(57)【要約】  本発明は、少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む、ブプレノルフィンの経皮投与のための経皮治療システム（ＴＴＳ）に関する。【選択図】図９
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ブプレノルフィン含有層構造を含む、ブプレノルフィンの経皮投与のための経皮治療システムであって、
前記ブプレノルフィン含有層構造は、
Ａ）裏地層と、
Ｂ）ブプレノルフィン含有層であって、
前記ブプレノルフィン含有層は、
ａ）治療的有効量のブプレノルフィンと、
ｂ）カルボン酸と、
を含む、前記ブプレノルフィン含有層と、
を含み、
前記経皮治療システムは、少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む、前記経皮治療システム。
【請求項２】
前記ブプレノルフィン含有層は、ブプレノルフィン含有マトリックス層、好ましくはブプレノルフィン含有感圧接着剤層である、請求項１に記載の経皮治療システム。
【請求項３】
前記ブプレノルフィンは、前記ブプレノルフィン含有層を基準として、２重量％〜２０重量％、好ましくは３重量％〜１５重量％、より好ましくは３％以上１０％未満の量で含有されている、請求項１または２のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項４】
前記カルボン酸は、前記治療的有効量のブプレノルフィンがそれに可溶化されるように十分な量で含有されており、好ましくは
前記カルボン酸は、前記ブプレノルフィン含有層を基準として、２重量％〜２０重量％、より好ましくは３重量％〜１５重量％、特に４重量％〜１２重量％の量で含有されている、請求項１〜３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項５】
前記カルボン酸は、Ｃ3〜Ｃ24カルボン酸からなる群から選択され、好ましくは、
前記カルボン酸は、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レブリン酸、及びそれらの混合物からなる群から選択され、
特に、前記カルボン酸は、レブリン酸である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項６】
前記カルボン酸及び前記ブプレノルフィンは、０．３：１〜５：１の量比で含有され、
好ましくは、前記カルボン酸は、レブリン酸であり、前記レブリン酸及び前記ブプレノルフィンは、０．３：１〜５：１の量比で含有されている、請求項１〜５のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項７】
前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、５：９５〜９５：５のシリコーンのアクリレートに対する重量比を有するシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項８】
前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、４０：６０〜６０：４０のシリコーンのアクリレートに対する重量比を有するシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤であり、好ましくは、
前記アクリレートを形成するエチレン性不飽和モノマーは、２−エチルヘキシルアクリレート及びメチルアクリレートを４０：６０〜７０：３０の比で含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項９】
前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、２５℃及び酢酸エチル中約５０％の固形分含有量で約５００ｃＰ〜約３，５００ｃＰ、好ましくは約１，０００ｃＰ〜約３，０００ｃＰ、より好ましくは約１，２００ｃＰ〜約１，８００ｃＰの溶液粘度を特徴とするシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤であり、及び／または
前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤は、３０℃において０．１ｒａｄ／ｓで、約１．０ｅ９ポアズ未満、好ましくは約１．０ｅ５ポアズ〜約９．０ｅ８ポアズ、より好ましくは約９．０ｅ５ポアズ〜約７．０ｅ６ポアズの複素粘度を特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項１０】
前記シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、
（ａ）アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物と、
（ｂ）エチレン性不飽和モノマーと、
（ｃ）開始剤と、
の反応生成物を含むシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤であり、
好ましくは、前記アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物は、
（ａ１）シリコーン樹脂と、
（ａ２）シリコーンポリマーと、
（ａ３）アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有封止剤と、
の縮合反応生成物である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項１１】
前記エチレン性不飽和モノマーは、脂肪族アクリレート、脂肪族メタクリレート、脂環式アクリレート、脂環式メタクリレート、及びそれらの組み合わせからなる群から選択され、
前記化合物の各々は、アルキル基中に最大で２０個の炭素原子を有し、好ましくは、前記エチレン性不飽和モノマーは、４０：６０〜７０：３０の比、好ましくは６５：３５〜５５：４５または５５：４５〜４５：５０の比の２−エチルヘキシルアクリレート及びメチルアクリレートの組み合わせである、請求項１０に記載の経皮治療システム。
【請求項１２】
前記シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、シリコーンポリマー、シリコーン樹脂及びアクリルポリマーの反応生成物を含み、
前記アクリルポリマーは、共有結合で自己架橋しており、前記シリコーンポリマー及び／または前記シリコーン樹脂に共有結合している、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項１３】
前記経皮治療システムは、好ましくは、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、スチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマー、アクリレート、またはそれらの混合物をベースとする非ハイブリッド感圧接着剤である少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーをさらに含み、より好ましくは、前記少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーは、ポリシロキサンまたはアクリレートをベースとする非ハイブリッド感圧接着剤である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項１４】
前記経皮治療システムは、少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーをさらに含み、
前記非ハイブリッドポリマー（複数可）及び前記シリコーンアクリルハイブリッドポリマー（複数可）は、０．１：１〜５：１、好ましくは０．５：１〜２：１の量比で前記経皮治療システムに含有されている、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項１５】
前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、前記ブプレノルフィン含有層が、
ａ）治療的有効量のブプレノルフィンと、
ｂ）カルボン酸と、
ｃ）少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーと、
を含むように前記ブプレノルフィン含有層に含有されている、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項１６】
前記ブプレノルフィン含有層は、前記治療的有効量のブプレノルフィン及び前記カルボン酸を含む内相を有し、かつ前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む外相を有するブプレノルフィン含有二相性マトリックス層であり、
前記内相は、前記外相中に分散堆積物を形成し、
好ましくは、前記分散堆積物は、５μｍ〜６５μｍの最大球体サイズを有する、請求項１または１５に記載の経皮治療システム。
【請求項１７】
前記ブプレノルフィン含有層は、少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーをさらに含み、
好ましくは、前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマー及び前記少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーは、前記ブプレノルフィン含有層が、
ａ）治療的有効量のブプレノルフィンと、
ｂ）カルボン酸と、
ｃ）少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーと、
ｄ）少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーと、
を含むように前記ブプレノルフィン含有層に含有されている、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項１８】
前記ブプレノルフィン含有層は、ブプレノルフィン含有感圧接着剤層であり、皮膚接触層を表す、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項１９】
前記ブプレノルフィン含有層は、前記ブプレノルフィン含有層を基準として、約２０重量％〜約９０重量％、好ましくは約３０重量％〜約８５重量％、より好ましくは約３５重量％〜約８５重量％の量で前記シリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含有する、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項２０】
前記ブプレノルフィン含有層構造は、前記ブプレノルフィン含有層上にＣ）皮膚接触層をさらに含み、
前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、前記皮膚接触層に含有されており、前記ブプレノルフィン含有層は、非ハイブリッドポリマーを含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項２１】
前記ブプレノルフィン含有層構造は、前記ブプレノルフィン含有層上にＣ）皮膚接触層をさらに含み、
前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、前記ブプレノルフィン含有層及び前記皮膚接触層の両方に含有されている、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項２２】
前記ブプレノルフィン含有層構造は、前記ブプレノルフィン含有層を基準として、０．３ｍｇ／ｃｍ2〜３．０ｍｇ／ｃｍ2、好ましくは０．５ｍｇ／ｃｍ2以上１．２ｍｇ／ｃｍ2未満、もしくは０．５ｍｇ／ｃｍ2以上０．８ｍｇ／ｃｍ2未満、または０．６ｍｇ／ｃｍ2を超え１．６ｍｇ／ｃｍ2以下のブプレノルフィンを含有する、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項２３】
前記ブプレノルフィン含有層は、粘度増加物質を、好ましくは、前記ブプレノルフィン含有層を基準として、約０．１重量％〜約８重量％、または１重量％〜６重量％の量でさらに含む、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項２４】
前記粘度増加物質は、セルロース誘導体、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロース、高分子量ポリアクリル酸及び／またはそれらの塩及び／またはそれらの誘導体、例えば、エステル、ポリビニルピロリドン、コロイダル二酸化シリコーン、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、キサンタンガム、ベントナイト、カラギーナン及びグアーガム、ならびにそれらの混合物からなる群から選択され、
好ましくは、前記粘度増加物質は、ポリビニルピロリドンである、請求項２３に記載の経皮治療システム。
【請求項２５】
前記ブプレノルフィン含有層構造は、０．６Ｎ〜８．０Ｎ、好ましくは０．８Ｎを超え８．０Ｎ以下、より好ましくは１．２Ｎ〜６．０Ｎのタックを提供する、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項２６】
治療的に有効である４８時間目から８４時間目までの３６時間の時間間隔において、市販のブプレノルフィン参照経皮治療システムを用いた比較試験で測定されたときのブプレノルフィンの皮膚透過速度を提供し、及び／または
治療的に有効である９６時間目から１６８時間目までの７２時間の時間間隔において、市販のブプレノルフィン参照経皮治療システムを用いた比較試験で測定されたときのブプレノルフィンの皮膚透過速度を提供し、及び／または
治療的に有効である７２時間目から１６８時間目までの９６時間の時間間隔において、市販のブプレノルフィン参照経皮治療システムを用いた比較試験で測定されたときのブプレノルフィンの皮膚透過速度を提供し、及び／または
治療的に有効である４８時間目から１６８時間目までの１２０時間の時間間隔において、市販のブプレノルフィン参照経皮治療システムを用いた比較試験で測定されたときのブプレノルフィンの皮膚透過速度を提供する、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項２７】
好ましくは、前記経皮治療システムは、患者の皮膚に３日間超、３．５日間、４日間、または７日間適用される、治療方法で使用するための、好ましくは疼痛を治療する方法で使用するための請求項１〜２６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項２８】
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の経皮治療システムを患者の皮膚に好ましくは３日間超、３．５日間、４日間、または７日間適用することによる治療方法、好ましくは疼痛を治療する方法。
【請求項２９】
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の経皮治療システムの製造方法であって、
１）ブプレノルフィン含有コーティング組成物であって、
ａ）ブプレノルフィンと、
ｂ）カルボン酸と、
ｃ）溶媒と、
を含む、前記ブプレノルフィン含有コーティング組成物を提供する工程と、
２）前記ブプレノルフィン含有コーティング組成物を所望の領域重量を提供するための量で離型ライナーにコーティングする工程と、
３）前記ブプレノルフィン含有コーティング組成物を乾燥させて、前記ブプレノルフィン含有層を提供する工程と、
４）前記ブプレノルフィン含有層を裏地層に積層して、ブプレノルフィン含有層構造を提供する工程と、
５）任意に、工程２及び３に従って活性剤非含有コーティング組成物をコーティングし、乾燥させ、前記ブプレノルフィン含有層の前記離型ライナーを取り除き、前記ブプレノルフィン含有層に追加の皮膚接触層を積層することによって前記追加の皮膚接触層を提供して、所望の放出領域を有するブプレノルフィン含有層構造を提供する工程と、
６）前記ブプレノルフィン含有層構造から個々のシステムを打ち抜く工程と、
７）任意に、裏地層及び活性剤非含有感圧接着剤層を同様に含み、かつブプレノルフィン含有自己接着性層構造の前記個々のシステムよりも大きな活性物質非含有自己接着性層構造を前記個々のシステムに接着させる工程と、
を含み、
少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマー組成物が、工程１における前記ブプレノルフィン含有コーティング組成物に添加されるか、または、追加の皮膚接触層が提供される場合には、工程５における前記活性剤非含有コーティング組成物に、もしくは工程１における前記ブプレノルフィン含有コーティング組成物及び工程５における前記活性剤非含有コーティング組成物の両方に添加され、
好ましくは、前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマー組成物は、酢酸エチルまたはｎ−ヘプタン中のシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤である、前記製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ブプレノルフィンの経皮投与のための経皮治療システム（ＴＴＳ）、その製造プロセス及び使用、ならびにそれを用いた治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
活性成分ブプレノルフィン、すなわち、（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−７−［（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−ヒドロキシブタン−２−イル］−６−メトキシ−４，５−エポキシ−６，１４−エタノモルフィナン−３−オール）（Ｃ29Ｈ41ＮＯ4）は、高い効力を有する部分合成アヘン剤である。４６７．６４ダルトンというそのやや高い分子量にもかかわらず、現在、経皮投与に使用されている。ブプレノルフィンがアシルポリマーマトリックス内に均質に溶解したマトリックス型ＴＴＳである市販のＴＴＳ製品Ｔｒａｎｓｔｅｃ（登録商標）は、最大で４日間（約９６時間）の期間、疼痛のある患者を治療するのに十分にブプレノルフィンを皮膚に送達し、そのため、最大で４日間の期間にわたってＴＴＳの使用を可能とし、固定投薬レジメンで週２回のＴＴＳの交換を可能とする。ＢｕＴｒａｎｓ（登録商標）としても知られている市販のマトリックス型ＴＴＳ製品であるＮｏｒｓｐａｎ（登録商標）は、７日間（約１６８時間）の期間、疼痛のある患者を治療するのに十分にブプレノルフィンを皮膚に送達し、そのため、７日間の期間にわたってＴＴＳの使用を可能とし、固定投薬レジメンで週１回のＴＴＳの交換を可能とする。週２回の交換（約３．５日後）及び週１回の交換（約７日後）は、利便性及び患者のコンプライアンスの観点から特に有益である。よって、鎮痛薬剤の全体的な効力が向上する。しかしながら、長い投与期間は、皮膚刺激性に関連する問題を引き起こし得、これは、ＴＴＳの相当なサイズ（すなわち、放出領域）と組み合わさって問題となり得る。また、長い期間にわたって適切な薬物送達を維持するための十分な駆動力を維持するために必要なＴＴＳ内の多量の過剰な薬物は、コストがかかり、不正使用に供される潜在性を有する。
【０００３】
そのため、ＴＴＳの全体的なサイズ（すなわち、放出領域）ならびに投与前のＴＴＳ中のブプレノルフィンの総量及び適正使用後のＴＴＳ中に残存するブプレノルフィンの量、すなわち、残存量を低減することが望ましい。よって、放出領域当たりの透過速度及びＴＴＳの活性剤利用率は、市販のＴＴＳ製品と比較して少ない量の活性剤を含有するより小さなＴＴＳを用いて、所望の投与期間、例えば、市販のＴＴＳ製品に匹敵する７日間の投与期間にわたって透過速度を提供するために改善される必要がある。
【０００４】
マイクロリザーバＴＴＳの使用は通常、分散した内相に含有されている活性剤がマイクロリザーバＴＴＳの二相性層の外相にわずかにしか溶解せず、マイクロリザーバシステムから皮膚への移行の野望を裏付けているので、単相マトリックス型ＴＴＳと比較して改善された活性剤利用率を特徴とする。マイクロリザーバＴＴＳの問題は、二相性構造の不十分な安定化である。分散した内相は、融合する傾向があり、大きな堆積物は、活性剤を過度に迅速に放出し得、投薬期間の初期に望ましくない高い活性剤の送達（「薬物バースト」としても知られている）及び特により長い投薬期間でのシステムの不具合を提供し得るが、その理由は、初期での活性剤の損失が、投薬期間の後期で駆動力の損失につながるからである。よって、活性剤の透過は予測できず、過度に迅速である場合があり、十分に長くない場合があり、十分に連続的ではない場合がある。
【０００５】
ブプレノルフィンの経皮投与のためのマイクロリザーバＴＴＳに関する特許文献１は、それに含有される堆積物の融着及び対応する堆積物のサイズ増大が、粘度増加物質の使用によって制御され得ることを示している。特許文献１では、粘度増加物質が二相性システムに対する安定化効果を有することが示されたものの、マトリックス層の堆積物は依然として、高いせん断力の下で所定のサイズ増加に供される。よって、そのシステムは依然として、活性剤の放出プロファイルにおける予測不可能な変動の影響を受けやすい場合がある。よって、市販のＴＴＳ製品と比較して改善した放出性能及び改善した活性剤利用率を有し、システムの変動が十分に制御されるＴＴＳを提供することが依然として望ましい。
【０００６】
さらに、ＴＴＳによって提供される透過速度の変動を低減するために、ＴＴＳ、特にＴＴＳの放出領域が、投与期間中、特に７日間などのより長い投与期間中、皮膚と接触したままであることも必要とされる。ＴＴＳ、特に放出領域を提供する活性剤含有層構造の皮膚との不連続的な接触は、投与期間にわたって活性剤の放出の減少及び制御不能をもたらし得る。よって、市販のＴＴＳ製品と比較して改善した放出性能及び改善した活性剤利用率を有するＴＴＳを提供するだけでなく、さらに、活性剤含有層構造の十分なタックを有するＴＴＳを提供することが望ましい。ＴＴＳの記載された有益な特徴の組み合わせを提供することは、化学的及び物理的に安定であり、商業的規模での製造が実行可能であるというＴＴＳの基本的な要件の観点から特に困難である。
【０００７】
よって、ブプレノルフィンの経皮投与のための既知のＴＴＳの欠点を克服するブプレノルフィンの経皮投与のための改善されたＴＴＳが当該技術分野で必要とされている。
【０００８】
本明細書で引用されるすべての参考文献及び刊行物は、すべての目的のためにそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】ＷＯ２０１４／１９５３５２
【発明の概要】
【００１０】
本発明の所定の実施形態の目的は、比較的小さな放出領域を必要とし、かつ投与期間（例えば、約３．５日または約７日）にわたってブプレノルフィン（例えば、ブプレノルフィン塩基）の十分に再現性のある放出を提供する、ブプレノルフィン（例えば、ブプレノルフィン塩基）の経皮投与のためのＴＴＳを提供することである。
【００１１】
本発明の所定の実施形態の目的は、ブプレノルフィン（例えば、ブプレノルフィン塩基）の経皮投与のためのＴＴＳであって、それに含有されている比較的少ない量のブプレノルフィン（例えば、ブプレノルフィン塩基）を必要とし、かつ投与期間（例えば、約３．５日または約７日）にわたってブプレノルフィン（例えば、ブプレノルフィン塩基）の十分に再現性のある放出を提供する、ＴＴＳを提供することである。
【００１２】
本発明の所定の実施形態の目的は、ブプレノルフィンの経皮投与のためのＴＴＳであって、数日間（例えば、約３日間、約３．５日間、約４日間、約５日間、約６日間、または約７日間（１週間に相当する）の疼痛緩和を提供するのに好適である、ＴＴＳを提供することである。
【００１３】
本発明の所定の実施形態の目的は、ＴＴＳの所望の物理的特性（例えば、タック性及び摩耗特性）に負の影響を与えることなく、特に市販のブプレノルフィンＴＴＳと比較してブプレノルフィン含有層構造の有意に減少したタックを提供することなく、市販のブプレノルフィンＴＴＳと比較して所望の投与期間（例えば、７日間）にわたって改善された放出性能を提供するブプレノルフィンの経皮投与のためのＴＴＳを提供することである。
【００１４】
本発明の所定の実施形態の目的は、市販のブプレノルフィンＴＴＳと比較してブプレノルフィン含有層構造の有意に減少したタックを提供することなく、市販のブプレノルフィンＴＴＳと比較して増加した透過速度を提供するブプレノルフィンの経皮投与のためのＴＴＳを提供することである。
【００１５】
本発明の所定の実施形態の目的は、高い活性剤利用率を有する、ブプレノルフィンの経皮投与のためのＴＴＳ、すなわち、投与期間中（例えば、７日間）の十分な放出性能のために高過剰量のブプレノルフィンを必要としないＴＴＳを提供することである。
【００１６】
本発明の所定の実施形態の目的は、ＴＴＳの物理的特性（例えば、タック性及び摩耗特性）に負の影響を与えることなく、特に市販のブプレノルフィンＴＴＳと比較してブプレノルフィン含有層構造の有意に減少したタックを提供することなく、市販のブプレノルフィンＴＴＳと比較して改善された活性剤利用率を提供するブプレノルフィンの経皮投与のためのＴＴＳを提供することである。
【００１７】
本発明の所定の実施形態の目的は、市販のブプレノルフィンＴＴＳと比較してブプレノルフィン含有層構造の有意に減少したタックを提供することなく、市販のブプレノルフィンＴＴＳと比較して増加した透過速度及び改善された活性剤利用率を提供するブプレノルフィンの経皮投与のためのＴＴＳを提供することである。
【００１８】
本発明の所定の実施形態の目的は、市販のブプレノルフィンＴＴＳと比較して、ブプレノルフィン含有層構造の改善された放出性能、改善された活性剤利用率、及び改善された接着特性を提供するブプレノルフィンの経皮投与のためのＴＴＳを提供することである。
【００１９】
本発明の所定の実施形態の目的は、長期間（例えば、７日間）にわたって活性剤の一定の放出を提供するブプレノルフィンの経皮投与のためのＴＴＳを提供することである。
【００２０】
本発明の所定の実施形態の目的は、製造が容易なブプレノルフィンの経皮投与のためのＴＴＳを提供することである。
【００２１】
これらの目的及び他の目的は、一態様によれば、ブプレノルフィン含有層構造を含む、ブプレノルフィンの経皮投与のための経皮治療システムであって、ブプレノルフィン含有層構造は、裏地層と、ブプレノルフィン含有層であって、ブプレノルフィン含有層は、ａ）治療的有効量のブプレノルフィンと、ｂ）カルボン酸とを含む、ブプレノルフィン含有層とを含み、経皮治療システムは、少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む、経皮治療システムに関する本発明によって達成される。
【００２２】
シリコーンアクリルハイブリッドポリマー、ブプレノルフィン（例えば、ブプレノルフィン塩基）及びカルボン酸（例えば、レブリン酸）を含む本発明によるＴＴＳは、一定で連続的なブプレノルフィン送達、放出性能、活性剤利用率、及び接着特性に関して有利な特性を提供することが判明した。特に、本発明によるＴＴＳは、長期間（例えば、７日間）にわたって有利な特性を提供する。
【００２３】
さらなる態様によれば、本発明によるＴＴＳは、疼痛を治療する方法で使用するためのものであり、経皮治療システムは、好ましくは３日間超、約３．５日間、約４日間、約５日間、約６日間、または約７日間、患者の皮膚に適用される。
【００２４】
さらなる態様によれば、本発明は、本発明による経皮治療システムを、特に３日間超、約３．５日間、約４日間、約５日間、約６日間、または約７日間、患者の皮膚に適用することによって疼痛を治療する方法に関する。
【００２５】
さらに別の態様によれば、本発明は、本発明によるブプレノルフィンの経皮投与のための経皮治療システムの製造方法であって、１）ａ）ブプレノルフィンと、ｂ）カルボン酸と、ｃ）溶媒とを含むブプレノルフィン含有コーティング組成物を提供する工程と、２）ブプレノルフィン含有コーティング組成物を所望の領域重量を提供するための量で離型ライナー上にコーティングする工程と、３）ブプレノルフィン含有コーティング組成物を乾燥させて、ブプレノルフィン含有層を提供する工程と、４）ブプレノルフィン含有層を裏地層に積層して、ブプレノルフィン含有層構造を提供する工程と、５）任意に、工程２及び３に従って活性剤非含有コーティング組成物をコーティングし、乾燥させ、ブプレノルフィン含有層の離型ライナーを取り除き、ブプレノルフィン含有層の上に追加の皮膚接触層を積層することによって追加の皮膚接触層を提供して、所望の放出領域を有するブプレノルフィン含有層構造を提供する工程と、６）ブプレノルフィン含有層構造から個々のシステムを打ち抜く工程と、７）任意に、裏地層及び活性剤非含有感圧接着剤層を同様に含み、かつブプレノルフィン含有自己接着性層構造の個々のシステムよりも大きな活性物質非含有自己接着性層構造を個々のシステムに接着させる工程と、を含み、少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマー組成物が、工程１におけるブプレノルフィン含有コーティング組成物に添加されるか、または、追加の皮膚接触層が提供される場合には、工程５における活性剤非含有コーティング組成物に、もしくは工程１におけるブプレノルフィン含有コーティング組成物及び工程５における活性剤非含有コーティング組成物の両方に添加される、製造方法に関する。
【００２６】
定義
本発明の意味の範囲内で、「経皮治療システム」（ＴＴＳ）という用語は、活性剤（例えば、ブプレノルフィン）が経皮送達を介して全身循環に投与されるシステムを指し、任意に存在する離型ライナーを除去した後に患者の皮膚に適用され、かつ活性剤含有層構造及び任意に活性剤含有層構造の上部の上の追加の接着剤オーバーレイ中に治療的有効量の活性剤を含む個々の投薬単位全体を指す。活性剤含有層構造は、離型ライナー（取り外し可能な保護層）上に配置され得、よって、ＴＴＳは、離型ライナーをさらに含み得る。本発明の意味の範囲内で、「ＴＴＳ」という用語は特に、例えば、イオントフォレシスまたはマイクロポレーションを介した活性物質送達を除く経皮送達を提供するシステムを指す。経皮治療システムは、経皮薬物送達システム（ＴＤＤＳ）または経皮送達システム（ＴＤＳ）と称され得る。
【００２７】
本発明の意味の範囲内で、「ブプレノルフィン含有層構造」という用語は、治療的有効量のブプレノルフィンを含有する層構造を指し、裏地層及び少なくとも１つの活性剤含有層を含む。好ましくは、ブプレノルフィン含有層構造は、ブプレノルフィン含有自己接着性層構造である。
【００２８】
本発明の意味の範囲内で、「治療的有効量」という用語は、ＴＴＳによって患者に投与された場合に、疼痛の治療を提供するのに十分なＴＴＳ中の活性剤の量を指す。ＴＴＳは通常、皮膚及び全身循環に実際に提供されるよりも多くの活性物質をシステム内に含有する。この過剰量の活性剤は通常、ＴＴＳから全身循環への送達に十分な駆動力を提供することが必要である。
【００２９】
本発明の意味の範囲内で、「活性物質」、「活性剤」などの用語、及び「ブプレノルフィン」という用語は、任意の薬学的に許容可能な化学的及びモルフォロジー的形態及び物理的状態のブプレノルフィンを指す。これらの形態には、限定されないが、その遊離塩基形態のブプレノルフィン、プロトン化または部分的にプロトン化されたブプレノルフィン、ブプレノルフィン塩、及び特に無機または有機酸の添加によって形成される酸付加塩、例えば、ブプレノルフィン塩酸塩またはブプレノルフィン硫酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、乳酸塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、錯体など、ならびにミクロン化、結晶性及び／または非晶質であり得る粒子の形態のブプレノルフィン、及び前述の形態の任意の混合物が含まれる。ブプレノルフィンは、溶媒などの媒体に含有されている場合、溶解もしくは分散され得るか、または部分的に溶解され、部分的に分散され得る。本発明おいて、ブプレノルフィン塩基は、好ましくは、カルボン酸（例えば、レブリン酸）に溶解して、ポリマーマトリックス中に分散堆積物を形成するブプレノルフィン−カルボン酸溶液を形成する。
【００３０】
ブプレノルフィンがＴＴＳの製造において特定の形態で使用されることが記述されている場合、これは、この形態のブプレノルフィンと、ブプレノルフィン含有層構造の他の成分との間の相互作用、例えば、最終ＴＴＳにおける塩形成または錯体化を除外するものではない。これは、ブプレノルフィンがその遊離塩基形態で含まれる場合であっても、それはプロトン化もしくは部分的にプロトン化された形態または酸付加塩の形態で最終ＴＴＳ中に存在し得、またはそれが塩の形態で含まれる場合、その一部は、最終ＴＴＳ中に遊離塩基として存在し得る。別段示されない限り、特に層構造中のブプレノルフィンの量は、ＴＴＳの製造中にＴＴＳに含まれるブプレノルフィンの量に関し、遊離塩基の形態のブプレノルフィンに基づいて計算される。例えば、ａ）０．１ｍｍｏｌ（４６．７６ｍｇに等しい）のブプレノルフィン塩基またはｂ）０．１ｍｍｏｌ（５０．４１ｍｇに等しい）のブプレノルフィン塩酸塩が製造中にＴＴＳに含まれる場合、層構造中のブプレノルフィンの量は、本発明の意味の範囲内で、いずれの場合でも４６．７６ｍｇ、すなわち、０．１ｍｍｏｌである。
【００３１】
本発明の意味の範囲内で、「粒子」という用語は、個々の粒子を含む固体の粒子状の材料であって、その寸法がその材料と比較して無視できるものを指す。特に、粒子は、非晶質及び結晶性材料を含む、プラスチック／変形可能な固体を含む固体である。
【００３２】
本発明の意味の範囲内で、「分散堆積物」に関して使用される「堆積物」という用語は、二相性マトリックス層内の区別可能な、例えば、視覚的に区別可能な領域を指す。そのような堆積物は、例えば、液滴及び球体である。本発明の意味の範囲内で、液滴という用語は好ましくは、二相性コーティング組成物中の堆積物に使用され、球体という用語は好ましくは、二相性マトリックス層中の堆積物に使用される。堆積物は、顕微鏡の使用によって識別され得る。堆積物のサイズは、必要とされる検出限界に応じて、１０〜４００倍のエンハンスメントファクターで二相性マトリックス層の写真を異なる位置で撮影することによって光学顕微鏡測定によって（例えば、カメラを含むＬｅｉｃａ  ＭＺ１６、例えば、Ｌｅｉｃａ  ＤＳＣ３２０によって）決定され得る。画像分析ソフトウェアを使用することによって、堆積物のサイズが決定され得る。
【００３３】
本発明の意味の範囲内で、堆積物のサイズは、二相性マトリックス層の顕微鏡写真を使用して測定される堆積物の直径を指す。
【００３４】
活性剤送達のためのＴＴＳには、２つの主要な種類、すなわち、マトリックス型ＴＴＳ及びリザーバ型ＴＴＳがある。マトリックス型ＴＴＳにおける活性剤の放出は主に、活性剤自体を含むマトリックスによって制御される。これに対して、リザーバ型ＴＴＳは典型的には、活性剤の放出を制御する速度制御膜を必要とする。原理的には、マトリックス型ＴＴＳも速度制御膜を含有し得る。しかしながら、マトリックス型ＴＴＳは、リザーバ型ＴＴＳと比較して、通常、速度決定膜が不要であり、膜の破断による用量ダンピングが起こり得ない点で有利である。要約すると、マトリックス型経皮治療システム（ＴＴＳ）は、製造の複雑さが少なく、患者による使用が容易で便利である。
【００３５】
本発明の意味の範囲内で、「マトリックス型ＴＴＳ」は、活性物質が高分子担体、すなわち、マトリックス内に均質に溶解及び／または分散したシステムまたは構造であって、活性剤及び任意に残存する成分と共にマトリックス層を形成するものを指す。そのようなシステムでは、マトリックス層は、ＴＴＳからの活性剤の放出を制御する。好ましくは、マトリックス層は、他の層間の封止が必要とされないように、自己支持性となるのに十分な凝集性を有する。したがって、活性剤含有層は、本発明の一実施形態では、活性剤がポリマーマトリックス内に均質に分布した活性剤含有マトリックス層であり得る。所定の実施形態では、活性剤含有マトリックス層は、一緒に積層され得る２つの活性剤含有マトリックス層を含み得る。マトリックス型ＴＴＳは特に、活性物質が感圧接着剤マトリックス内に均質に溶解及び／または分散したシステムを指す「接着剤中薬物」型ＴＴＳの形態であり得る。これに関連して、活性剤含有マトリックス層はまた、活性剤含有感圧接着剤層または活性剤含有感圧接着剤マトリックス層と称され得る。高分子ゲル、例えば、ヒドロゲル内に溶解及び／または分散した活性剤を含むＴＴＳもまた、本発明に従ってマトリックス型のものであるとみなされる。
【００３６】
