(57)【要約】本発明は一般に、癌を処置するための製剤と方法に関する。置換されたステロイド誘導体を含む製剤が本明細書で提供される。主題の製剤は癌の処置に役立つ。【選択図】図１
2021518842.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）脂質；および、
（ｂ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、
脂質ベースの製剤であって：
【化１】
2021518842.tif 000052
ここで、
環Ａはヘテロアリールまたはアリールであり；
Ｒ１は−ＮＲ４ａＲ５ａであり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、随意に置換されたアルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ３は随意に置換されたＣ２−８アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｓｉ（Ｒ６）３、−ＯＲ６、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり；
Ｒ４ａはＣ２−８アルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、または随意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ５ａは−Ｈ、随意に置換されたアルキル、またはハロアルキルであり；
あるいは、Ｒ４ａとＲ５ａは、それらが結合しているＮ原子と一体となって、随意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、またはハロアルキルであり；
あるいは、Ｒ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、随意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ６はそれぞれ独立して、随意に置換されたアルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ７は随意に置換されたアルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、またはハロであり；
Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロ、またはハロアルキルであり；
Ｒ１２は水素、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、またはハロであり；
ｎは０、１、または２である、
脂質ベースの製剤。
【請求項２】
Ｒ１２がＣ１−６アルキルまたは水素である、請求項１に記載の脂質ベースの製剤。
【請求項３】
Ｒ１２がメチルである、請求項１または２に記載の脂質ベースの製剤。
【請求項４】
Ｒ１２がＨである、請求項１または２に記載の脂質ベースの製剤。
【請求項５】
環Ａはフェニルである、請求項１−４のいずれか１つに記載の脂質ベースの製剤。
【請求項６】
Ｒ４ａはＣ２−８アルキルである、請求項１−５のいずれか１つに記載の脂質ベースの製剤。
【請求項７】
Ｒ４ａはＣ３−６アルキルである、請求項１−６のいずれか１つに記載の脂質ベースの製剤。
【請求項８】
Ｒ４ａはＣ２−４アルキルである、請求項１−７のいずれか１つに記載の脂質ベースの製剤。
【請求項９】
Ｒ４ａはエチル、ｉ−プロピル、またはｔ−ブチルである、請求項１−８のいずれか１つに記載の脂質ベースの製剤。
【請求項１０】
Ｒ５ａは−Ｈ、随意に置換されたアルキル、またはハロアルキルである、請求項１−９のいずれか１つに記載の脂質ベースの製剤。
【請求項１１】
Ｒ５ａは−Ｈまたはアルキルである、請求項１−１０のいずれか１つに記載の脂質ベースの製剤。
【請求項１２】
Ｒ５ａはＣ１−６アルキルである、請求項１−１１のいずれか１つに記載の脂質ベースの製剤。
【請求項１３】
ｎは０または１である、請求項１−１２のいずれか１つに記載の脂質ベースの製剤。
【請求項１４】
Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロである、請求項１−１３のいずれか１つに記載の脂質ベースの製剤。
【請求項１５】
Ｒ３は随意に置換されたＣ２−８アルキル、ハロアルキル、または随意に置換されたシクロアルキルである、請求項１−１４のいずれか１つに記載の脂質ベースの製剤。
【請求項１６】
Ｒ３はＣ４−８アルキルである、請求項１−１５のいずれか１つに記載の脂質ベースの製剤。
【請求項１７】
Ｒ８とＲ９は−Ｈである、請求項１−１６のいずれか１つに記載の脂質ベースの製剤。
【請求項１８】
Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ−Ｈである、請求項１−１７のいずれか１つに記載の脂質ベースの製剤。
【請求項１９】
前記化合物は式（Ｉａ）の構造を有する、請求項１−１８のいずれか１つに記載の脂質ベースの製剤：
【化２】
2021518842.tif 000053
【請求項２０】
化合物は：
【化３】
2021518842.tif 000054
【化４】
2021518842.tif 000055
または、その薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の脂質ベースの製剤。
【請求項２１】
化合物は：
【化５】
2021518842.tif 000056
または、その薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の脂質ベースの製剤。
【請求項２２】
式（Ｉ）の化合物はＨＣｌ塩の形態である、請求項１−２１のいずれか１つに記載の脂質ベースの製剤。
【請求項２３】
式（Ｉ）の化合物は遊離塩基の形態である、請求項１−２１のいずれか１つに記載の脂質ベースの製剤。
【請求項２４】
脂質はモノカプリル酸プロピレングリコール（Ｃａｐｒｙｏｌ（登録商標））、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、オレイン酸エチル、大豆油、カプリル酸グリセリル／カプリン酸グリセリル（Ｃａｍｐｕｌ（登録商標））ベヘン酸グリセリル（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）８８８  ＡＴＯ）、パルミトステアリン酸グリセリル（Ｐｒｅｃｉｒｏｌ（登録商標）ＡＴＯ  ５）、モノステアリン酸グリセリル（Ｇｅｌｅｏｌ（商標））、モノリノール酸グリセリル（Ｍａｉｓｉｎｅ（商標）３５−１）、モノオレイン酸グリセリル（Ｐｅｃｅｏｌ（商標））、中鎖トリグリセリド（Ｌａｂｒａｆａｃ（商標）脂溶性のＷＬ１３４９）、モノラウリン酸プロピレングリコール（Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（商標）  ９０）、オレオイルマクロゴール−６グリセリド（Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）  Ｍ１９４４ＣＳ）、ポリグルセリル−３ジオレエート（Ｐｌｕｒｏｌ  Ｏｌｅｉｑｕｅ（登録商標）ＣＣ  ４９７）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）ＨＰ）、またはこれらの任意の組み合わせである、請求項１−２３のいずれか１つに記載の脂質ベースの製剤。
【請求項２５】
脂質ベースの製剤は界面活性剤をさらに含む、請求項１−２４のいずれか１つに記載の脂質ベースの製剤。
【請求項２６】
界面活性剤は、リシノール酸マクログリセロール（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標）あるいはＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標））、カプリロカプロイルポリオキシル−８グリセリド（Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標））、ラウロイルポリオキシル−６グリセリド（Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ  ２１３０  ＣＳ）、ラウロイルポリオキシル−３２グリセリド（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４８／１６）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＨＣＯ−６０）、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）−８０）、ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）−２０）、ポリオキシエチレンソルビタントリオレエート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）−８５）、ポリオキシエチレングリセリルトリオレエート（ｔａｇｏｔ−ＴＯ）、ソルビタンモノオレエート（Ｓｐａｎ（登録商標）−８０）、ソルビタンモノラウレート（Ｓｐａｎ（登録商標）−２０）、またはこれらの任意の組み合わせである、請求項２５に記載の脂質ベースの製剤。
【請求項２７】
脂質ベースの製剤は抗酸化剤をさらに含む、請求項１−２６のいずれか１つに記載の脂質ベースの製剤。
【請求項２８】
抗酸化剤は、α−トコフェロール、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、メタ重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、没食子酸プロピル、アスコルビン酸、モノチオグリセロール、プロピオン酸、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、およびシステイン（ＣＹＳ）、またはこれらの任意の組み合わせである、請求項２７に記載の脂質ベースの製剤。
【請求項２９】
抗酸化剤はα−トコフェロール、パルミチン酸アスコルビル、またはこれらの任意の組み合わせである、請求項２７または２８に記載の脂質ベースの製剤。
【請求項３０】
製剤はカプセル化される、請求項１−２９のいずれか１つに記載の脂質ベースの製剤。
【請求項３１】
製剤はゼラチンカプセルでカプセル化される、請求項３０に記載の脂質ベースの製剤。
【請求項３２】
カプセル中の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の量は、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇの間である、請求項３０または３１に記載の脂質ベースの製剤。
【請求項３３】
カプセル中の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の量は、約２０ｍｇ〜約８０ｍｇの間である、請求項３０−３２のいずれか１つに記載の脂質ベースの製剤。
【請求項３４】
カプセル中の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の量は、約４０ｍｇ〜約６０ｍｇの間である、請求項３０−３３のいずれか１つに記載の脂質ベースの製剤。
【請求項３５】
カプセル中の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の量は、約６０ｍｇ〜約１００ｍｇの間である、請求項３０−３３のいずれか１つに記載の脂質ベースの製剤。
【請求項３６】
カプセル中の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の量は、約５０ｍｇである、請求項３０−３４のいずれか１つに記載の脂質ベースの製剤。
【請求項３７】
カプセル中の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の量は、約８０ｍｇである、請求項３０−３３のいずれか１つに記載の脂質ベースの製剤。
【請求項３８】
脂質の量は約５００ｍｇ〜約９００ｍｇの間である、請求項３０−３７のいずれか１つに記載の脂質ベースの製剤。
【請求項３９】
脂質の量は約７００ｍｇ〜約８００ｍｇの間である、請求項３０−３８のいずれか１つに記載の脂質ベースの製剤。
【請求項４０】
脂質の量は約６００ｍｇ〜約７００ｍｇの間である、請求項３０−３８のいずれか１つに記載の脂質ベースの製剤。
【請求項４１】
界面活性剤の量は約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの間である、請求項３０−４０のいずれか１つに記載の脂質ベースの製剤。
【請求項４２】
界面活性剤の量は約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの間である、請求項３０−４１のいずれか１つに記載の脂質ベースの製剤。
【請求項４３】
脂質ベースの製剤はカプリル酸を含む、請求項１−４２のいずれか１つに記載の脂質ベースの製剤。
【請求項４４】
カプリル酸の量は約７５０ｍｇである、請求項４３に記載の脂質ベースの製剤。
【請求項４５】
カプリル酸の量は約７３５ｍｇである、請求項４３に記載の脂質ベースの製剤。
【請求項４６】
脂質ベースの製剤は、モノカプリル酸プロピレングリコール（Ｃａｐｒｙｏｌ（登録商標））、およびリシノール酸マクログリセロール（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標）あるいはＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標））を含む、請求項１−４２のいずれか１つに記載の脂質ベースの製剤。
【請求項４７】
モノカプリル酸プロピレングリコール（Ｃａｐｒｙｏｌ（登録商標））の量は約６７６ｍｇであり、リシノール酸マクログリセロール（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標）あるいはＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標））の量は約１７４ｍｇである、請求項４６に記載の脂質ベースの製剤。
【請求項４８】
脂質ベースの製剤はα−トコフェロールおよびパルミチン酸アスコルビルを含む、請求項１−４７のいずれか１つに記載の脂質ベースの製剤。
【請求項４９】
α−トコフェロールの量は約４．１ｍｇであり、パルミチン酸アスコルビルの量は約０．２５ｍｇである、請求項４８に記載の脂質ベースの製剤。
【請求項５０】
脂質ベースの製剤は、水溶液中で自己乳化薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）を形成する、請求項１−４９のいずれか１つに記載の脂質ベースの製剤。
【請求項５１】
脂質ベースの製剤は少なくとも７日間、約５°Ｃ±３°Ｃで安定している、請求項１−５０のいずれか１つに記載の脂質ベースの製剤。
【請求項５２】
脂質ベースの製剤は少なくとも７日間、約２５°Ｃ±５°Ｃで安定している、請求項１−５０のいずれか１つに記載の脂質ベースの製剤。
【請求項５３】
式（Ｉ）の結晶性化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって：
【化６】
2021518842.tif 000057
ここで、
環Ａはヘテロアリールまたはアリールであり；
Ｒ１は−ＮＲ４ａＲ５ａであり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、随意に置換されたアルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ３は随意に置換されたＣ２−８アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｓｉ（Ｒ６）３、−ＯＲ６、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり；
Ｒ４ａはＣ２−８アルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、または随意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ５ａは−Ｈ、随意に置換されたアルキル、またはハロアルキルであり；
あるいは、Ｒ４ａとＲ５ａは、それらが結合しているＮ原子と一体となって、随意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、またはハロアルキルであり；
あるいは、Ｒ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、随意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ６はそれぞれ独立して、随意に置換されたアルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ７は随意に置換されたアルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、またはハロであり；
Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロ、またはハロアルキルであり；
Ｒ１２は水素、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、またはハロであり；
ｎは０、１、または２である、
結晶性化合物。
【請求項５４】
化合物は：
【化７】
2021518842.tif 000058
または、その薬学的に許容可能な塩である、請求項５３に記載の結晶性化合物。
【請求項５５】
結晶形態は、図１に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項５４に記載の結晶性化合物。
【請求項５６】
結晶形態は、７．２±０．１°  ２−シータ、１５．７±０．１°  ２−シータ、１６．６±０．１°  ２−シータ、１８．３±０．１°  ２−シータ、１９．３±０．１°  ２−シータ、および、２０．１±０．１°  ２−シータで特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有している、請求項５４に記載の結晶性化合物。
【請求項５７】
結晶形態は、図３に示されるのと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項５４に記載の結晶性化合物。
【請求項５８】
結晶形態は、７．０±０．１°  ２−シータ、９．２±０．１°  ２−シータ、１１．２±０．１°  ２−シータ、１４．９±０．１°  ２−シータ、１７．２±０．１°  ２−シータ、および１９．２±０．１°  ２−シータで特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有している、請求項５４に記載の結晶性化合物。
【請求項５９】
スキーム１：
【化８】
2021518842.tif 000059
に概説されるように、
【化９】
2021518842.tif 000060
を調製するためのプロセス。
【請求項６０】
スキーム２：
【化１０】
2021518842.tif 000061
に概説されるように、
【化１１】
2021518842.tif 000062
またはその薬学的に許容可能な塩を調製するためのプロセス。
【請求項６１】
被験体において、非小細胞肺癌、トリプルネガティブ乳癌、卵巣癌、黒色腫、膵臓癌、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、腎癌、黒色腫、肝細胞癌、または膀胱癌を処置する方法であって；
前記方法が、請求項１−５２のいずれか１つの脂質ベースの製剤から選択された製剤を、それを必要としている被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項６２】
製剤は経口的に投与される、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
投与された式（Ｉ）の化合物の投与量は約２００ｍｇ〜約８００ｍｇの間である、請求項６１または６２に記載の方法。
【請求項６４】
投与された式（Ｉ）の化合物の投与量は、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、または約８００ｍｇである、請求項６１−６３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６５】
製剤は１日１回投与される、請求項６１−６４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６６】
製剤は１日２回投与される、請求項６１−６４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６７】
製剤は追加の治療剤と組み合わせて投与される、請求項６１−６６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６８】
追加の治療剤は、アンドロゲンシグナル伝達阻害剤、化学療法剤、または免疫療法剤である、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
アンドロゲン受容体シグナル伝達阻害剤は、３，３’−ジインドリルメタン（ＤＩＭ）、酢酸アビラテロン、アパルタミド、ダロルタミド、ベキスロステリド、ビカルタミド、デュタステリド、エプリステリド、エンザルタミド、フィナステリド、フルタミド、イゾンステリド、ケトコナゾール、Ｎ−ブチルベンゼン−スルホンアミド、ニルタミド、メゲストロール、ステロイド性抗アンドロゲン、またはツロステリドである、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
化学療法剤はシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、エトポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、ｎａｂ−パクリタキセル、ゲムシタビン、カペシタビン、５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、シクロホスファミド、イホスファミド、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、またはペメトレキセドである、請求項６８に記載の方法。
【請求項７１】
化学療法剤はシスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル、ｎａｂ−パクリタキセル、ゲムシタビン、ドキソルビシン、カンプトテシン、トポテカン、またはペメトレキセドである、請求項６８に記載の方法。
【請求項７２】
免疫療法剤は、抗ＰＤ−Ｌ１剤、抗ＰＤ１剤、抗ＣＴＬＡ−４剤、ＣＡＲ−Ｔ細胞療法剤、ＩＤＯ−１阻害剤、または癌ワクチンである、請求項６８に記載の方法。
【請求項７３】
製剤と追加の治療剤は同時に投与される、請求項６７−７２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項７４】
製剤と追加の治療剤は断続的に投与される、請求項６７−７２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項７５】
製剤と追加の治療剤は２１日間の治療サイクルで投与される、請求項６７−７２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項７６】
製剤は毎日投与され、追加の治療剤は２１日間のサイクルの１日目に投与される、請求項６７−７２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項７７】
製剤は１〜７日目に投与され、追加の治療剤は２１日間のサイクルの１日目に投与される、請求項６７−７２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項７８】
製剤は毎日投与され、追加の治療剤は２１日間のサイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される、請求項６７−７２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項７９】
製剤は１〜７日目に投与され、追加の治療剤は２１日間のサイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される、請求項６７−７２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項８０】
製剤は３週のサイクル当たり各週の３日間投与される、請求項６７−７２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項８１】
製剤は３週のサイクル当たり各週の４日間投与される、請求項６７−７２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項８２】
製剤は３週のサイクル当たり各週の５日間投与される、請求項６７−７２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項８３】
製剤は３週のサイクル当たり各週の６日間投与される、請求項６７−７２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項８４】
追加の治療剤は２１日間のサイクルの１日目に投与される、請求項８０−８３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項８５】
追加の治療剤は２１日間のサイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される、請求項８０−８３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項８６】
製剤と追加の治療剤は複数のサイクルにわたって投与される、請求項７５−８５のいずれか１つに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、２０１８年４月１１日に出願された米国特許出願第６２／６５６，２４９号の利益を主張し、これは、その全体において参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
癌および腫瘍疾患の有効な処置が当該技術分野で必要とされている。
【発明の概要】
【０００３】
置換されたステロイド性誘導体化合物を含む製剤が本明細書で提供される。主題の製剤は、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）の阻害剤として有用な化合物を含む。さらに、主題の製剤は、前立腺癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、黒色腫、膀胱癌、腎癌、または肝細胞癌などの癌の処置に役立つ。
【０００４】
効果的な合成手順が、化学化合物の大規模なパイロットプラント合成にしばしば必要とされる。化合物１の合成のための特定のスケーラブルなプロセスと方法が本明細書で提供される。
【０００５】
脂質ベースの製剤が本明細書で開示され、上記脂質ベースの製剤は：（ａ）脂質；および、（ｂ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含み：
【０００６】
【化１】
2021518842.tif 000003
ここで、
環Ａはヘテロアリールまたはアリールであり；
Ｒ１は−ＮＲ４ａＲ５ａであり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、随意に置換されたアルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ３は随意に置換されたＣ２−８アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｓｉ（Ｒ６）３、−ＯＲ６、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり；
Ｒ４ａはＣ２−８アルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、または随意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ５ａは−Ｈ、随意に置換されたアルキル、またはハロアルキルであり；
あるいは、Ｒ４ａとＲ５ａは、それらが結合しているＮ原子と一体となって、随意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、またはハロアルキルであり；
あるいは、Ｒ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、随意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ６はそれぞれ独立して、随意に置換されたアルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ７は随意に置換されたアルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、またはハロであり；
Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロ、またはハロアルキルであり；
Ｒ１２は水素、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、またはハロであり；
ｎは０、１、または２である。
【０００７】
脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、Ｒ１２はＣ１−６アルキルまたは水素である。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、Ｒ１２はメチルである。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、Ｒ１２はＨである。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、環Ａはフェニルである。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、Ｒ４ａはＣ２−８アルキルである。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、Ｒ４ａはＣ３−６アルキルである。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、Ｒ４ａはＣ２−４アルキルである。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、Ｒ４ａはエチル、ｉ−プロピル、またはｔ−ブチルである。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、Ｒ５ａは−Ｈ、随意に置換されたアルキル、またはハロアルキルである。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、Ｒ５ａは−Ｈまたはアルキルである。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、Ｒ５ａはＣ１−６アルキルである。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、ｎは０または１である。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立してハロである。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、Ｒ３は随意に置換されたＣ２−８アルキル、ハロアルキル、または随意に置換されたシクロアルキルである。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、Ｒ３はＣ４−８アルキルである。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、Ｒ８とＲ９は−Ｈである。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ−Ｈである。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、化合物は式（Ｉａ）の構造を有する：
