(57)【要約】本発明は、活性成分として働く官能化炭酸カルシウムを含む投与製剤に関する。本発明はさらに、栄養補給剤として又は薬剤としてのこの投与製剤の使用に関し、かつ好ましくはカルシウム強化分野における、及びカルシウム欠乏症の治療における、活性成分としての官能化炭酸カルシウムの使用に関する。
2021512058.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
官能化炭酸カルシウムを含む投与製剤であって、前記官能化炭酸カルシウムが活性成分として働くことを特徴とする、投与製剤。
【請求項２】
前記官能化炭酸カルシウムが、好ましくはカルシウムの放出のための栄養活性成分として働くことを特徴とする、請求項１に記載の投与製剤。
【請求項３】
下記を特徴とする、請求項２に記載の投与製剤：
（ａ）前記投与製剤が、さらに第２栄養活性成分、好ましくは、一種又は複数のプレバイオティクス、プロバイオティクス、ミネラル、ビタミン、植物エキス、ハーブエキス、タンパク質、酵素、及び／又はポリ不飽和脂肪酸、例えばオメガ−３又はオメガ−６脂肪酸、最も好ましくは、一種又は複数のミネラル、例えばマグネシウム、カリウム、又は亜鉛、及び／又はビタミン、例えばビタミンＤ３又はビタミンＫ２を含むか；あるいは、
（ｂ）前記官能化炭酸カルシウムが、ただ一つの栄養活性成分であり、最も好ましくはただ一つの活性成分である。
【請求項４】
前記官能化炭酸カルシウムが、好ましくはカルシウムの放出のための治療活性成分として働くことを特徴とする、請求項１に記載の投与製剤。
【請求項５】
下記を特徴とする、請求項４に記載の投与製剤：
（ａ）前記投与製剤が、さらに第２治療活性成分、好ましくは、一種又は複数のプレバイオティクス、プロバイオティクス、ミネラル、ビタミン、植物エキス、ハーブエキス、タンパク質、酵素、及び／又はポリ不飽和脂肪酸、例えばオメガ−３又はオメガ−６脂肪酸、最も好ましくは、一種又は複数のミネラル、例えばマグネシウム、カリウム、又は亜鉛、及び／又はビタミン、例えばビタミンＤ３又はビタミンＫ２を含むか；あるいは、
（ｂ）前記官能化炭酸カルシウムが、ただ一つの治療活性成分であり、最も好ましくはただ一つの活性成分である。
【請求項６】
前記官能化炭酸カルシウムが、二酸化炭素及び一種又は複数のＨ３Ｏ＋イオン供与体で処理した粉砕天然炭酸カルシウム（ＧＮＣＣ）又は沈降炭酸カルシウム（ＰＣＣ）の反応生成物であり、ここで、前記二酸化炭素が、Ｈ３Ｏ＋イオン供与体での処理によってその場で形成され、かつ／又は外部源から供給されることを特徴とする、請求項１から５までのいずれか一項に記載の投与製剤。
【請求項７】
前記Ｈ３Ｏ＋イオン供与体が、強酸、中強酸、弱酸、これらの酸性塩、又はこれらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項６に記載の投与製剤。
【請求項８】
前記官能化炭酸カルシウムが、下記の工程を含むプロセスによって得ることができることを特徴とする、請求項１から５までのいずれか一項に記載の投与製剤：
（８ａ）粉砕天然炭酸カルシウム（ＧＮＣＣ）又は沈降炭酸カルシウム（ＰＣＣ）の懸濁液を提供すること；
（８ｂ）２０℃で０又はこれ未満のｐＫａ値を有するか、又は２０℃で０〜２．５のｐＫａ値を有する少なくとも一種の酸を工程（８ａ）の懸濁液に添加すること；及び
（８ｃ）工程（８ｂ）前、工程（８ｂ）中、又は工程（８ｂ）後に、工程（８ａ）の懸濁液を二酸化炭素で処理すること。
【請求項９】
２０℃で０又はこれ未満のｐＫａ値を有する前記酸が、硫酸、塩酸、又はこれらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項８に記載の投与製剤。
【請求項１０】
２０℃で０〜２．５のｐＫａ値を有する前記酸が、亜硫酸、リン酸、シュウ酸、又はこれらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項８に記載の投与製剤。
【請求項１１】
前記官能化炭酸カルシウムが、下記の工程を含むプロセスによって得ることができることを特徴とする、請求項１から５までのいずれか一項に記載の投与製剤：
（１１ａ）粉砕天然炭酸カルシウム（ＧＮＣＣ）又は沈降炭酸カルシウム（ＰＣＣ）の懸濁液を提供すること；
（１１ｂ）少なくとも一種の酸を提供すること；
（１１ｃ）二酸化炭素ガスを提供すること；及び
（１１ｄ）工程（１１ａ）で提供された懸濁液と、工程（１１ｂ）で提供された少なくとも一種の前記酸と、工程（１１ｃ）で提供された前記二酸化炭素ガスとを接触させること；
ここで、
（ｉ）工程（１１ｂ）で提供された少なくとも一種の前記酸が、その第１の利用可能な水素のイオン化と関連して、２０℃で２．５を超え、かつ７又はこれ未満のｐＫａを有し、かつこの第１の利用可能な水素の損失時に相応のアニオンが形成されて水溶性カルシウム塩を形成することができ；かつ
（ｉｉ）工程（１１ａ）で提供された前記懸濁液と、工程（１１ｂ）で提供された前記少なくとも一種の水溶性酸とを接触させた後、水素含有塩が、前記第１の利用可能な水素のイオン化と関連して２０℃で７を超えるｐＫａを有し、かつこの塩の塩アニオンが水不溶性カルシウム塩を形成することができる場合には、少なくとも一種の水溶性塩を追加的に提供する。
【請求項１２】
前記工程（１１ｂ）で添加した酸が、酢酸、ギ酸、プロパン酸、又はこれらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項１１に記載の投与製剤。
【請求項１３】
前記官能化炭酸カルシウムが、以下の特徴を有している、請求項１から１２までのいずれか一項に記載の投与製剤：
（ｉ）窒素及びＩＳＯ  ９２７７：２０１０に基づくＢＥＴ法を用いて測定して、１０〜２５０ｍ２／ｇ、好ましくは１５〜２００ｍ２／ｇ、より好ましくは２０〜１８０ｍ２／ｇ、さらにより好ましくは２５〜１５０ｍ２／ｇ、最も好ましくは３５〜１４０ｍ２／ｇの比表面積；及び／又は
（ｉｉ）０．８〜７５μｍ、好ましくは１〜５０μｍ、より好ましくは２〜４０μｍ、さらにより好ましくは２．５〜３０μｍ、最も好ましくは３〜１５μｍの、体積に基づく粒径ｄ５０（ｖｏｌ）；及び／又は
（ｉｉｉ）２〜１５０μｍ、好ましくは５〜１００μｍ、より好ましくは８〜５０μｍ、さらにより好ましくは１０〜３５μｍ、最も好ましくは１２〜２５μｍの、体積に基づく粒径ｄ９８（ｖｏｌ）；及び／又は
（ｉｖ）水銀ポロシメトリー測定法から計算して、０．１〜２．３ｃｍ３／ｇ、より好ましくは０．２〜２．０ｃｍ３／ｇ、さらにより好ましくは０．４〜１．８ｃｍ３／ｇ、最も好ましくは０．６〜１．６ｃｍ３／ｇの範囲にある粒子内圧入比細孔容積。
【請求項１４】
前記投与製剤が、経口投与製剤、好ましくは固形経口投与製剤であり、最も好ましくは、前記投与製剤が、錠剤、カプセル、チュアブル錠、ロゼンジ剤、口内分散性錠剤、粉末、顆粒、又は発泡錠剤であることを特徴とする、請求項１から１３までのいずれか一項に記載の投与製剤。
【請求項１５】
前記投与製剤が、さらに一種又は複数の製剤助剤を含み、好ましくは、充填剤、バインダー、崩壊剤、希釈剤、潤滑剤、膜形成剤、接着剤、緩衝剤、吸着剤、天然又は合成着臭剤、天然又は合成香味剤、天然又は合成着色剤、天然又は合成甘味料、天然又は合成臭気マスキング剤、天然又は合成香味マスキング剤、天然又は合成味覚マスキング剤、及び天然又は合成口当たり改善剤から選択された一種又は複数の製剤助剤を含むことを特徴とする、請求項１から１４までのいずれか一項に記載の投与製剤。
【請求項１６】
栄養補給剤としての請求項１、２、３、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５のいずれか一項に記載の投与製剤の使用。
【請求項１７】
前記投与製剤が、カルシウム強化のための栄養補給剤として使用されることを特徴とする、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
薬剤として使用するための、請求項１、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５のいずれか一項に記載の投与製剤。
【請求項１９】
前記投与製剤が、カルシウム欠乏症の治療に使用するための投与製剤であることを特徴とする、請求項１８に記載の投与製剤。
【請求項２０】
活性成分、好ましくは栄養活性成分又は治療活性成分としての、官能化炭酸カルシウムの使用。
【請求項２１】
前記官能化炭酸カルシウムが、好ましくはカルシウムの放出のための栄養活性成分として使用されることを特徴とする、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
前記官能化炭酸カルシウムが、好ましくはカルシウムの放出のための治療活性成分として使用されることを特徴とする、請求項２０に記載の使用。
【請求項２３】
栄養補給剤としての官能化炭酸カルシウムの使用。
【請求項２４】
前記官能化炭酸カルシウムが、カルシウム強化のための栄養補給剤として働くことを特徴とする、請求項２３に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性成分として働く官能化炭酸カルシウムを含む投与製剤に関する。本発明はさらに、栄養補給剤として又は薬剤としてのこの投与製剤の使用に関し、かつ好ましくはカルシウム強化分野における、及びカルシウム欠乏症の治療における、活性成分としての官能化炭酸カルシウムの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
カルシウムは人間の身体内に存在する最も豊富なミネラルである。カルシウムは身体によって連続的に活用され、種々の食物源によって補給されなければならない。カルシウムの身体による利用は、骨格構造に剛性を提供し、血液を凝固し、細胞膜透過性を高め、リパーゼ及びアデノシントリホスファターゼを含む多数の酵素を活性化し、かつ神経伝達機構及び筋肉収縮機構内の成分として作用することを含む。
【０００３】