液体活性剤含有リザーバを有するＴＴＳは、「リザーバ型ＴＴＳ」という用語で称される。そのようなシステムでは、活性剤の放出は好ましくは、速度制御膜によって制御される。特に、リザーバは、裏地層と速度制御膜との間に封止される。したがって、活性剤含有層は、一実施形態では、好ましくは活性剤を含む液体リザーバを含む活性剤含有リザーバ層であり得る。さらに、リザーバ型ＴＴＳは典型的には、皮膚接触層を追加的に含み、リザーバ層及び皮膚接触層は、速度制御膜によって分離され得る。リザーバ層において、活性剤は好ましくは、エタノールもしくは水などの溶媒またはシリコーン油に溶解されている。皮膚接触層は典型的には、接着特性を有する。
【００３７】
リザーバ型ＴＴＳは、本発明の意味の範囲内でマトリックス型のものとして理解されない。しかしながら、薬物輸送及び薬物送達のコンセプトにおいて均質な単相マトリックス型ＴＴＳ及びリザーバ型ＴＴＳとは異なるマトリックス型ＴＴＳ及びリザーバ型ＴＴＳの混合形態であると当該技術分野で考えられているマイクロリザーバＴＴＳ（ポリマー外相中に分散した活性物質含有内相の堆積物（例えば、球体、液滴）を有する二相系）は、本発明の意味の範囲内でマトリックス型であると考えられる。マイクロリザーバ堆積物のサイズは、上述したように光学顕微鏡測定によって決定され得る。いかなる理論にも縛られることを望まないが、堆積物のサイズ及びサイズ分布は、ＴＴＳからの活性剤の送達に影響を及ぼすと考えられる。大きな堆積物は、活性剤を過度に迅速に放出し、投薬期間の初期における望ましくない高い活性剤の送達及びより長い投薬期間のためのシステムの不具合を提供する。
【００３８】
本発明の意味の範囲内で、「活性剤含有層」という用語は、活性剤を含有し、かつ放出領域を提供する層を指す。その用語は、活性剤含有マトリックス層及び活性剤含有リザーバ層を包含する。活性剤含有層が活性剤含有マトリックス層である場合、前記層は、マトリックス型ＴＴＳ内に存在する。ポリマーが感圧接着剤である場合、マトリックス層はまた、追加の皮膚接触層が存在しないように、ＴＴＳの接着剤層を表し得る。代替的に、追加の皮膚接触層が接着剤層として存在し得、及び／または接着剤オーバーレイが提供される。追加の皮膚接触層は典型的には、活性剤を含まないように製造される。しかしながら、濃度勾配のため、活性剤は、平衡に達するまで、時間の経過とともにマトリックス層から追加の皮膚接触層へと移動する。追加の皮膚接触層は、活性剤含有マトリックス層上に存在していてもよく、または膜、好ましくは速度制御膜によって活性剤含有マトリックス層から分離していてもよい。好ましくは、活性剤含有マトリックス層は、追加の皮膚接触層が存在しないように十分な接着特性を有する。活性剤含有層が活性剤含有リザーバ層である場合、前記層は、リザーバ型ＴＴＳ内に存在し、その層は、液体リザーバ中に活性剤を含む。また、接着特性を提供するために、好ましくは追加の皮膚接触層が存在する。好ましくは、速度制御膜は、リザーバ層を追加の皮膚接触層から分離する。追加の皮膚接触層は、活性剤を含まないようにまたは活性剤を含有するように製造され得る。追加の皮膚接触層が活性剤を含まない場合、活性剤は、濃度勾配のため、平衡に達するまで、時間の経過とともにリザーバ層から皮膚接触層へ移動する。また、接着剤オーバーレイが提供され得る。
【００３９】
本明細書で使用される場合、活性剤含有層は好ましくは、活性剤含有マトリックス層であり、それは最終固化層と称される。好ましくは、活性剤含有マトリックス層は、本明細書に記載されているような溶媒含有コーティング組成物をコーティングし、乾燥させた後に得られる。代替的に、活性剤含有マトリックス層は、溶融コーティング及び冷却の後に得られる。活性剤含有マトリックス層はまた、所望の領域重量を提供するために、同じ組成物の２つ以上のそのような固化層（例えば、乾燥または冷却層）を積層することによって製造され得る。マトリックス層は、自己接着性（感圧接着剤マトリックス層の形態）であり得るか、またはＴＴＳは、十分なタックを提供するために感圧接着剤の追加の皮膚接触層を含み得る。好ましくは、マトリックス層は、感圧接着剤マトリックス層である。任意に、接着剤オーバーレイが存在し得る。
【００４０】
本発明の意味の範囲内で、「感圧接着剤」（「ＰＳＡ」とも略される）という用語は、特に指圧で接着し、永久的に粘着性であり、強い保持力を発揮し、残留物を残すことなく滑らかな表面から除去可能であるべき材料を指す。感圧接着剤層は、皮膚と接触している場合、「自己接着性」であり、すなわち、典型的には皮膚への固定のためのさらなる補助が必要とされないように皮膚への接着性を提供する。「自己接着性」層構造は、感圧接着剤マトリックス層の形態または追加の層の形態で提供され得る皮膚接触用の感圧接着剤層、すなわち、感圧接着剤皮膚接触層を含む。接着剤オーバーレイは、接着性を高めるために依然として採用され得る。感圧接着剤の感圧接着特性は、使用されるポリマーまたはポリマー組成物に依存する。
【００４１】
本発明の意味の範囲内で、「シリコーンアクリルハイブリッドポリマー」という用語は、シリコーン亜種及びアクリレート亜種の繰り返し単位を含む重合生成物を指す。よって、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、シリコーン相及びアクリル相を含む。「シリコーンアクリルハイブリッド」という用語は、シリコーンベースの亜種及びアクリレートベースの亜種の単純な混和物を超えるものを示すことが意図されている。代わりに、その用語は、一緒に重合されたシリコーンベースの亜種及びアクリレートベースの亜種を含む重合ハイブリッド種を示す。本発明で使用されるハイブリッドポリマーの文脈において、アクリレート及びアクリルという用語が一般に互換的に使用されるので、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーはまた、「シリコーンアクリレートハイブリッドポリマー」と称され得る。
【００４２】
本発明の意味の範囲内で、「シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤」という用語は、感圧接着剤の形態のシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを指す。シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤は、例えば、ＥＰ２５９９８４７及びＷＯ２０１６／１３０４０８に記載されている。シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤の例には、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇによってｎ−ヘプタンまたは酢酸エチル中で製造及び供給されるＰＳＡシリーズ７−６１００及び７−６３００（７−６１０Ｘ及び７−６３０Ｘ；Ｘ＝１  ｎ−ヘプタンベース／Ｘ＝２  酢酸エチルベース）が含まれる。シリコーンアクリルハイブリッドＰＳＡが供給される溶媒に応じて、シリコーンまたはアクリルの連続的な外部相及び対応する不連続的な内部相を提供するシリコーン相及びアクリル相の配置が異なることが判明した。シリコーンアクリルハイブリッドＰＳＡがｎ−ヘプタン中で供給される場合、組成物は、連続的なシリコーン外部相及び不連続的なアクリル内部相を含有する。シリコーンアクリルハイブリッドＰＳＡ組成物が酢酸エチル中で供給される場合、組成物は、連続的なアクリル外部相及び不連続的なシリコーン内部相を含有する。
【００４３】
本発明の意味の範囲内で、「非ハイブリッドポリマー」という用語は、ハイブリッド種を含まないポリマーと同義で使用される。好ましくは、非ハイブリッドポリマーは、感圧接着剤（例えば、シリコーンまたはアクリレートベースの感圧接着剤）である。
【００４４】
本発明の意味の範囲内で、「アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物」という用語は、シリコーン樹脂、シリコーンポリマー、及び前記アクリレートまたはメタクリレート官能基を提供するケイ素含有封止剤の縮合反応生成物を含む。アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物は、アクリレート官能基のみ、メタクリレート官能基のみ、またはアクリレート官能基及びメタクリレート官能基の両方を含み得ることを理解されたい。
【００４５】
本明細書で使用される場合、活性剤含有マトリックス層は、少なくとも１つのポリマーに溶解または分散した活性剤を含有する、または少なくとも１つのポリマーに堆積物（特に液滴）の形態で分散した活性剤−溶媒混合物を形成するために溶媒に溶解した活性剤を含有する層である。好ましくは、少なくとも１つのポリマーは、ポリマーベースの感圧接着剤（例えば、シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤）である。本発明の意味の範囲内で、「感圧接着剤層」という用語は、フィルム上にコーティングし、溶媒を蒸発させた後、溶媒含有接着剤コーティング組成物から得られる感圧接着剤層を指す。
【００４６】
本発明の意味の範囲内で、「皮膚接触層」という用語は、投与中に患者の皮膚と直接接触する活性剤含有層構造に含まれる層を指す。これは活性剤含有層であり得る。ＴＴＳが追加の皮膚接触層を含む場合、活性剤含有層構造の他の層は、皮膚に接触せず、必ずしも自己接着特性を有するものではない。上で概説したように、活性剤含有層に付着した追加の皮膚接触層は、時間の経過とともに活性剤の一部を吸収し得る。追加の皮膚接触層及び活性剤含有層のサイズは通常、同延であり、放出領域に相当する。しかしながら、追加の皮膚接触層の領域はまた、活性剤含有層の領域よりも大きい場合がある。そのような場合、放出領域は、依然として、活性剤含有層の領域を指す。
【００４７】
本発明の意味の範囲内で、「領域重量」という用語は、ｇ／ｍ2で提供される特定の層、例えば、マトリックス層の乾燥重量を指す。領域重量値は、製造上の変動のため、±１０％、好ましくは±７．５％の許容誤差の対象である。
【００４８】
別段示されない場合、「％」は重量％を指す。
【００４９】
本発明の意味の範囲内で、「ポリマー」という用語は、１種以上のモノマーを重合することによって得られるいわゆる繰り返し単位からなる任意の物質を指し、１種類のモノマーからなるホモポリマー及び２種類以上のモノマーからなるコポリマーを含む。ポリマーは、線状ポリマー、星型ポリマー、櫛状ポリマー、ブラシ型ポリマーなどの任意の構造であって、コポリマーの場合には任意のモノマー配列、例えば、交互、統計的、ブロックコポリマー、またはグラフトポリマーのものであり得る。最小分子量は、ポリマーの種類に応じて変化し、当業者に知られている。ポリマーは、例えば、２０００ダルトンを超え、好ましくは５０００ダルトンを超え、より好ましくは１０，０００ダルトンを超える分子量を有し得る。これに対応して、２０００ダルトン未満、好ましくは５０００ダルトン未満、またはより好ましくは１０，０００ダルトン未満の分子量を有する化合物は通常、オリゴマーと称される。
【００５０】
本発明の意味の範囲内で、「架橋剤」という用語は、ポリマー内に含有されている官能基を架橋することができる物質を指す。
【００５１】
本発明の意味の範囲内で、「接着剤オーバーレイ」という用語は、活性剤を含まず、活性剤含有構造よりも領域が大きく、かつ皮膚に接着する追加の領域を提供するが、活性剤の放出領域を提供しない自己接着性層構造を指す。それにより、ＴＴＳの全体的な接着特性が向上する。接着剤オーバーレイは、閉鎖性または非閉鎖性の特性を提供し得る裏地層及び接着剤層を含む。好ましくは、接着剤オーバーレイの裏地層は、非閉鎖特性を提供する。
【００５２】
本発明の意味の範囲内で、「裏地層」という用語は、活性剤含有層を支持するか、または接着剤オーバーレイの裏地を形成する層を指す。ＴＴＳ中の少なくとも１つの裏地層、及び通常は活性剤含有層の裏地層は、保存及び投与の期間中、層に含有されている活性剤に対して実質的に不透過性であり、よって、規制要件に従って活性損失または交差汚染を防止する。好ましくは、裏地層はまた、水及び水蒸気に対して実質的に不透過性であることを意味する閉鎖性である。裏地層のための好適な材料には、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリエチレン（ＰＥ）、エチレン酢酸ビニル−コポリマー（ＥＶＡ）、ポリウレタン、及びそれらの混合物が含まれる。よって、好適な裏地層は、例えば、ＰＥＴ積層体、ＥＶＡ−ＰＥＴ積層体及びＰＥ−ＰＥＴ積層体である。織布または不織布の裏地層も好適である。
【００５３】
本発明によるＴＴＳは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ皮膚透過試験で測定されるような所定のパラメータを特徴とし得る。
【００５４】
別段示されない場合、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ透過試験は、８００μｍの厚さ及び無傷の表皮を有するデルマトーム化分層ヒト皮膚を用いて、受容体媒体としてリン酸緩衝液ｐＨ５．５（０．１％アジ化生理食塩水を有する３２℃）を用いて実施される。受容体媒体に透過した活性物質の量は、サンプル体積を取得することによってＵＶ光度検出器を用いて有効なＨＰＬＣ法を使用して規則的間隔で決定される。受容体媒体は、サンプル体積を取得する場合に新鮮な媒体で完全にまたは部分的に置き換えられ、透過した活性物質の測定量は、最後の２つのサンプリングポイント間に透過した量に関し、それまでに透過した総量に関するものではない。
【００５５】
よって、本発明の意味の範囲内で、「透過量」というパラメータは、μｇ／ｃｍ2で提供され、所定の経過時間でのサンプル間隔において透過した活性物質の量に関する。例えば、受容体媒体に透過した活性物質の量が、例えば、０、８、２４、３２、４８及び７２時間目で測定された上述されるｉｎ  ｖｉｔｒｏ透過試験において、活性物質の「透過量」は、例えば、３２時間目から４８時間目のサンプル間隔について提供され得、４８時間目における測定結果に対応し、この場合、受容体媒体は、３２時間目で完全に交換されている。
【００５６】
透過量はまた、所定の時点で透過した活性物質の累積量に相当する「累積透過量」として提供され得る。例えば、受容体媒体に透過した活性物質の量が、例えば、０、８、２４、３２、４８及び７２時間目で測定された上述されるｉｎ  ｖｉｔｒｏ透過試験において、４８時間目における活性物質の「累積透過量」は、０時間目から８時間目、８時間目から２４時間目、２４時間目から３２時間目、及び３２時間目から４８時間目の透過量の合計に相当する。
【００５７】
本発明の意味の範囲内で、所定の経過時間における所定のサンプル間隔の「皮膚透過速度」というパラメータは、μｇ／ｃｍ2−ｈｒで提供され、μｇ／ｃｍ2で上述されるインビトロ透過試験によって測定される前記サンプル間隔における透過量を前記サンプル間隔の時間で除算することにより計算される。例えば、受容体媒体に透過した活性物質の量が、例えば、０、８、２４、３２、４８及び７２時間目で測定された上述されるｉｎ  ｖｉｔｒｏ透過試験における皮膚透過速度では、４８時間目における「皮膚透過速度」は、３２時間目から４８時間目のサンプル間隔における透過量を１６時間で除算したものとして計算される。
【００５８】
「累積皮膚透過速度」は、累積透過量を経過時間で除算することによってそれぞれの累積透過量から計算され得る。例えば、受容体媒体に透過した活性物質の量が、例えば、０、８、２４、３２、４８及び７２時間目で測定された上述されるｉｎ  ｖｉｔｒｏ透過試験において、４８時間目における「累積皮膚透過速度」は、別段示されない限り、４８時間目における累積透過量（上記参照）を４８時間で除算したものとして計算される。累積皮膚透過速度がラグタイムを考慮する場合、経過時間はラグタイム分短くしなければならない。例えば、「２４時間のラグタイムを考慮した１６８時間にわたる累積皮膚透過速度」は、１６８時間目における累積透過量（上記参照）を１４４時間（１６８時間−２４時間のラグタイム）で除算したものとして計算される。
【００５９】
本発明の意味の範囲内で、「放出性能」という用語は、「透過量」、「累積透過量」、「皮膚透過速度」及び「累積皮膚透過速度」などの１ｃｍ2当たりの活性剤の放出を表すパラメータを指す。
【００６０】
本発明の意味の範囲内で、「活性剤利用率」という用語は、所定の経過時間後、例えば、１６８時間後の累積透過量を活性剤の初期装填で除算したものを指す。
【００６１】
本発明の意味の範囲内で、「透過量」及び「皮膚透過速度」（ならびに「累積透過量」及び「累積皮膚透過速度」）という上記パラメータは、少なくとも３回のｉｎ  ｖｉｔｒｏ透過試験実験から計算された平均値を指す。別段示さない場合、これらの平均値の標準偏差（ＳＤ）は、式：
【数１】
2021517569.tif 000003
（式中、ｎは、サンプルサイズであり、
【数２】
2021517569.tif 000004
は、観察された値であり、
【数３】
2021517569.tif 000005
は、観察された値の平均値である）を使用して計算される、補正されたサンプル標準偏差を指す。
【００６２】
本発明の意味の範囲内で、「長期間」という用語は、少なくとももしくは約７２時間（３日）、少なくとももしくは約８４時間（３．５日）、少なくとももしくは約９６時間（４日）、少なくとももしくは約１２０時間（５日）、少なくとももしくは約１４４時間（６日）、または少なくとももしくは約１６８時間（７日）の期間に関する。
【００６３】
本発明の意味の範囲内で、「室温」という用語は、実験が行われる実験室内で屋内で見られる変更していない温度を指し、通常、１５〜３５℃、好ましくは約１８〜２５℃の範囲内にある。
【００６４】
本発明の意味の範囲内で、「患者」という用語は、治療の必要性を示唆する特定の１つのまたは複数の症状の臨床兆候を呈した対象、病態に対して防止的または予防的に治療される対象、または治療すべき病態の診断を受けた対象を指す。
【００６５】
本発明の意味の範囲内で、「コーティング組成物」という用語は、乾燥してマトリックス層を形成するために裏地層または離型ライナー上にコーティングされ得る、溶媒中のマトリックス層のすべての成分を含む組成物を指す。
【００６６】
本発明の意味の範囲内で、「感圧接着剤組成物」という用語は、少なくとも溶媒（例えば、ｎ−ヘプタンまたは酢酸エチル）と混合した感圧接着剤を指す。
【００６７】
本発明の意味の範囲内で、「溶解する」という用語は、裸眼で見えるような透明でいかなる粒子も含有しない溶液を得るプロセスを指す。
【００６８】
本発明の意味の範囲内で、「溶媒」という用語は、好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、塩化メチレン、ヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン及びそれらの混合物などの揮発性有機液体である任意の液体物質を指す。
【００６９】
本発明の意味の範囲内で、「粘度増加物質」という用語は、ブプレノルフィンとカルボン酸との混合物に添加した場合に、混合物の粘度を増加させる物質を指す。
【００７０】
本発明の意味の範囲内で、「可溶性ポリビニルピロリドン」という用語は、少なくともエタノール中に、好ましくは水、ジエチレングリコール、メタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、クロロホルム、塩化メチレン、２−ピロリドン、マクロゴール４００、１，２プロピレングリコール、１，４ブタンジオール、グリセロール、トリエタノールアミン、プロピオン酸及び酢酸中にも１０％を超えて可溶性である、ポビドンとしても知られるポリビニルピロリドンを指す。市販されているポリビニルピロリドンの例には、ＢＡＳＦによって供給されるＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１２ＰＦ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１７ＰＦ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）２５、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０及びＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）９０Ｆ、またはポビドンＫ９０Ｆが含まれる。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）の異なるグレードは、ポリビニルピロリドングレードの平均分子量を反映したＫ値に関して定義されている。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１２ＰＦは、１２の公称Ｋ値に相当する１０．２〜１３．８のＫ値の範囲を特徴とする。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１７ＰＦは、１７の公称Ｋ値に相当する１５．３〜１８．４のＫ値の範囲を特徴とする。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）２５は、２５の公称Ｋ値に相当する２２．５〜２７．０のＫ値の範囲を特徴とする。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０は、３０の公称Ｋ値に相当する２７．０〜３２．４のＫ値の範囲を特徴とする。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）９０Ｆは、９０の公称Ｋ値に相当する８１．０〜９７．２のＫ値の範囲を特徴とする。好ましいＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）グレードは、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１２ＰＦ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０及びＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）９０Ｆであり、特に好ましくはＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）９０Ｆである。
【００７１】
本発明の意味の範囲内で、「Ｋ値」という用語は、「ポビドン」についての欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ）及びＵＳＰモノグラフに従って水中のポリビニルピロリドンの相対粘度から計算される値を指す。
【図面の簡単な説明】
【００７２】
【図１ａ】１６８時間の時間間隔にわたる実施例１ａ〜ｃならびに比較例１及び２の皮膚透過速度を示している。
【図１ｂ】１６８時間の時間間隔にわたる実施例１ａ〜ｃならびに比較例１及び２の累積透過量を示している。
【図２ａ】１６８時間の時間間隔にわたる実施例２ｂ及び２ｃならびに比較例１及び２の皮膚透過速度を示している。
【図２ｂ】１６８時間の時間間隔にわたる実施例２ｂ及び２ｃならびに比較例１及び２の累積透過量を示している。
【図３ａ】１６８時間の時間間隔にわたる実施例３ｂ及び比較例１の皮膚透過速度を示している。
【図３ｂ】１６８時間の時間間隔にわたる実施例３ｂ及び比較例１の累積透過量を示している。
【図４ａ】１６８時間の時間間隔にわたる実施例４ａ〜ｃ及び比較例１の皮膚透過速度を示している。
【図４ｂ】１６８時間の時間間隔にわたる実施例４ａ〜ｃ及び比較例１の累積透過量を示している。
【図５ａ】１６８時間の時間間隔にわたる実施例５ａ〜ｄ及び比較例１の皮膚透過速度を示している。
【図５ｂ】１６８時間の時間間隔にわたる実施例５ａ〜ｄ及び比較例１の累積透過量を示している。
【図６ａ】１６８時間の時間間隔にわたる実施例６ａ及び６ｂならびに比較例１の皮膚透過速度を示している。
【図６ｂ】１６８時間の時間間隔にわたる実施例６ａ及び６ｂならびに比較例１の累積透過量を示している。
【図７ａ】１６８時間の時間間隔にわたる実施例７ａ及び７ｂならびに比較例１の皮膚透過速度を示している。
【図７ｂ】１６８時間の時間間隔にわたる実施例７ａ及び７ｂならびに比較例１の累積透過量を示している。
【図８ａ】比較例２のブプレノルフィン含有層の例示的な顕微鏡写真である。
【図８ｂ】実施例１ａのブプレノルフィン含有層の例示的な顕微鏡写真である。
【図８ｃ】実施例１ｂのブプレノルフィン含有層の例示的な顕微鏡写真である。
【図８ｄ】実施例２ａのブプレノルフィン含有層の例示的な顕微鏡写真である。
【図８ｅ】実施例２ｂのブプレノルフィン含有層の例示的な顕微鏡写真である。
【図８ｆ】実施例３ｂのブプレノルフィン含有層の例示的な顕微鏡写真である。
【図８ｇ】実施例４ａのブプレノルフィン含有層の例示的な顕微鏡写真である。
【図８ｈ】実施例４ｂのブプレノルフィン含有層の例示的な顕微鏡写真である。
【図８ｉ】実施例４ｃのブプレノルフィン含有層の例示的な顕微鏡写真である。
【図８ｊ】比較例１のブプレノルフィン含有層の例示的な顕微鏡写真である。
【図９】比較例２、実施例１ａ〜ｃ、２ｂ〜ｃ、３ｂ、４ａ〜ｃ、５ａ〜ｄ、６ａ〜ｂ、及び７ａ〜ｂの比較例１と比較したタックの測定結果、活性剤の累積透過量及び活性剤利用率の結果を示している。
【発明を実施するための形態】
【００７３】
ＴＴＳ構造
本発明は、ブプレノルフィン含有層構造を含む、ブプレノルフィンの経皮投与のための経皮治療システムに関する。
【００７４】
本発明によるブプレノルフィン含有層構造は、Ａ）裏地層及びＢ）ブプレノルフィン含有層を含み、ブプレノルフィン含有層は、ａ）治療的有効量のブプレノルフィン及びｂ）カルボン酸を含む。ブプレノルフィン含有層構造は好ましくは、ブプレノルフィン含有自己接着性層構造である。
【００７５】
本発明によれば、経皮治療システムはまた、少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む。
【００７６】
よって、第１の態様では、本発明は、ブプレノルフィン含有層構造を含む、ブプレノルフィンの経皮投与のための経皮治療システムであって、
ブプレノルフィン含有層構造は、
Ａ）裏地層と、
Ｂ）ブプレノルフィン含有層であって、
そのブプレノルフィン含有層は、
ａ）治療的有効量のブプレノルフィンと、
ｂ）カルボン酸と、
を含む、ブプレノルフィン含有層と、
を含み、
経皮治療システムは、少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む、経皮治療システムに関する。
【００７７】
裏地層は特に、実質的にブプレノルフィン不透過性である。さらに、裏地層は、上で概説したように閉鎖性であることが好ましい。
【００７８】
ブプレノルフィン含有層は、裏地層とブプレノルフィン含有層との間にさらなる層が存在しないように裏地層に直接付着され得る。
【００７９】
本発明によるＴＴＳは、マトリックス型ＴＴＳまたはリザーバ型ＴＴＳであり得、好ましくはマトリックス型ＴＴＳである。本発明の所定の好ましい実施形態では、ＴＴＳは、マイクロリザーバＴＴＳである。
【００８０】
本発明によるブプレノルフィン含有層構造は通常、取り外し可能な保護層（離型ライナー）上に配置され、それは患者の皮膚の表面への適用の直前に除去される。よって、ＴＴＳは、離型ライナーをさらに含み得る。このように保護されたＴＴＳは通常、ブリスターパックまたはシーム封止パウチ内に保存される。包装は、子供にとって安全であり、及び／または高齢者に優しいものであり得る。
【００８１】
本発明の所定の実施形態では、ブプレノルフィン含有層構造は、好ましくは反転プローブ機を使用する接着剤の感圧タックのための標準的試験法（ＡＳＴＭ  Ｄ２９７９−０１；２００９年再承認）に従って決定して、０．６Ｎ〜８．０Ｎ、好ましくは０．８Ｎを超え８．０Ｎ以下、または０．９Ｎ〜８．０Ｎ、または０．９Ｎを超え８．０Ｎ以下、または１．２Ｎ〜６．０Ｎ、または１．２Ｎを超え６．０Ｎ以下のタックを提供し、経皮治療システムのサンプルは、試験の前におよそ室温（２３±２℃）及びおよそ５０％ｒｈ（相対湿度）で制御された条件下で２４時間平衡化された。
【００８２】
本発明の所定の実施形態では、ブプレノルフィン含有層構造は、好ましくはアルミニウム試験プレート及び９０°の引張角度を用いる引張強度試験機を使用して決定して、約２Ｎ／２５ｍｍ〜約１６Ｎ／２５ｍｍ、好ましくは約３．５Ｎ／２５ｍｍ〜約１５Ｎ／２５ｍｍ、より好ましくは約４Ｎ／２５ｍｍ〜約１５Ｎ／２５ｍｍの接着力を提供し、経皮治療システムのサンプルは、試験の前におよそ室温（２３±２℃）及びおよそ５０％ｒｈ（相対湿度）で制御された条件下で２４時間平衡化され、２５ｍｍの固定幅を有する断片に切断される。
【００８３】
本発明の一実施形態では、ブプレノルフィン含有層は、ブプレノルフィン含有感圧接着剤層であり、皮膚接触層を表す。すなわち、ブプレノルフィン含有層構造は、ブプレノルフィン含有層に付着した追加の皮膚接触層を含まない。これに関連して、ブプレノルフィン含有層は好ましくは、自己接着性のブプレノルフィン含有マトリックス層である。ブプレノルフィン含有層構造の自己接着特性は好ましくは、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーによって提供される。よって、本発明の好ましい実施形態では、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤である。本発明によるシリコーンアクリルハイブリッドポリマーのさらなる詳細は、以下にさらに提供される。
【００８４】
本発明の別の実施形態では、ブプレノルフィン含有層構造は、ブプレノルフィン含有層上にＣ）皮膚接触層をさらに含む。皮膚接触層は好ましくは、自己接着性であり、接着特性を提供する。
【００８５】
一実施形態では、少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、ブプレノルフィン含有層が、ａ）治療的有効量のブプレノルフィン、ｂ）カルボン酸、及びｃ）少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含むようにブプレノルフィン含有層に含有されており、ブプレノルフィン含有層構造は、ブプレノルフィン含有層上にＣ）皮膚接触層をさらに含む。皮膚接触層はまた、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含有し得る。よって、本発明の一実施形態では、ブプレノルフィン含有層構造は、ブプレノルフィン含有層上にＣ）皮膚接触層をさらに含み、少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、ブプレノルフィン含有層及び皮膚接触層の両方に含有されている。
【００８６】
本発明のさらに別の実施形態では、ブプレノルフィン含有層構造は、ブプレノルフィン含有層上にＣ）皮膚接触層をさらに含み、皮膚接触層は、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含まない。
【００８７】
本発明のさらに別の実施形態では、ブプレノルフィン含有層構造は、ブプレノルフィン含有層上にＣ）皮膚接触層をさらに含み、少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、皮膚接触層に含有されており、ブプレノルフィン含有層は、非ハイブリッドポリマーを含む。
【００８８】
本発明の一実施形態では、ブプレノルフィン含有層と追加の皮膚接触層との間に少なくとも１つの追加の層があり得る。しかしながら、追加の皮膚接触層は、ブプレノルフィン含有層に付着されていることが好ましい。
【００８９】
少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーがブプレノルフィン含有層及び皮膚接触層に含有されている場合、ブプレノルフィン含有層に含有されている少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、皮膚接触層に含有されている少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーと同じであり得る。しかしながら、ブプレノルフィン含有層に含有されている少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーはまた、皮膚接触層に含有されている少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーと比較して異なり得る。
【００９０】
本発明の所定の実施形態によれば、ＴＴＳは、接着剤オーバーレイをさらに含み得る。この接着剤オーバーレイは特に、ブプレノルフィン含有構造よりも領域が大きく、経皮治療システム全体の接着特性を向上させるためにそれに付着され得る。前記接着剤オーバーレイは、裏地層及び接着剤層を含む。接着剤オーバーレイは、皮膚に接着する追加の領域を提供するが、ブプレノルフィンの放出領域に対しては追加しない。接着剤オーバーレイは、シリコーンアクリルハイブリッドポリマー、アクリルポリマー、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、スチレン−イソプレン−スチレンコポリマーをベースとするポリマー、及びそれらの混合物からなる群から選択される自己接着性ポリマーまたは自己接着性ポリマー混合物を含み、これらは、ブプレノルフィン含有層構造に含まれる任意のポリマーまたはポリマー混合物と同一または異なり得る。一実施形態では、ＴＴＳは、ブプレノルフィン含有層構造の上部の上に接着剤オーバーレイを含まない。
【００９１】
投薬量に基づいて、ＴＴＳの放出領域は、１〜４０ｃｍ2、好ましくは約１〜約４．８ｃｍ2、または約３〜約９．５ｃｍ2、または約６〜約１９ｃｍ2、または約１２〜約２８．５ｃｍ2、または約１６〜約３８ｃｍ2の範囲である。
【００９２】
１つの特定の実施形態では、本発明は、ブプレノルフィン含有層構造を含む、ブプレノルフィンの経皮投与のための経皮治療システムであって、ブプレノルフィン含有層構造は、
Ａ）裏地層と、
Ｂ）ブプレノルフィン含有層であって、そのブプレノルフィン含有層は、
ａ）ブプレノルフィン含有層を基準として、３〜１５重量％の量のブプレノルフィンと、
ｂ）ブプレノルフィン含有層を基準として、３〜１５重量％の量のレブリン酸と、
ｃ）ブプレノルフィン含有層を基準として、約３０％〜約８５重量％の量の、連続的なアクリル外部相及び不連続的なシリコーン内部相を含有するシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤と、
を含む、ブプレノルフィン含有層と、
を含み、
ブプレノルフィン含有層は、ブプレノルフィン及びレブリン酸を含む内相を有し、かつシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤を含む外相を有するブプレノルフィン含有二相性マトリックス層であり、内相は、外相中に分散堆積物を形成し、好ましくは、ブプレノルフィン含有二相性マトリックス層は、皮膚接触層である、経皮治療システムに関する。
【００９３】
別の特定の実施形態では、本発明は、ブプレノルフィン含有層構造を含む、ブプレノルフィンの経皮投与のための経皮治療システムであって、ブプレノルフィン含有層構造は、
Ａ）裏地層と、
Ｂ）ブプレノルフィン含有層であって、そのブプレノルフィン含有層は、
ａ）治療的有効量のブプレノルフィンと、
ｂ）レブリン酸と、
ｃ）シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤と、
ｄ）ポリシロキサンをベースとする非ハイブリッド感圧接着剤と、
を含む、ブプレノルフィン含有層と、
を含み、
非ハイブリッドポリマー及びシリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、０．５：１〜２：１の量比でブプレノルフィン含有層に含有されており、ブプレノルフィン含有層は、ブプレノルフィン及びレブリン酸を含む内相を有し、かつシリコーンアクリルハイブリッドポリマー及び非ハイブリッドポリマーを含む外相を有するブプレノルフィン含有二相性マトリックス層であり、内相は、外相中に分散堆積物を形成し、好ましくは、ブプレノルフィン含有二相性マトリックス層は、皮膚接触層である、経皮治療システムに関する。
【００９４】
別の特定の実施形態では、本発明は、ブプレノルフィン含有層構造を含む、ブプレノルフィンの経皮投与のための経皮治療システムであって、ブプレノルフィン含有層構造は、
Ａ）裏地層と、
Ｂ）ブプレノルフィン含有層であって、そのブプレノルフィン含有層は、
ａ）治療的有効量のブプレノルフィンと、
ｂ）レブリン酸と、
ｃ）シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤と、
ｄ）非ハイブリッド感圧接着剤と、
ｅ）可溶性ポリビニルピロリドンと、
を含む、ブプレノルフィン含有層と、
を含み、
