(57)【要約】  連続的な静脈内または注入治療に似た、運動合併症を軽減する、至適レボドパ用量の頻回投与によるパーキンソン病の簡便な新たな治療；および、前記新たな治療を提供する新たなカルビドパ／レボドパ医薬単位形態が提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
運動応答合併症の予防または対症治療と同時に、パーキンソン病または関連するレボドパ（ＬＤ）応答性障害を治療するための方法であって、それを必要とする患者に、各々がカルビドパ−６．２５ｍｇ／レボドパ−２５ｍｇおよびカルビドパ−８．３ｍｇ／レボドパ−３３．３ｍｇからなる群より選択される量のカルビドパ／レボドパを含む、１〜６の単位用量を、１日当たり５回〜９回投与する工程を含む、方法。
【請求項２】
前記患者が、パーキンソン病の初期において新たに診断された患者である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記患者が、カルビドパ／レボドパでの標準治療が以前に投与されたパーキンソン病患者である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記患者が、運動応答合併症に罹患している、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記患者における前記運動応答合併症が緩和される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記単位用量が、活性成分なしで医薬担体を含む不活性底部層に隣接した、即時放出のための医薬担体と混合された総量２５ｍｇのカルビドパおよび総量１００ｍｇのレボドパを含む完全に割線を付された頂部層によって形成され、前記頂部層の各々の割線が底部層に部分的に貫通する、２層錠剤からなる３割線／４区分医薬単位形態の１区分としての、カルビドパ−６．２５ｍｇ／レボドパ−２５ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記単位用量が、活性成分なしで医薬担体を含む不活性底部層に隣接した、即時放出のための医薬担体と混合された総量２５ｍｇのカルビドパおよび総量１００ｍｇのレボドパを含む完全に割線を付された頂部層によって形成され、前記頂部層の各々の割線が底部層に部分的に貫通する、２層錠剤からなる２割線／３区分医薬単位形態の１区分としての、カルビドパ−８．（３）ｍｇ／レボドパ−３３．（３）ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
活性成分なしで医薬担体を含む不活性底部層に隣接した、即時放出のための医薬担体と混合された総量２５ｍｇのカルビドパおよび総量１００ｍｇのレボドパを含む完全に割線を付された頂部層によって形成された３割線／４区分２層錠剤であって、前記錠剤の前記頂部層の４つの区分の各々が６．２５ｍｇ／２５ｍｇの量のカルビドパ／レボドパを含み、前記頂部層の前記割線が不活性底部層に部分的に貫通する、錠剤。
【請求項９】
活性成分が口腔内崩壊処方物に処方される、請求項８に記載の錠剤。
【請求項１０】
レボドパ（ＬＤ）に対して過敏性である患者においてパーキンソン病またはＬＤ応答性障害を治療するための方法であって、それを必要とする患者に、カルビドパ−１０ｍｇ／レボドパ−１００ｍｇ、カルビドパ−２５ｍｇ／レボドパ−１００ｍｇからなる群より選択される量のカルビドパ／レボドパを投与する工程を含む、方法。
【請求項１１】
患者が、未成年小児である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ＬＤ応答性障害が、全身性ジストニアである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
カルビドパ／レボドパが、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）または１日３回（ｔ．ｉ．ｄ．）投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
カルビドパ−２５ｍｇ／レボドパ−１００ｍｇの量が、カルビドパ−１２．５ｍｇ／レボドパ−５０ｍｇとして経口で１日に２回（ｂ．ｉ．ｄ．）投与される、請求項１０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、小児におけるパーキンソン病の、そしてレボドパ応答性症候群の治療の分野に関する。
【０００２】
発明の目的
本発明は、静脈内注入に似た、パーキンソン病のカルビドパ／レボドパ経口治療における新規のアプローチに関する。前記の改善された治療は、正確な用量分割を可能にして、初期患者における運動応答合併症の発症を遅延させそして回避さえし、中期患者におけるこれらの合併症の重篤度を軽減し、そして後期患者における既存の運動応答合併症を安全に治療するかまたは排除さえする、新規の多割線２層カルビドパ２５ｍｇ／レボドパ１００ｍｇ医薬単位形態を使用することによってなされる。
【０００３】
さらに、この多割線（multiscored）２層錠剤は、過敏性初期パーキンソン病患者の、そしてレボドパ応答性症候群に罹患した小児の治療の必要性に応える。
【０００４】
定義
−「ＡＡＤＣ」：アミノ酸デカルボキシラーゼ。
−「ＣＮＳ」：中枢神経系。
−「ＰＤ」：パーキンソン病。
−「ＲＬＳ」：下肢静止不能症候群。
−「ＤＲＤ」ドパ反応性ジストニア。
−「ＭＲＣ」：運動応答合併症。
−「ＰＮＳ」：末梢神経系。
−「ＣＤ」：カルビドパ。
−「ＬＤ」：レボドパ。
−「ＣＤ／ＬＤ」：カルビドパとレボドパとの組み合わせ。
【０００５】
−「ＣＤ／ＬＤ標準治療」：保健当局の処方ラベルにおいて与えられる投与指示。
シネメット（登録商標）米国ラベルによれば、「治療は１錠のＣＤ／ＬＤ  ２５／１００を１日に３回で最良に開始される。この投薬スケジュールは、１錠当たり２５ｍｇのＣＤを提供し、典型的な１日当たり３回の１日投薬スケジュールでは１日当たり７５ｍｇに相当する。投薬量は、必要に応じて、毎日または１日置きに１錠ずつ、高くても１日当たり８錠のＣＤ／ＬＤ  ２５／１００まで拡大し得る投薬量まで増加され得る。いくつかの場合において、ＣＤ／ＬＤ  ２５／２５０錠剤が使用され得、そしてＣＤ／ＬＤ  ２５−２５０の投薬量は、毎日または１日置きに半錠または１錠ずつ、最大１日当たり８錠まで増加され得る。
