(57)【要約】  一態様では、本開示は、エストロゲン受容体の選択的分解剤として有用である置換ベンゾチオフェン類似体、それらを作製する方法、それらを含む薬学的組成物、および乳癌を含む癌または骨粗鬆症などのエストロゲン受容体に関連する１つ以上の臨床状態を治療する方法に関する。この要約は、特定の技術分野における検索の目的のための走査ツールとして意図され、本開示を限定するようには意図されない。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式によって表される構造を有する化合物であって、
【化１】
2021512955.tif 000141
式中、ｍが、０および１から選択され、
ｎが、１、２、および３から選択され、
ｐが、０、１、および２から選択され、
ｑが、０、１、および２から選択され、
Ｚ１およびＺ２の各々が、独立して、−ＣＨ−もしくは−Ｎ−から選択されるが、但し、Ｚ１およびＺ２が、同時に−ＣＨ−もしくは−Ｎ−ではなく、Ｚ１が、−ＣＨ−であり、ｍが、１であるときに、ｐおよびｑが、両方とも０でないことを条件とし、
Ｚ１０が、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＮＲ１７−、−ＣＨＦ−、および−ＣＦ２−から選択され、
Ｚ１１が、存在する場合、−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｚ２０が、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＮＲ１８−、−ＣＨＦ−、および−ＣＦ２−から選択され、
Ｚ３０が、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＦ２−、シクロプロピル、−ＣＨ２−、および−ＣＨＦ−から選択され、
Ｚ４０が、−（ＣＨ２）ｎ−であり、
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂの各々が、独立して、水素、重水素、ハロゲン、およびＣ１〜Ｃ３メチルから選択され、
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、およびＲ１２ｄが、独立して、水素、ヒドロキシル、チオール、ニトロソ、−ＳＦ５、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲ１５）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、−ＯＳＯ２ＯＲ１５、−ＯＳＯ２Ｒ１６、−ＮＨＳＯ２ＯＲ１５、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２ＯＲ１５、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２Ｒ１６、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ１６）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）３、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１６）３、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２ＯＲ１５、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリールから選択され、
Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、およびＲ１４ｄのうちの３つが、独立して、水素、ヒドロキシル、チオール、ニトロソ、−ＳＦ５、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲ１５）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、−ＯＳＯ２ＯＲ１５、−ＯＳＯ２Ｒ１６、−ＮＨＳＯ２ＯＲ１５、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２ＯＲ１５、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２Ｒ１６、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ１６）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）３、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１６）３、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２ＯＲ１５、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリールから選択され、
Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、およびＲ１４ｄのうちの１つが、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アリールオキシ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｓ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５、−ＯＣ（Ｓ）Ｃ６Ｈ５、−ＯＣ（Ｏ）アリール、−ＯＣ（Ｓ）アリール、−ＯＣ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｓ）ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｓ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５、ＯＣ（Ｓ）ＯＣ６Ｈ５、および−ＯＳＯ２（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）から選択され、
Ｒ１５の各出現が、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール、ヘテロアリール、および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリールから選択され、
Ｒ１６の各出現が、独立して、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＳＲ１５、−ＯＲ１５から選択され、
Ｒ１７およびＲ１８の各々が、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
Ｒ２０が、アリール、ヘテロアリール、チオフェニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、および二環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ２０が、独立して、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、ヒドロキシル、チオール、ニトロソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲ１５）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、−ＯＳＯ２ＯＲ１５、−ＯＳＯ２Ｒ１６、−ＮＨＳＯ２ＯＲ１５、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２ＯＲ１５、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２Ｒ１６、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ１６）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）３、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１６）３、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２ＯＲ１５、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリールから選択される０、１、２、３、もしくは４個の基で置換される、化合物、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｚ１０が、−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｚ２０が、−Ｏ−および−ＮＨ−から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚ３０が、−Ｃ（Ｏ）−である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２０が、フェニルであり、Ｒ２０が、独立して、フルオロ、クロロ、−ＳＦ５、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ３、ヒドロキシル、チオール、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、−ＯＣＨ３、および−ＯＣＨ２Ｆから選択される１、２、または３個の基で置換される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚ４０が、−（ＣＨ２）−および−（ＣＨ２）３−から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、およびＲ１２ｄの各々が、独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メチル、およびフルオロメチルから選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、およびＲ１４ｄの各々が、独立して、フルオロ、クロロ、−ＳＦ５、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ３、ヒドロキシル、チオール、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、−ＯＣＨ３、および−ＯＣＨ２Ｆから選択される、請求項［０１３０］７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、およびＲ１４ｄの各々が、独立して、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メチル、およびフルオロメチルから選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１４ｂおよびＲ１４ｄが、Ｈであり、Ｒ１４ｃが、ヒドロキシルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
−Ｚ１−が、Ｎであり、Ｚ２が、−ＣＨ−である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
−Ｚ１−が、−ＣＨ−であり、Ｚ２が、−Ｎ−である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
以下の式によって表される構造を有し、
【化２】
2021512955.tif 000142
式中、Ｒ３０ａ、Ｒ３０ｂ、Ｒ３０ｃ、Ｒ３０ｄ、およびＲ３０ｅの各々が、独立して選択され、独立して、水素、フルオロ、クロロ、−ＳＦ５、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ３、ヒドロキシル、チオール、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、−ＯＣＨ３、および−ＯＣＨ２Ｆから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
以下の式によって表される構造を有し、
【化３】
2021512955.tif 000143
式中、Ｒ３０ａ、Ｒ３０ｂ、Ｒ３０ｃ、Ｒ３０ｄ、およびＲ３０ｅの各々が、独立して、水素、フルオロ、クロロ、−ＳＦ５、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ３、ヒドロキシル、チオール、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、−ＯＣＨ３、および−ＯＣＨ２Ｆである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
以下の式によって表される構造を有する、請求項１に記載の化合物、
【化４】
2021512955.tif 000144
2021512955.tif 000145
2021512955.tif 000146
2021512955.tif 000147
2021512955.tif 000148
2021512955.tif 000149
2021512955.tif 000150
2021512955.tif 000151
2021512955.tif 000152
2021512955.tif 000153
またはそのサブグループ。
【請求項１６】
治療有効量の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
【請求項１７】
哺乳動物におけるエストロゲン関連障害の治療のための方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項１６に記載の薬学的組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む、方法。
【請求項１８】
前記エストロゲン関連障害が、癌である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記癌が、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、肺癌、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記乳癌が、ホルモン受容体陽性転移性乳癌、タモキシフェン耐性乳癌、アロマターゼ阻害剤耐性乳癌、ＣＤＫ４／６阻害剤耐性乳癌、トリプルネガティブ乳癌、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ホルモン療法剤を同時投与することをさらに含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
前記ホルモン療法剤が、ビカルタミド、フルタミド、フルベストラント、酢酸ロイプロリド、酢酸メゲストロール、タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、およびそれらの組み合わせに特異的に結合する抗体選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
ＥＧＦＲに結合する抗体、ＰＤ−１に結合する抗体、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体、ＶＥＧＦに結合する抗体、ＨＥＲ２に結合する抗体、およびそれらの前述の抗体の組み合わせからなる群から選択される治療用抗体を同時投与することをさらに含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
前記治療用抗体が、パニツムマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
化学療法剤、放射性同位体、抗ホルモン剤、細胞毒性剤、免疫療法剤、標的癌治療剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される治療剤を同時投与することをさらに含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２６】
前記化学療法剤が、葉酸アンタゴニスト、プリンアンタゴニスト、ピリミジンアンタゴニスト、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ架橋薬、抗生物質、白金複合体、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記標的癌治療剤が、プロテオソーム阻害剤、紡錘体毒物、トポイソメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＢＥＴ（ブロモドメインおよび末端外モチーフタンパク質）阻害剤、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、各々が参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２０１８年２月６日に出願された米国仮特許出願第６２／６２６，７８５号、および２０１８年４月１３日に出願された米国仮特許出願第６２／６５７，０４６号の利益を主張する。
【０００２】
連邦政府資金による研究の記載
本開示は、国立衛生研究所によって授与された認可番号１Ｒ０１ＣＡ１８８０１７０１Ａ１の下、米国政府支援によってなされた。米国政府は、本開示において一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
エストロゲン受容体（「ＥＲ」）は、内因性エストロゲンとの相互作用を通じて様々な生物学的効果の誘導を媒介するリガンド活性転写調節タンパク質である。内因性エストロゲンとしては、１７β−エストラジオールおよびエストロンが挙げられる。ＥＲは、ＥＲ−αおよびＥＲ−βの２つのアイソフォームを有することが見出されている。エストロゲンおよびエストロゲン受容体は、骨肉腫、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、肺癌、ならびに他の疾患または状態などのいくつかの疾患または状態に関与する。例えば、乳癌に罹患している患者の約７０％が、ＥＲおよび／またはプロゲステロン受容体を発現し、この腫瘍細胞の成長がホルモン依存性であることを示し、卵巣癌および子宮内膜癌などの他の腫瘍の成長もまた、ＥＲαに依存している。
【０００４】
これらの疾患の治療は、ＥＲへのリガンドの結合のアンタゴニズム、ＥＲαのアンタゴニズムまたは下方調節、エストロゲン合成の遮断等を含む、様々な方法を通じてＥＲシグナル伝達を阻害することによって行うことができる。同時に、ＥＲαおよびＥＲ３は、副腎皮質腫瘍、膵臓癌、前立腺癌および甲状腺癌などの内分泌腫瘍、結腸癌などの胃腸系腫瘍、食道癌、肝臓癌および膵臓癌、ならびに肺癌において発現される。上述の治療は、ＥＲ陽性癌患者の役割を果たしてきたが、薬物耐性にもつながる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
乳癌および骨粗鬆症の治療のためのエストロゲンシグナル伝達軸を標的とすることにおいてかなりの進歩がなされているが、エストロゲン受容体の強力で有効かつ選択的な分解剤であり、またエストロゲン受容体に関連する臨床状態および障害、例えば乳癌の治療にも有効である化合物の必要性が残っている。これらの必要性および他の必要性は、本開示によって満たされる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本開示の目的（複数可）に従い、本明細書において具体的かつ広く説明されるように、本開示は、一態様では、エストロゲン受容体の選択的分解剤として有用である置換ベンゾチオフェン類似体、それらを作製する方法、それらを含む薬学的組成物、および乳癌を含む癌または骨粗鬆症などのエストロゲン受容体に関連する１つ以上の臨床状態の治療方法に関する。
【０００７】
以下の式によって表される構造を有する化合物であって、
【化１】
2021512955.tif 000002
式中、ｍが、０および１から選択され、ｎが、１、２、および３から選択され、ｐが、０、１、および２から選択され、ｑが、０、１、および２から選択され、Ｚ１およびＺ２の各々が、独立して、−ＣＨ−もしくは−Ｎ−から選択されるが、但し、Ｚ１およびＺ２が、同時に−ＣＨ−もしくは−Ｎ−ではなく、Ｚ１が−ＣＨ−であり、ｍが１であるときに、ｐおよびｑの両方が、０でないことを条件とし、Ｚ１０が、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＮＲ１７−、−ＣＨＦ−、および−ＣＦ２−から選択され、Ｚ１１が、存在する場合、−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｚ２０が、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＮＲ１８−、−ＣＨＦ−、および−ＣＦ２−から選択され、Ｚ３０が、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＦ２−、シクロプロピル、−ＣＨ２−、および−ＣＨＦ−から選択され、Ｚ４０が、−（ＣＨ２）ｎ−であり、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂの各々が、独立して、水素、重水素、ハロゲン、およびＣ１〜Ｃ３メチルから選択され、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、およびＲ１２ｄの各々が、独立して、水素、ヒドロキシル、チオール、ニトロソ、−ＳＦ５、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲ１５）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、−ＯＳＯ２ＯＲ１５、−ＯＳＯ２Ｒ１６、−ＮＨＳＯ２ＯＲ１５、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２ＯＲ１５、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２Ｒ１６、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ１６）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）３、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１６）３、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２ＯＲ１５、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリールから選択され、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、およびＲ１４ｄのうちの３つが、独立して、水素、ヒドロキシル、チオール、ニトロソ、−ＳＦ５、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲ１５）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、−ＯＳＯ２ＯＲ１５、−ＯＳＯ２Ｒ１６、−ＮＨＳＯ２ＯＲ１５、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２ＯＲ１５、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２Ｒ１６、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ１６）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）３、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１６）３、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２ＯＲ１５、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリールから選択され、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、およびＲ１４ｄのうちの１つが、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アリールオキシ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｓ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５、−ＯＣ（Ｓ）Ｃ６Ｈ５、−ＯＣ（Ｏ）アリール、−ＯＣ（Ｓ）アリール、−ＯＣ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｓ）ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｓ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５、ＯＣ（Ｓ）ＯＣ６Ｈ５、および−ＯＳＯ２（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）から選択され、Ｒ１５の各出現が、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール、ヘテロアリール、および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリールから選択され、Ｒ１６の各出現が、独立して、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＳＲ１５、−ＯＲ１５から選択され、Ｒ１７およびＲ１８の各々が、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、Ｒ２０が、アリール、ヘテロアリール、チオフェニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、および二環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ２０が、独立して、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、ヒドロキシル、チオール、ニトロソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲ１５）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、−ＯＳＯ２ＯＲ１５、−ＯＳＯ２Ｒ１６、−ＮＨＳＯ２ＯＲ１５、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２ＯＲ１５、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２Ｒ１６、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ１６）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）３、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１６）３、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２ＯＲ１５、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリールから選択される０、１、２、３、もしくは４個の基で置換される、化合物、またはその薬学的に許容される塩が開示される。
【０００８】
また、以下の式によって表される構造を有する化合物であって、
【化２】
2021512955.tif 000003
式中、ｐが、０、１、および２から選択され、ｑが、０、１、および２から選択され、Ｚ１０が、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＮＲ１７−、−ＣＨＦ−、および−ＣＦ２から選択され、Ｚ２０が、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＮＲ１８−、−ＣＨＦ−、および−ＣＦ２−から選択され、Ｚ３０が、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＦ２−、シクロプロピル、−ＣＨ２−、および−ＣＨＦ−から選択され、Ｚ４０が、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎが、１、２、３、もしくは４であり、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂの各々が、独立して、水素、重水素、ハロゲン、およびＣ１〜Ｃ３メチルから選択され、Ｒ１２およびＲ１４の各出現が、独立して、水素、ヒドロキシル、チオール、ニトロソ、−ＳＦ５、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲ１５）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、−ＯＳＯ２ＯＲ１５、−ＯＳＯ２Ｒ１６、−ＮＨＳＯ２ＯＲ１５、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２ＯＲ１５、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２Ｒ１６、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ１６）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）３、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１６）３、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２ＯＲ１５、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリールから選択され、Ｒ１５の各出現が、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール、ヘテロアリール、および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリールから選択され、Ｒ１６の各出現が、独立して、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＳＲ１５、−ＯＲ１５から選択され、Ｒ１７およびＲ１８の各々が、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、Ｒ２０が、アリール、ヘテロアリール、チオフェニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、および二環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ２０が、独立して、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、ヒドロキシル、チオール、ニトロソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲ１５）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、−ＯＳＯ２ＯＲ１５、−ＯＳＯ２Ｒ１６、−ＮＨＳＯ２ＯＲ１５、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２ＯＲ１５、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２Ｒ１６、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ１６）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）３、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１６）３、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２ＯＲ１５、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリールから選択される０、１、２、３、もしくは４個の基で置換される、化合物、またはその薬学的に許容される塩も開示される。
【０００９】
また、以下の式によって表される構造を有する化合物であって、
【化３】
2021512955.tif 000004
式中、ｐが、０、１、および２から選択され、ｑが、０、１、および２から選択され、Ｚ１０が、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＮＲ１７−、−ＣＨＦ−、および−ＣＦ２から選択され、Ｚ２０が、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＮＲ１８−、−ＣＨＦ−、および−ＣＦ２−から選択され、Ｚ３０が、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＦ２−、シクロプロピル、−ＣＨ２−、および−ＣＨＦ−から選択され、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂの各々が、独立して、水素、重水素、ハロゲン、およびＣ１〜Ｃ３メチルから選択され、Ｒ１２およびＲ１４の各出現が、独立して、水素、ヒドロキシル、チオール、ニトロソ、−ＳＦ５、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲ１５）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、−ＯＳＯ２ＯＲ１５、−ＯＳＯ２Ｒ１６、−ＮＨＳＯ２ＯＲ１５、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２ＯＲ１５、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２Ｒ１６、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ１６）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）３、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１６）３、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２ＯＲ１５、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリールから選択され、Ｒ１５の各出現が、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール、ヘテロアリール、および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリールから選択され、Ｒ１６の各出現が、独立して、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＳＲ１５、−ＯＲ１５から選択され、Ｒ１７およびＲ１８の各々が、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、Ｒ２０が、アリール、ヘテロアリール、チオフェニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、および二環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ２０が、独立して、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、ヒドロキシル、チオール、ニトロソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲ１５）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、−ＯＳＯ２ＯＲ１５、−ＯＳＯ２Ｒ１６、−ＮＨＳＯ２ＯＲ１５、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２ＯＲ１５、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２Ｒ１６、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ１６）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）３、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１６）３、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２ＯＲ１５、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリールから選択される０、１、２、３、もしくは４個の基で置換される、化合物、またはその薬学的に許容される塩も開示される。
【００１０】
また、治療有効量の１つ以上の開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物も開示される。
【００１１】
また、哺乳動物におけるエストロゲン受容体機能障害またはエストロゲン関連障害に関連する障害の治療のための方法であって、治療有効量の少なくとも１つの開示される化合物またはその薬学的に許容される塩をその哺乳動物に投与するステップを含む、方法も開示される。
【００１２】
また、哺乳動物におけるエストロゲン受容体の選択的分解のための方法であって、治療有効量の少なくとも１つの開示される化合物またはその薬学的に許容される塩をその哺乳動物に投与するステップを含む、方法も開示される。
【００１３】
また、少なくとも１つの細胞におけるエストロゲン受容体の選択的分解のための方法であって、その細胞を有効量の少なくとも１つの開示される化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させるステップを含む、方法も開示される。
【００１４】
また、開示される化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、開示される製造産物、もしくはその薬学的に許容される塩、または開示される薬学的組成物の使用も開示される。
【００１５】
また、哺乳動物におけるエストロゲン受容体機能障害またはエストロゲン関連障害の治療のための薬剤の製造における、開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用も開示される。
【００１６】
また、哺乳動物におけるエストロゲン受容体を分解するための薬剤の製造のための方法であって、少なくとも１つの開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせることを含む、方法も開示される。
【００１７】
また、開示される化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または開示される薬学的組成物、ならびに（ａ）エストロゲン関連障害を治療することが知られている少なくとも１つの薬剤、および／または（ｂ）エストロゲン関連障害を治療するための説明書のうちの１つ以上を含むキットも開示される。
【００１８】
本開示の態様は、システム法定クラスなどの特定の法定クラスで説明および特許請求され得るが、これは便宜上のみであり、当業者は、本開示の各態様が任意の法定クラスで説明および特許請求され得ることを理解するであろう。別途明示されない限り、本明細書に記載される任意の方法または態様は、そのステップが特定の順序で実施されることを必要とすると解釈されることは決して意図されない。したがって、方法請求項が、特許請求の範囲または説明において、ステップが特定の順序に限定されるものであることを具体的に述べない場合、いかなる点においても、順序が推測されることは決して意図されない。これは、ステップもしくは動作フローの配置に関する論理的事項、文法構成もしくは句読点に由来する平易な意味、または本明細書に記載される態様の数もしくは種類を含む、任意の可能性のある非明示的な解釈の根拠について言える。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本明細書に開示される多くの修正および他の態様は、前述の説明および関連する図面に提示される教示の利益を有する本開示の組成物および方法が関連する当該技術分野における熟練者の念頭に浮かぶであろう。したがって、本開示は、開示される特定の態様に限定されるものではなく、修正および他の態様が添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図されることを理解されたい。当業者は、本明細書に記載される態様の多くの変異形および適応を認識するであろう。これらの変異形および適応は、本開示の教示に含まれるように意図され、本明細書における特許請求の範囲によって包含される。
【００２０】
特定の用語が本明細書で用いられるが、それらは限定の目的ではなく、汎用的かつ記述的な意味でのみ使用される。
【００２１】
本開示を読むと当業者に明らかになるように、本明細書に記載され図示される個々の態様の各々は、個別の構成要素および特徴を有し、これらは、本開示の範囲または趣旨から逸脱することなく、他のいくつかの態様のうちのいずれかの特徴と容易に分離または組み合わせられ得る。
【００２２】
いずれの列挙される方法も、列挙された事象の順序で、または論理的に可能な任意の他の順序で実行することができる。すなわち、別途明示されない限り、本明細書に記載される任意の方法または態様は、そのステップが特定の順序で実施されることを必要とすると解釈されることは決して意図されない。したがって、方法請求項が、特許請求の範囲または説明において、ステップが特定の順序に限定されるものであることを具体的に述べない場合、いかなる点においても、順序が推測されることは決して意図されない。これは、ステップもしくは動作フローの配置に関する論理的事項、文法構成もしくは句読点に由来する平易な意味、または本明細書に記載される態様の数もしくは種類を含む、任意の可能性のある非明示的な解釈の根拠について言える。
【００２３】
本明細書で引用される全ての刊行物および特許は、刊行物が引用される方法および／または材料を開示および記載するために引用される。全てのそのような刊行物および特許は、各個々の刊行物または特許が、参照により組み込まれることが具体的かつ個々に示されるかのように、参照により本明細書に組み込まれる。そのような参照による組み込みは、引用された刊行物および特許に記載される方法および／または材料に明示的に限定され、引用された刊行物および特許からの任意の語彙定義には及ばない。引用される刊行物および特許において、本出願においても明示的に繰り返されない任意の語彙定義は、そのように扱われるべきではなく、添付の特許請求の範囲に表示される任意の用語を定義するものとして読み取られるべきではない。任意の刊行物の引用は、出願日前のその開示のためのものであり、本開示が事前の開示のためにそのような刊行物に先行する資格を有しないことを認めるものとして解釈されるべきではない。さらに、提供される刊行物の日付は、実際の公開日とは異なる可能性があり、これらは自主的に確認する必要があり得る。
【００２４】
本開示の態様は、システム法定クラスなどの特定の法定クラスで説明および特許請求され得るが、これは便宜上のみであり、当業者は、本開示の各態様が任意の法定クラスで説明および特許請求され得ることを理解するであろう。
【００２５】
本明細書で使用される用語が単に特定の態様を記載する目的のためであり、限定的であることが意図されないことも理解されたい。別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、開示される組成物および方法が属する当該技術分野における熟練者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。一般的に使用される辞書に定義される用語などの用語は、本明細書および関連技術分野の文脈においてそれらの意味と一致する意味を有するものとして解釈されるべきであり、本明細書に明示的に定義されない限り、理想化された意味または形式的すぎる意味で解釈されるべきではないことがさらに理解されるであろう。
【００２６】
本開示の態様は、別途指示されない限り、当該技術分野の技術の範囲内である分子生物学、微生物学、有機化学、生化学、生理学、細胞生物学、血管生物学等の技法を用いる。そのような技法は、文献中で完全に説明される。
【００２７】
本開示の様々な態様を説明する前に、以下の定義が提供され、別途指示されない限り使用されるべきである。追加の用語は、本開示の他の場所で定義され得る。
【００２８】
Ａ．定義
本明細書で使用されるとき、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、言及される記載の特長、整数、ステップ、または構成要素の存在を明示するものとして解釈されるべきであるが、１つ以上の他の特長、整数、ステップ、もしくは構成要素、またはその群の存在または追加を除外しない。さらに、「による（ｂｙ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「で構成される（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ  ｏｆ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」、「関与する（ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ）」、「関与する（ｉｎｖｏｌｖｅｓ）」、「関与した（ｉｎｖｏｌｖｅｄ）」、および「など（ｓｕｃｈ  ａｓ）」という用語の各々は、それらのオープンな非限定的意味で使用され、交換可能に使用されてもよい。さらに、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」および「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」という用語によって包含される実施例および態様を含むことが意図される。同様に、「から本質的になる」という用語は、「からなる」という用語によって包含される例を含むことを意図する。
【００２９】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上別途明確に示されない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「癌」、「受容体」、または「アルキル基」への言及は、癌、受容体、またはアルキル基等の組み合わせを含む、２つ以上のそのような癌、エストロゲン受容体、またはアルキル基を含むが、これらに限定されない。
【００３０】
比率、濃度、量、および他の数値データは、本明細書において範囲フォーマットで表現され得ることに留意されたい。範囲の各々のエンドポイントは、他のエンドポイントに関して、かつ他のエンドポイントとは関係なく有意であることがさらに理解される。また、本明細書に開示されるいくつかの値があり、各値が、値自体に加えて、「約」その特定の値として本明細書に開示されることも理解される。例えば、値「１０」が開示される場合、次いで「約１０」も開示される。範囲は、本明細書において「約」１つの特定の値から、および／または「約」別の特定の値までとして表され得る。同様に、値が先行詞「約」の使用により近似として表される場合、特定の値はさらなる態様を形成することが理解される。例えば、値「約１０」が開示される場合、「１０」も開示される。
【００３１】
範囲が表される場合、さらなる態様は、１つの特定の値から、および／または他の特定の値までを含む。ある範囲の値が提供される場合、文脈上、別途明確に示されない限り、その範囲の上限および下限と、その記載された範囲内の任意の他の記載された値または介在値との間の、下限の単位の１０分の１までの各介在値が、本開示に包含されることが理解される。これらのより小さい範囲の上限および下限は、独立して、より小さい範囲に含まれてもよく、記載された範囲内の任意の具体的に除外された限界を条件として、本開示内にも包含される。記載された範囲が限界の一方または両方を含む場合、これらの含まれる限界の一方または両方を除く範囲も本開示に含まれる。例えば、記載された範囲が限界の一方または両方を含む場合、これらの含まれる限界の一方または両方を除く範囲も本開示に含まれる。例えば、「ｘ〜ｙ」という語句は、「ｘ」から「ｙ」の範囲ならびに「ｘ」より大きく「ｙ」より小さい範囲を含む。範囲はまた、上限、例えば、「約ｘ、ｙ、ｚ、またはそれ以下」として表現することができ、「約ｘ」、「約ｙ」、および「約ｚ」の特定の範囲、ならびに「ｘ未満」、「ｙ未満」、および「ｚ未満」の範囲を含むと解釈されるべきである。同様に、語句「約ｘ、ｙ、ｚ、またはそれ以上」は、「約ｘ」、「約ｙ」、および「約ｚ」の特定の範囲、ならびに「ｘより大きい」、「ｙより大きい」、および「ｚより大きい」範囲を含むと解釈されるべきである。また、「約ｘ〜ｙ」という語句は、「ｘ」および「ｙ」が数値である場合、「約ｘ〜約ｙ」を含む。
【００３２】
そのような範囲フォーマットは、利便性および簡潔性のために使用され、したがって、範囲の限界として明示的に列挙される数値だけでなく、各数値およびサブ範囲が明示的に列挙されるかのように、その範囲内に包含される全ての個々の数値または部分範囲を含むように柔軟に解釈されるべきであることを理解されたい。例示するために、「約０．１％〜５％」の数値範囲は、明示的に列挙された約０．１％〜約５％の値だけでなく、示された範囲内の個々の値（例えば、約１％、約２％、約３％、および約４％）と、部分範囲（例えば、約０．５％〜約１．１％、約５％〜約２．４％、約０．５％〜約３．２％、および約０．５％〜約４．４％、ならびに他の考えられる部分範囲）とを含むと解釈されるべきである。
【００３３】
本明細書で使用されるとき、「約」、「およそ」、「実質的に」等は、数値変数と関連して使用されるとき、概して、変数の値および実験誤差内（例えば、平均値に対する９５％信頼区間内）または示された値の＋／−１０％以内のいずれか大きいほうにある変数の全ての値を指し得る。本明細書で使用されるとき、「約」、「およそ」、「または約」、および「実質的に」という用語は、問題の量または値が、特許請求の範囲に列挙されるか、または本明細書で教示される同等の結果または効果を提供する正確な値または値であり得ることを意味し得る。すなわち、量、サイズ、製剤、パラメータ、ならびに他の量および特徴は、正確ではなく、かつ正確である必要はないが、必要に応じて、同等の結果または効果が得られるように、公差、変換因子、四捨五入、測定誤差等、ならびに当業者に既知の他の因子を反映する、近似および／またはより大きいもしくはより小さいものであってもよいことが理解される。状況によっては、同等の結果または効果を提供する値を合理的に決定することはできない。一般に、量、サイズ、配合、パラメータ、または他の量もしくは特徴は、明示的にそのように記載されているか否かにかかわらず、「約」、「おおよそ」、または「または約」である。「約」、「およそ」、または「または約」が定量値の前に使用される場合、パラメータはまた、別途明記されない限り、特定の定量値自体を含むことが理解される。
【００３４】
本明細書で使用されるとき、「任意の（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」または「任意に（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」という用語は、その後に記載される事象または状況が生じ得るか、または生じ得ないことを意味し、説明は、当該事象または状況が生じる場合と生じない場合とを含む。
【００３５】
本明細書で使用される「癌」は、体内の異常細胞の制御されていないおよび調節されていない成長を指す。癌細胞は、悪性細胞とも呼ばれる。癌は、身体の近くの部分に侵入する可能性があり、リンパ系または血流を介して身体のより遠い部分に広がる可能性もある。癌としては、副腎皮質癌、肛門癌、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、カルチノイド腫瘍、胃腸、原発不明の癌、子宮頸癌、大腸癌、子宮内膜癌、食道癌、肝外胆管癌、腫瘍のユーイングファミリー（ＰＮＥＴ）、頭蓋外生殖細胞腫瘍、眼内黒色腫、胆嚢癌、胃癌（胃）、前立腺外生殖細胞腫瘍、妊娠形成腫瘍、頭頸部癌、舌下癌、島細胞癌、腎臓癌（腎臓細胞）、喉頭癌、急性リンパ芽球性白血病、白血病、急性骨髄性、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、毛細胞性白血病、口唇・口腔癌、肝臓癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、エイズ関連リンパ腫、中枢神経系（原発）リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキン病リンパ腫、非ホジキン病リンパ腫、悪性中皮腫、メラノーマ、メルケル細胞癌、オカルト原発を伴う転移性扁平上皮頸癌、多発性骨髄腫および血漿細胞腫瘍、菌糸体、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、鼻咽頭癌、ユーロブラストーマ、口腔癌、口腔咽頭癌、骨肉腫、卵巣上皮癌、卵巣生殖細胞腫瘍、膵臓癌、外分泌、膵臓癌、島細胞癌、副鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、下垂体癌、血漿細胞腫瘍、前立腺癌、横紋肉腫、直腸癌、腎細胞癌（腎臓の癌）、遷移細胞腎骨盤と尿管、唾液腺癌、セザリー症候群、皮膚癌、小腸癌、軟組織肉腫、睾丸癌、悪性胸腺腫、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、小児の希少癌、膣癌、外陰癌、およびウィルムス腫瘍が挙げられる。
【００３６】
「エストロゲン依存性癌」または「エストロゲン受容体陽性癌」とは、本明細書で交換可能に使用されるとき、エストロゲン受容体（ＥＲ）陽性細胞、すなわち、エストロゲン受容体を有する細胞を含有し、増加した増殖を伴うエストロゲンの存在に応答する腫瘍を指す。エストロゲン依存性癌としては、乳癌、卵巣癌、または子宮内膜癌を挙げることができる。「エストロゲン受容体陽性乳癌」は、エストロゲンに感受性のある乳癌の一種である。
【００３７】
本明細書で交換可能に使用される「エストロゲン受容体」または「ＥＲ」は、ホルモンエストロゲンによって活性化され、細胞内受容体の核ホルモンファミリーのメンバーである受容体を指す。エストロゲン受容体には、２つの異なるアイソフォームがあり、ａ（別名「ＥＲａ」）およびβ（別名「ＥＲｂ」）と称される。ＥＲａ遺伝子およびＥＲｂ遺伝子は、それぞれＥＳＲ１遺伝子およびＥＳＲ２遺伝子によってコードされる。ホルモン活性化エストロゲン受容体は、二量体を形成し、ホモ二量体またはヘテロ二量体を形成し得る。両方のＥＲは、異なる組織型で広く発現される。
【００３８】
本明細書で交換可能に使用される「エストロゲン受容体陰性乳癌」または「エストロゲン非依存性乳癌」は、エストロゲン受容体陽性細胞、すなわち、エストロゲン受容体を欠く細胞を含有せず、進行中の増殖のためにエストロゲンの存在に依存しない腫瘍を指す。
【００３９】
「選択的エストロゲン受容体分解剤」、「選択的エストロゲン受容体下方調節薬」、または「ＳＥＲＤ」は、本明細書で交換可能に使用されるとき、ＥＲと相互作用し、受容体の分解または下方調節をもたらす立体構造変化を誘導する化合物を指す。
【００４０】
本明細書で使用される「癌治療剤」は、癌細胞に対して治療効果（すなわち、増殖および／または生存の阻害）を発揮することが示されている任意の化合物、例えば、小分子またはペプチド／ポリペプチドを指す。典型的には、癌治療剤は、細胞傷害性剤または細胞増殖阻害剤である。
【００４１】
本明細書で使用される「標的癌治療剤」は、特定の癌細胞または組織に対して治療効果（すなわち、増殖および／または生存の阻害）を発揮することが示されている任意の化合物、例えば、小分子もしくはペプチド／ポリペプチド、またはポリペプチドもしくは共役型ポリペプチドを指す。典型的には、標的癌治療剤は、標的細胞の表面に選択的に結合する抗体、抗体様ドメインを有するポリペプチド、または他のポリペプチド、例えば、酵素、ホルモン、成長因子、サイトカイン等である。抗体、抗体様ドメインを有するポリペプチド、または他のポリペプチドは、非共役型であり得るか、または癌治療剤に共役され得る。標的癌治療剤は、特定の癌細胞または組織に治療効果を発揮する化合物であり得る。
【００４２】
本明細書で使用されるとき、「ＣＤＫ４／６の阻害剤」および「サイクリンＤの阻害剤」は、サイクリン依存性キナーゼ４および６（ＣＤＫ４／６）の活性を阻害して、タンパク質上のセリンまたはトレオニン残基をリン酸化するか、またはＣＤＫ４／６もしくはサイクリンＤとシグナル経路にあり得る他のタンパク質との相互作用を阻害する化合物もしくは組成物を指す。ＣＤＫ４およびＣＤＫ６は、Ｇ１期からＳ期への細胞周期進行を調節するために、サイクリンＤと複合体を形成する。ＣＤＫ４は、以下のタンパク質と相互作用することが示されている：網膜芽細胞腫（Ｒｂ）、ＣＤＣ３７、ＣＤＫＮ１Ｂ、ＣＤＫＮ２Ｂ、ＣＤＫＮ２Ｃ、ＣＥＢＰＡ、ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＤ３、ＤＢＮＬ、ＭｙｏＤ、Ｐ１６、ＰＣＮＡ、およびＳＥＲＴＡＤ１。ＣＤＫ６は、網膜芽細胞腫、ＣＤＫＮ２Ｃ、ＰＰＭ１Ｂ、サイクリンＤ３、サイクリンＤ１、およびＰＰＰ２ＣＡと相互作用することが示されたサイクリン依存性キナーゼ６とも相互作用することが示されている。阻害剤は、ＣＤＫ４またはＣＤＫ６と上記に列挙されるタンパク質のいずれかとの相互作用を阻害することができることが企図される。
【００４３】
本明細書で使用されるとき、「ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤」という語句は、ＰＩ３Ｋ活性を阻害するのに有効である薬剤を指す。ＰＩ３Ｋ阻害剤は、イノシトールホスファチドのイノシトール環の３位でヒドロキシル基をリン酸化する酵素の活性を阻害する。
【００４４】
本明細書で使用されるとき、「ＢＥＴ阻害剤」という用語は、ＢＥＴに結合し、ＢＥＴの生物学的活性を阻害および／または低減する化合物を指す。いくつかの実施形態では、ＢＥＴ阻害剤は、ＢＥＴの生物学的活性を実質的にまたは完全に阻害する。いくつかの実施形態では、生物学的活性は、クロマチン（例えば、ＤＮＡに関連するヒストン）および／または別のアセチル化タンパク質へのＢＥＴの結合である。ある特定の実施形態では、ＢＥＴ阻害剤は、約５０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、または約１０ｎＭ未満のＩＣ５０または結合定数を有する。いくつかの実施形態では、ＢＥＴ阻害剤は、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、およびＢＲＤＴのうちの１つ以上を阻害する。
