(57)【要約】【課題】アミノピラン誘導体の組成物の提供。【解決手段】本発明は、一般式（Ａ）で表される化合物或いは薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグの組成物及びその製造方法に関する。［化１］2021512900.tif 000025【選択図】なし
2021512900.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
中性希釈剤を含む補助剤と、
一般式（Ａ）で表される化合物及びその立体異性体、或いはその薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグである活性成分と、
を含む薬物製剤。
【化１】
2021512900.tif 000023
[Ｒ１は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから選ばれ;
Ｒ２は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣ１-４アルキル基から選ばれ、前記アルキル基は、任意に更に０乃至４個の、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから選ばれる置換基で置換され;
環Ｄは５員ヘテロ芳香環基から選ばれ、前記ヘテロ芳香環基は、任意に更に０乃至４個の、Ｈ、Ｃ１-４アルキル基、Ｓ（=Ｏ）２-Ｃ１-４アルキル基又はＤ１から選ばれる置換基で置換され、前記ヘテロ芳香環基はＮ原子を２個又は３個含み;
Ｄ１は、それぞれ独立に５員ヘテロ芳香環基から選ばれ、前記ヘテロ芳香環基は、任意に更に０乃至４個の、Ｈ又はＣ１-４アルキル基から選ばれる置換基で置換され、前記ヘテロ芳香環基はＮ原子を２個、３個又は４個含み;
ｎは、０、１、２、３、４又は５から選ばれる。]
【請求項２】
Ｒ１は、それぞれ独立にＨ又はＦから選ばれ;
Ｒ２は、それぞれ独立にＨ又はトリフルオロメチル基から選ばれ;
環Ｄはイミダゾール又はピラゾールから選ばれ、前記イミダゾール又はピラゾールは、任意に更に０乃至４個の、Ｈ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、Ｓ（=Ｏ）２-メチル基、Ｓ（=Ｏ）２-エチル基、Ｓ（=Ｏ）２-イソプロピル基又はＤ１から選ばれる置換基で置換され;
Ｄ１は、それぞれ独立にテトラゾールから選ばれ、前記テトラゾールは、任意に更に０乃至４個の、Ｈ、メチル基、エチル基又はイソプロピル基から選ばれる置換基で置換され;
ｎは、０、１、２、３、４又は５から選ばれる、
請求項１に記載の薬物製剤。
【請求項３】
薬学的に許容可能な塩は、ベンゼンスルホン酸塩、サリチル酸塩、安息香酸塩、酢酸塩、Ｓ-（+）-マンデル酸塩、プロピオン酸塩、クロトン酸塩、フロ酸塩、ケイ皮酸塩、エチルスルホン酸塩、水酸基酢酸塩、乳酸塩、フマル酸塩、ギ酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グリコール酸塩、塩酸塩、ｐ-トルエンスルホン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、マロン酸塩又はリンゴ酸塩から選ばれる、
請求項２に記載の薬物製剤。
【請求項４】
式（Ａ）で表される化合物は、下記の構造の一つから選ばれる、請求項３に記載の薬物製剤。
【化２】
2021512900.tif 000024
【請求項５】
前記中性希釈剤はイオン電荷を含まない希釈剤である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の薬物製剤。
【請求項６】
前記補助剤の含有量は、≧９０ｗｔ％、≧８０ｗｔ％、≧７０ｗｔ％、≧６０ｗｔ％、≧５０ｗｔ％又は≧４０ｗｔ％から選ばれる、請求項５に記載の薬物製剤。
【請求項７】
前記希釈剤は還元糖を含まない、請求項６に記載の薬物製剤。
【請求項８】
補助剤と、請求項１〜４のいずれか１項に記載の一般式（Ａ）で表される化合物及びその立体異性体、或いはその薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグである活性成分と、を含む薬物製剤であって、
前記補助剤は還元糖を含まない、薬物製剤。
【請求項９】
前記補助剤は希釈剤を含む、請求項８に記載の薬物製剤。
【請求項１０】
前記希釈剤は、ショ糖、マンニトール、微結晶セルロース、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、澱粉、予備ゲル化澱粉、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びソルビトールのうちの一種又は複数種から選ばれる、請求項７又は９のいずれか１項に記載の薬物製剤。
【請求項１１】
前記希釈剤の含有量は、５０〜９６ｗｔ％、６０ｗｔ％〜９６ｗｔ％、７０ｗｔ％〜９６ｗｔ％、８０ｗｔ％〜９６ｗｔ％、９０ｗｔ％〜９６ｗｔ％、８０ｗｔ％〜９０ｗｔ％、７０ｗｔ％〜８０ｗｔ％、６０ｗｔ％〜７０ｗｔ％又は５０ｗｔ％〜６０ｗｔ％から選ばれる、請求項１０に記載の薬物製剤。
【請求項１２】
前記希釈剤は、微結晶セルロースとマンニトールとの混合物から選ばれる、請求項１０に記載の薬物製剤。
【請求項１３】
前記希釈剤の含有量は、４０ｗｔ％〜９６ｗｔ％、６０ｗｔ％〜９６ｗｔ％、７０ｗｔ％〜９６ｗｔ％、８０ｗｔ％〜９６ｗｔ％、９０ｗｔ％〜９６ｗｔ％から選ばれる、請求項１２に記載の薬物製剤。
【請求項１４】
微結晶セルロースとマンニトールとの混合物に占める微結晶セルロースの含有量は、１０ｗｔ％〜９０ｗｔ％、４０ｗｔ％〜６０ｗｔ％、１０ｗｔ％〜５０ｗｔ％、５０ｗｔ％〜７０ｗｔ％、５５ｗｔ％〜７５ｗｔ％から選ばれる、請求項１３に記載の薬物製剤。
【請求項１５】
前記希釈剤混合物におけるマンニトールの含有量は、混合物重量の４０ｗｔ％〜９０ｗｔ％、５０ｗｔ％〜９０ｗｔ％、６０ｗｔ％〜９０ｗｔ％、６０ｗｔ％〜８０ｗｔ％から選ばれる、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の薬物製剤。
【請求項１６】
前記希釈剤混合物におけるマンニトールの含有量は、混合物重量の５０ｗｔ％〜８０ｗｔ％、６０ｗｔ％〜７０ｗｔ％から選ばれる、請求項１５に記載の薬物製剤。
【請求項１７】
前記補助剤は、さらに潤滑剤、流動助剤、崩壊剤、界面活性剤、湿潤剤、酸化防止剤のうちの一種又は複数種を含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の薬物製剤。
【請求項１８】
潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、硬化ヒマシ油のうちの一種又は複数種から選ばれ;
流動助剤は、コロイダルシリカ、リン酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム及びタルクのうちの一種又は複数種から選ばれ;
崩壊剤は、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン及びカルボキシメチルセルロースカルシウムのうちの一種又は複数種から選ばれ;
界面活性剤は、モノオレイン酸グリセリル、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、ソルベートのうちの一種又は複数種から選ばれ;
湿潤剤は、ポロキサマー、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン化ヒマシ油誘導体及びポリオキシエチレンステアレートのうちの一種又は複数種から選ばれ;
酸化防止剤は、ビタミンＥ、α-トコフェロール、ビタミンＣ及びその関連するナトリウム塩又はカルシウム塩、パルミチン酸アスコルビル、没食子酸プロピル、没食子酸オクチル、没食子酸ラウリル、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールのうちの一種又は複数種から選ばれる、
請求項１７に記載の薬物製剤。
【請求項１９】
潤滑剤の含有量は、０．０５ｗｔ％〜０．１ｗｔ％、０．０５ｗｔ％〜０．５ｗｔ％、０．０５ｗｔ％〜１ｗｔ％、０．０５ｗｔ％〜２ｗｔ％、０．０５ｗｔ％〜３ｗｔ％、１ｗｔ％〜２ｗｔ％、１ｗｔ％〜３ｗｔ％、２ｗｔ％〜３％、２ｗｔ％〜４ｗｔ％から選ばれ;
