(57)【要約】サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤および細胞増殖阻害剤としての、Ｒ１が水素である式（Ｉ）の２−アミノピリミジン置換２Ｈ−インダゾール化合物、およびＲ１が生理学的条件下で代謝可能な官能基であるそれらのプロドラッグ、並びにそれらの治療上の使用および調製方法が開示される。これらの化合物、並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、および医薬組成物は、以下に限定されないが、サイクリン依存性キナーゼ、詳細には、ＣＤＫ４／６の活性に関連する、さまざまな癌および炎症関連の疾患または障害などの疾患および障害の治療に有用である。2021512161.tif 000039
2021512161.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
【化１】
2021512161.tif 000033
式中、
Ｒ１は水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり；ここで、Ｒ’はＣ１−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルメチルであり；
Ｒ４は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり；かつ
Ｒ５は水素またはハロゲンである。
【請求項２】
Ｒ１が水素である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、ＲがＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、Ｒがメチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルメチルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ２がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、またはシクロペンチルメチルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ３がＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ３がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはシクロプロピルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ４は式Ｉａで示されるように、インダゾール環の７位に位置する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
【化２】
2021512161.tif 000034
【請求項１０】
Ｒ４が水素またはハロゲンである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
Ｒ５が水素またはフルオロである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
Ｒ１は水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、Ｒはメチルまたはエチルであり；Ｒ２はイソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、またはシクロペンチルであり；Ｒ３はメチルまたはエチルであり；Ｒ４は水素またはフルオロであり；かつＲ５は水素またはフルオロである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
【化３】
2021512161.tif 000035
からなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
Ｒ１は水素またはＣＨ３Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ２はイソプロピルであり；かつＲ３はメチルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
表１のリストから選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、並びに、１つまたは複数の、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、および／または担体を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
それを必要とする対象に、治療有効量の請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは請求項１６に記載の医薬組成物を投与することを含む、少なくとも１つのサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の活性によって媒介される疾患、障害または病状を治療する方法。
【請求項１８】
少なくとも１つの前記ＣＤＫが、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、またはそれらの組み合わせである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記疾患または障害が、大腸癌、乳癌、肺癌、特に非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、前立腺癌、神経膠芽腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、関節炎、および嚢胞線維症からなる群から選択される、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記対象への第２の治療剤の投与と組み合わせられる、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記第２の治療剤が、別のＣＤＫ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、またはＥＧＦＲ阻害剤である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
有効量の、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物、あるいは請求項１６に記載の医薬組成物を用いて増殖細胞を処理することを含む、細胞増殖を阻害する方法。
【請求項２３】
有効量の、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組成物を用いてサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）を処理することを含む、前記キナーゼを阻害する方法。
【請求項２４】
前記サイクリン依存性キナーゼが、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、またはそれらの組み合わせである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
ＣＤＫ活性に関連する疾患または障害を治療するための医薬の製造における、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは請求項１６に記載の組成物の使用であって、ＣＤＫがＣＤＫ４、ＣＤＫ６、またはそれらの組み合わせである、使用。
【請求項２６】
前記疾患または障害が、大腸癌、乳癌、肺癌、特に非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、前立腺癌、神経膠芽腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、並びに炎症に関連した疾患および障害からなる群から選択される、請求項２５または２５に記載の使用。
【請求項２７】
中間体Ｅを中間体Ｇとカップリングする工程を含む、式（Ｉ）の化合物を調製する方法：
【化４】
2021512161.tif 000036
式中、Ｒｐは保護基であるか、またはＲ１が水素でない場合はＲ１と同一である、
ここで、Ｒｐが保護基である場合、前記方法はさらに、塩基および／または酸媒介型加水分解によりＲｐを除去して式（Ｉａａ）の化合物を形成すること；
【化５】
2021512161.tif 000037
および、化合物（Ｉａａ）をアシル化剤Ｒ１Ｘ４と反応させて（Ｉ）を形成することを含み、Ｒ１はＲＣ（Ｏ）−またはＲ’ＯＣ（Ｏ）−であり、Ｘ４はＣｌまたはＢｒであり：
【化６】
2021512161.tif 000038
