬溶液を含有する第２のリザーバーを有する、実施形態２０１に記載の医薬スプレー製剤。２０５．デバイスが、第１のリザーバーから医薬溶液のスプレー１回、および第２のリザーバーから医薬溶液のスプレー１回を送達する、実施形態２０４に記載の医薬スプレー製剤。２０６．デバイスが、プレプライミングされている、実施形態１９６から２０５のいずれか１つに記載のスプレー。２０７．デバイスが、対象の鼻孔に製剤を送達するのに好適である、実施形態１９９から２０６のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。２０８．デバイスが、少なくとも１つの酸素吸収剤またはスカベンジャーを含む、実施形態１９９から２０７のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。２０９．少なくとも１つの酸素吸収剤またはスカベンジャーが、鉄、炭酸第一鉄、アスコルビン酸塩、もしくは炭酸水素ナトリウム、またはその組合せである、実施形態２０８に記載の医薬スプレー製剤。２１０．スプレーとして送達される、実施形態１５４から２０９のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。２１１．スプレーが、楕円比が約２．０未満である丸いプルームの形状を有する、実施形態２１０に記載の医薬スプレー製剤。２１２．スプレーが、楕円比が約１．５未満である丸いプルームの形状を有する、実施形態２１０または２１１に記載の医薬スプレー製剤。２１３．スプレーが、楕円比が約１．３未満である丸いプルームの形状を有する、実施形態２１０から２１２のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。２１４．スプレーが、楕円比が約１．２未満である丸いプルームの形状を有する、実施形態２１０から２１３のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。２１５．スプレーが、楕円比が約１．１未満である丸いプルームの形状を有する、実施形態２１０から２１４のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。２１６．スプレーの楕円比が、製剤が投与または送達されるデバイスから約１ｃｍ〜約１０ｃｍの距離で測定される、実施形態２１０から２１５のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。２１７．スプレーの楕円比が、製剤が投与または送達されるデバイスから約１ｃｍ〜約５ｃｍの距離で測定される、実施形態２１０から２１６のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。２１８．スプレーの楕円比が、製剤が投与または送達されるデバイスから約３ｃｍの距離で測定される、実施形態２１０から２１７のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。２１９．エピネフリンが、少なくとも１０％生物学的に利用可能である、実施形態１５４から２１８のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。２２０．エピネフリンが、少なくとも４０％生物学的に利用可能である、実施形態１５４から２１９のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。２２１．エピネフリンが、少なくとも５０％生物学的に利用可能である、実施形態１５４から２２０のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。２２２．エピネフリンが、少なくとも６０％生物学的に利用可能である、実施形態１５４から２２１のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。２２３．約１０μｍ〜約１２０μｍの液滴サイズの中央値である液滴を含む、実施形態１５４から２２２のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。２２４．約１０％以下の液滴が、直径約１０μｍ未満である、実施形態２２３に記載の医薬スプレー製剤。２２５．およそ５％以下の液滴が、直径約１０μｍ未満である、実施形態２２３または２２４に記載の医薬スプレー製剤。２２６．およそ２％以下の液滴が、直径約１０μｍ未満である、実施形態２２３から２２５のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。２２７．およそ５０％の液滴が、直径約１０μｍ〜約１２０μｍである、実施形態２２３から２２６のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。２２８．およそ５０％の液滴が、直径約１０μｍ〜約６０μｍである、実施形態２２３から２２７のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。２２９．およそ９０％の液滴が、直径約１２０μｍ未満である、実施形態２２３から２２８のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。２３０．アナフィラキシー、アナフィラキシーショック、重度のアレルギー反応、および／または気管支狭窄を処置する方法であって、それを必要とする対象に、実施形態１５４から２２９のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤を投与または送達することを含む、方法。２３１．医薬スプレー製剤が、鼻腔送達に適合させたプレプライミングされたデバイスから対象の鼻孔に投与または送達される、実施形態２３０に記載の方法。２３２．約２０μＬ〜約２５０μＬの体積のスプレーが送達される、実施形態２３１に記載の方法。２３３．対象でのエピネフリンの血漿濃度対時間曲線のｔｍａｘが、約１０分〜約１２０分未満である、実施形態２３０から２３２のいずれか１つに記載の方法。２３４．対象でのエピネフリンの治療血漿濃度が、対象への投与から２０分未満後に達成される、実施形態２３０から２３３のいずれか１つに記載の方法。２３５．対象でのエピネフリンの治療血漿濃度が、対象への投与から１５分未満後に達成される、実施形態２３０から２３４のいずれか１つに記載の方法。２３６．対象でのエピネフリンの治療血漿濃度が、対象への投与から１０分未満後に達成される、実施形態２３０から２３５のいずれか１つに記載の方法。２３７．対象でのエピネフリンの治療血漿濃度が、対象への投与から５分未満後に達成される、実施形態２３０から２３６のいずれか１つに記載の方法。２３８．対象でのエピネフリンの治療血漿濃度が、約５００ｐｇ／ｍＬのエピネフリンである、実施形態２３４から２３７のいずれか１つに記載の方法。２３９．対象でのエピネフリンの治療血漿濃度が、約４５０ｐｇ／ｍＬのエピネフリンである、実施形態２３４から２３８のいずれか１つに記載の方法。２４０．対象でのエピネフリンの治療血漿濃度が、約４００ｐｇ／ｍＬのエピネフリンである、実施形態２３４から２３９のいずれか１つに記載の方法。２４１．対象でのエピネフリンの治療血漿濃度が、約３５０ｐｇ／ｍＬのエピネフリンである、実施形態２３４から２４０のいずれか１つに記載の方法。２４２．対象でのエピネフリンの治療血漿濃度が、約３００ｐｇ／ｍＬのエピネフリンである、実施形態２３４から２４１のいずれか１つに記載の方法。２４３．対象が、約５０ｐｇ／ｍＬ〜約５００ｐｇ／ｍＬの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）のエピネフリンを有する、実施形態２３０から２４２のいずれか１つに記載の方法。２４４．対象でのエピネフリンの血漿濃度対時間曲線下面積が、約５ｎｇ／分／ｍＬ〜約５０ｎｇ／分／ｍＬである、実施形態２３０から２４３のいずれか１つに記載の方法。２４５．プレプライミングされたデバイスが、片手で操作可能である、実施形態２３１から２４４のいずれか１つに記載の方法。２４６．プレプライミングされたデバイスが、単回投薬デバイスである、実施形態２３１から２４５のいずれか１つに記載の方法。２４７．プレプライミングされたデバイスが、２回投薬デバイスである、実施形態２３１から２４５のいずれか１つに記載の方法。２４８．プレプライミングされたデバイスが、約１２５μＬ〜約２５０μＬの医薬製剤を含有する単一のリザーバーを有する、実施形態２３１から２４７のいずれか１つに記載の方法。２４９．デバイスが、単一のリザーバーから医薬溶液のスプレー２回を送達する、実施形態２４８に記載の方法。２５０．デバイスが、約５０μＬ〜約２５０μＬの医薬溶液を含有する第１のリザーバー、および約５０μＬ〜約２５０μＬの医薬溶液を含有する第２のリザーバーを有する、実施形態２４７に記載の方法。２５１．デバイスが、第１のリザーバーから医薬溶液のスプレー１回、および第２のリザーバーから医薬溶液のスプレー１回を送達する、実施形態２５０に記載の方法。２５２．およそ１００μＬの医薬製剤が、デバイスの１回の操作により送達される、実施形態２３０から製剤２５１のいずれか１つに記載の方法。２５３．リザーバーの体積が、約１４０μＬ以下である、実施形態２４８に記載の方法。２５４．各リザーバーの体積が、約１４０μＬ以下である、実施形態２５０に記載の方法。２５５．送達時間が、約２５秒未満である、実施形態２３０から２５４のいずれか１つに記載の方法。２５６．送達時間が、約２０秒未満である、実施形態２３０から２５５のいずれか１つに記載の方法。２５７．約２０％未満の製剤が、ドレナージを介して鼻腔を離れ上咽頭または外部に排出される、実施形態２３０から２５６のいずれか１つに記載の方法。２５８．約１０％未満の製剤が、ドレナージを介して鼻腔を離れ上咽頭または外部に排出される、実施形態２３０から２５７のいずれか１つに記載の方法。２５９．約５％未満の製剤が、ドレナージを介して鼻腔を離れ上咽頭または外部に排出される、実施形態２３０から２５８のいずれか１つに記載の方法。２６０．対象が、アレルゲンに曝露するか、または曝露が疑われることにより重度のアレルギー反応に苦しんでいる、実施形態２３０から２５９のいずれか１つに記載の方法。２６１．アレルゲンが、食物、医薬、または昆虫による咬傷もしくは虫刺されである、実施形態２６０に記載の方法。２６２．対象が、呼吸抑制または呼吸窮迫、気道狭窄、喘鳴、手、足、口または頭皮の刺痛、息切れ、顔、目、唇、舌または喉の腫脹または炎症、蕁麻疹、中枢神経系抑制、心血管抑制、意識レベルの変化、散瞳の瞳孔、低酸素血症、低血圧、刺激に対する非応答、意識消失、呼吸停止、不安定な脈拍または脈拍停止、および嘔吐から選択される１つまたは複数の症状を呈する、実施形態２３０から２６１のいずれか１つに記載の方法。２６３．対象が、呼吸抑制もしくは呼吸窮迫、または心血管抑制を呈する、実施形態２３０から２６２のいずれか１つに記載の方法。２６４．対象が、治療有効量のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩の送達を含む処置の後、少なくとも約１時間、呼吸抑制または呼吸窮迫が起きない、実施形態２３０から２６３のいずれか１つに記載の方法。２６５．対象が、治療有効量のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩の送達を含む処置の後、少なくとも約２時間、呼吸抑制または呼吸窮迫が起きない、実施形態２３０から２６４のいずれか１つに記載の方法。２６６．対象が、治療有効量のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩の送達を含む処置の後、少なくとも約４時間、呼吸抑制または呼吸窮迫が起きない、実施形態２３０から２６５のいずれか１つに記載の方法。２６７．対象が、治療有効量のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩の送達を含む処置の後、少なくとも約６時間、呼吸抑制または呼吸窮迫が起きない、実施形態２３０から２６６のいずれか１つに記載の方法。２６８．対象が、臥位、仰臥位、または回復位置にある、実施形態２３０から２６７のいずれか１つに記載の方法。２６９．鼻孔での１回スプレーが、対象において、２．５分以内に≧０．２ｎｇ／ｍＬの血漿濃度をもたらす、実施形態２３０から２６８のいずれか１つに記載の方法。２７０．鼻孔での１回スプレーが、対象において、５分以内に≧１ｎｇ／ｍＬの血漿濃度をもたらす、実施形態２３０から２６８のいずれか１つに記載の方法。２７１．鼻孔での１回スプレーが、対象において、１０分以内に≧３ｎｇ／ｍＬの血漿濃度をもたらす、実施形態２３０から２６８のいずれか１つに記載の方法。２７２．
アナフィラキシーまたはアナフィラキシーショックにより誘導された呼吸抑制または呼吸窮迫を処置する方法であって、プレプライミングされたデバイスから約１〜約１０ｃｍの距離で測定される場合の楕円比が約２．０未満である丸いスプレープルームにおいて製剤を送達するように、それを必要とする対象に対して、プレプライミングされたデバイスから対象の鼻孔に、実施形態１５４から２２９のいずれか１つに記載のスプレー製剤を投与または送達することを含み、（ｉ）デバイスを鼻腔送達に適合させ、および（ｉｉ）約２０μＬ〜約２５０μＬの体積のスプレーを送達する、方法。２７３．楕円比が、約１．５未満である、実施形態２７２に記載の方法。２７４．楕円比が、約１．３未満である、実施形態２７２に記載の方法。２７５．楕円比が、約１．２未満である、実施形態２７２に記載の方法。２７６．楕円比が、約１．１未満である、実施形態２７２に記載の方法。２７７．スプレーの楕円比が、デバイスから約１ｃｍ〜約５ｃｍの距離で測定される、実施形態２７２から２７６のいずれか１つに記載の方法。２７８．アナフィラキシー、またはアナフィラキシーショックの少なくとも１つの症状を処置するための方法であって、それを必要とする対象に対して、デバイスから対象の鼻孔に、実施形態１５４から２２９のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤を投与または送達することを含み、（ｉ）デバイスを鼻腔送達に適合させ、および（ｉｉ）約２０μＬ〜約２５０μＬの体積のスプレーを送達する、方法。２７９．少なくとも１つのプロセッサー、実行可能命令を実行するように構成されたオペレーティングシステム、メモリ、ならびにａ）デバイスが、製剤投与のために起動されている場合、第１の通知を、ユーザーの携帯デバイスに送信する、ソフトウェアモジュール、ｂ）デバイスが、製剤投与のために起動されている場合、第２の通知を、指定された第三者の第２のデバイスに送信する、ソフトウェアモジュール、ｃ）デバイスが、携帯デバイスからの所定範囲の外部にある場合、第３の通知を、ユーザーの携帯デバイスに送信する、ソフトウェアモジュール、ｄ）デバイスが、携帯デバイスからの所定範囲の外部にある場合、第４の通知を、指定された第三者の第２のデバイスに送信する、ソフトウェアモジュール、ｅ）デバイスが、ユーザーまたは第２のユーザーへの投与の状況にある場合、デバイスの地理的データを収集する、ソフトウェアモジュール、ｆ）デバイスの地理的データを、遠隔データベースまたはクラウドデータベースにセーブする、ソフトウェアモジュール、およびｇ）ユーザーまたは第２のユーザーが、ユーザーのデバイスまたは携帯デバイスを使用して新しいデバイスを注文するのを可能にする、ソフトウェアモジュールを含む、アプリケーションを作成するためのデジタル処理デバイスにより実行可能な命令を含むコンピュータープログラムを含む、先行する実施形態のいずれか１つに記載のデバイス。