(57)【要約】  白金ベースの化学療法剤を受けている患者における聴覚毒性を排除又は低減するための方法を本明細書に記載する。特に、小児患者における聴覚毒性を低減する方法である。本明細書に記載される方法は、聴覚毒性を低減するために、有効量のチオ硫酸ナトリウムを、それを必要とする患者に投与することを含む。【選択図】図４０
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量のチオ硫酸ナトリウムを小児患者に投与することを含む、癌を有し、白金ベースの化学療法剤を受けている小児患者における聴覚毒性を低減する方法。
【請求項２】
小児患者が聴覚毒性を被る可能性を低減するために、有効量のチオ硫酸ナトリウムを小児患者に投与することを含む、癌を有し、白金ベースの化学療法剤を受けている小児患者を予防的に治療する方法。
【請求項３】
有効量のチオ硫酸ナトリウムを小児患者に投与することを含む、癌を有し、白金ベースの化学療法剤を受けている小児患者における長期聴覚毒性を低減する方法。
【請求項４】
有効量のチオ硫酸ナトリウムを小児患者に投与することを含む、癌を有し、白金ベースの化学療法剤を受けている小児患者の耳腔におけるシスプラチンの濃度を低下させる方法であって、実質的にシスプラチンは耳腔において検出可能でなく、チオ硫酸ナトリウムを投与された小児患者は、白金ベースの化学療法剤から聴覚毒性を被りにくい、方法。
【請求項５】
有効量のチオ硫酸ナトリウムを小児患者に投与することを含む、小児患者における白金ベースの化学療法化合物の投与に関連する聴覚毒性効果を阻害する方法。
【請求項６】
小児患者が、遺伝子座ｒｓ  １８７２３２８において遺伝子ＡＣＹＰ２に一塩基多型を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
チオ硫酸ナトリウムを投与された小児患者が、チオ硫酸ナトリウムを投与されていない小児患者よりも、聴覚毒性を経験する可能性が約２０％〜約７５％低い、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
チオ硫酸ナトリウムを投与された小児患者が、チオ硫酸ナトリウムを投与されていない小児患者よりも、聴覚毒性を経験する可能性が約５０％低い、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
聴覚毒性が、聴力損失、平衡障害、耳鳴、又は聴覚感受性、又はそれらの組み合わせを含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
白金ベースの化学療法剤が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、及びサトラプラチンから選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
白金ベースの化学療法剤がシスプラチンである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
癌が限局性又は播種性である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
癌が限局性である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
治療される癌が、胚細胞腫瘍、肝芽腫、髄芽腫、神経芽腫、及び骨肉腫から選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
癌が肝芽腫である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
癌が、標準リスク癌、中リスク癌、又は高リスク癌である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
癌が、標準リスク癌又は中リスク癌である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
癌が、標準リスク癌又は中リスク肝芽腫である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
小児患者が１週齢〜１８歳である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
小児患者が約１２歳以下である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
小児患者が約５歳以下である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
小児患者が約２歳以下である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
小児患者が約１歳以下である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
チオ硫酸ナトリウムが、白金ベースの化学療法剤の投与の前、同時、又は後に投与される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
チオ硫酸ナトリウムが、白金ベースの化学療法剤の投与の約０．５時間〜約１０時間後に投与される、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
チオ硫酸ナトリウムが静脈内投与される、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
チオ硫酸ナトリウムの有効量は、白金ベースの化学療法剤の１周期当たり約５ｇ／ｍ２〜約２５ｇ／ｍ２である、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
患者は、白金ベースの化学療法剤の１周期当たり約１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ又は約１０ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２の用量で治療されている、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
聴覚毒性が、耳鳴機能指数、Ｂｒｏｃｋ等級付け、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｐｅｅｃｈ−Ｌａｎｇｕａｇｅ−Ｈｅａｒｉｎｇ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ基準、又はＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｂｏｓｔｏｎ  Ｏｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  Ｓｃａｌｅ：を含む１つ以上の基準により決定される、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
聴覚毒性が、５００Ｈｚ、１，０００Ｈｚ、２，０００Ｈｚ、４，０００Ｈｚ、又は８，０００Ｈｚ、又はそれらの周波数の組み合わせを含む１つ以上の周波数で聴力損失を測定することによって決定され、聴力の変化は、患者が白金ベースの化学療法剤又はチオ硫酸ナトリウム、又はその両方を受ける前のベースライン測定値と比較して計算される、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
聴覚毒性が、以下を含む１つ以上の基準により決定される、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法：
ａ）単一周波数で２０ｄＢの損失により測定される聴力の低下；
ｂ）２つの連続した周波数で１０ｄＢの損失により測定される聴力の低下；
ｃ）応答が以前に得られた３つの連続した周波数における応答損失；
ｄ）以下を特徴とする、両側性高周波聴力の低下：
ｉ）全周波数で＜４０ｄＢの聴力損失、これはグレード０又は最小聴力損失を示す；
ｉｉ）８，０００Ｈｚのみで＞４０ｄＢの聴力損失、これはグレード１又は軽度聴力損失を示す；
ｉｉｉ）４，０００Ｈｚ以上で＞４０ｄＢの聴力損失、これはグレード２又は中等度の聴力損失を示す；
ｉｖ）２，０００Ｈｚ以上で４０ｄＢの聴力損失、これはグレード３又は著明な聴力損失を示す；
ｖ）１，０００Ｈｚ以上で＞４０ｄＢの聴力損失、これはグレード４又は重度の聴力損失を示す；又は
ｅ）以下を特徴とする聴力の低下：
ｉ）全周波数で＜２０ｄＢの聴力損失、これはグレード０又は聴力損失を示す；
ｉｉ）４，０００Ｈｚ超で＞２０ｄＢのＨＬ、これはグレード１の聴力損失を示す；
ｉｉｉ）４，０００Ｈｚ以上で＞２０ｄＢのＨＬ、これはグレード２の聴力損失を示す；
ｉｖ）２，０００Ｈｚ又は３，０００Ｈｚで＞２０ｄＢのＨＬ、これはグレード３の聴力損失を示す；
ｖ）２，０００Ｈｚ以上で＞４０ｄＢのＨＬ、これはグレード１の聴力損失を示す、又は
ｆ）耳鳴機能指数の改善；また
聴力の変化は、患者が白金ベースの化学療法剤又はチオ硫酸ナトリウム又はその両方を受ける前のベースライン測定値に対して計算される。
【請求項３２】
チオ硫酸ナトリウムを投与された小児患者が、チオ硫酸ナトリウムを投与されていない小児患者と比較して、基準ｄ）によって評価される聴覚毒性の減少を有する、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
チオ硫酸ナトリウムの投与が、チオ硫酸ナトリウムを投与されていない小児患者と比較して、血清クレアチニンの増加又は糸球体濾過速度の減少をもたらさない、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
チオ硫酸ナトリウムの投与が、チオ硫酸ナトリウムを投与されていない小児患者と比較して、無再発生存又は全生存に影響を及ぼさない、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
チオ硫酸ナトリウムの投与が、発熱性好中球減少症、感染症、低マグネシウム血症、高ナトリウム血症、嘔吐、又は悪心を含む１つ以上の有害事象の発生率の増加につながらない、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
聴覚毒性が、白金ベースの化学療法剤及びチオ硫酸ナトリウムの投与後少なくとも４週間の時点で測定される、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
以下を含む、小児患者における肝芽腫を治療するための投薬レジメン：
ａ）シスプラチンの１周期当たり約１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ又は約１０ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２の用量を投与すること；
ｂ）シスプラチンの１周期当たり約５ｇ／ｍ２〜約２５ｇ／ｍ２のチオ硫酸ナトリウムを投与すること、ここでチオ硫酸ナトリウムは、シスプラチンの投与後約２時間〜約６時間で投与され；また
投薬レジメンは、小児患者に投与される場合、チオ硫酸ナトリウムを含まない投薬レジメンと比較して、聴覚毒性の減少を達成し、ここで聴覚毒性は、以下から選択される１つ以上の基準により決定される：
ａ）単一周波数で２０ｄＢの損失により測定される聴力の低下；
ｂ）２つの連続した周波数で１０ｄＢの損失により測定される聴力の低下；
ｃ）応答が以前に得られた３つの連続した周波数における応答損失；
ｄ）以下の基準を特徴とする、両側性高周波聴力の低下：
ｉ）全周波数で＜４０ｄＢの聴力損失、これはグレード０又は最小聴力損失を示す；
ｉｉ）８，０００Ｈｚのみで≧０ｄＢの聴力損失、これはグレード１又は軽度聴力損失を示す；
ｉｉｉ）４，０００Ｈｚ以上で≧４０ｄＢの聴力損失、これはグレード２又は中等度の聴力損失を示す；
ｉｖ）２，０００Ｈｚ以上で≧４０ｄＢの聴力損失、これはグレード
３又は著明な聴力損失を示す；
ｖ）１，０００Ｈｚ以上で≧４０ｄＢの聴力損失、これはグレード
４又は重度の聴力損失を示す；又は
ｅ）以下の基準を特徴とする聴力の低下：
ｉ）全周波数で≦２０ｄＢの聴力損失、これはグレード０又は聴力損失を示す；
ｉｉ）４，０００Ｈｚ超で＞２０ｄＢのＨＬ、これはグレード１の聴力損失を示す；
ｉｉｉ）４，０００Ｈｚ以上で＞２０ｄＢのＨＬ、これはグレード２の聴力損失を示す；
ｉｖ）２，０００Ｈｚ又は３，０００Ｈｚで＞２０ｄＢのＨＬ、これはグレード３の聴力損失を示す；
ｖ）２，０００Ｈｚ以上で＞４０ｄＢのＨＬ、これはグレード１の聴力損失を示す；
聴力の変化は、患者が白金ベースの化学療法剤又はチオ硫酸ナトリウム又はその両方を受ける前のベースライン測定値に対して計算される。
【請求項３８】
標準リスク又は中リスクの肝芽腫を有し、シスプラチンの１周期当たり約１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ又は約１０ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２の用量を受けている約１２歳以下の小児患者における聴覚毒性を低減する方法であって、シスプラチンの投与後約６時間でシスプラチンの１周期当たり約５ｇ／ｍ２〜約２５ｇ／ｍ２のチオ硫酸ナトリウムを投与することを含み、聴覚毒性は、以下から選択される１つ以上の基準により決定される、方法：
ａ）単一周波数で２０ｄＢの損失により測定される聴力の低下；
ｂ）２つの連続した周波数で１０ｄＢの損失により測定される聴力の低下；
ｃ）応答が以前に得られた３つの連続した周波数における応答損失；
ｄ）以下の基準を特徴とする、両側性高周波聴力の低下：
ｉ）全周波数で＜４０ｄＢの聴力損失、これはグレード０又は最小聴力損失を示す
ｉｉ）８，０００Ｈｚのみで≧４０ｄＢの聴力損失、これはグレード１又は軽度聴力損失を示す；
ｉｉｉ）４，０００Ｈｚ以上で≧４０ｄＢの聴力損失、これはグレード２又は中等度の聴力損失を示す；
ｉｖ）２，０００Ｈｚ以上で≧４０ｄＢの聴力損失、これはグレード３又は著明な聴力損失を示す；
ｖ）１，０００Ｈｚ以上で≧４０ｄＢの聴力損失、これはグレード４又は重度の聴力損失を示す；又は
ｅ）以下の基準を特徴とする聴力の低下：
ｉ）全周波数で≦２０ｄＢの聴力損失、これはグレード０又は聴力損失を示す；
ｉｉ）４，０００Ｈｚ超で＞２０ｄＢのＨＬ、これはグレード１の聴力損失を示す；
ｉｉｉ）４，０００Ｈｚ以上で＞２０ｄＢのＨＬ、これはグレード２の聴力損失を示す；
ｉｖ）２，０００Ｈｚ又は３，０００Ｈｚで＞２０ｄＢのＨＬ、これはグレード３の聴力損失を示す；
ｖ）２，０００Ｈｚ以上で＞４０ｄＢのＨＬ、これはグレード１の聴力損失を示す；
聴力の変化は、患者が白金ベースの化学療法剤又はチオ硫酸ナトリウム又はその両方を受ける前のベースライン測定値に対して計算され；また
チオ硫酸ナトリウムの投与は、チオ硫酸ナトリウムを投与されていない小児患者と比較して、無再発生存又は全生存に実質的に影響を及ぼさず；また
チオ硫酸ナトリウムの投与は、発熱性好中球減少症、感染症、低マグネシウム血症、高ナトリウム血症、嘔吐、又は悪心を含む１つ以上の有害事象の発生率の増加に実質的につながらない。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年１１月２９日に出願された米国特許出願第１５／８２６，２４３号の利益を主張し、その全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
技術分野
【０００２】
白金ベースの化学療法剤を受けている患者における聴覚毒性を排除又は低減するための方法を本明細書に記載する。特に、小児患者における聴覚毒性を低減する方法を記載する。
【０００３】
政府の利益
本発明は、米国国立衛生研究所によって与えられたＲ０１−ＣＡ１３７４８８及びＲ０１−ＮＳ０４４６８７の下で米国政府による支援を受けてなされた。米国政府は、本発明における所定の権利を有する。
【背景技術】
【０００４】
背景