【０００８】
【化２】
2021518842.tif 000004
【０００９】
脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、化合物は：
【００１０】
【化３】
2021518842.tif 000005
、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００１１】
脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物はＨＣｌ塩の形態である。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は遊離塩基の形態である。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、脂質はモノカプリル酸プロピレングリコール（Ｃａｐｒｙｏｌ（登録商標））、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、オレイン酸エチル、大豆油、カプリル酸グリセリル／カプリン酸グリセリル（Ｃａｍｐｕｌ（登録商標））ベヘン酸グリセリル（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）８８８  ＡＴＯ）、パルミトステアリン酸グリセリル（Ｐｒｅｃｉｒｏｌ（登録商標）ＡＴＯ  ５）、モノステアリン酸グリセリル（Ｇｅｌｅｏｌ（商標））、モノリノール酸グリセリル（Ｍａｉｓｉｎｅ（商標）３５−１）、モノオレイン酸グリセリル（Ｐｅｃｅｏｌ（商標））、中鎖トリグリセリド（Ｌａｂｒａｆａｃ（商標）脂溶性のＷＬ１３４９）、モノラウリン酸プロピレングリコール（Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（商標）  ９０）、オレオイルマクロゴール−６グリセリド（Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）  Ｍ１９４４ＣＳ）、ポリグルセリル−３ジオレエート（Ｐｌｕｒｏｌ  Ｏｌｅｉｑｕｅ（登録商標）ＣＣ  ４９７）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）ＨＰ）、またはこれらの任意の組み合わせである。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、脂質ベースの製剤は界面活性剤をさらに含む。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、界面活性剤は、リシノール酸マクログリセロール（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標）あるいはＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標））、カプリロカプロイルポリオキシル−８グリセリド（Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標））、ラウロイルポリオキシル−６グリセリド（Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ  ２１３０  ＣＳ）、ラウロイルポリオキシル−３２グリセリド（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４８／１６）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＨＣＯ−６０）、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）−８０）、ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）−２０）、ポリオキシエチレンソルビタントリオレエート  （Ｔｗｅｅｎ（登録商標）−８５）、ポリオキシエチレングリセリルトリオレエート  （ｔａｇｏｔ−ＴＯ）、ソルビタンモノオレエート（Ｓｐａｎ（登録商標）−８０）、ソルビタンモノラウレート（Ｓｐａｎ（登録商標）−２０）、またはこれらの任意の組み合わせである。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、脂質ベースの製剤は抗酸化剤をさらに含む。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、抗酸化剤は、α−トコフェロール、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、メタ重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、没食子酸プロピル、アスコルビン酸、モノチオグリセロール、プロピオン酸、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、およびシ���テイン（ＣＹＳ）、またはこれらの任意の組み合わせである。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、抗酸化剤はα−トコフェロール、パルミチン酸アスコルビル、またはこれらの任意の組み合わせである。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、抗酸化剤はα−トコフェロールである。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、抗酸化剤はパルミチン酸アスコルビルである。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、脂質ベースの製剤は溶媒をさらに含む。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、溶媒は、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標））、トリアセチン（Ｋｏｌｌｉｓｏｌｖ（登録商標）  ＧＴＡ）、中鎖トリグリセリド（Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２Ｎ）、またはこれらの任意の組み合わせである。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、製剤はカプセル化される。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、製剤はゼラチンカプセルでカプセル化される。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、カプセル中の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の量は、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇの間である。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、カプセル中の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の量は、約２０ｍｇ〜約８０ｍｇの間である。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、カプセル中の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の量は、約４０ｍｇ〜約６０ｍｇの間である。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、カプセル中の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の量は、約６０ｍｇ〜約１００ｍｇの間である。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、カプセル中の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の量は、約５０ｍｇである。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、カプセル中の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の量は、約８０ｍｇである。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、脂質の量は約５００ｍｇ〜約９００ｍｇの間である。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、脂質の量は約７００ｍｇ〜約８００ｍｇの間である。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、脂質の量は約６００ｍｇ〜約７００ｍｇの間である。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、界面活性剤の量は約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの間である。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、界面活性剤の量は約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの間である。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、脂質ベースの製剤はカプリル酸を含む。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、カプリル酸の量は約７５０ｍｇである。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、カプリル酸の量は約７３５ｍｇである。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、脂質ベースの製剤は、モノカプリル酸プロピレングリコール（Ｃａｐｒｙｏｌ（登録商標））、およびリシノール酸マクログリセロール（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬ（��録商標）あるいはＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標））を含む。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、モノカプリル酸プロピレングリコール（Ｃａｐｒｙｏｌ（登録商標））の量は約６７６ｍｇであり、リシノール酸マクログリセロール（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標）あるいはＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標））の量は約１７４ｍｇである。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、脂質ベースの製剤はα−トコフェロールおよびパルミチン酸アスコルビルを含む。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、α−トコフェロールの量は約４．１ｍｇであり、パルミチン酸アスコルビルの量は約０．２５ｍｇである。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、脂質ベースの製剤は、水溶液中で自己乳化薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）を形成する。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、製剤は少なくとも７日間、約５°Ｃ±３°Ｃで安定している。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、製剤は少なくとも７日間、約２５°Ｃ±５°Ｃで安定している。
【００１２】
さらに、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む再構成のための粉末も本明細書で開示され：
【００１３】
【化４】
2021518842.tif 000006
ここで、
環Ａはヘテロアリールまたはアリールであり；
Ｒ１は−ＮＲ４ａＲ５ａであり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、随意に置換されたアルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ３は随意に置換されたＣ２−８アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｓｉ（Ｒ６）３、−ＯＲ６、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり；
Ｒ４ａはＣ２−８アルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、または随意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ５ａは−Ｈ、随意に置換されたアルキル、またはハロアルキルであり；
あるいは、Ｒ４ａとＲ５ａは、それらが結合しているＮ原子と一体となって、随意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、またはハロアルキルであり；
あるいは、Ｒ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、随意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ６はそれぞれ独立して、随意に置換されたアルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ７は随意に置換されたアルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、またはハロであり；
Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロ、またはハロアルキルであり；
Ｒ１２は水素、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、またはハロであり；
ｎは０、１、または２である。
【００１４】
再構成のための粉末のいくつかの実施形態において、Ｒ１２はＣ１−６アルキルまたは水素である。再構成のための粉末のいくつかの実施形態において、Ｒ１２はメチルである。再構成のための粉末のいくつかの実施形態において、Ｒ１２はＨである。再構成のための粉末のいくつかの実施形態において、環Ａはフェニルである。再構成のための粉末のいくつかの実施形態において、Ｒ４ａはＣ２−８アルキルである。再構成のための粉末のいくつかの実施形態において、Ｒ４ａはＣ３−６アルキルである。再構成のための粉末のいくつかの実施形態において、Ｒ４ａはＣ２−４アルキルである。再構成のための粉末のいくつかの実施形態において、Ｒ４ａはエチル、ｉ−プロピル、またはｔ−ブチルである。再構成のための粉末のいくつかの実施形態において、Ｒ５ａは−Ｈ、随意に置換されたアルキル、またはハロアルキルである。再構成のための粉末のいくつかの実施形態において、Ｒ５ａは−Ｈまたはアルキルである。再構成のための粉末のいくつかの実施形態において、Ｒ５ａはＣ１−６アルキルである。再構成のための粉末のいくつかの実施形態において、ｎは０または１である。再構成のための粉末のいくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立してハロである。再構成のための粉末のいくつかの実施形態において、Ｒ３は随意に置換されたＣ２−８アルキル、ハロアルキル、または随意に置換されたシクロアルキルである。再構成のための粉末のいくつかの実施形態において、Ｒ３はＣ４−８アルキルである。再構成のための粉末のいくつかの実施形態において、Ｒ８とＲ９は−Ｈである。再構成のための粉末のいくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ−Ｈである。再構成のための粉末のいくつかの実施形態において、化合物は式（Ｉａ）の構造を有する：
【００１５】
【化５】
2021518842.tif 000007
【００１６】
再構成のための粉末のいくつかの実施形態において、化合物は：
【００１７】
【化６】
2021518842.tif 000008
、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００１８】
再構成のための粉末のいくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物はＨＣｌ塩の形態である。再構成のための粉末のいくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は遊離塩基の形態である。再構成のための粉末のいくつかの実施形態において、粉末は分散ポリマーをさらに含む。再構成のための粉末のいくつかの実施形態において、分散ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒプロメロースアセテートスクシネート（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート；ＨＰＭＣ−ＡＳ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースアセテート、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ポリビニルアルコールポリポリビニルアセテートコポリマー、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールポリプロピレングリコールコポリマー、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレンポリビニルアルコールコポリマー、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、またはこれらの組み合わせである。再構成のための粉末のいくつかの実施形態において、分散ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。再構成のための粉末のいくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物はアモルファスである。再構成のための粉末のいくつかの実施形態において、粉末は琥珀色の瓶に保存される。再構成のための粉末のいくつかの実施形態において、瓶中の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の量は、約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの間である。再構成のための粉末のいくつかの実施形態において、瓶中の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の量は、約１００ｍｇである。再構成のための粉末のいくつかの実施形態において、瓶中の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の量は、約８００ｍｇである。再構成のための粉末のいくつかの実施形態において、粉末は少なくとも７日間、約５°Ｃ±３°Ｃで安定している。再構成のための粉末のいくつかの実施形態において、粉末は少なくとも７日間、約２５°Ｃ±５°Ｃで安定している。再構成のための粉末のいくつかの実施形態において、粉末は液体担体で再構成される。再構成のための粉末のいくつかの実施形態において、液体担体は水性担体である。再構成のための粉末のいくつかの実施形態において、液体担体は甘味剤、香料、緩衝剤、防腐剤、ゲル化剤、増粘剤、安定化剤、またはこれらの任意の組み合わせを含む。再構成のための粉末のいくつかの実施形態において、粉末は投与の直前に再構成される。
【００１９】
本明細書で開示された再構成のための粉末を製造するプロセスも本明細書で開示され、プロセスは：
（ｉ）溶媒を容器に添加する工程；
（ｉｉ）学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を容器に添加する工程；
（ｉｉｉ）第１の混合物を得るために分散ポリマーを容器に添加する工程；
（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と分散ポリマーが溶媒に溶けて第１の溶液が得られるまで、第１の混合物を混合する工程；
（ｖ）第１の固形物を得るために、第１の溶液を乾式噴霧する工程；および、
（ｖｉ）再構成のための粉末を得るために、第１の固形物を乾式噴霧する工程、を含む。
【００２０】
再構成のための粉末を製造するプロセスの実施形態において、溶媒は水とアルコールを含む。再構成のための粉末を製造するいくつかの実施形態において、分散ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。
【００２１】
さらに、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む懸濁液も本明細書で開示され：
【００２２】
【化７】
2021518842.tif 000009
ここで、
環Ａはヘテロアリールまたはアリールであり；
Ｒ１は−ＮＲ４ａＲ５ａであり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、随意に置換されたアルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ３は随意に置換されたＣ２−８アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｓｉ（Ｒ６）３、−ＯＲ６、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり；
Ｒ４ａはＣ２−８アルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、または随意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ５ａは−Ｈ、随意に置換されたアルキル、またはハロアルキルであり；
あるいは、Ｒ４ａとＲ５ａは、それらが結合しているＮ原子と一体となって、随意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、またはハロアルキルであり；
あるいは、Ｒ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、随意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ６はそれぞれ独立して、随意に置換されたアルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ７は随意に置換されたアルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、またはハロであり；
Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロ、またはハロアルキルであり；
Ｒ１２は水素、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、またはハロであり；
ｎは０、１、または２である。
【００２３】
懸濁液のいくつかの実施形態において、Ｒ１２はＣ１−６アルキルまたは水素である。懸濁液のいくつかの実施形態において、Ｒ１２はメチルである。懸濁液のいくつかの実施形態において、Ｒ１２はＨである。懸濁液のいくつかの実施形態において、環Ａはフェニルである。懸濁液のいくつかの実施形態において、Ｒ４ａはＣ２−８アルキルである。懸濁液のいくつかの実施形態において、Ｒ４ａはＣ３−６アルキルである。懸濁液のいくつかの実施形態において、Ｒ４ａはＣ２−４アルキルである。懸濁液のいくつかの実施形態において、Ｒ４ａはエチル、ｉ−プロピル、またはｔ−ブチルである。懸濁液のいくつかの実施形態において、Ｒ５ａは−Ｈ、随意に置換されたアルキル、またはハロアルキルである。懸濁液のいくつかの実施形態において、Ｒ５ａは−Ｈまたはアルキルである。懸濁液のいくつかの実施形態において、Ｒ５ａはＣ１−６アルキルである。懸濁液のいくつかの実施形態において、ｎは０または１である。懸濁液のいくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立してハロである。懸濁液のいくつかの実施形態において、Ｒ３は随意に置換されたＣ２−８アルキル、ハロアルキル、または随意に置換されたシクロアルキルである。懸濁液のいくつかの実施形態において、Ｒ３はＣ４−８アルキルである。懸濁液のいくつかの実施形態において、Ｒ８とＲ９は−Ｈである。懸濁液のいくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ−Ｈである。懸濁液のいくつかの実施形態において、化合物は式（Ｉａ）の構造を有する：
【００２４】
【化８】
2021518842.tif 000010
【００２５】
懸濁液のいくつかの実施形態において、化合物は：
【００２６】
【化９】
2021518842.tif 000011
、または薬学的に許容可能な塩である。
【００２７】
懸濁液のいくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物はＨＣｌ塩の形態である。懸濁液のいくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は遊離塩基の形態である。懸濁液のいくつかの実施形態において、懸濁液中の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の濃度は、約１ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬの間である。懸濁液のいくつかの実施形態において、懸濁液中の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の濃度は、約５ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬの間である。懸濁液のいくつかの実施形態において、懸濁液中の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の濃度は、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬの間である。懸濁液のいくつかの実施形態において、懸濁液中の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の濃度は、約１６ｍｇ／ｍＬである。懸濁液のいくつかの実施形態において、懸濁液は液体担体をさらに含む。懸濁液のいくつかの実施形態において、液体担体は水性担体である。懸濁液のいくつかの実施形態において、液体担体は甘味剤、香料、緩衝剤、防腐剤、ゲル化剤、増粘剤、安定化剤、またはこれらの任意の組み合わせを含む。懸濁液のいくつかの実施形態において、懸濁液は約３〜約７の間のｐＨを有する。懸濁液のいくつかの実施形態において、懸濁液は約３〜約６の間のｐＨを有する。懸濁液のいくつかの実施形態において、懸濁液は約３〜約５の間のｐＨを有する。懸濁液のいくつかの実施形態において、懸濁液は約３〜約４の間のｐＨを有する。懸濁液のいくつかの実施形態において、懸濁液は少なくとも２４時間、約５°Ｃ±３°Ｃで安定している。懸濁液のいくつかの実施形態において、懸濁液は少なくとも６時間、約２５°Ｃ±５°Ｃで安定している。懸濁液のいくつかの実施形態において、懸濁液は少なくとも７日間、約−２０°Ｃ±５°Ｃで安定している。
【００２８】
式（Ｉ）の結晶性化合物、またはその薬学的に許容可能な塩も本明細書で開示され：
【００２９】
【化１０】
2021518842.tif 000012
ここで、
環Ａはヘテロアリールまたはアリールであり；
Ｒ１は−ＮＲ４ａＲ５ａであり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、随意に置換されたアルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ３は随意に置換されたＣ２−８アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｓｉ（Ｒ６）３、−ＯＲ６、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり；
Ｒ４ａはＣ２−８アルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、または随意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ５ａは−Ｈ、随意に置換されたアルキル、またはハロアルキルであり；
あるいは、Ｒ４ａとＲ５ａは、それらが結合しているＮ原子と一体となって、随意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、またはハロアルキルであり；
あるいは、Ｒ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、随意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ６はそれぞれ独立して、随意に置換されたアルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ７は随意に置換されたアルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、またはハロであり；
Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロ、またはハロアルキルであり；
