(57)【要約】  本発明は式(Ｉ)2021506816.tif 000187(式中、R1、G、A、R5、およびnは本明細書で定義される)の化合物、そのN-オキシド、または塩を開示する。さらに、Toll様受容体7または8、または9を介したシグナル伝達の阻害剤としての化合物を用いる方法、およびそのような化合物を含む医薬組成物についても開示する。これらの化合物は炎症性疾患および自己免疫性疾患の治療に有効である。
2021506816.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2021506816.tif 000149
［式中、
Gは、
【化２】
2021506816.tif 000150
【化３】
2021506816.tif 000151
【化４】
2021506816.tif 000152
(iv)以下から選択される9員のヘテロ環：
【化５】
2021506816.tif 000153
【化６】
2021506816.tif 000154
【化７】
2021506816.tif 000155
【化８】
2021506816.tif 000156
【化９】
2021506816.tif 000157
【化１０】
2021506816.tif 000158
【化１１】
2021506816.tif 000159
【化１２】
2021506816.tif 000160
【化１３】
2021506816.tif 000161
【化１４】
2021506816.tif 000162
【化１５】
2021506816.tif 000163
【化１６】
2021506816.tif 000164
【化１７】
2021506816.tif 000165
【化１８】
2021506816.tif 000166
【化１９】
2021506816.tif 000167
【化２０】
2021506816.tif 000168
【化２１】
2021506816.tif 000169
【化２２】
2021506816.tif 000170
【化２３】
2021506816.tif 000171
【化２４】
2021506816.tif 000172
【化２５】
2021506816.tif 000173
【化２６】
2021506816.tif 000174
【化２７】
2021506816.tif 000175
【化２８】
2021506816.tif 000176
であるか；または
(v)以下から選択される10員のヘテロ環：
【化２９】
2021506816.tif 000177
【化３０】
2021506816.tif 000178
【化３１】
2021506816.tif 000179
Aは、−L−R6であり；
Lは結合、−(CRxRx)1-2−、−(CRxRx)1-2CRx(OH)−、−(CRxRx)1-2O−、−CRxRxC(O)−、−CRxRxC(O)NRx(CRxRx)0-4−、−CRxRxNRxC(O)(CRxRx)0-4−、または−CRxRxNRxC(O)(CRxRx)0-4−であり；
R1は、H、Cl、−CN、C1-4アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3ヒドロキシ−フルオロアルキル、−CRv=CH2、C3-6シクロアルキル、−CH2(C3-6シクロアルキル)、−C(O)O(C1-3アルキル)、またはテトラヒドロピラニルであり；
各R2は独立して、ハロゲン、−CN、−OH、−NO2、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、−O(CH2)1-2OH、−(CH2)0-4O(C1-4アルキル)、C1-3フルオロアルコキシ、−(CH2)1-4O(C1-3アルキル)、−O(CH2)1-2OC(O)(C1-3アルキル)、−O(CH2)1-2NRxRx、−C(O)O(C1-3アルキル)、−(CH2)0-2C(O)NRyRy、−C(O)NRx(C1-5ヒドロキシアルキル)、−C(O)NRx(C2-6アルコキシアルキル)、−C(O)NRx(C3-6シクロアルキル)、−NRyRy、−NRy(C1-3フルオロアルキル)、−NRy(C1-4ヒドロキシアルキル)、−NRxCH2(フェニル)、−NRxS(O)2(C3-6シクロアルキル)、−NRxC(O)(C1-3アルキル)、−NRxCH2(C3-6シクロアルキル)、−(CH2)0-2S(O)2(C1-3アルキル)、−(CH2)0-2(C3-6シクロアルキル)、−(CH2)0-2(フェニル)、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ジメチルピラゾリル、メチルピペリジニル、メチルピペラジニル、アミノオキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、または−C(O)(チアゾリル)であり；
R2aは、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、−(CH2)0-4O(C1-3アルキル)、C3-6シクロアルキル、−(CH2)1-3C(O)NRxRx、−CH2(C3-6シクロアルキル)、−CH2(フェニル)、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、またはフェニルであり；
各R2bは独立して、H、ハロゲン、−CN、−NRxRx、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3フルオロアルコキシ、−(CH2)0-2O(C1-3アルキル)、−(CH2)0-3C(O)NRxRx、−(CH2)1-3(C3-6シクロアルキル)、−C(O)O(C1-3アルキル)、−C(O)NRx(C1-3アルキル)、−CRx=CRxRx、または−CRx=CH(C3-6シクロアルキル)であり；
R2cは、R2aまたはR2bであり；
R2dは、R2aまたはR2bであるが；但し、R2cおよびR2dの一方がR2aであり、R2cおよびR2dのもう一方がR2bであり；
各R5は独立して、F、Cl、−CN、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、または−OCH3であり；
R6は、
(i)−NRxRx、−CRxRxC(O)NRx(CRxRx)1-3OH、−CRxRxC(O)NRx(CRxRx)1-2NRxRx、または−CRxRxC(O)NRx(CRxRx)1-2CHFCRxRxOHであるか；または
(ii)それぞれ0-3個のR6aで置換された、アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、アザスピロ[5.5]ウンデカニル、アゼチジニル、C3-6シクロアルキル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、イミダゾリル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピリジニル、またはキヌクリジニルであり；
各R6aは独立して、F、Cl、−OH、−CN、C1-6アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、−(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、−NRxRx、−(CH2)1-2NRxRx、−(CRxRx)1-2S(O)2(C1-3アルキル)、−(CRxRx)1-2C(O)ORy、−(CRxRx)1-2C(O)NRxRx、−C(O)(CRxRx)1-2NRxRx、−(CRxRx)1-2(フェニル)、オキセタニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、イソプロピルピペリジニル、イソブチルピペリジニル、ピペラジニル、または−O(ピペリジニル)であり；
Rvは、H、C1-2アルキル、またはC1-2フルオロアルキルであり；
各Rxは独立して、Hまたは−CH3であり；
各Ryは独立して、HまたはC1-6アルキルであり；
nは、0、1、または2であり；および
pは、0、1、2、3、または4である］
の化合物、そのN-オキシド、または塩。
【請求項２】
式中、Lは結合、−(CRxRx)1-2−、−CH2C(O)−、−CH2C(O)NRx(CRxRx)0-2−、−CH2NRxC(O)−、または−CH2NRxC(O)CH2−であり；
R1は、H、Cl、−CN、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2ヒドロキシアルキル、または−C(O)O(C1-2アルキル)であり；
各R2は独立して、F、Cl、−CN、−OH、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、−(CH2)0-2O(C1-4アルキル)、−NRyRy、−(CH2)0-2C(O)NRyRy、−C(O)NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、−C(O)NRx(C2-4アルコキシアルキル)、−C(O)NRx(C3-6シクロアルキル)、−(CH2)0-2S(O)2(C1-3アルキル)、−(CH2)0-1(C3-6シクロアルキル)、モルホリニル、−(CH2)0-1(フェニル)、またはジメチルピラゾリルであり；
R2aは、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、−(CH2)1-3OCH3、C3-6シクロアルキル、−CH2C(O)NRxRx、−CH2(C3-6シクロアルキル)、−CH2(フェニル)、テトラヒドロフラニル、またはフェニルであり；
各R2bは独立して、H、F、Cl、−CN、−NRxRx、C1-6アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、−(CH2)0-2O(C1-2アルキル)、−(CH2)0-2C(O)NRxRx、−(CH2)1-3(シクロプロピル)、−C(O)O(C1-2アルキル)、−C(O)NRx(C1-3アルキル)、−CRx=CH2、または−CH=CH(C3-6シクロアルキル)であり；
各R5は独立して、F、Cl、−CN、C1-2アルキル、または−OCH3であり；
R6は、
(i)−NRxRx、−CH2C(O)NHCH2CRxRxOH、−CH2C(O)NHCH2CH2CRxRxOH、−CH2C(O)NHCH2CH2NRxRx、または−CH2C(O)NHCH2CHFCRxRxOHであるか；または
(ii)それぞれ0-3個のR6aで置換された、アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、アザスピロ[5.5]ウンデカニル、アゼチジニル、C3-6シクロアルキル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、イミダゾリル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピリジニル、またはキヌクリジニル；
各R6aは独立して、F、−OH、C1-4アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、−(CH2)1-2OCH3、−NRxRx、−(CH2)1-2NRxRx、−(CH2)1-2S(O)2(C1-2アルキル)、−(CRxRx)1-2C(O)ORx、−(CH2)1-2C(O)NRxRx、−C(O)CH2NRxRx、−CRxRx(フェニル)、オキセタニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、イソプロピルピペリジニル、イソブチルピペリジニル、ピペラジニル、または−O(ピペリジニル)であり；および
pは、0、1、2、または3
で示される請求項１に記載の化合物、そのN-オキシド、または塩。
【請求項３】
式中、Gは、
【化３２】
2021506816.tif 000180
【化３３】
2021506816.tif 000181
【化３４】
2021506816.tif 000182
【化３５】
2021506816.tif 000183
Lは結合、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2C(O)−、−CH2C(O)NH−、−CH2C(O)N(CH3)−、−CH2C(O)NHCH2−、または−CH2C(O)NHCH2CH2−であり；
R1は、−CH2CH3または−CH(CH3)2;
各R2は独立して、−CH3または−OCH3であり；
R2aは、−CH3であり；
各R2bは独立して、H、Cl、または−CH3であり；
R6は、
(i)−NH(CH3)、−N(CH3)2、−CH2C(O)NHCH2C(CH3)2OH、−CH2C(O)NHCH2CH2C(CH3)2OH、−CH2C(O)NHCH2CH2NH2、または−CH2C(O)NHCH2CHFC(CH3)2OHであるか；または
(ii)0-2個のR6aでそれぞれ置換された、アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、アザスピロ[5.5]ウンデカニル、アゼチジニル、シクロヘキシル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、イミダゾリル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピリジニル、またはキヌクリジニルであり；
各R6aは独立して、F、−OH、−CH3、−CH2CH2CH3、−C(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−CH2CH2CF3、−CH2CH2CH2CF3、−CH2CH2OH、−CH2CH2CH2OH、−CH2CH(CH3)OH、−CH2C(CH3)2OH、−CH2CH2OCH3、−NH2、−N(CH3)2、−CH2NH2、−CH2CH2NH2、−CH2CH2S(O)2CH3、−CH2C(O)OH、−CH2C(O)N(CH3)2、−C(O)CH2N(CH3)2、−CH2(フェニル)、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、イソプロピルピペリジニル、イソブチルピペリジニル、または−O(ピペリジニル)であり；
nは0であり；および
pは0
で示される請求項１に記載の化合物、そのN-オキシド、または塩。
【請求項４】
式中、Gは、
【化３６】
2021506816.tif 000184
【化３７】
2021506816.tif 000185
【化３８】
2021506816.tif 000186
で示される請求項１に記載の化合物、そのN-オキシド、または塩。
【請求項５】
式中、Gは、上記の9員のヘテロ環である、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項６】
式中、Gは、上記の10員のヘテロ環である、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項７】
式中、R6は、0-2個のR6aでそれぞれ置換された、アゼチジニル、シクロヘキシル、イミダゾリル、モルホリニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピリジニル、またはキヌクリジニルである、請求項１に記載の化合物、そのN-オキシド、または塩。
【請求項８】
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1H-インドール (1)；
6-(3-イソプロピル-5-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (2)；
6-(5-(2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)エトキシ)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (3)；
6-(5-(2-(3-フルオロピペリジン-1-イル)エトキシ)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (4)；
4-(2-((3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)エチル)モルホリン (5)；
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-1H-インドール (6)；
5-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン (7)；
(S)-5-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-3-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン (8)；
(S)-6-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-3-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (9)；
6-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (10)；
5-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン (11)；
6-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4] トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (12)；
3-クロロ-5-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル)-1,4-ジメチルピリジン-2(1H)-オン (13)；
5-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン (14)；
5-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン (15)；
6-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (16)；
6-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (17)；
6-(5-(アゼチジン-3-イルメトキシ)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (18)；
6-(5-(アゼチジン-3-イルメトキシ)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (19)；
6-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (20)；
1-(4-((2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール (21)；
1-(4-((3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール (22)；
1-(3-(((2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール (23)；
1-(4-(((2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール (24)；
5-(5-((1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン (25)；
1-(3-(((3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)メチル)アゼチジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール (26)；
1-(4-(((3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール (27)；
1-(3-(((2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)メチル)アゼチジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール (28)；
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-5-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)-1H-インドール (29)；
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-5-((1-メチルピペリジン-3-イル)メトキシ)-1H-インドール (30)；
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-5-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)オキシ)-1H-インドール (31)；
6-(3-イソプロピル-5-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (32)；
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-5-((1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ)-1H-インドール (33)；
5-(3-イソプロピル-5-((1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン (34)；
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-5-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メトキシ)-1H-インドール (35)；
5-(3-イソプロピル-5-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン (36)；
(S)-5-(3-イソプロピル-5-((1-メチルピペリジン-3-イル)オキシ)-1H-インドール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン (37)；
(S)-6-(3-イソプロピル-5-((1-メチルピペリジン-3-イル)オキシ)-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (38)；
5-(3-イソプロピル-5-((1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-1H-インドール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン (39)；
(S)-5-(3-イソプロピル-5-((1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-3-イル)オキシ)-1H-インドール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン (40)；
6-(3-イソプロピル-5-((1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (41)；
6-(3-イソプロピル-5-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (42)；
6-(3-イソプロピル-5-((1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (43)；
6-(3-イソプロピル-5-((1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (44)；
5-(3-イソプロピル-5-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)オキシ)-1H-インドール-2-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン (45)；
3-クロロ-5-(3-イソプロピル-5-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)-1H-インドール-2-イル)-1,4-ジメチルピリジン-2(1H)-オン (46)；
6-(3-イソプロピル-5-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)オキシ)-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (47)；
5-(3-イソプロピル-5-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)オキシ)-1H-インドール-2-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン (48)；
5-(3-イソプロピル-5-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン (49)；
5-(3-イソプロピル-5-((1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-1H-インドール-2-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン (50)；
5-(3-イソプロピル-5-((1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン (51)；
6-(3-イソプロピル-5-((1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (52)；
6-(3-イソプロピル-5-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (53)；
6-(3-イソプロピル-5-((1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (54)；
6-(3-イソプロピル-5-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (55)；
6-(3-イソプロピル-5-((1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (56)；
6-(3-イソプロピル-5-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)オキシ)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (57)；
6-(3-イソプロピル-5-((1-イソプロピルアゼチジン-3-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4] トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (58)；
6-(3-イソプロピル-5-((1-メチルアゼチジン-3-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (59)；
6-(3-イソプロピル-5-((1-(オキセタン-3-イル)アゼチジン-3-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (60)；
6-(3-イソプロピル-5-((1-メチルアゼチジン-3-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (61)；
6-(3-イソプロピル-5-((1-プロピルピペリジン-4-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (62)；
6-(3-イソプロピル-5-((1-プロピルピペリジン-4-イル)オキシ)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (63)；
4-((3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4] トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)-N,N-ジメチルシクロヘキサン-1-アミン (64)；
6-(3-イソプロピル-5-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (65)；
6-(3-イソプロピル-5-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)オキシ)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (66)；
6-(3-イソプロピル-5-((1-プロピルピペリジン-4-イル)オキシ)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (67)；
6-(3-イソプロピル-5-((1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (68)；
1-(4-((2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル) プロパン-2-オール (69)；
2-(4-((2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル) エタン-1-オール (70)；
2-(4-(((2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オール (71)；
3-(4-((2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オール (72)；
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-5-((1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-1H-インドール (73)；
5-(3-イソプロピル-5-((1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン (74)；
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-5-((1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-1H-インドール (75)；
5-(5-((1-イソブチルピペリジン-4-イル)オキシ)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン (76);
6-(5-((1-イソブチルピペリジン-4-イル)オキシ)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (77)；
5-(3-イソプロピル-5-((1-(4,4,4-トリフルオロブチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-1H-インドール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン (78)；
2-(4-((2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド (79)；
2-(4-(((2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド (80)；
2-(4-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド (81)；
(S)-2-(3-((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド (82)；
(S)-2-(3-((3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド (83)；
2-(3-((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド (84)；
2-(4-((3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド (85)；
2-(4-(((3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド (86)；
2-(4-((3-イソプロピル-2-(1,4,5-トリメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド (87)；
2-(4-(((3-イソプロピル-2-(1,4,5-トリメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド (88)；
2-(4-(((2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド (89)；
2-(4-((2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド (90)；
6-(3-イソプロピル-5-((1-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (91)；
6-(3-イソプロピル-5-((1-(2-(メチルスルホニル)エチル)アゼチジン-3-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (92)；
2-(4-((3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド (93)；
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-5-(ピペリジン-3-イルメトキシ)-1H-インドール・2TFA(94)；
2-(ジメチルアミノ)-1-(4-((2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)エタノン (95)；
2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(((2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン (96)；
