(57)【要約】本明細書では、式（Ｉ）の非結晶性および結晶性ヘミ硫酸塩形態が提供される。非結晶性および結晶性ヘミ硫酸塩形態を含む薬学的組成物、それを製造する方法、および例えば、ピルベートキナーゼ欠損症などのピルベートキナーゼに関連する状態を治療するためのその使用も提供される。いくつかの実施形態において、前記結晶性形態が、２Θ角度（±０．２°）９．９°、１５．８°、および２２．６°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる結晶性形態Ａである。2021504338.tif 000081
2021504338.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
の式を有する、化合物の結晶性形態。
【化１】
2021504338.tif 000077
【請求項２】
前記化合物が溶媒である、請求項１に記載の結晶性形態。
【請求項３】
前記化合物が水和物である、請求項２に記載の結晶性形態。
【請求項４】
前記化合物がセスキ水和物である、請求項３に記載の結晶性形態。
【請求項５】
前記化合物が無水である、請求項１に記載の結晶性形態。
【請求項６】
前記化合物がエタノール溶媒和物である、請求項２に記載の結晶性形態。
【請求項７】
前記結晶性形態が、２Θ角度（±０．２°）９．９°、１５．８°、および２２．６°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる結晶性形態Ａである、請求項４に記載の結晶性形態。
【請求項８】
前記結晶性形態が、２Θ角度（±０．２°）９．９°、１５．８°、および２２．６°でのＸ線粉末回折ピーク、ならびに１５．０°、１７．１°、２１．３°、および２１．９°から選択される２Θ角度（±０．２°）での少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つの追加のＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる、請求項７に記載の結晶性形態Ａ。
【請求項９】
前記結晶性形態が、２Θ角度（±０．２°）９．９°、１１．４°、１５．０°、１５．３°、１５．８°、１７．１°、１７．７°、２１．３°、２１．９°、２２．６°、および２３．５°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる、請求項８に記載の結晶性形態Ａ。
【請求項１０】
前記結晶性形態が、２Θ角度（±０．２°）４．９°、９．９°、１１．０°、１１．４°、１１．７°、１２．３°、１２．８°、１３．６°、１３．９°、１４．２°、１５．０°、１５．３°、１５．８°、１７．１°、１７．４°、１７．７°、１８．８°、１９．１°、１９．８°、２１．３°、２１．９°、２２．６°、２３．０°、２３．２°、２３．５°、２３．８°、２４．１°、２４．５°、２５．３°、２５．６°、２６．１°、２７．１°、２８．１°、および２９．８°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる、請求項９に記載の結晶性形態Ａ。
【請求項１１】
前記結晶性形態が、９．９°、１０．６°、１２．７°、１５．７°、１６．９°、２２．０°、および２２．５°から選択される２Θ角度（±０．２°）での少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または少なくとも６つのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる結晶性形態Ｂである、請求項６に記載の結晶性形態。
【請求項１２】
前記結晶性形態が、２Θ角度（±０．２°）６．９°、１０．４°、および１２．０°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる結晶性形態Ｃである、請求項１に記載の結晶性形態。
【請求項１３】
前記結晶性形態が、５．８°、１０．０°、１０．２°、１９．３°、２２．９°、２３．３°、および２５．２°から選択される２Θ角度（±０．２°）での少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または少なくとも６つのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる結晶性形態Ｄである、請求項５に記載の結晶性形態。
【請求項１４】
前記結晶性形態が、４．６°、９．０°、１３．５°、および２２．５°から選択される２Θ角度（±０．２°）でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる結晶性形態Ｅである、請求項１に記載の結晶性形態。
【請求項１５】
前記結晶性形態が、５．０°、９．９°、および１４．７°から選択される２Θ角度（±０．２°）でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付される結晶性形態Ｆである、請求項１に記載の結晶性形態。
【請求項１６】
前記結晶性形態が、４．７°、９．４°、および１４．１°から選択される２Θ角度（±０．２°）でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付される結晶性形態Ｇである、請求項１に記載の結晶性形態。
【請求項１７】
前記結晶性形態が、４．６°、７．４°、９．２°、１１．１°、１３．５°、１４．９°、および２２．３°から選択される２Θ角度（±０．２°）での少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または少なくとも６つのＸ線回折ピークにより特徴付けされる結晶性形態Ｈである、請求項１に記載の結晶性形態。
【請求項１８】
前記結晶性形態が、２Θ角度（±０．２°）６．７°、９．５°、および１９．７°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる結晶性形態Ｉである、請求項６に記載の結晶性形態。
【請求項１９】
前記結晶性形態が、２Θ角度（±０．２°）６．７°、９．５°、および１９．７°でのＸ線粉末回折ピーク、ならびに９．９°、１２．６°、１５．８°、２１．９°および２２．３°から選択される２Θ角度（±０．２°）での少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つの追加のＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる、請求項１７に記載の結晶性形態Ｉ。
【請求項２０】
前記結晶性形態が、１２．４°、１３．２°、１４．６°、２０．４°、および２３．７°から選択される２Θ角度（±０．２°）でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる結晶性形態Ｊである、請求項１に記載の結晶性形態。
【請求項２１】
の式を有する、化合物の結晶性遊離塩基。
【化２】
2021504338.tif 000078
【請求項２２】
前記結晶性形態が、６．９°、１３．５°、１９．８°、および２０．３°から選択される２Θ角度（±０．２°）でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる、請求項２１に記載の結晶性遊離塩基。
【請求項２３】
前記化合物が、少なくとも６０重量％の単結晶性形態、少なくとも７０重量％の単結晶性形態、少なくとも８０重量％の単結晶性形態、少なくとも９０重量％の単結晶性形態、少なくとも９５重量％の単結晶性形態、または少なくとも９９重量％の単結晶性形態である、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、または請求項１〜２２のいずれか一項に記載の結晶性遊離塩基。
【請求項２４】
前記化合物形態が、式（Ｉ）の非結晶性形態を実質的に含まない、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、または請求項１〜２３のいずれか一項に記載の結晶性遊離塩基。
【請求項２５】
の式を有する、化合物のヘミ硫酸塩の非結晶性形態。
【化３】
2021504338.tif 000079
【請求項２６】
前記化合物が、式（Ｉ）の結晶性形態を実質的に含まない、請求項２５に記載の非結晶性形態。
【請求項２７】
結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、または請求項１〜２４のいずれか一項に記載の結晶性遊離塩基、または請求項２５もしくは２６に記載の非結晶性形態、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項２８】
結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、または請求項１〜２４のいずれか一項に記載の結晶性遊離塩基、または請求項２５もしくは２６に記載の非結晶性形態、および薬学的に許容される担体を含む、錠剤組成物。
【請求項２９】
前記担体が、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリルフマル酸ナトリウムのうちの１つ以上から選択される、請求項２７に記載の組成物または請求項２８に記載の錠剤組成物。
【請求項３０】
前記組成物が、約５．７〜約５．９ｍｇ、約２３．４〜約２３．６ｍｇ、または約５８．７〜約５８．９ｍｇの結晶性形態Ａ、６２％ｗ／ｗ（±２％）の微結晶性セルロース２３％ｗ／ｗ（±２％）のマンニトール、３％ｗ／ｗ（±２％）のクロスカルメロースナトリウム、および２％ｗ／ｗ（±２％）のステアリルフマル酸を含む、請求項２８または請求項２９に記載の錠剤組成物。
【請求項３１】
前記結晶性形態が、形態Ａである、請求項２８〜３０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３２】
ピルベートキナーゼ欠損症（ＰＫＤ）を治療する方法であって、それを必要とする対象において、有効量の結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、または請求項１〜２４のいずれか一項に記載の結晶性遊離塩基、または請求項２５もしくは２６に記載の非結晶性形態、または請求項２７〜３１のいずれか一項に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項３３】
鎌状赤血球症（ＳＣＤ）を治療する方法であって、それを必要とする対象において、有効量の結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、または請求項１〜２４のいずれか一項に記載の結晶性遊離塩基、または請求項２５もしくは２６に記載の非結晶性形態、または請求項２７〜３１のいずれか一項に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項３４】
サラセミア（ベータサラセミア、輸血非依存性サラセミア、および輸血依存性サラセミアなど）を治療する方法であって、それを必要とする対象において、有効量の結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、または請求項１〜２４のいずれか一項に記載の結晶性遊離塩基、または請求項２５もしくは２６に記載の非結晶性形態、または請求項２７〜３１のいずれか一項に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項３５】
溶血性貧血を治療する方法であって、それを必要とする対象において、有効量の結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、または請求項１〜２４のいずれか一項に記載の結晶性遊離塩基、または請求項２５もしくは２６に記載の非結晶性形態、または請求項２７〜３１のいずれか一項に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項３６】
遺伝性球状赤血球症、遺伝性楕円赤血球症、無ベータリポタンパク血症、バッセン・コルツヴァイク症候群、および発作性夜間ヘモグロビン尿症から選択される疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象において、有効量の結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、または請求項１〜２４のいずれか一項に記載の結晶性遊離塩基、または請求項２５もしくは２６に記載の非結晶性形態、または請求項２７〜３１のいずれか一項に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項３７】
血中の２，３−ジホスホグリセリン酸レベルを制御する方法であって、それを必要とする対象において、有効量の結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、または請求項１〜２４のいずれか一項に記載の結晶性遊離塩基、または請求項２５もしくは２６に記載の非結晶性形態、または請求項２７〜３１のいずれか一項に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項３８】
赤血球の野生型または変異ＰＫＲを活性化する方法であって、それを必要とする対象において、有効量の結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、または請求項１〜２４のいずれか一項に記載の結晶性遊離塩基、または請求項２５もしくは２６に記載の非結晶性形態、または請求項２７〜３１のいずれか一項に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項３９】
ヘモグロビンの量を増加させる方法であって、それを必要とする対象において、有効量の結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、または請求項１〜２４のいずれか一項に記載の結晶性遊離塩基、または請求項２５もしくは２６に記載の非結晶性形態、または請求項２７〜３１のいずれか一項に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項４０】
２，３−ジホスホグリセリン酸（２，３−ＤＰＧ）のレベル、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）のレベル、またはＰＫＲの活性を評価する方法であって、それを必要とする対象において、有効量の結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、または請求項１〜２４のいずれか一項に記載の結晶性遊離塩基、または請求項２５もしくは２６に記載の非結晶性形態、または請求項２７〜３１のいずれか一項に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項４１】
前記結晶性形態が、形態Ａである、請求項３２〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
請求項７〜１０、２３、および２４のいずれか一項に記載の結晶性形態Ａを形成する方法であって、
【化４】
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式１の化合物をアルコール溶液中でＨ２ＳＯ４と反応させることを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連する出願
この出願は、２０１７年１１月２２日に申請された米国仮出願第６２／５８９，８２２号、および２０１８年６月２９日に申請された米国仮出願第６２／６９１，７０９号の優先権を主張し、これらの各々は、その全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
ピルベートキナーゼ欠損症（ＰＫＤ）は、ＰＫＬＲ遺伝子の劣性変異型によるピルビン酸キナーゼＲ（ＰＫＲ）酵素の欠損によって引き起こされる赤血球の疾患である（Ｗｉｊｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｈｕｍａｎ  Ｍｕｔａｔｉｏｎ，２００８，３０（３）４４６−４５３）．ＰＫＲ活性化因子は、ＰＫＤ、サラセミア（例えば、ベータサラセミア）、無ベータリポ蛋白血症またはバッセン・コルツヴァイク症候群、鎌状赤血球症、発作性夜間ヘモグロビン尿症、貧血（例えば、先天性貧血（例えば、酵素異常症）、溶血性貧血（例えば、遺伝性および／または先天性溶血性貧血、後天性溶血性貧血、ホスホグリセリン酸キナーゼ欠損によって引き起こされる慢性溶血性貧血、慢性疾患の貧血、非球状溶血性貧血または遺伝性球状赤血球症）を治療するのに有益であり得る。ＰＫＤの治療は、輸血、脾臓摘出術、鉄過剰症に対処するためのキレート療法、および／または他の疾患関連の罹患率への介入を含む支持的なものである。しかしながら現在、ＰＫＤの根本的な原因、すなわち生涯にわたる溶血性貧血の病因を治療する承認された薬は存在しない。
