(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）に示される化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩を開示し、ＰＧＩ2受容体に関連する疾患の治療のための薬物の調製におけるそれの応用に関する。2021512902.tif 000185
2021512902.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）に示される化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩であって、
【化１】
2021512902.tif 000154
ここで、
ｎは、１および２から選択され、
Ｒ1は、ＨおよびＦから選択され、
Ｒ2は、それぞれ独立してＨ、ＯＨ、ＮＨ2、ハロゲン、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-6ヘテロアルキルから選択され、前記Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-6ヘテロアルキルは、１、２または３個のＲbで任意に置換され、
Ｒbは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2から選択され、
Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ハロゲン、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-6ヘテロアルキルから選択され、前記Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-6ヘテロアルキルは、１、２または３個のＲcで任意に置換され、
Ｒcは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨおよびＮＨ2から選択され、
Ｒ4は、ＯＨ、Ｃ1-6アルコキシおよびＣ1-6アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＨ−から選択され、前記Ｃ1-6アルコキシおよびＣ1-6アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＨ−は、１、２または３個のＲdで任意に置換され、
Ｒdは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2から選択され、
環Ａは、フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールから選択され、
環Ｂは、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ3-6シクロアルキルおよび３〜６員のヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｔ1は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｔ2は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｔ3は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｔ4は、ＮおよびＣ（Ｒ5）から選択され、
Ｔ5は、Ｎ、ＣＨおよびＣから選択され、
【化２】
2021512902.tif 000155
は、
【化３】
2021512902.tif 000156
から選択され、
Ｒ5は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ハロゲン、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-6ヘテロアルキルから選択され、前記Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-6ヘテロアルキルは、１、２または３個のＲeで任意に置換され、
Ｒeは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2から選択され、
前記Ｃ1-6ヘテロアルキル、３〜６員のヘテロシクロアルキルおよび５〜６員のヘテロアリールはそれぞれ、１、２または３個の−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−およびＮから独立して選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子グループを含むことを特徴とする、前記化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ2は、それぞれ独立してＨ、ＯＨ、ＮＨ2、ハロゲン、Ｃ1-3アルキルおよびＣ1-3アルコキシから選択され、前記Ｃ1-3アルキルおよびＣ1-3アルコキシは、１、２または３個のＲbで任意に置換されることを特徴とする、
請求項１に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ2は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｍｅおよび
【化４】
2021512902.tif 000157
から選択され、前記Ｍｅおよび
【化５】
2021512902.tif 000158
は、１、２または３個のＲbで任意に置換されることを特徴とする、
請求項２に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ2は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｍｅ、ＣＦ3、
【化６】
2021512902.tif 000159
から選択されることを特徴とする、
請求項３に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ハロゲン、Ｃ1-3アルキルおよびＣ1-3アルコキシから選択され、前記Ｃ1-3アルキルおよびＣ1-3アルコキシは、１、２または３個のＲcで任意に置換されることを特徴とする、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ3は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｍｅおよび
【化７】
2021512902.tif 000160
から選択され、前記Ｍｅおよび
【化８】
2021512902.tif 000161
は、１、２または３個のＲcで任意に置換されることを特徴とする、
請求項５に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ3は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｍｅ、ＣＦ3、
【化９】
2021512902.tif 000162
から選択されることを特徴とする、
請求項６に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ4は、ＯＨ、Ｃ1-3アルコキシおよびＣ1-3アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＨ−から選択され、前記Ｃ1-3アルコキシおよびＣ1-3アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＨ−は、１、２または３個のＲdで任意に置換されることを特徴とする、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ4は、ＯＨ、
【化１０】
2021512902.tif 000163
から選択され、前記
【化１１】
2021512902.tif 000164
は、１、２または３個のＲdで任意に置換されることを特徴とする、
請求項８に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ4は、ＯＨ、
【化１２】
2021512902.tif 000165
から選択されることを特徴とする、
請求項９に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ5は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ハロゲン、Ｃ1-3アルキルおよびＣ1-3アルコキシから選択され、前記Ｃ1-3アルキルおよびＣ1-3アルコキシは、１、２または３個のＲeで任意に置換されることを特徴とする、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ5は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｍｅおよび
【化１３】
2021512902.tif 000166
から選択され、前記Ｍｅおよび
【化１４】
2021512902.tif 000167
は、１、２または３個のＲeで任意に置換されることを特徴とする、
請求項１１に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ5は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｍｅおよび
【化１５】
2021512902.tif 000168
から選択されることを特徴とする、
請求項１２に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｔ1は、ＣＨから選択され、Ｔ2は、ＣＨから選択され、Ｔ3は、ＣＨから選択されることを特徴とする、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｔ1は、Ｎから選択され、Ｔ2は、ＣＨから選択され、Ｔ3は、ＣＨから選択されることを特徴とする、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｔ1は、ＣＨから選択され、Ｔ2は、Ｎから選択され、Ｔ3は、ＣＨから選択されることを特徴とする、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｔ1は、ＣＨから選択され、Ｔ2は、ＣＨから選択され、Ｔ3は、Ｎから選択されることを特徴とする、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
環Ａは、フェニルおよびピリジルから選択されることを特徴とする、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
構造単位
【化１６】
2021512902.tif 000169
は、
【化１７】
2021512902.tif 000170
から選択されることを特徴とする、
請求項１８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
構造単位
【化１８】
2021512902.tif 000171
は、
【化１９】
2021512902.tif 000172
から選択されることを特徴とする、
請求項１９に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
構造単位
【化２０】
2021512902.tif 000173
は、
【化２１】
2021512902.tif 000174
から選択されることを特徴とする、
請求項４または２０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
環Ｂは、フェニル、ピリジル、チアゾリルおよびシクロヘキサンから選択されることを特徴とする、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
構造単位
【化２２】
2021512902.tif 000175
は、
【化２３】
2021512902.tif 000176
から選択されることを特徴とする、
請求項２２に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
構造単位
【化２４】
2021512902.tif 000177
は、
【化２５】
2021512902.tif 000178
から選択されることを特徴とする、
請求項２３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
構造単位
【化２６】
2021512902.tif 000179
は、
【化２７】
2021512902.tif 000180
から選択されることを特徴とする、
請求項７または２４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
【化２８】
2021512902.tif 000181
から選択され、
ここで、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、請求項１〜１０のいずれか一項で定義されたとおりであることを特徴とする、
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩であって、
【化２９】
2021512902.tif 000182
【化３０】
2021512902.tif 000183
【化３１】
2021512902.tif 000184
から選択されることを特徴とする、前記化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
ＰＧＩ2受容体に関連する疾患の治療のための薬物の調製における請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩の応用。
【請求項２９】
前記薬物は、肺高血圧症、全身性硬化症、急性肺塞栓症、腎不全、心不全、鼻炎、血栓症、動脈硬化症、慢性血栓塞栓性肺高血圧症、レイノー病、頭痛、片頭痛および心停止に使用される薬物であることを特徴とする、請求項２８に記載の応用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引用
本発明は、次の優先権を主張する：
ＣＮ２０１８１０１２４４９２．３、出願日２０１８−０２−０７。
【０００２】
本発明は、式（Ｉ）に示される化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩を開示し、ＰＧＩ2受容体に関連する疾患の治療のための薬物の調製におけるそれの応用に関する。
【背景技術】
【０００３】
プロスタサイクリン（Ｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎ、ＰＧＩ2）は、主に血管内皮細胞によって生成されるアラキドン酸（Ａｒａｃｈｉｄｏｎｉｃ  ａｃｉｄ、ＡＡ）の代謝産物の１つである。体内では、アラキドン酸は、シクロオキシゲナーゼの作用下でプロスタグランジンＧ2（ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ｇ2、ＰＧＧ2）に変換され、ペルオキシダーゼの作用下でプロスタグランジンＨ2（ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ｈ2、ＰＧＨ2）を生成し、プロスタグランジンＨ2は重要な代謝中間体であり、それを介して一連の異なるプロスタグランジンをさまざまな経路で得ることができ、プロスタサイクリンシンターゼの作用下で、プロスタグランジンＨ2はプロスタサイクリンに変換される。プロスタサイクリンの主な標的はプロスタサイクリン受容体（ＩＰ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）であり、プロスタサイクリン受容体が活性化されると、調節タンパク質とカップリングしてアデニル酸シクラーゼ（Ａｄｅｎｙｌａｔｅ  ｃｙｃｌａｓｅ、ＡＣ）を活性化し、さらに標的細胞の環状アデノシンリン酸（ｃＡＭＰ）の含有量を増加させ、同時に血管拡張、抗血小板凝集、抗増殖および免疫調節の役割を果たす。
【０００４】
肺動脈高血圧症（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｉａｌｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、ＰＡＨ）は、右側のカテーテルが、海水位で安静時の２５ｍｍＨｇ以上の肺動脈の平均圧を検出する臨床病態生理学的症候群を指し、肺動脈の血管攣縮、内膜過形成、リモデリングを主な特徴とし、肺血管抵抗が増加し続け、最終的に患者の右心不全と死につながる。肺高血圧症の患者ではプロスタチン合成が低下するため、プロスタサイクリンとその類似体の使用は実行可能な代替療法である。従来のプロスタサイクリンとその類似体は、主にエプロプロスタノール（ｅｐｏｐｒｏｓｔａｎｏｌ）、イロプロスト（ｉｌｏｐｒｏｓｔ）、ベラプロスト（ｂｅｒａｐｒｏｓｔ）、トレプロスチニル（ｔｒｅｐｒｏｓｔｉｎｉｌ）を含み、価格が高く、代謝安定性が低く、半減期が短く、ほとんどが注射によって投与される共同の欠点を有する。現在、多くの専門家は、静脈内投与するプロスタサイクリンが最も重症の肺高血圧症の患者の治療に最も信頼できる薬剤であると信じていたが、プロスタサイクリンは半減期が短いため、注入が突然中断された場合、患者は致命的になる可能性のあるリバウンド高血圧のリスクがある可能性がある。
【０００５】
これらの欠点を克服するために、近年、新しい非プロスタグランジン、経口および長時間作用型プロスタサイクリン受容体アゴニストが研究開発された。その中でも、セレクシパグ（Ｓｅｌｅｘｉｐａｇ）は、ＦＤＡの承認を受けた最初の化合物であり、日本新薬株式会社（Ｎｉｐｐｏｎ  Ｓｈｉｎｙａｋｕ）が最初に開発したもので、２００８年４月にスイスのアクテリオン（Ａｃｔｅｌｉｏｎ）とライセンス契約を結び、２０１５年年末にリリースされ、商品名はＵｐｔｒａｖｉであり、関連する特許は主にＷＯ２００２０８８０８４、ＷＯ２００９１５７３９８、ＷＯ２０１０１５０８６５およびＷＯ２０１１０２４８７４などである。ラリネパグ（Ｒａｌｉｎｅｐａｇ）は別の重要な非プロスタグランジンプロスタサイクリン受容体アゴニストであり、この化合物はＡｒｅｎａ社によって開発され、現在臨床第２相にあり、関連特許は主にＷＯ２００９１１７０９５とＷＯ２０１１０３７６１３である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）に示される化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩を提供し、
【化１】
2021512902.tif 000003
ここで、
ｎは、１および２から選択され、
Ｒ1は、ＨおよびＦから選択され、
Ｒ2は、それぞれ独立してＨ、ＯＨ、ＮＨ2、ハロゲン、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-6ヘテロアルキルから選択され、前記Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-6ヘテロアルキルは、１、２または３個のＲbで任意に置換され、
Ｒbは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2から選択され、
Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ハロゲン、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-6ヘテロアルキルから選択され、前記Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-6ヘテロアルキルは、１、２または３個のＲcで任意に置換され、
Ｒcは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨおよびＮＨ2から選択され、
Ｒ4は、ＯＨ、Ｃ1-6アルコキシおよびＣ1-6アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＨ−から選択され、前記Ｃ1-6アルコキシおよびＣ1-6アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＨ−は、１、２または３個のＲdで任意に置換され、
Ｒdは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2から選択され、
環Ａは、フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールから選択され、
環Ｂは、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ3-6シクロアルキルおよび３〜６員のヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｔ1は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｔ2は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｔ3は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｔ4は、ＮおよびＣ（Ｒ5）から選択され、
Ｔ5は、Ｎ、ＣＨおよびＣから選択され、
【化２】
2021512902.tif 000004
は、
【化３】
2021512902.tif 000005
から選択され、
Ｒ5は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ハロゲン、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-6ヘテロアルキルから選択され、前記Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-6ヘテロアルキルは、１、２または３個のＲeで任意に置換され、
Ｒeは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2から選択され、
前記Ｃ1-6ヘテロアルキル、３〜６員のヘテロシクロアルキルおよび４〜６員のヘテロアリールはそれぞれ、１、２または３個の−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−およびＮから独立して選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子グループを含む。
【０００７】
本発明のいくつかの実施形態では、前記Ｒ2は、それぞれ独立してＨ、ＯＨ、ＮＨ2、ハロゲン、Ｃ1-3アルキルおよびＣ1-3アルコキシから選択され、前記Ｃ1-3アルキルおよびＣ1-3アルコキシは、１、２または３個のＲbで任意に置換され、他の変数は本発明で定義されているとおりである。
【０００８】
本発明のいくつかの実施形態では、前記Ｒ2は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｍｅおよび
【化４】
2021512902.tif 000006
から選択され、前記Ｍｅおよび
【化５】
2021512902.tif 000007
は、１、２または３個のＲbで任意に置換され、他の変数は本発明で定義されているとおりである。
【０００９】
本発明のいくつかの実施形態では、前記Ｒ2は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｍｅ、ＣＦ3、
【化６】
2021512902.tif 000008
から選択され、他の変数は本発明で定義されているとおりである。
【００１０】
本発明のいくつかの実施形態では、前記Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ハロゲン、Ｃ1-3アルキルおよびＣ1-3アルコキシから選択され、前記Ｃ1-3アルキルおよびＣ1-3アルコキシは、１、２または３個のＲcで任意に置換され、他の変数は本発明で定義されているとおりである。
【００１１】
本発明のいくつかの実施形態では、前記Ｒ3は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｍｅおよび
【化７】
2021512902.tif 000009
から選択され、前記Ｍｅおよび
【化８】
2021512902.tif 000010
は、１、２または３個のＲcで任意に置換され、他の変数は本発明で定義されているとおりである。
【００１２】
本発明のいくつかの実施形態では、前記Ｒ3は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｍｅ、ＣＦ3、
【化９】
2021512902.tif 000011
から選択され、他の変数は本発明で定義されているとおりである。
【００１３】
本発明のいくつかの実施形態では、前記Ｒ4は、ＯＨ、Ｃ1-3アルコキシおよびＣ1-3アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＨ−から選択され、前記Ｃ1-3アルコキシおよびＣ1-3アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＨ−は、１、２または３個のＲdで任意に置換され、他の変数は本発明で定義されているとおりである。
【００１４】
本発明のいくつかの実施形態では、前記Ｒ4は、ＯＨ、
【化１０】
2021512902.tif 000012
から選択され、前記
【化１１】
2021512902.tif 000013
は、１、２または３個のＲdで任意に置換され、他の変数は本発明で定義されているとおりである。
【００１５】
本発明のいくつかの実施形態では、前記Ｒ4は、ＯＨ、
【化１２】
2021512902.tif 000014
から選択され、他の変数は本発明で定義されているとおりである。
【００１６】
本発明のいくつかの実施形態では、前記Ｒ5は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ハロゲン、Ｃ1-3アルキルおよびＣ1-3アルコキシから選択され、前記Ｃ1-3アルキルおよびＣ1-3アルコキシは、１、２または３個のＲeで任意に置換され、他の変数は本発明で定義されているとおりである。
【００１７】
本発明のいくつかの実施形態では、前記Ｒ5は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｍｅおよび
【化１３】
2021512902.tif 000015
から選択され、前記Ｍｅおよび
【化１４】
2021512902.tif 000016
は、１、２または３個のＲeで任意に置換され、他の変数は本発明で定義されているとおりである。
【００１８】
本発明のいくつかの実施形態では、前記Ｒ5は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｍｅおよび
【化１５】
2021512902.tif 000017
から選択され、他の変数は本発明で定義されているとおりである。
【００１９】
本発明のいくつかの実施形態では、前記Ｔ1は、ＣＨから選択され、Ｔ2は、ＣＨから選択され、Ｔ3は、ＣＨから選択され、他の変数は本発明で定義されているとおりである。
【００２０】
本発明のいくつかの実施形態では、前記Ｔ1は、Ｎから選択され、Ｔ2は、ＣＨから選択され、Ｔ3は、ＣＨから選択され、他の変数は本発明で定義されているとおりである。
【００２１】
本発明のいくつかの実施形態では、前記Ｔ1は、ＣＨから選択され、Ｔ2は、Ｎから選択され、Ｔ3は、ＣＨから選択され、他の変数は本発明で定義されているとおりである。
【００２２】
本発明のいくつかの実施形態では、前記Ｔ1は、ＣＨから選択され、Ｔ2は、ＣＨから選択され、Ｔ3は、Ｎから選択され、他の変数は本発明で定義されているとおりである。
【００２３】
本発明のいくつかの実施形態では、前記環Ａは、フェニルおよびピリジルから選択され、他の変数は本発明で定義されているとおりである。
【００２４】
本発明のいくつかの実施形態では、前記構造単位
【化１６】
2021512902.tif 000018
は、
【化１７】
2021512902.tif 000019
から選択され、他の変数は本発明で定義されているとおりである。
【００２５】
本発明のいくつかの実施形態では、前記構造単位
【化１８】
2021512902.tif 000020
は、
【化１９】
2021512902.tif 000021
から選択され、他の変数は本発明で定義されているとおりである。
【００２６】
本発明のいくつかの実施形態では、前記構造単位
【化２０】
2021512902.tif 000022
は、
【化２１】
2021512902.tif 000023
から選択され、他の変数は本発明で定義されているとおりである。
【００２７】
本発明のいくつかの実施形態では、前記環Ｂは、フェニル、ピリジル、チアゾリルおよびシクロヘキサンから選択される。
【００２８】
本発明のいくつかの実施形態では、前記構造単位
【化２２】
2021512902.tif 000024
は、
【化２３】
2021512902.tif 000025
から選択され、他の変数は本発明で定義されているとおりである。
【００２９】
本発明のいくつかの実施形態では、前記構造単位
【化２４】
2021512902.tif 000026
は、
【化２５】
2021512902.tif 000027
から選択され、他の変数は本発明で定義されているとおりである。
【００３０】
本発明のいくつかの実施形態では、前記構造単位
【化２６】