白金ベースの治療薬は、神経芽細胞腫、肝芽腫、髄芽腫、骨肉腫、悪性胚細胞腫瘍及び鼻咽頭癌を含む様々な小児悪性腫瘍に使用される治療レジメンの非常に重要な構成要素である。残念ながら、一般的に使用される用量及びスケジュールでは、シスプラチン及びカルボプラチン等の白金ベースの治療薬は、進行性、両側性、不可逆性、及びしばしば耳鳴を伴う聴力損失をしばしば引き起こす。白金化学療法に基づく聴力損失は、蝸牛外有毛細胞の死滅により、全ての聴力周波数に影響を及ぼす可能性がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
これらの毒性は、用量を制限する可能性があり、特に認知、心理社会的及び発話発達のために聴力が正常であることに重大な依存を有する幼児では、しばしば臨床的に重要である。約４０％の小児がシスプラチン誘発性聴力損失を発症し、特定の脆弱なグループでは、ほぼ１００％の発症率である。小児科における軽度の聴力損失の影響でさえも、とりわけ、言語習得、学習、学習能力、社会的及び感情的発達、並びに生活の質の低下に伴って、かなりのものである。従って、白金ベースの治療薬の有効性を損なわないこれらの患者の聴覚毒性及び聴力損失を減少させるために、小児患者を治療するための安全かつ有効な方法が必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の概要
白金ベースの化学療法剤を受けた患者における聴覚毒性を低減するための方法を本明細書に記載する。特に、小児患者における聴覚毒性を低減するための方法を記載する。この方法は、白金ベースの化学療法剤の投与後に、有効量のチオ硫酸ナトリウム（ＳＴＳ）を患者に投与することを含む。本明細書に記載されるように、ＳＴＳの投与は、白金ベースの化学療法剤の効力に悪影響を及ぼさず、小児患者における聴覚毒性の発生率及び重症度を減少させることが見出された。
【０００７】
一実施形態は、有効量のチオ硫酸ナトリウムを患者に投与することを含む、癌を有し、白金ベースの化学療法剤を受けている患者における聴覚毒性を低減する方法である。
【０００８】
別の実施形態は、患者が聴覚毒性を被る可能性を低減するために、有効量のチオ硫酸ナトリウムを患者に投与することを含む、癌を有し、白金ベースの化学療法剤を受けている患者を予防的に治療する方法である。
【０００９】
別の実施形態は、有効量のチオ硫酸ナトリウムを患者に投与することを含む、癌を有し、白金ベースの化学療法剤を受けている患者における長期聴覚毒性を低減する方法である。
【００１０】
別の実施形態は、有効量のチオ硫酸ナトリウムを患者に投与することを含む、癌を有し、白金ベースの化学療法剤を受けている患者の耳腔におけるシスプラチンの濃度を低下させる方法であり、実質的にシスプラチンは耳腔において検出可能でなく、チオ硫酸ナトリウムを投与された患者は、白金ベースの化学療法剤から聴覚毒性を被りにくい。
【００１１】
別の実施形態は、有効量のチオ硫酸ナトリウムを患者に投与することを含む、患者における白金ベースの化学療法化合物の投与に関連する聴覚毒性効果を阻害する方法である。
【００１２】
本明細書に記載されるいくつかの実施形態では、患者は、遺伝子座ｒｓ  １８７２３２８において遺伝子ＡＣＹＰ２に一塩基多型を有する。いくつかの実施形態では、チオ硫酸ナトリウムを投与された患者は、チオ硫酸ナトリウムを投与されていない患者よりも、聴覚毒性を経験する可能性が約２０％〜約７５％低い。いくつかの実施形態では、チオ硫酸ナトリウムを投与された患者は、チオ硫酸ナトリウムを投与されていない患者よりも、聴覚毒性を経験する可能性が約５０％低い。いくつかの実施形態では、聴覚毒性は、聴力損失、平衡障害、耳鳴、又は聴覚感受性、又はそれらの組み合わせを含む。
【００１３】
本明細書に記載されるいくつかの実施形態では、白金ベースの化学療法剤は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、及びサトラプラチンから選択される。いくつかの実施形態では、白金ベースの化学療法剤は、シスプラチンである。
【００１４】
いくつかの実施形態では、治療される癌は、限局性又は播種性である。
【００１５】
いくつかの実施形態では、治療される癌は、限局性である。いくつかの実施形態では、治療される癌は、胚細胞腫瘍、肝芽腫、髄芽腫、神経芽腫、及び骨肉腫から選択される。いくつかの実施形態では、治療される癌は、肝芽腫である。いくつかの実施形態では、治療される癌は、標準リスク癌、中リスク癌、又は高リスク癌である。いくつかの実施形態では、治療される癌は、標準リスク癌又は中リスク癌である。いくつかの実施形態では、治療される癌は、標準リスク又は中リスクの肝芽腫である。
【００１６】
いくつかの実施形態では、チオ硫酸ナトリウムは、白金ベースの化学療法剤の投与の前、同時、又は後に投与される。いくつかの実施形態では、チオ硫酸ナトリウムは、白金ベースの化学療法剤の投与の約０．５時間〜約１０時間後に投与される。いくつかの実施形態では、チオ硫酸ナトリウムは、静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、チオ硫酸ナトリウムの有効量は、白金ベースの化学療法剤の１周期当たり約５ｇ／ｍ２〜約２５ｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態では、患者は、白金ベースの化学療法剤の１周期当たり約１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ又は約１０ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２の用量で治療されている。
【００１７】
本明細書に記載されるいくつかの実施形態では、聴覚毒性は、以下を含む１つ以上の基準により決定される：耳鳴機能指数、Ｂｒｏｃｋ等級付け、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｐｅｅｃｈ−Ｌａｎｇｕａｇｅ−Ｈｅａｒｉｎｇ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ基準、又はＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｂｏｓｔｏｎ  Ｏｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  Ｓｃａｌｅ。いくつかの実施形態では、聴覚毒性は、５００Ｈｚ、１，０００Ｈｚ、２，０００Ｈｚ、４，０００Ｈｚ、又は８，０００Ｈｚ、又はそれらの周波数の組み合わせを含む１つ以上の周波数で聴力損失を測定することによって決定され、聴力の変化は、患者が白金ベースの化学療法剤又はチオ硫酸ナトリウム、又はその両方を受ける前のベースライン測定値と比較して計算される。
【００１８】
本明細書に記載されるいくつかの実施形態では、聴覚毒性は、以下を含む１つ以上の基準により決定され：ａ）単一周波数で２０ｄＢの損失により測定される聴力の低下；ｂ）２つの連続した周波数で１０ｄＢの損失により測定される聴力の低下；ｃ）応答が以前に得られた３つの連続した周波数における応答損失；ｄ）以下を特徴とする、両側性高周波聴力の低下：ｉ）全周波数で＜４０ｄＢの聴力損失、これはグレード０又は最小聴力損失を示す；ｉｉ）８，０００Ｈｚのみで≧４０ｄＢの聴力損失、これはグレード１又は軽度聴力損失を示す；ｉｉｉ）４，０００Ｈｚ以上で≧４０ｄＢの聴力損失、これはグレード２又は中等度の聴力損失を示す；ｉｖ）２，０００Ｈｚ以上で≧４０ｄＢの聴力損失、これはグレード３又は顕著な聴力損失を示す；ｖ）１，０００Ｈｚ以上で≧４０ｄＢの聴力損失、これはグレード４又は重度の聴力損失を示す；又はｅ）以下を特徴とする聴力の低下：ｉ）全周波数で≦２０ｄＢの聴力損失、これはグレード０又は聴力損失を示す；ｉｉ）４，０００Ｈｚ超で＞２０ｄＢのＨＬ、これはグレード１の聴力損失を示す；ｉｉｉ）４，０００Ｈｚ以上で＞２０ｄＢのＨＬ、これはグレード２の聴力損失を示す；ｉｖ）２，０００Ｈｚ又は３，０００Ｈｚで＞２０ｄＢのＨＬ、これはグレード３の聴力損失を示す；ｖ）２，０００Ｈｚ以上で＞４０ｄＢのＨＬ、これはグレード１の聴力損失を示す，又はｆ）耳鳴機能指数の改善；また、聴力の変化は、患者が白金ベースの化学療法剤又はチオ硫酸ナトリウム又はその両方を受ける前のベースライン測定値に対して計算される。いくつかの実施形態では、チオ硫酸ナトリウムを投与された小児患者は、チオ硫酸ナトリウムを投与されていない小児患者と比較して、上記の基準ｄ）によって評価される聴覚毒性の減少を有する。
【００１９】
本明細書に記載されるいくつかの実施形態では、患者へのチオ硫酸ナトリウムの投与は、チオ硫酸ナトリウムを投与されていない患者と比較して、血清クレアチニンの増加又は糸球体濾過速度の減少をもたらさない。
【００２０】
いくつかの実施形態では、患者へのチオ硫酸ナトリウムの投与は、チオ硫酸ナトリウムを投与されていない患者と比較して、無再発生存又は全生存に影響を及ぼさない。いくつかの実施形態では、患者へのチオ硫酸ナトリウムの投与は、発熱性好中球減少症、感染症、低マグネシウム血症、高ナトリウム血症、嘔吐、又は悪心を含む１つ以上の有害事象の発生率の増加につながらない。
【００２１】
本明細書に記載されるいくつかの実施形態では、聴覚毒性は、患者への白金ベースの化学療法剤及びチオ硫酸ナトリウムの投与後少なくとも４週間の時点で測定される。
【００２２】
本明細書に記載されるいくつかの実施形態では、患者は、小児患者である。本明細書に記載されるいくつかの実施形態では、小児患者は、１週齢〜１８歳である。いくつかの実施形態では、小児患者は、約１２歳以下である。いくつかの実施形態では、小児患者は、約５歳以下である。いくつかの実施形態では、小児患者は、約２歳以下である。いくつかの実施形態では、小児患者は、約１歳以下である。
【００２３】
別の実施形態は、以下を含む、小児患者における肝芽腫を治療するための投薬レジメンである：ａ）シスプラチンの１周期当たり約１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ又は約１０ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２の用量を投与すること；ｂ）シスプラチンの１周期当たり約５ｇ／ｍ２〜約２５ｇ／ｍ２のチオ硫酸ナトリウムを投与すること、ここでチオ硫酸ナトリウムは、シスプラチンの投与後約２時間〜約６時間で投与され；また投薬レジメンは、小児患者に投与される場合、チオ硫酸ナトリウムを含まない投薬レジメンと比較して、聴覚毒性の減少を達成し、ここで聴覚毒性は、以下から選択される１つ以上の基準により決定される：ａ）単一周波数で２０ｄＢの損失により測定される聴力の低下；ｂ）２つの連続した周波数で１０ｄＢの損失により測定される聴力の低下；ｃ）反応が以前に得られた３つの連続した周波数における反応損失；ｄ）以下の基準を特徴とする、両側性高周波聴力の低下：ｉ）全周波数で＜４０ｄＢの聴力損失、これはグレード０又は最小聴力損失を示す；ｉｉ）８，０００Ｈｚのみで≧４０ｄＢの聴力損失、これはグレード１又は軽度聴力損失を示す；ｉｉｉ）４，０００Ｈｚ以上で≧４０ｄＢの聴力損失、これはグレード２又は中等度の聴力損失を示す；ｉｖ）２，０００Ｈｚ以上で≧４０ｄＢの聴力損失、これはグレード３又は顕著な聴力損失を示す；ｖ）１，０００Ｈｚ以上で≧４０ｄＢの聴力損失、これはグレード４又は重度の聴力損失を示す；又はｅ）以下の基準を特徴とする聴力の低下：ｉ）全周波数で≦２０ｄＢの聴力損失、これはグレード０又は聴力損失を示す；ｉｉ）４，０００Ｈｚ超で＞２０ｄＢのＨＬ、これはグレード１の聴力損失を示す；ｉｉｉ）４，０００Ｈｚ以上で＞２０ｄＢのＨＬ、これはグレード２の聴力損失を示す；ｉｖ）２，０００Ｈｚ又は３，０００Ｈｚで＞２０ｄＢのＨＬ、これはグレード３の聴力損失を示す；ｖ）２，０００Ｈｚ以上で＞４０ｄＢのＨＬ、これはグレード１の聴力損失を示す；聴力の変化は、患者が白金ベースの化学療法剤又はチオ硫酸ナトリウム又はその両方を受ける前のベースライン測定値に対して計算される。
【００２４】
別の実施形態は、聴標準リスク又は中リスクの肝芽腫を有し、シスプラチンの１周期当たり約１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ又は約１０ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２の用量を受けている、約１２歳未満の小児患者における聴覚毒性を低減する方法であり、該方法は、シスプラチンの投与の約６時間後に、シスプラチンの１周期当たり約５ｇ／ｍ２〜約２５ｇ／ｍ２のチオ硫酸ナトリウムを投与することを含み、聴覚毒性は、以下から選択される１つ以上の基準により決定される：ａ）単一周波数で２０ｄＢの損失により測定される聴力の低下；ｂ）２つの連続した周波数で１０ｄＢの損失により測定される聴力の低下；ｃ）反応が以前に得られた３つの連続した周波数における反応損失；ｄ）以下の基準を特徴とする、両側性高周波聴力の低下：ｉ）全周波数で＜４０ｄＢの聴力損失、これはグレード０又は最小聴力損失を示す；ｉｉ）８，０００Ｈｚのみで≧４０ｄＢの聴力損失、これはグレード１又は軽度聴力損失を示す；ｉｉｉ）４，０００Ｈｚ以上で≧４０ｄＢの聴力損失、これはグレード２又は中等度の聴力損失を示す；ｉｖ）２，０００Ｈｚ以上で≧４０ｄＢの聴力損失、これはグレード３又は顕著な聴力損失を示す；ｖ）１，０００Ｈｚ以上で≧４０ｄＢの聴力損失、これはグレード４又は重度の聴力損失を示す；又はｅ）以下の基準を特徴とする聴力の低下：ｉ）全周波数で≦２０ｄＢの聴力損失、これはグレード０又は聴力損失を示す；ｉｉ）４，０００Ｈｚ超で＞２０ｄＢのＨＬ、これはグレード１の聴力損失を示す；ｉｉｉ）４，０００Ｈｚ以上で＞２０ｄＢのＨＬ、これはグレード２の聴力損失を示す；ｉｖ）２，０００Ｈｚ又は３，０００Ｈｚで＞２０ｄＢのＨＬ、これはグレード３の聴力損失を示す；ｖ）２，０００Ｈｚ以上で＞４０ｄＢのＨＬ、これはグレード１の聴力損失を示す；聴力の変化は、患者が白金ベースの化学療法剤又はチオ硫酸ナトリウム又はその両方を受ける前のベースライン測定値に対して計算され；また、チオ硫酸ナトリウムの投与は、チオ硫酸ナトリウムを投与されていない小児患者と比較して、無再発生存又は全生存に実質的に影響を及ぼさず；また、チオ硫酸ナトリウムの投与は、発熱性好中球減少症、感染症、低マグネシウム血症、高ナトリウム血症、嘔吐、又は悪心を含む１つ以上の有害事象の発生率の増加に実質的につながらない。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】図１は、対照又はＳＴＳ治療のいずれかの患者適格性及び試験群、並びに実施例１の試験の主要エンドポイント分析に含まれる患者数の流れ図である。
【図２】図２は、実施例１の研究に登録された患者の人口統計を提供する表である。
【図３】図３は、実施例１の研究の対照（観察）群及びＳＴＳ群の両方における患者腫瘍型の分類を提供する表である。
【図４】図４は、実施例１の研究の対照（観察）群及びＳＴＳ群の両方における患者腫瘍型と、関連する無事象生存（ＥＦＳ）及び全生存（ＯＳ）に関する追加の分類情報を提供する表である。
【図５Ａ】図５Ａは、実施例１の研究の１２６人の全患者の無事象生存及び全生存を示すカプランマイヤー曲線である；  平均追跡は、２．９年であった。
【図５Ｂ】図５Ｂは実施例１の研究の１２６人の全患者の無事象生存及び全生存を示すカプランマイヤー曲線である；  平均追跡は、２．９年であった。
【図６】図６は、実施例１の研究の観察（対照）群又はＳＴＳ治療群のいずれかについての聴力損失を示す棒グラフである。
【図７】図７は、実施例１の研究の観察（対照）群又はＳＴＳ治療群のいずれかについての聴力損失を示す棒グラフであり、患者は、＜５歳又は＞５歳のいずれかの年齢によって区分された。
【図８】図８は、実施例１の研究の観察（対照）群又はＳＴＳ治療群のいずれかについての聴力損失を示す棒グラフであり、患者は、限局性又は播種性腫瘍のいずれかによって区分された。
【図９】図９は、実施例１の研究の観察（対照）群又はＳＴＳ治療群のいずれかについての聴力損失を示す棒グラフであり、患者は、腫瘍型によって区分された。
【図１０】図１０は、実施例１の研究の治療前及び治療後の閾値を示す、観察（対照）群又はＳＴＳ治療群のいずれかのｄＢでの平均聴力閾値を示すグラフである。
【図１１】図１１は、実施例１の研究に登録された限局性腫瘍を有する患者の人口統計を提供する表である。
【図１２】図１２は、実施例１の研究に登録された限局性腫瘍を有する患者の人口統計を提供する表である。
