(57)【要約】  本発明は、ＭＡＰ４Ｋ１（ＨＰＫ１）の新規阻害剤に関し、該阻害剤は、過剰増殖疾患、免疫系機能障害疾患、炎症性疾患、神経疾患、および心臓血管疾患を含むＭＡＰＫ活性化に関連するシグナル伝達経路の調節不全を特徴とする疾患または障害の治療に有用である。本発明はさらに、該阻害剤を含む医薬組成物および前記疾患および障害の治療方法に関する。該阻害剤は、式（Ｉ）であり、式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｚ、環Ｑ、ｎ、ｘおよびｙの定義は、本出願中で与えられている。  【化１】2021506735.tif 000394【選択図】なし
2021506735.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2021506735.tif 000370
の化合物、立体異性体、ジアステレオ異性体、エナンチオマーまたは薬学的に許容可能なその塩であって、
式中、
Ａは、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｄは、ＣＲ１Ｒ２およびＣＯから選択され；
Ｅは、（ＣＲ３Ｒ４）ｍ、ＮＲ１およびＣＯから選択され；
Ｆは、Ｏ、ＣＨ２、ＣＨＯＨおよびＣＯから選択され；
各Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルおよびＣ１−８アルキルから選択され；
Ｒ７は、水素およびＣ１−８アルキルから選択され；
各Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、ヒドロキシＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシＣ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ３−６シクロアルキルＣ１−８アルキルから選択され；
同じまたは異なっていてもよい、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、アミン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−８アルキル、ヒドロキシＣ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、３〜１５員ヘテロシクリル、Ｃ１−８アルキル３〜１５員ヘテロシクリルおよびＣＲａＲｂＮＲａＲｂからそれぞれ独立に選択され；
同じまたは異なっていてもよい、ＲａおよびＲｂは、水素およびＣ１−８アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｚは、Ｏ、ＮＨおよびＳから選択され；
Ｌは、
【化２】
2021506735.tif 000371
から選択され；ｘおよびｙは結合点であり；
環Ｑは、
【化３】
2021506735.tif 000372
から選択され；各Ｒ８は、ハロゲン、シアノ、シアノＣ１−８アルキル、シアノハロＣ１−８アルキル、シアノＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、ヒドロキシＣ１−８アルキル、ヒドロキシＣ１−８ハロアルキル、および−ＳＯ２Ｒ１から選択され；
各Ｒ９は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、ヒドロキシＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、
【化４】
2021506735.tif 000373
2021506735.tif 000374
2021506735.tif 000375
から選択され；Ｒ１０は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ６−１４アリールから選択され；Ｃ６−１４アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミドまたはＣ１−８アルキルから選択される１個または複数の置換基で任意に置換されてもよく；
’ｍ’は、１または２であり；
’ｎ’は、０、１、または２であり、
’ｐ’は、０または１であり、
’ｑ’は、０または１であり；および
’ｔ’は、１または２である、化合物。
【請求項２】
Ａが、ＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、Ｎである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｄが、ＣＲ１Ｒ２またはＣＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｅが、（ＣＲ３Ｒ４）ｍ、ＮＲ１またはＣＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｆが、Ｏ、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が、水素、クロロまたはシアノである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ７が、水素またはメチルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、水素またはメチルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、水素またはメチルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
’ｍ’が、１または２である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚが、Ｏである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｚが、ＮＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｚが、Ｓである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６が、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチルまたはメトキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
’ｎ’が、０、１または２である、請求項１または１２に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｌが、
【化５】
2021506735.tif 000376
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｌが、
【化６】
2021506735.tif 000377
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｌが、
【化７】
2021506735.tif 000378
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｌが、
【化８】
2021506735.tif 000379
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
環Ｑが、
【化９】
2021506735.tif 000380
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ８が、クロロ、ブロモ、シアノ、シアノメチル、シアノイソプロピル、シアノジフルオロメチル、シアノシクロプロパン、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシルジフルオロメチル、または−ＳＯ２Ｒ１である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１が、水素、メチル、エチルまたはアミンである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシルメチル、メトキシメチル、３〜１５員ヘテロシクリルＣ１−８アルキルまたはＣＲａＲｂＮＲａＲｂである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
ＲａおよびＲｂが、水素またはメチルである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｄが、ＣＨ２、ＣＨ−ＣＨ３、ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、
【化１０】
2021506735.tif 000381
ＣＨ−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２またはＣＯである、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ９が、フルオロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシル、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、
【化１１】
2021506735.tif 000382
2021506735.tif 000383
2021506735.tif 000384
である、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１０が、メチル、トリフルオロメチルまたはＣ６−１４アリールである、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
’ｔ’が、２である、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
’ｐ’が、０または１である、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
’ｑ’が、０または１である、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ａが、ＣＨまたはＮであり；
Ｄが、ＣＨ２、ＣＨ−ＣＨ３、ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、
【化１２】
2021506735.tif 000385
ＣＨ−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯまたはシクロアルキルであり；
Ｅが、ＣＨ２、ＣＨ−ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）２、Ｎ−ＣＨ３またはＣＯであり；
Ｆが、Ｏ、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣＯであり；
Ｒ５が、水素、クロロまたはシアノであり；
Ｒ７が、水素またはメチルであり；
Ｚが、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり；
Ｒ６が、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチルまたはメトキシであり；
Ｌが、
【化１３】
2021506735.tif 000386
であり;
環Ｑが、
【化１４】
2021506735.tif 000387
2021506735.tif 000388
2021506735.tif 000389
2021506735.tif 000390
であり;
’ｍ’が、１または２であり；および
’ｎ’が、０、１、または２である、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
下記から選択される化合物：
３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−フルオロベンズアミド；
４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（モルホリノメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−モルホリノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド；
４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−メチルフェニル）ベンズアミド；
４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド；
４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（４−エチルピペラジン−１−カルボニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（３−ブロモ−４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド；
４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−（４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（（１−エチルピペリジン−４−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（（４−プロピルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（３−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド；
４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（３−（２−シアノプロパン−２−イル）フェニル）−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（３−（１−シアノシクロプロピル）フェニル）−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド；
４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（４−メチルピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（ピペリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（Ｓ）−４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（３−（シアノメチル）フェニル）−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（３−（シアノジフルオロメチル）フェニル）−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（Ｓ）−４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（Ｓ）−４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド；
４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（６−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド；
４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（Ｓ）−４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド・塩酸塩；
４−クロロ−Ｎ−（４−（（４−（２−シアノアセチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド・塩酸塩；
４−クロロ−Ｎ−（３−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（３−アクリルアミド−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド；
４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（Ｓ）−４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（（イソプロピルアミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（Ｓ）−４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（３−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド・塩酸塩；
（Ｒ）−４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（３−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド・塩酸塩；
４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（４−（プロパ−２−イン−１−イル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（７−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（７−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド；
（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（６−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド；
（Ｓ）−４−クロロ−３−（（６−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（７−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド；
（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（７−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド；
４−クロロ−３−（（７，７−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−クロロ−３−（（７，７−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−４−メチル−Ｎ−（３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−４−メチルベンズアミド；
３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−４−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−４−メチル−Ｎ−（３−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（Ｒ）−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（７−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（６−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド；
４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）チオ）−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
３−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
３−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
３−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
３−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（（１−エチルピペリジン−４−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
３−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）オキシ）−４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）オキシ）ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド；
３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メトキシベンズアミド；
３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルベンズアミド；
３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−クロロ−５−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルベンズアミド；
５−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フルオロベンズアミド；
３−クロロ−５−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
１−（４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
Ｎ−（４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（Ｓ）−４−クロロ−３−（（７−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−クロロ−３−（（７−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−クロロ−３−（（６−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（６−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド；
（Ｓ）−４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（２−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（２−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（３−オキソモルホリノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（Ｓ）−４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）オキシ）−４−メチル−Ｎ−（３−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（Ｓ）−３−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
１−（４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
（Ｓ）−４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−メチル−３−（（７−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３−（（７，７−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
１−（４−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
（Ｒ）−４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（Ｓ）−４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−クロロ−３−（（６−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−クロロ−３−（（７−エチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（Ｒ）−３−（（７−エチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（Ｓ）−４−クロロ−３−（（７−エチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（Ｓ）−３−（（７−エチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド；
４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（Ｓ）−４−クロロ−３−（（６−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−クロロ−３−（（６，６−ジメチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
１−（４−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
３−クロロ−４−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３−クロロ−４−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
１−（４−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−３−メチルフェニル）−３−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
３−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）オキシ）−４−メチル−Ｎ−（３−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
１−（４−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−３−メチルフェニル）−３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（３−クロロ−４−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（３−クロロ−４−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
４−クロロ−３−（（８−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−クロロ−３−（（７−イソプロピル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（Ｓ）−４−クロロ−３−（（７−イソプロピル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（４−（１−（４−エチルピペラジン−１−イル）エチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（（Ｒ）−７−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（４’−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（３’−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド；
４−クロロ−３−（（３−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−クロロ−３−（（７−エチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−プロピオンアミド−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−クロロ−３−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−クロロ−３−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
１−（３−クロロ−４−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（４−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）フェニル）尿素；
４−クロロ−Ｎ−（４−（２−シアノプロパン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−クロロ−３−（（７−（モルホリノメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
１−（３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）フェニル）尿素；
（Ｒ）−１−（３−クロロ−４−（（７−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（４−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
４−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
１−（４−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）オキシ）フェニル）−３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（４−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）オキシ）フェニル）−３−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−イソプロピルアゼチジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（７−（ヒドロキシメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド；
３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（ピリジン−４−イルエチニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
１−（４−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−クロロ−３−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
１−（４−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）尿素；
１−（２−クロロ−４−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（４−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）オキシ）フェニル）−３−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）尿素；
（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−（３−アミノ−３−オキソプロパ−１−イン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−４−メチルベンズアミド；
１−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（（２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）オキシ）フェニル）尿素；
１−（４−（（７−シアノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）オキシ）フェニル）−３−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
（Ｅ）−Ｎ−（３−（２−シアノビニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−４−メチルベンズアミド；
１−（４−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（３−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素・塩酸塩；
（Ｒ）−１−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（（７−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）フェニル）尿素；
４−クロロ−Ｎ−（４−（１−（４−エチルピペラジン−１−イル）エチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（（Ｒ）−７−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド（アイソマーＩ）；
４−クロロ−Ｎ−（４−（１−（４−エチルピペラジン−１−イル）エチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（（Ｒ）−７−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド（アイソマーＩＩ）；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）オキシ）フェニル）尿素；
（Ｒ）−１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−３−（３−クロロ−４−（（７−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）フェニル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−３−（４−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）オキシ）フェニル）尿素；
１−（４−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）オキシ）フェニル）−３−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−３−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）オキシ）−４−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（７−（メトキシメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−クロロ−３−（（７−（（ジメチルアミノ）メチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
（Ｒ）−１−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（３−フルオロ−４−（（７−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）フェニル）尿素；
１−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−フルオロ−４−（（２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）オキシ）フェニル）尿素；
Ｎ−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）オキシ）−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）オキシ）−４−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−４−クロロ−３−（（７−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−クロロ−３−（（７−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−（（７−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−シクロプロピル尿素；
４−クロロ−３−（（２−クロロ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
１−（４−（（７，７−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（（２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）オキシ）フェニル）尿素；
Ｎ−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−クロロ−３−（（７，７−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド；
１−（４−（（７，７−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−３−（３−クロロ−４−（（７，７−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）フェニル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（３−クロロ−４−（（７，７−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）フェニル）尿素；
１−（３−クロロ−４−（（７，７−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（４−（（７，７−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−３−メチルフェニル）−３−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（３−クロロ−４−（（７，７−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）フェニル）尿素；
３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−４−メチル−Ｎ−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ベンズアミド；
３−（（７，７−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）オキシ）フェニル）尿素；
３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）フェニル）−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−４−メチルベンズアミド；
３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（３−（２−フルオロ−４−（（２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）オキシ）フェニル）ウレイド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−４−クロロ−３−（（７−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド；
３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（エチルスルホニル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
１−（４−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）オキシ）フェニル）−３−（３−（メチルスルホニル）フェニル）尿素；
Ｎ−（３−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル）フェニル）−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−（シアノエチニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−４−メチルベンズアミド；
１−（４−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）オキシ）フェニル）−３−（３−（エチルスルホニル）フェニル）尿素；
４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３−（３−（４−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）オキシ）フェニルウレイド）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−４−クロロ−３−（（７，７−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−クロロ−３−（（７，７−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）フェニル）尿素；
４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（メチルスルホニル）フェニル）ベンズアミド；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（（２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）オキシ）フェニル）尿素；
３−（（７，７−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（７，７−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）フェニル）尿素；
４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）オキシ）ベンズアミド；
３−（（７，７−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
３−（（７，７−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（メチルスルホニル）フェニル）ベンズアミド；
１−（４−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）オキシ）フェニル）−３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（メチルスルホニル）フェニル）尿素；
１−（４−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）オキシ）フェニル）−３−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（メチルスルホニル）フェニル）尿素；
４−クロロ−３−（（７，７−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（１−（４−エチルピペラジン−１−イル）エチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（アイソマーＩ）；
４−クロロ−３−（（７，７−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（１−（４−エチルピペラジン−１−イル）エチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（アイソマーＩＩ）および薬学的に許容可能なその塩。
【請求項３４】
式
【化１５】
2021506735.tif 000391
の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項３５】
式
【化１６】
2021506735.tif 000392
の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項３６】
式
【化１７】
2021506735.tif 000393
の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項３７】
請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項３８】
前記薬学的に許容可能な賦形剤が、担体または希釈剤である、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
対象のＭＡＰ４Ｋ１（ＨＰＫ１）媒介疾患、障害、症候群、または状態の治療方法であって、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の有効量の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項４０】
前記疾患、障害、症候群または状態が、自己免疫性、神経変性、神経学的、炎症性、過剰増殖性、および心臓血管性疾患である、請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
前記疾患、障害、症候群または状態が、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、および関連記憶喪失、関節炎、アレルギー、喘息、糖尿病、インスリン抵抗性糖尿病、肝臓虚血、再灌流障害、難聴または聴覚消失、神経管先天性欠損、肥満症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肝臓および腎臓に対する酸化的損傷、黒色腫、甲状腺癌、腺癌、乳癌、神経膠芽腫、星細胞腫および上衣腫などの中枢神経系癌、結腸直腸癌、扁平上皮細胞癌、小細胞および非小細胞肺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫および皮膚癌からなる群より選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
前記疾患、障害、症候群または状態が、癌である、請求項３９記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本特許出願は、ＭＡＰ４Ｋ１またはＨＰＫ１（造血前駆細胞キナーゼ１）としても知られるマイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼキナーゼキナーゼ１の新規阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質キナーゼは、広範囲の細胞プロセスの調節において様々な重要な役割を果たすタンパク質の大きなファミリーである。このようなキナーゼには、Ａｋｔ、Ａｘｌ、Ａｕｒｏｒａ  Ａ、Ａｕｒｏｒａ  Ｂ、ＤＹＲＫ２、ＥＰＨＡａ２、ＦＧＦＲ３、ＦＬＴ−３、ＶＥＧＦｒ３、ＩＧＦＬｒ、ＩＫＫ２、ＪＮＫ３、ＶＥＧＦｒ２、ＭＥＫ１、ＭＥＴ、Ｐ７０ｓ６Ｋ、Ｐｌｋ１、ＲＳＫ１、Ｓｒｃ、ＴｒｋＡ、Ｚａｐ７０、ｃＫｉｔ、ｂＲａｆ、ＥＧＦＲ、Ｊａｋ２、ＰＩ３Ｋ、ＮＰＭ−Ａｌｋ、ｃ−Ａｂｌ、ＢＴＫ、ＦＡＫ、ＰＤＧＦＲ、ＴＡＫ１、ＬｉｍＫ、Ｆｌｔ１、ＰＤＫ１、ＥｒｋおよびＲＯＮが挙げられる。種々のプロテインキナーゼの阻害、特に選択的阻害は、多くの疾患および障害の治療における重要な戦略になっている。
【０００３】
ＭＡＰ４Ｋ１は、Ｓｔｅ２０ファミリーのセリン／トレオニンキナーゼである。ＭＡＰ４Ｋ酵素（ＭＡＰキナーゼキナーゼ）は通常、ほとんどの線形キナーゼ活性化経路の最高レベルで関与する。ＭＡＰ４Ｋは、ＭＡＰ３Ｋ（ＭＡＰキナーゼキナーゼ）である特定の基質をリン酸化し、活性化する。ＭＡＰ３Ｋは、次に、ＭＡＰ２Ｋ（ＭＡＰキナーゼキナーゼ）をリン酸化し、活性化する。ＭＡＰ２Ｋは、次に、ＭＡＰＫ（ＭＡＰキナーゼ）をリン酸化し、活性化する。ＭＡＰキナーゼは、経路の最終エフェクターであり、それは、次に、基質をリン酸化して、細胞増殖、細胞分化、遺伝子発現、転写調節、およびアポトーシスなどの重要な細胞プロセスを制御する。ＭＡＰＫの基質は通常、核内転写因子カッパ−Ｂ（ＮＦ−κＢ）などの核タンパク質である。ＭＡＰ２ＫによるＭＡＰＫのそのリン酸化による活性化は、カスケードのこの最終酵素を核内へ移行させる。
【０００４】
ＨＰＫ１としても知られるＭＡＰ４Ｋ１は、主として免疫系のＴ細胞およびＢ細胞中で発現し、これらの細胞は、免疫系の調節に不可欠である。Ｔ細胞およびＢ細胞活性化経路の過剰刺激は、自己免疫疾患をもたらす場合があり、一方、これらの経路の過少刺激は、免疫機能障害、ウイルスに対する感受性および細菌感染症、ならびに癌に対する感受性の増大をもたらす場合がある。ＭＡＰ４Ｋ１は、活性化Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）およびＢ細胞受容体（ＢＣＲ）との相互作用により活性化され、それにより、ＭＡＰ４Ｋ１活性化は、細胞活性化シグナルをＴまたはＢ細胞の表面から核中のエフェクタータンパク質に送る役割をする。ＭＡＰ４Ｋ１は、ＴＧＦ−β受容体、エリスロポエチン受容体およびＦＡＳタンパク質（これは、アポトーシスシグナル伝達に関与する）を介して活性化され得るという証拠もある。ＭＡＰ４Ｋ１活性化は、最終的に、ＮＦ−κ１、ＡＰ−１、ＥＲＫ２、およびＦｏｓシグナル伝達経路に関与するものを含めて、いくつかの特定された核エフェクタータンパク質の活性化をもたらす。
【０００５】
ＭＡＰ４Ｋ１は、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）活性化シグナルの負の調節因子と見なされ、それは、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）に曝露した際のＴ細胞応答の免疫抑制を媒介するエフェクター分子の１つである。研究により、ＭＡＰＫ１活性は、Ｔ細胞受容体シグナル伝達カスケードの強さを抑制し、従って、ＭＡＰ４Ｋ１の標的化遺伝的破壊は、強化されたＴＣＲ活性化シグナルを生じることが示された。
【０００６】
ＭＡＰ４Ｋ１が関与すると思われる１つの特に重要な経路は、ＪＮＫ経路である。ＭＡＰ４Ｋ１は、ＭＡＰ３ＫのＭＥＫＫ１、ＴＡＫ１およびＭＬＫ３を調節する。これらは次に、ＭＡＰ２ＫのＭＫＫ４およびＭＫＫ７を調節する。これらは次に、ＭＡＰＫのＪＮＫを調節する。ＪＮＫは次に、重要な転写因子およびｐ５３、ＳＭＡＤ４、ＮＦＡＴ−２、ＮＦＡＴ−４、ＥＬＫ１、ＡＴＦ２、ＨＳＦ１、ｃ−Ｊｕｎ、およびＪｕｎＤを含む他のタンパク質を調節する。ＪＮＫは、アポトーシス、神経変性、細胞分化および増殖、炎症状態およびサイトカイン産生に結びつけられてきた。
【０００７】
ＪＮＫシグナル伝達経路は、環境ストレスに対する応答により、およびサイトカイン受容体、セルペンチン受容体および受容体チロシンキナーゼを含む、いくつかのクラスの細胞表面受容体の結合により、活性化される。哺乳動物細胞では、ＪＮＫ経路は、癌化および環境ストレスに対する適応応答の媒介などの生物学的プロセスに結びつけられてきた。ＪＮＫはまた、免疫細胞の成熟および分化を含む免疫応答の調節、ならびに免疫系により破壊するように特定された細胞のプログラム細胞死の実行にも関連づけられてきた。いくつかの神経障害の内で、ＪＮＫシグナル伝達は、特に虚血性脳卒中およびパーキンソン病に結びつけられているが、下記でさらに記述するような他の疾患にも結びつけられている。
【０００８】
ＭＡＰＫ  ｐ３８アルファは、ＪＮＫ−ｃ−Ｊｕｎ経路をアンタゴナイズすることにより、細胞増殖を阻害することが示されたことは注目に値する。ｐ３８アルファは、正常細胞および癌細胞の両方の増殖の抑制で活性であるように見え、これは、過剰増殖疾患でのＪＮＫの関与を強く示唆する（例えば、Ｈｕｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，Ｖｏｌ．３９，Ｎｏ．６，Ｊｕｎｅ  ２００７を参照）。ＪＮＫシグナル伝達はまた、海馬ニューロンの興奮毒性、肝臓虚血、再灌流、神経変性疾患、難聴、聴覚消失、神経管先天性欠損、癌、慢性炎症性疾患、肥満症、糖尿病、特に、インスリン抵抗性糖尿病、などの疾患にも結びつけられてきており、また、高度の特異性を有し、毒性のない選択的ＪＮＫ阻害剤が、種々の疾患の治療のために必要であることが提唱されてきた。
【０００９】
ＭＡＰ４Ｋ１は、ＪＮＫの上流の制御因子であるので、ＭＡＰ４Ｋ１の効果的な阻害剤は、ＪＮＫ阻害剤に対して示唆または結びつけられてきた同じ疾患の治療に有用で、特に、このような疾患または機能障害がＴ細胞およびＢ細胞などの造血細胞中で顕在化する場合には有用であり得る。
【００１０】
ＭＡＰ４Ｋ１（ＨＰＫ１）アレルの標的化破壊は、ＴＣＲ結合に応答して、高められたＴｈ１サイトカイン産生をＴ細胞に付与することが示された。Ｂｕｒａｋｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５４（１）：２６２−２６５（２０１２）。ＨＰＫ１−／−Ｔ細胞は、ハプロタイプ一致野性型対応物よりも急速に増殖し、また、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）−媒介抑制に対し抵抗性であることが明らかになった。最も際だった事例は、ＨＰＫ１−／−Ｔ細胞の養子移入を受けたマウスが肺腫瘍増殖に対し抵抗性になったことである。また、樹状細胞（ＤＣ）からのＨＰＫ１の喪失は、それらに優れた抗原提示能力を付与し、癌ワクチンとして使用した場合、ＨＰＫ１−／−ＤＣに対し、より強力な抗腫瘍免疫応答を誘発させる。これは、小分子阻害剤を用いたＭＡＰ４Ｋ１キナーゼ活性の遮断が、両方の細胞型の優れた抗腫瘍作用を活性化し、抗腫瘍潜在力の相乗的増幅をもたらすのであろうと考えられた。ＭＡＰ４Ｋ１がいずれの主要な器官中でも発現されていないことを考慮すると、ＭＡＰ４Ｋ１の選択的阻害剤が何らかの深刻な副作用が生じる可能性は少ないと思われる。
【００１１】
ＭＡＰ４Ｋ１とＰＧＥ２との間の関連性は、ＰＧＥ２が、肺、結腸および乳癌細胞を含む癌細胞により放出される最も多いエイコサノイド生成物であるために、特に注目に値する。腫瘍産生ＰＧＥ２は、腫瘍媒介免疫抑制に大きく寄与することが知られている。
【００１２】
Ｚｈａｎｇら、Ｊ．Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ，３７：１８０−１８９（２０１１）は、ＨＰＫ１座位に結合したＪＭＪＤ３ヒストン脱メチル化酵素の選択的喪失に起因して、ループス患者のＣＤ４  Ｔ細胞中のＨＰＫ１発現の減少について記載した。このことは、ＨＰＫ１が、末梢性免疫寛容の維持に関与する重要な分子の１つであることを示唆している。末梢性免疫寛容は、効果的抗腫瘍免疫の発生に対する大きな障害の１つである。
【００１３】
ＭＡＰ４Ｋ１のいくつかの小分子阻害剤が報告されているが、それらは、ＭＡＰ４Ｋ１を選択的に、または優先的にも阻害しない。このような阻害剤には、スタウロスポリン、ボスチニブ、スニチニブ、レスタウルチニブ、クリゾチニブ、フォレチニブ、ドビチニブおよびＫＷ−２４４９が挙げられる。例えば、スタウロスポリンは、セリン／トレオニンおよびチロシンキナーゼファミリーの両方にわたる広範囲のプロテインキナーゼを広く阻害する。ボスチニブは、主に、チロシンキナーゼＢＣＲ−Ａｂｌの阻害剤であり、Ｓｒｃファミリーチロシンキナーゼに対する追加の活性を有する。スニチニブは、チロシンキナーゼの広範な阻害剤である。レスタウルチニブは、主に、ＦＬＴ、ＪＡＫおよびＴＲＫファミリーチロシンキナーゼの阻害剤である。クリゾチニブは、主に、ｃ−ｍｅｔおよびＡＬＫチロシンキナーゼの阻害剤である。フォレチニブは、ｃ−ｍｅｔおよびＶＥＧＦＲチロシンキナーゼの阻害剤として試験中であった。ドビチニブは、主に、ＦＧＦＲ受容体チロシンキナーゼの阻害剤である。ＫＷ−２４４９は、主に、ＦＬＴ３チロシンキナーゼの実験的阻害剤である。
【００１４】
スニチニブは、ＭＡＰ４Ｋ１をナノモル濃度で阻害するが、しかし、これは、広域性の受容体チロシンキナーゼ阻害剤である。スニチニブによりＴ細胞の処理は、ＨＰＫ１−／−Ｔ細胞で観察されるのと類似の増大したサイトカイン産物を生じ、Ｔ細胞中で、選択的ＭＡＰ４Ｋ１阻害剤が同じ高められた免疫応答表現型を生成し得ることを示唆する。
【００１５】
現時点で、破壊されたプロテインキナーゼシグナル伝達に関連する疾患および障害を治療する効果的な方法に対する大きく満たされていない要求が存在する。自己免疫疾患、炎症性疾患、神経および神経変性疾患、癌、心臓血管疾患、アレルギーおよび喘息は全て、機能障害性プロテインキナーゼシグナル伝達により影響を受け得る疾患および障害である。これらの疾患および障害に対する治療のための改善された治療化合物、組成物および方法が緊急に必要とされている。ＭＡＰ４Ｋ１阻害は、癌免疫療法にとって特に魅力的な標的である。