シネメット（登録商標）１２．５ｍｇ／５０ｍｇ錠剤、シネメット（登録商標）１０ｍｇ／１００ｍｇ錠剤、シネメット（登録商標）プラス２５ｍｇ／１００ｍｇ錠剤およびシネメット（登録商標）２５ｍｇ／２５０ｍｇ錠剤の処方ラベルの２０１７年１０月１９日改訂によれば（Merck Sharp & Dohme Limited UK）、「投薬は、１錠の『シネメットプラス２５ｍｇ／１００ｍｇ』を１日に３回で最良に開始され得る。この投薬スケジュールは、１日当たり７５ｍｇのＣＤを提供する。投薬量は、必要に応じて、毎日または１日置きに『シネメット１２．５ｍｇ／５０ｍｇ』または『シネメットプラス２５ｍｇ／１００ｍｇ』を１錠ずつ、１日に８錠の『シネメットプラス２５ｍｇ／１００ｍｇ』と同等の投薬量に到達するまで増加され得る。『シネメット１０ｍｇ／１００ｍｇ錠剤』または『シネメット１２．５ｍｇ／５０ｍｇ錠剤』が使用される場合、投薬は、１錠を１日に３回または４回で開始され得る。ＣＤの至適な投薬量を達成するために、何人かの患者において、用量漸増が必要とされ得る。投薬量は、毎日または１日置きに１錠ずつ、合計８錠（２錠ｑ．ｄ．ｓ．）に到達するまで増加され得る。応答は、１日のうちに、そして時には１用量の後に観察されている。完全に有効な用量には、ＬＤ単独では数週間または数か月かかるのに対して、通常、７日以内に到達する。個別の患者の必要性に従った投薬量設定を容易にするために、『シネメット１２．５ｍｇ／５０ｍｇ錠剤』または『シネメット１０ｍｇ／１００ｍｇ錠剤』を使用し得る。」
【０００６】
−「多割線錠剤」：医薬担体と混合された総量２５ｍｇ／１００ｍｇのＣＤ／ＬＤを含む２割線または３割線頂部層、活性成分なしで医薬担体を含む底部層からなる２層錠剤であって、前記頂部層の各々の割線は、前記底部層に、それを切断することなしに貫通している。
【０００７】
−「区分」：前記多割線錠剤を割ることによって得られる多割線錠剤の各々の部分であって、各々はＣＤ／ＬＤの等しい単位用量を含有する。
【０００８】
−「単位用量」：医薬担体と混合された６．２５ｍｇ／２５ｍｇおよび８．（３）ｍｇ／３３．（３）ｍｇからなる群より選択されるＣＤ／ＬＤの特定の量を含む多割線錠剤の単一区分。
【０００９】
−「単回用量」患者に同時に投与する、１〜６単位用量からなるＣＤ／ＬＤ用量。
【背景技術】
【００１０】
発明の背景
パーキンソン病（ＰＤ）および関連する運動障害には、米国において１５０万人近くが罹患していると現在推定されている。世界的には、約７００万人から１０００万人がこの障害を有して生存していると考えられている。約６０，０００人のアメリカ人が毎年ＰＤと診断されている（検出されないままの数千のケースを反映していない数である）。ＰＤの発生率は年齢とともに増加するが、この障害を有する人々の推定４％は５０歳の前に診断されている。稀に、小児がＰＤの若年形態を発症し得る。男性がＰＤを有する可能性は、女性より１．５倍高い。治療、社会保障の支払い、および労働できないことに起因する収入の損失などの、ＰＤの直接および間接の費用を合わせると、米国単独で１年当たり２５０億ドル近くであると算出されている。時間が経過するにつれて、ＰＤの負担は、人口の老化とともに増加し、そして持続不可能になる。
【００１１】
ＰＤは、一般に６０歳以後に発症する、病因不明の神経変性障害であると考えられている。症状は、運動および非運動両方の機能に影響を及ぼし、そして徐々にではあるが容赦なく進行する。運動症状としては、古典的には、振戦、筋硬直および全身性動作緩慢が挙げられる。歩行および平衡がしばしば冒される。非運動症状は、広範な中枢および末梢神経系の関与を反映する。進行は容赦なく、深刻な身体障害に、そして最終的に約１０〜２０年以内に死に至る。
【００１２】
変性過程は、現在では一般的にシヌクレインと称するニューロン内タンパク質の異常なプロセッシングの神経毒性産物に起因している。結果として、いくつかのニューロン系が、損傷されるようになり、そして最終的に死滅する。冒されたニューロンからの化学伝達物質の合成および放出は徐々に減衰し、そして正常機能は減少する。ドーパミン（ＤＡ）媒介神経伝達の欠損は、ＰＤに関連する運動異常の主要な誘因である。従って、脳においてこの欠損を正すように作用する医薬が、現在の療法の主力を構成する。
【００１３】
現在承認されているＰＤのための治療は、運動機能不全に対する症状上の恩恵は与えるが、根底にある疾患過程の発症または進行には影響を及ぼさない。全てのものは、伝達物質利用可能性を増加させることによるか、またはそのシナプス後ドーパミン受容体を直接刺激することによるかのいずれかで、脳におけるドーパミン作動性伝達を刺激することによって作用する。
【００１４】
ドーパミンの直接的な前駆体であるＬＤの投与は、ＰＤ患者の脳におけるドーパミンのレベルの減少を回復させるように作用する。いくつかの薬物が重大ではないその後の改良に供されてはいるが、これらの大部分は何年も前に発見された。過去５０年間、ＬＤとＣＤとの組み合わせ（シネメット（登録商標））が、ＰＤ治療のゴールドスタンダードとして機能していた。より有効である他の薬物療法は見出されていない。
【００１５】
定義において記載したように、標準治療（シネメット（登録商標）米国ラベル）によれば、ＰＤ療法において使用されるＣＤ／ＬＤの組み合わせは、ＣＤ／ＬＤ  １０ｍｇ／１００ｍｇ、ＣＤ／ＬＤ  ２５ｍｇ／１００ｍｇ、またはＣＤ／ＬＤ  ２５／２５０であり、最初は一般に１日当たり３回投与される。
【００１６】
英国において、２０１７年１０月１９日改訂、ＣＤ／ＬＤ  １２．５ｍｇ／５０ｍｇ、１０ｍｇ／１００ｍｇ、２５ｍｇ／１００ｍｇおよび２５ｍｇ／２５０ｍｇ錠剤処方ラベルによれば（Merck Sharp & Dohme Limited UK）、前記錠剤は１日に４回投与され得る。
【００１７】
通常、標準治療（本明細書中以下で「標準投与スケジュール」ともいう）は、ＰＤ患者の個別の必要性に適合して、世界的に実行されている。例えば、投与のタイミングは、患者および疾患のステージの間で変動し得、一般に、疾患が進行するにつれて短くなる。現在の標準治療および単回投与によれば、この投与のタイミングは、未解決であるさらなる問題を表す。