【０００３】
本明細書で化合物１と称される、Ｎ−（４−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミドは、ピルベートキナーゼ（ＰＫＲ）の赤血球アイソフォームのアロステリック活性剤である。例えば、ＷＯ２０１１／００２８１７およびＷＯ２０１６／２０１２２７を参照されたく、その内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【化１】
2021504338.tif 000003
【０００４】
化合物１は、ＰＫＤを治療するために開発され、現在第２相臨床治験で調査中である。例えば、米国臨床治験識別子ＮＣＴ０２４７６９１６を参照されたい。その治療上の利点を考慮すると、単離、製造、および製剤開発を容易にするため、ならびに保存安定性を高めるために、化合物１の代替的な形態を開発する必要がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２０１１／００２８１７号
【特許文献２】国際公開第２０１６／２０１２２７号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｗｉｊｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｈｕｍａｎ  Ｍｕｔａｔｉｏｎ，２００８，３０（３）４４６−４５３
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本明細書では、式を有する化合物の非結晶性および結晶性ヘミ硫酸塩形態が提供される。
【化２】
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【０００８】
本明細書では、非結晶性および結晶性ヘミ硫酸塩形態を含む薬学的組成物、それを製造する方法、および例えば、ＰＫＤなどのピルベートキナーゼに関連する状態を治療するためのその使用も提供される。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】結晶性ヘミ硫酸塩形態ＡのＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。
【図２】結晶性ヘミ硫酸塩形態Ａの熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムおよび示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムの組み合わせを示す。
【図３】結晶性ヘミ硫酸塩形態Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【図４】結晶性ヘミ硫酸塩形態Ａの動的蒸気吸着（ＤＶＳ）等温線を示す。
【図５】（ｉ）１１％、４８％、７５％の相対湿度および４０℃に２週間曝露した後の結晶性ヘミ硫酸塩形態ＡのＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）オーバーレイを示す。ＸＲＰＤは、これらの３つの湿度条件下で２週間の試験後に変化しなかった。図５（ｉｉ）は、五酸化リン（Ｐ２Ｏ５）顆粒を室温および５０℃で１週間、ならびにバイアル内の周囲温度で２４時間曝露した後の結晶性ヘミ硫酸塩形態ＡのＸＲＰＤオーバーレイを示す。１週間後、室温でＸＲＰＤパターンに変化がなかったことが観察されたが、いくつかのピークは、５０℃でわずかにシフトした。しかしながら、これらのピークは、周囲に２４時間、曝露された後、元の位置に戻り、これは、これらの変化が可逆的であることを示す。
【図６】ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ（３：７）で得られた結晶性ヘミ硫酸塩形態ＢのＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。
【図７ｉ】（ｉ）結晶性ヘミ硫酸塩形態Ｂの熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムおよび示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムの組み合わせを示す。
【図７ｉｉ】図７（ｉｉ）は、動的蒸気収着（ＤＶＳ）の前後の結晶性ヘミ硫酸塩形態ＢのＸＲＰＤを示す。ＤＶＳ後に、形態Ｂは、異なる形態Ｋに変換された。
【図８】結晶性ヘミ硫酸塩形態ＤのＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。
【図９】結晶性ヘミ硫酸塩形態Ｄの熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムおよび示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【図１０】動的蒸気収着（ＤＶＳ）前後の結晶性ヘミ硫酸塩形態ＤのＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。
【図１１】結晶性ヘミ硫酸塩形態ＥのＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。
【図１２】結晶性ヘミ硫酸塩形態ＦのＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。
【図１３】結晶性ヘミ硫酸塩形態Ｆの熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムおよび示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【図１４】結晶性ヘミ硫酸塩形態ＧのＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。
【図１５】結晶性ヘミ硫酸塩形態Ｇの熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムおよび示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【図１６】結晶性ヘミ硫酸塩形態ＨのＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。
【図１７】結晶性ヘミ硫酸塩形態ＩのＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。
【図１８】結晶性ヘミ硫酸塩形態Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムおよび示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【図１９】結晶性ヘミ硫酸塩形態ＪのＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。
【図２０】化合物１の非結晶性ヘミ硫酸塩形態のＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。
【図２１】真空オーブン内において５０℃で一晩乾燥させた化合物１の非結晶性ヘミ硫酸塩の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムおよび示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【図２２】ＳＤラット（Ｎ＝６）における２００ｍｇ／ｋｇの異なる形態のＰＯ用量後の結晶性形態Ａの平均血漿濃度−時間プロファイルを示す。結晶性形態Ａの用量は、２００ｍｇ／ｋｇの化合物１に対する同等性に基づいて計算される。
【図２３】化合物１の非結晶性遊離塩基形態のＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。
【図２４】化合物１の非結晶性遊離塩基形態のＴＧＡおよびＤＳＣサーモグラムを示す。
【図２５】化合物１の結晶性遊離塩基形態のＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
定義
単独で使用する場合、「形態Ａ」、「形態Ｂ」、「形態Ｃ」、「形態Ｄ」、「形態Ｅ」、「形態Ｆ」、「形態Ｇ」、「形態Ｈ」、「形態Ｉ」、「形態Ｊ」という用語は、化合物１の結晶性ヘミ硫酸塩形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、およびＪのそれぞれを指す。「形態Ａ」、「結晶性形態Ａ」、および「化合物１の結晶性ヘミ硫酸塩形態Ａ」という用語は、互換的に使用される。同様に、「形態Ｂ」、「結晶性形態Ｂ」、および「化合物１の結晶性ヘミ硫酸塩形態Ｂ」は、互換的に使用される。同様に、「形態Ｃ」、「結晶性形態Ｃ」、および「化合物１の結晶性ヘミ硫酸塩形態Ｃ」は、互換的に使用される。同様に、「形態Ｄ」、「結晶性形態Ｄ」、および「化合物１の結晶性ヘミ硫酸塩形態Ｄ」は、互換的に使用される。同様に、「形態Ｅ」、「結晶性形態Ｅ」、および「化合物１の結晶性ヘミ硫酸塩形態Ｅ」は、互換的に使用される。同様に、「形態Ｆ」、「結晶性形態Ｆ」、および「化合物１の結晶性ヘミ硫酸塩形態Ｆ」は、互換的に使用される。同様に、「形態Ｇ」、「結晶性形態Ｇ」、および「化合物１の結晶性ヘミ硫酸塩形態Ｇ」は、互換的に使用される。同様に、「形態Ｈ」、「結晶性形態Ｈ」、および「化合物１の結晶性ヘミ硫酸塩形態Ｈ」は、互換的に使用される。同様に、「形態Ｉ」、「結晶性形態Ｉ」、および「化合物１の結晶性ヘミ硫酸塩形態Ｉ」は、互換的に使用される。同様に、「形態Ｊ」、「結晶性形態Ｊ」、および「化合物１の結晶性ヘミ硫酸塩形態Ｊ」は、互換的に使用される。
【００１１】
「パターンＡ」、「パターンＢ」、「パターンＣ」、「パターンＤ」、「パターンＥ」、「パターンＦ」、「パターンＧ」、「パターンＨ」、「パターンＩ」、および「パターンＪ」は、結晶性ヘミ硫酸塩形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、ＩおよびＪのそれぞれのＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を指す。
【００１２】
「結晶性遊離塩基」、「化合物１の遊離塩基結晶性形態」、「化合物１の結晶性遊離塩基形態」、および「化合物１の結晶性遊離塩基」は、互換的に使用され、化合物１の遊離塩基または非塩形態を意味し、結晶性形態で存在する。
【００１３】
本明細書で使用される場合、「無水」は、参照された結晶性形態が、結晶格子中に実質的に水を有しないことを意味し、例えば、カールフィッシャー分析により決定されるように０．１重量％未満である。
【００１４】
「非結晶性」という用語は、非結晶性状態または形態で存在する固体を意味する。非結晶性固体は、分子の無秩序な配置であるため、識別可能な結晶格子または単位格子を有さず、定義可能な長距離秩序化を有しない。固体の固体状態の秩序化は、当技術分野で既知の標準的な技術により、例えば、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）または示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により決定され得る。非結晶性固体は、例えば、偏光顕微鏡を使用する複屈折により、結晶性固体と区別することもできる。
【００１５】
本明細書で使用される場合、化学的純度は、開示された形態が、異なる化学構造を有する材料を含まない程度を指す。開示された結晶形態内における化合物の化学的純度は、化合物の重量を、化合物の重量と、異なる化学構造を有する材料／不純物との合計に１００％を掛けたもの、すなわち重量パーセントで割ったものを意味する。一実施形態において、開示された結晶性形態内における化合物は、少なくとも６０重量％、少なくとも７０重量％、少なくとも８０重量％、少なくとも９０重量％、少なくとも９５重量％、または少なくとも９９重量％の化学的純度を有する。
【００１６】
本明細書で使用される場合、「結晶性」は、原子の位置に長距離原子秩序が存在する化合物の固体形態を指す。固体の結晶性性質は、例えば、Ｘ線粉末回折パターンを調査することにより確認できる。ＸＲＰＤが、ＸＲＰＤで鋭い強度ピークを示す場合、化合物は、結晶性である。
【００１７】
「溶媒和物」という用語は、化学量論的もしくは非化学量論的な量の溶媒和物、または溶媒の混合物が、結晶構造に組み込まれている結晶性化合物を指す。
【００１８】
「水和物」という用語は、化学量論的または非化学量論的量の水が、結晶構造に組み込まれている結晶性化合物を指す。水和物は、結晶構造に組み込まれた溶媒が水である、溶媒和物である。化合物に関して使用される場合、「無水」という用語は、結晶構造に組み込まれた溶媒を実質的に含まないことを意味する。
【００１９】
開示される結晶性ヘミ硫酸塩の単結晶性形態は、Ｎ−（４−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミドヘミ硫酸塩が、各結晶が同じ結晶形態を有する単結晶または複数の結晶として存在することを意味する（すなわち、形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、またはＪ）。結晶形態が、化合物の１つの特定の単結晶性形態の特定のパーセンテージとして定義される場合、残りは、特定された１つ以上の特定の形態以外の非結晶性形態および／または結晶性形態で構成される。一実施形態において、結晶性形態は、少なくとも６０重量％の単結晶性形態、少なくとも７０重量％の単結晶性形態、少なくとも８０重量％の単結晶性形態、少なくとも９０重量％の単結晶性形態、少なくとも９５重量％の単結晶性形態、または少なくとも９９重量％の単結晶性形態である。特定の結晶形態の重量パーセントは、特定の結晶形態の重量を、存在する他の結晶形態の重量と、存在する非結晶性形態の重量とを足した特定の結晶の合計重量で割ったものに、１００％を掛けることにより決定される。
【００２０】
本明細書で使用される場合、「Ｎ−（４−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド」は、以下の構造を有する「化合物１」、「化合物１の遊離塩基」と互換的に使用される：：
【化３】
2021504338.tif 000005
【００２１】
本明細書に記載される結晶性形態のＸ線粉末回折パターンの２シータ値は、機器ごとにわずかに異なり得、かつ試料調製のばらつきおよびバッチごとのばらつきによっても異なり得る。したがって、別段の定義がない限り、本明細書に記載されるＸＲＰＤパターン／割り当ては、絶対的なものとして解釈されるべきではなく、±０．２度で変化できる。本明細書で提供される２シータ値は、Ｃｕ  Ｋα１放射線を使用して取得された。
【００２２】
例えば、本明細書のＤＳＣピークの温度値は、機器ごとにわずかに異なり得、かつ試料調製におけるばらつき、バッチごとのばらつき、および環境要因にも依存する。したがって、別段の定義がない限り、本明細書に記載される温度値は、絶対的なものとして解釈されるべきではなく、±５度または±２度で変化できる。
【００２３】
定義された図の「実質的に同じＸＲＰＤパターン」または「実質的に同様のＸ線粉末回折パターン」は、比較の目的で、示されているピークの少なくとも９０％が存在することを意味する。さらに、比較の目的で、±０．２度など、示されているものからのピーク強度のある程度の変動が許容されることを理解されたい。
【００２４】