【００４５】
本明細書で使用される「ブロモドメインおよびエクストラターミナルドメイン」または「ＢＥＴ」という用語は、別途示されない限り、霊長類（例えば、ヒト）およびげっ歯類（例えば、マウスおよびラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物供給源からの任意の未変性ＢＥＴを指す。「ＢＥＴ」という用語は、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、およびＢＲＤＴを含むＢＥＴファミリーのメンバーを指す。この用語は、「全長」の処理されていないＢＥＴ、ならびに細胞内での処理から生じる任意の形態のＢＥＴを包含する。この用語はまた、ＢＥＴの天然に存在する変異体、例えば、スプライス変異体または対立遺伝子変異体も包含する。
【００４６】
本明細書で使用されるとき、「投与すること」は、経口、局所、静脈内、皮下、経皮（ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）、筋肉内、関節内（ｉｎｔｒａ−ｊｏｉｎｔ）、非経口、動脈内、皮膚内、心室内、骨盤内、眼内、頭蓋内、腹腔内、病変内、鼻腔内、心臓内、関節内（ｉｎｔｒａａｒｔｉｃｕｌａｒ）、海綿内、髄腔内、ウイルス内、脳内、および脳室内、鼓膜内、耳内、直腸、膣、吸入によって、カテーテル、ステントによって、または埋め込みリザーバもしくは組成物を血管周囲腔および外膜に能動的もしくは受動的に（例えば、拡散によって）投与する他のデバイスを指し得る。例えば、ステントなどの医療デバイスは、その表面上に配置された組成物または製剤を含有することができ、次いで、その組成物または製剤を溶解するか、または他の方法で周囲の組織および細胞に分布することができる。「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、肝内、病変内、および頭蓋内注入または注射技法を含むことができる。投与は、継続的または断続的であり得る。様々な態様では、調製物は、治療的に投与され得る。すなわち、既存の疾患または状態を治療するために投与され得る。さらなる様々な態様では、調製物は、予防的に投与され得る。すなわち、疾患または状態の予防のために投与され得る。
【００４７】
本明細書で使用されるとき、「治療剤」は、生物学的に活性であり得るか、またはそうでなければ、それが局所作用および／または全身作用によって投与される対象に対して薬理学的、免疫原性、生物学的、および／または生理学的効果を誘導することができる任意の物質、化合物、分子等を指すことができる。治療剤は、一次活性剤、または言い換えれば、組成物の効果の全体または一部が属する組成物の成分（複数可）であり得る。治療剤は、二次治療剤、または言い換えれば、組成物の追加の一部および／または他の効果が属する組成物の成分（複数可）であり得る。したがって、この用語は、例えばタンパク質、ペプチド、ホルモン、核酸、遺伝子構築物等の分子を含む、薬物、ワクチン、および生薬として従来見なされる化合物または化学物質を包含する。治療薬の例は、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ（第１４版）、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ´Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（第６４版）、およびＴｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（第１２版）などの周知の参考文献に記載されており、これらには、限定されないが、医薬品、ビタミン、ミネラルサプリメント、疾患または病気の治療、予防、診断、治癒、もしくは緩和に使用される物質、身体の構造もしくは機能に影響を及ぼす物質、または生理的環境に配置された後に生物学的に活性もしくはより活性になるプロドラッグが含まれる。例えば、「治療剤」という用語は、アジュバント、抗生物質および抗ウイルス剤などの抗感染剤、鎮痛剤および鎮痛剤の組み合わせ、食欲減退薬、抗炎症剤、抗てんかん剤、局所麻酔剤および一般麻酔剤、催眠剤、鎮静剤、抗精神病剤、神経過敏剤、抗うつ剤、不安溶解剤、アンタゴニスト、ニューロン遮断剤、抗コリン剤およびコリン様剤、抗ムスカリン剤およびムスカリン剤、抗アドレナリン作用薬、抗不整脈剤、抗高血圧剤、ホルモンおよび栄養素、抗関節症、抗喘息剤、抗けいれん剤、抗ヒスタミン剤、抗嘔吐剤、抗悪性腫瘍剤、抗掻痒剤、解熱剤、抗痙攣剤、心血管調製剤（カルシウムチャネル遮断薬、β遮断薬、βアゴニストおよび抗不整脈薬を含む）、降圧剤、利尿剤、血管拡張剤；中枢神経系刺激剤；咳および感冒調製剤；脱充血剤；診断；ホルモン；骨成長刺激剤および骨吸収阻害剤；免疫抑制剤；筋肉弛緩剤；精神刺激剤；鎮静剤；精神安定剤；タンパク質、ペプチド、およびそれらの断片（天然に存在するか、化学的に合成されるか、または組み換え的に産生される）；ならびに核酸分子（ポリマー形態の２つ以上のヌクレオチド、二本鎖分子および一本鎖分子の両方を含むリボヌクレオチド（ＲＮＡ）またはデオキシリボヌクレオチド（ＤＮＡ）、遺伝子構築物、発現ベクター、アンチセンス分子等）、小分子（例えば、ドキソルビシン）および他の生物学的に活性な巨大分子、例えば、タンパク質および酵素を含むが、これらに限定されない主要治療領域の全てにおける使用のための化合物または組成物を含む。薬剤は、獣医学を含む医学的応用において、および植物などの農業において、ならびに他の領域で使用される生物活性剤であってもよい。治療剤という用語にはまた、限定されないが、医薬品、ビタミン、ミネラルサプリメント、疾患もしくは病気の治療、予防、診断、治癒、もしくは緩和に使用される物質、または身体の構造もしくは機能に影響を及ぼす物質、またはそれらが所定の生理学的環境に置かれた後に生物学的に活性もしくはより活性になるプロドラッグも含まれる。
【００４８】
本明細書で使用されるとき、「キット」は、キットを構成する少なくとも２つの構成要素の集合を意味する。一緒に、これらの構成要素は、所与の目的のための機能ユニットを構成する。個々の構成要素は、物理的に一緒にまたは別個に包装されてもよい。例えば、キットを使用するための説明書を含むキットは、他の個々の構成要素との説明書を物理的に含んでも含まなくてもよい。代わりに、説明書は、別個の構成要素として、ペーパーフォーム、またはコンピュータ可読メモリデバイス上で供給され得るか、もしくはインターネットウェブサイトからダウンロードされ得る電子フォームのいずれかで、あるいは記録された提示として供給され得る。
【００４９】
本明細書で使用されるとき、「説明書（複数可）」は、キットに関連する関連資料または方法論を説明する文書を意味する。これらの資料は、背景情報、構成要素のリストおよびそれらの可用性情報（購入情報等）、キットを使用するための簡単または詳細なプロトコル、トラブルシューティング、参考文献、技術サポート、ならびに任意の他の関連文書のいずれかの組み合わせを含み得る。説明書は、キットと共に、または別個の構成要素として、ペーパーフォーム、またはコンピュータ可読メモリデバイス上で供給され得るか、もしくはインターネットウェブサイトからダウンロードされ得る電子フォームのいずれかで、あるいは記録された提示として供給され得る。説明書は、１つまたは複数の文書を含むことができ、将来の更新を含むことを意味する。
【００５０】
本明細書で使用されるとき、「結合された」は、２つ以上の分子間の共有結合または非共有結合相互作用を指し得る。非共有結合相互作用には、イオン結合、静電気相互作用、ファンデルワールス力、双極子−双極子相互作用、双極子誘起双極子相互作用、ロンドン分散力、水素結合、ハロゲン結合、電磁相互作用、π−π相互作用、陽イオン−π相互作用、陰イオンπ相互作用、極性π相互作用、および疎水作用が含まれ得る。
【００５１】
本明細書で交換可能に使用されるとき、「対象」、「個体」、または「患者」は、哺乳動物（例えば、ヒト）などの脊椎動物生物を指し得る。「対象」はまた、細胞、細胞集団、組織、臓器、または生物を指し得、好ましくはヒトおよびその成分を指し得る。
【００５２】
本明細書で使用されるとき、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、概して、所望される薬理学的および／または生理学的効果を得ることを指し得る。この効果は、エストロゲン受容体機能障害またはエストロゲン関連障害に関連する疾患、症状、またはその状態を予防または部分的に予防するという点で予防的であり得るが、必ずしも予防的である必要はない。効果は、疾患、状態、症状、または疾患、障害、もしくは状態に起因する悪影響の部分的または完全な治癒に関して治療的であり得る。本明細書で使用される「治療」という用語は、対象、特にヒトにおけるエストロゲン受容体機能障害またはエストロゲン関連障害の任意の治療を含むことができ、以下のうちのいずれか１つ以上を含み得る。（ａ）疾患に罹患しやすい場合があるが、まだそれを有すると診断されていない対象において、疾患が発生するのを予防すること、（ｂ）疾患を阻害すること、すなわち、その発症を停止すること、および（ｃ）疾患を軽減すること、すなわち、疾患および／またはその症状もしくは状態を緩和もしくは改善すること。本明細書で使用される「治療」という用語は、治療的処置単独、予防的処置単独、または治療的処置および予防的処置の両方を指し得る。治療を必要とする者（治療を必要とする対象）は、既に障害を有する者および／または障害が予防されるべき者を含むことができる。本明細書で使用されるとき、「治療すること」という用語は、疾患、障害、または状態を阻害すること、例えば、その進行を妨げること、および疾患、障害、または状態を軽減すること、例えば、疾患、障害、および／または状態の退行を引き起こすことを含むことができる。疾患、障害、または状態を治療することは、基礎となる病態生理学が影響を受けない場合でも、特定の疾患、障害、または状態の少なくとも１つの症状を改善すること、例えば、そのような薬剤が疼痛の原因を治療しない場合でも、鎮痛剤の投与によって対象の疼痛を治療することなどを含むことができる。
【００５３】
本明細書で使用されるとき、「用量」、「単位用量」、または「投与量」は、対象における使用に好適な物理的に別個の単位を指すことができ、各単位は、所望の応答またはその投与と関連する応答を生じるように計算された所定量の開示される化合物および／またはその薬学的組成物を含有する。
【００５４】
本明細書で使用されるとき、「治療的」とは、疾患、障害、状態、もしくは副作用の治療、治癒、および／もしくは改善、または疾患、障害、状態、もしくは副作用の進行速度の低下を指し得る。
【００５５】
本明細書で使用されるとき、「有効量」とは、細胞、組織、システム、動物、またはヒトの有益なまたは所望される生物学的、感情的、医学的、または臨床的応答をもたらすのに十分である、本明細書で提供される開示される化合物または薬学的組成物の量を指し得る。有効量は、１つ以上の投与、用途、または投与量で投与され得る。この用語はまた、実質的に正常な生理学的機能を増強または回復するのに有効な量をその範囲内に含み得る。
【００５６】
本明細書で使用されるとき、「治療有効量」という用語は、所望される治療的結果を達成するのに十分であるか、または所望されない症状に効果を有するが、一般的に有害な副作用を引き起こすのに十分ではない量を指す。任意の特定の患者に対する特定の治療上有効な用量レベルは、治療される障害および障害の重症度；用いられる特定の組成物；患者の年齢、体重、一般的な健康、性別、および食事；投与時間；投与経路；用いられる特定の化合物の排泄速度；治療期間；用いられる特定の化合物と組み合わせてまたは偶然に使用される薬物、ならびに医療者の知識および専門性の範囲内であり、医療技術分野において周知であり得る同様の要因を含む、様々な要因に依存するであろう。特定の疾患または状態を治療する場合、いくつかの事例では、所望の応答は、疾患または状態の進行を阻害することであり得る。これは、疾患の進行を一時的に遅らせることのみを伴い得る。しかしながら、他の事例では、疾患の進行を永久的に停止することが望ましい場合がある。これは、任意の特定の疾患について当業者に既知である日常診断方法によって監視され得る。疾患もしくは状態の治療に対する所望の応答はまた、疾患もしくは状態の発症を遅延させるか、またはさらには予防することであり得る。
【００５７】
例えば、所望の治療効果を達成するために必要なレベルよりも低いレベルで化合物の投与を開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させることは、十分に当該技術分野の技術の範囲内である。所望される場合、有効な１日用量は、投与の目的で複数の用量に分割され得る。したがって、単回用量組成物は、そのような量またはその約数を含有して、１日用量を構成することができる。投与量は、任意の禁忌症状が発生した場合に個々の医師によって調整され得る。一般的に、本発明の薬理学的薬剤の最大用量（単独で、または他の治療剤と組み合わせて）、つまり健全な医学的判断による安全な最高用量が使用されることが好ましい。しかしながら、患者は、医学的理由、心理的理由、または事実上の任意の他の理由でより低い用量または許容用量を主張することができることは、当業者によって理解されるであろう。
【００５８】
開示される化合物および／または薬学的組成物の治療有効用量に対する応答は、例えば、治療または薬剤の投与後の疾患症状の減少または欠如などの治療または薬物の生理的効果を決定することによって測定することができる。他のアッセイは、当業者に既知であり、応答のレベルを測定するために用いられ得る。治療の量は、例えば、開示される化合物および／または薬学的組成物の量を増加または減少させることによって、投与される開示される化合物および／または薬学的組成物を変更することによって、投与経路を変更することによって、投与のタイミングを変更することなどによって変化してもよい。投与量は様々であり得、１日１回以上の用量投与で、１日または数日間投与され得る。ガイダンスは、所与のクラスの医薬品に対する適切な投与量のための文献に見出すことができる。
【００５９】
本明細書で使用されるとき、「予防有効量」という用語は、疾患または状態の発症または開始を予防するのに有効な量を指す。
【００６０】
本明細書で使用されるとき、「予防する」または「予防すること」という用語は、特に事前の行動によって、何かが起こることを阻止、回避、排除、予防、停止、または阻害することを指す。低減、阻害、または予防が本明細書で使用されるとき、別途具体的に示されない限り、他の２つの単語の使用も明示的に開示される。
【００６１】
「薬学的に許容される」という用語は、すなわち、許容されないレベルの望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、または有害な方法で相互作用することなく、生物学的にまたは他の方法で不所望でない物質を説明する。
【００６２】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書で使用されるとき、治療有効量で投与されるときに、生物系によって許容される、または対象によって許容される、または生物系によって許容され、かつ対象によって許容される酸または塩基と共に調製される、活性主要薬剤の塩を意味する。本開示の化合物が、相対的に酸性の官能基を含有する場合、塩基付加塩は、そのような化合物の中性形態を、十分な量の所望の塩基、未希釈または好適な不活性溶媒中のいずれかで接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、これらに限定されないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、マグネシウム塩、リチウム塩、ストロンチウム塩、または同様の塩が挙げられる。本開示の化合物が相対的に塩基性の官能基を含有する場合、酸付加塩は、そのような化合物の中性形態を、十分な量の所望の酸、未希釈または好適な不活性溶媒中のいずれかで接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、これらに限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、水素酸、またはリン酸等の無機酸に由来するもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の比較的無毒な有機酸に由来する塩が挙げられる。また、アルギン酸塩等のアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクトン酸等の有機酸の塩も含まれる。
【００６３】
「薬学的に許容されるエステル」という用語は、インビボで加水分解し、親化合物またはその塩を残すためにヒト体内で容易に分解するものを含む、本開示の化合物のエステルを指す。本開示の薬学的に許容される非毒性エステルの例としては、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステルおよびＣ５〜Ｃ７シクロアルキルエステルが挙げられるが、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステルが好ましい。開示される化合物のエステルは、従来の方法に従って調製され得る。薬学的に許容されるエステルは、ヒドロキシ基を含有する化合物と、酸および酢酸などのアルキルカルボン酸、または酸および安息香酸などのアリールカルボン酸との反応によってヒドロキシ基に結合することができる。カルボン酸基を含有する化合物の場合、薬学的に許容されるエステルは、化合物と、トリエチルアミンおよびアルキルハロゲン化物、例えばヨウ化メチル、ヨウ化ベンジル、ヨウ化シクロペンチル、またはアルキルトリフラートなどの塩基との反応によって、カルボン酸基を含有する化合物から調製される。それらはまた、化合物と塩酸などの酸、およびエタノールまたはメタノールなどのアルコールとの反応によって調製され得る。
【００６４】
「薬学的に許容されるアミド」という用語は、アンモニア、第一級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン、および第二級Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミンに由来する本開示の非毒性アミドを指す。第二級アミンの場合、アミンはまた、１つの窒素原子を含有する５員または６員複素環の形態であり得る。アンモニア由来のアミド、Ｃ１〜Ｃ３アルキル第一級アミドおよびＣ１〜Ｃ２ジアルキル第二級アミドが好ましい。開示される化合物のアミドは、従来の方法に従って調製され得る。薬学的に許容されるアミドは、アミノ基を含有する化合物と、無水アルキル、無水アリール、ハロゲン化アシル、またはハロゲン化アロイルとの反応によって、第一級または第二級アミン基を含有する化合物から調製され得る。カルボン酸基を含有する化合物の場合、薬学的に許容されるアミドは、化合物と、トリエチルアミンなどの塩基、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはカルボニルジイミダゾールなどの脱水剤、およびアルキルアミン、ジアルキルアミン、例えばメチルアミン、ジエチルアミン、およびピペリジンとの反応によって、カルボン酸基を含有する化合物から調製される。それらはまた、化合物と、硫酸などの酸および酢酸などのアルキルカルボン酸との反応、または例えば分子篩を加えた脱水条件下での酸および安息香酸などのアリールカルボン酸との反応によって調製され得る。組成物は、本開示の化合物を、薬学的に許容されるプロドラッグの形態で含有することができる。
【００６５】
「薬学的に許容されるプロドラッグ」または「プロドラッグ」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比に見合った、過度の毒性、刺激、アレルギー応答等を伴わず、ヒトおよび下位動物の組織と接触して使用するのに適し、かつそれらの意図される用途に有効である、本開示の化合物のプロドラッグを表す。本開示のプロドラッグは、例えば、血液中の加水分解によって、開示される化合物の構造を有する親化合物にインビボで急速に形質転換され得る。徹底的な考察は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ（１９８７）において提供される。
【００６６】
本明細書で使用されるとき、「誘導体」という用語は、親化合物（例えば、本明細書に開示される化合物）の構造に由来する構造を有し、その構造が本明細書に開示されるものと十分に類似し、かつその類似性に基づいている化合物を指し、当業者によって、特許請求される化合物と同じまたは類似の活性および有用性を示すか、または前駆体として、特許請求される化合物と同じまたは類似の活性および有用性を誘導することが予想される。例示的な誘導体としては、親化合物の塩、エステル、アミド、エステルまたはアミドの塩、およびＮ−酸化物が挙げられる。
【００６７】
本明細書で使用される「接触すること」という用語は、細胞、標的タンパク質、もしくは他の生物学的実体に近接して、開示される化合物もしくは薬学的組成物が、細胞、標的タンパク質、もしくは他の生物学的実体の活性に直接的に影響を与えることができるように、すなわち、細胞、標的タンパク質、もしくは他の生物学的実体自体と相互作用することによって、または間接的に、すなわち、細胞、標的タンパク質、もしくは他の生物学的実体自体の活性が依存する別の分子、補因子、因子、もしくはタンパク質と相互作用することによって、開示される化合物もしくは薬学的組成物を一緒にすることを指す。
【００６８】
本明細書および結びの特許請求の範囲において使用される化学種の残基は、その部分が実際に化学種から得られるかどうかにかかわらず、特定の反応スキームにおける化学種の成果産物、またはその後の製剤もしくは化学製品である部分を指す。したがって、ポリエステル中のエチレングリコール残基は、ポリエステルを調製するためにエチレングリコールを使用したかどうかにかかわらず、ポリエステル中の１つ以上の−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−単位を指す。同様に、ポリエステル中のセバシン酸残基は、残基がセバシン酸またはそのエステルを反応させてポリエステルを得ることによって得られるかどうかにかかわらず、ポリエステル中の１つ以上のＣＯ（ＣＨ２）８ＣＯ−部分を指す。
【００６９】
本明細書で使用されるとき、「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許容される置換基を含むと考えられる。広範な態様では、許容される置換基には、有機化合物の非環式および環式、分岐および非分岐、炭素環式および複素環式、ならびに芳香族および非芳香族置換基が含まれる。例示的な置換基としては、例えば、下記のものが挙げられる。許容される置換基は、１つ以上であり、適切な有機化合物について同じであるか、または異なり得る。本開示の目的のために、窒素のようなヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載される有機化合物の水素置換基および／または任意の許容される置換基を有し得る。本開示は、有機化合物の許容される置換基によっていかなる方法でも限定されることを意図しない。また、「置換」または「で置換された」という用語は、そのような置換が置換原子および置換基の許容原子価に従うものであり、置換が、安定した化合物、例えば、転位、環化、脱離等による変換を自発的に受けない化合物をもたらすという暗黙の条件を含む。ある特定の態様では、反対に明示的に示されない限り、個々の置換基は、さらに任意に置換され得る（すなわち、さらに置換または非置換される）ことも企図される。
【００７０】
様々な用語を定義する際に、「Ａ１」、「Ａ２」、「Ａ３」、および「Ａ４」は、本明細書において、様々な特定の置換基を表すための汎用記号として使用される。これらの記号は、本明細書に開示されるものに限定されず、任意の置換基であり得、それらが１つの事例である特定の置換基であると定義されるとき、別の事例では、それらは、いくつかの他の置換基として定義され得る。
【００７１】
本明細書で使用される「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、直鎖（すなわち、非分岐）、分岐、もしくは環式（縮合、架橋、およびスピロ縮合多環式を含む）であり得、完全飽和であり得るか、または不飽和の１つ以上の単位を含有し得るが、芳香族ではない炭化水素部分を示す。別途指定されない限り、脂肪族基は、１〜２０個の炭素原子を含有する。脂肪族基としては、直鎖または分岐鎖、アルキル、アルケニル、およびアルキニル基、ならびにそれらのハイブリッド、例えば（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、または（シクロアルキル）アルケニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７２】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、１〜２４個の炭素原子の分岐または非分岐の飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシル等である。アルキル基は、環式または非環式であり得る。アルキル基は、分岐または非分岐であり得る。アルキル基はまた、置換または非置換であり得る。例えば、アルキル基は、本明細書に記載されるように、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むがこれらに限定されない、１つ以上の基で置換され得る。「低級アルキル」基は、１〜６個（例えば１〜４個）の炭素原子を含有するアルキル基である。アルキル基という用語はまた、Ｃ１アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ９アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル等、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル以下であり得る。
【００７３】
本明細書全体を通して、「アルキル」は、一般に、非置換アルキル基および置換アルキル基の両方を指すために使用されるが、置換アルキル基はまた、アルキル基上の特定の置換基（複数可）を特定することによって、本明細書で具体的に言及される。例えば、「ハロゲン化アルキル」または「ハロアルキル」という用語は、具体的には、１つ以上のハロゲン化物、例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素で置換されたアルキル基を指す。あるいは、「モノハロアルキル」という用語は、具体的には、単一のハロゲン化物、例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素で置換されたアルキル基を指す。「ポリハロアルキル」という用語は、具体的には、独立して２つ以上のハロゲン化物で置換されたアルキル基を指し、すなわち、各ハロゲン化物置換基は、別のハロゲン化物置換基と同じハロゲン化物である必要はなく、ハロゲン化物置換基の複数の事例は、同じ炭素上にある必要もない。「アルコキシアルキル」という用語は、具体的には、以下に記載されるように、１つ以上のアルコキシ基で置換されたアルキル基を指す。「アミノアルキル」という用語は、具体的には、１つ以上のアミノ基で置換されたアルキル基を指す。「ヒドロキシアルキル」という用語は、具体的には、１つ以上のヒドロキシ基で置換されたアルキル基を指す。「アルキル」が１つの事例で使用され、「ヒドロキシアルキル」などの特定の用語が別の事例で使用される場合、「アルキル」という用語が、例えば「ヒドロキシアルキル」等の特定の用語も指さないことを暗示することを意味するものではない。
【００７４】
この実践は、本明細書に記載される他の基にも使用される。すなわち、「シクロアルキル」などの用語は、非置換および置換シクロアルキル部分の両方を指すが、置換部分は、加えて、本明細書で具体的に特定することができ、例えば、特定の置換シクロアルキルは、例えば、「アルキルシクロアルキル」と称され得る。同様に、置換アルコキシは、具体的には、例えば、「ハロゲン化アルコキシ」と称され得、特定の置換アルケニルは、例えば、「アルケニルアルコール」等であり得る。また、「シクロアルキル」などの一般用語および「アルキルシクロアルキル」などの特定の用語を使用する実践は、一般用語が特定の用語も含まないことを暗示することを意味するものではない。
【００７５】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、少なくとも３個の炭素原子で構成される非芳香族炭素系環である。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル等が挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、上記に定義されるようなシクロアルキル基の種類であり、環の炭素原子のうちの少なくとも１つが、限定されないが、窒素、酸素、硫黄、またはリンなどのヘテロ原子で置き換えられる、「シクロアルキル」という用語の意味に含まれる。シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、置換または非置換であり得る。シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、本明細書に記載されるように、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むがこれらに限定されない、１つ以上の基で置換され得る。
【００７６】
本明細書で使用される「アルカンジイル」という用語は、１個または２個の飽和炭素原子（複数可）を結合点（複数可）として、直鎖状または分岐状、シクロ、環状または非環状構造を有し、炭素−炭素二重または三重結合がなく、また炭素および水素以外の原子を有しない、二価飽和脂肪族基を指す。基、−ＣＨ２−（メチレン）、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−は、アルカンジイル基の非限定的な例である。
【００７７】
本明細書で使用される「アルコキシ」および「アルコキシル」という用語は、エーテル結合を通して結合されたアルキルまたはシクロアルキル基を指し、すなわち、「アルコキシ」基は、−ＯＡ１として定義することができ、ここでＡ１は、上記に定義されるアルキルまたはシクロアルキルである。「アルコキシ」はまた、説明したようなアルコキシ基のポリマーを含み、すなわち、アルコキシは、−ＯＡ１−ＯＡ２または−ＯＡ１−（ＯＡ２）ａ−ＯＡ３などのポリエーテルであり得、ここで「ａ」は、１〜２００の整数であり、Ａ１、Ａ２、およびＡ３は、アルキル基および／またはシクロアルキル基である。
【００７８】
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、２〜２４個の炭素原子の炭化水素基であり、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する構造式を有する。（Ａ１Ａ２）Ｃ＝Ｃ（Ａ３Ａ４）などの非対称構造は、Ｅ異性体およびＺ異性体の両方を含むことが意図される。これは、非対称アルケンが存在する場合、本明細書の構造式において仮定され得るか、または結合記号Ｃ＝Ｃによって明示的に示され得る。アルケニル基は、本明細書に記載されるように、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むがこれらに限定されない１つ以上の基で置換され得る。
【００７９】
本明細書で使用される「芳香族基」という用語は、分子の平面の上および下に脱局在π電子の循環クラウドを有する環構造を指し、πクラウドは、（４ｎ＋２）π電子を含有する。芳香性のさらなる考察は、参照により本明細書に組み込まれる、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｂｏｙｄ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（５ｔｈ  Ｅｄ．，１９８７），Ｃｈａｐｔｅｒ  １３，ｅｎｔｉｔｌｅｄ″Ａｒｏｍａｔｉｃｉｔｙ，″ｐａｇｅｓ  ４７７−４９７に見出される。「芳香族基」という用語は、アリール基およびヘテロアリール基の両方を含む。
【００８０】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、ベンゼン、ナフタレン、フェニル、ビフェニル、アントラセン等を含むが、これに限定されない、任意の炭素系芳香族基を含有する基である。アリール基は、置換または非置換であり得る。アリール基は、本明細書に記載されるように、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、−ＮＨ２、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むがこれらに限定されない１つ以上の基で置換され得る。「ビアリール」という用語は、特定の種類のアリール基であり、「アリール」の定義に含まれる。加えて、アリール基は、単一の環構造であり得るか、または縮合環構造であるか、もしくは炭素−炭素結合などの１つ以上の架橋基を介して結合されるかのいずれかである複数の環構造を含み得る。例えば、ナフタレンにあるような縮合環構造を介して一緒に結合されるか、またはビフェニルにあるような１つ以上の炭素−炭素結合を介して結合される、２つのアリール基へのビアリール。
【００８１】
本明細書で使用される「アルデヒド」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）Ｈによって表される。本明細書全体を通して、「Ｃ（Ｏ）」は、カルボニル基の簡易表記、すなわち、Ｃ＝Ｏである。
【００８２】
本明細書で使用される「アミン」または「アミノ」という用語は、式−ＮＡ１Ａ２によって表され、式中、Ａ１およびＡ２は、独立して、本明細書に記載されるように、水素またはアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得る。アミノの具体例は、−ＮＨ２である。
【００８３】
本明細書で使用される「アルキルアミノ」という用語は、式−ＮＨ（−アルキル）および−Ｎ（−アルキル）２で表されており、式中、アルキルは本明細書に記載されるものである。代表的な例としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、（ｓｅｃ−ブチル）アミノ基、（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、（ｔｅｒｔ−ペンチル）アミノ基、ヘキシルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ（ｓｅｃ−ブチル）アミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ基、ジペンチルアミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ペンチル）アミノ基、ジヘキシルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ基等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８４】
本明細書で使用される「カルボン酸」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）ＯＨによって表される。
【００８５】
本明細書で使用される「エステル」という用語は、式−ＯＣ（Ｏ）Ａ１または−Ｃ（Ｏ）ＯＡ１によって表され、式中、Ａ１は、本明細書に記載されるように、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得る。本明細書で使用される「ポリエステル」という用語は、式−（Ａ１Ｏ（Ｏ）Ｃ−Ａ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ）ａ−または−（Ａ１Ｏ（Ｏ）Ｃ−Ａ２−ＯＣ（Ｏ））ａ−によって表され、式中、Ａ１およびＡ２は、独立して、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得、「ａ」は、１〜５００の整数である。「ポリエステル」は、少なくとも２つのカルボン酸基を有する化合物と、少なくとも２つのヒドロキシル基を有する化合物との間の反応によって産生される基を説明するために使用される用語としてある。
【００８６】
本明細書で使用される「エーテル」という用語は、式Ａ１ＯＡ２によって表され、式中、Ａ１およびＡ２は、独立して、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得る。本明細書で使用される「ポリエーテル」という用語は、式−（Ａ１Ｏ−Ａ２Ｏ）ａ−によって表され、式中、Ａ１およびＡ２は、独立して、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得、「ａ」は、１〜５００の整数である。ポリエーテル基の例としては、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、およびポリブチレンオキシドが挙げられる。
【００８７】
本明細書で使用される「ハロ」、「ハロゲン」、または「ハロゲン化物」という用語は、交換可能に使用され得、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。
【００８８】
本明細書で使用される「擬ハロゲン化物」、「擬ハロゲン」、または「擬ハロ」という用語は、交換可能に使用され得、ハロゲン化物と実質的に類似した挙動をする官能基を指す。そのような官能基としては、例えば、シアノ、チオシアナート、アジド、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ペルフルオロアルキル、およびペルフルオロアルコキシ基が挙げられる。
【００８９】
本明細書で使用される「ヘテロアルキル」という用語は、少なくとも１つのヘテロ原子を含有するアルキル基を指す。好適なヘテロ原子としては、限定されないが、Ｏ、Ｎ、Ｓｉ、Ｐ、およびＳが挙げられ、ここで、窒素、リン、および硫黄原子は、任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は、任意に四級化される。ヘテロアルキルは、アルキル基について上記で定義されるように置換され得る。
【００９０】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、芳香族基の環内に組み込まれた少なくとも１つのヘテロ原子を有する芳香族基を指す。ヘテロ原子の例としては、限定されないが、窒素、酸素、硫黄、およびリンが挙げられ、Ｎ−酸化物、硫黄酸化物、および二酸化物は、許容されるヘテロ原子置換である。ヘテロアリール基は、置換または非置換であり得る。ヘテロアリール基は、本明細書に記載されるように、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むがこれらに限定されない、１つ以上の基で置換され得る。ヘテロアリール基は、単環式、または代替的に縮合環系であり得る。ヘテロアリール基としては、フリル、イミダゾリル、ピリミジニル、テトラゾリル、チエニル、ピリジニル、ピロリル、Ｎ−メチルピロリル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチオフェニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、およびピラゾロピリミジニルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基のさらなる非限定的な例としては、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、およびピリド［２，３−ｂ］ピラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９１】
本明細書で使用される「複素環」または「ヘテロシクリル」という用語は、交換可能に使用され得、環部材のうちの少なくとも１つが炭素以外である単環式および多環式芳香族または非芳香族環系を指す。したがって、この用語は、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロアリール」、「二環式複素環」、および「多環式複素環」を含むが、これらに限定されない。複素環としては、ピリジン、ピリミジン、フラン、チオフェン、ピロール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール（１，２，３−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、および１，３，４−オキサジアゾールを含む）、チアジアゾール（１，２，３−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、および１，３，４−チアジアゾールを含む）、トリアゾール（１，２，３−トリアゾール、１，３，４−トリアゾールを含む）、テトラゾール（１，２，３，４−テトラゾールおよび１，２，４，５−テトラゾールを含む）、ピリダジン、ピラジン、トリアジン（１，２，４−トリアジンおよび１，３，５−トリアジンを含む）、テトラジン（１，２，４，５−テトラジンを含む）、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アゼチジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ジオキサジン等が挙げられる。ヘテロシクリル基という用語はまた、Ｃ２ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ３ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ４ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ５ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ１１ヘテロシクリル等、Ｃ２〜Ｃ１８ヘテロシクリル以下であり得る。例えば、Ｃ２ヘテロシクリルは、アジリジニル、ジアゼチジニル、ジヒドロジアゼチル、オキシラニル、チイラニル等を含むが、これに限定されない、２個の炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子を有する基を含む。あるいは、例えば、Ｃ５ヘテロシクリルは、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジアゼパニル、ピリジニル等を含むが、これに限定されない、５個の炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子を有する基を含む。ヘテロシクリル基は、化学的に可能な場合、環内のヘテロ原子、またはヘテロシクリル環を含む炭素のうちの１つのいずれかを通して結合され得ることが理解される。
【００９２】
本明細書で使用される「ヘテロシクロアルキル」という用語は、３〜８個の原子の単環および二環式および三環式環系を含む、脂肪族、部分的に不飽和または完全に飽和の、３〜１４員環系を指す。ヘテロシクロアルキル環系は、独立して、酸素、窒素、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、窒素および硫黄ヘテロ原子は、任意に酸化され得、窒素ヘテロ原子は、任意に置換され得る。代表的なヘテロシクロアルキル基としては、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、およびテトラヒドロフリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９３】
本明細書で使用される「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」という用語は、式−ＯＨによって表される。
【００９４】
本明細書で使用される「ケトン」という用語は、式Ａ１Ｃ（Ｏ）Ａ２によって表され、式中、Ａ１およびＡ２は、独立して、本明細書に記載されるように、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得る。
【００９５】
本明細書で使用される「アジド（ａｚｉｄｅ）」または「アジド（ａｚｉｄｏ）」という用語は、式−Ｎ３によって表される。
【００９６】
本明細書で使用される「ニトロ」という用語は、式−ＮＯ２によって表される。
【００９７】
本明細書で使用される「ニトリル」または「シアノ」という用語は、式−ＣＮによって表される。
【００９８】
本明細書で使用される「チオール」という用語は、式−ＳＨによって表される。
【００９９】
「Ｒ１」、「Ｒ２」、「Ｒ３」．．．「Ｒｎ」は、ｎが整数である場合、本明細書で使用されるとき、独立して、上記に列挙される基のうちの１つ以上を有することができる。例えば、Ｒ１が直鎖アルキル基である場合、アルキル基の水素原子のうちの１つは、任意に、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキル基、ハロゲン化物等で置換され得る。選択される基に応じて、第１の基は、第２の基内に組み込まれ得るか、または代替として、第１の基は、第２の基に吊下（すなわち、結合）され得る。例えば、「アミノ基を含むアルキル基」という語句を用いると、アミノ基は、アルキル基の骨格内に組み込まれ得る。あるいは、アミノ基は、アルキル基の骨格に結合され得る。選択される基（複数可）の性質は、第１の基が埋め込まれているか、または第２のグループに結合しているかを決定する。
【０１００】
本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、「任意に置換された」部分を含有し得る。一般に、「置換された」という用語は、「任意に」という用語が先行するか否かにかかわらず、指定された部分の１つ以上の水素が好適な置換基で置き換えられることを意味する。別途指示がない限り、「任意に置換された」基は、基の各置換可能な位置で好適な置換基を有していてもよく、任意の所与の構造における２つ以上の位置が、指定の基から選択される２つ以上の置換基で置換されていてもよいとき、置換基は、各位置で同じであっても異なっていてもよい。本発明によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定したまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。ある特定の態様では、反対に明示的に示されない限り、個々の置換基は、さらに任意に置換（すなわち、さらに置換または非置換）され得ることも企図される。
【０１０１】
本明細書で使用される「安定した」という用語は、本明細書に開示される目的のうちの１つ以上のために、それらの産生、検出、およびある特定の態様では、それらの回収、精製、および使用を可能にする条件に供されるときに実質的に変更されない化合物を指す。
【０１０２】
「有機残基」という用語は、炭素含有残基、すなわち、少なくとも１個の炭素原子を含む残基を定義し、上記に定義される炭素含有基、残基、またはラジカルを含むが、これらに限定されない。有機残基は、様々なヘテロ原子を含有し得るか、または酸素、窒素、硫黄、リン等を含むヘテロ原子を通じて別の分子に結合され得る。有機残基の例としては、アルキルまたは置換アルキル、アルコキシまたは置換アルコキシ、一置換または二置換アミノ、アミド基等が挙げられるが、これらに限定されない。有機残基は、好ましくは、１〜１８個の炭素原子、１〜１５個の炭素原子、１〜１２個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を含むことができる。さらなる態様では、有機残基は、２〜１８個の炭素原子、２〜１５個の炭素原子、２〜１２個の炭素原子、２〜８個の炭素原子、２〜４個の炭素原子、または２〜４個の炭素原子を含むことができる。
【０１０３】
「残基」という用語の非常に近い同義語は、本明細書および結びの特許請求の範囲で使用される「ラジカル」という用語であり、その分子がどのように調製されるかにかかわらず、本明細書に記載される分子の断片、基、または下部構造を指す。例えば、特定の化合物中の２，４−チアゾリジンジオンラジカルは、チアゾリジンジオンが化合物を調製するために使用されるかどうかにかかわらず、以下の構造を有する
【化４】
2021512955.tif 000005
いくつかの態様では、ラジカル（例えば、アルキル）は、１つ以上の「置換ラジカル」をそれに結合したことによってさらに修飾され得る（すなわち、置換アルキル）。所与のラジカル内の原子の数は、本明細書の他の箇所で逆に示されない限り、本発明にとって重要ではない。
【０１０４】
「有機ラジカル」は、その用語が本明細書で定義され使用されるとき、１個以上の炭素原子を含有する。有機ラジカルは、例えば、１〜２６個の炭素原子、１〜１８個の炭素原子、１〜１２個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を有し得る。さらなる態様では、有機ラジカルは、２〜２６個の炭素原子、２〜１８個の炭素原子、２〜１２個の炭素原子、２〜８個の炭素原子、２〜６個の炭素原子、または２〜４個の炭素原子を有し得る。有機ラジカルは、多くの場合、有機ラジカルの炭素原子のうちの少なくともいくつかに結合した水素を有する。無機原子を含まない有機ラジカルの一例は、５、６、７、８−テトラヒドロ−２−ナフチルラジカルである。いくつかの態様では、有機ラジカルは、ハロゲン、酸素、硫黄、窒素、リン等を含む、それらに結合した、またはその中の１〜１０個の無機ヘテロ原子を含有することができる。有機ラジカルの例としては、限定されないが、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、複素環式、または置換複素環式ラジカルが挙げられ、これらの用語は、本明細書の他の場所で定義される。ヘテロ原子を含む有機ラジカルのいくつかの非限定的な例としては、アルコキシラジカル、トリフルオロメトキシラジカル、アセトキシラジカル、ジメチルアミノラジカル等が挙げられる。
【０１０５】
本明細書に記載される化合物は、１つ以上の二重結合を含有し得、したがって、潜在的に、シス／トランス（Ｅ／Ｚ）異性体、ならびに他の立体構造異性体を生じる。別途記載がない限り、本発明は、全てのそのような可能性のある異性体、ならびにそのような異性体の混合物を含む。
【０１０６】
別途記載がない限り、実線としてのみ示され、楔または破線として示されない化学結合を有する式は、可能性のある各異性体、例えば、各エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに異性体の混合物、例えばラセミまたはスケールミック混合物などを企図する。本明細書に記載される化合物は、１つ以上の非対称中心を含有し得、したがって、潜在的に、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じる。別途記載がない限り、本発明は、そのような可能性のある全てのジアステレオマーならびにそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋に分解されたエナンチオマー、全ての可能性のある幾何異性体、およびその薬学的に許容される塩を含む。立体異性体、ならびに単離された特定の立体異性体の混合物もまた含まれる。そのような化合物を調製するために使用される合成手順の過程の間、または当業者に既知のラセミ化もしくはエピマー化手順を使用する際に、そのような手順の産生物は、立体異性体の混合物であり得る。
【０１０７】
多くの有機化合物は、平面偏光の平面を回転させる能力を有する光学活性形態で存在する。光学活性化合物を説明する際に、接頭辞ＤおよびＬまたはＲおよびＳは、そのキラル中心（複数可）を中心とする分子の絶対構成を示すために使用される。接頭辞ｄおよびｌまたは（＋）および（−）を用いて、化合物による平面偏光の回転の兆候を示し、（−）または化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄで接頭辞を付けた化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、立体異性体と呼ばれるこれらの化合物は、それらが互いに重ね合わせることができない鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体は、エナンチオマーとも称され得、そのような異性体の混合物は、しばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物と称される。本明細書に記載される化合物の多くは、１つ以上のキラル中心を有し得、したがって、異なる鏡像異性体形態で存在し得る。必要に応じて、キラル炭素は、アスタリスク（＊）で指定することができる。本開示の式においてキラル炭素への結合が直線として示されるとき、キラル炭素の（Ｒ）構成および（Ｓ）構成の両方、したがってエナンチオマーおよびそれらの混合物の両方が式内に包含されることが理解される。当該技術分野で使用されるように、キラル炭素に関する絶対構成を指定することが所望されるとき、キラル炭素への結合の一方は、楔形物（平面上の原子への結合）として描写され得、他方は、短い平行線の系列または楔形物として描写され得る（平面下の原子への結合）。Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｌｏｄ−Ｐｒｅｌｏｇシステムを使用して、（Ｒ）または（Ｓ）構成をキラル炭素に割り当てることができる。
【０１０８】
本明細書に記載される化合物は、それらの天然同位体存在度および非天然存在度の両方で原子を含む。開示される化合物は、記載される化合物と同一であるが、１個以上の原子が、典型的に自然界で見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられるという事実のために、同位体標識または同位体置換された化合物であり得る。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素、および塩素の同位体が挙げられる。化合物は、そのプロドラッグ、および前述の同位体を含有する当該化合物もしくは当該プロドラッグの薬学的に許容される塩をさらに含み、かつ／または他の原子の他の同位体は、本発明の範囲内である。本発明のある特定の同位体標識された化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれるものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチア化された、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易性および検出性に関して特に好ましい。さらに、重水素などのより重い同位体、すなわち、２Ｈによる置換は、より優れた代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または必要投与量の低減に起因するある特定の治療利点を提供することができ、したがって、いくつかの状況において好ましい場合がある。本発明の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは、概して、下記の手順を実行することによって、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬に置き換えることによって調製することができる。
【０１０９】
本発明に記載される化合物は、溶媒和物として存在し得る。場合によっては、溶媒和物を調製するために使用される溶媒は水溶液であり、次いで溶媒和物は、しばしば水和物と称される。化合物は、水和物として存在することができ、これは、例えば、溶媒または水溶液から結晶化することによって取得することができる。この関連で、１、２、３、または任意の数の溶媒または水分子は、本発明による化合物と組み合わせて、溶媒和物および水和物を形成することができる。別途記載がない限り、本発明は、全てのそのような可能性のある溶媒和物を含む。
【０１１０】
「共結晶」という用語は、非共有結合相互作用を通じてそれらの安定性を有する２つ以上の分子の物理的会合を意味する。この分子複合体の１つ以上の構成成分は、結晶格子内に安定したフレームワークを提供する。ある特定の事例では、ゲスト分子は、無水物または溶媒和物として結晶格子に組み込まれる。例えば、″Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｈａｓｅｓ．Ｄｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ  Ｒｅｐｒｅｓｅｎｔ  ａ  Ｎｅｗ  Ｐａｔｈ  ｔｏ  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ？″Ａｌｍａｒａｓｓｏｎ，Ｏ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｒｏｙａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１８８９−１８９６，２００４を参照されたい。共結晶の例としては、ｐ−トルエンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。
【０１１１】
本明細書に記載されるある特定の化合物はまた、互変異性体の平衡として存在し得ることも理解される。例えば、α水素を有するケトンは、ケト形態およびエノール形態の平衡で存在し得る。
【化５】
2021512955.tif 000006
同様に、Ｎ−水素を有するアミドは、アミド形態およびイミジン酸形態の平衡で存在し得る。別途記載がない限り、本発明は、全てのそのような可能性のある互変異性体を含む。
【０１１２】
化学物質は、多形形態または修飾と呼ばれる異なる順序の状態で存在する固体を形成することが知られている。多形物質の異なる修飾は、それらの物理的特性において大きく異なり得る。本発明による化合物は、異なる多形形態で存在することができ、特定の修飾が準安定であることが可能である。別途記載がない限り、本発明は、全てのそのような可能性のある多形形態を含む。
【０１１３】
いくつかの態様では、化合物の構造は、式
【化６】
2021512955.tif 000007
によって表すことができ、
これは、式
【化７】
2021512955.tif 000008
と等価であることが理解され、
式中、ｎは、典型的に整数である。すなわち、Ｒｎは、Ｒｎ（ａ）、Ｒｎ（ｂ）、Ｒｎ（ｃ）、Ｒｎ（ｄ）、およびＲｎ（ｅ）の５つの独立した置換基を表すと理解される。「独立した置換基」とは、各Ｒ置換基が、独立して定義され得ることを意味する。例えば、一例では、Ｒｎ（ａ）がハロゲンである場合、Ｒｎ（ｂ）は、その例では必ずしもハロゲンであるとは限らない。
【０１１４】