流動助剤の含有量は、１ｗｔ％〜２ｗｔ％、１ｗｔ％〜３ｗｔ％、１ｗｔ％〜４ｗｔ％、１ｗｔ％〜５ｗｔ％から選ばれる、
請求項１８に記載の薬物製剤。
【請求項２０】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の一般式（Ａ）で表される化合物１ｗｔ％〜３８ｗｔ％、酸化防止剤０ｗｔ％〜０．８ｗｔ％、希釈剤５０ｗｔ％〜９６ｗｔ％、崩壊剤１〜３ｗｔ％、潤滑剤１〜３ｗｔ％を含む、薬物製剤。
【請求項２１】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の一般式（Ａ）で表される化合物１ｗｔ％〜３８ｗｔ％、ＢＨＴ  ０ｗｔ％〜０．８ｗｔ％、微結晶セルロースとマンニトールとの混合物５０ｗｔ％〜９６ｗｔ％又は微結晶セルロースと予備ゲル化澱粉との混合物５０ｗｔ％〜９６ｗｔ％、クロスポビドン１〜３ｗｔ％、ステアリン酸マグネシウム１〜３ｗｔ％を含む、請求項２０に記載の薬物製剤。
【請求項２２】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の一般式（Ａ）で表される化合物の含有量は、０．１ｗｔ％〜５０ｗｔ％、０．１ｗｔ％〜１ｗｔ％、０．１ｗｔ％〜２ｗｔ％、０．１ｗｔ％〜５ｗｔ％、１ｗｔ％〜１０ｗｔ％、５ｗｔ％〜１０ｗｔ％、１０ｗｔ％〜２５ｗｔ％、２０ｗｔ％〜３５ｗｔ％、０．１ｗｔ％〜０．２ｗｔ％、０．６ｗｔ％〜０．８ｗｔ％、７．０ｗｔ％〜９．０ｗｔ％、６．０ｗｔ％〜８．０ｗｔ％、２０．５ｗｔ％〜２２．５ｗｔ％、２４．０ｗｔ％〜２６．０ｗｔ％、３０．０ｗｔ％〜３２．０ｗｔ％、３６．５ｗｔ％〜３８．５ｗｔ％から選ばれる、
請求項２１に記載の薬物製剤。
【請求項２３】
前記薬物製剤は固形製剤である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の薬物製剤。
【請求項２４】
前記固形製剤は錠剤である、請求項２３に記載の薬物製剤。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか１項に記載の薬物製剤の糖尿病用薬物の調製における使用。
【請求項２６】
仕様０．１０ｍｇ〜５０ｍｇの請求項１〜４のいずれか１項に記載の一般式（Ａ）で表される化合物を含む、薬物製剤。
【請求項２７】
仕様０．１〜１ｍｇ、１〜５ｍｇ、５〜１０ｍｇ、１０〜１５ｍｇ、１５〜２０ｍｇ、２０〜２５ｍｇ、２５〜３０ｍｇ、３０〜３５ｍｇ、３５〜４０ｍｇ、４０〜４５ｍｇ又は４５〜５０ｍｇの請求項１〜４のいずれか１項に記載の一般式（Ａ）で表される化合物を含む、請求項２６に記載の薬物製剤。
【請求項２８】
仕様０．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ又は３０ｍｇの請求項１〜４のいずれか１項に記載の一般式（Ａ）で表される化合物を含む、請求項２７に記載の薬物製剤。
【請求項２９】
可塑剤を含まないコーティング粉で調製することが好ましいコーティング層を含む、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の薬物製剤。
【請求項３０】
請求項１〜２９のいずれか１項に記載の薬物製剤を含むものを被験者に投与することによって行う、薬物製剤の糖尿病用薬物の調製における使用。
【請求項３１】
経口的に投与する、請求項３０に記載の薬物製剤の糖尿病用薬物の調製における使用。
【請求項３２】
前記投与が経口的に１日１回、週１回、２週間に１回、または月１回に行う、請求項３１に記載の薬物製剤の糖尿病用薬物の調製における使用。
【請求項３３】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の一般式（Ａ）で表される化合物の投与量は１〜５００ｍｇ／回から選ばれる、請求項３０〜３２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３４】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の一般式（Ａ）で表される化合物の投与量は、５ｍｇ／回、１０ｍｇ／回、５０ｍｇ／回、１００ｍｇ／回、１５０ｍｇ／回、１７５ｍｇ／回、２００ｍｇ／回、２２５ｍｇ／回、２５０ｍｇ／回から選ばれる、請求項３３に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミノピラン誘導体の組成物に関し、具体的に、アミノピラン誘導体を含む経口固形製剤及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１及び特許文献２には、優れたＤＰＰＩＶ阻害剤としての、２型糖尿病を予防及び／又は治療する潜在力を持っている一連のアミノピラン環誘導体が公開されており、例えば、式（Ｉ）で表される化合物、式（ＩＩ）で表される化合物、式（ＩＩＩ）で表される化合物が挙げられ、式（ＩＩＩ）で表される化合物は式（ＩＩ）で表される化合物の二塩酸塩などであり、これらの関連構造は、優れた血糖低減機能を具備しており、２型糖尿病の治療に用いられ、その構造は、それぞれに下記に示されている。
【０００３】
【化１】
2021512900.tif 000003
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２０１５／１９２７０１号
【特許文献２】国際公開第２０１５／１９２７１４号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の一般式（Ａ）で表される化合物、式（Ｉ）化合物、式（ＩＩ）化合物又は式（ＩＩＩ）化合物は、不純物を生成しやすく、不安定であり、品質制御できず、薬物製剤の調製に不利であるなどの欠点を有する。
【０００６】
本発明は、患者が使いやすく、安定で、不純物が少なく、品質制御可能な特徴を具備するアミノピラン誘導体の製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、中性補助剤を含む一般式（Ａ）で表される化合物、式（Ｉ）で表される化合物、式（ＩＩ）で表される化合物又は式（ＩＩＩ）で表される化合物の製剤を提供し、これによって、不純物を生成しやすく、不安定であり、品質制御できず、薬物製剤の調製に不利であるなどの欠点を解決した。
【０００８】
本発明は、還元糖を含まない一般式（Ａ）で表される化合物、式（Ｉ）で表される化合物、式（ＩＩ）で表される化合物又は式（ＩＩＩ）で表される化合物の製剤を提供し、これによって、不純物を生成しやすく、不安定であり、品質制御できず、薬物製剤の調製に不利であるなどの欠点を解決した。
【０００９】
本発明は、一般式（Ａ）で表される化合物、式（Ｉ）で表される化合物、式（ＩＩ）で表される化合物又は式（ＩＩＩ）で表される化合物の製剤の製造方法を提供する。
【００１０】
本発明は、一般式（Ａ）で表される化合物及びその立体異性体、或いはその薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグを提供し、その中で、
【００１１】
【化２】
2021512900.tif 000004
【００１２】
Ｒ１は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから選ばれ;
Ｒ２は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣ１-４アルキル基から選ばれ、前記アルキル基は、任意に更に０、１、２、３又は４個の、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから選ばれる置換基で置換され;
環Ｄは、５員ヘテロ芳香環基から選ばれ、前記ヘテロ芳香環基は、任意に更に０、１、２、３又は４個の、Ｈ、Ｃ１-４アルキル基、Ｓ（=Ｏ）２-Ｃ１-４アルキル基又はＤ１から選ばれる置換基で置換され、前記ヘテロ芳香環基はＮ原子を２個又は３個含み;
Ｄ１は、それぞれ独立に５員ヘテロ芳香環基から選ばれ、前記ヘテロ芳香環基は、任意に更に０、１、２、３又は４個の、Ｈ又はＣ１-４アルキル基から選ばれる置換基で置換され、前記ヘテロ芳香環基はＮ原子を２個、３個又は４個含み;
ｎは、０、１、２、３、４又は５から選ばれる。