【００１８】
不運にも、ＬＤおよびその種々の同類物での慢性的な標準治療は、最終的に有害反応を、特に、運動応答合併症（ＭＲＣ）を生じさせる。これらは、現在利用可能な経口薬物療法が線条体ドーパミン受容体を刺激する、非生理的なパルス状の方法に起因している。これらの受容体の長期の周期的な高強度の刺激は、ＭＲＣの出現に助力する下流の線条体変化を必然的に導く。これらの有害事象は、応答持続期間の進行性の短縮、治療域の狭まり、ならびに、手足、胴および顔を冒す容赦ない不随意運動（これは、患者の５０％近くにおいて治療開始の５年以内に、そして約９０％において１０年以内に出現する）を反映する。最終的に、これらのＭＲＣは、元来のパーキンソン病症状よりも身体を障害する傾向がある。
【００１９】
前臨床および臨床研究は、脳においてシナプス後ドーパミン受容体を強くそして断続的に刺激するように作用する慢性ドーパミン作動性治療が、より早期のそしてより重篤なＭＲＣを誘導する可能性が高いことを示している（Chase et al., 1989; Papa et al. 1994; Bibbiani et al., 2005; Mouradian et al., 1987; 1990）。対照的に、より低い、より頻回の（従って、実質的に連続的な）投与は、これらの衰弱させる合併症を引き起こすより低い危険性、および既に顕在化したものを緩和することのより高い蓋然性をもたらすようである（Papa et al. 1994; Bibbiani et al., 2005; Mouradian et al., 1987; 1990）。これらの応答は、おそらく、脳ドーパミン受容体が、生理的範囲内に（断続的な高レベルのピークではなく）保持された伝達物質アミンの濃度による連続的な（パルス状ではない）刺激に正常に曝露されるという事実を反映している。
【００２０】
ＬＤの短い血漿半減期（約９０分）は、ＭＲＣの発症に寄与する。標準投与スケジュールは、ＬＤの各々の用量から新たに合成されるＤＡの高いピーク濃度を生じさせる。初期の疾患において、これらのピークは、残存するドーパミン作動性ニューロンの貯蔵能力によって平坦にされる傾向がある（Chase., 1989）。しかし、疾患の進行とともにこれらのニューロンは変性し、そして標準ＬＤ処方物の周期的投与によって生じさせられるＤＡのパルス状の性質は、ＤＡのそのシナプス後受容体へのパルス状の放出に変換される。この非生理的刺激への長期の曝露が、運動合併症の出現に対する主要な誘因であると現在考えられている（Chase et al., 1989, 1993, 1994）。
【００２１】
パーキンソン病の症状は、患者がその黒質神経細胞の約６０％を損失したときに明白になり始める（Chase et al, 1989, 1993, 1994）。疾患の初めには、経口投与されたＬＤから脳において形成されるＤＡは、黒質神経細胞の神経終末において貯蔵される。貯蔵は、ＤＡの緩慢なそして調節された放出を可能にし、これは、各々のＬＤ用量の効果の６時間の持続期間を説明する。
【００２２】
ＰＤが進行するにつれて、漸増数のＤＡ神経細胞が死滅し、より少ない神経終末がＤＡ貯蔵のために利用可能になる。結果として、各々の用量の効果の持続期間はより短くなり、疾患の初期における約６時間から最終的に約１．５時間（血流におけるＬＤの半減期）まで減少する。さらに、ＤＡはもはや調節された様式で放出されない。各々のＬＤ用量は、ジスキネジアを引き起こす、そのシナプス後受容体における大きなＤＡピークを生じさせ、そして少し後に、ＤＡのシナプス内レベルは生理的範囲の下に低下し、そしてＰＤの運動症状の全てが戻る（ウェアリングオフ）。患者は、完全な「ＭＲＣなしの効力」の血漿（従って、脳）の濃度範囲に常に置く治療を必要とするが、現在、この型の満足のゆく経口治療は存在しない。
【００２３】
興味深いことに、その疾患が非常に進行した（すなわち、ＤＡ貯蔵のために残された終末が非常に少ない）場合にのみＬＤを受けたＰＤ患者における研究は、これらの患者がＬＤ治療の開始の数週間以内にＭＲＣを発症することを示した。このことは、ＭＲＣが黒質における神経細胞損失の程度に関連しており、ＬＤ治療の持続期間には関連していないことを実証する。
【００２４】
米国国立衛生研究所において行われ、そしてその後世界中で再現された研究は、患者にＬＤの定常的な静脈内用量を与え（ＣＤは経口で与え）、ＬＤの血漿濃度が完全な「ＭＲＣなしの効力」の範囲内のままになるようにした場合、注入が継続する限り、患者が、いかなるジスキネジアもなしで完全な抗パーキンソン病効果（ウェアリングオフなし）を経験したことを示した（Mouradian et al., 1987; 1990）。これらの結果は、ジスキネジアおよびウェアリングオフの発生が、残存する黒質ドーパミン作動性ニューロンの貯蔵能力の深刻な損失が存在する状況での、ＬＤの経口投与のパルス状の性質に関連付けられることを実証する。
【００２５】
さらなる研究は、昼夜連続の１０日間のＬＤ注入を停止した場合、ＭＲＣは戻るが、実質的に改善されていることが判明したことを示した。このことは、患者が連続的なＬＤを用いてその疾患の初期から治療され得る場合、患者はＭＲＣを発症しないかもしれないことを示唆する（Chase et al., et al., 1994）。ＰＤの非ヒト霊長類モデルにおける結果はこの結論を支持する。ＬＤ療法を提供するための実用的な手段は、この残酷な障害に罹患した全ての者の予後を確実に一変させるであろう。不運にも、静脈内投与されたＬＤは静脈を破壊し、１０日より長く継続する昼夜連続の注入は可能でない。
【００２６】
結論として、多くの研究室および臨床の研究は、ＤＡ補充のより自然なレジメン（すなわち、至適用量のより連続的な投与）が、パーキンソン患者に即時性の恩恵を提供し、そして初期および中期患者におけるＭＲＣの発症を遅延させそして重篤度を軽減し；後期個人において連続的なドーパミン模倣療法が重篤度を軽減させ得るかまたは既存のＭＲＣを排除さえし得ることを示している（Chase et al., 1994）。
【００２７】