Ｒ１２は水素、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、またはハロであり；
ｎは０、１、または２である。
【００３０】
式（Ｉ）の結晶性化合物またはその薬学的に許容可能な塩のいくつかの実施形態において、Ｒ１２はＣ１−６アルキルまたは水素である。式（Ｉ）の結晶性化合物またはその薬学的に許容可能な塩のいくつかの実施形態において、Ｒ１２はメチルである。式（Ｉ）の結晶性化合物またはその薬学的に許容可能な塩のいくつかの実施形態において、Ｒ１２はＨである。式（Ｉ）の結晶性化合物またはその薬学的に許容可能な塩のいくつかの実施形態において、環Ａはフェニルである。式（Ｉ）の結晶性化合物またはその薬学的に許容可能な塩のいくつかの実施形態において、Ｒ４ａはＣ２−８アルキルである。式（Ｉ）の結晶性化合物またはその薬学的に許容可能な塩のいくつかの実施形態において、Ｒ４ａはＣ３−６アルキルである。式（Ｉ）の結晶性化合物またはその薬学的に許容可能な塩のいくつかの実施形態において、Ｒ４ａはＣ２−４アルキルである。式（Ｉ）の結晶性化合物またはその薬学的に許容可能な塩のいくつかの実施形態において、Ｒ４ａはエチル、ｉ−プロピル、またはｔ−ブチルである。式（Ｉ）の結晶性化合物またはその薬学的に許容可能な塩のいくつかの実施形態において、Ｒ５ａは−Ｈ、随意に置換されたアルキル、またはハロアルキルである。式（Ｉ）の結晶性化合物またはその薬学的に許容可能な塩のいくつかの実施形態において、Ｒ５ａは−Ｈまたはアルキルである。式（Ｉ）の結晶性化合物またはその薬学的に許容可能な塩のいくつかの実施形態において、Ｒ５ａはＣ１−６アルキルである。式（Ｉ）の結晶性化合物またはその薬学的に許容可能な塩のいくつかの実施形態において、ｎは０または１である。式（Ｉ）の結晶性化合物またはその薬学的に許容可能な塩のいくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立してハロである。式（Ｉ）の結晶性化合物またはその薬学的に許容可能な塩のいくつかの実施形態において、Ｒ３は随意に置換されたＣ２−８アルキル、ハロアルキル、または随意に置換されたシクロアルキルである。式（Ｉ）の結晶性化合物またはその薬学的に許容可能な塩のいくつかの実施形態において、Ｒ３はＣ４−８アルキルである。式（Ｉ）の結晶性化合物またはその薬学的に許容可能な塩のいくつかの実施形態において、Ｒ８とＲ９は−Ｈである。式（Ｉ）の結晶性化合物またはその薬学的に許容可能な塩のいくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ−Ｈである。式（Ｉ）の結晶性化合物またはその薬学的に許容可能な塩のいくつかの実施形態において、化合物は式（Ｉａ）の構造を有する：
【００３１】
【化１１】
2021518842.tif 000013
【００３２】
式（Ｉ）の結晶性化合物またはその薬学的に許容可能な塩のいくつかの実施形態において、化合物は、
【００３３】
【化１２】
2021518842.tif 000014
またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００３４】
式（Ｉ）の結晶性化合物またはその薬学的に許容可能な塩のいくつかの実施形態において、結晶形態は、図１に示されるのと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。式（Ｉ）の結晶性化合物またはその薬学的に許容可能な塩のいくつかの実施形態において、結晶形態は、７．２±０．１°  ２−シータ、１５．７±０．１°  ２−シータ、１６．６±０．１°  ２−シータ、１８．３±０．１°  ２−シータ、１９．３±０．１°  ２−シータ、および、２０．１±０．１°  ２−シータで特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有している。式（Ｉ）の結晶性化合物またはその薬学的に許容可能な塩のいくつかの実施形態において、結晶形態は、図３に示されるのと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。式（Ｉ）の結晶性化合物またはその薬学的に許容可能な塩のいくつかの実施形態において、結晶形態は、７．０±０．１°  ２−シータ、９．２±０．１°  ２−シータ、１１．２±０．１°  ２−シータ、１４．９±０．１°  ２−シータ、１７．２±０．１°  ２−シータ、および１９．２±０．１°  ２−シータで特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有している。
【００３５】
さらに、スキーム１で概説されるように、
【００３６】
【化１３】
2021518842.tif 000015
を調製するためのプロセスも本明細書で開示される。
【００３７】
さらに、スキーム２で概説されるように、
【００３８】
【化１４】
2021518842.tif 000016
またはその薬学的に許容可能な塩を調製するためのプロセスも本明細書で開示される。
【００３９】
さらに、被験体において、非小細胞肺癌、トリプルネガティブ乳癌、卵巣癌、黒色腫、膵臓癌、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、腎癌、黒色腫、肝細胞癌、または膀胱癌を処置する方法も本明細書で開示され、上記方法は、本明細書で開示される製剤を被験体に投与する工程を含む。処置の方法のいくつかの実施形態において、製剤は経口的に投与される。処置の方法のいくつかの実施形態において、投与された式（Ｉ）の化合物の投与量は、約２００ｍｇ〜約８００ｍｇの間である。処置の方法のいくつかの実施形態において、投与された式（Ｉ）の化合物の投与量は、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、または約８００ｍｇである。処置の方法のいくつかの実施形態において、製剤は１日１回投与される。処置の方法のいくつかの実施形態において、製剤は１日２回投与される。処置の方法のいくつかの実施形態において、製剤は追加の治療剤と組み合わせて投与される。処置の方法のいくつかの実施形態において、追加の治療剤は、アンドロゲンシグナル伝達阻害剤、化学療法剤、または免疫療法剤である。処置の方法のいくつかの実施形態において、アンドロゲン受容体シグナル伝達阻害剤は、３，３’−ジインドリルメタン（ＤＩＭ）、酢酸アビラテロン、アパルタミド、ダロルタミド、ベキスロステリド、ビカルタミド、デュタステリド、エプリステリド、エンザルタミド、フィナステリド、フルタミド、イゾンステリド、ケトコナゾール、Ｎ−ブチルベンゼン−スルホンアミド、ニルタミド、メゲストロール、ステロイド性抗アンドロゲン、またはツロステリドである。処置の方法のいくつかの実施形態において、化学療法剤はシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、エトポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、ｎａｂ−パクリタキセル、ゲムシタビン、カペシタビン、５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、シクロホスファミド、イホスファミド、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、またはペメトレキセドである。処置の方法のいくつかの実施形態において、化学療法剤はシスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル、ｎａｂ−パクリタキセル、ゲムシタビン、ドキソルビシン、カンプトテシン、トポテカン、またはペメトレキセドである。処置の方法のいくつかの実施形態において、免疫療法剤は、抗ＰＤ−Ｌ１剤、抗ＰＤ１剤、抗ＣＴＬＡ−４剤、ＣＡＲ−Ｔ細胞療法剤、ＩＤＯ−１阻害剤、または癌ワクチンである。処置の方法のいくつかの実施形態において、製剤と追加の治療剤は同時に投与される。処置の方法のいくつかの実施形態において、製剤と追加の治療剤は断続的に投与される。処置の方法のいくつかの実施形態において、製剤と追加の治療剤は２１日間の治療サイクルで投与される。処置の方法のいくつかの実施形態において、製剤は毎日投与され、追加の治療剤は２１日間のサイクルの１日目に投与される。処置の方法のいくつかの実施形態において、製剤は１〜７日目に投与され、追加の治療剤は２１日間のサイクルの１日目に投与される。処置の方法のいくつかの実施形態において、製剤は毎日投与され、追加の治療剤は２１日間のサイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される。処置の方法のいくつかの実施形態において、製剤は１〜７日目に投与され、追加の治療剤は２１日間のサイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される。処置の方法のいくつかの実施形態において、製剤は３週のサイクル当たり各週の３日間投与される。処置の方法のいくつかの実施形態において、製剤は３週のサイクル当たり各週の４日間投与される。処置の方法のいくつかの実施形態において、製剤は３週のサイクル当たり各週の５日間投与される。処置の方法のいくつかの実施形態において、製剤は３週のサイクル当たり各週の６日間投与される。処置の方法のいくつかの実施形態において、追加の治療剤は２１日間のサイクルの１日目に投与される。処置の方法のいくつかの実施形態において、追加の治療剤は２１日間のサイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される。処置の方法のいくつかの実施形態において、製剤と追加の治療剤は複数のサイクルにわたって投与される。
【００４０】
引用による組み込み
本明細書で言及されるすべての公開物、特許、および特許出願は、あたかも個々の公開物、特許、または特許出願がそれぞれ参照により本明細書に具体的かつ個別に組み込まれるのと同じ程度にまで、参照により本明細書に組み込まれている。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
本発明の新規な特徴は、とりわけ添付の請求項で説明される。本発明の特徴および利点のより良い理解は、本発明の原理が用いられる例示的実施形態を説明する以下の詳細な説明と、以下の添付図面とを引用することによって得られるであろう。
【図１】（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（３，３−ジメチルブト−１−イン−１−イル）−１７−ヒドロキシ−１１−（４−（イソプロピル（メチル）アミノ）フェニル）−１３−メチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（遊離塩基形態Ａ）のＨＲ−ＸＲＰＤパターンを描く。
【図２】脂質ベースであり、かつ再構成製剤のための再構成された粉末の単回投与後のイヌにおける化合物１の曝露を描く。
【図３】（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（３，３−ジメチルブト−１−イン−１−イル）−１７−ヒドロキシ−１１−（４−（イソプロピル（メチル）アミノ）フェニル）−１３−メチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（塩酸塩一水和物形態Ａ）のＨＲ−ＸＲＰＤパターンを描く。
【図４】様々な製剤での化合物１の単回投与後の化合物１の曝露を描く。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
本明細書および添付の請求項において使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に別のことを指定していない限り、複数の指示対象を含む。ゆえに、例えば、「薬剤」への言及は複数のこうした薬剤を含み、「細胞」への言及は１以上の細胞（または複数の細胞）、および当業者に知られている同等物などへの言及を含む。分子量などの物理的特性、または式などの化学的特性に関する範囲が本明細書で使用されているとき、範囲と範囲内の具体的な実施形態の組み合わせと下位の組み合わせがすべて包含されるように意図されている。用語「約（ａｂｏｕｔ）」とは、数または数の範囲を指すとき、参照される数または数の範囲が、実験のばらつきの範囲内（または統計学的な実験誤差内）の近似値であり、したがって、数または数の範囲が、例によっては、記載される数または数の範囲の１％−１５％で変動することを意味する。用語「含むこと」（および、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）または（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、あるいは「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」または「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連する用語）は、他の特定の実施形態において、例えば、本明細書に記載される任意の物質の組成物、組成物、方法、またはプロセスなどの実施形態が、記載される特徴「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｏｆ）」または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」ことを排除することを意図するものではない。
【００４３】
明細書と添付の請求項で使用されるように、反対の意味に指定されない限り、次の用語は以下に指定する意味を有する。
【００４４】
「アルキル」とは直鎖または分枝鎖の炭化水素モノラジカルを指し、これは完全に飽和されたか、または不飽和であり得、１〜約１０の炭素原子、または１〜６の炭素原子を有し得る。飽和炭化水素モノラジカルの例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−アミル、およびヘキシル、ならびに、ヘプチル、オクチルなどのより長いアルキル基が挙げられる。本明細書に現われる場合は常に、「Ｃ１−６アルキル」などの数値範囲は、アルキル基が、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、４つの炭素原子、５つの炭素原子、または６つの炭素原子からなることを意味するが、本定義は、数値範囲が明示されない場合の用語「アルキル」の出現も包含している。いくつかの実施形態において、アルキルは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ９アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルキル、あるいはＣ１アルキルである。アルキルが不飽和の直鎖または分枝鎖の炭化水素モノラジカルを指す場合、それは「アルケニル」または「アルキニル」として知られている。アルケニルは、二重結合に関するシスまたはトランスの立体構造のいずれかであり得、両方の異性体を含むものと理解されなければならない。アルケニルの例としては、限定されないが、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル［−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２］、ブテニル、１，３−ブタジエニルなどが挙げられる。本明細書に現われる場合は常に、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」などの数値範囲は、アルケニル基が２つの炭素原子、３つの炭素原子、４つの炭素原子、５つの炭素原子、または６つの炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義は、数値範囲が明示されない場合の用語「アルケニル」の出現も包含している。いくつかの実施形態において、アルケニルは、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ９アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、あるいはＣ２アルケニルである。アルキニルの例としては、限定されないが、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、１，３−ブタジイニルなどが挙げられる。本明細書に現われる場合は常に、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」などの数値範囲は、アルキニル基が２つの炭素原子、３つの炭素原子、４つの炭素原子、５つの炭素原子、または６つの炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義は、数値範囲が明示されない場合の用語「アルキニル」の出現も包含している。いくつかの実施形態において、アルキニルは、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ２−Ｃ９アルキニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、あるいはＣ２アルキニルである。本明細書において別段の定めがない限り、アルキル基は、以下に記載されるように、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで随意に置換される。いくつかの実施形態において、アルキルは、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、あるいは−ＮＯ２で随意に置換される。いくつかの実施形態において、アルキルは、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、あるいは−ＯＭｅで随意に置換される。いくつかの実施形態において、アルキルは、ハロゲンで随意に置換される。
【００４５】
「アルキレン」鎖は、直鎖または分枝鎖の二価炭化水素鎖を指す。本明細書において別段の定めがない限り、アルキレン基は、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで、随意に置換され得る。いくつかの実施形態において、アルキレンは、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、あるいは−ＮＯ２で随意に置換される。いくつかの実施形態において、アルキレンは、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、あるいは−ＯＭｅで随意に置換される。いくつかの実施形態において、アルキレンは、ハロゲンで随意に置換される。
【００４６】
「アルコキシ」は式−ＯＲａのラジカルを指し、Ｒａは定義されるようなアルキルラジカルである。本明細書において別段の定めがない限り、アルコキシ基は、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで、随意に置換され得る。いくつかの実施形態において、アルコキシは、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、あるいは−ＮＯ２で随意に置換される。いくつかの実施形態において、アルコキシは、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、あるいは−ＯＭｅで随意に置換される。いくつかの実施形態において、アルコキシは、ハロゲンで随意に置換される。
【００４７】
「アリール」は、水素、６〜３０の炭素原子、および少なくとも１つの芳香環を含む、炭化水素環系に由来するラジカルを指す。アリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または、四環式の環系であってもよく、それは縮合した（シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの環で縮合される場合、アリールは芳香族環原子によって結合する）環系、または架橋した環系を含むことがある。いくつかの実施形態において、アリールは６員〜１０員のアリールである。いくつかの実施形態において、アリールは６員のアリールである。アリールラジカルとしては、限定されないが、アセアントリレン、ナフチレン、フェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、および、トリフェニレンの炭化水素環系に由来するアリールラジカルが挙げられる。いくつかの実施形態において、アリールはフェニルである。本明細書において別段の定めのない限り、アリールは、例えば、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで、随意に置換され得る。いくつかの実施形態において、アリールは、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、あるいは−ＮＯ２で随意に置換される。いくつかの実施形態において、アリールは、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、あるいは−ＯＭｅで随意に置換される。いくつかの実施形態において、アリールは、ハロゲンで随意に置換される。
【００４８】
「シクロアルキル」とは、部分的にまたは完全に飽和した、単環式または多環式の環状炭素を指し、これは、縮合した（アリールまたはヘテロアリール環で縮合される場合、シクロアルキルは非芳香族環原子によって結合される）環系または架橋した環系を含み得る。代表的なシクロアルキルとしては、限定されないが、３〜１５の炭素原子（Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル）、３〜１０の炭素原子（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、３〜８の炭素原子（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、３〜６の炭素原子（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、３〜５の炭素原子（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）、あるいは３〜４の炭素原子（Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル）を有するシクロアルキルが挙げられる。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは３員〜６員のシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは５員〜６員のシクロアルキルである。単環式のシクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む。多環式のシクロアルキルまたは炭素環は、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、ビシクロ［３．３．０］オクタン、ビシクロ［４．３．０］ノナン、シス−デカリン、トランス−デカリン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、およびビシクロ［３．３．２］デカン、ならびに７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルを含む。部分的に飽和したシクロアルキルは、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、および、シクロオクテニルを含む。本明細書において別段の定めのない限り、シクロアルキルは、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで、随意に置換される。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、あるいは−ＮＯ２で随意に置換される。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、あるいは−ＯＭｅで随意に置換される。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、ハロゲンで随意に置換される。
【００４９】
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードを指す。いくつかの実施形態において、ハロゲンはフルオロまたはクロロである。いくつかの実施形態において、ハロゲンはフルオロである。
【００５０】
「ハロアルキル」とは、上に定義されるようなアルキルラジカルを指し、これは、上に定義されるように、１つ以上のハロラジカルによって置換され、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１，２−ジブロモエチルなどである。
【００５１】
「ヘテロシクロアルキル」は、２〜２３の炭素原子と、窒素、酸素、リン酸、および硫黄から選択された１〜８のヘテロ原子とを含む、３〜２４員の部分的または完全に飽和した環ラジカルを指す。本明細書で別段の定めのない限り、ヘテロシクロアルキルラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であってもよく、これは縮合した（アリール、またはヘテロアリール環で縮合される場合、ヘテロシクロアルキルは非芳香族環原子によって結合する）環系または架橋した環系を含むことがあり、および、ヘテロシクロアルキルラジカル中の窒素、炭素、または硫黄の原子は随意に酸化されてもよく、窒素原子は随意に四級化されてもよい。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは３〜６員のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは５〜６員のヘテロシクロアルキルである。こうしたヘテロシクリルアルキルの例としては、限定されないが、アジリジニル、アゼチジニル、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル、３−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル、メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル、および、２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルが挙げられる。「ヘテロシクロアルキル」との用語は、限定されないが、単糖類、二糖類、およびオリゴ糖を含む、炭水化物のすべての環状形態も含む。特段の定めのない限り、ヘテロシクロアルキルは環の中に２〜１０の炭素を有する。ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数を参照する際、ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数は、ヘテロシクロアルキル（すなわち、ヘテロシクロアルキル環の骨格原子）を構成する原子（ヘテロ原子を含む）の総数と同じではないことに留意する。本明細書において別段の定めのない限り、ヘテロシクロアルキルは、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで、随意に置換される。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、あるいは−ＮＯ２で随意に置換される。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、あるいは−ＯＭｅで随意に置換される。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、ハロゲンで随意に置換される。
【００５２】
「ヘテロアルキル」は、アルキルの１つ以上の骨格原子が炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素（例えば、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−）、硫黄、またはこれらの組み合わせから選択される、アルキル基を指す。ヘテロアルキルはヘテロアルキルの炭素原子で分子の残りに結合される。１つの態様において、ヘテロアルキルはＣ１−Ｃ６へテロアルキルであり、ここで、ヘテロアルキルは、１〜６の炭素原子、および、炭素以外の１つ以上の原子、例えば、酸素、窒素（例えば、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−）、硫黄、またはこれらの組み合わせで構成され、ここで、ヘテロアルキルはヘテロアルキルの炭素原子で分子の残りに結合される。本明細書において別段の定めのない限り、ヘテロアルキルは、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで、随意に置換される。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、あるいは−ＮＯ２で随意に置換される。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、あるいは−ＯＭｅで随意に置換される。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキルは、ハロゲンで随意に置換される。
【００５３】
「ヘテロアリール」は、水素原子、１〜１３の炭素原子、窒素、酸素、リン、および硫黄からから選択された１〜６のヘテロ原子、ならびに少なくとも１つの芳香環を含む、５〜１４員の環系のラジカルを指す。ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または、四環式の環系であってもよく、それは縮合した（シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの環で縮合される場合、ヘテロアリールは芳香族環原子によって結合する）環系、または架橋した環系を含み得；ヘテロアリールラジカル中の窒素、炭素、または硫黄の原子は、随意に酸化されてもよく、窒素原子は随意に四級化されてもよい。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは５〜１０員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは５〜６員のヘテロアリールである。例は、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−オキシドピリジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニル（つまり、チエニル）を含む。本明細書において別段の定めのない限り、ヘテロアリールは、例えば、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで、随意に置換される。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、あるいは−ＮＯ２で随意に置換される。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、あるいは−ＯＭｅで随意に置換される。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、ハロゲンで随意に置換される。