Ｒ、Ｒ’、およびＲ２〜Ｒ５はそれぞれ独立して、請求項１〜１５のいずれか１項で定義され、Ｘ３はＣｌ、Ｂｒ、またはＩである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本特許出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下で、２０１８年１月２９日に出願された、その開示がその全体において参照により本明細書に援用される、米国仮出願第６２／６２３，５１６号に基づく優先権を主張する。
［技術分野］
本発明は、特定のサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、特にＣＤＫ４およびＣＤＫ６により媒介される、疾患、障害、または病状の、治療または予防のための化合物、組成物、および方法の分野に関連する。前記疾患としては、様々な癌が挙げられる。
【背景技術】
【０００２】
サイクリン依存性キナーゼは、細胞分裂および細胞増殖を調節するプロテインキナーゼのファミリーである。細胞周期の進行は、サイクリン、およびそれに関連する、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６などのサイクリン依存性キナーゼによって制御され、その一方でＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９などの他のＣＤＫは転写に重要である。サイクリンに結合するＣＤＫは、セリン残基およびスレオニン残基上のその基質をリン酸化するヘテロ二量体複合体を形成し、次に細胞周期の転写と進行に必要なイベントを開始する。制御されない細胞増殖は癌の特徴であり、ほとんどの癌細胞はＣＤＫの制御解除を示すため、ＣＤＫの阻害は様々な癌の潜在的な治療法として浮上している。ＣＤＫに対する選択性の程度が異なる阻害剤が報告されている；一方、細胞増殖の調節におけるＣＤＫ４／６の重要な役割、およびＣＤＫファミリーの他のメンバーの阻害に関連する毒性効果、の両方により、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は現在、有望な種の潜在的な抗癌剤または抗炎症剤とみなされている。
【０００３】
近年、いくつかのタイプのアミノピリミジン誘導体が、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤であると報告されている。例えば、ＷＯ  ２００３／０６２２３６，ＷＯ  ２００７／１４０２２２，およびＵＳ  ２０１０／０１６０３４０を参照せよ。これらのそれぞれのタイプの分子は、２−アミノ基を介して、アリールまたはヘテロアリール環系に結合した２−アミノピリミジン部位を含む。新規の抗癌剤および／または抗炎症剤として、新規のＣＤＫ４／６阻害剤を開発する必要性が残存している。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、２−アミノピリミジン置換２Ｈ−インダゾール誘導体に関連し、ここで、前記２−アミノ基が５−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル基で置換されており、ピペラジン部分の４−Ｎ位は、非置換であるか、または生理学的条件下で加水分解され得る代謝可能な官能基で置換されている。これらの化合物は、選択的ＣＤＫ阻害剤として有効であり、特定のＣＤＫ、詳細には、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６によって媒介される、様々な種類の癌および炎症関連の病状などの疾患、障害、または病状の治療または予防に有用である。ピペラジン部分に代謝性官能基を含む化合物は、放出制御下でより標的化された治療剤として有用であり得る。
【０００５】
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物：
【０００６】
【化１】
2021512161.tif 000003
【０００７】
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグに関するものであり、式中、
Ｒ１は水素、または生理学的条件下で除去されて対応する非置換化合物を形成し得る代謝可能な官能基であり、前記代謝可能な置換基は、以下に限定されないが、Ｒが、それぞれ（水素を除いて）置換されていてもよいＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルである−Ｃ（Ｏ）Ｒ、および、Ｒ’がそれぞれ置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルである−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’からなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、およびシクロアルキルメチルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；かつ、
Ｒ５は、水素またはハロゲンである。
【０００８】
本発明の他の態様は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、並びにアジュバント、希釈剤、および／または担体などの１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関するものである。
【０００９】
本発明の他の態様は、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、少なくとも１つのサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、詳細にはＣＤＫ４、ＣＤＫ６、またはそれらの組み合わせにより媒介される疾患、障害、または病状を治療する方法に関するものである。
【００１０】
本発明の他の態様は、それを必要とする対象に、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、並びにアジュバント、希釈剤、および／または担体などの１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を投与することを含み、少なくとも１つのサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、詳細にはＣＤＫ４、ＣＤＫ６、またはそれらの組み合わせにより媒介される疾患、障害、または病状を治療する方法に関するものである。
【００１１】
一実施形態では、１つまたは複数のサイクリン依存性キナーゼ、詳細にはＣＤＫ４、ＣＤＫ６、またはそれらの組み合わせに関連する疾患、障害、または病状は、以下に限定されないが、肺癌、特に非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、乳癌、前立腺癌、大腸癌、神経膠芽腫、マントル細胞リンパ腫、慢性骨髄性白血病および急性骨髄性白血病、並びにそれらの合併症などの癌を含む。他の実施形態では、前記疾患、障害、または病状は、関節炎、例えばリウマチ性関節炎、および嚢胞性線維症などの炎症に関連した疾患および病状を含む。
【００１２】
本発明の他の態様は、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは組成物を用いて細胞を処理することを含む、細胞増殖を阻害する方法に関するものである。
【００１３】
本発明の他の態様は、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは組成物を用いてキナーゼを処理することを含む、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、詳細には、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、またはそれらの組み合わせを阻害する方法に関するものである。
【００１４】
本発明の他の態様は、生物学的および病理学的現象におけるＣＤＫの研究のための、および新規のキナーゼ阻害剤の比較評価のための、本発明の化合物の使用に関するものである。
【００１５】
本発明の他の態様は、ＣＤＫ活性に関連する疾患または障害の治療に用いられる医薬の製造における、本明細書に記載されている任意の実施形態による式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは組成物の使用に関するものである。前記ＣＤＫ活性は、好ましくはＣＤＫ４、ＣＤＫ６、またはそれらの組み合わせの活性である。
【００１６】
本発明のさらに他の態様は、本明細書に実質的に開示および記載されている式（Ｉ）の化合物を合成する方法に関するものである。
【００１７】
本発明の他の態様または利点は、当分野で通常知られている知識および技術と組み合わせた以下の詳細な説明および特許請求の範囲を考慮すると、当業者には明らかであろう。
【００１８】
［発明の詳細な説明］
先の特許出願において、本出願人は、ＣＤＫ、詳細にはＣＤＫ４およびＣＤＫ６の阻害剤として有用な、ピペラジン−ピリジン−ＮＨ−ピリミジン−インダゾール骨格、すなわち４−（２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン中心を含む、式（ＩＩ）の中心骨格を有する、新規の種の化合物を開示している。その全体が参照により本明細書に援用される、ＵＳ  ２０１７／０２１０７２６を参照のこと。
