(57)【要約】  本発明は、痛風の治療に使用するための尿酸一ナトリウムの溶解促進剤を提供する。溶解促進剤は、薬学的に許容される塩基、溶媒、脂質、界面活性剤、薬学的に許容される酸、シクロデキストリン、少なくとも１つのパラベン、またはそれらの組み合わせであり得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
痛風の治療に使用するための尿酸一ナトリウムの溶解促進剤。
【請求項２】
前記溶解促進剤が、少なくとも１つの薬学的に許容される塩基、少なくとも１つの溶媒、少なくとも１つの脂質、少なくとも１つの界面活性剤、少なくとも１つの薬学的に許容される酸、少なくとも１つのシクロデキストリン、少なくとも１つのパラベン、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項１に記載の溶解促進剤。
【請求項３】
前記溶解促進剤が、薬学的に許容される塩基であり、金属炭酸塩、金属水酸化物、第１級アミン、第２級アミン、第３級アミン、芳香族アミン、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項２に記載の溶解促進剤。
【請求項４】
前記溶解促進剤が、溶媒であり、アルコール、ジオール、ポリオール、アリールもしくはヘレテロアリールアルコール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキルアルコール、エーテル、ポリエーテル、ラクタム、アミド、アルキルスルホキシド、ケトン、アルデヒド、ニトリル、エステル、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項２に記載の溶解促進剤。
【請求項５】
前記溶解促進剤が、脂質であり、Ｃ４−Ｃ２８カルボン酸、Ｃ１１−Ｃ２８アルコール、Ｃ１−Ｃ２８アルキルＣ１−Ｃ２８アルカノエート、Ｃ６−Ｃ１２モノグリセリド、Ｃ６−Ｃ１２ジグリセリド、Ｃ６−Ｃ１２トリグリセリド、Ｃ１−Ｃ２８アルキルＮ，Ｎ−二置換Ｃ１−Ｃ６アミノＣ１−Ｃ２８アルカノエート、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項２に記載の溶解促進剤。
【請求項６】
前記溶解促進剤が、界面活性剤であり、ソルビタンエステル、エトキシル化ソルビタンエステル、ソルビトールエステル、エトキシル化ソルビトールエステル、ポリオキシエチル化ヒマシ油、ポリエトキシル化（ｐｏｌｙｅｔｈｏｙｘｌａｔｅｄ）Ｃ１１−Ｃ２８アルコール、ポリエトキシル化Ｃ４−Ｃ２８カルボン酸エステル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項２に記載の溶解促進剤。
【請求項７】
前記溶解促進剤が、薬学的に許容される酸であり、Ｃ１−Ｃ７カルボン酸、Ｃ２−Ｃ１０ジカルボン酸、Ｃ１−Ｃ５アルファヒドロキシ酸、Ｃ１−Ｃ５ベータヒドロキシ酸、Ｃ１−Ｃ５ガンマヒドロキシ酸、スルホン酸、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項２に記載の溶解促進剤。
【請求項８】
前記溶解促進剤が、シクロデキストリンであり、前記シクロデキストリンが６〜８個のグルコピラノシド単位を有するシクロデキストリンである、請求項２に記載の溶解促進剤。
【請求項９】
前記溶解促進剤が、パラベンであり、前記パラベンがＣ１−Ｃ２０アルキルパラベンである、請求項２に記載の溶解促進剤。
【請求項１０】
前記溶解促進剤が、ソルビタンモノオレエート、フマル酸、ＰＥＧ−８カプリル酸カプリロジグリセリド、ジメチルホルムアミド、テトラエチレングリコール、Ｎ−メチルピロリドン、ミリスチン酸イソプロピル、ジメチルアセトアミド、酢酸ゲラニル、ＰＥＧ  ２００、ＰＥＧ  ３００、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート、ベンジルアルコール、４−ヒドロキシベンジルアルコール、ＰＥＧ−３５ヒマシ油、オレイン酸、ＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油、レシチン、安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、サリチル酸、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項２に記載の溶解促進剤。
【請求項１１】
前記溶解促進剤が、ＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、オレイン酸、ベンジルアルコール、４−ヒドロキシベンジルアルコール、安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、またはそれらの組み合わせである、請求項９に記載の溶解促進剤。
【請求項１２】
使用が、前記溶解促進剤を罹患領域に非経口的に投与することを含む、請求項１〜１１のいずれかに記載の溶解促進剤。
【請求項１３】
使用が、前記溶解促進剤を前記罹患領域に経皮的に投与することを含み、好ましくは、前記溶解促進剤が、皮膚浸透促進剤と組み合わせて投与される、請求項１〜１０のいずれかに記載の溶解促進剤。
【請求項１４】
使用が、前記溶解促進剤を、少なくとも１つの非ステロイド性抗炎症薬、少なくとも１つのキサンチンオキシダーゼ阻害剤、コルヒチン、少なくとも１つのグルココルチコステロイド、またはそれらの組み合わせと組み合わせて投与することを含む、請求項１〜１３のいずれかに記載の溶解促進剤。
【請求項１５】
使用が、前記溶解促進剤を、超音波療法、温熱療法、患者の尿酸レベルを低下させるための食事療法の変更、またはそれらの組み合わせと組み合わせて投与することを含む、請求項１〜１４のいずれかに記載の溶解促進剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医学的用途、特に痛風の治療に関する。
【０００２】
痛風は、炎症性関節炎の一種である。これは、米国、ＥＵ、日本で約１，８００万人の患者が罹患しているという、世界的に重大な健康問題である。痛風は、生活水準の向上および平均余命の延長とともにますます一般的になりつつあり、男性および閉経後の女性における炎症性関節炎の最も一般的な形態である。
【０００３】
痛風は、プリン代謝の障害である。痛風は、尿酸（以下に示す）が尿酸一ナトリウム（ＭＳＵ）一水和物結晶の形態で患者の関節の中およびその周辺に沈殿することによって引き起こされる。これらのＭＳＵ結晶は、炎症反応を引き起こし、患者に痛みを感じさせる。
【化１】
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【０００４】
ＭＳＵ結晶は、患者の罹患関節の滑液または滑膜もしくは軟骨などの周辺組織内に通常存在する。これらのＭＳＵ結晶の沈殿は、「痛風結節（ｔｏｐｈｉ）」として知られる患者の関節に沈着物を形成する。
【０００５】
痛風の予備段階は、無症候性高尿酸血症（すなわち、血中の尿酸値の上昇）である。血中の尿酸値が上昇すると痛風のリスクが高まると考えられているが、正確な関係は不明である。無症候性高尿酸血症を有する多くの患者は、痛風発作を起こさない。
【０００６】
痛風の症状には、罹患した関節の周りの突然の激しい痛みのほか、腫れおよび紅斑（発赤）が含まれる。この痛みは、通常１〜３日間発生し、多くの場合夜間に発生する。親指の付け根の関節が、急性痛風発作の最も一般的な部位である。影響を受け得る他の関節には、足首、膝、手首、指、および肘が含まれる。
【０００７】
まれな関節痛および痛風発作の初期段階は、急性痛風と呼ばれる。しかしながら、痛風は治療しないままにしておくと、慢性疾患に発展し得る。急性症状が解消した後、臨界間痛風が発生し、軽度の炎症が関節内に残り、気付かれない損傷を引き起こし得る。この段階では、血中の尿酸レベルが上昇すると、ＭＳＵ結晶が患者の罹患した関節（または複数の関節）に沈着し、骨に痛風結節の発達およびびらん性変化を引き起こす。慢性痛風は、急性痛風発作の繰り返しを伴う持続的な関節痛として現れ、痛風結節の形成を伴う。
【０００８】
現在、痛風の治療法の選択肢は限られており、痛風のための迅速な治療を提供する治療法はない。典型的には、現在の治療の最初の目的は、炎症を防ぐことによって急性痛風発作の症状を落ち着かせることである。これは、一般に、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、コルヒチン、またはグルココルチコステロイドを使用して達成される。しかしながら、これらの治療は、痛風の根本にある原因であるＭＳＵの関節への結晶化には対処しない。
【０００９】
痛風を患っている患者のための最も一般的な長期治療は、血中の尿酸レベルの低下に焦点を合わせることである。これは、血中の尿酸の供給量が少なくなるように患者の食事を変更することによって（プリンの摂取量を減らすことによって）達成することができる。別のアプローチは、尿酸の生成を抑制するか、または尿酸の排泄を増加させる薬物の使用によるものである。
【００１０】
尿酸は、プリンの代謝、特にキサンチンオキシダーゼによるキサンチンの代謝によって体内で形成されるため、キサンチンオキシダーゼの阻害剤は、最終的には血中の尿酸レベルを低下させ得る。これらの治療法の背後にある考えは、関節の結晶形成に対処するために血中尿酸を低下させることである。しかしながら、血中尿酸レベルを許容レベル以下（１デシリットルあたり約６ｍｇなど）に低下させた後でも、ＭＳＵ結晶が除去されるまでに２〜３年要し得る（Ｅ．Ｐａｓｃｕａｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎａｌ  ｏｆ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ，２００７，６６，２０５６−２０５８）。したがって、痛風を患っている患者は、治療が行われている間、多くの場合、著しい痛みおよび不快感にさらされ、さらに急性痛風発作を起こす。
【００１１】
したがって、痛風のより効果的な治療、特に投与が簡単であり、症状を軽減するのに効果的であり、毒性が低く、現在利用可能な治療よりも安価である痛風のより効果的な治療が当該技術分野で必要とされている。
【００１２】
したがって、本発明は、痛風の治療に使用するための尿酸一ナトリウムの溶解促進剤を提供する。本発明はまた、ＭＳＵ結晶を溶解することによる痛風の治療に使用するための尿酸一ナトリウムの溶解促進剤を提供する。
【００１３】
驚くべきことに、痛風の治療における本発明の溶解促進剤の使用は、ＭＳＵ結晶の溶解度およびＭＳＵ結晶がインビボで溶解する速度を増加させることが見出されている。次に、ＭＳＵ結晶の溶解速度のこの増加は、痛風を有する患者の苦痛を軽減し、さらなる急性痛風発作の患者のリスクを低下させる。
【００１４】
