(57)【要約】  本発明は、ＥＧＦＲを阻害する部分に連結されるＥ３ユビキチンリガーゼ部分を含む二官能性化合物であって、標的タンパク質がユビキチンリガーゼに近接して上記タンパク質の分解をもたらすことができる、化合物を提供する。本化合物は、様々ながんの処置に有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩
2021506848.tif 000111
［式中、
Ｌは、
ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２〜１０−ＮＨ−、特に−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）５−ＮＨ−；
ｉｉ）−（ＣＨ２）２〜１０−ＮＨ−、特に−（ＣＨ２）６−ＮＨ−、−（ＣＨ２）５−ＮＨ−、もしくは−（ＣＨ２）４−ＮＨ−；
ｉｉｉ）−（ＣＨ２）２〜１０−ヘテロシクリル−、特に
ａ．−（ＣＨ２）２〜１０−ピペリジル−、特に−（ＣＨ２）４−ピペリジル−、−（ＣＨ２）３−ピペリジル−、もしくは−（ＣＨ２）２−ピペリジル−；または
ｂ．−（ＣＨ２）２〜１０−アゼチジニル−、特に−（ＣＨ２）３−アゼチジニル−、もしくは−（ＣＨ２）２−アゼチジニル−；
ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル−（ＣＨ２）２〜１０−ＮＨ−、特に−Ｃ（＝Ｏ）−ピペラジニル−（ＣＨ２）２〜１０−ＮＨ−、より特に−Ｃ（＝Ｏ）−ピペラジニル−（ＣＨ２）４−ＮＨ−；
ｖ）−（ＣＨ２）２〜１０−Ｏ−ヘテロシクリル−、特に
ａ．−（ＣＨ２）２〜１０−Ｏ−ピペリジル−、特に−（ＣＨ２）３−Ｏ−ピペリジル−；または
ｂ．−（ＣＨ２）２〜１０−Ｏ−アゼチジニル−、特に−（ＣＨ２）３−Ｏ−アゼチジニル−；および
ｖｉ）−（ＣＨ２）２〜１０−Ｃ３〜６シクロアルキル−、特に−（ＣＨ２）３−シクロヘキシル
からなる群から選択され、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｙは、存在しないか、またはヘテロシクリル、特にピロリジニルであり、
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、特にＦであり、
Ｒ２は、
ｉ．）Ｃ１〜６アルキル、特にイソプロピル、および
ｉｉ．）Ｃ３〜６シクロアルキル、特に、シクロペンチル
からなる群から選択される］。
【請求項２】
Ｌが、
ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）５−ＮＨ−、
ｉｉ）−（ＣＨ２）６−ＮＨ−、
ｉｉｉ）−（ＣＨ２）５−ＮＨ−、
ｉｖ）−（ＣＨ２）４−ＮＨ−、
ｖ）−（ＣＨ２）４−ピペリジル−、
ｖｉ）−（ＣＨ２）３−ピペリジル−、
ｖｉｉ）−（ＣＨ２）２−ピペリジル−、
ｖｉｉｉ）−（ＣＨ２）３−アゼチジニル−、
ｉｘ）−（ＣＨ２）２−アゼチジニル−、
ｘ）−Ｃ（＝Ｏ）−ピペラジニル−（ＣＨ２）４−ＮＨ−、
ｘｉ）−（ＣＨ２）３−Ｏ−ピペリジル−、
ｘｉｉ）−（ＣＨ２）３−Ｏ−アゼチジニル−、および
ｘｉｉｉ）−（ＣＨ２）３−シクロヘキシル
からなる群から選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｌが、−（ＣＨ２）２〜１０−ＮＨ−、特に−（ＣＨ２）６−ＮＨ−、−（ＣＨ２）５−ＮＨ−、または−（ＣＨ２）４−ＮＨ−である、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｘが、ＣＨである、請求項１から３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｙが、存在しない、請求項１から４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ２が、Ｃ１〜６アルキル、特にイソプロピルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ２が、Ｃ３〜７シクロアルキル、特に、シクロペンチルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
（３ＲＳ）−Ｎ−［１−［６−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ヘキシル］−４−ピペリジル］−１−［１−イソプロピル−６−［［２−（４−メトキシ−１−ピペリジル）ピリミジン−４−イル］アミノ］ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド、
１−シクロペンチル−Ｎ−［１−［２−［１−［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−５−イル］−４−ピペリジル］エチル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、
１−シクロペンチル−Ｎ−［１−［２−［１−［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−５−イル］−４−ピペリジル］エチル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、
１−シクロペンチル−Ｎ−［１−［３−［［１−［２−［（３Ｓ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］−４−ピペリジル］オキシ］プロピル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、
１−シクロペンチル−Ｎ−［１−［３−［［１−［２−［（３Ｓ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］−４−ピペリジル］オキシ］プロピル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、
１−シクロペンチル−Ｎ−［１−［４−［４−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ブチル］ピペラジン−１−カルボニル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、
１−シクロペンチル−Ｎ−［１−［４−［４−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ブチル］ピペラジン−１−カルボニル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、
１−シクロペンチル−Ｎ−［１−［５−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ペンチル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、
１−シクロペンチル−Ｎ−［１−［５−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ペンチル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、
１−シクロペンチル−Ｎ−［１−［６−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ヘキシル］−４−ピペリジル］−６−［［２−（４−メトキシ−１−ピペリジル）ピリミジン−４−イル］アミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、
１−シクロペンチル−Ｎ−［１−［６−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ヘキシル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、
１−シクロペンチル−Ｎ−［１−［６−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ヘキシル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、
６−［［２−［（４ＲＳ）−３，３−ジフルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−Ｎ−［１−［６−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ヘキシル］−４−ピペリジル］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［１−［２−［１−［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−５−イル］−４−ピペリジル］エチル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［１−［２−［１−［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−５−イル］−４−ピペリジル］エチル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［１−［２−［１−［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アゼチジン−３−イル］エチル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［１−［３−［［１−［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］−４−ピペリジル］オキシ］プロピル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［１−［３−［［１−［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］−４−ピペリジル］オキシ］プロピル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［１−［３−［１−［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］−４−ピペリジル］プロピル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート、
Ｎ−［１−［３−［１−［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アゼチジン−３−イル］オキシプロピル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［１−［３−［１−［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アゼチジン−３−イル］オキシプロピル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［１−［３−［１−［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アゼチジン−３−イル］プロピル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［１−［３−［４−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］シクロヘキシル］プロピル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［１−［３−［４−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］シクロヘキシル］プロピル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［１−［４−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ブチル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［１−［４−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ブチル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［１−［４−［１−［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−５−イル］−４−ピペリジル］ブチル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［１−［５−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ペンチル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［１−［５−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ペンチル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［１−［６−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ヘキサノイル］−４−ピペリジル］−１−イソプロピル−６−［［２−（４−メトキシ−１−ピペリジル）ピリミジン−４−イル］アミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［１−［６−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ヘキシル］−４−ピペリジル］−１−イソプロピル−６−［［２−（４−メトキシ−１−ピペリジル）ピリミジン−４−イル］アミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［１−［６−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ヘキシル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［１−［６−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ヘキシル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［１−［６−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ヘキシル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［１−［６−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ヘキシル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［１−［６−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ヘキシル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［１−［６−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ヘキシル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、および
Ｎ−［１−［６−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ヘキシル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
医薬としての使用のための、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
がんの治療処置および／または予防処置のための、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
がんの治療処置および／または予防処置のための、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１２】
請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物と、治療的に不活性な担体とを含む、薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＥＧＦＲを阻害する部分に連結されるＥ３ユビキチンリガーゼ部分を含む二官能性化合物であって、標的タンパク質がユビキチンリガーゼに近接して上記タンパク質の分解をもたらすことができる、化合物を提供する。本化合物は、様々ながんの処置に有用である。
【背景技術】
【０００２】
小分子により促進される標的とするタンパク質分解の分野は、ここ数年の間に集中的に研究されている１。
【０００３】
タンパク質分解は、様々な細胞機能において役割を果たし、すなわち、制御タンパク質の濃度を、細胞の健康および生産性を維持するために、小ペプチドへの分解を通して調節する。
【０００４】
セレブロンは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ複合体を形成するタンパク質であり、これは、様々な他のタンパク質をユビキチン化する。セレブロンは、抗がん性のサリドマイドアナログに対する主要な標的として知られている。セレブロンのより高い発現は、がん療法におけるサリドマイドアナログの効率と結びついている。
【０００５】
近年、少数の二官能性化合物が、標的とするユビキチン化の有用なモジュレーターとして、例えばＷＯ２０１３０２０５５７２、ＷＯ２０１３０６３５６０３、ＷＯ２０１３１０６６４３４、ＷＯ２０１５１６０８４５５、ＷＯ２０１６０１１９０６６、ＷＯ２０１６１０５５１８７、ＷＯ２０１７００７６１２８、ＷＯ２０１７０２４３１８９、およびＷＯ２０１７１１７４７３１０に記載されている。
【０００６】
ＥＧＦＲ阻害剤、特にＥＧＦＲ変異体を含有するＴ７９０Ｍの選択的阻害剤は、例えばＷＯ２０１４０８１７１８１１、ＷＯ２０１４２１０３５４１２、およびＺｈｏｕら１３に記載されている。
【０００７】
ＥＧＦＲの分解のための二官能性分子は、例えばＷＯ２０１７１８５０３６１４に記載されている。
【０００８】
しかし、がんの効果的な処置に対する必要性が、依然として存在し続けている。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、ＥＧＦＲを阻害する部分に連結されるＥ３ユビキチンリガーゼ部分を含む二官能性化合物であって、標的タンパク質がユビキチンリガーゼに近接して上記タンパク質の分解をもたらすことができる、化合物を提供する。本化合物は、様々ながんの処置に有用である。本化合物は、一方で、遍在的に発現されるＥ３リガーゼタンパク質セレブロン（ＣＲＢＮ）と結合し、ＣＲＢＮ  Ｅ３ユビキチンリガーゼ複合体の基質特異性を変更し、その結果、固有の下流タンパク質を破壊する。本化合物は、他方で、ＥＧＦＲ変異体を含有するＴ７９０Ｍの選択的阻害剤である。
【００１０】
本発明は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩
2021506848.tif 000002
［式中、置換基および変数は、以下に記載され、特許請求の範囲の通りである］
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１１】
本化合物は、がんの治療処置および／または予防処置に有用である。
【００１２】
本発明の化合物は、さらに、標的タンパク質に結合する部分に連結されるＥ３ユビキチンリガーゼ部分として、本発明の化合物を含む二官能性化合物の一部として使用することができ、標的タンパク質がユビキチンリガーゼに近接して上記タンパク質の分解をもたらす。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩、上述の化合物の調製物、これらを含有する医薬およびこれらの製造、ならびに、がんの治療処置および／または予防処置における上述の化合物の使用を提供する。
【００１４】
本明細書で使用される一般の用語の以下の定義は、目的の用語が単独でまたは他の群と組み合わせて現れるかどうかに関係なく適用する。
【００１５】
別途指定のない限り、明細書および特許請求の範囲を含む、本願で使用される以下の用語は、以下で述べる定義を有する。明細書および添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数形の「１つ（１種）（ａ）」、「１つ（１種）（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、文脈が明確に別途示さない限り、複数形を含むことは留意されたい。
【００１６】
用語「Ｃ１〜６アルキル」とは、単独でまたは他の群と組み合わせて、直鎖または１もしくは多数の分岐を有する分岐であり得る炭化水素基を表し、アルキル基は、一般に、１〜６個の炭素原子を含み、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、イソプロピル（ｉ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル（イソブチル）、２−ブチル（ｓｅｃ−ブチル）、ｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、イソペンチル、２−エチル−プロピル（２−メチル−プロピル）、１，２−ジメチル−プロピルなどである。具体的な基は、イソプロピルである。
【００１７】
用語「ハロゲン」とは、単独でまたは他の群と組み合わせて、クロロ（Ｃｌ）、ヨード（Ｉ）、フルオロ（Ｆ）、およびブロモ（Ｂｒ）を示す。具体的な基は、Ｆである。
【００１８】
用語「ヘテロシクリル」とは、４〜９個の環原子の一価の飽和または部分不飽和単環式また二環式環系を示し、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である。具体的な「ヘテロシクリル」は、４〜６個の環原子の飽和単環式環系であり、Ｎである１〜２個の環ヘテロ原子を含む。飽和単環式ヘテロシクロアルキルの例は、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、またはオキサゼパニルである。飽和二環式ヘテロシクロアルキルの例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、または３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。部分不飽和ヘテロシクロアルキルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル、またはジヒドロピラニルである。具体的な基は、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、およびピペリジルである。
【００１９】