5-(5-((1-(ジメチルグリシル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン (97)；
(S)-5-(5-((1-(ジメチルグリシル)ピペリジン-3-イル)オキシ)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン (98)；
(S)-2-(ジメチルアミノ)-1-(3-((3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン (99)；
5-(5-((1-(ジメチルグリシル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン (100)；
2-(ジメチルアミノ)-1-(4-((3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン (101)；
2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(((3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン (102)；
5-(5-((1-(ジメチルグリシル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン (103)；
5-(5-((1-(ジメチルグリシル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン (104)；
1-(4-((2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン (105)；
1-(4-(((2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン (106)；
2-(ジメチルアミノ)-1-(3-(((3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)メチル)アゼチジン-1-イル) エタン-1-オン (107)；
1-(3-(((2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)メチル)アゼチジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン (108)；
1-(4-((2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-(メチルアミノ) エタノン (109)；
2-(4-(((2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド (110)；
2-(4-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド (111)；
2-(4-((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド (112)；
2-(4-(((3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド (113)；
2-(4-((3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド (114)；
2-(4-((3-イソプロピル-2-(1,4,5-トリメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド (115)；
2-(4-(((3-イソプロピル-2-(1,4,5-トリメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド (116)；
(S)-2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)-N-(ピロリジン-3-イルメチル)アセトアミド (117)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-((1'-イソブチル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)オキシ)-1H-インドール (118)；
(S)-2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)-N-(ピロリジン-3-イルメチル)アセトアミド (119)；
(S)-1-(3-アミノピペリジン-1-イル)-2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)エタン-1-オン (120)；
2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)-N-メチル-N-((1s,4s)-キヌクリジン-3-イル)アセトアミド (121)；
1-(3-(2-アミノエチル)ピペリジン-1-イル)-2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)エタン-1-オン (122)；
1-((6R,7S)-7-アミノ-2-アザスピロ[5.5]ウンデカン-2-イル)-2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)エタン-1-オン (123)；
2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)-N-((5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1] オクタン-2-イル)アセトアミド (124)；
2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)-N-((1s,4s)-キヌクリジン-3-イル)アセトアミド (125)；
2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)-N-(ピペリジン-2-イルメチル)アセトアミド (126)；
2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)-N-メチル-N-(ピペリジン-3-イル)アセトアミド (127)；
N-(3-アミノシクロヘキシル)-2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)アセトアミド (128)；
2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)-1-(ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン (129)；
N-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)-2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)アセトアミド (130)；
N-(4-アミノシクロヘキシル)-2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)アセトアミド (131)；
1-((1R,4R)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)エタン-1-オン (132)；
2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)-N-((4-ヒドロキシ-1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド (133)；
(S)-2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)-N-(ピロリジン-3-イル)アセトアミド (134)；
(R)-2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)-N-(ピロリジン-3-イル)アセトアミド (135)；
2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)-N-(ピペリジン-4-イル)アセトアミド (136)；
(R)-2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)-N-(ピペリジン-3-イル)アセトアミド (137)；
2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)-1-(4-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン (138)；
2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)-N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)アセトアミド (139)；
2-((3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)-1-(2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン-6-イル) エタン-1-オン (140)；
2-((3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)-1-(2,7-ジアザスピロ[3.5] ノナン-2-イル)エタン-1-オン (141)；
2-((3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)-N-(オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)アセトアミド (142)；
1-([2,4'-ビピペリジン]-1-イル)-2-((3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)エタン-1-オン (143)；
2-((3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)-1-(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-イル)エタン-1-オン (144)；
1-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)−イル)-2-((3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)エタン-1-オン (145)；
2-((3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)-N-(2-(ピペリジン-3-イル)エチル)アセトアミド (146)；
1-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-2-((3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)エタン-1-オン (147)；
2-((3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)-N-メチル-N-(ピペリジン-4-イル)アセトアミド (148)；
2-((3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)-1-(5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)−イル)エタン-1-オン (149)；
2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アセトアミド (150)；
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2-((3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)アセトアミド (151)；
(R)-N-(2-フルオロ-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-2-((3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)アセトアミド (152)；
2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)-N-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)アセトアミド (153)；
(R)-2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)-N-(2-フルオロ-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)アセトアミド (154)；
N-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-2-((3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)アセトアミド (155)；
5-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン (156)；
(R)-3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-5-(ピロリジン-3-イルオキシ)-1H-インドール (157)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(2-(ピペリジン-4-イル)エトキシ)-1H-インドール (158)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-1H-インドール (159)；
5-((1-ベンジルピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール (160)；
3-エチル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-5-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-1H-インドール (161)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-1H-インドール (162)；
3-エチル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-5-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1H-インドール (163)；
3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-5-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1H-インドール (164)；
5-(ベンジルオキシ)-3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール (165)；
3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-5-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)-1H-インドール (166)；
2-((3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)-N,N-ジメチルエタン-1-アミン (167)；
4-(4-(((3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)メチル)フェニル)モルホリン (168)；
3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-5-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1H-インドール (169)；
(S)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(ピロリジン-3-イルオキシ)-1H-インドール (170)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1H-インドール (171)；
2-((3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)-N-メチルエタン-1-アミン (172)；
4-(2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)エチル)モルホリン (173)；
3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-5-(ピリジン-4-イルメトキシ)-1H-インドール (174)；
4-(2-((3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)エチル)モルホリン (175)；
5-((1H-イミダゾール-4-イル)メトキシ)-3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール (176)；
3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-5-(ピペリジン-3-イルオキシ)-1H-インドール (177)；
5-((1H-イミダゾール-4-イル)メトキシ)-3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール (178)；
3-イソプロピル-5-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール (179)；
3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-5-(ピペリジン-3-イルメトキシ)-1H-インドール (180)；
3-イソプロピル-5-((1-メチルピペリジン-3-イル)メトキシ)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール (181)；
(S)-3-エチル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-5-(ピロリジン-3-イルオキシ)-1H-インドール (182)；
3-エチル-5-((1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール (183)；
3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-5-((4-(ピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシル)オキシ)-1H-インドール (184-185)；
3-イソプロピル-5-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)オキシ)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール (186)；
3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-5-((1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-1H-インドール (187)；
3-イソプロピル-5-((1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール (188)；
3-エチル-5-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール (189)；
3-エチル-5-((1-イソプロピルピロリジン-3-イル)オキシ)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール (190)；
3-イソプロピル-5-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール (191)；
3-エチル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-5-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)-1H-インドール (192)；
(R)-3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-5-((1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ)-1H-インドール (193)；
3-イソプロピル-5-((1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)メトキシ)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール (194)；
3-イソプロピル-5-((1'-イソプロピル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)オキシ)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール (195)；
2-(ジメチルアミノ)-1-(4-((3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン (196)；および
2-(4-((2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)酢酸 (197)
から選択される、請求項１に記載の化合物、そのN-オキシド、または塩。
【請求項９】
請求項１-８のうちのいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成品。
【請求項１０】
自己免疫性疾患または慢性炎症性疾患の治療に用いるための、請求項１-９のうちのいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
前記自己免疫性疾患または慢性炎症性疾患が、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、多発性硬化症(MS)、およびシェーグレン症候群から選択される、請求項１０に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(関連出願の相互参照)
本出願は、2017年12月15日に出願された米国仮特許出願第62/599101号に対する優先権を主張し、その内容は全て参照により本明細書に援用される。
【０００２】
(発明の説明)
本発明は、一般にToll様受容体7、8、または9(TLR7、TLR8、TLR9)またはその組み合わせを介したシグナル伝達の阻害剤として有効な置換インドールエーテル化合物に関するものである。本発明は置換インドールエーテル化合物、そのような化合物を含む組成物、およびそれらを使用する方法を提供する。さらに本発明は、TLR調節に関わる病状（例えば炎症性疾患および自己免疫性疾患）の治療に有効な、少なくとも本発明に記載の1つの化合物を含む医薬組成物、および哺乳類におけるTLRの活性を阻害する方法に関連するものである。
【０００３】
Toll/IL-1受容体ファミリーメンバーは、炎症および宿主抵抗における重要なレギュレーターである。Toll様受容体ファミリーは、感染性生物（例えば細菌、真菌、寄生生物、およびウイルス）に由来する分子パターンを認識する(非特許文献１)。受容体に結合するリガンドは、Toll/IL-1受容体(TIR)ドメインと呼ばれる受容体中に保存されている細胞質モチーフに対してアダプター分子の二量体化および動員を誘導する。TLR3を例外として、全てのTLRはアダプター分子、MyD88を動員する。IL-1受容体ファミリーもまた細胞質TIRモチーフを含み、リガンド結合の際にMyD88を動員する(非特許文献２)。
【０００４】
Toll様受容体(TLR)とは、進化の過程で保存された、防御の最前線で関与する膜貫通自然免疫受容体のファミリーである。パターン認識受容体として、TLRは病原体関連分子パターン(PAMPs)により活性化して外来分子に対して身を守るか、またはダメージ関連分子パターン(DAMPs)により活性化して損傷組織から身を守る。計13のTLRファミリーメンバーが同定されており、ヒトでは10のTLRが同定され、細胞表面またはエンドソーム区画に存在する。TLR7/8/9は、エンドソームに位置するグループの中に存在し、一本鎖RNA(TLR7およびTLR8)、またはシトシン−ホスフェート−グアニン(CpG)モチーフを有する非メチル化一本鎖DNA(TLR9)を認識する。
【０００５】
TLR7/8/9の活性化は様々な炎症性応答(サイトカイン産生、B細胞活性化およびIgG産生、I型インターフェロン応答)を開始し得る。自己免疫性障害の場合、TLR7/8/9の活性化が持続する異常により病状の悪化をもたらす。TLR7過剰発現マウスでは自己免疫性疾患の悪化を示したのに対し、ループスモデルマウス(MRL/lpr)におけるTLR7ノックアウトマウスでは疾患に対して保護的であることが分かった。TLR7および9のデュアルノックアウトでは、保護をさらに高めることが示された。
【０００６】
数多くの症状がサイトカインの調節、IFN産生、およびB細胞の活性を含む処置により改善され得ることから、TLR7および/またはTLR8および/またはTLR9を調節可能な新規化合物、およびそれらの化合物を使用する方法は幅広い患者に対して実質的な治療効果を提供し得ることが明らかである。
【０００７】
本発明はTLR7/8/9を介したシグナル伝達の効果的な阻害剤であることが分かった、新しい種類の置換インドールエーテル化合物に関連するものである。これらの化合物は、望ましい安定性、バイオアベイラビリティ、治療指数、およびそれらのドラッグアビリティに重要な毒性値を有する有効な医薬品を提供する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Kawai, T. et al., Nature Immunol., 11:373-384 (2010)
【非特許文献２】Sims, J.E. et al., Nature Rev. Immunol., 10:89-102 (2010)
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、Toll様受容体7、8、または9を介したシグナル伝達の阻害剤として有効であり、増殖性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫性疾患および炎症性疾患の治療に有効である式(Ｉ)の化合物、またはその立体異性体、N-オキシド、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００１０】
本発明はまた、医薬的に許容される担体、および本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグの少なくとも1つを含む医薬組成物も提供する。
【００１１】
本発明はまた、Toll様受容体7、8、または9の阻害方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療上の有効量の本発明の化合物、または立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグの少なくとも1つを投与することを特徴とする方法も提供する。
【００１２】
本発明はまた、増殖性疾患、代謝性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫性疾患および炎症性疾患の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療上の有効量の本発明の化合物、または立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグの少なくとも1つを投与することを特徴とする方法も提供する。
【００１３】
本発明はまた、Toll様受容体7、8、または9活性に関連する疾患または障害の治療方法であって、それを必要とする哺乳類に、式(Ｉ)の化合物、またはその塩、溶媒和物、およびプロドラッグの少なくとも1つを投与することを特徴とする方法も提供する。
【００１４】
本発明はまた、式(Ｉ)の化合物（その塩、溶媒和物、およびプロドラッグを含む）を合成する方法および中間体も提供する。
【００１５】
本発明はまた、治療に使用するための、式(Ｉ)の化合物、またはその塩、溶媒和物、およびプロドラッグの少なくとも1つも提供する。
【００１６】
本発明はまた、Toll様受容体7、8、または9に関連する症状（例えばアレルギー性疾患、自己免疫性疾患、炎症性疾患、および増殖性疾患）の治療または予防のための薬剤の製造のための、式(Ｉ)の化合物、またはその塩、溶媒和物、およびプロドラッグの少なくとも1つの使用も提供する。
【００１７】
式(Ｉ)の化合物および式(Ｉ)の化合物を含む組成物は、Toll様受容体7、8、または9に関連する様々な症状の治療、予防、または回復に使用され得る。これらの化合物を含む医薬組成物は、様々な治療分野における疾患または障害（例えばアレルギー性疾患、自己免疫性疾患、炎症性疾患、および増殖性疾患）の治療、予防、または進行の遅延に有効である。
【００１８】
本発明の上記およびその他の特徴は、開示に伴い範囲を広げて記載される。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
(発明の詳細)
本発明の第1態様は、少なくとも1つの式(Ｉ)：
【化１】
2021506816.tif 000003
［式中、
Gは、
【化２】
2021506816.tif 000004
【化３】
2021506816.tif 000005
【化４】
2021506816.tif 000006
(iv)以下から選択される9員のヘテロ環：
【化５】
2021506816.tif 000007
【化６】
2021506816.tif 000008
【化７】
2021506816.tif 000009
【化８】
2021506816.tif 000010
【化９】
2021506816.tif 000011
【化１０】
2021506816.tif 000012
【化１１】
2021506816.tif 000013
【化１２】
2021506816.tif 000014
【化１３】
2021506816.tif 000015
【化１４】
2021506816.tif 000016
【化１５】
2021506816.tif 000017
【化１６】
2021506816.tif 000018
【化１７】
2021506816.tif 000019
【化１８】
2021506816.tif 000020
【化１９】
2021506816.tif 000021
【化２０】
2021506816.tif 000022
【化２１】
2021506816.tif 000023
【化２２】
2021506816.tif 000024
【化２３】
2021506816.tif 000025
【化２４】
2021506816.tif 000026
【化２５】
2021506816.tif 000027
【化２６】
2021506816.tif 000028
【化２７】
2021506816.tif 000029
【化２８】
2021506816.tif 000030
であるか；または
(v)以下から選択される10員のヘテロ環：
【化２９】
2021506816.tif 000031
【化３０】
2021506816.tif 000032
【化３１】
2021506816.tif 000033
Aは、−L−R6であり；
Lは結合、−(CRxRx)1-2−、−(CRxRx)1-2CRx(OH)−、−(CRxRx)1-2O−、−CRxRxC(O)−、−CRxRxC(O)NRx(CRxRx)0-4−、−CRxRxNRxC(O)(CRxRx)0-4−、または−CRxRxNRxC(O)(CRxRx)0-4−であり；
R1は、H、Cl、−CN、C1-4アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3ヒドロキシ−フルオロアルキル、−CRv=CH2、C3-6シクロアルキル、−CH2(C3-6シクロアルキル)、−C(O)O(C1-3アルキル)、またはテトラヒドロピラニルであり；
各R2は独立して、ハロゲン、−CN、−OH、−NO2、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、−O(CH2)1-2OH、−(CH2)0-4O(C1-4アルキル)、C1-3フルオロアルコキシ、−(CH2)1-4O(C1-3アルキル)、−O(CH2)1-2OC(O)(C1-3アルキル)、−O(CH2)1-2NRxRx、−C(O)O(C1-3アルキル)、−(CH2)0-2C(O)NRyRy、−C(O)NRx(C1-5ヒドロキシアルキル)、−C(O)NRx(C2-6アルコキシアルキル)、−C(O)NRx(C3-6シクロアルキル)、−NRyRy、−NRy(C1-3フルオロアルキル)、−NRy(C1-4ヒドロキシアルキル)、−NRxCH2(フェニル)、−NRxS(O)2(C3-6シクロアルキル)、−NRxC(O)(C1-3アルキル)、−NRxCH2(C3-6シクロアルキル)、−(CH2)0-2S(O)2(C1-3アルキル)、−(CH2)0-2(C3-6シクロアルキル)、−(CH2)0-2(フェニル)、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ジメチルピラゾリル、メチルピペリジニル、メチルピペラジニル、アミノオキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、または−C(O)(チアゾリル)であり；
R2aは、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、−(CH2)0-4O(C1-3アルキル)、C3-6シクロアルキル、−(CH2)1-3C(O)NRxRx、−CH2(C3-6シクロアルキル)、−CH2(フェニル)、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、またはフェニルであり；
