(57)【要約】  本明細書で提供されるのは、Ｓｅｃ６１の阻害剤などのトリアザシクロドデカンスルホンアミド（「ＴＣＤ」）ベースのタンパク質分泌阻害剤、それらの調製方法、関連する薬学的組成物、およびそれを使用する方法である。例えば、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）の化合物：【化1】2021518337.tif 000186および薬学的に許容される塩、ならびにそれを含む組成物である。本明細書に開示される化合物は、例えば、炎症および／または癌を含む疾患の治療において、使用され得る。
2021518337.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
【化１】
2021518337.tif 000166
式中、
ＲａおよびＲｂの各々は、独立して、ＨまたはＣ１−３アルキルであり、
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、＝ＣＨ２、もしくは＝ＮＯＲ５であるか、またはＲ１は、Ｃ３−６シクロアルキルもしくはＣ３−６ヘテロシクロアルキルであり、それが結合している環炭素とスピロ基を形成し、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの各々は、独立して、ＨまたはＣ１−３アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルケニル、またはＣ６−１０アリールであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、またはＣ２−６ヘテロアリールであり、
Ｒ４は、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、またはＣ２−６ヘテロアリールであり、
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、またはＣ０−２アルキレン−Ｃ６−１０アリールであり、
Ｘは、不在、Ｃ１−３アルキレン、Ｃ＝Ｏ、または（Ｃ＝Ｏ）Ｏであり、
Ｙは、ＳＯまたはＳＯ２であり、
各ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、およびヘテロアリール基は、独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個の環ヘテロ原子を有する、化合物または塩。
【請求項２】
各Ｙが、ＳＯである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
各Ｙが、ＳＯ２である、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項４】
Ｒａが、Ｈである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒａが、Ｃ１−３アルキルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒａが、ＣＨ３である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒｂが、Ｈである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒｂが、Ｃ１−３アルキルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒａが、ＣＨ３である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、Ｈ、ＯＨ、または＝ＮＯＲ５である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１１】
Ｒ５が、ＨまたはＣＨ３である、請求項１０に記載の化合物または塩。
【請求項１２】
Ｒ１が、Ｃ１−３アルキルまたはＯＣ１−３アルキルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１３】
Ｒ１が、ＣＨ３またはＯＣＨ３である、請求項１２に記載の化合物または塩。
【請求項１４】
Ｒ１が、ＣＨ３であり、Ｓ立体化学を示す、請求項１３に記載の化合物または塩。
【請求項１５】
Ｒ１が、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ３−６ヘテロシクロアルキルであり、それが結合している環炭素とスピロ基を形成する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１６】
Ｒ１が、それが結合している環原子と一緒に
【化２】
2021518337.tif 000167
を形成する、請求項１５に記載の化合物または塩。
【請求項１７】
Ｒ１が、＝ＣＨ２である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１８】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの各々が、Ｈである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１９】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂのうちの少なくとも１つが、Ｃ１−３アルキルである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２０】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂのうちの各々が、ＣＨ３である、請求項１９に記載の化合物または塩。
【請求項２１】
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキルまたはＮ（Ｒ５）２である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２２】
各Ｒ５が、独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、またはベンジルを含む、請求項２１に記載の化合物または塩。
【請求項２３】
Ｒ２が、Ｅｔ、ｉＰｒ、Ｎ（ＣＨ３）２、
【化３】
2021518337.tif 000168
である、請求項２１に記載の化合物または塩。
【請求項２４】
Ｒ２が、Ｃ３−８シクロアルキルを含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２５】
Ｒ２が、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを含む、請求項２４に記載の化合物または塩。
【請求項２６】
Ｒ２が、Ｃ３−９ヘテロシクロアルキルまたはＣ３−９ヘテロシクロアルケニルである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２７】
Ｒ２が、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、モルホリニル、またはテトラヒドロピリジニルを含む、請求項２６に記載の化合物または塩。
【請求項２８】
前記Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルまたはＣ３−７ヘテロシクロアルケニルが、架橋またはスピロ基を含む、請求項２６に記載の化合物または塩。
【請求項２９】
架橋またはスピロ基を含む前記Ｃ３−９ヘテロシクロアルキルが、
【化４】
2021518337.tif 000169
からなる群から選択され、Ｒ６が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、またはＣ６−１０アリールである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ６が、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、およびＣＮから独立して選択される１〜３個の基で任意に置換されたフェニルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ２が、
【化５】
2021518337.tif 000170
2021518337.tif 000171
からなる群から選択される、請求項２７に記載の化合物または塩。
【請求項３２】
Ｒ２が、
【化６】
2021518337.tif 000172
からなる群から選択される、請求項３１に記載の化合物または塩。
【請求項３３】
Ｒ２が、Ｃ６−１０アリールである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項３４】
Ｒ２が、
【化７】
2021518337.tif 000173
である、請求項３３に記載の化合物または塩。
【請求項３５】
Ｘが、不在である、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項３６】
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキルまたはＨを含む、請求項３５に記載の化合物または塩。
【請求項３７】
Ｒ３が、２−メチルブチル、イソプロピル、イソペンチル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、またはＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３である、請求項３６に記載の化合物または塩。
【請求項３８】
Ｒ３が、イソブチルである、請求項３７に記載の化合物または塩。
【請求項３９】
Ｘが、Ｃ１−３アルキレンである、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項４０】
Ｘが、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、またはＣＨ（ＣＨ３）である、請求項３９に記載の化合物または塩。
【請求項４１】
Ｒ３が、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、またはＣ２−６ヘテロアリールを含む、請求項３９または４０に記載の化合物または塩。
【請求項４２】
Ｒ３が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルを含む、請求項４１に記載の化合物または塩。
【請求項４３】
Ｘ−Ｒ３が、
【化８】
2021518337.tif 000174
からなる群から選択される、請求項４２に記載の化合物または塩。
【請求項４４】
Ｘ−Ｒ３が、
【化９】
2021518337.tif 000175
である、請求項４３に記載の化合物または塩。
【請求項４５】
Ｘ−Ｒ３が、
【化１０】
2021518337.tif 000176
である、請求項４４に記載の化合物または塩。
【請求項４６】
Ｘが、Ｃ＝Ｏまたは（Ｃ＝Ｏ）Ｏである、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項４７】
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキルまたはＣ６−１０アリールを含む、請求項４６に記載の化合物または塩。
【請求項４８】
Ｘ−Ｒ３が、
【化１１】
2021518337.tif 000177
である、請求項４７に記載の化合物または塩。
【請求項４９】
Ｒ４が、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ３−９ヘテロシクロアルキルを含む、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項５０】
Ｒ４が、
【化１２】
2021518337.tif 000178
である、請求項４９に記載の化合物または塩。
【請求項５１】
Ｒ４が、Ｃ６−１０アリールまたはＣ２−９ヘテロアリールを含み、Ｒ４が、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）２、およびＮ（ＲＮ）２から独立して選択される１〜３個の基で任意に置換され、各ＲＮが、独立して、ＨまたはＣ１−３アルキルである、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項５２】
Ｒ４が、
【化１３】
2021518337.tif 000179
からなる群から選択される、請求項５１に記載の化合物または塩。
【請求項５３】
Ｒ４が、
【化１４】
2021518337.tif 000180
である、請求項５２に記載の化合物または塩。
【請求項５４】
請求項１に記載の化合物または塩であって、式中、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１ａ、およびＲ１ｂは、各々Ｈであり、
Ｒ１は、＝ＣＨ２またはＣＨ３であり、
Ｒ２は、
【化１５】
2021518337.tif 000181
Ｘ−Ｒ３は、イソブチル、
【化１６】
2021518337.tif 000182
であり、
Ｒ４は、
【化１７】
2021518337.tif 000183
であり、
各Ｙは、ＳＯ２である、化合物または塩。
【請求項５５】
Ｒ１が、（Ｓ）配置である、請求項１〜５４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項５６】
表Ａに列挙される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５７】
前記化合物が、
【化１８】
2021518337.tif 000184
2021518337.tif 000185
からなる群から選択される、請求項５６に記載の化合物または塩。
【請求項５８】
表Ｂに列挙される化合物から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５９】
請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物または塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
【請求項６０】
細胞におけるタンパク質分泌を阻害する方法であって、前記細胞を、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物もしくは塩、または請求項５９に記載の薬学的組成物と、分泌を阻害するために有効な量で接触させることを含む、方法。
【請求項６１】
前記タンパク質が、チェックポイントタンパク質である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記タンパク質が、抗腫瘍免疫応答の調節に関与する細胞表面タンパク質、小胞体関連タンパク質、または分泌タンパク質である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
前記タンパク質が、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＴＩＭ−１、ＬＡＧ−３、ＣＴＬＡ４、ＢＴＬＡ、ＯＸ−４０、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ４、ＣＤ１３７、ＣＤ４７、ＣＤ９６、ＣＤ７３、ＣＤ４０、ＶＩＳＴＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＴＧＦＲβ、およびそれらの組み合わせのうちの少なくとも１つである、請求項６０に記載の方法。
【請求項６４】
前記接触させることが、前記化合物または前記組成物を対象に投与することを含む、請求項６０〜６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
対象における炎症を治療するための方法であって、前記対象に、治療有効量の、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物もしくは塩、または請求項５９に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【請求項６６】
対象における癌または前癌状態を治療または予防するための方法であって、前記対象に、治療有効量の、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物もしくは塩、または請求項５９に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【請求項６７】
前記癌が、黒色腫、多発性骨髄腫、前立腺癌、肺癌、膵臓癌、扁平上皮癌、白血病、リンパ腫、神経内分泌腫瘍、膀胱癌、または結腸直腸癌である、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記癌が、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ腫、ＮＰＭ／ＡＬＫ形質転換未分化大細胞リンパ腫、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫、神経内分泌腫瘍、乳癌、マントル細胞リンパ腫、腎細胞癌、横紋筋肉腫、卵巣癌、子宮内膜癌、小細胞癌、腺癌、胃癌、肝細胞癌、膵臓癌、甲状腺癌、未分化大細胞リンパ腫、血管腫、または頭頸部癌である、請求項６６に記載の方法。
【請求項６９】
前記癌が、固形腫瘍である、請求項６６に記載の方法。
【請求項７０】
前記癌が、頭頸部癌、扁平上皮癌、胃癌、または膵臓癌である、請求項６６に記載の方法。
【請求項７１】
対象における自己免疫疾患を治療するための方法であって、前記対象に、治療有効量の、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物もしくは塩、または請求項５９に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【請求項７２】
前記自己免疫疾患が、乾癬、皮膚炎、全身性強皮症、硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎；呼吸窮迫症候群、髄膜炎；脳炎；ぶどう膜炎；大腸炎；糸球体腎炎；湿疹、喘息、慢性炎症；アテローム性動脈硬化症；白血球接着不全症；リウマチ性関節炎；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；糖尿病；多発性硬化症；レイノー症候群；自己免疫性甲状腺炎；アレルギー性脳脊髄炎；シェーグレン症候群；若年発症糖尿病；結核、サルコイドーシス、多発性筋炎、肉芽腫症、および血管炎；悪性貧血（アジソン病）；白血球減少症を伴う疾患；中枢神経系（ＣＮＳ）炎症性障害；多臓器損傷症候群；溶血性貧血；重症筋無力症；抗原−抗体複合体媒介性疾患；抗糸球体基底膜疾患；抗リン脂質症候群；アレルギー性神経炎；グレーブス病；ランバート・イートン筋無力症候群；類天疱瘡；天疱瘡；自己免疫性多腺性内分泌障害；ライター病；全身硬直症候群；ベーチェット病；巨細胞性動脈炎；免疫複合腎炎；ＩｇＡ腎症；ＩｇＭポリニューロパチー；免疫性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）または自己免疫性血小板減少症である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
対象における免疫関連疾患の治療方法であって、前記対象に、治療有効量の、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物もしくは塩、または請求項５９に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【請求項７４】
前記免疫関連疾患が、リウマチ性関節炎、狼瘡、炎症性腸疾患、多発性硬化症、またはクローン病である、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
対象における神経変性疾患を治療するための方法であって、前記対象に、治療有効量の、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物もしくは塩、または請求項５９に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【請求項７６】
前記神経変性疾患が、多発性硬化症である、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
対象における炎症性疾患を治療するための方法であって、前記対象に、治療有効量の、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物もしくは塩、または請求項５９に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【請求項７８】
前記炎症性疾患が、気管支炎、結膜炎、心筋炎、膵炎、慢性胆嚢炎、気管支拡張症、大動脈弁狭窄症、再狭窄、乾癬、または関節炎である、請求項７７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、トリアザシクロドデカンスルホンアミド（「ＴＣＤ」）ベースのタンパク質分泌阻害剤に関し、それを作製および使用する方法を含む。
【０００２】
電子的に提出された資料の参照による組み込み
本出願は、開示の別個の部分として、コンピュータ可読形式の配列表（ファイル名４００５６＿Ｓｅｑｌｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔ、２０，２７５バイト、２０１９年２月１４日作成）を含有し、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００３】
関連技術の説明
小胞体（「ＥＲ」）へのタンパク質移行は、タンパク質分泌の第１のステップを構成する。ＥＲタンパク質移入は、全ての真核細胞において不可欠であり、急成長している腫瘍細胞において特に重要である。よって、タンパク質分泌のプロセスは、潜在的な癌治療薬および細菌病原性因子の両方の標的として役立つことができる。Ｋａｌｉｅｓ  ａｎｄ  Ｒｏｍｉｓｃｈ，Ｔｒａｆｆｉｃ，１６（１０）：１０２７−１０３８（２０１５）を参照されたい。
【０００４】
ＥＲへのタンパク質輸送は、Ｎ末端の疎水性シグナルペプチドがリボソームから突出するときサイトゾルにおいて開始される。シグナル配列へのシグナル認識粒子（「ＳＲＰ」）の結合は、リボソーム新生鎖−ＳＲＰ複合体をＥＲ膜に標的化することを可能にし、ＳＲＰとその受容体との接触は、シグナルペプチドのＳｅｃ６１への引き渡しを誘導する。Ｓｅｃ６１は、３つの主要なサブユニット（ヘテロ三量体）を有するドーナツ形状のＥＲ膜タンパク質輸送体（別名トランスロコン）である。これは、ＥＲへの、またはＥＲからの輸送を遮断する「プラグ」を含む。新生ポリペプチドの疎水性領域がＳｅｃ６１の「シーム」領域と相互作用すると、プラグが移動し、ＥＲ内腔へのポリペプチドの移行を可能にする。哺乳動物では、短いタンパク質（＜１６０アミノ酸）のみが翻訳後にＥＲに入ることができ、１２０アミノ酸未満のタンパク質は、この経路を使用せざるを得ない。移行能力のいくらかは、カルモジュリンのシグナル配列への結合によって維持される。Ｓｅｃ６１チャネルに到達すると、シグナルペプチドまたはシグナルアンカーは、Ｓｅｃ６１αの膜貫通ドメイン（「ＴＭＤ」）２と７との間に介入し、これはゲートの側面部分を形成し、チャネルが可溶性分泌タンパク質のために開くことを可能にする。Ｓｅｃ６１チャネルは、Ｓｅｃ６１γによって形成される疎水性クランプによって囲まれる１０個のＴＭＤ（Ｓｅｃ６１α）で構成されるため、チャネル開口部は、実質的に全てのＴＭＤが関与する立体構造変化に依存する。
【０００５】
ＥＲ膜を通過するタンパク質輸送の阻害は、癌細胞の成長および炎症などの疾患を治療または予防する潜在性を有する。広域スペクトルから高度基質特異的までに及ぶ、既知の分泌阻害剤は、この多段階プロセスの実質的に任意の段階、およびさらにクロスプレゼンテーションのためのサイトゾルへの細胞内に取り込まれた抗原の輸送に干渉することができる。これらの阻害剤は、シグナルペプチド、シャペロン、またはＳｅｃ６１チャネルと相互作用して、基質結合を遮断するか、またはＥＲへのタンパク質移入に必要な立体構造変化を防止する。タンパク質分泌阻害剤の例としては、カルモジュリン阻害剤（例えば、Ｅ６ベルバミンおよびオフィオボリンＡ）、ランタン、ステロール、シクロデプシペプチド（例えば、ＨＵＮ−７２９３、ＣＡＭ７４１、ＮＦＩ０２８、コトランシン、アプラトキシンＡ、デカトランシン、バリノマイシン）、ＣＡＤＡ、マイコラクトン、イイヤレスタチンＩ（「ＥＳＩ」）、および外毒素Ａが挙げられる。しかしながら、上記の分泌阻害剤は、以下：Ｓｅｃ６１チャネルの選択性の欠如、構造の複雑さによる製造の難しさ、ならびに分子量に制限される投与、バイオアベイラビリティ、および分布のうちの１つ以上に悩まされている。
【０００６】
よって、タンパク質分泌の新たな小分子阻害剤が必要とされている。
【発明の概要】
【０００７】
一態様では、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
【化１】
2021518337.tif 000003
式中、ＲａおよびＲｂの各々は、独立して、ＨまたはＣ１−３アルキルであり、Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、＝ＣＨ２、または＝ＮＯＲ５であり、あるいはＲ１は、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ３−６ヘテロシクロアルキルであり、それが結合している環炭素とスピロ基を形成し、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの各々は、独立して、ＨまたはＣ１−３アルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−９ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−９ヘテロシクロアルケニル、またはＣ６−１０アリールであり、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、またはＣ２−６ヘテロアリールであり、Ｒ４は、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、またはＣ２−９ヘテロアリールであり、各Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、またはＣ０−２アルキレン−Ｃ６−１０アリールであり、Ｘは、不在、Ｃ１−３アルキレン、Ｃ＝Ｏ、または（Ｃ＝Ｏ）Ｏであり、Ｙは、ＳＯまたはＳＯ２であり、各ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、およびヘテロアリール基は、独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個の環ヘテロ原子を有する。
【０００８】
いくつかの実施形態では、各Ｙは、ＳＯである。様々な実施形態では、各Ｙは、ＳＯ２である。
【０００９】
様々な場合において、Ｒａは、Ｈである。いくつかの場合において、Ｒａは、Ｃ１−３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒａは、ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、Ｈである。様々な実施形態では、Ｒｂは、Ｃ１−３アルキルである。様々な場合において、Ｒｂは、ＣＨ３である。様々な場合において、ＲａおよびＲｂの各々は、Ｈである。
【００１０】
いくつかの場合において、Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、または＝ＮＯＲ５である。様々な場合において、Ｒ５は、各々であり、Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、またはＣ０−２アルキレン−Ｃ６−１０アリールである。いくつかの場合において、Ｒ５は、ＨまたはＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−３アルキルまたはＯＣ１−３アルキルである。様々な実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ３またはＯＣＨ３である。いくつかの場合において、Ｒ１は、ＣＨ３であり、Ｓ立体化学を示す。様々な実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ３〜６ヘテロシクロアルキルであり、それが結合している環炭素とスピロ基を形成する。いくつかの場合において、Ｒ１は、それが結合している環原子と一緒に
【化２】
2021518337.tif 000004
を形成する。様々な場合において、Ｒ１は、＝ＣＨ２である。
【００１１】
いくつかの場合において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの各々は、Ｈである。いくつかの場合において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのうちの少なくとも１つは、Ｃ１−３アルキルである。いくつかの場合において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの各々は、ＣＨ３である。
【００１２】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルまたはＮ（Ｒ５）２である。様々な場合において、各Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、またはベンジルを含む。様々な実施形態では、Ｒ２は、Ｅｔ、ｉＰｒ、Ｎ（ＣＨ３）２、
【化３】
2021518337.tif 000005
である。いくつかの場合において、Ｒ２は、Ｃ３−８シクロアルキルを含む。様々な場合において、Ｒ２は、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを含む。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ３−９ヘテロシクロアルキルまたはＣ３−９ヘテロシクロアルケニルである。様々な実施形態では、Ｒ２は、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、モルホリニル、またはテトラヒドロピリジニルを含む。様々な実施形態では、Ｃ３−９ヘテロシクロアルキルまたはＣ３−９ヘテロシクロアルケニルは、架橋またはスピロ基を含む。いくつかの場合において、架橋またはスピロ基を含むＣ３−９ヘテロシクロアルキルは、
【化４】
2021518337.tif 000006
からなる群から選択され、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、またはＣ６−１０アリールである。いくつかの場合において、Ｒ６は、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、およびＣＮから独立して選択される１〜３個の基で任意に置換されたフェニルである。様々な場合において、Ｒ２は、
【化５】
2021518337.tif 000007
2021518337.tif 000008
からなる群から選択される。
いくつかの場合において、Ｒ２は、
【化６】
2021518337.tif 000009
からなる群から選択される。
様々な場合において、Ｒ２は、Ｃ６−１０アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
【化７】
2021518337.tif 000010
である。
【００１３】
様々な実施形態では、Ｘは、不在である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルまたはＨを含む。いくつかの場合において、Ｒ３は、２−メチルブチル、イソプロピル、イソペンチル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、またはＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３である。様々な場合において、Ｒ３は、イソブチルである。
【００１４】
いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃ１−３アルキレンである。いくつかの場合において、Ｘは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、またはＣＨ（ＣＨ３）である。様々な場合において、Ｒ３は、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、またはＣ２−６ヘテロアリールを含む。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルを含む。様々な実施形態では、Ｘ−Ｒ３は、
【化８】
2021518337.tif 000011
からなる群から選択される。
いくつかの場合において、Ｘ−Ｒ３は、
【化９】
2021518337.tif 000012
である。
いくつかの場合において、Ｘ−Ｒ３は、
【化１０】
2021518337.tif 000013
である。
【００１５】
いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃ＝Ｏまたは（Ｃ＝Ｏ）Ｏである。様々な実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ６−１０アリールを含む。いくつかの場合において、Ｘ−Ｒ３は、
【化１１】
2021518337.tif 000014
である。
【００１６】
様々な場合において、Ｒ４は、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ３−９ヘテロシクロアルキルを含む。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化１２】
2021518337.tif 000015
である。様々な実施形態では、Ｒ４は、Ｃ６−１０アリールまたはＣ２−９ヘテロアリールを含み、Ｒ４は、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）２、およびＮ（ＲＮ）２から独立して選択される１〜３個の基で任意に置換され、各ＲＮは、独立してＨまたはＣ１−３アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化１３】
2021518337.tif 000016
からなる群から選択される。
様々な実施形態では、Ｒ４は、
【化１４】
2021518337.tif 000017
である。
【００１７】
いくつかの実施形態では、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１ａ、およびＲ１ｂは、各々Ｈであり、Ｒ１は、＝ＣＨ２またはＣＨ３であり、Ｒ２は、
【化１５】
2021518337.tif 000018
各Ｙは、ＳＯ２である。
【００１８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、（Ｓ）配置にある。
【００１９】
本明細書でまた提供されるのは、表Ａ、表Ｂに列挙される化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、以下からなる群から選択される化合物である：
【化１６】
2021518337.tif 000019
2021518337.tif 000020
【００２０】
本明細書でさらに提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、表Ａに列挙される化合物、表Ｂに列挙される化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物である。
【００２１】
本明細書でまた提供されるのは、細胞を、式（Ｉ）の化合物もしくは塩、表Ａに列挙される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、表Ｂに列挙される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載される薬学的組成物と、分泌を阻害するのに有効な量で接触させることを含む、細胞におけるタンパク質分泌を阻害する方法である。いくつかの場合において、接触させることは、化合物または組成物を対象に投与することを含む。
【００２２】
本明細書でさらに提供されるのは、対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物もしくは塩、表Ａに列挙される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、表Ｂに列挙される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載される薬学的組成物を投与することを含む、対象における炎症を治療するための方法である。
【００２３】
本明細書でまた提供されるのは、対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物もしくは塩、表Ａに列挙される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、表Ｂに列挙される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載される薬学的組成物を投与することを含む、対象における癌または前癌状態を治療または予防するための方法である。
【００２４】
さらなる態様および利点は、図面と併せて以下の詳細な説明を検討することにより、当業者には明らかになるであろう。以下の説明は、特定の実施形態を含むが、それらは、本開示が例示であり、本明細書に記載の特定の実施形態に本発明を限定することを意図するものではないことを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】抗ＰＤ−１療法と比較した化合物Ａ８７についてのＢ１６Ｆ１０有効性データを示す。化合物Ａ８７は、腫瘍成長阻害および体重パーセントに関して、難治性モデルにおいて抗ＰＤ−１療法に対して週１回投与で優れた有効性を示した。
【００２６】
さらなる態様および利点は、以下の詳細な説明の考察から当業者に明らかとなるであろう。本明細書に開示される化合物および方法は、様々な形態の実施形態の影響を受けるが、以下の説明は、本開示が例示であるという理解で特定の実施形態を含み、本発明を本明細書に記載される特定の実施形態に限定することを意図しない。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本明細書で提供されるのは、タンパク質分泌を阻害する化合物である。本明細書に記載される化合物は、炎症および癌などの過剰なタンパク質分泌に関連する疾患を治療または予防するために使用し、罹患した個体について生活の質を改善することができる。
【００２８】
本明細書に記載される化合物は、式（Ｉ）の構造を有し、
【化１７】
2021518337.tif 000021
式中、置換基は、以下に詳細に記載される。
【００２９】