リンカーの左側の末端「Ｃ」は、式Ｉの化合物のピペリジル部分の「Ｎ」と接続される。リンカーの一部である「ピペリジル」または「アゼチジニル」は、その「Ｎ」を介して式Ｉの化合物のイソインドリニル部分に連結される。
2021506848.tif 000003
【００２０】
リンカーの一部である「ピペラジニル」は、各々の「Ｎ」を介して両端に接続される。
【００２１】
次いで、Ｙがピロリジニルである場合、ピロリジニルの「Ｎ」は、二環式環部分の炭素と連結される。
【００２２】
用語「シクロアルキル」とは、３〜１０個の環炭素原子の一価の飽和単環式または二環式炭化水素基を示し、特に、３〜８個の環炭素原子の一価の飽和単環式炭化水素基を示す。特定のシクロアルキルは、「Ｃ３〜６シクロアルキル」である。二環式とは、共有する１種または複数の炭素原子を有する、２つの飽和炭素環からなることを意味する。特定のシクロアルキル基は、単環式である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルであり、具体的な例は、シクロヘキシルである。二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、またはビシクロ［２．２．２］オクタニルである。
【００２３】
用語「薬学的に許容される」とは、一般的に安全で非毒性であり、生物学的にも他の点でも望ましくないものであり、獣医学的ならびにヒトの薬学的使用に許容できる、薬学的組成物を調製するのに有用な物質の特質を示す。
【００２４】
用語「薬学的に許容される塩」とは、ヒトおよび動物の組織に接触させた使用に好適である塩を指す。無機酸および有機酸との好適な塩の例は、限定されないが、酢酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸などである。特定の酸は、ギ酸、トリフルオロ酢酸、および塩酸である。具体的な酸は、トリフルオロ酢酸である。
【００２５】
用語「薬学的に許容される補助物質」とは、製剤の他の成分に対応する希釈剤または添加剤のような担体および補助物質を指す。
【００２６】
用語「薬学的組成物」とは、所定の量または割合で特定成分を含む生成物、ならびに、所定の量の特定成分を組み合わせることから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含する。特に、１種または複数の有効成分を含む生成物、および不活性な成分を含む任意の担体、ならびに、任意の２種以上の成分の組合せ、複合体化もしくは凝集、または１種または複数の成分の解離、または１種または複数の成分の他の種類の反応もしくは相互作用から直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含する。
【００２７】
「治療的有効量」とは、病状に対して処置するために対象に投与する場合、病状に対するこのような処置を行うために十分である化合物の量を意味する。「治療的有効量」は、化合物、処置される病状、処置される疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康度、投与の経路および形態、担当の医学または獣医学の施術者の判断、ならびに他の因子により異なる。
【００２８】
用語「本明細書で定義される」および「本明細書に記載される」は、変数を指す場合、変数の広範な定義、ならびに、もしあるならば、具体的な、より具体的な、および最も具体的な定義を参照して組み込む。
【００２９】
用語「処理する」、「接触させる」および「反応する」とは、化学反応を指す場合、適切な条件下で、２種以上の試薬を添加または混合して、指示されたおよび／または所望の生成物を生成することを意味する。指示されたおよび／または所望の生成物を生成する反応が、最初に添加した２種の試薬の組合せから直接的に得られる必要はないこと、すなわち、指示されたおよび／または所望の生成物の形成に最終的につながる混合物中に生成された１種または複数の中間体が存在してよいことは理解されるべきである。
【００３０】
用語「薬学的に許容される添加剤」とは、治療活性を有さず、薬学的生成物を製剤化するのに使用される崩壊剤、結合剤、充填剤、溶媒、バッファー、等張化剤、安定剤、抗酸化剤、界面活性剤、または潤滑剤のような非毒性である任意の成分を示す。
【００３１】
不斉炭素が化学構造に存在するたびに、この不斉炭素に関連する全ての立体異性体が、純粋な立体異性体ならびにその混合物としての構造を包含することを意図する。
【００３２】
本発明はまた、薬学的組成物、使用する方法、および前述の化合物を調製する方法も提供する。
【００３３】
全ての別々の実施形態は、組み合わせることができる。
【００３４】
Ｅ１：本発明の一実施形態は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩
2021506848.tif 000004
［式中、
Ｌは、
ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２〜１０−ＮＨ−、特に−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）５−ＮＨ−；
ｉｉ）−（ＣＨ２）２〜１０−ＮＨ−、特に−（ＣＨ２）６−ＮＨ−、−（ＣＨ２）５−ＮＨ−、もしくは−（ＣＨ２）４−ＮＨ−；
ｉｉｉ）−（ＣＨ２）２〜１０−ヘテロシクリル−、特に
ａ．−（ＣＨ２）２〜１０−ピペリジル−、特に−（ＣＨ２）４−ピペリジル−、−（ＣＨ２）３−ピペリジル−、もしくは−（ＣＨ２）２−ピペリジル−；または
ｂ．−（ＣＨ２）２〜１０−アゼチジニル−、特に−（ＣＨ２）３−アゼチジニル−、もしくは−（ＣＨ２）２−アゼチジニル−；
ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル−（ＣＨ２）２〜１０−ＮＨ−、特に−Ｃ（＝Ｏ）−ピペラジニル−（ＣＨ２）２〜１０−ＮＨ−、より特に−Ｃ（＝Ｏ）−ピペラジニル−（ＣＨ２）４−ＮＨ−；
ｖ）−（ＣＨ２）２〜１０−Ｏ−ヘテロシクリル−、特に
ａ．−（ＣＨ２）２〜１０−Ｏ−ピペリジル−、特に−（ＣＨ２）３−Ｏ−ピペリジル−；または
ｂ．−（ＣＨ２）２〜１０−Ｏ−アゼチジニル−、特に−（ＣＨ２）３−Ｏ−アゼチジニル−；および
ｖｉ）−（ＣＨ２）２〜１０−Ｃ３〜６シクロアルキル−、特に−（ＣＨ２）３−シクロヘキシル
からなる群から選択され；
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｙは、存在しないか、またはヘテロシクリル、特にピロリジニルであり、
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、特にＦであり、
Ｒ２は、
ｉ．）Ｃ１〜６アルキル、特にイソプロピル、および
ｉｉ．）Ｃ３〜６シクロアルキル、特に、シクロペンチル
からなる群から選択される］
に関する。
【００３５】
Ｅ２：本発明のある特定の実施形態は、Ｌが、
ｉ）  −Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２〜１０−ＮＨ−、
ｉｉ）  −（ＣＨ２）２〜１０−ＮＨ−、
ｉｉｉ）  −（ＣＨ２）２〜１０−ヘテロシクリル−、
ｉｖ）  −Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル−（ＣＨ２）２〜１０−ＮＨ−、
ｖ）  −（ＣＨ２）２〜１０−Ｏ−ヘテロシクリル−、および
ｖｉ）  −（ＣＨ２）２〜１０−Ｃ３〜６シクロアルキル−、
からなる群から選択される、本明細書に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を指す。
【００３６】
Ｅ３：本発明のある特定の実施形態は、Ｌが、
ｉ）  −Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）５−ＮＨ−、
ｉｉ）  −（ＣＨ２）６−ＮＨ−、
ｉｉｉ）  −（ＣＨ２）５−ＮＨ−、
ｉｖ）  −（ＣＨ２）４−ＮＨ−、
ｖ）  −（ＣＨ２）４−ピペリジル−、
ｖｉ）  −（ＣＨ２）３−ピペリジル−、
ｖｉｉ）  −（ＣＨ２）２−ピペリジル−、
ｖｉｉｉ）  −（ＣＨ２）３−アゼチジニル−、
ｉｘ）  −（ＣＨ２）２−アゼチジニル−、
ｘ）  −Ｃ（＝Ｏ）−ピペラジニル−（ＣＨ２）４−ＮＨ−、
ｘｉ）  −（ＣＨ２）３−Ｏ−ピペリジル−、
ｘｉｉ）  −（ＣＨ２）３−Ｏ−アゼチジニル−、および
ｘｉｉｉ）  −（ＣＨ２）３−シクロヘキシル
からなる群から選択される、本明細書に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を指す。
【００３７】
Ｅ４：本発明のある特定の実施形態は、Ｌが、−（ＣＨ２）２〜１０−ＮＨ−、特に−（ＣＨ２）６−ＮＨ−、−（ＣＨ２）５−ＮＨ−、または−（ＣＨ２）４−ＮＨ−である、本明細書に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を指す。
【００３８】
Ｅ５：本発明のある特定の実施形態は、Ｘが、ＣＨである、本明細書に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を指す。
【００３９】
Ｅ６：本発明のある特定の実施形態は、Ｙが、存在しない、本明細書に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を指す。
【００４０】
Ｅ７：本発明のある特定の実施形態は、Ｒ２が、Ｃ１〜６アルキル、特にイソプロピルである、本明細書に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を指す。
【００４１】
Ｅ８：本発明のある特定の実施形態は、Ｒ２が、Ｃ１〜６アルキルである、本明細書に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を指す。
【００４２】
Ｅ９：本発明のある特定の実施形態は、Ｒ２が、イソプロピルである、本明細書に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を指す。
【００４３】
Ｅ１０：本発明のある特定の実施形態は、Ｒ２が、Ｃ３〜７シクロアルキル、特に、シクロペンチルである、本明細書に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を指す。
【００４４】
Ｅ１１：本発明のある特定の実施形態は、Ｒ２が、Ｃ３〜７シクロアルキルである、本明細書に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を指す。
【００４５】
Ｅ１２：本発明のある特定の実施形態は、Ｒ２が、シクロペンチルである、本明細書に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を指す。
【００４６】
Ｅ１３：本発明のある特定の実施形態は、以下からなる群から選択される、本明細書に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を指す：
（３ＲＳ）−Ｎ−［１−［６−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ヘキシル］−４−ピペリジル］−１−［１−イソプロピル−６−［［２−（４−メトキシ−１−ピペリジル）ピリミジン−４−イル］アミノ］ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド、
１−シクロペンチル−Ｎ−［１−［２−［１−［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−５−イル］−４−ピペリジル］エチル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、
１−シクロペンチル−Ｎ−［１−［２−［１−［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−５−イル］−４−ピペリジル］エチル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、
１−シクロペンチル−Ｎ−［１−［３−［［１−［２−［（３Ｓ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］−４−ピペリジル］オキシ］プロピル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、
１−シクロペンチル−Ｎ−［１−［３−［［１−［２−［（３Ｓ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］−４−ピペリジル］オキシ］プロピル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、
１−シクロペンチル−Ｎ−［１−［４−［４−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ブチル］ピペラジン−１−カルボニル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、
１−シクロペンチル−Ｎ−［１−［４−［４−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ブチル］ピペラジン−１−カルボニル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、
１−シクロペンチル−Ｎ−［１−［５−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ペンチル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、
１−シクロペンチル−Ｎ−［１−［５−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ペンチル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、
１−シクロペンチル−Ｎ−［１−［６−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ヘキシル］−４−ピペリジル］−６−［［２−（４−メトキシ−１−ピペリジル）ピリミジン−４−イル］アミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、
１−シクロペンチル−Ｎ−［１−［６−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ヘキシル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、
１−シクロペンチル−Ｎ−［１−［６−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ヘキシル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、
６−［［２−［（４ＲＳ）−３，３−ジフルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−Ｎ−［１−［６−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ヘキシル］−４−ピペリジル］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［１−［２−［１−［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−５−イル］−４−ピペリジル］エチル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［１−［２−［１−［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−５−イル］−４−ピペリジル］エチル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［１−［２−［１−［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アゼチジン−３−イル］エチル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［１−［３−［［１−［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］−４−ピペリジル］オキシ］プロピル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［１−［３−［［１−［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］−４−ピペリジル］オキシ］プロピル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［１−［３−［１−［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］−４−ピペリジル］プロピル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート、
Ｎ−［１−［３−［１−［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アゼチジン−３−イル］オキシプロピル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［１−［３−［１−［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アゼチジン−３−イル］オキシプロピル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［１−［３−［１−［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アゼチジン−３−イル］プロピル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［１−［３−［４−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］シクロヘキシル］プロピル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［１−［３−［４−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］シクロヘキシル］プロピル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［１−［４−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ブチル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［１−［４−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ブチル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［１−［４−［１−［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−５−イル］−４−ピペリジル］ブチル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［１−［５−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ペンチル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［１−［５−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ペンチル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［１−［６−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ヘキサノイル］−４−ピペリジル］−１−イソプロピル−６−［［２−（４−メトキシ−１−ピペリジル）ピリミジン−４−イル］アミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［１−［６−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ヘキシル］−４−ピペリジル］−１−イソプロピル−６−［［２−（４−メトキシ−１−ピペリジル）ピリミジン−４−イル］アミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［１−［６−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ヘキシル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［１−［６−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ヘキシル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［１−［６−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ヘキシル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［１−［６−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ヘキシル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［１−［６−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ヘキシル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［１−［６−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ヘキシル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、および
Ｎ−［１−［６−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ヘキシル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド。
【００４７】
Ｅ１４：本発明のある特定の実施形態は、医薬としての使用のための、本明細書に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を指す。
【００４８】
Ｅ１５：本発明のある特定の実施形態は、治療的活性物質としての使用のための、本明細書に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００４９】
