(57)【要約】  本発明は、一般式Ｉの化合物に関し、式中、基Ｒ1及びＲ2は請求項１に定義され、これは有用な薬理特性を有し、特に、グレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）に結合し、その活性を調節する。これらの化合物は、代謝性疾患、特に、肥満症などの、この受容体により影響を受け得る疾患の治療及び予防に好適である。2021512125.tif 000048                            (I)
2021512125.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2021512125.tif 000043
（Ｉ）
で表され、式中、
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル、−（Ｃ1-3−アルキル）−ヘテロシクリル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1-6−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲN1ＲN2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-4−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-6−アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-6−アルキル）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）、ヘテロシクリル、フェニル及びヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、ＲN1は、Ｈ、及びＣ1-6−アルキルからなるＲN1−Ｇ１群から選択され；
且つ、ＲN2は、Ｈ及びＣ1-4−アルキルからなるＲN2−Ｇ１群から選択され；
又はＲN1及びＲN2は、互いに連結され、それらが結合されているＮ原子と一緒にピロリジニル若しくはピペリジニル基を形成し；且つ
各アルキル基は、１〜３個のＦで又は１個のＯＨ、ＣＮ、若しくはフェニル基で任意選択により置換されていてもよく；
各ヘテロシクリル基は、１、２若しくは３個のＣＨ2基がＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ＝Ｏ若しくはＳＯ2により互いに独立に置換された単環式又はスピロ環式４〜７員シクロアルキル基から選択され、且つ
各ヘテロシクリル基は、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ及び１〜３個のＦで任意選択により置換されていてもよいＣ1-3−アルキルから互いに独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択により置換されていてもよく；
各ヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含有し、１若しくは２個の窒素原子を任意選択により含有してもよい６員炭素環式芳香環と縮合していてもよい５員芳香環から、又は１若しくは２個のＮを含有する６員芳香環から選択され；且つ
各フェニル基及び各ヘテロアリール基は、Ｆ、ＣＮ、−ＳＯ2−（Ｃ1-3−アルキル）、及び１個以上のＦで任意選択により置換されていてもよいＣ1-3−アルキルからなる群から独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択により置換されていてもよく；
或いはＲ1及びＲ2が式（Ｉ）のピラゾリル基の隣接する炭素原子と結合している場合には、それらは互いに連結され、それらが結合されている炭素原子と一緒に６員炭素環式芳香環を形成していてもよく、これは１若しくは２個のＦ原子で又は１個のＣＮ基で任意選択により置換されていてもよく；
ただし、残りのＲ1及びＲ2のうち一方だけがＨであってもよく；
前述のアルキル基のそれぞれは、１個以上のＦで置換されていてもよい、
化合物又はその塩。
【請求項２】
Ｒ1が、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ1-4−アルキル、−ＣＨ2−ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲN1ＲN2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-4−アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4−アルキル）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）、ヘテロシクリル、フェニル及びヘテロアリール
からなる群から選択され、
ここで、ＲN1は、Ｈ又はＣ1-3−アルキルであり；且つ
ＲN2は、Ｈ若しくはＣＨ3であり；
又は、ＲN1及びＲN2は、互いに連結され、それらが結合されているＮ原子と一緒にピロリジニル若しくはピペリジニル基を形成し；且つ
各アルキル基は、１〜３個のＦで又は１個のフェニル基で任意選択により置換されていてもよく；
各ヘテロシクリル基は、ピロリジニル、ピペリジニル及び１，１−ジオキシド−イソチアゾリジニルからなる群から選択され；
各ヘテロシクリル基は、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ及び１〜３個のＦで任意選択により置換されていてもよいＣ1-3−アルキルから互いに独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択により置換されていてもよく；
各ヘテロアリール基は、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、インダゾリル、ピロロピリジニル及びピラゾロピリミジニルからなる群から選択され、且つ
各フェニル基及び各ヘテロアリール基は、Ｆ、ＣＮ、−ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＨ3及びＣＦ3からなる群から独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択により置換されていてもよく；
或いはＲ1及びＲ2が式（Ｉ）のピラゾリル基の隣接する炭素原子と結合している場合には、互いに連結され、それらが結合されているピラゾリル基と一緒に
【化２】
2021512125.tif 000044
から選択される基を形成していてもよく；且つ
Ｒ2がＨ又はＣＦ3である、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩。
【請求項３】
Ｒ1がＢｒ、Ｃ1-4−アルキル、−ＣＨ2−ピペリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ピラゾリル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-2−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-4−アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4−アルキル）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−フェニル、１，１−ジオキシド−イソチアゾリジニル、フェニル及びヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキル基は、１〜３個のＦで任意選択により置換されていてもよく；
各ヘテロシクリル基は、ピロリジノ及びピペリジノからなる群から選択され；
各ヘテロシクリル基は、Ｆ、ＯＨ、ＣＨ3及びＣＦ3から互いに独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択により置換されていてもよく；
各ヘテロアリール基は、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、インダゾリル、ピロロピリジニル及びピラゾロピリミジニルからなる群から選択され；且つ
各フェニル基及び各ヘテロアリール基は、Ｆ、ＣＮ、−ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＨ3及びＣＦ3からなる群から独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択により置換されていてもよい、
請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩。
【請求項４】
Ｒ2がＨである、請求項１〜３のいずれか一項の式（Ｉ）の化合物又はその塩。
【請求項５】
請求項１に記載の式（Ｉ．２）
【化３】
2021512125.tif 000045
（Ｉ．２）
で示され、式中、
Ｒ1は、−ＣＨ2−ピペリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-2−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4−アルキル）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−フェニル、１，１−ジオキシド−イソチアゾリジニル、フェニル及びヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキル基は、１〜３個のＦで任意選択により置換されていてもよく；
各ヘテロシクリル基は、ピロリジノ及びピペリジノからなる群から選択され、且つ
各ヘテロシクリル基は、Ｆ、ＯＨ、ＣＨ3及びＣＦ3から互いに独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択により置換されていてもよく、
各ヘテロアリール基は、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、インダゾリル、ピロロピリジニル及びピラゾロピリミジニルからなる群から選択され、且つ
各フェニル基及び各ヘテロアリール基は、Ｆ、ＣＮ、−ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＨ3及びＣＦ3からなる群から独立に選択され１又は２個の置換基で任意選択により置換されていてもよい、
化合物又はその塩。
【請求項６】
請求項１に記載の式（Ｉ．３）
【化４】
2021512125.tif 000046
（Ｉ．３）
で示され、式中、
Ｒ1は、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ1-4−アルキル、−ＣＨ2−ピペリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ピラゾリル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-2−アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-4−アルキル）、フェニル及びヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキル基は、１〜３個のＦで任意選択により置換されていてもよく；
各ピペリジニル基は、１又は２個のＦ原子で任意選択により置換されていてもよく、
各ヘテロアリール基は、ピラゾリル、イソキサゾリル、及びピリジニルからなる群から選択され、且つ
各フェニル基及び各ヘテロアリール基は、Ｆ、ＣＮ、−ＳＯ2−ＣＨ3及びＣＨ3からなる群から独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択により置換されていてもよい、
化合物又はその塩。
【請求項７】
【化５】
2021512125.tif 000047
から選択される請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の薬学上許容される塩。
【請求項９】
薬剤として使用するための請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項１０】
プラダー・ウィリー症候群に罹患している患者において肥満症、２型真性糖尿病、インスリン抵抗性及び／又は肥満症を処置する方法で使用するための請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項１１】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩を、任意選択により１種類以上の不活性担体及び／又は希釈剤とともに含む医薬組成物。
【請求項１２】
グレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）の活性を阻害することにより介入される疾患又は病態を処置するための方法であって、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩がそれを必要とする患者に投与されることを特徴とする、方法。
【請求項１３】
１種類以上の請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はこれらの薬学上許容される塩及び１種類以上の付加的治療薬を、任意選択により１種類以上の不活性担体及び／又は希釈剤とともに含む医薬組成物。
【請求項１４】
プラダー・ウィリー症候群、２型真性糖尿病又はインスリン抵抗性に罹患している患者における肥満症を含む肥満症を処置するための薬剤の製造のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）の阻害剤である新規なオキサジアゾロピリジン誘導体、それらの製造方法、これらの化合物を含有する医薬組成物、並びにグレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）の機能の調節により影響を受け得る疾患の予防及び／又は治療のためのそれらの医学的使用に関する。特に、本発明の医薬組成物は、限定されるものではないが、プラダー・ウィリー症候群（ＰＷＳ）、インスリン抵抗性及び糖尿病、特に、２型糖尿病に罹患している患者における肥満症を含む肥満症などの代謝性疾患の予防及び／又は療法に好適である。
【背景技術】
【０００２】
グレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）は、膜結合型Ｏ−アシルトランスフェラーゼ（ＭＢＯＡＴ）タンパク質ファミリーのメンバーであり、ペプチドホルモングレリンにおいてアシル化反応を促進し得るヒトでは唯一の酵素である。ＧＯＡＴは、２８アミノ酸のペプチドのセリン−３の位置に中鎖脂肪酸を連結することにより、非アシル化グレリン（ＵＡＧ）を、グレリン受容体ＧＨＳＲ１ａ（成長ホルモン分泌促進受容体１ａ）の天然リガンドであるアシル化グレリン（ＡＧ）に変換する。グレリン受容体は、エネルギーの恒常性に関与する脳の様々な領域で発現される。ＡＧによるこの受容体の活性化は、ニューロン経路の刺激をもたらし、食物摂取の増加、脂肪沈着及び体重増加に至り、従って、グレリン系と肥満症を結び付けている。ヒトでは、血漿中のＡＧは食事時間の直前に極大となり、食物摂取に応答して低下する(D.E. Cummings et al., Diabetes (2001) 50(8), 1714-1719)。ＡＧの注射は、やせ型対象と肥満対象において食物摂取を増大させることが示されている(M.R. Druce et al., Int. J. Obes. (2005), 29(9), 1130-1136)。これまでのところ、ＵＡＧに対して確認されている受容体はないが、少なくともその代謝特性に関してはＡＧに対して機能的拮抗作用を有することが示されている(W. Zhang et al., Endocrinology (2008) 149 (9), 4710-4716)。ＧＯＡＴの阻害剤は、ＧＨＳＲ１ａリガンドＡＧのレベルを実質的に減らすとともに機能的拮抗剤ＵＡＧを増やすので、ＵＡＧは、長期の体重管理のためのカロリー減ダイエット及び運動増の補助として肥満症の治療に有用となろう。
【０００３】
飽くなき空腹と重度の肥満症が、遺伝学的に引き起こされる複雑な病理を持つ奇病プラダー・ウィリー症候群（ＰＷＳ）の特徴である。ＰＷＳ対象の血漿中のＡＧレベルは上昇し、ＡＧ／ＵＡＧ比は高まり、因果関係が示唆される(N. Wierup et al., Regulatory Peptides (2002) 107, 63-69; R.J. Kuppens et al., Endocrine (2015) 50(3), 633-642)。よって、ＧＯＡＴ阻害剤は、ＰＷＳ患者の食物渇望行動及び体重の軽減に有効であり、患者とその家族に影響を及ぼす１つの大きな負担を改善し得る。
【０００４】
更に、グレリン系は、グルコースの恒常性に主要な役割を果たしていると思われる。ＡＧをヒト対象に投与すると、グルコースにより誘導されるインスリン分泌が抑制され、血漿グルコースが増える。ＵＡＧの注射は、ＡＧの高血糖作用に対抗することができる(F. Broglio et al., J.Clin.Endocrinol.Metab. (2004) 89, 3062-3065)。ヒト膵島におけるＧＯＡＴ、グレリン及びＧＨＳＲ１ａの発現は、インスリン分泌に対するパラ分泌の役割を示唆する(A. DelParigi et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. (2002) 87(12), 5461-5464)。加えて、ＵＡＧは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて膵臓β細胞及びヒト膵島細胞の生存を増進し(R. Granata et al., Endocrinology (2007) 148(2), 512-529)、ストレプトゾトシン処置ラットにおいて糖尿病を予防する(R. Granata et al., J. Med. Chem. (2012) 55(6), 2585-2596)。よって、ＧＯＡＴ阻害剤による処置は、２型糖尿病又は耐糖能異常を伴う肥満症を有する患者においてグルコース恒常性を改善すると思われる。
【発明の概要】
【０００５】
本発明の目的は、グレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）に関して活性がある新規な化合物（以下、式Ｉの化合物と記載）、特に、新規なオキサジアゾロピリジン誘導体を提供することであり、特にそれらはグレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）阻害剤である。
【０００６】
本発明の更なる目的は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及び／又はｉｎ  ｖｉｖｏでグレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）に阻害効果を有し、且つ、それらを薬剤として使用するために好適な薬理特性及び薬物動態特性を有する新規な化合物、特に、オキサジアゾロピリジン誘導体を提供することである。
【０００７】
本発明の更なる目的は、特に、限定されるものではないが、プラダー・ウィリー症候群（ＰＷＳ）、インスリン抵抗性及び糖尿病、特に、２型真性糖尿病に罹患している患者における肥満症を含む肥満症に関して代謝性障害を処置するための、有効なグレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）阻害剤を提供することである。
【０００８】
本発明の更なる目的は、患者においてグレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）の阻害により介入される疾患又は病態を処置するための方法を提供することである。
本発明の更なる目的は、少なくとも１種類の本発明による化合物を含む医薬組成物を提供することである。
本発明の更なる目的は、少なくとも１種類の本発明による化合物と１種類以上の付加的治療薬の組合せを提供することである。
【０００９】
本発明の更なる目的は、以上及び以下の説明並びに実施例によって当業者に明らかとなる。
【００１０】
グレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）阻害剤は、当技術分野で公知である。例えば、ＷＯ２０１３／１２５７３２及びＷＯ２０１５／０７３２８１に開示されている化合物を参照。本発明のオキサジアゾロピリジン誘導体は構造的に全く異なり、増強された効力、高い代謝安定性及び／又は化学安定性、高い選択性及び忍容性、向上した溶解度、血液脳関門通過能及び安定な塩を形成する可能性などいくつかの利点を提供し得る。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
発明の概要
第１の態様において、本発明は、式
【化１】
2021512125.tif 000003
（Ｉ）
で表され、式中、
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル、−（Ｃ1-3−アルキル）−ヘテロシクリル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1-6−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲN1ＲN2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-4−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-6−アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-6−アルキル）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）、ヘテロシクリル、フェニル及びヘテロアリールからなるＲ−Ｇ１群から選択され、
ここで、ＲN1は、Ｈ、及びＣ1-6−アルキルからなるＲN1−Ｇ１群から選択され；
且つ、ＲN2は、Ｈ及びＣ1-4−アルキルからなるＲN2−Ｇ１群から選択され；
又はＲN1及びＲN2は、互いに連結され、それらが結合されているＮ原子と一緒にピロリジニル若しくはピペリジニル基を形成し；且つ
各アルキル基は、１〜３個のＦで又は１個のＯＨ、ＣＮ、若しくはフェニル基で任意選択により置換されていてもよく；
各ヘテロシクリル基は、１、２若しくは３個のＣＨ2基がＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ＝Ｏ若しくはＳＯ2により互いに独立に置換された単環式又はスピロ環式４〜７員シクロアルキル基から選択され、且つ
各ヘテロシクリル基は、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ及び１〜３個のＦで任意選択により置換されていてもよいＣ1-3−アルキルから互いに独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択により置換されていてもよく；
各ヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含有し、１若しくは２個の窒素原子を任意選択により含有してもよい６員炭素環式芳香環と縮合していてもよい５員芳香環から、又は１若しくは２個のＮを含有する６員芳香環から選択され；且つ
各フェニル基及び各ヘテロアリール基は、Ｆ、ＣＮ、−ＳＯ2−（Ｃ1-3−アルキル）、及び１個以上のＦで任意選択により置換されていてもよいＣ1-3−アルキルからなる群から独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択により置換されていてもよく；
或いはＲ1及びＲ2が式（Ｉ）のピラゾリル基の隣接する炭素原子と結合している場合には、それらは互いに連結され、それらが結合されている炭素原子と一緒に６員炭素環式芳香環を形成していてもよく、これは１若しくは２個のＦ原子で又は１個のＣＮ基で任意選択により置換されていてもよく；
ただし、残りのＲ1及びＲ2のうち一方だけがＨであってもよく；
前述のアルキル基のそれぞれは、１個以上のＦで置換されていてもよい、
化合物、そのアイソフォーム、互変異性体、立体異性体、代謝産物、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、及び塩、特に、無機若しくは有機酸若しくは塩基を伴うその生理学的に許容される塩と、又はこれらの組合せに関する。
【００１２】
定義内で使用される拡張部−Ｇｎは、各置換基の属ｎを識別することを意味する。例えば、Ｒ−Ｇ１は、置換基Ｒの１属を定義する。
【００１３】
「１個以上のＦ原子で任意選択により置換されていてもよい」という表現は、０又は１個から最大その各基又は下位部分の炭素原子に結合された連続的に全てのＨ原子がＦ原子に置き換わっていてもよいこと、好ましくは、１〜５個のＨ原子、又はより好ましくは、１〜３個のＨ原子がＦ原子置き換わっていてもよいことを意味する。
【００１４】
更なる態様において、本発明は、１種類以上の一般式Ｉの化合物又は１種類以上の本発明によるこれらの薬学上許容される塩を、任意選択により、１種類以上の不活性担体及び／又は希釈剤とともに含む医薬組成物に関する。
【００１５】
更なる態様において、本発明は、必要とする患者においてグレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）を阻害することにより介入される疾患又は病態を処置するための方法であって、一般式Ｉの化合物又はその薬学上許容される塩が患者に投与されることを特徴とする方法に関する。
【００１６】
本発明の別の態様によれば、必要とする患者において、限定されるものではないが、プラダー・ウィリー症候群、インスリン抵抗性及び糖尿病、特に、２型真性糖尿病に罹患している患者における肥満症を含む肥満症などの代謝性疾患又は障害を処置するための方法であって、治療上有効な量の一般式Ｉの化合物又はその薬学上許容される塩が患者に投与されることを特徴とする方法に関する。
【００１７】
本発明の別の態様によれば、以上及び以下に記載されるような治療方法のための薬剤の製造のための一般式Ｉの化合物又はその薬学上許容される塩の使用が提供される。
【００１８】
本発明の別の態様によれば、以上及び以下に記載されるような治療方法において使用するための一般式Ｉの化合物又はその薬学上許容される塩が提供される。
【００１９】
更なる態様において、本発明は、患者においてグレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）の阻害により介入される疾患又は病態を処置するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に治療上有効な量の一般式Ｉの化合物又はその薬学上許容される塩を治療上有効な量の１種類以上の付加的治療薬と組み合わせて投与する工程を含む方法に関する。
【００２０】
更なる態様において、本発明は、グレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）の阻害により介入される疾患又は病態の処置のための、一般式Ｉの化合物又はその薬学上許容される塩と１種類以上の付加的治療薬の組合せの使用に関する。
【００２１】
更なる態様において、本発明は、一般式Ｉによる化合物又はその薬学上許容される塩及び１種類以上の付加的治療薬を、任意選択により、１種類以上の不活性担体及び／又は希釈剤とともに含む医薬組成物に関する。
【００２２】
本発明の他の態様は、以上及び以下に記載されるような明細書及び実験の部から当業者に明らかとなる。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
詳細な説明
特に断りのない限り、基、残基、及び置換基、特に、Ｒ1及びＲ2は、上記及び下記のように定義される。１つの化合物に残基、置換基、又は基が複数回見られる場合、それらは同じ意味を持っても異なる意味を持ってもよい。本発明による化合物の個々の基及び置換基のいくつかの好ましい意味を以下に示す。これらの定義はいずれもそれぞれ互いに組み合わせることができる。
【００２４】
Ｒ1：
Ｒ1−Ｇ１：
基Ｒ1は好ましくは、以上に定義されるようなＲ−Ｇ１群から選択される。
【００２５】
Ｒ1−Ｇ２：
一実施形態では、基Ｒ1は、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ1-4−アルキル、−ＣＨ2−ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲN1ＲN2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-4−アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4−アルキル）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）、ヘテロシクリル、フェニル及びヘテロアリール