溶解促進剤は、少なくとも１つの薬学的に許容される塩基、少なくとも１つの溶媒、少なくとも１つの脂質成分、少なくとも１つの界面活性剤、少なくとも１つの薬学的に許容される酸、少なくとも１つのシクロデキストリン、少なくとも１つのパラベン、またはそれらの組み合わせから選択され得る。これらの「一般に安全と認められている」賦形剤（ＦＤＡによって認識されている）は、患者のＭＳＵ結晶の局所溶解度を増加させ、痛風の効果的な治療を提供する。
【００１５】
一実施形態では、溶解促進剤は、薬学的に許容される塩基であり、金属炭酸塩、金属水酸化物、第１級アミン、第２級アミン、第３級アミン、芳香族アミン、またはそれらの組み合わせから選択される。
【００１６】
別の実施形態では、溶解促進剤は、溶媒であり、アルコール、ジオール、ポリオール、アリールもしくはヘレテロアリールアルコール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキルアルコール、エーテル、ポリエーテル、ラクタム、アミド、アルキルスルホキシド、ケトン、アルデヒド、ニトリル、エステル、イソシアン化物、またはそれらの組み合わせから選択される。
【００１７】
別の実施形態では、溶解促進剤は、脂質であり、Ｃ４−Ｃ２８カルボン酸、Ｃ１１−Ｃ２８アルコール、Ｃ１−Ｃ２８アルキルＣ１−Ｃ２８アルカノエート、Ｃ６−Ｃ１２モノグリセリド、Ｃ６−Ｃ１２ジグリセリド、Ｃ６−Ｃ１２トリグリセリド、Ｃ１−Ｃ２８アルキルＮ，Ｎ−二置換Ｃ１−Ｃ６アミノＣ１−Ｃ２８アルカノエート、またはそれらの組み合わせから選択される。
【００１８】
別の実施形態では、溶解促進剤は、界面活性剤であり、ソルビタンエステル、エトキシル化ソルビタンエステル、ソルビトールエステル、エトキシル化ソルビトールエステル、ポリオキシエチル化ヒマシ油、ポリエトキシル化（ｐｏｌｙｅｔｈｏｙｘｌａｔｅｄ）Ｃ１１−Ｃ２８アルコール、ポリエトキシル化Ｃ４−Ｃ２８カルボン酸エステル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、またはそれらの組み合わせから選択される。
【００１９】
別の実施形態では、溶解促進剤は、薬学的に許容される酸であり、Ｃ１−Ｃ７カルボン酸、Ｃ２−Ｃ１０ジカルボン酸、Ｃ１−Ｃ５アルファヒドロキシ酸、Ｃ１−Ｃ５ベータヒドロキシ酸、Ｃ１−Ｃ５ガンマヒドロキシ酸、スルホン酸、またはそれらの組み合わせから選択される。
【００２０】
別の実施形態では、溶解促進剤は、シクロデキストリンである。好ましくは、シクロデキストリンは、６〜８個のグルコピラノシド単位を有するシクロデキストリンである。より好ましくは、シクロデキストリンは、アルファ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、またはスルホブチルエーテル−ベータ−シクロデキストリンから選択される。
【００２１】
別の実施形態では、溶解促進剤はパラベンであり、パラベンはＣ１−Ｃ２０アルキルパラベンである。
【００２２】
別の実施形態では、溶解促進剤は、ソルビタンモノオレエート、フマル酸、ＰＥＧ−８カプリルカプリロジルグリセリド（Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）として販売）、ジメチルホルムアミド、テトラエチレングリコール、Ｎ−メチルピロリドン、ミリスチン酸イソプロピル、ジメチルアセトアミド、酢酸ゲラニル、ＰＥＧ  ２００、ＰＥＧ  ３００、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート、グルコポン、ベンジルアルコール、４−ヒドロキシベンジルアルコール、トリアセチン、ＰＥＧ−３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬとして販売）、オレイン酸、ＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０およびＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０）、レシチン（Ｐｈｏｓａｌ（登録商標）ＰＧ５０として販売）、安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、サリチル酸、またはそれらの組み合わせから選択される。
【００２３】
別の実施形態では、溶解促進剤は、ＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、またはそれらの組み合わせである。
【００２４】
別の実施形態では、使用は、溶解促進剤を罹患領域への注射により投与することを含む。このアプローチは、溶解促進剤を罹患領域に直接送達するという利点を提供する。これにより、溶解促進剤は高いバイオアベイラビリティを持つことができ、溶解促進剤の迅速な作用が可能になる。したがって、本発明は、本発明の溶解促進剤を含む注射器も提供する。
【００２５】
別の実施形態では、使用は、溶解促進剤を罹患領域に経皮投与することを含む。このアプローチは、全身性の副作用のリスクを減らしながら、溶解促進剤を罹患領域に直接投与するという利点を提供する。経皮投与する場合、溶解促進剤は、皮膚浸透促進剤と組み合わせて投与することができる。これは、経皮的に投与される溶解促進剤のバイオアベイラビリティを増加させるという利点を提供する。したがって、本発明は、本発明の溶解促進剤を含有する経皮パッチも提供する。経皮パッチおよびそれらの製造は、当該技術分野で一般に知られており、例えば、ＥＰ  １  ０４７  ４０９を参照されたい。経皮パッチは、「バッキング層」と呼ばれる皮膚から離れた層、「リザーバー層」と呼ばれる本発明の溶解促進剤を含む層、「接着剤層」と呼ばれるシリコンポリマーおよび粘着付与剤を含む皮膚に面する層、ならびに溶解促進剤不透水層、例えば、適用前にパッチから取り除かれる、シリコン化ＰＥＴ、シリコン化ポリプロピレン、シリコン化ポリエチレン、フルオロポリマー被覆ＰＥＴ、フルオロポリマー被覆ポリプロピレン、フルオロポリマー被覆ポリエチレンを含み得る。
【００２６】
別の実施形態では、使用は、溶解促進剤を、少なくとも１つの非ステロイド性抗炎症薬、少なくとも１つのキサンチンオキシダーゼ阻害剤、コルヒチン、少なくとも１つのグルココルチコステロイド、またはそれらの組み合わせと組み合わせて投与することを含む。この実施形態は、ＭＳＵ結晶の溶解速度を改善し、痛風を患っている患者が感じる痛みを軽減するという利点を提供し得る。したがって、本発明はまた、本発明の溶解促進剤および少なくとも１つの非ステロイド性抗炎症薬を含む注射器も提供する。本発明はまた、本発明の溶解促進剤および少なくとも１つの非ステロイド性抗炎症薬を含む経皮パッチも提供する。
【００２７】
別の実施形態では、使用は、溶解促進剤を、超音波療法、温熱療法、および／または患者の尿酸レベルを低下させるための食事療法の変更と組み合わせて投与することを含む。この実施形態は、ＭＳＵ結晶の溶解速度を改善するという利点を提供し得る。
【００２８】
本発明はまた、本発明の溶解促進剤の有効量を投与するステップを含む、痛風を治療するための方法も提供する。また、痛風の治療のための薬剤の調製のための本発明の溶解促進剤の使用も提供する。また、ＭＳＵ結晶を溶解することにより痛風の治療のための薬剤の調製のための本発明の溶解促進剤の使用も提供する。
【００２９】
これより、添付の図面を参照して本発明を説明し、図１は、痛風を罹患している患者の典型的な痛風に罹患した関節を示す。
【００３０】
本発明は、痛風の治療に使用するための尿酸一ナトリウムの溶解促進剤を提供する。溶解促進剤は、薬学的に許容される塩基、溶媒、脂質、界面活性剤、薬学的に許容される酸、またはそれらの組み合わせであり得る。
【００３１】
この治療は、痛風を引き起こす尿酸一ナトリウム結晶の滑液への溶解を促進し、迅速かつ効果的な痛風治療を提供する。
【００３２】
典型的な痛風に罹患した関節を、図１に示す。関節は、関節包１０、滑膜１１、滑液１２および関節軟骨１３を含む空洞を有する。図から分かるように、ＭＳＵ結晶１４は、罹患した関節の滑液内に形成される。これらは、関節包または滑膜１５に吸収され得る。血液中の尿酸レベルが長期間にわたって高い場合、ＭＳＵ結晶１６の沈着が関節に形成され得る。
【００３３】
溶解促進剤は、体内（特に、滑液）におけるＭＳＵ結晶の局所溶解度を増加させることができることが見出された。これは、ＭＳＵ結晶を迅速に溶解し、痛風の効果的な治療を可能にする。この痛風の治療は、時宜を得た方法においてＭＳＵ結晶を罹患領域の関節から効果的に取り除く。
【００３４】
ＭＳＵは、典型的には、ＭＳＵ一水和物である。
【００３５】
溶解度を高める効果は、以下の簡単な試験を使用して測定することができる。
５ｍｇのＭＳＵ結晶のサンプルを、４．７５ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４で０．１４ｍｏｌ／ＬのＮａＣｌおよび０．０１Ｎリン酸緩衝液を含む水で構成されている）に懸濁する。
０．２５ｍＬの溶解促進剤を添加する。
サンプルを、１６時間混合する。
上清のアリコートを取り、濾過し、溶液中のＭＳＵの濃度を決定する。
濃度は、溶解促進剤を含まない対照サンプルと比較される。
対照よりも多くのＭＳＵが溶液にある場合に、陽性結果が見つかる。
【００３６】
本発明の溶解促進剤は、尿酸一ナトリウムの溶解度を改善する。典型的には、本発明の溶解促進剤は、溶解度を少なくとも５％改善する。好ましくは、本発明の溶解促進剤は、溶解度を少なくとも１０％、より好ましくは少なくとも２０％、最も好ましくは少なくとも３０％改善する。この増加は、対照（すなわち、溶解促進剤が存在しない、上記のリン酸緩衝生理食塩水）との比較に基づいている。
【００３７】
溶解促進剤は、少なくとも１つの薬学的に許容される塩基、少なくとも１つの溶媒、少なくとも１つの脂質成分、少なくとも１つの界面活性剤、少なくとも１つの薬学的に許容される酸、少なくとも１つのシクロデキストリン、少なくとも１つのパラベン、またはそれらの組み合わせから選択され得る。溶解促進剤は、少なくとも１つの薬学的に許容される塩基、少なくとも１つの溶媒、少なくとも１つの脂質成分、少なくとも１つの界面活性剤、少なくとも１つの薬学的に許容される酸、少なくとも１つのシクロデキストリン、またはそれらの組み合わせから選択されるから選択される。
【００３８】
一実施形態では、溶解促進剤は、薬学的に許容される塩基であり、金属炭酸塩、金属水酸化物、アンモニア、第１級アミン、第２級アミン、第３級アミン、ジアミン、窒素含有ヘテロアリール、トリアミン、またはそれらの組み合わせから選択される。
【００３９】
好ましくは、薬学的に許容される塩基は、金属炭酸塩、例えば、第１族、第２族、第３族、または第１２族の金属炭酸塩である。より好ましくは、金属炭酸塩は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸アルミニウム、または炭酸亜鉛から選択される。
【００４０】