Ｅ１６：本発明のある特定の実施形態は、がんの治療処置および／または予防処置における使用のための、本明細書に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００５０】
Ｅ１７：本発明のある特定の実施形態は、がんの治療処置および／または予防処置に対する医薬の製造のための、本明細書に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００５１】
Ｅ１８：本発明のある特定の実施形態は、本明細書に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される補助物質を含む、薬学的組成物に関する。
【００５２】
Ｅ１９：本発明のある特定の実施形態は、がんの治療処置および／または予防処置のための方法であって、本明細書に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を患者に投与することによる、方法に関する。
【００５３】
さらに、本発明は、式Ｉの化合物の、全ての光学異性体、すなわち、ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ラセミ混合物、全ての対応するエナンチオマー、および／または互変異性体、ならびに、これらの溶媒和物を含む。
【００５４】
式Ｉの化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含有し得、したがって、ラセミ体、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物、および個々のジアステレオマーとして生じることができる。追加の不斉中心は、分子の様々な置換基の性質により存在してよい。このような不斉中心は、それぞれ独立して、２つの光学異性体を生成し、混合物中の純粋または部分的に純粋な化合物として可能な光学異性体およびジアステレオマーの全てが、本発明内に含まれることを意図する。本発明は、これらの化合物のこのような異性形態全てを包含することを意味する。これらのジアステレオマーの独立合成またはクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示された方法の適切な修飾により、当該技術分野で知られた通りに達成され得る。これらの絶対立体化学は、必要であれば、既知の絶対配置の不斉中心を含有する試薬で誘導体化される結晶性生成物または結晶性中間体のＸ線結晶解析により決定することができる。所望であれば、化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーを単離するように分離することができる。分離は、化合物のラセミ混合物が鏡像異性的に純粋な化合物に結合してジアステレオマー混合物を形成することと、続く分別結晶化またはクロマトグラフィーなどの標準的な方法により個々のジアステレオマーを分離することのような、当該技術分野で周知の方法により行うことができる。
【００５５】
実施形態において、光学的に純粋なエナンチオマーがもたらされる場合、光学的に純粋なエナンチオマーとは、化合物が、９０重量％超の所望の異性体、特に９５重量％超の所望の異性体、より具体的に９９重量％超の所望の異性体を含有することを意味し、上記重量パーセントは化合物の異性体の総重量に基づく。キラル的に純粋なまたはキラル的に濃縮された化合物は、エナンチオマーのキラル選択的合成または分離により調製することができる。エナンチオマーの分離は、最終生成物または好適な中間体で行うことができる。
【００５６】
式Ｉの化合物は、実施例に記載されるスキームにしたがって調製することができる。出発物質は、市販されているか、または公知の方法に従って調製することができる。
【００５７】
式Ｉの化合物の調製は、さらに、以下のスキームにより詳細に記載される。
2021506848.tif 000005
【００５８】
一般式Ｉの化合物は、例えば、適切な置換アミン１と対応するクロロピリジン２とのバックワルドハートウィグクロスカップリングで、式３のエステル誘導体を得ることにより得ることができる。エステル加水分解と続くｂｏｃ保護アミノ誘導体４とのアミドカップリング、およびその後の脱保護により、所望のピペリジン５が得られる。式６の適切なポマリドミド置換誘導体との５のアミドカップリングまたはアルキル化により、所望の一般式Ｉの最終化合物が形成される（スキーム１）。
【００５９】
一般的に言えば、式Ｉの化合物を合成するために使用される工程の手順はまた、ある特定の場合で修飾することもできる。
【００６０】
化合物の単離および精製
本明細書に記載の化合物および中間体の単離および精製は、所望であれば、例えば、ろ過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取低圧もしくは高圧液体クロマトグラフィー、または、これら手順の組合せのような、任意の好適な分離または精製の手順により行うことができる。好適な分離および単離手順の具体的な例示は、以下の調製および実施例を参照することにより得られる。しかし、他の等価の分離および単離手順も、いうまでもなく、使用することができる。式Ｉのキラルな化合物のラセミ混合物は、キラルＨＰＬＣを使用して分離することができる。キラルな合成中間体のラセミ混合物もまた、キラルＨＰＬＣを使用して分離することができる。
【００６１】
式Ｉの化合物の塩
式Ｉの化合物が塩基である場合、対応する酸付加塩に変換することができる。変換は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、および、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの有機酸のような、少なくとも化学量論量の適切な酸で処理することにより実現される。典型的には、遊離塩基は、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール、またはメタノールなどのような不活性な有機溶媒に溶解し、酸は、類似の溶媒に添加する。温度は、０℃から５０℃の間で維持される。得られる塩は、自然に沈殿するか、または低極性溶媒で溶液から取り出すことができる。
【００６２】
その調製法が実施例に記載されていない限り、式Ｉの化合物ならびに全ての中間体生成物は、本明細書に記載の方法と類似の方法に従って、または本明細書に記載の方法に従って調製することができる。出発物質は、市販されているか、当該技術分野で知られているか、または、当該技術分野もしくはこれの類似分野で公知の方法に従って調製することができる。
【００６３】
本発明の一般式Ｉの化合物が、官能基で誘導体化されて、インビボで元の親化合物に変換することができる誘導体を得ることは理解されるだろう。
【００６４】
薬理試験
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩は、貴重な薬理的性質を有する。化合物を、以下で与えられる試験に従って調べた。
【００６５】
ＥＧＦＲ分解アッセイ（細胞）
ＢａＦ３  ＥＧＦＲ変異体細胞株の作製
ＢａＦ３親系統は、ＤＳＭＺから購入し、１０％のＦＢＳおよび１０ｎｇ／ｍＬのインターロイキン３（ＩＬ−３）を補充したＲＰＭＩ培地（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）中で増殖させた。ＥＧＦＲ変異体（Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５３Ｒ、Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５３Ｒ／Ｃ７９７Ｓ）を、ＰＧＫプロモーターでのコントロール下、ｐＣＤＨレンチウイルスベクター（ＳｙｓｔｅｍＢｉｏ）にクローニングし、ＤＮＡ配列決定により確認した。製造プロトコール（Ｏｒｉｇｅｎｅ）に従って、各変異体に対する得られる遺伝子発現ベクターをパッケージングベクターと混合し、１０ｍＬのＤＭＥＭ中の２×１０Ｅ６個のＨＥＫ２９３Ｔ細胞（ＡＴＣＣ）に同時トランスフェクトして、レンチウイルス粒子を生成した。
【００６６】
トランスフェクションの３日後、ウイルス上清を収集し、ろ過した。１２ウェルプレートの１つのウェルにおいて、０．５ｍＬのウイルス上清を、１０％のＦＢＳ、１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ−３、および５μｇ／ｍＬのポリブレンを含む１．５ｍＬのＲＰＭＩ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に含有する２Ｅ６個のＢａ／Ｆ３細胞に添加した。プレートを、室温で１時間、２，０００ｒｐｍで遠心分離し、感染細胞を３７℃で終夜、組織培養インキュベーターに保持した。細胞を、新鮮なＢａＦ３培地で１回洗浄し、０．５μｇ／ｍＬのピューロマイシンを補充した培地での１２ウェルプレートに０．５Ｅ６個の細胞／ウェルで再播種した。細胞を、この培地で３週間維持した。ＩＬ−３非依存性ＥＧＦＲ変異体の形質転換細胞を、常套的に、１０％のＦＢＳを補充したＲＰＭＩ培地で維持した。
【００６７】
材料
フェノールレッドなしのＲＰＭＩ  １６４０培地およびウシ胎児血清（ＦＢＳ）を、Ｇｉｂｃｏ（Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ、ＵＳＡ）から購入した。ＥＧＦＲトータルキットおよびＥＧＦＲリン酸化Ｙ１０６８キットを、Ｃｉｓｂｉｏ（Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ、ＵＳＡ）から購入した。上で報告されたプロトコールに従って、ＢａＦ３  ＥＧＦＲ変異体の細胞株（ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓ）細胞株を、自家で作製した。細胞培養フラスコおよび３８４ウェルマイクロプレートをＶＷＲ（Ｒａｄｎｏｒ、ＰＡ、ＵＳＡ）から取得した。
【００６８】
ＥＧＦＲ分解分析
ＥＧＦＲ分解を、ＥＧＦＲトータルキットを使用してＦＲＥＴシグナルの定量に基づいて決定した。検出したＦＲＥＴシグナルは、細胞において総ＥＧＦＲタンパク質レベルと相関する。簡単に言うと、試験化合物を、１μΜの最高濃度から、四重複での１１点の半対数滴定で、３８４ウェルプレートに添加した。次いで、ＢａＦ３  ＥＧＦＲ変異体の細胞株（ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓ）を、１ウェル当たり１００００個の細胞の細胞濃度で３８４ウェルプレートに添加した。プレートを、３７℃で４時間、５％のＣＯ２で保持した。４時間のインキュベートの後、４Ｘ溶解バッファーを細胞に添加し、次いで、マイクロプレートを、室温で３０分間、５００ｒｐｍでプレート振盪機の上で撹拌した。次に、総ＥＧＦＲ抗体溶液を、細胞に添加し、細胞を室温でさらに４時間インキュベートした。最終的に、ＦＲＥＴシグナルを、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ、ＣＡ、ＵＳＡ）から取得した。試験化合物の非存在下で処置した細胞は、ネガティブコントロールであり、抗体溶液のみを含む溶解バッファーが、ポジティブコントロールであった。
2021506848.tif 000006
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【００６９】
薬学的組成物
式Ｉの化合物および薬学的に許容される塩を、治療的活性物質として、例えば薬学的調製物の形態で使用することができる。薬学的調製物を、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、または懸濁剤の形態で、経口で投与することができる。しかし、投与はまた、例えば、坐剤の形態で、経直腸で、または、例えば、注射液の形態で、非経口で行うことができる。
【００７０】
式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩は、薬学的調製物の製造のための薬学的に不活性な無機または有機担体で処理することができる。ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などを、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、および硬ゼラチンカプセル剤用のこのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に好適な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体および液体ポリオールなどである。しかし、活性物質の性質によって、担体は、通常、軟ゼラチンカプセル剤の場合は必要ではない。液剤およびシロップ剤の製造に好適な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤に好適な担体は、例えば、天然または硬化油、ワックス、脂肪、半液体および液体ポリオールなどである。
【００７１】
さらに、薬学的調製物は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味剤、浸透圧を変化させるための塩、バッファー、マスキング剤、または抗酸化剤のような薬学的に許容される補助物質を含有することができる。これらはまた、さらに他の治療的価値のある物質も含有することができる。
【００７２】
式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩と、治療的に不活性な担体とを含有する医薬はまた、これらの製造のための方法であって、式Ｉの１種または複数の化合物および／または薬学的に許容されるその塩、ならびに、所望であれば、１種または複数の他の治療的価値のある物質を、１種または複数の治療的に不活性な担体と共にガレヌス投与形態（ｇａｌｅｎｉｃａｌ）にすることを含む、方法である、本発明によって提供される。
【００７３】
投与量は、広い範囲で変動することができ、言うまでもなく、各々の特定の場合で、個々の必要に対して調整されるべきである。経口投与の場合、成人に対する投与量は、一般式Ｉの化合物または対応する量の薬学的に許容されるその塩の、１日当たり約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇで変動させることができる。一日投与量は、単一用量としてまたは分割用量で投与してよく、加えて、適応となることがわかっている場合には、上限を超えることもできる。
【００７４】
以下の実施例は、制限することなく本発明を例示するが、単にその代表例として役立つだけである。薬学的調製物は、簡便には、約１〜５００ｍｇ、特に１〜１００ｍｇの式Ｉの化合物を含有する。本発明による組成物の実施例は、以下の通りである。
【実施例】
【００７５】
実施例Ａ
以下の組成の錠剤を、通常の方法で製造する。
2021506848.tif 000016
【００７６】
製造手順
１．成分１、２、３、および４を混合し、精製水で顆粒化する。
２．顆粒を５０℃で乾燥する。
３．顆粒を好適な粉砕装置に通す。
４．成分５を添加し、３分間混合し、好適なプレスで圧縮する。
【００７７】
実施例Ｂ−１
以下の組成のカプセル剤を製造する。
2021506848.tif 000017
【００７８】
製造手順
１．成分１、２、および３を好適なミキサーで３０分間混合する。
２．成分４および５を添加し、３分間混合する。
３．好適なカプセルに充填する。
【００７９】
式Ｉの化合物、ラクトース、およびコーンスターチを、まずミキサーで混合し、次いで微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、タルクをこれに添加し、十分に混合する。混合物を、機械により好適なカプセル、例えば硬ゼラチンカプセルに充填する。
【００８０】
実施例Ｂ−２
以下の組成の軟ゼラチンカプセル剤を製造する。
2021506848.tif 000018
2021506848.tif 000019
【００８１】
製造手順
式Ｉの化合物を、他の成分の温溶融物に溶解し、混合物を、適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填した軟ゼラチンカプセルを、通常の手順に従って処理する。
【００８２】
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する。
2021506848.tif 000020
【００８３】
製造手順
坐剤塊を、ガラスまたは鋼の容器中で溶融し、十分に混合し、４５℃に冷却する。この上に、式Ｉの微粉化した化合物をこれに添加し、完全に分散するまで撹拌する。混合物を、好適な大きさの坐剤型に注ぎ、放置して冷却し、次いで、坐剤を型から取り外し、ワックス紙または金属箔で個別に包装する。
【００８４】
実施例Ｄ
以下の組成の注射液を製造する。
2021506848.tif 000021
【００８５】
製造手順
式Ｉの化合物を、ポリエチレングリコール４００および注射用水（一部）の混合物に溶解する。ｐＨを、酢酸により５．０に調整する。体積を、残量の水を添加することにより１．０ｍｌに調整する。溶液をろ過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【００８６】
実施例Ｅ
以下の組成のサシェを製造する。
2021506848.tif 000022
【００８７】
製造手順
式Ｉの化合物を、ラクトース、微結晶性セルロース、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムに混合し、ポリビニルピロリドンの水中の混合物で顆粒化する。顆粒を、ステアリン酸マグネシウムおよび香味添加剤に混合し、サシェに充填する。
【００８８】
実験の部
以下の実施例は、本発明の例示のため提供される。これらは、本発明の範囲を限定すると考えるべきではなく、単にその代表例として考えるべきである。
【００８９】
実施例１
Ｎ−［１−［６−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ヘキサノイル］−４−ピペリジル］−１−イソプロピル−６−［［２−（４−メトキシ−１−ピペリジル）ピリミジン−４−イル］アミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
2021506848.tif 000023
工程１：２−（４−メトキシ−１−ピペリジル）ピリミジン−４−アミン
2021506848.tif 000024
２−クロロピリミジン−４−アミン（５ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）を、５０ｍｌのジオキサンに溶解した。４−メトキシピペリジン（４．９ｇ、４２．５ｍｍｏｌ、１．１当量）およびヒューニッヒ塩基（５．５ｇ、７．４１ｍｌ、４２．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を、室温で添加した。混合物を、１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、エバポレートして乾燥し、残留物を、ジイソプロピルエーテルに懸濁した。固体をろ過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、５０℃、１０ｍｂａｒ未満で２時間、乾燥した。所望の２−（４−メトキシ−１−ピペリジル）ピリミジン−４−アミン（６．６ｇ、８２％収率）を、淡黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９０】
工程２：メチル６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート
2021506848.tif 000025
メチル６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（ＣＡＳ１７８４５０２−６９−７）（５ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を、５０ｍｌのＤＭＦに溶解し、０〜５℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱物油中に６０％）（１．１４ｇ、２８．５ｍｍｏｌ、１．２当量）を、０〜５℃で少量ずつ慎重に添加した。１０分後、２−ヨードプロパン（５．２５ｇ、３．１ｍｌ、３０．９ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で抽出し、ＴＢＭＥで２回抽出した。有機層を、水およびブラインで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、エバポレートして乾燥した。粗生成物を、酢酸エチル：ヘプタン０：１００〜７０：３０グラジエントで溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望のメチル６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（３．１ｇ、５２％収率）を、淡黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５２．９／２５４．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９１】
工程３：メチル１−イソプロピル−６−［［２−（４−メトキシ−１−ピペリジル）ピリミジン−４−イル］アミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート
2021506848.tif 000026
メチル６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（実施例１、工程２）（１．４６ｇ、５．７６ｍｍｏｌ、１．２当量）を、２６ｍｌのジオキサンに溶解した。２−（４−メトキピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン（実施例１、工程１）（１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．７ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、３当量）、水（４３ｍｇ、０．０４３ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ、０．５当量）、キサントホス（２７８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（２４９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を、窒素下でシールド管に添加した。混合物を、１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、水で抽出し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで脱水し、エバポレートして乾燥した。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール１００：０〜９０：１０グラジエントで溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望のメチル１−イソプロピル−６−［［２−（４−メトキシ−１−ピペリジル）ピリミジン−４−イル］アミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（１．４４ｇ、７１％収率）を、淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝／４２５．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９２】
