(57)【要約】  改善されたバイオアベイラビリティ及び薬物動態特徴を有する持続放出ベンペド酸組成物、前記組成物を含むキット、及びその使用方法が、本明細書に開示される。ベンペド酸を送達する方法も記載される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
成分: (i)50〜70%のベンペド酸、(ii)充填剤、(iii)希釈剤若しくは可溶化剤、並びに(iv)結合剤を含む医薬製剤であって、ベンペド酸の持続放出用に製剤化されている、医薬製剤。
【請求項２】
充填剤が、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
希釈剤又は可溶化剤が、ラウリル硫酸ナトリウム及びデンプングリコール酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項４】
結合剤が、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース(HMPC)である、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項５】
固体として製剤化されている、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項６】
経口投与用に製剤化されている、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項７】
製剤が、ポリマーマトリックス内に分散されたベンペド酸を含み、及び
製剤が、
2時間後に、ベンペド酸の総質量の30%以下が放出され;
4時間後に、ベンペド酸の総質量の75%以下が放出され; 及び
8時間後に、ベンペド酸の総質量の90%以下が放出される
パターンに対応する薬物放出プロファイルを示す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項８】
製剤の溶解が、20℃で50mMリン酸塩緩衝液中で米国薬局方装置2(パドル50rpm)を使用して決定される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項９】
ヒト対象に投与された場合、24時間にわたって治療有効濃度のベンペド酸を提供する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
ゼラチンカプセルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
ゼラチンカプセルが、粉末賦形剤をさらに含む、請求項１０に記載の医薬製剤。
【請求項１２】
錠剤である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１３】
充填剤成分が、微結晶セルロースであり、5〜50%w/wである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１４】
充填剤成分が、カルボキシメチルセルロースナトリウムであり、5〜50%w/wである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１５】
希釈剤又は可溶化剤成分が、ラウリル硫酸ナトリウムであり、約1〜5%w/wである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１６】
結合剤成分が、HPMCであり、約0.1〜1.5%w/wである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１７】
50〜70%w/wのベンペド酸、30%〜45%w/wの充填剤成分、1〜5%w/wの希釈剤若しくは可溶化剤成分、並びに0.1〜1.5%w/wの結合剤成分を含む、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１８】
55〜65%w/wのベンペド酸、30〜45%w/wの充填剤成分、1〜5%w/wの希釈剤若しくは可溶化剤成分、並びに0.1〜1.5%w/wの結合剤成分を含む、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１９】
60%w/wのベンペド酸、30〜45%w/wの充填剤成分、1〜5%w/wの希釈剤若しくは可溶化剤成分、並びに0.1〜1.5%w/wの結合剤成分を含む、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２０】
40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、又は220mgのベンペド酸を含む、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２１】
製剤の溶解が、少なくとも12時間、ゼロ次放出速度を有する、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２２】
ベンペド酸及びポリマーマトリックスを含む、請求項２１に記載の医薬製剤であって、製剤は、2〜30kgの硬度を有し、製剤は、球体として形作られているか、又は溶解を試験した場合にその制御された表面浸食に十分な浸食及び浸透制御を可能にするのに有効な厚さ対直径の比を有する、医薬製剤。
【請求項２３】
ヒト対象に投与された場合、24時間にわたって治療有効濃度のベンペド酸を提供する、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２４】
ヒト対象に投与された場合、60μg/mL以下のベンペド酸の最大血漿濃度(Cmax)を提供する、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２５】
ヒト対象への投与後24時間、45μg/mL〜57μg/mLの範囲のベンペド酸の最大血漿濃度(Cmax)を提供する、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２６】
ベンペド酸を投与する方法であって、該方法は、有効量の医薬製剤を、ベンペド酸の投与を必要とするヒト対象に投与するステップを含み、製剤は、ベンペド酸及びポリマーマトリックスを含み、前記投与は、約60μg/mL以下のベンペド酸の最大血漿濃度(Cmax)をもたらし、前記血漿濃度は、投与後24時間、約45〜57μg/mLの範囲である、方法。
【請求項２７】
対象における心血管疾患を治療するか、又は心血管疾患のリスクを低減する方法であって、該方法は、有効量の医薬製剤を、心血管疾患の治療又は心血管疾患のリスクの低減を必要とするヒト対象に投与するステップを含み、製剤は、ベンペド酸及びポリマーの成分を含み、製剤の溶解は、
2時間後に、ベンペド酸の30%以下が放出され;
4時間後に、ベンペド酸の75%以下が放出され;
8時間後に、ベンペド酸の90%以下が放出される
パターンに対応する薬物放出プロファイルを示し、及び
製剤は、対象に投与された場合、24時間にわたって治療有効濃度のベンペド酸を提供して、心血管疾患を治療するか、又は心血管疾患のリスクを低減する、方法。
【請求項２８】
製剤が、8時間後に95%を超えるベンペド酸を放出しない、請求項２６又は２７に記載の方法。
【請求項２９】
ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)である、請求項２６〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
ベンペド酸が、約30〜80重量%であり、ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)であり、15〜35重量%である、請求項２６〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
高コレステロール血症、混合型脂質異常症、II型糖尿病、肥満、慢性肝疾患又は腎疾患を有するヒト対象に投与された場合、総コレステロール(TC)及び低密度リポタンパク質-コレステロール(LDL-C)を低下させる、請求項２６〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
対象における超低密度リポタンパク質(VLDL)のレベルを、プラセボを受けている対照対象のレベルよりも下に低下させる、請求項２６〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
対象におけるVLDL粒子のサイズを、プラセボを受けている対照対象のサイズよりも下に低下させる、請求項２６〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
対象におけるアポリポタンパク質B(ApoB)対アポリポタンパク質A-1(ApoA1)の比を、プラセボを受けている対照対象の比よりも下に低下させる、請求項２６〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
対象が、高コレステロール血症を有する、請求項２６〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
対象における低密度リポタンパク質コレステロール(LDL-C)のレベルを低下させる、請求項２６〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
LDL-Cレベルを、他に処置されていない対象又はプラセボ処置対象と比較して少なくとも5%、10%、15%又は20%低下させる、請求項２６〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
LDL-Cレベルを、他に処置されていない対象又はプラセボ処置対象と比較して少なくとも5%、10%、15%又は30%低下させる、請求項２６〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
LDL-Cレベルを、他に処置されていない対象又はプラセボ処置対象と比較して5〜40%低下させる、請求項２６〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
対象におけるLDL-Cレベルを、等用量の即時放出ベンペド酸製剤と少なくとも同じくらい効果的に低下させる、請求項２６〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記方法が、対象におけるLDL-Cレベルを、より高用量の即時放出ベンペド酸製剤と少なくとも同じくらい効果的に低下させ、より高用量は、180mg/日である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
対象におけるATP-クエン酸リアーゼ(ACL)酵素を阻害する方法であって、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の医薬剤形を対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項４３】
対象における代謝症候群を治療する方法であって、有効量の、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の医薬剤形を投与するステップを含む、方法。
【請求項４４】
対象が、肥満であり、高コレステロール血症を有し、混合型脂質異常症を有し、2型糖尿病を有し、又はそれらの任意の組み合わせを有する、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
対象が、高コレステロール血症を有する、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
代謝症候群が、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)である、請求項４３〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
代謝症候群が、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)である、請求項４３〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2018年2月16日に出願された米国仮出願第62/710,417号及び2018年11月30日に出願された米国仮出願第62/774,083号(これらのそれぞれは、その全体において参照により本明細書に組み込まれる)に対する優先権の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
ベンペド酸(ETC-1002)は、インビボ(in vivo)でプロドラッグとして作用し、インビボでは、それは、内因性肝臓アシル-補酵素(CoA)シンセターゼ(ACS)活性によって活性種(ETC-1002-CoA)に変換される。特定のACSアイソザイムである、極長鎖アシル-CoAシンセターゼ(ACSVL1)は、活性種を形成するために必要とされる。活性化されると、ETC-1002-CoAは、ATPクエン酸リアーゼ(ACL)を直接阻害し、その作用を通じて脂質代謝への影響を媒介する。従来の製剤では、剤形内の一部のベンペド酸が活性化され、投与された用量の残りの非活性化部分は排除される。一部には、これは、多くの生物薬剤学分類システム(「BCS」)クラスII活性医薬品成分(「API」)、例えばベンペド酸が、低溶解度及び高透過性を有するからである。したがって、必要なのは、患者に投与されるベンペド酸の用量を増加させることなく、肝臓での活性薬物の曝露を増加させるための手段である。
【発明の概要】
【０００３】
発明者らは、ベンペド酸の持続放出により、活性種への活性化効率の向上、及び肝臓における活性化薬物の曝露の改善がもたらされることを見出した。
【０００４】
本開示の態様は、成分: (i)50〜70%のベンペド酸、(ii)充填剤、(iii)希釈剤若しくは可溶化剤、並びに(iv)結合剤を含む医薬製剤であって、ベンペド酸の持続放出用に製剤化されている、医薬製剤を含む。いくつかの態様では、充填剤は、例えば、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの態様では、希釈剤又は可溶化剤は、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びデンプングリコール酸ナトリウムからなる群から選択される。いくつかの態様では、結合剤は、例えば、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース(HMPC)である。いくつかの態様では、製剤は、固体として製剤化されている。いくつかの態様では、製剤は、経口投与用に製剤化されている。
【０００５】
いくつかの態様では、上記の任意の製剤は、ポリマーマトリックス内に分散されたベンペド酸を含む。いくつかの態様では、上記の任意の製剤は、例えば、2時間後に、ベンペド酸の総質量の30%以下が対象に放出されるパターンに対応する薬物放出プロファイルを示す製剤である。いくつかの態様では、上記の任意の製剤は、例えば、4時間後に、ベンペド酸の総質量の75%以下が放出されるパターンに対応する薬物放出プロファイルを示す製剤である。いくつかの態様では、上記の任意の製剤は、例えば、8時間後に、ベンペド酸の総質量の90%以下が放出されるパターンに対応する薬物放出プロファイルを示す製剤である。いくつかの態様では、上記の任意の製剤は、ヒト対象に投与された場合、例えば24時間にわたって治療有効濃度のベンペド酸を提供する製剤である。
【０００６】
いくつかの態様では、上記の任意の製剤おいて、充填剤成分は、例えば、微結晶セルロース、又はカルボキシメチルセルロースナトリウム、又はカルボキシメチルセルロースナトリウムと微結晶セルロースの組み合わせである。いくつかの態様では、製剤中の充填剤成分の量は、5〜50%w/wである。いくつかの態様では、結合剤成分は、約0.1〜1.5%w/wである。いくつかの態様では、上記の製剤は、例えば、50〜70%w/wのベンペド酸、30%〜45%w/wの充填剤成分、1〜5%w/wの希釈剤若しくは可溶化剤成分、並びに0.1〜1.5%w/wの結合剤成分を含む。いくつかの態様では、上記の製剤は、例えば、55〜65%w/wのベンペド酸、30〜45%w/wの充填剤成分、1〜5%w/wの希釈剤若しくは可溶化剤成分、並びに0.1〜1.5%w/wの結合剤成分を含む。いくつかの態様では、上記の製剤は、例えば、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、又は220mgのベンペド酸を含む。
【０００７】
いくつかの態様では、上記の製剤は、少なくとも、例えば、8、9、10、11、又は12時間、ゼロ次放出速度で溶解する。いくつかの態様では、上記の製剤は、ベンペド酸及びポリマーマトリックスを含み、例えば、2〜30kgの硬度を有する。いくつかの態様では、上記の製剤は、球体として形作られているか、又は溶解を試験した場合に浸食を可能にするのに有効な厚さ対直径の比を有する。
【０００８】
いくつかの態様では、上記の任意の製剤は、ヒト対象に投与された場合、24時間にわたって治療有効濃度のベンペド酸を提供する。いくつかの態様では、製剤は、ヒト対象に投与された場合、例えば、50μg/mL、60μg/mL、70μg/mL、又は80μg/mL以下のベンペド酸の最大血漿濃度(Cmax)を提供する。いくつかの態様では、製剤は、ヒト対象への投与後、例えば20、21、22、23、又は24時間、例えば45μg/mL〜60μg/mLの範囲のベンペド酸の最大血漿濃度(Cmax)を提供する。
【０００９】
いくつかの態様では、上記の任意の製剤は、例えば、ゼラチンカプセル又は錠剤として製剤化される。いくつかの態様では、ゼラチンカプセルは、例えば、粉末賦形剤を含む。
【００１０】
いくつかの態様では、本開示は、ベンペド酸製剤の投与を必要とするヒト対象に、ベンペド酸製剤を投与する方法であって、製剤は、ベンペド酸及びポリマーマトリックスを含み、投与は、例えば約60μg/mL以下のベンペド酸の最大血漿濃度(Cmax)をもたらし、血漿濃度は、投与後24時間、約45〜57μg/mLの範囲である、方法を包含する。関連する態様では、製剤は、上記の製剤の1つである。
【００１１】
いくつかの態様では、本開示は、対象における心血管疾患を治療するか、又は心血管疾患のリスクを低減する方法であって、該方法は、有効量の医薬製剤を、心血管疾患の治療又は心血管疾患のリスクの低減を必要とするヒト対象に投与するステップを含み、製剤は、ベンペド酸及びポリマーの成分を含み、製剤の溶解は、例えば、2時間後に、ベンペド酸の30%以下が放出され; 4時間後に、ベンペド酸の75%以下が放出され; 8時間後に、ベンペド酸の90%以下が放出されるパターンに対応する薬物放出プロファイルを示す、方法を包含する。いくつかの態様では、方法は、対象に投与された場合、24時間にわたって治療有効濃度のベンペド酸を提供して、心血管疾患を治療するか、又は心血管疾患のリスクを低減する。別の関連する態様では、投与される製剤は、8時間後に95%を超えるベンペド酸を放出しない。関連する態様では、投与される製剤は、上記の製剤の1つである。