【００１６】
この分野で現在直面している大きな課題は、ＭＡＰ４Ｋ１特異的阻害剤のないことである。本開示は、ＭＡＰ４Ｋ１の新規の高度に効果的な小分子阻害剤を提供する。
【発明の概要】
【００１７】
一態様では、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2021506735.tif 000003
の化合物、立体異性体、ジアステレオ異性体、エナンチオマーまたは薬学的に許容可能なその塩に関し、
式中、
Ａは、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｄは、ＣＲ１Ｒ２およびＣＯから選択され；
Ｅは、（ＣＲ３Ｒ４）ｍ、ＮＲ１およびＣＯから選択され；
Ｆは、Ｏ、ＣＨ２、ＣＨＯＨおよびＣＯから選択され；
各Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルおよびＣ１−８アルキルから選択され；
Ｒ７は、水素およびＣ１−８アルキルから選択され；
各Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、ヒドロキシＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシＣ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ３−６シクロアルキルＣ１−８アルキルから選択され；
同じまたは異なっていてもよい、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、アミン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−８アルキル、ヒドロキシＣ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、３〜１５員ヘテロシクリル、Ｃ１−８アルキル３〜１５員ヘテロシクリルおよびＣＲａＲｂＮＲａＲｂからそれぞれ独立に選択され；
同じまたは異なっていてもよい、ＲａおよびＲｂは、水素およびＣ１−８アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｚは、Ｏ、ＮＨおよびＳから選択され；
Ｌは、
【化２】
2021506735.tif 000004
から選択され；ｘおよびｙは結合点であり；
環Ｑは、
【化３】
2021506735.tif 000005
から選択され；各Ｒ８は、ハロゲン、シアノ、シアノＣ１−８アルキル、シアノハロＣ１−８アルキル、シアノＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、ヒドロキシＣ１−８アルキル、ヒドロキシＣ１−８ハロアルキル、および−ＳＯ２Ｒ１から選択され；
各Ｒ９は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、ヒドロキシＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、
【化４】
2021506735.tif 000006
2021506735.tif 000007
2021506735.tif 000008
から選択され；Ｒ１０は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ６−１４アリールから選択され；Ｃ６−１４アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミドまたはＣ１−８アルキルから選択される１個または複数の置換基で任意に置換されてもよく；
‘ｍ’は１または２であり；
‘ｎ’は０、１、または２であり、
‘ｐ’は０または１であり、
‘ｑ’は０または１であり；および
‘ｔ’は１または２である。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物は、１つまたは複数の実施形態を含み得る。以下の実施形態は、本発明の例示であり、特許請求の範囲をその特定の例示された実施形態に限定することを意図するものではないことを理解されたい。また、本明細書で定義の実施形態が、独立に使用されてもよく、または任意の定義、任意の他の本明細書で定義の実施形態と併せて使用されてもよいことも理解されたい。従って、本発明は、種々の独立に記載された実施形態の全ての可能な組み合わせおよび並べ替えを意図している。例えば、本発明は、上記で定義の式（Ｉ）の化合物を提供し、ＡはＮであり（下記で定義の実施形態により）；ＦはＯであり（下記で定義の別の実施形態により）；Ｒ７は水素である（下記で定義の別の実施形態により）。
【００１９】
一実施形態では、ＡがＣＨである式（Ｉ）の化合物が具体的に提供される。
【００２０】
別の実施形態では、ＡがＮである式（Ｉ）の化合物が具体的に提供される。
【００２１】
さらに別の実施形態では、ＤがＣＲ１Ｒ２またはＣＯである式（Ｉ）の化合物が具体的に提供される。
【００２２】
さらに別の実施形態では、Ｒ１が水素またはＣ１−８アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ２が水素、Ｃ１−８アルキル（例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル）、ヒドロキシＣ１−８アルキル（例えば、ヒドロキシルメチル）、Ｃ１−８アルコキシＣ１−８アルキル（例えば、メトキシメチル）、３〜１５員ヘテロシクリルＣ１−８アルキル（例えば、
【化５】
2021506735.tif 000009
）またはＣＲａＲｂＮＲａＲｂである式（Ｉ）の化合物が具体的に提供される。この実施形態では、ＲａおよびＲｂは、独立に水素またはメチルである。別の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、水素である。さらに別の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、メチルである。
【００２３】
さらに別の実施形態では、ＤがＣＨ２、ＣＨ−ＣＨ３、ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、
【化６】
2021506735.tif 000010
ＣＨ−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２またはＣＯである式（Ｉ）の化合物が具体的に提供される。
【００２４】
さらに別の実施形態では、Ｅが（ＣＲ３Ｒ４）ｍ、ＮＲ１またはＣＯである式（Ｉ）の化合物が具体的に提供される。
【００２５】
さらに別の実施形態では、Ｒ３が水素またはＣ１−８アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ４が水素、Ｃ１−８アルキル（例えば、メチル）および‘ｍ’が１または２である式（Ｉ）の化合物が具体的に提供される。
【００２６】
さらに別の実施形態では、ＥがＣＨ２、ＣＨ−ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）２、Ｎ−ＣＨ３またはＣＯである式（Ｉ）の化合物が具体的に提供される。
【００２７】
さらに別の実施形態では、ＦがＯ、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣＯである式（Ｉ）の化合物が具体的に提供される。
【００２８】
さらに別の実施形態では、Ｒ５が水素、ハロゲン（例えば、クロロ）またはシアノである式（Ｉ）の化合物が具体的に提供される。
【００２９】
さらに別の実施形態では、Ｒ５が水素、クロロまたはシアノである式（Ｉ）の化合物が具体的に提供される。
【００３０】
さらに別の実施形態では、Ｒ７が水素またはＣ１−８アルキル（例えば、メチル）である式（Ｉ）の化合物が具体的に提供される。
【００３１】
さらに別の実施形態では、Ｒ７が水素またはメチルである式（Ｉ）の化合物が具体的に提供される。
【００３２】
さらに別の実施形態では、ＺがＯである式（Ｉ）の化合物が具体的に提供される。
【００３３】
さらに別の実施形態では、ＺがＮＨである式（Ｉ）の化合物が具体的に提供される。
【００３４】
さらに別の実施形態では、ＺがＳである式（Ｉ）の化合物が具体的に提供される。
【００３５】
さらに別の実施形態では、Ｒ６がハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、Ｃ１−８アルキル（例えば、メチル）、ハロＣ１−８アルキル（例えば、トリフルオロメチル）またはＣ１−８アルコキシ（例えば、メトキシ）である式（Ｉ）の化合物が具体的に提供される。
【００３６】
さらに別の実施形態では、Ｒ６がクロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチルまたはメトキシである式（Ｉ）の化合物が具体的に提供される。
【００３７】
さらに別の実施形態では、‘ｎ’が０、１または２である式（Ｉ）の化合物が具体的に提供される。
【００３８】
さらに別の実施形態では、Ｌが
【化７】
2021506735.tif 000011
であり、ｘおよびｙが結合点である式（Ｉ）の化合物が具体的に提供される。
【００３９】
さらに別の実施形態では、Ｌが
【化８】
2021506735.tif 000012
であり、ｘおよびｙが結合点である式（Ｉ）の化合物が具体的に提供される。
【００４０】
さらに別の実施形態では、Ｌが
【化９】
2021506735.tif 000013
であり、ｘおよびｙが結合点である式（Ｉ）の化合物が具体的に提供される。
【００４１】
さらに別の実施形態では、Ｌが
【化１０】
2021506735.tif 000014
であり、ｘおよびｙが結合点である式（Ｉ）の化合物が具体的に提供される。
【００４２】
さらに別の実施形態では、環Ｑが
【化１１】
2021506735.tif 000015
である式（Ｉ）の化合物が具体的に提供される。
【００４３】
さらに別の実施形態では、環Ｑが
【化１２】
2021506735.tif 000016
である式（Ｉ）の化合物が具体的に提供される。
【００４４】
さらに別の実施形態では、環Ｑが
【化１３】
2021506735.tif 000017
である式（Ｉ）の化合物が具体的に提供される。
【００４５】
さらに別の実施形態では、Ｒ８がハロゲン（例えば、クロロまたはブロモ）、シアノ、シアノＣ１−８アルキル（例えば、シアノメチルまたはシアノイソプロピル）、シアノハロＣ１−８アルキル（例えば、シアノジフルオロメチル）、シアノＣ３−６シクロアルキル（例えば、シアノシクロプロパン）、Ｃ１−８アルキル（例えば、メチル）、ハロＣ１−８アルキル（例えば、トリフルオロメチルまたはジフルオロメチル）、ヒドロキシＣ１−８ハロアルキル（例えば、ヒドロキシルジフルオロメチル）または−ＳＯ２Ｒ１である式（Ｉ）の化合物が具体的に提供される。この実施形態では、Ｒ１はＣ１−８アルキル（例えば、メチル、エチルまたはアミン）である。
【００４６】
さらに別の実施形態では、Ｒ８がクロロ、ブロモ、シアノ、シアノメチル、シアノイソプロピル、シアノジフルオロメチル、シアノシクロプロパン、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシルジフルオロメチル、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２Ｅｔまたは−ＳＯ２ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物が具体的に提供される。
【００４７】
さらに別の実施形態では、Ｒ９がハロゲン（例えば、フルオロまたはブロモ）、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキル（例えば、メチル）、ハロＣ１−８アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、Ｃ１−８アルコキシ（例えば、メトキシ）、
【化１４】
2021506735.tif 000018
2021506735.tif 000019
である式（Ｉ）の化合物が具体的に提供される。
【００４８】
さらに別の実施形態では、Ｒ９がフルオロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシル、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、
【化１５】
2021506735.tif 000020
2021506735.tif 000021
である式（Ｉ）の化合物が具体的に提供される。
【００４９】
さらに別の実施形態では、環Ｑが
【化１６】
2021506735.tif 000022
2021506735.tif 000023
2021506735.tif 000024
2021506735.tif 000025
である式（Ｉ）の化合物が具体的に提供される。
【００５０】
さらに別の実施形態では、環Ｑが
【化１７】
2021506735.tif 000026
である式（Ｉ）の化合物が具体的に提供される。
【００５１】
この実施形態では、Ｒ１０はＣ１−８アルキル（例えば、メチル）またはハロＣ１−８アルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。さらに別の実施形態では、‘ｔ’は２である。
【００５２】
さらに別の実施形態では、環Ｑが
【化１８】
2021506735.tif 000027
である式（Ｉ）の化合物が具体的に提供される。
【００５３】
さらに別の実施形態では、環Ｑが
【化１９】
2021506735.tif 000028
である式（Ｉ）の化合物が具体的に提供される。
【００５４】
さらに別の実施形態では、環Ｑが
【化２０】
2021506735.tif 000029
である式（Ｉ）の化合物が具体的に提供される。
【００５５】
さらに別の実施形態では、Ｒ１０がＣ１−８アルキル（例えば、メチル）またはＣ６−１４アリールである式（Ｉ）の化合物が具体的に提供される。この実施形態では、Ｃ６−１４アリールは、シアノ、またはアミドから選択される１個または複数の置換基で任意に置換されてもよい。
【００５６】
さらに別の実施形態では、環Ｑが
【化２１】
2021506735.tif 000030
である式（Ｉ）の化合物が具体的に提供される。
【００５７】
さらに別の実施形態では、‘ｐ’が０または１である式（Ｉ）の化合物が具体的に提供される。
【００５８】
さらに別の実施形態では、‘ｑ’が０または１である式（Ｉ）の化合物が具体的に提供される。
【００５９】
さらに別の実施形態では、
Ａが、ＣＨまたはＮであり；
Ｄが、ＣＨ２、ＣＨ−ＣＨ３、ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、
【化２２】
2021506735.tif 000031
ＣＨ−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯまたはシクロアルキルであり；
Ｅが、ＣＨ２、ＣＨ−ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）２、Ｎ−ＣＨ３またはＣＯであり；
Ｆが、Ｏ、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたはＣＯであり；
Ｒ５が、水素、クロロまたはシアノであり；
Ｒ７が、水素またはメチルであり；
Ｚが、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり；
Ｒ６が、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチルまたはメトキシであり；
Ｌが、
【化２３】
2021506735.tif 000032
であり；
環Ｑが、
【化２４】
2021506735.tif 000033
2021506735.tif 000034
2021506735.tif 000035
2021506735.tif 000036
であり；
‘ｍ’が１または２であり；および
‘ｎ’が０、１、または２である式（Ｉ）の化合物が具体的に提供される。
【００６０】
一実施形態では、ＭＡＰ４Ｋ１阻害に対して、５００ｎＭ未満、好ましくは１００ｎＭ未満、より好ましくは５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する式（Ｉ）の化合物が具体的に提供される。
【００６１】
本発明の化合物は、実施例１〜２６１の化合物を含む。式（Ｉ）は、全ての幾何異性体、立体異性体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、Ｎ−オキシド、および本明細書で記載の属の化学構造から予期され得る薬学的に許容可能な塩を構造的に包含することを理解されたい。
【００６２】
本出願はまた、少なくとも１種の本明細書で記載の化合物および少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤（などの薬学的に許容可能な担体または希釈剤）を含む医薬組成物を提供する。好ましくは、医薬組成物は、治療有効量の少なくとも１種の本明細書で記載の化合物を含む。本明細書で記載の化合物は、薬学的に許容可能な賦形剤（例えば、担体または希釈剤）と組み合わされ得、または担体により希釈され、またはタブレット、カプセル、サッシェ、紙もしくはその他の容器の形態にできる担体内に封入され得る。
【００６３】
本発明を実施するのに採用される投与量は、無論、例えば、治療される特定の疾患または状態、使用される特定の化合物、投与方法、および所望の療法に応じて変化する。化合物は、経口、非経口、経皮、または吸入を含む、任意の好適な経路で投与し得る。一般に、例えば、上記に記載の疾患の治療にとって満足できる結果は、約０．０１〜２．０ｍｇ／ｋｇのオーダーの投与量での経口投与に対して得られるように示されている。より大きな哺乳動物、例えば、ヒトでは、経口投与として示した毎日の投与量は、したがって、約０．７５〜３００ｍｇの範囲で、通常１回で、または分割量として２〜４回で、毎日または持続放出製剤として投与される。経口投与用の単位剤形は従って、例えば、約０．２〜７５または１５０ｍｇまたは３００ｍｇ、例えば、約０．２または２．０〜１０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００または３００ｍｇの本明細書で開示の化合物を、薬学的に許容可能な希釈剤または担体と一緒に含み得る。
【００６４】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、従来の希釈剤または賦形剤および生薬技術で既知の技術を用いて調製し得る。このように、経口剤形は、タブレット、カプセル、溶液、懸濁剤などを含み得る。
【発明を実施するための形態】
【００６５】
定義
用語の「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素（フルオロ）、塩素（クロロ）、臭素（ブロモ）、またはヨウ素（ヨード）を意味する。
【００６６】
用語の「アルキル」は、不飽和を含まず、１〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−８アルキル）を有し、単結合により分子の残部に結合した、主鎖中に炭素および水素原子のみを含む、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、および１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）などの、炭化水素鎖ラジカルを意味する。用語「Ｃ１−６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル鎖を意味する。用語の「Ｃ１−４アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル鎖を意味する。そうでないことが示されるかまたは記述されない限り、本明細書で記載または請求された全てのアルキル基は、直鎖または分岐鎖であり得る。
【００６７】
用語の「アルコキシ」は、酸素結合を介して分子の残部に結合したアルキル基を意味する（すなわち、Ｃ１−８アルコキシ）。このような基の代表的な例は、−ＯＣＨ３および−ＯＣ２Ｈ５である。そうでないことが示されるかまたは記述されない限り、本明細書で記載または請求された全てのアルコキシ基は、直鎖または分岐鎖であり得る。
【００６８】
用語の「アルコキシアルキル」または「アルキルオキシアルキル」は、上記で定義のアルキル基に直接結合した上記で定義のアルコキシまたはアルキルオキシ基を意味する（すなわち、Ｃ１−８アルコキシＣ１−８アルキルまたはＣ１−８アルキルオキシＣ１−８アルキル）。このようなアルコキシアルキル部分の例には、限定されないが、−ＣＨ２ＯＣＨ３（メトキシメチル）および−ＣＨ２ＯＣ２Ｈ５（エトキシメチル）が挙げられる。そうでないことが示されるかまたは記述されない限り、本明細書で記載の全てのアルコキシアルキル基は、直鎖または分岐鎖であり得る。
【００６９】
用語の「ハロアルキル」は、上記で定義のアルキル基に結合された少なくとも１つのハロ基（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択される）を意味する（すなわち、ハロＣ１−８アルキル）。このようなハロアルキル部分の例には、限定されないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルおよびフルオロメチル基が挙げられる。用語の「ハロＣ１−４アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル鎖に結合した少なくとも１つのハロ基を意味する。そうでないことが示されるかまたは記述されない限り、本明細書で記載の全てのハロアルキル基は、直鎖または分岐鎖であり得る。
【００７０】
用語の「ハロアルコキシ」は、１つまたは複数のハロゲン原子で置換されているアルコキシ基を意味する（すなわち、ハロＣ１−８アルコキシ）。「ハロアルコキシ」基の例には、限定されないが、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、ペンタクロロエトキシ、クロロメトキシ、ジクロロルメトキシ、トリクロロメトキシおよび１−ブロモエトキシが挙げられる。そうでないことが示されるかまたは記述されない限り、本明細書で記載の全てのハロアルコキシ基は、直鎖または分岐鎖であり得る。
【００７１】
用語の「ヒドロキシＣ１−８アルキル」は、異なる炭素原子上の１〜３個の水素原子がヒドロキシル基により置換されている上記で定義のＣ１−８アルキル基を意味する（すなわち、ヒドロキシＣ１−４アルキル）。ヒドロキシＣ１−４アルキル部分の例には、限定されないが、−ＣＨ２ＯＨおよび−Ｃ２Ｈ４ＯＨが挙げられる。
【００７２】
用語の「シアノアルキル」は、シアノ基に直接結合した上記で定義のアルキル基を意味する（すなわち、シアノＣ１−８アルキル）。このようなシアノＣ１−８アルキル部分の例には、限定されないが、シアノメチル、シアノエチルおよびシアノイソプロピルが挙げられる。そうでないことが示されるかまたは記述されない限り、本明細書で記載の全てのシアノアルキル基は、直鎖または分岐鎖であり得る。
【００７３】
用語の「シアノハロアルキル」は、１個または複数のハロゲン原子で置換されているシアノアルキル基を意味する（すなわち、シアノハロＣ１−８アルキル）。シアノハロアルキルの例としては、限定されないが、シアノジフルオロメチルが挙げられる。そうでないことが示されるかまたは記述されない限り、本明細書で記載の全てのシアノハロアルキル基は、直鎖または分岐鎖であり得る。
【００７４】
用語の「シクロアルキル」は、約３〜約１２個の炭素原子の非芳香族単環系または多環系を意味する（すなわち、Ｃ３〜１２シクロアルキル）。単環式シクロアルキルの例には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロへキシルが挙げられる。多環式シクロアルキル基の例には、限定されないが、ペルヒドロナフチル、アダマンチルおよびノルボルニル基、架橋環式基またはスピロ二環式基、例えば、スピロ（４，４）ノナン−２−イルが挙げられる。用語の「Ｃ３−６シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を有する環を意味する。Ｃ３−６シクロアルキルの例には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロへキシルが挙げられる。
【００７５】
用語の「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基に直接結合した３〜約６個の炭素原子を有する環含有ラジカルを意味する（すなわち、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−８アルキル）。シクロアルキルアルキル基は、安定な構造を形成するアルキル基中の任意の炭素原子の位置で主構造に結合し得る。このような基の非制限的例には、シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、およびシクロペンチルエチルが挙げられる。
【００７６】
用語の「シアノシクロアルキル」は、シアノ基に直接結合した３〜約６個の炭素原子を有する環含有ラジカルを意味する（すなわち、シアノＣ３−６シクロアルキル）。このような基の非制限的例には、シアノシクロプロパンが挙げられる。
【００７７】
用語の「アリール」は、６〜１４個の炭素原子を有する芳香族ラジカルを意味し（すなわち、Ｃ６−１４アリール）、これには、単環式、二環式および三環式芳香族系、例えば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、およびビフェニルが含まれる。
【００７８】
別段の指定がない限り、用語の「ヘテロ環」または「ヘテロシクリル」は、置換もしくは非置換非芳香族３〜１５員環ラジカルを意味し（すなわち、３〜１５員ヘテロシクリル）、これは、炭素原子および窒素、リン、酸素および硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子からなる。ヘテロ環式ラジカルは、単環、二環、三環系であってよく、縮合、架橋またはスピロ環系を含み得、ヘテロ環式ラジカル中の窒素、リン、炭素、酸素または硫黄原子は、種々の酸化状態に任意に酸化され得る。さらに、窒素原子は、任意に四級化されてもよく、また、定義により特に制限されない限り、ヘテロ環式またはヘテロシクリルは、１つまたは複数のオレフィン結合を任意に含んでもよい。このようなヘテロ環式ラジカルの例には、限定されないが、アゼピニル、アゼチジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、クロマニル、ジオキソラニル、ジオキサホスホラニル、デカヒドロイソキノリル、インダニル、インドリニル、イソインドリニル、イソクロマニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、ペルヒドロアゼピニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピペリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイスキノリル、テトラヒドロフリルまたはテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルフォキシドおよびチアモルホリニルスルホンが挙げられる。ヘテロ環式ラジカルは、安定な構造を形成する任意のヘテロ原子または炭素原子の位置で主構造に結合し得る。
【００７９】
用語の「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキル基に直接結合したヘテロ環式ラジカルを意味する（すなわち、３〜１５員ヘテロシクリルＣ１−８アルキル）。ヘテロシクリルアルキルラジカルは、安定な構造を形成するアルキル基中の任意の炭素原子の位置で主構造に結合し得る。
【００８０】
別段の指定がない限り、用語の「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個または複数のヘテロ原子を有する５〜１４員芳香族ヘテロ環式ラジカルを意味する（すなわち、５〜１４員ヘテロアリール）。ヘテロアリールは、単環、二環または三環系であってよい。ヘテロアリール環ラジカルは、安定な構造を形成する任意のヘテロ原子または炭素原子の位置で主構造に結合し得る。ヘテロアリール環ラジカルの例には、限定されないが、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フリル、インドリル、イソインドリル、ピロリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾイル、チエニル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾピラニル、カルバゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、プリニル、キノキサリニル、キノリル、イソキノリル、チアジアゾリル、インドリジニル、アクリジニル、フェナジニル、およびフタラジニルが挙げられる。
【００８１】
用語の「薬学的に許容可能な塩」は、薬学的に許容可能な無機塩基または有機塩基ならびに無機酸および有機酸を含む塩基または酸から調製される塩を含む。このような塩の例には、限定されないが、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、硼酸塩、臭化物、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グリセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコーリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフタレン酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムコ酸塩、ナプシレート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ポリガラクツロロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシル酸塩、トリエチオジド及び吉草酸塩、が挙げられる。無機塩基由来の塩の例には、限定されないが、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、三価鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、亜マンガン、カリウム、ナトリウム、および亜鉛が挙げられる。
【００８２】
用語の状態、障害または病状の「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、（ａ）状態、障害または病状に罹患し得るまたはそれに罹りやすいが、状態、障害または病状の臨床的症状または無症候性症状をまだ経験または示していない対象で発生しつつある状態、障害または病状の臨床症状の出現を予防するまたは遅らせること；（ｂ）状態、障害または病状を抑制すること、すなわち、疾患またはその少なくとも１つの臨床的症状または無症候性症状の発症を阻止または軽減すること；または（ｃ）疾患を緩和すること、すなわち、状態、障害または病状または少なくとも１つのその臨床的症状または無症候性症状の退行を生じさせること、を含む。
【００８３】
用語の「対象」は、哺乳動物（特にヒト）およびその他の動物、例えば、飼育動物（例えば、ネコとイヌを含む家庭のペット）および非飼育動物（野生生物など）などを含む。
【００８４】
「治療有効量」は、状態、障害または病状の治療のために対象に投与する場合、このような治療を遂行するのに十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重症度ならびに、治療される対象の年齢、体重、健康状態および応答性に応じて変化する。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含み得、従って、異なる立体異性体型で存在し得る。すべての式（Ｉ）の化合物の立体異性体型ならびにラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明の一部を構成することが意図されている。さらに、本発明は、全ての幾何学的および位置異性体を包含する。ジアステレオマー混合物は、それらの物理的化学的差異に基づいて、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別再結晶化などの当業者に周知の方法によりそれらの個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、好適な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモーシェル酸クロリドなどのキラル補助基）を用いた反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することにより分離できる。エナンチオマーはまた、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分離できる。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４により定義されるＳまたはＲ配置を有することができる。
【００８６】
用語の「塩」、「溶媒和物」などは、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体またはラセミ体の塩、溶媒和物およびプロドラッグに対し、等しく適用されることが意図されている。
【００８７】
医薬組成物
本発明の化合物は通常、医薬組成物の形態で投与される。このような組成物は、医薬技術において周知の手順を用いて調製でき、少なくとも１種の本発明の化合物を含む。本明細書で記載の医薬組成物は、本明細書で記載の１種または複数の化合物および１種または複数の薬学的に許容可能な賦形剤を含む。通常、薬学的に許容可能な賦形剤は、規制当局により承認されているか、または一般に、ヒトまたは動物での使用に対し、安全であると見なされている。薬学的に許容可能な賦形剤には、限定されないが、担体、希釈剤、流動促進剤および潤滑剤、防腐剤、緩衝剤、キレート化剤、ポリマー、ゲル化剤、増粘剤、溶媒などが挙げられる。
【００８８】
好適な担体の例には、限定されないが、水、食塩水、アルコール、ポリエチレングリコール、ピーナッツオイル、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、白陶土、スクロース、デキストリン、炭酸マグネシウム、糖、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、滑石、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸、セルロースの低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、脂肪酸エステル、およびポリオキシエチレン、が挙げられる。
【００８９】
本明細書で記載の医薬組成物はまた、１つまたは複数の薬学的に許容可能な助剤、湿潤剤、沈殿防止剤、保存剤、緩衝液、甘味剤、着香剤、着色剤または前述の任意の組み合わせを含み得る。
【００９０】
医薬組成物は、従来の形態、例えば、カプセル、タブレット、溶液、懸濁剤、注射剤または局所投与用生成物であり得る。さらに、本発明の医薬組成物は、所望の放出プロファイルを与えるように処方し得る。
【００９１】
純粋な形態でのまたは好適な医薬組成物としての本発明の化合物の投与は、このような化合物または医薬組成物の確立された投与経路のいずれかを用いて実施できる。投与経路は、本出願の活性化合物を好適なまたは所望の作用部位まで効果的に輸送する任意の経路であってよい。好適な投与経路には、限定されないが、経口、経鼻、頬側、皮膚、皮内、経皮、非経口、直腸、皮下、静脈内、尿道内、筋肉内、および局所が挙げられる。
【００９２】
固体傾向製剤には、限定されないが、タブレット、カプセル（軟質または硬質ゼラチン）、糖衣錠（粉末またはペレット形態の有効成分を含む）、トローチおよびロゼンジが挙げられる。
【００９３】
液体製剤には、限定されないが、シロップ、エマルジョン、および無菌注射可能液剤、などの懸濁剤または液剤が挙げられる。
【００９４】
化合物の局所用剤形には、限定されないが、軟膏、ペースト剤、クリーム剤、ローション、粉剤、液剤、点眼または点耳剤、含浸包帯、が挙げられ、また、従来の好適な添加剤、例えば、防腐剤、薬物浸透を支援するための溶媒を含んでもよい。
【００９５】
本明細書で記載の疾患および障害の治療での化合物の使用のための好適な投与量は、関連技術分野の当業者により決定できる。治療量は通常、動物の試験由来の予備的証拠に基づいた、ヒトでの試験の範囲の投与量により特定される。投与量は、望ましくない副作用を生じることなく、所望の治療効果が得られるのに十分でなければならない。投与方法、剤形、および好適な医薬賦形剤は、当業者により、適切に使用、調節され得る。
【００９６】
治療方法
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、ＭＡＰ４Ｋ１キナーゼの極めて効果的な阻害剤であり、ナノモル濃度で阻害を生じる。従って、本発明によるＭＡＰ４Ｋ１阻害剤は、プロテインキナーゼシグナル伝達機能障害に関連する疾患の治療および予防に有用である。したがって、如何なる理論にも縛られるものではないが、ＭＡＰ４Ｋ１の阻害は、例えば、特にＴおよびＢ細胞におけるＪＮＫシグナル伝達経路の混乱に関連する細胞機能障害を回復するか、またはそれを防ぎ得ると考えられている。従って、本明細書に記載のＭＡＰ４Ｋ１阻害剤の投与は、ＭＡＰＫシグナル伝達経路、特にＪＮＫ経路を調節するための可能な手段を提供し、ひいては、自己免疫性、神経変性、神経学的、炎症性、過剰増殖性、および心臓血管の疾患および障害を含む、種々の疾患および障害に対する治療を提供し得る。
【００９７】
さらに、理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物により提供される選択的ＭＡＰ４Ｋ１阻害は、癌治療の新規手段を提供し得る。従来のシグナル伝達戦略は、腫瘍細胞増殖または転移を促進する経路の妨害に関連している。本発明は、それよりも、例えば、多くの癌による免疫抑制戦略に打ち勝つために、身体のＴ細胞の活性および有効性を高める手段を提供する。米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は、最近、ＴＣＲ活性の阻害を促進するＴ細胞表面受容体の妨害によるのと同じ結果を達成するいくつかのモノクローナル抗体ベースの治療薬を承認した（例えば、抗ＣＴＬＡ−４および抗ＰＤ−１抗体、それぞれ、イピリムマブおよびペムブロリズマブとして販売）。この治療の成功は、ＴＣＲシグナル伝達を阻害する経路を妨げることにより、癌が効果的に治療できるという概念の証拠を実証する。ＭＡＰ４Ｋ１の小分子阻害剤を用いたこれらの経路の標的化は、さらに患者に優しい投与技術を用いて、改善された結果をもたらすはずである。
【００９８】
従って、第３の態様では、本発明は、ＪＮＫ経路を含む、ＭＡＰ４Ｋ１依存性シグナル伝達経路を調節する（例えば、阻害する）ことにより、回復可能な疾患または障害、例えば、自己免疫性、神経変性、神経学的、炎症性、過剰増殖性、および心臓血管の疾患および障害などの治療または予防方法を提供し、該方法は、有効量の本明細書に記載の式Ｉの化合物を、それを必要としている患者に、遊離の形態で、または薬学的に許容可能な塩の形態で投与することを含む。
【００９９】
特定の実施形態では、式Ｉの化合物の投与は、高められたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）シグナル伝達をもたらし、例えば、高められたＴ細胞性免疫反応（例えば、増大したＴ細胞サイトカイン産生）をもたらす。
【０１００】
他の特定の実施形態では、式Ｉの化合物の投与は、ＰＧＥ２媒介Ｔ細胞抑制に対する増大したＴ細胞耐性をもたらす。
【０１０１】
疾患または障害は、パーキンソン病またはアルツハイマー病などの神経変性疾患；脳卒中および関連記憶喪失；関節炎などの自己免疫疾患；アレルギーおよび喘息；糖尿病、特に、インスリン抵抗性糖尿病；慢性炎症性疾患を含む炎症を特徴とするその他の状態；肝臓虚血；再灌流障害；難聴または聴覚消失；神経管先天性欠損；肥満症；白血病、例えば、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）などの悪性病変を含む過剰増殖障害；肝臓および腎臓などの臓器に対する酸化的損傷；心臓疾患；および移植拒絶反応からなる群から選択され得る。特定の実施形態では、治療される疾患または障害は、機能不全ＭＡＰ４Ｋ１依存性シグナル伝達にも関連し得る。機能不全ＭＡＰ４Ｋ１シグナル伝達は、低減した免疫細胞機能、例えば、ＴおよびＢ細胞機能に繋がり得、これは、発生期の癌細胞が免疫監視から脱出するのを許容または強化し得る。従って、ＭＡＰ４Ｋ１阻害剤による治療を介したＴおよびＢ細胞機能の回復は、発癌性および前癌性細胞の身体からの除去を促進できる。従って、特定の実施形態では、本発明は、黒色腫、甲状腺癌、腺癌、乳癌；神経膠芽腫、星細胞腫および上衣腫などの中枢神経系癌；結腸直腸癌、扁平上皮細胞癌、小細胞および非小細胞肺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫および皮膚癌を含む癌などの過剰増殖疾患の治療または予防方法を提供する。特定の実施形態では、血液癌における免疫細胞機能障害の特有の役割のために、本発明は、白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、巨核芽球性白血病、および多発性骨髄腫などの血液癌の治療または予防方法を提供する。
【０１０２】
前述の方法による疾患または障害の治療または予防のための本明細書で記載のＭＡＰ４Ｋ１阻害剤化合物は、単独の治療薬として使用し得、または前記疾患または障害の治療に有用な１種または複数の他の治療薬と組み合わせて使用し得る。このような他の薬剤には、例えば、ＪＮＫ（例えば、ＪＮＫ１またはＪＮＫ２）、ＭＫＫ４、ＭＫＫ７、ｐ３８、ＭＥＫＫ（例えば、ＭＥＫＫ１、ＭＥＫＫ２、ＭＥＫＫ５）、およびＧＣＫを含む、ＪＮＫ経路における他のプロテインキナーゼの阻害剤が含まれる。
【０１０３】
従って、特定の実施形態では、本発明のＭＡＰ４Ｋ１阻害剤は、ＪＮＫ（例えば、ＪＮＫ１またはＪＮＫ２）、ＭＫＫ４、ＭＫＫ７、ｐ３８、ＭＥＫＫ（例えば、ＭＥＫＫ１、ＭＥＫＫ２、ＭＥＫＫ５）、およびＧＣＫの阻害剤と組み合わせて投与し得る。
【０１０４】
別の態様では、本発明は次記を提供する：
（ｉ）本明細書で記載のいずれかの方法における使用のための、またはいずれかの疾患または障害の治療または予防における使用のための、遊離型の、または薬学的に許容可能な塩の形態の、本明細書に記載の式Ｉの化合物；
（ｉｉ）本発明のＭＡＰ４Ｋ１阻害剤、例えば、遊離型の、または薬学的に許容可能な塩の形態の、本明細書に記載の式Ｉの化合物および本明細書で記載のいずれかの疾患または障害の治療または予防に有用な第２の治療薬を含む、本明細書で上記した組み合わせ；
（ｉｉｉ）本明細書に記載のいずれかの疾患または障害の治療または予防のための、遊離型の、または薬学的に許容可能な塩の形態の式Ｉの化合物、または本明細書で記載の組み合わせ（薬物の製造における）の使用；
（ｉｖ）本明細書に記載のいずれかの疾患または状態の治療または予防における使用のための、遊離型の、または薬学的に許容可能な塩の形態の式Ｉの化合物、本明細書で記載の組み合わせ、または本明細書で上記した本発明の医薬組成物。
【０１０５】
一般的調製方法
本明細書で記載の一般式（Ｉ）、中間体および特定の実施例のものを含む化合物が、スキーム１〜１４で示される合成方法により調製される。さらに、次のスキームでは、特定の酸、塩基、試薬、カップリング剤、溶媒、などが言及されるが、他の好適な酸、塩基、試薬、カップリング剤、溶媒、なども使用可能であり、これらも本発明の範囲内に含まれることは理解されよう。反応条件、例えば、温度、反応時間、またはこれらの組み合わせに対する修正は、本発明の一部をなすものとして想定されている。一般的反応順序を用いて得られる化合物は、不十分な純度の場合がある。これらの化合物は、当業者に既知の有機化合物の精製方法のいずれか、例えば、好適な比率の異なる溶媒を使って結晶化またはシリカゲルまたはアルミナカラムクロマトグラフィーを用いて精製できる。全ての可能な幾何異性体および立体異性体は、本発明の範囲内にあることが想定されている。
【０１０６】
一般スキーム
次の式（Ｉａ）（Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｄ、Ｚ、Ｑおよびｎは、発明の概要で定義されている）の化合物調製の一般的手法が合成スキーム１に示されている。
合成スキーム１
【化２５】
2021506735.tif 000037
【０１０７】
好適な試薬および溶媒の存在下で、式（１）の化合物（Ｒ’＝ＭｅまたはＥｔ）のハロゲン含有式（２）の化合物による置換反応により式（３）の化合物が得られる。反応は、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、フッ化セシウム、などの好適な塩基の存在下で実施され得、および溶媒は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、１，４−ジオキサンまたはこれらの混合物から選択できる。反応はまた、触媒としての酢酸パラジウムおよびトルエン、１，４−ジオキサン、水またはこれらの混合物などの好適な溶媒中の好適な立体障害リガンド（例えば、ＸＰｈｏｓ、ｄｉ−ｔＢｕＸＰｈｏｓ、ＪｏｈｎＰｈｏｓ、ＤａｖｅＰｈｏｓ、Ｓｐｈｏｓ、など）の存在下で、燐酸三カリウム、ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキシド、炭酸セシウム、などの好適な塩基を用いてバックワルド反応により実施できる（文献：Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００６，４５，４３２１）。好適な試薬および溶媒の存在下での式（３）のエステルの式（４）のアミンとのカップリング反応により、一般式（Ｉａ）の化合物が得られる。反応に使用される好適な塩基は、カリウムｔ−ブトキシドまたはトリメチルアルミニウム溶液であり得る。カップリング反応は、好適な溶媒中でまたはその混合物中で実施され得る。好適な溶媒は、ジクロロメタン、ＴＨＦ、トルエン、またはこれらの組み合わせから選択され得る。あるいは、式（１）の化合物と式（４）のアミンとのカップリング反応により、式（５）のアミドが得られ、これに対し、式（２）の化合物を用いた置換反応により、一般式（Ｉ）の化合物が得られる。
【０１０８】
式（ＩＩａ）（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｆ、Ｚ、Ｑおよびｎは、発明の概要で定義されている）（およびＰ＝保護基で、ＢｏｃまたはＰＭＢと類似のものである）の化合物調製の一般的手法が合成スキーム２に示されている。
合成スキーム２
【化２６】
2021506735.tif 000038
【０１０９】
好適な試薬および溶媒の存在下で、式（１）の化合物（Ｒ’＝ＭｅまたはＥｔ）のハロゲン含有式（６）の化合物による置換反応により式（７）の化合物が得られる。反応は、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、フッ化セシウム、などの好適な塩基の存在下で実施され得、および溶媒は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、１，４−ジオキサンまたはこれらの混合物から選択できる。反応はまた、触媒としての酢酸パラジウムおよびトルエン、１，４−ジオキサン、水またはこれらの混合物などの好適な溶媒中の好適な立体障害リガンド（例えば、ＸＰｈｏｓ、ｄｉ−ｔＢｕＸＰｈｏｓ、ＪｏｈｎＰｈｏｓ、ＤａｖｅＰｈｏｓ、Ｓｐｈｏｓ、など）の存在下で、燐酸三カリウム、ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキシド、炭酸セシウム、などの好適な塩基を用いてバックワルド反応により実施できる。好適な試薬および溶媒の存在下での式（７）のエステルの式（４）のアミンとのカップリング反応により、一般式（ＩＩａ）の保護された最終化合物が直接得られる。反応に使用される好適な塩基は、カリウムｔ−ブトキシドまたはトリメチルアルミニウム溶液であり得る。カップリング反応は、好適な溶媒中でまたはその混合物中で実施され得る。好適な溶媒は、ジクロロメタン、ＴＨＦ、トルエン、またはこれらの組み合わせから選択され得る。あるいは、式（１）の化合物と式（４）のアミンとのカップリング反応により、式（５）のアミドが得られ、これに対し、式（６）の化合物を用いた置換反応により、一般式（ＩＩａ）の化合物が得られる。代替手順に対する反応条件はスキーム１の記載と同じままでよい。脱保護反応は、塩酸またはトリフルオロ酢酸を用いて、メタノール、エタノール、酢酸エチル、１，４−ジオキサン、ジクロルエタン、などの好適な溶媒中で実施され得る。
【０１１０】
式（ＩＩｂ）（Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｄおよびｎは、発明の概要で定義されている）の化合物調製の一般的手法が合成スキーム３に示されている。
合成スキーム３
【化２７】
2021506735.tif 000039
【０１１１】
式（８）の安息香酸誘導体のエチル  ２−（３−アミノフェニル）−２，２−ジフルオロアセテート（９）とのカップリング反応により、式（１０）のアミド誘導体が得られる。反応は、塩化オキサリルまたは塩化チオニルを用いた酸塩化物形成に続いて、好適な塩基および溶媒の存在下でのアミンとのカップリングにより実施され得る。反応のための好適な塩基は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたはＤＭＡＰであり得、溶媒は、ＴＨＦ、クロロホルム、ジクロロメタンまたは１，４−ジオキサンから選択され得る。高温（５０℃超）でメタノール中のアンモニア溶液を用いた、式（１０）の化合物の還元的アミノ化および脱保護により、式（１１）の化合物が得られる。式（１１）の化合物のハロゲン誘導体（２）による置換により、式（１２）の化合物が得られる。反応は、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、フッ化セシウム、などの好適な塩基の存在下で実施され得；および溶媒は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、１，４−ジオキサンまたはこれらの混合物から選択できる。式（１２）の化合物のアミド基は、バージェス試薬を用いた反応によりニトリル基に変換され、一般式（ＩＩｂ）の化合物が得られる。反応は、ジクロロメタンなどの好適な溶媒中で実施され得る。
【０１１２】
式（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｆ、Ｚ、Ｑおよびｎは、発明の概要で定義されている）（およびＲ’＝ＭｅまたはＥｔであり、Ｐ＝保護基で、Ｃｂｚ、ＢｏｃまたはＰＭＢと類似のものである）の化合物調製の一般的手法が合成スキーム４に示されている。
合成スキーム４
【化２８】
2021506735.tif 000040
【０１１３】
式（１３）のアミノフェノール化合物の式（６）の化合物との反応により、式（１４）の化合物が得られる。反応は、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、フッ化セシウム、などの好適な塩基の存在下で実施され得；および溶媒は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、トルエン、アセトニトリル、１，４−ジオキサンまたはこれらの混合物から選択できる。式（１４）のアミン化合物の、ＴＨＦ中のトリホスゲンおよび式（４）のアミンとの段階反応；これに続く、脱保護により、一般式（ＩＩＩａ）の尿素誘導体が得られる。脱保護反応は、塩酸またはトリフルオロ酢酸を用いて、メタノール、エタノール、酢酸エチル、１，４−ジオキサン、ジクロルエタン、などの好適な溶媒中で実施され得る。あるいは、一般式（ＩＩＩａ）の化合物は、好適な塩基および溶媒の存在下で、アミン（４’）のカルバメート誘導体の化合物（１４）との反応により合成され得る。反応のための好適な塩基は、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、などであり得、好適な溶媒は、ＤＭＳＯであり得る。一般式（ＩＩＩａ）の化合物はまた、化合物（１３）のＺ−保護類似体（１３’）から出発する反応の代替手順によっても合成できる。式（１３’）の化合物の、ＴＨＦ中のトリホスゲンおよび式（４）のアミンとの段階反応；これに続く、Ｚ−脱保護により、式（１４’）の尿素誘導体が得られる。化合物（１４’）の式（６）の化合物との反応により、一般式（ＩＩＩａ）の化合物が得られる。反応条件は、上記で考察したものと同じままでよい。
【０１１４】
あるいは、式（１４）のアミンの、式（４’）の酸化合物との反応により、式（１５）のアミド化合物が得られる。カップリング反応は、ＨＯＢｔ、Ｔ３ＰまたはＤＣＣ含有または非含有下で、ＨＡＴＵ、ＥＤＣＩ・ＨＣｌなどの好適なカップリング剤の存在下、実施し得る。反応は、ＴＨＦ、ジクロロメタン、ジクロルエタン、クロロホルム、１，４−ジオキサンまたはこれらの混合物から選択される好適な溶媒中で実施され得る。式（１６）の化合物の脱保護により、一般式（ＩＩＩｂ）の化合物が得られる。脱保護反応は、塩酸またはトリフルオロ酢酸を用いて、メタノール、エタノール、酢酸エチル、１，４−ジオキサン、ジクロルエタン、などの好適な溶媒中で実施され得る。
【０１１５】
式（ＩＩｃ）（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｆ、Ｑおよびｎは、発明の概要で定義されている）（およびＲ’＝ＭｅまたはＥｔであり、Ｐ＝保護基で、ＢｏｃまたはＰＭＢと類似のものである）の化合物調製の一般的手法が合成スキーム５に示されている。
合成スキーム５
【化２９】
2021506735.tif 000041
【０１１６】
好適な試薬および溶媒の存在下での式（１６）のニトロエステルの、式（４）のアミンとのカップリング反応により、一般式（１７）の化合物が得られる。反応に使用される好適な塩基は、カリウムｔ−ブトキシドまたはトリメチルアルミニウム溶液であり得る。カップリング反応は、好適な溶媒中でまたはその混合物中で実施され得る。好適な溶媒は、ジクロロメタン、ＴＨＦ、トルエン、またはこれらの組み合わせから選択され得る。式（１７）の化合物のニトロ基還元により、式（１８）のアミンが得られる。反応は、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、水、またはこれらの混合物などの好適な溶媒の存在下、酢酸または塩化アンモニウムの存在下で鉄粉末を用いて実施され得る。好適な試薬および溶媒の存在下で、式（１８）の化合物の、ハロゲン含有式（６）の化合物による置換反応により式（１９）の化合物が得られる。反応は、好適な塩基、触媒、リガンドおよび溶媒の存在下で、バックワルドカップリング法を用いて実施され得る。反応は、ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキシド、セシウムまたは炭酸カリウム、などの塩基を用いて実施され得、酢酸パラジウムが好適なリガンド（例えば、ＸＰｈｏｓ、ｔ−ＢｕＸＰｈｏｓ、ＪｏｈｎＰｈｏｓ）と共に触媒として使用でき、好適な溶媒は、１，４−ジオキサン、トルエン、水またはこれらの混合物から選択できる。式（１９）の化合物の脱保護により、一般式（ＩＩｃ）の化合物が得られる。脱保護反応は、塩酸またはトリフルオロ酢酸を用いて、メタノール、エタノール、酢酸エチル、１，４−ジオキサン、ジクロルエタン、などの好適な溶媒中で実施され得る。
【０１１７】
式（ＩＩｄ）および（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）および（ＩＩｇ）（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｑおよびｎは、発明の概要で定義されている）（およびＰ＝保護基で、ＢｏｃまたはＰＭＢと類似のものである）の化合物調製の一般的手法が合成スキーム６に示されている。
合成スキーム６
【化３０】
2021506735.tif 000042
【０１１８】
フェノール性のヒドロキシル基を有する式（５ａ）の化合物の、式（２０）のハロゲン含有化合物による置換により、式（２１）のエーテルが得られる。反応は、好適な塩基および溶媒の存在下で実施され得る。好適な塩基は、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、などであり得、好適な溶媒は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、１，４−ジオキサン、などであり得る。式（２１）の化合物のＮ−脱保護により、一般式（ＩＩｄ）の化合物が得られる。脱保護反応は、塩酸またはトリフルオロ酢酸を用いて、メタノール、エタノール、酢酸エチル、１，４−ジオキサン、ジクロルエタン、などの好適な溶媒中で実施され得る。
【０１１９】