各R2bは独立して、H、ハロゲン、−CN、−NRxRx、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3フルオロアルコキシ、−(CH2)0-2O(C1-3アルキル)、−(CH2)0-3C(O)NRxRx、−(CH2)1-3(C3-6シクロアルキル)、−C(O)O(C1-3アルキル)、−C(O)NRx(C1-3アルキル)、−CRx=CRxRx、または−CRx=CH(C3-6シクロアルキル)であり；
R2cは、R2aまたはR2bであり；
R2dは、R2aまたはR2bであるが；但し、R2cおよびR2dの一方がR2aであり、R2cおよびR2dのもう一方がR2bであり；
各R5は独立して、F、Cl、−CN、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、または−OCH3であり；
R6は、
(i)−NRxRx、−CRxRxC(O)NRx(CRxRx)1-3OH、−CRxRxC(O)NRx(CRxRx)1-2NRxRx、または−CRxRxC(O)NRx(CRxRx)1-2CHFCRxRxOHであるか；または
(ii)それぞれ0-3個のR6aで置換された、アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、アザスピロ[5.5]ウンデカニル、アゼチジニル、C3-6シクロアルキル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、イミダゾリル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピリジニル、またはキヌクリジニルであり；
各R6aは独立して、F、Cl、−OH、−CN、C1-6アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、−(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、−NRxRx、−(CH2)1-2NRxRx、−(CRxRx)1-2S(O)2(C1-3アルキル)、−(CRxRx)1-2C(O)ORy、−(CRxRx)1-2C(O)NRxRx、−C(O)(CRxRx)1-2NRxRx、−(CRxRx)1-2(フェニル)、オキセタニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、イソプロピルピペリジニル、イソブチルピペリジニル、ピペラジニル、または−O(ピペリジニル)であり；
Rvは、H、C1-2アルキル、またはC1-2フルオロアルキルであり；
各Rxは独立して、Hまたは−CH3であり；
各Ryは独立して、HまたはC1-6アルキルであり；
nは、0、1、または2であり；および
pは、0、1、2、3、または4である］
の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
【００２０】
本発明の第2態様は、少なくとも1つの式(Ｉ)
［式中、
Gは、第1態様で定義されており； 
Aは、−L−R6であり；
Lは結合、−(CRxRx)1-2−、−(CRxRx)1-2CRx(OH)−、−(CRxRx)1-2O−、−CRxRxC(O)−、−CRxRxC(O)NRx(CRxRx)0-4−、−CRxRxNRxC(O)(CRxRx)0-4−、または−CRxRxNRxC(O)(CRxRx)0-4−であり；
R1は、H、Cl、−CN、C1-4アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3ヒドロキシ−フルオロアルキル、−CRv=CH2、C3-6シクロアルキル、−CH2(C3-6シクロアルキル)、−C(O)O(C1-3アルキル)、またはテトラヒドロピラニルであり；
各R2は独立して、ハロゲン、−CN、−OH、−NO2、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、−O(CH2)1-2OH、−(CH2)0-4O(C1-4アルキル)、C1-3フルオロアルコキシ、−(CH2)1-4O(C1-3アルキル)、−O(CH2)1-2OC(O)(C1-3アルキル)、−O(CH2)1-2NRxRx、−C(O)O(C1-3アルキル)、−(CH2)0-2C(O)NRyRy、−C(O)NRx(C1-5ヒドロキシアルキル)、−C(O)NRx(C2-6アルコキシアルキル)、−C(O)NRx(C3-6シクロアルキル)、−NRyRy、−NRy(C1-3フルオロアルキル)、−NRy(C1-4ヒドロキシアルキル)、−NRxCH2(フェニル)、−NRxS(O)2(C3-6シクロアルキル)、−NRxC(O)(C1-3アルキル)、−NRxCH2(C3-6シクロアルキル)、−(CH2)0-2S(O)2(C1-3アルキル)、−(CH2)0-2(C3-6シクロアルキル)、−(CH2)0-2(フェニル)、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ジメチルピラゾリル、メチルピペリジニル、メチルピペラジニル、アミノオキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、または−C(O)(チアゾリル)であり；
R2aは、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、−(CH2)0-4O(C1-3アルキル)、C3-6シクロアルキル、−(CH2)1-3C(O)NRxRx、−CH2(C3-6シクロアルキル)、−CH2(フェニル)、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、またはフェニルであり；
各R2bは独立して、H、ハロゲン、−CN、−NRxRx、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3フルオロアルコキシ、−(CH2)0-2O(C1-3アルキル)、−(CH2)0-3C(O)NRxRx、−(CH2)1-3(C3-6シクロアルキル)、−C(O)O(C1-3アルキル)、−C(O)NRx(C1-3アルキル)、−CRx=CRxRx、または−CRx=CH(C3-6シクロアルキル)であり；
R2cは、R2aまたはR2bであり；
R2dは、R2aまたはR2bであるが；但し、R2cおよびR2dの一方がR2aであり、R2cおよびR2dのもう一方がR2bであり；
各R5は独立して、F、Cl、−CN、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、または−OCH3であり；
R6は、
(i)−CRxRxC(O)NRx(CRxRx)1-3OH、−CRxRxC(O)NRx(CRxRx)1-2NRxRx、または−CRxRxC(O)NRx(CRxRx)1-2CHFCRxRxOHであるか；または
(ii)それぞれ0-3個のR6aで置換された、アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、アザスピロ[5.5]ウンデカニル、アゼチジニル、C3-6シクロアルキル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、またはキヌクリジニルであり；
各R6aは独立して、F、Cl、−OH、−CN、C1-6アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、−(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、−NRxRx、−(CH2)1-2NRxRx、−(CRxRx)1-2S(O)2(C1-3アルキル)、−(CRxRx)1-2C(O)NRxRx、−C(O)(CRxRx)1-2NRxRx、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、イソブチルピペリジニル、ピペラジニル、または−O(ピペリジニル)であり；
Rvは、H、C1-2アルキル、またはC1-2フルオロアルキルであり；
各Rxは独立して、Hまたは−CH3であり；
各Ryは独立して、HまたはC1-6アルキルであり；
nは、0、1、または2であり；および
pは、0、1、2、3、または4である］
の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
【００２１】
ある実施態様は、式(Ｉ)
［式中、
Gは、
【化３２】
2021506816.tif 000034
であり；および
A、R1、R5、およびnは、第1態様または第2態様で定義される］
の化合物、またはその塩を提供する。
【００２２】
ある実施態様は、式(Ｉ)
［式中、
Gは、
【化３３】
2021506816.tif 000035
であり；および
A、R1、R2、R5、n、およびpは、第1態様または第2態様で定義される］
の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
【００２３】
ある実施態様は、式(Ｉ)
［式中、
Gは、
【化３４】
2021506816.tif 000036
であり；および
A、R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R5、Rx、n、およびpは、第1態様または第2態様で定義される］
の化合物、またはその塩を提供する。
この実施態様は、
［式中、
R2aは、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、−(CH2)1-3OCH3、C3-6シクロアルキル、−CH2C(O)NRxRx、−CH2(C3-6シクロアルキル)、−CH2(フェニル)、テトラヒドロフラニル、またはフェニルであり；および
各R2bは独立して、H、F、Cl、−CN、−NRxRx、C1-6アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、−(CH2)0-2O(C1-2アルキル)、−(CH2)0-2C(O)NRxRx、−(CH2)1-3(シクロプロピル)、−C(O)O(C1-2アルキル)、−C(O)NRx(C1-3アルキル)、−CRx=CH2、または−CH=CH(C3-6シクロアルキル)である］
の化合物を包含する。
また、この実施態様は、
［式中、
R2aは、−CH3であり；および
各R2bは独立して、H、Cl、または−CH3である］
の化合物を包含する。
【００２４】
ある実施態様は、式(Ｉ)
［式中、
Gは、以下から選択される9員のヘテロ環：
【化３５】
2021506816.tif 000037
【化３６】
2021506816.tif 000038
【化３７】
2021506816.tif 000039
【化３８】
2021506816.tif 000040
【化３９】
2021506816.tif 000041
【化４０】
2021506816.tif 000042
【化４１】
2021506816.tif 000043
【化４２】
2021506816.tif 000044
【化４３】
2021506816.tif 000045
【化４４】
2021506816.tif 000046
【化４５】
2021506816.tif 000047
【化４６】
2021506816.tif 000048
【化４７】
2021506816.tif 000049
【化４８】
2021506816.tif 000050
【化４９】
2021506816.tif 000051
【化５０】
2021506816.tif 000052
【化５１】
2021506816.tif 000053
【化５２】
2021506816.tif 000054
【化５３】
2021506816.tif 000055
【化５４】
2021506816.tif 000056
【化５５】
2021506816.tif 000057
【化５６】
2021506816.tif 000058
【化５７】
2021506816.tif 000059
【化５８】
2021506816.tif 000060
であり；
A、R1、R2、R5、n、およびpは、第1態様または第2態様で定義される］
の化合物、またはその塩を提供する。
【００２５】
ある実施態様は、式(Ｉ)
［式中、
Gは、以下から選択される10員のヘテロ環：
【化５９】
2021506816.tif 000061
【化６０】
2021506816.tif 000062
【化６１】
2021506816.tif 000063
A、R1、R2、R5、n、およびpは、第1態様または第2態様で定義される］
の化合物、またはその塩を提供する。
【００２６】
ある実施態様は、式(Ｉ)
［式中、
Gは、
【化６２】
2021506816.tif 000064
【化６３】
2021506816.tif 000065
【化６４】
2021506816.tif 000066
【化６５】
2021506816.tif 000067
であり；および
A、R1、R2、R2a、R2b、R5、n、およびpは、第1態様または第2態様で定義される］
の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
この実施態様は、
［式中、
R1は、−CH2CH3または−CH(CH3)2であり；
各R2は独立して、−CH3または−OCH3であり；
R2aは、−CH3であり；
各R2bは独立して、H、Cl、または−CH3であり；
Lは結合、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2C(O)−、−CH2C(O)NH−、−CH2C(O)N(CH3)−、−CH2C(O)NHCH2−、または−CH2C(O)NHCH2CH2−であり； 
R6は、
(i)−CH2C(O)NHCH2C(CH3)2OH、−CH2C(O)NHCH2CH2C(CH3)2OH、−CH2C(O)NHCH2CH2NH2、または−CH2C(O)NHCH2CHFC(CH3)2OHであるか；または
(ii)0-2個のR6aでそれぞれ置換された、アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、アザスピロ[5.5]ウンデカニル、アゼチジニル、シクロヘキシル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、またはキヌクリジニルであり；
各R6aは独立して、F、−OH、−CH3、−CH2CH2CH3、−C(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−CH2CH2CF3、−CH2CH2CH2CF3、−CH2CH2OH、−CH2CH2CH2OH、−CH2CH(CH3)OH、−CH2C(CH3)2OH、−CH2CH2OCH3、−NH2、−N(CH3)2、−CH2NH2、−CH2CH2NH2、−CH2CH2S(O)2CH3、−CH2C(O)OH、−CH2C(O)N(CH3)2、−C(O)CH2N(CH3)2、−CH2(フェニル)、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、イソプロピルピペリジニル、イソブチルピペリジニル、または−O(ピペリジニル)であり；
nは、0であり；および
pは、0］
の化合物を包含する。
【００２７】
ある実施態様は、式(Ｉ)
［式中、
R1は、H、Cl、−CN、C1-4アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3ヒドロキシ−フルオロアルキル、C3-6シクロアルキル、−CH2(C3-6シクロアルキル)、または−C(O)O(C1-3アルキル)であり；および
G、A、R5、およびnは、第1態様または第2態様で定義される］
の化合物、またはその塩を提供する。
この実施態様は、式中、R1は、H、Cl、−CN、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2ヒドロキシアルキル、または−C(O)O(C1-2アルキル)である化合物を包含する。
また、この実施態様は、式中、R1は、−CH2CH3または−CH(CH3)2である化合物を包含する。
【００２８】
ある実施態様は、式(Ｉ)
［式中、
各R2は独立して、F、Cl、Br、−CN、−OH、−NO2、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、−OCH2OH、−(CH2)0-2O(C1-4アルキル)、C1-2フルオロアルコキシ、−(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、−O(CH2)1-2OC(O)(C1-2アルキル)、−O(CH2)1-2NRxRx、−C(O)O(C1-2アルキル)、−C(O)NRyRy、−C(O)NRx(C1-5ヒドロキシアルキル)、−C(O)NRx(C2-6アルコキシアルキル)、−C(O)NRx(C3-6シクロアルキル)、−NRyRy、−NRy(C1-3フルオロアルキル)、−NRy(C1-4ヒドロキシアルキル)、−NRxC(O)(C1-3アルキル)、−(CH2)0-2S(O)2(C1-3アルキル)、C3-6シクロアルキル、フェニル、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ジメチルピラゾリル、メチルピペリジニル、メチルピペラジニル、アミノオキサジアゾリル、イミダゾリル、またはトリアゾリルであり；および
A、G、R1、R5、Rx、Ry、n、およびpは、第1態様または第2態様で定義される］
の化合物、またはその塩を提供する。
この実施態様は、式中、各R2は独立して、F、Cl、−CN、−OH、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、−(CH2)0-2O(C1-4アルキル)、−NRyRy、−(CH2)0-2C(O)NRyRy、−C(O)NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、−C(O)NRx(C2-4アルコキシアルキル)、−C(O)NRx(C3-6シクロアルキル)、−(CH2)0-2S(O)2(C1-3アルキル)、−(CH2)0-1(C3-6シクロアルキル)、モルホリニル、−(CH2)0-1(フェニル)、またはジメチルピラゾリルである化合物を包含する。
また、この実施態様は、式中、各R2は独立して−CH3または−OCH3である化合物を包含する。
【００２９】
ある実施態様は、式(Ｉ)
［式中、
Lは結合、−(CRxRx)1-2−、−CRxRxC(O)−、−CRxRxC(O)NRx(CRxRx)0-2−、−CRxRxNRxC(O)(CRxRx)0-2−、または−CRxRxNRxC(O)(CRxRx)0-2−であり；および
A、G、R1、R5、R6、Rx、およびnは、第1態様または第2態様で定義される］
の化合物、またはその塩を提供する。
この実施態様は、式中、Lは結合、−(CRxRx)1-2−、−CH2C(O)−、−CH2C(O)NRx(CRxRx)0-2−、−CH2NRxC(O)−、または−CH2NRxC(O)CH2−である化合物を包含する。
また、この実施態様は、式中、Lは結合、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2C(O)−、−CH2C(O)NH−、−CH2C(O)N(CH3)−、−CH2C(O)NHCH2−、または−CH2C(O)NHCH2CH2−である化合物を包含する。
【００３０】
ある実施態様は、式(Ｉ)
［式中、
Lは結合であり；および
A、G、R1、R5、R6、およびnは、第1態様または第2態様で定義される］
の化合物、またはその塩を提供する。
この実施態様は、
［式中、
R6は、0-2個のR6aでそれぞれ置換された、アゼチジニル、シクロヘキシル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、またはキヌクリジニルであり；および
各R6aは独立して、F、−OH、−CH3、−CH2CH2CH3、−C(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−CH2CH2CF3、−CH2CH2CH2CF3、−CH2CH2OH、−CH2CH2CH2OH、−CH2CH(CH3)OH、−CH2C(CH3)2OH、−CH2CH2OCH3、−NH2、−N(CH3)2、−CH2NH2、−CH2CH2NH2、−CH2CH2S(O)2CH3、−CH2C(O)N(CH3)2、−C(O)CH2N(CH3)2、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、イソブチルピペリジニル、または−O(ピペリジニル)である］
の化合物を包含する。
【００３１】
ある実施態様は、式(Ｉ)
［式中、
Lは結合であり；
R6は、それぞれで0-2個のR6a置換された、アゼチジニル、シクロヘキシル、イミダゾリル、モルホリニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピリジニル、またはキヌクリジニルであり；および
各R6aは独立して、F、−OH、−CH3、−CH2CH2CH3、−C(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−CH2CH2CF3、−CH2CH2CH2CF3、−CH2CH2OH、−CH2CH2CH2OH、−CH2CH(CH3)OH、−CH2C(CH3)2OH、−CH2CH2OCH3、−NH2、−N(CH3)2、−CH2NH2、−CH2CH2NH2、−CH2CH2S(O)2CH3、−CH2C(O)OH、−CH2C(O)N(CH3)2、−C(O)CH2N(CH3)2、−CH2(フェニル)、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、イソプロピルピペリジニル、イソブチルピペリジニル、または−O(ピペリジニル)であり；および
G、R1、R5、およびnは、第1態様または第2態様で定義される］
の化合物、またはその塩を提供する。
【００３２】
ある実施態様は、式(Ｉ)
［式中、
R6は、−NRxRx、−CRxRxC(O)NRx(CRxRx)1-3OH、−CRxRxC(O)NRx(CRxRx)1-2NRxRx、または−CRxRxC(O)NRx(CRxRx)1-2CHFCRxRxOHであり；および
A、G、R1、R5、Rx、およびnは、第1態様または第2態様で定義される］
の化合物、またはその塩を提供する。
この実施態様は、式中、R6は、−NRxRx、−CH2C(O)NHCH2CRxRxOH、−CH2C(O)NHCH2CH2CRxRxOH、−CH2C(O)NHCH2CH2NRxRx、または−CH2C(O)NHCH2CHFCRxRxOHである化合物を包含する。
また、この実施態様は、式中、R6は、−NH(CH3)、−N(CH3)2、−CH2C(O)NHCH2C(CH3)2OH、−CH2C(O)NHCH2CH2C(CH3)2OH、−CH2C(O)NHCH2CH2NH2、または−CH2C(O)NHCH2CHFC(CH3)2OHである化合物を包含する。
【００３３】
ある実施態様は、式(Ｉ)
［式中、
R6は、それぞれ0-3個のR6aで置換された、アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、アザスピロ[5.5]ウンデカニル、アゼチジニル、C3-6シクロアルキル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、イミダゾリル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピリジニル、またはキヌクリジニルであり；および
A、G、L、R1、R5、R6a、およびnは、第1態様または第2態様で定義される］
の化合物、またはその塩を提供する。
この実施態様は、
［式中、
R6は、それぞれで0-2個のR6a置換された、アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、アザスピロ[5.5]ウンデカニル、アゼチジニル、シクロヘキシル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、またはキヌクリジニルであり；および
各R6aは独立して、F、−OH、C1-4アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、−(CH2)1-2OCH3、−NRxRx、−(CH2)1-2NRxRx、−(CH2)1-2S(O)2(C1-2アルキル)、−(CH2)1-2C(O)NRxRx、−C(O)CH2NRxRx、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、イソブチルピペリジニル、ピペラジニル、または−O(ピペリジニル)であり；および
Rxは、第1態様で定義される］
の化合物を包含する。
さらに、この実施態様は、式中、各R6aは独立して、F、−OH、−CH3、−CH2CH2CH3、−C(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−CH2CH2CF3、−CH2CH2CH2CF3、−CH2CH2OH、−CH2CH2CH2OH、−CH2CH(CH3)OH、−CH2C(CH3)2OH、−CH2CH2OCH3、−CH2C(O)OH、−NH2、−N(CH3)2、−CH2NH2、−CH2CH2NH2、−CH2CH2S(O)2CH3、−CH2C(O)N(CH3)2、−C(O)CH2N(CH3)2、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、イソプロピル、イソブチルピペリジニル、または−O(ピペリジニル)の化合物を包含する。
【００３４】
ある実施態様は、式(Ｉ)
［式中、
各R5は独立して、F、Cl、−CN、C1-2アルキル、C1-2フルオロアルキル、または−OCH3であり；および
A、G、R1、およびnは、第1態様または第2態様で定義される］
の化合物、またはその塩を提供する。
この実施態様は、
［式中、
各R5は独立して、F、Cl、−CN、C1-2アルキル、または−OCH3であり；および
nは、0または1である］
の化合物を包含する。
また、この実施態様は、式中、nは0である化合物を包含する。
【００３５】
ある実施態様は、
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1H-インドール (1)；
(S)-5-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-3-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン (8)；
(S)-6-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-3-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (9)；
6-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (10)；
5-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン (11);
3-クロロ-5-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル)-1,4-ジメチルピリジン-2(1H)-オン (13)；
5-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン (14)；
6-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (17)；
6-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4] トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (20)；
1-(4-((2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール (21)；
1-(4-((3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4] トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール (22);
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-5-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)-1H-インドール (29)；
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-5-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)オキシ)-1H-インドール (31)；
6-(3-イソプロピル-5-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (32)；
(S)-5-(3-イソプロピル-5-((1-メチルピペリジン-3-イル)オキシ)-1H-インドール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン (37)；
(S)-6-(3-イソプロピル-5-((1-メチルピペリジン-3-イル)オキシ)-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (38)；
5-(3-イソプロピル-5-((1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-1H-インドール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン (39)；
(S)-5-(3-イソプロピル-5-((1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-3-イル)オキシ)-1H-インドール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン (40)；
5-(3-イソプロピル-5-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)オキシ)-1H-インドール-2-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン (45)；
3-クロロ-5-(3-イソプロピル-5-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)-1H-インドール-2-イル)-1,4-ジメチルピリジン-2(1H)-オン (46)；
6-(3-イソプロピル-5-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)オキシ)-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (47)；
5-(3-イソプロピル-5-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)オキシ)-1H-インドール-2-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン (48)；
5-(3-イソプロピル-5-((1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-1H-インドール-2-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン (50)；
6-(3-イソプロピル-5-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (53)；
6-(3-イソプロピル-5-((1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (56);
6-(3-イソプロピル-5-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)オキシ)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (57)；
6-(3-イソプロピル-5-((1-プロピルピペリジン-4-イル)オキシ)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (63)；
4-((3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)-N,N-ジメチルシクロヘキサン-1-アミン (64)；
6-(3-イソプロピル-5-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (65)；
6-(3-イソプロピル-5-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)オキシ)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (66)；
6-(3-イソプロピル-5-((1-プロピルピペリジン-4-イル)オキシ)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (67)；
6-(3-イソプロピル-5-((1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4] トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (68)；
1-(4-((2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル) プロパン-2-オール (69);
2-(4-((2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル) エタン-1-オール (70)；
3-(4-((2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オール (72)；
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-5-((1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-1H-インドール (75)；
5-(5-((1-イソブチルピペリジン-4-イル)オキシ)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン (76)；
