(57)【要約】  本発明は、下記の一般式［式中、Ｒ１〜Ｒ１１については、本明細書に記載する］を有する新規化合物、該化合物が含まれる組成物、及び該化合物を使用する方法を提供する。2021506836.tif 000084
2021506836.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2021506836.tif 000077
［式中：
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル−、ヒドロキシＣ１−６アルキル、又はヒドロキシであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルコキシ、（カルボキシＣ３−７シクロアルコキシ）Ｃ１−６アルコキシ、又は（Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ３−７シクロアルコキシ）Ｃ１−６アルコキシであり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、（カルボキシＣ１−６アルコキシ）Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシフェニルＣ１−６アルコキシ、（カルボキシＣ３−７シクロアルコキシ）Ｃ１−６アルコキシ、又は（Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ３−７シクロアルコキシ）Ｃ１−６アルコキシであり；
Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルである；
但しここで、Ｒ１とＲ２は、同時にＨではない；又はＲ８とＲ９は、同時にＨではない］の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がＨ又はハロゲンであり；
Ｒ２がＨ又はハロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３がＨであり；
Ｒ４がＨ又はハロゲンであり；
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシ、又はハロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１−６アルコキシ、又は（カルボキシＣ３−７シクロアルコキシ）Ｃ１−６アルコキシであり；
Ｒ７がＨ又はシアノであり；
Ｒ８が、Ｈ、ハロゲン、又はハロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９が、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、（カルボキシＣ１−６アルコキシ）Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシフェニルＣ１−６アルコキシ、（カルボキシＣ３−７シクロアルコキシ）Ｃ１−６アルコキシ、又は（Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ３−７シクロアルコキシ）Ｃ１−６アルコキシであり；
Ｒ１０がＨであり；
Ｒ１１がＨである、
但しここで、Ｒ１とＲ２は、同時にＨではない；又はＲ８とＲ９は、同時にＨではない、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１がＨ又はクロロであり；
Ｒ２がＨ又はＣＦ３であり；
Ｒ３がＨであり；
Ｒ４がＨ又はクロロであり；
Ｒ５が、Ｈ、メチル、メトキシ、カルボキシ、又はＣＦ３であり；
Ｒ６が、Ｈ、メトキシ、又は（カルボキシシクロブトキシ）エトキシであり；
Ｒ７がＨ又はシアノであり；
Ｒ８が、Ｈ、ブロモ、又はＣＦ３であり；
Ｒ９が、Ｈ、ヒドロキシ、メトキシ、（カルボキシシクロブトキシ）エトキシ、（カルボキシメトキシ）エトキシ、ヒドロキシエトキシ、（カルボキシフェニル）メトキシ、又は（メトキシカルボニルシクロブトキシ）エトキシであり；
Ｒ１０がＨであり；
Ｒ１１がＨである、
但しここで、Ｒ１とＲ２は、同時にＨではない；又はＲ８とＲ９は、同時にＨではない、請求項２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ５がＨ又はハロＣ１−６アルキルである、請求項１又は請求項２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ５がＨ又はＣＦ３である、請求項４に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ８がＨ又はハロＣ１−６アルキルである、請求項１、請求項２、請求項４、及び請求項５のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ８がＨ又はＣＦ３である、請求項６に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ９が、Ｈ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、（カルボキシＣ１−６アルコキシ）Ｃ１−６アルコキシ、又は（カルボキシＣ３−７シクロアルコキシ）Ｃ１−６アルコキシである、請求項１、請求項２、及び請求項４〜請求項７のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ９が、Ｈ、（カルボキシシクロブトキシ）エトキシ、（カルボキシメトキシ）エトキシ、又はヒドロキシエトキシである、請求項８に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１がハロゲンであり；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ３がＨであり；
Ｒ４がＨ又はハロゲンであり；
Ｒ５がＨ又はハロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１−６アルコキシ、又は（カルボキシＣ３−７シクロアルコキシ）Ｃ１−６アルコキシであり；
Ｒ７がＨであり；
Ｒ８がＨ又はハロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９が、ヒドロキシ、（カルボキシＣ１−６アルコキシ）Ｃ１−６アルコキシ、又は（カルボキシＣ３−７シクロアルコキシ）Ｃ１−６アルコキシであり；
Ｒ１０がＨであり；
Ｒ１１がＨである、請求項１又は請求項２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１がクロロであり；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ３がＨであり；
Ｒ４がＨ又はクロロであり；
Ｒ５がＨ又はＣＦ３であり；
Ｒ６が、Ｈ、メトキシ、又は（カルボキシシクロブトキシ）エトキシであり；
Ｒ７がＨであり；
Ｒ８がＨ又はＣＦ３であり；
Ｒ９が、ヒドロキシ、（カルボキシメトキシ）エトキシ、又は（カルボキシシクロブトキシ）エトキシであり；
Ｒ１０がＨであり；
Ｒ１１がＨである、請求項１０に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ１とＲ２が同時にＨではなく、そしてＲ８とＲ９が同時にＨではない、請求項１〜請求項９のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
ｃｉｓ−３−［２−［４−（８−クロロ−２−キノリル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
２−［２−［４−（８−クロロ−２−キノリル）フェノキシ］エトキシ］酢酸；
８−クロロ−２−［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン；
２−［４−（８−クロロ−２−キノリル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノール；
ｃｉｓ−３−［２−［４−（８−クロロ−２−キノリル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
２−［２−［４−（８−クロロ−２−キノリル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エトキシ］酢酸；
ｃｉｓ−３−［２−［４−（８−クロロ−２−キノリル）−３−シアノ−フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
２−［４−［７−（トリフルオロメチル）−２−キノリル］フェノキシ］エタノール；
ｃｉｓ−メチル−３−［２−［４−［７−（トリフルオロメチル）−２−キノリル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸ｃｉｓ−メチル；
２−（３−ブロモフェニル）−７−（トリフルオロメチル）キノリン−４−カルボン酸；
２−（３−ブロモフェニル）−４−メチル−７−（トリフルオロメチル）キノロン；
３−［２−［４−［８−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−２−キノリル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
２−［２−［４−［８−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−２−キノリル］フェノキシ］エトキシ］酢酸；
３−［［４−（８−クロロ−４−メトキシ−２−キノリル）フェノキシ］メチル］安息香酸；
ｃｉｓ−３−［２−［４−（８−クロロ−３−メトキシ−２−キノリル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；及び
３−［２−［［５，８−ジクロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−キノリル］オキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸より選択される、請求項２又は請求項３に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
ｃｉｓ−３−［２−［４−（８−クロロ−２−キノリル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
２−［２−［４−（８−クロロ−２−キノリル）フェノキシ］エトキシ］酢酸；
ｃｉｓ−３−［２−［４−（８−クロロ−２−キノリル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
２−［２−［４−（８−クロロ−２−キノリル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エトキシ］酢酸；
３−［２−［４−［８−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−２−キノリル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
２−［２−［４−［８−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−２−キノリル］フェノキシ］エトキシ］酢酸；
ｃｉｓ−３−［２−［４−（８−クロロ−３−メトキシ−２−キノリル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；及び
３−［２−［［５，８−ジクロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−キノリル］オキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸より選択される、請求項１３に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
以下の工程：
（ａ）塩基の存在下での式（ＩＸ）：
【化２】
2021506836.tif 000078
の化合物の加水分解；
（ｂ）触媒の存在下でのキノリン（ＶＩ）：
【化３】
2021506836.tif 000079
のホウ酸エステル（Ｖ）との Suzuki（鈴木）交差カップリング反応；
（ｃ）塩基の存在下でのトリフルオロメタンスルホネート（ＶＩＩＩ）：
【化４】
2021506836.tif 000080
の式（ＸＩ）の化合物での置換；
（ｄ）触媒の存在下でのキノリン（ＶＩ）：
【化５】
2021506836.tif 000081
のボロン酸（ＸＩＩ）との Suzuki 交差カップリング反応；
（ｅ）塩基の存在下でのトリフルオロメタンスルホネート（ＸＩＩＩ）：
【化６】
2021506836.tif 000082
の式（ＸＩＶ）の化合物での置換；
（ｆ）塩基の存在下での式（ＸＶ）：
【化７】
2021506836.tif 000083
の化合物の式（ＸＶＩ）の化合物との縮合［上記の式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、請求項１〜請求項１４のいずれか１項のように定義され；Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキルであり；Ｇ１は、Ｃ１−６アルキルであり；Ｇ２は、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキルであり；Ｑは、ハロゲン又はＯＴｆである］のいずれか１つを含んでなる、請求項１〜請求項１４のいずれか１項に記載の化合物の製造の方法。
【請求項１６】
治療活性物質としての使用のための請求項１〜請求項１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜請求項１４のいずれか１項に記載の化合物と治療不活性担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１〜請求項１４のいずれか１項に記載の化合物の、ＨＢＶ感染の治療又は予防への使用。
【請求項１９】
請求項１〜請求項１４のいずれか１項に記載の化合物の、ＨＢＶ感染の治療又は予防用医薬品の製造への使用。
【請求項２０】
請求項１〜請求項１４のいずれか１項に記載の化合物の、ＨＢＶ  ｃｃｃＤＮＡの阻害への使用。
【請求項２１】
請求項１〜請求項１４のいずれか１項に記載の化合物の、ＨＢｅＡｇの阻害への使用。
【請求項２２】
請求項１〜請求項１４のいずれか１項に記載の化合物の、ＨＢｓＡｇの阻害への使用。
【請求項２３】
請求項１〜請求項１４のいずれか１項に記載の化合物の、ＨＢＶ  ＤＮＡの阻害への使用。
【請求項２４】
ＨＢＶ感染の治療又は予防への、請求項１〜請求項１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１５の方法に従って製造される場合の、請求項１〜請求項１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
ＨＢＶ感染の治療又は予防への方法であって、請求項１〜請求項１４のいずれか１項に定義されるような化合物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物におけるＨＢＶ感染の治療及び／又は予防に有用な有機化合物に、そして特にＨＢＶ感染を治療するのに有用なＨＢＶ  ｃｃｃＤＮＡ（共有結合閉環ＤＮＡ）阻害剤に関する。
【０００２】
本発明は、医薬活性を有する新規キノリン誘導体、それらの製造、それらを含有する医薬組成物、及びその医薬品としての潜在的な使用に関する。
本発明は、式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
2021506836.tif 000003
【０００４】
［式中、Ｒ１〜Ｒ１１については、下記に記載する］の化合物、又はその医薬的に許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００５】
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染は、最も蔓延しているウイルス感染症の１つであって、慢性肝炎の主因である。全世界で、約２０億の人々が過去又は現在のＨＢＶ感染の証拠があると推定されている。現在、２億５千万を超える人々がＨＢＶに慢性的に感染していて、それ故に肝線維症、肝硬変、及び肝細胞癌（ＨＣＣ）を発症するリスク状態にある。年間約８００，０００件の死亡がＨＢＶ感染に直接起因していることを示すデータがある（Lozano, R. et al., Lancet (2012), 380 (9859), 2095-2128; Goldstein, S.T. et al., Int J Epidemiol (2005), 34 (6), 1329-1339）。
【０００６】
世界の多くの国々では、Ｂ型肝炎ワクチンが出生時又は幼児早期から始めて投与されて、それによりほとんどの流行地域では、この数十年間にわたってＢ型肝炎の発症率及び罹患率が著しく低下してきた。しかしながら、このワクチンは、そのワクチンの広範な使用前に感染して末期肝疾患又はＨＣＣを発現している人々には、効果がない（Chen, D.S., J Hepatol (2009), 50 (4), 805-816）。ＨＢＶ陽性の母親が産んだ乳児の誕生時のワクチン接種は、通常、垂直伝播を防ぐのに十分でなくて、Ｂ型肝炎免疫グロブリンとの併用が必要とされる（Li, X.M. et al., World J Gastroenterol (2003), 9 (7), 1501-1503）。