あるいは、式（２１）の化合物の、好適な溶媒中でホウ化水素ナトリウムとの反応により、式（２２）のヒドロキシル誘導体が得られる。反応のための好適な溶媒は、ＴＨＦ、メタノールまたはこれらの混合物であり得る。化合物（２２）は、トリメチルシランおよびトリフルオロ酢酸の存在下で、さらなる還元、およびこれに続く、Ｎ−脱保護を受けて、一般式（ＩＩｆ）の化合物が得られる。脱保護反応は、塩酸またはトリフルオロ酢酸を用いて、メタノール、エタノール、酢酸エチル、１，４−ジオキサン、ジクロルエタン、などの好適な溶媒中で実施され得る。
【０１２０】
一般式（ＩＩｄ）の化合物の、ホウ化水素ナトリウムを用いた還元により、一般式（ＩＩｅ）の化合物が得られる。反応のための好適な溶媒は、ＴＨＦ、メタノールまたはこれらの混合物であり得る。別の実施形態では、式（５ａ）の化合物の、塩基および溶媒の存在下で、式（２３）のホルミル誘導体との反応により、式（２４）の化合物が得られる。好適な塩基は、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、などであり得、好適な溶媒は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、１，４−ジオキサン、などであり得る。
【０１２１】
式（２４）の化合物の、触媒量の酢酸の存在下でのメチルアミン溶液との反応に続いて、Ｎ−脱保護により、一般式（ＩＩｇ）の化合物が得られる。脱保護反応は、塩酸またはトリフルオロ酢酸を用いて、メタノール、エタノール、酢酸エチル、１，４−ジオキサン、ジクロルエタン、などの好適な溶媒中で実施され得る。
【０１２２】
式（２ａ）（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、発明の概要で定義されている）（およびＰ＝保護基で、ＢｏｃまたはＰＭＢと類似のものである）の化合物調製の一般的手法が合成スキーム７に示されている。
合成スキーム７
【化３１】
2021506735.tif 000043
【０１２３】
４，６−ジクロロ−５−メトキシピリミジン（２５）の、好適な塩基および溶媒の存在下で、式（２６）の適切に置換されたエタノールアミン誘導体との反応により、式（２７）の化合物が得られる。反応のための好適な塩基は、炭酸カリウムであり得、溶媒は、ＤＭＦまたは１，４−ジオキサンであり得る。ＴＨＦなどの好適な溶媒中で三臭化ホウ素を用いて、式（２７）の化合物の環化を行う目的で、式（２８）または（２９）の化合物またはさまざまな比率のこれらの混合物を得て、これに対し、好適な塩基および溶媒の存在下で好適な保護剤との反応により、式（２ａ）の化合物が得られる。Ｎ−保護剤は、ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（Ｂｏｃ無水物）または４−メトキシベンジルクロリド（ＰＭＢ−Ｃｌ）とすることができる。反応のための好適な塩基は、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰまたはこれらの混合物であり得、溶媒は、ＴＨＦ、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、ＤＭＦまたはこれらの混合物から選択できる。
【０１２４】
式（２ｂ）（Ｒ３およびＲ４は、発明の概要で定義されている）の化合物調製の一般的手法が合成スキーム８に示されている。
合成スキーム８
【化３２】
2021506735.tif 000044
【０１２５】
４，６−ジクロロ−５−メトキシピリミジン（２５）の、ジクロルエタンなどの好適な溶媒中で、塩化アルミニウムを用いた脱メチル化反応により、４，６−ジクロロピリミジン−５−オール（３０）が得られ、これに対し、光延条件下で、式（３１）の適切に置換されたグリコレートエステルとの反応により、式（３２）のエチルオキシエステルが得られる。光延反応は、トリフェニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）またはジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）の存在下、溶媒としてのＴＨＦ中で実施され得る。式（３２）の化合物の、好適な塩基および溶媒の存在下、高温（１００℃超）で、４−メトキシベンジルアミン（ＰＭＢＡ）との反応により、式（２ｂ）の環化化合物が得られる。反応のための好適な塩基は、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰまたはこれらの混合物であり得、溶媒は、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯまたはこれらの混合物から選択できる。
【０１２６】
式（２ｄ）（Ｒ１、Ｒ２は、発明の概要で定義されている）（およびＰ＝保護基で、ＢｏｃまたはＰＭＢと類似のものである）の化合物調製の一般的手法が合成スキーム９に示されている。
合成スキーム９
【化３３】
2021506735.tif 000045
【０１２７】
４，６−ジクロロ−５−メトキシピリミジン（２５）の、好適な塩基および溶媒の存在下で、式（２６ａ）の適切に置換されたエタノールアミン誘導体との反応により、式（２７ａ）の化合物が得られる。反応のための好適な塩基は、炭酸カリウムであり得、溶媒は、ＤＭＦまたは１，４−ジオキサンであり得る。ＴＨＦなどの好適な溶媒中で三臭化ホウ素を用いて、式（２７ａ）の化合物の環化を行う目的で、式（３３）の化合物を得て、これに対し、好適な塩基および溶媒の存在下で好適な保護剤を用いたＮ−保護により、式（３４）の化合物が得られる。Ｎ−保護剤は、ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（Ｂｏｃ無水物）または４−メトキシベンジルクロリド（ＰＭＢ−Ｃｌ）とすることができる。反応のための好適な塩基は、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰまたはこれらの混合物であり得、溶媒は、ＴＨＦ、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、ＤＭＦまたはこれらの混合物から選択できる。式（３４）の化合物の自己光延反応により、式（２ｄ）の環化化合物が得られる。
【０１２８】
式（２ｅ）および（２ｆ）（Ｐ＝保護基で、ＢｏｃまたはＰＭＢと類似のものである）の化合物調製の一般的手法が合成スキーム１０に示されている。
合成スキーム１０
【化３４】
2021506735.tif 000046
【０１２９】
無水エタノール中で臭素を用いて、２−アミノピリジン−３−オール（３５）の臭素化により、２−アミノ−４−ブロモピリジン−３−オール（３６）の臭化水素酸塩が得られる。化合物（３６）の、好適な塩基および溶媒の存在下、高温（＞５０℃）で、ジブロモエタン（３７）との反応により、８−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン（３８）が得られる。反応のための好適な塩基は、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムであり得、溶媒は、１，４−ジオキサン、ＴＨＦまたはこれらの混合物から選択できる。化合物（３８）の、好適な塩基および溶媒の存在下で、好適な保護剤を用いたＮ−保護により、式（２ｅ）の化合物が得られる。Ｎ−保護剤は、ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（Ｂｏｃ無水物）または４−メトキシベンジルクロリド（ＰＭＢ−Ｃｌ）とすることができる。反応のための好適な塩基は、ＬｉＨＭＤＳ、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰ、またはこれらの混合物であり得る。好適な溶媒は、ＴＨＦ、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、ＤＭＦまたはこれらの混合物から選択できる。あるいは、２−アミノ−４−ブロモピリジン−３−オール・臭化水素酸塩（３６）は、好適な塩基溶媒の存在下、高温（＞５０℃）でクロロアセチルクロリド（３９）により環化されて、８−ブロモ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（４０）が得られる。反応のための好適な塩基は、重炭酸ナトリウムであり得、溶媒は、２−ブタノン、水、またはこれらの混合物であり得る。化合物（４０）の、好適な塩基および溶媒の存在下で、好適な保護剤を用いたＮ−保護により、式（２ｆ）の化合物が得られる。Ｎ−保護剤は、ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（Ｂｏｃ無水物）または４−メトキシベンジルクロリド（ＰＭＢ−Ｃｌ）とすることができる。反応のための好適な塩基は、炭酸セシウムであり得、溶媒は、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、またはこれらの混合物から選択できる。
【０１３０】
式（２ｇ）の化合物調製の一般的手法が合成スキーム１１に示されている。
合成スキーム１１
【化３５】
2021506735.tif 000047
【０１３１】
４，６−ジクロロピリミジン−５−カルバルデヒド（４１）の、ＴＨＦ中でビニルマグネシウムクロリド（４２）との反応により、１−（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）プロパ−２−エン−１−オール（４３）が得られ、これに対し、酸化により、１−（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン（４４）が得られる。酸化反応は、ジクロロメタン中で、デス・マーチン・ペルヨージナンを用いて実施され得る。式（４４）の化合物の、好適な塩基（任意の）および溶媒の存在下、高温（＞４５℃）で、４−メトキシベンジルアミンとの反応により、式（２ｇ）の環化化合物が得られる。反応のための好適な塩基は、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰまたはこれらの混合物であり得、溶媒は、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯまたはこれらの混合物から選択できる。
【０１３２】
式（１ａ）（Ｒ６およびｎは、発明の概要で定義されており、Ｘはハロゲンである）の化合物調製の一般的手法が合成スキーム１２に示されている。
合成スキーム１２
【化３６】
2021506735.tif 000048
【０１３３】
式（４５）の化合物の、好適な塩基および溶媒の存在下で、ベンジルアルコール（４６）との反応により、式（４７）の化合物が得られる。反応のための好適な塩基は、カリウムｔ−ブトキシドであり得、溶媒は、ＤＭＳＯであり得る。式（４７）の化合物は、メタノール中の還流条件下で硫酸を用いてエステル化されて、式（４８）の化合物が得られ、これに対し、パラジウム（パラジウム炭素５〜１０％、５０％湿潤型）触媒水素化により、式（１ａ）の化合物が得られる。水素化反応は、エタノール、メタノール、酢酸エチル、またはこれらの組み合わせなどの好適な溶媒中で実施され得る。あるいは、式（４９）の安息香酸の、メタノール中での硫酸を用いたエステル化反応により、式（１ａ）のメチルエステルが得られる。
【０１３４】
式（１ａ）（Ｒ６およびｎは、発明の概要で定義されており、Ｘはハロゲンである）の化合物調製の一般的手法が合成スキーム１３に示されている。
合成スキーム１３
【化３７】
2021506735.tif 000049
【０１３５】
式（５０）のアミノ安息香酸誘導体の、亜硝酸ナトリウムおよび塩酸を使ったジアゾ化反応と、それに続く、重炭酸ナトリウムなどの好適な塩基の存在下でのエチルキサントゲン酸カリウム（５１）との反応により、式（５２）のチオフェノール安息香酸が得られる。反応のための好適な溶媒は、水である。式（５２）の安息香酸の、メタノール中で硫酸を用いたエステル化反応により、式（１ｂ）のメチルエステルが得られる。
【０１３６】
式（４ａ）（Ｒ８およびＲ９は、発明の概要で定義されている）の化合物調製の一般的手法が合成スキーム１４に示されている。
合成スキーム１４
【化３８】
2021506735.tif 000050
【０１３７】
式（５３）の化合物（’ハロ’＝ハロゲン）の、式（５４）の化合物との反応により、式（５５）の化合物が得られる。反応は、好適な塩基および溶媒の存在下で行われ得る。好適な塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム、ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、フッ化セシウム、などであり得る。溶媒は、ＴＨＦ、ＤＭＦ、トルエン、ＤＭＳＯ、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリル、ジクロルエタン、１，４−ジオキサン、またはこれらの混合物から選択され得る。化合物（５５）のニトロ基還元により、式（４ａ）の化合物が得られる。反応は、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、水、またはこれらの混合物などの好適な溶媒の存在下、酢酸または塩化アンモニウムの存在下で鉄粉末を用いて実施され得る。ニトロ基還元はまた、パラジウム（パラジウム炭素５〜１０％、５０％湿潤型）触媒水素化により行うことができる。水素化反応は、エタノール、メタノール、酢酸エチル、またはこれらの組み合わせなどの好適な溶媒中で実施され得る。
【０１３８】
中間体
中間体Ａの合成方法
中間体Ａ１
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−クロロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−カルボキシレート
【化３９】
2021506735.tif 000051
ステップ１：２−（（６−クロロ−５−メトキシピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール
【化４０】
2021506735.tif 000052
４，６−ジクロロ−５−メトキシピリミジン（１０ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、エタノールアミン（３．４２ｍＬ、５６．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９．２６ｇ、６７．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２５℃で８時間還流した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して１０．５ｇの目的の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．４４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．８０−４．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３９】
ステップ２：４−クロロ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン
【化４１】
2021506735.tif 000053
２−（（６−クロロ−５−メトキシピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール（ステップ１中間体）（６．０ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）および三臭化ホウ素のジクロロメタン（１．０Ｍ、１００ｍＬ）中混合物を、３〜４時間還流した。混合物を濃縮し、残留物を水で希釈した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、濃縮して、４．０ｇの目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．０２（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），１０．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０１４０】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−クロロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−カルボキシレート
４−クロロ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン（ステップ２中間体）（４．０ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（Ｂｏｃ無水物）（７．６ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）を加え、続けて、トリエチルアミン（９．７ｍＬ）を加え、混合物を０℃で３時間撹拌した後、室温で１時間撹拌した。ＤＭＡＰ（１．４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ分けて反応混合物に加えて、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残留物を氷水混合物で希釈した。水性混合物を重炭酸ナトリウム溶液で中和し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、濃縮した。このように得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１．５ｇの目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４９（ｓ，９Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ）。
【０１４１】
中間体Ａ２
４−クロロ−８−（４−メトキシベンジル）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（８Ｈ）−オン
【化４２】
2021506735.tif 000054
ステップ１：４，６−ジクロロピリミジン−５−オール
【化４３】
2021506735.tif 000055
４，６−ジクロロ−５−メトキシピリミジン（２．０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）および塩化アルミニウム（２．０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１０ｍＬ）中懸濁液を、３〜４時間を加熱還流した。混合物を減圧下で濃縮し、０℃に冷却し、氷水でクエンチした。混合物を１ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）で希釈した。沈殿した固形物を濾過し、よく乾燥して１．０ｇの目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３９（ｓ，１Ｈ），１１．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０１４２】
ステップ２：エチル  ２−（（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）オキシ）アセテート
【化４４】
2021506735.tif 000056
４，６−ジクロロピリミジン−５−オール（ステップ１中間体）（４．０ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）、エチルグリコレート（３．０２ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１２．７ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中混合物に、室温でジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）（９．８ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジエチルエーテルで希釈し、沈殿した固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４５０ｍｇの目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ）。
【０１４３】
ステップ３：４−クロロ−８−（４−メトキシベンジル）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（８Ｈ）−オン
エチル  ２−（（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）オキシ）アセテート（ステップ２中間体）（１．０ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃で４−メトキシベンジルアミン（８１８ｍｇ、５．９７ｍｍｏｌ）を加え、続けて、ＤＩＰＥＡ（５１３ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、１３０℃で１時間撹拌した。混合物を冷却し、水でクエンチした。水性混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を水、続けてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を濾過、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６６０ｍｇの目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．７１（ｓ，３Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ）。
【０１４４】
上記手順により調製した中間体の化学構造、名称および分析データを下表１に示す。
【表１】
2021506735.tif 000057
【０１４５】
中間体Ａ３
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−クロロ−６−メチル−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−カルボキシレート
【化４５】
2021506735.tif 000058
ステップ１：（Ｓ）−１−（（６−クロロ−５−メトキシピリミジン−４−イル）アミノ）プロパン−２−オール
【化４６】
2021506735.tif 000059
４，６−ジクロロ−５−メトキシピリミジン（５．０ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸カリウム（４．６ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）、続けて、（Ｓ）−（＋）−１−アミノ−２−プロパノール（２．３ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を１２５℃で８時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水で希釈した。層を分離させ、有機層を水、続けてブラインで洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、濃縮して、４．８５ｇの目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），３．２８−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．７８−３．８７（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４６】
ステップ２：（Ｓ）−４−（（２−ブロモプロピル）アミノ）−６−クロロピリミジン−５−オール
【化４７】
2021506735.tif 000060
（Ｓ）−１−（（６−クロロ−５−メトキシピリミジン−４−イル）アミノ）プロパン−２−オール（ステップ１中間体）（４．８ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）および三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ、２５ｍＬ）の混合物を、８０℃で１８時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を氷冷水でクエンチした。水溶液を重炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を濾過し、濃縮して、３．９ｇの目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），３．５８−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．７９（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．４７（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），９．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０１４７】
ステップ３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−クロロ−６−メチル−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−カルボキシレート
中間体Ａ１のステップ３に記載の手順に従って、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＤＭＡＰ（２９６ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の存在下、（Ｓ）−４−（（２−ブロモプロピル）アミノ）−６−クロロピリミジン−５−オール（ステップ２中間体）（５００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）と、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（８８１ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）との反応により標記化合物を調製し、１５４ｍｇの化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５０（ｓ，９Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．５７−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８１（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７−８．３３（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２８５（Ｍ）＋。
【０１４８】
上記手順により調製した中間体の化学構造、名称および分析データを下表２に示す。
【表２】
2021506735.tif 000061
【０１４９】
中間体Ａ４
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−クロロ−７，７−ジメチル−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−カルボキシレート
【化４８】
2021506735.tif 000062
ステップ１：２−（（６−クロロ−５−メトキシピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルプロパン−１−オール
【化４９】
2021506735.tif 000063
４，６−ジクロロ−５−メトキシピリミジン（５．０ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸カリウム（４．６ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）、続けて、２−アミノ−２−プロパノール（２．７１ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を１２５℃で８時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水で希釈した。層を分離させ、有機層を水、続けてブラインで洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、濃縮して、３．５ｇの目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３７（ｓ，６Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），５．１０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ）。
【０１５０】
ステップ２：４−クロロ−６−（（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−５−オール
【化５０】
2021506735.tif 000064
２−（（６−クロロ−５−メトキシピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルプロパン−１−オール（ステップ１中間体）（３．５ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５ｍＬ）中溶液に、三臭化ホウ素（ＴＨＦ中１Ｍ、７５．８ｍＬ）を０℃で加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃でメタノールを用いてクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を濾過し、濃縮して、２．５ｇの目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３６（ｓ，６Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），５．１３−５．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），９．９７（ｓ，１Ｈ）。
【０１５１】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロ−５−ヒドロキシピリミジン−４−イル）（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）カルバメート
【化５１】
2021506735.tif 000065
４−クロロ−６−（（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−５−オール（ステップ２中間体）（２．５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を加え、続けて、トリエチルアミン（２．４ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、このように得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１．９ｇの目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３６（ｂｒ  ｓ，６Ｈ），１．５０（ｂｒ  ｓ，９Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），５．０６（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ）。
【０１５２】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−クロロ−７，７−ジメチル−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロ−５−ヒドロキシピリミジン−４−イル）（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）カルバメート（ステップ３中間体）（１．９ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、トリフェニルホスフィン（１．８８ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（１．３９ｍＬ，７．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、このように得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３５０ｍｇの目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３６（ｓ，６Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５３】
上記手順により調製した中間体の化学構造、名称および分析データを下表３に示す。
【表３】
2021506735.tif 000066
【０１５４】
中間体Ａ７
ｔｅｒｔ−ブチル  ８−ブロモ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキシレート
【化５２】
2021506735.tif 000067
ステップ１：２−アミノ−４−ブロモピリジン−３−オール・臭化水素酸塩
【化５３】
2021506735.tif 000068
２−アミノピリジン−３−オール（４５ｇ、４０９ｍｍｏｌ）の無水エタノール（２２５ｍＬ）中溶液に、０〜１０℃で臭素６４ｍＬ、８１８ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を室温で３日間撹拌した。溶媒を低温で減圧下除去し、残留物を０℃に冷却した。酢酸エチルを残留物に加え、１時間撹拌した。固形物を濾過し、よく乾燥して４８ｇの目的の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．９４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１５５】
ステップ２：８−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン
【化５４】
2021506735.tif 000069
２−アミノ−４−ブロモピリジン−３−オール・臭化水素酸塩（ステップ１中間体）（１５ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（５７．１ｇ、１７５ｍｍｏｌ）を加え、続けて、１，２−ジブロモエタン（１６．４ｇ、８７．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４８時間還流した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。このように得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３．０ｇの目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．３３−３．４３（ｍ，２Ｈ），４．１３−４．２０（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５６】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル  ８−ブロモ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキシレート
８−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン（ステップ２中間体）（２．１ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、０℃でリチウム  ビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）（１Ｍ、１１．６ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）、続けて、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．３ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を同じ温度で１時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２．４ｇの目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４６（ｓ，９Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５７】
上記手順により調製した中間体の化学構造、名称および分析データを下表４に示す。
【表４】
2021506735.tif 000070
【０１５８】
中間体Ａ８
８−ブロモ−４−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化５５】
2021506735.tif 000071
ステップ１：８−ブロモ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化５６】
2021506735.tif 000072
２−アミノ−４−ブロモピリジン−３−オール・臭化水素酸塩（ステップ１−中間体Ａ７）（１２ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）の２−ブタノンと水（１：１、１２０ｍＬ）の混合物中の溶液に、重炭酸ナトリウム（１６ｇ、１９０ｍｍｏｌ）の水溶液を０℃で加え、混合物を１０分間撹拌した。クロロアセチルクロリド（７．１６ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）を混合物に加え、０℃で３〜４時間撹拌した。その後、混合物を８０℃に加熱し、１０時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２．５ｇの目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．７７（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），１１．４４（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５９】
ステップ２：８−ブロモ−４−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
８−ブロモ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（ステップ１中間体）（２５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（７０９ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、続けて、４−メトキシベンジルクロリド（２５６ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、生成物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２７０ｍｇの目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．７８（ｓ，３Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１６０】
中間体Ａ９
４−クロロ−８−（４−メトキシベンジル）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【化５７】
2021506735.tif 000073
ステップ１：１−（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）プロパ−２−エン−１−オール
【化５８】
2021506735.tif 000074
４，６−ジクロロピリミジン−５−カルバルデヒド（１０ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、ビニルマグネシウムクロリド（１Ｍ、６７．６ｍＬ、６７．８ｍｍｏｌ）を−２０℃でゆっくり加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を濾過し、濃縮して、５．０ｇの目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．３６−５．３９（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），５．９０−５．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．１５−６．２３（ｍ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ）。
【０１６１】
ステップ２：１−（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【化５９】
2021506735.tif 000075
１−（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）プロパ−２−エン−１−オール（ステップ１中間体）（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で、デス・マーチン・ペルヨージナン（４１５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を水で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２０ｍｇの目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．１０（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２−６．６９（ｍ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ）。
【０１６２】
ステップ３：４−クロロ−８−（４−メトキシベンジル）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
１−（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ステップ２中間体）（１．１ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２８ｍＬ）中溶液に、４−メトキシベンジルアミン（１．１ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、水でクエンチした。水性混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水、続けてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を濾過、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、９００ｍｇの目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．２９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７８−３．８２（ｍ，５Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ１＝２．０Ｈｚ，Ｊ２＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ）。
【０１６３】
中間体Ａ１８
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−クロロ−７−（モルホリノメチル）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−カルボキシレート
【化６０】
2021506735.tif 000076
ステップ１：（Ｒ）−メチル  ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（（メチルスルホニル）オキシ）プロパノエート
【化６１】
2021506735.tif 000077
（Ｒ）−メチル  ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパノエート（２．０ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（３．９ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）を加え、続けて、塩化メタンスルホニル（塩化メシル）（８５０μＬ、１０．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を分離させ、水、続けて、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮して２．９５ｇの目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４１（ｓ，９Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），４．３５−４．４５（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１６４】
ステップ２：（Ｒ）−メチル  ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−モルホリノプロパノエート
【化６２】
2021506735.tif 000078
（Ｒ）−メチル  ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（（メチルスルホニル）オキシ）プロパノエート（ステップ１中間体）（２．９ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でモルホリン（１．７ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）に続けて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（３．３ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、１．４６ｇの目的の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．２８−２．５１（ｍ，１０Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１６５】
ステップ３：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−ヒドロキシ−３−モルホリノプロパン−２−イル）カルバメート
【化６３】
2021506735.tif 000079
（Ｒ）−メチル  ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−モルホリノプロパノエート（ステップ２中間体）（１．４ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、−７８℃でＤＩＢＡＬ溶液（トルエン中１Ｍ、１９．４ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を同じ温度で２時間撹拌した。反応をブラインでクエンチし、１時間撹拌した。溶液を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、１．２ｇの目的の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３８（ｓ，９Ｈ），２．２０−２．３８（ｍ，６Ｈ），３．５２−３．６０（ｍ，６Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６６】
ステップ４：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）オキシ）−３−モルホリノプロパン−２−イル）カルバメート
【化６４】
2021506735.tif 000080
中間体Ａ２のステップ２に記載の手順に従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＤＩＡＤ（１．４ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．８ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）の存在下、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−ヒドロキシ−３−モルホリノプロパン−２−イル）カルバメート（ステップ３中間体）（１．２ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）と、４，６−ジクロロピリミジン−５−オール（中間体Ａ２のステップ１）（９１２ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ）とを反応させることにより標記化合物を調製し、２．９６ｇの化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，９Ｈ），２．５０−２．５１（ｍ，４Ｈ），３．５０−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．９０−４．０（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．７４−４．８０（ｍ，２Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６７】
ステップ５：（Ｒ）−１−（（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）オキシ）−３−モルホリノプロパン−２−アミンヒドロクロリド
【化６５】
2021506735.tif 000081
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）オキシ）−３−モルホリノプロパン−２−イル）カルバメート（ステップ４中間体）（２．９ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）中溶液に、１，４−ジオキサン（４Ｍ、４０ｍＬ）中の塩酸を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、５３６ｍｇの目的の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．２８−３．６６（ｍ，６Ｈ），３．９０−４．０５（ｍ，４Ｈ），４．４４−４．４８（ｍ，３Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）。
【０１６８】
ステップ６：（Ｒ）−４−クロロ−７−（モルホリノメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン
【化６６】
2021506735.tif 000082
１（Ｒ）−１−（（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）オキシ）−３−モルホリノプロパン−２−アミンヒドロクロリド（ステップ５中間体）（５２０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．６ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を濾過、濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、２７１ｍｇの目的の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３８−２．４６（ｍ，４Ｈ），２．４９−２．５１（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．７７−３．８２（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．１６（ｓ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６９】
ステップ７：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−クロロ−７−（モルホリノメチル）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−カルボキシレート
中間体Ａ１のステップ３に記載の手順に従って、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＤＭＡＰ（１０６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の存在下で、（Ｒ）−４−クロロ−７−（モルホリノメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン（ステップ６中間体）（２６０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）と、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２３０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）との反応により、標記化合物を調製し、２３１ｍｇの化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５０（ｓ，９Ｈ），３．５１−２．２９（ｍ，６Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２７−８．３３（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２８５（Ｍ）＋。
【０１７０】
上記手順により調製した中間体の化学構造、名称および分析データを下表５に示す。
【表５】
2021506735.tif 000083
【０１７１】
中間体Ａ１９
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ７−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）メチル）−４−クロロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−カルボキシレート
【化６７】
2021506735.tif 000084
ステップ１：Ｎ−（６−クロロ−５−ヒドロキシピリミジン−４−イル）アセトアミド
【化６８】
2021506735.tif 000085
４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−オール（１．５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液に、０℃でアセチルクロリド（０．８ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を加え、続けて、トリエチルアミン（４．２ｍＬ、３０．９ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。層分離させ、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水、続けて、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を濾過、濃縮し、このようにし得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、７９０ｍｇの目的の化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）１８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７２】
ステップ２：（Ｓ）−１−（４−クロロ−７−（ヒドロキシメチル）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）エタノン
【化６９】
2021506735.tif 000086
