(57)【要約】  本発明は、式Iで表される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ、またはその代謝物、またはその重水素置換誘導体を公開し、薬物化学の分野に属する。また、本発明は、鎮静、催眠および/または麻酔作用を有する薬物の製造ならびにてんかん重積状態を抑えられる薬物の製造における当該置換イミダゾールカルボン酸エステル系誘導体の使用を公開し、当該化合物は中枢神経系に対して良い抑制作用を有し、臨床において鎮静、催眠および/または麻酔作用を有する薬物ならびにてんかん重積状態を抑えられる薬物のスクリーニングおよび/または製造に新たな選択を提供する。2021512132.tif 000455
2021512132.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iで表される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ、またはその代謝物、またはその重水素置換誘導体。
【化１】
2021512132.tif 000411
（XはO、SまたはNR30から選ばれ、ここで、R30は水素、重水素またはC1-8アルキル基から選ばれる；
YはNである；
R1はそれぞれ独立に重水素、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR32、-C（O）R32、-CO2R32、-CON(R32)2、-N(R32)2、-OC（O）R32、-SO2R32、置換または無置換の3〜8員複素環基、置換または無置換のC1-8アルキル基、置換または無置換のC2-8アルケニル基、置換または無置換のC2-8アルキニル基から選ばれる；
ここで、R32はそれぞれ独立に水素、重水素、置換または無置換のC1-8アルキル基、置換または無置換のC2-8アルケニル基、置換または無置換のC2-8アルキニル基、置換または無置換のC3-8シクロアルキル基、置換または無置換の3〜8員複素環基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基から選ばれ、前記置換基は重水素、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、C3-8シクロアルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、3〜8員複素環基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、アリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、ヘテロアリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体である；
nは0〜5の整数である；
R2は水素、重水素、ハロゲン、C1-8アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C1-8アルコキシ基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C2-8アルケニル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C2-8アルキニル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、3〜8員複素環基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体から選ばれる；
R3およびR4はそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、置換または無置換のC1-8アルキル基から選ばれ、前記置換基は重水素、ハロゲン、C1-8アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C1-8アルコキシ基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C3-8シクロアルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、3〜8員複素環基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、アリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、ヘテロアリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体である；
L1およびL2はそれぞれ独立になし、置換または無置換のC1-8アルキレン基から選ばれ、前記置換基は重水素、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、C1-8アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C1-8アルコキシ基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C3-8シクロアルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、3〜8員複素環基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、アリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、ヘテロアリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体であり、
R5は水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、プロパジエニル基、イソシアノ基、イソチオシアノ基、
【化２】
2021512132.tif 000412
置換または無置換のC1-8アルキル基、-OR33、-SR33、-OC（O）R33、C3-8シクロアルキル基、3〜8員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-N(R33)2から選ばれるか、あるいは、R5は-C（O）R33、-C（S）R33、-S（O）R33、-CON(R33)2、-SO2R33から選ばれるか、あるいは、R5は置換または無置換のC2-8アルケニル基、置換または無置換のC2-8アルキニル基から選ばれ、
ここで、R33はそれぞれ独立に水素、重水素、メチルスルホニル基、置換または無置換のC1-8アルキル基、置換または無置換のC2-8アルケニル基、置換または無置換のC2-8アルキニル基、-L31-COO-L32、置換または無置換のC3-8シクロアルキル基、置換または無置換の3〜8員複素環基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、-S-C1-8アルキル基から選ばれ、L31は置換または無置換のC1-8アルキレン基から選ばれ、L32は置換または無置換のC1-8アルキル基から選ばれる；
上記R5、R33における前記の置換基は重水素、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、C1-4アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C1-4アルコキシ基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C3-8シクロアルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、3〜8員複素環基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、アリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、ヘテロアリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、-S-C1-4アルキル基、=R39、置換または無置換のC2-8アルケニル基またはC2-8アルキニル基で、ここで、R39はO、S、NR40またはC（R40）2から選ばれ、R40は水素、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体から選ばれ、前記C2-8アルケニル基またはC2-8アルキニル基における置換基は重水素、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、C1-4アルキル基から選ばれる；
A環はなしであるか、あるいは、A環は0〜4個のR34で置換された3〜6員飽和炭素環、3〜6員不飽和炭素環、3〜6員飽和複素環または3〜6員不飽和複素環から選ばれる；
ここで、R34はそれぞれ独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、イソシアノ基、イソチオシアノ基、ニトロ基、C1-8アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C2-8アルケニル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C2-8アルキニル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、-OC(O)  R35、-C(O)R35、-S(O)R35、-C(O)N(R35)2、-L33-R36あるいは=R37から選ばれる；
L33はC1-4アルキレン基から選ばれる；
R36はシアノ基、ニトロ基、-OC(O)  R35、-C(O)R35、-S(O)R35、-C(O)N(R35)2から選ばれる；
R35はそれぞれ独立にC1-4アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体から選ばれる；
R37はO、S、N(R38)、C(R38)2から選ばれ、R38はHまたはC1-4アルキル基から選ばれる；
ここで、R5がHで、L2がなしである時、A環は3〜6員飽和複素環ではない；
A環がなしである時、L1およびL2はそれぞれ独立になし、置換または無置換のC1-8アルキレン基から選ばれ、前記置換基はC1-8アルキル基またはハロゲンで、R5はC(O)R41またはS(O)Rで、R41はC1-3アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体である；
A環が0個のR34で置換された3員飽和炭素環である時、L1およびL2がなしである場合、R5は水素、エトキシ基ではなく、L1がなしで、L2がメチレン基である場合、R5はメトキシ基ではなく、L1がメチレン基で、L2がなしまたはメチレン基である場合、R5はメトキシ基ではない；
A環が0個のR34で置換された4〜6員飽和複素環である時、L2がなしである場合、R5はHではなく、R5がHである場合、L2はなしではない；
nが0で、R2がメチル基で、YがNで、R3、R4が水素で、XがOで、L1がメチレン基で、A環がなしで、L2がなしである場合、R5はビニル基、エチニル基またはプロペニル基ではない）
【請求項２】
YはNであり、
R3およびR4はそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、置換または無置換のC1-8アルキル基から選ばれ、前記置換基は重水素、ハロゲン、C1-8アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C1-8アルコキシ基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C3-8シクロアルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、3〜8員複素環基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、アリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、ヘテロアリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体であり、
あるいは、XはOまたはSから選ばれ、
あるいは、R1はそれぞれ独立に重水素、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR32、-C（O）R32、-CO2R32、-CON(R32)2、-N(R32)2、-OC（O）R32、C1-3アルキル基、C2-3アルケニル基、C2-3アルキニル基から選ばれ、
ここで、R32はそれぞれ独立に水素、重水素、C1-3アルキル基、C2-3アルケニル基、C2-3アルキニル基から選ばれ、
あるいは、nは0〜2の整数であり、
あるいは、R2は水素、重水素、ハロゲン、C1-3アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体から選ばれる、
ことを特徴とする請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ、またはその代謝物、またはその重水素置換誘導体。
【請求項３】
前記化合物は、式IIで表されることを特徴とする請求項1〜2のいずれかに記載の化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ、またはその代謝物、またはその重水素置換誘導体。
【化３】
2021512132.tif 000413
（YはNであり、
XはOまたはSから選ばれ、
R5は水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、プロパジエニル基、イソシアノ基、イソチオシアノ基、
【化４】
2021512132.tif 000414
置換または無置換のC1-8アルキル基、-OR33、-SR33、-OC（O）R33、C3-8シクロアルキル基、3〜8員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-N(R33)2から選ばれるか、あるいは、R5は-C（O）R33、-C（S）R33、-S（O）R33、-CON(R33)2、-SO2R33から選ばれるか、あるいは、R5は置換または無置換のC2-8アルケニル基、置換または無置換のC2-8アルキニル基から選ばれ、ここで、R33はそれぞれ独立に水素、重水素、メチルスルホニル基、置換または無置換のC1-8アルキル基、置換または無置換のC2-8アルケニル基、置換または無置換のC2-8アルキニル基、置換または無置換のC3-8シクロアルキル基、置換または無置換の3〜8員複素環基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基から選ばれ、
上記R5、R33における前記の置換基は重水素、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、C1-4アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C1-4アルコキシ基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C3-8シクロアルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、3〜8員複素環基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、アリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、ヘテロアリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、-S-C1-4アルキル基、=R39、置換または無置換のC2-6アルケニル基またはC2-6アルキニル基で、ここで、R39はO、S、NR40またはC（R40）2から選ばれ、R40は水素、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体から選ばれ、前記C2-6アルケニル基またはC2-6アルキニル基における置換基は重水素、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、C1-4アルキル基から選ばれ、
A環はなしであるか、あるいは、A環は0〜4個のR34で置換された3〜6員飽和炭素環、3〜6員不飽和炭素環、3〜6員飽和複素環または3〜6員不飽和複素環から選ばれ、
ここで、R34はそれぞれ独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、イソシアノ基、イソチオシアノ基、ニトロ基、C1-8アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C2-8アルケニル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C2-8アルキニル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、-OC(O)  R35、-C(O)R35、-S(O)R35、-C(O)N(R35)2、-L33-R36あるいは=R37から選ばれ、
L33はC1-4アルキレン基から選ばれ、
R36はシアノ基、ニトロ基、-OC(O)  R35、-C(O)R35、-S(O)R35、-C(O)N(R35)2から選ばれ、
R35はそれぞれ独立にC1-4アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体から選ばれ、
R37はO、S、N(R38)から選ばれ、R38はHまたはC1-4アルキル基から選ばれる）
【請求項４】
YはNであり、
XはOまたはSから選ばれ、
R3およびR4はそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、置換または無置換のC1-4アルキル基から選ばれ、前記置換基は重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C1-4アルコキシ基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C3-6シクロアルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、3〜6員複素環基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体であり、
あるいは、R5は水素、重水素、ハロゲン、プロパジエニル基、シアノ基、イソシアノ基、イソチオシアノ基、
【化５】
2021512132.tif 000415
置換または無置換のC1-8アルキル基、-OR33、-SR33、-OC（O）R33、C3-8シクロアルキル基、3〜8員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-N(R33)2から選ばれるか、あるいは、R5は-C（O）R33、-C（S）R33、-S（O）R33、-CON(R33)2、-SO2R33から選ばれるか、あるいは、R5は置換または無置換のC2-8アルケニル基、置換または無置換のC2-8アルキニル基から選ばれ、
ここで、R33はそれぞれ独立に水素、重水素、メチルスルホニル基、置換または無置換のC1-4アルキル基、置換または無置換のC2-4アルケニル基、置換または無置換のC2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3〜8員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、
上記R5、R33における前記の置換基は重水素、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、C1-4アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C1-4アルコキシ基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C3-8シクロアルキル基、3〜8員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-S-C1-4アルキル基、=R39、置換または無置換のC2-4アルケニル基またはC2-4アルキニル基で、ここで、R39はO、S、NR40またはC（R40）2から選ばれ、R40は水素、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体から選ばれ、前記C2-4アルケニル基またはC2-4アルキニル基における置換基は重水素、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、C1-4アルキル基から選ばれ、
あるいは、L1およびL2はそれぞれ独立になし、置換または無置換のC1-4アルキレン基から選ばれ、前記置換基は重水素、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、C1-4アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C1-4アルコキシ基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C3-5シクロアルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、3〜5員複素環基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、アリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、ヘテロアリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体であり、
あるいは、A環はなしであるか、あるいは、A環は0〜4個のR34で置換された3〜6員飽和炭素環、3〜6員不飽和炭素環、3〜6員飽和複素環または3〜6員不飽和複素環から選ばれ、
ここで、R34はそれぞれ独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、イソシアノ基、イソチオシアノ基、C1-4アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C2-4アルケニル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C2-4アルキニル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、=R37から選ばれ、
R37はOまたはSから選ばれる、
ことを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載の化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ、またはその代謝物、またはその重水素置換誘導体。
【請求項５】
YはNであり、
XはOまたはSから選ばれ、
R3およびR4はそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、置換または無置換のC1-2アルキル基から選ばれ、前記置換基は重水素、ハロゲン、C1-2アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C1-2アルコキシ基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体であり、
あるいは、R5は水素、重水素、ハロゲン、プロパジエニル基、シアノ基、イソシアノ基、イソチオシアノ基、
【化６】
2021512132.tif 000416
置換または無置換のC1-8アルキル基、-OR33、-SR33、-OC（O）R33、C3-8シクロアルキル基、3〜8員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-N(R33)2から選ばれるか、あるいは、R5は-C（O）R33、-C（S）R33、-S（O）R33、-CON(R33)2、-SO2R33から選ばれるか、あるいは、R5は置換または無置換のC2-8アルケニル基、置換または無置換のC2-8アルキニル基から選ばれ、
ここで、R33はそれぞれ独立に水素、重水素、メチルスルホニル基、置換または無置換のC1-2アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3〜6員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、
上記R5、R33における前記の置換基は重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、C1-3アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C1-3アルコキシ基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C3-6シクロアルキル基、3〜6員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-S-C1-2アルキル基、=R39、置換または無置換のC2-4アルケニル基またはC2-4アルキニル基で、ここで、R39はO、S、NR40またはC（R40）2から選ばれ、R40は水素、重水素、ハロゲン、C1-3アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体から選ばれ、前記C2-4アルケニル基またはC2-4アルキニル基における置換基は重水素、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、C1-3アルキル基から選ばれ、
あるいは、L1およびL2はそれぞれ独立になし、置換または無置換のC1-3アルキレン基から選ばれ、前記置換基は重水素、ハロゲン、C1-3アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C1-3アルコキシ基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体で、
あるいは、A環はなしであるか、あるいは、A環は0〜4個のR34で置換された3〜6員飽和炭素環、3〜6員不飽和複素環または3〜6員飽和複素環から選ばれ、
ここで、R34はそれぞれ独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、イソシアノ基、イソチオシアノ基、C1-3アルキル基、C2-3アルケニル基、C2-3アルキニル基、=R37から選ばれ、
R37はOまたはSから選ばれる、
ことを特徴とする請求項4に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ、またはその代謝物、またはその重水素置換誘導体。
【請求項６】
YはNであり、
XはOまたはSから選ばれ、
R3およびR4はそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、ハロメチル基またはハロゲンで置換されていないメチル基から選ばれ、
あるいは、R5は水素、重水素、ハロゲン、プロパジエニル基、シアノ基、イソシアノ基、イソチオシアノ基、
【化７】
2021512132.tif 000417
置換または無置換のC1-8アルキル基、-OR33、-SR33、-OC（O）R33、C3-8シクロアルキル基、3〜8員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-N(R33)2から選ばれるか、あるいは、R5は-C（O）R33、-C（S）R33、-S（O）R33、-CON(R33)2、-SO2R33から選ばれるか、あるいは、R5は置換または無置換のC2-6アルケニル基、置換または無置換のC2-6アルキニル基から選ばれ、
ここで、R33は水素、重水素、メチルスルホニル基、アセチル基、C1-2アルキル基から選ばれ、
上記R5、R33における前記の置換基は重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、C1-2アルキル基、3〜5員複素環基、アリール基、-S-CH3、=R39、置換または無置換のC2-4アルケニル基またはC2-4アルキニル基で、ここで、R39はO、S、NR40またはC（R40）2から選ばれ、R40は水素、重水素、ハロゲン、C1-3アルキル基から選ばれ、前記C2-4アルケニル基またはC2-4アルキニル基における置換基は重水素、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、C1-2アルキル基から選ばれ、
あるいは、L1およびL2はそれぞれ独立になし、置換または無置換のC1-2アルキレン基から選ばれ、前記置換基は重水素、ハロゲン、C1-2アルキル基であり、
あるいは、A環はなしであるか、あるいは、A環は0〜2個のR34で置換された3〜6員飽和炭素環、3〜6員不飽和複素環または3〜6員飽和複素環から選ばれ、
ここで、R34はそれぞれ独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、イソシアノ基、イソチオシアノ基、C2-3アルケニル基、C2-3アルキニル基、C1-2アルキル基、=R37から選ばれ、
R37はOまたはSから選ばれる、
ことを特徴とする請求項5に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ、またはその代謝物、またはその重水素置換誘導体。
【請求項７】
前記化合物は式IIAAで表されるか、
【化８】
2021512132.tif 000418
（ここで、YはNから選ばれる；
R3およびR4はそれぞれ独立に水素または重水素から選ばれる；
L1およびL2はそれぞれ独立になしまたはメチレン基から選ばれる；
R33は水素、重水素、C1-2アルキル基、-L31-COO-L32、6員複素環基から選ばれ、L31はメチレン基から選ばれ、L32メチル基から選ばれる；
A環は3〜4員飽和炭素環から選ばれる）
あるいは、
前記化合物は式IIABで表されるか、
【化９】
2021512132.tif 000419
（ここで、YはNから選ばれる；
XはOまたはSから選ばれる；
R3およびR4はそれぞれ独立に水素または重水素から選ばれる；
L1およびL2はそれぞれ独立になし、置換または無置換のC1-2アルキレン基から選ばれ、前記置換基は重水素、F、メチル基である；
R5は水素、重水素、ハロゲン、置換または無置換のメチル基、-OC（O）R33、3員複素環基から選ばれる；
ここで、R33はメチル基から選ばれ、前記置換基は重水素、フッ素、C1-2アルキル基、3員複素環基である；
A環は0〜2個のR34で置換された3〜6員飽和炭素環から選ばれ、ここで、R34はそれぞれ独立に重水素、フッ素または=R37から選ばれ、R37はOから選ばれる）
あるいは、
前記化合物は式IIACで表されるか、
【化１０】
2021512132.tif 000420
（ここで、XはOまたはSから選ばれる；
L1およびL2はそれぞれ独立になしまたはメチレン基から選ばれる；
R33はC1-2アルキル基、-S-CH3から選ばれる；
A環は3〜4員飽和炭素環から選ばれる）
あるいは、
前記化合物は式IIADで表されるか、
【化１１】
2021512132.tif 000421
（ここで、YはNから選ばれる；
R3およびR4はそれぞれ独立に水素または重水素から選ばれる；
L1およびL2はそれぞれ独立になしまたはメチレン基から選ばれる；
R33は水素、重水素、C1-2アルキル基、-L31-COO-L32、6員複素環基から選ばれ、L31はメチレン基から選ばれ、L32メチル基から選ばれる；
A環は3〜4員飽和炭素環から選ばれる）
あるいは、
前記化合物は式IIBAで表されるか、
【化１２】
2021512132.tif 000422
（L1およびL2はそれぞれ独立になし、置換または無置換のメチレン基から選ばれ、前記置換基は重水素、メチル基である；
R33は水素、重水素、メチルスルホニル基、アセチル基、メチル基から選ばれる；
A環は4員飽和複素環から選ばれる）
あるいは、
前記化合物は式IIBBで表されるか、
【化１３】
2021512132.tif 000423
（YはNから選ばれる；
XはOまたはSから選ばれる；
R3およびR4はそれぞれ独立に水素または重水素から選ばれる；
L1およびL2はそれぞれ独立になし、置換または無置換のC1-2アルキレン基から選ばれ、前記置換基は重水素、F、Cl、C1-2アルキル基である；
R5は水素、重水素、F、Cl、置換または無置換のC1-2アルキル基、3員複素環基から選ばれる；
前記置換基は重水素、F、Cl、C1-2アルキル基、3員複素環基、-S-CH3である；
A環は0〜2個のR34で置換された3〜4員飽和複素環から選ばれ、ここで、R34はそれぞれ独立に重水素またはメチル基から選ばれる；）
あるいは、
前記化合物は式IIBCで表されるか、
【化１４】
2021512132.tif 000424
（L1はなしまたはメチレン基から選ばれる；
A環は1個のR34で置換された4〜5員飽和複素環または5員不飽和複素環から選ばれ、ここで、R34は=R37から選ばれ、R37はOから選ばれる；）
あるいは、
前記化合物は式IICAで表されるか、
【化１５】
2021512132.tif 000425
（式中において、
XはOまたはSから選ばれる；
YはNで、
R3およびR4はそれぞれ独立に水素、重水素から選ばれる；
L1およびL2はそれぞれ独立になし、置換または無置換のC1-2アルキレン基から選ばれ、前記置換の置換基は重水素、メチル基である；
R33は水素、重水素、C１-2アルキル基から選ばれる；
A環はなしであるか、あるいは、A環は3〜6員飽和炭素環または4員飽和複素環から選ばれる；）
あるいは、
前記化合物は式IICBで表されるか、
【化１６】
2021512132.tif 000426
（式中において、
L1およびL2はそれぞれ独立になし、C1-2アルキレン基から選ばれる；
R33はメチル基から選ばれる；
A環はなしで、
あるいは、
前記化合物は式IICCで表されるか、
【化１７】
2021512132.tif 000427
（式中において、
XはOまたはSから選ばれる；
YはNであり、
L1およびL2はそれぞれ独立になし、C1-2アルキレン基から選ばれる；
R33はメチル基から選ばれる；
A環はなしで、
あるいは、
前記化合物は式IICDで表されるか、
【化１８】
2021512132.tif 000428
（式中において、
XはOまたはSである；
L1およびL2はそれぞれ独立になし、置換または無置換のC1-4アルキレン基から選ばれ、前記置換基はC1-4アルキル基またはC1-4アルコキシ基である；
A環はなしである；
R5はHである）
あるいは、
前記化合物は式IIDAで表されるか、
【化１９】
2021512132.tif 000429
（YはNから選ばれる；
L1およびL2はそれぞれ独立になし、置換または無置換のC1-2アルキレン基から選ばれ、前記置換の置換基は重水素、C1-2アルキル基である；
R、R'はそれぞれ独立に水素、重水素、C1-2アルキル基、C1-2アルコキシ基、置換または無置換のC2-4アルケニル基またはC2-4アルキニル基から選ばれ、前記置換基はヒドロキシ基、C1-2アルキル基から選ばれる；  
A環はなしであるか、あるいは、A環は3〜6員飽和炭素環または4〜6員飽和複素環から選ばれる）
あるいは、
前記化合物は式IIDBで表されるか、
【化２０】
2021512132.tif 000430
（XはOまたはSから選ばれる；
R3およびR4はそれぞれ独立に水素、重水素から選ばれる；
L1およびL2はそれぞれ独立になし、置換または無置換のメチレン基から選ばれ、前記置換の置換基は重水素、C1-2アルキル基である；
R''は水素、重水素、C1-2アルキル基、C1-2アルコキシ基、置換または無置換のC2-4アルケニル基またはC2-4アルキニル基から選ばれ、前記置換基はヒドロキシ基、C1-2アルキル基から選ばれる；
A環はなしであるか、あるいは、A環は3〜6員飽和炭素環または4〜6員飽和複素環から選ばれる）
あるいは、
前記化合物は式IIDCで表されるか、
【化２１】
2021512132.tif 000431
（XはOまたはSから選ばれる；
R3およびR4はそれぞれ独立に水素、重水素から選ばれる；
L1およびL2はそれぞれ独立になし、置換または無置換のメチレン基から選ばれ、前記置換の置換基は重水素、C1-2アルキル基である；
R5'はSまたはCH2から選ばれる；
A環はなしであるか、あるいは、A環は3〜6員飽和炭素環または4〜6員飽和複素環から選ばれる）
あるいは、
前記化合物は式IIEAで表されるか、
【化２２】
2021512132.tif 000432
（YはNから選ばれる；
XはOまたはSから選ばれる；
A環は0〜2個のR34で置換された3〜6員飽和炭素環から選ばれる；
ここで、R34はそれぞれ独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、イソチオシアノ基から選ばれる；  
R3およびR4はそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、ハロメチル基またはハロゲンで置換されていないメチル基から選ばれ、かつR3およびR4が同時に水素または重水素であることはなく、
L1およびL2はそれぞれ独立になし、置換または無置換のメチレン基から選ばれ、前記置換基は重水素、C1-4アルキル基で、
R5は水素、重水素、シアノ基、イソシアノ基、イソチオシアノ基、
【化２３】
2021512132.tif 000433
C1-2アルキル基、置換または無置換のC2-4アルケニル基、置換または無置換のC2-4アルキニル基、-OR33、-C（O）R33から選ばれ、
ここで、R33はそれぞれ独立にC1-2アルキル基から選ばれ、R5における前記置換基は=R39、C2-4アルケニル基またはC2-4アルキニル基から選ばれ、R39はS、CH2から選ばれる）
あるいは、
前記化合物は式IIEAで表され、YはNから選ばれ、
XはOまたはSから選ばれ、
A環は0〜2個のR34で置換された3〜6員飽和複素環から選ばれ、
ここで、R34はそれぞれ独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、イソチオシアノ基から選ばれ、
R3およびR4はそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、ハロメチル基またはハロゲンで置換されていないメチル基から選ばれ、かつR3およびR4が同時に水素または重水素であることはなく、  
L1およびL2はそれぞれ独立になし、置換または無置換のメチレン基から選ばれ、前記置換基は重水素、C1-4アルキル基で、
R5は水素、重水素、シアノ基、イソシアノ基、イソチオシアノ基、
【化２４】
2021512132.tif 000434
C1-2アルキル基、置換または無置換のC2-4アルケニル基、置換または無置換のC2-4アルキニル基、-OR33、-C（O）R33から選ばれ、
ここで、R33はそれぞれ独立にC1-2アルキル基から選ばれ、R5における前記置換基は=R39、C2-4アルケニル基またはC2-4アルキニル基から選ばれ、R39はS、CH2から選ばれるか、  
あるいは、
前記化合物は式IIEAで表され、YはNから選ばれ、
XはOまたはSから選ばれ、
A環はなしで、
R3およびR4はそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、ハロメチル基またはハロゲンで置換されていないメチル基から選ばれ、かつR3およびR4が同時に水素または重水素であることはなく、
L1およびL2はそれぞれ独立になし、置換または無置換のメチレン基から選ばれ、前記置換基は重水素、C1-4アルキル基で、
R5は水素、重水素、シアノ基、イソシアノ基、イソチオシアノ基、
【化２５】
2021512132.tif 000435
C1-2アルキル基、置換または無置換のC2-4アルケニル基、置換または無置換のC2-4アルキニル基、-OR33、-C（O）R33から選ばれ、
ここで、R33はそれぞれ独立にC1-2アルキル基から選ばれ、R5における前記置換基は=R39、C2-4アルケニル基またはC2-4アルキニル基から選ばれ、R39はS、CH2から選ばれる、
ことを特徴とする請求項1〜6のいずれかに記載の化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ、またはその代謝物、またはその重水素置換誘導体。
【請求項８】
前記化合物は、
【化２６−１】
2021512132.tif 000436
【化２６−２】
2021512132.tif 000437
【化２６−３】
2021512132.tif 000438
【化２６−４】
2021512132.tif 000439
【化２６−５】
2021512132.tif 000440
【化２６−６】
2021512132.tif 000441
【化２６−７】
2021512132.tif 000442
【化２６−８】
2021512132.tif 000443
【化２６−９】
2021512132.tif 000444
【化２６−１０】
2021512132.tif 000445
【化２６−１１】
2021512132.tif 000446
【化２６−１２】
2021512132.tif 000447
【化２６−１３】
2021512132.tif 000448
【化２６−１４】
2021512132.tif 000449
【化２６−１５】
2021512132.tif 000450
【化２６−１６】
2021512132.tif 000451
【化２６−１７】
2021512132.tif 000452
【化２６−１８】
2021512132.tif 000453
【化２６−１９】
2021512132.tif 000454
であることを特徴とする請求項1〜7のいずれかに記載の化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ、またはその代謝物、またはその重水素置換誘導体。
【請求項９】
請求項1〜8のいずれかに記載の化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ、またはその代謝物、またはその重水素置換誘導体、あるいはその組成物に、薬学的に許容される補助剤を加えてなる製剤であることを特徴とする薬物。
【請求項１０】
鎮静、催眠および/または麻酔作用を有する薬物、ならびに/あるいはてんかん重積状態を抑えるために使用可能な薬物の製造における、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ、またはその代謝物、またはその重水素置換誘導体、あるいはその組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物化学の分野に関し、具体的に、新規な構造の置換イミダゾールカルボン酸エステル系誘導体、および鎮静、催眠および/または麻酔作用を有する薬物の製造ならびにてんかん重積状態を抑えられる薬物の製造における当該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
イミダゾール系誘導体であるエトミデートは、化学名がR-(+)-1-(1-フェニルエチル)-1-ヒドロイミダゾール-5-カルボン酸エチルで、催眠性静脈全身麻酔薬で、安全性の範囲が広く、麻酔誘導によく使用される薬物の一つであった。当該イミダゾール系誘導体の臨床使用はすでに30年の歴史がある（Br  J  Anaesth.  1976;  48(3):  213-6.  PubMed:  1259887；  Arch  Int  Pharmacodyn  Ther.  1975;  214(1):  92  -132.  PubMed:  1156027；Acad  Emerg  Med.  2006;  13(4):  378-83.  PubMed:  16531603）。エトミデートは非バルビタール系静脈鎮静薬で、その作用強度がそれぞれバルビタールナトリウムの4倍とチオペンタールの12倍で、かつ全身麻酔の誘導が速く、投与後の覚醒、回復も速く、患者は覚醒後に眠気、目眩およびほかの不良反応がなく、そしてある程度の抗嘔吐作用があるため、幅広く使用されていた。その構造式が下記図の通りで、分子式がC14H16N2O2で、分子量が244.29である。当該イミダゾール系誘導体は、水に不溶で、中性溶液において不安定である。
【化１】
2021512132.tif 000003
【０００３】
ヤンセンファーマは、最初、前世紀70年代にエトミデートを臨床に導入し始めた。最も重要な研究開発者として、Janssen  PAらは、1965年に発表した研究の報告では、エトミデートを合成する主なプロセスを記録し、かつどのようにエトミデートを42個の類似する化合物からスクリーニングした経緯を記述した。明らかに麻酔作用のある11種類の化合物のうち、エトミデートはラット体内において最も優れた安全性（すなわち、最高の治療指数TI）を示した。また、科学研究者は、エトミデートの鎮静・催眠作用は立体選択性を有し、R配置の薬物の効果がS配置の薬物の効果よりも十倍高いことを見出した（J  Med  Chem.  1965;  8:  220-3.  PubMed:  14332665；Anesthesiology.  1998;  88(3):  708-17.  PubMed:  9523815）。当該イミダゾール系誘導体は、利点がとても突出しており、たとえば既存の全身麻酔薬の中で治療域が比較的に広く、循環系に対する抑制が比較的に小さく、このような特徴は特に高齢者、冠動脈性心疾患および高血圧患者、危篤な患者に適する。かつて麻酔誘導の標準薬物で、全静脈麻酔の薬物としても使用されていた。
【０００４】
しかし、前世紀八十年代以来、臨床で長く使用されているうちに、エトミデートの一部の欠点（たとえば覚醒がもう一つの全身麻酔薬物であるプロポフォールよりもやや劣る）、特に副腎皮質機能に対する抑制が生じるという不良反応が見出されてきた。ある文献では、エトミデートが副腎皮質ホルモンの合成を抑制することで、危篤な患者の生存率を低下させることが報告された（Lancet.  1983;  1(8339):  1434.  PubMed:  6134189；Crit  Care.  2007;  11(3):  145.  PubMed:  17610749；Anesthesiology.  2011;  114(3):  695-707.  PubMed:  21263301）。さらに、一部の研究では、単回の迅速導入でエトミデートを使用すると、入院患者の死亡率が上昇することが示された（Crit  Care  Med.  2012;  40(11):  2945-53.  PubMed:  22971586；Anesth  Analg.  2013;  117(6):  1329-37.  PubMed:  24257383）。多くの研究者によってこのような高死亡率の発生がエトミデートによる副腎皮質ホルモンの合成に対する抑制に関連すると推測された（Cochrane  Database  Syst  Rev.  2015;  1:  CD010225.  PubMed:  25568981）。同時に、もう一つの現在臨床でよく使用される静脈全身麻酔薬であるプロポフォールは、比較的に狭い治療域以外、麻酔導入過程において血圧を顕著に低下させる不良反応があり（Crit  Care.  2015;19:45.  PubMed:  25887642）、心血管不良の発生が増えることが多い。そのため、エトミデートの循環安定性の優良な特徴を残しながら、副腎皮質ホルモンの合成を抑制することもないように、新規な化合物を設計することには、非常な重要な臨床的意義および広い応用の将来性がある。
【０００５】
文献では、エトミデートが副腎皮質ホルモンの合成を抑制する部位は主に11-β-ヒドロキシラーゼおよびコレステロール側鎖切断酵素で、これらの酵素は副腎皮質のコルチコステロン、コルチゾールなどの合成経路における鍵酵素である（N  Engl  J  Med.  1984;  310(22):  1415-21.  PubMed:  6325910）。Atuchaら（Bioorg  Med  Chem  Lett.  2009;  19(15):  4284-7.  PubMed:  19497738）によって、エトミデートの脂質側鎖はGABA受容体（エトミデートが麻酔効果を果たす主な部位）のみならず、副腎皮質ホルモンの合成にもに影響する。また、エトミデートの主な代謝物であるエトミデート酸にはほとんど11-β-ヒドロキシラーゼを抑制する効果が見られない（Anesthesiology.  2016;  125(5):  943-951.  PubMed:  27541316）。エトミデートの構造に対して修飾することによって化合物自身の副腎皮質の機能に対する抑制を減少または解消し、かつ化合物の代謝物も副腎皮質の機能に影響しないようにさせることができれば、薬物の副腎皮質の機能に対する抑制作用を減少または解消することができる。後続のエトミデートの構造に基づいた研究は、主にエトミデートの臨床使用における利点を残しながら、どのように薬物の副腎皮質の機能に対する抑制作用を減少または解消するかということに集中している。
【０００６】
WO  2009/146024A1では、薬物動態学的性能および薬効学的性能を向上させるエトミデート類似体および麻酔剤としてのその使用、そして当該化合物はMOC-(R)-エトミデートでもよいということが公開された。
【０００７】
WO  2011/005969A2では、薬物動態学的性能および薬効学的性能を向上させるエトミデート類似体および麻酔剤としてのその使用、そして当該化合物はMOC-カルボエトミダートでもよいということが公開された。
【０００８】
CN201380014062では、薬物動態学・薬効学的性質を向上させるメトミデートおよびエトミデート類似体、そして当該化合物はシクロプロピルMOC-メトミデートでもよいということが公開された。
【０００９】
科学者らの後続のエトミデートの構造に基づいた研究は、主にエトミデートの臨床使用における利点を残しながら、どのように薬物の副腎皮質の機能に対する抑制作用を減少または解消するかということに集中している。そして、たとえばジメチルメトキシカルボニルメトミデート（dimethylmethoxycarbonyl  metomidate、DMMM）およびシクロプロピルメトキシカルボニルメトミデート（cyclopropyl  methoxycarbonyl  metomidate、CPMM）などエトミデート類似体が発見されたが、エトミデートの独特な利点（たとえば高効率、安全）を残しながら、その副腎皮質の機能に対する抑制効果を解消する化合物はいまだに見つかっていない。
【００１０】
そのため、エトミデートの循環安定性の優良な特徴を残しながら、副腎皮質ホルモンの合成を抑制することもないように、新規な化合物を設計することには、非常な重要な臨床的意義および広い応用の将来性がある。
【００１１】
同時に、臨床においても、鎮静、催眠および/または麻酔作用を有する薬物ならびにてんかん重積状態を抑えられる薬物を製造するために、より安全なイミダゾール系誘導体が切望されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
上記問題を解決するために、本発明は新規な構造の置換イミダゾールカルボン酸エステル系誘導体を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
また、本発明は、中枢神経系の抑制作用を有する当該置換イミダゾールカルボン酸エステル系誘導体を提供し、そして鎮静、催眠および/または麻酔作用を有する薬物の製造ならびにてんかん重積状態を抑えられる薬物の製造における当該置換イミダゾールカルボン酸エステル系誘導体の使用に関する。
【００１４】
本発明は、式Iで表される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ、またはその代謝物、またはその重水素置換誘導体を提供する。
【化２】
2021512132.tif 000004
（XはO、SまたはNR30から選ばれ、ここで、R30は水素、重水素またはC1-8アルキル基から選ばれる。
YはNである。
R1はそれぞれ独立に重水素、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR32、-C（O）R32、-CO2R32、-CON(R32)2、-N(R32)2、-OC（O）R32、-SO2R32、置換または無置換の3〜8員複素環基、置換または無置換のC1-8アルキル基、置換または無置換のC2-8アルケニル基、置換または無置換のC2-8アルキニル基から選ばれる。
【００１５】
ここで、R32はそれぞれ独立に水素、重水素、置換または無置換のC1-8アルキル基、置換または無置換のC2-8アルケニル基、置換または無置換のC2-8アルキニル基、置換または無置換のC3-8シクロアルキル基、置換または無置換の3〜8員複素環基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基から選ばれ、前記置換基は重水素、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、C3-8シクロアルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、3〜8員複素環基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、アリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、ヘテロアリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体である。
nは0〜5の整数である。
R2は水素、重水素、ハロゲン、C1-8アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C1-8アルコキシ基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C2-8アルケニル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C2-8アルキニル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、3〜8員複素環基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体から選ばれる。
R3およびR4はそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、置換または無置換のC1-8アルキル基から選ばれ、前記置換基は重水素、ハロゲン、C1-8アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C1-8アルコキシ基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C3-8シクロアルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、3〜8員複素環基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、アリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、ヘテロアリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体である。
L1およびL2はそれぞれ独立になし、置換または無置換のC1-8アルキレン基から選ばれ、前記置換基は重水素、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、C1-8アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C1-8アルコキシ基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C3-8シクロアルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、3〜8員複素環基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、アリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、ヘテロアリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体である。
R5は水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、プロパジエニル基、イソシアノ基、イソチオシアノ基、
【化３】
2021512132.tif 000005
置換または無置換のC1-8アルキル基、-OR33、-SR33、-OC（O）R33、C3-8シクロアルキル基、3〜8員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-N(R33)2から選ばれるか、あるいは、R5は-C（O）R33、-C（S）R33、-S（O）R33、-CON(R33)2、-SO2R33から選ばれるか、あるいは、R5は置換または無置換のC2-8アルケニル基、置換または無置換のC2-8アルキニル基から選ばれる。
【００１６】
ここで、R33はそれぞれ独立に水素、重水素、メチルスルホニル基、置換または無置換のC1-8アルキル基、置換または無置換のC2-8アルケニル基、置換または無置換のC2-8アルキニル基、-L31-COO-L32、置換または無置換のC3-8シクロアルキル基、置換または無置換の3〜8員複素環基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、-S-C1-8アルキル基から選ばれ、L31は置換または無置換のC1-8アルキレン基から選ばれ、L32は置換または無置換のC1-8アルキル基から選ばれる。
上記R5、R33における前記の置換基は重水素、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、C1-4アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C1-4アルコキシ基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C3-8シクロアルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、3〜8員複素環基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、アリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、ヘテロアリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、-S-C1-4アルキル基、=R39、置換または無置換のC2-8アルケニル基またはC2-8アルキニル基で、ここで、R39はO、S、NR40またはC（R40）2から選ばれ、R40は水素、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体から選ばれ、前記C2-8アルケニル基またはC2-8アルキニル基における置換基は重水素、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、C1-4アルキル基から選ばれる。
【００１７】
A環はなしであるか、あるいは、A環は0〜4個のR34で置換された3〜6員飽和炭素環、3〜6員不飽和炭素環、3〜6員飽和複素環または3〜6員不飽和複素環から選ばれる。
ここで、R34はそれぞれ独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、イソシアノ基、イソチオシアノ基、ニトロ基、C1-8アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C2-8アルケニル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C2-8アルキニル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、-OC(O)  R35、-C(O)R35、-S(O)R35、-C(O)N(R35)2、-L33-R36あるいは=R37から選ばれる。
L33はC1-4アルキレン基から選ばれる。
R36はシアノ基、ニトロ基、-OC(O)  R35、-C(O)R35、-S(O)R35、-C(O)N(R35)2から選ばれる。
R35はそれぞれ独立にC1-4アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体から選ばれる。
R37はO、S、N(R38)、C(R38)2から選ばれ、R38はHまたはC1-4アルキル基から選ばれる。
【００１８】
ここで、R5がHで、L2がなしである時、A環は3〜6員飽和複素環ではない。
A環がなしである時、L1およびL2はそれぞれ独立になし、置換または無置換のC1-8アルキレン基から選ばれ、前記置換基はC1-8アルキル基またはハロゲンで、R5はC(O)R41またはS(O)Rで、R41はC1-3アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体である。
A環が0個のR34で置換された3員飽和炭素環である時、L1およびL2がなしである場合、R5は水素、エトキシ基ではなく、L1がなしで、L2がメチレン基である場合、R5はメトキシ基ではなく、L1がメチレン基で、L2がなしまたはメチレン基である場合、R5はメトキシ基ではない。
A環が0個のR34で置換された4〜6員飽和複素環である時、L2がなしである場合、R5はHではなく、R5がHである場合、L2はなしではない。
nが0で、R2がメチル基で、YがNで、R3、R4が水素で、XがOで、L1がメチレン基で、A環がなしで、L2がなしである場合、R5はビニル基、エチニル基またはプロペニル基ではない。）
【００１９】
さらに、
YはNで、
R3およびR4はそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、置換または無置換のC1-8アルキル基から選ばれ、前記置換基は重水素、ハロゲン、C1-8アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C1-8アルコキシ基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C3-8シクロアルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、3〜8員複素環基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、アリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、ヘテロアリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体で、
あるいは、XはOまたはSから選ばれ、
あるいは、R1はそれぞれ独立に重水素、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR32、-C（O）R32、-CO2R32、-CON(R32)2、-N(R32)2、-OC（O）R32、C1-3アルキル基、C2-3アルケニル基、C2-3アルキニル基から選ばれ、
ここで、R32はそれぞれ独立に水素、重水素、C1-3アルキル基、C2-3アルケニル基、C2-3アルキニル基から選ばれ、
あるいは、nは0〜2の整数で、
あるいは、R2は水素、重水素、ハロゲン、C1-3アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体から選ばれる。
【００２０】
さらに、
前記化合物は式IIで表され、
【化４】
2021512132.tif 000006
YはNで、
XはOまたはSから選ばれ、
R5は水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、プロパジエニル基、イソシアノ基、イソチオシアノ基、
【化５】
2021512132.tif 000007
置換または無置換のC1-8アルキル基、-OR33、-SR33、-OC（O）R33、C3-8シクロアルキル基、3〜8員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-N(R33)2から選ばれるか、あるいは、R5は-C（O）R33、-C（S）R33、-S（O）R33、-CON(R33)2、-SO2R33から選ばれるか、あるいは、R5は置換または無置換のC2-8アルケニル基、置換または無置換のC2-8アルキニル基から選ばれ、ここで、R33はそれぞれ独立に水素、重水素、メチルスルホニル基、置換または無置換のC1-8アルキル基、置換または無置換のC2-8アルケニル基、置換または無置換のC2-8アルキニル基、置換または無置換のC3-8シクロアルキル基、置換または無置換の3〜8員複素環基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基から選ばれ、