２８０．ａ）デバイスが、製剤投与のために起動されている場合、第１の通知を、ユーザーの携帯デバイスに送信すること、ｂ）デバイスが、製剤投与のために起動されている場合、第２の通知を、指定された第三者の第２のデバイスに送信すること、ｃ）デバ���スが、携帯デバイスからの所定範囲の外部にある場合、第３の通知を、ユーザーの携帯デバイスに送信すること、ｄ）デバイスが、携帯デバイスからの所定範囲の外部にある場合、第４の通知を、指定された第三者の第２のデバイスに送信すること、ｅ）デバイスが、ユーザーまたは第２のユーザーへの投与の状況にある場合、デバイスの地理的データを収集すること、ｆ）デバイスの地理的データを、遠隔データベースまたはクラウドデータベースにセーブすること、およびｇ）ユーザーまたは第２のユーザーが、ユーザーのデバイスまたは携帯デバイスを使用して新しいデバイスを注文するのを可能にすることを含む、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。２８１．携帯デバイスまたは第２のデバイスが、コンピューター、ノートブックコンピューター、ハンドヘルドコンピューター、モバイルスマートフォン、タブレットコンピューター、および携帯情報端末の１つまたは複数を含む、実施形態２７９に記載のデバイス。２８２．ユーザーの携帯デバイス、および無線データ転送プロトコールを使用するデジタル処理デバイスでの双方向データ通信を可能にするように構成された通信素子をさらに含む、実施形態２７９に記載のデバイス。２８３．第１、第２、第３、または第４の通知が、アプリケーション内に送信される、実施形態２７９に記載のデバイス。２８４．第１、第２、第３、または第４の通知が、自動である、実施形態２７９に記載のデバイス。２８５．第１、第２、第３、または第４の通知が、文字、画像情報、音声、および振動の１つまたは複数を含む、実施形態２７９に記載のデバイス。２８６．水中に、約０．５％〜約２５％ｗ／ｗのエピネフリン、またはエピネフリンの薬学的に許容される塩を含む、医薬スプレー製剤であって、製剤のｐＨが、約４．０〜約６．５である、医薬スプレー製剤。２８７．約０．５％〜約１０％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩を含む、実施形態２８６に記載の医薬スプレー製剤。２８８．約２％〜約５％ｗ／ｗのエピネフリンを含む、実施形態２８６に記載の医薬スプレー製剤。２８９．約２％ｗ／ｗのエピネフリンを含む、実施形態２８６に記載の医薬スプレー製剤。２９０．約５％ｗ／ｗのエピネフリンを含む、実施形態２８６に記載の医薬スプレー製剤。２９１．抗酸化剤、抗菌性防腐剤、等張性剤、吸収促進剤、粘性調整剤、または緩衝化剤の１つまたは複数をさらに含む、実施形態２８６から２９０のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。２９２．医薬製剤が、抗酸化剤、抗菌性防腐剤、等張性剤、吸収促進剤、粘性調整剤、および緩衝化剤を含む、実施形態２９１に記載の医薬スプレー製剤。２９３．抗酸化剤をさらに含む、実施形態２８６から２９３のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。２９４．抗酸化剤が、重亜硫酸ナトリウムまたはメタ重亜硫酸ナトリウムを含む、実施形態２９３に記載の医薬スプレー製剤。２９５．約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の濃度で、抗酸化剤を含む、実施形態２９３に記載の医薬スプレー製剤。２９６．約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の濃度で、抗酸化剤を含む、実施形態２９３に記載の医薬スプレー製剤。２９７．約０．０１���（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の濃度で、抗酸化剤を含む、実施形態２９３に記載の医薬スプレー製剤。２９８．約０．０５％（ｗ／ｗ）の濃度で、抗酸化剤を含む、実施形態２９３に記載の医薬スプレー製剤。２９９．抗菌性防腐剤をさらに含む、実施形態２８６から２９８のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。３００．抗菌性防腐剤が、クロロブタノールを含む、実施形態２９９に記載の医薬スプレー製剤。３０１．約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の濃度で、抗菌性防腐剤を含む、実施形態２９９に記載の医薬スプレー製剤。３０２．約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の濃度で、抗菌性防腐剤を含む、実施形態２９９に記載の医薬スプレー製剤。３０３．約０．１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の濃度で、抗菌性防腐剤を含む、実施形態２９９に記載の医薬スプレー製剤。３０４．約０．２１％（ｗ／ｖ）の濃度で、抗菌性防腐剤を含む、実施形態２９９に記載の医薬スプレー製剤。３０５．等張性剤をさらに含む、実施形態２８６に記載の医薬スプレー製剤。３０６．等張性剤が、塩化ナトリウムを含む、実施形態３０５に記載の医薬スプレー製剤。３０７．約０．１％〜約５％の濃度で、等張性剤を含む、実施形態３０５に記載の医薬スプレー製剤。３０８．約０．１％〜約１％の濃度で、等張性剤を含む、実施形態３０５に記載の医薬スプレー製剤。３０９．約０．４％の濃度で、等張性剤を含む、実施形態３０５に記載の医薬スプレー製剤。３１０．吸収促進剤をさらに含む、実施形態２８６から３０９のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。３１１．吸収促進剤が、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態３１０に記載の医薬スプレー製剤。３１２．約０．０５％〜約１５％の濃度で、吸収促進剤を含む、実施形態３１０に記載の医薬スプレー製剤。３１３．約０．１％〜約５％の濃度で、吸収促進剤を含む、実施形態３１０に記載の医薬スプレー製剤。３１４．約１％の濃度で、吸収促進剤を含む、実施形態３１０に記載の医薬スプレー製剤。３１５．粘性調整剤をさらに含む、実施形態２８６から３１４のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。３１６．粘性調整剤が、ヒプロメロースを含む、実施形態３１５に記載の医薬スプレー製剤。３１７．約０．００１％〜約０．５％の濃度で、粘性調整剤を含む、実施形態３１５に記載の医薬スプレー製剤。３１８．約０．０１％〜約０．２％の濃度で、粘性調整剤を含む、実施形態３１５に記載の医薬スプレー製剤。３１９．約０．１％の濃度で、粘性調整剤を含む、実施形態３１５に記載の医薬スプレー製剤。３２０．緩衝化剤をさらに含む、実施形態２８６から３１９のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。３２１．緩衝化剤が、クエン酸またはクエン酸一水和物を含む、実施形態３２０に記載の医薬スプレー製剤。３２２．約０．０１％〜約２％の濃度で、緩衝化剤を含む、実施形態３２０に記載の医薬スプレー製剤。３２３．約０．１％〜約１％の濃度で、緩衝化剤を含む、実施形態３２０に記載の医薬スプレー製剤。３２４．約０．４２％の濃度で、緩衝化剤を含む、実施形態３２０に記載の医薬スプレー製剤。３２５．メタ重亜硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ヒプロメロース、���エン酸一水和物、およびジエチレングリコールモノエチルエーテルをさらに含む、請求項２８６に記載の医薬スプレー製剤。３２６．約１％〜約２０％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．１％〜約５％の塩化ナトリウム、約０．００１％〜約０．５％のヒプロメロース、約０．０１％〜約２％のクエン酸一水和物、および約０．０５％〜約１５％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態３２５に記載の医薬スプレー製剤。３２７．約１％〜約２０％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．１％〜約１％の塩化ナトリウム、約０．０１％〜約０．２％のヒプロメロース、約０．１％〜約１％のクエン酸一水和物、および約０．１％〜約５％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態３２５に記載の医薬スプレー製剤。３２８．約２％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．１％〜約５％の塩化ナトリウム、約０．００１％〜約０．５％のヒプロメロース、約０．０１％〜約２％のクエン酸一水和物、および約０．０５％〜約１５％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態３２５に記載の医薬スプレー製剤。３２９．約２％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．１％〜約１％の塩化ナトリウム、約０．０１％〜約０．２％のヒプロメロース、約０．１％〜約１％のクエン酸一水和物、および約０．１％〜約５％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態３２５に記載の医薬スプレー製剤。３３０．約２％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０５％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．４％の塩化ナトリウム、約０．１％のヒプロメロース、約０．４２％のクエン酸一水和物、および約１％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態３２５に記載の医薬スプレー製剤。３３１．約５％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）のメタ重
亜硫酸ナトリウム、約０．１％〜約５％の塩化ナトリウム、約０．００１％〜約０．５％のヒプロメロース、約０．０１％〜約２％のクエン酸一水和物、および約０．０５％〜約１５％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態３２５に記載の医薬スプレー製剤。３３２．約５％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．１％〜約１％の塩化ナトリウム、約０．０１％〜約０．２％のヒプロメロース、約０．１％〜約１％のクエン酸一水和物、および約０．１％〜約５％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態３２５に記載の医薬スプレー製剤。３３３．約５％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０５％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．４％の塩化ナトリウム、約０．１％のヒプロメロース、約０．４２％のクエン酸一水和物、および約１％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態３２５に記載の医薬スプレー製剤。３３４．約１０％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．１％〜約５％の塩化ナトリウム、約０．００１％〜約０．５％のヒプロメロース、約０．０１％〜約２％のクエン酸一水和物、および約０．０５％〜約１５％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態３２５に記載の医薬スプレー製剤。３３５．約１０％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．１％〜約１％の塩化ナトリウム、約０．０１％〜約０．２％のヒプロメロース、約０．１％〜約１％のクエン酸一水和物、および約０．１％〜約５％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態３２５に記載の医薬スプレー製剤。３３６．約１０％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０５％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．４％の塩化ナトリウム、約０．１％のヒプロメロース、約０．４２％のクエン酸一水和物、および約１％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態３２５に記載の医薬スプレー製剤。３３７．約２０％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．１％〜約５％の塩化ナトリウム、約０．００１％〜約０．５％のヒプロメロース、約０．０１％〜約２％のクエン酸一水和物、および約０．０５％〜約１５％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態３２５に記載の医薬スプレー製剤。３３８．約２０％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．１％〜約１％の塩化ナトリウム、約０．０１％〜約０．２％のヒプロメロース、約０．１％〜約１％のクエン酸一水和物、および約０．１％〜約５％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態３２５に記載の医薬スプレー製剤。３３９．約２０％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０５％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．４％の塩化ナトリウム、約０．１％のヒプロメロース、約０．４２％のクエン酸一水和物、および約１％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態３２５に記載の医薬スプレー製剤。３４０．約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約１０％（ｗ／ｖ）の濃度で、クロロブタノールをさらに含む、実施形態２８６から３３９のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。３４１．約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約１０％（ｗ／ｖ）の濃度で、クロロブタノールをさらに含む、実施形態２８６から３３９のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。３４２．約０．１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の濃度で、クロロブタノールをさらに含む、実施形態２８６から３３９のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。３４３．約０．