工程４：１−イソプロピル−６−［［２−（４−メトキシ−１−ピペリジル）ピリミジン−４−イル］アミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
2021506848.tif 000027
メチル１−イソプロピル−６−［［２−（４−メトキシ−１−ピペリジル）ピリミジン−４−イル］アミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（実施例１、工程３）（１．４４ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を、１５ｍｌのＴＨＦおよび４ｍｌのメタノールに溶解した。水酸化ナトリウム（水中に２Ｎ）（２．５４ｍｌ、５．０９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物を、６０℃で６時間撹拌した。反応混合物を、ＴＢＭＥで抽出し、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液で２回抽出した。水層を混合し、１ＮのＫＨＳＯ４溶液でｐＨ５に酸性化した。固体を、ろ過し、水で洗浄し、乾燥して、所望の１−イソプロピル−６−［［２−（４−メトキシ−１−ピペリジル）ピリミジン−４−イル］アミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（９８５ｍｇ、７１％収率）を、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝／４１１．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９３】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル４−［［１−イソプロピル−６−［［２−（４−メトキシ−１−ピペリジル）ピリミジン−４−イル］アミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
2021506848.tif 000028
１−イソプロピル−６−［［２−（４−メトキシ−１−ピペリジル）ピリミジン−４−イル］アミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（実施例１、工程４）（６３６ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を、１５ｍｌのＤＭＦに溶解した。ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（３１０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１当量）、ヒューニッヒ塩基（１ｇ、１．３５ｍｌ、７．７５ｍｍｏｌ、５当量）、およびＴＢＴＵ（５９７ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、１．２当量）を、室温で添加した。混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を、水で抽出し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで脱水し、エバポレートして乾燥した。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール１００：０〜９０：１０グラジエントで溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望のｔｅｒｔ−ブチル４−［［１−イソプロピル−６−［［２−（４−メトキシ−１−ピペリジル）ピリミジン−４−イル］アミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（７４６ｍｇ、８１％収率）を、白色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝／５９４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９４】
工程６：１−イソプロピル−６−［［２−（４−メトキシ−１−ピペリジル）ピリミジン−４−イル］アミノ］−Ｎ−（４−ピペリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
2021506848.tif 000029
ｔｅｒｔ−ブチル４−［［１−イソプロピル−６−［［２−（４−メトキシ−１−ピペリジル）ピリミジン−４−イル］アミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例１、工程５）（７４５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を、２５ｍｌのメタノールに溶解し、ＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｎ）（３．１４ｍｌ、１２．６ｍｍｏｌ、１０当量）を室温で添加した。混合物を、室温で６時間撹拌した。反応混合物を、エバポレートして乾燥して、所望の１−イソプロピル−６−［［２−（４−メトキシ−１−ピペリジル）ピリミジン−４−イル］アミノ］−Ｎ−（４−ピペリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（定量的収率）を、白色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝／４９３．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９５】
工程７：６−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ヘキサン酸
2021506848.tif 000030
６−アミノヘキサン酸（１．７ｇ、１３．０３ｍｍｏｌ、１．２当量）、２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−４−フルオロ−イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＡＳ８３５６１６−６０−９）（３ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（５．７ｍｌ、３２．５８ｍｍｏｌ、３当量）の、５０ｍｌのＤＭＳＯ中の混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。水（５００ｍｌ）を、反応混合物に添加し、酢酸エチル（各々２００．０ｍｌ）で４回抽出した。混合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、残留物を得た。粗生成物を、石油エーテル：酢酸エチル３：１〜０：１グラジエントで溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ジクロロメタンで混錬して、所望の６−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ヘキサン酸（１．４ｇ、３１％収率）を、緑色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝／３８８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９６】
工程８：Ｎ−［１−［６−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ヘキサノイル］−４−ピペリジル］−１−イソプロピル−６−［［２−（４−メトキシ−１−ピペリジル）ピリミジン−４−イル］アミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
2021506848.tif 000031
（１−イソプロピル−６−［［２−（４−メトキシ−１−ピペリジル）ピリミジン−４−イル］アミノ］−Ｎ−（４−ピペリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（実施例１、工程６）および６−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ヘキサン酸（実施例１、工程７）から出発する、実施例１、工程５に記載されているものと同様の化学反応を使用して、標題化合物を、黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝８６３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９７】
実施例２
Ｎ−［１−［６−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ヘキシル］−４−ピペリジル］−１−イソプロピル−６−［［２−（４−メトキシ−１−ピペリジル）ピリミジン−４−イル］アミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
2021506848.tif 000032
工程１：２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−４−（６−ヒドロキシヘキシルアミノ）イソインドリン−１，３−ジオン
2021506848.tif 000033
２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−４−フルオロ−イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＡＳ８３５６１６−６０−９）および６−アミノ−１−ヘキサノールから出発する、実施例１、工程７に記載されているものと同様の化学反応を使用して、標題化合物を、緑色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９８】
工程２：４−（６−ブロモヘキシルアミノ）−２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］イソインドリン−１，３−ジオン
2021506848.tif 000034
２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−４−（６−ヒドロキシヘキシルアミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（実施例２、工程１）（４．０ｇ、１０．７１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５．６２ｇ、２１．４２ｍｍｏｌ、２当量）、および四臭化炭素（７．１１ｇ、２１．４２ｍｍｏｌ、２当量）のＴＨＦ（２００ｍｌ）中の混合物を、５０℃で３時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、残留物を得た。粗生成物を、石油エーテル：酢酸エチル５：１〜１：１グラジエントで溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の４−（６−ブロモヘキシルアミノ）−２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］イソインドリン−１，３−ジオン（２．２ｇ、４５％収率）を、黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝／４３６．０／４３８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９９】
工程３：Ｎ−［１−［６−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ヘキシル］−４−ピペリジル］−１−イソプロピル−６−［［２−（４−メトキシ−１−ピペリジル）ピリミジン−４−イル］アミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
2021506848.tif 000035
（１−イソプロピル−６−［［２−（４−メトキシ−１−ピペリジル）ピリミジン−４−イル］アミノ］−Ｎ−（４−ピペリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（実施例１、工程６）（６０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を、６ｍｌのアセトニトリルに溶解した。４−（６−ブロモヘキシルアミノ）−２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］イソインドリン−１，３−ジオン（実施例２、工程２）（５０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、１当量）および炭酸カリウム（１２５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、８当量）を、室温で添加した。混合物を、８０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を、水で抽出し、ジクロロメタン：メタノール９：１混合物で数回抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで脱水し、エバポレートして乾燥した。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール１００：０〜７５：２５グラジエントで溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望のＮ−［１−［６−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ヘキシル］−４−ピペリジル］−１−イソプロピル−６−［［２−（４−メトキシ−１−ピペリジル）ピリミジン−４−イル］アミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（４８ｍｇ、５０％収率）を、黄色の半固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝／８４９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１００】
実施例３
６−［［２−［（４ＲＳ）−３，３−ジフルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−Ｎ−［１−［６−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ヘキシル］−４−ピペリジル］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
2021506848.tif 000036
工程１：２−［（４ＲＳ）−３，３−ジフルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−アミン
2021506848.tif 000037
２−クロロピリミジン−４−アミンおよび（４ＲＳ）−３，３−ジフルオロ−４−メトキシ−ピペリジン（ＣＡＳ１３７３６０９−１１−０）から出発する、実施例１、工程１に記載されているものと同様の化学反応を使用して、標題化合物を、褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０１】
工程２：６−［［２−［（４ＲＳ）−３，３−ジフルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−Ｎ−（４−ピペリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
2021506848.tif 000038
メチル６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（実施例１、工程２）および２−［（４ＲＳ）−３，３−ジフルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−アミン（実施例３、工程１）から出発する、実施例１、工程３から工程６に記載されているものと同様の化学反応を使用して、標題化合物を、白色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２９．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０２】
工程３：６−［［２−［（４ＲＳ）−３，３−ジフルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−Ｎ−［１−［６−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ヘキシル］−４−ピペリジル］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
2021506848.tif 000039
６−［［２−［（４ＲＳ）−３，３−ジフルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−Ｎ−（４−ピペリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（実施例３、工程２）および４−（６−ブロモヘキシルアミノ）−２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］イソインドリン−１，３−ジオン（実施例２、工程２）から出発する、実施例２、工程３に記載されているものと同様の化学反応を使用して、標題化合物を、黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝８８５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０３】
実施例４
１−シクロペンチル−Ｎ−［１−［６−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ヘキシル］−４−ピペリジル］−６−［［２−（４−メトキシ−１−ピペリジル）ピリミジン−４−イル］アミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
2021506848.tif 000040
工程１：メチル６−クロロ−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート
2021506848.tif 000041
メチル６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（ＣＡＳ１７８４５０２−６９−７）およびヨードシクロペンタンから出発する、実施例１、工程２に記載されているものと同様の化学反応を使用して、標題化合物を、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７９．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０４】
工程２：１−シクロペンチル−６−［［２−（４−メトキシ−１−ピペリジル）ピリミジン−４−イル］アミノ］−Ｎ−（４−ピペリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
2021506848.tif 000042
メチル６−クロロ−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（実施例４、工程１）および２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン（実施例１、工程１）から出発する、実施例１、工程３から工程６に記載されているものと同様の化学反応を使用して、標題化合物を、淡黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１９．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０５】
工程３：１−シクロペンチル−Ｎ−［１−［６−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ヘキシル］−４−ピペリジル］−６−［［２−（４−メトキシ−１−ピペリジル）ピリミジン−４−イル］アミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
2021506848.tif 000043
１−シクロペンチル−６−［［２−（４−メトキシ−１−ピペリジル）ピリミジン−４−イル］アミノ］−Ｎ−（４−ピペリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（実施例４、工程２）および４−（６−ブロモヘキシルアミノ）−２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］イソインドリン−１，３−ジオン（実施例２、工程２）から出発する、実施例２、工程３に記載されているものと同様の化学反応を使用して、標題化合物を、黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝８７４．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０６】
実施例５
Ｎ−［１−［６−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ヘキシル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
2021506848.tif 000044
工程１：２−（（３Ｒ，４Ｓ）（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン
2021506848.tif 000045
２−クロロピリミジン−４−アミンおよび（３Ｒ，４Ｓ）（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−ピペリジン塩酸塩（ＣＡＳ１１４７１１０−７０−０）から出発する、実施例１、工程１に記載されているものと同様の化学反応を使用して、標題化合物を、黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０７】