6-(5-((1-イソブチルピペリジン-4-イル)オキシ)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (77)；
5-(3-イソプロピル-5-((1-(4,4,4-トリフルオロブチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-1H-インドール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン (78)；
2-(4-((2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド (79)；
(S)-2-(3-((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド (82)；
(S)-2-(3-((3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド (83)；
2-(3-((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド (84)；
2-(4-((3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド (85)；
2-(4-((3-イソプロピル-2-(1,4,5-トリメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド (87)；
2-(4-((2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド (90)；
2-(ジメチルアミノ)-1-(4-((2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)エタノン (95)；
(S)-5-(5-((1-(ジメチルグリシル)ピペリジン-3-イル)オキシ)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン (98)；
(S)-2-(ジメチルアミノ)-1-(3-((3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン (99)；
5-(5-((1-(ジメチルグリシル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン (100)；
2-(ジメチルアミノ)-1-(4-((3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン (101)；
5-(5-((1-(ジメチルグリシル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン (104)；
1-(4-((2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン (105)；
1-(4-((2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-(メチルアミノ)エタノン (109)；
2-(4-((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド (112)；
2-(4-((3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド (114)；
2-(4-((3-イソプロピル-2-(1,4,5-トリメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド (115);
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-((1'-イソブチル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)オキシ)-1H-インドール (118)；
(R)-3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-5-(ピロリジン-3-イルオキシ)-1H-インドール (157);
3-エチル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-5-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1H-インドール (163)；
3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-5-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1H-インドール (164)；
(S)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(ピロリジン-3-イルオキシ)-1H-インドール (170)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1H-インドール (171)；
3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-5-(ピペリジン-3-イルオキシ)-1H-インドール (177)；
3-イソプロピル-5-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール (179)；
(S)-3-エチル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-5-(ピロリジン-3-イルオキシ)-1H-インドール (182)；
3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-5-((4-(ピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシル)オキシ)-1H-インドール (184-185)；
3-イソプロピル-5-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)オキシ)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール (186)；
3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-5-((1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-1H-インドール (187)；
3-エチル-5-((1-イソプロピルピロリジン-3-イル)オキシ)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール (190)；
(R)-3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-5-((1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ)-1H-インドール (193)；
3-イソプロピル-5-((1'-イソプロピル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)オキシ)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール (195)；
2-(ジメチルアミノ)-1-(4-((3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン (196)；および
2-(4-((2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)酢酸 (197)
から選択される、式(Ｉ)の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
【００３６】
ある実施態様は、
6-(3-イソプロピル-5-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (2)；
6-(5-(2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)エトキシ)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (3)；
6-(5-(2-(3-フルオロピペリジン-1-イル)エトキシ)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (4)；
4-(2-((3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)エチル)モルホリン (5)；
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-1H-インドール (6)；
5-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン (7)；
6-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4] トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (12);
5-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン (15)；
6-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (16)；
6-(5-(アゼチジン-3-イルメトキシ)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (18)；
6-(5-(アゼチジン-3-イルメトキシ)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (19)；
1-(3-(((2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール (23)；
1-(4-(((2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール (24)；
5-(5-((1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン (25)；
1-(3-(((3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)メチル)アゼチジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール (26)；
1-(4-(((3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール (27)；
1-(3-(((2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)メチル)アゼチジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール (28)；
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-5-((1-メチルピペリジン-3-イル)メトキシ)-1H-インドール (30)；
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-5-((1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ)-1H-インドール (33)；
5-(3-イソプロピル-5-((1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン (34)；
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-5-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メトキシ)-1H-インドール (35)；
5-(3-イソプロピル-5-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン (36)；
6-(3-イソプロピル-5-((1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4] トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (41)；
6-(3-イソプロピル-5-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (42)；
6-(3-イソプロピル-5-((1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (43)；
6-(3-イソプロピル-5-((1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (44)；
5-(3-イソプロピル-5-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン (49)；
5-(3-イソプロピル-5-((1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン (51)；
6-(3-イソプロピル-5-((1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (52)；
6-(3-イソプロピル-5-((1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (54)；
6-(3-イソプロピル-5-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4] トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (55)；
6-(3-イソプロピル-5-((1-イソプロピルアゼチジン-3-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4] トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (58)；
6-(3-イソプロピル-5-((1-メチルアゼチジン-3-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (59)；
6-(3-イソプロピル-5-((1-(オキセタン-3-イル)アゼチジン-3-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (60)；
6-(3-イソプロピル-5-((1-メチルアゼチジン-3-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (61)；
6-(3-イソプロピル-5-((1-プロピルピペリジン-4-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (62)；
2-(4-(((2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オール (71)；
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-5-((1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-1H-インドール (73)；
5-(3-イソプロピル-5-((1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン (74)；
2-(4-(((2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド (80)；
2-(4-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド (81)；
2-(4-(((3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド (86)；
2-(4-(((3-イソプロピル-2-(1,4,5-トリメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド (88)；
2-(4-(((2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド (89)；
6-(3-イソプロピル-5-((1-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (91)；
6-(3-イソプロピル-5-((1-(2-(メチルスルホニル)エチル)アゼチジン-3-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4] トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (92)；
2-(4-((3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド (93);
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-5-(ピペリジン-3-イルメトキシ)-1H-インドール・2TFA(94)；
2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(((2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン (96)；
5-(5-((1-(ジメチルグリシル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン (97)；
2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(((3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン (102)；
5-(5-((1-(ジメチルグリシル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン (103)；
1-(4-(((2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン (106)；
2-(ジメチルアミノ)-1-(3-(((3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)メチル)アゼチジン-1-イル) エタン-1-オン (107)；
1-(3-(((2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)メチル)アゼチジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ) エタン-1-オン (108)；
2-(4-(((2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド (110)；
2-(4-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド (111)；
2-(4-(((3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド (113)；
2-(4-(((3-イソプロピル-2-(1,4,5-トリメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド (116)；
(S)-2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)-N-(ピロリジン-3-イルメチル)アセトアミド (117)；
(S)-2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)-N-(ピロリジン-3-イルメチル)アセトアミド (119)；
(S)-1-(3-アミノピペリジン-1-イル)-2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)エタン-1-オン (120)；
2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)-N-メチル-N-((1s,4s)-キヌクリジン-3-イル)アセトアミド (121)；
1-(3-(2-アミノエチル)ピペリジン-1-イル)-2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)エタン-1-オン (122)；
1-((6R,7S)-7-アミノ-2-アザスピロ[5.5]ウンデカン-2-イル)-2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)エタン-1-オン (123)；
2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)-N-((5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)アセトアミド (124)；
2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)-N-((1s,4s)-キヌクリジン-3-イル)アセトアミド (125)；
2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)-N-(ピペリジン-2-イルメチル)アセトアミド (126)；
2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)-N-メチル-N-(ピペリジン-3-イル)アセトアミド (127)；
N-(3-アミノシクロヘキシル)-2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)アセトアミド (128)；
2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)-1-(ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン (129)；
N-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)-2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)アセトアミド (130)；
N-(4-アミノシクロヘキシル)-2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)アセトアミド (131)；
1-((1R,4R)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)エタン-1-オン (132)；
2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)-N-((4-ヒドロキシ-1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)アセトアミド (133)；
(S)-2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)-N-(ピロリジン-3-イル)アセトアミド (134)；
(R)-2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)-N-(ピロリジン-3-イル)アセトアミド (135)；
2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)-N-(ピペリジン-4-イル)アセトアミド (136)；
(R)-2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)-N-(ピペリジン-3-イル)アセトアミド (137)；
2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)-1-(4-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン (138)；
2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)-N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)アセトアミド (139)；
2-((3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)-1-(2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン-6-イル)エタン-1-オン (140)；
2-((3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)-1-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)エタン-1-オン (141)；
2-((3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)-N-(オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)アセトアミド (142)；
1-([2,4'-ビピペリジン]-1-イル)-2-((3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)エタン-1-オン (143)；
2-((3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)-1-(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-イル)エタン-1-オン (144)；
1-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)−イル)-2-((3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)エタン-1-オン (145)；
2-((3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)-N-(2-(ピペリジン-3-イル)エチル)アセトアミド (146)；
1-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-2-((3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)エタン-1-オン (147)；
2-((3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)-N-メチル-N-(ピペリジン-4-イル)アセトアミド (148)；
2-((3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)-1-(5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)−イル)エタン-1-オン (149)；
2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アセトアミド (150)；
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2-((3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)アセトアミド (151)；
(R)-N-(2-フルオロ-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-2-((3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)アセトアミド (152)；
2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)-N-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)アセトアミド (153)；
(R)-2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)-N-(2-フルオロ-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)アセトアミド (154)；
N-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-2-((3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)アセトアミド (155)；
5-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン (156)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(2-(ピペリジン-4-イル)エトキシ)-1H-インドール (158)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-1H-インドール (159)；
5-((1-ベンジルピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール (160)；
3-エチル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-5-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-1H-インドール (161)；
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-1H-インドール (162)；
5-(ベンジルオキシ)-3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール (165)；
3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-5-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)-1H-インドール (166)；
2-((3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)-N,N-ジメチルエタン-1-アミン (167)；
4-(4-(((3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)メチル)フェニル)モルホリン (168)；
3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-5-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1H-インドール (169)；
2-((3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)-N-メチルエタン-1-アミン (172)；
4-(2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)エチル)モルホリン (173)；
3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-5-(ピリジン-4-イルメトキシ)-1H-インドール (174)；
4-(2-((3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)エチル)モルホリン (175)；
5-((1H-イミダゾール-4-イル)メトキシ)-3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール (176)；
5-((1H-イミダゾール-4-イル)メトキシ)-3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール (178)；
3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-5-(ピペリジン-3-イルメトキシ)-1H-インドール (180)；
3-イソプロピル-5-((1-メチルピペリジン-3-イル)メトキシ)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール (181)；
3-エチル-5-((1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール (183)；
3-イソプロピル-5-((1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール (188)；
3-エチル-5-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール (189)；
3-イソプロピル-5-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール (191)；
3-エチル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-5-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)-1H-インドール (192)；および
3-イソプロピル-5-((1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)メトキシ)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール (194)
から選択される、上記の式(Ｉ)の化合物、そのN-オキシド、または塩を提供する。
【００３７】
本発明は、その精神、または不可欠な特性から離れることなく、その他の特定の形態で実施されてもよい。本発明は、本明細書に記載の本発明の態様および/または実施態様のあらゆる組み合わせを包含する。本発明のありとあらゆる実施態様は、更なる実施態様を説明するために、いずれの他の実施態様と組み合わせてもよいことが理解される。また、実施形態の個々の各要素は、更なる実施態様を説明するために、あらゆる実施態様からのありとあらゆる他の要素と組み合わされることを意味することが理解される。
【００３８】
(定義)