本明細書に記載の化合物の「治療有効量」は、状態の治療において治療的利益を提供するか、またはその状態に関連する１つ以上の症状を遅延させるかもしくは最小限に抑えるのに十分な量である。「治療有効量」および「有効量」という用語は、互換的に使用される。一態様において、化合物の治療有効量は、単独でまたは他の治療と組み合わせた治療剤の量を意味し、状態の治療において治療的利益を提供する。「治療有効量」という用語は、全体的な療法を改善し、状態の症状、兆候、または原因を軽減または回避し、かつ／または別の治療剤の治療有効性を強化する量を包含し得る。特定の実施形態において、治療有効量は、野生型または変異ＰＫＲの測定可能な活性化を引き起こすのに十分な量である。特定の実施形態において、治療有効量は、制御することを必要とする血中の２，３−ジホスホグリセリン酸レベルを制御する、またはピルベートキナーゼ欠損症（ＰＫＤ）、溶血性貧血（例えば、慢性溶血性貧血、遺伝性非球状貧血）、鎌状赤血球症、サラセミア（アルファサラセミア、ベータサラセミア、または輸血非依存性サラセミアなど）、遺伝性球状赤血球症、遺伝性楕円赤血球症、無ベータリポ蛋白血症（またはバッセン−コーンツヴァイク症候群）、発作性夜間血色素尿症、後天性溶血性貧血（例えば、先天性貧血（例えば、酵素異常症））、慢性疾患の貧血の治療、または２，３−ジホスホグリセリン酸レベルの増加に関連する疾患または状態（例えば、肝臓疾患）を治療するのに十分な量である。特定の実施形態において、治療有効量は、野生型または変異ＰＫＲの測定可能な活性化を引き起こす、および制御することを必要とする血中の２，３−ジホスホグリセリン酸レベルを制御する、またはピルベートキナーゼ欠損症（ＰＫＤ）、溶血性貧血（例えば、慢性溶血性貧血、遺伝性非球状貧血）、鎌状赤血球症、サラセミア（アルファサラセミア、ベータサラセミア、または輸血非依存性サラセミアなど）、遺伝性球状赤血球症、遺伝性楕円赤血球症、無ベータリポ蛋白血症（またはバッセン−コーンツヴァイク症候群）、発作性夜間血色素尿症、後天性溶血性貧血（例えば、先天性貧血（例えば、酵素異常症））、慢性疾患の貧血の治療、または２，３−ジホスホグリセリン酸レベルの増加に関連する疾患または状態（例えば、肝臓疾患）を治療するのに十分な量である。一態様において、治療有効量は、ベースラインからＨｂ濃度を１．０ｇ／ｄＬ以上（１．５ｇ／ｄＬ以上、または２．０ｇ／ｄＬ以上など）増加させる対象のヘモグロビン応答を生じさせるのに必要な量である。一態様において、対象のベースラインＨｂ濃度は、本明細書で記載される化合物で治療する前の全ての利用可能なＨｂ濃度の平均である。特定の態様において、治療有効量は、患者の輸血負担を減少させるために必要な量である。一態様において、治療有効量は、例えば、一日当たり０．１〜１００ｍｇ／体重ｋｇになど、提供される化合物の一日当たり０．０１〜１００ｍｇ／体重ｋｇである。
【００２５】
本明細書で使用される場合、輸血負担の減少とは、少なくとも５週間の治療で輸血されたＲＢＣ単位の数の少なくとも２０％の減少を意味する。特定の実施形態において、輸血負担の減少とは、少なくとも５週間の治療で輸血されたＲＢＣ単位の数の≧３３％の減少である。特定の実施形態において、輸血負担の減少とは、少なくとも１０週間（例えば、少なくとも２０週間または少なくとも２４週間）の治療で輸血されたＲＢＣ単位数の≧３３％の減少である。
【００２６】
本明細書で使用される場合、鎌状赤血球症（ＳＣＤ）、ヘモグロビンＳＳ疾患、および鎌状赤血球貧血は、互換的に使用される。鎌状赤血球症（ＳＣＤ）は、鎌状ヘモグロビン（ＨｂＳ）の存在によって引き起こされる遺伝性の血液障害である。本明細書で使用される場合、輸血負担の減少とは、少なくとも５週間の治療で輸血されたＲＢＣ単位の数の少なくとも２０％の減少を意味する。特定の実施形態において、ＳＣＤを有する人々は、体にヘモグロビンＳを生成させる少なくとも１つの異常遺伝子を有する。特定の実施形態において、ＳＣＤを有する人々は、２つのヘモグロビンＳ遺伝子、ヘモグロビンＳＳを有する。
【００２７】
サラセミアは、遺伝性の血液疾患であり、１つ以上のグロビン遺伝子における疾患を引き起こすバリアントによって、αグロビン産生に対するβグロビン産生の正常な比率が破壊する。特定の実施形態において、アルファ−グロビン凝集体（β−サラセミアで見られるような）は、容易に沈殿し、これは、赤血球（ＲＢＣ）膜を破壊し、酸化ストレスをもたらす。特定の実施形態において、ベータグロビン四量体（α−サラセミアに見られるＨｂ  Ｈ）は、一般に溶解性が高いが、依然として不安定であり、沈殿を形成する可能性がある。グロビン鎖合成の不均衡は、Ｈｂ濃度の正味の減少につながる可能性があり、ＲＢＣ前駆体の生存に劇的な影響を及ぼし、最終的に骨髄および髄外部位での早期の破壊をもたらす（Ｃａｐｐｅｌｌｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ，２０１４）。特定の実施形態において、障害は、多数の赤血球を破壊し、これが貧血につながる。特定の実施形態において、サラセミアは、アルファサラセミアである。特定の実施形態において、サラセミアは、ベータサラセミアである。他の実施形態において、サラセミアは、輸血非依存性サラセミアである。他の実施形態において、サラセミアは、ベータサラセミア中間体である。他の実施形態において、サラセミアは、Ｈｂ  Ｅベータサラセミアである。他の実施形態において、サラセミアは、１つ以上のアルファ遺伝子の変異を伴うベータサラセミアである。
【００２８】
本明細書で使用される「活性化する」という用語は、野生型ピルビン酸キナーゼＲ（ｗｔ  ＰＫＲ）の活性を（測定可能なほど）増加させるか、もしくは野生型ピルビン酸キナーゼＲ（ｗｔ  ＰＫＲ）活性をｗｔ  ＰＫＲの基礎活性レベルよりも高いレベルに増加させる薬剤、または変異ピルビン酸キナーゼＲ（ｍ  ＰＫＲ）の活性を（測定可能なほど）増加させるか、もしくは変異ピルビン酸キナーゼＲ（ｍＰＫＲ）活性を、変異ＰＫＲの基礎活性レベル、例えば、野生型ＰＫＲの活性の２０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％もしくは１００％よりも高いレベルに増加させる薬剤を意味する。
【００２９】
本明細書において使用される「濃厚赤血球」またはＰＲＢＣという用語は、ほとんどの血漿の遠心分離および除去によって全血の単位から生成された赤血球を指す。特定の実施形態において、ＰＲＢＣ単位は、少なくとも約９５％のヘマトクリットを有する。特定の実施形態において、ＰＲＢＣ単位は、少なくとも約９０％のヘマトクリットを有する。特定の実施形態において、ＰＲＢＣ単位は、少なくとも約８０％のヘマトクリットを有する。特定の実施形態において、ＰＲＢＣ単位は、少なくとも約７０％のヘマトクリットを有する。特定の実施形態において、ＰＲＢＣ単位は、少なくとも約６０％のヘマトクリットを有する。特定の実施形態において、ＰＲＢＣ単位は、少なくとも約５０％のヘマトクリットを有する。特定の実施形態において、ＰＲＢＣ単位は、少なくとも約４０％のヘマトクリットを有する。特定の実施形態において、ＰＲＢＣ単位は、少なくとも約３０％のヘマトクリットを有する。特定の実施形態において、ＰＲＢＣ単位は、少なくとも約２０％のヘマトクリットを有する。特定の実施形態において、ＰＲＢＣ単位は、少なくとも約１０％のヘマトクリットを有する。
【００３０】
「治療」、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、および「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、本明細書に記載されるように、疾患もしくは障害、またはその１つ以上の症状の進行の回復、緩和、発症の可能性の低減、または阻害を指す。いくつかの実施形態において、治療は、１つ以上の症状が発症している後に、すなわち、治療的処置を施され得る。他の実施形態において、治療は、症状のない状態で施され得る。例えば、治療は、症状の発症前に（例えば、症状の履歴に照らして、および／または遺伝的もしくは他の感受性因子に照らして）感受性の高い個体に施され得、すなわち、予防的治療である。治療は、症状が回復している後も継続され得、例えば、再発の可能性を低減させる、または再発を遅延させる。
【００３１】
本明細書で使用される場合、「対象」および「患者」という用語は、互換的に使用され得、治療を必要とする哺乳動物、例えば、コンパニオンアニマル（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギなど）、および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）を意味する。典型的には、対象は、治療を必要とするヒトである。特定の実施形態において、「対象」という用語は、疾患の治療を必要とするヒト対象を指す。特定の実施形態において、「対象」という用語は、ＰＫＤの治療を必要とするヒト対象を指す。特定の実施形態において、「対象」という用語は、サラセミアの治療を必要とするヒト対象を指す。特定の実施形態において、「対象」という用語は、鎌状赤血球症の治療を必要とするヒト対象を指す。特定の実施形態において、「対象」という用語は、疾患の治療を必要とする１８歳を超えるヒトの成人を指す。特定の実施形態において、「対象」という用語は、疾患の治療を必要とする１８歳以下のヒトの子供を指す。特定の実施形態において、対象は、定期的な輸血を必要とする患者である。本明細書で使用される場合、定期的な輸血は、治療前の５２週間の期間における少なくとも４回の輸血エピソードを指す。特定の実施形態において、定期的な輸血は、治療前の５２週間の期間における少なくとも５回の輸血エピソードを指す。特定の実施形態において、定期的な輸血は、治療前の５２週間の期間における少なくとも６回の輸血エピソードを指す。特定の実施形態において、定期的な輸血は、治療前の５２週間の期間における少なくとも７回の輸血エピソードを指す。特定の実施形態において、鎌状赤血球症、サラセミア、定期的な輸血下のＰＫＤ、および輸血に依存しないＰＫＤから選択される少なくとも１つの適応症を有する対象は、ｓｏｔａｔｅｒｃｅｐｔ（ＡＣＥ−０１１）、ｌｕｓｐａｔｅｒｃｅｐｔ（ＡＣＥ−５３６）、ルキソリチニブ、または遺伝子治療に曝露されていない。特定の実施形態において、かかる対象は、チトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）３Ａ４の阻害剤、ＣＹＰ３Ａ４の強力な誘導剤、Ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の強力な阻害剤、またはジゴキシンを服用していない。特定の実施形態において、かかる対象は、慢性的な抗凝固療法、同化ステロイド、造血刺激剤（例えば、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、トロンボポエチン）を受けておらず、またはスルホンアミドに対してアレルギー性でない。
【００３２】
「薬学的に許容される担体」という用語は、それが製剤化される化合物の薬理学的活性に悪影響を及ぼさず、かつヒトの使用に対して安全である、無毒性担体、アジュバント、またはビヒクルを指す。
【００３３】
本明細書で使用される、化合物の特定の結晶性形態、非結晶性形態、またはそれらの混合物を特徴付けるために使用される数値または値の範囲と組み合わせて使用される場合の「約」および「およそ」という用語は、値または値の範囲が、特定の結晶性形態、非結晶性形態、またはそれらの混合物を説明しながら、当業者に合理的であるとみなされる程度まで逸脱し得ることを意味する。
【００３４】
化合物
本明細書では、以下の式（Ｉ）を有する化合物のヘミ硫酸塩の結晶性形態Ａが提供され、
【化４】
2021504338.tif 000006
式中、結晶性形態Ａ内における化合物のヘミ硫酸塩は、三水和物である。
【００３５】
本明細書で使用される場合、結晶性形態Ａは、化合物１のヘミ硫酸三水和物、Ｎ−（４−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミドである。結晶性形態Ａは、以下に示すような式Ａを有する「１−（シクロプロピルメチル）−４−（４−（キノリン−８−スルホンアミド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イウムヘミサルフェートセスキ水和物」、または代替的に、以下に示すような式Ｂを有する「１−（シクロプロピルメチル）−４−（４−（キノリン−８−スルホンアミド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イウム硫酸三水和物」と命名され得ることを理解されたい：
【化５】
2021504338.tif 000007
【００３６】
結晶性形態Ａは、式Ａまたは式Ｂのいずれかを互換的に指すことができることを理解されたい。
【００３７】
本明細書で使用する場合、「ヘミ硫酸」は、化合物１対Ｈ２ＳＯ４の化学量論的比率が、結晶性形態内において２：１であることを意味する（すなわち、結晶性形態は、１分子のＨ２ＳＯ４あたり２分子の化合物１を含む）。
【００３８】
本明細書で使用する場合、「セスキハイレート」または「三水和物」は、化合物１対Ｈ２Ｏの化学量論的比率が、結晶性形態Ａ内において２：３であることを意味する（すなわち、結晶性形態Ａは、３分子の水あたり２分子の化合物１を含む）。
【００３９】
一態様において、結晶性形態Ａは、２Θ角度（±０．２°）９．９°、１５．８°、および２２．６°でのＸ線粉末回折ピークを特徴とする。特定の実施形態において、結晶性形態Ａは、２Θ角度（±０．２°）９．９°、１５．８°、および２２．６°での粉末Ｘ線回折ピーク、ならびに１５．０°、１７．１°、２１．３°、および２１．９°から選択される２Θ角度（±０．２°）での少なくとも１つの追加のＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる。特定の実施形態において、結晶性形態Ａは、２Θ角度（±０．２°）９．９°、１５．８°、および２２．６°での粉末Ｘ線回折ピーク、ならびに１５．０°、１７．１°、２１．３°、および２１．９°から選択される２Θ角度（±０．２°）での少なくとも２つの追加のＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる。さらに別の代替形態において、結晶性形態Ａは、２Θ角度（±０．２°）９．９°、１５．８°、および２２．６°での粉末Ｘ線回折ピーク、ならびに１５．０°、１７．１°、２１．３°、および２１．９°から選択される２Θ角度（±０．２°）での少なくとも３つの追加のＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる。特定の実施形態において、結晶性形態Ａは、２Θ角度（±０．２°）９．９°、１５．０°、１５．８°、１７．１°、２１．３°、２１．９°、および２２．６°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる。特定の実施形態において、結晶性形態Ａは、２Θ角度（±０．２°）９．９°、１１．４°、１５．０°、１５．３°、１５．８°、１７．１°、１７．７°、２１．３°、２１．９°、２２．６°、および２３．５でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる。特定の実施形態において、結晶性形態Ａは、２Θ角度（±０．２°）４．９°、９．９°、１１．０°、１１．４°、１１．７°、１２．３°、１２．８°、１３．６°、１３．９°、１４．２°、１５．０°、１５．３°、１５．８°、１７．１°、１７．４°、１７．７°、１８．８°、１９．１°、１９．８°、２１．３°、２１．９°、２２．６°、２３．０°、２３．２°、２３．５°、２３．８°、２４．１°、２４．５°、２５．３°、２５．６°、２６．１°、２７．１°、２８．１°、および２９．８°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる。特定の実施形態において、結晶性形態Ａは、図１と実質的に同様のＸ線粉末回折パターンにより特徴付けされる。さらに別の代替形態において、結晶性形態Ａは、約１５９℃±５℃および１９９℃±５℃での吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラフにより特徴付けされる。さらに別の代替形態において、結晶性形態Ａは、図２に示されるものと実質的に同様の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムにより特徴付けされる。さらに別の代替形態において、結晶性形態Ａは、最大１８０℃±２℃までで、約４．５±０．５％の重量損失を含む熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムにより特徴付けされる。さらに別の代替形態において、結晶性形態Ａは、図２に示されるものと実質的に同様の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムにより特徴付けされる。さらに別の代替形態において、結晶性形態Ａは、図３に示されているものと実質的に同様のＤＳＣにより特徴付けされる。
【００４０】
実施例において詳細に記載されるように、式（Ｉ）を有する化合物のヘミ硫酸塩の結晶性形態Ａは、高い結晶性、複数の溶媒系（例えば、特に水を含む）での安定性、比較的小さな粒径（例えば、顕微鏡下で２０μｍを下回り、その後の微粉化を回避できる可能性がある）、および湿度の安定性（例えば、少なくとも２０％ＲＨまたは少なくとも０．２の水分活性）を含む、様々な好ましい物理化学的特性を有し、かつ好ましい血漿濃度−時間プロファイルおよび薬物動態パラメータを示すことが見出された。
【００４１】
また、本明細書では、以下の式を有する化合物のヘミ硫酸塩の結晶性形態Ｂが提供され、
【化６】
2021504338.tif 000008
式中、結晶性形態Ｂ内における化合物のヘミ硫酸塩は、エタノール溶媒和物である。
【００４２】