研究者は、ＰＤおよび関連する障害を有する者に連続的にＬＤを送達するための方法を見出そうと試みた。何年にもわたってＣＤ／ＬＤの連続的な送達を提供するために多くの試みがなされたが、全てが失敗したかまたは取るに足らない恩恵を提供した。パッチは明白な答えであるように見え得るが、ＬＤの１日用量はパッチに適合させるには高過ぎる。ＬＤを連続的に送達するためのポンプもまた可能でない。なぜなら、レボドパは難水溶性であり、投与しようとする体積は大き過ぎるからである。患者がそこから頻回の間隔で飲むことができるレボドパの溶液を作製する試みは、実用的でなく不評であることが判明した。延長放出および緩慢放出処方物もまた、臨床的に有用な恩恵を提供することができなかった。なぜなら、ＬＤは十二指腸の非常に短い区域からのみ吸収され得るからである。
【００２８】
より最近では、それによってシネメットのゲルを含有するリザーバーが、十二指腸中に配置されたカテーテルに連結され、シネメットを連続的に腸中に送達するシステムであるデュオドーパが開発および商業化された。デュオドーパの患者は、ほとんどジスキネジアまたはウェアリングオフなしで、治療に対する安定な抗パーキンソン病応答を有する。しかし、デュオドーパ治療は高価で、十二指腸内カテーテルを配置するための手術を必要とし、そして感染症のような合併症またはカテーテルの置換もしくは遮断が生じる（Duopa Package Insert, Abbvie Inc., Jan 2015（その開示の全体は参照により本明細書に組み込まれる））。従って、デュオドーパ治療は、少数の比較的進行した患者のために取っておかれている。
【００２９】
特許文献ＵＳ２００７／０１９０１４７、ＵＳ２００７／００３１４８８（ＵＳ２００９／０１３０２０７）、ＵＳ２００７／００３１４９４、ＵＳ２００７／０１３４３２１、ＵＳ２００８／０００３２８５、ＵＳ２００８／０１９９５２１、およびＵＳ２００８／０２３３１８９（その開示の全体は参照により本明細書に組み込まれる））は、２つまたは３つ以上のセグメントを含む圧縮された即時放出多層医薬錠剤コア構造を開示している。ここで、第１の割線を付されたセグメントは薬理学的に有効な量の薬物（単数または複数）を含有し、そして第２のセグメントは前記第１のセグメントに隣接し、不活性である（すなわち医薬担体のみから構成される）かまたはいかなる活性成分も有しないかのいずれかであり得、そして可能な第３のセグメントは別の活性成分を含む。
【００３０】
例えば、特許文献ＵＳ２００８／０２３３１８９は、以下の３つのセグメント（各々が上記の定義における「単位用量」として定義される）を有する層状錠剤を開示する：少なくとも１つの活性成分を含む頂部セグメント（本明細書による頂部層）、活性成分を含有しない内部または中間セグメント（層）、および異なる活性成分を含む下底部セグメント（層）。前記文献は、前記錠剤の層から形成される単位セグメント（単位用量）の数が２つに限定されないこと、および前記錠剤が３つの平行な割線または２つの交差する割線を有し得ることを記述する。この文献によれば、錠剤の１つの外側活性セグメント（層）はＬＤおよびＣＤを含有し得、そして他の外側活性セグメント（層）はエンタカポンを含有し得、従って、３つの薬物を含む３層セグメントを提供する。
【００３１】
しかし、この文献は、ＰＤ症状の効果的な治療ならびに既存のＭＲＣの予防または軽減のために、そこに記載されるＣＤ／ＬＣ／エンタカポンを使用することの可能性に関する他のいかなる情報も与えない。
【００３２】
このように、５０年のＣＤ／ＬＤ標準治療の後であり、そしてＵＳ２００８／０２３３１８９の開示のほぼ１０年後である現時点で、ＰＤの治療のためのＣＤ／ＬＤの使用およびこの治療に由来する重篤な帰結に関連付けられる上記の問題は未解決のままである。
【発明の概要】
【００３３】
初期ＰＤ患者は、いくつかの現在利用可能なＣＤ／ＬＤ製剤のいずれかを用いて臨床的に好結果で治療され得る。
【００３４】
しかし、たとえこの治療が全てのパーキンソン病症状の軽減にまたは排除にさえ高度に好結果であっても、それらは、後のＭＲＣの出現に助力する変化である、下流の線条体系に対する隠れた損傷の危険を冒す。これは、現在の標準経口ＣＤ／ＬＤ療法によって与えられるパルス状ＤＡ補充の隠れた毒性である。これらの線条体変化の危険性は、疾患の進行による、より多くのドーパミン作動性ニューロンの損失とともに上昇する。危険性はまた、ＬＤの用量とともに上昇する。さらに、ＣＤ／ＬＤの有効用量は、患者毎に、体重および他の因子（既知および未知）の関数として大きく変動する。上記の研究は、パーキンソン病患者に、それらの至適に有効な用量（より高くではなく）を与えることが重要であることを示す。なぜなら、必要とされるよりも高い用量は、ＭＲＣの発症を早めるからである。しかし、現在利用可能な経口ＣＤ／ＬＤ製剤は、簡便な用量分割を可能にせず、それゆえ、安全かつ有効な症状緩和のための患者の必要性に最良に応えるための正確かつ簡便な投薬を可能にしない。
【００３５】
さらに、現在利用可能な薬物療法は、小児またはＬＤに対して過敏性である者のような、より低い用量を必要とする患者の医学的な必要性に取り組むことができていない。
【００３６】
ＤＡニューロンおよびＤＡを貯蔵するその能力を大いに失った、より後期の個人において、現在利用可能な薬物および投与スケジュールは、非生理的なパルス状の方法で線条体ＤＡ受容体を刺激する。これらの受容体の長期の周期的な高強度の刺激は、ＭＲＣの出現に助力する線条体の変化を必然的に導く。従って、応答持続期間の進行性の短縮、治療域の狭まり、ならびに、手足、胴および顔を冒す容赦ない不随意運動（これは、患者の５０％近くにおいて治療開始の５年以内に、そして約９０％において１０年以内に出現する）が存在する。最終的に、これらのＭＲＣは、元来のパーキンソン病症状よりも身体障害を与えるようになる。
【００３７】
本発明は、ＣＤ／ＬＤの小さく正確な経口用量の頻回送達が、ＬＤの連続的な静脈内投与をシミュレートし得、従って、現在のＣＤ／ＬＤ治療の上記の脅威を克服するという概念に基づいている。
【００３８】