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な記載を読むことで、当業者によってさらに容易に理解され得る。明瞭にするために、別の実施態様の文脈の前後に記載される本発明のある特徴を、組み合わせて1つの実施態様を形成してもよいと理解される。逆にまた、簡潔にするために単一の実施態様の文脈に記載される本発明の種々の特徴を、組み合わせてそのサブコンビネーションを形成してもよい。ここで例示または好適として特定される実施態様は、実例を意図とするものであり、制限を目的とするものではない。
【００３９】
本明細書において特に断りが無い限り、単数形で表される参照は複数も含む。例えば、「ａ」および「ａｎ」は「１」、または「１以上」のどちらを参照してもよい。
【００４０】
本明細書で使用されるフレーズ「化合物」とは、少なくとも1つの化合物をいう。例えば、式(Ｉ)の化合物には、1つの式(Ｉ)の化合物、および2つ以上の式(Ｉ)の化合物が包含される。
【００４１】
特に断りが無い限り、原子価が満たされていないいずれのヘテロ原子にも、原子価を満たすために十分な水素原子が含まれると見なされる。
【００４２】
ここに記載の定義は、引用により本願明細書に組み込まれた、あらゆる特許、特許出願および/または特許出願公報に記載の定義にも優先する。
【００４３】
本発明を記載するのに使用される種々の用語の定義が以下に列挙される。これらの定義は、（特定の場合で限定されない限り）個々に、またはより大きな基の一部として、明細書を通して使用される用語に適用される。
【００４４】
本願明細書を通して、その基および置換基は、安定した部分および化合物を提供するように当業者により選択され得る。
【００４５】
当該分野にて使用される慣習に従って、
【化６６】
2021506816.tif 000068
は、部分または置換基のコアまたは骨格構造への結合点である結合を表すために、本願明細書の構造式にて使用される。
【００４６】
本明細書で使用される用語「ハロ」および「ハロゲン」とは、F、Cl、Br、およびIをいう。
【００４７】
用語「シアノ」とは基-CNをいう。
【００４８】
用語「アミノ」とは基-NH2をいう。
【００４９】
用語「オキソ」とは基=Oをいう。
【００５０】
本明細書で使用される用語「アルキル」とは、例えば、1〜12個の炭素原子、1〜6個の炭素原子および1〜4個の炭素原子を含有する、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基をいう。アルキル基の例には、以下に限定されないが、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(例えば、n-プロピルおよびi-プロピル)、ブチル(例えば、n-ブチル、i-ブチル、sec-ブチル、およびt-ブチル)、およびペンチル(例えば、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、2-エチルブチル、3-メチルペンチル、および4-メチルペンチルが含まれる。記号「C」の後に数字が下付きで示される場合、その下付き文字は特定の基が含有しうる炭素原子の数をより具体的に限定する。例えば、「C1-6アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖のアルキル基を意味する。
【００５１】
本明細書で使用される用語「フルオロアルキル」とは、1つ以上のフッ素原子で置換されている、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基が含まれることを示す。例えば、「C1-4フルオロアルキル」とは、1つ以上のフッ素原子で置換されている、C1、C2、C3、およびC4アルキル基が含まれることを意味する。フルオロアルキル基の代表例は、これに限定されないが、−CF3および−CH2CF3が含まれる。
【００５２】
用語「シアノアルキル」には、1つ以上のシアノ基で置換されている、分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基が含まれる。例えば、「シアノアルキル」は−CH2CN、−CH2CH2CN、およびC1-4シアノアルキルが含まれる。
【００５３】
用語「アミノアルキル」には、1つ以上のアミノ基で置換されている、分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基が含まれる。例えば、「アミノアルキル」は−CH2NH2、−CH2CH2NH2、およびC1-4アミノアルキルが含まれる。
【００５４】
用語「ヒドロキシアルキル」には、1つ以上のヒドロキシル基で置換されている、分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基が含まれる。例えば、「ヒドロキシアルキル」は−CH2OH、−CH2CH2OH、およびC1-4ヒドロキシアルキルが含まれる。
【００５５】
用語「ヒドロキシ−フルオロアルキル」には、1つ以上のヒドロキシル基、および1つ以上のフッ素原子で置換されている、分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基が含まれる。例えば、「ヒドロキシ−フルオロアルキル」は−CHFCH2OH、−CH2CHFC(CH3)2OH、およびC1-4ヒドロキシ−フルオロアルキルが含まれる。
【００５６】
本明細書で使用される用語「シクロアルキル」とは、飽和環炭素原子より１個の水素原子を取り除くことにより、非芳香族単環式または多環式炭化水素分子から得られる基をいう。シクロアルキル基の代表例は、これに限定されないが、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを包含する。記号「C」の後に数字が下付きで示される場合、その下付き文字は特定のシクロアルキル基が含有しうる炭素原子の数をより具体的に定義する。例えば、「C3-C6シクロアルキル」は、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
【００５７】
本明細書で使用される用語「アルコキシ」とは、酸素原子を介して親分子の一部に接続するアルキル基であり、例えば、メトキシ基(−OCH3)をいう。例えば、「C1-3アルコキシ」は、1〜3個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。
【００５８】
本明細書で使用される用語「アルコキシアルキル」とは、その酸素原子を介してアルキル基に接続し、それが親分子の一部に接続に接続しているアルコキシ基であり、例えば、メトキシメチル基(−CH2OCH3)をいう。例えば、「C2-4アルコキシアルキル」は、2〜4個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基を意味し、例えば-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、および-CH2CH2OCH2CH3が挙げられる。
【００５９】
本明細書で使用されるフレーズ「医薬的に許容される」とは、通常の医学的判断の範囲内において、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題、もしくは厄介な問題がなく、合理的な利益/リスク比に見合っており、ヒトおよび動物の組織と接触する使用に適した、化合物、物質、組成物、および/または投与剤形のことを示す。
【００６０】
式(Ｉ)の化合物は非晶質固体または結晶固体として提供され得る。凍結乾燥を利用して式(Ｉ)の化合物を非晶質固体として提供することができる。
【００６１】
さらに、式(Ｉ)の化合物の溶媒和物(例、水和物)も本発明の範囲であると考えられるべきである。用語「溶媒和物」とは、式(Ｉ)の化合物と1つまたはそれ以上の有機または無機溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合は水素結合を含む。場合によっては、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合に、溶媒和物を単離することが可能である。「溶媒和物」は溶液相および分離可能な溶媒和物の両方を含む。典型的な溶媒和物として、水和物、エタノレート、メタノレート、イソプロパノレート、アセトニトリル溶媒和物、および酢酸エチル溶媒和物が挙げられる。溶媒和物の方法は当該分野にて公知である。
【００６２】
プロドラッグの様々な形態は当該分野にて公知であり:
a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch 31, (Academic Press, 1996);
b) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds. Ch 5, pgs 113 - 191 (Harwood Academic Publishers, 1991);および
d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003)
に記載されている。
【００６３】
加えて、式(Ｉ)の化合物は、その調製の後で、単離かつ精製され、式(Ｉ)の化合物を９９重量％以上の量で含有する（「実質的に純粋な」）組成物を得、次にそれをここに記載されるように使用または処方する。かかる「実質的に純粋な」式(Ｉ)の化合物はまた、ここで本発明の一部であると考えられる。
【００６４】
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度にまで単離しても、効果的な治療剤に製剤化しても分解しない、十分に強固な化合物であることを意図とする。本発明は安定な化合物を具現化するものとする。
【００６５】
「治療上の有効量」とは、TLR7/8/9に対する阻害剤として作用するのに効果的な、または自己免疫性疾患および/または炎症性疾患（例えばSLE、IBD、多発性硬化症(MS)、およびシェーグレン症候群、および関節リウマチ）の治療または予防に効果的な、本発明の化合物単体の量、または特許請求の範囲の化合物を組み合わせた量、あるいは本発明の化合物を他の活性成分と組み合わせた量が含まれることを意図する。
【００６６】
本明細書で用いる用語「治療する」または「治療」とは、哺乳類、特にヒトにおける病態の治療に及び、(a)特に、哺乳類が病態に罹りやすいが、まだ罹患していると診断されていない場合に、該哺乳類が病態に罹患することを妨げること；(b)病態を阻害すること、すなわち、病態の進行を阻むこと；および/または(c)病態を緩和すること、すなわち、病態の退行を生じさせることを包含する。
【００６７】
本発明の化合物は、本発明の化合物にある原子のあらゆる同位体を含有することを意図する。同位体には、原子番号が同一であるが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、以下に限らないが、水素の同位体にはジュウテリウム(D)およびトリチウム(T)が含まれる。炭素の同位体には13Cおよび14Cが含まれる。同位体で標識された本発明の化合物は、一般に当業者に公知の従来の技法、またはそれらに記載の類似の方法により、他で用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体−標識試薬を用いて製造することが出来る。例えば、メチル(-CH3)は-CD3のような重水素化メチル基も含む。
【００６８】
(有用性)
ヒト免疫系は、感染、疾患または死亡の原因となり得る微生物、ウイルスおよび寄生生物から体を守るために進化してきた。複雑な制御機構は、免疫系の種々の細胞成分が、個体に永続的または顕著な損傷をもたらすことなく、外来物質または生物を標的とすることを確実にする。開始事象は現時点では十分に理解されていないが、自己免疫性疾患状態において、免疫系はその炎症性応答を罹患個体のターゲット臓器に向けさせる。種々の自己免疫性疾患は、罹患した主なまたは最初の標的臓器または組織により一般に特徴付けられ、例えば、関節リウマチにおける場合の関節、橋本甲状腺炎の場合の甲状腺、多発性硬化症の場合の中枢神経系、Ｉ型糖尿病の場合の膵臓および炎症性腸疾患の場合の腸などである。
【００６９】
本発明の化合物は、Toll様受容体7または8または9(TLR7、TLR8、TLR9)またはそれらの組み合わせを介するシグナル伝達を阻害する。したがって、式(Ｉ)の化合物は、TLR7、TLR8、またはTLR9の1つ以上を介するシグナル伝達の阻害と関連する病状の治療に有用である。そのような病状には、サイトカインレベルが細胞内のシグナル伝達の結果として調節される、TLR7、TLR8、またはTLR9受容体に関連する疾患を包含する。
【００７０】
本明細書で用いる用語「治療する」または「治療」とは、哺乳類、特にヒトにおける病態の治療を包含し、(a)特に、哺乳類が病態に罹りやすいが、まだ罹患していると診断されていない場合に、該哺乳類が病態に罹患することを妨げること、または遅延させること；(b)病態を阻害すること、すなわち、病態の進行を阻むこと；および/または(c)症状または病態の完全または部分的軽減を達成すること、および/または疾患または障害および/またはその症状を緩和、改善、軽減、または治癒することを含む。
【００７１】
TLR7、TLR8、またはTLR9の選択的阻害剤としての本発明の化合物の活性を考慮に入れると、式(Ｉ)の化合物はTLR7、TLR8、またはTLR9ファミリー受容体に関連する疾患の治療に有効である。その疾患とは以下に限らないが、炎症性疾患(例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、移植片対宿主病、同種移植片拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患)、自己免疫性疾患(例えばバセドウ病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚ループス、乾癬)、自己炎症性疾患(例えば、クリオピリン関連周期熱症候群(CAPS)、TNF関連周期性症候群(TRAPS)、家族性地中海熱(FMF)、成人スティル病、全身型若年性特発性関節炎、痛風、痛風性関節炎)、代謝性疾患(例えば、2型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞)、骨破壊性疾患(例えば、骨吸収性疾患、変形性関節症、骨粗鬆症、多発性骨髄腫関連骨疾患)、増殖性疾患(例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病)、血管新生病(例えば、固形腫瘍、眼内血管新生病、および小児血管腫を含む血管新生病)、感染症(例えば、敗血症、敗血症性ショック、および細菌性赤痢)、神経変性疾患(例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、外傷性脳虚血または外傷性神経変性疾患)、腫瘍性疾患およびウイルス疾患(例えば、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、およびHIV感染、CMV網膜炎、およびAIDS)が挙げられる。
【００７２】
特に、本発明の化合物で治療されてもよい具体的な病状または疾患には、以下に限らないが、膵炎(急性または慢性)、喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、バセドウ病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肺炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植片対宿主病、エンドトキシン誘発炎症反応、結核、アテローム性動脈硬化症、筋変性、カヘキシー、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、膵臓β細胞疾患；大量の好中球浸潤に特徴づけられる疾患；リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎およびその他の関節炎症状、脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収性疾患、同種移植片拒絶反応、感染による発熱および筋肉痛、感染に続くカヘキシー、ケロイド形成、瘢痕組織形成、潰瘍性大腸炎、発熱、インフルエンザ、骨粗鬆症、変形性関節症、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症性ショック、および細菌性赤痢；アルツハイマー病、パーキンソン病、外傷性脳虚血または外傷性神経変性疾患；血管新生病(例えば、固形腫瘍、眼内血管新生病、および小児血管腫)；ウイルス疾患(例えば、急性肝炎(肝炎A、肝炎Bおよび肝炎Cを含む)感染、HIV感染およびCMV網膜炎、AIDS(ARCまたは悪性腫瘍)、およびヘルペス)；脳卒中、心筋虚血、脳卒中心臓発作における虚血、臓器低酸素症、血管過形成、心臓および腎臓再灌流傷害、血栓症、心肥大、トロンビン誘発血小板凝集、内毒血症および/または毒素ショック症候群、プロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンダーゼ2に関連する症状、および尋常性天疱瘡が挙げられる。この実施態様は、ループス(例えば、ループス腎炎および全身性エリテマトーデス(SLE)、クローン病、潰瘍性大腸炎、同種移植片拒絶反応、関節リウマチ、乾癬、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、および尋常性天疱瘡)から選択される症状の治療方法含まれる。また、虚血再灌流障害(例えば、脳卒中による脳虚血再灌流障害および心筋梗塞による心臓虚血再灌流障害)から選択される症状の治療方法も含まれる。さらに、症状が多発性骨髄腫である治療方法も含まれる。
【００７３】
ある実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、癌(例えば、ヴァルデンストレーム・マクログロブリン血症(WM)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、皮膚びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、および原発性CNSリンパ腫)の治療に有効である。
【００７４】
さらに、本発明のTLR7、TLR8、またはTLR9阻害剤は、誘導型炎症性タンパク質(例えば、プロスタグランジンエンドペルオキシド合成酵素-2(PGHS-2、シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)、IL-1、IL-6、IL-18、ケモカインとも称される))の発現を阻害する。したがって、さらなるTLR7/8/9関連の症状には、浮腫、無痛覚症、発熱および疼痛(例えば、神経筋痛、頭痛、がんによる疼痛、歯痛および関節炎痛)が含まれる。また、本発明の化合物はまた、動物ウイルス感染、例えばレンチウイルス感染(例えば、以下に限らないがウマ伝染性貧血ウイルス)であるか、またはレトロウイルス感染(例えば、ネコ免疫不全ウイルス、ウシ免疫不全ウイルス、およびイヌ免疫不全ウイルス)の治療に用いられてもよい。
【００７５】
本発明は、そのような症状の治療方法であり、少なくとも1つの式(Ｉ)の化合物またはその塩の治療上の有効量を、その治療を必要とする患者に投与することを特徴とする治療方法を提供する。「治療上の有効量」とは、単体で、または組み合わせて投与するときに自己免疫性疾患または慢性炎症性疾患を阻害するのに効果的な、本発明の化合物の量を包含することを意図する。
【００７６】
TLR7、TLR8、またはTLR9関連の症状の治療方法は、式(Ｉ)の化合物を単体で、または互いに、および/またはそのような症状の治療に有効な他の適当な治療剤と組み合わせて投与することを包含してもよい。したがって、「治療上の有効量」とは、TLR7、TLR8、またはTLR9の阻害および/またはTLR7、TLR8、またはTLR9に関連する疾患の治療に効果的な、特許請求された化合物の組み合わせの量を包含することも意図する。
【００７７】
その他の治療剤の典型例として、コルチコステロイド、ロリプラム、カルフォスチン、サイトカイン抑制性抗炎症薬(CSAIDs)、インターロイキン-10、グルココルチコイド、サリチレート、一酸化窒素、およびその他免疫抑制剤; 核移行阻害剤(例えばデオキシスペルグアリン(DSG))、非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)(例えば、イブプロフェン、セレコキシブおよびロフェコキシブ)、ステロイド(例えば、プレドニゾンまたはデキサメサゾン)、抗ウイルス剤(例えばアバカビル)、抗増殖剤(例えば、メトトレキサート、レフルノミド、FK506 (タクロリムス、PROGRAF(登録商標)))、抗マラリア薬(例えばヒドロキシクロロキン)、細胞毒性薬(例えば、アザチオプリンおよびシクロホスファミド)、TNF-α阻害剤(例えば、テニダップ、抗TNF抗体または可溶性TNF受容体、およびラパマイシン(シロリムスまたはRAPAMUNE(登録商標)))、またはその誘導体が挙げられる。
【００７８】
上記のその他の治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて使用する場合、例えば、米医薬品便覧(PDR)に記載の量、またはそうでなければ当業者によって特に定められた量で使用されてもよい。本発明の方法において、その他の治療剤は、本発明の化合物の投与の前、同時、または後に投与されてもよい。また、本発明はTLR7/8/9受容体関連の症状(例えば、上記に記載のIL-1ファミリー受容体介在疾患)を治療可能な医薬組成物も提供する。
【００７９】
本発明の組成物は、例えば、従来の固体または液体ビークルまたは希釈剤、ならびに所望の投与方法に適切なタイプの医薬品添加物(例えば、添加物、結合剤、防腐剤、安定化剤、香味剤など)を用いて、医薬製剤の分野の当業者に公知の技術に従って上記に記載のその他の治療剤を包含し、製剤化してもよい。
【００８０】
したがって、本発明はさらに、1つ以上の式(Ｉ)の化合物および医薬的に許容される担体を含む組成物を包含する。
【００８１】
「医薬的に許容される担体」とは、生物学的活性剤を動物、特に哺乳類に運搬する分野において一般に許容される媒体をいう。医薬的に許容される担体は、十分当業者の専門技術内である多くの要因に従って処方される。これらの要因には、以下に限らないが、処方される活性剤のタイプおよび性質、その活性剤を含有する組成物が投与される患者、その組成物の意図された投与経路、および目標とされる治療指標が挙げられる。医薬的に許容される担体には、水性および非水性の両方の液体媒体、ならびに様々な固体および半固体の投与剤形を包含する。そのような担体は、活性剤に加え、多くの異なる成分および添加剤を包含することができ、かかる付加的な成分は様々な理由で、例えば、当業者に公知の活性剤、結合剤などの安定化の理由で製剤中に含まれる。適当な医薬的に許容される担体、およびそれを選択する際の要因の説明は、入手が容易な様々な文献、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition (1985)に記載され、その内容は全て参照により本明細書に援用される。
【００８２】
式(I)に記載の化合物は、治療する症状に対して適切ないずれかの手段により投与され得て、それは部位特異的治療の必要性または運搬されるべき式(I)の化合物の量に依存し得る。
【００８３】
また、本発明には、式(Ｉ)の化合物と、毒性がなく、医薬的に許容される1つ以上の担体および/または希釈剤および/またはアジュバント(本明細書で「担体」と総称される物質)および、所望により他の活性成分とを含む、医薬組成物の類が含まれる。式(Ｉ)の化合物は、いずれかの適切な経路により、好ましくはそのような経路に適応する医薬組成物の形態、および予定される治療に効果的な投薬量で投与されてもよい。本発明の化合物および組成物は、例えば、経口的、経粘膜的、または血管内的、静脈内的、腹腔内的、皮下的、筋肉内的、および胸骨内的を含む非経口的に、医薬的に許容される従来の担体、アジュバント、およびビークルを含有する投与単位製剤にて投与されてもよい。例えば、医薬担体には、マンニトールまたはラクトースおよび微結晶セルロースの混合物を包含してもよい。該混合物は、例えば滑沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム)および崩壊剤(例えばクロスポビドン)などの添加成分を包含してもよい。担体混合物はゼラチンカプセルに充填されてもよいか、または錠剤として圧縮されてもよい。医薬組成物は、例えば経口剤形または点滴として投与されてもよい。
【００８４】
経口投与用として、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、液体カプセル、懸濁液、または液体の形態であってもよい。医薬組成物は、好ましくは特定の活性成分量を有する投与単位剤形で製剤化される。例えば、医薬組成物は、約0.1から1000mg、好ましくは約0.25から250mg、より好ましくは約0.5から100mgの範囲の活性成分量を含む錠剤またはカプセルとして提供されてもよい。ヒトまたはその他の哺乳類に投与する適切な1日用量は、患者の病状およびその他の要因によって大幅に変更されてもよいが、慣用的方法を用いて決定され得る。
【００８５】
本明細書で検討される医薬組成物はいずれも、例えば、許容され、かつ適切ないずれかの経口製剤を介して経口的に運搬され得る。経口製剤の典型例として、以下に限らないが、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性および油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、ハードおよびソフトカプセル、液体カプセル、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。経口投与用の医薬組成物は、経口投与用の医薬組成物を製造する分野で公知のいずれかの方法に従って製造され得る。医薬的に飲みやすい製剤を提供するために、本発明に記載の医薬組成物は、甘味剤、風味剤、着色剤、粘滑剤、抗酸化剤、および防腐剤から選択される少なくとも1つの物質を包含し得る。
【００８６】
錠剤は、例えば、少なくとも1つの式(Ｉ)の化合物と、少なくとも1つの毒性がなく医薬的に許容される、錠剤の製造に適切な添加剤を混合することで製造され得る。典型的な添加剤には、以下に限らないが、例えば、不活性希釈剤(例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、およびリン酸ナトリウム)、造粒剤および崩壊剤(例えば、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ、およびアルギン酸)、結合剤(例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、およびアラビアガム)、および滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびタルク)が挙げられる。さらに、錠剤は被膜されていないか、または不快な薬物の嫌な味をマスキングするため、またはその消化管での活性成分の崩壊および吸収を遅延させ、より長期間にわたって活性成分の効果を持続させるために、公知の技術で被膜され得る。水可溶性味マスキング材料の典型例として、以下に限らないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。時間遅延材料典型例として、以下に限らないが、エチルセルロースおよび酢酸酪酸セルロースが挙げられる。
【００８７】
ハードゼラチンカプセルは、例えば、少なくとも1つの式(Ｉ)の化合物を、少なくとも1つの不活性固体希釈剤(例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、およびカオリン)と混合することにより製造され得る。
【００８８】
ソフトゼラチンカプセルは、例えば、少なくとも1つの式(Ｉ)の化合物を、少なくとも1つの水可溶性担体(例えば、ポリエチレングリコール)、および少なくとも1つの油性媒体(例えば、ピーナツ油、液体パラフィン、およびオリーブ油)と混合することに製造され得る。
【００８９】
水性懸濁液は、例えば、少なくとも1つの式(Ｉ)の化合物を、少なくとも1つの水性懸濁液の製造に適切な添加剤を混合することにより製造され得る。水性懸濁液の製造に適切な添加剤の典型例としては、以下に限らないが、例えば、懸濁化剤(例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、およびアラビアガム)、分散剤または湿潤剤(例えば、天然に存在するフォスファチド(例えばレシチン)、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物(例えばポリオキシエチレンステアレート)、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物(例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール)、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物(例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート)、およびエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物(例えばポリエチレンソルビタンモノオレエート)が挙げられる。また、水性懸濁液は、少なくとも1つの防腐剤(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸エチルおよびn-プロピルp-ヒドロキシ安息香酸)、少なくとも1つの着色剤、少なくとも1つの風味剤、および/または少なくとも1つの甘味剤(以下に限らないが、例えば、スクロース、サッカリン、およびアスパルテーム)を包含し得る。
【００９０】
油性懸濁液は、例えば、少なくとも1つの式(Ｉ)の化合物を、植物油(例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、およびココナッツ油)、または鉱油(例えば液体パラフィン))のいずれかに懸濁することにより製造され得る。また、油性懸濁液は、少なくとも1つの濃化剤(例えば、蜜蝋、固形パラフィン、およびセチルアルコール)を包含し得る。飲みやすい油性懸濁液を提供するために、少なくとも1つの既に上記に記載の甘味剤、および/または少なくとも1つの風味剤が油性懸濁液に添加され得る。油性懸濁液は、さらに少なくとも1つの防腐剤(以下に限らないが、例えば、抗酸化剤(例えば、ブチルヒドロキシアニソール、およびα−トコフェロール))を包含し得る。
【００９１】
分散性粉末および顆粒は、例えば、少なくとも1つの式(Ｉ)の化合物を、少なくとも1つの分散剤および/または湿潤剤、少なくとも1つの懸濁化剤、および/または少なくとも1つの防腐剤を混合することにより製造され得る。適切な分散剤、湿潤剤、および懸濁化剤は既に上記に記載されている。防腐剤の典型例として以下に限らないが、例えば、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸)が挙げられる。さらに、分散性粉末および顆粒は、また、少なくとも1つの賦形剤(以下に限らないが、例えば、甘味剤、風味剤、および着色剤)を包含し得る。
【００９２】
式(Ｉ)のその少なくとも1つの化合物のエマルジョンは、例えば、水中油型エマルジョンとして製造され得る。式(Ｉ)の化合物を含むエマルジョンの油相は、既知の方法で既知の成分から構成されてもよい。該油相は以下に限らないが、例えば、植物油(例えば、オリーブ油および落花生油)、鉱油(例えば液体パラフィン)、およびその混合物により提供され得る。油相は乳化剤のみを包含するものであってもよいが、少なくとも1つの乳化剤と脂肪または油、または脂肪および油の両方の混合物を包含してもよい。適切な乳化剤には、以下に限らないが、例えば、天然に存在するフォスファチド(例えば大豆レシチン)、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル(例えばソルビタンモノオレエート)、および部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物(例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート)が挙げられる。好ましくは、親水性乳化剤が、安定化剤として作用する親油性乳化剤と共に含まれる。また、油および脂肪の両方を包含することも好ましい。併せて、乳化剤は、安定化剤と共に、または無しでいわゆる乳化ワックスを作り上げ、およびそのワックスは、油および脂肪と共にクリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を作り上げる。エマルジョンはまた、甘味剤、風味剤、防腐剤、および/または抗酸化剤を包含し得る。本発明の製剤中での使用に適切な乳化剤およびエマルジョン安定化剤には、単体またはワックスと一緒になったTween 60、Span 80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリル；または当該分野に公知の他の物質が挙げられる。
【００９３】
また、式(Ｉ)の化合物は、例えば、いずれの医薬的に許容され、かつ適切な注射形態を介して静脈内、皮下内、および/または筋肉内に、運搬され得る。注射形態の典型例として、以下に限らないが、例えば、許容されるビークルおよび溶媒(例えば、水、リンゲル液、および塩化ナトリウム等張液)を含む無菌水溶液、無菌水中油型マイクロエマルジョン、および水性または油性懸濁液が挙げられる。
【００９４】
非経口投与用製剤は、水性または非水性等張無菌注射液または懸濁液の形態であってもよい。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用の製剤中での使用について記載される1つ以上の担体または希釈剤を用いるか、または他の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いることにより、無菌粉末または顆粒から調製されてもよい。該化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントガム、および/または様々な緩衝液に溶解させてもよい。その他のアジュバントおよび投与方法は、医薬分野において公知であり、広く知られている。また、その活性成分は適切な担体(例えば、生理食塩水、デキストロース、または水)、またはシクロデキストリン(すなわちCaptisol)、可溶化共溶媒(すなわちプロピレングリコール)、または可溶化ミセル(すなわちTween 80)との組成物として、注射により投与されてもよい。