炭酸カリウム（１．４７ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ−（６−クロロ−５−ヒドロキシピリミジン−４−イル）アセトアミド（ステップ１中間体）（５００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、続けて、（２Ｒ）−（−）−グリシジルトシレート（６６９ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２４時間還流した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水で希釈した。層分離させ、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水、続けて、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を濾過、濃縮し、このようにして得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２７０ｍｇの目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１２（ｓ，３Ｈ），３．９６−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．３０（ｍ，４Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ）。
【０１７３】
ステップ３：（Ｓ）−（４−クロロ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）メタノール
【化７０】
2021506735.tif 000087
（Ｓ）−１−（４−クロロ−７−（ヒドロキシメチル）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）エタノン（ステップ２中間体）（１５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）中の塩酸中溶液を、室温で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水で希釈した。水性混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いて−２０℃でｐＨ８〜９まで塩基化した。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮して、１７０ｍｇの目的の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．３４−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５７（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．３２（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．２１−８．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０１７４】
ステップ４：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ７−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）メチル）−４−クロロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−カルボキシレート
中間体Ａ１のステップ３に記載の手順に従って、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＤＭＡＰ（２４６ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の存在下で、（Ｓ）−（４−クロロ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）メタノール（ステップ３中間体）（１７０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）と、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４７６ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）との反応により、標記化合物を調製し、１００ｍｇの化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３７（ｓ，９Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），４．０２−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ１＝２．８Ｈｚ，Ｊ２＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５５−４．７９（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．８１（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ）。
【０１７５】
中間体Ａ２０
ｔｅｒｔ−ブチル  ９−ブロモ−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−カルボキシレート
【化７１】
2021506735.tif 000088
ステップ１：４−ブロモ−３−（３−クロロプロポキシ）ピリジン−２−アミン
【化７２】
2021506735.tif 000089
中間体Ａ７のステップ２に記載の手順に従って、アセトニトリル（１０ｍＬ）中の炭酸セシウム（３．８ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の存在下、２−アミノ−４−ブロモピリジン−３−オール・臭化水素酸塩（中間体Ａ７のステップ１）（１．０ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）と、１−ブロモ−３−クロロプロパン（９２５ｍｇ、５．８０ｍｍｏｌ）とを反応させることにより標記化合物を調製し、４００ｍｇの化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１９−２．２５（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．１７（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１７６】
ステップ２：９−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン
【化７３】
2021506735.tif 000090
４−ブロモ−３−（３−クロロプロポキシ）ピリジン−２−アミン（ステップ１中間体）（４００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、９６ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。層分離させ、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、続けて、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮して、２５０ｍｇの目的の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９４−１．９８（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．２９（ｍ，２Ｈ）４．１５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１７７】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル  ９−ブロモ−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−カルボキシレート
中間体Ａ７のステップ３に記載の手順に従って、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のリチウム  ビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）（１Ｍ、１１ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）の存在下、９−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン（ステップ２中間体）（２．０ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）と、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．８４ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）とを反応させることにより標記化合物を調製し、２．１ｇの化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３５（ｓ，９Ｈ），１．９４−１．９７（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．６３（  ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．１２−４．１４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１７８】
中間体Ａ２１
ｔｅｒｔ−ブチル  ８−ブロモ−７−ニトロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキシレート
【化７４】
2021506735.tif 000091
ステップ１：８−ブロモ−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン
【化７５】
2021506735.tif 000092
８−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン（中間体Ａ７のステップ２）（８０２ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）中溶液に、０℃で、硝酸カリウム（４１５ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで徐々に暖め、室温で一晩攪拌した。混合物を氷水でクエンチし、水酸化ナトリウム水溶液を用いて０℃で中和した。沈殿した固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥した。粗製固形物をジエチルエーテルでトリチュレートし、よく乾燥して７３２ｍｇの目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．５２（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ）。
【０１７９】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル  ８−ブロモ−７−ニトロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキシレート
中間体Ａ４のステップ３に記載の手順に従って、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．９４ｍＬ、６．７２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の存在下で、８−ブロモ−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン（ステップ１中間体）（８７５ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）と、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．１５ｍＬ、５．０４ｍｍｏｌ）との反応により、標記化合物を調製し、１．０２ｇの化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４９（ｓ，９Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ）。
【０１８０】
中間体Ｂの合成方法
中間体Ｂ１
メチル  ４−クロロ−３−ヒドロキシベンゾエートの調製
【化７６】
2021506735.tif 000093
４−クロロ−３−ヒドロキシ安息香酸（６９０ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）のメタノール（８．０ｍｌ）中撹拌溶液に、硫酸（１０μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７５℃で１４時間加熱した。混合物を濃縮し、残留物を０℃に冷却し、重炭酸ナトリウム水溶液を用いて中和した。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水、続けてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を濾過、濃縮して、９０２ｍｇの目的の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９１（ｓ，３Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）１８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８１】
上記手順により調製した中間体の化学構造、名称および分析データを下表６に示す。
【表６】
2021506735.tif 000094
2021506735.tif 000095
【０１８２】
中間体Ｂ１３
メチル  ３−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエート
【化７７】
2021506735.tif 000096
ステップ１：メチル  ３−（ベンジルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエート
【化７８】
2021506735.tif 000097
３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）およびベンジルアルコール（３．６７ｍＬ、３６．４ｍｍｏｌ）およびカリウムｔ−ブトキシド（１．５８ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ中混合物を室温で２日間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を分離させ、濃ＨＣｌで酸性化した後、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水、続けてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を濾過し、濃縮した。残留物をメタノール（５．０ｍＬ）に溶解した。硫酸（０．５ｍＬ）を混合物に加え、３時間還流した。混合物を濃縮し、残留物を０℃に冷却し、重炭酸ナトリウム水溶液を用いて中和した。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水、続けてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を濾過、濃縮して、５１０ｍｇの目的の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９７（ｓ，３Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），７．３５−７．５０（ｍ，５Ｈ），７．６９−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ）。
【０１８３】
ステップ２：メチル  ３−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエート
メチル  ３−（ベンジルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（ステップ１中間体）（５００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）のメタノール（５．０ｍＬ）中溶液を、触媒量の１０％パラジウム炭素（５０％湿潤型）を用いて、室温で１６時間水素化した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、セライトベッドをメタノールで濯いだ。合わせた濾液および洗液を濃縮し、このようにして得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４００ｍｇの目的の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８７（ｓ，３Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１１．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０１８４】
中間体Ｂ１４
メチル  ３−メルカプト−４−メチルベゾエート
【化７９】
2021506735.tif 000098
ステップ１：３−メルカプト−４−メチル安息香酸
【化８０】
2021506735.tif 000099
３−アミノ−４−メチル安息香酸（２．０ｇ、１３．２２ｍｍｏｌ）の濃塩酸（８．０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の０℃の撹拌懸濁液に、亜硝酸ナトリウム（９５８ｍｇ、１３．８８ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）中溶液を２０分かけて添加した。ジアゾ化混合物を、エチルキサントゲン酸カリウム（２．５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）および２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（２２ｍＬ、４３．６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を２０分かけてロット毎に添加した。混合物を、４５℃で１時間加熱した。混合物を濃塩酸で酸性化し、生成物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒除去後に得られた残留物を、エタノールと水（１：１、２０ｍＬ）の混合物中で水酸化カリウム（２．９ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）と共に一晩還流した。反応混合物を室温に冷却し、濃塩酸で酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、７６０ｍｇの目的の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２３（ｓ，３Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ１＝１．６Ｈｚ，Ｊ２＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），１２．９０（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）１６７（Ｍ−Ｈ）−。
【０１８５】
ステップ２：メチル  ３−メルカプト−４−メチルベゾエート
３−メルカプト−４−メチル安息香酸（７６０ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）中撹拌溶液に、硫酸（２５０μＬ）を加え、混合物を２時間還流した。混合物を濃縮し、残留物を０℃に冷却し、重炭酸ナトリウム水溶液を用いて中和した。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水、続けてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を濾過、濃縮して、５０２ｍｇの目的の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２８（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ１＝１．６Ｈｚ，Ｊ２＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ）。
【０１８６】
中間体Ｃの合成方法
中間体Ｃ１
４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン
【化８１】
2021506735.tif 000100
ステップ１：１−（ブロモメチル）−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン
【化８２】
2021506735.tif 000101
２−メチル−５−ニトロベンゾトリフルオリド（１０ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（８００ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）のエチレンジクロリド（１５０ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（８．６ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を１８時間還流した。混合物を濃縮し、残留物を水と酢酸エチルで希釈した。層分離させ、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、６．２１ｇの目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．８８（ｓ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１８７】
ステップ２：１−エチル−４−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン
【化８３】
2021506735.tif 000102
１−（ブロモメチル）−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（ステップ１中間体）（４．０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、Ｎ−エチルピペラジン（１．８８ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）に続けて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（３．２７ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、続けて、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、３．５ｇの目的の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．２８−２．５１（ｍ，１０Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１８８】
ステップ３：４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン
１−エチル−４−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン（ステップ２中間体）（８００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中溶液を、触媒量の１０％パラジウム炭素（５０％湿潤型）を用いて、室温で１６時間水素化した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、セライトベッドをメタノールで濯いだ。合わせた濾液および洗液を濃縮し、このようにして得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６００ｍｇの目的の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．２６−２．５１（ｍ，１０Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１８９】
上記手順により調製した中間体の化学構造、名称および分析データを下表７に示す。
【表７】
2021506735.tif 000103
2021506735.tif 000104
2021506735.tif 000105
【０１９０】
中間体Ｃ１６
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン
【化８４】
2021506735.tif 000106
ステップ１：Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エタンアミン
【化８５】
2021506735.tif 000107
Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（２．９ｍＬ、４８．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、４２１ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。１−フルオロ−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．０ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）を混合物に加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水、続けてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過後、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、２．３ｇの目的の生成物を得た。化合物を特性評価しないでそのままで次のステップに進めた。
【０１９１】
ステップ２：４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン
中間体Ｃ１のステップ３に記載の手順に従って、メタノール（１５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−２−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エタンアミン（２．２ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）の触媒水素化反応により標記化合物を調製し、１．８ｇの化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２０（ｓ，６Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ１＝２．８Ｈｚ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１−６．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１９２】
上記手順により調製した中間体の化学構造、名称および分析データを下表８に示す。
【表８】
2021506735.tif 000108
【０１９３】
中間体Ｃ１８
３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン
【化８６】
2021506735.tif 000109
３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（１．５ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、１−イソプルピルピペラジン（３．６ｍＬ、２４．４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．０６ｍ、１２．５ｍｍｏｌ）、銅（Ｉ）ヨージド（５９５ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）および８−ヒドロキシキノリン（２７２ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物をシールドチューブ中に入れて１２０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。溶液を水、続けて、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、６６０ｍｇの目的の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．００（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），２．５０−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．６２−２．６９（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），５．３３−５．３５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９４】
上記手順により調製した中間体の化学構造、名称および分析データを下表９に示す。
【表９】
2021506735.tif 000110
【０１９５】
中間体Ｃ２４
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン
【化８７】
2021506735.tif 000111
ステップ１：１−メチル−４−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン
【化８８】
2021506735.tif 000112
２−フルオロ−５−ニトロベンゾトリフルオリド（５．０ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（７．１８ｇ、７１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中混合物を、１００℃で５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水で希釈した。有機層を分離させ、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、続けて、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮して、５．２ｇの目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２３（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．５１（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１９６】
ステップ２：４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン
中間体Ｃ１のステップ３に記載の手順に従って、メタノール（２００ｍＬ）中の１−メチル−４−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン（ステップ１中間体）（５．０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）の触媒水素化反応により標記化合物を調製し、４．１２ｇの化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ドムソ−ｄ６）δ２．１９（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．５１（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
上記手順により調製した中間体の化学構造、名称および分析データを下表１０に示す。
【表１０】
2021506735.tif 000113
【０１９８】
中間体Ｃ２７
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【化８９】
2021506735.tif 000114
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【化９０】
2021506735.tif 000115
２−フルオロ−５−ニトロベンゾトリフルオリド（５．０ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸カリウム（６．６ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシレート（４．９ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を２４時間還流した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水で希釈した。層分離させ、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、続けて、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮して、５．２３ｇの目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４３（ｓ，９Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３９−８．４５（ｍ，２Ｈ）。
【０１９９】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
中間体Ｃ１のステップ３に記載の手順に従って、メタノール（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ステップ１中間体）（３．０ｇ、８．００ｍｍｏｌ）の触媒水素化反応により標記化合物を調製し、２．３ｇの化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ドムソ−ｄ６）δ１．４１（ｓ，９Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．３４（ｓ，４Ｈ），５．３８（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄｄ  Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２００】
上記手順により調製した中間体の化学構造、名称および分析データを下表１１に示す。
【表１１】
2021506735.tif 000116
【０２０１】
中間体Ｃ２８
４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）アニリン
【化９１】
2021506735.tif 000117
ステップ１：１−エチル−４−（４−ニトロベンジル）ピペラジン
【化９２】
2021506735.tif 000118
中間体Ｃ１のステップ２に記載の手順に従って、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（２．１５ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）の存在下で、１−（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン（１．８ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）と、Ｎ−エチルピペラジン（１．１６ｍＬ、９．１６ｍｍｏｌ）との反応により、標記化合物を調製し、１．２３ｇの化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３４−２．４０（ｍ，１０Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２０２】
ステップ２：４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）アニリン
１−エチル−４−（４−ニトロベンジル）ピペラジン（ステップ１中間体）（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のメタノールおよび水の混合物（１：１、２０ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化アンモニウム（２１５ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、続けて、鉄粉末（２２４ｍｇ、４．０２８ｍｍｏｌ）を１００℃で少しずつ加えた。混合物を１００℃で２時間攪拌した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルと水の混合物で希釈した。有機層を分離させ、水、続けて、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を濾過、濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、３．５ｇの目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．２４−２．２９（ｍ，１０Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），４．９３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２０３】
上記手順により調製した中間体の化学構造、名称および分析データを下表１２に示す。
【表１２】
2021506735.tif 000119
【０２０４】
中間体Ｃ３３
Ｎ１−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミン
【化９３】
2021506735.tif 000120
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバメート
【化９４】
2021506735.tif 000121
４−メチル−３−（トリフルオロメチル）アニリン（２．５ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の混合物中溶液に、炭酸ナトリウム（２．３ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）、続けて、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．７２ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルで希釈した。層分離させ、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、濃縮して、３．８５ｇの目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４８（ｓ，９Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），９．５９（ｓ，１Ｈ）。
【０２０５】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ブロモメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバメート
【化９５】
2021506735.tif 000122
ｔｅｒｔ−ブチル（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバメート（ステップ１中間体）（３．８ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（３０ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．１３ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（２２６ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を１６時間還流した。混合物を濃縮し、残留物を水と酢酸エチルで希釈した。層分離させ、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３．０５ｇの目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４９（ｓ，９Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ）。
【０２０６】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバメート
【化９６】
2021506735.tif 000123
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ブロモメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバメート（ステップ２中間体）（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（１７６μＬ、１．３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２３６μＬ、１．６９ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水および酢酸エチルで希釈した。層分離させ、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３１５ｍｇの目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４８（ｓ，９Ｈ），２．１２（ｓ，９Ｈ），２．３５（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４１−２．４４（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），７．６２（ｓ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
ステップ４：Ｎ１−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミン
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバメート（ステップ３中間体）（３００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液、続けて、水およびブラインで洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、濃縮して、１０２ｍｇの目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１１（ｓ，９Ｈ），２．３４−２．３９（ｍ，４Ｈ），３．３３−３．４０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ１＝２．０Ｈｚ，Ｊ２＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２０８】
中間体Ｃ３４
Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ１−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，３−ジアミン
【化９７】
2021506735.tif 000124
ステップ１：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）イミドジカルボネート
【化９８】
2021506735.tif 000125
中間体Ａ１のステップ３に記載の手順に従って、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＤＭＡＰ（２５４ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の存在下で、３−ブロモ−５−トリフルオロメチルアニリン（５．０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）と、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１１．３ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）との反応により、標記化合物を調製し、３．８ｇの生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４１（ｓ，１８Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．９６（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ）。
【０２０９】
ステップ２：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）イミドジカルボネート
【化９９】
2021506735.tif 000126
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）イミドジカルボネート（ステップ１中間体）（２．２ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（６３６μＬ、４．８９ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．４０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（４４７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および（２−ビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィントリエチルアミン（ＪｏｈｎＰｈｏｓ）（３７ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を４５℃で４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解した。有機溶液を０．１ＮのＨＣｌ、続けて、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２．０１ｇの目的の化合物を得た。化合物を特性評価しないでそのままで次のステップに進めた。
【０２１０】
ステップ３：Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ１−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，３−ジアミン
中間体Ｃ３３のステップ４に記載の手順に従って、ジクロロメタン（３．０ｍＬ）中で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）イミドジカルボネート（ステップ２中間体）（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）との反応により、標記化合物を調製し、５０ｍｇの化合物を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１７（ｓ，６Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３−３．３７（ｍ，５Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１１】
上記手順により調製した中間体の化学構造、名称および分析データを下表１３に示す。
【表１３】
2021506735.tif 000127
【０２１２】
中間体Ｃ３６
１−（３−アミノフェニル）シクロプロパンカルボニトリル
【化１００】
2021506735.tif 000128
ステップ１：１−（３−ニトロフェニル）シクロプロパンカルボニトリル
【化１０１】
2021506735.tif 000129
２−（３−ニトロフェニル）アセトニトリル（５００ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、１，２−ジブロモエタン（２６６μＬ、３．０８ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、１２３ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、続けて、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、６３５ｍｇの目的の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６９（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．８０（ｍ，１Ｈ），８．１７−８．１９（ｍ，２Ｈ）。
【０２１３】
ステップ２：１−（３−アミノフェニル）シクロプロパンカルボニトリル
１−（３−ニトロフェニル）シクロプロパンカルボニトリル（ステップ１中間体）（６３０ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の酢酸エチルおよび水の混合物（１：１、２０ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化アンモニウム（１．７９ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）、続けて、鉄粉末（７４７ｍｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を１００℃で少しずつ加えた。混合物を１００℃で２時間攪拌した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルと水の混合物で希釈した。有機層を分離させ、水、続けて、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を濾過、濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、３５０ｍｇの目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），５．２２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．３６−６．３８（ｍ，１Ｈ），６．４６−６．４８（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２１４】
中間体Ｃ３７
（Ｓ）−３−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン
【化１０２】
2021506735.tif 000130
ステップ１：（Ｓ）−３−フルオロ−１−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン
【化１０３】
2021506735.tif 000131
中間体Ｃ３４のステップ２に記載の手順に従って、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の炭酸セシウム（４．３４ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（８１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および（±）−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフタレン（ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ）（８３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の存在下、１−ブロモ−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．２ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）と、（Ｓ）−３−フルオロピロリジン（５９３ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ）と、を反応させることにより標記化合物を調製し、１０９ｍｇの目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１６−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．３３（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，１Ｈ），５．４３−５．５７（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１５】
ステップ２：（Ｓ）−３−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン
中間体Ｃ１のステップ３に記載の手順に従って、パラジウム炭素（１０％ｗ／ｗ、５０％湿潤型）の存在下で、（Ｓ）−３−フルオロ−１−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン（ステップ１中間体）（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の触媒水素化により、標記化合物を調製し、５５ｍｇの化合物を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１０−２．２６（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．５７（ｍ，４Ｈ），５．３３−５．３６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．９８（ｓ，２Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ）。
【０２１６】
上記手順により調製した中間体の化学構造、名称および分析データを下表１４に示す。
【表１４】
2021506735.tif 000132
【０２１７】
中間体Ｃ４０
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１０４】
2021506735.tif 000133
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化１０５】
2021506735.tif 000134
１−ブロモ−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３５ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１．１ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１５ｍＬ）を加え、混合物を１２０℃で６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を、水、続けて、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過および濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、８９１ｍｇの目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５２（ｓ，９Ｈ），２．６０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ）。
【０２１８】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
中間体Ｃ１のステップ３に記載の手順に従って、パラジウム炭素（１０％ｗ／ｗ、５０％湿潤型）（触媒量）の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（ステップ１中間体）（８８０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の触媒水素化により、標記化合物を調製し、７２８ｍｇの化合物を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５０（ｓ，９Ｈ），１．５５−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５８−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ）。
【０２１９】
中間体Ｃ４１
３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン
【化１０６】
2021506735.tif 000135