事実、多割線錠剤からなる医薬単位形態を使用することによって、初期患者における疾患の進行を緩慢にしそして進行したＰＤ患者におけるＭＲＣを緩和することができる、頻回の予め決定された単回用量を投与することが可能であることが見出された。前記錠剤は、医薬担体と混合されたＣＤ／ＬＤ  ２５ｍｇ／１００ｍｇを含む医薬組成物を含み、そして２つまたは３つの割線によって３つまたは４つの区分に分割され、その各々の区分は、それぞれ、ＣＤ／ＬＤ  ８．（３）ｍｇ／３３．（３）ｍｇおよびＣＤ／ＬＤ  ６．２５ｍｇ／２５ｍｇを含む。
【００３９】
驚くべきことに、ＣＤ／ＬＤのそのような頻回投与がエンタカポンの必要性を低下させることもまた見出された。これは有利である。なぜなら、ＣＤ／ＬＤと一緒に与えられたエンタカポンはＬＤの各用量の持続期間を延長するが、これは、ＬＤのピークにおける有害な増加と関連して生じるからである。
【００４０】
従って、本発明は、同時にＭＲＣを阻害または緩和しながら、治療を必要とする患者においてＰＤおよびＬＤを必要とする障害を治療するための方法であって、前記患者を、６．２５ｍｇ／２５ｍｇ、８．（３）ｍｇ／３３．（３）ｍｇ、１２．５ｍｇ／５０ｍｇ、１６．（６）ｍｇ／６６．（６）ｍｇ、１８．７５ｍｇ／７５ｍｇ、２５ｍｇ／１００ｍｇ、３１．２５ｍｇ／１２５ｍｇ、および３３．（３）ｍｇ／１３３．（３）ｍｇからなる群より選択されるＣＤ／ＬＤ単回経口用量で、１日当たり５回〜９回治療することを含む、方法を提供する。
【００４１】
本発明はまた、多割線錠剤からなる新たな医薬単位形態を提供する。前記錠剤は、医薬担体と混合されたＣＤ／ＬＤ  ２５ｍｇ／１００ｍｇを含む医薬組成物を含み、そして２つまたは３つの割線によって３つまたは４つの区分に分割され、その各々の区分は、それぞれ、ＣＤ／ＬＤ  ８．（３）ｍｇ／３３．（３）ｍｇ、およびＣＤ／ＬＤ  ６．２５ｍｇ／２５ｍｇを含む。
【００４２】
さらに、頂部層の割線は、患者による簡便な開裂を可能にするが自発的な破砕に助力する必要以上のもろさを導入しないために十分に、そしてそれを完全に切断することなしに、底部不活性層に貫通する。
【００４３】
本明細書中以下で、前記の２層の深く割線を付された多割線錠剤を「ＤｏｐａＳｎａｐ」という。なぜなら、その区分は、ＣＤおよびＬＤ活性成分のいかなる損失もなしに、容易かつ正確に分割され得るからである。ＤｏｐａＳｎａｐ錠剤は、ＵＳ２００８／０２３３１８９（その開示の全体は参照により本明細書に組み込まれる）に記載のプロセスに従って製造され得る。それは、全ての既存の経口ＣＬ／ＬＤ処方物に関連する毒性（すなわち、ＭＲＣの誘導）の緩和という明確な意図でのＰＤの治療のためのみに設計されている。
【００４４】
従って、本発明は、活性成分なしで医薬担体を含む不活性層に隣接した、医薬担体と混合された総量２５ｍｇのＣＤ、および総量１００ｍｇのＬＤを活性成分として含む医薬組成物を含む割線を付された頂部層によって形成される３割線／４区分２層錠剤であって、前記錠剤の４つの区分の各々が６．２５ｍｇ／２５ｍｇのＣＤ／ＬＤ単位用量を含む、錠剤を提供する。
【００４５】
上記のように、予想外にも、ＤｏｐａＳｎａｐは、ＣＤ／ＬＤの少量の正確な用量を頻回に送達することにより、ＬＤの連続的な至適用量の静脈内投与を模倣する。従って、ＬＤ血漿濃度は生理的なまたは「正常機能」の範囲内にとどまるので、ジスキネジアおよび投与終了時のウェアリングオフの両方を回避することを助ける。
【００４６】
ＤｏｐａＳｎａｐは、大部分のパーキンソン病患者の重大な医学的な必要性に有効に取り組み、ＬＤ投薬の正確さおよび連続性を増加させることにより、全てのＰＤ患者に、身体障害を与える有害な応答がより少ない、より大きな抗パーキンソン病緩和をもたらすことに努めている。
【００４７】
パーキンソン病患者の手に便利に設計および構築されたＤｏｐａＳｎａｐは、至適用量のＣＤ／ＬＤの頻回投与の恩恵を可能にすることに向けて実質的な一歩を踏み出す。５０年近く待った後、疾患の全てのステージにおけるＰＤ患者の医学的な必要性に、より適切に応え得る。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
詳細な説明
本発明は以下を提供する：
−  ＰＤおよび関連するＬＤを必要とする障害の治療を必要とする患者において、ＭＲＣの予防または治療と同時に、前記を治療する方法であって、前記患者に、６．２５ｍｇ／２５ｍｇ、８．（３）ｍｇ／３３．（３）ｍｇ、１２．５ｍｇ／５０ｍｇ、１６．（６）ｍｇ／６６．（６）ｍｇ、１８．７５ｍｇ／７５ｍｇ、２５ｍｇ／１００ｍｇ、３１．２５ｍｇ／１２５ｍｇ、および３３．（３）ｍｇ／１３３．（３）ｍｇからなる群より選択されるＣＤ／ＬＤ単回用量を、１日当たり５回〜９回投与することを含む、方法；
−  医薬担体と混合されたＣＤ／ＬＤ  ２５ｍｇ／１００ｍｇを含む医薬組成物を含み、そして２つまたは３つの割線によって３つまたは４つの区分に分割され、各々の区分は、それぞれ、ＣＤ／ＬＤ  ８．（３）ｍｇ／３３．（３）ｍｇ、およびＣＤ／ＬＤ  ６．２５ｍｇ／２５ｍｇを含む多割線錠剤からなる医薬単位形態；
−  ＭＲＣの予防または治療と同時に、ＰＤを治療するための医薬の調製のためのＣＤおよびＬＤの使用であって、前記医薬は、医薬担体と混合されたＣＤ／ＬＤ  ２５ｍｇ／１００ｍｇを含む医薬組成物を含み、そして２つまたは３つの割線によって３つまたは４つの区分に分割され、各々の区分は、それぞれ、ＣＤ／ＬＤ  ８．（３）ｍｇ／３３．（３）ｍｇ、およびＣＤ／ＬＤ  ６．２５ｍｇ／２５ｍｇを含む多割線錠剤からなる、使用。
【００４９】
第１の態様によれば、本発明は、同時にＭＲＣを予防または治療することによって、ＰＤに罹患した患者を治療するための新たなプロトコルの容易な実現のためのツールを提供する。
【００５０】
前記の新たなプロトコルは、同時にＭＣＣを予防または治療しながら、パーキンソン病の治療を必要とする患者において前記を治療するための方法であって、前記患者を、６．２５ｍｇ／２５ｍｇ、８．（３）ｍｇ／３３．（３）ｍｇ、１２．５ｍｇ／５０ｍｇ、１６．（６）ｍｇ／６６．（６）ｍｇ、１８．７５ｍｇ／７５ｍｇ、２５ｍｇ／１００ｍｇ、３１．２５ｍｇ／１２５ｍｇ、および３３．（３）ｍｇ／１３３．（３）ｍｇからなる群より選択されるＣＤ／ＬＤ単回用量で、１日当たり５回〜９回治療することを含む、方法を提供する。
【００５１】