一態様において、結晶性形態Ｂは、９．９°、１０．６°、１２．７°、１５．７°、１６．９°、２２．０°、および２２．５°から選択される２Θ角度（±０．２°）での少なくとも３つの粉末Ｘ線回折ピークにより特徴付けされる。代替的に、結晶性形態Ｂは、９．９°、１０．６°、１２．７°、１５．７°、１６．９°、２２．０°、および２２．５°から選択される２Θ角度（±０．２°）での少なくとも４つの粉末Ｘ線回折ピークにより特徴付けされる。別の代替形態において、結晶性形態Ｂは、９．９°、１０．６°、１２．７°、１５．７°、１６．９°、２２．０°、および２２．５°から選択される２Θ角度（±０．２°）での少なくとも５つの３つの粉末Ｘ線回折ピークにより特徴付けされる。さらに別の代替形態において、結晶性形態Ｂは、９．９°、１０．６°、１２．７°、１５．７°、１６．９°、２２．０°、および２２．５°から選択される２Θ角度（±０．２°）での少なくとも６つの粉末Ｘ線回折ピークにより特徴付けされる。さらに別の代替形態において、結晶性形態Ｂは、２Θ角度（±０．２°）９．９°、１０．６°、１２．７°、１５．７°、１６．９°、２２．０°、および２２．５°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる。さらに別の代替形態において、結晶性形態Ｂは、２Θ角度（±０．２°）９．９°、１０．６°、１２．７°、１３．９°、１４．６°、１５．７°、１６．９°、２２．０°、２２．５°、および２７．６°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる。さらに別の代替形態において、結晶性形態Ｂは、２Θ角度（±  ０．２°）７．０°、７．８°、９．９°、１０．６°、１１．７°、１２．７°、１３．１°、１３．５°、１３．９°、１４．６°、１４．９°、１５．３°、１５．７°、１６．１°、１６．９°、１７．６°、１９．３°、１９．７°、２０．７°、２１．２°、２２．０°、２２．５°、２３．３°、２４．０°、２４．７°、２５．１°、２５．７°、２６．１°、２７．２°、２７．６°、２８．４°、２９．３°、および２９．８°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる。さらに別の代替形態において、結晶性形態Ｂは、図６と実質的に同様のＸ線粉末回折パターンにより特徴付けされる。さらに別の代替形態において、結晶性形態Ｂは、図７と実質的に同様のＴＧＡまたはＤＳＣパターンにより特徴付けされる。さらに別の代替形態において、結晶性形態Ｂは、約１５４±５℃での吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラフにより特徴付けされる。さらに別の代替形態において、結晶性形態Ｂは、最大２００℃±２℃までで、約４．３±０．５％の重量損失を含むＴＧＡにより特徴付けされる。
【００４３】
また、本明細書では、以下の式を有する化合物のヘミ硫酸塩の結晶性形態Ｃが提供される：
【化７】
2021504338.tif 000009
【００４４】
一態様において、結晶性形態Ｃは、２Θ角度（±０．２°）６．９°、１０．４°および１２．０°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる。
【００４５】
また、本明細書では、以下の式を有する化合物のヘミ硫酸塩の結晶性形態Ｄが提供され、
【化８】
2021504338.tif 000010
式中、形態Ｄ内における化合物のヘミ硫酸塩は、無水である。
【００４６】
一態様において、結晶性形態Ｄは、５．８°、１０．０°、１０．２°、１９．３°、２２．９°、２３．３°、および２５．２°から選択される２Θ角度（±０．２°）での少なくとも３つの粉末Ｘ線回折ピークにより特徴付けされる。代替的に、結晶性形態Ｄは、５．８°、１０．０°、１０．２°、１９．３°、２２．９°、２３．３°、および２５．２°から選択される２Θ角度（±０．２°）での少なくとも４つのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる。別の代替形態において、結晶性形態Ｄは、５．８°、１０．０°、１０．２°、１９．３°、２２．９°、２３．３°、および２５．２°から選択される２Θ角度（±０．２°）での少なくとも５つのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる。さらに別の代替形態において、結晶性形態Ｄは、５．８°、１０．０°、１０．２°、１９．３°、２２．９°、２３．３°、および２５．２°から選択される２Θ角度（±０．２°）での少なくとも６つのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる。さらに別の代替形態において、結晶性形態Ｄは、２Θ角度（±０．２°）５．８°、１０．０°、１０．２°、１９．３°、２２．９°、２３．３°、および２５．２°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる。さらに別の代替形態において、結晶性形態Ｄは、２Θ角度（±０．２°）５．８°、１０．０°、１０．２°、１２．２°、１７．３°、１７．６°、１９．３°、２２．９°、２３．３°、２３．６°、および２５．２°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる。さらに別の代替形態において、結晶性形態Ｄは、２Θ角度（±０．２°）５．８°、１０．０°、１０．２°、１１．３°、１１．５°、１２．２°、１１．５°、１２．２°、１１．５°、１２．２°、１３．６°、１４．１°、１４．７°、１５．４°、１６．０°、１７．３°、１７．６°、１９．３°、２０．０°、２０．８°、２２．１°、２２．９°、２３．３°、２３．６°、２４．４°、２５．２°、２６．４°、２７．４°、２８．３°、および２９．６°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる。さらに別の代替形態において、結晶性形態Ｄは、図８と実質的に同様のＸ線粉末回折パターンにより特徴付けされる。さらに別の代替形態において、結晶性形態Ｄは、２３９．０℃±２℃にピークを有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンにより特徴付けされる。さらに別の代替形態において、結晶性形態Ｄは、図９と実質的に同様のＤＳＣにより特徴付けされる。さらに別の代替形態において、結晶性形態Ｄは、最大２２０℃±２℃までで、約０．６２±０．５％の重量損失を含むＴＧＡにより特徴付けされる。さらに別の代替形態において、結晶性形態Ｄは、図９と実質的に同様のＴＧＡにより特徴付けされる。
【００４７】
また、以下の式を有する化合物のヘミ硫酸塩の結晶性形態Ｅが提供される：
【化９】
2021504338.tif 000011
【００４８】
一態様において、結晶性形態Ｅは、４．６°、９．０°、１３．５°、および２２．５°から選択される２Θ角度（±０．２°）でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる。別の態様において、結晶性形態Ｅは、２Θ角度（±０．２°）４．６°、９．０°、１３．５°、１５．１°、１８．５°、２１．７°、および２２．５°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる。別の代替形態において、結晶性形態Ｅは、２Θ角度（±０．２°）４．６°、９．０°、９．９°、１１．０°、１３．５°、１５．１°、１５．８°、１８．５°、１９．８°、２０．４°、２１．７°、２２．５°、および２８．１°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる。さらに別の代替形態において、結晶性形態Ｅは、図１１と実質的に同様のＸ線粉末回折パターンにより特徴付けされる。
【００４９】
また、本明細書では、以下の式を有する化合物のヘミ硫酸塩の結晶性形態Ｆが提供される：
【化１０】
2021504338.tif 000012
【００５０】
一態様において、結晶性形態Ｆは、５．０°、９．９°、および１４．７°から選択される２Θ角度（±０．２°）でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる。代替的に、結晶性形態Ｆは、５．０°、９．９°、１４．７°、１６．５°、１９．６°、２１．６°、および２４．４°から選択される２Θ角度（±０．２°）での粉末Ｘ線回折ピークにより特徴付けされる。別の代替形態において、結晶性形態Ｆは、２Θ角（±０．２°）５．０°、９．９°、１１．１°、１４．７°、１６．５°、１９．６°、２１．６°、２２．８°、および２４．４°での粉末Ｘ線回折ピークにより特徴付けされる。さらに別の代替形態において、結晶性形態Ｆは、図１２と実質的に同様のＸ線粉末回折パターンにより特徴付けされる。さらに別の代替形態において、結晶性形態Ｆは、１０１．０℃±２℃にピークを有するＤＳＣパターンにより特徴付けされる。さらに別の代替形態において、結晶性形態Ｆは、最大１８２℃±２℃までで、約８．８±０．５％の重量損失を含むＴＧＡにより特徴付けされる。さらに別の代替形態において、結晶性形態Ｆは、図１３と実質的に同様のＴＧＡまたはＤＳＣにより特徴付けされる。
【００５１】
また、以下の式を有する化合物のヘミ硫酸塩の結晶性形態Ｇが提供される：
【化１１】
2021504338.tif 000013
【００５２】
一態様において、結晶性形態Ｇは、４．７°、９．４°、および１４．１°から選択される２Θ角度（±０．２°）でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる。代替的に、結晶性形態Ｇは、４．７°、９．４°、１１．０°、１４．１°、１８．９°、２１．２°、および２３．８°から選択される２Θ角度（±０．２°）での粉末Ｘ線回折ピークにより特徴付けされる。別の代替形態において、結晶性形態Ｇは、２Θ角度（±０．２°）４．７°、９．４°、１１．０°、１３．３°、１４．１°、１５．９°、１６．２°、１８．９°、２１．２°、２２．８°、２３．８°、２６．７°、および２８．５°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる。さらに別の代替形態において、結晶性形態Ｇは、図１４と実質的に同様のＸ線粉末回折パターンにより特徴付けされる。さらに別の代替形態において、結晶性形態Ｇは、１５６．７℃±２℃にピークを有するＤＳＣパターンにより特徴付けされる。さらに別の代替形態において、結晶性形態Ｇは、最大１７６℃±２℃までで、約２．６±０．５％の重量損失を含むＴＧＡにより特徴付けされる。さらに別の代替形態において、結晶性形態Ｇは、図１５と実質的に同様のＴＧＡまたはＤＳＣにより特徴付けされる。
【００５３】
また、以下の式を有する化合物のヘミ硫酸塩の結晶性形態Ｈが提供される：
【化１２】
2021504338.tif 000014
【００５４】
一態様において、結晶性形態Ｈは、４．６°、７．４°、９．２°、１１．１°、１３．５°、１４．９°、および２２．３°から選択される２Θ角度（±０．２°）での少なくとも３つのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる。代替的に、結晶性形態Ｈは、４．６°、７．４°、９．２°、１１．１°、１３．５°、１４．９°、および２２．３°から選択される２Θ角度（±０．２°）での少なくとも４つのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる。別の代替形態において、結晶性形態Ｈは、４．６°、７．４°、９．２°、１１．１°、１３．５°、１４．９°、および２２．３°から選択される２Θ角度（±０．２°）での少なくとも５つのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる。さらに別の代替案において、結晶性形態Ｈは、４．６°、７．４°、９．２°、１１．１°、１３．５°、１４．９°、および２２．３°から選択される２Θ角度（±０．２°）での少なくとも６つのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる。さらに別の代替形態において、結晶性形態Ｈは、２Θ角度（±０．２°）４．６°、７．４°、９．２°、１１．１°、１３．５°、１４．９°、および２２．３°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる。さらに別の代替形態において、結晶性形態Ｈは、２Θ角度（±０．２°）４．６°、５．４°、７．４°、９．２°、１０．３°、１１．１°、１３．５°、１３．８°、１４．９°、１６．９°、１７．６°、１８．４°、１９．５°、２０．７°、２２．３°、２２．９°、２３．４°、２４．１°、２４．８°、２６．５°、２７．２°、および２９．５°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる。さらに別の代替形態において、結晶性形態Ｈは、図１６と実質的に同様のＸ線粉末回折パターンにより特徴付けされる。
【００５５】
また、以下の式を有する化合物のヘミ硫酸塩の結晶性形態Ｉが提供され、
【化１３】
2021504338.tif 000015
式中、結晶性形態Ｉ内における化合物のヘミ硫酸塩は、エタノール溶媒和物である。
【００５６】
一態様において、結晶性形態Ｉは、２Θ角度（±０．２°）６．７°、９．５°、および１９．７°での粉末Ｘ線回折ピークにより特徴付けされる。代替的に、結晶性形態Ｉは、２Θ角度（±０．２°）６．７°、９．５°、および１９．７°での粉末Ｘ線回折ピーク、ならびに９．９°、１２．６°、１５．８°、２１．９°、および２２．３°から選択される２Θ角度（±０．２°）での少なくとも１つの追加のＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる。別の代替形態において、結晶性形態Ｉは、２Θ角度（±０．２°）６．７°、９．５°、および１９．７°での粉末Ｘ線回折ピーク、ならびに９．９°、１２．６°、１５．８°、２１．９°、および２２．３°から選択される２Θ角度（±０．２°）での少なくとも２つの追加のＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる。さらに別の代替形態において、結晶性形態Ｉは、２Θ角度（±０．２°）６．７°、９．５°、および１９．７°での粉末Ｘ線回折ピーク、ならびに９．９°、１２．６°、１５．８°、２１．９°、および２２．３°から選択される２Θ角度（±０．２°）での少なくとも３つの追加のＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる。さらに別の代替形態において、結晶性形態Ｉは、２Θ角度（±０．２°）６．７°、９．５°、９．９°、１２．６°、１５．８°、１９．７°、２１．９°、および２２．３°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる。さらに別の代替形態において、結晶形態Ｉは、２Θ角度（±０．２°）６．７°、７．７°、９．５°、９．９°、１０．５°、１１．６°、１２．６°、１３．４°、１３．８°、１４．３°、１５．２°、１５．８°、１６．８°、１７．２°、１９．０°、１９．７°、２０．５°、２０．９°、２１．９°、２２．３°、２３．９°、２４．６°、２５．５°、２６．０°、２７．５°、２８．３°、および２９．３°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる。さらに別の代替形態において、結晶性形態Ｉは、図１７と実質的に同様のＸ線粉末回折パターンにより特徴付けされる。さらに別の代替形態において、結晶性形態Ｉは、１３４．７℃±２℃にピークを有するＤＳＣパターンにより特徴付けされる。さらに別の代替形態において、結晶性形態Ｉは、最大１８０℃±２℃までで、約６．９±０．５％の重量損失を含むＴＧＡにより特徴付けされる。さらに別の代替形態において、結晶性形態Ｉは、図１８と実質的に同様のＴＧＡまたはＤＳＣにより特徴付けされる。
【００５７】
また、以下の式を有する化合物のヘミ硫酸塩の結晶性形態Ｊが提供される：
【化１４】
2021504338.tif 000016
【００５８】
一態様において、結晶性形態Ｊは、１２．４°、１３．２°、１４．６°、２０．４°および２３．７°から選択される２Θ角度（±０．２°）でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる。代替的に、結晶性形態Ｊは、１２．４°、１３．２°、１４．６°、１５．７°、２０．４°、２３．３°、および２３．７°から選択される２Θ角度（±０．２°）での粉末Ｘ線回折ピークにより特徴付けされる。別の代替形態において、結晶性形態Ｊは、２Θ角度（±０．２°）１２．４°、１３．２°、１４．６°、１５．７°、２０．４°、２２．０°、２３．３°、２３．７°、および２８．０°での粉末Ｘ線回折ピークにより特徴付けされる。別の代替形態において、結晶性形態Ｊは、図１９と実質的に同様のＸ線粉末回折パターンにより特徴付けされる。
【００５９】
また、本明細書では、以下の式を有する化合物１の遊離塩基結晶性形態が提供される：
【化１５】
2021504338.tif 000017
【００６０】