水素化アルミニウムリチウム（２７５ｍｇ、７．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体Ｃ４０）（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を室温で加え、混合物を９０℃で１８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和硫酸ナトリウム水溶液でクエンチした。混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルおよび水で希釈した。層分離させ、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１８１ｍｇの目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５６−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．３−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，２Ｈ）。
【０２２０】
中間体Ｃ４２
４−（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）チオモルホリン  １，１−ジオキシド
【化１０７】
2021506735.tif 000136
ステップ１：４−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）チオモルホリン
【化１０８】
2021506735.tif 000137
中間体Ｃ３４のステップ２に記載の手順に従って、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の炭酸セシウム（７．２ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（１３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および（±）−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフタレン（ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ）（１３８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の存在下、１−ブロモ−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．０ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）と、チオモルホリン（１．１ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）とを反応させることにより標記化合物を調製し、１．０５ｇの目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．６６−２．６９（ｍ，４Ｈ），３．７９−３．８１（ｍ，４Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ）。
【０２２１】
ステップ２：４−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）チオモルホリン  １，１−ジオキシド
【化１０９】
2021506735.tif 000138
４−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）チオモルホリン（ステップ１中間体）（１．０ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、ｍＣＰＢＡ（１．７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、層分離させた。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を濾過、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、５２３ｍｇの目的の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．１９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），４．０１  １９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），８．０（ｓ，１Ｈ）。
ステップ３：４−（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）チオモルホリン  １，１−ジオキシド
【０２２２】
中間体Ｃ１のステップ３に記載の手順に従って、パラジウム炭素（１０％ｗ／ｗ、５０％湿潤型）（触媒量）の存在下で、４−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）チオモルホリン  １，１−ジオキシド（ステップ２中間体）（５１０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の触媒水素化により、標記化合物を調製し、３４６ｍｇの化合物を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．１２（ｓ，４Ｈ），３．７２（ｓ，４Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２２３】
中間体Ｃ４３
４−アミノ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化１１０】
2021506735.tif 000139
ステップ１：Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化１１１】
2021506735.tif 000140
４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸（５００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、トリエチルアミン（６１２μＬ、４．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン・塩酸塩（６３３μＬ、５．０ｍｍｏｌ）、続けて、ＨＡＴＵ（９６７ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌した後、水でクエンチした。層分離させ、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮して３１１ｍｇの標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２３（ｓ，６Ｈ），２．４５−２．５０（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．３８（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ１＝２．０Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２４】
ステップ２：４−アミノ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
中間体Ｃ１のステップ３に記載の手順に従って、メタノール（１０ｍＬ）中のパラジウム炭素（１０％ｗ／ｗ、５０％湿潤型）の存在下で、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（ステップ１中間体）（３００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の触媒水素化により、標記化合物を調製し、１５１ｍｇの化合物を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１６（ｓ，６Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１８−３．２６（ｍ，２Ｈ），５．７９（ｓ，２Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ１＝２．０Ｈｚ，Ｊ２＝１０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２５】
中間体Ｃ４４
（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−エチルピペラジン−１−イル）メタノン
【化１１２】
2021506735.tif 000141
ステップ１：（４−エチルピペラジン−１−イル）（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン
【化１１３】
2021506735.tif 000142
４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸（２．０ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、トリエチルアミン（８．５ｍＬ、５９．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルピペラジン（１．２４ｍＬ、９．３５ｍｍｏｌ）、続けて、Ｔ３Ｐ（１１．１ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した後、水でクエンチした。層分離させ、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を濾過し、減圧下濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２．２ｇの標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．１９−２．５０（ｍ，６Ｈ），３．０３−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．７２（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５３−８．５８（ｍ，２Ｈ）。
【０２２６】
ステップ２：（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−エチルピペラジン−１−イル）メタノン
中間体Ｃ１のステップ３に記載の手順に従って、メタノール（５０ｍＬ）中の１０％パラジウム炭素（５０％湿潤型）の存在下で、（４−エチルピペラジン−１−イル）（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン（ステップ１中間体）（２．０ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）の触媒水素化により、標記化合物を調製し、１．９ｇの化合物を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．１９−２．５０（ｍ，６Ｈ），３．０９−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．５８（ｍ，２Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ１＝２．０Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２２７】
中間体Ｃ４５
エチル  ２−（３−アミノフェニル）−２，２−ジフルオロアセテート
【化１１４】
2021506735.tif 000143
ステップ１：エチル  ２，２−ジフルオロ−２−（３−ニトロフェニル）アセテート
【化１１５】
2021506735.tif 000144
１−ヨード−３−ニトロベンゼン（５．０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）および銅粉末（５．０ｇ、８０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、エチル  ２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセテート（５．１ｍＬ、４０．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物をシールドチューブに入れて、６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。水性混合物を水中に注ぎ込み、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３．２ｇの目的の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ１＝０．８Ｈｚ，Ｊ２＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，Ｊ１＝０．８Ｈｚ，Ｊ２＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２８】
ステップ２：エチル  ２−（３−アミノフェニル）−２，２−ジフルオロアセテート
中間体Ｃ２８のステップ２に記載の手順に従って、エチル  ２，２−ジフルオロ−２−（３−ニトロフェニル）アセテート（ステップ１中間体）（６００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）と、酢酸エチルおよび水の混合物（７：２、９．０ｍＬ）中の鉄粉末（５６７ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１．３０ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）との反応により、標記化合物を調製し、３５０ｍｇの化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．５３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】
中間体Ｃ４６
３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン
【化１１６】
2021506735.tif 000145
ステップ１：４，４−ジフルオロ−１−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン
【化１１７】
2021506735.tif 000146
中間体Ｃ３４のステップ２に記載の手順に従って、１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）中のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１４０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（４４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および１，１−ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン（５４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の存在下、１−ブロモ−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）と、４，４−ジフルオロピペリジン（３５４ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）とを反応させることにより標記化合物を調製し、１５０ｍｇの目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０６  ２．０９（ｍ，４Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，４Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ）。
【０２３０】
ステップ２：３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン
中間体Ｃ１のステップ３に記載の手順に従って、メタノール（５．０ｍＬ）中のパラジウム炭素（１０％ｗ／ｗ、５０％湿潤型）の存在下で、４，４−ジフルオロ−１−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン（ステップ１中間体）（２２０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の触媒水素化により、標記化合物を調製し、７０ｍｇの化合物を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９７−２．０７（ｍ，４Ｈ），３．２８−３．３３（ｍ，４Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３１】
上記手順により調製した中間体の化学構造、名称および分析データを下表１５に示す。
【表１５】
2021506735.tif 000147
【０２３２】
中間体Ｃ５０
Ｎ−（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリルアミド
【化１１８】
2021506735.tif 000148
５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，３−ジアミン（２００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９．０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で、トリエチルアミン（１６４μＬ、１．１３ｍｍｏｌ）、続けて、塩化アクリロイル（３１μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水、続けてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を濾過、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６０ｍｇの目的の生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３３】
中間体Ｃ５１
６−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン
【化１１９】
2021506735.tif 000149
ステップ１：ジエチル  ２−（５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）マロネート
【化１２０】
2021506735.tif 000150
ジエチルマロネート（５．０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液に、−１０℃で、カリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、７０．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を同じ温度で１０分間撹拌し、続けて、室温で３０分間撹拌した。２−クロロ−５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（５．０ｇ、２３．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液を、０℃で混合物に加え、得られた混合物を室温で４〜５時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水、続けて、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を濾過し、濃縮して、５．１ｇの目的の生成物を得た。粗製アミンをそのままで次のステップに進めた。
【０２３４】
ステップ２：２−メチル−５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン
【化１２１】
2021506735.tif 000151
ジエチル  ２−（５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）マロネート（ステップ１中間体）（５．０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の５０％硫酸（５０ｍＬ）中溶液を、８５〜９０℃で２〜３時間加熱した。混合物を、０℃に冷却し、３ＮのＮａＯＨ溶液を用いて塩基化した。水溶液をジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を濾過し、濃縮して、３．２ｇの目的の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．７９（ｓ，３Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．５０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２３５】
ステップ３：６−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン
中間体Ｃ２８のステップ２に記載の手順に従って、２−メチル−５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（２５０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）と、エタノールおよび水の混合物（６：１、３．５ｍＬ）中の鉄粉末（６７９ｍｇ、１２．１ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（５１９ｍｇ、９．７０ｍｍｏｌ）との反応により、標記化合物を調製し、１７０ｍｇの化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４１（ｓ，３Ｈ），５．５７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２３６】
中間体Ｃ５２
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
【化１２２】
2021506735.tif 000152
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
【化１２３】
2021506735.tif 000153
中間体Ｃ３４のステップ２に記載の手順に従って、１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）中のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および１，１−ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の存在下、１−ブロモ−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル  １，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（２２２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）と、を反応させることにより標記化合物を調製し、８５ｍｇの目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４２（ｓ，９Ｈ），１．６３０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．９９−２．０２（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．６９（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ）。
【０２３７】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
中間体Ｃ２８のステップ２に記載の手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（ステップ１中間体）（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と、エタノール（２．０ｍＬ）中の鉄粉末（１１４ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（８８ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）との反応により、標記化合物を調製し、３５ｍｇの化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３４（ｓ，９Ｈ），１．７１−１．９９（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．５６（ｍ，４Ｈ），５．２３−５．２４（ｍ，４Ｈ），６．１２−６．１５（ｍ，３Ｈ）。
【０２３８】
上記手順により調製した中間体の化学構造、名称および分析データを下表１６に示す。
【表１６】
2021506735.tif 000154
2021506735.tif 000155
【０２３９】
中間体Ｃ５７
３−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン
【化１２４】
2021506735.tif 000156
ステップ１：１−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，４−ジアゼパン
【化１２５】
2021506735.tif 000157
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（ステップ１中間体Ｃ５２）（６００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）中の塩酸中溶液を、室温で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水で希釈した。水性混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いて−２０℃でｐＨ８〜９まで塩基化した。混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮して、２５０ｍｇの目的の生成物を得た。粗製アミンをそのままで次のステップに進めた。
【０２４０】
ステップ２：１−メチル−４−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，４−ジアゼパン
【化１２６】
2021506735.tif 000158
１−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，４−ジアゼパン（ステップ１中間体）（２５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３５ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で、ヨウ化メチル（１２６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタンに溶解した。溶液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１６０ｍｇの目的の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９０−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４１】
ステップ３：３−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン
中間体Ｃ２８のステップ２に記載の手順に従って、１−メチル−４−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，４−ジアゼパン（ステップ２中間体）（１８０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）と、エタノール（３．０ｍＬ）中の鉄粉末（３３１ｍｇ、５．９２ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２５３ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）との反応により、標記化合物を調製し、１４０ｍｇの化合物を得た。不十分な溶解度および溶液形態での不安定性のために、粗製アミンをそのままで次のステップに進めた。
【０２４２】
上記手順により調製した中間体の化学構造、名称および分析データを下表１７に示す。
【表１７】
2021506735.tif 000159
【０２４３】
中間体Ｃ５９
３−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン
【化１２７】
2021506735.tif 000160
ステップ１：１−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン
【化１２８】
2021506735.tif 000161
塩化亜鉛（２７７ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）および分子篩（２００ｍｇ）の混合物を減圧下で乾燥し、続いて、メタノール（１．０ｍＬ）中の１−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン・塩酸塩（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびオキセタン−３−オン（１５０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を、０℃に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２６ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。混合物を、再度セライトを通過させ、濾液を酢酸エチルで希釈した。層分離させ、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過後、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、９０ｍｇの目的の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４２−２．５１（ｍ，４Ｈ），３．４３−３．４７（ｍ，４Ｈ），４．３４−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５６−４．６８（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２４４】
ステップ２：３−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン
中間体Ｃ２８のステップ２に記載の手順に従って、１−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン（ステップ１中間体）（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と、エタノール（４．０ｍＬ）中の鉄粉末（１７９ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１３８ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）との反応により、標記化合物を調製し、７０ｍｇの化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３８８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．４２−３．４５（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｓ，２Ｈ）。
【０２４５】
中間体Ｃ６０
（Ｒ）−１−（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン
【化１２９】
2021506735.tif 000162
シールドチューブ中の、３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（２００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中撹拌溶液に、銅ヨージド（８３ｍ、０．４４ｍｍｏｌ）、続けて、８−ヒドロキシキノリン（４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を１２０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、水で希釈した。水性混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過後、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、８０ｍｇの目的の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７３−１．８３（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．１７（ｍ，６Ｈ），２．７４−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１６−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．４１（ｍ，４Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４６】
上記手順により調製した中間体の化学構造、名称および分析データを下表１８に示す。
【表１８】
2021506735.tif 000163
【０２４７】
中間体Ｃ６２
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル（イソプロピル）カルバメート
【化１３０】
2021506735.tif 000164
ステップ１：Ｎ−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）プロパン−２−アミン
【化１３１】
2021506735.tif 000165
２−プロパンアミン（４０８ｍｇ、７．０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）中溶液を、０℃に冷却し、これに、１−（ブロモメチル）−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（５００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）中溶液をゆっくり加えた。混合物を室温まで温め、１８時間攪拌した。混合物を、水に注ぎ込み、層を分離させた。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過後、減圧下で濃縮して、１７０ｍｇの目的の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），２．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ）。
【０２４８】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル  イソプロピル（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）カルバメート
【化１３２】
2021506735.tif 000166
中間体Ａ１のステップ３に記載の手順に従って、ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（１６８ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の存在下で、Ｎ−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）プロパン−２−アミン（ステップ１中間体）（１７０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）と、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１５６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）との反応により、標記化合物を調製し、２４０ｍｇの生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ），４．４７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ）。
【０２４９】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル（イソプロピル）カルバメート
中間体Ｃ２８のステップ２に記載の手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル  イソプロピル（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）カルバメート（ステップ２中間体）（２３５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）と、エタノール（５．０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中の鉄粉末（３６３ｍｇ、６．５０ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２７８ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）との反応により、標記化合物を調製し、１７０ｍｇの化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），４．２１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２５０】
中間体Ｃ６４
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン
【化１３３】
2021506735.tif 000167
ステップ１：４−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
【化１３４】
2021506735.tif 000168
中間体Ｃ３４のステップ２に記載の手順に従って、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）中の炭酸セシウム（１．８０ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）、および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の存在下、１−ブロモ−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）と、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．１２ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）と、を反応させることにより標記化合物を調製し、７３０ｍｇの目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５３−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．０（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．１０（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．９７（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｄｄ  ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ）。
【０２５１】
ステップ２：４−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール
【化１３５】
2021506735.tif 000169
中間体Ｃ５７のステップ１に記載の手順に従って、４−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（ステップ１中間体）（３５０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）と、メタノール（５．０ｍＬ）中の酢酸エチル（１０ｍＬ）中の塩酸との反応により、標記化合物を調製し、２５７ｍｇの化合物を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），１３．２４（ｓ，１Ｈ）。
【０２５２】
ステップ３：１−メチル−４−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール
【化１３６】
2021506735.tif 000170
中間体Ｃ５７のステップ２に記載の手順に従って、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、１７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の存在下で、４−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（ステップ２中間体）（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と、ヨウ化メチル（８２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）との反応により、標記化合物を調製し、６０ｍｇの化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８９（ｓ，３Ｈ），８．２４（ｓ，２Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ）。
【０２５３】
ステップ４：３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン
中間体Ｃ１のステップ３に記載の手順に従って、メタノール（５．０ｍＬ）およびＴＨＦ（２．０ｍＬ）中のパラジウム炭素（１０％ｗ／ｗ、５０％湿潤型、２０ｍｇ）の存在下で、１−メチル−４−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（ステップ３中間体）（５５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の触媒水素化により、標記化合物を調製し、３５ｍｇの化合物を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８５（ｓ，３Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）。
【０２５４】
上記手順（ステップ１および４）により調製した中間体の化学構造、名称および分析データを下表１９に示す。
【表１９】
2021506735.tif 000171
【０２５５】
中間体Ｃ６６
３−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）アニリン
【化１３７】
2021506735.tif 000172
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化１３８】
2021506735.tif 000173
中間体Ａ２のステップ２に記載の手順に従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（１．９ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（１．３５ｍＬ、７．２０ｍｍｏｌ）の存在下、３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェノール（１．０ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）と、Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシアゼチジン（１．０ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）とを反応させることにより標記化合物を調製し、１．５２ｇの化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３９（ｓ，９Ｈ），３．８４−３．８８（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．２７−５．３２（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．９０（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ）。
【０２５６】
ステップ２：３−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）アゼチジン・塩酸塩
【化１３９】
2021506735.tif 000174
中間体Ｃ５７のステップ１に記載の手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（ステップ１中間体）（１．５０ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）と、酢酸エチル（４．０ｍＬ）中の酢酸エチル（２０ｍＬ）中の塩酸との反応により、標記化合物を調製し、９１８ｍｇの化合物を得た（単離した塩酸塩）。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．０２−４．０６（ｍ，２Ｈ），４．４６−４．５１（ｍ，２Ｈ），５．３９−５．４２（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２６３（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）＋。
【０２５７】
ステップ３：１−メチル−３−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）アゼチジン
【化１４０】
2021506735.tif 000175
３−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）アゼチジン・塩酸塩（ステップ２中間体）（９００ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）のジクロルエタン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ホルムアルデヒド（３７％、１３５ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＳＴＡＢ）（９５８ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、７９０ｍｇの化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２９（ｓ，３Ｈ），３．０２−３．０６（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．７６（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５８】
ステップ４：３−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）アニリン
中間体Ｃ２８のステップ２に記載の手順に従って、１−メチル−３−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）アゼチジン（ステップ３中間体）（７８０ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）と、エタノール（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の鉄粉末（７８０ｍｇ、１４．１ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１．５ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）との反応により、標記化合物を調製し、６２３ｍｇの化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２７（ｓ，３Ｈ），２．９２−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｄｔ，Ｊ１＝２．０Ｈｚ，Ｊ１＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６７−４．７０（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５９】
中間体Ｃ６８
１−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパンカルボン酸
【化１４１】
2021506735.tif 000176
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸（４００ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化チオニル（２２２μＬ、３．０５ｍｍｏｌ）、続けて、触媒量のＤＭＦを加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、４−フルオロアニリン（０．２９ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、続けて、トリエチルアミン（０．４３ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、ブラインで洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、濃縮した。このようにして得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、２７０ｍｇの目的の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４１（ｓ，４Ｈ），７．１２−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．６４（ｍ，２Ｈ），１０．５１（ｓ，１Ｈ），１２．８１（ｓ，１Ｈ）。
【０２６０】
中間体Ｃ７１
３−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン
【化１４２】
2021506735.tif 000177
ステップ１：（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート
【化１４３】
2021506735.tif 000178
中間体Ｃ３４のステップ２に記載の手順に従って、トルエン（１０ｍＬ）中のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３５０ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（１３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびキサントホス（１７５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の存在下、１−ブロモ−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．７ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）と、（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）と、を反応させることにより標記化合物を調製し、８４０ｍｇの目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６０（ｓ，９Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２６−３．５１（ｍ，４Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），４．６１−４．７５（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ）。
【０２６１】
ステップ２：（１Ｓ，４Ｓ）−２−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン・塩酸塩
【化１４４】
2021506735.tif 000179
中間体Ｃ５７のステップ１に記載の手順に従って、（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（ステップ１中間体）（４００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）と、メタノール（８．０ｍＬ）中の１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）中の塩酸との反応により、標記化合物を調製し、２８０ｍｇの化合物を得た。  粗製アミンをそのままで次のステップに進めた。
【０２６２】
ステップ３：（１Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−５−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
【化１４５】
2021506735.tif 000180
中間体Ｃ５７のステップ２に記載の手順に従って、アセトニトリル（１２ｍＬ）中の炭酸カリウム（１４２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の存在下で、（１Ｓ，４Ｓ）−２−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン・塩酸塩（ステップ２中間体）（２７５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）と、ヨウ化メチル（１４７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）との反応により、標記化合物を調製し、６０ｍｇの化合物を得た。粗製アミンをそのままで次のステップに進めた。
【０２６３】
ステップ４：３−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン
中間体Ｃ１のステップ３に記載の手順に従って、メタノール（１０ｍＬ）中のパラジウム炭素（１０％ｗ／ｗ、５０％湿潤型、２０ｍｇ）の存在下で、（１Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−５−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（ステップ３中間体）（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の触媒水素化により、標記化合物を調製し、６０ｍｇ（粗製）の化合物を得た。不十分な溶解度および溶液形態での不安定性のために、粗製アミンをそのままで次のステップに進めた。
【０２６４】
上記手順により調製した中間体の化学構造、名称および分析データを下表２０に示す。
【表２０】
2021506735.tif 000181
【０２６５】
中間体Ｃ７４
４−（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−３−オン
【化１４６】
2021506735.tif 000182
ステップ１：４−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン
【化１４７】
2021506735.tif 000183
中間体Ｃ１のステップ２に記載の手順に従って、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（２．７ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）の存在下で、１−ブロモ−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．０ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）と、モルホリン（１．６１ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）との反応により、標記化合物を調製し、１．１ｇの化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．３６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２６６】