【図１３】図１３Ａは、実施例１の研究の限局性腫瘍のみを有する患者により区分された無事象生存及び全生存を示すカプランマイヤー曲線である；図１３Ｂは、実施例１の研究の限局性腫瘍のみを有する患者により区分された無事象生存及び全生存を示すカプランマイヤー曲線である；
【図１４】図１４は、実施例１の研究に登録された播種性腫瘍を有する患者の癌の特徴を提供する表である。
【図１５】図１５は、実施例１の研究に登録された播種性疾患を有する患者の人口統計を提供する表である。
【図１６Ａ】図１６Ａは、実施例１の研究の播種性腫瘍のみを有する患者により区分された無事象生存を示すカプランマイヤー曲線である；
【図１６Ｂ】図１６Ｂは、実施例１の研究の播種性腫瘍のみを有する患者により区分された事象全生存及び全生存を示すカプランマイヤー曲線である；
【図１７】図１７は、実施例１の研究の全ての患者について、他の腫瘍の群を除いた無事象生存の事後分析を示すカプランマイヤー曲線である。
【図１８】図１８は、実施例１の研究の全ての患者について、他の腫瘍の群を除いた全生存の事後分析を示すカプランマイヤー曲線である。
【図１９】図１９は、実施例１の研究に登録された胚細胞腫瘍を有する患者の人口統計を提供する表である。
【図２０Ａ】図２０Ａは、実施例１の研究の胚細胞腫瘍を有する患者の無事象生存の分析を示すカプランマイヤー曲線である；
【図２０Ｂ】図２０Ｂは、実施例１の研究の胚細胞腫瘍を有する患者の全生存の分析を示すカプランマイヤー曲線である。
【図２１】図２１は、実施例１の研究に登録された肝芽腫を有する患者の人口統計を提供する表である。
【図２２Ａ】図２２Ａは、実施例１の研究の肝芽腫を有する患者の無事象生存の分析を示すカプランマイヤー曲線である；
【図２２Ｂ】図２２Ｂは、実施例１の研究の肝芽腫を有する患者の全生存の分析を示すカプランマイヤー曲線である。
【図２３】図２３は、実施例１の研究に登録された髄芽腫を有する患者の人口統計を提供する表である。
【図２４Ａ】図２４Ａは、実施例１の研究の髄芽腫を有する患者の無事象生存の分析を示すカプランマイヤー曲線である；
【図２４Ｂ】図２４Ｂは、実施例１の研究の髄芽腫を有する患者の全生存の分析を示すカプランマイヤー曲線である。
【図２５】図２５は、実施例１の研究に登録された神経芽腫腫瘍を有する患者の人口統計を提供する表である。
【図２６Ａ】図２６Ａは、実施例１の研究の神経芽腫腫瘍を有する患者の無事象生存の分析を示すカプランマイヤー曲線である；
【図２６Ｂ】図２６Ｂは、実施例１の研究の神経芽腫腫瘍を有する患者の全生存の分析を示すカプランマイヤー曲線である。
【図２７】図２７は、実施例１の研究に登録された骨肉腫を有する患者の人口統計を提供する表である。
【図２８Ａ】図２８Ａは、実施例１の研究の骨肉腫を有する患者の無事象生存の分析を示すカプランマイヤー曲線である；
【図２８Ｂ】図２８Ｂは、実施例１の研究の骨肉腫を有する患者の全生存の分析を示すカプランマイヤー曲線である。
【図２９Ａ】図２９Ａは、実施例１の研究の全患者について、他の腫瘍の群を除いた無事象生存の事後分析を示すカプランマイヤー曲線である
【図２９Ｂ】図２９Ｂは、実施例１の研究の全患者について、他の腫瘍の群を除いた全生存の事後分析を示すカプランマイヤー曲線である
【図３０】図３０は、実施例１の研究に登録された５歳未満の患者の人口統計を提供する表である。
【図３１】図３１は、実施例１の研究に登録された５歳未満の患者に関する腫瘍の特徴を提供する表である。
【図３２Ａ】図３２Ａは、実施例１の研究の５歳未満の患者の無事象生存の分析を示すカプランマイヤー曲線である；
【図３２Ｂ】図３２Ｂは、実施例１の研究の５歳未満の患者の全生存の分析を示すカプランマイヤー曲線である。
【図３３】図３３は、実施例１の研究に登録された５歳以上の患者の人口統計を提供する表である。
【図３４】図３４は、実施例１の研究に登録された５歳以上の患者に関する腫瘍の特徴を提供する表である。
【図３５Ａ】図３５Ａは、実施例１の研究の５歳以上の患者の無事象生存の分析を示すカプランマイヤー曲線である。
【図３５Ｂ】図３５Ｂは、実施例１の研究の５歳以上の患者の全生存の分析を示すカプランマイヤー曲線である。
【図３６】図３６は、実施例２の研究のための研究設計を示す概略図である。
【図３７】図３７は、対照又はＳＴＳ治療のいずれかの患者適格性及び試験群、並びに実施例１の試験の主要エンドポイント分析に含まれる患者数の流れ図である。
【図３８】図３８は、実施例２の研究に登録された患者の人口統計を提供する表である。
【図３９】図３９は、実施例２の研究の対照群（シスプラチン治療のみ）及びシスプラチン＋ＳＴＳ群の両方について、グレード３又は４の発熱性好中球減少症、発明、低マグネシウム血症、高ナトリウム血症、嘔吐、及び悪心を含む有害事象の発生率を示す表である。
【図４０】図４０は、実施例２の研究のシスプラチン又はシスプラチン＋ＳＴＳのいずれかの治療群によるＢｒｏｃｋグレード＞１に従った聴力結果を示す棒グラフである。
【図４１】図４１は、実施例２の研究のシスプラチン又はシスプラチン＋ＳＴＳのいずれかの治療群によるＢｒｏｃｋグレード０〜４に従った聴力結果を示す棒グラフである。
【図４２Ａ】図４２Ａは、実施例２の研究に登録された治療群によって分離された患者の無事象生存の分析を示すカプランマイヤー曲線である；  メジアン追跡は、５２カ月であった。
【図４２Ｂ】図４２Ｂは、実施例２の研究に登録された治療群によって分離された患者の全生存の分析を示すカプランマイヤー曲線である；メジアン追跡は、５２カ月であった。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
詳細な説明
「患者」という用語は、哺乳類及びヒトを含む任意の対象を指す。患者は、疾患を有するか、又は疾患を有することが疑われ、従って薬物で治療されている。場合によっては、患者は、イヌ、ニワトリ、ネコ、ウマ、又は霊長類等の哺乳類である。場合によっては、本明細書で使用される「患者」という用語は、ヒト（例えば、男性、女性、又は小児）を指す。場合によっては、本明細書で使用される「患者」という用語は、動物モデル研究の実験動物を指す。患者又は対象は、任意の年齢、性別、又はそれらの組み合わせのものであり得る。本明細書に更に記載されるいくつかの実施形態では、患者は、シスプラチン等の白金ベースの化学療法剤で治療され、その後、薬物チオ硫酸ナトリウムが投与される。
【００２７】
「小児患者」という用語は、小児の哺乳類及びヒトを指す。場合によっては、患者は、イヌ、ニワトリ、ネコ、ウマ、又は霊長類、又は子犬、チック（chic）、子猫、雄の子馬若しくは雌の子馬、又は幼児等の哺乳類である。小児患者は、任意の民族又は性別であり得る。小児患者は任意の年齢であってもよく、これは、医学及び獣医学における小児患者であることが当業者に理解されるであろう。例えば、ヒト小児患者は、２１歳までの新生児であり得る。新生児は、生後１カ月であると理解され；幼児は、１か月から２歳であり；小児は、２歳から１２歳であり；青年は、１２〜２１歳である。小児患者は、疾患を有するか、又は疾患を有することが疑われ、従って薬物で治療されている。本明細書に更に記載されるいくつかの実施形態では、小児患者は、シスプラチン等の白金ベースの化学療法剤で治療され、その後、薬物チオ硫酸ナトリウムが投与される。
【００２８】
「聴覚毒性」という用語は、耳に影響を及ぼす任意の種類の毒性を指す。毒性は、蝸牛（例えば、蝸牛毒性）、蝸牛毛細胞、聴覚神経、又は前庭系、又は耳に見られるこれらの系のいずれか、又はこれらの系のいずれかを組み合わせたものに対するものであり得る。毒性は、聴力損失、感音聴力損失、平衡障害、耳鳴、又は聴覚感受性、又はそれらの組み合わせとして発現し得る。聴力損失に言及する場合、聴力損失の原因となる毒性の量は、軽度、中等度、重度、著明、又は全体として完全な聴力損失になることがある。あるいは、聴力損失は、高周波数及び低周波数の両方、並びに哺乳類の聴覚に通常の周波数の全ての反復を含む特定の周波数で存在し得る。毒性は、片側性、両側性、両側性対称性、又は両側性非対称性であり得、一方の耳が他方よりも影響を受ける。
【００２９】
本明細書で使用される「生物学的サンプル」又は「サンプル」という用語は、患者から得られた又は患者に由来するサンプルを指す。例として、生物学的サンプルは、体液、血液、全血、血漿、血清、粘液分泌物、唾液、脳脊髄液（ＣＳＦ）、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）、尿、眼の体液（例えば、硝子体液、房水）、リンパ液、リンパ節組織、脾臓組織、骨髄、及び聴覚腔からの体液からなる群から選択される材料を含む。
【００３０】
本明細書に記載されるように、ＳＴＳは、白金ベースの化学療法剤で治療されている小児患者における聴覚毒性を低減することが見出された。更に、驚くべきことに、１２歳未満の小児は、聴覚毒性の割合がより高く、５歳未満の小児は、更に危険であることが見出された。更に、白金ベースの化学療法剤（即ち、シスプラチン）後のＳＴＳの投与は、これらの小児患者において聴覚毒性を有意に低減することが可能であることが見出された。特に、ＳＴＳは、Ｂｒｏｃｋグレード２及び３の聴覚毒性のような聴覚毒性の重症度を減少させることができることが発見された。更に、シスプラチン曝露の総量又は累積用量は、ＳＴＳ媒介耳保護を妨害しないことが確認された。Ｉ更に、ＳＴＳは、限局性（非播種性）癌と組み合わせて使用される場合、耳保護薬として非常に適切であることが発見された。
【００３１】
ＳＴＳは、還元剤特性を有する水溶性チオール化合物であり、急性シアン化物中毒のための確立された解毒剤として市販されている。ＳＴＳは還元剤であり、シスプラチン腎毒性、カルボプラチン聴覚毒性を予防するために、及び種々の化学療法剤の溢出に対する解毒剤として腫瘍学で使用されている。チオ硫酸ナトリウムがシスプラチンによる腎毒性とカルボプラチンによる聴覚毒性を低減する機序は、完全には解明されていない。提案された作用機序は、そのチオール基に関与し、チオール基はチオ硫酸ナトリウムをフリーラジカルスカベンジャーとして作用させ、及び／又は共有結合によって白金化合物を不活性化する。チオ硫酸ナトリウムは、薬物が同時に又は密接に付与された場合、シスプラチンと不可逆的に反応してＰｔ（Ｓ２Ｏ３）４を形成する。また、チオ硫酸ナトリウムは、シスプラチンの腎臓への送達を減少させ、チオ硫酸ナトリウムが高濃度である腎臓でシスプラチンを中和することにより、腎毒性を防御すると考えられている。ＩＶ注射後、チオ硫酸ナトリウムは細胞外液全体に分配される。チオ硫酸ナトリウムの一部は、肝臓で硫酸塩に変換される。最大９５％が未変化で尿中に排泄される。生物学的半減期は、０．６５時間である（範囲：用量に依存する１６．５〜１８２分）。静脈内に投与されると、ＳＴＳは腎臓により速やかに排泄される。
【００３２】
いかなる理論にも拘束されていないが、シスプラチン誘発性聴覚毒性の予防におけるＳＴＳの生物学的作用には、求電子性白金分子のＳＴＳ結合、活性酸素種の除去、及び蝸牛内リンパにおけるその濃度が含まれると考えられる。従って、単一の有効投与量は、残存する白金化学療法剤を全て除去し、その結果、白金化学療法剤は蓄積し得ず、蝸牛の毛に損傷を引き起こさない。そのシスプラチン結合特性にもかかわらず、２つの第ＩＩＩ相臨床試験の結果から、シスプラチン投与後にＳＴＳを投与した場合、小児患者におけるシスプラチンベースの化学療法剤の有効性に影響がないことが更に実証された。
【００３３】
更に、ＳＴＳは、ドキソルビシン及びエトポシドを含むいくつかの他の非白金ベース化学療法剤の有効性に悪影響を及ぼさない。小細胞肺癌細胞培養のｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験では、ＳＴＳの即時添加又は遅延添加と、その後の７２時間のインキュベートのいずれでも、エトポシドの細胞毒性の低下は示されなかった。同様の研究では、ドキソルビシン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、パクリタキセル又はメトトレキサートのＳＴＳによる抗腫瘍活性の低下は示されなかった。遊離白金含有化合物を除去するその能力により、ＳＴＳは、本明細書の実施例において更に記載されるように、臨床において広範に試験され、小児患者のための非常に有効な耳保護化合物であることが見出された。
【００３４】
癌を有し、癌の治療のために白金ベースの化学療法剤を受けている患者（即ち、小児患者）における聴覚毒性を低減するための方法を本明細書に記載する。この方法は、有効量のＳＴＳを患者に投与することを含む。ＳＴＳは、特に小児患者集団において聴覚毒性のリスクを有意に低下させることが見出された。従って、本明細書に記載される一実施形態は、有効量のチオ硫酸ナトリウムを患者に投与することを含む、癌を有し、白金ベースの化学療法剤を受けている小児患者における聴覚毒性を低減するための方法である。いくつかの態様では、小児患者は、すでに聴覚毒性を被っており、ＳＴＳの投与は、小児患者被る将来の聴覚毒性の量を減少させる。
【００３５】
検出可能な聴覚毒性、例えばＢｒｏｃｋ尺度によって測定される＞１の聴力損失を有する小児患者のリスクは、シスプラチナムベースの化学療法剤の投与後のＳＴＳでの治療によって有意に減少する。聴覚毒性のリスクは、ＳＴＳを受けていない小児患者に関連している。従って、いくつかの実施形態では、任意の聴覚毒性を被る小児患者の可能性は、ＳＴＳ投与によって、約１０％〜約１００％、約３０％〜約９０％、又は約４０％〜約７０％（特定した範囲内の各整数を含む）減少する。いくつかの実施形態では、任意の聴覚毒性を被る小児患者のリスクは、ＳＴＳ投与によって、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、又は約１００％も減少する。いくつかの態様では、ＡＳＨＡ定義の聴力損失基準に従って聴覚毒性を被る小児患者のリスクは、約５０％である。
【００３６】
同様に、ＳＴＳによる小児患者の治療は、癌を有し、白金ベースの化学療法を受けている小児患者における長期の聴覚毒性を更に低減することができる。ＳＴＳによる治療後、小児患者は、白金ベースの化学療法剤による治療の連続後、数週間、数カ月、又は数年経過しても聴覚毒性を示すことが知られている。従って、本明細書に記載される別の実施形態は、有効量のチオ硫酸ナトリウムを小児患者に投与することを含む、癌を有し、白金ベースの化学療法剤を受けている患者における長期聴覚毒性を低減する方法である。
【００３７】
上記のように、シスプラチンのような白金ベースの化学療法剤は、患者（例えば、小児患者）の耳腔に集中することによって聴覚毒性効果を発揮すると考えられる。ＳＴＳは、薬剤に結合し、耳腔におけるその蓄積を減少させることによって、耳腔における白金ベースの化学療法剤の量を減少させることができることが、本明細書において更に意図される。本明細書に記載される別の実施形態は、有効量のチオ硫酸ナトリウムを小児患者に投与することを含む、癌を有し、白金ベースの化学療法剤を受けている小児患者の耳腔におけるシスプラチンの濃度を低下させる方法である。いくつかの態様では、シスプラチンの濃度は、白金ベースの化学療法剤を受けており、ＳＴＳを受けていない小児患者と比較して、耳腔内で約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、又は約１００％低下する。いくつかの態様では、シスプラチンの濃度は、耳腔において検出可能ではない。いくつかの態様では、ＳＴＳを投与された患者は、耳腔内の白金ベースの化学療法剤の量が低下するので、聴覚毒性を被りにくい。耳腔内のシスプラチンを検出するための方法は、耳腔からサンプルを抽出し、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）又は当技術分野で公知の他の方法によって、サンプル中に存在するシスプラチンの量を測定することを含む。
【００３８】
本明細書に記載される方法はまた、癌を有し、癌の治療のために白金ベースの化学療法剤を受けている小児患者における聴覚毒性を予防又は阻害するために有用である。小児患者は特に聴覚毒性を被りやすく、小児患者を予防的に治療することで、小児患者の聴覚毒性を低減できることが見出された。従って、本明細書に記載される別の実施形態は、癌を有し、白金ベースの化学療法剤を受けている小児患者を、有効量のＳＴＳを用いて予防的に治療する方法であり、治療は、小児患者が聴覚毒性を被る可能性を低減する。
【００３９】