２１％（ｗ／ｖ）の濃度で、クロロブタノールをさらに含む、実施形態２８６から３３９のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。３４４．液滴を含む、スプレーであって、液滴が、実施形態２８６から３４３のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤を含む、スプレー。３４５．アナフィラキシー、アナフィラキシーショック、重度のアレルギー反応、および／または気管支狭窄を処置する方法であって、プレプライミングされたデバイスからそれを必要とする対象の鼻孔に医薬溶液のスプレーを送達することを含み、（ｉ）デバイスを鼻腔送達に適合させ、（ｉｉ）約２０μＬ〜約２５０μＬの体積のスプレーを送達し、および（ｉｉｉ）医薬溶液が実施形態２８６から３４３のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤を含む、方法。３４６．アナフィラキシーまたはアナフィラキシーショックにより誘導された呼吸抑制または呼吸窮迫を処置する方法であって、プレプライミングされたデバイスから約１〜約１０ｃｍの距離で測定される場合の楕円比が約２．０未満である丸いスプレープルームにおいて医薬溶液を送達するように、プレプライミングされたデバイスからそれを必要とする対象の鼻孔に医薬溶液のスプレーを送達することを含み、（ｉ）デバイスを鼻腔送達に適合させ、（ｉｉ）約２０μＬ〜約２５０μＬの体積のスプレーを送達し、および（ｉｉｉ）医薬溶液が実施形態２８６から３４３のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤を含む、方法。３４７．アナフィラキシー、またはアナフィラキシーショックの少なくとも１つの症状を処置するための方法であって、デバイスからそれを必要とする対象の鼻孔に医薬溶液のスプレーを送達することを含み、（ｉ）デバイスを鼻腔送達に適合させ、（ｉｉ）約２０μＬ〜約２５０μＬの体積のスプレーを送達し、および医薬溶液が実施形態２８６から３４３のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤を含む、方法。３４８．対象でのエピネフリンの治療血漿濃度が、対象への投与から２０分未満後に達成される、実施形態３４５から３４７のいずれか１つに記載の方法。３４９．対象でのエピネフリンの治療血漿濃度が、約０．５ｎｇ／ｍＬのエピネフリンである、実施形態３４５から３４７のいずれか１つに記載の方法。３５０．対象が、約０．１ｎｇ／ｍＬ〜約１ｎｇ／ｍＬの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）のエピネフリンを有する、実施形態３４５から３４７のいずれか１つに記載の方法。３５１．対象でのエピネフリンの血漿濃度対時間曲線下面積が、約０．１ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜約５ｎｇ・ｈ／ｍＬである、実施形態３４５から３４７のいずれか１つに記載の方法。３５２．対象でのエピネフリンの血漿濃度対時間曲線のｔｍａｘが、約１０分〜約１２０分未満である、実施形態３４５から３４７のいずれか１つに記載の方法。３５３．デバイスが、単回投薬デバイスである、実施形態３４５から３５２のいずれか１つに記載の方法。３５４．デバイスが、２回投薬デバイスである、実施形態３４５から３５２のいずれか１つに記載の方法。３５５．デバイスが、単一のリザーバーから医薬溶液のスプレー２回を送達する、実施形態３４５から３５４のいずれか１つに記載の方法。３５６．デバイスが、約５０μＬ〜約２５０μＬの医薬溶液を含有する第１のリザーバー、および約５０μＬ〜約２５０μＬの医薬溶液を含有する第２のリザーバーを有する、実施形態３４５から３５４のいずれか１つに記載の方法。３５７．約２０％未満の製剤が、ドレナージを介して鼻腔を離れ上咽頭または外部に排出される、実施形態３４５から３５６のいずれか１つに記載の方法。３５８．対象の鼻孔での１回スプレーが、対象において、２分以内に少なくとも０．２ｎｇ／ｍＬの血漿濃度をもたらす、実施形態３４５から３５７のいずれか１つに記載の方法。３５９．（ｉ）水中の、約１％〜約２５％ｗ／ｗのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、ならびに（ｉｉ）１つまたは複数の賦形剤、ビヒクル、乳化剤、安定化剤、防腐剤、粘膜付着剤、抗細菌剤、緩衝剤、および／または他の添加剤を含む、安定な医薬スプレー製剤であって、少なくとも約２０℃の温度、少なくとも約３０％の相対湿度で安定であり、少なくとも約２か月の期間、安定であり、安定な医薬製剤が実施形態２８６から３４３のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤である、医薬スプレー製剤。３６０．（ｉ）水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中の、約１％〜約２５％（ｗ／ｗ）のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、および（ｉｉ）抗酸化剤、抗菌性防腐剤、等張性剤、吸収促進剤、粘性調整剤、または緩衝化剤の１つまたは複数を含む、医薬スプレー製剤であって、投与１分以内に少なくとも０．５ｎｇ／ｍＬの血漿濃度をもたらす鼻腔スプレーとして、対象の鼻孔に投与されるように構成されている、医薬スプレー製剤。３６１．製剤のｐＨが、約４．０〜約６．５である、実施形態３６０に記載の医薬スプレー製剤。３６２．抗酸化剤が、約０．０１％〜約０．１％（ｗ／ｗ）の濃度で、重亜硫酸ナトリウムまたはメタ重亜硫酸ナトリウムを含む、実施形態３６０または３６１に記載の医薬スプレー製剤。３６３．抗菌性防腐剤が、約０．１％〜約１％（ｗ／ｗ）の濃度で、クロロブタノールまたはクロロブタノール半水和物を含む、実施形態３６０から３６２のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。３６４．等張性剤が、約０．１％〜約１％（ｗ／ｗ）の濃度で、塩化ナトリウムを含む、実施形態３６０から３６３のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。３６５．粘性調整剤が、約０．０１％〜���０．２％（ｗ／ｗ）の濃度で、ヒプロメロースを含む、実施形態３６０から３６４のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。３６６．緩衝化剤が、約０．１％〜約１％（ｗ／ｗ）の濃度で、クエン酸またはクエン酸一水和物を含む、実施形態３６０から３６５のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。３６７．約２％もしくは約５％（ｗ／ｗ）のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩を含む、実施形態３６０から３６６のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。３６８．メタ重亜硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ヒプロメロース、クエン酸一水和物、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、およびクロロブタノール半水和物を含む、実施形態３６０から３６７のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。３６９．約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、約０．０１％〜約０．１％（ｗ／ｗ）のメタ重亜硫酸ナトリウム、約０．１％〜約１％（ｗ／ｗ）の塩化ナトリウム、約０．０１％〜約０．２％（ｗ／ｗ）のヒプロメロース、約０．１％〜約１％（ｗ／ｗ）のクエン酸一水和物、約０．１％〜約５％（ｗ／ｗ）のジエチレングリコールモノエチルエーテル、および約０．１％〜約１％（ｗ／ｗ）のクロロブタノール半水和物を含む、実施形態３６０から３６７のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。３７０．（ａ）水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中の、約１％〜約２５％（ｗ／ｗ）のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、および（ｂ）抗酸化剤、抗菌性防腐剤、等張性剤、吸収促進剤、粘性調整剤、または緩衝化剤の１つまたは複数を含む、安定な医薬スプレー製剤であって、少なくとも約２０℃の温度で、少なくとも約１か月の期間、安定である、医薬スプレー製剤。３７１．少なくとも約４０℃の温度で、少なくとも１か月の期間、安定である、実施形態３７０に記載の医薬スプレー製剤。３７２．少なくとも約４０℃の温度で、少なくとも約１か月間の保存後に、約２％以下の全不純物を有する、実施形態３７０または３７１に記載の医薬スプレー製剤。３７３．抗酸化剤が、約０．０１％〜約０．１％（ｗ／ｗ）の濃度で、重亜硫酸ナトリウムまたはメタ重亜硫酸ナトリウムを含む、実施形態３７０から３７２のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。３７４．抗菌性防腐剤が、約０．１％〜約１％（ｗ／ｗ）の濃度で、クロロブタノールまたは
クロロブタノール半水和物を含む、実施形態３７０から３７３のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。３７５．等張性剤が、約０．１％〜約１％（ｗ／ｗ）の濃度で、塩化ナトリウムを含む、実施形態３７０から３７４のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。３７６．緩衝化剤が、約０．１％〜約１％（ｗ／ｗ）の濃度で、クエン酸またはクエン酸一水和物を含む、実施形態３７０から３７５のいずれか１つに記載の医薬スプレー製剤。３７７．（ｉ）水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中の、約１％〜約２５％（ｗ／ｗ）のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、および（ｉｉ）抗酸化剤、抗菌性防腐剤、等張性剤、吸収促進剤、粘性調整剤、または緩衝化剤の１つまたは複数を含む、医薬スプレー製剤であって、吸収促進剤が、ジエチレングリコールモノエチルエーテルである、医薬スプレー製剤。３７８．約０．１％〜約５％（ｗ／ｗ）の濃度で、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態３７７に記載の医薬スプレー製剤。３７９．吸収促進剤が、約１％（ｗ／ｗ）の濃度で、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態３７７または３７８に記載の医薬スプレー製剤。３８０．アナフィラキシー、またはアナフィラキシーショックの少なくとも１つの症状を処置するための方法であって、鼻腔スプレーデバイスからそれを必要とする対象の鼻孔に医薬スプレー製剤のスプレーを送達することを含み、医薬スプレー製剤が、（ａ）水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中の、約１％〜約２５％（ｗ／ｗ）のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、および（ｂ）抗酸化剤、抗菌性防腐剤、等張性剤、吸収促進剤、粘性調整剤、または緩衝化剤の１つまたは複数を含み、投与１分以内に少なくとも０．５ｎｇ／ｍＬの血漿濃度をもたらす鼻腔スプレーとして、対象の鼻孔に投与されるように構成されている、方法。３８１．対象が、アレルゲンに曝露するか、または曝露が疑われることにより重度のアレルギー反応に苦しんでいる、実施形態３８０に記載の方法。３８２．アレルゲンが、食物、医薬、または昆虫による咬傷もしくは虫刺されである、実施形態３８１に記載の方法。３８３．対象が、呼吸抑制または呼吸窮迫、気道狭窄、喘鳴、手、足、口または頭皮の刺痛、息切れ、顔、目、唇、舌または喉の腫脹または炎症、蕁麻疹、中枢神経系抑制、心血管抑制、意識レベルの変化、散瞳の瞳孔、低酸素血症、低血圧、刺激に対する非応答、意識消失、呼吸停止、不安定な脈拍または脈拍停止、および嘔吐から選択される１つまたは複数の症状を呈する、実施形態３８０から３８２のいずれか１つに記載の方法。３８４．対象が、呼吸抑制もしくは呼吸窮迫、または心血管抑制を呈する、実施形態３８０から３８３のいずれか１つに記載の方法。３８５．対象が、医薬スプレー製剤の送達の後、少なくとも約１時間、呼吸抑制または呼吸窮迫が起きない、実施形態３８０から３８４のいずれか１つに記載の方法。３８６．抗酸化剤が、約０．０１％〜約０．１％（ｗ／ｗ）の濃度で、重亜硫酸ナトリウムまたはメタ重亜硫酸ナトリウムを含む、実施形態３８０から３８５のいずれか１つに記載の方法。３８７．抗菌性防腐剤が、約０．１％〜約１％（ｗ／ｗ）の濃度で、クロロブタノールまたはクロロブタノール半水和物を含む、実施形態３８０から３８６のいずれか１つに記載の方法。３８８．等張性剤が、約０．１％〜約１％（ｗ／ｗ）の濃度で、塩化ナトリウムを含む、実施形態３８０から３８７のいずれか１つに記載の方法。３８９．粘性調整剤が、約０．０１％〜約０．２％（ｗ／ｗ）の濃度で、ヒプロメロースを含む、実施形態３８０から３８８のいずれか１つに記載の方法。３９０．緩衝化剤が、約０．１％〜約１％（ｗ／ｗ）の濃度で、クエン酸またはクエン酸一水和物を含む、実施形態３８０から３８９のいずれか１つに記載の方法。３９１．約２％もしくは約５％（ｗ／ｗ）のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩を含む、実施形態３８０から３９０のいずれか１つに記載の方法。３９２．医薬スプレー製剤が、メタ重亜硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ヒプロメロース、クエン酸一水和物、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、およびクロロブタノール半水和物を含む、実施形態３８０から３９１のいずれか１つに記載の方法。３９３．アナフィラキシー、アナフィラキシーショック、重度のアレルギー反応、または気管支狭窄の少なくとも１つを処置する方法であって、それを必要とする対象に、安定な医薬スプレー製剤を投与または送達することを含み、安定な医薬スプレー製剤が、（ａ）水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中の、約１％〜約２５％（ｗ／ｗ）のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、および（ｂ）抗酸化剤、抗菌性防腐剤、等張性剤、吸収促進剤、粘性調整剤、または緩衝化剤の１つまたは複数を含み、少なくとも約２０℃の温度で、少なくとも約１か月の期間、安定である、方法。３９４．製剤が、少なくとも約４０℃の温度で、少なくとも１か月の期間、安定である、実施形態３９３に記載の方法。３９５．製剤が、少なくとも約４０℃の温度で、少なくとも約１か月間の保存後に、２％以下の全不純物を有する、実施形態３９３または３９４に記載の方法。３９６．