上記R5、R33における前記の置換基は重水素、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、C1-4アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C1-4アルコキシ基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C3-8シクロアルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、3〜8員複素環基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、アリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、ヘテロアリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、-S-C1-4アルキル基、=R39、置換または無置換のC2-6アルケニル基またはC2-6アルキニル基で、ここで、R39はO、S、NR40またはC（R40）2から選ばれ、R40は水素、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体から選ばれ、前記C2-6アルケニル基またはC2-6アルキニル基における置換基は重水素、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、C1-4アルキル基から選ばれ、
A環はなしであるか、あるいは、A環は0〜4個のR34で置換された3〜6員飽和炭素環、3〜6員不飽和炭素環、3〜6員飽和複素環または3〜6員不飽和複素環から選ばれ、
ここで、R34はそれぞれ独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、イソシアノ基、イソチオシアノ基、ニトロ基、C1-8アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C2-8アルケニル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C2-8アルキニル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、-OC(O)  R35、-C(O)R35、-S(O)R35、-C(O)N(R35)2、-L33-R36あるいは=R37から選ばれ、
L33はC1-4アルキレン基から選ばれ、
R36はシアノ基、ニトロ基、-OC(O)  R35、-C(O)R35、-S(O)R35、-C(O)N(R35)2から選ばれ、
R35はそれぞれ独立にC1-4アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体から選ばれ、
R37はO、S、N(R38)から選ばれ、R38はHまたはC1-4アルキル基から選ばれる。
【００２１】
さらに、
YはNで、
XはOまたはSから選ばれ、
R3およびR4はそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、置換または無置換のC1-4アルキル基から選ばれ、前記置換基は重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C1-4アルコキシ基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C3-6シクロアルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、3〜6員複素環基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体で、
あるいは、R5は水素、重水素、ハロゲン、プロパジエニル基、シアノ基、イソシアノ基、イソチオシアノ基、
【化６】
2021512132.tif 000008
置換または無置換のC1-8アルキル基、-OR33、-SR33、-OC（O）R33、C3-8シクロアルキル基、3〜8員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-N(R33)2から選ばれるか、あるいは、R5は-C（O）R33、-C（S）R33、-S（O）R33、-CON(R33)2、-SO2R33から選ばれるか、あるいは、R5は置換または無置換のC2-8アルケニル基、置換または無置換のC2-8アルキニル基から選ばれ、
ここで、R33はそれぞれ独立に水素、重水素、メチルスルホニル基、置換または無置換のC1-4アルキル基、置換または無置換のC2-4アルケニル基、置換または無置換のC2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3〜8員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、
上記R5、R33における前記の置換基は重水素、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、C1-4アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C1-4アルコキシ基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C3-6シクロアルキル基、3〜6員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-S-C1-4アルキル基、=R39、置換または無置換のC2-4アルケニル基またはC2-4アルキニル基で、ここで、R39はO、S、NR40またはC（R40）2から選ばれ、R40は水素、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体から選ばれ、前記C2-4アルケニル基またはC2-4アルキニル基における置換基は重水素、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、C1-4アルキル基から選ばれ、
あるいは、L1およびL2はそれぞれ独立になし、置換または無置換のC1-4アルキレン基から選ばれ、前記置換基は重水素、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、C1-4アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C1-4アルコキシ基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C3-5シクロアルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、3〜5員複素環基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、アリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、ヘテロアリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体で、
あるいは、A環はなしであるか、あるいは、A環は0〜4個のR34で置換された3〜6員飽和炭素環、3〜6員不飽和炭素環、3〜6員飽和複素環または3〜6員不飽和複素環から選ばれ、
ここで、R34はそれぞれ独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、イソシアノ基、イソチオシアノ基、C1-4アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C2-4アルケニル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C2-4アルキニル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、=R37から選ばれ、
R37はOまたはSから選ばれる。
【００２２】
さらに、
YはNで、
XはOまたはSから選ばれ、
R3およびR4はそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、置換または無置換のC1-2アルキル基から選ばれ、前記置換基は重水素、ハロゲン、C1-2アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C1-2アルコキシ基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体で、
あるいは、R5は水素、重水素、ハロゲン、プロパジエニル基、シアノ基、イソシアノ基、イソチオシアノ基、
【化７】
2021512132.tif 000009
置換または無置換のC1-8アルキル基、-OR33、-SR33、-OC（O）R33、C3-8シクロアルキル基、3〜8員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-N(R33)2から選ばれるか、あるいは、R5は-C（O）R33、-C（S）R33、-S（O）R33、-CON(R33)2、-SO2R33から選ばれるか、あるいは、R5は置換または無置換のC2-8アルケニル基、置換または無置換のC2-8アルキニル基から選ばれ、
ここで、R33はそれぞれ独立に水素、重水素、メチルスルホニル基、置換または無置換のC1-2アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3〜6員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、
上記R5、R33における前記の置換基は重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、C1-3アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C1-3アルコキシ基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C3-6シクロアルキル基、3〜6員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-S-C1-2アルキル基、=R39、置換または無置換のC2-4アルケニル基またはC2-4アルキニル基で、ここで、R39はO、S、NR40またはC（R40）2から選ばれ、R40は水素、重水素、ハロゲン、C1-3アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体から選ばれ、前記C2-4アルケニル基またはC2-4アルキニル基における置換基は重水素、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、C1-3アルキル基から選ばれ、
あるいは、L1およびL2はそれぞれ独立になし、置換または無置換のC1-3アルキレン基から選ばれ、前記置換基は重水素、ハロゲン、C1-3アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C1-3アルコキシ基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体で、
あるいは、A環はなしであるか、あるいは、A環は0〜4個のR34で置換された3〜6員飽和炭素環、3〜6員不飽和複素環または3〜6員飽和複素環から選ばれ、
ここで、R34はそれぞれ独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、イソシアノ基、イソチオシアノ基、C1-3アルキル基、C2-3アルケニル基、C2-3アルキニル基、=R37から選ばれ、
R37はOまたはSから選ばれる。
さらに、
YはNで、
XはOまたはSから選ばれ、
R3およびR4はそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、ハロメチル基またはハロゲンで置換されていないメチル基から選ばれ、
あるいは、R5は水素、重水素、ハロゲン、プロパジエニル基、シアノ基、イソシアノ基、イソチオシアノ基、
【化８】
2021512132.tif 000010
置換または無置換のC1-8アルキル基、-OR33、-SR33、-OC（O）R33、C3-8シクロアルキル基、3〜8員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-N(R33)2から選ばれるか、あるいは、R5は-C（O）R33、-C（S）R33、-S（O）R33、-CON(R33)2、-SO2R33から選ばれるか、あるいは、R5は置換または無置換のC2-6アルケニル基、置換または無置換のC2-6アルキニル基から選ばれ、
ここで、R33は水素、重水素、メチルスルホニル基、アセチル基、C1-2アルキル基から選ばれ、
上記R5、R33における前記の置換基は重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、C1-2アルキル基、3〜5員複素環基、アリール基、-S-CH3、=R39、置換または無置換のC2-4アルケニル基またはC2-4アルキニル基で、ここで、R39はO、S、NR40またはC（R40）2から選ばれ、R40は水素、重水素、ハロゲン、C1-3アルキル基から選ばれ、前記C2-4アルケニル基またはC2-4アルキニル基における置換基は重水素、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、C1-2アルキル基から選ばれ、
あるいは、L1およびL2はそれぞれ独立になし、置換または無置換のC1-2アルキレン基から選ばれ、前記置換基は重水素、ハロゲン、C1-2アルキル基で、
あるいは、A環はなしであるか、あるいは、A環は0〜2個のR34で置換された3〜6員飽和炭素環、3〜6員不飽和複素環または3〜6員飽和複素環から選ばれ、
ここで、R34はそれぞれ独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、イソシアノ基、イソチオシアノ基、C2-3アルケニル基、C2-3アルキニル基、C1-2アルキル基、=R37から選ばれ、
R37はOまたはSから選ばれる。
【００２３】
さらに、
前記化合物は式IIAAで表されるか、
【化９】
2021512132.tif 000011
（ここで、YはNから選ばれる。
R3およびR4はそれぞれ独立に水素または重水素から選ばれる。
L1およびL2はそれぞれ独立になしまたはメチレン基から選ばれる。
R33は水素、重水素、C1-2アルキル基、-L31-COO-L32、6員複素環基から選ばれ、L31はメチレン基から選ばれ、L32メチル基から選ばれる。
A環は3〜4員飽和炭素環から選ばれる。）
あるいは、
前記化合物は式IIABで表されるか、
【化１０】
2021512132.tif 000012
（ここで、YはNから選ばれる。
XはOまたはSから選ばれる。
R3およびR4はそれぞれ独立に水素または重水素から選ばれる。
L1およびL2はそれぞれ独立になし、置換または無置換のC1-2アルキレン基から選ばれ、前記置換基は重水素、F、メチル基である。
R5は水素、重水素、ハロゲン、置換または無置換のメチル基、-OC（O）R33、3員複素環基から選ばれる。
ここで、R33はメチル基から選ばれ、前記置換基は重水素、フッ素、C1-2アルキル基、3員複素環基である。
A環は0〜2個のR34で置換された3〜6員飽和炭素環から選ばれ、ここで、R34はそれぞれ独立に重水素、フッ素または=R37から選ばれ、R37はOから選ばれる。）
あるいは、
前記化合物は式IIACで表されるか、
【化１１】
2021512132.tif 000013
（ここで、XはOまたはSから選ばれる。
L1およびL2はそれぞれ独立になしまたはメチレン基から選ばれる。
R33はC1-2アルキル基、-S-CH3から選ばれる。
A環は3〜4員飽和炭素環から選ばれる。）
あるいは、
前記化合物は式IIADで表されるか、
【化１２】
2021512132.tif 000014
（ここで、YはNから選ばれる。
R3およびR4はそれぞれ独立に水素または重水素から選ばれる。
L1およびL2はそれぞれ独立になしまたはメチレン基から選ばれる。
R33は水素、重水素、C1-2アルキル基、-L31-COO-L32、6員複素環基から選ばれ、L31はメチレン基から選ばれ、L32メチル基から選ばれる。
A環は3〜4員飽和炭素環から選ばれる。）
あるいは、
前記化合物は式IIBAで表されるか、
【化１３】
2021512132.tif 000015
（L1およびL2はそれぞれ独立になし、置換または無置換のメチレン基から選ばれ、前記置換基は重水素、メチル基である。
R33は水素、重水素、メチルスルホニル基、アセチル基、メチル基から選ばれる。
A環は4員飽和複素環から選ばれる。）
あるいは、
前記化合物は式IIBBで表されるか、
【化１４】
2021512132.tif 000016
（YはNから選ばれる。
XはOまたはSから選ばれる。
R3およびR4はそれぞれ独立に水素または重水素から選ばれる。
L1およびL2はそれぞれ独立になし、置換または無置換のC1-2アルキレン基から選ばれ、前記置換基は重水素、F、Cl、C1-2アルキル基である。
R5は水素、重水素、F、Cl、置換または無置換のC1-2アルキル基、3員複素環基から選ばれる。
前記置換基は重水素、F、Cl、C1-2アルキル基、3員複素環基、-S-CH3である。
A環は0〜2個のR34で置換された3〜4員飽和複素環から選ばれ、ここで、R34はそれぞれ独立に重水素またはメチル基から選ばれる。）
あるいは、
前記化合物は式IIBCで表されるか、
【化１５】
2021512132.tif 000017
（L1はなしまたはメチレン基から選ばれる。
A環は1個のR34で置換された4〜5員飽和複素環または5員不飽和複素環から選ばれ、ここで、R34は=R37から選ばれ、R37はOから選ばれる。）
あるいは、
前記化合物は式IICAで表されるか、
【化１６】
2021512132.tif 000018
（式中において、
XはOまたはSから選ばれる。
YはNである。
R3およびR4はそれぞれ独立に水素、重水素から選ばれる。
L1およびL2はそれぞれ独立になし、置換または無置換のC1-2アルキレン基から選ばれ、前記置換の置換基は重水素、メチル基である。
R33は水素、重水素、C１-2アルキル基から選ばれる。
A環はなしであるか、あるいは、A環は3〜6員飽和炭素環または4員飽和複素環から選ばれる。）
あるいは、
前記化合物は式IICBで表されるか、
【化１７】
2021512132.tif 000019
（式中において、
L1およびL2はそれぞれ独立になし、C1-2アルキレン基から選ばれる。
R33はメチル基から選ばれる。
A環はなしである。）
あるいは、
前記化合物は式IICCで表されるか、
【化１８】
2021512132.tif 000020
（式中において、
XはOまたはSから選ばれる。
YはNである。
L1およびL2はそれぞれ独立になし、C1-2アルキレン基から選ばれる。
R33はメチル基から選ばれる。
A環はなしである。）
あるいは、
前記化合物は式IICDで表されるか、
【化１９】
2021512132.tif 000021
（式中において、
XはOまたはSである。
L1およびL2はそれぞれ独立になし、置換または無置換のC1-4アルキレン基から選ばれ、前記置換基はC1-4アルキル基またはC1-4アルコキシ基である。
A環はなしである。
R5はHである。）
あるいは、
前記化合物は式IIDAで表されるか、
【化２０】
2021512132.tif 000022
（YはNから選ばれる。
L1およびL2はそれぞれ独立になし、置換または無置換のC1-2アルキレン基から選ばれ、前記置換の置換基は重水素、C1-2アルキル基である。
R、R'はそれぞれ独立に水素、重水素、C1-2アルキル基、C1-2アルコキシ基、置換または無置換のC2-4アルケニル基またはC2-4アルキニル基から選ばれ、前記置換基はヒドロキシ基、C1-2アルキル基から選ばれる。  
A環はなしであるか、あるいは、A環は3〜6員飽和炭素環または4〜6員飽和複素環から選ばれる。）
あるいは、
前記化合物は式IIDBで表されるか、
【化２１】
2021512132.tif 000023
（XはOまたはSから選ばれる。
R3およびR4はそれぞれ独立に水素、重水素から選ばれる。
L1およびL2はそれぞれ独立になし、置換または無置換のメチレン基から選ばれ、前記置換の置換基は重水素、C1-2アルキル基である。
R''は水素、重水素、C1-2アルキル基、C1-2アルコキシ基、置換または無置換のC2-4アルケニル基またはC2-4アルキニル基から選ばれ、前記置換基はヒドロキシ基、C1-2アルキル基から選ばれる。
A環はなしであるか、あるいは、A環は3〜6員飽和炭素環または4〜6員飽和複素環から選ばれる。）
あるいは、
前記化合物は式IIDCで表されるか、
【化２２】
2021512132.tif 000024
（XはOまたはSから選ばれる。
R3およびR4はそれぞれ独立に水素、重水素から選ばれる。
L1およびL2はそれぞれ独立になし、置換または無置換のメチレン基から選ばれ、前記置換の置換基は重水素、C1-2アルキル基である。
R5'はSまたはCH2から選ばれる。
A環はなしであるか、あるいは、A環は3〜6員飽和炭素環または4〜6員飽和複素環から選ばれる。）
あるいは、
前記化合物は式IIEAで表されるか、
【化２３】
2021512132.tif 000025
（YはNから選ばれる。
XはOまたはSから選ばれる。
A環は0〜2個のR34で置換された3〜6員飽和炭素環から選ばれる。
ここで、R34はそれぞれ独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、イソチオシアノ基から選ばれる。  
R3およびR4はそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、ハロメチル基またはハロゲンで置換されていないメチル基から選ばれ、かつR3およびR4が同時に水素または重水素であることはない。
L1およびL2はそれぞれ独立になし、置換または無置換のメチレン基から選ばれ、前記置換基は重水素、C1-4アルキル基である。
R5は水素、重水素、シアノ基、イソシアノ基、イソチオシアノ基、
【化２４】
2021512132.tif 000026
C1-2アルキル基、置換または無置換のC2-4アルケニル基、置換または無置換のC2-4アルキニル基、-OR33、-C（O）R33から選ばれる。
ここで、R33はそれぞれ独立にC1-2アルキル基から選ばれ、R5における前記置換基は=R39、C2-4アルケニル基またはC2-4アルキニル基から選ばれ、R39はS、CH2から選ばれる。）
あるいは、
前記化合物は式IIEAで表され、YはNから選ばれ、
XはOまたはSから選ばれ、
A環は0〜2個のR34で置換された3〜6員飽和複素環から選ばれ、
ここで、R34はそれぞれ独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、イソチオシアノ基から選ばれ、
R3およびR4はそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、ハロメチル基またはハロゲンで置換されていないメチル基から選ばれ、かつR3およびR4が同時に水素または重水素であることはなく、  
L1およびL2はそれぞれ独立になし、置換または無置換のメチレン基から選ばれ、前記置換基は重水素、C1-4アルキル基で、
R5は水素、重水素、シアノ基、イソシアノ基、イソチオシアノ基、
【化２５】
2021512132.tif 000027
C1-2アルキル基、置換または無置換のC2-4アルケニル基、置換または無置換のC2-4アルキニル基、-OR33、-C（O）R33から選ばれ、
ここで、R33はそれぞれ独立にC1-2アルキル基から選ばれ、R5における前記置換基は=R39、C2-4アルケニル基またはC2-4アルキニル基から選ばれ、R39はS、CH2から選ばれるか、  
あるいは、
前記化合物は式IIEAで表され、YはNから選ばれ、
XはOまたはSから選ばれ、
A環はなしで、
R3およびR4はそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、ハロメチル基またはハロゲンで置換されていないメチル基から選ばれ、かつR3およびR4が同時に水素または重水素であることはなく、
L1およびL2はそれぞれ独立になし、置換または無置換のメチレン基から選ばれ、前記置換基は重水素、C1-4アルキル基で、
R5は水素、重水素、シアノ基、イソシアノ基、イソチオシアノ基、
【化２６】
2021512132.tif 000028
C1-2アルキル基、置換または無置換のC2-4アルケニル基、置換または無置換のC2-4アルキニル基、-OR33、-C（O）R33から選ばれ、
ここで、R33はそれぞれ独立にC1-2アルキル基から選ばれ、R5における前記置換基は=R39、C2-4アルケニル基またはC2-4アルキニル基から選ばれ、R39はS、CH2から選ばれる。
【００２４】
さらに、
前記化合物は、
前記化合物は、
【化２７−１】
2021512132.tif 000029
【化２７−２】
2021512132.tif 000030
【化２７−３】
2021512132.tif 000031
【化２７−４】
2021512132.tif 000032
【化２７−５】
2021512132.tif 000033
【化２７−６】
2021512132.tif 000034
【化２７−７】
2021512132.tif 000035
【化２７−８】
2021512132.tif 000036
【化２７−９】
2021512132.tif 000037
【化２７−１０】
2021512132.tif 000038
【化２７−１１】
2021512132.tif 000039
【化２７−１２】
2021512132.tif 000040
【化２７−１３】
2021512132.tif 000041
【化２７−１４】
2021512132.tif 000042
【化２７−１５】
2021512132.tif 000043
【化２７−１６】
2021512132.tif 000044
【化２７−１７】
2021512132.tif 000045
【化２７−１８】
2021512132.tif 000046
【化２７−１９】
2021512132.tif 000047
【化２７−２０】
2021512132.tif 000048
【化２７−２１】
2021512132.tif 000049
である。
【００２５】
また、本発明は、上記いずれかに記載の化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ、またはその代謝物、またはその重水素置換誘導体、あるいはその組成物に、薬学的に許容される補助剤を加えてなる製剤である薬物を提供する。
【００２６】
また、本発明は、鎮静、催眠および/または麻酔作用を有する薬物、ならびに/あるいはてんかん重積状態を抑えるために使用可能な薬物の製造における、上記化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ、またはその代謝物、またはその重水素置換誘導体、あるいはその組成物の使用を提供する。
【００２７】
鎮静、催眠および/または麻酔作用を有する薬物の製造における、前記化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ、またはその代謝物の使用。
【００２８】
本発明に記載の「鎮静を有する薬物」とは、有効に睡眠を補助し、かつ有効に睡眠を改善する薬物である。つまり、不眠の人体に対する深刻な危害を防ぎ、不眠症を治療し、睡眠の品質を向上させることができる。
【００２９】
本発明に記載の「催眠を有する薬物」とは、眠気を誘導し、睡眠を促進する薬物である。つまり、中枢神経系に抑制作用を有し、低投与量でも鎮静を起こし、過剰量では全身麻酔になる。
【００３０】
本発明に記載の「麻酔を有する薬物」とは、薬物によって中枢神経および（または）末梢神経系の可逆的な機能の抑制が生じ、このような抑制の特徴は主に感覚、特に痛覚の喪失であることである。
好ましくは、前記麻酔は全身麻酔である。
【００３１】
本発明に記載の「全身麻酔」とは、全麻とも略され、麻酔薬が体内に入った後の中枢神経系に対する一時的な抑制で、臨床所見は意識喪失、全身痛覚喪失、反射抑制および骨格筋弛緩である。
【００３２】
てんかん重積状態を抑えられる薬物の製造における、前記化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ、またはその代謝物の使用。
【００３３】
本発明に記載の「てんかん重積状態」とは、てんかんの連続発作の間、意識が完全に回復しないうちに頻繁に再発するか、あるいは発作が30分間以上持続して自ら止まらないことである。てんかん発作が長時間続き、すぐに治療しないと、高熱、循環不全またはニューロンの興奮毒性損傷によって不可逆な脳損傷が生じ、障害率と病死率が高いため、てんかん状態は内科でよく見られる急症である。
【００３４】
本発明は、前記の化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ、またはその代謝物、またはその重水素置換誘導体に、薬学的に許容される補助剤を加えてなる製剤である薬物を提供する。
【００３５】
本発明で提供される化合物および誘導体は、IUPAC(国際純正・応用化学連盟)またはCAS(ケミカル・アブストラクツ・サービス、Columbus、OH)の命名システムによって命名することができる。
【００３６】
本発明で使用される用語の定義について：別途に説明しない限り、本明細書における基または用語について提供される元の定義は明細書全体の当該基または用語に適用される。  
【００３７】
本明細書で具体的に定義されていない用語について、公開内容および前後文から、当業者はそれらの定義を与えることができる。
【００３８】
「置換」とは、分子における水素原子がほかの異なる原子または分子で置き換えられることである。
【００３９】
本発明で記載された化合物の構造とはいずれも安定して存在できる構造である。
「重水素」とは、水素（H）の同位体で、デューテリウムとも呼ばれ、元素記号は通常Dまたは2Hである。
本発明における置換基「-C（O）R32」の構造式は、
【化２８】
2021512132.tif 000050
である。
本発明における置換基「-CO2R32」の構造式は、
【化２９】
2021512132.tif 000051
である。
本発明における置換基「-CON(R32)2」の構造式は、
【化３０】
2021512132.tif 000052
である。
本発明における置換基「-N(R32)2」の構造式は、
【化３１】
2021512132.tif 000053
である。
本発明における置換基「-OC（O）R32」の構造式は、
【化３２】
2021512132.tif 000054
である。
本発明における置換基「-SO2R32」の構造式は、
【化３３】
2021512132.tif 000055
である。
本発明における置換基「-C（S）R33」の構造式は、
【化３４】
2021512132.tif 000056
である。
本発明における置換基「-S（O）R33」の構造式は、
【化３５】
2021512132.tif 000057
である。
【００４０】
炭化水素基における炭素原子の含有量の最小値と最大値は、接頭辞で表され、たとえば、接頭辞（Ca〜Cb）アルキル基は任意の「a」から「b」個の炭素原子を含むアルキル基を表す。そのため、たとえば、C1〜C8アルキル基とは、1〜8個の炭素原子を含むアルキル基である。C1〜C8アルキル基とは、1個〜8個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖である。
【００４１】
「アルキル基」はアルカン分子から1個の水素原子が減ってなる炭化水素基で、たとえば、メチル基-CH3、エチル基-CH3CH2などが挙げられる。
「アルキル基」はアルカン分子から1個の水素原子が減ってなる炭化水素基で、たとえば、メチル基-CH2、エチル基-CH2CH2などが挙げられる。「C1-8アルキレン基」とは、1個〜8個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖である。
「置換または無置換のC1-8アルキル基」とは、C1-8アルキル基は置換されてもよく、置換されていなくてもよいということである。
【００４２】
本発明に記載の「A環は3〜6員飽和炭素環」における「3〜6員飽和炭素環」とは、3〜6個の炭素原子からなる炭素環で、ここで、当該炭素環に二重結合がない。たとえば：
【化３６】
2021512132.tif 000058
【００４３】
本発明に記載の「A環は3〜6員不飽和炭素環」における「3〜6員不飽和炭素環」とは、3〜6個の炭素原子からなる炭素環で、ここで、当該炭素環に二重結合が含まれる。たとえば：
【化３７】
2021512132.tif 000059
本発明に記載の「A環は3〜6員飽和複素環」における「3〜6員飽和複素環」とは、二重結合のない飽和の複素環で、ここで、当該複素環には、少なくとも1個のO、Sまたは置換の窒素原子から選ばれるものがあり、残りの環原子は炭素である。たとえば：
【化３８】
2021512132.tif 000060
本発明に記載の「A環は3〜6員不飽和複素環」における「3〜6員不飽和複素環」とは、二重結合のある飽和の複素環で、ここで、当該複素環には、少なくとも1個のO、Sまたは置換の窒素原子から選ばれるものがあり、残りの環原子は炭素である。たとえば：
【化３９】
2021512132.tif 000061
「アルキニル基」とは、少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を有する脂肪族炭化水素基である。前記のアルキニル基は直鎖または分岐鎖のものでもよい。アルキニル基の前に炭素原子数の限定がある（たとえばC2-8アルキニル基）場合、たとえば、用語「C2-8アルキニル基」とは、2〜8個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキニル基である。
「アルケニル基」とは、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を有する脂肪族炭化水素基である。前記のアルケニル基は直鎖または分岐鎖のものでもよい。アルケニル基の前に炭素原子数の限定がある（たとえばC2-8アルケニル基）場合、たとえば、用語「C2-8アルケニル基」とは、2〜8個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルケニル基である。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素まはたヨウ素である。
「アリール基」とは共役のπ電子系を有する、全炭素の単環または縮合多環（すなわち隣接する炭素原子対を共有する環）基で、たとえばフェニル基やナフチル基が挙げられる。前記アリール基の環はほかの環状基に縮合してもよいが（飽和および不飽和の環を含む）、窒素、酸素、または硫黄のようなヘテロ原子を含有せず、同時に母体と連結する部位は共役のπ電子系を有する環における炭素原子でなければならない。アリール基は置換のものでも無置換のものでもよい。
「ヘテロアリール基」とは1個または複数個のヘテロ原子を含むヘテロ芳香族基をいう。ここでいうヘテロ原子は酸素、硫黄および窒素を含む。たとえば、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピラゾリル基、ピロリル基、N-アルキルピロリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基などが挙げられる。前記ヘテロアリール環はアリール基、複素環基またはシクロアルキル環に縮合してもよいが、ここで、母体構造と連結した環はヘテロアリール環である。ヘテロアリール基は任意に置換のものまたは無置換のものでもよい。
「シクロアルキル基」とは、飽和または不飽和の環状炭化水素置換基で、環状炭化水素は単環でも多環でもよい。たとえば、「C3-8シクロアルキル基」とは、炭素原子数が3〜8のシクロアルキル基である。
「3〜8員複素環基」とは、飽和または不飽和の環状炭化水素置換基で、環状炭化水素は単環でも多環でもよく、かつ少なくとも1個のO、Sまたは置換の窒素原子から選ばれるものを持つシクロアルキル基で、残りの環原子は炭素である。
【００４４】
本発明の化合物における「A環」にある1個の炭素原子はL1およびL2と直接連結している。たとえば：
【化４０】
2021512132.tif 000062
A環はなしまたは「0〜4個のR34で置換された」3〜6員飽和炭素環、3〜6員不飽和炭素環、3〜6員飽和複素環または3〜6員不飽和複素環で、ここで、R34は重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、C1-8アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C2-8アルケニル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C2-8アルキニル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、-OC(O)R35、-C(O)R35、-S(O)R35、-C(O)N(R35)2、-L33-R36あるいは=R37から選ばれる。
ここで、「置換基R34」と連結している炭素原子はL1またはL2と直接連結している炭素原子ではない。たとえば：
【化４１】
2021512132.tif 000063
「C1-4アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体」とは、C1-4アルキル基、ハロゲンまたは重水素で置換されたC1-4アルキル基である。ほかの「またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体」に関するものは類似する定義を有する。
【００４５】
本発明のすべての化合物において、各キラル炭素原子（キラル中心）は任意にR配置またはS配置でもよく、あるいはR配置とS配置の混合物でもよい。
「薬学的に許容される担体」とは、ヒトに適用でき、且つ十分な純度および充分に低い毒性を持たなければならない、一種または複数種の相溶性固体または液体フィラーまたはゲル物質を指す。「相溶性」とは、組成物における各成分が本発明の化合物と、またその同士の間で配合することができ、化合物の効果を顕著に低下させないことを指す。薬学的に許容される担体の例の一部として、セルロースおよびその誘導体(たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースナトリウム、セルロースアセテートなど)、ゼラチン、タルク、固体潤滑剤(たとえばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム)、硫酸カルシウム、植物油(たとえば大豆油、ゴマ油、落花生油、オリーブオイルなど)、多価アルコール(たとえばプロピレングリコール、グリセリン、マンニトール、ソルビトールなど)、乳化剤(たとえばツイン（登録商標）)、湿潤剤(たとえばドデシル硫酸ナトリウム)、着色剤、調味剤、安定剤、酸化防止剤、防腐剤、発熱性物質除去蒸留水などがある。
【００４６】
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物と薬学的に許容される無機酸および有機酸で形成した塩で、対象（たとえば、ヒト）の組織との接触に適し、不適度な副作用が生じない塩である。中でも、好適な無機酸は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸を含むが、これらに限定されない。また、好適な有機酸は、ギ酸、酢酸、プロパン酸、ブタン二酸、ナフタレンジスルホン酸（1,5）、アシアチン酸、シュウ酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ペンタン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、ピメリン酸、アジピン酸、マレイン酸、リンゴ酸、アミノスルホン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、クエン酸、およびアミノ酸を含むが、これらに限定されない。
【００４７】
用語「薬学的に許容される溶媒和物」とは、本発明の化合物と薬学的に許容される溶媒で形成される溶媒和物で、中でも、前記薬学的に許容される溶媒は、水、エタノール、メタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、塩化メチレンを含むが、これらに限定されない。
ここで用いられるように、用語「薬学的に許容される立体異性体」とは、本発明の化合物に係るキラル炭素原子は、R配置でもよく、S配置でもよく、またはこれらの組み合わせでもよい。
【００４８】
本発明の化合物またはその組成物および使用方法：
本発明の化合物およびその各種の結晶型、薬学的に許容される無機・有機塩、水和物もしくは溶媒和物、ならびに本発明の化合物を主要活性成分として含有する薬物組成物、は鎮静、催眠および/または全身麻酔を実施するために使用することができる。本発明の化合物は、てんかん重積状態などを抑えることに有用である。
【００４９】
本発明の薬物組成物は、安全な有効量の範囲にある本発明の化合物または薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤または担体と含む。
【００５０】
本発明の化合物または薬物組成物の使用様態は、胃内、腸内、胃腸外(静脈内、筋肉内または皮下)投与、経口投与および様々な局所投与を含むが、これらに限定されない。
【００５１】
胃腸外(静脈内、筋肉内または皮下)注射用組成物は、生理的に許容される無菌の水含有または無水溶液、分散液、懸濁液や乳液、および再溶解して無菌の注射可能な溶液または分散液にするための無菌粉末を含む。適切な水含有または非水性担体、希釈剤、溶媒または賦形剤は、水、エタノール、多価アルコールおよびその適切な混合物を含む。
【００５２】
経口投与に用いられる固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を含む。これらの固体剤形において、活性化合物は通常、少なくとも一種の不活性賦形剤(または担体)、たとえばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムと混合されるが、あるいは、(a)フィラーまたは相溶剤、たとえば、でん粉、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトールやケイ酸、(b)バインダー、たとえば、ヒドロメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖やアラビアゴム、(c)保湿剤、たとえば、グリセリン、(d)崩壊剤、たとえば、寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯澱粉やタピオカ澱粉、アルギン酸、ある複合ケイ酸塩や炭酸ナトリウム、(e)溶液遅延剤、たとえばパラフィン、(f)吸収促進剤、たとえば、アンモニウム化合物、(g)湿潤剤、たとえばセタノール、グリセリンモノステアレート、(h)吸着剤、たとえば、カオリン、また(i)潤滑剤、たとえば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ドデシル硫酸ナトリウム、またはこれらの混合物、のような成分と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤において、剤形に緩衝剤を含んでもよい。
【００５３】
経口投与に用いられる液体剤形は、薬学的に許容される乳液、溶液、懸濁液、シロップまたはチンキ剤を含む。活性化合物の他、液体剤形は、本分野で通常使用される不活性希釈剤、たとえば、水または他の溶媒、相溶剤および乳化剤、たとえば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、1,3-ブタンジオール、ジメチルホルムアミドおよび油、特に、綿実油、落花生油、コーン油、オリーブ油、ヒマシ油やゴマ油またはこれらの物質の混合物などを含んでもよい。
【００５４】
固体剤形、たとえば錠剤、ピル、カプセル剤、丸剤や顆粒剤は、コーディングやシェル剤、たとえば、腸衣および他の本分野で公知の材料で製造することができる。不透明剤を含んでもよく、且つこのような組成物において、活性物または化合物の放出は遅延の様態で消化管のある部分で放出してもよい。使用できる包埋成分の実例として、重合物質やワックス系物質が挙げられる。必要な場合、活性化合部も上記賦形剤のうちの一種または複数種とマイクロカプセルの様態に形成してもよい。
【００５５】
局所投与のための本発明の化合物の剤形は、軟膏剤、散剤、湿布剤、噴霧剤や吸入剤を含む。活性成分は、無菌条件で生理学的に許容される担体および任意の防腐剤、緩衝剤、または必要よって駆出剤と一緒に混合される。
【００５６】
これらの不活性希釈剤の他、組成物は助剤、たとえば、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、矯味剤や香料を含んでもよい。
【００５７】
活性化合物の他、懸濁液は、懸濁剤、たとえば、エトキシ化イソオクタデカノール、ポリオキシエチレンソルビトールやソルビタンエステル、微晶質セルロース、メトキシアルミニウムや寒天またはこれらの物質の混合物などを含んでもよい。
【００５８】
本発明の化合物は、単独で投与してもよいし、あるいは他の薬学的に許容される化合物と併用して投与してもよい。
【００５９】
薬物組成物を使用する場合、安全な有効量の本発明化合物を治療の必要のある哺乳動物(たとえばヒト)に使用し、使用の際の用量は薬学上で安全でかつ効果があるとされる投与量である。
【００６０】
薬物組成物を使用する場合、安全な有効量の本発明の化合物を治療の必要のある哺乳動物(たとえばヒト)に使用し、使用の際の用量は薬学上で効果があるとされる投与量で、体重60kgのヒトの場合、毎日の投与量は、通常1〜2000mg、好ましくは5〜500mgである。勿論、具体的な投与量は、さらに投与の様態、患者の健康状況などの要素を考えるべきで、すべて熟練の医者の技能範囲以内である。
【００６１】
本発明に記載の「室温」は、25±5℃である。
本発明に記載の「一晩」は、12±1時間である。
本発明に記載の「1NのHCl」は、1  mol/LのHClである。
【００６２】
また、本発明は、式Iで表される化合物を提供し、当該化合物は新規な構造の置換イミダゾールカルボン酸エステル系誘導体で、中枢神経系に対して良い抑制作用を有し、鎮静、催眠および/または麻酔作用を有する薬物の製造、ならびにてんかん重積状態を抑えられる薬物の製造に有用で、臨床において鎮静、催眠および/または麻酔作用を有する薬物ならびにてんかん重積状態などを抑えられる薬物のスクリーニングおよび/または製造に新たな選択を提供する。
【００６３】
もちろん、本発明の上記内容から、本分野の通常の技術知識および通常の手段により、本発明の上記基本の技術思想から逸脱しない前提において、ほかの様々な様態の改変、代替または変更を行ってもよい。
【００６４】
以下、実施例という形の具体的な実施形態により、本発明の上記内容をさらに詳しく説明する。しかし、本発明の主旨の範囲は以下の実例に限定されると理解されることはない。本発明の上記内容に基づいて実現される技術はいずれも本発明の範囲に属する。
【図面の簡単な説明】
【００６５】
【図１】本発明の化合物の平均動脈壓（MAP）に対する影響（実測値）である。
【図２】本発明の化合物の平均動脈壓（MAP）に対する影響（変化率）である。
【図３】本発明の化合物の心拍数（HR）に対する影響（実測値）である。
【図４】本発明の化合物の心拍数（HR）に対する影響（変化率）である。
【図５】本発明の化合物の平均動脈壓（MAP）に対する影響（実測値）である。
【図６】本発明の化合物の平均動脈壓（MAP）に対する影響（変化率）である。
【図７】本発明の化合物の心拍数（HR）に対する影響（実測値）である。
【図８】本発明の化合物の心拍数（HR）に対する影響（変化率）である。
【図９】本発明の化合物の平均動脈壓（MAP）に対する影響（実測値）である。
【図１０】本発明の化合物の平均動脈壓（MAP）に対する影響（変化率）である。
【図１１】本発明の化合物の心拍数（HR）に対する影響（実測値）である。
【図１２】本発明の化合物の心拍数（HR）に対する影響（変化率）である。
【図１３】本発明の化合物の平均動脈壓（MAP）に対する影響（実測値）である。
【図１４】本発明の化合物の平均動脈壓（MAP）に対する影響（変化率）である。
【図１５】本発明の化合物の心拍数（HR）に対する影響（実測値）である。
【図１６】本発明の化合物の心拍数（HR）に対する影響（変化率）である。
【図１７】本発明の化合物の平均動脈壓（MAP）に対する影響（実測値）である。
【図１８】本発明の化合物の平均動脈壓（MAP）に対する影響（変化率）である。
【図１９】本発明の化合物の心拍数（HR）に対する影響（実測値）である。
【図２０】本発明の化合物の心拍数（HR）に対する影響（変化率）である。
【００６６】
図1、5、9、13、17は、本発明の化合物の平均動脈壓（MAP）に対する影響（実測値）である。
備考：
1．すべての試験動物はいずれも投与終了後1  min内で立ち直り反射がなくなった。
2．図における横座標の0  minは投与終了を表す。
3．各化合物または薬物の立ち直り反射が回復する時間は、それぞれPRO：645s(10.75min)；ETO：440s(7.33min)；化合物A7：110s(1.83min)；化合物A8：129s(2.15min)  ；化合物A11：225s(3.75min)；化合物A12：254s(4.23min)；化合物A15：193s(3.22min)；化合物A16：167s(2.78min)；化合物A17：327s(5.45min)；化合物A18：273s（4.55min）；化合物A27：126s（2.10min）；化合物A28：435s（7.25min）；化合物A29：255s（4.25min）；化合物A45：200s（3.33min）；B5：255s(4.25min)；化合物B9：109s(1.82min)  ；化合物B10：81s(1.35min)；化合物B18：279s(4.65min)；化合物B19：125s(2.08min)；化合物B20：161s(2.68min)；化合物B29：112s(1.87min)；化合物C1：130s（2.17min）；化合物C2：182s（3.03min）；化合物C3：75s(1.25min)；化合物C6：120s(2.0min)  ；化合物C7：112s(1.87min)；化合物C8：170s(2.83min)；化合物C18：115s(1.92min)；化合物C20：243s(4.05min)；化合物C22：93s(1.55min)；化合物C23：206s(3.43min)；化合物C24：135s(2.25min)；化合物C25：125s(2.08min)；化合物C26：137s(2.28min)；化合物C27：186s(3.1min)；化合物D1：785s(13.08min)  ；化合物D2：355s（5.92min）化合物D3：76s(1.27min)；化合物D7：410s（6.83min）；化合物D10：605s(10.08min)；化合物D13：109s(1.82min)；化合物D14：210s（3.5min）；化合物D15：225s（3.75min）；化合物D18：317s（5.28min）；化合物D21：360s（6.0min）；化合物D22：50s(0.83min)；化合物D34：170s（2.83min）；化合物D35：200s（3.33min）；化合物D36：143s(2.38min)；化合物D37：165s（2.75min）；化合物D38：193s（3.22min）；化合物D39：375s（6.25min）；化合物D40：441s(7.35min)；化合物D41：355s（5.92min）；化合物D42：323s（5.38min）；化合物D43：117s(1.95min)；化合物E2：129s(2.15min)；化合物E6：174s(2.90min)  ；化合物E8：120s(2.00min)；化合物E9：77s(1.28min)；化合物E10：162s(2.70min)；化合物E11：93s(1.55min)；化合物E12：214s(3.57min)；化合物E15：72s(1.20min)；化合物E16：200s（3.33min）；化合物E17：196s（3.27min）；化合物E18：158s（2.63min）；化合物E19：56s（0.93min）；化合物E20：51s（0.85min）；化合物E21：155s（2.58min）；化合物E22：66s（1.10min）；化合物E23：92s（1.53min）；化合物E24：75s（1.25min）；化合物E25：134s（2.23min）；化合物E26：94s（1.57min）；化合物E27：246s（4.10min）；化合物E28：150s（2.5min）；化合物E29：165s（2.75min）；化合物E30：80s（1.33min）；化合物E31：105s（1.75min）；化合物E32：219s（3.65min）；化合物E33：247s（4.12min）；化合物E35：151s（2.52min）；化合物E37：100s（1.67min）；化合物E38：122s（2.03min）；化合物E64：149s（2.48min）；化合物E90：85s（1.42min）；化合物E100：110s（1.83min）；化合物E102：288s（4.80min）；化合物E116：92s（1.53min）；化合物E121：184s（3.07min）；化合物E129：52s（0.87min）；化合物E133：138s（2.30min）；化合物E146：201s（3.35min）；化合物E148：58s（0.97min）；化合物E157：182s（3.03min）；化合物E160：65s（1.08min）；化合物E161：140s（2.33min）；化合物E163：95s（1.58min）；化合物E164：77s（1.28min）である。
図2、6、10、14、18は、本発明の化合物の平均動脈壓（MAP）に対する影響（変化率）である。
備考：
1．すべての試験動物はいずれも投与終了後1  min内で立ち直り反射がなくなった。
2．図における横座標の0  minは投与終了を表す。
3．各化合物または薬物の立ち直り反射が回復する時間は、それぞれPRO：645s(10.75min)；ETO：440s(7.33min)；化合物A7：110s(1.83min)；化合物A8：129s(2.15min)  ；化合物A11：225s(3.75min)；化合物A12：254s(4.23min)；化合物A15：193s(3.22min)；化合物A16：167s(2.78min)；化合物A17：327s(5.45min)；化合物A18：273s（4.55min）；化合物A27：126s（2.10min）；化合物A28：435s（7.25min）；化合物A29：255s（4.25min）；化合物A45：200s（3.33min）；化合物B5：255s(4.25min)；化合物B9：109s(1.82min)  ；化合物B10：81s(1.35min)；化合物B18：279s(4.65min)；化合物B19：125s(2.08min)；化合物B20：161s(2.68min)；化合物B29：112s(1.87min)；化合物C1：130s（2.17min）；化合物C2：182s（3.03min）；化合物C3：75s(1.25min)；化合物C6：120s(2.0min)  ；化合物C7：112s(1.87min)；化合物C8：170s(2.83min)；化合物C18：115s(1.92min)；化合物C20：243s(4.05min)；化合物C22：93s(1.55min)；化合物C23：206s(3.43min)；化合物C24：135s(2.25min)；化合物C25：125s(2.08min)；化合物C26：137s(2.28min)；化合物C27：186s(3.1min)；化合物D1：785s(13.08min)  ；化合物D2：355s（5.92min）化合物D3：76s(1.27min)；化合物D7：410s（6.83min）；化合物D10：605s(10.08min)；化合物D13：109s(1.82min)；化合物D14：210s（3.5min）；化合物D15：225s（3.75min）；化合物D18：317s（5.28min）；化合物D21：360s（6.0min）；化合物D22：50s(0.83min)；化合物D34：170s（2.83min）；化合物D35：200s（3.33min）；化合物D36：143s(2.38min)；化合物D37：165s（2.75min）；化合物D38：193s（3.22min）；化合物D39：375s（6.25min）；化合物D40：441s(7.35min)；化合物D41：355s（5.92min）；化合物D42：323s（5.38min）；化合物D43：117s(1.95min)；化合物E2：129s(2.15min)；化合物E6：174s(2.90min)  ；化合物E8：120s(2.00min)；化合物E9：77s(1.28min)；化合物E10：162s(2.70min)；化合物E11：93s(1.55min)；化合物E12：214s(3.57min)；化合物E15：72s(1.20min)；化合物E16：200s（3.33min）；化合物E17：196s（3.27min）；化合物E18：158s（2.63min）；化合物E19：56s（0.93min）；化合物E20：51s（0.85min）；化合物E21：155s（2.58min）；化合物E22：66s（1.10min）；化合物E23：92s（1.53min）；化合物E24：75s（1.25min）；化合物E25：134s（2.23min）；化合物E26：94s（1.57min）；化合物E27：246s（4.10min）；化合物E28：150s（2.5min）；化合物E29：165s（2.75min）；化合物E30：80s（1.33min）；化合物E31：105s（1.75min）；化合物E32：219s（3.65min）；化合物E33：247s（4.12min）；化合物E35：151s（2.52min）；化合物E37：100s（1.67min）；化合物E38：122s（2.03min）；化合物E64：149s（2.48min）；化合物E90：85s（1.42min）；化合物E100：110s（1.83min）；化合物E102：288s（4.80min）；化合物E116：92s（1.53min）；化合物E121：184s（3.07min）；化合物E129：52s（0.87min）；化合物E133：138s（2.30min）；化合物E146：201s（3.35min）；化合物E148：58s（0.97min）；化合物E157：182s（3.03min）；化合物E160：65s（1.08min）；化合物E161：140s（2.33min）；化合物E163：95s（1.58min）；化合物E164：77s（1.28min）である。
【００６７】
図3、7、11、15、19は、本発明の化合物の心拍数（HR）に対する影響（実測値）である。
備考：
1．すべての試験動物はいずれも投与終了後1  min内で立ち直り反射がなくなった。
2．図における横座標の0  minは投与終了を表す。
3．各化合物または薬物の立ち直り反射が回復する時間は、それぞれPRO：645s(10.75min)；ETO：440s(7.33min)；化合物A7：110s(1.83min)；化合物A8：129s(2.15min)  ；化合物A11：225s(3.75min)；化合物A12：254s(4.23min)；化合物A15：193s(3.22min)；化合物A16：167s(2.78min)；化合物A17：327s(5.45min)；化合物A18：273s（4.55min）；化合物A27：126s（2.10min）；化合物A28：435s（7.25min）；化合物A29：255s（4.25min）；化合物A45：200s（3.33min）；化合物B5：255s(4.25min)；化合物B9：109s(1.82min)  ；化合物B10：81s(1.35min)；化合物B18：279s(4.65min)；化合物B19：125s(2.08min)；化合物B20：161s(2.68min)；化合物B29：112s(1.87min)；化合物C1：130s（2.17min）；化合物C2：182s（3.03min）；化合物C3：75s(1.25min)；化合物C6：120s(2.0min)  ；化合物C7：112s(1.87min)；化合物C8：170s(2.83min)；化合物C18：115s(1.92min)；化合物C20：243s(4.05min)；化合物C22：93s(1.55min)；化合物C23：206s(3.43min)；化合物C24：135s(2.25min)；化合物C25：125s(2.08min)；化合物C26：137s(2.28min)；化合物C27：186s(3.1min)；化合物D1：785s(13.08min)  ；化合物D2：355s（5.92min）化合物D3：76s(1.27min)；化合物D7：410s（6.83min）；化合物D10：605s(10.08min)；化合物D13：109s(1.82min)；化合物D14：210s（3.5min）；化合物D15：225s（3.75min）；化合物D18：317s（5.28min）；化合物D21：360s（6.0min）；化合物D22：50s(0.83min)；化合物D34：170s（2.83min）；化合物D35：200s（3.33min）；化合物D36：143s(2.38min)；化合物D37：165s（2.75min）；化合物D38：193s（3.22min）；化合物D39：375s（6.25min）；化合物D40：441s(7.35min)；化合物D41：355s（5.92min）；化合物D42：323s（5.38min）；化合物D43：117s(1.95min)；化合物E2：129s(2.15min)；化合物E6：174s(2.90min)  ；化合物E8：120s(2.00min)；化合物E9：77s(1.28min)；化合物E10：162s(2.70min)；化合物E11：93s(1.55min)；化合物E12：214s(3.57min)；化合物E15：72s(1.20min)；化合物E16：200s（3.33min）；化合物E17：196s（3.27min）；化合物E18：158s（2.63min）；化合物E19：56s（0.93min）；化合物E20：51s（0.85min）；化合物E21：155s（2.58min）；化合物E22：66s（1.10min）；化合物E23：92s（1.53min）；化合物E24：75s（1.25min）；化合物E25：134s（2.23min）；化合物E26：94s（1.57min）；化合物E27：246s（4.10min）；化合物E28：150s（2.5min）；化合物E29：165s（2.75min）；化合物E30：80s（1.33min）；化合物E31：105s（1.75min）；化合物E32：219s（3.65min）；化合物E33：247s（4.12min）；化合物E35：151s（2.52min）；化合物E37：100s（1.67min）；化合物E38：122s（2.03min）；化合物E64：149s（2.48min）；化合物E90：85s（1.42min）；化合物E100：110s（1.83min）；化合物E102：288s（4.80min）；化合物E116：92s（1.53min）；化合物E121：184s（3.07min）；化合物E129：52s（0.87min）；化合物E133：138s（2.30min）；化合物E146：201s（3.35min）；化合物E148：58s（0.97min）；化合物E157：182s（3.03min）；化合物E160：65s（1.08min）；化合物E161：140s（2.33min）；化合物E163：95s（1.58min）；化合物E164：77s（1.28min）である。
【００６８】
図4、8、12、16、20は、本発明の化合物の心拍数（HR）に対する影響（変化率）である。
備考：
1．すべての試験動物はいずれも投与終了後1  min内で立ち直り反射がなくなった。
2．図における横座標の0  minは投与終了を表す。
3．各化合物または薬物の立ち直り反射が回復する時間は、それぞれPRO：645s(10.75min)；ETO：440s(7.33min)；化合物A7：110s(1.83min)；化合物A8：129s(2.15min)  ；化合物A11：225s(3.75min)；化合物A12：254s(4.23min)；化合物A15：193s(3.22min)；化合物A16：167s(2.78min)；化合物A17：327s(5.45min)；化合物A18：273s（4.55min）；化合物A27：126s（2.10min）；化合物A28：435s（7.25min）；化合物A29：255s（4.25min）；化合物A45：200s（3.33min）；化合物B5：255s(4.25min)；化合物B9：109s(1.82min)  ；化合物B10：81s(1.35min)；化合物B18：279s(4.65min)；化合物B19：125s(2.08min)；化合物B20：161s(2.68min)；化合物B29：112s(1.87min)；化合物C1：130s（2.17min）；化合物C2：182s（3.03min）；化合物C3：75s(1.25min)；化合物C6：120s(2.0min)  ；化合物C7：112s(1.87min)；化合物C8：170s(2.83min)；化合物C18：115s(1.92min)；化合物C20：243s(4.05min)；化合物C22：93s(1.55min)；化合物C23：206s(3.43min)；化合物C24：135s(2.25min)；化合物C25：125s(2.08min)；化合物C26：137s(2.28min)；化合物C27：186s(3.1min)；化合物D1：785s(13.08min)  ；化合物D2：355s（5.92min）化合物D3：76s(1.27min)；化合物D7：410s（6.83min）；化合物D10：605s(10.08min)；化合物D13：109s(1.82min)；化合物D14：210s（3.5min）；化合物D15：225s（3.75min）；化合物D18：317s（5.28min）；化合物D21：360s（6.0min）；化合物D22：50s(0.83min)；化合物D34：170s（2.83min）；化合物D35：200s（3.33min）；化合物D36：143s(2.38min)；化合物D37：165s（2.75min）；化合物D38：193s（3.22min）；化合物D39：375s（6.25min）；化合物D40：441s(7.35min)；化合物D41：355s（5.92min）；化合物D42：323s（5.38min）；化合物D43：117s(1.95min)；化合物E2：129s(2.15min)；化合物E6：174s(2.90min)  ；化合物E8：120s(2.00min)；化合物E9：77s(1.28min)；化合物E10：162s(2.70min)；化合物E11：93s(1.55min)；化合物E12：214s(3.57min)；化合物E15：72s(1.20min)；化合物E16：200s（3.33min）；化合物E17：196s（3.27min）；化合物E18：158s（2.63min）；化合物E19：56s（0.93min）；化合物E20：51s（0.85min）；化合物E21：155s（2.58min）；化合物E22：66s（1.10min）；化合物E23：92s（1.53min）；化合物E24：75s（1.25min）；化合物E25：134s（2.23min）；化合物E26：94s（1.57min）；化合物E27：246s（4.10min）；化合物E28：150s（2.5min）；化合物E29：165s（2.75min）；化合物E30：80s（1.33min）；化合物E31：105s（1.75min）；化合物E32：219s（3.65min）；化合物E33：247s（4.12min）；化合物E35：151s（2.52min）；化合物E37：100s（1.67min）；化合物E38：122s（2.03min）；化合物E64：149s（2.48min）；化合物E90：85s（1.42min）；化合物E100：110s（1.83min）；化合物E102：288s（4.80min）；化合物E116：92s（1.53min）；化合物E121：184s（3.07min）；化合物E129：52s（0.87min）；化合物E133：138s（2.30min）；化合物E146：201s（3.35min）；化合物E148：58s（0.97min）；化合物E157：182s（3.03min）；化合物E160：65s（1.08min）；化合物E161：140s（2.33min）；化合物E163：95s（1.58min）；化合物E164：77s（1.28min）である。