【００１３】
特定の実例において、一般式（Ａ）で表される化合物及びその立体異性体、或いはその薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグに関し、その中で、
Ｒ１は、それぞれ独立にＨ又はＦから選ばれ;Ｒ２は、それぞれ独立にＨ又はトリフルオロメチル基から選ばれ;
環Ｄは、イミダゾール又はピラゾールから選ばれ、前記イミダゾール又はピラゾールは、任意に更に０、１、２、３又は４個の、Ｈ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、Ｓ（=Ｏ）２-メチル基、Ｓ（=Ｏ）２-エチル基、Ｓ（=Ｏ）２-イソプロピル基又はＤ１から選ばれる置換基で置換され;
Ｄ１は、それぞれ独立にテトラゾールから選ばれ、前記テトラゾールは、任意に更に０、１、２、３又は４個の、Ｈ、メチル基、エチル基又はイソプロピル基から選ばれる置換基で置換され;
ｎは、０、１、２、３、４又は５から選ばれる。
【００１４】
特定の実例において、一般式（Ａ）で表される化合物及びその立体異性体、或いはその薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグに関し、その中で、薬学的に許容可能な塩は、ベンゼンスルホン酸塩、サリチル酸塩、安息香酸塩、酢酸塩、Ｓ-（+）-マンデル酸塩、プロピオン酸塩、クロトン酸塩、フロ酸塩、ケイ皮酸塩、エチルスルホン酸塩、水酸基酢酸塩、乳酸塩、フマル酸塩、ギ酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グリコール酸塩、塩酸塩、ｐ-トルエンスルホン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、マロン酸塩又はリンゴ酸塩から選ばれる。
【００１５】
特定の実例において、一般式（Ａ）で表される化合物及びその立体異性体、或いはその薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグに関し、その中で、式（Ａ）で表される化合物は、下記の構造の一つから選ばれる。
【００１６】
【化３】
2021512900.tif 000005
【００１７】
本発明は、一般式（Ａ）で表される化合物、式（Ｉ）で表される化合物、式（ＩＩ）で表される化合物又は式（ＩＩＩ）で表される化合物を含む安定的な薬物製剤を提供する。含まれる製剤の仕様は、下記に限定するものではないが、仕様０．１〜１ｍｇ、１〜５ｍｇ、５〜１０ｍｇ、１０〜１５ｍｇ、１５〜２０ｍｇ、２０〜２５ｍｇ、２５〜３０ｍｇ、３０〜３５ｍｇ、３５〜４０ｍｇ、４０〜４５ｍｇ及び４５〜５０ｍｇの一般式（Ａ）で表される化合物、式（Ｉ）で表される化合物、式（ＩＩ）で表される化合物又は式（ＩＩＩ）で表される化合物を含み;さらに具体的に、本製剤に含まれる仕様は、下記に限定するものではないが、仕様０．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ及び３０ｍｇの一般式（Ａ）で表される化合物、式（Ｉ）で表される化合物、式（ＩＩ）で表される化合物又は式（ＩＩＩ）で表される化合物を含み;仕様５ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇの一般式（Ａ）で表される化合物、式（Ｉ）で表される化合物、式（ＩＩ）で表される化合物又は式（ＩＩＩ）で表される化合物がより好ましい。
【００１８】
製剤に占める一般式（Ａ）で表される化合物、式（Ｉ）で表される化合物、式（ＩＩ）で表される化合物又は式（ＩＩＩ）で表される化合物の比例は、下記に限定するものではないが、０．１ｗｔ％〜５０ｗｔ％、０．１ｗｔ％〜１ｗｔ％、０．１ｗｔ％〜２ｗｔ％、０．１ｗｔ％〜５ｗｔ％、１ｗｔ％〜１０ｗｔ％、５ｗｔ％〜１０ｗｔ％、１０ｗｔ％〜２５ｗｔ％、２０ｗｔ％〜３５ｗｔ％、３０ｗｔ％〜４０ｗｔ％、２５ｗｔ％〜５０ｗｔ％を含む。例えば、製剤に占める一般式（Ａ）で表される化合物、式（Ｉ）で表される化合物、式（ＩＩ）で表される化合物又は式（ＩＩＩ）で表される化合物の百分率は、下記に限定するものではないが、０．１ｗｔ％、０．７ｗｔ％、１ｗｔ％、７．１ｗｔ％、２５．０ｗｔ％、８．３ｗｔ％、２１．４ｗｔ％、３１．５ｗｔ％、３１．３ｗｔ％、３７．５ｗｔ％、４１．７ｗｔ％から選ばれ、薬物担持量が高い製剤が好ましい。
【００１９】
特定の実例において、製剤における一般式（Ａ）で表される化合物、式（Ｉ）で表される化合物、式（ＩＩ）で表される化合物又は式（ＩＩＩ）で表される化合物の含有量は、０．１ｗｔ％〜５０ｗｔ％、０．１ｗｔ％〜１ｗｔ％、０．１ｗｔ％〜２ｗｔ％、０．１ｗｔ％〜５ｗｔ％、１ｗｔ％〜１０ｗｔ％、５ｗｔ％〜１０ｗｔ％、１０ｗｔ％〜２５ｗｔ％、２０ｗｔ％〜３５ｗｔ％、０．１ｗｔ％〜０．２ｗｔ％、０．６ｗｔ％〜０．８ｗｔ％、７．０ｗｔ％〜９．０ｗｔ％、６．０ｗｔ％〜８．０ｗｔ％、２０．５ｗｔ％〜２２．５ｗｔ％、２４．０ｗｔ％〜２６．０ｗｔ％、３０．０ｗｔ％〜３２．０ｗｔ％、３６．５ｗｔ％〜３８．５ｗｔ％から選ばれる。
【００２０】
一般式（Ａ）で表される化合物、式（Ｉ）で表される化合物、式（ＩＩ）で表される化合物又は式（ＩＩＩ）で表される化合物の製剤において、使用する補助剤は、中性希釈剤を使用することが好ましく、前記希釈剤は、還元糖又は還元糖混合物を含まず（しかし、希釈剤に不純物として存在する還元糖を少量含むことが許容される）、補助剤の種類は、下記に限定するものではないが、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、流動助剤、界面活性剤、酸化防止剤又は甘味料を含む。
【００２１】
中性希釈剤は、イオン電荷を含まない希釈剤である。
【００２２】
本発明の特定の実例において、使用する補助剤の製剤に占める重量百分率は９０％以上であり、本発明の他の特定の実例において、使用する補助剤の製剤に占める重量百分率は８０％以上であり、本発明のさらに他の特定の実例において、使用する補助剤の製剤に占める重量百分率は７０％以上であり、本発明のさらに他の特定の実例において、使用する補助剤の製剤に占める重量百分率は６０％であり、本発明のさらに他の特定の実例において、使用する補助剤の製剤に占める重量百分率は５０％以上であり、本発明のさらに他の特定の実例において、使用する補助剤の製剤に占める重量百分率は４０％以上である。
【００２３】
本発明の特定の実例において、使用する補助剤の製剤に占める重量百分率は、９０％〜９９．９％、８０％〜９９．９％、７０％〜９９．９％、６０％〜９９．９％、５０％〜９９．９％、４０％〜９９．９％から選ばれる。
【００２４】
本発明に用いられる希釈剤は、下記に限定するものではないが、ショ糖、マンニトール、微結晶セルロース、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、澱粉、予備ゲル化澱粉、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びソルビトールのうちの一種又は複数種を含む。本発明に、使用する希釈剤は、下記に限定するものではないが、マンニトール、微結晶セルロース、澱粉又は予備ゲル化澱粉のうちの一種又は複数種を含むことが好ましい。
【００２５】
本発明における一般式（Ａ）で表される化合物、式（Ｉ）で表される化合物、式（ＩＩ）で表される化合物又は式（ＩＩＩ）で表される化合物の薬物製剤の補助剤に適用する希釈剤は、乳糖一水和物、ケイ化微結晶セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、無水乳糖、グルコース、マルトース及びほかの還元性糖を含まない。
【００２６】
本発明の特定の実例において、製剤に占める希釈剤の重量百分率は８０％〜９０％であり、本発明の他の特定の実例において、製剤に占める希釈剤の重量百分率は７０％〜８０％であり、本発明のさらに他の特定の実例において、製剤に占める希釈剤の重量百分率は６０％〜７０％であり、本発明のさらに他の特定の実例において、製剤に占める希釈剤の重量百分率は５０％〜６０％である。
【００２７】
特定の実例において、製剤に占める希釈剤の重量百分率は、４０％〜９６％、５０％〜９６％、６０％〜９６％、７０％〜９６％、８０％〜９６％又は９０％〜９６％、５０％〜９９％から選ばれる。