【００１２】
上記の方法の特定の態様では、ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)である。特定の他の態様では、投与される製剤中のベンペド酸は、例えば、約30〜80重量%であり、ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)であり、例えば、約15〜35重量%である。
【００１３】
上記の任意の方法の特定の態様では、方法は、例えば、高コレステロール血症、混合型脂質異常症、II型糖尿病、肥満、慢性肝疾患又は腎疾患を有するヒト対象に投与された場合、総コレステロール(TC)及び低密度リポタンパク質-コレステロール(LDL-C)を低下させる。上記の任意の方法の特定の他の態様では、方法は、対象における超低密度リポタンパク質(VLDL)のレベルを、プラセボを受けている対照対象のレベルよりも下に低下させる。上記の任意の方法の特定の他の態様では、方法は、対象におけるVLDL粒子のサイズを、プラセボを受けている対照対象のサイズよりも下に低下させる。上記の任意の方法の特定の他の態様では、方法は、対象におけるアポリポタンパク質B(ApoB)対アポリポタンパク質A-1(ApoA1)の比を、プラセボを受けている対照対象の比よりも下に低下させる。上記の任意の方法の特定の他の態様では、方法は、対象における低密度リポタンパク質コレステロール(LDL-C)のレベルを低下させる。上記の任意の方法の特定の他の態様では、方法は、LDL-Cレベルを、他に処置されていない対象又はプラセボ処置対象と比較して少なくとも5%、10%、15%、又は20%低下させる。上記の任意の方法の特定の他の態様では、方法は、LDL-Cレベルを、他に処置されていない対象又はプラセボ処置対象と比較して5〜40%低下させる。上記の任意の方法の特定の他の態様では、方法は、対象におけるLDL-Cレベルを、等用量の即時放出ベンペド酸製剤と少なくとも同じくらい効果的に低下させる。上記の任意の方法の特定の他の態様では、方法は、対象におけるLDL-Cレベルを、より高用量の即時放出ベンペド酸製剤と少なくとも同じくらい効果的に低下させ、より高用量は、180mg/日である。
【００１４】
さらに、本明細書に記載される持続放出組成物は、ベンペド酸を全身的に送達するための効率的な手段を提供する。結果として、同じ効果をもたらすために、(公知のベンペド酸製剤と比較して)より低用量及び/又はより低頻度の投与が必要とされる。このようにして、望ましくない副作用を低減、最小化、又は排除することができる。
【００１５】
一態様では、本開示は、固体剤形を含む医薬組成物であって、固体剤形は、ベンペド酸及びポリマーマトリックスを含む、医薬組成物を提供する。一態様では、本開示は、カプセル又は錠剤である固体剤形を提供する。
【００１６】
一態様では、本開示は、固体経口剤形を含む持続放出医薬剤形であって、固体経口剤形は、ベンペド酸及びポリマーマトリックスを含む、持続放出医薬剤形を提供する。一態様では、ベンペド酸は、ポリマーマトリックス内に分散される。
【００１７】
一態様では、本開示は、ベンペド酸及びポリマーマトリックスを含むゼロ次持続放出組成物を提供する。一態様では、ゼロ次持続放出組成物は、ポリマーマトリックス内に分散されたベンペド酸を含む。
【００１８】
一態様では、本開示は、固体剤形を含む医薬組成物であって、固体剤形は、米国薬局方(USP)装置を使用して溶解を試験した場合に特定の溶解プロファイルを示すような物理的特性を有する、医薬組成物を提供する。
【００１９】
一態様では、本開示は、本明細書に開示される組成物を投与することによって、対象における心血管疾患を治療するか、又は心血管疾患のリスクを低減する方法を提供し、この組成物は、いくつかの実施形態では持続放出製剤であってよく、又は他の実施形態では即時放出製剤であってよい。一態様では、本開示は、本明細書に開示される組成物を投与することによって、対象における代謝症候群を治療する方法を提供する。一態様では、本開示は、本明細書に開示される組成物を投与することによって、対象における非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)を治療する方法を提供する。一態様では、本開示は、本明細書に開示される組成物を投与することによって、対象における非アルコール性脂肪肝炎(NASH)を治療する方法を提供する。
【００２０】
いくつかの態様では、本開示は、対象におけるATP-クエン酸リアーゼ(ACL)酵素を阻害する方法であって、任意の上記製剤の医薬剤形を対象に投与するステップを含む、方法を包含する。
【００２１】
いくつかの態様では、本開示は、対象における代謝症候群を治療する方法であって、有効量の、任意の上記製剤の医薬剤形を投与するステップを含む、方法を包含する。
【００２２】
いくつかの態様では、本開示は、対象における代謝症候群を治療する方法であって、対象は、肥満であり、高コレステロール血症を有し、混合型脂質異常症を有し、2型糖尿病を有し、又はそれらの任意の組み合わせを有し、該方法は、有効量の、任意の上記製剤の医薬剤形を投与するステップを含む、方法を包含する。
【００２３】
いくつかの態様では、本開示は、対象における代謝症候群を治療する方法であって、対象は、高コレステロール血症を有し、該方法は、有効量の、任意の上記製剤の医薬剤形を投与するステップを含む、方法を包含する。
【００２４】
いくつかの態様では、本開示は、対象における代謝症候群を治療する方法であって、代謝症候群は、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)であり、該方法は、有効量の、任意の上記製剤の医薬剤形を投与するステップを含む、方法を包含する。
【００２５】
いくつかの態様では、本開示は、対象における代謝症候群を治療する方法であって、代謝症候群は、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)であり、該方法は、有効量の、任意の上記製剤の医薬剤形を投与するステップを含む、方法を包含する。
【００２６】
さらに、本明細書に記載される持続放出組成物は、ベンペド酸を全身的に送達するための効率的な手段を提供する。結果として、同じ効果をもたらすために、(公知のベンペド酸製剤と比較して)より低用量及び/又はより低頻度の投与が必要とされる。このようにして、望ましくない副作用を低減、最小化、又は排除することができる。
【００２７】
一態様では、本開示は、固体剤形を含む医薬組成物であって、固体剤形は、ベンペド酸及びポリマーマトリックスを含む、医薬組成物を提供する。一態様では、本開示は、カプセル又は錠剤である固体剤形を提供する。
【００２８】
一態様では、本開示は、固体経口剤形を含む持続放出医薬剤形であって、固体経口剤形は、ベンペド酸及びポリマーマトリックスを含む、持続放出医薬剤形を提供する。一態様では、ベンペド酸は、ポリマーマトリックス内に分散される。
【００２９】
一態様では、本開示は、ベンペド酸及びポリマーマトリックスを含むゼロ次持続放出組成物を提供する。一態様では、ゼロ次持続放出組成物は、ポリマーマトリックス内に分散されたベンペド酸を含む。
【００３０】
一態様では、本開示は、固体剤形を含む医薬組成物であって、固体剤形は、米国薬局方(USP)装置を使用して溶解を試験した場合に特定の溶解プロファイルを示すような物理的特性を有する、医薬組成物を提供する。
【００３１】
一態様では、本開示は、本明細書に開示される組成物を投与することによって、対象における心血管疾患を治療するか、又は心血管疾患のリスクを低減する方法を提供し、この組成物は、いくつかの実施形態では持続放出製剤であってよく、又は他の実施形態では即時放出製剤であってよい。一態様では、本開示は、本明細書に開示される組成物を投与することによって、対象における代謝症候群を治療する方法を提供する。一態様では、本開示は、本明細書に開示される組成物を投与することによって、対象における非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)を治療する方法を提供する。一態様では、本開示は、本明細書に開示される組成物を投与することによって、対象における非アルコール性脂肪肝炎(NASH)を治療する方法を提供する。
【００３２】
別の態様では、本開示は、上に開示され、以下により詳細に記載される組成物を投与することによって、ベンペド酸を投与する方法又は送達する方法を提供する。
【００３３】
図面のいくつかの図の簡単な説明
本発明のこれらの及び他の特徴、態様、及び利点は、以下の説明及び添付の図面に関してよりよく理解される。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１Ａ】図1Aは、1. ベンペド酸の単回ボーラス投与後(丸)、及び2. ベンペド酸の複数回分割ボーラス投与後(四角)の雄性ハンウィスター(Han Wistar)ラットの肝臓におけるベンペド酸(ETC-1002)の血漿血清濃度を示すグラフである。
【図１Ｂ】図1Bは、1. ベンペド酸の単回ボーラス投与後(丸)、及び2. ベンペド酸の複数回分割ボーラス投与後(四角)の雄性ハンウィスターラットにおける肝臓アセチル-CoAの濃度を表示するグラフである。
【図１Ｃ】図1Cは、(1)ベンペド酸の単回ボーラス投与後(丸)、及び(2)ベンペド酸の複数回分割投与後(四角)の雄性ハンウィスターラットの肝臓における活性種、ETC-1002-CoAの濃度を表示するグラフである。
【図２Ａ】図2Aは、USP溶解アッセイでの試験時に、複数のベンペド酸製剤から放出されたベンペド酸の濃度対時間を示すグラフである。
【図２Ｂ】図2Bは、USP溶解アッセイでの試験時に、ベンペド酸製剤CU07-101及びCU07-118から放出されたベンペド酸の濃度対時間を示すグラフである。
【図３】図3は、180mgのベンペド酸活性成分を含む即時放出錠剤の投与後の、ヒト対象におけるベンペド酸の平均血漿濃度を示すグラフである。
【図４】図4は、50mg、100mg、及び200mgのベンペド酸を含む持続放出錠剤の単回用量の投与後の、肥満であるが他の点では健康な対象におけるベンペド酸の平均血漿濃度を示すグラフである。
【図５】図5は、100mgのベンペド酸を含む持続放出錠剤の投与の14日後の、ベースラインからのLDL-Cレベルにおけるパーセント変化を示すグラフである。
【図６】図6は、即時放出(IR)研究1の研究設計を要約する。
【図７】図7は、即時放出(IR)研究2の研究設計を要約する。
【図８】図8は、即時放出(IR)研究3の研究設計を要約する。
【図９】図9は、持続放出(SR)研究の研究設計を要約する。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
発明の詳細な説明
利点及び有用性
一態様では、本開示は、ベンペド酸の持続放出製剤のための組成物及び方法を提供する。
【００３６】
ベンペド酸及びポリマーマトリックスを含む持続放出組成物が含まれる。本開示は、ベンペド酸及びポリマー材料を含む持続放出製剤を形成するための様々な成分に及ぶ。例えば、本開示は、充填された又は充填されていない錠剤又はカプレットなどの非経口使用のための製剤を含む。未充填カプレットの場合、ポリマーは、流体が1つ以上のカプレットチャンバーに入り、浸透圧によって放出させることができるように、十分な多孔性を有してよい。このような技術の一例は、例えば米国特許第3,760,984号、同第3,845,770号、同第4,008,719号、同第4,036,227号、同第4,093,708号、同第4,111,202号、同第4,449,983号、同第4,455,143号、同第4,576,604号、同第4,673,405号、同第4,732,915号、及び同第4,777,049号に記載されている、Alza Corpにより開発された持続放出カプレットポンプである。
【００３７】
本開示の持続放出技術は、遅延放出製剤及び延長放出製剤を含む。これらのシステムは、断続的な投与(遅延放出の例)、又は制御された若しくは維持された投与(延長放出の例)のいずれかによって、活性成分が、活性薬物の治療レベルまで長期間放出されることを可能にすることによって、薬物送達の一時的な送達を改変する。遅延放出錠剤又はカプレットは、繰り返し作用するように構成することができ、腸溶コーティングされ、そのため、バリアコーティングを通過する活性物質のゆっくりした拡散によって、時限放出が達成される。そのような延長放出製剤は、制御された方法でインビボで分解される材料、通常はポリマーで充填された錠剤であってもよい。
【００３８】
これらの組成物は、ベンペド酸の活性化形態のバイオアベイラビリティを改善し、投与される薬物の半減期を効果的に延長する。そのような組成物は、心血管疾患及び他の関連する共存症を治療するか又はそのリスクを低減するのに有用である。
【００３９】
開示される持続放出ベンペド酸組成物アプローチの利点は数多くある。これらのベンペド酸組成物は、活性部分への変換を最大化し、薬物動態特性を最適化する(例えば、肝臓における薬物の活性化形態の量の増加など)だけでなく、組成物を使用して、1日あたりの用量を低減することができる。本明細書に開示される持続放出ベンペド酸組成物は、より長期間、治療ウィンドウ内の濃度で、(即時放出製剤と比較して)より長期間にわたって治療有効量のベンペド酸を提供する。
【００４０】
定義
特許請求の範囲及び明細書で使用される用語は、別段の指定がない限り、以下に記載するように定義される。本発明の実施は、当技術分野の技能の範囲内である製薬化学の従来の技術の使用を含む。
【００４１】
用語「心血管疾患」は、心臓及び循環系の疾患を指す。これらの疾患は、しばしば、異常リポタンパク血症及び/又は脂質異常症に関連している。本発明の組成物が予防又は治療に有用である心血管疾患としては、以下に限定されないが、動脈硬化症; アテローム性動脈硬化症; 卒中; 虚血; 内皮機能不全、特に血管弾性に影響を与える機能不全; 末梢血管疾患; 冠状動脈性心疾患; 心筋梗塞; 脳梗塞及び再狭窄が挙げられる。
【００４２】
一般に、用語「持続放出」は、最小限の副作用で、特定の期間、例えば8時間、12時間、16時間、20時間、24時間などにわたって、所望の範囲の薬物濃度を維持するために、(必ずしも一定ではないが)所定の速度で薬物を放出するように設計された剤形を指す。これは、本明細書に記載されるベンペド酸持続放出製剤によって例示されるように、様々な製剤により達成することができる。
【００４３】
用語「脂質異常症」は、異常なレベルの循環脂質をもたらすか、又はそれによって明らかになる障害を指す。血中の脂質のレベルが高すぎる限り、本発明の組成物は、正常なレベルを回復するために患者に投与される。脂質の正常レベルは、当業者に公知の医学論文に報告されている。例えば、LDL、HDL、遊離トリグリセリド、及び脂質代謝に関する他のパラメーターの推奨血中レベルは、米国心臓協会(the American Heart Association)のウェブサイト及び国立心肺血液研究所の国立コレステロール教育プログラム(the National Cholesterol Education Program of the National Heart, Lung and Blood Institute)のウェブサイトに見出すことができる。現在、血中のHDLコレステロールの推奨レベルは、35mg/dL超であり; 血中のLDLコレステロールの推奨レベルは、130mg/dL未満であり; 血中の推奨されるLDL:HDLコレステロール比は、5:1未満、理想的には3.5:1であり; 血中の遊離トリグリセリドの推奨レベルは、200mg/dL未満である。
【００４４】
用語「代謝症候群」は、心疾患、卒中及び糖尿病のリスクを増加させる、一緒に生じる一群の状態(血圧の上昇、高血糖、腰周りの過剰な体脂肪、並びに異常なコレステロール若しくはトリグリセリドレベル)を指す。これらの状態は、インスリン抵抗性、肥満、アテローム発生性脂質異常症及び高血圧を含む、いくつかの公知の心血管危険因子の同時発生である。
【００４５】
用語「非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)」は、肝臓に過剰な脂肪が蓄積されている状態を指す。この脂肪の蓄積は、激しいアルコールの使用が原因ではない。非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)は、肝臓における脂肪蓄積の二次的原因(例えば、著しいアルコール消費、特定の薬剤、及び他の医学的状態)を除外した後、画像化又は肝臓組織学のいずれかで、肝臓における脂肪の存在(肝臓脂肪症)によって特徴付けられ、又は診断される。NAFLDは、組織学的に、非アルコール性脂肪肝(NAFL)及び非アルコール性脂肪肝炎(NASH)にさらに分類される。
【００４６】
用語「単純脂肪肝又は非アルコール性脂肪肝(NAFL)」は、肝臓に脂肪を有するが、炎症又は肝細胞損傷がほとんどないか又は全くない、NAFLDの形態を指す。NAFLは、肝臓脂肪症で特徴付けられ、肝細胞風船化の形態での肝細胞傷害の形跡はない。
【００４７】
用語「非アルコール性脂肪肝炎(NASH)」は、肝臓における脂肪に加えて、肝炎(肝臓の炎症)及び肝細胞損傷を有する、NAFLDの形態を指す。炎症及び肝細胞損傷は、肝臓の線維症又は瘢痕化を引き起こし得る。NASHは、線維症の有無に関わらず、肝細胞傷害(風船化)を伴う肝臓脂肪症及び炎症の存在で特徴付けられる。
【００４８】
用語「対象」は、ヒトを含む任意の哺乳動物を指し、したがって、獣医学及び研究対象の動物などの哺乳動物を含み、以下に限定されないが、サル、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、及びげっ歯類を含む。用語「対象」は、用語「患者」と交換可能である。
【００４９】
用語「哺乳動物」は、本明細書で使用される場合、ヒト及び非ヒト哺乳動物の両方、例えば、非ヒト霊長類、イヌ類、ネコ類、ネズミ類、ウシ類、ウマ類、及びブタ類を含む。
【００５０】
対象へ薬物及び/又は療法を「投与すること」又はその「投与」という用語(及びこの句の文法的同等物)は、直接的又は間接的投与の両方を指し、これは、医療専門家、自己投与、及び/又は間接投与による対象への投与であってよく、これは、対象に薬物及び/又は療法を処方する行為又は処方するように誘導する行為であってよい。
【００５１】
障害又は疾患を「治療すること」又はその「治療」という用語は、障害若しくは疾患の症状を緩和するための、又はそうでなければ、臨床結果を含む、対象にとっていくつかの有益な若しくは所望の結果を得るための措置を講じることを指す。有益な又は所望の臨床結果としては、以下に限定されないが、癌若しくは条件付き生存の1つ以上の症状の緩和又は改善、並びに腫瘍負荷若しくは腫瘍体積の低減; 疾患の程度の減少; 腫瘍進行又は疾患進行の遅延又は遅滞; 腫瘍及び/又は疾患状態の改善、緩和、又は安定化; 又は他の有益な結果が挙げられる。