からなるＲ1−Ｇ２群から選択され、
ここで、ＲN1は、Ｈ、及びＣ1-3−アルキルからなるＲN1−Ｇ２群から選択され；かつ
ＲN2は、Ｈ及びＣＨ3からなるＲN2−Ｇ２群から選択され；
又はＲN1及びＲN2は、互いに連結され、それらが結合されているＮ原子と一緒にピロリジニルまたはピペリジニル基を形成し；且つ
各アルキル基は、１〜３個のＦで又は１個のフェニル基で任意選択により置換されていてもよく；
各ヘテロシクリル基は、ピロリジニル、ピペリジニル及び１，１−ジオキシド−イソチアゾリジニルからなる群から選択され、且つ
各ヘテロシクリル基は、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ及び１〜３個のＦで任意選択により置換されていてもよいＣ1-3−アルキルから互いに独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択により置換されていてもよく；
各ヘテロアリール基は、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、インダゾリル、ピロロピリジニル及びピラゾロピリミジニルからなる群から選択され、且つ
各フェニル基及び各ヘテロアリール基は、Ｆ、ＣＮ、−ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＨ3及びＣＦ3からなる群から独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択により置換されていてもよい。
【００２６】
Ｒ1−Ｇ３：
別の実施形態では、基Ｒ1は、Ｂｒ、Ｃ1-4−アルキル、−ＣＨ2−ピペリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-2−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-4−アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4−アルキル）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−フェニル、１，１−ジオキシド−イソチアゾリジニル、フェニル及びヘテロアリールからなるＲ1−Ｇ３群から選択され、
ここで、各アルキル基は、１〜３個のＦで任意選択により置換されていてもよく；
各ヘテロシクリル基は、ピロリジノ及びピペリジノからなる群から選択され、且つ
各ヘテロシクリル基は、Ｆ、ＯＨ、ＣＨ3及びＣＦ3から互いに独立に選択され１又は２個の置換基で任意選択により置換されていてもよく、
各ヘテロアリール基は、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、インダゾリル、ピロロピリジニル及びピラゾロピリミジニルからなる群から選択され、且つ
各フェニル基及び各ヘテロアリール基は、Ｆ、ＣＮ、−ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＨ3及びＣＦ3からなる群から独立に選択され１又は２個の置換基で任意選択により置換されていてもよい。
【００２７】
Ｒ1−Ｇ４ａ：
別の実施形態では、基Ｒ1は、
Ｂｒ、Ｃ1-4−アルキル、−ＣＨ2−ピペリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-2−アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-4−アルキル）、フェニル及びヘテロアリール
からなるＲ1−Ｇ４ａ群から選択され、
ここで、各アルキル基は、１〜３個のＦで任意選択により置換されていてもよく；
各ピペリジニル基は、１又は２個のＦ原子で任意選択により置換されていてもよく、
各ヘテロアリール基は、ピラゾリル、イソキサゾリル、及びピリジニルからなる群から選択され、且つ
各フェニル基及び各ヘテロアリール基は、Ｆ、ＣＮ、−ＳＯ2−ＣＨ3及びＣＨ3からなる群から独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択により置換されていてもよい。
【００２８】
Ｒ1−Ｇ４ｂ：
別の実施形態では、基Ｒ1は、−ＣＨ2−ピペリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-2−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4−アルキル）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−フェニル、１，１−ジオキシド−イソチアゾリジニル、フェニル及びヘテロアリールからなるＲ1−Ｇ４ｂ群から選択され、
ここで、各アルキル基は、１〜３個のＦで任意選択により置換されていてもよく；
各ヘテロシクリル基は、ピロリジノ及びピペリジノからなる群から選択され、且つ
各ヘテロシクリル基は、Ｆ、ＯＨ、ＣＨ3及びＣＦ3から互いに独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択により置換されていてもよく、
各ヘテロアリール基は、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、インダゾリル、ピロロピリジニル及びピラゾロピリミジニルからなる群から選択され、且つ
各フェニル基及び各ヘテロアリール基は、Ｆ、ＣＮ、−ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＨ3及びＣＦ3からなる群から独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択により置換されていてもよい。
【００２９】
Ｒ1−Ｇ４ｃ：
別の実施形態では、基Ｒ1は、ＣＨ3、ＣＦ3、及びフェニルからなるＲ1−Ｇ４ｃ群から選択され、
ここで、フェニル基は、１個のＦ原子で任意選択により置換されていてもよい。
【００３０】
Ｒ1−Ｇ５：
別の実施形態では、基Ｒ1は、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ3、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−Ｃ（ＣＨ3）3、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ、
【化２】
2021512125.tif 000004
2021512125.tif 000005
からなるＲ1−Ｇ５群から選択される。
【００３１】
Ｒ1−Ｇ６：
別の実施形態では、基Ｒ1は、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨＦ2、及びＣＦ3
からなるＲ1−Ｇ６群から選択される。
【００３２】
Ｒ2：
Ｒ2−Ｇ１：
基Ｒ2は、好ましくは、以上に定義されるようなＲ−Ｇ１群から選択される。
Ｒ2−Ｇ２：
別の実施形態では、基Ｒ2は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ3及びＣＦ3からなるＲ2−Ｇ２群から互いに独立に選択される。
Ｒ2−Ｇ３： 
別の実施形態では、基Ｒ2は、Ｈ、ＣＨ3及びＣＦ3からなるＲ2−Ｇ３群から互いに独立に選択される。
【００３３】
Ｒ2−Ｇ４：
別の実施形態では、基Ｒ2は、Ｈ及びＣＦ3からなるＲ2−Ｇ４群から互いに独立に選択される。
Ｒ2−Ｇ５：
別の実施形態では、基Ｒ2は、ＣＦ3からなるＲ2−Ｇ５群から互いに独立に選択される。
Ｒ2−Ｇ６：
別の実施形態では、基Ｒ2は、ＨからなるＲ2−Ｇ６群から互いに独立に選択される。
【００３４】
Ｒ1＋Ｒ2：
Ｒ1＋Ｒ2−Ｇ１：
Ｒ1及びＲ2が式（Ｉ）のピラゾリル基の隣接する炭素原子と結合している場合、それらは互いに連結され、それらが結合されている炭素原子と一緒に、１若しくは２個のＦ原子で又は１個のＣＮ基で任意選択により置換されていてもよい６員炭素環式芳香環を形成していてもよい。
【００３５】
Ｒ1＋Ｒ2−Ｇ２：
別の実施形態では、基Ｒ1及びＲ2は、それらが式（Ｉ）のピラゾリル基の隣接する炭素原子と結合している場合、互いに連結され、それらが結合されているピラゾリル基と一緒に、
【化３】
2021512125.tif 000006
からなるＲ1＋Ｒ2−Ｇ２群から選択される基を形成していてもよい。
【００３６】
式Ｉの化合物の以下の好ましい実施形態は、一般式Ｉ．１〜Ｉ．５を用いて記載され、これらのいずれの互変異性体、溶媒和物、水和物及び塩、特に、これらの薬学上許容される塩も包含される。Ｒ1及びＲ2は、本願に定義される通りである。
【化４】
2021512125.tif 000007
【００３７】
本発明による好ましい下位概念の実施形態（Ｅ）の例を下表１に示す。ここで、各実施形態の各置換基は以上に示される定義に従って定義され、式Ｉ、Ｉ．１、Ｉ．２、Ｉ．３、Ｉ．４及びＩ．５の他の全ての置換基も以上に示される定義に従って定義される。例えば、Ｒ1−の下の列でＥ１行のエントリーＲ−Ｇ１は、実施形態Ｅ１において、置換基Ｒ1はＲ−Ｇ１で表される定義から選択されることを意味し、Ｒ2−の下の列でＥ２行のエントリー−Ｇ２は、実施形態Ｅ２において、置換基Ｒ2はＲ2−Ｇ２で表される定義から選択されることを意味する。同じことが一般式に組み込まれている他の変数にも同様に当てはまる。
【表１】
2021512125.tif 000008
2021512125.tif 000009
【００３８】
本発明の好ましい化合物としては、
【化５】
2021512125.tif 000010
2021512125.tif 000011
、又はその塩、特に、その薬学上許容される塩が含まれる。
【００３９】
特に、それらの互変異性体及び立体異性体を含む好ましい化合物、その塩、又はそのいずれの溶媒和物若しくは水和物も以下の実験の節に記載される。
【００４０】
本発明による化合物、及びそれらの中間体は、当業者に公知であり、例えば有機合成の文献に記載されている合成方法を用いて得ることができる。
【００４１】
更に、本発明は、式Ｉの化合物を製造するための方法を提供する。
【００４２】
最適な反応条件及び反応時間は、使用される特定の反応物によって異なり得る。特に断りのない限り、溶媒、温度、圧力、及び他の反応条件は、当業者により容易に選択され得る。具体的な手順は合成例の節で示される。一般に、反応の進行は所望により薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）又はＬＣ−ＭＳによりモニタリングされ、中間体及び生成物はシリカゲルでのクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ及び／又は再結晶化により精製され得る。以下に示す例は例示であって、当業者が認識するように、特定の試薬又は条件は、過度な実験を行うことなく、個々の化合物に対して必要に応じて修正することができる。下記の方法で使用される出発材料及び中間体は市販されているか、又は当業者により市販の材料から容易に製造される。
【００４３】
式Ｉの化合物は、スキーム１及び２に概説される方法によって製造され得る。
【化６】
2021512125.tif 000012
【００４４】
スキーム１に示されるように、トルエン又はベンゼンなどの好適な溶媒中、塩化スズ（ＩＶ）などの好適なルイス酸の存在下でアセト酢酸エチルと４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボニトリルを反応させると(Chemistry of Heterocyclic Compounds (New York, NY, United States), 1994 , vol. 30, # 5 p. 608-611)、エステルＩＩが得られる。
【００４５】
このエステルＩＩをトルエン／テトラヒドロフラン混合物などの好適な溶媒中、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ（登録商標））又は水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤で還元すると、アルコールＩＩＩが得られる。アルコールＩＩＩは、ジメチルホルムアミド中塩化チオニルなどの好適な試薬と溶媒を用いて対応する塩化物誘導体ＩＶに変換することができる。
【００４６】
Ｎ−メチルピロリジン又はテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又は水素化ナトリウムなどの好適な塩基の存在下で、式Ｖの置換ピラゾール誘導体又はインダゾール誘導体と式ＩＶの化合物を反応させると、式Ｉの化合物が得られる。
【化７】
2021512125.tif 000013
【００４７】
スキーム２に示されるように、テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、水素化ナトリウムなどの好適な塩基の存在下で、塩化物誘導体ＩＶとブロモ−ピラゾールを反応させると、６−［（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンが得られる。ジオキサン／水などの好適な溶媒中、炭酸カリウムなどの好適な塩基及び１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリドなどの好適な触媒の存在下で、６−［（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミンと置換ボロン酸又はエステルＶＩＩを反応させると、式Ｉの化合物が得られる。
【００４８】
当技術分野で公知であり、下記の実施例に示される方法による式Ｉの化合物の更なる修飾を用いて本発明の更なる化合物を製造することができる。
【００４９】
示される合成経路は保護基の使用に頼ってもよい。例えば、ヒドロキシ、カルボニル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、又はイミノなどの存在する潜在的反応性基は、反応の際に従来の保護基により保護してもよく、この保護基は反応後に再び切断される。各官能基に好適な保護基及びそれらの除去は当業者に周知であり、例えば、“Protecting Groups, 第3版”, Philip J. Kocienski, Thieme, 2005又は“Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 第4版”, Peter G. M. Wuts, Theadora W. Greene, John Wiley and Sons, 2007などの有機合成の文献に記載されている。