好ましくは、薬学的に許容される塩基は、金属水酸化物またはそれらの組み合わせである。好ましくは、金属水酸化物は、第１族、第２族、第３族、または第１２族の金属水酸化物から選択される。さらにより好ましくは、金属水酸化物は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、または水酸化亜鉛から選択される。
【００４１】
あるいは、薬学的に受容可能な塩基は、第１級アミンであってもよい。好ましくは、第１級アミンは、第１級Ｃ１−Ｃ８アルキルアミン（エチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミンなど）、リジンまたはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンから選択される。
【００４２】
薬学的に許容される塩基はまた、第２級アミンであってもよい。好ましくは、第２級アミンは、ジ−Ｃ１−Ｃ８アルキル置換アミン（ジメチルアミンおよびジエチルアミンなど）またはメグルミンから選択される。
【００４３】
薬学的に許容される塩基はまた、第３級アミンであってもよい。好ましくは、第３級アミンは、トリ−Ｃ１−Ｃ８アルキル置換アミン（トリメチルアミンおよびトリエチルアミンなど）またはプロカインから選択される。
【００４４】
薬学的に許容される塩基はまた、ジアミンであってもよい。好ましくは、ジアミンは、ジアミン置換Ｃ１−Ｃ８アルキル（１，２−ジアミノプロパンおよびエチレンジアミンなど）またはベンザチンから選択される。
【００４５】
薬学的に許容される塩基はまた、窒素含有ヘテロアリールであってもよい。好ましくは、窒素含有ヘテロアリールは、４〜８員のヘテロアリールである。より好ましくは、窒素含有ヘテロアリールは、ピリジンである。
【００４６】
薬学的に許容される塩基はまた、トリアミンであってもよい。好ましくは、トリアミンは、トリアミン置換Ｃ１−Ｃ８アルキル（ジエチレントリアミンなど）から選択される。
【００４７】
本明細書で使用される場合、Ｃｎ−アルキルという用語は、ｎ個の炭素原子を含有するアルキル鎖を示す。アルキル鎖は、分岐鎖または直鎖であってもよく、一不飽和、二不飽和、または多不飽和であってもよい。Ｃｎ−アリールという用語は、ｎ個の炭素原子を含有するアリール環を示す。例えば、Ｃ６−アリールは、フェニルを示し得る。Ｃｎヘテロアリールという用語は、ｎ個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される最大３つのヘテロ原子を含むアリール環を示す。例えば、Ｃ５ヘテロアリールは、ピリジンを示し得る。
【００４８】
別の実施形態では、溶解促進剤は、溶媒であり、アルコール、ジオール、ポリオール、アリールアルコール、ヘテロアリールアルコール、アリールアルキルアルコール、ヘテロアリールアルキルアルコール、エーテル、ポリエーテル、ラクタム、アミド、アルキルスルホキシド、ケトン、アルデヒド、ニトリル、エステル、イソシアニド、シクロデキストリン、またはそれらの組み合わせから選択される。
【００４９】
溶媒は、アルコールであってもよい。好ましくは、アルコールは、Ｃ１−Ｃ１０アルコールから選択される。より好ましくは、アルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、メントール、またはペンタノールから選択される。
【００５０】
溶媒は、ジオールであってもよい。好ましくは、ジオールは、Ｃ１−Ｃ１０ジオールから選択される。より好ましくは、ジオールは、モノエチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−プロパンジオール、１，２−ブタンジオール、１，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、または１，５−ペンタンジオールから選択される。
【００５１】
溶媒は、ポリオールであってもよい。好ましくは、ポリオールは、Ｃ１−Ｃ１０ポリオールから選択される。より好ましくは、ポリオールは、グリセロールから選択される。
【００５２】
溶媒は、アリールアルコールであってもよい。好ましくは、アリールアルコールは、Ｃ４−Ｃ８アリールアルコールまたはヒドロキシ置換ベンジルアルコールから選択される。より好ましくは、アリールアルコールは、２−ヒドロキシベンジルアルコール、３−ヒドロキシベンジルアルコール、４−ヒドロキシベンジルアルコール、ベンジルアルコール、またはｄ−アルファ−トコフェロールである。
【００５３】
溶媒は、ヘテロアリールアルコールであってもよい。好ましくは、ヘレテロアリールアルコールは、Ｃ４−Ｃ８ヘテロアリールアルコールである。
【００５４】
溶媒は、アリールアルキルアルコールであってもよい。好ましくは、アリールアルキルアルコールは、Ｃ５−Ｃ１０アリールＣ４−Ｃ８アルキルアルコールから選択される。
【００５５】
溶媒は、ヘテロアリールアルキルアルコールであってもよい。好ましくは、ヘテロアリールアルキルアルコールは、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロアリールＣ４−Ｃ８アルキルアルコールから選択される。
【００５６】
溶媒は、エーテルであってもよい。好ましくは、エーテルは、Ｃ２−Ｃ２０エーテルである。より好ましくは、エーテルは、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）から選択される。
【００５７】
溶媒は、ポリエーテルであってもよい。好ましくは、ポリエーテルは、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンコポリマー、またはそれらの組み合わせである。より好ましくは、ポリエーテルは、ＰＥＧ  ２００、ＰＥＧ  ３００、ＰＥＧ  ４００テトラエチレングリコール、ポロキサマー１８８（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ−６８として知られている）またはポロキサマー４０７（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７として知られている）、またはポロキサマー１８２（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ６２として知られている）から選択される。
【００５８】
溶媒は、ラクタムであってもよい。好ましくは、ラクタムは、Ｃ３−Ｃ７ラクタムである。より好ましくは、ラクタムは、Ｎ−メチル−２−ピロリジン（ＮＭＰ）である。
【００５９】
溶媒は、アミドであってもよい。好ましくは、アミドは、Ｃ１−Ｃ１０アミドである。より好ましくは、Ｃ１−Ｃ１０アミドは、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）およびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）から選択される。
【００６０】
溶媒は、アルキルスルホキシドであってもよい。好ましくは、アルキルスルホキシドは、Ｃ２−Ｃ１０アルキルスルホキシドから選択される。より好ましくは、Ｃ２−Ｃ１０アルキルスルホキシドは、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）である。
【００６１】
溶媒は、ケトンであってもよい。好ましくは、ケトンは、Ｃ３−Ｃ１０ケトンから選択される。より好ましくは、ケトンは、アセトンまたはメントンである。
【００６２】
溶媒は、アルデヒドであってもよい。好ましくは、アルデヒドは、Ｃ１−Ｃ１０アルデヒドである。より好ましくは、アルデヒドは、アセトアルデヒドである。
【００６３】
溶媒は、ニトリルであってもよい。好ましくは、ニトリルは、Ｃ２−Ｃ１０ニトリルである。より好ましくは、ニトリルは、アセトニトリルである。
【００６４】
溶媒は、エステルであってもよい。好ましくは、エステルは、Ｃ２−Ｃ８エステルである。より好ましくは、エステルは、酢酸エチル、オレイン酸エチル、またはトリアセチンである。
【００６５】
溶媒は、イソシアニドであってもよい。好ましくは、イソシアニドは、Ｃ２−Ｃ１０イソシアニドから選択される。より好ましくは、イソシアニドは、メチルイソシアニドから選択される。
【００６６】
別の実施形態では、溶解促進剤は、脂質であり、Ｃ４−Ｃ２８カルボン酸、Ｃ１１−Ｃ２８アルコール、Ｃ１−Ｃ２８アルキルＣ１−Ｃ２８アルカノエート、Ｃ６−Ｃ１２モノグリセリド、Ｃ６−Ｃ１２ジグリセリド、Ｃ６−Ｃ１２トリグリセリド、Ｃ１−Ｃ２８アルキルＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ６−置換アミノＣ１−Ｃ２８アルカノエート、Ｃ１０−Ｃ３０アルカン、リン脂質、またはそれらの組み合わせから選択される。
【００６７】
脂質は、Ｃ４−Ｃ２８カルボン酸であってもよい。より好ましくは、脂質は、Ｃ１０−Ｃ２５カルボン酸である。好ましくは、Ｃ４−Ｃ２８カルボン酸は、オメガ−３、オメガ−６、またはオメガ−９脂肪酸である。好ましくは、Ｃ４−Ｃ２８カルボン酸は、カプリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、デカン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、トリデカン酸、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、エチルオクタデカン酸、リネレイド酸、ネオデカン酸、ペラルゴン酸、バクセン酸、カプリン酸（デカン酸）、カプロン酸（ヘキサン酸）、カプリル酸（オクタン酸）、リシノール酸、ウンデシレン酸、安息香酸、またはヒドロキシ置換安息香酸（例えば、４−ヒドロキシ安息香酸、３−ヒドロキシ安息香酸、２−ヒドロキシ安息香酸）から選択される。好ましくは、脂質は、ヒマシ油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、ペパーミント油、ベニバナ油、ゴマ油、大豆脂肪酸、大豆油、および水素化大豆油などのＣ４−Ｃ２８カルボン酸の組み合わせである。
【００６８】
脂質は、Ｃ１１−Ｃ２８アルコールであってもよい。好ましくは、Ｃ１１−Ｃ２８アルコールは、デカノール、ラウリルアルコール、リノレニルアルコール、ネロリドール、１−ノナノール、ｎ−オクタノール、またはオレイルアルコールから選択される。
【００６９】
脂質は、Ｃ４−Ｃ２８アルキルＣ４−Ｃ２８アルカノエートであってもよい。好ましくは、Ｃ４−Ｃ２８アルキルＣ４−Ｃ２８アルカノエートは、Ｃ６−Ｃ２５アルキルＣ６−Ｃ２５アルカノエート、より好ましくはＣ８−Ｃ２０アルキルＣ８−Ｃ２０アルカノエートである。好ましくは、Ｃ４−Ｃ２８アルキルＣ４−Ｃ２８アルカノエートは、イソステアリン酸イソプロピル、リノール酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、酢酸メチル、カプリン酸メチル、ラウリン酸メチル、プロピオン酸メチル、吉草酸メチル、酢酸オクチル、オレイン酸オレイル、酢酸エチル、プロピオン酸エチル、酢酸ゲラニル、酢酸ブチル、ラウリン酸セチル、または１−モノカプロイルグリセロールから選択される。