【００５２】
用語「改善すること」は、疾患状態、例えば心血管系の疾患状態の治療における任意の治療的に有益な結果、例えばその予防、重症度若しくは進行における低下、又は寛解を指す。
【００５３】
用語「インサイチュ(in situ)」又は「インビトロ(in vitro)」は、生存生物から分離して増殖する、例えば、組織培養において増殖する生存細胞において生じるプロセスを指す。
【００５４】
用語「インビボ(in vivo)」は、生存生物において生じるプロセスを指す。
【００５５】
用語「十分な量」は、所望の効果を生じるのに十分な量を意味する。
【００５６】
用語「ベンペド酸」又は「ETC-1002」は、8-ヒドロキシ-2,2,14,14テトラメチルペンタデカン二酸を指す:
【００５７】
【化１】
2021513987.tif 000002
【００５８】
用語「活性化ベンペド酸」又は「活性化ETC-1002」は、(9R)-1-[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-4-ヒドロキシ-3-(ホスホノオキシ)テトラヒドロ-2-フラニル]-3,5,9,26-テトラヒドロキシ-8,8,20,20,32,32-ヘキサメチル-10,14,19-トリオキソ-2,4,6-トリオキサ-18-チア-11,15-ジアザ-3,5-ジホスファトリトリアコンタン-33-酸3,5-ジオキシドを指す:
【００５９】
【化２】
2021513987.tif 000003
【００６０】
用語「ゼロ次放出速度」は、薬物が、実質的に一定の速度で使用環境の流体に溶解するような、実質的に一定の放出速度を指す。ゼロ次放出速度は、その平均放出速度から約25%と同程度、好ましくは約10%以下変動し得る。
【００６１】
用語「治療有効濃度」又は「治療有効量」は、疾患の症状を改善するのに有効な薬物の量、例えば、心血管疾患の少なくとも1つの症状を治療する量を意味するか、又は統計的に有意な方法で、対象における心血管疾患のリスクを低減する薬物の量を意味する。
【００６２】
用語「リン酸塩緩衝液」は、リン酸水素二ナトリウム及び塩化ナトリウムを含有する任意の緩衝溶液を意味する。一部のそのような緩衝溶液は、ナトリウムカチオンに加えて、又はその代わりに、カリウムカチオンを含有する。とにかく、適度に一定のpHを維持する溶液の能力が変更されない限り、わずかな改変/添加(例えば、比較的少量のCa2+、Fe3+、及び/又はエチレンジアミン四酢酸(ETDA)の添加など)を必要に応じて行い得るため、当業者は、これらの溶液(市販の又はそうでなければ研究室で標準的に調製された)に添加し得る適合性の無機化合物及び有機化合物を十分知っている。当業者は、例えば、Conover, W. J. Chem. Educ., 1998, 75 (2), 153(その全体において参照により本明細書に組み込まれる)を参照することができる。
【００６３】
用語「Cmax」は、薬物又はプロドラッグなどの分析物の全体的な最大の観察される血漿濃度を指す。
【００６４】
本明細書に記載される薬物動態パラメーターは、血漿濃度-時間曲線下面積(AUC0-t及びAUC0-∞、両方とも量*時間/体積の単位を用いる); AUCτ,ss; 最大血漿濃度(Cmax); 最大血漿濃度の時間(Tmax); 及び末端消失半減期(T1/2)を含む。最大濃度の時間(Tmax)は、Cmaxに対応する時間として決定される。最後の測定可能な濃度に対応する時間までの血漿濃度-時間曲線下面積(AUC0-t)は、以下のように線形台形則を使用して数値積分によって計算される:
【００６５】
【数１】
2021513987.tif 000004
[式中、Ciは、対応するサンプリング時点tiでの血漿薬物濃度であり、nは、最後の定量可能な濃度までの及びそれを含む時点の数である。]
【００６６】
末端半減期(T1/2)は、以下の方程式を使用して計算される:
【００６７】
【数２】
2021513987.tif 000005
[式中、λは、末端消失速度定数である。]
【００６８】
時間0から無限大までの血漿濃度-時間曲線下面積は、以下の方程式に従って計算される:
【００６９】
【数３】
2021513987.tif 000006
[式中、Clastは、最後の測定可能な濃度である。]
【００７０】
用語「Tmax」は、薬物又はプロドラッグなどの分析物の血漿濃度が、最大血漿濃度を達成する時間を指す。
【００７１】
用語 「AUCτ,ss」は、定常状態での投与間隔中の濃度-時間曲線下面積を指し、単位は、量*時間/体積であると定義される。
【００７２】
用語「治療ウィンドウ」は、患者にいかなる重大な悪影響も引き起こさずに、治療反応を誘発する薬物/APIの用量の範囲である。一般に、治療ウィンドウは、最小有効濃度(MEC)と最小中毒濃度(MTC)の比である。
【００７３】
用語「ポリセルロース」は、500Da〜5,000,000Daの重量平均分子量を有し、場合により架橋された、セルロースの誘導体を含む、セルロースから製造されたポリマーを意味する。そのような誘導体は、セルロースポリマーの、1つ以上の有機官能基との反応又は架橋から生じる「官能化」セルロースポリマーを含む。官能基(複数可)はペンダント型であり、それらはセルロースポリマーの化学-物理的特性を変え得るが、(1)糖反復化学モチーフのコア構造、又は(2)糖が共有結合している場所(すなわち、O-グリコシド結合が結合しているそれぞれの糖における炭素数)及び方法(アルファ/ベータ)を基本的に変えない。当業者は、そのような官能基及びこれらの誘導体を調製する方法をよく知っている。当業者は、Handbook of Polymers for Pharmaceutical Technologies: Biodegradable Polymers, Vol. 3, Vijay Kumar Thakur & Manju Kumari Thakur, Wiley, 2015(その全体において参照により本明細書に組み込まれる)を参照することができる。
【００７４】
用語「重量平均分子量」は、分子量平均への寄与を決定する際に鎖の分子量を考慮に入れたMw又は分子量を指す。Mwは、鎖の数だけではなく、ポリマー鎖の分子サイズに感度を有する分析方法によって決定される。動的光散乱などの分析技術は、Mwを提供する。Mwは以下によって計算される:
【００７５】
【数４】
2021513987.tif 000007
[式中、Miは、鎖の分子量であり、Niは、その分子量の鎖の数である。]
【００７６】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「1つの(a)」、「1つの(an)」及び「その(the)」は、文脈が別段明示しない限り、複数の指示対象を含むことに留意しなければならない。
【００７７】
医薬組成物
固体経口剤形を含む持続放出医薬剤形が、本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、固体経口剤形は、ベンペド酸及びポリマーマトリックスを含む。いくつかの実施形態では、固体経口剤形は、ポリマー材料内に分散されたベンペド酸を含む。
【００７８】
いくつかの態様では、本開示は、ベンペド酸及びポリマーマトリックスを含む固体経口剤形を含む持続放出医薬剤形であって、ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)である、持続放出医薬剤形を提供する。いくつかの実施形態では、固体経口剤形は、HPMC内に分散されたベンペド酸を含む。いくつかの態様では、ベンペド酸は、ポリマー内に分散されていない。いくつかの態様では、ベンペド酸は、HPMC内に分散されていない。
【００７９】
一態様では、本開示は、固体経口剤形を含む持続放出医薬剤形であって、固体経口剤形は、ベンペド酸及びポリマーマトリックスを含み、固体経口剤形は、対象に投与された場合、12時間にわたって、14時間にわたって、16時間にわたって、18時間にわたって、20時間にわたって、22時間にわたって、24時間にわたって、36時間にわたって、又は48時間にわたって、治療有効濃度のベンペド酸を提供する、持続放出医薬剤形を提供する。
【００８０】
一態様では、本開示は、ゼラチンカプセルである固体経口剤形を提供する。一態様では、固体経口剤形は、球形化粉末粒子を含有するハードシェル型カプセルである。一態様では、固体経口剤形は、ソフトシェル型カプセルである。一態様では、固体経口剤形は、粉末賦形剤をさらに含むゼラチンカプセルである。一態様では、固体経口剤形は、懸濁液中に賦形剤をさらに含むゼラチンカプセルである。一態様では、固体経口剤形は、グリセリン又はソルビトールなどの1つ以上の可塑剤をさらに含むゼラチンカプセルである。一態様では、固体経口剤形は、着色剤、保存剤、崩壊剤、滑沢剤及び表面処理剤の1つ以上をさらに含むゼラチンカプセルである。
【００８１】
一態様では、本開示は、錠剤である固体経口剤形を提供する。一態様では、本開示は、ロゼンジである固体経口剤形を提供する。
【００８２】
一態様では、本開示は、ゼラチンカプセルである固体経口剤形を提供する。一態様では、本開示は、ベンペド酸及び1つ以上の賦形剤を含む固体組成物を含有するカプセルである固体経口剤形を提供する。
【００８３】
ベンペド酸-構造及び合成
ベンペド酸(ETC-1002又は8-ヒドロキシ-2,2,14,14-テトラメチルペンタデカン二酸としても知られている)の構造は以下である:
【００８４】
【化３】
2021513987.tif 000008
【００８５】
ETC-1002及びETC-1002の合成プロセスは、発行された米国特許第7,335,799号に開示されている。このプロセスの詳細は、公開された米国特許公開第US2005/0043278A1、明細書の段落[0247]〜[0343]に見出すことができ、これはその全体において参照により本明細書に組み込まれる。
【００８６】
本明細書で使用される場合、用語「ベンペド酸」はまた、化合物の薬学的に許容可能な塩を包含する。そのような薬学的に許容可能な塩としては、以下に限定されないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、フマル酸、リンゴ酸、マレイン酸及びマンデル酸、ムチン酸塩(mucate)、N-オキシド、硫酸塩、酢酸塩、二塩基性リン酸塩、一塩基性リン酸塩、酢酸塩三水和物、ビ(ヘプタフルオロ酪酸塩)、ビ(メチルカルバミン酸塩)、ビ(ペンタフルオロプロピオン酸塩)、ビ(ピリジン-3-カルボン酸塩)、ビ(トリフルオロ酢酸塩)、重酒石酸塩、塩酸塩(chlorhydrate)、及び硫酸塩五水和物、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート(estolate)、エシレート(esylate)、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート(glycollylarsanilate)、ヘキシルレゾルシネート(hexylresorcinate)、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル塩(methylbromide)、硝酸メチル塩(methyinitrate)、硫酸メチル塩(methylsulfate)、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩(エンボネート(embonate))、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トリエチオジド、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、プロピオン酸ナトリウム、及び亜鉛塩などが挙げられる。
【００８７】
ポリマーマトリックス
親水性成分及び疎水性成分
本開示によれば、持続放出製剤のためのマトリックスの主成分は、親水性ポリマーであり得る。親水性ポリマーは、所望の薬物プロファイルを再現することができ、費用対効果が高いため、経口制御薬物送達によく適している。しかし、ベンペド酸は疎水性であり、体内での吸収の過程は、剤形の親油性にある程度依存する。その結果、所望の放出プロファイルは、剤形に親水性成分及び疎水性成分の両方、及び/又は賦形剤を含めることによって得ることができ、その正確な性質は、ケースバイケースで決定される。
【００８８】
持続放出医薬組成物のマトリックスは、主成分としてポリマーを含む。合成ポリマー及び天然ポリマーの両方、及び/又はそれらの誘導体、及び/又はそれらの組み合わせは、本開示の範囲内の組成物において使用することができる。
【００８９】
多糖類は、本開示の経口持続放出製剤においてポリマーとして使用することができる。そのような製剤は、セルロース(ポリマー)誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、エチルセルロース、及びメチルセルロース(MC)を含み得る。各セルロース誘導体は異なるグレードを有し、分子量、粘度、溶解度、水和などの点で異なる特性を有する。したがって、異なるポリマー及びそれらのそれぞれの異なる誘導体を使用して、本開示の溶解制御放出システム及び拡散制御放出システムを製剤化することができる。拡散制御に従うポリマーは、一般に水不溶性であるが、一部はそうではない。拡散制御システム(リザーバー及びモノリシックシステム)に一般に使用されるポリマーは、セルロース(例えば、エチルセルロース)、コラーゲン、ナイロン、ポリ(アルキルシアノアクリレート)、ポリエチレン、ポリ(エチレン-コ-ビニルアセテート)、ポリ(ヒドロキシエチルメタクリレート)、ポリ(ヒドロキシプロピルエチルメタクリレート)、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリウレタン、及びシリコンゴムを含む。
【００９０】
溶解放出動態に加えて、ポリマーガラス転移温度(Tg)は、非常に重要なポリマー特性である。Tgは、流動性、成形性、柔軟性、透過性などの特性に影響を与える。
【００９１】
可塑剤は、場合により、本開示のポリマー混合物に含めることができる。可塑剤の例は、グリセリン、三酢酸グリセリル(トリアセチン)、ポリ(エチレングリコール)(PEG)、及びプロピレングリコールである。可塑剤はまた、ポリマーが所望のフィルム品質を達成するのを助けるために、フィルムコーティングにおいて一般に使用される。可塑剤は、ポリマー分子の剛性を低減するため、剤形を通してベンペド酸の拡散速度を増加させるのに有用である。
【００９２】
合成ポリマー/天然ポリマー及び誘導体
いわゆる「天然ポリマー」は、天然に見出され、抽出することができるポリマー物質である。これらはしばしば、水溶性材料である。天然に存在するポリマーの例としては、多糖類、例えばセルロース、ポリヌクレオチド、例えばRNA若しくはDNA、並びにポリアミド、例えばタンパク質が挙げられる。
【００９３】
合成ポリマーは石油から得られ、科学者及び技術者によって製造される。合成ポリマーの例としては、(ポリ)ビニル、アクリレート、ナイロン、ポリエチレン、ポリエステル、及びテフロン(Teflon)が挙げられる。
【００９４】
いくつかの態様では、本開示は、ポリマーが、合成ポリマーであり、ポリ(ビニルアルコール)(PVA)、ポリ(アクリル酸)、ポリ(エチレンオキシド)(PEO)、ポロキサマー、プルロニック(pluronic)、及びポリメタクリレートからなる群から選択される、ポリマーマトリックスを提供する。
【００９５】
いくつかの態様では、本開示は、ポリマーが、2つの合成ポリマーの組み合わせであり、2つのポリマーが、カルボポール(Carbopol)、オイドラギット(Eudragit)、アビセル(Avicel)PH-101、HPMC 606、アビセル(Avicel)CL-611及びアクアロン(Aqualon)からなる群から選択される、ポリマーマトリックスを提供する。
【００９６】
いくつかの態様では、本開示は、ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、HPC(ヒドロキシプロピルセルロース)、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、EC(エチルセルロース)、MC(メチルセルロース)、アルギン酸Na、カルボキシメチルセルロースNa、カルボポール(Carbopol)、オイドラギット(Eudragit)、アビセル(Avicel)PH-101、HPMC 606、アビセル(Avicel)CL-611、微結晶セルロース、及びアクアロン(Aqualon)からなる群から選択される、ポリマーマトリックスを提供する。いくつかの態様では、本開示は、ポリマーが、2つのポリマーの組み合わせであり、2つのポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、HPC(ヒドロキシプロピルセルロース)、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、EC(エチルセルロース)、MC(メチルセルロース)、アルギン酸Na、カルボキシメチルセルロースNa、カルボポール(Carbopol)、オイドラギット(Eudragit)、アビセル(Avicel)PH-101、HPMC 606、アビセル(Avicel)CL-611、微結晶セルロース、及びアクアロン(Aqualon)からなる群から選択される、ポリマーマトリックスを提供する。いくつかの態様では、本開示は、ポリマーが、3つのポリマーの組み合わせであり、3つのポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、HPC(ヒドロキシプロピルセルロース)、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、EC(エチルセルロース)、MC(メチルセルロース)、アルギン酸Na、カルボキシメチルセルロースNa、カルボポール(Carbopol)、オイドラギット(Eudragit)、アビセル(Avicel)PH-101、HPMC 606、アビセル(Avicel)CL-611、微結晶セルロース、及びアクアロン(Aqualon)からなる群から選択される、ポリマーマトリックスを提供する。
【００９７】
いくつかの態様では、本開示は、ポリマーが、本明細書で挙げられた任意のポリマーから選択される4つ以上の合成ポリマーの組み合わせである、ポリマーマトリックスを提供する。
【００９８】
本明細書に記載される任意の態様では、本開示は、ポリマーが合成ポリマーであり、マトリックスが可塑剤を含む、ポリマーマトリックスを提供する。いくつかの態様では、可塑剤は、本明細書で挙げられた可塑剤の1つ以上であってよい。可塑剤は当技術分野で周知であり、結果として、当業者は、本明細書に開示される参照テキストを参照して、その中に列挙される可塑剤のいずれか1つを選択し得る。可塑剤の例としては、以下に限定されないが、グリセリン、三酢酸グリセリル(トリアセチン)、ポリ(エチレングリコール)(PEG)、プロピレングリコール、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【００９９】