任意の特定の理論に縛られることなく、本明細書に記載される化合物は、これに限定されないがＳｅｃ６１を含む、トランスロコンの成分に結合し、これを無効化し、いくつかの場合において、翻訳されたタンパク質の新生シグナル伝達配列と、これに限定されないがＳｅｃ６１を含むトランスロコンの成分との間の相互作用を配列特異的に破壊することによって、タンパク質分泌を阻害する。本明細書に記載される化合物は、トランスロコン自体との相互作用がほとんどないかまったくないシグナル配列に特異的に結合することができる。
【００３０】
本明細書に記載される化合物は、ＴＮＦαの分泌を、最大５μＭ、または最大３μＭ、または最大１μＭのＩＣ５０で有利に阻害することができる。様々な場合において、本明細書に開示される化合物は、ＩＬ−２の分泌を最大５μＭ、または最大３μＭ、または最大１μＭのＩＣ５０で阻害することができる。いくつかの場合において、本明細書に開示される化合物は、ＰＤ−１の分泌を最大５μＭ、または最大３μＭ、または最大１μＭのＩＣ５０で阻害することができる。
【００３１】
本明細書に記載される化合物は、腫瘍成長および体重の低減において有効である。例えば、化合物Ａ８７は、抗ＰＤ−１療法と比較して、難治性モデルにおける週１回の投与での腫瘍成長の低減において優れた有効性を示した。実施例セクションおよび図１を参照されたい。
【００３２】
化学的定義
本明細書で使用されるとき、「アルキル」という用語は、１〜３０個の炭素原子、例えば、１〜２０個の炭素原子、または１〜１０個の炭素原子を含有する直鎖状および分岐状の飽和炭化水素基を指す。Ｃｎという用語は、アルキル基が「ｎ」個の炭素原子を有することを意味する。例えば、Ｃ４アルキルは、４個の炭素原子を有するアルキル基を指す。Ｃ１〜７アルキルとは、全範囲（すなわち、１〜７個の炭素原子）、ならびにすべてのサブグープ（例えば、１〜６、２〜７、１〜５、３〜６、１、２、３、４、５、６、および７個の炭素原子）を包含する炭素原子数を有するアルキル基を指す。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル（２−メチルプロピル）、ｔ−ブチル（１，１−ジメチルエチル）、３，３−ジメチルペンチル、および２−エチルヘキシルが挙げられる。特に示されない限り、アルキル基は、非置換アルキル基または置換アルキル基であり得る。
【００３３】
本明細書で使用されるとき、「アルキレン」という用語は、二価飽和脂肪族ラジカルを指す。Ｃｎという用語は、アルキレン基が「ｎ」個の炭素原子を有することを意味する。例えば、Ｃ１−６アルキレンとは、「アルキル」基について前述されるように、全範囲および全ての下位群を包含する炭素原子数を有するアルキレン基を指す。
【００３４】
本明細書で使用されるとき、「アルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有し、２〜３０個の炭素原子、例えば、２〜２０個の炭素原子、または２〜１０個の炭素を有することを除いて、「アルキル」と同様に定義される。Ｃｎという用語は、アルケニル基が「ｎ」個の炭素原子を有することを意味する。例えば、Ｃ４アルケニルとは、４個の炭素原子を有するアルケニル基を指す。Ｃ２〜７アルケニルとは、全範囲（すなわち、２〜７個の炭素原子）、および全ての下位群（例えば、２〜６、２〜５、３〜６、２、３、４、５、６、および７個の炭素原子）を包含する炭素原子数を有するアルケニル基を指す。具体的に企図されるアルケニル基としては、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、およびブテニルが挙げられる。特に示されない限り、アルケニル基は、非置換アルケニル基または置換アルケニル基であり得る。
【００３５】
本明細書で使用されるとき、「シクロアルキル」という用語は、脂肪族環式炭化水素を指す。Ｃｎという用語は、シクロアルキル基が「ｎ」個の炭素原子を有することを意味する。例えば、Ｃ５シクロアルキルとは、環に５個の炭素原子を有するシクロアルキル基を指す。Ｃ５〜８シクロアルキルとは、全範囲（すなわち、５〜８個の炭素原子）、ならびにすべてのサブグープ（例えば、５〜６、６〜８、７〜８、５〜７、５、６、７、および８個の炭素原子）を包含する炭素原子数を有するシクロアルキル基を指す。シクロアルキル基の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。特に示されない限り、シクロアルキル基は、非置換シクロアルキル基または置換シクロアルキル基であり得る。
【００３６】
本明細書で使用されるとき、「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有することを除いて、「シクロアルキル」と同様に定義されるが、芳香族ではない。Ｃｎという用語は、シクロアルケニル基が「ｎ」個の炭素原子を有することを意味している。例えば、Ｃ５シクロアルケニルは、環に５個の炭素原子を有するシクロアルケニル基を指す。Ｃ５〜８シクロアルケニルとは、全範囲（すなわち、５〜８個の炭素原子）、ならびにすべてのサブグープ（例えば、５〜６、６〜８、７〜８、５〜７、５、６、７、および８個の炭素原子）を包含する炭素原子数を有するシクロアルケニル基を指す。シクロアルケニル基の非限定的な例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルが挙げられる。特に示されない限り、シクロアルケニル基は、非置換シクロアルケニル基または置換シクロアルケニル基であり得る。
【００３７】
本明細書で使用されるとき、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、環が酸素、窒素、または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有することを除いて、シクロアルキルと同様に定義される。ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例としては、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロフラン、モルホリン、オキサゼパニルなどが挙げられる。シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、例えば、１〜３個の基、独立して選択されるアルキル、アルキレンＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、オキソ（＝Ｏ）、アリール、ハロアルキル、ハロ、およびＯＨで任意に置換された飽和または部分不飽和環系であり得る。ヘテロシクロアルキル基は、本明細書に記載されるように、さらにＮ置換することができる。
【００３８】
本明細書で使用されるとき、「アリール」という用語は、単環式または多環式（例えば、融合二環式および融合三環式）炭素環式芳香族環系を指す。アリール基の例としては、これらに限定されないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フェナントレニル、ビフェニレニル、インダニル、インデニル、アントラセニル、フルオレニル、テトラリニルが挙げられる。特に明記しない限り、アリール基は、非置換アリール基または置換アリール基であることができる。
【００３９】
本明細書で使用されるとき、「ヘテロアリール」という用語は、単環式または多環式（例えば、縮合二環式および縮合三環式）芳香族環系を指し、１〜４環原子は、酸素、窒素、または硫黄から選択され、残りの環原子は、炭素であり、当該環系は、環原子のいずれかによって分子の残りに結合している。ヘテロアリール基の非限定的な例としては、これらに限定されないが、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、プリニル、ピラジニル、プリニル、インドリニル、フタルジニル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、プテリジニル、およびキノオキサリニルが挙げられる。特に示されない限り、ヘテロアリール基は、非置換ヘテロアリール基または置換ヘテロアリール基であり得る。
【００４０】
本明細書で使用されるとき、「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、「−ＯＨ」基を指す。
【００４１】
本明細書で使用されるとき、「アルコキシ」または「アルコキシル」という用語は、「−Ｏ−アルキル」基を指す。
【００４２】
本明細書で使用されるとき、「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードとして定義される。
【００４３】
本明細書で使用されるとき、「カルボキシ」または「カルボキシル」という用語は、「−ＣＯＯＨ」基を指す。
【００４４】
本明細書で使用されるとき、「アミノ」という用語は、任意の水素を、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル基で置き換えることができる、−ＮＨ２または−ＮＨ−基を指す。
【００４５】
本明細書で使用されるとき、「スルホニル」という用語は、
【化１８】
2021518337.tif 000022
基を指す。
【００４６】
「置換された」官能基（例えば、置換されたアルキル、アルキレンイル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール）は、非水素ラジカル（すなわち、置換基）で置換される少なくとも１つの水素ラジカルを有する官能基である。非水素ラジカル（または置換基）の例には、これらに限定されないが、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、エーテル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、オキシ（またはオキソ）、アルコキシル、エステル、チオエステル、アシル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、スルフヒドリル、およびハロが含まれる。置換されたアルキル基が２つ以上の非水素ラジカルを含むとき、置換基は、同じ炭素原子または２つ以上の異なる炭素原子に結合することができる。
【００４７】
タンパク質分泌阻害剤
一態様では、本開示の化合物は、式（Ｉ）の構造、またはその薬学的に許容される塩を有し、
【化１９】
2021518337.tif 000023
式中、
ＲａおよびＲｂの各々は、独立して、ＨまたはＣ１−３アルキルであり、
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、＝ＣＨ２、もしくは＝ＮＯＲ５であるか、またはＲ１は、Ｃ３−６シクロアルキルもしくはＣ３−６ヘテロシクロアルキルであり、それが結合している環炭素とスピロ基を形成し、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの各々は、独立して、ＨまたはＣ１−３アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−９ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−９ヘテロシクロアルケニル、またはＣ６−１０アリールであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、またはＣ２−６ヘテロアリールであり、
Ｒ４は、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、またはＣ２−９ヘテロアリールであり、
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、またはＣ０−２アルキレン−Ｃ６−１０アリールであり、
Ｘは、不在、Ｃ１−３アルキレン、Ｃ＝Ｏ、または（Ｃ＝Ｏ）Ｏであり、
Ｙは、ＳＯまたはＳＯ２であり、
各ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、およびヘテロアリール基は、独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個の環ヘテロ原子を有する。
【００４８】
いくつかの実施形態では、各Ｙは、ＳＯである。様々な実施形態では、各Ｙは、ＳＯ２である。
【００４９】
様々な場合において、Ｒａは、Ｈである。いくつかの場合において、Ｒａは、Ｃ１−３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒａは、ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、Ｈである。様々な実施形態では、Ｒｂは、Ｃ１−３アルキルである。様々な場合において、Ｒｂは、ＣＨ３である。いくつかの場合において、ＲａおよびＲｂの両方は、Ｈである。
【００５０】
いくつかの場合において、Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、または＝ＮＯＲ５である。様々な場合において、Ｒ５は、ＨまたはＣＨ３である。したがって、適切なＲ１基は、Ｈ、ＯＨ、＝ＮＯＨ、および＝ＮＯＲＣＨ３を含むことができる。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−３アルキルまたはＯＣ１−３アルキルである。例えば、Ｒ１は、ＣＨ３またはＯＣＨ３であり得る。いくつかの場合において、Ｒ１は、ＣＨ３であり、Ｓ立体化学を示す。様々な実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ３〜６ヘテロシクロアルキルであり、それが結合している環炭素とスピロ基を形成する。適切なＲ１スピロ基は、
【化２０】
2021518337.tif 000024
を含むことができる。様々な場合において、Ｒ１は、＝ＣＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの各々は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのうちの少なくとも１つは、Ｃ１−３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの各々は、ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｈであり、Ｒｂは、Ｈであり、Ｒ１は、ＣＨ３である。様々な実施形態では、Ｒａは、ＣＨ３であり、Ｒｂは、Ｈであり、Ｒ１は、Ｈである。いくつかの場合において、Ｒａは、Ｈであり、Ｒｂは、ＣＨ３であり、Ｒ１は、Ｈである。様々な場合において、Ｒａは、ＣＨ３であり、Ｒｂは、Ｈであり、Ｒ１は、ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｈであり、Ｒｂは、ＣＨ３であり、Ｒ１は、ＣＨ３である。様々な実施形態では、Ｒａは、ＣＨ３であり、Ｒｂは、ＣＨ３であり、Ｒ１は、Ｈである。
【００５１】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルまたはＮ（Ｒ５）２である。いくつかの場合において、各Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、またはベンジルを含む。適切なＲ２基は、Ｅｔ、ｉＰｒ、Ｎ（ＣＨ３）２、
【化２１】
2021518337.tif 000025
を含むことができる。いくつかの場合において、Ｒ２は、Ｃ３−８シクロアルキルを含む。様々な場合において、Ｒ２は、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを含む。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ３−９ヘテロシクロアルキルまたはＣ３−９ヘテロシクロアルケニルである。様々な実施形態では、Ｒ２は、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、モルホリニル、またはテトラヒドロピリジニルを含む。様々な実施形態では、Ｃ３−９ヘテロシクロアルキルまたはＣ３−９ヘテロシクロアルケニルは、架橋またはスピロ基を含む。いくつかの場合において、架橋またはスピロ基を含むＣ３−９ヘテロシクロアルキルは、
【化２２】
2021518337.tif 000026
からなる群から選択され、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、またはＣ６−１０アリールである。いくつかの場合において、Ｒ６は、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、およびＣＮから独立して選択される１〜３個の基で任意に置換されたフェニルである。
適切なＲ２基の例としては、
【化２３】
2021518337.tif 000027
2021518337.tif 000028
2021518337.tif 000029
が挙げられる。
いくつかの場合において、Ｒ２は、
【化２４】
2021518337.tif 000030
からなる群から選択される。
様々な場合において、Ｒ２は、Ｃ６−１０アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
【化２５】
2021518337.tif 000031
である。
【００５２】
様々な実施形態では、Ｘは、不在である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルまたはＨを含む。いくつかの場合において、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルなどのＣ１−６アルキルである。いくつかの場合において、Ｒ３は、２−メチルブチル、イソプロピル、イソペンチル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、またはＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３である。様々な場合において、Ｒ３は、イソブチルである。
【００５３】
いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃ１−３アルキレンである。いくつかの場合において、Ｘは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、またはＣＨ（ＣＨ３）である。様々な場合において、Ｒ３は、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、またはＣ２−６ヘテロアリールを含む。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルを含む。
適切なＸ−Ｒ３の例としては、
【化２６】
2021518337.tif 000032
が挙げられる。
いくつかの場合において、Ｘ−Ｒ３は、
【化２７】
2021518337.tif 000033
である。
いくつかの場合において、Ｘ−Ｒ３は、
【化２８】
2021518337.tif 000034
である。
【００５４】
いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃ＝Ｏまたは（Ｃ＝Ｏ）Ｏである。様々な実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ６−１０アリールを含む。いくつかの場合において、Ｘ−Ｒ３は、
【化２９】
2021518337.tif 000035
である。
【００５５】
様々な場合において、Ｒ４は、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ３−９ヘテロシクロアルキル、例えば、
【化３０】
2021518337.tif 000036
を含む。様々な実施形態では、Ｒ４は、Ｃ６−１０アリールまたはＣ２−９ヘテロアリールを含み、Ｒ４は、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）２、およびＮ（ＲＮ）２から独立して選択される１〜３個の基で任意に置換され、各ＲＮは、独立してＨまたはＣ１−３アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化３１】
2021518337.tif 000037
からなる群から選択される。
様々な実施形態では、Ｒ４は、
【化３２】
2021518337.tif 000038
である。
【００５６】
いくつかの実施形態では、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１ａ、およびＲ１ｂは、各々Ｈであり、Ｒ１は、＝ＣＨ２またはＣＨ３であり、Ｒ２は、
【化３３】
2021518337.tif 000039
各Ｙは、ＳＯ２である。
いくつかの場合において、Ｒ１は、（Ｓ）配置にある。いくつかの場合において、本明細書で提供されるのは、構造
【化３４】
2021518337.tif 000040
を含む化合物であり、式中、Ｒ２は、
【化３５】
2021518337.tif 000041
Ｒ３は、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物の例は、表Ａに、化合物Ａ１〜Ａ２１０、またはその薬学的に許容される塩として示される。いくつかの場合において、化合物は、Ａ１−Ａ１５１の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【表１】
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【００５８】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、
【化３６】
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またはそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【００５９】
本開示の追加の化合物は、化合物Ｂ１〜Ｂ２２、またはその薬学的に許容される塩として表Ｂに示される。いくつかの場合において、化合物は、Ｂ１〜Ｂ２０の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【表２】
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【００６０】
破線および太字の結合で示される１つ以上の立体中心を有する化学構造（すなわち、
2021518337.tif 000067
）は、化学構造に存在する立体中心（複数可）の絶対立体化学を示すことを意味する。単純な線によって表される結合は、立体選好性を示さない。特に反対の指示がない限り、絶対的または相対的な立体化学を示すことなく本明細書で例示される１つ以上の立体中心を含む化学構造は、化合物（例えば、ジアステレオマー、エナンチオマー）およびそれらの混合物の全ての可能な立体異性体形態を包含する。単一の太線または破線、および少なくとも１つの追加の単純な線での構造は、全ての可能なジアステレオマーの単一のエナンチオマー系列を包含する。
【００６１】
タンパク質分泌阻害剤の合成
本明細書で提供される化合物は、当業者に知られる従来の技法で容易に入手可能な出発材料を使用して合成することができる。一般に、本明細書で提供される化合物は、標準的な有機化学合成方法を介して便利に得られる。
【００６２】
最終化合物の合成
いくつかの場合において、本明細書に記載される化合物は、所望のＲ２基を有する塩化スルホニルをプロパン−１，３−ジアミンと反応させ、得られた生成物を所望のＲ３基を有するアルデヒドと反応させてＮ−置換プロピルアミン化合物を形成することによって合成することができる。プロピルアミノ基は、２−（３−ブロモプロピル）イソインドリン−１，３−ジオン、続いてヒドラジンとの反応を介して、Ｒ４位置でＮ置換プロピルアミンに導入することができ、所望のＲ４基は、化合物を所望のＲ４基で官能化された塩化スルホニルと反応させることによって、化合物に結合することができる。最後に、化合物は、３−クロロ−２−クロロメチル−１−プロペン、２−メチルプロパン−１，３−ジイルジエタンスルホネート、シクロプロパン−１，１−ジイルビス（メチレン）ジエタンスルホネート、１，３−ジクロロプロパン、または１，４−ジクロロブタンなどの所望のＲ１基を有する環化剤を介して環化することができる。
【００６３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１でチレン基を有する化合物は、実施例セクションにおいて経路１によって例示されるように、所望のＲ３およびＲ４基で誘導体化された（３−アミノプロピル）プロパン−１，３−ジアミン基を所望のＲ２−スルファモイルクロリドまたはＲ２−スルファニルクロリド基に結合し、次いで得られた化合物を３−クロロ−２−クロロメチル−１−プロペンと反応させて、所望のトリアザシクロドデカンスルホンアミド化合物を形成することによって、合成することができる。
【００６４】
様々な実施形態では、Ｒ１でメチレン基を有する化合物は、実施例セクションにおいて経路２によって例示されるように、保護されたブタン−１，３−ジアミンを所望のＲ３基を有するアルデヒドに結合して、３−（アザンイル）−Ｎ−ブタン−１−アミンを形成し、Ｒ２位置のアミノ基を所望のＲ２基で官能化されたクロロ基と反応させ、２−（３−ブロモプロピル）イソインドリン−１，３−ジオン、続いてヒドラジンとの反応を介して、プロピルアミノ基をＲ４位置の３−（アザンイル）−Ｎ−ブタン−１−アミンに導入し、Ｒ４位置の得られたアミノ基を所望のＲ４基で官能化されたクロロ基と反応させ、次いで得られた化合物を３−クロロ−２−クロロメチル−１−プロペンと反応させて、所望のトリアザシクロドデカンスルホンアミド化合物を形成することによって、合成することができる。
【００６５】
いくつかの場合において、Ｒ１にスピロ基を有する化合物は、実施例セクションにおいて経路３、８、および９によって例示されるように、所望のＲ２、Ｒ３、およびＲ４基で誘導体化されたＮ−（３−（アザンイル）プロピル）プロパン−１，３−ジアミノ基を、所望のスピロ基で誘導体化された１，１−ジイルビス（メチレン）ジエタンスルホネートと反応させることによって、合成するできる。
【００６６】
様々な場合において、本明細書で提供される化合物は、実施例セクションにおいて経路４によって例示されるように、所望のＲ３およびＲ４基で官能化されたＮ−（３−（アザンイル）プロピル）プロパン−１，３−ジアミノ上のＲ２のベンジル基を還元し、次いで得られた生成物を、所望のＲ２基（例えば、ジメチルシクロヘキシル）で誘導体化された所望のアルデヒドと反応させることによって、合成することができる。
【００６７】
いくつかの実施形態では、Ｒ２にカルボキシレート基を有する化合物は、実施例セクションにおいて経路５によって例示されるように、所望のＲ１、Ｒ３、およびＲ４基で誘導体化されたトリアザシクロドデンスルホニル基を、塩基性条件下で所望のアルキル基およびトリホスゲンと反応させることによって、調製することができる。
【００６８】
様々な実施形態では、Ｒ２にピペリジニル基を有する化合物は、実施例セクションにおいて経路６によって例示されるように、ＤＢＵ／メルカプトエタノールと、所望のＲ１、Ｒ３、およびＲ４基を有し、Ｒ２でニトロフェニル基で官能化されたトリアザシクロドデンスルホニル化合物を反応させ、次いで得られた生成物を塩化ピペリジニルスルホニルと結合することによって、調製することができる。
【００６９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１に水素基を有する化合物は、実施例セクションにおいて経路７および経路１７によって例示されるように、所望のＲ２、Ｒ３、およびＲ４基で官能化されたＮ−（３−（アザンイル）プロピル）プロパン−１，３−ジアミノを、１，３−ジクロロプロパンまたは１，４−ジクロロブタンと結合することによって、合成することができる。
【００７０】
いくつかの場合において、Ｒ２にクロロフェニルメタノン基を有する化合物は、実施例セクションにおいて経路１０によって例示されるように、塩基性条件下で、所望のＲ１、Ｒ３、およびＲ４基で官能化されたトリアザシクロドデンスルホニルを４−クロロベンゾイルクロリドと反応させることによって、合成することができる。
【００７１】
様々な場合において、Ｒ４に４−（ジメチルアミノ）−２−メチルベンジル基およびＲ１にスピロ基を有する化合物は、実施例セクションにおいて経路１１によって例示されるように、所望のＲ２およびＲ３基で官能化されたＮ−（３−（アザンイル）プロピル）プロパン−１，３−ジアミノ化合物を、４−（ジメチルアミノ）−２−メチルベンゼンスルホニルクロリドと反応させ、次いで本明細書で以前に記載される方法を使用する所望のスピロ基で誘導体化された１，１−ジイルビス（メチレン）ジエタンスルホネートとの結合を介して化合物を環化することによって、調製することができる。
【００７２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、所望のＲ２基を有する塩化スルホニルをプロパン−１，３−ジアミンと反応させ、得られた生成物を、所望のＲ３基を有するアルデヒドと反応させて、３−（アザンイル）−Ｎ−ブタン−１−アミン化合物を形成することによって、調製することができる。プロピルアミノ基は、２−（３−ブロモプロピル）イソインドリン−１，３−ジオン、続いてヒドラジンとの反応を介して、Ｒ４位置で３−（アザンイル）−Ｎ−ブタン−１−アミンに導入することができ、所望のＲ４基は、化合物を所望の塩化スルホニル（例えば、４−（ジメチルアミノ）−２−メチルベンゼンスルホニルクロリド）と反応させることによって、化合物に結合することができる。最後に、化合物は、実施例セクションにおいて経路１２によって例示されるように、本明細書で以前に記載される、３−クロロ−２−クロロメチル−１−プロペン、２−メチルプロパン−１，３−ジイルジエタンスルホネート、シクロプロパン−１，１−ジイルビス（メチレン）ジエタンスルホネート、１，３−ジクロロプロパン、または１，４−ジクロロブタンなどの適切な環化剤を介して環化することができる。
【００７３】
様々な実施形態では、実施例セクションにおいて経路１４によって例示されるように、Ｒ２に４−フェニルピペリジンイル−１−イルスルホニル基を有する化合物は、所望のＲ１、Ｒ３、およびＲ４基で官能化されたトリアザシクロドデンスルホニル基を、３−メチル−１−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）スルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネートと反応させることによって、合成することができる。
【００７４】
いくつかの場合において、Ｒ２で４−フェニルピペリジンイル−１−イルスルホニル基を有する化合物は、実施例セクションにおいて経路１５によって例示されるように、本明細書に以前に記載されるように、所望のＲ３およびＲ４基で官能化されたＮ−（３−（アザンイル）プロピル）プロパン−１，３−ジアミノを、３−メチル−１−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）スルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネートと反応させ、次いで化合物を、２−メチルプロパン−１，３−ジイルジエタンスルホネート、３−クロロ−２−クロロメチル−１−プロペン、シクロプロパン−１，１−ジイルビス（メチレン）ジエタンスルホネート、１，３−ジクロロプロパン、または１，４−ジクロロブタンなどの適切な環化剤で環化することによって、合成することができる。Ｒ４窒素に隣接するメチル基を有する類似化合物は、実施例セクションにおいて経路１８によって例示されるように、３−クロロ−２−（クロロメチル）プロパ−１−エンを使用して同様に合成することができる。
【００７５】
いくつかの場合において、Ｒ１についてアルコール基を有する化合物は、実施例セクションにおいて経路１９によって例示されるように、Ｎ−（３−（アザンイル）プロピル）プロパン−１，３−ジアミノ化合物を塩基性条件下で保護された１，３−ジクロロプロパン−２−オールで環化することによって合成することができる。Ｒ１のアルコール基は、実施例セクションにおいて経路２１によって例示されるように、トルエン中のＭｅＩおよびＮａＨとの反応を介してメチル化することができる。Ｒ１のアルコール基は、実施例セクションにおいて経路２２によって例示されるように、デス−マーチンペルヨージナンとの反応を介してカルボニルに酸化することができる。Ｒ１のカルボニル基は、実施例セクションにおいて経路２５によって例示されるように、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、オキシム化合物を形成することができる。
【００７６】
様々な場合において、Ｒ１にＳ−メチル基を有する化合物は、所望のＲ２基で官能化されたアミノ基を２，３−ジメチル−１−（（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）スルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネート、続いてＣＦ３ＳＯ３Ｍｅと反応させて、所望のＲ２基で官能化された２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネートを形成することによって、合成することができる。生成物は、所望のＲ４基で官能化された（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノ−２−メチルプロピル）と反応させて、所望のＲ２およびＲ４基で官能化された（Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（２−メチルプロパン−１，３−ジアミノを形成することができる。得られた生成物は、次いで、実施例セクションにおいて経路２７によって例示されるように、所望のＲ３基で官能化された（アザンジイル）ビス（プロパン−３，１−ジイル）ジメタンスルホネートと反応させて、所望の化合物をもたらすことができる。
【００７７】
中間体の合成
本明細書に記載される化合物を調製するために使用される中間体はまた、実施例、以下のセクション（例えば、経路１３、経路１６、経路２０、経路２４、経路２６、経路２８、経路３０、経路３１、経路３２、経路３３）に記載されるように、当業者に知られる標準的な方法によって調製することができる。
【００７８】
使用方法
本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、表ＡおよびＢに列挙される化合物、ならびに前述の薬学的に許容される塩）は、目的のタンパク質のタンパク質分泌を阻害することができる。本明細書に開示される化合物は、細胞のＳｅｃ６１タンパク質分泌機構に干渉することができる。いくつかの場合において、本明細書に開示される化合物は、ＴＮＦα、ＶＣＡＭ、ＰＲＬ、ＩＬ−２、ＩＮＦｇ、ＣＤ４、インスリン、およびＰＤ−１（マウスおよび／またはヒト）のうちの１つ以上、またはＴＮＦα、ＶＣＡＭ、ＰＲＬ、ＩＬ−２、ＩＮＦｇ、ＣＤ４、インスリン、およびＰＤ−１（マウスおよび／またはヒト）のうちの各々の分泌を阻害する。いくつかの場合において、本明細書に開示される化合物は、チェックポイントタンパク質の分泌を阻害するか、または抗腫瘍免疫応答の調節に関与する細胞表面タンパク質、小胞体関連タンパク質、もしくは分泌タンパク質の分泌を阻害することができる。様々な場合において、本明細書に開示される化合物は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＴＩＭ−１、ＬＡＧ−３、ＣＴＬＡ４、ＢＴＬＡ、ＯＸ−４０、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ４、ＣＤ１３７、ＣＤ４７、ＣＤ９６、ＣＤ７３、ＣＤ４０、ＶＩＳＴＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＴＧＦＲβ、およびそれらの組み合わせのうちの１つ以上の分泌を阻害することができる。タンパク質分泌活性は、以下の実施例セクションに記載される方法で評価することができる。
【００７９】
本明細書で使用されるとき、「阻害剤」という用語は、薬理学的標的の活性を遮断または低減する化合物（例えば、タンパク質分泌経路においてＳｅｃ６１機能を阻害する化合物）を表すことを意味する。阻害剤は、競合、不競合、または非競合阻害で作用することができる。阻害剤は、可逆的または不可逆的に結合することができ、したがって、用語には、タンパク質または酵素の自殺基質である化合物が含まれる。阻害剤は、タンパク質の活性部位上もしくはその近くの１つ以上の部位を修飾することができるか、または酵素上の他の場所で立体構造変化を引き起こすことができる。阻害剤という用語は、アゴニスト、アンタゴニスト、刺激剤、補因子などのような薬理学的または治療的に有用な薬剤の他のクラスも包含するように、科学文献よりもより広く本明細書で使用される。
【００８０】
よって、本明細書で提供されるのは、細胞におけるタンパク質分泌を阻害する方法である。これらの方法において、細胞は、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物または表ＡもしくはＢに列挙される化合物、および前述の薬学的に許容される塩）、またはその薬学的製剤と、目的のタンパク質の分泌を阻害するのに有効な量で接触させる。いくつかの実施形態では、細胞は、インビトロで接触させる。様々な実施形態では、細胞は、インビボで接触させる。様々な実施形態では、接触させることは、化合物または薬学的製剤を対象に投与することを含む。
【００８１】
Ｓｅｃ６１阻害の生物学的影響は数多く存在する。例えば、Ｓｅｃ６１阻害は、対象における炎症および／または癌の治療または予防のために示唆されてきた。したがって、Ｓｅｃ６１特異的化合物の薬学的製剤は、薬物を対象に投与し、これらの状態を治療する手段を提供する。本明細書で使用される場合、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」などの用語は、疾患もしくは状態および／またはそれらに関連する症状を排除、低減、または緩和することを指す。除外するものではないが、疾患または状態を治療することは、疾患、状態、またはそれらに関連する症状が完全に排除されることを必要としない。本明細書で使用されるとき、「治療する」、「治療すること」、「治療」などの用語は、疾患もしくは状態を再発症すること、または疾患もしくは状態の再発を有してはいないが、そのリスクがあるか、またはその影響を受けやすい対象において、疾患もしくは状態を再発症する確率、または以前に制御された疾患もしくは状態の再発の確率を低減することを指す「予防的処置」を含み得る。「治療する」という用語および同義語は、治療有効量の本発明の化合物を、このような治療を必要とする個体に投与することを意図している。本発明の意味の範囲内で、「治療」は、再発予防または相予防、ならびに急性または慢性の徴候、症状および／または機能不全の治療も含む。治療は、例えば、徴候を抑制するために、徴候に適応され得る。治療は、短期間にわたってもたらすことができ、中期にわたって方向付けることができ、または、例えば、維持療法の脈絡内での長期治療であり得る。本明細書で使用されるとき、「予防する」、「予防すること」、「予防」という用語は、当該技術分野で認識されており、局所再発（例えば、疼痛）などの状態に関して使用される場合、癌などの疾患、心不全などの症候群複合、または任意の他の状態は、当該技術分野でよく理解されており、組成物を受けない対象と比較して、対象における医学的状態の症状の頻度を低減するか、またはその発症を遅らせる組成物の投与を含む。よって、癌の予防は、例えば、統計的および／または臨床的に有意な量で、例えば、未治療の対照集団と比較して予防的処置を受けている患者の集団における検出可能な癌性成長の数を低減すること、および／または治療された集団対未治療の対照集団における検出可能な癌性成長の出現を遅らせることを含む。感染の予防は、例えば、治療された集団対未治療の対照集団における感染の診断の数を低減すること、および／または治療された集団対未治療の対照集団における感染の症状の発症を遅らせることを含む。疼痛の予防は、例えば、未治療の対照集団に対して治療された集団における対象によって経験される疼痛感覚の大きさを低減すること、またはあるいは遅延させることを含む。本明細書で使用されるとき、「患者」および「対象」という用語は、互換的に使用され、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、およびヒツジ（すなわち、非ヒト動物）ならびにヒトなどの動物を意味し得る。特定の患者は、哺乳動物（例えば、ヒト）である。患者という用語には、男性および女性が含まれる。