【００７０】
脂質は、Ｃ６−Ｃ１２アルキルモノグリセリドであってもよい。好ましくは、脂質成分は、ジ−Ｃ６−Ｃ１２アルキルグリセリドである。好ましくは、脂質成分は、トリ−Ｃ６−Ｃ１２アルキルグリセリドである。
【００７１】
脂質は、Ｃ１−Ｃ２８アルキルＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキル置換アミノＣ１−Ｃ２８アルカノエートであってもよい。より好ましくは、脂質成分は、Ｃ５−Ｃ１５アルキルＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキル置換アミノＣ１−Ｃ１０アルカノエートである。好ましくは、Ｃ１−Ｃ２８アルキルＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキル置換アミノＣ１−Ｃ２８アルカノエートは、デシルＮ，Ｎ−ジメチルアミノアセテート、デシルＮ，Ｎ−ジメチルアミノイソプロピオネート、ドデシルＮ，Ｎ−ジメチルアミノアセテート、ドデシルＮ，Ｎ−ジメチルアミノイソプロピオネート、ドデシルＮ，Ｎ−ジメチルアミノブチレート、ドデシル２−（ジメチルアミノ）プロピオネート、テトラデシルＮ，Ｎ−ジメチルアミノアセテート、またはオクチルＮ，Ｎ−ジメチルアミノアセテートから選択される。
【００７２】
脂質は、リン脂質であってもよい。好ましくは、リン脂質は、ジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧとしても知られている）、Ｌ−アルファ−ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、Ｌ−アルファ−ジミリストイルホスファチジルグリセロール、または１−オレオイル−２−パルミトイル−ホスファチジルコリンから選択される。
【００７３】
脂質は、セバシン酸ジエチル、ジエチルスクシネート、セバシン酸ジイソプロピル、エチルアセトアセテート、グリセロールモノエーテル、グリセロールモノラウレート、グリセロールモノオレエート、グリセロールモノリノレート、ベンジルニコチン酸エステル、ｎ−ペンチルＮ−アセチルプロリネート、スクロースモノオレエート、またはスクロースモノラウレートから選択される多種多様な脂質であってもよい。
【００７４】
別の実施形態では、溶解促進剤は、ソルビタンエステル、ソルビトールエステル、エトキシル化ソルビタンエステル、エトキシル化ソルビトールエステル、ポリオキシルヒマシ油、エトキシル化グリコールアルキルエーテル、Ｃ４−Ｃ２８カルボン酸のポリオキシアルキレンエステル、Ｃ４−Ｃ２８アルカン酸ナトリウム、またはそれらの組み合わせから選択される界面活性剤である。
【００７５】
界面活性剤は、ソルビタンエステルであってもよい。好ましくは、ソルビタンエステルは、ソルビタンモノ−Ｃ４−Ｃ２８アルキルエステルである。より好ましくは、ソルビタンモノ−Ｃ４−Ｃ２８アルキルエステルは、ソルビタンモノラウレート（Ｓｐａｎ  ２０）、ソルビタンモノオレエート（Ｓｐａｎ  ８０）、およびソルビタンモノパルミテート（Ｓｐａｎ  ４０）から選択される。好ましくは、ソルビタンエステルは、ソルビタンジ−Ｃ４−Ｃ２８アルキルエステルである。より好ましくは、ソルビタンジ−Ｃ４−Ｃ２８アルキルエステルは、ソルビタンジラウレート、ソルビタンジオレエートから選択される。好ましくは、ソルビタンエステルは、ソルビタントリ−Ｃ４−Ｃ２８アルキルエステルである。好ましくは、ソルビタントリ−Ｃ４−Ｃ２８アルキルエステルは、ソルビタントリラウレート、ソルビタントリオレエート、またはソルビタントリステアレート（Ｓｐａｎ  ６５）から選択される。
【００７６】
界面活性剤は、ソルビトールエステルであってもよい。好ましくは、ソルビトールエステルは、Ｃ４−Ｃ２８アルキルソルビトールエステルである。
【００７７】
界面活性剤は、エトキシル化ソルビタンエステルであってもよい。好ましくは、エトキシル化ソルビタンエステルは、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ  ２０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ  ８０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート（Ｔｗｅｅｎ  ４０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート（６０）、およびポリオキシエチレン（２０）トリオレイン酸ソルビタン（Ｔｗｅｅｎ  ８５）から選択される。
【００７８】
界面活性剤は、アルコキシル化ヒマシ油であってもよい。好ましくは、アルコキシル化ヒマシ油は、ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬとして知られている）、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０／Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０）、またはポリオキシル６０水素化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ６０）から選択される。
【００７９】
界面活性剤は、Ｃ４−Ｃ２８カルボン酸ポリオキシアルキレンエステルであってもよい。好ましくは、Ｃ４−Ｃ２８カルボン酸ポリオキシアルキレンエステルは、ＰＥＧ  ３００オレイン酸グリセリド（Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ−１９４４ＣＳとしても知られている）、ＰＥＧ  ３００リノール酸グリセリド（Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ−２１２５ＣＳとしても知られている）、ＰＥＧ  ４００カプリル酸／カプリン酸グリセリド（Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）としても知られている）、ＰＥＧ  ４００モノステアレート、ＰＥＧ  １７５０モノステアレート、ラウロイルポリオキシル３２グリセリド（Ｇｅｌｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４としても知られている）、ステアロイルポリオキシル−３２グリセリド（Ｇｅｌｌｕｃｉｒｅ  ５０／１３としても知られている）、ＰＥＧ  ３００カプリル／カプリン酸グリセリド（Ｓｏｆｔｉｇｅｎ  ７６７としても知られている）、ポリエチレングリコール（１５）−ヒドロキシステアレート（Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ  １５として知られている）、またはプロピレングリコールモノカプリレート（Ｃａｐｍｕｌ  ＰＧ−８  ＮＦとしても知られている）から選択される。
【００８０】
界面活性剤は、Ｃ４−Ｃ２８アルコールのポリオキシエチレンエーテルであってもよい。好ましくは、Ｃ４−Ｃ２８アルコールは、２〜１００個のオキシエチレン単位で置換される。より好ましくは、Ｃ４−Ｃ２８アルコールのポリオキシエチレンエーテルは、ポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ  ３０）、エトキシル化ドデシルアルコール（Ｂｒｉｊ  ３６Ｔ）、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ  ３５）、ポリオキシエチレン（２）セチルエーテル（Ｂｒｉｊ  ５２）、ポリオキシエチレン（１０）セチルエーテル（Ｂｒｉｊ  ５６）、ポリオキシエチレン（２）ヘキサデシルエーテル（Ｂｒｉｊ  ５８）、ポリオキシエチレン（２）ステアリルエーテル（Ｂｒｉｊ  ７２）、ポリオキシエチレン１０ステアリルエーテル（Ｂｒｉｊ  ７６）、ポリオキシエチレン（２０）ステアリルエーテル（Ｂｒｉｊ  ７８）、ポリオキシエチレン（２）オレイルエーテル（Ｂｒｉｊ  ９２）、ポリオキシエチレン（１０）オレイルエーテル（Ｂｒｉｊ  ９６）、またはポリオキシエチレン（２）オレイルエーテル（Ｂｒｉｊ−９８）から選択される。
【００８１】
界面活性剤は、Ｃ４−Ｃ２８アルカン酸ナトリウムであってもよい。好ましくは、Ｃ４−Ｃ２８アルカン酸ナトリウムは、ラウリン酸ナトリウムまたはオレイン酸ナトリウムから選択される。
【００８２】
界面活性剤は、ｄ−アルファ−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート（ＴＰＧＳ）、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、ヒドロキシポリエトキシドデカン、ラウロイルサルシン、ノノオキシノール、オクトキシノール、フェニルスルホネート、オリオキシエチレン（８）ノニルフェノール（Ｓｙｎｐｅｒｏｎｉｃ（登録商標）ＮＰとして知られる）、または４−オクチルフェノールポリエトキシレート（Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００として知られている）から選択される多種多様な界面活性剤であってもよい。
【００８３】
別の実施形態では、溶解促進剤は、薬学的に許容される酸であり、Ｃ１−Ｃ７カルボン酸、Ｃ２−Ｃ１０ジカルボン酸、Ｃ１−Ｃ５ヒドロキシ酸、スルホン酸、またはそれらの組み合わせから選択される。
【００８４】
好ましくは、薬学的に許容される酸は、Ｃ１−Ｃ７カルボン酸である。好ましくは、薬学的に許容される酸は、Ｃ１−Ｃ３カルボン酸である。さらにより好ましくは、Ｃ１−Ｃ３カルボン酸は、ギ酸、酢酸、またはプロピオン酸である。
【００８５】
薬学的に許容される酸は、Ｃ２−Ｃ１０ジカルボン酸であってもよい。好ましくは、Ｃ２−Ｃ１０ジカルボン酸は、シュウ酸、マロン酸、セバシン酸、コハク酸、アジピン酸、フマル酸、またはマレイン酸から選択される。
【００８６】
薬学的に許容される酸は、Ｃ１−Ｃ５ヒドロキシ酸であってもよい。
【００８７】
薬学的に許容される酸は、スルホン酸であってもよい。好ましくは、スルホン酸は、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、カンファー−１０−スルホン酸（＋）、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、またはｐ−トルエンスルホン酸から選択される。
【００８８】