いくつかの態様では、本開示は、ポリマーが、ポリセルロース、微結晶セルロース、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、pH非感受性アンモニウムポリマー、及びそれらの混合物からなる群から選択される、ポリマーマトリックスを提供する。
【０１００】
いくつかの態様では、本開示は、ポリマーが、(ポリ)セルロース(例えば、エチルセルロース)、コラーゲン、ナイロン、ポリ(アルキルシアノアクリレート)、ポリエチレン、ポリ(エチレン-コ-ビニルアセテート)、ポリ(ヒドロキシエチルメタクリレート)、ポリ(ヒドロキシプロピルエチルメタクリレート)、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリウレタン、及びシリコンゴムからなる群から選択される、ポリマーマトリックスを提供する。
【０１０１】
いくつかの態様では、本開示は、ポリマーが微結晶セルロースである、ポリマーマトリックスを提供する。いくつかの態様では、本開示は、ポリマーが微結晶セルロースとポリセルロースの混合物である、ポリマーマトリックスを提供する。いくつかの態様では、本開示は、ポリマーが微結晶セルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)の混合物である、ポリマーマトリックスを提供する。いくつかの態様では、本開示は、ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)である、ポリマーマトリックスを提供する。いくつかの態様では、本開示は、ポリマーがポリセルロースである、ポリマーマトリックスを提供する。
【０１０２】
多孔性及び透過性
API錠剤化及び固体造粒は、剤形密度、多孔性、及び硬度、崩壊及び粒径に影響を与える。固体密度及び硬度における増加は、透過性及び溶媒浸透性における減少をもたらす。
【０１０３】
いくつかの態様では、本開示は、多孔性ではなく、むしろ非晶質である、ポリマーマトリックスを提供する。いくつかの態様では、本開示は、比較的低い多孔度を有するポリマーマトリックスを提供する。多孔度は、以下によって計算することができる:
【０１０４】
【数５】
2021513987.tif 000009
[式中、cは、マトリックスの多孔度であり、Tは、屈曲度(tortuosity)であり、Coは、マトリックス中の単位体積あたりに存在する薬物の総量であり、Cαは、放出媒体中の薬物の溶解度であり(時間tにおける)、Mは、単位面積あたりの薬物放出の量であり、Dsは、放出媒体中の薬物の拡散係数である。]
【０１０５】
いくつかの態様では、本開示は、10〜200μmの平均粒径を有するポリマーマトリックスを提供する。いくつかの態様では、本開示は、20〜180μmの平均粒径を有するポリマーマトリックスを提供する。いくつかの態様では、本開示は、20〜150μmの平均粒径を有するポリマーマトリックスを提供する。いくつかの態様では、本開示は、40〜100μmの平均粒径を有するポリマーマトリックスを提供する。
【０１０６】
いくつかの態様では、本開示は、10〜200nm、20〜180nm、20〜150nm、又は40〜100nmの平均孔径を有するポリマーマトリックスを提供する。
【０１０７】
合成例
いくつかの態様では、本開示は、ポリマーが合成ポリマー又は天然ポリマーの誘導体である、ポリマーマトリックスを提供する。当業者は、有機合成技術でモノマー化合物を合成することができる(モノマーの反応性有機官能基も同時に(熱的に)重合しない限り)。当業者が合成ポリマーの誘導体を調製する別の方法は、(制御された重合反応において)所望のポリマー、すなわち出発材料を重合すること、又は天然ポリマーの場合は、所望の市販の天然ポリマー出発材料をSigma Aldrich、TCI Chemicals、Stremなどの会社から得て、次いで、ポリマーに対して1つ以上の有機合成反応を実施して、それを所望のペンダント基で官能化することである。反応は、潜在的に反応性であるポリマーの有機官能基、すなわち、本質的に求核性又は求電子性のいずれかである有機官能基を用いて開始することができる。当業者は、ポリマーのモノマー単位のそれぞれを共有結合する官能基を反応させないように注意する。これらの基を反応させると、ポリマーが分解し、ポリマー鎖の平均分子量が減少するためである。しかし、天然ポリマーの場合、そのような鎖切断が起こることがしばしばあり、当業者はそのような厳しい反応条件を和らげようとする。
【０１０８】
第1のアプローチの一例は、アクリレートポリマーを用いる。アクリレートモノマーは、ペンダント基となる所望の求核性官能基とのエステル化又はアミド化反応によりカルボキシレートを通して官能化することができる。例えば、アクリル酸は、シュテークリヒ(Steglich)エステル化反応条件により3000Daのポリエチレングリコールで官能化することができる。得られたエチレングリコールアクリレートエステルは、所望のTg及び他の物理的特性を有するポリマーを製造するための制御された方法で(場合によりコポリマーを生成するためのメチルメタクリレートなどの別のモノマー化合物と共に)AIBN「アゾイソブチルニトリル」と熱条件下で重合させることができる。
【０１０９】
ポリマー誘導体を合成する別の例は、天然ポリマーに適用され、天然ポリマーを有機官能基で官能化することによって誘導体を調製することを含む。例えば、天然ポリマーセルロースは、水酸化ナトリウム試薬を用いて酸化プロピレン及び塩化メチルと、ヒドロキシル官能基を通して反応させることができる。形成された生成物は、以前のヒドロキシル官能基の特定のパーセンテージで(メチル及びイソプロピル)エーテル官能基を有するセルロースポリマー(ポリセルロース)である。いくつかの態様では、エーテル官能基のパーセンテージは、0.1〜50%、好ましくは0.1〜45%、好ましくは0.1〜30%、好ましくは0.1〜15%、好ましくは0.1〜10%、好ましくは0.1〜9%、好ましくは0.1〜8%、好ましくは0.1〜7%、好ましくは0.1〜6%、好ましくは0.1〜5%、好ましくは0.1〜4%、好ましくは0.1〜3%、好ましくは0.1〜2%、好ましくは0.1〜1%、又はより好ましくは0.1〜0.5%である。
【０１１０】
そのような誘導体化反応及び調製は、十分に当業者の範囲内である。Biodegradable Polymers in Pharmacy and Medicine. Classification, Chemical Structure, Principles of Biodegradation and Use, Jan Gajdziok Roman Gonec David Vetchy, Verlag, 2016; Cellulose and Cellulose Derivatives: Synthesis, Modification and Applications, Ibrahim H. Mondal, Nova Science Publishers Incorp., 2015及びBiomedical Polymers: Synthesis and Processing, Vinod B. Damodaran, Divya Bhatnagar, N. Sanjeeva Murthy, Springer, 2016などの教科書(それらの全体において参照により本明細書に組み込まれる)は、参照のために当業者に利用可能である。
【０１１１】
賦形剤
固体剤形のための成分
純粋な薬物の溶解速度は、固体剤形の製造プロセス中に様々な賦形剤と混合すると、変更することができる。
【０１１２】
当業者は、賦形剤に使用するための特定の化合物及び材料を商業的に購入することができ、又は公知の化合物及び出発材料を誘導体化することができる。そのような合成方法(及びこれらの賦形剤を固体剤形の製剤化に使用する方法)は、当技術分野で周知であり、本明細書で参照される主要なテキスト及びHandbook of Pharmaceutical Excipients, 4th ed. Rowe RC, Sheskey PJ, Weller PJ, ed. London, UK: AphA and the Pharmaceutical Press, 2003(その全体において参照により本明細書に組み込まれる)に見出される。
【０１１３】
いくつかの態様では、本開示は、ベンペド酸及びポリマーマトリックスを含む固体剤形であって、界面活性剤をさらに含む、固体剤形を提供する。いくつかの態様では、本開示は、ベンペド酸及びポリマーマトリックスを含む固体剤形であって、アニオン性界面活性剤をさらに含む、固体剤形を提供する。いくつかの態様では、本開示は、ベンペド酸及びポリマーマトリックスを含む固体剤形であって、固体剤形は、アニオン性界面活性剤をさらに含み、アニオン性界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムである、固体剤形を提供する。
【０１１４】
いくつかの態様では、本開示は、ベンペド酸及びポリマーマトリックスを含む固体剤形であって、微結晶セルロース及びラウリル硫酸ナトリウムをさらに含む、固体剤形を提供する。
【０１１５】
本明細書に開示される固体経口剤形のための賦形剤として使用するための他の適切な化合物は、本明細書で参照される主要な教科書、例えばRemington, The Science and Practice of Pharmacy. Easton, Pa: Mack Pub. Co. 21st Edにも見出される。
【０１１６】
賦形剤のクラス
賦形剤、例えば、希釈剤(充填剤)、染料、結合剤、造粒剤、崩壊剤、及び滑沢剤は、特定の製薬機能を満たすために添加することができる。
【０１１７】
いくつかの態様では、本開示は、ベンペド酸及びポリマーマトリックスを含む固体剤形であって、結合剤、充填剤、希釈剤、染料、造粒剤、崩壊剤、滑沢剤、又はそれらの任意の組み合わせをさらに含む、固体剤形を提供する。
【０１１８】
いくつかの態様では、本開示は、ベンペド酸、ポリマーマトリックス、並びに結合剤、充填剤、希釈剤、染料、造粒剤、崩壊剤、滑沢剤、若しくはそれらの任意の組み合わせを含む固体剤形を提供する。いくつかの態様では、本開示は、ベンペド酸、ポリマーマトリックス、及び結合剤及び滑沢剤を含む固体剤形を提供する。いくつかの態様では、本開示は、ベンペド酸、ポリマーマトリックス、及び結合剤及び滑沢剤を含む固体剤形であって、滑沢剤は、界面活性剤である、固体剤形を提供する。いくつかの態様では、本開示は、ベンペド酸、ポリマーマトリックス、及び結合剤及び滑沢剤を含む固体剤形であって、滑沢剤は、ラウリル硫酸ナトリウムである、固体剤形を提供する。
【０１１９】
固体剤形
医薬剤形は、様々な固体形態を含むことができ、例えば、医薬は、丸剤、例えば、錠剤、錠剤又はロゼンジであるバッカル剤形のような錠剤、例えば、舌下又は口腔内崩壊ガム、丸剤又はロゼンジ、薄膜などであってもよい。
【０１２０】
一般に、持続放出固体経口剤形は、3つの基本的なカテゴリー: マトリックスベースの錠剤/丸剤、多粒子状固体、及び浸透性固体剤形に分類し得る。本開示は、固体経口剤形を含む持続放出医薬剤形であって、固体経口剤形は、ベンペド酸及びポリマーを含む、持続放出医薬剤形を提供する。いくつかの態様では、ポリマーは、ポリマーマトリックスの形態である。他の態様では、ポリマーは、混ぜ物のない、乾燥粉末である。現在開示されている固体経口剤形は、上記のカテゴリーのいずれか1つの剤形に製剤化することができる。
【０１２１】
一態様では、本開示は、ベンペド酸及びポリマーマトリックスを含む固体経口剤形を提供する。
【０１２２】
一態様では、本開示は、錠剤である固体経口剤形を提供する。
【０１２３】
一態様では、本開示は、ゼラチンカプセルである固体経口剤形を提供する。一態様では、本開示は、粉末賦形剤をさらに含むゼラチンカプセルである固体経口剤形を提供する。
【０１２４】
一態様では、本開示は、拡散制御型ではなく、溶解制御型である、固体経口剤形を提供する。
【０１２５】
製剤の特性
いくつかの態様では、本開示は、ベンペド酸を含む固体剤形であって、経口投与後少なくとも2〜8時間にわたってベンペド酸の持続放出を提供するか、又はベンペド酸の経口投与後、ベンペド酸の特定の放出プロファイル、例えば、ベンペド酸(又はその代謝産物、活性化ベンペド酸)について少なくとも1時間持続するCmaxプラトーを生じる、固体剤形を提供する。
【０１２６】
重量範囲及び組成量
一態様では、本開示は、ベンペド酸が、30〜50重量%、35〜55重量%、40〜60重量%、45〜65重量%、50〜70重量%、55〜75重量%、又は60〜80重量%である、固体経口剤形を提供する。
【０１２７】
いくつかの態様では、本開示は、投与量が、40mg/日、50mg/日、60mg/日、70mg/日、80mg/日、90mg/日、100mg/日、110mg/日、120mg/日、130mg/日、140mg/日、150mg/日、160mg/日、170mg/日、180mg/日、190mg/日、200mg/日、210mg/日、220mg/日、230mg/日、240mg/日、又は250mg/日である、ベンペド酸の持続放出製剤の投与を提供する。
【０１２８】
いくつかの態様では、本開示は、投与量が、45〜55mg/日、55〜65mg/日、65〜75mg/日、75〜85mg/日、85〜95mg/日、95〜105mg/日、105〜115mg/日、115〜125mg/日、125〜135mg/日、135〜145mg/日、145〜155mg/日、155〜165mg/日、165〜175mg/日、175〜185mg/日、185〜195mg/日、195〜205mg/日、205〜215mg/日、215〜225mg/日、225〜235mg/日、235〜245mg/日、又は245〜255mg/日である、ベンペド酸の持続放出製剤の投与を提供する。
【０１２９】
一態様では、本開示は、HPMCが、0〜10重量%、0〜5重量%、0〜4重量%、0〜3重量%、0〜2重量%、又は0〜1重量%である、固体経口剤形を提供する。
【０１３０】
一態様では、本開示は、40〜60重量%のベンペド酸及び0〜3重量%のHPMC、又は60〜80重量%のベンペド酸及び0〜5重量%のHPMCを含む、固体経口剤形を提供する。
【０１３１】
一態様では、本開示は、医薬剤形が、
60.0%w/wのベンペド酸;
37.3%w/wの微結晶セルロース;
0.7w/wのヒドロキシプロピルメチルセルロース; 及び
2%w/wのラウリル硫酸ナトリウム
を含む、固体経口剤形を提供する。
【０１３２】
一態様では、本開示は、医薬剤形が、
60.0%w/wのベンペド酸;
9.3%w/wの微結晶セルロース;
28.0%w/wの微結晶セルロース/カルボキシメチルセルロースナトリウム;
0.7%w/wのヒドロキシプロピルメチルセルロース
2.0%w/wのラウリル硫酸ナトリウム
を含む、固体経口剤形を提供する。
【０１３３】
一態様では、本開示は、医薬剤形が、
60.0%w/wのベンペド酸;
33.7%w/wの微結晶セルロース;
3.7%w/wのカルボキシメチルセルロースナトリウム;
0.7%w/wのヒドロキシプロピルメチルセルロース; 及び
2.0%w/wのラウリル硫酸ナトリウム
を含む、固体経口剤形を提供する。
【０１３４】
いくつかの態様では、本開示は、少なくとも40%w/w且つ80%w/w以下のベンペド酸、少なくとも45%w/w且つ80%w/w以下のベンペド酸、少なくとも50%w/w且つ80%w/w以下のベンペド酸、少なくとも55%w/w且つ80%w/w以下のベンペド酸、少なくとも60%w/w且つ80%w/w以下のベンペド酸、少なくとも65%w/w且つ80%w/w以下のベンペド酸、少なくとも70%w/w且つ80%w/w以下のベンペド酸、少なくとも75%w/w且つ80%w/w以下のベンペド酸を含む医薬組成物を提供する。
【０１３５】
いくつかの態様では、本開示は、少なくとも5%w/w且つ50%w/w以下のポリマー、少なくとも10%w/w且つ50%w/w以下のポリマー、少なくとも15%w/w且つ50%w/w以下のポリマー、少なくとも20%w/w且つ50%w/w以下のポリマー、少なくとも25%w/w且つ50%w/w以下のポリマー、少なくとも30%w/w且つ50%w/w以下のポリマー、少なくとも35%w/w且つ50%w/w以下のポリマー、少なくとも40%w/w且つ50%w/w以下のポリマー、少なくとも45%w/w且つ50%w/w以下のポリマーを含む医薬組成物を提供する。
【０１３６】
いくつかの態様では、本開示は、ポリマー成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)であり、少なくとも0.1%w/w且つ10%w/w以下のHPMC、少なくとも0.5%w/w且つ10%w/w以下のHPMC、少なくとも1%w/w且つ10%w/w以下のHPMC、少なくとも5%w/w且つ10%w/w以下のHPMCである、医薬組成物を提供する。
【０１３７】
いくつかの態様では、本開示は、ポリマーが、微結晶セルロースであり、少なくとも1%w/w且つ60%w/w以下の微結晶セルロース、少なくとも5%w/w且つ60%w/w以下の微結晶セルロース、少なくとも10%w/w且つ60%w/w以下の微結晶セルロース、少なくとも15%w/w且つ60%w/w以下の微結晶セルロース、少なくとも20%w/w且つ60%w/w以下の微結晶セルロース、少なくとも25%w/w且つ60%w/w以下の微結晶セルロース、少なくとも30%w/w且つ60%w/w以下の微結晶セルロース、少なくとも35%w/w且つ60%w/w以下の微結晶セルロース、少なくとも40%w/w且つ60%w/w以下の微結晶セルロース、少なくとも45%w/w且つ60%w/w以下の微結晶セルロース、少なくとも50%w/w且つ60%w/w以下の微結晶セルロース、少なくとも55%w/w且つ60%w/w以下の微結晶セルロースである、医薬組成物を提供する。
【０１３８】
いくつかの態様では、本開示は、ポリマーが、カルボキシメチルセルロースナトリウムであり、少なくとも1%w/w且つ50%w/w以下のカルボキシメチルセルロースナトリウム、少なくとも5%w/w且つ50%w/w以下のカルボキシメチルセルロースナトリウム、少なくとも10%w/w且つ50%w/w以下のカルボキシメチルセルロースナトリウム、少なくとも15%w/w且つ50%w/w以下のカルボキシメチルセルロースナトリウム、少なくとも20%w/w且つ50%w/w以下のカルボキシメチルセルロースナトリウム、少なくとも25%w/w且つ50%w/w以下のカルボキシメチルセルロースナトリウム、少なくとも30%w/w且つ50%w/w以下のカルボキシメチルセルロースナトリウム、少なくとも35%w/w且つ50%w/w以下のカルボキシメチルセルロースナトリウム、少なくとも40%且つ50%以下のカルボキシメチルセルロースナトリウムである、医薬組成物を提供する。
【０１３９】
いくつかの態様では、本開示は、ラウリル硫酸ナトリウムを含み、少なくとも0.1%w/w且つ10%w/w以下のラウリル硫酸ナトリウム、少なくとも0.5%w/w且つ10%w/w以下のラウリル硫酸ナトリウム、少なくとも1%w/w且つ10%w/w以下のラウリル硫酸ナトリウム、少なくとも5%w/w且つ10%w/w以下のラウリル硫酸ナトリウムである、医薬組成物を提供する。