【０００７】
現在、慢性Ｂ型肝炎についてのＦＤＡ承認治療薬には、ＩＦＮα−２ｂ及びペグ化（pegylated）ＩＦＮα−２ａである２種のＩ型インターフェロン製剤（ＩＦＮ）と、ラミブジン（３ＴＣ）、テノフォビルジソプロキシルフマル酸塩（ＴＤＦ）、アデフォビル（ＡＤＶ）、テルビブジン（ＬｄＴ）、エンテカビル（ＥＴＶ）、及びベムリディ（vemlidy）（テノフォビルアラフェナミド（ＴＡＦ））である、６種のヌクレオシ（チ）ド類似体（ＮＡ）が含まれる。ＩＦＮ治療は、有限であるが、重篤な副作用があることが知られていて、Ｂ型肝炎ウイルス表面抗原（ＨＢｓＡｇ）の消失として測定される、持続的なウイルス学的応答を示した患者は、ごく数パーセントである。ＮＡは、ＨＢＶ逆転写酵素の阻害剤であって、大多数の治療患者においてウイルス負荷を著しく低下させて、肝機能の改善と肝不全及び肝細胞癌の発症低下をもたらす。しかしながら、ＮＡの治療には、終わりが無い（Ahmed,M.etal.,DrugDiscov Today (2015), 20 (5), 548-561; Zoulim, F. and Locarnini, S., Gastroenterology (2009), 137 (5), 1593-1608 e1591-1592）。
【０００８】
ＨＢＶ慢性感染は、肝細胞核中にエピソーム型として存在する共有結合閉環（ｃｃｃ）ＤＮＡの存続によって引き起こされる。ｃｃｃＤＮＡは、ウイルスＲＮＡ転写と後続のウイルスＤＮＡ産生の鋳型として役立つ。１つの肝細胞にｃｃｃＤＮＡが数コピーあるだけで、ウイルス複製を確立させるか又は再始動させることができる。故に、慢性Ｂ型肝炎の完全な治癒には、ｃｃｃＤＮＡの消失又はｃｃｃＤＮＡの永久的な沈静化が必要とされよう。しかしながら、ｃｃｃＤＮＡは、本来きわめて安定であって、現在利用可能な治療薬では、ｃｃｃＤＮＡを消失させることも、ｃｃｃＤＮＡを永久的に沈静化することもできなかった（Nassal, M., Gut (2015), 64 (12), 1972-1984; Gish, R.G. et al., Antiviral Res (2015), 121, 47-58; Levrero, M. et al., J Hepatol (2009), 51 (3), 581-592）。現行のＳｏＣでは、被感染細胞中にすでに存在するｃｃｃＤＮＡを消失させ得なかったのである。慢性の起源であるｃｃｃＤＮＡを消失させるか又は永久的に沈静化する新しい抗ＨＢＶ試薬を発見して開発することが喫緊に求められている（Ahmed, M. et al., Drug Discov Today (2015), 20 (5), 548-561; Nassal, M., Gut (2015), 64 (12), 1972-1984）。
【発明の概要】
【０００９】
本発明の目的は、式（Ｉ）の新規化合物、それらの製造、本発明に準拠した化合物に基づく医薬品とそれらの生産、並びに、ＨＢＶ  ｃｃｃＤＮＡ阻害剤としての、そしてＨＢＶ感染の治療又は予防への式（Ｉ）の化合物の使用である。式（Ｉ）の化合物は、優れた抗ＨＢＶ活性を示す。
【００１０】
本発明は、式（Ｉ）：
【００１１】
【化２】
2021506836.tif 000004
【００１２】
［式中：
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル−、ヒドロキシＣ１−６アルキル、又はヒドロキシであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルコキシ、（カルボキシＣ３−７シクロアルコキシ）Ｃ１−６アルコキシ、又は（Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ３−７シクロアルコキシ）Ｃ１−６アルコキシであり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、（カルボキシＣ１−６アルコキシ）Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシフェニルＣ１−６アルコキシ、（カルボキシＣ３−７シクロアルコキシ）Ｃ１−６アルコキシ、又は（Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ３−７シクロアルコキシ）Ｃ１−６アルコキシであり；
Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルである；
但しここで、Ｒ１とＲ２は、同時にＨではない；又はＲ８とＲ９は、同時にＨではない］の化合物、又はその医薬的に許容される塩に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
諸定義
本明細書に使用されるように、「Ｃ１−６アルキル」という用語は、１〜６個、特に１〜４個の炭素原子を含有する飽和した直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、等を意味する。特別な「Ｃ１−６アルキル」基は、メチル、エチル、イソプロピル、及びｔｅｒｔ−ブチルである。より特別には、「Ｃ１−６アルキル」基は、メチルとエチルである。
【００１４】
「Ｃ３−７シクロアルキル」という用語は、３〜７個の炭素原子、特に３〜６個の炭素原子を含有する飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、等を意味する。特別な「Ｃ３−７シクロアルキル」基は、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである。
【００１５】
「Ｃ１−６アルコキシ」という用語は、基：Ｃ１−６アルキル−Ｏ−（ここで「Ｃ１−６アルキル」は、上記に定義される通りである）、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、２−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ、等を意味する。特別な「Ｃ１−６アルコキシ」基は、メトキシ、エトキシ、及びプロポキシである。より特別には、「Ｃ１−６アルコキシ」基は、メトキシ又はエトキシである。
【００１６】
「Ｃ３−７シクロアルコキシ」という用語は、基：Ｃ３−７シクロアルキル−Ｏ−（ここで「Ｃ３−７シクロアルキル」は、上記に定義される通りである）、例えば、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシを意味する。特別な「Ｃ３−７シクロアルコキシ」基は、シクロブトキシである。
【００１７】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。
「カルボニル」という用語は、基：−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
「ハロＣ１−６アルキル」という用語は、そのアルキル基の水素原子の少なくとも１個が同じか又は異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子に置き換わっているアルキル基を意味する。ハロＣ１−６アルキルの例には、モノフルオロ−、モノクロロ−、ジフルオロ−、又はトリフルオロ−メチル、−エチル、又は−プロピル、例えば、クロロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、及びトリフルオロエチルが含まれる。
【００１８】
本発明による化合物は、それらの医薬的に許容される塩の形態で存在する場合がある。「医薬的に許容される塩」という用語は、式（Ｉ）の化合物の生物学的有効性及び特性を保持して、好適な無害の有機若しくは無機酸又は有機若しくは無機塩基より生成される、慣用の酸付加塩又は塩基付加塩に言及する。酸付加塩には、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファム酸、リン酸、及び硝酸のような無機酸から誘導されるものと、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、等のような有機酸から誘導されるものが含まれる。塩基付加塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、及び、四級水酸化アンモニウム（例えば、水酸化テトラメチルアンモニウムのような）から誘導されるものが含まれる。医薬化合物の塩への化学修飾は、物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性、及び溶解性が改善された化合物を入手するための、医化学者によく知られた技術である。それについては、例えば、Bastin R. J., et al., Organic Process Research & Development 2000, 4, 427-435 に記載されている。特別であるのは、式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩である。
【００１９】
ｃｃｃＤＮＡ  阻害剤
本発明は、（ｉ）一般式（Ｉ）：
【００２０】
【化３】
2021506836.tif 000005
【００２１】
［式中：
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル−、ヒドロキシＣ１−６アルキル、又はヒドロキシであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルコキシ、（カルボキシＣ３−７シクロアルコキシ）Ｃ１−６アルコキシ、又は（Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ３−７シクロアルコキシ）Ｃ１−６アルコキシであり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、（カルボキシＣ１−６アルコキシ）Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシフェニルＣ１−６アルコキシ、（カルボキシＣ３−７シクロアルコキシ）Ｃ１−６アルコキシ、又は（Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ３−７シクロアルコキシ）Ｃ１−６アルコキシであり；
Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルである；
但しここで、Ｒ１とＲ２は、同時にＨではない；又はＲ８とＲ９は、同時にＨではない］を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００２２】
本発明のさらなる態様は、（ｉ−１）
Ｒ１がＨ又はハロゲンであり；
Ｒ２が、Ｈ、ハロゲン、又はハロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３がＨ又はハロゲンであり；
Ｒ４がＨ又はハロゲンであり；
Ｒ５が、Ｈ、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル−、ヒドロキシＣ１−６アルキル、又はヒドロキシであり；
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１−６アルコキシ、又は（カルボキシＣ３−７シクロアルコキシ）Ｃ１−６アルコキシであり；
Ｒ７がＨ又はシアノであり；
Ｒ８が、Ｈ、ハロゲン、又はハロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９が、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、（カルボキシＣ１−６アルコキシ）Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシフェニルＣ１−６アルコキシ、（カルボキシＣ３−７シクロアルコキシ）Ｃ１−６アルコキシ、又は（Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ３−７シクロアルコキシ）Ｃ１−６アルコキシであり；
Ｒ１０が、Ｈ、ハロゲン、又はハロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１１が、Ｈ、ハロゲン、又はハロＣ１−６アルキルである（但しここで、Ｒ１とＲ２は、同時にＨではない；又はＲ８とＲ９は、同時にＨではない）、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
【００２３】
本発明のさらなる態様は、（ｉｉ）
Ｒ１がＨ又はハロゲンであり；
Ｒ２がＨ又はハロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３がＨであり；
Ｒ４がＨ又はハロゲンであり；
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシ、又はハロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１−６アルコキシ、又は（カルボキシＣ３−７シクロアルコキシ）Ｃ１−６アルコキシであり；
Ｒ７がＨ又はシアノであり；
Ｒ８が、Ｈ、ハロゲン、又はハロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９が、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、（カルボキシＣ１−６アルコキシ）Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシフェニルＣ１−６アルコキシ、（カルボキシＣ３−７シクロアルコキシ）Ｃ１−６アルコキシ、又は（Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ３−７シクロアルコキシ）Ｃ１−６アルコキシであり；
Ｒ１０がＨであり；
Ｒ１１がＨである（但しここで、Ｒ１とＲ２は、同時にＨではない；又はＲ８とＲ９は、同時にＨではない）、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
【００２４】
本発明のさらなる態様は、（ｉｉｉ）
Ｒ１がＨ又はクロロであり；
Ｒ２がＨ又はＣＦ３であり；
Ｒ３がＨであり；
Ｒ４がＨ又はクロロであり；
Ｒ５が、Ｈ、メチル、メトキシ、カルボキシ、又はＣＦ３であり；
Ｒ６が、Ｈ、メトキシ、又は（カルボキシシクロブトキシ）エトキシであり；
Ｒ７がＨ又はシアノであり；
Ｒ８が、Ｈ、ブロモ、又はＣＦ３であり；
Ｒ９が、Ｈ、ヒドロキシ、メトキシ、（カルボキシシクロブトキシ）エトキシ、（カルボキシメトキシ）エトキシ、ヒドロキシエトキシ、（カルボキシフェニル）メトキシ、又は（メトキシカルボニルシクロブトキシ）エトキシであり；
Ｒ１０がＨであり；
Ｒ１１がＨである（但しここで、Ｒ１とＲ２は、同時にＨではない；又はＲ８とＲ９は、同時にＨではない）、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
【００２５】
本発明のさらなる態様は、（ｉｖ）Ｒ５がＨ又はハロＣ１−６アルキルである、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
本発明のさらなる態様は、（ｖ）Ｒ５がＨ又はＣＦ３である、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
【００２６】
本発明のさらなる態様は、（ｖｉ）Ｒ８がＨ又はハロＣ１−６アルキルである、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
本発明のさらなる態様は、（ｖｉｉ）Ｒ８がＨ又はＣＦ３である、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
【００２７】
本発明のさらなる態様は、（ｖｉｉｉ）Ｒ９が、Ｈ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、（カルボキシＣ１−６アルコキシ）Ｃ１−６アルコキシ、又は（カルボキシＣ３−７シクロアルコキシ）Ｃ１−６アルコキシである、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
【００２８】
本発明のさらなる態様は、（ｉｘ）Ｒ９が、Ｈ、（カルボキシシクロブトキシ）エトキシ、（カルボキシメトキシ）エトキシ、又はヒドロキシエトキシである、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
【００２９】
本発明のさらなる態様は、（ｘ）
Ｒ１がハロゲンであり；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ３がＨであり；
Ｒ４がＨ又はハロゲンであり；
Ｒ５がＨ又はハロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１−６アルコキシ、又は（カルボキシＣ３−７シクロアルコキシ）Ｃ１−６アルコキシであり；
Ｒ７がＨであり；
Ｒ８がＨ又はハロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９が、ヒドロキシ、（カルボキシＣ１−６アルコキシ）Ｃ１−６アルコキシ、又は（カルボキシＣ３−７シクロアルコキシ）Ｃ１−６アルコキシであり；