【００２８】
本発明の特定の実例において、単位製剤における希釈剤の使用量は、下記に限定するものではないが、１０〜５０ｍｇ、２０〜５０ｍｇ、３０〜５０ｍｇ、４０〜５０ｍｇを含む。別の特定の実例において、単位製剤における希釈剤の使用量は、下記に限定するものではないが、２０〜６０ｍｇ、３０〜６０ｍｇ、４０〜６０ｍｇ、５０〜６０ｍｇを含む。別の特定の実例において、単位製剤における希釈剤の使用量は、下記に限定するものではないが、２０〜７０ｍｇ、３０〜７０ｍｇ、４０〜７０ｍｇ、５０〜７０ｍｇ、６０〜７０ｍｇを含む。別の特定の実例において、単位製剤における希釈剤の使用量は、下記に限定するものではないが、３０〜８０ｍｇ、４０〜８０ｍｇ、５０〜８０ｍｇ、６０〜８０ｍｇ、７０〜８０ｍｇを含む。別の特定の実例において、単位製剤における希釈剤の使用量は、下記に限定するものではないが、４０〜９０ｍｇ、５０〜９０ｍｇ、６０〜９０ｍｇ、７０〜９０ｍｇ、８０〜９０ｍｇを含む。別の特定の実例において、単位製剤における希釈剤の使用量は、下記に限定するものではないが、４０〜１００ｍｇ、５０〜１００ｍｇ、６０〜１００ｍｇ、７０〜１００ｍｇ、８０〜１００ｍｇを含む。
【００２９】
別の特定の実例において、単位製剤における希釈剤の使用量は、下記に限定するものではないが、１００〜１５０ｍｇ、１１０〜１５０ｍｇ、１２０〜１５０ｍｇ、１３０〜１５０ｍｇ、１４０〜１５０ｍｇを含む。別の特定の実例において、単位製剤における希釈剤の使用量は、下記に限定するものではないが、１５０〜２００ｍｇ、１６０〜２００ｍｇ、１７０〜２００ｍｇ、１８０〜２００ｍｇ、１９０〜２００ｍｇを含む。別の特定の実例において、単位製剤における希釈剤の使用量は、下記に限定するものではないが、２００〜２５０ｍｇ、２１０〜２５０ｍｇ、２２０〜２５０ｍｇ、２３０〜２５０ｍｇ、２４０〜２５０ｍｇを含む。別の特定の実例において、単位製剤における希釈剤の使用量は、下記に限定するものではないが、２５０〜３００ｍｇ、２６０〜３００ｍｇ、２７０〜３００ｍｇ、２８０〜３００ｍｇ、２９０〜３００ｍｇを含む。別の特定の実例において、単位製剤における希釈剤の使用量は、下記に限定するものではないが、３００〜３５０ｍｇ、３１０〜３５０ｍｇ、３２０〜３５０ｍｇ、３３０〜３５０ｍｇ、３４０〜３５０ｍｇを含む。
【００３０】
本発明の特定の実例において、希釈剤は二種の希釈剤の混合物であることが好ましく、本発明では、微結晶セルロース及びマンニトールが好ましい。特定の実例において、製剤に占める当該混合物の重量百分率は４０％〜９６％であり、当該混合物に占める微結晶セルロースの重量百分率は５５％〜７５％である。製剤に占める当該混合物の重量百分率は４０％〜９０％であり、そのうち製剤に占める微結晶セルロースの重量百分率は４０％〜６０％である。別の特定の実例において、製剤に占める当該混合物の重量百分率は５０％〜９０％であり、そのうち製剤に占める微結晶セルロースの重量百分率は５０％〜７０％である。別の特定の実例において、製剤に占める当該混合物の重量百分率は６０％〜９０％であり、そのうち製剤に占める微結晶セルロースの重量百分率は１０％〜５０％である。別の特定の実例において、製剤に占める当該混合物の重量百分率は７０％〜９０％であり、そのうち製剤に占める微結晶セルロースの重量百分率は２０％〜５０％である。
【００３１】
特定の実例において、前記希釈剤は二種の希釈剤の混合物であることが好ましく、本発明では、微結晶セルロース及びマンニトールが好ましい。製剤に占める前記混合物の含有量は、４０ｗｔ％〜９６ｗｔ％、５０ｗｔ％〜９０ｗｔ％、６０ｗｔ％〜９０ｗｔ％、７０ｗｔ％〜９６ｗｔ％、８０ｗｔ％〜９６ｗｔ％、９０ｗｔ％〜９６ｗｔ％から選ばれ、そのうち当該混合物に占める微結晶セルロースの含有量は、１０ｗｔ％〜９０ｗｔ％、４０ｗｔ％〜６０ｗｔ％、１０ｗｔ％〜５０ｗｔ％、５０ｗｔ％〜７０ｗｔ％、５５ｗｔ％〜７５ｗｔ％、２０ｗｔ％〜５０ｗｔ％から選ばれる。
【００３２】
特定の実例において、希釈剤は二種の希釈剤の混合物であることが好ましく、本発明では、微結晶セルロース及びマンニトールが好ましい。特定の実例において、単位製剤における当該混合物の使用量は３０〜５０ｍｇであり、そのうち微結晶セルロースは３０〜４０ｍｇである。別の特定の実例において、単位製剤における当該混合物の使用量は３０〜６０ｍｇであり、そのうち微結晶セルロースの使用量は２０〜４０ｍｇである。別の特定の実例において、単位製剤における当該混合物の使用量は３０〜７０ｍｇであり、そのうち微結晶セルロースの使用量は１０〜４０ｍｇである。
【００３３】
別の特定の実例において、単位製剤における当該混合物の使用量は３０〜８０ｍｇであり、そのうち微結晶セルロースの使用量は１０〜５０ｍｇである。別の特定の実例において、単位製剤における当該混合物の使用量は８０〜１００ｍｇであり、そのうち微結晶セルロースの使用量は２０〜５０ｍｇである。別の特定の実例において、単位製剤における当該混合物の使用量は８０〜１２０ｍｇであり、そのうち微結晶セルロースの使用量は２０〜６０ｍｇである。別の特定の実例において、単位製剤における当該混合物の使用量は８０〜１４０ｍｇであり、そのうち微結晶セルロースの使用量は２０〜７０ｍｇである。別の特定の実例において、単位製剤における当該混合物の使用量は１００〜１６０ｍｇであり、そのうち微結晶セルロースの使用量は３０〜８０ｍｇである。別の特定の実例において、単位製剤における当該混合物の使用量は１００〜１８０ｍｇであり、そのうち微結晶セルロースの使用量は３０〜９０ｍｇである。別の特定の実例において、単位製剤における当該混合物の使用量は１００〜２００ｍｇであり、そのうち微結晶セルロースの使用量は３０〜１００ｍｇである。別の特定の実例において、単位製剤における当該混合物の使用量は１００〜２２０ｍｇであり、そのうち微結晶セルロースの使用量は３０〜１１０ｍｇである。別の特定の実例において、単位製剤における当該混合物の使用量は１００〜２４０ｍｇであり、そのうち微結晶セルロースの使用量は３０〜１２０ｍｇである。別の特定の実例において、単位製剤における当該混合物の使用量は１００〜２６０ｍｇであり、そのうち微結晶セルロースの使用量は３０〜１３０ｍｇである。
【００３４】
特定の実例において、製剤処方は、微結晶セルロース３４．８１ｍｇ及びマンニトール１７．４０ｍｇを含む。
【００３５】
特定の実例において、製剤処方は、微結晶セルロース１５．００ｍｇ及びマンニトール３７．２２ｍｇを含む。
【００３６】
特定の実例において、製剤処方は、微結晶セルロース１７．４ｍｇ及びマンニトール３４．８ｍｇを含む。
【００３７】
特定の実例において、製剤処方は、微結晶セルロース５５．５９ｍｇ及びマンニトール１１１．１８ｍｇを含む。
【００３８】
本発明の特定の実例において、薬物製剤は、一種又は複数種の潤滑剤又は流動助剤を含む。潤滑剤は、下記に限定するものではないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、硬化ヒマシ油のうちの一種又は複数種を含む。本発明はステアリン酸マグネシウムが好ましい。流動助剤は、下記に限定するものではないが、コロイダルシリカ、リン酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム及びタルクのうちの一種又は複数種を含む。
【００３９】
特定の実例において、単位製剤における潤滑剤の使用量は、下記に限定するものではないが、０．２５〜０．５ｍｇ、０．２５〜０．６ｍｇ、０．２５〜０．７ｍｇ、０．２５〜０．８ｍｇ、０．２５〜０．９ｍｇ、０．２５〜１．０ｍｇ、０．２５〜１．１ｍｇ、０．２５〜１．２ｍｇ、０．２５〜１．３ｍｇ、０．２５〜１．４ｍｇ、０．２５〜１．５ｍｇ、１．０〜２．０ｍｇ、１．０〜２．５ｍｇ、１．０〜３．０ｍｇ、１．０〜３．５ｍｇ、１．０〜４．０ｍｇ、１．０〜４．５ｍｇ、１．０〜５．０ｍｇを含む。
【００４０】
特定の実例において、単位製剤における流動助剤の使用量は、下記に限定するものではないが、１〜５ｍｇ、２〜６ｍｇ、３〜７ｍｇ、４〜８ｍｇを含む。
【００４１】
特定の実例において、製剤に占める潤滑剤の使用量の重量百分率は、下記に限定するものではないが、０．０５％〜０．１％、０．０５％〜０．５％、０．０５％〜１％、０．０５％〜２％、０．０５％〜３％、１％〜２％、１％〜３％、２％〜３％、２％〜４％、２％〜５％を含む。特定の実例において、製剤に占める流動助剤の使用量の重量百分率は、下記に限定するものではないが、１％〜２％、１％〜３％、１％〜４％、１％〜５％を含む。