【０１４０】
いくつかの態様では、本開示は、デンプングリコール酸ナトリウムを含み、少なくとも0.1%w/w且つ10%w/w以下のデンプングリコール酸ナトリウム、少なくとも0.5%w/w且つ10%w/w以下のデンプングリコール酸ナトリウム、少なくとも1%w/w且つ10%w/w以下のデンプングリコール酸ナトリウム、少なくとも5%w/w且つ10%w/w以下のデンプングリコール酸ナトリウムである、医薬組成物を提供する。
【０１４１】
いくつかの態様では、本開示は、約4:1のベンペド酸対ポリマーの比を含む医薬組成物を提供する。
【０１４２】
いくつかの態様では、本開示は、約3対2のベンペド酸対ポリマーの比を含む医薬組成物を提供する。
【０１４３】
いくつかの態様では、本開示は、約2:1のベンペド酸対ポリマーの比を含む医薬組成物を提供する。
【０１４４】
いくつかの態様では、本開示は、平均粒径が1〜200μmである、固体剤形を提供する。いくつかの態様では、本開示は、平均粒径が1〜150μmである、固体剤形を提供する。いくつかの態様では、本開示は、平均粒径が1〜125μmである、固体剤形を提供する。いくつかの態様では、本開示は、平均粒径が10〜100μmである、固体剤形を提供する。いくつかの態様では、本開示は、平均粒径が20〜100μmである、固体剤形を提供する。いくつかの態様では、本開示は、平均粒径が40〜100μmである、固体剤形を提供する。いくつかの態様では、本開示は、平均粒径が50〜100μmである、固体剤形を提供する。いくつかの態様では、本開示は、平均粒径が80〜100μmである、固体剤形を提供する。
【０１４５】
閾値及び飽和
毒性関連の副作用は、投与後に、上昇速度及び/又は実際のベンペド酸血清血漿濃度のいずれかが閾値最大許容濃度(MTC)を超える場合に、しばしば生じる。同時に、治療効果を得るために、濃度を、最小有効濃度(MEC)を上回って維持する必要がある。
【０１４６】
いくつかの態様では、本開示は、推奨されるように投与された場合に、得られる最大血清濃度が、投与間隔にわたって測定される、固体剤形を提供する。
【０１４７】
いくつかの態様では、本開示は、推奨されるように投与された場合に、得られる最小血清濃度(MEC)が、投与間隔(すなわち、反復投与間の期間)にわたって測定される、固体剤形を提供する。
【０１４８】
いくつかの態様では、本開示は、ベンペド酸濃度が、MECとMTCとの間に、投与後少なくとも8時間且つ48時間以下; 少なくとも12時間且つ48時間以下; 又は少なくとも24時間且つ36時間以下維持される、固体剤形を提供する。
【０１４９】
いくつかの態様では、本開示は、固体経口剤形が、対象に投与された場合、24時間にわたって治療有効濃度のベンペド酸を提供する、固体剤形を提供する。いくつかの態様では、本開示は、固体経口剤形が、対象に投与された場合、36時間にわたって治療有効濃度のベンペド酸を提供する、固体剤形を提供する。いくつかの態様では、本開示は、固体経口剤形が、対象に投与された場合、48時間にわたって治療有効濃度のベンペド酸を提供する、固体剤形を提供する。
【０１５０】
単位用量
単位用量形態は、当業者によって一般に理解される用語である。単位用量形態は、特定の用途のために販売されている医薬品である。薬物製品は、ほとんどの場合ポリマー並びに薬学的に許容可能な担体若しくは賦形剤の形態の、活性成分(複数可)及び任意の不活性成分を含む。
【０１５１】
いくつかの態様では、持続放出組成物は、少なくとも12時間、18時間、24時間、30時間、36時間、又は48時間有効である1つの単位用量形態において製剤化される。
【０１５２】
いくつかの態様では、持続放出組成物は、異なる放出プロファイルを有する少なくとも2つの別々に異なる単位用量形態において製剤化される。
【０１５３】
薬力学
経口投与されたAPI製剤は、それらが生体利用可能になり、全身で循環する前に、吸収されなければならない。ほとんどの薬物/APIについて、前全身性クリアランス(pre-systemic clearance)は、消化管の部位で生じ、薬物/API吸収に著しく影響を与える。経口投与された薬物の分解は、ある程度、胃及び上部消化管における加水分解で、又は腸における酵素からの消化によって生じる。さらに、薬物は、腸における微生物によって、及び肝臓における酵素によって代謝される(すなわち、初回通過効果)。これらの分解プロセスは、変動する又は不十分な薬物吸収に影響を与え得る。一般に、薬物/APIの吸収効率が高いほど、APIのバイオアベイラビリティが大きくなることが観察される。バイオアベイラビリティの尺度は、とりわけ、Cmax、Tmax、及びAUCについての値を含む。対象におけるベンペド酸の血漿濃度は、薬物動態パラメーター値を決定し、忍容性と臨床効果とベンペド酸の血漿濃度との間の相関関係を確認するために、当業者に周知の臨床アッセイによって決定することができる。
【０１５４】
いくつかの態様では、本開示は、ベンペド酸について、少なくとも8μg/LのCmaxを提供する固体剤形を提供する。
【０１５５】
いくつかの態様では、本開示は、ベンペド酸について、ベンペド酸1mgあたり少なくとも0.6ng*hr/mLのAUCを提供する固体剤形を提供する。
【０１５６】
いくつかの態様では、本開示は、ベンペド酸について、少なくとも24時間のT1/2を提供する固体剤形を提供する。
【０１５７】
いくつかの態様では、本開示は、活性化ベンペド酸について、少なくとも10μg/LのCmaxを提供する固体剤形を提供する。
【０１５８】
いくつかの態様では、本開示は、活性化ベンペド酸について、60μg/mL、57μg/mL、55μg/mL、53μg/mL、50μg/mL、47μg/mL、45μg/mL、又は40μg/mLのCmaxを提供する固体剤形を提供する。
【０１５９】
いくつかの態様では、本開示は、活性化ベンペド酸について、ベンペド酸1mgあたり少なくとも0.8ng*hr/mLのAUCを提供する固体剤形を提供する。
【０１６０】
いくつかの態様では、本開示は、活性化ベンペド酸について、少なくとも28時間を提供する、固体剤形を提供する。
【０１６１】
いくつかの態様では、本開示は、単一の180mgのベンペド酸カプセルの経口投与後、ベンペド酸1mgあたり1.1ng*hr/mLのAUCを提供する、固体剤形を提供する。
【０１６２】
いくつかの態様では、本開示は、単一の180mgのベンペド酸カプセルの経口投与後、活性化ベンペド酸1mgあたり少なくとも50μg*hr/LのAUCを提供する、固体剤形を提供する。
【０１６３】
ゼロ次放出
所与の剤形からのAPIの理想的な放出は、薬物の治療的血液及び組織レベルを、長期間、通常8時間より長く維持する。そのような維持された濃度は、典型的には、剤形からのAPIのゼロ次放出速度を得ることによって達成される。ゼロ次放出は、送達システムにおける薬物の量とは無関係である(すなわち、一定の放出速度)、剤形からのAPI放出である。
【０１６４】
一態様では、本開示は、20℃で50mMリン酸塩緩衝液中で米国薬局方装置2(パドル50rpm)を使用して溶解を試験した場合に少なくとも12時間ゼロ次放出速度を有する固体経口医薬剤形であって、固体経口医薬剤形は、ベンペド酸及びポリマーマトリックスを含み、医薬剤形は、2〜30kgの硬度を有し、及び球体として形作られているか、又は溶解を試験した場合にその制御された表面浸食に十分な浸食及び浸透制御を可能にするのに有効な厚さ対直径の比を有する、固体経口医薬剤形を提供する。
【０１６５】
一態様では、本開示は、少なくとも6時間、少なくとも8時間、少なくとも10時間、少なくとも12時間、 少なくとも14時間、少なくとも16時間、少なくとも18時間、少なくとも20時間、少なくとも22時間、少なくとも24時間、又は少なくとも36時間、ゼロ次放出速度を有する固体経口医薬剤形を提供する。いくつかの態様では、20℃で50mMリン酸塩緩衝液中で米国薬局方装置2(パドル50rpm)を使用して溶解を試験した場合のゼロ次放出についての6〜36時間の期間に対応する各固体経口医薬剤形は、その期間にわたってゼロ次放出速度を維持する。
【０１６６】
溶解及びpH
固体剤形は、ポリマーマトリックスの性質及びAPIの化学-物理的特性に応じて、浸食(溶解)及び/又は拡散メカニズムに従ってAPIを放出し得る。
【０１６７】
多くのAPI製剤、及び特に公知のベンペド酸製剤の浸食(溶解)は、用量「ダンピング」を起こしやすい。すなわち、剤形が特定の閾値を超えて溶媒和化されていると、著しい量のAPIが、制御されない物質において組成物から漏出する。APIの放出に対する局所的な媒体のpHの影響は、浸食制御下にあるシステムに対して最大である。比較的高い及び低いpHの媒体では、API製剤は、加水分解又は分解を受けやすく、そのため、剤形が十分に溶媒和化されて、浸食及びダンピングが生じる可能性が高くなる。
【０１６８】
本明細書に開示される持続放出ベンペド酸固体経口剤形はまた、それらの物理的特徴、すなわち、ベンペド酸の特定の溶解プロファイルを提供する剤形の物理的特性によって(少なくとも部分的に)特徴付けられる。
【０１６９】
固体経口剤形を含む持続放出医薬剤形であって、固体経口剤形は、ベンペド酸及びポリマーマトリックスを含み、固体経口剤形は、投与後24時間、ベンペド酸をダンピングしない持続放出医薬剤形が、本明細書に開示される。一態様では、本開示は、30分後にpH8の媒体中に10%を超えるベンペド酸をダンピングしない固体経口剤形を提供する。
【０１７０】
固体剤形の浸食及び溶解媒体取り込みの取り込みは、とりわけ、溶解試験に使用されるのと同じ条件で重量測定により決定することができる。基本的な計算は以下に示される通りである。
【０１７１】
【数６】
2021513987.tif 000010
【０１７２】
USP Wood装置又はUSP溶解装置2の回転ディスクシステム(United States Pharmacopeia 34/National Formulary 29, 2011, General Chapter <711> Dissolution(その全体において参照により本明細書に組み込まれる)、またRemington, J. P. (1995). Remington, The Science and Practice of Pharmacy. Easton, Pa: Mack Pub. Co. 21st Ed.(これもその全体において参照により本明細書に組み込まれる)におけるChapter 35, pages 679-687を参照)は、持続放出剤形についての溶解プロファイル又は溶解速度を決定するために当業者によって使用される。手短に言えば、装置は、3つの部分: スチールパンチ、ダイ、及びベースプレートを有する。ダイベースをベースプレートに取り付け、ベースプレート上の固定ネジをダイに挿入する。パンチをダイの穴に挿入し、それによって内部の材料を圧縮する。次いで、ペレット及びダイアセンブリーを、ペレット側を上にして、溶解容器(1リットル)の底部に挿入する。容器は底が平らであることが重要である。USP装置2のパドルは材料を撹拌し、ペレット表面に気泡が形成されないように、及び温度(37℃)における変化が生じないように注意する。
【０１７３】
溶解装置は、USPタイプI、II、IV、及びVII、すなわち、回転バスケット、回転パドル、フロースルーセル、及び往復ホルダーであり得る。溶解媒体において、当業者は、API安定性、アッセイの感度、最終的な薬物濃度が必要な飽和濃度よりも少なくとも3倍低いシンク条件などに基づいて、特定のパラメーターを選択し得る。現在のUSP溶解試験が、固体剤形に最小の機械力を及ぼすことは注目に値する。
【０１７４】
一態様では、本開示は、固体経口剤形を含む持続放出医薬剤形であって、固体経口剤形は、ポリマーマトリックス内に分散されたベンペド酸を含み、固体経口剤形は、20℃で50mMリン酸塩緩衝液中で米国薬局方装置2(パドル50rpm)を使用して溶解を試験した場合に、
2時間後に、ベンペド酸の総質量の30%以下が放出され;
4時間後に、ベンペド酸の総質量の75%以下が放出され; 及び
8時間後に、ベンペド酸の総質量の90%以下が放出される
パターンに実質的に対応する薬物放出プロファイルを示す、持続放出医薬剤形を提供する。
【０１７５】
いくつかの態様では、本開示は、固体経口剤形が、ポリマーマトリックス内に分散されたベンペド酸を含み、固体経口剤形が、20℃で50mMリン酸塩緩衝液中で米国薬局方装置2(パドル50rpm)を使用して溶解を試験した場合に、1時間後に、ベンペド酸の総質量の8%以下が放出され、又はベンペド酸の総質量の10%以下が放出され、又はベンペド酸の総質量の6%以下が放出され、又はベンペド酸の総質量の4%以下が放出され、又はベンペド酸の総質量の3%以下が放出されるパターンに実質的に対応する薬物放出プロファイルを示す、固体剤形を提供する。
【０１７６】
いくつかの態様では、本開示は、固体経口剤形が、ポリマーマトリックス内に分散されたベンペド酸を含み、固体経口剤形が、20℃で50mMリン酸塩緩衝液中で米国薬局方装置2(パドル50rpm)を使用して溶解を試験した場合に、2時間後に、ベンペド酸の総質量の30%以下が放出され、又はベンペド酸の総質量の25%以下が放出され、又はベンペド酸の総質量の20%以下が放出され、又はベンペド酸の総質量の15%以下が放出され、又はベンペド酸の総質量の13%以下が放出されるパターンに実質的に対応する薬物放出プロファイルを示す、固体剤形を提供する。
【０１７７】
いくつかの態様では、本開示は、固体経口剤形が、ポリマーマトリックス内に分散されたベンペド酸を含み、固体経口剤形が、20℃で50mMリン酸塩緩衝液中で米国薬局方装置2(パドル50rpm)を使用して溶解を試験した場合に、3時間後に、ベンペド酸の総質量の50%以下が放出され、又はベンペド酸の総質量の45%以下が放出され、又はベンペド酸の総質量の40%以下が放出され、又はベンペド酸の総質量の35%以下が放出され、又はベンペド酸の総質量の33%以下が放出されるパターンに実質的に対応する薬物放出プロファイルを示す、固体剤形を提供する。
【０１７８】
いくつかの態様では、本開示は、固体経口剤形が、ポリマーマトリックス内に分散されたベンペド酸を含み、固体経口剤形が、20℃で50mMリン酸塩緩衝液中で米国薬局方装置2(パドル50rpm)を使用して溶解を試験した場合に、4時間後に、ベンペド酸の総質量の75%以下が放出され、又はベンペド酸の総質量の65%以下が放出され、又はベンペド酸の総質量の60%以下が放出され、又はベンペド酸の総質量の55%以下が放出され、又はベンペド酸の総質量の53%以下が放出されるパターンに実質的に対応する薬物放出プロファイルを示す、固体剤形を提供する。
【０１７９】
いくつかの態様では、本開示は、固体経口剤形が、ポリマーマトリックス内に分散されたベンペド酸を含み、固体経口剤形が、20℃で50mMリン酸塩緩衝液中で米国薬局方装置2(パドル50rpm)を使用して溶解を試験した場合に、8時間後に、ベンペド酸の総質量の90%以下が放出され、又はベンペド酸の総質量の85%以下が放出され、又はベンペド酸の総質量の80%以下が放出され、又はベンペド酸の総質量の78%以下が放出され、又はベンペド酸の総質量の75%以下が放出されるパターンに実質的に対応する薬物放出プロファイルを示す、固体剤形を提供する。
【０１８０】
いくつかの態様では、持続放出組成物は、投与後8時間までの所定の5分の期間中、投与後8時間までの所定の15分の期間中、投与後8時間までの所定の30分の期間中、又は投与後8時間までの所定の1時間の期間中、3mgを超えるベンペド酸を放出しない。
【０１８１】
製剤の調製
本明細書に開示される持続放出医薬組成物(及び固体経口剤形)を製造する方法を当業者に知らせる多数の参考文献が存在し、例えば、the Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (current edition); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman and Schwartz, editors) current edition, published by Marcel Dekker, Inc.及びRemington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, editor), (current edition)(これら全てはそれらの全体において参照により本明細書に組み込まれる)を参照のこと。手短に言えば、経口剤形において持続放出製剤を調製する際に、多くの市販の賦形剤及び医薬媒体が使用される。例えば、添加される適切な賦形剤担体及び添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存剤、着色剤、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられ、その多くは「賦形剤」と題する上記セクションに開示されている。具体的な賦形剤としては、例えば、スクロース、マンニトール、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、クレモホール(chremophor)、ツイーン(tween)、スパン(span)、プルロニック(pluronic)、微結晶セルロース、リン酸カルシウム、タルク、ヒュームドシリカ(fumed silica)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ワックス、及び脂肪酸などが挙げられる。
【０１８２】
上記のように、固体経口剤形は、マトリックスベースの錠剤/丸剤、多粒子状固体、及び浸透性固体のカテゴリーに分類される。3つのアプローチの全て又はいずれか1つに、多くの異なる又は別個のプロセスを使用することができるが、それぞれにいくつかの好ましい又は通常のプロセスがある。
【０１８３】
マトリックスベースの錠剤又は丸剤を製造するための製剤化プロセスは、拡散制御システム及び溶解(すなわち、マトリックス浸食)制御システムの両方に基づく。親水性マトリックスシステムからの薬物放出は、拡散及び溶解の両方を含む。より多くの薬物/APIが放出されるにつれ、マトリックスのサイズが減少し、次いで、放出される薬物/APIの量も減少する、すなわち、非ゼロ次放出をもたらすためである。典型的な親油性マトリックスシステムは、しばしば、拡散制御下のみにあることが観察される。本明細書に開示される固体剤形は、親水性マトリックス又は親油性マトリックスのいずれかを含み得る。
【０１８４】
当業者は、様々な造粒プロセスを使用して、本明細書に開示されるマトリックスベースの固体剤形を製剤化することができる。これらは、乾式混合(直接圧縮)、ローラー圧縮、湿式造粒、流動層造粒、泡造粒及び溶融押出造粒を含み、これらの全ては、マトリックス錠剤の製造に有用である。
【０１８５】