本明細書に開示されるある特定の材料、化合物、組成物、および構成成分は、当業者に概して既知である技法を使用して商業的にまたは容易に合成され得る。例えば、開示される化合物および組成物を調製する際に使用される出発物質および試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｍｏｒｒｉｓ  Ｐｌａｉｎｓ，Ｎ．Ｊ．）、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，Ｐａ．）、もしくはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）などの商業的供給元から入手可能であるか、またはＦｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ´ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１７（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｒｏｄｄ´ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｍａｒｃｈ´ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）、およびＬａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９）などの参照文献に記載される手順に従う、当業者に既知の方法によって調製されるかのいずれかである。
【０１１５】
別途明示されない限り、本明細書に記載される任意の方法は、そのステップが特定の順序で実施されることを必要とすると解釈されることは決して意図されない。したがって、方法請求項が、そのステップが続く順序を実際に列挙しないか、またはそうでなければ特許請求の範囲または説明において、ステップが特定の順序に限定されるべきであることを具体的に述べていない場合、いかなる点においても、順序が推測されることは決して意図されない。これは、ステップもしくは動作フローの配置に関する論理的事項、文法構成もしくは句読点に由来する平易な意味、および本明細書に記載される態様の数もしくは種類を含む、任意の可能性のある非明示的な解釈の根拠について言える。
【０１１６】
本発明の組成物を調製するために使用される構成成分、ならびに本明細書に開示される方法内で使用される組成物自体が開示される。これらおよび他の材料は本明細書に開示され、これらの材料の組み合わせ、サブセット、相互作用、群等が開示されるとき、これらの化合物の各種々の個別および集合の組み合わせおよび順列の特定の参照を明確に開示することはできないが、各々が本明細書に具体的に企図および記載されることが理解される。例えば、特定の化合物が開示され、議論され、化合物を含むいくつかの分子に対して行うことができるいくつかの修飾が議論される場合、具体的に企図されるのは、化合物のあらゆる組み合わせおよび順列、ならびに反対に具体的に示されない限り可能な修飾である。したがって、分子Ａ、Ｂ、およびＣのクラスならびに分子Ｄ、Ｅ、およびＦのクラスが開示される場合、組み合わせ分子の例、Ａ−Ｄが開示されるので、各々が個別に列挙されない場合でも、各々が個別におよび集合的に企図され、組み合わせＡ−Ｅ、Ａ−Ｆ、Ｂ−Ｄ、Ｂ−Ｅ、Ｂ−Ｆ、Ｃ−Ｄ、Ｃ−Ｅ、およびＣ−Ｆが開示されると見なされることを意味する。同様に、これらの任意のサブセットまたは組み合わせも開示される。したがって、例えば、Ａ−Ｅ、Ｂ−Ｆ、およびＣ−Ｅのサブグループが、開示されると見なされる。この概念は、本発明の組成物を作製および使用する方法におけるステップを含むが、これに限定されない、本出願の全ての態様に適用される。したがって、実施され得る様々な追加のステップがある場合、これらの追加のステップの各々は、本発明の方法の任意の特定の態様または態様の組み合わせで実施され得ることが理解される。
【０１１７】
本明細書に開示される組成物は、ある特定の機能を有することが理解される。本明細書に開示されるのは、開示される機能を実施するためのある特定の構造要件であり、開示される構造に関連する同じ機能を実施することができる様々な構造が存在し、これらの構造が、典型的に同じ結果を達成することが理解される。
【０１１８】
本明細書で使用されるとき、有機化合物を含む化合物の命名法は、一般的な名称、ＩＵＰＡＣ、ＩＵＢＭＢ、またはＣＡＳの命名法勧告を使用して与えることができる。１つ以上の立体化学的特徴が存在する場合、立体化学に関するＣａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ規則を用いて、立体化学優先順位、Ｅ／Ｚ仕様等を指定することができる。当業者は、命名規則を使用した化合物構造の体系的な低減、またはＣＨＥＭＤＲＡＷ（商標）（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）などの市販のソフトウェアのいずれかによって名称が与えられた場合、化合物の構造を容易に確認することができる。
【０１１９】
特に指定のない限り、本明細書で言及される温度は、大気圧（すなわち、１気圧）に基づくことが理解される。
【０１２０】
治療または臨床的有用性を有する置換ベンゾチオフェン類似体が、本明細書に記載される。開示される置換ベンゾチオフェン類似体を合成する方法もまた、本明細書に記載される。開示される置換ベンゾチオフェン類似体を、それを必要とする対象に投与する方法もまた、本明細書に記載される。いくつかの態様では、対象は、エストロゲン受容体機能障害またはエストロゲン関連障害を有し得る。本開示の他の組成物、化合物、方法、特徴、および利点は、以下の図面、詳細な説明、および実施例を調べると、当業者に明らかになるであろう。全てのそのような追加の組成物、化合物、方法、特徴、および利点は、本説明に含まれ、本開示の範囲内であることが意図される。
【０１２１】
Ｂ．化合物
以下の式によって表される構造を有する化合物であって、
【化８】
2021512955.tif 000009
式中、ｍが、０および１から選択され、ｎが、１、２、および３から選択され、ｐが、０、１、および２から選択され、ｑが、０、１、および２から選択され、Ｚ１およびＺ２の各々が、独立して、−ＣＨ−もしくは−Ｎ−から選択されるが、但しＺ１およびＺ２が同時に、−ＣＨ−もしくは−Ｎ−ではなく、Ｚ１が−ＣＨ−であり、ｍが１である場合、ｐおよびｑの両方が０ではないことを条件とし、Ｚ１０が、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＮＲ１７−、−ＣＨＦ−、および−ＣＦ２−から選択され、Ｚ１１が、存在する場合、−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｚ２０が、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＮＲ１８−、−ＣＨＦ−、および−ＣＦ２−から選択され、Ｚ３０が、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＦ２−、シクロプロピル、−ＣＨ２−、および−ＣＨＦ−から選択され、Ｚ４０が、−（ＣＨ２）ｎ−であり、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂの各々が、独立して、水素、重水素、ハロゲン、およびＣ１〜Ｃ３メチルから選択され、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、およびＲ１２ｄの各々が、独立して、水素、ヒドロキシル、チオール、ニトロソ、−ＳＦ５、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲ１５）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、−ＯＳＯ２ＯＲ１５、−ＯＳＯ２Ｒ１６、−ＮＨＳＯ２ＯＲ１５、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２ＯＲ１５、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２Ｒ１６、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ１６）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）３、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１６）３、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２ＯＲ１５、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリールから選択され、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、およびＲ１４ｄのうちの３つが、独立して、水素、ヒドロキシル、チオール、ニトロソ、−ＳＦ５、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲ１５）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、−ＯＳＯ２ＯＲ１５、−ＯＳＯ２Ｒ１６、−ＮＨＳＯ２ＯＲ１５、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２ＯＲ１５、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２Ｒ１６、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ１６）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）３、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１６）３、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２ＯＲ１５、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリールから選択され、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、およびＲ１４ｄのうちの１つが、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アリールオキシ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｓ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５、−ＯＣ（Ｓ）Ｃ６Ｈ５、−ＯＣ（Ｏ）アリール、−ＯＣ（Ｓ）アリール、−ＯＣ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｓ）ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｓ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５、ＯＣ（Ｓ）ＯＣ６Ｈ５、および−ＯＳＯ２（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）から選択され、Ｒ１５の各出現が、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール、ヘテロアリール、および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリールから選択され、Ｒ１６の各出現が、独立して、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＳＲ１５、−ＯＲ１５から選択され、Ｒ１７およびＲ１８の各々が、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、Ｒ２０が、アリール、ヘテロアリール、チオフェニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、および二環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ２０が、独立して、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、ヒドロキシル、チオール、ニトロソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲ１５）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、−ＯＳＯ２ＯＲ１５、−ＯＳＯ２Ｒ１６、−ＮＨＳＯ２ＯＲ１５、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２ＯＲ１５、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２Ｒ１６、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ１６）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）３、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１６）３、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２ＯＲ１５、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリールから選択される０、１、２、３、または４個の基で置換されている、化合物、またはその薬学的に許容される塩が開示される。
【０１２２】
以下の式によって表される構造を有する化合物であって、
【化９】
2021512955.tif 000010
式中、ａが、０および１から選択され、ｎが、１、２、および３から選択され、ｐが、０、１、および２から選択され、ｑが、０、１、および２から選択され、Ｚ１およびＺ２の各々が、独立して、−ＣＨ−もしくは−Ｎ−から選択されるが、但しＺ１およびＺ２が、同時に−ＣＨ−もしくは−Ｎ−でないことを条件とし、Ｚ１０が、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＮＲ１７−、−ＣＨＦ−、および−ＣＦ２−から選択され、Ｚ１１が、存在する場合、−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｚ２０が、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＮＲ１８−、−ＣＨＦ−、および−ＣＦ２−から選択され、Ｚ３０が、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＦ２−、シクロプロピル、−ＣＨ２−、および−ＣＨＦ−から選択され、Ｚ４０が、−（ＣＨ２）ｎ−であり、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂの各々が、独立して、水素、重水素、およびＣ１〜Ｃ３メチルから選択され、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、およびＲ１２ｄの各々が、独立して、水素、ヒドロキシル、チオール、ニトロソ、−ＳＦ５、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲ１５）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、−ＯＳＯ２ＯＲ１５、−ＯＳＯ２Ｒ１６、−ＮＨＳＯ２ＯＲ１５、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２ＯＲ１５、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２Ｒ１６、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ１６）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）３、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１６）３、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２ＯＲ１５、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリールから選択され、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、およびＲ１４ｄのうちの３つが、独立して、水素、ヒドロキシル、チオール、ニトロソ、−ＳＦ５、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲ１５）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、−ＯＳＯ２ＯＲ１５、−ＯＳＯ２Ｒ１６、−ＮＨＳＯ２ＯＲ１５、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２ＯＲ１５、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２Ｒ１６、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ１６）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）３、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１６）３、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２ＯＲ１５、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリールから選択され、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、およびＲ１４ｄのうちの１つが、ヒドロキシル、水素、ハロゲン、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アリールオキシ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｓ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５、−ＯＣ（Ｓ）Ｃ６Ｈ５、−ＯＣ（Ｏ）アリール、−ＯＣ（Ｓ）アリール、−ＯＣ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｓ）ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｓ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５、ＯＣ（Ｓ）ＯＣ６Ｈ５、アミノ、アミノアルキル、−ＳＨ、および−ＯＳＯ２（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）から選択され、Ｒ１５の各出現が、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール、ヘテロアリール、および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリールから選択され、Ｒ１６の各出現が、独立して、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＳＲ１５、−ＯＲ１５から選択され、Ｒ１７およびＲ１８の各々が、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、Ｒ２０が、アリール、ヘテロアリール、チオフェニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、および二環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ２０が、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、ヒドロキシル、チオール、ニトロソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲ１５）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、−ＯＳＯ２ＯＲ１５、−ＯＳＯ２Ｒ１６、−ＮＨＳＯ２ＯＲ１５、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２ＯＲ１５、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２Ｒ１６、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ１６）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）３、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１６）３、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２ＯＲ１５、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリールから選択される０、１、２、３、または４個の基で置換されている、化合物、またはその薬学的に許容される塩もまた開示されるが、化合物が、以下の式によって表される構造でないことを条件とする
【化１０】
2021512955.tif 000011
【０１２３】
様々な態様では、Ｚ１は、−ＣＨ−であり、Ｚ２は、−Ｎ−であり、ｍは、０である。さらなる態様では、Ｚ１は、−ＣＨ−であり、Ｚ２は、−Ｎ−であり、ｍは、１であり、ｐおよびｑは、両方とも０でない。なおもさらなる態様では、Ｚ１は、−Ｎ−であり、Ｚ２は、−ＣＨ−である。
【０１２４】
様々な態様では、Ｚ１０は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、および−ＮＲ１７−から選択される。さらなる態様では、Ｚ１０は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、および−ＮＨ−から選択される。なおもさらなる態様では、Ｚ１０は、−Ｏ−および−ＮＨ−から選択される。
【０１２５】
様々な態様では、ｍは、０であり、Ｚ１１は、存在しない。さらなる態様では、ｍは、１であり、Ｚ１１は、−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０１２６】
様々な態様では、Ｚ２０は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、および−ＮＲ１７−から選択される。さらなる態様では、Ｚ２０は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、および−ＮＨ−から選択される。なおもさらなる態様では、Ｚ２０は、−Ｏ−および−ＮＨ−から選択される。
【０１２７】
様々な態様では、Ｚ３０は、−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１２８】
様々な態様では、Ｚ４０は、−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−、および−（ＣＨ２）３−から選択される。
【０１２９】
様々な態様では、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、およびＲ１２ｄの各々は、独立して、フルオロ、クロロ、−ＳＦ５、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ３、ヒドロキシル、チオール、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｓ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−ＯＳＯ２ＯＣＨ３、−ＯＳＯ２ＯＨ、−ＯＳＯ２ＯＨ、−ＮＨＳＯ２ＯＨ、−ＮＨＳＯ２ＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＣＨ３）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ３）３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）３、−Ｐ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｐ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＯＨ、および−ＳＯ２ＯＣＨ３から選択される。さらなる態様では、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、およびＲ１２ｄの各々は、独立して、フルオロ、クロロ、−ＳＦ５、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ３、ヒドロキシル、チオール、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｓ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−ＯＳＯ２ＯＣＨ３、−ＯＳＯ２ＯＨ、−ＯＳＯ２ＯＨ、−ＮＨＳＯ２ＯＨ、−ＮＨＳＯ２ＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＣＨ３）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ３）３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）３、−Ｐ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｐ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＯＨ、および−ＳＯ２ＯＣＨ３から選択される。なおもさらなる態様では、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、およびＲ１２ｄの各々は、独立して、フルオロ、クロロ、−ＳＦ５、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ３、ヒドロキシル、チオール、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、−ＯＣＨ３、および−ＯＣＨ２Ｆから選択される。なおもさらなる態様では、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、およびＲ１２ｄの各々は、独立して、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メチル、およびフルオロメチルから選択される。
【０１３０】
様々な態様では、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、およびＲ１４ｄの各々は、独立して、水素、ヒドロキシル、チオール、ニトロソ、−ＳＦ５、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲ１５）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、−ＯＳＯ２ＯＲ１５、−ＯＳＯ２Ｒ１６、−ＮＨＳＯ２ＯＲ１５、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２ＯＲ１５、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２Ｒ１６、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ１６）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）３、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１６）３、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２ＯＲ１５、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリールから選択される。さらなる態様では、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、およびＲ１４ｄの各々は、独立して、フルオロ、クロロ、−ＳＦ５、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ３、ヒドロキシル、チオール、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｓ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−ＯＳＯ２ＯＣＨ３、−ＯＳＯ２ＯＨ、−ＯＳＯ２ＯＨ、−ＮＨＳＯ２ＯＨ、−ＮＨＳＯ２ＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＣＨ３）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ３）３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）３、−Ｐ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｐ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＯＨ、および−ＳＯ２ＯＣＨ３から選択される。なおもさらなる態様では、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、およびＲ１４ｄの各々は、独立して、フルオロ、クロロ、−ＳＦ５、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ３、ヒドロキシル、チオール、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｓ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−ＯＳＯ２ＯＣＨ３、−ＯＳＯ２ＯＨ、−ＯＳＯ２ＯＨ、−ＮＨＳＯ２ＯＨ、−ＮＨＳＯ２ＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＣＨ３）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ３）３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）３、−Ｐ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｐ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＯＨ、および−ＳＯ２ＯＣＨ３から選択される。なおもさらなる態様では、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、およびＲ１４ｄの各々は、独立して、フルオロ、クロロ、−ＳＦ５、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ３、ヒドロキシル、チオール、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、−ＯＣＨ３、および−ＯＣＨ２Ｆから選択される。なおもさらなる態様では、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、およびＲ１４ｄの各々は、独立して、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メチル、およびフルオロメチルから選択される。
【０１３１】
様々な態様では、Ｒ１４ｃは、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アリールオキシ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｓ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５、−ＯＣ（Ｓ）Ｃ６Ｈ５、−ＯＣ（Ｏ）アリール、−ＯＣ（Ｓ）アリール、−ＯＣ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｓ）ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｓ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５、ＯＣ（Ｓ）ＯＣ６Ｈ５、および−ＯＳＯ２（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）から選択される。なおもさらなる態様では、Ｒ１４ｃは、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２）４ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（（ＣＨ２）２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ（ＣＨ３）２）、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ３）、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＳＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ３）、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＯＣ（Ｓ）ＣＨ３、−ＯＣ（Ｓ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（Ｓ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＯＣ（Ｓ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｓ）（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＯＣ（Ｓ）（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５、−ＯＣ（Ｓ）Ｃ６Ｈ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＯＣ（Ｓ）ＯＣＨ３、−ＯＣ（Ｓ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（Ｓ）Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＯＣ（Ｓ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｓ）Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＯＣ（Ｓ）Ｏ（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５、ＯＣ（Ｓ）ＯＣ６Ｈ５、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＳＯ２（ＣＨ２）３ＣＨ３、および−ＯＳＯ２（ＣＨ２）４ＣＨ３から選択される。なおもさらなる態様では、Ｒ１４ｃは、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（Ｓ）ＣＨ３、−ＯＣ（Ｓ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５、−ＯＣ（Ｓ）Ｃ６Ｈ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（Ｓ）ＯＣＨ３、−ＯＣ（Ｓ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５、−ＯＣ（Ｓ）ＯＣ６Ｈ５、−ＯＳＯ２ＣＨ３、および−ＯＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３から選択される。なおもさらなる態様では、Ｒ１４ｃは、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、−Ｆ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（Ｓ）ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＯＣ（Ｓ）ＯＣＨ３、および−ＯＳＯ２ＣＨ３から選択される。なおさらなる態様では、Ｒ１４ｃは、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、−Ｆ、および−ＮＨ２から選択される。なおもさらなる態様では、Ｒ１４ｃは、ヒドロキシル、スルフヒドリル、−Ｆ、および−ＮＨ２から選択される。なおもさらなる態様では、Ｒ１４ｃは、ヒドロキシルである。なおさらなる態様では、Ｒ１４ｃは、スルフヒドリルである。なおもさらなる態様では、Ｒ１４ｃは、−Ｆである。なおもさらなる態様では、Ｒ１４ｃは、−ＮＨ２である。
【０１３２】
様々な態様では、Ｒ１５の各出現は、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、およびピリミジニルから選択される。さらなる態様では、Ｒ１５の各出現では、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルから選択される。なおもさらなる態様では、Ｒ１５の各出現は、独立して、水素、メチル、およびエチルから選択される。
【０１３３】
様々な態様では、Ｒ１６の各出現は、独立して、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２）４ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（（ＣＨ２）２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ（ＣＨ３）２）、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ３）、−ＳＨ、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＳＣＨ（ＣＨ３）２、および−ＳＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ３）から選択される。なおもさらなる態様では、Ｒ１６の各出現は、独立して、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＨ、−ＳＣＨ３、および−ＳＣＨ２ＣＨ３から選択される。なおもさらなる態様では、Ｒ１６の各出現は、独立して、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＨ、および−ＳＣＨ３から選択される。
【０１３４】
様々な態様では、Ｒ１７は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＨ２、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ、−Ｃ（Ｓ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｓ）ＯＮＨ２、ピリジニル、およびピリミジニルから選択される。さらなる態様では、Ｒ１７は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルから選択される。なおもさらなる態様では、Ｒ１７は、水素、メチル、およびエチルから選択される。
【０１３５】
様々な態様では、Ｒ１８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＨ２、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ、−Ｃ（Ｓ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｓ）ＯＮＨ２、ピリジニル、およびピリミジニルから選択される。さらなる態様では、Ｒ１８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルから選択される。なおもさらなる態様では、Ｒ１８は、水素、メチル、およびエチルから選択される。
【０１３６】
さらなる態様では、Ｒ２０は、フェニルであり、またまたここでＲ２０は、独立して、フルオロ、クロロ、−ＳＦ５、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ３、ヒドロキシル、チオール、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｓ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−ＯＳＯ２ＯＣＨ３、−ＯＳＯ２ＯＨ、−ＯＳＯ２ＯＨ、−ＮＨＳＯ２ＯＨ、−ＮＨＳＯ２ＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＣＨ３）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ３）３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）３、−Ｐ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｐ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＯＨ、および−ＳＯ２ＯＣＨ３から選択される１、２、または３個の基で置換されている。さらなる態様では、Ｒ２０は、フェニルであり、またまたここでＲ２０は、独立して、フルオロ、クロロ、−ＳＦ５、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ３、ヒドロキシル、チオール、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｓ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−ＯＳＯ２ＯＣＨ３、−ＯＳＯ２ＯＨ、−ＯＳＯ２ＯＨ、−ＮＨＳＯ２ＯＨ、−ＮＨＳＯ２ＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＣＨ３）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ３）３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）３、−Ｐ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｐ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＯＨ、および−ＳＯ２ＯＣＨ３から選択される１、２、または３個の基で置換されている。なおもさらなる態様では、Ｒ２０は、フェニルであり、またまたここでＲ２０は、独立して、フルオロ、クロロ、−ＳＦ５、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ３、ヒドロキシル、チオール、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、−ＯＣＨ３、および−ＯＣＨ２Ｆから選択される１、２、または３個の基で置換されている。なおもさらなる態様では、Ｒ２０は、フェニルであり、またまたここでＲ２０は、独立して、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メチル、およびフルオロメチルから選択される１、２、または３個の基で置換されている。
【０１３７】
様々な態様では、以下の式によって表される構造を有する化合物も開示され、
【化１１】
2021512955.tif 000012
式中、ｐが、０、１、および２から選択され、ｑが、０、１、および２から選択され、Ｚ１０が、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＮＲ１７−、−ＣＨＦ−、および−ＣＦ２から選択され、Ｚ２０が、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＮＲ１８−、−ＣＨＦ−、および−ＣＦ２−から選択され、Ｚ３０が、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＦ２−、シクロプロピル、−ＣＨ２−、および−ＣＨＦ−から選択され、Ｚ４０が、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎが、１、２、３、もしくは４であり、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂの各々が、独立して、水素、重水素、ハロゲン、およびＣ１〜Ｃ３メチルから選択され、Ｒ１２およびＲ１４の各出現が、独立して、水素、ヒドロキシル、チオール、ニトロソ、−ＳＦ５、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲ１５）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、−ＯＳＯ２ＯＲ１５、−ＯＳＯ２Ｒ１６、−ＮＨＳＯ２ＯＲ１５、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２ＯＲ１５、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２Ｒ１６、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ１６）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）３、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１６）３、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２ＯＲ１５、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリールから選択され、Ｒ１５の各出現が、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール、ヘテロアリール、および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリールから選択され、Ｒ１６の各出現が、独立して、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＳＲ１５、−ＯＲ１５から選択され、Ｒ１７およびＲ１８の各々が、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、Ｒ２０が、アリール、ヘテロアリール、チオフェニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、および二環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ２０が、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、ヒドロキシル、チオール、ニトロソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲ１５）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、−ＯＳＯ２ＯＲ１５、−ＯＳＯ２Ｒ１６、−ＮＨＳＯ２ＯＲ１５、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２ＯＲ１５、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２Ｒ１６、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ１６）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）３、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１６）３、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２ＯＲ１５、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリールから選択される０、１、２、３、もしくは４個の基で置換される、化合物、またはその薬学的に許容される塩も開示される。
【０１３８】
様々な態様では、式：
【化１２】
2021512955.tif 000013
によって表される構造を有する化合物も開示される。
【０１３９】
様々な態様では、式：
【化１３】
2021512955.tif 000014
によって表される構造を有する化合物も開示される。
【０１４０】
様々な態様では、式：
【化１４】
2021512955.tif 000015
によって表される構造を有する化合物も開示される。
【０１４１】
様々な態様では、式：
【化１５】
2021512955.tif 000016
によって表される構造を有する化合物も開示される。
【０１４２】
様々な態様では、式：
【化１６】
2021512955.tif 000017
によって表される構造を有する化合物も開示される。
【０１４３】
様々な態様では、式：
【化１７】
2021512955.tif 000018
によって表される構造を有する化合物も開示される。
【０１４４】
様々な態様では、式：
【化１８】
2021512955.tif 000019
によって表される構造を有する化合物も開示される。
【０１４５】
様々な態様では、式：
【化１９】
2021512955.tif 000020
によって表される構造を有する化合物も開示される。
【０１４６】
様々な態様では、式：
【化２０】
2021512955.tif 000021
によって表される構造を有する化合物も開示され、
式中、Ｒ３０ａ、Ｒ３０ｂ、Ｒ３０ｃ、Ｒ３０ｄ、およびＲ３０ｅの各々は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、−ＳＦ５、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ３、ヒドロキシル、チオール、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｓ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−ＯＳＯ２ＯＣＨ３、−ＯＳＯ２ＯＨ、−ＯＳＯ２ＯＨ、−ＮＨＳＯ２ＯＨ、−ＮＨＳＯ２ＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＣＨ３）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ３）３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）３、−Ｐ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｐ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＯＨ、および−ＳＯ２ＯＣＨ３から選択される。さらなる態様では、Ｒ３０ａ、Ｒ３０ｂ、Ｒ３０ｃ、Ｒ３０ｄ、およびＲ３０ｅの各々は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、−ＳＦ５、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ３、ヒドロキシル、チオール、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｓ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−ＯＳＯ２ＯＣＨ３、−ＯＳＯ２ＯＨ、−ＯＳＯ２ＯＨ、−ＮＨＳＯ２ＯＨ、−ＮＨＳＯ２ＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＣＨ３）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ３）３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）３、−Ｐ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｐ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＯＨ、および−ＳＯ２ＯＣＨ３から選択される。なおもさらなる態様では、Ｒ３０ａ、Ｒ３０ｂ、Ｒ３０ｃ、Ｒ３０ｄ、およびＲ３０ｅの各々は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、−ＳＦ５、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ３、ヒドロキシル、チオール、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、−ＯＣＨ３、および−ＯＣＨ２Ｆから選択される。なおもさらなる態様では、Ｒ３０ａ、Ｒ３０ｂ、Ｒ３０ｃ、Ｒ３０ｄ、およびＲ３０ｅの各々は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メチル、およびフルオロメチルから選択される。なおもさらなる態様では、Ｒ３０ａ、Ｒ３０ｂ、Ｒ３０ｃ、Ｒ３０ｄ、およびＲ３０ｅのうちの少なくとも１つは、水素である。なおさらなる態様では、Ｒ３０ａ、Ｒ３０ｂ、Ｒ３０ｃ、Ｒ３０ｄ、およびＲ３０ｅのうちの少なくとも２つは、水素である。なおもさらなる態様では、Ｒ３０ａ、Ｒ３０ｂ、Ｒ３０ｃ、Ｒ３０ｄ、およびＲ３０ｅのうちの少なくとも３つは、水素である。なおもさらなる態様では、Ｒ３０ａ、Ｒ３０ｂ、Ｒ３０ｃ、Ｒ３０ｄ、およびＲ３０ｅのうちの少なくとも４つは、水素である。
【０１４７】
様々な態様では、以下の式によって表される構造を有する化合物も開示され、
【化２１】
2021512955.tif 000022
式中、ｐが、０、１、および２から選択され、ｑが、０、１、および２から選択され、Ｚ１０が、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＮＲ１７−、−ＣＨＦ−、および−ＣＦ２から選択され、Ｚ２０が、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＮＲ１８−、−ＣＨＦ−、および−ＣＦ２−から選択され、Ｚ３０が、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＦ２−、シクロプロピル、−ＣＨ２−、および−ＣＨＦ−から選択され、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂの各々が、独立して、水素、重水素、ハロゲン、およびＣ１〜Ｃ３メチルから選択され、Ｒ１２およびＲ１４の各出現が、独立して、水素、ヒドロキシル、チオール、ニトロソ、−ＳＦ５、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲ１５）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、−ＯＳＯ２ＯＲ１５、−ＯＳＯ２Ｒ１６、−ＮＨＳＯ２ＯＲ１５、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２ＯＲ１５、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２Ｒ１６、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ１６）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）３、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１６）３、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２ＯＲ１５、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリールから選択され、Ｒ１５の各出現が、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール、ヘテロアリール、および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリールから選択され、Ｒ１６の各出現が、独立して、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＳＲ１５、−ＯＲ１５から選択され、Ｒ１７およびＲ１８の各々が、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、Ｒ２０が、アリール、ヘテロアリール、チオフェニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、および二環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ２０が、ハロゲン、−ＳＦ５、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、ヒドロキシル、チオール、ニトロソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲ１５）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、−ＯＳＯ２ＯＲ１５、−ＯＳＯ２Ｒ１６、−ＮＨＳＯ２ＯＲ１５、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２ＯＲ１５、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２Ｒ１６、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ１６）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）３、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１６）３、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２ＯＲ１５、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリールから選択される０、１、２、３、もしくは４個の基で置換される、化合物、またはその薬学的に許容される塩も開示される。