身体によるカルシウムのこのような代表的な生命維持のための利用を前提として、食事性カルシウム欠乏症は個々の健康状態に有害な影響を及ぼすことがあり、このような影響は年齢及び性別に応じて程度が異なると認識されている。若い頃のカルシウム摂取量が増大すると蓄えが形成され、このような蓄えは後年の負のカルシウムバランスに対する耐性をより大きくすることができる。
【０００４】
食物内に天然に見いだされるカルシウムと同じ正味の効果を提供するために、カルシウム強化食品及びカルシウム補給剤が研究者たちによって広く考察されている。種々のカルシウム塩の相対生体利用効率又は腸管吸収率の最も効果的な秩序については未だに議論を呼んでいる。ある一つのカルシウム塩の別のカルシウム塩を凌ぐ有効性に関しては、医療の権威の間で意見の一致が見られない。
【０００５】
それでもなお、人間の身体によるカルシウムの吸収に影響を及ぼすいくつかの周知の要因が存在する。健常成人の場合、その食事中に含有されるカルシウムの約３０％が吸収される。種々の食物からのカルシウムの吸収率は１０％〜４０％であり得る。
【０００６】
当技術分野では、リン酸三カルシウム、乳酸カルシウム、クエン酸カルシウム、通常の炭酸カルシウム、及び数多くの他のカルシウム化合物が全て、種々のカルシウム強化製品におけるカルシウム源として使用されている。
【０００７】
現在の標準に応じて、ティーンエイジャーの場合のカルシウムの１日当たりの推奨摂取量（ＲＤＩ）は約１３００ｍｇ／日であり、成人の場合には８００〜１２００ｍｇ／日である。
【０００８】
乳製品はカルシウムに富み、いくつかの事例では個人のカルシウム食事摂取量の７５％もの量を占める。しかしながら、乳製品の摂取量の増大はいくつかの欠点を有している。これらの欠点は、カルシウム強化のための、又は病理学的カルシウム欠乏症の治療に際して使用するための解決手段として乳製品を幅広く推奨するのを不可能にする。
【０００９】
同様に、クエン酸カルシウムは一般に認められたカルシウム源であり、カルシウム強化を目的とした食品サプリメント又は活性成分として幅広く使用されている。
【００１０】
広く使用されている別のカルシウム源は、天然又は合成炭酸カルシウム、例えば天然源から得られる粉砕炭酸カルシウムである。
【００１１】
米国特許出願公開第２００２／００４４９７４  Ａ１号公報は、顆粒状炭酸カルシウムを開示しており、その製造プロセスは、平均粒径が２５μｍ以下の超微粒子を有する超微細炭酸カルシウム粉末を提供する工程、及びこの超微細粉末を凝集することにより顆粒状炭酸カルシウム粒子を形成する工程を含み、ここで、顆粒状炭酸カルシウム粒子の９９％は２０メッシュスクリーンを通過する。
【００１２】
米国特許第６，７９０，４６２  Ｂ２号明細書に開示された栄養補助食品組成物は、１００重量部の組成物を基準として、約５０〜約７０重量部の無水リン酸二カルシウムと、約２４〜約４０重量部のリン酸三カルシウムと、約３〜約１１重量部の炭酸カルシウムとを含む。
【００１３】
国際公開第２００７／１３４１５８  Ａ２号に開示された医薬組成物又は栄養組成物は、約９０重量％〜約９９重量％の炭酸カルシウム、約０．０３重量％〜約３重量％のポリエチレングリコール及び／又は少なくとも一種の親水性界面活性剤、並びに約１重量％〜約１０重量％の他の賦形剤を含む。この炭酸カルシウムは好ましくは粉砕天然炭酸カルシウムである。
【００１４】
炭酸カルシウムは、カルシウム摂取量を高めるために食品添加物としてもしばしば使用される。例示として参照する米国特許第７，８２９，１２７  Ｂ２号明細書は、糖と微粒化カルシウム塩、例えば微粒化炭酸カルシウムとを含むシロップを含むカルシウム強化シロップに関する。米国特許第２，１６６，７９７  Ａ号明細書には、沈降炭酸カルシウム（すなわち合成炭酸カルシウム）を、穀物及び穀物製品の強化に充分な量のリン酸塩と一緒に使用することが開示されている。欧州特許出願公開第０  １９５  １６７  Ａ２号公報には、水性豆乳、ポリリン酸塩、及び人間が消費し得る水溶性カルシウム塩、例えば炭酸カルシウムを含むカルシウム強化豆乳が開示されている。
【００１５】
しかしながら、上述のカルシウム源はいくつかの欠点を有している。乳製品の場合の欠点は、例えば、乳糖不耐症、乳タンパク質アレルギー、高レベルのコレステロール及び乳製品中のコレステロール生成成分、並びに乳製品の高カロリー収量を含む。リン酸塩、特にリン酸三カルシウムは、生理学的条件下では溶解度が制限されるか又は溶解速度が低く、その結果、カルシウムの生体利用効率又は摂取量がかなり制限される。クエン酸カルシウムの場合、クエン酸アニオンのキレート効果が他の必須ミネラルに影響を及ぼすことがある。風味の欠陥も珍しくない。例えば、カルシウム強化のために使用される塩のいくつかは、風味の欠陥、例えばピリピリする味、又は苦味を帯びた後味を加える。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
従って、上述の欠点の一つ又は複数を克服するために、カルシウム源として作用する活性成分を提供すること、又は相応の投与製剤を提供することが望ましい。
【００１７】
この点に関して、本発明の一つの目的は、カルシウム放出速度が高められた活性成分又は相応の投与製剤を提供することにある。さらに別の目的は、放出環境、例えば、口腔内、胃内、又は腸内で、溶解するカルシウムイオンの濃度をより高くすることを可能にする、カルシウムの放出のための活性成分又は相応の投与製剤を提供することにある。
【００１８】
したがって、本発明の別の目的は、カルシウムの放出のための活性成分又は相応の投与製剤を提供することにあり、この活性成分又は投与製剤が、カルシウムの生体利用効率を高めるために提供されるものである。
【００１９】
本発明のさらに別の目的は、投与頻度をより少なくし、活性成分投与量をより少なくし、かつより快適な投与を可能にする、カルシウムの放出のための活性成分又は相応の投与製剤を提供することにある。
【００２０】
単独で、又は上述の目的との組み合わせにおいて、別の目的は、カルシウムの放出のための活性成分又は相応の投与製剤を提供することであって、（通常のカルシウム源と比較した）下記の特性、すなわち、カロリーがあるとしてもより少なくなること、アレルギーが生じるとしても低減されること、風味の欠陥があるとしてもより少なくなること、といった特性のうちの一つ又は複数を示すものを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
上述した目的及びその他の目的は、独立請求項において本明細書中に定義される主題によって解決することができる。
【００２２】
これに関連して、本発明の第一の態様は、官能化炭酸カルシウムを含む投与製剤であって、この官能化炭酸カルシウムが活性成分として働くことを特徴とする、投与製剤に関する。
【００２３】
本発明者らは、驚くべきことに、官能化炭酸カルシウムを活性成分として使用すると、特に酸性環境において、カルシウムイオン放出速度が高められることを見出した。活性成分として使用される官能化炭酸カルシウムは、二酸化炭素及び一種又は複数のＨ３Ｏ＋イオン供与体で処理した粉砕天然炭酸カルシウム（ＧＮＣＣ）又は沈降炭酸カルシウム（ＰＣＣ）の反応生成物であり、ここで、二酸化炭素は、Ｈ３Ｏ＋イオン供与体での処理によってその場で形成され、かつ／又は外部源から供給される。一方で、カルシウムイオン放出速度の増大は、カルシウムの生体利用効率が高くなり、カルシウム強化のために又はカルシウム欠乏症の治療において、活性成分として働く官能化炭酸カルシウムの有効性がより高くなることを意味する。
【００２４】
本発明の別の態様は、活性成分として官能化炭酸カルシウムを含む本発明の投与製剤を、栄養補給剤として使用することに関する。
【００２５】
さらに別の態様は、薬剤として使用するための本発明による投与製剤に関する。
【００２６】
また本明細書中には、カルシウム欠乏症を治療する方法であって、この方法が官能化炭酸カルシウムを含む投与製剤を患者に投与するステップを含み、この官能化炭酸カルシウムが活性成分として働くことを特徴とする方法も記載されている。
【００２７】
本発明のさらに別の態様は、活性成分、好ましくは、栄養活性成分又は治療活性成分としての、官能化炭酸カルシウムの使用に関する。
【００２８】
本発明のさらに別の態様は、栄養補給剤としての官能化炭酸カルシウムの使用に関する。
【００２９】
本明細書中で使用する以下の用語は、以後に説明する意味を有するものとする。
【００３０】
本明細書中で使用する「官能化炭酸カルシウム」という用語は、二酸化炭素及び一種又は複数のＨ３Ｏ＋イオン供与体で処理した粉砕天然炭酸カルシウム（ＧＮＣＣ）又は沈降炭酸カルシウム（ＰＣＣ）の反応生成物であって、ここで、二酸化炭素が、Ｈ３Ｏ＋イオン供与体での処理によってその場で形成され、かつ／又は外部源から供給されるものを意味する。これに関するさらなる詳細を以下に開示する。
【００３１】
本明細書の意味における「活性成分」は、人体又は動物、好ましくは人体に与えられると特定の生物学的活性を引き起こすか又はその引き金になる物質であると理解される。本明細書中に使用される活性成分という用語は、活性形態及び不活性前駆体（プロドラッグ）の両方を含むものとし、かつ栄養活性成分及び治療活性成分の両方を含めるものとする。後者の用語は、一対の補完的な概念と理解されるべきである。したがって、本明細書中で使用する「栄養活性成分」という用語は、非治療的様式で、例えば人間又は動物の栄養のための補給剤として使用され、正常状態にある生命体の性能を改善するための活性成分を意味する。一方、「治療活性成分」という用語は、治療的様式で、例えば人間用医薬又は獣医学的医薬において使用され、病的状態を治療（治療処置）するための活性成分、又はこのような状態を防止（予防的治療）するために使用される活性成分を意味する。
【００３２】
本発明の意味における粉砕天然炭酸カルシウム（ＧＮＣＣ）は、ミネラルを含有する天然炭酸カルシウム（例えば白亜、石灰石、大理石、又はドロマイト）から得られる粒子状材料であり、湿式及び／又は乾式粉砕工程、例えばクラッシング及び／又はグラインディングで処理されており、かつ任意に、さらなる工程、例えばスクリーニング及び／又は分別工程を、例えばサイクロン又は分級装置によって施されている。
【００３３】