【００５０】
一般式Ｉの化合物は、後述するようにそれらの鏡像異性体及び／又はジアステレオマーに分割することができる。よって、例えば、シス／トランス混合物はそれらのシス及びトランス異性体に分割することができ、ラセミ化合物はそれらの鏡像異性体に分離することができる。
【００５１】
シス／トランス混合物は、例えば、クロマトグラフィーによりそれらのシス及びトランス異性体に分割することができる。ラセミ化合物として存在する一般式Ｉの化合物は、それ自体公知の方法によりそれらの光学鏡像体に分離することができ、一般式Ｉの化合物のジアステレオマー混合物は、それ自体公知の方法、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化を用いてそれらの異なる物理化学的特性を利用することによってそれらのジアステレオマーに分割することができ；その後得られる化合物がラセミ化合物である場合には、それらは後述するように鏡像異性体に分割することができる。
【００５２】
ラセミ化合物は好ましくは、キラル相でのカラムクロマトグラフィーにより、又は光学的に活性な溶媒からの結晶化により、又はエステル若しくはアミドなどの塩又は誘導体を形成する光学的に活性な物質とラセミ化合物を反応させることにより分割される。塩は、塩基性化合物に対しては鏡像異性体的に純粋な酸を伴って、又、酸性化合物に対しては鏡像異性体的に純粋な塩基を伴って形成され得る。ジアステレオマー誘導体は、鏡像異性体的に純粋な補助化合物、例えば、酸、それらの活性化誘導体、又はアルコールを伴って形成される。このようにして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物の分離は、それらの異なる物理化学的特性、例えば、溶解度の違いを利用することにより達成することができ；遊離型の鏡像体は、好適な薬剤の作用により純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から遊離させることができる。このような目的で慣用される光学的に活性な酸並びに補助残基として適用可能な光学的に活性なアルコールは当業者に公知である。
【００５３】
前述のように、式Ｉの化合物は、塩に、特に、医薬用途のためには薬学上許容される塩に変換することができる。本明細書で使用する場合、「薬学上許容される塩」は、開示される化合物の誘導体を指し、親化合物はその薬学上許容される酸又は塩基塩を作製することによって修飾される。「薬学上許容される」という句は、毒性、刺激作用、アレルギー反応、又はその他の問題若しくは合併症無く、健全な医学的判断の範囲内で、妥当なベネフィット／リスク比に見合ってヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに好適な化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を指して使用される。薬学上許容される塩の例としては、限定されるものではないが、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩又は有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩又は有機塩などが挙げられる。
【００５４】
例えば、このような塩には、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ゲンチジン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、４−メチル−ベンゼンスルホン酸、リン酸、サリチル酸、コハク酸、硫酸及び酒石酸からの塩が含まれる。
【００５５】
更なる薬学上許容される塩は、アンモニア、Ｌ−アルギニン、カルシウム、２，２’−イミノビスエタノール、Ｌ−リシン、マグネシウム、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、カリウム、ナトリウム及びトリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタンからの陽イオンを伴って形成され得る。
【００５６】
本発明の薬学上許容される塩は、塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から、従来の化学法に従って合成され得る。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離の酸又は塩基形態と十分な量の適当な塩基又は酸を水中で、或いはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、若しくはアセトニトリル、又はこれらの混合物などの有機希釈剤中で反応させることにより製造することができる。
【００５７】
例えば、本発明の化合物（例えば、トリフルオロ酢酸塩）を精製又は単離するために有用な上述以外の酸の塩も本発明の一部を構成する。
【００５８】
本発明による化合物はまた、有利には、以下に示す実施例に記載される方法を用いて得ることもでき、これらの方法はこの目的のために、文献から当業者に既知の方法と組み合わせてもよい。
【００５９】
用語及び定義
本明細書で具体的に定義されない用語は、本開示及び文脈に照らして、当業者によりそれらに与えられている意味が与えられるべきである。しかしながら、本明細書で使用される場合、特に断りがなければ、以下の用語は示された意味を有し、以下の慣例が遵守される。
【００６０】
本発明による「化合物」、「式（Ｉ）の化合物」、「本発明の化合物」などの用語は、互変異性体、立体異性体及びこれらの混合物及びこれらの塩、特に、これらの薬学上許容される塩、並びにそのような化合物の溶媒和物及び水和物（そのような互変異性体、立体異性体及びこれらの塩の溶媒和物及び水和物を含む）を含めて、本発明による式（Ｉ）の化合物を表す。
【００６１】
用語「処置("treatment" and "treating")」は、防止的、すなわち、予防的処置、又は治療的、すなわち、治癒的及び／若しくは待期的処置の両方を包含する。よって、用語「処置」は、該病態を、特に、顕在形態で既に発症している患者の治療的処置を含む。治療的処置は、特定の適応症の症状を軽減するための対症療法、或いはその適応症の病態を回復させる若しくは部分的に回復させるための又はその疾患の進行を停止させる若しくは緩徐化するための原因療法であり得る。よって、本発明の組成物及び方法は、例えば、一定期間にわたる治療的処置として、並びに慢性療法のために使用され得る。加えて、用語「処置」は、予防的処置、すなわち、前述の病態を発症するリスクのある患者の処置、従って、該リスクの軽減を含む。
【００６２】
本発明が処置を必要とする患者という場合には、それは主として哺乳動物、特に、ヒトにおける処置に関する。
【００６３】
用語「治療上有効な量」は、（ｉ）本明細書に記載の特定の疾患若しくは病態を治療若しくは防止する、（ｉｉ）特定の疾患若しくは病態の１以上の症状を減弱、改善、若しくは排除する、又は（ｉｉｉ）特定の疾患又は病態の１以上の症状の発症を防止する若しくは遅延させる本発明の化合物の量を意味する。
【００６４】
用語「調節("modulated" or "modulating", or "modulate(s)")」は、本明細書で使用する場合、特に断りのない限り、本発明の１種類以上の化合物によるグレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）の阻害を指す。
【００６５】
用語「介入("mediated" or "mediating" or "mediate")」は、本明細書で使用する場合、特に断りのない限り、（ｉ）本明細書に記載の特定の疾患若しくは病態の防止を含む処置、（ｉｉ）特定の疾患若しくは病態の１以上の症状の減弱、改善、若しくは排除、又は（ｉｉｉ）特定の疾患若しくは病態の１以上の症状の発症の防止若しくは遅延を指す。
【００６６】
用語「置換」は、本明細書で使用する場合、その原子の通常の原子価を超過せず、その置換が許容可能に安定な化合物をもたらす限り、指定された原子、ラジカル又は部分上のいずれか１以上の水素が指定された群からの選択肢で置き換えられることを意味する。
【００６７】
以下に定義される基、ラジカル、又は部分において、炭素原子の数は、多くの場合、基の前に明示され、例えば、Ｃ1-6−アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基又はラジカルを意味する。一般に、２以上の部分基を含む基では、名称の最後の部分基がラジカル結合点であり、例えば、置換基「アリール−Ｃ1-3−アルキル−」は、Ｃ1-3−アルキル−基に結合されたアリール基を意味し、その最後のものが、その置換基が結合しているコア又は基に結合している。
【００６８】
本発明の化合物が化学名の形と式で表される場合、矛盾があれば式が優先する。
アスタリスクは、部分式で、それが定義されるようなコア分子に接続されている結合を示すために使用され得る。
【００６９】
置換基の原子の数え方は、コア又は置換基が結合している基に最も近い原子から始まる、。
例えば、用語「３−カルボキシプロピル基」は、下記の置換基を表し、
【化８】
2021512125.tif 000014
ここで、カルボキシ基は、プロピル基の３番目の炭素原子に結合している。用語「１−メチルプロピル−」、「２，２−ジメチルプロピル−」又は「シクロプロピルメチル−」基は、以下の群を表す。
【化９】
2021512125.tif 000015
アスタリスクは、部分式で、それが定義されるようなコア分子に接続されている結合を示すために使用され得る。
【００７０】
基の定義において、「各Ｘ、Ｙ及びＺ基が〜で任意選択により置換されていてもよい」などという用語は、各Ｘ基、各Ｙ基及び各Ｚ基が、それぞれ別の基として又はそれぞれ組み合わせられた基の一部として、定義されたように置換され得ることを表す。例えば、「ＲexはＨ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル又はＣ1-3−アルキル−Ｏ−を表し、ここで、各アルキル基は１個以上のＬexで任意選択により置換されていてもよい」などという定義は、アルキルという用語を含む前述の基のそれぞれにおいて、すなわち、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル及びＣ1-3−アルキル−Ｏ−基のそれぞれにおいて、アルキル部分が定義されているようにＬexで置換されてもよいことを意味する。
【００７１】
特に断りのない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲では、示された化学式又は化学名は、互変異性体並びに全ての立体、光学及び幾何異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など）及びこれらのラセミ化合物並びに個々の鏡像異性体の種々の割合での混合物、ジアステレオマーの混合物、又はそのような異性体及び鏡像異性体が存在する該形態のいずれかの混合物、並びにこれらの薬学上許容される塩及びこれらの溶媒和物、例えば、水和物（遊離化合物の溶媒和物又は該化合物の塩の溶媒和物を含む）を含む塩を包含するものとする。
【００７２】
「薬学上許容される」という句は、本明細書において、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激作用、アレルギー反応、又はその他の問題若しくは合併症無く、妥当なベネフィット／リスク比に見合ってヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに好適な化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を指して使用される。
【００７３】
本明細書で使用する場合、「薬学上許容される塩」は、開示されている化合物の誘導体を指し、親化合物はその酸又は塩基塩を作製することによって修飾される。
【００７４】
例えば、本発明の化合物を精製又は単離するために有用な、前述のもの以外の他の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）も本発明の一部を構成する。
【００７５】
用語ハロゲンは一般に、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表す。
【００７６】
用語「Ｃ1-n−アルキル」（ここで、ｎは１〜ｎの整数である）は、単独で又は別のラジカルと組み合わせて、１〜ｎ個のＣ原子を有する非環式、飽和、分岐又は直鎖炭化水素ラジカルを表す。例えば、用語Ｃ1-5−アルキルは、ラジカルＨ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−及びＨ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−を包含する。
【００７７】
用語「Ｃ1-n−アルキレン（ここで、ｎは１〜ｎの整数である）は、単独で又は別のラジカルと組み合わせて、１〜ｎ個の炭素原子を含有する非環式、直鎖又は分岐鎖二価アルキルラジカルを表す。例えば、用語Ｃ1-4−アルキレンには、−（ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（Ｃ（ＣＨ3）2）−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2）−、−（Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−ＣＨ2）−、-（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨＣＨ（ＣＨ3） 2）−及び−Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）−が含まれる。
【００７８】
用語「Ｃ2-n−アルケニル」は、少なくとも２個の炭素原子を有する「Ｃ1-n−アルキル」の定義に定義されるような基に関して、該基のそれらの炭素原子のうち少なくとも２個が二重結合により互いに結合されている場合に使用される。例えば、用語Ｃ2-3−アルケニルには、−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2が含まれる。
【００７９】
用語「Ｃ2-n−アルキニル」は、少なくとも２個の炭素原子を有する「Ｃ1-n−アルキル」の定義に定義されるような基に関して、該基のそれらの炭素原子のうち少なくとも２個が三重結合により互いに結合されている場合に使用される。例えば、用語Ｃ2-3−アルキニルには、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨが含まれる。