一態様において、化合物１の遊離塩基結晶形態は、６．９°、１３．５°、１９．８°、および２０．３°から選択される２Θ角度（±０．２°）でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる。代替的に、化合物１の遊離塩基結晶性形態は、６．９°、１３．５°、１９．８°、２０．３°、および２５．７°から選択される２Θ角度（±０．２°）での粉末Ｘ線回折ピークにより特徴付けされる。別の代替形態において、化合物１の遊離塩基結晶性形態は、２Θ角度（±０．２°）６．９°、１３．５°、１５．７°、１５．９°、１９．８°、２０．３°、２３．６°、および２５．７°での粉末Ｘ線回折ピークにより特徴付けされる。さらに別の代替形態において、化合物１の遊離塩基結晶性形態は、図２５と実質的に同様のＸ線粉末回折パターンにより特徴付けされる。
【００６１】
また、本明細書では、以下の式を有する化合物のヘミ硫酸塩の非結晶性形態を提供する：
【化１６】
2021504338.tif 000018
【００６２】
一態様において、本明細書に記載される化合物は、少なくとも６０重量％の単結晶性形態、少なくとも７０重量％の単結晶性形態、少なくとも８０重量％の単結晶性形態、少なくとも９０重量％の単結晶性形態、少なくとも９５重量％の単結晶性形態、または少なくとも９９重量％の単結晶性形態である。
【００６３】
一態様において、本明細書に記載される化合物は、少なくとも６０重量％、少なくとも７０重量％、少なくとも８０重量％、少なくとも９０重量％、少なくとも９５重量％、または少なくとも９９重量パーセントの化学的純度を有する。
【００６４】
一態様において、本明細書に記載される化合物は、非結晶性形態を実質的に含まない、すなわち、非結晶性形態の１０％未満が存在する、例えば、非結晶性形態の５％未満、３％未満、２％未満、または１％未満が存在する。
【００６５】
また、開示された結晶性形態および非結晶性形態を作製するためのプロセスも提供される。
【００６６】
一態様において、本明細書で提供されるのは、結晶性形態Ａを作製する方法であり、本方法は、
【化１７】
2021504338.tif 000019
式１の化合物をアルコール溶液中でＨ２ＳＯ４と反応させることを含む。一態様において、式１の化合物対Ｈ２ＳＯ４のモル比は、約２：１である。別の態様において、アルコール溶液は、水をさらに含む。一態様において、上述される結晶性形態Ａを形成する方法は、Ｈ２ＳＯ４との反応後に、結晶性形態を沈殿させるのに十分な量の水を加えるステップをさらに含む。一態様において、アルコールは、メタノールまたはエタノールである。別の態様において、溶液は、芳香族溶媒をさらに含む。別の態様において、芳香族溶媒は、トルエンである。
【００６７】
一代替形態において、結晶性形態Ａは、アセトンおよび水を含む溶液中で化合物１をＨ２ＳＯ４と反応させることにより調製される。一態様において、溶液は、アセトン：水（９：１／ｖ：ｖ）である。
【００６８】
また、以下の式を有する化合物のヘミ硫酸塩を形成する方法も提供され、
【化１８】
2021504338.tif 000020
本方法は、化合物１の非結晶性遊離塩基を、ＥｔＯＡｃ中の硫酸の溶液と反応させることを含む。一態様において、ＥｔＯＡｃ中の硫酸の濃度は、約１５重量％〜約３０重量％である。特定の実施形態において、ＥｔＯＡｃ中の硫酸の濃度は、約２４重量％である。
【００６９】
一代替形態において、ヘミ硫酸塩は、水およびＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなどのアルコールを含む溶液中で化合物１をＨ２ＳＯ４と反応させることにより調製される。
【００７０】
また、以下の化合物のヘミ硫酸塩の非結晶性形態を形成する方法も提供され、
【化１９】
2021504338.tif 000021
本方法は、
【化２０】
2021504338.tif 000022
上記の式を有する化合物のヘミ硫酸塩の形態Ａを、ＭｅＯＨからの蒸発を介して結晶化することを含む。代替的に、ヘミ硫酸塩の非結晶性形態は、ヘミ硫酸塩の結晶性形態ＡをＴＨＦから結晶化することにより調製できる。一態様において、蒸発結晶化は、約５０℃でメタノールまたはＴＨＦ中で実行される。
【００７１】
組成物および投与
本明細書では、開示される結晶性形態（例えば、結晶性形態Ａ）または開示される非結晶性形態の１つ以上を、薬学的に許容される担体と共に含む薬学的組成物が提供される。提供される組成物中の結晶性形態または非結晶性形態の量は、対象のＰＫＲを測定可能に調節するのに有効であるような量である。
【００７２】
本明細書に記載される薬学的組成物は、薬理学の分野で既知の任意の方法により調製することができる。一般に、かかる調整方法は、１つ以上の開示される結晶性形態（例えば、結晶性形態Ａ）を担体および／または１つ以上の他の補助成分と会合させ、次に、必要および／または所望される場合に、生成物を所望される単回または多回用量単位に成形および／または包装するステップを含む。
【００７３】
提供される薬学的組成物の製造に使用される薬学的に許容される担体には、不活性希釈剤、分散剤および／または造粒剤、界面活性剤および／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、防腐剤、緩衝剤、潤滑剤、および／または油が含まれる。ココアバターおよび坐剤ワックスなどの担体、着色剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤も組成物中に存在し得る。
【００７４】
例示的な希釈剤には、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム乳糖、ショ糖、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、コーンスターチ、粉砂糖、およびそれらの混合物が含まれる。
【００７５】
例示的な造粒剤および／または分散剤には、ジャガイモデンプン、コーンスターチ、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、粘土、アルギン酸、グアーガム、柑橘パルプ、寒天、ベントナイト、セルロース、および木製品、天然スポンジ、陽イオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニルピロリドン）（クロスポビドン）、ナトリウムカルボキシメチルスターチ（ナトリウムスターチグリコレート）、カルボキシメチルセルロース、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファ化デンプン（デンプン１５００）、微結晶デンプン、水不溶性デンプン、カルシウムメチルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（ビーガム）、ラウリル硫酸ナトリウム、第四級アンモニウム化合物、およびこれらの混合物が含まれる。
【００７６】
例示的な界面活性剤および／または乳化剤には、天然乳化剤（例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、軟骨、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、ウール脂肪、コレステロール、ワックス、およびレシチン）、コロイド状粘土（例えば、ベントナイト（ケイ酸アルミニウム）およびビーガム（ケイ酸アルミニウムマグネシウム））、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、モノステアリン酸トリアセチン、ジステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸グリセリル、およびモノステアリン酸プロピレングリコール、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、およびカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ  ２０）、ポリオキシエチレンソルビタン（Ｔｗｅｅｎ  ６０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ  ８０）、ソルビタンモノパルミテート（Ｓｐａｎ  ４０）、ソルビタンモノステアレート（Ｓｐａｎ  ６０）、ソルビタントリステアレート（Ｓｐａｎ  ６５）、モノオレイン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ  ８０））、ポリオキシエチレンエステル（例えば、ポリオキシエチレンモノステアレート（Ｍｙｒｊ  ４５）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアレート、およびＳｏｌｕｔｏｌ）、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標））、ポリオキシエチレンエーテル（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ  ３０））、ポリ（ビニル−ピロリドン）、ジエチレングリコールモノラウレート、トリエタノールアミンオレイン酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ−１８８、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドキュセートナトリウム、および／またはそれらの混合物が含まれる。
【００７７】
例示的な結合剤には、デンプン（例えば、コーンスターチおよびデンプンペースト）、ゼラチン、糖類（例えば、ショ糖、ブドウ糖、ブドウ糖、デキストリン、糖蜜、乳糖、ラクチトール、マンニトールなど）、天然および合成ゴム（例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスの抽出物、ｐａｎｗａｒゴム、ｇｈａｔｔｉゴム、ｉｓａｐｏｌ殻の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、酢酸セルロース、ポリ（ビニル−ピロリドン）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（ビーガム）、およびカラマツアラボガラクタン）、アルギン酸、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリレート、ワックス、水、アルコール、ならびに／またはそれらの混合物が含まれる。
【００７８】
例示的な防腐剤には、抗酸化剤、キレート剤、抗菌防腐剤、抗真菌防腐剤、アルコール防腐剤、酸性防腐剤、および他の防腐剤が含まれる。特定の実施形態において、防腐剤は、抗酸化剤である。他の実施形態において、防腐剤は、キレート剤である。
【００７９】
例示的な抗酸化剤には、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムが含まれる。
【００８０】
例示的なキレート剤には、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）およびその塩および水和物（例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸二ナトリウムカルシウム、エデト酸二カリウムなど）、クエン酸およびその塩および水和物（例えば、クエン酸一水和物）、フマル酸およびその塩および水和物、リンゴ酸およびその塩および水和物、リン酸およびその塩および水和物、ならびに酒石酸およびその塩および水和物が含まれる。例示的な抗菌防腐剤には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミドウレア、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、およびチメロサールが含まれる。
【００８１】
例示的な抗真菌防腐剤には、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、およびソルビン酸が含まれる。
【００８２】
例示的なアルコール防腐剤には、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシ安息香酸、およびフェニルエチルアルコールが含まれる。
【００８３】
例示的な酸性防腐剤には、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベータカロチン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、およびフィチン酸が含まれる。
【００８４】
他の防腐剤には、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸デテロキシム、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、Ｇｌｙｄａｎｔ  Ｐｌｕｓ、Ｐｈｅｎｏｐｎｉｐ、メチルパラベン、Ｇｅｒｍａｌｌ  １１５、Ｇｅｒｍａｂｅｎ  ＩＩ、Ｎｅｏｌｏｎｅ、Ｋａｔｈｏｎ、およびＥｕｘｙｌが含まれる。
【００８５】
例示的な緩衝剤には、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、第二リン酸カルシウム、リン酸、第三リン酸カルシウム、水酸化リン酸カルシウム、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱物質を含まない水、等張食塩水、リンガー溶液、エチルアルコール、およびそれらの混合物が含まれる。
【００８６】
例示的な潤滑剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、グリセリルベハネート、水素化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびそれらの混合物が含まれる。
【００８７】
例示的な天然油には、アーモンド、トウニン、アボカド、ババス、ベルガモット、クロフサスグリ種子、ルリジサ、カデ、カモミール、キャノーラ、キャラウェイ、カルナウバ、キャスター、シナモン、ココアバター、ココナッツ、タラの肝臓、コーヒー、トウモロコシ、綿実、エミュー、ユーカリ、月見草、魚、亜麻仁、ゲラニオール、ひょうたん、ブドウ種子、ヘーゼルナッツ、ヒソップ、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ、ククイナッツ、ラバンディン、ラベンダー、レモン、リトシーキューブバ、マカデミアナッツ、ゼニアオイ、マンゴー種子、メドウフォーム種子、ミンク、ナツメグ、オリーブ、オレンジ、オレンジラフィ、パーム、パームカーネル、ピーチカーネル、ピーナッツ、ケシの実、カボチャ種子、菜種、米ぬか、ローズマリー、ベニバナ、白檀、サスカナ、セイボリー、シーバックソーン、ゴマ、シアバター、シリコーン、大豆、ヒマワリ、ティーツリー、アザミ、ツバキ、ベチバー、クルミ、および小麦胚芽油が含まれる。例示的な合成油には、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、およびそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００８８】
本明細書に記載される組成物は、経口的、非経口的、吸入スプレーにより、局所的、直腸的、経鼻的、口腔内、経粘膜的、または眼科用製剤で投与され得る。本明細書で使用される「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、くも膜下腔内、肝内、病変内、および頭蓋内への注射または注入技術を含む。一態様において、本明細書で提供される薬学的組成物は、カプセル剤、錠剤、エマルション、および水性懸濁剤、分散剤、および液剤を含むが、これらに限定されない、経口的に許容可能な剤形で経口的に投与される。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体はラクトースおよびトウモロコシデンプンを含む。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も典型的に添加される。カプセル形態での経口投与については、有用な希釈剤はラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンを含む。水性懸濁剤および／またはエマルションが経口投与されるとき、有効成分は、乳化剤および／または懸濁剤と組み合わせられた油相において懸濁または溶解することができる。所望の場合、ある特定の甘味剤および／または着香剤および／または着色剤を添加することができる。
【００８９】