アナフィラキシー、アナフィラキシーショック、重度のアレルギー反応、または気管支狭窄の少なくとも１つを処置する方法であって、それを必要とする対象に、医薬スプレー製剤を投与または送達することを含み、医薬スプレー製剤が、（ｃ）水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中の、約１％〜約２５％（ｗ／ｗ）のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、および（ｄ）抗酸化剤、抗菌性防腐剤、等張性剤、吸収促進剤、粘性調整剤、または緩衝化剤の１つまたは複数を含み、対象でのエピネフリンの治療血漿濃度が、対象への投与から１５分未満後に達成される、方法。３９７．吸収促進剤が、ジエチレングリコールモノエチルエーテルである、実施形態３９６に記載の方法。３９８．製剤が、約０．１％〜約５％（ｗ／ｗ）の濃度で、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態３９６または３９７に記載の方法。３９９．製剤が、約１％（ｗ／ｗ）の濃度で、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態３９６から３９８のいずれか１つに記載の方法。４００．対象の鼻孔への医薬溶液の送達に適合させた、２回投薬の鼻腔送達デバイスであって、（ａ）水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中の、約１％〜約２５％（ｗ／ｗ）のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩を含む、医薬スプレー製剤として構成されている、医薬溶液、（ｂ）約１２５μＬ〜約２５０μＬの医薬溶液を含有するリザーバーを含み、医薬溶液を対象の鼻孔に２回の鼻腔スプレーとして投与するように構成されている、デバイス。４０１．片手で操作可能であるように構成されている、プレプライミングされたデバイスである、実施形態４００に記載のデバイス。４０２．デバイスの操作ごとに、リザーバーから約１００μＬの医薬溶液を送達するように構成されている、実施形態４００または４０１に記載のデバイス。４０３．医薬溶液のｐＨが、約４．０〜約６．５である、実施形態４００から４０２のいずれか１つに記載のデバイス。４０４．１つまたは複数のスプレーが、楕円比が約２．０未満である丸いプルームの形状を有する、実施形態４００から４０３のいずれか１つに記載のデバイス。４０５．医薬溶液が、抗酸化剤を含む、実施形態４００から４０４のいずれか１つに記載のデバイス。４０６．抗酸化剤が、約０．０１％〜約０．１％（ｗ／ｗ）の濃度で、重亜硫酸ナトリウムまたはメタ重亜硫酸ナトリウムを含む、実施形態４０５に記載のデバイス。４０７．医薬溶液が、抗菌性防腐剤を含む、実施形態４００から４０６のいずれか１つに記載のデバイス。４０８．抗菌性防腐剤が、約０．１％〜約１％（ｗ／ｗ）の濃度で、クロロブタノールまたはクロロブタノール半水和物を含む、実施形態４０７に記載のデバイス。４０９．医薬溶液が、等張性剤を含む、実施形態４００から４０８のいずれか１つに記載のデバイス。４１０．等張性剤が、約０．１％〜約１％（ｗ／ｗ）の濃度で、塩化ナトリウムを含む、実施形態４０９に記載のデバイス。４１１．医薬溶液が、粘性調整剤を含む、実施形態４００から４１０のいずれか１つに記載のデバイス。４１２．粘性調整剤が、約０．０１％〜約０．２％（ｗ／ｗ）の濃度で、ヒプロメロースを含む、実施形態４１１に記載のデバイス。４１３．医薬溶液が、緩衝化剤を含む、実施形態４００から４１２のいずれか１つに記載のデバイス。４１４．緩衝化剤が、約０．１％〜約１％（ｗ／ｗ）の濃度で、クエン酸またはクエン酸一水和物を含む、実施形態４１３に記載のデバイス。４１５．医薬溶液が、約２％もしくは約５％（ｗ／ｗ）のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩を含む、実施形態４００から４１４のいずれか１つに記載のデバイス。４１６．対象の片方または両方の鼻孔への医薬溶液の送達に適合させた、プレプライミングされたデバイスであって、約１２５μＬ〜約２５０μＬの医薬溶液を含有するリザーバーを含み、医薬溶液が、（ａ）水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中の、約１％〜約２５％（ｗ／ｗ）のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、および（ｂ）抗酸化剤、抗菌性防腐剤、等張性剤、吸収促進剤、粘性調整剤、または緩衝化剤の１つまたは複数を含み、プレプライミングされたデバイスが、医薬溶液を、対象の片方または両方の鼻孔に１回または複数回のスプレーとして��与するように構成されている、デバイス。４１７．製剤が、約０．１％〜約５％（ｗ／ｗ）の濃度で、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、実施形態４１６に記載のデバイス。４１８．対象の片方または両方の鼻孔への医薬溶液の送達に適合させた、２回投薬デバイスであって、約１２５μＬ〜約２５０μＬの医薬溶液を含有するリザーバーを含み、医薬溶液が、（ａ）水、エタノール、プロピレングリコール、またはその組合せ中の、約１％〜約２５％（ｗ／ｗ）のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩、および（ｂ）抗酸化剤、抗菌性防腐剤、等張性剤、吸収促進剤、粘性調整剤、または緩衝化剤の１つまたは複数を含み、医薬溶液が、少なくとも約２０℃の温度で、少なくとも約１か月の期間、安定である、デバイス。４１９．医薬溶液が、少なくとも約２０℃の温度で、少なくとも約３か月の期間、安定である、実施形態４１８に記載のデバイス。４２０．医薬溶液を投与する方法であって、デバイスから約１〜約１０ｃｍの距離で測定される場合の楕円比が約１．４未満である丸いスプレープルームにおいて医薬溶液を送達するように、デバイスからそれを必要とする対象の鼻孔に医薬溶液のスプレーを送達することを含み、（ｉ）デバイスを鼻腔送達に適合させ、（ｉｉ）約２０μＬ〜約２５０μＬの体積のスプレーを送達し、および（ｉｉｉ）医薬溶液が、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩を含む、方法。４２１．スプレープルームの粒径分布が、デバイスから約１〜約１０ｃｍの距離で測定される場合、約２．２以下のスパンである、実施形態４２０に記載の方法。４２２．スプレープルームのＤｍａｘが、デバイスから約１〜約１０ｃｍの距離で測定される場合、約２８ｍｍ未満である、実施形態４２０または４２１に記載の方法。４２３．デバイスが、医薬溶液のスプレー２回を送達するように構成されている２回投薬デバイスである、実施形態４２０から４２２のいずれか１つに記載の方法。４２４．デバイスが、約１２５μＬ〜約２５０μＬの医薬溶液を含有する単一のリザーバーを有する、実施形態４２０から４２３のいずれか１つに記載の方法。４２５．デバイスが、（ｉ）開口部を含むバイアル、（ｉｉ）カニューレ、および（ｉｉｉ）ゴム栓を含む、容器密封装置を収容するプランジャーを含み、栓が、バイアルの開口部を塞ぐように構成され、カニューレが、プランジ
ャーがカニューレに十分な力を加える場合にカニューレが栓を穿孔できるように構成されている、実施形態４２０から４２４のいずれか１つに記載の方法。４２６．デバイスが、片手で操作可能であるように構成されている、プレプライミングされたデバイスである、実施形態４２０から４２６のいずれか１つに記載の方法。４２７．医薬溶液の送達時間が、約２５秒未満である、実施形態４２０から４２７のいずれか１つに記載の方法。４２８．対象が、アレルゲンに曝露するか、または曝露が疑われることにより重度のアレルギー反応に苦しんでいる、実施形態４２０から４２７のいずれか１つに記載の方法。４２９．アレルゲンが、食物、医薬、または昆虫による咬傷もしくは虫刺されである、実施形態４２８に記載の方法。４３０．対象が、呼吸抑制または呼吸窮迫、気道狭窄、喘鳴、手、足、口または頭皮の刺痛、息切れ、顔、目、唇、舌または喉の腫脹または炎症、蕁麻疹、中枢神経系抑制、心血管抑制、意識レベルの変化、散瞳の瞳孔、低酸素血症、低血圧、刺激に対する非応答、意識消失、呼吸停止、不安定な脈拍または脈拍停止、または嘔吐から選択される１つまたは複数の症状を呈する、実施形態４２０から４２９のいずれか１つに記載の方法。４３１．対象が、呼吸抑制もしくは呼吸窮迫、または心血管抑制を呈する、実施形態４２０から４３０のいずれか１つに記載の方法。４３２．対象が、治療有効量のエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩の送達を含む処置の後、少なくとも約１時間、呼吸抑制または呼吸窮迫が起きない、実施形態４３１に記載の方法。４３３．医薬溶液を投与する方法であって、デバイスから約１〜約１０ｃｍの距離で測定される場合の粒径分布が約２．２以下のスパンであるスプレープルームにおいて医薬溶液を送達するように、デバイスからそれを必要とする対象の鼻孔に医薬溶液のスプレーを送達することを含み、（ｉ）デバイスを鼻腔送達に適合させ、（ｉｉ）約２０μＬ〜約２５０μＬの体積のスプレーを送達し、および（ｉｉｉ）医薬溶液が、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩を含む、方法。４３４．粒径分布が、デバイスから約１〜約１０ｃｍの距離で測定される場合、約２．０以下のスパンである、実施形態４３３に記載の方法。４３５．デバイスが、約１２５μＬ〜約２５０μＬの医薬溶液を含有する単一のリザーバーを有する、実施形態４３３または４３４に記載の方法。４３６．デバイスが、単一のリザーバーから医薬溶液のスプレー２回を送達するように構成されている２回投薬デバイスである、実施形態４３３から４３５のいずれか１つに記載の方法。４３７．医薬溶液を投与するための方法であって、デバイスから約１〜約１０ｃｍの距離で測定される場合のＤｍａｘが約２８ｍｍ未満であるスプレープルームにおいて医薬溶液を送達するように、デバイスからそれを必要とする対象の鼻孔に医薬溶液のスプレーを送達することを含み、（ｉ）デバイスを鼻腔送達に適合させ、（ｉｉ）約２０μＬ〜約２５０μＬの体積のスプレーを送達し、および（ｉｉｉ）医薬溶液が、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇのエピネフリン、または薬学的に許容されるその塩を含む、方法。４３８．デバイスが、医薬溶液のスプレー２回を送達するように構成されている２回投薬デバイスである、実施形態４３７に記載の方法。４３９．Ｄｍａｘが、デバイスから約１〜約１０ｃｍの距離で測定される場合、約２６ｍｍ未満である、実施形態４３７または４３８に記載の方法。
【実施例】
【０３３８】
（実施例１）
エピネフリンスプレー製剤および関連研究
表１．  エピネフリンスプレー製剤
【表１】
2021518385.tif 000006
＊希釈ＨＣｌ溶液は、濃または発煙ＨＣｌから調製しても、供給業者から直接購入してもよい。
粘度
【０３３９】
粘度は、粘性調節剤、例えばメチルセルロースを使用して変更される。１０、５０、および１００センチポアズのスプレー特性の範囲内で調整された粘度が分析される。
防腐剤
【０３４０】
表１における製剤は、０．０５％塩化ベンザルコニウムを使用することによって改良される。界面活性剤のスプレー特性に対する影響が分析される。
血管拡張剤
【０３４１】
表１における製剤は、血管拡張剤、例えばフェントラミンを２０ｍｇ／ｍＬで添加することによって改良される。スプレー特性に対する影響が分析される。
透過促進剤
【０３４２】
表１における製剤は、透過促進剤、例えば１％ジエチレングリコールモノエチルエーテルを使用することによって改良される。スプレー特性に対する影響が分析される。
ビタミンＡ
【０３４３】
製剤開発は、レシチン、ツイーン（ｔｗｅｅｎ）、またはビタミンＡおよびエピネフリンを可溶化するための他の好適な界面活性剤の添加を補助するために行われ、ｐＨの変更を含む。初期研究は、５〜７日後の視覚的な色の変化であってもよい。
【０３４４】
組成物は、低Ｏ２環境で製剤化され、充填される。窒素を重ね、溶液をパージする。
【０３４５】
ＮａＣｌを添加し、３００ミリオスモルにする。
【０３４６】
主要容器の構成部分（ガラスおよびプランジャー）との適合性を調査する。並行して、構成部分に関する選択肢をアッセイする（例えば、プランジャー用の異なるゴム、プランジャーコーティング、および／またはガラス表面処置）。
【０３４７】
製剤化時のｐＨの変動および安定性に対する影響を調査する。ｐＨ４．０、４．５、および５．０の溶液を研究する。
【０３４８】
２５℃、３０℃、４０℃、および５０℃での安定性研究が行われる。
【０３４９】
製剤は、効力、不純物、ｐＨ、およびオスモル濃度に関して試験される。
【０３５０】
研究は、スプレーの特性評価に関して行われる。
安定性
表２．  ２５℃、３０℃および４０℃での安定性
【表２】
2021518385.tif 000007
Ａ＝アッセイ、純度、ｐＨ、オスモル濃度およびスプレー特性
Ｂ＝アッセイおよび純度
表３．  ５０℃での安定性
【表３】
2021518385.tif 000008
（実施例２）
エピネフリン製剤１の調製
表４．  エピネフリン製剤１
【表４】
2021518385.tif 000009
＊ｐＨを４．７±０．３に調整する
＊＊目標３００ｍＯｓｍ
【０３５１】
エピネフリン製剤１は、メタ重亜硫酸ナトリウムを注射用水（ＵＳＰ）中に溶解し、続いて塩化ナトリウム（ＵＳＰ）を添加することによって調製した。エピネフリン（ＵＳＰ）を乾燥粉末のまま添加し、エピネフリンの溶解を、ｐＨが４．７に達するまでＨＣｌを添加することによって補助した。
（実施例３）
エピネフリン製剤２の調製
表５．  エピネフリン製剤２
【表５】
2021518385.tif 000010
＊ｐＨを４．７±０．３に調整する
＊＊目標３００ｍＯｓｍ
【０３５２】
注射用水（最終製剤体積の約２０％）を、洗浄済みの乾燥ビーカーに添加した。十分な体積の１０ｍｇ／ｍＬのメタ重亜硫酸ナトリウム溶液および８０ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム溶液を添加し、よく混合した。十分な体積のクエン酸三ナトリウム、ヒプロメロースおよびジエチレングリコールモノエチルエーテルの各１０％溶液を個別に添加し、添加と添加との間に混合した。エピネフリンを、難溶解性粉末のまま添加した。１．５Ｍ  ＨＣｌを、ほぼ全てのエピネフリンが溶解するまでゆっくりと添加した。０．３Ｍ  ＨＣｌを、ｐＨが４．７＋／−０．３に達するまでゆっくりと添加した。水を添加し、混合物を最終体積にした。
（実施例４）
エピネフリン製剤３の調製
表６．  エピネフリン製剤３
【表６】
2021518385.tif 000011
＊ｐＨを４．７±０．３に調整する
＊＊目標３００ｍＯｓｍ
【０３５３】
注射用水（最終製剤体積の約２０％）を、洗浄済みの乾燥ビーカーに添加した。十分な体積の１０ｍｇ／ｍＬのメタ重亜硫酸ナトリウム溶液および８０ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム溶液を添加し、よく混合した。十分な体積のクエン酸三ナトリウムおよびヒプロメロースの各１０％溶液を個別に添加し、添加と添加との間に混合した。個別に、１０％ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよび２％クロロブタノールの溶液を水中で作製した。次いで、ジエチレングリコールモノエチルエーテル／クロロブタノール溶液を、メインの混合容器に添加し、次いで、よく混合した。エピネフリンを難溶解性粉末のままメインの混合容器に添加した。１．５Ｍ  ＨＣｌを、ほぼ全てのエピネフリンが溶解するまでゆっくりと添加した。０．３Ｍ  ＨＣｌを、ｐＨが４．７＋／−０．３に達するまでゆっくりと添加した。水を添加し、混合物を最終体積にした。