【００８０】
用語「Ｃ3-n−シクロアルキル」（ここで、ｎは４〜ｎの整数である）は、単独で又は別のラジカルと組み合わせて、３〜ｎ個のＣ原子を有する環式、飽和、非分岐炭化水素ラジカルを表す。環式基は、単環式、二環式、三環式又はスピロ環式、最も好ましくは、単環式であり得る。このようなシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ［３．２．１．］オクチル、スピロ［４．５］デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチルなどが挙げられる。
【００８１】
上記に示した用語の多くは、式又は基の定義で繰り返し使用されてよく、各場合において、互いに独立に上記に示した意味の１つを有し得る。
【００８２】
薬理活性
試験化合物とのインキュベーション後のＨＥＫ２９３細胞におけるｈＧＯＡＴ活性の決定
原理：
一方はプレプログレリンｃＤＮＡをコードし、もう一方はヒトＧＯＡＴｃＤＮＡの発現のためのものである２つの発現ベクターで安定にトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞を細胞モデルとして使用する。細胞にオクタン酸を５時間供給した後、ＥＬＩＳＡ法により細胞培養培地中でアシル−グレリンを測定する。
【００８３】
材料：
細胞株：  Ｈｅｋ２９３  ｈＧＯＡＴ／ＰＰＧｈｒｌクローン＃１Ｂ８オクタン酸ナトリウム、Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｃ５０３８
ＢＳＡ：  Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ａ８８０６
ＢＤポリ−Ｄ−リジン(Poly-D-Lysin)３８４ウェルプレート、黒透明ポリスチレンＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅカタログ番号３５６６９７３４８ウェルＥＬＩＳＡヒトアシル化グレリンキットはＢｅｒｔｉｎ  Ｐｈａｒｍａｎ社から購入（バッファー、例えば、洗浄バッファー、ＥＬＩＳＡバッファーの詳細な組成は不明）
使用した更なる試薬は全て、入手可能な最高の分析グレードのものであった。
【００８４】
方法：
細胞を３８４ウェルポリ−Ｄ−リジン(Poly-D-Lysin)プレートに５０００細胞／ウェルの密度で播種し、ＤＭＥＭ培地、１０％ＦＣＳ、１×ＮＥＡＡ、ピューロマイシン（０．５μｇ／ｍｌ）及びＧ４１８（１ｍｇ／ｍｌ）中、３７℃、５％ＣＯ２で１日インキュベートする。次に、培地を、ＦＣＳを含まず、オクタン酸−ＢＳＡ（各終濃度１００μＭ）及びＤＭＳＯ中の化合物（ＤＭＳＯ終濃度０．３％）を含有する同一の培地と交換する。５時間のインキュベーション後に、培地中のアシルグレリンをＥＬＩＳＡにより測定する。
【００８５】
培地サンプルをＥｌｉｓａバッファーで１：２５希釈し、２５μｌのアリコートを、１００μＬの洗浄バッファーで予め４回洗浄した３８４ウェルＥＬＩＳＡプレートに移し、２５μｌのトレーサー溶液を加える。４℃で一晩（約２０時間）のインキュベーションの後に、プレートを１ウェル当たり１００μｌの洗浄バッファーで４回洗浄する。最後に、５０μｌのエルマン試薬を各ウェルに加え、プレートを暗所で２０分間インキュベートする。Ｅｎｖｉｓｏｎマルチラベルリーダーにて４０５ｎｍで吸光度を測定し、アシル化グレリンの量を、同じプレートで作成したアシル化グレリン標準曲線に従って計算する。
【００８６】
各アッセイプレートは、非阻害導入反応（＝１００％Ｃｔｌ）の測定のためのビヒクル対照（１％ＤＭＳＯ）を含むウェルと完全阻害ＧＯＡＴ酵素対照としての１０μＭ（［Ｄａｐ３］−グレリン）を含むウェルを含む。
【００８７】
データの分析は、ビヒクル対照サンプルで産生されたアシル−グレリンの量と比較した場合の試験化合物の存在下で産生されたアシル−グレリンのパーセンテージを計算することによって行う。ＧＯＡＴ酵素の阻害剤は、１００％ＣＴＬ（阻害無し）と０％ＣＴＬ（完全阻害）の間の値を示す。
【００８８】
ＩＣ５０値は、８種類の異なる化合物濃度の結果の曲線の当てはめに基づき、Ａｓｓａｙ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ又は他のソフトウエアスイートを用いて計算する。
【表２】
2021512125.tif 000016
【００８９】
グレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）の活性を調節するそれらの能力、特に、阻害活性から、本発明による一般式Ｉの化合物は、対応するこれらの塩も含めて、グレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）の阻害により影響を受け得る又は介入され得るこれら全ての疾患又は病態の処置に好適である。
【００９０】
よって、本発明は、薬剤としての一般式Ｉの化合物に関する。
【００９１】
更に、本発明は、患者、好ましくは、ヒトにおけるグレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）の阻害により介入される疾患又は病態の治療及び／又は防止のための、一般式Ｉの化合物又は本発明による医薬組成物の使用に関する。
【００９２】
更に別の態様では、本発明は、哺乳動物においてグレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）の阻害により介入される疾患又は病態を処置するための方法であって、そのような処置を必要とする患者、好ましくは、ヒトに治療上有効な量の本発明の化合物又は医薬組成物を投与する工程を含む方法に関する。
【００９３】
グレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）の阻害剤により介入される疾患及び病態は、限定されるものではないが、プラダー・ウィリー症候群（ＰＷＳ）、体重再増加、糖尿病、特に、２型真性糖尿病、インスリン抵抗性、ＰＷＳにおける過食症、過食性障害、夜間摂食症候群並びにアルコール及び／又は麻薬依存症に罹患している患者における肥満症を含む肥満症を包含する。
【００９４】
好ましくは、本発明の化合物は、肥満症、体重再増加、２型糖尿病、インスリン抵抗性、並びにＰＷＳにおける過食症及び肥満症を処置するために使用される。
より好ましくは、本発明の化合物は、肥満症、体重再増加、２型糖尿病及びインスリン抵抗性を処置するために使用される。
【００９５】
特に、本発明による化合物及び医薬組成物は、限定されるものではないが、プラダー・ウィリー症候群、体重再増加、糖尿病、特に、２型真性糖尿病、及びインスリン抵抗性に罹患している患者における肥満症を含む肥満症の処置に好適である。
本発明による化合物は、最も特に、肥満症の処置に好適である。
【００９６】
本発明は更に、医学的処置の方法において使用するための本発明のＧＯＡＴ阻害剤を提供する。
【００９７】
ＧＯＡＴ阻害剤は、とりわけ、食物摂取の低減、減量の増進、及び体重増の阻害又は低減に有用である。結果として、ＧＯＡＴ阻害剤は、対象における、限定されるものではないが、肥満症及び種々の肥満症関連病態、疾患、又は障害、例えば、糖尿病（例えば、２型糖尿病）を含む種々の病態、疾患、又は障害の処置のために使用可能である。よって、ＧＯＡＴ阻害剤は過食性障害及びプラダー・ウィリー症候群などの食欲の不十分な制御又はそうでなければ過剰摂食を特徴とする病態に罹患している対象に投与され得ることが理解されるであろう。
【００９８】
よって、本発明は、体重増を処置、阻害若しくは低減する、減量を促進する、及び／又は超過体重を低減する方法において使用するための本発明のＧＯＡＴ阻害剤を提供する。処置は、例えば、食欲、摂食、食物摂取、カロリー摂取及び／又はエネルギー消費の制御により達成され得る。
【００９９】
本発明は又、肥満症並びに限定されるものではないが、病的肥満、術前肥満、肥満関連炎症、肥満関連胆嚢疾患及び肥満誘発睡眠時無呼吸症及び呼吸障害、軟骨変性、骨関節炎、及び不妊症などの肥満症又は超過体重のリプロダクティブヘルス合併症を含む関連の疾患、障害及び健康状態を処置する方法において使用するための本発明のＧＯＡＴ阻害剤を提供する。
【０１００】
本発明は又、アルツハイマー病、糖尿病、１型糖尿病、２型糖尿病、前糖尿病状態、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常（ＩＧＴ）、高血糖に関連する病態、代謝性疾患（代謝症候群を含む）、高血糖症、高血圧症、アテローム異脂肪血症、肝臓脂肪症（「脂肪肝」；それ自体、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を含む非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を含む）、腎不全、動脈硬化症（例えば、アテローム性動脈硬化症）、大血管疾患、微小血管疾患、糖尿病性心臓（糖尿病性心筋症及び糖尿病合併症としての心不全を含む）、冠動脈性心疾患、抹消動脈疾患又は脳卒中の防止又は治療の方法において使用するための本発明のＧＯＡＴ阻害剤を提供する。
【０１０１】
本発明は又、循環ＬＤＬレベルを低下させ、及び／又はＨＤＬ／ＬＤＬ比を増加させる方法において使用するための本発明のＧＯＡＴ阻害剤を提供する。
これらの病態に対するＧＯＡＴ阻害剤の効果は、体重に対する効果によって全体的又は部分的に介入され得るか、又はそれとは独立であり得る。
【０１０２】
本発明は更に、体重増を処置、阻害又は低減する、減量を増進する、及び／又は超過体重を低減するための薬剤の製造における本発明のＧＯＡＴ阻害剤の使用を提供する。
【０１０３】
本発明は又、肥満症並びに限定されるものではないが、病的肥満、術前肥満、肥満関連炎症、肥満関連胆嚢疾患及び肥満誘発睡眠時無呼吸症及び呼吸障害、軟骨変性、骨関節炎、及び不妊症などの肥満症又は超過体重のリプロダクティブヘルス合併症を含む関連の疾患、障害及び健康状態を処置するための薬剤の製造における本発明のＧＯＡＴ阻害剤の使用を提供する。
【０１０４】
本発明は又、アルツハイマー病、糖尿病、１型糖尿病、２型糖尿病、前糖尿病状態、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常（ＩＧＴ）、高血糖に関連する病態、代謝性疾患（代謝症候群を含む）、高血糖症、高血圧症、アテローム異脂肪血症、肝臓脂肪症（「脂肪肝」；それ自体、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を含む非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を含む）、腎不全、動脈硬化症（例えば、アテローム性動脈硬化症）、大血管疾患、微小血管疾患、糖尿病性心臓（糖尿病性心筋症及び糖尿病合併症としての心不全を含む）、冠動脈心疾患、抹消動脈疾患又は脳卒中の防止又は処置のための薬剤の製造における本発明のＧＯＡＴ阻害剤の使用を提供する。
【０１０５】
本発明は又、循環ＬＤＬレベルを低下させる、及び／又はＨＤＬ／ＬＤＬ比を増加させるための薬剤の製造における本発明のＧＯＡＴ阻害剤の使用を提供する。
【０１０６】
本発明は更に、対象において体重増を処置、阻害又は低減する、減量を増進する、及び／又は超過体重を低減する方法であって、対象に治療上有効な量の本発明のＧＯＡＴ阻害剤を投与することを含む方法を提供する。
【０１０７】
本発明は又、対象において肥満症並びに限定されるものではないが、病的肥満、術前肥満、肥満関連炎症、肥満関連胆嚢疾患及び肥満誘発睡眠時無呼吸症及び呼吸障害、軟骨変性、骨関節炎、及び不妊症などの肥満症又は超過体重のリプロダクティブヘルス合併症を含む関連の疾患、障害及び健康状態を処置する方法であって、対象に治療上有効な量の本発明のＧＯＡＴ阻害剤を投与することを含む方法を提供する。
【０１０８】
本発明は又、対象におけるアルツハイマー病、糖尿病、１型糖尿病、２型糖尿病、前糖尿病状態、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常（ＩＧＴ）、高血糖に関連する病態、代謝性疾患（代謝症候群を含む）、高血糖症、高血圧症、アテローム異脂肪血症、肝臓脂肪症（「脂肪肝」；それ自体、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を含む非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を含む）、腎不全、動脈硬化症（例えば、アテローム性動脈硬化症）、大血管疾患、微小血管疾患、糖尿病性心臓（糖尿病性心筋症及び糖尿病合併症としての心不全を含む）、冠動脈心疾患、抹消動脈疾患又は脳卒中の防止又は治療方法であって、対象に治療上有効な量の本発明のＧＯＡＴ阻害剤を投与することを含む方法を提供する。
【０１０９】
本発明は更に、対象において循環ＬＤＬレベルを低下させる、及び／又はＨＤＬ／ＬＤＬ比を増加させる方法であって、対象に治療上有効な量の本発明のＧＯＡＴ阻害剤を投与することを含む方法を提供する。
【０１１０】
本発明は更に、美容的（すなわち、非治療的）減量方法における、上記のようなＧＯＡＴ阻害剤の使用を提供する。ＧＯＡＴ阻害剤の治療的使用及びＧＯＡＴ阻害剤の投与を含む方法という場合には、そのような組成物の使用及び投与を包含することが等しく考えられることが理解されるであろう。
【０１１１】
本発明の更なる態様及び実施形態は、以下の開示から明らかになる。
【０１１２】
１日当たりに適用可能な一般式Ｉの化合物の用量範囲は通常、０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ患者体重、例えば、０．０１〜８ｍｇ／ｋｇ体重である。各投与単位は好都合には０．１〜１０００ｍｇ、例えば、０．５〜５００ｍｇを含有し得る。
【０１１３】
実際の治療上有効な量又は治療用量は、当然のことながら、患者の年齢及び体重、投与経路及び疾患の重篤度などの当業者に公知の因子によって異なる。いずれにせよ、化合物又は組成物は、患者の独自の条件に基づいて治療上有効な量の送達を可能とする用量及び様式で投与される。
【０１１４】
本発明による化合物、１種類以上の付加的治療薬との任意の組合せを含む組成物は、経口、経皮、吸入、非経口又は舌下経路により投与され得る。可能な投与方法のうち、経口又は静脈内投与が好ましい。
【０１１５】
医薬組成物