工程２：６−（（２−（（３Ｒ，４Ｓ）（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−イソプロピル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
2021506848.tif 000046
メチル６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（実施例１、工程２）および２−（（３Ｒ，４Ｓ）（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン（実施例５、工程１）から出発する、実施例１、工程３から工程６に記載されているものと同様の化学反応を使用して、標題化合物を、白色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１１．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０８】
工程３：Ｎ−［１−［６−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ヘキシル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
2021506848.tif 000047
６−（（２−（（３Ｒ，４Ｓ）（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−イソプロピル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（実施例５、工程２）および４−（６−ブロモヘキシルアミノ）−２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］イソインドリン−１，３−ジオン（実施例２、工程２）から出発する、実施例２、工程３に記載されているものと同様の化学反応を使用して、標題化合物を、黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝８６６．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０９】
実施例６
（３ＲＳ）−Ｎ−［１−［６−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ヘキシル］−４−ピペリジル］−１−［１−イソプロピル−６−［［２−（４−メトキシ−１−ピペリジル）ピリミジン−４−イル］アミノ］ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド
2021506848.tif 000048
工程１：メチル（３ＲＳ）−１−（６−ブロモ−１−イソプロピル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート
2021506848.tif 000049
６−ブロモ−３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（ＣＡＳ１６３９０５０−７２−８）およびメチル（３ＲＳ）−ピロリジン−３−カルボキシレート塩酸塩から出発する、実施例１、工程３に記載されているものと同様の化学反応を使用して、標題化合物を、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６７．５／３６９．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１０】
工程２：メチル（３ＲＳ）−１−［１−イソプロピル−６−［［２−（４−メトキシ−１−ピペリジル）ピリミジン−４−イル］アミノ］ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピロリジン−３−カルボキシレート
2021506848.tif 000050
メチル（３ＲＳ）−１−（６−ブロモ−１−イソプロピル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート（実施例６、工程１）および２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン（実施例１、工程１）から出発する、実施例１、工程３に記載されているものと同様の化学反応を使用して、標題化合物を、淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９５．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１１】
工程３：（３ＲＳ）−１−［１−イソプロピル−６−［［２−（４−メトキシ−１−ピペリジル）ピリミジン−４−イル］アミノ］ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（４−ピペリジル）ピロリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
2021506848.tif 000051
メチル（３ＲＳ）−１−［１−イソプロピル−６−［［２−（４−メトキシ−１−ピペリジル）ピリミジン−４−イル］アミノ］ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピロリジン−３−カルボキシレート（実施例６、工程２）から出発する、実施例１、工程４から工程６に記載されているものと同様の化学反応を使用して、標題化合物を、黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６３．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１２】
工程４：（３ＲＳ）−Ｎ−［１−［６−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ヘキシル］−４−ピペリジル］−１−［１−イソプロピル−６−［［２−（４−メトキシ−１−ピペリジル）ピリミジン−４−イル］アミノ］ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド
2021506848.tif 000052
（３ＲＳ）−１−［１−イソプロピル−６−［［２−（４−メトキシ−１−ピペリジル）ピリミジン−４−イル］アミノ］ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（４−ピペリジル）ピロリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（実施例６、工程３）および４−（６−ブロモヘキシルアミノ）−２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］イソインドリン−１，３−ジオン（実施例２、工程２）から出発する、実施例２、工程３に記載されているものと同様の化学反応を使用して、標題化合物を、黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝９１９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１３】
実施例７
Ｎ−［１−［６−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ヘキシル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、または
Ｎ−［１−［６−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ヘキシル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
2021506848.tif 000053
工程１：２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミンまたは２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン
2021506848.tif 000054
ＳＦＣ（５％〜４０％のＣＯ２中の０．０５％のジエチルアミンを有するｉ−プロパノールを伴うＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−３  １００×４．６ｍｍカラム、流速：３ｍｌ／分、波長：２２０ｎｍ）により２−（（３Ｒ，４Ｓ）（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン（実施例５、工程１）を分離し、ピークＢを収集して、標題化合物を、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１４】
工程２：６−（（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−イソプロピル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩または６−（（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−イソプロピル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
2021506848.tif 000055
メチル６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（実施例１、工程２）および２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミンまたは２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン（実施例７、工程１）から出発する、実施例１、工程３から工程６に記載されているものと同様の化学反応を使用して、標題化合物を、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１１．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１５】
工程３：Ｎ−［１−［６−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ヘキシル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドまたはＮ−［１−［６−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ヘキシル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
2021506848.tif 000056
６−（（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−イソプロピル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩または６−（（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−イソプロピル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（実施例７、工程２）および４−（６−ブロモヘキシルアミノ）−２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］イソインドリン−１，３−ジオン（実施例２、工程２）から出発する、実施例２、工程３に記載されているものと同様の化学反応を使用して、標題化合物を、黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝８６６．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１６】
実施例８
Ｎ−［１−［６−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ヘキシル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、または
Ｎ−［１−［６−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ヘキシル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
2021506848.tif 000057
工程１：２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミンまたは２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン
2021506848.tif 000058
ＳＦＣ（５％〜４０％のＣＯ２中の０．０５％のジエチルアミンを有するｉ−プロパノールを伴うＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−３  １００×４．６ｍｍカラム、流速：３ｍｌ／分、波長：２２０ｎｍ）により２−（（３Ｒ，４Ｓ）（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン（実施例５、工程１）を分離し、ピークＡを収集して、標題化合物を、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１７】
工程２：６−（（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−イソプロピル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩または６−（（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−イソプロピル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
2021506848.tif 000059
メチル６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（実施例１、工程２）および２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミンまたは２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン（実施例８、工程１）から出発する、実施例１、工程３から工程６に記載されているものと同様の化学反応を使用して、標題化合物を、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１８】
工程３：Ｎ−［１−［６−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ヘキシル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドまたはＮ−［１−［６−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ヘキシル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
2021506848.tif 000060
６−（（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−イソプロピル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩または６−（（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−イソプロピル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（実施例８、工程２）および４−（６−ブロモヘキシルアミノ）−２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］イソインドリン−１，３−ジオン（実施例２、工程２）から出発する、実施例２、工程３に記載されているものと同様の化学反応を使用して、標題化合物を、黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝８６６．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１９】
実施例９
Ｎ−［１−［５−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ペンチル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、または
Ｎ−［１−［５−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ペンチル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
2021506848.tif 000061
工程１：４−（５−ブロモペンチルアミノ）−２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］イソインドリン−１，３−ジオン
2021506848.tif 000062
２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−４−フルオロ−イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＡＳ８３５６１６−６０−９）および５−アミノペンタン−１−オールから出発する、実施例２、工程１および工程２に記載されているものと同様の化学反応を使用して、標題化合物を、黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２１．９／４２３．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２０】
工程２：Ｎ−［１−［５−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ペンチル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドまたはＮ−［１−［５−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ペンチル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
2021506848.tif 000063
６−（（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−イソプロピル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩または６−（（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−イソプロピル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（実施例８、工程２）および４−（５−ブロモペンチルアミノ）−２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］イソインドリン−１，３−ジオン（実施例９、工程１）から出発する、実施例２、工程３に記載されているものと同様の化学反応を使用して、標題化合物を、黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝８５２．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２１】
実施例１０
１−シクロペンチル−Ｎ−［１−［６−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ヘキシル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、または
１−シクロペンチル−Ｎ−［１−［６−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ヘキシル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
2021506848.tif 000064
工程１：１−シクロペンチル−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−Ｎ−（４−ピペリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩または１−シクロペンチル−６−［［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−Ｎ−（４−ピペリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
2021506848.tif 000065
メチル６−クロロ−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（実施例４、工程１）および２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミンまたは２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン（実施例８、工程１）から出発する、実施例１、工程３から工程６に記載されているものと同様の化学反応を使用して、標題化合物を、白色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３７．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２２】
工程２：１−シクロペンチル−Ｎ−［１−［６−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ヘキシル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドまたは１−シクロペンチル−Ｎ−［１−［６−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ヘキシル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
2021506848.tif 000066