【０１４８】
様々な態様では、式：
【化２２】
2021512955.tif 000023
によって表される構造を有する化合物も開示される。
【０１４９】
様々な態様では、式：
【化２３】
2021512955.tif 000024
によって表される構造を有する化合物も開示される。
【０１５０】
様々な態様では、式：
【化２４】
2021512955.tif 000025
によって表される構造を有する化合物も開示される。
【０１５１】
様々な態様では、式：
【化２５】
2021512955.tif 000026
によって表される構造を有する化合物も開示される。
【０１５２】
様々な態様では、式：
【化２６】
2021512955.tif 000027
によって表される構造を有する化合物も開示される。
【０１５３】
様々な態様では、式：
【化２７】
2021512955.tif 000028
によって表される構造を有する化合物も開示される。
【０１５４】
様々な態様では、式：
【化２８】
2021512955.tif 000029
によって表される構造を有する化合物も開示される。
【０１５５】
様々な態様では、式：
【化２９】
2021512955.tif 000030
によって表される構造を有する化合物も開示される。
【０１５６】
様々な態様では、式：
【化３０】
2021512955.tif 000031
によって表される構造を有する化合物も開示され、
式中、Ｒ３０ａ、Ｒ３０ｂ、Ｒ３０ｃ、Ｒ３０ｄ、およびＲ３０ｅの各々は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、−ＳＦ５、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ３、ヒドロキシル、チオール、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｓ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−ＯＳＯ２ＯＣＨ３、−ＯＳＯ２ＯＨ、−ＯＳＯ２ＯＨ、−ＮＨＳＯ２ＯＨ、−ＮＨＳＯ２ＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＣＨ３）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ３）３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）３、−Ｐ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｐ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＯＨ、および−ＳＯ２ＯＣＨ３から選択される。さらなる態様では、Ｒ３０ａ、Ｒ３０ｂ、Ｒ３０ｃ、Ｒ３０ｄ、およびＲ３０ｅの各々は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、−ＳＦ５、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ３、ヒドロキシル、チオール、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｓ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−ＯＳＯ２ＯＣＨ３、−ＯＳＯ２ＯＨ、−ＯＳＯ２ＯＨ、−ＮＨＳＯ２ＯＨ、−ＮＨＳＯ２ＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＣＨ３）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ３）３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）３、−Ｐ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｐ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＯＨ、および−ＳＯ２ＯＣＨ３から選択される。なおもさらなる態様では、Ｒ３０ａ、Ｒ３０ｂ、Ｒ３０ｃ、Ｒ３０ｄ、およびＲ３０ｅの各々は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、−ＳＦ５、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ３、ヒドロキシル、チオール、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、−ＯＣＨ３、および−ＯＣＨ２Ｆから選択される。なおもさらなる態様では、Ｒ３０ａ、Ｒ３０ｂ、Ｒ３０ｃ、Ｒ３０ｄ、およびＲ３０ｅの各々は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メチル、およびフルオロメチルから選択される。
【０１５７】
様々な態様では、式：
【化３１】
2021512955.tif 000032
によって表される構造を有する化合物も開示される。
さらなる態様では、Ｒ３０ａ、Ｒ３０ｂ、Ｒ３０ｃ、Ｒ３０ｄ、およびＲ３０ｅのうちの少なくとも１つは、水素である。なおさらなる態様では、Ｒ３０ａ、Ｒ３０ｂ、Ｒ３０ｃ、Ｒ３０ｄ、およびＲ３０ｅのうちの少なくとも２つは、水素である。なおもさらなる態様では、Ｒ３０ａ、Ｒ３０ｂ、Ｒ３０ｃ、Ｒ３０ｄ、およびＲ３０ｅのうちの少なくとも３つは、水素である。なおもさらなる態様では、Ｒ３０ａ、Ｒ３０ｂ、Ｒ３０ｃ、Ｒ３０ｄ、およびＲ３０ｅのうちの少なくとも４つは、水素である。
【０１５８】
様々な態様では、開示される化合物は、それらのバイオステリック等価物をさらに含むことが、本明細書において企図される。「バイオアイソステリック等価物」という用語は、ほぼ同等の分子形状および体積を有し、およそ同じ電子の分布を有し、同様の物理的特性および生物学的特性を示す化合物または基を指す。そのような等価物の例は、（ｉ）フッ素対水素、（ｉｉ）オキソ対チア、（ｉｉｉ）ヒドロキシル対アミド、（ｉｖ）カルボニル対オキシム、（ｖ）カルボキシレート対テトラゾール。そのようなバイオアイソステリック置換の例は、文献に見出すことができ、そのような例は、以下である。（ｉ）Ｂｕｒｇｅｒ  Ａ，Ｒｅｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ；ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｔｈｉｒｄ  ｅｄ．，Ｂｕｒｇｅｒ  Ａ，ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７０，６４−８０、（ｉｉ）Ｂｕｒｇｅｒ，Ａ．；“Ｉｓｏｓｔｅｒｉｓｍ  ａｎｄ  ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｉｓｍ  ｉｎ  ｄｒｕｇ  ｄｅｓｉｇｎ”；Ｐｒｏｇ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．１９９１，３７，２８７−３７１、（ｉｉｉ）Ｂｕｒｇｅｒ  Ａ，″Ｉｓｏｓｔｅｒｉｓｍ  ａｎｄ  ｂｉｏａｎａｌｏｇｙ  ｉｎ  ｄｒｕｇ  ｄｅｓｉｇｎ″，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９４，４，８９−９２、（ｉｖ）Ｃｌａｒｋ  Ｒ  Ｄ，Ｆｅｒｇｕｓｏｎ  Ａ  Ｍ，Ｃｒａｍｅｒ  Ｒ  Ｄ，″Ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｉｓｍ  ａｎｄ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ″，Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｄｅｓ．１９９８，９／１０／１１，２１３−２２４、（ｖ）Ｋｏｙａｎａｇｉ  Ｔ，Ｈａｇａ  Ｔ，″Ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｉｓｍ  ｉｎ  ａｇｒｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ″，ＡＣＳ  Ｓｙｍｐ．Ｓｅｒ．１９９５，５８４，１５−２４、（ｖｉ）Ｋｕｂｉｎｙｉ  Ｈ，″Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｓｉｍｉｌａｒｉｔｉｅｓ．Ｐａｒｔ  １．Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ″，Ｐｈａｒｍ．Ｕｎｓｅｒｅｒ  Ｚｅｉｔ  １９９８，２７，９２−１０６、（ｖｉｉ）Ｌｉｐｉｎｓｋｉ  Ｃ  Ａ．；″Ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｉｓｍ  ｉｎ  ｄｒｕｇ  ｄｅｓｉｇｎ″；Ａｎｎｕ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８６，２１，２８３−９１、（ｖｉｉｉ）Ｐａｔａｎｉ  Ｇ  Ａ，ＬａＶｏｉｅ  Ｅ  Ｊ，″Ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｉｓｍ：Ａ  ｒａｔｉｏｎａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｉｎ  ｄｒｕｇ  ｄｅｓｉｇｎ″，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）１９９６，９６，３１４７−３１７６、（ｉｘ）Ｓｏｓｋｉｃ  Ｖ，Ｊｏｋｓｉｍｏｖｉｃ  Ｊ，″Ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｉｃ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ｎｅｗ  ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ／ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ  ｌｉｇａｎｄｓ”，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，５，４９３−５１２、（ｘ）Ｔｈｏｒｎｂｅｒ  Ｃ  Ｗ，″Ｉｓｏｓｔｅｒｉｓｍ  ａｎｄ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｄｒｕｇ  ｄｅｓｉｇｎ″，Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．１９７９，８，５６３−８０。
【０１５９】
さらなる態様では、バイオアイソスターは、外殻電子層が実質的に同一であると見なされ得る原子、イオン、または分子である。バイオアイソスターという用語は、通常、分子全体自体とは対照的に、全体的な分子の一部を意味するために使用される。バイオアイソステリック置換は、１つのバイオアイソスターを使用して、第１のバイオアイソスターの生物学的活性を維持またはわずかに修飾することを期待して別のものに置き換えることを含む。したがって、この場合のバイオアイソスターは、同様のサイズ、形状、および電子密度を有する原子または原子群である。エステル、アミド、またはカルボン酸の好ましいバイオアイソスターは、水素結合受容のための２つの部位を含有する化合物である。一態様では、エステル、アミド、またはカルボン酸バイオアイソスターは、任意に置換された１Ｈ−イミダゾリル、任意に置換されたオキサゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、［１，２，４］トリアゾリル、または任意に置換された［１，２，４］オキサジアゾリルなどの５員単環式ヘテロアリール環である。
【０１６０】
様々な態様では、開示される化合物は、同位体標識または同位体置換された変異体をさらに含み、すなわち、記載される化合物と同一であるが、１個以上の原子が、典型的に自然界で見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられるという事実のために企図される。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が挙げられる。化合物は、そのプロドラッグ、および前述の同位体を含有する当該化合物もしくは当該プロドラッグの薬学的に許容される塩をさらに含み、かつ／または他の原子の他の同位体は、本発明の範囲内である。本発明のある特定の同位体標識された化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれるものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチア化された、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易性および検出性に関して特に好ましい。さらに、重水素などのより重い同位体、すなわち、２Ｈによる置換は、より優れた代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または必要投与量の低減に起因するある特定の治療利点を提供することができ、したがって、いくつかの状況において好ましい場合がある。本発明の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは、概して、下記の手順を実行することによって、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬に置き換えることによって調製することができる。
【０１６１】
様々な態様では、開示される化合物は、少なくとも１つの非対称中心を有することができ、それらは、それらのラセミ化合物の形態で、純粋なエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマーの形態で、またはこれらのエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマーの混合物の形態で存在することができる。立体異性体は、あらゆる任意の割合で混合物中に存在し得る。いくつかの態様では、これが可能である場合、開示される化合物は、互変異性体の形態で存在することができる。
【０１６２】
したがって、それ自体が既知である方法を使用して、例えば、１つ以上のキラル中心を有し、ラセミ化合物としてそれらの光学異性体、すなわち、エナンチオマーまたはジアステレオマーに生じる開示される化合物を分離することができる。分離は、キラル相上でのカラム分離によって、または光学活性溶媒からの再結晶化によって、または光学活性酸もしくは塩基を使用することによって、または光学活性アルコールなどの光学活性試薬と誘導体化し、その後に残渣を切断することによって行うことができる。
【０１６３】
様々な態様では、開示される化合物は、共結晶の形態であり得る。「共結晶」という用語は、非共有結合相互作用を通じてそれらの安定性を有する２つ以上の分子の物理的会合を意味する。この分子複合体の１つ以上の構成成分は、結晶格子内に安定したフレームワークを提供する。ある特定の事例では、ゲスト分子は、無水物または溶媒和物として結晶格子に組み込まれる。例えば、″Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｈａｓｅｓ．Ｄｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ  Ｒｅｐｒｅｓｅｎｔ  ａ  Ｎｅｗ  Ｐａｔｈ  ｔｏ  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ？″Ａｌｍａｒａｓｓｏｎ，Ｏ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｒｏｙａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１８８９−１８９６，２００４を参照されたい。好ましい共結晶としては、ｐ−トルエンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。
【０１６４】
「薬学的に許容される共結晶」という用語は、製剤の他の成分と適合性であり、その受容体に有害でないものを意味する。
【０１６５】
さらなる態様では、開示される化合物は、溶媒和物として、特に、開示される化合物の水和物として単離され得、これは、例えば、溶媒または水溶液からの結晶化によって取得することができる。この関連で、１、２、３、または任意の数の溶媒または水分子は、本発明による化合物と組み合わせて、溶媒和物および水和物を形成することができる。
【０１６６】
開示される化合物は、無機酸または有機酸に由来する塩の形態で使用され得る。薬学的に許容される塩としては、本開示の化合物中に存在する酸性基または塩基性基の塩が挙げられる。好適な薬学的に許容される塩としては、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩を含む塩基付加塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩、および好適な有機リガンドで形成された塩、例えば、第四級アンモニウム塩が挙げられ、これは、薬物化合物を好適な薬学的に許容される塩基と反応させることによって同様に調製され得る。これらの塩は、本開示の化合物の最終単離および精製中に、または開示される化合物の遊離塩基官能基（例えば、第二級もしくは第三級アミン）を好適な無機酸もしくは有機酸と反応させることによって、または開示される化合物の遊離酸官能基（例えば、カルボン酸）を好適な無機塩基もしくは有機塩基と反応させることによって、最終単離後に、原位置で調製することができる。
【０１６７】
酸性付加塩は、開示される化合物の最終単離および精製中に、または１つ以上の窒素基を含む部分を好適な酸と反応させることによって別々に、原位置で調製することができる。様々な態様では、薬学的に許容される酸付加塩を形成するために用いられ得る酸としては、塩酸、硫酸、およびリン酸などの無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸などの有機酸が挙げられる。さらなる態様では、塩としてはさらに、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、糖類、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタノ酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ウンデカン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１´−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））の塩が挙げられるが、これらに限定されない。また、塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピル、および塩化ブチルなどの低級アルキルハロゲン化物、臭素化物、およびヨウ化物；ジメチル、ジエチル、ジブチル、および硫酸ジアミルのような硫酸ジアルキル、デシル、ラウリル、ミリスチル、および塩化ステアリルなどの長鎖ハロゲン化物、臭素化物およびヨウ化物、ベンジルおよび臭素化フェニチルなどのアラルキルハロゲン化物のような薬剤、ならびに他の薬剤で四級化することができる。
【０１６８】
塩基性付加塩は、開示される化合物の最終単離および精製中に、あるいはカルボン酸部分を、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、もしくは重炭酸塩などの好適な塩基と、またはアンモニア、または有機第一級、第二級、もしくは第三級アミンと反応させることによって別個に、原位置で調製することができる。薬学的に許容される塩としては、アルカリおよびアルカリ土類金属（例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム塩等）に基づくカチオン、ならびに非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオン（アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン等が挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンとしては、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン等が挙げられる。さらなる態様では、薬学的に許容される塩の調製に使用され得る塩基としては、以下が挙げられる：アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リジン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、および水酸化亜鉛。
【０１６９】
様々な態様では、本開示は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩に関し、
【化３２】
2021512955.tif 000033
ｍは、０、１、２、３、または４であり、ｎは、０、１、２、３、または４であり、ｏは、０、１、２、または３であり、ｐは、０、１、２、または３であり、ＸＤは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＮＲ１７、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、およびシクロアルキルから選択され、ＹＤは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＦ２−、シクロプロピル、−ＣＨ２−、および−ＣＨＦ−から選択され、ＺＤは、Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＮＲ１７、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−から選択され、環Ａは、フェニル、ヘテロアリール、チオフェニル、５員もしくは６員単環式ヘテロアリール、シクロアルキル、または７員、８員、９員、もしくは１０員二環式ヘテロシクリルであり、Ｒ１１は、ヒドロキシル、水素、ハロゲン、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アリールオキシ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｓ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５、−ＯＣ（Ｓ）Ｃ６Ｈ５、−ＯＣ（Ｏ）アリール、−ＯＣ（Ｓ）アリール、−ＯＣ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｓ）ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｓ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５、ＯＣ（Ｓ）ＯＣ６Ｈ５、アミノ、アミノアルキル、−ＳＨ、および−ＯＳＯ２（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）から選択され、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、独立して、各出現時に−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、水素、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロアルキル、シクロアルキル、チオール、ニトロソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）、−ＳＦ５、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲ１５）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、−ＯＳＯ２ＯＲ１５、−ＯＳＯ２Ｒ１６、−ＮＨＳＯ２ＯＲ１５、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２ＯＲ１５、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２Ｒ１６、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ１６）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）３、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１６）３、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２ＯＲ１５、アルキン、アルケン、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、およびＣ１〜Ｃ６フルオロアルキルから選択され、Ｒ１５は、独立して、各出現時に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから選択され、Ｒ１６は、独立して、各出現時に−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＳＲ１５、−ＯＲ１５から選択され、Ｒ１７は、独立して、各出現時に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、およびヘテロアリールから選択される。
【０１７０】
様々な態様では、本開示は、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩に関し、
【化３３】
2021512955.tif 000034
ｍは、０、１、２、３、または４であり、ｎは、０、１、２、３、または４であり、ｏは、０、１、２、または３であり、ｐは、０、１、２、３、または４であり、ＸＤは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＮＲ１７、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、およびシクロアルキルから選択され、ＹＤは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＦ２−、シクロプロピル、−ＣＨ２−、および−ＣＨＦ−から選択され、ＺＤは、Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＮＲ１７、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−から選択され、環Ａは、フェニル、ヘテロアリール、チオフェニル、５員もしくは６員単環式ヘテロアリール、シクロアルキル、または７員、８員、９員、もしくは１０員二環式ヘテロシクリルであり、Ｒ１１は、ヒドロキシル、水素、ハロゲン、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アリールオキシ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｓ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５、−ＯＣ（Ｓ）Ｃ６Ｈ５、−ＯＣ（Ｏ）アリール、−ＯＣ（Ｓ）アリール、−ＯＣ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｓ）ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｓ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５、ＯＣ（Ｓ）ＯＣ６Ｈ５、アミノ、アミノアルキル、−ＳＨ、および−ＯＳＯ２（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）から選択され、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、独立して、各出現時に−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、水素、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロアルキル、シクロアルキル、チオール、ニトロソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）、−ＳＦ５、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲ１５）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、−ＯＳＯ２ＯＲ１５、−ＯＳＯ２Ｒ１６、−ＮＨＳＯ２ＯＲ１５、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２ＯＲ１５、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２Ｒ１６、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ１６）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）３、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１６）３、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２ＯＲ１５、アルキン、アルケン、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、およびＣ１〜Ｃ６フルオロアルキルから選択され、Ｒ１５は、独立して、各出現時に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから選択され、Ｒ１６は、独立して、各出現時に−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＳＲ１５、−ＯＲ１５から選択され、Ｒ１７は、独立して、各出現時に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、およびヘテロアリールから選択される。
【０１７１】
様々な態様では、本開示は、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩に関し、
【化３４】
2021512955.tif 000035
ｍは、０、１、２、３、または４であり、ｎは、０、１、２、３、または４であり、ｏは、０、１、２、または３であり、ｐは、０、１、２、３、または４であり、ＸＤは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＮＲ１７、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、およびシクロアルキルから選択され、ＹＤは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＦ２−、シクロプロピル、−ＣＨ２−、および−ＣＨＦ−から選択され、ＺＤは、Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＮＲ１７、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−から選択され、環Ａは、フェニル、ヘテロアリール、チオフェニル、５員もしくは６員単環式ヘテロアリール、シクロアルキル、または７員、８員、９員、もしくは１０員二環式ヘテロシクリルであり、Ｒ１１は、ヒドロキシル、水素、ハロゲン、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アリールオキシ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｓ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５、−ＯＣ（Ｓ）Ｃ６Ｈ５、−ＯＣ（Ｏ）アリール、−ＯＣ（Ｓ）アリール、−ＯＣ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｓ）ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｓ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５、ＯＣ（Ｓ）ＯＣ６Ｈ５、アミノ、アミノアルキル、−ＳＨ、および−ＯＳＯ２（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）から選択され、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、独立して、各出現時に−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、水素、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロアルキル、シクロアルキル、チオール、ニトロソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）、−ＳＦ５、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲ１５）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、−ＯＳＯ２ＯＲ１５、−ＯＳＯ２Ｒ１６、−ＮＨＳＯ２ＯＲ１５、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２ＯＲ１５、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２Ｒ１６、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ１６）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）３、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１６）３、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２ＯＲ１５、アルキン、アルケン、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、およびＣ１〜Ｃ６フルオロアルキルから選択され、Ｒ１５は、独立して、各出現時に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから選択され、Ｒ１６は、独立して、各出現時に−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＳＲ１５、−ＯＲ１５から選択され、Ｒ１７は、独立して、各出現時に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、およびヘテロアリールから選択される。
【０１７２】
様々な態様では、本開示は、式ＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩に関し、
【化３５】
2021512955.tif 000036
ｍは、０、１、２、３、または４であり、ｎは、０、１、２、３、または４であり、ｏは、０、１、２、または３であり、ｐは、０、１、２、３、または４であり、ＸＤは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＮＲ１７、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、およびシクロアルキルから選択され、ＹＤは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＦ２−、シクロプロピル、−ＣＨ２−、および−ＣＨＦ−から選択され、ＺＤは、Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＮＲ１７、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−から選択され、環Ａは、フェニル、ヘテロアリール、チオフェニル、５員もしくは６員単環式ヘテロアリール、シクロアルキル、または７員、８員、９員、もしくは１０員二環式ヘテロシクリルであり、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、独立して、各出現時に−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、水素、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロアルキル、シクロアルキル、チオール、ニトロソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）、−ＳＦ５、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲ１５）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、−ＯＳＯ２ＯＲ１５、−ＯＳＯ２Ｒ１６、−ＮＨＳＯ２ＯＲ１５、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２ＯＲ１５、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２Ｒ１６、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ１６）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）３、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１６）３、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２ＯＲ１５、アルキン、アルケン、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、およびＣ１〜Ｃ６フルオロアルキルから選択され、Ｒ１５は、独立して、各出現時に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから選択され、Ｒ１６は、独立して、各出現時に−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＳＲ１５、−ＯＲ１５から選択され、Ｒ１７は、独立して、各出現時に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、およびヘテロアリールから選択される。
【０１７３】
様々な態様では、本開示は、式Ｖの化合物またはその薬学的に許容される塩に関し、
【化３６】
2021512955.tif 000037
ｍは、０、１、２、３、または４であり、ｎは、０、１、２、３、または４であり、ｏは、０、１、２、または３であり、ｐは、０、１、２、３、または４であり、ＸＤは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＮＲ１７、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、およびシクロアルキルから選択され、ＹＤは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＦ２−、シクロプロピル、−ＣＨ２−、および−ＣＨＦ−から選択され、ＺＤは、Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＮＲ１７、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−から選択され、環Ａは、フェニル、ヘテロアリール、チオフェニル、５員もしくは６員単環式ヘテロアリール、シクロアルキル、または７員、８員、９員、もしくは１０員二環式ヘテロシクリルであり、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、独立して、各出現時に−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、水素、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロアルキル、シクロアルキル、チオール、ニトロソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）、−ＳＦ５、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲ１５）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、−ＯＳＯ２ＯＲ１５、−ＯＳＯ２Ｒ１６、−ＮＨＳＯ２ＯＲ１５、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２ＯＲ１５、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２Ｒ１６、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ１６）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）３、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１６）３、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２ＯＲ１５、アルキン、アルケン、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、およびＣ１〜Ｃ６フルオロアルキルから選択され、Ｒ１５は、独立して、各出現時に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから選択され、Ｒ１６は、独立して、各出現時に−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＳＲ１５、−ＯＲ１５から選択され、Ｒ１７は、独立して、各出現時に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、およびヘテロアリールから選択される。
【０１７４】
様々な態様では、本開示は、式ＶＩの化合物またはその薬学的に許容される塩に関し、
【化３７】
2021512955.tif 000038
ｍは、０、１、２、３、または４であり、ｎは、０、１、２、３、または４であり、ｏは、０、１、２、または３であり、ｐは、０、１、２、３、または４であり、ＸＤは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＮＲ１７、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、およびシクロアルキルから選択され、ＹＤは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＦ２−、シクロプロピル、−ＣＨ２−、および−ＣＨＦ−から選択され、ＺＤは、Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＮＲ１７、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−から選択され、環Ａは、フェニル、ヘテロアリール、チオフェニル、５員もしくは６員単環式ヘテロアリール、シクロアルキル、または７員、８員、９員、もしくは１０員二環式ヘテロシクリルであり、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、独立して、各出現時に−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、水素、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロアルキル、シクロアルキル、チオール、ニトロソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）、−ＳＦ５、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲ１５）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、−ＯＳＯ２ＯＲ１５、−ＯＳＯ２Ｒ１６、−ＮＨＳＯ２ＯＲ１５、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２ＯＲ１５、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２Ｒ１６、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ１６）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）３、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１６）３、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２ＯＲ１５、アルキン、アルケン、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、およびＣ１〜Ｃ６フルオロアルキルから選択され、Ｒ１５は、独立して、各出現時に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから選択され、Ｒ１６は、独立して、各出現時に−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＳＲ１５、−ＯＲ１５から選択され、Ｒ１７は、独立して、各出現時に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、およびヘテロアリールから選択される。
【０１７５】
様々な態様では、本開示は、式ＶＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩に関し、
【化３８】
2021512955.tif 000039
ｍは、０、１、２、３、または４であり、ｎは、０、１、２、３、または４であり、ｏは、０、１、２、または３であり、ｐは、０、１、２、３、または４であり、ＸＤは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＮＲ１７、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、およびシクロアルキルから選択され、ＹＤは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＦ２−、シクロプロピル、−ＣＨ２−、および−ＣＨＦ−から選択され、ＺＤは、Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＮＲ１７、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−から選択され、環Ａは、フェニル、ヘテロアリール、チオフェニル、５員もしくは６員単環式ヘテロアリール、シクロアルキル、または７員、８員、９員、もしくは１０員二環式ヘテロシクリルであり、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、独立して、各出現時に−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、水素、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロアルキル、シクロアルキル、チオール、ニトロソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）、−ＳＦ５、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲ１５）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、−ＯＳＯ２ＯＲ１５、−ＯＳＯ２Ｒ１６、−ＮＨＳＯ２ＯＲ１５、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２ＯＲ１５、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２Ｒ１６、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ１６）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）３、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１６）３、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２ＯＲ１５、アルキン、アルケン、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、およびＣ１〜Ｃ６フルオロアルキルから選択され、Ｒ１５は、独立して、各出現時に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから選択され、Ｒ１６は、独立して、各出現時に−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＳＲ１５、−ＯＲ１５から選択され、Ｒ１７は、独立して、各出現時に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、およびヘテロアリールから選択される。
【０１７６】
様々な態様では、本開示は、式ＶＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩に関し、
【化３９】
2021512955.tif 000040
ｍは、０、１、２、３、または４であり、ｎは、０、１、２、３、または４であり、ｏは、０、１、２、または３であり、ｐは、０、１、２、３、または４であり、ＸＤは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＮＲ１７、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、およびシクロアルキルから選択され、ＹＤは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＦ２−、シクロプロピル、−ＣＨ２−、および−ＣＨＦ−から選択され、ＺＤは、Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＮＲ１７、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−から選択され、環Ａは、フェニル、ヘテロアリール、チオフェニル、５員もしくは６員単環式ヘテロアリール、シクロアルキル、または７員、８員、９員、もしくは１０員二環式ヘテロシクリルであり、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、独立して、各出現時に−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、水素、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロアルキル、シクロアルキル、チオール、ニトロソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）、−ＳＦ５、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲ１５）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、−ＯＳＯ２ＯＲ１５、−ＯＳＯ２Ｒ１６、−ＮＨＳＯ２ＯＲ１５、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２ＯＲ１５、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２Ｒ１６、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ１６）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）３、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１６）３、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２ＯＲ１５、アルキン、アルケン、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、およびＣ１〜Ｃ６フルオロアルキルから選択され、Ｒ１５は、独立して、各出現時に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから選択され、Ｒ１６は、独立して、各出現時に−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＳＲ１５、−ＯＲ１５から選択され、Ｒ１７は、独立して、各出現時に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、およびヘテロアリールから選択される。
【０１７７】
様々な態様では、本開示は、式ＩＸの化合物またはその薬学的に許容される塩に関し、
【化４０】
2021512955.tif 000041
ｍは、０、１、２、３、または４であり、ｎは、０、１、２、３、または４であり、ｏは、０、１、２、または３であり、ｐは、０、１、２、３、または４であり、ＸＤは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＮＲ１７、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、およびシクロアルキルから選択され、ＹＤは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＦ２−、シクロプロピル、−ＣＨ２−、および−ＣＨＦ−から選択され、ＺＤは、Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＮＲ１７、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−から選択され、環Ａは、フェニル、ヘテロアリール、チオフェニル、５員もしくは６員単環式ヘテロアリール、シクロアルキル、または７員、８員、９員、もしくは１０員二環式ヘテロシクリルであり、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、独立して、各出現時に−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、水素、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロアルキル、シクロアルキル、チオール、ニトロソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）、−ＳＦ５、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲ１５）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、−ＯＳＯ２ＯＲ１５、−ＯＳＯ２Ｒ１６、−ＮＨＳＯ２ＯＲ１５、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２ＯＲ１５、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２Ｒ１６、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ１６）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）３、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１６）３、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２ＯＲ１５、アルキン、アルケン、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、およびＣ１〜Ｃ６フルオロアルキルから選択され、Ｒ１５は、独立して、各出現時に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから選択され、Ｒ１６は、独立して、各出現時に−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＳＲ１５、−ＯＲ１５から選択され、Ｒ１７は、独立して、各出現時に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、およびヘテロアリールから選択される。
【０１７８】
様々な態様では、本開示は、式Ｘの化合物またはその薬学的に許容される塩に関し、
【化４１】
2021512955.tif 000042