2021512902.tif 000028
は、
【化２７】
2021512902.tif 000029
から選択され、他の変数は本発明で定義されているとおりである。
【００３１】
本発明のいくつかの実施形態では、前記化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩であって、
【化２８】
2021512902.tif 000030
から選択され、
ここで、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、上記で定義したとおりである。
【００３２】
本発明のさらなるいくつかの実施形態は、前記変数の任意の組み合わせから生じる
本発明は、化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩をさらに提供し、
【化２９】
2021512902.tif 000031
【化３０】
2021512902.tif 000032
から選択される。
【００３３】
本発明は、ＰＧＩ2受容体に関連する疾患の治療のための薬物の調製における前記化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩の応用をさらに提供する。
【００３４】
本発明のいくつかの実施形態では、前記の応用では、前記薬物は、肺高血圧症、全身性硬化症、急性肺塞栓症、腎不全、心不全、鼻炎、血栓症、動脈硬化症、慢性血栓塞栓性肺高血圧症、レイノー病、頭痛、片頭痛および心停止に使用される薬物であることを特徴とする。
【発明の効果】
【００３５】
本発明は、高活性、良好な代謝安定性、良好な溶解性、経口投与に適するなどの特徴を有する新規のプロスタサイクリンアゴニストである。参照化合物と比較して、本発明の化合物は、改善された活性、改善された溶解度および血漿タンパク質結合速度、特にヒト血漿タンパク質結合を有し、経口バイオアベイラビリティも著しく改善されている。
【００３６】
定義と説明
特に明記しない限り、本明細書で使用される以下の用語および語句は、以下の意味を持つことを意図する。特定の用語または語句は、特定の定義なしでは不明確または不明確であると見なされるべきではなく、その通常の意味で理解されるべきである。本明細書に商品名が表示されている場合、対応する商品またはその有効成分を指す。ここで使用される用語「薬学的に許容される」は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題や合併症なしに、信頼できる医学的判断の範囲内であり、ヒトおよび動物の組織との接触での使用に適している化合物、材料、組成物および／または剤形を指し、妥当な利益／リスク比に比例する。
【００３７】
用語「薬学的に許容される塩」は、本発明で見出される特定の置換基を有する化合物および比較的非毒性の酸または塩基から調製される本発明の化合物の塩を指す。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、そのような化合物の中性形態を、純粋な溶液または適切な不活性溶媒中で十分な量の塩基と接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミンまたはマグネシウム塩または類似の塩を含む。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、そのような化合物の中性形態を純粋な溶液または適切な不活性溶媒中で十分な量の酸と接触させることにより酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素塩、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸水素、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含む無機酸塩と、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸酸、クエン酸、酒石酸とメタンスルホン酸などの類似の酸を含む有機酸塩を含み、アミノ酸（アルギニンなど）の塩、およびグルクロン酸などの有機酸の塩をさらに含む。本発明の特定の化合物は、塩基性および酸性官能基を含むことにより、任意の塩基または酸付加塩に変換することができる。
【００３８】
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、酸ラジカルまたは塩基を含む親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物を遊離酸または遊離塩基の形態で、化学量論量の適切な塩基または酸と水または有機溶媒または両方の混合物中で反応させることにより調製される。
【００３９】
本発明の化合物は、特定の幾何学的形態または立体異性形態で存在し得る。本発明は、シスおよびトランス異性体、（−）−および（＋）−鏡像異性体、（Ｒ）−および（Ｓ）−鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、およびそれらのラセミ混合物および他の混合物を含む、そのようなすべての化合物を企図する。例えば、鏡像異性的にまたはジアステレオ異性的に濃縮された混合物であり、それらはすべて本発明の範囲内である。アルキルなどの置換基には、追加の不斉炭素原子が存在してもよい。これらの異性体およびそれらの混合物はすべて、本発明の範囲に含まれる。
【００４０】
特に明記しない限り、用語「鏡像異性体」または「光学異性体」は、互いに鏡像関係にある立体異性体を指す。
【００４１】
特に明記しない限り、用語「シス−トランス異性体」または「幾何異性体」は、二重結合または環炭素原子単結合が自由に回転できないことによって引き起こさる。
【００４２】
特に明記しない限り、用語「ジアステレオマー」は、分子が２つ以上のキラル中心を有し、分子間の関係が非鏡像である立体異性体を指す。
【００４３】
特に明記しない限り、「（＋）」は、右旋を表し、「（−）」は、左旋を表し、「（±）」は、ラセミ体を表す。
【００４４】
特に明記しない限り、くさび形の実線の結合
【化３１】
2021512902.tif 000033
およびくさび形の破線の結合
【化３２】
2021512902.tif 000034
で立体中心の絶対構成を表し、直線の実線の結合
【化３３】
2021512902.tif 000035
および直線の破線の結合
【化３４】
2021512902.tif 000036
で立体中心の相対的な構成を表し、波線
【化３５】
2021512902.tif 000037
でくさび形の実線の結合
【化３６】
2021512902.tif 000038
またはくさび形の破線の結合
【化３７】
2021512902.tif 000039
を表し、または波線
【化３８】
2021512902.tif 000040
で直線の実線の結合
【化３９】
2021512902.tif 000041
および直線の破線の結合
【化４０】
2021512902.tif 000042
を表す。
【００４５】
本発明の化合物は、特異的に存在することができる。特に明記しない限り、用語「互変異性体」または「互変異性体形態」は、室温で、異なる官能基の異性体が動的平衡にあり、迅速に互いに変換できることを指す。互変異性体が可能な場合（溶液中など）、互変異性体の化学平衡を達成することができる。例えば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎ  ｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピック互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ  ｔａｕｔｏｍｅｒ）とも呼ばれる）は、ケト−エノール異性化およびイミン−エナミン異性化などのプロトン移動による相互変換を含む。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅ  ｔａｕｔｏｍｅｒ）は、相互変換のための結合形成電子のいくつかの再結合を含む。ここで、ケト−エノール互変異性化の具体例は、ペンタン−２，４−ジオンと４−ヒドロキシペンタ−３−エン−２−オンの２つの互変異性体間の相互変換である。
【００４６】
特に明記しない限り、用語「１つの異性体に富む」、「異性体に富む」、「１つのエナンチオマーに富む」または「エナンチオマーに富む」は、１つの異性体またはエナンチオマーの含有量が１００％より少なく、前記異性体またはエナンチオマーの含有量が６０％以上、または７０％以上、または８０％以上、または９０％以上、または９５％以上、または９６％以上、または９７％以上、または９８％以上、または９９％以上、または９９．５％以上、または９９．６％以上、または９９．７％以上、または９９．８％以上、または９９．９％以上であることを指す。
【００４７】
特に明記しない限り、用語「異性体過剰」または「エナンチオマー過剰」は、２つの異性体または２つのエナンチオマーの相対パーセンテージ間の差を指す。例えば、一方の異性体またはエナンチオマーの含有量が９０％で、他方の異性体またはエナンチオマーの含有量が１０％の場合、過剰な異性体またはエナンチオマー（ｅｅ値）は８０％である。
【００４８】
光学活性の（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体ならびにＤおよびＬ異性体は、キラル合成またはキラル試薬または他の従来の技術により調製することができる。本発明の化合物の１つのエナンチオマーが望まれる場合、不斉合成またはキラル補助剤による誘導体化によって調製することができ、得られたジアステレオマーの混合物が分離され、補助基が開裂されて純粋な所望のエナンチオマーを提供する。または、分子が塩基性官能基（アミノ基など）または酸性官能基（カルボキシル基など）を含む場合、ジアステレオマーの塩は適切な光学活性酸または塩基で形成され、その後、当技術分野で既知の従来の方法によりジアステレオマーが分離され、純粋なエナンチオマーが回収される。さらに、通常、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、キラル固定相を使用するクロマトグラフィーを使用して行われ、選択的に化学的誘導体化法（アミンから形成されたカルバメートなど）と結合される。本発明の化合物は、化合物を構成する１つまたは複数の原子中に、不自然な比率の原子同位体を含むことができる。例えば、化合物は、トリチウム（3Ｈ）、ヨウ素−１２５（125Ｉ）またはＣ−１４（14Ｃ）などの放射性同位元素で標識されることができる。別の例として、水素を重水素に置き換えて重水素化薬物を形成することができ、重水素と炭素によって形成される結合は、通常の水素と炭素によって形成される結合よりも強力であり、非重水素化薬物と比較して、重水素化薬物は毒性の副作用が少なく、薬物の安定性を向上し、有効性を強化し、薬物の生物学的半減期を延長するなどの利点を有する。本発明の化合物のすべての同位体組成の変換は、放射性であろうとなかろうと、本発明の範囲に含まれる。「選択」または「選択的に」は、後で説明する事件または状況が発生する可能性があるが必ずしも発生する必要はなく、説明に事件または状況が発生する状況と発生しない状況が含まれることを意味する。
【００４９】
用語「置換される」とは、特定の原子の原子価状態が正常であり、置換後の化合物が安定である限り、特定の原子上の任意の１つまたは複数の水素原子が置換基によって置き換えられ、重水素と水素のバリアントを含むことができることを意味する。置換基が酸素（すなわち＝Ｏ）の場合、２つの水素原子が置換されていることを意味する。芳香族基では酸素置換は起こらない。「選択的に置換される」とは、置換されていても置換されていなくてもよいことを意味し、特に明記しない限り、置換基の種類や数は化学的に達成可能であれば任意である。
【００５０】
任意の変数（例えば、Ｒ）が化合物の組成または構造に一回以上出現する場合、それぞれの場合の定義は独立する。したがって、例えば、１つのグループが０−２つのＲで置換される場合、前記グループは選択的に最大２つのＲで置換でき、それぞれの場合でのＲは独立したオプションを有する。さらに、置換基および／またはその変形の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生成する場合にのみ許可される。
【００５１】
−（ＣＲＲ）0−のように１つの連結基の数が０の場合は、前記連結基が単結合であることを意味する。
【００５２】
１つの変数が単結合から選択される場合、それはその連結されている２つのグループが直接に連結されていることを意味し、例えば、Ａ−Ｌ−ＺのＬが単結合を表す場合、前記構造は実際にはＡ−Ｚであることを意味する。
【００５３】
１つの置換基が空いている場合は、前記置換基が存在しないことを意味し、例えば、Ａ−ＸにおいてＸが空いている場合は、前記構造が実際にはＡであることを意味する。リストされている置換基が置換された基にどの原子を介して連結されているかを示さない場合、そのような置換基はそれらの原子のいずれかを介して結合することができる。例えば、置換基としてのピリジルはピリジン環のいずれかの炭素原子を介して置換された基に結合することができる。
【００５４】
リストされた結合基が連結方向を示さない場合、連結方向は任意である。例えば、
【化４１】
2021512902.tif 000043
の結合基Ｌは−Ｍ−Ｗ−であり、このとき−Ｍ−Ｗ−は環Ａと環Ｂを左から右に読み順と同じ方向に連結して
【化４２】
2021512902.tif 000044
を形成してもよいし、環Ａと環Ｂを左から右に読み順の逆方向に連結して
【化４３】
2021512902.tif 000045
を形成してもよい。前記結合基、置換基、および／またはその変形の組み合わせは、そのような組み合わせが安定した化合物を生成する場合にのみ許可される。
【００５５】
特に明記しない限り、用語「ヘテロ」は、ヘテロ原子またはヘテロ原子団（すなわち、ヘテロ原子を含む原子団）を表し、炭素（Ｃ）と水素（Ｈ）以外の原子、およびこれらのヘテロ原子を含む原子団、例えば、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、シリコン（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）、ホウ素（Ｂ）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝  Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝  Ｏ）−、−Ｃ（＝  Ｓ）−、−Ｓ（＝  Ｏ）、  −Ｓ（＝  Ｏ）2−、および選択的に置換された−Ｃ（＝  Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝  ＮＨ）−、−Ｓ（＝  Ｏ）2Ｎ（  Ｈ）−または−Ｓ（＝  Ｏ）Ｎ（Ｈ）−を含む。
【００５６】
特に明記しない限り、「環」は、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクレニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基を意味する。前記環は、単環を含み、スピロ環、縮合環、および架橋環などの二環式または多環式環系も含む。環の原子数は、通常、環の員の数として定義され、例えば、「５〜７員環」とは、周囲に配置された５〜７個の原子を指す。特に明記しない限り、前記環は任意で１〜３個のヘテロ原子を含む。したがって、「５〜７員環」は、例えば、フェニル、ピリジル、およびピペリジニルを含み、一方、用語「５〜７員ヘテロシクロアルキル」は、ピリジルおよびピペリジニルを含むが、フェニルは含まない。用語「環」は、少なくとも１つの環を含む環系も含み、各「環」は独立して上記の定義に従う。
【００５７】
特に明記しない限り、用語「アルキル」は、直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を示すために使用され、いくつかの実施形態では、前記アルキルはＣ1-12アルキル基であり、他の実施形態では、アルキル基はＣ1-6アルキル基であり、他の実施形態では、アルキル基はＣ1-3アルキル基である。それは、一置換（例えば、−ＣＨ2Ｆ）または多置換（例えば、−ＣＦ3）であることができ、一価（例えば、メチル）、二価（例えば、メチレン）または多価（例えば、メチン）であることもできる。アルキルの例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチルおよびｔ−ブチルを含む）、ペンチル（ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルを含む）、ヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
特に明記しない限り、用語「ヘテロアルキル」は、それ自体で、または別の用語と組み合わせて、特定の数の炭素原子と少なくとも１つのヘテロ原子またはヘテロ原子団またはそれらの組み合わせからなる安定な直鎖または分岐鎖アルキル原子団またはその組成物を意味する。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、ここで窒素原子および硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に四級化される。他の実施形態では、ヘテロ原子団は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）2−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（Ｈ）−および−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−から選択される。いくつかの実施形態では、前記ヘテロアルキルは、Ｃ1-6ヘテロアルキルであり、他の実施形態では、前記ヘテロアルキルは、Ｃ1-3ヘテロアルキルである。ヘテロ原子またはヘテロ原子団は、分子の残りの部分へのアルキル基の結合位置を含む、ヘテロアルキルの任意の内部位置に位置されることができるが、用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）は、慣用の表現であり、それぞれ１つの酸素原子、アミノ基、または硫黄原子を介して分子の残りの部分に連結されるそれらのアルキルグループを指す。ヘテロアルキルの例は、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣＨ2（ＣＨ3）2、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ3、−ＳＣＨ3、−ＳＣＨ2ＣＨ3、−ＳＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＳＣＨ2（ＣＨ3）2、−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2、−Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ3および-ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ3を含むが、これらに限定されない。最大で２つのヘテロ原子、例えば−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３は連続であることができる。
【００５９】
特に明記しない限り、「シクロアルキル」は、単環式、二環式、または三環式系を含む任意の安定な環状アルキルを含み、ここで二環式および三環式系は、スピロ環、縮合環、および架橋環を含む。いくつかの実施形態では、前記シクロアルキルは、Ｃ3-8シクロアルキルであり、他の実施形態では、前記シクロアルキルは、Ｃ3-6シクロアルキルであり、他の実施形態では、前記シクロアルキルは、Ｃ5-6シクロアルキルである。それは、一置換または多置換であり得、一価、二価または多価であり得る。これらのシクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、［２．２．２］ビシクロオクタン、［４．４．０］ビシクロデカンなどを含むが、これらに限定されない。
【００６０】
特に明記しない限り、「シクロアルケニル」は、単環式、二環式または三環式を含む、前記グループの任意の位置に１つまたは複数の不飽和炭素−炭素二重結合を含む任意の安定な環状アルケニルを含み、ここで二環系および三環系は、スピロ環、縮合環、および架橋環を含むが、この系のどの環も非芳香族である。いくつかの実施形態では、前記シクロアルケニルは、Ｃ3-8シクロアルケニルであり、他の実施形態では、前記シクロアルケニルは、Ｃ3-6シクロアルケニルであり、他の実施形態では、前記シクロアルケニルは、Ｃ5-6シクロアルケニルである。それは、一置換または多置換であり得、一価、二価または多価であり得る。これらのシクロアルケニルの例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどを含むが、これらに限定されない。
【００６１】
特に明記しない限り、「シクロアルキニル」は、単環式、二環式または三環式系を含む、前記グループの任意の位置に１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を含む任意の安定な環状アルキニルを含み、二環系および三環系は、スピロ環、縮合環、および架橋環を含む。それは、一置換または多置換であり得、一価、二価または多価であり得る。
【００６２】
特に明記しない限り、用語「ヘテロシクロアルキル」は、それ自体または他の用語と組み合わせて、単環式、二環式および三環式系を含む環化「ヘテロアルキル」を意味し、ここで二環式および三環式系は、スピロ環、縮合環、および架橋環を含む。さらに、前記「ヘテロシクロアルキル」について、ヘテロ原子は、ヘテロシクロアルキルと分子の残りの部分の連結位置を占めることができる。いくつかの実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、４〜６員ヘテロシクロアルキルであり、他の実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、５〜６員ヘテロシクロアルキルである。ヘテロシクロアルキルの例は、アゼチジン、オキセタニル、チエタン、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチエニル（テトラヒドロチオフェン−２−イルおよびテトラヒドロチオフェン−３−イルなどを含む）、テトラヒドロフラニル（テトラヒドロフラン−２−イルなどを含む）、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル（１−ピペリジニル、２−ピペリジニルおよび３−ピペリジニルなどを含む）、ピペラジニル（１−ピペラジニルおよび２−ピペラジニルなどを含む）、モルホリニル（３−モルホリニルおよび４−モルホリニルなどを含む）、ジオキサン、ジチオアルキル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２−オキサジニル、１，２−チアジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニルまたはオキセタニルを含むが、これらに限定されない。
【００６３】
「アルコキシ」は、酸素橋を介して結合した特定の数の炭素原子を有する上記のアルキルを表し、特に明記しない限り、Ｃ1-6アルコキシはＣ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5およびＣ6アルコキシを含む。いくつかの実施形態では、アルコキシ基は、Ｃ1-3アルコキシである。アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびＳ−ペンチルオキシを含むが、これらに限定されない。
【００６４】
特に明記しない限り、本発明の用語「芳香環」および「アリール」は、互換的に使用することができ、「芳香環」または「アリール」は、単環式、二環式または三環式系であることができる多価不飽和炭素環系を表し、ここで少なくとも１つの環は、芳香族であり、前記二環系および多環系の環は互いに融合している。それは一置換または多置換であり得、一価、二価または多価であり得、いくつかの実施形態では、前記アリールは、Ｃ6-12アリールであり、他の実施形態では、アリール基は、Ｃ6-10アリールである。アリールの例は、フェニル、ナフチル（１−ナフチル、２−ナフチルなどを含む）を含むが、これらに限定されない。上記のアリール環系のいずれか１つの置換基は、本発明に記載される許容可能な置換基から選択される。
【００６５】
特に明記しない限り、本発明の用語「ヘテロアリール環」および「ヘテロアリール」は、互換的に使用することができ、用語「ヘテロアリール」は、Ｂ、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含むアリール（または芳香環）を指し、これは単環式、二環式、または三環式系であってもよく、窒素原子は置換または非置換（すなわち、ＮまたはＮＲ、ここでＲはＨまたは本明細書で定義されている他の置換基である）であり、任意で四級化され、窒素および硫黄ヘテロ原子は選択的に酸化されることができる（すなわち、ＮＯおよびＳ（Ｏ）p、ｐは１または２である）。ヘテロアリールは、ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に連結されることができる。いくつかの実施形態では、前記ヘテロアリールは、５−１０員ヘテロアリールであり、他の実施形態では、前記ヘテロアリールは、５−６員ヘテロアリールである。前記ヘテロアリールの例は、ピロリル（Ｎ−ピロリル、２−ピロリルおよび３−ピロリルなどを含む）、ピラゾリル（２−ピラゾリルおよび３−ピラゾリルなどを含む）、イミダゾリル（Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリルおよび５−イミダゾリルなどを含む）、オキサゾリル（２−オキサゾリル、４−オキサゾリルおよび５−オキサゾリルなどを含む）、トリアゾリル（１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリルおよび４Ｈ−１，２，４−トリアゾリルなどを含む）、テトラゾール、イソキサゾリル（３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリルおよび５−イソキサゾリルなどを含む）、チアゾリル（２−チアゾリル、４−チアゾリルおよび５−チアゾリルなどを含む）、フリル（２−フリルおよび３−フリルなどを含む）、チエニル（２−チエニルおよび３−チエニルなどを含む）、ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルなどを含む）、ピラジニル、ピリミジニル（２−ピリミジニルおよび４−ピリミジニルなどを含む）、ベンゾチアゾリル（５−ベンゾチアゾリルなどを含む）、プリン、ベンゾイミダゾリル（２−ベンゾイミダゾリルなどを含む）、インドリル（５−インドリルなどを含む）、イソキノリニル（１−イソキノリニルおよび５−イソキノリニルなどを含む）、キノキサリニル（２−キノキサリニルおよび５−キノキサリニルなどを含む）、キノリニル（３−キノリニルおよび６−キノリニルなどを含む）、ピラジニル、プリン、フェニルオキサゾリルを含むが、これらに限定されない。上記のヘテロアリール環系のいずれか１つの置換基は、本発明に記載される許容可能な置換基から選択される。
【００６６】
特に明記しない限り、用語「アラルキル」は、アリールがアルキルに結合している基を含むことを意図し、いくつかの実施形態では、前記アラルキルはＣ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル基であり、他の実施形態では、前記アラルキルは、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-2アルキルである。アラルキルの例は、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチルなどを含むが、これらに限定されない。「アリールオキシ」および「アリールチオ」はそれぞれ、アラルキルの炭素原子（例えば、メチル）が酸素または硫黄原子で置き換えられた基を表し、いくつかの実施形態では、アリールオキシは、Ｃ6-10アリール−Ｏ−Ｃ1-2アルキルであり、他の実施形態では、アリールオキシは、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-2アルキル−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、前記アリールチオは、Ｃ6-10アリール−Ｓ−Ｃ1-2アルキルであり、他の実施形態では、アリールチオは、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-2アルキル−Ｓ−である。アリールオキシおよびアリールチオの例は、フェノキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピル、フェニルチオメチルなどを含むが、これらに限定されない。
【００６７】