特定の遺伝子変異が聴覚毒性を有する小児患者、及び患者における聴覚毒性の重症度の可能性を増大させ得ることが判定されている。遺伝子ＴＰＭＴ、ＣＯＭＴ及びＡＢＣＣ３は、小児患者が聴覚毒性を被るリスクを増大させることが示されている（Ross, C.J. et al. Genetic variants in TPMT and COMT are associated with hearing loss in children receiving cisplatin chemotherapy. Nat. Genet. 41, 1345-1349(2009)and Pussegoda, K. et al. Replication of TPMT and ABCC3 genetic variants is highly associated with cisplatin-induced hearing loss in children. Clin. Pharmacol. Ther. 94, 243-251(2013)参照）。更に、より最近になって、遺伝子座ｒｓｌ  ８７２３２８におけるＡＣＹＰ２遺伝子の一塩基多型がシスプラチンベースの聴覚毒性に関連することが示されている（Xu, K. et al. Common variants in ACYP2 influence susceptibility to cisplatin-induced hearing loss. Nat. Genetics. 47(3), 263-266(2015)参照。従って、いくつかの実施形態では、シスプラチンベースの化学療法剤を受けている小児患者が遺伝子ＴＰＭＪ  ＣＯＭＴ、ＡＢＣＣ３及びＡＣＹＰ２の１つ以上に遺伝子変異を有するリスクが高いと同定され、聴覚毒性の可能性を低減し、予防し、阻害し又は治療するためにＳＴＳで治療される。
【００４０】
本明細書に記載されるいくつかの実施形態では、小児患者は癌を有し、白金ベースの化学療法剤を受けている。いくつかの別の実施形態では、小児患者は、未だ癌と診断されていないが、白金ベースの化学療法剤で治療されている。任意の白金ベースの薬物は、ＳＴＳによって除去され、聴覚毒性を低減することが予想される。従って、いくつかの実施形態では、白金ベースの化学療法剤は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、及びサトラプラチンを含む。いくつかの態様では、白金ベースの化学療法剤は、シスプラチンである。
【００４１】
小児患者が受けている白金ベースの化学療法剤の量は、治療している医師、治療されている疾患又は癌の種類、及び小児患者の年齢又は体重によって決定される。いくつかの態様では、投与１周期当たりの白金ベースの化学療法剤（例えば、シスプラチン）の量は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ（特定した範囲内の各整数を含む）である。いくつかの態様では、投与１周期当たりの白金ベースの化学療法剤（例えば、シスプラチン）の量は、約１０ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、又は約４０ｍｇ／ｍ２〜約８０ｍｇ／ｍ２（特定した範囲内の各整数を含む）である。
【００４２】
多くの癌は、小児患者において白金ベースの化学療法剤で治療され、そのためにＳＴＳが投与され得る。本明細書に記載されるいくつかの態様では、小児患者は、白金ベースの化学療法剤、続いてＳＴＳで治療されている癌を有し、癌は、限局性又は播種性である。いくつかの態様では、癌は、低リスク、中リスク、又は高リスク（例えば、転移性）癌である。いくつかの態様では、癌は、低リスク又は中リスクである。いくつかの態様では、白金ベースの化学療法剤で治療されている癌は、限局性であり、播種性又は転移性ではない。白金ベースの化学療法剤に続いてＳＴＳで治療することができる非限定的で例示的な癌は、胚細胞腫瘍（例えば、精巣癌又は卵巣癌）、肝芽腫、髄芽腫、神経芽腫、及び骨肉腫を含む。いくつかの態様では、小児患者は、肝芽腫癌を有し、白金ベースの化学療法剤及びＳＴＳで治療されている。いくつかの態様では、小児患者は、低リスク又は中リスクの肝芽腫癌を有し、白金ベースの化学療法剤及びＳＴＳで治療されている。
【００４３】
いくつかの実施形態では、ＳＴＳは、白金ベースの化学療法剤の投与の前、同時、又は後に、白金ベースの化学療法剤による治療を受けている小児患者に投与される。いくつかの態様では、ＳＴＳは、白金ベースの化学療法剤の投与の０分又は約５分〜約９６時間後（特定した範囲内の各整数の時間を含む）に投与される。いくつかの態様では、ＳＴＳは、白金ベースの化学療法剤の投与の約３０分〜約２４時間後、約１時間〜約２４時間後、約１時間〜約１２時間後、約１時間〜約８時間後、又は約４時間〜約７時間後（特定した範囲内の各整数の時間を含む）に投与される。一態様では、ＳＴＳは、白金ベースの化学療法剤の投与の約６時間後に投与される。
【００４４】
ＳＴＳの投与は、ＳＴＳの投与に既知の任意の方法で行うことができる。例えば、ＳＴＳは、非経口的又は経腸的に投与され得る。非経口的に投与される場合、ＳＴＳは、静脈内（ＩＶ）、皮下（ＳＣ）、又は筋肉内（ＩＭ）に投与され得る。経腸投与には、経口、舌下又は直腸が含まれる。いくつかの実施形態では、ＳＴＳは、静脈内に投与される。
【００４５】
ＳＴＳの有効量は、白金ベースの化学療法剤を受けている小児患者における聴覚毒性を予防、低減、又は阻害するＳＴＳの量である。いくつかの実施形態では、投与されるＳＴＳの量は、約０．５ｇ／ｍ２〜約５０ｇ／ｍ２、約１ｇ／ｍ２〜約２５ｇ／ｍ２又は１５ｇ／ｍ２〜約２５ｇ／ｍ２（特定した範囲内の各整数を含む）である。いくつかの実施形態では、投与されるＳＴＳの量は、約１ｇ／ｍ２、約２ｇ／ｍ２、約４ｇ／ｍ２、約６ｇ／ｍ２、約８ｇ／ｍ２、約１０ｇ／ｍ２、約１５ｇ／ｍ２、約２０ｇ／ｍ２、約２５ｇ／ｍ２、約３０ｇ／ｍ２、約４０ｇ／ｍ２、又は約５０ｇ／ｍ２である。有効量のＳＴＳは、白金ベースの化学療法の各周期の前、同時、又は後に投与される。
【００４６】
本明細書に記載されるいくつかの追加の実施形態は、小児患者における癌を治療するための投薬レジメンであり、該投薬レジメンは、白金ベースの化学療法剤及びＳＴＳを投与することを含む。一実施形態は、小児における肝芽腫を治療するための投薬レジメンであり、該投薬レジメンは、白金ベースの化学療法剤の１周期当たり約１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ又は約１０ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２（引用した範囲内の各整数を含む）の用量を投与すること；及びまた、白金ベースの化学療法剤の１周期当たり約５ｇ／ｍ２〜約２５ｇ／ｍ２（特定した範囲内の各整数を含む）を投与することを含む。一態様では、ＳＴＳは、白金ベースの化学療法剤の投与の約２時間〜約６時間後（引用した範囲内の各整数の時間を含む）に投与される。
【００４７】
白金ベースの化学療法剤及びＳＴＳの投与後の聴覚毒性の測定は、白金ベースの化学療法剤及びＳＴＳによる最後の治療後の期間の後に実施するべきである。いくつかの態様では、聴覚毒性は、白金ベースの化学療法剤及びＳＴＳによる最後の治療の後、少なくとも３日〜約３ヶ月、１週〜約３ヶ月、１週〜約２ヶ月、又は１週〜約４週（特定した時間の範囲内の各整数を含む）の期間後に測定される。一態様では、聴覚毒性は、白金ベースの化学療法剤及びＳＴＳによる最後の治療から少なくとも４週間の期間後に測定される。
【００４８】
白金ベースの化学療法剤及びＳＴＳの投与後の聴覚毒性の測定は、ＳＴＳ及び白金ベースの化学療法剤の最後の投与後、数回、数年まで実施することができる。聴力損失を測定するための聴力測定法は、当業者に周知であり、聴覚毒性を評価するために様々な尺度と併せて使用される。聴覚毒性の評価は、例えば、任意の潜在的な聴覚毒性、又はＳＴＳによる聴覚毒性の長期予防の評価を可能にする。聴覚毒性の評価は、当技術分野で公知の１つ以上の基準によって決定することができる。例えば、聴覚毒性は、耳鳴機能指数、Ｂｒｏｃｋ等級付け、Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｒｏｕｐ  １９９６試験尺度、Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ  Ｂｏｓｔｏｎ尺度、Ｃｈａｎｇ  ａｎｄ  Ｃｈｉｎｏｓｏｍｖａｔａｎａ尺度、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｐｅｅｃｈ−Ｌａｎｇｕａｇｅ−Ｈｅａｒｉｎｇ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ基準、Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔｓ尺度（ＣＴＣＡＥ小児等級付け）、又はＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｂｏｓｔｏｎ  Ｏｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  Ｓｃａｌｅ、又はこれらの尺度の組み合わせによる評価を含み得る（Gurney, J. G. et al, Oncology, J. Clin. One. 30(19), 2303-2306(2012）参照。聴覚機能の測定は、ほとんどの場合、シスプラチン又は別の白金ベースの化学療法剤のような聴覚毒性薬物による治療の前に完了するべきである。これにより、あらゆる潜在的な聴覚毒性作用を比較できる聴覚機能のベースライン測定値が確立される。従って、聴力の変化、又は聴覚毒性の増加若しくは減少は、患者が白金ベースの化学療法剤又はチオ硫酸ナトリウム、又はその両方を受ける前のベースライン測定値と比較して計算される。
【００４９】
Ｂｒｏｃｋスケールは、以下のように定義される：全周波数で＜４０ｄＢの聴力損失、これはグレード０又は最小聴力損失を示す；８，０００Ｈｚのみで≧４０ｄＢの聴力損失、これはグレード１又は軽度聴力損失を示す；４，０００Ｈｚ以上で≧４０ｄＢの聴力損失、これはグレード２又は中等度の聴力損失を示す；２，０００Ｈｚ以上で≧４０ｄＢの聴力損失、これはグレード３又は顕著な聴力損失を示す；又は１，０００Ｈｚ以上で≧４０ｄＢの聴力損失、これはグレード４又は重度の聴力損失を示す。
【００５０】
ＣＴＣＡＥ尺度は、１、２、３、４、６、及び８ｋＨｚでの聴力に基づく。グレード１は、少なくとも１つの耳において８ｋＨＺで＞２０ｄＢの閾値シフトであり；グレード２は、少なくとも１つの耳において４ｋＨＺで＞２０ｄＢの閾値シフトであり；グレード３は、補聴器を含む治療介入を示すのに十分な聴力損失であり、少なくとも１つの耳において３ｋＨｚ以上で＞２０ｄＢの閾値シフトであり；発話及び言語ｓｖｃｓが示され；グレード４は、人工内耳並びに発話及び言語ｓｖｃｓが示される聴覚学的指標である。
【００５１】
Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｒｏｕｐ  １９９６の尺度は、以下のように定義される：６，０００及び／又は８，０００Ｈｚでの≧４０ｄＢのＨＬ損失はグレード１を示し、３，０００及び／又は４，０００Ｈｚでの＞２５ｄＢのＨＬ損失はグレード２を示し、２，０００Ｈｚでの＞２５ｄＢのＨＬ損失はグレード３を示し；２，０００Ｈｚでの≧４０ｄＢのＨＬ損失はグレード４を示す。Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ  Ｂｏｓｔｏｎの尺度は、以下のように定義される：周波数５００〜８，０００Ｈｚで＜２０ｄＢの聴力損失；機能性聴力損失なし；４，０００Ｈｚ超で＞２０ｄＢの聴力損失；機能的損失：グレード１を示す音楽的評価の低下をもたらし得る軽度の聴力損失；４，０００Ｈｚ以上で＞２０ｄＢの聴力損失；機能的損失：グレード２を示す教育的に有意な聴力損失；２，０００Ｈｚ以上で＞２０ｄＢの聴力損失；機能的損失：グレード３を示す補聴器を必要とする重度の聴力損失。
【００５２】
Ｔｈｅ  Ｃｈａｎｇ  ａｎｄ  Ｃｈｉｎｏｓｏｍｖａｔａｎａの尺度は、１、２、及び４ｋＨｚで≦２０ｄＢが正常な聴力を示し；（１ａ）任意の周波数６〜１２ｋＨｚで≧４０ｄＢ；（１ｂ）４ｋＨｚで＞２０及び＜４０ｄＢは、各々、グレード１ａ及び１ｂを示し；（２Ａ）４ｋＨｚ以上で≧４０ｄＢ；（２ｂ）４ｋＨｚ未満の任意の周波数で＞２０及び＜４０ｄＢは、各々、グレード２ａ及び２ｂを示し；２又は３ｋＨｚ以上で≧４０ｄＢはグレード３を示し；１ｋＨｚ以上で≧４０ｄＢは、グレード４を示すと定義される。
【００５３】
Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｐｅｅｃｈ−Ｌａｎｇｕａｇｅ−Ｈｅａｒｉｎｇ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎの基準は、（１）任意の１つの周波数で＞２０ｄＢの低下；（２）２つ以上の隣接周波数で＞１０ｄＢの低下；又は（３）応答が以前に得られた３つの隣接周波数における応答の損失と定義される。ＡＳＨＡは更に、聴覚感度の有意な変化が、有効であると考えられるために、反復試験によって確認されなければならないことを規定する。
【００５４】
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｂｏｓｔｏｎ  Ｏｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙの尺度は、全周波数で＜２０ｄＢのＨＬが正常聴力として示され；＞２０ｄＢ  ＨＬ（即ち、２５ｄＢ  ＨＬ以上）；４，０００Ｈｚ超（即ち、６又は８ｋＨｚ）のＳＮＨＬは、グレード１として示され；４，０００Ｈｚ以上で＞２０ｄＢ  ＨＬ  ＳＮＨＬは、グレード２として示され；２，０００Ｈｚ又は３，０００Ｈｚで＞２０ｄＢ  ＨＬ  ＳＮＨＬは、グレード３として示され；２，０００Ｈｚで＞４０ｄＢ  ＨＬ（即ち、４５ｄＢ  ＨＬ以上）ＳＮＨＬは、グレード４として示されると定義される。
【００５５】
耳鳴機能指数は、耳鳴症状の重症度を定量化するアンケートベースの指数である（Henry JA el al. , Audiology Today 26(6), pp. 40-48(2014）参照。この指数は、以下のように定義される：平均スコア１４（範囲０〜１７）は、耳鳴なしであり、平均スコア２１は、低レベルの耳鳴を示し；平均スコア４２は、中等度の耳鳴であり；平均スコア６５は、高レベルの耳鳴であり、平均スコア７８は、大レベルの耳鳴である。範囲は、＜２５が比較的軽度の耳鳴又は耳鳴なし、２５〜５０が耳鳴の重大な問題を示し、＞５０が積極的な介入を必要とする耳鳴のレベルを示すと分類することができる。
【００５６】
いくつかの実施形態では、聴覚毒性は、５００Ｈｚ、１，０００Ｈｚ、２，０００Ｈｚ、４，０００Ｈｚ、又は８，０００Ｈｚ、又はそれらの周波数の組み合わせを含む１つ以上の周波数で聴力損失を測定することによって測定され、聴力の変化は、患者が白金ベースの化学療法剤又はチオ硫酸ナトリウム、又はその両方を受ける前のベースライン測定値と比較して計算される。いくつかの態様では、聴覚毒性の増加は、単一周波数で２０ｄＢの損失により測定される聴力の低下；２つの連続した周波数で１０ｄＢの損失により測定される聴力の低下；応答が以前に得られた３つの連続した周波数における応答損失として決定することができる。いくつかの更なる態様では、聴覚毒性の増加は、以下を特徴とする両側性高周波聴力の低下として測定される：全周波数で＜４０ｄＢの聴力損失、これはグレード０又は最小聴力損失を示す；８，０００Ｈｚのみで≧４０ｄＢの聴力損失、これはグレード１又は軽度聴力損失を示す；４，０００Ｈｚ以上で≧４０ｄＢの聴力損失、これはグレード２又は中等度の聴力損失を示す；２，０００Ｈｚ以上で≧４０ｄＢの聴力損失、これはグレード３又は顕著な聴力損失を示す；又は１，０００Ｈｚ以上で≧４０ｄＢの聴力損失、これはグレード４又は重度の聴力損失を示す；またいくつかの更なる態様では、聴覚毒性の増加は、以下を特徴とする聴力の低下として測定される：全周波数で≦２０ｄＢの聴力損失、これはグレード０又は聴力損失を示す；４，０００Ｈｚ超で＞２０ｄＢのＨＬ、これはグレード１の聴力損失を示す；４，０００Ｈｚ以上で＞２０ｄＢのＨＬ、これはグレード２の聴力損失を示す；２，０００Ｈｚ又は３，０００Ｈｚで＞２０ｄＢのＨＬ、これはグレード３の聴力損失を示す；又は２，０００Ｈｚ以上で＞４０ｄＢのＨＬ、これはグレード４の聴力損失を示す，いくつかの別の態様では、聴覚毒性の増加は、耳鳴機能指数の低下によって測定され得る。