ｍは、０、１、２、３、または４であり、ｎは、０、１、２、３、または４であり、ｏは、０、１、２、または３であり、ｐは、０、１、２、３、または４であり、ＸＤは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＮＲ１７、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、およびシクロアルキルから選択され、ＹＤは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＦ２−、シクロプロピル、−ＣＨ２−、および−ＣＨＦ−から選択され、ＺＤは、Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＮＲ１７、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−から選択され、環Ａは、フェニル、ヘテロアリール、チオフェニル、５員もしくは６員単環式ヘテロアリール、シクロアルキル、または７員、８員、９員、もしくは１０員二環式ヘテロシクリルであり、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、独立して、各出現時に−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、水素、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロアルキル、シクロアルキル、チオール、ニトロソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）、−ＳＦ５、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲ１５）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、−ＯＳＯ２ＯＲ１５、−ＯＳＯ２Ｒ１６、−ＮＨＳＯ２ＯＲ１５、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２ＯＲ１５、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２Ｒ１６、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ１６）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）３、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１６）３、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２ＯＲ１５、アルキン、アルケン、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、およびＣ１〜Ｃ６フルオロアルキルから選択され、Ｒ１５は、独立して、各出現時に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから選択され、Ｒ１６は、独立して、各出現時に−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＳＲ１５、−ＯＲ１５から選択され、Ｒ１７は、独立して、各出現時に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、およびヘテロアリールから選択される。
【０１７９】
様々な態様では、本開示は、式ＸＩの化合物またはその薬学的に許容される塩に関し、
【化４２】
2021512955.tif 000043
ｍは、０、１、２、３、または４であり、ｎは、０、１、２、３、または４であり、ｏは、０、１、２、または３であり、ｐは、０、１、２、３、または４であり、ＸＤは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＮＲ１７、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、およびシクロアルキルから選択され、ＹＤは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＦ２−、シクロプロピル、−ＣＨ２−、および−ＣＨＦ−から選択され、ＺＤは、Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＮＲ１７、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−から選択され、環Ａは、フェニル、ヘテロアリール、チオフェニル、５員もしくは６員単環式ヘテロアリール、シクロアルキル、または７員、８員、９員、もしくは１０員二環式ヘテロシクリルであり、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、独立して、各出現時に−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、水素、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロアルキル、シクロアルキル、チオール、ニトロソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）、−ＳＦ５、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲ１５）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、−ＯＳＯ２ＯＲ１５、−ＯＳＯ２Ｒ１６、−ＮＨＳＯ２ＯＲ１５、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２ＯＲ１５、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２Ｒ１６、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ１６）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）３、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１６）３、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２ＯＲ１５、アルキン、アルケン、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、およびＣ１〜Ｃ６フルオロアルキルから選択され、Ｒ１５は、独立して、各出現時に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから選択され、Ｒ１６は、独立して、各出現時に−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＳＲ１５、−ＯＲ１５から選択され、Ｒ１７は、独立して、各出現時に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、およびヘテロアリールから選択される。
【０１８０】
様々な態様では、本開示は、式ＸＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩に関し、
【化４３】
2021512955.tif 000044
ｍは、０、１、２、３、または４であり、ｎは、０、１、２、３、または４であり、ｏは、０、１、２、または３であり、ｐは、０、１、２、３、または４であり、ＸＤは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＮＲ１７、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、およびシクロアルキルから選択され、ＹＤは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＦ２−、シクロプロピル、−ＣＨ２−、および−ＣＨＦ−から選択され、ＺＤは、Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＮＲ１７、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−から選択され、環Ａは、フェニル、ヘテロアリール、チオフェニル、５員もしくは６員単環式ヘテロアリール、シクロアルキル、または７員、８員、９員、もしくは１０員二環式ヘテロシクリルであり、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、独立して、各出現時に−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、水素、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロアルキル、シクロアルキル、チオール、ニトロソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）、−ＳＦ５、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲ１５）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、−ＯＳＯ２ＯＲ１５、−ＯＳＯ２Ｒ１６、−ＮＨＳＯ２ＯＲ１５、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２ＯＲ１５、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２Ｒ１６、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ１６）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）３、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１６）３、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２ＯＲ１５、アルキン、アルケン、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、およびＣ１〜Ｃ６フルオロアルキルから選択され、Ｒ１５は、独立して、各出現時に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから選択され、Ｒ１６は、独立して、各出現時に−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＳＲ１５、−ＯＲ１５から選択され、Ｒ１７は、独立して、各出現時に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、およびヘテロアリールから選択される。
【０１８１】
様々な態様では、本開示は、式ＸＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩に関し、
【化４４】
2021512955.tif 000045
ｍは、０、１、２、３、または４であり、ｎは、０、１、２、３、または４であり、ｏは、０、１、２、または３であり、環Ａは、フェニル、ヘテロアリール、チオフェニル、５員もしくは６員単環式ヘテロアリール、シクロアルキル、または７員、８員、９員、もしくは１０員二環式ヘテロシクリルであり、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、独立して、各出現時に−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、水素、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロアルキル、シクロアルキル、チオール、ニトロソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）、−ＳＦ５、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲ１５）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、−ＯＳＯ２ＯＲ１５、−ＯＳＯ２Ｒ１６、−ＮＨＳＯ２ＯＲ１５、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２ＯＲ１５、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２Ｒ１６、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ１６）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）３、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１６）３、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２ＯＲ１５、アルキン、アルケン、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、およびＣ１〜Ｃ６フルオロアルキルから選択され、Ｒ１５は、独立して、各出現時に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから選択され、Ｒ１６は、独立して、各出現時に−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＳＲ１５、−ＯＲ１５から選択され、Ｒ１７は、独立して、各出現時に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、およびヘテロアリールから選択され、Ｒ１７は、独立して、各出現時に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、およびヘテロアリールから選択される。
【０１８２】
様々な態様では、本開示は、式ＸＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩に関し、
【化４５】
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ｍは、０、１、２、３、または４であり、ｎは、０、１、２、３、または４であり、ｏは、０、１、２、または３であり、環Ａは、フェニル、ヘテロアリール、チオフェニル、５員もしくは６員単環式ヘテロアリール、シクロアルキル、または７員、８員、９員、もしくは１０員二環式ヘテロシクリルであり、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、独立して、各出現時に−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、水素、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロアルキル、シクロアルキル、チオール、ニトロソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）、−ＳＦ５、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲ１５）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、−ＯＳＯ２ＯＲ１５、−ＯＳＯ２Ｒ１６、−ＮＨＳＯ２ＯＲ１５、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２ＯＲ１５、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２Ｒ１６、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ１６）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）３、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１６）３、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２ＯＲ１５、アルキン、アルケン、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、およびＣ１〜Ｃ６フルオロアルキルから選択され、Ｒ１５は、独立して、各出現時に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから選択され、Ｒ１６は、独立して、各出現時に−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＳＲ１５、−ＯＲ１５から選択され、Ｒ１７は、独立して、各出現時に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、およびヘテロアリールから選択される。
【０１８３】
様々な態様では、本開示は、式ＸＶの化合物またはその薬学的に許容される塩に関し、
【化４６】
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ｍは、０、１、２、３、または４であり、ｎは、０、１、２、３、または４であり、ｏは、０、１、２、または３であり、ｐは、０、１、２、３、または４であり、ＸＤは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＮＲ１７、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、およびシクロアルキルから選択され、ＹＤは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＦ２−、シクロプロピル、−ＣＨ２−、および−ＣＨＦ−から選択され、ＺＤは、Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＮＲ１７、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−から選択され、環Ａは、フェニル、ヘテロアリール、チオフェニル、５員もしくは６員単環式ヘテロアリール、シクロアルキル、または７員、８員、９員、もしくは１０員二環式ヘテロシクリルであり、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、独立して、各出現時に−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、水素、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロアルキル、シクロアルキル、チオール、ニトロソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）、−ＳＦ５、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲ１５）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、−ＯＳＯ２ＯＲ１５、−ＯＳＯ２Ｒ１６、−ＮＨＳＯ２ＯＲ１５、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２ＯＲ１５、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２Ｒ１６、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ１６）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）３、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１６）３、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２ＯＲ１５、アルキン、アルケン、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、およびＣ１〜Ｃ６フルオロアルキルから選択され、Ｒ１５は、独立して、各出現時に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから選択され、Ｒ１６は、独立して、各出現時に−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＳＲ１５、−ＯＲ１５から選択され、Ｒ１７は、独立して、各出現時に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、およびヘテロアリールから選択される。
【０１８４】
様々な態様では、開示される化合物は、
【化４７】
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またはそのサブグループとして存在し得る。
【０１８５】
Ｃ．薬学的組成物
様々な態様では、本開示は、治療有効量の少なくとも１つの開示される化合物、開示される方法の少なくとも１つの産生物、またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物に関する。本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される担体」は、薬学的に許容される希釈剤、保存剤、酸化防止剤、可溶化剤、乳化剤、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料剤、ならびにアジュバントのうちの１つ以上を意味する。開示される薬学的組成物は、単位剤形で便利に提示され、薬学および医薬科学の技術分野において周知である方法のうちのいずれかによって調製され得る。
【０１８６】
さらなる態様では、開示される薬学的組成物は、治療有効量の、少なくとも１つの開示される化合物、開示される方法の少なくとも１つの産生物、または有効成分としてのその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される担体、任意に１つ以上の他の治療剤、および任意に１つ以上のアジュバントを含む。開示される薬学的組成物としては、経口、直腸、局所、肺、鼻、および非経口投与に好適なものが挙げられるが、任意の所与の場合において最も好適な経路は、特定の宿主、ならびに有効成分が投与されている状態の性質および重症度に依存するであろう。さらなる態様では、開示される薬学的組成物は、経口、経鼻、吸入、非経口、癌近傍（ｐａｒａｃａｎｃｅｒａｌｌｙ）、経粘膜、経皮、筋肉内、静脈内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内、頭蓋内、および腫瘍内投与を可能にするように製剤化され得る。
【０１８７】
本明細書で使用されるとき、「非経口投与」は、ボーラス注入または注射による投与、ならびに静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、包内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、包下くも膜下、脊髄内、硬膜外、および胸腔内注入および注射による投与を含む。
【０１８８】
様々な態様では、本開示はまた、薬学的に許容される担体または希釈剤、有効成分として、治療有効量の開示される化合物、開示される作製方法の産生物、薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その多形体、またはその立体化学的異性体形態を含む、薬学的組成物に関する。さらなる態様では、開示される化合物、開示される作製方法の産生物、薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その多形体、もしくはその立体化学的異性体形態、または任意のサブグループもしくはそれらの組み合わせは、投与目的のために様々な薬学的形態に製剤化されてもよい。
【０１８９】
薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される非毒性塩基または酸から調製することができる。治療用途の場合、開示される化合物の塩は、対イオンが薬学的に許容されるものである。しかしながら、薬学的に許容されない酸および塩基の塩は、例えば、薬学的に許容される化合物の調製または精製にも用途を見出し得る。薬学的に許容されるか否かにかかわらず、全ての塩は、本開示によって企図される。薬学的に許容される酸および塩基付加塩は、開示される化合物が形成することができる治療活性の非毒性酸および塩基付加塩形態を含むことを意味する。
【０１９０】
様々な態様では、酸性基または部分、例えば、カルボン酸基を含む開示される化合物を使用して、薬学的に許容される塩を調製することができる。例えば、そのような開示される化合物は、好適な無機塩基または有機塩基での処理を含む単離ステップを含んでもよい。場合によっては、最初に薬学的に許容されない塩として反応混合物から化合物を単離し、その後、酸性試薬での処理によって単純に後者を遊離酸化合物に戻し、その後、遊離酸を薬学的に許容される塩基付加塩に変換することが、実際に望ましい場合がある。これらの塩基付加塩は、従来の技法を使用して、例えば、所望の薬理学的に許容されるカチオンを含有する水溶液で対応する酸性化合物を処理し、次いで、結果として生じる溶液を、好ましくは減圧下で蒸発乾固させることによって、容易に調製することができる。あるいは、それらはまた、酸性化合物の低級アルカノール溶液と、所望のアルカリ金属アルコキシドとを一緒に混合し、次いで得られた溶液を以前と同じ方法で蒸発乾固させることによって調製することができる。
【０１９１】
塩基化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を調製するために使用され得る塩基は、非毒性の塩基付加塩、すなわち、アルカリ金属カチオン（例えば、リチウム、カリウム、およびナトリウム）、アルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）、アンモニウム、またはＮ−メチルグルカミン−（メグルミン）、低級アルカノールアンモニウム、および有機アミンの他のそのような塩基などの薬理学的に許容されるカチオンを含有する塩を形成することができる塩基である。さらなる態様では、薬学的に許容される有機非毒性塩基に由来するものとしては、第一級、第二級、および第三級アミン、ならびに環状アミンおよび置換アミン、例えば、天然に存在するおよび合成された置換アミンが挙げられる。様々な態様では、そのような薬学的に許容される有機非毒性塩基としては、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４つのブチルアミン異性体のうちのいずれか、ベタイン、カフェイン、コリン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、Ｎ，Ｎ´−ジベンジルエチレンジアミン、ピロリジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリン、およびイソキノリン、ベンザシン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、ヒドラバミン塩、および例えば、ヒスチジン、アルギニン、リジン等のアミノ酸を有する塩が挙げられるが、これらに限定されない。前述の塩形態は、酸で処理することによって遊離酸形態に戻すことができる。
【０１９２】
様々な態様では、プロトン化可能な基または部分、例えば、アミノ基を含む開示される化合物を使用して、薬学的に許容される塩を調製することができる。例えば、そのような開示される化合物は、好適な無機塩基または有機塩基での処理を含む単離ステップを含んでもよい。場合によっては、最初に薬学的に許容されない塩として反応混合物から化合物を単離し、その後、バソック（ｂａｓｏｃ）試薬での処理によって単純に後者を遊離塩基化合物に戻し、その後、遊離塩基を薬学的に許容される酸付加塩に変換することが、実際に望ましい場合がある。これらの酸基付加塩は、従来の技法を使用して、例えば、所望の薬理学的に許容されるアニオンを含有する水溶液で対応する塩基性化合物を処理し、次いで、結果として生じる溶液を、好ましくは減圧下で蒸発乾固させることによって、容易に調製することができる。代替として、それらはまた、開示される化合物の遊離塩基形態を、好適な薬学的に許容される非毒性無機または有機酸で処理することによって調製することもできる。
【０１９３】
塩基化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製するために使用され得る酸は、非毒性酸付加塩、すなわち、それらの対応する無機酸および有機酸から形成される薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩を形成することができる酸である。例示的であるが、非限定的な無機酸としては、塩酸臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が挙げられる。例示的であるが、非限定的な有機酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンホルスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデリックメタンスルホン酸、ムチン酸、パモ酸、パントテン酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。さらなる態様では、酸添加塩は、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、および酒石酸から形成されるアニオンを含む。
【０１９４】
実際には、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、従来の薬学的化合技法に従って、薬学的担体と密接な混和物中の有効成分として組み合わされ得る。担体は、投与に所望される調製形態、例えば、経口または非経口（静脈内を含む）に応じて多様な形態をとることができる。したがって、本開示の薬学的組成物は、各々が所定量の有効成分を含有するカプセル剤、カシェ剤、または錠剤などの経口投与に好適な別個の単位として提示され得る。さらに、組成物は、粉末として、顆粒として、溶液として、水性液体中の懸濁液として、非水性液体として、水中油乳剤として、または油中水液体乳剤として提示され得る。上述の一般的な剤形に加えて、本開示の化合物、および／またはその薬学的に許容される塩（複数可）は、制御放出手段および／または送達デバイスによって投与され得る。組成物は、薬学的方法のうちのいずれかによって調製され得る。一般に、そのような方法は、有効成分を１つ以上の必要な成分を構成する担体と会合させるステップを含む。一般に、組成物は、有効成分を液体担体または細分割された固体担体または両方と均一かつ密接に混和することによって調製される。次いで、産生物を所望のプレゼンテーションに便利に形作ることができる。
【０１９５】
前述の薬学的組成物を、投与の容易さおよび投与量の均一性のために単位剤形に製剤化することが特に有利である。本明細書で使用される「単位剤形」という用語は、単位投与量として好適な物理的に別個の単位を指し、各単位は、所望の治療効果を必要な薬学的担体と関連して生じるように計算された所定量の有効成分を含有する。すなわち、「単位剤形」は、単一用量を意味するとみなされ、全ての有効成分および非有効成分が好適なシステムで組み合わされ、患者または患者に薬物を投与する人が、その中に含まれる用量全体と共に単一の容器またはパッケージを開くことができ、２つ以上の容器またはパッケージから任意の構成成分を一緒に混合する必要がないようにする。単位剤形の典型的な例は、錠剤（スコア化またはコーティングされた錠剤を含む）、経口投与のためのカプセル剤または丸剤、注入可能溶液または懸濁液のための単回投与バイアル、直腸投与のための座薬、粉末パケット、ウエハース、およびそれらの分離された複合物である。この単位剤形の一覧は、いかなる方法でも限定的であることを意図しないが、単に単位剤形の典型的な例を表すことを意図する。
【０１９６】
本明細書に開示される薬学的組成物は、有効成分としての本開示の化合物（またはその薬学的に許容される塩）、薬学的に許容される担体、および任意に１つ以上の追加の治療剤を含む。様々な態様では、開示される薬学的組成物は、薬学的に許容される担体および開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含み得る。さらなる態様では、開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩は、１つ以上の他の治療活性化合物と組み合わせた薬学的組成物にも含まれ得る。本組成物は、経口、直腸、局所、および非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）投与に好適な組成物を含むが、任意の所与の場合において最も好適な経路は、特定の宿主、ならびに有効成分が投与されている状態の性質および重症度に依存するであろう。薬学的組成物は、単位剤形で便利に提示され、薬学の技術分野において周知である方法のいずれかによって調製され得る。
【０１９７】
本明細書に記載される材料および方法に有用な剤形を作製するための技法および組成物は、例えば、以下の参照文献において説明される：Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｃｈａｐｔｅｒｓ  ９  ａｎｄ  １０（Ｂａｎｋｅｒ＆Ｒｈｏｄｅｓ，Ｅｄｉｔｏｒｓ，１９７９）、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８１）、Ａｎｓｅｌ，Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９７６）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ´ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５）、Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｄａｖｉｄ  Ｇａｎｄｅｒｔｏｎ，Ｔｒｅｖｏｒ  Ｊｏｎｅｓ，Ｅｄｓ．，１９９２）、Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｖｏｌ  ７．（Ｄａｖｉｄ  Ｇａｎｄｅｒｔｏｎ，Ｔｒｅｖｏｒ  Ｊｏｎｅｓ，Ｊａｍｅｓ  ＭｃＧｉｎｉｔｙ，Ｅｄｓ．，１９９５）、Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ（Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｅｒｉｅｓ  ３６  （Ｊａｍｅｓ  ＭｃＧｉｎｉｔｙ，Ｅｄ．，１９８９）、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ：Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ  ６１（Ａｌａｉｎ  Ｒｏｌｌａｎｄ，Ｅｄ．，１９９３）、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｔｒａｃｔ（Ｅｌｌｉｓ  Ｈｏｒｗｏｏｄ  Ｂｏｏｋｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．Ｓｅｒｉｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；Ｊ．Ｇ．Ｈａｒｄｙ，Ｓ．Ｓ．Ｄａｖｉｓ，Ｃｌｉｖｅ  Ｇ．Ｗｉｌｓｏｎ，Ｅｄｓ．）、Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ  ４０（Ｇｉｌｂｅｒｔ  Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ，Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ  Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ，Ｅｄｓ．）。
【０１９８】
本明細書に記載される化合物は、典型的には、好適な薬学的希釈剤、賦形剤、伸長剤、または担体（本明細書では薬学的に許容される担体、もしくは担体と呼ばれる）と、意図される投与形態に関して好適に選択され、従来の薬学的慣行と一致するように混和して投与される。送達可能な化合物は、経口、直腸、局所、静脈内注入または非経口投与に好適な形態である。担体には、固体または液体が含まれ、担体の種類は、使用される投与の種類に基づいて選択される。化合物は、既知の量の化合物を有する投与量として投与されてもよい。
【０１９９】
投与が容易であるため、経口投与は好ましい剤形であり得、錠剤およびカプセル剤は、明らかに固体薬学的担体が用いられる場合、最も有利な経口剤形を表す。しかしながら、他の剤形は、臨床集団（例えば、年齢および臨床状態の重症度）、使用される特定の開示化合物の溶解性特性等に応じて好適であり得る。したがって、開示される化合物は、丸剤、粉末剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤、および乳剤などの経口剤形で使用され得る。経口剤形のための組成物の調製において、任意の便利な薬学的媒体を用いることができる。例えば、水、グリコール、油、アルコール、調味料、保存剤、着色剤等を使用して、懸濁液、エリキシル、および溶液などの経口液体調製物を形成することができ、一方、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等の担体を使用して、粉末、カプセル、および錠剤などの経口固体調製物を形成することができる。それらの投与が容易であるため、錠剤およびカプセル剤は、固体薬学的担体を用いる好ましい経口投与単位である。任意に、錠剤は、標準的な水性または非水性技法によってコーティングすることができる。
【０２００】
経口剤形の開示される薬学的組成物は、１つ以上の薬学的賦形剤および／または添加剤を含むことができる。好適な賦形剤および添加剤の非限定的な例としては、ゼラチン、粗糖または乳糖などの天然糖、レシチン、ペクチン、デンプン（例えば、コーンスターチもしくはアミロース）、デキストラン、ポリビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニル、アラビアゴム、アルギン酸、チロース、タルカム、リコポジウム、シリカゲル（例えば、コロイド状）、セルロース、セルロース誘導体（例えば、セルロースヒドロキシ基が、低級飽和脂肪族アルコールおよび／もしくは低級飽和脂肪族オキシアルコールで部分的にエーテル化されるセルロースエーテル、例えば、メチルオキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート）、脂肪酸ならびに１２〜２２個の炭素原子を有する脂肪酸のマグネシウム、カルシウム、またはアルミニウム塩、特に飽和（例えば、ステアリン酸塩）、乳化剤、油、および脂肪、特に植物（例えば、ピーナッツ油、ヒマシ油、オリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油、麦芽油、ヒマワリ種油、肝油、各例では任意に水和もされる）、飽和脂肪酸Ｃ１２Ｈ２４Ｏ２〜Ｃ１８Ｈ３６Ｏ２のグリセロールエステルおよびポリグリセロールエステル、ならびにそれらの混合物（グリセロールヒドロキシ基を完全にまたは単に部分的にエステル化することが可能である（例えば、モノ、ジ、およびトリグリセリド））、薬学的に許容される一価または多価アルコールおよびポリグリコール、例えばポリエチレングリコールおよびその誘導体、一価脂肪族アルコール（１〜２０個の炭素原子）または多価アルコール、例えばグリコール、グリセロール、ジエチレングリコール、ペンタクリスリトール、ソルビトール、マンニトール等（これらはまた任意にエーテル化され得る）を有する脂肪族飽和または不飽和脂肪酸のエステル（２〜２２個の炭素原子、特に１０〜１８個の炭素原子）、第一級アルコール、酢酸、尿素、安息香酸ベンジル、ジオキソラン、グリセロホルマル、テトラヒドロフルフリルアルコールを有するクエン酸のエステル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコールを有するポリグリコールエーテル、ジメチルアセトアミド、ラクトアミド、乳酸塩、炭酸エチル、ケイ素（特に中粘性ポリジメチルシロキサン）、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム、炭酸マグネシウム等が挙げられる。
【０２０１】
経口剤形の調製に有用な他の補助物質は、架橋ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルデンプンナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、または微結晶性セルロースなどの崩壊を引き起こすもの（いわゆる崩壊剤）である。従来のコーティング物質もまた、経口剤形を産生するために使用されてもよい。例えば、考慮され得るものは、アクリル酸および／またはメタクリル酸および／またはそれらのエステルの重合物ならびに共重合物、アクリル酸およびメタクリル酸エステルと、低級アンモニウム基含有物との共重合体（例えば、ＥｕｄｒａｇｉｔＲ  ＲＳ）、アクリル酸およびメタクリル酸エステルとトリメチルアンモニウムメタクリレートとの共重合体（例えば、ＥｕｄｒａｇｉｔＲ  ＲＬ）；ポリ酢酸ビニル；脂肪、油、蝋、脂肪アルコール；ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートまたは酢酸コハク酸塩；酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸デンプン、ならびにポリ酢酸ビニルフタレート、カルボキシメチルセルロース；フタル酸メチルセルロース、コハク酸メチルセルロース、−フタル酸コハク酸、ならびにメチルセルロースフタル酸半エステル；ゼイン；エチルセルロースならびにコハク酸エチルセルロース；シェラック、グルテン；エチルカルボキシエチルセルロース；エタクリレート−マレイン酸無水物コポリマー（ｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ−ｍａｌｅｉｃ  ａｃｉｄ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ  ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ）；マレイン酸無水物−ビニルメチルエーテルコポリマー；スチロール−マレイン酸共重合体；２−エチル−ヘキシル−アクリレートマレイン酸無水物（２−ｅｔｈｙｌ−ｈｅｘｙｌ−ａｃｒｙｌａｔｅ  ｍａｌｅｉｃ  ａｃｉｄ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）；クロトン酸−酢酸ビニル共重合体；グルタミン酸／グルタミン酸エステルコポリマー；カルボキシメチルエチルセルロースグリセロールモノオクタン酸塩；酢酸コハク酸セルロース；ポリアルギニンである。
【０２０２】
開示される経口剤形におけるコーティング物質として考慮され得る可塑剤は、クエン酸および酒石酸エステル（アセチル−トリエチルクエン酸塩、アセチルトリブチル−、トリブチル−、トリエチル−クエン酸塩）；グリセロールおよびグリセロールエステル（二酢酸グリセロール、三酢酸グリセロール、アセチル化モノグリセリド、ヒマシ油）；フタル酸エステル（ジブチル−、ジアミル−、ジエチル−、ジメチル−、ジプロピル−フタレート）、ジ−（２−メトキシ−または２−エトキシエチル）−フタレート、エチルフタリルグリコレート、ブチルフタリルエチルグリコレート、およびブチルグルコレート；アルコール（様々な鎖長のプロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、アジピン酸塩（アジピン酸ジエチル、ジ−（２−メトキシ−または２−エトキシエチル）−アジピン酸塩；ベンゾフェノン；ジエチル−およびジブリルセバシン酸塩、ジブチルコハク酸塩、ジブチル酒石酸塩；ジプロピオン酸ジエチレングリコール；エチレングリコールジアセタート、−ジブチラート、−ジプロピオネート；リン酸トリブチル、トリブチリン；ポリエチレングリコールソルビタンモノオレエート（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｒ  ５０などのポリソルベート）；ソルビタンモノオレエートである。
【０２０３】
さらに、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、流動誘導剤、および融解剤は、担体として含まれてもよい。用いられる薬学的担体は、例えば、固体、液体、または気体であり得る。固体担体の例としては、乳糖、テラアルバ、ショ糖、ブドウ糖、メチルセルロース、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールタルク、デンプン、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が挙げられるが、これらに限定されない。液体担体の例は、砂糖シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、および水である。気体担体の例としては、二酸化炭素および窒素が挙げられる。
【０２０４】
様々な態様では、結合剤は、例えば、デンプン、ゼラチン、ブドウ糖またはβ−乳糖などの天然糖、トウモロコシ甘味料、アカシア、トラガカントなどの天然および合成ゴム、またはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、蝋等を含み得る。これらの剤形で使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が含まれる。さらなる態様では、崩壊剤には、例えば、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が含まれ得る。
【０２０５】
様々な態様では、固体剤形などの経口剤形は、標的可能な薬物担体としてまたはプロドラッグとしてポリマーに結合されている開示化合物を含むことができる。薬物の制御放出を達成するのに有用な好適な生分解性ポリマーとしては、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸のコポリマー、カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレート、およびヒドロゲル、好ましくは共有結合的に架橋されたヒドロゲルが挙げられる。
【０２０６】
錠剤は、錠剤の製造に好適である非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混和して有効成分を含有し得る。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒剤および崩壊剤、例えば、コーンスターチ、またはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、またはアカシア；ならびに潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクであり得る。錠剤は、非コーティングであってもよいか、または胃腸管内の崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長期間にわたって持続的な作用をもたらすための既知の技法によってコーティングされてもよい。
【０２０７】
開示される化合物を含有する錠剤は、任意に、１つ以上の付属成分またはアジュバントと共に、圧縮または成形によって調製することができる。圧縮錠剤は、好適な機械において、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、表面活性剤、または分散剤と任意に混合された、粉末または顆粒などの流動性形態で有効成分を圧縮することによって調製することができる。成形された錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を、好適な機械で成形することによって作製することができる。
【０２０８】
様々な態様では、錠剤などの固体経口剤形を腸溶性コーティングでコーティングして、胃内の容易な分解を防ぐことができる。様々な態様では、腸溶性コーティング剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸−メタクリル酸エステルコポリマー、ポリ酢酸ビニル−フタレート、および酢酸フタル酸セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。Ａｋｉｈｉｋｏ  Ｈａｓｅｇａｗａ″Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｏｌｉｄ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ  ｗｉｔｈ  ｅｎｔｅｒｉｃ  ｃｏａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ  ｔｏ  ｐｒｅｐａｒｅ  ａ  ｓｕｓｔａｉｎｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ″Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３３：１６１５−１６１９（１９８５）。様々な腸溶性コーティング材料は、溶解時間、コーティング厚さ、および直径破砕強度の好ましい組み合わせを有するように初期に設計された腸溶性コーティング剤形を達成するための試験に基づいて選択され得る（例えば、Ｓ．Ｃ．Ｐｏｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．″Ｔｈｅ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｅｎｔｅｒｉｃ  Ｔａｂｌｅｔ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  Ｍａｄｅ  Ｆｒｏｍ  Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ  Ａｃｅｔａｔｅ−ｐｈｔｈａｌａｔｅ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ａｃｅｔａｔｅ  Ｐｈｔｈａｌａｔｅ″，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：４２ｐ（１９７０）を参照）。さらなる態様では、腸溶性コーティングは、ヒドロキシプロピル−メチルセルロースフタレート、メタクリル酸−メタクリル酸エステルコポリマー、ポリ酢酸ビニル−フタレート、および酢酸フタル酸セルロースを含んでもよい。
【０２０９】
様々な態様では、経口剤形は、水溶性担体または水不溶性担体を有する固体分散体であり得る。水溶性または水不溶性担体の例としては、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ホスファチジルコリン、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、またはステアリン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１０】
様々な態様では、経口剤形は、液体剤形であってもよく、消化されるか、または代替として口腔洗浄剤またはうがい剤として投与されるものを含む。例えば、液体剤形は、水性懸濁剤を含み得、これは水性懸濁剤の製造に好適な賦形剤と混和して活性物質を含有する。さらに、油性懸濁剤は、有効成分を植物油、例えばアラキス油、オリーブ油、ゴマ油、もしくはココナッツ油に懸濁させることによって、または液体パラフィンなどの鉱物油に懸濁させることによって製剤化されてもよい。油性懸濁剤はまた、様々な賦形剤を含有してもよい。本開示の薬学的組成物はまた、水中油乳剤の形態であってもよく、これはまた、甘味剤および香味剤などの賦形剤を含有してもよい。
【０２１１】
溶液または懸濁液の調製のために、例えば、水、特に滅菌水、または生理的に許容される有機溶媒、例えば、アルコール（エタノール、プロパノール、イソプロパノール、１，２−プロピレングリコール、ポリグリコールおよびその誘導体、脂肪アルコール、グリセロールの部分エステル）、油（例えば、ピーナッツ油、オリーブ油、ゴマ油、アーモンド油、ヒマワリ油、大豆油、ヒマシ油、ウシ蹄油）、パラフィン、ジメチルスルホキシド、トリグリセリド等を使用することが可能である。
【０２１２】
飲用可能な溶液などの液体剤形の場合、以下の物質が、安定剤または可溶化剤として使用され得る：エタノールなどの２〜４個の炭素原子を有する低級脂肪族一価および多価アルコール、ｎ−プロパノール、グリセロール、２００〜６００の分子量を有するポリエチレングリコール（例えば、１〜４０％水溶液）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、１，２−プロピレングリコール、有機アミド、例えば、アンモニアを有する脂肪族Ｃ１〜Ｃ６カルボン酸のアミドまたは第一級、第二級、もしくは第三級Ｃ１〜Ｃ４アミンまたはＣ１〜Ｃ４ヒドロキシアミン、例えば尿素、ウレタン、アセトアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、２〜６個の炭素原子を有する低級脂肪族アミンおよびジアミン、例えばエチレンジアミン、ヒドロキシエチルテオフィリン、トロメタミン（例えば、０．１〜２０％水溶液として）、脂肪族アミノ酸。
【０２１３】
調製する際に、開示される液体剤形は、可溶化剤および乳化剤を含み得、例えば、以下の非限定的な例が使用され得る：ポリビニルピロリドン、ソルビタントリオレエートなどのソルビタン脂肪酸エステル、ホスファチド、例えばレシチン、アカシア、トラガカント、ポリオキシエチル化ソルビタンモノオレエート、およびソルビタンの他のエトキシル化脂肪酸エステル、ポリオキシエチル化脂肪、ポリオキシエチル化オレオトリグリセリド、リノリゼーテッド（ｌｉｎｏｌｉｚａｔｅｄ）オレオトリグリセリド、脂肪アルコールのポリエチレンオキシド縮合産物、アルキルフェノールもしくは脂肪酸、または１−メチル−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリドン−（２）。この文脈において、ポリオキシエチル化とは、問題の物質が、ポリオキシエチレン鎖を含有することを意味し、ポリオキシエチレン鎖の重合度は、概して２〜４０、特に１０〜２０の間にある。この種のポリオキシエチル化物質は、例えば、ヒドロキシル基含有化合物（例えば、モノグリセリドもしくはジグリセリド、またはオレイン酸ラジカルを含有するものなどの不飽和化合物）と、エチレンオキシド（例えば、１モルグリセリドあたり４０モルエチレンオキシド）との反応によって得られてもよい。オレオトリグリセリドの例は、オリーブ油、ピーナッツ油、ヒマシ油、ゴマ油、綿実油、コーン油である。また、Ｄｒ．Ｈ．Ｐ．Ｆｉｅｄｌｅｒ″Ｌｅｘｉｋｏｎ  ｄｅｒ  Ｈｉｌｌｓｓｔｏｆｆｅ  ｆｕｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，Ｋｏｓｔｎｅｔｉｋ  ｕｎｄ  ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ  Ｇｅｂｉｅｔｅ″１９７１，ｐａｇｅｓ  １９１−１９５も参照されたい。
【０２１４】
様々な態様では、液体剤形は、保存剤、安定剤、緩衝物質、香味補正剤、甘味料、着色料、酸化防止剤、および複合体形成剤等をさらに含むことができる。例えば、考慮され得る複合体形成剤は、エチレンジアミン四酢酸、ニトリロ三酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸、およびそれらの塩などのキレート形成剤である。
【０２１５】
任意に、生理学的に許容される塩基または緩衝液を用いて、およそ６〜９のｐＨ範囲に液体剤形を安定させることが必要であり得る。可能な限り中性または弱塩基性のｐＨ値（ｐＨ８まで）が優先され得る。
【０２１６】
開示される液体剤形、非経口注入形態、または静脈内注入可能形態における開示される化合物の溶解性および／または安定性を高めるために、α−、β−、もしくはγ−シクロデキストリンまたはその誘導体、特にヒドロキシアルキル置換シクロデキストリン、例えば、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはスルホブチル−β−シクロデキストリンを用いることが有利であり得る。また、アルコールなどの共溶媒は、薬学的組成物中の本開示による化合物の溶解性および／または安定性を改善し得る。
【０２１７】
様々な態様では、開示される液体剤形、非経口注入形態、または静脈内注入可能形態は、小単層小胞、大単層小胞、および多層小胞などのリポソーム送達系をさらに含むことができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成することができる。
【０２１８】
本開示の薬学的組成物は、静脈内、筋肉内、または皮下投与などの非経口投与などの好適な注入。注入用の薬学的組成物は、水中の活性化合物の溶液または懸濁液として調製され得る。好適な界面活性剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなどを含むことができる。分散液はまた、グリセロール中、液体ポリエチレングリコール中、および油中のそれらの混合物で調製され得る。さらに、微生物の有害な成長を防ぐために防腐剤を含めることができる。
【０２１９】
非経口投与に好適な本開示の薬学的組成物は、滅菌水溶液または油性溶液、懸濁液、または分散液を含むことができる。さらに、組成物は、そのような無菌注入可能溶液または分散液を一時的に調製するための無菌粉末の形態であり得る。いくつかの態様では、最終的な注入可能形態は無菌であり、シリンジで使用するために効果的に流体でなければならない。薬学的組成物は、製造および保存条件下で安定であるべきであり、したがって、好ましくは、細菌および真菌などの微生物の汚染作用から保護されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、植物油、およびそれらの好適な混合物を含有する溶媒または分散媒であり得る。
【０２２０】
例えば、担体が生理食塩水、ブドウ糖溶液、または生理食塩水およびブドウ糖溶液の混合物を含む、注入可能な溶液を調製することができる。注入可能な懸濁液はまた、適切な液体担体、懸濁液等が用いられ得る場合に調製され得る。いくつかの態様では、開示される非経口製剤は、約０．０１〜０．１Ｍ、例えば、約０．０５Ｍのリン酸緩衝液を含むことができる。さらなる態様では、開示される非経口製剤は、約０．９％の生理食塩水を含むことができる。
【０２２１】
様々な態様では、開示される非経口薬学的組成物は、水溶液または非水溶液、懸濁液、および乳剤などの薬学的に許容される担体を含むことができる。非水性溶剤の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油、およびオレイン酸エチルなどの注入可能な有機エステルである。水性担体としては、生理食塩水および緩衝培地を含む、水、アルコール／水溶液、乳剤、または懸濁液が挙げられるが、これらに限定されない。非経口ビヒクルとしては、マンニトール、正常血清アルブミン、塩化ナトリウム溶液、リンガーデキストロース、デキストロースおよび塩化ナトリウム、乳酸リンガーおよび固定油が挙げられ得る。静脈内ビヒクルとしては、流体および栄養補給剤、例えばリンガーのデキストロースに基づくもの等の電解質補給剤が挙げられる。例えば、抗菌剤、抗酸化剤、整理剤、不活性ガス等の保存剤および他の添加剤も存在し得る。さらなる態様では、開示される非経口薬学的組成物は、等張性および化学的安定性を強化する物質、例えば緩衝液および保存剤などの微量の添加剤を含有してもよい。また注入可能な薬学的組成物には、使用の直前に液体形態調製物に変換されるように意図される固体形態調製物が企図される。さらに、製剤を対象または患者の血液と等張性にするために、他のアジュバントを含むことができる。
【０２２２】
