(57)【要約】  本出願で提供されるのは、低分子イソインドリン−１，３−ジオン及び式ＩＡに係るイソインドール系抗炎症性阻害剤（具体的にはＰＤＥ４阻害剤）のアゾプロドラッグであり、このプロドラッグを、必要とする対象に経口投与し得、これにより、このプロドラッグが結腸中で切断されてＰＤＥ４阻害剤が放出される。2021517134.tif 000045
2021517134.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＡ：
【化１】
2021517134.tif 000037
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、若しくは立体異性体であって、
【化２】
2021517134.tif 000038
は、任意選択的に置換されている５員若しくは６員の炭素環、任意選択的に置換されている５員若しくは６員の複素環、任意選択的に置換されている５員若しくは６員のアリール、又は任意選択的に置換されている５員若しくは６員のヘテロアリールであり、
Ｘは、独立して、Ｏ、Ｎ−アルキル、又はＮＨから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立して、重水素、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−ＮＲ６Ｒ７であるか、
又はＲ１及びＲ２は、それらが付着している炭素と一緒に結合して、任意選択的に置換されている炭素環、任意選択的に置換されているアリール環、任意選択的に置換されている複素環、若しくは任意選択的に置換されているヘテロアリール環を形成しているか、
又はＲ２及びＲ３は、それらが付着している炭素と一緒に結合して、任意選択的に置換されている炭素環、任意選択的に置換されているアリール環、任意選択的に置換されている複素環、若しくは任意選択的に置換されているヘテロアリール環を形成しており、
Ｒ５は、水素、アルコキシ、アルキル、アルコキシアルキルであり、Ｒ５は、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯ２Ｈ、又は−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒ１４（式中、ｎ＝１〜２０）で任意選択的に置換されており、
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ発生時には、独立して、水素、アルキル、フェニル、ベンジルであるか、
又はＲ６若しくはＲ７の内の一方は水素であり、且つ他方は−ＣＯＲ１３若しくは−ＳＯ２Ｒ１３であるか、
又はＲ６及びＲ７は、それらが付着している窒素原子と一緒に、炭素、酸素、窒素、硫黄、及びＳＯ２からなる群から選択される部分を含む複素環若しくはヘテロアリール環を形成しており、
Ｒ１３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、−ＮＨ２、又はハロアルキルであり、
Ｒ１４は、−Ｈ又はアルキルである、
化合物。
【請求項２】
前記化合物は、式（Ｉ）：
【化３】
2021517134.tif 000039
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体であって、
Ｘは、酸素又はＮＨであり、
Ｙは、ＣＨ２又はＣ＝Ｏであり、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、水素又は重水素であり、
Ｒ４は、Ｅ又はＦ：
【化４】
2021517134.tif 000040
であり、
Ｒ５は、水素、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＣＨ３であり、ｎ＝１〜２０である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ＝Ｏである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５は水素である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＸはＮＨである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５は水素である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５は−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＣＨ３であり、ｎ＝１〜１０である、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物は、
【化５】
2021517134.tif 000041
又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、若しくは立体異性体である、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物は、
【化６】
2021517134.tif 000042
又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、若しくは立体異性体である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物は、
【化７】
2021517134.tif 000043
又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、若しくは立体異性体である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１２】
潰瘍性大腸炎を処置する方法であって、経口経路により１日に１回又は２回の投与で請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物１〜３０００ｍｇを投与することを含む方法。
【請求項１３】
尋常性乾癬を処置する方法であって、経口経路により１日に１回又は２回の投与で請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物１〜３０００ｍｇを投与することを含む方法。
【請求項１４】
乾癬性関節炎を処置する方法であって、経口経路により１日に１回又は２回の投与で請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物１〜３０００ｍｇを投与することを含む方法。
【請求項１５】
癌を処置する方法であって、経口経路により１日に１回又は２回の投与で請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物１〜３０００ｍｇを投与することを含む方法。
【請求項１６】
前記癌は結腸直腸癌である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
炎症性腸疾患を処置する方法であって、経口経路により１日に１回又は２回の投与で請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物１〜３０００ｍｇを投与することを含む方法。
【請求項１８】
クローン病を処置する方法であって、経口経路により１日に１回又は２回の投与で請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物１〜３０００ｍｇを投与することを含む方法。
【請求項１９】
潰瘍性大腸炎を処置する方法であって、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物１〜３０００ｍｇを薬学的に許容される塩として投与することを含む方法。
【請求項２０】
尋常性乾癬を処置する方法であって、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物１〜３０００ｍｇを薬学的に許容される塩として投与することを含む方法。
【請求項２１】
乾癬性関節炎を処置する方法であって、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物１〜３０００ｍｇを薬学的に許容される塩として投与することを含む方法。
【請求項２２】
癌を処置する方法であって、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物１〜３０００ｍｇを薬学的に許容される塩として投与することを含む方法。
【請求項２３】
前記癌は結腸直腸癌である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
炎症性腸疾患を処置する方法であって、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物１〜３０００ｍｇを薬学的に許容される塩として投与することを含む方法。
【請求項２５】
クローン病を処置する方法であって、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物１〜３０００ｍｇを薬学的に許容される塩として投与することを含む方法。
【請求項２６】
医薬品としての使用のための請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
潰瘍性大腸炎を処置する方法での使用のための請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物であって、前記方法は、経口経路により１日に１回又は２回で前記化合物１〜３０００ｍｇを投与することを含む、化合物。
【請求項２８】
炎症性腸疾患を処置する方法での使用のための請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物であって、前記方法は、経口経路により１日に１回又は２回で前記化合物１〜３０００ｍｇを投与することを含む、化合物。
【請求項２９】
クローン病を処置する方法での使用のための請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物であって、前記方法は、経口経路により１日に１回又は２回で前記化合物１〜３０００ｍｇを投与することを含む、化合物。
【請求項３０】
尋常性乾癬を処置する方法での使用のための請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物であって、前記方法は、経口経路により１日に１回又は２回で前記化合物１〜３０００ｍｇを投与することを含む、化合物。
【請求項３１】
乾癬性関節炎を処置する方法での使用のための請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物であって、前記方法は、経口経路により１日に１回又は２回で前記化合物１〜３０００ｍｇを投与することを含む、化合物。
【請求項３２】
癌を処置する方法での使用のための請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物であって、前記方法は、経口経路により１日に１回又は２回で１〜３０００ｍｇを投与することを含む、化合物。
【請求項３３】
結腸直腸癌を処置する方法での使用のための請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物であって、前記方法は、経口経路により１日に１回又は２回で１〜３０００ｍｇを投与することを含む、化合物。
【請求項３４】
癌を処置する方法での使用のための請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物であって、前記方法は、前記化合物１〜３０００ｍｇを薬学的に許容される塩として投与することを含む、化合物。
【請求項３５】
結腸直腸癌を処置する方法での使用のための請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物であって、前記方法は、前記化合物１〜３０００ｍｇを薬学的に許容される塩として投与することを含む、化合物。
【請求項３６】
潰瘍性大腸炎を処置する方法での使用のための請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物であって、前記方法は、前記化合物１〜３０００ｍｇを薬学的に許容される塩として投与することを含む、化合物。
【請求項３７】
尋常性乾癬を処置する方法での使用のための請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物であって、前記方法は、前記化合物１〜３０００ｍｇを薬学的に許容される塩として投与することを含む、化合物。
【請求項３８】
乾癬性関節炎を処置する方法での使用のための請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物であって、前記方法は、前記化合物１〜３０００ｍｇを薬学的に許容される塩として投与することを含む、化合物。
【請求項３９】
炎症性腸疾患を処置する方法での使用のための請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物であって、前記方法は、前記化合物１〜３０００ｍｇを薬学的に許容される塩として投与することを含む、化合物。
【請求項４０】
クローン病を処置する方法での使用のための請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物であって、前記方法は、前記化合物１〜３０００ｍｇを薬学的に許容される塩として投与することを含む、化合物。
【請求項４１】
前記方法は、経口経路により１日に１回で前記化合物を投与することを含む、請求項１２〜２５のいずれか一項に記載の方法、又は請求項２７〜４０のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項４２】
前記方法は、経口経路により１日に１回で２０ｍｇ／ｋｇ又は６０ｍｇ／ｋｇの用量にて前記化合物を投与することを含む、請求項１２〜２５のいずれか一項若しくは請求項４１に記載の方法、又は請求項２７〜４０のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項４３】
式（ＩＩ）：
【化８】
2021517134.tif 000044
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、若しくは立体異性体であって、
Ｘは、酸素又はＮＨであり、
Ｒ１は、水素、アルキル、分枝したアルキル、ｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＣＨ３であり、ｎ＝１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０である、
化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、ＩＬ−１β及びＴＮＦ−αのＰＤＥ４ベンゾフェノン阻害剤の新規のクラスの抗炎症性低分子プロドラッグに関する。この新規のプロドラッグは、大腸中に存在する結腸細菌により活性化され、それにより、低分子抗炎症性ＰＤＥ４阻害剤と５−アミノサリチル酸との両方が、炎症性疾患の部位である粘膜固有層で放出される。本新規のプロドラッグ及び方法は、癌、尋常性乾癬、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、及び潰瘍性大腸炎の効果的な処置法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