１−シクロペンチル−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−Ｎ−（４−ピペリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩または１−シクロペンチル−６−［［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−Ｎ−（４−ピペリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（実施例１０、工程１）および４−（６−ブロモヘキシルアミノ）−２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］イソインドリン−１，３−ジオン（実施例２、工程２）から出発する、実施例２、工程３に記載されているものと同様の化学反応を使用して、標題化合物を、黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝８９２．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２３】
実施例１１
１−シクロペンチル−Ｎ−［１−［５−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ペンチル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、または
１−シクロペンチル−Ｎ−［１−［５−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ペンチル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
2021506848.tif 000067
１−シクロペンチル−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−Ｎ−（４−ピペリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩または１−シクロペンチル−６−［［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−Ｎ−（４−ピペリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（実施例１０、工程１）および４−（５−ブロモペンチルアミノ）−２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］イソインドリン−１，３−ジオン（実施例９、工程１）から出発する、実施例２、工程３に記載されているものと同様の化学反応を使用して、標題化合物を、黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝８７６．９（Ｍ−Ｈ＋）。
【０１２４】
実施例１２
Ｎ−［１−［３−［１−［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］−４−ピペリジル］プロピル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート
2021506848.tif 000068
工程１：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン
2021506848.tif 000069
２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−４−フルオロ−イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＡＳ８３５６１６−６０−９）および３−（４−ピペリジル）プロパン−１−オールから出発する、実施例１、工程７に記載されているものと同様の化学反応を使用して、標題化合物を、黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４００．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２５】
工程２：Ｎ−［１−［３−［１−［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］−４−ピペリジル］プロピル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート
2021506848.tif 000070
２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ピペリジル］イソインドリン−１，３−ジオン（実施例１２、工程１）（３７．５５ｍｇ、９４．０１μｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解し、ＴＥＡ（１６．３８μＬ、１１７．５１μｍｏｌ、１．２５当量）を添加し、続いてメタンスルホニルクロリド（７．２８μＬ、９４．０１μｍｏｌ、１当量）を滴下した。反応混合物を、３０分間撹拌し、濃縮乾固した。ＤＭＡｃ（０．５ｍＬ）を残留物に添加し、６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−Ｎ−（４−ピペリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例５、工程２）（４０ｍｇ、７８．３４μｍｏｌ）を添加し、続いてＤＩＥＡ（６８．２３μＬ、３９１．６９μｍｏｌ、４．２当量）およびヨウ化カリウム（２６．０１ｍｇ、１５６．６８μｍｏｌ、１．６５当量）を添加した。混合物を、８０℃で１８時間撹拌した。混合物を、シリカゲル（ＤＣＭにおけるＭｅＯＨ中の０〜２０％の１．７５Ｍアンモニア）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、続いて５０ｇのＣ１８カラム（修飾剤として０．１％のＴＦＡを伴う水中の５％〜１００％のアセトニトリル）での逆相クロマトグラフィーで精製して、Ｎ−［１−［３−［１−［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］−４−ピペリジル］プロピル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート（４２．４ｍｇ、５４％）を、黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝８９２．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２６】
実施例１３
１−シクロペンチル−Ｎ−［１−［４−［４−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ブチル］ピペラジン−１−カルボニル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、または
１−シクロペンチル−Ｎ−［１−［４−［４−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ブチル］ピペラジン−１−カルボニル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
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工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ブチル］ピペラジン−１−カルボキシレート
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溶媒としてＤＭＳＯの代わりにＮＭＰを使用して、２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−４−フルオロ−イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＡＳ８３５６１６−６０−９）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノブチル）ピペラジン−１−カルボキシレートから出発する、実施例１、工程７に記載されているものと同様の化学反応を使用して、標題化合物を、黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１４．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２７】
工程２：２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−４−（４−ピペラジン−１−イルブチルアミノ）イソインドリン−１，３−ジオン塩酸塩
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ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ブチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（実施例１３、工程１）から出発する、実施例１、工程６に記載されているものと同様の化学反応を使用して、標題化合物を、黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１４．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２８】
工程３：１−シクロペンチル−Ｎ−［１−［４−［４−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ブチル］ピペラジン−１−カルボニル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドまたは１−シクロペンチル−Ｎ−［１−［４−［４−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ブチル］ピペラジン−１−カルボニル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
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トリホスゲン（１１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、０．３５当量）を、０．５ｍｌのジクロロメタンに溶解し、０〜５℃に冷却した。１−シクロペンチル−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−Ｎ−（４−ピペリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドまたは１−シクロペンチル−６−［［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−Ｎ−（４−ピペリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例１０、工程１、遊離塩基として）（５５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の３ｍｌのジクロロメタン中の溶液を添加し、０〜５℃で１０分間撹拌した。２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−４−（４−ピペラジン−１−イルブチルアミノ）イソインドリン−１，３−ジオン塩酸塩（実施例１３、工程２）（４６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１当量）およびヒューニッヒ塩基（６６ｍｇ、０．０９ｍｌ、０．５１ｍｍｏｌ、５当量）の３ｍｌのジクロロメタン中の混合物を、０〜５℃で添加した。混合物を、室温で４時間撹拌した。反応混合物を、水で抽出し、ジクロロメタン：メタノール）：１混合物で３回抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで脱水し、エバポレートして乾燥した。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール１００：０〜８０：２０グラジエントで溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の１−シクロペンチル−Ｎ−［１−［４−［４−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ブチル］ピペラジン−１−カルボニル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドまたは１−シクロペンチル−Ｎ−［１−［４−［４−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ブチル］ピペラジン−１−カルボニル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（３８ｍｇ、３８％収率）を、黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝／９７７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２９】
実施例１４
Ｎ−［１−［４−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ブチル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、または
Ｎ−［１−［４−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ブチル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
2021506848.tif 000075
工程１：４−（４−ブロモブチルアミノ）−２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］イソインドリン−１，３−ジオン
2021506848.tif 000076
２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−４−フルオロ−イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＡＳ８３５６１６−６０−９）および４−アミノブタン−１−オールから出発する、実施例２、工程１および工程２に記載されているものと同様の化学反応を使用して、標題化合物を、暗緑色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０８．３／４１０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３０】
工程２：Ｎ−［１−［４−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ブチル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドまたはＮ−［１−［４−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ブチル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
2021506848.tif 000077
６−（（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−イソプロピル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩または６−（（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−イソプロピル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（実施例８、工程２）および４−（４−ブロモブチルアミノ）−２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］イソインドリン−１，３−ジオン（実施例１４、工程１）から出発する、実施例２、工程３に記載されているものと同様の化学反応を使用して、標題化合物を、黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝８６４．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３１】
実施例１５
１−シクロペンチル−Ｎ−［１−［２−［１−［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−５−イル］−４−ピペリジル］エチル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、または
１−シクロペンチル−Ｎ−［１−［２−［１−［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−５−イル］−４−ピペリジル］エチル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
2021506848.tif 000078
工程１：５−［４−（２−ブロモエチル）−１−ピペリジル］−２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］イソインドリン−１，３−ジオン
2021506848.tif 000079
２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−５−フルオロ−イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＡＳ８３５６１６−６１−０）および２−（ピペリジン−４−イル）エタン−１−オールから出発する、実施例２、工程１および工程２に記載されているものと同様の化学反応を使用して、標題化合物を、褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４８．１／４５０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３２】
工程２：１−シクロペンチル−Ｎ−［１−［２−［１−［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−５−イル］−４−ピペリジル］エチル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドまたは１−シクロペンチル−Ｎ−［１−［２−［１−［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−５−イル］−４−ピペリジル］エチル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
2021506848.tif 000080
１−シクロペンチル−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−Ｎ−（４−ピペリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩または１−シクロペンチル−６−［［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−Ｎ−（４−ピペリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（実施例１０、工程１）および５−［４−（２−ブロモエチル）−１−ピペリジル］−２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］イソインドリン−１，３−ジオン（実施例１５、工程１）から出発する、実施例２、工程３に記載されているものと同様の化学反応を使用して、標題化合物を、黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝９０４．７（Ｍ−Ｈ＋）。
【０１３３】
実施例１６
Ｎ−［１−［２−［１−［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−５−イル］−４−ピペリジル］エチル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドまたは
Ｎ−［１−［２−［１−［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−５−イル］−４−ピペリジル］エチル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
2021506848.tif 000081
６−（（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−イソプロピル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩または６−（（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−イソプロピル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（実施例８、工程２）および５−［４−（２−ブロモエチル）−１−ピペリジル］−２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］イソインドリン−１，３−ジオン（実施例１５、工程１）から出発する、実施例２、工程３に記載されているものと同様の化学反応を使用して、標題化合物を、黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝８７８．８（Ｍ−Ｈ＋）。
【０１３４】
実施例１７
Ｎ−［１−［３−［［１−［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］−４−ピペリジル］オキシ］プロピル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、または
Ｎ−［１−［３−［［１−［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］−４−ピペリジル］オキシ］プロピル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
2021506848.tif 000082
工程１：４−［４−（３−ブロモプロポキシ）−１−ピペリジル］−２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］イソインドリン−１，３−ジオン
2021506848.tif 000083
２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−４−フルオロ−イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＡＳ８３５６１６−６０−９）および３−（ピペリジン−４−イルオキシ）プロパン−１−オールから出発する、実施例２、工程１および工程２に記載されているものと同様の化学反応を使用して、標題化合物を、黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７８．３／４８０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３５】