上記の薬学的組成物に加えて、開示される化合物はまた、デポー調製物として製剤化され得る。そのような長時間作用性製剤は、植え込み（例えば、皮下もしくは筋肉内）によって、または筋肉内注入によって投与され得る。したがって、例えば、化合物は、適切なポリマーもしくは疎水性材料（例えば、許容される油中の乳剤として）またはイオン交換樹脂と共に、あるいは難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として製剤化され得る。
【０２２３】
本開示の薬学的組成物は、局所投与に好適な形態であり得る。本明細書で使用されるとき、「局所適用」という語句は、生物学的表面への投与を意味し、それによって生物学的表面は、例えば、皮膚領域（例えば、手、前腕、肘、脚、顔、爪、肛門、および性器領域）または粘膜を含む。本明細書で以下に詳述されるように、組成物中に含まれ得る適切な担体および任意に他の成分を選択することによって、本発明の組成物は、局所適用のために典型的に用いられる任意の形態に製剤化されてもよい。局所用薬学的組成物は、クリーム、軟膏、ペースト、ゲル、ローション、乳、懸濁液、エアロゾル、スプレー、泡沫、粉剤、パッド、およびパッチの形態であり得る。さらに、組成物は、経皮デバイスにおける使用に好適な形態であり得る。これらの製剤は、従来の処理方法を介して、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩を利用して調製され得る。例として、親水性材料および水、ならびに約５重量％〜約１０重量％の化合物と一緒に混合して、所望の一貫性を有するクリームまたは軟膏を産生することによってクリームまたは軟膏が調製される。
【０２２４】
経皮投与に好適な組成物において、担体は、任意に、浸透促進剤および／または好適な湿潤剤を含み、任意に、少量の割合で任意の天然の好適な添加剤と組み合わされ、この添加剤は、皮膚に有意な有害作用を導入しない。当該添加剤は、皮膚への投与を促進してもよく、および／または所望の組成物の調製に役立ち得る。これらの組成物は、様々な方法で、例えば、経皮パッチとして、スポットオンとして、軟膏として投与され得る。
【０２２５】
軟膏は半蓋調製物で、典型的には石油または石油誘導体に基づいている。使用される特定の軟膏塩基は、所与の製剤のために選択された活性剤に対して最適な送達を提供し、好ましくは、他の所望の特徴（例えば、エモリエンス）も同様に提供するものである。他の担体またはビヒクルと同様に、軟膏基剤は、不活性、安定、非刺激性、非感受性であるべきである。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ  Ｅｄ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（１９９５），ｐｐ．１３９９−１４０４において説明されるように、軟膏基剤は、油性基剤、乳化性基剤、乳剤基剤、および水溶性基剤の４つのクラスにグループ分けされ得る。油性軟膏基剤としては、例えば、植物油、動物から得られた脂肪、および石油から得られた半固体炭化水素が挙げられる。吸収性軟膏基剤としても知られている乳化性軟膏基剤は、水がほとんど含まれていないか、または全く含まれておらず、例えば、硫酸ヒドロキシステアリン、無水ラノリン、および親水性ワセリンが挙げられる。乳剤軟膏基剤は、油中水（Ｗ／Ｏ）乳剤または水中油（Ｏ／Ｗ）乳剤のいずれかであり、例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラノリン、およびステアリン酸を含む。好ましい水溶性軟膏基剤は、様々な分子量のポリエチレングリコールから調製される。
【０２２６】
ローションは、摩擦なく皮膚表面に塗布される調製物である。ローションは、典型的には、活性剤を含む固体粒子が水またはアルコール基剤中に存在する液体または半液体調製物である。より流体組成物を塗布することが容易であるため、典型的には、大きな身体領域を治療するためにローションが好ましい。ローションは、典型的には固体の懸濁剤であり、しばしば水中油型の液体油性乳剤を含む。一般に、ローション中の不溶性物質を細分割する必要がある。ローションは、典型的には、より良い分散をもたらすための懸濁液、ならびにメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等の皮膚と接触する活性剤を局在化および保持するために有用な化合物を含有する。
【０２２７】
クリームは、水中油または油中水のいずれかの、粘性液体または半固体乳剤である。クリーム基剤は、典型的には水洗い可能であり、油相、乳化剤、および水相を含有する。「内部」相とも呼ばれる油相は、一般に、ワセリンおよび／またはセチルもしくはステアリルアルコールなどの脂肪性アルコールから構成される。水相は、典型的には、必ずしもそうではないが、油相を体積で上回り、一般に湿潤剤を含有する。クリーム製剤中の乳化剤は、一般に、非イオン性、アニオン性、カチオン性、または両性界面活性剤である。さらなる情報については、上記のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙを参照することができる。
【０２２８】
ペーストは、バイオ活性剤が好適な基剤中に懸濁される半固体剤形である。基剤の性質に応じて、ペーストは、脂肪ペーストまたは単相水性ゲルから作製されるものに分けられる。脂肪ペースト中の塩基は、一般に、ワセリン、親水性ワセリン等である。単相水性ゲルから作製されるペーストは、一般に、カルボキシメチルセルロース等を基剤として組み込む。さらなる情報については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙを追加で参照することができる。
【０２２９】
ゲル製剤は、半固体、懸濁タイプの系である。単相ゲルは、担体液体全体に実質的に均一に分布する有機巨大分子を含有し、これは典型的には水性であるが、また好ましくは、アルコールおよび任意に油も含有する。好ましい有機巨大分子、すなわち、ゲル化剤は、カルボマーポリマーのファミリーなどの架橋アクリル酸ポリマー、例えば、商標Ｃａｒｂｏｐｏｌ（商標）の下で商業的に取得され得るカルボキシポリアルキレンである。この文脈における他の種類の好ましいポリマーは、ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマー、およびポリビニルアルコールなどの親水性ポリマー；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、およびメチルセルロースなどの修飾セルロース；トラガカントおよびキサンタンガムなどのガム；アルギン酸ナトリウム；ならびにゼラチンである。均一なゲルを調製するために、アルコールまたはグリセリンなどの分散剤を添加することができるか、またはゲル化剤を、粉砕、機械的混合もしくは撹拌、またはそれらの組み合わせによって分散させることができる。
【０２３０】
スプレーは、一般に、送達のために皮膚上に噴霧することができる水溶液および／またはアルコール溶液中に活性剤を提供する。そのようなスプレーには、送達後の投与部位における活性剤溶液の濃度を提供するように製剤化されたものが含まれ、例えば、スプレー溶液は、主に、活性剤が溶解され得るアルコールまたは他の同様の揮発性液体から構成され得る。皮膚に送達すると、担体は蒸発し、濃縮された活性剤を投与部位に残す。
【０２３１】
発泡組成物は、典型的には、単相または多相液体形態で製剤化され、任意に、組成物の容器からの除去を容易にする推進剤と一緒に好適な容器に収容され、したがって、適用時にそれを泡沫に変換する。他の泡沫形成技法としては、例えば、「バッグ・イン・ア・カン」製剤技法が挙げられる。このように製剤化された組成物は、典型的には、低沸点炭化水素、例えば、イソプロパンを含有する。そのような組成物を体温で適用および撹拌すると、イソプロパンが加圧エアロゾル発泡システムと同様の方法で泡沫を気化および生成する。泡沫は、水系または水性アルカノール酸であり得るが、典型的には、高アルコール含有量で製剤化され、これは、使用者の皮膚に塗布されると、迅速に蒸発し、上部皮膚層を通って有効成分を治療部位に駆動する。
【０２３２】
皮膚パッチは、典型的には、活性剤を含有するリザーバが結合される裏材を含む。リザーバは、例えば、活性剤または組成物が分散もしくは浸透されるパッド、または液体リザーバであり得る。パッチは、典型的には、処理された領域にデバイスを接着し固定する前面透水性接着剤をさらに含む。自己接着性を有するシリコーンゴムを代替として使用することができる。両方の場合、保護透過層を使用して、その使用前にパッチの接着側を保護することができる。スキンパッチは、取り外し可能なカバーをさらに含み得、これは保管時にそれを保護するために機能する。
【０２３３】
本発明と共に利用され得るパッチ構成の例としては、皮膚接触接着剤内に薬物を直接含有することによって特徴付けられる、単層または多層薬物含有接着系が挙げられる。そのような経皮パッチ設計では、接着剤は、パッチを皮膚に密着させるだけでなく、薬剤および全ての賦形剤を単一の裏材フィルム下に含有する製剤ファンデーションとしても機能する。多層薬物含有接着パッチでは、膜が２つの異なる薬物含有接着層の間に配置されるか、または複数の薬物含有接着層が単一の裏材フィルム下に組み込まれる。
【０２３４】
局所適用のための薬学的組成物に好適な薬学的に許容される担体の例としては、組成物の最終形態に応じて、例えば、乳剤、クリーム、水溶液、油、軟膏、ペースト、ゲル、ローション、乳、泡沫、懸濁液、エアゾール等の塩基として美容および医療分野で使用されることが周知である担体材料が挙げられる。したがって、本発明による好適な担体の代表的な例としては、制限なしに、水、液体アルコール、液体グリコール、液体ポリアルキレングリコール、液体エステル、液体アミド、液体タンパク質加水分解物、液体アルキル化タンパク質加水分解物、液体ラノリンおよびラノリン誘導体、ならびに化粧品および薬学的組成物において一般的に用いられる同様の材料が挙げられる。本発明による他の好適な担体としては、制限なしに、アルコール、例えば、一水性および多水性アルコール、例えば、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、ソルビトール、２−メトキシエタノール、ジエチレングリコール、エチレングリコール、ヘキシレングリコール、マンニトール、およびプロピレングリコールなど；ジエチルまたはジプロピルエーテルなどのエーテル；ポリエチレングリコールおよびメトキシポリオキシエチレン（分子量が２００〜２０，０００の範囲を有するカーボワックス）；ポリオキシエチレングリセロール、ポリオキシエチレンソルビトール、ステアロイルジアセチン等が挙げられる。
【０２３５】
本開示の局所組成物は、所望により、有効成分を含有する１つ以上の単位剤形を含有し得る、ＦＤＡ承認キットなどのパックまたはディスペンサーデバイス内に提示され得る。ディスペンサーデバイスは、例えば、チューブを含んでもよい。パックまたはディスペンサーデバイスは、投与のための説明書を伴ってもよい。パックまたはディスペンサーデバイスはまた、医薬品の製造、使用、または販売を規制する政府機関によって規定された形態の通知を伴ってもよく、この通知は、ヒトまたは獣医投与のための組成物の形態の機関による承認を反映する。そのような通知は、例えば、米国食品医薬品局によって処方薬または承認された製品挿入文書に対して承認されたラベル付けを含むことができる。薬学的に許容される担体中に製剤化される本発明の局所組成物を含む組成物もまた調製され、適切な容器中に配置され、示される状態の治療のためにラベル付けされ得る。
【０２３６】
本発明によって使用され得る別のパッチシステム構成は、半透過性膜および接着剤によって剥離ライナーから分離された薬液または懸濁液を含有する液体区画を含むことを特徴とするリザーバ経皮システム設計である。このパッチシステムの接着成分は、膜と剥離ライナーとの間の連続層として、または膜周囲の同心構成のいずれかで組み込むことができる。本発明によって利用され得るさらに別のパッチシステム構成は、剥離ライナーと直接接触する薬物溶液または懸濁液を含有する半固体マトリックスを含むことを特徴とするマトリックスシステム設計である。皮膚接着を担う成分は、オーバーレイに組み込まれ、半固体マトリックスの周りに同心構成を形成する。
【０２３７】
本開示の薬学的組成物は、担体が固体である、直腸投与に好適な形態であり得る。混合物は、単位用量座薬を形成することが好ましい。好適な担体としては、ココアバターおよび当該技術分野において一般的に使用される他の材料が挙げられる。座薬は、最初に組成物を軟化または融解された担体（複数可）と混和し、続いてモールド内で冷却および成形することによって便利に形成することができる。
【０２３８】
本開示の化合物、および／またはその薬学的に許容される塩を含有する薬学的組成物はまた、粉末または液体濃縮物形態で調製することもできる。
【０２３９】
薬学的組成物（または製剤）は、様々な方法で包装され得る。概して、流通のための物品は、適当な形態の薬学的組成物を含む容器を含む。好適な容器は、当業者に周知であり、例えば、ボトル（プラスチックおよびガラス）、小袋、箔ブリスターパック等の材料が挙げられる。容器はまた、パッケージの内容物への不用意なアクセスを防ぐための改ざん防止アセンブリを含んでもよい。加えて、容器は、典型的に、その上に、容器の内容物および任意の適切な警告または指示を記載するラベルを有する。
【０２４０】
開示される薬学的組成物は、所望により、有効成分を含有する１つ以上の単位剤形を含有し得るパックまたはディスペンサーデバイス内に提示されてもよい。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属またはプラスチック箔を含んでよい。パックまたはディスペンサーデバイスは、投与のための説明書を伴ってもよい。パックまたはディスペンサーはまた、医薬品の製造、使用、または販売を規制する政府機関によって規定された形態の容器に関連する通知を伴ってもよく、この通知は、ヒトまたは獣医投与のための薬物の形態の、機関による承認を反映する。そのような通知は、例えば、米国食品医薬品局によって処方薬または承認された製品挿入文書に対して承認されたラベル付けであってもよい。適合性薬学的担体中に製剤化された開示される化合物を含む薬学的組成物もまた調製され、適切な容器中に配置され、示される状態の治療のためにラベル付けされ得る。
【０２４１】
正確な投与量および投与頻度は、当業者に周知であるように、特定の開示される化合物、開示される作製方法の産生物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体、その水和物、その溶媒和物、その多形体、またはその立体化学的異性体形態、治療される特定の状態および治療される状態の重症度、投与量が投与される対象の病歴に特異的な様々な要因、例えば、特定の対象の年齢、体重、性別、障害の程度、および一般的な身体状態、ならびに個体が服用している場合がある他の薬剤に依存する。さらに、当該有効な１日量が、治療される対象の応答に応じて、および／または本開示の化合物を処方する医師の評価に応じて低下または増加してもよいことが明らかである。
【０２４２】
投与形態に応じて、薬学的組成物は、０．０５〜９９重量％、好ましくは０．１〜７０重量％、より好ましくは０．１〜５０重量％の有効成分、および１〜９９．９５重量％、好ましくは３０〜９９．９重量％、より好ましくは５０〜９９．９重量％の薬学的に許容される担体を含み、全ての割合は、組成物の総重量に基づく。
【０２４３】
エストロゲン受容体の分解を必要とする治療条件では、適切な投与量レベルは、概して、患者の体重１ｋｇあたり１日約０．０１〜１０００ｍｇであり、単回または複数回の用量で投与され得る。様々な態様では、投与量レベルは、１日あたり約０．１〜約５００ｍｇ／ｋｇ、１日あたり約０．１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、または１日あたり約０．５〜１００ｍｇ／ｋｇであろう。好適な投与量レベルは、１日あたり約０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、１日あたり約０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ、１日あたり約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、１日あたり約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、または１日あたり約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇであり得る。この範囲内で、投与量は、１日あたり０．０５〜０．５、０．５〜５．０、または５．０〜５０ｍｇ／ｋｇであり得る。経口投与の場合、組成物は、治療される患者の投与量の症候的調製のために、好ましくは、１．０〜１０００ｍｇの有効成分、特に１．０、５．０、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００、および１０００ｍｇの有効成分を含有する錠剤の形態で提供される。化合物は、１日あたり１〜４回、好ましくは１日あたり１回または２回のレジメンで投与され得る。この投与レジメンは、最適な治療応答を提供するように調整することができる。
【０２４４】
上記および下記のような単位用量は、１日に２回以上、例えば１日２回、３回、４回、５回、または６回投与され得る。様々な態様では、そのような単位用量は、１日あたり１回または２回投与することができ、それにより７０ｋｇの成人の総投与量は、対象の体重１ｋｇあたり１回の投与で０．００１〜約１５ｍｇの範囲である。さらなる態様では、投与量は、対象の体重１ｋｇあたり１回の投与で０．０１〜約１．５ｍｇであり、そのような療法は、数週間または数ヶ月、および場合によっては数年間延長され得る。しかしながら、任意の特定の患者の特定の用量レベルは、当業者によって十分に理解されるように、用いられる特定の化合物の活性、治療される個体の年齢、体重、一般的な健康、性別、および食事；投与の時間および経路；排泄速度；以前に投与された他の薬物；ならびに治療を受ける特定の疾患の重症度を含む様々な要因に依存するであろうことが理解されるであろう。
【０２４５】
典型的な投与量は、１日１回もしくは１日に複数回服用される１つの１ｍｇ〜約１００ｍｇまたは１ｍｇ〜約３００ｍｇの錠剤、または１日１回服用され、比例してより高い含有量の有効成分を含有する１つの時間放出カプセルもしくは錠剤であり得る。時間放出効果は、異なるｐＨ値で溶解するカプセル材料によって、浸透圧によりゆっくり放出するカプセルによって、または任意の他の既知の制御放出手段によって得ることができる。
【０２４６】
場合によっては、当業者に明らかとなるように、これらの範囲外の投与量を使用することが必要であり得る。さらに、臨床医または治療医は、個々の患者の応答と併せて、どのように、またはいつ治療を開始、中断、調整、または終了するかを知るであろうことに留意されたい。
【０２４７】
本開示は、１つ以上の開示される化合物、産生物、または組成物を薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせることを含む、哺乳動物（例えば、ヒト）におけるエストロゲン受容体を分解するための薬剤（例えば、エストロゲン受容体機能障害またはエストロゲン関連障害の治療）の製造方法をさらに対象とする。したがって、一態様では、本開示はさらに、少なくとも１つの開示される化合物または少なくとも１つの開示される産生物を薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせることを含む、薬剤を製造するための方法に関する。
【０２４８】
開示される薬学的組成物は、通常、上記の病理学的または臨床的状態の治療に適用される他の治療的に活性な化合物をさらに含み得る。
【０２４９】
開示される組成物は、開示される化合物から調製され得ることが理解される。また、開示される組成物は、開示される使用方法で用いられ得ることも理解される。
【０２５０】
既に言及されるように、本開示は、治療有効量の開示される化合物、開示される作製方法の産生物、薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その多形体、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物に関する。さらに、本開示は、薬学的に許容される担体が治療有効量の本開示による化合物と密接に混合されることを特徴とする、そのような薬学的組成物を調製するためのプロセスに関する。
【０２５１】
すでに言及されているように、本開示はまた、開示される化合物、開示される作製方法の産生物、薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その多形体、および開示される化合物、または他の薬物についての疾患もしくは状態の治療、予防、制御、改善、もしくはリスクの低減における１つ以上の他の薬物、または有用性を有し得る他の薬物を含む薬学的組成物、ならびに薬剤の製造のためのそのような組成物の使用に関する。本開示はまた、開示される化合物、開示される作製方法の産生物、薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その多形体、および第２の治療剤、例えば、化学療法剤の組み合わせに関する。本開示はまた、医薬品として使用するためのそのような組み合わせに関する。本開示はまた、（ａ）開示される化合物、開示される作製方法の産生物、薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その多形体、および（ｂ）ヒトを含む哺乳動物における状態の治療または予防における同時、別個、または連続的な使用のための組み合わせ調製物としての追加の治療剤を含む産生物に関し、その治療または予防は、開示される化合物および追加の治療剤の調節効果によって影響または促進される。そのような組み合わせまたは産生物の異なる薬物は、薬学的に許容される担体もしくは希釈剤と一緒に単一の調製物中に組み合わされてもよく、またはそれらは各々、薬学的に許容される担体もしくは希釈剤と共に別個の調製物中に存在してもよい。
【０２５２】
Ｄ．化合物を使用する方法
様々な態様では、本開示は、本明細書において上記で開示される、治療有効量の開示される化合物または薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む治療の方法を提供する。さらなる態様では、哺乳動物におけるエストロゲン関連障害の治療のための方法であって、その哺乳動物に治療有効量の少なくとも１つの開示される化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または開示される薬学的組成物を投与するステップを含む方法が開示される。
【０２５３】
さらなる態様では、哺乳動物は、ヒトである。なおもさらなる態様では、哺乳動物は、投与ステップの前に障害の治療の必要性があると診断されている。なおもさらなる態様では、この方法は、障害の治療を必要とする哺乳動物を特定するステップをさらに含む。
【０２５４】
開示される方法は、一般に、エストロゲン受容体の下方調節または分解が有益な臨床効果を有する疾患を治療するために使用することができる。例えば、エストロゲン受容体障害または機能障害に関連する疾患としては、骨粗鬆症、骨脱灰、骨量、密度、もしくは成長の低下、変形性関節症、骨骨折修復および治癒の加速、関節置換における治癒の加速、歯周病、歯の修復もしくは成長の加速、パジェット病、骨軟骨形成症、筋肉の浪費、筋力および機能の維持および増強、虚弱性もしくは年齢関連機能低下（「ＡＲＦＤ」）、肉離症、慢性疲労症候群、慢性筋肉痛、急性疲労症候群、創傷治癒の加速、感覚機能の維持、慢性肝臓病、ＡＩＤＳ、無重量、火傷および外傷の回復、血小板減少症、短腸症候群、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎、肥満、悪液質もしくは老化に関連する拒食症を含む摂食障害、副腎皮質機能亢進症およびクッシング症候群、心臓血管疾患または心臓機能障害、うっ血性心不全、高血圧、乳癌、乳房、脳、皮膚、卵巣、膀胱、リンパ、肝臓、腎臓、子宮、膵臓、子宮内膜、肺、結腸、および前立腺を含むアンドロゲン受容体を含む悪性腫瘍細胞、前立腺増殖、逆流症、ニキビ、脂漏、アンドロゲン性脱毛症、貧血、多毛症、前立腺の腺腫瘍および新生物、高インスリン血症、インスリン耐性、糖尿病、症候群Ｘ、脂質異常症、尿失禁、動脈硬化症、性欲増強、性機能障害、うつ病、うつ症状、神経過敏、刺激性、ストレス、精神エネルギーの低下と自己評価の低下、認知機能の向上、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、子癇前症対策、経絡前症候群、避妊、子宮筋腫疾患、および／または大動脈平滑筋細胞増殖、膣乾燥、掻痒症、性交疼痛、排尿障害、頻尿、尿路感染、高コレステロール血症、高脂血症、末梢血管疾患、再狭窄、血管痙攣、免疫応答による血管壁損傷、アルツハイマー病、骨疾患、老化、炎症、関節リウマチ、呼吸器疾患、肺気腫、再灌流損傷、ウイルス性肝炎、結核、乾癬、全身性エリテマトーデス、筋萎縮性側索硬化症、脳卒中、ＣＮＳ外傷、認知症、神経変性、乳房痛および月経困難、閉経または閉経後の障害、血管運動症状、泌尿器もしくは外陰部萎縮、萎縮性膣炎、女性性機能障害、性欲増強のため、低活性性障害の治療、性喚起障害、オルガスムの頻度および強度の増加のため、膣内膜、骨粗鬆症、子宮内膜症、ＢＰＨ（良性前立腺肥大症）、月経困難、自己免疫疾患、橋本式甲状腺炎、ＳＬＥ（全身性エリテマトーデス）、重症筋無力症、または虚血性心筋の再灌流損傷が挙げられるが、これらに限定されない。特定の態様では、開示される治療の方法は、閉経または閉経後障害、血管運動症状、泌尿器生殖器または外陰部萎縮、萎縮性膣炎、子宮内膜症、女性性機能障害、乳癌、うつ病症状、糖尿病、骨脱髄症、または骨粗鬆症に関する。
【０２５５】
様々な態様では、開示される方法で治療されるエストロゲン関連障害は、癌である。さらなる態様では、癌は、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、および肺癌から選択される。いくつかの態様では、癌は、乳癌、卵巣癌、および子宮内膜癌から選択される。特定の態様では、癌は、乳癌である。乳癌は、ホルモン受容体陽性転移性乳癌であり得る。いくつかの事例では、乳癌は、タモキシフェン耐性、アロマターゼ阻害剤耐性、ＣＤＫ４／６阻害剤耐性乳癌、またはそれらの組み合わせである。場合によっては、乳癌では、トリプルネガティブ乳癌である。
【０２５６】
様々な態様では、記載される開示される方法を使用して、脳のエストロゲン受容体陽性癌を治療することができる。いくつかの態様では、癌は、乳癌脳転移（ＢＣＢＭ）、アストロサイトーマ、軟骨肉腫、頭蓋咽頭腫、膠芽腫、神経膠腫、血管腫、髄芽腫、髄膜腫、神経線維腫、神経および混合神経膠腫、オリゴアストロサイトーマ、下垂体腫瘍、ＰＮＥＴ−（原始神経外胚葉腫瘍）、シュワン腫、または軟膜髄膜転移などのＥＲを発現し得る脳腫瘍のサブタイプを含み得る。いくつかの態様では、癌は、非定型奇形腫様／横紋筋肉腫様腫瘍（ＡＴＲＴ）、脈絡膜叢癌、上衣腫、生殖細胞腫瘍、若年性毛様細胞性星状細胞腫、乏突起膠腫、または松果体腫瘍などの他の癌であり得る。
【０２５７】
様々な態様では、開示される方法を使用して、エストロゲン受容体調節薬に耐性のある癌を治療することができる。エストロゲン受容体調節薬に対する耐性が取得され得る。エストロゲン受容体調節薬は、選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ）であり得る。ＳＥＲＭは、タモキシフェン、イドキシフェン、ラロキシフェン、またはＩＣＩ  １８２，７８０であり得る。癌は、乳癌、子宮内膜癌、または卵巣癌であり得る。癌は、タモキシフェン耐性乳癌であり得る。
【０２５８】
様々な態様では、開示される方法で治療されるエストロゲン関連障害は、骨喪失である。特定の事例では、開示される方法で治療されるエストロゲン関連障害は、骨粗鬆症である。
【０２５９】
様々な態様では、開示される方法は、ホルモン療法剤を同時投与することをさらに含み得る。ホルモン療法剤は、ビカルタミド、フルタミド、フルベストラント、酢酸ロイプロリド、酢酸メゲストロール、タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、およびそれらの組み合わせから選択され得る。
【０２６０】
様々な態様では、開示される化合物と、ホルモン療法などの他の薬物および／または他の従来の癌療法との組み合わせ治療を含むことができる。例えば、開示される方法は、有効量の少なくとも１つのサイクリン依存性キナーゼ４および６阻害剤（ＣＤＫ４／６阻害剤）、抗エストロゲン、レチノイン酸またはレチノインＸ受容体のリガンド、抗プロゲスチン、抗アンドロゲン、ビタミンＤまたはその代謝産物、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＰＰＡＲαまたはガンマアゴニスト、ならびにＭＡＰキナーゼ阻害剤を投与することをさらに含むことができる。
【０２６１】
様々な態様では、開示される方法は、開示される化合物または開示される薬学的組成物を従来の癌療法と共に投与することをさらに含むことができる。従来の癌療法としては、手術、放射線療法、化学療法、ホルモン療法、および標的療法を挙げることができる。手術の例としては、最大切除を伴う開頭術が挙げられ、それに続いて放射線治療が行われ得る。放射線治療の例としては、全脳照射、分割放射線治療、および放射線手術、例えば、立体放射線手術、例えば、ガンマナイフ放射線手術が挙げられる。化学療法の例としては、ドキソルビシン（アドリアマイシン、Ｄｏｘｉｌ）、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）、およびダウノルビシン（セルビジン、ＤａｕｎｏＸｏｍｅ）などのアントラサイクリン、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ）、シスプラチン、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ）、エリブリン（Ｈａｌａｖｅｎ）、フルオロウラシル（５−フルオロウラシルまたは５−ＦＵとも呼ばれる；Ａｄｒｕｃｉｌ）、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ）、イキサベピロン（Ｉｘｅｍｐｒａ）、メトトレキサート（Ａｍｅｔｈｏｐｔｅｒｉｎ、Ｍｅｘａｔｅ、Ｆｏｌｅｘ）、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ）、ムタマイシン（Ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ）、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ、Ａｂｒａｘａｎｅ）、およびドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）などのタキサン、チオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ）、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ、Ｖｉｎｃａｓａｒ、ＰＥＳ、Ｖｉｎｃｒｅｘ）、およびビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）が挙げられる。標的療法の例としては、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ）、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ）、およびエベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ）が挙げられる。
【０２６２】
様々な態様では、開示される方法は、ホルモン療法（ｈｏｒｍｏｎａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ）、ホルモン療法（ｈｏｒｍｏｎｅ  ｔｈｅｒａｐｙ）、およびホルモン治療としても知られる内分泌療法と共に、開示される化合物または開示される薬学的組成物を投与することをさらに含み、ホルモンを追加、遮断、または除去する治療である。例えば、低ホルモンレベルを調整するためにホルモンを与えることができる。合成ホルモンまたは他の薬物は、ある特定の癌（前立腺癌および乳癌など）の増殖を遅らせる、または止めるために、身体の天然ホルモンを遮断するために与えられてもよい。内分泌療法はまた、ある特定のホルモンを作製する腺を取り除く手術も含み得る。ホルモン療法の例としては、タモキシフェン、ラロキシフェン、エンドキシフェン、トレミフェン、ラソフォキシフェン、ピペンドキシフェン、バゼドキシフェン、およびオスペミフェンなどの選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ）、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ホルメスタン、ファドロゾール、アミノグルテチミド、およびテストラクトンなどのアロマターゼ阻害剤、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（トラスツズマブ）、ペルツズマブ、およびラパチニブなどのＨＥＲ２阻害剤などのＨＥＲ２介入薬、ならびにフルベストラント（ＩＣＩ  １８２，７８０）などのエストロゲン受容体下方調節薬が挙げられる。
【０２６３】
様々な態様では、開示される方法は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＥＧＦＲ、ＶＥＧＦ、ＨＥＲ２、またはそのような抗体の組み合わせに結合する治療用抗体を同時投与することをさらに含み得る。治療用抗体は、パニツムマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、およびそれらの組み合わせから選択され得る。
【０２６４】
様々な態様では、開示される化合物は、ＰＤ−１に結合する抗体と組み合わせて利用され得る。そのような抗体の非限定的な例としては、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、ピディリズマブ、ＡＭＰ−２２４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＡＭＰ−５１４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、セミプリマブ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ／Ｓａｎｏｆｉ）、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【０２６５】
様々な態様では、開示される化合物は、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体と組み合わせて利用され得る。そのような抗体の非限定的な例としては、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＫ−３０１（Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【０２６６】
様々な態様では、開示される方法は、化学療法剤、放射性同位体、抗ホルモン剤、細胞毒性剤、免疫療法剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される治療剤を同時投与することをさらに含むことができる。好適な化学療法剤の例は、葉酸アンタゴニスト、プリンアンタゴニスト、ピリミジンアンタゴニスト、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ架橋薬、抗生物質、白金複合体、プロテオソーム阻害剤、有糸分裂スピンドル毒物、トポイソメラーゼ阻害剤、およびチロシンキナーゼ阻害剤である。
【０２６７】
様々な態様では、化学療法剤は、シクロスホスファミド、ブスルファン、インプロスルファン、ピポスルファン、ベンゾドパ、カルボコン、メツレドパ、ウレドパ、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、トリメチロールメラミン、ブラタシン、ブラタシノン、δ−９−テトラヒドロカンナビノール、β−ラパコン、ラパコール、コルチシンもしくはコルチシン誘導体、ベツリン酸、トポテカン、イリノテカン、アセチルカンプトテシン、スコポレクチン、９−アミノカンプトテシン、ブリオスタチン、カリスタチン、ＣＣ−１０６５、アドゼレシン、カルゼレシン、ビゼレシン、ポドフィロトキシン、ポドフィリン酸、テニポシド、クリプトフィシン１、クリプトフィシン８、ドラスタチン、デュオカルマイシン、ＫＷ−２１８９、ＣＢ１−ＴＭ１、エレウテロビン、パンクラチスタチン、サルコジクトイン、スポンジスタチン、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベンビシン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムヌスチン、カリケアミシン、カリケアミシンγＩＩ、カリケアミシンωＩＩ、ダイネミシン、ダイネミシンＡ、エスペラミシン、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オートラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、ドキソルビシンＨＣｌリポソーム注入、リポソームドキソルビシンＴＬＣ  Ｄ−９９、ペグ化リポソームドキソルビシン、デオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン、メトトレキサート、ゲムシタビン、テガフール、カペシタビン、エポチロン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフル、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジン、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン、フロリン酸、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、エニルウラシル、アムサクリン、ベストラブシル、ビサントレン、エダトラキセート、デフォファミン、デメコルシン、ジアジコン、エルホルミチン、酢酸エリプチニウム、エトグルシド、硝酸ガリウム��ヒドロキシウレア、レンチナン、ロニダイニン、マイタンシン、アンサミトシン、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダンモール、ニトラエリン、ペントスタチン、フェナメット、ピラルビシン、ロソキサントロン、２−エチルヒドラジド、プロカルバジン、ラゾキサン、リゾキシン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム、テヌアゾン酸、トリアジコン、２，２´，２″−トリクロロトリエチルアミン、Ｔ−２トキシン、ベラクリンＡ、ロリジンＡおよびアングイジン、ウレタン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、ガシトシン、アラビノシド、チオテパ、パクリタキセル、ドセタキセル、クロランブシル、６−チオグアニン、メルカプトプリン、メトトレキサート、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、エトポシド（ＶＰ−１６）、イフォスファミド、ミトキサントロン、ロイコボビン、ノバントロン、エダトレキサート、ダウノマイシン、アミノプテリン、イバンドロネート、ＲＦＳ  ２０００、ジフルオロメチロミチン（ＤＭＦＯ）、レチノイン酸、ベキサロテン、クロドロネート）、エチドロネート、ＮＥ−５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロネート、アレンドロネート、パミドロネート）、チルドロネート、リセドロネート、トロキサシタビン、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０２６８】
化学療法剤のさらなる非限定的な例としては、チオテパおよびＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミドなどのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファンなどのアルキルスルホネート；ベンゾドパ、カルボコン、メツレドパ、およびウレドパなどのアジリジン；エチレンイミンおよびメチルアメラミン（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、およびトリメチロールメラミンを含む）；アセトゲニン（特にブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン、およびビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９、およびＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エロイテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチンスポンジスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムヌスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）などのニトロソウレア；ビンカアルカロイド；エピポドフィロトキシン；エンジイン抗生物質などの抗生物質（例えば、カリケアミシン、特にカリケアミシンγＩＩおよびカリケアミシンωＩＩ）；Ｌ−アスパラギナーゼ；アントラセンジオン置換尿素；メチルヒドラジン誘導体；ジネミシン（ジネミシンＡを含む）；クロドロネートなどのビスホスホネート；エスペラミシン；ならびにネオカルジノスタチン発色団および関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オートラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｉｓ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）ドキソルビシン（モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、およびデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、アオルビシン；メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの抗代謝産物；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリ��、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフル、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗アドレナル；フロリン酸などの葉酸補液；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジコン；エルホルニチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン；マイタンシンおよびアンサミトシンなどのマイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール；ナイティエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサンチオン（ｌｏｓｏｘａｎｔｉｏｎｅ）；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇ．）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２  ２″−トリクロロチイエチルアミン（ｔｒｉｃｈｌｏｒｏｔｉｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）；トリコテセン（特にＴ−２トキシン、ベラクリンＡ、ロリジンＡ、およびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、ＴＡＸＯＬ（登録商標）パクリタキセル（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）パクリタキセルのＣｒｅｍｏｐｈｏｒ不含アルブミン操作されたナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌ．）、ならびにＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル）（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）；クロランブシル；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン、オキサリプラチン、およびカルボプラチンなどの白金錯体複合体；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イフォスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）ビノレルビン；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；キセロダ；イバンドロネート；イリノテカン（例えば、ＣＰＴ−１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ  ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＦＭＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；カペシタビン；ロイコボリン（ＬＶ）；イリノテカン；ならびに前述のもののいずれかの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６９】
様々な態様では、開示される方法は、放射性同位体を同時投与することをさらに含み得る。好適な放射性同位体の例は、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、Ｌｕの放射性同位体、またはそれらの組み合わせである。
【０２７０】
様々な態様では、開示される方法は、抗ホルモン剤を同時投与することをさらに含み得る。好適な抗ホルモン剤の例は、アモキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トレミフェン、イドキシフェン、ドロロキシフェン、ラロキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、フルベストラン、ホルメスタン、エキセメスタン、アナストラゾール、レトロゾール、アミノグルテチミド、ボロゾール、酢酸メゲストロール、ファドロゾール、ロイプロリド、ゴセレリン、ブセレリン、トリプテレリン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン、ジエチルスチルベストロール、プレマリン、フルオキシメステロン、フェンレチニド、オナプリストン、フルタミド、ニルタミド、およびビカルタミド、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの組み合わせである。
【０２７１】
様々な態様では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブ、リボシクリブ、およびアベマシクリブ、またはそれらの組み合わせから選択され得る。ＣＤＫ４／６阻害剤の好適な例のさらなる例としては、アベマシクリブ（ＬＹ２８３５２１９）、パルボシクリブ（ＰＤ０３３２９９１）、ＬＥＥ−０１１（リボシクリブ）、ＬＹ２８３５２１９（アベマシクリブ）、Ｇ１Ｔ２８−１、ＳＨＲ６３９０、もしくはＰ２７６−００、またはパルボシクリブ、ＬＥＥ−０１１、Ｇ１Ｔ２８−１、ＳＨＲ６３９０、もしくはＰ２７６−００のうちのいずれか１つの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、ピリドピリミジン、ピロロピリミジン、またはインドロカルバゾール化合物に由来し得る。ＣＤＫ４／６の阻害剤のさらなる非限定的な例としては、Ｐ−２７６−００（癌の治療のためにＮｉｃｈｏｌａｓ  Ｐｉｒａｍａｌによって開発中のＣＤＫ４−サイクリンＤ１の選択的阻害剤）、ＧＷ−４９１６１９（癌の治療のためにＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによって開発中のＣＤＫ４阻害剤）、ＮＵ−６０２７（癌における使用のためにＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａによって調査中のサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤）、ＡＧ−１２２７５（癌の治療のためにＰｆｉｚｅｒによって調査中の選択的ＣＤＫ４阻害剤）、ＡＧ−１２２８６（癌の治療のためにＰｆｉｚｅｒによって調査中の広域スペクトルＣＤＫ４阻害剤）、ＰＤ−０１６６２８５（癌の治療のためにＰｆｉｚｅｒによって調査中のＣＤＫ４のサイクリンＡ媒介性阻害剤）、ＰＤ−０３３２９９１（癌の治療のためにＰｆｉｚｅｒによって開発中の高度に特異的なＣＤＫ４／６阻害剤）、Ａｌｖｏｃｉｄｉｂ（フラボピリドール；ＨＭＲ−１２７５、抗癌剤としてＳａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓによって開発中のＣｄｋ４の阻害剤）が挙げられる。追加のＣＤＫ４／６阻害剤は、ＷＯ０３／０６２２３６に記載されている。例示的なＣＤＫ４阻害剤は、米国特許第６，６８９，８６４号、ＰＣＴ特許公開第ＷＯ０８／００７１２３号、ＰＣＴ特許公開第ＷＯ０７／１４０２２２号、ＰＣＴ特許公開第ＷＯ０６／１０６０４６号、ＰＣＴ特許公開第ＷＯ０３／０６２２３６号、ＰＣＴ特許公開第ＷＯ０５／００５４２６号、ＰＣＴ特許公開第ＷＯ９９／２１８４５号、ＰＣＴ特許公開第ＷＯ０６／０９７４４９号、ＰＣＴ特許公開第ＷＯ０６／０９７４６０号、ＰＣＴ特許公開第ＷＯ９９／０２１６２号、およびＰＣＴ特許公開第ＷＯ９９／５０２５１号に記載され、そこで見出される説明に基づいて調製され得る。標準ＣＤＫ４アッセイの考察については、Ｄ．Ｗ．Ｆｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００１）１６６１７−１６６２３を参照されたい。ＣＤＫ６阻害剤についてのアッセイは、発現したＣＤＫ６タンパク質を置換する、記載されるものと同様である。他の特異的ＣＤＫ阻害剤は、ＥＰ１２５０３５３、ＷＯ０２／９６８８８、ＷＯ０３／０７６４３７、ＷＯ０３／７６４３６、ＷＯ０３／７６４３４、およびＷＯ０１／６４３６８に記載されている。
【０２７２】
本明細書で使用されるとき、「分子標的化剤」は、対象に投与されるとき、単一の分子または分子群、好ましくは腫瘍の成長および進行に関与するものの機能を妨げる物質である。本発明の分子標的化剤の非限定的な例としては、シグナル伝達阻害剤、遺伝子発現および他の細胞機能の調節薬、免疫系調節薬、抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。
【０２７３】
分子標的化剤は、表皮成長因子受容体ファミリー阻害剤（ＥＧＦＲｉ）、ラパマイシン（ｍＴｏｒ）阻害剤の哺乳動物標的、免疫チェックポイント阻害剤、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤、Ｂ細胞リンパ腫−２（ＢＣＬ−２）阻害剤、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤（ＣＤＫｉ）、ＥＲＫ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣｉ）、熱ショックタンパク質−９０阻害剤（ＨＳＰ９０ｉ）、ヤヌスキナーゼ阻害剤、ミトゲン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、ホスホイノシチド３−キナーゼ阻害剤（ＰＩ３Ｋｉ）、Ｒａｓ阻害剤、およびそれらの組み合わせから選択され得る。
【０２７４】
分子標的化剤は、アドトラスツズマブエムタンシン、アレムツズマブ、セツキシマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、１３１Ｉ−トシツモマブ、トラスツズマブ、ブレンツキシマブベドチン、デニロイキンジフチトックス、イブリツモマブチウキセタン、アキシチニブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、カボザンチニブ、クリゾチニブ、カルフィルゾミブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、メシル酸イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、トファシチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、アリトレチノイン、ベキサロテン、エベロリムス、ロミデプシン、テムシロリムス、トレチノイン、ボリノスタット、およびそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせから選択され得る。分子標的化剤は、抗体または抗体部分を含んでもよい。
【０２７５】
様々な態様では、開示される化合物は、ＥＧＦＲ阻害剤、例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、カネチニブ、ペリチニブ、ネラチニブ、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド、トラスツズマブ、マルゲツキシマブ、パニツムマブ、マツズマブ、ネシツムマブ、ペルツズマブ、ニモツズマブ、ザルツムマブ、ネシツムマブ、セツキシマブ、イコチニブ、アファチニブ、およびその薬学的に許容される塩と組み合わせて利用され得る。分子標的化剤は、抗ＥＧＦＲファミリー抗体または抗ＥＧＦＲファミリー抗体を含む複合体であってもよい。抗ＥＧＦＲファミリー抗体は、抗ＨＥＲ１抗体、抗ＨＥＲ２抗体、または抗ＨＥＲ４抗体であり得る。
【０２７６】
様々な態様では、開示される化合物は、微小管不安定化剤、微小管安定化剤、またはそれらの組み合わせなどの有糸分裂阻害剤と組み合わせて利用され得る。有糸分裂阻害剤は、タキサン、ビンカアルカロイド、エポチロン、またはそれらの組み合わせであり得る。有糸分裂阻害剤はまた、ＢＴ−０６２、ＨＭＮ−２１４、メシル酸エリブリン、ビンデシン、ＥＣ−１０６９、ＥＣ−１４５６、ＥＣ−５３１、ビンタフォリド、２−メトキシエストラジオール、ＧＴｘ−２３０、トラスツズマブエムタンシン、クロリブリン、Ｄ１３０２Ａ−マイタンシノイドコンジュゲートＩＭＧＮ−５２９、ロルボツズマブメルタンシン、ＳＡＲ−３４１９、ＳＡＲ−５６６６５８、ＩＭＰ−０３１３８、トポテカン／ビンクリスチンの組み合わせ、ＢＰＨ−８、フォスブレタブリントロメタミン、エストラムスチンリン酸ナトリウム、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビノレルビン、ＲＸ−２１１０１、カバジタキセル、ＳＴＡ−９５８４、ビンブラスチン、エポチロンＡ、パツピロン、イキサベピロン、エポチロンＤ、パクリタキセル、ドセタキセル、ＤＪ−９２７、ディスコデルモリド、エロイテロビン、およびそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせから選択され得る。
【０２７７】
様々な態様では、開示される化合物は、アルキル化剤と組み合わせて利用され得る。本明細書で使用されるとき、「アルキル化剤」は、１つ以上のアルキル基を核酸に添加する物質である。例示的なアルキル化剤は、窒素マスタード、ニトロソウレア、アルキルスルホネート、トリアジン、エチレンミン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され得る。窒素マスタードの非限定的な例としては、メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、ベンダムスチン、イフォスファミド、メルファラン、メルファランフルフェナミド、およびそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。ニトロソウレアの非限定的な例としては、ストレプトゾシン、カルムスチン、ロムスチン、およびそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。アルキルスルホネートの非限定的な例としては、ブスルファンおよびその薬学的に許容される塩が挙げられる。トリアジンの非限定的な例としては、ダカルバジン、テモゾロミド、およびそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。エチレンイミンの非限定的な例としては、チオテパ、アルトレタミン、およびそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。他のアルキル化剤としては、ＰｒｏＬｉｎｄａｃ、Ａｃ−２２５  ＢＣ−８、ＡＬＦ−２１１１、トロホスファミド、ＭＤＸ−１２０３、チオウレイドブチロニトリル、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、グルホスファミド、ＨｕＭａｘ−ＴＡＣおよびＰＢＤ  ＡＤＣの組み合わせ、ＢＰ−Ｃ１、トレオスルファン、ニフルチモックス、インプロスルファントシレート、ラニムスチン、ＮＤ−０１、ＨＨ−１、２２Ｐ１Ｇ細胞およびイフォスファミドの組み合わせ、リン酸エストラムスチン、プレドニムスチン、ルルビネクテジン、トラベクテジン、アルトレアタミン、ＳＧＮ−ＣＤ３３Ａ、フォテムスチン、ネダプラチン、ヘプタプラチン、アパジコン、ＳＧ−２０００、ＴＬＫ−５８７４７、ラロムスチン、プロカルバジン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０２７８】
様々な態様では、開示される化合物は、シスプラチン、カルボプラチン、ジシクロプラチン、エプタプラチン、ロバプラチン、ミリプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、またはそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない白金系抗腫瘍薬と組み合わせて利用され得る。
【０２７９】
様々な態様では、開示される化合物は、ｍＴｏｒ阻害剤と組み合わせて利用され得る。本明細書で使用される「ｍＴＯＲ阻害剤（ｍＴＯＲ阻害剤）」という用語は、従来の抗癌剤または免疫抑制剤のｍＴＯＲシグナル伝達経路を阻害するための材料の目的のために使用される。ｍＴＯＲ阻害剤は、ラパマイシン、テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムス、ＭＬＮ４９２４、ＸＬ３８８、ＧＤＣ−０３４９、ＡＺＤ２０１４、ＡＺＤ８０５５、ＧＳＫ１０５９６５、ＭＬＮ０１２８  Ｒｉｄａｆｏｒｌｉｍｕｓ等であり得る。