この目的に向けて、固体剤形を製造するためのプロセスは、湿式造粒技術による製造などの一般的なプロセスを含む。例えば、ベンペド酸及びポリマー(複数可)を、造粒流体として、メタノールなどの溶媒を使用して混合する。残りの賦形剤を造粒流体の一部に溶解し、この混合物を湿式混合し、ブレンダー中で継続的に混合しながら、ベンペド酸にゆっくりと添加する。湿式混合物が生成されるまで、造粒流体を添加し、次いで、その湿式混合物塊を、所定のスクリーンを通してオーブントレイ上に押し込む。混合物を、強制空気オーブン中で24℃〜40℃で18〜24時間乾燥させる。次いで、乾燥した顆粒をふるいにかける。次いで、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を混合物に造粒し、次いで、粉砕ジャー(milling jar)に入れる。粉砕は、ジャーミル(jar mill)で約10〜30分間混合することを含む。その後、組成物を共圧縮し、さらなる賦形剤でコーティングしてもよい。
【０１８６】
どのプロセスを使用するかについての考慮事項は、薬物負荷、流動性、及び成形性を含む。例えば、湿式造粒及び流動層造粒の両方は、湿気に敏感な薬物には最適でない可能性があり、一方、溶融押出造粒は、熱に不安定な薬物には適さない可能性がある。
【０１８７】
他方、多粒子状固体剤形は、薬物/APIと層状ビーズ又はミクロスフェアの両方を含む。流動層造粒、押出及び球形化、熱溶融押出造粒、スプレー凝固、又はローラー圧縮は、そのような剤形の粒子を微粉化及びコーティングするために使用されるいくつかの一般的な方法である。ビーズの形成は、アルギネートビーズを形成するためのカルシウムカチオンとの非共有結合アルギネート層架橋によって実施することができる。
【０１８８】
最後に、固体剤形浸透性錠剤、例えば、Alza Corporationによって開発された固体剤形は、典型的には、4つの成分: 薬物/API区画、浸透圧的に活性な塩を含有する膨潤区画、膜(複数可)、及び放出のための微視的な穴(複数可)を含有する。薬物/API及び膨潤区画は、上記のマトリックスベースのシステムについて記載される造粒プロセスによって製造される。浸透性錠剤は、薬物/API及び膨潤区画により、ある種の「プル-プッシュ(pull-push)」浸透圧ポンプを形成することによって働く。両区画は、二重層錠剤へと圧縮され、穴を含有する膜(複数可)(レーザー穴開けによって生成された)は、錠剤上にコーティングされる(スプレー乾燥について上記のプロセス及びRemingtonの参考文献を参照)。膜は、水の自由拡散を許容するが、薬物の自由拡散を許容しない。錠剤が水又は体内の任意の流体に曝露されると、浸透圧の差のため、水が錠剤に流れ込む。浸透性錠剤を製造するプロセスについて、例えば、米国特許第8,629,179号及び同第8,163,798号、及びRemington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, editor; current edition)を参照のこと。
【０１８９】
浸透システムの最も重要な利点は、剤形が、ある程度pH非依存性であり、剤形が消化管の様々な部分の均質でない微小環境(pH、塩分、イオン濃度などに関して)を通って移動しても、長期間にわたって定常的な放出速度を提供することである。Santus and Baker, “Osmotic drug delivery: a review of the patent literature,” Journal of Controlled Release 35 (1995) pp. 1-21(その全体において参照により本明細書に組み込まれる)は、そのようなシステムの素晴らしい概説である。さらに、ALZA Corporationに発行された米国特許は、浸透性剤形の製造方法及び使用方法を記載しており、そのそれぞれは、それらの全体において本明細書に組み込まれる: 米国特許第3,845,770号; 同第3,916,899号; 同第3,995,631号; 同第4,008,719号; 同第4,111,202号; 同第4,160,020号; 同第4,327,725号; 同第4,519,801号; 同第4,578,075号; 同第4,681,583号; 同第5,019,397号; 及び同第5,156,850号。
【０１９０】
浸透システムのためのいくつかの例示的な膨潤性ポリマーとしては、以下に限定されないが、ポリ(エチレンオキシド)によって代表されるような100万〜1500万の数平均分子量のLポリ(アルキレンオキシド)、及び500,000〜3,500,000の数平均分子量のポリ(アルカリカルボキシメチルセルロース)(アルカリ: ナトリウム、カリウム又はリチウム)、酸性カルボキシポリマー、ポリアルケニルエーテル又はジビニルグリコールで架橋されたアクリル酸、ジビニルグリコール、及び/又はコポリマーとしてアリルペンタエリスリトールで架橋されたC10〜C30アルキルアクリレートを含むアクリル酸の架橋されたホモポリマー及びコポリマー、ポリアリルスクロース数平均分子量250,000〜4,000,000で架橋されたアクリル酸のポリマー; アクリル酸ポリマー、ポリアクリルアミド; 架橋された水膨潤性無水インデンマレイン酸(indenemaleic)ポリマー; ポリアクリル酸数平均分子量80,000〜200,000; 例えばジエステル架橋ポリグルランなどの、縮合したグルコース単位で構成されたアクリレートポリマー多糖類が挙げられる。いくつかのヒドロゲル形成ポリマーとしては、米国特許第3,865,108号、米国特許第4,002,173号、米国特許第4,207,893号、及びHandbook of Common Polymers, Scott and Roff, Chemical Rubber Co., Cleveland, OHに記載されるものが挙げられる。適切な浸透物質溶質としては、以下に限定されないが、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化リチウム、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、酸性リン酸カリウム、マンニトール、尿素、イノシトール、コハク酸マグネシウム、酒石酸、ラフィノース、スクロース、グルコース、ラクトース、ソルビトール、無機塩、有機塩及び炭水化物が挙げられる。剤形成分の製造に適した適切な溶媒は、系に使用される材料に悪影響を及ぼさない水性又は不活性有機溶媒を含む。溶媒としては、以下に限定されないが、水性緩衝液溶媒、例えば、リン酸塩緩衝液、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化溶媒、脂環式化合物、芳香族化合物、複素環式溶媒及びそれ
らの混合物が挙げられる。典型的な溶媒としては、アセトン、ジアセトンアルコール、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸n-ブチル、メチルイソブチルケトン、メチルプロピルケトン、n-ヘキサン、n-ヘプタン、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルアセテート、二塩化メチレン、二塩化エチレン、二塩化プロピレン、四塩化炭素、ニトロエタン、ニトロプロパン、テトラクロロエタン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、シクロヘキサン、シクロオクタン、ベンゼン、トルエン、ナフサ、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグライム、水、無機塩(例えば、塩化ナトリウム、塩化カルシウムなど)を含有する水性溶媒、及びそれらの混合物、例えば、アセトンと水、アセトンとメタノール、アセトンとエチルアルコール、二塩化メチレンとメタノール、及び二塩化エチレンとメタノールが挙げられる。
【０１９１】
最後に、外膜に穴を開けるための技術、例えば、機械的及びレーザー穴開けは、米国特許第3,916,899号及び米国特許第4,088,864号(これらの両方は、それらの全体において本明細書に組み込まれる)に開示される。
【０１９２】
したがって、本開示は、ベンペド酸及びポリマーマトリックスを含む固体経口浸透性剤形を含む持続放出医薬剤形を提供する。いくつかの態様では、本開示は、ベンペド酸及びポリマーマトリックスを含む固体経口浸透性剤形を含む持続放出医薬剤形であって、ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、微結晶セルロース、及びカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群から選択される、持続放出医薬剤形を提供する。
【０１９３】
使用方法
ベンペド酸及びポリマーマトリックスを含む持続放出組成物を投与することによって、対象における心血管疾患を治療するか、又は心血管疾患のリスクを低減する方法が、本明細書に開示される。
【０１９４】
本発明に従って有用な医薬組成物は、対象に与えられ、投与は、好ましくは、「治療有効量」/「治療有効濃度」(同じ意味)又は「予防有効量」(場合によって、予防は療法と見なすことができるが)におけるものであり、これは個体に利益を示すのに十分である。投与される実際の量、並びに投与の速度及び時間経過は、治療される疾患の性質及び重症度に依存する。治療の経過及び処方、例えば投与量の決定などは、一般開業医及び他の医師の責任の範囲内であり、典型的には、治療されるべき障害、個々の患者の状態、送達部位、投与方法及び開業医に公知の他の要因を考慮に入れる。例示的な治療有効量は、1日あたり50、100、200、300、400又は500mg、より好ましくは1日あたり50、100又は200mg、さらにより好ましくは1日あたり90又は180mgである。例示的な予防有効量は、1日あたり50、100、200、300、400又は500mg、より好ましくは1日あたり50、100又は200mg、さらにより好ましくは1日あたり90又は180mgである。
【０１９５】
一態様では、本開示は、対象における心血管疾患を治療するか、又は心血管疾患のリスクを低減する方法であって、該方法は、有効量の固体経口剤形を、心血管疾患の治療又は心血管疾患のリスクの低減を必要とする対象に投与するステップを含み、固体経口剤形は、ベンペド酸及びポリマーを含み、固体経口剤形は、50mMリン酸塩緩衝液中で米国薬局方装置2(パドル50rpm)を使用して溶解を試験した場合に、
2時間後に、ベンペド酸の30%以下が放出され;
4時間後に、ベンペド酸の75%以下が放出され;
8時間後に、ベンペド酸の90%以下が放出される
パターンに実質的に対応する薬物放出プロファイルを示し、
固体経口剤形は、対象に投与された場合、24時間にわたって治療有効濃度のベンペド酸を提供して、心血管疾患を治療するか、又は心血管疾患のリスクを低減する、方法を提供する。
【０１９６】
一態様では、本開示は、固体経口剤形が、20℃で8.5のpHを有する50mMリン酸塩緩衝液に溶解された場合、8時間後に95%を超えるベンペド酸を放出しない、方法を提供する。
【０１９７】
一態様では、本開示は、対象におけるATP-クエン酸リアーゼ(ACL)酵素を阻害する方法であって、本明細書に開示されるいずれか1つの医薬剤形を対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０１９８】
一態様では、本開示は、固体経口剤形が5mg〜500mgのベンペド酸を含む、方法を提供する。一態様では、本開示は、固体経口剤形が5mg〜100mgのベンペド酸を含む、方法を提供する。一態様では、本開示は、固体経口剤形が5mg〜50mgのベンペド酸を含む、方法を提供する。一態様では、本開示は、固体経口剤形が180mg〜240mgのベンペド酸を含む、方法を提供する。一態様では、本開示は、固体経口剤形が200mg〜240mgのベンペド酸を含む、方法を提供する。
【０１９９】
一態様では、本開示は、ポリマーが微結晶セルロースである、方法を提供する。一態様では、本開示は、ポリマーが微結晶セルロースとポリセルロースの混合物である、方法を提供する。一態様では、本開示は、ポリマーが微結晶セルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)の混合物である、方法を提供する。一態様では、本開示は、ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)である、方法を提供する。一態様では、本開示は、ポリマーがポリセルロースである、方法を提供する。
【０２００】
心血管疾患及びベンペド酸送達
臨床エンドポイント
一態様では、本開示は、対象における血中脂質、リポタンパク質又はコレステロールのレベルを低下させる方法を提供する。いくつかの態様では、低下は、薬物の投与の前及び後に対象から得られたサンプルから測定された分析物のレベルを比較することによって決定される。いくつかの態様では、低下は、一方は薬物を受け、一方はプラセボを受けている釣り合った集団を比較した臨床試験結果の結果に基づく。一態様では、本開示は、対象における低密度リポタンパク質コレステロール(LDL-C)を低下させる方法を提供する。
【０２０１】
一態様では、本開示は、対象における総コレステロール(TC)を低下させる方法を提供する。一態様では、本開示は、対象における総コレステロール(TC)及び低密度リポタンパク質-コレステロール(LDL-C)を低下させる方法を提供する。一態様では、本開示は、高コレステロール血症、混合型脂質異常症、II型糖尿病、肥満、慢性肝疾患又は腎疾患を有するヒト対象に投与された場合、総コレステロール(TC)を低下させる方法を提供する。一態様では、本開示は、高コレステロール血症、混合型脂質異常症、II型糖尿病、肥満、慢性肝疾患又は腎疾患を有するヒト対象に投与された場合、総コレステロール(TC)及び低密度リポタンパク質-コレステロール(LDL-C)を低下させる方法を提供する。
【０２０２】
一態様では、本開示は、対象における超低密度リポタンパク質(VLDL)のレベルを低下させる方法を提供する。
【０２０３】
一態様では、本開示は、対象におけるVLDL粒子のサイズを低下させる方法を提供する。
【０２０４】
一態様では、本開示は、対象におけるアポリポタンパク質B(ApoB)のレベルを低下させる方法を提供する。一態様では、本開示は、対象におけるアポリポタンパク質A-1(ApoA1)のレベルを低下させる方法を提供する。
【０２０５】
一態様では、本開示は、以下の対象におけるアポリポタンパク質B(ApoB)対アポリポタンパク質A-1(ApoA1)の比を低下させる方法を提供する。一態様では、本開示は、対象におけるアポリポタンパク質B(ApoB)対アポリポタンパク質A-1(ApoA1)の比を変化させない方法を提供する。
【０２０６】
一態様では、本開示は、対象が高コレステロール血症を有する、方法を提供する。一態様では、本開示は、対象が、混合型脂質異常症、II型糖尿病、肥満、慢性肝疾患、腎疾患、又はそれらの任意の組み合わせを有する、方法を提供する。
【０２０７】
一態様では、本開示は、対象が哺乳動物である、方法を提供する。一態様では、本開示は、対象がヒトである、方法を提供する。
【０２０８】
治療ウィンドウ
治療ウィンドウはまた、一般に、最小有効濃度(MEC、最小阻害濃度(MIC)としても知られる)と、最小中毒濃度(MTC)(薬物/APIの)との間の比として表すことができる。薬物送達の重要な目標は、MECとMTCとの間で薬物の血漿レベルを維持して、最も有益で、最もリスクのない治療効果を提供することである。薬物濃度がMTCを超える場合、毒性作用が観察される; 他方、薬物濃度がMECを超えることができない場合、治療は、治療不全をこうむる。
【０２０９】
治療指数(TI)は、致死的作用又は毒性作用を引き起こす薬物の用量と、治療効果を引き起こす用量との間の関係を記載する。それは以下によって計算することができる:
【０２１０】
治療指数(TI)=LD50/ED50
【０２１１】
式中、LD50は、集団の50%において悪影響を引き起こす薬物の最小量である。LD50は、毒性用量(TD50)と置き換えることもできる。ED50は、集団の50%において所望の治療効果を生じることができる薬物の量である。
【０２１２】
いくつかの態様では、本開示は、ベンペド酸の濃度が、投与後20分〜8時間の期間、MECとMTCとの間にある、方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、ベンペド酸の濃度が、投与後20分〜9時間、20分〜10時間、20分〜12時間、20分〜14時間、20分〜16時間、20分〜18時間、20分〜20時間、20分〜24時間、20分〜36時間、又は20分〜48時間の期間、MECとMTCとの間にある、方法を提供する。
【０２１３】
いくつかの態様では、本開示は、医薬剤形が、7.5mg/kg又は30mg/kgのベンペド酸カプセルのラットにおけるベンペド酸についてのAUCを提供する、方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、単一の7.5mg/kg又は30mg/kgのベンペド酸カプセルの経口投与後、ベンペド酸1mgあたり661ng*hr/mLのラットにおける活性化ベンペド酸についてのAUCを提供する、方法を提供する。
【０２１４】
いくつかの態様では、本開示は、医薬剤形が、1kgの雄性スプラーグ-ドーリー(Sprague-Dawley)ラットに180mgのベンペド酸の単位用量で投与された場合に、60μg/mL以下のラットにおけるベンペド酸の最大血漿濃度(Cmax)をもたらし、投与後24時間、45μg/mL〜59μg/mLの範囲である、方法を提供する。
【０２１５】
いくつかの態様では、本開示は、医薬剤形が、単一の50、100、200、又は180mgのベンペド酸錠剤の経口投与後、8時間を超えるラットにおけるTmaxを提供する、方法を提供する。
【０２１６】
いくつかの態様では、本開示は、ベンペド酸を投与する方法であって、該方法は、有効量の、固体経口剤形を含む医薬剤形を、ベンペド酸の投与を必要とする対象に投与するステップを含み、固体経口剤形は、ベンペド酸及びポリマーを含み、標準的な薬物動態アッセイ、例えば、ラットにおいてアッセイした場合、前記投与は、60μg/mL以下の最大血漿濃度(Cmax)をもたらし、前記のものは、投与後24時間、45μg/mL〜60μg/mLの範囲である、方法を提供する。
【０２１７】
いくつかの態様では、本開示は、ベンペド酸が、剤形中のベンペド酸の量に依存しないような速度で送達される、方法を提供する。そのような態様では、方法は、ベンペド酸のゼロ次放出を提供する。いくつかの態様では、本開示は、ベンペド酸が、ほぼ一定の速度(剤形の有効送達寿命にわたって+/-10%以下の平均送達速度からの偏差を意味する)で、少なくとも2時間、少なくとも4時間、少なくとも6時間、少なくとも8時間、少なくとも10時間、少なくとも12時間、少なくとも14時間、少なくとも16時間、少なくとも18時間、少なくとも20時間、少なくとも22時間、少なくとも24時間であるが、36時間以下(すなわち、2〜36時間の期間に及ぶ)、送達される、方法を提供する。
【０２１８】
いくつかの態様では、記載される方法は、本出願に記載されるベンペド酸の医薬剤形を投与することによって実施することができる。
【０２１９】
併用療法及び剤形