【００５４】
「随意の」または「随意に」とは、後に記載される構造、事象、または状況が生じることもあれば、生じないこともあること、およびその記載が、事象が生じる例と生じない例とを含むことを意味するように解釈され得る。
【００５５】
本明細書で使用されるように、「治療薬」との用語は、患者の望ましくない疾病または疾患を処置、根絶、回復、予防、または改善するために利用される薬剤を意味する。いくつかの実施形態において、などの治療剤、式（Ｉ）の化合物は、癌の処置および／または改善を対象としている。
【００５６】
治療薬と併用して使用されるときの「投与する（Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」は、治療薬を直接、標的組織中または標的組織上など、全身または局所的に投与すること、あるいは治療薬が、標的とされる組織に肯定的に影響を与えるように、患者に治療薬を投与することを意味する。したがって、本明細書で使用されるように、「投与する」との用語は、本明細書に記載される組成物と併用して使用されるときに、限定されないが、組成物を標的組織または標的組織内部に提供すること、治療薬が標的組織または細胞に到達するように、例えば、経口投与によって、組成物を患者に全身的に提供することを含む。組成物を「投与する」ことは、注射、局所投与、および経口投与または他の方法によって、単独でまたは他の既知の技術と組み合わせて達成され得る。
【００５７】
本明細書に使用されるような用語「動物」は、限定されないが、ヒト、および野生動物、家庭内動物、および家畜などのヒト以外の脊椎動物を含む。本明細書で使用されるように、「患者」、「被験体」、および「個体」との用語は、本明細書に記載されるような特定の疾病が生じる可能性がある生物を含むように意図されている。例としては、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、およびそのトランスジェニック種が挙げられる。好ましい実施形態では、患者は霊長類である。特定の実施形態では、霊長類または被験体はヒトである。特定の例において、ヒトは大人である。特定の例において、ヒトは子供である。さらなる例において、ヒトは１２歳未満である。特定の例において、ヒトは老人である。他の例において、ヒトは６０歳以上である。被験体の他の例としては、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、およびウシなどの実験動物が挙げられる。実験動物は、障害（例えば、高血圧の病状を抱えるトランスジェニックマウス）の動物モデルであり得る。
【００５８】
「薬学的に許容可能な」によって、担体、希釈剤、または賦形剤は、製剤の他の成分と適合性がなければならず、そのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【００５９】
「医薬組成物」との用語は、少なくとも１つの活性成分を含む組成物を意味し、それによって組成物は、哺乳動物（例えば、限定されないが、ヒト）における指定された、効果的な結果のための調査に適用可能である。当業者は、活性成分が職人の必要性に基づいた所望の効果的な結果を有しているか否かを決定するのに適切な技術を理解し認識するであろう。
【００６０】
本明細書に使用されるような、「治療上有効な量」または「有効な量」は、研究者、獣医、医師、または他の臨床医によって求められている、組織、系、動物、個体またはヒトにおける生物学的反応または医学的反応を引き出す、活性化合物または医薬品の量を指し、これは、以下の１つ以上を含む：（１）疾患を予防すること；例えば、疾患、疾病、または障害の傾向はあるが、疾患の病状または総体的症状をまだ経験していないか、示していない個体において、疾患、疾病、または障害を予防すること、（２）疾患を阻害すること；例えば、疾患、疾病または障害の病状または総体的症状を経験しているまたは示している個体において、疾患、疾病または障害を阻害すること（すなわち、病状および／または総体的症状のさらなる進行を止めること）、および（３）疾患を回復させること；例えば、疾患、疾病または障害の病状または総体的症状を経験しているまたは示している個体において、疾患、疾病または障害を回復すること（すなわち、病状および／または総体的症状を逆転すること）。
【００６１】
本明細書で提供されるような用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置された（ｔｒｅａｔｅｄ）」、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、あるいは「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、実施形態によっては、両方の治療的処置を指し、他の実施形態では、予防的または防止的手段を指し、ここで、目的は、望ましくない生理学的な疾病、障害、あるいは疾患を予防または低下（減少）させるか、あるいは有益なまたは望ましい臨床結果を得ることである。本明細書に記載される目的のために、有益な、または望ましい臨床結果としては、限定されないが、症状の緩和；疾病、障害、あるいは疾患の程度の減少；疾病、障害、あるいは疾患の状態の安定化（つまり、悪化しないこと）；疾病、障害、あるいは疾患の発症を遅らせること、または進行を遅らせること；疾病、障害、あるいは疾患状態の改善；および、検出可能であれ検出不可能であれ、または疾病、障害、あるいは疾患の亢進であれ改善であれ、緩解（部分的でも全体でも）。処置は過剰なレベルの副作用のない臨床的に有意な反応を誘発することを含む。処置はさらに、処置を受けない場合の予想される生存時間と比較して、生存時間を延ばすことを含む。処置の予防的な利点は、疾病の予防、疾病の進行を遅らせること、疾病の安定化、あるいは疾病の発生率の低下を含む。本明細書で使用されるように、「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置された（ｔｒｅａｔｅｄ）」、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、あるいは「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、実施形態によっては、予防を含む。
【００６２】
本明細書に使用されるような「実質的に同じ」との用語は、本明細書に表されるものと同一ではないが、当業者によって考慮されるときに、実験誤差の制限内にある、Ｘ線粉末回折パターンまたは示差走査熱量測定法パターンを指す。化合物
【００６３】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む製剤が本明細書で提供され：
【００６４】
【化１５】
2021518842.tif 000017
ここで、
環Ａはヘテロアリールまたはアリールであり；
Ｒ１は−ＮＲ４ａＲ５ａであり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、随意に置換されたアルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ３は随意に置換されたＣ２−８アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｓｉ（Ｒ６）３、−ＯＲ６、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり；
Ｒ４ａはＣ２−８アルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、または随意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ５ａは−Ｈ、随意に置換されたアルキル、またはハロアルキルであり；
あるいは、Ｒ４ａとＲ５ａは、それらが結合しているＮ原子と一体となって、随意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、またはハロアルキルであり；
あるいは、Ｒ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、随意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ６はそれぞれ独立して、随意に置換されたアルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ７は随意に置換されたアルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、またはハロであり；
Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロ、またはハロアルキルであり；
Ｒ１２は水素、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、またはハロであり；
ｎは０、１、または２である。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１２はＣ１−６アルキルまたは水素である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１２はメチルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１２はＨである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、環Ａはフェニルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ４ａはＣ２−８アルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ４ａはＣ３−６アルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ４ａはＣ２−４アルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ４ａはエチル、ｉ−プロピル、またはｔ−ブチルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ５ａは−Ｈ、随意に置換されたアルキル、またはハロアルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ５ａは−Ｈまたはアルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ５ａはＣ１−Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｎは０または１である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立してハロである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３は随意に置換されたＣ２−８アルキル、ハロアルキル、または随意に置換されたシクロアルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３はＣ４−８アルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ８とＲ９は−Ｈである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ−Ｈである。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、化合物は式（Ｉａ）の構造を有する：
【００６７】
【化１６】
2021518842.tif 000018
【００６８】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、化合物は、
【００６９】
【化１７】
2021518842.tif 000019
【００７０】
【化１８】
2021518842.tif 000020
、または、その薬学的に許容可能な塩である。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、化合物は化合物１、
【００７２】
【化１９】
2021518842.tif 000021
、または、その薬学的に許容可能な塩である。
【００７３】
結晶形態
式（Ｉ）の結晶性化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む製剤が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、化合物１またはその薬学的に可能な塩である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される製剤は、遊離塩基の形態の結晶性化合物１を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される製剤は、ＨＣｌ塩の形態の結晶性化合物１を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される製剤は、ＨＣｌ塩水和物の形態の結晶性化合物１を含む。
【００７４】
遊離塩基形態Ａ
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される製剤は、遊離塩基の形態の結晶性化合物１を含む。いくつかの実施形態において、遊離塩基の形態の化合物１の結晶形態は、遊離塩基形態Ａである。「遊離塩基多形体Ａ」または「遊離塩基形態Ａ」との用語は、図１に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを示す、（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（３，３−ジメチルブト−１−イン−１−イル）−１７−ヒドロキシ−１１−（４−（イソプロピル（メチル）アミノ）フェニル）−１３−メチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（または化合物１）の結晶形態を指す。
【００７５】
いくつかの実施形態において、遊離塩基形態ＡのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、実質的に図１に示されるものと実質的に同じである。いくつかの実施形態において、遊離塩基形態Ａは、図１の主要なピークを特徴とする。いくつかの実施形態において、主要なピークは、図１のＸＲＰＤパターンにおける最大強度の少なくとも２０％、少なくとも１５％または少なくとも１０％のピークである。
【００７６】
いくつかの実施形態において、遊離塩基形態Ａは、７．２±０．１°  ２−シータ、１５．７±０．１°  ２−シータ、１６．６±０．１°  ２−シータ、１８．３±０．１°  ２−シータ、１９．３±０．１°  ２−シータ、および２０．１±０．１°  ２−シータでの特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す。
【００７７】
いくつかの実施形態において、遊離塩基形態Ａは、薬物製造に対する医薬品および医薬部外品の製造管理および品質管理規則（ＧＭＰ）に準拠する、結晶形態、融点、および吸湿性を含む、所望の物理的特性を有する。いくつかの実施形態において、遊離塩基形態Ａは、非吸湿性である。いくつかの実施形態において、この吸湿性の低下の特性は、固体の医薬剤形の調製を著しく助けるものである。一実施形態では、遊離塩基形態Ａは、多湿条件（例えば、１０−９５のＲＨの範囲）下で物理的に安定している。
【００７８】
ＨＣｌ塩形態Ａ
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、結晶性化合物１塩酸塩一水和物形態Ａを含む製剤を記載している。いくつかの実施形態において、塩酸塩一水和物形態ＡのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、図３に示されるものと実質的に同じである。いくつかの実施形態において、塩酸塩一水和物形態Ａは、図３の主要なピークを特徴とする。いくつかの実施形態において、主要なピークは、図３のＸＲＰＤパターンにおける最大強度の少なくとも２０％、少なくとも１５％、または少なくとも１０％のピークである。
【００７９】
いくつかの実施形態において、塩酸塩一水和物形態Ａは、７．０±０．１°  ２−シータ、９．２±０．１°  ２−シータ、１１．２±０．１°  ２−シータ、１４．９±０．１°  ２−シータ、１７．２±０．１°  ２−シータ、および１９．２±０．１°  ２−シータでの特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す。
【００８０】
いくつかの実施形態において、塩酸塩一水和物形態Ａは、薬物製造に対する医薬品および医薬部外品の製造管理および品質管理規則（ＧＭＰ）に準拠する、結晶形態、融点、および吸湿性を含む、所望の物理的特性を有する。いくつかの実施形態において、塩酸塩一水和物形態Ａは、非吸湿性である。いくつかの実施形態において、この吸湿性の低下の特性は、固体の医薬剤形の調製を著しく助けるものである。一実施形態では、塩酸塩一水和物形態Ａは、多湿条件（例えば、１０−９５のＲＨの範囲）下で物理的に安定している。
【００８１】
いくつかの実施形態において、結晶性化合物１塩酸塩無水物形態Ａを含む製剤も本明細書で提供される。
【００８２】
ＨＣｌ塩形態Ｂ
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、結晶性化合物１塩酸塩一水和物形態Ｂを含む製剤を記載している。
【００８３】
いくつかの実施形態において、塩酸塩一水和物形態Ｂは、薬物製造に対する医薬品および医薬部外品の製造管理および品質管理規則（ＧＭＰ）に準拠する、結晶形態、融点、および吸湿性を含む、所望の物理的特性を有する。いくつかの実施形態において、塩酸塩一水和物形態Ｂは、非吸湿性である。いくつかの実施形態において、この吸湿性の低下の特性は、固体の医薬剤形の調製を著しく助けるものである。一実施形態では、塩酸塩一水和物形態Ｂは、多湿条件（例えば、１０−９５のＲＨの範囲）下で物理的に安定している。
【００８４】
いくつかの実施形態において、結晶性化合物１塩酸塩無水物形態Ｂを含む製剤も本明細書で提供される。
【００８５】
製造のプロセス
医薬品および医薬部外品の製造管理および品質管理規則は通常、臨床的に有用な薬物候補の大規模製造のために要求される。化合物１の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の製造のための特定のプロセスおよび方法が本明細書で提供される。本明細書で提供される合成のプロセスおよび方法は、特定の製造の欠点を克服し、高純度化合物の合成を可能にする一方で、不用なものおよび／または副産物を減少させ、腐食性材料の使用を減らす。本明細書に記載される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の合成の改善されたプロセスおよび方法は、医薬品および医薬部外品の製造管理および品質管理規則（ＧＭＰ）ガイドラインに準拠した大規模生産を可能にする。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の合成のプロセスおよび方法は、化合物１の全収率を改善する。さらなるまたは追加の実施形態において、本明細書に記載される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の合成のプロセスおよび方法は、化合物１の容易な精製を可能にする。
【００８６】
スキーム１に概説されるように
【００８７】
【化２０】
2021518842.tif 000022
を調製するためのプロセスが本明細書で開示される。
【００８８】
【化２１】
2021518842.tif 000023
【００８９】
いくつかの実施形態において、中間体１を合成するプロセスが本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、化合物Ａは、中間体Ｇに形質転換される。いくつかの実施形態において、化合物Ａは、化合物Ｂに形質転換される。いくつかの実施形態において、化合物Ｂは、化合物Ｃに形質転換される。さらなるまたは追加の実施形態において、化合物Ｃは、化合物Ｄに形質転換される。さらなるまたは追加の実施形態において、化合物Ｄは、化合物Ｅに形質転換される。さらなるまたは追加の実施形態において、化合物Ｅは、化合物Ｆに形質転換される。いくつかの実施形態において、化合物Ｆは、中間体Ｇに形質転換される。
【００９０】
スキーム２に概略されるように、
【００９１】
【化２２】
2021518842.tif 000024
またはその薬学的に許容可能な塩を調製するためのプロセスが本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を調製するプロセスは、スキーム１および２に記載される。
【００９２】
【化２３】
2021518842.tif 000025
【００９３】
いくつかの実施形態において、化合物１を合成するプロセスが本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、化合物Ａは、化合物１に形質転換される。いくつかの実施形態において、化合物Ｇ（中間体Ｇ）は化合物１に形質転換される。いくつかの実施形態において、化合物Ｂは、化合物１に形質転換される。いくつかの実施形態において、化合物Ｃは、化合物１に形質転換される。いくつかの実施形態において、化合物Ｄは、化合物１に形質転換される。いくつかの実施形態において、化合物Ｅは、化合物１に形質転換される。いくつかの実施形態において、化合物Ｆは、化合物１に形質転換される。いくつかの実施形態において、化合物Ｉは、化合物１に形質転換される。
【００９４】
いくつかの実施形態において、化合物Ｇ（中間体Ｇ）は、中間体Ｈに形質転換される。いくつかの実施形態において、中間体Ｈは、化合物Ｉに形質転換される。いくつかの実施形態において、化合物Ｇ（中間体Ｇ）は化合物Ｉに形質転換される。さらなるまたは追加の実施形態において、化合物Ｉは、中間体Ｈに形質転換される。さらなるまたは追加の実施形態において、中間体Ｈは、粗製化合物１に形質転換される。他の実施形態において、化合物Ｉは、粗製化合物１に形質転換される。さらなるまたは追加の実施形態において、粗製化合物１は、化合物１に形質転換される。
【００９５】
いくつかの実施形態において、化合物Ｇ（中間体Ｇ）は、１，２−エタンジチオール、溶媒、およびルイス酸の存在下において、中間体Ｈに形質転換される。いくつかの実施形態において、化合物Ｇ（中間体Ｇ）は、１，２−エタンジチオール、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ、および溶媒の存在下において、中間体Ｈに形質転換される。いくつかの実施形態において、化合物Ｇ、ルイス酸、および溶媒を含む反応混合物も本明細書で提供される。任意の適切な溶媒が使用され得る。いくつかの実施形態において、溶媒は、水、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエン、キシレン、ジオキサン、ブタノール、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、アセトン、ヘキサン、ペンタン、ヘプタン、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジクロロベンゼン、ＮＭＰ、またはそれらの組み合わせである。特定の実施形態において、ルイス酸は、ＺｎＣｌ２、ＦｅＣｌ３、ＭｅＡｌＣｌ２、ＴｉＣｌ４、ＢＦ３、ＳｎＣｌ４、またはＡｌＣｌ３である。特定の実施形態において、ルイス酸はＢＦ３複合体である。
【００９６】
いくつかの実施形態において、中間体Ｈは、ジメチルスルホキシドと塩基中のピリジン・ＳＯ３とピリジンの存在下において、化合物Ｉに形質転換される。いくつかの実施形態において、中間体Ｈ、ピリジン・ＳＯ３、塩基、および溶媒を含む反応混合物が本明細書で提供される。特定の実施形態において、塩基はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。いくつかの実施形態において、塩基は、アンモニア、トリエチルアミン、プロピルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、メチルジエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、アニリン、ピペリジン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、またはピロリジンである。任意の適切な溶媒が使用され得る。いくつかの実施形態において、溶媒は、水、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエン、キシレン、ジオキサン、ブタノール、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、アセトン、ヘキサン、ペンタン、ヘプタン、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジクロロベンゼン、ＮＭＰ、またはそれらの組み合わせである。
【００９７】
いくつかの実施形態において、化合物Ｉは、３，３−ジメチル−１−ブチンとハロゲン化アルキルマグネシウムの存在下において、中間体Ｊに形質転換される。いくつかの実施形態において、化合物Ｉは、３，３−ジメチル−１−ブチンとイソプロピルマグネシウムクロリドの存在下において、中間体Ｊに形質転換される。いくつかの実施形態において、化合物Ｉは、３，３−ジメチル−１−ブチンとハロゲン化アルキルマグネシウムの存在下において、化合物１に形質転換される。いくつかの実施形態において、化合物Ｉは、３，３−ジメチル−１−ブチンとイソプロピルマグネシウムクロリドの存在下において、化合物１に形質転換される。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ、３，３−ジメチル−１−ブチン、ハロゲン化アルキルマグネシウム、および溶媒を含む混合物も本明細書で提供される。特定の実施形態において、ハロゲン化アルキルマグネシウムは、イソプロピルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムブロミド、またはヨウ化イソプロピルマグネシウムである。任意の適切な溶媒が使用され得る。いくつかの実施形態において、溶媒はＴＨＦまたはジエチルエーテルである。
【００９８】
いくつかの実施形態において、化合物１、酢酸エチル、およびイソプロパノールを含む混合物が本明細書で提供される。
【００９９】
脂質ベースの製剤
脂質ベースの製剤が本明細書で提供され、上記脂質ベースの製剤は：（ａ）脂質；および、（ｂ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む。
【０１００】
いくつかの実施形態において、脂質ベースの製剤は（ａ）脂質、および（ｂ）化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される脂質ベースの製剤は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の溶解性を改善する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される脂質ベースの製剤は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩のバイオアベイラビリティを改善する。
【０１０１】
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、自己分散性の医薬組成物を記載しており、ここで、上記組成物は、水に添加されると自己分散性であり、エマルジョン、マイクロエマルジョン、またはナノエマルジョンを形成する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される脂質ベースの製剤は界面活性剤をさらに含み、および、自己ナノ乳化性の薬物送達系（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化性の薬物送達系（ＳＭＥＤＤＳ）、または自己乳化性の薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）の形態であり、ここで、脂質ベースの製剤は、水溶液中でエマルジョンを形成する。いくつかの例において、脂質ベースの製剤は、「自己乳化性」であり、実質的に１μｍ未満の粒子径を生成する薬物送達系（「ＳＥＤＤ」）、より小さな粒子を生成する自己マイクロ乳化性の薬物送達系（「ＳＭＥＤＤＳ」）、およびもっとも小さな粒子を生成する自己ナノ乳化性の薬物送達系（「ＳＮＥＤＤＳ」）として、水性環境へ入る際に生じる粒子径に基づいて分類される。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される自己分散性の脂質ベースの製剤は、身体の胃および／または腸の媒体に接触時にＳＥＤＤＳを形成し、ここで、脂質ベースの製剤は、ミセル粒子を含むエマルジョンを形成する。いくつかの実施形態において、エマルジョンは、身体で取り込まれる活性薬剤（例えば、化合物１）の安定性の増加または改善をもたらし、および／または、吸収のための表面積の増加または改善をもたらす。いくつかの例では、ＳＥＤＤＳは、インビボでの活性薬剤の加水分解、溶解性、バイオアベイラビリティ、吸収度、またはこれらの任意の組み合わせの増強または改善をもたらす。いくつかの実施形態において、ＳＥＤＤＳは薬物の分散、溶解、安定性、および吸収を促し、それにより、前記薬物のバイオアベイラビリティを改善する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される自己分散性の脂質ベースの製剤は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の溶解性を改善する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される自己分散性の脂質ベースの製剤は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩のバイオアベイラビリティを改善する。
【０１０２】
脂質
脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、脂質は、様々な飽和度の長鎖または中鎖のトリグリセリド油である。
【０１０３】
脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、脂質はモノカプリル酸プロピレングリコール（Ｃａｐｒｙｏｌ（登録商標））、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、オレイン酸エチル、大豆油、カプリル酸グリセリル／カプリン酸グリセリル（Ｃａｍｐｕｌ（登録商標））ベヘン酸グリセリル（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）８８８  ＡＴＯ）、パルミトステアリン酸グリセリル（Ｐｒｅｃｉｒｏｌ（登録商標）ＡＴＯ  ５）、モノステアリン酸グリセリル（Ｇｅｌｅｏｌ（商標））、モノリノール酸グリセリル（Ｍａｉｓｉｎｅ（商標）３５−１）、モノオレイン酸グリセリル（Ｐｅｃｅｏｌ（商標））、中鎖トリグリセリド（Ｌａｂｒａｆａｃ（商標）脂溶性のＷＬ１３４９）、モノラウリン酸プロピレングリコール（Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（商標）  ９０）、オレオイルマクロゴール−６グリセリド（Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）  Ｍ１９４４ＣＳ）、ポリグルセリル−３ジオレエート（Ｐｌｕｒｏｌ  Ｏｌｅｉｑｕｅ（登録商標）ＣＣ  ４９７）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）ＨＰ）、またはこれらの任意の組み合わせである。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、脂質はモノカプリル酸プロピレングリコール（Ｃａｐｒｙｏｌ（登録商標））またはカプリル酸である。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、脂質はモノカプリル酸プロピレングリコール（Ｃａｐｒｙｏｌ（登録商標））である。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、脂質はカプリル酸である。
【０１０４】
界面活性剤
脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、脂質ベースの製剤は界面活性剤をさらに含む。
【０１０５】
脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、界面活性剤は、リシノール酸マクログリセロール（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標）あるいはＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標））、カプリロカプロイルポリオキシル−８グリセリド（Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標））、ラウロイルポリオキシル−６グリセリド（Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ  ２１３０  ＣＳ）、ラウロイルポリオキシル−３２グリセリド（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４８／１６）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＨＣＯ−６０）、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）−８０）、ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）−２０）、ポリオキシエチレンソルビタントリオレエート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）−８５）、ポリオキシエチレングリセリルトリオレエート（ｔａｇｏｔ−ＴＯ）、ソルビタンモノオレエート（Ｓｐａｎ（登録商標）−８０）、ソルビタンモノラウレート（Ｓｐａｎ（登録商標）−２０）、またはこれらの任意の組み合わせである。
【０１０６】
脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、界面活性剤は、リシノール酸マクログリセロール（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標）あるいはＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標））、カプリロカプロイルポリオキシル−８グリセリド（Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標））、ラウロイルポリオキシル−３２グリセリド（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＨＣＯ−６０）、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）−８０）、ポリオキシエチレンソルビタントリオレエート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）−８５）、ポリオキシエチレングリセリルトリオレエート（ｔａｇｏｔ−ＴＯ）、またはこれらの任意の組み合わせである。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、界面活性剤はリシノール酸マクログリセロール（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標）あるいはＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標））である。
【０１０７】
脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、製剤はモノカプリル酸プロピレングリコール（Ｃａｐｒｙｏｌ（登録商標））とリシノール酸マクログリセロール（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標）あるいはＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標））を含む。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、脂質ベースの製剤は、水溶液中で自己乳化薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）を形成する。
【０１０８】
抗酸化剤
脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、脂質ベースの製剤は抗酸化剤をさらに含む。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、抗酸化剤は、α−トコフェロール、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、メタ重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、没食子酸プロピル、アスコルビン酸、モノチオグリセロール、プロピオン酸、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、およびシステイン（ＣＹＳ）、またはこれらの任意の組み合わせである。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、抗酸化剤はα−トコフェロール、パルミチン酸アスコルビル、またはこれらの任意の組み合わせである。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、抗酸化剤はα−トコフェロールである。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、抗酸化剤はパルミチン酸アスコルビルである。
【０１０９】
溶媒
脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、脂質ベースの製剤は溶媒をさらに含む。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、溶媒は、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標））、トリアセチン（Ｋｏｌｌｉｓｏｌｖ（登録商標）  ＧＴＡ）、中鎖トリグリセリド（Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２Ｎ）、またはこれらの任意の組み合わせである。
【０１１０】
カプセル
脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、製剤はカプセル化される。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、脂質ベースの製剤は、別々の単位へカプセル化される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される脂質ベースの製剤は、カプセルに封入される。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、カプセルは、限定されないが、天然または合成のゼラチン、ペクチン、カゼイン、コラーゲン、タンパク質、加工デンプン、ポリビニルピロリドン、アクリルポリマー、セルロース誘導体、またはこれらの組み合わせを含む材料を使用して、形成される。いくつかの実施形態において、カプセルはコーティングされる。いくつかの実施形態において、カプセルを覆うコーティングは、限定されないが、即時放出コーティング、保護コーティング、腸溶性または放出性のコーティング、徐放性コーティング、バリアコーティング、シールコーティング、またはこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、本明細書のカプセルはハードまたはソフトである。いくつかの実施形態において、カプセルはシームレスである。いくつかの実施形態において、カプセルの形状とサイズも変動する。カプセルの形状の例としては、限定されないが、丸、楕円形、管状、長方形、ねじ切り型、または非標準的な形状が挙げられる。カプセルのサイズは脂質ベースの製剤の量に従って変動することがある。いくつかの実施形態において、カプセルのサイズは脂質ベースの製剤の量に基づいて調節される。ハードまたはソフトなゼラチンカプセルは、標準的なカプセルの形状を含む単一の本体ユニットとして従来の方法に合わせて製造され得る。単一本体のソフトゼラチンカプセルは典型的には、例えば、３〜２２ミニム（１ミニムは０．０６１６ｍｌと等しい）のサイズ、および、楕円形、長方形、またはそれ以外の形状で提供され得る。ゼラチンカプセルは、従来の方法に合わせて、例えば、慣例通りに（０００）、（００）、（０）、（１）、（２）、（３）、（４）、および（５）として指定されるように、典型的には、標準的な形状と様々な標準的なサイズで、シールされたまたはシールされていないツーピースのハードカプセルとして、製造され得る。最も大きな数字は最も小さなサイズに相当する。
【０１１３】
カプセル中の投与量
脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、カプセル中の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩（例えば、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩）の量は、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇの間である。
【０１１４】
脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、カプセル中の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩（例えば、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩）の量は、約２０ｍｇ〜約８０ｍｇの間である。
【０１１５】
脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、カプセル中の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩（例えば、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩）の量は、約４０ｍｇ〜約６０ｍｇの間である。
【０１１６】
脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、カプセル中の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩（例えば、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩）の量は、約６０ｍｇ〜約１００ｍｇの間である。
【０１１７】
脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、カプセル中の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩（例えば、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩）の量は、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、または約１００ｍｇである。
【０１１８】
脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、カプセル中の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩（例えば、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩）の量は、約５０ｍｇである。
【０１１９】
脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、カプセル中の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩（例えば、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩）の量は、約６０ｍｇである。
【０１２０】
脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、カプセル中の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩（例えば、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩）の量は、約７０ｍｇである。
【０１２１】
脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、カプセル中の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩（例えば、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩）の量は、約８０ｍｇである。
【０１２２】
脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、カプセル中の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩（例えば、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩）の量は、約９０ｍｇである。
【０１２３】
脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、カプセル中の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩（例えば、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩）の量は、約１００ｍｇである。
【０１２４】
脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、カプセル中の脂質の量は約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの間である。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、カプセル中の脂質の量は、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約５００ｍｇ、約５２５ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５７５ｍｇ、約６００ｍｇ、約６２５ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６７５ｍｇ、約７００ｍｇ、約７２５ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７７５ｍｇ、約８００ｍｇ、約８２５ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８７５ｍｇ、約９００ｍｇ、約９２５ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９７５ｍｇ、または約１０００  ｍｇである。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、カプセル中の脂質の量は約５００ｍｇ〜約９００ｍｇの間である。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、カプセル中の脂質の量は約７００ｍｇ〜約８００ｍｇの間である。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、カプセル中の脂質の量は約６００ｍｇ〜約７００ｍｇの間である。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、カプセル中の脂質の量は約６７６ｍｇである。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、カプセル中の脂質の量は約７５０ｍｇである。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、カプセル中の脂質の量は約７３５ｍｇである。
【０１２５】
脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、カプセル中の界面活性剤の量は約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの間である。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、カプセル中の界面活性剤の量は、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、または約５００  ｍｇである。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、カプセル中の界面活性剤の量は、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの間である。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、カプセル中の界面活性剤の量は約１７４ｍｇである。
【０１２６】
脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、カプセル中の抗酸化剤の量は約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇの間である。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、カプセル剤中の抗酸化剤の量は、約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．９ｍｇ、約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ、約５．５ｍｇ、約６ｍｇ、約６．５ｍｇ、約７ｍｇ、約７．５ｍｇ、約８ｍｇ、約８．５ｍｇ、約９ｍｇ、約９．５ｍｇ、または約１０ｍｇである。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、カプセル剤中の抗酸化剤の量は、約０．１ｍｇ〜約５ｍｇの間である。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、カプセル剤中の抗酸化剤の量は、約０．１ｍｇ〜約１ｍｇの間である。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、カプセル剤中の抗酸化剤の量は、約０．１ｍｇ〜約０．５ｍｇの間である。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、カプセル剤中の抗酸化剤の量は、約１ｍｇ〜約５ｍｇの間である。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、カプセル剤中の抗酸化剤の量は、約３ｍｇ〜約５ｍｇの間である。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、カプセル中の抗酸化剤の量は約０．２５ｍｇである。脂質ベースの製剤のいくつかの実施形態において、カプセル中の抗酸化剤の量は約４．１ｍｇである。
【０１２７】
再構成のための粉末
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む再構成のための粉末が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、再構成のための粉末は、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を含む。
【０１２８】
賦形剤
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される再構成のための粉末は、限定されないが、分散ポリマー、緩衝剤、滑剤、防腐剤、甘味料、香料、着色剤、および増粘剤を含む、追加の賦形剤を含んでいる。充填剤、等張化剤、およびキレート化剤などの追加の賦形剤は、実施形態の範囲内である。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される再構成のための粉末は、分散ポリマーを含む。分散ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒプロメロースアセテートスクシネート（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート；ＨＰＭＣ−ＡＳ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースアセテート、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ポリビニルアルコールポリポリビニルアセテートコポリマー、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールポリプロピレングリコールコポリマー、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレンポリビニルアルコールコポリマー、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、およびこれらの組み合わせから選択される。いくつかの実施形態において、分散ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される再構成のための粉末は、緩衝剤を含む。粉末組成物が液体の形態へ再構成される際、緩衝剤はｐＨを維持する。緩衝剤の非限定的な例としては、限定されないが、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化マグネシウム、乳酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化アルミニウム／重炭酸ナトリウムの共沈物、アミノ酸と緩衝液の混合物、グリシン酸アルミニウムと緩衝液の混合物、アミノ酸の酸性塩と緩衝液の混合物、およびアミノ酸のアルカリ塩と緩衝液の混合物が挙げられる。追加の緩衝剤は、クエン酸ナトリウム、酒石酸（ｔａｒｔａｒａｔｅ）ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、ポリリン酸カリウム、ピロリン酸ナトリウム、ピロリン酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、酢酸ナトリウム、メタリン酸カリウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、酢酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、塩化カルシウム、水酸化カルシウム、乳酸カルシウム、炭酸カルシウム、重炭酸カルシウム、および他のカルシウム塩を含む。いくつかの緩衝剤も、粉末が溶液中で再構成される際に発泡性を与える。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される再構成のための粉末は、滑剤を含む。滑剤は、粉末の流動性を改善する物質である。適切な滑剤は、限定されないが、リン酸三カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース（粉末にした）、コロイド状二酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、二酸化ケイ素、デンプン、タルクなどを含む。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される再構成のための粉末は、防腐剤を含む。防腐剤は、抗菌薬、抗酸化剤、および無菌状態を増強する薬剤を含む。典型的な防腐剤は、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ＢＨＡ、ＢＨＴ、クエン酸、エリソルビン酸、フマル酸、リンゴ酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、パラベン（メチルパラベン、エチルパラベン、ブチルパラベン）、安息香酸、ソルビン酸カリウム、バニリンなどを含む。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される再構成のための粉末は、甘味料を含む。甘味料または甘味剤は、甘味を提供する化合物を含む。これは、天然および合成の糖、天然および人工の甘味料、天然抽出物および被験体の甘い感覚を開始させる材料を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される粉末組成物は、甘味料を含む。他の実施形態では、シロップと呼ばれる液体形態の甘味料は、本明細書に記載される粉末組成物を再構成するために使用される。
【０１３４】
糖は、グルコース、フルクトース、スクロース、キシリトール、タガトース、スクラロース、マルチトール、イソマルツロース、Ｉｓｏｍａｌｔ（商標）（水素化したイソマルツロース）、ラクチトール、ソルビトール、マンニトール、エリトリトール、トレハロース、マルトデキストリン、ポリデキストロースなどを例示的に含む。他の甘味料は、グリセリン、イヌリン、エリトリトール、マルトール、アセサルフェームおよびそれらの塩、例えば、アセサルフェームカリウム、アリターム、アスパルテーム、ネオテーム、サイクラミン酸ナトリウム、サッカリンおよびそれらの塩、例えば、サッカリンナトリウム、サッカリンカルシウム、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、ステビオシド、タウマチンなどを例示的に含む。甘味料は、水素化したデンプン加水分解物、マルチトールシロップ、高果糖コーンシロップなどの粗製品または精製品、およびブランド品、例えば、Ｓｗｅｅｔ  Ａｍ（商標）液体（製品コード９１８．００３−プロピレングリコール、エチルアルコール、および所有権のある（ｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ）人工調味料の組み合わせ、Ｆｌａｖｏｒｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ）、およびＳｗｅｅｔ  Ａｍ（商標）粉末（製品コード９１８．００５−−マルトデキストリン、ソルビトール、およびフルクトースの組み合わせ、および製品コード９１８．０１０−−水、プロピレングリコール、ソルビトール、フルクトース、および所有権のある天然および人工の香味料の組み合わせ、Ｆｌａｖｏｒｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ）、ＰｒｏＳｗｅｅｔ（商標）（１−１０％の所有権のある植物／野菜エキス、および９０−９９％のデキストロースの組み合わせ、Ｖｉｒｉｇｉｎｉａ  Ｄａｒｅ）、Ｍａｌｔｉｓｗｅｅｔ（商標）（マルチトール溶液、Ｉｎｇｒｅｄｉｏｎ）、ならびにＳｏｒｂｏ（商標）（ソルビトールおよびソルビトール／キシリトール溶液，ＳＰＩポリオール）、Ｉｎｖｅｒｔｏｓｅ（商標）（高果糖コーンシロップ、Ｉｎｇｒｅｄｉｏｎ）、ならびにＯＲａ−Ｓｗｅｅｔ（登録商標）無糖フレーバーシロップ（Ｐａｄｄｏｃｋ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  Ｉｎｃ．）などの形態で使用され得る。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される再構成のための粉末は、液体の形態の組成物の味または香りを増強するための香料を含む。適切な天然または合成の香味剤は、標準的な参考文献、例えば、Ｆｅｎａｒｏｌｉ’ｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｆｌａｖｏｒ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９５）から選択され得る。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される再構成のための粉末は、結果として生じた液体の形態の同一性および／または美的目的のための着色剤を含む。適切な着色剤は、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．３、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．２０、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．４０、ＦＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｎｏ．６、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  Ｎｏ．２、Ｄ＆Ｃ  Ｇｒｅｅｎ  Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｎｏ．５、カラメル、酸化第二鉄、およびそれらの混合物を例示的に含む。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される再構成のための粉末は、増粘剤を含む。増粘剤は、本明細書に記載される組成物から結果として生じる液体形態に粘性または重量を与える。典型的な増粘剤は、デキストリン、セルロース誘導体（エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒプロメロースなど）、デンプン、ペクチン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、トレハロースおよび特定のガム（キサンタンガム、ローカストビーンガムなど）を含む。