「沈降炭酸カルシウム」（ＰＣＣ）は、二酸化炭素と水酸化カルシウム（消石灰）とを水性環境内で反応させた後で沈降させることによって得られる合成材料である。あるいは、沈降炭酸カルシウムは、カルシウム塩及び炭酸塩、例えば塩化カルシウムと炭酸ナトリウムとを水性環境内で反応させることによって得ることもできる。ＰＣＣは、バテライト、カルサイト、又はアラゴナイト結晶形態を有してよい。ＰＣＣは、例えば、欧州特許出願公開第２  ４４７  ２１３  Ａ１号公報、欧州特許出願公開第２  ５２４  ８９８  Ａ１号公報、欧州特許出願公開第２  ３７１  ７６６  Ａ１号公報、欧州特許出願公開第２  ８４０  ０６５  Ａ１号公報、又は国際公開第２０１３／１４２４７３  Ａ１号に記載されている。
【００３４】
本明細書全体を通して、官能化炭酸カルシウム又はその他の材料を定義するために使用する「比表面積」（ｍ２／ｇ）という用語は、（吸着ガスとして窒素を用いた）ＢＥＴ法によって測定した比表面積を意味する。
【００３５】
粉砕炭酸カルシウム及び沈降炭酸カルシウムを除いて、本明細書中に開示された全ての粒子状材料の「粒径」は、体積に基づく粒径分布ｄｘ（ｖｏｌ）として記載されている。ここでは、値ｄｘ（ｖｏｌ）は、この直径に対してｘ体積％の粒子がｄｘ（ｖｏｌ）よりも小さい直径を有することを示す。すなわち、例えば、ｄ２０（ｖｏｌ）値は、全ての粒子の２０体積％がこの粒径よりも小さいことを意味する。したがって、ｄ５０（ｖｏｌ）値は、体積メジアン粒径であり、すなわち、すべての粒子の５０体積％が、この粒径よりも小さく、体積に基づくトップカットとも呼ばれるｄ９８（ｖｏｌ）値は、全ての粒子の９８体積％が、この粒径よりも小さい。
【００３６】
本明細書中の粉砕炭酸カルシウム及び沈降炭酸カルシウムの「粒径」は、粒径ｄｘ（ｗｔ）の分布によって記載されている。ここでは、値ｄｘ（ｗｔ）は、この直径に対してｘ重量％の粒子がｄｘ（ｗｔ）よりも小さい直径を有することを示す。すなわち、例えば、ｄ２０（ｗｔ）値は、全ての粒子の２０重量％がこの粒径よりも小さいことを意味する。したがって、ｄ５０（ｗｔ）値は、重量メジアン粒径であり、すなわち、すべての粒子の５０重量％が、この粒径よりも小さく、重量に基づくトップカットとも呼ばれるｄ９８（ｗｔ）値は、全ての粒子の９８重量％が、この粒径よりも小さい。
【００３７】
本発明の目的において、「多孔度」又は「細孔容積」は、粒子内圧入比細孔容積を意味する。「細孔」という用語は、粒子間及び／又は粒子内部に見出される空間、すなわち、例えば粉末又は圧密体のように最も近くに隣接して接触した状態で一緒に充填されるのに伴って粒子によって形成される空間（粒子間細孔）、及び／又は多孔質粒子内部の空隙（粒子内細孔）であって、液体によって飽和されたときに加圧下で液体の通過を許し、かつ／又は表面湿潤液の吸収を支援する空間を表すものとして理解されるべきである。
【００３８】
単数名詞に言及するときに不定冠詞又は定冠詞、例えば「ａ」、「ａｎ」、又は「ｔｈｅ」が使用される場合、これは特に断りのない限り、その名詞の複数を含む。
【００３９】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語が本明細書及び特許請求の範囲において使用される場合、これは他の要素を排除するものではない。本発明の目的上、「から成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」という用語は、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」の好ましい実施態様と考えられる。以後、少なくとも所定の数の実施態様を含むように一つの群が定義される場合には、これはまた、好ましくはこれらの実施態様だけからなる一つの群を開示すると理解される。
【００４０】
「得ることができる（ｏｂｔａｉｎａｂｌｅ）」又は「定義することができる（ｄｅｆｉｎａｂｌｅ）」、及び「得られた（ｏｂｔａｉｎｅｄ）」又は「定義された（ｄｅｆｉｎｅｄ）」という用語は、互換的に使用される。これは例えば、文脈が他のことを明示しない限り、「得られた（ｏｂｔａｉｎｅｄ）」という用語が、例えばある実施態様が、例えば、用語「得られた（ｏｂｔａｉｎｅｄ）」に続く一連の工程によって得られなければならないことを示すことを意味するものではないが、このような限定的理解は、常に好ましい実施態様として、「得られた（ｏｂｔａｉｎｅｄ）」又は「定義された（ｄｅｆｉｎｅｄ）」という用語に常に含まれる、ということを意味する。
【００４１】
「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」又は「有する（ｈａｖｉｎｇ）」という用語が使用される場合、これらの用語は上に定義された「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」と同等のものであるとする。
【００４２】
本発明の投与製剤の有利な実施態様及びさらなる態様が、相応の従属請求項に定義されている。
【００４３】
本発明の投与製剤の一実施態様によれば、官能化炭酸カルシウムが、好ましくはカルシウムの放出のための栄養活性成分として働く。
【００４４】
別の実施態様によれば、官能化炭酸カルシウムが、好ましくはカルシウムの放出のための栄養活性成分として働き、この本発明の投与製剤は、さらに、以下によって特徴付けられる：
（ａ）前記剤形がさらに第２栄養活性成分、好ましくは一種又は複数のプレバイオティクス、プロバイオティクス、ミネラル、ビタミン、植物エキス、ハーブエキス、タンパク質、酵素、及び／又はポリ不飽和脂肪酸、例えばオメガ−３又はオメガ−６脂肪酸、最も好ましくは一種又は複数のミネラル、例えばマグネシウム、カリウム、又は亜鉛、及び／又はビタミン、例えばビタミンＤ３又はビタミンＫ２を含むか；あるいは、
（ｂ）前記官能化炭酸カルシウムがただ一つの栄養活性成分であり、最も好ましくはただ一つの活性成分である。
【００４５】
別の実施態様によれば、官能化炭酸カルシウムが、好ましくはカルシウムの放出のための治療活性成分として働く。
【００４６】
別の実施態様によれば、官能化炭酸カルシウムが、好ましくはカルシウムの放出のための治療活性成分として働き、この本発明の投与製剤は、さらに、以下によって特徴付けられる：
（ａ）前記剤形がさらに第２治療活性成分、好ましくは一種又は複数のプレバイオティクス、プロバイオティクス、ミネラル、ビタミン、植物エキス、ハーブエキス、タンパク質、酵素、及び／又はポリ不飽和脂肪酸、例えばオメガ−３又はオメガ−６脂肪酸、最も好ましくは一種又は複数のミネラル、例えばマグネシウム、カリウム、又は亜鉛、及び／又はビタミン、例えばビタミンＤ３又はビタミンＫ２を含むか；あるいは、
（ｂ）前記官能化炭酸カルシウムがただ一つの治療活性成分であり、最も好ましくはただ一つの活性成分である。
【００４７】
別の実施態様では、官能化炭酸カルシウムが、二酸化炭素及び一種又は複数のＨ３Ｏ＋イオン供与体で処理した粉砕天然炭酸カルシウム（ＧＮＣＣ）又は沈降炭酸カルシウム（ＰＣＣ）の反応生成物であり、ここで、二酸化炭素が、Ｈ３Ｏ＋イオン供与体での処理によってその場で形成され、かつ／又は外部源から供給される。
【００４８】
本発明の好ましい実施態様では、このＨ３Ｏ＋イオン供与体が、強酸、中強酸、弱酸、これらの酸性塩、又はこれらの混合物から選択される。
【００４９】
別の実施態様では、官能化炭酸カルシウムは、下記の工程を含むプロセスによって得ることができる：
（ａ）粉砕天然炭酸カルシウム（ＧＮＣＣ）又は沈降炭酸カルシウム（ＰＣＣ）の懸濁液を提供すること；
（ｂ）２０℃で０又はこれ未満のｐＫａ値を有するか、又は２０℃で０〜２．５のｐＫａ値を有する少なくとも一種の酸を工程（ａ）の懸濁液に添加すること；及び
（ｃ）工程（ｂ）前、工程（ｂ）中、又は工程（ｂ）後に、工程（ａ）の懸濁液を二酸化炭素で処理すること。
【００５０】
好ましい実施態様では、２０℃で０又はこれ未満のｐＫａ値を有する上記酸が、硫酸、塩酸、又はこれらの混合物から選択される。
【００５１】
別の好ましい実施態様では、２０℃で０〜２．５のｐＫａ値を有する上記酸が、亜硫酸、リン酸、シュウ酸、又はこれらの混合物から選択される。
【００５２】
さらに別の実施態様では、官能化炭酸カルシウムは、下記の工程を含むプロセスによって得ることができる：
（ａ）粉砕天然炭酸カルシウム（ＧＮＣＣ）又は沈降炭酸カルシウム（ＰＣＣ）の懸濁液を提供すること；
（ｂ）少なくとも一種の酸を提供すること；
（ｃ）二酸化炭素ガスを提供すること；及び
（ｄ）工程（ａ）で提供された懸濁液と、工程（ｂ）で提供された少なくとも一種の酸と、工程（ｃ）で提供された二酸化炭素ガスとを接触させること；
ここで、
（ｉ）工程（ｂ）で提供された少なくとも一種の酸が、その第１の利用可能な水素のイオン化と関連して、２０℃で２．５を超え、かつ７又はこれ未満のｐＫａを有し、かつこの第１の利用可能な水素の損失時に相応のアニオンが形成されて水溶性カルシウム塩を形成することができ；かつ
（ｉｉ）工程（ａ）で提供された懸濁液と、工程（ｂ）で提供された少なくとも１種の水溶性酸とを接触させた後、水素含有塩が、上記第１の利用可能な水素のイオン化と関連して２０℃で７を超えるｐＫａを有し、かつこの塩の塩アニオンが水不溶性カルシウム塩を形成することができる場合には、少なくとも一種の水溶性塩を追加的に提供する。
【００５３】
好ましい実施態様では、工程（ｂ）で添加した酸が、酢酸、ギ酸、プロパン酸、又はこれらの混合物から選択される。
【００５４】
本発明のさらに別の実施態様によれば、この官能化炭酸カルシウムは、以下の特徴を有する：
（ｉ）窒素及びＩＳＯ  ９２７７：２０１０に基づくＢＥＴ法を用いて測定して、１０〜２５０ｍ２／ｇ、好ましくは１５〜２００ｍ２／ｇ、より好ましくは２０〜１８０ｍ２／ｇ、さらにより好ましくは２５〜１５０ｍ２／ｇ、最も好ましくは３５〜１４０ｍ２／ｇの比表面積；及び／又は
（ｉｉ）０．８〜７５μｍ、好ましくは１〜５０μｍ、より好ましくは２〜４０μｍ、さらにより好ましくは２．５〜３０μｍ、最も好ましくは３〜１５μｍの、体積に基づく粒径ｄ５０（ｖｏｌ）；及び／又は