薬学的に許容される酸は、４−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、２，２−ジクロロ酢酸、２−オキソグルタル酸、４−アセトアミド安息香酸、４−アミノサリチル酸、アスコルビン酸（Ｌ）、アスパラギン酸（Ｌ）、安息香酸、ショウノウ酸（＋）、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、乳酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸（Ｄ）、グルコン酸（Ｄ）、グルクロン酸（Ｄ）、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、乳酸（ＤＬ）、ラクトビオン酸、リンゴ酸（−Ｌ）、マンデル酸（ＤＬ）、ニコチン酸、硝酸、パモ酸、リン酸、ピログルタミン酸（−Ｌ）、サリチル酸、硫酸、酒石酸（＋Ｌ）、またはチオシアン酸から選択される多種多様な酸であってもよい。
【００８９】
別の実施形態では、溶解促進剤は、シクロデキストリンである。好ましくは、シクロデキストリンは、６〜８個のグルコピラノシド単位を有するシクロデキストリンである。より好ましくは、シクロデキストリンは、アルファ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、またはスルホブチルエーテル−ベータ−シクロデキストリンから選択される。
【００９０】
別の実施形態では、溶解促進剤は、Ｃ１−Ｃ３４アルキルパラベン（すなわち、４−ヒドロキシ安息香酸のＣ１−Ｃ３４アルキルエステル）、またはそれらの組み合わせである。好ましくは、パラベンは、メチルパラベン、エチルパラベン、ｎ−プロピルパラベン、イソプロピルパラベン、ブチルパラベン、イソブチルパラベン、ペンチルパラベン、ヘキシルパラベン、ヘプチルパラベン、オクチルパラベン、ノニルパラベン、デシルパラベン、ベンジルパラベン、ベンジル４−ヒドロキシベンゾエート、その塩（例えば、カリウム塩）、および／またはそれらの組み合わせから選択される。さらにより好ましくは、パラベンは、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、イソプロピルパラベン、ブチルパラベンである。
【００９１】
好ましい実施形態では、溶解促進剤は、ソルビタンモノオレエート、フマル酸、ＰＥＧ−８カプリルカプリロジルグリセリド（Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）として販売）、ジメチルホルムアミド、テトラエチレングリコール、Ｎ−メチルピロリドン、ミリスチン酸イソプロピル、ジメチルアセトアミド、酢酸ゲラニル、ＰＥＧ  ２００、ＰＥＧ  ３００、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート、グルコポン、ベンジルアルコール、トリアセチン、ＰＥＧ−３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬとして販売）、オレイン酸、ＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０およびＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）４０として販売）、レシチン（Ｐｈｏｓａｌ（登録商標）ＰＧ５０として販売）、安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、サリチル酸、またはそれらの組み合わせから選択される。より好ましくは、溶解促進剤は、ソルビタンモノオレエート、フマル酸、ＰＥＧ−８カプリルカプリロジグリセリド（Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）として販売）、ジメチルホルムアミド、テトラエチレングリコール、Ｎ−メチルピロリドン、ミリスチン酸イソプロピル、ジメチルアセトアミド、酢酸ゲラニル、ＰＥＧ  ２００、ＰＥＧ  ３００、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート、グルコポン、ベンジルアルコール、トリアセチン、ＰＥＧ−３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬとして販売）、オレイン酸、ＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０およびＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）４０として販売）、レシチン（Ｐｈｏｓａｌ（登録商標）ＰＧ５０として販売）、またはそれらの組み合わせから選択される。
【００９２】
さらにより好ましくは、溶解促進剤は、ＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、オレイン酸、ベンジルアルコール、４−ヒドロキシベンジルアルコール、安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、またはそれらの組み合わせである。さらにより好ましくは、溶解促進剤は、ＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、またはそれらの組み合わせである。
【００９３】
本明細書に開示される溶解促進剤の多くは、塩、例えばアルカリ金属塩の形で存在することができる。そのような塩はすべて、本発明の範囲内であり、本発明の溶解促進剤への言及には、塩の形態、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩が含まれる。本発明の塩は、塩基性または酸性部分を含有する親溶解促進剤から、従来的な化学方法によって、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ（Ｅｄｉｔｏｒ）、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｉｔｏｒ）、ＩＳＢＮ：３−９０６３９−０２６−８，Ｈａｒｄｃｏｖｅｒ，３８８  ｐａｇｅｓ，Ａｕｇｕｓｔ  ２００２に記載される方法によって合成することができる。概して、このような塩は、溶解促進剤の遊離酸または塩基形態を、適切な塩基または酸と、水または有機溶媒中で、またはこの２つの混合物中で反応させることによって調製することができ、概して、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が使用される。薬学的に許容される塩の例は、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９７７，”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，Ｖｏｌ．６６，ｐｐ．１−１９で論じられている。本発明の好ましい塩には、リチウムベンジルオキシド、リチウムベンゾエート、リチウム４−ヒドロキシベンゾエート、ナトリウムベンジルオキシド、ナトリウムベンゾエート、ナトリウム４−ヒドロキシベンゾエート、カリウムベンジルオキシド、安息香酸カリウム、カリウム４−ヒドロキシベンゾエート、カルシウムベンジルオキシド、カルシウムベンゾエート、カルシウム４−ヒドロキシベンゾエート、マグネシウムベンジルオキシド、安息香酸マグネシウム、および４−ヒドロキシ安息香酸マグネシウムが含まれる。
【００９４】
投与される溶解促進剤の量は、投与経路、罹患した関節、および患者のサイズに依存する。投与される典型的な量は、適用あたり０．１〜１０ｇである。溶解促進剤は、１日２回もしくは１日１回、またはそれより少ない頻度で、例えば、週１回投与することができる。
【００９５】
本発明の溶解促進剤は、非経口的に投与することができる。一実施形態では、溶解促進剤は、罹患領域への注射によって投与される。
【００９６】
標準的な製剤および製造技術を使用して、本発明の溶解促進剤を含む注射用の適切な安定した無菌ビヒクルを製造することができる。これは、関節の周辺の滑液など、ＭＳＵ結晶が存在する体の領域に直接投与され得る。このアプローチの利点は、可溶化製剤が作用部位に直接送達されることである。欠点は、医療専門家が注射（複数可）を投与するために必要であり得ることである。
【００９７】
別の実施形態では、溶解促進剤は、罹患領域に経皮的に投与される。さらに、標準的な製剤および製造技術を使用して、適切な安定した無菌ビヒクルを製造することができる。このアプローチは、全身性の副作用のリスクを減らしながら、溶解促進剤を罹患領域に直接投与するという利点を提供する。
【００９８】
経皮投与する場合、溶解促進剤は、皮膚浸透促進剤（皮膚浸透促進剤としても知られている）と組み合わせて投与することができる。これらは、皮膚を通して薬物および賦形剤を送達するのを助けることが知られている成分である。適切な皮膚浸透促進剤の例は、“Ｓｋｉｎ  Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ  Ｃｉｔｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ”Ｄ．Ｗ．Ｏｓｂｏｕｒｎｅ  ａｎｄ  Ｊ．Ｊ．Ｈｅｎｋｅ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  １９９７；ｐａｇｅ  ５８、“Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ”，Ｖ．Ｒ．Ｓｉｎｈａ  ａｎｄ  Ｍ．Ｐａｌ  Ｋａｕｒ、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０００，２６（１１），１１３１−１１４０、および“Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ｉ．Ｂ．Ｐａｔｈａｎ  ａｎｄ  Ｃ．Ｍ．Ｓｅｔｔｙ，Ｔｒｏｐｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ａｐｒｉｌ  ２００９，８（２），１７３−１７９によって見出され得る。非限定的な例には、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）（２−（２−エトキシエトキシ）エタノールとしても知られている）およびドデシル２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピオネートが含まれる。
【００９９】
本発明の溶解促進剤はまた、局所適用のためのクリーム、ゲルの形態で投与され得る。これには、カルボマー、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）として販売）、グリセロールジベヘネート（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）８８８として販売）、グリセロールモノステアレート（Ｇｅｌｏｔ（登録商標））、（Ｓｅｄｅｆｏｓ（登録商標）として販売）、ステアリン酸、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸プロピレングリコールなどの増粘剤を含める必要があり得る。