潰瘍性大腸炎（ＵＣ）は、特徴的な潰瘍又は開放創を含む結腸の疾患であり、米国では１００，０００人毎に３５〜１００人で生じる。ＵＣは、粘膜免疫系の不適切な活性化に起因する消化管の慢性的な再発性炎症を特徴とする。ＵＣで存在する炎症促進性サイトカインと抗炎症性サイトカインとの間の不均衡により、正常な組織の完全性が破壊される（Ｐａｐａｄａｋｉｓ  ＫＡ，Ｔａｒｇａｎ  ＳＲ，“Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｃｙｃｔｏｋｉｎｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ”．Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．２０００；５１：２８９−９８）。ＵＣの処置は概して、炎症促進性サイトカインの阻害によりこの疾患と関連した原因の炎症を停止するための抗炎症薬の投与を伴う。４種のユニークなクラスからの薬物が一般に用いられ、これらは、アミノサリシレート類（ａｍｉｎｏｓａｌｉｓｃｙｌａｔｅｓ）、グルココルチコイド類、免疫調節物質、及び抗ＴＮＦ生物製剤である。５−アミノサリチル酸及びそのアゾプロドラッグは広く使用されており、第一選択処置と位置付けられている。アゾプロドラッグの一例として、オサラジン、バルサラジド、及びスルファサラジンが挙げられる。これら３種のプロドラッグは全て、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）と関連する炎症を処置することが承認されている。（Ｋｒｕｉｓ，Ｗ．；Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ，Ｉ．；Ｔｈｅｕｅｒ，Ｄ．；Ｂｒａｎｄｅｓ，Ｊ．Ｗ．；Ｓｃｈｕｅｔｚ，Ｅ．；Ｈｏｗａｌｄｔ，Ｓ．；Ｋｒａｋａｍｐ，Ｂ．；Ｈａｅｍｌｉｎｇ，Ｊ．；Ｍｏｅｎｎｉｋｅｓ，Ｈ．；Ｋｏｏｐ，Ｉ．；Ｓｔｏｌｔｅ，Ｍ．；Ｐａｌｌａｎｔ，Ｄ．；Ｅｗａｌｄ，Ｕ．．”Ｌｏｗ  ｄｏｓｅ  ｂａｌｓａｌａｚｉｄｅ（１．５ｇ  ｔｗｉｃｅ  ｄａｉｌｙ）ａｎｄ  ｍｅｓａｌａｚｉｎｅ（０．５ｇ  ｔｈｒｅｅ  ｔｉｍｅｓ  ｄａｉｌｙ）ｍａｉｎｔａｉｎｅｄ  ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ  ｃｏｌｉｔｉｓ  ｂｕｔ  ｈｉｇｈ  ｄｏｓｅ  ｂａｌｓａｌａｚｉｄｅ（３．０ｇ  ｔｗｉｃｅ  ｄａｉｌｙ）ｗａｓ  ｓｕｐｅｒｉｏｒ  ｉｎ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ  ｒｅｌａｐｓｅｓ”．Ｇｕｔ２００１，４９（６）：７８３−７８９．）。これらのアゾプロドラッグは、結腸中に存在する腸内細菌による活性化（プロドラッグの還元）時に、抗炎症薬である５−アミノサリチル酸を効率的に放出する。バルサラジド及びスルファサラジンの場合には、不活性な副産物である３−（４−アミノ−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸及びスルファピリジンもそれぞれ放出される。スルファサラジンのさらなる利点は、代謝される結腸に到達するまで上部消化管を改変されることなく通過することである。従って、スルファサラジンの主な作用様式は、腸内での局所投与により達成されると考えられている。ＵＳでの炎症を抑えるために、全身（プレドニゾン）又は局所（ブデソニド、Ｅｎｔｏｃｏｒｔ）のいずれかのグルココルチコイドが現在では使用されており、これらの薬物は、原因の炎症の処置おいて非常に有効である。残念ながら、グルココルチコイド治療は、視床下部−脳下垂体−副腎軸の機能不全、骨粗鬆症、糖尿病、ステロイドミオパシー、並びに感染性の及び精神神経性の合併症を���むという深刻な副作用を伴い、そのため、特に高齢の患者において、幅広い使用が制限されている。これらの深刻な副作用に起因して、直腸投与による局所用製剤（座薬）が開発されている。免疫調節剤（例えば、メルカプトプリン、メトトレキサート、アザチオプリン、及びシクロスポリン）は通常、無反応の疾患を有する患者及び寛解の維持のために確保されている。そのため、この免疫調節剤は、その激しい免疫抑制効果に起因して、第二選択の処置選択肢として確保されている。抗ＴＮＦ生物製剤（例えば、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ）、セロリズマブ（Ｃｉｍｚｉａ）、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ）、及びインフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ））は、免疫応答の特定の構成要素（即ち、ＴＮＦα及びその受容体）を標的とする。生物製剤は、寛解の誘導及び維持には有効であるが、高価であり、且つ非経口投与が必要である。加えて、これらの薬物は、この治療を受けている患者の細菌／ウイルス感染に対する懸念を十分に正当化するほどに免疫系を抑制する。
【０００３】
未処置のＵＣ又はＵＣの有効ではない処置は結腸癌を引き起こす可能性があり、ある特定の場合には、患者は、大腸の一部又は全体の摘出である結腸切除術が必要となるだろう。この積極的外科処置は、疾患を停止させるためには必要であり、且つ有効ではあるが、この処置により、患者は便から水を取り除くことができなくなる。現在、ＵＣに対するより新しくてより効果的な処置法が必要とされていることが明らかである。
【０００４】
ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）は、酵素の大きなＰＤＥファミリの重要なメンバーである。ＰＤＥ４は、細胞中でｃＡＭＰをＡＭＰへと変換する特異的な環状アデノシンモノホスファターゼ（ｃＡＭＰ）である。そのため、ｃＡＭＰのＡＭＰへの変換の阻害（ＰＤＥ４の阻害）によりｃＡＭＰの細胞内レベルが上昇し、それにより複数の細胞内シグナル伝達経路が影響を受ける（Ｏｄｉｎｇｏ，Ｊ．Ｏ．Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ＰＤＥ４：ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｒｅｃｅｎｔ  ｐａｔｅｎｔ  ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ．  Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．２００５，１５，７７３−７８７）。ｃＡＭＰ上昇の１つの主な帰結は、炎症性カスケードでの主要なサイトカインである腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）の遮断である。ＴＮＦ−αのレベルの上昇は、炎症性腸疾患（特に潰瘍性大腸炎）等の多くの炎症性疾患と関連している。実際には、ＰＤＥ４阻害剤は、ＵＣの動物モデルにおいて有効性を実証している（Ｌｏｈｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ｓｐｅｃｉｆｉｃｔｙｐｅ−４ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｍｅｓｏｐｒａｍ  ａｌｌｅｖｉａｔｅｓ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｃｏｌｉｔｉｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００３，３０５，５４９−５５６；Ｍａｅｄａ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｉｎｔｒａｖｅｎｅｏｕｓ  ａｎｄ  ｏｒａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＯＰＣ−６５３５  ｉｎ  ａ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ２，４，６−ｔｒｉｎｉｔｒｏ  ｂｅｎｚｅｎｅ  ｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ（ＴＮＢＳ）−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃｏｌｉｔｉｓ．Ｇｕｔ  ４１（ｓｕｐｐｌ．３），Ａ１１２，１９９７；Ｐｕｉｇ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．  Ｃｕｒａｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ４  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｉｎ  ｄｅｘｔｒａ  ｓｕｌｆａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃｏｌｉｔｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １１４，Ｇ４３５７  １９９８；Ｖｉｄｅｌａ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ｔｙｐｅ  ＩＶ  ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｃｏｌｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １１４，Ｇ４５４２  １９９８）。
【０００５】
吐き気及び嘔吐は、ＰＤＥ４阻害剤と関連する主な有害事象（ＡＥ）であると思われ、そのため、これらのＡＥにより、ＩＢＤを処置するためのＰＤＥ４阻害剤の使用が制限されるか、又は少なくとも有効用量が制限されて経口経路が非効率になる可能性がある。この制限を克服する可能性のある潜在的な戦略は、ａ）ＰＤＥ４阻害剤を結腸の粘膜固有層に直接送達して門脈循環への吸収を回避する経口治療薬を開発すること、及びｂ）広範な初回通過代謝を受けるＰＤＥ４阻害剤治療薬を設計することであるだろう。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
現在、強力で非吸収性か又は吸収が最小限である低分子ＰＤＥ４阻害剤によるＵＣの有効な処置の必要性が満たされていない。さらに、結腸の粘膜固有層へのＰＤＥ４阻害剤の直接的な局所送達は、全身送達及び吸収と関連する有害な副作用を回避するための論理的な戦略である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本開示は、式ＩＡ：
【化１】
2021517134.tif 000003
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、若しくは立体異性体であって、
【化２】
2021517134.tif 000004
は、任意選択的に置換されている５員若しくは６員の炭素環、任意選択的に置換されている５員若しくは６員の複素環、任意選択的に置換されている５員若しくは６員のアリール、又は任意選択的に置換されている５員若しくは６員のヘテロアリールであり、
Ｘは、独立して、Ｏ、Ｎ−アルキル、又はＮＨから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立して、重水素、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−ＮＲ６Ｒ７であるか、
又はＲ１及びＲ２は、それらが付着している炭素と一緒に結合して、任意選択的に置換されている炭素環、任意選択的に置換されているアリール環、任意選択的に置換されている複素環、若しくは任意選択的に置換されているヘテロアリール環を形成しているか、
又はＲ２及びＲ３は、それらが付着している炭素と一緒に結合して、任意選択的に置換されている炭素環、任意選択的に置換されているアリール環、任意選択的に置換されている複素環、若しくは任意選択的に置換されているヘテロアリール環を形成しており、
Ｒ５は、水素、アルコキシ、アルキル、アルコキシアルキルであり、Ｒ５は、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯ２Ｈ、又は−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒ１４（式中、ｎ＝１〜２０）で任意選択的に置換されており、
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ発生時には、独立して、水素、アルキル、フェニル、ベンジルであるか、
又はＲ６若しくはＲ７の内の一方は水素であり、且つ他方は−ＣＯＲ１３若しくは−ＳＯ２Ｒ１３であるか、
又はＲ６及びＲ７は、それらが付着している窒素原子と一緒に、炭素、酸素、窒素、硫黄、及びＳＯ２からなる群から選択される部分を含む複素環若しくはヘテロアリール環を形成しており、
Ｒ１３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、−ＮＨ２、又はハロアルキルであり、
Ｒ１４は、−Ｈ又はアルキルである、
化合物を提供する。
【０００８】
一実施形態では、この化合物は、式（Ｉ）：
【化３】
2021517134.tif 000005
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、若しくは立体異性体であって、
Ｘは、Ｏ又はＮＨであり、
Ｙは、ＣＨ２又はＣ＝Ｏであり、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、水素又は重水素であり、
Ｒ４は、Ｅ又はＦ：
【化４】
2021517134.tif 000006
であり、
Ｒ５は、水素、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＣＨ３であり、ｎ＝１〜２０である、
化合物である。
【０００９】
さらなる実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）：
【化５】
2021517134.tif 000007
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、若しくは立体異性体であって、
Ｘは、Ｏ又はＮＨであり、
Ｒ１は、水素、アルキル、分枝したアルキル、ｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＣＨ３であり、ｎ＝１〜２である、化合物を提供する。本開示の１つの目的は、２種の抗炎症治療薬：ＰＤＥ４阻害剤及び５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）：
【化６】
2021517134.tif 000008
を結腸に送達する、ＰＤＥ４阻害剤の非吸収性アゾプロドラッグを提供することである。
【００１０】
本開示の第２の目的は、プロドラッグであって、このプロドラッグの改変によりＧＩ管中に残存するプロドラッグを開発することである。
【００１１】
そのため、本明細書で提供されるのは、低分子イソインドリン−１，３−ジオン及びイソインドール系抗炎症性阻害剤のアゾプロドラッグである（米国特許第８，８５３，１７５Ｂ２号明細書、同第７，１８２，９５３Ｂ２号明細書、同第７，３２５，３５５Ｂ２号明細書、Ｈｏｎ−Ｗａｈ  Ｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００９，５２，１５２２−１５２４、及び関連する参考文献）。これらの新規のプロドラッグを結腸炎症のモデルにおける実験動物（ラット）に経口投与した場合には、これらのプロドラッグは切断されて、ＰＤＥ４阻害剤及び５−ＡＳＡの両方が放出される。