ブプレノルフィン含有層は、ブプレノルフィン、レブリン酸、及び可溶性ポリビニルピロリドンを含む内相を有し、かつシリコーンアクリルハイブリッドポリマー及び非ハイブリッドポリマーを含む外相を有するブプレノルフィン含有二相性マトリックス層であり、内相は、外相中に分散堆積物を形成し、好ましくは、ブプレノルフィン含有二相性マトリックス層は、皮膚接触層である、経皮治療システムに関する。
【００９５】
別の特定の実施形態では、本発明は、ブプレノルフィン含有層構造を含む、ブプレノルフィンの経皮投与のための経皮治療システムであって、ブプレノルフィン含有層構造は、
Ａ）裏地層と、
Ｂ）ブプレノルフィン含有層であって、そのブプレノルフィン含有層は、
ａ）治療的有効量のブプレノルフィンと、
ｂ）レブリン酸と、
ｃ）非ハイブリッド感圧接着剤、好ましくはポリシロキサンまたはアクリレートをベースとする非ハイブリッド感圧接着剤と、
を含む、ブプレノルフィン含有層と、
Ｃ）少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤を含む、ブプレノルフィン含有層上の皮膚接触層と、
を含み、
ブプレノルフィン含有層は、ブプレノルフィン及びレブリン酸を含む内相を有し、かつ非ハイブリッド感圧接着剤を含む外相を有するブプレノルフィン含有二相性マトリックス層であり、内相は、外相中に分散堆積物を形成する、経皮治療システムに関する。
【００９６】
別の特定の実施形態では、本発明は、ブプレノルフィン含有層構造を含む、ブプレノルフィンの経皮投与のための経皮治療システムであって、ブプレノルフィン含有層構造は、
Ａ）裏地層と、
Ｂ）ブプレノルフィン含有層であって、そのブプレノルフィン含有層は、
ａ）治療的有効量のブプレノルフィンと、
ｂ）レブリン酸と、
ｃ）少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーと、
を含む、ブプレノルフィン含有層と、
Ｃ）少なくとも１つの非ハイブリッド感圧接着剤、好ましくはポリシロキサンまたはアクリレートをベースとする非ハイブリッド感圧接着剤を含む、ブプレノルフィン含有層上の皮膚接触層と、
を含み、
ブプレノルフィン含有層は、ブプレノルフィン及びレブリン酸を含む内相を有し、かつ少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む外相を有するブプレノルフィン含有二相性マトリックス層であり、内相は、外相中に分散堆積物を形成する、経皮治療システムに関する。
【００９７】
別の特定の実施形態では、本発明は、ブプレノルフィン含有層構造を含む、ブプレノルフィンの経皮投与のための経皮治療システムであって、ブプレノルフィン含有層構造は、
Ａ）裏地層と、
Ｂ）ブプレノルフィン含有二相性マトリックス層であって、そのブプレノルフィン含有二相性マトリックス層は、
ａ）治療的有効量のブプレノルフィンと、
ｂ）レブリン酸と、
ｃ）少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーと、
を含む、ブプレノルフィン含有二相性マトリックス層と、
Ｃ）少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤を含む、ブプレノルフィン含有層上の皮膚接触層と、
を含み、
ブプレノルフィン含有層は、ブプレノルフィン及びレブリン酸を含む内相を有し、かつ少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む外相を有するブプレノルフィン含有二相性マトリックス層であり、内相は、外相中に分散堆積物を形成する、経皮治療システムに関する。
【００９８】
本発明によるＴＴＳは、１つ以上の抗酸化剤をさらに含み得る。好適な抗酸化剤は、メタ亜硫酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、トコフェロール及びそのエステル、アスコルビン酸、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールまたはプロピルガレート、好ましくはメタ亜硫酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル及びトコフェロールである。抗酸化剤は、好ましくはブプレノルフィン含有層の約０．００１〜約０．５％の量でブプレノルフィン含有層中に好都合に存在し得る。
【００９９】
本発明によるＴＴＳは、上記の成分に加えて、例えば、架橋剤、可溶化剤、充填剤、粘着付与剤、フィルム形成剤、可塑剤、安定化剤、軟化剤、スキンケア用物質、透過促進剤、ｐＨ調整剤、及び防腐剤の群からの少なくとも１つのさらなる賦形剤または添加剤をさらに含み得る。一般に、本発明によれば、追加の賦形剤または添加剤は必要とされないことが好ましい。よって、ＴＴＳは、低い複雑さの組成を有する。所定の実施形態では、さらなる添加剤（例えば、粘着付与剤）は、ＴＴＳ中に存在しない。
【０１００】
ブプレノルフィン含有層
上でより詳細に概説したように、本発明によるＴＴＳは、ブプレノルフィン含有層を含むブプレノルフィン含有層構造を含む。本発明によるブプレノルフィン含有層は、治療的有効量のブプレノルフィン及びカルボン酸を含む。
【０１０１】
ブプレノルフィン含有層は、ブプレノルフィン含有マトリックス層またはブプレノルフィン含有リザーバ層であり得る。ブプレノルフィン含有層は、ブプレノルフィン含有マトリックス層であることが好ましい。さらに別の好ましい実施形態では、ブプレノルフィン含有層は、ブプレノルフィン含有二相性マトリックス層である。
【０１０２】
一実施形態では、ブプレノルフィン含有層は、自己接着性ブプレノルフィン含有層であり、より好ましくは自己接着性ブプレノルフィン含有マトリックス層である。
【０１０３】
所定の実施形態では、ブプレノルフィン含有層は、遊離塩基の形態のブプレノルフィン及びカルボン酸を含むブプレノルフィン含有コーティング組成物をコーティングし、乾燥させることによって得られる。
【０１０４】
ブプレノルフィンは、ブプレノルフィン含有層を基準として、２重量％〜２０重量％、好ましくは３重量％〜１５重量％、より好ましくは３重量％〜１２重量％または３重量％以上１０重量％未満の量で含有され得る。
【０１０５】
カルボン酸は、ブプレノルフィン含有層に、治療的有効量のブプレノルフィンがそれに可溶化されるように十分な量で含有され得る。一実施形態では、治療的有効量のブプレノルフィンは、カルボン酸に溶解している。
【０１０６】
よって、所定の実施形態では、カルボン酸は、ブプレノルフィン含有層を基準として、２重量％〜２０重量％、好ましくは３重量％〜１５重量％、より好ましくは４重量％〜１２重量％の量で含有されている。
【０１０７】
一実施形態では、ブプレノルフィン及びカルボン酸は、ブプレノルフィン含有層を基準として、重量で異なる量で含有されている。しかしながら、ブプレノルフィン及びカルボン酸はまた、カルボン酸及びブプレノルフィンが、例えば、約１：１の量比で含有されるように、ブプレノルフィン含有層を基準として重量で同じ量で含有され得る。
【０１０８】
カルボン酸は、ブプレノルフィン含有層を基準として、ブプレノルフィンよりも少ない重量による量で含有され得る。しかしながら、ブプレノルフィンはまた、ブプレノルフィン含有層を基準として、カルボン酸よりも少ない重量による量で含有され得る。好ましくは、カルボン酸及びブプレノルフィンは、０．３：１〜５：１の量比でブプレノルフィン含有層に含有されている。
【０１０９】
好適なカルボン酸は、Ｃ3〜Ｃ24カルボン酸からなる群から選択され得る。所定の実施形態では、ブプレノルフィン含有層に含有されているカルボン酸は、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レブリン酸、及びそれらの混合物からなる群から選択され、特にカルボン酸は、レブリン酸である。特定の実施形態では、カルボン酸は、レブリン酸であり、レブリン酸及びブプレノルフィンは、０．３：１〜５：１の量比でブプレノルフィン含有層に含有されている。
【０１１０】
例えば、レブリン酸などのカルボン酸も同様に皮膚を介して吸収され得るので、ＴＴＳ中の量は、適用時間が経過するにつれて少なくなり得、ブプレノルフィンの溶解度の低下につながり得る。結果として、枯渇によるブプレノルフィンの熱力学的活性の低下は、その後、低下した薬物溶解度によって補われる。
【０１１１】
一実施形態では、少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含むブプレノルフィン含有層は、少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーをさらに含む。これに関連して、少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマー及び少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーは、０．１：１〜５：１、好ましくは０．５：１〜２：１の量比でブプレノルフィン含有層に含まれ得る。本発明による非ハイブリッドポリマーに関するさらなる詳細は、以下でさらに提供される。
【０１１２】
本発明の所定の実施形態では、ブプレノルフィン含有層は、粘度増加物質をさらに含み、これは好ましくは、ブプレノルフィン含有層の約０．１重量％〜約１５重量％、好ましくは約０．１重量％〜約８重量％、より好ましくは約１重量％〜約６重量％の量で含有される。
【０１１３】
好適な粘度増加物質は、セルロース誘導体、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロース、高分子量ポリアクリル酸及び／またはそれらの塩及び／またはそれらの誘導体、例えば、エステル、ポリビニルピロリドン、コロイダル二酸化シリコーン、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、キサンタンガム、ベントナイト、カラギーナン及びグアーガム、ならびにそれらの混合物からなる群から選択され得る。
【０１１４】
粘度増加物質が含有される本発明の所定の実施形態では、粘度増加物質は、ポリビニルピロリドン、より好ましくは可溶性ポリビニルピロリドンである。特に、粘度増加物質は、３０または９０、好ましくは９０のＫ値を有する可溶性ポリビニルピロリドンである。
【０１１５】
所定の実施形態によれば、ブプレノルフィン含有層は、１０〜１８０ｇ／ｍ2、２０〜１６０ｇ／ｍ2、６０〜１６０ｇ／ｍ2、３０〜１４０ｇ／ｍ2、４０〜１４０ｇ／ｍ2、または８０ｇ／ｍ2を超え１４０ｇ／ｍ2以下の領域重量を有する。
【０１１６】
一実施形態では、ブプレノルフィン含有層は、
ａ）治療的有効量のブプレノルフィンと、
ｂ）カルボン酸と、
ｃ）任意に粘度増加物質と、
ｄ）少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーと、
を含む。
【０１１７】
よって、一実施形態では、ブプレノルフィン含有層は、少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む。これに関連して、ブプレノルフィン含有層中のシリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、連続的なシリコーン外部相及び不連続的なアクリル内部相を含有し得る。所定の実施形態では、ブプレノルフィン含有層は、連続的なシリコーン外部相及び不連続的なアクリル内部相を有する。しかしながら、ブプレノルフィン含有層中のシリコーンアクリルハイブリッドポリマーはまた、連続的なアクリル外部相及び不連続的なシリコーン内部相を含有し得る。所定の実施形態では、ブプレノルフィン含有層は、連続的なアクリル外部相及び不連続的なシリコーン内部相を有する。
【０１１８】
所定の実施形態では、ブプレノルフィン含有層は、少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーに加えて、少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーをさらに含み得る。
【０１１９】
一実施形態では、ブプレノルフィン含有層は、治療的有効量のブプレノルフィン及びカルボン酸を含む内相を有し、かつ少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む外相を有するブプレノルフィン含有二相性マトリックス層であり、内相は、外相中に分散堆積物を形成する。
【０１２０】
所定の他の実施形態では、ブプレノルフィン含有層は、
ａ）治療的有効量のブプレノルフィンと、
ｂ）カルボン酸と、
ｃ）任意に粘度増加物質と、
ｄ）少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーと、
を含み、
ブプレノルフィン含有層は、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含まず、好ましくはブプレノルフィン含有層は、ブプレノルフィン含有マトリックス層である。よって、そのような実施形態の範囲内で、経皮治療システムの少なくとも１つのアクリルハイブリッドポリマーは、追加の層に含まれる。
【０１２１】
一実施形態では、ブプレノルフィン含有層は、治療的有効量のブプレノルフィン及びカルボン酸を含む内相を有し、かつ少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーを含む外相を有するブプレノルフィン含有二相性マトリックス層であり、内相は、外相中に分散堆積物を形成する。
【０１２２】
本発明の所定の実施形態では、二相性マトリックス層中の内相の含有量は、二相性マトリックス層の体積を基準として、５〜４０体積％である。
【０１２３】
分散堆積物は好ましくは、約１μｍ〜約８０μｍ、より好ましくは約５μｍ〜約６５μｍの最大球体サイズを有する。
【０１２４】
所定の実施形態では、少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、ブプレノルフィン含有層に含有されており、ブプレノルフィン含有層は、ブプレノルフィン含有層が、
ａ）治療的有効量のブプレノルフィンと、
ｂ）カルボン酸と、
ｃ）少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーと、
ｄ）ブプレノルフィン含有層を基準として、０．１重量％〜約８重量％の量のポリビニルピロリドンと
を含むように、ブプレノルフィン含有層を基準として、０．１重量％〜約８重量％の量のポリビニルピロリドンをさらに含み、好ましくは、ブプレノルフィン含有層は、ブプレノルフィン、カルボン酸及びポリビニルピロリドンを含む内相を有し、かつシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む外相を有するブプレノルフィン含有二相性マトリックス層であり、内相は、外相中に分散堆積物を形成する。
【０１２５】
別の所定の実施形態では、少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、ブプレノルフィン含有層に含有されており、ブプレノルフィン含有層は、ブプレノルフィン含有層が、
ａ）治療的有効量のブプレノルフィンと、
ｂ）カルボン酸と、
ｃ）少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーと、
ｄ）少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーと、
ｅ）ブプレノルフィン含有層を基準として、０．１重量％〜約８重量％の量のポリビニルピロリドンと
を含むように、少なくとも１つの非ハイブリッドポリマー及びブプレノルフィン含有層を基準として、０．１重量％〜約８重量％の量のポリビニルピロリドンをさらに含み、好ましくは、ブプレノルフィン含有層は、ブプレノルフィン、カルボン酸、及びポリビニルピロリドンを含む内相を有し、かつシリコーンアクリルハイブリッドポリマー及び非ハイブリッドポリマーを含む外相を有するブプレノルフィン含有二相性マトリックス層であり、内相は、外相中に分散堆積物を形成する。
【０１２６】
別の所定の実施形態では、本発明によるブプレノルフィン含有層は、粘度増加物質を含有しない。特に、ブプレノルフィン含有層は、セルロース誘導体、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロース、高分子量ポリアクリル酸及び／またはそれらの塩及び／またはそれらの誘導体、例えば、エステル、ポリビニルピロリドン、コロイダル二酸化シリコーン、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、キサンタンガム、ベントナイト、カラギーナン及びグアーガム、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される粘度増加物質を含まない。
【０１２７】
追加の皮膚接触層を使用する場合、カルボン酸、ブプレノルフィン、任意の粘度増加物質及び任意の追加の賦形剤または添加剤などのブプレノルフィン含有層の成分は、時間の経過とともに追加の皮膚接触層に移動し得る。しかしながら、これは、皮膚接触層の成分及び材料に依存する。
【０１２８】
皮膚接触層
本発明の一実施形態では、ブプレノルフィン含有層は、皮膚接触層を表す。本発明の別の実施形態では、ブプレノルフィン含有層構造は、追加の皮膚接触層を含む。
【０１２９】
一実施形態では、皮膚接触層は、少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む。これに関連して、皮膚接触層中のシリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、連続的なシリコーン外部相及び不連続的なアクリル内部相を含有し得る。しかしながら、皮膚接触層中のシリコーンアクリルハイブリッドポリマーはまた、連続的なアクリル外部相及び不連続的なシリコーン内部相を含有し得る。好ましくは、皮膚接触層中のシリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、感圧接着性シリコーンアクリルハイブリッドポリマーである。
【０１３０】
一実施形態では、皮膚接触層は、皮膚接触層を基準として、約１０重量％〜約１００重量％、好ましくは約２０重量％〜約１００重量％、または約５０重量％〜約１００重量％の量でシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含有する。
【０１３１】
皮膚接触層は、少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーをさらに含み得る。これに関連して、少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーは、アクリレート、ポリシロキサンまたはポリイソブチレンをベースとし得る。
【０１３２】
別の実施形態では、皮膚接触層は、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含まない。これに関連して、皮膚接触層は好ましくは、少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーを含む。好ましくは、少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーは、アクリレート、ポリシロキサン、またはポリイソブチレンをベースとする非ハイブリッド感圧接着剤である。
【０１３３】
少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーは、皮膚接触層を基準として、約１０重量％〜約１００重量％、好ましくは約２０重量％〜約１００重量％、または約５０重量％〜約１００重量％の量で皮膚接触層に含まれる。
【０１３４】
本発明の一態様によれば、皮膚接触層は、少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマー及び少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーを０．１：１〜５：１、好ましくは０．５：１〜２：１の量比で含む。
【０１３５】
皮膚接触層は、活性剤を含み得る。活性剤は同様に、ブプレノルフィンであり得る。しかしながら、活性剤は、ブプレノルフィンと一緒に投与するために合理的な任意の追加の活性剤であり得る。
【０１３６】
好ましい実施形態では、皮膚接触層は、活性剤を含まない、すなわち、活性剤を添加することなく調製される。
【０１３７】
所定の実施形態によれば、皮膚接触層は、５〜１２０ｇ／ｍ2の領域重量を有し得る。皮膚接触層は、５〜５０ｇ／ｍ2、好ましくは１０〜４０ｇ／ｍ2、より好ましくは１０ｇ／ｍ2を超え３０ｇ／ｍ2以下の領域重量を有することが好ましい。
【０１３８】
活性剤ブプレノルフィン
本発明によるＴＴＳは、治療的有効量のブプレノルフィンを含む。治療的有効量は、約１ｍｇから約５０ｍｇまで、特に約２ｍｇから約３０ｍｇまでのブプレノルフィン塩基もしくは等モル量の薬学的に許容可能な塩、または約２ｍｇから約２５ｍｇまでのブプレノルフィン塩基もしくは等モル量のその薬学的に許容可能な塩で変化し得る。
【０１３９】
本発明の一実施形態では、ブプレノルフィンは、ブプレノルフィン含有層を基準として、２重量％〜２０重量％、好ましくは３重量％〜１５重量％、より好ましくは３重量％以上１０重量％未満の量で含有されている。
【０１４０】
本発明の一実施形態では、ブプレノルフィンは、ブプレノルフィン含有層を基準として、０．３ｍｇ／ｃｍ2〜３．０ｍｇ／ｃｍ2、０．５ｍｇ／ｃｍ2以上１．２ｍｇ／ｃｍ2未満、０．５ｍｇ／ｃｍ2以上０．８ｍｇ／ｃｍ2未満、または０．６ｍｇ／ｃｍ2を超え１．６ｍｇ／ｃｍ2以下の量でブプレノルフィン含有層構造に含有されている。
【０１４１】
一実施形態では、５つの異なる投薬量に従って、経皮治療システムに含有されているブプレノルフィンの量は、約１ｍｇ〜約４ｍｇのブプレノルフィン、または約３．５ｍｇ〜約８ｍｇのブプレノルフィン、または約６．５ｍｇ〜約１６ｍｇのブプレノルフィン、または約１１．５ｍｇ〜約２４ｍｇのブプレノルフィン、または約１５ｍｇ〜約３２ｍｇのブプレノルフィンの範囲である。
【０１４２】
所定の実施形態によれば、５つの異なる投薬量に従って、経皮治療システムに含有されているブプレノルフィンの量は、約１ｍｇ〜約４ｍｇのブプレノルフィンの範囲であり、放出領域を提供するブプレノルフィン含有層のサイズは、約１ｃｍ2〜約４．８ｃｍ2の範囲であり、または経皮治療システムに含有されているブプレノルフィンの量は、約３．５ｍｇ〜約８ｍｇのブプレノルフィンの範囲であり、放出領域を提供するブプレノルフィン含有層のサイズは、約３ｃｍ2〜約９．５ｃｍ2の範囲であり、または経皮治療システムに含有されているブプレノルフィンの量は、約６．５ｍｇ〜約１６ｍｇのブプレノルフィンの範囲であり、放出領域を提供するブプレノルフィン含有層のサイズは、約６ｃｍ2〜約１９ｃｍ2の範囲であり、または経皮治療システムに含有されているブプレノルフィンの量は、約１１．５ｍｇ〜約２４ｍｇのブプレノルフィンの範囲であり、放出領域を提供するブプレノルフィン含有層のサイズは、約１２ｃｍ2〜約２８．５ｃｍ2の範囲であり、または経皮治療システムに含有されているブプレノルフィンの量は、約１５ｍｇ〜約３２ｍｇのブプレノルフィンの範囲であり、放出領域を提供するブプレノルフィン含有層のサイズは、約１６ｃｍ2〜約３８ｃｍ2の範囲であり、５つの異なる経皮治療システムは、増加するブプレノルフィンの放出領域及び量を有する。
【０１４３】
他の所定の実施形態では、ブプレノルフィン含有層中のブプレノルフィンは、薬学的に許容可能な化学的及びモルフォロジー的形態ならびに物理的状態、例えば、その薬学的に許容可能な塩の形態で含まれ得る。一実施形態では、ブプレノルフィン含有層は、ブプレノルフィン塩酸塩などのブプレノルフィンの薬学的に許容可能な塩を含む。しかしながら、本発明によれば、ブプレノルフィン含有層中のブプレノルフィンは、遊離塩基の形態で含まれることが好ましい。
【０１４４】
所定の実施形態では、ブプレノルフィンは、定量的ＨＰＬＣによって決定して、少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９８％、より好ましくは少なくとも９９％の純度を有する。定量的ＨＰＬＣは、ＵＶ検出を伴う逆相ＨＰＬＣで実施され得る。
【０１４５】
シリコーンアクリルハイブリッドポリマー
本発明によるＴＴＳは、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む。シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、一緒に重合されたシリコーンベースの亜種及びアクリレートベースの亜種を含む重合したハイブリッド種を含む。よって、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、シリコーン相及びアクリル相を含む。好ましくは、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤である。
【０１４６】
シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤は通常、ｎ−ヘプタン及び酢酸エチルのような溶媒中で供給され、使用される。感圧接着剤の固形分含有量は通常、３０％〜８０％である。当業者は、固形分含有量が、好適な量の溶媒を添加することによって変更され得ることを認識している。
【０１４７】
好ましくは、シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤中のシリコーンのアクリレートに対する重量比は、５：９５〜９５：５、または２０：８０〜８０：２０、より好ましくは４０：６０〜６０：４０であり、最も好ましくはシリコーンのアクリレートに対する比は、約５０：５０である。５０：５０のシリコーンのアクリレートに対する重量比を有する好適なシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤は、例えば、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇによって酢酸エチル中で供給される市販のシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤７−６１０２、シリコーン／アクリレート比５０／５０、及び７−６３０２、シリコーン／アクリレート比５０／５０である。
【０１４８】
本発明による好ましいシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤は、好ましくはスピンドル番号５を備えるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＲＶＴ粘度計を５０ＲＰＭで使用して測定して、２５℃及び酢酸エチル中約５０％の固形分含有量で約４００ｃＰを超え、または約５００ｃＰ〜約３，５００ｃＰ、特に約１，０００ｃＰ〜約３，０００ｃＰ、より好ましくは約１，２００ｃＰ〜約１，８００、または最も好ましくは約１，５００ｃＰ、または代替的により好ましくは約２，２００ｃＰ〜約２，８００ｃＰ、最も好ましくは約２，５００ｃＰの溶液粘度を特徴とする。
【０１４９】
これらのシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤はまた、好ましくは８ｍｍプレート及びゼロ設定とした隙間を備えるＲｈｅｏｍｅｔｒｉｃｓ  ＡＲＥＳレオメーターを使用して測定して、３０℃において０．１ｒａｄ／ｓで約１．０ｅ９ポアズ未満、または約１．０ｅ５ポアズ〜約９．０ｅ８ポアズ、または好ましくは約９．０ｅ５ポアズ〜約１．０ｅ７ポアズ、またはより好ましくは約９．０ｅ５ポアズ〜約７．０ｅ６ポアズ、または最も好ましくは約４．０ｅ６ポアズ、または代替的に好ましくは約２．０ｅ６ポアズ〜約９．０ｅ７ポアズ、またはより好ましくは約８．０ｅ６ポアズ〜約９．０ｅ７ポアズ、または最も好ましくは約１．０ｅ７ポアズの複素粘度を特徴とし得る。
【０１５０】
本発明の一実施形態では、経皮治療システムは、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーの群：
−好ましくはスピンドル番号５を備えるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＲＶＴ粘度計を５０ＲＰＭで使用して測定して、２５℃及び酢酸エチル中約５０％の固形分含有量で約１，２００ｃＰ〜約１，８００ｃＰの溶液粘度を特徴とするシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤、及び
−好ましくはスピンドル番号５を備えるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＲＶＴ粘度計を５０ＲＰＭで使用して測定して、２５℃及び酢酸エチル中約５０％の固形分含有量で約２，２００ｃＰ〜約２，８００ｃＰの溶液粘度を特徴とするシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤
のうちの少なくとも２つから選択される少なくとも２つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む。
【０１５１】
本発明の別の実施形態では、経皮治療システムは、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーの群：
−好ましくは８ｍｍプレート及びゼロ設定とした隙間を備えるＲｈｅｏｍｅｔｒｉｃｓ  ＡＲＥＳレオメーターを使用して測定して、３０℃において０．１ｒａｄ／ｓで約９．０ｅ５ポアズ〜約７．０ｅ６ポアズの複素粘度を特徴とするシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤、及び
−好ましくは８ｍｍプレート及びゼロ設定とした隙間を備えるＲｈｅｏｍｅｔｒｉｃｓ  ＡＲＥＳレオメーターを使用して測定して、３０℃において０．１ｒａｄ／ｓで約８．０ｅ６ポアズ〜約９．０ｅ７ポアズの複素粘度を特徴とするシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤
のうちの少なくとも２つから選択される少なくとも２つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む。
【０１５２】
Ｒｈｅｏｍｅｔｒｉｃｓ  ＡＲＥＳレオメーターを使用してレオロジー挙動を測定するためのサンプルを調製するために、２〜３グラムの接着剤溶液をＳＣＯＴＣＨ−ＰＡＫ１０２２フッ素ポリマー離型ライナー上に注ぎ、周囲条件下で６０分間静置させ得る。接着剤の本質的に無溶媒のフィルムを達成するために、それらは、オーブン内に１１０℃＋／１０℃で６０分間放置され得る。オーブンから取り出した後、室温に平衡化させる。フィルムは、離型ライナーから取り外され、折り返されて、正方形を形成し得る。気泡を除去するために、フィルムは、Ｃａｒｖｅｒプレスを使用して圧縮され得る。次いでサンプルは、プレート間に装填され得、３０℃で１．５＋／−０．１ｍｍに圧縮される。過剰の接着剤はトリミングされ、最終的な隙間が記録される。０．０１〜１００ｒａｄ／ｓの周波数掃引は、次の設定：温度＝３０℃；歪み＝０．５〜１％で実施され得、データは３点／ディケードで収集した。
【０１５３】
市販されている好適なシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤には、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇによってｎ−ヘプタンまたは酢酸エチル中で製造され、供給されるＰＳＡシリーズ７−６１００及び７−６３００（７−６１０Ｘ及び７−６３０Ｘ；Ｘ＝１  ｎ−ヘプタンベース／Ｘ＝２  酢酸エチルベース）が含まれる。例えば、５０／５０のシリコーン／アクリレート比を有する７−６１０２シリコーンアクリルハイブリッドＰＳＡは、２５℃及び酢酸エチル中約５０％の固形分含有量で２，５００ｃＰの溶液粘度及び３０℃において０．１ｒａｄ／ｓで１．０ｅ７ポアズの複素粘度を特徴とする。５０／５０のシリコーン／アクリレート比を有する７−６３０２シリコーンアクリルハイブリッドＰＳＡは、２５℃及び酢酸エチル中約５０％の固形分含有量で１，５００ｃＰの溶液粘度及び３０℃において０．１ｒａｄ／ｓで４．０ｅ６ポアズの複素粘度を有する。
【０１５４】
シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤が供給される溶媒に応じて、シリコーンまたはアクリルの連続的な外部相及び対応する不連続的な内部相を提供するシリコーン相及びアクリル相の配置が異なる。シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤がｎ−ヘプタン中で提供される場合、組成物は、連続的なシリコーン外部相及び不連続的なアクリル内部相を含有する。シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤が酢酸エチル中で提供される場合、組成物は、連続的なアクリル外部相及び不連続的なシリコーン内部相を含有する。シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤が提供される溶媒を蒸発させた後、得られる感圧接着剤フィルムまたは層の相配置は、溶媒含有接着剤コーティング組成物の相配置に対応する。例えば、シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤組成物中の相配置の反転を誘発し得る物質が存在しない場合、ｎ−ヘプタン中のシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤から調製された感圧接着剤層は、連続的なシリコーン外部相及び不連続的なアクリル内部相を提供し、酢酸エチル中のシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤から調製された感圧接着剤層は、連続的なアクリル外部相及び不連続的なシリコーン内部相を提供する。組成物の相配置は、例えば、シリコーン化された離型ライナーに付着したシリコーンアクリルハイブリッドＰＳＡ組成物から調製された感圧接着剤フィルムまたは層を用いた剥離力試験において決定され得る。感圧接着剤フィルムは、シリコーン化された離型ライナーが、２つのシリコーン表面のブロッキングにより感圧接着剤フィルム（裏地フィルムに積層されている）から除去できないか、またはほとんど除去できない場合、連続的なシリコーン外部相を含有する。ブロッキングは、同様の表面エネルギーを含む２つのシリコーン層の接着から生じる。シリコーン接着剤は、シリコーン化されたライナー上で良好な広がりを示し、そのため、ライナーに対して良好な接着性を生み出し得る。シリコーン化された離型ライナーが容易に取り除かれ得る場合、感圧接着剤フィルムは、連続したアクリル外部相を含有する。アクリル接着剤は、異なる表面エネルギーのため、良好な広がりを有さず、よって、シリコーン化されたライナーに対する接着性が低いか、またはほとんどない。
【０１５５】
本発明の好ましい実施形態によれば、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物から得ることができるシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤である。アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物は、アクリレート官能基のみ、メタクリレート官能基のみ、またはアクリレート官能基及びメタクリレート官能基の両方を含み得ることを理解されたい。
【０１５６】
本発明の所定の実施形態によれば、シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤は、（ａ）アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物と、（ｂ）エチレン性不飽和モノマーと、（ｃ）開始剤との反応生成物を含む。すなわち、シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤は、これらの反応物（（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ））間の化学反応の生成物である。特に、シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤は、（ａ）アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物と、（ｂ）（メタ）アクリレートモノマーと、（ｃ）開始剤（すなわち、開始剤の存在下）との反応生成物を含む。すなわち、シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤は、これらの反応物（（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ））間の化学反応の生成物を含む。