（実施例５）
エピネフリン製剤４の調製物
表７．  エピネフリン製剤４
【表７】
2021518385.tif 000012
＊ｐＨを４．７±０．３に調整する
＊＊目標３００ｍＯｓｍ
【０３５４】
注射用水（最終製剤体積の約２０％）を、洗浄済みの乾燥ビーカーに添加した。十分な体積の１０ｍｇ／ｍＬのメタ重亜硫酸ナトリウム溶液および８０ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム溶液を添加し、よく混合した。十分な体積のクエン酸一水和物およびヒプロメロースの各１０％溶液を個別に添加し、添加と添加との間に混合した。個別に、１０％ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよび２．１％クロロブタノール半水和物の溶液を水中で作製した。次いで、ジエチレングリコールモノエチルエーテル／クロロブタノール半水和物溶液を、メインの混合容器に添加し、次いで、よく混合した。エピネフリンを難溶解性粉末のままメインの混合容器に添加した。１．５Ｍ  ＨＣｌを、ほぼ全てのエピネフリンが溶解するまでゆっくりと添加した。０．３Ｍ  ＨＣｌを、ｐＨが４．７＋／−０．３に達するまでゆっくりと添加した。水を添加し、混合物を最終体積にした。
（実施例６）
ｉｎ  ｖｉｖｏ研究
【０３５５】
鎮静薬も麻酔薬も与えられていない意識下の動物を研究に使用した。投薬の前に、３つの電極リードを動物に配置して、電極リードからのシグナルがブルートゥース（登録商標）を使用することによって受信ユニットに送信されるテレメトリを使用することにより、心拍数および標準心電図を継続的にモニタリングした。心血管パラメーターを、実験全体にわたって継続的に記録した。さらに、３つの血液サンプルを、投薬の６０から１分前の間に前脚の静脈から得て、ベースライン血漿エピネフリンレベルを測定した。特定の用量のエピネフリン（エピネフリン製剤２）を、６匹の動物のそれぞれの右鼻孔中に投与した。これらの研究で用いたエピネフリンの用量は、２から２０ミリグラム（ｍｇ）の範囲であった。送達された体積は１００マイクロリットル（μｌ）であり、１００μｌの目盛付きピペットに取り付けられた２００μｌの容量のカニューレで送達された。カニューレにはデッドスペースはなく、全量がおよそ３／４インチの深さで鼻孔中に送達された。エピネフリンの鼻腔内投与後、血液サンプルを、投薬してから１、５、１０、１５、２０、３０、６０および９０分後に得た。血液サンプルをただちに氷上で維持し、試験管を遠心分離し、血漿を重い要素、例えば赤血球から分離した。メタ重亜硫酸ナトリウムを血漿サンプルに添加し、エピネフリンの酸化を阻止した。サンプルは、ＨＰＬＣを使用することによって分析するまで−７０度で保存した。
【０３５６】
３つのプレドラッグエピネフリンサンプルの平均を、ベースラインレベルとみなした。これを、投薬してから１〜９０分の範囲の特定の時点で得られたエピネフリンレベルから差し引いた。得られたエピネフリン濃度は、ナノグラム／ミリリットルとして示され、鼻腔内投与の経時的な吸収とみなした。
【０３５７】
別の実験では、６匹の動物に、エピネフリン０．３ｍｇの筋肉内注射を行い、左足の上部１／４へ投与した。血漿サンプルを、鼻腔内実験と同じ時点で得た。得られた血漿エピネフリン時間作用曲線を、鼻腔内投与によって得られたものと比較した。
【０３５８】
筋肉内経路によって与えられた成人ＥｐｉＰｅｎ０．３ｍｇの標準用量と比較して、５ｍｇまたは１０ｍｇの経鼻腔投与後に観察された血漿レベルを比較した２つの実験の結果を、図１および図２に示す。全ての場合において、動物の数は１群当たり６匹であった。図１で示すように、エピネフリン５ｍｇの鼻腔内投与は、薬物送達してから最も早い時点の１および５分後においてＥｐｉＰｅｎで達成されたものよりも有意に高い血漿レベルをもたらした。さらに、エピネフリンの血漿濃度は、３０、６０および９０分の期間で実質的に同じレベルで維持された。これらよりも後の時点では、ＥｐｉＰｅｎ投与に起因するエピネフリンレベルは、１５分において観察されたピークからすでに有意に減少していた。図２は、１０ｍｇの鼻腔内投与後の、ＥｐｉＰｅｎと比較した血漿エピネフリンレベルの比較を示す。図２で示すように、エピネフリンの血漿レベルは、鼻腔内投薬後の１および５分の初期の期間ではるかに高い。実際に、鼻腔内投与経路によって達成された血漿レベルは、投与後９０分全体にわたってＥｐｉＰｅｎで観察されたものよりも高い。
【０３５９】
エピネフリンは、誘引物質、例えばナッツへの不注意な曝露後の急性アナフィラキシーにおける重要な治療的処置として考えられる。これは生命にかかわる状況であり、投与後、エピネフリンの迅速な吸収が必須である。図１と図２の両方で認めることができるように、エピネフリンの鼻腔内送達は、誘引物質へ曝露後の重要な最初の数分の間に、ＥｐｉＰｅｎよりも高い血漿レベルをもたらす。さらに、エピネフリンの血漿レベルは、ＥｐｉＰｅｎと比較して、鼻腔内エピネフリンの１０ｍｇの高用量において９０分の時間作用曲線全体にわたって高レベルで依然として上昇したままである。このデータは、鼻腔内経路が、アナフィラキシーのより迅速でより持続的な両方の処置を提供するであろうことを示唆する。最後に、１０ｍｇ後の血漿レベルは、５ｍｇのものよりも高く、用量−応答関係を示している。
（実施例７）
従来の筋肉内エピネフリンと比較した鼻腔内エピネフリンの吸収に関する研究
【０３６０】
この研究の目的は、鼻腔内経路（ＩＮ）を介して投与されたエピネフリンの薬物動態データを得て、それを健常成人ボランティアにおける筋肉内（ＩＭ）経路と比較することである。
【０３６１】
患者は、おそらく不適切なトレーニング、躊躇および針への恐怖のために、非常時の体制においてＥｐｉｐｅｎ（登録商標）の使用に消極的である。鼻腔内経路などのエピネフリン（ＥＰＩ）の他の投与経路がより有益な場合がある。
【０３６２】
主要転帰エンドポイント：エピネフリンの薬物動態の複合［タイムフレーム：投薬前、投薬してから５、１０、１５、２０、３０、４５、６０、９０、１２０、１８０分後］
【０３６３】
エピネフリンのＣｍａｘ、曲線下面積、Ｔｍａｘを、筋肉内経路０．３ｍｇと鼻腔内経路５ｍｇと間で比較する。
【０３６４】
副次転帰エンドポイント：安全性および忍容性のエンドポイントとしての有害事象を呈する参加者数［タイムフレーム：１年］
【表Ａ】
2021518385.tif 000013
（実施例８）
アナフィラキシー反応患者の有効性および安全性の評価
【０３６５】
この研究は３つの主要目的を有する：
（１）水性製剤のバイオアベイラビリティを、当社独自のエピネフリン鼻腔スプレーの水アルコール製剤のものと、２つの用量（３ｍｇおよび６ｍｇ）において比較すること；
（２）両製剤（水性および水アルコール）のバイオアベイラビリティを、標準的な筋肉内注射−具体的にはＥｐｉＰｅｎ（登録商標）（０．３０ｍｇ）のものと比較すること；および
（３）両方の用量の両鼻腔内エピネフリンスプレー製剤のバイオアベイラビリティに対する鼻腔内アレルゲンチャレンジの影響を評価すること。
【０３６６】
次に、研究は、両製剤の両方の用量における安全性および忍容性を評価する。
【０３６７】
研究では、単一の臨床現場において、１８〜４５歳の合計６０名の成人患者が１２名の患者の５集団のコホートで登録される。登録資格を得るために、全ての研究患者は、季節的なアレルギーの既往を有する健常対象であることを確認され；登録後、患者は、プロトコールの一部として特定の時点で鼻腔内アレルゲンに曝露される。血漿エピネフリンレベルの結果に干渉する現在の医薬（例えばプソイドエフェドリン）を使用している対象は、研究から除外される。
【０３６８】
患者は、研究にエントリーする前に、エピネフリンに曝露されていてはならない。患者は、トライアル開始から２週間以内に自身のアレルギー／アナフィラキシーの処置を受けていてはならない。処置は、エピネフリンＩ．Ｖ．またはＩ．Ｍ．注射および／または免疫療法を含む。
【０３６９】
全ての対象が安全性に関して評価され、薬物動態分析用の全ての血液採取は、スケジュールどおりに採取された。全ての研究は、倫理委員会（ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  ｅｔｈｉｃｓ  ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）の承認および患者の同意と共に行われる。
（実施例９）
ビーグル犬において経鼻腔で投与されたエピネフリンの全身性吸収に対する既存の鼻うっ血の影響の評価
【０３７０】
この研究では、うっ血している間またはうっ血していない間のエピネフリンの吸収、およびエアロゾル化ヒスタミンに曝露した後のうっ血に対するエピネフリンの効果を評価した。
【０３７１】
この研究は、２つの投薬群（群１−ヒスタミンおよび群２−生理食塩水）からなり、１群当たり３匹の雄および３匹の雌ビーグル犬（ｎ＝６匹／群）を含んでいた。この研究は４日にわたって行い（研究０〜３日）、１日当たり３匹のイヌを試験した。研究日（ＳＤ）０および２日目に、群１から３匹のイヌに麻酔をかけ、ネブライザー介して５％ヒスタミンの単回用量（生理食塩水中に溶解した）を５分にわたって投与した。エピネフリン（４ｍｇ／１００ｍＬ）は、ヒスタミンを投与してから１５分後に同じ鼻孔に与えた。ＳＤ１およびＳＤ３目に、群２からの３匹のイヌに麻酔をかけ、ネブライザーを介して生理食塩水を５分にわたって投与した。エピネフリン（４ｍｇ／１００ｍＬ）を、生理食塩水を投与してから１５分後に同じ鼻孔に与えた。研究デザインの完全な概要を表８に提供する。
表８．  研究デザイン
【表８】
2021518385.tif 000014
【０３７２】
ａ個々の値に関しては表１１を参照されたい
【０３７３】
エピネフリン製剤
【０３７４】
被検物品（エピネフリン）用のビヒクルは、５ｍｇ／１０ｍＬのメタ重亜硫酸Ｎａ、４０ｍｇ／１０ｍＬの塩化ナトリウム、０．７％クエン酸三ナトリウム、０．１％ヒプロメロース、０．０５％クロロブタノールおよび１％ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む滅菌水注射から構成され、最終ｐＨを５．０±０．５とした。製剤化された被検物品中の各化学物質の最終濃度に関する情報は、表９を参照されたい。
表９．  被検物品製剤
【表９】
2021518385.tif 000015
【０３７５】
鼻腔内エアロゾル送達および圧力測定システム
【０３７６】
ヒスタミンおよび生理食塩水エアロゾルの鼻腔内送達用、およびリアルタイムでの鼻うっ血制限の測定用の試験システムをデザインし、構築した。使用したシステムおよび方法は、Ｔｉｎｉａｋｏｖら、２００３年によって行われたものと同様である。システムによって、従来の患者用薬物送達ネブライザーを介して、イヌモデルにおいてうっ血を誘発するのに十分な濃度でエアロゾル化ヒスタミンを送達した。うっ血試験システムの略図を図３に図示する。
【０３７７】
ヒスタミンの鼻腔曝露
【０３７８】
各試験の前に、３Ｌ／分流量条件での試験システムのベースライン周囲圧力を記録した。ヒスタミン生成ネブライザーに、およそ５ｍＬの５％ヒスタミン溶液または０．９％生理食塩水溶液を充填した。各曝露の前後でネブライザーを秤量し、生成されたヒスタミン／生理食塩水を判定した（表１１を参照のこと）。イヌに麻酔をかけ、カニューレを、生理食塩水を用いて潤滑にし、左鼻孔へ挿入した。気流をゆっくりと増加させ、３Ｌ／分で新鮮な空気をイヌの鼻孔中に供給し、カニューレを設置しながら圧力測定を５分ごとに行った（表１０を参照のこと）。カニューレを挿入してからおよそ１０分後、５％ヒスタミン（５ｍｇ／ｍＬ）または０．９％生理食塩水を、エアロゾルを介して５分間投与した。
【０３７９】
ヒスタミン／生理食塩水投与を中断してから５分後に経鼻カニューレを除去し（Ｔ＝２０分）、エピネフリンの鼻腔内投与を容易にした。経鼻カニューレを除去してからおよそ１０分後、鼻腔内エピネフリン（４ｍｇ／１００μＬ）を投与した（Ｔ＝３０分）。経鼻カニューレを、エピネフリンを投与してから６０分後に鼻に再挿入した（Ｔ＝９０分）。カニューレを鼻中に４０分間残存させ、その時間に鼻の制限圧力をモニターした。各試験の経過にわたって採血を複数回行って、ヒスタミンおよび生理食塩水に曝露されたイヌ群におけるエピネフリン血漿レベルを分析した。表１０は、テストマトリックス時間経過を、各時点で得た測定／サンプルと共に分単位で示す。
表１０．  エアロゾル曝露テストマトリックス
【表１０】
2021518385.tif 000016
【０３８０】
生物学的分析
【０３８１】
心拍数データを、実験全体にわたって５分ごとに収集および記録した。血漿サンプルを、Ｃ１８−ＰＦＰカラムを使用した液体クロマトグラフィータンデム質量分析法（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）によって分析した。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析を、多重反応モニタリング（ＭＲＭ）イオン化を使用したポジティブエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ＋）モードで行った。
【０３８２】
薬物動態分析
【０３８３】
エピネフリン血漿濃度を、３つの投薬前サンプルの平均濃度を使用し、その値を各イヌの投薬後の値から差し引くことによって、血漿エピネフリンベースラインを考慮して調整した。ベースライン減算によってマイナスの値になる場合、これらのサンプルには０の値を割り当てた。さらに、それらが、血液サンプリングの過程にわたって（すなわち、投薬してから１〜９０分後）、各動物のベースラインを差し引いた投薬後のエピネフリン血漿濃度の平均から標準偏差の２倍を超えた場合、エピネフリン濃度を外れ値とみなし、分析から除外した。
【０３８４】
ヒスタミン誘発性鼻うっ血
【０３８５】
ヒスタミンを投与すると、全ての動物において様々な程度でうっ血が誘発された。エアロゾル投与後のヒスタミンおよび生理食塩水誘発性うっ血効果の影響、および鼻うっ血の減少におけるエピネフリン投与の効果を示すために、データをプロットした。パイロット研究およびベースラインヒスタミンうっ血の結果（各時点における最も左のバー）ヒスタミンおよびエピネフリン投与試験結果（中心のバー）、ならびに生理食塩水およびエピネフリン投与試験結果（最も右のバー）を含むプロットを、図４に示す。
表１１．  ヒスタミン誘発性うっ血
【表１１】
2021518385.tif 000017
【０３８６】
ａ  −鼻腔内エピネフリンは投与されなかった
【０３８７】
ｂ  −鼻孔測定値は、垂直および水平鼻孔直径の平均として取得される
【０３８８】
ｃ  −曝露前の鼻圧力は、左鼻孔中へカニューレを挿入してから５分後に取得した
【０３８９】
ｄ  −鼻圧力は、エアロゾル曝露が終了してから５分後に取得した
【０３９０】