【０２８０】
様々な態様では、開示される化合物は、ＶＥＧＦ阻害剤と組み合わせて利用され得る。「ＶＥＧＦ阻害剤」とは、本明細書で使用されるとき、ＶＥＧＦ−ＶＥＧＦＲ経路によるシグナル伝達を減少させる任意の物質である。ＶＥＧＦ阻害剤は、わずかな例を挙げると、小分子、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質であり得、より具体的には抗体を含み、抗ＶＥＧＦ抗体、抗ＶＥＧＦＲ抗体、イントラボディ、マキシボディ（ｍａｘｉｂｏｄｉｅｓ）、ミニボディ（ｍｉｎｉｂｏｄｉｅｓ）、ダイアボディ（ｄｉａｂｏｄｉｅｓ）、Ｆｃ融合タンパク質、例えばペプチボディ（ｐｅｐｔｉｂｏｄｉｅｓ）、レセプチボディ（ｒｅｃｅｐｔｉｂｏｄｉｅｓ）、溶解性ＶＥＧＦ受容体タンパク質および断片、ならびに様々な他のものが挙げられる。多くのＶＥＧＦ阻害剤は、ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦ受容体に結合することによって作用する。他のものは、ＶＥＧＦに結合する因子、またはＶＥＧＦ受容体に結合する因子、またはＶＥＧＦシグナル伝達経路の他の成分に結合することによってより間接的に作用する。さらに他のＶＥＧＦ阻害剤は、ＶＥＧＦ経路シグナル伝達を調節する調節翻訳後修飾を変更することによって作用する。本発明によるＶＥＧＦ阻害剤はまた、より間接的な機序を通じて作用し得る。関与する機序にかかわらず、本明細書で使用されるとき、ＶＥＧＦ阻害剤は、所与の状況におけるＶＥＧＦシグナル伝達経路の有効活性を、阻害剤の不在下で同じ状況にあるであろうものよりも低下させる。
【０２８１】
ＶＥＧＦ阻害剤の非限定的な例としては、以下が挙げられる。（ａ）Ｕ．Ｓ．２００３／０１２５３３９または米国特許第６，９９５，１６２号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）、特に４ＴＢＰＰＡＰＣおよび密接に関連するＶＥＧＦ阻害剤を開示している部分に記載される４ＴＢＰＰＡＰＣまたは密接に関連する化合物；（ｂ）Ｕ．Ｓ．２００３／０１２５３３９またはＵ．Ｓ．２００３／０２２５１０６または米国特許第６，９９５，１６２号または米国特許第６，８７８，７１４号（各々が参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）、特にＡＭＧ  ７０６およびこれらの密接に関連するＶＥＧＦ阻害剤を開示している部分に記載されるＡＭＧ  ７０６または密接に関連する置換アルキルアミン誘導体、（ｃ）Ａｖａｓｔｉｎ（商標）またはＶＥＧＦに結合し、ＶＥＧＦ阻害剤であり、Ａｖａｓｔｉｎ（商標）に対して配列が少なくとも９０％同一である密接に関連する非天然に存在するヒト化モノクローナル抗体。（ｄ）ＷＯ００／４２０１２、ＷＯ００／４１６９８、Ｕ．Ｓ．２００５／００３８０８０Ａ１、Ｕ．Ｓ．２００３／０１２５３５９Ａ１、Ｕ．Ｓ．２００２／０１６５３９４Ａ１、Ｕ．Ｓ．２００１／００３４４７Ａ１、Ｕ．Ｓ．２００１／００１６６５９Ａ１、およびＵ．Ｓ．２００２／０１３７７４Ａ１（参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる）、特にこれらのＶＥＧＦ阻害剤を開示している部分に記載されるＮｅｘａｖａｒ（登録商標）または密接に関連する置換ω−カルボキシアリールジフェニル尿素またはその誘導体、（ｅ）ＰＴＫ／ＺＫまたは複数の受容体チロシンキナーゼに結合し、それらの活性を阻害する（タンパク質キナーゼドメインへの結合およびＶＥＧＦＲ１およびＶＥＧＦＲ２の阻害を含む）密接に関連するアニリノフタラジンもしくはその誘導体、（ｆ）Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）またはＶＥＧＦ阻害剤である（５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［２−ジエチルアミノエチル］アミド）の密接に関連する誘導体、ならびに（ｇ）Ｕ．Ｓ．２００６／０２４１１１５に記載されるようなＶＥＧＦ阻害剤（その中の式ＩＶのものを含む）。
【０２８２】
ＶＥＧＦ阻害剤のさらなる例は、以下である：（ａ）Ｕ．Ｓ．２００３／０１２５３３９または米国特許第６，９９５，１６２号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）、特に４ＴＢＰＰＡＰＣを開示している部分に記載されるような４ＴＢＰＰＡＰＣ、（ｂ）Ｕ．Ｓ．２００３／０１２５３３９または米国特許第６，９９５，１６２号または米国特許第６，８７８，７１４号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）、特にＡＭＧ  ７０６を開示している部分に記載されるようなＡＭＧ  ７０６、（ｃ）Ａｖａｓｔｉｎ（商標）、（ｄ）ＷＯ００／４２０１２、ＷＯ００／４１６９８、Ｕ．Ｓ．２００５／００３８０８０Ａ１、Ｕ．Ｓ．２００３／０１２５３５９Ａ１、Ｕ．Ｓ．２００２／０１６５３９４Ａ１、Ｕ．Ｓ．２００１／００３４４７Ａ１、Ｕ．Ｓ．２００１／００１６６５９Ａ１、およびＵ．Ｓ．２００２／０１３７７４Ａ１（参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる）、特にＮｅｘａｖａｒ（登録商標）を開示している部分に記載されるようなＮｅｘａｖａｒ（登録商標）、（ｅ）ＰＴＫ／ＺＫ、（ｆ）Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）、ならびに（ｇ）Ｕ．Ｓ．２００６／０２４１１１５に記載されるような式ＩＶのＶＥＧＦ阻害剤。
【０２８３】
いくつかの態様では、ＶＥＧＦ阻害剤は、ペガプタニブである。一態様では、ＶＥＧＦ阻害剤は、ベバシズマブである。一態様では、ＶＥＧＦ阻害剤は、ラニビズマブである。一態様では、ＶＥＧＦ阻害剤は、ラパチニブである。一態様では、ＶＥＧＦ阻害剤は、ソラフェニブである。一態様では、ＶＥＧＦ阻害剤は、スニチニブである。一態様では、ＶＥＧＦ阻害剤は、アキシチニブである。一態様では、ＶＥＧＦ阻害剤は、パゾパニブである。一態様では、ＶＥＧＦ阻害剤は、アフリベルセプトである。
【０２８４】
様々な態様では、開示される化合物は、アロマターゼ阻害剤と組み合わせて利用され得る。「アロマターゼ阻害剤」とは、酵素アロマターゼを阻害する非ステロイドおよびステロイド化合物を意味し、それによってアンドロゲンからエストロゲン、好ましくは１０−５Ｍ未満のＩＣ５０値で、インビトロでアロマターゼ活性を阻害するもの、ならびにそれらの薬学的に許容される塩への変換を防止する。本明細書に記載される方法で使用するための例示的なアロマターゼ阻害剤としては、制限なしに、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、ホルメスタン、ファドロゾール、アミノグルテチミド、テストラクトン、４−ヒドロキシアンドロステンジオン、１，４，６−アンドロスタトリエン−３，１７−ジオン、および４−アンドロステン−３，６，１７−トリオンが挙げられる。
【０２８５】
様々な態様では、開示される化合物は、ＰＩ３Ｋ阻害剤と組み合わせて利用され得る。ある特定の態様では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＩ３Ｋのβアイソフォームと相互作用する。例示的なＰＩ３Ｋ阻害剤としては、ＬＹ２９４００２およびその生物学的に活性な誘導体、ＬＹ２９２２２３、ＬＹ２９３６９６、ＬＹ２９３６８４、ＬＹ２９３６４６（Ｖｌａｈｏｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９：５２４１−５２４８（１９９４）、ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＰＸ−８６６、第Ｉ相臨床試験におけるｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ誘導体（Ｏｎｃｏｔｈｙｒｅｏｎ）、ＺＳＴＫ４７４（Ｚｅｎｙａｋｕ  Ｋｏｇｙｏ  Ｃｏ．）、ＳＦ１１２６（Ｓｅｍａｐｈｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＥＺ２３５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＶＱＤ−００２（ＶｉｏＱｕｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＫＲＸ−０４０１（Ｋｅｒｙｘ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＧＳＫ６９０６９３（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｉｎｅ）、ＸＬ１４７（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ならびにｍＲＮＡをコードするＰＩ３Ｋβと特異的にハイブリダイズし、その細胞内産生を干渉するｓｉＲＮＡおよびｓｈＲＮＡ分子が挙げられる。さらなる態様では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、前立腺癌細胞の部位で活性化される前立腺特異的抗原切断可能リンカーを含む、ＬＹ２９４００２またはＺＳＴＫ４７４のプロドラッグである。このプロドラッグは、抗体などの癌標的部分、またはその免疫特異的断片を含む毒素と組み合わせて投与され得る。様々なさらなる態様では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＩＰＩ−１４５、ＧＤＣ−０９４１、もしくはＣＡＬ−１０１、またはその薬学的に許容される塩である。ＰＩ３Ｋ阻害剤のさらなる例としては、デメトキシビリジン、ＬＹ２９４００２、ペリフォシン、ＰＸ−８６６、ＢＡＹ  ８０−６９４６、ＲＰ−６５０３、ＴＧＲ  １２０２、ＳＦ−１１２６、ＩＮＫ−１１１７、ＢＫＭ−１２０、ＸＬ−１４７、ＸＬ−７６５、Ｐａｌｏｍｉｄ  ５２９、ＧＳＫ−１０５９６１５、ＺＳＴＫ−４７４、ＰＷＴ−３３５９７、ＩＣ−８７１１４、ＴＧ１００−１１５、ＣＡＬ−２６３、ＲＰ−６５３０、ＰＩ−１０３、ＧＮＥ−４７７、ＣＵＤＣ−９０７、およびＡＥＺＳ−１３６が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２８６】
様々な態様では、開示される化合物は、ＢＥＴ阻害剤と組み合わせて利用され得る。ＢＥＴ阻害剤の例としては、制限なしに、ＪＱ１（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート）、ＯＴＸ０１５（（６Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−アセトアミド）、ｉ−ＢＥＴ−７６２（（Ｓ）−２−（６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド）、ＲＶＸ−２０８（２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル］−５，７−ジメトキシ−４（３Ｈ）−キナゾリノン）、Ｉ−ＢＥＴ−７６２（２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド）、およびＭＳ４３６（（Ｅ）−４−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）ジアゼニル］−Ｎ−２−ピリジニルベンゼンスルホンアミド）が挙げられる。追加のＢＴＫ阻害剤としては、（Ｓ）−６−アミノ−９−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−７−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン、イブルチニブ（１−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン）、アカラブルチニブ、ＨＭ７１２２４、ＣＮＸ−７７４、ＲＮ４８６、ＯＮＯ−４０５９、およびＣＣ−２９２（スペブルチニブ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２８７】
Ｅ．キット
さらなる態様では、本開示は、少なくとも１つの開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体、または開示される薬学的組成物と、（ａ）エストロゲン関連障害を治療することが知られている少なくとも１つの薬剤、および／または（ｂ）エストロゲン関連障害を治療するための説明書のうちの１つ以上と、を含むキットに関する。
【０２８８】
開示される化合物および／または開示される化合物を含む薬学的組成物は、キットとして便利に提示することができ、これにより有効成分または非有効成分であり得る２つ以上の構成成分、担体、希釈剤等が、患者または患者に薬物を投与する人によって実際の剤形を調製するための説明書と共に提供される。そのようなキットは、全ての必要な材料および成分をその中に含んで提供され得るか、またはそれらは、患者もしくは患者に薬物を投与する人によって独立して取得されなければならない材料もしくは構成成分を使用もしくは作製するための説明書を含み得る。さらなる態様では、キットは、粉末形態を再構成するためのバイアル、注入用シリンジ、カスタマイズされたＩＶ送達システム、吸入器等の、患者への単位用量の投与を補助する任意の構成要素を含むことができる。加えて、キットは、組成物の調製および投与のための説明書を含有することができる。キットは、１人の患者に対する単一の使用単位用量、特定の患者に対する複数の使用（一定の用量で、または治療が進行するにつれて個々の化合物の効力が変化し得る）として製造され得るか、またはキットは、複数の患者への投与に好適な複数の用量を含有し得る（「バルク包装」）。キット構成要素は、カートン、ブリスターパック、ボトル、チューブ等で組み立てられ得る。
【０２８９】
さらなる態様では、開示されるキットは、１日の投薬レジメンで包装され得る（例えば、カード上に包装される、投薬カードと共に包装される、ブリスターもしくは射出成形プラスチック上に包装される等）。そのような包装は、製品を宣伝し、患者の薬物レジメンへのコンプライアンスを高める。そのような包装はまた、患者の混乱を軽減することができる。本発明はまた、使用説明書をさらに含むそのようなキットを特徴とする。
【０２９０】
さらなる態様では、本開示はまた、本発明の薬学的組成物の成分のうちの１つ以上を充填した１つ以上の容器を含む薬学的パックまたはキットを提供する。そのような容器（複数可）に関連する通知は、医薬品または生物学的製品の製造、使用、または販売を規制する政府機関によって定められた形式であり得、この通知は、ヒト投与のための製造、使用、または販売の機関による承認を反映する。
【０２９１】
様々な態様では、開示されるキットはまた、他の構成成分と共包装、共製剤化、および／または共送達される化合物および／または製品を含むことができる。例えば、薬物製造業者、薬物再販業者、医師、調合ショップ、または薬剤師は、開示される化合物および／または製品、ならびに患者に送達するための別の構成要素を含むキットを提供することができる。
【０２９２】
開示されるキットは、開示される作製方法、開示される使用もしくは治療方法、および／または開示される組成物と関連して使用され得ることが企図される。
【０２９３】
様々な態様では、少なくとも１つの開示される化合物および少なくとも１つの薬剤は、共製剤化される。他の事例では、少なくとも１つの開示される化合物および少なくとも１つの薬剤は、共包装される。
【０２９４】
様々な態様では、開示されるキットのエストロゲン関連障害は、骨喪失であり得る。例えば、エストロゲン関連障害は、骨粗鬆症である。
【０２９５】
様々な態様では、開示されるキットのエストロゲン関連障害は、癌であり得る。例えば、癌は、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、および肺癌であり得る。
【０２９６】
様々な態様では、キット説明書は、乳癌を治療するための説明書を含む。さらなる態様では、キット説明書は、原発性乳癌を治療するための説明書を含む。なおもさらなる態様では、キット説明書は、転移性癌、例えば転移性乳癌を治療するための説明書を含む。
【０２９７】
様々な態様では、キット説明書は、ホルモン受容体陽性転移性乳癌、タモキシフェン耐性乳癌、アロマターゼ阻害剤耐性乳癌、ＣＤＫ４／６阻害剤耐性乳癌、トリプルネガティブ乳癌、またはそれらの組み合わせを治療するための説明書を含む。
【０２９８】
様々な態様では、キット説明書は、ホルモン療法剤に補助的な化合物または薬学的組成物を投与するための説明書を含む。ホルモン剤は、例えば、ビカルタミド、フルタミド、フルベストラント、酢酸ロイプロリド、酢酸メゲストロール、タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、またはそれらの組み合わせであり得るが、これらに限定されない。
【０２９９】
様々な態様では、キット説明書は、ＥＧＦＲ、ＶＥＧＦ、またはＨＥＲ２に特異的に結合する治療用抗体に補助的な化合物または薬学的組成物を投与するための説明書を含む。治療用抗体は、例えば、パニツムマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、またはそれらの組み合わせであり得るが、これらに限定されない。
【０３００】
様々な態様では、キットの少なくとも１種の薬剤は、化学療法剤、放射性同位体、抗ホルモン剤、細胞毒性剤、免疫療法剤、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される。好適な化学療法剤としては、葉酸アンタゴニスト、プリンアンタゴニスト、ピリミジンアンタゴニスト、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ架橋薬、抗生物質、白金複合体、プロテオソーム阻害剤、有糸分裂主軸毒物、トポイソメラーゼ阻害剤、およびチロシンキナーゼ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。キットにおいて使用され得る例示的な化学療法剤としては、シクロスホスファミド、ブスルファン、インプロスルファン、ピポスルファン、ベンゾドパ、カルボコン、メツレドパ、ウレドパ、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、トリメチロールメラミン、ブラタシン、ブラタシノン、δ−９−テトラヒドロカンナビノール、β−ラパコン、ラパコール、コルチシンもしくはコルチン誘導体、ベツリン酸、トポテカン、イリノテカン、アセチルカンプトテシン、スコポレクチン、９−アミノカンプトテシン、ブリオスタチン、カリスタチン、ＣＣ−１０６５、アドゼレシン、カルゼレシン、ビゼレシン、ポドフィロトキシン、ポドフィリン酸、テニポシド、クリプトフィシン１、クリプトフィシン８、ドラスタチン、デュオカルマイシン、ＫＷ−２１８９、ＣＢ１−ＴＭ１、エレウテロビン、パンクラチスタチン、サルコジクトイン、スポンジスタチン、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベンビシン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムヌスチン、カリケアミシン、カリケアミシンγＩＩ、カリケアミシンωＩＩ、ダイネミシン、ダイネミシンＡ、エスペラミシン、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オートラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、ドキソルビシンＨＣｌリポソーム注入、リポソームドキソルビシンＴＬＣ  Ｄ−９９、ペグ化リポソームドキソルビシン、デオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン、メトトレキサート、ゲムシタビン、テガフール、カペシタビン、エポチロン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート、フルダラビン、６−メルカプトプリン、��アミプリン、チオグアニン、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフル、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジン、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン、フロリン酸、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、エニルウラシル、アムサクリン、ベストラブシル、ビサントレン、エダトラキセート、デフォファミン、デメコルシン、ジアジコン、エルホルミチン、酢酸エリプチニウム、エトグルシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシウレア、レンチナン、ロニダイニン、マイタンシン、アンサミトシン、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダンモール、ニトラエリン、ペントスタチン、フェナメット、ピラルビシン、ロソキサントロン、２−エチルヒドラジド、プロカルバジン、ラゾキサン、リゾキシン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム、テヌアゾン酸、トリアジコン、２，２´，２″−トリクロロトリエチルアミン、Ｔ−２トキシン、ベラクリンＡ、ロリジンＡおよびアングイジン、ウレタン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、ガシトシン、アラビノシド、チオテパ、パクリタキセル、ドセタキセル、クロランブシル、６−チオグアニン、メルカプトプリン、メトトレキサート、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、エトポシド（ＶＰ−１６）、イフォスファミド、ミトキサントロン、ロイコボビン、ノバントロン、エダトレキサート、ダウノマイシン、アミノプテリン、イバンドロネート、ＲＦＳ  ２０００、ジフルオロメチロミチン（ＤＭＦＯ）、レチノイン酸、ベキサロテン、クロドロネート）、エチドロネート、ＮＥ−５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロネート、アレンドロネート、パミドロネート）、チルドロネート、リセドロネート、トロキサシタビン、またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３０１】
様々な態様では、キットの少なくとも１つの薬剤は、放射性同位体である。放射性同位体は、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｌｕの放射性同位体、またはそれらの組み合わせであり得るが、これらに限定されない。
【０３０２】
様々な態様では、キットの少なくとも１つの薬剤は、抗ホルモン剤である。抗ホルモン剤は、アモキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トレミフェン、イドキシフェン、ドロロキシフェン、ラロキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、フルベストラン、ホルメスタン、エキセメスタン、アナストラゾール、レトロゾール、アミノグルテチミド、ボロゾール、酢酸メゲストロール、ファドロゾール、ロイプロリド、ゴセレリン、ブセレリン、トリプテレリン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン、ジエチルスチルベストロール、プレマリン、フルオキシメステロン、フェンレチニド、オナプリストン、フルタミド、ニルタミド、およびビカルタミド、それらの薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせであり得るが、これらに限定されない。
【０３０３】
Ｆ．研究ツール
開示される化合物および薬学的組成物は、選択的エストロゲン受容体分解剤としての活性を有する。そのようなものとして、開示される化合物もまた、研究ツールとして有用である。したがって、本開示の一態様は、本発明の化合物を研究ツールとして使用する方法に関し、この方法は、本発明の化合物を使用して生物学的アッセイを行うことを含む。本発明の化合物を使用して、新しい化学化合物を評価することもできる。したがって、本発明の別の態様は、生物学的アッセイにおいて試験化合物を評価する方法に関し、（ａ）第１のアッセイ値を提供するために、試験化合物で生物学的アッセイを行うことと、（ｂ）第２のアッセイ値を提供するために、本発明の化合物で生物学的アッセイを行うことと（ステップ（ａ）は、ステップ（ｂ）の前、後、または同時に行われること）、（ｃ）ステップ（ａ）からの第１のアッセイ値と、ステップ（ｂ）からの第２のアッセイ値とを比較することと、を含む。例示的な生物学的アッセイとしては、インビトロまたは当業者に知られる細胞培養系において行われ得るエストロゲン受容体分解のためのものが挙げられる。本発明のさらに別の態様は、生物系、例えば、げっ歯類モデルにおける異種移植腫瘍などの臨床状態のためのモデル動物を研究する方法に関し、この方法は、（ａ）生物系または試料を本発明の化合物と接触させることと、（ｂ）化合物が生物系または試料に引き起こす影響を決定することと、を含む。
【０３０４】
ここでは本開示の態様が説明されたが、概して、以下の実施例は、本開示のいくつかの追加の態様を説明する。本開示の態様は、以下の実施例ならびに対応するテキストおよび図面と関連して説明されるが、本開示の態様を本説明に限定する意図はない。逆に、本開示の趣旨および範囲内に含まれる全ての代替形態、修正形態、および等価物を網羅することが意図される。
【０３０５】
上記から、本明細書の態様は、明らかであり、かつ構造に内在する他の利点と一緒に、上記に示される全ての結果および目的を達成するように十分に適応されることが分かるであろう。
【０３０６】
特定の要素およびステップは、互いに関連して論じられるが、本明細書に提供される任意の要素および／またはステップは、本明細書に提供される範囲内にあるまま、それらの明示的な提供に関係なく、任意の他の要素および／またはステップと組み合わせることが可能であると考えられることが理解される。
【０３０７】
ある特定の特徴および部分的組み合わせは有用であり、他の特徴および部分的組み合わせを参照せずに用いられ得ることが理解されるであろう。これは、特許請求の範囲によって企図され、その範囲内である。
【０３０８】
多くの考えられる態様は、その範囲から逸脱することなく行われ得るため、添付の図面および詳細な説明に記載または示される本明細書の全ての事項は、例示的であり、限定的な意味ではないと解釈されることが理解されるべきである。
【０３０９】
本明細書で使用される用語が単に特定の態様を記載する目的のためであり、限定的であることが意図されないことも理解されたい。当業者は、本明細書に記載される態様の多くの変異形および適応を認識するであろう。これらの変異形および適応は、本開示の教示に含まれるように意図され、本明細書における特許請求の範囲によって包含される。
【０３１０】
ここでは本開示の態様が説明されたが、概して、以下の実施例は、本開示のいくつかの追加の態様を説明する。本開示の態様は、以下の実施例ならびに対応するテキストおよび図面と関連して説明されるが、本開示の態様を本説明に限定する意図はない。逆に、本開示の趣旨および範囲内に含まれる全ての代替形態、修正形態、および等価物を網羅することが意図される。
【実施例】
【０３１１】
以下の実施例は、本明細書に特許請求される化合物、組成物、物品、デバイス、および／または方法がどのように作製され評価されるかの完全な開示および説明を当業者に提供するように提示され、本開示を純粋に例示するように意図され、発明者がその開示と見なす範囲を制限するように意図されるものではない。数字（例えば、量、温度等）に対して正確性を確保するための努力がなされたが、ある程度の誤差および偏差が考慮されるべきである。別途示されない限り、部は重量部であり、温度は℃であるか、または周囲温度であり、圧力は大気圧またはほぼ大気圧である。
【０３１２】
例示的な化合物合成方法は、本明細書において以下に示されるとおりである。
【化４８】
2021512955.tif 000058
【０３１３】
上記に示すスキーム１。試薬および条件：（ａ）Ｎ−メトキシメチルアミン、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ、室温、８９％；（ｂ）ＤＩＢＡＬ、ＴＨＦ、−４０℃〜室温、７０％（ｃ）グリニャール試薬、ＴＨＦ、０℃〜室温；（ｄ）ＰＣＣ、ＤＣＭ、室温（ｄ）ＢＢｒ３、ＤＣＭ、−７８℃〜室温。
【化４９】
2021512955.tif 000059
【０３１４】
上記に示すスキーム２。試薬および条件：（ａ）メタンスルホニルクロリド、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ、０℃〜室温、９０％；（ｂ）ＴＢＡＦ、ＴＨＦ、６０℃、７０％（ｃ）６Ｍ  ＨＣｌ、０℃〜室温、７０％；
【化５０】
2021512955.tif 000060
【０３１５】
上記に示すスキーム３。試薬および条件：（ａ）１，２ジブロモエタン、ＮａＯＨ、ＴＨＦ、反射、５０％；（ｂ）中間体２，３、Ｋ２ＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ、６０℃、７８％（ｃ）ｐ−トルエンスルホン酸、ＭｅＯＨ、室温、８２％（ｄ）中間体１、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ、９０℃、７０％；（ｅ）ｐ−トルエンスルホン酸、ＭｅＯＨ、室温、７８％。
【化５１】
2021512955.tif 000061
【０３１６】
上記に示すスキーム４。試薬および条件：（ａ）１−Ｂｏｃ−３−ヨードアゼチジン、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ、１４０℃、５０％；（ｂ）ＴＦＡ、ＤＣＭ、室温、７８％（ｃ）１−ブロモ−３−フルオロプロパン、Ｋ２ＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ、６０℃、８５％（ｄ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、室温、７０％（ｅ）中間体１、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ、９０℃、７０％；（ｅ）ｐ−トルエンスルホン酸、ＭｅＯＨ、室温、７８％。（ｆ）ｐ−トルエンスルホン酸、ＭｅＯＨ、室温、７５％。
【化５２】
2021512955.tif 000062
【０３１７】
上記に示すスキーム５。試薬および条件：（ａ）Ｂｕ４Ｎ＋Ｆ−、ＭｅＣＮ、Ｈ２Ｏ、室温
【化５３】
2021512955.tif 000063
【０３１８】
上記に示すスキーム６。試薬および条件：（ａ）Ｅｔ２ＮＳＦ３、ＤＣＭ、０℃〜室温
【化５４】
2021512955.tif 000064
【０３１９】
上記に示すスキーム７。
【化５５】
2021512955.tif 000065
【０３２０】
上記に示すスキーム８。
【化５６】
2021512955.tif 000066
【０３２１】
上記に示すスキーム９。
【化５７】
2021512955.tif 000067
【０３２２】
上記に示すスキーム１０。
【０３２３】
化学的特徴付けを含む中間体および個々の化合物の合成に関する詳細は、本明細書で下記および表１に開示される。下記で与えられる反応において、化合物の名称、続いて反応スキーム、適宜反応の詳細（詳細が提供されない場合、反応は、本明細書の他の箇所で同様の反応に記載されているように行われた）、および化学的特徴付けデータが与えられる。
【０３２４】
３−クロロ−Ｎ，６−ジメトキシ−Ｎ−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド。
【化５８】
2021512955.tif 000068
【０３２５】
オーブンドライした丸底フラスコに、アルゴン雰囲気下で無水ジクロロメタンの（１５ｍＬ）中に３−クロロ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロリド（２ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を溶解した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．８３ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、続いてＥｔ３Ｎ（５．４ｍＬ、３８．８ｍｍｏｌ）を混合物に滴下添加した。反応物を室温で撹拌し、ＴＬＣによって監視した。完了すると、反応物を水によってクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水、ブラインによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機抽出物を減圧下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜３０％の酢酸エチル）によって精製して、１．７ｇの淡黄色固体を得た（収率、７６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８０（ｄ，Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ  ＝  ８．９，２．３  Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６１．４５，１５９．３１，１３９．７８，１２９．６１，１２４．４７，１２３．５８，１２２．６６，１１５．５３，１０３．７１，６１．４７，５５．２９，３３．１６。
【０３２６】
３−クロロ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルバルデヒド。
【化５９】
2021512955.tif 000069
【０３２７】
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に、（１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）３−クロロ−Ｎ，６−ジメトキシ−Ｎ−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドを溶解した。反応混合物を、−７８℃で０．５時間撹拌した。水素化ジイソブチルアルミニウム（３．８５ｍＬ、４．２９ｍｍｏｌ）を反応混合物に徐々に滴下し、次いで、出発物質が完全に消費されるまで室温で撹拌した。完了すると、反応物を０℃で酒石酸ナトリウムカリウム溶液によってクエンチし、非晶質沈殿物のほとんどが溶解されるまで室温で撹拌した。反応物を酢酸エチルによって抽出し、水、ブラインによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機抽出物を減圧下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜３０％の酢酸エチル）によって精製して、０．５ｇの白色固体を得た（収率、６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．２７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１８２．８８，１６１．３９，１４１．８５，１３２．８５，１３１．０５，１３０．４５，１２４．７９，１１７．０７，１０４．８３，５５．８３。
【０３２８】
（３−クロロ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）（ｏ−トリル）メタノール。
【化６０】
2021512955.tif 000070
【０３２９】
ＴＨＦ（８ｍＬ）の溶液に、（０．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）３−クロロ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルバルデヒドを添加し、０℃で０．５時間撹拌した。ｏ−トリルマグネシウムブロミド溶液（１．３ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中２Ｍ）を反応混合物に０℃で徐々に滴下した。次いで、反応物を室温で２時間撹拌し、ＴＬＣによって監視した。完了すると、反応物を水によってクエンチし、酢酸エチルによって抽出し、水、ブラインによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機抽出物を減圧下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜４０％の酢酸エチル）によって精製して、０．５ｇの白色固体を得た（収率、７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ７．７１−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ１５８．５１，１４１．１１，１３９．７７，１３８．７８，１３５．１７，１３０．２４，１３０．１７，１２７．５７，１２５．９０，１２５．８２，１２２．０２，１１６．２３，１１５．０３，１０５．３８，６６．３１，５５．１５，１８．３７。
【０３３０】
（３−クロロ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）（ｏ−トリル）メタノン。
【化６１】
2021512955.tif 000071
【０３３１】
ジクロロメタン（５ｍＬ）の溶液に、（０．３ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）（３−クロロ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）（ｏ−トリル）メタノール、ＰＣＣ（０．２４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。反応をＴＬＣによって監視した。完了すると、反応混合物をジクロロメタンによって抽出し、水、ブラインによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機抽出物を減圧下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜２０％の酢酸エチル）によって精製して、０．１４ｇの黄色固体を得た（収率、７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１９０．９４，１６０．７７，１４１．６９，１３９．２８，１３６．０９，１３３．７４，１３１．４７，１３０．９０，１３０．６０，１２７．８０，１２６．３３，１２５．６４，１２５．２０，１１６．７４，１０４．３２，５５．７９，１９．５８。
【０３３２】
（３−クロロ−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）（ｏ−トリル）メタノン。
【化６２】
2021512955.tif 000072
【０３３３】
ジクロロメタン（５ｍＬ）の溶液に、（０．２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）（３−クロロ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）（ｏ−トリル）メタノンを添加し、−７８℃で０．５時間撹拌した。ＢＢｒ３（０．２９ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を反応混合物に徐々に滴下した。反応物を室温で撹拌し、ＴＬＣによって監視した。完了すると、反応混合物を０℃で水によってクエンチし、ジクロロメタンによって抽出し、水、ブラインによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機抽出物を減圧下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜４０％の酢酸エチル）によって精製して、０．１２ｇのピンク色固体を得た（収率、６８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１９１．９０，１５７．４５，１４１．７４，１３９．１３，１３６．０３，１３３．２８，１３１．４４，１３０．９８，１３０．８１，１２７．７６，１２７．２１，１２５．７４，１２５．７１，１１６．６２，１０７．６６，１９．５７。
【０３３４】
（３−クロロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）（ｏ−トリル）メタノン。
【化６３】
2021512955.tif 000073
【０３３５】
ジクロロメタン（５ｍＬ）の溶液に、（０．２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）（３−クロロ−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）（ｏ−トリル）メタノン、（０．３ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）３，４−ジヒドロピランおよび（０．０１ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸塩を添加した。反応混合物を室温で撹拌し、ＴＬＣによって監視した。完了すると、反応物をジクロロメタンによって抽出し、水、ブラインによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機抽出物を減圧下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜４０％の酢酸エチル）によって精製して、０．２１ｇの白色固体を得た（収率、８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ７．８８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．５９（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．０２−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．７９−１．４７（ｍ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ１９０．０６，１５８．２８，１４１．０１，１３９．４６，１３５．６９，１３４．１１，１３１．６０，１３０．８４，１３０．６５，１２７．６８，１２５．７７，１２５．１１，１２４．７４，１１７．８８，１０８．４４，９６．５０，６１．７１，２９．９５，２４．９２，１８．６５，１８．４７。
【０３３６】
エチルスルホニル）オキシ）メチル）アゼチジン−Ｌ−カルボキシレート
【化６４】
2021512955.tif 000074
【０３３７】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（５ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．４ｍＬ、５３．４ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（５０ｍＬ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（３２ｍＬ、４０１ｍｍｏｌ）を０℃で１５分間滴下した。得られた白濁オレンジ色の混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで１０％クエン酸水溶液（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機相を１０％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣ０３、および水によって洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を濃いオレンジ色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．３３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。
【０３３８】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート。
【化６５】
2021512955.tif 000075
【０３３９】
Ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（７ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムフルオリド（５０）ｍＬ、５０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）の溶液に、１時間還流し、ＴＬＣ染色によって監視した。完了すると、反応混合物を減圧下で蒸発させて、溶媒ＴＨＦを除去した。得られた濃い油を酢酸エチルで希釈し、次いで水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機抽出物を減圧下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜４０％の酢酸エチル）によって精製して、４．２ｇを黄色の油として得た（収率、２段階にわたって８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．５２（ｄｄ，Ｊ＝４７．３，５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９４−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．５２（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．７７（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。
【０３４０】
３−（フルオロメチル）アゼチジン塩酸塩。
【化６６】
2021512955.tif 000076
【０３４１】
メタノール（４５ｍＬ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（４．２ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を添加し、ＨＣｌ水溶液（６Ｍ、１１．１ｍＬ、６６．６ｍｍｏｌ）を０℃で反応物に徐々に滴下した。反応物を室温で撹拌し、ＴＬＣ染色によって監視した。完了すると、反応物を蒸発させて高真空下で固化し、表題化合物（２．７ｇ、９７％）を吸湿性の白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝４７．６，５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０３−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．００（ｍ，１Ｈ）。
【０３４２】
Ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート。
【化６７】
2021512955.tif 000077
【０３４３】
Ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製は、エチルスルホニル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレートの手順に従って行った。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．２６−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．０５−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．００−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０３４４】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート。
【化６８】
2021512955.tif 000078
【０３４５】
Ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製は、ｔｅｒｔ−ブチル３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−カルボキシレートの手順に従って行った。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．４９−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．２９（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．５２（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０３４６】
（Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン塩酸塩。
【化６９】
2021512955.tif 000079
【０３４７】
（Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン塩酸塩の調製は、３−（フルオロメチル）アゼチジン塩酸塩の手順に従って行った。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＨＣｌ塩）：δ９．３５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．５７−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．３３（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．１０（ｍ，３Ｈ），２．９５−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．６１（ｍ，１Ｈ）。
【０３４８】
２−（４−（２−ブロモエトキシ）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン。
【化７０】
2021512955.tif 000080
【０３４９】
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）の溶液に、（２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）デオキシアルブチン、（１．２ｍＬ、０．１１ｍｏｌ）１，２−ジブロモエタン、（１．２３ｇ、３１ｍｍｏｌ）ＮａＯＨを添加した。反応混合物を２４時間還流し、ＴＬＣによって監視した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、酢酸エチルによって希釈し、水、ブラインによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機抽出物を減圧下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜２５％の酢酸エチル）によって精製して、１．４ｇの白色固体を得た（収率、４６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ７．０５−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．９５−６．８６（ｍ，２Ｈ），５．３３（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９５−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５６−３．５２（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．５０（ｍ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ１５３．１８，１５１．７７，１１７．７４，１１５．５５，９６．９５，６８．５８，６１．５０，３０．３３，３０．２９，２５．１３，１８．７９。
【０３５０】
３−（フルオロメチル）−１−（２−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェノキシ）エチル）アゼチジン。
【化７１】
2021512955.tif 000081
【０３５１】
アセトニトリル（５ｍＬ）の溶液に、（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）２−（４−（２−ブロモエトキシ）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、（０．４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）３−（フルオロメチル）アゼチジン塩酸塩、（０．６６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）炭酸カリウムを添加した。反応混合物を６０℃で撹拌し、ＴＬＣによって監視した。完了すると、反応物を酢酸エチルによって抽出し、水、ブラインによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機抽出物を減圧下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１〜１０％のメタノールによって精製して、０．４５ｇの白色固体を得た。（収率、８８％）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０４−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．７９（ｍ，２Ｈ），５．３１（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝４７．６，５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７２−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９９−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０８−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．５６（ｍ，４Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５３．６７，１５１．２５，１１７．７３，１１５．２８，９７．３１，８４．２１（ｄ，Ｊ＝１６７．０Ｈｚ），６６．８９，６２．１０，５７．９１，５６．５６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３１．５０，３１．４０（ｄ，Ｊ＝２０．３Ｈｚ），２５．２６，１８．９４。
【０３５２】
４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェノール。
【化７２】
2021512955.tif 000082
【０３５３】
メタノール（５ｍＬ）の溶液に、（０．２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）３−（フルオロメチル）−１−（２−（４−（（テトラヒドロ−２  Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェノキシ）エチル）アゼチジンおよび（０．３３ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）ｐ−トルエンスルホン酸を添加した。反応物を室温で撹拌し、ＴＬＣによって監視した。完了すると、反応物を酢酸エチルによって抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機抽出物を減圧下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１〜１０％のメタノールによって精製して、０．１ｇの白色固体を得た。（収率、７１％）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ６．７６（ｓ，４Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝４７．７，６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７８−２．７６（ｍ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ１５２．２８，１５１．３４，１１５．７２，１１５．３４，８４．５７（ｄ，Ｊ＝１６４．９Ｈｚ），６７．２３，５７．７４，５６．３９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３１．３７（ｄ，Ｊ＝２０．２Ｈｚ）。
【０３５４】
（３Ｒ）−３−（フルオロメチル）−１−（２−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェノキシ）エチル）
ピロリジン。
【化７３】
2021512955.tif 000083
【０３５５】
（３Ｒ）−３−（フルオロメチル）−１−（２−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェノキシ）エチル）ピロリジンの調製は、３−（フルオロメチル）−１−（２−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェノキシ）エチル）アゼチジンの手順に従って行った。（収率、）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．００（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），５．３１（ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝４７．４，６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９９−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．８１（ｍ，３Ｈ），２．８１−２．４６（ｍ，４Ｈ），２．１３−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．４８（ｍ，４Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５３．６３，１５１．２９，１１７．７６，１１５．４０，９７．３０，８５．８０（ｄ，Ｊ＝１６８．８Ｈｚ），６７．２７，６２．１０，５６．６５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），５４．８６，５４．３２，３７．７１（ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ），３０．５０，２６．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２５．２６，１８．９４。