式Ｉの化合物を任意選択により１種類以上の更なる治療薬と組み合わせて投与するために好適な剤形は当業者に自明であり、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ、トローチ剤、溶液、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤及び散剤などが含まれる。経口製剤、特に、例えば、錠剤又はカプセル剤などの固体剤形が好ましい。薬学的に有効な化合物の含量は、有利には、全体としての組成物の０．１〜９０質量％、例えば、１〜７０質量％の範囲である。
【０１１６】
好適な錠剤は、例えば、１種類以上の式Ｉの化合物を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤及び／又は滑沢剤と混合することにより得ることができる。これらの錠剤は又、数層からなってもよい。所望の剤形に好適な特定の賦形剤、担体及び／又は希釈剤は、専門知識に基づいて当業者によく知られている。好ましいものは、所望の特定の製剤及び投与方法に好適であるものである。本発明による剤形又は製剤は、例えば、少なくとも１種類の本発明による式Ｉの化合物、又はそのような化合物の薬学上許容される塩と１種類以上の賦形剤、担体及び／又は希釈剤を混合又は組み合わせることによるなど、当業者によく知られたそれ自体公知の方法を用いて調製することができる。
【０１１７】
併用療法
本発明の化合物は、対象とする疾患又は障害の処置のための別の有効薬剤、例えば、抗糖尿病薬、抗肥満症薬、代謝症候群の処置のための薬剤、抗異脂肪血症薬、抗高血圧症薬、プロトンポンプ阻害剤、又は抗炎症薬との併用療法の一部として投与され得る。このような場合、２種類の有効薬剤は、一緒に又は別個に、例えば、同じ医薬組成物若しくは製剤中の構成成分として、又は別個の製剤として与えてよい。
【０１１８】
よって、本発明の化合物は、限定されるものではないが、メトホルミン、スルホニル尿素、グリニド、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、グリタゾン、ＧＬＰ−１受容体作動薬（ＧＬＰ−１又はＧＬＰ−１類似体、エキセンディン−４若しくはエキセンディン−４類似体、例えば、ＷＯ２００８／１０１０１７、ＷＯ２００８／１５２４０３、ＷＯ２０１０／０７０２５２、ＷＯ２０１０／０７０２５３、ＷＯ２０１０／０７０２５５、ＷＯ２０１０／０７０２５１、ＷＯ２０１１／００６４９７、ＷＯ２０１１／１６０６３０、ＷＯ２０１１／１６０６３３、ＷＯ２０１３／０９２７０３、ＷＯ２０１４／０４１１９５に記載されるようなリラグルチド（サクセンダ(Saxenda)（商標）、ビクトーザ（Victoza)（商標）））、デュラグルチド(Dulaglutide)又はアルビグルチド(Albiglutide)又はグルカゴン−ＧＬＰ−１二重作動薬を含む他の任意のＧＬＰ−１受容体作動薬を含む）、ＳＧＬＴ２阻害剤（すなわち、ナトリウム−グルコース輸送の阻害剤、例えば、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、デパグリフロジン又はイプラグリフロジンなどのグリフロジン）、ＧＰＲ４０作動薬（ＦＦＡＲ１／ＦＦＡ１作動薬、例えば、ファシグリファム）、又はインスリン若しくはインスリン類似体を含む、既知のタイプの抗糖尿病薬と併用投与される場合にいくらかの利益があり得る。適当なインスリン類似体の例としては、限定されるものではないが、ランタス(Lantus)（商標）、ノボラピッド(Novorapid)（商標）、ヒューマログ(Humalog) （商標）、ノボミックス(Novomix)（商標）、アクトラファン(Actraphane)（商標）ＨＭ、レベミル(Levemir)（商標）、デグルデク(Degludec)（商標）及びアピドラ(Apidra)（商標）が挙げられる。これに関して、他の関連の抗糖尿病薬としては、エクセナチド（バイエッタ(Byetta) （商標）及びビデュリオン(Bydureon) （商標）エキセンディン−４）及びバイエッタＬＡＲ（商標）、リキシセナチド（リキスミア(Lyxumia) （商標））及びリラグルチド（ビクトーザ(Victoza)（商標））などのＧＬＰ−１受容体作動薬が含まれる。
【０１１９】
更に、本発明の化合物は、限定されるものではないが、ペプチドＹＹ又はその類似体、ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）又はその類似体、カンナビノイド受容体１拮抗剤、リパーゼ阻害剤、ヒト膵島形成性ペプチド(Human proIslet Peptide)（ＨＩＰ）、メラノコルチン受容体４作動薬、ＧＬＰ−１受容体作動薬（ＧＬＰ−１又はＧＬＰ−１類似体、エキセンディン−４若しくはエキセンディン−４類似体、例えば、ＷＯ２００８／１０１０１７、ＷＯ２００８／１５２４０３、ＷＯ２０１０／０７０２５２、ＷＯ２０１０／０７０２５３、ＷＯ２０１０／０７０２５５、ＷＯ２０１０／０７０２５１、ＷＯ２０１１／００６４９７、ＷＯ２０１１／１６０６３０、ＷＯ２０１１／１６０６３３、ＷＯ２０１３／０９２７０３、ＷＯ２０１４／０４１１９５に記載されるようなリラグルチド（サクセンダ（商標）、ビクトーザ（商標）））、デュラグルチド又はアルビグルチド又はグルカゴン−ＧＬＰ−１二重作動薬を含む他の任意のＧＬＰ−１受容体作動薬を含む）、オルリスタット(Orlistat)（商標）、シブトラミン(Sibutramine)（商標）、フェンテルミン、メラニン凝集ホルモン受容体１拮抗剤、ＣＣＫ、アミリン、プラムリンチド及びレプチン、並びにこれらの類似体を含む既知のタイプの抗肥満症薬と併用され得る。
【０１２０】
本発明の化合物は更に、限定されるものではないが、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿薬、β遮断薬及びカルシウムチャネル遮断薬を含む既知のタイプの抗高血圧症薬と併用され得る。
【０１２１】
本発明の化合物は、なお更に、限定されるものではないが、スタチン、フィブラート、ナイアシン、ＰＳＣＫ９(Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9)阻害剤、及びコレステロール吸収阻害剤を含む既知のタイプの抗異脂肪血症薬と併用され得る。
【０１２２】
本発明の化合物は又、限定されるものではないが、ベンズイミダゾール誘導体型又はイミダゾピリジン誘導体型の薬剤、例えば、オメプラゾール(Omeprazole)（商標）、ランソプラゾール(Lansoprazole)（商標）、デクスランソプラゾール(Dexlansoprazole)（商標）エソメプラゾール(Esomeprazole)（商標）、パントプラゾール(Pantoprazole)（商標）、ラベプラゾール(Rabeprazole)（商標）、ゾルピデム(Zolpidem)（商標）、アルピデム(Alpidem)（商標）、サリピデム(Saripidem)（商標）又はネコピデム(Necopidem)（商標）を含む既知のタイプのプロトンポンプ阻害剤（すなわち、Ｈ+／Ｋ+−アデノシン三リン酸分解酵素の阻害剤としての薬理活性を有する医薬）と併用され得る。
【０１２３】
加えて、抗炎症処置に関して、本発明の化合物は、限定されるものではないが、
ステロイド及びコルチコステロイド、例えば、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン、及びヒドロコルチゾン；
非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、プロピオン酸誘導体（例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸及びチオキサプロフェン）；酢酸誘導体（例えば、インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパック、オキシピナク、スリンダック、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン及びゾメピラク）；フェナム酸誘導体（例えば、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸及びトルフェナム酸）；ビフェニルカルボン酸誘導体（例えば、ジフルニサル及びフルフェニサール）；オキシカム（例えば、イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシカム）；サリチル酸（例えば、アセチルサリチル酸及びスルファサラジン）；並びにピラゾロン（例えば、アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン及びフェニルブタゾン）；
ＣＯＸ  ＩＩ阻害剤、例えば、ロフェコキシブ及びセレコキシブ；インターフェロンβ（例えば、インターフェロンβ−１ａ又はインターフェロンβ−１ｂ）製剤；
並びに５−アミノサリチル酸などの他の特定の化合物、
並びにこれらのプロドラッグ及び薬学上許容される塩
を含む既知のタイプの抗炎症薬と併用投与される場合に有益であり得る。
【０１２４】
メトホルミンも又、抗炎症特性を有することが実証されており（例えば、Haffner et al., Diabetes 54: 1566-1572 (2005)参照）、従って、本発明の化合物と組み合わせると有用であり得る。
【０１２５】
前述の組合せ相手に関する用量は、通常、通常推奨されている最低用量の１／５から通常推奨されている用量の１／１までである。
【０１２６】
好ましくは、本発明の化合物及び／又は本発明の化合物を含む医薬組成物は、任意選択により１種類以上の付加的治療薬と組み合わせて、運動及び／又はダイエットとともに投与される。
【０１２７】
よって、別の態様では、本発明は、グレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）の阻害により影響を受け得る又は介入される疾患又は病態、特に、以上及び以下に記載されるような疾患又は病態の処置のための、本発明による化合物と以上及び以下に記載される１種類以上の付加的治療薬の併用に関する。
【０１２８】
更に別の態様では、本発明は、患者においてグレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）の阻害により介入される疾患又は病態を処置するための方法であって、そのような処置を必要とする患者、好ましくは、ヒトに治療上有効な量の本発明の化合物と治療上有効な量の以上及び以下に記載される１種類以上の付加的治療薬の組合せを投与する工程を含む方法に関する。
本発明による化合物と付加的治療薬の併用は、同時に又は時間差で行うことができる。
【０１２９】
本発明による化合物と１種類以上の付加的治療薬は双方とも、１つの製剤、例えば、錠剤若しくはカプセル剤で一緒に、又は２つの同じ若しくは異なる製剤で、例えば、いわゆるキット・オブ・パーツとして別個に存在してよい。
【０１３０】
従って、別の態様において、本発明は、本発明による化合物と以上及び以下に記載される１種類以上の付加的治療薬を、任意選択により、１種類以上の不活性担体及び／又は希釈剤とともに含む医薬組成物に関する。
【０１３１】
本発明の他の特徴及び利点は、本発明の原理を例として以下のより詳細な実施例から明らかになる。
【実施例】
【０１３２】
以下の実施例は、これに限定することなく本発明を更に説明するのに役立つ。
以下に記載される化合物は、質量分析計でのイオン化の後のそれらの特徴的な質量及び／又はそれらの分析的ＨＰＬＣでの保持時間によって同定した。
【０１３３】
ＨＰＬＣ法：
方法１：  カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３×３０ｍｍ、２．５μｍ
検出：ＤＡ検出器及びＭＳ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２００
溶出剤Ａ：水（０．１％ＮＨ4ＯＨ）；溶出剤Ｂ：アセトニトリル
勾配：  時間（分）  ％溶出剤Ｂ  流速［ｍＬ／分］  温度［℃］
０．００    ３          ２．２            ６０
０．２０    ３          ２．２            ６０
１．２０    １００      ２．２            ６０
１．２５    １００      ３．０            ６０
１．４０    １００      ３．０            ６０
【０１３４】
方法２：  カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ、３×３０ｍｍ、２．５μｍ
検出：ＤＡ検出器及びＭＳ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２００
溶出剤Ａ：水（０．１％トリフルオロ酢酸）；溶出剤Ｂ：アセトニトリル
勾配：  時間（分）  ％溶出剤Ｂ  流速［ｍＬ／分］  温度［℃］
０．００    ３          ２．２            ６０
０．２０    ３          ２．２            ６０
１．２０    １００      ２．２            ６０
１．２５    １００      ３．０            ６０
１．４０    １００      ３．０            ６０
【０１３５】
方法３：  カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８、３×３０ｍｍ、２．５μｍ
検出：ＤＡ検出器及びＭＳ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２００
溶出剤Ａ：水（０．１％ギ酸）；溶出剤Ｂ：アセトニトリル
勾配：  時間（分）  ％溶出剤Ｂ  流速［ｍＬ／分］  温度［℃］
０．００    ３          ２．２            ６０
０．２０    ３          ２．２            ６０
１．２０    １００      ２．２            ６０
１．２５    １００      ３．０            ６０
１．４０    １００      ３．０            ６０
【０１３６】
方法４：  カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３×３０ｍｍ、２．５μｍ
検出：ＤＡ検出器及びＭＳ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２００
溶出剤Ａ：水（０．１％ギ酸）；溶出剤Ｂ：アセトニトリル
勾配：  時間（分）  ％溶出剤Ｂ  流速［ｍＬ／分］  温度［℃］
０．００    ３          ２．２            ６０