いくつかの態様では、本開示は、持続放出医薬組成物が、治療有効量のエゼチミブ(Ezetimibe)をさらに含む、方法及び組成物を提供する。そのような態様では、製剤は、エゼチミブ(Ezetimibe)の持続放出を提供する必要はないが、本開示に従ってベンペド酸の持続放出を提供する。
【０２２０】
いくつかの態様では、本開示は、持続放出医薬組成物が、治療有効量のスタチンをさらに含む、方法及び組成物を提供する。そのような態様では、製剤は、スタチンの持続放出を提供する必要はないが、本開示に従ってベンペド酸の持続放出を提供する。
【０２２１】
いくつかの態様では、本開示は、持続放出医薬組成物が、他の脂質低下治療と組み合わせて、治療されている心血管状態の臨床状況に応じて同時に又は連続的に投与される、方法を提供する。
【０２２２】
いくつかの態様では、本開示は、持続放出医薬組成物が、プロタンパク質転換酵素サブチリシン-ケキシン9型を低下させる、治療有効量の抗体(PCSK9阻害剤)をさらに含む、方法及び組成物を提供する。いくつかの態様では、本開示は、持続放出医薬組成物が、治療有効量の胆汁酸隔離剤(bile acid sequestrant)をさらに含む、方法及び組成物を提供する。
【０２２３】
いくつかの態様では、本開示は、持続放出医薬組成物が、治療有効量のビグアニド(例えば、メトホルミン)、又はアデノシン一リン酸活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)活性化因子、又はアルファ-グルコシダーゼ阻害剤、又はアミリン類似体、又はジペプチジルペプチダーゼ4阻害剤、又はインクレチン模倣物、又はメグリチニド(meglinitide)、又はスルホニル尿素、又は非スルホニル尿素、又はナトリウム-グルコーストランスポーター-2(SGLT2)阻害剤、又はチオゾリジンジオン、又はグルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)及び/又はそれらの組み合わせをさらに含む、方法及び組成物を提供する。
【０２２４】
いくつかの態様では、本開示は、持続放出医薬組成物が、治療有効量のファルネソイド-X-受容体(FXR)及び/又は胆汁酸受容体アゴニスト、又はペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)-アルファアゴニスト、又はPPAR-ガンマアゴニスト、又はPPAR-デルタアゴニスト、又はPPAR-アルファ/ガンマアゴニスト、PPAR-アルファ/デルタアゴニスト、又は汎PPARアゴニスト、又はシステイン枯渇剤、又はホスホジエステラーゼ-4(PDE-4)阻害剤、又はアポトーシスシグナル調節キナーゼ1(ASK-1)阻害剤、又はケモカイン受容体阻害剤、例えばCCR2/CCR5阻害剤、又はそれらの組み合わせをさらに含む、方法及び組成物を提供する。
【０２２５】
いくつかの態様では、本開示は、持続放出医薬組成物が、治療有効量の、アラニンアミノトランスフェラーゼ、アルカリホスファターゼ、総ビリルビン、又はトリグリセリド又はサイトケラチン-18のレベルを低下させる化合物(アラニンアミノトランスフェラーゼ、アルカリホスファターゼ、総ビリルビン、又はトリグリセリド又はサイトケラチン-18の阻害剤)をさらに含む、方法及び組成物を提供する。
【０２２６】
投与スケジュール
いくつかの態様では、本開示は、持続放出医薬組成物が、1日2回、1日1回、又は2日ごとに1回投与される、方法を提供する。
【０２２７】
ベンペド酸による代謝症候群の治療
代謝症候群/障害
代謝症候群及び/又は代謝障害は、増加した脂肪症、インスリン抵抗性、脂質異常症、肝臓脂肪症、炎症及びアテローム性動脈硬化症などの状態に関連している。これらの異常は、アテローム発生の過程にある程度関連している。ベンペド酸は、これらの異常のいくつかに関する代謝調節異常経路を改善し得るが、治療効力が薬力学的パラメーターによって制限されるかどうかは不明である。
【０２２８】
本明細書において、発明者らは、ベンペド酸の持続放出製剤で酵素ACL及びAMPKを標的化することにより、活性化ベンペド酸の形成効率、滞留寿命、及び治療効力が増加し、このことが次に、代謝症候群疾患及び障害、例えば、NAFLD、NASH、肝臓脂肪症、炎症、線維症、又はそれらの任意の組み合わせの治療において著しくより高い治療的価値を提供することを開示する。
【０２２９】
一態様では、本開示は、対象における代謝症候群及び/又は代謝障害を治療する方法であって、有効量の、本明細書に開示される持続放出製剤/剤形のいずれか1つを対象に投与するステップを含む、方法を提供する。一態様では、本開示は、対象における肝臓脂肪症を治療する方法であって、有効量の、本明細書に開示される持続放出製剤/剤形のいずれか1つを対象に投与するステップを含む、方法を提供する。一態様では、本開示は、対象における炎症又は線維症を治療する方法であって、有効量の、本明細書に開示される持続放出製剤/剤形のいずれか1つを対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２３０】
一態様では、本開示は、本明細書に開示される肝生検病理学又は画像化方法論により診断又は測定される対象における代謝症候群、代謝障害、肝臓脂肪症、炎症、線維症又はそれらの任意の組み合わせを治療する方法を提供する。
【０２３１】
非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)
肝臓への脂質送達の速度及び肝臓内のデノボ(de novo)脂質生成が、脂肪酸β酸化及びVLDL分泌の速度と合致しない場合、肝細胞は、脂質滴形成を増加させ、NAFLDが続いて起こる。NAFLDは、肥満、脂質異常症、及び2型糖尿病と密接に関連しているため、代謝症候群の肝症状である(例えば、Asrih, M., and F. R. Jornayvaz. 2015. Molecular and Cellular Endocrinology. 418: 55-65を参照)。NAFLDは、単純脂肪症から脂肪肝炎まで、様々な障害を包含する。
【０２３２】
NAFLDは、初期段階では主に無症候性である。NAFLDを診断するための基準は、肝生検である。非侵襲的NAFLD診断は、画像化様式、血漿マーカー、及びスコアリングアルゴリズムを使用する方法を含む。画像化は、超音波、コンピューター断層撮影(CT)、磁気共鳴画像化(MRI)、一過性エラストグラフィー、又はFibroScan(登録商標)で行われる。肝機能を評価するために使用される血漿マーカーは、アラニン及びアスパラギン酸トランスアミナーゼ(それぞれALT及びAST)、アルブミン(albumen)、血小板数、グルコース、インスリン、TG、及びコレステロールを含む(例えば、Machado, M. V., and H. Cortez-Pinto. 2013. Journal of Hepatology. 58: 1007-1019; Pacana, T., and A. J. Sanyal. 2015. F1000Prime Rep. 7: 28を参照)。年齢、性別、ボディマスインデックス、インスリン抵抗性及び血糖症、高血圧、及び画像化ツールからの結果に加えて、これらの血漿測定値を使用した多くのスコアリングアルゴリズムもある。
【０２３３】
NAFLD、NASH及び/又はNAFLの治療に有効なベンペド酸を含む持続放出製剤が、本明細書に開示される。
【０２３４】
一態様では、本開示は、対象におけるNAFLDを治療する方法であって、有効量の、本明細書に開示される持続放出製剤/剤形のいずれか1つを対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２３５】
非アルコール性脂肪肝炎(NASH)
NAFLDは、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)と呼ばれる非常に深刻な疾患に進行する。この疾患は、増加した炎症及び線維症を特徴とする。NASHは、組織学的には、肝細胞風船化、単球浸潤、及びコラーゲン沈着を伴う単純脂肪症として現れる(例えば、Yeh, M. M., and E. M. Brunt. 2014. Gastroenterology. 147: 754-764を参照)。NASHで見られる線維症及び炎症における増加は、肝臓癌のリスクを大幅に増加させる。
【０２３６】
一態様では、本開示は、対象におけるNASHを治療する方法であって、有効量の、本明細書に開示される持続放出製剤/剤形のいずれか1つを対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２３７】
一態様では、本開示は、NAFLD、NAFL及び/又はNASHを治療する方法であって、対象は、肥満であり、高コレステロール血症を有し、混合型脂質異常症を有し、2型糖尿病を有し、又はそれらの任意の組み合わせを有する、方法を提供する。
【実施例】
【０２３８】
以下は、本発明を実施するための具体的な実施形態の実施例である。実施例は、例示のみを目的として提供されており、決して本発明の範囲を限定することを意図していない。使用される数字(例えば、量、温度など)に関して正確性を確保するための努力がなされているが、当然、何らかの実験誤差及び偏差は許容されるべきである。
【０２３９】
本発明の実施は、別段指示されない限り、当技術分野の技能の範囲内の製薬化学及び薬理学の従来の方法を用いる。そのような技術は、文献に完全に説明されている。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1990)を参照のこと。
【０２４０】
実施例1-動物における薬物動態(PK)研究のための実験条件及びプロトコール
動物及び投与
雄性ハンウィスター[Crl:WI(Han)]ラットは、Charles Riverから購入し、初回用量投与の前に4日間、研究条件に順応させた。認証されたげっ歯類食餌#2016C(Envigo RMS, Inc.)を自由に提供した。水は毎日新しく自由に提供した。動物を3つの群の1つに割り当て、群1は単回ボーラス経口投与としてETC-1002(30mg/kg)を受け、群2は約4時間間隔で7.5mg/kgの4回に分けた投与にわたってETC-1002(30mg/kg)を受け、群3は投与を受けなかった(表1)。動物は、個々のケージカード及び右側の背側腰部における埋め込み型マイクロチップ識別デバイスにより識別した。
【０２４１】
投与量、収集、及び分析
個々の用量を、用量投与の前日に記録された体重に基づいて計算し、経口用量を、強制経口投与により投与した。血液サンプルは、注射器及び針(約0.3mL)によって頸静脈を介して、又は適切な麻酔下での心臓穿刺によって、表2のスケジュールに従って、投与前及び投与後約2、4、6、8、10、12、14、20、及び24時間に収集した。血液を、抗凝固剤を含有しないチューブ(血清分離器チューブ)に移した。
【０２４２】
血清を得るために、遠心分離前に、血液を周囲温度で凝固させた。遠心分離は収集1時間以内に開始した。血清を適切なチューブに入れ、約-70℃で保存する前にドライアイス上に維持した。投与後約2、6、10、14、20、及び24時間の時点毎に1群あたり3匹の動物から肝臓サンプルを収集した(表2)。事前に冷却したクランプを使用して、肝臓をできるだけすばやく採取した。その後、組織及びクランプを、液体窒素中の出現により即座に急速凍結した。凍結後、組織をホイルに包み、約-70℃で保存する前にドライアイス上に維持した。
【０２４３】
次いで、血清を、確証されたLC-MS/MS法を使用してETC-1002のレベルについて分析し、ETC-1002-CoA(活性化ベンペド酸)及びアセチル-CoAレベルを、MeOH-ギ酸中でのホモジネートの抽出後、肝臓サンプルにおいて決定した。アセチル-CoA標準濃度曲線を、対照肝臓ホモジネートにおいて生成し、未知のサンプル濃度を、線形曲線適合モデルを使用して計算した。ETC1002-CoAレベルを、ピーク面積における変化として表す(アセチル-CoA μg当量)。
【０２４４】
研究設計
【０２４５】
【表１】
2021513987.tif 000011
【０２４６】
【表２】
2021513987.tif 000012
【０２４７】
製剤
ETC-1002製剤を、適切な体積の0.5%CMC(pH7〜8)中に調製し、投与の過程の間ずっと撹拌した。用量調製に関する具体的な情報は表3にある。
【０２４８】
【表３】
2021513987.tif 000013
【０２４９】
実施例2: 動物における単回ボーラスPK研究-例示的な即時放出ベンペド酸製剤
既存の経口投与製剤は、小腸で急速に吸収される(例えば、Bilen et al., Curr Atheroscler Rep., 2016; 18(10): 61を参照)。この実施例の目的は、例示的な即時放出ベンペド酸製剤についてのベースラインの薬力学的プロファイルを確立することである。用いた実験手順は、上記の「実施例1-動物における薬物動態(PK)研究のための実験条件及びプロトコール」に記載されている。
【０２５０】
結果
単回ボーラスPK測定値は以下であった: Tmax=2時間、Cmax=97.1μg/mL、及びAUC0-24hr=1244.0μg・hr/mL。ベンペド酸血清レベルは、投与後1時間以内に、100,000ng/mL(100μg/mL)に近いピーク最大濃度をもたらした。さらに、単回ボーラス投与は、20時間にわたって、250ng/gm未満の肝臓ETC-1002-CoA濃度をもたらした。
【０２５１】
実施例3: ベンペド酸製剤の持続放出をシミュレートするための動物における複数回分割投与PK研究
複数回分割投与を用いて、インビボでのベンペド酸の持続放出をシミュレートした。PK特性に対するベンペド酸吸収の影響を、生物学的代謝に照らしてここで試験する。この研究の目的は、代表的な持続放出ベンペド酸製剤についての薬力学的プロファイルを決定することである。以下の手順は、上記の「実施例1-動物における薬物動態(PK)研究のための実験条件及びプロトコール」に記載されている。
【０２５２】
結果
複数回分割PK測定値は以下であった: Tmax=10時間、Cmax=55.5μg/mL、及びAUC0-24hr=661μg・hr/mL。複数回分割投与は、投与後10時間にわたって、約60,000ng/mLの最大濃度におけるベンペド酸血清レベルをもたらした。さらに、複数回分割ボーラス投与は、肝臓ETC-1002-CoAにおけるAUC0-24,SSにおける約28%の増加、及びAUC0-24hrにおける約24%の増加を実証した。
【０２５３】
実施例4: ラットにおける持続放出対即時放出ベンペド酸製剤PK研究の比較
この実施例の目的は、低減した吸収率が、肝臓及び血漿における改善された薬物動態プロファイルをもたらすことを示すことによって、増加したPK活性を有するベンペド酸(ETC-1002)持続放出製剤の概念実証の支持を提供することである。改善されたPKプロファイルは、任意の所定の投与量レベルについて、同等の若しくは低減した血清ETC-1002 Cmax若しくはAUC0-24hrを伴う、肝臓におけるより高いETC-1002-CoA AUC0-24hr、又は低減した血清ETC-1002 Cmax若しくはAUC0-24hrを伴う、肝臓における等量のETC-1002-CoA AUC0-24hrを有すると定義される。
【０２５４】
結果
単回ボーラスベンペド酸投与と複数回分割ベンペド酸投与との間に、血清薬物動態における顕著な差が観察された。驚くべきことに、複数回分割ボーラス投与で持続放出をシミュレートすると、急速な吸収にも関わらず、ベンペド酸血清濃度におけるゆっくりした上昇がもたらされた。これは、ベンペド酸血清レベルにおける特徴的な短いTmaxと、ほぼその直後の続く22時間にわたる急激な低下をもたらした、単回ボーラス投与とは対照的である(図1A)。
【０２５５】
研究の24時間の期間全体にわたって、両方の群で肝臓アセチル-CoAが抑制された(図1B)。しかし、複数回分割投与、すなわち、シミュレートされた持続放出は、より低い最大血清曝露を達成したにも関わらず、肝臓アセチル-CoA活性におけるより顕著な減少を示した(47%、図1B)。
【０２５６】
さらに、シミュレートされた持続放出は、単回ボーラスと比較して、より大きな肝臓ETC-1002-CoA曝露を達成した。興味深いことに、肝臓ETC-1002-CoA曝露と血清ETC-1002曝露の比は、シミュレートされた持続放出では、2倍を超えて大きかった(図1C)。これらの知見は、プロドラッグ変換効率が、腸におけるベンペド酸吸収の変化した速度によって増加したという結論を支持する。
【０２５７】
実施例5: ベンペド酸の持続放出製剤及びそれらのそれぞれの溶解データ
製剤
ベンペド酸及び親水性セルロース系ポリマーマトリックス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)を含むいくつかの製剤を調製し、USP溶解アッセイで試験した。製剤を、固体微粒子球として構築した。各製剤をふるいにかけた。
【０２５８】
個々のバッチを、以下の表4〜13に記載される化合物を含むように別個に製剤化した。
【０２５９】
【表４】
2021513987.tif 000014
【０２６０】
【表５】
2021513987.tif 000015
【０２６１】
【表６】
2021513987.tif 000016
【０２６２】
【表７】
2021513987.tif 000017
【０２６３】
【表８】
2021513987.tif 000018
【０２６４】
【表９】
2021513987.tif 000019
【０２６５】
【表１０】
2021513987.tif 000020
【０２６６】
【表１１】
2021513987.tif 000021
【０２６７】
【表１２】
2021513987.tif 000022
【０２６８】
【表１３】
2021513987.tif 000023
【０２６９】
溶解アッセイ
USP溶解実験は、化合物が、注意深く制御された条件下で溶液を形成する速度及び程度を評価する。溶解試験は、薬物製品の性能を評価するのを助ける。装置のセットアップ及び実験手順の詳細な説明について、United States Pharmacopeial Convention, USP35 NF30, 2012: U. S. Pharmacopoeia National Formulary, The United States pharmacopeia, 2011, Chapter 711, 5642-5648を参照のこと。
【０２７０】
単位用量の湿潤性、透過性、膨潤、崩壊及び脱凝集などの剤形の物理的特性は、医薬剤形の溶解に影響を与える。
【０２７１】
溶解アッセイの結果を以下の表14に記載し、それぞれ図2A及び図2Bに示す。
【０２７２】
【表１４】
2021513987.tif 000024
【０２７３】
実施例6: ベンペド酸の即時放出(IR)及び持続放出(SR)製剤用の薬物製品の組成
この実施例は、ベンペド酸の即時放出及び持続放出の両方の製品及び製剤の組成を記載する。
【０２７４】
表15は、ベンペド酸の即時放出(IR)製剤の組成を記載する。
【０２７５】
ベンペド酸の即時放出製剤の組成
【０２７６】
【表１５】
2021513987.tif 000025
【０２７７】