【０３５６】
（Ｒ）−４−（２−（３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェノール。
【化７４】
2021512955.tif 000084
【０３５７】
（Ｒ）−４−（２−（３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェノールの調製は、４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェノールの手順に従って行った（収率、）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．７２−６．６３（ｍ，４Ｈ），４．４５−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９９−２．８６（ｍ，３Ｈ），２．８６−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．４７（ｍ，３Ｈ），２．０９−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｄｑ，Ｊ＝８．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５２．４０，１５０．２２，１１６．４６，１１５．５６，８５．６７（ｄ，Ｊ＝１６８．８Ｈｚ），６７．２５，５６．８２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），５５．０１，５４．５１，３７．６１（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ），２６．０４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５２．４０，１５０．２２，１１６．４６，１１５．５６，８５．６７（ｄ，Ｊ＝１６８．８Ｈｚ），６７．２５，５６．８２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），５５．０１，５４．５１，３７．６１（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ），２６．０４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。
【０３５８】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（ベンジルオキシ）フェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート。
【化７５】
2021512955.tif 000085
【０３５９】
ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の溶液に、（０．３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）４−（ベンジルオキシ）フェノールおよび（０．５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（ベンジルオキシ）フェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレートおよび（１．４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）炭酸セシウムを添加した。反応混合物を１４０℃で３時間撹拌し、ＴＬＣによって監視した。完了すると、反応物を酢酸エチルによって抽出し、水、ブラインによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機抽出物を減圧下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜５０％の酢酸エチルによって精製して、０．３３ｇの白色固体を得た（収率、６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４６−７．３０（ｍ，５Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．８９−４．８３（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．７，４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５６．１９，１５３．６２，１５０．８７，１３７．１１，１２８．５９，１２７．９６，１２７．４７，１１６．０４，１１５．５１，７９．７８，７０．６５，６６．０５，５６．４８，２８．３８。
【０３６０】
３−（４−（ベンジルオキシ）フェノキシ）アゼチジン。
【化７６】
2021512955.tif 000086
【０３６１】
ジクロロメタン（５ｍＬ）の溶液に、（０．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）３−（４−（ベンジルオキシ）フェノキシ）アゼチジンを添加し、続いて（０．７２ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）トリフルオロ酢酸を０℃で滴下した。次いで、反応混合物を室温で撹拌し、ＴＬＣによって監視した。完了すると、反応混合物をジクロロメタンによって抽出し、水、ブラインによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機抽出物を減圧下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１〜１０％のメタノール）によって精製して、０．３ｇの白色固体を得た。（収率、８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ７．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９９−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．４４（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ１５３．４７，１５１．２８，１３７．７５，１２８．３７，１２７．６６，１２７．４６，１１５．８６，１１５．５８，７０．０４，６５．２９，５３．４１。
【０３６２】
３−（４−（ベンジルオキシ）フェノキシ）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン。
【化７７】
2021512955.tif 000087
【０３６３】
３−（４−（ベンジルオキシ）フェノキシ）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジンの調製は、３−（フルオロメチル）−１−（２−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェノキシ）エチル）アゼチジンの手順に従って行った（収率、）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ７．３９（ｍ，５Ｈ），７．００−６．８８（ｍ，３Ｈ），６．８２−６．６９（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｐ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄｔ，Ｊ＝４７．５，６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８２−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５４（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．６１（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ１５３．３２，１５１．５６，１３７．７８，１２８．３６，１２７．６５，１２７．４７，１１５．８１，１１５．４３，８１．９０（ｄ，Ｊ＝１４５．１Ｈｚ），７０．０５，６６．７９，６１．２１，５５．１６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２７．６２。
【０３６４】
４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェノール。
【化７８】
2021512955.tif 000088
【０３６５】
メタノール（１０ｍＬ）の溶液に、（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）３−（４−（ベンジルオキシ）フェノキシ）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジンおよび（０．１５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１０重量％）パラジウム炭素を添加した。反応物を水素によって少なくとも３回脱気し、室温で５時間撹拌し、ＴＬＣによって監視した。完了すると、反応混合物を酢酸エチルによって抽出し、水、ブラインによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機抽出物を減圧下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１〜１０％のメタノール）によって精製して、０．３ｇの白色固体を得た。（収率、８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ６．７９−６．７１（ｍ，２Ｈ），６．７１−６．６２（ｍ，２Ｈ），４．７０−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄｔ，Ｊ＝４７．５，６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｔｄ，Ｊ＝６．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｔｄ，Ｊ＝５．７，１．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８８−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９１−１．６４（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ１５１．６３，１５０．５３，１１５．８５，１１５．５２，８１．８０（ｄ，Ｊ＝１６２．４Ｈｚ），６６．８０，６１．２８，５５．１８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）。
【０３６６】
３−（４−（ベンジルオキシ）フェノキシ）−１−（５−フルオロペンチル）アゼチジン。
【化７９】
2021512955.tif 000089
【０３６７】
３−（４−（ベンジルオキシ）フェノキシ）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジンの調製は、３−（フルオロメチル）−１−（２−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェノキシ）エチル）アゼチジンの手順に従って行った（収率、）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ７．５２−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０３−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．７３（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．５４−４．３６（ｍ，２Ｈ），４．１６−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．５３（ｍ，３Ｈ），１．８０−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．４０（ｍ，４Ｈ）。
【０３６８】
（３−（４−（（１−（５−（フルオロペンチル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェノキシ）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）（ｏ−トリル）メタノン。
【化８０】
2021512955.tif 000090
【０３６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ７．６８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１２（ｍ，３Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），５．６９−５．５８（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｄｔ，Ｊ＝４７．６，６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．００−３．７３（ｍ，３Ｈ），３．７３−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．４１（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．０２−１．８１（ｍ，５Ｈ），１．７８−１．５０（ｍ，７Ｈ）。
【０３７０】
（３−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェノキシ）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）（ｏ−トリル）メタノン。
【化８１】
2021512955.tif 000091
【０３７１】
ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の溶液に、（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）（３−クロロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）（ｏ−トリル）メタノン、（０．３５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェノール、および（１．２６ｇ、３．９ｍｍｏｌ）炭酸セシウムを添加した。反応混合物を１１０℃で５時間撹拌し、ＴＬＣによって監視した。完了すると、反応混合物を酢酸エチルによって抽出し、水、ブラインによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機抽出物を減圧下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１〜１０％のメタノールによって精製して、０．４４ｇの白色固体を得た。（収率、６２％）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），５．５１（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝４７．４，５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９１−３．８１（ｍ，３Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１６（ｂｒｓ，２Ｈ），２．９４−２．７６（ｍ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．０６−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．４９（ｍ，４Ｈ）。
【０３７２】
（３−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェノキシ）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）（ｏ−トリル）メタノン
【化８２】
2021512955.tif 000092
【０３７３】
（３−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェノキシ）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）（ｏ−トリル）メタノンの調製は、４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェノールの手順に従って行った（収率、）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３７−７．１５（ｍ，４Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝４７．３，４．７Ｈｚ），４．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｂｒｓ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１９１．０２，１５８．４６，１５３．５５，１５２．６１，１４９．９０，１４２．１６，１３９．４８，１３５．６３，１３０．３５，１２９．８８，１２７．４４，１２６．５４，１２６．２９，１２５．０６，１２５．０５，１１６．２２，１１５．８７，１１４．８８，１０８．３６，８３．８５（ｄ，Ｊ＝１６８．２Ｈｚ），６５．９７，５７．２５，５６．１５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），５０．８７，３１．３０（ｄ，Ｊ＝２０．６Ｈｚ），１９．２５。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２８Ｈ２６ＦＮＯ４Ｓに対する計算値、４９２．５８；観測値、４９２。ＨＰＬＣ純度：９８．２８％
【０３７４】
（Ｒ）−４−（２−（３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェノール。
【化８３】
2021512955.tif 000093
【０３７５】
（Ｒ）−４−（２−（３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェノールの調製は、（３−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェノキシ）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）（ｏ−トリル）メタノンの手順に従って行った。（収率、）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ７．６８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ），７．３０（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，３．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．６９（ｍ，２Ｈ），６．５２−６．４３（ｍ，２Ｈ），５．６４（ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝４７．７，６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９１−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．６５（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．５２（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０２−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．４６（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，アセトン）δ１８９．９３，１５８．０９，１５４．５０，１５２．２９，１４９．２６，１４１．３８，１３９．６３，１３５．４２，１３０．３２，１２９．９１，１２７．５２，１２７．４７，１２５．０７，１２４．５１，１１６．９５，１１６．０３，１１５．１５，１０８．９５，９６．４２，８５．６８（ｄ，Ｊ＝１６７．２Ｈｚ），６７．５６，６１．７１，５６．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），５４．３３，５３．８２，３７．７６（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ），２９．９８，２５．８４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２４．９４，１８．５０。
【０３７６】
（Ｒ）−（３−（４−（２−（３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェノキシ）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）（ｏ−トリル）メタノン。
【化８４】
2021512955.tif 000094
【０３７７】
（Ｒ）−（３−（４−（２−（３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェノキシ）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）（ｏ−トリル）メタノンの調製は、（３−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェノキシ）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）（ｏ−トリル）メタノンの手順に従って行った（収率、）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ７．４４−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），６．４５（ｄＪ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝４７．６，６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１２−４．０７（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．４３（ｍ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．００−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．５２（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ１８９．８５，１５８．８９，１５４．３０，１５２．３７，１４９．５３，１４１．８７，１３９．７９，１３５．３１，１３０．２６，１２９．７７，１２７．３６，１２６．４１，１２６．１６，１２５．０３，１２４．８８，１１６．０３，１１５．９８，１１５．１６，１０８．０１，８５．４６（ｄ，Ｊ＝１６７．１Ｈｚ），６７．１２，５６．２８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５４．２４，５３．８３，３７．６８（ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ），２５．７５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１８．４８。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２９Ｈ２８ＦＮＯ４Ｓに対する計算値、５０６．６０；観測値、５０６。ＨＰＬＣ純度：９８．２０％
【０３７８】
（３−（４−（（１−（３−（フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェノキシ）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）（ｏ−トリル）メタノン。
【化８５】
2021512955.tif 000095
【０３７９】
（３−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェノキシ）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）（ｏ−トリル）メタノンの調製は、（３−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェノキシ）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）（ｏ−トリル）メタノンの手順に従って行った。
【０３８０】
（３−（４−（（１−（３−（フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェノキシ）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）（ｏ−トリル）メタノン。
【化８６】
2021512955.tif 000096
【０３８１】
（３−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェノキシ）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）（ｏ−トリル）メタノンの調製は、（３−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェノキシ）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）（ｏ−トリル）メタノンの手順に従って行った（収率、）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ７．４３−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６８（ｄｔ，Ｊ＝１１．３，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄｔ，Ｊ＝４７．５，６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７８−３．７３（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．８２−１．６５（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ１８９．７９，１５８．８４，１５２．６７，１５２．６３，１４９．４１，１４１．８５，１３９．７１，１３５．３６，１３０．２７，１２９．８３，１２７．４１，１２６．４４，１２６．２６，１２５．０４，１２４．８２，１１６．０３（２Ｃ），１１５．２２，１０７．９７，８１．７９（ｄ，Ｊ＝１６２．５Ｈｚ），６６．８１，６１．０５，５５．１３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１８．４４。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２８Ｈ２６ＦＮＯ４Ｓに対する計算値、４９２．５８；観測値、４９２．６。ＨＰＬＣ純度：９８．６８％
【０３８２】
（Ｅ）−３−（４−（（２−（４−クロロ−２，６−ジメチルベンゾイル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）−１−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン。
【化８７】
2021512955.tif 000097
【０３８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝４７．２，５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０４−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１９０．４７，１６５．７２，１５９．９６，１５８．５０，１４９．０３，１４２．１６，１３９．６０，１３９．２０，１３６．０８，１３３．３９，１３０．００，１２９．７９，１２７．２７，１２５．３２，１２５．１０，１１７．２８，１１６．１７，１１５．２６，１０８．８０，８４．６３（ｄ，Ｊ＝１６４．３Ｈｚ），５５．３８，５１．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４９．４６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），２８．６９（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ），１８．９６。
【０３８４】
（３−クロロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）（フェニル）メタノン。
【化８８】
2021512955.tif 000098
【０３８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），７．７５−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３７−７．３２（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．３６（ｍ，３Ｈ）。
【０３８６】
（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）（３−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェノキシ）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メタノン。
【化８９】
2021512955.tif 000099
【０３８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ７．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．６６（ｍ，４Ｈ），６．５２−６．４５（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝４７．７，６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｍ，３Ｈ），２．１２（ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ１９０．４０，１６２．２１（ｄ，Ｊ＝２４４．４Ｈｚ），１５９．１３，１５４．５２，１５１．８２，１４９．７０，１４２．２０，１３７．０６，１３６．６１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１２７．３０，１２５．９１，１２５．２０，１１７．７０，１１６．１７，１１５．５２，１１４．９４，１１３．６４（ｄ，Ｊ＝２１．５Ｈｚ），１０８．１８，８４．５２（ｄ，Ｊ＝１６５．１Ｈｚ），６７．２５，５７．５６，５６．３８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３１．３６（ｄ，Ｊ＝２０．２Ｈｚ），１８．４５。
【０３８８】
（３−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェノキシ）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）（フェニル）メタノン。
【化９０】
2021512955.tif 000100
【０３８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ７．７２−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７３−６．６７（ｍ，２Ｈ），６．６２−６．５２（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｄｄ，Ｊ＝４７．７，６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０９−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｍ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ１８８．１０，１５４．４２，１５２．１９，１４８．９０，１４１．８８，１３９．０９，１３１．７３，１２８．５５，１２７．７９，１２４．７３，１２４．５７，１２３．７２，１１６．７６，１１６．４５，１１５．０７，１０７．９８，８４．６２（ｄ，Ｊ＝１６５．０Ｈｚ），６７．２１，５７．６４，５６．３９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３１．３７（ｄ，Ｊ＝２０．１Ｈｚ）。
【０３９０】
（４−フルオロ−２−メチルフェニル）（３−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェノキシ）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メタノン。
【化９１】
2021512955.tif 000101
【０３９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ７．４８−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝４７．７，６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｍ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ１８８．７２，１６３．２６（ｄ，Ｊ＝２４７．５Ｈｚ），１５９．１１，１５４．４７，１５２．３０，１４９．５２，１４１．９６，１３９．１１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１３６．０３，１３０．０５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１２６．１３（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ），１２４．８８，１１６．９６，１１６．８５（ｄ，Ｊ＝２１．６Ｈｚ），１１５．８２，１１５．１０，１１１．７９（ｄ，Ｊ＝２１．６Ｈｚ），１０８．０２，８４．４５（ｄ，Ｊ＝１６５．０Ｈｚ），６７．１６，５９．６６，５７．４８，５６．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３１．３４（ｄ，Ｊ＝２０．２Ｈｚ），１８．５５。
【０３９２】
（３−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェノキシ）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン。
【化９２】
2021512955.tif 000102
【０３９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ７．７８−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．７９−６．６９（ｍ，２Ｈ），６．６９−６．６０（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝４７．７，６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８８−２．６１（ｍ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ１８６．５０，１６１．７７，１５８．１８，１５４．４３，１５２．２４，１４７．１６，１４０．８７，１３１．７５，１２９．９７，１２６．０１，１２４．８６，１２４．３４，１１６．５６，１１５．７７，１１５．１０，１１４．７２，１０７．８１，８４．５１（ｄ，Ｊ＝１６５．０Ｈｚ），６７．１０，５７．５７，５６．３４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３１．３４（ｄ，Ｊ＝２０．２Ｈｚ）。（ＹＬ−０２−１１４）
【０３９４】
（３−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェノキシ）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）メタノン。
【化９３】
2021512955.tif 000103
【０３９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝４７．７，６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１３−３．０４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｍ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ１８８．３９，１６３．６１，１６０．９３，１５４．１８，１５２．７３，１４８．７４，１４１．８８，１３８．９９，１３１．４７，１３０．０１，１２４．３１，１２３．９８，１２３．７７，１１７．７９，１１７．７１，１１６．０９，１１４．９２，１１２．００，１０８．２２，８４．６４（ｄ，Ｊ＝１６４．９Ｈｚ），６７．２５，５７．６３，５６．３７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３１．３７（ｄ，Ｊ＝２０．１Ｈｚ），１９．２４。（ＣＲ−２８）
【０３９６】
Ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート。
【化９４】
2021512955.tif 000104
【０３９７】
Ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製は、エチルスルホニル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレートの手順に従って行った。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．２６−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．０５−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．００−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０３９８】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート。
【化９５】
2021512955.tif 000105
【０３９９】
Ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製は、ｔｅｒｔ−ブチル３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−カルボキシレートの手順に従って行った。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．４９−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．２９（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．５２（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０４００】
（Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン塩酸塩。
【化９６】
2021512955.tif 000106
【０４０１】
（Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン塩酸塩の調製は、３−（フルオロメチル）アゼチジン塩酸塩の手順に従って行った。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＨＣｌ塩）：δ９．３５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．５７−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．３３（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．１０（ｍ，３Ｈ），２．９５−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．６１（ｍ，１Ｈ）。
【０４０２】
２−（４−（２−ブロモエトキシ）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン。
【化９７】
2021512955.tif 000107
【０４０３】
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）の溶液に、（２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）デオキシアルブチン、（１．２ｍＬ、０．１１ｍｏｌ）１，２−ジブロモエタン、（１．２３ｇ、３１ｍｍｏｌ）ＮａＯＨを添加した。反応混合物を２４時間還流し、ＴＬＣによって監視した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、酢酸エチルによって希釈し、水、ブラインによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機抽出物を減圧下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜２５％の酢酸エチル）によって精製して、１．４ｇの白色固体を得た（収率、４６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ７．０５−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．９５−６．８６（ｍ，２Ｈ），５．３３（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９５−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５６−３．５２（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．５０（ｍ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ１５３．１８，１５１．７７，１１７．７４，１１５．５５，９６．９５，６８．５８，６１．５０，３０．３３，３０．２９，２５．１３，１８．７９。（ＹＬ−０２−４７）
【０４０４】
（３Ｒ）−３−（フルオロメチル）−１−（２−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェノキシ）エチル）ピロリジン。
【化９８】
2021512955.tif 000108
【０４０５】
（３Ｒ）−３−（フルオロメチル）−１−（２−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェノキシ）エチル）ピロリジンの調製は、３−（フルオロメチル）−１−（２−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェノキシ）エチル）アゼチジンの手順に従って行った。（収率、）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．００（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），５．３１（ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝４７．４，６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９９−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．８１（ｍ，３Ｈ），２．８１−２．４６（ｍ，４Ｈ），２．１３−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．４８（ｍ，４Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５３．６３，１５１．２９，１１７．７６，１１５．４０，９７．３０，８５．８０（ｄ，Ｊ＝１６８．８Ｈｚ），６７．２７，６２．１０，５６．６５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），５４．８６，５４．３２，３７．７１（ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ），３０．５０，２６．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２５．２６，１８．９４。（ＹＬ−０２−６７）
【０４０６】
（Ｒ）−４−（２−（３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェノール。
【化９９】
2021512955.tif 000109
【０４０７】
（Ｒ）−４−（２−（３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェノールの調製は、４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェノールの手順に従って行った。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．７２−６．６３（ｍ，４Ｈ），４．４５−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９９−２．８６（ｍ，３Ｈ），２．８６−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．４７（ｍ，３Ｈ），２．０９−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｄｑ，Ｊ＝８．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５２．４０，１５０．２２，１１６．４６，１１５．５６，８５．６７（ｄ，Ｊ＝１６８．８Ｈｚ），６７．２５，５６．８２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），５５．０１，５４．５１，３７．６１（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ），２６．０４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５２．４０，１５０．２２，１１６．４６，１１５．５６，８５．６７（ｄ，Ｊ＝１６８．８Ｈｚ），６７．２５，５６．８２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），５５．０１，５４．５１，３７．６１（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ），２６．０４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。（ＹＬ−０２−８３）
【０４０８】
（３−クロロ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）メタノン。
【化１００】
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【０４０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１９１．７５，１６２．９７（ｄ，Ｊ＝２４７．５Ｈｚ），１６１．２５，１４２．２６，１３７．０８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１３６．２８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），１３４．２７，１３１．６８，１２６．９８，１２５．６０，１１７．０２，１１４．６７（ｄ，Ｊ＝２１．３Ｈｚ），１０４．５１，５５．９２，１９．４３，１９．４２。
【０４１０】
（３−クロロ−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）メタノン。
【化１０１】
2021512955.tif 000111
【０４１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ９．４０（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ１９０．５４，１６２．７８（ｄ，Ｊ＝２４５．６Ｈｚ），１５９．４１，１４１．９３，１３７．０３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），１３６．７２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），１３３．４７，１３０．５７，１２６．０２，１２５．５４，１１７．０５，１１４．２８（ｄ，Ｊ＝２１．７Ｈｚ），１０７．６２，１８．３４。（ＹＬ−０２−３６）
【０４１２】
（３−クロロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−メタノン。
【化１０２】
2021512955.tif 000112
【０４１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ７．８９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），５．６７（ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．５７（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．９１−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．６４（ｍ，４Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ１９０．６６，δ１６１．４７（ｄ，Ｊ＝２４２．４Ｈｚ），１５８．６３，１４１．４８，１３７．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１３６．１２，１３３．１９，１３１．７５，１２５．１２，１１８．０２，１１６．５９，１１４．３２（ｄ，Ｊ＝２１．６Ｈｚ），１０８．５４，９６．４６，６１．６９，２９．９１，２４．９０，１８．４２，１８．３４。（ＹＬ−０３−１０５）（ＹＬ−０２−６２）
【０４１４】
（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）（３−（４−（２−（（Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェノキシ）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メタノン。
【化１０３】
2021512955.tif 000113
【０４１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ７．６９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．７３（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），６．５５−６．４４（ｍ，２Ｈ），５．６４（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝４７．７，６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９０−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．５４（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７２−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，６Ｈ），１．９０−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．３５（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ１９０．５５，１６２．２６（ｄ，Ｊ＝２４４．５Ｈｚ），１５８．２８，１５４．５８，１５１．８２，１４９．４４，１４１．７３，１３６．９５，１３６．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１２８．４１，１２７．２８，１２４．８２，１１７．０８，１１５．５８，１１５．０８，１１３．６９（ｄ，Ｊ＝２１．５Ｈｚ），１０９．１０，９６．４０，８５．６８（ｄ，Ｊ＝１６７．２Ｈｚ），６７．５８，６１．７０，５６．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），５４．３３，５３．８３，３７．７６（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ），２９．９４，２５．８５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２４．９２，１８．４７。（ＹＬ−０３−１２５）
【０４１６】
（Ｒ）−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）（３−（４−（２−（３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェノキシ）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メタノン。
【化１０４】
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【０４１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ７．４５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．７３（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝４７．６，６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７９−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，６Ｈ），２．０１−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．４９（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ１９０．３９，１６２．２１（ｄ，Ｊ＝２４４．４Ｈｚ），１５９．４７，１５４．３７，１５１．９３，１４９．７５，１４２．１９，１３７．０７，１３６．６２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１２７．１５，１２５．７４，１２５．１０，１１６．３３，１１５．５４，１１５．０７，１１３．６４（ｄ，Ｊ＝２１．５Ｈｚ），１０８．２３，８５．４７（ｄ，Ｊ＝１６７．２Ｈｚ），６７．１４，５６．３０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），５４．２７，５３．８６，３７．６９（ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ），２５．７８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１８．４８。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５３８．６
【表１】
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【０４１８】
実施例の化合物番号１〜５６を、０．０１ｎＭ〜１ｕＭのＥＲ＋乳癌細胞においてアッセイし、成長阻害のためのＩＣ５０を決定した。タモキシフェン感受性ＥＲ＋ＭＣＦ−７：ＷＳ８およびタモキシフェン耐性ＭＣＦ−７：５Ｃ乳癌細胞を使用して、表２に示すようなデータを取得した。
【表２】
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【０４１９】
例示的な化合物をアッセイして、ＥＲ下方調節、相対結合親和性、およびＥＲ拮抗作用を決定した。データを表３に示す。
【表３】
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【０４２０】
本開示の範囲または趣旨から逸脱することなく、本開示において様々な修正および変形を行うことができることは、当業者には明らかであろう。本開示の他の態様は、本明細書に開示される本開示の明細および実践の考慮から、当業者には明らかであろう。本明細書および実施例は、本開示の真の範囲および趣旨が、以下の特許請求の範囲によって示される、例示的なものとしてのみ見なされることが意図される。
【国際調査報告】
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