特に明記しない限り、用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールがアルキルに結合している基を含むことを意図し、いくつかの実施形態では、前記ヘテロアラルキルは、５−８員ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキルであり、他の実施形態では、前記ヘテロアラルキルは、５−６員ヘテロアリール−Ｃ1-2アルキルである。ヘテロアラルキルの例は、ピロリルメチル、ピラゾリルメチル、ピリジルメチル、ピリミジニルメチルなどを含むが、これらに限定されない。「ヘテロアリールオキシ」および「ヘテロアリールチオ」はそれぞれ、ヘテロアラルキル中の炭素原子（例えば、メチル）が酸素または硫黄原子で置き換えられた基を表し、いくつかの実施形態では、前記ヘテロアリールオキシは、５−８員ヘテロアリール−Ｏ−Ｃ1-2アルキルであり、他の実施形態では、ヘテロアリールオキシは、５−６員ヘテロアリール−Ｃ1-2アルキル−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、前記ヘテロアリールチオは、５−８員ヘテロアリール−Ｓ−Ｃ1-2アルキルであり、他の実施形態では、ヘテロアリールチオは、５−６員ヘテロアリール−Ｃ1-2アルキル−Ｓ−である。ヘテロアリールオキシおよびヘテロアリールチオの例は、ピロールオキシメチル、ピラゾリルメチル、２−ピリジルオキシメチル、ピロールチオメチル、ピラゾリルメチル、２−ピリジルチオメチルなどを含むが、これらに限定されない。
【００６８】
特に明記しない限り、Ｃn-n+mまたはＣn−Ｃn+mは、ｎないしｎ＋ｍ個の炭素の任意のケースが含む。例えば、Ｃ1-12は、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、Ｃ7、Ｃ8、Ｃ9、Ｃ10、Ｃ11、およびＣ12を含み、ｎないしｎ＋ｍ中の任意の範囲も含み、例えば、Ｃ1-12は、Ｃ1-3、Ｃ1-6、Ｃ1-9、Ｃ3-6、Ｃ3-9、Ｃ3-12、Ｃ6-9、Ｃ6-12、およびＣ9-12などを含み、同様に、ｎ員ないしｎ＋ｍ員は、環の原子数がｎないしｎ＋ｍであることを意味し、例えば、３−１２員環は３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環、および１２員環を意味する。ｎないしｎ＋ｍ中の任意の範囲も含み、例えば、３−１２員は、３−６員、３−９員、５−６員、５−７員、６−７員、６−８員、および６−１０員などを含む。
【００６９】
用語「脱離基」は、置換反応（例えば、親和性置換反応）によって別の官能基または原子で置き換えることができる官能基または原子を指す。例えば、代表的な脱離基は、トリフレート；塩素、臭素、ヨウ素；メタンスルホン酸塩、トシル酸塩、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩；およびアセトキシ、トリフルオロアセトキシなどのアシルオキシを含む。
【００７０】
用語「保護基」は、「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」または「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」は、アミノ窒素位置での副反応を防止するのに適した保護基を指す。代表的なアミノ保護基は、ホルミル；アルカノイル（例えば、アセチル、トリクロロアセチルまたはトリフルオロアセチル）などのアシル；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）などのアルコキシカルボニル；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および９−フルオレンメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などのアリールメトキシカルボニル；ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）、１，１−ジ−（４’−メトキシフェニル）メチルなどのアリールメチル；およびトリメチルシリル（ＴＭＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などのシリルなどを含むが、これらに限定されない。用語「ヒドロキシル保護基」は、ヒドロキシル基の副反応を防止するのに適した保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基は、メチル、エチル、ｔ−ブチルなどのアルキル；アルカノイル（例えば、アセチル）などのアシル；ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、ジフェニルメチル（ジフェニルメチル、ＤＰＭ）などのアリールメチル；およびトリメチルシリル（ＴＭＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などのシリルなどを含むが、これらに限定されない。
【００７１】
本発明の化合物は、以下に列挙する具体的な実施形態、他の化学合成方法との組み合わせにより形成される実施形態、および当業者に周知の同等の代替案を含む、当業者によく知られている様々な合成方法によって調製され、好ましい実施形態は、本発明の実施例を含むが、それに限定されない。
【００７２】
本発明で使用する溶媒は市販されている。本発明では以下の略語を使用する：ａｑは水を表し、ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェートを表し、ＥＤＣは、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩を表し、ｍ−ＣＰＢＡは、３−クロロペルオキシ安息香酸を表し、ｅｑは、当量、等量を表し、ＣＤＩは、カルボニルジイミダゾールを表し、ＤＣＭは、ジクロロメタンを表し、ＰＥは、石油エーテルを表し、ＤＩＡＤは、アゾジカルボン酸ジイソプロピルを表し、ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを表し、ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを表し、ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルを表し、ＥｔＯＨは、エタノールを表し、ＭｅＯＨは、メタノールを表し、ＣＢｚは、アミン保護基であるベンジルオキシカルボニルを表し、ＢＯＣは、アミン保護基であるｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを表し、ＨＯＡｃは、酢酸を表し、ＮａＣＮＢＨ3は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを表し、ｒ．ｔ．は、室温を表し、Ｏ／Ｎは、一晩を表し、ＴＨＦは、テトラヒドロフランを表し、Ｂｏｃ2Ｏは、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを表し、ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を表し、ＤＩＰＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンを表し、ＳＯＣｌ2は、塩化チオニルを表し、ＣＳ2は、二硫化炭素を表し、ＴｓＯＨは、ｐ−トルエンスルホン酸を表し、ＮＦＳＩは、Ｎ−フルオロ−Ｎ−（ベンゼンスルホニル）ベンゼンスルホンアミドを表し、ｎ−Ｂｕ4ＮＦは、フッ化テトラブチルアンモニウムを表し、ｉＰｒＯＨは、２−プロパノールを表し、ｍｐは、融点を表し、ＬＤＡは、リチウムジイソプロピルアミドを表し、Ｐｄ（ｄｂａ）2は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを表し、Ｘａｎｔｐｈｏｓは、４，５−ビスジフェニルホスフィン−９，９−ジメチルキサンテンを表し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウムを表し、Ｐｄ2（ｄｂａ）3はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを表し、Ｘｐｈｏｓは、２−ジシクロヘキシルホスホノ−２，４，６−トリイソプロピルビフェニルを表す。
【００７３】
化合物は手動またはＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアで命名され、市販の化合物はサプライヤーのカタログ名を使用する。
【図面の簡単な説明】
【００７４】
【図１】ＭＣＴ（クロタリン）により誘発された肺高血圧症のラットモデルにおける右心室の平均収縮圧（ｍＲＶＳＰ）に対する本発明の化合物の効果。
【図２】ＭＣＴ（クロタリン）により誘発された肺高血圧症のラットモデルにおける右心室肥大指数（ＲＶＨＩ）に対する本発明の化合物の効果。
【発明を実施するための形態】
【００７５】
＊＊＊ｐ＜０．００１  ｖｓ  ｓｈａｍ；＃ｐ＜０．０５、＃＃  ｐ＜０．０１、＃＃＃  ｐ＜０．００１  ｖｓ  ＭＣＴ、一元配置分散分析（ｏｎｅ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ
統計分析結果、Ｐ  ＜  ０．０５は、著しい差を有すると見なされ、＊および＃で示され、Ｐ  ＜  ０．０１は、非常に著しい差を有すると見なされ、＊＊および＃＃で示され、Ｐ  ＜  ０．００１は、極めて著しい差を有すると見なされ、＊＊＊および＃＃＃で示される。
【００７６】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明を限定するものではない。本明細書で本発明を詳細に説明し、その具体的な実施例も開示し、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明の具体的な実施例に様々な変更および改善を加えることができることは、当業者には明らかであろう。
【００７７】
中間体Ｉ１
【化４４】
2021512902.tif 000046
合成経路：
【化４５】
2021512902.tif 000047
【００７８】
ステップ１：化合物Ｉ１−Ｂの合成
化合物Ｉ１−Ａ（３  ｇ、２０．１４  ｍｍｏｌ）およびピペリジンメタノール（２．４４  ｇ、２１．１４  ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．２４  ｇ、２２．１５  ｍｍｏｌ、３．０８  ｍＬ）をジオキサン（６０．００  ｍＬ）に加え、均一に混合し、反応液は、１０５  ℃で２時間攪拌した。反応後、減圧下で溶媒を除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分析し（展開溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜３／１）、Ｉ１−Ｂを得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ：２２７．９［Ｍ＋Ｈ］+
【００７９】
ステップ２：化合物Ｉ１の合成
化合物Ｉ１−Ｂ（３  ｇ、１３．１８  ｍｍｏｌ）と硫酸水素テトラブチルアンモニウム（４．４７  ｇ、１３．１８  ｍｍｏｌ）をトルエン（６０．００  ｍＬ）に溶解し、温度を０  ℃に冷却し、１０分間攪拌し、反応液に４０％の水酸化カリウム溶液（６０  ｍＬ）を加え、２０分間攪拌した後、反応液にｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（７．７１  ｇ、３９．５３  ｍｍｏｌ、５．８４  ｍＬ）を加え、反応液を３０  ℃で１２時間攪拌した。水（２０  ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０  ｍＬ）で抽出し、分離して得られた有機相を飽和食塩水（２０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去した後、減圧下で溶媒を除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分析し（展開溶媒：酢酸エチル／石油エーテル＝１／４）、目的化合物Ｉ１を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ：３４２．０  ［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．８９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．３４−３．３２（ｄ，Ｊ＝６  Ｈｚ  ２Ｈ），２．８９−２．８２（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．２６−１．１６（ｍ，２Ｈ）
【００８０】
中間体Ｉ２
【化４６】
2021512902.tif 000048
合成経路：
【化４７】
2021512902.tif 000049
【００８１】
ステップ１：化合物Ｉ２−Ｂの合成
化合物Ｉ２−Ａ（２  ｇ、８．５７  ｍｍｏｌ）を酢酸エチル塩酸塩（１０．００  ｍＬ）で均一に混合し、混合液を２０  ℃で０．５時間攪拌し、反応終了後、反応液をろ過してＩ２−Ｂを得た。
【００８２】
ステップ２：化合物Ｉ２−Ｃの合成
対応する原料を使用することを除いて、中間体Ｉ１の化合物Ｉ１−Ｂと同じ調製方法で化合物Ｉ２−Ｃを調製した。
【００８３】
ステップ３：化合物Ｉ２の合成
対応する原料を使用することを除いて、以中間体Ｉ１の化合物Ｉ１と同じ調製方法で化合物Ｉ２を調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：３６０．０  ［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ4）δ  ｐｐｍ  ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．６  Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１９．２  Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝３．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝３．０  Ｈｚ，１Ｈ），２．０４  −  １．７３（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）
【００８４】
実施例１：化合物１
【化４８】
2021512902.tif 000050
合成経路：
【化４９】
2021512902.tif 000051
【００８５】
ステップ１：化合物１−Ａの合成
ｐ−クロロアニリン（３６  ｇ、２８２．１９  ｍｍｏｌ）、ブロモベンゼン（５０  ｇ、３１８．４６  ｍｍｏｌ、３３．５６  ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（６．９１  ｇ、８．４７  ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５４．２４  ｇ、５６４．３９  ｍｍｏｌ）をトルエン（３００  ｍＬ）で均一に混合し、反応液を窒素保護下、１２０  ℃で２時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離し（展開溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）、１−Ａを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．２２  −  ７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１４  −  ７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９６  -  ６．９０（ｍ，３Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ）
【００８６】
ステップ２：化合物１−Ｂの合成
２０  ℃で、１−Ａ（１．５  ｇ、７．３６  ｍｍｏｌ）のＮ’Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（３０．００  ｍＬ）溶液にＩ１−Ａ（１．３２  ｇ、８．８３  ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７．２０  ｇ、２２．０８  ｍｍｏｌ）を加え、添加後、反応液を１１０  ℃で１４時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水（５０  ｍＬ）を加えて２分間攪拌し、酢酸エチル（５０  ｍＬ＊２）で抽出し、合わせた有機相を塩水（３０  ｍＬ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得、粗生成物をクロマトグラフィーシリカゲルカラムで（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜８０／１）分離して、１−Ｂを得た。
ＨＮＭＲ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ  ７．１７（ｍ，２  Ｈ）７．２４（ｍ，２  Ｈ）７．３０  −  ７．３６（ｍ，３  Ｈ）７．４２（ｍ，２  Ｈ）７．９２（ｓ，１  Ｈ）８．０１（ｓ，１  Ｈ）
【００８７】
ステップ３：化合物１−Ｃの合成
２０  ℃で化合物１−Ｂ（５００．００  ｍｇ、１．５８  ｍｍｏｌ）の１．４−ジオキサン（５．００  ｍＬ）溶液に４−ピペリジンメタノール（２７３．１９  ｍｇ、２．３７  ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）2（９０．９３  ｍｇ、１５８．１４  μｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（９１．５０  ｍｇ、１５８．１４  μｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．２９  ｇ、３．９５  ｍｍｏｌ）を加え、添加後、反応液を窒素雰囲気下、１００  ℃で１５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、濃縮物に水（２０  ｍＬ）を加え、２分間攪拌した。酢酸エチル（２０  ｍＬ＊２）で抽出し、合わせた有機相を塩水（３０  ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得、粗生成物をクロマトグラフィーシリカゲルカラムで（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１〜０／１）で分離して、１−Ｃを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ  １．２４−１．２８（ｍ，３  Ｈ）１．７０（ｍ，２  Ｈ）３．５０（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，２  Ｈ）３．６６−４．１０（ｍ，４Ｈ）７．１４−７．４５（ｍ，９  Ｈ）７．８０（ｓ，２  Ｈ）
【００８８】
ステップ４：化合物１−Ｄの合成
２０  ℃で化合物１−Ｃ（８０．００  ｍｇ、２０２．５８  μｍｏｌ）のトルエン（６．００  ｍＬ）溶液に硫酸水素テトラブチルアンモニウム（６８．７８  ｍｇ、２０２．５  μｍｏｌ）を加え、添加後、溶液を０  ℃に冷却し、１０分間攪拌し、溶液に４０％の水酸化カリウム（３．００  ｍＬ）を加え、反応液をさらに０  ℃で２０分間攪拌した後、溶液にｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（１１８．５４  ｍｇ、６０７．７５  μｍｏｌ、８９．８０  μＬ）を滴下し、添加後、反応液を３０  ℃で１１．５時間攪拌した。水（２０  ｍＬ）を加えて希釈した後、酢酸エチル（３０  ｍＬ＊２）で抽出し、合わせた有機相を塩水（３０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルプレート（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で分離して、１−Ｄを得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ：５０９．２  ［Ｍ＋Ｈ］+
【００８９】
ステップ５：化合物１の合成
２０  ℃で化合物１−Ｄ（８０．００  ｍｇ、１５７．１６  μｍｏｌ）のメタノール（８．００  ｍＬ）溶液に１０％の水酸化ナトリウム（２．００  ｍＬ）を加え、添加後、溶液を４５  ℃で０．５時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮して濃縮物を得た後、濃縮物に水（２０  ｍＬ）を加えて希釈し、塩酸（２Ｎ）でｐＨを５に調節し、酢酸エチル（３０  ｍＬ＊２）で抽出し、合わせた有機相を塩水（２０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得、粗生成物をＨＰＬＣ（中性）で分離して、化合物１を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ：４５３．０  ［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．０９−１．１２（ｍ，２  Ｈ）１．２４−１．２９（ｍ．，２  Ｈ）１．６４（ｍ，２  Ｈ）１．７８（ｓ，１  Ｈ）２．７５（ｔ，Ｊ＝１２．０  Ｈｚ，２  Ｈ）３．８４（ｓ，２Ｈ）４．０６（ｍ，２  Ｈ）７．０６（ｓ，１  Ｈ）７．１７  −  ７．２４（ｍ，５  Ｈ）７．３８−７．４１（ｍ，４  Ｈ）７．７４（ｓ，１  Ｈ）
【００９０】
実施例２：化合物２
【化５０】
2021512902.tif 000052
合成経路：
【化５１】
2021512902.tif 000053
【００９１】
ステップ１：化合物２−Ｂの合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例１の化合物１−Ｂの調製方法と同じ方法で化合物２−Ｂを調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ６．２９（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１  Ｈ）７．１１−７．１８（ｍ，５  Ｈ）７．２５  −  ７．３７（ｍ，４  Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１  Ｈ）
【００９２】
ステップ２：化合物２−Ｃの合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例１の化合物１−Ｃの調製方法と同じ方法で化合物２−Ｃを調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．０４−１．１２（ｍ．，２  Ｈ）１．６４−１．６７（ｍ，３  Ｈ）２．６４−２．７０（ｍ，２  Ｈ）３．４３−３．４２（ｍ，２Ｈ）４．４６−４．４９（ｍ，２Ｈ）５．６６（ｍ，１Ｈ）７．１１−７．２９（ｍ，９  Ｈ）７．８６（ｍ，２  Ｈ）
【００９３】
ステップ３：化合物２−Ｄの合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例１の化合物１−Ｄの調製方法と同じ方法で化合物２−Ｄを調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：５０９．２  ［Ｍ＋Ｈ］+
【００９４】
ステップ４：化合物２の合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例１の化合物１の調製方法と同じ方法で化合物２を調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：４５３．０  ［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．９８−１．０８（ｍ，２  Ｈ）１．５９−１．６２（ｍ，２  Ｈ）１．７６（ｓ，１  Ｈ）２．６７−２．７３（ｍ，２  Ｈ）３．２８（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，２  Ｈ）３．８８（ｓ，２Ｈ）４．３６−４．３９（ｍ，２  Ｈ）５．５９（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１  Ｈ）７．２７  −  ７．３０（ｍ，５  Ｈ）７．４１−７．４５（ｍ，４  Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，１  Ｈ）
【００９５】
実施例３：化合物３
【化５２】
2021512902.tif 000054
合成経路：
【化５３】
2021512902.tif 000055
【００９６】
ステップ１：化合物３−Ａの合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例１の化合物１−Ａの調製方法と同じ方法で化合物３−Ａを調製した。
【００９７】
ステップ２：化合物３−Ｂの合成
化合物３−Ａ（５４．７７  ｍｇ、２９２．５４  μｍｏｌ）のジオキサン（１０  ｍＬ）溶液に化合物Ｉ１（０．１  ｇ、２９２．５４  μｍｏｌ）、炭酸セシウム（２８５．９５  ｍｇ、８７７．６２  μｍｏｌ）、ｘａｎｔｐｈｏｓ（３３．８５  ｍｇ、５８．５１  μｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｂａ）2（１６．８２  ｍｇ、２９．２５  μｍｏｌ）を加え、反応系を窒素保護下、１００  ℃で１２時間攪拌した。反応系に水（２０  ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１０  ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（２０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／テトラヒドロフラン＝２／１）で分離して、３−Ｂを得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ：４９３．２［Ｍ＋Ｈ］+
【００９８】
ステップ３：化合物３の合成
化合物３−Ｂのメタノール（１０  ｍＬ）溶液に１０％の水酸化ナトリウム（８  ｍＬ）を加え、反応系を４５  ℃で０．５時間攪拌した。反応液を濃縮し、水（２０  ｍＬ）で希釈し、２分間攪拌し、反応系を希塩酸（２Ｎ）でｐＨ＝５に調節し、酢酸エチル（３０  ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（２０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＨＰＬＣ（中性）で分離して、化合物３を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．６０（ｓ，１Ｈ），７．３８  −  ７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２４  −  ７．１７（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），４．１５  −  ４．０７（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１２．０  Ｈｚ，２Ｈ），１．７９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：４３７．０［Ｍ＋Ｈ］+
【００９９】
実施例４：化合物４
【化５４】
2021512902.tif 000056
合成経路：
【化５５】
2021512902.tif 000057
【０１００】
ステップ１：化合物４−Ｂの合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３−Ｂの調製方法と同じ方法で化合物４−Ｂを調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：４７５．２［Ｍ＋Ｈ］+
【０１０１】
ステップ２：化合物４の合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３の調製方法と同じ方法で化合物４を調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：４１９．２［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ4）δ  ｐｐｍ  ７．５４（ｓ，１  Ｈ）７．３４  −  ７．４１（ｍ，４  Ｈ）７．１７  −  ７．２５（ｍ，６  Ｈ）７．０６（ｓ，１  Ｈ）４．１６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．０４  Ｈｚ，２  Ｈ）３．９０（ｓ，２  Ｈ）３．３６（ｄ，Ｊ＝６．２８  Ｈｚ，２  Ｈ）２．７３  −  ２．８５（ｍ，２  Ｈ）１．８３  −  １．９７（ｍ，１  Ｈ）１．７７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．８０  Ｈｚ，２  Ｈ）１．２０（ｑｄ，Ｊ＝１２．３８，４．０４  Ｈｚ，２  Ｈ）
【０１０２】
実施例５：化合物５
【化５６】
2021512902.tif 000058
合成経路：
【化５７】
2021512902.tif 000059
【０１０３】