（ｉｉｉ）２〜１５０μｍ、好ましくは５〜１００μｍ、より好ましくは８〜５０μｍ、さらにより好ましくは１０〜３５μｍ、最も好ましくは１２〜２５μｍの、体積に基づく粒径ｄ９８（ｖｏｌ）；及び／又は
（ｉｖ）水銀ポロシメトリー測定法から計算して、０．１〜２．３ｃｍ３／ｇ、より好ましくは０．２〜２．０ｃｍ３／ｇ、さらにより好ましくは０．４〜１．８ｃｍ３／ｇ、最も好ましくは０．６〜１．６ｃｍ３／ｇの範囲にある粒子内圧入比細孔容積。
【００５５】
さらに別の実施態様によれば、この投与製剤が、経口投与製剤、好ましくは固形経口投与製剤であり、最も好ましくは、この投与製剤が、錠剤、カプセル、チュアブル錠、ロゼンジ剤、口内分散性錠剤、粉末、顆粒、又は発泡錠剤である。
【００５６】
さらに別の実施態様によれば、この投与製剤が、さらに一種又は複数の製剤助剤、好ましくは、充填剤、バインダー、崩壊剤、希釈剤、潤滑剤、膜形成剤、接着剤、緩衝剤、吸着剤、天然又は合成着臭剤、天然又は合成香味剤、天然又は合成着色剤、天然又は合成甘味料、天然又は合成臭気マスキング剤、天然又は合成香味マスキング剤、天然又は合成味覚マスキング剤、及び天然又は合成口当たり改善剤から選択された一種又は複数の製剤助剤を含む。
【００５７】
さらに別の実施態様では、本発明による投与製剤は、カルシウム強化のための栄養補給剤として使用される。
【００５８】
さらに別の実施態様では、本発明による投与製剤は、カルシウム欠乏症の治療に使用するための投与製剤である。
【００５９】
本発明の別の実施態様によれば、この官能化炭酸カルシウムが、好ましくはカルシウムの放出のための栄養活性成分として使用される。
【００６０】
さらに別の実施態様によれば、この官能化炭酸カルシウムが、好ましくはカルシウムの放出のための治療活性成分として使用される。
【００６１】
さらに別の実施態様では、この官能化炭酸カルシウムがカルシウム強化のための栄養補給剤として働く。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
（原文に記載なし）
【発明を実施するための形態】
【００６３】
本発明の投与製剤の詳細及び好ましい実施態様を以下に説明する。言うまでもなく、これらの詳細及び実施態様はまた、栄養補給剤としてのこの投与製剤の使用、薬剤として使用するためのこの投与製剤、活性成分としての官能化炭酸カルシウムの使用、並びに栄養補給剤としての官能化炭酸カルシウムの使用にも当てはまる。
【００６４】
（Ａ）官能化炭酸カルシウム
本発明の活性成分は、官能化炭酸カルシウム（ＦＣＣ）である。
【００６５】
この官能化炭酸カルシウムは、種々異なる種類の官能化炭酸カルシウムのうちの一種又は混合物であってよいと理解される。本発明の一実施態様では、官能化炭酸カルシウムは、好ましくは、一種類の官能化炭酸カルシウムを含み、好ましくは一種類の官能化炭酸カルシウムからなる。あるいは、官能化炭酸カルシウムは、二種又はそれを超える種類の官能化炭酸カルシウムを含み、好ましくは、二種又はそれを超える種類の官能化炭酸カルシウムからなる。例えば、官能化炭酸カルシウムは二種又は三種の官能化炭酸カルシウムを含み、好ましくは二種又は三種の官能化炭酸カルシウムからなる。好ましくは、官能化炭酸カルシウムは、好ましくは、一種類の官能化炭酸カルシウムを含み、より好ましくは一種類の官能化炭酸カルシウムからなる。
【００６６】
官能化炭酸カルシウムは、二酸化炭素及び一種又は複数のＨ３Ｏ＋イオン供与体で処理した粉砕天然炭酸カルシウム（ＧＮＣＣ）又は沈降炭酸カルシウム（ＰＣＣ）の反応生成物であり、ここで、二酸化炭素は、Ｈ３Ｏ＋イオン供与体での処理によってその場で形成され、かつ／又は外部源から供給される。粉砕天然炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムと、二酸化炭素及び一種又は複数のＨ３Ｏ＋イオン供与体とが反応するので、官能化炭酸カルシウムは、ＧＮＣＣ又はＰＣＣと、炭酸カルシウム以外の少なくとも一種の水不溶性カルシウム塩とを含んでよい。
【００６７】
好ましい実施態様では、この官能化炭酸カルシウムは、ＧＮＣＣ又はＰＣＣと、このＧＮＣＣ又はＰＣＣの表面の少なくとも一部に存在する、炭酸カルシウム以外の少なくとも一種の水不溶性カルシウム塩とを含む。
【００６８】
本発明の文脈におけるＨ３Ｏ＋イオン供与体は、ブレンステッド酸及び／又は酸性塩である。
【００６９】
本発明の好ましい実施態様では、この官能化炭酸カルシウムは、下記の工程を含むプロセスによって得られる：
（ａ）粉砕天然炭酸カルシウム（ＧＮＣＣ）又は沈降炭酸カルシウム（ＰＣＣ）の懸濁液を提供すること；
（ｂ）２０℃で０又はこれ未満のｐＫａ値を有するか、又は２０℃で０〜２．５のｐＫａ値を有する少なくとも一種の酸を工程（ａ）の懸濁液に添加すること；及び
（ｃ）工程（ｂ）前、工程（ｂ）中、又は工程（ｂ）後に、工程（ａ）で提供された懸濁液を二酸化炭素で処理すること。
【００７０】
別の実施態様によれば、この官能化炭酸カルシウムは、下記の工程を含むプロセスによって得られる：
（ａ）粉砕天然炭酸カルシウム（ＧＮＣＣ）又は沈降炭酸カルシウム（ＰＣＣ）の懸濁液を提供すること；
（ｂ）少なくとも一種の水溶性の酸を提供すること；
（ｃ）二酸化炭素ガスを提供すること；及び
（ｄ）  工程（ａ）で提供されたＧＮＣＣ又はＰＣＣと、工程（ｂ）で提供された少なくとも一種の酸と、工程（ｃ）で提供された二酸化炭素ガスとを接触させること；
ここで、このプロセスは以下を特徴とする：
（ｉ）工程（ｂ）で提供された少なくとも一種の酸が、その第１の利用可能な水素のイオン化と関連して、２０℃で２．５を超え、かつ７又はこれ未満のｐＫａを有し、かつこの第１の利用可能な水素の損失時に相応のアニオンが形成されて水溶性カルシウム塩を形成することができ；かつ
（ｉｉ）工程（ｂ）で提供された少なくとも一種の水溶性酸と、工程（１１ａ）で提供されたＧＮＣＣ又はＰＣＣとを接触させた後、水素含有塩が、この第１の利用可能な水素のイオン化と関連して２０℃で７を超えるｐＫａを有し、かつこの塩の塩アニオンが水不溶性カルシウム塩を形成することができる場合には、少なくとも一種の水溶性塩を追加的に提供する。
【００７１】
炭酸カルシウム源、例えば粉砕天然炭酸カルシウム（ＧＮＣＣ）は、好ましくは、大理石、白亜、石灰石、及びこれらの混合物を含む群から選択される、ミネラルを含有する炭酸カルシウムから選択される。天然炭酸カルシウムは、さらに天然に存在する成分、例えば、炭酸マグネシウム、アルミノケイ酸塩などを含んでよい。一実施態様によれば、天然炭酸カルシウム、例えばＧＮＣＣは、炭酸カルシウムのアラゴナイト、バテライト、若しくはカルサイト鉱物結晶形態、又はこれらの混合物を含む。
【００７２】
一般に、粉砕天然炭酸カルシウムの粉砕（グラインディング）は、乾式又は湿式粉砕プロセスで実施することができ、かつ例えば、二次的物体による衝撃の結果として大部分の粉砕が生じるような条件下で、任意の従来の粉砕装置を用いて、すなわち、下記の１つ又は複数の装置を用いて実施することができる：ボールミル、ロッドミル、振動ミル、ロールクラッシャー、遠心衝撃式ミル、垂直ビードミル、摩擦粉砕機、ピンミル、ハンマーミル、微粉砕機、シュレッダー、デクランパー、ナイフカッター、又は当業者に知られた他のこのような装置。粉砕天然炭酸カルシウムが湿式粉砕された炭酸カルシウムを含む場合、この粉砕工程は、自生の粉砕が行われるような条件下で、及び／又は水平ボール粉砕によって、及び／又は当業者に知られた他のこのようなプロセスによって行うことができる。こうして得られた湿式処理された粉砕天然炭酸カルシウムは、よく知られたプロセスによって、例えば、乾燥前の凝集、濾過、又は強制蒸発によって、洗浄しかつ脱水することができる。（必要であれば）後続の乾燥工程は、噴霧乾燥のような単一工程で、又は少なくとも２つの工程で実施することができる。このような無機材料に選鉱工程（例えば、浮遊選鉱、漂白又は磁気分離工程）を施すことにより、不純物を除去することも一般に行われる。
【００７３】
すでに上述したように、本発明の意味における「沈降炭酸カルシウム」（ＰＣＣ）は、概して二酸化炭素と水酸化カルシウムとを水性環境内で反応させた後で沈降させることによって、あるいは、カルシウムイオン及び炭酸塩イオン、例えばＣａＣｌ２及びＮａ２ＣＯ３を溶液から沈降させることによって得られる合成材料である。ＰＣＣのさらなる製造方法は、石灰ソーダ法、又はＰＣＣがアンモニア製造の副生成物となるソルベイ法である。沈降炭酸カルシウムは、３つの一次結晶形態、すなわち、カルサイト、アラゴナイト、及びバテライトで存在し、かつこれらの結晶形態のそれぞれには数多くの異なる多形体（晶癖）がある。カルサイトは、典型的な晶癖、例えば偏三角面体晶癖（Ｓ−ＰＣＣ）、菱面体晶癖（Ｒ−ＰＣＣ）、六角柱晶癖、卓面晶癖、コロイダル晶癖（Ｃ−ＰＣＣ）、立方晶癖、及び角柱状晶癖（Ｐ−ＰＣＣ）を有する三方晶構造を有している。アラゴナイトは、双晶六角柱結晶の典型的な晶癖を有する斜方晶系構造、並びに薄い細長い柱状結晶、湾曲ブレード状結晶、急勾配ピラミッド形結晶、チゼル状結晶、分枝木、及びサンゴ又は虫形状を有する、多様な取り合わせを伴う構造を有する。バテライトは六方晶系に属する。得られた水性ＰＣＣスラリーは機械的に脱水しかつ乾燥させることができる。
【００７４】
本発明の一実施態様によれば、沈降炭酸カルシウムは、炭酸カルシウムのアラゴナイト、バテライト、若しくはカルサイト鉱物結晶形態、又はこれらの混合物を含む。
【００７５】
沈降炭酸カルシウムは、天然炭酸カルシウムを粉砕するために使用した手段と同じ手段及び上記の手段によって、二酸化炭素及び少なくとも一種のＨ３Ｏ＋イオン供与体で処理する前に粉砕することができる。
【００７６】
本発明の一実施態様によれば、天然炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムは、０．０５〜１０．０μｍ、好ましくは０．２〜５．０μｍ、より好ましくは０．４〜３．０μｍ、最も好ましくは０．６〜１．２μｍ、特に０．７μｍの重量メジアン粒径ｄ５０（ｗｔ）を有する粒子の形態である。本発明のさらなる実施態様によれば、天然炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムは、０．１５〜５５μｍ、好ましくは１〜４０μｍ、より好ましくは２〜２５μｍ、最も好ましくは３〜１５μｍ、特に４μｍのトップカット粒径ｄ９８（ｗｔ）を有する粒子の形態である。