工程２：Ｎ−［１−［３−［［１−［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］−４−ピペリジル］オキシ］プロピル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドまたはＮ−［１−［３−［［１−［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］−４−ピペリジル］オキシ］プロピル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
2021506848.tif 000084
６−（（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−イソプロピル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩または６−（（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−イソプロピル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（実施例８、工程２）および４−［４−（３−ブロモプロポキシ）−１−ピペリジル］−２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］イソインドリン−１，３−ジオン（実施例１７、工程１）から出発する、実施例２、工程３に記載されているものと同様の化学反応を使用して、標題化合物を、黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝９０８．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３６】
実施例１８
１−シクロペンチル−Ｎ−［１−［３−［［１−［２−［（３Ｓ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］−４−ピペリジル］オキシ］プロピル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、または
１−シクロペンチル−Ｎ−［１−［３−［［１−［２−［（３Ｓ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］−４−ピペリジル］オキシ］プロピル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
2021506848.tif 000085
１−シクロペンチル−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−Ｎ−（４−ピペリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩または１−シクロペンチル−６−［［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−Ｎ−（４−ピペリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（実施例１０、工程１）および４−［４−（３−ブロモプロポキシ）−１−ピペリジル］−２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］イソインドリン−１，３−ジオン（実施例１７、工程１）から出発する、実施例２、工程３に記載されているものと同様の化学反応を使用して、標題化合物を、黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝９３４．９（Ｍ−Ｈ＋）。
【０１３７】
実施例１９
Ｎ−［１−［４−［１−［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−５−イル］−４−ピペリジル］ブチル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
2021506848.tif 000086
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（６−（（２−（（３Ｒ，４Ｓ）（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
2021506848.tif 000087
６−（（２−（（３Ｒ，４Ｓ）（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−イソプロピル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（実施例５、工程２）および４−（１−Ｂｏｃ−４−ピペリジル）−１−ブタノール（ＣＡＳ１４２３５５−８３−７）から出発する、実施例１２、工程２に記載されているものと同様の化学反応を使用して、標題化合物を、黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝７５０．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３８】
工程２：Ｎ−［１−［４−［１−［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−５−イル］−４−ピペリジル］ブチル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
2021506848.tif 000088
ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［４−［［６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル］アミノ］−１−ピペリジル］ブチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例１９、工程１）（４０ｍｇ、５３．３４μｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を、室温で３０分間撹拌し、濃縮した。残留物をＤＭＡｃ（０．５ｍＬ）に溶解し、２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−５−フルオロ−イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＡＳ８３５６１６−６１−０）（２２．１０ｍｇ、８０．００μｍｏｌ、１．５当量）を添加し、続いてＤＩＥＡ（９２．９０μＬ、５３３．３６μｍｏｌ、１０当量）を添加した。反応物を密閉し、９０℃で終夜加熱した。混合物を、シリカゲル（ＤＣＭにおけるＭｅＯＨ中の０〜２０％の１．７５Ｍアンモニア）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−［１−［４−［１−［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−５−イル］−４−ピペリジル］ブチル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（２０ｍｇ、４１％）を、黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝９０６．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３９】
実施例２０
Ｎ−［１−［３−［４−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］シクロヘキシル］プロピル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、または
Ｎ−［１−［３−［４−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］シクロヘキシル］プロピル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
2021506848.tif 000089
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−（３−ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）カルバメート
2021506848.tif 000090
ｔｒａｎｓ−３−［４−（Ｂｏｃ−アミノ）シクロヘキシル］プロパン酸（ＣＡＳ２０４２４５−６５−８）（０．５００ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を、７．０ｍｌのＴＨＦに溶解し、０〜５℃に冷却した。ボランテトラヒドロフラン複合体（ＴＨＦ中に１Ｍ）（２．７ｍｌ、２．７ｍｍｏｌ、１．５１当量）を０〜５℃で滴下し、０〜５℃で３時間撹拌した。反応混合物を、５ｍｌの２Ｍ  ＮａＯＨでクエンチし、０〜５℃で１時間撹拌し、次いで酢酸エチルおよび水で抽出した。水層を、酢酸エチルで逆抽出した。有機層を、水およびブラインで洗浄した。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、エバポレートして乾燥した。粗生成物をｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）に吸着し、酢酸エチル：ヘプタン０：１００〜５０：５０グラジエントで溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望のｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−（３−ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）カルバメート（３８６ｍｇ、８４％収率）を、灰白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１５．５（２Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４０】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−（３−ブロモプロピル）シクロヘキシル）カルバメート
2021506848.tif 000091
ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−（３−ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）カルバメート（実施例２０、工程１）（０．１８０ｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌのジクロロメタンに溶解した。四臭化炭素（２７８ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、続いてトリフェニルホスフィン（２２０ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、反応混合物を、室温で５時間撹拌した。反応混合物をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）に吸着し、酢酸エチル：ヘプタン０：１００〜１０：９０グラジエントで溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望のｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−（３−ブロモプロピル）シクロヘキシル）カルバメート（１９４ｍｇ、８７％収率）を、灰白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６４．０／２６６．０（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ＋）。
【０１４１】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−（３−（４−（６−（（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）プロピル）シクロヘキシル）カルバメートまたはｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−（３−（４−（６−（（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）プロピル）シクロヘキシル）カルバメート
2021506848.tif 000092
スクリューキャップ付きバイアルを、６−（（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−イソプロピル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩または６−（（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−イソプロピル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（実施例８、工程２）（０．０９５ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−（３−ブロモプロピル）シクロヘキシル）カルバメート（実施例２０、工程２）（７０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ、１．３１当量）、１．６ｍｌのＤＭＦ、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１８ｍｇ、０．１６ｍｌ、０．９１６ｍｍｏｌ、５．４７当量）で充填した。バイアルを、アルゴンで洗い流し、６０℃で終夜撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、次いでジクロロメタンおよび水で抽出した。有機層を、水で洗浄した。水層を、ジクロロメタンで２回逆抽出した。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、エバポレートして乾燥した。粗生成物をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）に吸着し、ジクロロメタン：メタノール１００：０〜９０：１０グラジエントで溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望のｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−（３−（４−（６−（（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）プロピル）シクロヘキシル）カルバメートまたはｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−（３−（４−（６−（（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）プロピル）シクロヘキシル）カルバメート（１０６ｍｇ、８４％収率）を、灰白色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝７５０．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４２】
工程４：Ｎ−（１−（３−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）プロピル）ピペリジン−４−イル）−６−（（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドまたはＮ−（１−（３−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）プロピル）ピペリジン−４−イル）−６−（（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
2021506848.tif 000093
ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−（３−（４−（６−（（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）プロピル）シクロヘキシル）カルバメートまたはｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−（３−（４−（６−（（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）プロピル）シクロヘキシル）カルバメート（実施例２０、工程３）（０．１００ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を、０．６８ｍｌのジクロロメタンおよび０．３４ｍｌのメタノールに溶解した。ＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｎ）（０．３４ｍｌ、１．３６ｍｍｏｌ、１０．２当量）を滴下した。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、エバポレートして乾燥した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９：１）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液での混合物で抽出した。水層を、ジクロロメタン／メタノール（９：１）の混合物で２回逆抽出した。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、エバポレートして乾燥して、Ｎ−（１−（３−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）プロピル）ピペリジン−４−イル）−６−（（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドまたはＮ−（１−（３−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）プロピル）ピペリジン−４−イル）−６−（（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（８６ｍｇ、９４％収率）を、淡黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６５０．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４３】
工程５：Ｎ−（１−（３−（ｔｒａｎｓ−４−（（２−（（３ＲＳ）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）プロピル）ピペリジン−４−イル）−６−（（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
または
Ｎ−（１−（３−（ｔｒａｎｓ−４−（（２−（（３ＲＳ）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）プロピル）ピペリジン−４−イル）−６−（（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
2021506848.tif 000094
溶媒としてＤＭＳＯの代わりにジオキサン／ＤＭＡ（４：１）を使用して、Ｎ−（１−（３−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）プロピル）ピペリジン−４−イル）−６−（（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドまたはＮ−（１−（３−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）プロピル）ピペリジン−４−イル）−６−（（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例２０、工程４）および２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−４−フルオロ−イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＡＳ８３５６１６−６０−９）から出発する、実施例１、工程７に記載されているものと同様の化学反応を使用して、標題化合物を、黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝９０７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４４】
実施例２１
Ｎ−［１−［６−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ヘキシル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、または
Ｎ−［１−［６−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ヘキシル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
2021506848.tif 000095
工程１：６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−Ｎ−（４−ピペリジル）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドまたは６−［［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−Ｎ−（４−ピペリジル）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
2021506848.tif 000096
メチル６−クロロ−１−イソプロピル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（ＣＡＳ１６４３４９９−７８−８）および２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミンまたは２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン（実施例７、工程１）から出発する、実施例１、工程３から工程６に記載されているものと同様の化学反応を使用して、標題化合物を、淡黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１２．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４５】