Ｒ１０がＨであり；
Ｒ１１がＨである、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
【００３０】
本発明のさらなる態様は、（ｘｉ）
Ｒ１がクロロであり；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ３がＨであり；
Ｒ４がＨ又はクロロであり；
Ｒ５がＨ又はＣＦ３であり；
Ｒ６が、Ｈ、メトキシ、又は（カルボキシシクロブトキシ）エトキシであり；
Ｒ７がＨであり；
Ｒ８がＨ又はＣＦ３であり；
Ｒ９が、ヒドロキシ、（カルボキシメトキシ）エトキシ、又は（カルボキシシクロブトキシ）エトキシであり；
Ｒ１０がＨであり；
Ｒ１１がＨである、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
【００３１】
本発明のさらなる態様は、（ｘｉｉ）Ｒ１とＲ２が同時にＨではなく、そしてＲ８とＲ９が同時にＨではない、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
本発明の別の態様（ｘｉｉｉ）では、本発明の特別な化合物が：
ｃｉｓ−３−［２−［４−（８−クロロ−２−キノリル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
２−［２−［４−（８−クロロ−２−キノリル）フェノキシ］エトキシ］酢酸；
８−クロロ−２−［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン；
２−［４−（８−クロロ−２−キノリル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノール；
ｃｉｓ−３−［２−［４−（８−クロロ−２−キノリル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
２−［２−［４−（８−クロロ−２−キノリル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エトキシ］酢酸；
ｃｉｓ−３−［２−［４−（８−クロロ−２−キノリル）−３−シアノ−フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
２−［４−［７−（トリフルオロメチル）−２−キノリル］フェノキシ］エタノール；
３−［２−［４−［７−（トリフルオロメチル）−２−キノリル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸ｃｉｓ−メチル；
２−（３−ブロモフェニル）−７−（トリフルオロメチル）キノリン−４−カルボン酸；
２−（３−ブロモフェニル）−４−メチル−７−（トリフルオロメチル）キノロン；
３−［２−［４−［８−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−２−キノリル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
２−［２−［４−［８−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−２−キノリル］フェノキシ］エトキシ］酢酸；
３−［［４−（８−クロロ−４−メトキシ−２−キノリル）フェノキシ］メチル］安息香酸；
ｃｉｓ−３−［２−［４−（８−クロロ−３−メトキシ−２−キノリル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；及び
３−［２−［［５，８−ジクロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−キノリル］オキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸、又はその医薬的に許容される塩より選択される。
【００３２】
本発明の別の態様（ｘｉｖ）では、本発明の特別な化合物が：
ｃｉｓ−３−［２−［４−（８−クロロ−２−キノリル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
２−［２−［４−（８−クロロ−２−キノリル）フェノキシ］エトキシ］酢酸；
ｃｉｓ−３−［２−［４−（８−クロロ−２−キノリル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
２−［２−［４−（８−クロロ−２−キノリル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エトキシ］酢酸；
３−［２−［４−［８−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−２−キノリル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
２−［２−［４−［８−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−２−キノリル］フェノキシ］エトキシ］酢酸；
ｃｉｓ−３−［２−［４−（８−クロロ−３−メトキシ−２−キノリル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；及び
３−［２−［［５，８−ジクロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−キノリル］オキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸、又はその医薬的に許容される塩より選択される。
【００３３】
合成
本発明の化合物は、どの慣用的な手段によっても製造することができる。これらの化合物、並びにそれらの出発材料を合成するのに適した方法を下記のスキームにおいて、そして後続の実施例において提供する。すべての置換基、特にＲ１〜Ｒ１２、Ｘ、Ｇ１、Ｇ２、Ｑについては、他に示されなければ、上記に定義されている。さらに、そして他に明確に述べなければ、すべての反応、反応条件、略語、及び記号は、当業者によく知られた意味を有する。
【００３４】
スキーム１
【００３５】
【化４】
2021506836.tif 000006
【００３６】
［式中、Ｘは、ハロゲンであり；Ｑは、ハロゲン又はＯＴｆであり；Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキルであり；Ｇ１は、Ｃ１−６アルキルであり；そしてＧ２は、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキルである］
式ＩＶの化合物を、ＤＭＳＯのような好適な溶媒において、酢酸カリウムのような好適な塩基とＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物のような好適なパラジウム触媒の存在下にビス（ピナコラート）ジボロンで処理して、対応するボロン酸ピナコールエステル（Ｖ）を得る。式Ｖの化合物を、ジオキサン又はトルエンのような好適な溶媒において、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４のような好適なパラジウム触媒の存在下に２−ハロゲン置換又は２−トリフルオロメタンスルホネート置換のキノリン（ＶＩ）とカップリングして、式ＶＩＩの化合物を得る。式ＶＩＩの化合物を、ＤＣＭのような好適な溶媒において、２，６−ルチジンのような好適な塩基の存在下に無水トリフルオロメタンスルホン酸でエステル化して、トリフルオロメタンスルホネート（ＶＩＩＩ）を得る。トリフルオロメタンスルホネート（ＶＩＩＩ）を、ＤＭＳＯのような好適な溶媒において、ＮａＨのような好適な塩基の存在下に式ＸＩの化合物で置換して、式ＩＸの化合物を得る。式ＩＸの化合物をＬｉＯＨのような好適な塩基の存在下に加水分解して、対応する酸（Ｘ）を得る。
【００３７】
スキーム２
【００３８】
【化５】
2021506836.tif 000007
【００３９】
［式中、Ｑは、ハロゲン又はＯＴｆであり；Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキルであり；Ｇ１は、Ｃ１−６アルキルであり；そしてＧ２は、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキルである］
２−ハロゲン置換又は２−トリフルオロメタンスルホネート置換のキノリン（ＶＩ）とボロン酸（ＸＩＩ）の、ジオキサン又はトルエンのような好適な溶媒における、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４のような好適なパラジウム触媒の存在下でのカップリングにより、式ＸＩＩＩの化合物を得る。式ＸＩＩＩの化合物を、ＤＭＦのような好適な溶媒において、Ｋ２ＣＯ３のような好適な塩基の存在下に式ＸＩＶの化合物で置換しても、式ＩＸの化合物が得られる。
【００４０】
スキーム３
【００４１】
【化６】
2021506836.tif 000008
【００４２】
式ＸＶの化合物を、エタノールのような好適な溶媒において、ＫＯＨのような好適な塩基の存在下に式ＸＶＩの化合物と縮合して、式ＸＶＩＩの化合物を得る。
本発明はまた、以下の工程のいずれか１つを含んでなる、式（Ｉ）の化合物の製造のための方法に関する：
（ａ）塩基の存在下での式（ＩＸ）：
【００４３】
【化７】
2021506836.tif 000009
【００４４】
の化合物の加水分解；
（ｂ）触媒の存在下でのキノリン（ＶＩ）：
【００４５】
【化８】
2021506836.tif 000010
【００４６】
のホウ酸エステル（Ｖ）との Suzuki（鈴木）交差カップリング反応；
（ｃ）塩基の存在下でのトリフルオロメタンスルホネート（ＶＩＩＩ）：
【００４７】
【化９】
2021506836.tif 000011
【００４８】
の式（ＸＩ）の化合物での置換；
（ｄ）触媒の存在下でのキノリン（ＶＩ）のボロン酸（ＸＩＩ）との Suzuki 交差カップリング反応；
（ｅ）塩基の存在下でのトリフルオロメタンスルホネート（ＸＩＩＩ）：
【００４９】
【化１０】
2021506836.tif 000012
【００５０】
の式（ＸＩＶ）の化合物での置換；
（ｆ）塩基の存在下での式（ＸＶ）：
【００５１】
【化１１】
2021506836.tif 000013
【００５２】
の化合物の式（ＸＶＩ）の化合物との縮合［上記の式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、上記のように定義され；Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキルであり；Ｇ１は、Ｃ１−６アルキルであり；Ｇ２は、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキルであり；Ｑは、ハロゲン又はＯＴｆである］。
【００５３】
工程（ａ）における塩基は、例えば、ＮａＨであり得る；
工程（ｂ）における触媒は、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４であり得る；
工程（ｃ）における塩基は、例えば、ＮａＨであり得る；
工程（ｄ）における触媒は、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４であり得る；
工程（ｅ）における塩基は、例えば、Ｋ２ＣＯ３であり得る；
工程（ｆ）における塩基は、例えば、ＫＯＨであり得る。
【００５４】
上記の方法に従って製造される場合の式（Ｉ）の化合物も、本発明の目的である。
医薬組成物と投与
本発明はまた、治療活性物質としての使用のための式（Ｉ）の化合物に関する。別の態様は、本発明の化合物と治療不活性担体、希釈剤、又は賦形剤を含有する医薬組成物又は医薬品、並びに、本発明の化合物を使用してそのような組成物及び医薬品を製造する方法を提供する。１つの例では、周囲温度で、適正なｐＨで、そして所望される純度で、生理学的に許容される担体（即ち、ガレヌス投与形態へ利用される投与量及び濃度でレシピエントに対して無害である担体）とともに混合することによって、式（Ｉ）の化合物を製剤化し得る。該製剤のｐＨは、化合物の特別な使用とその濃度に主に依存するが、好ましくは、約３〜約８のいずれもの範囲にある。１つの例では、式（Ｉ）の化合物を酢酸塩緩衝液においてｐＨ５で製剤化する。別の態様において、式（Ｉ）の化合物は、無菌である。該化合物は、例えば、固形又は非晶形の組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液剤として保存し得る。
【００５５】
組成物は、良好な医療行為に一致したやり方で、製剤化、用量決定、及び投与される。この文脈における考慮因子には、治療される特別な障害、治療される特別な哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与の方法、投与の計画、及び医療従事者に知られた他の因子が含まれる。投与される化合物の「有効量」は、そのような考慮事項によって支配されるものであって、ＨＢＶ患者においてｃｃｃＤＮＡを阻害して、結果として血清中のＨＢｓＡｇ及びＨＢｅＡｇ（ＨＢＶｅ抗原）の低下をもたらすのに必要な最小量である。例えば、そのような量は、正常細胞、又は哺乳動物全体にとって有害である量未満であり得る。
【００５６】
１つの例において、非経口的に投与される本発明の化合物の１回用量あたりの医薬有効量は、１日につき約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、あるいは約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ（患者体重）の範囲にあって、使用される化合物の典型的な初回範囲は、０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。別の態様では、錠剤及びカプセル剤のような経口単位剤形が、好ましくは、本発明の化合物の約２５〜約１０００ｍｇを含有する。
【００５７】
本発明の化合物は、経口、局所（頬内及び舌下が含まれる）、直腸、膣、経皮、腸管外、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内、硬膜外、及び鼻腔内の投与と、局所治療が所望されるならば、病巣内の投与が含まれる、どの好適な手段によっても投与し得る。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下の投与が含まれる。
【００５８】
本発明の化合物は、どの簡便な投与形態（例、錠剤、散剤、カプセル剤、溶液剤、分散液剤、懸濁液剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳液剤、パッチ剤、等）でも投与し得る。そのような組成物は、医薬調製品に慣用的な諸成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味剤、増嵩剤、及びさらなる活性薬剤を含有し得る。
【００５９】
本発明の化合物と担体又は賦形剤を混合することによって、典型的な製剤を調製する。好適な担体及び賦形剤は、当業者によく知られていて、例えば、Ansel, Howard C., et al.,「アンセルの医薬剤形及び医薬送達系（Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems）」フィラデルフィア：リッピンコット、Williams & Wilkins（2004）；Gennaro, Alfonso R., et al.「レミントン：調剤学の科学及び実践（Remington: The Science and Practice of Pharmacy）」フィラデルフィア：リッピンコット、Williams & Wilkins（2000）；及び Rowe, Raymond C.「医薬賦形剤ハンドブック（Handbook of Pharmaceutical Excipients）」シカゴ、ファーマシューティカル・プレス（2005）に詳しく記載されている。該製剤には、１種以上の緩衝液、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、滑り剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤、及び薬物（即ち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の洗練された提示をもたらすか又は医薬生成品（即ち、医薬品）の製造に役立てるための他の添加剤も含めてよい。
【００６０】
好適な経口剤形の例は、本発明の化合物の約２５〜５００ｍｇを約９０〜３０ｍｇの無水乳糖、約５〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、及び約１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムと複合して含有する錠剤である。初めに、粉末化した諸成分を一緒に混合してから、ＰＶＰの溶液剤と混合する。生じる組成物は、慣用の機器を使用して、乾燥させ、造粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合して、錠剤形態へ圧縮することができる。本発明の化合物（例えば、５〜４００ｍｇ）を好適な緩衝溶液（例、リン酸塩緩衝液）に溶かし、所望されるならば、等張化剤（例えば、塩化ナトリウムのような塩類）を添加することによって、エアゾール製剤の例を調製することができる。この溶液剤は、不純物と汚染物質を除去するために、例えば、０．２ミクロンフィルターを使用して濾過してよい。