【００７７】
天然炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムは、乾燥した状態又は水中に懸濁した状態で使用することができる。好ましくは、相応の水性スラリーにおける天然炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムの含有率は、このスラリーの総重量を基準として、１〜９０重量％、さらに好ましくは３〜６０重量％、さらにより好ましくは５〜４０重量％、そして最も好ましくは１０〜２５重量％の範囲にある。
【００７８】
官能化炭酸カルシウムを調製するために使用する一種又は複数のＨ３Ｏ＋イオン供与体は、調製条件下でＨ３Ｏ＋イオンを発生させる任意の強酸、中強酸、弱酸、又はこれらの混合物であってよい。本発明によれば、少なくとも一種のＨ３Ｏ＋イオン供与体は、調製条件下でＨ３Ｏ＋イオンを発生させる酸性塩であってもよい。
【００７９】
一実施態様によれば、この少なくとも一種のＨ３Ｏ＋イオン供与体は、２０℃で０又はこれ未満のｐＫａを有する強酸である。
【００８０】
別の実施態様によれば、この少なくとも一種のＨ３Ｏ＋イオン供与体は、２０℃で０〜２．５のｐＫａ値を有する中強酸である。２０℃でｐＫａが０又はこれ未満である場合、この酸は、好ましくは、硫酸、塩酸、又はこれらの混合物から選択される。２０℃でｐＫａが０〜２．５である場合、Ｈ３Ｏ＋イオン供与体は、好ましくは、Ｈ２ＳＯ３、Ｈ３ＰＯ４、シュウ酸、又はこれらの混合物から選択される。この少なくとも一種のＨ３Ｏ＋イオン供与体は、酸性塩であってもよく、例えば、Ｌｉ＋、Ｎａ＋若しくはＫ＋のような相応のカチオンによって少なくとも部分的に中和されたＨＳＯ４−又はＨ２ＰＯ４−、あるいはＬｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｍｇ２＋若しくはＣａ２＋のような相応のカチオンによって少なくとも部分的に中和されたＨＰＯ４２−であってもよい。この少なくとも一種のＨ３Ｏ＋イオン供与体は、一種又は複数の酸及び一種又は複数の酸塩の混合物であってもよい。
【００８１】
さらに別の実施態様によれば、この少なくとも一種のＨ３Ｏ＋イオン供与体は、第１の利用可能な水素のイオン化と関連して、２０℃で測定したときに、２．５を超え、かつ７又はこれ未満のｐＫａ値を有する弱酸であり、この弱酸は、水溶性カルシウム塩を形成することができる相応のアニオンを有している。続いて、水素含有塩が、第１の利用可能な水素のイオン化と関連して、２０℃で測定したときに７を超えるｐＫａを有し、かつこの塩の塩アニオンが水不溶性カルシウム塩を形成することができる場合には、少なくとも一種の水溶性塩を追加的に提供する。より好ましい実施態様によれば、この弱酸は、２０℃で２．５超〜５のｐＫａを有し、より好ましくは、この弱酸は、酢酸、ギ酸、プロパン酸、及びこれらの混合物からなる群から選択される。上記水溶性塩の例示的なカチオンは、カリウム、ナトリウム、リチウム、及びこれらの混合物からなる群から選択される。より好ましい実施態様では、このカチオンは、ナトリウム又はカリウムである。上記水溶性塩の例示的アニオンは、リン酸塩、リン酸二水素、リン酸一水素、シュウ酸塩、ケイ酸塩、これらの混合物、及びこれらの水和物からなる群から選択される。より好ましい実施態様では、このアニオンは、リン酸塩、リン酸二水素、リン酸一水素、これらの混合物、及びこれらの水和物からなる群から選択される。最も好ましい実施態様では、このアニオンは、リン酸二水素、リン酸一水素、これらの混合物、及びこれらの水和物からなる群から選択される。水溶性塩の添加は、液滴状に又は一段階で実施することができる。液滴状の添加の場合、この添加は好ましくは１０分以内で行われる。この塩を一工程で添加することがより好ましい。
【００８２】
本発明の一実施態様によれば、この少なくとも一種のＨ３Ｏ＋イオン供与体は、塩酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、クエン酸、シュウ酸、酢酸、ギ酸、及びこれらの混合物からなる群から選択される。好ましくは、この少なくとも一種のＨ３Ｏ＋イオン供与体は、塩酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、シュウ酸、Ｌｉ＋、Ｎａ＋若しくはＫ＋のような相応のカチオンによって少なくとも部分的に中和されたＨ２ＰＯ４−、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｍｇ２＋若しくはＣａ２＋のような相応のカチオンによって少なくとも部分的に中和されたＨＰＯ４２−、及びこれらの混合物からなる群から選択され、より好ましくは、この少なくとも一種の酸は、塩酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、シュウ酸、又はこれらの混合物からなる群から選択される。特に好ましいＨ３Ｏ＋イオン供与体はリン酸である。
【００８３】
一種又は複数のＨ３Ｏ＋イオン供与体は、濃縮された溶液又はより希釈された溶液として懸濁液に添加することができる。好ましくは、天然又は沈降炭酸カルシウムに対するＨ３Ｏ＋イオン供与体のモル比は、０．０１：１〜４：１、より好ましくは０．０２：１〜２：１、さらにより好ましくは０．０５：１〜１：１であり、そして最も好ましくは０．１：１〜０．５８：１である。
【００８４】
別の好ましい実施態様では、この少なくとも一種のＨ３Ｏ＋イオン供与体は、塩酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、クエン酸、シュウ酸、酢酸、ギ酸、及びこれらの混合物からなる群から選択され、ここで、天然又は沈降炭酸カルシウムに対するＨ３Ｏ＋イオン供与体のモル比は、０．０１：１〜４：１、より好ましくは０．０２：１〜２：１、さらにより好ましくは０．０５：１〜１：１であり、そして最も好ましくは０．１：１〜０．５８：１である。
【００８５】
特に好ましい実施態様では、この少なくとも一種のＨ３Ｏ＋イオン供与体は、リン酸とクエン酸との混合物であり、より好ましくは、天然又は沈降炭酸カルシウムに対するＨ３Ｏ＋イオン供与体のモル比は、０．０１：１〜４：１、より好ましくは０．０２：１〜２：１、さらにより好ましくは０．０５：１〜１：１であり、そして最も好ましくは０．１：１〜０．５８：１である。この実施態様では、リン酸は好ましくは、クエン酸に対して過剰の量で使用される。
【００８６】
別の実施態様としては、天然又は沈降炭酸カルシウムを懸濁する前に、Ｈ３Ｏ＋イオン供与体を水に添加することも可能である。
【００８７】
次の工程において、天然又は沈降炭酸カルシウムを二酸化炭素で処理する。天然又は沈降炭酸カルシウムのＨ３Ｏ＋イオン供与体処理のために、硫酸又は塩酸のような強酸を使用すると、二酸化炭素が自動的に形成する。この代わりに又はこれに加えて二酸化炭素を外部源から供給することもできる。
【００８８】
Ｈ３Ｏ＋イオン供与体処理と二酸化炭素による処理とを同時に実施することができ、これは強酸又は中強酸が使用される場合に当てはまる。また、例えば２０℃で０〜２．５の範囲のｐＫａを有する中強酸によって先ずＨ３Ｏ＋イオン供与体処理を行うことも可能であり、ここで、二酸化炭素はその場で形成され、したがって、二酸化炭素処理はＨ３Ｏ＋イオン供与体処理と同時に行われることになり、これに続いて外部源から供給された二酸化炭素による付加的な処理が施される。
【００８９】
好ましくは、懸濁液中の二酸化炭素ガスの濃度は、体積を単位として、（懸濁液の体積）：（二酸化炭素ガスの体積）の比が、１：０．０５〜１：２０、さらにより好ましくは１：０．０５〜１：５となるように設定される。
【００９０】
好ましい実施態様では、Ｈ３Ｏ＋イオン供与体処理工程及び／又は二酸化炭素処理工程は、少なくとも１回、より好ましくは数回繰り返される。一実施態様によれば、少なくとも一種のＨ３Ｏ＋イオン供与体は、少なくとも約５分間、好ましくは少なくとも約１０分間、典型的には約１０〜約２０分間、より好ましくは約３０分間、さらにより好ましくは約４５分間、そして時には約１時間以上にわたって添加される。
【００９１】
Ｈ３Ｏ＋イオン供与体処理及び／又は二酸化炭素処理の後で、２０℃で測定した水性懸濁液のｐＨは、６．０を超え、好ましくは６．５を超え、より好ましくは７．０を超え、さらにより好ましくは７．５を超える値に自然に達し、これにより、６．０を超え、好ましくは６．５を超え、より好ましくは７．０を超え、さらにより好ましくは７．５を超えるｐＨを有する水性懸濁液として官能化天然炭酸カルシウム又は官能化沈降炭酸カルシウムを調製する。
【００９２】
官能化天然炭酸カルシウムの調製に関するさらなる詳細は、国際公開第００／３９２２２  Ａ１号、国際公開第２００４／０８３３１６  Ａ１号、国際公開第２００５／１２１２５７  Ａ２号、国際公開第２００９／０７４４９２  Ａ１号、欧州特許出願公開第２  ２６４  １０８  Ａ１号公報、欧州特許出願公開第２  ２６４  １０９  Ａ１号公報、及び米国特許出願公開第２００４／００２０４１０  Ａ１号公報に開示されている。これらの引用文献の内容は本明細書中に含まれる。
【００９３】
同様に、官能化沈降炭酸カルシウムを得ることができる。国際公開第２００９／０７４４９２  Ａ１号から詳細がわかるように、官能化沈降炭酸カルシウムは、水性媒体中で沈降炭酸カルシウムと、Ｈ３Ｏ＋イオンとを接触させ、かつ水性媒体中に可溶化されかつ水不溶性のカルシウム塩を形成することができるアニオンとを接触させることにより得られ、官能化沈降炭酸カルシウムのスラリーを形成する。ここで、この官能化沈降炭酸カルシウムは、沈降炭酸カルシウムの少なくとも一部の表面上に形成された上記アニオンの、不溶性の、少なくとも部分的に結晶性のカルシウム塩を含む。
【００９４】