【００１２】
結腸炎症のラットＴＮＢＳモデルで実証されているインビボでの有効性は、５−ＡＳＡではなくＰＤＥ４阻害剤の結果である。５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）は、ＴＮＢＳモデルでは不活性である。さらに、このアゾプロドラッグから放出されたＰＤＥ４阻害剤は、結腸組織（粘膜固有層）中で濃縮する。薬物の投与量に応じて、２種の抗炎症薬を１分子で結腸に送達することが今や可能である。
【００１３】
上述の態様と、本明細書で開示されている化合物の付随する利点の多くとは、添付の図面と併せた場合に、下記の詳細な説明を参照することにより、より理解されるようになることから、より容易に認識されるようになるだろう。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】一実施形態に係るプロドラッグによる経口処置の後の動物モデルにおける体重への効果を、他の治療と比較して示す。
【図２】一実施形態に係るプロドラッグによる経口処置の後の動物モデルにおける結腸の重量への効果を、他の治療と比較して示す。
【図３】一実施形態に係るプロドラッグによる経口処置の後の動物モデルにおける結腸の長さへの効果を、他の治療と比較して示す。
【図４】一実施形態に係るプロドラッグによる経口処置の後の動物モデルにおける結腸の比への効果を、他の治療と比較して示す。
【図５】一実施形態に係るプロドラッグによる経口処置の後の動物モデルにおける結腸パラメータへの効果を、他の治療と比較して示す。
【図６】一実施形態に係るプロドラッグによる経口処置の後の動物モデルにおける潰瘍の長さへの効果を、他の治療と比較して示す。
【図７】一実施形態に係るプロドラッグによる経口処置の後の動物モデルにおける結腸壁の厚さへの効果を、他の治療と比較して示す。
【図８】一実施形態に係るプロドラッグによる経口処置の後の動物モデルにおける結腸スコアへの効果を、他の治療と比較して示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
下記の説明は、本開示の実施形態を完全に理解するための及び本開示の実施形態の説明を可能にするための具体的な詳細を提供する。しかしながら、当業者は、これらの詳細なしに本開示が実行され得ることを理解するだろう。他の場合では、本開示の実施形態の説明を不必要に不明瞭にすることを避けるために、公知の構造及び機能は、詳細には示されていないか又は説明されていない。
【００１６】
本開示を考慮して、本明細書で説明されている化合物は、所望の必要性を満たすように当業者により構成され得る。一般に、本開示の化合物は、癌、炎症性腸疾患、クローン病、尋常性乾癬、乾癬性関節炎、及び潰瘍性大腸炎の処置を改善する。
【００１７】
一実施形態は、式ＩＡ：
【化７】
2021517134.tif 000009
を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、若しくは立体異性体であって、
【化８】
2021517134.tif 000010
は、任意選択的に置換されている５員若しくは６員の炭素環、任意選択的に置換されている５員若しくは６員の複素環、任意選択的に置換されている５員若しくは６員のアリール、又は任意選択的に置換されている５員若しくは６員のヘテロアリールであり、
Ｘは、独立して、Ｏ、Ｎ−アルキル、又はＮＨから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立して、重水素、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−ＮＲ６Ｒ７であるか、
又はＲ１及びＲ２は、それらが付着している炭素と一緒に結合して、任意選択的に置換されている炭素環、任意選択的に置換されているアリール環、任意選択的に置換されている複素環、若しくは任意選択的に置換されているヘテロアリール環を形成しているか、
又はＲ２及びＲ３は、それらが付着している炭素と一緒に結合して、任意選択的に置換されている炭素環、任意選択的に置換されているアリール環、任意選択的に置換されている複素環、若しくは任意選択的に置換されているヘテロアリール環を形成しており、
Ｒ５は、水素、アルコキシ、アルキル、アルコキシアルキルであり、Ｒ５は、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯ２Ｈ、又は−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒ１４（式中、ｎ＝１〜２０）で任意選択的に置換されており、
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ発生時には、独立して、水素、アルキル、フェニル、ベンジルであるか、
又はＲ６若しくはＲ７の内の一方は水素であり、且つ他方は−ＣＯＲ１３若しくは−ＳＯ２Ｒ１３であるか、
又はＲ６及びＲ７は、それらが付着している窒素原子と一緒に、炭素、酸素、窒素、硫黄、及びＳＯ２からなる群から選択される部分を含む複素環若しくはヘテロアリール環を形成しており、
Ｒ１３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、−ＮＨ２、又はハロアルキルであり、
Ｒ１４は、−Ｈ又はアルキルである、
化合物を提供する。
【００１８】
ある特定の実施形態では、
【化９】
2021517134.tif 000011
は１つ又は複数のＲ４で置換されており、Ｒ４は、下記の構造Ｃ又はＤ：
【化１０】
2021517134.tif 000012
の内の１つを有し、
＊で指定された炭素原子は立体中心であり、
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ発生時には、独立して、水素、重水素、アルキル、又は重水素化アルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）であり、
Ｒ１０は、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、アリール、又は−ＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ発生時には、独立して、水素、アルキル、アリール、又はアラルキルであるか、
又はＲ１１若しくはＲ１２の内の一方は水素であり、且つ他方は−ＣＯＲ１３若しくは−ＳＯ２Ｒ１３であるか、
又はＲ１１及びＲ１２は、それらが付着している窒素原子と一緒に、炭素、酸素、窒素、硫黄、及びＳＯ２からなる群から選択される部分を含む複素環若しくはヘテロアリール環を形成している。
【００１９】
１つの具体的な実施形態は、式Ｉ：
【化１１】
2021517134.tif 000013
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、若しくは立体異性体であって、
式中、
Ｘは、独立して、Ｏ、Ｎ−アルキル、又はＮＨから選択され、
Ｙは、ＣＨ２又はＣ＝Ｏであり、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のそれぞれは、他から独立して、重水素、水素、ハロ、１〜４個の炭素のアルキル、１〜４個の炭素のアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、若しくは−ＮＲ６Ｒ７であるか、又は隣接する炭素原子上のＲ１、Ｒ２、Ｒ３の内の２つのいずれかは、描写されたフェニレン環若しくはナフチリデンと一緒であり、
Ｒ４は、式Ｃ又はＤ：
【化１２】
2021517134.tif 000014
で描写されるラジカルであり、
＊で指定された炭素原子は立体中心であり、
Ｒ８及びＲ９のそれぞれは、他から独立して、水素、重水素、１〜８個の炭素のアルキル、又は１〜８個の炭素の重水素化アルキルであり、
Ｒ１０は、ヒドロキシル、１〜８個の炭素原子のアルキル、シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、フェニル、ベンジル、又はＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ１１及びＲ１２のそれぞれは、他から独立して、水素、１〜８個の炭素原子のアルキル、フェニル、若しくはベンジルであるか、又はＲ１１若しくはＲ１２の内の一方は水素であり、且つ他方は−ＣＯＲ１３若しくは−ＳＯ２Ｒ１３であるか、又はＲ１１及びＲ１２は一緒に、４〜７個の原子の環を形成しており、この環を構成する原子は、炭素、酸素、窒素及び硫黄、並びにＳＯ２であり得、
Ｒ５は、独立して、水素、アルコキシ、１〜１２個の炭素のアルキル、アルコキシアルキル、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＣＨ３（式中、ｎ＝１〜２０）、１〜１２個の炭素のアルキルであり、末端炭素が、−ＮＨ２、−ＮＲ１３Ｒ１３、−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−（式中、ｎ＝１〜２０）の反復長で置換されている、アルキルからなる群から選択され、
各Ｒ１３は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、−ＮＨ２、又はハロアルキルである、
化合物を提供する。
【００２０】
ある特定の実施形態では、式Ｉの範囲内の化合物は、下記互変異性体Ａ及びＢ：
【化１３】
2021517134.tif 000015
を有する。
【００２１】
いくつかの実施形態では、そのような化合物は、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝水素であり、Ｒ４が部分構造Ｄであり、ＹがＣ＝Ｏであり、且つＸがＯであるものである。さらなる実施形態では、Ｒ５は水素であり、Ｒ８はメチルであり、Ｒ９はエチルであり、Ｒ１０はメチルである。
【００２２】
いくつかの実施形態では、そのような化合物は、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝水素であり、Ｒ４が部分構造Ｄであり、ＹがＣＨ２であり、且つＸがＯであるものである。さらなる実施形態では、Ｒ５は水素であり、Ｒ８はメチルであり、Ｒ９はエチルであり、Ｒ１０はメチルである。
【００２３】
いくつかの実施形態では、そのような化合物は、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝水素であり、Ｒ４が部分構造Ｃであり、ＹがＣ＝Ｏであり、且つＸがＯであるものである。さらなる実施形態では、Ｒ５は水素であり、Ｒ８はメチルであり、Ｒ９はエチルであり、Ｒ１０はメチルである。
【００２４】
いくつかの実施形態では、そのような化合物は、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝水素であり、Ｒ４が部分構造Ｃであり、ＹがＣＨ２であり、且つＸがＯであるものである。さらなる実施形態では、Ｒ５は水素であり、Ｒ８はメチルであり、Ｒ９はエチルであり、Ｒ１０はメチルである。
【００２５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝水素又は重水素である。ある特定の実施形態では、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝水素である。いくつかの実施形態では、Ｘ＝Ｏ又はＮＨである。さならる実施形態では、Ｘ＝Ｏである。他の実施形態では、Ｘ＝−ＮＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、式Ｅ又はＦ：
【化１４】
2021517134.tif 000016
で描写されるラジカルである。
【００２６】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＣＨ３であり、ｎ＝１〜２０である。他の実施形態では、Ｒ５は水素である。他の実施形態では、Ｒ５は−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＣＨ３であり、ｎ＝１〜１０である。いくつかの実施形態では、Ｒ５＝水素であり、Ｒ４は部分構造Ｃであり、Ｒ８はメチル又はＣＤ３であり、Ｒ９はエチル又はＣＤ２ＣＤ３であり、Ｒ１０はメチルである。
【００２７】
いくつかの実施形態では、式Ｉ又はＩＡの範囲内の化合物は、下記のＡ１及びＢ１：
【化１５】
2021517134.tif 000017
で表される互変異性構造を有する。
【００２８】
いくつかの実施形態では、この化合物は、
【化１６】
2021517134.tif 000018
又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、若しくは立体異性体である。
【００２９】
いくつかの実施形態では、式Ｉの範囲内の化合物は、下記互変異性体：
【化１７】
2021517134.tif 000019
を有する。
【００３０】
いくつかの実施形態では、この化合物は、
【化１８】
2021517134.tif 000020
又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、若しくは立体異性体である。
【００３１】
いくつかの実施形態では、式Ｉの範囲内の化合物は、下記互変異性体：
【化１９】
2021517134.tif 000021
を有する。
【００３２】
いくつかの実施形態では、この化合物は、
【化２０】
2021517134.tif 000022
又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、若しくは立体異性体である。
【００３３】
いくつかの実施形態では、式Ｉの範囲内の化合物は、下記互変異性体：
【化２１】
2021517134.tif 000023
を有する。
【００３４】
さらなる態様では、本明細書で提供されるのは、本明細書で開示されている化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物である。
【００３５】
別の態様では、本明細書で提供されるのは、医薬品としての使用のための、本明細書で開示されている化合物である。
【００３６】
一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体は、潰瘍性大腸炎を処置する方法での使用のためのものであり、この方法は、経口経路により１日に１回又は２回でこの化合物１〜３０００ｍｇを投与することを含む。
【００３７】
一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体は、尋常性乾癬を処置する方法での使用のためのものであり、この方法は、経口経路により１日に１回又は２回でこの化合物１〜３０００ｍｇを投与することを含む。
【００３８】
一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体は、乾癬性関節炎を処置する方法での使用のためのものであり、この方法は、経口経路により１日に１回又は２回でこの化合物１〜３０００ｍｇを投与することを含む。
【００３９】
一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体は、癌を処置する方法での使用のためのものであり、この方法は、経口経路により１日に１回又は２回で１〜３０００ｍｇを投与することを含む。
【００４０】
一実施形態では、この癌は結腸直腸癌である。
【００４１】