【０１５７】
（ａ）アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物と、（ｂ）エチレン性不飽和モノマーと、（ｃ）開始剤との反応生成物は、連続的なシリコーン外部相及び不連続的なアクリル内部相を含有し得るか、または（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の反応生成物は、連続的なアクリル外部相及び不連続的なシリコーン内部相を含有し得る。
【０１５８】
アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物（ａ）は典型的には、１００重量部のハイブリッド感圧接着剤を基準として、５〜９５重量部、より典型的には２５〜７５重量部の量でシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤中に存在する。
【０１５９】
エチレン性不飽和モノマー（ｂ）は典型的には、１００重量部のハイブリッド感圧接着剤を基準として、５〜９５重量部、より典型的には２５〜７５重量部の量でシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤中に存在する。
【０１６０】
開始剤（ｃ）は典型的には、１００重量部のハイブリッド感圧接着剤を基準として、０．００５〜３重量部、より典型的には０．０１〜２重量部の量でシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤中に存在する。
【０１６１】
本発明の所定の実施形態によれば、アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むシリコーン含有感圧接着剤組成物（ａ）は、（ａ１）シリコーン樹脂、（ａ２）シリコーンポリマー、及び（ａ３）前記アクリレートまたはメタクリレート官能基を提供するケイ素含有封止剤の縮合反応生成物を含む。
【０１６２】
本発明の所定の実施形態によれば、アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物（ａ）は、
（ａ１）シリコーン樹脂と、
（ａ２）シリコーンポリマーと、
（ａ３）前記アクリレートまたはメタクリレート官能基を提供するケイ素含有封止剤であって、前記ケイ素含有封止剤は、一般式ＸＹＲ’bＳｉＺ3-b（式中、
Ｘは、一般式ＡＥ−の一価基であり、
但し、Ｅは、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、Ａは、アクリル基またはメタクリル基であり、
Ｙは、１〜６個の炭素原子を有する二価アルキレン基であり、
Ｒ’は、メチルまたはフェニル基であり、
Ｚは、一価加水分解性有機基またはハロゲンであり、
ｂは、０または１である）のものである、ケイ素含有封止剤と、
の縮合反応生成物を含み、
シリコーン樹脂及びシリコーンポリマーを反応させて感圧接着剤を形成し、ケイ素含有封止剤は、シリコーン樹脂及びシリコーンポリマーを反応させる前、その間、またはその後に導入され、
シリコーン樹脂及びシリコーンポリマーを縮合反応させて感圧接着剤を形成した後、ケイ素含有封止剤を感圧接着剤と反応させる；または
ケイ素含有封止剤は、シリコーン樹脂及びシリコーンポリマーとその場で反応する。
【０１６３】
本発明の所定の実施形態によれば、アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物は、感圧接着剤と、前記アクリレートまたはメタクリレート官能基を提供するケイ素含有封止剤との縮合反応生成物を含む。すなわち、アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物は本質的に、前記アクリレートまたはメタクリレート官能基を提供するケイ素含有封止剤で封止または末端ブロックされた感圧接着剤であり、その感圧接着剤は、シリコーン樹脂及びシリコーンポリマーの縮合反応生成物を含む。好ましくは、シリコーン樹脂が３０〜８０重量部の量で反応して感圧接着剤を形成し、シリコーンポリマーが２０〜７０重量部の量で反応して感圧接着剤を形成する。これらの重量部はいずれも、１００重量部の感圧接着剤を基準とする。必須ではないが、感圧接着剤は、触媒量の縮合触媒を含み得る。多様なシリコーン樹脂及びシリコーンポリマーが感圧接着剤を構成するのに好適である。
【０１６４】
本発明の所定の実施形態によれば、シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤は、
（ａ）アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物であって、
（ａ１）シリコーン樹脂と、
（ａ２）シリコーンポリマーと、
（ａ３）前記アクリレートまたはメタクリレート官能基を提供するケイ素含有封止剤であって、前記ケイ素含有封止剤は、一般式ＸＹＲ’bＳｉＺ3-b（式中、
Ｘは、一般式ＡＥ−の一価基であり、
但し、Ｅは、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、Ａは、アクリル基またはメタクリル基であり、
Ｙは、１〜６個の炭素原子を有する二価アルキレン基であり、
Ｒ’は、メチルまたはフェニル基であり、
Ｚは、一価加水分解性有機基またはハロゲンであり、
ｂは、０または１である）のものである、ケイ素含有封止剤と、
の縮合反応生成物を含み、
シリコーン樹脂及びシリコーンポリマーを反応させて感圧接着剤を形成し、ケイ素含有封止剤は、シリコーン樹脂及びシリコーンポリマーを反応させる前、その間、またはその後に導入され、
シリコーン樹脂及びシリコーンポリマーを縮合反応させて感圧接着剤を形成した後にケイ素含有封止剤が感圧接着剤と反応するか、または
ケイ素含有封止剤は、シリコーン樹脂及びシリコーンポリマーとその場で反応する、アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物と、
（ｂ）エチレン性不飽和モノマーと、
（ｃ）開始剤と、
の反応生成物である。
【０１６５】
本発明で使用されるシリコーンアクリルハイブリッド組成物は、
（ｉ）アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物であって、
シリコーン樹脂と、
シリコーンポリマーと、
前記アクリレートまたはメタクリレート官能基を提供するケイ素含有封止剤であって、前記ケイ素含有封止剤は、一般式ＸＹＲ’bＳｉＺ3-b（式中、
Ｘは、一般式ＡＥ−の一価基であり、
但し、Ｅは、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、Ａは、アクリル基またはメタクリル基であり、
Ｙは、１〜６個の炭素原子を有する二価アルキレン基であり、
Ｒ’は、メチルまたはフェニル基であり、
Ｚは、一価加水分解性有機基またはハロゲンであり、
ｂは、０または１である）のものである、ケイ素含有封止剤と、
の縮合反応生成物を含み、
シリコーン樹脂及びシリコーンポリマーを反応させて感圧接着剤を形成し、ケイ素含有封止剤は、シリコーン樹脂及びシリコーンポリマーを反応させる前、その間、またはその後に導入され、
シリコーン樹脂及びシリコーンポリマーを縮合反応させて感圧接着剤を形成した後にケイ素含有封止剤が感圧接着剤と反応するか、または
ケイ素含有封止剤は、シリコーン樹脂及びシリコーンポリマーとその場で反応する、アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物を提供する工程と、
（ｉｉ）任意に５０℃〜１００℃、または６５℃〜９０℃の温度で、エチレン性不飽和モノマー及び工程（ｉ）のアクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物を開始剤の存在下で重合させて、シリコーンアクリルハイブリッド組成物を形成する工程と、
を含む方法によって調製されることによって記述され得る。
【０１６６】
エチレン性不飽和モノマー及びアクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物の重合中に、シリコーンのアクリルに対する比が所望により制御され、最適化され得る。シリコーンのアクリルに対する比は、方法内及び方法中の様々な機構によって制御され得る。１つのそのような機構の例示的な例は、アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物への１種または複数種のエチレン性不飽和モノマーの速度制御された添加である。所定の適用では、アクリレートベースの亜種、またはアクリル含有量全体を超えるようにシリコーンベースの亜種、またはシリコーン含有量全体を有することが望ましい場合がある。他の適用では、その逆が正しいことが望ましい場合がある。最終用途とは独立して、アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物は好ましくは、１００重量部のシリコーンアクリルハイブリッド組成物を基準として、約５〜約９５重量部、より好ましくは約２５〜約７５重量部、さらに好ましくは約４０〜約６０重量部の量でシリコーンアクリルハイブリッド組成物中に存在することが既に上述したように一般に好ましい。
【０１６７】
本発明の所定の実施形態によれば、本発明で使用されるシリコーンアクリルハイブリッド組成物は、
（ｉ）アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物であって、
シリコーン樹脂と、
シリコーンポリマーと、
前記アクリレートまたはメタクリレート官能基を提供するケイ素含有封止剤であって、前記ケイ素含有封止剤は、一般式ＸＹＲ’bＳｉＺ3-b（式中、
Ｘは、一般式ＡＥ−の一価基であり、
但し、Ｅは、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、Ａは、アクリル基またはメタクリル基であり、
Ｙは、１〜６個の炭素原子を有する二価アルキレン基であり、
Ｒ’は、メチルまたはフェニル基であり、
Ｚは、一価加水分解性有機基またはハロゲンであり、
ｂは、０または１である）のものである、ケイ素含有封止剤と、
の縮合反応生成物を含み、
シリコーン樹脂及びシリコーンポリマーを反応させて感圧接着剤を形成し、ケイ素含有封止剤は、シリコーン樹脂及びシリコーンポリマーを反応させる前、その間、またはその後に導入され、
シリコーン樹脂及びシリコーンポリマーを縮合反応させて感圧接着剤を形成した後にケイ素含有封止剤が感圧接着剤と反応するか、または
ケイ素含有封止剤は、シリコーン樹脂及びシリコーンポリマーとその場で反応する、アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物を提供する工程と、
（ｉｉ）エチレン性不飽和モノマー及び工程（ｉ）のアクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物を５０℃〜１００℃の温度で開始剤の存在下で第１の溶媒中で重合させて、シリコーンアクリルハイブリッド組成物を形成する工程と、
（ｉｉｉ）第１の溶媒を除去する工程と、
（ｉｖ）第２の溶媒を添加して、シリコーンアクリルハイブリッド組成物を形成する工程であって、シリコーンアクリルハイブリッド組成物の相配置は、第２の溶媒の選択によって選択的に制御される、形成する工程と、
を含む方法によって調製されることによって記述され得る。
【０１６８】
本発明で使用されるシリコーンアクリルハイブリッドＰＳＡ組成物はまた、
（ｉ）アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物であって、
シリコーン樹脂と、
シリコーンポリマーと、
前記アクリレートまたはメタクリレート官能基を提供するケイ素含有封止剤であって、前記ケイ素含有封止剤は、一般式ＸＹＲ’bＳｉＺ3-b（式中、
Ｘは、一般式ＡＥ−の一価基であり、
但し、Ｅは、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、Ａは、アクリル基またはメタクリル基であり、
Ｙは、１〜６個の炭素原子を有する二価アルキレン基であり、
Ｒ’は、メチルまたはフェニル基であり、
Ｚは、一価加水分解性有機基またはハロゲンであり、
ｂは、０または１である）のものである、ケイ素含有封止剤と、
の縮合反応生成物を含み、
シリコーン樹脂及びシリコーンポリマーを反応させて感圧接着剤を形成し、ケイ素含有封止剤は、シリコーン樹脂及びシリコーンポリマーを反応させる前、その間、またはその後に導入され、
シリコーン樹脂及びシリコーンポリマーを縮合反応させて感圧接着剤を形成した後にケイ素含有封止剤が感圧接着剤と反応するか、または
ケイ素含有封止剤は、シリコーン樹脂及びシリコーンポリマーとその場で反応する、アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物を提供する工程と、
（ｉｉ）エチレン性不飽和モノマー及び工程（ｉ）のアクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物を５０℃〜１００℃の温度で開始剤の存在下で第１の溶媒中で重合させて、シリコーンアクリルハイブリッド組成物を形成する工程と、
（ｉｉｉ）処理溶媒を添加する工程であって、処理溶媒は、第１の溶媒よりも高い沸点を有する、添加する工程と、
（ｉｖ）第１の溶媒の大部分が選択的に除去されるように７０℃〜１５０℃の温度で熱を加える工程と、
（ｖ）処理溶媒を除去する工程と、
（ｖｉ）第２の溶媒を添加して、シリコーンアクリルハイブリッド組成物を形成する工程であって、シリコーンアクリルハイブリッド組成物の相配置は、第２の溶媒の選択によって選択的に制御される、形成する工程と、
を含む方法によって調製されることによって記述され得る。
【０１６９】
先の段落によるシリコーン樹脂は、式ＲX3ＳｉＯ1/2のトリオルガノシロキシ単位及び式ＳｉＯ4/2の４官能性シロキシ単位を、各４官能性シロキシ単位に対して０．１〜０．９、好ましくは約０．６〜０．９のトリオルガノシロキシ単位の比で含むコポリマーを含有し得る。好ましくは、各ＲXは、独立して、１〜６個の炭素原子を有する一価炭化水素基、ビニル、ヒドロキシルまたはフェニル基を示す。
【０１７０】
先の段落によるシリコーンポリマーは、少なくとも１つのポリジオルガノシロキサンを含み得、好ましくは、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ヒドリド基、ビニル基、またはそれらの混合物からなる群から選択される官能基で末端封止されている（末端ブロックされている）。ジオルガノ置換基は、ジメチル、メチルビニル、メチルフェニル、ジフェニル、メチルエチル、（３，３，３−トリフルオロプロピル）メチル及びそれらの混合物からなる群から選択され得る。好ましくは、ジオルガノ置換基は、メチル基のみを含有する。ポリジオルガノシロキサンの分子量は典型的には、約５０，０００〜約１，０００，０００、好ましくは約８０，０００〜約３００，０００の範囲である。好ましくは、ポリジオルガノシロキサンは、末端ブロックをするＴＲXＡＳｉＯ1/2単位で末端化されたＡＲXＳｉＯ単位を含み、ポリジオルガノシロキサンは、２５℃で約１００センチポアズ〜約３０，０００，０００センチポアズの粘度を有し、各Ａ基は、独立して、ＲXまたは１〜６個の炭素原子を有するハロ炭化水素基から選択され、各Ｔ基は、独立して、ＲX、ＯＨ、ＨまたはＯＲYからなる群から選択され、各ＲYは、独立して、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である。
【０１７１】
好ましいシリコーン樹脂及び好ましいシリコーンポリマーの形態を使用する例として、１種類の感圧接着剤は、
（ｉ）ケイ素結合ヒドロキシル基を含有し、かつ存在する各ＳｉＯ4/2に対して０．６〜０．９のＲX3ＳｉＯ1/2のモル比のＲX3ＳｉＯ1/2単位及びＳｉＯ4/2単位から本質的になる少なくとも１つの樹脂コポリマー３０〜８０重量部（両端含む）、（ｉｉ）末端ブロックするＴＲXＡＳｉＯ1/2単位で末端化されたＡＲXＳｉＯ単位を含む少なくとも１つのポリジオルガノシロキサンであって、そのポリジオルガノシロキサンが、２５℃で約１００センチポアズ〜約３０，０００，０００センチポアズの粘度を有し、各ＲXが、１〜６個（両端含む）の炭素原子の炭化水素基からなる群から選択される一価有機基であり、各Ａ基が、独立して、ＲXまたは１〜６個（両端含む）の炭素原子を有するハロ炭化水素基から選択され、各Ｔ基が、独立して、ＲX、ＯＨ、ＨまたはＯＲYからなる群から選択され、各ＲYが、独立して、１〜４個（両端含む）の炭素原子のアルキル基である、ポリジオルガノシロキサン約２０〜約７０重量部、（ｉｉｉ）５，０００〜１５，０００、より典型的には８，０００〜１３，０００ｐｐｍの範囲のシラノール含有量、または濃度を提供することが可能な後述される、全体にわたって末端ブロック剤としても称される十分な量のケイ素含有封止剤の少なくとも１つ、所望の場合には（ｉｖ）（ｉｉ）によって提供されない場合は追加の触媒量のマイルドなシラノール縮合触媒、ならびに必要な場合には、（ｖ）（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）の混合物の粘度を低下させるための（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）に対して不活性な有効量の有機溶媒を混合し、少なくとも実質的な量の１つまたは複数のケイ素含有封止剤が（ｉ）及び（ｉｉ）のケイ素結合ヒドロキシル基及びＴ基と反応するまで（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）の混合物を注視することによって製造される。追加のオルガノケイ素末端ブロック剤は、本発明の１つのまたは複数のケイ素含有封止剤（ｉｉｉ）と併せて使用され得る。
【０１７２】
先の段落によるケイ素含有封止剤は、アクリレート官能性シラン、アクリレート官能性シラザン、アクリレート官能性ジシラザン、アクリレート官能性ジシロキサン、メタクリレート官能性シラン、メタクリレート官能性シラザン、メタクリレート官能性ジシラザン、メタ−アクリレート官能性ジシロキサン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択され得、一般式ＸＹＲ’bＳｉＺ3-b（Ｘは、一般式ＡＥ−（Ｅは、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、Ａは、アクリル基またはメタクリル基である）の一価基であり、Ｙは、１〜６個の炭素原子を有する二価アルキレン基であり、Ｒ’は、メチルまたはフェニル基であり、Ｚは、一価加水分解性有機基またはハロゲンであり、ｂは、０、１または２である）のものとして記述され得る。好ましくは、一価加水分解性有機基は、一般式Ｒ’’０−（Ｒ’’は、アルキレン基である）のものである。最も好ましくは、この特定の末端ブロック剤は、３−メタクリロキシプロピルジメチルクロロシラン、３−メタクリロキシプロピルジクロロシラン、３−メタクリロキシプロピルトリクロロシラン、３−メタクリロキシプロピルジメチルメトキシシラン、３−メタクリロキシプロピルメチルジメトキシシラン、３−メタクリロキシプロピルトリメトキシシラン、３−メタクリロキシプロピルジメチルエトキシシラン、３−メタクリロキシプロピルメチルジエトキシシラン、３−メタクリロキシプロピルトリエトキシシラン、（メタクリロキシメチル）ジメチルメトキシシラン、（メタクリロキシメチル）メチルジメトキシシラン、（メタクリロキシメチル）トリメトキシシラン、（メタクリロキシメチル）ジメチルエトキシシラン、（メタクリロキシメチル）メチルジエトキシシラン、メタクリロキシメチルトリエトキシシラン、メタクリロキシ−プロピルトリイソプロポキシシラン、３−メタクリロキシプロピルジメチルシラザン、３−アクリロキシ−プロピルジメチルクロロシラン、３−アクリロキシプロピルジクロロシラン、３−アクリロキシプロピル−トリクロロシラン、３−アクリロキシプロピルジメチルメトキシシラン、３−アクリロキシ−プロピルメチルジメトキシシラン、３−アクリロキシプロピルトリメトキシシラン、３−アクリロキシプロピル−ジメチルシラザン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０１７３】
先の段落によるエチレン性不飽和モノマーは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する任意のモノマーであり得る。好ましくは、先の段落によるエチレン性不飽和モノマーは、脂肪族アクリレート、脂肪族メタクリレート、脂環式アクリレート、脂環式メタクリレート、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される化合物であり得る。その化合物の各々、すなわち、脂肪族アクリレート、脂肪族メタクリレート、脂環式アクリレート、及び脂環式メタクリレートは、アルキル基を含むことを理解されたい。これらの化合物のアルキル基は、最大で２０個の炭素原子を含み得る。エチレン性不飽和モノマーのうちの１つとして選択され得る脂肪族アクリレートは、メチルアクリレート、エチルアクリレート、プロピルアクリレート、ｎ−ブチルアクリレート、イソ−ブチルアクリレート、ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート、ヘキシルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、イソ−オクチルアクリレート、イソ−ノニルアクリレート、イソ−ペンチルアクリレート、トリデシルアクリレート、ステアリルアクリレート、ラウリルアクリレート、及びそれらの混合物からなる群から選択される。エチレン性不飽和モノマーのうちの１つとして選択され得る脂肪族メタクリレートは、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、プロピルメタクリレート、ｎ−ブチルメタクリレート、イソ−ブチルメタクリレート、ｔｅｒｔ−ブチルメタクリレート、ヘキシルメタクリレート、２−エチルヘキシルメタクリレート、イソ−オクチルメタクリレート、イソ−ノニルメタクリレート、イソ−ペンチルメタクリレート、トリデシルメタクリレート、ステアリルメタクリレート、ラウリルメタクリレート、及びそれらの混合物からなる群から選択される。エチレン性不飽和モノマーのうちの１つとして選択され得る脂環式アクリレートは、シクロヘキシルアクリレートであり、エチレン性不飽和モノマーのうちの１つとして選択され得る脂環式メタクリレートは、シクロヘキシルメタクリレートである。
【０１７４】
シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤を調製するために使用されるエチレン性不飽和モノマーは、複数のエチレン性不飽和モノマーであり得ることを理解されたい。すなわち、エチレン性不飽和モノマーの組み合わせが、アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物及び開始剤と一緒に重合され、より具体的には共重合され得る。本発明の所定の実施形態によれば、シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤は、好ましくは２−エチルヘキシルアクリレート及びメチルアクリレートからなる群から選択される少なくとも２つの異なるエチレン性不飽和モノマーを、好ましくは４０：６０〜７０：３０の比、より好ましくは６５：３５〜５５：４５もしくは５５：４５〜４５：５０の比、特に好ましくは、アクリルモノマーとして、５０％の２−エチルヘキシルアクリレート及び５０％のメチルアクリレートの比、または６０％の２−エチルヘキシルアクリレート及び４０％のメチルアクリレートの比で使用することによって調製される。
【０１７５】
先の段落による開始剤は、アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物及びエチレン性不飽和モノマーの重合を開始させてシリコーンアクリルハイブリッドを形成するのに好適な任意の物質であり得る。例えば、過酸化物、アゾ化合物、レドックス開始剤、及び光開始剤からなる群から選択されるフリーラジカル開始剤が使用され得る。
【０１７６】
先の段落に従って使用され得るさらなる好適なシリコーン樹脂、シリコーンポリマー、ケイ素含有封止剤、エチレン性不飽和モノマー、及び開始剤は、ＷＯ２００７／１４５９９６、ＥＰ２５９９８４７Ａ１、及びＷＯ２０１６／１３０４０８に詳述されている。
【０１７７】
本発明の所定の実施形態によれば、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、シリコーンポリマー、シリコーン樹脂及びアクリルポリマーの反応生成物を含み、アクリルポリマーは、共有結合で自己架橋しており、シリコーンポリマー及び／またはシリコーン樹脂に共有結合している。
【０１７８】
本発明の所定の他の実施形態によれば、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、シリコーンポリマー、シリコーン樹脂及びアクリルポリマーの反応生成物を含み、シリコーン樹脂は、トリオルガノシロキシ単位Ｒ3ＳｉＯ1/2（Ｒは有機基である）、及び４官能性シロキシ単位ＳｉＯ4/2を、各ＳｉＯ4/2に対して０．１〜０．９のＲ3ＳｉＯ1/2単位のモル比で含有する。
【０１７９】
アクリルポリマーは、少なくともアルコキシシリル官能性モノマー、ポリシロキサン含有モノマー、ハロシリル官能性モノマーまたはアルコキシハロシリル官能性モノマーを含み得る。好ましくは、アクリルポリマーは、トリアルコキシシリル（メタ）アクリレート、ジアルコキシアルキルシリル（メタ）アクリレート、及びそれらの混合物からなる群から選択されるアルコキシシリル官能性モノマーから調製されるか、または末端封止されたアルコキシシリル官能基を含む。アルコキシシリル官能基は好ましくは、トリメトキシシリル基、ジメトキシメチルシリル基、トリエトキシシリル、ジエトキシメチルシリル基及びそれらの混合物からなる群から選択され得る。
【０１８０】
アクリルポリマーはまた、ポリシロキサン含有モノマーを含む混合物、好ましくはポリジメチルシロキサンモノ（メタ）アクリレートを含む混合物から調製され得る。
【０１８１】
シリル官能性モノマーは典型的には、アクリルポリマーの０．２〜２０重量パーセントの量で使用され、より好ましくは、シリル官能性モノマーの量は、アクリルポリマーの約１．５〜約５重量パーセントの範囲である。
【０１８２】
ポリシロキサン含有モノマーの量は典型的には、アクリルポリマーの１．５〜５０重量パーセントの量で使用され、より好ましくは、ポリシロキサン含有モノマーの量は、アクリルポリマーの５〜１５重量パーセントの範囲である。
【０１８３】
代替的に、アクリルポリマーは、アクリル及びポリシロキサンのブロックまたはグラフトコポリマーを含む。ポリシロキサンブロックコポリマーの例は、ポリジメチルシロキサン−アクリルブロックコポリマーである。シロキサンブロックの好ましい量は、ブロックポリマー全体の１０〜５０重量パーセントである。
【０１８４】
アクリルポリマーは、アルキル（メタ）アクリレートモノマーを含む。使用され得る好ましいアルキル（メタ）アクリレートは、アルキル基中に最大で約１８個の炭素原子、好ましくはアルキル基中に１〜約１２個の炭素原子を有する。約０℃未満のホモポリマーＴｇを有する好ましい低ガラス転移温度（Ｔｇ）アルキルアクリレートは、アルキル基中に約４〜約１０個の炭素原子を有し、ブチルアクリレート、アミルアクリレート、ヘキシルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、オクチルアクリレート、イソオクチルアクリレート、デシルアクリレート、それらの異性体、及びそれらの組み合わせを含む。ブチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート及びイソオクチルアクリレートが特に好ましい。アクリルポリマー成分はさらに、メチルアクリレート、エチルアクリレート、メチルメタクリレート及びイソブチルメタクリレートなどの高Ｔｇを有する（メタ）アクリレートモノマーを含み得る。
【０１８５】
アクリルポリマー成分はさらに、得られる接着剤の低温流動特性を改善するためにポリイソブチレン基を含み得る。
【０１８６】
アクリルポリマー成分は、窒素含有極性モノマーを含み得る。例には、Ｎ−ビニルピロリドン、Ｎ−ビニルカプロラクタム、Ｎ−第３級オクチルアクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、ジアセトンアクリルアミド、Ｎ−第３級ブチルアクリルアミド、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド、シアノエチルアクリレート、Ｎ−ビニルアセトアミド及びＮ−ビニルホルムアミドが含まれる。
【０１８７】
アクリルポリマー成分は、２−ヒドロキシエチルアクリレート、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシプロピルアクリレート及び／またはヒドロキシプロピルメタクリレートなどの１種以上のヒドロキシル含有モノマーを含み得る。
【０１８８】
アクリルポリマー成分は、所望により、カルボン酸含有モノマーを含み得る。有用なカルボン酸は好ましくは、約３〜約６個の炭素原子を含有し、とりわけ、アクリル酸、メタクリル酸、イタコン酸、β−カルボキシエチルアクリレートなどを含む。アクリル酸が特に好ましい。
【０１８９】
他の有用なよく知られているコモノマーには、酢酸ビニル、スチレン、シクロヘキシルアクリレート、アルキルジ（メタ）アクリレート、グリシジルメタクリレート及びアリルグリシジルエーテル、ならびに、例えば、ポリ（スチリル）メタクリレートなどのマクロマーが含まれる。
【０１９０】
本発明の実施において使用され得る１つのアクリルポリマー成分は、約９０〜約９９．５重量％のブチルアクリレート及び約０．５〜約１０重量％のジメトキシメチルシリルメタクリレートを含むアクリルポリマーである。
【０１９１】
本発明の所定の実施形態によれば、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、ａ）シリコーンポリマーをシリコーン樹脂と反応させて、結果生成物を形成し、ｂ）ａ）の結果生成物を反応性官能基を含有するアクリルポリマーと反応させることによって調製され得、この場合、これらの成分は、有機溶媒中で反応させる。
【０１９２】
本発明の所定の実施形態によれば、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、ａ）シリコーン樹脂を反応性官能基を含有するアクリルポリマーと反応させて、結果生成物を形成し、ｂ）ａ）の結果生成物をシリコーンポリマーと反応させることによって調製され得、この場合、これらの成分は、有機溶媒中で反応させる。
【０１９３】
本発明の所定の実施形態によれば、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、ａ）シリコーンポリマーを反応性官能基を含有するアクリルポリマーと反応させて、結果生成物を形成し、ｂ）ａ）の結果生成物をシリコーン樹脂と反応させることによって調製され得、この場合、これらの成分は、有機溶媒中で反応させる。
【０１９４】
シリコーンポリマー、シリコーン樹脂及びアクリルポリマーを一緒に化学的に反応させて先の段落によるシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを提供するために使用され得るさらなる好適なアクリルポリマー、シリコーン樹脂、及びシリコーンポリマーは、ＷＯ２０１０／１２４１８７に詳述されている。
【０１９５】
本発明の所定の実施形態によれば、ＴＴＳに使用されるシリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、１つ以上の非ハイブリッドポリマーと混和され、好ましくは、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、１つ以上の非ハイブリッド感圧接着剤（例えば、ポリシロキサンまたはアクリレートをベースとする感圧接着剤）と混和される。
【０１９６】
非ハイブリッドポリマー
本発明の所定の実施形態によれば、ＴＴＳは、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーに加えて、１つ以上の非ハイブリッドポリマー（例えば、非ハイブリッド感圧接着剤）を含む。非ハイブリッドポリマー（例えば、非ハイブリッド感圧接着剤）は、ハイブリッド種を含まないポリマー（例えば、ポリマーベースの感圧接着剤）である。ポリシロキサン、アクリレート、ポリイソブチレン、またはスチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマーをベースとする非ハイブリッドポリマー（例えば、非ハイブリッド感圧接着剤）が好ましい。
【０１９７】
非ハイブリッドポリマー（例えば、非ハイブリッド感圧接着剤）は、活性剤含有層構造及び／または接着剤オーバーレイに含有され得る。
【０１９８】
非ハイブリッド感圧接着剤は通常、ｎ−ヘプタン及び酢酸エチルのような溶媒中で供給され、使用される。感圧接着剤の固形分含有量は通常、３０％〜８０％である。
【０１９９】
本発明による好適な非ハイブリッドポリマーは、例えば、ＢＩＯ−ＰＳＡ（ポリシロキサンをベースとする）、Ｏｐｐａｎｏｌ（商標）（ポリイソブチレン）、ＪＳＲ−ＳＩＳ（スチレン−イソプレン−スチレンコポリマー）またはＤｕｒｏ−Ｔａｋ（商標）（アクリルポリマー）のブランド名で市販されている。
【０２００】
ポリシロキサンをベースとするポリマーはまた、シリコーンベースのポリマーまたはポリシロキサンベースのポリマーと称され得る。ポリシロキサンをベースとする感圧接着剤はまた、シリコーンベースの感圧接着剤、またはポリシロキサンベースの感圧接着剤と称され得る。ポリシロキサンをベースとする感圧接着剤は、好ましくは６０％〜８０％の固形分含有量を有し得る。そのようなシリコーンベースのＰＳＡは、他の有機感圧接着剤とは異なり、抗酸化剤、安定剤、可塑剤、触媒または他の潜在的に抽出可能な成分のような添加剤を必要としない。これらの感圧接着剤は、湿潤肌を含む様々な肌の種類に好適なタック及び迅速な結合、好適な接着及び凝集の質、肌への長期接着性、高い柔軟度、水分に対する透過性、ならびに多くの活性物質及びフィルム基材への相溶性を提供する。それらに十分なアミン抵抗性、及びそのため、アミンの存在下での向上した安定性を提供することが可能である。そのような感圧接着剤は、シラノールで末端ブロックされたポリジメチルシロキサンとシリカ樹脂との縮合反応によって、アミン安定性のために残存シラノール官能基がトリメチルシロキシ基で追加的に封止されているポリシロキサンが調製されるポリマー中樹脂（ｒｅｓｉｎ−ｉｎ−ｐｏｌｙｍｅｒ）コンセプトをベースとする。シラノールで末端ブロックされたポリジメチルシロキサンの含有量は、粘弾性挙動の粘性要素に寄与し、接着剤の湿潤及び拡散性特性に影響を与える。その樹脂は、粘着剤及び強化剤として作用し、弾性要素に関与する。シラノールで末端ブロックされたポリジメチルシロキサンと樹脂との的確なバランスは、的確な接着特性を提供する。
【０２０１】
市販されているシリコーンベースのＰＳＡ組成物の例には、典型的にはＤｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇによってｎ−ヘプタンまたは酢酸エチル中で供給される標準的なＢＩＯ−ＰＳＡシリーズ（７−４４００、７−４５００及び７−４６００シリーズ）及びアミン適合性（末端封止された）ＢＩＯ−ＰＳＡシリーズ（７−４１００、７−４２００及び７−４３００シリーズ）が含まれる。例えば、ＢＩＯ−ＰＳＡ７−４２０１は、２５℃及びヘプタン中約６０％の固形分含有量で４５０ｍＰａｓの溶液粘度ならびに３０℃において０．０１ｒａｄ／ｓで１×１０8ポアズの複素粘度を特徴とする。ＢＩＯ−ＰＳＡ７−４３０１は、２５℃及びヘプタン中約６０％の固形分含有量で５００ｍＰａｓの溶液粘度ならびに３０℃において０．０１ｒａｄ／ｓで５×１０6ポアズの複素粘度を有する。
【０２０２】
ポリシロキサンをベースとする感圧接着剤は、ｎ−ヘプタン、酢酸エチルまたは他の揮発性シリコーン流体のような溶媒中で供給され、使用される。本発明のためにはｎ−ヘプタンが好ましい。溶媒中のポリシロキサンをベースとする感圧接着剤の固形分含有量は通常、６０〜８５％、好ましくは７０〜８０％である。当業者は、固形分含有量が、好適な量の溶媒を添加することによって変更され得ることを認識している。
【０２０３】