【０１００】
本発明のさらなる態様は、溶解促進剤をマイクロエマルションの形態で投与することを含む。マイクロエマルションは、１〜１００ｎｍ、通常は１０〜５０ｎｍの範囲の液滴サイズを持つ、油、水、および界面活性剤（および任意に共界面活性剤）の熱力学的に安定したシステムである。これらのシステムには、熱力学的安定性、透過性の向上、薬物の経皮送達、薬物溶解性の向上、高い生体適合性、および容易な調製などの利点がある。液滴サイズが非常に小さいため、マイクロエマルションは、表面張力が非常に低く、界面面積が大きくなる。この特許に記載される好ましいシステムでマイクロエマルションを使用するための特定の利点には、局所的に適用されるかまたは冒された領域に注入される単純で安定した均質なシステムが含まれる。これにより、痛風に冒された領域への溶解促進剤の最大のバイオアベイラビリティが可能になる。
【０１０１】
一実施形態では、本発明の溶解促進剤は、油、水、および界面活性剤を含むマイクロエマルション組成物の形態で投与される。一実施形態では、本発明の溶解促進剤は、脂質であるように選択され、これまでに記載された脂質から選択される。この実施形態では、溶解促進剤は、マイクロエマルションの油成分の一部を形成することができる。マイクロエマルションの他の成分は、当該技術分野で利用可能な標準的な製剤技術を使用して選択することができる。
【０１０２】
別の実施形態では、本発明の溶解促進剤は、界面活性剤であるように選択され、これまでに記載されたものから選択される。この実施形態では、溶解促進剤は、マイクロエマルションの界面活性剤または共界面活性剤成分の一部を形成することができる。
【０１０３】
したがって、本発明が、本発明の溶解促進剤および１つ以上の賦形剤（溶解促進剤とは異なる）を含む薬学的組成物を提供することは明らかである。
【０１０４】
本発明の溶解促進剤はまた、少なくとも１つの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤとしても知られている）、少なくとも１つのキサンチンオキシダーゼ阻害剤、コルヒチン、少なくとも１つのグルココルチコステロイド、またはそれらの組み合わせと組み合わせて投与され得る。
【０１０５】
ＮＳＡＩＤの例には、エンフェナム酸、エトフェナメート、フルフェナム酸、イソニキシン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸、タルニフルメート、テロフェナメート、およびトルフェナム酸などのアミノアリールカルボン酸誘導体；アセクロフェナク、アセメタシン、アルコフェナク、アンフェナク、アムトルメチングアシル、ブロムフェナク、ブフェキサマク、シンメタシン、クロピラク、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナク、その他のジクロフェナク塩、ジクロフェナクジエチルアンモニウム、ジクロフェナクカリウム、エトドラク、フェルビナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、グルカメタシン、イブフェナク、インドメタシン、イソフェゾラク、イソキセパク、ロナゾラク、メチアジン酸、モフェゾラク、オキサメタシン、ピラゾラク、プログルメタシン、スリンダク、チアラミド、トルメチン、トロペシン、ゾメピラクなどのアリール酢酸誘導体；ブマジゾン、ブチブフェン、フェンブフェン、キセンブシンなどのアリール酪酸誘導体；クリダナク、ケトロラク、チノリジンなどのアリールカルボン酸；アルミノプロフェン、ベノキサプロフィン、ベルマプロフェン、ブクロキシン酸、カルプロフェン、フェノプロフェン、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、イブプロフェンの塩、イブプロキサム、インドプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピケトプロレン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロチジン酸、スプロフェン、チアプロフェン酸、キシモプロフェン、ザルトプロフェンなどのアリールプロピオン酸誘導体；ジフェナミゾール、エピラゾールなどのピラゾール；アパゾン、ベンズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、モラゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピペブゾン、プロピフェナゾン、プロスタグランジン、ラミフェナゾン、スキシブゾン、チアゾリノブタゾンなどのピラゾロン；アセトアミノサロール、アスピリン、ベノリレート、ブロモサリゲニン、アセチルサリチル酸カルシウム、ジフルニサル、エテルサレート、フェンドサル、ゲンチジン酸、サリチル酸グリコール、サリチル酸イミダゾール、アセチルサリチル酸リシン、メサラミン、サリチル酸モルホリン、サリチル酸１−ナフチル、オルサラジン、パルサルミド、アセチルサリチル酸フェニル
、サリチル酸フェニル、サラセタミド、サリチルアミドｏ−酢酸、サリチル硫酸、サルサレート、スルファサラジンなどのサリチル酸誘導体；アンピロキシカム、ドロキシカム、イソキシカム、ロルノキシカム、ピロキシカム、テノキシカムなどのチアジンカルボキサミド；Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（Ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、Ｖｉｏｘｘ、Ｒｅｌａｆｅｎ、Ｌｏｄｉｎｅ、ＶｏｌｔａｒｅｎなどのシクロオキシゲナーゼＩＩ阻害剤（ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤）；ならびにイプシロン−アセトアミドカプロン酸、ｓ−アデノシルメチオニン、３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、アミキセトリン、ベンダザク、ベンジダミン、アルファ−ビサボロール、ブコロロム、ジフェンピラミド、ジタゾール、エモルファゾン、フェプレジノール、グアイアズレン、ナブメトン、ニメスリド、オキサセプロール、パラニリン、ペリソキサール、プロカゾン、テニダップ、ジレントンが含まれる。
【０１０６】
キサンチンオキシダーゼ阻害剤の例には、アロプリノール、オキシプリノールおよびチソプリンなどのプリン類似体、ならびにフェブキソスタット、トピロキソスタット、およびイノシトールなどの他のものが含まれる。
【０１０７】
グルココルチコステロイドの例には、１１−デヒドロコルチコステロン、１１−デオキシコルチコステロン、１１−デオキシコルチゾール、１１−ケトプロゲステロン、１１β−ヒドロキシプレグネノロン、１１β−ヒドロキシプロゲステロン、１１β，１７α，２１−トリヒドロキシプレグネノロン、１７α，２１−ジヒドロキシプレグネノロン、１７α−ヒドロキシプレグネノロン、１８−ヒドロキシ−１１−デオキシコルチコステロン、１８−ヒドロキシコルチコステロン、１８−ヒドロキシプロゲステロン、２１−デオキシコルチゾール、２１−デオキシコルチゾン、２１−ヒドロキシプレグネノロン、アルドステロン、コルチコステロン、コルチゾール、コルチゾン、プレグネノロン、プロゲステロン、フルゲストン、フルオロメトロン、メドリドン、酢酸プレベニゾン、クロロプレドニゾン、クロプレドノール、ジフルプレドナート、フルドロコルチゾン、フルオシノロン、フルペロロン、フルプレドニゾロン、ロテプレドノール、メチルプレドニゾロン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾン、チキソコルトール、トリアムシノロン、デキサメタゾン、アルクロメタゾン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、デスオキシメタゾン、ジフロラゾン、ジフルオコルトロン、フルクロロロン、フルメタゾン、フルオコルチン、フルオコルトロン、フルプレドニデン、フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、ハロメタゾン、メプレドニゾン、モメタゾン、フロ酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニリデン、リメキソロン、ウロベタゾール、アムシノニド、ブデソニド、シクレソニド、デフラザコルト、デソニド、ホルモコルタール、フルクロロンアセトニド、フルドロキシコルチド、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、ハルシノニド、トリアムシノロンアセトニド、およびコルチバゾールが含まれる。
【０１０８】
別の実施形態では、使用は、溶解促進剤を、超音波療法、温熱療法、患者の尿酸レベルを低下させるための食事療法の変更と組み合わせて投与することを含む。
【０１０９】
炎症性障害（痛風を含む）の炎症を軽減するために液体スプレーを介して非接触距離からの超音波療法の使用は、ＵＳ２００９／０１７７１２３に言及されている。この方法は通常、創傷治療にのみ使用され、Ａｌｌｉｑｕａ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｃ．から「ＭＩＳＴ  Ｔｈｅｒａｐｙ」として市販されている。しかしながら、超音波は、特に炎症反応を減少させるために使用される。超音波を使用して、その場でのＭＳＵ結晶の溶解に役立つことについての言及はない。
【０１１０】
本発明は、痛風に冒された領域周辺の皮膚と接触して外部から適用される治療レベルで超音波を使用することができる。この超音波は、例えば、結晶の局所的な摂動を提供して、結晶周辺の水性媒体の流れを助長し、溶解を助長することができるような様々な方法でＭＳＵ結晶の溶解を促進する。超音波の別の作用は、溶解速度を増加させることができる結晶をその場で破壊するのを助長することである。局所的な穏やかな温暖化もあり、溶解を助長することができる。
【０１１１】
超音波は、市販されているものと同様の単一源装置から供給され得る。好ましくは、超音波は、特定の標的領域、すなわち、ＭＳＵ結晶が堆積される場所（例えば、関節中および関節周辺の滑液および組織）に超音波エネルギーのより多くを集束させる共焦点超音波装置として２つ以上の供給源から送達され得る。
【０１１２】
経皮的に送達される溶解促進剤と共に使用される場合、フォノフォレシス（ＰＨ）を介した可溶化システム製剤の経皮的送達の強化というさらなる利点があり得る。治療用超音波は、薬物および化学物質の皮膚浸透を助長することができる（“Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：Ｉｎｔｏｐｈｏｒｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｐｈｏｎｏｐｈｏｒｅｓｉｓ”，Ｄ．Ｇ．Ｋａｓｓａｎ，Ａ．Ｍ．Ｌｙｎｃｈ  ａｎｄ  Ｍ．Ｊ．Ｓｔｉｌｌｅｒ；Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ，１９９６，３４，６５７−６６で報告されている）。