【００１９】
【化２】
2021512161.tif 000004
【００２０】
以前に報告されたこの種のすべての好ましい化合物は、以下の式（Ｉ）に示されるように、前記インダゾールおよびピペラジン部位に置換基を含む。詳細には、ピペラジン部位の４位の窒素（Ｎ）は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、好ましくはエチル基などの置換基（式ＩのＲ１）を含む。本発明は、４位が非置換のピペラジン部分を有する化合物がＣＤＫ４およびＣＤＫ６の活性阻害剤でもあるという開示に基づいている。標的化送達および／または放出制御において、様々な利点を有し得る、本出願に開示されているものなどの、多数のプロドラッグが設計され得るため、この開示により、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６に関連する病気および疾患の治療のための潜在的な治療剤として役立ち得る化合物のプールが有意に拡大する。
【００２１】
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【００２２】
【化３】
2021512161.tif 000005
【００２３】
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供し、
式中、
Ｒ１は水素または生理学的条件下で除去されて対応する非置換化合物を形成し得る代謝可能な官能基（プロドラッグ）であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルメチルからなる群から選択され；
Ｒ３は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；かつ、
Ｒ５は水素またはハロゲンである。
【００２４】
この態様の一実施形態では、Ｒ１は水素である。
【００２５】
この態様の他の実施形態では、Ｒ１は、生理学的条件下で除去されて対応する非置換化合物を形成し得る代謝可能な官能基である。
【００２６】
いくつかの実施形態では、前記代謝可能な官能基は、ＲＣ（Ｏ）−であり、Ｒは、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、以下に限定されないが、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなど、好ましくはメチルまたはエチル、より好ましくはメチルから選択される。
【００２７】
いくつかの実施形態では、前記代謝可能な官能基は、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）−であり、Ｒ’としては、以下に限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピルなど、好ましくはメチルまたはエチル、より好ましくはメチルが挙げられる。
【００２８】
この態様の他の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルメチルである。
【００２９】
この態様の他の実施形態では、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、またはシクロペンチルメチルである。
【００３０】
この態様の他の実施形態では、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００３１】
この態様の他の実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである。
【００３２】
ある実施形態では、本発明は、そのＲ４置換基が、式（Ｉａ）によって示されるように、インダゾール部位の７位に結合する、式（Ｉ）の化合物：
【００３３】
【化４】
2021512161.tif 000006
【００３４】
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供し、
式中、
Ｒ１は水素またはＲＣ（Ｏ）−であり、Ｒは水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびシクロアルキルメチルからなる群から選択され；
Ｒ３は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は水素またはハロゲンであり；かつ、
Ｒ５は水素またはハロゲンである。
【００３５】
この態様の他の実施形態では、Ｒ４は水素またはフルオロである。
【００３６】
この態様の他の実施形態では、Ｒ５は水素またはフルオロである。
【００３７】
この態様の他の実施形態では、Ｒ１は水素であり；Ｒ２はイソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、またはシクロペンチルであり；Ｒ３はメチルまたはエチルであり、Ｒ４は水素またはフルオロであり、かつＲ５は水素またはフルオロである。
【００３８】
この態様のある好ましい実施形態では、式（Ｉｂ）によって示されるように、前記Ｒ４置換基は、インダゾール部分の７位に結合され、かつ、Ｒ５はフルオロである：
【００３９】
【化５】
2021512161.tif 000007
【００４０】
ここで、Ｒ４は好ましくは水素またはハロゲンであり；かつ、Ｒ４がハロゲンである場合、それは好ましくはクロロ（Ｃｌ）またはフルオロ（Ｆ）、より好ましくはフルオロ（Ｆ）であり；Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ、本明細書に記載のいずれかの実施形態で定義される。
【００４１】
この態様のある好ましい実施形態では、本発明は：
【００４２】
【化６】
2021512161.tif 000008
【００４３】
からなる群から選択される式の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ、本明細書に記載のいずれかの実施形態で定義される。
【００４４】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄまたはＩｅのいずれかの化合物に関して、本発明は、本明細書に記載の実施形態のありとあらゆる可能な組み合わせを、このような組み合わせが安定な化合物を提供する限り、包含する。
【００４５】
この態様のある好ましい実施形態では、本発明は、表１（下記）に列挙される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、およびプロドラッグを提供する。
【００４６】
好ましい実施形態では、本発明は：
【００４７】
【化７】
2021512161.tif 000009
【００４８】
からなる群から選択される化合物を提供する。
【００４９】
他の態様では、本発明は、本明細書に記載のいずれかの実施形態による式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、または（Ｉｅ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、並びに１つまたは複数の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、および／または担体を含む医薬組成物を提供する。
【００５０】
他の態様では、本発明は、本明細書に記載のいずれかの実施形態に従い、それを必要とする対象に治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、または（Ｉｅ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与することを含む、少なくとも１つのサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の活性によって媒介される疾患、障害、または病状を治療する方法を提供する。
【００５１】
この態様の一実施形態では、本発明は、本明細書に記載のいずれかの実施形態に従い、それを必要とする対象に治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、または（Ｉｅ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、並びに１つまたは複数の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、および／または担体を含む医薬組成物を投与することを含む、少なくとも１つのサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の活性によって媒介される疾患、障害または病状を治療する方法を提供する。
【００５２】
この態様の好ましい一実施形態では、前記の少なくとも１つのＣＤＫは、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、またはそれらの組み合わせである。