一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体は、炎症性腸疾患を処置する方法での使用のためのものであり、この方法は、経口経路により１日に１回又は２回で１〜３０００ｍｇを投与することを含む。
【００４２】
一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体は、クローン病を処置する方法での使用のためのものであり、この方法は、経口経路により１日に１回又は２回で１〜３０００ｍｇを投与することを含む。
【００４３】
一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体は、癌を処置する方法での使用のためのものであり、この方法は、この化合物１〜３０００ｍｇを薬学的に許容される塩として投与することを含む。
【００４４】
一実施形態では、この癌は結腸直腸癌である。
【００４５】
一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体は、潰瘍性大腸炎を処置する方法での使用のためのものであり、この方法は、この化合物１〜３０００ｍｇを薬学的に許容される塩として投与することを含む。
【００４６】
一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体は、尋常性乾癬を処置する方法での使用のためのものであり、この方法は、この化合物１〜３０００ｍｇを薬学的に許容される塩として投与することを含む。
【００４７】
一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体は、乾癬性関節炎を処置する方法での使用のためのものであり、この方法は、この化合物１〜３０００ｍｇを薬学的に許容される塩として投与することを含む。
【００４８】
一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体は、炎症性腸疾患を処置する方法での使用のためのものであり、この方法は、この化合物１〜３０００ｍｇを薬学的に許容される塩として投与することを含む。
【００４９】
一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体は、クローン病を処置する方法での使用のためのものであり、この方法は、この化合物１〜３０００ｍｇを薬学的に許容される塩として投与することを含む。
【００５０】
一部の実施形態では、この方法は、経口経路により１日に１回でこの化合物を投与することを含む。
【００５１】
一部の実施形態では、この方法は、経口経路により１日に１回で２０ｍｇ／ｋｇ又は６０ｍｇ／ｋｇの用量にてこの化合物を投与することを含む。
【００５２】
一般に、一実施形態の技術的教示を、本明細書で提供される他の実施形態で開示されているものと組み合わせ得る。
【００５３】
「互変異性体」は、例えば上記の構造に関して示すように、分子のある原子から同一の分子の別の原子へのプロトンシフトを指す。そのため、実施形態は、本開示の化合物の互変異性体を含む。
【００５４】
本開示はまた、潰瘍性大腸炎を処置するか又は寛解させる方法であって、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を対象に投与することを含む方法も提供する。
【００５５】
理論に拘束されることなく、結腸中において、本開示の化合物が代謝されてアミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）及びＰＤＥ４阻害剤が生じると考えられ、これらのそれぞれはＵＣの処置において治療的である。加えて、本開示の化合物は結腸中で主に代謝されると考えられることから、５−ＡＳＡ及びＰＤＥ４阻害剤を全身投与しない。むしろ、これらは、処置が必要な結腸に局所的に送達され、それにより標的外への影響が制限され、より少ない投与量と、安全性及び有効性の改善とが可能になる。
【００５６】
本開示で使用される定義及び説明は、下記の例で明瞭に且つ明確に変更されない限り、又はこの意味の適用により任意の解釈が無意味になるか若しくは本質的に無意味になる場合を除き、あらゆる将来の解釈で支配することを意味しており、且つ意図されている。用語の解釈がこの用語を無意味にするか又は本質的に無意味にするであろう場合には、定義を、Ｗｅｂｓｔｅｒ’ｓ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ（第３版）、又はＯｘｆｏｒｄ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｅｄ．  Ａｎｔｈｏｎｙ  Ｓｍｉｔｈ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，２００４）等の当業者に既知の辞書から取得すべきである。
【００５７】
本明細書（例えば、下記の実施形態の文脈）で使用される用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、及び類似の指示語は、本明細書で別途指示されない限り、又は文脈と明確に矛盾しない限り、単数形及び単数形の両方をカバーすると解釈しなければならない。本明細書での値の範囲の列挙は、この範囲に含まれるそれぞれの別個の値を個々に指す簡略表記法として機能することが意図されているだけである。本明細書で別途指示されない限り、各個々の値は、本明細書で個々に列挙されていたかのように本明細書に組み込まれる。本明細書で説明されている全ての方法は、本明細書で別途指示されない限り、又は文脈と明確に矛盾しない限り、任意の適切な順序で実施し得る。本明細書に記載されているありとあらゆる例又は例示的な言葉（例えば「等」）の使用は、本開示をさらに明らかにすることが意図されているだけであり、別段主張されない限り、本開示の範囲に限定を課すものではない。本明細書におけるいかなる言葉も、任意の特許請求されていない要素を本開示の実施に必須として示していると解釈されるべきではない。
【００５８】
別途文脈が明らかに必要としない限り、本明細書及び特許請求の範囲の全体を通して、単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、及び同類のものは、排他的な又は網羅的な意味とは対照的に包括的な意味で解釈しなければならず、即ち、「を含むが限定されない」という意味で解釈しなければならない。
【００５９】
用語「からなる」は、主題の少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、又は９９％が、明記された特徴又は構成要素からなることを意味する。別の実施形態では、用語「からなる」は、達成すべき技術的効果に必須ではないものを除いて、あらゆる他の特徴又は構成要素を、全ての後続の列挙の範囲から除外する。
【００６０】
本明細書で使用される場合、用語「又は（若しくは）」は、任意の１つ又は任意の組み合わせを意味する包括的な「又は（若しくは）」と解釈しなければならない。従って、「Ａ、Ｂ、又は（若しくは）Ｃ」は、下記の内のいずれかを意味する：「Ａ；Ｂ；Ｃ；Ａ及びＢ；Ａ及びＣ；Ｂ及びＣ；Ａ、Ｂ、及びＣ」。この定義の例外は、要素、機能、工程、又は行為の組み合わせが何らかの形で本質的に相互に排他的である場合にのみ生じるだろう。
【００６１】
単数又は複数を使用する単語も、複数及び単数をそれぞれ含む。加えて、単語「本明細書」、「上記」、及び「下記」、並びに同様の意味の単語は、本願で使用される場合には本願全体を指すものとし、本願の任意の特定の部分を指すものではない。
【００６２】
本明細書で使用される場合、用語「対象」、「個体」、又は「患者」は互換的に使用され、あらゆる動物を指しており、例えば、哺乳類（例えば、マウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、トリ、ブタ、ウマ、家畜（例えば、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウシ）、霊長類、又はヒト）を指す。一実施形態では、対象はヒトである。一実施形態では、個体はヒトである。一実施形態では、患者はヒトである。
【００６３】
本明細書で使用される場合、「必要とする」対象は、処置すべき障害若しくは疾患を有する対象を指すか、又は疾患若しくは障害にかかりやすい素因を持っているか若しくは他の方法で疾患若しくは障害を発症するリスクがある対象を指す。
【００６４】
本明細書で使用される場合、用語「処置」及び「処置する」は下記を意味する：疾患の悪化を阻害すること；予防的使用、例えば、疾患、状態、若しくは障害にかかりやすい素因を持ち得るか又は他の方法で疾患、状態、若しくは障害のリスクがあり得るが疾患の病理又は症状をまだ経験していないか又は示さない個体において、疾患、状態、又は障害の発症を予防するか又は制限すること；疾患を阻害すること、例えば、疾患、状態、若しくは障害の病理若しくは症状を経験しているか若しくは示している個体において、疾患、状態、若しくは障害を阻害すること；言及されている疾患状態を寛解させること、例えば、疾患の重症度を低下させること等の、疾患、状態、若しくは障害の病理若しくは症状を経験しているか若しくは示している個体において、疾患、状態、若しくは障害を寛解させること（即ち、この病理及び／若しくは症状を反転させるか又は改善すること）；又は言及されている生物学的効果を誘発すること。
【００６５】
本明細書で使用される場合、語句「治療上有効な量」は、研究者、獣医師、医師、又は他の臨床医により組織、系、動物、個体、又はヒトで探し求められている生物学的反応又は薬理学的反応を誘発する活性化合物又は医薬品の量を指し、下記の内の１つ又は複数を含む：（１）疾患を予防すること；例えば、疾患、状態、又は障害にかかりやすい素因を持ち得るが疾患の病理又は症状をまだ経験していないか又は示していない個体において、疾患、状態、又は障害を予防すること；（２）疾患を阻害すること；例えば、疾患、状態、又は障害の病理又は症状を経験しているか又は示している個体において、疾患、状態、又は障害を阻害すること；並びに（３）疾患を寛解させること；例えば、疾患の重症度を低下させること等の、疾患、状態、又は障害の病理又は症状を経験しているか又は示している個体において、疾患、状態、又は障害を寛解させること（即ち、この病理及び／又は症状を反転させること）。
【００６６】
本明細書で説明されている医薬組成物は概して、本明細書で説明されている化合物の内の１つ又は複数と、薬学的に許容される担体、希釈剤、又は添加剤との組み合わせを含む。そのような組成物は薬学的に許容されない成分を実質的に含まず、即ち、薬学的に許容されない成分を、本出願の出願時での米国の規制上の要件により許容される量と比べて少ない量で含む。この態様の一部の実施形態では、化合物が水に溶解しているか又は懸濁している場合、組成物は、任意選択的に、追加の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は添加剤をさらに含む。一実施形態では、本明細書で説明されている医薬組成物は、固形医薬組成物（例えば、錠剤、カプセル剤等）である。
【００６７】
この組成物を、製薬分野で公知の方法で調製し得、且つ局所的処置が望まれているのか又は全身的処置が望まれているのかに応じて、及び処置すべき領域に応じて、様々な経路により投与し得る。投与は、局所（例えば、眼、及び粘膜（例えば、鼻腔内、膣、及び直腸送達））、肺（例えば、例えば吸入器による粉末若しくはエアロゾルの吸入若しくは吹送；気管内、鼻腔内、表皮、及び経皮）、経眼、経口、又は非経口であり得る。経眼送達の方法として、局所投与（点眼）、結膜嚢中に外科的に配置されたバルーンカテーテル又は眼用インサートによる結膜下、眼周囲、又は硝子体内の注射又は導入が挙げられ得る。非経口投与して、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、若しくは筋肉内の注射若しくは点滴；又は頭蓋内（例えば、髄腔内若しくは脳室内）投与が挙げられる。非経口投与は、単回ボーラス用量の形態であり得るか、又は例えば連続灌流ポンプによってもよい。局所投与用の医薬組成物及び製剤として、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、液滴、座薬、スプレー、液体、及び粉末が挙げられ得る。従来の医薬用の担体、水性の、粉末の、又は油性の基剤、増粘剤、及び同類のものが、必須であってもよいし望ましくてもよい。
【００６８】
同様に、医薬組成物は、活性成分として、本明細書の上記で説明されている化合物の内の１つ又は複数を、１種又は複数種の薬学的に許容される担体と組み合わせて含み得る。本明細書で説明されている組成物の製造では、典型的には、この活性成分を、添加剤と混合するか、添加剤で希釈するか、又は、例えば、カプセル、小袋、紙、若しくは他の容器の形態のそのような担体内に封入する。添加剤が希釈剤として機能する場合には、この添加剤は、活性成分のビヒクル、担体、又は媒体として機能する固体材料、半固体材料、又は液体材料であり得る。そのため、この組成物は、錠剤、丸薬、散剤、ロゼンジ剤、小袋剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液剤、乳液剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体として、又は液体媒体中）、例えば最大１０重量％の活性化合物を含む軟膏剤、軟質及び硬質のゼラチンカプセル剤、座薬、滅菌注射剤、並びに滅菌包装散剤の形態であり得る。
【００６９】
製剤の調製では、本活性化合物を、他の成分と組み合わせる前に粉砕して適切な粒径にし得る。この活性化合物が実質的に不溶性である場合には、この活性化合物を２００メッシュ未満の粒径まで粉砕し得る。この活性化合物が実質的に水溶性である場合には、粉砕により粒径を調整して、この製剤中に実質的に均一な分布（例えば約４０メッシュ）をもたらし得る。
【００７０】
適切な添加剤の一部の例として、ラクトース、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースが挙げられる。本製剤は、下記をさらに含み得る：潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱物油；湿潤剤；乳化剤及び懸濁化剤；保存料、例えば、安息香酸メチル、及びプロピルヒドロキシベンゾエート；甘味料；並びに着香料。本明細書で説明されている組成物を、当分野で既知の手順を用いることにより、患者への投与後に活性成分の迅速な、持続的な、又は遅延した放出をもたらすように製剤化し得る。
【００７１】
本組成物を単位投与形態で製剤化し得、各投与量は、約１〜約３０００ｍｇ、又は５〜約１００ｍｇ、又は約１０〜約３０ｍｇの活性成分を含む。用語「単位投与形態」は、ヒト対象及び他の哺乳類のための単位投与量として適した、物理的に別個の単位を指し、各単位は、適切な医薬添加剤と合わせて、所望の治療効果を生じるように算出された所定量の活性物質を含む。
【００７２】