【発明を実施するための形態】
【００６９】
本発明の具体的な実施形態で使用された原料、装置はいずれも既知の製品で、市販品として購入された。
【００７０】
化合物の構造は核磁気共鳴（NMR）および/または質量分析（MS）によって確認された。NMRのシフト(δ)は10-6(ppm)の単位で示す。NMRの測定は、核磁気共鳴装置（Bruker  Avance  III  400）が使用され、測定の溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド（d6-DMSO）または重水素化クロロホルム（CDCl3）で、内部標準はテトラメチルシラン（TMS）であった。
LCMSの測定は、(Agilent  LCMS  1260-6110)  （ESI）、カラム:  Waters  X-Bridge  C18  (50  mm  x  4.6  mm  x  3.5  μm)が使用された。カラム温度:  40℃;  流速:  2.0  mL/min;  移動相:  3分間内で95％  [水  +  0.05％  TFA]および5％  [CH3CN  +  0.05％  TFA]から0％  [水  +  0.05％  TFA]および100%  [CH3CN  +  0.05％  TFA]の勾配にし、この条件下において1分間維持し、さらに0.05分間内で95％  [水  +  0.05％  TFA]および5％  [CH3CN  +  0.05％  TFA]の勾配にし、さらにこの条件を0.7分間維持した。
【００７１】
1）薬材と試薬
薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートは煙台新諾化工有限公司のHSGF254シリカゲルプレートが使用され、厚さは1  mmである。
薄層クロマトグラフィー(TLC)は煙台江友シリカゲル開発有限公司の製品が使用され、その規格は0.2±0.03  mmである。
カラムクロマトグラフィーは一般的に乳山市太陽乾燥剤有限公司（山東、威海）の100〜200メッシュまたは200〜300メッシュのシリカゲルが担体として使用された。
2）主な装置
JA2003N電子天秤（上海佑科儀器儀表有限公司）、
98-2マグネチックスターラー（上海司楽儀器有限公司）、
接触電圧レギュレータ（浙江天正電器株式有限公司）、
温調計（上海禄霖電器有限公司）、
ZF-2スリーウェイUV装置（上海安亭電子儀器厰）、
R-201ロータリーエバポレーター（上海市申順生物科技有限公司）、
W201D高温水浴器（上海市申順生物科技有限公司）、
SHB-III循環水式真空ポンプ（鄭州匯成科工貿有限公司）、
SHB-B95移動式水ポンプ（鄭州匯成科工貿有限公司）、
低温冷却循環ポンプ（▼キョウ▲義市予華儀器有限公司）、
回転式真空ポンプ（臨海市永昊真空設備有限公司）、
紫外線高圧水銀灯（北京天脈恒輝光源電器有限公司）。
共通の操作A：
【００７２】
室温において、R-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸の関連誘導体であるカルボン酸（1  eq）、DCC（1.5  eq）およびDMAP（1.5  eq）をジクロロメタンに溶解させ、室温で5分間撹拌し、さらに注射器でアルコールまたはチオール(1  eq)をゆっくり反応系に入れ、室温で一晩撹拌する。TLCによるモニタリングで反応系が完全に反応したら、減圧で濃縮して溶媒を除去し、メチル-t-ブチルエーテルを入れて撹拌し、吸引ろ過し、ケーキをメチル-t-ブチルエーテルで洗浄し、ろ液を減圧で濃縮して粗製品を得、分取TLCまたはシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して純粋な製品を得る。
【００７３】
共通の操作B：
0℃の氷水浴において、NaH(鉱油における60％、1.2  eq)をゆっくり分けてエトミデートの関連アルコール誘導体のTHF溶液に入れ、添加完了後、0℃で続いて30分間撹拌する。注射器でヨードメタン(1.2  eq)、ヨードエタン(1.2  eq)またはブロモ酢酸メチル(1.2  eq)のテトラヒドロフラン溶液をゆっくり反応系に入れ、0℃でTLCによるモニタリングで完全に反応するまで反応させ、反応系を飽和塩化アンモニウム溶液（20  mL）で停止させ、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して無色油状の粗製品を得、分取TLCまたはシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して目的の化合物を得る。
【００７４】
共通の操作C：
氷水浴において、アルコール（1  eq）、トリエチルアミン（1.5  eq）をジクロロメタンに溶解させ、さらに温度を0℃以下に維持しながら、注射器でメタンスルホニルクロリド（1.5  eq）を0.5  mmol/minの速度で反応系に滴下し、同温度で続いて1時間撹拌する。TLCによるモニタリングで反応系が完全に反応したら、1N  HClで反応を停止させてpHを5〜6にし、有機相を分離し、順に飽和NaHCO3および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品のメタンスルホン酸エステルを得、粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用する。
【００７５】
氷水浴において、メタンスルホン酸エステルを（1  eq）を乾燥DMFに溶解させ、さらに温度を0℃以下に維持しながら、NaHS（1.5  eq）を0.5  mmol/minの速度で分けて反応系に滴下し、同温度で続いて1時間撹拌する。TLCによるモニタリングで反応系が完全に反応したら、飽和食塩水を反応系に入れ、酢酸エチル（3×10  mL）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（30  mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品のチオールを得、粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用する。
【００７６】
実施例A1  本発明の化合物A1および化合物A3の製造
【化４２】
2021512132.tif 000064
1．1-1  (2-((t-ブチルジフェニルシリル)オキシ)酢酸エチル)(1-2)の製造
【化４３】
2021512132.tif 000065
0℃の氷水浴において、t-ブチルジフェニルクロロシラン(29.1  g,  0.106  mol)を1滴ずつグリコール酸エチル(1-1)(10.0  g,  96.1  mmol)、トリエチルアミン(29.1  g,  0.288  mol)およびDMAP  (1.17  g,  9.61  mmol)のジクロロメタン(100  mL)溶液に滴下し、30分間で添加が完了した後、自然昇温させ、室温で撹拌しながら4時間反応させた。反応液に水を入れて停止させた後、有機相を分離し、順に1N  HCl、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、酢酸エチル：石油エーテル(v/v)を1/100〜1/50の範囲内の任意の比率で溶離剤とし、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/10）で検出し、Rf  =  0.6〜0.7の画分を収集し、無色油状の化合物1-2（34.0  g、収率100％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  365.2
【００７７】
2．1-(((t-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)シクロプロパン-1-オール(1-3)の製造
【化４４】
2021512132.tif 000066
-10℃において、テトライソプロピルチタネート(1.17  g,  4.12  mmol)を注射器でゆっくり化合物1-2  (6.50  g,  19.0  mmol)のTHF（100  mL）溶液に入れ、5分間で添加が完了した後、温度を0℃以下に維持しながら、エチルマグネシウムブロミド(45  mL,  1  mol/L  in  THF,  45  mmol)を1  mL/minの速度で反応系に滴下し、反応系を室温で撹拌しながら4時間反応させた後、TLCによるモニタリングで完全に反応したら、水を入れて停止させ、n-ヘキサン(3×50  mL)で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水(50  mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、酢酸エチル：石油エーテル(v/v)を1/3〜1/1.5の範囲内の任意の比率で溶離剤とし、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/2）で検出し、Rf  =  0.4〜0.5の画分を収集し、無色油状の化合物1-3（1.34  g、収率22％）を得た。ESI[M  +  Na]+  =  349.3
【００７８】
3．1-(((t-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル(R)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート(1-4)の製造
【化４５】
2021512132.tif 000067
化合物1-4の製造は、化合物1b-2(910  mg,  4.21  mmol)および化合物1-3(1.30  g,  3.98  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)は1/10〜1/1の範囲内の任意の比率である）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/2）で検出し、Rf  =  0.5〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物1-4（1.50  g、収率72％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  525.3
【００７９】
4．目的の化合物A1の製造
【化４６】
2021512132.tif 000068
室温において、TBAF(2.86  mL,  THFにおける1  mol/L,  2.86  mmol)を一括で化合物1-4  (1.5  g,  2.86  mmol)のTHFに入れ、室温で2時間反応させた。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を減圧で濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)は1/3〜1/1の範囲内の任意の比率である）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）で検出し、Rf  =  0.3〜0.4の画分を収集し、無色油状の化合物A1（778  mg、収率95％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  287.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.91  (s,  1H),  7.84  (s,  1H),  7.40  -  7.27  (m,  3H),  7.21  -  7.16  (m,  2H),  6.35  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  4.31  (dd,  J  =  35.4,  12.0  Hz,  2H),  1.88  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  0.89  (t,  J  =  5.8  Hz,  2H),  0.70  -  0.63  (m,  2H).
【００８０】
5．目的の化合物A3の製造
【化４７】
2021512132.tif 000069
化合物A3の製造は、化合物A1(181  mg,  0.63  mmol)およびブロモ酢酸メチル(115  mg,  0.75  mmol)を原料として使用し、共通の操作Bの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.4〜0.5の画分を収集し、無色油状の化合物A3（80  mg、収率35％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  359.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.92  (s,  1H),  7.86  (s,  1H),  7.41  -  7.28  (m,  3H),  7.24  -  7.16  (m,  2H),  6.39  (q,  J  =  6.9  Hz,  1H),  4.39  (q,  J  =  12.5  Hz,  2H),  4.22  (s,  2H),  3.69  (s,  3H),  1.89  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.12  -  0.96  (m,  2H),  0.82  -  0.62  (m,  2H).
【００８１】
実施例A2  本発明の化合物A2、化合物A4および化合物A6の製造
【化４８】
2021512132.tif 000070
1．1-(ヒドロキシメチル)シクロプロパノール(2-2)の製造
【化４９】
2021512132.tif 000071
-10℃の氷塩浴において、LiAlH4(3.72  g,  98.0  mmol)を10  mmol/minで計10回に分けて化合物2-1(5.00  g,  49.0  mmol)のTHF(50  mL)溶液に入れ、添加終了後、続いて2時間反応させた。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、氷塩浴において、Na2SO4.10H2O(10  g)を1  g/minで計10回に分けて反応系に入れ、吸引ろ過し、ろ液を回転乾燥し、カラムクロマトグラフィーによって分離し（メタノール/クロロメタン(v/v)は1/50〜1/10の範囲内の任意の比率である）、TLC（メタノール/ジクロロメタン(v/v)  =  1/20）で検出し、Rf  =  0.2〜0.3の画分を収集し、無色油状物の化合物2-2（1  g、収率23％）を得た。
2．(R)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸(1b-2)の製造
【化５０】
2021512132.tif 000072
室温において、LiOH(980  mg,  41.0  mmol)を一括で化合物1b-1(5.00  g,20.5  mmol)のMeOH/THF/H2O(60  mL,1/1/1)溶液に入れ、室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮して水(50  mL)に注ぎ、1Nの塩酸でpHを4〜5に調整した後、ジクロロメタン(3×15  mL)で抽出し、有機相を合併して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して白色固体の化合物1b-2（4.10  g、収率31％）を得た。
3．(R)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-5-カルボニルクロリド(1b)の製造
【化５１】
2021512132.tif 000073
0℃の氷水浴において、注射器で(COCl)2(2  mL)を1  mL/minの速度でゆっくり化合物1b-2(3.00  g,  13.9  mmol)のジクロロメタン(30  mL)溶液に入れ、室温で1時間反応させた。反応液を減圧で濃縮して白色固体の化合物1b(3.10  g、粗製品)を得た。
【００８２】
4．目的の化合物A2の製造
【化５２】
2021512132.tif 000074
0℃の氷水浴において、化合物1b(3.10  g、粗製品)を化合物2-2(1.22  g,  13.9  mmol)およびトリエチルアミン(2.81  g,  27.8  mmol)のジクロロメタン(30  mL)溶液に入れ、添加終了後、続いて1時間反応させた。反応液を減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)は1/8〜1/1の範囲内の任意の比率である）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）でモニタリングし、Rf  =  0.3〜0.4の画分を収集し、無色油状の化合物A2（1.80  g、2ステップ反応の収率45％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  287.2
1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO)  δ  8.31  (d,  J  =  0.7  Hz,  1H),  7.76  (d,  J  =  1.0  Hz,  1H),  7.37  -  7.29  (m,  2H),  7.27  -  7.25  (m,  1H),  7.22  -  7.10  (m,  2H),  6.26  (t,  J  =  7.2  Hz,  1H),  5.60  (s,  1H),  4.15  (s,  2H),  1.85  (d,  J  =  7.2  Hz,  3H),  0.72  -  0.58  (m,  2H),  0.60  -  0.50  (m,  2H).
【００８３】
5．目的の化合物A4の製造
【化５３】
2021512132.tif 000075
化合物A4の製造は、化合物2(1.10  g,  3.84  mmol)およびブロモ酢酸メチル(609  mg,  3.98  mmol)を原料として使用し、共通の操作Bの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.4〜0.5の画分を収集し、無色油状の化合物A4（190  mg、収率14％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  359.3
1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO)  δ  8.33  (s,  1H),  7.69  (d,  J  =  0.4  Hz,  1H),  7.34  -  7.31  (m,  2H),  7.28  -  7.26  (m,  1H),  7.20  -  7.18  (m,  2H),  6.25  -  6.24  (m,  1H),  4.30  -  4.29  (m,  2H),  4.19  (s,  2H),  3.52  (s,  3H),  1.85  (d,  J  =  7.2  Hz,  3H),  0.88  -  0.87  (m,  2H),  0.69  -  0.64  (m,  2H).
6．目的の化合物A6の製造
【化５４】
2021512132.tif 000076
室温において、注射器で塩化アセチル(151  mg,  1.92  mmol)を1  mmol/minの速度で化合物A2(550  mg,  1.92  mmol)およびトリエチルアミン(388  mg,  3.84  mmol)のジクロロメタン(20  mL)溶液に入れ、室温で30分間反応させた。反応液を減圧で濃縮した後、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)は1/8〜1/1の範囲内の任意の比率である）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）で検出し、Rf  =  0.4〜0.5の画分を収集し、無色油状の化合物A6（250  mg、収率40％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  329.2
1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO)  δ  8.91  (s,  1H),  8.06  (s,  1H),  7.37  -  7.34  (m,  2H),  7.31  -  7.27  (m,  1H),  7.24  -  7.22  (m,  2H),  6.30  -  6.26  (m,  1H),  4.52  (d,  J  =  12.4  Hz,  1H),  4.39  (d,  J  =  12.4  Hz,  1H),  1.96  -  1.87  (m,  3H),  1.86  (s,  3H),  0.92  -  0.86  (m,  4H).
【００８４】
実施例A3  本発明の化合物A5の製造
【化５５】
2021512132.tif 000077
1．1-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)メチル)シクロプロパノール(5-1)の製造
【化５６】
2021512132.tif 000078
室温において、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(478  mg,  5.68  mmol)、化合物2-2(500  mg,  5.68  mmol)およびp-トルエンスルホン酸ピリジニウム(70.4  mg,  0.28  mmol)をジクロロメタン(10  mL)溶液に入れ、室温で2時間反応させた。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)は1/10〜1/1の範囲内の任意の比率である）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）で検出し、Rf  =  0.3〜0.4の画分を収集し、無色油状の化合物5-1（510  mg、収率52％）を得た。
【００８５】
2．目的の化合物A5の製造
【化５７】
2021512132.tif 000079
室温において、化合物5-1(510  mg,  2.96  mmol)、化合物1b-2(640  mg,  2.96  mmol)、EDCI(567  mg,  2.96  mmol)、HOBT(400  mg,  2.96  mmol)およびDIEA(765  mg,  5.92  mmol)をDMF(5  mL)に溶解させ、室温で一晩撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応液を水で停止させ、酢酸エチル（3×15  mL）で抽出した。有機相を合併して食塩水（50  mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して無色油状の化合物A5(50  mg、収率5％)を得た。ESI[M  +  H]+  =  371.2
1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO)  δ  8.33  -  8.30  (m,  1H),  7.69  -  7.64  (m,  1H),  7.34  -  7.31  (m,  2H),  7.28  -  7.26  (m,  1H),  7.19  -  7.17  (m,  2H),  6.27  -  6.25  (m,  1H),  4.80  -  4.13  (m,  2H),  3.78  -  3.51  (m,  2H),  2.52  -  2.51  (m,  1H),  1.86  -  1.82  (m,  3H),  1.70  -  1.32  (m,  6H),  0.85  -  0.66  (m,  4H).
【００８６】
実施例A4  本発明の化合物A7の製造
【化５８】
2021512132.tif 000080
化合物A7の製造は、化合物1b-2(200  mg,  0.92  mmol)および1,1-シクロプロパンジメタノール(94  mg,  0.92  mmol)を原料として使用し、塩化アシルを経て化合物2を製造する操作方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.2〜0.3の画分を収集し、無色油状の化合物A7（223  mg、2ステップ反応の収率81％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  301.3
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.82  (s,  1H),  7.79  (s,  1H),  7.36  -  7.29  (m,  3H),  7.18  -  7.17  (m,  2H),  6.35  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  4.20  (s,  2H),  3.45  -  3.33  (m,  2H),  1.87  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  0.64  -  0.51  (m,  4H).
【００８７】
実施例A5  本発明の化合物A8の製造
【化５９】
2021512132.tif 000081
化合物A8の合成は、化合物1b-2(324  mg,  1.50  mmol)およびシクロブタンメタノール(80.0  mg,  0.93  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.5〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物A8（136  mg、収率52％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  285.3
1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO)  δ  8.31  (s,  1H),  7.68  (d,  J  =  0.8  Hz,  1H),  7.33  (t,  J  =  7.3  Hz,  2H),  7.26  (t,  J  =  7.3  Hz,  1H),  7.16  (d,  J  =  7.2  Hz,  2H),  6.23  (q,  J  =  7.2  Hz,  1H),  4.23  -  3.99  (m,  2H),  2.58  -  2.51  (m,  1H),  2.03  -  1.89  (m,  2H),  1.89  -  1.76  (m,  5H),  1.76  -  1.69  (m,  2H).
【００８８】
実施例A6  本発明の化合物A9の製造
【化６０】
2021512132.tif 000082
化合物A9の製造は、化合物1b-2(216  mg,  1.0  mmol)および(1-エチルシクロプロピル)メタノール(100.0  mg,  1.0  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.4〜0.5の画分を収集し、無色油状の化合物A9（56  mg、収率19％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  299.3
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.84  (s,  1H),  7.79  (s,  1H),  7.40  -  7.25  (m,  3H),  7.21  -  7.14  (m,  2H),  6.30  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  4.20  (s,  2H),  1.87  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.56  -  1.50  (m,  2H),  1.10  -  0.96  (m,  3H),  0.64  -  0.51  (m,  4H).
【００８９】
実施例A7  本発明の化合物A10および化合物A11の製造
【化６１】
2021512132.tif 000083
1．シクロブタン-1,1-ジイルジメタノール(10-2)の製造
【化６２】
2021512132.tif 000084
0℃の氷水浴において、LAH(2.28  g,  0.06  mol)を10  mmol/minで計6回に分けて1,1-シクロブタンジカルボン酸（10-1）(4.32  g,  0.03  mol)のTHF(80  mL)に入れ、添加終了後、続いて2時間反応させた。0℃において、Na2SO4.10H2O(20  g)を5  g/minで計4回に分けて反応系に入れ、吸引ろ過し、ケーキをTHF（150  mL）で洗浄し、ろ液を減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離・精製し（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）で検出し、Rf  =  0.2〜0.3の画分を収集し、無色油状の化合物10-2（3.02  g、収率87％）を得た。ESI[M  +  H]+  =116.1
【００９０】
2．目的の化合物A10の製造
【化６３】
2021512132.tif 000085
化合物10の製造は、化合物1b-2(432  mg,  2.00  mmol)および化合物10-2(648  mg,  5.58  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品をカラムクロマトグラフィーによって精製し（メタノール/ジクロロメタン(v/v)は1/100〜1/10の範囲内の任意の比率である）、TLC（メタノール/ジクロロメタン(v/v)  =  1/50）で検出し、Rf  =  0.5〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物A10（340  mg、収率54％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  315.3
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.86  (s,  1H),  7.82  (s,  1H),  7.39  -  7.28  (m,  3H),  7.21  -  7.16  (m,  2H),  6.36  (q,  J  =  7.0  Hz,  1H),  4.37  -  4.27  (m,  2H),  3.52  (q,  J  =  11.4  Hz,  2H),  2.02  -  1.91  (m,  2H),  1.88  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.87  -  1.79  (m,  4H).
【００９１】
3．目的の化合物A11の製造
【化６４】
2021512132.tif 000086
化合物A11の製造は、化合物A10(157  mg,  0.50  mmol)およびヨードメタン(85  mg,  0.60  mmol)を原料として使用し、共通の操作Bの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.4〜0.5の画分を収集し、無色油状の化合物A11（15  mg、収率9％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  329.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.84  (s,  1H),  7.79  (s,  1H),  7.41  -  7.27  (m,  3H),  7.24  -  7.18  (m,  2H),  6.41  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  4.27  (q,  J  =  10.9  Hz,  2H),  3.37  (s,  2H),  3.33  (s,  3H),  1.97  -  1.80  (m,  6H),  1.90  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H).
【００９２】
実施例A8  本発明の化合物A12の製造
【化６５】
2021512132.tif 000087
化合物A12の製造は、化合物1b-2(177  mg,  0.82  mmol)および(3,3-ジフルオロシクロブチル)メタノール(100  mg,  0.82  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.5〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物A12（142  mg、収率54％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  321.2.
1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO)  δ  8.32  (s,  1H),  7.71  (s,  1H),  7.33  (t,  J  =  7.3  Hz,  2H),  7.26  (t,  J  =  7.3  Hz,  1H),  7.16  (d,  J  =  7.2  Hz,  2H),  6.21  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  4.30  -  3.93  (m,  2H),  2.66  -  2.60  (m,  2H),  2.42  -  2.24  (m,  3H),  1.84  (d,  J  =  7.2  Hz,  3H).
【００９３】
実施例A9  本発明の化合物A13の製造
【化６６】
2021512132.tif 000088
1．1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)シクロプロパンカルボン酸(13-2)の製造
【化６７】
2021512132.tif 000089
室温において、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(823  mg,  9.79  mmol)、化合物13-1(1.00  g,  9.79  mmol)およびp-トルエンスルホン酸ピリジニウム(123  mg,  0.49  mmol)をジクロロメタン(10  mL)溶液に溶解させ、室温で2時間撹拌した。反応液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/10）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/5）で検出し、Rf  =  0.3〜0.4の画分を収集し、白色固体の化合物13-2（1.20  g、収率66％）を得た。
【００９４】
2．N-メトキシ-N-メチル-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)シクロプロパンカルボキサミド(13-3)の製造
【化６８】
2021512132.tif 000090
室温において、N,O-ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩(628  mg,  6.44  mmol)、化合物13-2(1.20  g,  6.44  mmol)、HATU(2.45  g,  6.44  mmol)およびDIEA(1.67  g,  12.9  mmol)をDMF(10  mL)溶液に溶解させ、室温で一晩撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、水で停止させ、酢酸エチル（3×10  mL）で抽出した。有機相を合併して飽和食塩水（20  mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し（酢酸エチル：石油エーテル(v/v)  =  1/10）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/5）で検出し、Rf  =  0.5〜0.6の画分を収集し、白色固体の化合物13-3（1.20  g、収率81％）を得た。
【００９５】
3．2-ヒドロキシ-2-メチルシクロブタン-1-オン(13-4)の製造
【化６９】
2021512132.tif 000091
室温において、メチルマグネシウムブロミド(1MのTHF溶液，6.54  mL,6.54  mmol)を注射器で1  mL/minの速度で化合物13-3(750  mg,  3.27  mmol)のTHF(10  mL)溶液に入れ、室温で30分間反応させた。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、水で停止させ、酢酸エチル（3×15  mL）で抽出した。有機相を合併して飽和食塩水（20  mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し（酢酸エチル：石油エーテル(v/v)  =  1/10）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/7）でモニタリングし、Rf  =  0.5〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物13-4（80  mg、収率24％）を得た。
【００９６】
4．目的の化合物A13の製造
【化７０】
2021512132.tif 000092
室温において、塩酸ジオキサン溶液(4M，0.15  mL)を一括で化合物13-4(150  mg，0.81  mmol)のジクロロメタン(10  mL)溶液に入れ、室温で5分間反応させた後、化合物1b(190  mg,  0.81  mmol)を入れ、続いて2時間反応させた。反応系を減圧で濃縮して粗製品を得、分取TLCに精製し（メタノール/ジクロロメタン(v/v)  =  1/10）、Rf  =  0.3〜0.4の画分を収集し、無色油状の化合物A13（35  mg、収率14％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  299.1
1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO)  δ  8.35  (d,  J  =  6.3  Hz,  1H),  7.74  (s,  1H),  7.38  -  7.30  (m,  2H),  7.29  -  7.27  (m,  1H),  7.20  -  7.10  (m,  2H),  6.15  -  6.11  (m,  1H),  3.05  -  2.97  (m,  2H),  2.31  -  2.28  (m,  1H),  2.05  -  1.94  (m,  1H),  1.84  (dd,  J  =  7.2,  2.3  Hz,  3H),  1.45  (d,  J  =  5.8  Hz,  3H).
【００９７】
実施例A10  本発明の化合物A14の製造
【化７１】
2021512132.tif 000093
化合物A14の製造は、化合物A10(157  mg,  0.50  mmol)およびヨードメタン(94  mg,  0.60  mmol)を原料として使用し、共通の操作Bの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.4〜0.5の画分を収集し、無色油状の化合物14（35  mg、収率20％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  343.3
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.87  (s,  1H),  7.81  (s,  1H),  7.39  -  7.25  (m,  3H),  7.25  -  7.19  (m,  2H),  6.39  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  4.29  -  4.25  (m,  2H),  3.39  (s,  2H),  3.47-  3.45  (m,  2H),  1.96  -  1.79  (m,  6H),  1.90  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.01  -  1.10  (m,  3H)
【００９８】
実施例A11  本発明の化合物A15の製造
【化７２】
2021512132.tif 000094
化合物A15の製造は、化合物1b-2(100  mg,  0.46  mmol)およびヒドロキシメチルシクロプロパン(33  mg,  0.46  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/2）Rf  =  0.5〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物A15（83  mg、収率66％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  271.3.
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.83  (s,  1H),  7.77  (s,  1H),  7.40  -  7.27  (m,  3H),  7.23  -  7.15  (m,  2H),  6.38  (q,  J  =  7.2  Hz,  1H),  4.05  (qd,  J  =  11.4,  7.3  Hz,  2H),  1.87  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.17  -  1.14  (m,  1H),  0.66  -  0.43  (m,  2H),  0.42  -  0.18  (m,  2H).
【００９９】
実施例A12  本発明の化合物A16の製造
【化７３】
2021512132.tif 000095
化合物A16の製造は、化合物1b-2(100  mg,  0.46  mmol)および1-シクロプロピルエタノール(39.6  mg,  0.46  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/2）Rf  =  0.4〜0.5の画分を収集し、無色油状の化合物A16（96  mg、収率73％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  285.3
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.79  (s,  1H),  7.74  (s,  1H),  7.38  -  7.28  (m,  3H),  7.22  -  7.14  (m,  2H),  6.43  -  6.29  (m,  1H),  4.57  -  4.41  (m,  1H),  1.87  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.34  (t,  J  =  6.2  Hz,  3H),  1.12  -  0.95  (m,  1H),  0.64  -  0.18  (m,  4H).
【０１００】
実施例A13  本発明の化合物A17の製造
【化７４】
2021512132.tif 000096
化合物A17の製造は、化合物1b-2(100  mg,  0.46  mmol)およびシクロブタノール(33.2  mg,  0.46  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/2）Rf  =  0.4〜0.5の画分を収集し、白色固体の化合物A17（66  mg、収率53％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  271.3
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.80  (s,  1H),  7.79  (s,  1H),  7.39  -  7.27  (m,  3H),  7.22  -  7.16  (m,  2H),  6.36  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  5.19  -  5.02  (m,  1H),  2.50  -  2.28  (m,  2H),  2.21  -  2.07  (m,  2H),  1.86  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.85  -  1.77  (m,  1H),  1.73  -  1.56  (m,  1H).
【０１０１】
実施例A14  本発明の化合物A18の製造
【化７５】
2021512132.tif 000097
1．2-シクロブチルエタノール(18-2)の製造
【化７６】
2021512132.tif 000098
室温において、LiAlH4(133  mg,  3.50  mmol)を1  mmol/minで計4回に分けてシクロブチル酢酸（18-1）(200  mg,  1.75  mmol)のTHF(10  mL)溶液に入れ、室温で2時間反応させた。反応系をNa2SO4.10H2Oで停止させ、吸引ろ過し、ろ液を濃縮して無色油状の化合物18-2（120  mg，収率68％）を得た。ESI[M  +  H]+  =100.1.
【０１０２】
2．目的の化合物A18の製造
【化７７】
2021512132.tif 000099
化合物A18の製造は、化合物1b-2(100  mg,  0.46  mmol)および2-シクロブチルエタノール（18-2）(46.1  mg,  0.46  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.4〜0.5の画分を収集し、無色油状の化合物A18（84  mg、収率61％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  299.3.
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.76  (s,  2H),  7.36  -  7.32  (m,  3H),  7.21  -  7.18  (m,  2H),  6.37(q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  4.26  -  3.88  (m,  2H),  2.37  -  2.31  (m,  1H),  2.06  -  2.00  (m,  2H),  1.90  -  1.71  (m,  7H),  1.68  -  1.64  (m,  2H).
【０１０３】
実施例A15  本発明の化合物A19の製造
【化７８】
2021512132.tif 000100
1．(1-(ジフルオロメチル)シクロブチル)メタノール(19-3)の製造
【化７９】
2021512132.tif 000101
室温において、注射器でDAST(484  mg,  3.0  mmol)を化合物19-1(705  mg,  2.0  mmol)のCH2Cl2（10  mL）溶液に1  mmol/minで入れ、3分間で添加が完了し、室温で5時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、水で停止させ、酢酸エチル（3×15  mL）で抽出した。有機相を合併して飽和食塩水（20  mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品19-2を得た。粗製品をTHF（10  mL）に溶解させ、一括でTBAF(6.0  mL,  THFにおける1  mol/L,  6  mmol)を入れ、室温で2時間反応させた。反応液を減圧で濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)は1/3〜1/1の範囲内の任意の比率である）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）で検出し、Rf  =  0.3〜0.4の画分を収集し、無色油状の化合物19-3（83  mg、収率30％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  137.2
【０１０４】
2．目的の化合物A19の製造
【化８０】
2021512132.tif 000102
化合物A19の製造は、化合物1b-2(127  mg,  0.59  mmol)および化合物19-3(80  mg,  0.59  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.3〜0.4の画分を収集し、無色油状の化合物A19（35  mg、収率18％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  335.3
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.79  (s,  1H),  7.71  (s,  1H),  7.40  -  7.27  (m,  3H),  7.21  -  7.15  (m,  2H),  6.40  (q,  J  =  7.2  Hz,  1H),  4.91  (q,  J  =  57.6  Hz,  1H),  4.25  (m,  2H),  2.00  -  1.81  (m,  6H),  1.86  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H).
【０１０５】
実施例A16  本発明の化合物A20の製造
【化８１】
2021512132.tif 000103
1．1-(オキシラン-2-イル)シクロブタン-1-オール(20-2)の製造  
【化８２】
2021512132.tif 000104
室温において、m-CPBA(777  mg,  4.5  mmol)を分けて化合物20-1(294  mg,  3.0  mmol)のCH2Cl2（10  mL）溶液に1  mmol/minで入れ、3分間で添加が完了し、室温で48時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、水で停止させ、CH2Cl2（3×15  mL）で抽出した。有機相を合併して飽和食塩水（20  mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品20-2を得た。粗製品をさらに精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
【０１０６】
2．目的の化合物A20の製造
【化８３】
2021512132.tif 000105
化合物A20の製造は、化合物1b-2(216  mg,  1.0  mmol)および上記工程の粗製品20-2を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.4〜0.5の画分を収集し、無色油状の化合物A20（78  mg、収率25％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  313.3
実施例A17  本発明の化合物A21の製造
【化８４】
2021512132.tif 000106
化合物21-1は、化合物20-2に類似する方法によって製造して粗製品を得た。
化合物A21の製造は、化合物1b-2(216  mg,  1.0  mmol)および粗製品21-1を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.4〜0.5の画分を収集し、無色油状の化合物A21（56  mg、収率17％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  327.3
【０１０７】
実施例A18  本発明の化合物A22の製造
【化８５】
2021512132.tif 000107
1．1-(オキシラン-2-イルメチル)シクロブタン-1-オール(22-2)の製造  
【化８６】
2021512132.tif 000108
氷水浴において、化合物シクロブタノン(500  mg,  7.13  mmol)をTHF（15  mL）に溶解させ、温度を0℃以下に維持しながら、注射器でアリルマグネシウムブロミド（28.5  mL,  14.27  mmol,  0.5  mol/L）を2  mL/minの速度で反応系に滴下し、同温度で続いて30分間撹拌した。TLCによるモニタリングで反応系が完全に反応したら、飽和塩化アンモニウムで反応を停止させ、酢酸エチル（3×10  mL）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（30  mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して無色油状の粗製品22-1（486  mg，61％）を得、粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。ESI[M  +  H]+  =  113.1
氷浴において、粗製品の化合物22-1（486  mg，4.33  mmol）をジクロロメタン（10  mL）に溶解させ、分けてm-クロロ過安息香酸（1.12  g，6.49  mmol）を入れ、5分間で添加が完了した。ゆっくり室温に昇温させ、続いて2時間撹拌した。TLCによるモニタリングで反応系が完全に反応したら、飽和炭酸水素ナトリウムで反応を停止させ、ジクロロメタン（3×10  mL）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（30  mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して無色油状の粗製品22-2（80  mg，14％）を得、粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。ESI[M  +  H]+  =  129.1
【０１０８】
2．目的の化合物A22の製造
【化８７】
2021512132.tif 000109
化合物A22の製造は、化合物1b-2(43  mg,  0.20  mmol)および粗製品22-2(80  mg,  0.62  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.4〜0.5の画分を収集し、無色油状の化合物A22（10  mg、収率15％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  327.1
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.87  -  7.60  (m,  2H),  7.38  -  7.28  (m,  3H),  7.22  -  7.12  (m,  2H),  6.31  (q,  J  =  7.0  Hz,  1H),  2.97  -  2.87  (m,  1H),  2.65  -  2.57  (m,  1H),  2.49  -  2.09  (m,  7H),  2.05  -  1.92  (m,  2H),  1.86  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.80  -  1.66  (m,  1H).
【０１０９】
実施例A19  本発明の化合物A23の製造
【化８８】
2021512132.tif 000110
1．(1-ヒドロキシシクロブチル)メチル  (R)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート(23-1)の製造  
【化８９】
2021512132.tif 000111
化合物23-1の製造は、化合物1b-2(432  mg,  2.0  mmol)および1-(ヒドロキシメチル)シクロブタン-1-オール(204  mg,  2.0  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品をカラムクロマトグラフィーによって精製し（メタノール/ジクロロメタン(v/v)は1/100〜1/10の範囲内の任意の比率である）、TLC（メタノール/ジクロロメタン(v/v)  =  1/50）で検出し、Rf  =  0.4〜0.5の画分を収集し、無色油状の化合物23-1（281  mg、収率47％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  301.3
【０１１０】
2．目的の化合物A23の製造
【化９０】
2021512132.tif 000112
化合物A23の製造は、化合物23-1(150  mg,  0.50  mmol)およびヨードメタン(85  mg,  0.60  mmol)を原料として使用し、共通の操作Bの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.4〜0.5の画分を収集し、無色油状の化合物A23（35  mg、収率22％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  315.2
実施例A20  本発明の化合物A24の製造
【化９１】
2021512132.tif 000113
1．(1-ヒドロキシメチル)シクロブチル  (R)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート(24-1)の製造
【化９２】
2021512132.tif 000114
化合物24-1の製造は、化合物1b-2(632  mg,  3.0  mmol)および1-(ヒドロキシメチル)シクロブタン-1-オール(306  mg,  3.0  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品をカラムクロマトグラフィーによって精製し（メタノール/ジクロロメタン(v/v)は1/100〜1/10の範囲内の任意の比率である）、TLC（メタノール/ジクロロメタン(v/v)  =  1/50）で検出し、Rf  =  0.4〜0.5の画分を収集し、無色油状の化合物24-1（147  mg、収率16%）を得た。ESI[M  +  H]+  =  301.3
【０１１１】
2．目的の化合物A24の製造
【化９３】
2021512132.tif 000115
化合物A24の製造は、化合物24-1(102  mg,  0.34  mmol)およびヨードメタン(48  mg,  0.34  mmol)を原料として使用し、共通の操作Bの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.4〜0.5の画分を収集し、無色油状の化合物A24（15  mg、収率14％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  315.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.82  (s,  1H),  7.79  (s,  1H),  7.43  -  7.27  (m,  3H),  7.26  -  7.18  (m,  2H),  6.41  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  3.37  (s,  2H),  3.25  (s,  3H),  2.10  -  1.85  (m,  6H),  1.90  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H).
【０１１２】
実施例A21  本発明の化合物A25の製造
【化９４】
2021512132.tif 000116
化合物A25の製造は、化合物1b-2(216  mg,  1.0  mmol)および1-エチルシクロブタンメタノール(114  mg,  1.0  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.4〜0.5の画分を収集し、無色油状の化合物A25（189  mg、収率60％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  313.3
【０１１３】
実施例A22  本発明の化合物A26の製造
【化９５】
2021512132.tif 000117
化合物A26の製造は、化合物1b-2(216  mg,  1.0  mmol)および3-(ヒドロキシメチル)シクロブタノン(100  mg,  1.0  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.4〜0.5の画分を収集し、無色油状の化合物A26（102  mg、収率34％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  299.3.
【０１１４】
実施例A23  本発明の化合物A27の製造
【化９６】
2021512132.tif 000118
1．シクロブチルメタンチオール(27-3)の製造
【化９７】
2021512132.tif 000119
【０１１５】
化合物A23の製造は、化合物27-1(200  mg,  2.32  mmol)を出発原料として使用し、共通の操作Cの方法によって合成し、無色油状の粗製品27-3（130  mg）を得た。ESI[M  +  H]+  =  103.1
【０１１６】
2．目的の化合物A27の製造
【化９８】
2021512132.tif 000120
化合物A27の製造は、化合物1b-2(100  mg,  0.46  mmol)および化合物27-3(130  mg,  1.27  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.5〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物A27（22  mg、収率16％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  301.1
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.91  (s,  1H),  7.78  (s,  1H),  7.38  -  7.28  (m,  3H),  7.18  (d,  J  =  7.0  Hz,  2H),  6.28  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  3.27  -  2.97  (m,  2H),  2.51  (dt,  J  =  15.6,  7.8  Hz,  1H),  2.08  (ddd,  J  =  19.7,  9.8,  5.7  Hz,  2H),  1.91  -  1.78  (m,  5H),  1.70  (dd,  J  =  20.2,  8.8  Hz,  2H).