【００５３】
この態様の他の好ましい実施形態では、前記疾患または障害は、癌または炎症に関連した疾患または病状である。
【００５４】
この態様の他の好ましい実施形態では、前記炎症に関連した疾患または病状は、関節リウマチなどの関節炎、または嚢胞性線維症である。
【００５５】
この態様の他の好ましい実施形態では、前記癌は、以下に限定されないが、大腸癌、乳癌、肺癌、特に非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、前立腺癌、神経膠芽腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、およびそれらの合併症から選択される。
【００５６】
この態様の他の実施形態では、本発明による化合物は、それを必要とする対象に、第２の治療剤の投与と組み合わせて投与され得る。
【００５７】
他の実施形態では、前記第２の治療剤は、別のＣＤＫ阻害剤、ヒト上皮成長因子受容体（例えば、ＨＥＲ２）阻害剤、哺乳類のラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）阻害剤などのセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、または上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤である。
【００５８】
他の態様では、本発明は、有効量の、記載されたいずれかの実施形態による式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物、プロドラッグ、もしくは組成物を用いて細胞を処理することを含む、細胞増殖を阻害する方法を提供する。細胞増殖を阻害する前記方法は、インビボで、例えば、対象の体内で、またはインビトロで、例えば、対象の増殖細胞を含む生物学的サンプル中で実行され得る。
【００５９】
この態様の好ましい実施態様では、増殖細胞は、以下に限定されないが、大腸癌、乳癌、肺癌、特に非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、前立腺癌、神経膠芽腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、またはそれらの合併症の細胞などの癌細胞である。
【００６０】
他の態様では、本発明は、有効量の、本明細書に記載のいずれかの実施形態による式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物、プロドラッグ、もしくは組成物を用いて、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）を処理することを含む、前記キナーゼを阻害する方法を提供する。ＣＤＫを阻害する前記方法は、インビボで、例えば、対象の体内で、またはインビトロで、例えば、対象の増殖細胞を含む生物学的サンプル中で実行され得る。
【００６１】
この態様の好ましい実施形態では、サイクリン依存性キナーゼは、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、またはそれらの組み合わせである。
【００６２】
他の態様では、本発明は、ＣＤＫ活性に関連する疾患または障害を治療するための医薬の製造における、本明細書に記載のいずれかの実施形態による式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、もしくは（Ｉｅ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、もしくは組成物の使用を提供する。前記ＣＤＫ活性は、好ましくはＣＤＫ４、ＣＤＫ６、またはそれらの組み合わせの活性である。
【００６３】
この態様の一実施形態では、前記疾患または障害は、大腸癌、乳癌、肺癌、特に非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、前立腺癌、神経膠芽腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）からなる群から選択される。
【００６４】
この態様の他の実施形態では、前記疾患または障害は、関節炎、詳細にはリウマチ性関節炎、または嚢胞性線維症などの炎症関連の疾患または病状である。
【００６５】
他の態様では、本発明は、中間体Ｅを中間体Ｇとカップリングさせる工程を含む、式（Ｉ）の化合物を調製する方法を提供する：
【００６６】
【化８】
2021512161.tif 000010
【００６７】
式中、Ｒ１はＲＣ（Ｏ）−またはＲ’Ｏ（ＣＯ）−であり；ここで、Ｒ、Ｒ１、およびＲ２〜Ｒ５は、本明細書に記載のいずれかの実施形態に従って定義され、かつＸ３はＣｌ、Ｂｒ、またはＩである。
【００６８】
Ｒ１が水素である場合、それは中間体（Ｍ）の塩基または酸触媒加水分解によって形成されることができ、ここでＲｐは保護基である。
【００６９】
【化９】
2021512161.tif 000011
【００７０】
Ｒｐが保護基である場合、前記方法は、塩基および／または酸媒介型加水分解によってＲｐを除去（例えば、ＨＣｌを用いたｔ−Ｂｏｃ基の除去）して式（Ｉａａ）の化合物を形成することをさらに含む：
【００７１】
【化１０】
2021512161.tif 000012
【００７２】
好ましい実施形態では、Ｒｐは、酸触媒加水分解により容易に除去され、そのＲ１が水素である対応する非置換化合物を形成し得る、ｔ−ＢｕＯＣ（Ｏ）−（「ｔ−Ｂｏｃ」）である。
【００７３】
本明細書に開示されるプロドラッグは、式（Ｉａａ）の化合物とアシル化剤Ｒ１Ｘ４とを反応させてＲ１を形成することによって調製されてもよく、ここで、Ｒ１はＲＣ（Ｏ）−またはＲＯＣ（Ｏ）−であり、かつＸ４はＣｌまたはＢｒ、または対応する無水物（ＲＣＯ）２Ｏである。
【００７４】
【化１１】
2021512161.tif 000013
【００７５】
この態様の一実施形態において、前記方法は、中間体Ｃを中間体Ｄへと変換する工程、および、前記中間体Ｄとピリミジン化合物Ｈとをカップリングして前記中間体Ｅを形成する工程をさらに含む：
【００７６】
【化１２】
2021512161.tif 000014
【００７７】
ここで、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、それぞれＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲンまたはフェニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、アルキル、アリール、シクロアルキル、または一緒になって形成されるアルキレン基であり；かつ、中間体Ｄが化合物Ｈと、Ｘ３部位よりもＸ２部位で選択的に、好ましくは９０：１０より高い選択性を有し、より好ましくは９５：５の選択性を有し、最も好ましくはＸ２部位のみでカップリングするという条件において、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３はそれぞれ独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。
【００７８】
１つの特定の実施形態では、触媒、例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２の存在下における、臭化物中間体Ｃ（Ｘ１はＢｒ）とビス（ピナコラート）ジボロン（Ｂ２ｐｉｎ２）との反応を通じてホウ素化が実行されて、５−（ピナコラート）ボロン−置換２Ｈ−インダゾール中間体Ｄが形成され、ここで、ＲｘおよびＲｙは一緒になって１，１，２，２−テトラメチル−エチレン基を形成する。前記中間体Ｄは次に、化合物５−フルオロ−２，４−ジクロロピリミジン（Ｈ、ここでＲ５はフルオロ、Ｘ２およびＸ３はともにクロロ）と反応し、目的の５−（ピリミジン−４−イル）−置換２Ｈ−インダゾール中間体Ｅ（Ｒ５はＦであり、Ｘ３はＣｌである）を形成する。
【００７９】
この態様の一実施形態において、前記方法は、オルト−ニトロベンズアルデヒド出発物質Ｓ１を、ホスフィン媒介型縮合／環化により中間体Ａへと変換する工程、および前記中間体Ａを、２Ｈ−インダゾール中間体Ａの３位の脱プロトン化およびアルキル化により中間体Ｃへと変換する工程をさらに含む：
【００８０】
【化１３】
2021512161.tif 000015
【００８１】
ここで、Ｘ１はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＭｅＳＯ３−であり；Ｒ２およびＲ３は、本明細書に記載されているいずれかの実施形態に従って定義される。
【００８２】
あるいは、この態様の他の実施形態では、前記中間体Ａを前記中間体Ｃへと変換することが、中間体Ａをアルコール中間体Ｂに変換し、続いて前記アルコール中間体Ｂを還元して中間体Ｃを形成することを含む：
【００８３】
【化１４】
2021512161.tif 000016
【００８４】
ここで、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、中間体Ｃにおいて形成される：