【００９５】
また、無菌注射製剤とは、毒性がなく、非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射溶液または懸濁液(例えば1,3-ブタンジオール中の溶液)であってもよい。許容されるビークルおよび溶媒のうち、使用されてもよいものは、水、リンゲル液、および塩化ナトリウム等張液である。さらに、無菌不揮発油は、溶媒または懸濁媒体として慣例的に用いられている。このために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、いずれの無菌不揮発油が用いられてもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射製剤として使用される。
【００９６】
無菌注射水中油型マイクロエマルジョンは、例えば以下によって製造され得る。1)少なくとも1つの式(Ｉ)の化合物を油相(例えば、ダイズ油およびレシチンの混合物)に溶解し、2)油相を含有する式(I)を、水およびグリセロールの混合物と組み合わせ、3)その組み合わせを処理してマイクロエマルジョンを形成する。
【００９７】
無菌水性懸濁液または無菌油性懸濁液は、当業者に公知の方法に従って製造され得る。例えば、無菌水溶液または無菌水性懸濁液は、毒性がなく、非経口的に許容される希釈剤または溶媒(例えば1,3-ブタンジオール)を用いて調製され得、無菌油性懸濁液は、無菌の毒性のない許容される溶媒または懸濁媒体(例えば、無菌不揮発油(例えば、合成モノグリセリドまたはジグリセリド)、および脂肪酸(例えばオレイン酸))を用いて製造され得る。
【００９８】
本発明の医薬組成物に使用され得る医薬的に許容される担体、アジュバント、およびビークルには、以下に限らないが、イオン交換体、アルミナ、アルミニウムステアレート、レシチン、自己乳化ドラッグデリバリーシステム(SEDDS)(例えばd-アルファ−トコフェロールポリエチレングリコール1000スクシネート)、医薬剤形に用いられる界面活性剤(例えば、Tween、ポリエトキシ化ヒマシ油(例えばCREMOPHOR界面活性剤(BASF)、またはその他の類似するポリマーデリバリーマトリックス)、血清タンパク質(例えばヒト血清アルブミン)、緩衝液物質(例えば、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質(例えば、プロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム)、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂)が挙げられる。また、シクロデキストリン(例えば、α-、β-、およびγ-シクロデキストリン、または化学的に修飾された誘導体(例えば、2-および3-ヒドロキシプロピルシクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリン、またはその他の可溶化誘導体)も、本明細書に記載の式の化合物の運搬を増進するために有利に使用されてもよい。
【００９９】
本発明の医薬的に活性な化合物は、患者(例えば、ヒトおよびその他の哺乳類)に投与する薬剤を調製するために、従来の薬学の方法に従って処理され得る。医薬組成物は、従来の製薬操作(例えば滅菌処理)に供されてもよく、および/または従来のアジュバント(例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液など)を包含してもよい。錠剤および丸剤は、加えて腸溶性被覆剤を用いて調製され得る。また、そのような組成物は、アジュバント(例えば湿潤剤、甘味剤、風味剤、および芳香剤)も包含し得る。
【０１００】
本発明の化合物および/または組成物を用いて病状を治療するために投与される化合物の量、および投与計画は、様々な要因(例えば、年齢、体重、性別、患者の病状、疾患のタイプ、疾患の危篤度、投与経路および投与頻度、および利用される特定の化合物)に依存する。それ故、投与計画は大幅に変更されてもよいが、標準的方法を用いて規定通りに決定され得る。1日用量は、約0.001から100 mg/体重kg、好ましくは約0.0025から約50 mg/体重kgの間、および最も好ましくは約0.005から10 mg/体重kgの間が適切であり得る。1日用量は1日に1から4回投与され得る。その他の投与計画として、週に1回および2日に1回サイクルが挙げられる。
【０１０１】
治療目的のために、本発明の活性な化合物は、通常意図された投与経路に適切な1つ以上のアジュバントと組み合わせられる。経口的に投与される場合、該化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、マグネシウムオキシド、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および/またはポリビニルアルコールと混合されてもよく、次いで簡便な投与用に錠剤化またはカプセル化されてもよい。そのようなカプセルまたは錠剤は放出制御製剤を包含してもよく、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中に活性な化合物を分散して提供されてもよい。
【０１０２】
本発明の医薬組成物は、少なくとも1つの式(Ｉ)の化合物、およびいずれの医薬的に許容される担体、アジュバント、およびビークルから適宜選択される添加剤を包含する。本発明の別の組成物には、本明細書に記載の式(I)の化合物、またはそのプロドラッグ、および医薬的に許容される担体、アジュバント、またはビークルを包含する。
【０１０３】
また、本発明は製造品を包含する。本明細書で使用される製造品とは、以下に限らないが、キットおよびパッケージを含むことを意図する。本発明の製造品は、(a)第1の容器、(b)第1の容器内に入れられる医薬組成物(ここで該組成物は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩の形態を含む、第1の治療剤を包含する)、および(c)該医薬組成物が、上記で定義される炎症性疾患および/または自己免疫性疾患の治療に利用出来ることを記載する添付文書を包含する。その他の実施態様において、添付文書では、該医薬組成物が炎症性疾患および/または自己免疫性疾患の治療に、第2の治療剤と(上記で定義されるように)組み合わせて利用できることが記載される。該製造品はさらに、(d)第2の容器(ここで構成要素(a)および(b)は、第2の容器内に入れられ、構成要素(c)は、第2の容器の内または外に位置する)を包含し得る。第1および第2の容器に位置するとは、各容器が該アイテムを領域内に保持することを意味する。
【０１０４】
第1の容器は、医薬組成物を保持するために用いられる容器である。この容器は、製造、保管、配送、および/または個別/大量販売のためのものであり得る。第1の容器とは、ボトル、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ(例えばクリーム製剤用)、または医薬製剤の製造、保持、保管、または流通に用いられる任意の他の容器に及ぶことを意図する。
【０１０５】
第2の容器は、第1の容器、および所望により添付文書を保持するためのものである。第2の容器の実施例には、以下に限らないが、箱(例えば、ボール紙またはプラスチック)、木箱、段ボール箱、袋(例えば、紙またはプラスチックの袋)、ポーチ、および布袋が挙げられる。添付文書は、第1の容器にテープ、接着剤、ホッチキス、またはその他の付着方法により物理的に付着され得るか、または第1の容器に物理的手段で付着させることなく、第2の容器内に存在し得る。あるいは、添付文書は第2の容器の外側に位置する。第2の容器の外側に位置する場合、添付文書は、テープ、接着剤、ホッチキス、またはその他の付着方法により物理的に付着されることが好ましい。あるいは、物理的に付着させることなく第2の容器の外側に近接または接触し得る。
【０１０６】
添付文書とは、第1の容器内に配置される医薬組成物に関連する情報を記載するラベル、タグ、マーカー等である。記載される情報は、通常、該製造品が販売される地域を管理する規制当局(例えばアメリカ食品医薬品局)により決定される。ある実施態様において、添付文書は、該医薬組成物が認可されていることの表示を具体的に記載する。添付文書は、人がその中またはその上に含まれる情報を読むことが出来る、任意の材料で作成されてもよい。例えば、添付文書は、その上に所望の情報が形成される(例えば、印刷または貼り付け)、印刷可能な材質(例えば、紙、プラスチック、ボール紙、ホイル、接着剤付き紙またはプラスチック等)である。
【０１０７】
(製造方法)
本発明の化合物は、有機合成の分野の当業者に公知の、多くの方法によって製造することができる。本発明の化合物は下記に記載の方法を、有機合成化学の技術において公知の合成方法を共に用いて、または該当業者に評価されているそれらの類似合成方法を用いて合成出来る。好ましい方法としてはこれらに限定されないが、下記に記載の方法が挙げられる。本明細書で引用する全ての参照はその参照内容により援用される。
【０１０８】
本発明の化合物は、この項に記載の反応および技術を用いて製造されうる。該反応は、用いる試薬および物質に適した溶媒中で実施され、もたらされる変換に適切である。また、以下に記載の合成方法の説明において、提示した反応条件(溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験時間およびワ−クアップ方法を含む)は全て、該反応の標準である条件となるように選択されていると理解され、それは当業者によって容易に認識されるべきである。分子の様々な部分に存在する官能基が、提示された試薬および反応に適合しなければならないことは、有機合成の分野の当業者により理解される。反応条件に適合する置換基がそのように制限されることは当業者にとっては容易に明白であり、代替方法が用いられなくてはならない。該反応は本発明の所望の化合物を得るために、合成ステップの順序の変更またはある特定の反応過程を異なるものに選択する判断が必要なときもある。また、この分野のあらゆる合成経路計画における、もう１つの重要な検討対象は、本発明に記載の所望の化合物に存在する反応性官能基の保護に用いる保護基の賢明な選択であると認識される。熟練した実験者に対し、多くの保護基の代替案を記載している権威ある文献としてGreeneおよびWuts著のProtective Groups In Organic Synthesis（Fourth Edition，Wiley & Sons， 2007）が挙げられる。
【実施例】
【０１０９】
式(Ｉ)の化合物の製造、および式(Ｉ)の化合物の製造に用いられる中間体は、下記の実施例に記載の工程、およびそれに関連する工程を用いて製造され得る。これらの実施例に使用される方法および条件、ならびにこれらの実施例で製造される実際の化合物は、限定的であることを意図とするものではなく、式(Ｉ)の化合物がどのように製造され得るかを説明するものである。これらの実施例で使用される出発物質および試薬は、本明細書に記載の工程により製造されない場合、一般に商業的に入手可能であるか、または化学文献にて報告されているかのいずれかであり、あるいは化学文献に記載の工程を用いることにより調製されてもよい。
【０１１０】
(略語)
【表１】
2021506816.tif 000069
【表２】
2021506816.tif 000070
【０１１１】
(分析および分取HPLC条件)
QC-ACN-AA-XB: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm; 粒子径: 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0-100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1.0 mL/分; 検出: UV (220 nm)
【０１１２】
QC-ACN-TFA-XB: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm; 粒子径: 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1% トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1% トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0-100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1.0 mL/分; 検出: UV (220 nm)
【０１１３】
メソッドA1: L3 Acquity: カラム: (LCMS) UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm; 粒子径: 1.7μm; 移動相: (A) 水; (B)アセトニトリル; 緩衝液: 0.05% TFA; グラジエント範囲: 2%-98%B (0〜1分), 98%B (〜1.5分), 98%-2%B (〜1.6分); グラジエント時間: 1.6分; 流速: 0.8 mL/分; 分析時間: 2.2分; 検出:検出器 1: UV (220 nm);検出器 2: MS (ESI+)
【０１１４】
メソッドB1: L2 Aquity(4); カラム: (LCMS) UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm; 粒子径: 1.7μm; 移動相: (A) 水; (B)アセトニトリル; 緩衝液: 0.05% TFA; グラジエント範囲: 2%-98%B (0〜1分), 98%B (〜1.5分), 98%-2%B (〜1.5分); グラジエント時間: 1.8分; 流速: 0.8 mL/分; 分析時間: 2.2分; 検出:検出器 1: UV (220 nm);検出器 2: MS (ESI+)
【０１１５】
(A): カラム: Ascentis Express C18 (50 X 2.1 mm; 2.7 μｍ); 移動相 A: 10mM NH4COOH水溶液: ACN (98:02); 移動相 B: 10mM NH4COOH水溶液: ACN (02:98), グラジエント: 0-100%Bで3分かけて溶出; 流速: 1 mL/分
【０１１６】
(D): Kinetex XB-C18 (75 x 3 mm); 粒子径: 2.6 μm; 移動相 A: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル (98:02); 移動相 B: 10mMギ酸アンモニウム水溶液: アセトニトリル (02:98); 温度: 50℃; グラジエント: 0-100%Bで3分かけて溶出; 流速: 1.1 mL/分; 検出: UV (220 nm)
【０１１７】
テンプレート1
tert-ブチル5-ヒドロキシ-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート
【化６７】
2021506816.tif 000071
中間体T-1A: 5-ブロモ-3-イソプロピル-1H-インドール
【化６８】
2021506816.tif 000072
丸底フラスコ(250 mL)にトリエチルシラン(8.90 g, 77 mmol)、トリクロロ酢酸(6.25 g, 38.3 mmol)およびトルエン(50 mL)を加えた。溶液を70℃に加熱した。5-ブロモ-1H-インドール(5.0 g, 25.5 mmol)およびアセトン(2.247 mL, 30.6 mmol)/トルエン(30 mL)溶液滴下漏斗を用いて滴下した。得られた褐色溶液を70℃で1.5時間加熱した。この溶液を10℃に冷却した。該反応を10% 重炭酸ナトリウムでクエンチした。反応混合物をジエチルエーテルに希釈した。該有機層を分離し、乾燥し、真空濃縮し粗製化合物を得た。該粗製物質は、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し（溶離溶媒：5% 酢酸エチル/ヘキサン）、5-ブロモ-3-イソプロピル-1H-インドール(5.5 g, 23.10 mmol 95% 収率)を油状物として得た。 LC 保持時間：1.42分[D]. MS m/z: 238.2 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.03-10.90 (m, 1H), 7.75-7.64 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.19-7.13 (m, 2H), 3.19-3.04 (m, 1H), 1.31-1.26 (m, 6H).
【０１１８】
中間体T-1B: tert-ブチル5-ブロモ-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート
【化６９】
2021506816.tif 000073
5-ブロモ-3-イソプロピル-1H-インドール(1.13 g, 4.75 mmol)/THF(9.49 mL)の撹拌溶液に、DMAP(0.116 g, 0.949 mmol)およびトリエチルアミン(0.661 mL, 4.75 mmol)を加えた。二炭酸ジ-tert-ブチル(1.102 mL, 4.75 mmol)を5分かけて加えている間に、溶液を室温で撹拌した。無色の溶液を3時間室温で撹拌し、溶液を真空濃縮し、オフイエローの油性固形物を得た。得られた物質はカラムクロマトグラフィー(40 g シリカ; 溶離溶媒：100% ヘキサンから50% EtOAc/ヘキサンにグラジエント)を用いて精製し、類似のフラクションを合わせて真空濃縮し、tert-ブチル5-ブロモ-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート(1.6 g, 4.73 mmol, 100% 収率)を固形物として得た。 LC 保持時間：1.47min [A1]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J=0.6 Hz, 1H), 3.11 (qd, J=6.9, 6.1 Hz, 1H), 1.62 (s, 9H), 1.27 (d, J=6.8 Hz, 6H).
【０１１９】
中間体T-1C: tert-ブチル3-イソプロピル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート
【化７０】
2021506816.tif 000074
tert-ブチル5-ブロモ-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート(1.6 g, 4.73 mmol)を含むフラスコに、トルエン(23.65 mL)およびビス(ベンゾニトリル)パラジウム(II)クロライド(0.045 g, 0.118 mmol)を加えた。フラスコをゴムセプタムで密封し、真空にし、窒素で数回脱気した。反応混合物を室温で20分間撹拌し、予め脱気したトリエチルアミン(3.30 mL, 23.65 mmol)および4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.030 mL, 7.10 mmol)を加えた。バイアルを75℃で1時間加熱した。溶液を室温に冷却し、セライトに通し、真空濃縮した。得られた油状物はカラムクロマトグラフィー (40 g シリカ；100% ヘキサン-50% EtOAc/ヘキサン)を用いて精製した。類似のフラクションを真空濃縮し、薄い黄金色の油状物を得た。油状物はカラムクロマトグラフィー(25g シリカ；100% ヘキサン-50% EtOAc/ヘキサン)を用いて精製した。類似のフラクションを合わせて真空濃縮し、tert-ブチル3-イソプロピル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(1.2 g, 3.11 mmol, 65.8% 収率)を灰白色固体として得た。 MS (M+1) m/z: 386.2. LC 保持時間：1.32分[A1]. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.12 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.76 (dd, J=8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 3.25-3.10 (m, 1H), 1.68-1.66 (m, 9H), 1.38 (s, 12H), 1.36 (d, J=7.0 Hz, 6H).
【０１２０】
テンプレート1: tert-ブチル5-ヒドロキシ-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート
tert-ブチル3-イソプロピル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(1.1 g, 2.85 mmol)を含むフラスコに、THF(28.5 mL)および水酸化ナトリウム(14.27 mL, 14.27 mmol)を加えた。フラスコを0℃に冷却した。過酸化水素(0.583 mL, 5.71 mmol)を10分かけて滴下して加えた。30分間撹拌を続けた。溶液を1N HClで酸性化し、pH 5にした。溶液をEtOAc(3 x 25 mL)で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して透明の油状物を得た。透明の油状物はカラムクロマトグラフィー(25 シリカ; 100% ヘキサン-50% EtOAc/ヘキサン)を用いて精製し、類似のフラクションを合わせて、濃縮し、tert-ブチル5-ヒドロキシ-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート(577 mg, 2.075 mmol, 72.7% 収率)を白色固体として得た。 MS (M+1) m/z: 220.1 (MH+-tertブチル)。 LC 保持時間：1.04分[A1]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1H), 7.81 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.91 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.76 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 3.06-2.91 (m, 1H), 1.60 (s, 9H), 1.26 (d, J=6.8 Hz, 6H).
【０１２１】
テンプレート2
tert-ブチル5-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート
【化７１】
2021506816.tif 000075
tert-ブチル5-ヒドロキシ-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート(577 mg, 2.096 mmol)を含むフラスコに、THF(40 mL)、tert-ブチル4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(590 mg, 2.93 mmol)、およびトリフェニルホスフィン(769 mg, 2.93 mmol)を加えた。フラスコを0℃に冷却し、(E)-ジアゼン-1,2-ジイルビス(ピペリジン-1-イルメタノン)(740 mg, 2.93 mmol)を加えた。フラスコ内を窒素で置換し、1時間0℃で撹拌した。フラスコを室温に加温した。反応混合物を一夜撹拌した。LCMSでは該反応が不完全であることが示された。tert-ブチル4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(590 mg, 2.93 mmol)、トリフェニルホスフィン(769 mg, 2.93 mmol)、および(E)-ジアゼン-1,2-ジイルビス(ピペリジン-1-イルメタノン) (740 mg, 2.93 mmol)をフラスコに追加した。反応混合物を45℃で3時間加熱し、ここで反応が完了した。水(25 mL)を加え、混合物をEtOAc(3 x 25 mL)で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、灰白色の発泡体を得た。灰白色の発泡体はカラムクロマトグラフィー(25g シリカ, 100% ヘキサン-50% EtOAc/ヘキサン)を用いて精製した。類似のフラクションを合わせて真空濃縮し、tert-ブチル5-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート(661 mg, 1.427 mmol, 68.1% 収率)を白色発泡体として得た。 MS (M+1) m/z: 347.1 (MH+-2tert ブチル). LC 保持時間：1.30分[A1]. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.00 (br. s., 1H), 7.31 (br. s., 1H), 7.07 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.48 (tt, J=7.1, 3.4 Hz, 1H), 3.78-3.69 (m, 2H), 3.39-3.29 (m, 2H), 3.06 (spt, J=6.7 Hz, 1H), 2.00-1.88 (m, 2H), 1.84-1.72 (m, 2H), 1.66 (s, 9H), 1.48 (s, 9H), 1.34 (d, J=6.8 Hz, 6H)
【０１２２】
テンプレート3
tert-ブチル5-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル)メトキシ)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート
【化７２】
2021506816.tif 000076
テンプレート3は、テンプレート2に記載の一般的な方法に従って、tert-ブチル3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(CAS＃ 4606-65-9)を用いて製造し、tert-ブチル5-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル)メトキシ)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート(90 mg, 0.190 mmol, 52.4% 収率)を単離した。 MS (M+1) m/z: 473.3. LC 保持時間：1.33分[A1].
【０１２３】
テンプレート4
tert-ブチル5-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート
【化７３】
2021506816.tif 000077
テンプレート4は、テンプレート2に記載の一般的な方法に従って、tert-ブチル4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(CAS＃ 123855-51-6)を用いて製造し、tert-ブチル5-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート(681 mg, 1.441 mmol, 52.9% 収率)を単離した。 MS (M+1) m/z: 361.1 (MH+- 2 tert-ブチル). LC 保持時間：1.32分[A1]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.09 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1H), 3.98 (d, J=11.9 Hz, 2H), 3.88 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.13-3.01 (m, 1H), 2.81-2.66 (m, 2H), 1.99-1.86 (m, 1H), 1.77 (d, J=10.6 Hz, 2H), 1.61 (s, 9H), 1.40 (s, 9H), 1.28 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.23-1.09 (m, 2H).
【０１２４】
テンプレート5
(S)-tert-ブチル5-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル)オキシ)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート
【化７４】
2021506816.tif 000078
テンプレート5は、テンプレート2に記載の一般的な方法に従って、(R)-tert-ブチル3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(CAS＃ 143900-43-0)を用いて製造し、(S)-tert-ブチル5-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル)オキシ)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート(200 mg, 0.436 mmol, 42.9% 収率)を単離した。 MS (M+1) m/z: 347.1 (MH+-2(tert-ブチル)). LC 保持時間：1.30分[A1].
【０１２５】
テンプレート6
tert-ブチル5-((1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル)メトキシ)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート
【化７５】
2021506816.tif 000079
テンプレート6は、テンプレート2に記載の一般的な方法に従って、tert-ブチル3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(CAS＃ 142253-56-3)を用いて製造し、tert-ブチル5-((1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル)メトキシ)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート(672 mg, 1.512 mmol, 83% 収率)を単離した。 MS (M+1) m/z: 332.8 (MH+- 2 tert-ブチル). LC 保持時間：1.25分[A1].
【０１２６】
テンプレート7
tert-ブチル3-イソプロピル-5-(2-モルホリノエトキシ)-1H-インドール-1-カルボキシレート
【化７６】
2021506816.tif 000080
テンプレート7は、テンプレート2に記載の一般的な方法に従って、2-モルホリノエタノール(CAS＃ 622-40-2)を用いて製造し、tert-ブチル3-イソプロピル-5-(2-モルホリノエトキシ)-1H-インドール-1-カルボキシレート(31 mg, 0.080 mmol, 27.5% 収率)を単離した。 MS (M+1) m/z: 388.9. LC 保持時間：0.86分[A1].
【０１２７】
テンプレート8
2-((1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)酢酸
【化７７】
2021506816.tif 000081
中間体T-8A: 5-クロロ-3-イソプロピル-1H-インドール
【化７８】
2021506816.tif 000082
丸底フラスコ(500 mL)に、5-クロロ-1H-インドール(5 g, 33.0 mmol)、トリクロロ酢酸(8.08 g, 49.5 mmol)およびトリエチルシラン(15.80 mL, 99 mmol)/トルエン(200 mL)溶液を加えた。反応混合物を90℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷水(100 mL)で処理し、ジエチルエーテル(2 X 100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、1.5Mリン酸水素二カリウム水溶液(2 X 100 mL)、飽和塩化ナトリウム水溶液(1 X 100 mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗製生成物を少量のDCMに溶解し、予め充填されたISCOシリカゲルにチャージし（120 g カラム; 溶離溶媒： 0%-50% EtOAc(ヘキサン中)に20分かけてグラジエント）、5-クロロ-3-イソプロピル-1H-インドール(6 g, 31.0 mmol, 94 % 収率)を得た。 MS (M+1) m/z: 194. LC 保持時間：1.20分[QC-ACN-TFA-XB]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (br s, 1H), 7.55 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1H), 3.18-3.05 (m, 1H), 1.29 (d, J=6.8 Hz, 6H).
【０１２８】
中間体T-8B: 2-ブロモ-5-クロロ-3-イソプロピル-1H-インドール
【化７９】
2021506816.tif 000083
5-クロロ-3-イソプロピル-1H-インドール(7.79 g, 40.2 mmol)(T-1A)をDCE(80 mL)に溶解した。NBS(6.80 g, 38.2 mmol)/DCE(80 mL)を滴下漏斗で15分かけて加えた。LCMS分析では反応が完了したことが示された。該反応を10%亜硫酸ナトリウム水溶液(25 mL)を加えてクエンチした。反応混合物をDCMで抽出した。抽出した有機層を合わせて、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、2-ブロモ-5-クロロ-3-イソプロピル-1H-インドール(10.9g、100%)を暗褐色油状物として得た。 MS (M+1) m/z: 272/274. LC 保持時間：1.08分[メソッドB1]. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.93 (br. s., 1H), 7.67-7.60 (m, 1H), 7.22-7.15 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 3.20 (quin, J=7.1 Hz, 1H), 1.40 (d, J=7.0 Hz, 6H).