【００５７】
白金ベースの化学療法剤で治療されている小児患者へのＳＴＳの投与は、腎毒性又は他の毒性を悪化させないことが見出された。従って、いくつかの態様では、ＳＴＳを受けている患者は、ＳＴＳを投与されていない患者と比較して、より重篤な有害事象又は有害事象の発生率の増加を経験しない。これらの有害事象には、グレード３又はグレード４の好中球減少症、糸球体濾過率の低下、血清クレアチニンの上昇、感染症、低マグネシウム血症、高ナトリウム血症、嘔吐、又は悪心が含まれる。いくつかの別の態様では、ＳＴＳを投与された小児患者は、ＳＴＳを投与されていない患者と比較して、無再発生存又は全生存の減少を有さない。
【００５８】
本明細書に記載される方法は、任意の年齢の任意の小児患者における聴覚毒性を低減若しくは予防し、又は聴覚毒性を被る可能性を低下させるのに十分に適している。従って、記載されるいくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法に従って治療される小児患者は、新生児であってもよく、又は小児患者は、約１ヶ月齢、約２ヶ月齢、約３ヶ月齢、約３ヶ月齢、約４ヶ月齢、約５ヶ月齢、約６ヶ月齢、約７ヶ月齢、約８ヶ月齢、約９ヶ月齢、約１０ヶ月齢、約１１ヶ月齢、約１２ヶ月齢、約１．５歳、約２歳、約２．５歳、約３歳、約３．５歳、約４歳、約４．５歳、約５歳、約５．５歳、約６歳、約６．５歳、約７歳、約７．５歳、約８歳、約８．５歳、約９歳、約９．５歳、約１０歳、約１０．５歳、約１１歳、約１１．５歳、約１２歳、約１２．５歳、約１３歳、約１３．５歳、約１４歳、約１４．５歳、約１５歳、約１５．５歳、約１６歳、約１６．５歳、約１７歳、約１７．５歳、約１８歳、約１８．５歳、約１９歳、約１９．５歳、約２０歳、約２０．５歳、又は約２１歳であってもよい。いくつかの態様では、小児患者は、約１２歳以下、約５歳以下、約２歳以下、又は約１歳以下である。
【００５９】
関連技術の当業者には、本明細書に記載される組成物、製剤、方法、プロセス及び適用に対する適切な修正及び適合が、任意の実施形態又はその態様の範囲から逸脱することなくなし得ることが明らかであろう。提供される組成物及び方法は、例示であり、特定された実施形態のいずれの範囲も限定することを意図するものではない。本明細書に開示される様々な実施形態、態様及び選択肢の全ては、任意の及び全てのバリエーション又は反復で組み合わせることができる。本明細書に記載される組成物、製剤、方法及びプロセスの範囲は、本明細書に記載される実施形態、態様、選択肢、実施例及び選好の全ての実際の又は潜在的な組み合わせを含む。本明細書に記載される例示的な組成物及び製剤は、本明細書に開示される任意の成分を省略し、任意の成分を置き換え、又は、本明細書の他の箇所に開示される任意の成分を含む場合がある。本明細書に開示される組成物又は製剤のいずれかの任意の成分の質量の、製剤中の任意の他の成分の質量に対する、又は、製剤中の他の成分の総質量に対する比は、あたかもそれらが明確に開示されたかのように、本明細書により開示される。参照により組み込まれる特許又は刊行物のいずれかにおける任意の用語の意味が、本開示で使用される用語の意味と矛盾する場合、本開示における用語又は表現の意味が支配的である。更に、前述の詳解は、単に例示的な実施形態を開示及び記載するものである。本明細書に引用される全ての特許及び刊行物は、その特定の教示のために参照により本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【００６０】
実施例１  シスプラチンを受けている小児患者における聴覚毒性を低減するためのチオ硫酸ナトリウムの試験
この試験は、多施設無作為化非盲検第３相臨床試験として設計された。患者は、ＵＳＡ及びカナダの３８の参加しているＣｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ（ＣＯＧ）病院に登録された。登録前に参加者又はその法的保護者からの書面による同意または同意を得た。本試験は、ＵＳ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＮＣＩ）Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｂｏａｒｄ及びサイトの治験審査委員会の承認を受けた。聴覚毒性等級付け尺度のコンパニオン観察コホート研究への同時登録は必須であった。本試験の参加者は、試験登録時に１〜１８歳であり、シスプラチンで治療された肝芽腫、胚細胞腫瘍、髄芽腫又はＣＮＳ原始神経外胚葉性腫瘍、神経芽腫、骨肉腫、又は他の癌種と新たに診断された。
【００６１】
主要な適格性基準には、２００ｍｇ／ｍ２以上の計画された累積シスプラチン用量と、６時間以下の注入期間；Ｋａｒｎｏｆｓｋｙ（＞１６歳）又はＬａｎｓｋｙ（≦６歳）尺度による５０以上のパフォーマンススコア；以前のシスプラチン又はカルボプラチン治療なし；既知のチオール過敏症なし；並びに血液学的、腎臓及び肝機能を反映する正常な施設検査値が含まれた。登録前に、イヤホンで測定した場合に５００〜８０００Ｈｚで２０ｄＢ以下の聴力レベル（ＨＬ）、若しくは、音場内で測定した場合に２５ｄＢ以下のＨＬの聴力閾値により定義される、又は、２０ｄＢ以下のＨＬの、行動閾値と等価な脳幹聴覚誘発応答閾値により定義される、正常な聴力が必要とされた。以前の頭蓋照射は当初は許可されなかったが、プロトコル修正（２０１０年３月３１日）によって、聴力が正常なことを条件として後に許可されて、試験の募集を補強した。ＡＣＣＬ４３１無作為化による主要目的の潜在的交絡を回避するために、患者が癌を対象としたＣＯＧ治療研究に登録された場合は、患者は適格ではなかった。
【００６２】
患者の無作為化
患者は、シスプラチンを受ける５日前までに登録され、無作為にチオ硫酸ナトリウム又は観察（対照群）のいずれかに割り付けられた。置換ブロックアルゴリズムによる各層の割り当てシーケンスが生成され、ここで４つの各ブロックには、２つのチオ硫酸ナトリウム及び２つの対照無作為化が含まれていた。無作為化は、ＣＯＧ試験管理システムにより中央でコンピューター生成された。割り当ては、全ての研究者、臨床医及び参加者に対して電子的に隠されていた。サイト研究スタッフが登録を行い、適格性確認及び層別化因子の特定をＣＯＧ試験管理システムに入力し、サイトのための電子的に生成された割り当てを受け取った。無作為化は１：１とし、最初は、年齢（＜５歳又は≧５歳）及びシスプラチン注入期間（＜２時間又は≧２時間）によって定義される４群に層別化した。その後、本発明者らは、年齢又はシスプラチン注入期間に関係なく、以前に頭蓋照射を受けたことのある適格な参加者について、１つの別個の層を追加した。聴力検査データの中央レビューアには無作為化をマスクしたが、参加サイトの複雑性及び費用を最小限に抑えるために参加者又は治療臨床医にはプラセボ対照を設けなかった。
【００６３】
手順
シスプラチンは、各参加者の癌治療計画の指定に従って投与された。対照群に無作為に割り付けられた参加者については、シスプラチンを含む治療レジメンのみを投与することとされた。チオ硫酸ナトリウム群の参加者は、各シスプラチン用量の完了後６時間から開始して、１５分間にわたって毎日チオ硫酸ナトリウムを受けた。プロトコル指定のチオ硫酸ナトリウム用量は、１２．５％溶液として投与された１６ｇ／ｍ２（シスプラチン用量を体重で計算した場合、５３３ｍｇ／ｋｇ）であった。このチオ硫酸ナトリウム用量は、公表された有効用量範囲内であり、小児が十分に耐容したために選択された。複数日シスプラチンレジメンを受けている参加者では、チオ硫酸ナトリウムの各投与前に血清ナトリウム濃度が１４５ｍＥｑ／Ｌ未満であることが証明されている必要があり、チオ硫酸ナトリウムと次のシスプラチン投与との間に最低１０時間を経過することとされた。そうでない場合、用量の変更又はチオ硫酸ナトリウム若しくは他の化学療法剤の投与は行わなかった。チオ硫酸ナトリウム注入中の支持療法に関するプロトコルのガイドラインには、制吐薬のルーチン投与、血圧モニタリングの制限、及び該当する場合は、注入に伴う悪寒を管理するための低用量メペリジンの投与が含まれていた。他の聴覚毒性薬物（例えば、アミノグリコシド及びループ利尿薬）の同時使用は、全ての参加者に対してプロトコルによって推奨されなかったが、データ報告では把握された。
【００６４】
シスプラチンの用量変更は、参加者が特定のプロトコルに従って癌治療を受けなかったため、把握されなかった。ベースライン時、各シスプラチンコースの８日前まで、最終シスプラチンコースの完了後４週間、及び１年後に聴力評価を行った。聴力検査には、イヤホン又は小児聴力評価法を用いた音場での５００〜８０００Ｈｚでの両側純音空気伝導閾値の測定；耳鏡検査；中耳機能のイミタンス評価；及び利用可能であれば誘発耳音響放射が含まれた。非常に若い年齢、発達障害、又は医学的状態のために協力できない参加者については、代わりに脳幹聴覚誘発応答閾値を測定することとした。
【００６５】
標準的な臨床聴力計、中耳分析器、誘発電位システム、及び誘発耳音響放射ＯＡＥシステム（利用可能な場合）を使用して、聴覚検査を完了した。全ての装置は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｐｅｅｃｈ−Ｌａｎｇｕａｇｅ−Ｈｅａｒｉｎｇ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎによって示されたガイドラインに従って較正された。聴覚学的評価は、ベースライン時（シスプラチンの初回投与前）、各シスプラチンコース前、及びシスプラチンの最終コースの完了後４週間と１年の両方で実施した。シスプラチンを含む誘導期後に造血幹細胞移植に進んだ患者では、誘導期中、誘導中（即ち移植前）の最終シスプラチンコースの完了後４週間、及び移植後４週間と１年の両方で上記のような聴覚学的評価が行われた。
【００６６】
聴覚学的評価は、各シスプラチン注入の前に、８日以内、好ましくは７２時間以内に行った。聴覚検査には：（ａ）０．５〜８ｋＨｚでの両側純音空気伝導閾値の測定；（ｂ）聴覚医又は他の医療専門家による耳鏡検査；（ｃ）イミタンス評価；及び（ｄ）利用可能であれば誘発ＯＡＥの測定が含まれた。若すぎて標準的な聴力測定に協力できない患者には、代わりにＢＡＥＲを採取するべきである。更に、ＬＭＦ聴力検査は、その方法が利用可能な施設で５歳以上の患者に対して実施する。ＬＩＨＦの測定は、９〜１６ｋＨｚでの両側純音空気伝導閾値である。必要な全ての聴力検査データの施設電子入力に加えて、各オージオグラムのコピーをファックスし、無作為化がマスクされた２人の専門的な小児聴覚士（ＫＫ、ＢＢ）による独立したレビューを行った；解釈の違いは、コンセンサスによって解決された。聴力損失は、限局性対播種性のプロトコル特異的バイナリー分類を用いて、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｐｅｅｃｈ−Ｌａｎｇｕａｇｅ−Ｈｅａｒｉｎｇ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＡＳＨＡ）に従って事後的に決定した。
【００６７】
ＴＰＭＴ及びＣＯＭＴ遺伝子の突然変異を評価することを選択した各参加者から、唾液又は血液検体を採取した。プロトコル治療を終了するための基準には、癌治療レジメンの完了、シスプラチンの早期中止、登録後であるが主要エンドポイントの測定前の頭蓋照射の投与、及びチオ硫酸ナトリウムの継続不能が含まれた。プロトコル治療を受けていない参加者は、全てのエンドポイントについて追跡された。試験からの除外基準には、死亡、追跡不能、又は根底にある癌に対する別のＣＯＧ治療研究への登録（この場合、本発明者らは、その治療研究から生存データを得た）が含まれた。
転帰
【００６８】
主要エンドポイントは、検証済みの聴覚毒性基準に従って、シスプラチン最終投与後４週間ではあるが、造血細胞移植前の聴力損失であった。ベースライン又は治療後のヘッドホン、音場、又は脳幹聴覚誘発応答検査から得られた聴力検査データが欠落している、不完全である、又は技術的に不満足であることが中央レビュー中に発見された場合、参加者は、この転帰について評価不能であるとみなされた。
【００６９】
副次エンドポイントは、４週間後の周波数特異的聴力損失（５００Ｈｚ、１０００Ｈｚ、２０００Ｈｚ、４０００Ｈｚ及び８０００Ｈｚに関して）、血液学的及び腎毒性、無事象生存（試験登録から疾患の再発若しくは進行、二次悪性新生物の診断、又は死亡のいずれか早い方までの期間と定義）、全生存（登録から死亡又は最終確認日までの期間と定義）であった。２０１０年３月３１日のプロトコル修正により、本発明者らは、ＴＰＭＴ及びＣＯＭＴ遺伝子の変異とシスプラチン誘発性聴力損失及びチオ硫酸ナトリウム効果との関連を評価するための探索的な副次的目的を追加した。
【００７０】
統計分析
ＡＳＨＡ基準による聴力損失の主要エンドポイントを、登録時の聴力検査評価（即ち、ベースライン）と、シスプラチンの最終投与から少なくとも４週間後（即ち、治療後）に実施された最初の評価とを比較した。修正ｉｎｔｅｎｔｉｏｎ−ｔｏ−ｔｒｅａｔアプローチを用いて、治療を受けたかにかかわらず、無作為化割付に基づいて患者を分析したが、ベースライン及び治療後の聴力評価の両方を完了した適格な参加者のみを含めた。発生目標は、２つの試験群に等しく割り当てられた完全な聴力評価を有する１０８人の参加者であった。本発明者らは、片側ｃ２試験を用いて、治療群ごとに聴力損失を発症した比率を比較した。本発明者らは、０．０５以下のｐ値が有意であると見なした。対照群の４週間の累積聴力損失発生率を４５％、チオ硫酸ナトリウム群の発生率を２２．５％と仮定すると、設計通りの試験では、８０％の検出力が得られると考えられる。対照群の患者における聴力損失の確率は、複数の腫瘍型を含む最新の小児報告に基づいていた。この確率を半減させることは、臨床的に重要であると考えられた。以前に頭蓋照射を受けた参加者は、修正を通して追加されたため、本発明者らは、新たな層に登録されなかった参加者のみを含めた事後感度分析を行った。本発明者らはまた、解釈可能な聴力検査データを有し、生存事象又は造血細胞移植を受けていない参加者については、１年後の時点で聴力損失の事後分析を行った；これらの参加者は、追加の聴覚毒性曝露をコントロールできなかったため除外された。
【００７１】
本発明者らは、オッズ比（ＯＲ）を用いてチオ硫酸ナトリウム割付と聴力損失との関連の大きさを推定した；ＯＲ＝１の検定のｐ値と対応する９５％  ＣＩをロジスティックモデルから無作為化治療割付に関連するパラメータについてＷａｌｄ検定を用いて導出した。ロジスティックモデルは、無作為化に用いた層に従って層別化した。聴力障害のある特定の層における評価可能な参加者の観察された割合を用いて、聴力損失の層特異的確率を推定した；本発明者らはまた、正確な９５％  ＣＩを計算した。
【００７２】
本発明者らは、チオ硫酸ナトリウムの耳保護効果の無益性についての中間モニタリングを計画した。本発明者らは、最初の６０人の患者における主要転帰測定を確認した後、その時点までの観察された聴力損失と将来の参加者に対する聴力損失の発症が代替仮説に従うとの仮定に基づいて、予定登録終了時の帰無仮説を棄却する確率を計算した。この条件付確率が０．１０以下の場合、ＣＯＧ  Ｄａｔａ  ａｎｄ  Ｓａｆｅｔｙ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅが有効性の欠如による試験の閉鎖を特定することとした。
【００７３】
異なる周波数（５００Ｈｚ、１０００Ｈｚ、２０００Ｈｚ、４０００Ｈｚ及び８０００Ｈｚ）でのベースライン時点と治療後時点との間の聴覚閾値の変化を、平均変化によって決定し、ノンパラメトリックデータについてのＷｉｌｃｏｘｏｎ２サンプル試験を使用して、群間に差異がないという仮説を評価した。本発明者らは、片側の０．０５以下のｐ値が有意であると見なした。本発明者らは、この評価のための多重比較の調整は行わなかった。
【００７４】
血液学的及び腎毒性については、分母は、各周期中に必要な毒性評価を完了した参加者数を表す。両タイプの毒性について、本発明者らは、比率のｃ２検定を用いて、発生率に差異がないという仮説を評価した。
【００７５】