【００８５】
【化１５】
2021512161.tif 000017
【００８６】
の基が、本明細書に記載のいずれかの実施形態に従って定義されるＲ２となるように、水素、アルキル、シクロアルキルであるか、一緒になってアルキレン基を形成する。この方法は、対応するアルデヒドまたはケトンをアルキル化剤または溶媒として使用することにより、Ｒ２がエチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、シクロアルキル、シクロアルキルメチルなどである中間体Ｃを調製するのに特に都合が良い。
【００８７】
この態様の一実施形態において、前記方法は、ピリジンアルデヒド化合物Ｓ２とピペラジン化合物Ｓ３とのカップリングによって中間体Ｆを形成し、続いて前記中間体Ｆを中間体Ｇへと変換して中間体Ｇを形成する工程をさらに含む：
【００８８】
【化１６】
2021512161.tif 000018
【００８９】
ここで、Ｒｐは保護基またはＲ１であり、Ｒ１はＲＣ（Ｏ）−またはＲＯＣ（Ｏ）−であり；Ｘ４は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＮＯ２からなる群から選択され；
上述した前記中間体Ｆから前記中間体Ｇへの変換は、Ｘ４がＣｌ、ＢｒもしくはＩである場合にＸ４をＮＨ２で置換すること；または、Ｘ４がＮＯ２である場合にニトロ基（ＮＯ２）をアミノ基（ＮＨ２）に還元することを含む。
【００９０】
本発明により提供される化合物は、生物学的および病理学的現象におけるキナーゼの研究、前記キナーゼによって媒介される伝達経路の研究、および新規のキナーゼ阻害剤の比較評価にも有用である。
【００９１】
別段の指示のない限り、本明細書で使用される「アルキル」という用語としては、１〜８個の炭素、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜４個の炭素を含む、分岐および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方が挙げられることを意図する。前記用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。
【００９２】
別段の指示のない限り、本明細書で使用される「アルキレン」という用語は、２つの水素原子を除去することによってアルカンから誘導される二価の飽和脂肪族ラジカルを指す。例としては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（ＣＨ２ＣＨ２）、プロピレン（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９３】
別段の指示のない限り、本明細書で単独でまたは他の官能基の一部として使用される用語「シクロアルキル」としては、環を形成する３〜８個の炭素を有する飽和環状炭化水素ラジカルが挙げられる。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９４】
別段の指示のない限り、本明細書で単独でまたは他の官能基の一部として使用される「アリール」という用語は、環部分に６〜１０個の炭素を含む単環式または二環式芳香族基を指す（１−ナフチルおよび２−ナフチルなどのフェニルとナフチルなど）。
【００９５】
本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、およびヨード（Ｉ）を指す。
【００９６】
さらに、アルキル基、アルキレン基、シクロアルキル基、およびシクロアルキルメチル基は、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上、好ましくは１〜３個、の置換基によって、独立してさらに任意に置換され得る。
【００９７】
本発明の化合物は、通常、酸、具体的には薬学的に許容される酸、と反応し、薬学的に許容される塩を形成することが可能である有機塩基として認識されている。
【００９８】
本明細書で使用されるように、「薬学的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、ヒトおよび下等動物の組織との接触においての使用に適しており、妥当な利益／リスク比に見合っているその塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野でよく知られている。例えば、参照により本明細書に援用される、Ｓ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，  １９７７，  ６６，  １−１９を参照のこと。本発明の化合物の薬学的に許容される塩としては、適切な無機酸および有機酸に由来するものが挙げられる。薬学的に許容される無毒の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸によって、もしくは酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸などの有機酸によって形成される、またはイオン交換などの当技術分野で使用されている他の方法を使用することにより形成される、アミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。好ましい薬学的に許容される塩としては、塩酸塩が挙げられる。
【００９９】
本明細書で使用される「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物と化学量論量または非化学量論量の溶媒分子との物理的な会合を意味する。例えば、前記化合物の１つの分子は、１つまたはそれ以上、好ましくは１〜３つの溶媒分子と会合する。前記化合物の複数（例えば、１．５または２）の分子が１つの溶媒分子を共有もし得る。前記物理的会合としては、水素結合が挙げられ得る。ある例では、前記溶媒和物は、結晶性固体として単離することが可能である。前記溶媒和物中の前記溶媒分子は、規則的な配置および／または無秩序の配置中に存在し得る。例示的な溶媒和物としては、水和物、エタノラート、メタノラート、およびイソプロパノラートが挙げられるがこれらに限定されない。溶媒和の方法は、当技術分野で通常知られている。
【０１００】
本明細書に開示される一般式（Ｉ）の化合物は、それ自体「プロドラッグ」の形態であり得る。すなわち、Ｒ１がアシル（すなわち、ＲＣ（Ｏ）−）基またはエステル（すなわち、ＲＯＣ（Ｏ）−）基の場合である。ただし、これらの「プロドラッグ」は、生理学的条件下で他の「プロドラッグ」からインビボで生成され得る。従って、開示されるこれらの化合物において、本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、例えば血中での加水分解により、インビボで変換されて親化合物を生じ得る化合物の誘導体を指す。本発明におけるプロドラッグの一般的な例としては、活性アミン化合物のアミドまたはホスホルアミド形態、例えば、式（ＩＩ）の化合物が挙げられるが、これらに限定されず：
【０１０１】
【化１７】
2021512161.tif 000019
【０１０２】
ここで、Ｒ６は、アシル基（例えば、アセチル、プロピオニル、ホルミルなど）またはホスホリル［例えば、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２］基であるか；あるいは、活性化合物のＲ３が水素である場合、対応するアミド化合物またはホスホルアミド化合物はプロドラッグとして機能し得る。前記アミドまたはホスホルアミドプロドラッグ化合物は、当技術分野で知られている従来の方法に従って調製し得る。
【０１０３】
治療で使用するために、治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物をそのままの化学物質として投与し得る場合、その活性成分を医薬組成物として提示し得る。従って、本開示は、本発明の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、並びに１つまたはそれ以上、好ましくは１〜３個の薬学的に許容される担体、希釈剤、または他の賦形剤を含む医薬組成物をさらに提供する。前記担体、希釈剤、または他の賦形剤は、製剤の他の成分と適合し、治療される対象に有害ではないという意味で許容されるものでなければならない。
【０１０４】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、もしくは妥当な利益／リスク比に見合った他の問題または合併症なしに患者の組織と接触して使用するのに適し、意図した用途に効果的である、それらの化合物、物質、組成物、および／または剤形の特性を指す。
【０１０５】