【０１１７】
実施例A24  本発明の化合物A28の製造
【化９９】
2021512132.tif 000121
1．(1-(メトキシメチル)シクロブチル)メタンチオール(28-3)の製造
【化１００】
2021512132.tif 000122
化合物28-3の製造は、化合物28-1(200  mg,  1.54  mmol)を出発原料として使用し、共通の操作Cの方法によって合成し、無色油状の粗製品28-3（156  mg）を得た。ESI[M  +  H]+  =  147.1
【０１１８】
2．目的の化合物A28の製造
【化１０１】
2021512132.tif 000123
化合物A28の製造は、化合物1b-2(100  mg,  0.46  mmol)および化合物28-3(156  mg,  1.07  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.5〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物A28（44  mg、収率13％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  345.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.95  (s,  1H),  7.81  (s,  1H),  7.39  -  7.28  (m,  3H),  7.18  (d,  J  =  7.0  Hz,  2H),  6.30  (d,  J  =  7.0  Hz,  1H),  3.33  (s,  3H),  3.30  (s,  2H),  3.27  (s,  2H),  1.94  -  1.73  (m,  9H).
【０１１９】
実施例A25  本発明の化合物A29の製造
【化１０２】
2021512132.tif 000124
1．(1-(メトキシメチル)シクロブチル)メタンチオール(29-3)の製造
【化１０３】
2021512132.tif 000125
化合物29-3の製造は、化合物29-1(200  mg,  2.77  mmol)を出発原料として使用し、共通の操作Cの方法によって合成し、無色油状の粗製品29-3（94  mg）を得た。ESI[M  +  H]+  =  89.1
【０１２０】
2．目的の化合物A29の製造
【化１０４】
2021512132.tif 000126
化合物A29の製造は、化合物1b-2(100  mg,  0.46  mmol)および化合物29-3(94  mg,  1.07  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.5〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物A29（24  mg、収率18％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  287.0
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.91  (s,  1H),  7.76  (s,  1H),  7.39  -  7.27  (m,  3H),  7.22  -  7.15  (m,  2H),  6.28  (q,  J  =  6.9  Hz,1H),  5.87  -  5.71  (m,  1H),  5.16  -  5.00  (m,  2H),  3.16  -  2.89  (m,  2H),  2.37  (q,  J  =  7.1  Hz,  2H),  1.85  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H).
【０１２１】
実施例A26  本発明の化合物A30の製造
【化１０５】
2021512132.tif 000127
化合物A30の製造は、化合物1b-2(100  mg,  0.46  mmol)および1-メチルシクロプロパノール(50  mg,  0.69  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.5〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物A30（93  mg、収率75％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  271.1
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.93  (s,  1H),  7.79  (s,  1H),  7.39  -  7.25  (m,  3H),  7.21  -  7.14  (m,  2H),  6.27  (q,  J  =  7.0  Hz,1H),  1.83  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.55  (s,  3H),  1.00  -  0.82  (m,  2H),  0.76  -  0.60  (m,  2H).
【０１２２】
実施例A27  本発明の化合物A31の製造
【化１０６】
2021512132.tif 000128
化合物A31の製造は、化合物1b-2(100  mg,  0.46  mmol)および1-メチルシクロブタノール(59  mg,  0.69  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.5〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物A31（101  mg、収率77％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  285.1
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.81  (s,  1H),  7.78  (s,  1H),  7.34  -  7.26  (m,  3H),  7.25  -  7.10  (m,  2H),  6.38  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  2.45  -  2.00  (m,  4H),  1.86  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.80  -  1.45  (m,  2H),  1.49  (s,  3H).
【０１２３】
実施例A28  本発明の化合物A32の製造
【化１０７】
2021512132.tif 000129
化合物A32の製造は、化合物1b-2(100  mg,  0.46  mmol)および1-エチルシクロブタノール(69  mg,  0.69  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.5〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物A31（113  mg、収率82％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  299.1
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.80  (s,  1H),  7.79  (s,  1H),  7.35  -  7.28  (m,  3H),  7.26  -  7.13  (m,  2H),  6.39  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  2.50  -  2.28  (m,  2H),  2.21  -  2.07  (m,  2H),  1.87  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.80  -  1.45  (m,  4H),  0.96  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H).
【０１２４】
実施例A29  本発明の化合物A33の製造
【化１０８】
2021512132.tif 000130
化合物A33の製造は、化合物1b-2(100  mg,  0.46  mmol)および(1-メチルシクロブチル)メタノール(69  mg,  0.69  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.5〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物A33（108  mg、収率79％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  299.1
1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO)  δ  8.29  (s,  1H),  7.67  (s,  1H),  7.37  -  7.30  (m,  2H),  7.29  -  7.25  (m,  1H),  7.17-7.15  (m,  2H),  6.27  (q,  J  =  7.2  Hz,  1H),  4.20  -  3.85  (m,  2H),  1.90  -  1.75  (m,  2H),  1.80  -  1.54  (m,  5H),  1.65  -1.40  (m,  2H).
【０１２５】
実施例A30  本発明の化合物A34の製造
【化１０９】
2021512132.tif 000131
化合物A34の製造は、化合物1b-2(100  mg,  0.46  mmol)および1-シクロブチル-1-エタノール(69  mg,  0.69  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.5〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物A34（99  mg、収率72％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  299.1
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.81  (s,  1H),  7.78  (s,  1H),  7.42  -  7.26  (m,  3H),  7.25  -  7.14  (m,  2H),  6.39  (q,  J  =  7.2  Hz,  1H),  4.58  -  4.40  (m,  1H),  2.59  -  2.50  (m,  1H),  1.86  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.86  -  1.54  (m,  6H),  1.34  (t,  J  =  6.2  Hz,  3H).
【０１２６】
実施例A31  本発明の化合物A35の製造
【化１１０】
2021512132.tif 000132
化合物A35の製造は、化合物1b-2(100  mg,  0.46  mmol)およびシクロパンタノール(59  mg,  0.69  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.5〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物A35（113  mg、収率86％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  285.1
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.92  (s,  1H),  7.78  (s,  1H),  7.40  -  7.24  (m,  3H),  7.20  -  7.12  (m,  2H),  6.26  (q,  J  =  7.0  Hz,1H),  5.25  -  5.01  (m,  1H),  1.98-2.02  (m,  2H),  1.84  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  ,  1.95-1.61  (m,  6H).
【０１２７】
実施例A32  本発明の化合物A36の製造
【化１１１】
2021512132.tif 000133
化合物A36の製造は、化合物1b-2(108  mg,  0.5  mmol)および1-(オキシラン-2-イル)シクロペンタン-1-オール(64  mg,  0.5  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.4〜0.5の画分を収集し、無色油状の化合物A36（75  mg、収率46％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  327.3
【０１２８】
実施例A33  本発明の化合物A37の製造
【化１１２】
2021512132.tif 000134
化合物A37の製造は、化合物1b-2(108  mg,  0.5  mmol)および1-(オキシラン-2-イル)シクロヘキサン-1-オール(71  mg,  0.5  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.5〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物A37（78  mg、収率46％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  341.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.11  (s,  1H),  7.87  (s,  1H),  7.45  -  7.33  (m,  4H),  7.29  -  7.26  (m,  1H),  6.50  -  6.39  (m,  1H),  3.37  -  3.31(m,  1H),  2.83  -  2.71(m,  2H),  2.29  -  2.11(m,  2H),  1.87  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.64  -  1.32  (m,  8H).
【０１２９】
実施例A34  本発明の化合物A38の製造
【化１１３】
2021512132.tif 000135
化合物A38の製造は、化合物1b-2(108  mg,  0.5  mmol)および1-(オキシラン-2-イルメチル)シクロペンタン-1-オール(71  mg,  0.5  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.4〜0.5の画分を収集し、無色油状の化合物A38（89  mg、収率52％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  341.2
【０１３０】
実施例A35  本発明の化合物A39の製造
【化１１４】
2021512132.tif 000136
化合物A39の製造は、化合物1b-2(108  mg,  0.5  mmol)および1-(オキシラン-2-イルメチル)シクロヘキサン-1-オール(78  mg,  0.5  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.4〜0.5の画分を収集し、無色油状の化合物A39（76  mg、収率43％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  355.2
【０１３１】
実施例A36  本発明の化合物A40の製造
【化１１５】
2021512132.tif 000137
1．(1-((メチルチオ)メチル)シクロブチル)メタノール(40-3)の製造
【化１１６】
2021512132.tif 000138
化合物40-3の製造は、化合物40-1(1.0  g,  3.0  mmol)を出発原料として使用し、共通の操作Cの方法によって合成し、無色油状の化合物40-2（631  mg）を得た。ESI[M  +  H]+  =  385.3
室温において、粗製品の化合物40-2(631  mg,  1.5  mmol)をTHF（10  mL）に溶解させ、一括でTBAF(6.0  mL,  THFにおける1  mol/L,  6.0  mmol)を入れ、室温で2時間反応させた。TLCによるモニタリングで反応系が完全に反応したら、飽和食塩水を反応系に入れ、酢酸エチル（3×10  mL）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（30  mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して無色油状の粗製品40-3（221  mg，3ステップの収率50％）を得、粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。ESI[M  +  H]+  =  147.1
【０１３２】
2．目的の化合物A40の製造
【化１１７】
2021512132.tif 000139
化合物A40の製造は、化合物1b-2(216  mg,  1.0  mmol)および化合物40-3(146  mg,  1.0  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.5〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物A40（75  mg、収率22％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  345.3
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.84  (s,  1H),  7.80  (s,  1H),  7.42  -  7.28  (m,  3H),  7.25  -  7.16  (m,  2H),  6.40  (q,  J  =  7.2  Hz,  1H),  4.43  -  4.14(m,  2H),  2.75  (s,  2H),  2.10  (s,  3H),  1.97  -  1.90  (m,  6H),  1.88  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H).
【０１３３】
実施例A37  本発明の化合物A41の製造
【化１１８】
2021512132.tif 000140
1．(1-((メチルジスルファニル)メチル)シクロブチル)メタノール(41-3)の製造
【化１１９】
2021512132.tif 000141
化合物41-2の製造は、化合物41-1(1.0  g,  3.0  mmol)を出発原料として使用し、共通の操作Cの方法によって合成し、無色油状の化合物41-2（631  mg）を得た。ESI[M  +  H]+  =  417.3
室温において、粗製品の化合物41-2(631  mg,  1.5  mmol)をTHF（10  mL）に溶解させ、一括でTBAF(6.0  mL,  THFにおける1  mol/L,  6.0  mmol)を入れ、室温で2時間反応させた。TLCによるモニタリングで反応系が完全に反応したら、飽和食塩水を反応系に入れ、酢酸エチル（3×10  mL）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（30  mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して無色油状の粗製品41-3（221  mg，3ステップの収率41％）を得、粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。ESI[M  +  H]+  =  179.1
【０１３４】
2．(1-((メチルジスルファニル)メチル)シクロブチル)メタンチオール(41-4)の製造
【化１２０】
2021512132.tif 000142
化合物41-4の製造は、化合物41-3(221  mg,  1.2  mmol)を出発原料として使用し、共通の操作Cの方法によって合成し、無色油状の化合物41-4（95  mg,  収率40％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  195.0
【０１３５】
3．目的の化合物A41の製造
【化１２１】
2021512132.tif 000143
化合物A41の製造は、化合物1b-2(100  mg,  0.46  mmol)および化合物41-4(95  mg,  0.49  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/2）Rf  =  0.4〜0.5の画分を収集し、無色油状の化合物A41（104  mg、収率58％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  393.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.84  (s,  1H),  7.79  (s,  1H),  7.42  -  7.28  (m,  3H),  7.23  -  7.12  (m,  2H),  6.36  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  4.45  -  3.98  (m,4H),  2.95  (s,  3H),  2.09  -  1.90  (m,  6H),  1.88  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H).
【０１３６】
実施例A38  本発明の化合物A42の製造
【化１２２】
2021512132.tif 000144
1．(1-((エチルチオ)メチル)シクロブチル)メタノール(42-3)の製造
【化１２３】
2021512132.tif 000145
化合物42-2の製造は、化合物42-1(1.4  g,  4.0  mmol)を出発原料として使用し、共通の操作Cの方法によって合成し、無色油状の粗製品42-2（758  mg）を得た。ESI[M  +  H]+  =  399.3
室温において、粗製品の化合物42-2(758  mg,  1.9  mmol)をTHF（10  mL）に溶解させ、一括でTBAF(7.6  mL,  THFにおける1  mol/L,  7.6  mmol)を入れ、室温で2時間反応させた。TLCによるモニタリングで反応系が完全に反応したら、飽和食塩水を反応系に入れ、酢酸エチル（3×10  mL）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（30  mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して無色油状の粗製品42-3（214  mg，3ステップ反応の収率33％）を得、粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。ESI[M  +  H]+  =  161.2
【０１３７】
2．目的の化合物A42の製造
【化１２４】
2021512132.tif 000146
化合物A42の製造は、化合物1b-2(216  mg,  1.0  mmol)および化合物42-3(192  mg,  1.2  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.5〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物A42（88  mg、収率25％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  359.3
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.83  (s,  1H),  7.81  (s,  1H),  7.41  -  7.25  (m,  3H),  7.22  -  7.15  (m,  2H),  6.37  (q,  J  =  7.2  Hz,  1H),  4.41  -  4.12(m,  2H),  2.77  -  2.68  (m,  4H),  1.95  -  1.88  (m,  6H),  1.85  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.30  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H).
【０１３８】
実施例A39  本発明の化合物A43の製造
【化１２５】
2021512132.tif 000147
1．(1-(メチルチオ)シクロプロピル)メタノール(43-3)の製造
【化１２６】
2021512132.tif 000148
化合物43-2の製造は、化合物43-1(689  mg,  4.0  mmol)を出発原料として使用し、共通の操作Cの方法によって合成し、無色油状の化合物43-2（402  mg）を得た。ESI[M  +  H]+  =  203.3
室温において、粗製品の化合物43-2(402  mg,  1.99  mmol)をCH2Cl2（5  mL）に溶解させ、一括でHCl/ジオキサン(0.5  mL,  THFにおける4  mol/L,  2  mmol)を入れ、室温で5分間反応させた。TLCによるモニタリングで反応系が完全に反応したら、反応系を何らの処理もせずにそのまま次の工程の反応に使用した。ESI[M  +  H]+  =  119.1
【０１３９】
2．目的の化合物A43の製造
【化１２７】
2021512132.tif 000149
化合物A43の製造は、化合物1b-2(216  mg,  1.0  mmol)および上記工程の反応系43-3を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/2）Rf  =  0.4〜0.5の画分を収集し、無色油状の化合物A43（47  mg、収率15％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  317.3
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.83  (s,  1H),  7.80  (s,  1H),  7.43  -  7.28  (m,  3H),  7.25  -  7.18  (m,  2H),  6.39  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  4.35  -  4.24  (m,  2H),  2.15  (s,  3H),  1.88  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  0.68  -  0.52  (m,  4H).
【０１４０】
実施例A40  本発明の化合物A44の製造
【化１２８】
2021512132.tif 000150
1．(1-((メチルチオ)メチル)シクロプロピル)メタノール(44-3)の製造
【化１２９】
2021512132.tif 000151
化合物44-2の製造は、化合物44-1(1.70  g,  5.0  mmol)を出発原料として使用し、共通の操作Cの方法によって合成し、無色油状の化合物44-2（871  mg）を得た。ESI[M  +  H]+  =  371.3
室温において、粗製品の化合物44-2(871  mg,  2.35  mmol)をTHF（10  mL）に溶解させ、一括でTBAF(9.4  mL,  THFにおける1  mol/L,  9.4  mmol)を入れ、室温で2時間反応させた。TLCによるモニタリングで反応系が完全に反応したら、飽和食塩水を反応系に入れ、酢酸エチル（3×10  mL）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（30  mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して無色油状の粗製品44-3（165  mg，3ステップの収率25％）を得、粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。ESI[M  +  H]+  =  133.2
【０１４１】
2．目的の化合物A44の製造
【化１３０】
2021512132.tif 000152
化合物A44の製造は、化合物1b-2(216  mg,  1.0  mmol)および化合物44-3(160  mg,  1.2  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/2）Rf  =  0.4〜0.5の画分を収集し、無色油状の化合物A44（247  mg、収率82％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  331.3
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.83  (s,  1H),  7.82  (s,  1H),  7.41  -  7.28  (m,  3H),  7.23  -  7.16  (m,  2H),  6.37  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  4.31  -  4.21  (m,  2H),  2.60  (d,  J  =  1.5  Hz,  2H),  2.11  (s,  3H),  1.87  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  0.66  -  0.52  (m,  4H).
【０１４２】
実施例A41  本発明の化合物A45の製造
【化１３１】
2021512132.tif 000153
化合物45の製造は、化合物45-1(244  mg,  2.0  mmol)を出発原料として使用し、共通の操作Cの方法によって合成し、無色油状の化合物45-2（171  mg,  2ステップ反応の収率621％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  139.1
化合物A45の製造は、化合物1b-2(216  mg,  1.0  mmol)および化合物45-2(166  mg,  1.2  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/2）Rf  =  0.4〜0.5の画分を収集し、無色油状の化合物A45（45  mg、収率14％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  313.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.91  (d,  J  =  0.6  Hz,  1H),  7.76  (s,  1H),  7.39  -  7.27  (m,  3H),  7.21  -  7.07  (m,  2H),  6.22  (q,  J  =  7.1  Hz,1H),  3.12  (d,  J  =  7.3  Hz,  2H),  2.75  -  2.55  (m,  2H),  2.44  -  2.31  (m,  1H),  2.30  -  2.13  (m,  2H),  1.85  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H).
【０１４３】
実施例A42  本発明の化合物A46の製造
【化１３２】
2021512132.tif 000154
1．(1-((メチルチオ)メチル)シクロブチル)メタノール(46-3)の製造
【化１３３】
2021512132.tif 000155
化合物46-2の製造は、化合物46-1(1.77  g,  5.0  mmol)を出発原料として使用し、共通の操作Cの方法によって合成し、無色油状の粗製品46-2（1.3  g）を得た。ESI[M  +  H]+  =  385.3
室温において、粗製品の化合物46-2(1.3  g,  3.4  mmol)をTHF（10  mL）に溶解させ、一括でTBAF(13.6  mL,  THFにおける1  mol/L,  13.6  mmol)を入れ、室温で2時間反応させた。TLCによるモニタリングで反応系が完全に反応したら、飽和食塩水を反応系に入れ、酢酸エチル（3×10  mL）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（30  mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して無色油状の粗製品46-3（438  mg，3ステップ反応の収率60％）を得、粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。ESI[M  +  H]+  =  147.2
【０１４４】
2．目的の化合物A46の製造
【化１３４】
2021512132.tif 000156
化合物46-4の製造は、化合物46-3(438  mg,  3.0  mmol)を出発原料として使用し、共通の操作Cの方法によって合成し、無色油状の化合物46-4（197  mg,  2ステップ反応の収率35％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  163.1
化合物A46の製造は、化合物1b-2(216  mg,  1.0  mmol)および化合物46-2(194  mg,  1.2  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.5〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物A46（120  mg、収率33％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  361.1
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.80  (s,  1H),  7.75  (s,  1H),  7.40  -  7.28  (m,  3H),  7.21  -  7.15  (m,  2H),  6.18  (q,  J  =  7.2  Hz,  1H),  2.77  -  2.66  (m,  4H),  2.11  (s,  3H),  1.90  -  1.85  (m,  6H),  1.89  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H).
【０１４５】
実施例B1  本発明の化合物B1の製造
【化１３５】
2021512132.tif 000157
1．(R)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-5-カルボニルクロリド(1b)の製造
【化１３６】
2021512132.tif 000158
0℃の氷水浴において、注射器で(COCl)2(2  mL)を1  mL/minの速度でゆっくり化合物1b-2(200  mg,  0.92  mmol)のジクロロメタン(20  mL)溶液に入れ、室温で1時間反応させた。反応液を減圧で濃縮して白色固体の化合物1b(220  mg、粗製品)を得た。
【０１４６】
2．目的の化合物B1の製造
【化１３７】
2021512132.tif 000159
0℃の氷水浴において、上記工程で製造された化合物1bを(S)-5-ヒドロキシメチルジヒドロフラン-2-オン(107  mg,  0.92  mmol)およびトリエチルアミン(2.81  g,  27.8  mmol)のジクロロメタン(30  mL)溶液に入れ、添加終了後、続いて1時間反応させた。反応液を減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、酢酸エチル/石油エーテル(v/v)を1/10〜1/1の範囲内の任意の比率で溶離剤とし、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）で検出し、Rf  =  0.3〜0.4の画分を収集し、無色油状の化合物B1（75  mg、合計収率26％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  315.3
1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO)  δ  8.35  (s,  1H),  7.71  (d,  J  =  0.8  Hz,  1H),  7.35  -  7.32  (m,  2H),  7.28  -  7.26  (m,  1H),  7.19  -  7.17  (m,  2H),  6.23  -  6.21  (m,  1H),  4.80  -  4.78  (m,  1H),  4.40  (dd,  J  =  12.0,  2.8  Hz,  1H),  4.27  -  4.22  (m,  1H),  2.49-2.47  (m,  2H),  2.26  -  2.25  (m,  1H),  1.96  -  1.91  (m,  1H),  1.85  (d,  J  =  7.2  Hz,  3H).
【０１４７】
実施例B2  本発明の化合物B2の製造
【化１３８】
2021512132.tif 000160
0℃の氷水浴において、工程1で製造された化合物1bを(S)-(-)-4-ヒドロキシメチル-2(5H)-フラノン(65  mg,  0.56  mmol)およびトリエチルアミン(113  mg,  1.12  mmol)のジクロロメタン(5  mL)溶液に入れ、添加終了後、続いて1時間反応させた。反応液を減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、酢酸エチル/石油エーテル(v/v)を1/10〜1/1の範囲内の任意の比率で溶離剤とし、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）で検出し、Rf  =  0.4〜0.5の画分を収集し、無色油状の化合物B2（20  mg、2ステップ反応の収率12％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  313.2
1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO)  δ  8.34  (s,  1H),  7.73  -  7.71  (d,  J  =  0.8  Hz,  1H),  7.59  (s,  1H),  7.36  -  7.32  (m,  2H),  7.29  -  7.27  (m,  1H),  7.17  -  7.15  (m,  2H),  6.24  -  6.22  (m,  1H),  6.18  -  6.16  (m,  1H),  5.47  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  4.57  (dd,  J  =  12.0,  3.2  Hz,  1H),  4.37  (dd,  J  =  12.0,  4.4  Hz,  1H),  1.83  (d,  J  =  7.6  Hz,  3H).
【０１４８】
実施例B3  本発明の化合物B3の製造
【化１３９】
2021512132.tif 000161
化合物B3の製造は、化合物1b(234  mg,  1.  0  mmol)および(S)-3-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトン(102  mg,  1.0  mmol)を原料とし、実施例B1の方法に従って化合物B3を合成した。ESI[M  +  H]+  =  301.2
【０１４９】
実施例B4  本発明の化合物B4の製造
【化１４０】
2021512132.tif 000162
化合物B4の製造は、化合物1b(234  mg,  1.  0  mmol)および(R)-4-ヒドロキシオキセタン-2-オン(88  mg,  1.0  mmol)を原料とし、実施例B1の方法に従って化合物B4を合成した。ESI[M  +  H]+  =  287.2
【０１５０】
実施例B5  本発明の化合物B5の製造
【化１４１】
2021512132.tif 000163
0℃の氷水浴において、化合物1bを3-ヒドロキシメチル-3-メチル-1-オキセタン(102  mg,  1.00  mmol)およびピリジン(79.1  mg,  1.00  mmol)のジクロロメタン(10  mL)溶液に入れ、添加終了後、続いて1時間反応させた。反応液を減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、酢酸エチル/石油エーテル(v/v)を1/10〜1/1の範囲内の任意の比率で溶離剤とし、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）で検出し、Rf  =  0.3〜0.4の画分を収集し、無色油状の化合物B5（170  mg、2ステップ反応の収率57％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  301.3
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.97  (s,  1H),  7.85  (s,  1H),  7.44  -  7.29  (m,  3H),  7.24  -  7.16  (m,  2H),  6.39  (q,  J  =  7.0  Hz,  1H),  4.51  (dd,  J  =  6.1,  2.0  Hz,  2H),  4.42  (dd,  J  =  6.1,  1.5  Hz,  2H),  4.39  -  4.30  (m,  2H),  1.90  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.35  (s,  3H).
【０１５１】
実施例B6  本発明の化合物B6の製造
【化１４２】
2021512132.tif 000164
化合物B6の製造は、化合物1b(234  mg,  1.  0  mmol)および(3-メトキシオキセタン-3-イル)メタノール(118  mg,  1.0  mmol)を原料とし、実施例B1の方法に従って化合物B6を合成した。ESI[M  +  H]+  =  317.2
1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO)  δ  8.29  (s,  1H),  7.65  (s,  1H),  7.32  (t,  J  =  7.3  Hz,  2H),  7.25  (t,  J  =  7.3  Hz,  1H),  7.17  (d,  J  =  7.2  Hz,  2H),  6.24  -  6.22  (m,  1H),  4.39  -  4.22  (m,  6H),  3.75  (s,  3H),  1.88  (d,  J  =  7.2  Hz,  3H).
【０１５２】
実施例B7  本発明の化合物B7の製造
【化１４３】
2021512132.tif 000165
化合物B7の製造は、化合物1b(234  mg,  1.  0  mmol)および(3-フルオロオキセタン-3-イル)メタノール(106  mg,  1.0  mmol)を原料とし、実施例B1の方法に従って化合物B7を合成した。ESI[M  +  H]+  =  305.2
1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO)  δ  8.33  (s,  1H),  7.74  (s,  1H),  7.35  (t,  J  =  7.3  Hz,  2H),  7.25  -  7.17  (m,  3H),  6.24  -  6.22  (m,  1H),  4.70  -  4.51  (m,  6H),  1.91  (d,  J  =  7.2  Hz,  3H).
【０１５３】
実施例B8  本発明の化合物B8の製造
【化１４４】
2021512132.tif 000166
1．(3-メチルチエタン-3-イル)メタノール(8-2)の製造
【化１４５】
2021512132.tif 000167
Na(2.4  mg,  0.104  mmol)を2-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-1,3-プロピレングリコール(8-1)(3.6  g,  0.03  mol)および炭酸ジエチル(3.54  g,  0.03  mol)の混合溶液に入れ、120℃で1時間反応させた後、減圧で濃縮して乾燥しておいたKSCN(3.54  g,  0.03  mol)を入れ、180℃で続いて1時間反応させた。反応系を飽和塩化アンモニウム溶液（10  mL）で停止させ、ジクロロメタンで抽出し（3×10  mL）、有機相を合併して飽和食塩水（50  mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過、減圧で濃縮して粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、酢酸エチル/石油エーテル(v/v)を1/30〜1/5の範囲内の任意の比率で溶離剤とし、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/5）で検出し、Rf  =  0.3〜0.4の画分を収集し、無色油状の混合物8-2（1.3  g、収率37％）を得た。
【０１５４】
2．目的の化合物B8の製造
【化１４６】
2021512132.tif 000168
化合物B8の製造は、化合物1b-2(324  mg,  1.50  mmol)および混合物8-2(306  mg,  2.59  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.5〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物B8（300  mg、収率63％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  317.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.85  (s,  2H),  7.41  -  7.28  (m,  3H),  7.23  -  7.17  (m,  2H),  6.38  (q,  J  =  7.0  Hz,  1H),  4.24  (q,  J  =  10.9  Hz,  2H),  3.08  (d,  J  =  9.4  Hz,  2H),  2.92  (dd,  J  =  9.4,  1.1  Hz,  2H),  1.89  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.33  (s,  3H).
【０１５５】
実施例B9  本発明の化合物B9の製造
【化１４７】
2021512132.tif 000169
化合物B9の製造は、化合物1b-2(200  mg,  0.93  mmol)および3-エチル-3-オキセタンメタノール(107  mg,  0.93  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.3〜0.4の画分を収集し、無色油状の化合物B9（210  mg、収率72％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  315.3
1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO)  δ  8.33  (s,  1H),  7.71  (d,  J  =  0.8  Hz,  1H),  7.33  (t,  J  =  7.3  Hz,  2H),  7.26  (dd,  J  =  8.5,  6.0  Hz,  1H),  7.16  (d,  J  =  7.2  Hz,  2H),  6.23  (q,  J  =  7.2  Hz,  1H),  4.34  -  4.18  (m,  6H),  1.85  (d,  J  =  7.2  Hz,  3H),  1.63  (q,  J  =  7.5  Hz,  2H),  0.85  -  0.81  (m,  3H).
【０１５６】
実施例B10  本発明の化合物B10の製造
【化１４８】
2021512132.tif 000170
1．2-(ヒドロキシメチル)-2-プロピルプロパン-1,3-ジオール(10-2)の製造
【化１４９】
2021512132.tif 000171
室温において、ペンタナール(10-1)(8.0  g,  0.093  mol)を1  mL/minの速度でゆっくりアセトニトリル(470  mg,  2.57  mmol)、パラホルムアルデヒド(470  mg,  2.57  mmol)およびNaOH  (470  mg,  2.57  mmol)の混合系に滴下し、滴下終了後、80℃で1時間反応させた。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、飽和塩化アンモニウム溶液（20  mL）で反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出し（3×10  mL）、有機相を合併して飽和食塩水（50  mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、酢酸エチル：石油エーテル(v/v)を1/1〜10/1の範囲内の任意の比率で溶離剤とし、TLC（酢酸エチル）で検出し、Rf  =  0.2〜0.3の画分を収集し、無色油状の化合物10-2（7.2  g、収率52％）を得た。
【０１５７】
2．(3-プロピルオキセタン-3-イル)メタノール(10-3)の製造
【化１５０】
2021512132.tif 000172
化合物10-2(1.0  g,  6.75  mmol)、炭酸ジエチル(797  mg,  6.75  mmol)およびK2CO3(7.7  mg,  0.056  mmol)の混合系を125℃で3時間反応させた。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応を飽和塩化アンモニウム溶液（20  mL）で停止させ、ジクロロメタンで抽出し（3×10  mL）、有機相を合併して飽和食塩水（50  mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、酢酸エチル：石油エーテル(v/v)を1/10〜1/1の範囲内の任意の比率で溶離剤とし、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）で検出し、Rf  =  0.3〜0.4の画分を収集し、無色油状の化合物10-3（338  mg、収率38％）を得た。
【０１５８】
3．目的の化合物B10の製造
【化１５１】
2021512132.tif 000173
化合物B10の製造は、化合物1b-2(324  mg,  1.50  mmol)および化合物10-3(338  mg,  2.60  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.5〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物B10（130  mg、収率26％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  329.4
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.87  (s,  1H),  7.81  (s,  1H),  7.42  -  7.29  (m,  3H),  7.23  -  7.16  (m,  2H),  6.38  (q,  J  =  7.0  Hz,  1H),  4.51  -  4.34  (m,  6H),  1.89  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.75  -  1.67  (m,  2H),  1.39  -  1.22  (m,  3H),  0.94  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).
【０１５９】
実施例B11  本発明の化合物B11、B12、B13、B14、B15の製造
【化１５２】
2021512132.tif 000174
1．目的の化合物B11の製造
【化１５３】
2021512132.tif 000175
化合物B11の製造は、化合物1b-2(200  mg,  0.93  mmol)および3,3-ジヒドロキシメチル-1-オキセタン(161  mg,  1.36  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.3〜0.4の画分を収集し、無色油状の化合物B11（170  mg、収率41％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  317.2
1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO)  δ  8.31  (s,  1H),  7.71  (s,  1H),  7.34  (t,  J  =  7.3  Hz,  2H),  7.26  (t,  J  =  7.3  Hz,  1H),  7.18  (d,  J  =  7.2  Hz,  2H),  6.25  -  6.23  (m,  1H),  4.98  (t,  J  =  5.4  Hz,  1H),  4.39  -  4.22  (m,  6H),  3.60  (d,  J  =  5.4  Hz,  2H),  1.85  (d,  J  =  7.2  Hz,  3H).
【０１６０】
2．目的の化合物B12の製造
【化１５４】
2021512132.tif 000176
化合物B12の製造は、化合物B11(70.0  mg,  0.22  mmol)およびヨードメタン(565  mg,  3.98  mmol)を原料として使用し、共通の操作Bの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.4〜0.5の画分を収集し、無色油状の化合物B12（8.0  mg、収率11％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  331.3
1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO)  δ  8.20  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  7.90  (s,  1H),  7.40  -  7.40  (m,  3H),  7.26  -  7.25  (m,  2H),  6.47  (brs,  1H),  6.54  -  6.47  (m,  6H),  3.63  (s,  2H),  3.36  (s,  3H),  1.94  -  1.93  (m,  3H).
【０１６１】
3．目的の化合物B13の製造
【化１５５】
2021512132.tif 000177
室温において、注射器で塩化アセチル(17.3  mg,  0.22  mmol)を1  mL/minの速度でゆっくり化合物B11(70.0  mg,  0.22  mmol)およびトリエチルアミン(45  mg,  0.44  mmol)のジクロロメタン(5  mL)溶液に入れ、室温で30分間反応させた。反応液を減圧で濃縮した後、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/3）Rf  =  0.4〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物B13（39.0  mg、収率49％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  359.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.84  (s,  1H),  7.80  (s,  1H),  7.38  -  7.31  (m,  3H),  7.20  -  7.18  (m,  2H),  6.34  -  6.32  (m,  1H),  4.53  -  4.43  (m,  6H),  4.33  (s,  2H),  2.07  (s,  3H),  1.88  (d,  J  =  7.2  Hz,  3H).
【０１６２】
4．目的の化合物B14の製造
【化１５６】
2021512132.tif 000178
化合物B11(316  mg、1.0  mmol)を塩化チオニル(10  mL)に溶解させ、60℃で1時間反応させた。反応液を減圧で濃縮した後、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.4〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物B14（39.0  mg、収率12％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  335.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.85  (s,  1H),  7.81  (s,  1H),  7.37  -  7.30  (m,  3H),  7.21  -  7.19  (m,  2H),  6.34  -  6.32  (m,  1H),  4.53  -  4.43  (m,  6H),  3.95  (s,  2H),  1.89  (d,  J  =  7.2  Hz,  3H).
【０１６３】
5．目的の化合物B15の製造
【化１５７】
2021512132.tif 000179
0℃の氷水浴において、メタンスルホニルクロリド(25.2  mg,  0.22  mmol)を化合物B11(70.0  mg,  0.22  mmol)およびEt3N(44.4  mg,  0.44  mmol)のジクロロメタン(20  mL)溶液に入れ、室温で一晩反応させた。反応液を濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、酢酸エチル/石油エーテル(v/v)を1/10〜1/1の範囲内の任意の比率で溶離剤とし、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/2）で検出し、Rf  =  0.3〜0.4の画分を収集し、無色油状の化合物B15（54.0  mg、収率62％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  395.2
1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO)  δ  8.33  (s,  1H),  7.79  (d,  J  =  0.8  Hz,  1H),  7.34  (t,  J  =  7.3  Hz,  2H),  7.27  (t,  J  =  7.3  Hz,  1H),  7.18  (d,  J  =  7.2  Hz,  2H),  6.26  -  6.17  (m,  1H),  4.52  -  4.33  (m,  8H),  3.22  (s,  3H),  1.85  (d,  J  =  7.2  Hz,  3H).
【０１６４】
実施例B12  本発明の化合物B16の製造
【化１５８】
2021512132.tif 000180
1．(R)-(3-ホルミルオキセタン-3-イル)メチル  1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート(16-1)の製造
【化１５９】
2021512132.tif 000181
0℃の氷水浴において、デス・マーチン(848  mg,  2.0  mmol)を0.2  mmol/10  minの速度で、計10回に分けて化合物B11(316  mg,  1.0  mmol)のジクロロメタン(30  mL)溶液に入れ、反応系を室温で2時間反応させた。反応液を濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、酢酸エチル/石油エーテル(v/v)を1/10〜1/1の範囲内の任意の比率で溶離剤とし、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/2）で検出し、Rf  =  0.3〜0.4の画分を収集し、無色油状の化合物16-1（151  mg、収率48％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  315.2
【０１６５】
2．目的の化合物B16の製造
【化１６０】
2021512132.tif 000182
DAST(77  mg,  0.48  mmol)を化合物16-1(151  mg,  0.48  mmol)のジクロロメタン(20  mL)溶液に入れ、反応系を室温で2時間反応させた。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応液を減圧で濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、酢酸エチル/石油エーテル(v/v)を1/10〜1/1の範囲内の任意の比率で溶離剤とし、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）で検出し、Rf  =  0.3〜0.4の画分を収集し、無色油状の化合物B16（32  mg、収率20％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  337.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.98  (s,  1H),  7.85  (s,  1H),  7.40  -  7.27  (m,  3H),  7.21  -  7.15  (m,  2H),  6.30  (q,  J  =  7.2  Hz,  1H),  4.90  (q,  J  =  57.6  Hz,  1H),  4.45  -  4.22  (m,  6H),  1.86  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H).
【０１６６】
実施例B13  本発明の化合物B17の製造
【化１６１】
2021512132.tif 000183
1．t-ブチル((3-(1-メトキシエチル)オキセタン-3-イル)メトキシ)ジフェニルシラン(17-2)の製造
【化１６２】
2021512132.tif 000184
化合物17-2の製造は、化合物17-1(200  mg,  0.54  mmol)およびヨードメタン(77  mg,  0.54  mmol)を原料として使用し、共通の操作Bの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/5）Rf  =  0.3〜0.4の画分を収集し、無色油状の化合物17-2（180  mg、収率87％）を得た。
【０１６７】
2．(3-(1-メトキシエチル)オキセタン-3-イル)メタノール(17-3)の製造
【化１６３】
2021512132.tif 000185
TBAF(1M，2.34  mL,  2.34  mmol)を化合物17-2(180  mg,  0.47  mmol)のTHF溶液に入れ、室温で30分間反応させた。反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、酢酸エチル/石油エーテル(v/v)を1/10〜1/1の範囲内の任意の比率で溶離剤とし、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/2）で検出し、Rf  =  0.3〜0.4の画分を収集し、無色油状の化合物17-3（40  mg、収率58％）を得た。
【０１６８】
3．目的の化合物B17の製造
【化１６４】
2021512132.tif 000186
化合物B17の製造は、化合物1b-2(59  mg,  0.27  mmol)および化合物17-3(40  mg,  0.27  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.5〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物B17（61  mg、収率65％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  345.3
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.80  (s,  2H),  7.40  -  7.28  (m,  3H),  7.19  (d,  J  =  7.1  Hz,  2H),  6.38  -  6.36  (m,  1H),  4.62  -  4.34  (m,  6H),  3.67  -  3.58  (m,  1H),  3.34  (d,  J  =  6.9  Hz,  3H),  1.88  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.19(t,  J  =  6.2  Hz,  3H).
【０１６９】
実施例B14  本発明の化合物B18の製造
【化１６５】
2021512132.tif 000187
1．3-エチルオキセタン-3-オール(18-1)の製造
【化１６６】
2021512132.tif 000188
氷水浴において、化合物3-オキセタノン(360  mg,  5  mmol)をTHF（5  mL）に溶解させ、温度を0℃以下に維持しながら、注射器でエチルマグネシウムブロミド（6.0  mL,  6  mmol,  1.0  mol/L）を1  mL/minの速度で反応系に滴下し、同温度で続いて30分間撹拌した。TLCによるモニタリングで反応系が完全に反応したら、飽和塩化アンモニウムで反応を停止させ、酢酸エチル（3×10  mL）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（30  mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して無色油状の粗製品18-1（455  mg，89％）を得、粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。ESI[M  +  H]+  =  103.1
【０１７０】
2．目的の化合物B18の製造
【化１６７】
2021512132.tif 000189
化合物B18の製造は、化合物1b-2(200  mg,  0.92  mmol)および化合物18-1(153  mg,  1.5  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.4〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物B18（143  mg、収率52％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  301.3
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.99  (s,  1H),  7.85  (s,  1H),  7.48  -  7.29  (m,  3H),  7.26  -  7.08  (m,  2H),  6.31  (d,  J  =  6.8  Hz,  1H),  4.78  (dd,  J  =  24.8,  7.5  Hz,  2H),  4.64  -  4.50  (m,  2H),  2.24  -  2.05  (m,  2H),  1.90  (d,  J  =  7.0  Hz,  3H),  0.91  (t,  J  =  7.5  Hz,  3H).
実施例B15  本発明の化合物B19の製造
【化１６８】
2021512132.tif 000190
1．3-エチルオキセタン-3-オール(19-1)の製造
【化１６９】
2021512132.tif 000191
氷水浴において、化合物3-オキセタノン(360  mg,  5  mmol)をTHF（5  mL）に溶解させ、温度を0℃以下に維持しながら、注射器でプロピルマグネシウムブロミド（6.0  mL,  6  mmol,  1.0  mol/L）を1  mL/minの速度で反応系に滴下し、同温度で続いて30分間撹拌した。TLCによるモニタリングで反応系が完全に反応したら、飽和塩化アンモニウムで反応を停止させ、酢酸エチル（3×10  mL）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（30  mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して無色油状の粗製品19-1（486  mg，84％）を得、粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。ESI[M  +  H]+  =  117.1
【０１７１】
2．目的の化合物B19の製造
【化１７０】
2021512132.tif 000192
化合物B19の製造は、化合物1b-2(200  mg,  0.92  mmol)および化合物19-1(174  mg,  1.5  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.4〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物B19（120  mg、収率41％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  315.4
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.79  (s,  2H),  7.41  -  7.27  (m,  3H),  7.19  -  7.11  (m,  2H),  6.26  (d,  J  =  7.1  Hz,  1H),  4.80  (d,  J  =  7.3  Hz,  1H),  4.74  (d,  J  =  7.3  Hz,  1H),  4.57  (t,  J  =  7.2  Hz,  2H),  2.10  (td,  J  =  7.1,  3.0  Hz,  2H),  1.87  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.35  -  1.26  (m,  2H),  0.89  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H).
【０１７２】
実施例B16  本発明の化合物B20の製造
【化１７１】
2021512132.tif 000193
1．1-(オキシラン-2-イル)エタン-1-オール(20-1)の製造
【化１７２】
2021512132.tif 000194
0℃の氷浴において、化合物m-クロロ過安息香酸(518  mg,  3  mmol)を分けて3-ブテン-2-オール（144  mg,  2  mmol）のジクロロメタン（10  mL）溶液に入れ、2分間で添加が完了し、室温で4時間撹拌した。TLCによるモニタリングで反応系が完全に反応したら、飽和炭酸ナトリウムで反応を停止させ、ジクロロメタン（3×10  mL）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（30  mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して無色油状の粗製品20-1（98  mg，56％）を得、粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
【０１７３】
2．目的の化合物B20の製造
【化１７３】
2021512132.tif 000195
化合物B20の製造は、化合物1b-2(43  mg,  0.20  mmol)および化合物20-1(35  mg,  0.40  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.4〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物B20（20  mg、収率35％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  287.1
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.10  (s,  1H),  7.93  (s,  1H),  7.45  -  7.31  (m,  3H),  7.25  -  7.17  (m,  2H),  6.29  -  6.23  (m,  1H),  5.18  -  4.96  (m,  1H),  3.21  -  3.12  (m,  1H),  2.83  -  2.69  (m,  2H),  1.91  (d,  J  =  7.0  Hz,  3H),  1.42  -  1.39  (m,  3H)
【０１７４】
実施例B17  本発明の化合物B21の製造
【化１７４】
2021512132.tif 000196
室温において、m-CPBA(117  mg,  0.68  mmol)を化合物21-1(100  mg,  0.34  mmol)のジクロロメタン（10  mL）溶液に0.2  mmol/minで入れ、4分間で添加が完了した後、室温で48時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応液を減圧で濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、酢酸エチル/石油エーテル(v/v)を1/10〜1/1の範囲内の任意の比率で溶離剤とし、TLC（酢酸エチル/石油エーテル  =  1/1）で検出し、Rf  =  0.4〜0.5の画分を収集し、無色油状の化合物B21（20  mg、収率19％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  315.2
【０１７５】
実施例B18  本発明の化合物B22の製造
【化１７５】
2021512132.tif 000197
1．3-(オキシラン-2-イルメチル)オキセタン-3-オール(22-2)の製造
【化１７６】
2021512132.tif 000198
室温において、m-CPBA(777  mg,  4.5  mmol)を分けて化合物22-1(342  mg,  3.0  mmol)のCH2Cl2（10  mL）溶液に1  mmol/minで入れ、3分間で添加が完了し、室温で48時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、水で停止させ、CH2Cl2（3×15  mL）で抽出した。有機相を合併して飽和食塩水（20  mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品22-2を得た。粗製品をさらに精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
【０１７６】
2．目的の化合物B22の製造
【化１７７】
2021512132.tif 000199
化合物B22の製造は、化合物1b-2(216  mg,  1.0  mmol)および上記工程の粗製品22-2を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.3〜0.4の画分を収集し、無色油状の化合物B22（66  mg、収率20％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  329.2
【０１７７】
実施例B19  本発明の化合物B23の製造
【化１７８】
2021512132.tif 000200
化合物B23の合成は、化合物1b-2(216  mg,  1.0  mmol)およびチエタン-3-イルメタノール(104  mg,  1.0  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.4〜0.5の画分を収集し、無色油状の化合物B23（180  mg、収率60％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  303.2
【０１７８】
実施例B20  本発明の化合物B24の製造
【化１７９】
2021512132.tif 000201
化合物B24の合成は、化合物1b-2(216  mg,  1.0  mmol)および((3-メトキシメチル)チエタン-3-イル)メタノール(148  mg,  1.0  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.4〜0.5の画分を収集し、無色油状の化合物B24（150  mg、収率43％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  347.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.90  (s,  1H),  7.62  (s,  1H),  7.42  -  7.27  (m,  3H),  7.21  -  7.15  (m,  2H),  6.20  -  6.15  (m,  1H),  4.24  -  4.08  (m,  4H),  3.69  (s,  3H),  3.08  -  2.93  (m,  4H),  1.88  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H).