【００６１】
故に、１つの態様には、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を含んでなる医薬組成物が含まれる。
さらなる態様には、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体又は賦形剤と一緒に含んでなる医薬組成物が含まれる。
【００６２】
別の態様には、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩をＨＢＶ感染の治療に使用のために含んでなる医薬組成物が含まれる。
適応症と治療の方法
本発明の化合物は、ｃｃｃＤＮＡを阻害し得て、抗ＨＢＶ活性を有する。従って、本発明の化合物は、ＨＢＶ感染の治療又は予防に有用である。
【００６３】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の、ｃｃｃＤＮＡの阻害への使用に関する。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の、ＨＢｅＡｇの阻害への使用に関する。
本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物の、ＨＢｓＡｇの阻害への使用に関する。
【００６４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の、ＨＢＶ  ＤＮＡの阻害への使用に関する。
本発明は、式（Ｉ）の化合物の、ＨＢＶ感染の治療又は予防への使用に関する。
式（Ｉ）の化合物の、ＨＢＶ感染に関連する疾患の治療又は予防に有用な医薬品の製造への使用は、本発明の目的である。
【００６５】
本発明は、特に、式（Ｉ）の化合物の、ＨＢＶ感染の治療又は予防用医薬品の製造への使用に関する。
別の態様には、ＨＢＶ感染の治療又は予防への方法が含まれ、該方法は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む。
【００６６】
本発明はまた、ｃｃｃＤＮＡの阻害への方法に関し、該方法は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む。
本発明はまた、ＨｂｅＡｇの阻害への方法に関し、該方法は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む。
【００６７】
本発明はまた、ＨｂｓＡｇの阻害への方法に関し、該方法は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む。
本発明はまた、ＨＢＶ  ＤＮＡの阻害への方法に関し、該方法は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む。
【実施例】
【００６８】
本発明は、以下の実施例への参照によってより完全に理解されよう。しかしながら、それらは、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
本明細書に使用される略語は、以下の通りである：
ＰＥ：          石油エーテル
ＢＢｒ３：        三臭化ホウ素
ＤＭＡＰ：      ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＰＰＦ：      １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＣ５０：        阻害剤についての可能な最大応答の５０％をもたらす、該阻害剤のモル濃度
ＦＢＳ：        胎仔ウシ血清
ＨＰＬＣ：      高速液体クロマトグラフィー
ｈｒ（ｓ）：      時間（複数）
ｍｉｎ：        分
ＭＳ（ＥＳＩ）：質量分析法（電子スプレーイオン化）
Ｍｓ：          メチルスルホニル
ｏｂｓｄ：      観測値
ＰＥ：          石油エーテル
ＰＰｈ３：      トリフェニルホスフィン
ｒｔ：          室温
Ｔｆ：          トリフルオロメタンスルホニル
ＴＦＡ：        トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：        テトラヒドロフラン
ＴＥＡ：        トリメチルアミン
ＴＭＳ：        トリメチルシリル
ＬｉＡｌＨ４：    水素化アルミニウムリチウム
δ：            化学シフト
全般的な実験条件
中間体と最終化合物は、以下の機器の１つの使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した：ｉ）Biotage SP1 システムと Quad 12/25 Cartridge モジュール。ｉｉ）ISCO combi-flash クロマトグラフィー機器。シリカゲルブランドと孔径：ｉ）KP-SIL 60A（オングストローム）、粒径：４０〜６０μｍ；ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：Silica Gel：63231-67-4，粒径：４７〜６０ミクロンシリカゲル；ｉｉｉ）ZCX（Qingdao Haiyang Chemical 株式会社製）、孔径：２００〜３００又は３００〜４００。
【００６９】
中間体と最終化合物は、Ｘ  ＢｒｉｄｇｅＴＭＰｅｒｐ  Ｃ１８（５μｍ，ＯＢＤＴＭ ３０ｘ１００ｍｍ）カラム又はＳｕｎＦｉｒｅＴＭ Ｐｅｒｐ  Ｃ１８（５μｍ，ＯＢＤＴＭ３０ｘ１００ｍｍ）カラムを使用する、逆相カラムでの分取用ＨＰＬＣによって精製した。
【００７０】
ＬＣ／ＭＳスペクトルは、Waters UPLC-SQD Mass を使用して入手した。標準的なＬＣ／ＭＳ条件は、以下の通りである（操作時間：３分）：
酸性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％ギ酸及び１％アセトニトリル；Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸；
塩基性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中０．０５％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル。
【００７１】
質量スペクトル（ＭＳ）：全般に、親質量を示すイオンについてのみ報告して、他に述べなければ、引用される質量イオンは、陽性の質量イオン：（Ｍ＋Ｈ）＋である。
ＮＭＲスペクトルは、Bruker Avance 400MHz を使用して入手した。
【００７２】
空気感受性の試薬が関与するすべての反応は、アルゴン雰囲気下に実施した。試薬は、他に注記しなければ、市販供給業者より受け入れたままでさらに精製せずに使用した。
製造の実施例
実施例１
ｃｉｓ−３−［２−［４−（８−クロロ−２−キノリル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸
【００７３】
【化１２】
2021506836.tif 000014
【００７４】
工程１：２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エタノールの製造
【００７５】
【化１３】
2021506836.tif 000015
【００７６】
２−（４−ブロモフェノキシ）エタノール（ＣＡＳ番号：２４７４３−８８−９，カタログ番号：ＳＹ０２９４９，Accela ChemBio 社製、４．３４ｇ，２０ミリモル）、ビス（ピナコラート）ジボロン（５．５９ｇ，２２ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（４３９ｍｇ，６００マイクロモル）、及び酢酸カリウム（５．８９ｇ，６０ミリモル）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下に９０℃で４時間撹拌した。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈して、水（１００ｍＬ）２回と塩水（１００ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層を分離して取って真空で濃縮し、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ  １０：１〜２：１での溶出）によって精製して、２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エタノール（４．３ｇ，収率８１．４％）を淡黄色のオイルとして得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]:265.1.
工程２：トリフルオロメタンスルホン酸（８−クロロ−２−キノリル）の製造
【００７７】
【化１４】
2021506836.tif 000016
【００７８】
８−クロロキノリン−２−オール（ＣＡＳ番号：２３９８１−２５−１，カタログ番号：Ｂ１６２０５７，Bepharm 製、１．３ｇ，７．２４ミリモル）及び２，６−ルチジン（１．０１ｇ，１．１ｍＬ，９．４１ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液へ無水トリフルオロメタンスルホン酸（２．６５ｇ，１．５９ｍＬ，９．４１ミリモル）を０℃で滴下してから、この混合物を０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後で、この混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈して、水（２０ｍＬ）、０．５Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）、及び水（２０ｍＬ）で連続して洗浄した。次いで、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮し、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜２：１での溶出）によって精製して、トリフルオロメタンスルホン酸（８−クロロ−２−キノリル）（２．０１ｇ，収率８９．１％）を白色の固形物として得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]:312.3.
工程３：２−［４−（８−クロロ−２−キノリル）フェノキシ］エタノールの製造
【００７９】
【化１５】
2021506836.tif 000017
【００８０】
トルエン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸（８−クロロ−２−キノリル）（５００ｍｇ，１．６ミリモル）、２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エタノール（４２４ｍｇ，１．６ミリモル）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（５５．６ｍｇ，４８．１マイクロモル）、及びＣｓ２ＣＯ３（６２７ｍｇ，１．９３ミリモル）の混合物にＮ２を充填して、マイクロ波条件下に１００℃で３時間撹拌した。反応が完了した後で、この混合物を水（１０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ  １０：１〜２：１での溶出）によって精製して、２−［４−（８−クロロ−２−キノリル）フェノキシ］エタノール（２０２ｍｇ，４２％）を淡黄色の固形物として得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]:299.7。
【００８１】
工程４：トリフルオロメタンスルホン酸２−［４−（８−クロロ−２−キノリル）フェノキシ］エチルの製造
【００８２】
【化１６】
2021506836.tif 000018
【００８３】
２−［４−（８−クロロ−２−キノリル）フェノキシ］エタノール（９０ｍｇ，３００マイクロモル）及び２，６−ルチジン（３８．６ｍｇ，４２μＬ，３６０マイクロモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液へ無水トリフルオロメタンスルホン酸（１０２ｍｇ，６０．９μＬ，３６０マイクロモル）を０℃で滴下して、この混合物を０℃でさらに３０分間撹拌した。反応が完了した後で、この混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈して、水（１０ｍＬ）、０．５Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、及び塩水（１０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層を分離して取って、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、トリフルオロメタンスルホン酸２−［４−（８−クロロ−２−キノリル）フェノキシ］エチルの粗生成物（１２９ｍｇ，収率１００％）を黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]:432.1.
工程５：３−［２−［４−（８−クロロ−２−キノリル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸ｃｉｓ−メチルの製造
【００８４】
【化１７】
2021506836.tif 000019
【００８５】
０℃で冷やした、３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸ｃｉｓ−メチル（ＣＡＳ番号：６３４８５−５０−７，カタログ番号：Ｂ２６７６９０，Bepharm 製、５８．６ｍｇ，４５０マイクロモル）及びＮａＨ（７．２１ｍｇ，３００マイクロモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物へトリフルオロメタンスルホン酸２−［４−（８−クロロ−２−キノリル）フェノキシ］エチル（１２９ｍｇ，３００マイクロモル）を加えた。次いで、この混合物を０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後で、この混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチした。生じる混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ  １０：１〜２：１での溶出）によって精製して、３−［２−［４−（８−クロロ−２−キノリル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸ｃｉｓ−メチル（７５ｍｇ，２工程で６０．６％）を淡黄色の固形物として得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]:411.2.
工程６：ｃｉｓ−３−［２−［４−（８−クロロ−２−キノリル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸の製造
【００８６】
【化１８】
2021506836.tif 000020
【００８７】
ＴＨＦ（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合溶媒中の３−［２−［４−（８−クロロ−２−キノリル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸ｃｉｓ−メチル（６０ｍｇ，１４６マイクロモル）の溶液へＬｉＯＨ（１８．４ｍｇ，４３７マイクロモル）を加えて、この混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後で、この混合物を１Ｎ  ＨＣｌの添加によって約ｐＨ５へ調整して、生じる溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、ｃｉｓ−３−［２−［４−（８−クロロ−２−キノリル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸（３７ｍｇ，収率６２．６％）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ ppm 8.06-8.13 (m, 3H), 7.82 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 7.58, 1.22 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.19, 1.10 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.82 Hz, 1H), 6.86-6.94 (m, 2H), 3.95-4.00 (m, 2H), 3.81-3.93 (m, 1H), 3.59 (dd, J = 5.38, 3.91 Hz, 2H), 2.49-2.60 (m, 1H), 2.36-2.46 (m, 2H), 2.00-2.12 (m, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]:398.3.