【００４２】
好適な潤滑剤の使用量は、薬物製剤に比較的良好な外観形状を具備させ、適切な硬度を具備させ、適切な崩壊タイミングを具備させることができるので、潤滑剤の使用量は一般式（Ａ）で表される化合物、式（Ｉ）で表される化合物、式（ＩＩ）で表される化合物又は式（ＩＩＩ）で表される化合物の薬物製剤に対して非常に重要である。本願において、単位剤量に対する重量百分率が２％以上の潤滑剤によっては、一般式（Ａ）で表される化合物、式（Ｉ）で表される化合物、式（ＩＩ）で表される化合物又は式（ＩＩＩ）で表される化合物に良好な硬度、崩壊及び錠剤外観を具備させることができる。
【００４３】
特定の実例において、薬物製剤は崩壊剤を含有してもよく、下記に限定するものではないが、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン及びカルボキシメチルセルロースカルシウムのうちの一種又は複数種を含む。特定の実例において、崩壊剤はクロスポビドンである。
【００４４】
特定の実例において、製剤に占める崩壊剤の使用量の重量百分率は、下記に限定するものではないが、１％〜２％、１％〜３％、１％〜４％、１％〜５％、１％〜６％を含む。
【００４５】
特定の実例において、薬物製剤は、一種又は複数種の中性界面活性剤又は湿潤剤を含有してもよい。中性界面活性剤は、下記に限定するものではないが、モノオレイン酸グリセリル、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、ソルベートのうちの一種又は複数種を含む。湿潤剤は、下記に限定するものではないが、ポロキサマー、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン化ヒマシ油誘導体及びポリオキシエチレンステアレートのうちの一種又は複数種を含む。
【００４６】
特定の実例において、製剤の安定性を強化するように薬物製剤は酸化防止剤をさらに含有してもよく、下記に限定するものではないが、ビタミンＥ、α-トコフェロール、ビタミンＣ及びその関連するナトリウム塩又はカルシウム塩、パルミチン酸アスコルビル、没食子酸プロピル、没食子酸オクチル、没食子酸ラウリル、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）のうちの一種又は複数種を含む。特定の実例において、酸化防止剤は、ＢＨＴ又はＢＨＡのうちの一種又は複数種から選ばれる。
【００４７】
特定の実例において、製剤に占める酸化防止剤の使用量の重量百分率は、下記に限定するものではないが、０％〜２％、０％〜１％、０．１％〜１％、０．２％〜０．８％、０．４％〜０．８％を含む。
【００４８】
特定の実例において、薬物製剤における前記補助剤は、潤滑剤、流動助剤、崩壊剤、界面活性剤、湿潤剤、酸化防止剤のうちの一種又は複数種をさらに含有してもよい。
【００４９】
特定の実例において、薬物製剤における前記潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、硬化ヒマシ油のうちの一種又は複数種から選ばれ、流動助剤は、コロイダルシリカ、リン酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム及びタルクのうちの一種又は複数種から選ばれ、崩壊剤は、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン及びカルボキシメチルセルロースカルシウムのうちの一種又は複数種から選ばれ、界面活性剤は、モノオレイン酸グリセリル、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、ソルベートのうちの一種又は複数種から選ばれ、湿潤剤は、ポロキサマー、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン化ヒマシ油誘導体及びポリオキシエチレンステアレートのうちの一種又は複数種から選ばれ、酸化防止剤は、ビタミンＥ、α-トコフェロール、ビタミンＣ及びその関連するナトリウム塩又はカルシウム塩、パルミチン酸アスコルビル、没食子酸プロピル、没食子酸オクチル、没食子酸ラウリル、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）のうちの一種又は複数種から選ばれる。
【００５０】
特定の実例において、薬物製剤における前記潤滑剤の含有量は、０．０５ｗｔ％〜０．１ｗｔ％、０．０５ｗｔ％〜０．５ｗｔ％、０．０５ｗｔ％〜１ｗｔ％、０．０５ｗｔ％〜２ｗｔ％、０．０５ｗｔ％〜３ｗｔ％、１ｗｔ％〜２ｗｔ％、１ｗｔ％〜３ｗｔ％、２ｗｔ％〜３％、２ｗｔ％〜４ｗｔ％から選ばれ、流動助剤の含有量は、１ｗｔ％〜２ｗｔ％、１ｗｔ％〜３ｗｔ％、１ｗｔ％〜４ｗｔ％、１ｗｔ％〜５ｗｔ％から選ばれ、崩壊剤の含有量は、１ｗｔ％〜５ｗｔ％、１ｗｔ％〜３ｗｔ％から選ばれ、酸化防止剤の含有量は、０ｗｔ％〜２％、０ｗｔ％〜１％、０．１ｗｔ％〜１ｗｔ％、０．２ｗｔ％〜０．８ｗｔ％、０．４ｗｔ％〜０．８ｗｔ％から選ばれる。
【００５１】
一般式（Ａ）で表される化合物、式（Ｉ）で表される化合物、式（ＩＩ）で表される化合物又は式（ＩＩＩ）で表される化合物は、剤型が錠剤であることが好ましく、下記に限定するものではないが、湿式造粒又は乾式造粒による打錠及び直接打錠を含み;特定の実例において、コーティングされていない錠剤であり;別の実例において、ヒドロキシプロピルメチルセルロース含有カラコンクイックリリースコーティング粉コーティン錠であり;特定の実例においても、オイドラギットＥＰＯコーティング粉コーティン錠である。
【００５２】
特定の実例において、製剤は、さらに矯味剤又は甘味料を添加する又は添加しないことを選択してもよい。
【００５３】
特定の実例において、薬物製剤は、１％〜３８％（Ｗ／Ｗ）の一般式（Ａ）で表される化合物、式（Ｉ）で表される化合物、式（ＩＩ）で表される化合物又は式（ＩＩＩ）で表される化合物、０．４％〜０．８％（Ｗ／Ｗ）のＢＨＴ、５０％〜９６％（Ｗ／Ｗ）の微結晶セルロースとマンニトールとの混合物又は５０％〜９６％（Ｗ／Ｗ）の微結晶セルロースと予備ゲル化澱粉との混合物、２％のクロスポビドン、２％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【００５４】
特定の実例において、薬物製剤は、１ｗｔ％〜３８ｗｔ％の一般式（Ａ）で表される化合物、式（Ｉ）で表される化合物、式（ＩＩ）で表される化合物又は式（ＩＩＩ）で表される化合物、０ｗｔ％〜０．８ｗｔ％の酸化防止剤、５０ｗｔ％〜９６ｗｔ％の希釈剤、１ｗｔ％〜３ｗｔ％の崩壊剤、１ｗｔ％〜３ｗｔ％の潤滑剤を含む。
【００５５】
特定の実例において、薬物製剤は、１ｗｔ％〜３８ｗｔ％の一般式（Ａ）で表される化合物、式（Ｉ）で表される化合物、式（ＩＩ）で表される化合物又は式（ＩＩＩ）で表される化合物、０ｗｔ％〜０．８ｗｔ％のＢＨＴ、５０ｗｔ％〜９６ｗｔ％の微結晶セルロースとマンニトールとの混合物又は５０ｗｔ％〜９６ｗｔ％の微結晶セルロースと予備ゲル化澱粉との混合物、１ｗｔ％〜３ｗｔ％のクロスポビドン、１ｗｔ％〜３ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【００５６】
特定の実例において、薬物製剤に含まれる一般式（Ａ）で表される化合物、式（Ｉ）で表される化合物、式（ＩＩ）で表される化合物又は式（ＩＩＩ）で表される化合物の含有量は、０．１ｗｔ％〜５０ｗｔ％、０．１ｗｔ％〜１ｗｔ％、０．１ｗｔ％〜２ｗｔ％、０．１ｗｔ％〜５ｗｔ％、１ｗｔ％〜１０ｗｔ％、５ｗｔ％〜１０ｗｔ％、１０ｗｔ％〜２５ｗｔ％、２０ｗｔ％〜３５ｗｔ％、０．１ｗｔ％〜０．２ｗｔ％、０．６ｗｔ％〜０．８ｗｔ％、７．０ｗｔ％〜９．０ｗｔ％、６．０ｗｔ％〜８．０ｗｔ％、２０．５ｗｔ％〜２２．５ｗｔ％、２４．０ｗｔ％〜２６．０ｗｔ％、３０．０ｗｔ％〜３２．０ｗｔ％、３６．５ｗｔ％〜３８．５ｗｔ％から選ばれる。
【００５７】
特定の実例において、式（Ｉ）で表される化合物の製剤は、式（Ｉ）で表される化合物０．５ｍｇ、酸化防止剤０．３８ｍｇ、非還元糖希釈剤又は非還元糖希釈剤混合物４７．１２ｍｇ、崩壊剤１．０ｍｇ、潤滑剤１．０ｍｇを含む。