群１および群２における平均鼻圧力制限レベル、ならびにパイロット研究を図４にプロットする。制限レベルを、重要な時点：ベースライン、ヒスタミン／生理食塩水エアロゾル投与後、およびエピネフリン投与後において示す。データによって、ヒスタミンに曝露してから５および１０分後の鼻うっ血および流量制限圧力において累進的な増加が示される（群１）。対照的に、これらの同じ時点での生理食塩水エアロゾル投与後に、流量制限圧力における増加は、観察されなかった。エピネフリンを、ヒスタミンまたは生理食塩水エアロゾル投与を中断してから１５分後に、マイクロピペットを介して左鼻孔に投与した。データによって、エピネフリン投与は、６０、８０、および１００分の時点で、ヒスタミンによって誘発された鼻うっ血の減少に有意な効果を有し、鼻の制限圧力は、ベースラインレベルに減少したことが示される。このデータによって、エピネフリンは有意な抗うっ血効果を有することが示される。パイロット研究データによって、エピネフリン投与がなければ、ヒスタミン誘発うっ血は、６０、８０、および１００分の時点まで有意なレベルで上昇したままであることが示される。
【０３９１】
テレメトリ
【０３９２】
群１（５％ヒスタミン＋４ｍｇ／１００μＬエピネフリン）
【０３９３】
心拍数における被検物品関連の増加が、エピネフリンの鼻腔内（ＩＮ）投与後に観察され、典型的には、エピネフリンを投与した後にベースラインを上回ったままであった。ベースライン心拍数（赤線、図５）を、投薬前の測定値の平均に基づいて１０４ｂｐｍに設定した。群１の動物の個々のおよび平均の心拍数の概要を表１２に提供する。
表１２．  群１−  ５％ヒスタミン＋４ｍｇ／１００μｌエピネフリンにおけるイヌの個々のおよび平均の心拍数
【表１２】
2021518385.tif 000018
【０３９４】
群２（生理食塩水＋４ｍｇ／１００μＬエピネフリン）
【０３９５】
ＨＲにおける被検物品関連の増加が群２において認められたが（図６）、パターンは群１と有意差があった。ベースライン心拍数（赤線、図６）を、投薬前の測定値の平均に基づいて９７ｂｐｍに設定した。ＨＲにおける初期の変化（麻酔面の安定化に関連する）が群２で認められたが、ＨＲにおける明白な増加はエピネフリンを投与してから３０〜６０分後まで観察されなかった。これは、群１のエピネフリン血液血漿レベルにおける上昇を反映するが、群２では３０〜６０分のマークで効果が遅延する（これは以下でさらに考察する）。群２の動物において一度ＨＲが増加すると、典型的には、実験の最後まで上昇したままである。群２の動物の個々のおよび平均の心拍数の要約を表１３に提供する。
表１３．  群２−生理食塩水＋４ｍｇ／１００μｌエピネフリンにおけるイヌの個々のおよび平均の心拍数
【表１３】
2021518385.tif 000019
【０３９６】
薬物動態の結果
【０３９７】
血漿サンプルを示された時点で採取し、分析した。経時的な血漿エピネフリン濃度プロファイルを、群内の個々の動物に関してプロットした（図８、図９）。ＡＵＣ、ＴｍａｘおよびＣｍａｘを、投薬後ベースラインを差し引いた個々の動物に関するエピネフリン濃度および台形公式を使用して算出した（表１４〜１５）。
表１４．  群１からのイヌにおけるエピネフリンのＡＵＣおよびＣｍａｘ
【表１４】
2021518385.tif 000020
【０３９８】
ａ略語：  Ｃｍａｘ、ベースラインを差し引く前の最大血漿濃度；  Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘに達する時間；  ＡＵＣ１−９０分、ベースラインを差し引いた後の１分から９０分の血漿濃度時間曲線下面積
表１５．  群２からのイヌにおけるエピネフリンのＡＵＣおよびＣｍａｘ
【表１５】
2021518385.tif 000021
【０３９９】
ａ略語：  Ｃｍａｘ、ベースラインを差し引く前の最大血漿濃度；  Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘに達する時間；  ＡＵＣ１−９０分、ベースラインを差し引いた後の１分から９０分の血漿濃度時間曲線下面積
【０４００】
表１４および１５では、血漿濃度対時間データを個々の動物に関して最初に分析し、次いで個々の動物からのＰＫ測定値（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ）を群内で平均化した。
【０４０１】
さらに、経時的な群平均エピネフリン濃度プロファイルを、２つの研究群に関してプロットする（図１０）。台形公式を使用して算出されたＡＵＣ、ＴｍａｘおよびＣｍａｘを表１６に示す。
表１６．  イヌにおける投与後のエピネフリンのＡＵＣ、ＴｍａｘおよびＣｍａｘ（同じ群中の全てのイヌからの平均血漿濃度）
【表１６】
2021518385.tif 000022
【０４０２】
ａ略語：  Ｃｍａｘ、ベースラインを差し引く前の最大血漿濃度；  Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘに達する時間；  ＡＵＣ１−９０分、ベースラインを差し引いた後の１分から９０分の血漿濃度時間曲線下面積；  ＮＣ、投薬の前の濃度が投薬後の濃度よりも高いために算出されず、消失相を確立することができなかった
【０４０３】
ｂ値を、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  （ビルド８．１．０．３５３０）によってＮＣＡから得た
【０４０４】
表１６では、血漿濃度対時間データを、全ての動物に関して同じ群内で最初に平均化し、次いでＰＫ測定値を平均データから得た。個々のＴｍａｘが動物ごとに異なる表１４および１５で報告された値と比較して、これは２つのタイプの分析間で異なるＴｍａｘおよびＣｍａｘ値をもたらした（表１４／１５対表１６）。一方、ＡＵＣは、これらの分析の両方に関して実質的に同じままであった。
【０４０５】
うっ血モデルでは（表１６）、Ｔｍａｘは、うっ血したイヌ対生理食塩水のイヌに関しては、それぞれ１分対９０分であった。Ｃｍａｘは、うっ血したイヌ対生理食塩水のイヌに関しては、それぞれ２．９ｎｇ／ｍＬ対１．２ｎｇ／ｍＬであった。最終的に、ＡＵＣは、うっ血したイヌ対生理食塩水のイヌに関しては、それぞれ１１７ｎｇ／ｍＬ−分対６０ｎｇ／ｍＬ−分であった。これらの前述の値の全てに関しては、ＩＮエピネフリンの用量４ｍｇ／１００・Ｌを、ヒスタミン（うっ血したイヌ）または生理食塩水（対照）のいずれかがあらかじめ投与された同じ鼻孔へ投与した。明らかに、うっ血したイヌへ経鼻腔で送達されたエピネフリンは、より迅速に吸収され、生理食塩水単独が与えられたうっ血していないイヌと比較して高い血漿レベルをもたらした。うっ血を呈するイヌは、吸収効率が低下する収縮した経鼻経路を有することになる点が仮定され得るために、これは予想外であり、驚くべき結果であった。さらなる調査で、Ｂｌｅｓｋｅらによって、鼻腔内投与後に、アルファブロッカー、フェントラミンの同時鼻腔内投与によってエピネフリン血漿レベルがイヌにおいて強化されたことが立証された点に留意されたい。フェントラミンはエピネフリン誘発性血管収縮を阻止し、したがってエピネフリンの粘膜吸収が増加すると解釈された。アレルギーと関連する鼻うっ血は、肥満細胞からのヒスタミンの放出に起因し、鼻組織に強力な血管拡張をもたらす。その結果、ヒスタミン誘発性血管拡張が鼻腔内エピネフリンの血管収縮特性を相殺し、吸収の促進をもたらすと思われる。最後に、心拍数が明らかに上昇した生理食塩水エピネフリン投与と比較して、うっ血したエピネフリン投与のイヌにおいて心拍数レベルに違いが認められ、それは、生理食塩水が投与されたイヌに対してうっ血したイヌの血漿エピネフリンレベルが高いことに起因した。
【０４０６】
鼻うっ血が、ＩＮ投与されたエピネフリンの全身性吸収に影響を与えるかどうかを判定するために、スチューデントｔ−検定を最初に使用し、２つの研究群間のＡＵＣ、ＴｍａｘおよびＣｍａｘを比較した（図１１）。群１および群２のＡＵＣおよびＣｍａｘは有意差がなかったが、群１の動物のＴｍａｘは群２の動物のものよりも有意に低かった。
【０４０７】
さらに、生物学的同等性を、個々の動物のＬｎ変換ＡＵＣ、ＣｍａｘおよびＴｍａｘを使用して評価した（表１７）。生物学的同等性は、被検（群１−うっ血）と参照（群２−生理食塩水）との間の幾何平均比の９０％信頼区間［ＣＩ］が、８０〜１２５％内に入る場合として定義される。結果から、鼻腔内（ＩＮ）投与されたエピネフリンは、比率は１００％から逸脱し、ＣＩ（９０％）値は８０〜１２５％の範囲を大きく外れるために、群１の動物と群２の動物との間の生物学的同等性を実証しないことが示される。さらに、生物学的同等性分析によって、研究は検出力が低い（検出力＜８０％）ことが示され、個体間の変動が大きく、各群における動物の数が少ないことにおそらく起因する。
表１７．  生理食塩水（参照）およびうっ血（被検）イヌへ単回ＩＮ投薬した後のエピネフリンの生物学的同等性分析
【表１７】
2021518385.tif 000023
【０４０８】
ａ略語：  Ｃｍａｘ、ベースラインを差し引く前の最大血漿濃度；  Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘに達する時間；  ＡＵＣ０−∞、０分から無限時間までの血漿濃度時間曲線下面積；  ＣＩ、信頼区間
【０４０９】
ｂ参照最小二乗平均の２０％に等しい最小二乗平均の差を検出するための検出力であり、所望の結果は、検出力が０．８または８０％を超えることである。
【０４１０】
血液サンプルを、薬物を投与の最大３５分前および最大９０分後に採取し、エピネフリン血漿濃度を判定した（表１８を参照のこと）。結果から、エピネフリン血漿濃度におけるスパイクは、鼻腔内投与してから１または５分以内に達成されることが多かったことが示される。
表１８．  エピネフリン血漿濃度
【表１８−１】
2021518385.tif 000024
【表１８−２】
2021518385.tif 000025
【表１８−３】
2021518385.tif 000026
【表１８−４】
2021518385.tif 000027
【表１８−５】
2021518385.tif 000028
（実施例１０）
エピネフリンが血液脳関門を通過するかどうかの評価
【０４１１】
血漿およびＣＳＦのＩＮエピネフリン（４ｍｇ／０．１ｍＬ  ＩＮ）前後のサンプルを、投薬直前（０分）および投薬してから１５分後に実施例９の研究用に採取した。血液サンプルを処理し、血漿とし；血漿およびＣＳＦサンプルを安定化させた。サンプルをエピネフリンレベルに関してアッセイした。
【０４１２】
図１２で示すように、エピネフリンの投薬前後の血漿レベルは、投薬前平均で０．２１４ｎｇ／ｍＬであり、投薬１５分後のエピネフリンレベルは１．１２３ｎｇ／ｍＬであった。投薬前と投薬後の両方の時点に関しては、エピネフリンは、ＣＳＦにおいて検出されなかった（表１９を参照のこと）。
表１９．  エピネフリン血液血漿濃度
【表１９−１】
2021518385.tif 000029
【表１９−２】
2021518385.tif 000030
【０４１３】
エピネフリンをイヌへＩＮ投与すると、用量を投薬してから１５分後のＣＳＦサンプルにおいてエピネフリンは検出されず、同時にこの同じ時点で血漿レベルは増加した。したがって、エピネフリンをイヌへＩＮ投与しても、エピネフリンは血液脳関門を通過しない。
（実施例１１）
ビーグル犬における鼻腔内適用対現在の治療的アプローチのＧＬＰ薬物動態比較
【０４１４】
送達および用量選択に関して鼻腔内エピネフリンの薬物動態（ＰＫ）を最適化した以前の研究に基づいたこのＧＬＰ研究では、選択が狭められた用量を試験して、イヌにおける主要評価項目としてＰＫを評価し、心拍数も評価し、心血管系に対するエピネフリンの効果を実証した。
【０４１５】
エピネフリン製剤は、５ｍｇ／１０ｍＬのメタ重亜硫酸Ｎａ、４０ｍｇ／１０ｍＬの塩化ナトリウム、０．７％クエン酸三ナトリウム、０．１％ヒプロメロース、０．２％クロロブタノールおよび１％ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む滅菌注射水から構成され、最終ｐＨは５．０±０．５であった。エピネフリンは、表２０で示すような濃度で含まれていた。販売会社、ロット番号、および製剤化された被検製剤における各化学物質の最終濃度についての情報に関しては表２０を参照されたい。
表２０．  被検製剤において使用した化学物質
【表２０】
2021518385.tif 000031
【０４１６】
２つの投薬濃度（４ｍｇ／１００μＬおよび５ｍｇ／１００μＬ）を、この研究の過程の中で２回製剤化した。製剤の日付、各製剤化された被検物品と関連するバッチＩＤ、各製剤において使用したエピネフリンの量（グラム）、および用量を投与するために使用した各製剤化された被検物品の最終ｐＨについての完全な情報は、表２１に含まれる。
表２１．  被検物品製剤のバッチ
【表２１】
2021518385.tif 000032
【０４１７】
ＥｐｉＰｅｎ（登録商標）自己注射器０．３ｍｇ（Ｍｙｌａｎ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ、Ｌ．Ｐ．、ＵＳＰグレード）を、本研究において対照物品として利用した。個々のＥｐｉＰｅｎ（登録商標）を地元の薬局から入手し、室温（２０℃〜２５℃）で保存し、光から保護した。
【０４１８】
合計で４８匹のイヌが、１処置群当たり１６匹のイヌ（８匹／性別）で本研究に参加した。表２２に研究デザインの概要を記載する。
表２２．  研究デザイン
【表２２】
2021518385.tif 000033
【０４１９】
研究０、１、１６、および１７日目に、２匹のイヌ／性別／群に、ＩＮエピネフリン４ｍｇもしくは５ｍｇ（群１および群２）の単回投与、または単回ＥｐｉＰｅｎ（登録商標）ＩＭ注射（群３）のいずれかが与えられた。各群内の個々のイヌの投薬は、この研究の過程の中で１回のみであることに留意されたい。
【０４２０】
テレメトリ測定値を、この研究の処置段階中に全ての動物から収集した。用量を投与するより前に、遠隔測定値収集ジャケットを動物の上に置いた。データ収集点は、１２０分エンドポイントを介して用量投与の６０分より前（ベースライン）に発生して、合計収集時間は１８０分であった。評価したパラメーターとしては、ＥＫＧ（ＰＲ、ＱＲＳ、ＱＴ、およびＲＲ；継続的な収集）がある。心拍数の値を、用量投与の６０、１２、および２〜３分前に収集してから、エピネフリンを投与し、エピネフリン投与後の間隔は、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、６０、９０、および１２０分であった。各イヌのエピネフリンに関するＣｍａｘで６秒のＥＫＧが報告され、上記のＥＫＧパラメーターを評価した。
【０４２１】
およそ２ｍＬの全血を以下の時点：投薬の前（投薬の６０分、１５分、２〜３分前）および用量を投与してから１、５、１０、１５、２０、２５、３０、６０、９０、および１２０分後（目標時点の±１０％）で採取した。
【０４２２】
ＰＫデータを分析するより前に、投薬前の３つの時点（投薬の６０分、１５分、２〜３分前）の各イヌに関するエピネフリン血漿値を平均化し、次いでこの平均を、研究時の全ての動物に関して、用量を投与してから１、５、１０、１５、２０、２５、３０、６０、９０および１２０分後の時点で報告されたエピネフリン血漿値から差し引いた。投薬前サンプルの１つまたは複数が定量限界（ＢＬＱ）を下回った場合、残りの定量可能な値の平均を使用して、ベースライン補正を行った。全ての３つの投薬前サンプルが、検出限界を下回る（すなわち、値が判定されない）場合、投薬後サンプルに対してベースライン補正は行わなかった。ベースライン補正後、投薬後の値がマイナス（すなわち、＞０）である場合、これらの値を０に変更して、その後のＰＫ分析を行った。
【０４２３】