【０１３８】
追加の賦形剤は、粉末組成物の実施形態において企図される。これらの追加の賦形剤は、機能と、本明細書に記載される粉末組成物との適合性に基づいて選択され、例えば、参照により全体として本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｔｈ  Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，（Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ  １９７５）；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ：Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ  １９８０）；および、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  １９９９）で見られ得る。
【０１３９】
投与量
再構成のための粉末のいくつかの実施形態において、粉末は琥珀色の瓶に保存され、そこで、再構成のための粉末は再構成され得る。
【０１４０】
再構成のための粉末のいくつかの実施形態において、瓶中の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩（例えば、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩）の量は、約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの間である。
【０１４１】
再構成のための粉末のいくつかの実施形態において、瓶中の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩（例えば、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩）の量は、５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、または約１０００ｍｇである。再構成のための粉末のいくつかの実施形態において、瓶中の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩（例えば、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩）の量は、約１００ｍｇである。
【０１４２】
再構成のための粉末のいくつかの実施形態において、瓶中の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩（例えば、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩）の量は、約８００ｍｇである。
【０１４３】
再構成のための液体担体
再構成のための粉末のいくつかの実施形態において、粉末は液体担体で再構成される。再構成のための粉末のいくつかの実施形態において、液体担体は水性担体である。
【０１４４】
再構成のための粉末のいくつかの実施形態において、液体担体は甘味剤、香料、緩衝剤、防腐剤、ゲル化剤、増粘剤、安定化剤、またはこれらの任意の組み合わせを含む。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、シロップは、本明細書に記載される粉末組成物を再構成するために使用される。いくつかの実施形態において、Ｏｒａ−Ｓｗｅｅｔ（登録商標）で風味をつけたシロップは、本明細書に記載される粉末組成物を再構成するために使用される。いくつかの実施形態において、Ｏｒａ−Ｂｌｅｎｄ（登録商標）シロップは、本明細書に記載される粉末組成物を再構成するために使用される。
【０１４６】
再構成のための粉末のいくつかの実施形態において、粉末は投与の直前に再構成される。再構成のための粉末のいくつかの実施形態において、粉末は投与の１時間前に再構成される。再構成のための粉末のいくつかの実施形態において、粉末は投与の５０分前に再構成される。再構成のための粉末のいくつかの実施形態において、粉末は投与の４０分前に再構成される。再構成のための粉末のいくつかの実施形態において、粉末は投与の３０分前に再構成される。再構成のための粉末のいくつかの実施形態において、粉末は投与の２０分前に再構成される。再構成のための粉末のいくつかの実施形態において、粉末は投与の１０分前に再構成される。再構成のための粉末のいくつかの実施形態において、粉末は投与の５分前に再構成される。
【０１４７】
再構成された製剤のｐＨ
再構成のための粉末のいくつかの実施形態において、再構成された製剤は約３〜約９の間のｐＨを有する。再構成のための粉末のいくつかの実施形態において、再構成された製剤は約３〜約８の間のｐＨを有する。再構成のための粉末のいくつかの実施形態において、再構成された製剤は約３〜約７の間のｐＨを有する。再構成のための粉末のいくつかの実施形態において、再構成された製剤は約５〜約８の間のｐＨを有する。再構成のための粉末のいくつかの実施形態において、再構成された製剤は約５〜約７の間のｐＨを有する。再構成のための粉末のいくつかの実施形態において、再構成された製剤は約３〜約６の間のｐＨを有する。再構成のための粉末のいくつかの実施形態において、再構成された製剤は約３〜約５の間のｐＨを有する。再構成のための粉末のいくつかの実施形態において、再構成された製剤は約３〜約４の間のｐＨを有する。
【０１４８】
再構成のための粉末の調製
本明細書に記載される粉末組成物の調製物は、任意の既知の医薬方法を含む。１つの実施形態において、本明細書に記載される再構成のための粉末は、
（ｉ）溶媒を容器に添加する工程；
（ｉｉ）学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を容器に添加する工程；
（ｉｉｉ）第１の混合物を得るために分散ポリマーを容器に添加する工程；
（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と分散ポリマーが溶媒に溶けて第１の溶液が得られるまで、第１の混合物を混合する工程；
（ｖ）第１の固形物を得るために、第１の溶液を乾式噴霧する工程；および、
（ｖｉ）再構成のための粉末を得るために、第１の固形物を乾式噴霧する工程、によって調製される。
【０１４９】
再構成のための粉末を調製する方法のいくつかの実施形態において、溶媒は水とアルコールを含む。
【０１５０】
再構成のための粉末を調製する方法のいくつかの実施形態において、分散ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。
【０１５１】
懸濁液
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む懸濁液が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、懸濁液は、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を含む。
【０１５２】
懸濁液のいくつかの実施形態において、懸濁液中の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩（例えば、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩）の濃度は、約１ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬの間である。懸濁液のいくつかの実施形態において、懸濁液中の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩（例えば、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩）の濃度は、約５ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬの間である。懸濁液のいくつかの実施形態において、懸濁液中の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩（例えば、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩）の濃度は、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬの間である。
【０１５３】
懸濁液のいくつかの実施形態において、懸濁液中の式（Ｉ）の化合物の濃度またはその薬学的に許容可能な塩（例えば、化合物１、あるいはその薬学的に許容可能な塩）の濃度は、約１ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１１ｍｇ／ｍＬ、約１２ｍｇ／ｍＬ、約１３ｍｇ／ｍＬ、約１４ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約１６ｍｇ／ｍＬ、約１７ｍｇ／ｍＬ、約１８ｍｇ／ｍＬ、約１９ｍｇ／ｍＬ、または約２０ｍｇ／ｍＬである。懸濁液のいくつかの実施形態において、懸濁液中の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩（例えば、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩）の濃度は、約１６ｍｇ／ｍＬである。
【０１５４】
懸濁液のいくつかの実施形態において、懸濁液は液体担体をさらに含む。
【０１５５】
懸濁液のいくつかの実施形態において、液体担体は水性担体である。懸濁液のいくつかの実施形態において、液体担体は甘味剤、香料、緩衝剤、防腐剤、ゲル化剤、増粘剤、安定化剤、またはこれらの任意の組み合わせを含む。
【０１５６】
特定の実施形態において、液体担体はシロップである。いくつかの実施形態において、液体担体はＯｒａ−Ｓｗｅｅｔ（登録商標）で風味をつけたシロップである。いくつかの実施形態において、液体担体はＯｒａ−Ｂｌｅｎｄ（登録商標）シロップである。
【０１５７】
懸濁液のｐＨ
懸濁液のいくつかの実施形態において、懸濁液は約３〜約９の間のｐＨを有する。懸濁液のいくつかの実施形態において、懸濁液は約３〜約８の間のｐＨを有する。懸濁液のいくつかの実施形態において、懸濁液は約３〜約７の間のｐＨを有する。懸濁液のいくつかの実施形態において、懸濁液は約５〜約８の間のｐＨを有する。懸濁液のいくつかの実施形態において、懸濁液は約５〜約７の間のｐＨを有する。懸濁液のいくつかの実施形態において、懸濁液は約３〜約６の間のｐＨを有する。懸濁液のいくつかの実施形態において、懸濁液は約３〜約５の間のｐＨを有する。懸濁液のいくつかの実施形態において、懸濁液は約３〜約４の間のｐＨを有する。
【０１５８】
安定性
本明細書に記載される組成物は、冷凍条件、周囲条件、および加速条件を含む様々な保存条件下で安定している。本明細書で使用されるような「安定している」とは、所定の保存期間の終わりに、少なくとも約９５％（重量）の式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物１）、および、約５％以下の完全な不純物または関連物質を有する製剤を指す。安定性はＨＰＬＣまたは他の既知の試験方法により評価される。いくつかの実施形態において、安定した製剤は、約５％、約４％、約３％、約２．５％、約２％、約１．５％、約１％、または約０．５％（重量）の完全な不純物または関連物質を有する。他の実施形態では、安定した製剤は約５％（重量）の完全な不純物または関連物質を有する。さらに他の実施形態では、安定した製剤は約４％（重量）の完全な不純物または関連物質を有する。さらに他の実施形態では、安定した製剤は約３％（重量）の完全な不純物または関連物質を有する。さらに他の実施形態では、安定した製剤は約２％（重量）の完全な不純物または関連物質を有する。さらに他の実施形態では、安定した製剤は約１％（重量）の完全な不純物または関連物質を有する。さらなる実施形態において、安定した製剤は、所定の保存期間の終わりに、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％（重量）の式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物１）を有する。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、安定した製剤は、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２．５％未満、約２％未満、約１．５％未満、約１％未満、または約０．５％未満（重量）の完全な不純物または関連物質を有する。他の実施形態では、安定した製剤は約５％（重量）未満の完全な不純物または関連物質を有する。さらに他の実施形態では、安定した製剤は約４％（重量）未満の完全な不純物または関連物質を有する。さらに他の実施形態では、安定した製剤は約３％（重量）未満の完全な不純物または関連物質を有する。さらに他の実施形態では、安定した製剤は約２％（重量）未満の完全な不純物または関連物質を有する。さらに他の実施形態では、安定した製剤は約１％（重量）未満の完全な不純物または関連物質を有する。さらなる実施形態において、安定した製剤は、所定の保存期間の終わりに、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％（重量）の式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物１）を有する。
【０１６０】
冷蔵条件と周囲条件において、本明細書に記載される製剤は、少なくとも１ヶ月間、安定している。冷蔵条件と周囲条件において、本明細書に記載される製剤は、少なくとも３０日間、少なくとも２９日間、少なくとも２８日間、少なくとも２７日間、少なくとも２６日間、少なくとも２５日間、少なくとも２４日間、少なくとも２３日間、少なくとも２２日間、少なくとも２１日間、少なくとも２０日間、少なくとも１９日間、少なくとも１８日間、少なくとも１７日間、少なくとも１６日間、少なくとも１５日間、少なくとも１４日間、少なくとも１３日間、少なくとも１２日間、少なくとも１１日間、少なくとも１０日間、少なくとも９日間、少なくとも８日間、少なくとも７日間、少なくとも６日間、少なくとも５日間、少なくとも４日間、少なくとも３日間、少なくとも２日間、または少なくとも１日、安定している。いくつかの例において、冷蔵条件は、約２℃、約３℃、約４℃、約５℃、約６℃、約７℃、または約８℃である。他の例では、冷蔵条件は約４°Ｃである。
【０１６１】
加速条件下において、本明細書に記載される製剤は、少なくとも１ヶ月間、安定している。加速条件下において、本明細書に記載される製剤は、少なくとも３０日間、少なくとも２９日間、少なくとも２８日間、少なくとも２７日間、少なくとも２６日間、少なくとも２５日間、少なくとも２４日間、少なくとも２３日間、少なくとも２２日間、少なくとも２１日間、少なくとも２０日間、少なくとも１９日間、少なくとも１８日間、少なくとも１７日間、少なくとも１６日間、少なくとも１５日間、少なくとも１４日間、少なくとも１３日間、少なくとも１２日間、少なくとも１１日間、少なくとも１０日間、少なくとも９日間、少なくとも８日間、少なくとも７日間、少なくとも６日間、少なくとも５日間、少なくとも４日間、少なくとも３日間、少なくとも２日間、または少なくとも１日、安定している。加速条件は、周囲条件のレベルを超える温度および／または相対湿度（ＲＨ）（例えば２５±５°Ｃ；５５±１０％  ＲＨ）を含む。いくつかの例において、加速条件は、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、または約６０℃である。他の例において、加速条件は、６５％  ＲＨ、約７０％  ＲＨ、約７５％  ＲＨ、または約８０％  ＲＨより上である。さらなる例において、加速条件は周囲湿度で約４０℃または６０℃である。またさらなる例において、加速条件は７５±５％  ＲＨの湿度で約４０℃である。周囲条件は、周囲条件のレベルである温度および／または相対湿度（ＲＨ）（例えば、２５±５°Ｃ；５５±１０％  ＲＨ）を含む。いくつかの例では、周囲条件は、約２０℃、約２１℃、約２２℃、約２３℃、約２４℃、約２５℃、約２６℃、約２７℃、約２８℃、約２９℃、または約３０℃である。他の例において、周囲条件は、約４５％  ＲＨ、約５０％  ＲＨ、約５５％  ＲＨ、約６０％  ＲＨ、または約６５％  ＲＨである。冷蔵条件は、典型的な冷蔵ユニット（例えば、５±３°Ｃ）における温度および／または相対湿度（ＲＨ）を含む。
【０１６２】
不純物または関連物質は、表１ａと表１ｂで示される通りである：
【０１６３】
【表１Ａ】
2021518842.tif 000026
【０１６４】
【表１Ｂ】
2021518842.tif 000027
【０１６５】
処置の方法
被験体において、非小細胞肺癌、トリプルネガティブ乳癌、卵巣癌、黒色腫、膵臓癌、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、腎癌、黒色腫、肝細胞癌、または膀胱癌を処置する方法が本明細書で開示され；上記方法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩（例えば、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩）を含む製剤を投与する工程を含む。
【０１６６】
被験体において、非小細胞肺癌、トリプルネガティブ乳癌、卵巣癌、去勢抵抗性前立腺癌、腎癌、黒色腫、肝細胞癌、または膀胱癌を処置する方法が本明細書で開示され；上記方法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩（例えば、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩）を含む製剤を投与する工程を含む。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩（例えば、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩）は、癌を処置するために第２の治療剤（例えば、抗癌剤）と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩（例えば、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩）と第２の治療剤（例えば、抗癌剤）との組み合わせは、単独で投与された第２の治療剤（例えば、抗癌剤）と比較して、癌を処置するためにより効果的な初期の治療を与える。
【０１６８】
いくつかの実施形態において、本明細書で開示された癌は、化学療法抵抗性の癌、放射線抵抗性の癌、あるいは難治性の癌である。いくつかの実施形態において、癌は、再発した癌、持続性癌、あるいは再発癌である。本明細書で提供される別の実施形態は、癌再発の発生率を低下させる方法について記載している。いくつかの実施形態において、化学療法抵抗性の癌を処置する方法も本明細書で提供される。
【０１６９】
前立腺癌
前立腺癌は、米国の男性の癌による死亡の２番目に多い原因であり、米国人男性の約６人に１人が生涯において前立腺癌であると診察される。腫瘍の根絶を目指した処置は男性の３０％で失敗する。
【０１７０】
１つの実施形態は、被験体の前立腺癌を処置する方法を提供し、上記方法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩（例えば、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩）を含む製剤を、被験体に投与する工程を含む。
【０１７１】
いくつかの実施形態において、前立腺癌は、化学療法抵抗性の癌、放射線抵抗性の癌、抗アンドロゲン耐性または難治性の癌である。いくつかの実施形態において、前立腺癌は、再発した癌、持続性癌、あるいは再発癌である。
【０１７２】
いくつかの実施形態において、前立腺癌は、腺房腺癌、萎縮性の癌腫、泡沫状癌腫、膠様癌、または印環細胞癌である。いくつかの実施形態において、前立腺癌は、腺管癌、移行上皮癌、尿路上皮癌、扁平上皮癌、カルチノイド、小細胞癌、肉腫癌、あるいは肉腫様癌である。いくつかの実施形態において、前立腺癌は、転移性の去勢抵抗性前立腺癌、二重抵抗性の前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、ホルモン抵抗性前立腺癌、アンドロゲン非依存性癌、あるいはアンドロゲン難治性癌である。
【０１７３】
いくつかの例では、抗アンドロゲンは、その初期段階中に前立腺癌の処置に有用である。いくつかの例では、前立腺癌細胞は、その増殖と生存に関してアンドロゲン受容体（ＡＲ）に依存する。前立腺癌患者の中には、単独で、あるいは残余のテストステロンの効果に拮抗する抗アンドロゲンと組み合わせて、テストステロン産生をブロックする薬剤（例えば、ＧｎＲＨアゴニスト）による処置によって物理的または化学的に去勢される患者もいる。
【０１７４】
いくつかの例では、前立腺癌は、ホルモン不応状態へ進行し、この状態下で、前立腺癌は継続的なアンドロゲン切除あるいは抗アンドロゲン療法にもかかわらず進行する。継続的なアンドロゲン切除あるいは抗アンドロゲン療法の存在下でもほとんどの患者が最終的には進行させるホルモン不応状態は、「去勢抵抗性」前立腺癌（ＣＲＰＣ）として知られている。ＣＲＰＣはＡＲの過剰発現に関係している。ＡＲはほとんどの前立腺癌細胞において発現され、ＡＲの過剰発現は前立腺癌細胞のアンドロゲン非依存性の成長にとって必要であり、十分なものである。アンドロゲン非依存性の成長の進行に起因するホルモン療法の失敗は、進行した前立腺癌の管理の成功にとって障害となるものである。
【０１７５】
ＣＲＰＣのごく一部はＡＲシグナル伝達の要件を回避するが、ＣＲＰＣの大部分は、「アンドロゲン非依存性の前立腺癌」または「ホルモン難治性の前立腺癌」と頻繁に呼ばれるが、ＡＲシグナル伝達に対するその系列依存性を保持する。
【０１７６】
アビラテロンおよびエンザルタミドなどのアンドロゲン受容体（ＡＲ）シグナル伝達を標的とする近年承認された治療薬は、ＣＲＰＣを処置するために利用されてきた。これらの成功にもかかわらず、こうした薬剤との反応の維持は、６−１２か月以内に典型的に進行する獲得抵抗性によって制限される。二重抵抗性前立腺癌は、腫瘍細胞が去勢抵抗性となって、ＡＲを過剰発現する（ＣＲＰＣの特徴である）ことを特徴とする。しかしながら、細胞は、第２世代抗アンドロゲンで処置されるときは抵抗性のままである。二重抵抗性前立腺癌細胞は、腫瘍の増殖を阻害する際の第２世代抗アンドロゲンの有効性の欠如を特徴とする。
【０１７７】
上に議論されるように、癌細胞がアンドロゲン受容体（ＡＲ）を過剰発現するときに、抵抗性前立腺癌（例えば、二重抵抗性および去勢抵抗性の前立腺癌）が生じる。細胞が第２世代抗アンドロゲンで処置されるときに、ＡＲ標的遺伝子発現が阻害される。いくつかの例では、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）によるシグナル伝達の増加は、抵抗性前立腺癌におけるアンドロゲン受容体シグナル伝達の阻害を補う。これらのＡＲ標的遺伝子のサブセットの発現が回復されると、二重抵抗性前立腺癌が発症する。いくつかの例では、ＧＲ活性化は、この標的遺伝子活性化に要因である。いくつかの実施形態において、ＧＲ転写は、抵抗性前立腺癌（例えば、二重抵抗性および去勢抵抗性の前立腺癌）に罹りやすいまたはそれを患う患者において活性化される。いくつかの例では、癌細胞におけるＧＲアップレギュレーションは、抗アンドロゲンに対する耐性を与える。
【０１７８】
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、二重抵抗性前立腺癌および去勢抵抗性前立腺癌を含む、被験体の前立腺癌を処置するためのＧＲ阻害剤の使用について記載している。いくつかの実施形態において、被験体は腫瘍ＧＲ発現を増加させた。いくつかの実施形態において、ＧＲ阻害剤は、ＡＲシグナル伝達阻害剤または抗アンドロゲンである。
【０１７９】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩（例えば、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩）を含む製剤は、抗癌剤またはＡＲシグナル伝達阻害剤または抗アンドロゲンと組み合わせて使用される。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、第２または追加の治療薬は、ＡＲシグナル伝達阻害剤あるいは抗アンドロゲンである。特定の実施形態では、ＡＲシグナル伝達阻害剤はＡＲアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、第２または追加の治療薬は、フィナステリド、デュタステリド、アルファトラジオール、酢酸シプロテロン、スピロノラクトン、ダナゾール、ゲストリノン、ケトコナゾール、酢酸アビラテロン、エンザルタミド、アパルタミド、ダロルタミド、ダナゾール、ゲストリノン、ダナゾール、シンバスタチン、アミノグルテチミド、アトルバスタチン、シンバスタチン、プロゲステロン、酢酸シプロテロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロマジノン、スピロノラクトン、ドロスピレノン、エストラジオール、エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、結合型ウマエストロゲン、ブセレリン、デスロレリン、ゴナドレリン、ゴセレリン、ヒストレリン、リュープロレリン、ナファレリン、トリプトレリン、アバレリックス、セトロレリクス、デガレリクス、ガニレリクス、またはそれらの任意の組み合わせあるいは任意の塩から選択される。いくつかの実施形態において、第２または追加の治療薬は、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、エンザルタミド、アパルタミド、ダロルタミド、酢酸シプロテロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロマジノン、スピロノラクトン、カンレノン、ドロスピレノン、ケトコナゾール、トピルタミド、シメチジン、またはそれらの任意の組み合わせあるいは任意の塩から選択される。いくつかの実施形態において、ＡＲシグナル伝達阻害剤は、３，３’−ジインドリルメタン（ＤＩＭ）、酢酸アビラテロン、アパルタミド、ダロルタミド、ベキスロステリド、ビカルタミド、デュタステリド、エプリステリド、エンザルタミド、フィナステリド、フルタミド、イゾンステリド、ケトコナゾール、Ｎ−ブチルベンゼン−スルホンアミド、ニルタミド、メゲストロール、ステロイド性抗アンドロゲン、ツロステリド、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、ＡＲシグナル伝達阻害剤は、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、あるいはメゲストロールである。いくつかの実施形態において、ＡＲシグナル伝達阻害剤はアパルタミドである。他の実施形態では、ＡＲシグナル伝達阻害剤はエンザルタミドである。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、抗癌剤は、ミトキサントロン、エストラムスチン、エトポシド、ビンブラスチン、カルボプラチン、ビノレルビン、パクリタキセル、ダウノマイシン、ダルビシン、エピルビシン、ドセタキセル、カバジタキセル、あるいはドキソルビシンである。いくつかの実施形態において、抗癌剤は、パクリタキセル、ダウノマイシン、ダルビシン、エピルビシン、ドセタキセル、カバジタキセル、あるいはドキソルビシンである。いくつかの実施形態において、追加の抗癌剤はドセタキセルである。
【０１８２】
乳癌
乳癌は米国の女性の間で癌の第２の主因である。トリプルネガティブ乳癌はすべての乳癌タイプのなかで最も攻撃的であり、かつ、処置するのがもっとも困難なものである。トリプルネガティブ乳癌は、ほとんどの乳癌の成長をあおる３つの受容体−エストロゲン、プロゲステロン、およびＨＥＲ−２−が存在しない疾患の形態である。腫瘍細胞がこれらの受容体を欠いているため、エストロゲン、プロゲステロン、およびＨＥＲ−２を標的とする処置は効果がない。約４０，０００人の女性が毎年、トリプルネガティブ乳癌と診断されている。こうした女性の腫瘍細胞の半分を超える腫瘍細胞が、有意な量のＧＲを発現させると推測されている。
【０１８３】
いくつかの例では、ＧＲ発現は、エストロゲン受容体（ＥＲ）陰性の初期段階の乳癌における予後不良に関連付けられる。いくつかの例では、トリプルネガティブ乳癌細胞のＧＲ活性化は、化学療法誘発性の腫瘍細胞死の阻害に関係している抗アポトーシス性遺伝子発現プロファイルを開始する。これらの癌細胞のＧＲ活性は、癌の化学療法抵抗性および再発の増加に相関している。
【０１８４】
いくつかの実施形態において、乳癌を処置する方法が本明細書で提供され、上記方法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩（例えば、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩）を含む製剤を被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されたＧＲ阻害剤は、乳癌を処置するための第２の治療薬（例えば、化学療法剤）と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態において、第２の治療薬（例えば、化学療法剤）とＧＲ阻害剤の組み合わせは、単独で投与された第２の治療薬（例えば、化学療法剤）と比較して、乳癌を処置するためのより効果的な初期の治療を提供する。
【０１８５】
いくつかの実施形態において、乳癌は、化学療法抵抗性の癌、放射線抵抗性の癌、あるいは難治性の癌である。いくつかの実施形態において、乳癌は、再発した癌、持続性癌、あるいは再発癌である。乳癌は、限定されないが、腺管癌、侵襲性の腺管癌、乳房の管状癌、乳房の髄様癌、乳房の粘液性癌、乳房の乳頭癌、乳房の篩状癌、侵襲性の小葉癌、炎症性乳癌、上皮内小葉癌、男性細胞腫乳房、乳頭のパジェット病、乳房の葉状腫瘍、再発性と転移性の乳房癌、トリプルネガティブ乳房癌、あるいはこれらの組み合わせを含み得る。
【０１８６】
いくつかの実施形態において、乳癌は、再発性および転移性の乳癌、トリプルネガティブ乳癌、あるいはこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、乳癌は、化学療法抵抗性のトリプルネガティブ乳癌またはエストロゲン受容体（ＥＲ）陰性の乳癌である。いくつかの実施形態において、乳癌は、化学療法抵抗性のトリプルネガティブ乳癌である。いくつかの実施形態において、乳癌は、エストロゲン受容体（ＥＲ）陰性の乳癌である。いくつかの実施形態において、乳癌は、ＧＲ＋トリプルネガティブ乳癌である。いくつかの実施形態において、乳癌は、ＧＲ＋エストロゲン受容体（ＥＲ）陰性の乳癌である。
【０１８７】