この可溶化カルシウムイオンは、Ｈ３Ｏ＋イオンによって沈降炭酸カルシウムの溶解時に自然に発生した可溶化カルシウムイオンに対して過剰の可溶化カルシウムイオンに相当し、ここで、このＨ３Ｏ＋イオンは、アニオンに対する対イオンの形態でのみ提供され、すなわち、酸又は非カルシウム酸性塩の形態でアニオンを添加することを介して、かつさらなるカルシウムイオン又はカルシウムイオン発生源の不存在下で提供される。
【００９５】
この過剰の可溶化カルシウムイオンは、好ましくは、可溶性の中性又は酸性カルシウム塩の添加によって、あるいは可溶性の中性又は酸性カルシウム塩をその場で発生する酸又は中性若しくは酸性非カルシウム塩を添加することによって提供される。
【００９６】
上記Ｈ３Ｏ＋イオンは、上記アニオンの酸又は酸性塩を添加することによって、又は上記の過剰な可溶化カルシウムイオンの全て又は一部を提供するように同時に働く酸又は酸性塩を添加することによって提供することができる。
【００９７】
官能化天然炭酸カルシウム又は官能化沈降炭酸カルシウムの調製のさらなる好ましい実施態様では、天然又は沈降炭酸カルシウムは、ケイ酸塩、シリカ、水酸化アルミニウム、アルカリ土類アルミン酸塩、例えばアルミン酸ナトリウム若しくはアルミン酸カリウム、酸化マグネシウム、硫酸アルミニウム、又はこれらの混合物からなる群から選択された少なくとも一種の化合物の存在下で、酸及び／又は二酸化炭素と反応させられる。好ましくは、少なくとも一種のケイ酸塩は、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、又はアルカリ土類金属ケイ酸塩から選択される。
【００９８】
別の好ましい実施態様では、この少なくとも一種の化合物は、硫酸アルミニウム１６水和物である。特に好ましい実施態様では、この少なくとも一種の化合物は、硫酸アルミニウム１６水和物であり、ここで、少なくとも一種のＨ３Ｏ＋イオン供与体は、塩酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、クエン酸、シュウ酸、酢酸、ギ酸、及びこれらの混合物からなる群から選択され、より好ましくは、天然又は沈降炭酸カルシウムに対するこのＨ３Ｏ＋イオン供与体のモル比は、０．０１：１〜４：１、より好ましくは０．０２：１〜２：１、さらにより好ましくは０．０５：１〜１：１であり、そして最も好ましくは０．１：１〜０．５８：１である。
【００９９】
上記の成分は、酸及び／又は二酸化炭素を添加する前に、天然又は沈降炭酸カルシウムを含む水性懸濁液に添加することができる。
【０１００】
あるいは、上記の成分を、天然又は沈降炭酸カルシウムと酸及び二酸化炭素との反応が既に始まっているときに、天然又は沈降炭酸カルシウムの水性懸濁液に添加することもできる。少なくとも一種のケイ酸塩及び／又はシリカ及び／又は水酸化アルミニウム及び／又はアルカリ土類アルミン酸塩成分の存在下で、官能化された天然又は沈降炭酸カルシウムを調製することに関するさらなる詳細は、国際公開第２００４／０８３３１６  Ａ１号に開示されており、この引用文献の内容は本明細書中に含まれる。
【０１０１】
官能化炭酸カルシウムを懸濁液中に保持し、任意に分散剤によってさらに安定化することができる。当業者に知られた従来からの食品等級の分散剤を使用することができる。
【０１０２】
あるいは、上述した水性懸濁液を乾燥させ、これにより固形の（すなわち乾燥した、又は流体形態をなしていない程度の僅かな水しか含有しない）官能化された天然又は沈降炭酸カルシウムを顆粒又は粉末の形態で得ることもできる。
【０１０３】
官能化炭酸カルシウムは、種々異なる粒子形状、例えば、バラ、ゴルフボール、及び／又は脳の形状を有してよい。
【０１０４】
好ましい実施態様では、官能化炭酸カルシウムは、窒素及びＩＳＯ  ９２７７：２０１０に基づくＢＥＴ法を用いて測定して、１０〜２５０ｍ２／ｇ、好ましくは１５〜２００ｍ２／ｇ、より好ましくは２０〜１８０ｍ２／ｇ、さらにより好ましくは２５〜１５０ｍ２／ｇ、そして最も好ましくは３５〜１４０ｍ２／ｇの比表面積を有する。さらなる実施態様では、官能化炭酸カルシウムは、窒素及びＩＳＯ  ９２７７：２０１０に基づくＢＥＴ法を用いて測定して、１２０ｍ２／ｇ又はそれ未満、より好ましくは６０〜１２０ｍ２／ｇ、そして最も好ましくは７０〜１０５ｍ２／ｇの比表面積を有する。例えば、官能化炭酸カルシウムは、窒素及びＩＳＯ  ９２７７：２０１０に基づくＢＥＴ法を用いて測定して、７５〜１００ｍ２／ｇの比表面積を有することができる。
【０１０５】
さらに、官能化炭酸カルシウム粒子は、０．８〜７５μｍ、好ましくは１〜５０μｍ、より好ましくは２〜４０μｍ、さらにより好ましくは２．５〜３０μｍ、そして最も好ましくは３〜１５μｍの体積メジアン粒径ｄ５０（ｖｏｌ）を有することが好ましい。別の好ましい実施態様によれば、官能化炭酸カルシウム粒子は、１．５〜１２μｍ、好ましくは２〜５μｍ、又は６〜１０μｍの体積メジアン粒径ｄ５０（ｖｏｌ）を有する。
【０１０６】
さらに、官能化炭酸カルシウム粒子は、２〜１５０μｍ、好ましくは５〜１００μｍ、より好ましくは８〜５０μｍ、さらにより好ましくは１０〜３５μｍ、そして最も好ましくは１２〜２５μｍの粒径ｄ９８（ｖｏｌ）を有することが好ましい。別の好ましい実施態様によれば、官能化炭酸カルシウム粒子は、５〜２０μｍ、好ましくは８〜１２μｍ、又は１３〜１８μｍの体積メジアン粒径ｄ９８（ｖｏｌ）を有する。
【０１０７】
別の実施態様によれば、官能化炭酸カルシウムは、水銀ポロシメトリー測定法から計算して、０．１〜２．３ｃｍ３／ｇ、より好ましくは０．２〜２．０ｃｍ３／ｇ、特に好ましくは０．４〜１．８ｃｍ３／ｇ、そして最も好ましくは０．６〜１．６ｃｍ３／ｇの範囲にある粒子内圧入比細孔容積を有する。
【０１０８】
官能化炭酸カルシウムの粒子内細孔径は、水銀ポロシメトリー測定法によって測定して、０．００４〜１．６μｍの範囲にあり、より好ましくは０．００５〜１．３μｍ、特に好ましくは０．００６〜１．１５μｍ、そして最も好ましくは０．００７〜１．０μｍ、例えば０．００４〜０．５０μｍの範囲にある。
【０１０９】
（Ｂ）投与製剤
本発明の投与製剤は、官能化炭酸カルシウムを含む投与製剤であり、官能化炭酸カルシウムは、好ましくはカルシウムの放出のために活性成分として働く。
【０１１０】
既に上述したように、官能化炭酸カルシウムは、投与目的に応じた栄養活性成分又は治療活性成分として働くことができる。本発明の意味における栄養活性成分は、正常状態にある生命体の性能を改善するために、非治療的様式で使用されるのに対して、治療活性成分は、治療的様式で、すなわち、治療又は予防の目的で使用される。
【０１１１】
驚くべきことに、官能化炭酸カルシウムを活性成分として使用すると、特に酸性環境においてカルシウムイオン放出速度が高められることが判明した。一方で、カルシウムイオン放出速度の増大は、カルシウムの生体利用効率が高くなり、カルシウム強化のために、又はカルシウム欠乏症の治療において活性成分として働く官能化炭酸カルシウムの有効性がより高くなることを意味する。これは驚くべきことに、ＧＮＣＣ又はＰＣＣの酸性処理が、このＧＮＣＣ又はＰＣＣの表面の少なくとも一部に（炭酸カルシウム以外の）水不溶性カルシウム塩の形成をもたらすためであると本発明者らは考えている。
【０１１２】
活性成分として働く官能化炭酸カルシウムとは別に、本発明による投与製剤は、栄養活性成分及び治療活性成分の両方を含むさらなる活性成分を含むことができる。
【０１１３】
したがって、一実施態様では、投与製剤は、官能化炭酸カルシウムが栄養活性成分として働くのか治療活性成分として働くのかとは無関係に、さらなる栄養活性成分及び／又はさらなる治療活性成分を含む。投与の目的に応じて、このさらなる栄養活性成分又は治療活性成分は、一種又は複数のプレバイオティクス、プロバイオティクス、ミネラル、ビタミン、植物エキス、ハーブエキス、タンパク質、酵素、及び／又はポリ不飽和脂肪酸、例えばオメガ−３又はオメガ−６脂肪酸から選択することができ、そして最も好ましくは、一種又は複数のミネラル、例えばマグネシウム、カリウム、又は亜鉛、及び／又はビタミン、例えばビタミンＤ３又はビタミンＫ２から選択することができる。
【０１１４】
本発明の投与製剤のさらに別の実施態様では、官能化炭酸カルシウムが投与製剤中に含有されるただ一つの活性成分であり、これは、この投与製剤が官能化炭酸カルシウムとは別のさらなる活性成分を含有しないことを意味する。
【０１１５】
さらなる具体的な実施態様では、官能化炭酸カルシウムは栄養活性成分として働き、ここで、官能化炭酸カルシウムは、投与製剤中に含有されるただ一つの栄養活性成分であり、好ましくはただ一つの活性成分である。
【０１１６】
さらなる具体的な実施態様では、官能化炭酸カルシウムは治療活性成分として働き、ここで、官能化炭酸カルシウムは、投与製剤中に含有されるただ一つの治療活性成分であり、好ましくはただ一つの活性成分である。
【０１１７】
本発明の投与製剤は、任意の想定できる手段で投与することができる。しかしながら、一実施態様では、この投与製剤は、経口投与製剤、好ましくは固形経口投与製剤であり、そして最も好ましくは、この投与製剤は、錠剤、カプセル、チュアブル錠剤、ロゼンジ剤、口内分散性錠剤、粉末、顆粒、又は発泡錠剤である。
【０１１８】
前述の投与製剤のうちのいずれかにおいて、本発明の投与製剤は、さらに一種又は複数の製剤助剤を含むことができる。好ましくは、製剤助剤は、充填剤、バインダー、崩壊剤、希釈剤、潤滑剤、膜形成剤、接着剤、緩衝剤、吸着剤、天然又は合成着臭剤、天然又は合成香味剤、天然又は合成着色剤、天然又は合成甘味料、天然又は合成臭気マスキング剤、天然又は合成香味マスキング剤、天然又は合成味覚マスキング剤、及び天然又は合成口当たり改善剤から選択される。
【０１１９】