【０１７９】
実施例B21  本発明の化合物B25の製造
【化１８０】
2021512132.tif 000202
化合物B25の製造は、化合物1b(108  mg,  0.5  mmol)および2-(3,3-ジメチルオキシラン-2-イル)プロパン-2-オール(65  mg,  0.5  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.5〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物B25（62  mg、収率38％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  329.2
【０１８０】
実施例B22  本発明の化合物B26の製造
【化１８１】
2021512132.tif 000203
化合物B26の製造は、化合物1b(108  mg,  0.5  mmol)および3-(オキシラン-2-イル)ペンタン-3-オール(65  mg,  0.5  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.4〜0.5の画分を収集し、無色油状の化合物B26（63  mg、収率38％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  329.3
【０１８１】
実施例B23  本発明の化合物B27の製造
【化１８２】
2021512132.tif 000204
化合物B27の製造は、化合物1b(108  mg,  0.5  mmol)および2-メチル-1-(オキシラン-2-イル)プロパン-2-オール(58  mg,  0.5  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.5〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物B27（89  mg、収率57％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  315.2
【０１８２】
実施例B24  本発明の化合物B28の製造
【化１８３】
2021512132.tif 000205
1．3-メチルオキセタン-3-オール(28-1)の製造
【化１８４】
2021512132.tif 000206
氷水浴において、化合物3-オキセタノン(360  mg,  5  mmol)をTHF（5  mL）に溶解させ、温度を0℃以下に維持しながら、注射器でメチルマグネシウムブロミド（6.0  mL,  6  mmol,  1.0  mol/L）を1  mL/minの速度で反応系に滴下し、同温度で続いて30分間撹拌した。TLCによるモニタリングで反応系が完全に反応したら、飽和塩化アンモニウムで反応を停止させ、酢酸エチル（3×10  mL）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（30  mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して無色油状の粗製品28-1（352  mg，80％）を得、粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。ESI[M  +  H]+  =  89.1
【０１８３】
2．目的の化合物B28の製造
【化１８５】
2021512132.tif 000207
化合物B28の製造は、化合物1b-2(200  mg,  0.92  mmol)および化合物28-1(132  mg,  1.5  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.4〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物B28（150  mg、収率57％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  287.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.79  (s,  2H),  7.39  -  7.28  (m,  3H),  7.20  -  7.10  (m,  2H),  6.27  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  4.80  (dd,  J  =  26.3,  7.2  Hz,  2H),  4.60  -  4.48  (m,  2H),  1.87  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.73  (s,  3H).
【０１８４】
実施例B25  本発明の化合物B29の製造
【化１８６】
2021512132.tif 000208
化合物29-2の製造は、化合物29-1(264  mg,  3.0  mmol)を出発原料として使用し、共通の操作Cの方法によって合成し、無色油状の化合物6-1-1-2（134  mg,  2ステップ反応の収率43％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  105.1
目的の化合物B29の製造は、化合物1b-2(216  mg,  1.0  mmol)および化合物29-2(134  mg,  1.3  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.4〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物B29（109  mg、収率36％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  303.3
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.93  (s,  1H),  7.90  (s,  1H),  7.52  -  7.31  (m,  3H),  7.19  -  7.17  (m,  2H),  6.25  (q,  J  =  6.8  Hz,  1H),  4.82  -  4.75  (m,  2H),  4.41  -  4.35  (m,  2H),  3.31  (d,  J  =  7.2  Hz,  2H),  3.24  -  3.14  (m,  1H),  1.87  (d,  J  =  7.2  Hz,  3H).
【０１８５】
実施例B26  本発明の化合物B30の製造
【化１８７】
2021512132.tif 000209
化合物30-2の製造は、化合物30-1(306  mg,  3.0  mmol)を出発原料として使用し、共通の操作Cの方法によって合成し、無色油状の化合物30-2（142  mg,  2ステップ反応の収率40％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  119.1
目的の化合物B30の製造は、化合物1b-2(216  mg,  1.0  mmol)および化合物30-2(142  mg,  1.2  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.5〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物B30（291  mg、収率92％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  317.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.96  (s,  1H),  7.86  (s,  1H),  7.37  -  7.30  (m,  3H),  7.17  -  7.16  (m,  2H),  6.25  (q,  J  =  7.2  Hz,  1H),  4.41  -  4.38  (m,  2H),  4.36  -  4.33  (m,  2H),  3.33  (s,  2H),  1.86  (d,  J  =  6.8  Hz,  3H),  1.32  (s,  3H).
【０１８６】
実施例B27  本発明の化合物B31の製造
【化１８８】
2021512132.tif 000210
1．(3-((メチルチオ)メチル)オキセタン-3-イル)メタノール(31-3)の製造
【化１８９】
2021512132.tif 000211
化合物31-2の製造は、化合物31-1(1.1  g,  3.1  mmol)を出発原料として使用し、共通の操作Cの方法によって合成し、無色油状の粗製品31-2（540  mg）を得た。ESI[M  +  H]+  =  387.3
室温において、粗製品の化合物31-2(540  mg,  1.4  mmol)をTHF（10  mL）に溶解させ、一括でTBAF(5.6  mL,  THFにおける1  mol/L,  5.6  mmol)を入れ、室温で2時間反応させた。TLCによるモニタリングで反応系が完全に反応したら、飽和食塩水を反応系に入れ、酢酸エチル（3×10  mL）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（30  mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して無色油状の粗製品31-3（165  mg，3ステップ反応の収率36％）を得、粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。ESI[M  +  H]+  =  149.2
【０１８７】
2．目的の化合物B31の製造
【化１９０】
2021512132.tif 000212
化合物B31の製造は、化合物1b-2(216  mg,  1.0  mmol)および化合物31-3(148  mg,  1.0  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.4〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物B31（125  mg、収率36％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  347.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.84  (s,  1H),  7.75  (s,  1H),  7.39  -  7.29  (m,  3H),  7.15  (d,  J  =  6.9  Hz,  2H),  6.22  (d,  J  =  7.1  Hz,  1H),  4.81  (d,  J  =  6.7  Hz,  2H),  4.68  (q,  J  =  11.5  Hz,  2H),  4.59  -  4.51  (m,  2H),  2.71  -  2.68  (m,  2H),  2.10  (s,  3H),  1.88  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H).
【０１８８】
実施例C1  本発明の化合物C1の製造
【化１９１】
2021512132.tif 000213
室温において、塩酸ジオキサン溶液(4M，0.15  mL)を1  mL/minの速度で化合物1-1(150  mg，0.81  mmol)のジクロロメタン(10  mL)溶液に滴下し、室温で5分間反応させた後、化合物1b(190  mg,  0.81  mmol)を入れ、続いて室温で2時間反応させた。反応系を減圧で濃縮し、分取TLCに精製し（メタノール/ジクロロメタン(v/v)  =  1/10）Rf  =  0.4〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物C1（15  mg、収率6％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  299.2
1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO)  δ  8.38  (s,  1H),  7.77  (s,  1H),  7.33  (t,  J  =  7.3  Hz,  2H),  7.28-7.26  (m,  1H),  7.16  (d,  J  =  7.2  Hz,  2H),  6.15  (q,  J  =  7.2  Hz,  1H),  1.89  (s,  3H),  1.85  (d,  J  =  7.2  Hz,  3H),  1.59  -  1.44  (m,  2H),  1.35  -  1.10  (m,  2H).
【０１８９】
実施例C2  本発明の化合物C2の製造
【化１９２】
2021512132.tif 000214
1．1-(1-エトキシビニル)シクロブタン-1-オール(2-2)の製造
【化１９３】
2021512132.tif 000215
ビニルエチルエーテル(2-1)(3.60  g,  50.0  mmol)を無水THF(20  mL)に溶解させ、反応系を窒素ガスで置換し、そして窒素ガスの保護下においてドライアイス-アセトンで-78℃に降温させ、注射器でt-ブチルリチウム(20  mL,  ペンタンにおける1.0  mol/L,  20  mmol)を1  mL/minの速度でゆっくり反応系に入れ、仕込みの過程において温度を-70℃以下に維持した。t-ブチルリチウムの添加が完了した後、続いて-78℃に維持して15分間反応させた後、ドライアイス-アセトン浴の代わりにドライアイス浴を使用し、続いて15分間反応させ、さらにドライアイス-アセトン浴で-78℃に降温させ、シクロブタノン(700.9  mg,  10.0  mmol)の無水THF(20  mL)溶液を1  mL/minの速度でゆっくり反応系に入れた。反応系を室温まで自然昇温させ、続いて2時間反応させた。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を飽和塩化アンモニウム溶液（30  mL）で停止させ、ジクロロメタンで抽出し（3×10  mL）、有機相を合併して飽和食塩水（50  mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過、減圧で濃縮して粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/100）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/10）で検出し、Rf  =  0.6〜0.7の画分を収集し、無色油状の混合物2-2（1.98  g；ジクロロメタンを多く含んでいたが、製品は減圧で蒸留で除去されやすいため、回転乾燥しなかった）を得た。
【０１９０】
2．1-(1-ヒドロキシシクロブチル)エタン-1-オン(2-3)の製造
【化１９４】
2021512132.tif 000216
室温において、HCl(0.1  mol/L)  (45  mL)を一括で混合物2-2(288  mg,2  mmol)のTHF/H2O(45  mL,  4/1)溶液に入れた。反応系を室温で15分間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系をジクロロメタンで抽出し（3×10  mL）、有機相を合併して飽和食塩水（50  mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して無色油状の混合物2-3を得、製品をさらに精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
【０１９１】
3．目的の化合物C2の製造
【化１９５】
2021512132.tif 000217
化合物C2の製造は、化合物1b-2(324  mg,  1.50  mmol)および混合物2-3を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.5〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物C2（115  mg、収率25％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  313.3
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.90  (s,  1H),  7.85  (s,  1H),  7.36  -  7.27  (m,  3H),  7.15  -  7.08  (m,  2H),  6.25  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  2.74  -  2.64  (m,  1H),  2.58  -  2.49  (m,  1H),  2.35  -  2.20  (m,  2H),  2.00  -  1.90  (m,  1H),  1.88  (s,  3H),  1.86  (d,  J  =  7.2  Hz,  3H),  1.90  -  1.83  (m,  1H).
【０１９２】
実施例C3  本発明の化合物C3の製造
【化１９６】
2021512132.tif 000218
1．1-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)エタン-1-オン(3-2)の製造
【化１９７】
2021512132.tif 000219
室温において、HCl(0.1  mol/L)  (45  mL)を一括で化合物3-1(288  mg,  2  mmol)のTHF/H2O(45  mL,  4/1)溶液に入れた。反応系を室温で15分間撹拌し、TLCによるモニタリングで完全に反応したら、ジクロロメタンで抽出し（3×10  mL）、有機相を合併して飽和食塩水（50  mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して無色油状の混合物3-2を得、製品をさらに精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
【０１９３】
2．目的の化合物C3の製造
【化１９８】
2021512132.tif 000220
化合物C3の製造は、化合物1b-2(324  mg,  1.50  mmol)および混合物3-2を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.4〜0.5の画分を収集し、白色固体状の化合物C3（26  mg、収率5.5％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  315.3
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.97  (s,  1H),  7.91  (s,  1H),  7.39  -  7.27  (m,  3H),  7.16  -  7.07  (m,  2H),  6.19  (q,  J  =  7.0  Hz,  1H),  4.98  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  4.91  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  4.79  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  4.74  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  2.17  (s,  3H),  1.87  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H).
【０１９４】
実施例C4  本発明の化合物C4の製造
【化１９９】
2021512132.tif 000221
化合物C4の製造は、化合物1b-2(216  mg,  1.0  mmol)および1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)エチルケトン(114  mg,  1.0  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.4〜0.5の画分を収集し、無色油状の化合物C4（98  mg、収率31％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  313.2
1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO)  δ  8.35  (s,  1H),  7.74  (s,  1H),  7.32  (t,  J  =  7.3  Hz,  2H),  7.27-7.25  (m,  1H),  7.17  (d,  J  =  7.2  Hz,  2H),  6.11  (q,  J  =  7.2  Hz,  1H),  4.31  -  4.21  (m,  2H),  1.88  (s,  3H),  1.82  (d,  J  =  7.2  Hz,  3H),  1.50  -  1.40  (m,  2H),  1.30  -  1.11  (m,  2H).
【０１９５】
実施例C5  本発明の化合物C5の製造
【化２００】
2021512132.tif 000222
1．1-(3-(((t-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)オキセタン-3-イル)エタン-1-オール(5-2)の製造
【化２０１】
2021512132.tif 000223
室温において、化合物5-1(500  mg,  1.41  mmol)を無水THF(20  mL)に溶解させ、反応系を窒素ガスで置換し、そして窒素ガスの保護下においてドライアイス-アセトン浴で-78℃に降温させ、注射器でメチルマグネシウムブロミド(１ＭのTHF溶液,  6.54  mL,  6.54  mmol)を1  mL/minの速度でゆっくり反応系に入れ、同温度で30分間反応させた。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、飽和塩化アンモニウム溶液（10  mL）で反応を停止させた。反応系を酢酸エチルで抽出し（3×10  mL）、有機相を合併して飽和食塩水（30  mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して粗製品を得、分取TLCによって精製し（酢酸エチル：石油エーテル(v/v)  =  1/1）、Rf  =  0.5〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物5-2（345  mg、収率24％）を得た。
【０１９６】
2．1-(3-(((t-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)オキセタン-3-イル)エタン-1-オン(5-3)の製造
【化２０２】
2021512132.tif 000224
0℃の氷水浴において、デス・マーチン(339  mg,  0.8  mmol)を計8回に分けて化合物5-2(145  mg,  0.4  mmol)のジクロロメタン(30  mL)溶液に0.1  mmol/minで入れ、添加終了後、室温で2時間反応させた。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を吸引ろ過し、ジクロロメタン（50  mL）でケーキを洗浄し、ろ液を飽和炭酸水素ナトリウムでアルカリ化させ、飽和食塩水（50  mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して無色油状の粗製品5-3（200  mg）を得た。
【０１９７】
3．1-(3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル)エタン-1-オン(5-4)の製造
【化２０３】
2021512132.tif 000225
室温において、TBAF(1.0  mL,  THFにおける1  mol/L,  1.0  mmol)を一括で粗製品5-3(200  mg,  0.54  mmol)のTHF  (10  mL)溶液に入れ、反応系を室温で20分間撹拌し、TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/10）を溶離剤とし、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）で検出し、Rf  =  0.3〜0.4の画分を収集し、無色油状の化合物5-4（80  mg）を得た。
【０１９８】
4．目的の化合物C5の製造
【化２０４】
2021512132.tif 000226
化合物C5の製造は、化合物1b-2(130  mg,  0.6  mmol)および化合物5-4（80  mg）を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1.5）Rf  =  0.3〜0.4の画分を収集し、無色油状の化合物C5（40  mg、収率20％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  329.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.85  (s,  1H),  7.76  (s,  1H),  7.40  -  7.29  (m,  3H),  7.17  (d,  J  =  6.9  Hz,  2H),  6.30  (d,  J  =  7.1  Hz,  1H),  4.86  (d,  J  =  6.7  Hz,  2H),  4.69  (q,  J  =  11.5  Hz,  2H),  4.60  -  4.50  (m,  2H),  2.30  (s,  4H),  1.88  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H).
【０１９９】
実施例C6  本発明の化合物C6の製造
【化２０５】
2021512132.tif 000227
化合物C6の製造は、化合物1b-2(230  mg,  1.06  mmol)および1-ヒドロキシ-2-アセトン(78.8  mg,  1.06  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.4〜0.5の画分を収集し、無色油状の化合物C6（95  mg、収率33％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  273.4
1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO)  δ  8.37  (s,  1H),  7.77  (d,  J  =  0.8  Hz,  1H),  7.33  (t,  J  =  7.3  Hz,  2H),  7.29  -  7.22  (m,  1H),  7.21  -  7.14  (m,  2H),  6.20  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  4.94  -  4.83  (m,  2H),  2.08  (s,  3H),  1.85  (d,  J  =  7.2  Hz,  3H).
【０２００】
実施例C7  本発明の化合物C7の製造
【化２０６】
2021512132.tif 000228
化合物C7の製造は、化合物1b-2(230  mg,  1.06  mmol)および4-ヒドロキシ-2-ブタノン(93.4  mg,  1.06  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.5〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物C7（28  mg、収率9％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  287.4
1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO)  δ  8.30  (s,  1H),  7.63  (s,  1H),  7.33  (t,  J  =  7.3  Hz,  2H),  7.26  (t,  J  =  7.2  Hz,  1H),  7.17  (d,  J  =  7.3  Hz,  2H),  6.21  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  4.35  -  4.27  (m,  2H),  2.82  (t,  J  =  6.2  Hz,  2H),  2.11  (s,  3H),  1.83  (d,  J  =  7.2  Hz,  3H).
【０２０１】
実施例C8  本発明の化合物C8の製造
【化２０７】
2021512132.tif 000229
化合物C8の製造は、化合物1b-2(324  mg,  1.50  mmol)および3-ヒドロキシ-3-メチル-2-ブタノン(153  mg,  1.50  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.5〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物C8（25  mg、収率8％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  301.3
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.94  (s,  1H),  7.87  (s,  1H),  7.40  -  7.28  (m,  3H),  7.18  -  7.12  (m,  2H),  6.29  (q,  J  =  7.0  Hz,  1H),  1.95  (s,  3H),  1.88  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.54  (s,  3H),  1.49  (s,  3H).
【０２０２】
実施例C9  本発明の化合物C9の製造
【化２０８】
2021512132.tif 000230
室温において、NaIO4(90  mg,  0.50  mmol)を一括で化合物4-12-8A(90  mg,  0.33  mmol)のMeOH/H2O(20  mL,  v/v  =  1/1)溶液に入れ、室温で一晩撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応を飽和塩化アンモニウム溶液（20  mL）で停止させ、ジクロロメタンで抽出し（3×10  mL）、有機相を合併して飽和食塩水（50  mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、分取TLCによって精製し（メタノール/ジクロロメタン（v/v）  =  1/20）、Rf  =  0.5〜0.6の画分を収集し、白色固体の化合物C9（83  mg、収率86％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  293.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.07  (d,  J  =  14.1  Hz,  1H),  8.00  (d,  J  =  3.1  Hz,  1H),  7.45  -  7.31  (m,  3H),  7.21  (t,  J  =  6.3  Hz,  2H),  6.32  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  5.40  -  5.17  (m,  1H),  5.07  (dd,  J  =  49.9,  10.5  Hz,  1H),  2.62  (d,  J  =  11.8  Hz,  3H),  1.91  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H).
【０２０３】
実施例C10  本発明の化合物C10の製造
【化２０９】
2021512132.tif 000231
室温において、NaIO4(199  mg,  0.93  mmol)を一括で化合物C27(180  mg,  0.62  mmol)のMeOH/H2O(20  mL,  v/v  =  1/1)溶液に入れ、室温で一晩撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応を飽和塩化アンモニウム溶液（20  mL）で停止させ、ジクロロメタンで抽出し（3×10  mL）、有機相を合併して飽和食塩水（50  mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、分取TLCによって精製し（メタノール/ジクロロメタン（v/v）  =  1/20）、Rf  =  0.5〜0.6の画分を収集し、白色固体の化合物C10（149  mg、収率78％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  307.3
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.81  (s,  1H),  7.81  (s,  1H),  7.40  -  7.28  (m,  3H),  7.20  -  7.16  (m,  2H),  6.32  (d,  J  =  7.1  Hz,  1H),  4.85  -  4.48  (m,  2H),  3.26  -  2.84  (m,  2H),  2.64  (d,  J  =  2.5  Hz,  3H),  1.87  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H).
【０２０４】
実施例C11  本発明の化合物C11の製造
【化２１０】
2021512132.tif 000232
化合物C11の製造は、化合物1b-2(216  mg,  1.0  mmol)および1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)エチルケトン(128  mg,  1.0  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.4〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物C11（108  mg、収率33％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  327.1
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.77  (s,  1H),  7.73  (s,  1H),  7.40  -  7.27  (m,  3H),  7.22  -  7.10  (m,  2H),  6.30  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  4.50  (dd,  J  =  27.4,  11.3  Hz,  2H),  2.46  -  2.35  (m,  2H),  2.16  (s,  3H),  2.05  -  1.88  (m,4H),  1.86  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H).
【０２０５】
実施例C12  本発明の化合物C12の製造
【化２１１】
2021512132.tif 000233
0℃の氷水浴において、デス・マーチン(848  mg,  2.0  mmol)を0.5  mmol/minで化合物12-1(316  mg,  1.0  mmol)のジクロロメタン(30  mL)溶液に入れ、4分間で添加が完了した後、室温で2時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を吸引ろ過し、ジクロロメタン（50  mL）でケーキを洗浄し、ろ液を飽和NaHCO3でアルカリ化させ、飽和食塩水（50  mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、分取TLCによって精製し（酢酸エチル：石油エーテル(v/v)  =  1/1）、Rf  =  0.4〜0.5の画分を収集し、無色油状の化合物C12（75  mg、収率24％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  315.2
【０２０６】
実施例C13  本発明の化合物C13の製造
【化２１２】
2021512132.tif 000234
化合物C13の製造は、化合物1b-2(216  mg,  1.0  mmol)および4-メチル-4-ヒドロキシ-2-ペンタノン(116  mg,  1.0  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.4〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物C13（115  mg、収率37％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  315.3
【０２０７】
実施例C14  本発明の化合物C14の製造
【化２１３】
2021512132.tif 000235
化合物C14の製造は、化合物1b-2(216  mg,  1.0  mmol)および3,3-ジメチル-4-ヒドロキシ-2-ブタノン(116  mg,  1.0  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.4〜0.5の画分を収集し、無色油状の化合物C14（180  mg、収率57％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  315.3
【０２０８】
実施例C15  本発明の化合物C15の製造
【化２１４】
2021512132.tif 000236
化合物C15の製造は、化合物1b-2(216  mg,  1.0  mmol)および2-ヒドロキシ-2-メチルペンタン-3-オン(116  mg,  1.0  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.3〜0.4の画分を収集し、無色油状の化合物C15（110  mg、収率35％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  315.3
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.91  (s,  1H),  7.84  (s,  1H),  7.35  -  7.22  (m,  3H),  7.19  -  7.10  (m,  2H),  6.11  (q,  J  =  7.0  Hz,  1H),  2.83  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H),  1.88  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.51  (s,  3H),  1.45  (s,  3H),  1.40  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H).
【０２０９】
実施例C16  本発明の化合物C16の製造
【化２１５】
2021512132.tif 000237
化合物C16の製造は、化合物1b-2(216  mg,  1.0  mmol)および1-(1-ヒドロキシシクロプロピル)プロパン-1-オン(114  mg,  1.0  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.3〜0.5の画分を収集し、無色油状の化合物C16（46  mg、収率15％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  313.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.92  (s,  1H),  7.85  (s,  1H),  7.41  -  7.22  (m,  3H),  7.17  -  7.10  (m,  2H),  6.11  (q,  J  =  7.0  Hz,  1H),  2.82  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H),  1.89  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.51  -  1.41  (m,  5H),  1.30  -  1.11  (m,  2H).
【０２１０】
実施例C17  本発明の化合物C17の製造
【化２１６】
2021512132.tif 000238
1．1-(ヒドロキシメチル)シクロブタン-1-カルバルデヒド(17-2)の製造
【化２１７】
2021512132.tif 000239
室温において、TBAF(3.0  mL,  THFにおける1  mol/L,  3.0  mmol)を一括で粗製品17-1(460  mg,  1.3  mmol)のTHF  (15  mL)溶液に入れた後、室温で2時間撹拌し、TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/20〜1/5）を溶離剤とし、TLC（酢酸エチル/石油エーテル  =  1/10）でモニタリングし、Rf  =  0.3〜0.4の画分を収集し、無色油状の化合物17-2（92  mg,  収率62％）を得た。
【０２１１】
2．目的の化合物C17の製造
【化２１８】
2021512132.tif 000240
化合物C17の製造は、化合物1b-2(216  mg,  1.0  mmol)および化合物17-2（92  mg，0.81  mmol）を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1.5）Rf  =  0.5〜0.6の画分を収集し、白色固体の化合物C17（97  mg、収率31％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  313.3
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  9.71  (s,  1H),  7.84  (s,  1H),  7.75  (s,  1H),  7.40  -  7.28  (m,  3H),  7.23  -  7.15  (m,  2H),  6.32  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  4.52  (dd,  J  =  29.6,  11.4  Hz,  2H),  2.43  -  2.31  (m,  2H),  2.13  -  2.04  (m,  1H),  2.04  -  1.93  (m,  3H),  1.87  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H).
【０２１２】
実施例C18  本発明の化合物C18の製造
【化２１９】
2021512132.tif 000241
化合物C18の製造は、化合物1b-2(216  mg,  1.0  mmol)およびt-ブタノール(82  mg,  1.1  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.5〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物C18（220  mg、収率81％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  273.3
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.71  (s,  1H),  7.69  (s,  1H),  7.41  -  7.27  (m,  3H),  7.23  -  7.14  (m,  2H),  6.37  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  1.86  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.51  (s,  9H).
【０２１３】
実施例C19  本発明の化合物C19の製造
【化２２０】
2021512132.tif 000242
化合物C19の製造は、化合物1b-2(100  mg,  0.46  mmol)および2-メチル-2-ブタノール(61  mg,  0.69  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.4〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物C19（143  mg、収率52％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  287.3
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.97  (s,  1H),  7.83  (s,  1H),  7.38  -  7.25  (m,  3H),  7.24  -  7.08  (m,  2H),  6.38  (d,  J  =  7.1  Hz,  1H),  2.00  -  1.75  (m,  5H),  1.48  (s,  3H),  1.46  (s,  3H),  0.89  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H).
【０２１４】
実施例C20  本発明の化合物C20の製造
【化２２１】
2021512132.tif 000243
化合物C20の製造は、化合物1b-2(100  mg,  0.46  mmol)および4-ヘプタノール(64  mg,  0.55  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.5〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物C20（133.1  mg、収率92％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  315.1
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.81  (s,  1H),  7.79  (s,  1H),  7.38  -  7.28  (m,  3H),  7.22  -  7.16  (m,  2H),  6.39  (q,  J  =  7.0  Hz,  1H),  5.05  -  4.91  (m,  1H),  1.88  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.69  -  1.52  (m,  4H),  1.38  -  1.17  (m,  4H),  0.94  -  0.81  (m,  6H).
【０２１５】
実施例C21  本発明の化合物C21の製造  
【化２２２】
2021512132.tif 000244
1．1,3-ジメトキシ-2-プロパノール（21-1）の製造
【化２２３】
2021512132.tif 000245
室温において、1,3-ジクロロプロパノール(645  mg,  5.0  mmol)およびナトリウムメトキシド(810  mg,  15.0  mmol)をメタノール(20  mL)に溶解させ、室温で一晩撹拌した。TLCによるモニタリングで反応系が完全に反応したら、吸引ろ過し、母液を回転乾燥して無色油状の粗製品21-1（200.6  mg）を得、粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。ESI[M  +  H]+  =  121.1
【０２１６】
2．目的の化合物C21の製造
【化２２４】
2021512132.tif 000246
化合物C21の製造は、化合物1b-2(216  mg,  1.0  mmol)および粗製品21-1(180  mg,  1.5  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.4〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物C21（269  mg、収率84％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  319.0
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.83  (s,  1H),  7.77  (s,  1H),  7.39  -  7.28  (m,  3H),  7.24  -  7.16  (m,  2H),  6.36  (q,  J  =  7.0  Hz,  1H),  5.29  (p,  J  =  5.1  Hz,  1H),  3.63  -  3.55  (m,  4H),  3.37  (s,  3H),  3.33  (s,  3H),  1.87  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H).
【０２１７】
実施例C22  本発明の化合物C22の製造
【化２２５】
2021512132.tif 000247
化合物22-2の製造は、化合物22-1(306  mg,  3.0  mmol)を出発原料として使用し、共通の操作Cの方法によって合成し、無色油状の化合物22-2（124  mg,  2ステップ反応の収率35％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  119.1
化合物C22の製造は、化合物1b-2(216  mg,  1.0  mmol)および化合物22-2(124  mg,  1.0  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.5〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物C22（169  mg、収率53％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  317.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.88  (s,  1H),  7.80  (s,  1H),  7.37  -  7.27  (m,  3H),  7.15  -  7.05  (m,  2H),  6.17  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  2.12  (s,  3H),  1.82  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.55  (s,  3H),  1.47  (s,  3H).
【０２１８】
実施例C23  本発明の化合物C23の製造
【化２２６】
2021512132.tif 000248
化合物23の製造は、化合物23-1(264  mg,  3.0  mmol)を出発原料として使用し、共通の操作Cの方法によって合成し、無色油状の化合物23-2（165  mg,  2ステップ反応の収率53％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  105.1
化合物C23の製造は、化合物1b-2(216  mg,  1.0  mmol)および化合物23-2(125  mg,  1.2  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/2）Rf  =  0.4〜0.5の画分を収集し、無色油状の化合物C23（247  mg、収率82％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  303.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.89  (s,  1H),  7.78  (s,  1H),  7.41  -  7.27  (m,  3H),  7.22  -  7.13  (m,  2H),  6.25  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  3.20  -  3.12  (m,  2H),  2.79  (t,  J  =  6.7  Hz,  2H),  2.15  (s,  3H),  1.85  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H).
【０２１９】
実施例C24  本発明の化合物C24の製造
【化２２７】
2021512132.tif 000249
化合物C24の製造は、化合物1b-2(108  mg,  0.50  mmol)および3-ペンタノール(53  mg,  0.60  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.5〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物C24（98  mg、収率68％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  287.1
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.77  (d,  J  =  0.6  Hz,  1H),  7.72  (s,  1H),  7.38  -  7.27  (m,  3H),  7.22  -  7.14  (m,  2H),  6.37  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  4.93  -  4.84  (m,  1H),  1.87  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.70  -  1.52  (m,  4H),  0.89  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H),  0.84  (t,  J  =  7.5  Hz,  3H).
【０２２０】
実施例C25  本発明の化合物C25の製造
【化２２８】
2021512132.tif 000250
化合物C25の製造は、化合物1b-2(108  mg,  0.50  mmol)および5-ノナノール(87  mg,  0.60  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.5〜0.6の画分を収集し、白色粉状の化合物C25（132  mg、収率77％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  343.1
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.77  (s,  2H),  7.38  -  7.27  (m,  3H),  7.22  -  7.12  (m,  2H),  6.38  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  5.07  -  4.95  (m,  1H),  1.87  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.65  -  1.49  (m,  4H),  1.38  -  1.13  (m,  8H),  0.95  -  0.77  (m,  6H).
【０２２１】
実施例C26  本発明の化合物C26の製造      
【化２２９】
2021512132.tif 000251
1．(メチルチオ)メタノール(26-2)の製造
【化２３０】
2021512132.tif 000252
室温において、化合物26-1(721  mg,  6.0  mmol)をH2O(10  mL)に溶解させ、加熱して10分間還流させた。TLCによるモニタリングで反応系が完全に反応したら、室温に降温させ、酢酸エチル（3×10  mL）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（30  mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して無色油状の粗製品26-2（454  mg）を得、粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
【０２２２】
2．目的の化合物C26の製造
化合物C26の製造は、化合物1b-2(216  mg,  1.0  mmol)および粗製品26-2(78.0  mg,  1.0  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.5〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物C26（152  mg、収率55%）を得た。ESI[M  +  H]+  =  277.3
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.86  (s,  2H),  7.39  -  7.30  (m,  3H),  7.22  -  7.20  (m,  2H),  6.37  (q,  J  =  7.2  Hz,  1H),  5.35  (d,  J  =  11.6  Hz,  1H),  5.26  (d,  J  =  11.6  Hz,  1H),  2.25  (s,  3H),  1.89  (d,  J  =  7.2  Hz,  3H).
【０２２３】
実施例C27  本発明の化合物C27の製造
【化２３１】
2021512132.tif 000253
化合物C27の製造は、化合物1b-2(216  mg,  1.0  mmol)および2-メチルチオエタノール(92.0  mg,  1.0  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.5〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物C27（100  mg、収率34％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  291.2
1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO)  δ  8.32  (s,  1H),  7.69  (s,  1H),  7.33  (t,  J  =  7.3  Hz,  2H),  7.26  (t,  J  =  7.3  Hz,  1H),  7.17  (d,  J  =  7.2  Hz,  2H),  6.24  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H),  4.30  (qd,  J  =  11.2,  4.6  Hz,  2H),  2.73  (t,  J  =  6.6  Hz,  2H),  2.08  (s,  3H),  1.84  (d,  J  =  7.2  Hz,  3H).
【０２２４】
実施例C28  本発明の化合物C28の製造
【化２３２】
2021512132.tif 000254
1．1-(1-ヒドロキシシクロヘキシル)エタン-1-オン(28-2)の製造
【化２３３】
2021512132.tif 000255
室温において、化合物28-1(300  mg,  2.42  mmol)および硫酸水銀/硫酸/シリカゲル(1  g)をジクロロメタン(10  mL)に溶解させ、室温で一晩撹拌した。TLCによるモニタリングで反応系が完全に反応したら、飽和炭酸水素ナトリウムで反応系を中和し、ジクロロメタン（3×10  mL）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（30  mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して無色油状の粗製品28-2（123  mg）を得、粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。ESI[M  +  H]+  =  143.1
【０２２５】
2．目的の化合物C28の製造
【化２３４】
2021512132.tif 000256
化合物C28の製造は、化合物1b-2(43  mg,  0.20  mmol)および粗製品28-2(123  mg,  1.1  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.4〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物C28（22  mg、収率32％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  341.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.95  (s,  1H),  7.90  (s,  1H),  7.40  -  7.26  (m,  3H),  7.18  -  7.07  (m,  2H),  6.28  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  2.17  -  1.95  (m,  2H),  1.89  (s,  3H),  1.87  (d,  J  =  7.2  Hz,  3H),  1.80  -  1.41  (m,  7H),  1.39  -  1.18  (m,  1H).
【０２２６】
実施例C29  本発明の化合物C29の製造
【化２３５】
2021512132.tif 000257
1．(メチルチオ)メタノール(29-2)の製造
【化２３６】
2021512132.tif 000258
室温において、化合物29-1(721  mg,  6.0  mmol)をH2O(10  mL)に溶解させ、加熱して10分間還流させた。TLCによるモニタリングで反応系が完全に反応したら、室温に降温させ、酢酸エチル（3×10  mL）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（30  mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して無色油状の粗製品29-2（454  mg）を得、粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
【０２２７】
2．(メチルチオ)メタンチオール(29-3)の製造
【化２３７】
2021512132.tif 000259
化合物29-3の合成は、化合物29-2(454  mg,  5.8  mmol)を出発原料として使用し、共通の操作Cの方法によって合成し、無色油状の粗製品29-3（214  mg,  3ステップ反応の収率39％）を得、粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
【０２２８】
3．目的の化合物C29の製造
【化２３８】
2021512132.tif 000260
化合物C29の合成は、化合物1b-2(216  mg,  1.0  mmol)および粗製品29-3(79  mg,  1.2  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.5〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物C29（76  mg、収率26％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  293.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.80  (s,  2H),  7.44  -  7.32  (m,  3H),  7.33  -  7.27  (m,  2H),  6.07  (q,  J  =  7.4  Hz,  1H),  4.35  -  4.16  (m,  1H),  4.06  -  3.84  (m,  1H),  1.93  (d,  J  =  7.1  Hz,  6H).
【０２２９】
実施例C30  本発明の化合物C30の製造
【化２３９】
2021512132.tif 000261
化合物30-2の製造は、化合物30-1(276  mg,  3.0  mmol)を出発原料として使用し、共通の操作Cの方法によって合成し、無色油状の化合物30-2（123  mg,  2ステップ反応の収率38％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  109.1
化合物C30の製造は、化合物1b-2(216  mg,  1.0  mmol)および粗製品30-2(123  mg,  1.1  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.5〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物C30（89  mg、収率29％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  307.1
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.91  (s,  1H),  7.74  (s,  1H),  7.40  -  7.26  (m,  3H),  7.21  -  7.14  (m,  2H),  6.26  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),3.37  -  2.95  (m,  2H),  2.76  -  2.59  (m,  2H),  2.18  (s,  3H),  1.85  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H).
【０２３０】
実施例D1  本発明の化合物D1の製造
【化２４０】
2021512132.tif 000262
1．1-エチニルシクロブタノール(1-2)の製造
【化２４１】
2021512132.tif 000263
シクロブタノン(1-1)(700.6  mg,  10.0  mmol)を無水THF(10  mL)溶液に溶解させ、窒素ガスで反応系を置換し、そして氷水浴で0℃に降温させた。0℃において、注射器でプロパギルマグネシウムブロミド(26  mL,  THFにおける1.3  mol/L,  13  mmol)を25分間でゆっくり反応系に入れ、室温で2時間反応させた。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を飽和塩化アンモニウム溶液（30  mL）で停止させ、ジクロロメタンで抽出し（3×10  mL）、有機相を合併して飽和食塩水（50  mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して無色油状の粗製品1-2を得、製品をさらに精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
【０２３１】
2．目的の化合物D1の製造
【化２４２】
2021512132.tif 000264
化合物D1の製造は、化合物1b-2(432  mg,  2.0  mmol)および粗製品1-2を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.4〜0.5の画分を収集し、白色粉状固体の化合物D1（519  mg、収率88％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  295.3
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.77  (s,  1H),  7.69  (s,  1H),  7.39  -  7.27  (m,  3H),  7.24  -  7.17  (m,  2H),  6.36  (q,  =  7.2  Hz,  1H),  2.68  -  2.62  (m,  2H),  2.61  (s,  1H),  2.57  -  2.35  (m,  2H),  2.11  -  1.89  (m,  2H),  1.86  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H).
【０２３２】
実施例D2  本発明の化合物D2の製造
【化２４３】
2021512132.tif 000265
1．3-(1-エトキシビニル)オキセタン-3-オール(2-2)の製造
【化２４４】
2021512132.tif 000266
ビニルエチルエーテル(2-1)(3.60  g,  50.0  mmol)を無水THF(20  mL)に溶解させ、反応系を窒素ガスで置換し、そして窒素ガスの保護下においてドライアイス-アセトンで-78  ℃に降温させ、注射器でt-ブチルリチウム(20  mL,  ペンタンにおける1.0  mol/L,  20  mmol)を5分間でゆっくり反応系に入れ、仕込みの過程において温度を-70  ℃以下に維持した。t-ブチルリチウムの添加が完了した後、続いて-78  ℃に維持して15分間反応させた後、ドライアイス-アセトン浴の代わりにドライアイス浴を使用し、続いて15分間反応させ、さらにドライアイス-アセトン浴で-78  ℃に降温させ、3-オキセタノン(720.6  mg,  10.0  mmol)の無水THF(20  mL)溶液を10分間でゆっくり反応系に入れた。反応系を室温まで自然昇温させ、続いて2時間反応させた。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を飽和塩化アンモニウム溶液（30  mL）で停止させ、ジクロロメタンで抽出し（3×10  mL）、有機相を合併して飽和食塩水（50  mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過、減圧で濃縮して粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル/石油エーテル(v/v)を1/5〜1/3の範囲内の任意の比率で溶離剤とし、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/3）で検出し、Rf  =  0.5〜0.6の画分を収集し、無色油状の混合物2-2（545  mg、収率8％）を得た。
【０２３３】
2．目的の化合物D2の製造
【化２４５】
2021512132.tif 000267
化合物D2の製造は、化合物1b-2(324  mg,  1.50  mmol)および混合物2-2（545  mg）を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.3〜0.4の画分を収集し、白色固体の化合物D2（98  mg、収率19％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  343.3。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.90  (d,  J  =  0.7  Hz,  1H),  7.79  (s,  1H),  7.38  -  7.27  (m,  3H),  7.20  -  7.11  (m,  2H),  6.27  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  4.96  (dd,  J  =  12.1,  7.5  Hz,  2H),  4.83  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H),  4.74  (d,  J  =  7.4  Hz,  1H),  4.14  (d,  J  =  3.2  Hz,  1H),  4.08  (d,  J  =  3.2  Hz,  1H),  3.81  (q,  J  =  7.0  Hz,  2H),  1.86  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.32  (t,  J  =  7.0  Hz,  3H).
【０２３４】
実施例D3  本発明の化合物D3の製造
【化２４６】
2021512132.tif 000268
1．3-エチニルオキセタン-3-オール(3-2)の製造
【化２４７】
2021512132.tif 000269
ビニルエチルエーテル(3-1)(3.60  g,  50.0  mmol)を無水THF(20  mL)に溶解させ、反応系を窒素ガスで置換し、そして窒素ガスの保護下においてドライアイス-アセトンで-78  ℃に降温させ、注射器でt-ブチルリチウム(20  mL,  ペンタンにおける1.0  mol/L,  20  mmol)を5分間でゆっくり反応系に入れ、仕込みの過程において温度を-70  ℃以下に維持した。t-ブチルリチウムの添加が完了した後、続いて-78  ℃に維持して15分間反応させた後、ドライアイス-アセトン浴の代わりにドライアイス浴を使用し、続いて15分間反応させ、さらにドライアイス-アセトン浴で-78  ℃に降温させ、3-オキセタノン(720.6  mg,  10.0  mmol)の無水THF(20  mL)溶液を10分間でゆっくり反応系に入れた。反応系を室温まで自然昇温させ、続いて2時間反応させた。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を飽和塩化アンモニウム溶液（30  mL）で停止させ、ジクロロメタンで抽出し（3×10  mL）、有機相を合併して飽和食塩水（50  mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過、減圧で濃縮して粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル/石油エーテル(v/v)を1/5〜1/3の範囲内の任意の比率で溶離剤とし、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/3）で検出し、Rf  =  0.5〜0.6の画分を収集し、無色油状の混合物3-2（365  mg、収率8％）を得た。
【０２３５】
2．目的の化合物D3の製造
【化２４８】
2021512132.tif 000270
化合物D3の製造は、化合物1b-2(324  mg,  1.50  mmol)および混合物3-2を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.3〜0.4の画分を収集し、白色固体の化合物D3（27  mg、収率8.3％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  297.3。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.09  (s,  1H),  7.93  (s,  1H),  7.42  -  7.35  (m,  3H),  7.25  -  7.21  (m,  2H),  6.35  (q,  J  =  7.0  Hz,  1H),  4.96  (dd,  J  =  7.5,  3.9  Hz,  2H),  4.88  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  4.77  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  2.82  (s,  1H),  1.91  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H).  
【０２３６】
実施例D4  本発明の化合物D4の製造
【化２４９】
2021512132.tif 000271
化合物D4の製造は、化合物1b-2(216  mg,  1.0  mmol)および1-エチルシクロプロパン-1-オール（82  mg,  1.0  mmol）を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.4〜0.5の画分を収集し、白色固体の化合物D4（87  mg、収率31％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  281.2。
【０２３７】
実施例D5  本発明の化合物D5の製造
【化２５０】
2021512132.tif 000272
1．1-(1-エトキシビニル)シクロブタン-1-オール(5-2)の製造
【化２５１】
2021512132.tif 000273
化合物5-2の製造は、シクロブタノン(700.9  mg,  10.0  mmol)を原料として使用して化合物2-2に類似する方法によって製造した。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル/石油エーテル(v/v)を1/5〜1/3の範囲内の任意の比率で溶離剤とし、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/3）で検出し、Rf  =  0.5〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物5-2（415  mg、収率29％）を得た。
【０２３８】
2．目的の化合物D5の製造
【化２５２】
2021512132.tif 000274
化合物D5の製造は、化合物1b-2(216  mg,  1.0  mmol)および化合物5-2（142  mg,  1.0  mmol）を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.3〜0.4の画分を収集し、無色油状の化合物D5（18  mg、収率5％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  341.3。
【０２３９】
実施例D6  本発明の化合物D6の製造
【化２５３】
2021512132.tif 000275
1．3-ビニル-3-ヒドロキシ-1-シクロブタン(6-2)の製造
【化２５４】
2021512132.tif 000276
シクロブタノン(6-1)(140  mg,  2.0  mmol)を無水THF(10  mL)溶液に溶解させ、窒素ガスで反応系を置換し、そして氷水浴で0℃に降温させた。反応温度を0℃に維持しながら、注射器でビニルマグネシウムブロミド(2.0  mL,  THFにおける1.3  mol/L,  2.6  mmol)を5分間でゆっくり反応系に入れ、室温で2時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を飽和塩化アンモニウム溶液（10  mL）で停止させ、ジクロロメタンで抽出し（3×10  mL）、有機相を合併して飽和食塩水（50  mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して無色油状の粗製品6-2を得、製品をさらに精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
【０２４０】
2．目的の化合物D6の製造
【化２５５】
2021512132.tif 000277
化合物D6の製造は、化合物1b-2(216  mg,  1.0  mmol)および粗製品6-2を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.4〜0.5の画分を収集し、無色油状の化合物D6（54  mg、2ステップ反応の収率18％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  297.1
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.78  (s,  1H),  7.73  (s,  1H),  7.38  -  7.27  (m,  3H),  7.22  -  7.16  (m,  2H),  6.34  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  6.16  (dd,  J  =  17.4,  10.8  Hz,  1H),  5.27  -  5.13  (m,  2H),  2.49  -  2.35  (m,  4H),  1.94  -  1.86  (m,  1H),  1.85  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.79  -  1.68  (m,  1H).