無事象生存及び全生存については、事象が認められなかった患者を最終接触時に打ち切りとした。本発明者らは、カプランとマイヤーの方法を用いて、登録後の時間の関数として無事象の残存確率を推定した。本発明者らは、対数順位統計を用いて無作為化レジメンによって定義された群間で事象のリスクを比較した。本発明者らは、相対危険率（ＲＨＲ）と９５％信頼区間を、モデルが唯一の変数として関心のある特徴を含む部分尤度を用いて、相対リスク回帰モデルをフィッティングすることによって生成した。本発明者らは、３年無事象生存及び３年全生存として生存推定値を算出した。本発明者らは、同じ方法を用いて、無事象生存及び全生存を疾患の進展度別に事後分析した。本発明者らは、ｉｎｔｅｎｔｉｏｎ  ｔｏ  ｔｒｅａｔによる生存分析において、適格な全参加者を検討した。本発明者らは、ＳＡＳ（バージョン９．４）又はＳｔａｔａ（バージョン１４）を用いて全ての統計計算を行った。
【００７６】
結果
２００８年６月２３日から２０１２年９月２８日の間に、３８施設からの１３１人の参加者が本試験に登録され、計画された発生目標に達した（スキーム図１参照）。６人の参加者は、不適格とみなされた；４人は、疾患指向性ＣＯＧ治療研究に同時登録されたため（参加者３人がチオ硫酸ナトリウムに無作為に割り付けられ、１人が対照に割り当てられた）、１人は、主要エンドポイントに達する前に頭蓋照射が実施されたため（対照に無作為に割り付けられた）、１人は、正常なベースライン血清電解質値の情報源の記録がなかったため（チオ硫酸ナトリウムに無作為に割り付けられた）。１２５人の適格な参加者のうち、３８人は、以前に頭蓋照射を受けた参加者が登録することを可能にしたプロトコル修正の前に登録され、その後に８７人が登録された（ｎ＝９）。参加者６４人を対照群に、６１人をチオ硫酸ナトリウム群に無作為に割り付けた。中間モニタリングの結果、計画通りに試験を継続することが推奨された。本分析では、２０１５年３月３１日現在のデータを使用した。
【００７７】
ベースライン特徴は、治療群間で同様であった。研究登録時に播種性疾患を有する適格な参加者の全体的な割合は、ほぼ同じであった；各群の適格な参加者４人が以前に全頭蓋照射を受けていた。年齢及び疾患の進展度に関する無作為化群別の参加者の疾患特異的特性は、群間でバランスがとれていた。対照群の累積シスプラチン用量のメジアンは、３８７ｍｇ／ｍ２（ＩＱＲ  ３０５〜４６６）、チオ硫酸ナトリウム群は、３９３ｍｇ／ｍ２（２９０〜４２０）であった。累積チオ硫酸ナトリウム用量のメジアンは、９５．８ｇ／ｍ２（６０．１〜１２７．６）であった。ループ利尿薬又はアミノグリコシド系抗生物質を受けた参加者の割合は、対照群（参加者６４人中１７人［２７％］）とチオ硫酸ナトリウム群（参加者６１人中１７人［２８％］）で同程度であった。主要エンドポイントの評価前に造血細胞移植を受けた参加者はいなかった。
【００７８】
１０４人の参加者が４週間後の治療後聴力損失について評価可能であった（対照群の参加者６４人中５５人、チオ硫酸ナトリウム群の参加者６１人中４９人）。これらの評価可能な参加者のうち、チオ硫酸ナトリウム群では１４人（２９％）、対照群では１５人（２７％）が５歳未満であった。チオ硫酸ナトリウム群の参加者１４人（２８．６％；９５％  ＣＩ  １６．６〜４３．３）で聴力損失が確認されたのに対し、対照群では３１人（５６．４％；４２．３〜６９．７）であった（ｐ＝０．０００２２）。
【００７９】
５歳未満の参加者については、聴力損失の発生率は、チオ硫酸ナトリウム群が対照群よりも予想外に実質的に低く（参加者１４人中３人［２１．４％］［９５％  ＣＩ  ４．７〜５０．８］対１５人中１１人［７３．３％］［４４．９〜９２．２］）；一方、群間の発生率の差は、高齢患者ほど大きくなかった（３５人中１１人［３１．４％；１６．９〜４９．３］対４０人中２０人［５０．０％；３３．８〜６６．２］）。聴力損失の発生率は、チオ硫酸ナトリウム群の参加者では、２〜６時間のシスプラチン注入後（２４人中１０人［４１．７％；９５％  ＣＩ  ２２．１〜６３．４］対３０人中２１人［７０．０％；５０．６〜８５．２］）及び２時間未満のシスプラチン注入後（２５人中４人［１６．０％；４．５〜３６．１］対２５人中１０人［４０．０％；２１．１〜６１．３］）に対照群より低かった。以前の頭蓋照射の層には、８人の評価可能な参加者しか含まれていなかった；聴力損失は、チオ硫酸ナトリウムで治療した４人の参加者のうち２人（５０％）で発生したのに対し、対照群では４人の患者のうち４人（１００％）で発生した。放射線照射を受けたこれら８人の参加者を事後分析で除外した場合、チオ硫酸ナトリウム群の参加者４５人中１２人（２６．７％；９５％  ＣＩ  １４．６〜４１．９）に聴力損失が認められたのに対し、対照群の参加者５１人中２７人（５２．９％；３８．５〜６７．１）に聴力損失が認められた（ｐ＝０．００４５）。層別変数を調整したロジスティック検定により、チオ硫酸ナトリウム群の聴力損失の可能性は、対照群と比較して有意に低かった（ＯＲ  ０．３１、９５％  ＣＩ  ０．１３〜０．７３；ｐ＝０．００３６）。８人の照射参加者を分析から外したところ、未調整ＯＲは、０．３２（９５％  ＣＩ  ０．１３〜０．７６；ｐ＝０．０１０）であった。主要エンドポイントで聴力損失を評価可能な参加者１０４人のうち、６７人が事後分析で１年目に評価可能であった；これらのうち、チオ硫酸ナトリウムを受けた参加者３２人中９人（２８％）がＡＳＨＡ定義聴力損失であったのに対し、対照３５人中１９人（５４％）であった（ｐ＝０．００１５）。以前に頭蓋照射を受けた評価可能な参加者８人については、１年後の聴力転帰は、いずれも４週間の時点から変更されなかった。
【００８０】
主要周波数内の聴力閾値の平均変化を以下の表に示す。チオ硫酸ナトリウム群については、ベースラインからシスプラチン治療４週後までの聴力閾値の変化は、群間に有意差はなかったものの、対照群より小さかった。
【表１】
2021504401.tif 000003
【００８１】
血液学的毒性は、治療群間で有意差はなく、チオ硫酸ナトリウム群の参加者１７７人の周期中１３７人（７７％）、対照群の参加者２２３人の周期中１７２人（７７％）で発生した（ｐ＝０．９５）。総合的な腎毒性は、チオ硫酸ナトリウム群でより一般的であり、参加者１４７の周期中３７人（２５％）が罹患したのに対し、対照１８７人中２５人（１３％）であった（ｐ＝０．００５９）。低リン酸血症及び低カリウム血症は、対照群よりもチオ硫酸ナトリウム群で多くみられた。特に、クレアチニン増加又は糸球体濾過量減少のいずれの症例も、いずれの群においてもＣＴＣＡＥグレード３の閾値を満たさなかった。
【００８２】
属性にかかわらず、最も一般的なグレード３〜４の血液学的有害事象は、好中球減少症であった（チオ硫酸ナトリウム群の参加者１７７人の周期中１１７人［６６％］対対照群の２２３人中１４５人［６５％］）が、最も一般的な非血液学的有害事象は、低カリウム血症であった（１４７人中２５人［１７％］対１８７人中２２人［１２％］）。ＮＣＩ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔ  Ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍの一環として、本試験には、重篤な有害事象の緊急報告を含めた。報告は、チオ硫酸ナトリウム群に無作為に割り付けられた参加者にのみ必要であった。患者２６人に１９４件の重篤な有害事象が報告され；そのうち１１２件はチオ硫酸ナトリウムと関連なし、６２件は可能性なし、２０件は可能性ありと判定され、おそらく若しくは明らかに関連ありと判定されたものはなかった。８５件は非血液学的有害事象であり、そのうち４９件は、チオ硫酸ナトリウムと関連なし、２５件は可能性なし、１１件は可能性ありと判定され、おそらく若しくは明らかに関連ありと判定されたものはなく；７０件は血液学的有害事象であり、そのうち５３件ははチオ硫酸ナトリウムと関連なし、１３件は可能性なし、４件は可能性ありと判定され、おそらく若しくは明らかに関連ありと判定されたものはなかった。重篤な有害事象１９４件のうち、最も一般的な３件は、好中球数減少（参加者１４人中２６人［１３％］）、血小板数減少（参加者１２人中２３人［１２％］）、及び貧血（参加者１０人中２１人［１１％］）であった。
【００８３】
適格患者１２５人の全員が、無事象生存及び全生存の分析に含まれた。メジアン追跡は、無事象生存の３〜５年（ＩＱＲ  １．４〜４．５）（チオ硫酸ナトリウム群ではメジアン追跡３．４年［ＩＱＲ  ２．９〜４．３］、対照群では３．８年［３．１〜４．５］）、全生存の３．５年（１．５〜４．５）（チオ硫酸ナトリウム群ではメジアン追跡３．４年［２．９〜４．３］、対照群では３．８年［３．１〜４．７］）であった。チオ硫酸ナトリウムに割り付けられた参加者６１人のうち、２６件の事象及び１７件の死亡が発生し；対照群の参加者６４人のうち、２４件の事象及び１０件の死亡が発生した。二次性悪性新生物を発症したチオ硫酸ナトリウム群の参加者１人を除き、全ての事象が再発であった。サイトの研究者によって分類されたように、癌治療関連敗血症に起因するとされたが、チオ硫酸ナトリウムに関連しない死亡がチオ硫酸ナトリウム群で１例認められた以外は、全ての死亡は疾患によるものとみなされた。全サンプルを考慮すると、無事象生存又は全生存について、チオ硫酸ナトリウム群と対照群との間に有意差は認められなかった（図２）。３年無事象生存は、チオ硫酸ナトリウム群で５４％（９５％  ＣＩ  ４０〜６６）であったのに対し、対照群では６４％（５０〜７４）であり；３年全生存は、７０％（５６〜８０）対８７％（７６〜９３）であった。
【００８４】
チオ硫酸ナトリウムがサンプル全体に現れた生存に影響を及ぼす可能性があるため、本発明者らは、登録時の疾患の程度によるサンプルの事後層別化を行った。限局性疾患を有するとみなされた群（ｎ＝７７）では、本発明者らは、無事象生存（チオ硫酸ナトリウム群ではメジアン追跡３．４年［ＩＱＲ  ３．２〜４．３］、対照群では３．７年［３．１〜４．５］）又は全生存（チオ硫酸ナトリウム群ではメジアン追跡３〜５年［３．２〜４．３］、対照群では３．８年［３．０〜４．８］、図３）において治療群間に有意差を見出さなかった。３年無事象生存は、チオ硫酸ナトリウム群では６０％（９５％  ＣＩ  ４２〜７４）であったのに対し、対照群では６６％（４８〜７８）であり；３年全生存は、８３％（６６〜９２）対８９％（７４〜９６）であった。限局性疾患の参加者のうち、対照群及びチオ硫酸ナトリウム群の両方で１４件の事象及び６件の死亡が発生した。播種性疾患を有するとみなされた群（ｎ＝４７）のうち、本発明者らは、無事象生存（チオ硫酸ナトリウム群ではメジアン追跡３．２年［ＩＱＲ  ３．０〜４．３］、対照群では４．１年［３．１〜４．５］）において治療群間に有意差を見出さなかったが、全生存は、対照群と比較してチオ硫酸ナトリウム群で有意に低かった（チオ硫酸ナトリウム群ではメジアン追跡３．２年［３．０〜４．３］、対照群では３．８年［３．１〜４．８］、図３）。３年無事象生存は、チオ硫酸ナトリウム群で４２％（９５％  ＣＩ  ２１〜６１）であったのに対し、対照群では６１％（３９〜７７）であり；３年全生存は、４５％（２３〜６５）対８４％（６２〜９４）であった。播種性疾患の参加者では、チオ硫酸ナトリウム群で１２件の事象及び１１件の死亡が、対照群で１０件の事象及び４件の死亡が発生した。癌のサブタイプ及び患者の年齢で層別化した結果に加えて、患者の人口統計、両治療群の聴力損失、及び試験全体のカプランマイヤー生存曲線を示す試験データは、（図２〜３５）に見出すことができる。
【００８５】
実施例２：標準リスク肝芽腫に対するシスプラチン誘発性聴力損失の発生率を低下させるための耳保護薬としてのチオ硫酸ナトリウム（ＳＴＳ）
本試験は、標準リスクの肝芽腫に対するシスプラチン化学療法を受けている患者の聴覚毒性の低減におけるチオ硫酸ナトリウム（ＳＴＳ）の有効性を試験する多施設オープンラベル無作為化第ＩＩＩ相試験として設計された。イギリス、フランス、ベルギー、日本、イタリア、スペイン、オーストラリア、ニュージーランド、アイルランド、スイス及び米国を含む世界１１カ国で合計５２センターが参加した。対照群には、シスプラチンのみで治療した患者が含まれ、試験群には、シスプラチンで治療した後、ＳＴＳを投与した患者が含まれていた。
【００８６】
エンドポイント
試験の主要エンドポイントは、試験治療の終了後、又は少なくとも３．５歳のいずれか遅い方で判定したＢｒｏｃｋグレード＞１の聴力損失率であった。
【００８７】
副次エンドポイントは、以下を含んでいた：術前化学療法に対する応答、完全切除、完全寛解、無事象生存（ＥＦＳ）、全生存（ＯＳ）、ＣＴＣＡＥ  ｖ  ３．０によるグレード分類による毒性、長期腎クリアランス、及び中央聴覚検査の実施可能性
【００８８】
患者選択基準
以下の基準に従って、組織学的に新たに肝芽腫と診断された場合、患者は試験に含まれた：
・  標準リスク肝芽腫：
治療前の腫瘍拡大（ＰＲＥＴＥＸＴ）Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩ（以下の序文表参照）
血清α−フェトプロテイン（ＡＦＰ）＞１００ｐｇ／／Ｌ
追加のＰＲＥＴＥＸＴ基準なし
【表２】
2021504401.tif 000004
【００８９】
・  年齢＜１８歳及び＞１ヶ月
・  文書によるインフォームド・コンセント及び国／地方倫理委員会と規制当局の承認
・  最低限必要とされる品質基準で聴力検査を組織化する意思があり、組織化することができるセンター／国
・  中央レビュー用の資料の提出要件に準拠する能力（放射線科、病理学及び聴覚学）
・  妊娠の可能性のある女性については、試験治験前の妊娠検査が陰性であること
・  生殖可能年齢の患者はいずれも、試験期間中、十分な避妊を行うことに同意しなければならなかった（男性は、常にコンドームを使用し、女性は、パートナーのコンドーム使用を確認する必要があり、化学療法期間中は、更に１つの避妊法を使用した）。
【００９０】
患者の除外基準
以下の除外基準のいずれかを満たす患者は、試験から除外した：
・  高リスク肝芽腫：
血清−α−フェトプロテイン（ＡＦＰ）≦１００ｐｇ／Ｌ
４つの肝切片全てに及ぶ腫瘍−ＰＲＥＴＥＸＴ  ＩＶ
追加のＰＲＥＴＥＸＴ基準
肝外性腹部疾患（Ｅ１、Ｅ１ａ、Ｅ２、Ｅ２ａ）
腹腔内出血又は腫瘍破裂（Ｈ１）
遠隔転移、あらゆる部位（Ｍ１）
リンパ節転移（Ｎ１、Ｎ２）
門脈本幹（Ｐ２、Ｐ２ａ）の関与
３つ全ての肝静脈及び／又はＩＶＣ（Ｖ３、Ｖ３ａ）の関与
・  肝細胞癌
・  生検報告書から１５日を超える治療開始
・  ２歳超で６０ｍｌ／分／１．７３ｍ２未満である、診断時年齢の正常下限の＜７５％のＧＦＲの計算値として定義される腎機能異常
・  以前の化学療法
・  再発性疾患
・  ＳＴＳに対する以前の過敏症
・  何らかの理由でプロトコルに従えない患者
【００９１】
無作為化
上記の適格基準を満たした患者を登録し、シスプラチン投与前にチオ硫酸ナトリウム又は観察（対照群）のいずれかに無作為に割り付けた。無作為化及び患者登録図を図３６及び図３７に提供する。登録された患者の特徴を図３８に提供した。
【００９２】
試験治療
この試験で研究された治験薬（ＩＭＰ）は、チオ硫酸ナトリウム（ＳＴＳ）とシスプラチンであった。ＳＴＳは、Ａｄｈｅｒｅｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓによって提供された。試験治療は、以下の段階から構成された：
・  術前の無作為化１：１の化学療法（シスプラチン４コース、ＳＴＳ併用又は非併用、２週間ごと）
・  残存する全ての腫瘍病変の外科的切除。手術を遅らせる必要がある場合は、術前に術後化学療法を１〜２１周期実施してもよい。
・  術後の化学療法（シスプラチン２コース、ＳＴＳ併用又は非併用、２週毎）
・  ２コース以上のシスプラチン後に進行性疾患を有する患者（ＳＴＳ併用又は非併用）は、試験治療を中止した
【００９３】
治療及び追跡計画
・  術前化学療法、シスプラチン＋／ＳＴＳ  ４コース
・  術前化学療法後の根治手術（以前のＳＩＯＰＥＬ試験の全てと同様）
・  術後化学療法、シスプラチン＋／ＳＴＳ  ２コース（妥当な実用的理由で手術を遅らせなければならない場合は、術前に投与可能）
・  長期追跡
【００９４】
治療失敗
・  治験治療は、２コース以上のシスプラチン後に進行性疾患を有する患者（ＳＴＳ併用又は非併用）にて中止した
・  更なるＳＴＳなし。
・  ２〜４コースのシスプラチン−ドキソルビシン（ＰＬＡＤＯ）を推奨し、応答が十分な場合は、根治手術を行った。
・  理想的には、２コース
【００９５】