本活性化合物は幅広い投与量範囲にわたり有効であり得、且つ薬学的に有効な量で概して投与される。一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体を、１〜３０００ｍｇの用量で投与する。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体を、１〜３０００ｍｇの用量で投与する。さらなる実施形態では、本明細書で提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体を、経口経路により１日に１回又は２回にて１〜３０００ｍｇの用量で投与する。一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体を、５ｍｇ／日、１０ｍｇ／日、１５ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、２５ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、３５ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、４５ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、５５ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、６５ｍｇ／日、７０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、８５ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、９５ｍｇ／日、又は１００ｍｇ／日の用量で投与する。しかしながら、実際に投与される化合物の量は通常、関連する状況（例えば、処置すべき状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、及び反応、患者の症状の重症度、並びに同類のもの）に従って医師により決定されることが理解されるだろう。
【００７３】
錠剤等の固形組成物を調製するために、主要な活性成分を医薬添加剤と混合して、本明細書で説明されている化合物の均質混合物を含む固形プレフォーミュレーション組成物（ｓｏｌｉｄ  ｐｒｅ−ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）を形成する。このプレフォーミュレーション組成物が均質であるという場合には、活性成分は概して、この組成物全体にわたり均一に分散されており、その結果、この組成物は、等しく有効な単位投与形態（例えば、錠剤、丸薬、及びカプセル剤）へと容易に細分化され得る。次いで、この固形プレフォーミュレーションは、本明細書で説明されている化合物からなる例えば０．１〜約５００ｍｇの活性成分を含む上記のタイプの単位投与形態に細分化される。
【００７４】
錠剤又は丸薬をコーティングするか又は他の方法で複合化して、持続性作用という利点を付与する投与形態を得ることができる。例えば、錠剤又は丸薬は、内側の投与成分と外側の投与成分とを含み得、後者は、前者を覆う外皮の形態である。これら２種の成分は、胃中では崩壊に耐えるように機能し且つ内側の成分が損なわれることなく十二指腸に入るか又は放出が遅延されることを可能にする脂溶性層により分離され得る。そのような腸溶性の層又はコーティングに様々な材料が使用され得、そのような材料として、多くの高分子酸、並びに高分子酸と、シェラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロース等の物質との混合物が挙げられる。
【００７５】
本化合物及び本組成物を経口投与用に又は注射による投与用に組み込み得る液状形態として、水溶液、適切に風味付けされたシロップ、水性又は油性の懸濁液、及び食用油（例えば、綿実油、ゴマ油、ヤシ油、又はピーナッツ油）を含む風味付けされた乳濁液、並びにエリキシル、及び同様の医薬用ビヒクルが挙げられる。
【００７６】
患者に投与する化合物又は組成物の量は、何を投与するか、投与の目的（例えば、予防又は治療）、患者の状態、投与様式、及び同類のものに応じて変動するだろう。治療用途では、組成物を、疾患及びその合併症の症状を治癒するか又は少なくとも部分的に停止させるのに十分な量で、既に疾患を患っている患者に投与し得る。有効な用量は、因子（例えば、疾患の重症度、患者の年齢、体重、及び全身状態、並びに同類のもの）に応じて、処置する病状及び主治医の判断に依存するだろう。
【００７７】
患者に投与する組成物は、上記した医薬組成物の形態であり得る。この組成物は、従来の滅菌技術により滅菌され得るか、又は滅菌ろ過されてもよい。水溶液を、そのままでの使用のために包装し得るか、又は凍結乾燥させ得、凍結乾燥された調製物は、投与の前に滅菌水性担体と組み合わされる。典型的には、本化合物の調製物のｐＨは３〜１１であり、より好ましくは５〜９であり、最も好ましくは７〜８であるだろう。上述した添加剤、担体、又は安定化剤の特定の使用により、医薬塩が形成されることが理解されるだろう。
【００７８】
本化合物の治療用の投与量は、例えば、処置を行なう特定の用途、この化合物の投与様式、患者の健康及び状態、並びに処方医師の判断に従って変動し得る。医薬組成物中における本明細書で説明されている化合物の割合又は濃度は、多くの因子（例えば、投与量、化学的特性（例えば疎水性）、及び投与経路）に応じて変動し得る。例えば、本明細書で説明されている化合物を、非経口投与用に、約０．１〜約１０重量／体積％の化合物を含む水性の生理学的緩衝溶液で提供し得る。いくつかの典型的な用量範囲は、１日当たり約１μｇ／体重ｋｇ〜約１ｇ／体重ｋｇである。一部の実施形態では、用量範囲は、１日当たり約０．０１ｍｇ／体重ｋｇ〜約１００ｍｇ／体重ｋｇである。投与量は、疾患又は障害の種類及び悪化の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択された化合物の相対的な生物学的有効性、添加剤の剤形、並びに投与経路等の変数に依存する可能性が高い。有効な用量は、インビトロでの又は動物モデルの試験系から得られた用量反応曲線から推定され得る。
【００７９】
本明細書で説明されている化合物をまた、任意の医薬品（例えば、ビタミンＢ２、抗ウイルス剤、ワクチン、抗体、免疫増強剤、免疫抑制剤、抗炎症剤、及び同類のもの）が挙げられ得る１種又は複数種の追加の活性成分と組み合わせても製剤化し得る。
【００８０】
本明細書で使用される用語の前及び／後に一重のダッシュ「−」又は二重のダッシュ「＝」を付与して、指定の置換基と、その親部分との間の結合の結合順を示し得、一重のダッシュは単結合を示し、二重のダッシュは二重結合を示す。一重又は二重のダッシュが存在しない場合には、置換基とその親部分との間には単結合が形成されていることが理解され、さらに、置換基は、別途ダッシュが示さない限り、「左から右へ」と読まれることが意図されている。例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルオキシ及びＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルは同一の官能性を示し、同様にアリールアルキル及びアルキルアリールは同一の官能性を示す。
【００８１】
「アミジニル」は、−（Ｃ＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃの形態のラジカルを指し、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００８２】
「アミノ」は、−ＮＨ２ラジカルを指す。
【００８３】
「アミニルスルホン」は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２ラジカルを指す。
【００８４】
「カルボキシ」又は「カルボキシル」は、−ＣＯ２Ｈラジカルを指す。
【００８５】
「シアノ」は、−ＣＮラジカルを指す。
【００８６】
「グアニジニル」は、−ＮＲｄ（Ｃ＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃの形態のラジカルを指し、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００８７】
「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」は、−ＯＨラジカルを指す。
【００８８】
「イミノ」は、＝ＮＨ置換基を指す。
【００８９】
「ニトロ」は、−ＮＯ２ラジカルを指す。
【００９０】
「オキソ」は、＝Ｏ置換基を指す。
【００９１】
「チオキソ」は、＝Ｓ置換基を指す。
【００９２】
「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を有し（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、好ましくは１〜８個の炭素原子を有する（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）か又は１〜６個の炭素原子を有する（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、炭素原子及び水素原子のみからなる直鎖の又は分枝した炭化水素鎖ラジカルを指し、飽和又は不飽和であり（即ち、１個又は複数個の二重結合及び／又は三重結合を含む）、且つ単結合により分子の残余に付着する（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、エテニル、プロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、及び同類のもの）。アルキルは、アルケニル（１個又は複数個の炭素−炭素二重結合）及びアルキニル（１個又は複数個の炭素−炭素三重結合、例えば、エチニル及び同類のもの）を含む。「アミジニルアルキル」は、少なくとも１個のアミジニル置換基を含むアルキル基を指す。「グアニジニルアルキル」は、少なくとも１個のグアニジニル置換基を含むアルキル基を指す。別途本明細書中に具体的に明記されていない限り、アルキル基、アミジニルアルキル基、及び／又はグアニジニルアルキル基は、任意選択的に置換されている。
【００９３】
「重水素化アルキル」は、１個又は複数個の重水素原子で置換されているアルキルを指す。
【００９４】
「アルキレン」又は「アルキレン鎖」は、炭素及び水素のみからなる、分子の残余をラジカル基に連結させる直鎖の又は分枝した二価の炭化水素鎖を指し、飽和又は不飽和であり（即ち、１個又は複数個の二重結合及び／又は三重結合を含む）、１〜１２個の炭素原子を有する（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレン、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレン、プロピニレン、ｎ−ブチニレン、及び同類のもの）。アルキレン鎖は、単結合又は二重結合を介して分子の残余に付着し、且つ単結合又は二重結合を介してラジカル基に付着する。アルキレン鎖と分子の残余及びラジカル基との付着点は、この鎖内の１個の炭素又は任意の２個の炭素を介し得る。別途本明細書中で具体的に明記されていない限り、アルキレン鎖は任意選択的に置換されている。
【００９５】
「アルキルシクロアルキル」は、式−ＲｂＲｄのラジカルを指し、Ｒｂは、本明細書で定義されているようなシクロアルキルであり、Ｒｄは、上記で定義されているようなアルキルラジカルである。別途本明細書中に具体的に明記されていない限り、アルキルシクロアルキル基は任意選択的に置換されている。
【００９６】
「アルコキシ」は、式−ＯＲａのラジカルを指し、Ｒａは、１〜１２個の炭素原子を含む、上記で定義されているようなアルキルラジカルである。「アミジニルアルキルオキシ」は、アルキル基上で少なくとも１個のアミジニル置換基を含むアルコキシ基を指す。「グアニジニルアルキルオキシ」は、アルキル基上で少なくとも１個のグアニジニル置換基を含むアルコキシ基を指す。
【００９７】
「アルキルカルボニルアミニルアルキルオキシ」は、アルキル基上で少なくとも１個のアルキルカルボニルアミニル置換基を含むアルコキシ基を指す。「ヘテロシクリルアルキルオキシ」は、アルキル基上で少なくとも１個のヘテロシクリル置換基を含むアルコキシ基を指す。「ヘテロアリールアルキルオキシ」は、アルキル基上で少なくとも１個のヘテロアリール置換基を含むアルコキシ基を指す。「アミニルアルキルオキシ」は、アルキル基上で式−ＮＲａＲｂ（式中、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである）の少なくとも１個の置換基を含むアルコキシ基を指す。別途本明細書中に具体的に明記されていない限り、アルコキシ基、アミジニルアルキルオキシ基、グアニジニルアルキルオキシ基、アルキルカルボニルアミニル基、ヘテロシクリルアルキルオキシ基、ヘテロアリールアルキルオキシ基、及び／又はアミニルアルキルオキシ基は、任意選択的に置換されている。
【００９８】
「アルコキシアルキル」は、式−ＲｂＯＲａのラジカルを指し、Ｒａは、１〜１２個の炭素原子を含む、上記で定義されているようなアルキルラジカルであり、Ｒｂは、１〜１２個の炭素原子を含む、上記で定義されているようなアルキレンラジカルである。別途本明細書中に具体的に明記されていない限り、アルコキシアルキル基は任意選択的に置換されている。
【００９９】
「アルコキシカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａのラジカルを指し、Ｒａは、１〜１２個の炭素原子を含む、上記で定義されているようなアルキルラジカルである。別途本明細書中に具体的に明記されていない限り、アルコキシカルボニル基は任意選択的に置換されている。
【０１００】
「アルキルホスホリル」は、式−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａ）のラジカルを指し、各Ｒａは、独立して、上記で定義されているようなアルキルラジカルである。別途本明細書中に具体的に明記されていない限り、アルキルホスホリル基は任意選択的に置換されている。
【０１０１】
「アルキルホスホリルアミニル」は、式−ＮＲｂＰ（＝Ｏ）（Ｒａ）のラジカルを指し、各Ｒａは、独立して、上記で定義されているようなアルキルラジカルであり、Ｒｂは、Ｈ、又は上記で定義されているようなアルキルラジカルである。別途本明細書中に具体的に明記されていない限り、アルキルホスホリルアミニル基は任意選択的に置換されている。
【０１０２】
「アリールオキシ」は、式−ＯＲａのラジカルを指し、Ｒａは、本明細書で定義されているようなアリールラジカルである。別途本明細書中に具体的に明記されていない限り、アリールオキシ基は任意選択的に置換されている。
【０１０３】
「アルキルアミニル」は、式−ＮＨＲａ又は−ＮＲａＲａのラジカルを指し、各Ｒａは、独立して、１〜１２個の炭素原子を含む、上記で定義されているようなアルキルラジカルである。「ハロアルキルアミニル」基は、アルキル基上で少なくとも１個のハロ置換基を含むアルキルアミニル基である。「ヒドロキシルアルキルアミニル」基は、アルキル基上で少なくとも１個のヒドロキシル置換基を含むアルキルアミニル基である。「アミジニルアルキルアミニル」基は、アルキル基上で少なくとも１個のアミジニル置換基を含むアルキルアミニル基である。「グアニジニルアルキルアミニル」基は、アルキル基上で少なくとも１個のグアニジニル置換基を含むアルキルアミニル基である。別途本明細書中に具体的に明記されていない限り、アルキルアミニル基、ハロアルキルアミニル基、ヒドロキシルアルキルアミニル基、アミジニルアルキルアミニル基、及び／又はグアニジニルアルキルアミニル基は、任意選択的に置換されている。
【０１０４】
「アミニルアルキル」は、少なくとも１個のアミニル置換基（−ＮＲａＲｂ、式中、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル）を含むアルキル基を指す。このアミニル置換基は、第三級炭素上に、第二級炭素上に、又は第一級炭素上に存在し得る。別途本明細書中に具体的に明記されていない限り、アミニルアルキル基は任意選択的に置換されている。
【０１０５】
「アミニルアルキルアミニル」は、式−ＮＲａＲｂのラジカルを指し、Ｒａは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒｂはアミニルアルキルである。別途本明細書中に具体的に明記されていない限り、アミニルアルキルアミニル基は任意選択的に置換されている。