医薬製剤は、単位用量あたり所定量の活性成分を含有する単位用量形態で提示され得る。典型的には、本開示の医薬組成物は、１〜５日ごとに１回〜１日あたり約１〜５回投与されるか、あるいは連続注入として投与される。前記投与は、慢性または急性療法として使用し得る。担体材料と組み合わせて単一剤形を生成し得る活性成分の量は、治療される病状、病状の重症度、投与時間、投与経路、使用した化合物の排泄速度、治療期間、患者の年齢、性別、体重、および病状に応じて変化するであろう。好ましい単位用量製剤は、本明細書において上記に列挙されたように、活性成分の日用量または副用量、またはその適切な画分を含むものである。通常、治療は、化合物の最適用量よりも実質的に少ない少量で開始される。その後、状況下で最適な効果が得られるまで、投与量を少しずつ増加させる。通常、前記化合物は、実質的に有害または有害な副作用を引き起こすことなく、通常有効な結果をもたらす濃度レベルで投与されることが最も望ましい。
【０１０６】
本開示の組成物が、本開示の化合物と１つまたはそれ以上、好ましくは１つまたは２つの、追加の治療剤または予防剤との組み合わせを含む場合、前記化合物および前記追加剤の両方は、通常、単剤療法レジメンで通常投与される用量の約１０〜１５０％、より好ましくは約１０〜８０％の用量レベルで提示される。
【０１０７】
医薬製剤は、任意の適切な経路、例えば、経口（口腔または舌下など）直腸、鼻、局所（頬側、舌下、または経皮など）、経膣または非経口（皮下、皮内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内、静脈内、または皮内注射または注入など）経路による投与に適合させ得る。前記製剤は、製薬分野で公知の任意の方法により、例えば、活性成分を担体または賦形剤と会合させることにより調製され得る。経口投与または注射による投与が好ましい。
【０１０８】
経口投与に適した医薬製剤は、カプセルまたは錠剤；粉末または顆粒；水性または非水性液体中の溶液または懸濁液；食用の泡または鞭；または水中油型液体エマルジョンまたは油中水型エマルジョンなどの個別の単位として提示され得る。
【０１０９】
例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合、活性薬物成分は、エタノール、グリセロール、水などの経口の非毒性の薬学的に許容される不活性担体と組み合わせ得る。粉末は、前記化合物を適切な微細サイズに粉砕し、例えばデンプンまたはマンニトールなどの食用炭水化物などの同様に粉砕された医薬担体と混合することによって調製される。香味剤、保存剤、分散剤、および着色剤も提示され得る。
【０１１０】
カプセルは、上記のように粉末混合物を調製し、形成されたゼラチンの鞘を充填することによって作製される。充填操作の前に、コロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、または固体ポリエチレングリコールなどの流動促進剤および潤滑剤を前記粉末混合物に添加され得る。寒天、炭酸カルシウム、または炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤を添加することで、カプセルが摂取されたときの薬剤の利用可能性を改善し得る。
【０１１１】
さらに、望ましい場合または必要な場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤も前記混合物に組み込まれ得る。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはベータラクトースなどの天然糖、コーン甘味料、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然ゴムおよび合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。これらの剤形で使用される潤滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒またはスラッギングし、滑沢剤および崩壊剤を添加し、錠剤に圧縮することにより処方される。粉末混合物は、適切に粉砕された化合物を上記の希釈剤または基剤、および必要に応じて、カルボキシメチルセルロース、アリジネート、ゼラチン、またはポリビニルピロリドンなどの結合剤と、パラフィンなどの溶解遅延剤、第４級塩などの吸収促進剤および／またはベントナイト、カオリン、またはリン酸二カルシウムなどの吸収剤、と混合することにより調製される。前記粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アカディア粘液、またはセルロースもしくはポリマー材料の溶液などの結合剤で濡らし、スクリーンに押し込むことによって造粒され得る。造粒に代わるものとして、前記粉末混合物を打錠機に通し得て、その結果、不完全に形成されたスラッグが顆粒へと破壊される。ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、または鉱油を添加することにより、前記顆粒を滑らかにして、錠剤形成ダイへの付着を防止し得る。次に、前記の潤滑された混合物を圧縮して錠剤にする。本開示の化合物はまた、易流動性の不活性担体と組み合わされ、造粒またはスラッギング工程を経ることなく直接錠剤に圧縮され得る。セラックのシーリングコート、糖またはポリマー材料のコーティング、およびワックスの艶出しコーティングからなる透明または不透明の保護コーティングが提供され得る。これらのコーティングに染料を添加して、異なる単位投与量を区別し得る。
【０１１２】
溶液、シロップ、およびエリキシルなどの経口液は、既定の量が所定の量の化合物を含むように、投薬単位形態で調製され得る。シロップは、適切に風味を付けた水溶液に前記化合物を溶解することによって調製され得て、エリキシル剤は、非毒性の賦形剤の使用を通じて調製される。エトキシル化イソステアリルアルコールやポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、防腐剤、ペパーミントオイルや天然甘味料などのフレーバー添加物、またはサッカリン、もしくは他の人工甘味料なども追加され得る。
【０１１３】
適切な場合、経口投与用の投薬単位製剤は、マイクロカプセル化され得る。前記製剤はまた、例えば、粒子状物質をポリマー、ワックスなどでコーティングすること、または埋め込むことにより、放出を延長または持続させるように調製され得る。
【０１１４】
上記で特に言及した成分に加えて、前記製剤としては、問題の製剤のタイプを考慮して、当技術分野で標準とされる他の剤が挙げられ得て、例えば、経口投与に適したものとしては、香味剤が挙げられ得ることが理解されるべきである。
【０１１５】
「対象」または「患者」という用語としては、ヒトおよび他の哺乳動物の両方、好ましくはヒトが挙げられる。
【０１１６】
「治療有効量」という用語は、疾患を治療するために対象に投与された場合に、そのような疾患の治療を発効させるのに十分である化合物または組成物の量を指す。「治療有効量」は、とりわけ、化合物、病気およびその重症度、ならびに治療される対象の年齢、体重、または他の要因に応じて変動し得る。単独で投与される個々の活性成分に適用される場合、この用語はその成分のみを指す。組み合わせて適用される場合、前記用語は、組み合わせて、連続して、または同時に投与されたかどうかにかかわらず、治療効果をもたらす活性成分を組み合わせた量を指す。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、「治療する」または「治療」という用語は、病気、疾患、または病状を阻害すること、すなわち、その発生を阻止することを；または、病気、疾患、または病状の緩和すること、すなわち、病気、疾患、および／または病状の退行を引き起こすことを指す。従って、いくつかの実施形態では、「治療すること」または「治療」は、病気または疾患を改善することを指し、これは、治療されている対象によっては識別不可能かもしれないが、１つまたは複数の物理的パラメータを改善することを含み得る。いくつかの実施形態では、「治療すること」または「治療」としては、物理的（例えば、識別可能な症状の安定化）または生理学的（例えば、物理的パラメータの安定化）またはその両方、のいずれかで、病気または疾患を改善することが挙げられる。さらにいくつかの実施形態では、「治療する」または「治療」としては、病気または疾患の発症を遅らせることが挙げられる。
【発明を実施するための形態】
【０１１８】
方法
略語
本出願では、以下の略語を使用し得る：
Ｂ２ｐｉｎ２＝ビス（ピナコラート）ジボロン
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド［ＬｉＮ（ＳｉＭｅ３）２］
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＝［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｘａｎｔｐｈｏｓ＝４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
ｎＢｕ３Ｐ＝トリ−ｎ−ブチルホスフィン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン； 
ＤＩＥＡ＝ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン；
ｓａｔ．＝飽和水溶液；
ａｑ．＝水溶液
ＦＣＣ＝シリカを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー；