本発明によるポリシロキサンをベースとする好ましい感圧接着剤は、好ましくはスピンドル番号５を備えるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＲＶＴ粘度計を５０ｒｐｍで使用して測定して、２５℃及びｎ−ヘプタン中６０％の固形分含有量で約１５０ｍＰａｓを超え、または約２００ｍＰａｓ〜約７００ｍＰａｓ、または約４５０ｍＰａｓまたは約５００ｍＰａｓの溶液粘度を特徴とする。これらはまた、好ましくは８ｍｍプレート及びゼロ設定とした隙間を備えるＲｈｅｏｍｅｔｒｉｃｓ  ＡＲＥＳレオメーターを使用して測定して、３０℃において０．０１ｒａｄ／ｓで約１×１０9ポアズ未満または約１×１０5〜約９×１０8ポアズ、または約１×１０8ポアズ、または約５×１０6ポアズの複素粘度を特徴とし得る。
【０２０４】
本発明の一実施形態では、経皮治療システムはさらに、好ましくはスピンドル番号５を備えるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＲＶＴ粘度計を５０ＲＰＭで使用して測定して、２５℃及びｎ−ヘプタン中約６０％の固形分含有量で約２００ｍＰａｓ〜約７００ｍＰａｓの溶液粘度を特徴とするポリシロキサンをベースとする少なくとも１つの非ハイブリッド感圧接着剤を含み、少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤は、好ましくはスピンドル番号５を備えるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＲＶＴ粘度計を５０ＲＰＭで使用して測定して、２５℃及び酢酸エチル中約５０％の固形分含有量で約１，２００ｍＰａｓ〜約１，８００ｍＰａｓの溶液粘度を特徴とする。
【０２０５】
本発明の別の実施形態では、経皮治療システムはさらに、好ましくはスピンドル番号５を備えるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＲＶＴ粘度計を５０ＲＰＭで使用して測定して、２５℃及びｎ−ヘプタン中約６０％の固形分含有量で約２００ｍＰａｓ〜約７００ｍＰａｓの溶液粘度を特徴とするポリシロキサンをベースとする少なくとも１つの非ハイブリッド感圧接着剤を含み、少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤は、好ましくはスピンドル番号５を備えるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＲＶＴ粘度計を５０ＲＰＭで使用して測定して、２５℃及び酢酸エチル中約５０％の固形分含有量で約２，２００ｍＰａｓ〜約２，８００ｍＰａｓの溶液粘度を特徴とする。
【０２０６】
本発明による好適なポリイソブチレンは、Ｏｐｐａｎｏｌ（登録商標）の商品名で入手可能である。高分子量ポリイソブチレン（Ｂ１００／Ｂ８０）及び低分子量ポリイソブチレン（Ｂ１０、Ｂ１１、Ｂ１２、Ｂ１３）の組み合わせが使用され得る。低分子量ポリイソブチレン及び高分子量ポリイソブチレンの好適な比は、１００：１〜１：１００、好ましくは９５：５〜４０：６０、より好ましくは９０：１０〜８０：２０の範囲である。ポリイソブチレンの組み合わせの好ましい例は、８５／１５の比のＢ１０／Ｂ１００である。Ｏｐｐａｎｏｌ（登録商標）Ｂ１００は、１，１１０，０００の粘度平均分子量Ｍv、及び１，５５０，０００の重量平均分子量Ｍw、ならびに２．９の平均分子量分布Ｍw／Ｍnを有する。Ｏｐｐａｎｏｌ（登録商標）Ｂ１０は、４０，０００の粘度平均分子量Ｍv、及び５３，０００の重量平均分子量Ｍw、ならびに３．２の平均分子量分布Ｍw／Ｍnを有する。所定の実施形態では、ポリイソブチレンにポリブテンが添加され得る。溶媒中のポリイソブチレンの固形分含有量は通常３０〜５０％、好ましくは３５〜４０％である。当業者は、固形分含有量が、好適な量の溶媒を添加することによって変更され得ることを認識している。
【０２０７】
アクリレートをベースとする感圧接着剤はまた、アクリレートベースの感圧接着剤、またはアクリレート感圧接着剤と称され得る。アクリレートをベースとする感圧接着剤は、好ましくは３０％〜６０％の固形分含有量を有し得る。そのようなアクリレートベースの感圧接着剤は、ヒドロキシ基、カルボン酸基、中和カルボン酸基及びそれらの混合物などの官能基を含む場合があるか、または含まない場合がある。よって、「官能基」という用語は特に、ヒドロキシ及びカルボン酸基、脱プロトン化カルボン酸基を指す。
【０２０８】
対応する市販製品は、例えば、ＨｅｎｋｅｌからＤｕｒｏ  Ｔａｋ（登録商標）の商品名で入手可能である。そのようなアクリレートベースの感圧接着剤は、アクリル酸、ブチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、グリシジルメタクリレート、
２−ヒドロキシエチルアクリレート、メチルアクリレート、メチルメタクリレート、ｔ−オクチルアクリルアミド及び酢酸ビニルのうちの１つ以上から選択されるモノマーをベースとし、酢酸エチル、ヘプタン、ｎ−ヘプタン、ヘキサン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、２，４−ペンタンジオン、トルエンもしくはキシレンまたはそれらの混合物中で提供される。好適なアクリレートベースの感圧接着剤は、アクリル酸、ブチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、グリシジルメタクリレート、２−ヒドロキシエチルアクリレート、メチルアクリレート、メチルメタクリレート、ｔ−オクチルアクリルアミド及び酢酸ビニルのうちの２つ以上から選択されるモノマーをベースとする。
【０２０９】
一実施形態では、少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーは、２−エチルヘキシルアクリレート、２−ヒドロキシエチルアクリレート及び酢酸ビニルをベースとするコポリマーであるアクリレートベースの感圧接着剤である。
【０２１０】
本発明の一実施形態では、少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーは、好ましくは、例えば、スピンドル番号２７を備えるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＳＳＡ粘度計を２０ＲＰＭで使用して測定して、２５℃及び酢酸エチル中約３９％の固形分含有量で約４０００ｍＰａｓ〜約１２０００ｍＰａｓの溶液粘度を特徴とするアクリレートベースの感圧接着剤である。
【０２１１】
特定のアクリレートベースの感圧接着剤は、
−Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ（商標）８７−４２８７（架橋剤を用いずに酢酸エチル中の溶液として提供される酢酸ビニル、２−エチルヘキシル−アクリレート、及び２−ヒドロキシエチル−アクリレートをベースとするコポリマー）、
−Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ（商標）３８７−２２８７またはＤｕｒｏ−Ｔａｋ（商標）８７−２２８７（架橋剤を用いずに酢酸エチル中の溶液として提供される酢酸ビニル、２−エチルヘキシル−アクリレート、２−ヒドロキシエチル−アクリレート及びグリシジル−メタクリレートをベースとするコポリマー）、
−Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ（商標）３８７−２５１６またはＤｕｒｏ−Ｔａｋ（商標）８７−２５１６（架橋剤を用いずに酢酸エチル、エタノール、ｎ−ヘプタン及びメタノール中の溶液として提供される酢酸ビニル、２−エチルヘキシル−アクリレート、２−ヒドロキシエチル−アクリレート及びグリシジル−メタクリレートをベースとするコポリマー）、
−Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ（商標）３８７−２０５１またはＤｕｒｏ−Ｔａｋ（商標）８７−２０５１（酢酸エチル及びヘプタン中の溶液として提供される、アクリル酸、ブチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート及び酢酸ビニルをベースとするコポリマー）、
−Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ（商標）３８７−２３５３またはＤｕｒｏ−Ｔａｋ（商標）８７−２３５３（酢酸エチル及びヘキサン中の溶液として提供される、アクリル酸、２−エチルヘキシルアクリレート、グリシジルメタクリレート及びメチルアクリレートをベースとするコポリマー）、
−Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ（商標）８７−４０９８（酢酸エチル中の溶液として提供される、２−エチルヘキシル−アクリレート及び酢酸ビニルをベースとするコポリマー）
として入手可能である。
【０２１２】
また、凝集性及び／または接着性を向上させるために追加のポリマーも添加され得る。
【０２１３】
所定のポリマーは特に、低温流動性を低下させ、よって、追加のポリマーとして特に好適である。そのようなポリマー組成物はしばしば、非常に高い粘度にもかかわらず、非常にゆっくり流動する能力を示すため、ポリマーマトリックスは低温流動性を示し得る。よって、保存中に、マトリックスは、裏地層の端部を越えて所定の程度流動し得る。これは、保存安定性に関する問題であり、所定のポリマーの添加によって防止され得る。塩基性アクリレートポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００）は、例えば、低温流動性を低下させるために使用され得る。よって、所定の実施形態では、マトリックス層組成物は、塩基性ポリマー、特に、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００などのアミン官能性アクリレートを追加的に含む。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００は、ジメチルアミノエチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、及びメチルメタクリレートを２：１：１の比でベースとするカチオン性コポリマーである。これらのモノマーは、コポリマー鎖に沿ってランダムに分布している。ＳＥＣ法に基づいて、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００の重量平均モル質量（Ｍｗ）は、およそ４７，０００ｇ／ｍｏｌである。
【０２１４】
本発明の一態様によれば、非ハイブリッドポリマー（複数可）及びシリコーンアクリルハイブリッドポリマー（複数可）は、０．１：１〜５：１、好ましくは０．５：１〜２：１の量比で経皮治療システムに含有されている。
【０２１５】
一実施形態では、非ハイブリッドポリマー（複数可）及びシリコーンアクリルハイブリッドポリマー（複数可）は、重量で異なる量で経皮治療システムに含有されている。別の実施形態では、非ハイブリッドポリマー（複数可）及びシリコーンアクリルハイブリッドポリマー（複数可）は、重量で同じ量で経皮治療システムに含有されている。所定の実施形態では、非ハイブリッドポリマー（複数可）及びシリコーンアクリルハイブリッドポリマー（複数可）は、約１：１の量比で経皮治療システムに含有されている。
【０２１６】
一実施形態では、少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマー及び少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーは、ブプレノルフィン含有層構造の同じ層に含有されている。別の実施形態では、少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマー及び少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーは、ブプレノルフィン含有層構造の異なる層に含有されている。
【０２１７】
放出特性
本発明によるＴＴＳは、ブプレノルフィンを既定の長期間（例えば、少なくとも７２時間、約８４時間、または約１６８時間）、好ましくは約１６８時間、全身循環に経皮投与するために設計される。ブプレノルフィンの皮膚透過速度が治療効果にとって十分であるかどうかは、ブプレノルフィンを同様に含む市販の参照ＴＴＳのフランツ拡散セル皮膚透過速度を、本発明によるＴＴＳのフランツ拡散セル皮膚透過速度と比較することによって決定され得る。
【０２１８】
本発明によれば、皮膚透過速度は、ＯＥＣＤガイドライン（２００４年４月１３日採択）に従って、抗菌剤として０．１％アジ化生理食塩水を有するリン酸緩衝液ｐＨ５．５を３２±１℃の温度で使用した場合に、無傷の表皮を有する８００μｍの厚さを有するデルマトーム化ヒト皮膚を用いてフランツ拡散セルで測定される。異なるｉｎ  ｖｉｔｒｏ透過試験から得られた絶対平均値は、内部標準として参照ＴＴＳ（例えば、Ｔｒａｎｓｔｅｃ（登録商標）またはＢｕＴｒａｎｓ（登録商標））を使用することによって比較され得る。
【０２１９】
所定の実施形態では、本発明によるＴＴＳは、好ましくは４８時間、７２時間、８４時間、９６時間、または１６８時間にわたって治療的に有効である市販のブプレノルフィン参照ＴＴＳ（例えば、ＢｕＴｒａｎｓ（登録商標））を用いた比較試験で測定されたときのブプレノルフィンの透過速度を提供する。
【０２２０】
所定の実施形態では、本発明によるＴＴＳは、治療的に有効である４８時間目から８４時間目までの３６時間の時間間隔において、市販のブプレノルフィン参照経皮治療システム（例えば、Ｔｒａｎｓｔｅｃ（登録商標）またはＢｕＴｒａｎｓ（登録商標））を用いた比較試験で測定されたときのブプレノルフィンの皮膚透過速度を提供する。
【０２２１】
所定の実施形態では、本発明によるＴＴＳは、治療的に有効である９６時間目から１６８時間目までの７２時間の時間間隔において、市販のブプレノルフィン参照経皮治療システム（例えば、ＢｕＴｒａｎｓ（登録商標））を用いた比較試験で測定されたときのブプレノルフィンの皮膚透過速度を提供し、及び／または治療的に有効である７２時間目から１６８時間目までの９６時間の時間間隔において、市販のブプレノルフィン参照経皮治療システム（例えば、ＢｕＴｒａｎｓ（登録商標））を用いた比較試験で測定されたときのブプレノルフィンの皮膚透過速度を提供し、治療的に有効である４８時間目から１６８時間目までの１２０時間の時間間隔において、市販のブプレノルフィン参照経皮治療システム（例えば、ＢｕＴｒａｎｓ（登録商標））を用いた比較試験で測定されたときのブプレノルフィンの皮膚透過速度を提供する。
【０２２２】
本発明によるＴＴＳは、透過速度が投与期間（例えば、７日間）にわたって増加し、透過速度の変動が、投与期間（例えば、７日間）にわたって減少するという点で市販のブプレノルフィンＴＴＳと比較して改善された放出性能を提供する。特に、本発明によるＴＴＳは、投与期間（例えば、７日間）の終了まで比較的高い透過速度を維持し、よって、特に投与期間の終了に向かって、ブプレノルフィンの一定の透過速度を提供する。
【０２２３】
所定の実施形態では、本発明によるＴＴＳは、好ましくはＯＥＣＤガイドライン（２００４年４月１３日採択）に従って、抗菌剤として０．１％アジ化生理食塩水を有するリン酸緩衝液ｐＨ５．５を３２±１℃の温度で使用した場合に、無傷の表皮を有する８００μｍの厚さを有するデルマトーム化ヒト皮膚を用いてフランツ拡散セルで測定して、投与期間のおよそ最後の３分の２にわたって、好ましくは７日の投与期間の最後の４日間にわたって、すなわち、７２時間目から１６８時間目にわたって、２０％のポイントの範囲内で一定のブプレノルフィンの透過速度を提供する。透過速度は好ましくは、投与期間のおよそ最後の３分の２、例えば、７２時間目から１６８時間目にわたって、１９％未満のポイント、１８％未満のポイント、または１７％未満のポイントの範囲内で一定である。
【０２２４】
透過速度が本発明に従って２０％のポイントの範囲内で一定であるかどうかを決定する目的のため、所定の経過時点、例えば、７２時間から投与期間の終了、例えば、１６８時間までの累積皮膚透過速度の相対的補正値は、所定の経過時間、例えば、７２時間における累積皮膚透過速度から、投与期間全体にわたる、例えば、１６８時間における累積皮膚透過速度を減算し、その結果を、所定の経過時間、例えば、７２時間における計算された累積皮膚透過速度で除算することによって計算される。
【０２２５】
治療方法／医学的使用
本発明の特定の態様によれば、本発明によるＴＴＳは、ヒト患者を治療する方法で使用するためのものであり、好ましくは疼痛を治療する方法で使用するためのものである。
【０２２６】
本発明の所定の態様によれば、ＴＴＳは、疼痛を治療する方法で使用するためのものであり、ＴＴＳは、３日間超、約３．５日間、約４日間、約５日間、約６日間、または約７日間、ヒトの患者の皮膚に適用される。一実施形態では、本発明によるＴＴＳは、疼痛を治療する方法で使用するためのものであり、経皮治療システムは、患者の皮膚に約３．５日間適用される。好ましい実施形態では、本発明によるＴＴＳは、疼痛を治療する方法で使用するためのものであり、経皮治療システムは、患者の皮膚に約７日間適用される。
【０２２７】
一態様によれば、本発明は、薬剤の製造のための本発明によるＴＴＳの使用に関する。特に、本発明は、好ましくは３日間超、約３．５日間、約４日間、約５日間、約６日間、または約７日間、患者の皮膚に適用される、疼痛を治療するための薬剤の製造のための本発明によるＴＴＳの使用に関する。一実施形態では、適用期間は、約３．５日である。好ましい実施形態では、適用期間は、約７日である。
【０２２８】
別の態様によれば、本発明は、治療方法に関する。好ましくは、本発明は、本発明による経皮治療システムを患者の皮膚に適用することによって疼痛を治療する方法に関する。これに関連して、ＴＴＳは、好ましくは、７２時間超（または３日間超）、または約８４時間（３．５日間）、または約９６時間（４日間）、または約１２０時間（５日間）、または約１４４時間（６日間）、または約１６８時間（７日間または１週間）患者の皮膚に適用される。一実施形態では、ＴＴＳは、ヒトの患者の皮膚に約３．５日間適用される。好ましい実施形態では、ＴＴＳは、患者の皮膚に約７日間適用される。
【０２２９】
製造方法
本発明はさらに、本発明による経皮治療システムの製造方法であって、
１）ブプレノルフィン含有コーティング組成物であって、
ａ）ブプレノルフィン（例えば、ブプレノルフィン塩基）と、
ｂ）カルボン酸（例えば、レブリン酸）と、
ｃ）溶媒（例えば、エタノール）と、
を含む、ブプレノルフィン含有コーティング組成物を提供する工程と、
２）ブプレノルフィン含有コーティング組成物を所望の領域重量を提供するための量で離型ライナー上にコーティングする工程と、
３）ブプレノルフィン含有コーティング組成物を乾燥させて、ブプレノルフィン含有層を提供する工程と、
４）ブプレノルフィン含有層を裏地層に積層して、ブプレノルフィン含有層構造を提供する工程と、
５）任意に、工程２及び３に従って活性剤非含有コーティング組成物をコーティングし、乾燥させ、ブプレノルフィン含有層の離型ライナーを取り除き、ブプレノルフィン含有層の上に追加の皮膚接触層を積層することによって追加の皮膚接触層を提供して、所望の放出領域を有するブプレノルフィン含有層構造を提供する工程と、
６）ブプレノルフィン含有層構造から個々のシステムを打ち抜く工程と、
７）任意に、裏地層及び活性剤非含有感圧接着剤層を同様に含み、かつブプレノルフィン含有自己接着性層構造の個々のシステムよりも大きな活性物質非含有自己接着性層構造を個々のシステムに接着させる工程と、
を含み、
少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマー組成物が、工程１におけるブプレノルフィン含有コーティング組成物に添加されるか、または、追加の皮膚接触層が提供される場合には、工程５における活性剤非含有コーティング組成物に、もしくは工程１におけるブプレノルフィン含有コーティング組成物及び工程５における活性剤非含有コーティング組成物の両方に添加される、製造方法に関する。
【０２３０】
好ましい実施形態では、少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマー組成物は、好ましくは酢酸エチルまたはｎ−ヘプタン中のシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤である。
【０２３１】
一実施形態では、工程１）におけるブプレノルフィンは、ブプレノルフィン塩基の形態で存在し、カルボン酸は、レブリン酸であり、これらはエタノール中に懸濁され、その後、ｎ−ヘプタン中または酢酸エチル中のシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤と組み合わされて、ブプレノルフィン含有コーティング組成物を提供する。
【０２３２】
さらなる実施形態では、工程１）において、ｎ−ヘプタン中または酢酸エチル中のポリシロキサンをベースとする非ハイブリッド感圧接着剤が添加される。さらに別の実施形態では、工程１）において、アクリレートをベースとする非ハイブリッド感圧接着剤が添加される。
【０２３３】
所定の態様では、本発明は、本発明による製造方法であって、工程１）において、ブプレノルフィンは、ブプレノルフィン塩基の形態で存在し、カルボン酸は、レブリン酸であり、これらはエタノール中に懸濁され、その後、ｎ−ヘプタンまたは酢酸エチル中のポリシロキサンをベースとする非ハイブリッド感圧接着剤と組み合わされて、ブプレノルフィン含有コーティング組成物を提供し、工程５）において、ｎ−ヘプタン中または酢酸エチル中のシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤を含む活性剤非含有コーティング組成物をコーティングし、乾燥させることによって追加の皮膚接触層が提供される、製造方法に関する。
【０２３４】
別の所定の態様では、本発明は、本発明による製造方法であって、工程１）において、ブプレノルフィンは、ブプレノルフィン塩基の形態で存在し、カルボン酸は、レブリン酸であり、これらはエタノール中に懸濁され、その後、ｎ−ヘプタンまたは酢酸エチル中のシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤と組み合わされて、ブプレノルフィン含有コーティング組成物を提供し、工程５）において、ｎ−ヘプタン中または酢酸エチル中のシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤を含む活性剤非含有コーティング組成物をコーティングし、乾燥させることによって追加の皮膚接触層が提供される、製造方法に関する。
【０２３５】
好ましくは、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、４０〜６０重量％の固形分含有量を有する。
【０２３６】
一実施形態では、工程１）のブプレノルフィン含有コーティング組成物はさらに、好ましくはアルキルメタクリレートコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸エステルコポリマー、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマー、及びそれらの混合物からなる群から選択される補助ポリマーを含み、好ましくは補助ポリマーは、ポリビニルピロリドンである。
【０２３７】
上記の製造方法の工程３）及び任意に工程５）において、乾燥は、好ましくは２０〜９０℃、より好ましくは３０〜８０℃の温度で実施される。
【実施例】
【０２３８】
これより本発明を付随の実施例を参照してより十分に説明する。しかしながら、以下の説明は例示的なものにすぎず、決して本発明の制限として解釈されるべきはないことが理解されるべきである。組成物中の成分の量及び領域重量に関して実施例で提供される数値は、製造上の変動のため、わずかに変化し得る。
【０２３９】
比較例１
Ｎｏｒｓｐａｎ（登録商標）としても知られる市販製品ＢｕＴｒａｎｓ（登録商標）が参照ＴＴＳとして使用される（比較１）。特に、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ透過試験から得られた絶対平均値（試験によって変化し得る）は、内部標準としてＢｕＴｒａｎｓ（登録商標）を使用することによって比較され得る。ＢｕＴｒａｎｓ（登録商標）は、８０ｇ／ｍ2の領域重量を有し、かつ８００μｇ／ｃｍ2（ＡＰＩ装填）の量のブプレノルフィンを含有する、ポリアクリレートをベースとする均質マトリックスシステムである。
【０２４０】
比較例２
比較例２（比較２）のブプレノルフィン塩基含有コーティング組成物の配合が以下の表１にまとめられている。
【０２４１】
【表１】
2021517569.tif 000006
【０２４２】
コーティング組成物の調製
１０１の容器内で、１．００ｋｇのポリビニルピロリドン及び３．００ｋｇのエタノールを溶解して２５％のＰＶＰ前溶液を形成した。均質化／混合容器：Ｂｅｃｏｍｉｘ  ＬａｂミキサーＲＷ３０Ｅｘ内で、１．３６８ｋｇのＰＶＰ前溶液、０．９５８ｋｇのレブリン酸、０．０２７ｋｇのパルミチン酸アスコルビル及び０．９１２ｋｇのエタノールの主要部分を撹拌によって懸濁させた。規定量のブプレノルフィン塩基を秤量し、均質化／混合容器に添加し、続いてブプレノルフィン用に使用した秤量容器をエタノールの残りの部分ですすいだ。混合物を、ブプレノルフィン塩基含有溶液が形成されるまで少なくとも１時間撹拌下で維持した。７３重量％の固形分含有量を有するｎ−ヘプタン中の溶液の形態の１５．０４８ｋｇのポリシロキサンベースの接着剤及び０．３１９ｋｇのｎ−ヘプタンを混合／均質化容器に添加した。６．８％のブプレノルフィンを有し、６８％の固形分含有量を有するブプレノルフィン塩基含有接着剤混合物（ブプレノルフィン塩基含有接着剤混合物）が形成されるまで混合物を少なくとも２時間撹拌した。その後、この混合物を、およそ２２５０ｒｐｍで均質化ユニットを使用するローター・ステーター装置を使用して均質化した。
【０２４３】
コーティング組成物のコーティング
２４時間以内に、ブプレノルフィン塩基含有接着剤混合物を、乾燥トンネル、いくつかの乾燥セクション、ほどき及び積層ステーションを含むパイロットプラントロールコーターを使用してポリエチレンテレフタレートホイル（３Ｍ製のＳｃｏｔｃｈｐａｋ）上にコーティングした。溶媒をおよそ３０〜５０℃での乾燥によって除去した。マトリックス層を乾燥トンネル内におよそ８分間放置した。
【０２４４】
コーティングの厚さは、溶媒の除去がおよそ９０ｇ／ｍ2のマトリックス層の領域重量をもたらすように選択した。これにより、このマトリックス層中に１０重量％のブプレノルフィン、７重量％のレブリン酸、２．５重量％のポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、０．２重量％のパルミチン酸アスコルビル、及び８０．３重量％のポリシロキサンベースの接着剤がもたらされた。次いで乾燥したフィルムを裏地層（例えば、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）ホイル１９μｍ）と積層して、ブプレノルフィン含有自己接着性層構造を提供した。
【０２４５】
ＴＴＳの調製
次いで個々のシステム（ＴＴＳ）をブプレノルフィン含有自己接着性層構造から打ち抜いた。
【０２４６】
特定の実施形態では、上述されるＴＴＳは、活性成分を含まず、かつ好ましくはベージュ色の裏地層（オーバーテープ）を有する感圧接着剤マトリックス層を含む、好ましくは丸みを帯びた角部を有する、より大きな表面領域のさらなる自己接着性層を備え得る。これは、ＴＴＳが、その物理的特性のみに基づいて、皮膚に十分に接着しない場合、及び／またはブプレノルフィン含有マトリックス層が、廃棄を回避する目的で、顕著な角部を有する（正方形または長方形の形状）場合に有利である。
【０２４７】
次いでＴＴＳを含むオーバーテープを、オーバーテープを打ち抜くことのみによって打ち抜き、一次包装材のパウチに封入する。
【０２４８】
実施例１Ａ〜Ｃ
コーティング組成物
実施例１ａ〜ｃのブプレノルフィン塩基含有コーティング組成物の配合が以下の表２．１にまとめられている。配合は重量パーセントを基準とする。
【０２４９】
【表２】
2021517569.tif 000007
【０２５０】
コーティング組成物の調製
２５０ｍＬのワイドネックグラス内で、ブプレノルフィン塩基を、レブリン酸、エタノール、該当する場合はＰＶＰ溶液（実施例１ｃ）、パルミチン酸アスコルビルに懸濁させ、ブプレノルフィンが完全に溶解するまで撹拌した。５０重量％の固形分含有量を有するｎ−ヘプタン中（実施例１ａ）または酢酸エチル中（実施例１ｂ及び１ｃ）の混合物の形態のシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤及び固形分含有量を調節するためのｎ−ヘプタンを添加した。混合物を均質になるまで撹拌して、５．１９重量％（実施例１ａ及び１ｂ）及び５．１４重量％（実施例１ｃ）のブプレノルフィンを有し、５１．９％（実施例１ａ及び１ｂ）及び５１．４％（実施例１ｃ）の固形分含有量をそれぞれ有するブプレノルフィン含有接着剤混合物を得た。
【０２５１】
コーティング組成物のコーティング
エリクソンコーターを使用して、ハンドオーバーナイフラボコーティング機を使用してブプレノルフィン塩基含有混合物を非接着的に備えられたホイル（２３Ｍ製のＳｃｏｔｃｈｐａｋ１０２２）上で仕上げをした後２４時間未満以内にブプレノルフィン含有接着剤混合物をコーティングした。およそ室温（２３±２℃）でおよそ１０分間の第１の工程の乾燥と、それに続くおよそ７５℃でおよそ１０分間の第２の乾燥工程によって溶媒を除去した。
【０２５２】
コーティングの厚さは、溶液の除去がおよそ９０ｇ／ｍ2のマトリックス層の領域重量をもたらすように選択した。これにより、このマトリックス層中に１０重量％のブプレノルフィン、７重量％のレブリン酸、該当する場合は２．５重量％のポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）（実施例１ｃ）、０．２重量％のパルミチン酸アスコルビルならびにそれぞれ８０．３重量％（実施例１ｃ）及び８２．８重量％（実施例１ａ及び１ｂ）のシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤がもたらされた。次いで乾燥したフィルムを裏地層（ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）ホイル１９μｍ）と積層して、ブプレノルフィン含有自己接着性層構造を提供した。
【０２５３】
【表３】
2021517569.tif 000008
【０２５４】
ＴＴＳの調製（すべての例に関する）
次いで個々のシステム（ＴＴＳ）をブプレノルフィン含有自己接着性層構造から打ち抜いた。
【０２５５】
特定の実施形態では、上述されるＴＴＳは、活性成分を含まない感圧接着剤マトリックス層及び好ましくは皮膚色の裏地層を含む、好ましくは丸みを帯びた角部を有する、より大きな表面領域の接着剤オーバーレイ、すなわち、さらなる自己接着性層構造を備え得る。次いでＴＴＳを打ち抜き、一次包装材のパウチに封入する。
【０２５６】
接着力の測定（すべての例に関する）
引張強度試験機を使用してＴＴＳを用いて接着力試験を実施した。試験の前に、サンプルをおよそ室温（２３±２℃）及びおよそ５０％ｒｈ（相対湿度）で制御された条件下で２４時間平衡化した。さらに、サンプルを２５ｍｍの固定幅及び好適な長さを有する断片に切断した。非接着的に備えられたホイルの最初の数ミリメートルを引き剥がし、ブプレノルフィン含有層構造の開放された接着面にスプライシングテープを適用する。次いで、非接着性ホイルを完全に取り除き、洗浄した試験プレート（アルミニウム）の中央部の上に接着表面を長手方向にしてサンプルを置いた。試験プレートを引張強度機械の下側クランプに固定した。その機械をゼロに調節し、スプライシングテープをその機械の上側クランプに把持させた。引張角度を９０°に設定した。３つのサンプルの接着力を測定した後、接着力の平均値を計算した。測定値は、単位「Ｎ／サンプル幅」［Ｎ／２５ｍｍ］に基づく。
【０２５７】
【表４】
2021517569.tif 000009
【０２５８】
タックの測定（すべての例に関する）
タック（短時間の接触後に接着剤表面から物体を分離するのに必要な力）試験は、プローブタック試験機ＰＴ−１０００（ＣｈｅｍＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して、反転プローブ機を使用する接着剤の感圧タックのための標準的試験法（ＡＳＴＭ  Ｄ２９７９−０１；２００９年再承認）に従ってＴＴＳを用いて実施した。試験の前に、サンプルをおよそ室温（２３±２℃）及びおよそ５０％ｒｈで制御された条件下で２４時間平衡化した。タックを決定するために、５ｍｍの直径を有する洗浄されたプローブの先端を、ブプレノルフィン含有層構造の接着剤表面と、規定の速度（１０±０．１ｍｍ／ｓ）で、規定の圧力（９．７９±０．１０  ｋＰａ）下で、所与の温度（２３±２℃）で１秒間接触させ、その後、プローブと接着剤との間に形成された結合を同じ速度で破断させた。タックは、接着結合を破断するのに必要とされる最大の力として測定された（ＡＳＴＭ  Ｄ２９７９−０１；２００９年再承認を参照）。完了後、３つの関連するサンプルの個々の結果から平均値を計算し、平均タック値を［Ｎ］で報告した。
【０２５９】
【表５】
2021517569.tif 000010
【０２６０】
皮膚透過速度の測定
実施例１ａ〜ｃならびに比較例１及び２に従って調製されたＴＴＳの透過量及び対応する皮膚透過速度を、９．０ｍｌのフランツ拡散セルを用いて行ったＯＥＣＤガイドライン（２００４年４月１３日採択）に従ってｉｎ  ｖｉｔｒｏ実験によって決定した。美容外科手術からの分層ヒト皮膚（女性腹部、１９８８年生まれ）を使用した。すべてのＴＴＳについて無傷の表皮を有する８００μｍの厚さに皮膚を調製するためにデルマトームを使用した。長期試験（１６８時間）のため、推奨された２００〜４００μｍの皮膚の代わりに８００μｍの皮膚が使用される。１．１９１ｃｍ2の領域を有するダイカットをＴＴＳから打ち抜いた。３２±１℃の温度でフランツ拡散セルの受容体媒体（抗菌剤として０．１％アジ化生理食塩水を有するリン酸緩衝液ｐＨ５．５）中のブプレノルフィン塩基の濃度を測定し、対応する皮膚透過速度を計算した。
【０２６１】
実施例１ａ〜ｃならびに比較例１及び２の結果が表２．５〜２．１０、ならびに図１ａ及び１ｂに示されている。
【０２６２】
【表６】
2021517569.tif 000011
【０２６３】
【表７】
2021517569.tif 000012
【０２６４】
【表８】
2021517569.tif 000013
【０２６５】
【表９】
2021517569.tif 000014
【０２６６】
【表１０】
2021517569.tif 000015
【０２６７】
【表１１】
2021517569.tif 000016
【０２６８】
顕微鏡写真
ＮｉｋｏｎのＳ／Ｎ２３７７８９顕微鏡を使用して実施例１ａ〜ｃならびに比較例１及び２のブプレノルフィン塩基含有接着剤マトリックス層の顕微鏡写真を撮影した。
【０２６９】
図８ａは、比較２のマトリックス層の例示的な顕微鏡写真を示している。図８ａは、乾燥マトリックス層内の可視球体を示している。
【０２７０】
図８ｂ〜ｃは、実施例１ａ及び１ｃのマトリックス層の例示的な顕微鏡写真を示している。図８ｂ〜ｃは、乾燥マトリックス層内の可視球体を示している。
【０２７１】
図８ｊは、比較１のマトリックス層の例示的な顕微鏡写真を示している。均質な単一相系である比較１のマトリックス層は、球体を示していない。
【０２７２】
顕微鏡調査中に、存在する場合、マトリックス層中の球体のサイズ（直径）を決定した。実施例当たりのマトリックス層の３つの異なるセクションの顕微鏡調査中に決定されたマトリックス層中の最大球体サイズが以下の表２．１１にまとめられている。
【０２７３】
【表１２】
2021517569.tif 000017
【０２７４】
実施例２Ａ〜Ｃ
コーティング組成物
実施例２ａ〜ｃのブプレノルフィン塩基含有コーティング組成物の配合が以下の表３．１にまとめられている。配合は重量パーセントを基準とする。
【０２７５】
【表１３】
2021517569.tif 000018
【０２７６】
コーティング組成物の調製
２５０ｍＬのワイドネックグラス内で、ブプレノルフィン塩基を、レブリン酸、エタノール、該当する場合はＰＶＰ溶液（実施例２ａ及び２ｂ）、パルミチン酸アスコルビルに懸濁させ、ブプレノルフィンが完全に溶解するまで撹拌した。５０重量％の固形分含有量を有するｎ−ヘプタン中の混合物の形態のシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤、該当する場合は、７３重量％の固形分含有量を有するｎ−ヘプタン中の混合物の形態のポリシロキサンベースの接着剤（実施例２ｂ及び２ｃ）、及び固形分含有量を調節するためのｎ−ヘプタンを添加した。混合物を均質になるまで撹拌して、５．１４重量％（実施例２ａ）、５．９１重量％（実施例２ｂ）、及び６．０６重量％（実施例２ｃ）のブプレノルフィンを有し、５１．４％（実施例２ａ）、５９．１％（実施例２ｂ）、及び６０．６％（実施例２ｃ）の固形分含有量をそれぞれ有するブプレノルフィン含有接着剤混合物を得た。