【０１２９】
中間体T-8C: 5-クロロ-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール
【化８０】
2021506816.tif 000084
2-ブロモ-5-クロロ-3-イソプロピル-1H-インドール(28 g, 103 mmol)、(3,4-ジメトキシフェニル)ボロン酸(18.69 g, 103 mmol)およびPdCl2(dppf)ジクロロメタン付加物(4.20 g, 5.14 mmol)、THF(200 mL)を含む混合物に3Mリン酸三カリウム水溶液(103 mL, 308 mmol)を加えた。反応混合物を窒素で5分間置換し、50℃で3時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、乾固するまで濃縮した。該粗製物質をDCM(150 mL)に溶解し、水(250 mL)を徐々に加えた。反応混合物を撹拌すると、沈殿物が形成された。沈殿を濾過し、ジエチルエーテル(150 mL)で洗浄し5-クロロ-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール(28g、81% 収率)を薄黄色固体として得た。 MS (M+1) m/z: 330. LC 保持時間：2.6分[A].
【０１３０】
中間体T-8D: tert-ブチル5-クロロ-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート
【化８１】
2021506816.tif 000085
5-クロロ-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール(T-8C) (1.8 g, 5.46 mmol)を含んだTHF(20 mL)溶液にBOC無水物(1.521 mL, 6.55 mmol)を加え、続いてTEA(0.761 mL, 5.46 mmol)およびDMAP(0.133 g, 1.092 mmol)を加えた。反応混合物を4時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣をDCM(10 mL)に再溶解し、少量のシリカゲル(20 g)に吸着させ、ISCOシリカカラムを用いて精製し（24 g; 0%-50%ヘキサン/EtOAcで15分かけてグラジエント）、tert-ブチル5-クロロ-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート(2.2 g, 5.12 mmol, 94 % 収率)を得た。 MS (M+1) m/z: 430. LC 保持時間：1.3分[B1].
【０１３１】
中間体T-8E: tert-ブチル2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート
【化８２】
2021506816.tif 000086
スクリューキャップバイアル中の、tert-ブチル2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート(2.2 g, 5.56 mmol)、ビス(ベンゾニトリル)パラジウム(ii)クロライド (0.053 g, 0.139 mmol)、およびS-Phos(0.228 g, 0.556 mmol)の混合物に、ジオキサン(25 mL)を加え、続いてTEA(25 mL, 179 mmol)およびピナコールボラン(1.614 mL, 11.13 mmol)を加えた。バイアルにはテフロン加工のセプタムキャップを取り付けた。窒素/真空マニホールドラインからニードルを介して系を真空にし、窒素ガスを充填した。この操作を3回繰り返した。ニードルを外し、バイアルを85℃で4時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮した。該粗製生成物を少量のDCMに溶解し、シリカ(5 g)に吸着させ、ISCOカラム(80 g シリカゲルカートリッジ; 溶離溶媒：0%-50% ヘキサン/酢酸エチルで20分かけてグラジエント)を用いて精製し、tert-ブチル2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(2.5 g, 4.79 mmol, 86 % 収率)を得た。 MS (M+1) m/z: 522. LC 保持時間：1.3分[B1].
【０１３２】
中間体T-8F: tert-ブチル2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-ヒドロキシ-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート
【化８３】
2021506816.tif 000087
tert-ブチル2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(T-8E) (2.5 g, 4.8 mmol)を含む、氷浴で冷却したTHF(25 mL)溶液に、1N 水酸化ナトリウム水溶液(24 mL, 24 mmol)を加え、続いて過酸化水素(2.5 mL, 24 mmol, 30%水溶液)を滴下して加えた。該混合物をさらに30分間撹拌し、反応混合物を酢酸エチル(100 mL)に希釈し、10%亜硫酸水素ナトリウム水溶液(2 X 50 mL)、飽和NaCl水溶液(1 X 25 mL)で洗浄した。該有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。該粗製生成物を少量のDCMに溶解し、ISCOシリカゲル(40 g ISCO カラム)にチャージし、溶出(溶離溶媒：0%-100% ヘキサン/酢酸エチルで15分かけてグラジエント)し、tert-ブチル2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-ヒドロキシ-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート(1.25 g, 3.04 mmol, 63.4 % 収率)を得た。 MS (M+1) m/z: 412. LC 保持時間：1.03分[B1]. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.14 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.95-6.82 (m, 4H), 3.96 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.92 (quin, J=7.1 Hz, 1H), 1.32 (d, J=7.1 Hz, 6H), 1.29-1.24 (m, 9H).
【０１３３】
中間体T-8G: tert-ブチル2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート
【化８４】
2021506816.tif 000088
tert-ブチル2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-ヒドロキシ-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート(T-8F) (1 g, 2.4 mmol)および炭酸セシウム(1.9 g, 4.9 mmol)/アセトニトリル(20 mL)を含む混合液にエチルブロモアセテート(0.40 mL, 3.6 mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、ジエチルエーテル(50 mL)に希釈し、固形物はセライト濾過した。濾液を濃縮し、粗製物質を少量のDCMに溶解し、ISCOシリカゲル(24 g ISCO カラム)にチャージし、溶出(溶離溶媒：0%-50% ヘキサン/酢酸エチルで10分かけてグラジエント)し、tert-ブチル2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート(1.20 g, 2.412 mmol, 99 % 収率)を得た。 MS (M+1) m/z: 498. LC 保持時間：1.15分[B1].
【０１３４】
テンプレートT-8:
tert-ブチル2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート(1.25g、2.5 mmol)を含むTHF/MeOH(20 mL/5 mL)混合溶液に、1N NaOH水溶液(5 mL, 5.0 mmol)を加えた。反応混合物を4時間撹拌し、次いで-10 mLに濃縮し、1N HCl水溶液を用いて酸性化し、pH 6にした。得られた固形物を濾過し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、2-((1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)酢酸(1 g, 99% 収率)を得た。 MS (M+1) m/z: 470. LC 保持時間：1.01分[B1]. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.22 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 6.99 (dd, J=9.1, 2.6 Hz, 1H), 6.96-6.93 (m, 1H), 6.90-6.86 (m, 1H), 6.83 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.02-3.93 (m, 3H), 3.92-3.85 (m, 3H), 3.00-2.89 (m, 1H), 1.35-1.32 (m, 3H), 1.32-1.31 (m, 3H), 1.29-1.26 (m, 8H).
【０１３５】
テンプレート9
2-((1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)酢酸
【化８５】
2021506816.tif 000089
中間体T-9A: tert-ブチル5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート
【化８６】
2021506816.tif 000090
tert-ブチル5-ヒドロキシ-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート(T-1) (750 mg, 2.7 mmol)を含むDCM(20 mL)溶液に、TBDMS-Cl(452 mg, 3.00 mmol)およびイミダゾール(185 mg, 2.72 mmol)を加えた。反応混合物を20時間撹拌し、濃縮して、酢酸エチル(100 mL)に溶解し、0.1M HCl水溶液(100 mL)、水(100 mL)、および飽和NaCl水溶液(50 mL)で洗浄した。該有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗製生成物を少量のDCMに溶解し、ISCOシリカゲル(12 g ISCO カラム)にチャージし、これを溶出(溶離条件：0%-10% ヘキサン/酢酸エチルで15分かけてグラジエント)して、tert-ブチル5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート(700 mg, 1.797 mmol, 66.0 % 収率)を得た。 MS (M+1) m/z: 390. LC 保持時間：1.51分[B1].
【０１３６】
中間体T-9B: tert-ブチル5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート
【化８７】
2021506816.tif 000091
tert-ブチル5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート(700 mg, 1.797 mmol)、および2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.458 mL, 2.246 mmol)を含むTHF(12 mL)溶液を、窒素雰囲気下-78℃に冷却し、LDA(2M THF溶液)(1.168 mL, 2.336 mmol)で処理した。反応混合物を1時間かけて-30℃に加温し、この温度で1時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(10 mL)で処理した。氷浴を外し、反応混合物を酢酸エチル(100 mL)および水(20 mL)に希釈した。該反応溶液を分液漏斗に注ぎ、水層を除去し、有機層を水(50 mL)、および飽和NaCl水溶液(20 mL)で洗浄した。該有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮して粗製物質を得た。該粗製物質を少量のDCMに溶解し、ISCOシリカゲル(12 g ISCO カラム)にチャージし、これを溶出(溶離条件：0%-10% ヘキサン/酢酸エチルで10分かけてグラジエント)して、tert-ブチル5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(700 mg, 1.358 mmol, 76 % 収率)を得た。 MS (M+1) m/z: 516. LC 保持時間：1.55分[B1].
【０１３７】
中間体T-9C: tert-ブチル5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート
【化８８】
2021506816.tif 000092
スクリューキャップバイアル中の、tert-ブチル5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(2.2 g, 4.3 mmol)、4-ブロモ-2-メチルピリジン(0.633 mL, 5.3 mmol)、およびXphos Pd G2(0.101 g, 0.13 mmol)を含む混合物に、THF(25 mL)を加え、続いてリン酸三カリウム水溶液(4.5 mL, 13.5 mmol)を加えた。バイアルにはテフロン加工のセプタムキャップを取り付けた。窒素/真空マニホールドラインからニードルを介して系を真空にし、窒素ガスで置換した。この操作を3回繰り返した。ニードルを外し、バイアルを75℃で18時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(100 mL)に希釈し、飽和NaCl水溶液(25 mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗製生成物を少量のDCMに溶解し、ISCOシリカゲル(40 g ISCO カラム)にチャージし、これを溶出(溶離条件：0%-50% ヘキサン/酢酸エチルで15分かけてグラジエント)して、tert-ブチル5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(1.8 g, 3.74 mmol, 88% 収率)を得た。 MS (M+1) m/z: 481. LC 保持時間：1.12分[B1].
【０１３８】
中間体T-9D: tert-ブチル5-ヒドロキシ-3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート
【化８９】
2021506816.tif 000093
tert-ブチル5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(400 mg, 0.83 mmol)を含むTHF(10 mL)溶液に、1M TBAF/THF溶液(1.7 mL, 1.7 mmol)を加えた。該混合物を1時間撹拌した。反応混合物をpH 7の緩衝液(25 mL)に希釈し、酢酸エチル(3 X 40 mL)で抽出した。抽出した有機層を合わせて、水(1 X 30 mL)および飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、tert-ブチル5-ヒドロキシ-3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(300 mg, 0.819 mmol, 98 % 収率)を得た。 MS (M+1) m/z: 親イオンなし。 LC 保持時間：1.07分[メソッドB1]. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.62-8.54 (m, 1H), 8.22 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 7.02 (dd, J=9.1, 2.6 Hz, 1H), 2.96-2.81 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.29-1.21 (m, 9H).
【０１３９】
中間体T-9E: tert-ブチル5-(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)-3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート
【化９０】
2021506816.tif 000094
tert-ブチル5-ヒドロキシ-3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(300 mg, 0.819 mmol)および炭酸セシウム(533 mg, 1.637 mmol)を含むDMF(5 mL)溶液に、エチル2-ブロモアセテート(0.100 mL, 0.901 mmol)を加えた。反応混合物を50℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(50 mL)に希釈し、10% LiCl水溶液(3 X 20 mL)および飽和NaCl水溶液(1 X 10)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗製生成物を少量のDCMに溶解し、ISCOシリカゲル(12g ISCO カラム)にチャージし、これを溶出(溶離条件：0%-50% ヘキサン/酢酸エチルで10分かけてグラジエント)し、tert-ブチル5-(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)-3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(350 mg, 0.773 mmol, 94% 収率)を得た。 MS (M+1) m/z: 453. LC 保持時間：0.87分[B1].
【０１４０】
テンプレート9:
tert-ブチル5-(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)-3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(350 mg, 0.773 mmol)を含むTHF(5 mL)/メタノール(1 mL)混合溶液に、1N NaOH水溶液(3.87 mL, 3.87 mmol)を加えた。反応混合物を16時間室温で撹拌し、75℃で4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、0.5N HCl水溶液で酸性化し、pH 5にした。得られた固形物を濾過し、水で濯ぎ、乾燥して、2-((3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)酢酸(250 mg, 0.771 mmol, 100% 収率)を得た。 MS (M+1) m/z: 325. LC 保持時間：0.59分[B1]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 1H), 8.58-8.54 (m, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.17 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.46-3.21 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.41 (s, 3H).
【０１４１】
実施例1
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1H-インドール
【化９１】
2021506816.tif 000095
中間体1A: tert-ブチル5-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート
【化９２】
2021506816.tif 000096
予め乾燥し、窒素で置換した圧力放出セプタム付きバイアル(40 mL)に、tert-ブチル5-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート(661 mg, 1.441 mmol)、THF(15 mL)、および2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(282 mg, 1.513 mmol)を加えた。溶液をNMP/ドライアイス浴中で-20℃に冷却した。LDA(2.0M THF溶液, 2.162 mL, 4.32 mmol)を5分かけて滴下して加えた。1時間後、LCMSでは該反応が完了したことが示された。該反応を1M KHSO4でクエンチした。該混合物を室温に加温した。溶液を水(10 mL)に希釈し、EtOAc(3 x 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮し、透明淡色油状物を得た。得られた油状物はカラムクロマトグラフィー(24 g シリカ、100%ヘキサン-50% EtOAc/ヘキサン)を用いて精製し、類似のフラクションを合わせて真空濃縮し、tert-ブチル5-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(755 mg, 1.292 mmol, 90% 収率)を白色発泡体として得た。 MS (M+1) m/z: 585.3. LC 保持時間：1.33分[A1]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.57 (dt, J=7.9, 4.1 Hz, 1H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.25-3.08 (m, 3H), 1.90 (ddd, J=9.7, 6.3, 3.0 Hz, 2H), 1.63 (s, 9H), 1.58-1.48 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.33 (s, 12H), 1.31 (d, J=7.1 Hz, 6H).
【０１４２】
中間体1B: tert-ブチル5-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート
【化９３】
2021506816.tif 000097
圧力放出セプタム付きバイアル(20 mL)に、tert-ブチル5-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(500 mg, 0.855 mmol)、4-ブロモ-2,6-ジメチルピリジン(191 mg, 1.026 mmol)、第2世代Xphos触媒前駆体(33.6 mg, 0.043 mmol)、およびTHF(8554 μL)を加えた。バイアルを真空にし、窒素で数回置換した。リン酸三カリウム(855 μL, 2.57 mmol)を加えた。バイアルを真空にし、窒素で数回置換した。バイアルを65℃に加熱した。2時間後、LCMSでは該反応が完了したことが示された。ブライン(25 mL)を加え、混合物をEtOAc(3 x 25 mL of EtOAc)で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、透明オフイエローの油状物を得た。該油状物はカラムクロマトグラフィー(25 g シリカ、100% ヘキサン-100% EtOAc)を用いて精製し、類似のフラクションを合わせて真空濃縮し、tert-ブチル5-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート(420 mg, 0.745 mmol, 87% 収率)を灰白色の発泡体として得た。 MS (M+1) m/z: 564.3. LC 保持時間：0.99分[A1]. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.17 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.00-6.95 (m, 1H), 6.90 (s, 2H), 4.48 (tt, J=7.1, 3.4 Hz, 1H), 3.79-3.69 (m, 2H), 3.35 (ddd, J=13.4, 7.8, 3.8 Hz, 2H), 2.93-2.81 (m, 1H), 2.57 (s, 6H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.32 (d, J=7.1 Hz, 6H), 1.23 (s, 9H).
【０１４３】
実施例1:
tert-ブチル5-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート(400 mg, 0.710 mmol)を含むバイアル(20 mL)に、HCl(2.0Mジオキサン溶液)(2 mL, 4.00 mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、その時点でLCMSにより該反応が完了したことが示された。該溶液を窒素雰囲気下で濃縮し、Et2Oで数回トリチュレートし、真空乾燥し、2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1H-インドール・2HClを黄色固体として得た。 MS (M+1) m/z: 363.9. LC 保持時間：1.19分[QC-ACN-AA-XB]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.38 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1H), 4.65 (dt, J=7.0, 3.7 Hz, 1H), 3.24 (br. s., 2H), 3.09 (br. s., 2H), 2.76 (s, 6H), 2.16-2.05 (m, 2H), 1.94-1.81 (m, 2H), 1.46 (d, J=7.0 Hz, 6H). (2つのプロトンがH2Oピークにより不明瞭)
【０１４４】
実施例2
6-(3-イソプロピル-5-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
【化９４】
2021506816.tif 000098
中間体2A: tert-ブチル5-クロロ-3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート
【化９５】
2021506816.tif 000099
tert-ブチル5-クロロ-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート(1 g, 3.40 mmol)および2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.903 mL, 4.42 mmol)を含む乾燥THF(20 mL)溶液を、窒素雰囲気下ドライアイス/アセトン浴中-78℃で冷却し、LDA(2M THF溶液)(2.55 mL, 5.11 mmol)で処理した。該混合物を-78℃で30分間撹拌し、-30℃に1時間かけて加温し、-30℃で30分間撹拌した。反応混合物を10% NH4Cl水溶液(15 mL)で処理し、酢酸エチル(100 mL)に希釈した。該有機層を水および飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗製生成物を少量のDCMに溶解し、ISCOシリカゲル(24 g ISCO カラム)にチャージし、これを溶出(溶離条件：0%-50% ヘキサン/酢酸エチルで15分かけてグラジエント)して、tert-ブチル5-クロロ-3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(1.2 g, 2.86 mmol, 84% 収率)を得た。 MS (M+1) m/z: 364.2 (MH+-tertブチル). LC 保持時間：1.36分[B1]. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.80-7.74 (m, 1H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 3.24-3.08 (m, 1H), 1.70-1.67 (m, 9H), 1.46-1.44 (m, 12H), 1.43-1.42 (m, 3H), 1.41-1.39 (m, 3H).
【０１４５】
中間体2B:tert-ブチル5-クロロ-3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート
【化９６】
2021506816.tif 000100
圧力放出セプタム付きバイアル(20 mL)に、tert-ブチル5-クロロ-3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(1 g, 2.382 mmol)、6-ブロモ-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(0.556 g, 2.62 mmol)、XPhos Pd G2(0.094 g, 0.119 mmol)、およびTHF(6 mL)を加えた。バイアルを真空にし、窒素で数回置換した。リン酸三カリウム(2.382 mL, 7.15 mmol)を加えた。バイアルを真空にし、窒素で数回置換した。反応混合物を65℃で3時間加熱し、その時点でLCMSでは該反応が完了したことが示された。該反応を水(25 mL)に希釈し、EtOAc(3 x 15 mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(1 x 10 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮し、油状物を得た。放置しておくことで油状物から白色固体が形成された。固体をEt2Oでトリチュレートした。白色固体を濾過し、真空乾燥し、tert-ブチル5-クロロ-3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(743 mg, 1.714 mmol, 71.9% 収率)を得た。 MS (M+1) m/z: 424.9. LC 保持時間：1.19分[A1]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (d, J=0.5 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.22 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.42 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 2.87 (quin, J=7.1 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.29 (br. s., 6H), 1.12 (s, 9H).
【０１４６】
中間体2C: tert-ブチル3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート
【化９７】
2021506816.tif 000101
圧力放出セプタム付きバイアル(40 mL)に、tert-ブチル5-クロロ-3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(743 mg, 1.749 mmol)、ビス(ベンゾニトリル)パラジウム(II)クロライド(16.77 mg, 0.044 mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(71.8 mg, 0.175 mmol)、およびトルエン(3497 μL)を加えた。バイアルを真空にし、窒素で数回脱気した。バイアルを室温で20分間撹拌し、予め脱気したトリエチルアミン(1219 μL, 8.74 mmol)、および4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(381 μL, 2.62 mmol)を加え、反応混合物を80℃で4時間加熱した。LCMSでは該反応が完了したことが示された。溶液をセライト濾過し、真空濃縮して黄色油状物を得た。黄色油状物は、Isco(40 g シリカ、100% ヘキサン-50% EtOAc/ヘキサン)を用いて精製した。類似のフラクションを真空濃縮し、tert-ブチル3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(903 mg, 1.749 mmol, 100% 収率)を得た。 MS (M+1) m/z: 516.9. LC 保持時間：1.20分[A1].