【０２４１】
実施例D7  本発明の化合物D7の製造
【化２５６】
2021512132.tif 000278
1．3-ビニル-3-ヒドロキシ-1-オキセタン(7-2)の製造
【化２５７】
2021512132.tif 000279
3-オキセタノン(7-1)(144  mg,  2.0  mmol)を無水THF(10  mL)溶液に溶解させ、窒素ガスで反応系を置換し、そして氷水浴で0℃に降温させた。反応温度を0℃に維持しながら、注射器でビニルマグネシウムブロミド(2.0  mL,  THFにおける1.3  mol/L,  2.6  mmol)を15分間でゆっくり反応系に入れ、続いて2時間反応させた。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を飽和塩化アンモニウム溶液（10  mL）で停止させ、ジクロロメタンで抽出し（3×10  mL）、有機相を合併して飽和食塩水（50  mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して無色油状の粗製品7-2を得、製品をさらに精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
【０２４２】
2．目的の化合物D7の製造
【化２５８】
2021512132.tif 000280
化合物D7の製造は、化合物1b-2(216  mg,  1.0  mmol)および粗製品7-2を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.4〜0.5の画分を収集し、無色油状の化合物D7（61  mg、収率20％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  299.2
1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO)  δ  8.36  -  8.32  (m,  1H),  7.81  (d,  J  =  0.7  Hz,  1H),  7.35  -  7.31  (m,  2H),  7.28  -  7.25  (m,  1H),  7.14  -  7.13  (m,  2H),  6.28  -  5.98  (m,  2H),  5.18  (t,  J  =  14.5  Hz,  2H),  4.78  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  4.66  -  4.63  (m,  3H),  1.84  (d,  J  =  7.2  Hz,  3H).
【０２４３】
実施例D8  本発明の化合物D8の製造
【化２５９】
2021512132.tif 000281
1．t-ブチル((3-エチニルオキセタン-3-イル)メトキシ)ジフェニルシラン(8-2)の製造
【化２６０】
2021512132.tif 000282
0℃の氷水浴において、化合物8-1(300  mg,  0.85  mmol)、(1-ジアゾ-2-オキソプロピル)ホスホン酸ジメチル(211  mg,  1.1  mmol)およびK2CO3(470  mg,  3.4  mmol)をMeOH(30  mL)に溶解さえ、反応系を室温で20分間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を吸引ろ過し、酢酸エチル（20  mL）でケーキを洗浄し、ろ液を減圧で濃縮して粗製品を得、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル/石油エーテル(v/v)を1/20〜1/10の範囲内の任意の比率で溶離剤とし、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/10）で検出し、Rf  =  0.5〜0.6の画分を収集し、精製後、無色油状の化合物8-2（280  mg、収率94.0％）を得た。
【０２４４】
2．(3-エチニルオキセタン-3-イル)メタノール(8-3)の製造
【化２６１】
2021512132.tif 000283
室温において、TBAF(1.60  mL,  THFにおける1  mol/L,  1.60  mmol)を一括で化合物8-2(280  mg,  0.80  mmol)のTHF  (10  mL)溶液に入れ、反応系を室温で20分間撹拌し、TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を減圧で濃縮して粗製品8-3（350  mg）を得、粗製品をさらに精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
【０２４５】
3．目的の化合物D8の製造
【化２６２】
2021512132.tif 000284
化合物D8の製造は、化合物1b-2(324  mg,  1.5  mmol)および粗製品8-3を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.5〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物D8（153  mg、収率33％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  311.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.85  (s,  1H),  7.79  (s,  1H),  7.42  -  7.28  (m,  3H),  7.18  (d,  J  =  7.1  Hz,  2H),  6.34  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  4.81  (dd,  J  =  5.9,  3.5  Hz,  2H),  4.54  -  4.51  (m,  4H),  2.39  (s,  1H),  1.88  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H).
【０２４６】
実施例D9  本発明の化合物D9の製造
【化２６３】
2021512132.tif 000285
化合物D8(93  mg,  0.3  mmol)およびリンドラー触媒(9  mg)をメタノール(10  mL)に溶解させ、水素ガスで反応系を3回置換し、反応系を水素ガスの雰囲気において室温で1時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、減圧で濃縮して粗製品を得、分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.4〜0.5の画分を収集し、無色油状の化合物D9（63  mg、収率67％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  313.2
【０２４７】
実施例D10  本発明の化合物D10の製造
【化２６４】
2021512132.tif 000286
1．1-(((t-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)シクロブタン-1-カルバルデヒド(10-2)の製造
【化２６５】
2021512132.tif 000287
0℃の氷水浴において、デス・マーチン(12.72  g,  30.0  mmol)を5  mmol/minで、計6回に分けて化合物10-1(5.31  g,  15.0  mmol)のジクロロメタン(30  mL)溶液に入れ、反応系を0℃で1時間反応させた。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を吸引ろ過し、ジクロロメタン（50  mL）でケーキを洗浄し、ろ液を飽和NaHCO3でアルカリ化させ、飽和食塩水（50  mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル/石油エーテル(v/v)を1/20〜1/10の範囲内の任意の比率で溶離剤とし、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/10）で検出し、Rf  =  0.4〜0.5の画分を収集し、無色油状の化合物10-2（4.58  g、収率87％）を得た。
【０２４８】
2．t-ブチル((1-エチニルシクロブチル)メトキシ)ジフェニルシラン(10-3)の製造
【化２６６】
2021512132.tif 000288
0℃の氷水浴において、化合物10-2(528  mg,  1.5  mmol)、(1-ジアゾ-2-オキソプロピル)ホスホン酸ジメチル(384  mg,  2.0  mmol)およびK2CO3(829  mg,  6.0  mmol)をMeOH(50  mL)に溶解さえ、反応系を室温で20分間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を吸引ろ過し、酢酸エチル（30  mL）でケーキを洗浄し、ろ液を減圧で濃縮して粗製品10-3を得、粗製品をさらに精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
【０２４９】
3．(1-エチニルシクロブチル)メタノール(10-4)の製造
【化２６７】
2021512132.tif 000289
室温において、TBAF(3.0  mL,  THFにおける1  mol/L,  3.0  mmol)を粗製品10-3のTHF  (15  mL)溶液に入れ、反応系を室温で2時間撹拌し、TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を減圧で濃縮して粗製品を得、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル/石油エーテル(v/v)を1/5〜1/1の範囲内の任意の比率で溶離剤とし、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）で検出し、Rf  =  0.5〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物10-4（85  mg,  2ステップ反応の収率51％）を得た。
【０２５０】
4．目的の化合物D10の製造
【化２６８】
2021512132.tif 000290
化合物D10の製造は、化合物1b-2(216  mg,  1.0  mmol)および化合物10-4(85  mg,  0.77  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.5〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物D10（183  mg、収率59％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  309.3
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.85  (s,  1H),  7.77  (s,  1H),  7.40  -  7.27  (m,  3H),  7.23  -  7.15  (m,  2H),  6.37  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  4.43  -  4.14  (m,  2H),  2.37  -  2.26  (m,  2H),  2.25  (s,  1H),  2.20  -  2.02  (m,  3H),  2.02  -  1.90  (m,  1H),  1.87  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H).
実施例D11  本発明の化合物D11の製造
【化２６９】
2021512132.tif 000291
化合物D10(93  mg,  0.3  mmol)およびリンドラー触媒(9  mg)をメタノール(10  mL)に溶解させ、水素ガスで反応系を3回置換し、反応系を水素ガスの雰囲気において室温で1時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、減圧で濃縮して粗製品を得、分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.4〜0.5の画分を収集し、無色油状の化合物D11（48  mg、収率52％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  311.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.85  (s,  1H),  7.79  (s,  1H),  7.42  -  7.28  (m,  3H),  7.18  (d,  J  =  7.1  Hz,  2H),  6.34  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  5.86  (dd,  J  =  10.5  Hz,  1H),  5.18  (dd,  J  =  1.5  Hz,  J  =1.3  Hz,  1H),  5.11  (dd,  J  =  1.3  Hz,  1H),  4.17  (s,  2H),  2.05-1.82  (m,  6H)  ,  1.87  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H).
【０２５１】
実施例D12  本発明の化合物D12の製造
【化２７０】
2021512132.tif 000292
化合物12-2の製造は、シクロブタノン（12-1）(210.3  mg,  3.0  mmol)およびアリルマグネシウムクロリドを原料として使用して化合物6-2に類似する方法によって製造した。
化合物D12の製造は、化合物1b-2(216  mg,  1.0  mmol)および化合物12-2(112  mg,  0.77  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.5〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物D12（183  mg、収率59％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  311.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.82  (s,  1H),  7.76  (s,  1H),  7.43  -  7.28  (m,  3H),  7.24  -  7.16  (m,  2H),  6.39  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  5.95-5.84  (m,  1H),  5.23-5.21  (m,  1H),  5.21-5.15  (m,  1H),  2.40  -  2.38  (m,  2H),  2.13  -  2.02  (m,  4H),  1.87  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.83-1.69  (m,  1H),  1.65-1.46  (m,  1H).
【０２５２】
実施例D13  本発明の化合物D13の製造  
【化２７１】
2021512132.tif 000293
化合物13-2の製造方法は化合物21-2を製造する方法と同様で、シクロブタノンを出発原料として使用した。
化合物D13の製造は、化合物1b-2(50  mg,  0.23  mmol)および化合物13-2(39  mg,  0.35  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/2）Rf  =  0.5〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物D13（18  mg、収率25％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  309.3
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.78  (s,  1H),  7.73  (s,  1H),  7.40  -  7.27  (m,  3H),  7.23  -  7.13  (m,  2H),  6.35  (q,  J  =  7.0  Hz,  1H),  5.61  (t,  J  =  6.6  Hz,  1H),  4.99  -  4.82  (m,  2H),  2.53  -  2.34  (m,  4H),  1.89  -  1.78  (m,  1H),  1.85  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.77  -  1.60  (m,  1H).
【０２５３】
実施例D14  本発明の化合物D14の製造
【化２７２】
2021512132.tif 000294
化合物D14の製造は、化合物1b-2(108  mg,  0.50  mmol)および3-ブチン-2-オール(35  mg,  0.50  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/2）Rf  =  0.5〜0.6の画分を収集し、白色粉状の化合物D14（71  mg、収率53％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  269.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.89  -  7.78  (m,  2H),  7.43  -  7.28  (m,  3H),  7.26  -  7.11  (m,  2H),  6.43  -  6.31  (m,  1H),  5.64  -  5.47  (m,  1H),  2.49  (dd,  J  =  8.8,  2.1  Hz,  1H),  1.88  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.57  (dd,  J  =  6.7,  3.8  Hz,  3H).
【０２５４】
実施例D15  本発明の化合物D15の製造
【化２７３】
2021512132.tif 000295
化合物D15の製造は、化合物1b-2(100  mg,  0.46  mmol)および3-メチル-1-ブチン-3-オール(39  mg,  0.46  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/2）Rf  =  0.5〜0.6の画分を収集し、白色粉状の化合物D15（95  mg、収率73％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  283.3
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.73  (s,  1H),  7.70  (s,  1H),  7.38  -  7.27  (m,  3H),  7.25  -  7.17  (m,  2H),  6.38  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  2.58  (s,  1H),  1.86  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.74  (s,  3H),  1.72  (s,  3H).
【０２５５】
実施例D16  本発明の化合物D16の製造
【化２７４】
2021512132.tif 000296
1．2-((2-メチル-3-ブチン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン(16-2)の製造
【化２７５】
2021512132.tif 000297
室温において、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(420.6  mg,  5.0  mmol)、化合物16-1(420.6  mg,  5.0  mmol)およびp-トルエンスルホン酸ピリジニウム(63  mg,  0.25  mmol)をジクロロメタン(20  mL)溶液に入れ、室温で2時間反応させた。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、酢酸エチル/石油エーテル(v/v)を1/15〜1/1の範囲内の任意の比率で溶離剤とし、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/2）で検出し、Rf  =  0.3〜0.4の画分を収集し、無色油状の化合物16-2（546  mg、収率65％）を得た。
【０２５６】
2．2-((2-メチル-3-ブチン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン(16-3)の製造
【化２７６】
2021512132.tif 000298
化合物16-2(532  mg,  3.2  mmol)を無水THF(10  mL)に溶解させ、反応系を窒素ガスで置換し、そして窒素ガスの保護下においてドライアイス-アセトンで-78  ℃に降温させ、注射器でt-ブチルリチウム(5.8  mL,  ペンタンにおける1.0  mol/L,  5.8  mmol)を5分間でゆっくり反応系に入れ、仕込みの過程において温度を-70  ℃以下に維持した。t-ブチルリチウムの添加が完了した後、続いて-78℃に維持しながら2時間撹拌した。その後、D2O（2  mL）で反応を停止させ、反応系をエチルエーテルで抽出し（3×10  mL）、有機相を合併して飽和食塩水（20  mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品16-3を得た。粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
【０２５７】
3．2-メチル-3-ブチン-2-オール-4-d(16-4)の製造
【化２７７】
2021512132.tif 000299
室温において、化合物16-3(3.2  mmol)およびp-トルエンスルホン酸ピリジニウム(402  mg,  1.6  mmol)をエタノール(20  mL)に溶解させ、室温で12時間反応させた。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、酢酸エチル/石油エーテル(v/v)を1/10〜1/1の範囲内の任意の比率で溶離剤とし、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）で検出し、Rf  =  0.3〜0.4の画分を収集し、無色油状の化合物16-4（143  mg、2ステップ反応の収率52％）を得た。
【０２５８】
4．目的の化合物D16の製造
【化２７８】
2021512132.tif 000300
化合物D16の製造は、化合物1b-2(216  mg,  1.0  mmol)および化合物16-4(126  mg,  1.5  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.5〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物D16（53  mg、収率19％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  284.3
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.72  (s,  1H),  7.69  (s,  1H),  7.40  -  7.28  (m,  3H),  7.26  -  7.16  (m,  2H),  6.39  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  1.85  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.75  (s,  3H),  1.71  (s,  3H).  
【０２５９】
実施例D17  本発明の化合物D17の製造
【化２７９】
2021512132.tif 000301
化合物D17の製造は、化合物1b-2(100  mg,  0.46  mmol)および3-エチル-1-ペンチン-3-オール(52  mg,  0.46  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/2）Rf  =  0.5〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物D17（53  mg、収率37％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  311.3
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.80  (s,  1H),  7.76  (s,  1H),  7.43  -  7.28  (m,  3H),  7.25  -  7.14  (m,  2H),  6.40  (q,  J  =  6.9  Hz,  1H),  2.63  (s,  1H),  2.21  -  2.03  (m,  2H),  2.03  -  1.92  (m,  2H),  1.87  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.02  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H),  0.96  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H).
【０２６０】
実施例D18  本発明の化合物D18の製造
【化２８０】
2021512132.tif 000302
化合物D18の製造は、化合物1b-2(100  mg,  0.46  mmol)および2-ブチン-1-オール(32  mg,  0.46  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/2）Rf  =  0.5〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物D18（95  mg、収率73％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  269.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.84  (s,  1H),  7.75  (s,  1H),  7.40  -  7.27  (m,  3H),  7.23  -  7.14  (m,  2H),  6.34  (q,  J  =  7.1Hz,  1H),  4.78  (qq,  J  =  15.2,  2.3  Hz,  2H),  1.87  (d,  J  =  1.3  Hz,  3H),  1.86  (d,  J  =  3.2  Hz,  3H).
【０２６１】
実施例D19  本発明の化合物D19の製造
【化２８１】
2021512132.tif 000303
化合物D19の製造は、化合物1b-2(100  mg,  0.46  mmol)および1-エチニルシクロヘキサノール(57  mg,  0.46  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/2）Rf  =  0.4〜0.5の画分を収集し、無色油状の化合物D19（86  mg、収率58％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  323.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.75  (s,  1H),  7.74  (s,  1H),  7.39  -  7.28  (m,  3H),  7.25  -  7.20  (m,  2H),  6.40  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  2.65  (s,  1H),  2.23  -  2.09  (m,  2H),  2.04  -  1.90  (m,  2H),  1.87  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.72  -  1.57  (m,  4H),  1.57  -  1.47  (m,  1H),  1.43  -  1.32  (m,  1H).
【０２６２】
実施例D20  本発明の化合物D20の製造
【化２８２】
2021512132.tif 000304
化合物D20の製造は、化合物1b-2(216  mg,  1.0  mmol)および(E)-1-(1-プロペン-1-イル)シクロブタン-1-オール(112.2  mg,  1.0  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.4〜0.5の画分を収集し、無色油状の化合物D20（105  mg、収率34％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  311.3
【０２６３】
実施例D21  本発明の化合物D21の製造
【化２８３】
2021512132.tif 000305
1．3-エチニルオキセタン-3-オール(21-1)の製造
【化２８４】
2021512132.tif 000306
3-オキセタノン(300  mg,  4.16  mmol)を無水THF(10  mL)溶液に溶解させ、窒素ガスで反応系を置換し、そして氷水浴で-10℃に降温させた。反応温度を-10℃に維持しながら、注射器でエチニルマグネシウムブロミド(8.32  mL,  THFにおける0.5  mol/L,  4.16  mmol)を15分間でゆっくり反応系に入れ、続いて2時間反応させた。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を飽和塩化アンモニウム溶液（10  mL）で停止させ、ジクロロメタンで抽出し（3×10  mL）、有機相を合併して飽和食塩水（50  mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して無色油状の粗製品を得、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル/石油エーテル(v/v)を1/10〜1/5の範囲内の任意の比率で溶離剤とし、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/2）で検出し、Rf  =  0.3〜0.4の画分を収集し、精製後、無色油状の化合物21-1（498  mg、収率73.2％）を得た。
【０２６４】
2．3-(プロパ-1,2-ジエン-1-イル)オキセタン-3-オール(21-2)の製造
【化２８５】
2021512132.tif 000307
化合物21-1(498  mg,  5.08  mmol)、ジシクロヘキシルアミン(1.66  g,  9.14  mmol)、CuI(483  mg,  2.54  mmol)および(HCHO)n(381  mg,  12.7  mmol)をジオキサン(10  mL)溶液に溶解させ、すべての原料の添加が完了した後、反応液を90℃で2時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を冷却して吸引ろ過し、ろ液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し（3×10  mL）、有機相を合併して飽和食塩水（50  mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して無色油状の粗製品21-2を得、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル/石油エーテル(v/v)を1/10〜1/5の範囲内の任意の比率で溶離剤とし、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/2）で検出し、Rf  =  0.3〜0.4の画分を収集し、精製後、無色油状の化合物21-2（120  mg、収率21％）を得た。
【０２６５】
3．目的の化合物D21の製造
【化２８６】
2021512132.tif 000308
化合物D21の製造は、化合物1b-2(216  mg,  1.0  mmol)および粗製品21-2を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.4〜0.5の画分を収集し、無色油状の化合物D21（30.0  mg、収率10％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  311.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.81  (s,  1H),  7.76  (s,  1H),  7.39  -  7.28  (m,  3H),  7.15  (d,  J  =  7.0  Hz,  2H),  6.32  -  6.20  (m,  1H),  5.63  (t,  J  =  6.6  Hz,  1H),  5.00  -  4.95  (m,  1H),  4.92  -  4.88  (m,  2H),  4.82  -  4.80  (m,  1H),  4.78  -  4.74  (m,  2H),  1.86  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H).
【０２６６】
実施例D22  本発明の化合物D22の製造
【化２８７】
2021512132.tif 000309
1．ペンタ-3,4-ジエン-2-オール(22-1)の製造
【化２８８】
2021512132.tif 000310
3-ブチン-2-オール(350  mg,  4.99  mmol)、ジイソプロピルアミン(909  mg,  8.98  mmol)、CuI(476  mg,  2.50  mmol)および(HCHO)n(375  mg,  12.5  mmol)をジオキサン(10  mL)溶液に溶解させ、すべての原料の添加が完了した後、反応液を90℃で2時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を冷却して吸引ろ過し、ろ液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し（3×10  mL）、有機相を合併して塩酸（50  mL，6  N）で洗浄し、飽和食塩水（50  mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して無色油状の粗製品21-2を得た。粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
【０２６７】
2．目的の化合物D22の製造
【化２８９】
2021512132.tif 000311
化合物D22の製造は、化合物1b-2(216  mg,  1.0  mmol)および粗製品22-1を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.4〜0.5の画分を収集し、無色油状の化合物D22（80.0  mg、収率28％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  283.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.78  (s,  1H),  7.74  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  7.39  -  7.28  (m,  3H),  7.23  -  7.15  (m,  2H),  6.36  (dd,  J  =  7.1,  3.5  Hz,  1H),  5.51  -  5.48  (m,  1H),  5.34  -  5.26  (m,  1H),  4.90  -  4.87  (m,  1H),  4.85  -  4.79  (m,  1H),  1.86  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.39  (dd,  J  =  6.4,  4.1  Hz,  3H).
【０２６８】
実施例D23  本発明の化合物D23の製造
【化２９０】
2021512132.tif 000312
1．4-エチニルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(23-2)の製造
【化２９１】
2021512132.tif 000313
テトラヒドロピラン-4-オン(600  mg,  5.99  mmol)を無水THF(10  mL)溶液に溶解させ、窒素ガスで反応系を置換し、そして氷水浴で-10℃に降温させた。反応温度を-10℃に維持しながら、注射器でエチニルマグネシウムブロミド(12.0  mL,  THFにおける0.5  mol/L,  5.99  mmol)を15分間でゆっくり反応系に入れ、続いて2時間反応させた。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を飽和塩化アンモニウム溶液（10  mL）で停止させ、ジクロロメタンで抽出し（3×10  mL）、有機相を合併して飽和食塩水（50  mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して無色油状の粗製品21-1を得、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル/石油エーテル(v/v)を1/10〜1/5の範囲内の任意の比率で溶離剤とし、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/2）で検出し、Rf  =  0.3〜0.4の画分を収集し、精製後、無色油状の化合物21-1（313  mg、収率41％）を得た。
【０２６９】
2．目的の化合物D23の製造
【化２９２】
2021512132.tif 000314
化合物D23の製造は、化合物1b-2(216  mg,  1.0  mmol)および粗製品23-2を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.4〜0.5の画分を収集し、無色油状の化合物D23（194  mg、収率60％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  325.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.84  (s,  1H),  7.79  (s,  1H),  7.40  -  7.28  (m,  3H),  7.24  -  7.16  (m,  2H),  6.37  (q,  J  =  6.9  Hz,  1H),3.99  -  3.65  (m,  4H),  2.34  -  2.19  (m,  2H),  2.15  -  2.00  (m,  2H),  1.88  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H).
【０２７０】
実施例D24  本発明の化合物D24の製造
【化２９３】
2021512132.tif 000315
化合物D24の製造は、化合物1b-2(216  mg,  1.0  mmol)および3-エチル-1-ペンテン-3-オール(114  mg,  1.0  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/2）Rf  =  0.5〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物D24（110  mg、収率35％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  313.3
【０２７１】
実施例D25  本発明の化合物D25の製造
【化２９４】
2021512132.tif 000316
化合物D25の製造は、化合物1b-2(216  mg,  1.0  mmol)および3-エチル-5-メチル-5-ヘキセン-3-オール(142  mg,  1.0  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/2）Rf  =  0.3〜0.5の画分を収集し、無色油状の化合物D25（88  mg、収率26％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  341.3
【０２７２】
実施例D26  本発明の化合物D26の製造
【化２９５】
2021512132.tif 000317
化合物D26の製造は、化合物1b-2(216  mg,  1.0  mmol)および1-(2-メチルアリル)シクロブタノール(126  mg,  1.0  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/2）Rf  =  0.5〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物D26（35  mg、収率11％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  325.3
【０２７３】
実施例D27  本発明の化合物D27の製造
【化２９６】
2021512132.tif 000318
3-エチニルチエタン-3-オールの製造は、化合物3-チエタノンおよびエチニルマグネシウムブロミドを反応させて得た。
化合物D27の製造は、化合物1b-2(216  mg,  1.0  mmol)および3-エチニルチエタン-3-オール(114  mg,  1.0  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.3〜0.4の画分を収集し、無色油状の化合物D27（78  mg、収率25％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  311.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.05  (s,  1H),  7.91  (s,  1H),  7.43  -  7.35  (m,  3H),  7.27  -  7.21  (m,  2H),  6.31  (q,  J  =  7.0  Hz,  1H),  4.11  -  3.87  (m,  4H),  2.81  (s,  1H),  1.90  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H).
【０２７４】
実施例D28  本発明の化合物D28の製造
【化２９７】
2021512132.tif 000319
化合物28-2の製造方法は化合物21-2を製造する方法と同様で、3-チエタノンを出発原料として使用した。
化合物D28の製造は、化合物1b-2(216  mg,  1.0  mmol)および3-(プロパ-1,2-ジエン-1-イル)チエタン-3-オール(1286  mg,  1.0  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.3〜0.5の画分を収集し、無色油状の化合物D28（42  mg、収率13％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  326.1
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.75  (s,  1H),  7.73  (s,  1H),  7.40  -  7.28  (m,  3H),  7.25  -  7.14  (m,  2H),  6.39  (q,  J  =  7.0  Hz,  1H),  5.75  (t,  J  =  6.8  Hz,  1H),  5.15  -  4.91  (m,  2H),  3.887  -  3.61  (m,  2H),  3.46  -  3.31  (m,  2H),  1.85  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H).
【０２７５】
実施例D29  本発明の化合物D29の製造
【化２９８】
2021512132.tif 000320
化合物D29の製造は、化合物1b-2(216  mg,  1.0  mmol)および3-(1-プロピニル)チエタン-3-オール(128  mg,  1.0  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.3〜0.5の画分を収集し、無色油状の化合物D29（21  mg、収率6.4％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  327.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.89  (s,  1H),  7.77  (s,  1H),  7.40  -  7.20  (m,  3H),  7.17  -  7.10  (m,  2H),  6.31  (q,  J  =  7.2  Hz,  1H),  4.82  -  4.77  (m,  2H),  4.10  -  3.87  (m,  4H),  2.81  (s,  1H),  1.88  (d,  J  =  7.2  Hz,  3H).
【０２７６】
実施例D30  本発明の化合物D30の製造
【化２９９】
2021512132.tif 000321
化合物D30の製造は、化合物1b-2(216  mg,  1.0  mmol)および3-(1-プロピニル)テトラヒドロチエン-3-オール(140  mg,  1.0  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.4〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物D30（79  mg、収率24％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  341.1
【０２７７】
実施例D31  本発明の化合物D31の製造
【化３００】
2021512132.tif 000322
化合物D31の製造は、化合物1b-2(216  mg,  1.0  mmol)および2-メチル-3-ペンチン-2-オール(98  mg,  1.0  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.4〜0.5の画分を収集し、無色油状の化合物D31（35  mg、収率12％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  297.3
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.88  (s,  1H),  7.77  (s,  1H),  7.41  -  7.28  (m,  3H),  7.24  -  7.14  (m,  2H),  6.31  (q,  J  =  7.1Hz,  1H),  1.87  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.84  (s,  3H),  1.70  (s,  3H),  1.70  (s,  3H).
【０２７８】
実施例D32  本発明の化合物D32の製造
【化３０１】
2021512132.tif 000323
化合物D32の製造は、化合物1b-2(216  mg,  1.0  mmol)および3-ペンチン-2-オール(84  mg,  1.0  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.3〜0.5の画分を収集し、無色油状の化合物D32（45  mg、収率16％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  283.3
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.81  (d,  J  =  3.2  Hz,  1H),  7.72  (d,  J  =  23.7  Hz,  1H),  7.40  -  7.26  (m,  3H),  7.23  -  7.12  (m,  2H),  6.47  -  6.25  (m,  1H),  5.64  -  5.32  (m,  1H),  1.94  -  1.74  (m,  6H),  1.55  -  1.43  (m,  3H).
【０２７９】
実施例D33  本発明の化合物D33の製造
【化３０２】
2021512132.tif 000324
化合物33の製造は、化合物33-1(294  mg,  3.0  mmol)を出発原料として使用し、共通の操作Cの方法によって合成し、無色油状の化合物33-2（140  mg,  2ステップ反応の収率41％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  115.1
化合物33-3の製造方法は化合物21-2を製造する方法と同様で、化合物33-2を原料として使用した。
化合物D33の製造は、化合物1b-2(100  mg,  0.46  mmol)および粗製品33-3(88  mg,  10.69  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/2）Rf  =  0.4〜0.5の画分を収集し、無色油状の化合物D33（45  mg、収率30％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  327.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.05  (s,  1H),  7.91  (s,  1H),  7.45  -  7.30  (m,  3H),  7.25  -  7.19  (m,  2H),  6.38  (q,  J  =  7.0  Hz,  1H),  6.35  -  6.25  (m,  1H),  5.68  (t,  J  =  6.6  Hz,  1H),  5.50  -4.84  (m,  6H),  1.87  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H).
【０２８０】
実施例D34  本発明の化合物D34の製造
【化３０３】
2021512132.tif 000325
1．4-(プロパ-1,2-ジエン-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(34-1)の製造
【化３０４】
2021512132.tif 000326
化合物23-2(213  mg,  1.69  mmol)、ジシクロヘキシルアミン(551  mg,  3.04  mmol)、CuI(162  mg,  0.85  mmol)および(HCHO)n(127  mg,  4.23  mmol)をジオキサン(10  mL)溶液に溶解させ、すべての原料の添加が完了した後、反応液を90℃で2時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を冷却して吸引ろ過し、ろ液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し（3×10  mL）、有機相を合併して塩酸（50  mL，6  N）で洗浄し、飽和食塩水（50  mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して無色油状の粗製品34-1を得た。粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
2．目的の化合物D34の製造
【化３０５】
2021512132.tif 000327
化合物D34の製造は、化合物1b-2(216  mg,  1.0  mmol)および粗製品34-1を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.3〜0.4の画分を収集し、無色油状の化合物D34（59.0  mg、収率18％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  339.3
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.24  (s,  1H),  7.88  (s,  1H),  7.42  (d,  J  =  6.3  Hz,  3H),  6.45  (d,  J  =  6.6  Hz,1H),  5.65  (t,  J  =  6.7  Hz,  1H),  5.03  -  4.87  (m,  2H),  3.70  (dd,  J  =  22.4,  4.7  Hz,  4H),  2.18  (d,  J  =  12.3  Hz,2H),  2.13  -  2.01  (m,  2H),  1.93  (d,  J  =  6.7  Hz,  3H).
【０２８１】
実施例D35  本発明の化合物D35の製造
【化３０６】
2021512132.tif 000328
1．1-ビニルシクロヘキサン-1-オール(35-1)の製造
【化３０７】
2021512132.tif 000329
1-エチニルシクロヘキサノール(1.0  g,  8.05  mmol)をテトラヒドロフラン(20  mL)に溶解させ、リンドラー触媒(100  mg)を入れた。すべての原料の添加が完了した後、反応液を2時間水素化反応させた。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を冷却して吸引ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して無色油状の粗製品35-1を得た。粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
【０２８２】
2．目的の化合物D35の製造
【化３０８】
2021512132.tif 000330
化合物D35の製造は、化合物1b-2(216  mg,  1.0  mmol)および粗製品35-1を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.4〜0.5の画分を収集し、無色油状の化合物D35（59.0  mg、収率18％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  325.3
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.76  (s,  1H),  7.70  (s,  1H),  7.39  -  7.28  (m,  3H),  7.18  (d,  J  =  6.7  Hz,  2H),  6.36  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  6.10  (dd,  J  =  17.6,  11.0  Hz,  1H),  5.14  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  5.10  (d,  J  =  0.8  Hz,  1H),  2.25  -  2.22  (m,  2H),  1.84  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.68  -  1.40  (m,  7H),  1.30  -  1.25  (m,  1H).
【０２８３】
実施例D36  本発明の化合物D36の製造
【化３０９】
2021512132.tif 000331
化合物D36の製造は、化合物1b-2(108  mg,  0.5  mmol)および3-ヘキシン-2-オール(49.1  mg,  0.5  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.4〜0.5の画分を収集し、無色油状の化合物D36（105  mg、収率53％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  297.3
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.90  -  7.79  (m,  2H),  7.40  -  7.27  (m,  3H),  7.24  -  7.14  (m,  2H),  6.45  -  6.32  (m,1H),  5.62  -  5.48  (m,  1H),  2.27  -  2.14  (m,  2H),  1.92  -  1.81  (m,  3H),  1.55  -  1.45  (m,  3H),  1.17  -  1.03  (m,  3H).
【０２８４】
実施例D37  本発明の化合物D37および化合物D38の製造
【化３１０】
2021512132.tif 000332
1．2-メチル-5-ヘキセン-3-イン-2-オール(37-1)および2,7-ジメチルオクタ-3,5-ジイン-2,7-ジオール(37-2)の製造
【化３１１】
2021512132.tif 000333
室温において、2-メチル-3-ブチン-2-オール(253  mg,  3.0  mmol)、ヨウ化第一銅(229  mg,  1.2  mmol)、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド(421  mg,  0.6  mmol)およびジイソプロピルアミン(607  mg,  6  mmol)を無水THF(10  mL)に溶解させ、窒素ガスで反応系を置換し、注射器でブロモエテン(15  mL,  THFにおける1  M,  15  mmol)を一括で反応系に入れ、室温で一晩撹拌した。反応系を水（30  mL）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し（3×10  mL）、有機相を合併して飽和食塩水（50  mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過、減圧で濃縮して無色油状の粗製品を得た。粗製品を分取TLCによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/8）、無色油状の化合物37-1（139  mg、収率42％）および化合物37-2（98  mg、収率20％）を得た。
【０２８５】
2．目的の化合物D37の製造
【化３１２】
2021512132.tif 000334
化合物D37の製造は、化合物1b-2(100  mg,  0.46  mmol)および化合物37-1(76  mg,  0.69  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.4〜0.5の画分を収集し、無色油状の化合物D37（101  mg、収率71％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  309.3
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.75  (s,  1H),  7.73  (s,  1H),  7.40  -  7.28  (m,  3H),  7.25  -  7.14  (m,  2H),  6.39  (q,  J  =  7.0  Hz,  1H),  5.88  -  5.73  (m,  1H),  5.61  (dd,  J  =  17.6,  2.2  Hz,  1H),  5.48  (dd,  J  =  11.1,  2.2  Hz,  1H),  1.87  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.75  (s,  3H),  1.73  (s,  3H).
【０２８６】
3．目的の化合物D38の製造
【化３１３】
2021512132.tif 000335
化合物D38の製造は、化合物1b-2(100  mg,  0.46  mmol)および化合物37-2(95  mg,  0.57  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.4〜0.5の画分を収集し、無色油状の化合物D38（83  mg、収率50％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  365.3
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.81  (s,  1H),  7.74  (s,  1H),  7.40  -  7.30  (m,  3H),  7.25  -  7.21  (m,  2H),  6.39  (q,  J  =  7.0  Hz,  1H),  1.88  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.74  (s,  3H),  1.70  (s,  3H),  1.53  (s,  6H).
【０２８７】
実施例D38  本発明の化合物D39の製造
【化３１４】
2021512132.tif 000336
1．3-(1-プロピン-1-イル)オキセタン-3-オール(39-1)の製造
【化３１５】
2021512132.tif 000337
オキセタノン(181  mg,  2.51  mmol)を無水THF(10  mL)溶液に溶解させ、窒素ガスで反応系を置換し、そして氷水浴で-10℃に降温させた。反応温度を-10℃に維持しながら、注射器でプロパギルマグネシウムブロミド(5.0  mL,  THFにおける0.5  mol/L,  2.51  mmol)を15分間でゆっくり反応系に入れ、続いて2時間反応させた。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を飽和塩化アンモニウム溶液（10  mL）で停止させ、酢酸エチルで抽出し（3×10  mL）、有機相を合併して飽和食塩水（50  mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過、減圧で濃縮して無色油状の粗製品39-1を得た。粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
【０２８８】
2．目的の化合物D39の製造
【化３１６】
2021512132.tif 000338
化合物D39の製造は、化合物1b-2(216  mg,  1.0  mmol)および粗製品39-1を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.4〜0.5の画分を収集し、無色油状の化合物D39（220  mg、収率68％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  311.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.85  (s,  1H),  7.83  (s,  1H),  7.43  -  7.27  (m,  3H),  7.23  -  7.16  (m,  2H),  6.31  (q,  J  =  7.0  Hz,  1H),  4.99-  4.82  (m,  3H),  4.74  (d,  J  =  7.3  Hz,  1H),  1.89  (s,  3H),  1.88  (d,  J  =  7.2  Hz,  3H).
【０２８９】
実施例D39  本発明の化合物D40の製造
【化３１７】
2021512132.tif 000339
1．1-(1-プロピン-1-イル)シクロヘキサン-1-オール(40-1)の製造
【化３１８】
2021512132.tif 000340
シクロヘキサノン(181  mg,  1.85  mmol)を無水THF(10  mL)溶液に溶解させ、窒素ガスで反応系を置換し、そして氷水浴で-10℃に降温させた。反応温度を-10℃に維持しながら、注射器でプロパギルマグネシウムブロミド(3.69  mL,  THFにおける0.5  mol/L,  1.85  mmol)を15分間でゆっくり反応系に入れ、続いて2時間反応させた。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を飽和塩化アンモニウム溶液（10  mL）で停止させ、酢酸エチルで抽出し（3×10  mL）、有機相を合併して飽和食塩水（50  mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過、減圧で濃縮して無色油状の粗製品40-1を得た。粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
【０２９０】
2．目的の化合物D40の製造
【化３１９】
2021512132.tif 000341
化合物D40の製造は、化合物1b-2(216  mg,  1.0  mmol)および粗製品40-1を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.4〜0.5の画分を収集し、無色油状の化合物D40（225  mg、収率67％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  337.3
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.77  (s,  1H),  7.74  (s,  1H),  7.40  -  7.28  (m,  3H),  7.26  -  7.20  (m,  2H),  6.42  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  2.17  -2.02  (m,  2H),  2.01  -  1.90  (m,  2H),  1.87  (d,  J  =  7.0  Hz,  3H),  1.87  (s,  3H),  1.69  -  1.54  (m,  4H),  1.54  -  1.29  (m,  2H).
【０２９１】
実施例D40  本発明の化合物D41の製造
【化３２０】
2021512132.tif 000342
1．3-アリルオキセタン-3-オール(41-1)の製造
【化３２１】
2021512132.tif 000343
3-オキセタノン(360  mg,  4.99  mmol)を無水THF(10  mL)溶液に溶解させ、窒素ガスで反応系を置換し、そして氷水浴で0℃に降温させた。反応温度を0℃に維持しながら、注射器でアリルマグネシウムクロリド(4.99  mL,  THFにおける1.0  mol/L,  4.99  mmol)を15分間でゆっくり反応系に入れ、続いて30分間反応させた。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を飽和塩化アンモニウム溶液（10  mL）で停止させ、酢酸エチルで抽出し（3×10  mL）、有機相を合併して飽和食塩水（50  mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過、減圧で濃縮して無色油状の粗製品41-1を得た。粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
【０２９２】
2．目的の化合物D41の製造
【化３２２】
2021512132.tif 000344
化合物D41の製造は、化合物1b-2(216  mg,  1.0  mmol)および粗製品41-1を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.4〜0.5の画分を収集し、無色油状の化合物D41（80  mg、収率26％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  313.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.79  (s,  2H),  7.38  -  7.28  (m,  3H),  7.18  -  7.13  (m,  2H),  6.25  (q,  J  =  7.1  Hz,1H),  5.72  (ddt,  J  =  17.3,  10.3,  7.1  Hz,  1H),  5.15  -  5.06  (m,  2H),  4.80  (d,  J  =  7.4  Hz,  1H),  4.74  (d,  J  =  7.4Hz,  1H),  4.64  -  4.56  (m,  2H),  2.86  (d,  J  =  7.0  Hz,  2H),  1.87  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H).
【０２９３】
実施例D41  本発明の化合物D42の製造
【化３２３】
2021512132.tif 000345
1．(E)-3-(1-プロペン-1-イル)オキセタン-3-オール(42-1)の製造
【化３２４】
2021512132.tif 000346
3-オキセタノン(360  mg,  4.99  mmol)を無水THF(10  mL)溶液に溶解させ、窒素ガスで反応系を置換し、そして氷水浴で0℃に降温させた。反応温度を0℃に維持しながら、注射器で1-プロペニルマグネシウムクロリド(4.99  mL,  THFにおける1.0  mol/L,  4.99  mmol)を15分間でゆっくり反応系に入れ、続いて30分間反応させた。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を飽和塩化アンモニウム溶液（10  mL）で停止させ、酢酸エチルで抽出し（3×10  mL）、有機相を合併して飽和食塩水（50  mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過、減圧で濃縮して無色油状の粗製品42-1を得た。粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
【０２９４】
2．目的の化合物D42の製造
【化３２５】
2021512132.tif 000347
化合物D42の製造は、化合物1b-2(216  mg,  1.0  mmol)および粗製品42-1を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.4〜0.5の画分を収集し、無色油状の化合物D42（80  mg、収率26%）を得た。ESI[M  +  H]+  =  313.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.90  -  7.80  (m,  2H),  7.43  -  7.30  (m,  3H),  7.18  (dd,  J  =  9.8,  3.9  Hz,  2H),  6.29  (dd,  J  =  7.1,  3.8  Hz,  1H),  5.95  (ddd,  J  =  17.1,  13.3,  1.5  Hz,  1H),  5.80  -  5.64  (m,  1H),  5.02  -  4.77  (m,3H),  4.72  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  1.87  (dd,  J  =  7.1,  2.9  Hz,  3H),  1.73  (dd,  J  =  6.3,  1.4  Hz,  1.34H),  1.60  (dd,  J=  7.2,  1.7  Hz,  1.67H).
【０２９５】
実施例D42  本発明の化合物D43の製造
【化３２６】
2021512132.tif 000348
化合物43-2の製造方法は化合物21-2を製造する方法と同様で、シクロヘキサノンを出発原料として使用した。
化合物D43の製造は、化合物1b-2(100  mg,  0.46  mmol)および化合物43-2(95  mg,  0.69  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/2）Rf  =  0.5〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物D43（124  mg、収率80％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  337.3
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.20  (s,  1H),  7.98  (s,  1H),  7.45  -  7.35  (m,  3H),  7.33  -  7.26  (m,  2H),  6.50  -  6.40  (m,  1H),  5.60  (s,  1H),  4.99  -  4.90  (m,  2H),  2.36  -  2.25  (m,  2H),  2.13  (t,  J  =  5.8  Hz,  2H),  1.93  (d,  J  =  7.0  Hz,  3H),  1.63  -  1.50  (m,  6H).
【０２９６】
実施例D43  本発明の化合物D44の製造
【化３２７】
2021512132.tif 000349
室温で窒素ガスの保護下において、化合物1b-2(216  mg,  1.0  mmol)、酢酸銀(13  mg,  1.0  mmol)、(トリフェニルホスフィン)金クロリド(25  mg,  0.05  mmol)、2-ペンチン(82  mg,  1.2  mmol)を水(3.0  mL)に溶解させ、反応系を密封管において60℃で一晩撹拌した。TLCによるモニタリングで反応が不完全で、反応系を飽和塩化アンモニウム溶液（10  mL）で停止させ、酢酸エチルで抽出し（3×10  mL）、有機相を合併して飽和食塩水（50  mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して無色油状の粗製品を得、粗製品を分取TLCによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）  =  1/1）、Rf  =  0.4〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物D44（15  mg、収率5％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  285.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.86  (s,  1H),  7.80  (s,  1H),  7.40  -  7.26  (m,  3H),  7.24  -  7.10  (m,  2H),  6.35  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  5.09  (t,  J=  7.1  Hz,  1H),  1.86  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.90  -  1.74  (m,  2H),  0.85  (t,  J  =  7.5  Hz,  3H).
【０２９７】
実施例D44  本発明の化合物D45の製造
【化３２８】
2021512132.tif 000350
化合物D45の製造は、化合物D44と同様で、化合物1b-2(216  mg,  1.0  mmol)および3-ヘプチン(99  mg,  1.2  mmol)を原料として使用し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.4〜0.5の画分を収集し、無色油状の化合物D45（7  mg、収率2％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  299.0
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.88  (s,  1H),  7.81  (s,  1H),  7.39  -  7.27  (m,  3H),  7.22  -  7.11  (m,  2H),  6.31  (q,  J  =  7.0  Hz,  1H),  5.05  (t,  J=  7.2  Hz,  1H),  2.23  -  2.14  (m,  2H),  1.88  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.86  -  1.75  (m,  2H),  1.01  (t,  J  =  7.5  Hz,  3H),  0.87  (t,  J  =  7.5  Hz,  3H).