実施例２
２−［２−［４−（８−クロロ−２−キノリル）フェノキシ］エトキシ］酢酸
【００８８】
【化１９】
2021506836.tif 000021
【００８９】
実施例２は、工程５において３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸ｃｉｓ−メチルの代わりに２−ヒドロキシ酢酸メチルを使用することによって、実施例１の製造について記載の手順と同様に製造した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ ppm 12.68 (br s, 1H), 8.49 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 8.24 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 7.91-8.00 (m, 2H), 7.54 (t, J = 7.76 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.93 Hz, 2H), 4.23 (dd, J = 5.38, 3.67 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.84-3.90 (m, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]:358.1.
実施例３
８−クロロ−２−［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン
【００９０】
【化２０】
2021506836.tif 000022
【００９１】
工程１：２−［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの製造
【００９２】
【化２１】
2021506836.tif 000023
【００９３】
４−ブロモ−１−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．５ｇ，１．９６ミリモル）、ビス（ピナコラート）ジボロン（５４８ｍｇ，２．１６ミリモル）、酢酸カリウム（５７７ｍｇ，５．８８ミリモル）、及びＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２８．７ｍｇ，３９．２マイクロモル）のジオキサン（１５ｍＬ）中の混合物に窒素を充填して、１００℃で１時間加熱した。反応が完了した後で、次いでこの混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈して、水（１００ｍＬ）２回と塩水（１００ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層を分離して取って真空で濃縮し、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ  １０：１〜２：１での溶出）によって精製して、２−［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４７０ｍｇ，収率７９．４％）を淡黄色のオイルとして得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]:302.1.
工程２：８−クロロ−２−［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］キノリンの製造
【００９４】
【化２２】
2021506836.tif 000024
【００９５】
トルエン（１５ｍＬ）と水（３ｍＬ）の混合溶媒中のトリフルオロメタンスルホン酸８−クロロキノリン−２−イル（５００ｍｇ，１．６ミリモル）、２−［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４８５ｍｇ，１．６ミリモル）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（５５．６ｍｇ，４８．１マイクロモル）、及びＣｓ２ＣＯ３（６２７ｍｇ，１．９３ミリモル）の混合物にＮ２を充填してから、この混合物をマイクロ波条件下に１００℃で３時間撹拌した。反応が完了した後で、この混合物を水（１０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ  １０：１〜２：１での溶出）によって精製して、８−クロロ−２−［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン（４００ｍｇ，７２．４％）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ ppm 8.62-8.68 (m, 2H), 8.56 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 7.99 (ddd, J = 9.66, 8.07, 1.22 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.82 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 338.1.
実施例４
２−［４−（８−クロロ−２−キノリル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノール
【００９６】
【化２３】
2021506836.tif 000025
【００９７】
工程１：４−（８−クロロ−２−キノリル）−２−（トリフルオロメチル）フェノールの製造
【００９８】
【化２４】
2021506836.tif 000026
【００９９】
８−クロロ−２−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン（３５０ｍｇ，１．０４ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液へＢＢｒ３溶液（ＤＣＭ中１モル／Ｌ，５ｍＬ，５ミリモル）を加えて、この混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後で、この混合物を氷水によって慎重にクエンチして、黄色の懸濁液を得た。この混合物を濾過し、固形物を採取して真空で乾燥させて、４−（８−クロロ−２−キノリル）−２−（トリフルオロメチル）フェノールの粗生成物（３１０ｍｇ，９２．４％）を黄色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]:323.7.
工程２：２−［４−（８−クロロ−２−キノリル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸メチルの製造
【０１００】
【化２５】
2021506836.tif 000027
【０１０１】
４−（８−クロロ−２−キノリル）−２−（トリフルオロメチル）フェノール（３１０ｍｇ，９５８マイクロモル）、２−ブロモ酢酸メチル（２２０ｍｇ，１．４４ミリモル）、及び炭酸カリウム（１３２ｍｇ，９５８マイクロモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後で、この混合物を水（１０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ  １０：１〜２：１での溶出）によって精製して、２−［４−（８−クロロ−２−キノリル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸メチル（２４０ｍｇ，６３．３％）を淡黄色の固形物として得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]:395.7.
工程３：２−［４−（８−クロロ−２−キノリル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノールの製造
【０１０２】
【化２６】
2021506836.tif 000028
【０１０３】
２−［４−（８−クロロ−２−キノリル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸メチル（２４０ｍｇ，６０６マイクロモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液へＬｉＡｌＨ４（６９ｍｇ，１．８２ミリモル）を０℃で加えた。添加の完了後、この混合物を室温へ温めて、室温で２時間撹拌した。反応が完了した後で、この混合物へ硫酸ナトリウム十水和物（２ｇ）を加えて、生じる懸濁液を濾過した。この濾液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、２−［４−（８−クロロ−２−キノリル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノール（１６０ｍｇ，７０．３％）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (メタノール-d4, 400MHz): δ ppm 8.65 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 8.74, 2.26 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 7.86-7.92 (m, 2H), 7.48-7.55 (m, 1H), 7.39 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 5.01 Hz, 2H), 3.94-4.01 (m, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 368.1.
実施例５
ｃｉｓ−３−［２−［４−（８−クロロ−２−キノリル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸
【０１０４】
【化２７】
2021506836.tif 000029
【０１０５】
工程１：トリフルオロメタンスルホン酸２−［４−（８−クロロ−２−キノリル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチルの製造
【０１０６】
【化２８】
2021506836.tif 000030
【０１０７】
化合物５ａは、工程４において２−（４−（８−クロロキノリン−２−イル）フェノキシ）エタノールの代わりに２−［４−（８−クロロ−２−キノリル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノールを使用することによって、化合物１ｄの製造について記載の手順と同様に製造した。
【０１０８】
工程２：ｃｉｓ−３−［２−［４−（８−クロロ−２−キノリル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸の製造
【０１０９】
【化２９】
2021506836.tif 000031
【０１１０】
実施例５は、工程５においてトリフルオロメタンスルホン酸２−［４−（８−クロロ−２−キノリル）フェノキシ］エチルの代わりにトリフルオロメタンスルホン酸２−［４−（８−クロロ−２−キノリル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチルを使用することによって、実施例１の製造について記載の手順と同様に製造した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ ppm 8.65 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 8.80, 2.08 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 7.94-8.03 (m, 2H), 7.57 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.30-4.35 (m, 2H), 3.84-3.93 (m, 1H), 3.65-3.71 (m, 2H), 2.27-2.39 (m, 3H), 1.90-2.01 (m, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 466.1.
実施例６
２−［２−［４−（８−クロロ−２−キノリル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エトキシ］酢酸
【０１１１】
【化３０】
2021506836.tif 000032
【０１１２】
実施例６は、工程５においてトリフルオロメタンスルホン酸２−［４−（８−クロロ−２−キノリル）フェノキシ］エチルと３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸ｃｉｓ−メチルの代わりにトリフルオロメタンスルホン酸２−［４−（８−クロロ−２−キノリル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチルと２−ヒドロキシ酢酸メチルを使用することによって、実施例１の製造について記載の手順と同様に製造した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ ppm 12.66 (br s, 1H), 8.65 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 8.80, 2.08 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 7.99 (ddd, J = 9.63, 8.10, 1.22 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.82 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.93 Hz, 1H), 4.35-4.42 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.85-3.93 (m, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 426.1
実施例７
ｃｉｓ−３−［２−［４−（８−クロロ−２−キノリル）−３−シアノ−フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸
【０１１３】
【化３１】
2021506836.tif 000033
【０１１４】
工程１：２−ブロモ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾニトリルの製造
【０１１５】
【化３２】
2021506836.tif 000034
【０１１６】
２−ブロモ−５−ヒドロキシベンゾニトリル（１．９８ｇ，１０ミリモル）、２−ブロモエタノール（１．５ｇ，１２ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（２．０７ｇ，１５ミリモル）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中の混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応が完了した後で、この混合物を濾過して、固形物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で２回洗浄した。合わせた濾液を真空で濃縮して、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ  １０：１〜１：１０での溶出）によって精製して、２−ブロモ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾニトリル（１．６ｇ，収率６６．１％）を白色の固形物として得た。  工程２：ｃｉｓ−３−［２−［４−（８−クロロ−２−キノリル）−３−シアノ−フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸の製造
【０１１７】
【化３３】
2021506836.tif 000035
【０１１８】
実施例７は、工程１において２−（４−ブロモフェノキシ）エタノールの代わりに２−ブロモ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾニトリルを使用することによって、実施例１の製造について記載の手順と同様に製造した。1H NMR (メタノール-d4, 400MHz): δ ppm 8.31 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 7.75-7.81 (m, 2H), 7.40-7.47 (m, 1H), 7.36 (d, J = 2.69 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.80, 2.69 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 5.26, 3.79 Hz, 2H), 3.87-3.96 (m, 1H), 3.62-3.69 (m, 2H), 2.52-2.64 (m, 1H), 2.38-2.49 (m, 2H), 2.01-2.14 (m, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 423.2.
実施例８
２−［４−［７−（トリフルオロメチル）−２−キノリル］フェノキシ］エタノール
【０１１９】
【化３４】
2021506836.tif 000036
【０１２０】
トルエン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合溶媒中の２−ブロモ−７−（トリフルオロメチル）キノリン（ＣＡＳ番号：１３５２４４３−０２−７，カタログ番号：ＳＹ０４６１８６，Accela ChemBio 社製、２００ｍｇ，７２４マイクロモル）、２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エタノール（１９１ｍｇ，７２４マイクロモル）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２５．１ｍｇ，２１．７マイクロモル）、及びＣｓ２ＣＯ３（３５４ｍｇ，１．０９ミリモル）の混合物にＮ２を充填して、マイクロ波条件下に１００℃で３時間撹拌した。反応が完了した後で、この混合物を水（１０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ  １０：１〜２：１での溶出）によって精製して、２−［４−［７−（トリフルオロメチル）−２−キノリル］フェノキシ］エタノール（２１０ｍｇ，８５．２％）を淡灰色の固形物として得た。1H NMR (メタノール-d4, 400MHz): δ ppm 8.46 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.18-8.23 (m, 2H), 8.11-8.17 (m, 2H), 7.77 (dd, J = 8.50, 1.65 Hz, 1H), 7.14-7.20 (m, 2H), 4.15-4.21 (m, 2H), 3.92-3.98 (m, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 333.5.
実施例９
３−［２−［４−［７−（トリフルオロメチル）−２−キノリル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸ｃｉｓ−メチル
【０１２１】
【化３５】
2021506836.tif 000037
【０１２２】
工程１：トリフルオロメタンスルホン酸２−［４−［７−（トリフルオロメチル）−２−キノリル］フェノキシ］エチルの製造
【０１２３】
【化３６】
2021506836.tif 000038
【０１２４】
２−［４−［７−（トリフルオロメチル）−２−キノリル］フェノキシ］エタノール（１００ｍｇ，３００マイクロモル）及び２，６−ルチジン（３８．６ｍｇ，４２μＬ，３６０マイクロモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液へ無水トリフルオロメタンスルホン酸（１０２ｍｇ，６０．９μＬ，３６０マイクロモル）を０℃で滴下して、この混合物を０℃でさらに３０分間撹拌した。反応が完了した後で、この混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈して、水（１０ｍＬ）、０．５Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、及び塩水（１０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層を分離して取って、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、トリフルオロメタンスルホン酸２−［４−［７−（トリフルオロメチル）−２−キノリル］フェノキシ］エチルの粗生成物（１４０ｍｇ，収率１００％）を黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 465.1.