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；
ｒ．ｔ．＝室温；
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；
ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；
ｈ＝時間。
【０１１９】
化学合成
式（Ｉ）の化合物の合成
式（Ｉ）の化合物の合成は、一般合成スキーム１〜４に例示されている。
【０１２０】
１．インダゾール中間体Ｃの合成（スキーム１）
適切な５−ハロ−２−ニトロベンズアルデヒド出発物質Ｓ１（Ｘ１＝Ｃｌ，Ｂｒ，またはＩ）を、ホスフィン、例えばトリブチルホスフィン、の存在下で、一級アミン（Ｒ３ＮＨ２）と反応させ、インダゾール誘導体Ａを形成し（Ｇｅｎｕｎｇ，  Ｎ．  Ｅ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．  ２０１４  １６，  ３１１４−３１１７）、次にこれを、強塩基、例えばＬＤＡを使用して３位で脱プロトン化し、アルキル化試薬Ｒ２Ｘ（Ｘ＝例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはメタンスルホネート）との反応が続き、目的のＲ２、Ｒ３、およびＲ４を適切な位置に有する中間体Ｃを形成する。あるいは、脱プロトン化された化合物Ａをアルデヒドまたはケトンと反応させてアルコール付加物を形成させ、これを還元して（例えば、ジアルキルシランによって）目的の中間体Ｃを形成し得る。
【０１２１】
【化１８】
2021512161.tif 000020
【０１２２】
２．ピリミジン−置換２Ｈ−インダゾール中間体Ｅの合成（スキーム２）
中間体Ｃに対し、触媒（例えば、パラジウム触媒）の存在下、ホウ素化反応を実行しボロネート中間体Ｄを形成し、これに対し、ハロゲン置換ピリミジン誘導体Ｈをカップリングさせ、５−（ピリミジン−３−イル）−インダゾール中間体Ｅを形成する。
【０１２３】
【化１９】
2021512161.tif 000021
【０１２４】
３．２−アミノ−５−ピペラジニルメチル−ピリジン中間体Ｇの合成（スキーム３（ａ）およびスキーム３（ｂ））
６−ハロゲンまたは６−ニトロ置換ピリジン−３−カルバルデヒド出発物質Ｓ２および１−Ｒ１−置換（Ｒ１は水素ではない）または１−Ｒｐ−置換ピペラジン出発材料Ｓ３に対し、還元的アミノ化反応を実行し、２−アミノ−５−ピペラジニルメチル−ピリジン中間体Ｆを形成し、次にこれを、ハロゲンの置換またはピリジン環のニトロ基の還元により、２−アミノ−５−ピペラジニルメチル−ピリジン中間体Ｇへと変換する。
【０１２５】
【化２０】
2021512161.tif 000022
【０１２６】
４．式（Ｉ）の化合物の合成（スキーム４（ａ）および４（ｂ））
触媒（例えば、パラジウム触媒）の存在下、ピリミジン置換２Ｈ−インダゾール中間体Ｅと２−アミノ−５−ピペラジンメチル−ピリジン中間体Ｇとのカップリングにより、このＲ１は水素ではない、式（Ｉ）の化合物を得る。あるいは、２Ｈ−インダゾール中間体ＥとＲｐ置換中間体Ｇとのカップリングにより中間体（Ｍ）が形成され、続いて保護基Ｒｐが除去され、Ｒ１が水素である式（Ｉ）の化合物が形成される。後者はまた、アシル化剤と反応させることにより、Ｒ１が水素ではない他の式（Ｉ）の化合物にさらに変換させ得る。
【０１２７】
【化２１】
2021512161.tif 000023
【実施例】
【０１２８】
以下の非限定的な実施例は、本発明のある態様をさらに説明する。これらの化合物は、上記の一般的な合成スキームに従って調製される。
５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−メチル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン塩酸塩（１・ＨＣｌ）
化合物１は、以下のスキーム５を使用して調製され、実験の詳細は例示の目的でさらに記載される。
【０１２９】
【化２２】
2021512161.tif 000024
【０１３０】
４−（（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（ｉｉｉ）
５−ブロモピリジン−２−カルバルデヒド（ｉ；７１．４ｇ、３８４ｍｍｏｌ、１当量）、１−Ｂｏｃ−ピペラジン（ｉｉ；７２．８ｇ、３９１ｍｍｏｌ、１．０２当量）、ジクロロメタン（１．２Ｌ）および酢酸（２．４ｍＬ）の溶液を１５℃に冷やし、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６４．９ｇ、７７７．８ｍｍｏｌ、２．０３当量）を２５℃にて混合物に少量ずつ加えた。得られた溶液を室温で２４時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの追加分（１３  ｇ、６１．３  ｍｍｏｌ、０．１６当量）を１５℃で少量ずつ加えた。次に、反応を２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２５０ｍＬ）でクエンチし、得られた溶液をさらに０．５時間撹拌した。有機層を水で２回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を４：１の石油エーテル／酢酸エチルで再結晶し、１０７．７ｇ（収率７８％）のｉｉｉを明黄色の固体として得た。
【０１３１】
４−（（６−アミノピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（ｉｖ）
中間体ｉｉｉ（１００  ｇ、２８１ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｕ２Ｏ（２０ｇ、１４０ｍｍｏｌ、０．５当量）、およびＮＨ３・Ｈ２Ｏ水溶液（２５０ｍＬ、２．５当量）の溶液を５００ｍＬオートクレーブ内にて１２０℃（１６  Ｍｐａ）で８時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、続いて２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１Ｌ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機相を１５Ｌのブラインで洗浄し、続いて乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５０：１〜１０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、シリカゲル上）による精製により、２５．４ｇ（収率３１％）のｉｖがオフホワイトの固体として得られた。
【０１３２】
５−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（ｖｉｉ）
５−ブロモ−３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（ｖ；３０ｇ、１１８ｍｍｏｌ、１当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（３６．１ｇ、１４２ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＫＯＡｃ（２３．３ｇ、２３７．８ｍｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ（１５０  ｍＬ）溶液を脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．６ｇ、０．０１当量）を加え、反応混合物をＮ２雰囲気下で８時間９０〜１００℃で攪拌し、３０〜４０℃に冷却し、次に３００ｍＬの水で希釈した。混合物を０〜１０℃で１〜２時間攪拌し、生成物を濾過により収集した。フィルターケーキを水で洗浄し、３−イソプロピル−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（ｖｉ）を得て、これは次の工程でそのまま使用した。
【０１３３】
中間体ｖｉ（１当量）、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（２３．７５  ｇ、１８０ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｋ２ＣＯ３（３２．７６ｇ、２３７ｍｍｏｌ、１．３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．８７ｇ、０．０３当量）、１，４−ジオキサン（３００  ｍＬ）、および水（６０ｍＬ、２当量）の脱気した混合物を５〜８時間、８５〜９５℃でＮ２雰囲気下で攪拌した。３０〜４０℃に冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を真空で部分的に濃縮し、次にゆっくりと３００ｍＬの水に加えた。得られた混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５０：１〜１０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、シリカゲル上）で精製して、オフホワイトの固体として、１４．８ｇ（収率４０％）のｖｉｉを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．５８（ｄ，  ６Ｈ），３．４８−３．５７（ｍ，  １Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），８．０３−８．０７（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３０５（Ｍ＋Ｈ）＋．