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、トリプルネガティブ乳癌あるいはＥＲの陰性の乳癌を含む、患者の乳癌を処置するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩（例えば、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩）の使用について記載している。いくつかの実施形態において、ＧＲ阻害剤は、ＧＲの抗アポトーシス性シグナル伝達経路を阻害し、第２の化学療法剤の細胞毒性の効率を増加させる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されたＧＲ阻害剤は、トリプルネガティブ乳癌患者などの乳癌患者における化学療法の有効性を増強させる。いくつかの実施形態において、乳癌患者は腫瘍ＧＲ発現を増加させた。
【０１８８】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるＧＲ阻害剤を含む製剤は、化学療法薬または免疫療法薬などの第２の治療薬と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるＧＲ阻害剤は、１つ以上の追加の治療薬と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態において、第２または追加の化学療法剤は、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、カペシタビン、ゲムシタビン、パクリタキセル、ｎａｂ−パクリタキセル、アルトレタミン、ドセタキセル、エピルビシン、メルファラン、メトトレキサート、ミトキサントロン、イクサベピロン、イホスファミド、イリノテカン、エリブリン、エトポシド、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、カンプトテシン、ペメトレキセド、トポテカン、ビノレルビン、ビンブラスチン、ダウノルビシン、５−フルオロウラシル、マイトマイシン、チオテパ、ビンクリスチン、エベロリムス、ベリパリブ、グレムバツムマブベドチン、ペルツズマブ、トラスツズマブ、またはこれらの任意の組み合わせあるいは任意の塩である。いくつかの実施形態において、第２または追加の治療薬は抗ＰＤ−Ｌ１剤である。特定の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１剤は、ＭＰＤＬ３２８０Ａまたはアベルマブである。いくつかの実施形態において、第２または追加の治療薬は抗ＰＤ１剤である。特定の実施形態では、抗ＰＤ１剤は、ニボルマブまたはペンブロリズマブである。いくつかの実施形態において、第２または追加の治療薬は抗ＣＴＬＡ−４剤である。いくつかの実施形態において、第２または追加の治療薬はＣＡＲ−Ｔ細胞療法剤である。いくつかの実施形態において、第２または追加の治療薬は、ＩＤＯ−１阻害剤である。いくつかの実施形態において、第２または追加の治療剤は癌ワクチンである。
【０１８９】
本明細書に提供されるいくつかの実施形態は、エストロゲン陽性乳癌を処置する方法について記載している。いくつかの例では、エストロゲン陽性乳癌患者は、エストロゲン受容体モジュレーターに耐性を持つようになる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されたＧＲ阻害剤は、エストロゲン陽性乳癌患者におけるエストロゲン受容体モジュレーターの有効性を増強させる。いくつかの実施形態において、乳癌患者は腫瘍ＧＲ発現を増加させた。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されたＧＲ阻害剤は、エストロゲン受容体モジュレーターと組み合わせて使用される。いくつかの実施形態において、エストロゲン受容体モジュレーターは、タモキシフェン、ラロキシフェン、トレミフェン、チボロン、フルベストラント、ラソフォキシフェン、クロミフェン、オルメロキシフェン、あるいはオスペミフェンである。いくつかの実施形態において、エストロゲン受容体モジュレーターは、タモキシフェン、ラロキシフェン、トレミフェン、チボロン、あるいはフルベストラントである。いくつかの実施形態において、エストロゲン受容体モジュレーターは、タモキシフェン、ラロキシフェン、あるいはトレミフェンである。特定の実施形態では、エストロゲン受容体モジュレーターはタモキシフェンである。
【０１９０】
卵巣癌
卵巣癌は、婦人科悪性腫瘍による主要な死因である。いくつかの卵巣癌（例えば、高悪性度の漿液性卵巣癌）は、白金ベースの治療に最初は敏感に反応するが、再発率は高いままである。
【０１９１】
１つの実施形態は、患者の卵巣癌を処置する方法を提供し、上記方法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩（例えば、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩）を含む製剤を、患者に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、患者は腫瘍ＧＲ発現を増加させた。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩（例えば、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩）を含む製剤は、卵巣癌を処置するために第２の治療剤（例えば、化学療法剤）と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態において、第２の治療薬（例えば、化学療法剤）とＧＲ阻害剤の組み合わせは、単独で投与された第２の治療薬（例えば、化学療法剤）と比較して、卵巣癌を処置するためにより効果的な初期の治療を提供する。
【０１９２】
いくつかの例では、ＧＲ活性化は、卵巣癌（例えば、高悪性度の漿液性卵巣癌）において化学療法に対する耐性を増加させる。いくつかの例では、ＧＲ活性化は、卵巣癌細胞において化学療法誘発性のアポプトーシスを有意に阻害する。本明細書には、いくつかの実施形態において、被験体の卵巣癌を処置する方法が提供され、該方法は、化学療法への感度を改善するためにＧＲ阻害剤（例えば、ＧＲアンタゴニスト）で被験体を処置する工程を含む。いくつかの実施形態において、卵巣癌は、化学療法に耐性を持つようになった。いくつかの実施形態において、卵巣癌細胞は、単独でまたは組み合わせで、シスプラチン、パクリタキセル、カルボプラチン、ゲムシタビンに対する耐性を有する。いくつかの実施形態において、ＧＲ阻害剤またはアンタゴニストは、細胞生存効果を逆転させる。
【０１９３】
卵巣癌は、限定されないが、漿液性の上皮卵巣癌、子宮内膜の上皮卵巣癌、明細胞上皮卵巣癌、粘液性上皮卵巣癌、未分化または分類できない上皮卵巣癌、難治性の卵巣癌などの上皮卵巣癌、性索間質性腫瘍、セルトリおよびセルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫と非異常胚細胞（ｎｏｎｄｙｓｇｅｒｍｉｎｏｍａｔｏｕｓ）腫瘍などの胚細胞性腫瘍、ブレンナー腫瘍、原発性腹膜癌、卵管癌、あるいはこれらの組み合わせを含み得る。
【０１９４】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩（例えば、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩）を含む製剤は、化学療法薬または免疫療法薬などの少なくとも第２の治療剤と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態において、第２または追加の化学療法剤は、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、カペシタビン、ゲムシタビン、パクリタキセル、ｎａｂ−パクリタキセル、アルトレタミン、ドセタキセル、エピルビシン、メルファラン、メトトレキサート、ミトキサントロン、イクサベピロン、イホスファミド、イリノテカン、エリブリン、エトポシド、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、カンプトテシン、ペメトレキセド、トポテカン、ビノレルビン、ビンブラスチン、ダウノルビシン、５−フルオロウラシル、マイトマイシン、チオテパ、ビンクリスチン、エベロリムス、ベリパリブ、グレムバツムマブベドチン、ペルツズマブ、トラスツズマブ、またはこれらの任意の組み合わせあるいは任意の塩である。いくつかの実施形態において、第２または追加の化学療法剤はゲムシタビンである。いくつかの実施形態において、第２または追加の化学療法剤はカルボプラチンである。いくつかの実施形態において、第２または追加の化学療法剤はシスプラチンである。いくつかの実施形態において、第２または追加の薬剤はパクリタキセルである。いくつかの実施形態において、ＧＲ阻害剤は、ゲムシタビンおよびカルボプラチンと組み合わせて使用される。いくつかの実施形態において、ＧＲ阻害剤は、カルボプラチンおよびシスプラチンと組み合わせて使用される。いくつかの実施形態において、第２または追加の治療薬は抗ＰＤ−Ｌ１剤である。特定の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１剤は、ＭＰＤＬ３２８０Ａまたはアベルマブである。いくつかの実施形態において、第２または追加の治療薬は抗ＰＤ１剤である。特定の実施形態では、抗ＰＤ１剤は、ニボルマブまたはペンブロリズマブである。いくつかの実施形態において、第２または追加の治療薬は抗ＣＴＬＡ−４剤である。いくつかの実施形態において、第２または追加の治療薬はＣＡＲ−Ｔ細胞療法剤である。いくつかの実施形態において、第２または追加の治療薬は、ＩＤＯ−１阻害剤である。いくつかの実施形態において、第２または追加の治療剤は癌ワクチンである。
【０１９５】
非小細胞肺癌
１つの実施形態は、患者の非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を処置する方法を提供し、上記方法は、本明細書で提供される製剤を患者に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、患者は腫瘍ＧＲ発現を増加させた。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるＧＲ阻害剤は、ＮＳＣＬＣを処置するための第２の治療薬（例えば、化学療法剤）と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態において、第２の治療薬（例えば、化学療法剤）とＧＲ阻害剤の組み合わせは、単独で投与された第２の治療薬（例えば、化学療法剤）と比較して、ＮＳＣＬＣを処置するためにより効果的な初期の治療を提供する。
【０１９６】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩（例えば、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩）を含む製剤は、化学療法剤または免疫療法薬などの少なくとも第２の治療剤と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態において、第２または追加の化学療法剤は、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、カペシタビン、ゲムシタビン、パクリタキセル、ｎａｂ−パクリタキセル、アルトレタミン、ドセタキセル、エピルビシン、メルファラン、メトトレキサート、ミトキサントロン、イクサベピロン、イホスファミド、イリノテカン、エリブリン、エトポシド、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、カンプトテシン、ペメトレキセド、トポテカン、ビノレルビン、ビンブラスチン、ダウノルビシン、５−フルオロウラシル、マイトマイシン、チオテパ、ビンクリスチン、エベロリムス、ベリパリブ、グレムバツムマブベドチン、ペルツズマブ、トラスツズマブ、またはこれらの任意の組み合わせあるいは任意の塩である。いくつかの実施形態において、第２または追加の化学療法剤はゲムシタビンである。いくつかの実施形態において、第２または追加の化学療法剤はカルボプラチンである。いくつかの実施形態において、第２または追加の化学療法剤はシスプラチンである。いくつかの実施形態において、第２または追加の薬剤はパクリタキセルである。いくつかの実施形態において、ＧＲ阻害剤は、ゲムシタビンおよびカルボプラチンと組み合わせて使用される。いくつかの実施形態において、ＧＲ阻害剤は、カルボプラチンおよびシスプラチンと組み合わせて使用される。いくつかの実施形態において、第２または追加の治療薬は抗ＰＤ−Ｌ１剤である。特定の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１剤は、ＭＰＤＬ３２８０Ａまたはアベルマブである。いくつかの実施形態において、第２または追加の治療薬は抗ＰＤ１剤である。特定の実施形態では、抗ＰＤ１剤は、ニボルマブまたはペンブロリズマブである。いくつかの実施形態において、第２または追加の治療薬は抗ＣＴＬＡ−４剤である。いくつかの実施形態において、第２または追加の治療薬はＣＡＲ−Ｔ細胞療法剤である。いくつかの実施形態において、第２または追加の治療薬は、ＩＤＯ−１阻害剤である。いくつかの実施形態において、第２または追加の治療剤は癌ワクチンである。
【０１９７】
投薬
１つの態様において、本明細書に記載される組成物は、本明細書に記載される疾患および疾病の処置のために使用される。加えて、そのような処置を必要とする被験体における本明細書に記載される疾患または疾病のいずれかを処置するための方法は、前記被験体への治療上有効な量の組成物の投与を含む。
【０１９８】
本明細書に記載される組成物の投与量は任意の適切な方法によって決定され得る。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩（例えば、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩）に対する最大耐量（ＭＴＤ）および最大応答用量（ＭＲＤ）は、本明細書に記載される実施例と同様に、確立された動物とヒトの実験プロトコルを介して決定され得る。例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩（例えば、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩）の毒性および治療有効性は、限定されないが、ＬＤ５０（集団の５０％までの致死投与量）とＥＤ５０（集団の５０％に治療上有効な投与量）を決定することを含む、細胞培養または実験動物における標準的な製薬手順によって決定され得る。毒性効果と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０との間の比率として表され得る。細胞培養アッセイと動物研究から得られたデータは、ヒトで使用される一連の投与量を処方するのに使用可能である。こうした化合物の投与量は、最小限の毒性を備えるＥＤ５０を含む一連の循環濃度内に位置するのが好ましい。投与量は、使用された剤形と利用された投与経路に依存してこの範囲内で変動することがある。最大反応量または最大耐量のパーセントとして表わされる負荷的な相対投与量は、プロトコルを介して容易に得られる。
【０１９９】
いくつかの実施形態において、このような量に相当する所定の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩（例えば、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩）製剤の量は、特定の塩または形態、疾患状態およびその重症度、処置を必要とする被験体または宿主の同一性（例えば、年齢、体重、性別）などの因子に依存して変動するが、それにもかかわらず、例えば、投与される特定の薬剤、液体製剤のタイプ、処置される疾病、および処置される被験体または宿主を含む症例を取り囲む特定の環境に応じて決定され得る。
【０２００】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される製剤は、約１０ｍｇ〜１０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１００〜約５００、または約２００ｍｇ〜約８００ｍｇの式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物１）の投与量を与える。本明細書に記載される製剤は、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、または約８００ｍｇの式（Ｉ）の化合物の投与量を与える。
【０２０１】
投与
記載される製剤（または組成物）の投与は、本明細書に記載される投与量で、または、医師により決定および企図される他の投与量のレベルおよび組成物である。特定の実施形態において、本明細書に記載される製剤および組成物は、予防的および／または治療的な処置のために投与される。特定の治療適用では、組成物は、ある疾患を治療するか、あるいはその症状を少なくとも部分的に止めるか、改善するのに十分な量で、その疾患にすでに苦しんでいる患者に投与される。このような使用に有効な量は、患者の年齢、疾患の重症度、以前の治療、患者の健康状態、体重、および組成物に対する反応、ならびに処置を行う医師の判断に依存する。治療上有効な量は、随意に、限定されないが、用量漸増臨床試験を含む方法によって決定される。
【０２０２】
予防用途において、本明細書に記載される組成物は、例えば、癌などの特定の疾患の影響を受けやすいまたはそのリスクがある患者に投与される。このような量は、「予防上有効な量または投与量」であると定義される。この用途では、正確な量は、患者の年齢、健康状態、体重などによっても変わる。患者に使用されるとき、この用途に有効な量は、特定の疾患を進行させるリスクまたはその疾患を進行させやすいこと、以前の治療、患者の健康状態、および組成物に対する反応、ならびに処置を行う医師の判断に依存する。
【０２０３】
患者の疾病が改善されない特定の実施形態において、医師の裁量によって、本明細書に記載される組成物の投与は、患者の疾患の症状を改善、あるいはさもなくば制御または制限するために、長期にわたって、つまり、患者の生存時間全体を含む長期間、投与される。他の実施形態において、組成物の投与は疾患の完全なまたは部分的な反応が生じるまで続く。
【０２０４】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される製剤は、一日に１回投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される製剤は、一日に２回投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される製剤は、一日に３回投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される製剤は、一日おきに投与される。
【０２０５】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は長期にわたって投与される。例えば、いくつかの実施形態において、本明細書にされる組成物は、連続的な投与量で投与され、すなわち、被験体に毎日投与される。他のいくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、断続的に投与される（例えば、組成物が投与されないか、または量を少なくして投与される期間を含む休薬期間）。
【０２０６】
いくつかの実施形態において、組成物は、絶食状態の被験体に投与される。絶食状態は、特定の期間にわたり断食している（ｈａｓ  ｇｏｎｅ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ｆｏｏｄ  ｏｒ  ｆａｓｔｅｄ）被験体を指す。一般的な絶食期間は、食物無しで少なくとも４時間、少なくとも６時間、少なくとも８時間、少なくとも１０時間、少なくとも１２時間、少なくとも１４時間、および少なくとも１６時間を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも８時間絶食状態にある被験体に経口で投与される。他の実施形態において、組成物は、少なくとも１０時間絶食状態にある被験体に経口で投与される。また他の実施形態において、液体製剤は、少なくとも１２時間断食した状態の被験体に経口投与される。他の実施形態において、組成物は、一晩絶食させた被験体に経口で投与される。
【０２０７】
他の実施形態において、組成物は、摂食状態の被験体に投与される。摂食状態は、食物を摂取しているまたは食事をとっている被験体を指す。特定の実施形態において、組成物は、食事の５分後、食事の１０分後、食事の１５分後、食事の２０分後、食事３０分後、食事の４０分後、食事の５０分後、食事の１時間後、または食事の２時間に、摂食状態で被験体に経口で投与される。特定の例において、組成物は、食事の３０分後に、摂食状態で被験体に経口で投与される。他の例において、組成物は、食事の１時間後に、摂食状態で被験体に経口で投与される。またさらなる実施形態において、組成物は、食物とともに被験体に経口で投与される。
【０２０８】
いくつかの例において、本明細書記載される方法は、各サイクル間に休止期間を設けた規則的なスケジュールで繰り返される複数のサイクルで、式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物１）またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物と製剤を、第２の治療剤と組み合わせて、それを必要としている被験体または患者に投与する工程を含む。例えば、いくつかの例では、処置が１週間与えられ、その後、３週間の休息が与えられて、１つの処置サイクルである。
【０２０９】
処置サイクルの長さは、与えられている処置に依存する。いくつかの実施形態において、処置サイクルの長さは２〜６週間の範囲である。いくつかの実施形態において、処置サイクルの長さは３〜６週間の範囲である。いくつかの実施形態において、処置サイクルの長さは３〜４週間の範囲である。いくつかの実施形態において、処置サイクルの長さは３週間（または２１日）である。いくつかの実施形態において、処置サイクルの長さは４週間（２８日）である。いくつかの実施形態において、処置サイクルの長さは５６日である。いくつかの実施形態において、処置サイクルは、１、２、３、または４週間続く。いくつかの実施形態において、処置サイクルは、３週間続く。いくつかの実施形態において、処置サイクルは、４週間続く。各サイクル内でスケジュールを組まれた処置投与の回数は与えられている薬物によっても変わる。
【０２１０】
いくつかの例では、複数の化合物の投与のための方法は、互いの４８時間以下以内で化合物を投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、投与は、２４時間、１２時間、６時間、３時間、１時間、あるいは１５分以内に生じる。いくつかの例では、化合物は同時に投与される。同時の投与の１つの例は、第２の化合物の経口投与のすぐ前、すぐ後、またはその最中の１つの化合物の注射であり、すぐとは約５分未満の時間を指す。
【０２１１】
いくつかの例では、複数の化合物の投与のための方法が連続する順序で生じ、ここで、式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物１）またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物と製剤は、第２の治療剤の前に投与される。別の例では、第２の治療剤は、式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物１）またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物と製剤の前に投与される。
【０２１２】
いくつかの例では、式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物１）またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物と製剤を投与するための方法は経口であり、第２の治療剤を投与するための方法は注射によるものである。他の例では、式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物１）またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物と製剤を投与するための方法は注射によるものであり、第２の治療剤を投与するための方法は注射によるものである。
【０２１３】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と第２の治療剤は、患者に周期的に投与される。上に議論されるように、サイクリング療法は、一定の期間にわたる活性薬剤あるいは活性薬剤の組み合わせの投与と、随意にその後の一定期間の休息期間（例えば、「休薬日」）とを含み、この連続投与を繰り返す。いくつかの実施形態において、サイクリング療法は、１つ以上の治療に対する耐性の発生を減少させ、治療の１つの副作用を回避するか減少させ、および／または、処置の有効性を改善する。
【０２１４】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、毎日、一日おきに、一日おきに週に３日、２週ごとに、３週ごとに、４週ごとに、５週ごとに、３日おきに、４日おきに、５日おきに、６日おきに、毎週、隔週、週に３回、週に４回、週に５回、週に６回、月に１回、月に２回、月に３回、２ヶ月ごとに１回、３ヶ月ごとに１回、４ヶ月ごとに１回、５ヶ月ごとに１回、あるいは６ヶ月ごとに１回、投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、毎日投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、３週のサイクルの最初の７日間、毎日投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、３週のサイクルの最初の１日目、８日目、および１５日目に投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、３週のサイクルの１日目に投与される。
【０２１５】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、３週のサイクルの１日、投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、３週のサイクルの２日、投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、３週のサイクルの３日、投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、３週のサイクルの４日、投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、３週のサイクルの５日、投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、３週のサイクルの６日、投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、３週のサイクルの７日、投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、３週のサイクルの８日、投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、３週のサイクルの９日、投与される。
【０２１６】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、３週のサイクルごとの各週の１日、投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、３週のサイクルごとの各週の２日、投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、３週のサイクルごとの各週の３日、投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、３週のサイクルごとの各週の４日、投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、３週のサイクルごとの各週の５日、投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、３週のサイクルごとの各週の６日、投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、３週のサイクルごとの各週の７日（つまり、３週のサイクルの毎日）、投与される。
【０２１７】
いくつかの実施形態において、第２の治療剤は、毎日、一日おきに、一日おきに週に３日、３日ごとに、４日ごとに、５日ごとに、６日ごとに、毎週、２週ごとに、３週ごとに、４週ごとに、５週ごとに、隔週、週に３回、週に４回、週に５回、週に６回、月に１回、月に２回、月に３回、２ヶ月ごとに１回、３ヶ月ごとに１回、４ヶ月ごとに１回、５ヶ月ごとに１回、あるいは６ヶ月ごとに１回、投与される。いくつかの実施形態において、第２の治療薬は毎日投与される。いくつかの実施形態において、第２の治療剤は、３週のサイクルの最初の７日間、毎日投与される。いくつかの実施形態において、第２の治療剤は、３週のサイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される。いくつかの実施形態において、第２の治療剤は、３週のサイクルの１日目（つまり、各２１日のサイクルの１日目）に投与される。いくつかの実施形態において、第２の治療剤は、３週のサイクル（２１日のサイクル）の１日目、８日目、および１５日目に投与され、その後、各２１日のサイクルの１日目に投与される。
【０２１８】
いくつかの実施形態において、第２の治療剤は３週のサイクルの１日、投与される。いくつかの実施形態において、第２の治療剤は、３週のサイクルの２日、投与される。いくつかの実施形態において、第２の治療剤は、３週のサイクルの３日、投与される。いくつかの実施形態において、第２の治療剤は、３週のサイクルの４日、投与される。いくつかの実施形態において、第２の治療剤は、３週のサイクルの５日、投与される。いくつかの実施形態において、第２の治療剤は、３週のサイクルの６日、投与される。いくつかの実施形態において、第２の治療剤は、３週のサイクルの７日、投与される。いくつかの実施形態において、第２の治療剤は、３週のサイクルの８日、投与される。いくつかの実施形態において、第２の治療剤は、３週のサイクルの９日、投与される。
【０２１９】
いくつかの実施形態において、第２の治療剤は３週のサイクルごとの各週の１日、投与される。いくつかの実施形態において、第２の治療剤は３週のサイクルごとの各週の２日、投与される。いくつかの実施形態において、第２の治療剤は３週のサイクルごとの各週の３日、投与される。いくつかの実施形態において、第２の治療剤は３週のサイクルごとの各週の４日、投与される。いくつかの実施形態において、第２の治療剤は３週のサイクルごとの各週の５日、投与される。いくつかの実施形態において、第２の治療剤は３週のサイクルごとの各週の６日、投与される。いくつかの実施形態において、第２の治療剤は、３週のサイクルごとの各週の７日（つまり、３週のサイクルの毎日）、投与される。
【０２２０】