【０２９８】
実施例D45  本発明の化合物D46の製造
【化３２９】
2021512132.tif 000351
化合物D46の製造は、化合物1b-2(100  mg,  0.46  mmol)および1-アリルシクロプロパノール(68  mg,  0.69  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.4〜0.5の画分を収集し、無色油状の化合物D46（45  mg、収率14％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  297.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.04  (s,  1H),  7.96  (s,  1H),  7.41  -  7.33  (m,  3H),  7.25  -  7.20  (m,  2H),  6.36  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  5.75  -  5.  36  (m,  1H),  5.10  -  4.98  (m,  2H),  2.69  -2.54  (m,  2H),  1.86  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  0.86  -  0.61  (m,  4H).
【０２９９】
実施例D46  本発明の化合物D47の製造
【化３３０】
2021512132.tif 000352
化合物47-1の製造は、3-オキセタノンおよびエチニルマグネシウムブロミドを反応させて製造し、化合物47-2は化合物47-1をn-ブチルリチウムと反応した後、硫黄粉と反応させて製造した。
化合物D47の製造は、化合物1b-2(100  mg,  0.46  mmol)および化合物47-2(90  mg,  0.69  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.4〜0.5の画分を収集し、無色油状の化合物D47（18  mg、収率12％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  329.1
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.82  (s,  1H),  7.78  (s,  1H),  7.40  -  7.28  (m,  3H),  7.20  -  7.15  (m,  2H),  6.35  -  6.27  (m,  1H),  5.63  -  4.89  (m,  5H),  1.87  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H).
【０３００】
実施例D47  本発明の化合物D48の製造
【化３３１】
2021512132.tif 000353
化合物D48の製造は、化合物1b-2(100  mg,  0.46  mmol)および1-プロパギルシクロプロパノール(66  mg,  0.69  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.4〜0.5の画分を収集し、無色油状の化合物D48（56  mg、収率41％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  295.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.00  (s,  1H),  7.86  (s,  1H),  7.45  -  7.35  (m,  3H),  7.27  -  7.22  (m,  2H),  6.35  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  1.87  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.85  (s,  3H),  0.85  -  0.61  (m,  4H).
【０３０１】
実施例D48  本発明の化合物D49の製造
【化３３２】
2021512132.tif 000354
化合物D49の製造は、化合物1b-2(100  mg,  0.46  mmol)および1-(プロパ-1,2-ジエン-1-イル)シクロプロパン-1-オール(66  mg,  0.69  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.4〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物D49（26  mg、収率19％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  295.1
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.00  (s,  1H),  7.88  (s,  1H),  7.44  -  7.29  (m,  3H),  7.25  -  7.20  (m,  2H),  6.30  (q,  J  =  7.0  Hz,  1H),  5.65  -  5.60  (m,  1H),  5.04  -  4.85  (m,  2H),  1.83  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  0.86  -  0.60  (m,  4H).
【０３０２】
実施例D49  本発明の化合物D50の製造
【化３３３】
2021512132.tif 000355
化合物D50の製造は、化合物1b-2(100  mg,  0.46  mmol)および1-アリルシクロペンタン-1-オール(87  mg,  0.69  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.4〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物D50（96  mg、収率64％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  325.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.01  (s,  1H),  7.90  (s,  1H),  7.40  -  7.30  (m,  3H),  7.25  -  7.21  (m,  2H),  6.29  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  5.75  -  5.67  (m,  1H),  5.15  -  5.06  (m,  2H),  2.87  (d,  J  =  7.0  Hz,  2H),  2.08  -  1.91  (m,  2H),  1.85  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.81  -  1.30  (m,  6H).
【０３０３】
実施例D50  本発明の化合物D51の製造
【化３３４】
2021512132.tif 000356
化合物D51の製造は、化合物1b-2(100  mg,  0.46  mmol)および1-エチニルシクロペンタノール(76  mg,  0.69  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.4〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物D51（116  mg、収率82％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  309.1
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.02  (s,  1H),  7.91  (s,  1H),  7.45  -  7.30  (m,  3H),  7.25  -  7.21  (m,  2H),  6.37  (q,  J  =  7.0  Hz,  1H),  2.63  (s,  1H),  2.04  -  1.90  (m,  2H),  1.85  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.83  -  1.34  (m,  6H).
【０３０４】
実施例D51  本発明の化合物D52の製造
【化３３５】
2021512132.tif 000357
化合物D52の製造は、化合物1b-2(100  mg,  0.46  mmol)および1-プロパギルシクロペンタノール(86  mg,  0.69  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.4〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物D52（80  mg、収率54％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  323.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.03  (s,  1H),  7.89  (s,  1H),  7.42  -  7.30  (m,  3H),  7.25  -  7.21  (m,  2H),  6.38  (q,  J  =  7.0  Hz,  1H),  2.01  -  1.90  (m,  2H),  1.87  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.86  (s,  3H),  1.83  -  1.34  (m,  6H).
【０３０５】
実施例D52  本発明の化合物D53の製造
【化３３６】
2021512132.tif 000358
化合物53-1の製造方法は化合物21-2を製造する方法と同様で、1-エチニルシクロペンタノールを原料として使用した。
化合物D53の製造は、化合物1b-2(100  mg,  0.46  mmol)および化合物53-1(86  mg,  0.69  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.4〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物D53（43  mg、収率29％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  323.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.79  (s,  1H),  7.73  (s,  1H),  7.41  -  7.29  (m,  3H),  7.25  -  7.21  (m,  2H),  6.38  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  5.67  -  5.61  (m,  1H),  5.05  -  4.87  (m,  2H),  2.08  -  1.92  (m,  2H),  1.87  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.85  -  1.34  (m,  6H).
【０３０６】
実施例D53  本発明の化合物D54の製造
【化３３７】
2021512132.tif 000359
化合物54-1の製造方法は化合物21-2を製造する方法と同様で、3-メチルブチノールを原料として使用した。
化合物D54の製造は、化合物1b-2(100  mg,  0.46  mmol)および化合物54-1(68  mg,  0.69  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.4〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物D54（28  mg、収率21％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  297.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.03  (s,  1H),  7.89  (s,  1H),  7.44  -  7.30  (m,  3H),  7.24  -  7.21  (m,  2H),  6.38  (q,  J  =  7.0  Hz,  1H),  6.17  -  5.55  (m,  1H),  5.45  -  4.69  (m,  2H),  2.06  -  1.85  (m,  6H),  1.82  -  1.59  (m,  3H).
【０３０７】
実施例D54  本発明の化合物D55の製造
【化３３８】
2021512132.tif 000360
化合物55-1の製造方法は化合物21-2を製造する方法と同様で、プロチノールを原料として使用した。
化合物D55の製造は、化合物1b-2(100  mg,  0.46  mmol)および化合物55-1(48  mg,  0.69  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.4〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物D55（79  mg、収率64％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  269.1
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.81  (s,  1H),  7.79  (s,  1H),  7.42  -  7.27  (m,  3H),  7.25  -  7.19  (m,  2H),  6.39  -  6.25  (m,  1H),  5.50  -  5.25  (m,  3H),  4.89  -  4.73  (m,  2H),  1.83  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H).
【０３０８】
実施例D55  本発明の化合物D56の製造
【化３３９】
2021512132.tif 000361
化合物56-1の製造方法は化合物21-2を製造する方法と同様で、1-ペンチン-3-オールを原料として使用した。
化合物D56の製造は、化合物1b-2(100  mg,  0.46  mmol)および化合物56-1(48  mg,  0.69  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.4〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物D56（98  mg、収率72％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  297.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.80  (s,  1H),  7.79  (s,  1H),  7.35  -  7.27  (m,  3H),  7.24  -  7.21  (m,  2H),  6.35  -  6.21  (m,  1H),  5.26  -  5.18  (m,  2H),  4.92  -  4.74  (m,  2H),  1.82  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.70  -  1.68  (m,  2H),  0.93  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H).
【０３０９】
実施例D56  本発明の化合物D57の製造
【化３４０】
2021512132.tif 000362
化合物D57の製造は、化合物1b-2(100  mg,  0.46  mmol)および4-ヘプチン-3-オール(78  mg,  0.69  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.4〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物D57（113  mg、収率79％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  311.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.92  -  7.75  (m,  2H),  7.41  -  7.28  (m,  3H),  7.25  -  7.11  (m,  2H),  6.44  -  6.31  (m,  1H),  5.65  -  5.41  (m,  1H),  2.30  -  2.11  (m,  4H),  1.95  -  1.80  (m,  3H),  1.16  -  1.02  (m,  3H),  0.95  -  0.79  (m,  3H).
【０３１０】
実施例D57  本発明の化合物D58の製造
【化３４１】
2021512132.tif 000363
化合物D58の製造は、化合物1b-2(100  mg,  0.46  mmol)および4-ヘキシン-3-オール(68  mg,  0.69  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.4〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物D58（100  mg、収率73％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  297.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.80  (d,  J  =  3.2  Hz,  1H),  7.72  (m,  1H),  7.39  -  7.25  (m,  3H),  7.25  -  7.10  (m,  2H),  6.49  -  6.25  (m,  1H),  5.60  -  5.35  (m,  1H),  1.94  -  1.74  (m,  5H),  1.55  -  1.43  (m,  3H),  0.98  -  0.85  (m,  3H).
【０３１１】
実施例D58  本発明の化合物D59の製造
【化３４２】
2021512132.tif 000364
化合物59-1の製造方法は化合物37-1を製造する方法と同様で、3-ブチン-2-オールおよびブロモエテンを原料として使用した。
化合物D59の製造は、化合物1b-2(100  mg,  0.46  mmol)および化合物59-1(66  mg,  0.69  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.4〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物D59（98  mg、収率72％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  295.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.98  (s,  1H),  7.85  (s,  1H),  7.39  -  7.27  (m,  3H),  7.25  -  7.11  (m,  2H),  6.38  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  5.85  -  5.72  (m,  1H),  5.63  -  5.48  (m,  3H),  1.85  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.75  (s,  3H).
【０３１２】
実施例D59  本発明の化合物D60の製造
【化３４３】
2021512132.tif 000365
化合物60-1の製造方法は化合物37-1を製造する方法と同様で、1-ペンチン-3-オールおよびブロモエテンを原料として使用した。
化合物D60の製造は、化合物1b-2(100  mg,  0.46  mmol)および化合物60-1(76  mg,  0.69  mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）Rf  =  0.4〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物D60（76  mg、収率54％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  309.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.79  (s,  1H),  7.71  (s,  1H),  7.38  -  7.26  (m,  3H),  7.25  -  7.12  (m,  2H),  6.38  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  5.84  -  5.77  (m,  1H),  5.64  -  5.59  (m,  2H),  5.50  -  5.46  (m,  1H),  2.03  -  1.92  (m,  2H),  1.87  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  0.95  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).
【０３１３】
実施例E1  本発明の化合物E1の製造
【化３４４】
2021512132.tif 000366
1．4-アミノ-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル(1-1)の製造
【化３４５】
2021512132.tif 000367
室温において、5-アミノ-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド(3.0  g,  23.8  mmol)、エタノール（30  mL）およびメタンスルホン酸（6  mL）を順に200  mLの密封管に入れ、120℃で10時間反応させた。反応液を濃縮した後、飽和NaHCO3の水溶液でpH=8になるように調整し、酢酸エチル（3×150  mL）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し（100  mL）、乾燥し、吸引ろ過し、ろ液を濃縮して白色固体の化合物1-1（3.0  g，収率81％）を得た。
【０３１４】
2．4-フルオロ-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル(1-2)の製造
【化３４６】
2021512132.tif 000368
-10℃の氷塩浴において、化合物1-1(250  mg,  1.61  mmol)を40％のHBF4に溶解させ、NaNO2(117  mg,  1.69  mmol)の水溶液(0.15  mL)を入れ、水銀灯（254  nm）の照射下で2時間反応させた。完全に反応したら、氷水浴において1  NのNaOH水溶液でpH=7になるように調整し、水層を酢酸エチル（3×10  mL）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄した後、乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）でモニタリングし、Rf  =  0.4〜0.5の画分を収集し、無色油状の化合物1-2（100  mg、収率39％）を得た。
【０３１５】
3．4-フルオロ-1H-イミダゾール-5-カルボン酸(1-3)の製造
【化３４７】
2021512132.tif 000369
室温において、NaOH(50  mg,  1.26  mmol)を化合物1-2(100  mg,  0.63  mmol)のエタノール/水(5  mL,  v/v  =  1/1)溶液に入れ、室温で5時間反応させた。完全に反応したら、濃縮し、降温させ、1  NのHClでpHを5に調整し、酢酸エチルで抽出し（3×5  mL）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過、濃縮して灰色固体の化合物1-3（74  mg，合計収率90％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  131.0
4．(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル  4-フルオロ-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート(1-4)の製造
【化３４８】
2021512132.tif 000370
室温において、化合物1-3  (74  mg,  0.57  mmol)、DCC（173  mg,  0.84  mmol）およびDMAP（103  mg,  0.84  mmol）をジクロロメタン（5  mL）に溶解させ、室温で5分間撹拌し、さらに注射器で(3-メチルオキセタン-3-イル)メタノール(86  mg,  0.84  mmol)をゆっくり反応系に入れ、室温で一晩撹拌した。TLCによるモニタリングで反応系が完全に反応したら、減圧で濃縮して溶媒を除去し、メチル-t-ブチルエーテルを入れて撹拌し、吸引ろ過し、ケーキをメチル-ｔ-ブチルエーテルで洗浄し、ろ液を減圧で濃縮して粗製品を得、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/3）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）でモニタリングし、Rf  =  0.5〜0.6の画分を収集し、精製後、無色油状の化合物1-4（109  mg、収率89％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  215.1
【０３１６】
5．目的の化合物E1の製造
【化３４９】
2021512132.tif 000371
0℃の氷水浴において、化合物1-4(109  mg,  0.51  mmol)、S-フェニルエタノール(94  mg,  0.77  mmol)およびPPh3(202  mg,  0.77  mmol)をTHF(10  mL)溶液に溶解させた後、注射器でDEAD(230  mg,  1.32  mmol)をゆっくり上記反応系に滴下し、滴下終了後、ゆっくり室温に昇温させて5時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、飽和食塩水（10  mL）を反応系に入れ、酢酸エチル（3×10  mL）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（50  mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、粗製品を分取TLCによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）  =  1/1）、Rf  =  0.4〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物E1（102  mg、収率63％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  319.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.42  -  7.28  (m,  4H),  7.24  -  7.17  (m,  2H),  6.26  (q,  J  =  7.0  Hz,  1H),  4.52  (dd,  J  =  6.0,  2.8  Hz,  2H),  4.40  (dd,  J  =  6.1,  1.5  Hz,  2H),  4.33  (q,  J  =  11.0  Hz,  2H),  1.85  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.36  (s,  3H).
【０３１７】
以下に示された化合物の製造方法は、化合物E1に類似し、2-フルオロ-1H-イミダゾール-5-カルボン酸（4-フルオロ-1H-イミダゾール-5-カルボン酸または2,4-ジフルオロ-1H-イミダゾール-5-カルボン酸）と相応するアルコールで相応するイミダゾール-5-カルボン酸エステル中間体を製造し、さらにS-フェニルエタノールと実施例E1の化合物E1の方法に従って相応する目的の化合物を製造した。
化合物E2：50  mg，ESI[M  +  H]+  =  347.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.41  -  7.28  (m,  4H),  7.25  -  7.18  (m,  2H),  6.30  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  4.25  (dd,  J  =  25.0,  10.8  Hz,  2H),  3.40  (s,  2H),  3.33  (s,  3H),  1.98  -  1.86  (m,  6H),  1.85  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H).
化合物E3：50  mg，ESI[M  +  H]+  =  339.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.71  (s,  1H),  7.47  -  7.21  (m,  5H),  6.26  (q,  J  =  7.0  Hz,  1H),  4.29-4.14  (m,  2H),  2.77-2.60  (m,  2H),  2.59-2.30  (m,  3H),  1.81  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H).
化合物E4：51  mg，ESI[M  +  H]+  =  315.4
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.41  -  7.29  (m,  4H),  7.21  (d,  J  =  6.8  Hz,  2H),  6.20  (d,  J  =  7.1  Hz,  1H),  4.93  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  4.87  (d,  J  =  7.4  Hz,  1H),  4.75  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  2.78  (s,  1H),  1.85  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H).
化合物  E5：40  mg，  ESI[M  +  H]+  =  305.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.71  (s,  1H),  7.35  -  7.19  (m,  5H),  6.13  (q,  J  =  7.0  Hz,  1H),  4.51  -  4.35  (m,  2H),  2.77  (td,  J  =  6.3,  2.2  Hz,  2H),  2.20  (s,  3H),  1.91  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H).
化合物E6：32  mg，ESI[M  +  H]+  =  305.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.42  (s,  1H),  7.33  (dd,  J  =  13.7,  6.2  Hz,  3H),  7.14  (d,  J  =  6.9  Hz,  2H),  6.17  (q,  J  =  7.0  Hz,  1H),  1.91  (s,  3H),  1.84  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.52  (s,  3H),  1.47  (s,  3H).
化合物  E7：50  mg，ESI[M  +  H]+  =  303.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.70  (s,  1H),  7.45  -  7.19  (m,  5H),  6.25  (q,  J  =  7.0  Hz,  1H),  4.24  -  4.07  (m,  2H),  2.75  -  2.56  (m,  1H),  2.16  -  1.98  (m,  2H),  1.97  -  1.71  (m,  4H),  1.79  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H).
化合物E8：83  mg，ESI[M  +  H]+  =  289.0
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.40  -  7.28  (m,  4H),  7.23  -  7.16  (m,  2H),  6.28  (q,  J  =  7.0  Hz,  1H),  4.19  -  3.92  (m,  2H),  1.85  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.24  -  1.11  (m,  1H),  0.65  -  0.49  (m,  2H),  0.39  -  0.20  (m,  2H).
化合物E9：63  mg，ESI[M  +  H]+  =  289.0
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.42  -  7.28  (m,  4H),  7.23  -  7.14  (m,  2H),  6.26  (q,  J  =  6.8  Hz,  1H),  5.31  -  4.92  (m,  1H),  2.49  -  2.29  (m,  2H),  2.25  -  2.06  (m,  2H),  1.83  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.90  -  1.76  (m,  1H),  1.72  -  1.59  (m,  1H).
化合物E10：93  mg，ESI[M  +  H]+  =  291.0
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.45  -  7.28  (m,  4H),  7.22  -  7.13  (m,  2H),  6.18  (q,  J  =  7.0  Hz,  1H),  5.56  (p,  J  =  5.9  Hz,  1H),  5.00  -  4.78  (m,  2H),  4.76  -  4.57  (m,  2H),  1.85  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H).
化合物E11：33  mg，ESI[M  +  H]+  =  307.0
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.46  -  7.28  (m,  4H),  7.22  -  7.08  (m,  2H),  6.19  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  5.75  (p,  J  =  8.0  Hz,  1H),  3.64  -  3.43  (m,  2H),  3.42  -  3.16  (m,  2H),  1.84  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H).
化合物E12：63  mg，ESI[M  +  H]+  =  291.1
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.42  (s,  1H),  7.86  (s,  1H),  7.45  -  7.27  (m,  4H),  7.24  -  7.17  (m,  2H),  6.27  (q,  J  =  6.6  Hz,  1H),  1.84  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.51  (s,  9H),  0.85  -  0.61  (m,  4H).
化合物E13：29  mg，ESI[M  +  H]+  =  333.0
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.47  (s,  1H),  7.41  -  7.28  (m,  3H),  7.22  -  7.03  (m,  2H),  6.21  -  5.97  (m,  1H),  5.10  -  4.57  (m,  4H),  2.13  (s,  3H),  1.85  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H).
化合物E14：63  mg，ESI[M  +  H]+  =  317.0
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.48  (s,  1H),  7.42  -  7.25  (m,  3H),  7.24  -  7.01  (m,  2H),  6.20  -  5.96  (m,  1H),  2.17  (s,  3H),  1.86  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.21  -  0.85  (m,  4H).
化合物E15：104  mg，ESI[M  +  H]+  =  329.0
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.46  -  7.29  (m,  4H),  7.24  -  7.15  (m,  2H),  6.21  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  4.95  -  4.79  (m,  3H),  4.73  (d,  J  =  7.3  Hz,  1H),  1.89  (s,  3H),  1.85  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H).
化合物E16：88  mg，ESI[M  +  H]+  =  301.0
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.41  -  7.28  (m,  4H),  7.24  -  7.16  (m,  2H),  6.37  -  6.17  (m,  1H),  5.61  -  5.37  (m,  1H),  1.91  -  1.77  (m,  6H),  1.51  (d,  J  =  6.6  Hz,  3H).
化合物E17：56  mg，ESI[M  +  H]+  =  315.1
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.41  -  7.27  (m,  4H),  7.26  -  7.18  (m,  2H),  6.30  (q,  J  =  7.0  Hz,  1H),  1.84  (d,  J  =  5.4  Hz,  6H),  1.70  (s,  3H),  1.67  (s,  3H).
化合物E18：36  mg，ESI[M  +  H]+  =  301.0
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.47  -  7.29  (m,  4H),  7.24  -  7.15  (m,  2H),  6.34  -  6.22  (m,  1H),  5.58  -  5.44  (m,  1H),  5.37  -  5.23  (m,  1H),  4.95  -  4.73  (m,  2H),  1.85  (d,  J  =  7.0  Hz,  3H),  1.47  -  1.31  (m,  3H).
化合物E19：39  mg，ESI[M  +  H]+  =  315.0
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.44  -  7.27  (m,  4H),  7.24  -  7.17  (m,  2H),  6.37  -  6.17  (m,  1H),  6.00  -  5.59  (m,  1H),  5.46  -  4.71  (m,  2H),  2.01  -  1.65  (m,  6H),  1.59  (d,  J  =  5.1  Hz,  3H).
化合物E20：94  mg，ESI[M  +  H]+  =  313.0
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.45  -  7.28  (m,  4H),  7.25  -  7.09  (m,  2H),  6.38  -  6.16  (m,  1H),  5.90  -  5.73  (m,  1H),  5.73  -  5.58  (m,  2H),  5.56  -  5.37  (m,  1H),  1.85  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.56  (d,  J  =  6.7  Hz,  3H).
化合物E21：88  mg，ESI[M  +  H]+  =  327.1
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.39  -  7.27  (m,  4H),  7.25  -  7.19  (m,  2H),  6.30  (q,  J  =  7.0  Hz,  1H),  5.88  -  5.74  (m,  1H),  5.67  -  5.57  (m,  1H),  5.50  -  5.41  (m,  1H),  1.84  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.75  (s,  3H),  1.71  (s,  3H).
化合物E22：87  mg，ESI[M  +  H]+  =  305.1
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.40  -  7.28  (m,  4H),  7.23  -  7.15  (m,  2H),  6.28  (q,  J  =  5.9  Hz,  1H),  4.90  (p,  J  =  6.3  Hz,  1H),  1.85  (d,  J  =  7.0  Hz,  3H),  1.69  -  1.54  (m,  4H),  0.90  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H),  0.83  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H).
化合物E23：36  mg，ESI[M  +  H]+  =  373.1
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  7.44  -  7.15  (m,  6H),  6.27  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  5.86  (s,  1H),  2.49  -  2.08  (m,  4H),  1.89  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.68  -  1.44  (m,  6H).
化合物E24：62  mg，ESI[M  +  H]+  =  277.0
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.49  -  7.28  (m,  4H),  7.24  -  7.12  (m,  2H),  6.35  -  6.19  (m,  1H),  5.28  -  5.03  (m,  1H),  1.85  (d,  J  =  6.7  Hz,  3H),  1.34  -  1.26  (m,  6H).
化合物E25：48  mg，ESI[M  +  H]+  =  301.0
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.41  -  7.18  (m,  6H),  6.30  (q,  J  =  6.3  Hz,  1H),  2.59  (s,  1H),  1.84  (d,  J  =  6.9  Hz,  3H),  1.74  (s,  3H),  1.72  (s,  3H).
化合物E26：73  mg，ESI[M  +  H]+  =  305.1
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.44  -  7.28  (m,  4H),  7.25  -  7.17  (m,  2H),  6.30  (q,  J  =  6.6  Hz,  1H),  3.91  (dd,  J  =  31.2,  10.4  Hz,  2H),  1.85  (d,  J  =  7.0  Hz,  3H),  0.98  (s,  9H).
化合物E27：48  mg，ESI[M  +  H]+  =  303.1
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.44  -  7.28  (m,  4H),  7.24  -  7.16  (m,  2H),  6.33  -  6.18  (m,  1H),  2.44  -  2.29  (m,  2H),  2.25  -  2.10  (m,  2H),  1.84  (d,  J  =  6.7  Hz,  3H),  1.74  -  1.66  (m,  2H),  1.56  (s,  3H).
化合物E28：27  mg  ESI[M  +  H]+  =  305.1
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.41  -  7.28  (m,  4H),  7.24  -  7.17  (m,  2H),  6.27  (q,  J  =  6.9  Hz,  1H),  1.90  -  1.74  (m,  5H),  1.49  (s,  1H),  1.47  (s,  3H),  0.88  (t,  J  =  7.5  Hz,  3H).
化合物E29：28  mg，ESI[M  +  H]+  =  319.0
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.41  -  7.27  (m,  4H),  7.24  -  7.12  (m,  2H),  6.27  (q,  J  =  6.4  Hz,  1H),  1.83  (d,  J  =  6.9  Hz,  3H),  1.80  -  1.74  (m,  2H),  1.48  (s,  3H),  1.48  (s,  3H),  1.41  -  1.20  (m,  2H),  0.88  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).
化合物E30：16  mg，ESI[M  +  H]+  =  319.0
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.39  -  7.27  (m,  4H),  7.23  -  7.14  (m,  2H),  6.27  (q,  J  =  7.0  Hz,  1H),  1.98  -  1.86  (m,  2H),  1.83  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.82  -  1.71  (m,  2H),  1.44  (s,  3H),  0.84  (td,  J  =  7.5,  5.0  Hz,  6H).
化合物E31：14  mg，ESI[M  +  H]+  =  343.0
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.50  -  7.42  (m,  1H),  7.41  -  7.27  (m,  5H),  7.22  -  7.15  (m,  1H),  6.24  -  6.13  (m,  1H),  2.82  -  2.52  (m,  3H),  2.40  -  2.27  (m,  2H),  2.22  (s,  1H),  2.03  -  1.74  (m,  6H).
化合物  E32：40  mg，ESI[M  +  H]+  =  303.1
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.42  -  7.28  (m,  4H),  7.23  -  7.16  (m,  2H),  6.27  (q,  J  =  7.0  Hz,  1H),  6.08  (dd,  J  =  17.5,  10.9  Hz,  1H),  5.15  (dd,  J  =  48.6,  14.2  Hz,  2H),  1.82  (d,  J  =  7.0  Hz,  3H),  1.57  (s,  6H).
化合物  E33：36  mg，ESI[M  +  H]+  =  303.1
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.40  -  7.28  (m,  4H),  7.24  -  7.16  (m,  2H),  6.40  -  6.04  (m,  1H),  1.84  (d,  J  =  6.4  Hz,  3H),  1.59  (s,  3H),  1.37  -  1.24  (m,  2H),  0.99  -  0.82  (m,  1H),  0.74  -  0.61  (m,  1H).
化合物  E34：70  mg，ESI[M  +  H]+  =  275.0
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.41  -  7.29  (m,  4H),  7.24  -  7.16  (m,  2H),  6.26  (q,  J  =  7.0  Hz,  1H),  4.28  -  4.14  (m,  1H),  1.84  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  0.86  -  0.60  (m,  4H).
化合物  E35：72  mg，ESI[M  +  H]+  =  287.0
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.42  -  7.28  (m,  4H),  7.24  -  7.17  (m,  2H),  6.26  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  4.89  -  4.68  (m,  2H),  1.94  -  1.79  (m,  6H).
化合物  E36：48  mg  ESI[M  +  H]+  =  355.1
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  7.40  -  7.29  (m,  4H),  7.22  -  7.15  (m,  2H),  6.28  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  5.61  -  5.51  (m,  1H),  5.00  -  4.95  (m,  2H),  2.46  -  2.08  (m,  4H),  1.90  (d,  J  =  7.0  Hz,  3H),  1.65  -  1.49  (m,  6H).
化合物  E37：680  mg，ESI[M  +  H]+  =  329.0
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.40  -  7.29  (m,  4H),  7.22  -  7.15  (m,  2H),  6.18  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  5.62  (t,  J  =  6.6  Hz,  1H),  5.03  -  4.86  (m,  3H),  4.84  -  4.71  (m,  3H),  1.84  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H).
化合物  E38：55  mg，ESI[M  +  H]+  =  305.0
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.42  -  7.29  (m,  4H),  7.21  -  7.16  (m,  2H),  6.17  (q,  J  =  7.0  Hz,  1H),  4.80  (dd,  J  =  28.1,  7.2  Hz,  2H),  4.55  -  4.48  (m,  2H),  1.84  (d,  J  =  7.1  Hz,  H),  1.73  (s,  3H).
化合物E39：58  mg，ESI[M  +  H]+  =  317.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.40  -  7.21  (m,  4H),  7.18  -  7.09  (m,  2H),  6.16  (q,  J  =  7.0  Hz,  1H),  2.50  -  2.28  (m,  2H),  2.21  -  2.07  (m,  2H),  1.79  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.85  -  1.56  (m,  4H),  0.94  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).
化合物E40：52  mg，ESI[M  +  H]+  =  331.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.40  -  7.20  (m,  4H),  7.15  -  7.10  (m,  2H),  6.20  (q,  J  =  7.0  Hz,  1H),  2.50  -  2.28  (m,  2H),  2.21  -  2.07  (m,  2H),  1.80  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.85  -  1.56  (m,  4H),  1.41  -  1.20  (m,  2H),  0.88  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).
化合物E41：44  mg，ESI[M  +  H]+  =  303.1
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.45  -  7.22  (m,  4H),  7.20  -  7.16  (m,  2H),  6.25  (q,  J  =  7.0  Hz,  1H),  4.50  -  4.31  (m,  1H),  1.84  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.56-1.40  (m,  3H),  1.24  -  1.11  (m,  1H),  0.65  -  0.49  (m,  2H),  0.39  -  0.20  (m,  2H).
化合物E43：56  mg，ESI[M  +  H]+  =  319.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.45  -  7.25  (m,  4H),  7.22  -  7.15  (m,  2H),  6.27  (q,  J  =  7.0  Hz,  1H),  
4.87-4.72  (m,  2H),  4.64  -  4.50  (m,  2H),  2.24  -  2.05  (m,  2H),  1.85  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  0.91  (t,  J  =  7.5  Hz,  3H).
化合物E44：24  mg，ESI[M  +  H]+  =  333.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.48  -  7.15  (m,  6H),  6.26  (q,  J  =  7.0  Hz,  1H),  4.85  -  4.70  (m,  4H),  2.10  (td,  J  =  7.1,  3.0  Hz,  2H),  1.87  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.38  -  1.21  (m,  2H),  0.94  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).
化合物E45：32  mg，ESI[M  +  H]+  =  321.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.49  -  7.28  (m,  4H),  7.23  -  7.10  (m,  2H),  6.25  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  5.00  -  4.78  (m,  2H),  4.76  -  4.57  (m,  2H),  1.80  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.73  (s,  3H).
化合物E46：39  mg，ESI[M  +  H]+  =  333.1
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.40  -  7.28  (m,  4H),  7.26  -  7.17  (m,  2H),  6.25  (q,  J  =  7.0  Hz,  1H),  2.90  -  2.75  (m,  2H),  1.88  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.52  (s,  3H),  1.44  (s,  3H),  1.38  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H).
化合物E47：46  mg，ESI[M  +  H]+  =  347.0
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.43  (s,  1H),  7.42  -  7.27  (m,  3H),  7.25  -  7.03  (m,  2H),  6.21  -  5.97  (m,  1H),  5.10  -  4.57  (m,  4H),  2.70  -  2.55  (m,  2H),  1.86  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.38  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H).
化合物E48：54  mg，ESI[M  +  H]+  =  361.1
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.48  -  7.20  (m,  4H),  7.19  -  7.15  (m,  2H),  6.23  (q,  J  =  7.0  Hz,  1H),  
3.80  -  3.66  (m,  4H),  2.19  -  1.90  (m,  7H),  1.84  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H).  
化合物E49：39  mg，ESI[M  +  H]+  =  331.1
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.47  -  7.21  (m,  4H),  7.20  -  7.15  (m,  2H),  6.24  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  2.61  -  2.40  (m,  4H),  2.20  (s,  3H),  1.84  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.80  -  1.74  (m,  2H).
化合物E50：54  mg，ESI[M  +  H]+  =  345.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.47  -  7.21  (m,  4H),  7.20  -  7.15  (m,  2H),  6.24  (q,  J  =  7.0  Hz,  1H),  
2.75  -  2.49  (m,  4H),  2.25  (s,  3H),  1.89-  1.53  (m,  7H).
化合物E51：50  mg，ESI[M  +  H]+  =  359.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.45-  7.20  (m,  4H),  7.19  -  7.15  (m,  2H),  6.22  (q,  J  =  7.0  Hz,  1H),  2.75  -  2.49  (m,  4H),  2.27  (s,  3H),  1.89-  1.53  (m,  9H).
化合物E54：42  mg，ESI[M  +  H]+  =  343.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.47  -  7.24  (m,  4H),  7.19  -  7.13  (m,  2H),  6.23  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  
3.98-  3.65  (m,  4H),  2.72  (s,  1H),  2.33  -  2.19  (m,  2H),  2.16  -  2.00  (m,  2H),  1.88  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H).
化合物E55：59  mg，ESI[M  +  H]+  =  341.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.48  -  7.20  (m,  4H),  7.19  -  7.15  (m,  2H),  6.23  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  
2.66  (s,  1H),  2.25  -  1.90  (m,  4H),  1.86  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.72  -  1.32  (m,  6H).
化合物E56：38  mg，ESI[M  +  H]+  =  327.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.47  -  7.15  (m,  6H),  6.27  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  2.66  (s,  1H),  2.36  -  1.90  (m,  4H),  1.89  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.85-  1.55  (m,  4H).  
化合物E57：36  mg，ESI[M  +  H]+  =  313.1
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.48  -  7.22  (m,  4H),  7.19  -  7.14  (m,  2H),  6.24  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  2.70  -  2.62  (m,  2H),  2.61  (s,  1H),  2.56  -  2.36  (m,  2H),  2.08  -  1.88  (m,  2H),  1.86  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H).
化合物E58：24  mg，ESI[M  +  H]+  =  357.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.45  -  7.22  (m,  4H),  7.20  -  7.14  (m,  2H),  6.20  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  3.96-  3.65  (m,  4H),  2.34  -  2.19  (m,  2H),  2.17  -  2.00  (m,  2H),  1.90  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.88  (s,  3H).
化合物E59：40  mg，ESI[M  +  H]+  =  355.3
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.48  -  7.20  (m,  4H),  7.19  -  7.15  (m,  2H),  6.26  (q,  J  =  7.0  Hz,  1H),  2.15  -  1.90  (m,  4H),  1.88  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.86  (s,  3H),  1.69  -  1.29  (m,  6H).
化合物E60：47  mg，ESI[M  +  H]+  =  341.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.49  -  7.21  (m,  4H),  7.20  -  7.14  (m,  2H),  6.22  (q,  J  =  7.0  Hz,  1H),  
2.50  -  2.10  (m,  4H),  1.86  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.80  -  1.63  (m,  4H),  1.61  (s,  3H)..
化合物E61：27  mg，ESI[M  +  H]+  =  327.1
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.47  -  7.22  (m,  4H),  7.20  -  7.14  (m,  2H),  6.23  (q,  J  =  7.0  Hz,  1H),  2.46  -  2.10  (m,  4H),  1.87  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.78  -  1.65  (m,  2H),  1.60  (s,  3H).
化合物E62：34  mg，ESI[M  +  H]+  =  357.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.47  -  7.22  (m,  4H),  7.20  -  7.14  (m,  2H),  6.23  (q,  J  =  7.0  Hz,  1H),  5.68  -  5.63  (m,  1H),  5.03  -  4.87  (m,  2H),  3.75  -  3.65  (m,  4H),  2.22  -  2.01  (m,  4H),  1.93  (d,  J  =  7.0  Hz,  3H).
化合物E63：46  mg，ESI[M  +  H]+  =  341.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.44  -  7.20  (m,  4H),  7.19  -  7.15  (m,  2H),  6.24  (q,  J  =  7.0  Hz,  1H),  5.67  -  5.64  (m,  1H),  5.04  -  4.86  (m,  2H),  2.74  -  2.00  (m,  4H),  1.89-  1.55  (m,  7H).
化合物  E64：24  mg，ESI[M  +  H]+  =  327.1
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.43  -  7.28  (m,  4H),  7.24  -  7.15  (m,  2H),  6.25  (q,  J  =  6.9  Hz,  1H),  5.59  (t,  J  =  6.6  Hz,  1H),  5.01  -  4.80  (m,  2H),  2.51  -  2.33  (m,  4H),  1.83  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.79  -  1.66  (m,  2H).
化合物E65：41  mg，ESI[M  +  H]+  =  343.1
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.48  -  7.14  (m,  6H),  6.23  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  4.99  -  4.74  (m,  4H),  2.45  -  2.25  (m,  2H),  1.88  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.38  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H).
化合物E66：45  mg，ESI[M  +  H]+  =  315.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.47  -  7.22  (m,  4H),  7.20  -  7.14  (m,  2H),  6.27  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  5.64  -  5.32  (m,  1H),  2.45  -  1.25  (m,  2H),  1.94  -  1.74  (m,  6H),  1.36  -  1.14  (m,  3H).
化合物E67：52  mg，  ESI[M  +  H]+  =  329.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.42  -  7.15  (m,  6H),  6.30  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  2.38  -  2.25  (m,  2H),  1.84  (d,  J  =  7.0  Hz,  3H),  1.71  (s,  3H),  1.68  (s,  3H),  1.36  -  1.14  (m,  3H).
化合物E68：43  mg，ESI[M  +  H]+  =  329.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.41  -  7.26  (m,  4H),  7.23  -  7.16  (m,  2H),  6.38  -  6.17  (m,  1H),  5.61  -  5.37  (m,  1H),  2.38  -  2.25  (m,  4H),  1.36  -  1.14  (m,  6H).
化合物E69：25  mg，ESI[M  +  H]+  =  327.1
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.45  -  7.28  (m,  4H),  7.25  -  7.09  (m,  2H),  6.38  -  6.16  (m,  1H),  5.90  -  5.73  (m,  1H),  5.73  -  5.58  (m,  2H),  5.56  -  5.37  (m,  1H),  2.12  -  2.03  (m,  2H),  1.85  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.36  -  1.14  (m,  3H).
化合物E70：48  mg，ESI[M  +  H]+  =  315.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.42  -  7.16  (m,  6H),  6.35  -  6.17  (m,  1H),  5.61  -  5.37  (m,  1H),  2.37  -  2.25  (m,  2H),  1.92  -  1.80  (m,  6H),  1.37  -  1.14  (m,  3H).
化合物E71：33  mg，ESI[M  +  H]+  =  363.1
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.42  -  7.29  (m,  4H),  7.22  -  7.15  (m,  2H),  6.55  (s,  1H),  6.19  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  5.08  -  4.92  (m,  2H),  3.91  -  3.75  (m,  2H),  3.65  -  3.39  (m,  2H),  1.84  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H).
化合物E72：41  mg，ESI[M  +  H]+  =  345.1
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.46  -  7.15  (m,  6H),  6.55  (s,  1H),  6.27  (q,  J  =  6.5  Hz,  1H),  2.65  -  2.43  (m,  4H),  1.83  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.84  -  1.71  (m,  2H).
化合物E73：45  mg，ESI[M  +  H]+  =  359.1
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.43  -  7.15  (m,  6H),  6.54  (s,  1H),  6.28  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  2.84  -  1.55  (m,  11H).
化合物E74：18  mg，ESI[M  +  H]+  =  375.1
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.45  -  7.21  (m,  4H),  7.20  -  7.15  (m,  2H),  6.53  (s,  1H),  6.21  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  3.79  -  3.61  (m,  4H),  2.25  -  2.00  (m,  4H),  1.93  (d,  J  =  6.7  Hz,  3H).
化合物E75：28  mg，ESI[M  +  H]+  =  333.1
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.43  -  7.26  (m,  4H),  7.23  -  7.16  (m,  2H),  6.58  (s,  1H),  6.38  -  6.16  (m,  1H),  2.06  -  1.65  (m,  6H),  1.60  (d,  J  =  5.2  Hz,  3H).
化合物E76：20  mg，ESI[M  +  H]+  =  319.1
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.46  -  7.28  (m,  4H),  7.24  -  7.16  (m,  2H),  6.57  (s,  1H),  6.33  -  6.19  (m,  1H),  5.37  -  5.23  (m,  1H),  1.87  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.49  -  1.29  (m,  3H).
化合物  E77：32  mg，ESI[M  +  H]+  =  315.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.47  -  7.29  (m,  4H),  7.24  -  7.15  (m,  2H),  6.34  -  6.22  (m,  1H),  5.58  -  5.44  (m,  1H),  5.37  -  5.23  (m,  1H),  4.95  -  4.73  (m,  2H),  1.97  -  1.81  (m,  5H),  1.17  -  0.97  (m,  3H).
化合物E78：24  mg，ESI[M  +  H]+  =  348.1
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.45  -  7.28  (m,  4H),  7.23  -  7.15  (m,  2H),  6.20  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  5.33  -  5.00  (m,  4H),  1.85  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H).
化合物  E79：21  mg，ESI[M  +  H]+  =  346.1
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.44  -  7.29  (m,  4H),  7.24  -  7.15  (m,  2H),  6.20  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  6.64  (s,  1H),  5.23  -  4.71  (m,  4H),  1.87  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H).
化合物E80：19  mg，ESI[M  +  H]+  =  329.0
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.45  -  7.15  (m,  6H),  6.20  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  5.69  (t,  J  =  6.8  Hz,  1H),  5.53  -  4.70  (m,  6H),  1.85  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H).
化合物E81：33  mg，ESI[M  +  H]+  =  371.0
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  7.45  -  7.15  (m,  6H),  6.30  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  5.90  -  5.75  (m,  1H),  5.25  -  5.00  (m,  2H),  2.76  -  2.28  (m,  4H),  1.91  (d,  J  =  7.0  Hz,  3H),  1.68  -  1.41  (m,  6H).
化合物E82：30  mg，ESI[M  +  H]+  =  373.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.48  -  7.14  (m,  6H),  6.21  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  5.70  -  5.63  (m,  1H),  5.23  -  4.96  (m,  2H),  3.85  -  3.65  (m,  4H),  2.42  -  2.16  (m,  2H),  2.33  -  2.00  (m,  2H),  1.89  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H).
化合物E83：ESI[M  +  H]+  =  2357.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.45  -  7.15  (m,  6H),  6.28  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  5.75  -  5.68  (m,  1H),  5.24  -  4.98  (m,  2H),  2.84  -  1.55  (m,  11H).
化合物E84：23  mg，ESI[M  +  H]+  =  289.0
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.45  -  7.15  (m,  6H),  6.23  (q,  J  =  7.0  Hz,  1H),  5.78  (t,  J  =  6.6  Hz,  1H),  5.61  -  4.85  (m,  2H),  2.65  -  2.32  (m,  4H),  1.80  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.85  -  1.64  (m,  2H).
化合物E85：34  mg，ESI[M  +  H]+  =  345.1
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.47  -  7.29  (m,  4H),  7.25  -  7.14  (m,  2H),  6.24  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  5.30  -  4.64  (m,  4H),  1.91  (s,  3H),  1.88  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H).
化合物E86：38  mg，ESI[M  +  H]+  =  303.0
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.45  -  7.29  (m,  4H),  7.25  -  7.16  (m,  2H),  6.31  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  4.95  -  4.70  (m,  2H),  2.05  -  1.75  (m,  6H).
化合物E87：47  mg，ESI[M  +  H]+  =  331.1
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.45  -  7.16  (m,  6H),  6.30  (q,  J  =  7.0  Hz,  1H),  6.08  (dd,  J  =  17.5,  10.9  Hz,  1H),  4.47  -  4.14  (m,  1H),  2.18  -  2.01  (m,  2H),  1.39  (d,  J  =  7  Hz,  3H),  1.15  (t,  J  =  8  Hz,  3H)
化合物E88：51  mg，ESI[M  +  H]+  =  331.1
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.45  -  7.28  (m,  4H),  7.26  -  7.16  (m,  2H),  6.28  (q,  J  =  7.0  Hz,  1H),  1.95  (s,  3H),  1.83  (s,  3H),  1.79  (s,  3H),  1.68  (s,  3H).
化合物E89：56  mg，ESI[M  +  H]+  =  319.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.42  -  7.16  (m,  6H),  6.29  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  6.08  -  5.15  (m,  3H),  1.85  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.65  (s,  6H).