【０１０６】
「アミニルアルコキシ」は、式−ＯＲａＮＨ２のラジカルを指し、Ｒａはアルキレンである。別途本明細書中に具体的に明記されていない限り、アミニルアルコキシ基は任意選択的に置換されている。
【０１０７】
「アルキルアミニルアルコキシ」は、式−ＯＲａＮＲｂＲｃのラジカルを指し、Ｒａはアルキレンであり、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、但し、Ｒｂ又はＲｃの内の一方はＣ１〜Ｃ６アルキルである。別途本明細書中に具体的に明記されていない限り、アルキルアミニルアルコキシ基は任意選択的に置換されている。
【０１０８】
「アルキルカルボニルアミニル」は、式−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａのラジカルを指し、Ｒａは、１〜１２個の炭素原子を含む、上記で定義されているようなアルキルラジカルである。別途本明細書中に具体的に明記されていない限り、アルキルカルボニルアミニル基は任意選択的に置換されている。アルケニルカルボニルアミニルは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含むアルキルカルボニルアミニルである。アルケニルカルボニルアミニル基は任意選択的に置換されている。
【０１０９】
「アルキルカルボニルアミニルアルコキシ」は、式−ＯＲｂＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａのラジカルを指し、Ｒａは、１〜１２個の炭素原子を含む、上記で定義されているようなアルキルラジカルであり、Ｒｂはアルキレンである。別途本明細書中に具体的に明記されていない限り、アルキルカルボニルアミニルアルコキシ基は任意選択的に置換されている。
【０１１０】
「アルキルアミニルアルキル」は、少なくとも１個のアルキルアミニル置換基を含むアルキル基を指す。このアルキルアミニル置換基は、第三級炭素上に、第二級炭素上に、又は第一級炭素上に存在し得る。別途本明細書中に具体的に明記されていない限り、アルキルアミニルアルキル基は任意選択的に置換されている。
【０１１１】
「アミニルカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＲａＲｂのラジカルを指し、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルである。別途本明細書中に具体的に明記されていない限り、アミニルカルボニル基は任意選択的に置換されている。
【０１１２】
「アルキルアミニルカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂのラジカルを指し、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであり、但し、Ｒａ又はＲｂの内の少なくとも一方はアルキルである。別途本明細書中に具体的に明記されていない限り、アルキルアミニルカルボニル基は任意選択的に置換されている。
【０１１３】
「アミニルカルボニルアルキル」は、式−ＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂのラジカルを指し、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであり、Ｒｃはアルキレンである。別途本明細書中に具体的に明記されていない限り、アミニルカルボニルアルキル基は任意選択的に置換されている。
【０１１４】
「アミニルカルボニルシクロアルキルアルキル」は、式−ＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂのラジカルを指し、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであり、Ｒｃはシクロアルキルである。別途本明細書中に具体的に明記されていない限り、アミニルカルボニルシクロアルキル基は任意選択的に置換されている。
【０１１５】
「アリール」は、３〜１８個の炭素原子と少なくとも１個の芳香環とを含む炭素環式の環系ラジカルを指す。本開示の実施形態の目的のために、アリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、又は四環式の環系であり、これらは、縮合した環系又は架橋した環系を含み得る。アリールラジカルとして下記が挙げられるが、これらに限定されない：アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、及びトリフェニレンに由来するアリールラジカル。別途本明細書中に具体的に明記されていない限り、用語「アリール」又は（例えば「アラルキル」における）接頭辞「ａｒ−」は、任意選択的に置換されているアリールラジカルを含むことを意味する。
【０１１６】
「アラルキル」は、式−Ｒｂ−Ｒｃのラジカルを指し、Ｒｂは、上記で定義されているようなアルキレン鎖であり、Ｒｃは、上記で定義されているような１個又は複数個のアリールラジカル（例えば、ベンジル、ジフェニルメチル、及び同類のもの）である。別途本明細書中に具体的に明記されていない限り、アラルキル基は任意選択的に置換されている。
【０１１７】
「アリールアルキルオキシ」は、式−ＯＲｂ−Ｒｃのラジカルを指し、Ｒｂは、上記で定義されているようなアルキレン鎖であり、Ｒｃは、上記で定義されているような１個又は複数個のアリールラジカル（例えば、ベンジル、ジフェニルメチル、及び同類のもの）である。別途本明細書中に具体的に明記されていない限り、アリールアルキルオキシ基は任意選択的に置換されている。
【０１１８】
「アリールアルキルアミニル」は、式−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ−Ｒｃのラジカルを指し、Ｒａは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒｂは、上記で定義されているようなアルキレン鎖であり、Ｒｃは、上記で定義されているような１個又は複数個のアリールラジカル（例えば、ベンジル、ジフェニルメチル、及び同類のもの）である。別途本明細書中に具体的に明記されていない限り、アリールアルキルアミニル基は任意選択的に置換されている。
【０１１９】
「カルボキシアルキル」は、式−Ｒｂ−Ｒｃのラジカルを指し、Ｒｂは、上記で定義されているようなアルキレン鎖であり、Ｒｃは、上記で定義されているようなカルボキシル基である。別途本明細書中に具体的に明記されていない限り、カルボキシアルキル基は任意選択的に置換されている。
【０１２０】
「シアノアルキル」は、式−Ｒｂ−Ｒｃのラジカルを指し、Ｒｂは、上記で定義されているようなアルキレン鎖であり、Ｒｃは、上記で定義されているようなシアノ基である。別途本明細書中に具体的に明記されていない限り、シアノアルキル基は任意選択的に置換されている。
【０１２１】
「炭素環式」又は「炭素環」は、環原子のそれぞれが炭素である環系を指す。
【０１２２】
「シクロアルキル」は、３〜１５個の炭素原子を有し、好ましくは３〜１０個の炭素原子を有する、炭素原子及び水素原子のみからなる安定した非芳香族の単環式又は多環式の炭素環式ラジカルを指し、縮合した環系又は架橋した環系を含み得、飽和又は不飽和であり、且つ単結合により分子の残余に付着する。単環式ラジカルとして、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。多環式ラジカルとして、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、及び同類のものが挙げられる。「シクロアルケニル」は、環中に１個又は複数個の炭素−炭素二重結合を含むシクロアルキルである。別途本明細書中に具体的に明記されていない限り、シクロアルキル（又はシクロアルケニル）基は任意選択的に置換されている。
【０１２３】
「シアノシクロアルキル」は、式−Ｒｂ−Ｒｃのラジカルを指し、Ｒｂはシクロアルキルであり、Ｒｃは、上記で定義されているようなシアノ基である。別途本明細書中に具体的に明記されていない限り、シアノシクロアルキル基は任意選択的に置換されている。
【０１２４】
「シクロアルキルアミニルカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂのラジカルを指し、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ又はシクロアルキルであり、但し、Ｒａ又はＲｂの内の少なくとも一方はシクロアルキルである。別途本明細書中に具体的に明記されていない限り、ｎ−シクロアルキルアミニルカルボニル基は任意選択的に置換されている。
【０１２５】
「シクロアルキルアルキル」は、式−ＲｂＲｄのラジカルを指し、Ｒｂは、上記で定義されているようなアルキレン鎖であり、Ｒｄは、上記で定義されているようなシクロアルキルラジカルである。別途本明細書中に具体的に明記されていない限り、シクロアルキルアルキル基は任意選択的に置換されている。
【０１２６】
「縮合」は、本開示の化合物中の既存の環構造に縮合している、本明細書中で説明されている任意の環構造を指す。縮合環がヘテロシクリル環又はヘテロアリール環である場合、この縮合ヘテロシクリル環又は縮合ヘテロアリール環の一部となる既存の環構造上の任意の炭素原子は、窒素原子に置き換えられている。
【０１２７】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、又はヨードを指す。
【０１２８】
「ハロアルキル」は、（上記で定義されているような）１個又は複数個のハロラジカルで置換されている（上記で定義されているような）アルキルラジカルを指す（例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１，２−ジブロモエチル、及び同類のもの）。「パーハロアルキル」は、（上記で定義されているような）アルキルラジカルであり、各Ｈ原子はハロゲンに置き換えられている。別途本明細書中に具体的に明記されていない限り、ハロアルキル基は任意選択的に置換されている。
【０１２９】
「ハロアルコキシ」は、式−ＯＲａのラジカルを指し、Ｒａは、１〜１２個の炭素原子を含む、本明細書で定義されているようなハロアルキルラジカルである。別途本明細書中に具体的に明記されていない限り、ハロアルコキシ基は任意選択的に置換されている。
【０１３０】
「ヘテロシクリル」又は「複素環」は、１〜１２個の環炭素原子（例えば２〜１２個）と、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１〜６個の環ヘテロ原子とを有する、安定した３〜１８員の非芳香環ラジカルを指す。別途本明細書中に具体的に明記されていない限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式、三環式、又は四環式の環系であり、縮合した、スピロ環状の（「スピロ−ヘテロシクリル」）、及び／又は架橋した環系を含み得、このヘテロシクリルラジカル中の窒素原子、炭素原子、又は硫黄原子は、任意選択的に酸化されており、窒素原子は任意選択的に四級化されており、ヘテロシクリルラジカルは、部分的に又は完全に飽和である。そのようなヘテロシクリルラジカルの例として下記が挙げられるが、これらに限定されない：ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソチオモルホリニル、及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニル。「ヘテロシクリルオキシ」は、酸素結合（−Ｏ−）により分子の残余に結合するヘテロシクリル基を指す。「ヘテロシクリルアミニル」は、窒素結合（−ＮＲａ−、式中、Ｒａは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである）により分子の残余に結合するヘテロシクリル基を指す。別途本明細書中に具体的に明記されていない限り、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルオキシ基、及び／又はヘテロシクリルアミニル基は、任意選択的に置換されている。
【０１３１】
「Ｎ−ヘテロシクリル」は、少なくとも１個の窒素を含む、上記で定義されているようなヘテロシクリルラジカルを指し、このヘテロシクリルラジカルと分子の残余との付着点は、このヘテロシクリルラジカル中の窒素原子を介している。別途本明細書中に具体的に明記されていない限り、Ｎ−ヘテロシクリル基は任意選択的に置換されている。
【０１３２】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−ＲｂＲｅのラジカルを指し、Ｒｂは、上記で定義されているようなアルキレン鎖であり、Ｒｅは、上記で定義されているようなヘテロシクリルラジカルであり、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合には、このヘテロシクリルは、窒素原子でアルキルラジカルに任意選択的に付着している。別途本明細書中に具体的に明記されていない限り、ヘテロシクリルアルキル基は任意選択的に置換されている。
【０１３３】
「ヘテロシクリルアルキルオキシ」は、式−ＯＲｂＲｅのラジカルを指し、Ｒｂは、上記で定義されているようなアルキレン鎖であり、Ｒｅは、上記で定義されているようなヘテロシクリルラジカルであり、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合には、このヘテロシクリルは、窒素原子でアルキルラジカルに任意選択的に付着している。別途本明細書中に具体的に明記されていない限り、ヘテロシクリルアルキルオキシ基は任意選択的に置換されている。
【０１３４】
「ヘテロシクリルアルキルアミニル」は、式−Ｎ（Ｒｃ）ＲｂＲｅのラジカルを指し、Ｒｂは、上記で定義されているようなアルキレン鎖であり、Ｒｅは、上記で定義されているようなヘテロシクリルラジカルであり、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合には、このヘテロシクリルは、窒素原子でアルキルラジカルに任意選択的に付着しており、Ｒｃは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。別途本明細書中に具体的に明記されていない限り、ヘテロシクリルアルキルアミニル基は任意選択的に置換されている。
【０１３５】
「ヘテロアリール」は、水素原子と、１〜１３個の環炭素原子と、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１〜６個の環ヘテロ原子と、ヘテロ原子を含む少なくとも１個の芳香環とを含む５〜１４員の環系ラジカルを指す。本開示の実施形態の目的のために、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、又は四環式の環系であり得、これらは、縮合した環系又は架橋した環系を含み得、ヘテロアリールラジカル中の窒素原子、炭素原子、又は硫黄原子は、任意選択的に酸化され得、窒素原子は任意選択的に四級化され得る。例として下記が挙げられるが、これらに限定されない：アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−オキシドピリジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、及びチオフェニル（即ちチエニル）。「ヘテロアリールオキシ」は、酸素結合（−Ｏ−）により分子の残余に結合するヘテロアリール基を指す。「ヘテロアリールアミニル」は、窒素結合（−ＮＲａ−、式中、Ｒａは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである）により分子の残余に結合するヘテロアリール基を指す。別途本明細書中に具体的に明記されていない限り、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、及び／又はヘテロアリールアミニル基は、任意選択的に置換されている。