いくつかの例では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは第２の治療剤は、随意に連続的に与えられ；あるいは、投与される薬物の投与量は、特定の期間、一時的に減らされるか、一時的に中止される（すなわち、休薬期間）。いくつかの実施形態において、休薬期間の長さは、ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１２日、１４日、１５日、２０日、２１日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日、あるいは３６５日を含む、２日〜１年の間で変動する。休薬期間の用量減少は、１０％〜１００％であり得、これは、一例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、および１００％を含む。
【０２２１】
いくつかの例では、多サイクル化学療法のための方法は、約６０日以内あるいは約３ヶ月以内に第２のサイクルの適用を含む。いくつかの例では、多サイクル化学療法のための方法は、５０日以内に第２のサイクルの適用を含む。別の例では、第２のサイクルは第１のサイクルの４５、４０、３５、３０、２５、２１、２０、１５、１４、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、あるいは１日以内に適用される。いくつかの実施形態において、任意の追加のサイクルの投与は前のサイクルの５０日以内である。いくつかの実施形態において、任意の追加のサイクルの投与が前のサイクルの１０日以内である。いくつかの実施形態において、任意の追加のサイクルの投与が前のサイクルの９日以内である。いくつかの実施形態において、任意の追加のサイクルの投与が前のサイクルの８日以内である。いくつかの実施形態において、任意の追加のサイクルの投与が前のサイクルの７日以内である。いくつかの実施形態において、任意の追加のサイクルの投与が前のサイクルの６日以内である。いくつかの実施形態において、任意の追加のサイクルの投与が前のサイクルの５日以内である。いくつかの実施形態において、任意の追加のサイクルの投与が前のサイクルの４日以内である。いくつかの実施形態において、任意の追加のサイクルの投与が前のサイクルの３日以内である。いくつかの実施形態において、任意の追加のサイクルの投与が前のサイクルの２日以内である。いくつかの実施形態において、任意の追加のサイクルの投与が前のサイクルの１日以内である。別の実施形態では、追加のサイクルは、前のサイクルの４５、４０、３５、３０、２５、２１、２０、１５、１４、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、あるいは１日以内に投与される。
【０２２２】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と組み合わせて使用される第２の治療剤は、パクリタキセルである。特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、３週のサイクル（つまり、２１日のサイクル）で静脈注射としてパクリタキセルを投与する工程を含む。特定の実施形態において、パクリタキセルは、複数の３週のサイクル（２１日のサイクル）にわたって静脈注射として投与される。いくつかの実施形態において、パクリタキセルは３週のサイクルの１日目に投与される。特定の実施形態において、パクリタキセルは、３週のサイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される。いくつかの実施形態において、パクリタキセルは３週のサイクルごとに週に１回、投与される。
【０２２３】
特定の実施形態において、パクリタキセルは、３週間毎に３時間かけて１３５ｍｇ／ｍ２の投与量の静脈注射として、静脈内に投与される。特定の実施形態において、パクリタキセルは、３週間毎に３時間かけて１７５ｍｇ／ｍ２の投与量の静脈注射として、静脈内に投与される。
【０２２４】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物１）またはその薬学的に許容可能な塩は、３週のサイクルの第１の週（つまり、２１日のサイクルの１−７日目）に投与され、パクリタキセルは３週のサイクルの１日目に投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物１）またはその薬学的に許容可能な塩は、３週のサイクルの第１の週（つまり、２１日のサイクルの１−７日目）に投与され、パクリタキセルは３週のサイクルの３日、投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物１）またはその薬学的に許容可能な塩は、３週のサイクルの第１の週（つまり、２１日のサイクルの１−７日目）に投与され、パクリタキセルは３週のサイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される。
【０２２５】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物１）またはその薬学的に許容可能な塩は、３週のサイクルのあいだ毎日（つまり、２１日のサイクルの１−２１日目）に投与され、パクリタキセルは３週のサイクルの１日目に投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物１）またはその薬学的に許容可能な塩は、３週のサイクルのあいだ毎日（つまり、２１日のサイクルの１−２１日目）に投与され、パクリタキセルは３週のサイクルの３日、投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物１）またはその薬学的に許容可能な塩は、３週のサイクルのあいだ毎日（つまり、２１日のサイクルの１−２１日目）に投与され、パクリタキセルは３週のサイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される。
【０２２６】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能な塩と組み合わせて使用される第２の治療剤は、アブラキサンである。特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、３週のサイクル（つまり、２１日のサイクル）で静脈注射としてアブラキサンを投与する工程をさらに含む。特定の実施形態において、アブラキサンは、複数の３週のサイクル（２１日のサイクル）にわたって静脈注射として投与される。いくつかの実施形態において、アブラキサンは３週のサイクルの１日目に投与される。特定の実施形態において、アブラキサンは、３週のサイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される。いくつかの実施形態において、アブラキサンは３週のサイクルごとに週に１回、投与される。
【０２２７】
特定の実施形態において、アブラキサンは、３０分／週で、８０ｍｇ／ｍ２の静脈注射の投与量で静脈注射として投与される。特定の実施形態において、アブラキサンは、３０分／週で、１００ｍｇ／ｍ２の静脈注射の投与量で静脈注射として投与される。
【０２２８】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物１）またはその薬学的に許容可能な塩は、３週のサイクルの第１の週（つまり、２１日のサイクルの１−７日目）に投与され、アブラキサンは３週のサイクルの１日目に投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物１）またはその薬学的に許容可能な塩は、３週のサイクルの第１の週（つまり、２１日のサイクルの１−７日目）に投与され、アブラキサンは３週のサイクルの３日、投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物１）またはその薬学的に許容可能な塩は、３週のサイクルの第１の週（つまり、２１日のサイクルの１−７日目）に投与され、アブラキサンは３週のサイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される。
【０２２９】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物１）またはその薬学的に許容可能な塩は、３週のサイクルのあいだ毎日（つまり、２１日のサイクルの１−２１日目）に投与され、アブラキサンは３週のサイクルの１日目に投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物１）またはその薬学的に許容可能な塩は、３週のサイクルのあいだ毎日（つまり、２１日のサイクルの１−２１日目）に投与され、アブラキサンは３週のサイクルの３日、投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物１）またはその薬学的に許容可能な塩は、３週のサイクルのあいだ毎日（つまり、２１日のサイクルの１−２１日目）に投与され、アブラキサンは３週のサイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される。
【０２３０】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と組み合わせて使用される第２の治療剤は、キイトルーダである。特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、３週のサイクル（つまり、２１日のサイクル）で静脈注射としてキイトルーダを投与する工程をさらに含む。特定の実施形態において、キイトルーダは、複数の３週のサイクル（２１日のサイクル）にわたって静脈注射として投与される。いくつかの実施形態において、キイトルーダは３週のサイクルの１日目に投与される。特定の実施形態において、キイトルーダは、３週のサイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される。いくつかの実施形態において、キイトルーダは３週のサイクルごとに週に１回、投与される。
【０２３１】
特定の実施形態において、キイトルーダは、３週間毎に３０分かけて２ｍｇ／ｋｇの投与量の静脈注射として、投与される。特定の実施形態において、キイトルーダは、３週間毎に３０分かけて２００ｍｇの投与量の静脈注射として、投与される。
【０２３２】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物１）またはその薬学的に許容可能な塩は、３週のサイクルの第１の週（つまり、２１日のサイクルの１−７日目）に投与され、キイトルーダは３週のサイクルの１日目に投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物１）またはその薬学的に許容可能な塩は、３週のサイクルの第１の週（つまり、２１日のサイクルの１−７日目）に投与され、キイトルーダは３週のサイクルの３日、投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物１）またはその薬学的に許容可能な塩は、３週のサイクルの第１の週（つまり、２１日のサイクルの１−７日目）に投与され、キイトルーダは３週のサイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される。
【０２３３】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物１）またはその薬学的に許容可能な塩は、３週のサイクルのあいだ毎日（つまり、２１日のサイクルの１−２１日目）に投与され、キイトルーダは３週のサイクルの１日目に投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物１）またはその薬学的に許容可能な塩は、３週のサイクルのあいだ毎日（つまり、２１日のサイクルの１−２１日目）に投与され、キイトルーダは３週のサイクルの３日、投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物１）またはその薬学的に許容可能な塩は、３週のサイクルのあいだ毎日（つまり、２１日のサイクルの１−２１日目）に投与され、キイトルーダは３週のサイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される。
【０２３４】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と組み合わせて使用される第２の治療剤は、ヤーボイである。特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、３週のサイクル（つまり、２１日のサイクル）で静脈注射としてヤーボイを投与する工程をさらに含む。特定の実施形態において、ヤーボイは、複数の３週のサイクル（２１日のサイクル）にわたって静脈注射として投与される。いくつかの実施形態において、ヤーボイは３週のサイクルの１日目に投与される。特定の実施形態において、ヤーボイは、３週のサイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される。いくつかの実施形態において、ヤーボイは３週のサイクルごとに週に１回、投与される。
【０２３５】
特定の実施形態において、ヤーボイは、４回の合計投与量について３週間毎に９０分かけて３ｍｇ／ｋｇの投与量の静脈注射として、投与される。特定の実施形態において、ヤーボイは、４回の投与量について９０分かけて１０ｍｇ／ｋｇの投与量の静脈注射として投与され、その後、最大３年間、１２週間毎に１０ｍｇ／ｋｇ投与される。
【０２３６】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物１）またはその薬学的に許容可能な塩は、３週のサイクルの第１の週（つまり、２１日のサイクルの１−７日目）に投与され、ヤーボイは３週のサイクルの１日目に投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物１）またはその薬学的に許容可能な塩は、３週のサイクルの第１の週（つまり、２１日のサイクルの１−７日目）に投与され、ヤーボイは３週のサイクルの３日、投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物１）またはその薬学的に許容可能な塩は、３週のサイクルの第１の週（つまり、２１日のサイクルの１−７日目）に投与され、ヤーボイは３週のサイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される。
【０２３７】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物１）またはその薬学的に許容可能な塩は、３週のサイクルのあいだ毎日（つまり、２１日のサイクルの１−２１日目）に投与され、ヤーボイは３週のサイクルの１日目に投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物１）またはその薬学的に許容可能な塩は、３週のサイクルのあいだ毎日（つまり、２１日のサイクルの１−２１日目）に投与され、ヤーボイは３週のサイクルの３日、投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物１）またはその薬学的に許容可能な塩は、３週のサイクルのあいだ毎日（つまり、２１日のサイクルの１−２１日目）に投与され、ヤーボイは３週のサイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される。
【実施例】
【０２３８】
実施例１：例示的な脂質ベースの製剤
化合物１（遊離塩基としての）は、経口のカプセル剤形としての脂質ベースの製剤として製剤化された。カプセルは、アルミホイルライナーを備えたポリプロピレンねじ込みキャップ蓋によって密閉された適切なサイズの透明なＩ型ガラス容器へとパッケージ化された。製剤Ａと製剤Ｂの成分は、表２と表３に表記される。
【０２３９】
【表２】
2021518842.tif 000028
【０２４０】
【表３】
2021518842.tif 000029
【０２４１】
実施例２：再構成のための例示的な粉末
化合物１（遊離塩基としての）は再構成のための粉末として製剤化された。再構成のための粉末は、投与の直前にＯＲＡ−Ｂｌｅｎｄ（登録商標）（経口懸濁液のための風味をつけたビヒクル）を用いる経口投与のための懸濁液として再構成される。再構成製剤のための最終的な粉末は、投与の最大４８時間前に、タンパーエビデント性のポリプロピレンと強化ポリエチレンねじ込みキャップ蓋を備える１５０ｍＬのＩＩＩ型の琥珀色のガラス瓶に詰められた。再構成のための粉末は、低強度の１００ｍｇの投与量から高強度の８００ｍｇの投与量の範囲の単位投与量として調製された。再構成のための粉末成分は表４に表記される。
【０２４２】
【表４】
2021518842.tif 000030
【０２４３】
実施例３：例示的な懸濁液製剤
化合物１（ＨＣｌ塩）を含む懸濁液が調製された。懸濁液成分を表５に示す。
【０２４４】
【表５】
2021518842.tif 000031
【０２４５】
実施例４：再構成のための脂質ベースの粉末と懸濁液製剤の安定性
その外観が視覚的に評価された。アッセイ、同一性、および関連物質が、以下の表で詳述されるような逆相勾配ＵＰＬＣ方法によって評価された。
【０２４６】
【表６】
2021518842.tif 000032
【０２４７】
崩壊試験法は、Ｐｈ．Ｅｕｒ．Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ  ２．９．１．に従って実施された。試験に使用された培地は０．１Ｍの塩酸であった。
【０２４８】
残留溶媒は、以下の表に詳述されるようなフレームイオン化検出を用いるヘッドスペースガスクロマトグラフィー方法によって評価された：
【０２４９】
【表７】
2021518842.tif 000033
【０２５０】
含水量を決定するための方法はＵＳＰ＜９２１＞に従って実施された。電量的カール・フィッシャー滴定法は、Ｍｅｔｒｏｈｍ  ８３１  ＫＦ電量計または同等物、Ｍｅｔｒｏｈｍ  Ｍｏｄｅｌ８３２あるいはＭｏｄｅｌ８６０  Ｔｈｅｒｍｏｐｒｅｐオーブンまたは同等物を用いて使用された。
【０２５１】
例示的な脂質ベースの製剤ＡおよびＢ（実施例１を参照）の安定性データが、表６Ａ、６Ｂ、７Ａ、および７Ｂで提示される。
【０２５２】
【表８Ａ】
2021518842.tif 000034
【０２５３】
【表８Ｂ】
2021518842.tif 000035
【０２５４】
【表９Ａ】
2021518842.tif 000036
【０２５５】
【表９Ｂ】
2021518842.tif 000037
【０２５６】
再構成（実施例２を参照）のための例示的な粉末に関する安定性データは、表８Ａと８Ｂで提示される。
【０２５７】
【表１０Ａ】
2021518842.tif 000038
【０２５８】
【表１０Ｂ】
2021518842.tif 000039
【０２５９】
例示的な懸濁液製剤（実施例３を参照）に関する安定性試験の要約が表９に提示される。
【０２６０】
【表１１】
2021518842.tif 000040
【０２６１】
実施例５：薬物動態研究
化合物１は、オスのビーグル犬に経管栄養チューブによって一度、経口的に投与された。血液は指定された時点で頚静脈を介してＫ２ＥＤＴＡを含む採取チューブへと採取され、遠心分離によって処理されるまで氷の上で保存された。結果として生じた血漿を９６ウェルの容器へ移し、ほぼ−８０℃を維持するために冷凍装置セット内で保存した。
【０２６２】
例示的な３つの製剤が、イヌの薬物動態研究（投与量１０ｍｇ／ｋｇ）において、基準製剤（２％のＨＰＭＣ／０．２％  Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）と比較された。
【０２６３】
曲線下面積のデータとＣｍａｘのデータが表１０に示される。グラフを図２に示す。
【０２６４】
【表１２】
2021518842.tif 000041
【０２６５】
（絶食状態のイヌにおいて）様々な製剤中の化合物１の単回投与後の化合物１の暴露も評価された。
【０２６６】
曲線下面積のデータ、ＣｍａｘとＴｍａｘのデータが表１１に示される。グラフを図４に示す。
【０２６７】
【表１３】
2021518842.tif 000042
【０２６８】
実施例６：化合物１の合成
【０２６９】
【化２４】
2021518842.tif 000043
【０２７０】
【化２５】
2021518842.tif 000044
【０２７１】
中間体Ｇの製造
ＥｔＯＨ（１４４ｍＬ）とピリジン（３６ｍＬ）中の中間体Ｅ（１８ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣａＣＯ３上の５％Ｐｄ（１．８ｇ）が添加されった。反応混合物をＨ２大気下で６時間、室温で攪拌した。混合物をろ過した。濾液を減圧下で濃縮することで粗製の中間体Ｆ（２０．８ｇ）を得て、これをそれ以上精製することなく直接使用した。
【０２７２】
粗製の中間体Ｆ（２０．８ｇ）を、ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）と１２Ｎの水性のＨＣｌ（１２０ｍＬ）の混合物に添加した。結果として生じた混合物を６５℃で８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮してＥｔＯＨを除去した。結果として生じた溶液を、４ＮのＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝８−９に塩基化し、その後、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（１００ｍＬ）とブライン（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル／アセトン＝  ８：１〜４：１）、その後、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（３：１）から再結晶化することで白色固形物として中間体Ｇ（７．５ｇ、２工程にわたって４２％の収率）を得た。
【０２７３】
中間体Ｉの製造
１，２−エタンジチオールをジクロロメタン中のＧの溶液に添加した。反応混合物を冷却し、三フッ化ホウ素エーテラート（ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ）を添加し、混合物を室温で撹拌した。反応完了後、混合物を冷却し、水酸化ナトリウム水溶液を添加した。生成物をジクロロメタンへ分割し；有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させる前に、水性の塩化ナトリウムとクエン酸で洗浄した。ジメチルスルホキシドとＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンをジクロロメタン溶液に添加して冷却し；その後、ジメチルスルホキシド中のピリジン・ＳＯ３とピリジンの溶液を、冷却した反応混合物にゆっくり添加した。反応完了後、生成物混合物をクエン酸水溶液で２回洗浄し、その後、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。ジクロロメタン相を濃縮し、ジクロロメタン／メタノールから再結晶化した。固体（Ｉ）をろ過し、ジクロロメタン／メタノールで洗浄し、ほぼ４５℃で真空下で乾燥させた。
【０２７４】
粗製化合物１の製造
３，３−ジメチル−１−ブチンをテトラヒドロフラン中のイソプロピルマグネシウムクロリドの冷却した溶液に添加し、混合物を温めながら撹拌した。テトラヒドロフラン中のＩのスラリーを、冷却した反応混合物に添加した。反応完了後、反応混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルを添加した。有機相を分離させ、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、濃縮した。蒸留によるテトラヒドロフランの除去後、酢酸エチルとメタノールを添加し、溶液を冷却した。その後、水性の過ヨウ素酸の溶液を、冷却しながら添加した。その後、反応混合物を亜硫酸ナトリウムの冷たい水溶液でクエンチした。酢酸エチルを添加し、その後、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。その後、粗製の化合物１を活性炭（Ｎｕｃｈａｒ  Ａｑｕａｇｕａｒｄ）で撹拌し、セライトのパッドを介してろ過し、その後、酢酸エチルで洗浄した。
【０２７５】
化合物１の製造
酢酸エチル溶液を濃縮し、その後、イソプロパノールを添加した。濃度／イソプロパノール負荷を反復した。イソプロパノール溶液をインラインフィルター（光沢）を通してろ過し、その後、濃縮した。精製された水をほぼ７０℃でイソプロパノール溶液に添加した。その後、バッチをおよそ５０℃に冷まし、結晶化が生じるように維持した。精製された水を添加し、混合物をほぼ０℃に冷却した。生成物をろ過し、ほぼ５℃でイソプロパノール／水の混合物で洗浄した。化合物１をほぼ４５℃で真空下で乾燥させた。
【０２７６】
実施例７：カプセル製剤
表１２に表記されるものを含む多くの脂質において化合物１の溶解性を評価した。
【０２７７】
【表１４】
2021518842.tif 000045
【０２７８】
当初の作業は、８００−９００ｍｇのカプセル充填重量の製剤において化合物１が５０ｍｇの化合物１の投与量を達成することができるということを示していた。ハードゼラチンカプセルシェルが使用された。これらは、その組成物が表１３で提供される製剤ＡとＢで同定された。漏れを最小限に抑えるために、これらのカプセルを密封した。
【０２７９】
【表１５】
2021518842.tif 000046
【０２８０】
安定性を拡大した時のカプリル酸中の化合物１は、約４−６ｍの後で４％よりも大きな、化合物１の既知の代謝産物としても知られている、一次酸化Ｎ−脱メチル化生成物（Ａ１、表１を参照）の形成を示した。
【０２８１】
２つの抗酸化剤、α−トコフェロール、およびパルミチン酸アスコルビルが、酸化を最小限に抑えると評価された。α−トコフェロールだけの使用は、Ａ１の形成によって測定されるように化合物１の安定性を改善した（表１を参照）。パルミチン酸アスコルビルがα−トコフェロールと組み合わされると、さらなる安定性の改善が観察された。表１４は、評価された化合物１カプセルマトリックスの組成物を要約しており、表１５は、化合物１の安定性に対する、安定化剤としてのα−トコフェロールとパルミチン酸アスコルビルの効果を要約している。製剤中での安定化剤としてのα−トコフェロールとパルミチン酸アスコルビルの組み合わせは、Ａ１の形成を実質的に抑える（表１を参照）。
【０２８２】
【表１６】
2021518842.tif 000047
【０２８３】
【表１７】
2021518842.tif 000048
【０２８４】
これらのデータに基づいて、表１６に要約された現在の製剤が開発され、臨床研究で使用されるために選択された。
【０２８５】
【表１８】
2021518842.tif 000049
【０２８６】
実施例８：溶解性試験
この試験は薬物溶解性を最大化する賦形剤クラスを同定するために様々な投薬ビヒクル中における化合物１（遊離塩基形態）の溶解性を評価するために行われた。顧客が選択して同意した合計で２０のビヒクルがこの試験で使用された。結果を表１７に示す。
【０２８７】
サンプル調製：
化合物１をおよそ１グラムの賦形剤に添加した。化合物１の最初の添加後、混合物を、２５°Ｃ（室温で半固体のビヒクルでは４０°Ｃ、および、固体ビヒクルで５０°Ｃ）で温度制御したボルテックスミキサー中で振盪させ、その後、固形残留物について調べた。溶解が混合時間中に観察された場合、それ以上の溶解が観察されなくなるまで、追加の化合物１を添加した。
【０２８８】
合計５日間振盪させた後、０．４５μｍのＰＶＤＦ膜フィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｄｕｒａｐｏｒｅ（登録商標））を備えた遠心分離管を使用して、懸濁液をろ過した。ろ液の重さを測って２５ｍＬの容量フラスコに入れ、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって化合物１の濃度を決定するために希釈溶液（９０：１０％ｖ／ｖ  ＩＰＡ／アセトニトリル）で、ある量に希釈した。固体形態を決定するために、ＰＸＲＤによって残留固形物を検査した。
【０２８９】
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）：
ＰＸＲＤ  ｄｉｆｆｒａｃｔｏｇｒａｍｓは、Ｎｉろ過したＣｕ  Ｋα（４０ｋＶ／４０ｍＡ）放射線と、４°〜４０°２θの間の０．０２°２θの工程サイズを使用するＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅ回折計を使用して獲得された。Ｓｉゼロ−バックグラウンドウエハー上にサンプルを取り付けた。
【０２９０】
高速液体クロマトグラフィー：
溶解したＡＰＩの量の定量的決定は、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）を装備したＡｇｉｌｅｎｔ  １２９０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＩＩ  ＵＨＰＬＣシステム上で逆相ＨＰＬＣ分析を使用して行われた。
【０２９１】
【表１９】
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【０２９２】
【表２０】
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【０２９３】
非イオン性の両親媒性化合物の相対的な親水性と疎水性を特徴付けるために一般に使用される経験的なパラメーターは、親水−親油性バランス（「ＨＬＢ」値）である。より低いＨＬＢ値を有する界面活性剤は、より疎水性であり、油中でより大きな可溶性を有するが、一方で、より高いＨＬＢ値を有する界面活性剤は、より親水性であり、水性媒体中でより大きな可溶性を有する。
【０２９４】
界面活性剤のＨＬＢ値は工業用、医薬用、および化粧用のエマルジョンの製剤化を可能にするために一般に使用されるおおよその目安に過ぎないことを理解されたい。複数のポリエトキシル化界面活性剤を含む多くの重要な界面活性剤については、ＨＬＢ値が、ＨＬＢ値を決定するために選択された実験的方法に依存して、最大で約８ＨＬＢ単位異なり得ることが報告されている（Ｓｃｈｏｔｔ，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ７９（１），  ８７−８８  （１９９０））。
【０２９５】
本発明の好ましい実施形態が本明細書中で示され、記載されてきたが、このような実施形態はほんの一例として提供されているに過ぎないことが当業者に明らかであろう。当業者であれば、多くの変更、変化、および置換が、本発明から逸脱することなく思いつくだろう。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代替案が、本発明の実施に際して利用され得ることを理解されたい。以下の請求項は本発明の範囲を定義するものであり、この請求項とその均等物の範囲内の方法、および構造体がそれによって包含されるものであるということが意図されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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