【０２７７】
コーティング組成物のコーティング
エリクソンコーターを使用して、ハンドオーバーナイフラボコーティング機を使用してブプレノルフィン塩基含有混合物を非接着的に備えられたホイル上で仕上げをした後２４時間未満以内にブプレノルフィン含有接着剤混合物をコーティングした。およそ室温（２３±２℃）でおよそ１０分間の第１の工程の乾燥と、それに続くおよそ６０℃でおよそ１０分間の第２の乾燥工程によって溶媒を除去した。
【０２７８】
コーティングの厚さは、溶液の除去がおよそ９０ｇ／ｍ2のマトリックス層の領域重量をもたらすように選択した。これにより、このマトリックス層中に１０重量％のブプレノルフィン、７重量％のレブリン酸、該当する場合は２．５重量％のポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）（実施例２ａ及び２ｂ）、０．２重量％のパルミチン酸アスコルビル、それぞれ８０．３重量％（実施例２ａ）、４０．１５重量％（実施例２ｂ）、及び４１．４重量％（実施例２ｃ）のシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤ならびに該当する場合はそれぞれ４０．１５％（実施例２ｂ）及び４１．４％（実施例２ｃ）のポリシロキサンベースの接着剤がもたらされた。次いで乾燥したフィルムを裏地層（ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）ホイル１９μｍ）と積層して、ブプレノルフィン含有自己接着性層構造を提供した。
【０２７９】
【表１４】
2021517569.tif 000019
【０２８０】
ＴＴＳの調製
実施例１を参照。
【０２８１】
接着力の測定
測定方法については、実施例１を参照。実施例２ａ〜ｃのブプレノルフィン含有層構造の平均接着力値が以下の表にまとめられている。
【０２８２】
【表１５】
2021517569.tif 000020
【０２８３】
タックの測定
測定方法については、実施例１を参照。実施例２ａ〜ｃのブプレノルフィン含有層構造の平均タック値が以下の表にまとめられている。
【０２８４】
【表１６】
2021517569.tif 000021
【０２８５】
皮膚透過速度の測定
測定方法については、実施例１を参照。実施例２ｂ及び２ｃ、ならびに比較例１及び２の結果が表３．５〜３．１０、ならびに図２ａ及び２ｂに示されている。
【０２８６】
【表１７】
2021517569.tif 000022
【０２８７】
【表１８】
2021517569.tif 000023
【０２８８】
【表１９】
2021517569.tif 000024
【０２８９】
【表２０】
2021517569.tif 000025
【０２９０】
【表２１】
2021517569.tif 000026
【０２９１】
【表２２】
2021517569.tif 000027
【０２９２】
顕微鏡写真
ＮｉｋｏｎのＳ／Ｎ２３７７８９顕微鏡を使用して実施例２ａ〜ｃのブプレノルフィン塩基含有接着剤マトリックス層の顕微鏡写真を撮影した。図８ｄ及び８ｅは、実施例２ａ及び２ｂのマトリックス層の例示的な顕微鏡写真を示している。顕微鏡調査中に、存在する場合、マトリックス層中の球体のサイズ（直径）を決定した。図８ｄ及び８ｅは、乾燥したマトリックス層内の可視球体を示している。実施例当たりのマトリックス層の３つの異なるセクションの顕微鏡調査中に決定されたマトリックス層中の最大球体サイズが以下の表３．１１にまとめられている。
【０２９３】
【表２３】
2021517569.tif 000028
【０２９４】
実施例３Ａ、３Ｂ
コーティング組成物
実施例３ａ及び３ｂのブプレノルフィン塩基含有コーティング組成物の配合が以下の表４．１にまとめられている。配合は重量パーセントを基準とする。
【０２９５】
【表２４】
2021517569.tif 000029
【０２９６】
コーティング組成物の調製
実施例３ａ及び３ｂのコーティング組成物は、実施例１に記載されているように（但し、実施例３ｂの混合物にＰＶＰが添加される）調製した。５．１９重量％（実施例３ｂ）及び５．１０重量％（実施例３ｂ）のブプレノルフィンを有し、５１．９％（実施例３ａ）及び５１％（実施例３ｂ）の固形分含有量を有するブプレノルフィン含有接着剤混合物を得た。
【０２９７】
コーティング組成物のコーティング
実施例１を参照。コーティングの厚さは、溶液の除去がおよそ９０ｇ／ｍ2のマトリックス層の領域重量をもたらすように選択した。これにより、１０重量％のブプレノルフィン、７重量％のレブリン酸、該当する場合は３．５重量％のポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）（実施例３ｂ）、０．２重量％のパルミチン酸アスコルビル、それぞれ８２．８重量％（実施例３ａ）及び７９．３重量％（実施例３ｂ）のシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤がもたらされた。次いで乾燥したフィルムを裏地層（ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）ホイル１９μｍ）と積層して、ブプレノルフィン含有自己接着性層構造を提供した。
【０２９８】
【表２５】
2021517569.tif 000030
【０２９９】
ＴＴＳの調製
実施例１を参照。
【０３００】
接着力の測定
測定方法については、実施例１を参照。実施例３ａ及び３ｂのブプレノルフィン含有層構造の平均接着力値が以下の表にまとめられている。
【０３０１】
【表２６】
2021517569.tif 000031
【０３０２】
タックの測定
測定方法については、実施例１を参照。実施例３ａ及び３ｂのブプレノルフィン含有層構造の平均タック値が以下の表にまとめられている。
【０３０３】
【表２７】
2021517569.tif 000032
【０３０４】
皮膚透過速度の測定
測定方法については、実施例１（ここでは、美容外科手術からの分層ヒト皮膚（女性腹部、１９８７年生まれ）を使用した）を参照。実施例３ｂ及び比較例１の結果が表４．５〜４．１０、ならびに図３ａ及び３ｂに示されている。
【０３０５】
【表２８】
2021517569.tif 000033
【０３０６】
【表２９】
2021517569.tif 000034
【０３０７】
【表３０】
2021517569.tif 000035
【０３０８】
【表３１】
2021517569.tif 000036
【０３０９】
【表３２】
2021517569.tif 000037
【０３１０】
【表３３】
2021517569.tif 000038
【０３１１】
顕微鏡写真
ＮｉｋｏｎのＳ／Ｎ２３７７８９顕微鏡を使用して実施例３ａ〜ｂのブプレノルフィン塩基含有接着剤マトリックス層の顕微鏡写真を撮影した。図８ｆは、実施例３ｂのマトリックス層の例示的な顕微鏡写真を示している。顕微鏡調査中に、存在する場合、マトリックス層中の球体のサイズ（直径）を決定した。図８ｆは、乾燥したマトリックス層内の可視球体を示している。実施例当たりのマトリックス層の３つの異なるセクションの顕微鏡調査中に決定されたマトリックス層中の最大球体サイズが以下の表４．１１にまとめられている。
【０３１２】
【表３４】
2021517569.tif 000039
【０３１３】
実施例４Ａ〜Ｃ
コーティング組成物
実施例４ａ〜４ｃのブプレノルフィン塩基含有コーティング組成物の配合が以下の表５．１にまとめられている。配合は重量パーセントを基準とする。
【０３１４】
【表３５】
2021517569.tif 000040
【０３１５】
コーティング組成物の調製
２５０ｍＬのワイドネックグラス内で、ブプレノルフィン塩基を、レブリン酸、エタノール、ＰＶＰ溶液、パルミチン酸アスコルビルに懸濁させ、ブプレノルフィンが完全に溶解するまで撹拌した。５０重量％の固形分含有量を有するｎ−ヘプタン中の混合物の形態のシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤、７３重量％の固形分含有量を有するｎ−ヘプタン中の混合物の形態のポリシロキサンベースの接着剤、及び固形分含有量を調節するためのｎ−ヘプタンを添加した。混合物を均質になるまで撹拌して、５．８６重量％（実施例４ａ）、５．９８重量％（実施例４ｂ）、及び２．９２重量％（実施例４ｃ）のブプレノルフィンを有し、５８．６％（実施例２ａ）、５９．８％（実施例４ｂ）、及び２９．２％（実施例４ｃ）の固形分含有量をそれぞれ有するブプレノルフィン含有接着剤混合物を得た。
【０３１６】
コーティング組成物のコーティング
エリクソンコーターを使用して、ハンドオーバーナイフラボコーティング機を使用してブプレノルフィン塩基含有混合物を非接着的に備えられたホイル上で仕上げをした後２４時間未満以内にブプレノルフィン含有接着剤混合物をコーティングした。およそ室温（２３±２℃）でおよそ１０分間の第１の工程の乾燥と、それに続くおよそ６０℃でおよそ１０分間の第２の乾燥工程によって溶媒を除去した。
【０３１７】
コーティングの厚さは、溶液の除去がおよそ９０ｇ／ｍ2のマトリックス層の領域重量をもたらすように選択した。これにより、このマトリックス層中にそれぞれ１０重量％（実施例４ａ、ｂ）及び５重量％（実施例４ｃ）のブプレノルフィン、それぞれ５重量％（実施例４ａ）及び１０重量％（実施例４ｂ、ｃ）のレブリン酸、２．５重量％のポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、０．２重量％のパルミチン酸アスコルビル、それぞれ４１．１５重量％（実施例４ａ、ｃ）及び３８．６５重量％（実施例４ｂ）のシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤ならびにそれぞれ４１．１５重量％（実施例４ａ、ｃ）及び３８．６５重量％（実施例４ｂ）のポリシロキサンベースの接着剤がもたらされた。次いで乾燥したフィルムを裏地層（ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）ホイル１９μｍ）と積層して、ブプレノルフィン含有自己接着性層構造を提供した。
【０３１８】
【表３６】
2021517569.tif 000041
【０３１９】
ＴＴＳの調製
実施例１を参照。
【０３２０】
接着力の測定
測定方法については、実施例１を参照。実施例４ａ〜ｃのブプレノルフィン含有層構造の平均接着力値が以下の表にまとめられている。
【０３２１】
【表３７】
2021517569.tif 000042
【０３２２】
タックの測定
測定方法については、実施例１を参照。実施例４ａ〜ｃのブプレノルフィン含有層構造の平均タック値が以下の表にまとめられている。
【０３２３】
【表３８】
2021517569.tif 000043
【０３２４】
皮膚透過速度の測定
測定方法については、実施例１（ここでは、美容外科手術からの分層ヒト皮膚（男性腹部、１９６０年生まれ）を使用した）を参照。比較例１から１．１８８ｃｍ2の領域を有するダイカットを打ち抜き、実施例４ａ〜ｃの１．１８８ｃｍ2のダイカットに対して試験した。実施例４ａ〜ｃ、及び比較例１の結果が表５．５〜５．１０、ならびに図４ａ及び４ｂに示されている。
【０３２５】
【表３９】
2021517569.tif 000044
【０３２６】
【表４０】
2021517569.tif 000045
【０３２７】
【表４１】
2021517569.tif 000046
【０３２８】
【表４２】
2021517569.tif 000047
【０３２９】
【表４３】
2021517569.tif 000048
【０３３０】
【表４４】
2021517569.tif 000049
【０３３１】
顕微鏡写真
ＮｉｋｏｎのＳ／Ｎ２３７７８９顕微鏡を使用して実施例４ａ〜ｃのブプレノルフィン塩基含有接着剤マトリックス層の顕微鏡写真を撮影した。図８ｇ〜８ｉは、実施例４ａ〜４ｃのマトリックス層の例示的な顕微鏡写真を示している。顕微鏡調査中に、マトリックス層中の球体のサイズ（直径）を決定した。図８ｇ〜８ｉは、乾燥したマトリックス層内の可視球体を示している。実施例当たりのマトリックス層の３つの異なるセクションの顕微鏡調査中に決定されたマトリックス層中の最大球体サイズが以下の表５．１１にまとめられている。
【０３３２】
【表４５】
2021517569.tif 000050
【０３３３】
実施例５Ａ〜Ｄ
コーティング組成物
実施例５ａ〜ｄのブプレノルフィン塩基含有コーティング組成物の配合が以下の表６．１にまとめられている。配合は重量パーセントを基準とする。
【０３３４】
【表４６】
2021517569.tif 000051
【０３３５】
ＡＰＩコーティング組成物の調製
ＡＰＩ含有コーティング組成物を比較例２に従って製造し、その結果、６．８％のブプレノルフィンを有し、６８％の固形分含有量を有するブプレノルフィン塩基含有接着剤混合物（ブプレノルフィン塩基含有接着剤混合物）を得た。その後、この混合物を、およそ２２５０ｒｐｍで均質化ユニットを使用するローター・ステーター装置を使用して均質化した。
【０３３６】
ＡＰＩコーティング組成物のコーティング
ブプレノルフィン含有接着剤混合物を比較例２に従ってコーティングした。コーティングの厚さは、溶媒の除去がおよそ９０ｇ／ｍ2のマトリックス層の領域重量をもたらすように選択した。これにより、このマトリックス層中に１０重量％のブプレノルフィン、７重量％のレブリン酸、２．５重量％のポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、０．２重量％のパルミチン酸アスコルビル、及び８０．３重量％のポリシロキサンベースの接着剤がもたらされた。次いで乾燥したフィルムを裏地層（例えば、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）ホイル１９μｍ）と積層した。
【０３３７】
ＡＰＩ非含有コーティング組成物（皮膚接触層）のコーティング及び積層
上記実施例で使用した活性剤非含有皮膚接触層の製造に使用した接着剤溶液の組成が上記表６．１にまとめられている（Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ製のＳｉｌＡｃ−ＰＳＡ７−６１０１（実施例５ａ）、ＳｉｌＡｃ−ＰＳＡ７−６１０２（実施例５ｂ）、ＳｉｌＡｃ−ＰＳＡ７−６３０２（実施例５ｃ）、及びＳｉｌＡｃ−ＰＳＡ７−６３０１（実施例５ｄ））。
【０３３８】
ハンドオーバーナイフラボコーティング機（エリクソンコーター）を使用して、非接着的に備えられたホイル上に接着剤溶液をコーティングした。
【０３３９】
コーティングの厚さはそれぞれ、溶媒の除去がおよそ２０ｇ／ｍ2の皮膚接触層の領域重量をもたらすように選択した。これにより、この皮膚接触層中に１００重量％のシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤がもたらされた。
【０３４０】
次いで乾燥したフィルムを、裏地層と積層されたブプレノルフィン含有マトリックス層と積層した。この目的のため、後に裏地層と積層されたブプレノルフィン含有マトリックス層のコーティング及び乾燥に使用した非接着的に備えられたホイルを取り除き、コーティング及び乾燥したブプレノルフィン非含有皮膚接触層をそのフィルムと積層し、その結果、ブプレノルフィン含有自己接着性層構造を得た。
【０３４１】
【表４７】
2021517569.tif 000052
【０３４２】
ＴＴＳの調製
実施例１を参照。
【０３４３】
接着力の測定
測定方法については、実施例１を参照。実施例５ａ〜ｄのブプレノルフィン含有層構造の平均接着力値が以下の表にまとめられている。
【０３４４】
【表４８】
2021517569.tif 000053
【０３４５】
タックの測定
測定方法については、実施例１を参照。実施例５ａ〜ｄのブプレノルフィン含有層構造の平均タック値が以下の表にまとめられている。
【０３４６】
【表４９】
2021517569.tif 000054
【０３４７】
皮膚透過速度の測定
測定方法については、実施例１（ここでは、美容外科手術からの分層ヒト皮膚（女性腹部、１９５３年生まれ）を使用した）を参照。比較例１から１．１８８ｃｍ2の領域を有するダイカットを打ち抜き、実施例５ａ〜ｄの１．１８８ｃｍ2のダイカットに対して試験した。実施例５ａ〜ｄ及び比較例１の結果が表６．５〜６．１０、ならびに図５ａ及び５ｂに示されている。
【０３４８】
【表５０】
2021517569.tif 000055
【０３４９】
【表５１】
2021517569.tif 000056
【０３５０】
【表５２】
2021517569.tif 000057
【０３５１】
【表５３】
2021517569.tif 000058
【０３５２】
【表５４】
2021517569.tif 000059
【０３５３】
【表５５】
2021517569.tif 000060
【０３５４】
実施例６Ａ、６Ｂ
コーティング組成物
実施例６ａ及び６ｂのブプレノルフィン塩基含有コーティング組成物の配合が以下の表７．１にまとめられている。配合は重量パーセントを基準とする。
【０３５５】
【表５６】
2021517569.tif 000061
【０３５６】
ＡＰＩコーティング組成物の調製
ＡＰＩ含有コーティング組成物を実施例１ａに従って製造し、その結果、５．１９％のブプレノルフィンを有し、５１．９％の固形分含有量を有するブプレノルフィン塩基含有接着剤混合物（ブプレノルフィン塩基含有接着剤混合物）を得た。
【０３５７】
ＡＰＩコーティング組成物のコーティング
ブプレノルフィン含有接着剤混合物を実施例１ｂに従ってコーティングした。コーティングの厚さは、溶媒の除去がおよそ９０ｇ／ｍ2のマトリックス層の領域重量をもたらすように選択した。これにより、このマトリックス層中に１０重量％のブプレノルフィン、７重量％のレブリン酸、０．２重量％のパルミチン酸アスコルビル、及び８２．８重量％のシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤がもたらされた。次いで乾燥したフィルムを裏地層（例えば、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）ホイル１９μｍ）と積層した。
【０３５８】
ＡＰＩ非含有コーティング組成物（皮膚接触層）のコーティング及び積層
上記実施例で使用した活性剤非含有皮膚接触層の製造に使用した接着剤溶液の組成が上記の表７．１にまとめられている（Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ製のＳｉｌＡｃ−ＰＳＡ７−６３０１（実施例６ａ）及びＳｉｌＡｃ−ＰＳＡ７−６３０２（実施例６ｂ））。
【０３５９】
ハンドオーバーナイフラボコーティング機（エリクソンコーター）を使用して、非接着的に備えられたホイル上に接着剤溶液をコーティングした。
【０３６０】
コーティングの厚さはそれぞれ、溶媒の除去がおよそ２０ｇ／ｍ2の皮膚接触層の領域重量をもたらすように選択した。これにより、この皮膚接触層中に１００重量％のシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤がもたらされた。
【０３６１】
次いで乾燥したフィルムを、裏地層と積層されたブプレノルフィン含有マトリックス層と積層した。この目的のため、後に裏地層と積層されたブプレノルフィン含有マトリックス層のコーティング及び乾燥に使用した非接着的に備えられたホイルを取り除き、コーティング及び乾燥したブプレノルフィン非含有皮膚接触層をそのフィルムと積層し、その結果、ブプレノルフィン含有自己接着性層構造を得た。
【０３６２】
【表５７】
2021517569.tif 000062
【０３６３】
ＴＴＳの調製
実施例１を参照。
【０３６４】
接着力の測定
測定方法については、実施例１を参照。実施例６ａ及び６ｂのブプレノルフィン含有層構造の平均接着力値が以下の表にまとめられている。
【０３６５】
【表５８】
2021517569.tif 000063
【０３６６】
タックの測定
測定方法については、実施例１を参照。実施例６ａ及び６ｂのブプレノルフィン含有層構造の平均タック値が以下の表にまとめられている。
【０３６７】
【表５９】
2021517569.tif 000064
【０３６８】
皮膚透過速度の測定
実施例４を参照。実施例６ａ及び６ｂ、ならびに比較例１の結果が表７．５〜７．１０、ならびに図６ａ及び６ｂに示されている。
【０３６９】
【表６０】
2021517569.tif 000065
【０３７０】
【表６１】
2021517569.tif 000066
【０３７１】
【表６２】
2021517569.tif 000067
【０３７２】
【表６３】
2021517569.tif 000068
【０３７３】
【表６４】
2021517569.tif 000069
【０３７４】
【表６５】
2021517569.tif 000070
【０３７５】
実施例７Ａ、７Ｂ
コーティング組成物
実施例７ａ及び７ｂのブプレノルフィン塩基含有コーティング組成物の配合が以下の表８．１にまとめられている。配合は重量パーセントを基準とする。
【０３７６】
【表６６】
2021517569.tif 000071
【０３７７】
ＡＰＩコーティング組成物の調製
ＡＰＩ含有コーティング組成物を実施例１ａに従って製造し、その結果、５．１９％のブプレノルフィンを有し、５１．９％の固形分含有量を有するブプレノルフィン塩基含有接着剤混合物（ブプレノルフィン塩基含有接着剤混合物）を得た。
【０３７８】
ＡＰＩコーティング組成物のコーティング
ブプレノルフィン含有接着剤混合物を実施例１ｂに従ってコーティングした。コーティングの厚さは、溶媒の除去がおよそ９０ｇ／ｍ2のマトリックス層の領域重量をもたらすように選択した。これにより、このマトリックス層中に１０重量％のブプレノルフィン、７重量％のレブリン酸、０．２重量％のパルミチン酸アスコルビル、及び８２．８重量％のシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤がもたらされた。次いで乾燥したフィルムを裏地層（例えば、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）ホイル１９μｍ）と積層した。
【０３７９】
ＡＰＩ非含有コーティング組成物（皮膚接触層）のコーティング及び積層
上記実施例で使用した活性剤非含有皮膚接触層の製造に使用した接着剤溶液の組成が上記の表８．１にまとめられている（Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ製のＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４３０１（実施例７ａ）及びＨｅｎｋｅｌ製のＤＵＲＯ−ＴＡＫ  ８７−４２８７（実施例７ｂ））。
【０３８０】
ハンドオーバーナイフラボコーティング機（エリクソンコーター）を使用して、非接着的に備えられたホイル上に接着剤溶液をコーティングした。
【０３８１】
コーティングの厚さはそれぞれ、溶媒の除去がおよそ２０ｇ／ｍ2の皮膚接触層の領域重量をもたらすように選択した。これにより、この皮膚接触層中に、１００重量％のポリシロキサンベースの接着剤（実施例７ａ）及びポリアクリレート接着剤（実施例７ｂ）がそれぞれもたらされた。
【０３８２】
次いで乾燥したフィルムを、裏地層と積層されたブプレノルフィン含有マトリックス層と積層した。この目的のため、後に裏地層と積層されたブプレノルフィン含有マトリックス層のコーティング及び乾燥に使用した非接着的に備えられたホイルを取り除き、コーティング及び乾燥したブプレノルフィン非含有皮膚接触層をそのフィルムと積層し、その結果、ブプレノルフィン含有自己接着性層構造を得た。
【０３８３】
【表６７】
2021517569.tif 000072
【０３８４】
ＴＴＳの調製
実施例１を参照。
【０３８５】
接着力の測定
測定方法については、実施例１を参照。実施例７ａ及び７ｂのブプレノルフィン含有層構造の平均接着力値が以下の表にまとめられている。
【０３８６】
【表６８】
2021517569.tif 000073
【０３８７】
タックの測定
測定方法については、実施例１を参照。実施例７ａ及び７ｂのブプレノルフィン含有層構造の平均タック値が以下の表にまとめられている。
【０３８８】
【表６９】
2021517569.tif 000074
【０３８９】
比較例１（ＢｕＴｒａｎｓ（登録商標））の平均タック値に対する実施例７ａ及び７ｂに従って調製されたＴＴＳの平均タック値の比が図９に示されている。
皮膚透過速度の測定
【０３９０】
測定方法については、実施例４を参照。実施例７ａ及び７ｂ、ならびに比較例１の結果が表８．５〜８．１０、ならびに図７ａ及び７ｂに示されている。
【０３９１】
【表７０】
2021517569.tif 000075
【０３９２】
【表７１】
2021517569.tif 000076
【０３９３】
【表７２】
2021517569.tif 000077
【０３９４】
【表７３】
2021517569.tif 000078
【０３９５】
【表７４】
2021517569.tif 000079
【０３９６】
【表７５】
2021517569.tif 000080
【０３９７】
本発明は特に、以下のさらなる事項に関する。
【０３９８】
１．ブプレノルフィン含有層構造を含む、ブプレノルフィンの経皮投与のための経皮治療システムであって、
前記ブプレノルフィン含有層構造は、
Ａ）裏地層と、
Ｂ）ブプレノルフィン含有層であって、
前記ブプレノルフィン含有層は、
ａ）治療的有効量のブプレノルフィンと、
ｂ）カルボン酸と、
を含む、前記ブプレノルフィン含有層と、
を含み、
前記経皮治療システムは、少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む、前記経皮治療システム。
【０３９９】
２．前記ブプレノルフィン含有層は、ブプレノルフィン含有マトリックス層である、事項１に記載の経皮治療システム。
【０４００】
３．前記ブプレノルフィン含有層構造の上部の上に接着剤オーバーレイを含まない、事項１または２のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４０１】
４．前記ブプレノルフィンは、前記ブプレノルフィン含有層を基準として、２重量％〜２０重量％の量で含有されている、事項１〜３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４０２】
５．前記ブプレノルフィンは、前記ブプレノルフィン含有層を基準として、３重量％〜１５重量％の量で含有されている、事項１〜４のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４０３】
６．前記ブプレノルフィンは、前記ブプレノルフィン含有層を基準として、３重量％以上１０重量％未満の量で含有されている、事項１〜５のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４０４】
７．前記ブプレノルフィン含有層は、遊離塩基の形態の前記ブプレノルフィン及び前記カルボン酸を含むブプレノルフィン含有コーティング組成物をコーティングし、乾燥させることによって得られる、事項１〜６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４０５】
８．前記ブプレノルフィンは、遊離塩基の形態で前記ブプレノルフィン含有層に存在する、事項１〜７のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４０６】
９．前記カルボン酸は、治療的有効量のブプレノルフィンがそれに可溶化されるように十分な量で含有されている、事項１〜８のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４０７】
１０．前記カルボン酸は、前記ブプレノルフィン含有層を基準として、２重量％〜２０重量％の量で含有されている、事項１〜９のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４０８】
１１．前記カルボン酸は、前記ブプレノルフィン含有層を基準として、３重量％〜１５重量％の量で含有されている、事項１〜１０のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４０９】
１２．前記カルボン酸は、前記ブプレノルフィン含有層を基準として、４重量％〜１２重量％の量で含有されている、事項１〜１１のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４１０】
１３．前記カルボン酸は、Ｃ3〜Ｃ24カルボン酸からなる群から選択される、事項１〜１２のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４１１】
１４．前記カルボン酸は、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レブリン酸、及びそれらの混合物からなる群から選択される、事項１〜１３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４１２】
１５．前記カルボン酸は、レブリン酸である、事項１〜１４のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４１３】
１６．前記ブプレノルフィン及び前記カルボン酸は、前記ブプレノルフィン含有層を基準として、重量で異なる量で含有されている、事項１〜１５のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４１４】
１７．前記カルボン酸及び前記ブプレノルフィンは、０．３：１〜５：１の量比で含有されている、事項１〜１６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４１５】
１８．前記カルボン酸は、前記ブプレノルフィン含有層を基準として、前記ブプレノルフィンよりも少ない重量による量で含有されている、事項１〜１７のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４１６】
１９．前記ブプレノルフィンは、前記ブプレノルフィン含有層を基準として、前記カルボン酸よりも少ない重量による量で含有されている、事項１〜１８のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４１７】
２０．前記ブプレノルフィン及び前記カルボン酸は、前記ブプレノルフィン含有層を基準として、重量で同じ量で含有されている、事項１〜１９のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４１８】
２１．前記カルボン酸及び前記ブプレノルフィンは、約１：１の量比で含有されている、事項１〜２０のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４１９】
２２．前記カルボン酸は、レブリン酸であり、前記レブリン酸及び前記ブプレノルフィンは、０．３：１〜５：１の量比で含有されている、事項１〜２１のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４２０】
２３．前記シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、連続的なシリコーン外部相及び不連続的なアクリル内部相を含有する、事項１〜２２のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４２１】
２４．前記シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、連続的なアクリル外部相及び不連続的なシリコーン内部相を含有する、事項１〜２２のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４２２】
２５．前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤である、事項１〜２４のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４２３】
２６．前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、５：９５〜９５：５、好ましくは４０：６０〜６０：４０のシリコーンのアクリレートに対する重量比を有するシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤である、事項１〜２５のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４２４】
２７．前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤は、４０：６０〜６０：４０のシリコーンのアクリレートに対する重量比を有し、前記アクリレートを形成するエチレン性不飽和モノマーは、２−エチルヘキシルアクリレート及びメチルアクリレートを４０：６０〜７０：３０の比で含む、事項２５または２６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４２５】
２８．前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤は、約５０：５０のシリコーンのアクリレートに対する重量比を有する、事項２５〜２７のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４２６】
２９．前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤は、好ましくはスピンドル番号５を備えるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＲＶＴ粘度計を５０ＲＰＭで使用して測定して、２５℃及び酢酸エチル中約５０％の固形分含有量で約４００ｃＰを超える溶液粘度を特徴とする、事項２５〜２８のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４２７】
３０．前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤は、好ましくはスピンドル番号５を備えるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＲＶＴ粘度計を５０ＲＰＭで使用して測定して、２５℃及び酢酸エチル中約５０％の固形分含有量で約５００ｃＰ〜約３，５００ｃＰの溶液粘度を特徴とする、事項２５〜２９のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４２８】
３１．前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤は、好ましくはスピンドル番号５を備えるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＲＶＴ粘度計を５０ＲＰＭで使用して測定して、２５℃及び酢酸エチル中約５０％の固形分含有量で約１，０００ｃＰ〜約３，０００ｃＰの溶液粘度を特徴とする、事項２５〜３０のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４２９】
３２．前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤は、好ましくはスピンドル番号５を備えるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＲＶＴ粘度計を５０ＲＰＭで使用して測定して、２５℃及び酢酸エチル中約５０％の固形分含有量で約１，２００ｃＰ〜約１，８００ｃＰの溶液粘度を特徴とする、事項２５〜３１のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４３０】
３３．前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤は、好ましくはスピンドル番号５を備えるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＲＶＴ粘度計を５０ＲＰＭで使用して測定して、２５℃及び酢酸エチル中約５０％の固形分含有量で約１，５００ｃＰの溶液粘度を特徴とする、事項３２に記載の経皮治療システム。
【０４３１】