薬物動態（ＰＫ）データ分析および血漿濃度−時間曲線の評価を行った。エピネフリン処置動物からの個々のエピネフリン血漿濃度時間プロファイルを、モデルに依存しない方法を使用して分析した。薬物動態パラメーターを、群１および群２におけるエピネフリンの動物への単回鼻腔内投与後に、または群３におけるエピネフリンの動物への単回ＩＭ注射後に各動物に関して得た。薬物動態分析に関しては、定量下限値未満の濃度（ＬＬＯＱ＜０．４ｎｇ／ｍＬ）を０に設定した。
【０４２４】
各動物に関しては、以下の薬物動態パラメーターを判定した：観察された最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）、観察された最大血漿濃度の時間（Ｔｍａｘ）、および血漿濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）。０から１２０分の時間のＡＵＣ（ＡＵＣ０−１２０分）および０から無限大の時間のＡＵＣ（ＡＵＣＩＮＦ）を、少なくとも３つの連続した定量可能な濃度を用いて線形台形法によって全ての動物に関して計算した。１日目に関しては、０を０時間の濃度の推定値として使用した。半減期の値（Ｔ１／２）を、最終消失相において十分な血漿濃度を有し（Ｔｍａｘを含まない少なくとも３つのサンプル）、調整されたＲ２が０．９以上である各血漿濃度時間プロファイルに関して報告し、データの少なくとも３つの半減期から判定した。計算された追加の薬物動態パラメーターは、吸収された用量のフラクションで割ったクリアランス（Ｃｌ／Ｆ）、吸収された用量のフラクションで割った分布体積（Ｖｚ／Ｆ）、および平均滞留時間（ＭＲＴｌａｓｔ）であった。曝露された雌対雄の比率（Ｆ：Ｍ）は、以下の式を使用して各用量群に関して計算した：Ｆ：Ｍ＝平均ＡＵＣ０−１２０分雌÷平均ＡＵＣ０−１２０分雄
【０４２５】
外挿されたＡＵＣ％（％ＡＵＣＥｘｔｒａｐ）を以下のように計算した：％ＡＵＣＥｘｔｒａｐ＝［（ＡＵＣＩＮＦ−ＡＵＣＴｌａｓｔ）／ＡＵＣＩＮＦ］×１００
【０４２６】
群１−４ｍｇ  ＩＮエピネフリン
【０４２７】
研究日（ＳＤ）０〜１日目およびＳＤ１６〜１７日目に、エピネフリン（４ｍｇ）を鼻腔内（ＩＮ）投与した後、心拍数における被検製剤関連の増加が観察された。全ての動物に、カニューレを介してＩＮエピネフリン（４ｍｇ、１００μｌ）を投与した。４ｍｇエピネフリンが投薬された全ての動物の経時的な平均心拍数を図１３に提供する。
【０４２８】
ＳＤ１６〜１７日目に、心拍数は用量投与後に増加し、最大心拍数の測定値（１８１ｂｐｍ）は、投薬してから２５分後に発生した。投薬後１２０分で、２匹の動物の心拍数は正常ベースライン範囲に戻っており、同時に残りの６匹の動物の心拍数は依然として上昇したままであった（表２３）。
【０４２９】
ＳＤ２９〜３０日目に、心拍数は用量投与後に増加し、最大心拍数の測定値（２２６ｂｐｍ）は、投薬してから１５分後に発生した。投薬後１２０分で、７匹のイヌの心拍数は正常ベースライン範囲に戻っており、同時に１匹の動物の心拍数はわずかにベースライン値を上回って上昇したままであった（表２３）。
表２３．  群１−  ４ｍｇ  ＩＮエピネフリンにおけるイヌの個々のおよび平均の心拍数
【表２３−１】
2021518385.tif 000034
【表２３−２】
2021518385.tif 000035
【０４３０】
群２−５ｍｇ  ＩＮエピネフリン
【０４３１】
心拍数における被検物品関連の増加が、研究日（ＳＤ）０〜１日目およびＳＤ１６〜１７日目にエピネフリン（５ｍｇ）の鼻腔内（ＩＮ）を投与した後に観察された。全ての動物にカニューレを介してＩＮエピネフリン（５ｍｇ、１００μＬ）を投与した。５ｍｇエピネフリンが投薬された全ての動物の経時的な平均心拍数を図１４に提供する。
【０４３２】
ＳＤ１６〜１７日目に、心拍数は用量投与後に増加し、最大心拍数の測定値（１７４ｂｐｍ）は投薬してから６０分後に発生した。投薬後９０分で、８匹の動物全ての心拍数は正常ベースライン範囲に戻っていた（表２４）。
【０４３３】
ＳＤ２９〜３０日目に、心拍数は用量投与後に増加し、最大心拍数の測定値（２２０ｂｐｍ）は、投薬してから１分後に発生した。投薬後１２０分で、５匹の動物の心拍数は正常ベースライン範囲に戻っており、同時に３匹の動物の心拍数は正常ベースライン範囲を上回って上昇したままであった（表２４）。
表２４．  群２−  ５ｍｇ  ＩＮエピネフリンにおけるイヌの個々のおよび平均の心拍数
【表２４−１】
2021518385.tif 000036
【表２４−２】
2021518385.tif 000037
【０４３４】
群−ＥｐｉＰｅｎ（登録商標）０．３ｍｇ  ＩＭ注射
【０４３５】
ＥｐｉＰｅｎ（登録商標）０．３ｍｇの筋肉内（ＩＭ）注射によって、全ての動物において心拍数が全体的に増加した。全ての動物の右後脚にＥｐｉＰｅｎ（登録商標）０．３ｍｇ  ＩＭ注射を投与した。ＥｐｉＰｅｎ（登録商標）成人用が投薬された全ての動物の経時的な平均心拍数を図１５に提供する。
【０４３６】
ＳＤ１６〜１７日目に、心拍数は用量投与後に増加し、最大心拍数の測定値（２２２ｂｐｍ）は投薬してから２０分後に発生した。ＳＤ０〜１日目の結果と一致し、８匹全てのイヌの心拍数は、用量を投与してから１２０分後において正常ベースライン範囲を上回って上昇したままであった（表２５）。
【０４３７】
ＳＤ２９〜３０日目に、心拍数は用量投与後に増加し、最大心拍数の測定値（２２２ｂｐｍ）は投薬してから２０分後に発生した。ＳＤ０〜１日目の結果と一致し、８匹全てのイヌの心拍数は、用量を投与してから１２０分後において正常ベースライン範囲を上回って上昇したままであった（表２５）。
表２５．  群３−  ＥｐｉＰｅｎ（商標登録）０．３ｍｇ注射におけるイヌの個々のおよび平均の心拍数
【表２５−１】
2021518385.tif 000038
【表２５−２】
2021518385.tif 000039
【０４３８】
薬物動態分析
【０４３９】
全てのエピネフリン血漿濃度は、投薬前の平均濃度を使用して内因性エピネフリンレベルに関して補正されたベースラインであり、したがって、以下のエピネフリン全身性曝露の考察は、内因的レベルを上回るデータに基づく。
【０４４０】
エピネフリンに対する全身性曝露は、性別と無関係であった。雄と雌との間の個々の血漿濃度時間プロファイル、Ｃｍａｘ、およびＡＵＣ値に一貫した違いはなかった（鼻腔内投与後のＦ：Ｍ  ＡＵＣ０−２４時間比率は、群１および群２に関してそれぞれ０．７１１および１．２０であり、筋肉内投与後のＦ：Ｍ  ＡＵＣ０−２４時間比率は、群３に関して１．２７であった）。その結果、以下の考察は、雄および雌の組合せに関するデータに基づく。
【０４４１】
ＣＶ値によって測定した平均エピネフリン血漿濃度における変動は、群１および群２におけるイヌへのエピネフリンの単回ＩＮ投与後は５３．４％から１７０％、群３におけるイヌへのエピネフリン０．３ｍｇの単回ＩＭ注射後は４８．７％から１７４％の範囲であった。エピネフリンは、群１（４ｍｇ）に関しては投薬してから最大１２０分後、群２（５ｍｇ）に関しては投薬してから最大３０または１２０分後、群３（０．３ｍｇ）に関しては投薬してから最大１２０分後に定量可能であった。個々のピークエピネフリン血漿濃度を、群１（４ｍｇ）に関しては投薬してから１から３０分の間、群２（５ｍｇ）に関しては投薬してから１から９０分の間、群３（０．３ｍｇ）に関しては投薬してから５から６０分の間に観察した。
【０４４２】
エピネフリンをイヌへ単回ＩＮ投与した後、エピネフリンに関する平均ＣｍａｘおよびＡＵＣ０−１２０分値は、４から５ｍｇへの用量増加に伴ってわずかに増加した。エピネフリン用量を１．２５倍増加させると、平均エピネフリンＣｍａｘ値においておよそ１．２２倍の増加（４および５ｍｇでそれぞれ２．４８および３．０１ｎｇ／ｍＬ）、平均エピネフリンＡＵＣ０−１２０分値においておよそ１．０９倍の増加（４および５ｍｇでそれぞれ７５．０および８１．８分＊ｎｇ／ｍＬ）をもたらした。エピネフリン０．３ｍｇをイヌへ単回ＩＭ注射した後、エピネフリンに関する平均ＣｍａｘおよびＡＵＣ０−１２０分値はそれぞれ２．７６ｎｇ／ｍＬおよび１１０分＊ｎｇ／ｍＬであった。
【０４４３】
ＩＮ投与した後のエピネフリンに関する平均ＭＲＴｌａｓｔ値は、４および５ｍｇでそれぞれ５１．１および５３．９分であった。ＩＭ注射後のエピネフリンに関する平均ＭＲＴｌａｓｔ値は、５０．４分であった。前述の薬物動態パラメーターの完全な要約を表２６に提供する。
【０４４４】
全体的に、個々の血漿濃度−時間プロファイルは、ＩＭ注射を介してエピネフリンで処置した動物と比較すると、ＩＮ投与を介してエピネフリンで処置した動物間で全般的に類似していた（図１６）。
表２６．  イヌへ、エピネフリン４または５ｍｇを単回ＩＮ投与またはエピネフリン０．３ｍｇを単回ＩＭ注射した後のエピネフリン薬物動態パラメーター（雄および雌の組合せ）
【表２６−１】
2021518385.tif 000040
【表２６−２】
2021518385.tif 000041
【０４４５】
ＮＡ  −適用不可能
【０４４６】
ａ：中央値（最小〜最大）、中央値は、実際の採取間隔の場合にのみ報告された
【０４４７】
このＰＫ研究に関しては、８匹の雄および８匹の雌ビーグル犬の３つの群に、４ｍｇ／１００μＬ  ＩＮエピネフリンを右鼻孔へ（群１）、５ｍｇ／１００μＬ  ＩＮエピネフリンを右鼻孔へ（群２）、または０．３ｍＬ  ＥｐｉＰｅｎ（登録商標）（成人用）ＩＭ中の０．３ｍｇを大腿筋へ（群３）それぞれ投与し、続いて時間を指定した採血を行った。さらに、イヌを遠隔測定し、用量投薬前後のそれらの心拍数をモニターした。
【０４４８】
心拍数データは、４および５ｍｇ  ＩＮの群１および群２（それぞれ）のイヌのものに相当し、平均心拍数における増加は、群１のイヌでは投薬してからおよそ５〜１０分後、群２のイヌでは投薬してからおよそ１分後に発生した。平均心拍数における増加のピークは、群１および群２のイヌに関して、ＩＮ投与してからそれぞれ１０分後に１３２ｂｐｍ、１分後に１３２ｂｐｍであった。群３のＥｐｉＰｅｎ（登録商標）が投与されたイヌにおける心拍数は、投薬してから１分後に増加し始め、平均心拍数（１６７ｂｐｍ）におけるピーク増加は、用量を投与してからおよそ９０分後に発生した。
【０４４９】
エピネフリンに対する全身性曝露は、性別と無関係であった。個々のピークエピネフリン血漿濃度は、群１（４ｍｇ）に関しては投薬してから１から３０分の間、群２（５ｍｇ）に関しては投薬してから１から９０分の間、群３（０．３ｍｇ）に関しては投薬してから５から６０分の間に観察された。エピネフリンをイヌへ単回ＩＮ投与した後、エピネフリンに関する平均ＣｍａｘおよびＡＵＣ０−１２０分値は、４から５ｍｇへの用量増加に伴ってわずかに増加した。エピネフリン用量を１．２５倍増加させると、平均エピネフリンＣｍａｘ値においておよそ１．２２倍の増加（４および５ｍｇでそれぞれ２．４８および３．０１ｎｇ／ｍＬ）、平均エピネフリンＡＵＣ０−１２０分値においておよそ１．０９倍の増加（４および５ｍｇでそれぞれ７５．０および８１．８分＊ｎｇ／ｍＬ）をもたらした。０．３ｍｇエピネフリンをイヌへ単回ＩＭ注射した後、エピネフリンに関する平均ＣｍａｘおよびＡＵＣ０−１２０分値は、それぞれ２．７６ｎｇ／ｍＬおよび１１０分＊ｎｇ／ｍＬであった。
【０４５０】
ＩＮ投与した後のエピネフリンに関する平均ＭＲＴｌａｓｔ値は、４および５ｍｇでそれぞれ５１．１および５３．９分であった。ＩＭ注射後のエピネフリンに関する平均ＭＲＴｌａｓｔ値は、５０．４分であった。
【０４５１】
全体的に、個々の血漿濃度−時間プロファイルは、ＩＭ注射を介してエピネフリンで処置した動物と比較すると、ＩＮ投与を介してエピネフリンで処置した動物間で全般的に類似していた。
（実施例１２）
１つまたは２つの鼻孔を介したエピネフリンの用量投与
【０４５２】
この研究では、ビーグル犬におけるエピネフリンの鼻腔内投与を調査し、エピネフリンの１つまたは２つの鼻孔投与が最適な血漿レベルをもたらすかどうかを評価した。
【０４５３】
使用したエピネフリン製剤は、表２７で定義する。研究は、１群当たり３匹の雄および３匹の雌ビーグル犬からなる（表２８）。群１〜群４は、１００μｌの鼻腔内デバイスを介して経鼻腔でエピネフリンが投与された。用量を投与した後、全ての動物の一連の血液サンプルを採取して、薬物動態分析を行った。
表２７．  被検物品製剤
【表２７】
2021518385.tif 000042
表２８．  研究デザイン
【表２８】
2021518385.tif 000043
【０４５４】
群１、２、３、および４から合計２６４個のＰＫサンプルを、Ｃ１８−ＰＦＰカラムを使用した液体クロマトグラフィータンデム質量分析法（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）によって分析した。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析を、多重反応モニタリング（ＭＲＭ）イオン化を使用したポジティブエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ＋）モードで行った。
【０４５５】
エピネフリン血漿濃度は、３つの投薬前サンプルの平均濃度を使用し、ベースラインを差し引いた。ベースライン減算によってマイナスの値になる場合、これらのサンプルには０の値を割り当てた。一部の場合（例えば、低用量の群１および群３）において、いくつかの動物の投薬後のエピネフリン濃度は、投薬前ベースライン濃度を全て下回っていた。さらに、それらが、血液サンプリングの過程にわたって（すなわち、投薬してから１〜９０分後）、各動物のベースラインを差し引いた投薬後のエピネフリン血漿濃度の平均から標準偏差の２倍を超えた場合、エピネフリン濃度を外れ値とみなした。
【０４５６】
ＡＵＣ、ＴｍａｘおよびＣｍａｘを、台形公式（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ７．０ｃ）、および投薬後ベースラインを差し引き、外れ値を除外した個々の動物に関するエピネフリン濃度を使用して算出した（表２９〜３２）。
表２９．  群１（５ｍｇ×１鼻孔）からのイヌにおけるエピネフリンのＡＵＣおよびＣｍａｘ
【表２９】
2021518385.tif 000044
表３０．  群２（５ｍｇ×２鼻孔）からのイヌにおけるエピネフリンのＡＵＣおよびＣｍａｘ
【表３０】
2021518385.tif 000045
表３１．  群３（１０ｍｇ×１鼻孔）からのイヌにおけるエピネフリンのＡＵＣおよびＣｍａｘ
【表３１】
2021518385.tif 000046
表３２．  群４（１０ｍｇ×２鼻孔）からのイヌにおけるエピネフリンのＡＵＣおよびＣｍａｘ
【表３２】
2021518385.tif 000047
（実施例１３）
鼻腔内および筋肉内用量範囲−ビーグル犬におけるエピネフリンの投与の知見
【０４５７】
この研究では、ビーグル犬における様々な用量レベルでのエピネフリンの鼻腔内投与を調査した。さらに、成人用および小児用ＥｐｉＰｅｎを、筋肉内注射を介して投与し、薬物動態プロファイルを得て、比較した。
【０４５８】
使用したエピネフリン製剤は、表３３で定義する。研究は、１群当たり３匹の雄および３匹の雌ビーグル犬からなる（表３４）。群１〜群４には、エピネフリン１００μｌを異なる濃度で投与した。用量製剤は、カニューレを使用して経鼻腔で投与した。群５および群６には、成人用ＥｐｉＰｅｎまたは小児用ＥｐｉＰｅｎをそれぞれ使用した筋肉内注射を介してエピネフリンを投与した。用量を投与した後、全ての動物の一連の血液サンプルを採取した。
表３３．  被検物品製剤
【表３３】
2021518385.tif 000048
表３４．  研究デザイン
【表３４】
2021518385.tif 000049
【０４５９】