工程２：３−［２−［４−［７−（トリフルオロメチル）−２−キノリル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸ｃｉｓ−メチルの製造
【０１２５】
【化３７】
2021506836.tif 000039
【０１２６】
０℃で冷やした、３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸ｃｉｓ−メチル（５８．６ｍｇ，４５０マイクロモル）及びＮａＨ（７．２１ｍｇ，３００マイクロモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物へトリフルオロメタンスルホン酸２−［４−［７−（トリフルオロメチル）−２−キノリル］フェノキシ］エチル（１４０ｍｇ，３００マイクロモル）を加えた。次いで、この混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。反応が完了した後で、この反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチした。生じる混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ  １０：１〜２：１での溶出）によって精製して、３−［２−［４−［７−（トリフルオロメチル）−２−キノリル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸ｃｉｓ−メチル（７４ｍｇ，２工程で５４．３％）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (メタノール-d4, 400MHz): δ ppm 8.45 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.17-8.23 (m, 2H), 8.10-8.16 (m, 2H), 7.76 (dd, J = 8.56, 1.71 Hz, 1H), 7.12-7.18 (m, 2H), 4.21 (dd, J = 5.38, 3.79 Hz, 2H), 3.98-4.12 (m, 1H), 3.79 (dd, J = 5.38, 3.79 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.67-2.82 (m, 1H), 2.50-2.63 (m, 2H), 2.12-2.26 (m, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 445.6.
実施例１０
２−（３−ブロモフェニル）−７−（トリフルオロメチル）キノリン−４−カルボン酸
【０１２７】
【化３８】
2021506836.tif 000040
【０１２８】
６−（トリフルオロメチル）インドリン−２，３−ジオン（１００ｍｇ，４６５マイクロモル）及び１−（３−ブロモフェニル）エタノン（１１１ｍｇ，５５８マイクロモル）のエタノール（２ｍＬ）溶液へＫＯＨ（７８．２ｍｇ，１．３９ミリモル）を加えてから、この混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応が完了した後で、この混合物をＨＯＡｃの添加によって約ｐＨ６へ調整した。次いで、生じる溶液を真空で濃縮して、残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−（３−ブロモフェニル）−７−（トリフルオロメチル）キノリン−４−カルボン酸（３．８ｍｇ，９．５マイクロモル、収率２．０４％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ ppm 8.89-8.96 (m, 1H), 8.60-8.67 (m, 1H), 8.52-8.58 (m, 2H), 8.31-8.38 (m, 1H), 7.94-8.04 (m, 1H), 7.74-7.82 (m, 1H), 7.57 (s, 1H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]:395.0.
実施例１１
２−（３−ブロモフェニル）−４−メチル−７−（トリフルオロメチル）キノリン
【０１２９】
【化３９】
2021506836.tif 000041
【０１３０】
１−（２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（１００ｍｇ，４９２マイクロモル）、１−（３−ブロモフェニル）エタノン（９８ｍｇ，４９２マイクロモル）、及び塩化インジウム（ＩＩＩ）（２１．８ｍｇ，９８．４マイクロモル）の混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応が完了した後で、この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）の間で分配してから有機層を分離して取って、水相をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。次いで、残渣をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に摩砕してから、この混合物を濾過した。固形物を回収して真空で乾燥させて、２−（３−ブロモフェニル）−４−メチル−７−（トリフルオロメチル）キノリン（８０ｍｇ，収率４３．９％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ ppm 8.51 (t, J = 1.76 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.29-8.36 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 1.76, 8.53 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J = 0.75, 1.88, 7.91 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.91 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]:336.1.
実施例１２
３−［２−［４−［８−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−２−キノリル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸
【０１３１】
【化４０】
2021506836.tif 000042
【０１３２】
工程１：Ｎ−（２−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−ブタンアミドの製造
【０１３３】
【化４１】
2021506836.tif 000043
【０１３４】
２−クロロアニリン（４．０ｇ，３１．３６ミリモル）及び４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−ブタン酸メチル（１０．６７ｇ，６２．７１ミリモル）の水（１ｍＬ）中の混合物を１３０℃で１６時間撹拌した。この混合物を水（２００ｍＬ）中へ注いで、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、Ｎ−（２−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−ブタンアミドの粗生成物（７．０ｇ，収率８３．９％）を黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]:266.1.
工程２：８−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キノリン−２−オンの製造
【０１３５】
【化４２】
2021506836.tif 000044
【０１３６】
Ｎ−（２−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−ブタンアミド（７．０ｇ，２６．３５ミリモル）のＨ２ＳＯ４（７０ｍＬ）中の混合物を９０℃で１６時間撹拌した。次いで、この混合物を水（２００ｍＬ）中へ注いで、生じる懸濁液を濾過した。固形物を回収して真空で乾燥させて、８−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン（２．５ｇ，収率３８．０％）を白色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]:248.1.
工程３：２，８−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）キノリンの製造
【０１３７】
【化４３】
2021506836.tif 000045
【０１３８】
８−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン（２．５ｇ，１０．１ミリモル）のＰＯＣｌ３（２０．０ｍＬ，２２８．３ミリモル）中の混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応が完了した後で、この混合物を真空で濃縮して、２，８−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）キノリンの粗生成物（２ｇ，収率７４．４％）を褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]:266.0.
工程４：４−［８−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−２−キノリル］フェノールの製造
【０１３９】
【化４４】
2021506836.tif 000046
【０１４０】
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の２，８−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）キノリン（１．０ｇ，３．７６ミリモル）の混合物へ（４−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．４３ｇ，３．１１ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２２ｇ，０．１９０ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．７８ｇ，５．６４ミリモル）を加えた。この混合物にＮ２を充填して、８０℃で１６時間撹拌した。次いで、この混合物を水（３０ｍＬ）中へ注いで、生じる溶液を濃塩酸の添加によってｐＨ４〜５へ調整した。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、４−［８−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−２−キノリル］フェノールの粗生成物（１ｇ，収率８２．１％）を黄色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]:324.1.
工程５：２−ベンジルオキシエトキシ（トリメチル）シランの製造
【０１４１】
【化４５】
2021506836.tif 000047
【０１４２】
０℃で冷やした、２−ベンジルオキシエタノール（２０．０ｇ，１３１．４ミリモル）及びＴＥＡ（２０．０ｇ，１９７．１ミリモル）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液へ塩化トリメチルシリル（１７．１ｇ，１５７．７ミリモル）を加えてから、この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後で、この混合物を真空で濃縮して、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜１０：１での溶出）によって精製して、２−ベンジルオキシエトキシ（トリメチル）シラン（２５．０ｇ，８４．９％）を無色のオイルとして得た。
【０１４３】
工程６：３−（２−ベンジルオキシエトキシ）シクロブタンカルボン酸メチルの製造
【０１４４】
【化４６】
2021506836.tif 000048
【０１４５】
２−ベンジルオキシエトキシ（トリメチル）シラン（２５．０ｇ，１１１．４ミリモル）及び３−オキソシクロブタンカルボン酸メチル（ＣＡＳ番号：４９３４−９９−０，カタログ番号：ＰＢ０１３９０，PharmaBlock（南京市）R&D 株式会社製、１５．０ｇ，１１７．０ミリモル）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液へトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（１２．４ｇ，５５．７ミリモル）を−７８℃で滴下した。添加後、この混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌してから、生じる混合物へトリエチルシラン（１４．２５ｇ，１２２．５７ミリモル）を加えた。添加後、生じる混合物を室温へ温めて、室温で１時間撹拌した。反応が完了した後で、この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜５０：１での溶出）によって精製して、３−（２−ベンジルオキシエトキシ）シクロブタンカルボン酸メチル（２８ｇ，９５．１％）を無色のオイルとして得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 265.1.
工程７：３−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロブタンカルボン酸メチルの製造
【０１４６】
【化４７】
2021506836.tif 000049
【０１４７】
３−（２−ベンジルオキシエトキシ）シクロブタンカルボン酸メチル（２８．０ｇ，１０５．９ミリモル）のＭｅＯＨ（３００．０ｍＬ）溶液へＰｄ（ＯＨ）２（湿性）（１．４８ｇ，１０．６ミリモル）を室温で加えてから、この混合物をＨ２雰囲気下に室温で一晩水素化した。反応が完了した後で、この反応物をシリカゲルパッドに通して濾過して、濾液を真空で濃縮して、１８ｇの粗製の３−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロブタンカルボン酸メチル（１８ｇ，９７．６％）を無色のオイルとして得た。
【０１４８】
工程８：３−［２−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンカルボン酸メチルの製造
【０１４９】
【化４８】
2021506836.tif 000050
【０１５０】
３−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロブタンカルボン酸メチル（５ｇ，２８．７ミリモル）及びＤＭＡＰ（５．２６ｇ，４３．１ミリモル）のジクロロメタン（８０ｍＬ）溶液へ塩化４−メチルベンゼン−１−スルホニル（６．０２ｇ，３１．６ミリモル）を室温で加えてから、この混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後で、この混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、塩水で洗浄して真空で濃縮して、粗製の３−［２−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンカルボン酸メチル（８．１ｇ，８５．６％）を無色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 329.2. 
工程９：３−［２−［４−［８−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−２−キノリル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸メチルの製造
【０１５１】
【化４９】
2021506836.tif 000051
【０１５２】
４−［８−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−２−キノリル］フェノール（３００．０ｍｇ，０．９３０ミリモル）及び３−［２−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンカルボン酸メチル（３３４．７７ｍｇ，１．０２ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物へＫ２ＣＯ３（１９２．１３ｍｇ，１．３９ミリモル）を加えてから、この混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後で、この混合物を水（２０ｍＬ）中へ注いで、生じる懸濁液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、３−［２−［４−［８−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−２−キノリル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸メチルの粗生成物（４００ｍｇ，収率８９．５％）を黄色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 480.2.
工程１０：３−［２−［４−［８−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−２−キノリル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸の製造
【０１５３】
【化５０】
2021506836.tif 000052
【０１５４】
ＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合溶媒中の３−［２−［４−［８−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−２−キノリル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸メチル（４００．０ｍｇ，０．８３０ミリモル）の混合物へＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０４．９３ｍｇ，２．５ミリモル）を加えて、この混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後で、この混合物を水（３０ｍＬ）中へ注いで、濃塩酸の添加によってｐＨ４〜５へ調整した。生じる溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。次いで、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に摩砕してから、この混合物を濾過した。固形物を回収して真空で乾燥させて、３−［２−［４−［８−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−２−キノリル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸（１５０ｍｇ，収率３８．８％）を白色の固形物として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ ppm 12.18 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.40-8.42 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.10-8.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.02-8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.15-7.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.69-4.11(m, 3H), 3.68 (m, 2H), 2.44-2.94 (m, 1H), 2.40-2.42 (m, 2H), 2.05-2.19 (m, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]:466.1.
実施例１３
２−［２−［４−［８−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−２−キノリル］フェノキシ］エトキシ］酢酸
【０１５５】
【化５１】
2021506836.tif 000053
【０１５６】
工程１：２−（２−ヒドロキシエトキシ）酢酸エチルの製造
【０１５７】
【化５２】
2021506836.tif 000054
【０１５８】
２−（２−ベンジルオキシエトキシ）酢酸エチル（２．０ｇ，８．３９ミリモル）のエタノール（２０ｍＬ）溶液へ水酸化パラジウム（１．１８ｇ，８．３９ミリモル）を加えてから、この混合物をＨ２雰囲気下に室温で一晩水素化した。反応が完了した後で、この反応物をシリカゲルパッドに通して濾過して濾液を真空で濃縮して、２−（２−ヒドロキシエトキシ）酢酸エチル（１．１ｇ，７．４２ミリモル、収率４４．２３％）を無色のオイルとして得た。
【０１５９】
工程２：２−［２−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）エトキシ］酢酸エチルの製造
【０１６０】
【化５３】
2021506836.tif 000055
【０１６１】
２−（２−ヒドロキシエトキシ）酢酸エチル（１．１ｇ，７．４２ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液へ室温でトリエチルアミン（２．０７ｍＬ，１４．８５ミリモル）と塩化ｍ−トルエンスルホニル（１．７ｇ，８．９１ミリモル）を加えて、この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応が完了した後で、この混合物を真空で濃縮して、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜１０：１での溶出）によって精製して、２−［２−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）エトキシ］酢酸エチル（０．４００ｇ，１．３２ミリモル）を無色のオイルとして得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 303.1.