【００８２】
炎症性タンパク質（例えば、ＴＮＦα）のＳｅｃ６１媒介性分泌の阻害は、炎症シグナル伝達を妨害することができる。よって、本明細書で提供されるのは、対象に、治療有効量の本明細書に記載される化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物または表ＡもしくはＢに列挙される化合物、あるいは前述の薬学的に許容される塩）を投与することによって、対象における炎症を治療する方法である。
【００８３】
さらに、癌細胞の生存性は、生存のためのＥＲへの増加したタンパク質分泌に依存する。したがって、Ｓｅｃ６１媒介性タンパク質分泌の非選択的または部分選択的阻害は、腫瘍成長を阻害し得る。あるいは、免疫腫瘍学環境では、既知の分泌または膜貫通免疫チェックポイントタンパク質（例えば、ＰＤ−１、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ３など）の選択的分泌阻害剤は、様々な癌に対する免疫系の活性化をもたらすことができる。
【００８４】
したがって、また本明細書で提供されるのは、対象に、治療有効量の本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、表ＡもしくはＢに列挙される化合物、または前述の薬学的に許容される塩）を投与することによって、対象における癌を治療する方法である。本明細書で記載される化合物および組成物を用いて治療することができる具体的に企図された癌は、これらに限定されないが、黒色腫、多発性骨髄腫、前立腺、肺、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ腫、ＮＰＭ／ＡＬＫ形質転換未分化大細胞リンパ腫、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫、神経内分泌腫瘍、乳癌、マントル細胞リンパ腫、腎細胞癌、横紋筋肉腫、卵巣癌、子宮内膜癌、小細胞癌、腺癌、胃癌、肝細胞癌、膵臓癌、甲状腺癌、未分化大細胞リンパ腫、血管腫、頭頸部癌、膀胱癌、および結腸直腸癌を含む。いくつかの場合において、癌は、固形腫瘍である。様々な場合において、癌は、頭頸部癌、扁平上皮癌、胃癌、または膵臓癌である。
【００８５】
本明細書に記載される化合物は、これらに限定されないが、増殖性疾患、神経毒性／変性疾患、虚血状態、自己免疫および炎症性障害、炎症、免疫関連疾患、ＨＩＶ、癌、臓器移植片拒絶、敗血症性ショック、ウイルスおよび寄生虫感染症、アシドーシスに関連する状態、黄斑変性症、肺性状態、筋消耗性疾患、線維性疾患、骨および毛髪成長疾患を含む、多数の疾患の予防および／または治療において使用されることも企図される。
【００８６】
増殖性疾患または状態の例としては、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、肝硬変、胆道閉鎖症、鬱血性心不全、強皮症、放射線誘導性線維症、および肺線維症（特発性肺線維症、膠原血管疾患、サルコイドーシス、間質性肺疾患、および外因性肺疾患）が挙げられる。
【００８７】
炎症性疾患には、急性（例えば、気管支炎、結膜炎、心筋炎、膵炎）および慢性状態（例えば、慢性胆嚢炎、気管支拡張症、大動脈弁狭窄、再狭窄、乾癬、および関節炎）、ならびに線維症、感染症、および虚血などの炎症に関連する状態が含まれる。
【００８８】
免疫不全障害は、免疫系の一部が正常に機能していないか、または存在しない場合に発生する。それらは、Ｂリンパ球、Ｔリンパ球、または食細胞に影響を与え、遺伝性（例えば、ＩｇＡ欠乏症、重症複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）、胸腺異形成、および慢性肉芽腫）または後天性（例えば、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、および薬物誘導性免疫不全症）のいずれかであり得る。免疫関連状態には、アレルギー、喘息、湿疹のようなアトピー性皮膚炎などのアレルギー障害が含まれる。そのような免疫関連状態の他の例としては、狼瘡、リウマチ性関節炎、強皮症、強直性脊椎炎、皮膚筋炎、乾癬、多発性硬化症、および炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病など）が挙げられる。
【００８９】
組織／臓器移植片拒絶は、免疫系が宿主の体に導入されている細胞を誤って攻撃するときに発生する。同種移植に起因する移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）は、ドナー組織からのＴ細胞が攻撃的であり、宿主の組織を攻撃するときに発生する。全ての３つの状況、自己免疫疾患、移植片拒絶、およびＧＶＨＤにおいて、本開示の化合物または組成物で対象を治療することによって免疫系を調節することは、有益であり得る。
【００９０】
また本明細書で提供されるのは、治療有効量の本明細書に記載される化合物を投与することを含む、患者における自己免疫疾患を治療する方法である。本明細書で使用される「自己免疫疾患」は、個体自身の組織から生じかつそれに対する疾患または障害である。自己免疫疾患の例としては、これらに限定されないが、乾癬および皮膚炎（例えば、アトピー性皮膚炎）を含む炎症性皮膚疾患などの炎症反応、全身性強皮症および硬化症、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎など）に関連する反応、呼吸窮迫症候群（成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を含む）、皮膚炎、髄膜炎、脳炎、ぶどう膜炎、大腸炎、糸球体腎炎、湿疹および喘息などのアレルギー状態ならびにＴ細胞の浸潤および慢性炎症反応を伴う他の状態、アテローム性動脈硬化症、白血球接着不全症、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、糖尿病（例えば、Ｉ型糖尿病またはインスリン依存性糖尿病）、多発性硬化症、レイノー症候群、自己免疫性甲状腺炎、アレルギー性脳脊髄炎、シェーグレン症候群、若年発症糖尿病、ならびに典型的には結核、サルコイドーシス、多発性筋炎、肉芽腫症、および血管炎に見られるサイトカインおよびＴリンパ球によって媒介される急性および遅延型過敏症に関連する免疫応答、悪性貧血（アジソン病）、白血球減少症を伴う疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）炎症性障害、多臓器損傷症候群、溶血性貧血（これらに限定されないが、クリオグロビン血症またはクームス陽性貧血を含む）、重症筋無力症、抗原−抗体複合体媒介疾患、抗糸球体基底膜疾患、抗リン脂質症候群、アレルギー性神経炎、グレーブス病、ランバート・イートン筋無力症候群、類天疱瘡、天疱瘡、自己免疫性多腺性内分泌障害、ライター病、全身硬直症候群、ベーチェット病、病巨細胞性動脈炎、免疫複合腎炎、ＩｇＡ腎症、ＩｇＭポリニューロパチー、免疫性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）または自己免疫性血小板減少症が挙げられる。本明細書で提供される化合物は、これらに限定されないが、ＣＯＰＤ、乾癬、喘息、気管支炎、肺気腫、および嚢胞性線維症を含む、炎症に関連する状態の治療に有用であり得る。
【００９１】
また本明細書で提供されるのは、神経変性疾患の治療のための、本明細書に開示される化合物の使用である。神経変性疾患および状態としては、これらに限定されないが、脳卒中、神経系への虚血性損傷、神経外傷（例えば、打撃性脳損傷、脊髄損傷、神経系の外傷性損傷）、多発性硬化症および他の免疫媒介性神経障害（例えば、ギランバレー症候群およびその変異形、急性運動性軸索型ニューロパチー、急性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、ならびにフィッシャー症候群）、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ認知症複合、アクソノミー（ａｘｏｎｏｍｙ）、糖尿病性ニューロパチー、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症、細菌性、寄生虫性、真菌性、およびウイルス性髄膜炎、脳炎、血管性認知症、多発脳梗塞性認知症、レビー小体型認知症、ピック病などの前頭葉認知症、皮質下認知症（ハンチントンまたは進行性核上性麻痺など）、局所的皮質萎縮症候群（原発性失語症など）、代謝毒性認知症（慢性甲状腺機能低下症またはＢ１２欠乏症など）、ならびに感染症（梅毒または慢性髄膜炎など）によって引き起こされる認知症が挙げられる。
【００９２】
タンパク質分泌を阻害するために本明細書に記載される化合物および組成物（例えば、式（Ｉ）の化合物、表ＡもしくはＢに列挙される化合物、または前述の薬学的に許容される塩）を使用するためのさらなるガイダンスは、以下の実施例セクションにおいて見出すことができる。
【００９３】
薬学的製剤および投与
本明細書で提供される方法は、本明細書で提供される化合物のうちの１つ以上を含む、薬学的組成物の製造および使用を含む。薬学的組成物自体も含まれる。薬学的組成物は、典型的には、薬学的に許容される担体を含む。よって、本明細書で提供されるのは、本明細書で以前に記載されるような、本明細書で記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、表ＡもしくはＢに列挙される化合物、または前述の薬学的に許容される塩）と、１つ以上の薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的製剤である。
【００９４】
「薬学的に許容される」という表現は、健全な医学的判断の範囲において、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症のない、妥当な利益／リスク比に見合った、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適したリガンド、材料、組成物および／または剤形を指すために本明細書で用いられる。
【００９５】
本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」という表現は、液体もしくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入材料等の薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクルを意味する。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という文言は、薬学的投与に適合する、緩衝剤、注射用滅菌水、溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤ならびに吸収遅延剤等を含む。各担体は、製剤の他の成分と適合し、患者に有害ではないという意味で「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として機能し得る材料のいくつかの例として、以下が挙げられる：（１）ラクトース、グルコース、およびスクロース等の糖、（２）トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、および置換もしくは非置換のβ−シクロデキストリン等のデンプン、（３）セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロース、（４）粉末トラガカント、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）カカオバターおよび座剤用ワックス等の賦形剤、（９）落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、ダイズ油等の油、（１０）プロピレングリコール等のグリコール、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール等のポリオール、（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル等のエステル、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム等の緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）発熱物質を含まない水、（１７）等張食塩水、（１８）リンガー液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝液、ならびに（２１）薬学的製剤に用いられる他の非毒性適合物質。特定の実施形態において、本明細書に提供される薬学的組成物は非発熱性であり、すなわち患者に投与されたときに著しい体温上昇を引き起こさない。
【００９６】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書で提供される化合物の比較的非毒性、無機、または有機酸付加塩を指す。これらの塩は、本明細書で提供される化合物の最終単離および精製中にその場で、またはその遊離塩基形態の化合物を適切な有機または無機酸と別々に反応させ、こうして形成された塩を単離することにより調製することができる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトネート、ラクトビオン酸塩、ラウリルスルホン酸塩、およびアミノ酸塩などが含まれる。（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９７７）“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９を参照されたい。）
【００９７】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、１つ以上の酸性官能基を含有し得、よって、薬学的に許容される塩基と薬学的に許容される塩を形成することができる。これらの例における「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書で提供される化合物の比較的非毒性無機および有機塩基付加塩を指す。これらの塩は、同様に、化合物の最終的な単離および精製中にその場で、またはその遊離酸形態の精製された化合物を、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、もしくは重炭酸塩などの適切な塩基と、アンモニアと、または薬学的に許容される有機第一級、第二級、もしくは第三級アミンと、別々に反応させることによって調製することができる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム塩などが含まれる。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンには、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．、上記を参照されたい）。
【００９８】
湿潤剤、乳化剤、および潤滑剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤、保存剤および抗酸化剤もまた、組成物中に存在し得る。
【００９９】
本明細書に記載されるように調製された組成物は、当該技術分野で周知であるように、治療される障害ならびに患者の年齢、状態、および体重に応じて、様々な形態で投与することができる。例えば、組成物が経口投与される場合、それらは、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、もしくはシロップとして製剤化され得るか、または非経口投与のために、それらは注射（静脈内、筋肉内、もしくは皮下）、点滴製剤、もしくは坐剤として製剤化され得る。眼粘膜経路による適用について、それらは点眼剤または眼軟膏として製剤化され得る。これらの製剤は、本明細書に記載される方法と併せて従来の手段によって調製することができ、必要に応じて、活性成分は、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、矯味剤、可溶化剤、懸濁助剤、乳化剤、またはコーティング剤などの任意の従来の添加剤または賦形剤と混合され得る。
【０１００】
本明細書で提供される薬学的組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、患者に毒性ではなく、特定の患者、組成物、および投与の様式について所望の治療応答を達成するのに有効な活性成分の量である、「治療有効量」を得るように変化され得る。
【０１０１】
薬学的に許容される混合物中の本明細書で提供される化合物の濃度は、投与される化合物の投与量、使用される化合物（複数可）の薬物動態特性、および投与経路を含む、いくつかの因子に応じて変動するであろう。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物は、非経口投与のために、他の物質の中でも、約０．１〜１０％重量／体積の本明細書で開示される化合物を含有する水性溶液で提供することができる。典型的な用量範囲は、１〜４分割用量で与えられる、１日体重１ｋｇあたり約０．０１〜約５０ｍｇを含むことができる。各分割用量は、同じまたは異なる化合物を含有し得る。投与量は、患者の全体的な健康状態、ならびに選択された化合物（複数可）の製剤および投与経路を含むいくつかの因子に応じた治療有効量であろう。
【０１０２】
本明細書に記載される化合物を０．００５％〜１００％の範囲で含有し、残部が非毒性担体から構成される剤形または組成物が調製され得る。これらの組成物の調製方法は、当業者に知られている。企図される組成物は、０．００１％〜１００％、一実施形態では０．１〜９５％、別の実施形態では７５〜８５％の活性成分を含有し得る。投与量は、患者の症状、年齢、および体重、治療または予される障害の性質および重症度、薬物の投与経路および形態に応じて変動するが、一般に、成人患者には０．０１〜２０００ｍｇの化合物の毎日の投与が推奨され、これは単一用量または分割用量で投与され得る。担体材料と組み合わせて単一剤形を生成することができる活性成分の量は、一般に、治療効果をもたらす化合物の量であろう。
【０１０３】
人体で実施される方法の特許取得を禁止する管轄区域では、ヒト対象に組成物を「投与する」という意味は、ヒト対象が任意の技法（例えば、経口、吸入、局所適用、注射、挿入など）によって自己投与する規制物質を処方することに制限されるものとする。特許可能な主題を定義する法律または規則と一致する最も広範の合理的な解釈が意図される。人体で実施される方法の特許取得を禁止しない管轄区域では、組成物の「投与」には、人体で実施される方法のみならず、前述の行動も含まれる。
【０１０４】
他の実施形態
本開示はその詳細な説明と併せて読まれるが、前述の説明は、添付の特許請求の範囲によって定義される、本開示の範囲を例示し、これを限定しないことを意図すると理解されたい。他の態様、利点、および修正は、以下の特許請求の範囲内である。
【実施例】
【０１０５】
以下の実施例は、例示のために提供され、本発明の範囲を限定することは意図されない。
経路１
【化３７】
2021518337.tif 000068
【０１０６】
出発材料を、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１６，５９，２６３３−２６４７に記載される方法を用いて合成した。ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のＮ−（３−（（３−アミノプロピル）（シクロヘキシルメチル）アミノ）プロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（０．２００ｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（２ｅｑ、１．０５ｍｍｏｌ、１７９ｕＬ）、続いてピペリジン−１−スルホニルクロリド（０．０９６ｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、反応物を重炭酸ナトリウム（飽和）でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。
【０１０７】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の粗製Ｎ−（３−（（シクロヘキシルメチル）（３−（（４−メチルフェニル）スルホンアミド）プロピル）アミノ）プロピル）ピペリジン−１−スルホンアミドに、ＮａＨ（２．５ｅｑ、１．３１ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液０．０５２ｇ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次いで８５℃に加熱し、３−クロロ−２−クロロメチル−１−プロペン（０．９ｅｑ、０．４７１ｍｍｏｌ、０．５ｍＬのＤＭＦに溶解した５５ｕＬ）を４時間かけて加えた。１６時間加熱した後、混合物を周囲温度に冷却し、ブラインおよび水で希釈し、酢酸エチル（３Ｘ）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０−６０％ヘキサン／酢酸エチル＋１％ＤＥＡ）は、遊離塩基生成物を提供した。
【０１０８】
遊離塩基にジエチルエーテル（１．０ｍＬ）を加えて溶解し、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、１．０４６ｍｍｏｌ、２６２ｕＬ）を加えた。ＨＣｌ塩を濾過し、高真空下で乾燥させて、化合物Ａ５を提供した。Ｃ２９Ｈ４８Ｎ４Ｏ４Ｓ２のＭＳ（ＥＩ）、実測値５８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０９】
以下の化合物を同様の方法で合成した：
【表３】
2021518337.tif 000069
経路２
【化３８】
2021518337.tif 000070
【０１１０】
ＤＣＭ（１２．５ｍＬ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３（１２．５ｍＬ）、および飽和ＮａＣｌ（１２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノブチル）カルバメート（２．５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）に、ＴｓＣｌ（１３．３ｍｍｏｌ、２．５４ｇ）を加えた。１時間後、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（４−メチルフェニル）スルホンアミド）ブチル）カルバメートを提供し、これをさらなる精製なしに前進させた。
【０１１１】
トシレート（１３．３ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（６６．５ｍｍｏｌ、５．０９ｍＬ）およびＤＣＭ（５．０９ｍＬ）を加えた。２時間後、反応物を濃縮し、ＮａＯＨ（１Ｎ、３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３Ｘ３０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、アミンを提供した。
【０１１２】
アミン（１０．９４ｍｍｏｌ）に、トルエン（４９ｍＬ）およびシクロヘキサンカルボキサルデヒド（１．３４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をディーンスターク装置で一晩還流し（１８５℃の外部温度）、次いで濃縮し、エタノール（絶対、１９ｍＬ）で希釈し、内部温度を＜２０℃で維持しながら、ＮａＢＨ４（０．８２７ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。２時間撹拌した後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、２０分間撹拌し、ＤＣＭ（３Ｘ）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、アミンを提供した。アミンをジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（濃縮、約０．３ｍＬ）を滴下した。ＨＣｌ塩は５分以内に崩壊し、ジエチルエーテルを使用して濾過して洗浄した。生成物を真空下で一晩乾燥させて、Ｎ−（４−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）ブタン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩を提供した。
【０１１３】
ＨＣｌ塩（３．５ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル（９ｍＬ）、炭酸ナトリウム（０．９９ｇ、９．２ｍｍｏｌ）、ＬｉＩ（０．１１４ｇ）、および３−ブロモプロピルフタルイミド（２．３０ｇ）を加えた。混合物を７０℃に５時間加熱し、その時点でそれを濾過し、濃縮した。粗製フタルイミドをさらなる精製なしに前進させた。
【０１１４】
フタルイミド（３．５ｍｍｏｌ）に、ヒドラジン一水和物（４．２ｍＬ）およびエタノール（１５ｍＬ）を加えた。３０分間８０℃に加熱した後、反応が完了し、沈殿物を濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、ＨＣｌ（２Ｎ、３０ｍＬ）で希釈し、次いで１時間静置した。水性混合物に、ＮａＯＨ（１Ｎ）を加えて、１０ｐＨに塩基性化した。混合物を次いでＤＣＭ（３Ｘ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製Ｎ−（４−（（３−アミノプロピル）（シクロヘキシルメチル）アミノ）ブタン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミドを提供した。
【０１１５】
アミン（６９５ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（９ｍＬ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３（９ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（９ｍＬ）、ＴｓＣｌ（１．７６ｍｍｏｌ、３３６ｍｇ）を加えた。１時間撹拌した後、混合物をＤＣＭ（３Ｘ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、遊離塩基を提供した。ＨＣｌ塩を、遊離塩基をジエチルエーテル（５０ｍＬ）に希釈し、ＨＣｌ（濃縮、３００ｕＬ）を加えることによって作製した。高真空下に２時間置いた後、ＨＣｌ塩（１．０２ｇ）を収集した。
【０１１６】
ＤＭＦ（１４ｍＬ）中のＨＣｌ塩（０．４００ｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（３．５ｅｑ、２．３９ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液、８０．３ｍｇ）を加えた。１時間撹拌した後、３−クロロ−２−クロロメチル−１−プロペン（０．９ｅｑ、０．６１５ｍｍｏｌ、７ｍＬのＤＭＦ中７１ｕＬ）を３時間かけて滴下した。さらに２時間加熱した後、混合物を周囲温度に冷却し、ブライン、水、および酢酸エチルで希釈した。混合物を酢酸エチル（２×）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０−９０％ヘキサン／酢酸エチル＋１％ＤＥＡ）は、生成物を提供した。ＨＣｌ塩を、遊離塩基をジエチルエーテル（２０体積）に希釈し、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、４ｅｑ）を加えることによって形成して、５−（シクロヘキシルメチル）−２−メチル−１１−メチレン−１，９−ジトシル−１，５，９−トリアザシクロドデカン塩酸塩、化合物Ｂ１を提供した。Ｃ３２Ｈ４７Ｎ３Ｏ４Ｓ２のＭＳ（ＥＩ）、実測値６０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１７】
以下の化合物を同様の方法で合成した：
【表４】
2021518337.tif 000071
経路３
【化３９】
2021518337.tif 000072
【０１１８】
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中のＮ−（３−（（シクロヘキシルメチル）（３−（（４−メチルフェニル）スルホンアミド）ブチル）アミノ）プロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（０．０９９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液０．３５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで８０℃に加熱した後、シクロプロパン−１，１−ジイルビス（メチレン）ジエタンスルホネート（１．０ｍＬのＤＭＦに溶解した０．０９９ｍｍｏｌ）を２時間かけて加えた。８０℃でさらに４時間撹拌した後、混合物を周囲温度に冷却し、ブラインでクエンチし、酢酸エチル（３Ｘ）で抽出した。組み合わせた有機物をブライン（２Ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０−６０％ヘキサン（１％ＤＥＡ）／酢酸エチル）は、遊離塩基生成物が提供し、これをジエチルエーテル（２ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中の４Ｎ溶液０．１ｍＬ）を加えた。混合物を濃縮して、４−｛［９−（シクロヘキシルメチル）−１３−（４−メチルベンゼンスルホニル）−５，９，１３−トリアザスピロ［２．１１］テトラデカン−５−イル］スルホニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン塩酸塩、化合物Ａ１１を提供した。Ｃ３３Ｈ５０Ｎ４Ｏ４Ｓ２のＭＳ（ＥＩ）、実測値６３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
経路４
【化４０】
2021518337.tif 000073
【０１１９】
出発材料を、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１６，５９，２６３３−２６４７に記載される方法を用いて合成した。アルゴン下のメタノール（２．０ｍＬ）中の出発材料（０．３２７ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。水素雰囲気を確立し、混合物を周囲温度で撹拌した。３時間後、反応物を濾過し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０−８０％ヘキサン（１％ＤＥＡ）／酢酸エチル）によって精製して、生成物を提供した。
【０１２０】
出発材料（０．０２８ｍｍｏｌ）に、トルエン（５ｍＬ）、続いてアルデヒド（０．０２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流で３時間撹拌し、次いで濃縮した。イミンに、エタノール、続いて水素化ホウ素ナトリウムを加えた。混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで水（１ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３Ｘ１ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−６０％ヘキサン（１％ＤＥＡ）／酢酸エチル）によって精製した。遊離塩基をエチルエーテル（１ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（７μＬ、ジオキサン中４Ｎ）を加えた。混合物を濾過して、４−（（９−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）メチル）−３−メチレン−５−トシル−１，５，９−トリアザシクロドデカン−１−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン塩酸塩（化合物Ａ１０）を提供した。Ｃ３４Ｈ５２Ｎ４Ｏ４Ｓ２のＭＳ（ＥＩ）、実測値６４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
経路５
【化４１】
2021518337.tif 000074
【０１２１】
ＤＣＭ（１００ｕＬ）中のトリホスゲン（０．０３１６ｍｍｏｌ、９．４ｍｇ）に、１−プロパノール（０．１９０ｍｍｏｌ  １４ｕＬ）を加えた。４５分間撹拌した後、この溶液をアミン（０．０１５８ｍｍｏｌ、８．２ｍｇ）、ＤＩＥＡ（０．１２６ｍｍｏｌ、２２ｕＬ）、およびＤＣＭ（１００ｕＬ）に加えた。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−７０％ヘキサン／酢酸エチル）によって直接精製して、プロピル５−（（４−（ジメチルアミノ）フェニル）スルホニル）−７−メチレン−９−トシル−１，５，９−トリアザシクロドデカン−１−カルボキシレート（化合物Ａ１２）を提供した。Ｃ２９Ｈ４２Ｎ４Ｏ６Ｓ２のＭＳ（ＥＩ）、実測値６０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
経路６
【化４２】
2021518337.tif 000075
【０１２２】
出発材料、４−（（９−（シクロヘキシルメチル）−３−メチレン−５−（（２−ニトロフェニル）スルホニル）−１，５，９−トリアザシクロドデカン−１−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンを、適切な塩化スルホニルで置換する経路２に記載されるものと同様の方法を使用して合成した。
【０１２３】
ＡＣＮ（１２．３ｍＬ）中の出発材料（１．０９ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）に、ＤＢＵ（０．７８０ｍＬ、５．２２ｍｍｏｌ）、続いて２−メルカプトエタノール（０．１３５ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで追加アリコートの２−メルカプトエタノール（１．１４ｅｑ）を加えた。さらに２時間撹拌した後、混合物を濃縮し、ＦＣＣ（０−１００％ヘキサン（１％ＤＥＡ）／酢酸エチル）によって直接精製した。４−（（９−（シクロヘキシルメチル）−３−メチレン−１，５，９−トリアザシクロドデカン−１−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン。
【０１２４】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のアミン（７０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（０．３０３ｍｍｏｌ、５２ｕＬ）、続いてピペリジン−１−スルホニルクロリド（０．１５２ｍｍｏｌ、２８ｍｇ）を加えた。一晩静置した後、反応物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン（１％ＤＥＡ）／酢酸エチル０−６０％）によって直接精製した。生成物のＨＣｌ塩を、遊離塩基をジエチルエーテル（１ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、３８ｕＬ）を加えることによって作製した。濾液を収集して、４−（（９−（シクロヘキシルメチル）−３−メチレン−５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−１，５，９−トリアザシクロドデカン−１−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン塩酸塩（化合物Ａ１５）を提供した。Ｃ３０Ｈ５１Ｎ５Ｏ４Ｓ２のＭＳ（ＥＩ）、実測値６１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２５】
以下の化合物を同様の方法で合成した：
【表５】
2021518337.tif 000076
経路７
【化４３】
2021518337.tif 000077
【０１２６】
出発材料、Ｎ−（３−（（シクロヘキシルメチル）（３−（（４−（ジメチルアミノ）フェニル）スルホンアミド）プロピル）アミノ）プロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミドを、適切な塩化スルホニルで置換する経路１に記載されるものと同じ方法を用いて合成した。
【０１２７】
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中のジアミン（４９ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（０．２２ｍｍｏｌ、９ｍｇ）を加えた。周囲温度で３０分間撹拌した後、１，３−ジクロロプロパン（０．０８７ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ  ＤＭＦ中８．３ｕＬ）を、８０℃で加熱しながら、１時間かけてゆっくりと加えた。３時間後、混合物を周囲温度に冷却し、ブライン（１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）、および酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出し、有機物を組み合わせ、ブライン（１×５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０−５０％ヘキサン（１％ＤＥＡ／酢酸エチル））は、遊離塩基生成物を提供し、これをエーテル（１ｍＬ）、次いでＨＣｌ（２０ｕＬ、ジオキサン中４Ｎ）の添加でＨＣｌ塩に変換した。濾液を収集し、濃縮して、４−（（５−（シクロヘキシルメチル）−９−トシル−１，５，９−トリアザシクロドデカン−１−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（化合物Ａ１４）を提供した。Ｃ３１Ｈ４８Ｎ４Ｏ４Ｓ２のＭＳ（ＥＩ）、実測値６０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２８】
以下の化合物を同様の方法で合成した：
【表６】
2021518337.tif 000078
経路８
【化４４】
2021518337.tif 000079
【０１２９】