【０１３６】
「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１個の窒素を含む、上記で定義されているようなヘテロアリールラジカルを指し、このヘテロアリールラジカルと分子の残余との付着点は、このヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介している。別途本明細書中に具体的に明記されていない限り、Ｎ−ヘテロアリール基は任意選択的に置換されている。
【０１３７】
「ヘテロアリールアルキル」は、式−ＲｂＲｆのラジカルを指し、Ｒｂは、上記で定義されているようなアルキレン鎖であり、Ｒｆは、上記で定義されているようなヘテロアリールラジカルである。別途本明細書中に具体的に明記されていない限り、ヘテロアリールアルキル基は任意選択的に置換されている。
【０１３８】
「ヘテロアリールアルキルオキシ」は、式−ＯＲｂＲｆのラジカルを指し、Ｒｂは、上記で定義されているようなアルキレン鎖であり、Ｒｆは、上記で定義されているようなヘテロアリールラジカルであり、ヘテロアリールが窒素含有ヘテロシクリルである場合には、このヘテロシクリルは、窒素原子でアルキルラジカルに任意選択的に付着している。別途本明細書中に具体的に明記されていない限り、ヘテロアリールアルキルオキシ基は任意選択的に置換されている。
【０１３９】
「ヘテロアリールアルキルアミニル」は、式−ＮＲｃＲｂＲｆのラジカルを指し、Ｒｂは、上記で定義されているようなアルキレン鎖であり、Ｒｆは、上記で定義されているようなヘテロアリールラジカルであり、ヘテロアリールが窒素含有ヘテロシクリルである場合には、このヘテロシクリルは、窒素原子でアルキルラジカルに任意選択的に付着しており、Ｒｃは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。別途本明細書中に具体的に明記されていない限り、ヘテロアリールアルキルアミニル基は任意選択的に置換されている。「ヒドロキシルアルキル」は、少なくとも１個のヒドロキシル置換基を含むアルキル基を指す。−ＯＨ置換基は、第一級炭素上に、第二級炭素上に、又は第三級炭素上に存在し得る。別途本明細書中に具体的に明記されていない限り、ヒドロキシルアルキル基は任意選択的に置換されている。「ヒドロキシルアルキルアミニル」は、少なくとも１個の−ＯＨ置換基を含むアルキルアミニル基であり、この−ＯＨ置換基は、第一級炭素上に、第二級炭素上に、又は第三級炭素上に存在する。別途本明細書中に具体的に明記されていない限り、ヒドロキシルアルキルアミニル基は任意選択的に置換されている。
【０１４０】
「ホスフェート」は、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａ）Ｒｂ基を指し、Ｒａは、ＯＨ、Ｏ−、又はＯＲｃであり、Ｒｂは、ＯＨ、Ｏ−、ＯＲｃ、又は（例えば、ジホスフェート又はトリホスフェートを作るための）さらなるホスフェート基であり、Ｒｃは対イオン（例えば、Ｎａ＋及び同類のもの）である。
【０１４１】
「ホスホアルコキシ」は、（上記で定義されているような）少なくとも１個のホスフェート基で置換されている（上記で定義されているような）アルコキシ基を指す。別途本明細書中に具体的に明記されていない限り、ホスホアルコキシ基は任意選択的に置換されている。
【０１４２】
「チオアルキル」は、式−ＳＲａのラジカルを指し、Ｒａは、１〜１２個の炭素原子を含む、上記で定義されているようなアルキルラジカルである。別途本明細書中に具体的に明記されていない限り、チオアルキル基は任意選択的に置換されている。
【０１４３】
用語「置換」は、本明細書で使用される場合、上記の基（例えば、アルキル、アルキレン、アルキルシクロアルキル、アルコキシ、アルキルホスホリル、アルキルホスホリルアミニル、アミジニルアルキルオキシ、グアニジニルアルキルオキシ、アルキルカルボニルアミニルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アミニルアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ハロアルキルアミニル、ヒドロキシルアルキルアミニル、アミジニルアルキルアミニル、グアニジニルアルキルアミニル、アミニルアルキル、アミニルアルキルアミニル、アミニルアルコキシ、アルキルアミニルアルコキシ、アリールオキシ、アルキルアミニル、アルキルカルボニルアミニル、アルキルアミニルアルキル、アミニルカルボニル、アルキルアミニルカルボニル、アルキルカルボニルアミニルアルコキシ、アミニルカルボニルアルキル、アミニルカルボニルシクロアルキルアルキル、チオアルキル、アリール、アラルキル、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルアミニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアミニル、シアノシクロアルキル、シクロアルキルアミニルカルボニル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミニル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアルキルアミニル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルアミニル、ヒドロキシルアルキルアミニル、ホスホアルコキシ、及び／又はヒドロキシルアルキル）の内のいずれかを意味しており、この基では、少なくとも１個の水素原子（例えば、１個、２個、３個、又は全ての水素原子）が、下記が挙げられるがこれらに限定されない非水素原子への結合に置き換えられている：Ｆ、Ｃｌ，Ｂｒ、及びＩ等のハロゲン原子；ヒドロキシル基、アルコキシ基、及びエステル基等の基中の酸素原子；チオール基、チオアルキル基、スルホン基、スルホニル基、及びスルホキシド基等の基中の硫黄原子；アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ−オキシド、イミド、及びエナミン等の基中の窒素原子；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、及びトリアリールシリル基等の基中のケイ素原子；並びに様々な他の基中の他のヘテロ原子。「置換」はまた、１個又は複数個の水素原子が、ヘテロ原子（例えば、オキソ基、カルボニル基、カルボキシル基、及びエステル基中の酸素；並びにイミン、オキシム、ヒドラゾン、及びニトリル等の基中の窒素）へのより高次の結合（例えば、二重結合又は三重結合）に置き換えられている上記の基の内のいずれかも意味する。例えば、「置換」として、１個又は複数個の水素原子が、−ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−ＳＯＲｇ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＯＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ２ＯＲｇ、＝ＮＳＯ２Ｒｇ、及び−ＳＯ２ＮＲｇＲｈに置き換えられている上記の基の内のいずれかが挙げられる。「置換」はまた、１個又は複数個の水素原子が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＣＨ２ＳＯ２Ｒｇ、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｇＲｈに置き換えられている上記の基の内のいずれかも意味する。上述では、Ｒｇ及びＲｈは、同一であるか、又は異なり、且つ独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミニル、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリール、及び／又はヘテロアリールアルキルである。「置換」は、１個又は複数個の水素原子が、アミニル基、シアノ基、ヒドロキシル基、イミノ基、ニトロ基、オキソ基、チオキソ基、ハロ基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミニル基、チオアルキル基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ハロアルキル基、ヘテロシクリル基、Ｎ−ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロアリール基、Ｎ−ヘテロアリール基、及び／又はヘテロアリールアルキル基への結合に置き換えられている上記基の内のいずれかをさらに意味する。加えて、上述の置換基のそれぞれはまた、上記置換基の内の１つ又は複数で任意選択的に置換されていてもよい。
【０１４４】
「薬学的に許容される塩」は、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含む。
【０１４５】
「薬学的に許容される酸付加塩」は、塩であって、遊離塩基の生物学的な有効性及び特性（生物学的に又はその他で望ましくないものではない）を保持しており、且つ無機酸（例えば、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、及び同類のもの）、並びに有機酸（例えば、限定されないが、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、樟脳酸、カンフル−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸、及び同類のもの）と共に形成されている塩を指す。
【０１４６】
「薬学的に許容される塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的な有効性及び特性（生物学的に又はその他で望ましくないものではない）を保持している塩を指す。この塩は、遊離酸への無機塩基又は有機塩基の付加から調製される。無機塩基に由来する塩として、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩、及び同類のものが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい無機塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩である。有機塩基に由来する塩として下記が挙げられるが、これらに限定されない：第一級、第二級、及び第三級のアミン、置換アミン、例えば、天然に存在する置換アミン、環状アミン、並びに塩基イオン交換樹脂、例えば、アンモニア樹脂、イソプロピルアミン樹脂、トリメチルアミン樹脂、ジエチルアミン樹脂、トリエチルアミン樹脂、トリプロピルアミン樹脂、ジエタノールアミン樹脂、エタノールアミン樹脂、デアノール樹脂、２−ジメチルアミノエタノール樹脂、２−ジエチルアミノエタノール樹脂、ジシクロヘキシルアミン樹脂、リシン樹脂、アルギニン樹脂、ヒスチジン樹脂、カフェイン樹脂、プロカイン樹脂、ヒドラバミン樹脂、コリン樹脂、ベタイン樹脂、ベネタミン樹脂、ベンザチン樹脂、エチレンジアミン樹脂、グルコサミン樹脂、メチルグルカミン樹脂、テオブロミン樹脂、トリエタノールアミン樹脂、トロメタミン樹脂、プリン樹脂、ピペラジン樹脂、ピペリジン樹脂、Ｎ−エチルピペリジン樹脂、ポリアミン樹脂、及び同類のもの。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインである。
【０１４７】
一部の実施形態では、薬学的に許容される塩として、第四級アンモニウム塩、例えば、ハロゲン化アルキル第四級アミン塩（ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ  ａｍｉｎｅ  ａｌｋｙｌ  ｈａｌｉｄｅ  ｓａｌｔ）（例えば臭化メチル）が挙げられる。
【０１４８】
化合物の合成
本明細書で開示されている化合物を、スキーム１に示す方法に従って合成する。
【化２２】
2021517134.tif 000024
【０１４９】
長期にわたる０〜５℃での水性溶媒混合物中における亜硝酸ナトリウム及び塩酸による３−アミノフタル酸一ナトリウム塩（米国特許第３，９５１，９４３Ａ号明細書）の処理により、３−ジアゾフタル酸がオレンジ色固体として得られる。高ｐＨでの水性溶媒（水、ＴＨＦ混合物）中における反応により、ジアゾフタル酸と、サリチル酸エステル（Ｘ＝Ｏ、Ｒ＝アルキル）及びアミド誘導体（Ｘ＝ＮＨ、Ｒ＝置換アルキル又はＰＥＧ側鎖）との縮合が達成される。これらの手順により、所望のジアゾベンゼンジカルボン酸３が生じる。側鎖ベンジルアミンは、この二酸３と、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）又はＤＣＣ等価物との反応により形成される環状無水物により、ジアゾベンゼンに付着する。得られた開環アミドの、還流温度での数時間にわたる氷酢酸中での加熱により、環閉塞及びその結果としてのフタルイミドの形成が引き起こされる。化合物３（Ｘ＝Ｏ、Ｒ＝ｔ−ブチル）の場合には、ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、還流する酢酸中で加水分解することにより、カルボン酸が得られる（スキーム１）。
【０１５０】
本開示の構造の詳細を、本開示の基本的な理解に必要なものを超えて詳細に示すことは試みておらず、本開示のいくつかの形態が実際にはどのようにして具体化され得るかを当業者に明らかにするスキーム／図面及び／又は例と共に説明する。
【実施例】
【０１５１】
実施例１
【化２３】
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米国特許第３，９５１，９４３Ａ号明細書で見出される手順に従って、３−ニトロフタル酸（１２．０ｇ、５６．８４ｍｍｏｌ）を１３％水酸化ナトリウム水溶液（水４３ｍｌ中にＮａＯＨ  ５．５９ｇ）４３ｍｌに溶解させ、溶液のｐＨを、希酢酸（水３．２ｍｌ中に氷酢酸５ｍｌ）で８．２に調整した。この溶液に酸化白金（６５ｍｇ）を添加し、１２時間にわたり、４５ｐｓｉの水素での水素化に供した。触媒をろ過で取り除き、得られた３−アミノフタル酸ナトリウム溶液（３−ａｍｉｎｏ  ｓｏｄｉｕｍ  ｐｈｔｈａｌａｔｅ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を氷浴中で冷却した。
【０１５２】