【０１１３】
典型的には、１〜３ＭＨｚの超音波が治療的治療に使用される。一般に、超音波療法の投与には、連続または変調の２つの異なるモードがある。連続波超音波は、強度が０．５〜２．５Ｗ／ｃｍ２に制限されることが多い非変調ビームを使用する。このモードは、典型的には、同時に起こる温熱効果の原因となる。変調された超音波は、変調されたビームを使用して、電力がない状態で短い一時停止を提供する。これは一般に、温熱効果がほとんどないか、まったくないことと関連している。いずれかのアプローチを、ＭＳＵ結晶の溶解速度を増加し、痛風を治療するために使用することができる。
【０１１４】
温熱療法はまた、本発明の溶解促進剤と組み合わせて使用され得る。温熱療法は、鎮痛作用を獲得し、筋肉のけいれんを減らし、コラーゲンの伸展性を高め、代謝プロセスを加速するためにしばしば適用される。一般に、２種類の温熱療法が利用可能である。ホットパックなどの表面的な薬剤は、皮膚および皮下組織を温めるか、治療用超音波などの深い加熱剤は、深さ８ｃｍで４〜５°Ｃの温度の上昇を引き起こし得る。いずれのアプローチでも、ＭＳＵ結晶が体内で溶解し得る環境を穏やかに温めるための実行可能な選択肢が提供されるため、ＭＳＵ結晶の溶解速度を増加し、痛風を治療することができる。
【０１１５】
食事療法の変更（尿酸に代謝されるプリンの供給量の低下）を通じてまたは体内からの尿酸排泄率の増加させること（プロベネシドなど）のいずれかにより、長期にわたって体液中の尿酸値を低下させるのに役立てることが可能な様々な治療法、または尿酸の分解を助長する薬物／酵素（ラスブリカーゼなど）がある。
【０１１６】
溶解したＭＳＵの除去速度を高めるために、滑液から血中へのおよび体外への尿酸塩の灌流を促進する必要がある。尿酸塩などの小分子は、滑液から血液へと簡単かつ迅速に通過するため、血中の尿酸塩のレベルを低下し、血液からの尿酸塩のクリアランスを促進する対策は、滑液から、したがってＭＳＵ結晶の周辺からの尿酸塩のクリアランスを助長する（“Ｓｙｎｏｖｉａｌ  ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｙｎｏｖｉａｌ  ｆｌｕｉｄ  ｓｏｌｕｔｅｓ”，Ｐ．Ａ  Ｓｉｍｋｉｎ，Ａｎｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ，１９９５，５４，４２４−４２８で説明されるように）。
【０１１７】
短期的には、血中ＭＳＵレベルを低下させるための対策には、水を飲むことと、プリン体を多く含む食品の消費量を軽減することが含まれる。患者の水分摂取量を増やすと、患者の痛風発作の可能性が減少することが示されている（“Ｓｔｕｄｙ  ｏｎ  ｄｅｈｙｄｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｇｏｕｔ”，Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ，Ｔｕｈｉｎａ  Ｎｅｏｇｉ，２００９，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ）。別の選択肢は、臓器肉（例えば、肝臓、腎臓、胸腺、および脳）ならびに一般的な肉（ベーコン、牛肉、豚肉、および羊など）、油性魚（アンチョビ、イワシ、ニシン、およびサバなど）ならびに発酵飲料などのプリン体を多く含む食品の摂取を減らすことである。
【０１１８】
この希釈アプローチを、本発明の溶解促進剤の投与と組み合わせて使用することが好ましい。
【０１１９】
これより、以下の非限定的な実施例を参照して、本発明を説明する。
【実施例】
【０１２０】
実施例１
ＮａＣｌ水溶液における尿酸一ナトリウム結晶の溶解度の向上
ＮａＣｌ溶液は、１Ｌの脱イオン水に８．２ｇのＮａＣｌを溶解することによって調製した。次いで、約８ｍｇの尿酸一ナトリウム結晶を、２．５ｍＬのＮａＣｌ溶液に懸濁した。次いで、２．５ｍＬの量の溶解促進剤を、尿酸一ナトリウム結晶の懸濁液に加えた。溶解促進剤が成分の混合物である場合、各成分の容量で等量を加えた。次いで、これをローラーミキサーで約１６時間混合した。
【０１２１】
次いで、上清のサンプルを採取し、標準的な技術（例えば、シリンジフィルター）を使用して濾過し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析して、溶液中に存在する尿酸／ＭＳＵの濃度を決定した。これらの結果を、下の表１に示す。
【表１】
2021506967.tif 000003
【０１２２】
すべてのサンプルは、可変波長ＵＶ検出器および逆相カラム（５μｍのＯＤＳ２、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｐｈｅｒｉｓｏｒｂ）を備えたＨＰＬＣシステムを使用して分析した。移動相は、酢酸を使用してｐＨを５．０に調整した水中３５ｍＭの酢酸ナトリウムであった。流量は、１ｍＬ／分に設定され、ＵＶ検出は、２９２ｎｍの波長で設定された。サンプル注入量は、５０．０μＬで、すべての操作は、２５°Ｃで行なわれた。ＭＳＵの標準溶液は、１５〜２５０μｇ／ｍＬの範囲で作製され、上記のように分析された。ピーク面積は、１５〜２５０μｇ／ｍＬの試験された範囲内でＭＳＵ濃度と直線的に相関し、平均相関係数は０．９９３であった。
【０１２３】
この実施例は、便宜上室温（２５℃）で実行されているが、ＭＳＵの溶解度の観察された増加は、３７℃で観察されたものと同様に相関し得る（Ｋｉｐｐｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｆａｃｔｏｒｓ  ａｆｆｅｃｔｉｎｇ  ｕｒａｔｅ  ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ”，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，１９７４，３３，３１３−３１７によって説明されるように）。
【０１２４】
実施例２Ａ
リン酸緩衝生理食塩水中の尿酸一ナトリウム結晶の溶解度の向上
リン酸緩衝生理食塩水希釈液は、１Ｌのフラスコ内の５００ｍＬの脱イオン水に８．２ｇのＮａＣｌおよび０．６８ｇのＫＨ２ＰＯ４を溶解することによって調製した。ＮａＯＨ溶液は、１００ｍＬの脱イオン水に０．３９９ｇのＮａＯＨを溶解することによって調製した。次いで、３９．１ｍＬの０．１Ｍ  ＮａＯＨ溶液を１Ｌのフラスコに加え、脱イオン水で容量を１Ｌにした。ｐＨを７．４に調整した。
【０１２５】
次いで、約５ｍｇの尿酸一ナトリウム結晶を、４．７５ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水希釈液に懸濁した。次いで、０．２５ｍＬの量の溶解促進剤を、尿酸一ナトリウム結晶の懸濁液に加えた。これは、下の表２に別段の記載がない限り、５体積％の溶解促進剤実験を提供した。異なるパーセンテージが表２に示されている場合、リン酸緩衝生理食塩水希釈剤および溶解促進剤の量は、溶解促進剤の指定された体積％で５ｍＬの総体積を提供するように変更した。溶解促進剤が成分の混合物である場合、特に明記しない限り、各成分の容量で等量を加えた。次いで、これを約１６時間撹拌した。
【０１２６】
次いで、上清のサンプルを採取し、標準的な技術（例えば、シリンジフィルター）を使用して濾過し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析して、溶液中に存在する尿酸／尿酸塩の濃度を決定した。これらの結果を、下の表２に示す。
【表２】
2021506967.tif 000004
【０１２７】
Ｋｉｐｐｅｎらの同書によって説明されたように、上記のリン酸緩衝生理食塩水希釈システムは、患者の滑液および血漿中の尿酸ナトリウム／尿酸の溶解度を表す。
【０１２８】
実施例２Ｂ
リン酸緩衝食塩水における尿酸一ナトリウム結晶の溶解度向上のさらなる例
以下の成分がリン酸緩衝生理食塩水促進剤中の尿酸一ナトリウム結晶の溶解度を増強する能力を、実施例２Ａで概説した手順に従って試験した。これらの結果を、下の表３に示す。
【表３−１】
2021506967.tif 000005
【表３−２】
2021506967.tif 000006
【０１２９】
製剤Ａは、実施例２Ａに記載されたとおりであった。
Ｋｉｐｐｅｎらの同書によって説明されたように、上記のＰＢＳ希釈システムは、患者の滑液および血漿中の尿酸ナトリウム／尿酸の溶解度を表す。したがって、この実施例は、特許請求された溶解促進剤が痛風を治療する能力を実証する。
【０１３０】
実施例３
溶解度を高める組み合わせ
本発明の溶解促進剤の組み合わせが経皮的に投与されたときに尿酸一ナトリウム結晶の局所溶解度を増加させる能力は、以下の方法を使用して試験した。
【０１３１】
表４に示すように、組成物は、成分１（トリアセチンまたはベンジルアルコールまたはＰＥＧ−２００またはグリセロールまたはプロピレングリコールまたはＬａｂｒａｓｏｌまたはＣａｐｒｙｏｌまたはＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌまたは酢酸ゲラニル）、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０およびＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ（２−（２−エトキシエトキシ）エタノール）で構成された。
【０１３２】
成分１、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０およびＴｒａｎｓｃｕｔｏｌを、必要な量でバイアルに添加した。成分１：Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０：Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌの比率（容量で）を、下の表４に示す。これらの成分を、約５００ｒｐｍで３０分間撹拌しながら混合して、本発明の溶解度を向上させる組成物を形成した。
【０１３３】
実施例２と同様に、リン酸緩衝生理食塩水希釈システムは、血液および滑液中に存在するイオン性混合物の代表的な模倣を提供するために調製した。０．１４ｍｏｌ／Ｌ  ＮａＣｌの水溶液を、０．０１Ｎリン酸緩衝液と調製した。この溶液は、７．４のｐＨを有し、以後、「ＰＢＳ」と称される。
【０１３４】
約５ｍｇのＭＳＵ結晶を、４．７５ｍＬの希釈剤に懸濁し、次いで、０．２５ｍＬの製剤を添加した。これを、室温で１６時間撹拌した。上清のサンプルを採取し、シリンジフィルターで濾過し、ＨＰＬＣで分析して、溶液中の尿酸／尿酸塩の濃度を決定した。これらの結果を、下の表４に示す。
【表４】
2021506967.tif 000007