出発材料を、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９，１２９１−１３１２に記載される方法を用いて合成した。ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＮ１−（３−アミノプロピル）−Ｎ１−ベンジルプロパン−１，３−ジアミン（３６３ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（１．１４ｍＬ、６．５６ｍＬ）、次いで塩化スルホニル（３４５μＬ、２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を周囲温度で一晩静置した。濃縮およびフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜８０％ヘキサン（１％ＤＥＡ）／酢酸エチル）による精製は、生成物を提供した。
【０１３０】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の出発材料（２６０ｍｇ、５０４μＬ）に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２０分間撹拌し、次いでビススルホネート（１４４ｍｇ、５０４μＬ）を１時間かけて加えた。４時間加熱した後、反応を完了し、酢酸エチル（４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２Ｘ２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン（１％ＤＥＡ）／酢酸エチル０−５０％）は、生成物を提供し、これをエチルエーテル（５ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、１００ｕＬ）を加えた。混合物を濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、９−ベンジル−５，１３−ビス（ピペリジン−１−イルスルホニル）−５，９，１３−トリアザスピロ［２．１１］テトラデカン塩酸塩（化合物Ａ１８）を提供した。Ｃ２８Ｈ４７Ｎ５Ｏ４Ｓ２のＭＳ（ＥＩ）、実測値５８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
経路９
【化４５】
2021518337.tif 000080
【０１３１】
出発材料、Ｎ−（３−（（３−アミノプロピル）（シクロヘキシルメチル）アミノ）プロピル）−４−（ジメチルアミノ）ベンゼンスルホンアミドを、経路２に記載されるものと同様の方法を使用して合成した。
【０１３２】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＮ−（３−（（３−アミノプロピル）（シクロヘキシルメチル）アミノ）プロピル）−４−（ジメチルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（５５９ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（０．７１ｍＬ、４．０８ｍｍｏｌ）、次いで塩化スルホニル（２５０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を周囲温度で一晩静置した。濃縮およびフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜８０％ヘキサン（１％ＤＥＡ）／酢酸エチル）による精製は、生成物を提供した。
【０１３３】
Ｎ−（３−（（シクロヘキシルメチル）（３−（（４−（ジメチルアミノ）フェニル）スルホンアミド）プロピル）アミノ）プロピル）ピペリジン−１−スルホンアミドの環化および塩形成は、経路８と同様の方法で行って、４−（（９−（シクロヘキシルメチル）−１３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−５，９，１３−トリアザスピロ［２．１１］テトラデカン−５−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン塩酸塩（化合物Ａ１９）を提供した。Ｃ３１Ｈ５３Ｎ５Ｏ４Ｓ２のＭＳ（ＥＩ）、実測値６２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３４】
以下の化合物を同様の方法で合成した。化合物Ａ２５、Ａ２６、Ａ２７、Ａ２８、およびＡ２９の環化は、溶媒としてＮＭＰを使用して行った。
【表７】
2021518337.tif 000081
経路１０
【化４６】
2021518337.tif 000082
【０１３５】
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中のアミン（６７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（３５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、続いて４−クロロベンゾイルクロリド（２４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で３０分間静置した後、反応物を重炭酸ナトリウム（飽和）でクエンチし、ＤＣＭ（３Ｘ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０−６０％ヘキサン（１％ＤＥＡ）／酢酸エチル）は、（５，１３−ビス（ピペリジン−１−イルスルホニル）−５，９，１３−トリアザスピロ［２．１１］テトラデカン−９−イル）（４−クロロフェニル）メタノン（化合物Ａ２４）を提供した。Ｃ２８Ｈ４４ＣｌＮ５Ｏ５Ｓ２のＭＳ（ＥＩ）、実測値６３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
経路１１
【化４７】
2021518337.tif 000083
【０１３６】
ＣＨＣｌ３（４ｍＬ）中のＮ，Ｎ−３−トリメチルアニリン（１．３５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロスルホン酸（４ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を氷水（３０ｍＬ）に注ぎ、次いで飽和水性Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ＝７〜８に調整した。有機層を分離し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１０：１、１０ｍＬ）から再結晶化して、４−（ジメチルアミノ）−２−メチルベンゼンスルホニルクロリドを提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８８（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｍ、２Ｈ）、３．０９（ｓ、６Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）。
【０１３７】
４−｛［９−（シクロヘキシルメチル）−１３−（ピペリジン−１−スルホニル）−５，９，１３−トリアザスピロ［２．１１］テトラデカン−５−イル］スルホニル｝−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルアニリンを経路１２に記載される手順に従って調製して、化合物Ａ３０を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．８９〜３．５５（ｍ、２４Ｈ）、１．４５〜１．９０（ｍ、１５Ｈ）、１．２８（ｍ、４Ｈ）、０．９５（ｍ、２Ｈ）、０．６６（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）。Ｃ３２Ｈ５５Ｎ５Ｏ４Ｓ２のＭＳ（ＥＩ）、実測値６３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３８】
以下の化合物を同様の方法で合成した：
【表８】
2021518337.tif 000084
経路１２
【化４８】
2021518337.tif 000085
【０１３９】
トルエン（３５０ｍＬ）中のピペリジン−１−スルホニルクロリド（６８．３ｇ、０．３７ｍｏｌ）の溶液に、トルエン（１５０ｍＬ）中のプロパン−１，３−ジアミン（８３．４ｇ、１．１２ｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。得られたスラリーを濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１〜２０：１）によって精製して、Ｎ−（３−アミノプロピル）ピペリジン−１−スルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．１７（ｍ、６Ｈ）、２．８８（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．６５（ｍ、６Ｈ）、１．５４（ｍ、２Ｈ）。
【０１４０】
トルエン（９０．０ｍＬ）中のＮ−（３−アミノプロピル）ピペリジン−１−スルホンアミド（２２．６２ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサンカルバルデヒド（２．８ｇ、２４．８９ｍｍｏｌ）の混合物を、ディーン−スターク装置によって水を除去しながら一晩還流下で加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、真空下で濃縮した。得られた生成物をエタノール（３５ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ４（１．６６ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を２Ｎ水性ＨＣｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、次いで水性ＮａＯＨでｐＨ＝１０に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、有機層を濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１〜４０：１）によって精製して、Ｎ−（３−（シクロヘキシルメチルアミノ）プロピル）ピペリジン−１−スルホンアミドを提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．１７（ｍ、６Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、１２Ｈ）、１．４４（ｍ、１Ｈ）、１．２３（ｍ、３Ｈ）、０．９６（ｍ、２Ｈ）。Ｃ１５Ｈ３１Ｎ３Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＩ）、実測値３１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４１】
ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中のＮ−（３−（シクロヘキシルメチルアミノ）プロピル）ピペリジン−１−スルホンアミド（２．８ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（０．９７ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）、ＬｉＩ（０．２８ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、および３−ブロモプロピルフタルイミド（５．６６ｇ、２１．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩還流下で加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：３）によって精製して、Ｎ−（３−（（シクロヘキシルメチル）（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロピル）アミノ）プロピル）ピペリジン−１−スルホンアミドを提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｍ、２Ｈ）、５．８２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．６８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．１７（ｍ、６Ｈ）、２．４６（ｍ、４Ｈ）、２．１４（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｍ  １２Ｈ）、１．４５（ｍ、３Ｈ）、１．１８（ｍ、２Ｈ）、０．８７（ｍ、２Ｈ）。
【０１４２】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のＮ−（３−（（シクロヘキシルメチル）（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロピル）アミノ）プロピル）ピペリジン−１−スルホンアミド（５００ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ２ＮＨ２（１．５ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、Ｎ−（３−（（３−アミノプロピル）（シクロヘキシルメチル）アミノ）プロピル）ピペリジン−１−スルホンアミド（３８０ｍｇ、定量的）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．１７（ｍ、６Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、４Ｈ）、２．１４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｍ  １２Ｈ）、１．４５（ｍ、３Ｈ）、１．１８（ｍ、２Ｈ）、０．８７（ｍ、２Ｈ）。Ｃ１８Ｈ３８Ｎ４Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＩ）、実測値３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４３】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＮ−（３−（（３−アミノプロピル）（シクロヘキシルメチル）アミノ）プロピル）ピペリジン−１−スルホンアミド（２．４２ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．３１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化スルホニル（１．６９ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１：８０〜１：３０）によって精製して、Ｎ−（３−（（シクロヘキシルメチル）（３−（４−（ジメチルアミノ）−２−フルオロフェニルスルホンアミド）プロピル）アミノ）プロピル）ピペリジン−１−スルホンアミドを提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６６（ｍ、１Ｈ）、６．４３（ｍ、２Ｈ）、５．５８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、６Ｈ）、３．０３（ｓ、６Ｈ）、２．９９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）２．４６（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、２．１２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、１．３０〜１．７０（ｍ、１８Ｈ）、１．２１（ｍ、４Ｈ）、０．８２（ｍ、２Ｈ）。Ｃ２６Ｈ４６ＦＮ５Ｏ４Ｓ２のＭＳ（ＥＩ）、実測値５７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４４】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮ−（３−（（シクロヘキシルメチル）（３−（４−（ジメチルアミノ）−２−フルオロフェニルスルホンアミド）プロピル）アミノ）プロピル）ピペリジン−１−スルホンアミド（２．２８ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（４００ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。シクロプロパン−１，１−ジイルビス（メチレン）ジエタンスルホネート（１．３ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、水（１５０ｍＬ）に注いだ。得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：１５〜１：８）によって精製して、エーテル（５ｍＬ）に溶解した遊離塩基を提供した。塩酸（１．５ｍＬまたは１，４−ジオキサン中の３Ｎ溶液）を加え、混合物を０．５時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をエーテルで３回粉砕して、化合物Ａ４０を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、１Ｈ）、６．６３（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．５５−２．８９（ｍ、２３Ｈ）、１．９０−１．４５（ｍ、１５Ｈ）、１．２８（ｍ、４Ｈ）、０．９５（ｍ、２Ｈ）、０．６９（ｍ、４Ｈ）。Ｃ３１Ｈ５２ＦＮ５Ｏ４Ｓ２のＭＳ（ＥＩ）、実測値６４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４５】
以下の化合物を同様の方法で合成した：
【表９】
2021518337.tif 000086
経路１３
【化４９】
2021518337.tif 000087
【０１４６】
１−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロスルホネート（１．６９ｇ、４．６５ｍｍｏｌ、参照：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６８，１１５−１１９．）および４−フェニルピペリジン（７５０ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）に、ＡＣＮ（１６ｍＬ）を加え、溶液を２時間静置し、次いで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０−８０％ヘキサン／酢酸エチル）によって直接精製して、生成物を提供した。
【０１４７】
０℃のＤＣＭ中の１−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）スルホニル）−４−フェニルピペリジン（６００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）に、５分かけてメチルトリフレート（０．２３ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間静置した後、混合物を濃縮して、３−メチル−１−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）スルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネートを提供し、これをさらなる精製なしに前進させた。Ｃ１５Ｈ２０Ｎ３Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＩ）、実測値３０７［Ｍ］＋。
【０１４８】
以下の化合物を同様の方法で合成した：
１−（（８−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネート（化合物Ａ５１の中間体）。
１−（（７−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネート（化合物Ａ５２の中間体）。
１−（（６−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネート（化合物Ａ５３の中間体）。
１−（（５−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネート（化合物Ａ５４の中間体）。
１−（（６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネート（化合物Ａ５９の中間体）。
１−（（６−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネート（化合物Ａ６０の中間体）。
１−（（４−イソプロポキシピペリジン−１−イル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネート塩酸塩（化合物Ａ６６の中間体）。
１−（（４−（シクロペント−１−エン−１−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネート（化合物Ａ６７の中間体）。
１−（（４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネート（化合物Ａ６８の中間体）。
１−（（４−（３−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネート（化合物Ａ６９の中間体）。
１−（（４−（２−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネート（化合物Ａ７３の中間体）。
１−（（４−（４−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネート（化合物Ａ７４の中間体）。
１−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネート（化合物Ａ７９の中間体）。
１−（（４−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネート（化合物Ａ８０の中間体）。
３−メチル−１−（（４−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネート（化合物Ａ８１の中間体）。
１−（（２−クロロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネート（化合物Ａ８２の中間体）。
１−（（５−クロロイソインドリン−２−イル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネート（化合物Ａ８９の中間体）。
経路１４
【化５０】
2021518337.tif 000088
【０１４９】
ＡＣＮ（０．８ｍＬ）中の４−（（９−（シクロヘキシルメチル）−３−メチレン−１，５，９−トリアザシクロドデカン−１−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（９７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）に、３−メチル−１−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）スルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネート（９５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で８時間加熱し、次いで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０−７０％ヘキサン（１％ＤＥＡ）／酢酸エチル）によって直接精製して、遊離塩基を提供した。これに、ジエチルエーテル（５ｍＬ）およびＨＣｌ（１，４−ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ  ５２μＬ）を加え、混合物を１０分間静置し、次いで濃縮して、４−｛［９−（シクロヘキシルメチル）−３−メチリデン−５−［（４−フェニルピペリジン−１−イル）スルホニル］−１，５，９−トリアザシクロドデカン−１−イル］スルホニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン塩酸塩（化合物Ａ３５）を提供した。Ｃ３６Ｈ５５Ｎ５Ｏ４Ｓ２のＭＳ（ＥＩ）、実測値６８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５０】
以下の化合物を同様の方法で合成した：
【表１０】
2021518337.tif 000089
経路１５
【化５１】
2021518337.tif 000090
【０１５１】
ＡＣＮ（５ｍＬ）中のＮ−（３−（（３−アミノプロピル）（シクロヘキシルメチル）アミノ）プロピル）−４−（ジメチルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（８３８ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）に、３−メチル−１−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）スルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネート（８３８ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で８時間加熱し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０−７０％ヘキサン（１％ＤＥＡ）／酢酸エチル）によって直接精製して、生成物を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｍ、５Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．７５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｓ、６Ｈ）、２．９１（ｍ、４Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｍ、４Ｈ）、２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｍ、１２Ｈ）、１．４０（ｍ、１Ｈ）、１．１５（ｍ、４Ｈ）、０．８５（ｍ、２Ｈ）。
【０１５２】
ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の４−（（９−（シクロヘキシルメチル）−３−メチル−５−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）スルホニル）−１，５，９−トリアザシクロドデカン−１−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１２３ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液１９ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）を２０分かけて加えた。混合物を周囲温度で３０分間、次いで８０℃でさらに２０分間撹拌した。ビススルホネートを次いで１時間かけて加えた。８０℃で８時間後、混合物を周囲温度に冷却し、ブラインおよび酢酸エチルで希釈し、酢酸エチル（３Ｘ）で抽出し、組み合わせた有機物をブライン（３Ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０−５０％ヘキサン（１％ＤＥＡ）／酢酸エチル）は、遊離塩基を提供した。遊離塩基を、エチルエーテル（５ｍＬ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、５０ｕＬ）の添加でＨＣｌ塩に変換した。１０分後の濃縮は、４−｛［９−（シクロヘキシルメチル）−３−メチル−５−［（４−フェニルピペリジン−１−イル）スルホニル］−１，５，９−トリアザシクロドデカン−１−イル］スルホニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン塩酸塩（化合物Ａ４４）を提供した。Ｃ３６Ｈ５７Ｎ５Ｏ４Ｓ２のＭＳ（ＥＩ）、実測値６８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
以下の化合物を同様の方法で合成した：
【表１１】
2021518337.tif 000091
経路１６
【化５２】
2021518337.tif 000092
【０１５４】
アセトン（２０ｍＬ）中の１，１−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン（５．００、４９．０ｍｍｏｌ）に、ＴＥＡ（２．２ｅｑ、１０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０〜５℃に冷却した。エタンスルホニルクロリドを、内部温度を１０℃未満に（約１時間）維持する速度で加えた。周囲温度でさらに２時間撹拌した後、混合物を１５０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（２Ｘ５０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．１６（ｓ、４Ｈ）、３．２０（ｍ、４Ｈ）、１．４６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）、０．８３（ｓ、４Ｈ）。Ｃ９Ｈ１８Ｏ６Ｓ２のＭＳ（ＥＩ）、実測値２８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５５】
以下の化合物を、同様の方法で合成した：２−メチルプロパン−１，３−ジイルジエタンスルホネート（化合物Ａ４４の中間体）。
経路１７
【化５３】
2021518337.tif 000093
【０１５６】
ＮＭＰ（７ｍＬ）中のＮ−（３−（（シクロヘキシルメチル）（３−（（４−（ジメチルアミノ）フェニル）スルホンアミド）プロピル）アミノ）プロピル）−４−フェニルピペリジン−１−スルホンアミド（８９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液１４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を２０分かけて少しずつ加えた。混合物を周囲温度で３０分間、次いで８０℃で２０分間撹拌した。二塩化物を次いで加え、混合物を８０℃で加熱した。８０℃で８時間後、混合物を周囲温度に冷却し、ブラインおよび酢酸エチルで希釈し、酢酸エチル（３Ｘ）で抽出し、組み合わせた有機物をブライン（３Ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０−５０％ヘキサン（１％ＤＥＡ）／酢酸エチル）は、生成物を提供した。生成物を、エチルエーテル（５ｍＬ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、３５ｕＬ）の添加でＨＣｌ塩に変換した。混合物を濃縮して、４−｛［５−（シクロヘキシルメチル）−９−［（４−フェニルピペリジン−１−イル）スルホニル］−１，５，９−トリアザシクロトリデカン−１−イル］スルホニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン塩酸塩（化合物Ｂ５）を提供した。Ｃ３６Ｈ５７Ｎ５Ｏ４Ｓ２のＭＳ（ＥＩ）、実測値６８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５７】
以下の化合物を同様の方法で合成した：
【表１２】
2021518337.tif 000094
経路１８
【化５４】
2021518337.tif 000095
【０１５８】
Ｎ−（４−（（３−アミノプロピル）（シクロヘキシルメチル）アミノ）ブタン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）ベンゼンスルホンアミドを、適切な塩化スルホニルの置換を伴う経路２に従って合成した。
【０１５９】
４−（（５−（シクロヘキシルメチル）−２−メチル−１１−メチレン−９−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）スルホニル）−１，５，９−トリアザシクロドデカン−１−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンを、３−クロロ−２−（クロロメチル）プロパ−１−エンで置換する経路１５に記載される手順に従って合成し、４−（（５−（シクロヘキシルメチル）−２−メチル−１１−メチレン−９−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）スルホニル）−１，５，９−トリアザシクロドデカン−１−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（化合物Ｂ６）を提供した。Ｃ３７Ｈ５７Ｎ５Ｏ４Ｓ２のＭＳ（ＥＩ）、実測値７００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６０】
以下の化合物を同様の方法で合成した：
【表１３】
2021518337.tif 000096
2021518337.tif 000097
2021518337.tif 000098
2021518337.tif 000099
2021518337.tif 000100
経路１９
【化５５】
2021518337.tif 000101
【０１６１】
ＮＭＰ（３ｍＬ）中のＮ−（３−（（シクロヘキシルメチル）（３−（（４−（ジメチルアミノ）フェニル）スルホンアミド）プロピル）アミノ）プロピル）−４−フェニルピペリジン−１−スルホンアミド（３３ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液４．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で３０分間、次いで８０℃でさらに２０分間撹拌した。二塩化物（１９ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２時間後、混合物を周囲温度に冷却し、ブラインおよび酢酸エチルで希釈し、酢酸エチル（３Ｘ）で抽出し、組み合わせた有機物をブライン（３Ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０−５０％ヘキサン（１％ＤＥＡ）／酢酸エチル）は、９−（シクロヘキシルメチル）−１−［４−（ジメチルアミノ）ベンゼンスルホニル］−５−［（４−フェニルピペリジン−１−イル）スルホニル］−１，５，９−トリアザシクロドデカン−３−オール（化合物Ａ５５）を提供した。Ｃ３５Ｈ５５Ｎ５Ｏ５Ｓ２のＭＳ（ＥＩ）、実測値６９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
経路２０
【化５６】
2021518337.tif 000102
【０１６２】
アセトニトリル（１５．００ｍＬ）中の３−フルオロ−４−ヨードアニリン（１．１１ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、３７％水性ホルムアルデヒド（８．０ｍＬ、９９．９ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．８８ｇ、２９．９７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで酢酸（１ｍＬ）を１０分かけて滴下し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。水性ＮａＯＨ（１Ｎ、３０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、３−フルオロ−４−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンを提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４７（ｍ、１Ｈ）、６．４３（ｍ、１Ｈ）、６．２８（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｓ、６Ｈ）。
【０１６３】
エーテル（５ｍＬ）中の３−フルオロ−４−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（５００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（０．８ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。混合物をこの温度で０．５時間撹拌した。二塩化スルフリル（４０５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−（ジメチルアミノ）−２−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリドを提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７３（ｍ、１Ｈ）、６．４３（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）。
経路２１
【化５７】
2021518337.tif 000103
【０１６４】
トルエン（０．５ｍＬ）中の９−（シクロヘキシルメチル）−１−（（４−（ジメチルアミノ）フェニル）スルホニル）−５−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）スルホニル）−１，５，９−トリアザシクロドデカン−３−オール（３０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液１．６ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、続いてヨードメタン（１４μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、混合物を水でクエンチし、ＤＣＭ（２Ｘ）で抽出し、有機物を組み合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０−５０％ヘキサン／酢酸エチル＋１％ＤＥＡ）は、４−｛［９−（シクロヘキシルメチル）−３−メトキシ−５−［（４−フェニルピペリジン−１−イル）スルホニル］−１，５，９−トリアザシクロドデカン−１−イル］スルホニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（化合物Ａ６１）を提供した。Ｃ３６Ｈ５７Ｎ５Ｏ５Ｓ２のＭＳ（ＥＩ）、実測値７０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
経路２２
【化５８】
2021518337.tif 000104
【０１６５】