この粗３−アミノフタル酸ナトリウム（３）溶液に、室温で濃塩酸（２８．５ｍｌ）を添加し、この溶液を２０分にわたり激しく撹拌した（最初の透明褐色溶液は、濃いオフホワイトのスラリーとなった）。この溶液に、亜硝酸ナトリウム（４．０ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）の氷冷水溶液（１０ｍｌ）を滴下した。得られた混合物を、４５分にわたり０〜５℃で撹拌した。別のフラスコ中において、サリチル酸第三級ブチル（ｔｅｒｔｉａｒｙ  ｂｕｔｙｌ  ｓａｌｉｃｙｌａｔｅ）（２、１１．０ｇ、５６．８４ｍｍｏｌ）を１０％水酸化ナトリウム（７５ｍｌ）に加え、このサリチル酸第三級ブチルは、反応の進行に伴い緩やかに溶解し、激しく撹拌しつつ氷浴中で冷却した（部分的に可溶性でありやや白色のスラリーが形成された）。この０〜５℃撹拌混合物に、必要に応じてさらなる１０％ＮａＯＨ溶液を添加してｐＨを７．０超に維持しつつ、０〜５℃のジアゾニウム塩溶液を滴下した。ジアゾニウム塩溶液の添加の完了後、冷１０％水酸化ナトリウムの添加によりｐＨを１０．５に調整した（添加した１０％水酸化ナトリウムの合計は２５０ｍｌであった）。この赤みがかった透明反応混合物を、３時間にわたり氷浴温度で撹拌し、次いで室温まで温めた。室温で１２時間後、この溶液を、ｐＨ３．５まで氷酢酸で酸性化し、５％のメタノールのジクロロメタン溶液で抽出し（３回×１００ｍｌ）、水（２５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して、未反応のサリチル酸第三級ブチルも含む粗生成物１３．５ｇを得た。所望の生成物（化合物４）を、ジクロロメタンから５％メタノール／ジクロロメタンによるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色がかかったオレンジ色の固体７．６ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３  ９ｄ，Ｊ＋７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝（陽イオン）４０８．９（Ｍ＋２３）＋；（陰イオン）３８５．１（Ｍ−Ｈ）。
【０１５３】
実施例２（ＷＢ３０１）
【化２４】
2021517134.tif 000026
実施例１で調製したアゾ化合物（３．８５ｇ、９．９７ｍｍｏｌ）を、１０分にわたり撹拌しつつ５０℃まで緩やかに温めることにより、無水ＣＨ２Ｃｌ２／アセトニトリル（１：１、７０ｍｌ）に溶解させた。得られたオレンジ色溶液を、氷浴０〜５℃中で冷却した。この冷溶液に、固形の１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．４８ｇ、１２．９６ｍｍｏｌ）を一部ずつ（３回）添加し、次いで撹拌した。ＨＰＬＣ分析により、この反応が１時間で完了することが示された。この溶液に、固形の（Ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン（４ｃ  Ｐｈａｒｍａ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、２．４８ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてアセトニトリル（５ｍｌ）中のトリエチルアミン（２．１２ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた赤色溶液を、１時間にわたり０〜５℃で撹拌し、次いで１時間にわたり室温で撹拌した。ＨＰＬＣ分析により、この反応が完了することが示された。深い赤色の溶液を減圧下で濃縮し、残留物を、５％メタノール／ジクロロメタン（１２５ｍｌ）に溶解させ、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を、２時間にわたり、氷酢酸（５０ｍｌ）に溶解させて加熱した（１１５〜１２０℃）。
【０１５４】
この反応混合物を室温まで冷却し、次いで水（２５０ｍｌ）に注いだ。沈殿したオレンジ色固体をろ別し、水で洗浄した（２回×１００ｍｌ）。このろ別したオレンジ色固体を、５％メタノール／ジクロロメタンを使用するシリカゲルカラムで精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．９４（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９３，７．０５（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８２−５．８６（ｍ，１Ｈ），４．３７，ｍ，１Ｈ），４．１４−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ）１．３２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝（陽イオン）５９０．３（Ｍ＋２３，Ｎａ），６１２（Ｍ＋４６，２Ｎａ）（陰イオン）５６６．３（Ｍ−Ｈ）。
【０１５５】
実施例３
結腸炎症のトリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）ラットモデルにおけるＰＤＥ４阻害剤プロドラッグのインビボでの有効性
物質：
１．室温で貯蔵したＬｕｔｒｏｌ（登録商標）Ｅ４００（Ｓｉｇｍａ，カタログ番号０６８５５，ロット番号ＢＣＢＤ５４９４Ｖ）。
２．４〜８℃で貯蔵した、透明な２０ｍＬのガラス製バイアル中の、実施例２（ＷＢ３０１）、ロット２（ＭＷ５８７．１２）由来のプロドラッグ１．６２ｇ（オレンジ色の物質）。
３．−２０℃で貯蔵した（−）リボフラビン（Ｓｉｇｍａ，カタログ番号Ｒ４５００，ロット番号ＷＸＢＢ４０４８Ｖ）。
【０１５６】
動物：
３８匹のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｈａｒｌａｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ，Ｉｎｃ．雄，ＰＯ＃５９９２２９，Ｒ＃３４５０，２００〜２２０ｇ）を受け取り、個々に検査し、それぞれ４匹のラットの９個のケージと、２匹のラットを含む１個のケージとに収容した。疾患又は苦痛の臨床的徴候は観察しなかった。これらのネズミを、毎日検査しつつ隔離した。識別目的のために、ラットの耳に切り込みを入れ（ＳＯＰ８００）、次いで秤量し（下記結果）、それぞれ平均体重に基づいて、８匹のラットからなる４つの処置群に分類した。ラットを個々に検査し、疾患又は苦痛のあらゆる臨床的徴候がないことが判明した。隔離期間中に死亡を記録しなかった。ラットを、定期的なメンテナンスのために解放した。
【０１５７】
−１日目：
ラットを個別に検査し、疾患又は苦痛のあらゆる臨床的徴候がないことが判明した。隔離期間中に死亡を記録しなかった。
【０１５８】
ピクリルスルホン酸溶液（１Ｍ、ＦＬＵＫＡ，カタログ番号９２８２２，ロット番号ＣＤＢＢ６６０９Ｖ）２．７２９ｍｌを、脱イオン水（ｄＨ２Ｏ）２２．２７１ｍｌ及び１００％エタノール（２００  ｐｒｏｏｆ，Ｓｉｇｍａ，カタログ番号Ｅ７０２３，ロット番号ＳＨＢＨ３６３３Ｖ）２５ｍｌに添加することにより、１６ｍｇ／ｍｌのＴＮＢＳ溶液を調製した。
【０１５９】
０日目：
ラットを秤量し（下記結果）し、麻酔し（ＳＯＰ１８１０）、群１〜４に、４ｍｌ／ｋｇのＴＮＢＳ溶液（６４ｍｇ／ｋｇ）を直腸内注入し、肛門をつまんで閉じ、ラットを１分にわたり倒立で保持した。
【０１６０】
（−）リボフラビン４００ｍｇを、琥珀色のガラス瓶中での２０分にわたる４０℃の水浴中における超音波処理、及びその後の一晩中での室温で保存により、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ，カタログ番号Ｄ５８７９，ロット番号１６Ｋ０１２７）４０ｍｌに溶解させて、１０ｍｇ／ｍｌの黄色溶液を調製した。
【０１６１】
ＮａＯＨ（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，カタログ番号Ｓ３２０，ロット番号０６６６２０）１３５ｍｇをｄＨ２Ｏ  １００ｍｌに溶解させて、１．３５ｍｇ／ｍｌ溶液を調製した。プレドニゾロン２１−ヘミコハク酸ナトリウム塩（Ｓｉｇｍａ，カタログ番号Ｐ４１５３，ロット番号ＢＣＢＢ６１３６Ｖ，塩係数１．３３９）１２８．４６ｍｇを（−）リボフラビン／ＤＭＳＯ  ９．５９ｍｌに溶解させ、続いてＰＥＧ４００（Ｓｉｇｍａ，カタログ番号９１８９３，ロット番号ＢＣＢＢ７７２０）９．５９ｍｌを添加した。水性ＮａＯＨ  ２８．７８１ｍｌを、超音波処理しつつ添加して、群４用の２ｍｇ／ｍｌ溶液を調製した。ＷＢ３０１  ４４ｍｇを（−）リボフラビン／ＤＭＳＯ  ２．１９ｍｌ中でボルテックスしてオレンジ色溶液を得、続いてＰＥＧ４００  ２．１９ｍｌを添加した。水性ＮａＯＨ  ６．６２１ｍｌを、超音波処理しつつ添加して、群１用の４ｍｇ／ｍｌ溶液を調製した。ＷＢ３０１  １３２ｍｇを（−）リボフラビン／ＤＭＳＯ  ２．１９ｍｌ中でボルテックスしてオレンジ色溶液を得、続いてＰＥＧ４００  ２．１９ｍｌを添加した。水性ＮａＯＨ  ６．６２１ｍｌを、超音波処理しつつ添加して、群２用の１２ｍｇ／ｍｌ溶液を調製した。アプレミラスト６．６ｍｇを（−）リボフラビン／ＤＭＳＯ  ２．２ｍｌ中でボルテックスしてオレンジ色溶液を得、続いてＰＥＧ４００  ６．６ｍｌを添加した。ｄＨ２Ｏ  ２．２ｍｌを添加して、群３用の０．６ｍｇ／ｍｌ溶液を調製した。
【０１６２】
１日目：
ラットを秤量し（下記結果）、５ｍｌ／ｋｇでの毎日の経口投与（ＰＯ、ＳＯＰ  １６５１）を、表１のように開始した。
【０１６３】
【表１】
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【０１６４】
床敷には糞便ペレットが存在しておらず、このことは結腸機能の喪失を示す。
【０１６５】
２〜６日目
ラットを秤量し（下記結果）、この動物に、毎日、上記で説明したように投与した。ＷＢ３０１溶液及びアプレミラスト溶液を、上記で説明したように毎日新たに調製した。
【０１６６】
３日目：群４のケージで下痢を観察した。
【０１６７】
４日目：群２のケージで下痢を観察した。群４のケージで糞便ペレットを観察し、このことは正常な結腸機能を示す。
【０１６８】
７日目：
ラットを秤量し（下記結果）、麻酔し、腹部に正中切開を行ない、結腸を、癒着及び狭窄に関して評価した（下記結果）。結腸を摘出して長さを記録した（下記結果）。結腸の全長に正中切開を行ない、内容物を除去し、結腸の重量及び結腸壁の厚さを記録した（下記結果）。結腸の切片を、１０％中性緩衝ホルマリン（Ｒｉｃｈａｒｄ−Ａｌｌａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，カタログ番号５７０１，ロット番号３７８５３２，有効期限７月／２０２０年）２０体積中で保存した。屠殺体は処分した。
【０１６９】
結腸スコアのパラメータ
ａ）癒着：
１）なし＝０
２）最小限＝１
３）いくつかの腸ループを伴う＝２
ｂ）狭窄：
１）なし＝０
２）軽度＝１
３）中程度＝２
４）重度、近位拡張＝３
ｃ）潰瘍：
１）なし＝０
２）＜１ｃｍの線状潰瘍＝１
３）＜１ｃｍの２つの線状潰瘍＝２
４）より多くの潰瘍部位、又は１つの大きな潰瘍＝３
ｄ）壁の厚さ：
１）１ｍｍ未満＝０
２）１〜３ｍｍ＝１
３）＞３ｍｍ＝２
【０１７０】
疾患の誘発：
直腸を介した６４ｍｇ／ｋｇのＴＮＢＳの注入の２４時間後にビヒクルを経口投与したラット（群１）では、この研究の間に体重が減少した。７日目までに、０日目と比較して２０％の体重減少を記録した。この研究の終了時に、罹患したラットにおける平均結腸重量は６．９３９±０．７１５ｇであり、平均結腸長は１２．９±０．７ｃｍであった。罹患したラットでは、複数の腸ループ及び他の腹腔内臓器を伴う重度の癒着、近位結腸拡張が生じる重度の狭窄、長さが６．５±０．５ｃｍの潰瘍、３．６±０．３ｍｍの結腸壁の厚さを組み合わせて、９．９±０．４の全体的な結腸スコアを得た。
【０１７１】
結果：
１．ラットの体重（ｇ）への疾患及び処置の効果：
【０１７２】
【表２】
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【０１７３】
【表３】
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【０１７４】
２．結腸の長さ、重量、及び潰瘍の数への疾患及び処置の効果：
【０１７５】
【表４】
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【０１７６】
【表５】
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【０１７７】
３．結腸パラメータへの疾患及び処置の効果：
【０１７８】
【表６】
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【０１７９】
【表７】
2021517134.tif 000033
【０１８０】
統計解析：１．ラットの平均体重（ｇ）への疾患及び処置の効果：
【０１８１】
【表８】
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【０１８２】
ラットの体重への経口処置の効果を図１に示す。
【０１８３】
２．結腸の平均長、平均重量、及び潰瘍の数への疾患及び処置の効果：
【０１８４】
【表９】
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【０１８５】
結腸の重量への各経口処置の効果を図２に示す。
【０１８６】
結腸の長さへの各経口処置の効果を図３に示す。
【０１８７】
結腸の比への各経口処置の効果を図４に示す。
【０１８８】
３．平均結腸パラメータへの疾患及び処置の影響：
【０１８９】
【表１０】
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【０１９０】
結腸パラメータへの各経口処置の効果を図５に示す。
【０１９１】
潰瘍の長さへの各経口処置の効果を図６に示す。
【０１９２】
結腸壁の厚さへの各経口処置の効果を図７に示す。
【０１９３】
結腸スコアへの各経口処置の効果を図８に示す。
【０１９４】
結論
ＷＢ３０１による治療的処置の効果（群１，２）：
ＴＮＢＳチャレンジの２４時間後に開始した、可溶性ＷＢ３０１の１日に１回の経口投与により、ＴＮＢＳにより誘発された損傷の用量依存的な減少が得られた。最低用量（群１、２０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｐｋ）では、明らかな寛解効果を観察しなかった（１５％の体重減少；結腸スコア＝９．１）。最高用量（群２、６０ｍｇ／ｋｇ又は６０ｍｐｋ）では、ラットは、６日目に、ＴＮＢＳにより誘発された体重減少から回復し始めた。４日目から床敷に下痢を観察し、このことは部分的な結腸機能を示す。この処置レジメンはまた、全体的な結腸スコアの２５％の低下で最高に達する巨視的な疾患スコアの改善ももたらした（ビヒクルで処置したラットの場合は１０の結腸スコアを想定する）。
【０１９５】
アプレミラストによる治療的処置の効果（群３）：
ＴＮＢＳチャレンジの２４時間後に開始した、３ｍｇ／ｋｇのアプレミラスト（国際公開第２００９／１２０１６７号パンフレット）の毎日の経口投与により、５日目までに１１％の体重減少が得られた。６日目に始まり、アプレミラストで処置したラットは、ＴＮＢＳにより誘発された体重減少から回復し始めた。この処置レジメンはまた、全体的な結腸スコアの２５％の低下で最高に達する巨視的な疾患スコアの改善ももたらした（ビヒクルで処置したラットの場合は１０の結腸スコアを想定する）。
【０１９６】
プレドニゾロンによる治療的処置の効果（群４）：
ＴＮＢＳチャレンジの２４時間後に開始した、１０ｍｇ／ｋｇのプレドニゾロンの毎日の経口投与により、４日目までに初期の９％の体重減少が得られた。５日目に始まり、プレドニゾロンで処置したラットは、ＴＮＢＳにより誘発された体重減少から回復し始めた。この回復は床敷での糞便ペレットの存在と関連しており、このことは結腸機能の回復を示す。この処置レジメンはまた、全体的な結腸スコアの６０％の低下で最高に達する巨視的な疾患スコアの改善ももたらした（ビヒクルで処置したラットの場合は１０の結腸スコアを想定する）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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