化合物  E90：16  mg，ESI[M  +  H]+  =  329.0
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.40  -  7.30  (m,  4H),  7.21  -  7.15  (m,  2H),  6.18  (q,  J  =  6.9  Hz,  1H),  5.74  (t,  J  =  6.7  Hz,  1H),  5.08  -  4.92  (m,  2H),  3.78  (dd,  J  =  23.0,  10.3  Hz,  2H),  3.41  -  3.34  (m,  2H),  1.83  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H).
化合物  E91：25  mg，ESI[M  +  H]+  =  345.1
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.45  -  7.25  (m,  4H),  7.25  -  7.08  (m,  2H),  6.28  (q,  J  =  7.0  Hz,  1H),  5.05  -  4.74  (m,  4H),  1.88  (s,  3H),  1.88  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H).
化合物E92：19  mg，ESI[M  +  H]+  =  346.1
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.47  -  7.15  (m,  6H),  6.28  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  3.02  -  2.62  (m,  4H),  1.85  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.95  -  1.67  (m,  2H).
化合物E93：34  mg，ESI[M  +  H]+  =  373.1
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  7.42  -7.15  (m,  6H),  6.24  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  5.71  -  5.62  (m,  1H),  5.14  -  5.00  (m,  2H),  1.89  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.85  -  1.34  (m,  10H).
化合物E94：39  mg，ESI[M  +  H]+  =  287.1
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.49  -  7.08  (m,  6H),  6.18  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  4.95  -  4.55  (m,  2H),  1.98  -  1.73  (m,  6H).
化合物E95：18  mg，ESI[M  +  H]+  =329.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.48  -  7.09  (m,  6H),  6.20  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  5.69(t,  J  =  6.7  Hz,  1H),  5.08(d,  J  =  6.6  Hz,  2H),  4.84  -  4.70  (m,  4H),  1.89  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H).
化合物E96：21  mg，ESI[M  +  H]+  =348.1
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.48  -  7.06  (m,  6H),  6.19  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  5.30  -  4.96  (m,  4H),  1.87  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H).
化合物E97：56  mg，ESI[M  +  H]+  =316.1
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.45  -  7.01  (m,  6H),  6.21  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  5.52  -  5.01  (m,  4H),  1.87  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H).
化合物E98：56  mg，ESI[M  +  H]+  =  305.1
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.42  -  7.10  (m,  5H),  6.28  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  4.90  -  4.65  (m,  2H),  1.95  -  1.75  (m,  6H).
化合物E99：31  mg，ESI[M  +  H]+  =347.1
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.45  -  7.10  (m,  5H),  6.62  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  5.70  (t,  J  =  6.6  Hz,  1H),  5.10  (d,  J  =  6.6  Hz,  2H),  4.89  -  4.72  (m,  4H),  1.90  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H).
【０３１８】
実施例E2  本発明の化合物E100、化合物E128および化合物E129の製造
【化３５０】
2021512132.tif 000372
1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル(1  eq)およびNCS(2  eq)をアセトニトリル(10  mL/mmol)に溶液に溶解させ、還流させながら3時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を室温に降温させ、水（100  mL）を入れ、酢酸エチル（3×20  mL）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（50  mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して無色油状の粗製品を得、カラムクロマトグラフィーによって分離し（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/100）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/30）でモニタリングし、収集して中間体100-1を得た。化合物100-1、化合物128-1および化合物129-1はそれぞれS-フェニルエタノールと化合物E1を製造する方法に従ってそれぞれ目的の化合物E100、化合物E128および化合物E129を製造した。
化合物E100、1.56  g、無色油状の液体、収率39％、ESI[M  +  H]+  =  279.0
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.72  (s,  1H),  7.38  -  7.27  (m,  3H),  7.21  -  7.14  (m,  2H),  6.73  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  4.29  (q,  J  =  7.1  Hz,  2H),  1.98  (d,  J  =  7.2  Hz,  3H),  1.34  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H).
化合物E128、1.54  g、無色油状の液体、収率39％、ESI[M  +  H]+  =  279.0
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.59  (s,  1H),  7.42  -  7.28  (m,  3H),  7.22  -  7.13  (m,  2H),  6.33  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  4.41  -  4.22  (m,  2H),  1.85  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.34  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H).
化合物E129、1.10  g、無色油状の液体、収率39％、ESI[M  +  H  -  104]+  =  209.0
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.41  -  7.28  (m,  3H),  7.22  -  7.14  (m,  2H),  6.65  (q,  J  =  6.9  Hz,  1H),  4.39  -  4.24  (m,  2H),  1.97  (d,  J  =  7.2  Hz,  3H),  1.35  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H).
【０３１９】
実施例E3  本発明の化合物E116および化合物E125の製造
【化３５１】
2021512132.tif 000373
室温において、LiOH・H2O(2  eq)を化合物100-1(1  eq)のメタノール/テトラヒドロフラン/水(10  mL/mmol,  V/V/V  =  1/1/1.5)溶液に入れ、室温で3時間反応させた。完全に反応したら、濃縮し、降温させ、1  NのHClでpHを20に調整し、酢酸エチル（3×20  mL）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過、濃縮して白色固体の化合物100-2を得た。化合物100-2とアルコールを縮合反応させてカルボン酸エステル中間体116-1を得、さらにS-フェニルエタノールと化合物E1を製造する方法に従って化合物E116を製造し、TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/3）Rf  =  0.4〜0.5の画分を収集し、無色油状の化合物E116（52  mg）を得た。ESI[M  +  H]+  =  317.0
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.77  (s,  1H),  7.41  -  7.27  (m,  3H),  7.24  -  7.11  (m,  2H),  6.79  -  6.62  (m,  1H),  5.61  -  5.45  (m,  1H),  2.04  -  1.94  (m,  3H),  1.90  -  1.78  (m,  3H),  1.53  (t,  J  =  6.2  Hz,  3H).
化合物E125の製造方法は、化合物E116に類似し、4-クロロ-1H-イミダゾール-5-カルボン酸と相応するアルコールで4-クロロ-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エステル中間体を製造し、さらにS-フェニルエタノールと反応させて目的の化合物E125(53  mg)を得た。ESI[M  +  H]+  =  379.1
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.79  (s,  1H),  7.41  -  7.10  (m,  5H),  6.84  (s,  1H),  6.57  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  4.89  -  4.40  (m,  4H),  1.99  (d,  J  =  7.2  Hz,  3H).
【０３２０】
以下の化合物の製造方法は実施例E3の化合物E116に類似した。
化合物E52：55  mg，ESI[M  +  H]+  =  363.0
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.78  (s,  1H),  7.40  -  7.11  (m,  5H),  6.58  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  4.99  -  4.64  (m,  4H),  2.73  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H),  1.88  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.41  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H).
化合物E101：28  mg，ESI[M  +  H]+  =  335.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.60  (s,  1H),  7.42  -  7.28  (m,  3H),  7.19  (d,  J  =  7.0  Hz,  2H),  6.36  -  6.34  (m,  1H),  4.55  (dd,  J  =  6.0,  1.3  Hz,  2H),  4.45  -  4.33  (m,  4H),  1.86  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.40  (s,  3H).
化合物E102：150  mg，ESI[M  +  H]+  =  363.3
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.57  (s,  1H),  7.34  (dt,  J  =  13.5,  6.9  Hz,  3H),  7.21  (d,  J  =  7.0  Hz,  2H),  6.39(d,  J  =  7.1  Hz,  1H),  4.28  (q,  J  =  10.9  Hz,  2H),  3.44  (s,  2H),  3.34  (s,  3H),  1.96  -  1.81  (m,  9H).
化合物  E103：112  mg，ESI[M  +  H]+  =  355.1
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.57  (s,  1H),  7.40  -  7.25  (m,  3H),  7.18  (d,  J  =  7.0  Hz,  2H),  6.39(d,  J  =  7.1  Hz,  1H),  4.23  -  4.19  (m,  2H),  2.66  -  2.35  (m,  5H),  1.86  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H).
化合物E104：38  mg，ESI[M  +  H]+  =  331.2.
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.61  (s,  1H),  7.34  (dq,  J  =  14.2,  7.0  Hz,  3H),  7.18  (d,  J  =  6.9  Hz,  2H),  6.26  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  4.94  (t,  J  =  8.0  Hz,  2H),  4.88  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  4.74  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  2.78  (s,  1H),  1.86  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H).
化合物E105：64  mg，ESI[M  +  H]+  =  321.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.58  (s,  1H),  7.40  -  7.25  (m,  3H),  7.18  (d,  J  =  7.0  Hz,  2H),  6.31  -  6.28  (m,  1H),  4.53  -  4.34  (m,  2H),  2.81  -  2.77  (m,  2H),  2.18  (s,  3H),  1.86  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H).  
化合物E106：28  mg，ESI[M  +  H]+  =  335.1
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.68  (s,  1H),  7.39  -  7.28  (m,  3H),  7.11  (d,  J  =  7.5  Hz,  2H),  6.23  (d,  J  =  6.4Hz,  1H),  1.90  (s,  3H),  1.85  (d,  J  =  6.9  Hz,  3H),  1.54  (s,  3H),  1.48  (s,  3H).
化合物E107：83  mg，ESI[M  +  H]+  =  319.2
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.74  (s,  1H),  7.38  -  7.13  (m,  5H),  6.65  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  4.25  -  4.00  (m,  2H),  2.60  -  2.50  (m,  1H),  2.48  -  1.98  (m,  4H),  1.88  (d,  J  =  7.2  Hz,  3H),  1.80  -  1.69  (m,  2H).
化合物E108：108  mg，ESI[M  +  H]+  =  305.0
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.76  (s,  1H),  7.39  -  7.27  (m,  3H),  7.23  -  7.13  (m,  2H),  6.74  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  4.10  -  4.04  (m,  2H),  1.99  (d,  J  =  7.2  Hz,  3H),  1.24  -  1.11  (m,  1H),  0.69  -  0.54  (m,  2H),  0.40  -  0.24  (m,  2H).
化合物E109：76  mg，ESI[M  +  H]+  =  305.0
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.74  (s,  1H),  7.41  -  7.27  (m,  3H),  7.21  -  7.09  (m,  2H),  6.73  (q,  J  =  7.0  Hz,  1H),  5.25  -  5.04  (m,  1H),  2.52  -  2.32  (m,  2H),  2.25  -  2.08  (m,  2H),  1.98  (d,  J  =  7.2  Hz,  3H),  1.91  -  1.78  (m,  1H),  1.75  -  1.56  (m,  1H).
化合物E110：89  mg，ESI[M  +  H]+  =  307.0
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.82  (s,  1H),  7.39  -  7.27  (m,  3H),  7.19  -  7.10  (m,  2H),  6.61  (q,  J  =  6.7  Hz,  1H),  5.56  (p,  J  =  6.0  Hz,  1H),  4.92  (q,  J  =  6.8  Hz,  2H),  4.79  -  4.61  (m,  2H),  1.98  (d,  J  =  7.2  Hz,  3H).
化合物E111：79  mg，ESI[M  +  H]+  =  323.0,  ESI[M  +  H  -  104]+  =  219.0
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.78  (s,  1H),  7.47  -  7.20  (m,  3H),  7.21  -  7.08  (m,  2H),  6.80  -  6.51  (m,  1H),  5.95  -  5.60  (m,  1H),  3.73  -  3.45  (m,  2H),  3.42  -  3.16  (m,  2H),  1.99  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H).
化合物E112：91  mg，ESI[M  +  H]+  =  307.0
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.62  (s,  1H),  7.39  -  7.27  (m,  3H),  7.21  -  7.12  (m,  2H),  6.74  (q,  J  =  7.0  Hz,  1H),  1.98  (d,  J  =  7.2  Hz,  3H),  1.52  (s,  9H).
化合物E113：43  mg，ESI[M  +  Na]+  =  370.9
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.89  (s,  1H),  7.39  -  7.27  (m,  3H),  7.18  -  7.07  (m,  2H),  6.52  -  6.42  (m,  1H),  5.02  -  4.68  (m,  4H),  2.25  (s,  3H),  1.99  (d,  J  =  7.0  Hz,  3H).
化合物E114：46  mg，ESI[M  +  H]+  =  333.0
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.82  (s,  1H),  7.40  -  7.25  (m,  3H),  7.17  -  7.07  (m,  2H),  6.54  -  6.44  (m,  1H),  2.21  (s,  3H),  1.99  (d,  J  =  7.0  Hz,  3H),  1.19  -  0.80  (m,  4H).
化合物E115：101  mg，ESI[M  +  H]+  =  345.0
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.77  (s,  1H),  7.41  -  7.28  (m,  3H),  7.22  -  7.09  (m,  2H),  6.70  -  6.53  (m,  1H),  5.09  -  4.48  (m,  4H),  2.04  -  1.97  (m,  3H),  1.90  (d,  J  =  3.3  Hz,  3H).
化合物E117：48  mg，ESI[M  +  H]+  =  331.0
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.69  (s,  1H),  7.42  -  7.28  (m,  3H),  7.22  -  7.12  (m,  2H),  6.84  -  6.70  (m,  1H),  2.01  (d,  J  =  7.0  Hz,  3H),  1.84  (s,  3H),  1.72  (s,  3H),  1.69  (s,  3H).
化合物E118：70  mg，ESI[M  +  H]+  =  317.0
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.76  (s,  1H),  7.41  -  7.28  (m,  3H),  7.21  -  7.12  (m,  2H),  6.81  -  6.70  (m,  1H),  5.58  -  5.45  (m,  1H),  5.42  -  5.26  (m,  1H),  4.99  -  4.84  (m,  2H),  2.00  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.43  (t,  J  =  5.9  Hz,  3H).
化合物E119：71  mg，ESI[M  +  H]+  =  331.0
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.75  (s,  1H),  7.41  -  7.15  (m,  5H),  6.58  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  5.85  -  4.69  (m,  3H),  2.01  -  1.58  (m,  9H).
化合物E120：219  mg，ESI[M  +  H]+  =  317.0
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.68  (s,  1H),  7.40  -  7.27  (m,  3H),  7.21  -  7.11  (m,  2H),  6.74  (q,  J  =  6.8  Hz,  1H),  2.60  (s,  1H),  2.00  (d,  J  =  7.2  Hz,  3H),  1.76  (s,  3H),  1.73  (s,  3H).
化合物E121：100  mg，ESI[M  +  H]+  =  329.0
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.80  (s,  1H),  7.40  -  7.28  (m,  3H),  7.22  -  7.13  (m,  2H),  6.79  -  6.65  (m,  1H),  5.87  -  5.77  (m,  1H),  5.74  -  5.64  (m,  2H),  5.57  -  5.51  (m,  1H),  2.00  (d,  J  =  6.8  Hz,  3H),  1.62  -  1.56  (m,  3H).
化合物E122：79  mg，ESI[M  +  H]+  =  343.0
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.72  (s,  1H),  7.40  -  7.28  (m,  3H),  7.22  -  7.15  (m,  2H),  6.85  -  6.72  (m,  1H),  5.87  -  5.76  (m,  1H),  5.68  -  5.59  (m,  1H),  5.53  -  5.44  (m,  1H),  2.01  (d,  J  =  7.0  Hz,  3H),  1.77  (s,  3H),  1.75  (s,  3H).
化合物E123：6  mg，ESI[M  +  H]+  =  359.0
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.95  -  7.78  (m,  1H),  7.41  -  7.24  (m,  4H),  7.21  -  7.13  (m,  1H),  6.70  -  6.49  (m,  1H),  2.82  -  2.69  (m,  2H),  2.66  -  2.58  (m,  1H),  2.39  -  2.28  (m,  1H),  2.25  (s,  1H),  2.11  -  1.86  (m,  7H).
化合物E124：90  mg，ESI[M  +  H]+  =  321.0
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.73  (s,  1H),  7.40  -  7.28  (m,  3H),  7.21  -  7.13  (m,  2H),  6.82  -  6.69  (m,  1H),  4.96  -  4.85  (m,  1H),  2.00  (d,  J  =  7.0  Hz,  3H),  1.74  -  1.56  (m,  4H),  0.93  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H),  0.88  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).
化合物E126：110  mg，ESI[M  +  H]+  =  303.0
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.78  (s,  1H),  7.40  -  7.27  (m,  3H),  7.23  -  7.12  (m,  2H),  6.78  -  6.61  (m,  1H),  4.79  (d,  J  =  1.7  Hz,  2H),  1.99  (d,  J  =  6.7  Hz,  3H),  1.88  (s,  3H).
化合物E127：119  mg，ESI[M  +  H]+  =  345.0
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.75  (s,  1H),  7.39  -  7.27  (m,  3H),  7.19  -  7.10  (m,  2H),  6.58  (q,  J  =  6.9  Hz,  1H),  5.63  (t,  J  =  6.6  Hz,  1H),  5.02  (d,  J  =  6.6  Hz,  2H),  4.89  (d,  J  =  7.4  Hz,  1H),  4.84  -  4.70  (m,  3H),  1.99  (d,  J  =  7.2  Hz,  3H).
【０３２１】
実施例E4  本発明の化合物E132の製造
【化３５２】
2021512132.tif 000374
室温において、LiOH・H2O(2  eq)を化合物129-1(1  eq)のメタノール/テトラヒドロフラン/水(10  mL/mmol,  V/V/V  =  1/1/1.5)溶液に入れ、室温で3時間反応させた。完全に反応したら、濃縮し、降温させ、1  NのHClでpHを20に調整し、酢酸エチル（3×20  mL）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過、濃縮して白色固体の化合物129-2を得た。化合物129-2と3-オキセタノールから縮合反応によって化合物132-1を得、さらにS-フェニルエタノールと実施例E1の化合物E1を製造する方法に従って化合物E132を製造し、粗製品をTLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/3）Rf  =  0.4〜0.5の画分を収集し、無色油状の化合物E132（51  mg）を得た。ESI[M  +  H]+  =  341.0
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.42  -  7.28  (m,  3H),  7.20  -  7.10  (m,  2H),  6.56  (q,  J  =  7.2  Hz,  1H),  5.66  -  5.45  (m,  1H),  4.98  -  4.57  (m,  4H),  1.98  (d,  J  =  7.2  Hz,  3H).
【０３２２】
以下に示された化合物の製造方法は、化合物E132に類似し、2,4-ジクロロ-1H-イミダゾール-5-カルボン酸と相応するアルコールで2,4-ジクロロ-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エステル中間体を製造し、さらにS-フェニルエタノールと化合物E1を製造する方法に従って目的の化合物を製造した。
化合物E130：145  mg，ESI[M  +  Na]+  =  360.9
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.41  -  7.28  (m,  3H),  7.22  -  7.14  (m,  2H),  6.64  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  4.19  -  4.02  (m,  2H),  1.98  (d,  J  =  7.2  Hz,  3H),  1.28  -  1.12  (m,  1H),  0.66  -  0.53  (m,  2H),  0.40  -  0.26  (m,  2H).
化合物E131：98  mg，ESI[M  +  H  -  104]+  =  235.0
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.39  -  7.27  (m,  3H),  7.22  -  7.12  (m,  2H),  6.63  (q,  J  =  7.0  Hz,  1H),  5.42  -  4.84  (m,  1H),  2.54  -  2.31  (m,  2H),  2.27  -  2.07  (m,  2H),  1.97  (d,  J  =  7.2  Hz,  3H),  1.92  -  1.78  (m,  1H),  1.75  -  1.63  (m,  1H).
化合物  E133：29  mg，ESI[M  +  H]+  =  356.9
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.41  -  7.28  (m,  3H),  7.22  -  7.11  (m,  2H),  6.57  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  5.75  (p,  J  =  8.0  Hz,  1H),  3.64  -  3.44  (m,  2H),  3.41  -  3.19  (m,  2H),  1.97  (d,  J  =  7.2  Hz,  3H).
化合物E134：44  mg，ESI[M  +  H  -  104]+  =  290.9
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.41  -  7.29  (m,  3H),  7.24  -  7.11  (m,  2H),  6.55  (q,  J  =  6.9  Hz,  1H),  5.33  (p,  J  =  5.2  Hz,  1H),  3.90  -  3.70  (m,  4H),  1.99  (d,  J  =  7.2  Hz,  3H).
化合物E135：44  mg，ESI[M  +  H  -  160]+  =  181.0
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.38  -  7.27  (m,  3H),  7.21  -  7.14  (m,  2H),  6.59  (q,  J  =  7.0  Hz,  1H),  1.98  (d,  J  =  7.2  Hz,  3H),  1.53  (s,  9H).
化合物E136：18  mg，ESI[M  +  Na]+  =  404.9
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.41  -  7.27  (m,  3H),  7.20  -  7.09  (m,  2H),  6.42  (q,  J  =  6.9  Hz,  1H),  5.08  -  4.58  (m,  4H),  2.25  (s,  3H),  1.98  (d,  J  =  7.2  Hz,  3H).
化合物E137：24  mg，ESI[M  +  H]+  =  367.0
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.39  -  7.25  (m,  3H),  7.20  -  7.12  (m,  2H),  6.60  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  1.99  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.15  -  0.79  (m,  4H).
化合物E138：117  mg，ESI[M  +  H]+  =  379.0
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.39  -  7.28  (m,  3H),  7.21  -  7.13  (m,  2H),  6.56  (q,  J  =  6.8  Hz,  1H),  4.92  -  4.82  (m,  3H),  4.69  (d,  J  =  7.3  Hz,  1H),  2.00  (d,  J  =  7.2  Hz,  3H),  1.90  (s,  3H).
化合物E139：121  mg，ESI[M  +  Na]+  =  373.0
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.42  -  7.27  (m,  3H),  7.23  -  7.11  (m,  2H),  6.76  -  6.50  (m,  1H),  5.60  -  5.46  (m,  1H),  1.98  (dd,  J  =  7.2,  2.3  Hz,  2H),  1.89  -  1.81  (m,  3H),  1.54  (d,  J  =  6.7  Hz,  3H).
化合物E140：89  mg，ESI[M  +  Na]+  =  386.9
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.42  -  7.27  (m,  3H),  7.24  -  7.10  (m,  2H),  6.64  (q,  J  =  6.9  Hz,  1H),  1.99  (d,  J  =  7.2  Hz,  3H),  1.84  (s,  3H),  1.73  (s,  1H),  1.69  (s,  3H).
化合物E141：45  mg，ESI[M  +  Na  -  104]+  =  247.0
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.38  -  7.28  (m,  3H),  7.21  -  7.15  (m,  2H),  6.62  (q,  J  =  6.9  Hz,  1H),  5.60  -  5.46  (m,  1H),  5.38  -  5.24  (m,  1H),  4.97  -  4.78  (m,  2H),  1.98  (d,  J  =  7.2  Hz,  3H),  1.43  (t,  J  =  6.8  Hz,  3H).
化合物E142：35  mg，ESI[M  +  H]+  =  265.0
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.41  -  7.29  (m,  3H),  7.25  -  7.15  (m,  2H),  6.59  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  6.05  -  5.58  (m,  1H),  5.47  -  4.69  (m,  2H),  2.01  -  1.58  (m,  9H).
化合物E143：130  mg，ESI[M  +  Na]+  =  372.9
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.39  -  7.27  (m,  3H),  7.22  -  7.13  (m,  2H),  6.63  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  2.60  (s,  1H),  1.99  (d,  J  =  7.2  Hz,  3H),  1.77  (s,  3H),  1.73  (s,  3H).
化合物E144：125  mg，ESI[M  +  Na]+  =  384.9
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.42  -  7.27  (m,  3H),  7.25  -  7.11  (m,  2H),  6.69  -  6.54  (m,  1H),  5.89  -  5.74  (m,  1H),  5.72  -  5.61  (m,  2H),  5.58  -  5.42  (m,  1H),  2.02  -  1.94  (m,  3H),  1.62  -  1.55  (m,  3H).
化合物E145：83  mg，ESI[M  +  Na]+  =  398.9
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.39  -  7.27  (m,  3H),  7.23  -  7.10  (m,  2H),  6.64  (q,  J  =  7.0  Hz,  1H),  5.89  -  5.74  (m,  1H),  5.69  -  5.56  (m,  1H),  5.54  -  5.40  (m,  1H),  1.99  (d,  J  =  7.2  Hz,  3H),  1.77  (s,  3H),  1.74  (s,  3H).
化合物E146：6  mg，ESI[M  +  Na]+  =  414.9
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.39  -  7.27  (m,  4H),  7.22  -  7.15  (m,  1H),  6.67  -  6.51  (m,1H),  2.77  -  2.71  (m,  1H),  2.69  -  2.61  (m,  1H),  2.35  -  2.29  (m,  1H),  2.24  (s,  1H),  2.07  -  1.88  (m,  8H).
化合物E147：166  mg，ESI[M  +  Na]+  =  377.0
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.39  -  7.27  (m,  3H),  7.22  -  7.15  (m,  2H),  6.64  (q,  J  =  7.0  Hz,  1H),  4.94  (p,  J  =  6.1  Hz,  1H),  1.99  (d,  J  =  7.2  Hz,  3H),  1.73  -  1.59  (m,  4H),  0.95  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H),  0.88  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H).
化合物  E148：198  mg，ESI[M  +  H]+  =  365.0
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.42  -  7.27  (m,  3H),  7.23  -  7.09  (m,  2H),  6.54  (q,  J  =  7.0  Hz,  1H),  4.99  -  4.83  (m,  3H),  4.69  (d,  J  =  7.4  Hz,  1H),  2.80  (s,  1H),  2.00  (d,  J  =  7.2  Hz,  3H).
実施例E5  本発明の化合物E149、化合物E152および化合物E153の製造
【化３５３】
2021512132.tif 000375
化合物E149、化合物E152および化合物E153の製造方法は、実施例E2と同様で、1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチルおよびNBSを反応させて無色油状の粗製品を得、カラムクロマトグラフィーによって分離し（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/100）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/30）でモニタリングし、収集して目的の化合物を得た。
化合物E149、3.81  g、無色油状の液体、収率53％、ESI[M  +  H]+  =  323.0
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.77  (s,  1H),  7.39  -  7.28  (m,  3H),  7.20  -  7.10  (m,  2H),  6.78  -  6.58  (m,  1H),  4.35  -  4.16  (m,  2H),  2.01  (d,  J  =  7.2  Hz,  3H),  1.31  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H).
化合物E152，570  mg，ESI[M  +  H]+  =  323.0
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.64  (s,  1H),  7.42  -  7.28  (m,  3H),  7.22  -  7.11  (m,  2H),  6.35  (q,  J  =  7.0  Hz,1H),  4.39  -  4.20  (m,  2H),  1.85  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.36  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H).
化合物E153，15  mg，ESI[M  +  H  -104]+  =  296.9
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.39  -  7.27  (m,  3H),  7.19  -  7.09  (m,  2H),  6.54  (q,  J  =  6.8  Hz,  1H),  4.40  -  4.14  (m,  2H),  2.00  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.32  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H).
化合物149-1を加水分解させて4-ブロモ-1H-イミダゾール-5-カルボン酸を得、相応するアルコールと縮合させてイミダゾールカルボン酸エステル中間体を得、さらにS-フェニルエタノールと反応させて以下の化合物を得た。
化合物  E150：158  mg，ESI[M  +  H]+  =  347.0
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.82  (s,  1H),  7.38  -  7.27  (m,  3H),  7.21  -  7.08  (m,  2H),  6.72  -  6.52  (m,  1H),  4.78  -4.71  (m,  2H),  2.02  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.87  (t,  J  =  2.1  Hz,  3H).
化合物  E151：130  mg，ESI[M  +  H]+  =  388.9
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.80  (s,  1H),  7.38  -  7.28  (m,  3H),  7.18  -  7.06  (m,  2H),  6.59  -  6.45  (m,  1H),  5.59  (t,J  =  6.6  Hz,  1H),  5.00  (d,  J  =  6.7  Hz,  2H),  4.86  (d,  J  =  7.4  Hz,  1H),  4.77  -  4.67  (m,  3H),  2.01  (d,  J  =  7.1  Hz,  4H).
【０３２３】
実施例E6  本発明の化合物E154の製造
【化３５４】
2021512132.tif 000376
1．4-ヨード-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル(154-1)の製造
【化３５５】
2021512132.tif 000377
0℃の氷浴において、4-アミノ-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル(5.43  g,  35.0  mmol)をHCl  (6  M,  65  mL)に溶解させ、NaNO2(6.04  g,  87.5  mmol）の水溶液  (10  mL)を10分間で滴下し、滴下終了後、0℃で1時間撹拌した。その後、KI(46.5  g,  280  mmol)を分けて入れ、添加終了後、0℃で続いて2時間撹拌した。完全に反応したら、水層を酢酸エチル（3×30  mL）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄した後、乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/1）でモニタリングし、Rf  =  0.3〜0.4の画分を収集し、灰色固体の化合物154-1（6.78  g、収率73％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  267.0
【０３２４】
2．目的の化合物E154の製造
【化３５６】
2021512132.tif 000378
0℃の氷水浴において、S-フェニルエタノール(4.05  g,  33.1  mmol)を化合物154-1(6.78  g,  25.5  mmol)およびPPh3(10.0  g,  38.1  mmol)のTHF(100  mL)溶液に入れた後、DEAD(6.66  g,  38.2  mmol)のTHF(5  mL)溶液を0.5  mmol/minの速度で反応系に滴下し、滴下終了後、ゆっくり室温に昇温させて5時間撹拌した。反応液を濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/10）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/3）でモニタリングし、Rf  =  0.5〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物E154（7.0  g、収率68％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  370.9
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.65  (s,  1H),  7.42  -  7.28  (m,  3),  7.22  -  7.11  (m,  2H),  6.37  (q,  J  =  6.0  Hz,1H),  4.44  -  4.18  (m,  2H),  1.84  (d,  J  =  6.9  Hz,  3H),  1.38  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H).
【０３２５】
実施例E7  本発明の化合物E155および化合物E156の製造
【化３５７】
2021512132.tif 000379
化合物E155および化合物E156の製造方法は、実施例E3に類似し、4-ヨード-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチルで加水分解させ、縮合してS-フェニルエタノールと反応させて得た。
化合物E155：110  mg，ESI[M  +  H]+  =  394.9
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.68  (s,  1H),  7.42  -  7.28  (m,  3H),  7.23  -  7.12  (m,  2H),  6.34  (q,  J  =  7.0  Hz,  1H),  4.81  (q,  J  =  2.4  Hz,  2H),  1.87  (t,  J  =  2.4  Hz,  3H),  1.85  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H).
化合物E156：73.0  mg，ESI[M  +  H]+  =  436.9
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.79  (s,  1H),  7.42  -  7.28  (m,  3H),  7.20  -  7.10  (m,  2H),  6.29  (q,  J  =  6.5  Hz,  1H),  5.60(t,  J  =  6.6  Hz,  1H),  5.07  -  4.91  (m,  3H),  4.88  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  4.78  (t,  J  =  7.0  Hz,  2H),  1.85  (d,  J  =  6.9  Hz,  3H).
【０３２６】
実施例E8  本発明の化合物E157および化合物E164の製造
【化３５８】
2021512132.tif 000380
1．4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル(164-1)の製造
【化３５９】
2021512132.tif 000381
室温において、2-クロロ-4,4,4-トリフルオロアセト酢酸エチル(4.89  g,  22.4  mmol)、水（0.8  mL）およびホルムアミド（10.1  g,  224  mmol）を順に100  mLの密封管に入れ、150℃で2時間反応させた。完全に反応したら、反応液を冷えた希NaHCO3水溶液でpH=8になるように調整し、酢酸エチル（3×150  mL）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し（100  mL）、乾燥し、吸引ろ過し、ろ液を濃縮して白色固体の化合物164-1（1.9  g，収率41％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  209-1
【０３２７】
2．目的の化合物E164の製造
【化３６０】
2021512132.tif 000382
0℃の氷水浴において、S-フェニルエタノール(1.66  g,  13.6  mmol)を化合物164-1(1.9  g,  9.1  mmol)およびPPh3(3.57  g,  13.6  mmol)のTHF(50  mL)溶液に入れた後、DEAD(2.37  g,  13.6  mmol)のTHF(5  mL)溶液を0.5  mmol/minの速度で反応系に滴下し、滴下終了後、ゆっくり室温に昇温させて1時間撹拌した。反応液を濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/10）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/10）でモニタリングし、Rf  =  0.3〜0.4の画分を収集し、無色油状の化合物E164（2.2  g、収率77％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  313.1
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.68  (s,  1H),  7.41  -  7.30  (m,  3H),  7.23  -  7.16  (m,  2H),  6.34  (q,  J  =  7.0  Hz,  1H),  4.40  -  4.24  (m,  2H),  1.89  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.32  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H).
以下の化合物の製造方法は実施例E8の化合物E157に類似した。
化合物E42：37  mg，ESI[M  +  H]+  =  383.1
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.70  (s,  1H),  7.45  -  7.30  (m,  3H),  7.24  -  7.13  (m,  2H),  6.28  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  4.81  (d,  J  =  7.3  Hz,  1H),  4.75  (d,  J  =  7.3  Hz,  1H),  4.57  (t,  J  =  7.2  Hz,  2H),  2.10  (td,  J  =  7.1,  3.0  Hz,  2H),  1.86  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.34  -  1.25  (m,  2H),  0.95  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).
化合物E53：53  mg，ESI[M  +  H]+  =  383.3
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.66  (s,  1H),  7.45  -  7.29  (m,  3H),  7.24  -  7.14  (m,  2H),  6.30  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  2.84  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H),  1.89  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.54  (s,  3H),  1.48  (s,  3H),  1.45  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H).
化合物E157：51.4  mg，ESI[M  +  H]+  =  397.0
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.68  (s,  1H),  7.41  -  7.29  (m,  3H),  7.23  -  7.15  (m,  2H),  6.38  (q,  J  =  5.8  Hz,  1H),  4.36  -  4.23  (m,  2H),  3.45  -  3.34  (m,  2H),  3.32  (s,  3H),  1.97  -  1.77  (m,  9H).
化合物E158：35  mg，ESI[M  +  H]+  =  299.0
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.68  (s,  1H),  7.41  -  7.29  (m,  3H),  7.22  -  7.15  (m,  2H),  6.32  (q,  J  =  7.0  Hz,  1H),  3.86  (s,  3H),  1.89  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H).
化合物E159：81.4  mg，ESI[M  +  H]+  =  355.0
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.72  (s,  1H),  7.42  -  7.30  (m,  3H),  7.20  -  7.11  (m,  2H),  6.22  (q,  J  =  7.0  Hz,  1H),  4.75  (dd,  J  =  38.4,  7.2  Hz,  2H),  4.51  (dd,  J  =  10.6,  7.2  Hz,  2H),  1.90  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.70  (s,  3H).
化合物E160：35.8  mg，ESI[M  +  H]+  =  369.0
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.76  (s,  1H),  7.39  -  7.27  (m,  3H),  7.16  -  7.07  (m,  2H),  6.26  (q,  J  =  6.9  Hz,  1H),  1.89  (s,  3H),  1.88  (d,  J  =  5.6  Hz,  3H),  1.53  (s,  3H),  1.44  (s,  3H).
化合物E161：70.8  mg，ESI[M  +  H]+  =  337.0
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.68  (s,  1H),  7.42  -  7.29  (m,  3H),  7.24  -  7.16  (m,  2H),  6.30  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  4.91  -  4.69  (m,  2H),  1.89  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.86  (t,  J  =  2.4  Hz,  3H).
化合物E162：43  mg，ESI[M  +  H]+  =  405.1
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.73  (s,  0.38H),  7.62  (s,  0.61H),  7.41  -  7.28  (m,  3H),  7.22  -  7.12  (m,  2H),  6.38  -  6.23  (m,  1H),  5.59  -  5.46(m,  1H),  4.93  -  4.79  (m,  2H),  2.40  -  2.14  (m,  1H),  2.14  -  1.99  (m,  2H),  1.93  -  1.85  (m,  3H),  1.85  -  1.76  (m,  1H),  1.46  -  1.36  (m,  2H).
化合物E163：74  mg，ESI[M  +  H]+  =  379.0
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.72  (s,  1H),  7.40  -  7.29  (m,  3H),  7.22  -  7.10  (m,  2H),  6.30  -  6.16  (m,  1H),  5.55  (t,  J  =  6.6  Hz,  1H),  4.99  (qd,  J  =  11.8,  6.7  Hz,  2H),  4.85  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  4.76  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  4.74  (s,  2H),  1.90  (d,  J  =  6.9  Hz,  3H).
化合物E165：61  mg，ESI[M  +  H]+  =  337.0
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.65  -  7.29  (m,  4H),  7.25  -  7.13  (m,  2H),  6.34  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  4.90  -  4.65  (m,  2H),  1.85  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.84  (t,  J  =  2.4  Hz,  3H).
化合物E166：31  mg，ESI[M  +  H]+  =  379.1
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.66  -  7.29  (m,  4H),  7.26  -  7.13  (m,  2H),  6.35  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  5.57  (t,  J  =  6.6  Hz,  1H),  4.99  -  4.76  (m,  6H),  1.89  (d,  J  =  7.0  Hz,  3H).
【０３２８】
実施例E9  本発明の化合物E167の製造
【化３６１】
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1．(Z)-2-((E)-4-エトキシ-4-オキソ-2-ブテン-2-イル)ジアゼン-1-カルボン酸エチル(167-2)の製造
【化３６２】
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室温において、2-クロロアセト酢酸エチル(1.5  g,  9.1  mmol)およびカルバジン酸エチル（947  mg,  9.1  mmol）をエチルエーテル(10  mL)に溶解さえ、室温で3時間撹拌した。完全に反応したら、反応系に飽和炭酸水素ナトリウム（10  mL）を入れ、室温で30分間撹拌し、エチルエーテル（3×10  mL）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（30  mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して無色油状の粗製品167-2（770  mg，39％）を得、製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
【０３２９】
2．目的の化合物E167の製造
【化３６３】
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化合物167-2(100  mg,  0.47  mmol)、R(+)-α-メチルベンジルアミン(57  mg,  0.47  mmol)およびパラホルムアルデヒド(28  mg,  0.94  mmol)をアセトニトリル(10  mL)に溶解させ、反応系を密封管において130℃で1時間反応させ、反応系を冷却し、減圧で濃縮して粗製品を得、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)  =  1/3）Rf  =  0.4〜0.6の画分を収集し、無色油状の化合物E167（51  mg、収率42％）を得た。ESI[M  +  H]+  =  259.3
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.62  (s,  1H),  7.39  -  7.27  (m,  3H),  7.19  -  7.11  (m,  2H),  6.32  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  4.35  -  4.18  (m,  2H),  2.50  (s,  3H),  1.83  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.32  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H).
【０３３０】
以下、実験例の形で本発明の有益な効果を説明する。
実験例1  ラットの立ち直り反射消失を判定の指標とした本発明の化合物の全身麻酔作用の評価
体重範囲が250〜300グラムの成年雄SDラットを選んで試験を行った。上記実施例における化合物および対照薬物であるエトミデート、CPMMをジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解さえ、ブランク対照群では、等体積のDMSOを投与した。上げ下げ法（Up-and-down  method）によって本発明の化合物の立ち直り反射消失を判定の指標としたの全身麻酔作用のED50を測定した。試験において、ラットの尾静脈から投与し、各ラットの投与体積は0.6  mlで、投与速度は0.1  ml/秒であった。ラットの立ち直り反射消失（LORR）が30秒持続することを全身麻酔効果が生じた指標とした。結果は表A1〜E1に示す。結果から、本発明の化合物は対照のエトミデート、CPMMと同様に確実で、一過性の全身麻酔作用が生じたことが示された。そして、本発明の化合物は、エトミデート、CPMMと同様、またはそれ以上の効果を示した。
【表１】
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【表２】
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【表３】
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【表４】
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【表５−１】
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【表５−２】
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【０３３１】
実験例2  ラットの立ち直り反射消失になる2ED50投与量による本発明の化合物の薬理的効果の比較
体重範囲が250〜300グラムの成年雄SDラットを選んで試験を行った（n=8）。上記実施例における化合物および対照薬物であるエトミデート、CPMMをジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解さえ、ブランク対照群では、等体積のDMSOを投与した。ラットの立ち直り反射消失になる2ED50投与量で試験を行った。試験において、ラットの尾静脈から投与し、各ラットの投与体積は0.6  mlで、投与速度は0.1  ml/sであった。立ち直り反射消失（LORR）の時間を麻酔効果が生じる時間として記録した。結果は表A2〜E2に示す。結果から、本発明の化合物は対照のエトミデート、CPMMと同様に、いずれも効果が迅速に生じ、かつ快速に回復するという特徴を呈したことが示された。薬理的作用の持続時間はいずれも全身麻酔の迅速導入の場合の時間に対する要求および診断的検査、迅速な侵襲的検査または操作の時間に対する要求に満足するものであった。実験において、本発明の化合物の不良反応の種類および発生率はいずれも対照のエトミデートおよびCPMMよりも少なかった。
【表６】
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【表７】
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【表８】
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【表９−１】
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【表９−２】
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【表１０−１】
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【表１０−２】
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【表１０−３】
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【０３３２】
実験例3  体外細胞試験による本発明の化合物の副腎皮質の機能に対する影響の測定
H295R細胞株を選んで細胞培養を行い、培養された細胞に溶媒DMSO、エトミデート、CPMM、エトミデートの代謝物であるエトミデート酸、および本発明の化合物を投与してインキュベートした後、培養細胞の上清液においてHPLC-MS/MS法によって細胞によって分泌されたコルチゾールおよびコルチコステロンを測定することによって本発明の化合物は副腎皮質の機能に対する抑制の存在の有無を判断した。
結果から、本発明の化合物は、設計の要求に達し（表A3〜E3を参照する）、試験のいずれにおいても副腎皮質の機能に対する抑制はなかったことが示された。
【表１１】
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【表１２】
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【表１３】
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【表１４】
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【表１５−１】
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【表１５−２】
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【０３３３】
実験例4  小動物埋め込み式生理信号遠隔計測システムによる本発明の化合物のラットの循環機能に対する影響の測定
上げ下げ法（Up-and-down  method）によって本発明の化合物のラットの立ち直り反射消失を麻酔の指標としたED50を測定し、2ED50投与量（n=6）で投与し、DSI（Data  Science  International，Inc.）の小動物埋め込み式生理信号遠隔計測システムによって投与過程中および投与後30分間内におけるラットの心拍数、血圧の変化を観察し、平均動脈圧（MAP）および心拍数（HR）を代表的な指標として本発明の化合物のラットの循環機能に対する影響を判断した。
主な測定装置は以下の通りである。
DSI（Data  Science  International，Inc.）の小動物埋め込み式生理信号遠隔計測システムは、インプラント（型番HD-S21、DSI社、米国）、受信板（型番RPC-1、DSI社、米国）、信号変換器（型番DEM、DSI社、米国）、灌流ゲル（型番、DSI社、米国）、フィブリン膜（DSI社、米国）などを含む
小動物人工呼吸装置（型番：HX-101E、メーカー：成都泰盟科技有限責任公司）、電子天秤（型番：ME215S、メーカー：独国Sartorius社）。
まず、動物モデルを構築し、左心室カテーテル、腹大動脈カテーテルを挿入して心電導線を設置した。術後少なくとも1週間安定させた後、信号を採集して試験を開始した。
投与過程：ラットを固定器にセットし、尾静脈を露出させ、20G留置針をラットの尾静脈に挿入し、0.2  mLのヘパリンを投与し、さらに予め薬物を吸引した延長管を繋げ、テープを貼って延長管を尾静脈に固定し、ラットを固定器から出して飼養かごに戻し、共に受信器の上に載せた。データの採取が始まったら、ラットを静かに30分間慣らした後、算出された2ED50投与量で等速で投与し、投与完了後、ラットの薬理的効果、不良反応および行為の所見などを観察して記録した。
データの採取：ソフトのデータ採取のパラメーターをセットした後、インプラントの電源を入れ、データの採取を開始した。本実験において実験データの記録頻度を1回/15秒とした。データの採取はラットの投与前後で30分間記録し続けた。データの採取を終え、試験を停止した。
結果から、本発明の化合物は対照のエトミデート、CPMMと同様に、循環機能に対する抑制効果はほとんどなかったが、対照のプロポフォールは循環系の機能に対する顕著な抑制が現れたことが示された（図1〜図20を参照する）。
【０３３４】
実験例5  本発明の化合物のラットへの持続的注入の薬理的効果
体重範囲が250〜300グラムの成年雄SDラットを選んで持続的注入試験を行った。本発明の化合物および対照のエトミデート、CPMMを試験前に脂肪乳剤を調製し、2倍のMIR（最小注入速度）でラット尾静脈への持続的注入を行い、立ち直り反射の消失から立ち直り反射の消失を1時間維持し、注入終了後の実験動物の覚醒時間および完全回復時間を記録した。結果を表A4〜E4に示す。結果から、本発明の化合物は2倍のMIRの条件において持続的に1時間注入した後、その回復時間が単回の2ED50投与量の静脈注射後と比べ、顕著に延長せず、回復時間が顕著にエトミデートよりも短ったことが示された。その不良反応の種類および発生率も顕著にエトミデートおよびCPMMよりも優れた。
【表１６】
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【表１７】
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【表１８】
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【表１９】
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【表２０】
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【０３３５】
上記のように、本発明は、新規な構造のエトミデート誘導体を公開し、当該エトミデート誘導体は中枢神経系に対して良い抑制作用を有し、鎮静、催眠および/または全身麻酔の作用ならびにてんかん重積状態を抑える作用が生じ、臨床において鎮静、催眠および/または全身麻酔の作用を有する薬物ならびにてんかん重積状態を抑える薬物のスクリーニングおよび/または製造に新たな選択を提供する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【国際調査報告】
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