特定の実例において、式（Ｉ）で表される化合物の製剤は、式（Ｉ）で表される化合物０．５ｍｇ、ＢＨＴ０．３８ｍｇ、微結晶セルロース３０．４ｍｇ、マンニトール１６．７２ｍｇ、クロスポビドン１．０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム１．０ｍｇを含む。
【００５８】
特定の実例において、式（Ｉ）で表される化合物の製剤は、式（Ｉ）で表される化合物５ｍｇ、酸化防止剤０．３８ｍｇ、非還元糖希釈剤又は非還元糖希釈剤混合物５２．２２ｍｇ、崩壊剤１．２ｍｇ、潤滑剤１．２ｍｇを含む。
【００５９】
特定の実例において、式（Ｉ）で表される化合物の製剤は、式（Ｉ）で表される化合物５ｍｇ、ＢＨＴ０．３８ｍｇ、微結晶セルロース３６．４６ｍｇ、マンニトール１５．７６ｍｇ、クロスポビドン１．２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム１．２ｍｇを含む。
【００６０】
特定の実例において、式（Ｉ）で表される化合物の製剤は、式（Ｉ）で表される化合物２５ｍｇ、酸化防止剤０．３８ｍｇ、非還元糖希釈剤又は非還元糖希釈剤混合物５１．４２ｍｇ、崩壊剤１．６ｍｇ、潤滑剤１．６ｍｇを含む。
【００６１】
特定の実例において、式（Ｉ）で表される化合物の製剤は、式（Ｉ）で表される化合物２５ｍｇ、ＢＨＴ０．３８ｍｇ、微結晶セルロース３６．４２ｍｇ、マンニトール１５ｍｇ、クロスポビドン１．６ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム１．６ｍｇを含む。
【００６２】
ここに記載の製剤処方は、湿式造粒又は乾式造粒或いは直接打錠によって錠剤を作製することができる。特定の実例において、製剤処方は、湿式造粒機によってパーティクルを作製した後、打錠する。別の特定の実例において、流動層でパーティクルを作製した後、打錠する。
【００６３】
ほかの特定の実例において、その記載の製剤処方は、直接打錠する又は乾式造粒して打錠することによって作製する。乾式造粒打錠は、乾式造粒機を用いてパーティクルを作製する。
【００６４】
特定の実例において、式（Ｉ）で表される化合物の製剤は、式（Ｉ）で表される化合物０．５ｍｇ、酸化防止剤０．３８ｍｇ、非還元糖希釈剤又は非還元糖希釈剤混合物６７．０２ｍｇ、崩壊剤１．４ｍｇ、潤滑剤０．７ｍｇを含む。
【００６５】
特定の実例において、式（Ｉ）で表される化合物の製剤は、式（Ｉ）で表される化合物０．５ｍｇ、ＢＨＴ０．３８ｍｇ、微結晶セルロース４０ｍｇ、予備ゲル化澱粉２７．０２ｍｇ、クロスポビドン１．４ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム０．７ｍｇを含む。
【００６６】
特定の実例において、式（Ｉ）で表される化合物の製剤は、式（Ｉ）で表される化合物５ｍｇ、酸化防止剤０．３８ｍｇ、非還元糖希釈剤又は非還元糖希釈剤混合物６２．５２ｍｇ、崩壊剤１．４ｍｇ、潤滑剤０．７ｍｇを含む。
【００６７】
特定の実例において、式（Ｉ）で表される化合物の製剤は、式（Ｉ）で表される化合物５ｍｇ、ＢＨＴ０．３８ｍｇ、微結晶セルロース４０ｍｇ、予備ゲル化澱粉２２．５２ｍｇ、クロスポビドン１．４ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム０．７ｍｇを含む。
【００６８】
特定の実例において、式（Ｉ）で表される化合物の製剤は、式（Ｉ）で表される化合物２５ｍｇ、酸化防止剤０．３８ｍｇ、非還元糖希釈剤又は非還元糖希釈剤混合物７１．６２ｍｇ、崩壊剤２ｍｇ、潤滑剤１ｍｇを含む。
【００６９】
特定の実例において、式（Ｉ）で表される化合物の製剤は、式（Ｉ）で表される化合物２５ｍｇ、ＢＨＴ０．３８ｍｇ、微結晶セルロース４５ｍｇ、予備ゲル化澱粉２６．６２ｍｇ、クロスポビドン２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム１ｍｇを含む。
【００７０】
ここに記載の製剤処方は、湿式造粒又は乾式造粒或いは直接打錠によって錠剤を作製することができる。特定の実例において、製剤処方は、湿式造粒機によってパーティクルを作製した後、打錠する。別の特定の実例において、流動層でパーティクルを作製した後、打錠する。
【００７１】
ほかの特定の実例において、その記載の製剤処方は、直接打錠する又は乾式造粒して打錠することによって作製する。乾式造粒打錠は、乾式造粒機を用いてパーティクルを作製する。
【００７２】
特定の実例において、式（Ｉ）で表される化合物の製剤は、式（Ｉ）で表される化合物０．５ｍｇ、非還元糖希釈剤又は非還元糖希釈剤混合物４７．５ｍｇ、崩壊剤１．０ｍｇ、潤滑剤１．０ｍｇを含む。
【００７３】
特定の実例において、式（Ｉ）で表される化合物の製剤は、式（Ｉ）で表される化合物０．５ｍｇ、微結晶セルロース３０．４ｍｇ、マンニトール１７．１ｍｇ、クロスポビドン１．０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム１．０ｍｇを含む。
特定の実例において、式（Ｉ）で表される化合物の製剤は、式（Ｉ）で表される化合物５ｍｇ、非還元糖希釈剤又は非還元糖希釈剤混合物５２．６ｍｇ、崩壊剤１．２ｍｇ、潤滑剤１．２ｍｇを含む。
【００７４】
特定の実例において、式（Ｉ）で表される化合物の製剤は、式（Ｉ）で表される化合物５ｍｇ、微結晶セルロース３６．４６ｍｇ、マンニトール１６．１４ｍｇ、クロスポビドン１．２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム１．２ｍｇを含む。
特定の実例において、式（Ｉ）で表される化合物の製剤は、式（Ｉ）で表される化合物２５ｍｇ、非還元糖希釈剤又は非還元糖希釈剤混合物５１．８ｍｇ、崩壊剤１．６ｍｇ、潤滑剤１．６ｍｇを含む。
【００７５】
特定の実例において、式（Ｉ）で表される化合物の製剤は、式（Ｉ）で表される化合物２５ｍｇ、微結晶セルロース３６．８ｍｇ、マンニトール１５ｍｇ、クロスポビドン１．６ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム１．６ｍｇを含む。
【００７６】
ここに記載の製剤処方は、湿式造粒又は乾式造粒或いは直接打錠によって錠剤を作製することができる。特定の実例において、製剤処方は、湿式造粒機によってパーティクルを作製した後、打錠する。別の特定の実例において、流動層でパーティクルを作製した後、打錠する。
【００７７】
ほかの特定の実例において、その記載の製剤処方は、直接打錠する又は乾式造粒して打錠することによって作製する。乾式造粒打錠は、乾式造粒機を用いてパーティクルを作製する。
【００７８】
特定の実例において、式（Ｉ）で表される化合物の製剤は、式（Ｉ）で表される化合物０．５ｍｇ、非還元糖希釈剤又は非還元糖希釈剤混合物６７．４ｍｇ、崩壊剤１．４ｍｇ、潤滑剤０．７ｍｇを含む。
【００７９】
特定の実例において、式（Ｉ）で表される化合物の製剤は、式（Ｉ）で表される化合物０．５ｍｇ、微結晶セルロース４０ｍｇ、予備ゲル化澱粉２７．４ｍｇ、クロスポビドン１．４ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム０．７ｍｇを含む。
【００８０】
特定の実例において、式（Ｉ）で表される化合物の製剤は、式（Ｉ）で表される化合物５ｍｇ、非還元糖希釈剤又は非還元糖希釈剤混合物６２．９ｍｇ、崩壊剤１．４ｍｇ、潤滑剤０．７ｍｇを含む。
【００８１】
特定の実例において、式（Ｉ）で表される化合物の製剤は、式（Ｉ）で表される化合物５ｍｇ、ＢＨＴ０．３８ｍｇ、微結晶セルロース４０ｍｇ、予備ゲル化澱粉２２．９ｍｇ、クロスポビドン１．４ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム０．７ｍｇを含む。
【００８２】
特定の実例において、式（Ｉ）で表される化合物の製剤は、式（Ｉ）で表される化合物２５ｍｇ、非還元糖希釈剤又は非還元糖希釈剤混合物７２ｍｇ、崩壊剤２ｍｇ、潤滑剤１ｍｇを含む。
【００８３】
特定の実例において、式（Ｉ）で表される化合物の製剤は、式（Ｉ）で表される化合物２５ｍｇ、微結晶セルロース４５ｍｇ、予備ゲル化澱粉２７ｍｇ、クロスポビドン２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム１ｍｇを含む。