３４．前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤は、好ましくはスピンドル番号５を備えるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＲＶＴ粘度計を５０ＲＰＭで使用して測定して、２５℃及び酢酸エチル中約５０％の固形分含有量で約２，２００ｃＰ〜約２，８００ｃＰの溶液粘度を特徴とする、事項２５〜３１のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４３２】
３５．前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤は、好ましくはスピンドル番号５を備えるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＲＶＴ粘度計を５０ＲＰＭで使用して測定して、２５℃及び酢酸エチル中約５０％の固形分含有量で約２，５００ｃＰの溶液粘度を特徴とする、事項３４に記載の経皮治療システム。
【０４３３】
３６．前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤は、好ましくは８ｍｍプレート及びゼロ設定とした隙間を備えるＲｈｅｏｍｅｔｒｉｃｓ  ＡＲＥＳレオメーターを使用して測定して、３０℃において０．１ｒａｄ／ｓで約１．０ｅ９ポアズ未満の複素粘度を特徴とする、事項２５〜３５のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４３４】
３７．前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤は、好ましくは８ｍｍプレート及びゼロ設定とした隙間を備えるＲｈｅｏｍｅｔｒｉｃｓ  ＡＲＥＳレオメーターを使用して測定して、３０℃において０．１ｒａｄ／ｓで約１．０ｅ５ポアズ〜約９．０ｅ８ポアズの複素粘度を特徴とする、事項２５〜３６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４３５】
３８．前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤は、好ましくは８ｍｍプレート及びゼロ設定とした隙間を備えるＲｈｅｏｍｅｔｒｉｃｓ  ＡＲＥＳレオメーターを使用して測定して、３０℃において０．１ｒａｄ／ｓで約９．０ｅ５ポアズ〜約１．０ｅ７ポアズの複素粘度を特徴とする、事項２５〜３７のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４３６】
３９．前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤は、好ましくは８ｍｍプレート及びゼロ設定とした隙間を備えるＲｈｅｏｍｅｔｒｉｃｓ  ＡＲＥＳレオメーターを使用して測定して、３０℃において０．１ｒａｄ／ｓで約９．０ｅ５ポアズ〜約７．０ｅ６ポアズの複素粘度を特徴とする、事項２５〜３７のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４３７】
４０．前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤は、好ましくは８ｍｍプレート及びゼロ設定とした隙間を備えるＲｈｅｏｍｅｔｒｉｃｓ  ＡＲＥＳレオメーターを使用して測定して、３０℃において０．１ｒａｄ／ｓで約４．０ｅ６ポアズの複素粘度を特徴とする、事項３９に記載の経皮治療システム。
【０４３８】
４１．前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤は、好ましくは８ｍｍプレート及びゼロ設定とした隙間を備えるＲｈｅｏｍｅｔｒｉｃｓ  ＡＲＥＳレオメーターを使用して測定して、３０℃において０．１ｒａｄ／ｓで約２．０ｅ６ポアズ〜約９．０ｅ７ポアズの複素粘度を特徴とする、事項２５〜３７のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４３９】
４２．前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤は、好ましくは８ｍｍプレート及びゼロ設定とした隙間を備えるＲｈｅｏｍｅｔｒｉｃｓ  ＡＲＥＳレオメーターを使用して測定して、３０℃において０．１ｒａｄ／ｓで約８．０ｅ６ポアズ〜約９．０ｅ７ポアズの複素粘度を特徴とする、事項２５〜３７のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４４０】
４３．前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤は、好ましくは８ｍｍプレート及びゼロ設定とした隙間を備えるＲｈｅｏｍｅｔｒｉｃｓ  ＡＲＥＳレオメーターを使用して測定して、３０℃において０．１ｒａｄ／ｓで約１．０ｅ７ポアズの複素粘度を特徴とする、事項４２に記載の経皮治療システム。
【０４４１】
４４．前記経皮治療システムは、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーの群：
−好ましくはスピンドル番号５を備えるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＲＶＴ粘度計を５０ＲＰＭで使用して測定して、２５℃及び酢酸エチル中約５０％の固形分含有量で約１，２００ｃＰ〜約１，８００ｃＰの溶液粘度を特徴とするシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤、及び
−好ましくはスピンドル番号５を備えるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＲＶＴ粘度計を５０ＲＰＭで使用して測定して、２５℃及び酢酸エチル中約５０％の固形分含有量で約２，２００ｃＰ〜約２，８００ｃＰの溶液粘度を特徴とするシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤
のうちの少なくとも２つから選択される少なくとも２つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む、事項１〜２８のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４４２】
４５．前記経皮治療システムは、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーの群：
−好ましくは８ｍｍプレート及びゼロ設定とした隙間を備えるＲｈｅｏｍｅｔｒｉｃｓ  ＡＲＥＳレオメーターを使用して測定して、３０℃において０．１ｒａｄ／ｓで約９．０ｅ５ポアズ〜約７．０ｅ６ポアズの複素粘度を特徴とするシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤、及び
−好ましくは８ｍｍプレート及びゼロ設定とした隙間を備えるＲｈｅｏｍｅｔｒｉｃｓ  ＡＲＥＳレオメーターを使用して測定して、３０℃において０．１ｒａｄ／ｓで約８．０ｅ６ポアズ〜約９．０ｅ７ポアズの複素粘度を特徴とするシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤
のうちの少なくとも２つから選択される少なくとも２つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む、事項１〜２８のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４４３】
４６．前記シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、
（ａ）アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物
から得られる、事項１〜４５のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４４４】
４７．前記シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、
（ａ）アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物と、
（ｂ）エチレン性不飽和モノマーと、
（ｃ）開始剤と、
の反応生成物を含むシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤である、事項１〜４６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４４５】
４８．前記アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物は、
（ａ１）シリコーン樹脂と、
（ａ２）シリコーンポリマーと、
（ａ３）アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有封止剤と、
の縮合反応生成物である、事項４６または４７のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４４６】
４９．前記アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物は、
（ａ１）シリコーン樹脂と、
（ａ２）シリコーンポリマーと、
（ａ３）アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有封止剤であって、前記ケイ素含有封止剤は、一般式ＸＹＲ’bＳｉＺ3-b（Ｘは、一般式ＡＥ（Ｅは、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、Ａは、アクリル基またはメタクリル基である）の一価基であり、Ｙは、１〜６個の炭素原子を有する二価アルキレン基であり、Ｒ’は、メチルまたはフェニル基であり、Ｚは、一価加水分解性有機基またはハロゲンであり、ｂは、０または１である）のものである、前記ケイ素含有封止剤と、
の縮合反応生成物であり、
前記シリコーン樹脂及びシリコーンポリマーを反応させて感圧接着剤を形成し、前記ケイ素含有封止剤は、前記シリコーン樹脂及びシリコーンポリマーを反応させる前、その間、またはその後に導入され、
前記シリコーン樹脂及びシリコーンポリマーを縮合反応させて前記感圧接着剤を形成した後に前記ケイ素含有封止剤が前記感圧接着剤と反応するか、または前記ケイ素含有封止剤は、前記シリコーン樹脂及びシリコーンポリマーとその場で反応する、事項４６〜４８のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４４７】
５０．前記エチレン性不飽和モノマーは、脂肪族アクリレート、脂肪族メタクリレート、脂環式アクリレート、脂環式メタクリレート、及びそれらの組み合わせからなる群から選択され、前記化合物の各々は、アルキル基中に最大で２０個の炭素原子を有し、前記エチレン性不飽和モノマーは好ましくは、特に好ましくは４０：６０〜７０：３０の比の２−エチルヘキシルアクリレート及びメチルアクリレートの組み合わせである、事項４７〜４９のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４４８】
５１．
（ａ）前記アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物と、
（ｂ）前記エチレン性不飽和モノマーと、
（ｃ）前記開始剤と、
の前記反応生成物は、連続的なシリコーン外部相及び不連続的なアクリル内部相を含有する、事項４７〜５０のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４４９】
５２．
（ａ）前記アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物と、
（ｂ）前記エチレン性不飽和モノマーと、
（ｃ）前記開始剤と、
の前記反応生成物は、連続的なアクリル外部相及び不連続的なシリコーン内部相を含有する、事項４７〜５０のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４５０】
５３．前記シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、シリコーンポリマー、シリコーン樹脂及びアクリルポリマーの反応生成物を含み、前記アクリルポリマーは、共有結合で自己架橋しており、前記シリコーンポリマー及び／または前記シリコーン樹脂に共有結合している、事項１〜４５のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４５１】
５４．前記経皮治療システムは、少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーをさらに含む、事項１〜５３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４５２】
５５．前記経皮治療システムは、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、スチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマー、アクリレートまたはそれらの混合物をベースとする少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーをさらに含む、事項１〜５４のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４５３】
５６．前記少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーは、ポリシロキサンをベースとするポイマー、ポリイソブチレンをベースとするポリマー、スチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマー、ポリアクリレート、またはそれらの混合物である、事項５４または５５のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４５４】
５７．前記少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーは、非ハイブリッド感圧接着剤である、事項５４〜５６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４５５】
５８．前記少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーは、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、スチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマー、アクリレート、またはそれらの混合物をベースとする非ハイブリッド感圧接着剤である、事項５４〜５７のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４５６】
５９．前記少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーは、ポリシロキサンをベースとする非ハイブリッド感圧接着剤である、事項５４〜５８のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４５７】
６０．前記少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーは、好ましくはスピンドル番号５を備えるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＲＶＴ粘度計を５０ＲＰＭで使用して測定して、２５℃及びｎ−ヘプタン中約６０％の固形分含有量で約１５０ｍＰａｓを超える溶液粘度を特徴とするポリシロキサンをベースとする非ハイブリッド感圧接着剤である、事項５４〜５９のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４５８】
６１．前記少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーは、好ましくはスピンドル番号５を備えるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＲＶＴ粘度計を５０ＲＰＭで使用して測定して、２５℃及びｎ−ヘプタン中約６０％の固形分含有量で約２００ｍＰａｓ〜約７００ｍＰａｓの溶液粘度を特徴とするポリシロキサンをベースとする非ハイブリッド感圧接着剤である、事項５４〜６０のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４５９】
６２．前記少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーは、好ましくはスピンドル番号５を備えるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＲＶＴ粘度計を５０ＲＰＭで使用して測定して、２５℃及びヘプタン中約６０％の固形分含有量で約４５０ｍＰａｓまたは約５００ｍＰａｓの溶液粘度を特徴とするポリシロキサンをベースとする非ハイブリッド感圧接着剤である、事項５４〜６１のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４６０】
６３．前記少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーは、好ましくは８ｍｍプレート及びゼロ設定とした隙間を備えるＲｈｅｏｍｅｔｒｉｃｓ  ＡＲＥＳレオメーターを使用して測定して、３０℃において０．０１ｒａｄ／ｓで約１×１０9ポアズ未満の複素粘度を特徴とするポリシロキサンをベースとする非ハイブリッド感圧接着剤である、事項５４〜６２のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４６１】
６４．前記少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーは、好ましくは８ｍｍプレート及びゼロ設定とした隙間を備えるＲｈｅｏｍｅｔｒｉｃｓ  ＡＲＥＳレオメーターを使用して測定して、３０℃において０．０１ｒａｄ／ｓで約１×１０5〜約９×１０8ポアズの複素粘度を特徴とするポリシロキサンをベースとする非ハイブリッド感圧接着剤である、事項５４〜６３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４６２】
６５．前記少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーは、好ましくは８ｍｍプレート及びゼロ設定とした隙間を備えるＲｈｅｏｍｅｔｒｉｃｓ  ＡＲＥＳレオメーターを使用して測定して、３０℃において０．０１ｒａｄ／ｓで１×１０8ポアズの複素粘度を特徴とするポリシロキサンをベースとする非ハイブリッド感圧接着剤である、事項６４に記載の経皮治療システム。
【０４６３】
６６．前記少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーは、好ましくは８ｍｍプレート及びゼロ設定とした隙間を備えるＲｈｅｏｍｅｔｒｉｃｓ  ＡＲＥＳレオメーターを使用して測定して、３０℃において０．０１ｒａｄ／ｓで約５×１０6ポアズの複素粘度を特徴とするポリシロキサンをベースとする非ハイブリッド感圧接着剤である、事項６４に記載の経皮治療システム。
【０４６４】
６７．前記少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーは、アクリレートをベースとする非ハイブリッド感圧接着剤である、事項５４〜５８のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４６５】
６８．前記少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーは、アクリル酸、ブチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、グリシジルメタクリレート、２−ヒドロキシエチルアクリレート、メチルアクリレート、メチルメタクリレート、ｔ−オクチルアクリルアミド及び酢酸ビニルのうちの１つ以上から選択されるモノマーをベースとするアクリレートベースの感圧接着剤である、事項５４〜５８のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４６６】
６９．前記少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーは、アクリル酸、ブチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、グリシジルメタクリレート、２−ヒドロキシエチルアクリレート、メチルアクリレート、メチルメタクリレート、ｔ−オクチルアクリルアミド及び酢酸ビニルのうちの２つ以上から選択されるモノマーをベースとするアクリレートベースの感圧接着剤である、事項５４〜５８のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４６７】
７０．前記アクリレートベースの感圧接着剤は、２−エチルヘキシルアクリレート、２−ヒドロキシエチルアクリレート及び酢酸ビニルをベースとするコポリマーである、事項６７〜６９のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４６８】
７１．前記アクリレートベースの感圧接着剤は、好ましくは、例えば、スピンドル番号２７を備えるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＳＳＡ粘度計を２０ＲＰＭで使用して測定して、２５℃及び酢酸エチル中約３９％の固形分含有量で約４０００ｍＰａｓ〜約１２０００ｍＰａｓの溶液粘度を特徴とする、事項６７〜７０のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４６９】
７２．前記経皮治療システムは、好ましくはスピンドル番号５を備えるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＲＶＴ粘度計を５０ＲＰＭで使用して測定して、２５℃及びｎ−ヘプタン中約６０％の固形分含有量で約２００ｍＰａｓ〜約７００ｍＰａｓの溶液粘度を特徴とするポリシロキサンをベースとする少なくとも１つの非ハイブリッド感圧接着剤をさらに含み、
前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤は、好ましくはスピンドル番号５を備えるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＲＶＴ粘度計を５０ＲＰＭで使用して測定して、２５℃及び酢酸エチル中約５０％の固形分含有量で約１，２００ｍＰａｓ〜約１，８００ｍＰａｓの溶液粘度を特徴とする、事項１〜５９のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４７０】
７３．前記経皮治療システムは、好ましくはスピンドル番号５を備えるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＲＶＴ粘度計を５０ＲＰＭで使用して測定して、２５℃及びｎ−ヘプタン中約６０％の固形分含有量で約２００ｍＰａｓ〜約７００ｍＰａｓの溶液粘度を特徴とするポリシロキサンをベースとする少なくとも１つの非ハイブリッド感圧接着剤をさらに含み、
前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤は、好ましくはスピンドル番号５を備えるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＲＶＴ粘度計を５０ＲＰＭで使用して測定して、２５℃及び酢酸エチル中約５０％の固形分含有量で約２，２００ｍＰａｓ〜約２，８００ｍＰａｓの溶液粘度を特徴とする、事項１〜５９のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４７１】
７４．前記経皮治療システムは、好ましくは、例えば、スピンドル番号２７を備えるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＳＳＡ粘度計を２０ＲＰＭで使用して測定して、２５℃及び酢酸エチル中約３９％の固形分含有量で約４０００ｍＰａｓ〜約１２０００ｍＰａｓの溶液粘度を特徴とするアクリレートをベースとする少なくとも１つの非ハイブリッド感圧接着剤をさらに含み、
前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤は、好ましくはスピンドル番号５を備えるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＲＶＴ粘度計を５０ＲＰＭで使用して測定して、２５℃及び酢酸エチル中約５０％の固形分含有量で約２，２００ｍＰａｓ〜約２，８００ｍＰａｓの溶液粘度を特徴とする、事項１〜５９のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４７２】
７５．前記経皮治療システムは、少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーをさらに含み、前記非ハイブリッドポリマー（複数可）及び前記シリコーンアクリルハイブリッドポリマー（複数可）は、０．１：１〜５：１の量比で前記経皮治療システムに含有されている、事項１〜７４のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４７３】
７６．前記経皮治療システムは、少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーをさらに含み、前記非ハイブリッドポリマー（複数可）及び前記シリコーンアクリルハイブリッドポリマー（複数可）は、０．５：１〜２：１の量比で前記経皮治療システムに含有されている、事項１〜７５のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４７４】
７７．前記経皮治療システムは、少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーをさらに含み、前記非ハイブリッドポリマー（複数可）及び前記シリコーンアクリルハイブリッドポリマー（複数可）は、重量で異なる量で前記経皮治療システムに含有されている、事項１〜７６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４７５】
７８．前記経皮治療システムは、少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーをさらに含み、前記非ハイブリッドポリマー（複数可）及び前記シリコーンアクリルハイブリッドポリマー（複数可）は、重量で同じ量で前記経皮治療システムに含有されている、事項１〜７６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４７６】
７９．前記経皮治療システムは、少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーをさらに含み、前記非ハイブリッドポリマー（複数可）及び前記シリコーンアクリルハイブリッドポリマー（複数可）は、約１：１の量比で前記経皮治療システムに含有されている、事項１〜７６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４７７】
８０．前記経皮治療システムは、少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーをさらに含み、前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマー及び前記少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーは、前記ブプレノルフィン含有層構造の同じ層に含有されている、事項１〜７９のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４７８】
８１．前記経皮治療システムは、少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーをさらに含み、前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマー及び前記少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーは、前記ブプレノルフィン含有層構造の異なる層に含有されている、事項１〜７９のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４７９】
８２．前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、前記ブプレノルフィン含有層が、
ａ）治療的有効量のブプレノルフィンと、
ｂ）カルボン酸と、
ｃ）少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーと、
を含むように前記ブプレノルフィン含有層に含有されている、事項１〜８１のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４８０】
８３．前記ブプレノルフィン含有層中の前記シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、連続的なシリコーン外部相及び不連続的なアクリル内部相を含有する、事項８２に記載の経皮治療システム。
【０４８１】
８４．前記ブプレノルフィン含有層中の前記シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、連続的なアクリル外部相及び不連続的なシリコーン内部相を含有する、事項８２に記載の経皮治療システム。
【０４８２】
８５．前記ブプレノルフィン含有層は、前記治療的有効量のブプレノルフィン及び前記カルボン酸を含む内相を有し、かつ前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む外相を有するブプレノルフィン含有二相性マトリックス層であり、前記内相は、前記外相中に分散堆積物を形成する、事項１〜８４に記載の経皮治療システム。
【０４８３】
８６．前記分散堆積物は、５μｍ〜６５μｍの最大球体サイズを有する、事項８５に記載の経皮治療システム。
【０４８４】
８７．前記治療的有効量のブプレノルフィンは、前記カルボン酸に溶解している、事項１〜８６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４８５】
８８．前記ブプレノルフィン含有層は、少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーをさらに含む、事項１〜８７のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４８６】
８９．前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマー及び前記少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーは、前記ブプレノルフィン含有層が、
ａ）治療的有効量のブプレノルフィンと、
ｂ）カルボン酸と、
ｃ）少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーと、
ｄ）少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーと、
を含むように前記ブプレノルフィン含有層に含有されている、事項８８のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４８７】
９０．前記ブプレノルフィン含有層は、前記治療的有効量のブプレノルフィン及び前記カルボン酸を含む内相を有し、かつ前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマー及び前記少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーを含む外相を有するブプレノルフィン含有二相性マトリックス層であり、前記内相は、前記外相中に分散堆積物を形成する、事項８８または８９に記載の経皮治療システム。
【０４８８】
９１．前記ブプレノルフィン含有層は、ブプレノルフィン含有感圧接着剤層であり、皮膚接触層を表す、事項１〜９０のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４８９】
９２．前記ブプレノルフィン含有層構造は、ブプレノルフィン含有自己接着性層構造であり、追加の皮膚接触層を含まない、事項１〜９０のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４９０】
９３．前記ブプレノルフィン含有層は、前記ブプレノルフィン含有層を基準として、約２０重量％〜約９０重量％の量で前記シリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含有する、事項１〜９２のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４９１】
９４．前記ブプレノルフィン含有層は、前記ブプレノルフィン含有層を基準として、約３０重量％〜約８５重量％の量で前記シリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含有する、事項１〜９３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４９２】
９５．前記ブプレノルフィン含有層は、前記ブプレノルフィン含有層を基準として、約３５重量％〜約８５重量％の量で前記シリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含有する、事項１〜９４のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４９３】
９６．前記ブプレノルフィン含有層構造は、前記ブプレノルフィン含有層上にＣ）皮膚接触層をさらに含む、事項１〜９０のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４９４】
９７．前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、前記ブプレノルフィン含有層が、
ａ）治療的有効量のブプレノルフィンと、
ｂ）カルボン酸と、
ｃ）少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーと、
を含むように前記ブプレノルフィン含有層に含有されており、
前記ブプレノルフィン含有層構造は、前記ブプレノルフィン含有層上にＣ）皮膚接触層をさらに含む、事項１〜９０のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４９５】
９８．前記ブプレノルフィン含有層構造は、前記ブプレノルフィン含有層上にＣ）皮膚接触層をさらに含み、前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、前記皮膚接触層に含有されており、前記ブプレノルフィン含有層は、非ハイブリッドポリマーを含む、事項１〜８８のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４９６】
９９．前記ブプレノルフィン含有層構造は、前記ブプレノルフィン含有層上にＣ）皮膚接触層をさらに含み、前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、前記ブプレノルフィン含有層及び前記皮膚接触層の両方に含有されている、事項１〜９０のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０４９７】
１００．前記ブプレノルフィン含有層に含有されている前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、前記皮膚接触層に含有されている前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーと同じである、事項９９に記載の経皮治療システム。
【０４９８】