ステップ１：化合物５−Ａの合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例１の化合物１−Ａの調製方法と同じ方法で化合物５−Ａを調製した。
【０１０４】
ステップ２：化合物５−Ｂの合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３−Ｂの調製方法と同じ方法で化合物５−Ｂを調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：５０５．２［Ｍ＋Ｈ］+
【０１０５】
ステップ３：化合物５の合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３の調製方法と同じ方法で化合物５を調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：４４９．１［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ4）δ  ｐｐｍ  ７．５０（ｓ，１  Ｈ）７．３０  −  ７．３７（ｍ，２  Ｈ）７．１９  −  ７．２５（ｍ，２  Ｈ）７．１２  −  ７．１９（ｍ，３  Ｈ）６．９４  −  ７．０１（ｍ，３  Ｈ）４．１６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．０４  Ｈｚ，２  Ｈ）３．８９（ｓ，２  Ｈ）３．８３（ｓ，３  Ｈ）３．３５（ｄ，Ｊ＝６．５２  Ｈｚ，２  Ｈ）２．７３  −  ２．８４（ｍ，２  Ｈ）１．８３  −  １．９６（ｍ，１  Ｈ）１．７７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．２８  Ｈｚ，２  Ｈ）１．１９（ｑｄ，Ｊ＝１２．３２，３．９６  Ｈｚ，２  Ｈ）
【０１０６】
実施例６：化合物６
【化５８】
2021512902.tif 000060
合成経路：
【化５９】
2021512902.tif 000061
【０１０７】
ステップ１：化合物６−Ａの合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例１の化合物１−Ａの調製方法と同じ方法で化合物６−Ａを調製した。
【０１０８】
ステップ２：化合物６−Ｂの合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３−Ｂの調製方法と同じ方法で化合物６−Ｂを調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：５５９．１［Ｍ＋Ｈ］+
【０１０９】
ステップ３：化合物６の合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３の調製方法と同じ方法で化合物６を調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：５０３．１［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ4）δ  ｐｐｍ  ７．６０（ｓ，１  Ｈ）７．３９  −  ７．４７（ｍ，２  Ｈ）７．２２  −  ７．３２（ｍ，７  Ｈ）７．０８（ｓ，１  Ｈ）４．１６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．０４  Ｈｚ，２  Ｈ）３．９５（ｓ，２  Ｈ）３．３７（ｄ，Ｊ＝６．５２  Ｈｚ，２  Ｈ）２．７５  −  ２．８６（ｍ，２  Ｈ）１．８４  −  １．９８（ｍ，１  Ｈ）１．７７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．５６  Ｈｚ，２  Ｈ）１．２１（ｑｄ，Ｊ＝１２．４０，３．８８  Ｈｚ，２  Ｈ）
【０１１０】
実施例７：化合物７
【化６０】
2021512902.tif 000062
合成経路：
【化６１】
2021512902.tif 000063
【０１１１】
ステップ１：化合物７−Ａの合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例１の化合物１−Ａの調製方法と同じ方法で化合物７−Ａを調製した。
【０１１２】
ステップ２：化合物７−Ｂの合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３−Ｂの調製方法と同じ方法で化合物７−Ｂを調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：５０５．２［Ｍ＋Ｈ］+
【０１１３】
ステップ３：化合物７の合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３の調製方法と同じ方法で化合物７を調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：４４９．１［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ4）δ  ｐｐｍ  ７．５５（ｓ，１  Ｈ）７．３５  −  ７．４１（ｍ，２  Ｈ）７．２７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝８．２８  Ｈｚ，１  Ｈ）７．１８  −  ７．２４（ｍ，３  Ｈ）７．０６（ｓ，１  Ｈ）６．７６  −  ６．８１（ｍ，３  Ｈ）４．１７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．０４  Ｈｚ，２  Ｈ）３．８５（ｓ，２  Ｈ）３．７６（ｓ，３  Ｈ）３．３６（ｂｒ  ｓ，２  Ｈ）２．８０（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．８０  Ｈｚ，２  Ｈ）１．９１（ｂｒ  ｓ，１  Ｈ）１．７８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．０４  Ｈｚ，２  Ｈ）１．２７  −  １．３７（ｍ，２  Ｈ）１．１１  −  １．２５（ｍ，２  Ｈ）
【０１１４】
実施例８：化合物８
【化６２】
2021512902.tif 000064
合成経路：
【化６３】
2021512902.tif 000065
【０１１５】
ステップ１：化合物８−Ａの合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例１の化合物１−Ａの調製方法と同じ方法で化合物８−Ａを調製した。
【０１１６】
ステップ２：化合物８−Ｂの合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３−Ｂの調製方法と同じ方法で化合物８−Ｂを調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：５５９．１［Ｍ＋Ｈ］+
【０１１７】
ステップ３：化合物８の合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３の調製方法と同じ方法で化合物８を調製した。
MS  ｍ／ｚ：５０３．１［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ4）δ  ｐｐｍ  ７．６３（ｓ，１  Ｈ）７．４３  −  ７．５０（ｍ，２  Ｈ）７．４０（ｔ，Ｊ＝８．４０  Ｈｚ，１  Ｈ）７．２９  −  ７．３５（ｍ，１  Ｈ）７．２４  −  ７．２８（ｍ，２  Ｈ）７．１１  −  ７．１６（ｍ，２  Ｈ）７．０６（ｓ，１  Ｈ）７．０４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５２  Ｈｚ，１  Ｈ）４．１９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．３２  Ｈｚ，２  Ｈ）３．８６（ｓ，２  Ｈ）３．３５（ｄ，Ｊ＝６．５２  Ｈｚ，２  Ｈ）２．７７  −  ２．８７（ｍ，２  Ｈ）１．９２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．５２  Ｈｚ，１  Ｈ）１．８０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．８０  Ｈｚ，２  Ｈ）１．３１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．２８  Ｈｚ，１  Ｈ）１．２１（ｑｄ，Ｊ＝１２．３２，３．８８  Ｈｚ，２  Ｈ）
【０１１８】
実施例９：化合物９
【化６４】
2021512902.tif 000066
合成経路：
【化６５】
2021512902.tif 000067
【０１１９】
ステップ１：化合物９−Ａの合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例１の化合物１−Ａの調製方法と同じ方法で化合物９−Ａを調製した。
【０１２０】
ステップ２：化合物９−Ｂの合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３−Ｂの調製方法と同じ方法で化合物９−Ｂを調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：４９３．２［Ｍ＋Ｈ］+
【０１２１】
ステップ３：化合物９の合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３の調製方法と同じ方法で化合物９を調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：４３７．０［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ  ７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３４  −  ７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１８  −  ７．０８（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，２Ｈ），６．７９  −  ６．６８（ｍ，１Ｈ），４．１１  −  ３．９７（ｍ，３Ｈ），３．３５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．２  Ｈｚ，２Ｈ），１．７１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．４  Ｈｚ，１Ｈ），１．２５  −  １．０９（ｍ，４Ｈ）
【０１２２】
実施例１０：化合物１０
【化６６】
2021512902.tif 000068
合成経路：
【化６７】
2021512902.tif 000069
【０１２３】
ステップ１：化合物１０−Ａの合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例１の化合物１−Ａの調製方法と同じ方法で化合物１０−Ａを調製した。
【０１２４】
ステップ２：化合物１０−Ｂの合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３−Ｂの調製方法と同じ方法で化合物１０−Ｂを調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：５１１．２［Ｍ＋Ｈ］+
【０１２５】
ステップ３：化合物１０の合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３の調製方法と同じ方法で化合物１０を調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：４５５．０［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ  ７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４１  −  ７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２６  −  ７．１８（ｍ，４Ｈ），７．１３  −  ７．０３（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．３９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１２．４  Ｈｚ，２Ｈ），１．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．７８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．８  Ｈｚ，２Ｈ），１．２９  −  １．１４（ｍ，２Ｈ）
【０１２６】
実施例１１：化合物１１
【化６８】
2021512902.tif 000070
合成経路：
【化６９】
2021512902.tif 000071
【０１２７】
ステップ１：化合物１１−Ａの合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例１の化合物１−Ａの調製方法と同じ方法で化合物１１−Ａを調製した。
【０１２８】
ステップ２：化合物１１−Ｂの合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３−Ｂの調製方法と同じ方法で化合物１１−Ｂを調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：５１１．２［Ｍ＋Ｈ］+
【０１２９】
ステップ３：化合物１１の合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３の調製方法と同じ方法で化合物１１を調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：５１１．２［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ  ７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４２  −  ７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２４  −  ７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１７  −  ７．１０（ｍ，２Ｈ），６．６８  −  ６．５６（ｍ，２Ｈ），６．５４  −  ６．３３（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．６  Ｈｚ，２Ｈ），４．０５  −  ３．９７（ｍ，３Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．８  Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，１Ｈ），１．７４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．４  Ｈｚ，２Ｈ），１．２５  −  １．０９（ｍ，２Ｈ）
【０１３０】
実施例１２：化合物１２
【化７０】
2021512902.tif 000072
合成経路：
【化７１】
2021512902.tif 000073
【０１３１】
ステップ１：化合物１２−Ａの合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例１の化合物１−Ａの調製方法と同じ方法で化合物１２−Ａを調製した。
【０１３２】
ステップ２：化合物１２−Ｂの合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３−Ｂの調製方法と同じ方法で化合物１２−Ｂを調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：５０９．１［Ｍ＋Ｈ］+
【０１３３】
ステップ３：化合物１２の合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３の調製方法と同じ方法で化合物１２を調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：４５３．０［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ  ７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４９  −  ７．２３（ｍ，５Ｈ），７．１９  −  ７．０９（ｍ，５Ｈ），７．０３  −  ６．９２（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．０  Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１２．０  Ｈｚ，２Ｈ），１．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．７２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．４  Ｈｚ，２Ｈ），１．２３  −  １．１１（ｍ，２Ｈ）
【０１３４】
実施例１３：化合物１３
【化７２】
2021512902.tif 000074
合成経路：
【化７３】
2021512902.tif 000075
【０１３５】
ステップ１：化合物１３−Ａの合成
ｐ−ジフルオロメトキシアニリン（１  ｇ、６．２８  ｍｍｏｌ、７８１．２５  μＬ）のジメチルホルムアミド（３０．００  ｍＬ）溶液にフェニルボロン酸（７６６．２１  ｍｇ、６．２８  ｍｍｏｌ、９８０．３９  μＬ）、ピリジン（９９４．１４  ｍｇ、１２．５７  ｍｍｏｌ、１．０１  ｍＬ）および酢酸銅（１．１４  ｇ、６．２８  ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を酸素雰囲気下、２０−２５  ℃（１５Ｐｓｉ）で１２時間攪拌した。反応系を３０  ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（３０  ｍＬ  ＊３）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（２０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ過した後、溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）で精製して、化合物１３−Ａを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ  ７．２０  −  ７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９５  −  ６．９３（ｍ，６Ｈ），６．８７  −  ６．８４（ｍ，１Ｈ），６．５４  −  ６．１６（ｍ，１Ｈ）
【０１３６】
ステップ２：化合物１３−Ｂの合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３−Ｂの調製方法と同じ方法で化合物１３−Ｂを調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：５４１．１［Ｍ＋Ｈ］+
【０１３７】
ステップ３：化合物１３の合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３の調製方法と同じ方法で化合物１３を調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：４８５．０［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ  ７．６２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．３１  −  ７．１６（ｍ，６Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．７４  −  ６．３１（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．８  Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｂｒ  ｓ，５Ｈ），１．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．７９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．６  Ｈｚ，１Ｈ），１．３９  −  １．１３（ｍ，２Ｈ）
【０１３８】
実施例１４：化合物１４
【化７４】
2021512902.tif 000076
合成経路：
【化７５】
2021512902.tif 000077
【０１３９】
ステップ１：化合物１４−Ａの合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例１３の化合物１３−Ａの調製方法と同じ方法で化合物１４−Ａを調製した。
【０１４０】
ステップ２：化合物１４−Ｂの合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３−Ｂの調製方法と同じ方法で化合物１４−Ｂを調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：５４１．１［Ｍ＋Ｈ］+
【０１４１】
ステップ３：化合物１４の合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３の調製方法と同じ方法で化合物１４を調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：４８５．０［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ  ７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３９  −  ７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２４  −  ７．０３（ｍ，５Ｈ），７．０１  −  ６．８５（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．６２  −  ６．１７（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．５  Ｈｚ，２Ｈ），３．２４  −  ２．９４（ｍ，３Ｈ），２．７１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．６  Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．７０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．６  Ｈｚ，２Ｈ），１．３３  −  ０．９７（ｍ，２Ｈ）
【０１４２】
実施例１５：化合物１５
【化７６】
2021512902.tif 000078
合成経路：
【化７７】
2021512902.tif 000079
【０１４３】
ステップ１：化合物１５−Ｂの合成
化合物１５−Ａ（１  ｇ、５．６８  ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５０  ｍＬ）溶液に化合物ピペリジンメタノール（６５４．４４  ｍｇ、５．６８  ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６３２．４９  ｍｇ、６．２５  ｍｍｏｌ、８７０．００  μＬ）を加え、反応液を１０５  ℃で２時間攪拌した。反応後、減圧下で溶媒を除去し、得られた残渣をクロマトグラフィーカラムで分離（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１〜１／１）し、目的化合物１５−Ｂを得た。
【０１４４】
ステップ２：化合物１５−Ｃの合成
０  ℃で、化合物１５−Ｂ（１  ｇ、３．６９  ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０  ｍＬ）溶液に化合物酢酸ロジウム（８１．５０  ｍｇ、３６８．８０  μｍｏｌ）を加え、ジアゾ酢酸エチル（４２０．８０  ｍｇ、３．６９  ｍｍｏｌ、３８６．０６  μＬ）を滴下し、滴下終了後、反応液を１０〜２０  ℃で１２時間攪拌した。反応系を水（２０  ｍＬ）で希釈し、塩化メチレン（２０  ｍＬ＊２）で抽出し、合わされたジクロロメタン相を飽和食塩水（２０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去した後、減圧下で溶媒を除去し、真空下で濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで分離して、１５−Ｃを得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ：３５６．９．１［Ｍ＋Ｈ］+
【０１４５】
ステップ３：化合物１５−Ｄの合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３−Ｂの調製方法と同じ方法で化合物１５−Ｄを調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：４４６．１  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０１４６】
ステップ４：化合物１５の合成
化合物１５−Ｄ（０．１  ｇ、２２４．４４  μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５  ｍＬ）、水（３  ｍＬ）およびメタノール（５  ｍＬ）の混合溶液に水酸化リチウム（２８．２６  ｍｇ、６７３．３２  μｍｏｌ）を加え、反応液を２０−２５  ℃で０．５時間攪拌した。反応液を濃縮し、水（２０  ｍＬ）で希釈し、２分間攪拌した。反応系を希塩酸（２Ｎ）でｐＨ＝５に調節し、酢酸エチル（３０  ｍＬ＊２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＨＰＬＣ（中性）で分離して１５を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ：４１８．０  ［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．２３  −  ７．１９（ｍ，６Ｈ），７．１５  −  ７．１１（ｍ，３Ｈ），７．０３  −  ６．９８（ｍ，２Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．０３  −  ３．９９（ｍ，３Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，２Ｈ），２．６３  −  ２．５７（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．６４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．８  Ｈｚ，２Ｈ），１．２０  −  １．１３（ｍ，２Ｈ）
【０１４７】
実施例１６：化合物１６
【化７８】
2021512902.tif 000080
合成経路：
【化７９】
2021512902.tif 000081
【０１４８】
ステップ１：化合物１６−Ｂの合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例１５の化合物１５−Ｂの調製方法と同じ方法で化合物１６−Ｂを調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：２２７．９［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ７．９４  −７．９２（ｍ，１Ｈ），６．３８  −  ６．３２（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４８−３．４６（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．８３（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７３（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．１９−１．１５（ｍ，２Ｈ）
【０１４９】
ステップ２：化合物１６−Ｃの合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例１５の化合物１５−Ｃの調製方法と同じ方法で化合物１６−Ｃを調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：３１３．９［Ｍ＋Ｈ］+
【０１５０】
ステップ３：化合物１６−Ｄの合成