新たなプロトコルは、医薬担体と混合されたＣＤ／ＬＤ  ２５ｍｇ／１００ｍｇを含む医薬組成物を含み、そして２つまたは３つの割線によって３つまたは４つの区分に分割され、各々の区分は、それぞれ、ＣＤ／ＬＤ  ８．（３）ｍｇ／３３．（３）ｍｇ、およびＣＤ／ＬＤ  ６．２５ｍｇ／２５ｍｇを含むことにより、ＣＤ／ＬＤ  ６．２５ｍｇ／２５ｍｇまたは８．（３）ｍｇ／３３．（３）ｍｇの１つ以上の単位用量の投与を可能にする、多割線錠剤からなる医薬単位形態を使用することによって確実にされる。
【００５２】
前記単回用量は、１つの区分、２つの区分、３つの区分、錠剤全体、および錠剤全体＋第２の上記のような２層錠剤の１つ以上の区分からなる群より選択される。３割線錠剤の場合、３つの区分が錠剤全体に相当する。
【００５３】
初期ＰＤの治療は、典型的には、１６〜１８時間の期間にわたって、覚醒の間３〜４時間毎に経口で与えられる、患者の年齢および体重に従った、６．２５／２５ｍｇまたは８．（３）ｍｇ／３３．（３）ｍｇの単位用量のＣＤ／ＬＤ（ＤｏｐａＳｎａｐ）で開始される。これらの初期患者のために、上記のＣＤ／ＬＤ  ６．２５ｍｇ／２５ｍｇまたは８．（３）ｍｇ／３３．（３）ｍｇの単位用量は、典型的には、１日当たり５〜６回与えられる（１日当たり３１．２５ｍｇ／１２５ｍｇ〜３７．５ｍｇ／１５０ｍｇまたは４１．（６）ｍｇ／１６６．（６）ｍｇ〜５０ｍｇ／２００ｍｇ）。この１日用量は、運動症状を至適に緩和する最低量まで、または最大単回用量まで、単回用量当たり、大抵は１６．（６）ｍｇ／６６．（６）ｍｇ〜３３．（３）ｍｇ／１３３．（３）ｍｇの範囲で（８３．（３）ｍｇ／６６６．（６）ｍｇ〜１６６．（６）／８００ｍｇの１日用量に相当）、通常は１８．７５ｍｇ／７５ｍｇ〜３１．２５ｍｇ／１２５ｍｇの範囲で（９３．７５ｍｇ／３７５ｍｇ〜１８７．５ｍｇ／７５０ｍｇの１日用量に相当）、続く数日および数週間にわたってその後用量漸増される。
【００５４】
しかし、大きな患者間の差異は予想外でない。運動症状の緩和には、パーキンソン病振戦、硬直、運動低下、ならびに歩行および平衡の困難の寛解が関与する。何人かの患者において、ＬＤの至適用量（ＤｏｐａＳｎａｐにおける）は、身体サイズおよび薬物耐性のような因子に依存して、２５ｍｇまたは５０ｍｇほど低くあり得る。一旦患者がその至適用量に到達すると、彼らは通常、用量調整を必要とするほど症状が変化するまで、その用量での治療を継続する。何人かにおいて、食物摂取および活動状態のような因子に依存して、用量調整が１日中必要とされる。
【００５５】
治療開始の１年または２年以内に、患者は、より一定の脳ドーパミンレベルを維持し、投薬直後の高いピークおよび投薬間の低いトラフの両方を回避するための、より頻回の投薬スケジュールへの移行によって恩恵を受ける。この、より生理的な方法での脳ドーパミンの置換は、運動応答合併症の発症を遅延させ、重篤度を軽減することが示された。これは、ドーパミン作動性治療の５年後に全ＰＤ患者の約４０％において、また１０年以内に８０％近くにおいて生じ、応答変動および異常な不随意運動（これは、パーキンソン病症状自体と同様に身体障害を与えるようになり得る）によって顕在化される症候群である。
【００５６】
疾患進行にともなうＬＤ用量／運動応答関係の上昇は、後期患者においてＤｏｐａＳｎａｐによって与えられる正確な投薬の必要性を強める。
【００５７】
従って、中期および後期パーキンソン病患者の治療は、一般に、運動合併症の重篤な機能不全効果を寛解しようとする試みに集中している。至適用量のＬＤの一定の投与がこれらの合併症を迅速に軽減させ得るかまたは消失さえさせ得ることが示された。ＤｏｐＳｎａｐ治療を用いて、一定注入療法をシミュレートする、比較的低い頻回用量（例えば、９０分毎に２５ｍｇ〜１２５ｍｇから２時間毎に１２５ｍｇのＬＤ単回用量）を取ることが容易になる。広範な患者間および患者内の可変性は生じるが、一般に、２時間毎に（１６時間にわたって８〜９回）与えられる７５ｍｇ〜１２５ｍｇの範囲のＬＤ用量は、最良の結果を提供する。例えば、ＰＤの後期において、１６時間にわたる、２時間毎の１８．７５ｍｇ／７５ｍｇ〜３１．２５ｍｇ／１２５ｍｇのＤｏｐａＳｎａｐ単回用量は、１６８ｍｇ／６７５ｍｇ〜２８１．２５ｍｇ／１１２５ｍｇのＣＤ／ＬＤ１日用量を提供し、ＭＲＣの予防または治療を可能にする。
【００５８】
一実施態様によれば、本発明は、活性成分なしで医薬担体を含む不活性底部層に隣接した、即時放出のための医薬担体と混合された総量２５ｍｇのＣＤおよび総量１００ｍｇのＬＤを活性成分として含む医薬組成物を含む割線を付された頂部層によって形成される３割線／４区分２層錠剤であって、前記錠剤の前記頂部層の４つの区分の各々が６．２５ｍｇ／２５ｍｇのＣＤ／ＬＤ量を含む、錠剤を提供する。
【００５９】
各々のＤｏｐａＳｎａｐ錠剤は、分割した投薬を容易にするために３重に割線を付されており、そして全体（２５／１００のＣＤ／ＬＤ）を使用してもよく、または６．２５／２５ｍｇ、１２．５／５０ｍｇまたは１８．７５ｍｇ／７５ｍｇのＣＤ／ＬＤ用量に分割してもよい。深い割線は、錠剤セグメントを、切断器具なしに手で容易に折ることを可能にする。分割の容易さは、高齢の運動障害を受けた患者のために重要である。
【００６０】
ＤｏｐａＳｎａｐ錠剤は、２層の深く割線を付された設計を用いる。頂部層はＣＤ／ＬＤを含有し、正確な用量を提供するように製造プロセスの間に３つの深い割線によって予め分割される。底部層は活性薬物を含有しない；それは、機械的安定性を提供し、そして錠剤を開裂するときに割れ目領域として作用する。
【００６１】
従って、頂部層において、ＣＤおよびＬＤは、即時放出処方物中、従来の薬学的に許容される担体と混合された、活性成分である算出された量のＣＤおよび算出された量のＬＤを用いて製剤化される。前記頂部層における活性成分の前記算出された量は以下を確実にする：
（ａ）錠剤当たりの総ＣＤ量が２５ｍｇ；および
（ｂ）錠剤当たりの総ＬＤ量が１００ｍｇ。
【００６２】
活性成分のいかなる損失もなしでの、単一区分の正確な開裂のためのみに役立つ不活性底部層は、活性成分なしの、従来の医薬担体（好ましくは頂部層のものと同じ）の処方物である。
【００６３】