表16は、ベンペド酸のIR製剤の薬物製品及びプラセボ錠剤を記載する。
【０２７８】
【表１６】
2021513987.tif 000026
【０２７９】
表17は、ベンペド酸のSR製剤の組成を記載する。
【０２８０】
ベンペド酸の持続放出製剤の組成
【０２８１】
【表１７】
2021513987.tif 000027
【０２８２】
ベンペド酸の持続放出製剤のためのカプセル球体の説明
持続放出(SR)ベンペド酸カプセルは、ベンペド酸及び賦形剤で作られた球体で充填された白色の不透明なハードゼラチンカプセルである。2つのカプセルサイズ及び用量が、NASH研究に利用可能である:
●50mgベンペド酸SRカプセルについて「サイズ3」
●200mgベンペド酸SRカプセルについて「サイズ0」
【０２８３】
実施例7-代表的な持続放出ベンペド酸製剤のヒトへの投与
主な目的は、上昇したLDL-Cを有する患者に6週間毎日投与される、代表的なベンペド酸持続放出固体経口剤形(錠剤)対プラセボのLDL-C低下効力を評価することである。
【０２８４】
第二の目的は、以下を評価することである:
1. 非高密度リポタンパク質コレステロール(非HDL-C)、総コレステロール(TC)、アポリポタンパク質B(ApoB)、高感度C反応性タンパク質(hs-CRP)、TG、及びHDL-Cに対する、ベンペド酸持続放出製剤対プラセボの効果。
2. LDL-Cレベル＜70mg/dLを達成する患者のパーセントに対する、ベンペド酸(180mg)持続放出固体経口剤形(錠剤)の効果。
3. LDL-C低減≧50%を達成する患者のパーセントに対する、ベンペド酸(180mg)持続放出固体経口剤形(錠剤)対プラセボの効果
4. ベンペド酸(180mg)持続放出固体経口剤形(錠剤)対プラセボの安全性及び忍容性。
【０２８５】
この研究の目的を評価するために使用されている一次エンドポイントは、LDL-Cレベルにおけるベースラインから6週目までのパーセント変化である。二次エンドポイントはまた、非HDL-C、TC、ApoB、hs-CRP、TG、及びHDL-Cレベルにおけるベースラインから6週目までのパーセント変化、6週目でLDL-C＜70mg/dLを有する患者のパーセントにおけるベースラインから6週目までのパーセント変化、及びベースラインから6週目までのLDL-C低減≧50%を有する患者のパーセントを含む。
【０２８６】
薬物の投与-患者の治療
治療期間中、患者は無作為化されて、持続放出ベンペド酸固体剤形又はプラセボのいずれかのIMPを1日1回受ける。それぞれの毎日のIMPの割り当ては、ブリスター包装中の1つのベンペド酸錠剤で構成された。プラセボブリスターパックは、ベンペド酸固体剤形の対応する釣り合っているプラセボを含有する。患者は、IMPを1日1回、食事と共に又は食事を伴わずに、経口摂取するように指示される。来診日に、患者は、全ての研究手順が完了するまで、IMPの摂取を延ばすように指示される。
【０２８７】
実施例8: 健康な対象におけるベンペド酸の即時放出製剤の単回投与研究(IR研究1)
この実施例は、健康な対象におけるベンペド酸の安全性、忍容性、及び薬物動態を評価した単回投与研究を記載する。図6は、この研究の設計を要約する。
【０２８８】
この研究の主要な目的は、健康な対象への単回の漸増経口用量の投与後のベンペド酸及びその代謝産物の薬物動態(PK)プロファイルを評価し、特徴付けることであった。
【０２８９】
これは、単一センター、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、漸増、単回投与、クロスオーバー研究であった。クロスオーバー設計は、それぞれ9人の対象の2つのコホートを含んだ。各コホートは、3つの単回投与群を通じて慎重に漸増した。各投与群は、無作為化されてベンペド酸を受ける6人の対象、及び無作為化されてプラセボを受ける3人の対象を含んだ。無作為化スキームにより、対象は、活性薬物の合計2つの別々の投与、及びプラセボの単回投与を受けることが保証された。投与群は、研究薬物の投与間の10日以上のウォッシュアウト期間によって分けられた。用量漸増は、許容可能な安全性、忍容性、及び薬物動態データに依存し、曝露限界を含む明確に定義された停止規則に従った。この研究でのベンペド酸AUC0-24曝露限界200μg・hr/mLは、36〜72μg・hr/mLの推定治療曝露よりも高く、薬物開発の最も制御された段階において用量範囲の上限を完全に調査する機会を提供した。
【０２９０】
結果
表18は、健康な対象におけるベンペド酸の即時放出(IR)製剤の単回投与後の測定及び用量補正された薬物動態(PK)パラメーターを示す。
【０２９１】
【表１８】
2021513987.tif 000028
【０２９２】
実施例9: 軽度の脂質異常症を有する対象におけるベンペド酸の即時放出製剤の複数回漸増用量研究(IR研究2)
この実施例は、軽度の脂質異常症を有する対象におけるベンペド酸の複数回漸増用量研究を記載する。図7は、この研究の設計を要約する。
【０２９３】
この研究の主要な目的は、軽度の脂質異常症を有する対象へのベンペド酸の複数回漸増用量の投与後の、ベンペド酸及びその代謝産物の薬物動態(PK)プロファイル及び薬力学(PD)エンドポイント、例えば、低密度リポタンパク質-コレステロール(LDL-C)レベルを評価し、特徴付けた。
【０２９４】
これは、単一センター、無作為化、二重盲検(スポンサーオープン(sponsor-open))、プラセボ対照、漸増、複数回投与研究であり、4つの漸増コホートに、任意選択の第5のコホートが続いた。最初の4つのコホートは、臨床ユニットで14日間処置される、穏やかに上昇したLDL-Cレベルを有する、それぞれ8人の男性及び女性の対象(6人は活性物質/2人はプラセボ)を含んだ。最初の4つのコホートにおける用量漸増は、許容可能な安全性、忍容性、及びPKデータに依存し、ベンペド酸及びその代謝産物ESP15228の合計についての200μg・h/mLのAUC0-24についての予め定義された曝露限界を含む明確に定義された停止規則に従う。最初の4つのコホートからの安全性プロファイルが許容可能であれば、28日間処置される、穏やかに上昇したLDL-C及びトリグリセリドレベルを有する24人の自由生活の男性及び女性の対象(18人は活性物質/6人はプラセボ)の任意選択の第5のコホートを完了した。
【０２９５】
ベンペド酸カプセル(20mg)又はプラセボカプセルを、この研究に使用した。20、60、100、及び120mgの複数回経口用量が、コホート1〜4における絶食状態の対象に投与され、ベンペド酸及びその代謝産物ESP15228の合計についての200μg・h/mLのAUC0-24についての予め定義された曝露限界を超えなかった。
【０２９６】
結果
表19は、健康な対象におけるベンペド酸の即時放出(IR)製剤の単回投与後の測定及び用量補正された薬物動態(PK)パラメーターを示す。
【０２９７】
【表１９】
2021513987.tif 000029
【０２９８】
実施例10: 健康な対象におけるベンペド酸の即時放出製剤の複数回漸増用量研究(IR研究3)
この実施例は、健康な対象における120mg/日を超える用量のベンペド酸の複数回漸増用量研究を記載する。図8は、この研究の設計を要約する。
【０２９９】
この研究の主要な目的は、健康な対象へのベンペド酸の複数回漸増用量の投与後の、ベンペド酸及びその代謝産物の薬物動態(PK)プロファイル及び薬力学(PD)エンドポイント、例えば、低密度リポタンパク質-コレステロール(LDL-C)レベルを評価し、特徴付けた。
【０３００】
これは、単一センター、無作為化、二重盲検(スポンサーオープン)、プラセボ対照、漸増、複数回投与研究であり、約4つの漸増コホートを含み、それぞれ、臨床ユニットにおいて14日間処置される8人の健康な男性又は女性の対象(6人は活性物質/2人はプラセボ)を含んだ。次のコホートにおける用量漸増は、許容可能な安全性、忍容性、及びPKデータに依存し、ベンペド酸及びその代謝産物ESP15228の合計についての400μg・h/mLの平均AUC0-24についての予め定義された曝露限界を含む明確に定義された停止規則に従った。
【０３０１】
ベンペド酸20mgカプセル又はプラセボカプセルを、この研究に使用した。140、180、220及び260mg/日の複数回経口用量が、絶食状態の対象に投与され、ベンペド酸及びその代謝産物ESP15228の合計についての400μg・h/mLの平均AUC0-24についての予め定義された曝露限界を超えなかった。
【０３０２】
結果
表20は、ベンペド酸の即時放出製剤の平均定常状態PKパラメーターを示す。
【０３０３】
【表２０】
2021513987.tif 000030
【０３０４】
表21は、IR研究3からのベンペド酸の即時放出製剤の単回投与後のLDL-Cにおけるベースラインからの最小二乗平均パーセント変化を示す。
【０３０５】
【表２１】
2021513987.tif 000031
【０３０６】
実施例11: 過体重/肥満の、他の点では健康な対象におけるベンペド酸の持続放出製剤の単回及び反復投与研究(SR研究)
この実施例は、過体重/肥満であるが他の点では健康な対象に対して実施される、ベンペド酸の持続放出製剤の単回及び反復投与研究を記載する。図9は、この研究の設計を要約する。
【０３０７】
この研究で使用されるベンペド酸持続放出錠剤の製剤は、表13及び17に見出すことができる。
【０３０８】
この研究の主要な目的は、過体重/肥満であるが他の点では健康な対象におけるベンペド酸持続放出療法の薬物動態、安全性、忍容性、及び薬力学エンドポイント、例えばLDL-Cを評価することであった。
【０３０９】
期間1は、単回投与PK、安全性、及び忍容性を評価した。期間1は無作為化されたが、盲検化又はプラセボ対照ではなかった。スクリーニングは無作為化の21日前までに行われた。対象は、-1日目の晩から2日目の朝まで臨床研究ユニット(CRU)に入院した。1日目の朝、対象は無作為化されて、50mg(n=6)、100mg(n=6)、又は200mg(n=6)のベンペド酸持続放出製剤の単回投与を受けた。ベンペド酸の持続放出製剤を表13及び17に概説した。これらの処置は並行して(連続的ではなく)投与された。PKの連続試験が1日目に行われた。2日目の朝、追加の血液サンプルが収集され、食事が提供され、適切な場合、対象はCRUから解放された。対象は、3、5、7、9、及び11日目に追加の血液サンプルを収集するために、外来患者の午前中の来診のためのCRUに戻った。期間1からの予備的なPK、安全性、及び忍容性データを、期間2の開始前に評価した。
【０３１０】
期間2は、14日の処置段階の間の反復投与PK、安全性、及び忍容性を評価した。デノボ脂質生成を-7日目及び1日目に評価し、PDバイオマーカーを13日目に評価した。期間2は無作為化、プラセボ対照、及び二重盲検であった。スクリーニングは無作為化の28日前までに行われた。対象は3回に分けた機会にCRUに入院した。1回目の機会は-8日目の午後であり、その後-7日目にデノボ脂質生成の試験、及びCRUからの退院が続いた。対象がCRUに入院した2回目の機会は、-1日目の午後であり、その後1日目には、ベンペド酸SRの最初の投与、デノボ脂質生成の試験、及びCRUからの退院が続いた。適格の対象は1日目に無作為化され、50mg(n=10)、100mg(n=10)、又は200mg(n=10)のベンペド酸持続放出製剤、又はプラセボ(n=10)を14日間受けた。ベンペド酸の持続放出製剤を表13及び17に概説する。これらの処置は並行して(連続的ではなく)投与された。対象がCRUに入院した3回目の機会は、連続PKサンプリングのために13日目の晩から15日目の朝までであった。3〜13日目に、対象は、投与、及び必要な場合はPKサンプル収集のために、午前中にCRUに報告された。対象は、17及び22日目の朝に、PKサンプリング及び安全性モニタリングのためにクリニックに戻った。デノボ脂質生成は、期間2の間、ベースラインで(-7日目)、及び研究薬物の単回投与(1日目)で評価された。安定同位体トレーサー(2H2O)は、それぞれのデノボ脂質生成評価の前に2日間プライミングされ、3回の少量の2H2Oは毎日摂取された。デノボ脂質生成評価の午前中に開始して10時間、30分ごとの経口フルクトース供給で肝脂肪酸合成を刺激し、毎時の血液サンプルを収集して、循環している超低密度リポタンパク質(VLDL)トリグリセリドへの標識の取り込みを評価した。
【０３１１】
期間1及び2の両方の間、対象は、最大8オンスの水を用いて、最低10時間絶食した後、研究薬物を受けた。連続PK血液サンプルが収集された日に(期間1=1日目; 期間2=14日目)、投与の後に、4時間の追加の絶食及び標準化された食事が、投与の4及び10時間後に続いた。ベンペド酸及び代謝産物ESP15228の濃度を、PKパラメーターを評価するために連続血液サンプルから測定した。
【０３１２】
結果
表22は、ベンペド酸の持続放出錠剤の単回用量の投与後の患者の測定されたPKパラメーターを示す。
【０３１３】
【表２２】
2021513987.tif 000032
【０３１４】
表23は、ベンペド酸持続放出錠剤の平均定常状態PKパラメーターを示す。
【０３１５】
【表２３】
2021513987.tif 000033
【０３１６】
表24は、この研究の期間2の間にベンペド酸の持続放出製剤で処置された患者におけるLDL-Cレベルにおけるベースラインからのパーセント変化のデータを記載する。
【０３１７】
【表２４】
2021513987.tif 000034
【０３１８】
表25は、期間2の間の14日目におけるベンペド酸の持続放出製剤錠剤の投与後の、患者のLDL-Cにおけるベースラインからの最小二乗(LS)平均パーセント変化を示す。
【０３１９】
【表２５】
2021513987.tif 000035
【０３２０】
表31における結果に加えて、図5はさらに、プラセボを受けた患者対100mgのベンペド酸錠剤の持続放出製剤を受けた患者の間のLDL-Cにおける変化を実証し、LDL-Cレベルにおける-24.7%の変化は、ベンペド酸の持続放出錠剤を受けた患者においてベースラインから推定された。
【０３２１】
実施例12: IR研究1、2、及び3からのPKパラメーター及びPDエンドポイントの、SR研究からのものとの比較
この実施例は、IR研究1(実施例8)、IR研究2(実施例9)、及びIR研究3(実施例10)からの様々なPKパラメーター及びPDエンドポイントを、SR研究(実施例11)からのものと比較する。
【０３２２】
表26は、それぞれ50mg、100mg、及び200mgの投与量における、IR研究1の用量補正PKパラメーターと、SR研究から得られたものとの間の比較を示す。
【０３２３】
【表２６】
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【０３２４】
表27は、IR研究3の平均定常状態PKパラメーター及びSR研究から得られたものの比較を示す。
【０３２５】
【表２７】
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【０３２６】
表26及び表27から明らかなように、同様の時間及び投与量でSR製剤を受けた患者において、IR製剤を受けた患者と比較して、より少ない量のベンペド酸が検出されたため、SR製剤は、IR製剤と比較して、ベンペド酸の送達の遅延をもたらした。
【０３２７】
表28は、IR研究1、IR研究2及びSR研究からの患者におけるLDL-Cレベルにおける最小二乗平均パーセント変化の比較を示す。
【０３２８】
【表２８】
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【０３２９】
表28が実証するように、肥満/過体重であるが他の点では健康な患者におけるベンペド酸のSR製剤による処置は、最大27%のベースラインからの一貫した用量関連LDL-C低下をもたらした。さらに、ベンペド酸のSR製剤による処置は、同様の研究、すなわちIR研究1、2、及び3からのIR製剤の処置と一致して、投与量全域にわたってLDL-C低下をもたらした。
【０３３０】
実施例13: ベンペド酸持続放出製剤の調製
以下は、ベンペド酸の持続放出製剤を製造するプロセスを記載する。プロセスは、4つの一般的なステップ: 造粒、押出、球形化及び乾燥を含む。造粒ステップの間、原材料のベンペド酸、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びラウリル硫酸ナトリウムを分配する。別に、HPMC 606又はヒドロキシプロピルメチルセルロースを処理水に添加し、溶液が均一になるまで混合する。次に、GMX高せん断造粒機を、インペラー及びチョッパーを備えた4リットルのボウルを用いてセットアップする。残りの原材料をボウルに添加し、得られた組成物を、560RPMでインペラーのみを用いて混合する。2分後、インペラーを560RPMに維持しながら、GMXボウル内の組成物を、1800rpmの速度でチョッパーを追加して混合する。同時に、HMPC 606溶液を、30g/分の速度でポンプを介してGMXボウルに添加し、HPMC 606溶液を完全に添加した後、得られた組成物を、さらに1分間混合する。次いで、造粒機を一時的に停止して、GMXボウル内の全ての組成物が確実にボウルの中心に集まるようにする。1分間のさらなる混合が続く。次いで、造粒プロセスを停止し、造粒された組成物を収集する。
【０３３１】
次に、DG-L1押出機を、押出ステップのために0.8mmのプレート及び5つのシム(shim)を用いてセットアップする。次いで、ETC-1002を含む造粒組成物を、60RPMの速度で押出し、このプロセスの間、正確な速度、時間及びアンペア数を記録する。次に、2mmのプレートを用いたQJ-230スフェロナイザーを、球形化ステップ用にセットアップする。次いで、押出ステップからのETC-1002押出物を、1350RPMで球形化する。得られた球体を、スフェロナイザーから乾燥トレイ上に収集し、次いでこれを40℃に予熱されたオーブンに入れる。次いで、ETC-1002を含む湿った球体を、乾燥減量(LOD)に関して測定されるそれらの含水量が＜2%になるまで乾燥させる。ETC-1002球体を含有するトレイをオーブンから取り出し、個々のETC-1002球体をポリ袋に入れる。
【０３３２】
本発明は、好ましい実施形態及び様々な代替実施形態を参照して特に示され、記載されてきたが、形態及び詳細における様々な変化が、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、その中で行われ得ることが、当業者によって理解される。
【０３３３】
本明細書の本文内で引用された全ての参考文献、発行された特許及び特許出願は、あらゆる目的のために、参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる。
【図１Ａ】
2021513987.tif 000039
【図１Ｂ】
2021513987.tif 000040
【図１Ｃ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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