ジフェニルアミン（２９６．６２  ｍｇ、１．７５  ｍｍｏｌ）、１６−Ｃ（０．５  ｇ、１．５９  ｍｍｏｌ）およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルリン（１．２９  ｇ、６３７．３９  μｍｏｌ）をジオキサン（１０  ｍＬ）に溶解し、窒素保護下でＰｄ2（ｄｂａ）3（１４５．９２  ｍｇ、１５９．３５  μｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．３０  ｇ、３．９８  ｍｍｏｌ）を加え、反応液を９０  ℃で１２時間攪拌した。反応系に水（２０  ｍＬ）を加えて希釈した後、酢酸エチル（４０  ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和食塩水（２０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、ろ液を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／テトラヒドロフラン＝２／１）、１６−Ｄを得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ：４４７．２［Ｍ＋Ｈ］+
【０１５１】
ステップ４：化合物１６の合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例１５の化合物１５の調製方法と同じ方法で化合物１６を調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：４１９．１［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ4）δ  ｐｐｍ  ７．７４（ｄ，Ｊ＝６．５２  Ｈｚ，１  Ｈ）７．３２  −  ７．４０（ｍ，４  Ｈ）７．１６  −  ７．２７（ｍ，６  Ｈ）６．２８（ｄ，Ｊ＝６．５２  Ｈｚ，１  Ｈ）４．２１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．０４  Ｈｚ，２  Ｈ）３．８６（ｓ，２  Ｈ）３．３４（ｂｒ  ｓ，２  Ｈ）２．８０（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１２．４０  Ｈｚ，２  Ｈ）１．８６  −  １．９９（ｍ，１  Ｈ）１．０３  −  １．２４（ｍ，２  Ｈ）
【０１５２】
実施例１７：化合物１７
【化８０】
2021512902.tif 000082
合成経路：
【化８１】
2021512902.tif 000083
【０１５３】
ステップ１：化合物１７−Ｂの合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３−Ｂの調製方法と同じ方法で化合物１７−Ｂを調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：４９３．２［Ｍ＋Ｈ］+
【０１５４】
ステップ２：化合物１７の合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３の調製方法と同じ方法で化合物１７を調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：４３７．１［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ4）δ  ｐｐｍ  ７．６１（ｓ，１  Ｈ）７．３５  −  ７．４３（ｍ，４  Ｈ）７．１８  −  ７．２５（ｍ，６  Ｈ）７．１１（ｓ，１  Ｈ）４．１２（ｓ，２  Ｈ）３．９７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．３２  Ｈｚ，２  Ｈ）３．６０（ｄ，Ｊ＝１９．３２  Ｈｚ，２  Ｈ）３．１２  −  ３．２２（ｍ，２  Ｈ）１．６４  −  １．９０（ｍ，４  Ｈ）
【０１５５】
実施例１８：化合物１８
【化８２】
2021512902.tif 000084
合成経路：
【化８３】
2021512902.tif 000085
【０１５６】
ステップ１：化合物１８−Ａの合成
メタンスルホンアミド（２０．００  ｇ、２１０．２６  ｍｍｏｌ）のトルエン（３００  ｍＬ）溶液に臭化ブロモアセチル（６３．６６  ｇ、３１５．３９  ｍｍｏｌ、２７．４４  ｍＬ）の酢酸イソプロピル（３００  ｍＬ）溶液を滴下し、滴下終了後、反応液を９０  ℃で１２時間攪拌した。反応液を濃縮した。得られた粗生成物を塩化メチレン（１００  ｍＬ＊２）で洗浄、ろ過して、１８−Ａを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ4）δ  ｐｐｍ  ３．９３（ｓ，２  Ｈ）３．２７（ｓ，３  Ｈ）
【０１５７】
ステップ２：化合物１８−Ｂの合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３−Ｂの調製方法と同じ方法で化合物１８−Ｂを調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：３７９．１［Ｍ＋Ｈ］+
【０１５８】
ステップ３：化合物１８の合成
化合物１８−Ｂ（０．３  ｇ、７９２．７２  μｍｏｌ）、１８−Ａ（８５．６３  ｍｇ、３９６．３６  μｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（５３３．７２  ｍｇ、４．７６  ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０  ｍＬ）に溶解し、反応液を３５  ℃で３時間攪拌した。反応液を１Ｎ塩酸溶液でｐＨ＝６〜７に調節し、塩化メチレン（５０  ｍＬ＊２）で抽出し、合わされた抽出液を飽和食塩水（２０  ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣで分離して（中性、アセトニトリル−水）、化合物１８を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ：５１４．２［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ4）δ  ｐｐｍ  ７．６１（ｓ，１  Ｈ）７．３４  −  ７．４３（ｍ，４  Ｈ）７．１８  −  ７．２７（ｍ，６  Ｈ）７．１１（ｓ，１  Ｈ）４．１４（ｓ，２  Ｈ）３．９７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．３２  Ｈｚ，２  Ｈ）３．６２（ｄ，Ｊ＝２０．００  Ｈｚ，２  Ｈ）３．２５（ｓ，３  Ｈ）３．１０  −  ３．２２（ｍ，２  Ｈ）１．６２  −  １．９０（ｍ，４  Ｈ）
【０１５９】
実施例１９：化合物１９
【化８４】
2021512902.tif 000086
合成経路：
【化８５】
2021512902.tif 000087
【０１６０】
ステップ１：化合物１９の合成
化合物１８−Ｂ（０．５３  ｇ、１．４０  ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０  ｍＬ）に溶解し、０  ℃でＮａＨ（１６８．０４  ｍｇ、４．２０  ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６０  ℃で０．５時間攪拌した後、ブロモ酢酸エチル（７０１．６４  ｍｇ、４．２０  ｍｍｏｌ）を加え、６０  ℃でさらに１２時間攪拌した。反応液を５０  ｍＬの酢酸エチルおよび２０  ｍＬの水にゆっくり加え、酢酸エチル層を分離し、飽和食塩水（２０  ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／テトラヒドロフラン＝４／１〜２／１）で精製して、化合物１９を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４６５．２［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ７．６１（ｓ，１  Ｈ）７．３６  −  ７．４１（ｍ，４  Ｈ）７．１９  −  ７．２５（ｍ，６  Ｈ）７．１１（ｓ，１  Ｈ）４．２２（ｑ，Ｊ＝７．０４  Ｈｚ，２  Ｈ）４．１８（ｓ，２  Ｈ）３．９７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．３０  Ｈｚ，２  Ｈ）３．６０（ｄ，Ｊ＝１９．３２  Ｈｚ，２  Ｈ）３．１３  −  ３．２２（ｍ，２  Ｈ）１．６１  −  １．８９（ｍ，４  Ｈ）１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１５  Ｈｚ，３  Ｈ）
【０１６１】
実施例２０：化合物２０
【化８６】
2021512902.tif 000088
合成経路：
【化８７】
2021512902.tif 000089
【０１６２】
ステップ１：化合物２０−Ｂの合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３−Ｂの調製方法と同じ方法で化合物２０−Ｂを調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：５５９．１［Ｍ＋Ｈ］+
【０１６３】
ステップ２：化合物２０の合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３の調製方法と同じ方法で化合物２０を調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：５０３．０［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ4）δｐｐｍ  ７．４７  −  ７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．３２  −  ７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１４  −  ６．５９（ｍ，４Ｈ），４．１５  −  ３．８５（ｍ，４Ｈ），３．６０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１８．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１２．０  Ｈｚ，２Ｈ），１．９９  −  １．５９（ｍ，４Ｈ）
【０１６４】
実施例２１：化合物２１
【化８８】
2021512902.tif 000090
合成経路：
【化８９】
2021512902.tif 000091
【０１６５】
ステップ１：化合物２１−Ｂの合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３−Ｂの調製方法と同じ方法で化合物２１−Ｂを調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：５５９．１［Ｍ＋Ｈ］+
【０１６６】
ステップ２：化合物２１の合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物５の調製方法と同じ方法で化合物２１を調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：５０３．０［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ4）δｐｐｍ  ７．４７  −  ７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３１  −  ７．１９（ｍ，６Ｈ），７．１８  −  ７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０５  −  ６．６２（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．９７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１８．８  Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１２．０  Ｈｚ，２Ｈ），１．９０  −  １．６８（ｍ，４Ｈ）
【０１６７】
実施例２２：化合物２２
【化９０】
2021512902.tif 000092
合成経路：
【化９１】
2021512902.tif 000093
【０１６８】
ステップ１：化合物２２−Ｂの合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３−Ｂの調製方法と同じ方法で化合物２２−Ｂを調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：５１１．２［Ｍ＋Ｈ］+
【０１６９】
ステップ２：化合物２２の合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３の調製方法と同じ方法で化合物２２を調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：４５４．９［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ  ７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４０  −  ７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２８  −  ７．１８（ｍ，４Ｈ），６．９５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，２Ｈ），６．８６  −  ６．７８（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，２Ｈ），３．６３  −  ３．５１（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１２．０  Ｈｚ，２Ｈ），１．９４−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７７  −  １．５４（ｍ，２Ｈ）
【０１７０】
実施例２３：化合物２３
【化９２】
2021512902.tif 000094
合成経路：
【化９３】
2021512902.tif 000095
【０１７１】
ステップ１：化合物２３−Ｂの合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３−Ｂの調製方法と同じ方法で化合物２３−Ｂを調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：５２３．１［Ｍ＋Ｈ］+
【０１７２】
ステップ２：化合物２３の合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３の調製方法と同じ方法で化合物２３を調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：４６７．０［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ4）δｐｐｍ  ７．４０  −  ７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２６  −  ７．１２（ｍ，５Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１９．２  Ｈｚ，２Ｈ），３．２３  −  ３．１１（ｍ，２Ｈ），１．９４  −  １．６１（ｍ，４Ｈ）
【０１７３】
実施例２４：化合物２４
【化９４】
2021512902.tif 000096
合成経路：
【化９５】
2021512902.tif 000097
【０１７４】
ステップ１：化合物２４−Ｂの合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３−Ｂの調製方法と同じ方法で化合物２４−Ｂを調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：５２３．１［Ｍ＋Ｈ］+
【０１７５】
ステップ２：化合物２４の合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３の調製方法と同じ方法で化合物２４を調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：４６７．０［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ4）δｐｐｍ  ７．４２  −  ７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３２  −  ７．１９（ｍ，４Ｈ），６．８６  −  ６．７４（ｍ，３Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），４．０３  −  ３．９３（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６５  −  ３．５５（ｍ，２Ｈ），３．２４  −  ３．１２（ｍ，２Ｈ），１．９１  −  １．６３（ｍ，４Ｈ）
【０１７６】
実施例２５：化合物２５
【化９６】
2021512902.tif 000098
合成経路：
【化９７】
2021512902.tif 000099
【０１７７】
ステップ１：化合物２５−Ｂの合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３−Ｂの調製方法と同じ方法で化合物２５−Ｂを調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：５２７．１［Ｍ＋Ｈ］+
【０１７８】
ステップ２：化合物２５の合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３の調製方法と同じ方法で化合物２５を調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：４７０．９［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ  ７．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３１  −  ７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１８  −  ７．０８（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ），４．０６  −  ３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，２Ｈ），３．５４  −  ３．４２（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．６  Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．６  Ｈｚ，２Ｈ），１．７１  −  １．４３（ｍ，２Ｈ）
【０１７９】
実施例２６：化合物２６
【化９８】
2021512902.tif 000100
合成経路：
【化９９】
2021512902.tif 000101
【０１８０】
ステップ１：化合物２６−Ｂの合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３−Ｂの調製方法と同じ方法で化合物２６−Ｂを調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：５７７．１［Ｍ＋Ｈ］+
【０１８１】
ステップ２：化合物３１の合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３の調製方法と同じ方法で化合物２６を調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：５２１．０［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ4）δｐｐｍ  ７．４７  −  ７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３３  −  ７．２３（ｍ，７Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．１  Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１９．２  Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．２  Ｈｚ，２Ｈ），１．９３  −  １．６３（ｍ，４Ｈ）
【０１８２】
実施例２７：化合物２７
【化１００】
2021512902.tif 000102
合成経路：
【化１０１】
2021512902.tif 000103
【０１８３】
ステップ１：化合物２７−Ａの合成
ｍ−フルオロアニリン（２１０．９９  ｍｇ、１．９０  ｍｍｏｌ）、６−ブロモピリジン（０．３  ｇ、１．９０  ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．８６  ｇ、５．７０  ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０  ｍＬ）で均一に混合し、システムを窒素で３回置換し、Ｘｐｈｏｓ（１８１．０４  ｍｇ、３７９．７６  μｍｏｌ）、ｐｄ2（ｄｂａ）3（１７３．８８  ｍｇ、１８９．８８  μｍｏｌ）を加え、再び窒素で３回置換し、反応液を窒素保護下、１００  ℃で１２時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーカラムで分離して（石油エーテル／テトラヒドロフラン＝１０／１）、２７−Ａを得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ：１８８．９［Ｍ＋Ｈ］+
【０１８４】
ステップ２：化合物２７−Ｂの合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３−Ｂの調製方法と同じ方法で化合物２７−Ｂを調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：５１２．１  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０１８５】
ステップ３：化合物２７の合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３の調製方法と同じ方法で化合物２７を調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：４５６．０  ［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．２７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５５  −  ７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０２  −  ６．７８（ｍ，５Ｈ），３．９７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８８  −  ３．７６（ｍ，２Ｈ），３．５１  −  ３．４１（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．０４（ｍ，２Ｈ），１．７８  −  １．５１（ｍ，４Ｈ）
【０１８６】
実施例２８：化合物２８
【化１０２】
2021512902.tif 000104
合成経路：
【化１０３】
2021512902.tif 000105
【０１８７】
ステップ１：化合物２８−Ａの合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例２７の化合物２７−Ａの調製方法と同じ方法で化合物２８−Ａを調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：２０４．９［Ｍ＋Ｈ］+
【０１８８】
ステップ２：化合物２８−Ｂの合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３−Ｂの調製方法と同じ方法で化合物２８−Ｂを調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：５２８．１［Ｍ＋Ｈ］+
【０１８９】
ステップ３：化合物２８の合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３の調製方法と同じ方法で化合物２８を調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：４７１．９［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ＝  ８．２７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５９  −  ７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｓ，２Ｈ），７．１０  −  ６．９０（ｍ，４Ｈ），３．９４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８７  −  ３．７２（ｍ，２Ｈ），３．５２  −  ３．３６（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，２Ｈ），１．８７  −  １．４１（ｍ，４Ｈ）
【０１９０】
実施例２９：化合物２９
【化１０４】
2021512902.tif 000106
合成経路：
【化１０５】
2021512902.tif 000107
【０１９１】
ステップ１：化合物２９−Ａの合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例２７の化合物２７−Ａの調製方法と同じ方法で化合物２９−Ａを調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：２１８．９［Ｍ＋Ｈ］+
【０１９２】
ステップ２：化合物２９−Ｂの合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３−Ｂの調製方法と同じ方法で化合物２９−Ｂを調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：５４２．２［Ｍ＋Ｈ］+
【０１９３】
ステップ３：化合物２９の合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３の調製方法と同じ方法で化合物２９を調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：４８６．０［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ  ８．１２（ｄ，Ｊ＝３．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３１  −  ７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０７  −  ７．０１（ｍ，１Ｈ），６．７６  −  ６．６２（ｍ，３Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．４  Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５１  −  ３．４２（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１２．２  Ｈｚ，２Ｈ），１．８８  −  １．４５（ｍ，４Ｈ）
【０１９４】
実施例３０：化合物３０
【化１０６】
2021512902.tif 000108
合成経路：
【化１０７】
2021512902.tif 000109
【０１９５】
ステップ１：化合物３０−Ｂの合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３−Ｂの調製方法と同じ方法で化合物３０−Ｂを調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：４９４．２［Ｍ＋Ｈ］+
【０１９６】
ステップ２：化合物３０の合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３の調製方法と同じ方法で化合物３０を調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：４３８．０［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ  ８．２５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．３５  −  ７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１８  −  ７．０６（ｍ，３Ｈ），６．９９  −  ６．８３（ｍ，２Ｈ），４．０５  −  ３．７０（ｍ，４Ｈ），３．５６  −  ３．３２（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１２．０  Ｈｚ，２Ｈ），１．８５  −  １．４１（ｍ，４Ｈ）
【０１９７】
実施例３１：化合物３１
【化１０８】
2021512902.tif 000110
合成経路：
【化１０９】
2021512902.tif 000111
【０１９８】
ステップ１：化合物３１−Ａの合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例２７の化合物２７−Ａの調製方法と同じ方法で化合物３１−Ａを調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：１８９．０  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０１９９】