９−（シクロヘキシルメチル）−１−（（４−（ジメチルアミノ）フェニル）スルホニル）−５−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）スルホニル）−１，５，９−トリアザシクロドデカン−３−オール（１７１ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）、続いてデス−マーチンペルヨージナン（１２６ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで２時間静置し、次いでそれを濃縮し、ＦＣＣ（０−６０％ヘキサン（１％ＤＥＡ）／酢酸エチル）によって直接精製して、９−（シクロヘキシルメチル）−１−（（４−（ジメチルアミノ）フェニル）スルホニル）−５−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）スルホニル）−１，５，９−トリアザシクロドデカン−３−オン（化合物Ｂ２０）を提供した。Ｃ３５Ｈ５３Ｎ５Ｏ５Ｓ２のＭＳ（ＥＩ）、実測値６８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
経路２３
【化５９】
2021518337.tif 000105
【０１６６】
ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中の４−（（５−（（６−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）スルホニル）−９−（シクロヘキシルメチル）−３−メチレン−１，５，９−トリアザシクロドデカン−１−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（７０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）に、水（０．１ｍＬ）、フェニルボロン酸（１３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ（７．８ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃に１時間加熱し、次いでブラインで希釈し、酢酸エチル（２Ｘ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０−５０％ヘキサン（１％ＤＥＡ）／酢酸エチル）は、４−（（９−（シクロヘキシルメチル）−３−メチレン−５−（（６−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）スルホニル）−１，５，９−トリアザシクロドデカン−１−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（化合物Ａ６３）を提供した。Ｃ４０Ｈ５３Ｎ５Ｏ４Ｓ２のＭＳ（ＥＩ）、実測値７３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
経路２４
【化６０】
2021518337.tif 000106
【０１６７】
ＤＣＭ（１３０ｍＬ）中のシクロペンタノン（５．５０ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１０．４ｇ、９８．２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｔｆ２Ｏ（１８．６ｇ、７２．０ｍｍｏｌ）を−２０℃で加えた。反応混合物を周囲温度に加温し、一晩撹拌した。固体を濾別し、濾液を濃縮して、シクロペンテニルトリフルオロメタンスルホネートを提供した。
【０１６８】
１，４−ジオキサン（１０５ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中のシクロペンテニルトリフルオロメタンスルホネート（７．７ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）の溶液を脱気し、次いでアルゴンで充填した。ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（６．０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．０２ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（１０．３ｇ、９７．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で一晩撹拌し、次いで周囲温度に冷却した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１：９９〜５：９５）による精製は、ｔｅｒｔ−ブチル４−シクロペンテニル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ５．７３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．５６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．００（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．４５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、４Ｈ）、２．３３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。
【０１６９】
メタノール（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−シクロペンテニル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（３．３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．６ｇ）を加えた。混合物を１５ｐｓｉの圧力下で５時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−シクロペンチルピペリジン−１−カルボキシレートを提供した。
【０１７０】
酢酸エチル（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−シクロペンチルピペリジン−１−カルボキシレート（２．９ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＡｃ／ＨＣｌ（４Ｎ、２０ｍＬ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、溶媒を除去した。得られた生成物をエーテルで洗浄して、４−シクロペンチルピペリジン塩酸塩を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ３．２５（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、８Ｈ）、０．９６（ｍ、２Ｈ）。
【０１７１】
４−シクロペンチルピペリジン塩酸塩（１．４ｇ、９．５ｍｍｏｌ）および１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルスルホニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネート（３．４５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）に加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を除去した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：９〜１：３）によって精製して、１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルスルホニル）−４−シクロペンチルピペリジンを提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、３．８７（ｍ、２Ｈ）、２．５１（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｍ、４Ｈ）、１．５４（ｍ、５Ｈ）、１．３３（ｍ、２Ｈ）、１．０８（ｍ、３Ｈ）。
【０１７２】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルスルホニル）−４−シクロペンチルピペリジン（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＴｆ（０．３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を除去し、得られた生成物をエーテルで洗浄して、１−（（４−シクロペンチルピペリジン−１−イル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネートを提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ９．５９（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．９５（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｍ、２Ｈ）、１．８１（ｍ、４Ｈ）、１．５４（ｍ、６Ｈ）、１．２３（ｍ、４Ｈ）。
【０１７３】
以下の化合物を同様の方法で合成した：
１−（（４−シクロヘキシルピペリジン−１−イル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネート（化合物Ａ６５の中間体）。
３−メチル−１−（（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネート（化合物Ａ７８の中間体）。
経路２５
【化６１】
2021518337.tif 000107
【０１７４】
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）およびメタノール（０．０５ｍＬ）中の９−（シクロヘキシルメチル）−１−（（４−（ジメチルアミノ）フェニル）スルホニル）−５−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）スルホニル）−１，５，９−トリアザシクロドデカン−３−オン（１９ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５．８ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（６．８ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で６時間撹拌し、次いで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０−６０％ヘキサン（１％ＤＥＡ）／酢酸エチル）によって精製して、９−（シクロヘキシルメチル）−１−（（４−（ジメチルアミノ）フェニル）スルホニル）−５−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）スルホニル）−１，５，９−トリアザシクロドデカン−３−オンオキシム（化合物Ａ７５）を提供した。Ｃ３５Ｈ５４Ｎ６Ｏ５Ｓ２のＭＳ（ＥＩ）、実測値７０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
経路２６
【化６２】
2021518337.tif 000108
【０１７５】
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の１−クロロ−２−ヨードベンゼン（５．０ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）の溶液を脱気し、アルゴンで充填した。ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（７．１３ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８．６９ｇ、６３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で一晩撹拌し、次いで周囲温度に冷却した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１：９〜１：４）による精製は、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、３Ｈ）、５．６７（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）。
【０１７６】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（３Ｍ、２０ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で２時間撹拌した。４−（２−クロロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩の得られた溶液を次のステップで直接使用した。
【０１７７】
ＭｅＯＨ／ＨＣｌ中の４−（２−クロロフェニル）ピペリジン塩酸塩の溶液に、ＰｔＯ２（０．１ｇ）を加えた。混合物を周囲温度で１５ｐｓｉ下で３時間水素化した。触媒を濾別し、濾液を濃縮して生成物を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、４Ｈ）、３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、４Ｈ）。
【０１７８】
遊離塩基（０．９５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）および１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルスルホニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネート（１．７６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中で混合した。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルスルホニル）−４−（２−クロロフェニル）ピペリジンを提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｍ、４Ｈ）、４．０７（ｍ、２Ｈ）、３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．７４（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．８１（ｍ、２Ｈ）。
【０１７９】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルスルホニル）−４−（２−クロロフェニル）ピペリジン（５０１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＴｆ（０．２７ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を除去した。得られた生成物をエーテルで洗浄して、１−（（４−（２−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネート（化合物Ａ５７の中間体）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ９．６５（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、４Ｈ）、４．１６（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、３．３１（ｍ、３Ｈ）、２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）。
【０１８０】
以下の化合物を同様の方法で合成した：
１−（（４−（３−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネート（化合物Ａ５８の中間体）。
１−（（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネート（化合物Ａ７２の中間体）。
経路２７
【化６３】
2021518337.tif 000109
【０１８１】
ＤＣＭ（１．５Ｌ）中の２−（３−クロロフェニル）エタンアミン（１４９ｇ、０．９５ｍｏｌ）およびＴＥＡ（１４４ｇ、１．４２ｍｏｌ）の溶液に、０℃でエチルカルボノクロリデート（１０７ｇ、１．１４ｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を３時間撹拌し、次いで１Ｎ水性ＨＣｌ（１Ｌ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（６００ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、メチル３−クロロフェネチルカルバメートを提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．２７（ｍ、３Ｈ）、７．０８（ｍ、１Ｈ）、４．７７（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｍ、２Ｈ）。
【０１８２】
メチル３−クロロフェネチルカルバメート（１９３ｇ、０．９ｍｏｌ）をＣＦ３ＳＯ３Ｈ（１．３６ｋｇ）に溶解した。混合物を１２０℃で一晩加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、次いで氷水（４Ｌ）に注いだ。得られた生成物を濾過によって収集し、エーテルで洗浄して、６−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、２Ｈ）、６．２１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．０１（ｍ、２Ｈ）。
【０１８３】
ＴＨＦ（３３０ｍＬ）中の６−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（３３ｇ、１８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ（７３ｍＬ、７２９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を一晩還流した。混合物を周囲温度に冷却し、次いで６Ｎ水性ＨＣｌ（３００ｍＬ）でクエンチした。ＴＨＦを減圧下で除去し、残った溶液を一晩還流した。混合物を一定体積まで濃縮し、次いで２Ｎ水性ＮａＯＨで塩基性化した。得られた混合物をＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを提供した。
【０１８４】
ＣＨ３ＣＮ（１８０ｍＬ）中の６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１８．５ｇ、０．１１ｍｏｌ）の溶液に、化合物２，３−ジメチル−１−（（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）スルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネート（４３．５ｇ、０．１１ｍｏｌ、参照：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６８，１１５−１１９）を加えた。反応混合物を３０℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：１）によって精製して、６−クロロ−２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）。
【０１８５】
ＤＣＭ（２６０ｍＬ）中の６−クロロ−２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２５．５ｇ、８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＦ３ＳＯ３Ｍｅ（１３．４５ｇ、８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をエーテルで洗浄して、１−（６−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルスルホニル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネートを提供した。
【０１８６】
ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中の１−（６−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルスルホニル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネート（８．７ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノ−２−メチルプロピル）−４−（ジメチルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（５．０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：３〜１：１）によって精製して、（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（３−（（４−（ジメチルアミノ）フェニル）スルホンアミド）−２−メチルプロピル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−スルホンアミド（化合物Ｂ１０）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｓ、６Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、６Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、１．８９（ｍ、１Ｈ）、０．８９（ｍ、３Ｈ）。
【０１８７】
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（３−（（４−（ジメチルアミノ）フェニル）スルホンアミド）−２−メチルプロピル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−スルホンアミド（３００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（３ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（６０％、９６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで８０℃で２０分間加熱した。混合物を周囲温度に冷却した。ＮＭＰ（１ｍＬ）中の（（シクロヘキシルメチル）アザンジイル）ビス（プロパン−３，１−ジイル）ジメタンスルホネート（２３１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を８０℃で１時間加熱し、次いで周囲温度に冷却し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：８〜１：３）によって精製して、化合物Ａ８７を提供した。Ｃ３４Ｈ５２ＣｌＮ５Ｏ４Ｓ２のＭＳ（ＥＩ）、実測値６９５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｍ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３４（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｍ、３Ｈ）、３．０５（ｓ、６Ｈ）、２．８８（ｍ、４Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、６Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｍ、８Ｈ）、１．２３（ｍ、６Ｈ）、０．９５（ｍ、５Ｈ）。
【０１８８】
以下の化合物を同様の方法で合成した：
【表１４】
2021518337.tif 000110
2021518337.tif 000111
2021518337.tif 000112
経路２８
【化６４】
2021518337.tif 000113
【０１８９】
ＣＨ３ＣＮ（１Ｌ）中のベンジルアミン（３７．７ｇ、０．３５０ｍｏｌ）の溶液に、３−クロロプロパン−１−オール（１００ｇ、１．０６ｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１３１ｇ、１．２４ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０時間還流し、次いで周囲温度に冷却した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１：９９〜３：９７）によって精製して、３，３’−（ベンジルアザンジイル）ジプロパン−１−オールを提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３４（ｍ、５Ｈ）、３．７０（ｍ、４Ｈ）、３．６１（ｓ、２Ｈ）、３．４８（ｓ、２Ｈ）、２．６８（ｍ、４Ｈ）、１．７８（ｍ、４Ｈ）。
【０１９０】
ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の３，３’−（ベンジルアザンジイル）ジプロパン−１−オール（５５ｇ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｇ）を加えた。混合物を周囲温度で１５ｋｇの圧力下で６時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、３，３’−アザンジイルジプロパン−１−オールを提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．７８（ｍ、４Ｈ）、３．４６（ｓ、２Ｈ）、２．８４（ｍ、４Ｈ）、１．７５（ｍ、４Ｈ）。
【０１９１】
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の３，３’−アザンジイルジプロパン−１−オール（１５ｇ、１１３ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロヘキサンカルバルデヒド（１８．８ｇ、１４１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７２．５ｇ、０．３４ｍｏｌ）を加えた。混合物を０．５時間撹拌し、ＨＯＡｃ（２０．４ｇ、０．３４ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を水（１５０ｍＬ）でクエンチし、次いでＮａＯＨでｐＨ＝１２に調整した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝３：９７〜１：９）によって精製して、３，３’−（（シクロヘキシルメチル）アザンジイル）ビス（プロパン−１−オール）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．７５（ｍ、４Ｈ）、２．６４（ｍ、４Ｈ）、２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、９Ｈ）、１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．２１（ｍ、３Ｈ）、０．８９（ｍ、１Ｈ）。
【０１９２】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の化合物３，３’−（（シクロヘキシルメチル）アザンジイル）ビス（プロパン−１−オール）（１．２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（１．１８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を４時間撹拌し、次いで水（１５ｍＬ）でクエンチした。ＤＣＭ層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、化合物（（シクロヘキシルメチル）アザンジイル）ビス（プロパン−３，１−ジイル）ジメタンスルホネートを提供した。ジメシレートをさらなる精製なしに直ちに使用した。
【化６５】
2021518337.tif 000114
【０１９３】
ＴＨＦ（８００ｍＬ）中のプロパン−１，３−ジアミン（１００ｇ、１．３５ｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（７３．６ｇ、０．３４ｍｏｌ）の溶液を０〜１０℃で加えた。反応混合物を３時間撹拌し、水（１Ｌ）を加えた。得られた混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を組み合わせ、４００ｍＬの体積に濃縮した。ヘキサン（３００ｍＬ）を加え、得られた溶液に１５％水性シュウ酸（１Ｌ）を加えた。混合物を０．５時間撹拌した。有機層をデカントし、水層を３Ｎ水性ＮａＯＨでｐＨ＝１０に調整した。得られた混合物をＤＣＭ（６００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノプロピルカルバメートを提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ５．０３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．２３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．６９（ｍ、２Ｈ）、１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。
【０１９４】
トリエチルアミン（４．７０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）をベンジル３−ブロモプロピルカルバメート（４．２ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に滴下して、周囲温度でＤＭＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−アミノプロピルカルバメート（２．７ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を提供した。反応混合物を７０℃で１時間加熱した。大部分のＤＭＦを真空下で除去し、残った混合物を水（１２０ｍＬ）で希釈し、エーテル（１５０ｍＬ×４）で洗浄して、ほとんどのジアルキル化副生成物を除去した。水層を１Ｎ水性ＮａＯＨでｐＨ＝１１に調整し、エーテル（２００ｍＬ）で抽出した。抽出物を水（１５０ｍＬ×３）で洗浄して未反応ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノプロピルカルバメートを除去し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮してｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）プロピル）カルバメートを提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３６（ｍ、５Ｈ）、５．６０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．１１（ｍ、３Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｍ、４Ｈ）、１．７０（ｍ、５Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。
【０１９５】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）プロピル）カルバメート（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロヘキサンカルバルデヒド（３１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（３０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０．５時間撹拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２３５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を４時間撹拌した。ＴＬＣ分析は５０％の変換を示し、シクロヘキサンカルバルデヒド（１５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。水（１０ｍＬ）を加えて反応物をクエンチし、混合物をＨＯＡｃの添加によってｐＨ＝２に調整した。混合物をさらに０．５時間撹拌し、次いで水性ＮａＯＨ（１Ｎ）でｐＨ＝１２に調整した。有機層を分離し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロピル）（シクロヘキシルメチル）アミノ）プロピル）カルバメートを提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．２７（ｍ、５Ｈ）、６．１２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．５５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．０１（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｍ、４Ｈ）、１．６５（ｍ、９Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．１２（ｍ、６Ｈ）。
【０１９６】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロピル）（シクロヘキシルメチル）アミノ）プロピル）カルバメート（０．５０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）を加えた。混合物を１５ｐｓｉの圧力下で３時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−アミノプロピル）（シクロヘキシルメチル）アミノ）プロピル）カルバメートを提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ５．７８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．１９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、４Ｈ）、２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．９８  （ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、１．６７（ｍ、９Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．１２（ｍ、４Ｈ）、０．８９（ｍ、２Ｈ）。
【０１９７】
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−アミノプロピル）（シクロヘキシルメチル）アミノ）プロピル）カルバメート（１．２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、３−メチル−１−（４−フェニルピペリジン−１−イルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（１．４７ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（シクロヘキシルメチル）（３−（４−フェニルピペリジン−１−スルホンアミド）プロピル）アミノ）プロピルカルバメートを提供した。
【０１９８】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（シクロヘキシルメチル）（３−（４−フェニルピペリジン−１−スルホンアミド）プロピル）アミノ）プロピルカルバメート（０．８５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解した。溶液を１Ｎ水性ＮａＯＨで塩基性化した。ＤＣＭ層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、Ｎ−（３−（（３−アミノプロピル）（シクロヘキシルメチル）アミノ）プロピル）−４−フェニルピペリジン−１−スルホンアミドを提供した。
【０１９９】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ−（３−（（３−アミノプロピル）（シクロヘキシルメチル）アミノ）プロピル）−４−フェニルピペリジン−１−スルホンアミド（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４−（ジメチルアミノ）−２，６−ジフルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、次いで水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（３−（（シクロヘキシルメチル）（３−（４−（ジメチルアミノ）フェニルスルホンアミド）プロピル）アミノ）プロピル）−４−フェニルピペリジン−１−スルホンアミドを提供した。
【０２００】
ＮＭＰ（２ｍＬ）中のＮ−（３−（（シクロヘキシルメチル）（３−（４−（ジメチルアミノ）フェニルスルホンアミド）プロピル）アミノ）プロピル）−４−フェニルピペリジン−１−スルホンアミド（８０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１２ｍｇ、０．２９ｍｍｏＬ）を加えた。混合物を８０℃で０．５時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、ＮＭＰ（０．１ｍＬ）中の３−クロロ−２−（クロロメチル）プロプ−１−エン（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、水（２０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１０：３０〜２０：１０）によって精製して、化合物Ａ８６を提供した。Ｃ３６Ｈ５３Ｆ２Ｎ５Ｏ４Ｓ２のＭＳ（ＥＩ）、実測値７３３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３１（ｍ、５Ｈ）、６．１８（ｍ、２Ｈ）、５．２５（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｍ、４Ｈ）、３．２０（ｍ、４Ｈ）、３．０５（ｓ、６Ｈ）、２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｍ、４Ｈ）、２．０５（ｍ、５Ｈ）、１．７５（ｍ、９Ｈ）、１．２７（ｍ、６Ｈ）、０．８５（ｍ、２Ｈ）。
経路３０
【化６６】
2021518337.tif 000115
【０２０１】