ステップ２：４−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−３−オン
【化１４８】
2021506735.tif 000184
４−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン（ステップ１中間体）（１．１ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）、ベンジルトリブチルアンモニウムクロリド（７．５ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）およびＫＭｎＯ４（３．７７ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７０ｍＬ）中懸濁液を７０℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。懸濁液を、セライトを通して濾過し、ベッドを酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液および洗液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３４０ｍｇの目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９１−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．９４−４．０３（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），８．６６（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２６７】
ステップ３：４−（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−３−オン
中間体Ｃ２８のステップ２に記載の手順に従って、４−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−３−オン（ステップ２中間体）（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）と、エタノール（１０ｍＬ）および水（４．０ｍＬ）中の鉄粉末（６３６ｍｇ、１１．３ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（４８７ｍｇ、９．１０ｍｍｏｌ）との反応により、標記化合物を調製し、１５０ｍｇの化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．６９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２６８】
中間体Ｃ７９
３’−アミノ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル
【化１４９】
2021506735.tif 000185
ステップ１：３’−ニトロ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル
【化１５０】
2021506735.tif 000186
１−ブロモ−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中溶液に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（２１５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン錯体（３９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２６９ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で１８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。溶液を、セライトを通して濾過した。濾液を、水、続けて、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過および濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３５０ｍｇの目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０３（ｄｄ，Ｊ１＝１．６Ｈｚ，Ｊ２＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ１＝２．０Ｈｚ，Ｊ２＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），８．６０（ｓ，２Ｈ），８．８１（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２６９】
ステップ２：３’−アミノ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル
中間体Ｃ２８のステップ２に記載の手順に従って、３’−ニトロ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル（ステップ２中間体）（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）と、エタノール（５．０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）中の鉄粉末（２８６ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２１９ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）との反応により、標記化合物を調製し、５０ｍｇの化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．８０（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２７０】
上記手順により調製した中間体の化学構造、名称および分析データを下表２１に示す。
【表２１】
2021506735.tif 000187
【０２７１】
中間体Ｃ８１
４−（１−（４−エチルピペラジン−１−イル）エチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン
【化１５１】
2021506735.tif 000188
ステップ１：１−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン
【化１５２】
2021506735.tif 000189
アルゴンを１５分間パージした後、１−ブロモ−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（５００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）およびトリブチル（１−エトキシビニル）スズ（８０６ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍｌ）中撹拌溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、希塩酸（５０ｍＬ）中に注ぎ込んだ。溶液を室温で１時間攪拌した。水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１２５ｍｇの目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．６５（ｓ，３Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｍ，１Ｈ），７８．６０（ｓ，１Ｈ）。
【０２７２】
ステップ２：１−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノール
【化１５３】
2021506735.tif 000190
１−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（ステップ１中間体）（１２０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のメタノール（５．０ｍＬ）中溶液に、ホウ化水素ナトリウム（２０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応をアセトン（２．０ｍＬ）でクエンチし、水で希釈した。水性混合物をクロロホルムで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過後、減圧下で濃縮して、１２０ｍｇの目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．５３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４２−５．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ）。
【０２７３】
ステップ３：１−エチル−４−（１−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピペラジン
【化１５４】
2021506735.tif 000191
１−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノール（ステップ２中間体）（６００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でトリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．６８ｍｍｏｌ）、続けて、塩化メタンスルホニル（塩化メシル）（５８７ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応を氷水混合物でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下、２５℃で濃縮した。残留物をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。その溶液に、炭酸カリウム（７０６ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）、続けて、Ｎ−エチルピペラジン（２９２ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応を氷水混合物でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３２０ｍｇの目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，３Ｈ），２．３０−２．４６（ｍ，１０Ｈ），３．７７（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ）。
【０２７４】
ステップ４：４−（１−（４−エチルピペラジン−１−イル）エチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン
中間体Ｃ２８のステップ２に記載の手順に従って、１−エチル−４−（１−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピペラジン（ステップ３中間体）（２２０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）と、エタノール（５．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中の鉄粉末（３７１ｍｇ、６．６４ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２８３ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）との反応により、標記化合物を調製し、８０ｍｇの化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１７−１．２３（ｍ，５Ｈ），２．５１−２．９２（ｍ，７Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），６．７８−６．８１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２７５】
中間体Ｃ８２
Ｎ−（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオンアミド
【化１５５】
2021506735.tif 000192
ステップ１：Ｎ−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオンアミド
【化１５６】
2021506735.tif 000193
プロピオン酸（１．５４ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（５．０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中撹拌混合物に、ＥＤＣＩ・ ＨＣｌ（７．９ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．８ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７．０ｍＬ、４１．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を水および酢酸エチルで希釈した。有機層を分離させ、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２．３ｇの目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），１０．３５（ｓ，１Ｈ）。
【０２７６】
ステップ２：Ｎ−（３−（（ジフェニルメチレン）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオンアミド
【化１５７】
2021506735.tif 000194
中間体Ｃ３４のステップ２に記載の手順に従って、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の炭酸セシウム（２．２ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（２３２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および（±）−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフタレン（ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ）（１０５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の存在下、Ｎ−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオンアミド（ステップ１中間体）（１．０ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）と、ベンゾフェノンイミン（９１８ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）と、を反応させることにより標記化合物を調製し、１．０５ｇの目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．３０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．４７−７．６９（ｍ，９Ｈ），１．０６（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７７】
ステップ３：Ｎ−（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオンアミド
中間体Ｃ５７のステップ１に記載の手順に従って、Ｎ−（３−（（ジフェニルメチレン）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオンアミド（ステップ２中間体）（１．０ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）と、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）中の塩酸との反応により、標記化合物を調製し、４３１ｍｇの化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．２９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ）。
【０２７８】
中間体Ｃ８３
２−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロパンニトリル
【化１５８】
2021506735.tif 000195
ステップ１：２−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトニトリル
【化１５９】
2021506735.tif 000196
２−クロロ−５−ニトロベンゾトリフルオリド（３．０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３６７ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（３．３ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）およびエチルシアノアセテート（１．８０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物を、室温で７２時間撹拌した。混合物を１０％クエン酸水溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を水（２５ｍＬ）および酢酸（１０ｍＬ）の混合物に溶解し、室温で３７％塩酸を加えた。混合物を１００℃で３０時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、１０％炭酸カリウム水溶液でクエンチした。水性混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２．３ｇの目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．４０（ｓ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２２９（Ｍ−Ｈ）−。
【０２７９】
ステップ２：２−メチル−２−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンニトリル
【化１６０】
2021506735.tif 000197
２−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトニトリル（ステップ１中間体）（５００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でヨウ化メチル（９２５ｍｇ、６．５１ｍｍｏｌ）、続けて、カリウムｔ−ブトキシド溶液（１Ｍ、６．５ｍＬ、６．５１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４００ｍｇの２−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンニトリル（画分２）と共に、７０ｍｇの目的の化合物（画分１）を得た。上記手順に従って、画分２（４００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のカリウムｔ−ブトキシド溶液（１Ｍ、３．２７ｍＬ、３．２７ｍｍｏｌ）の存在下で、ヨウ化メチル（４６５ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）とさらに反応させて、３１０ｍｇの標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８８（ｓ，６Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｓ，２Ｈ）。
【０２８０】
ステップ３：２−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロパンニトリル
中間体Ｃ２８のステップ２に記載の手順に従って、２−メチル−２−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンニトリル（ステップ２中間体）（３００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）と、エタノール（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の鉄粉末（３２１ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（３０８ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）との反応により、標記化合物を調製し、１３７ｍｇの化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７２（ｓ，６Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ１＝１．６Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８１】
中間体Ｃ８４
Ｎ−（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド
【化１６１】
2021506735.tif 000198
中間体Ｃ８２のステップ１に記載の手順に従って、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＥＤＣＩ・ＨＣｌ（２．３９ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８４３ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．１５ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）の存在下で、５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，３−ジアミン（１．１ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（６４４ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ）との反応により、標記化合物を調製し、２３０ｍｇの化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．６２（ｓ，６Ｈ），３．０４（ｓ，２Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３２６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８２】
上記手順により調製した中間体の化学構造、名称および分析データを下表２２に示す。
【表２２】
2021506735.tif 000199
【０２８３】
中間体Ｃ８６
１−（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン
【化１６２】
2021506735.tif 000200
ステップ１：Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アゼチジン−３−アミン
【化１６３】
2021506735.tif 000201
中間体Ｃ３４のステップ２に記載の手順に従って、１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）中のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３５５ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（３４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびキサントホス（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の存在下、１−ブロモ−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン・塩酸塩（２５６ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）とを反応させることにより標記化合物を調製し、１５５ｍｇの目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１３（ｓ，６Ｈ），３．２４−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８４】
ステップ２：１−（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン
中間体Ｃ２８のステップ２に記載の手順に従って、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アゼチジン−３−アミン（ステップ１中間体）（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）と、エタノール（４．０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）中の鉄粉末（２９０ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２２２ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）との反応により、標記化合物を調製し、９５ｍｇの化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１４（ｓ，６Ｈ），３．１３−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８５】
中間体Ｃ８７
（Ｅ）−３−（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリルアミド
【化１６４】
2021506735.tif 000202
ステップ１：３−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオルアミド
【化１６５】
2021506735.tif 000203
１−ブロモ−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）の脱気したＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、プロピオルアミド（５１１ｍｇ、７．４０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１２９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、銅（ＩＩ）ヨージド（７１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５４ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物をマイクロ波反応器中、１２０℃で３０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、水でクエンチした。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４８０ｍｇの目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．５７−８．６６（ｍ，１Ｈ）。
【０２８６】
ステップ２：（Ｅ）−３−（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリルアミド
３−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオルアミド（ステップ１中間体）（２０１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のメタノールおよび水の混合物（３：１、１０ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化アンモニウム（４１６ｍｇ、７．７８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃に加熱した。亜鉛末（２５４ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を混合物に少しずつ加え、８０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。溶液を、セライトを通して濾過した。濾液を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機層を水、続けて、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、６５ｍｇの目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．７３（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ）。
【０２８７】
上記手順により調製した中間体の化学構造、名称および分析データを下表２３に示す。
【表２３】
2021506735.tif 000204
【０２８８】
中間体Ｃ８９
３−（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオルアミド
【化１６６】
2021506735.tif 000205
中間体Ｃ２８のステップ２に記載の手順に従って、３−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオルアミド（中間体Ｃ８７−ステップ１中間体）（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）と、エタノール、ＴＨＦおよび水の混合物（２：１：１、１０ｍＬ）中の鉄粉末（２１６ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（４２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）との反応により、標記化合物を調製し、１１０ｍｇの化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．９０（ｓ，２Ｈ），７１４−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ）。
【０２８９】
中間体Ｃ９０
（Ｅ）−３−（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロニトリル
【化１６７】
2021506735.tif 000206
３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（５０２ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の脱気したＤＭＦ（５．０ｍＬ）中溶液に、アクリロニトリル（９７μＬ、２．５１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．８７ｍＬ、６．２７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物をマイクロ波反応器中、１３０℃で３０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、水でクエンチした。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２０６ｍｇの目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．７９（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２９０】
中間体Ｃ９１
４−（５−アミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル
【化１６８】
2021506735.tif 000207
４−ヒドラジニルベンゾニトリル（３．０ｇ、２２．５５ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）中溶液に、ピバロイルアセトニトリル（３．３８ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）、続けて、ＰＴＳＡ（６．４２ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、ディーンスターク装置を用いて１６時間加熱還流した。沈殿した固形物を濾過し、乾燥して３．５ｇの目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２２（ｓ，９Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），７．８３−７．９３（ｍ，５Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９１】
中間体Ｃ９２
３−（５−アミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル
【化１６９】
2021506735.tif 000208
３−ヒドラジニルベンゾニトリル（５００ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の塩酸中溶液に、ピバロイルアセトニトリル（５６５ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、水で希釈した。溶液を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を用いて塩基化し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過後、減圧下で濃縮して、８３０ｍｇの目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２２（ｓ，９Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），７．６２−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．９４−８．０３（ｍ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９２】
中間体Ｃ９４
３−（メチルスルホニル）アニリン
【化１７０】
2021506735.tif 000209
ステップ１：１−（メチルスルホニル）−３−ニトロベンゼン
【化１７１】
2021506735.tif 000210
１−ヨード−３−ニトロベンゼン（５００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の脱気したＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）中溶液に、ナトリウムメタンスルフィネート（４１３ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１０６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）トルエン錯体（３１１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物の排気と窒素によるフラッシングを３回繰り返した。混合物を１２０℃で３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過後、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３６０ｍｇの目的の化合物を得た。化合物を特性評価しないでそのままで次のステップに進めた。
【０２９３】
ステップ２：３−（メチルスルホニル）アニリン
中間体Ｃ１のステップ３に記載の手順に従って、メタノール（５．０ｍＬ）中の１０％パラジウム炭素（５０％湿潤型、１５０ｍｇ）の存在下で、１−（メチルスルホニル）−３−ニトロベンゼン（ステップ１中間体）（３５１ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の触媒水素化により、標記化合物を調製し、２３０ｍｇの化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）１７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９４】
上記手順により調製した中間体の化学構造、名称および分析データを下表２４に示す。
【表２４】
2021506735.tif 000211
【０２９５】
中間体Ｃ９５
３−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン
【化１７２】
2021506735.tif 000212
ステップ１：３−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−イン−１−オール
【化１７３】
2021506735.tif 000213
中間体Ｃ８７のステップ１に記載の手順に従って、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（６５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、銅ヨージド（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８ｍＬ、５．５８ｍｍｏｌ）の存在下で、１−ブロモ−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（５０２ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）と、プロパルギルアルコール（２１９μＬ、３．７２ｍｍｏｌ）とを反応させることにより標記化合物を調製し、２０５ｍｇの化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．３７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），５．５０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２９６】
ステップ２：１−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン
【化１７４】
2021506735.tif 000214
中間体Ｃ５７のステップ２に記載の手順に従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、２４０ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ）の存在下で、３−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−イン−１−オール（ステップ１中間体）（７３８ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）と、ヨウ化メチル（０．３７ｍＬ、６．０２ｍｍｏｌ）との反応により、標記化合物を調製し、３９０ｍｇの化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．３８（ｓ，３Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ）。
【０２９７】
ステップ３：３−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン
中間体Ｃ２８のステップ２に記載の手順に従って、１−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（ステップ２中間体）（４６５ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）と、エタノール、ＴＨＦおよび水の混合物（３：２：１、１２ｍＬ）中の鉄粉末（５０１ｍｇ、８．９７ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（９５ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）との反応により、標記化合物を調製し、３１２ｍｇの化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．３４（ｓ，３Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ），７．５４  ６．８１（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９８】
中間体Ｃ９７
３−（ジフルオロメチル）アニリン
【化１７５】
2021506735.tif 000215
ステップ１：１−（ジフルオロメチル）−３−ニトロベンゼン
【化１７６】
2021506735.tif 000216
３−ニトロベンズアルデヒド（５０６ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＡＳＴ（１．３２ｍＬ、１０．０４ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加した。混合物を室温まで徐々に暖め、３時間攪拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を濾過し、減圧下濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３３２ｍｇの目的の化合物を得た。化合物を特性評価しないでそのままで次のステップに進めた。
【０２９９】
ステップ２：３−（ジフルオロメチル）アニリン
中間体Ｃ１のステップ３に記載の手順に従って、メタノール（５．０ｍＬ）中の１０％パラジウム炭素（５０％湿潤型、１００ｍｇ）の存在下で、１−（ジフルオロメチル）−３−ニトロベンゼン（ステップ１中間体）（３２０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の触媒水素化により、標記化合物を調製し、１６０ｍｇの化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）１４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３００】
中間体Ｃ１００
２−（３−アミノフェニル）−２，２−ジフルオロエタノール
【化１７７】
2021506735.tif 000217
ステップ１：２，２−ジフルオロ−２−（３−ニトロフェニル）エタノール
【化１７８】
2021506735.tif 000218
中間体Ｃ８１のステップ２に記載の手順に従って、エチル  ２，２−ジフルオロ−２−（３−ニトロフェニル）アセテート（Ｃ４５のステップ１）（４０８ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）と、エタノール（１０ｍＬ）中のホウ化水素ナトリウム（１２６ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）との反応により、標記化合物を調製し、２７１ｍｇの化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８９−４．０１（ｍ，２Ｈ），５．７６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ１＝０．４Ｈｚ，Ｊ２＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．３６−８．４１（ｍ，１Ｈ）。
【０３０１】
ステップ２：２−（３−アミノフェニル）−２，２−ジフルオロエタノール
中間体Ｃ１のステップ３に記載の手順に従って、メタノール（８．０ｍＬ）中の１０％パラジウム炭素（５０％湿潤型、１００ｍｇ）の存在下で、２，２−ジフルオロ−２−（３−ニトロフェニル）エタノール（ステップ１中間体）（２６０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の触媒水素化により、標記化合物を調製し、７５ｍｇの化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．７０−３．７７（ｍ，２Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），６．５８−６．６５（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．１０（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）１７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０２】
中間体Ｃ１０１
３−（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオロニトリル
【化１７９】
2021506735.tif 000219
ステップ１：３−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオロニトリル
【化１８０】
2021506735.tif 000220
３−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオルアミド（Ｃ８７のステップ１）（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で、バージェス試薬（１１０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、６０ｍｇの標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｄｄ，Ｊ１＝１．６Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３０３】
ステップ２：３−（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオロニトリル
中間体Ｃ２８のステップ２に記載の手順に従って、３−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオロニトリル（ステップ１中間体）（２５１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）と、エタノール、ＴＨＦおよび水の混合物（２：２：１、２５ｍＬ）中の鉄粉末（２９２ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（５６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）との反応により、標記化合物を調製し、１２１ｍｇの化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．０４（ｓ，２Ｈ），７．０６−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ）。
【０３０４】
中間体Ｃ１０６
３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（メチルスルホニル）アニリン
【化１８１】
2021506735.tif 000221
ステップ１：１−（３−ヨード−５−ニトロフェニル）−４−メチルピペラジン
【化１８２】
2021506735.tif 000222
中間体Ｃ２４のステップ１に記載の手順に従って、１−フルオロ−３−ヨード−５−ニトロベンゼン（１．０ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）と、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の１−メチルピペラジン（１．９ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）との反応により標記化合物を調製し、９０１ｍｇの化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２０（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．４５（ｍ，４Ｈ），３．２５−３．３０（ｍ，４Ｈ），７．６１−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．８０（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０５】
ステップ２：１−メチル−４−（３−（メチルスルホニル）−５−ニトロフェニル）ピペラジン
【化１８３】
2021506735.tif 000223
中間体Ｃ９４のステップ１に記載の手順に従って、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（７３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）トルエン錯体（２１５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の存在下で、１−（３−ヨード−５−ニトロフェニル）−４−メチルピペラジン（ステップ１中間体）（４８１ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）と、ナトリウムメタンスルフィネート（２８２ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）との反応により、標記化合物を調製し、３１０ｍｇの化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２０（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．４９（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．４２（ｍ，４Ｈ），７．７４−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．９４（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０６】
ステップ３：３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（メチルスルホニル）アニリン
中間体Ｃ１のステップ３に記載の手順に従って、メタノール（１０ｍＬ）中の１０％パラジウム炭素（５０％湿潤型、１５０ｍｇ）の存在下で、１−メチル−４−（３−（メチルスルホニル）−５−ニトロフェニル）ピペラジン（ステップ２中間体）（３０１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の触媒水素化により、標記化合物を調製し、１１０ｍｇの化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２２（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．４７（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），３．０９−３．１４（ｍ，４Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），６．３６−６．３９（ｍ，１Ｈ），６．５１−６．５７（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０７】
実施例
実施例の合成のための基本手順が、方法Ａ〜Ｒに記載されている。全ての実施例は、下記した方法のいずれかに従って適切な中間体の組み合わせから調製される。使用した名称、構造、中間体／方法および個々の実施例のための特性評価データは、表２５に示されている。
【０３０８】
方法Ａ
３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの調製
【化１８４】
2021506735.tif 000224
ステップ１：Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシベンズアミド
【化１８５】
2021506735.tif 000225
４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（中間体Ｃ１）（５００ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）およびメチル  ３−ヒドロキシベンゾエート（中間体Ｂ２）（３１７ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中混合物を、−２０℃に冷却し、カリウムｔ−ブトキシド（１Ｍ、１０ｍＬ、１０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を−２０℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。水性混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を水、続けて、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、濃縮して、２２０ｍｇの目的の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３１−２．５０（ｍ，８Ｈ），２．５１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），６．９８−７．０１（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），７．３１−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０９】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）フェノキシ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−カルボキシレート
【化１８６】
2021506735.tif 000226
Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシベンズアミド（ステップ１中間体）（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  ４−クロロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−カルボキシレート（中間体Ａ１）（１３４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸セシウム（２４１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１３０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水の混合物で希釈した。有機層を分離させ、水、続けて、ブラインで洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２４５ｍｇの目的の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），２．３９−２．５０（ｍ，１０Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄｄ  ，Ｊ１＝１．６Ｈｚ，Ｊ２＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），１０．５２（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）６４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１０】