化学療法ガイドライン及び投与治療
シスプラチン
シスプラチンを、１ｍｇ／ｍｌ溶液製剤を含有する１０ｍｌ、５０ｍｌ及び１００ｍｌバイアル中に供給し、場合により５０ｍｇバイアル中で再構成するための粉末として供給した。シスプラチン製剤の安定性は以下に従った：
・  前希釈：製造業者の製品特性の概要の通り
・  希釈後：シスプラチンは、塩化ナトリウム溶液中で最大７日間安定であり得る。製造業者の製品特性の概要に従った。
【００９６】
チオ硫酸ナトリウム（ＳＴＳ）の供給源及び薬理学
ＳＴＳは、還元剤特性を有する水溶性チオール化合物である。ＩＶ注射後、チオ硫酸ナトリウムは細胞外液全体に分配された。チオ硫酸ナトリウムの一部は、肝臓で硫酸塩に変換された。最大９５％が未変化で尿中に排泄された。生物学的半減期は、０．６５時間であった（範囲：用量に依存する１６．５〜１８２分）。
【００９７】
包装及びラベル付け
各バイアルを６瓶キットボックスに入れた。各ボックスを多言語キットラベルでラベル付けした。ＳＴＳ医薬品を製造し、ラベル付けし、ＧＭＰ条件下で包装し、２５％（２５０ｍｇ／ｍＬ）の保存剤を含まない無菌溶液として供給した。医薬品製剤は、チオ硫酸ナトリウム五水和物及びホウ酸ナトリウムを含有した。バイアルラベルは、医薬品のバッチ番号及び日付までの最初の解放を示した。
【００９８】
調製
２５％（２５０ｍｇ／ｍｌ又は１２．５ｇ／バイアル）溶液を含有する５０ｍｌのバイアル中にＳＴＳを供給した。２５％  ＳＴＳの各ｍｌを滅菌水１ｍｌ（１：１希釈）で直接投与用に１２５ｍｇ／ｍｌの濃度に希釈した。（これは２．３％塩化ナトリウム溶液とほぼ等張である）。用量のための適切な数のバイアルからの容量を、ＰＶＣ  ＩＶ注入バッグ中で合わせた。
【００９９】
投与のための再構成されたＳＴＳは、透明な溶液からなっていた。製剤中に保存剤は、存在しなかった。希釈後、投薬溶液を含有するＰＶＣ注入バッグを、室温で逆さまに（注入口及び充填口を頂部にして逆さに）置き、８時間以内に使用した。バイアル中に残っている溶液はいずれも、施設の手順に従って破壊した。
【０１００】
治療スケジュール
全ての患者について、術前コースは、１日目、１５日目、２９日目及び４３日目に実施された（例外的に、手術が遅れた場合は、５７日目及び７１日目にもコースを実施することができた）。術後コースは、できる限り早く開始されたが、２１日以内であり、１日目及び１５日目に２コースを付与した。化学療法の各周期を開始する前に、以下の測定が確立された：小児が、良好な尿排出量、年齢について正常範囲内の血清電解質及びクレアチニンを有し、年齢について安定した血圧＜９７ｔｈパーセンタイルであるかどうか、正常な神経学、及び小児が熱性であるかどうか。以下の治療スケジュールに従った：
シスプラチン
【表３】
2021504401.tif 000005
チオ硫酸ナトリウム
ＳＴＳを受けるよう無作為化された小児の場合：
【表４】
2021504401.tif 000006
【０１０１】
投与
予備水分補給
・  ２．５％デキストロース／０．４５％生理食塩水による少なくとも３時間の予備水和
・  ２００ｍｌ／ｍ２／ｈｒで運転する（総容量６００ｍｌ／ｍ２）。
【０１０２】
シスプラチンの６時間にわたる注入
・  シスプラチンの０．９％塩化ナトリウム溶液。６時間にわたる注入のための推奨容量：
・  ６０ｍｌで＜６０ｍｇ、１２０ｍｌで６０ｍｇ〜１２０ｍｇ及び２４０ｍｌで＞１２０ｍｇ
・  塩化ナトリウム以外の液体は、腎毒性の危険性の増加につながる塩化物の枯渇を防ぐためにシスプラチンのビヒクルとして使用されなかった。
【０１０３】
シスプラチン投与中及びその後６時間までの水和（即ち、合計１２時間）
・  ２．５％デキストロース／０．４５％塩化ナトリウム
・  ５００ｍｌあたり６ｇのマンニトールを加える。
・  ５００ｍｌあたり１０ｍｍｏｌの塩化カリウムを加える。
・  １２５ｍｌ／ｍ２／ｈｒで運転する
【０１０４】
シスプラチンの６時間後のチオ硫酸ナトリウム
・  ２５％  ＳＴＳの各ｍｌを注射用滅菌水１ｍｌ（１：１希釈）で１２５ｍｇ／ｍｌの濃度に希釈し、直接投与した。（これは２．３％塩化ナトリウム溶液とほぼ同等の等張性を有する）・  １５分かけて注入した。
・  ＳＴＳ注入中、シスプラチン水和液を１５分間停止した。
その後直ちにシスプラチン水和を再開した。
【０１０５】
その後の１８時間（即ち、シスプラチン注入の終了後２４時間まで）の水和
・  ２．５％デキストロース／０．４５％塩化ナトリウム
・  ５００ｍｌあたり１０ｍｍｏｌの塩化カリウムを加える。
・  ５００ｍｌあたり５ｍｍｏｌの硫酸マグネシウムを加える。
・  ５００ｍｌあたり０．３ｍｍｏｌのグルコン酸カルシウムを加える。
・  １２５ｍｌ／ｍ２／ｈｒで運転する
【０１０６】
概要
・  −３時間  予備水分補給を開始する
・  ０時間  予備水分補給を終了し、６時間にわたるシスプラチン注入＋水分補給を開始する。
・  ６時間  シスプラチン注入を終了し、更に６時間水分補給を続ける。
・  １２時間  水分補給を終了する、ＳＴＳ注入を開始する
・  １２時間１５分  ＳＴＳ注入を終了する、後水分補給（ｐｏｓｔ  ｈｙｄｒａｔｉｏｎ）を開始する
・  ３０時間１５分後水分補給を終了する
【０１０７】
シスプラチン、チオ硫酸ナトリウム（ＳＴＳ）、水分補給及び制吐投与のタイミングを補助するために、ベッドサイド看護作業シート（Ｂｅｄｓｉｄｅ  Ｎｕｒｓｉｎｇ  Ｗｏｒｋ  Ｓｈｅｅｔ）を提供した。ワークシートは、現地の慣行に合うように適合された。ワークシートの紙の写しは、化学療法を実施する際に記入する準備ができている小児のノートに保管した。このワークシートには、ＳＴＳを受けている患者の血圧及び電解質モニタリングを記録するための表も含まれていた。
【０１０８】
毒性モニタリング
この試験治療は、毒性の可能性があることが認識され、小児は、骨髄、粘膜又はその他の可逆的毒性並びに不可逆的な聴覚及び腎毒性を発現するリスクがあった。従って、毒性モニタリングは、試験治療を通して、定期的な追跡間隔で、各小児に対して必要であった。有害事象として特定の腎毒性及び聴覚毒性の報告が必要であった。重篤な有害事象は、事象を知った上で直ちに報告された。試験委員会は、毒性報告を定期的に評価し、許容できない重度の毒性率が認められた場合には、試験を中止する権限を与えられた。毒性による用量及び治療の変更は、プロトコルに明記された。更に、この試験の患者の長期追跡には、晩期毒性を含めることとした。有害事象の発生を図３９に示す。
【０１０９】
有害な薬物応答が監視され、有害事象と定義された。有害事象は、おそらく、多分又は明確に試験治療に関連し、ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ  ｖ  ３．０に従って評価された。重篤な有害事象は、ＩＣＨ  Ｈａｒｍｏｎｉｓｅｄ  Ｔｒｉｐａｒｔｉｔｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  ｆｏｒ  Ｇｏｏｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｓの定義に従って定義され、更に、死亡に至る任意の有害な医学的出来事として定義された（ＮＢ：腫瘍の進行による死亡は、これらの患者のＳＡＥとはみなされない）。重篤な有害事象とは、生命を脅かすものであり、入院又は既存の入院期間の延長を必要とし、疾患の進行につながり、過量投与であり、二次原発悪性腫瘍であり、持続的又は重大な障害／機能不全をもたらすものであり、先天異常であり、任意の予期せぬグレード３及び４の毒性である。
【０１１０】
治験完了の定義
主要エンドポイントは、最後の患者が聴覚検査を完了したか、又は３．５歳に達したかのいずれか遅い方で到達した。次いで、全国ガイドラインに従って副次エンドポイントについて患者を追跡した
【０１１１】
聴力検査
この試験は、肝芽腫を有する非常に若い患者における聴覚毒性の低減を目的とした。患者が試験への登録を拒否しなくてもよくするために、エンドポイントは、小児が治療を受けていないときに、３．５歳時に純音聴力検査を実施する必要があっただけであった。場合によっては、これは小児が試験されるべき別のセンターに移動することを意味した。
【０１１２】
中央レビューを意味のあるものにするために、全ての聴覚学的評価を、標準的な臨床聴力計、中耳分析器、及び誘発耳音響放射（ＯＡＥ）システムを使用して完了した。全ての機器は、国際ガイドラインに従って較正された。ベースラインの聴力評価は、可能な限りシスプラチンの初回投与前に完了した。３．５歳の全ての小児について、確定的な聴覚学的評価を完了した（又は信頼できる聴力検査が得られるとすぐに）。この試験に組み入れるための最低基準は、治療終了時に直接、又は治療終了時に年齢が若ければ３．５歳に達した時点で、耳鏡検査及び鼓膜聴力検査とともに、純音聴力検査を完了できることとした。聴覚検査は、幼い小児を検査することに精通した有能な部門で行われることが求められた。両親は、試験同意書に基づき、必要に応じて、自国の別の町にあるセンターに行くことで、これを達成することに同意した。次いで、治療終了時の聴覚的レビューが中央レビューのために提供された。全ての参加センターは、自国で治療聴覚評価のこの目的を実施する能力があると考えられるセンターの質を調整し、監督する責任を負っていたコンサルタント聴覚士又は耳鼻咽喉外科医の連絡先の詳細を提供するよう求められた。
【０１１３】
聴覚学的評価には、以下が含まれた：高周波数から開始する８、６、４、２、１及び０．５ｋＨｚでの両側純音空気伝導閾値の測定、耳鏡検査、イミタンス評価又は鼓膜聴力検査、ＴＥＯＡＥ及びＤＰＯＡＥ（この機器が利用可能であった施設において）の測定が含まれた。小児が非協力的であるか、又は行動評価で信頼性の高い応答を得るには不十分であり、中耳滲出液が認められたためにＴＥＯＡＥ及びＤＰＯＡＥを実施できなかった場合は、骨伝導聴性脳幹応答（ＡＢＲ）を用いて閾値を求めた。理想的にはトーンバーストを使用するが、クリック誘発ＡＢＲも役立つ。
【０１１４】
純音閾値を得るための手順には、条件遊戯聴力検査及び視覚強化聴力検査を含む、小児の年齢及び発達に適した標準行動測定技術が含まれた。試験中、８０００Ｈｚから始まる下降試験手順が、全ての小児に推奨され、聴覚感度の低下がより高い周波数で起こる可能性が最も高いので、協力が限定された小児に特に重要であった。テスターが応答の信頼性を再評価できるので、０．５ｋＨｚを得ることが推奨された。挿入されたイヤホン又はヘッドホンを使用して、可能な場合はいつでも、耳固有の閾値を得た。ベースライン検査で既存の聴力損失が示された場合、小児が確定評価時に聴力が有意に低下していた場合、及び／又はイミタンスの結果から伝導性中耳病変が示された場合には、骨導閾値を測定した。確実な行動試験結果が得られなかった場合、電気生理学的試験手順、特にクリック又はトーンバースト誘発ＡＢＲを用いて聴覚閾値を推定した。
【０１１５】
イミタンス評価は、中耳圧、コンプライアンス、及び音響反射閾値の測定を含んだ。プローブトーンは、赤ちゃんでは、２２６Ｈｚではなく６６０Ｈｚ以上であった。静的アドミッタンスが０．２ｍｍｈｏ以上、ピーク圧力が−１５０〜＋２００ｄａＰａ、及び鼓膜幅が１６０ｄａＰａ未満の場合、ティンパノグラムは正常と分類された。音響反射閾値は、両耳において５００、１０００、２０００及び４０００Ｈｚで同側で測定した。
【０１１６】
機器が利用可能な場合、施設において誘発耳音響放射（ＴＥＯＡＥ）及び歪成分耳音響放射（ＤＰＯＡＥ）を収集した。小児が、鼓膜聴力検査異常及び／又は伝音性聴力損失によって証明されるように、活性中耳疾患の証拠を示した場合、耳音響放射（ＯＡＥ）測定は、中耳の病理学が解消するまで延期された。ＴＥＯＡＥについては、クリック刺激は、８０ｄＢピーク等価ＳＰＬで提示された。結果を比較するために用いた２つのＴＥＯＡＥパラメータは、総放射レベル（平均応答）と周波数領域１０００〜４０００Ｈｚにおける波形の再現性であった。ＤＰＯＡＥについては、Ｌ１及びＬ２  ６５／５５ｄＢ  ＳＰＬの１レベルは、少なくとも４つの周波数で行われた。ＴＥＯＡＥは、低周波数のより良い予測因子と見なされ、ＤＰＯＡＥは、高周波数感度のより良い予測因子と見なされる。
【０１１７】
小児患者の年齢に基づいて以下の試験プロトコルを用いた：
１２ヵ月未満の小児の評価は、以下を含んでいた：好ましくは挿入イヤホンを用いた視覚強化聴力検査（ＶＲＡ）による最小閾値の測定、小児がそれを受け入れなかった場合は、ｄＢＡ重み付けを用いた音場設定を、純音と同等にするために、中央聴覚委員会によって聴力レベル（ＨＬ）と同等に変換した。更に、鼓膜聴力検査、並びにＴＥＯＡＥ及びＤＰＯＡＥの測定を行った。クリック又はトーンバースト誘発ＡＢＲを使用して、可能であれば聴覚閾値を推定した。ＡＢＲが利用できなかった場合、音響反射閾値を測定した。
【０１１８】
１２〜４２ヵ月未満の小児の評価は、以下を含んでいた：ＶＲＡ又は条件遊戯聴力検査による評価、ｄＢＡ重み付けにおける音場設定について閾値が推定された場合、ＨＬに変換された。更に、鼓膜聴力検査、並びにＴＥＯＡＥ及びＤＰＯＡＥの測定を行った。クリック又はトーンバースト誘発ＡＢＲを使用して、可能であれば聴覚閾値を推定した。ＡＢＲが利用できなかった場合、音響反射閾値を測定した。行動試験で信頼できる結果が得られなかった場合は、ＡＢＲ又は音響反射閾値測定が推奨された。
【０１１９】
３．５歳以上の小児についての評価には、以下を含んでいた：
上記のような遊戯聴力検査又は標準的な純音閾値加算、鼓膜聴力検査、並びにＴＥＯＡＥ及びＤＰＯＡＥの測定を用いた評価を行った。
【０１２０】
視覚強化聴力検査（ＶＲＡ）を含む視覚強化聴力検査のガイドラインは、６ヶ月〜３０ヶ月齢の小児における周波数及び耳特異的聴力閾値を得るための標準的に認められている方法である。アニメーション化された及び／又は照明された玩具は、音に対する頭部回転応答を調整及び強化するために使用される。可能な限り、挿入イヤホンを使用するべきである。小児がイヤホンの着用に耐えられない場合、較正された音場スピーカを介して提示される、震えた純音を使用して、検査を完了することができる。ｄＢＡとして測定されたこれらの閾値は、本研究の目的のためにｄＢのＨＬに変換されるべきである。
【０１２１】
聴性脳幹応答（ＡＢＲ）検査を含む気導（ＡＣ）閾値推定の検査のガイドラインは、行動評価又はＯＡＥに協力しないであろう非常に幼い小児では困難である。聴覚脳幹誘発電位の測定は電気生理学的手法であり、これは、協力又は健康状態のために行動検査に参加できない対象の末梢聴覚機能の評価及び閾値決定が可能である。ＡＢＲは聴覚感度を測定しないが、ＡＢＲ閾値は、聴覚感度の閾値と強く相関し、聴覚閾値の推定が可能である。
【０１２２】
５００、１０００、２０００及び４０００Ｈｚの刺激に対して可能であれば、周波数特異的トーンバースト刺激を使用してＡＢＲ閾値を測定した。クリック刺激の閾値は、周波数特異的刺激による評価が利用できない場合に得られた。ＡＢＲ閾値は、検出可能な反復可能な波Ｖ応答が得られる最低レベルとして決定される。回答には、複製可能な場合にのみラベルを付け、規範的な小児データと比較した。周波数特異的刺激、即ちトーンバースト低、中及び高周波数又はクリック誘発ＡＢＲは、イヤホンを介して送達される。ＡＣ閾値が上昇した場合、即ち２０ｄＢ  ｎＨＬを超えた場合、又は時間制約のために完全な聴覚学的評価を行うことができない場合、より良好な聴覚の閾値を決定するために骨伝導（ＢＣ）試験を実施した。閾値は、２０ｄＢ  ｎＨＬまで１０ｄＢステップを使用して決定する必要がある。ｄＢ  ｎＨＬで得られた全ての閾値を、変換表を用いてＨＬに変換した。
【０１２３】
ＯＡＥに関するガイドライン
耳音響放射は、音響刺激に応答して健康な耳によって生成される音である。これらは蝸牛内の外有毛細胞の活動の副産物である。ＯＡＥは、一連の非常に短い音響刺激であるクリックを、耳腔の外側１／３内に挿入されるプローブを介して耳に提示することにより測定される。プローブは、クリックを生成するラウドスピーカーと、蝸牛内で生じた後に中耳を介して外耳内に反射し戻る、得られたＯＡＥを測定するマイクロホンとを備える。マイクロホンにより収集される、得られた音は、特別に設計されたハードウェア及びソフトウェアによりデジタル化され、処理される。非常に低レベルのＯＡＥは、ソフトウェアによって背景ノイズ及び誘発クリックの汚染から分離される。
【０１２４】
治療中のモニタリング