エーテル（５ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−４−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（５００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（０．７１ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。混合物を−７８℃で０．５時間撹拌した。二塩化スルフリル（３５８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をさらに０．５時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、次いで酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗製生成物を提供し、これをヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０：１）からさらに再結晶化して、４−（ジメチルアミノ）−２，６−ジフルオロベンゼン−１−スルホニルクロリドを提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ６．２１（ｓ、１Ｈ）、６．１８（ｓ、１Ｈ）、３．０９（ｓ、６Ｈ）。
経路３１
【化６７】
2021518337.tif 000116
【０２０２】
Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）中の１，３−ジクロロプロパン−２−オン（５．０ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．５ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。有機層を分離し、エーテルで希釈し、真空下（＜３０℃）で濃縮して、１，３−ジクロロプロパン−２−オンＯ−メチルオキシムを提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．３３（ｓ、２Ｈ）、４．２７（ｓ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）。
経路３２
【化６８】
2021518337.tif 000117
【０２０３】
０℃の乾燥ＮＭＰ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（３−（（４−（ジメチルアミノ）フェニル）スルホンアミド）−２−メチルプロピル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−スルホンアミド（１００．０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（２４．０ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で２０分間撹拌し、この時間中に濁った混合物からほぼ透明にした。ヨードメタン（２７μＬ、０．４４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で１時間撹拌し、約５０％完了まで進行しなかったため、同量のＮａＨおよびヨウ化メチルを再度加え、周囲温度でさらに１時間後反応を完了した。ブライン（１０ｍＬ）およびＥＡ（１０ｍＬ）を加えた。水層をＥＡ（１×５ｍＬ）で抽出し、有機物を組み合わせ、ブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＦＣＣ（ヘキサン／ＥＡ  ０−７０％）は、化合物Ｂ１２を提供した。Ｃ２３Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ４Ｓ２のＭＳ（ＥＩ）、実測値５２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
経路３３
【化６９】
2021518337.tif 000118
【０２０４】
ＭｅＯＨ（１．５Ｌ）中のメチルメタクリレート（３００ｇ、３．０ｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−１−フェニルエタンアミン（３６３ｇ、３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５日間還流した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：９〜１：１）によって精製して、メチル２−メチル−３−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）プロパノエートを提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．２５（ｍ、５Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｍ、３Ｈ）、１．３９（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｍ、３Ｈ）、１．０９（ｍ、３Ｈ）。
【０２０５】
アセトン（６Ｌ）中の２−メチル−３−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）プロパノエート（４４０ｇ、１．９９ｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＯＨ−Ｈ２Ｏ（３７８ｇ、１．９９ｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。沈殿した固体を濾過によって収集し、乾燥させて、塩（３００ｇ）を提供し、これをアセトン（２Ｌ）に懸濁し、１時間還流した。混合物を周囲温度に冷却し、得られた沈殿物を濾過によって収集して塩を提供し、これをＤＣＭ（２Ｌ）および飽和水性Ｋ２ＣＯ３（１．５Ｌ）に懸濁した。混合物を０．５時間撹拌し、固体を溶解した。ＤＣＭ層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（Ｒ）−メチル２−メチル−３−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）プロパノエートを提供した。
【０２０６】
ＭｅＯＨ（１．４Ｌ）中の（Ｒ）−メチル２−メチル−３−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）プロパノエート（１４０ｇ、０．６３０ｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＡｃ（３０ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（１５ｇ）を加えた。混合物を２０ｋｇの圧力下、６０℃で６時間水素化した。触媒を濾過によって除去し、濾液を濃縮して、（Ｒ）−メチル３−アミノ−２−メチルプロパノエートを提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ５．０９（ｂｒ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２０７】
ジクロロメタン（１Ｌ）中の（Ｒ）−メチル３−アミノ−２−メチルプロパノエート（１１２ｇ、０．６３ｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１６０ｇ、１．５８ｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（１５２ｇ、０．６９ｍｏｌ）を０〜５℃で加えた。反応混合物を周囲温度に加温し、一晩撹拌した。混合物をそれぞれ水（１Ｌ）、２Ｎ水性ＨＣｌ（１Ｌ）、および飽和水性ＮａＨＣＯ３（１Ｌ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−メチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロパノエートを提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．９４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．３１（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｍ、１Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２０８】
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロパノエート（６ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＨ４（１．１２ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、続いて１Ｎ水性ＨＣｌを加えて、ｐＨ＝２〜３に調整した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−２−メチルプロピルカルバメートを提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、０．８８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２０９】
トルエン（２５ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−２−メチルプロピルカルバメート（２．５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰｈ３（４．１５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）およびイソインドリン−１，３−ジオン（２．７２ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０〜５℃に冷却し、ＤＩＡＤ（３．２ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。沈殿した固体を濾別し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：９〜１：１）によって精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−メチルプロピルカルバメートを提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｍ、２Ｈ）、５．２３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．０３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、０．９６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２１０】
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−メチルプロピルカルバメート（４０ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルアミン溶液（７．８ｇ、ＭｅＯＨ中３０％）を加えた。反応混合物を６０℃で６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をエーテル（３００ｍＬ）に懸濁し、次いで０．５時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−２−メチルプロピルカルバメートを提供した。
【０２１１】
ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−２−メチルプロピルカルバメート（１２．５ｇ、６６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１０．３ｇ、１０１．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０〜５℃に冷却し、４−（ジメチルアミノ）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（１６ｇ、７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。混合物を水で洗浄し、有機相を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：９〜３：７）によって精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（ジメチルアミノ）フェニルスルホンアミド）−２−メチルプロピルカルバメートを提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．４５（ｍ、１Ｈ）、４．７２（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｓ、６Ｈ）、２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）、０．８７（ｍ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２１２】
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（ジメチルアミノ）フェニルスルホンアミド）−２−メチルプロピルカルバメート（２１ｇ、５９．３ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた固体をＤＣＭ（２００ｍＬ）に懸濁し、飽和水性Ｋ２ＣＯ３（１５０ｍＬ）を加えた。混合物を５分間撹拌し、有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、化合物（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノ−２−メチルプロピル）−４−（ジメチルアミノ）ベンゼンスルホンアミドを提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．０４（ｓ、６Ｈ）、２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｍ、２Ｈ）、０．８７（ｍ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２１３】
同様の方法を使用して、（Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２−メチルプロピル）−４−（ジメチルアミノ）ベンゼンスルホンアミドを合成した（化合物Ａ７６の中間体）。
経路３４
【化７０】
2021518337.tif 000119
【０２１４】
０℃の乾燥ＮＭＰ（４ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−３−（（４−（ジメチルアミノ）フェニル）スルホンアミド）−２−メチルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−スルホンアミド（１００ｍｇ、２００μＭ）に、ＮａＨ（２４ｍｇ、６００μｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で２０分間撹拌し、この時間かけて濁った混合物からほぼ透明にした。二塩化物（２１．３μＬ、２００μｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃に加熱した。４０分後、反応物をブラインでクエンチし、水層を酢酸エチル（２Ｘ）で抽出し、組み合わせた有機物をブライン（３Ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０−５０％ヘキサン＋１％ジエチルアミン）／酢酸エチル）は、生成物（化合物Ｂ２１）を提供した。Ｃ２５Ｈ３５ＣｌＮ４Ｏ４Ｓ２のＭＳ（ＥＩ）、実測値５５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
経路３５
【化７１】
2021518337.tif 000120
【０２１５】
ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中の１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン（１．４ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルスルホニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネート（２．７ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を次いで濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）スルホニル）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジンを提供した。
【０２１６】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）スルホニル）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン（０．９２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＦ３ＳＯ３Ｍｅ（０．４５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を周囲温度で５時間撹拌し、次いで濃縮し、得られた生成物をエーテルで洗浄して、１−（（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネートを提供した。
【０２１７】
ＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノ−２−メチルプロピル）−４−（ジメチルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（０．６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネート（１．１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（ジメチルアミノ）フェニル）スルホンアミド）−２−メチルプロピル）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−スルホンアミドを提供した。
【０２１８】
ＮＭＰ（７ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（ジメチルアミノ）フェニル）スルホンアミド）−２−メチルプロピル）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−スルホンアミド（７７１ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１４０ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ、６０％）を加えた。混合物を８０℃で０．５時間撹拌した。混合物を７０℃に冷却し、（（シクロヘキシルメチル）アザンジイル）ビス（プロパン−３，１−ジイル）ジメタンスルホネート（８２０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で２時間撹拌し、次いで冷却し、水に注いだ。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、化合物Ａ１３７を提供した。Ｃ３６Ｈ５７ＦＮ６Ｏ５Ｓ２のＭＳ（ＥＩ）、実測値７３７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３５（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、４Ｈ）、３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．０４（ｓ、６Ｈ）、２．８７（ｍ  ４Ｈ）、２．４６（ｍ、５Ｈ）、１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．６６（ｍ、４Ｈ）。
【０２１９】
以下の化合物を同様の方法で合成した：
【表１５】
2021518337.tif 000121
2021518337.tif 000122
2021518337.tif 000123
経路３６
【化７２】
2021518337.tif 000124
【０２２０】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）ブタノエート（４．８ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＨ４（０．７ｇ、３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、続いて１Ｎ水性ＨＣｌを滴下して、ｐＨ＝２〜３に調整した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）ブチルカルバメートを提供した。
【０２２１】
トルエン（４０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）ブチルカルバメート（３．４ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰｈ３（６．２ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）およびイソインドリン−１，３−ジオン（３．７ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０〜５℃に冷却し、ＤＩＡＤ（４．３ｇ、２２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝９：１〜１：１）によって精製して、１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イルスルホニル）ピペラジンを提供した。
【０２２２】
ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）中の１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イルスルホニル）ピペラジン（３．８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（１．１ｇ、８０％）を加えた。反応混合物を６時間還流した。得られた生成物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を１Ｎ水性ＮａＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、次いでＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノメチル）ブチルカルバメートを提供した。
【０２２３】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノメチル）ブチルカルバメート（１．８７ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１．０１ｇ、１０．１ｍｏｌ）を加えた。混合物を０〜５℃に冷却し、４−（ジメチルアミノ）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（２．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。混合物を水で洗浄し、次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝９：１〜７：３）によって精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４−（ジメチルアミノ）フェニルスルホンアミド）メチル）ブチルカルバメートを提供した。
【０２２４】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４−（ジメチルアミノ）フェニルスルホンアミド）メチル）ブチルカルバメート（２．９ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた生成物をＤＣＭ（１００ｍＬ）に懸濁し、飽和水性Ｋ２ＣＯ３（４５０ｍＬ）を加えた。混合物を５分間撹拌した。ＤＣＭ層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、（Ｒ）−Ｎ−（２−（アミノメチル）ブチル）−４−（ジメチルアミノ）ベンゼンスルホンアミドを提供した。
【０２２５】
ＣＨ３ＣＮ（９ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（２−（アミノメチル）ブチル）−４−（ジメチルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（０．９ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（（６−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）スルホニル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネート（０．５９ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝８：１〜２：１）によって精製して、（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（２−（（４−（ジメチルアミノ）フェニルスルホンアミド）メチル）ブチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−スルホンアミドを提供した。
【０２２６】
ＮＭＰ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（２−（（４−（ジメチルアミノ）フェニルスルホンアミド）メチル）ブチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−スルホンアミド（０．８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１５９ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ、６０％）を加えた。混合物を８０℃で０．５時間撹拌した。混合物を７０℃に冷却し、シクロプロパン−１，１−ジイルビス（メチレン）ジメタンスルホネート（５１０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１５：１）によって精製して、化合物Ａ１８２を提供した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ７０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．６８（ｍ、２Ｈ）、４．３４（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、４Ｈ）、３．１９（ｍ、６Ｈ）、３．０４（ｓ、６Ｈ）、２．８７（ｍ、４Ｈ）、２．１５（ｍ、４Ｈ）、１．８９（ｍ、１０Ｈ）、１．３２（ｍ、８Ｈ）、０．８８（ｍ、３Ｈ）。
経路３７
【化７３】
2021518337.tif 000125
【０２２７】
ベンジル（Ｓ）−５−（（６−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）スルホニル）−９−（（４−（ジメチルアミノ）フェニル）スルホニル）−７−メチル−１，５，９−トリアザシクロドデカン−１−カルボキシレート（２５ｍｇ）に、ＨＢｒ（酢酸中３３％、０．５ｍＬ）を加えた。周囲温度で３０分後、混合物をジエチルエーテルおよび水（１：１混合物、１０ｍＬ）で希釈し、有機層を除去した。水層をジエチルエーテル（１Ｘ５ｍＬ）で洗浄し、ＮａＯＨ（４Ｎ）で約１２ｐＨに塩基性化し、次いでＤＣＭ（３Ｘ２ｍＬ）で抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン（約２ｍＬ）の添加、続いて濃縮を使用して、生成物の沈殿を促進した。真空下で乾燥させることは、化合物Ａ１８３を提供した。Ｃ２７Ｈ４０ＣｌＮ５Ｏ４Ｓ２のＭＳ（ＥＩ）、実測値５９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
経路３８
【化７４】
2021518337.tif 000126
【０２２８】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３，３’−アザンジイルジプロパン−１−オール（１．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、イソブチルアルデヒド（１．２２ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。酢酸（１．８ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに３０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６．４０ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を次いで加え、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を３Ｎ水性ＨＣｌでｐＨ＝１〜２に調整し、次いで１時間撹拌した。混合物に、２０％水性ＮａＯＨを加え（ｐＨを１０〜１１に調整し）、次いでそれをＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、３，３’−（イソブチルアザンジイル）ビス（プロパン−１−オール）を提供した。
【０２２９】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３，３’−（イソブチルアザンジイル）ビス（プロパン−１−オール）（７８０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＥｔ３（８２０ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）を加えた。ＭｓＣｌ（９３５ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）を次いで０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、３，３’−（イソブチルアザンジイル）ビス（プロパン−３，１−ジイル）ジメタンスルホネートを提供した。
【０２３０】
乾燥Ｎ−メチルピロリドン中の（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（３−（（４−（ジメチルアミノ）フェニル）スルホンアミド）−２−メチルプロピル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−スルホンアミド（０．５１５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．２５ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。混合物を撹拌しながら３０分間８０℃で加熱し、次いで周囲温度に冷却した。３，３’−（イソブチルアザンジイル）ビス（プロパン−３，１−ジイル）ジメタンスルホネート（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で２時間加熱した。反応物を水でクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ａ１５２を得た。Ｃ３１Ｈ４８ＣｌＮ５Ｏ４Ｓ２のＭＳ（ＥＩ）、実測値６５４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５９（ｄ、２Ｈ）、７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、２Ｈ）、４．３２（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．３１（ｍ、３Ｈ）、３．０４（ｓ、６Ｈ）、２．９０（ｍ、４Ｈ）、２．２７（ｍ、４Ｈ）、１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、１Ｈ）、０．８７（ｍ、９Ｈ）。
【０２３１】
以下の化合物を同様の方法で合成した：
【表１６】
2021518337.tif 000127
2021518337.tif 000128
2021518337.tif 000129
経路３９
【化７５】
2021518337.tif 000130
【０２３２】
ｉ−ＰｒＯＨ（２５０ｍＬ）中の４−フルオロ−２−メトキシアニリン（２５．０ｇ、１７７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３６．７ｇ、２６６ｍｍｏｌ）、およびＮａＩ（１０．６ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物に、ビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（４７ｇ、１７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩還流した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジンを提供した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２１２．３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中の１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン（４．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）の溶液に、２，３−ジメチル−１−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（７．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製して、１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イルスルホニル）ピペラジンを提供した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５５．３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イルスルホニル）ピペラジン（６．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＦ３ＳＯ３Ｍｅ（２．７８ｇ、１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をエーテルで洗浄して、１−（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルスルホニル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネートを提供した。
【０２３５】
ＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）中の１−（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルスルホニル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネート（７４０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−アミノプロピル）（シクロヘキシルメチル）アミノ）プロピルカルバメート（１．１７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝８：１〜２：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（シクロヘキシルメチル）（３−（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−スルホンアミド）プロピル）アミノ）プロピルカルバメートを提供した。
【０２３６】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−３−（（シクロヘキシルメチル）（３−（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−スルホンアミド）プロピル）アミノ）プロピルカルバメート（６００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３０ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、Ｎ−（３−（（３−アミノプロピル）（シクロヘキシルメチル）アミノ）プロピル）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−スルホンアミドを提供した。
【０２３７】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ−（３−（（３−アミノプロピル）（シクロヘキシルメチル）アミノ）プロピル）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−スルホンアミド（４１６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１７０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ベンゼンスルホニルクロリド（３６５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝８：１〜２：１）によって精製して、Ｎ−（３−（（シクロヘキシルメチル）（３−（４−（ジメチルアミノ）フェニルスルホンアミド）プロピル）アミノ）プロピル）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−スルホンアミドを提供した。
【０２３８】