ステップ３：３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）フェノキシ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−カルボキシレート（ステップ２中間体）（２２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のエタノール（３．０ｍＬ）中撹拌溶液に、１，４−ジオキサン（７．０ｍＬ）中の塩酸を０℃で加え、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、続けて、ブラインで洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮して、１０５ｍｇの目的の生成物を得た。
【０３１１】
方法Ｂ
４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの調製
【化１８７】
2021506735.tif 000227
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−クロロ−５−（メトキシカルボニル）フェノキシ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−カルボキシレート
【化１８８】
2021506735.tif 000228
メチル  ４−クロロ−３−ヒドロキシベンゾエート（中間体Ｂ１）（２２６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  ４−クロロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−カルボキシレート（中間体Ａ１）（３００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸セシウム（５４０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１３０℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。水性混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水、続けて、ブラインで洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３３４ｍｇの目的の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５０（ｓ，９Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．８８（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ）。
【０３１２】
ステップ２：４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
方法Ａのステップ１に記載の手順に従って、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のカリウムｔ−ブトキシド（１Ｍ、１．４２ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−クロロ−５−（メトキシカルボニル）フェノキシ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−カルボキシレート（ステップ１中間体）（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と、Ｎ１−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（中間体Ｃ３３）（５８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）との反応により、標記化合物を調製し、２０ｍｇの生成物を得た。
【０３１３】
方法Ｂ’
４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの調製
【化１８９】
2021506735.tif 000229
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【化１９０】
2021506735.tif 000230
方法Ａのステップ１に記載の手順に従って、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のカリウムｔ−ブトキシド（１Ｍ、２．０ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−クロロ−５−（メトキシカルボニル）フェノキシ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−カルボキシレート（ステップ１−方法Ｂ）（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（中間体Ｃ３９）（１０７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）との反応により、標記化合物を調製し、１１８ｍｇの生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４３（ｓ，９Ｈ），３．１９−３．２１（ｍ，４Ｈ），３．４６−３．５２（ｍ，６Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．８９（ｍ，７Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）６３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１４】
ステップ２：４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
方法Ａのステップ３に記載の手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ステップ１中間体）（１１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と、メタノール（４．０ｍＬ）中の１，４−ジオキサン（４Ｍ、２０ｍＬ）中の塩酸との反応により、標記化合物を調製し、５４ｍｇの生成物を得た。
【０３１５】
方法Ｃ
４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの調製
【化１９１】
2021506735.tif 000231
ステップ１：４−クロロ−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ニトロベンズアミド
【化１９２】
2021506735.tif 000232
４−クロロ−３−ニトロ安息香酸（１．０ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化オキサリル（５００μＬ、５．３０ｍｍｏｌ）、続けて、触媒量のＤＭＦを加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解した。溶液を０℃に冷却し、４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（中間体Ｃ１）（１．０ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、続けて、ＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ、８．３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、ブラインで洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、濃縮した。このようにして得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、１．４３ｇの目的の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．２８−２．３９（ｍ，１０Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−８．０４（ｍ，２Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），１０．７７（ｓ，１Ｈ）。
【０３１６】
ステップ２：３−アミノ−４−クロロ−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
【化１９３】
2021506735.tif 000233
４−クロロ−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ニトロベンズアミド（ステップ１中間体）（１．４ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の酢酸エチルおよび水の混合物（１：１、６０ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化アンモニウム（１．６ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）、続けて、鉄粉末（８３０ｍｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を８０℃で少しずつ加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、濃縮した。残留物を酢酸エチルと水の混合物で希釈した。有機層を分離させ、水、続けて、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を濾過、濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、７３２ｍｇの目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．２８−２．３９（ｍ，１０Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ１＝２．０Ｈｚ，Ｊ２＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１７】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（２−クロロ−５−（（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）フェニル）アミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−カルボキシレート
【化１９４】
2021506735.tif 000234
３−アミノ−４−クロロ−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（ステップ２中間体）（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  ４−クロロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−カルボキシレート（中間体Ａ１）（１０２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のトルエン（５．０ｍＬ）中撹拌溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および（±）−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフタレン（ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ）（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をシールドチューブ中、１４０℃で２５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、有機混合物を水、続けて、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、６７ｍｇの目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），２．３０−２．３９（ｍ，１０Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），８．０２−８．０４（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），１０．５６（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）６７４（Ｍ−Ｈ）−。
【０３１８】
ステップ４：４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
方法Ａのステップ３に記載の手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（２−クロロ−５−（（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）フェニル）アミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−カルボキシレート（ステップ３中間体）（６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）と、メタノール（４．０ｍＬ）中の１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）中の塩酸との反応により、標記化合物を調製し、１９ｍｇの生成物を得た。  
【０３１９】
方法Ｄ
４−クロロ−Ｎ−（３−（シアノメチル）フェニル）−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）ベンズアミドの調製
【化１９５】
2021506735.tif 000235
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−クロロ−５−（メトキシカルボニル）フェノキシ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−カルボキシレート（方法Ｂ−ステップ１）（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のトルエン（５．０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で、２−（３−アミノフェニル）アセトニトリル（３１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびトリメチルアルミニウム溶液（２Ｍ、２３７μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を氷水中に注ぎ込み、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６８ｍｇの目的の生成物を得た。
【０３２０】
方法Ｅ
４−クロロ−Ｎ−（３−（シアノジフルオロメチル）フェニル）−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）ベンズアミドの調製
【化１９６】
2021506735.tif 000236
ステップ１：エチル  ２−（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−クロロベンズアミド）フェニル）−２，２−ジフルオロアセテート
【化１９７】
2021506735.tif 000237
３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−クロロ安息香酸（６００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化オキサリル（３６４μＬ、４．１９ｍｍｏｌ）、続けて、触媒量のＤＭＦを加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、エチル  ２−（３−アミノフェニル）−２，２−ジフルオロアセテート（中間体Ｃ４５）（４９５ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、続けて、ＤＩＰＥＡ（１．１２ｍＬ、６．２７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、ブラインで洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、濃縮した。このようにして得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、６５５ｍｇの目的の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．２７−０．３５（ｍ，６Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．６４（ｍ，４Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），１０．５４（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２１】
ステップ２：Ｎ−（３−（２−アミノ−１，１−ジフルオロ−２−オキソエチル）フェニル）−４−クロロ−３−ヒドロキシベンズアミド
【化１９８】
2021506735.tif 000238
エチル  ２−（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−クロロベンズアミド）フェニル）−２，２−ジフルオロアセテート（ステップ１中間体）（６５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびアンモニア溶液（メタノール中７Ｍ、１０ｍＬ）の混合物を、シールドチューブ中、８０℃で４時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮して、５６０ｍｇの目的の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．５３（ｍ，４Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，２Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），１０．４７（ｓ，１Ｈ），１０．５１（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２２】
ステップ３：Ｎ−（３−（２−アミノ−１，１−ジフルオロ−２−オキソエチル）フェニル）−４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド
【化１９９】
2021506735.tif 000239
Ｎ−（３−（２−アミノ−１，１−ジフルオロ−２−オキソエチル）フェニル）−４−クロロ−３−ヒドロキシベンズアミド（ステップ２中間体）（２５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  ４−クロロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−カルボキシレート（中間体Ａ１）（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸セシウム（３６０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１３０℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。水性混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水、続けて、ブラインで洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４５ｍｇの目的の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．５１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．１９−４．２２（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．９１（ｍ，６Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），１０．５２（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２３】
ステップ４：４−クロロ−Ｎ−（３−（シアノジフルオロメチル）フェニル）−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド
Ｎ−（３−（２−アミノ−１，１−ジフルオロ−２−オキソエチル）フェニル）−４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド（ステップ３中間体）（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）中溶液に、バージェス試薬（７６．８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、７．０ｍｇの目的の化合物を得た。
【０３２４】
方法Ｆ
４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの調製
【化２００】
2021506735.tif 000240
ステップ１：４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
【化２０１】
2021506735.tif 000241
方法Ａのステップ１に記載の手順に従って、無水ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中のカリウムｔ−ブトキシド（１Ｍ、１．４２ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−クロロ−５−（メトキシカルボニル）フェノキシ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−カルボキシレート（方法Ｂ−ステップ１）（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と、３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（４５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）との反応により、標記化合物を調製し、７５ｍｇの生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．５１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．９０（ｍ，７Ｈ），１０．５６（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２５】
ステップ２：４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（ステップ１中間体）（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）中溶液に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中の１Ｍ、１．２ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を０℃でメタノールを用いてクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を濾過、濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、２５ｍｇの目的の化合物を得た。
【０３２６】
方法Ｇ
４−クロロ−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ベンズアミドの調製
【化２０２】
2021506735.tif 000242
ステップ１：４−クロロ−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシベンズアミド
【化２０３】
2021506735.tif 000243
方法Ａのステップ１に記載の手順に従って、無水ＴＨＦ（８．０ｍＬ）中のカリウムｔ−ブトキシド（１Ｍ、８．４ｍＬ、８．３９ｍｍｏｌ）の存在下で、メチル  ４−クロロ−３−ヒドロキシベンゾエート（中間体Ｂ１）（２６０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）と、４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（中間体Ｃ１）（４００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）との反応により、標記化合物を調製し、２００ｍｇの生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３３−２．５５（ｍ，６Ｈ），３．３３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），７．４２−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ１＝２．０Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），１０．５０（ｓ，１Ｈ），１０．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０３２７】
ステップ２：４−クロロ−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド
【化２０４】
2021506735.tif 000244
４−クロロ−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシベンズアミド（ステップ１中間体）（８７２ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）および４−クロロ−８−（４−メトキシベンジル）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（中間体Ａ９）（６００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸セシウム（３．２ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水でクエンチした。水性混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水、続けて、ブラインで洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４００ｍｇの目的の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．４０−２．５１（ｍ，１０Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．９４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ１＝１．６Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），１０．５８（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）７０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２８】
ステップ３：４−クロロ−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド（ステップ２中間体）（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のジクロルエタンおよびトリフルオロ酢酸の混合物（１：１、６００μＬ）中溶液を、８０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却した後、０℃に冷却し、その後、ｐＨ７〜８になるまで重炭酸ナトリウム水溶液を添加した。水性混合物をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機層を水、続けて、ブラインで洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１２ｍｇの目的の生成物を得た。
【０３２９】
方法Ｇ’
４−クロロ−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（７−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）ベンズアミドの調製
【化２０５】
2021506735.tif 000245
ステップ１：４−クロロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
【化２０６】
2021506735.tif 000246
方法Ａのステップ１に記載の手順に従って、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のカリウムｔ−ブトキシド（１Ｍ、１１５ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）の存在下で、メチル  ４−クロロ−３−ヒドロキシベンゾエート（中間体Ｂ１）（３．６ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）と、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン（中間体Ｃ１９）（５．０ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）との反応により、標記化合物を調製し、２．６ｇの生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２３（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，４Ｈ），３．２１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ），１０．６０（ｓ，１Ｈ）。
【０３３０】
ステップ２：４−クロロ−３−（（８−（４−メトキシベンジル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
【化２０７】
2021506735.tif 000247
４−クロロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（ステップ１中間体）（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および４−クロロ−８−（４−メトキシベンジル）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（８Ｈ）−オン（中間体Ａ２）（１１８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸セシウム（８８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１８℃で５〜７時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水でクエンチした。沈殿した固形物を濾過により集め、減圧下で乾燥させた。粗製化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、１１０ｍｇの目的の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２４（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．５６（ｍ，４Ｈ），３．１８−３．２２（ｍ，４Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．９８（ｍ，２Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ）。
【０３３１】
ステップ３：４−クロロ−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（７−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド
方法Ｇのステップ３に記載の手順に従って、４−クロロ−３−（（８−（４−メトキシベンジル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（ステップ２中間体）（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）との反応により、標記化合物を調製し、４０ｍｇの生成物を得た。
【０３３２】
方法Ｈ
４−クロロ−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ベンズアミドの調製
【化２０８】
2021506735.tif 000248
ステップ１：４−クロロ−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（５−ヒドロキシ−８−（４−メトキシベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド
【化２０９】
2021506735.tif 000249
４−クロロ−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド（ステップ２−方法Ｇ）（５００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中溶液に、ホウ化水素ナトリウム（５４ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、続けて、メタノール（１．０ｍＬ）を０℃で滴加した。混合物を室温で３〜４時間撹拌した。反応を水でクエンチし、クロロホルムで２回抽出した。合わせた有機層を水、続けて、ブラインで洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４００ｍｇの目的の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７０−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４５−２．５６（ｍ，１０Ｈ），３．５０−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ１＝２．０Ｈｚ，Ｊ１＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７１−８．１８（ｍ，７Ｈ），１０．５９（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）７１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３３】
ステップ２：４−クロロ−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（４−メトキシベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド
【化２１０】
2021506735.tif 000250
４−クロロ−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（５−ヒドロキシ−８−（４−メトキシベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド（ステップ１中間体）（４００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のトリエチルシラン（１６ｍＬ）中撹拌混合物に、０℃で、トリフルオロ酢酸（８．０ｍＬ）を滴加し、混合物を室温で３〜４時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、重炭酸ナトリウム水溶液を用いて中和した。水性混合物をクロロホルムで２回抽出した。合わせた有機層を水、続けて、ブラインで洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２００ｍｇの目的の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０９（ｍ，３Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｂｒ  ｓ，１０Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．６２（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７１−７．９２（ｍ，４Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），１０．５７（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）６９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３４】
ステップ３：４−クロロ−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド
方法Ｇのステップ３に記載の手順に従って、４−クロロ−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（４−メトキシベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド（ステップ２中間体）（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）との反応により、標記化合物を調製し、２５ｍｇの生成物を得た。
【０３３５】
方法Ｉ
１−（４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素の調製
【化２１１】
2021506735.tif 000251
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−アミノ−２−クロロフェノキシ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−カルボキシレート
【化２１２】
2021506735.tif 000252
方法Ｇのステップ２に記載の手順に従って、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の炭酸セシウム（５４０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の存在下で、５−アミノ−２−クロロフェノール（８０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−クロロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−カルボキシレート（中間体Ａ１）（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）との反応により、標記化合物を調製し、１３０ｍｇの化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５０（ｓ，９Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３６】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−クロロ−５−（３−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェノキシ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−カルボキシレート
【化２１３】
2021506735.tif 000253
４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（中間体Ｃ１）（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、トリホスゲン（５４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で撹拌した。加熱の１時間後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。その溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−アミノ−２−クロロフェノキシ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−カルボキシレート（ステップ１中間体）（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７２μＬ、１．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌混合物に室温で滴加した。得られた混合物を７０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水でクエンチした。水性混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水、続けて、ブラインで洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１００ｍｇの目的の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），２．４２−２．５１（ｍ，１０Ｈ），３．５４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．９４（ｍ，３Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ）。
【０３３７】
ステップ３：１−（４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
方法Ａのステップ３に記載の手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−クロロ−５−（３−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェノキシ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−カルボキシレート（ステップ２中間体）（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と、１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中の塩酸との反応により、標記化合物を調製し、５２ｍｇの生成物を得た。
【０３３８】
方法Ｉ’
１−（４−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素の調製
【化２１４】
2021506735.tif 000254
ステップ１：ベンジル（４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）カルボネート
【化２１５】
2021506735.tif 000255
方法Ｉのステップ２に記載の手順に従って、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のトリエチルアミン（３６１ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の存在下で、３−（トリフルオロメチル）アニリン（２１８ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（１３８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および４−アミノフェニルベンジルカルボネート（２５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の反応により、標記化合物を調製し、２００ｍｇの標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．０７（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２９−７．５７（ｍ，１０Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ）。
【０３３９】
ステップ２：１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化２１６】
2021506735.tif 000256
ベンジル（４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）カルボネート（ステップ１中間体）（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のメタノール（５．０ｍＬ）中溶液を、触媒量の１０％パラジウム炭素（５０％湿潤型、２００ｍｇ）を用いて、室温で１８時間水素化した。混合物をクロロホルムで希釈し、セライトおよびセライトベッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、このようにして得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４８ｍｇの目的の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．６９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５３（ｍ，２Ｈ），８．０（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４０】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェノキシ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−カルボキシレート
【化２１７】
2021506735.tif 000257
方法Ｇのステップ２に記載の手順に従って、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の炭酸セシウム（１０９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の存在下で、１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（ステップ２中間体）（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−クロロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−カルボキシレート（中間体Ａ１）（５９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）との反応により、標記化合物を調製し、３０ｍｇの化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４８（ｓ，９Ｈ），３．３４−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１０−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．５８（ｍ，４Ｈ），８．０２−８．０４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４１】
ステップ４：１−（４−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
方法Ａのステップ３に記載の手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェノキシ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−カルボキシレート（ステップ３中間体）（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）と、１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）中の塩酸との反応により、標記化合物を調製し、１１ｍｇの生成物を得た。  
【０３４２】
方法Ｉ”
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）オキシ）フェニル）尿素の調製
【化２１８】
2021506735.tif 000258
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル  ８−（４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキシレート
【化２１９】
2021506735.tif 000259
ｔｅｒｔ−ブチル  ８−ブロモ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキシレート（中間体Ａ７）（４００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ベンジル（４−ヒドロキシフェニル）カルバメート（３７０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）および燐酸三カリウム（９６６ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中懸濁液を脱気し、酢酸パラジウム（５２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、続けて、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ｔ−ＢｕＸＰｈｏｓ）（１２９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を１２０℃で１６時間還流した。混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、このようにして得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、１９８ｍｇの目的の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４７（ｓ，９Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．４６（ｍ，５Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），９．８６（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４３】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル  ８−（４−アミノフェノキシ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキシレート
【化２２０】
2021506735.tif 000260
方法Ｉ’のステップ２に記載の手順に従って、１０％パラジウム炭素（５０％湿潤型、４０ｍｇ）の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル  ８−（４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキシレート（ステップ１中間体）（２３０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の水素化反応により、標記化合物を調製し、１２７ｍｇの目的の化合物を得た。化合物を特性評価しないでそのままで次のステップに進めた。
【０３４４】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル  ８−（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）フェノキシ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキシレート
【化２２１】
2021506735.tif 000261
４−（５−アミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（中間体Ｃ９１）（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６．０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（４．０ｍＬ）の混合物中撹拌溶液に、ジホスゲン（１００μＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、イソシアネートを得た。イソシアネート中間体をＴＨＦ（１０ｍＬ）およびアセトニトリル（１．０ｍＬ）の混合物中に懸濁させ、０℃に冷却した。その混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル  ８−（４−アミノフェノキシ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキシレート（ステップ２中間体）（７１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、続けて、ＤＩＰＥＡ（１４２μｌ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、続けて、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、５２ｍｇの目的の化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）６１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４５】
ステップ３：１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）オキシ）フェニル）尿素
方法Ａのステップ３に記載の手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル  ８−（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）フェノキシ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキシレート（ステップ２中間体）（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）と、メタノール（０．５ｍＬ）中の１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）中の塩酸との反応により、標記化合物を調製し、７．０ｍｇの生成物を得た。
【０３４６】
方法Ｊ
４−クロロ−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（７−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）ベンズアミドの調製
【化２２２】
2021506735.tif 000262
ステップ１：メチル  ４−クロロ−３−（（８−（４−メトキシベンジル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）ベンゾエート
【化２２３】
2021506735.tif 000263
方法Ｇ’のステップ２に記載の手順に従って、ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中のフッ化セシウム（３２８ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の存在下で、４−クロロ−８−（４−メトキシベンジル）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（８Ｈ）−オン（中間体Ａ２）（３３０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）と、４−クロロ−３−ヒドロキシベンゾエート（中間体Ｂ１）（２６１ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）との反応により、標記化合物を調製し、２１０ｍｇの化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．７２（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ１＝２．０Ｈｚ，Ｊ２＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．９０（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ）。