ステップ２：化合物３１−Ｂの合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３−Ｂの調製方法と同じ方法で化合物３１−Ｂを調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：５１２．２［Ｍ＋Ｈ］+
【０２００】
ステップ３：化合物３１の合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３の調製方法と同じ方法で化合物３１を調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：４５６．０［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ  ７．７４  −  ７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２９  −  ７．０７（ｍ，５Ｈ），６．６５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．０８  −  ３．６８（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１７．６  Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．７８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．６７  −  １．３４（ｍ，２Ｈ）
【０２０１】
実施例３２：化合物３２
【化１１０】
2021512902.tif 000112
合成経路：
【化１１１】
2021512902.tif 000113
【０２０２】
ステップ１：化合物３２−Ａの合成
２−アミノ−５−フルオロピリジン（２  ｇ、１７．８４  ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（４．３５  ｇ、３５．６８  ｍｍｏｌ）、酢酸銅（３．２４  ｇ、１７．８４  ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．８２  ｇ、３５．６８  ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０  ｍＬ）に加え、反応液を酸素雰囲気（１５  ｐｓｉ）下、２５  ℃で１４時間攪拌した後、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムで分離して（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝２５／１）、３２−Ａを得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ：１８９．０  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０２０３】
ステップ２：化合物３２−Ｂの合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３−Ｂの調製方法と同じ方法で化合物３２−Ｂを調製した。
【０２０４】
化合物Ｉ２（０．５  ｇ、１．３９  ｍｍｏｌ）、３２−Ａ（３９２．２８  ｍｇ、２．０８  ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（３９．９５  ｍｇ、６９．４８）、４，５−ビスジフェニルホスフィン−９、  ９−ジメチルオキサキサンテン（８０．４０  ｍｇ、１３８．９６  ｕｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．３６  ｇ、４．１７  ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５  ｍＬ）溶液に加え、窒素で３回脱気、精製した後、混合システムを窒素雰囲気下、１００  ℃で、１４時間攪拌した後、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムで分離して（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル  ＝  ２：１）、化合物３２−Ｂを得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ：５１２．２  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０２０５】
ステップ３：化合物３２の合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３の調製方法と同じ方法で化合物３２を調製した。
水酸化ナトリウム（５．００  ｇ、１２．５１  ｍｍｏｌ、１０％）を化合物３２−Ｂ（０．３２  ｇ、６２５．５３  ｕｍｏｌ）のメタノール（５  ｍＬ）溶液に加え、反応系を４０  ℃で０．５時間攪拌した。濃縮して粗生成物を得、水（２０  ｍＬ）を加えて希釈した後、塩酸（２Ｎ）を加えてｐＨ＝６に調節し、酢酸エチル（５０  ｍＬ  ×  ２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ過した後、溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得た。粗生成物は、精製せずに化合物３２を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ：４５６．０  ［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ，４００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  ８．２１（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．４３  −  ７．３５（ｍ，４Ｈ），７．２８  −  ７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝３．６，８．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１３．６  Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１９．２  Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（  ｔ，Ｊ＝１２．０  Ｈｚ，２Ｈ），１．９２  −  １．８６（ｍ，２Ｈ），１．７６  −  １．５９（ｍ，２Ｈ）。
【０２０６】
実施例３３：化合物３３
【化１１２】
2021512902.tif 000114
合成経路：
【化１１３】
2021512902.tif 000115
【０２０７】
ステップ１：化合物３３の合成
化合物３２（０．２６  ｇ、５７０．８６  μｍｏｌ）、メタンスルホン酸アンモニウム（１０８．６０  ｍｇ、１．１４  ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（２７８．９６  ｍｇ、２．２８  ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２１８．８７  ｍｇ、１．１４  ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５  ｍＬ）に加え、窒素で３回置換し、混合システムを窒素雰囲気下、２０  ℃で１４時間攪拌した。濃縮し、塩酸（２Ｎ、３０  ｍＬ）を反応系に加え、塩化メチレン（５０  ｍＬ）で抽出し、抽出液を塩酸（２Ｎ、５０  ｍＬ＊２）、飽和食塩水（５０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ過し、溶媒を減圧下で除去して、化合物３３を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ：５３２．９  ［Ｍ  ＋  Ｈ］+
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．２１−８．２０（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４１  −  ７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２７  −  ７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０８（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），４．０３  −  ３．９１（ｍ，２Ｈ），３．６３  −  ３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．１９−３．０７（ｍ，２Ｈ），１．９２  −  １．８６（ｍ，２Ｈ），１．６７  −  １．４７（ｍ，２Ｈ）
【０２０８】
実施例３４：化合物３４
【化１１４】
2021512902.tif 000116
合成経路：
【化１１５】
2021512902.tif 000117
【０２０９】
ステップ１：化合物３４−Ａの合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３２の化合物３２−Ａの調製方法と同じ方法で化合物３４−Ａを調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：２００．９  ［Ｍ  ＋  Ｈ］+
【０２１０】
ステップ２：化合物３４−Ｂの合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３−Ｂの調製方法と同じ方法で化合物３４−Ｂを調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：５２４．３  ［Ｍ  ＋  Ｈ］+
【０２１１】
ステップ３：化合物３４の合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３の調製方法と同じ方法で化合物３４を調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：４１１．０  ［Ｍ  ＋  Ｈ］+
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ，４００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  ８．１１（ｄ，Ｊ＝３．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３８  −  ７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２４  −  ７．１９（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，３Ｈ），３．９１  −  ３．８７（ｍ，５Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１９．６  Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝１２．０  Ｈｚ，２Ｈ），１．８９  −  １．８３（ｍ，２Ｈ），１．７２−  １．６０（ｍ，２Ｈ）
【０２１２】
実施例３５：化合物３５
【化１１６】
2021512902.tif 000118
合成経路：
【化１１７】
2021512902.tif 000119
【０２１３】
ステップ１：化合物３５−Ｂの合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３−Ｂの調製方法と同じ方法で化合物３５−Ｂを調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：５１１．２  ［Ｍ  ＋  Ｈ］+
【０２１４】
ステップ２：化合物３５の合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３の調製方法と同じ方法で化合物３５を調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：４５５．０  ［Ｍ  ＋  Ｈ］+
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ，４００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  ８．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．３５−  ７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２０  −  ７．１６（ｍ，６Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１９．６  Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１２．０  Ｈｚ，２Ｈ），１．９２  −  １．８３（ｍ，２Ｈ），１．７５  −  １．５８（ｍ，２Ｈ）
【０２１５】
実施例３６：化合物３６
【化１１８】
2021512902.tif 000120
合成経路：
【化１１９】
2021512902.tif 000121
【０２１６】
ステップ１：化合物３６−Ｂの合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３−Ｂの調製方法と同じ方法で化合物３６−Ｂを調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：３９７．２［Ｍ＋Ｈ］+
【０２１７】
ステップ２：化合物３６の合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例１８の化合物１８の調製方法と同じ方法で化合物３６を調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：５３２．３［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＡＣＥＴＯＮＩＴＲＩＬＥ−ｄ3）δ  ｐｐｍ  ７．６８（ｓ，１  Ｈ）７．３６  −  ７．４４（ｍ，２  Ｈ）７．０９  −  ７．３０（ｍ，８  Ｈ）４．１４（ｓ，２  Ｈ）３．９１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．５６  Ｈｚ，２  Ｈ）３．６２（ｄ，Ｊ＝２１．６０  Ｈｚ，２  Ｈ）３．２６（ｓ，３  Ｈ）３．１１  −  ３．２１（ｍ，２  Ｈ）１．８０  −  １．９１（ｍ，２  Ｈ）１．５８  −  １．７８（ｍ，２  Ｈ）
【０２１８】
実施例３７：化合物３７
【化１２０】
2021512902.tif 000122
合成経路：
【化１２１】
2021512902.tif 000123
【０２１９】
ステップ１：化合物３７−Ｂの合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３−Ｂの調製方法と同じ方法で化合物３７−Ｂを調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：４９９．３  ［Ｍ  ＋  Ｈ］+
【０２２０】
ステップ２：化合物３７の合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３の調製方法と同じ方法で化合物３７を調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：４４３．０  ［Ｍ  ＋  Ｈ］+
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ，４００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  ７．４５  −  ７．３４（ｍ，４Ｈ），７．１４−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝１１．６  Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），４．１１−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．００  −  １．７６（ｍ，８Ｈ），１．４２  −  １．３０（ｍ，２Ｈ），１．１５  −  ０．９７（ｍ，２Ｈ）
【０２２１】
実施例３８：化合物３８
【化１２２】
2021512902.tif 000124
合成経路：
【化１２３】
2021512902.tif 000125
【０２２２】
ステップ１：化合物３８−Ａの合成
２−ブロモ−５−メトキシピリジン（１．０  ｇ、５．３２  ｍｍｏｌ）、ｐ−クロロアニリン（１．０４  ｇ、８．１９  ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４８７．０３  ｍｇ、５３１．８５  μｍｏｌ）、ｘａｎｔｐｈｏｓ（６１５．４８  ｍｇ、１．０６  ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．４７  ｇ、１０．６４  ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０  ｍＬ）に加え、窒素で３回置換し、混合システムを窒素雰囲気下、１００  ℃で１４時間攪拌した後、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムで分離して（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝８／１）、化合物３８−Ａを得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ：２３４．９  ［Ｍ  ＋  Ｈ］+
【０２２３】
ステップ２：化合物３８−Ｂの合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３−Ｂの調製方法と同じ方法で化合物３８−Ｂを調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：５５８．１  ［Ｍ  ＋  Ｈ］+
【０２２４】
ステップ３：化合物３８の合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３の調製方法と同じ方法で化合物３８を調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：５０１．９  ［Ｍ  ＋  Ｈ］+
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ，４００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  ８．０８（ｄ，Ｊ＝３．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝３．２，８．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．１１  −  ７．０６（ｍ，３Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．８８  −  ３．８１（ｍ，５Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ  ２Ｈ），３．１７−３．１１（ｍ，２Ｈ），１．６９  −  １．８７（ｍ，２Ｈ），１．６９  −  １．５５（ｍ，２Ｈ）
【０２２５】
実施例３９：化合物３９
【化１２４】
2021512902.tif 000126
合成経路：
【化１２５】
2021512902.tif 000127
【０２２６】
ステップ１：化合物３９−Ａの合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３８の化合物３８−Ａの調製方法と同じ方法で化合物３９−Ａを調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：２２２．９  ［Ｍ  ＋  Ｈ］+
【０２２７】
ステップ２：化合物３９−Ｂの合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３−Ｂの調製方法と同じ方法で化合物３９−Ｂを調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：５４６．２  ［Ｍ  ＋  Ｈ］+
【０２２８】
ステップ３：化合物３９の合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３の調製方法と同じ方法で化合物３９を調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：４８９．９  ［Ｍ  ＋  Ｈ］+
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ，４００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  ８．２２（ｄ，Ｊ＝３．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４３  −  ７．３７（ｍ，４Ｈ），７．１４  −  ７．１０（ｍ，３Ｈ），４．３２  −  ４．１４（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１２．０  Ｈｚ，２Ｈ），１．９４  −  １．８８（ｍ，２Ｈ），１．７７  −  １．６０（ｍ，２Ｈ）
【０２２９】
実施例４０：化合物４０
【化１２６】
2021512902.tif 000128
合成経路：
【化１２７】
2021512902.tif 000129
【０２３０】
ステップ１：化合物４０−Ａの合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例２７の化合物２７−Ａの調製方法と同じ方法で化合物４０−Ａを調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：１８８．９［Ｍ＋Ｈ］+
【０２３１】
ステップ２：化合物４０−Ｂの合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３−Ｂの調製方法と同じ方法で化合物４０−Ｂを調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：５１２．１［Ｍ＋Ｈ］+
【０２３２】
ステップ３：化合物４０の合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３の調製方法と同じ方法で化合物４０を調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：４５６．１［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．３５（ｄｄ，Ｊ＝１．３，５．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６５  −  ７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２２  −  ７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１２  −  ７．０５（ｍ，２Ｈ），７．０５  −  ６．９５（ｍ，２Ｈ），４．２１  −  ４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．６  Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１９．３  Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．５  Ｈｚ，２Ｈ），１．９３  −  １．８１（ｍ，２Ｈ），１．７７  −  １．５８（ｍ，２Ｈ）
【０２３３】
実施例４１：化合物４１
【化１２８】
2021512902.tif 000130
合成経路：
【化１２９】
2021512902.tif 000131
【０２３４】
ステップ１：化合物４１−Ａの合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例２７の化合物２７−Ａの調製方法と同じ方法で化合物４１−Ａを調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：２０４．９［Ｍ＋Ｈ］+
【０２３５】
ステップ２：化合物４１−Ａの合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３−Ｂの調製方法と同じ方法で化合物４１−Ｂを調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：５２８．１［Ｍ＋Ｈ］+
【０２３６】
ステップ３：化合物４９の合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３の調製方法と同じ方法で化合物４１を調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：４７２．０［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．３９  −  ８．３１（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６５  −  ７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５３  −  ７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．０７  −  ６．９７（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．３  Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１９．３  Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．７  Ｈｚ，２Ｈ），１．９４  −  １．７９（ｍ，２Ｈ），１．７７  −  １．５４（ｍ，２Ｈ）
【０２３７】
実施例４２：化合物４２
【化１３０】
2021512902.tif 000132
合成経路：
【化１３１】
2021512902.tif 000133
【０２３８】
ステップ１：化合物４２−Ａの合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例２７の化合物２７−Ａの調製方法と同じ方法で化合物４２−Ａを調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：２０１．０［Ｍ＋Ｈ］+
【０２３９】
ステップ２：化合物４２−Ｂの合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３−Ｂの調製方法と同じ方法で化合物４２−Ｂを調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：５２４．２［Ｍ＋Ｈ］+
【０２４０】
ステップ３：化合物４２の合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３の調製方法と同じ方法で化合物４２を調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：４６８．２［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，３Ｈ），３．８５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１９．８  Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．５  Ｈｚ，２Ｈ），１．８５  −  １．５２（ｍ，４Ｈ）
【０２４１】
実施例４３：化合物４３
【化１３２】
2021512902.tif 000134
合成経路：
【化１３３】
2021512902.tif 000135
【０２４２】
ステップ１：化合物４３−Ａの合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例２７の化合物２７−Ａの調製方法と同じ方法で化合物４３−Ａを調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：２０４．９［Ｍ＋Ｈ］+
【０２４３】
ステップ２：化合物４３−Ｂの合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３−Ｂの調製方法と同じ方法で化合物４３−Ｂを調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：５２８．１［Ｍ＋Ｈ］+
【０２４４】