ＮＭＰ（３ｍＬ）中のＮ−（３−（（シクロヘキシルメチル）（３−（４−（ジメチルアミノ）フェニルスルホンアミド）プロピル）アミノ）プロピル）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−スルホンアミド（３２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（５３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、６０％分散）を加えた。混合物を８０℃で０．５時間撹拌し、次いで７０℃に冷却し、シクロプロパン−１，１−ジイルビス（メチレン）ジメタンスルホネート（１７０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１５：１）によって精製して、化合物Ａ１９３を提供した。Ｃ３７Ｈ５７ＦＮ６Ｏ５Ｓ２のＭＳ（ＥＩ）、実測値７４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：ｄ７．５７（ｔ、２Ｈ）、６．６４（ｔ、１Ｈ）、６．６３（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．１９（ｍ、４Ｈ）、３．０４（ｍ、８Ｈ）、２．８７（ｍ、１２Ｈ）、２．３６（ｍ、２Ｈ）、１．５６（ｍ、１５Ｈ）、０．４３（ｍ、４Ｈ）。
経路４０
【化７６】
2021518337.tif 000131
【０２３９】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−２−メチルプロピルカルバメート（４．０ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｂｚＯＳｕ（５．８３ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を加えた。水性ＮａＯＨ（４Ｎ）を加えて、ｐＨ＝１１に調整した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を１Ｎ水性ＨＣｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（２−メチルプロパン−１，３−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメートを提供した。
【０２４０】
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のベンジルｔｅｒｔ−ブチル（２−メチルプロパン−１，３−ジイル）（Ｓ）−ジカルバメート（４．５ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を飽和水性Ｋ２ＣＯ３で洗浄し、ＤＣＭ層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−２−メチルプロピルカルバメートを提供した。
【０２４１】
ＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）中の（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−２−メチルプロピルカルバメート（２．７ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（６−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルスルホニル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（５．７ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−ベンジル３−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−スルホンアミド）−２−メチルプロピルカルバメートを提供した。
【０２４２】
（Ｓ）−ベンジル３−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−スルホンアミド）−２−メチルプロピルカルバメート（２．７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）をＨＢｒ（４８％）／ＨＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解した。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、次いでエーテル（５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＮａＯＨでｐＨ＝１０に塩基性化した。得られた混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、（Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２−メチルプロピル）−６−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−スルホンアミドを提供した。
【０２４３】
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２−メチルプロピル）−６−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−スルホンアミド（０．６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２７０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−スルホニルクロリド（４２０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物を水で洗浄し、次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−スルホンアミド）−２−メチルプロピル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−スルホンアミドを提供した。
【０２４４】
ＮＭＰ（６ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−スルホンアミド）−２−メチルプロピル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−スルホンアミド（０．６１ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１２２ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、６０％）を加えた。混合物を８０℃で０．５時間撹拌した。混合物を７０℃に冷却し、３，３’−（シクロヘキシルメチルアザンジイル）ビス（プロパン−３，１−ジイル）ジメタンスルホネート（０．７４ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、水に注いだ。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１２：１）によって精製して、化合物Ａ１８０を提供した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８４（Ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、３Ｈ）、６．６９（ｍ、２Ｈ）、４．３２（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｍ、５Ｈ）、３．２１（ｍ、５Ｈ）、２．９１（ｍ、４Ｈ）、２．７７（ｍ、４Ｈ）、１．９１（ｍ、４Ｈ）、１．５７（ｍ、６Ｈ）、１．１３（ｍ、６Ｈ）、０．８９（ｍ、３Ｈ）。
【０２４５】
以下の化合物を同様の方法で合成した：
【表１７】
2021518337.tif 000132
経路４１
【化７７】
2021518337.tif 000133
【０２４６】
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＭｇ（４．４ｇ、１８１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１−ブロモ−２−メトキシベンゼン（４０ｇ、２１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で０．５時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ中のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（３５．５ｇ、１８１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｍ、２Ｈ）、４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｓ、１Ｈ）、２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｍ、９Ｈ）。
【０２４７】
ＤＣＭ（２３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２３．０ｇ、７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（４４ｍｌ）の溶液を−３０℃に冷却し、ＴＦＡ（２７ｍＬ）を加えた。反応混合物を−３０℃で２．５時間撹拌し、次いで周囲温度に加温し、さらに３．５時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、溶液を飽和水性水酸化ナトリウムでｐＨ＝９に調整した。得られた混合物をＤＣＭで３回抽出した。組み合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−（２−メトキシフェニル）ピペリジンを提供した。
【０２４８】
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の３−（２−メトキシフェニル）ピペリジン（６．５ｇ、３４ｍｍｏｌ）およびＤ−酒石酸（５．１ｇ、３４ｍｍｏｌ）の溶液を２時間還流した。混合物を周囲温度に冷却し、濾過して酒石酸塩を提供した。この酒石酸塩を、ＭｅＯＨから２回再結晶化し、次いで水性ＮａＯＨで処理した。得られた混合物をＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、（Ｓ）−３−（２−メトキシフェニル）ピペリジンを提供した。
【０２４９】
ＭｅＣＮ（１５ｍｌ）中の（Ｓ）−３−（２−メトキシフェニル）ピペリジン（５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）および２，３−ジメチル−１−（（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）スルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネート（１．１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製して、（Ｓ）−３−（２−メトキシフェニル）−１−（（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）スルホニル）ピペリジンを提供した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３３６．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の（Ｓ）−３−（２−メトキシフェニル）−１−（（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）スルホニル）ピペリジン（８００ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＦ３ＳＯ３Ｍｅ（３９８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をエーテルで洗浄して、（Ｓ）−１−（３−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネートを提供した。
【０２５１】
ＣＨ３ＣＮ（２４ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（３−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネート（１ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノ−２−メチルプロピル）−４−（ジメチルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（０．５５ｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝８：１〜２：１）によって精製して、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（（４−（ジメチルアミノ）フェニル）スルホンアミド）−２−メチルプロピル）−３−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−スルホンアミドを提供した。
【０２５２】
ＮＭＰ（１４ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（（４−（ジメチルアミノ）フェニル）スルホンアミド）−２−メチルプロピル）−３−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−スルホンアミド（４５４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１０４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、６０％）を加えた。混合物を８０℃で０．５時間撹拌した。混合物を７０℃に冷却し、（（シクロヘキシルメチル）アザンジイル）ビス（プロパン−３，１−ジイル）ジメタンスルホネート（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。混合物を０〜５℃に冷却し、水に注いだ。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ａ２１０を提供した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７１８．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．６８（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｍ、５Ｈ）、３．２６（ｍ、４Ｈ）、３．１２（ｓ、６Ｈ）、２．７６（ｍ、５Ｈ）、２．３６（ｍ、４Ｈ）、１．７６（ｍ、９Ｈ）、１．３３（ｍ、１０Ｈ）、０．８６（ｍ、６Ｈ）。
【０２５３】
以下の化合物を同様の方法で合成した：
【表１８】
2021518337.tif 000134
経路４２
【化７８】
2021518337.tif 000135
【０２５４】
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１０．９２ｇ、３５ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−メトキシベンゼン（６．６ｇ、３５ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３．４４ｇ、１０６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．３２ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メトキシフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを提供した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２９０．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．２６（ｍ、１Ｈ）、６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．８１（ｍ、１Ｈ）、６．１９（ｓ、１Ｈ）、４．２５（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。
【０２５５】
ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メトキシフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（９．４６ｇ、３２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下で周囲温度で４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．２５（ｍ、１Ｈ）、６．８１（ｍ、３Ｈ）、３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。
【０２５６】
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７．８５ｇ、２７ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で４時間撹拌した。混合物を水で処理し、次いで３Ｎ水性ＮａＯＨでｐＨ＝１２に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、３−（３−メトキシフェニル）を提供した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １９２．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
ＭｅＯＨ（１２．５ｍＬ）中のＤ−（−）−酒石酸（２．５ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（３−メトキシフェニル）ピペリジン（３．２ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２４時間撹拌し、次いで周囲温度に冷却した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、次いでＭｅＯＨから３回再結晶化して、（Ｓ）−３−（３−メトキシフェニル）ピペリジンを提供した。
【０２５８】
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（３−メトキシフェニル）ピペリジン（１．２８ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルスルホニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネート（２．８７ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝９：１〜８：２）によって精製して、（Ｓ）−３−（３−メトキシフェニル）−１−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イルスルホニル）ピペリジンを提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｍ、２Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．６２（ｍ、１Ｈ）。
【０２５９】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（３−メトキシフェニル）−１−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イルスルホニル）ピペリジン（１．６ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＦ３ＣＯ２Ｍｅ（７８２ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を除去した。得られた生成物をエーテルで洗浄して、（Ｓ）−１−（３−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イルスルホニル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネートを提供した。
【０２６０】
ＣＨ３ＣＮ（１１ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（３−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イルスルホニル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネート（１．１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノ−２−メチルプロピル）−４−（ジメチルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（８９６ｍｇ、３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（４−（ジメチルアミノ）フェニルスルホンアミド）−２−メチルプロピル）−３−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−スルホンアミドを提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｍ、２Ｈ）、６．６８（ｍ、２Ｈ）、４．８１（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｓ、６Ｈ）、２．８２（ｍ、４Ｈ）、２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．２９（ｍ、３Ｈ）、０．９１（ｍ、３Ｈ）。
【０２６１】
ＮＭＰ（６ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（４−（ジメチルアミノ）フェニルスルホンアミド）−２−メチルプロピル）−３−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−スルホンアミド（５５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（７５．６ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で３０分間撹拌した。混合物を７０℃に冷却し、ＮＭＰ（３ｍＬ）中の（（シクロヘキシルメチル）アザンジイル）ビス（プロパン−３，１−ジイル）ジメタンスルホネート（６０６ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、水（１０ｍＬ）に注いだ。得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：１５〜１：５）によって精製して、化合物Ａ２０９を提供した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、６．８４（ｍ、３Ｈ）、６．７０（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｓ、９Ｈ）、２．７９（ｍ、５Ｈ）、２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｍ、３Ｈ）、２．０５（ｍ、８Ｈ）、１．６７（ｍ、４Ｈ）、１．２７（ｍ、７Ｈ）、０．９４（ｍ、３Ｈ）、０．８５（ｍ、２Ｈ）。
経路４３
【化７９】
2021518337.tif 000136
【０２６２】
ＮＭＰ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（ジメチルアミノ）フェニル）スルホンアミド）−２−メチルプロピル）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−スルホンアミド（９００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１９８ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ、６０％）を加えた。混合物を８０℃で０．５時間撹拌した。混合物を７０℃に冷却し、（Ｓ）−３，３’−（１−シクロヘキシルエチルアザンジイル）ビス（プロパン−３，１−ジイル）ジメタンスルホネート（８４４ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で２時間撹拌し、次いで０〜５℃に冷却し、水に注いだ。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１５：１）によって精製して、化合物Ａ２０３を提供した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７５１．３３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６８（ｍ、２Ｈ）、６．９２（ｍ、１Ｈ）、６．７８（ｍ、４Ｈ）、３．９２（ｓ、４Ｈ）、３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｍ、３Ｈ）、３．０４（ｓ、９Ｈ）、２．８７（ｍ  ２Ｈ）、２．２６（ｍ、３Ｈ）、１．９２（ｍ、３Ｈ）、１．７９（ｍ、４Ｈ）、１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｍ、４Ｈ）、１．２６（ｍ、５Ｈ）、０．９８（ｍ、３Ｈ）、０．８３（ｍ、４Ｈ）。
【０２６３】
以下の化合物を同様の方法で合成した：
【表１９】
2021518337.tif 000137
経路４４
【化８０】
2021518337.tif 000138
【０２６４】
１，４−ジオキサン（９ｍＬ）中の１−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシベンゼン（９１０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）および１Ｍ  ＫＨＭＤＳ（１８ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（９５０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，５Ｒ）−４−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートを提供した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，５Ｒ）−４−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（８００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、次いで飽和水性Ｋ２ＣＯ３で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、（２Ｒ，６Ｒ）−１−（３−メトキシ−５−メチルフェニル）−２，６−ジメチルピペラジンを提供した。
【０２６６】
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の（２Ｒ，６Ｒ）−１−（３−メトキシ−５−メチルフェニル）−２，６−ジメチルピペラジン（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、２，３−ジメチル−１−（（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）スルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネート（８２５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製して、（２Ｒ，６Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２，６−ジメチル−４−（（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）スルホニル）ピペラジンを提供した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３８３．５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（２Ｒ，６Ｒ）−１−（３−メトキシ−５−メチルフェニル）−２，６−ジメチルピペラジン（４５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＦ３ＳＯ３Ｍｅ（１９３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をエーテルで洗浄して、１−（（（３Ｒ，５Ｒ）−４−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）スルホニル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネートを提供した。
【０２６８】
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の１−（（（３Ｒ，５Ｒ）−４−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）スルホニル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネート（５００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノ−２−メチルプロピル）−４−（ジメチルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（２４８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝８：１〜２：１）によって精製して、（２Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（（４−（ジメチルアミノ）フェニル）スルホンアミド）−２−メチルプロピル）−４−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−スルホンアミドを提供した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５７２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
ＮＭＰ（４ｍＬ）中の（２Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（（４−（ジメチルアミノ）フェニル）スルホンアミド）−２−メチルプロピル）−４−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−スルホンアミド（４３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（９１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、６０％）を加えた。混合物を８０℃で０．５時間撹拌した。混合物を７０℃に冷却し、（（シクロヘキシルメチル）アザンジイル）ビス（プロパン−３，１−ジイル）ジメタンスルホネート（４３５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１５：１）によって精製して、化合物Ａ２００を提供した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６０（ｄ、２Ｈ）、６．６９（ｄ、２Ｈ）、６．３２（ｄ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．０６（ｑ、２Ｈ）、３．０４（ｓ、８Ｈ）、３．００（ｓ、２Ｈ）、２．８７（ｄ、２Ｈ）、２．７６（ｓ、２Ｈ）、２．３４（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、２．０９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、１．３３（ｓ、１７Ｈ）、１．０４（ｄ、７Ｈ）、０．９３（ｄ、３Ｈ）。
（Ｓ）−３，３’−（１−シクロヘキシルエチルアザンジイル）ジプロパン−１−オール（化合物Ａ２０３、Ａ１９０、Ａ２０７の中間体）
【化８１】
2021518337.tif 000139
【０２７０】
メタノール（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−シクロヘキシルエタンアミン（４．０ｇ、３１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、アクリル酸メチル（８．１ｇ、９４．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５℃で７２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝３０：１）によって精製して、（Ｓ）−ジメチル３，３’−（１−シクロヘキシルエチルアザンジイル）ジプロパノエートを提供した。
【０２７１】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−ジメチル３，３’−（１−シクロヘキシルエチルアザンジイル）ジプロパノエート（４．０ｇ、１３．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＨ４（１．４５ｇ、６６．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を０〜５℃に冷却し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。混合物を１Ｎ水性塩酸でｐＨ＝３に調整し、３０分間撹拌した。得られた混合物をジクロロメタンで洗浄した。水層を飽和水性炭酸ナトリウムでｐＨ＝９−１０に調整し、次いでＤＣＭ（３Ｘ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、（Ｓ）−３，３’−（１−シクロヘキシルエチルアザンジイル）ジプロパン−１−オールを提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．６６（ｓ、１Ｈ）、２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｍ、１Ｈ）、１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｍ、４Ｈ）、１．２２（ｍ、４Ｈ）、０．９１（ｍ、３Ｈ）、０．８１（ｍ、１Ｈ）、０．７２（ｍ、１Ｈ）。
【０２７２】
以下の化合物を同様の方法で合成した：（Ｒ）−３，３’−（１−シクロヘキシルエチルアザンジイル）ジプロパン−１−オール（化合物Ａ１９１の中間体）および（Ｓ）−３，３’−（（１−フェニルエチル）アザンジイル）ビス（プロパン−１−オール）（化合物Ａ２０５の中間体）
６−クロロ−Ｎ−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−（ジメチルアミノ）フェニルスルホンアミド）シクロブチル）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−スルホンアミド（化合物Ｂ２２の中間体）
【化８２】
2021518337.tif 000140
【０２７３】
トルエン（１Ｌ）中のシス−３−オキサビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２，４−ジオン（３２．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）およびキニーネ（７１．４ｇ、２２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ベンジルアルコール（６４．９ｇ、６００ｍｍｏｌ）を−５５℃で０．５時間の期間かけて滴下した。反応混合物を−５５℃で９６時間撹拌した。得られた透明な溶液を濃縮乾固し、残渣をジエチルエーテル（１．２Ｌ）に溶解した。溶液を２Ｎ水性ＨＣｌ（１Ｌ）で洗浄し、有機層を飽和水性重炭酸ナトリウム（５００ｘ５ｍＬ）で抽出し、得られた組み合わせた水相をジエチルエーテル（５００ｍＬ）で洗浄して、微量のベンジルアルコールを除去した。水相を８Ｎ水性ＨＣｌで酸性化し、次いでＤＣＭ（１．０Ｌ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、（１Ｓ，２Ｒ）−２（ベンジルオキシカルボニル）シクロブタンカルボン酸を提供した。
【０２７４】
ジクロロエタン（４００ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）シクロブタンカルボン酸（４０．１ｇ、１７１．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２６．０ｇ、２５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＰＰＡ（５１．８ｇ、１８８．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで水で洗浄し、無水ＮａＳＯ４で乾燥させた。有機溶液に、ＢｎＯＨ（１８．５ｇ、１７１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３４．６ｇ、３４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩還流し、次いでＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈した。混合物を１Ｎ水性ＨＣｌ（１Ｌ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｒ，２Ｓ）−ベンジル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロブタンカルボキシレートを提供した。
【０２７５】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ）−ベンジル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロブタンカルボキシレート（２０ｇ、５９ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｎ水性ＮａＯＨ（５０ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、次いでエーテル（５０ｍＬ×２）で洗浄した。水層を３Ｎ水性ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロブタンカルボン酸を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３４（ｍ、５Ｈ）、５．１２（ｍ、２Ｈ）、４．６２（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｍ、２Ｈ）。
【０２７６】