０．２０    ３          ２．２            ６０
１．２０    １００      ２．２            ６０
１．２５    １００      ３．０            ６０
１．４０    １００      ３．０            ６０
【０１３７】
方法５：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．０×３０ｍｍ、２．５μｍ
検出：３１００  ＭＳを備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ
溶出剤Ａ：水（０．１％ＮＨ4ＯＨ）；溶出剤Ｂ：アセトニトリル
勾配：  時間（分）  ％溶出剤Ｂ  流速［ｍＬ／分］  温度［℃］
０．００    ５          １．５            ６０
１．３０    ９９．０    １．５            ６０
１．５０    ９９．０    １．５            ６０
【０１３８】
実施例の製造：
方法１
中間体１．１．Ａ
７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
【化１０】
2021512125.tif 000017
４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボニトリル（１．００ｇ；９．０８ミリモル）及びアセト酢酸エチル（１．１５ｍＬ；９．０８ミリモル）を１０ｍＬのトルエンに溶解させる。塩化スズ（ＩＶ）（２．１３ｍＬ；１８．２ミリモル）を加え、この混合物を還流下で３０分間撹拌する。この混合物を蒸発させ、残渣をＮａＨＣＯ3（半飽和水溶液）に取り、ジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機層を減圧下で乾燥及び濃縮する。
収量：２．４７ｇ（理論の９８％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２２３［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．８５３分。
【０１３９】
中間体１．１．Ｂ
（７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノール
【化１１】
2021512125.tif 000018
反応はアルゴン雰囲気下で行う。１０ｍＬのトルエン及び５ｍＬのテトラヒドロフラン中、７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（１．００ｇ；３．６０ミリモル）の混合物を−７８℃に冷却する。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（トルエン中６５％；１．１３ｍＬ；３．７８ミリモル）を加える。この混合物を室温に温める。室温で一晩撹拌した後、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（トルエン中６５％；１．１３ｍＬ；３．７８ミリモル）を追加する。更に１．５時間撹拌した後、この混合物を酒石酸ナトリウムカリウム（飽和水溶液）で希釈し、テトラヒドロフラン／酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機層を減圧下で乾燥及び濃縮する。残渣を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（改質剤：トリフルオロ酢酸）により精製する。
収量：５３０ｍｇ（理論の８１％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝１８１［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．２３９分。
【０１４０】
中間体１．１．Ｃ
６−クロロメチル−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−イルアミン
【化１２】
2021512125.tif 000019
（７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノール（３０．０ｍｇ；０．１７ミリモル）を０．２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに取る。塩化チオニル（２４．２μＬ；０．３３ミリモル）を滴下し、この混合物を室温で２０分間撹拌する。溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物をそれ以上精製せずに次の反応に使用する。
収量：３３ｍｇ（理論の１００％）
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝０．２８１分。
【０１４１】
実施例１．１
１−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
【化１３】
2021512125.tif 000020
１ｍＬのＮ−メチルピロリジン中、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１０５ｍｇ；０．７５５ミリモル）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７４ｍＬ；１．０１ミリモル）を加える。得られた混合物を数分間撹拌する。Ｎ−メチルピロリジンに溶解させた６−（クロロメチル）−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン（１００ｍｇ；０．５０３ミリモル）を滴下し、この混合物を、ＨＰＬＣ−ＭＳにより完全な変換が見られるまで（１時間）撹拌する。この反応混合物をメタノールでクエンチし、逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（改質剤：トリフルオロ酢酸）により精製する。
収量：０．４６２ｇ（理論の８１％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３０３［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．８３９分。
【０１４２】
実施例１．１と同様に、以下の実施例は、６−（クロロメチル）−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン及び対応する置換ピラゾール誘導体を用いて製造される。
【表３】
2021512125.tif 000021
2021512125.tif 000022
【０１４３】
方法２
実施例２．１
６−｛［３−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
【化１４】
2021512125.tif 000023
３−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（２０２ｍｇ；１．２５ミリモル）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させる。水素化ナトリウム分散物（５０％；１６３ｍｇ；３．４０ミリモル）を加え、この混合物を室温で１０分間撹拌する。次に、２．５ｍＬのテトラヒドロフラン中、６−（クロロメチル）−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン（２５０ｍｇ；１．１３ミリモル）を加え、この混合物を室温で２時間撹拌する。この反応物をＮａＨＣＯ3（半飽和水溶液）でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機層を減圧下で乾燥及び濃縮する。残渣を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（改質剤：水酸化アンモニウム）により精製する。
収量：３７ｍｇ（理論の１０％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３２５［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．９５８分。
【０１４４】
実施例２．１と同様に、以下の実施例は、６−（クロロメチル）−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン及び対応する置換ピラゾール誘導体を用いて製造される。
【表４】
2021512125.tif 000024
【０１４５】
中間体２．５．Ａ
３−（３−クロロプロパンスルホンアミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５】
2021512125.tif 000025
１ｍＬのジクロロメタン中、ｔｅｒｔ−ブチル−３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸塩（１００ｍｇ；０．５５ミリモル）の溶液に、氷冷下で塩化３−クロロプロパン−１−スルホニル（６６μＬ；０．５５ミリモル）及びトリメチルアミン（１９０μＬ；１．３６ミリモル）を加える。この反応物を室温で２時間撹拌する。この反応物をジクロロメタンで希釈し、ＨＣｌ（１Ｍ水溶液）、水及びブラインで抽出する。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣を粗生成物として更に使用する。
収量：１４７ｍｇ（理論の５８％）
質量分析（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝３２２／３２４［Ｍ−Ｈ］-
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．９７８分。
【０１４６】
中間体２．５．Ｂ
２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１λ６，２−チアゾリジン−１，１−ジオン；トリフルオロ酢酸
【化１６】
2021512125.tif 000026
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−クロロプロパンスルホンアミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート（１４７ｍｇ；０．３２ミリモル）を１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解せ、カリウムｔｅｒｔ−ブチラート（５３ｍｇ；０．４８ミリモル）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌する。この反応物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ3（半飽和水溶液）で３回抽出する。有機層を減圧下で乾燥及び濃縮する。残渣を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（改質剤：トリフルオロ酢酸）により精製する。得られた生成物を５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、１ｍＬのトリフルオロ酢酸を加える。この混合物を一晩撹拌し、減圧下で濃縮する。
収量：４１ｍｇ（理論の４３％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝１８８［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．３９６分。
【０１４７】
方法３
実施例３．１
１．１  ６−｛［４−（３−メタンスルホニルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
【化１７】
2021512125.tif 000027
実施例１．７（６−｛［４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン、５０．０ｍｇ；０．１３ミリモル）を１ｍＬジオキサン／０．５ｍＬメタノールの混合物に溶解させる。炭酸カリウム溶液（５．０Ｍ；０．０７５ｍＬ；０．３７ミリモル）及び２−（３−メタンスルホニルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４３．０ｍｇ；０．１５ミリモル）を加える。この反応混合物をアルゴンで脱気した後、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロルパラジウム（ＩＩ）（１１．８ｍｇ；０．０２ミリモル）を加え、この混合物を１００℃で一晩撹拌する。この反応物をトリフルオロ酢酸で酸性化し、逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（改質剤：トリフルオロ酢酸）により精製する。
収量：５ｍｇ（理論の８％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋Ｈ］+ 
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．９６５分。
【０１４８】
実施例３．１と同様に、以下の実施例は、実施例１．７及び対応するボロン酸又はボロン酸エステル誘導体を用いて製造される。
【表５】
2021512125.tif 000028
【０１４９】
方法４
中間体４．１．Ａ
６−［（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
【化１８】
2021512125.tif 000029
３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（１．０ｇ；６．９８ミリモル）を２５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させる。水素化ナトリウム分散物（５０％；４０７ｍｇ；８．４７ミリモル）を加え、この混合物を室温で１０分間撹拌する。次に、１０ｍＬのテトラヒドロフラン中、６−（クロロメチル）−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン（１．１ｇ；４．９８ミリモル）を加え、この混合物を室温で２時間撹拌する。この反応物をＮａＨＣＯ3（半飽和水溶液）でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機層を減圧下で乾燥及び濃縮する。残渣を最小量のメタノールに溶解させ、分取逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（改質剤：トリフルオロ酢酸）により精製する。