ステップ３：化合物４３の合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３の調製方法と同じ方法で化合物４３を調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：４７２．１［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．２２（ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５２  −  ７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３９  −  ７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝５．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．６  Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１９．３  Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．７  Ｈｚ，２Ｈ），１．９０  −  １．８２（ｍ，２Ｈ），１．７４  −  １．５４（ｍ，２Ｈ）
【０２４５】
実施例４４：化合物４４
【化１３４】
2021512902.tif 000136
合成経路：
【化１３５】
2021512902.tif 000137
【０２４６】
ステップ１：化合物４４−Ａの合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３２の化合物３２−Ａの調製方法と同じ方法で化合物４４−Ａを調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：２０４．９［Ｍ＋Ｈ］+
【０２４７】
ステップ２：化合物４４−Ｂの合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３−Ｂの調製方法と同じ方法で化合物４４−Ｂを調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：５２８．１［Ｍ＋Ｈ］+
【０２４８】
ステップ３：化合物４４の合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３の調製方法と同じ方法で化合物４４を調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：４７２．０［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．２０（ｄ，Ｊ＝５．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４５  −  ７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３４  −  ７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，５．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．３  Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１９．３  Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．７  Ｈｚ，２Ｈ），１．９６  −  １．８３（ｍ，２Ｈ），１．７８  −  １．５８（ｍ，２Ｈ）
【０２４９】
実施例４５：化合物４５
【化１３６】
2021512902.tif 000138
合成経路：
【化１３７】
2021512902.tif 000139
【０２５０】
ステップ１：化合物４５−Ａの合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３２の化合物３２−Ａの調製方法と同じ方法で化合物４５−Ａを調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：１８５．０［Ｍ＋Ｈ］+
【０２５１】
ステップ２：化合物４５−Ａの合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３−Ｂの調製方法と同じ方法で化合物４５−Ｂを調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：５０８．２［Ｍ＋Ｈ］+
【０２５２】
ステップ３：化合物４５の合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３の調製方法と同じ方法で化合物４５を調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：４５２．５［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４７  −  ７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３８  −  ７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２４  −  ７．１５（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．１  Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１９．６  Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．９  Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．９１  −  １．７９（ｍ，２Ｈ），１．７６  −  １．５６（ｍ，２Ｈ）
【０２５３】
実施例４６：化合物４６
【化１３８】
2021512902.tif 000140
合成経路：
【化１３９】
2021512902.tif 000141
【０２５４】
ステップ１：化合物４６−Ａの合成
化合物２−ブロモチアゾール（２  ｇ、１２．１９  ｍｍｏｌ、１．１０  ｍＬ）、アニリン（１．７０  ｇ、１８．２９  ｍｍｏｌ、１．６７  ｍＬ）、ＴｓＯＨ・Ｈ2Ｏ（１．１６  ｇ、６．１０  ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２０  ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、８０  ℃で７２時間攪拌した後、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で分離、精製して、化合物４６−Ａを得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ：１７６．９［Ｍ＋Ｈ］+
【０２５５】
ステップ２：化合物４６−Ｂの合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３−Ｂの調製方法と同じ方法で化合物４６−Ｂを調製した。
【０２５６】
ステップ３：化合物４６の合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３の調製方法と同じ方法で化合物４６を調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：４４４．１［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ７．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６２  −  ７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５４  −  ７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝３．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝３．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．６  Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．５９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．９３  −  １．７３（ｍ，４Ｈ）
【０２５７】
実施例４７：化合物４７
【化１４０】
2021512902.tif 000142
合成経路：
【化１４１】
2021512902.tif 000143
【０２５８】
ステップ１：化合物４７−Ｂの合成
化合物４７−Ａ（２  ｇ、１５．６０  ｍｍｏｌ）および酢酸ロジウム（３４４．８４  ｍｇ、１．５６  ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３０．００  ｍＬ）に加え、０  ℃で下塩化メチレン（３０．００  ｍＬ）に溶解されたジアゾ酢酸エチル（２．１４  ｇ、１８．７３  ｍｍｏｌ）溶液を加え、添加終了後、反応液を０  ℃で０．５時間攪拌した。水（２０  ｍＬ）を加えて希釈し、塩化メチレン（４０  ｍＬ）で抽出し、抽出液を飽和食塩水（２０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ過した後、溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得た。粗生成物をカラムマシン（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜４／１）で精製して、４７−Ｂを得た。
【０２５９】
ステップ２：化合物４７−Ｄの合成
化合物４７−Ｂ（１．７  ｇ、７．９３  ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０．００  ｍＬ）に溶解し、窒素保護下、−７８  ℃でＬｉＨＭＤＳ（１  Ｍ、９．５２  ｍＬ）を滴下し、反応液を−７８  ℃で１時間攪拌下後、化合物４７−Ｃ（３．４０  ｇ、９．５２  ｍｍｏｌ）を含有するテトラヒドロフラン溶液（５  ｍＬ）を滴下した。３０分後、ドライアイスアセトン浴を取り除き、２０  ℃に昇温させ、反応を２時間続けた。水（２０  ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（４０  ｍＬ）で抽出し、抽出液を飽和食塩水（２０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ過した後、溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１〜１０／１）で精製して、４７−Ｄを得た。
【０２６０】
ステップ３：化合物４７−Ｅの合成
化合物４７−Ｄ（１  ｇ、２．８９  ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．１０  ｇ、４．３３  ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（７０８．４７  ｍｇ、７．２２  ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０  ｍＬ）に加え、窒素保護下で、混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（２３５．８０  ｍｇ、２８８．７５  μｍｏｌ）を加え、反応液を窒素雰囲気下、８０  ℃で１２時間攪拌した。濃縮して粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜２０／１）で精製して、４７−Ｅを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ６．４７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．２６  Ｈｚ，１  Ｈ）４．１５（ｑ，Ｊ＝７．２８  Ｈｚ，２  Ｈ）３．９９（ｓ，２  Ｈ）３．３４（ｄ，Ｊ＝６．５２  Ｈｚ，２  Ｈ）２．１１  −  ２．２３（ｍ，２  Ｈ）１．９８  −  ２．０８（ｍ，１  Ｈ）１．７０  −  １．９２（ｍ，３  Ｈ）１．２０  −  １．２４（ｍ，４  Ｈ）１．１９（ｓ，１２  Ｈ）
【０２６１】
ステップ４：化合物４７−Ｆの合成
化合物４７−Ｅ（０．１  ｇ、３０８．４３  μｍｏｌ）、１−Ｂ（１９５．０４  ｍｇ、６１６．８６  μｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（６５．３８  ｍｇ、６１６．８６  μｍｏｌ）をジオキサン（１０  ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解し、窒素保護下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（２５．１９  ｍｇ、３０．８４  μｍｏｌ）を加え、反応液を窒素雰囲気下、１１０  ℃で１２時間攪拌した。水（２０  ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（４０  ｍＬ）で抽出し、抽出液を飽和食塩水（２０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ過した後、減圧下で溶媒を除去して粗生成物を得、粗生成物をカラムマシン（溶離液：石油エーテル／テトラヒドロフラン＝３／１）で精製して、４７−Ｆを得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ：４７８．２［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ4）δ  ｐｐｍ  ８．１２（ｓ，１  Ｈ）７．７４（ｓ，１  Ｈ）７．４２  −  ７．４８（ｍ，２  Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝８．７８  Ｈｚ，２  Ｈ）７．２０  −  ７．３２（ｍ，５  Ｈ）６．６６（ｂｒ  ｓ，１  Ｈ）４．２２（ｑ，Ｊ＝７．０２  Ｈｚ，２  Ｈ）４．１２（ｓ，２  Ｈ）３．４７（ｄ，Ｊ＝５．７６  Ｈｚ，２  Ｈ）２．１９  −  ２．５７（ｍ，４  Ｈ）１．９０  −  ２．０１（ｍ，３  Ｈ）１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２０  Ｈｚ，３  Ｈ）
【０２６２】
ステップ５：化合物４７の合成
化合物４７−Ｆ（０．０３  ｇ、６２．７６  μｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（７．９０  ｍｇ、１８８．２９  μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５  ｍＬ）、メタノール（５  ｍＬ）および水（３  ｍＬ）の混合溶液に加え、反応液を窒素雰囲気下、２５  ℃で２０分間攪拌した。反応液を濃縮し、粗生成物を５  ｍＬの水で溶解し、１Ｎの塩酸で溶液ｐＨ＝３〜４に調節し、ろ過して、化合物４７を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ：４５０．１［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ4）δ  ｐｐｍ  ８．０９（ｓ，１  Ｈ）７．７４（ｓ，１  Ｈ）７．４０  −  ７．４６（ｍ，２  Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝８．７６  Ｈｚ，２  Ｈ）７．１７  −  ７．３１（ｍ，６  Ｈ）６．６４（ｂｒ  ｓ，１  Ｈ）４．０８（ｓ，２  Ｈ）３．４７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．７６  Ｈｚ，２  Ｈ）２．５１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１５．８０  Ｈｚ，１  Ｈ）２．２２  −  ２．４５（ｍ，２  Ｈ）１．９８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．８０  Ｈｚ，３  Ｈ）１．４２（ｂｒ  ｓ，１  Ｈ）
【０２６３】
実施例４８：化合物４８ａ、化合物４８ｂ
【化１４２】
2021512902.tif 000144
合成経路：
【化１４３】
2021512902.tif 000145
【０２６４】
ステップ１：化合物４８−Ａの合成
ジフェニルアミン（５  ｇ、２９．５５  ｍｍｏｌ、４．３１  ｍＬ）をＤＭＦ（５０  ｍＬ）に溶解し、０  ℃に冷却し、水素ナトリウム（２．３６  ｇ、５９．０９  ｍｍｏｌ、６０％  ｐｕｒｉｔｙ）を加えた。反応液を２０  ℃で０．５時間攪拌した。その後、２，６−ジクロロピラジン（５．２８  ｇ、３５．４６  ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２０  ℃で２時間攪拌した。水（５０  ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１００  ｍＬ）で抽出し、抽出液を飽和食塩水（５０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ過した後、減圧下で溶媒を除去して粗生成物を得、粗生成物をカラムマシン（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１〜１０：１）で精製して、４８−Ａを得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ：２８１．９［Ｍ＋Ｈ］+
【０２６５】
ステップ２：化合物４８−Ｂの合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例４７の化合物４７−Ｆの調製方法と同じ方法で化合物４８−Ｂを調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：４４４．２［Ｍ＋Ｈ］+
【０２６６】
ステップ３：化合物４８−Ｃの合成
化合物４８−Ｂ（０．０２  ｇ、４５．０９  μｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．０１  ｇ、４５．０９  μｍｏｌ、１０％  純度）をメタノール（５  ｍＬ）および酢酸エチル（５  ｍＬ）の混合溶液に加え、反応液をＨ2（１５Ｐｓｉ）雰囲気下、２０  ℃で２時間攪拌した。反応液をろ過し、濃縮して４８−Ｃを得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ：４４６．０［Ｍ＋Ｈ］+
【０２６７】
ステップ２：化合物４８−Ｄの合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例４７の化合物４７の調製方法と同じ方法で化合物４８−Ｄを調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：４１８．１［Ｍ＋Ｈ］+
【０２６８】
ステップ３：化合物４８ａ、４８ｂの合成
化合物４８をＳＦＣで分離（ＳＦＣ方法：分離カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０  μｍ）、移動相：［０．１％ＮＨ3Ｈ2Ｏ  ＥｔＯＨ］、Ｂ％：２５％−２５％、最小流量：６０  ｍＬ／分）して、化合物４８ａ（保持時間：３．４８分）および４８ｂ（保持時間：３．２５分）を得た。
【０２６９】
化合物４８ａについて：
ＭＳ  ｍ／ｚ：４１８．１［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ4）δ  ｐｐｍ  ７．７３（ｓ，１  Ｈ）７．６２（ｓ，１  Ｈ）７．２４  −  ７．３０（ｍ，４  Ｈ）７．０８  −  ７．１４（ｍ，６  Ｈ）３．９４（ｓ，２  Ｈ）３．２６（ｄ，Ｊ＝６．２８  Ｈｚ，２  Ｈ）２．４５（ｔｔ，Ｊ＝１２．１２，３．１７  Ｈｚ，１  Ｈ）１．７３  −  １．８６（ｍ，４  Ｈ）１．４５  −  １．５８（ｍ，１  Ｈ）１．３９（ｑｄ，Ｊ＝１２．９２，３．６４  Ｈｚ，２  Ｈ）０．９４  −  １．０７（ｍ，２  Ｈ）
化合物４８ｂについて：
ＭＳ  ｍ／ｚ：４１８．０［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ4）δ  ｐｐｍ  ７．７３  −  ７．７６（ｍ，１  Ｈ）７．６２（ｓ，１  Ｈ）７．２４  −  ７．３０（ｍ，４  Ｈ）７．０８  −  ７．１４（ｍ，６  Ｈ）３．９０（ｓ，２  Ｈ）３．２４（ｄ，Ｊ＝７．２８  Ｈｚ，２  Ｈ）２．６４（ｔｔ，Ｊ＝８．１６，４．１２  Ｈｚ，１  Ｈ）１．５８  −  １．７５（ｍ，３  Ｈ）１．３５  −  １．５６（ｍ，６  Ｈ）
【０２７０】
実施例４９：化合物４９
【化１４４】
2021512902.tif 000146
合成経路：
【化１４５】
2021512902.tif 000147
【０２７１】
ステップ１：化合物４９−Ｂの合成
−１０−０  ℃で化合物４９−Ａ（０．２  ｇ、１．１６  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０  ｍＬ）溶液にフェニルグリニャール試薬（３  Ｍ、７７２．６４  μＬ）を加え、反応液を２０−２５  ℃で１２時間攪拌した。反応系に水（２０  ｍＬ）を加えて希釈した後、酢酸エチル（３０  ｍＬ＊３）で抽出した。合わされた抽出液を飽和食塩水（２０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／テトラヒドロフラン＝１０／１〜３／１）で分離して、化合物４９−Ｂを得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ：２９６．９［Ｍ＋Ｈ］+
【０２７２】
ステップ２：化合物４９−Ｃの合成
化合物４９−Ｂ（０．１  ｇ、３３６．９８  μｍｏｌ）およびＩ２−Ｂ（８５．７４  ｍｇ、５０５．４８  μｍｏｌ）をＤＭＦ（１０  ｍＬ）で均一に混合し、反応系に炭酸セシウム（３２９．３９  ｍｇ、１．０１  ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１３０  ℃で２時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで分離（石油エーテル／テトラヒドロフラン＝１０／１〜３／１）して、化合物４９−Ｃを得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ：３９４．１［Ｍ＋Ｈ］+
【０２７３】
ステップ３：化合物４９−Ｄの合成
対応する原料を使用することを除いて、中間体Ｉ１の化合物Ｉ１の調製方法と同じ方法で化合物４９−Ｄを調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：５０８．２［Ｍ＋Ｈ］+
【０２７４】
ステップ４：化合物４９の合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３の調製方法と同じ方法で化合物４９を調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：４５２．０［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ  ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．０  Ｈｚ，１０Ｈ），４．１２（ｓ，４Ｈ），３．５６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１９．６  Ｈｚ，２Ｈ），３．３１  −  ３．２１（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．７８  −  １．５１（ｍ，２Ｈ）
【０２７５】
実施例５０：化合物５０
【化１４６】
2021512902.tif 000148
合成経路：
【化１４７】
2021512902.tif 000149
【０２７６】
ステップ１：化合物５０−Ａの合成
４９−Ｂ（０．６  ｇ、２．０２  ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（８  ｍＬ）に溶解し、トリエチルシラン（２．９１  ｇ、２５．０４  ｍｍｏｌ、４  ｍＬ）を加え、２０  ℃で０．５時間を攪拌し、濃縮して粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）で分離、精製して、化合物５０−Ａを得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ：２８０．９［Ｍ＋Ｈ］+
【０２７７】
ステップ２：化合物５０−Ｂの合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例４９の化合物４９−Ｃの調製方法と同じ方法で化合物５０−Ｂを調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：３７８．１［Ｍ＋Ｈ］+
【０２７８】
ステップ３：化合物５０−Ｃの合成
対応する原料を使用することを除いて、中間体Ｉ１の化合物Ｉ１の調製方法と同じ方法で化合物５０−Ｃを調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：４９２．２［Ｍ＋Ｈ］+
【０２７９】
ステップ４：化合物５０の合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３の調製方法と同じ方法で化合物５０を調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：４３６．２［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．２４  −  ７．１７（ｍ，５Ｈ），７．１５  −  ７．１２（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），４．１４  −  ３．９９（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１８．８  Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１２．０  Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．３  Ｈｚ，２Ｈ），１．７０  −  １．５１（ｍ，２Ｈ）
【０２８０】
実施例５１：化合物５１
【化１４８】
2021512902.tif 000150
合成経路：
【化１４９】
2021512902.tif 000151
【０２８１】
ステップ１：化合物５１−Ａの合成
４９−Ｂ（０．６  ｇ、２．０２  ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５  ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（１２１．３０  ｍｇ、３．０３  ｍｍｏｌ、６０％  純度）を０  ℃で少しずつ加え、添加終了後、０．５時間攪拌を続け、０  ℃でヨウ化メチルを滴下した。反応混合物を２０  ℃で１時間攪拌を続けた後、濃縮して粗生成物を得、粗生成物をクロマトグラフィーカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）で分離、精製して、化合物５１−Ａを得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ：３１０．９［Ｍ＋Ｈ］+
【０２８２】
ステップ２：化合物５１−Ｂの合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例４９の化合物４９−Ｃの調製方法と同じ方法で化合物５１−Ｂを調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：４０８．１［Ｍ＋Ｈ］+
【０２８３】
ステップ３：化合物５１−Ｃの合成
対応する原料を使用することを除いて、中間体Ｉ１の化合物Ｉ１の調製方法と同じ方法で化合物５１−Ｃを調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：５２２．２［Ｍ＋Ｈ］+
【０２８４】
ステップ４：化合物５１の合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３の調製方法と同じ方法で化合物５１を調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：４６６．２［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．４５  −  ７．３８（ｍ，４Ｈ），７．３２  −  ７．２４（ｍ，６Ｈ），４．２３  −  ４．１３（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．６  Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１９．６  Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．７  Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．００  −  １．８４（ｍ，２Ｈ），１．７６  −  １．５１（ｍ，２Ｈ）