【０３４７】
ステップ２：４−クロロ−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（４−メトキシベンジル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド
【化２２４】
2021506735.tif 000264
メチル  ４−クロロ−３−（（８−（４−メトキシベンジル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）ベンゾエート（ステップ１中間体）（２１０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（中間体Ｃ１）（１１０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のトルエン（３．０ｍＬ）中溶液に、室温で、トリメチルアルミニウム溶液（トルエン中２Ｍ、７６８μＬ、１．５４ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で３〜５時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水、続けて、ブラインで洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１１５ｍｇの目的の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．４０−２．５１（ｍ，１０Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ１＝２．０Ｈｚ，Ｊ２＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−８．０（ｍ，３Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），１０．５８（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）７１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４８】
ステップ３：４−クロロ−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（７−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド
方法Ｇのステップ３に記載の手順に従って、４−クロロ−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（４−メトキシベンジル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド（ステップ２中間体）（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と、トリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）との反応により、標記化合物を調製し、２９ｍｇの生成物を得た。
【０３４９】
方法Ｊ’
Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（７−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）ベンズアミドの調製
【化２２５】
2021506735.tif 000265
ステップ１：メチル  ３−（（８−（４−メトキシベンジル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−４−メチルベンゾエート
【化２２６】
2021506735.tif 000266
４−クロロ−８−（４−メトキシベンジル）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（８Ｈ）−オン（中間体Ａ２）（３７０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、メチル  ３−ヒドロキシ−４−メチルベンゾエート（中間体Ｂ３）（２６１ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）および燐酸三カリウム（５１３ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）のトルエン（４．０ｍＬ）中懸濁液を脱気し、酢酸パラジウム（５４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、続けて、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ｔ−ＢｕＸＰｈｏｓ）（７７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を３〜５時間還流した。混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、このようにして得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、３０９ｍｇの目的の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１９（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ１＝２．０Ｈｚ，Ｊ２＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ）。
【０３５０】
ステップ２：Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（４−メトキシベンジル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−４−メチルベンズアミド
【化２２７】
2021506735.tif 000267
方法Ｊのステップ２に記載の手順に従って、トルエン（３．０ｍＬ）中のトリメチルアルミニウム溶液（トルエン中２Ｍ、９７０μＬ、１．９４ｍｍｏｌ）の存在下で、メチル  ３−（（８−（４−メトキシベンジル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−４−メチルベンゾエート（ステップ１中間体）（２７０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）と、４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（中間体Ｃ１）（１４０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）との反応により、標記化合物を調製し、２１０ｍｇの化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．５１（ｍ，１０Ｈ），３．５６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７−８．１９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ）。
【０３５１】
ステップ３：Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（７−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド
方法Ｇのステップ３に記載の手順に従って、Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（８−（４−メトキシベンジル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−４−メチルベンズアミド（ステップ２中間体）（１５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と、トリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）との反応により、標記化合物を調製し、１８ｍｇの生成物を得た。  
【０３５２】
方法Ｋ
４−クロロ−Ｎ−（４−（（４−（２−シアノアセチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）ベンズアミドの調製
【化２２８】
2021506735.tif 000268
２−シアノ酢酸（２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．０ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）、続けて、ＴＢＴＵ（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（二塩酸塩）（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を混合物に加え、室温で３時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水、続けて、ブラインで洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６．０ｍｇの目的の生成物を得た。
【０３５３】
方法Ｌ
４−クロロ−３−（（８−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの調製
【化２２９】
2021506735.tif 000269
ステップ１：メチル  ４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）ベンゾエート
【化２３０】
2021506735.tif 000270
方法Ａのステップ３に記載の手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−クロロ−５−（メトキシカルボニル）フェノキシ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−カルボキシレート（ステップ１−方法Ｂ）（５００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）と、メタノール（５．０ｍＬ）中の酢酸エチル（２５ｍＬ）中の塩酸との反応により、標記化合物を調製し、３０７ｍｇの生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８３−３．８７（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．１７−４．２１（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．７４（ｍ，３Ｈ），７．８１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。
【０３５４】
ステップ２：メチル  ４−クロロ−３−（（８−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）ベンゾエート
【化２３１】
2021506735.tif 000271
メチル  ４−クロロ−３−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）ベンゾエート（ステップ１中間体）（３００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で、ヨウ化メチル（１３２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、続けて、水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、４１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタンに溶解した。溶液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１０５ｍｇの目的の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．３４（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７１−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．８３（ｍ，２Ｈ）。
【０３５５】
ステップ３：４−クロロ−３−（（８−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
方法Ａのステップ１に記載の手順に従って、無水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のカリウムｔ−ブトキシド（１Ｍ、１．９ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）の存在下で、メチル  ４−クロロ−３−（（８−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）ベンゾエート（ステップ２中間体）（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン（中間体Ｃ１９）（７８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）との反応により、標記化合物を調製し、８１ｍｇの生成物を得た。
【０３５６】
方法Ｍ
Ｎ−（４−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製
【化２３２】
2021506735.tif 000272
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−カルボキシレート
【化２３３】
2021506735.tif 000273
方法Ａのステップ２に記載の手順に従って、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の炭酸セシウム（１．２ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−クロロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−カルボキシレート（中間体Ａ１）（５００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）と、４−アミノ−２−フルオロフェノール（３５０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）との反応により、標記化合物を調製し、３６１ｍｇの化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４９（ｓ，９Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ１＝２．５Ｈｚ，Ｊ２＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ１＝２．８Ｈｚ，Ｊ２＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５７】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−フルオロ−４−（１−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド）フェノキシ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−カルボキシレート
【化２３４】
2021506735.tif 000274
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−カルボキシレート（ステップ１中間体）（１６１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＤＩＰＥＡ（１３８μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）、１−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパンカルボン酸（中間体Ｃ６８）（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、続けて、ＨＡＴＵ（３０５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌した後、水でクエンチした。層分離させ、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮して７５ｍｇの標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４５−１．４６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．８９（ｍ，３Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），１０．０２（ｓ，１Ｈ），１０．３０（ｓ，１Ｈ）。
【０３５８】
ステップ３：Ｎ−（４−（（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド
方法Ａのステップ３に記載の手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−フルオロ−４−（１−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド）フェノキシ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−カルボキシレート（ステップ２中間体）（６５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と、エタノール（５．０ｍＬ）中の１，４−ジオキサン（８．０ｍＬ）中の塩酸との反応により、標記化合物を調製し、２０ｍｇの生成物を得た。
【０３５９】
方法Ｎ
４−クロロ−３−（（３−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの調製
【化２３５】
2021506735.tif 000275
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−クロロ−５−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）フェノキシ）−３−ホルミルピリジン−２−イル）カルバメート
【化２３６】
2021506735.tif 000276
４−クロロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（ステップ１−方法Ｇ’）（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（３１４ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。溶液を０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチル  （３−クロロ−２−ホルミルフェニル）カルバメート（ＣＡＳ＃１２６０６６７−０７−９）（１８６ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を同じ温度で加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応を氷でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２２０ｍｇの目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４８（ｓ，９Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．５１（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ１＝２．０Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，２Ｈ），１０．４８（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５３４（Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ）＋。
【０３６０】
ステップ２：４−クロロ−３−（（３−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−クロロ−５−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）フェノキシ）−３−ホルミルピリジン−２−イル）カルバメート（ステップ１中間体）（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）中撹拌溶液に、メチルアミン溶液（エタノール中の３３％、０．１ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）、続けて、酢酸を一滴加え、混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿した固形物を濾過し、乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１２ｍｇの目的の化合物を得た。
【０３６１】
方法Ｏ
４−クロロ−３−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの調製
【化２３７】
2021506735.tif 000277
ステップ１：８−ブロモ−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン（ニトロ付加物）
【化２３８】
2021506735.tif 000278
８−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン（ステップ２−中間体Ａ７）（２．０ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）の硫酸（８ｍＬ）中の撹拌溶液に、硫酸および硝酸の混合物（１：１、１４ｍＬ）を０℃で１５分かけて滴下した。混合物を砕氷上に注ぎ込み、攪拌して黄色固体を得た。ｐＨ８〜９になるまで、水酸化ナトリウム水溶液を混合物に加えた。沈殿した固形物を濾過し、水で洗浄し、よく乾燥した。粗製固体をアセトンからの再結晶化により精製し、１．２ｇの目的の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．５０−４．５２（ｍ，２Ｈ），４．５６−４．５９（ｍ，２Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ）。
【０３６２】
ステップ２：４−クロロ−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）オキシ）ベンズアミド
【化２３９】
2021506735.tif 000279
８−ブロモ−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン（ニトロ付加物）（ステップ１中間体）（２０２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および４−クロロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（ステップ１−方法Ｇ’）（２４６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸カリウム（２７５ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０５℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水でクエンチした。水性混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水、続けて、ブラインで洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３６８ｍｇの目的の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３２（ｓ，３Ｈ），２．５１−２．５９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．２３（ｂｒ  ｓ  ，４Ｈ），４．４０−４．４２（ｍ，２Ｈ），４．４６−４．４８（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．８３（ｍ，２Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ）。
【０３６３】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル  ８−（２−クロロ−５−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）フェノキシ）−７−ニトロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキシレート
【化２４０】
2021506735.tif 000280
４−クロロ−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）オキシ）ベンズアミド（ステップ２中間体）（３６１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１８３μＬ、１．３１ｍｍｏｌ）、続けて、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２２７μＬ、０．９９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間撹拌後、ＤＭＡＰ（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、濃縮した。このようにして得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２８７ｍｇの目的の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５２（ｓ，９Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．５１（ｍ，４Ｈ），３．１６−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．８１（ｍ，２Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ）。
【０３６４】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル  ７−アミノ−８−（２−クロロ−５−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）フェノキシ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキシレート
【化２４１】
2021506735.tif 000281
ｔｅｒｔ−ブチル  ８−（２−クロロ−５−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）フェノキシ）−７−ニトロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキシレート（ステップ３中間体）（２８０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のメタノールおよび水の混合物（３：１、２０ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化アンモニウム（２１５ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃に加熱した。亜鉛末（１３５ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ込んだ。水性混合物をクロロホルム中のメタノールの５％混合物で２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、１７４ｍｇの目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４５（ｓ，９Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．２１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．７５（ｍ，５Ｈ），１０．３８（ｓ  １Ｈ）。
【０３６５】
ステップ５：４−クロロ−３−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
ｔｅｒｔ−ブチル  ７−アミノ−８−（２−クロロ−５−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）フェノキシ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキシレート（ステップ４中間体）（１１９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）中撹拌溶液に、−２０℃で、ＢＦ３−エーテル化合物（５０％、１３５μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間撹拌した。その後、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（４３μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中溶液を反応混合物に１０分間かけて滴加した。得られた混合物を−２０℃で３０分間撹拌した。混合物を１０℃に温め、窒素ガスの吹き込みにより溶媒を除去した。粗製黒色残留物をＤＭＦ（５．０ｍＬ）に溶解し、硫酸鉄（５５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中撹拌溶液に加え、混合物を室温で５分間撹拌した。重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ込み、生成物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、２８ｍｇの目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２７（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．４７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．１９−３．２１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．４３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，３Ｈ），７．７８−７．８５（ｍ，２Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６６】
方法Ｐ
１−（４−（（７−シアノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）オキシ）フェニル）−３−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素の調製
【化２４２】
2021506735.tif 000282
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル  ８−（４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−ニトロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキシレート
【化２４３】
2021506735.tif 000283
方法Ｇ’のステップ２に記載の手順に従って、ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中のフッ化セシウム（１．９ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル  ８−ブロモ−７−ニトロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキシレート（中間体Ａ２２）（１．５ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）と、ベンジル  （４−ヒドロキシフェニル）カルバメート（１．１１ｍｇＬ、４．５８ｍｍｏｌ）との反応により、標記化合物を調製し、１．３９ｇの化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５１（ｓ，９Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．４３（ｍ，７Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ）。
【０３６７】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル  ７−アミノ−８−（４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキシレート
【化２４４】
2021506735.tif 000284
方法Ｏのステップ４に記載の手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル  ８−（４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−ニトロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキシレート（ステップ１中間体）（１．３５ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）と、メタノールおよび水の混合物（３：１、４０ｍＬ）中の亜鉛末（８４４ｍｇ、１２．９ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１．３８ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）との反応により、標記化合物を調製し、９２１ｍｇの生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４５（ｓ，９Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．３９（ｍ，７Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），９．６４（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６８】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル  ８−（４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−ヨード−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキシレート
【化２４５】
2021506735.tif 000285
ｔｅｒｔ−ブチル  ７−アミノ−８−（４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキシレート（ステップ２中間体）（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８．０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＰＴＳＡ（２３２ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０〜１５分間撹拌した。その混合物に、亜硝酸ナトリウム（５６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１６９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の水（１．０ｍＬ）中溶液を１０〜１５℃で加えた。反応混合物を徐々に室温まで到達させて、重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ込んだ。水性混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、１０２ｍｇの目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４８（ｓ，９Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），５．１３（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．４３（ｍ，７Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），９．７０（ｓ，１Ｈ）。
【０３６９】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル  ８−（４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−シアノ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキシレート
【化２４６】
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ｔｅｒｔ−ブチル  ８−（４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−ヨード−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキシレート（ステップ３中間体）（５２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中溶液に、シアン化亜鉛（１０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、続けて、水（１０μＬ）を加え、混合物を５分間脱気した後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（８．０ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をマイクロ波反応器中、１４５℃で１５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水中に注ぎ込んだ。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、１９ｍｇのＢｏｃ脱保護化合物を得た。Ｂｏｃ基は、中間体Ａ７のステップ３に記載の手順に従い、ＴＨＦ（５．０体積）中のＬｉＨＭＤＳ（１．５当量）の存在下で、化合物と、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．５当量）との反応により回復され、標記化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５０（ｓ，９Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），５．１４（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．４４（ｍ，７Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），９．７８（ｓ，１Ｈ）。
【０３７０】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル  ８−（４−アミノフェノキシ）−７−シアノ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキシレート
【化２４７】
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ｔｅｒｔ−ブチル  ８−（４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−シアノ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキシレート（ステップ４中間体）（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のメタノール（１２ｍＬ）中溶液を、触媒量の１０％パラジウム炭素（５０％湿潤型、６０ｍｇ）を用いて、室温で１時間水素化した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、セライトベッドをメタノールで濯いだ。合わせた濾液および洗液を濃縮し、このようにして得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４８ｍｇの目的の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５０（ｓ，９Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ１＝２．０Ｈｚ，Ｊ２＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ）。
【０３７１】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル  ７−シアノ−８−（４−（３−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェノキシ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキシレート
【化２４８】
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方法Ｉのステップ２に記載の手順に従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（１３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７１μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル  ８−（４−アミノフェノキシ）−７−シアノ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキシレート（ステップ５中間体）（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と、４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（中間体Ｃ１）（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）との反応により、標記化合物を調製し、５３ｍｇの生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）６８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７２】
ステップ７：１−（４−（（７−シアノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）オキシ）フェニル）−３−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
方法Ａのステップ３に記載の手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル  ７−シアノ−８−（４−（３−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェノキシ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキシレート（ステップ６中間体）（５２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）と、１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）中の１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）中の塩酸との反応により、標記化合物を調製し、１１ｍｇの生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．４２（ｂｒ  ｓ，１０Ｈ），３．３３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．５４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，２Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７３】
方法Ｑ
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）オキシ）フェニル）尿素の調製
【化２４９】
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ステップ１：フェニル（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート
【化２５０】
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３−（５−アミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（中間体Ｃ９２）（１５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で、フェニルクロロホルメート（０．１２ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を濾過、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、７９ｍｇの目的の生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７４】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル  ８−（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）フェノキシ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキシレート
【化２５１】
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ｔｅｒｔ−ブチル  ８−（４−アミノフェノキシ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキシレート（方法Ｉ”のステップ２）（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）中の冷却（１０℃）溶液に、トリエチルアミン（７５μｌ、０．５３ｍｍｏｌ）、続けて、フェニル（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート（ステップ１中間体）（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和塩化アンモニウム溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６９ｍｇの目的の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３０（ｓ，９Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７１−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）６１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７５】
ステップ３：１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）オキシ）フェニル）尿素
ｔｅｒｔ−ブチル  ８−（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）フェノキシ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキシレート（ステップ２中間体）（６４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＰＴＳＡ（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、続けて、数滴のメタノールを加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２１ｍｇの目的の生成物を得た。
【０３７６】
方法Ｒ
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（（２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）オキシ）フェニル）尿素の調製（実施例２２８）
【化２５２】
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ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル  ９−（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−３−フルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−カルボキシレート
【化２５３】
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４−（５−アミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（中間体９１）（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（５５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１時間、続けて、室温で一晩撹拌した。その混合物に、２−フルオロ−４−（（２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）オキシ）アニリン（方法Ｉ”のステップ１および２のケースで記載の手順により調製した）（８１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６０ｍｇの標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２９（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．９０−１．９３（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．９６−４．０２（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９７−８．０２（ｍ，２Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５４１（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋。
【０３７７】
ステップ２：１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（（２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）オキシ）フェニル）尿素
方法Ａのステップ３に記載の手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル  ９−（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−３−フルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−カルボキシレート（ステップ１中間体）（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）と、１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）中の塩酸との反応により、標記化合物を調製し、１８ｍｇの生成物を得た。
【表２５】
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【０３７８】
薬理活性
これは、標識トレーサーの結合および移動に基づくワンステップ結合アッセイであり、化合物の添加が、ドナーとしての抗ＧＳＴタグユーロピウム（Ｅｕ）およびアクセプターとしてのＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ標識トレーサーの添加により追跡される。トレーサーおよびＧＳＴ抗体両方のＨＰＫ１のキナーゼドメインへの同時結合が抗ＧＳＴタグ付きユーロピウム（Ｅｕ）フルオロフォアからＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７フルオロフォアへの高レベルのフレット（蛍光共鳴エネルギー転移）を生じ、測定可能なこのシグナルは、阻害剤の存在下では低減する。
【０３７９】
試験化合物またはスニチニブなどの基準化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、１０．０ｍＭのストック溶液を調製し、所望の濃度に希釈した。反応における最終ＤＭＳＯ中濃度は３％（ｖ／ｖ）であった。所望濃度の化合物を含有または非含有の、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０１％のブリージ３５を含むキナーゼバッファー中で６ｎＭのＥｕ−抗ＧＳＴ抗体および１５ｎＭのＭＡＰ４Ｋ−１酵素を混合することにより、アッセイ混合物を調製した。反応物を氷上で１５分間インキュベートした。プレインキュベーションステップを３０ｎＭのキナーゼトレーサー２２２を反応混合物中に加えることにより終了させた。５分間の振盪後、反応物を室温で１時間さらにインキュベートし、これを４℃で保持し、キットの説明書（Ｔｈｅｒｍｏ）に従い、ＡＲＴＥＭＩＳリーダーで読み取った。試験化合物の阻害は、６６５／６１５のフレット比率に基づいて計算した。対照反応のパーセントとして活性を計算した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウエアを使って、非線形回帰分析により用量反応曲線からＩＣ５０値を計算した。
【０３８０】
調製した化合物を、上記アッセイ手順を用いて試験し、得られた結果を表２６に示す。１．０μＭおよび１０．０μＭの濃度でのパーセンテージ阻害を、選択した実施例のＩＣ５０（ｎＭ）の詳細と共に、この表に示す。
【０３８１】
ＩＣ５０（ｎＭ）値が表２６で示され、表中、「Ａ」は、５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を意味し、「Ｂ」は、５０．０１〜１００．０ｎＭの範囲のＩＣ５０値を意味し、「Ｃ」は、１００．０１超〜５００ｎＭのＩＣ５０値を意味し、および「Ｄ」は、５００ｎＭを超えるＩＣ５０値を意味する。
【表２６】
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【０３８２】
本明細書では本発明を特定の実施形態を参照して記載してきたが、これら実施形態は、本発明の原理および用途を単に例示しているものと理解されたい。従って、その例示的実施形態に対して多くの修正をなし得ること、および上述の本発明の趣旨および範囲を逸脱することなく、その他の組み合わせを考え得ることを理解されたい。
【０３８３】
本出願で引用された全ての刊行物および特許出願は、あたかもそれぞれ個々の刊行物または特許出願が具体的、個別に、参照により組み込まれることが示されるのと同程度に参照により本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
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