収量：８５０ｍｇ（理論の５５％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３０９／３１１［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝０．７８１分。
【０１５０】
実施例４．１
６−｛［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
【化１９】
2021512125.tif 000030
（２−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸（３８．７ｍｇ；０．２７ミリモル）及び中間体４．１．Ａ（６−［（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン）、５０ｍｇ；０．１６ミリモル）を２ｍＬのジオキサンに懸濁させる。炭酸カリウム溶液（２．０Ｍ；２００μＬ；０．４０ミリモル）を加え、この反応混合物をアルゴンで脱気する。１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（３１．６ｍｇ；４８．５マイクロモル）を加え、この反応物を１００℃で１時間撹拌する。この反応物をメタノールでクエンチし、濾過し、逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（改質剤：水酸化アンモニウム）により精製する。
収量：１３ｇ（理論の２５％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３２６［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝０．７９２分。
【０１５１】
実施例４．１と同様に、以下の実施例は、中間体４．１．Ａ（又は例４．１５及び４．１６の製造のためには実施例２．６を使用）及び対応するボロン酸又はボロン酸エステル誘導体を用いて製造される。
【表６】
2021512125.tif 000031
2021512125.tif 000032
2021512125.tif 000033
【０１５２】
方法５
中間体５．１．Ａ
［１−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ボロン酸
【化２０】
2021512125.tif 000034
（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ボロン酸（７８１ｍｇ；６．９８ミリモル）を２５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させる。水素化ナトリウム分散物（５０％；４０６ｍｇ；８．４７ミリモル）を加え、１０分間撹拌する。１０ｍＬのテトラヒドロフラン中、６−（クロロメチル）−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン（１．１０ｇ；４．９８ミリモル）を加え、この混合物を室温で３日間撹拌する。この反応物をＮａＨＣＯ3（半飽和水溶液）でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出する。有機層を減圧下で乾燥及び濃縮する。残渣を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（改質剤：トリフルオロ酢酸）により精製する。
収量：３４０ｍｇ（理論の１８％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２７５［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．５７０分。
【０１５３】
実施例５．１
５−メチル−６−（｛３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
【化２１】
2021512125.tif 000035
２−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（４９．５ｍｇ；０．２２ミリモル）及び１−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ボロン酸（４５ｍｇ；０．１３ミリモル）を２ｍＬのジオキサンに懸濁させる。炭酸カリウム溶液（２．０Ｍ；２００μｌ；０．４０ミリモル）を加え、この反応物をアルゴンで脱気する。１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（２５．２ｍｇ；３８．６マイクロモル）を加え、この混合物を１００℃で１時間撹拌する。この反応物をメタノールでクエンチし、濾過し、逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（改質剤：水酸化アンモニウム）により精製する。
収量：９ｍｇ（理論の１９％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３７６［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．９５１分。
【０１５４】
方法６
実施例６．１
６−［（２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチル］−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
【化２２】
2021512125.tif 000036
５ｍＬのテトラヒドロフラン中、ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラート（４３０ｍｇ；１．２５ミリモル）を−４５℃に冷却し、塩化イソプロピルマグネシウム・塩化リチウム錯体（１．３Ｍ溶液；１．０５７ｍＬ；１．３７ミリモル）を滴下する。３０分間撹拌した後、この混合物を更に−６５℃に冷却する。
この混合物に、シアン化銅（Ｉ）・ジ（塩化リチウム）錯体（０．１８８ｍＬ；０．１９ミリモル）を加え、更に−６５℃で数分間撹拌する。次に、２ｍＬのテトラヒドロフラン中、６−（クロロメチル）−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン（１１０ｍｇ；０．４７ミリモル）の予冷溶液を加え、この混合物を−５０℃で１０分間撹拌する。この反応物を室温に温め、一晩撹拌する。この反応物をメタノールでクエンチし、逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（改質剤：水酸化アンモニウム）により精製し、Ｎ結合生成物を得る。
収量：１３ｍｇ（理論の１０％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２８１［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法４）：保持時間＝０．８２２分。
【０１５５】
方法７
実施例７．１
６−｛［３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
【化２３】
2021512125.tif 000037
塩酸３，３−ジフルオロピロリジン（４９ｍｇ；０．３５ミリモル）を３ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２Ｍ；０．１７３ｍＬ；０．３５ミリモル）を加え、この混合物を５分間撹拌する。実施例１．６（１−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル、５０ｍｇ；０．１７ミリモル）を加え、この混合物を７０℃で１時間撹拌する。この反応物をメタノール／酸性酸(acidic acid)でクエンチし、逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（改質剤：トリフルオロ酢酸）により精製する。
収量：５８ｍｇ（理論の７０％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３６４［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．８２４分。
【０１５６】
実施例７．１と同様に、以下の実施例は、実施例１．６（１−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル及び対応する置換アミン誘導体を用いて製造される。
【表７】
2021512125.tif 000038
【０１５７】
方法８
中間体８．１．Ａ
５−メチル−６−［（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
【化２４】
2021512125.tif 000039
５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３３３ｍｇ；２．９５ミリモル）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させる。水素化ナトリウム分散物（５０％；１６３ｍｇ；３．４０ミリモル）を加え、この混合物を室温で１０分間撹拌する。５ｍＬのテトラヒドロフラン中、６−（クロロメチル）−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン（５００ｍｇ；２．２７ミリモル）を加え、この混合物を室温で２時間撹拌する。この反応物をＮａＨＣＯ3（半飽和水溶液）でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出する。有機層を減圧下で乾燥及び濃縮する。この混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：シクロヘキセン／酢酸エチル０→１００％）により精製する。
収量：２４８ｍｇ（理論の４０％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２７６［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝０．７０８分。
【０１５８】
中間体８．１．Ｂ
１−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
【化２５】
2021512125.tif 000040
５−メチル−６−［（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン（１５６ｍｇ；０．５７ミリモル）を１０ｍＬのエタノール及び３２μＬの酸性酸(acidic acid)に溶解させる。塩化スズ（ＩＩ）（５３７ｍｇ；２．８３ミリモル）を加え、この混合物を還流下で２時間撹拌する。この反応物をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）でクエンチし、濾過し、酢酸エチル(ethyl acetat)で洗浄する。水層を酢酸エチルで３回抽出する。有機層を減圧下で乾燥及び濃縮する。残渣を粗生成物として次の工程で使用する。
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２４６［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝０．１９７分。
【０１５９】
実施例８．１
Ｎ−（１−｛［１−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルバモイル｝−２−メチルプロピル）カルバミン酸ベンジル
【化２６】
2021512125.tif 000041
２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−メチルブタン酸（２０ｍｇ；０．０８ミリモル）及びＨＡＴＵ（４６ｍｇ；０．１２ミリモル）を２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させ、５分間撹拌する。１−（｛７−アミノ−５−メチル［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２０ｍｇ；０．０８ミリモル）を加え、室温で１時間撹拌する。この反応物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（改質剤：水酸化アンモニウム）により精製する。
収量：５．９ｍｇ（理論の１５％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４７９［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝０．９１５分。
【０１６０】
方法９
実施例９．１
６−（｛３−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−アミン
【化２７】
2021512125.tif 000042
１ｍＬのテトラヒドロフラン中、実施例２．４（１−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド、４５ｍｇ；０．１３ミリモル）及び４，４−ジフルオロピペリジン（１７，８ｍｇ；０．１５ミリモル）に、酸性酸(acidic acid)（１９μＬ；０．３３ミリモル）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６４ｍｇ；０．３０ミリモル）を加え、この混合物を室温で１．２５時間撹拌する。この反応混合物をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）でクエンチし、水層を分離し、酢酸エチルで３回抽出する。有機層を減圧下で乾燥、濃縮し、逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（改質剤：水酸化アンモニウム）により精製する。
収量：１５ｍｇ（理論の３１％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３６４［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．８８２分。
【国際調査報告】
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