【０２８５】
実験例１：インビトロ評価
ＰＧＩ2  ｃＡＭＰインビトロ細胞試験：
１．ＰＧＩ２  細胞懸濁液の調製：
細胞を取り出して３７  ℃のウォーターバスで迅速に解凍し、細胞懸濁液を１０  ｍＬのＨＢＳＳを含む１５ｍｌの遠心チューブに移し、均一に混合した。室温で５分間、１０００  ｒｐｍで細胞を遠心分離した。遠心後、上清を除去した。
遠心チューブを軽くたたいて遠心分離した細胞を分散させ、１０  ｍＬのＨＢＳＳ（ハンクス緩衝生理食塩水）で細胞を再懸濁し、ピペットを使用して上下にピペッティングして細胞を均一に混合した。Ｖｉ−ｃｅｌｌを使用して細胞をカウントし、細胞を再度１０００  ｒｐｍで５分間遠心分離した。細胞を実験用緩衝液で再懸濁して、細胞濃度を１．５  ×  １０5／ｍＬにした。
【０２８６】
２．サンプルの準備：
Ｂｒａｖｏ自動化液体処理プラットフォームでサンプルを希釈し、サンプルの初期濃度が２ｍＭになるように、１０ポイントで５倍に連続希釈した。Ｂｒａｖｏで参照サンプルを希釈し、サンプル初期濃度が２ｍＭになるように、１０ポイントで５倍に連続希釈した。
【０２８７】
３．ＨＴＲＦ  ｃＡＭＰ  実験ステップ：
Ｅｃｈｏで５０  ｎＬ  ＤＭＳＯまたはテストサンプルをＰＥ  ３８４ウェルＯｐｔｉＰｌａｔｅに移した。放電ガンを使用して、細胞懸濁液を１０μＬ細胞／ウェルのテストプレートに移した。実験プレートを１０００ｒｐｍで５秒間遠心分離した。実験プレートを室温で６０分間インキュベートした。２つの検出試薬を５μＬ／ウェルの実験プレートに追加した。実験プレートを１０００ｒｐｍで１分間遠心分離した。ＴｏｐＳｅａｌ−Ａフィルムで実験用プレートを密封し、室温で６０分間インキュベートした。ＴｏｐＳｅａｌ−Ａを削除してＥｎＶｉｓｉｏｎでデータを読み取った。
【０２８８】
【表１】
2021512902.tif 000152
実験結果：本発明の化合物は、インビトロで良好なＰＧＩ2  ｃＡＭＰ細胞活性を有する。
【０２８９】
実験例２：薬物効果を評価
１．実験目的
試験化合物を使用して、クロタリン（ＭＣＴ、モデリング）によって誘発されたラットの肺高血圧症に介入することにより、試験化合物がラットの肺動脈圧と右心室機能に及ぼす影響を観察し、可能なメカニズムを調査した。
【０２９０】
２．実験設計
２．１ラット肺高血圧症モデルの構築
２  ｍＬ／ｋｇの投与量で、ＭＣＴ（６０  ｍｇ／ｋｇ）を皮下注射して肺高血圧症モデルを誘発した。そして、ＭＣＴ皮下注射当日に胃内投与を開始し、胃内投与３週間後に各種指標を測定した。
【０２９１】
２．２  動物のグループ化
順化の１週間後、動物を体重と動物の状態に基づいてランダムにグループに分けた：Ｓｈａｍ（陰性対照群）、Ｖｅｈｉｃｌｅ（モデル群）、化合物３２−５ｍｐｋ、化合物３２−１０ｍｐｋ、化合物３２−３０ｍｐｋ、化合物３５−２ｍｐｋ、化合物３５−５ｍｐｋ。
【０２９２】
２．３  グループ化および投与情報
【０２９３】
【表２】
2021512902.tif 000153
【０２９４】
２．４  モニタリング指標
１）．動物の一般的な状態と体重を毎日監視し、
２）．右心室収縮圧（ＲＶＳＰ）を観察し、
３）．右心室肥大指数（ＲＶＨＩ）を測定：右心室重量／（左心室重量＋心室中隔重量）。
【０２９５】
２．５  実験方法
２．５．１右心カテーテル法でラットＲＶＳＰを測定
２．５％のペントバルビタールナトリウム（２  ｍＬ／ｋｇ、ｉｐ）でラットを麻酔し、動物を手術台の仰向けの位置に固定し、首の毛を取り除き、首の皮膚を切り、皮下組織と筋肉層を鈍く分離し、左頸動脈と右頸静脈をはがした。圧力トランスデューサーに接続され、０．３％ヘパリンナトリウム溶液で満たされたラット専用右心カテーテル（ＰＥチューブ、外径は約１．５ｍｍ、前端は小さな弧）を右外頸静脈に挿入した。手術中は、肺動脈カテーテルの弧を下に維持し、肺動脈カテーテルを右心房に伸ばし、圧力波形に応じて心臓に到達したかどうかを判断し、カニューレを左に回転させて右心室に進入させた。
【０２９６】
２．５．２  ＲＶＨＩの測定
心臓を取り除き、心房と大血管を取り除き、濾紙で水分を吸収し、右心室をはがし、重さを量り、ＲＶＨＩ  ＝  ＲＶ／（ＬＶ  ＋  ＳＥＰ）を計算した。
【０２９７】
ＲＶＨＩ：右心室肥大指数
ＲＶ：右心室重量
ＬＶ＋ＳＥＰ：左心室と心室中隔の重量
【０２９８】
３．実験結果と結論
結果を図１と図２に示した。
【０２９９】
実験結論：本発明の化合物は、右心室平均収縮圧（ｍＲＶＳＰ）を大幅に軽減し、右心室肥大指数（ＲＶＨＩ）も大幅に軽減し、良好な用量相関を示すため、本発明の化合物がラットの体の肺高血圧症に明らかな影響があることが説明できる。
【図１】
2021512902.tif 000186
【図２】
2021512902.tif 000187
【手続補正書】
【提出日】令和2年10月23日(2020.10.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）に示される化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩を提供し、
【化１】
2021512902.tif 000188
ここで、
ｎは、１および２から選択され、
Ｒ1は、ＨおよびＦから選択され、
Ｒ2は、それぞれ独立してＨ、ＯＨ、ＮＨ2、ハロゲン、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-6ヘテロアルキルから選択され、前記Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-6ヘテロアルキルは、１、２または３個のＲbで任意に置換され、
Ｒbは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2から選択され、
Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ハロゲン、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-6ヘテロアルキルから選択され、前記Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-6ヘテロアルキルは、１、２または３個のＲcで任意に置換され、
Ｒcは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨおよびＮＨ2から選択され、
Ｒ4は、ＯＨ、Ｃ1-6アルコキシおよびＣ1-6アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＨ−から選択され、前記Ｃ1-6アルコキシおよびＣ1-6アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＨ−は、１、２または３個のＲdで任意に置換され、
Ｒdは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2から選択され、
環Ａは、フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールから選択され、
環Ｂは、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ3-6シクロアルキルおよび３〜６員のヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｔ1は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｔ2は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｔ3は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｔ4は、ＮおよびＣ（Ｒ5）から選択され、
Ｔ5は、Ｎ、ＣＨおよびＣから選択され、
【化２】
2021512902.tif 000189
は、
【化３】
2021512902.tif 000190
から選択され、
Ｒ5は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ハロゲン、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-6ヘテロアルキルから選択され、前記Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-6ヘテロアルキルは、１、２または３個のＲeで任意に置換され、
Ｒeは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2から選択され、
前記Ｃ1-6ヘテロアルキル、３〜６員のヘテロシクロアルキルおよび５〜６員のヘテロアリールはそれぞれ、１、２または３個の−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−およびＮから独立して選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子グループを含む。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３０】
ステップ３：化合物１１の合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３の調製方法と同じ方法で化合物１１を調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ  ７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４２  −  ７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２４  −  ７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１７  −  ７．１０（ｍ，２Ｈ），６．６８  −  ６．５６（ｍ，２Ｈ），６．５４  −  ６．３３（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．６  Ｈｚ，２Ｈ），４．０５  −  ３．９７（ｍ，３Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．８  Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，１Ｈ），１．７４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．４  Ｈｚ，２Ｈ），１．２５  −  １．０９（ｍ，２Ｈ）
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６６】
ステップ２：化合物２１の合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３の調製方法と同じ方法で化合物２１を調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：５０３．０［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ4）δｐｐｍ  ７．４７  −  ７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３１  −  ７．１９（ｍ，６Ｈ），７．１８  −  ７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０５  −  ６．６２（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．９７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１８．８  Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１２．０  Ｈｚ，２Ｈ），１．９０  −  １．６８（ｍ，４Ｈ）
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８１】
ステップ２：化合物２６の合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３の調製方法と同じ方法で化合物２６を調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：５２１．０［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ4）δｐｐｍ  ７．４７  −  ７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３３  −  ７．２３（ｍ，７Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．１  Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１９．２  Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．２  Ｈｚ，２Ｈ），１．９３  −  １．６３（ｍ，４Ｈ）
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０４】
化合物Ｉ２（０．５  ｇ、１．３９  ｍｍｏｌ）、３２−Ａ（３９２．２８  ｍｇ、２．０８  ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（３９．９５  ｍｇ、６９．４８）、４，５−ビスジフェニルホスフィン−９,９−ジメチルオキサンテン（８０．４０  ｍｇ、１３８．９６  ｕｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．３６  ｇ、４．１７  ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５  ｍＬ）溶液に加え、窒素で３回脱気、精製した後、混合システムを窒素雰囲気下、１００  ℃で、１４時間攪拌した後、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムで分離して（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル  ＝  ２：１）、化合物３２−Ｂを得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ：５１２．２  ［Ｍ＋Ｈ］+
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３６】
ステップ２：化合物４１−Ｂの合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３−Ｂの調製方法と同じ方法で化合物４１−Ｂを調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：５２８．１［Ｍ＋Ｈ］+
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３７】
ステップ３：化合物４１の合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３の調製方法と同じ方法で化合物４１を調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：４７２．０［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．３９  −  ８．３１（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６５  −  ７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５３  −  ７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．０７  −  ６．９７（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．３  Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１９．３  Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．７  Ｈｚ，２Ｈ），１．９４
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５２】
ステップ２：化合物４５−Ｂの合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例３の化合物３−Ｂの調製方法と同じ方法で化合物４５−Ｂを調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：５０８．２［Ｍ＋Ｈ］+
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６７】
ステップ４：化合物４８−Ｄの合成
対応する原料を使用することを除いて、実施例４７の化合物４７の調製方法と同じ方法で化合物４８−Ｄを調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：４１８．１［Ｍ＋Ｈ］+
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６８】
ステップ５：化合物４８ａ、４８ｂの合成
化合物４８をＳＦＣで分離（ＳＦＣ方法：分離カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０  μｍ）、移動相：［０．１％ＮＨ3Ｈ2Ｏ  ＥｔＯＨ］、Ｂ％：２５％−２５％、最小流量：６０  ｍＬ／分）して、化合物４８ａ（保持時間：３．４８分）および４８ｂ（保持時間：３．２５分）を得た。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）に示される化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩であって、
【化１】
2021512902.tif 000191
ここで、
ｎは、１および２から選択され、
Ｒ1は、ＨおよびＦから選択され、
Ｒ2は、それぞれ独立してＨ、ＯＨ、ＮＨ2、ハロゲン、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-6ヘテロアルキルから選択され、前記Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-6ヘテロアルキルは、１、２または３個のＲbで任意に置換され、
Ｒbは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2から選択され、
Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ハロゲン、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-6ヘテロアルキルから選択され、前記Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-6ヘテロアルキルは、１、２または３個のＲcで任意に置換され、
Ｒcは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨおよびＮＨ2から選択され、
Ｒ4は、ＯＨ、Ｃ1-6アルコキシおよびＣ1-6アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＨ−から選択され、前記Ｃ1-6アルコキシおよびＣ1-6アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＨ−は、１、２または３個のＲdで任意に置換され、
Ｒdは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2から選択され、
環Ａは、フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールから選択され、
環Ｂは、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ3-6シクロアルキルおよび３〜６員のヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｔ1は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｔ2は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｔ3は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｔ4は、ＮおよびＣ（Ｒ5）から選択され、
Ｔ5は、Ｎ、ＣＨおよびＣから選択され、
【化２】
2021512902.tif 000192
は、
【化３】
2021512902.tif 000193
から選択され、
Ｒ5は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ハロゲン、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-6ヘテロアルキルから選択され、前記Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-6ヘテロアルキルは、１、２または３個のＲeで任意に置換され、
Ｒeは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2から選択され、
前記Ｃ1-6ヘテロアルキル、３〜６員のヘテロシクロアルキルおよび５〜６員のヘテロアリールはそれぞれ、１、２または３個の−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−およびＮから独立して選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子グループを含むことを特徴とする、前記化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ2は、それぞれ独立してＨ、ＯＨ、ＮＨ2、ハロゲン、Ｃ1-3アルキルおよびＣ1-3アルコキシから選択され、前記Ｃ1-3アルキルおよびＣ1-3アルコキシは、１、２または３個のＲbで任意に置換され；及び／又は
Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ハロゲン、Ｃ1-3アルキルおよびＣ1-3アルコキシからなる群から選択され、前記Ｃ1-3アルキルおよびＣ1-3アルコキシは、１、２または３個のＲcで任意に置換され；及び／又は
Ｒ4は、ＯＨ、Ｃ1-3アルコキシおよびＣ1-3アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＨ−からなる群から選択され、前記Ｃ1-3アルコキシおよびＣ1-3アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＨ−は、１、２または３個のＲdで任意に置換され；及び／又は
Ｒ5は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ハロゲン、Ｃ1-3アルキルおよびＣ1-3アルコキシからなる群から選択され、前記Ｃ1-3アルキルおよびＣ1-3アルコキシは、１、２または３個のＲeで任意に置換されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ2は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｍｅおよび
【化４】
2021512902.tif 000194
から選択され、前記Ｍｅおよび
【化５】
2021512902.tif 000195
は、１、２または３個のＲbで任意に置換され；及び／又は
Ｒ3は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｍｅおよび
【化６】
2021512902.tif 000196
からなる群から選択され、前記Ｍｅおよび
【化７】
2021512902.tif 000197
は、１、２または３個のＲcで任意に置換され；及び／又は
Ｒ4は、ＯＨ、
【化８】
2021512902.tif 000198
からなる群から選択され、前記
【化９】
2021512902.tif 000199
は、１、２または３個のＲdで任意に置換され；及び／又は
Ｒ5は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｍｅおよび
【化１０】
2021512902.tif 000200
からなる群から選択され、前記Ｍｅおよび
【化１１】
2021512902.tif 000201
は、１、２または３個のＲeで任意に置換されることを特徴とする、請求項２に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ2は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｍｅ、ＣＦ3、
【化１２】
2021512902.tif 000202
からなる群から選択され；及び／又は
Ｒ3は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｍｅ、ＣＦ3、
【化１３】
2021512902.tif 000203
からなる群から選択され；及び／又は
Ｒ4は、ＯＨ、
【化１４】
2021512902.tif 000204
からなる群から選択され；
Ｒ5は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｍｅおよび
【化１５】
2021512902.tif 000205
からなる群から選択されることを特徴とする、
請求項３に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｔ1はＣＨであり、Ｔ2はＣＨであり、Ｔ3はＣＨであるか；又は
Ｔ1はＮであり、Ｔ2はＣＨであり、Ｔ3はＣＨであるか；又は
Ｔ1はＣＨであり、Ｔ2はＮであり、Ｔ3はＣＨであるか；又は
Ｔ1はＣＨであり、Ｔ2はＣＨであり、Ｔ3はＮである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
環Ａは、フェニル又はピリジルであり；及び／又は
環Ｂは、フェニル、ピリジル、チアゾリル、又はシクロヘキシルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
構造単位
【化１６】
2021512902.tif 000206
は、
【化１７】
2021512902.tif 000207
であり；及び／又は
構造単位：
【化１８】
2021512902.tif 000208
は、
【化１９】
2021512902.tif 000209
である、請求項６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
構造単位
【化２０】
2021512902.tif 000210
は、
【化２１】
2021512902.tif 000211
であるか、及び／又は
構造単位
【化２２】
2021512902.tif 000212
は、
【化２３】
2021512902.tif 000213
である、
請求項７に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
構造単位
【化２４】
2021512902.tif 000214
は、
【化２５】
2021512902.tif 000215
から選択され；及び／又は
構造単位
【化２６】
2021512902.tif 000216
は、
【化２７】
2021512902.tif 000217
である、
請求項４または８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
【化２９】
2021512902.tif 000218
から選択され、
ここで、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、請求項１〜４のいずれか一項で定義されたとおりであることを特徴とする、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩であって、
【化３０】
2021512902.tif 000219
【化３１】
2021512902.tif 000220
【化３２】
2021512902.tif 000221
から選択されることを特徴とする、前記化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
薬物の調製における請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩を含む、ＰＧＩ2受容体に関連する疾患の治療のための医薬組成物
【請求項１３】
前記ＰＧＩ2受容体に関連する疾患は、肺高血圧症、全身性硬化症、急性肺塞栓症、腎不全、心不全、鼻炎、血栓症、動脈硬化症、慢性血栓塞栓性肺高血圧症、レイノー病、頭痛、片頭痛および心停止であることを特徴とする、請求項１２に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
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