工程３：２−［２−［４−［８−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−２−キノリル］フェノキシ］エトキシ］酢酸の製造
【０１６２】
【化５４】
2021506836.tif 000056
【０１６３】
実施例１３は、工程９において３−［２−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンカルボン酸メチルの代わりに２−［２−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）エトキシ］酢酸エチルを使用することによって、実施例１２の製造について記載の手順と同様に製造した。
【０１６４】
実施例１３：1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ ppm 8.55 (s, 1H), 8.42-8.44(d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.11-8.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.04-8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71-7.75 (m, 1H), 7.15-7.18 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.25-4.26 (m, 2H), 4.13-4.24 (m, 2H), 3.86-3.89 (m, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 426.1.
実施例１４
３−［［４−（８−クロロ−４−メトキシ−２−キノリル）フェノキシ］メチル］安息香酸
【０１６５】
【化５５】
2021506836.tif 000057
【０１６６】
工程１：酢酸［４−［（２−アセチル−６−クロロ−フェニル）カルバモイル］フェニル］の製造
【０１６７】
【化５６】
2021506836.tif 000058
【０１６８】
０℃で冷やした、１−（２−アミノ−３−クロロ−フェニル）エタノン（３．０ｇ，１７．７ミリモル）及びＴＥＡ（３．４ｇ，３４．０ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液へ酢酸（４−クロロカルボニルフェニル）（３．４ｇ，１７．７ｍｇ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を滴下した。添加後、この混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応が完了した後で、この混合物を真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、酢酸［４−［（２−アセチル−６−クロロ−フェニル）カルバモイル］フェニル］（２．２ｇ，収率３７．４％）を白色の固形物として得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 332.1.
工程２：Ｎ−（２−アセチル−６−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ベンズアミドの製造
【０１６９】
【化５７】
2021506836.tif 000059
【０１７０】
酢酸［４−［（２−アセチル−６−クロロ−フェニル）カルバモイル］フェニル］（１．０ｇ，３．０ミリモル）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液へＫ２ＣＯ３（３．２ｇ，９．０ミリモル）を加えてから、この混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後で、この混合物を２Ｎ  ＨＣｌの添加によって約ｐＨ４へ調整して、生じる溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、Ｎ−（２−アセチル−６−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ベンズアミドの粗生成物（０．９ｇ）を黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 290.1.
工程３：３−［［４−［（２−アセチル−６−クロロ−フェニル）カルバモイル］フェノキシ］メチル］安息香酸メチルの製造
【０１７１】
【化５８】
2021506836.tif 000060
【０１７２】
Ｎ−（２−アセチル−６−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ベンズアミド（０．９ｇ，３．１ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（１．８ｇ，６．８ミリモル）のアセトン（２０．０ｍＬ）溶液へ３−（ブロモメチル）安息香酸メチル（７８０．０ｍｇ，３．４ミリモル）を加えてから、この混合物を６０℃で１０時間撹拌した。反応が完了した後で、この混合物を真空で濃縮して、残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）に再び溶かした。生じる懸濁液を濾過して濾液を真空で濃縮して、３−［［４−［（２−アセチル−６−クロロ−フェニル）カルバモイル］フェノキシ］メチル］安息香酸メチルの粗生成物（１．０ｇ）を黄色のオイルとして得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 438.2.
工程４：３−［［４−（８−クロロ−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−２−イル）フェノキシ］メチル］安息香酸の製造
【０１７３】
【化５９】
2021506836.tif 000061
【０１７４】
ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）の混合溶媒中の３−［［４−［（２−アセチル−６−クロロ−フェニル）カルバモイル］フェノキシ］メチル］安息香酸メチル（１．０ｇ，２．３ミリモル）の溶液へＮａＯＨ（１．０ｇ，２３．０ミリモル）を加えて、この混合物を室温で１０時間撹拌した。反応が完了した後で、この混合物を濾過して、濾液を真空で濃縮した。次いで、残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）の混合溶媒に摩砕してから、この混合物を濾過した。固形物を採取して真空で乾燥させて、３−［［４−（８−クロロ−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−２−イル）フェノキシ］メチル］安息香酸（２０．０ｍｇ）を黄色の固形物として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ ppm 13.04 (br. s., 1H), 11.75 (br. s., 1H), 10.53 (br. s., 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.04-8.12 (m, 1H), 7.90 (dd, J = 14.9, 7.7 Hz, 1H), 7.69-7.81 (m, 1H), 7.50-7.61 (m, 1H), 7.38-7.47 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.27-5.36 ppm (m, 1H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 405.9.
工程５：３−［［４−（８−クロロ−４−メトキシ−２−キノリル）フェノキシ］メチル］安息香酸メチルの製造
【０１７５】
【化６０】
2021506836.tif 000062
【０１７６】
３−［［４−（８−クロロ−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−２−イル）フェノキシ］メチル］安息香酸（２０．０ｍｇ，４９．３マイクロモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物へＮａＨ（５．０ｍｇ，１２５．０マイクロモル）を加えて、この混合物を８０℃で１時間撹拌した。次いで、この混合物へＭｅ２ＳＯ４（４．３ｍｇ，２４．６マイクロモル）を加えて、この混合物を８０℃でさらに２時間撹拌した。反応が完了した後で、この混合物を０．５Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）の添加によってクエンチして、生じる溶液をＴＨＦ（２０ｍＬ）によって抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。次いで、残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合溶媒に摩砕してから、この混合物を濾過した。固形物を回収して真空で乾燥させて、３−［［４−（８−クロロ−４−メトキシ−２−キノリル）フェノキシ］メチル］安息香酸メチル（１０ｍｇ，収率４６．７％）を黄色の固形物として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ ppm 8.35-8.36 (d, 2H, J = 8 Hz), 8.05-8.09 (m, 2H), 7.90-7.93 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.219-7.22 (d , 2H, J = 8.8 Hz), 5.31 (s, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.86 (s, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 434.1.
工程６：３−［［４−（８−クロロ−４−メトキシ−２−キノリル）フェノキシ］メチル］安息香酸の製造
【０１７７】
【化６１】
2021506836.tif 000063
【０１７８】
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）の混合溶媒中の３−［［４−（８−クロロ−４−メトキシ−２−キノリル）フェノキシ］メチル］安息香酸メチル（１０．０ｍｇ，２３．０マイクロモル）及びＮａＯＨ（５．０ｍｇ，１２５．０マイクロモル）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完了した後で、この混合物を１Ｍ  ＨＣｌの添加によって約ｐＨ６へ調整して、生じる溶液を分取用ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）によって精製して、３−［［４−（８−クロロ−４−メトキシ−２−キノリル）フェノキシ］メチル］安息香酸（５ｍｇ）を黄色の固形物として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ ppm 8.18-8.20 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.14-8.16 (m, 3H), 7.94-7.99 (m, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.50-7.51 (m, 3H), 7.20-7.23 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.26 (s, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 434.1.
実施例１５
ｃｉｓ−３−［２−［４−（８−クロロ−３−メトキシ−２−キノリル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸
【０１７９】
【化６２】
2021506836.tif 000064
【０１８０】
工程１：８−クロロ−３−メトキシ−キノリン−２−オールの製造
【０１８１】
【化６３】
2021506836.tif 000065
【０１８２】
７−クロロインドリン−２，３−ジオン（１ｇ，５．５１ミリモル）、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（５．５１ｍＬ，１１ミリモル）、及びジエチルアミン（８０６ｍｇ，８９６μＬ，１１ミリモル）のエタノール（２５ｍＬ）中の混合物を室温で撹拌した。１８時間後、生じる混合物を真空で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ  １０：１〜２：１での溶出）によって精製して、８−クロロ−３−メトキシ−キノリン−２−オール（０．４８ｇ，４１．６％）を濃褐色の固形物として得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 210.0.
工程２：トリフルオロメタンスルホン酸（８−クロロ−３−メトキシ−２−キノリル）の製造
【０１８３】
【化６４】
2021506836.tif 000066
【０１８４】
０℃で冷やした、８−クロロ−３−メトキシ−キノリン−２−オール（０．６ｇ，２．８６ミリモル）及び２，６−ルチジン（３９９ｍｇ，４３３μＬ，３．７２ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液へ無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．０５ｇ，６２６μＬ，３．７２ミリモル）を滴下して、この混合物を０℃に３０分間保った。反応が完了した後で、この反応溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈して、水（２０ｍＬ）、０．５Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）、及び塩水（２０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮し、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ  １００：１０〜１００：５０での溶出）によって精製して、トリフルオロメタンスルホン酸（８−クロロ−３−メトキシ−２−キノリル）（０．７ｇ，７１．６％）を白色のオイルとして得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H) +]:342.0.
工程３：２−［４−（８−クロロ−３−メトキシ−２−キノリル）フェノキシ］エタノールの製造
【０１８５】
【化６５】
2021506836.tif 000067
【０１８６】
トルエン（１５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸（８−クロロ−３−メトキシ−２−キノリル）（４００ｍｇ，１．１７ミリモル）、２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エタノール（３４０ｍｇ，１．２９ミリモル）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（６７．６ｍｇ，５８．５マイクロモル）、及びＣｓ２ＣＯ３（４５８ｍｇ，１．４ミリモル）の混合物にＮ２を充填してから、１００℃で１６時間撹拌した。冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈して水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離して取って真空で濃縮し、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ  １００：１０〜１００：５０での溶出）によって精製して、２−［４−（８−クロロ−３−メトキシ−２−キノリル）フェノキシ］エタノール（０．２７ｇ，７０．５％）を灰白色のオイルとして得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]:330.0.
工程４：ｃｉｓ−３−［２−［４−（８−クロロ−３−メトキシ−２−キノリル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸の製造
【０１８７】
【化６６】
2021506836.tif 000068
【０１８８】
実施例１５は、工程４において２−（４−（８−クロロキノリン−２−イル）フェノキシ）エタノールの代わりに２−［４−（８−クロロ−３−メトキシ−２−キノリル）フェノキシ］エタノールを使用することによって、実施例１の製造について記載の手順と同様に製造した。
【０１８９】
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ ppm 8.07 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.84-7.93 (m, 1H), 7.70-7.77 (m, 1H), 7.46-7.55 (m, 1H), 6.99-7.15 (m, 2H), 4.10-4.20 (m, 2H), 4.00 (s, 4 H), 3.62-3.72 (m, 2H) ,2.56-2.63 (m, 1H), 2.41-2.46 (m, 2H), 1.95-2.08 (m, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 428.2.
実施例１６
３−［２−［［５，８−ジクロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−キノリル］オキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸
【０１９０】
【化６７】
2021506836.tif 000069
【０１９１】
工程１：トリフルオロメタンスルホン酸（５，８−ジクロロ−３−メトキシ−２−キノリル）の製造
【０１９２】
【化６８】
2021506836.tif 000070
【０１９３】
化合物１６ａは、工程１において７−クロロインドリン−２，３−ジオンの代わりに４，７−ジクロロインドリン−２，３−ジオンを使用することによって、化合物１５ｂの製造について記載の手順と同様に製造した。
【０１９４】
工程２：２−（４−ベンジルオキシフェニル）−５，８−ジクロロ−３−メトキシ−キノリンの製造
【０１９５】
【化６９】
2021506836.tif 000071
【０１９６】
トルエン（１５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸（５，８−ジクロロ−３−メトキシ−２−キノリル）（２００ｍｇ，５３２マイクロモル）、２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１８１ｍｇ，５８５マイクロモル）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３０．７ｍｇ，２６．６マイクロモル）、及びＣｓ２ＣＯ３（２０８ｍｇ，６３８マイクロモル）の混合物にＮ２を充填してから、１００℃で１６時間撹拌した。冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離して取って真空で濃縮し、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ  １００：１０〜１００：５０での溶出）によって精製して、２−（４−ベンジルオキシフェニル）−５，８−ジクロロ−３−メトキシ−キノリン（２００ｍｇ，９１．７％）を灰白色の固形物として得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]:411.1.