治療開始前の、推奨された最初のベースライン聴覚評価の後、シスプラチンの毎２周期後に、中間聴力検査を実施することが推奨された。３．５歳未満の小児では、中間聴力検査が強く推奨された。
【０１２５】
全ての小児は、治療が完了し、３．５歳以上である場合に、確定評価を有した。小児が十分な年齢であれば、シスプラチンの最終投与後６〜１２週以内に評価を実施した。聴覚毒性は、本明細書で定義されるＢｒｏｃｋ等級付け、及び化学療法前の聴覚閾値が利用可能な場合はいつでもＡＳＨＡガイドラインを使用して評価した。確定的な聴覚学的評価で、小児がＢｒｏｃｋのグレード１以上の聴力損失を有した場合、聴覚毒性陽性とみなした。
【０１２６】
ＡＳＨＡ基準を適用することができる場合は、聴覚毒性は、以下の聴力損失がある場合に陽性と定義された：ＡＳＨＡ基準によって記載されるように、任意の１つの試験周波数で２０ｄｂの低下、又は任意の２つの隣接する周波数で１０ｄｂの低下、又は応答が以前に得られた３つの連続する試験周波数における応答の損失（これは高周波数を指す）。非対称性聴力損失の症例では、両耳について結果を報告する。
【０１２７】
全ての聴覚学的データを中央で再検討した。データを各小児について収集し、ＨＬ加重で提出した。データは、検査が実施された後、できるだけ早く中央レビューに提出された。ＡＳＨＡ基準及びＯＡＥガイドライン、並びに本試験で遵守されたＢｒｏｃｋ等級付けガイドラインを以下に記載する。
【０１２８】
Ｂｒｏｃｋ等級付け及びＡＳＨＡ基準
Ｂｒｏｃｋ等級付け
Ｂｒｏｃｋ等級付けシステムを用いてシスプラチン誘発性両側性高周波聴力損失（グレード１〜４）をモニターした。
【表５】
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【０１２９】
ＡＳＨＡ基準及びガイドライン：
蝸牛毒性薬物療法を受けている個人の聴覚管理のためのＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｐｅｅｃｈ−Ｌａｎｇｕａｇｅ−Ｈｅａｒｉｎｇ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓと、新生児から５歳までの小児の聴覚評価のためのガイドラインから。
【０１３０】
モニタリングの要素：
研究場所での蝸牛毒性モニタリングプログラムは、（ａ）毒性の特定のための基準、（ｂ）リスクのある患者のタイムリーな特定、（ｃ）潜在的な蝸牛毒性作用に関する治療前カウンセリング、（ｄ）有効なベースライン測定値（治療前又は治療初期）、（ｅ）聴力損失の進行又は感度の変動を実証するのに十分な間隔での評価のモニタリング、及び（ｆ）治療後の影響を決定するための追跡評価を必要とした。
【０１３１】
蝸牛毒性の聴力基準：
本研究では、真の聴覚毒性の大部分の症例を同定し、検出するための基準を構築した。聴覚毒性プロセスの検出を遅らせる可能性がある他の方法よりも時折の偽陽性の同定が好ましいため、基準は保守的に設定した。
【０１３２】
聴力閾値の正常な試験−再試験変動性の研究において、正常な変動性は、無作為な周波数における独立したシフトによって反映された。従って、隣接する試験周波数におけるシフトは、より系統的な変化を示し、感度の真の減少の可能性を増加させることが知られている。周波数の平均化（つまり、ある周波数範囲にわたる閾値の平均を計算すること）は、感度の低下を検出するために提唱されており、隣接する周波数の使用は、それらの周波数にわたる平均化と同等である。別の基本的な概念は、反復試験で観察される減少が有効な変化であるということである。従って、少なくとも２回観察されたベースラインに対するシフトは、正常な変動ではなく、真のシフトを表す可能性が高い。
【０１３３】
聴覚感度の変化は、ベースライン測定値と比較して計算した。聴覚毒性モニタリング中の聴力低下を示す基準は、（ａ）任意の１つの試験周波数における２０ｄＢの低下、（ｂ）任意の２つの隣接する周波数における１０ｄＢの低下、又は（ｃ）応答が以前に得られた３つの連続する試験周波数における応答の損失として定義された（第３の基準は、特に、試験された最高周波数を指し、以前の応答が聴力測定出力の限界に近接して得られ、以後の応答が聴力測定器の限界で得られない）。最後に、何らかの変化を反復試験によって確認した。
【０１３４】
ベースライン検査
ベースライン時に患者の聴力を試験した。ベースライン検査の目的は、治療前の聴力の状態を記録することであった。リスクのある個体は、可能な限り完全なベースライン評価を受けた。単語識別は、聴覚診療の理想的な範囲に含まれることが推奨された。行動応答の信頼性は、評価の選択された部分を繰り返すことによって、ベースライン中に評価されることが推奨された。更に、ベースライン後の最初の試験の結果は、試験間の信頼性について評価されるべきである。
【０１３５】
ベースライン検査の最適な時期は、患者が受けている薬物に大きく依存する。例えば、カナマイシンの大量ボーラス投与を受けた動物は、７２時間後まで蝸牛毒性の組織学的証拠を示さないことが知られている。従って、より正確なデータが得られない場合には、アミノグリコシドを受けている患者のベースライン時の聴力検査評価を、最初の治療投与の前又は７２時間以内に実施するべきである。シスプラチンは、１コースの治療後に観察可能な蝸牛毒性を引き起こすことがある。従って、シスプラチンの最初の投与前にベースライン測定値を得た。
【０１３６】
モニタリングスケジュールと追跡試験
モニタリング試験は、蝸牛毒性作用の可能な限り早期の検出（理由の範囲内）が可能な間隔で計画された。治療直後の検査は、薬物治療終了時の聴覚状態を記録することが示唆された。追跡試験は、治療後の蝸牛毒性を検出するため、又は回復を記録するために適切な間隔で完了することが推奨された。
【０１３７】
閾値推定のためのＡＢＲ試験
刺激：周波数特異的刺激（低、中及び高周波数のトーンバースト）。
【０１３８】
トランスデューサー：気導試験のために、禁忌でない限り、挿入イヤホンが推奨された。気導が上昇している場合、骨伝導トランスデューサーが必要であった（即ち、気導閾値が２０ｄＢ  ｎＨＬを超える場合、聴力損失のタイプを評価するために骨伝導試験を完了することが推奨された）。
【０１３９】
プロトコル：２０ｄＢ  ｎＨＬまで応答を試みた。少なくとも１０ｄＢステップで閾値の定義を試みた。特にトーン刺激を用いた場合、幼児における適切なＡＢＲ閾値検出測定のためには、２０〜２５ｍｓの記録エポックが必要であった。新生児〜４か月の年齢層の小児の多くは、鎮静なしで、テストセッション付近で調整された仮眠及び摂食時間による睡眠不足を用いて、自然睡眠中にテストされた。しかしながら、一部の症例では、活発な又は高齢の幼児は、高品質の記録及び十分な周波数特異的情報の獲得に十分な時間を可能にするために鎮静を必要とした。
【０１４０】
耳音響放射（ＯＡＥ）：
制限された誘発耳音響放射（ＴＥＯＡＥ）：
１つのレベル（例えば、８０ｄＢ  ｐＳＰＬ）のクリック刺激が完了した。正常聴力に対するこの条件の正規分布は既知である（Ｈｕｓｓａｉｎ  ＤＭ、Ｇｏｒｇａ  ＭＰ、Ｎｅｅｌｙ  ＳＴ、Ｋｅｅｆｅ  ＤＨ、Ｐｅｔｅｒｓ  Ｊ．Ｅａｒ  Ｈｅａｒ  １９９８；１９（６）：４３４−４９参照）。
【０１４１】
歪成分耳音響放射（ＤＰＯＡＥ）：少なくとも４つの周波数におけるＬ１及びＬ２  ６５／５５ｄＢ  ＳＰＬの１レベル。この条件の正規分布は知られている（Gorga MP, Neely ST, Ohlrich B, Hoover B,Redner J, Peters J. From laboratory to clinic: a large scale study of distortion product otoacoustic emissions in ears with normal hearing and ears with hearing loss. Ear Hear 1997;18(6):440-55参照）。
【０１４２】
包括的
ＴＥＯＡＥ：２つのレベル（例えば、８０ｄＢ  ｐＳＰＬ及びより低いレベル）、及び／又は、刺激のためのクリック及び複数の周波数を使用した１つのレベルが完了した；又はＤＰＯＡＥ：ＤＰＯＡＥ入出力関数を得るために、３つのレベル（例えば、Ｋｕｍｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ（１８〜１９）によって示されるように、６５／５５及びより低いレベル）、又は複数の（４つを超える）周波数のための１つのレベルにおける使用が完了し、又はＴＥＯＡＥ（例えば、単一レベル、単一刺激）及びＤＰＯＡＥ（例えば、単一レベル）の比較：ＴＥＯＡＥは、低周波数聴覚感度のより良好な予測因子であり、ＤＰＯＡＥは、高周波数感度のより良好な予測因子である。
【０１４３】
音響イミタンス評価
６６０Ｈｚ以上のプローブ音が使用されたのは、この年齢群で低周波プローブ音を使用した場合の鼓膜測定の妥当性が低く、高周波プローブ音で鼓膜測定の診断値が実証されたためである。
【０１４４】
無応答患者
無応答患者では、客観的な聴力測定（例えば、聴覚誘発電位及び誘発耳音響放射）が聴覚情報を得る唯一の手段であった。客観的な手順は、聴覚感度についての粗雑な情報のみを提供するが、それにもかかわらず、聴覚毒性聴力損失を検出することができる。
【０１４５】
腫瘍評価の基準
全てのエンドポイントについて、治療を受けた全ての患者（即ち、治験薬を少なくとも１回投与された患者）について、術前化学療法に対する応答及び試験治療終了時の腫瘍の状態の評価を分析した。治療に対する応答は、以下のように定義した：完全応答（ＣＲ）：疾患の証拠がなく、正常な血清ＡＦＰ値（年齢について）。部分応答（ＰＲ）：血清ＡＦＰ値の減少に関連する任意の腫瘍体積収縮、元の測定値の＞１  ｌｏｇ。安定疾患（ＳＤ）：腫瘍体積の変化がなく、血清ＡＦＰ濃度が変化なし、又は血清ＡＦＰ濃度が＜１  ｌｏｇ低下。進行性疾患（ＰＤ）：腫瘍再増殖の臨床的（身体的及び／又は放射線学的）証拠がなくても、１つ以上の寸法の明白な増加、及び／又は血清ＡＦＰ濃度の明白な増加（１〜２週間毎に３回連続して測定）。
【０１４６】
腫瘍の再発は、以下のように定義した：イメージング技術により検出された再発腫瘍病変（限局性又は転移性）及び血清ＡＦＰの連続的な上昇（少なくとも３つの連続した上昇値、週１回の間隔で採取）これらの患者では、腫瘍の生検が推奨されたが、強制的なものではなかった。正常ＡＦＰを有する再発腫瘍病変（限局性又は転移性）、生検により組織学的に確認。
【０１４７】
全生存は、無作為化から死亡までの期間から計算した。無事象生存は、無作為化から、以下の事象のうち最初の事象までを計算する：進行、再発、二次原発悪性腫瘍又は死亡。
【０１４８】
統計的考察
この試験は、カイ二乗検定により、シスプラチン単独群の６０％聴力損失からシスプラチン＋ＳＴＳ群の３５％聴力損失まで、Ｂｒｏｃｋグレード＞１の聴力損失の割合が２５％低下することを検出するよう設計された。この試験は、シスプラチンの投与と同時にＳＴＳを投与すると年齢時の聴覚障害が有意に減少するかどうかを調べることを目的とした試験の主な目的に答えるために統計的に強化された。
【０１４９】
主要エンドポイント分析の結果は、９５％信頼区間（ＣＩ）を有する割合として、及び９５％  ＣＩを有する相対リスクとして提示された。更に、オージオグラムを詳細に評価した。事象エンドポイントまでの時間を、カプランマイヤー推定量及び対応するグラフとして提示した。全生存（ＯＳ）と無事象生存（ＥＦＳ）は、潜在的予後因子を考慮に入れた多変量Ｃｏｘ回帰により探索的に分析した。適宜、カイ二乗検定又はフィッシャーの正確検定により、速度を比較した。
【０１５０】
最終分析は、聴覚障害の確定評価が１０２人の患者で利用可能であり、又は最後の患者が登録されてから３年が経過した時点で完了した。ＯＳ及びＥＦＳのエンドポイントは、試験のエンドポイントで評価した。最後の患者の登録から少なくとも５年の追跡まで評価を継続する。
【０１５１】
結果
試験完了後、シスプラチンで治療されたがＳＴＳでは治療されなかった肝芽腫患者のＢｒｏｃｋ＞１聴力損失の発生率は、６７％であると判断された。ＳＴＳによる治療は、この数を約半分から３７％まで大幅に減少させた（ｐ値＝０．００３３；９５％  ＣＩ；図４０参照）。逆に、Ｂｒｏｃｋグレード０又はほとんど〜全く聴力損失がない患者は、試験のＳＴＳ群で６０％を超え、シスプラチン治療のみの群で４０％未満であった。聴力低下は、Ｂｒｏｃｋグレード２とグレード３の聴力損失が最も劇的で、聴力機能の有意な低下を表し、ＳＴＳによる治療で予防できた（図４１参照）。メジアン５２ヵ月追跡後、いずれの治療群でも無事象生存又は無再発生存のいずれにも差は認められなかった（図４２Ａ及び４２Ｂ参照）。
【０１５２】
これらの結果は、ＳＴＳが肝芽腫を有する小児患者の聴力損失を有意に減少させることができたことを示す。聴力損失の減少は、Ｂｒｏｃｋグレード２及び３の患者で最も顕著であり、ＳＴＳがこれらの小児患者の聴力の有意な低下を予防できることを示した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０Ａ】
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【図２０Ｂ】
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【図２１】
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【図２２Ａ】
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【図２２Ｂ】
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【図２３】
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【図２４Ａ】
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【図２４Ｂ】
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【図２５】
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【図２６Ａ】
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【図２６Ｂ】
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【図２７】
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【図２８Ａ】
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【図２８Ｂ】
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【図２９Ａ】
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【図２９Ｂ】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２Ａ】
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【図３２Ｂ】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５Ａ】
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【図３５Ｂ】
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【図３６】
2021504401.tif 000054
【図３７】
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【図３８】
2021504401.tif 000056
【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２Ａ】
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【図４２Ｂ】
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【国際調査報告】
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