２つまたは３つの割線は、頂部層を、各々が８．（３）ｍｇのＣＤおよび３３．（８）のＬＤおよび、それぞれ、６．２５ｍｇのＣＤおよび２５ｍｇのＬＤを含有する、３つまたは４つの区分に分割し、底部層を切断することなしに貫通し、従って、所望の数の区分の完全な開裂を可能にする。
【００６４】
医薬担体としては以下が挙げられる：デンプン、セルロースおよびその誘導体；シリカゲル、マイクロシリカゲル；滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウム；希釈剤、例えば、タルク、粉末セルロース、ラクトース、デンプン、例えば、トウモロコシデンプンまたはコーンスターチ、アルファ化デンプン、マンニトール、ソルビトール；脱凝集剤、例えば、微結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、またはクロスポビドン；滑沢剤、例えば、ポリエチレングリコールまたはステアリン酸マグネシウム；リガンド、例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸、アルギン酸塩；甘味料、例えば、スクロース、デキストロース、マンニトール、サッカリン；または香味剤、例えば、天然もしくは合成油。
【００６５】
通常、層（ａ）は、以下と混合された、算出された量の活性成分を含有する：結合剤、例えば、デンプン、デンプン糊、アルファ化デンプンまたはポビドン（粉末に粘着性を付与する）;崩壊剤、例えば、クロスポビドン、セルロース、微結晶セルロース（ＭＣＣ、例えば、ＰＨ−２００、ＰＨ−１０２またはＰＨ１０３またはＰＨ−３０１）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、またはカルボキシメチルセルロース（経口投与後の、錠剤または区分（単数または複数）の分解を容易にする）；および滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウム（強い密集の形成を防止し、従って、錠剤製造プロセスの最終圧縮段階に助力する）。
【００６６】
層（ｂ）は、医薬担体（好ましくは層（ａ）のものと同じ）によって、しかし活性成分なしで、形成される。
【００６７】
ＤｏｐａＳｎａｐはまた、例えば、ＣＮ１００３８４４１１（Ｃ）に記載されるように、活性層（ａ）および不活性層（ｂ）の両方において、ＭＣＣ  ＰＨ−１０２またはＰＨ−３０１、マイクロシリカゲル、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのような賦形剤を使用することによって、口腔内崩壊錠剤として製造され得る。
【００６８】
錠剤は、好ましくは、ＣＤ／ＬＤを含む第１の造粒（好ましくは湿式造粒）、および医薬担体（好ましくは活性層のものと同じ）を配合する第２の（好ましくは湿式）造粒を使用して製造される。
【００６９】
特に、本発明の３割線４区分錠剤の製造のために、活性層は、算出された量のＣＤおよびＬＤを、ポビドンまたはアルファ化デンプンのような結合剤と混合することによって別々に調製される。混合物に水が添加され、そして前記混合物は湿式造粒に供される。流動層乾燥機における造粒物の可能な乾燥の後、塊は１８メッシュふるいを通したふるい分けに供され、そして粉砕される。このようにして得られる混合物は、崩壊剤（例えば、セルロースまたは微結晶セルロース）および滑沢剤（例えば、ステアリン酸またはステアリン酸アルカリ土類金属塩、好ましくはステアリン酸マグネシウム）と混合（好ましくはＶ型混合機中）される。
【００７０】
これとは別に、算出された量の結合剤、崩壊剤および滑沢剤（好ましくは、活性層のための混合された混合物の調製において使用されるものと同じ）が混合（好ましくはＶ型混合機中）に供される。
【００７１】
錠剤は、２層錠剤圧縮機においてのみ製造される。製造方法は、前記錠剤圧縮機における錠剤ダイの下方パンチから浮かび上がるエンボス加工として知られる隆起を利用する。算出された量のＣＤ／ＬＤを含有する活性な上の造粒は、ダイに入り、前記エンボス加工の最も高い点より上に層を形成し、そして上方パンチによって突き固められる。不活性な第２の造粒は、前記ダイの、前記第１の造粒の頂部の上に入り、上方パンチによって突き固められ、次いで、錠剤は上方パンチによって圧縮され、その結果、前記圧縮は、前記第１の造粒を、前記エンボス加工の最も高い点より下に押す。前記エンボス加工は、下方パンチを３分割または４分割する下方パンチ上の位置を占め、その結果、前記圧縮は活性層を３つまたは４つの区分に分割させる。
【００７２】
上記のように、本発明は、同時にＭＲＣを予防または治療することによって、ＰＤに罹患した患者を治療するための新たなプロトコルの容易な実現のためのツールを提供する。
【００７３】
前記の新たなプロトコルは、同時にＭＣＣを予防または治療しながら、パーキンソン病の治療を必要とする患者において前記を治療するための方法であって、前記患者を、６．２５ｍｇ／２５ｍｇ、１２．５ｍｇ／５０ｍｇ、１８．７５ｍｇ／７５ｍｇ、２５ｍｇ／１００ｍｇおよび３１．２５ｍｇ／１２５ｍｇからなる群より選択されるＣＤ／ＬＤ単回用量で、１日当たり５回〜９回治療することを含み、前記単回用量は、１つの区分、２つの区分、３つの区分、錠剤全体、および錠剤全体＋第２の上記のような３割線／４区分２層錠剤の１つの区分からなる群より選択される、方法を提供する。
【００７４】
初期ＰＤの治療は、典型的には、１６〜１８時間の期間にわたって、覚醒の間３〜４時間毎に経口で与えられる、６．２５／２５ｍｇの用量のＣＤ／ＬＤ（ＤｏｐａＳｎａｐ）で開始される。これらの初期患者のために、上記のＣＤ／ＬＤ  ６．２５ｍｇ／２５ｍｇの単位用量は、典型的には、１日当たり５〜６回与えられる（１日当たり３１．２５ｍｇ／１２５ｍｇ〜３７．５／１５０ｍｇ）。この用量は、運動症状を至適に緩和する最低量まで、または最大まで、通常、用量当たり約１８．７５ｍｇ／７５ｍｇ〜３１．２５ｍｇ／１２５ｍｇの範囲で、続く数日および数週間にわたってその後用量漸増される。しかし、大きな患者間の差異は予想外でない。運動症状の緩和には、パーキンソン病振戦、硬直、運動低下、ならびに歩行および平衡の困難の寛解が関与する。何人かの患者において、ＬＤの至適用量（ＤｏｐａＳｎａｐ中）は、身体サイズおよび薬物耐性のような因子に依存して、２５ｍｇ〜５０ｍｇほど低くあり得る。一旦患者がその至適用量に達すると、彼らは通常、用量調整を必要とするほど症状が変化するまで、その用量での治療を継続する。何人かにおいて、食物摂取および活動状態のような因子に依存して、用量調整が１日中必要とされる。