１０１．前記ブプレノルフィン含有層に含有されている前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、前記皮膚接触層に含有されている前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーと比較して異なる、事項９９に記載の経皮治療システム。
【０４９９】
１０２．前記皮膚接触層中の前記シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、連続的なシリコーン外部相及び不連続的なアクリル内部相を含有する、事項９８〜１０１のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０５００】
１０３．前記皮膚接触層中の前記シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、連続的なアクリル外部相及び不連続的なシリコーン内部相を含有する、事項９８〜１０１のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０５０１】
１０４．前記皮膚接触層は、前記皮膚接触層を基準として、約２０重量％〜約１００重量％の量で前記シリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含有する、事項９８〜１０３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０５０２】
１０５．前記シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤である、事項１〜１０４のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０５０３】
１０６．前記皮膚接触層は、アクリレートをベースとする少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーをさらに含む、事項９８〜１０３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０５０４】
１０７．前記皮膚接触層は、ポリシロキサンまたはポリイソブチレンをベースとする少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーをさらに含む、事項９８〜１０３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０５０５】
１０８．前記ブプレノルフィン含有層構造は、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含まない、前記ブプレノルフィン含有層上のＣ）皮膚接触層をさらに含む、事項１〜８８のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０５０６】
１０９．前記皮膚接触層は、アクリレートをベースとする少なくとも１つの非ハイブリッド感圧接着剤を含む、事項１０８に記載の経皮治療システム。
【０５０７】
１１０．前記皮膚接触層は、ポリシロキサンまたはポリイソブチレンをベースとする少なくとも１つの非ハイブリッド感圧接着剤を含む、事項１０８または１０９のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０５０８】
１１１．前記追加の皮膚接触層は、活性剤を含む、事項９６〜１１０のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０５０９】
１１２．前記追加の皮膚接触層は、活性剤を含まない、事項９６〜１１０のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０５１０】
１１３．前記ブプレノルフィン含有層の領域重量は、１０〜１８０ｇ／ｍ2の範囲である、事項１〜１１２のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０５１１】
１１４．前記ブプレノルフィン含有層の領域重量は、６０〜１６０ｇ／ｍ2の範囲である、事項１〜１１３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０５１２】
１１５．前記ブプレノルフィン含有層の領域重量は、８０ｇ／ｍ2を超え１４０ｇ／ｍ2以下の範囲である、事項１〜１１４のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０５１３】
１１６．前記ブプレノルフィン含有層構造は、５〜５０ｇ／ｍ2の領域重量を有する、前記ブプレノルフィン含有層上のＣ）皮膚接触層をさらに含む、事項１〜１１５のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０５１４】
１１７．前記皮膚接触層の前記領域重量は、１０〜４０ｇ／ｍ2の範囲である、事項１１６に記載の経皮治療システム。
【０５１５】
１１８．前記皮膚接触層の前記領域重量は、１０〜３０ｇ／ｍ2の範囲である、事項１１６または１１７のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０５１６】
１１９．前記ブプレノルフィン含有層構造は、前記ブプレノルフィン含有層を基準として、０．３ｍｇ／ｃｍ2〜３．０ｍｇ／ｃｍ2のブプレノルフィンを含有する、事項１〜１１８のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０５１７】
１２０．前記ブプレノルフィン含有層構造は、前記ブプレノルフィン含有層を基準として、０．５ｍｇ／ｃｍ2以上１．２ｍｇ／ｃｍ2未満のブプレノルフィンを含有する、事項１〜１１９のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０５１８】
１２１．前記ブプレノルフィン含有層構造は、前記ブプレノルフィン含有層を基準として、０．５ｍｇ／ｃｍ2以上０．８ｍｇ／ｃｍ2未満のブプレノルフィンを含有する、事項１〜１２０のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０５１９】
１２２．前記ブプレノルフィン含有層構造は、前記ブプレノルフィン含有層を基準として、０．６ｍｇ／ｃｍ2を超え１．６ｍｇ／ｃｍ2以下のブプレノルフィンを含有する、事項１〜１２１のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０５２０】
１２３．前記経皮治療システムに含有されているブプレノルフィンの前記量は、
約１ｍｇ〜約４ｍｇのブプレノルフィン、または
約３．５ｍｇ〜約８ｍｇのブプレノルフィン、または
約６．５ｍｇ〜約１６ｍｇのブプレノルフィン、または
約１１．５ｍｇ〜約２４ｍｇのブプレノルフィン、または
約１５ｍｇ〜約３２ｍｇのブプレノルフィンの範囲である、事項１〜１２２のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０５２１】
１２４．前記ブプレノルフィン含有層のサイズは、
約１ｃｍ2〜約４．８ｃｍ2、または
約３ｃｍ2〜約９．５ｃｍ2、または
約６ｃｍ2〜約１９ｃｍ2、または
約１２ｃｍ2〜約２８．５ｃｍ2、または
約１６ｃｍ2〜約３８ｃｍ2の範囲の前記放出領域を提供する、事項１〜１２３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０５２２】
１２５．前記経皮治療システムに含有されているブプレノルフィンの前記量は、約１ｍｇ〜約４ｍｇのブプレノルフィンの範囲であり、放出領域を提供する前記ブプレノルフィン含有層のサイズは、約１ｃｍ2〜約４．８ｃｍ2の範囲である、事項１〜１２４のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０５２３】
１２６．前記経皮治療システムに含有されているブプレノルフィンの前記量は、約３．５ｍｇ〜約８ｍｇのブプレノルフィンの範囲であり、放出領域を提供する前記ブプレノルフィン含有層のサイズは、約３ｃｍ2〜約９．５ｃｍ2の範囲である、事項１〜１２４のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０５２４】
１２７．前記経皮治療システムに含有されているブプレノルフィンの前記量は、約６．５ｍｇ〜約１６ｍｇのブプレノルフィンの範囲であり、放出領域を提供する前記ブプレノルフィン含有層のサイズは、約６ｃｍ2〜約１９ｃｍ2の範囲である、事項１〜１２４のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０５２５】
１２８．前記経皮治療システムに含有されているブプレノルフィンの前記量は、約１１．５ｍｇ〜約２４ｍｇのブプレノルフィンの範囲であり、放出領域を提供する前記ブプレノルフィン含有層のサイズは、約１２ｃｍ2〜約２８．５ｃｍ2の範囲である、事項１〜１２４のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０５２６】
１２９．前記経皮治療システムに含有されているブプレノルフィンの前記量は、約１５ｍｇ〜約３２ｍｇのブプレノルフィンの範囲であり、放出領域を提供する前記ブプレノルフィン含有層のサイズは、約１６ｃｍ2〜約３８ｃｍ2の範囲である、事項１〜１２４のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０５２７】
１３０．前記ブプレノルフィン含有層は、粘度増加物質をさらに含む、事項１〜１２９のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０５２８】
１３１．前記粘度増加物質は、前記ブプレノルフィン含有層を基準として、約０．１重量％〜約８重量％、好ましくは１重量％〜６重量％の量で含有されている、事項１３０に記載の経皮治療システム。
【０５２９】
１３２．前記粘度増加物質は、セルロース誘導体、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロース、高分子量ポリアクリル酸及び／またはそれらの塩及び／またはそれらの誘導体、例えば、エステル、ポリビニルピロリドン、コロイダル二酸化シリコーン、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、キサンタンガム、ベントナイト、カラギーナン及びグアーガム、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される、事項１３０または１３１のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０５３０】
１３３．前記粘度増加物質は、ポリビニルピロリドンである、事項１３０〜１３２のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０５３１】
１３４．前記粘度増加物質は、９０のＫ値を有する可溶性ポリビニルピロリドンである、事項１３０〜１３３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０５３２】
１３５．前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、前記ブプレノルフィン含有層に含有されており、前記ブプレノルフィン含有層は、前記ブプレノルフィン含有層が、
ａ）治療的有効量のブプレノルフィンと、
ｂ）カルボン酸と、
ｃ）少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーと、
ｄ）前記ブプレノルフィン含有層を基準として、０．１重量％〜約８重量％の量のポリビニルピロリドンと、
を含むように、前記ブプレノルフィン含有層を基準として、０．１重量％〜約８重量％の量のポリビニルピロリドンをさらに含む、事項１〜１３４のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０５３３】
１３６．前記ブプレノルフィン含有層は、前記ブプレノルフィン、前記カルボン酸及び前記ポリビニルピロリドンを含む内相を有し、かつ前記シリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む外相を有するブプレノルフィン含有二相性マトリックス層であり、前記内相は、前記外相中に分散堆積物を形成する、事項１３５に記載の経皮治療システム。
【０５３４】
１３７．前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、前記ブプレノルフィン含有層に含有されており、前記ブプレノルフィン含有層は、前記ブプレノルフィン含有層が、
ａ）治療的有効量のブプレノルフィンと、
ｂ）カルボン酸と、
ｃ）少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーと、
ｄ）少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーと、
ｅ）前記ブプレノルフィン含有層を基準として、０．１重量％〜約８重量％の量のポリビニルピロリドンと、
を含むように、少なくとも１つの非ハイブリッドポリマー及び前記ブプレノルフィン含有層を基準として、０．１重量％〜約８重量％の量のポリビニルピロリドンをさらに含む、事項１〜１３６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０５３５】
１３８．前記ブプレノルフィン含有層は、前記ブプレノルフィン、前記カルボン酸、及び前記ポリビニルピロリドンを含む内相を有し、かつ前記シリコーンアクリルハイブリッドポリマー及び前記非ハイブリッドポリマーを含む外相を有するブプレノルフィン含有二相性マトリックス層であり、前記内相は、前記外相中に分散堆積物を形成する、事項１３７に記載の経皮治療システム。
【０５３６】
１３９．粘度増加物質が含有されていない、事項１〜１２９のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０５３７】
１４０．前記ブプレノルフィン含有層は、セルロース誘導体、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロース、高分子量ポリアクリル酸及び／またはそれらの塩及び／またはそれらの誘導体、例えば、エステル、ポリビニルピロリドン、コロイダル二酸化シリコーン、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、キサンタンガム、ベントナイト、カラギーナン及びグアーガム、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される粘度増加物質を含まない、事項１〜１２９のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０５３８】
１４１．前記ブプレノルフィン含有層構造のタックは、好ましくは反転プローブ機を使用する接着剤の感圧タックのための標準的試験法（ＡＳＴＭ  Ｄ２９７９−０１；２００９年再承認）に従って決定して、０．６Ｎ〜８．０Ｎであり、前記経皮治療システムのサンプルは、試験の前におよそ室温（２３±２℃）及びおよそ５０％ｒｈ（相対湿度）で制御された条件下で２４時間平衡化された、事項１〜１４０のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０５３９】
１４２．前記ブプレノルフィン含有層構造のタックは、好ましくは反転プローブ機を使用する接着剤の感圧タックのための標準的試験法（ＡＳＴＭ  Ｄ２９７９−０１；２００９年再承認）に従って決定して、０．８Ｎを超え８．０Ｎ以下であり、前記経皮治療システムのサンプルは、試験の前におよそ室温（２３±２℃）及びおよそ５０％ｒｈ（相対湿度）で制御された条件下で２４時間平衡化された、事項１〜１４１のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０５４０】
１４３．前記ブプレノルフィン含有層構造のタックは、好ましくは反転プローブ機を使用する接着剤の感圧タックのための標準的試験法（ＡＳＴＭ  Ｄ２９７９−０１；２００９年再承認）に従って決定して、１．２Ｎ〜６．０Ｎであり、前記経皮治療システムのサンプルは、試験の前におよそ室温（２３±２℃）及びおよそ５０％ｒｈ（相対湿度）で制御された条件下で２４時間平衡化された、事項１〜１４２のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０５４１】
１４４．前記ブプレノルフィン含有層構造の接着力は、好ましくはアルミニウム試験プレート及び９０°の引張角度を用いる引張強度試験機を使用して決定して、約２Ｎ／２５ｍｍ〜約１６Ｎ／２５ｍｍであり、前記経皮治療システムのサンプルは、試験の前におよそ室温（２３±２℃）及びおよそ５０％ｒｈ（相対湿度）で制御された条件下で２４時間平衡化され、２５ｍｍの固定幅を有する断片に切断される、事項１〜１４３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０５４２】
１４５．前記ブプレノルフィン含有層構造の接着力は、好ましくはアルミニウム試験プレート及び９０°の引張角度を用いる引張強度試験機を使用して決定して、約３．５Ｎ／２５ｍｍ〜約１５Ｎ／２５ｍｍであり、前記経皮治療システムのサンプルは、試験の前におよそ室温（２３±２℃）及びおよそ５０％ｒｈ（相対湿度）で制御された条件下で２４時間平衡化され、２５ｍｍの固定幅を有する断片に切断される、事項１〜１４４のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０５４３】
１４６．前記ブプレノルフィン含有層構造の接着力は、好ましくはアルミニウム試験プレート及び９０°の引張角度を用いる引張強度試験機を使用して決定して、約４Ｎ／２５ｍｍ〜約１５Ｎ／２５ｍｍであり、前記経皮治療システムのサンプルは、試験の前におよそ室温（２３±２℃）及びおよそ５０％ｒｈ（相対湿度）で制御された条件下で２４時間平衡化され、２５ｍｍの固定幅を有する断片に切断される、事項１〜１４５のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０５４４】
１４７．治療的に有効である４８時間目から８４時間目までの３６時間の時間間隔において、市販のブプレノルフィン参照経皮治療システムを用いた比較試験で測定されたときのブプレノルフィンの皮膚透過速度を提供し、及び／または治療的に有効である９６時間目から１６８時間目までの７２時間の時間間隔において、市販のブプレノルフィン参照経皮治療システムを用いた比較試験で測定されたときのブプレノルフィンの皮膚透過速度を提供する、事項１〜１４６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０５４５】
１４８．治療的に有効である７２時間目から１６８時間目までの９６時間の時間間隔において、市販のブプレノルフィン参照経皮治療システムを用いた比較試験で測定されたときのブプレノルフィンの皮膚透過速度を提供する、事項１〜１４７のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０５４６】
１４９．治療的に有効である４８時間目から１６８時間目までの１２０時間の時間間隔において、市販のブプレノルフィン参照経皮治療システムを用いた比較試験で測定されたときのブプレノルフィンの皮膚透過速度を提供する、事項１〜１４８のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０５４７】
１５０．治療方法で使用するための、好ましくは疼痛を治療する方法で使用するための事項１〜１４９のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０５４８】
１５１．前記経皮治療システムは、患者の皮膚に３日間超、３．５日間、または４日間適用される、疼痛を治療する方法で使用するための事項１〜１４９のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０５４９】
１５２．前記経皮治療システムは、患者の皮膚に５日間または６日間適用される、疼痛を治療する方法で使用するための事項１〜１４９のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０５５０】
１５３．前記経皮治療システムは、患者の皮膚にまたは７日間適用される、疼痛を治療する方法で使用するための事項１〜１４９のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０５５１】
１５４．疼痛を治療するための薬剤の製造のための事項１〜１４９のいずれか１項に記載の経皮治療システムの使用。
【０５５２】
１５５．患者の皮膚に３日間超、３．５日間、または４日間適用される、疼痛を治療するための薬剤の製造のための事項１〜１４９のいずれか１項に記載の経皮治療システムの使用。
【０５５３】
１５６．患者の皮膚に５日間または６日間適用される、疼痛を治療するための薬剤の製造のための事項１〜１４９のいずれか１項に記載の経皮治療システムの使用。
【０５５４】
１５７．患者の皮膚に７日間適用される、疼痛を治療するための薬剤の製造のための事項１〜１４９のいずれか１項に記載の経皮治療システムの使用。
【０５５５】
１５８．事項１〜１４９のいずれか１項に記載の経皮治療システムを患者の皮膚に適用することによる治療方法、好ましくは疼痛を治療する方法。
【０５５６】
１５９．事項１〜１４９のいずれか１項に記載の経皮治療システムを患者の皮膚に３日間超、３．５日間、または４日間適用することによって疼痛を治療する方法。
【０５５７】
１６０．事項１〜１４９のいずれか１項に記載の経皮治療システムを患者の皮膚に５日間または６日間適用することによって疼痛を治療する方法。
【０５５８】
１６１．事項１〜１４９のいずれか１項に記載の経皮治療システムを患者の皮膚に７日間適用することによって疼痛を治療する方法。
【０５５９】
１６２．事項１〜１４９のいずれか１項に記載の経皮治療システムの製造方法であって、
１）ブプレノルフィン含有コーティング組成物であって、
ａ）ブプレノルフィンと、
ｂ）カルボン酸と、
ｃ）溶媒と、
を含む、前記ブプレノルフィン含有コーティング組成物を提供する工程と、
２）前記ブプレノルフィン含有コーティング組成物を所望の領域重量を提供するための量で離型ライナー上にコーティングする工程と、
３）前記ブプレノルフィン含有コーティング組成物を乾燥させて、前記ブプレノルフィン含有層を提供する工程と、
４）前記ブプレノルフィン含有層を裏地層に積層して、ブプレノルフィン含有層構造を提供する工程と、
５）任意に、工程２及び３に従って活性剤非含有コーティング組成物をコーティングし、乾燥させ、前記ブプレノルフィン含有層の前記離型ライナーを取り除き、前記ブプレノルフィン含有層の上に追加の皮膚接触層を積層することによって前記追加の皮膚接触層を提供して、ブプレノルフィン含有層構造を提供する工程と、
６）前記ブプレノルフィン含有層構造から個々のシステムを打ち抜く工程と、
７）任意に、裏地層及び活性剤非含有感圧接着剤層を同様に含み、かつブプレノルフィン含有自己接着性層構造の前記個々のシステムよりも大きな活性物質非含有自己接着性層構造を前記個々のシステムに接着させる工程と、
を含み、
少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマー組成物が、工程１における前記ブプレノルフィン含有コーティング組成物に添加されるか、または、追加の皮膚接触層が提供される場合には、工程５における前記活性剤非含有コーティング組成物に、もしくは工程１における前記ブプレノルフィン含有コーティング組成物及び工程５における前記活性剤非含有コーティング組成物の両方に添加される、前記製造方法。
【０５６０】
１６３．前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマー組成物は、酢酸エチルまたはｎ−ヘプタン中のシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤である、事項１６２に記載の製造方法。
【０５６１】
１６４．工程１において、ブプレノルフィンは、ブプレノルフィン塩基の形態で存在し、前記カルボン酸は、レブリン酸であり、これらはエタノール中に懸濁され、その後、ヘプタン中の前記シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤と組み合わされて、前記ブプレノルフィン含有コーティング組成物を提供する、事項１６２または１６３に記載の製造方法。
【０５６２】
１６５．工程１において、ブプレノルフィンは、ブプレノルフィン塩基の形態で存在し、前記カルボン酸は、レブリン酸であり、これらはエタノール中に懸濁され、その後、酢酸エチル中の前記シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤と組み合わされて、前記ブプレノルフィン含有コーティング組成物を提供する、事項１６２または１６３に記載の製造方法。
【０５６３】
１６６．工程１において、ｎ−ヘプタン中のポリシロキサンをベースとする非ハイブリッド感圧接着剤が添加される、事項１６２〜１６５に記載の製造方法。
【０５６４】
１６７．工程１において、酢酸エチル中のポリシロキサンをベースとする非ハイブリッド感圧接着剤が添加される、事項１６２〜１６５に記載の製造方法。
【０５６５】
１６８．工程１において、ブプレノルフィンは、ブプレノルフィン塩基の形態で存在し、前記カルボン酸は、レブリン酸であり、これらはエタノール中に懸濁され、その後、ｎ−ヘプタンまたは酢酸エチル中のポリシロキサンをベースとする非ハイブリッド感圧接着剤と組み合わされて、前記ブプレノルフィン含有コーティング組成物を提供し、工程５において、ｎ−ヘプタン中の前記シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤を含む前記活性剤非含有コーティング組成物をコーティングし、乾燥させることによって前記追加の皮膚接触層が提供される、事項１６２及び１６７に記載の製造方法。
【０５６６】
１６９．工程１において、ブプレノルフィンは、ブプレノルフィン塩基の形態で存在し、前記カルボン酸は、レブリン酸であり、これらはエタノール中に懸濁され、その後、ｎ−ヘプタンまたは酢酸エチル中のポリシロキサンをベースとする非ハイブリッド感圧接着剤と組み合わされて、前記ブプレノルフィン含有コーティング組成物を提供し、工程５において、酢酸エチル中の前記シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤を含む前記活性剤非含有コーティング組成物をコーティングし、乾燥させることによって前記追加の皮膚接触層が提供される、事項１６２及び１６７に記載の製造方法。
【０５６７】
１７０．工程１において、ブプレノルフィンは、ブプレノルフィン塩基の形態で存在し、前記カルボン酸は、レブリン酸であり、これらはエタノール中に懸濁され、その後、ｎ−ヘプタンまたは酢酸エチル中の前記シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤と組み合わされて、前記ブプレノルフィン含有コーティング組成物を提供し、工程５において、ｎ−ヘプタン中の前記シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤を含む前記活性剤非含有コーティング組成物をコーティングし、乾燥させることによって前記追加の皮膚接触層が提供される、事項１６２及び１６７に記載の製造方法。
【０５６８】
１７１．工程１において、ブプレノルフィンは、ブプレノルフィン塩基の形態で存在し、前記カルボン酸は、レブリン酸であり、これらはエタノール中に懸濁され、その後、ｎ−ヘプタンまたは酢酸エチル中の前記シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤と組み合わされて、前記ブプレノルフィン含有コーティング組成物を提供し、工程５において、酢酸エチル中の前記シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤を含む前記活性剤非含有コーティング組成物をコーティングし、乾燥させることによって前記追加の皮膚接触層が提供される、事項１６２及び１６７に記載の製造方法。
【０５６９】
１７２．ブプレノルフィン含有層構造を含む、ブプレノルフィンの経皮投与のための経皮治療システムであって、
前記ブプレノルフィン含有層構造は、
Ａ）裏地層と、
Ｂ）ブプレノルフィン含有層であって、
前記ブプレノルフィン含有層は、
ａ）前記ブプレノルフィン含有層を基準として、３〜１５重量％の量のブプレノル    フィンと、
ｂ）前記ブプレノルフィン含有層を基準として、３〜１５重量％の量のレブリン酸と、
ｃ）前記ブプレノルフィン含有層を基準として、約３０重量％〜約８５重量％の量の、連続的なアクリル外部相及び不連続的なシリコーン内部相を含有するシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤と、
を含む、前記ブプレノルフィン含有層と、
を含み、
前記ブプレノルフィン含有層は、前記ブプレノルフィン及び前記レブリン酸を含む内相を有し、かつ前記シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤を含む外相を有するブプレノルフィン含有二相性マトリックス層であり、前記内相は、前記外相中に分散堆積物を形成する、前記経皮治療システム。
【０５７０】
１７３．ブプレノルフィン含有層構造を含む、ブプレノルフィンの経皮投与のための経皮治療システムであって、
前記ブプレノルフィン含有層構造は、
Ａ）裏地層と、
Ｂ）ブプレノルフィン含有層であって、
前記ブプレノルフィン含有層は、
ａ）治療的有効量のブプレノルフィンと、
ｂ）レブリン酸と、
ｃ）シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤と、
ｄ）ポリシロキサンをベースとする非ハイブリッド感圧接着剤と、
を含む、前記ブプレノルフィン含有層と、
を含み、
前記非ハイブリッドポリマー及び前記シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、０．５：１〜２：１の量比で前記ブプレノルフィン含有層に含有されており、
前記ブプレノルフィン含有層は、前記ブプレノルフィン及び前記レブリン酸を含む内相を有し、かつ前記シリコーンアクリルハイブリッドポリマー及び前記非ハイブリッドポリマーを含む外相を有するブプレノルフィン含有二相性マトリックス層であり、前記内相は、前記外相中に分散堆積物を形成する、前記経皮治療システム。
【０５７１】
１７４．ブプレノルフィン含有層構造を含む、ブプレノルフィンの経皮投与のための経皮治療システムであって、
前記ブプレノルフィン含有層構造は、
Ａ）裏地層と、
Ｂ）ブプレノルフィン含有層であって、
前記ブプレノルフィン含有層は、
ａ）治療的有効量のブプレノルフィンと、
ｂ）レブリン酸と、
ｃ）シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤と、
ｄ）非ハイブリッド感圧接着剤と、
ｅ）可溶性ポリビニルピロリドンと、
を含む、前記ブプレノルフィン含有層と、
を含み、
前記ブプレノルフィン含有層は、前記ブプレノルフィン、前記レブリン酸、及び前記可溶性ポリビニルピロリドンを含む内相を有し、かつ前記シリコーンアクリルハイブリッドポリマー及び前記非ハイブリッドポリマーを含む外相を有するブプレノルフィン含有二相性マトリックス層であり、前記内相は、前記外相中に分散堆積物を形成する、前記経皮治療システム。
【０５７２】
１７５．前記ブプレノルフィン含有二相性マトリックス層は、前記皮膚接触層である、事項１７２〜１７４のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０５７３】
１７６．ブプレノルフィン含有層構造を含む、ブプレノルフィンの経皮投与のための経皮治療システムであって、
前記ブプレノルフィン含有層構造は、
Ａ）裏地層と、
Ｂ）ブプレノルフィン含有層であって、
前記ブプレノルフィン含有層は、
ａ）治療的有効量のブプレノルフィンと、
ｂ）レブリン酸と、
ｃ）非ハイブリッド感圧接着剤、好ましくはポリシロキサンまたはアクリレートをベースとする非ハイブリッド感圧接着剤と、
を含む、前記ブプレノルフィン含有層と、
Ｃ）少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤を含む、前記ブプレノルフィン含有層上の皮膚接触層と、
を含み、
前記ブプレノルフィン含有層は、前記ブプレノルフィン及び前記レブリン酸を含む内相を有し、かつ前記非ハイブリッド感圧接着剤を含む外相を有するブプレノルフィン含有二相性マトリックス層であり、前記内相は、前記外相中に分散堆積物を形成する、前記経皮治療システム。
【０５７４】
１７７．ブプレノルフィン含有層構造を含む、ブプレノルフィンの経皮投与のための経皮治療システムであって、
前記ブプレノルフィン含有層構造は、
Ａ）裏地層と、
Ｂ）ブプレノルフィン含有層であって、
前記ブプレノルフィン含有層は、
ａ）治療的有効量のブプレノルフィンと、
ｂ）レブリン酸と、
ｃ）少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーと、
を含む、前記ブプレノルフィン含有層と、
Ｃ）少なくとも１つの非ハイブリッド感圧接着剤、好ましくはポリシロキサンまたはアクリレートをベースとする非ハイブリッド感圧接着剤を含む、前記ブプレノルフィン含有層上の皮膚接触層と、
を含み、
前記ブプレノルフィン含有層は、前記ブプレノルフィン及び前記レブリン酸を含む内相を有し、かつ前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む外相を有するブプレノルフィン含有二相性マトリックス層であり、前記内相は、前記外相中に分散堆積物を形成する、前記経皮治療システム。
【０５７５】
１７８．ブプレノルフィン含有層構造を含む、ブプレノルフィンの経皮投与のための経皮治療システムであって、
前記ブプレノルフィン含有層構造は、
Ａ）裏地層と、
Ｂ）ブプレノルフィン含有二相性マトリックス層であって、
前記ブプレノルフィン含有二相性マトリックス層は、
ａ）治療的有効量のブプレノルフィンと、
ｂ）レブリン酸と、
ｃ）少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーと、
を含む、前記ブプレノルフィン含有二相性マトリックス層と、
Ｃ）少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤を含む、前記ブプレノルフィン含有二相性マトリックス層上の皮膚接触層と、
を含み、
前記ブプレノルフィン含有層は、前記ブプレノルフィン及び前記レブリン酸を含む内相を有し、かつ前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む外相を有するブプレノルフィン含有二相性マトリックス層であり、前記内相は、前記外相中に分散堆積物を形成する、前記経皮治療システム。
【図１ａ】
2021517569.tif 000081
【図１ｂ】
2021517569.tif 000082
【図２ａ】
2021517569.tif 000083
【図２ｂ】
2021517569.tif 000084
【図３ａ】
2021517569.tif 000085
【図３ｂ】
2021517569.tif 000086
【図４ａ】
2021517569.tif 000087
【図４ｂ】
2021517569.tif 000088
【図５ａ】
2021517569.tif 000089
【図５ｂ】
2021517569.tif 000090
【図６ａ】
2021517569.tif 000091
【図６ｂ】
2021517569.tif 000092
【図７ａ】
2021517569.tif 000093
【図７ｂ】
2021517569.tif 000094
【図８ａ】
2021517569.tif 000095
【図８ｂ】
2021517569.tif 000096
【図８ｃ】
2021517569.tif 000097
【図８ｄ】
2021517569.tif 000098
【図８ｅ】
2021517569.tif 000099
【図８ｆ】
2021517569.tif 000100
【図８ｇ】
2021517569.tif 000101
【図８ｈ】
2021517569.tif 000102
【図８ｉ】
2021517569.tif 000103
【図８ｊ】
2021517569.tif 000104
【図９】
2021517569.tif 000105
【国際調査報告】
2021517569.tif 000106
2021517569.tif 000107
2021517569.tif 000108
2021517569.tif 000109