担体材料と組み合わせて単一剤形の組成物を生成し得る、提供される結晶性形態または非結晶性形態の量は、治療される対象および特定の投与様式に応じて変化する。例えば、任意の特定の対象に対する特定の用量および治療計画は、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与時間、排泄率、薬物の組み合わせ、治療する医師の判断、および治療される特定の疾患の重症度を含む様々な要因に依存するであろう。組成物中の提供される結晶性形態の量は、組成物中の特定の形態（例えば、形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、またはＪ）にも依存するであろう。一態様において、提供される組成物は、約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の化合物１と同等の用量（例えば、約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇの化合物１）が、これらの組成物を受容する対象に投与され得るように製剤化され得る。代替的に、４〜１２０時間ごとに１ｍｇ／ｋｇおよび１０００ｍｇ／ｋｇの化合物１と同等の用量も許容される。本明細書で使用する場合、用量は、特定の結晶性形態内における化合物１の量を指す。特定の結晶性形態の量は、化合物１の遊離塩基形態との同等性に基づいて計算されるであろう。
【００９０】
一態様において、開示される結晶性（例えば、結晶性形態Ａ）または非結晶性形態は、約２ｍｇ〜約３０００ｍｇの化合物１と同等の用量での投与のために製剤化される。特定の実施形態において、用量は、経口用量である。特定の実施形態において、開示される結晶性（例えば、結晶性形態Ａ）または非結晶性形態は、約２ｍｇ〜約３０００ｍｇの化合物１と同等に製剤化される。特定の実施形態において、開示される結晶性（例えば、結晶性形態Ａ）または非結晶性形態は、約５ｍｇ〜約３５０ｍｇの化合物１と同等に製剤化される。特定の実施形態において、開示される結晶性（例えば、結晶性形態Ａ）または非結晶性形態は、約５ｍｇ〜約２００ｍｇの化合物１と同等に製剤化される。特定の実施形態において、開示される結晶性（例えば、結晶性形態Ａ）または非結晶性形態は、約５ｍｇ〜約１００ｍｇの化合物１と同等に製剤化される。特定の実施形態において、開示される結晶性（例えば、結晶性形態Ａ）または非結晶性形態は、約５ｍｇの化合物１と同等に製剤化される。特定の実施形態において、開示される結晶性（例えば、結晶性形態Ａ）または非結晶性形態は、約１０ｍｇの化合物１と同等に製剤化される。特定の実施形態において、開示される結晶性（例えば、結晶性形態Ａ）または非結晶性形態は、約１５ｍｇの化合物１と同等に製剤化される。特定の実施形態において、開示される結晶性（例えば、結晶性形態Ａ）または非結晶性形態は、約２０ｍｇの化合物１と同等に製剤化される。特定の２５ｍｇ。特定の実施形態において、開示される結晶性（例えば、結晶性形態Ａ）または非結晶性形態は、約３０ｍｇの化合物１と同等に製剤化される。特定の実施形態において、開示される結晶性（例えば、結晶性形態Ａ）または非結晶性形態は、約４０ｍｇの化合物１と同等に製剤化される。特定の実施形態において、開示される結晶性（例えば、結晶性形態Ａ）または非結晶性形態は、約４５ｍｇの化合物１と同等に製剤化される。特定の実施形態において、開示される結晶性（例えば、結晶性形態Ａ）または非結晶性形態は、約５０ｍｇの化合物１と同等に製剤化される。特定の実施形態において、開示される結晶性（例えば、結晶性形態Ａ）または非結晶性形態は、約６０ｍｇの化合物１と同等に製剤化される。特定の実施形態において、開示される結晶性（例えば、結晶性形態Ａ）または非結晶性形態は、約７０ｍｇの化合物１と同等に製剤化される。特定の実施形態において、開示される結晶性（例えば、結晶性形態Ａ）または非結晶性形態は、約８０ｍｇの化合物１と同等に製剤化される。特定の実施形態において、開示される結晶性（例えば、結晶性形態Ａ）または非結晶性形態は、約９０ｍｇの化合物１と同等に製剤化される。特定の実施形態において、開示される結晶性（例えば、結晶性形態Ａ）または非結晶性形態は、約１００ｍｇの化合物１と同等に製剤化される。特定の実施形態において、開示される結晶性（例えば、結晶性形態Ａ）または非結晶性形態は、約１１０ｍｇの化合物１と同等に製剤化される。特定の実施形態において、開示される結晶性（例えば、結晶性形態Ａ）または非結晶性形態は、約１２０ｍｇの化合物１と同等に製剤化される。
【００９１】
特定の実施形態において、開示される結晶性（例えば、結晶性形態Ａ）または非結晶性形態は、１日あたり約２ｍｇ〜約３０００ｍｇの化合物１と同等の用量での投与のために製剤化される。特定の実施形態において、開示される結晶性（例えば、結晶性形態Ａ）または非結晶性形態は、１日あたり約５ｍｇ〜約５００ｍｇの化合物１と同等の用量での投与のために製剤化される。特定の実施形態において、開示される結晶性（例えば、結晶性形態Ａ）または非結晶性形態は、１日あたり約５ｍｇ〜約２００ｍｇの化合物１と同等の用量での投与のために製剤化される。特定の実施形態において、開示された結晶性（例えば、結晶性形態Ａ）または非結晶性形態は、１日あたり約５ｍｇの化合物１と同等の用量での投与のために製剤化される。特定の実施形態において、開示される結晶性（例えば、結晶性形態Ａ）または非結晶性形態は、１日あたり約５ｍｇ〜約１０ｍｇの化合物１と同等の用量での投与のために製剤化される。特定の実施形態において、開示される結晶性（例えば、結晶性形態Ａ）または非結晶性形態は、１日あたり化合物１と同等の約１５ｍｇの用量での投与のために製剤化される。特定の実施形態において、開示された結晶性（例えば、結晶性形態Ａ）または非結晶性形態は、１日あたり約２０ｍｇの化合物１と同等の用量での投与のために製剤化される。特定の実施形態において、開示された結晶性（例えば、結晶性形態Ａ）または非結晶性形態は、１日あたり約２５ｍｇの化合物１と同等の用量での投与のために製剤化される。特定の実施形態において、開示された結晶性（例えば、結晶性形態Ａ）または非結晶性形態は、１日あたり約３０ｍｇの化合物１と同等の用量での投与のために製剤化される。特定の実施形態において、開示された結晶性（例えば、結晶性形態Ａ）または非結晶性形態は、１日あたり約３５ｍｇの化合物１と同等の用量での投与のために製剤化される。特定の実施形態において、開示された結晶性（例えば、結晶性形態Ａ）または非結晶性形態は、１日あたり約４０ｍｇの化合物１と同等の用量での投与のために製剤化される。特定の実施形態において、開示された結晶性（例えば、結晶性形態Ａ）または非結晶性形態は、１日あたり約４５ｍｇの化合物１と同等の用量での投与のために製剤化される。特定の実施形態において、開示された結晶性（例えば、結晶性形態Ａ）または非結晶性形態は、１日あたり約５０ｍｇの化合物１と同等の用量での投与のために製剤化される。特定の実施形態において、開示された結晶性（例えば、結晶性形態Ａ）または非結晶性形態は、１日あたり約６０ｍｇの化合物１と同等の用量での投与のために製剤化される。特定の実施形態において、開示された結晶性（例えば、結晶性形態Ａ）または非結晶性形態は、１日あたり約７０ｍｇの化合物１と同等の用量での投与のために製剤化される。特定の実施形態において、開示された結晶性（例えば、結晶性形態Ａ）または非結晶性形態は、１日あたり約８０ｍｇの化合物１と同等の用量での投与のために製剤化される。特定の実施形態において、開示された結晶性（例えば、結晶性形態Ａ）または非結晶性形態は、１日あたり約９０ｍｇの化合物１と同等の用量での投与のために製剤化される。特定の実施形態において、開示された結晶性（例えば、結晶性形態Ａ）または非結晶性形態は、１日あたり約１００ｍｇの化合物１と同等の用量での投与のために製剤化される。特定の実施形態において、開示された結晶性（例えば、結晶性形態Ａ）または非結晶性形態は、１日あたり約１１０ｍｇの化合物１と同等の用量での投与のために製剤化される。特定の実施形態において、開示された結晶性（例えば、結晶性形態Ａ）または非結晶性形態は、１日あたり約１２０ｍｇの化合物１と同等の用量での投与のために製剤化される。特定の実施形態において、開示された結晶性（例えば、結晶性形態Ａ）または非結晶性形態は、１日あたり約１３０ｍｇの化合物１と同等の用量での投与のために製剤化される。特定の実施形態において、開示された結晶性（例えば、結晶性形態Ａ）または非結晶性形態は、１日あたり約１４０ｍｇの化合物１と同等の用量での投与のために製剤化される。特定の実施形態において、開示された結晶性（例えば、結晶性形態Ａ）または非結晶性形態は、１日あたり約１５０ｍｇの化合物１と同等の用量での投与のために製剤化される。投薬は、１日１回、２回、または３回であり得る。一態様において、例えば、開示される結晶性（例えば、結晶性形態Ａ）または非結晶性形態は、１日あたり２回、約５ｍｇの化合物１と同等の用量での投与のために製剤化される。一態様において、例えば、開示される結晶性（例えば、結晶性形態Ａ）または非結晶性形態は、１日あたり２回、約２０ｍｇの化合物１と同等の用量での投与のために製剤化される。一態様において、例えば、開示される結晶性（例えば、結晶性形態Ａ）または非結晶性形態は、１日あたり２回、約５０ｍｇの化合物１と同等の用量での投与のために製剤化される。一態様において、例えば、開示される結晶性（例えば、結晶性形態Ａ）または非結晶性形態は、１日あたり２回、約１００ｍｇの化合物１と同等の用量での投与のために製剤化される。一態様において、例えば、開示される結晶性（例えば、結晶性形態Ａ）または非結晶性形態は、１日おきに１回、約５ｍｇの化合物１と同等の用量での投与のために製剤化される。一態様において、例えば、開示される結晶性（例えば、結晶性形態Ａ）または非結晶性形態は、１日おきに１回、約２０ｍｇの化合物１と同等の用量での投与のために製剤化される。一態様において、例えば、開示される結晶性（例えば、結晶性形態Ａ）または非結晶性形態は、１日おきに１回、約５０ｍｇの化合物１と同等の用量での投与のために製剤化される。一態様において、例えば、開示される結晶性（例えば、結晶性形態Ａ）または非結晶性形態は、１日おきに１回、約１００ｍｇの化合物１と同等の用量での投与のために製剤化される。
【００９２】
一態様において、開示される形態（結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、結晶性遊離塩基、または非結晶性形態）は、薬学的に許容される担体と共に錠剤組成物として製剤化される。一態様において、担体は、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリルフマル酸ナトリウムのうちの１つ以上から選択される。一態様において、担体は、例えば、５０％ｗ／ｗ〜７０％ｗ／ｗ（±２％）、５５％ｗ／ｗ〜６５％ｗ／ｗ（±２％）、５８％ｗ／ｗ〜６２％ｗ／ｗ（±２％）、５９％ｗ／ｗ（±２％）、６０％ｗ／ｗ（±２％）、６１％ｗ／ｗ（±２％）、６２％ｗ／ｗ（±２％）、６１％ｗ／ｗ、または６２％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースである。別の態様において、担体は、例えば、１５％ｗ／ｗ（±２％）〜３５％ｗ／ｗ（±２％）、２０％ｗ／ｗ（±２％）〜３０％ｗ／ｗ（±２％）、２２％ｗ／ｗ（±２％）〜２６％ｗ／ｗ（±２％）、２２％ｗ／ｗ（±２％）、２３％ｗ／ｗ（±２％）、２４％ｗ／ｗ（±２％）、または２３％ｗ／ｗの量で存在するマンニトールである。別の態様において、担体は、例えば、１％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗ（±２％）、２％ｗ／ｗ〜４％ｗ／ｗ（±２％）、２％ｗ／ｗ（±２％）、３％ｗ／ｗ（±２％）、４％ｗ／ｗ（±２％）または３％ｗ／ｗの量で存在するクロスカルメロースナトリウムである。別の態様において、担体は、例えば、１％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗ（±２％）、２％ｗ／ｗ〜４％ｗ／ｗ（±２％）、１％ｗ／ｗ（±２％）、２％ｗ／ｗ（±２％）、３％ｗ／ｗ（±２％）、または２％ｗ／ｗの量で存在するフマル酸ステアリルである。いくつかの実施形態において、結晶性形態Ａは、約１〜約２００ｍｇの化合物１と同等の量で錠剤組成物中に存在する。いくつかの実施形態において、結晶性形態Ａは、約１〜約１５０ｍｇの化合物１と同等の量で錠剤組成物中に存在する。いくつかの実施形態において、結晶性形態Ａは、約１〜約１００ｍｇの化合物１と同等の量で錠剤組成物中に存在する。いくつかの実施形態において、結晶性形態Ａは、約５ｍｇの化合物１と同等の量で錠剤組成物中に存在する。いくつかの実施形態において、結晶性形態Ａは、約２０ｍｇの化合物１と同等の量で錠剤組成物中に存在する。いくつかの実施形態において、結晶性形態Ａは、約５０ｍｇの化合物１と同等の量で錠剤組成物中に存在する。いくつかの実施形態において、結晶性形態Ａは、約７５ｍｇの化合物１と同等の量で錠剤組成物中に存在する。いくつかの実施形態において、結晶性形態Ａは、約１００ｍｇの化合物１と同等の量で錠剤組成物中に存在する。
【００９３】
本明細書で使用される場合、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、または非結晶性形態の用量は、化合物１の遊離塩基形態との同等性に基づく。例えば、「約１．０ｍｇの化合物１と同等の量で組成物中に存在する結晶性形態Ａ」は、約１．１８ｍｇの結晶性形態Ａが、組成物中に存在し、かつ約１．０ｍｇの遊離塩基化合物１と同等であることを意味する。
【００９４】
一態様において、錠剤組成物は、１０％ｗ／ｗ（（±１％）の結晶性遊離塩基、６２％ｗ／ｗ（±２％）の微結晶セルロース、２３％ｗ／ｗ（±２％）のマンニトール、３％ｗ／ｗ（±２％）のクロスカルメロースナトリウム、および２％ｗ／ｗ（±２％）のステアリルフマル酸を含む。
【００９５】
一態様において、錠剤組成物は、１１．７８％ｗ／ｗ（±１％）の結晶性形態Ａ、６２％ｗ／ｗ（±２％）の微結晶セルロース、２３％ｗ／ｗ（±２％）のマンニトール、３％ｗ／ｗ（±２％）のクロスカルメロースナトリウム、および２％ｗ／ｗ（±２％）のステアリルフマル酸を含む。
【００９６】
特定の実施形態において、結晶性形態Ａおよび薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物が提供される。特定の実施形態において、化合物ＩＭ−１および／または化合物ＩＭ−２を実質的に含まない結晶性形態Ａを含む薬学的組成物が提供される（実施例を参照されたい）。特定の実施形態において、形態Ａを含む薬学的組成物は、化合物１のヘミ硫酸塩の他の結晶性形態を実質的に含まない。特定の実施形態において、
１つ以上の担体を処理し、一定のサイズの粒子を生成する。特定の実施形態において、、粉末（すなわち、結晶性形態Ａ）の処理は、所望される粒子サイズをもたらすのに適した時間で粉末を粉砕すること（「粉砕された粉末」）を含む。いくつかの実施形態において、粉砕された粉末の粒径は、約４００μｍ未満である。いくつかの実施形態において、粉砕された粉末の粒径は、約３００μｍ未満である。いくつかの実施形態において、粉砕された粉末の粒径は、約２００μｍ未満である。いくつかの実施形態において、粉砕された粉末の粒径は、約１００μｍ未満である。いくつかの実施形態において、粉砕された粉末の粒径は、約９０μｍ未満である。いくつかの実施形態において、粉砕された粉末の粒径は、約８０μｍ未満である。いくつかの実施形態において、粉砕された粉末の粒径は、約７０μｍ未満である。いくつかの実施形態において、粉砕された粉末の粒径は、約６０μｍ未満である。いくつかの実施形態において、粉砕された粉末の粒径は、約５０μｍ未満である。いくつかの実施形態において、粉砕された粉末の粒径は、約４０μｍ未満である。いくつかの実施形態において、粉砕された粉末の粒径は、約３０μｍ未満である。いくつかの実施形態において、粉砕された粉末の粒径は、約２０μｍ未満である。いくつかの実施形態において、粉砕された粉末の粒径は、約１０μｍ〜約４００μｍの範囲である。いくつかの実施形態において、粉砕された粉末の粒径は、約１０μｍ〜約３００μｍの範囲である。いくつかの実施形態において、粉砕された粉末の粒径は、約１０μｍ〜約２００μｍの範囲である。いくつかの実施形態において、粉砕された粉末の粒径は、約１０μｍ〜約１００μｍの範囲である。いくつかの実施形態において、粉砕された粉末の粒径は、約１０μｍ〜約８０μｍの範囲である。いくつかの実施形態において、粉砕された粉末の粒径は、約１０μｍ〜約７０μｍの範囲である。いくつかの実施形態において、粉砕された粉末の粒径は、約１０μｍ〜約６０μｍの範囲である。いくつかの実施形態において、粉砕された粉末の粒径は、約２０μｍ〜約６０μｍの範囲である。粒径に関して本明細書で使用される「約」という用語は、±５μｍを意味する。
【００９７】
いくつかの実施形態において、粉砕された粉末の代表的な試料の少なくとも９０％は、約１００、約８０、約７０、約６０、約５０、約４０、約３０、約２０、または約１０μｍ未満の粒径を有する。いくつかの実施形態において、粉砕された粉末の代表的な試料の少なくとも約９０％は、約６０μｍ未満の粒径を有する。
【００９８】
化合物および組成物の治療ならびに使用の方法