【００７５】
治療開始の１年または２年以内に、患者は、より一定の脳ドーパミンレベルを維持し、投薬直後の高いピークおよび投薬間の低いトラフの両方を回避するための、より頻回の投薬スケジュールへの移行によって恩恵を受ける。この、より生理的な方法での脳ドーパミンの置換は、運動応答合併症の発症を遅延させ、そして重篤度を軽減することが示された。これは、ドーパミン作動性治療の５年後に全ＰＤ患者の約４０％において、また１０年以内に８０％近くにおいて生じ、応答変動および異常な不随意運動（これは、パーキンソン病症状自体と同様に身体障害を与えるようになり得る）によって顕在化される症候群である。
【００７６】
疾患進行にともなうＬＤ用量／運動応答関係の上昇は、後期患者においてＤｏｐａＳｎａｐによって与えられる正確な投薬の必要性を強める。
【００７７】
従って、中期および後期パーキンソン病患者の治療は、一般に、運動合併症の重篤な機能不全効果を寛解しようとする試みに集中している。至適用量のＬＤの一定の投与がこれらの合併症を迅速に軽減させ得るかまたは消失さえさせ得ることが示された。ＤｏｐＳｎａｐ治療を用いて、一定注入療法をシミュレートする、比較的低い頻回用量（例えば、９０分毎に２５〜１２５ｍｇから２時間毎に１２５ｍｇ）を取ることが容易になる。広範な患者間および患者内の可変性は生じるが、一般に、２時間毎に（１６時間にわたって８〜９回）与えられる７５〜１２５ｍｇの範囲のＬＤ用量は、最良の結果を提供する。
【実施例１】
【００７８】
カルビドパ／レボドパ２５／１００錠剤の調製
各々が等量のカルビドパ／レボドパ６．２５ｍｇ／２５ｍｇを含有する、４つの単位セグメントによって形成される、重ねられた隣接する活性層とともに不活性層を含む錠剤は、以下の特徴を有する：
錠剤サイズ：０．６７５”×０．３３２”（１７．１４５ｍｍ×８．４３３ｍｍに相当）
厚さ：      ４ｍｍ
錠剤重量：  ６００ｍｇ
活性層：    ２５０ｍｇ
不活性層：  ３５０ｍｇ。
【００７９】
活性層（頂部層ともいう）は、下記の表１に与える処方を有する。
【００８０】
【表１】
2021517128.tif 000002
【００８１】
前記活性層は、以下の６工程プロセスによって製造される。
１．高剪断またはトップスプレー流動造粒を用いる湿式造粒プロセス。カルビドパ、レボドパおよびアルファ化デンプン１５００の混合、精製水の添加。
２．流動層乾燥機による１からの湿潤顆粒の乾燥。
３．１００ミクロンふるいを用いる同時粉砕による２からの乾燥顆粒の粉砕。
４．３からの粉砕乾燥顆粒の重量に基づく外部賦形剤の算出および秤量。
５．外部相、微結晶セルロースＰＨ−２００、アルファ化デンプン１５００およびステアリン酸マグネシウムの混合（好ましくはＶ型混合機中）。
６．最終混合物の排出。圧縮の準備が整う。
【００８２】
不活性層（底部セグメントともいう）は、下記の表２に与える処方を有する。
【００８３】
【表２】
2021517128.tif 000003
【００８４】
前記不活性層は、以下の直接混合プロセスによって製造される：（ａ）賦形剤の秤量；（ｂ）微結晶セルロースＰＨ−２００、アルファ化デンプン１５００およびステアリン酸マグネシウムの混合（好ましくはＶ型混合機中）；（ｃ）最終混合物の排出。圧縮の準備が整う。圧縮は、適切な工具を装備した２層プレス機を使用することによってなされ、そして錠剤に圧縮する。
【実施例２】
【００８５】
カルビドパ／レボドパ２５／１００錠剤の調製
各々が等量のカルビドパ／レボドパ６．２５ｍｇ／２５ｍｇを含有する、４つの単位セグメントによって形成される、重ねられた隣接する活性層とともに不活性層を含む錠剤は、以下の特徴を有する：
錠剤サイズ：０．７４８０”×０．２９２０”（１９ｍｍ×７．４１７ｍｍに相当）
厚さ：      ４．０ｍｍ
錠剤重量：  ６４０ｍｇ
活性層：    ３１０ｍｇ
不活性層：  ３３０ｍｇ
【００８６】
１．活性層：活性層（頂部層ともいう）は、下記の表１に与える以下の処方の質的および量的組成を有する。
【００８７】
【表３】
2021517128.tif 000004
【００８８】
活性層は、以下の６工程プロセスでの、高剪断造粒を用いる湿式造粒プロセス、およびそれに続く乾燥混合プロセスによって製造される。
１．カルビドパ、レボドパ、微結晶セルロースＰＨ−１０２およびアルファ化デンプン１５００を一緒に混合、および精製水中のデンプン１５００の懸濁液の添加による造粒。
２．流動層乾燥機中での湿潤顆粒の乾燥。
３．１００ミクロンふるいを用いる同時粉砕による工程２からの乾燥顆粒の粉砕。
４．工程３から得られる粉砕乾燥顆粒の重量に基づく外部相賦形剤の算出および秤量。
５．指定された時間までの、外部相（ＭＣＣ  ＰＨ  １０２）および組み合わせ薬物顆粒の混合（好ましくはＶ型混合機中）、およびステアリン酸マグネシウムでの混合物の最終的な滑沢化。
６．最終混合物の排出。プラシーボまたは非活性または不活性層との、圧縮の準備が整う。
【００８９】
２．プラシーボまたは非活性または不活性層：不活性層（底部セグメントともいう）は、下記の表２に与える以下の処方の質的および量的組成を有する。
【００９０】
【表４】
2021517128.tif 000005
【００９１】
前記不活性層は、以下の直接混合プロセスによって製造される：
（ａ）賦形剤の秤量；
（ｂ）微結晶セルロースＰＨ−１０２のステアリン酸マグネシウムとの、指定された時間の混合（好ましくはＶ型混合機中）；
（ｃ）最終混合物の排出。圧縮の準備が整う。
【００９２】
３．錠剤圧縮：圧縮は、適切な工具を装備した２層プレス機を使用することによってなされ、そして錠剤に圧縮する。
【００９３】
参考文献
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【国際調査報告】
2021517128.tif 000006
2021517128.tif 000007