工程３：５，８−ジクロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）キノリン−３−オールの製造
【０１９７】
【化７０】
2021506836.tif 000072
【０１９８】
２−（４−ベンジルオキシフェニル）−５，８−ジクロロ−３−メトキシ−キノリン（２００ｍｇ，４８７マイクロモル）及びトリブロモボラン（１２２ｍｇ，４８７マイクロモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の混合物を２５℃で１４時間撹拌した。反応が完了した後で、この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離して取って、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、５，８−ジクロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）キノリン−３−オールの粗生成物（１２０ｍｇ，８０．４％）を褐色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]:307.1.
工程４：３−［２−［［５，８−ジクロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−キノリル］オキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸メチルの製造
【０１９９】
【化７１】
2021506836.tif 000073
【０２００】
５，８−ジクロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）キノリン−３−オール（１２０ｍｇ，３９２マイクロモル）、３−（２−（トシルオキシ）エトキシ）シクロブタンカルボン酸メチル（１２９ｍｇ，３９２マイクロモル）、及び炭酸カリウム（１６３ｍｇ，１．１８ミリモル）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後で、この混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチしてＤＣＭ（２５ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ  １００：１０〜１００：５０での溶出）によって精製して、３−［２−［［５，８−ジクロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−キノリル］オキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸メチル（１４０ｍｇ，７７％）を褐色の固形物として得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 462.1.
工程５：３−［２−［［５，８−ジクロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−キノリル］オキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸の製造
【０２０１】
【化７２】
2021506836.tif 000074
【０２０２】
３−［２−［［５，８−ジクロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−キノリル］オキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸メチル（１４０ｍｇ，３０３マイクロモル）及び水酸化リチウム（３６．３ｍｇ，１．５１ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の混合物を室温で４８時間撹拌した。反応が完了した後で、この混合物を真空で濃縮した。残渣を１Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）に懸濁させて、生じる懸濁液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、３−［２−［［５，８−ジクロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−キノリル］オキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸（３５ｍｇ，２４．５％）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (MeOH-d4, 400MHz): δ ppm 8.09 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.07 Hz, 1H) ,7.36 (d, J = 8.19 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.68 Hz, 2H), 4.17 (m, 3H), 3.63-3.72 (m, 2H), 2.90-2.99 (m, 1H), 2.38-2.47 (m, 2H), 2.02-2.25 (m, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 449.1.
生物学的実施例
実施例１７：遺伝子改変（engineered）ＨｅｐＤＥＳ１９での一次スクリーンアッセイ
本アッセイを利用して、新規ｃｃｃＤＮＡ阻害剤をスクリーニングした。ＨｅｐＤＥＳ１９は、ｃｃｃＤＮＡ産生細胞系である。この細胞系において細胞培養上清中のＨＢｅＡｇが代替マーカーとなるのは、ＨＢｅＡｇ産生がｃｃｃＤＮＡのレベル及び活性に依存するからである。ＨｅｐＤＥＳ１９は、１．１単位長のＨＢＶゲノムを含有する遺伝子改変細胞系であって、この導入遺伝子からのｐｇＲＮＡ転写は、テトラサイクリン（Ｔｅｔ）によって制御される。Ｔｅｔの非存在下では、ｐｇＲＮＡ転写が誘導されるが、ＨＢＶｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）は、ＨＢｅＡｇ開始コドン前のリーダー配列がごく短くて開始コドンが壊れているので、このｐｇＲＮＡより産生し得ない。ｃｃｃＤＮＡが生成した後でのみ、この消失したリーダー配列と開始コドンの突然変異がｐｇＲＮＡの３’末端重複より回復して、その後ＨＢｅＡｇが合成され得る。それ故に、ＨＢｅＡｇがｃｃｃＤＮＡの代替マーカーとして使用し得るのである（Zhou, T. et al., Antiviral Res.(2006), 72(2), 116-124; Guo, H. et al., J. Virol. (2007), 81(22), 12472-12484）。
【０２０３】
ＨｅｐＤＥＳ１９細胞をＴ１５０フラスコあたり２ｘ１０６個の細胞で播いて、３μｇ／ｍＬのＴｅｔ（シグマ、Cat. 87128）を含有する培養基（ダルベッコ改良イーグル培地：Nutrient Mixture F-12［ＤＭＥＭ−Ｆ１２，ギブコ、Cat. 11320-82］、１０％胎仔ウシ血清［ＦＢＳ，Clontech Cat. 631101］、０．１ｍＭ非必須アミノ酸溶液［ＮＥＡＡ，ギブコ、Cat. 11140-050］、５０μｇ／ｍＬ  ペニシリン−ストレプトマイシン［ＰＳ，Invitrogen Cat. 15140-163］、５００μｇ／ｍＬ  ジェネティシン［Ｇ４１８，Invitrogen Cat. 10131-027］）を用いて５日間培養した。次いで、細胞を上記の記載と同じ培養基においてＴ１５０あたり４ｘ１０６個の細胞で播いて、Ｔｅｔの非存在下に８日間培養した。次いで、細胞を採取して、２ｘ１０６個の細胞／ｍＬの密度で凍結した。化合物試験のために、この凍結細胞を融解して、９６ウェルプレート中へ６ｘ１０４個の細胞／ウェルの密度で播いた。播種から２４時間後に、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ，シグマ、Cat. D2650）で作製した化合物の半対数系列希釈液を上記の記載と同じ培養基でさらに希釈した後で、それらを所望の最終化合物濃度と１％ジメチルスルホキシド濃度に達するように先の細胞へ加えた。次いで、プレートを３７℃でさらに５日間インキュベートした後で、ＨＢｅＡｇレベルと細胞生存度を測定した。細胞内ＨＢｅＡｇレベルは、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）キット（Shanghai Kehua Diagnostic Medical Products 株式会社）で測定した。細胞生存度については、Cell Counting Kit-8（Donjindo，Ｃａｔ．ＣＫ０４−２０）を使用して評価した。ＩＣ５０値は、用量応答曲線より４係数ロジスティック曲線適合法を使用して導出した。
【０２０４】
本発明の化合物について、本明細書に記載のように、細胞外ＨＢｅＡｇレベルを阻害するその能力を試験した。本発明の化合物は、ＩＣ５０が５０μＭ未満であることがわかった。特別な式（Ｉ）の化合物では、ＩＣ５０が５．０μＭ未満であることがわかった。ＨｅｐＤＥＳ１９一次スクリーンアッセイの結果を表１に示す。
【０２０５】
表１：ＨｅｐＤＥＳ１９一次スクリーンアッセイにおける活性データ
【０２０６】
【表１】
2021506836.tif 000075
【０２０７】
実施例１８：凍結保存された初代ヒト肝細胞（ＰＨＨ）でのアッセイ
本アッセイを使用して、上記化合物のＨＢＶ  ＰＨＨ感染アッセイにおける抗ＨＢＶ効果を確認する。凍結保存ＰＨＨ（BioreclamationIVT，ロット：ＹＪＭ）を３７℃で融解して、予温した InVitroGRO HT 培地（BioreclamationIVT，Ｃａｔ．Ｓ０３３１７）中へ穏やかに移した。この混合物を室温で、７０相対遠心力（ＲＣＦ）で３分間遠心分離して、上清を捨てた。この細胞ペレットへ予温した InVitroGRO CP 培地（BioreclamationIVT，カタログ番号：Ｓ０３３１６）を加えて、細胞を穏やかに再懸濁させた。この細胞を InVitroGRO CP 培地を含むＩ型コラーゲンコート化９６ウェルプレート（ギブコ、Ｃａｔ．Ａ１１４２８０３）へ５．８ｘ１０４個の細胞／ウェルの密度で播いた。すべてのプレートを３７℃、５％  ＣＯ２、及び湿度８５％でインキュベートした。
【０２０８】
プレーティングから２０時間後、培地をＰＨＨ培養基（ダルベッコ改良イーグル培地（ＤＭＥＭ）／Ｆ１２（１：１）（ギブコ、Ｃａｔ．１１３２０−０３３）、１０％胎仔ウシ血清（ギブコ、Ｃａｔ．１００９９１４１）、１００Ｕ／ｍＬ  ペニシリン、１００μｇ／ｍＬ  ストレプトマイシン（ギブコ、Ｃａｔ．１５１４０１−１２２）、５ｎｇ／ｍＬ  ヒト上皮成長因子（Invitrogen Ｃａｔ．ＰＨＧ０３１１Ｌ）、２０ｎｇ／ｍＬ  デキサメタゾン（シグマ、Ｃａｔ．Ｄ４９０２）、及び２５０ｎｇ／ｍＬ  ヒト組換えインスリン（ギブコ、Ｃａｔ．１２５８５−０１４））へ変更した。そして、この細胞を３７℃、５％  ＣＯ２、及び湿度８５％で４時間インキュベートした。次いで、この培地を、４％ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ＭＷ８０００（シグマ、Ｃａｔ．Ｐ１４５８−５０ＭＬ）及び１％  ＤＭＳＯ（シグマ、Ｃａｔ．Ｄ２６５０）を含有する予温したＰＨＨ培養基へ変更した。この培地中へ５．８ｘ１０６個のＨＢＶゲノム同等物を加えた。
【０２０９】
感染後２４時間で、この細胞をＰＢＳで穏やかに洗浄して、１％  ＤＭＳＯと０．２５ｍｇ／ｍＬ  マトリックスゲル（コ−ニング、Ｃａｔ．３５６２３７）を補充したＰＨＨ培養基（２００μＬ／ウェル）で新鮮にした。すべてのプレートを３７℃  ＣＯ２インキュベータの中に即座に入れた。
【０２１０】
２４時間後、ＤＭＳＯで作製した化合物の系列希釈液を同じ培養基（上記に記載のように、１％  ＤＭＳＯと０．２５ｍｇ／ｍＬ  マトリックスゲルを補充したＰＨＨ培養基）でさらに希釈した後で、それらを所望の最終化合物濃度と１％  ＤＭＳＯ濃度に達するように先の細胞へ加えた。化合物を含有する培地は、３日ごとに新鮮にした。
【０２１１】
化合物処理後９日目に、細胞外ＨＢｓＡｇレベルについて化学発光イムノアッセイ（ＣＬＩＡ）キット（Autobio，ＨＢｓＡｇ定量用ＣＬＩＡ）で測定した。細胞外ＨＢＶ  ＤＮＡを MagNA Pure96 システム（ロシュ）によって抽出してから、以下のプライマー及びプローブを用いた定量的ＰＣＲによって定量した：
ＨＢＶ−フォワードプライマー（配列番号１）：AAGAAAAACCCCGCCTGTAA（５’→３’）；
ＨＢＶ−リバースプライマー（配列番号２）：CCTGTTCTGACTACTGCCTCTCC（５’→３’）；
ＨＢＶ−プローブ：５’＋テトラメチルローダミン＋配列番号３＋ブラックホールクエンチャー２−３’（ここで配列番号３は、CCTGATGTGATGTTCTCCATGTTCAGC である）。
【０２１２】
ＨＢｓＡｇ  ＩＣ５０とＨＢＶ  ＤＮＡ  ＩＣ５０値は、用量応答曲線より４係数ロジスティック曲線適合法を使用して導出した。凍結保存ＰＨＨアッセイの結果を表２に示す。
【０２１３】
表２：凍結保存ＰＨＨアッセイにおけるＨＢｓＡｇ  ＩＣ５０データ
【０２１４】
【表２】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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