官能化炭酸カルシウムは、粒子状ミネラル含有材料であり、かつそのまま投与してもよい。このことは特に、官能化炭酸カルシウムが、０．８〜７５μｍ、好ましくは１〜５０μｍ、より好ましくは２〜４０μｍ、さらにより好ましくは２．５〜３０μｍ、そして最も好ましくは３〜１５μｍの、体積に基づく粒径ｄ５０（ｖｏｌ）、及び／又は２〜１５０μｍ、好ましくは５〜１００μｍ、より好ましくは８〜５０μｍ、さらにより好ましくは１０〜３５μｍ、そして最も好ましくは１２〜２５μｍの、体積に基づく粒径ｄ９８（ｖｏｌ）を有する場合に当てはまる。したがって、別の実施態様では、本発明の投与製剤は、官能化炭酸カルシウムからなり、ここで、この官能化炭酸カルシウムは、好ましくはカルシウムの放出のための活性成分として働く。官能化炭酸カルシウムからなるこのような投与製剤であって、官能化炭酸カルシウムが活性成分として働く投与製剤は、固形経口投与製剤、好ましくは錠剤、粉末、及び顆粒を含む。
【０１２０】
（Ｃ）さらなる態様
本明細書中に開示された別の態様は、本発明による投与製剤を、好ましくはカルシウム強化のための栄養補給剤として使用することに関する。上述のように、本明細書の意味における「活性成分」は、人体又は動物、好ましくは人体に与えられると、特定の生物学的活性を引き起こすか又はその引き金になる。したがって、本明細書中で使用する「栄養補給剤（ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）」という用語は、栄養補助食品（すなわち人間の栄養のため）、並びに栄養補助飼料（すなわち動物の栄養のため）の両方を意味するものとする。一実施態様では、栄養補助食品としての使用が好ましい。
【０１２１】
より具体的には、本発明のある一つの態様は、官能化炭酸カルシウムを含む投与製剤を、好ましくはカルシウム強化のための栄養補給剤として使用することであって、この官能化炭酸カルシウムが活性成分として働き、好ましくは、この官能化炭酸カルシウムが栄養活性成分として働き、より好ましくはカルシウムの放出のための栄養活性成分として働くことを特徴とする使用に関する。
【０１２２】
上記態様に基づく好ましい実施形態では、投与製剤は、さらなる栄養活性成分を含み、好ましくは、一種又は複数のプレバイオティクス、プロバイオティクス、ミネラル、ビタミン、植物エキス、ハーブエキス、タンパク質、酵素、及び／又はポリ不飽和脂肪酸、例えばオメガ−３又はオメガ−６脂肪酸、最も好ましくは、一種又は複数のミネラル、例えばマグネシウム、カリウム、又は亜鉛、及び／又はビタミン、例えばビタミンＤ３又はビタミンＫ２を含み；あるいはこの官能化炭酸カルシウムは、唯一の活性成分である。
【０１２３】
本明細書中に開示されたさらに別の態様は、薬剤として使用するための、好ましくはカルシウム欠乏症の治療に使用するための、本発明による投与製剤に関する。本明細書の意味における活性成分が人体又は動物に与えられると、特定の生物学的活性を引き起こすか又はその引き金になることを考慮すると、本明細書中で使用する「薬剤（ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ）」という用語は、人間用医薬又は獣医学的医薬の両方を意味する。好ましい実施態様では、薬剤は人間用医薬である。
【０１２４】
より具体的には、本発明のある一つの態様は、薬剤として使用するための、好ましくはカルシウム欠乏症の治療に使用するための、官能化炭酸カルシウムを含む投与製剤に関し、この官能化炭酸カルシウムが活性成分として働き、好ましくは、この官能化炭酸カルシウムが、治療活性成分として働き、より好ましくはカルシウムの放出のための治療活性成分として働くことを特徴とする、投与製剤に関する。
【０１２５】
上記態様に基づく好ましい実施形態では、投与製剤は、さらなる治療活性成分を含み、好ましくは、一種又は複数のプレバイオティクス、プロバイオティクス、ミネラル、ビタミン、植物エキス、ハーブエキス、タンパク質、酵素、及び／又はポリ不飽和脂肪酸、例えばオメガ−３又はオメガ−６脂肪酸、最も好ましくは、一種又は複数のミネラル、例えばマグネシウム、カリウム、又は亜鉛、及び／又はビタミン、例えばビタミンＤ３又はビタミンＫ２を含み；あるいはこの官能化炭酸カルシウムは、唯一の活性成分である。
【０１２６】
当業者には明らかなように、適切な場合には、本発明の投与製剤と関連して開示された任意の実施態様及び詳細、例えば、官能化炭酸カルシウム及び種々異なる投与形態に関連する実施態様及び詳細も、本発明の投与製剤の使用に同様に当てはまる。
【０１２７】
本発明のさらに別の態様は、官能化炭酸カルシウムを活性成分として、好ましくは栄養活性成分又は治療活性成分として使用することに関する。
【０１２８】
上記態様に基づく好ましい実施態様では、官能化炭酸カルシウムは、好ましくは、カルシウムの放出のための、栄養活性成分として又は治療活性成分として使用される。
【０１２９】
この場合もやはり当業者には明らかなように、適切な場合には、本発明の投与製剤及びその使用と関連して開示された任意の実施態様及び詳細、特に官能化炭酸カルシウムに関連する実施態様及び詳細も、この官能化炭酸カルシウムを活性成分として使用することに同様に当てはまる。
【０１３０】
官能化炭酸カルシウムを含む投与製剤を直接に、例えば栄養補給剤として働く経口投与製剤として投与することが可能である一方、直接に、すなわち投与製剤として投与するのに適するか否かとは無関係に、この官能化炭酸カルシウムを例えば栄養補給剤として使用することも可能である。一般に、官能化炭酸カルシウムは、栄養補給剤として食品及び動物用飼料の両方において使用することができる。
【０１３１】
したがって、本発明の一つのさらなる態様は、官能化炭酸カルシウムを栄養補給剤として、好ましくは食品又は動物用飼料中の、より好ましくは食品中の栄養補給剤として使用することに関する。好ましい食品は、乳児用調製粉乳、インスタント飲料、スポーツフード、菓子製品、例えばキャンディ、チューインガム、及びチョコレート、焼き物、例えばケーキ、マフィン、ソフト及びハードな焼きクッキー及びパン、シリアル、シリアルバー、乳製品、及び乳成分を含まないミルク製品、例えば豆乳、アーモンドミルク、米ミルク、オート麦ミルク、又は派生製品である。好ましい動物用飼料は、圧縮又はペレット化された動物用飼料を含む。
【０１３２】
また本明細書中には、カルシウム欠乏症を治療する方法であって、この方法が、官能化炭酸カルシウムを含む投与製剤を患者に投与するステップを含み、この官能化炭酸カルシウムが活性成分として働くことを特徴とする方法も記載されている。
【０１３３】
本発明の投与製剤の一実施態様によれば、この官能化炭酸カルシウムが、好ましくはカルシウムの放出のための治療活性成分として働く。
【０１３４】
上記態様に基づくさらに別の実施形態では、投与製剤は、経口投与製剤、好ましくは固形経口投与製剤であり、最も好ましくは、この投与製剤が、錠剤、カプセル、チュアブル錠、ロゼンジ剤、口内分散性錠剤、粉末、顆粒、又は発泡錠剤である。
【０１３５】
さらに別の実施態様では、この投与製剤は、さらに、治療活性成分を含み、好ましくは、一種又は複数のプレバイオティクス、プロバイオティクス、ミネラル、ビタミン、植物エキス、ハーブエキス、タンパク質、酵素、及び／又はポリ不飽和脂肪酸、例えばオメガ−３又はオメガ−６脂肪酸、最も好ましくは、一種又は複数のミネラル、例えばマグネシウム、カリウム、又は亜鉛、及び／又はビタミン、例えばビタミンＤ３又はビタミンＫ２を含み；あるいはこの官能化炭酸カルシウムは、唯一の活性成分である。
【実施例】
【０１３６】
本発明の実施態様を例示することが意図された下記実施例に基づき、本発明の範囲及び利益をよりよく理解することができる。
【０１３７】
（Ａ）分析法
本明細書全体を通して定義され、かつ以下の実施例において述べられている全てのパラメーターは、以下の測定法に基づいている。
【０１３８】
比表面積（ＳＳＡ）
ＢＥＴ法（吸着ガスとして窒素を用いる）を用いて、「比表面積」（ｍ２／ｇ）を測定する。この方法は当業者によく知られている（ＩＳＯ  ９２７７：２０１０）。次いで、相応する試料の比表面積と質量（ｇ）とを掛け算することによって、この充填材料の総表面積（ｍ２）が得られる。
【０１３９】
粒径分布
官能化炭酸カルシウムの製造のために使用された粉砕炭酸カルシウムの粒径及び沈降炭酸カルシウムの粒径を除いて、本明細書中に記載した全ての粒径は、体積に基づく粒径分布ｄｘ（ｖｏｌ）を意味する。体積に基づく、メジアン粒径ｄ５０（ｖｏｌ）及びトップカットｄ９８（ｖｏｌ）を、マルバーンマスターサイザー３０００レーザー回折システム（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ３０００  Ｌａｓｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｐｌｃ．，Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎ））を使用して評価する。測定によって得られた生データを、フラウンホーファー理論を用いて分析する。この方法及び機器は当業者に知られており、粒径分布を測定するために一般に知られている。測定は、乾燥製品について実施した。
【０１４０】
官能化炭酸カルシウムの製造のために使用された粉砕炭酸カルシウムの粒径は、本明細書中では重量に基づく粒径分布ｄｘ（ｗｔ）として記載されている。同じことが沈降炭酸カルシウムに当てはまる。重量に基づく、メジアン粒径ｄ５０（ｗｔ）及びトップカットｄ９８（ｗｔ）を沈殿法によって測定する。沈殿法は重量測定分野における沈殿挙動の分析である。測定は、米国、Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのＳｅｄｉｇｒａｐｈ（登録商標）５１２０によって行う。この方法及び機器は当業者に知られており、粒径分布を測定するために一般に使用されている。測定は、０．１重量％のＮａ４Ｐ２Ｏ７の水溶液中で実施する。試料を高速撹拌機及び超音波処理を用いて分散させる。
【０１４１】
比細孔容積