一態様において、本明細書に記載される結晶性形態および非結晶性形態、ならびにその組成物は、ＰＫＲのアロステリック活性剤であり、一般にＰＫＤの根本的な状態を治療するために有用である。
【００９９】
したがって、ピルベートキナーゼ欠損症（ＰＫＤ）を治療する方法であって、それを必要とする対象において、有効量の結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、もしくはＪ、または式（Ｉ）の化合物の非結晶性形態、またはその薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。ピルベートキナーゼ欠損症（ＰＫＤ）を治療するために、それを必要とする対象において使用する、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、もしくはＪ、または式（Ｉ）の化合物の非結晶性形態、またはその薬学的組成物がさらに提供される。ピルベートキナーゼ欠損症（ＰＫＤ）を治療するための医薬品の製造における、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、もしくはＪ、または式（Ｉ）の化合物の非結晶性形態、またはその薬学的組成物の使用がさらに提供される。ＰＫＤに関連する例示的な状態には、貧血、胆嚢結石、胆石、頻脈、血色素症、黄疸性強膜、脾腫、脚部潰瘍、黄疸、疲労、および息切れが含まれるが、これらに限定されない。本明細書に記載されるように、ＰＫＤは、ＰＫＲの欠損である。特定の実施形態において、ＰＫＲの欠損は、ＰＫＲ変異と関連付けられる。
【０１００】
ピルベートキナーゼ欠損症（ＰＫＤ）は、生涯にわたる溶血性貧血を引き起こす解糖酵素症である。特定の実施形態において、ＰＫＤを有する対象は、ＰＫＬＲ遺伝子に少なくとも２つの変異対立遺伝子を有する患者である。特定の実施形態において、ＰＫＤを有する対象は、ＰＫＬＲ遺伝子に少なくとも２つの変異対立遺伝子を有する患者であり、少なくとも１つは、ミスセンス変異である。Ｃａｎｕ．ｅｔ．ａｌ，Ｂｌｏｏｄ  Ｃｅｌｌｓ，Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ２０１６，５７，ｐｐ．１００−１０９を参照されたい。特定の実施形態において、ＰＫＤを有する対象は、１０．０ｇ／ｄＬ以下のＨｂ濃度を有する。特定の実施形態において、ＰＫＤを有する対象は、定期的な輸血を受けていない（例えば、治療までの１２ヶ月の期間に４回以下の輸血エピソードを有する）成人である。特定の実施形態において、ＰＫＤを有する対象は、輸血非依存性の（例えば、治療前の１２ヶ月の期間に輸血された３単位以下のＲＢＣを有する）成人である。特定の実施形態において、ＰＫＤを有する対象は、定期的な輸血を受けている（例えば、治療前の１２か月間に少なくとも４回の輸血エピソード（例えば、少なくとも６回の輸血エピソード）を有していた）成人である。特定の実施形態において、ＰＫＤを有する対象は、対象の生涯中に少なくとも５回の輸血エピソードの総数を有する。特定の実施形態において、ＰＫＤを有する対象は、対象の生涯中に少なくとも１０回の輸血エピソードの総数を有する。特定の実施形態において、ＰＫＤを有する対象は、対象の生涯中に少なくとも１５回の輸血エピソードの総数を有する。特定の実施形態において、ＰＫＤを有する対象は、対象の生涯中に少なくとも２０回の輸血エピソードの総数を有する。特定の実施形態において、ＰＫＤを有する対象は、対象の生涯中に少なくとも２５回の輸血エピソードの総数を有する。特定の実施形態において、ＰＫＤを有する対象は、対象の生涯中に少なくとも３０回の輸血エピソードの総数を有する。特定の実施形態において、ＰＫＤを有する対象は、対象の生涯中に少なくとも４０回の輸血エピソードの総数を有する。特定の実施形態において、ＰＫＤを有する対象は、対象の生涯中に少なくとも５０回の輸血エピソードの総数を有する。特定の実施形態において、ＰＫＤを有する対象は、対象の生涯中に少なくとも６０回の輸血エピソードの総数を有する。特定の実施形態において、ＰＫＤを有する対象は、対象の生涯中に少なくとも７０回の輸血エピソードの総数を有する。特定の実施形態において、ＰＫＤを有する対象は、Ｒ４７９Ｈ変異についてホモ接合性ではないか、またはＰＫＬＲ遺伝子に２つの非ミスセンス変異を有さない。特定の実施形態において、定期的な輸血下でＰＫＤを有する対象は、治療前にヘモグロビン（Ｈｂ）≦１２．０ｇ／ｄＬ（男性の場合）または≦１１．０ｇ／ｄＬ（女性の場合）を有する。特定の実施形態において、定期的な輸血下でＰＫＤを有する対象は、平均して３週間に１回以下の輸血を生じる。特定の実施形態において、ＰＫＤを有する対象は、治療前に毎日（例えば、少なくとも２１日間）少なくとも０．８ｍｇ（例えば、少なくとも１．０ｍｇ）の葉酸を受けてい���。特定の実施形態において、定期的な輸血下のＰＫＤを有する対象は、治療の５週間、１０週間、１５週間、２０週間、または２４週間、２８週間、または３２週間の間に輸血負担の低減（例えば、輸血されたＲＢＣ単位数の少なくとも３３％の低減）を達成する。特定の実施形態において、定期的な輸血を受けていない（治療前の１２ヶ月の期間に４回以下の輸血エピソードを有する、および／または治療前の３ヶ月で輸血されていない）、ＰＫＤを有する対象は、治療前に性別に関係なく、ヘモグロビン（Ｈｂ）≦１０．０ｇ／ｄＬを有する。特定の実施形態において、ＰＫＤを有する対象は、脾臓摘出を受けている。
【０１０１】
特定の実施形態において、ＰＫＤを有する対象は、治療前のベースラインと比較して、治療後のＨｂ濃度において少なくとも１．０ｇ／ｄＬの増加のヘモグロビン応答を達成する。特定の実施形態において、ＰＫＤを有する対象は、治療前のベースラインからのＨｂ濃度において少なくとも１．５ｇ／ｄＬの増加のヘモグロビン応答を達成する。特定の実施形態において、ＰＫＤを有する対象は、治療前のベースラインからのＨｂ濃度において少なくとも２．０ｇ／ｄＬの増加のヘモグロビン応答を達成する。
【０１０２】
一実施形態において、変異ＰＫＲは、Ａ３１Ｖ、Ａ３６Ｇ、Ｇ３７Ｑ、Ｒ４０Ｗ、Ｒ４０Ｑ、Ｌ７３Ｐ、Ｓ８０Ｐ、Ｐ８２Ｈ、Ｒ８６Ｐ、Ｉ９０Ｎ、Ｔ９３Ｉ、Ｇ９５Ｒ、Ｍ１０７Ｔ、Ｇ１１１Ｒ、Ａ１１５Ｐ、Ｓ１２０Ｆ、Ｈ１２１Ｑ、Ｓ１３０Ｐ、Ｓ１３０Ｙ、Ｖ１３４Ｄ、Ｒ１３５Ｄ、Ａ１３７Ｔ、Ｇ１４３Ｓ、Ｉ１５３Ｔ、Ａ１５４Ｔ、Ｌ１５５Ｐ、Ｇ１５９Ｖ、Ｒ１６３Ｃ、Ｒ１６３Ｌ、Ｔ１６４Ｎ、Ｇ１６５Ｖ、Ｌ１６７Ｍ、Ｇ１６９Ｇ、Ｅ１７２Ｑ、Ｗ２０１Ｒ、Ｉ２１９Ｔ、Ａ２２１Ｙ、Ｄ２２１Ｎ、Ｇ２２２Ａ、Ｉ２２４Ｔ、Ｇ２３２Ｃ、Ｎ２５３Ｄ、Ｇ２６３Ｒ、Ｇ２６３Ｗ、Ｅ２６６Ｋ、Ｖ２６９Ｆ、Ｌ２７２Ｖ、Ｌ２７２Ｐ、Ｇ２７５Ｒ、Ｇ２７５Ｒ、Ｅ２７７Ｋ、Ｖ２８０Ｇ、Ｄ２８１Ｎ、Ｆ２８７Ｖ、Ｆ２８７Ｌ、Ｖ２８８Ｌ、Ｄ２９３Ｎ、Ｄ２９３Ｖ、Ａ２９５Ｉ、Ａ２９５Ｖ、Ｉ３１０Ｎ、Ｉ３１４Ｔ、Ｅ３１５Ｋ、Ｎ３１６Ｋ、Ｖ３２０Ｌ、Ｖ３２０Ｍ、Ｓ３３０Ｒ、Ｄ３３１Ｎ、Ｄ３３１Ｇ、Ｄ３３１Ｅ、Ｇ３３２Ｓ、Ｖ３３５Ｍ、Ａ３３６Ｓ、Ｒ３３７Ｗ、Ｒ３３７Ｐ、Ｒ３３７Ｑ、Ｄ３３９Ｎ、Ｄ３３９Ｑ、Ｇ３４１Ａ、Ｇ３４１Ｄ、Ｉ３４２Ｆ、Ｋ３４８Ｎ、Ａ３５２Ｄ、Ｉ３５７Ｔ、Ｇ３５８Ｒ、Ｇ３５８Ｅ、Ｒ３５９Ｃ、Ｒ３５９Ｈ、Ｃ３６０Ｙ、Ｎ３６１Ｄ、Ｇ３６４Ｄ、Ｋ３６５Ｍ、Ｖ３６８Ｆ、Ｔ３７１Ｉ、Ｌ３７４Ｐ、Ｓ３７６Ｉ、Ｔ３８４Ｍ、Ｒ３８５Ｗ、Ｒ３８５Ｋ、Ｅ３８７Ｇ、Ｄ３９０Ｎ、Ａ３９２Ｔ、Ｎ３９３Ｄ、Ｎ３９３Ｓ、Ｎ３９３Ｋ、Ａ３９４Ｓ、Ａ３９４Ｄ、Ａ３９４Ｖ、Ｖ３９５Ｌ、Ｄ３９７Ｖ、Ｇ３９８Ａ、Ｍ４０３Ｉ、Ｇ４０６Ｒ、Ｅ４０７Ｋ、Ｅ４０７Ｇ、Ｔ４０８Ｐ、Ｔ４０８Ａ、Ｔ４０８Ｉ、Ｋ４１０Ｅ、Ｇ４１１Ｓ、Ｇ４１１Ａ、Ｑ４２１Ｋ、Ａ４２３Ａ、Ａ４２３Ａ、Ｒ４２６Ｗ、Ｒ４２６Ｑ、Ｅ４２７Ａ、Ｅ４２７Ｎ、Ａ４３１Ｔ、Ｒ４４９Ｃ、Ｉ４５７Ｖ、Ｇ４５８Ｄ、Ａ４５９Ｖ、Ｖ４６０Ｍ、Ａ４６８Ｖ、Ａ４６８Ｇ、Ａ４７０Ｄ、Ｔ４７７Ａ、Ｒ４７９Ｃ、Ｒ４７９Ｈ、Ｓ４８５Ｆ、Ｒ４８６Ｗ、Ｒ４８６Ｌ、Ｒ４８８Ｑ、Ｒ４９０Ｗ、Ｉ４９４Ｔ、Ａ４９５Ｔ、Ａ４９５Ｖ、Ｒ４９８Ｃ、Ｒ４９８Ｈ、Ａ５０３Ｖ、Ｒ５０４Ｌ、Ｑ５０５Ｅ、Ｖ５０６Ｉ、Ｒ５１０Ｑ、Ｇ５１１Ｒ、Ｇ５１１Ｅ、Ｒ５１８Ｓ、Ｒ５３１Ｃ、Ｒ５３２Ｗ、Ｒ５３２Ｑ、Ｅ５３８Ｄ、Ｇ５４０Ｒ、Ｄ５５０Ｖ、Ｖ５５２Ｍ、Ｇ５５７Ａ、Ｒ５５９Ｇ、Ｒ５５９Ｐ、Ｎ５６６Ｋ、Ｍ５６８Ｖ、Ｒ５６９Ｑ、Ｒ５６９Ｌ、Ｑ５８Ｘ、Ｅ１７４Ｘ、Ｗ２０１Ｘ、Ｅ２４１Ｘ、Ｒ２７０Ｘ、Ｅ４４０Ｘ、Ｒ４８６Ｘ、Ｑ５０１Ｘ、Ｌ５０８Ｘ、Ｒ５１０Ｘ、Ｅ５３８Ｘ、Ｒ５５９Ｘからなる群から選択される。これらの変異は、Ｃａｎｕ  ｅｔ．ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  Ｃｅｌｌｓ，Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ２０１６，５７，ｐｐ．１００−１０９に記載される。一実施形態において、変異ＰＫＲ  は、Ｇ３３２Ｓ、Ｇ３６４Ｄ、Ｔ３８４Ｍ、Ｋ４１０Ｅ、Ｒ４７９Ｈ、Ｒ４７９Ｋ、Ｒ４８６Ｗ、Ｒ５３２Ｗ、Ｒ５１０Ｑ、およびＲ４９０Ｗから選択される。特定の実施形態において、変異ＰＫＲは、Ａ４６８Ｖ、Ａ４９５Ｖ、Ｉ９０Ｎ、Ｔ４０８Ｉ、およびＱ４２１Ｋ、およびＲ４９８Ｈから選択される。特定の実施形態において、変異ＰＫＲは、Ｒ５３２Ｗ、Ｋ４１０Ｅ、またはＲ５１０Ｑである。特定の実施形態において、変異ＰＫＲは、Ｒ５１０Ｑ、Ｒ４８６Ｗ、またはＲ４７９Ｈである。
【０１０３】
他の態様において、溶血性貧血、鎌状赤血球症、サラセミア、遺伝性球状赤血球症、遺伝性楕円赤血球症、無ベータリポタンパク血症、バッセン・コルツヴァイク症候群、および発作性夜間ヘモグロビン尿症から選択される疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象において、有効量の結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、もしくはＪ、または式（Ｉ）の化合物の非結晶性形態、またはその薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法が提供される。対象において溶血性貧血、鎌状赤血球症、サラセミア、遺伝性球状赤血球症、遺伝性楕円赤血球症、無ベータリポタンパク血症、バッセン・コルツヴァイク症候群、および発作性夜間ヘモグロビン尿症から選択される疾患を治療するために使用する、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、もしくはＪ、または式（Ｉ）の化合物の非結晶性形態、またはその薬学的組成物がさらに提供される。溶血性貧血、鎌状赤血球症、サラセミア、遺伝性球状赤血球症、遺伝性楕円赤血球症、無ベータリポタンパク血症、バッセン・コルツヴァイク症候群、および発作性夜間ヘモグロビン尿症から選択される疾患を治療する、それを必要とする対象における、医薬品の製造において結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、もしくはＪ、または式（Ｉ）の化合物の非結晶性形態、またはその薬学的組成物の使用がさらに提供される。一態様において、治療される疾患は、溶血性貧血である。
【０１０４】
他の態様において、サラセミア（例えば、ベータサラセミアまたは輸血非依存性サラセミア）を治療するための方法であって、それを必要とする対象において、有効量の結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、もしくはＪ、または式（Ｉ）の化合物の非結晶性形態、またはその薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。サラセミア（例えば、ベータサラセミアまたは輸血非依存性サラセミア）を治療するのに使用する結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、もしくはＪ、または式（Ｉ）の化合物の非結晶性形態、またはその薬学的組成物がさらに提供される。サラセミア（例えば、ベータサラセミアまたは輸血非依存性サラセミア）を治療するための医薬の製造において結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、もしくはＪ、または式（Ｉ）の化合物の非結晶性形態、またはその薬学的組成物の使用がさらに提供される。
【０１０５】
他の態様において、サラセミア（例えば、ベータサラセミアまたは輸血非依存性サラセミア）を治療するための方法であって、それを必要とする対象において、有効量の結晶性形態Ａ、またはその薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。サラセミア（例えば、ベータサラセミアまたは輸血非依存性サラセミア）の治療に使用するための結晶性形態Ａまたはその薬学的組成物がさらに提供される。サラセミア（例えば、ベータサラセミアまたは輸血非依存性サラセミア）を治療するための医薬品の製造において結晶形Ａまたはその薬学的組成物の使用がさらに提供される。
【０１０６】
他の態様において、サラセミア（例えば、ベータサラセミアまたは輸血非依存性サラセミア）を治療するための方法であって、それを必要とする対象において、有効量の結晶性形態Ｄ、またはその薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。サラセミア（例えば、ベータサラセミアまたは輸血非依存性サラセミア）の治療に使用するための結晶性形態Ｄまたはその薬学的組成物がさらに提供される。サラセミア（例えば、ベータサラセミアまたは輸血非依存性サラセミア）を治療するための医薬品の製造において結晶形Ｄまたはその薬学的組成物の使用がさらに提供される。
【０１０７】
特定の実施形態において、対象は、サラセミアを有する成人対象である。特定の実施形態において、対象は、β−サラセミア中間体、Ｈｂ  Ｅβ−サラセミア、α−サラセミア（Ｈｂ  Ｈ疾患）、または１つ以上のα遺伝子の変異を伴うβ−サラセミアなどのサラセミアを有する。特定の実施形態において、対象は、ベータサラセミアまたは輸血非依存性サラセミアを有する。特定の実施形態において、対象は、ベータサラセミアまたは輸血非依存性サラセミアなどのサラセミアを有する成人男性対象である。特定の実施形態において、対象は、ベータサラセミアまたは輸血非依存性サラセミアなどのサラセミアを有する女性対象である。特定の実施形態において、対象は、ベータサラセミアまたは輸血非依存性サラセミアなどのサラセミアを有する成人女性対象である。特定の実施形態において、対象は、６．０ｇ／ｄＬ以下のヘモグロビン濃度を有する。特定の実施形態において、対象は、７．０ｇ／ｄＬ以下のヘモグロビン濃度を有する。特定の実施形態において、対象は、８．０ｇ／ｄＬ以下のヘモグロビン濃度を有する。特定の実施形態において、対象は、９．０ｇ／ｄＬ以下のヘモグロビン濃度を有する。特定の態様において、輸血非依存性サラセミアを有する対象は、サラセミアのＨｂ  ＳまたはＨｂ  Ｃ型の既知の病歴（例えば、過去に診断されている）を有していない。特定の実施形態において、「輸血非依存性」サラセミアという用語は、本明細書に記載される結晶性形態もしくは非結晶性形態の投与の最初の日までの２４週間の期間に輸血されるＲＢＣの４（例えば、５）単位以下を有するサラセミアを伴う、および／または本明細書に記載される結晶性形態もしくは非結晶性形態の投与の初日よりの前の８週間内にＲＢＣ輸血がない対象を指す。
【０１０８】
他の態様において、赤血球（ＲＢＣ）の寿命を延ばす方法であって、それを必要とする対象において、有効量の結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、もしくはＪ、または式（Ｉ）の化合物の非結晶性形態、またはその薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。赤血球（ＲＢＣ）の寿命を延ばすために、それを必要とする対象において使用する、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、もしくはＪ、または式（Ｉ）の化合物の非結晶性形態、またはその薬学的組成物がさらに提供される。赤血球（ＲＢＣ）の寿命を延ばすための医薬品の製造における、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、もしくはＪ、または式（Ｉ）の化合物の非結晶性形態、またはその薬学的組成物の使用がさらに提供される。一態様において、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、もしくはＪ、または式（Ｉ）の化合物の非結晶性形態、またはその薬学的組成物は、体外で全血または濃厚赤血球に直接的に追加される。
【０１０９】