【００８４】
ここに記載の製剤処方は、湿式造粒又は乾式造粒或いは直接打錠によって錠剤を作製することができる。特定の実例において、製剤処方は、湿式造粒機によってパーティクルを作製した後、打錠する。別の特定の実例において、流動層でパーティクルを作製した後、打錠する。
【００８５】
ほかの特定の実例において、その記載の製剤処方は、直接打錠する又は乾式造粒して打錠することによって作製する。乾式造粒打錠は、乾式造粒機を用いてパーティクルを作製する。
【００８６】
特定の実例において、式（Ｉ）で表される化合物の製剤は、式（Ｉ）で表される化合物０．５ｍｇ、非還元糖希釈剤又は非還元糖希釈剤混合物５６．７２ｍｇ、崩壊剤１．２ｍｇ、潤滑剤１．２ｍｇを含む。
【００８７】
特定の実例において、式（Ｉ）で表される化合物の製剤は、式（Ｉ）で表される化合物０．５ｍｇ、ＢＨＴ０．３８ｍｇ、微結晶セルロース１８．９１ｍｇ、マンニトール３７．８１ｍｇ、クロスポビドン１．２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム１．２ｍｇを含む。
【００８８】
特定の実例において、式（Ｉ）で表される化合物の製剤は、式（Ｉ）で表される化合物５ｍｇ、非還元糖希釈剤又は非還元糖希釈剤混合物５２．２ｍｇ、崩壊剤１．２ｍｇ、潤滑剤１．２ｍｇを含む。
【００８９】
特定の実例において、式（Ｉ）で表される化合物の製剤は、式（Ｉ）で表される化合物５ｍｇ、ＢＨＴ０．３８ｍｇ、微結晶セルロース１７．４ｍｇ、マンニトール３４．８ｍｇ、クロスポビドン１．２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム１．２ｍｇを含む。
【００９０】
特定の実例において、式（Ｉ）で表される化合物の製剤は、式（Ｉ）で表される化合物２５ｍｇ、非還元糖希釈剤又は非還元糖希釈剤混合物１６６．８ｍｇ、崩壊剤４ｍｇ、潤滑剤４ｍｇを含む。
【００９１】
特定の実例において、式（Ｉ）で表される化合物の製剤は、式（Ｉ）で表される化合物２５ｍｇ、ＢＨＴ０．２２３ｍｇ、微結晶セルロース５５．６ｍｇ、マンニトール１１１．２ｍｇ、クロスポビドン４ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム４ｍｇを含む。
【００９２】
ここに記載の製剤処方は、湿式造粒又は乾式造粒或いは直接打錠によって錠剤を作製することができる。特定の実例において、製剤処方は、湿式造粒機によってパーティクルを作製した後、打錠する。別の特定の実例において、流動層でパーティクルを作製した後、打錠する。
【００９３】
ほかの特定の実例において、その記載の製剤処方は、直接打錠する又は乾式造粒して打錠することによって作製する。乾式造粒打錠は、乾式造粒機を用いてパーティクルを作製する。
【００９４】
本発明は、薬物製剤の糖尿病用薬物の調製における使用をさらに提供し、その中で、前記薬物製剤は、仕様０．１０ｍｇ〜５０ｍｇの一般式（Ａ）で表される化合物、式（Ｉ）で表される化合物、式（ＩＩ）で表される化合物又は式（ＩＩＩ）で表される化合物を含み;その中で前記薬物製剤は仕様０．１〜１ｍｇ、１〜５ｍｇ、５〜１０ｍｇ、１０〜１５ｍｇ、１５〜２０ｍｇ、２０〜２５ｍｇ、２５〜３０ｍｇ、３０〜３５ｍｇ、３５〜４０ｍｇ、４０〜４５ｍｇ又は４５〜５０ｍｇの一般式（Ａ）で表される化合物、式（Ｉ）で表される化合物、式（ＩＩ）で表される化合物又は式（ＩＩＩ）で表される化合物を含むことが好ましく、その中で前記薬物製剤は仕様０．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ又は３０ｍｇの一般式（Ａ）で表される化合物、式（Ｉ）で表される化合物、式（ＩＩ）で表される化合物又は式（ＩＩＩ）で表される化合物を含むことがより好ましい。
【００９５】
本発明は、前記薬物製剤を含むものを被験者に投与することによって行うことを特徴とする、薬物製剤の糖尿病用薬物の調製における使用をさらに提供する。
【００９６】
本発明は、経口的に投与することを特徴とする、薬物製剤の糖尿病用薬物の調製における使用をさらに提供する。
【００９７】
本発明は、前記投与が経口的に１日１回、週１回、２週間に１回、または月１回に行うことを特徴とする、薬物製剤の糖尿病用薬物の調製における使用をさらに提供する。
【００９８】
本発明は、前記薬物製剤を含むものを被験者に投与し、一般式（Ａ）で表される化合物、式（Ｉ）で表される化合物、式（ＩＩ）で表される化合物又は式（ＩＩＩ）で表される化合物の投与量が１〜５００ｍｇ／回から選ばれることを特徴とする、薬物製剤の糖尿病用薬物の調製における使用をさらに提供する。
【００９９】
本発明は、前記薬物製剤を含むものを被験者に投与し、一般式（Ａ）で表される化合物、式（Ｉ）で表される化合物、式（ＩＩ）で表される化合物又は式（ＩＩＩ）で表される化合物の投与量が１〜４００ｍｇ／回、１〜３５０ｍｇ／回、１〜３００ｍｇ／回から選ばれることを特徴とする、薬物製剤の糖尿病用薬物の調製における使用をさらに提供する。
【０１００】
本発明は、前記薬物製剤を含むものを被験者に投与し、一般式（Ａ）で表される化合物、式（Ｉ）で表される化合物、式（ＩＩ）で表される化合物又は式（ＩＩＩ）で表される化合物の投与量が１〜５ｍｇ／回、５〜１０ｍｇ／回、１０〜２０ｍｇ／回、２０〜２５ｍｇ／回、２５〜５０ｍｇ／回、５０〜７５ｍｇ／回、７５〜１００ｍｇ／回、１００〜１２５ｍｇ／回、１２５〜１５０ｍｇ／回、１５０〜１７５ｍｇ／回、１７５〜２００ｍｇ／回、２００〜２２５ｍｇ／回、２２５〜２５０ｍｇ／回、２５０〜２７５ｍｇ／回、２７５〜３００ｍｇ／回から選ばれることを特徴とする、薬物製剤の糖尿病用薬物の調製における使用をさらに提供する。
【０１０１】
本発明は、前記薬物製剤を含むものを被験者に投与し、一般式（Ａ）で表される化合物、式（Ｉ）で表される化合物、式（ＩＩ）で表される化合物又は式（ＩＩＩ）で表される化合物の投与量が５ｍｇ／回、１０ｍｇ／回、２０ｍｇ／回、２５ｍｇ／回、５０ｍｇ／回、７５ｍｇ／回、１００ｍｇ／回、１２５ｍｇ／回、１５０ｍｇ／回、１７５ｍｇ／回、２００ｍｇ／回、２２５ｍｇ／回、２５０ｍｇ／回、２７５ｍｇ／回、３００ｍｇ／回から選ばれることを特徴とする、薬物製剤の糖尿病用薬物の調製における使用をさらに提供する。
【０１０２】
とくに断わらない限り、明細書及び請求の範囲に用いられる用語は、下記の意味を含む。
【０１０３】
「薬学的に許容可能な塩」とは、安全で非毒性であり、生物学的にもその他の点でもその要求に満たし、獣医の使用およびヒト用薬物における使用に対して薬学的に許容され、望ましい薬理学的活性を有する塩、を意味する。
【０１０４】
「プロドラッグ」とは、生体内の代謝によって生物学的活性を有する本発明の化合物に変換することができるものを指す。本発明のプロドラッグは、本発明の化合物におけるフェノール基を修飾することにより調製され、この修飾を一般的な操作または生体内で除去することにより、親化合物を得ることができる。本発明のプロドラッグが哺乳動物単体に投与されると、プロドラッグは切断されて遊離ヒドロキシル基を形成する。
【０１０５】
「立体異性体」とは、分子において原子の立体配置の相違による異性体を意味し、シスおよびトランス異性体、鏡像異性体及び配座異性体を含む。
【０１０６】
「任意に」又は「任意的に」又は「選択に」又は「選択的に」とは、その後に記載の状況又は条件が発生可能なことであるが、必ず発生することではないことを意味し、当該状況又は条件が発生すること又は発生しないことの両方も含む。例えば、「選択的にアルキル基で置換されるヘテロ環基」とは、当該アルキル基が存在する可能性あるが、必ず存在することではなく、ヘテロ環基がアルキル基で置換されている場合と、ヘテロ環基がアルキル基で置換されていない場合を含む。
【発明を実施するための形態】
【０１０７】
以下、実施例を参照しながら、本発明を実施するための形態を詳しく説明するが、しかし、本発明の保護範囲は、下記のものを含むが、ここに限定するものではない。
【０１０８】