比細孔容積を、０．００４μｍのラプラス喉部直径と等価の、水銀の最大適用圧力４１４ＭＰａ（６００００ｐｓｉ）を有するＭｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ  Ａｕｔｏｐｏｒｅ  Ｖ  ９６２０水銀ポロシメータを使用し、水銀圧入式ポロシメトリー測定法を用いて測定する。それぞれの圧力段階で使用した平衡時間は２０秒である。分析のために、試料材料を３ｃｍ３の粉末貫通度計チャンバ内に密封する。データは、ソフトウェアＰｏｒｅ−Ｃｏｍｐを使用して、水銀の圧縮、貫通度計の膨張、及び試料材料の弾性圧縮について補正される（Ｇａｎｅ，Ｐ．Ａ．Ｃ．，Ｋｅｔｔｌｅ，Ｊ．Ｐ．，Ｍａｔｔｈｅｗｓ，Ｇ．Ｐ．及びＲｉｄｇｗａｙ，Ｃ．Ｊ．，「Ｖｏｉｄ  Ｓｐａｃｅ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｐｈｅｒｅｓ  ａｎｄ  Ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｅｄ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｃａｒｂｏｎａｔｅ  Ｐａｐｅｒ−Ｃｏａｔｉｎｇ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」，Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  ａｎｄ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３５（５），１９９６，ｐｐ．１７５３−１７６４）。
【０１４２】
累積圧入データ中に見られる全細孔容積は、２１４μｍから約１〜４μｍに至るまでの圧入データを有する２つの領域に分離することができ、任意の凝集構造間の試料の粗い充填が強く関与していることを示す。これらの直径未満では、粒子自体の微細な粒子間充填が存在する。これらの粒子が粒子内細孔をも有する場合には、この領域は二峰性であり、モードの転換地点よりも微細な、すなわち二峰性変曲点よりも微細な細孔内に水銀が侵入した比細孔容積を求めることにより、比粒子内細孔容積が定義される。これらの３つの領域の総和は、粉末の合計の総細孔容積全体を与えるが、もともとの試料の圧密／分布の粗い細孔末端における粉末の沈殿に強く依存する。
【０１４３】
累積圧入曲線の一次導関数を求めることにより、細孔遮蔽を必然的に含む、等価ラプラス直径に基づく細孔径分布が明らかになる。その微分曲線は、粗い凝集体の細孔構造領域と、粒子間細孔領域と、存在するならば粒子内細孔領域とを明示している。粒子内細孔直径範囲がわかれば、合計細孔容積から残りの粒子間細孔容積及び凝集体間細孔容積を引き算することにより、単位質量あたりの細孔容積（比細孔容積）として、内部細孔の所望の細孔容積だけを得ることができる。もちろん、同じ引き算の原理は、興味あるその他の細孔径領域のいずれかを分離するためにも適用される。
【０１４４】
（Ｂ）実施例
下記実施例は、いかなる様式でも特許請求の範囲を制限するようには解釈されるべきではない。
【０１４５】
官能化炭酸カルシウムの調製
実施例１Ａ−ＦＣＣ  １
ＦＣＣ  １は、ｄ５０＝４．４４μｍ、ｄ９８＝１１．０μｍ、ＳＳＡ＝５４．７ｍ２ｇ−１、及び０．８０７ｃｍ３／ｇの粒子内圧入比細孔容積（細孔直径範囲０．００４〜０．４７μｍ）を有している。
【０１４６】
水性懸濁液の総重量を基準として、１０重量％の固形分が得られるようにして、沈殿によって決定した、１．３μｍの重量に基づくメジアン粒径を有するＯｍｙａ  ＳＡＳ，  Ｏｒｇｏｎからの粉砕石灰石炭酸カルシウムの固形分を調節することにより、３５０リットルの粉砕炭酸カルシウム水性懸濁液を混合容器内で調製することによって、ＦＣＣ  １を得た。
【０１４７】
速度６．２ｍ／ｓでスラリーを混合しながら、温度７０℃で２０分間にわたって、３０重量％のリン酸を含有する水溶液の形態で、１１．２ｋｇのリン酸を上記懸濁液に添加した。酸の添加後、このスラリーをさらに５分間にわたって撹拌し、その後、容器から取り出して、ジェット乾燥機を使用して乾燥させた。
【０１４８】
実施例１Ｂ−ＦＣＣ  ２
ＦＣＣ  ２は、ｄ５０＝５．５８μｍ、ｄ９８＝１５．０μｍ、ＳＳＡ＝９０．６ｍ２／ｇ、及び１．７１ｃｍ３／ｇの粒子内圧入比細孔容積（細孔直径範囲０．００４〜０．４７μｍ）を有している。
【０１４９】
水性懸濁液の総重量を基準として、１０．０重量％の固形分が得られるようにして、沈殿によって決定した、０．６μｍの重量に基づくメジアン粒径を有するＯｍｙａ  ＳＡＳ，  Ｏｒｇｏｎからの粉砕石灰石炭酸カルシウムの固形分を調節することにより、１５００リットルの粉砕炭酸カルシウム水性懸濁液を混合容器内で調製することによって、ＦＣＣ  ２を得た。
【０１５０】
スラリーを急速に混合しながら、温度６２℃で６０分間にわたって、２０重量％のリン酸を含有する水溶液の形態で、８０ｋｇのリン酸を上記懸濁液に添加した。酸の添加後、このスラリーをさらに５分間にわたって撹拌し、その後、容器から取り出して、ジェット乾燥機を使用して乾燥させた。
【０１５１】
カルシウム放出試験
上記の手順に従って調製された官能化炭酸カルシウムを、これらのカルシウム放出速度に関して試験した。
【表１】
2021512058.tif 000003
【０１５２】
比較の目的で以下の材料を使用した。
【表２】
2021512058.tif 000004
【０１５３】
実施例２−溶液中のカルシウムイオン電位
この実施例では、ｐＨ３におけるカルシウムイオン濃度を分析することにより、酸性環境内でのカルシウムイオンの放出を調べた。
【０１５４】
１リットルの蒸留水をビーカー内に用意し、かつ連続的に撹拌しながら１ＭのＨＣｌ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加することによってｐＨ３に調節し、酸性化媒体を得た。
【０１５５】
カルシウムイオン源（ＦＣＣ  １、ＴＣＰ  １及びＮＣＣ  １）のそれぞれに対して、８０ｍＬの酸性化媒体を使用した。８０ｍＬのこれらの酸性化媒体に、カルシウムイオン源であるＦＣＣ  １、ＴＣＰ  １又はＮＣＣ  １を添加し、２０ｍｇ／Ｌに等しいカルシウムイオン濃度を提供するようにした。
【０１５６】
カルシウム選択的イオンプローブ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  ＤＸ２４０）及び基準電極（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  ＤＸ２００）を使用して電位を測定することにより、経時的なカルシウムイオン放出量を調べた。膜（メンブレン）を横切って発生する電圧は、溶液中のカルシウムイオン量に直接的に関連付けられる。それぞれの測定の前に電極を蒸留水で清浄化した。加えて、カルシウム選択的イオンプローブ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  ＤＸ２４０）をティッシュペーパーで乾燥させた。
【０１５７】
図１に測定値が示されている。通常の炭酸カルシウム（ＮＣＣ  １）及びナノスケールのリン酸三カルシウム（ＴＣＰ  １）と比較して、官能化炭酸カルシウム（ＦＣＣ  １）の場合にカルシウムイオン放出速度がより高いことがわかった。
【０１５８】
実施例３−溶液中の正規化したカルシウムイオン濃度
これらの試験において、イオン強度を一定のレベルに保ち、かつ測定されたカルシウムイオン活性に対する可変のイオン強度の影響を排除するために、イオン強度調整剤を付加的に使用した。
【０１５９】
イオン強度調整剤溶液：  ５３．４９ｇのＮＨ４Ｃｌを１Ｌの体積測定フラスコ内で蒸留水によって溶解した。
【０１６０】
反応溶液：  １４．６ｇの２５％ＨＣｌを１Ｌの体積測定フラスコ内で蒸留水によって希釈した。１０ｍＬのこの溶液と１００ｍＬのイオン強度調整剤溶液とを加えて、次いで１Ｌの体積測定フラスコ内で蒸留水によって希釈した。
【０１６１】
カルシウム標準溶液：  イオン選択的電極（ＩＳＥ）のための１０００ｐｐｍカルシウム標準液の５ｍＬを、１００ｍＬ体積測定フラスコに添加し、そして蒸留水によって希釈した。
【０１６２】
較正溶液：  １０ｍＬのイオン強度調整剤溶液を５つの体積測定フラスコに添加し、かつ計算された体積のカルシウム標準溶液をそれぞれのフラスコに添加した。
【０１６３】
測定：  電位を測定することによって、経時的なカルシウムイオン放出量を調べた。カルシウム選択的イオンプローブ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  ＤＸ２４０）及び基準電極（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  ＤＸ２００）を使用することによって、全ての溶液（較正溶液及び試料溶液）を測定した。それぞれの測定の前に電極を蒸留水で清浄化した。加えて、カルシウム選択的イオンプローブ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  ＤＸ２４０）をティッシュペーパーで乾燥させた。磁気撹拌機によって同じ撹拌速度で全ての試料を撹拌した。一連のすべての試料の測定前に校正曲線を測定した。較正測定値に基づいて、電位を濃度に変換した。
【０１６４】
較正測定：  較正溶液を１００ｍＬのメモビーカーで測定し、磁気撹拌機で撹拌した。電位は、記録する前に一定である必要があった。
【０１６５】
試料測定：  上記の反応溶液それぞれ１Ｌを１Ｌのビーカーに供給し、かつ反応溶液の測定された電位が一定レベルに達した後、２０ｍｇ／Ｌに等しいカルシウムイオン濃度を提供するような量で、カルシウムイオン源（ＦＣＣ  １、ＦＣＣ  ２、ＴＣＰ  １、ＴＣＰ  ２、又はクエン酸カルシウム四水和物）を添加した。測定は２０分後に終了した。
【０１６６】
図２に測定値が示されている。通常のカルシウム源（ＴＣＰ  １、ＴＣＰ  ２、クエン酸カルシウム四水和物）と比較して、官能化炭酸カルシウム（ＦＣＣ  １及びＦＣＣ  ２）の場合にカルシウムイオン放出速度がより高いことがわかった。カルシウムイオンの最終濃度に基づいて、それぞれの試料に対して濃度を正規化し、それによって、正規化した濃度の１が、最終濃度レベルに達したことを意味するようになっている。
【図１】
2021512058.tif 000005
【図２】
2021512058.tif 000006
【国際調査報告】
2021512058.tif 000007
2021512058.tif 000008
2021512058.tif 000009