４−（（６−（（５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（ｖｉｉｉ）
ｖｉｉ（１４．８ｇ、４８４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｉｖ（１６．３ｇ、５５７ｍｍｏｌ、１．１５当量）、Ｋ３ＰＯ４・３Ｈ２Ｏ（２５．８ｇ、９６７ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｐｄ（ｄｂａ）３（１．３  ｇ、  １．５ｍｍｏｌ、０．０３当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．８  ｇ、１．５ｍｍｏｌ、０．０３当量）の、１５０ｍＬの１，４−ジオキサン中の混合物をＮ２により脱気し、９０〜１００℃で２４時間攪拌しながら加熱した。追加のＰｄ（ｄｂａ）３（０．４２ｇ、０．７２ｍｍｏｌ、０．０１５当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．４２ｇ、０．７２ｍｍｏｌ、０．０１５当量）を添加し、９０〜１００℃で攪拌しながら８時間加熱した。反応混合物を４０〜５０℃に冷却し、氷水（３００ｍＬ）に加え、３〜５時間撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５０：１〜１０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、シリカゲル上）での精製により、２２．８  ｇ（収率８４％）のｖｉｉｉをオフホワイトの固体として得た。
【０１３４】
５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン塩酸塩（１・ＨＣｌ）
酢酸エチル／メタノール（５００ｍＬ）中のＨＣｌ（ｇ）の混合物内にて、ｖｉｉｉ（２５．１ｇ、６０４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を室温で２４時間攪拌した。溶液を濃縮し、２９．８ｇ（収率９９％）の１・ＨＣｌをオフホワイトの固体として得た。１ＨＮＭＲ    （３００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ，δ）：１．４４（ｄ，６  Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４４−３．５６（ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ  ｍ，９Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６），８．００−８．６３（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ．；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４６１（Ｍ＋Ｈ）＋．
１の遊離塩基の形態は、ＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３などの適切な塩基を使用する標準的な手法で形成し得る。
【０１３５】
本発明の化合物１および他の選択された例（化合物２〜３６）を表１に列挙し、それらはすべて、本明細書に記載の方法に従って調製されるか、または調製し得る。
【０１３６】
【表１−１】
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【０１３７】
【表１−２】
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【０１３８】
【表１−３】
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【０１３９】
【表１−４】
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【０１４０】
【表１−５】
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【０１４１】
【表１−６】
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【０１４２】
生物学的アッセイ
式（Ｉ）の化合物は、図示されるような化合物１・ＨＣｌを使用して、以下に記載される手順に従ってそれらの活性について評価された、または評価され得る、新規のＣＤＫ４／６阻害剤である。
【０１４３】
ＣＤＫ４／サイクリンＤ１、ＣＤＫ４／サイクリンＤ３、ＣＤＫ６／サイクリンＤ１、およびＣＤＫ６／サイクリンＤ３は、新しく作製した反応バッファー（２０  ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ  ７．５）、１０  ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１  ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．０２％Ｂｒｉｊ３５、０．０２  ｍｇ  ／  ｍＬ  ＢＳＡ、０．１  ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、２  ｍＭ  ＤＴＴ、１％ＤＭＳＯ）中にある、新しく調製した基質溶液（ＲＢタンパク質、３μＭ）に添加され、それぞれ穏やかに混合される。化合物１・ＨＣｌは、０．１μＭから開始し３倍希釈された１０用量ＩＣ５０モードにおいて試験された。化合物１・ＨＣｌを調製し、ＤＭＳＯで希釈して、Ａｃｏｕｓｔｉｃ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｅｃｈｏ５５０；ナノリットル範囲）によって、前記キナーゼ／基質反応混合物に添加し、室温で２０分間インキュベートした。次に、３３Ｐ−ＡＴＰ（１μＭ）を前記反応混合物に添加して、反応を開始させた。前記キナーゼ反応物を室温で２時間インキュベートした。前記反応物をＰ８１イオン交換紙にスポットし、放射能をフィルター結合法で検出した。前記キナーゼ活性データは、ベヒクル（ジメチルスルホキシド）の反応物と比較した、試験サンプルにおける残存キナーゼ活性のパーセントとして示された。各キナーゼにおける、前記化合物のＩＣ５０値とカーブフィットは、Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗｅｒｅ）の「４パラメータロジスティック方程式」を使用して非線形回帰曲線に適合させることで得られた。この条件下で、１・ＨＣｌのＩＣ５０値は、４つのキナーゼ：ＣＤＫ４／サイクリンＤ１、ＣＤＫ４／サイクリンＤ３、ＣＤＫ６／サイクリンＤ１、およびＣＤＫ６／サイクリンＤ３すべてについて決定されており、エチル化された対応物、すなわち、Ｎ−（５−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン、または化合物３７と比較して表２に示される。前記結果は、化合物３７の結果と同等か、ある場合ではより優れている。この開示の重要性は、主に化合物１が、生理学的条件下で加水分解して、系内で活性化合物１を生成し得る、本明細書に開示されている様々なプロドラッグ形態によって投与し得ることであり、ここで、１は共通の活性部分として機能し、従って、病気、詳細には腫瘍、をより的確に標的化するための放出制御を実現する。
【０１４４】
表２  ＣＤＫ４／サイクリンＤ１、ＣＤＫ４／サイクリンＤ３、ＣＤＫ６／サイクリンＤ１、およびＣＤＫ６／サイクリンＤ３の化合物１・ＨＣｌおよび３７のＩＣ５０値
【０１４５】
【化２３】
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【０１４６】
【表２】
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【０１４７】
本発明の思想から逸脱することなく、本発明の化合物、組成物、および／または方法に多数の様々な変更を加え得ることは、当業者には理解されよう。従って、本明細書に記載されている本発明の様々な実施形態は、単なる例示であり、決して本発明の範囲を限定することは意図されていない。本明細書に引用されるすべての参考文献は、その全体が参照により援用される。
【国際調査報告】
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