ＰＫサンプルを、Ｃ１８−ＰＦＰカラムを使用した液体クロマトグラフィータンデム質量分析法（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）によって分析した。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析を多重反応モニタリング（ＭＲＭ）イオン化を使用したポジティブエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ＋）モードで行った。
【０４６０】
ＡＵＣ、ＴｍａｘおよびＣｍａｘを、台形公式（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ７．０ｃ）、および投薬後ベースラインを差し引き、外れ値を除外した個々の動物に関するエピネフリン濃度を使用して算出した（表３５〜４０）。群５および群６（ＥｐｉＰｅｎ群）に関しても、比較のために、ＡＵＣ、ＴｍａｘおよびＣｍａｘを、投薬後ベースラインを差し引いたエピネフリン濃度（外れ値を除外することなく）を使用して算出した（表３９および４０のカッコ内の数）。
表３５．  群１（１０ｍｇ×２鼻孔）からのイヌにおけるエピネフリンのＡＵＣおよびＣｍａｘ
【表３５】
2021518385.tif 000050
表３６．  群２（１０ｍｇ×１鼻孔）からのイヌにおけるエピネフリンのＡＵＣおよびＣｍａｘ
【表３６】
2021518385.tif 000051
表３７．  群３（５ｍｇ×１鼻孔）からのイヌにおけるエピネフリンのＡＵＣおよびＣｍａｘ
【表３７】
2021518385.tif 000052
表３８．  群４（１０ｍｇ×１鼻孔）からのイヌにおけるエピネフリンのＡＵＣおよびＣｍａｘ
【表３８−１】
2021518385.tif 000053
【表３８−２】
2021518385.tif 000054
表３９．  群５（ＥｐｉＰｅｎ成人用０．３ｍｇ  ＩＭ）からのイヌにおけるエピネフリンのＡＵＣおよびＣｍａｘ
【表３９】
2021518385.tif 000055
表４０．  群６（ＥｐｉＰｅｎ小児用０．１５ｍｇ  ＩＭ）からのイヌにおけるエピネフリンのＡＵＣおよびＣｍａｘ
【表４０】
2021518385.tif 000056
（実施例１４）
鼻腔内低用量範囲−ビーグル犬におけるエピネフリンの投与の知見
【０４６１】
これは、ビーグル犬における様々な用量レベルおよび投薬間隔でエピネフリンの鼻腔内投与を調査した研究である。この非ＧＬＰ  ＰＫ研究では、筋肉内注射を介して投与された成人用ＥｐｉＰｅｎ（登録商標）を利用し、薬物動態プロファイルを得て、比較した。
【０４６２】
漸増エピネフリン濃度（２ｍｇ／１００μＬ、３ｍｇ／１００μＬ、および４ｍｇ／１００μＬ）の鼻腔内投与によってもたらされる血漿レベルおよび心拍数の変化を評価した（群１〜群３）。さらに、血漿エピネフリン濃度および心拍数における変化を、用量間で２０分の間隔を空けながら、同じまたは反対の鼻孔（群４および群８Ｂ）にエピネフリンの２回の用量（４ｍｇ／１００μＬ）を鼻腔内投与した後に評価した。ＥｐｉＰｅｎ（登録商標）成人用０．３ｍｇの２回の筋肉内注射を、用量間で２０分の間隔を空けながら使用して、薬物動態を比較した（群５／８Ａ）。
【０４６３】
一連の血液サンプルを採取して、生物分析および薬物動態（ＰＫ）分析を投薬前後のいくつかの時点で行った。
【０４６４】
パートＩ−鼻腔内エピネフリン２ｍｇ、３ｍｇ、および４ｍｇを投与した後の血漿エピネフリン濃度の評価
【０４６５】
研究４のパートＩにおける各群は、３匹の雄および３匹の雌のイヌ（ｎ＝６匹／群）からなる。各イヌに、カニューレを使用して１回のエピネフリンの用量を右鼻孔に投与した。パートＩ研究デザインの概要を表４１に提供する。血漿サンプルを、エピネフリンを投与してから以下の時点：１、５、１０、１５、２０、３０、６０および９０分後に得た。
表４１．  研究デザイン
【表４１】
2021518385.tif 000057
【０４６６】
被検物品用のビヒクルは、５ｍｇ／１０ｍＬのメタ重亜硫酸Ｎａ、４０ｍｇ／１０ｍＬの塩化ナトリウム、０．７％クエン酸三ナトリウム、０．１％ヒプロメロース、０．２％クロロブタノールおよび１％ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む滅菌注射水からなっており、最終ｐＨは５．０±０．５であった（表４２を参照のこと）。
表４２．  被検物品製剤
【表４２】
2021518385.tif 000058
【０４６７】
エピネフリン血漿濃度を、３つの投薬前サンプルの平均濃度を使用することによって血漿エピネフリンベースラインを考慮して調整し、その値を各イヌの投薬後の値から差し引いた。ベースライン減算によってマイナスの値になる場合、これらのサンプルには０の値を割り当てた。さらに、スポンサーの取扱説明書に従って、血液サンプリングの過程にわたって（すなわち、投薬してから１〜９０分後）、各動物のベースラインを差し引いた投薬後のエピネフリン血漿濃度の平均から標準偏差の２倍を超えた場合、エピネフリン濃度を外れ値とみなし、分析から除外した。
表４３．  群１からのイヌにおけるエピネフリンのＡＵＣおよびＣｍａｘ
【表４３】
2021518385.tif 000059
表４４．  群２からのイヌにおけるエピネフリンのＡＵＣおよびＣｍａｘ
【表４４】
2021518385.tif 000060
表４５．  群３からのイヌにおけるエピネフリンのＡＵＣおよびＣｍａｘ
【表４５】
2021518385.tif 000061
【０４６８】
２、３、および４ｍｇ  ＩＮ（それぞれ１００μＬの体積）の３つのエピネフリンの用量を評価し、最も低い用量を、ＥｐｉＰｅｎ小児用のＰＫおよび心拍数結果と比較した。２、３、および４のＣｍａｘは、それぞれ２．７、２．４および３．７ｎｇ／ｍＬであり、同時にＡＵＣは、それぞれ９６、８６、および１８８ｎｇ／ｍＬ・分であった。２つの低用量のＩＮエピネフリンは、同様の薬物動態を示し、同時に高用量の４ｍｇ  ＩＮは用量依存様式で増加したように見えた。
【０４６９】
２ｍｇ／１００μＬの用量では、ＥｐｉＰｅｎ（登録商標）小児用に相当するエピネフリン血漿レベルが得られた。最後に、４ｍｇ  ＩＮエピネフリンのＰＫの結果は、成人用ＥｐｉＰｅｎ（登録商標）のＰＫの結果に相当した（ＥｐｉＰｅｎ（登録商標）の結果は、この報告の群３からの４ｍｇ  ＩＮのＰＫ値と比較した研究３において報告している；４ｍｇ  ＩＮ対ＥｐｉＰｅｎ（登録商標）それぞれに関するＣｍａｘ値は３．７および２．８ｎｇ／ｍＬであり、ＡＵＣは１８８および１２０ｎｇ／ｍＬ・分である）。最も重要なことには、４ｍｇ  ＩＮエピネフリンによって、投与してから５〜１０分後までに血漿エピネフリン濃度が増加し始めなかったＥｐｉＰｅｎ  ＩＭ投与と比較して、より早く（用量を投与後１分以内に）血漿濃度が上昇した。
【０４７０】
パートＩＩ：エピネフリン４ｍｇを鼻腔内反復投与した後の血漿エピネフリン濃度の評価
【０４７１】
この研究では、最初の投薬から２０分後に経鼻腔または筋肉内のいずれかで２回目のエピネフリンの用量を投与した後に観察された血漿レベルおよび心拍数変化を比較した。鼻腔内繰り返し投薬の１つの潜在的な危険は、第１の鼻腔内投与が、鼻上皮の強力な血管収縮をもたらし、したがって２回目の用量の吸収に顕著で不利な影響を与える場合があることである。その結果、この研究では、２回目の鼻腔内エピネフリンの用量を反対側の鼻孔に投与することによってこの可能性も評価した。最初の鼻腔内パラダイム（２用量、同じ鼻孔）と同様に、ＥｐｉＰｅｎ（登録商標）の筋肉内繰り返し注射を使用して、薬物動態を比較した。
【０４７２】
群４および群５は、３匹のイヌ／性別（ｎ＝６匹／群）からなり、同時に群８Ａは、１匹のイヌ／性別（ｎ＝２匹のイヌ）からなり、群８Ｂは、性別当たり２匹のイヌ（ｎ＝４匹のイヌ）からなっていた。群４および群８Ｂにおける各イヌに、エピネフリン２用量（４ｍｇ／１００μＬ）を用量間で２１分の間隔を空けながら投与した。全ての鼻腔内用量はカニューレを使用して投与した。１回目の用量を、右鼻孔に、続いて２回目の鼻腔内用量を右（群４、同じ鼻孔）または左（群８Ｂ、反対側の鼻孔）鼻孔に投与した。群５および群８Ａのイヌに、ＥｐｉＰｅｎ（登録商標）成人用（０．３ｍｇ）の２回の筋肉内注射を注射間で２１分の間隔を空けながら投与した。注射は反対側の大腿部に投与し、１回目の用量は右大腿部に投与し、２回目の用量は左大腿部に投与した。研究デザインの完全な概要を表４６に提供する。
表４６．  研究デザイン
【表４６】
2021518385.tif 000062
【０４７３】
使用した被検物品を、この研究のパートＩにおいて記載したように製剤化した（表４７を参照のこと）。ＥｐｉＰｅｎ（登録商標）成人用（０．３ｍｇ）自己注射器を対照物品として使用して、このパートにおいて薬物動態を比較した。
表４７．  被検物品製剤
【表４７】
2021518385.tif 000063
２  群４、６、および７用の製剤
３  群８Ｂ用の製剤
【０４７４】
エピネフリン血漿濃度を、３つの投薬前サンプルの平均濃度を使用することによって、各イヌの血漿エピネフリンベースライン用に調整し、その平均を、その後の投薬後血漿エピネフリン値から差し引いた。この調整によってマイナスの値になった場合、これらのサンプルには０の値を割り当てた。さらに、血液サンプリングの過程にわたって（すなわち、投薬してから１〜１２０分後）、各動物のベースラインを差し引いた投薬後のエピネフリン血漿濃度の平均から標準偏差の２倍を超えた場合、エピネフリン濃度を外れ値とみなし、分析から除外した。
【０４７５】
ＡＵＣ、ＴｍａｘおよびＣｍａｘを、台形公式（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ７．０ｃ）、および個々の動物に関する、投薬後ベースラインを差し引いた外れ値が除外されたエピネフリン濃度を使用して算出した（表４８〜５０）。
【０４７６】
群５／８Ａに関しては、消失相を定義することができ、その結果ＡＵＣ、Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ、および半減期（ｔ１／２）もＮＣＡを使用して計算して、比較を行った（ＡＵＣ＝７４０ｎｇ／ｍＬ・分；Ｔｍａｘ＝３０分；Ｃｍａｘ＝１５ｎｇ／ｍＬ；ｔ１／２＝３８分）。
表４８．  群５および群８ＡからのイヌにおけるエピネフリンのＡＵＣおよびＣｍａｘ
【表４８】
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１動物は群８Ａで行う
表４９．  群４からのイヌにおけるエピネフリンのＡＵＣおよびＣｍａｘ
【表４９】
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表５０．  群８ＢからのイヌにおけるエピネフリンのＡＵＣおよびＣｍａｘ
【表５０】
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【０４７７】
血漿レベルおよび心拍数変化は、１回目の投薬から２１分後に、経鼻腔（同じ鼻孔）、経鼻腔（反対側の鼻孔）または筋肉内のいずれかで投与したエピネフリンの２回目の投薬の後に評価した。４ｍｇ  ＩＮでのエピネフリンの単回投薬（パート１、群３を参照のこと）と比較して、群４イヌ（同じ鼻孔における２回のＩＮエピネフリンの用量）のＣｍａｘおよびＡＵＣは、それぞれ１０．７ｎｇ／ｍＬおよび４０７ｎｇ／ｍＬ・分であった。２１分間隔で送達した２回のＥｐｉＰｅｎ（登録商標）用量も、単回投薬と比較してＣｍａｘおよびＡＵＣが２０．６ｎｇ／ｍＬおよび７６５ｎｇ／ｍＬ・分に上昇した。
（実施例１５）
医薬スプレー製剤の安定性試験
【０４７８】
医薬スプレー製剤を定量化し、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によってモニターした。検出された不純物は、エピネフリンスルホン酸、アドレノクロム、ノルエピネフリン、およびアドレナロンを含む。以下の表５１〜５８は、様々な投薬量、保存温度、および保存期間でのエピネフリンスプレー製剤に関する試験結果を示す。
表５１．  ｐＨ４．７、０．５％クロロブタノール、５Ｃ、２５Ｃ、および４０Ｃでの２０ｍｇ／ｍＬまたは２ｍｇ／用量
【表５１】
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表５２．  ｐＨ４．７、０．５％クロロブタノール、５Ｃ、２５Ｃ、および４０Ｃでの６０ｍｇ／ｍＬまたは６ｍｇ／用量
【表５２−１】
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【表５２−２】
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表５３．  ｐＨ４．７、０．２％クロロブタノール、２５Ｃでの２０ｍｇ／ｍＬまたは２ｍｇ／用量
【表５３】
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表５４．  ｐＨ４．７、０．２％クロロブタノール、４０Ｃでの２０ｍｇ／ｍＬまたは２ｍｇ／用量
【表５４】
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表５５．  ｐＨ４．７、０．２％クロロブタノール、２５Ｃでの５０ｍｇ／ｍＬまたは５ｍｇ／用量
【表５５】
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表５６．  ｐＨ４．７、０．２％クロロブタノール、４０Ｃでの５０ｍｇ／ｍＬまたは５ｍｇ／用量
【表５６】
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表５７．  ｐＨ４．７、０．２％クロロブタノール、２５Ｃでの６ｍｇ／ｍＬまたは６ｍｇ／用量
【表５７−１】
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【表５７−２】
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表５８．  ｐＨ４．７、０．２％クロロブタノール、４０Ｃでの６ｍｇ／ｍＬまたは６ｍｇ／用量
【表５８】
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（実施例１６）
スプレー特性
【０４７９】
経鼻送達デバイスを使用したエピネフリンスプレー製剤の投与を、Ｄｍａｘ、楕円比、Ｄ１０、Ｄ５０、Ｄ９０、％体積＜１０ミクロン、およびスパンを含むスプレー特性に関して試験した。試験結果を表５９に示す。
表５９．  スプレー特性
【表５９】
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【０４８０】
本開示の好ましい実施形態を本明細書において示し、記載してきたが、そのような実施形態は、一例として提供されているにすぎないことは当業者であれば自明であろう。多くの変形形態、変更、および置換は当業者であれば本開示から逸脱することなく通常思いつくであろう。本明細書において記載する開示の実施形態に対する様々な代替物を、本開示の実施において使用してもよいことは理解されるべきである。以下の請求項は、本開示の範囲を定義し、これらの請求項の範囲内の方法および構造ならびにこれらの等価物がそれによってカバーされることを意図する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【国際調査報告】
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