【０１４７】
中間体2D: tert-ブチル5-ヒドロキシ-3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート
【化９８】
2021506816.tif 000102
丸底フラスコ(200 mL)に、tert-ブチル3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.903 g, 1.749 mmol)、THF(17.49 mL)および水酸化ナトリウム(8.74 mL, 8.74 mmol)を加えた。フラスコを0℃に冷却した。過酸化水素(0.357 mL, 3.50 mmol)を10分かけて滴下して加え、30分間撹拌し続けた。LCMSで該反応が完了したことが示された。この溶液を1N HClで酸性化し、pH 5にした。溶液をEtOAc(3 x 25 mL)で抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、透明の油状物を得た。透明油状物はIsco(25 シリカ, 100% ヘキサン-50% EtOAc/ヘキサン)を用いて精製し、類似のフラクションを合わせて濃縮し、tert-ブチル5-ヒドロキシ-3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(640 mg, 1.496 mmol, 86% 収率)を得た。 MS (M+1) m/z: 406.9. LC 保持時間：0.92分[A1]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (s, 1H), 8.89 (d, J=0.6 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1H), 2.81 (spt, J=7.1 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.32-1.21 (m, 6H), 1.11 (s, 9H).
【０１４８】
中間体2E: tert-ブチル5-(2-ヒドロキシエトキシ)-3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート
【化９９】
2021506816.tif 000103
圧力放出セプタム付きドラムバイアルに、tert-ブチル5-ヒドロキシ-3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(300 mg, 0.738 mmol)および炭酸カリウム(204 mg, 1.476 mmol)/MeOH(1 mL)を加えた。オキシラン(2.5M THF溶液, 1.476 mL, 3.69 mmol)を加えた。バイアルを密封し、1時間撹拌しながら50℃で加熱した。反応混合物を濾過し、真空濃縮し、得られた油状物はIsco(12g シリカ、10% ヘキサン-100% EtOAc)を用いて精製した。生成物を含むフラクションを合わせて真空濃縮し、tert-ブチル5-(2-ヒドロキシエトキシ)-3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(135 mg, 0.297 mmol, 40.2% 収率)を白色発泡体として得た。 MS (M+1) m/z: 450.9. LC 保持時間：0.94分[A1].
【０１４９】
中間体2F: tert-ブチル3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5-(2-((メチルスルホニル)オキシ)エトキシ)-1H-インドール-1-カルボキシレート
【化１００】
2021506816.tif 000104
0℃に冷却した1ドラムバイアルに、tert-ブチル5-(2-ヒドロキシエトキシ)-3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(135 mg, 0.300 mmol)、DCM(1 mL)、およびトリエチルアミン(0.042 mL, 0.300 mmol)を加えた。メタンスルホニルクロライド(0.035 mL, 0.449 mmol)を加え、反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。LCMSで該反応が完了したことが示された。得られた物質を真空濃縮し、tert-ブチル3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5-(2-((メチルスルホニル)オキシ)エトキシ)-1H-インドール-1-カルボキシレート(150 mg, 0.284 mmol, 95% 収率)を得た。 MS (M+1) m/z: 528.8. LC 保持時間：0.98分[A1].
【０１５０】
実施例2:
1ドラムバイアルに、tert-ブチル3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5-(2-((メチルスルホニル)オキシ)エトキシ)-1H-インドール-1-カルボキシレート(50 mg, 0.095 mmol)、DCM(1 mL)、およびピロリジン(20.18 mg, 0.284 mmol)を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。LCMSで該反応が完了したことが示された。反応混合物を水(2 mL)に希釈した。該有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して油状物を得た。該油状物をTFA:DCM(1:1, 2 mL)で30分間処理した。LCMSで該反応が完了したことが示された。油状物を窒素雰囲気下で濃縮した。該粗製物質を分取HPLC用いて精製し、6-(3-イソプロピル-5-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(28.1 mg, 0.068 mmol, 72.2% 収率)を得た。 MS (M+1) m/z: 404.3. LC 保持時間：1.19分[QC-ACN-AA-XB]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (br. s., 1H), 8.78 (br. s., 1H), 8.52 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.28 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.80 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.10 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.28-3.18 (m, 1H), 2.84 (br. s., 2H), 2.62 (s, 3H), 2.58 (br. s., 4H), 1.71 (br. s., 4H), 1.41 (d, J=7.0 Hz, 6H).
【０１５１】
下記の実施例は、実施例2の一般的な方法に従って製造した。
【表３】
2021506816.tif 000105
【０１５２】
下記の実施例は、実施例1の一般的な方法に従って製造した。
【表４】
2021506816.tif 000106
【表５】
2021506816.tif 000107
【表６】
2021506816.tif 000108
【０１５３】
実施例21
1-(4-((2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール
【化１０１】
2021506816.tif 000109
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1H-インドール・2HCl(30 mg, 0.069 mmol)を含む1ドラムバイアルに、メタノール(687 μL)、炭酸カリウム(38.0 mg, 0.275 mmol)、および2,2-ジメチルオキシラン(14.87 mg, 0.206 mmol)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を室温で撹拌した。2時間後、LCMSでは該反応が完了したことが示された。溶液をセライト濾過し、それをMeOHで洗浄した。濾過した溶液を窒素雰囲気下で濃縮した。得られた油状物をDMF(2 mL)に溶解した。該粗製物質を分取HPLC用いて精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥し、1-(4-((2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(27.6 mg, 0.063 mmol, 92% 収率)を得た。 MS (M+1) m/z: 436.0. LC 保持時間：1.57分[QC-ACN-AA-XB]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 7.25 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.12 (s, 2H), 6.80 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.24 (br. s., 1H), 3.55 (br. s., 1H), 3.35-3.25 (m, 1H), 2.83 (br. s., 2H), 2.54 (s, 2H), 2.48 (s, 6H), 2.36 (t, J=9.5 Hz, 2H), 2.21 (s, 2H), 1.64 (d, J=9.2 Hz, 2H), 1.39 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.08 (s, 6H).
【０１５４】
下記の実施例は、実施例21の一般的な方法に従って製造した。
【表７】
2021506816.tif 000110
【表８】
2021506816.tif 000111
【０１５５】
実施例29
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-5-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)-1H-インドール
【化１０２】
2021506816.tif 000112
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1H-インドール・2HCl(30 mg, 0.069 mmol)を含む1ドラムバイアルに、DMF(687 μL)、DIEA(24.01 μL, 0.137 mmol)、およびホルムアルデヒド(25.6 μL, 0.344 mmol)を加えた。反応混合物を10分間撹拌した。酢酸(3.94 μL, 0.069 mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(29.1 mg, 0.137 mmol)を加え、反応混合物を15分間撹拌した。その時点でLCMSは該反応が完了したことを示した。反応混合物を水(5 mL)に希釈し、EtOAc(3 x 5 mL)で抽出した。有機層を合わせて、真空濃縮した。該粗製物質を分取HPLCで精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥し、2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-5-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)-1H-インドール(13.5 mg, 0.035 mmol, 51.5% 収率)を得た。 MS (M+1) m/z: 378.4. LC 保持時間：1.32分[QC-ACN-AA-XB]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 7.26 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.12 (s, 2H), 6.80 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.27 (br. s., 1H), 3.35-3.24 (m, 1H), 2.63 (br. s., 2H), 2.48 (s, 5H), 2.18 (s, 4H), 1.89 (s, 4H), 1.66 (d, J=8.9 Hz, 2H), 1.39 (d, J=6.9 Hz, 6H).
【０１５６】
下記の実施例は、実施例29の一般的な方法に従って製造した
【表９】
2021506816.tif 000113
【表１０】
2021506816.tif 000114
【表１１】
2021506816.tif 000115
【表１２】
2021506816.tif 000116
【表１３】
2021506816.tif 000117
【表１４】
2021506816.tif 000118
【０１５７】
実施例69
1-(4-((2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)プロパン-2-オール
【化１０３】
2021506816.tif 000119
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1H-インドール・2HCl(30 mg, 0.069 mmol)を含むバイアルに、N-メチル-2-ピロリジノン(687 μL)、DBU(51.8 μL, 0.344 mmol)、および2-ブロモプロパン-1-オール(47.8 mg, 0.344 mmol)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を室温で一夜撹拌した。LCMSでは出発物質が未だ存在することを示した。反応混合物を圧力放出セプタム付き2ドラムバイアルに移し、80℃で1時間加熱した。LCMSでは該反応が完了したことが示された。反応混合物をブライン(2 mL)に希釈し、EtOAc(3 x 2 mL)で抽出した。有機層を合わせて窒素雰囲気下で乾燥した。固形物をDMF(2 mL)に溶解し、この粗製物質を分取HPLCを用いて精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥し、1-(4-((2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)プロパン-2-オール(10.1 mg, 0.024 mmol, 34.9% 収率)を得た。 MS (M+1) m/z: 422.0. LC 保持時間：1.28分[QC-ACN-AA-XB]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.07-10.97 (m, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.21-7.17 (m, 1H), 7.15-7.12 (m, 2H), 6.84-6.78 (m, 1H), 4.32-4.24 (m, 1H), 3.82-3.71 (m, 1H), 3.37-3.27 (m, 1H), 3.38-3.26 (m, 1H), 2.82-2.72 (m, 2H), 2.57-2.53 (m, 5H), 2.34-2.25 (m, 3H), 2.24-2.19 (m, 1H), 1.97-1.88 (m, 7H), 1.72-1.60 (m, 2H), 1.45-1.36 (m, 6H), 1.10-0.99 (m, 3H).
【０１５８】
下記の実施例は、実施例69の一般的な方法に従って製造した。
【表１５】
2021506816.tif 000120
【表１６】
2021506816.tif 000121
【０１５９】
実施例79
2-(4-((2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド
【化１０４】
2021506816.tif 000122
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1H-インドール・2HCl(15 mg, 0.034 mmol)を含む1ドラムバイアルに、NMP(1 mL)およびDBU(0.021 mL, 0.137 mmol)を加えた。2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミド(12.53 mg, 0.103 mmol)を加え、反応混合物を室温で一夜撹拌した。LCMSでは該反応が完了したことが示された。該粗製物質を分取HPLC用いて精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥し、2-(4-((2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(9.2 mg, 0.020 mmol, 58.5% 収率)を得た。 MS (M+1) m/z: 449.4. LC 保持時間：1.50分[QC-ACN-AA-XB]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ11.02 (s, 1H), 7.25 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.13 (s, 2H), 6.81 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.27 (br. s., 1H), 3.36-3.25 (m, 1H), 3.15 (s, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.73 (br. s., 2H), 2.49 (s, 6H), 2.32 (br. s., 2H), 1.90 (s, 3H), 1.65 (d, J=8.8 Hz, 2H), 1.40 (d, J=7.0 Hz, 6H).
【０１６０】
下記の実施例は、実施例79の一般的な方法に従って製造した。
【表１７】
2021506816.tif 000123
【表１８】
2021506816.tif 000124
【表１９】
2021506816.tif 000125
【０１６１】
実施例94
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-5-(ピペリジン-3-イルメトキシ)-1H-インドール・2TFA
【化１０５】
2021506816.tif 000126
実施例94は、実施例1のテンプレートT-1Cの一般的な方法に従って、tert-ブチル3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(CAS ＃ 4606-65-9)を用いて製造し、2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-5-(ピペリジン-3-イルメトキシ)-1H-インドール・2TFA(10.1 mg, 0.017 mmol, 18.71% 収率)を単離した。 MS (M+1) m/z: 378.1. LC 保持時間：1.31分[QC-ACN-AA-XB]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 7.25 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.13 (s, 3H), 6.78 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.87-3.78 (m, 2H), 3.46 (br. s., 1H), 3.35-3.27 (m, 1H), 3.15 (d, J=10.8 Hz, 1H), 2.99-2.91 (m, 1H), 2.54 (s, 5H), 2.48 (s, 3H), 1.96 (br. s., 1H), 1.86-1.80 (m, 2H), 1.65 (d, J=11.9 Hz, 1H), 1.41 (d, J=7.0 Hz, 6H), 1.30-1.19 (m, 1H).
【０１６２】
実施例95
2-(ジメチルアミノ)-1-(4-((2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)エタノン
【化１０６】
2021506816.tif 000127
1ドラムバイアルに、2-(ジメチルアミノ)酢酸(21.27 mg, 0.206 mmol)、PyBOP(107 mg, 0.206 mmol)、およびDMF(687 μL)を加えた。バイアルを室温で10分間撹拌した。さらに2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1H-インドール・2HCl(30 mg, 0.069 mmol)およびDIEA(24.01 μL, 0.137 mmol)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を一夜室温で撹拌した。LCMSで該反応が完了したことが示された。溶液体積をDMFで2 mLに調整し、粗製物質を分取HPLC用いて精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥し、2-(ジメチルアミノ)-1-(4-((2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)エタノン(24.8 mg, 0.054 mmol, 79% 収率)を得た。 MS (M+1) m/z: 449.0. LC 保持時間：1.37分[QC-ACN-AA-XB]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 7.27 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.13 (s, 2H), 6.84 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.53 (br. s., 1H), 3.81 (br. s., 2H), 3.57 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.43-3.35 (m, 1H), 3.32-3.25 (m, 2H), 3.10 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.00 (br. s., 1H), 2.48 (s, 5H), 2.18 (s, 5H), 1.93 (br. s., 1H), 1.72 (br. s., 1H), 1.64 (br. s., 1H), 1.53 (d, J=8.9 Hz, 1H), 1.39 (d, J=6.9 Hz, 6H).
【０１６３】
下記の実施例は、実施例94および95の一般的な方法に従って製造した。
【表２０】
2021506816.tif 000128
【表２１】
2021506816.tif 000129
【０１６４】
実施例109
1-(4-((2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-(メチルアミノ)エタノン
【化１０７】
2021506816.tif 000130
1ドラムバイアルに、2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)酢酸(26.0 mg, 0.137 mmol)、PyBOP(71.5 mg, 0.137 mmol)、およびDMF(458 μL)を加えた。該混合物を室温で10分間撹拌した。2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1H-インドール・2HCl(20 mg, 0.046 mmol)およびDIEA(16.01 μL, 0.092 mmol)を加え、バイアルに蓋をした。反応混合物を一夜室温で撹拌した。サンプルを水(10 mL)に溶解し、EtOAc(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせてブライン(1 x 10 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた油状物をDCM:TFA(1:1)溶液に溶解し、30分間撹拌した。その時点でBoc基を除去した。溶液を真空濃縮し、黄色油状物を得た。該粗製物質を分取HPLC用いて精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥し、1-(4-((2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-(メチルアミノ)エタノン(17.8 mg, 0.041 mmol, 89% 収率)を得た。 MS (M+1) m/z: 435.4。 LC 保持時間：1.25分[QC-ACN-AA-XB]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (s, 1H), 7.27 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.13 (s, 2H), 6.84 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.54 (br. s., 1H), 3.82 (br. s., 1H), 3.63 (br. s., 1H), 3.38-3.25 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.48 (s, 6H), 2.31 (s, 4H), 1.88 (s, 4H), 1.40 (d, J=6.9 Hz, 6H).
【０１６５】
下記の実施例は、実施例109の一般的な方法に従って製造した。
【表２２】
2021506816.tif 000131
【表２３】
2021506816.tif 000132
【０１６６】
実施例117
(S)-2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)-N-(ピロリジン-3-イルメチル)アセトアミド
【化１０８】
2021506816.tif 000133
n-boc-エチレンジアミン(8 mg, 0.05 mmol)、HCTU(25 mg, 0.06 mmol)および2-((1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)酢酸(テンプレートT-8)(15 mg, 0.03 mmol)を含む混合物をTHF(0.5 mL)に懸濁し、TEA(0.022 mL, 0.160 mmol)で処理した。反応混合物を8時間撹拌し、乾固するまで濃縮した。残渣をTFA/DCM(50%, 1 mL)で30分間処理し、Boc基の除去を促進させた。反応混合物を再び乾固するまで濃縮し、アセトニトリル(2 mL)に溶解し、アクロディスク(13 mm, 0.45μｍ, ナイロン膜シリンジフィルター)で濾過し、分取LC/MS(カラム: XBridge C18, 19 x 200 mm; 粒子径: 5μｍ; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(0.1% トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(0.1% トリフルオロ酢酸含有); グラジエント: 10-100%Bで10分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 20 mL/分）で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥し、N-(2-アミノエチル)-2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)オキシ)アセトアミド・TFA(4.5 mg, 25%)を得た。 MS (M+1) m/z: 412.1. LC 保持時間：1.23分[QC-ACN-TFA-XB]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.67 (s, 1H), 8.14 (br s, 1H), 7.08 (br d, J=8.7 Hz, 1H), 7.04-6.97 (m, 1H), 6.92-6.80 (m, 3H), 6.63 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.38 (br m, 1H), 3.19-3.07 (m, 2H), 2.63 (br s, 2H), 1.20 (br d, J=6.8 Hz, 6H).
【０１６７】
下記の実施例は、実施例117の一般的な方法に従って製造した。
【表２４】
2021506816.tif 000134
【表２５】
2021506816.tif 000135
【表２６】
2021506816.tif 000136
【表２７】
2021506816.tif 000137
【表２８】
2021506816.tif 000138
【０１６８】
下記の実施例は、上記に記載の一般的な方法に従って製造した。
【表２９】
2021506816.tif 000139
【表３０】
2021506816.tif 000140
【表３１】
2021506816.tif 000141
【表３２】
2021506816.tif 000142
【表３３】
2021506816.tif 000143
【０１６９】
(生物学的アッセイ)
本発明の化合物の薬理的性質は多数の生物学的アッセイにより確認され得る。次に示される生物学的アッセイを、本発明の化合物に対して行った。
【０１７０】
TLR7/8/9 阻害レポーターアッセイ
ヒトTLR7、TLR8またはTLR9受容体を過剰発現させるHEK-BlueTM細胞(Invivogen)を、5つのNF-κBおよびAP-1の結合部位と融合したIFN-β最小プロモーターのコントロール下で、誘導性SEAP(分泌型胎盤アルカリホスファターゼ)レポーター遺伝子を用いて、これらの受容体の阻害剤をスクリーニングするのに使用した。簡潔に言えば、384ウェルプレート(Greiner)に細胞を播種し(細胞数：15000/ウェル(TLR7)、20,000/ウェル(TLR8)、および25,000/ウェル(TLR9))、次いで被験化合物/DMSO溶液で処理し、0.05nM-50μMの最終用量反応の濃度範囲を得る。予め室温で30分化合物で処理した後、細胞を次いでTLR7リガンド(最終濃度7.5μMのガーディキモド)、TLR8リガンド(最終濃度15.9μMのR848)またはTLR9リガンド(最終濃度5nMのODN2006)で刺激し、SEAP産生を誘発するNF-κBおよびAP-1を活性化する。22時間インキュベート(37℃, 5% CO2)後、SEAPレベルは、メーカーの仕様書に従って、HEK-BlueTM検出薬(Invivogen)およびSEAPの検出が可能である細胞培養液を加えて決定する。阻害率は、DMSOのみをプラスしたアゴニストで処理したウェル中に存在するHEK-Blueシグナルの減少率(%)を、公知の阻害剤で処理したウェルと比較して決定する。
【表３４】
2021506816.tif 000144
【表３５】
2021506816.tif 000145
【表３６】
2021506816.tif 000146
【表３７】
2021506816.tif 000147
【表３８】
2021506816.tif 000148
【国際調査報告】
2021506816.tif 000188
2021506816.tif 000189
2021506816.tif 000190