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロブタンカルボン酸（４．０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．４ｇ、３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＩ（２．９６ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を水（１５０ｍＬ）に注ぎ、次いでエーテル（２００ｍＬ）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｒ，２Ｓ）−メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロブタンカルボキシレートを提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３４（ｍ、５Ｈ）、５．６９（ｍ、１Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、４．６２（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｍ、２Ｈ）。
【０２７７】
ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ）−メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロブタンカルボキシレート（８．９ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＭｅ（９．１ｇ、１６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４５℃で４時間加熱し、次いで０℃に冷却し、ＨＯＡｃ（１０．２ｇ、１６９ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を次いで水（５００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。抽出物を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｓ，２Ｓ）−メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロブタンカルボキシレートを提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３４（ｍ、５Ｈ）、５．０８（ｍ、３Ｈ）、４．３８（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｍ、２Ｈ）。
【０２７８】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロブタンカルボキシレート（１．３ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＨ４（０．３８ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで水（１５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、ベンジル（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロブチルカルバメートを提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３４（ｍ、５Ｈ）、５．０８（ｍ、３Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、１Ｈ）。
【０２７９】
トルエン（１０ｍＬ）中のベンジル（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロブチルカルバメート（１．１ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、およびイソインドリン−１，３−ジオン（１．０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（１．２ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を３時間撹拌した。沈殿物を濾別し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、ベンジル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）シクロブチルカルバメートを提供した。
【０２８０】
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中のベンジル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）シクロブチルカルバメート（２．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（０．６４ｇ）を加えた。反応混合物を３時間還流した。混合物を冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を１Ｎ水性ＨＣｌ（３０ｍＬ）に溶解し、次いでエーテル（２０ｍＬ）で洗浄した。水層をｐＨ＝１０に調整した。得られた混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、ベンジル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）シクロブチルカルバメートを提供した。
【０２８１】
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中のベンジル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）シクロブチルカルバメート（０．８ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（（６−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）スルホニル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネート（２．４ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ベンジル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−スルホンアミド）メチル）シクロブチルカルバメートを提供した。
【０２８２】
ＨＯＡｃ（１０ｍＬ）中の４０％ＨＢｒ溶液に、ベンジル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−スルホンアミド）メチル）シクロブチルカルバメート（１．２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）に注ぎ、エーテルで洗浄した。水層を８Ｎ水性ＮａＯＨでｐＨ＝１０に調整した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、Ｎ−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロブチル）メチル）−６−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−スルホンアミドを提供した。
【０２８３】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロブチル）メチル）−６−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−スルホンアミド（０．６６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（３５０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（ジメチルアミノ）ベンゼンスルホニルクロリド（４２６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、６−クロロ−Ｎ−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−（ジメチルアミノ）フェニルスルホンアミド）シクロブチル）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−スルホンアミドを提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．７５（ｍ、２Ｈ）、５．２８（ｍ、１Ｈ）、５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｓ、６Ｈ）、２．９２（ｍ、３Ｈ）、２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｍ、１Ｈ）。
（Ｓ）−３−（（シクロヘキシルメチル）（（Ｒ）−２−メチル−３−（メチルスルホニルオキシ）プロピル）アミノ）−２−メチルプロピルメタンスルホネート（化合物Ａ１７８の中間体）
【化８３】
2021518337.tif 000141
【０２８４】
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル３−ヒドロキシ−２−メチルプロパノエート（４．０ｇ、２５．４２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．３ｇ、５０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（５．６ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ）を０〜５℃でゆっくりと加えた。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を次いでＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、（Ｓ）−メチル２−メチル−３−（メチルスルホニルオキシ）プロパノエートを提供した。
【０２８５】
アセトニトリル（２００ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル２−アミノプロパノエート塩酸塩（１．６０ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−メチル２−メチル−３−（メチルスルホニルオキシ）プロパノエート（４．２ｇ、２１．４３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．２０ｇ、３０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間還流し、次いで濾過し、濾液を濃縮して、（２Ｒ，２’Ｓ）−ジメチル２，２’−アザンジイルビス（メチレン）ジプロパノエートを提供した。
【０２８６】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，２’Ｓ）−ジメチル２，２’−アザンジイルビス（メチレン）ジプロパノエート（６５０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロヘキサンカルバルデヒド（３３６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９５４ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を水でクエンチし、ｐＨ＝１０に調整した。得られた混合物をＤＣＭで抽出した。抽出物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｒ，２’Ｓ）−ジメチル２，２’−（シクロヘキシルメチルアザンジイル）ビス（メチレン）ジプロパノエートを提供した。
【０２８７】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，２’Ｓ）−ジメチル２，２’−（シクロヘキシルメチルアザンジイル）ビス（メチレン）ジプロパノエート（３５０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＨ４（４８６ｍｇ、１２．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、水でクエンチした。得られた混合物を１Ｎ水性塩酸でｐＨ＝５に調整し、０．５時間撹拌し、次いでｐＨ＝１０に調整し、酢酸エチルで３回抽出した。組み合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、（２Ｒ，２’Ｓ）−２，２’−（シクロヘキシルメチルアザンジイル）ビス（メチレン）ジプロパン−１−オールを提供した。
【０２８８】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（２Ｒ，２’Ｓ）−２，２’−（シクロヘキシルメチルアザンジイル）ビス（メチレン）ジプロパン−１−オール（１５３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（１３５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、次いで水（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、（Ｓ）−３−（（シクロヘキシルメチル）（（Ｒ）−２−メチル−３−（メチルスルホニルオキシ）プロピル）アミノ）−２−メチルプロピルメタンスルホネートを提供した。ＭＳ（ＥＩ）Ｃ１７Ｈ３５ＮＯ６Ｓ２、実測値４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
以下の化合物を同様の方法で合成した：（２Ｓ，２’Ｓ）−（（シクロヘキシルメチル）アザンジイル）ビス（２−メチルプロパン−３，１−ジイル）ジメタンスルホネート（化合物Ａ１６０の中間体）
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）フェニルスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−スルホンアミド（化合物Ａ１４８の中間体）
【化８４】
2021518337.tif 000142
【０２９０】
無水アンモニアで飽和したエタノール（２５０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−シアノプロパン−２−イルカルバメート（１３．０ｇ、７１ｍｍｏｌ）の溶液を、５５ｐｓｉのＨ２下で一晩ラネーＮｉ（２４ｇ）で処理した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノブタン−２−イルカルバメートを提供した。
【０２９１】
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノブタン−２−イルカルバメート（２．５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の４−（ジメチルアミノ）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（２．９３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の溶液を０〜５℃でゆっくりと加えた。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ジメチルアミノ）フェニルスルホンアミド）ブタン−２−イルカルバメートを提供した。
【０２９２】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ジメチルアミノ）フェニルスルホンアミド）ブタン−２−イルカルバメート（１．２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（７ｍＬ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、溶媒を除去した。残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノブチル）−４−（ジメチルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（０．８８ｇ、定量的）を提供した。
【０２９３】
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノブチル）−４−（ジメチルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（０．８８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１．９８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）フェニルスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−スルホンアミドを提供した。
【０２９４】
以下の化合物を同様の方法で合成した：（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（４−（（４−（ジメチルアミノ）フェニル）スルホンアミド）ブタン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−スルホンアミド（化合物Ａ１４７の中間体）、（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（３−（（４−（ジメチルアミノ）フェニル）スルホンアミド）ブチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−スルホンアミド（化合物Ａ１５０の中間体）、および（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（３−（（４−（ジメチルアミノ）フェニル）スルホンアミド）ブチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−スルホンアミド（化合物Ａ１４９の中間体）
（Ｒ）−１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−メチルピペラジン（化合物Ａ１７７の中間体）
【化８５】
2021518337.tif 000143
【０２９５】
トルエン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（５．３７ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシベンゼン（５．００ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．６９ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）、続いてＢｒｅｔｔＰｈｏｓパラダサイクルＧ３（６６．４ｍｇ、０．０７３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下で密封し、１００℃で撹拌し、１時間後、混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（０−４０％、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、生成物を提供した。Ｃ１７Ｈ２５ＦＮ２Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）、実測値３２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．５１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（１．６ｍＬ、ジオキサン中４Ｎ）を加え、混合物を周囲温度で１６時間静置し、次いで水（５ｍＬ）および酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈した。有機層を除去し、水（１Ｘ５ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた水層を酢酸エチル（１Ｘ５ｍＬ）で洗浄し、ＮａＯＨ（５Ｎ〜約１２ｐＨ）で塩基性化し、ＤＣＭ（３Ｘ５ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｒ）−１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−メチルピペラジンを提供し、これをさらなる精製なしに前進させた。Ｃ１２Ｈ１７ＦＮ２ＯのＭＳ（ＥＩ）、実測値２２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
以下の化合物を同様の方法で合成した：
１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン（Ａ１３７の中間体）
１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（中間体Ａ１５４）
２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（Ａ１１８の中間体）
１−（２，６−ジメチルフェニル）ピペラジン（Ａ１１９の中間体）
２−（４−フルオロ−２−メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン（Ａ１６１の中間体）
（Ｓ）−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−メチルピペラジン（Ａ１６２の中間体）
（Ｒ）−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−メチルピペラジン（Ａ１６３の中間体）
１−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン（Ａ１７３の中間体）
１−（３，４−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン（Ａ１７４の中間体）
１−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン（Ａ１７５の中間体）
１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン（Ａ１７６の中間体）
１−（２−クロロフェニル）ピペラジン（Ａ１９８の中間体）
１−（４−メトキシフェニル）ピペラジン（Ａ１９９の中間体）
１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン（Ａ２０１の中間体）
１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペラジン（Ａ２０２の中間体）
１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペラジン（Ａ２０６の中間体）
（Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−メチルピペラジン（Ａ１９４の中間体）
（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−メチルピペラジン（Ａ１９５の中間体）
（２Ｓ，６Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２，６−ジメチルピペラジン（Ａ１９７の中間体）
（２Ｒ，６Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２，６−ジメチルピペラジン（Ａ２００の中間体）
【０２９８】
アッセイ
Ｄｏｘ誘導性ＰＤ１−ｓｓ−Ｇｌｕｃアッセイ
Ｆｌｐ−Ｉｎ  ２９３  Ｔ−ＲＥｘ（商標）細胞に、ＰＤ１シグナル配列および１０個のアミノ酸をコードするｃＤＮＡの３’末端に融合したガウシアルシフェラーゼをコードするｃＤＮＡを挿入したｐｃＤＮＡ（商標）５／ＦＲＴ／ＴＯプラスミドをトランスフェクトした（Ｎ−ＭＱＩＰＱＡＰＷＰＶＶＷＡＶＬＱＬＧＷＲＰＧＷＦＬＤＳＰＤＲ−Ｃ）（配列番号１）。トランスフェクト細胞を、選択可能なマーカー、ハイグロマイシンおよびブラストサイジンに対する耐性について選択して、Ｔ−ＲＥｘ（商標）システム下で発現が調節されたＰＤ１−ｓｓ＋１０ａａ／ガウシアルシフェラーゼｃＤＮＡ挿入物を含有した安定な細胞株を作製した。アッセイの前日に、細胞をトリプシン処理し、３８４ウェル組織培養プレートに播種した。翌日、ＤＭＳＯ／ドキシサイクリンを含有する培地中の化合物希釈液をウェルに加え、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。２４時間後、セレンテラジン基質を各ウェルに添加し、ルシフェラーゼシグナルを、有効性決定のためにＴｅｃａｎ  Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  Ｍ１０００  Ｐｒｏを使用して定量化した。
【０２９９】
本明細書で提供される選択された化合物の結果を以下の表１に示す。１つ以上の立体異性体を含むが、立体化学を示すことなく例示される化学構造について、アッセイデータは、立体異性体の混合物を指す。
【０３００】
Ｄｏｘ誘導性ＰＤ１−ＦＬ−Ｇｌｕｃアッセイ
Ｆｌｐ−Ｉｎ  ２９３  Ｔ−ＲＥｘ（商標）細胞に、全長ＰＤ１（アミノ酸１〜２８８）をコードするｃＤＮＡの３’末端に融合したホタルルシフェラーゼをコードするｃＤＮＡを挿入したｐｃＤＮＡ（商標）５／ＦＲＴ／ＴＯプラスミドをトランスフェクトした。トランスフェクト細胞を、選択可能なマーカー、ハイグロマイシンおよびブラストサイジンに対する耐性について選択して、Ｔ−ＲＥｘ（商標）システム下で発現が調節されたＰＤ１−ＦＬ／ホタルルシフェラーゼｃＤＮＡ挿入物を含有した安定な細胞株を作製した。アッセイの前日に、細胞をトリプシン処理し、３８４ウェル組織培養プレートに播種した。翌日、ＤＭＳＯ／ドキシサイクリンを含有する培地中の化合物希釈液をウェルに加え、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。２４時間後、セレンテラジン基質を各ウェルに添加し、ルシフェラーゼシグナルを、有効性決定のためにＴｅｃａｎ  Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  Ｍ１０００  Ｐｒｏを使用して定量化した。
【０３０１】
本明細書で提供される選択された化合物の結果を以下の表１に示す。１つ以上の立体異性体を含むが、立体化学を示すことなく例示される化学構造について、アッセイデータは、立体異性体の混合物を指す。
【０３０２】
Ｄｏｘ誘導性ＴＮＦα−ＦＬ−Ｇｌｕｃアッセイ
Ｆｌｐ−Ｉｎ  ２９３  Ｔ−ＲＥｘ（商標）細胞に、全長ＴＮＦα（アミノ酸１〜２３３）をコードするｃＤＮＡの３’末端に融合したガウシアルシフェラーゼをコードするｃＤＮＡを挿入したｐｃＤＮＡ（商標）５／ＦＲＴ／ＴＯプラスミドをトランスフェクトした。トランスフェクト細胞を、選択可能なマーカー、ハイグロマイシンおよびブラストサイジンに対する耐性について選択して、Ｔ−ＲＥｘ（商標）システム下で発現が調節されたＴＮＦα−ＦＬ／ガウシアルシフェラーゼｃＤＮＡ挿入物を含有した安定な細胞株を作製した。アッセイの前日に、細胞をトリプシン処理し、３８４ウェル組織培養プレートに播種した。翌日、ＤＭＳＯ／ドキシサイクリンを含有する培地中の化合物希釈液をウェルに加え、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。２４時間後、セレンテラジン基質を各ウェルに添加し、ルシフェラーゼシグナルを、有効性決定のためにＴｅｃａｎ  Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  Ｍ１０００  Ｐｒｏを使用して定量化した。
【０３０３】
本明細書で提供される選択された化合物の結果を以下の表１に示す。１つ以上の立体異性体を含むが、立体化学を示すことなく例示される化学構造について、アッセイデータは、立体異性体の混合物を指す。
【０３０４】
Ｄｏｘ誘導性ＩＬ２−ＦＬ−Ｇｌｕｃアッセイ
Ｆｌｐ−Ｉｎ  ２９３  Ｔ−ＲＥｘ（商標）細胞に、全長ＩＬ−２（アミノ酸１〜１５３）をコードするｃＤＮＡの３’末端に融合したガウシアルシフェラーゼをコードするｃＤＮＡを挿入したｐｃＤＮＡ（商標）５／ＦＲＴ／ＴＯプラスミドをトランスフェクトした。トランスフェクト細胞を、選択可能なマーカー、ハイグロマイシンおよびブラストサイジンに対する耐性について選択して、Ｔ−ＲＥｘ（商標）システム下で発現が調節されたＩＬ−２−ＦＬ／ガウシアルシフェラーゼｃＤＮＡ挿入物を含有した安定な細胞株を作製した。アッセイの前日に、細胞をトリプシン処理し、３８４ウェル組織培養プレートに播種した。翌日、ＤＭＳＯ／ドキシサイクリンを含有する培地中の化合物希釈液をウェルに加え、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。２４時間後、セレンテラジン基質を各ウェルに添加し、ルシフェラーゼシグナルを、有効性決定のためにＴｅｃａｎ  Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  Ｍ１０００  Ｐｒｏを使用して定量化した。
【０３０５】
本明細書で提供される選択された化合物の結果を以下の表１に示す。１つ以上の立体異性体を含むが、立体化学を示すことなく例示される化学構造について、アッセイデータは、立体異性体の混合物を指す。
【０３０６】
Ｄｏｘ誘導性ＨＥＲ３−ｓｓ−Ｇｌｕｃアッセイ
Ｆｌｐ−Ｉｎ  ２９３  Ｔ−ＲＥｘ（商標）細胞に、ＨＥＲ３シグナル配列および４個のアミノ酸をコードするｃＤＮＡの３’末端に融合したガウシアルシフェラーゼをコードするｃＤＮＡを挿入したｐｃＤＮＡ（商標）５／ＦＲＴ／ＴＯプラスミドをトランスフェクトした（Ｎ−ＭＲＡＮＤＡＬＱＶＬＧＬＬＦＳＬＡＲＧＳＥＶＧ−Ｃ）（配列番号２）。トランスフェクト細胞を、選択可能なマーカー、ハイグロマイシンおよびブラストサイジンに対する耐性について選択して、Ｔ−ＲＥｘ（商標）システム下で発現が調節されたＨＥＲ３−ｓｓ＋４ａａ／ガウシアルシフェラーゼｃＤＮＡ挿入物を含有した安定な細胞株を作製した。アッセイの前日に、細胞をトリプシン処理し、３８４ウェル組織培養プレートに播種した。翌日、ＤＭＳＯ／ドキシサイクリンを含有する培地中の化合物希釈液をウェルに加え、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。２４時間後、セレンテラジン基質を各ウェルに添加し、ルシフェラーゼシグナルを、有効性決定のためにＴｅｃａｎ  Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  Ｍ１０００  Ｐｒｏを使用して定量化した。
【０３０７】
本明細書で提供される選択された化合物の結果を以下の表に示す。１つ以上の立体異性体を含むが、立体化学を示すことなく例示される化学構造について、アッセイデータは、立体異性体の混合物を指す。
【表２０】
2021518337.tif 000144
【０３０８】
Ｈ９２９細胞生存性アッセイ
ヒト多発性骨髄腫細胞株ＮＣＩ−Ｈ９２９を、６％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミン、および１ｘペニシリン／ストレプトマイシンで補足されたＡｄｖａｎｃｅｄ  ＲＰＭＩ  １６４０培地（Ｇｉｂｃｏ（登録商標））において培養した。アッセイの日に、細胞を、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミン、および１ｘペニシリン／ストレプトマイシンで補足されたＲＰＭＩ  １６４０培地に再懸濁し、３８４ウェル組織培養プレートに播種し、ＤＭＳＯ／培地中の化合物希釈液で処理した。プレートを３７℃、５％ＣＯ２で４８時間インキュベートした。４８時間後、Ｃｅｌｌｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加し、ルシフェラーゼシグナルを、細胞生存性決定のためにＴｅｃａｎ  Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  Ｍ１０００  Ｐｒｏを使用して定量化した。
【０３０９】
本明細書で提供される選択された化合物の結果を以下の表１に示す。１つ以上の立体異性体を含むが、立体化学を示すことなく例示される化学構造について、アッセイデータは、立体異性体の混合物を指す。
【０３１０】
Ｕ２６６細胞生存性アッセイ
ヒト多発性骨髄腫細胞株Ｕ２６６Ｂ１を、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミン、および１ｘペニシリン／ストレプトマイシンで補足されたＲＰＭＩ１６４０培地において培養した。細胞を３８４ウェル組織培養プレートに播種し、ＤＭＳＯ／培地中の化合物希釈液で処理した。プレートを３７℃、５％ＣＯ２で４８時間インキュベートした。４８時間後、Ｃｅｌｌｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加し、ルシフェラーゼシグナルを、細胞生存性決定のためにＴｅｃａｎ  Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  Ｍ１０００  Ｐｒｏを使用して定量化した。
【０３１１】
本明細書で提供される選択された化合物の結果を以下の表１に示す。１つ以上の立体異性体を含むが、立体化学を示すことなく例示される化学構造について、アッセイデータは、立体異性体の混合物を指す。
【０３１２】
インビトロミクロソーム安定性アッセイ
リン酸カリウム（４２３μＬの０．１Ｍ溶液）を８ストリップディープウェルチューブに加え、続いてヒト、マウス、ラット、またはサルミクロソーム（２５μＬの２０ｍｇ／ｍＬ溶液）を加えた。チューブを次いで氷上に置き、試験物品（ＤＭＳＯ中の０．２５ｍＭ溶液２μＬ）を加えた。混合物を３７℃で３〜５分間（１５０ｒｐｍで振盪しながら）プレインキュベートし、次いで５０μＬのＮＡＤＰＨを加えることによって反応を開始した。試料のアリコート（１００μＬ）を０分および３０分で収集し、ＩＳ（化合物９１４）を含有する２００μＬのアセトニトリル混合物を加えて、反応物をクエンチした。４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した後、２０μＬの上清（２０μＬ）および１００μＬのＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１：１）の混合溶液を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析のために注入した。肝ミクロソーム安定性は、次の方程式：［（ＡＵＣａｎａｌｙｔｅＴ＝３０／ＡＵＣＩＳ）／（ＡＵＣａｎａｌｙｔｅＴ＝０／ＡＵＣＩＳ）］＊１００を使用して計算される３０分での化合物の残存％によって評価される。
【０３１３】
本明細書で提供される選択された化合物の結果を以下の表１に示す。１つ以上の立体異性体を含むが、立体化学を示すことなく例示される化学構造について、アッセイデータは、立体異性体の混合物を指す。
【０３１４】
一過性発現Ｄｏｘ誘導性シグナル配列−Ｇｌｕｃアッセイ
Ｆｌｐ−Ｉｎ  ２９３  Ｔ−ＲＥｘ（商標）細胞に、標的シグナル配列および１０個のアミノ酸をコードするｃＤＮＡの３’末端に融合したガウシアルシフェラーゼをコードするｃＤＮＡを挿入した５００ｎｇのｐｃＤＮＡ（商標）５／ＦＲＴ／ＴＯプラスミドをトランスフェクトした。トランスフェクト細胞を一晩インキュベートし、次いで細胞をトリプシン処理し、３８４ウェル組織培養プレートに播種した。翌日、ＤＭＳＯ／ドキシサイクリンを含有する培地中の化合物希釈液をウェルに加え、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。２４時間後、セレンテラジン基質を各ウェルに添加し、ルシフェラーゼシグナルを、有効性決定のためにＴｅｃａｎ  Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  Ｍ１０００  Ｐｒｏを使用して定量化した。
【表２１】
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【０３１５】
ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）サイトカインアッセイ
ヒトＰＢＭＣを、密度勾配遠心分離、続いて赤血球溶解を利用して、３人の正常ドナーの全採血から新たに単離した。各ドナーからのＰＢＭＣを別々にアッセイした。細胞を、５％ウシ胎児血清、２ｍＭのＬ−グルタミン、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、および１Ｘペニシリン／ストレプトマイシンで補足されたＲＰＭＩ  １６４０培地に懸濁した。ＰＢＭＣを、９６ウェル丸底プレートに２００，０００細胞／ウェルで、刺激なしまたはリポ多糖（ＬＰＳ、１μｇ／ｍＬ）もしくはヒトＣＤ３（プレート結合、２μｇ／ｍＬ）およびヒトＣＤ２８（可溶性、２μｇ／ｍＬ）に対する抗体による刺激ありのいずれかで播種した。ＤＭＳＯ／培地中の化合物の段階希釈液を同時に加え、ＰＢＭＣを３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした。２４時間後、プレートを遠心分離し、上清体積の半分を電気化学発光イムノアッセイ（Ｕ−ＰＬＥＸ（登録商標）Ｂｉｏｍａｒｋｅｒ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ、Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）によるサイトカイン分析のために除去した。生存性分析のために、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルにおいて残った材料に加え、発光プレートリーダーを介して定量化した。
【表２２】
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有効性試験：抗ＰＤ−１療法と比較したＢ１６Ｆ１０モデルにおける腫瘍成長および体重に対する化合物Ａ８７の効果。
雌Ｃ５７ＢＬ／６マウス（７−８週齢）に、０日目に０．１ｍｌで５ｘ１０６個のＢ１６Ｆ１０細胞を側腹部に皮下注射した。３日目に、１０％ＥＴＯＨ／１０％Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬで製剤化された化合物Ａ８７を、ＩＶ  ３０ｍｇ／ｋｇ  ＱＷ、ＩＶ  １０ｍｇ／ｋｇ  Ｄ１Ｄ２、またはＩＰ  １５ｍｇ／ｋｇ  ＱＯＤで投与した。抗ＰＤ１抗体治療（ＢｉｏｘｃｅｌｌからのＲＭＰ１−１４、２００μｇ）を、ＱＯＤｘ３用量スケジュールでｉ．ｐ．投与した。腫瘍サイズを、デジタルキャリパー（Ｆｏｗｌｅｒ）で２〜３日毎に１．５〜２．０ｃｍのサイズに達するまでモニターし、体積（長さ×幅×高さ）として表した。黒色腫株であるＢ１６Ｆ１０は、ＡＴＣＣから入手した。Ｃ５７／ＢＬ６マウスは、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから購入した。
【表２３】
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【図１】
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【国際調査報告】
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