本発明の既知の出発原料は、本分野の既知の方法に基づいて合成することができ、或いは、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｔｉｔａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社、Ｅｎｅｒｇｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｄｅｍｏ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｔｅｃｈ社、Ｃｈｅｎｇｄｕ Ｋｅｌｏｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社、Ａｃｃｅｌａ ＣｈｅｍＢｉｏ社、Ｂｕｄｗｅｉｓｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社などから購入してもよい。
【０１０９】
一般式（Ａ）で表される化合物又はその具体的な構造式（Ｉ）で表される化合物、式（ＩＩ）で表される化合物、式（ＩＩＩ）で表される化合物は、特許文献ＷＯ２０１５／１９２７０１及びＷＯ２０１５／１９２７１４に記載の方法によって得られる。
【０１１０】
ジブチルヒドロキシトルエン、英語名称:ｄｉｂｕｔｙｌ ｈｙｄｒｏｘｙ ｔｏｌｕｅｎｅ、ＢＨＴ、別名：ブチル化ヒドロキシトルエン（Ｂｕｔｙｌａｔｅｄ Ｈｙｄｏｘｙ Ｔｏｌｕｅｎｅ）、２,６-ジ-ｔｅｒｔ-ブチル-ｐ-クレゾール、３,５-ジ-ｔｅｒｔ-ブチル-４-ヒドロキシトルエン、ＢＨＴ。
【０１１１】
ブチルヒドロキシアニソール、英語名称:Ｂｕｔｙｌ ｈｙｄｒｏｘｙａｎｉｓｏｌｅ、ＢＨＡ、別名：ブチル化ヒドロキシアニソール、ｔｅｒｔ-ブチル-４-メトキシフェノール、ｔｅｒｔ-ブチルヒドロキシアニソール、ＢＨＡ。
【０１１２】
実施例１〜５
【０１１３】
【表１】
2021512900.tif 000006
【０１１４】
製造方法:
原料薬物及びジブチルヒドロキシトルエンを秤量して混合し、上記処方において、仕様０．５ｍｇの錠状原料薬物とジブチルヒドロキシトルエンとを直接混合させ、仕様５ｍｇ、１５ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ処方については、同量加算の原則を採って混合を行い、原料薬物とジブチルヒドロキシトルエンとを均一に混合させるように行った。
【０１１５】
微結晶セルロース、マンニトール及びクロスポビドンを秤量して、既に均一に混合された原料薬物とジブチルヒドロキシトルエンとの混合物に入れ、均一に混合させた。
【０１１６】
上記の混合物にステアリン酸マグネシウムを秤量し、全体の混合を完了させた。
全体混合後の粉末を打錠して、目的物を得た。
【０１１７】
実施例６〜８:
【０１１８】
【表２】
2021512900.tif 000007
【０１１９】
ここに記載の製剤処方において、実施例６、７は、直接打錠によって錠剤を作製した。実施例８は、湿式造粒機によってパーティクルを作製した後、打錠した。
【０１２０】
実施例９〜１１
【０１２１】
【表３】
2021512900.tif 000008
【０１２２】
ここに記載の製剤処方において、実施例９、１０は、直接打錠によって錠剤を作製した。実施例１１は、湿式造粒機によってパーティクルを作製した後、打錠した。
【０１２３】
実施例１２〜１４
【０１２４】
【表４】
2021512900.tif 000009
【０１２５】
ここに記載の製剤処方において、実施例１２、１３は、直接打錠によって錠剤を作製した。実施例１４は、乾式造粒機によってパーティクルを作製した後、打錠した。
【０１２６】
実施例１５〜１９
【０１２７】
【表５】
2021512900.tif 000010
【０１２８】
実施例２０〜２２
【０１２９】
【表６】
2021512900.tif 000011
【０１３０】
ここに記載の製剤処方において、実施例１５〜２２は、直接打錠によって錠剤を作製した。
【０１３１】
実施例２３
実施例２１に従ってサンプルを調製し、フィルムコーティングプレミックス（オパドライ２０Ａ１８３３４-ＣＮ、白色）を用いてコーティングを行った。カラコン社から購入し、ＨＰＭＣ２９１０ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及び酸化チタンからなるものであった。
【０１３２】
実施例２４
室温で、還元性糖である乳糖と式（Ｉ）で表される化合物とを使用して相溶性試験を行い、即ち、両者を一定の割合で混合した後、式（Ｉ）で表される化合物における不純物の変化状況を検出し、その結果を下記の表に纏めた。
【０１３３】
【表７】
2021512900.tif 000012
【０１３４】
以上のデータによれば、式（Ｉ）で表される化合物が乳糖と混合した後に不純物が顕著に増加し、両者の相溶性が悪いことを示す。
【０１３５】
実施例２５
実施例２に従ってサンプルを調製し、サンプルを６０℃で安定性放置した後、関連物質を検出したところ、製剤サンプルが安定であることが分かった。不純物の増加状況を以下の表に示す。
【０１３６】
【表８】
2021512900.tif 000013
【０１３７】
実施例２６
実施例１５〜１９に従ってサンプルを調製し、サンプルを６０℃で安定性放置した後、関連物質を検出し、不純物の状況を以下の表に示す。
【０１３８】
【表９】
2021512900.tif 000014
【０１３９】
上記の表における不純物の合計の増加量とは、６０℃で３０日の不純物の合計の数値から対応するサンプルの０日の不純物の合計の数値を減じて得たものである。３０日の不純物の合計の増加量は、対応する処方における希釈剤混合粉の材料比率に関連性があり、微結晶セルロース及びマンニトールを希釈剤混合粉とする場合に、混合粉に占める微結晶セルロースの重量百分率が２５％〜５０％であることが好ましい。
【０１４０】
実施例２７
実施例２１に従ってサンプルを調製し、サンプルを安定性放置した後、関連物質を検出し、製剤サンプルが安定であることが分かった。不純物の状況を以下の表に示す。
【０１４１】
【表１０】
2021512900.tif 000015
【０１４２】
実施例２８
実施例２２に従ってサンプルを調製し、サンプルを安定性放置した後、関連物質を検出し、製剤サンプルが安定であることが分かった。不純物の状況を以下の表に示す。
【０１４３】
【表１１】
2021512900.tif 000016
【０１４４】
実施例２９
実施例２３に従ってサンプルを調製し、サンプルを安定性放置した後、関連物質を検出し、製剤サンプルが安定であることが分かった。不純物の状況を以下の表に示す。
【０１４５】
【表１２】
2021512900.tif 000017
【０１４６】
実施例３０
特許文献ＷＯ２０１５０３１２２８Ａ１に公開する処方に従ってサンプルの調製を行った。
【０１４７】
【表１３】
2021512900.tif 000018
【０１４８】
ここに記載の製剤処方において、直接打錠によって錠剤を作製した。
【０１４９】
実施例３０に従ってサンプルを調製し、サンプルを６０℃で安定性放置した後、関連物質を検出し、不純物の状況を以下の表に示す。
【０１５０】
【表１４】
2021512900.tif 000019
【０１５１】
以上の結果から明らかなように、実施例３０による調製サンプルは、０日の場合に対する６０℃で１０日の不純物の増加量が本願のほかの実施例におけるサンプルより大きいであった。
【０１５２】
実施例３１〜３３
【０１５３】
【表１５】
2021512900.tif 000020
【０１５４】
ここに記載の製剤処方において、実施例３１、３２は、直接打錠によって錠剤を作製した。実施例３３は、湿式造粒機によってパーティクルを作製した後、打錠した。
【０１５５】
実施例３４〜３６
【０１５６】
【表１６】
2021512900.tif 000021
【０１５７】
ここに記載の製剤処方において、直接打錠によって錠剤を作製した。
【０１５８】
実施例３７〜３９
【０１５９】
【表１７】
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【０１６０】
ここに記載の製剤処方において、直接打錠によって錠剤を作製した。
【０１６１】
実施例４０
投与量が１０ｍｇ／ｋｇとなるように式（Ｉ）で表される化合物を含むものをサルに経口的に投与して、ＤＰＰＩＶ阻害率８０％以上の時間が２７４時間であった。
【国際調査報告】
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