【０１３５】
Ｋｉｐｐｅｎらの同書によって説明されたように、上記のＰＢＳ希釈システムは、患者の滑液および血漿中の尿酸ナトリウム／尿酸の溶解度を表す。
【０１３６】
実施例４
溶解度を高めるマイクロエマルション
オレイン酸、Ｌａｂｒａｓｏｌ、およびＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ（２−（２−エトキシエトキシ）エタノール）をバイアルに添加した。これらの成分を、約２５０ｒｐｍで撹拌しながら混合し、脱イオン水を滴加した。次いで、バイアルを約３０秒間振とうし、次いでさらに３０分間撹拌して、本発明の溶解度を高める組成物を形成した。オレイン酸：Ｌａｂｒａｓｏｌ：Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ：水の比率（重量で）を、下の表５に示す。
【０１３７】
次いで、これらのマイクロエマルションが尿酸一ナトリウム結晶の局所溶解度を増加させる能力は、以下の方法を使用して試験した。
【０１３８】
希釈システムは、血液および滑液中に存在するイオン性混合物の代表的な模倣を提供するために調製した。０．１４ｍｏｌ／Ｌ  ＮａＣｌの水溶液を、０．０１Ｎリン酸緩衝液と調製した。この溶液は、７．４のｐＨを有し、以後、「希釈剤」と称される。
【０１３９】
約１０ｍｇのＭＳＵ結晶を、１０ｍＬの希釈剤に懸濁し、次いで、１ｍＬのマイクロエマルションを添加した。これを、ローラーミキサーで、室温で１６時間混合した。上清のサンプルを採取し、シリンジフィルターで濾過し、ＨＰＬＣで分析して、溶液中の尿酸／尿酸塩の濃度を決定した。これらの結果を、下の表４に示す。
【表５】
2021506967.tif 000008
【０１４０】
Ｋｉｐｐｅｎらの同書によって説明されたように、上記のリン酸緩衝生理食塩水希釈システムは、患者の滑液および血漿中の尿酸ナトリウム／尿酸の溶解度を表す。
【０１４１】
実施例５
Ｆｒａｎｚ細胞実験における溶解度の向上
本発明のマイクロエマルションが経皮的に投与されたときに尿酸一ナトリウム結晶の局所溶解度を増加させる能力は、以下の方法を使用して試験した。
【０１４２】
Ｆｒａｎｚ細胞は、皮膚を通る拡散を模倣するために使用される。Ｆｒａｎｚ細胞装置には、膜によって分離された２つのチャンバーを有する。Ｆｒａｎｚ細胞の１つのチャンバーで、約１０ｍｇのＭＳＵ結晶を、約１０ｍＬの希釈溶液（実施例４で調製したもの）に懸濁した。これを、約２００ｒｐｍで約２４時間撹拌して、平衡飽和懸濁液を達成した。次いで、希釈溶液に予め浸された膜を、ＭＳＵ結晶懸濁液を含む希釈溶液と接触するように、チャンバーの上部として固定した。次いで、約１．５ｍＬの本発明のマイクロエマルション製剤（実施例４で調製された）を膜の上に置き、細胞を実験用フィルムで覆った。次いで、ＭＳＵ結晶懸濁液を含むチャンバーから上清のサンプルを採取した。これらは、標準的な技術（すなわち、シリンジフィルター）を使用して濾過し、ＨＰＬＣで分析して、溶液中に存在する尿酸／尿酸塩の濃度を決定した。この実験の結果を、下の表６に示す。
【０１４３】
これらの製剤がいかにヒトの皮膚を通過し、罹患した関節に達し得るかを正確に表すために、「Ｃｙｃｌｏｐｏｒｅ（登録商標）」膜（ポリカーボネート、Ｗｈａｔｍａｎ（登録商標）Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，ＵＳ）を使用した。
【表６】
2021506967.tif 000009
【０１４４】
実施例６
Ｆｒａｎｚ細胞実験における溶解度の向上
本発明の溶解促進剤の組み合わせが経皮的に投与されたときに尿酸一ナトリウム結晶の局所溶解度を増加させる能力は、以下の方法を使用して試験した。
【０１４５】
実施例５と同様に、Ｆｒａｎｚ細胞は、皮膚を通る拡散を模倣するために使用された。Ｆｒａｎｚ細胞装置には、膜によって分離された２つのチャンバーを有する。Ｆｒａｎｚ細胞の１つのチャンバーで、約１０ｍｇのＭＳＵ結晶を、約１０ｍＬのＰＢＳ希釈溶液（実施例２で調製したもの）に懸濁した。次いで、希釈溶液に予め浸された膜を、ＭＳＵ結晶懸濁液を含む希釈溶液と接触するように、チャンバーの上部として固定した。次いで、約０．５ｍＬの本発明の製剤（実施例２で調製された）を膜の上に置き、細胞を実験用フィルムで覆った。これを、約５００ｒｐｍで約１６時間撹拌して、平衡飽和懸濁液を達成した。次いで、サンプルを、ＭＳＵ結晶懸濁液を含むチャンバーから採取し、標準的な技術（すなわち、シリンジフィルター）を使用して濾過し、ＨＰＬＣで分析して、溶液中に存在する尿酸／尿酸塩の濃度を決定した。この実験の結果を、下の表７に示す。
【０１４６】
これらの製剤がいかにヒトの皮膚を通過し、罹患した関節に達し得るかを正確に表すために、「Ｃｙｃｌｏｐｏｒｅ（登録商標）」膜（ポリカーボネート、Ｗｈａｔｍａｎ（登録商標）Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，ＵＳ）を使用した。
【表７】
2021506967.tif 000010
【図１】
2021506967.tif 000011
【手続補正書】
【提出日】令和2年8月13日(2020.8.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
痛風の治療に使用するための尿酸一ナトリウムの溶解促進剤。
【請求項２】
前記溶解促進剤が、少なくとも１つの薬学的に許容される塩基、少なくとも１つの溶媒、少なくとも１つの脂質、少なくとも１つの界面活性剤、少なくとも１つの薬学的に許容される酸、少なくとも１つのシクロデキストリン、少なくとも１つのパラベン、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項１に記載の溶解促進剤。
【請求項３】
前記溶解促進剤が、薬学的に許容される塩基であり、金属炭酸塩、金属水酸化物、第１級アミン、第２級アミン、第３級アミン、芳香族アミン、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項２に記載の溶解促進剤。
【請求項４】
前記溶解促進剤が、溶媒であり、アルコール、ジオール、ポリオール、アリールもしくはヘレテロアリールアルコール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキルアルコール、エーテル、ポリエーテル、ラクタム、アミド、アルキルスルホキシド、ケトン、アルデヒド、ニトリル、エステル、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項２に記載の溶解促進剤。
【請求項５】
前記溶媒がメントールである、請求項４に記載の溶解促進剤。
【請求項６】
前記溶解促進剤が、脂質であり、Ｃ４−Ｃ２８カルボン酸、Ｃ１１−Ｃ２８アルコール、Ｃ１−Ｃ２８アルキルＣ１−Ｃ２８アルカノエート、Ｃ６−Ｃ１２モノグリセリド、Ｃ６−Ｃ１２ジグリセリド、Ｃ６−Ｃ１２トリグリセリド、Ｃ１−Ｃ２８アルキルＮ，Ｎ−二置換Ｃ１−Ｃ６アミノＣ１−Ｃ２８アルカノエート、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項２に記載の溶解促進剤。
【請求項７】
前記溶解促進剤が、界面活性剤であり、ソルビタンエステル、エトキシル化ソルビタンエステル、ソルビトールエステル、エトキシル化ソルビトールエステル、ポリオキシエチル化ヒマシ油、ポリエトキシル化（ｐｏｌｙｅｔｈｏｙｘｌａｔｅｄ）Ｃ１１−Ｃ２８アルコール、ポリエトキシル化Ｃ４−Ｃ２８カルボン酸エステル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項２に記載の溶解促進剤。
【請求項８】
前記溶解促進剤が、薬学的に許容される酸であり、Ｃ１−Ｃ７カルボン酸、Ｃ２−Ｃ１０ジカルボン酸、Ｃ１−Ｃ５アルファヒドロキシ酸、Ｃ１−Ｃ５ベータヒドロキシ酸、Ｃ１−Ｃ５ガンマヒドロキシ酸、スルホン酸、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項２に記載の溶解促進剤。
【請求項９】
前記溶解促進剤が、シクロデキストリンであり、前記シクロデキストリンが６〜８個のグルコピラノシド単位を有するシクロデキストリンである、請求項２に記載の溶解促進剤。
【請求項１０】
前記溶解促進剤が、パラベンであり、前記パラベンがＣ１−Ｃ２０アルキルパラベンである、請求項２に記載の溶解促進剤。
【請求項１１】
前記溶解促進剤が、ソルビタンモノオレエート、フマル酸、ＰＥＧ−８カプリル酸カプリロジグリセリド、ジメチルホルムアミド、テトラエチレングリコール、Ｎ−メチルピロリドン、ミリスチン酸イソプロピル、ジメチルアセトアミド、酢酸ゲラニル、ＰＥＧ  ２００、ＰＥＧ  ３００、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート、ベンジルアルコール、４−ヒドロキシベンジルアルコール、ＰＥＧ−３５ヒマシ油、オレイン酸、ＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油、レシチン、安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、サリチル酸、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項２に記載の溶解促進剤。
【請求項１２】
前記溶解促進剤が、ＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、オレイン酸、ベンジルアルコール、４−ヒドロキシベンジルアルコール、安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、またはそれらの組み合わせである、請求項１０に記載の溶解促進剤。
【請求項１３】
使用が、前記溶解促進剤を罹患領域に非経口的に投与することを含む、請求項１〜１２のいずれかに記載の溶解促進剤。
【請求項１４】
使用が、前記溶解促進剤を前記罹患領域に経皮的に投与することを含み、好ましくは、前記溶解促進剤が、皮膚浸透促進剤と組み合わせて投与される、請求項１〜１１のいずれかに記載の溶解促進剤。
【請求項１５】
使用が、前記溶解促進剤を、少なくとも１つの非ステロイド性抗炎症薬、少なくとも１つのキサンチンオキシダーゼ阻害剤、コルヒチン、少なくとも１つのグルココルチコステロイド、またはそれらの組み合わせと組み合わせて投与することを含む、請求項１〜１４のいずれかに記載の溶解促進剤。
【請求項１６】
使用が、前記溶解促進剤を、超音波療法、温熱療法、患者の尿酸レベルを低下させるための食事療法の変更、またはそれらの組み合わせと組み合わせて投与することを含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の溶解促進剤。
【国際調査報告】
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