工程２：Ｎ−［１−［６−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ヘキシル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドまたはＮ−［１−［６−［［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ヘキシル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
2021506848.tif 000097
６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−Ｎ−（４−ピペリジル）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドまたは６−［［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−Ｎ−（４−ピペリジル）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例２１、工程１）および４−（６−ブロモヘキシルアミノ）−２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］イソインドリン−１，３−ジオン（実施例２、工程２）から出発する、実施例２、工程３に記載されているものと同様の化学反応を使用して、標題化合物を、黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝８６７．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４６】
実施例２２
Ｎ−［１−［３−［１−［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アゼチジン−３−イル］オキシプロピル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、または
Ｎ−［１−［３−［１−［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アゼチジン−３−イル］オキシプロピル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
2021506848.tif 000098
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−アリルオキシアゼチジン−１−カルボキシレート
2021506848.tif 000099
ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ１４１６９９−５５−０）（８００ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を、９ｍｌのＤＭＦに溶解し、０〜５℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱物油中に６０％）（２７７ｍｇ、６．９３ｍｍｏｌ、１．５当量）を、０〜５℃で少量ずつ慎重に添加し、反応混合物を、０〜５℃で１０分間撹拌した。臭化アリル（１．１２ｇ、０．８０ｍｌ、９．２４ｍｍｏｌ、２当量）を０〜５℃で滴下し、反応混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を、ＭＴＢＥおよび水で抽出した。水層を、ＭＴＢＥで逆抽出した。有機層を、水で３回洗浄し、ブラインで１回洗浄した。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、エバポレートして乾燥した。粗生成物をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）に吸着し、酢酸エチル：ヘプタン０：１００〜２０：８０グラジエントで溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望のｔｅｒｔ−ブチル３−アリルオキシアゼチジン−１−カルボキシレート（８８０ｍｇ、８９％収率）を、無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１５８．１（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ＋）。
【０１４７】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ヒドロキシプロポキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート
2021506848.tif 000100
ｔｅｒｔ−ブチル３−アリルオキシアゼチジン−１−カルボキシレート（実施例２２、工程１）（８７２ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を、１４ｍｌのＴＨＦに溶解し、０〜５℃に冷却した。９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中に０．５Ｍ）（２０．０ｍｌ、１０ｍｍｏｌ、２．４５当量）の溶液を、０〜５℃で滴下した。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、０〜５℃で冷却した。過酸化水素、３５ｗｔ％水溶液（２．５５ｇ、２．３ｍｌ、２６．３ｍｍｏｌ、６．４３当量）を、０〜５℃で滴下し、続いて４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４．６ｍｌ、１８．４ｍｍｏｌ、４．５当量）で滴下した。添加が完了した後、反応混合物を、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を、ＭＴＢＥおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液で抽出した。水層を、ＭＴＢＥで２回逆抽出した。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、エバポレートして乾燥した。粗生成物を、酢酸エチル：ヘプタン０：１００〜６０：４０グラジエントで溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ヒドロキシプロポキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（５５７ｍｇ、５９％収率）を、無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１７６．１（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ＋）。
【０１４８】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ブロモプロポキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート
2021506848.tif 000101
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ヒドロキシプロポキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（実施例２２、工程２）（３８５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を、２４ｍｌのジクロロメタンに溶解した。四臭化炭素（６６２ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１．２当量）およびトリフェニルホスフィン（５２４ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、反応混合物を、室温で５時間撹拌した。反応混合物をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）に吸着し、酢酸エチル：ヘプタン０：１００〜２０：８０グラジエントで溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ブロモプロポキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（３７５ｍｇ、７７％収率）を、無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３９．２／２４０．２（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ＋）。
【０１４９】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル３−［３−［４−［［１−イソプロピル−６−［［２−［ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル］アミノ］−１−ピペリジル］プロポキシ］アゼチジン−１−カルボキシレートまたはｔｅｒｔ−ブチル３−［３−［４−［［１−イソプロピル−６−［［２−［ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル］アミノ］−１−ピペリジル］プロポキシ］アゼチジン−１−カルボキシレート
2021506848.tif 000102
遊離塩基として６−（（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−イソプロピル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドまたは６−（（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−イソプロピル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例８、工程２）およびｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ブロモプロポキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（実施例２２、工程３）から出発する、実施例２０、工程３に記載されているものと同様の化学反応を使用して、標題化合物を、白色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝７２４．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５０】
工程５：Ｎ−［１−［３−（アゼチジン−３−イルオキシ）プロピル］−４−ピペリジル］−１−イソプロピル−６−［［２−［ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドまたはＮ−［１−［３−（アゼチジン−３−イルオキシ）プロピル］−４−ピペリジル］−１−イソプロピル−６−［［２−［ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
2021506848.tif 000103
ｔｅｒｔ−ブチル３−［３−［４−［［１−イソプロピル−６−［［２−［ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル］アミノ］−１−ピペリジル］プロポキシ］アゼチジン−１−カルボキシレートまたはｔｅｒｔ−ブチル３−［３−［４−［［１−イソプロピル−６−［［２−［ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニル］アミノ］−１−ピペリジル］プロポキシ］アゼチジン−１−カルボキシレート（実施例２２、工程４）（９５ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を、１．３ｍｌのジクロロメタンに溶解し、０〜５℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（４４４ｍｇ、０．３０ｍｌ、３．８９ｍｍｏｌ、２９．７当量）を、０〜５℃で滴下した。添加が完了した後、氷浴を除去し、反応混合物を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を、エバポレートして乾燥した。残留物を、ジクロロメタンおよび飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で抽出した。水層を、ジクロロメタンで２回逆抽出した。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、エバポレートして乾燥して、Ｎ−［１−［３−（アゼチジン−３−イルオキシ）プロピル］−４−ピペリジル］−１−イソプロピル−６−［［２−［ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドまたはＮ−［１−［３−（アゼチジン−３−イルオキシ）プロピル］−４−ピペリジル］−１−イソプロピル−６−［［２−［ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（８２ｍｇ、９５％収率）を、白色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６２４．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５１】
工程６：Ｎ−［１−［３−［１−［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アゼチジン−３−イル］オキシプロピル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、または
Ｎ−［１−［３−［１−［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アゼチジン−３−イル］オキシプロピル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
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ＤＭＳＯの代わりにジオキサン／ＤＭＡ（５：１）溶媒を使用して、Ｎ−［１−［３−（アゼチジン−３−イルオキシ）プロピル］−４−ピペリジル］−１−イソプロピル−６−［［２−［ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドまたはＮ−［１−［３−（アゼチジン−３−イルオキシ）プロピル］−４−ピペリジル］−１−イソプロピル−６−［［２−［ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例２２、工程５）および２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−４−フルオロ−イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＡＳ８３５６１６−６０−９）から出発する、実施例１、工程７に記載されているものと同様の化学反応を使用して、標題化合物を、黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝８８０．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５２】
実施例２３
Ｎ−［１−［２−［１−［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アゼチジン−３−イル］エチル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
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工程１：２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−４−［３−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−１−イル］イソインドリン−１，３−ジオン
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２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−４−フルオロ−イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＡＳ８３５６１６−６０−９）および２−（アゼチジン−３−イル）エタノール（ＣＡＳ７５２９５６−７５−５）から出発する、実施例１、工程７に記載されているものと同様の化学反応を使用して、標題化合物を、黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５８．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５３】
工程２：Ｎ−［１−［２−［１−［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アゼチジン−３−イル］エチル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
2021506848.tif 000107
６−（（２−（（３Ｒ，４Ｓ）（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−イソプロピル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（実施例５、工程２）および２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−４−［３−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−１−イル］イソインドリン−１，３−ジオン（実施例２３、工程１）から出発する、実施例１２、工程２に記載されているものと同様の化学反応を使用して、標題化合物を、黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝８５０．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５４】
実施例２４
Ｎ−［１−［３−［１−［２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アゼチジン−３−イル］プロピル］−４−ピペリジル］−６−［［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ピペリジル］ピリミジン−４−イル］アミノ］−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
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工程１：２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−４−［３−（３−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−１−イル］イソインドリン−１，３−ジオン
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２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−４−フルオロ−イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＡＳ８３５６１６−６０−９）および３−（アゼチジン−３−イル）プロパン−１−オール（ＣＡＳ１３７９３７７−４０−８）から出発する、実施例１、工程７に記載されているものと同様の化学反応を使用して、標題化合物を、黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７２．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５５】
工程２：Ｎ−（１−（３−（１−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アゼチジン−３−イル）プロピル）ピペリジン−４−イル）−６−（（２−（（３Ｒ，４Ｓ）（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
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６−（（２−（（３Ｒ，４Ｓ）（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−イソプロピル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（実施例５、工程２）および２−［（３ＲＳ）−２，６−ジオキソ−３−ピペリジル］−４−［３−（３−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−１−イル］イソインドリン−１，３−ジオン（実施例２４、工程１）から出発する、実施例１２、工程２に記載されているものと同様の化学反応を使用して、標題化合物を、黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝８６４．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５６】
１  Ｃｏｌｌｉｎｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ、２０１７、４７４（７）、１１２７〜４７頁
２  ＷＯ２０１３０２０５５７
３  ＷＯ２０１３０６３５６０
４  ＷＯ２０１３１０６６４３
５  ＷＯ２０１５１６０８４５
６  ＷＯ２０１６０１１９０６
７  ＷＯ２０１６１０５５１８
８  ＷＯ２０１７００７６１２
９  ＷＯ２０１７０２４３１８
１０  ＷＯ２０１７１１７４７３
１１  ＷＯ２０１４０８１７１８
１２  ＷＯ２０１４２１０３５４
１３  ＺＨＯＵら、「Ｎｏｖｅｌ  ｍｕｔａｎｔ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＥＧＦＲ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ」、ＮＡＴＵＲＥ、（２００９１２２４）、第４６２巻、第７２７６号、ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ０８６２２、ＩＳＳＮ  ００２８−０８３６、１０７０〜１０７４頁
１４  ＷＯ２０１７１８５０３６
【国際調査報告】
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