他の態様において、血中の２，３−ジホスホグリセリン酸レベルを制御する方法であって、それを必要とする対象において、有効量の結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、もしくはＪ、または式（Ｉ）の化合物の非結晶性形態、またはその薬学的組成物と血液を接触させることを含む、方法が本明細書で提供される。血中の２，３−ジホスホグリセリン酸レベルを調節するために、それを必要とする対象において使用する、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、もしくはＪ、または式（Ｉ）の化合物の非結晶性形態、またはその薬学的組成物がさらに提供される。血中の２，３−ジホスホグリセリン酸レベルを制御するための医薬品の製造における、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、もしくはＪ、または式（Ｉ）の化合物の非結晶性形態、またはその薬学的組成物の使用がさらに提供される。
【０１１０】
他の態様において、貧血を治療する方法であって、それを必要とする対象において、有効量の結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、もしくはＪ、または式（Ｉ）の化合物の非結晶性形態、またはその薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。貧血を治療するために、それを必要とする対象において使用する、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、もしくはＪ、または式（Ｉ）の化合物の非結晶性形態、またはその薬学的組成物がさらに提供される。貧血を治療するための医薬品の製造における、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、もしくはＪ、または式（Ｉ）の化合物の非結晶性形態、またはその薬学的組成物の使用がさらに提供される。一態様において、治療される貧血は、赤血球異常性貧血である。
【０１１１】
特定の実施形態において、貧血は、先天性異常赤血球産生症の貧血Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶ型などの異常赤血球産生症の貧血である。特定の実施形態において、貧血は、溶血性貧血である。特定の実施形態において、溶血性貧血は、ＰＫＤ、鎌状赤血球症、サラセミア（例えば、アルファまたはベータまたは輸血非依存性サラセミアなど）、遺伝性球状赤血球症、遺伝性楕円赤血球症）、発作性夜間ヘモグロビン尿症、無ベータ−リタンパク血症（バッセン・コルツヴァイク症候群）などの先天性および／または遺伝性の溶血性貧血である。特定の実施形態において、溶血性貧血は、自己免疫性溶血性貧血、薬物性溶血性貧血などの後天性溶血性貧血である。特定の実施形態において、溶血性貧血は、先天性赤血球新生紫斑病（Ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ  Ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｃ  Ｐｕｒｐｕｒａ）、ファンコニー、ダイアモンド・ブラックファン貧血などの多系統疾患の一部としての貧血である。
【０１１２】
本明細書で使用される場合、「貧血」という用語は、赤血球（ＲＢＣ）および／またはヘモグロビンの欠損を指す。本明細書において使用される場合、貧血は、例えば（これらに限定されないが）、小球性貧血、鉄欠乏性貧血、異常ヘモグロビン症、ヘム合成障害、グロビン合成障害、鉄芽球性貧血、正球性貧血、慢性疾患の貧血、再生不良性貧血、溶血性貧血、大球性貧血、巨赤芽球性貧血、悪性貧血、二形性貧血、未熟児貧血、ファンコニー貧血、遺伝性球状赤血球症、鎌状赤血球症、温式自己免疫溶血性貧血、寒冷凝集素溶血性貧血、大理石骨病、サラセミア、および骨髄異形成症候群の貧血などすべての型の臨床貧血を含む。
【０１１３】
特定の実施形態において、貧血は、全血球計算で診断することができる。特定の実施形態において、貧血は、溶血の１つ以上のマーカーの測定値（例えば、ＲＢＣ数、ヘモグロビン、網状赤血球、分裂赤血球、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）、ハプトグロビン、ビリルビン、およびフェリチン）および／またはヘモジデリン尿の平均赤血球体積（ＭＣＶ）および／または赤血球分布幅（ＲＤＷ）に基づいて診断することができる。本発明の状況下において、個体が、例えば１４  ｇ／ｄＬ未満のＨｂ濃度、より好ましくは１３  ｇ／ｄＬ未満、より好ましくは１２  ｇ／ｄＬ未満、より好ましくは１１  ｇ／ｄＬ未満、または最も好ましくは１０  ｇ／ｄＬ未満などの望ましいレベルよりも少ないヘモグロビン（Ｈｂ）を有する場合、貧血が存在する。
【０１１４】
特定の実施形態において、ヘモグロビンの量を増加させる方法であって、対象において、本明細書に記載される有効量の結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、もしくはＪ、または式（Ｉ）の化合物の非結晶性形態、またはその薬学的組成物を投与する、方法が本明細書で提供される。特定の実施形態において、ヘモグロビンの量を増加させる方法であって、サラセミアを有する対象において、有効量の結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、もしくはＪ、または結晶性遊離塩基、または式（Ｉ）の化合物の非結晶性形態、またはその薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法が本明細書でさらに提供される。ヘモグロビンの量を増加させる方法であって、輸血非依存性サラセミアを有する対象において、本明細書に記載される有効量の結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、もしくはＪ、または結晶性遊離塩基、または式（Ｉ）の化合物の非結晶性形態、またはその薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法がさらに提供される。特定の実施形態において、、提供される方法は、対象のヘモグロビン濃度を増加させる。特定の実施形態において、提供される方法は、例えば、１０ｇ／ｄＬ超、より好ましくは１１ｇ／ｄＬ超、より好ましくは１２ｇ／ｄＬ超、より好ましくは１３ｇ／ｄＬ超、または最も好ましくは１４ｇ／ｄＬ超の望ましいレベルにＨｂ濃度を増加させる。特定の実施形態において、提供される方法は、少なくとも約０．５ｇ／ｄＬ、Ｈｂ濃度を増加させる。特定の実施形態において、提供される方法は、少なくとも約１．０ｇ／ｄＬ、Ｈｂ濃度を増加させる。特定の実施形態において、提供される方法は、少なくとも約１．５ｇ／ｄＬ、Ｈｂ濃度を増加させる。特定の実施形態において、提供される方法は、少なくとも約２．０ｇ／ｄＬ、Ｈｂ濃度を増加させる。特定の実施形態において、提供される方法は、少なくとも約２．５ｇ／ｄＬ、Ｈｂ濃度を増加させる。特定の実施形態において、提供される方法は、少なくとも約３．０ｇ／ｄＬ、Ｈｂ濃度を増加させる。特定の実施形態において、提供される方法は、少なくとも約３．５ｇ／ｄＬ、Ｈｂ濃度を増加させる。特定の実施形態において、提供される方法は、少なくとも約４．０ｇ／ｄＬ、Ｈｂ濃度を増加させる。特定の実施形態において、提供される方法は、少なくとも約４．５ｇ／ｄＬ、Ｈｂ濃度を増加させる。特定の実施形態において、提供される方法は、少なくとも約５．０ｇ／ｄＬ、Ｈｂ濃度を増加させる。特定の実施形態において、提供される方法は、少なくとも約５．５ｇ／ｄＬ、Ｈｂ濃度を増加させる。特定の実施形態において、提供される方法は、少なくとも約６．０ｇ／ｄＬ、Ｈｂ濃度を増加させる。特定の実施形態において、Ｈｂ濃度の増加は、本明細書に記載される有効量の結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、もしくはＪ、または結晶性遊離塩基、または式（Ｉ）の化合物の非結晶性形態形態、またはその薬学的組成物を用いた治療の第１週目〜第２０週目の間（例えば、第２週目〜第１５週目の間、第３週目〜第１５週目の間、第４週目〜第１２週目の間）の１回以上の評価でのベースラインから決定される。特定の実施形態において、提供される方法は、サラセミア（例えば、ベータサラセミアまたは輸血非依存性サラセミア）を有する女性対象において上述されるようにＨｂ濃度を増加させる。特定の実施形態において、提供される方法は、サラセミア（例えば、ベータサラセミアまたは輸血非依存性サラセミア）を有する女性対象において、Ｈｂ濃度をベースラインから約１２ｇ／ｄＬに増加させる。特定の実施形態において、提供される方法は、サラセミア（例えば、ベータサラセミアまたは輸血非依存性サラセミア）を有する男性対象において上述されるようにＨｂ濃度を増加させる。特定の実施形態において、提供される方法は、サラセミア（例えば、ベータサラセミアまたは輸血非依存性サラセミア）を有する男性対象において、Ｈｂ濃度をベースラインから約１３ｇ／ｄＬに増加させる。
【０１１５】
いくつかの態様において、溶血性貧血を治療する方法であって、それを必要とする対象において、有効量の結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、もしくはＪ、または式（Ｉ）の化合物の非結晶性形態、またはその薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。溶結性貧血を治療するために、それを必要とする対象において使用する、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、もしくはＪ、または式（Ｉ）の化合物の非結晶性形態、またはその薬学的組成物がさらに提供される。溶結性貧血を治療するための医薬品の製造における、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、もしくはＪ、または式（Ｉ）の化合物の非結晶性形態、またはその薬学的組成物の使用がさらに提供される。一態様において、治療される溶血性貧血は、遺伝性および／または先天性溶血性貧血、後天性溶血性貧血、または多系統疾患の一部としての貧血である。
【０１１６】
いくつかの態様において、鎌状赤血球症を治療する方法であって、それを必要とする対象において、有効量の結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、もしくはＪ、または式（Ｉ）の化合物の非結晶性形態、またはその薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。鎌状赤血球症を治療するために、それを必要とする対象において使用する、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、もしくはＪ、または式（Ｉ）の化合物の非結晶性形態、またはその薬学的組成物がさらに提供される。鎌状赤血球症を治療するための医薬品の製造における、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、もしくはＪ、または式（Ｉ）の化合物の非結晶性形態、またはその薬学的組成物の使用がさらに提供される。
【０１１７】
いくつかの態様において、サラセミア、遺伝性球状赤血球症、遺伝性楕円赤血球症、無ベータリポタンパク血症、またはバッセン・コルツヴァイク症候群、鎌状赤血球症、発作性夜間ヘモグロビン尿症、後天性溶血性貧血、または慢性疾患の貧血を治療するための方法であって、それを必要とする対象において、有効量の結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、もしくはＪ、または式（Ｉ）の化合物の非結晶性形態、またはその薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。サラセミア、遺伝性球状赤血球症、遺伝性楕円赤血球症、無ベータリポタンパク血症、またはバッセン・コルツヴァイク症候群、鎌状赤血球症、発作性夜間ヘモグロビン尿症、後天性溶血性貧血、または貧血を治療するために使用する、それを必要とする対象における、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、もしくはＪ、または式（Ｉ）の化合物の非結晶性形態、またはその薬学的組成物がさらに提供される。サラセミア、遺伝性球状赤血球症、遺伝性楕円赤血球症、無ベータリポタンパク血症、またはバッセン・コルツヴァイク症候群、鎌状赤血球症、発作性夜間ヘモグロビン尿症、後天性溶血性貧血、または貧血を治療する、医薬品の製造において結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、もしくはＪ、または式（Ｉ）の化合物の非結晶性形態、またはその薬学的組成物の使用がさらに提供される。
【０１１８】
いくつかの態様において、赤血球の野生型または変異ＰＫＲを活性化する方法であって、それを必要とする対象において、有効量の結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、もしくはＪ、または式（Ｉ）の化合物の非結晶性形態、またはその薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。赤血球の野生型または変異ＰＫＲを活性化するために、それを必要とする対象において使用する、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、もしくはＪ、または式（Ｉ）の化合物の非結晶性形態、またはその薬学的組成物がさらに提供される。赤血球の野生型または変異ＰＫＲを活性化するための医薬品の製造における、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、もしくはＪ、または式（Ｉ）の化合物の非結晶性形態、またはその薬学的組成物の使用がさらに提供される。
【０１１９】
本明細書に記載の提供される結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、もしくはＪ、または式（Ｉ）の化合物の非結晶性形態、および薬学的組成物は、野生型と比較して低い活性を有するＰＫＲ変異体の活性化因子であり、したがって、本開示の方法に有用である。ＰＫＲにおけるこのような変異体は、酵素活性（触媒効率）、制御特性（フルクトース二リン酸による調節）（ＦＢＰ）／ＡＴＰ）、および／または酵素の熱安定性に影響を及ぼす可能性がある。このような変異体の例は、Ｖａｌｅｎｔｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ，ＪＢＣ  ２００２に記載される。本明細書に記載される化合物によって活性化される変異体のいくつかの例には、Ｇ３３２Ｓ、Ｇ３６４Ｄ、Ｔ３８４Ｍ、Ｒ４７９Ｈ、Ｒ４７９Ｋ、Ｒ４８６Ｗ、Ｒ５３２Ｗ、Ｒ５１０Ｑ、およびＲ４９０Ｗが含まれる。理論に束縛されるものではないが、特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、ＦＢＰ非応答ＰＫＲ変異体を活性化すること、安定性が低下した変異体の熱安定性を回復すること、または障害のある変異体の触媒効率を回復することによって、ＰＫＲ変異体の活性に影響を及ぼす。ＰＫＲ変異体に対する本化合物の活性を活性化することは、実施例に記載の方法に従って試験されてもよい。本明細書に記載される化合物はまた、野生型ＰＫＲの活性化因子である。
【０１２０】
特定の実施形態において、本明細書に記載の提供される結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、もしくはＪ、または式（Ｉ）の化合物の非結晶性形態、および薬学的組成物は、ＰＫＲのホスホエノールピルビン酸（ＰＥＰ）への親和性を増加させる。特定の実施形態において、本明細書に記載の提供される結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、もしくはＪ、または式（Ｉ）の化合物の非結晶性形態、および薬学的組成物は、ピルビン酸およびＡＴＰにＰＥＰおよびＡＤＰをカバーするＲＢＣの能力を回復する。
【０１２１】
特定の実施形態において、輸血頻度を低減する方法であって、ＰＫＤを有する対象において、本明細書に記載される結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、もしくはＪ、または式（Ｉ）の化合物の非結晶性形態、および薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。特定の実施態様において、結晶性形態Ａが投与される。特定の実施形態において、輸血頻度は、少なくとも１５週間にわたって輸血されるＲＢＣ単位の数において少なくとも５％低減される。特定の実施形態において、輸血頻度は、少なくとも１５週間にわたって輸血されるＲＢＣ単位の数において少なくとも１０％低減される。特定の実施形態において、輸血頻度は、少なくとも１５週間にわたって輸血されるＲＢＣ単位の数において少なくとも１５％低減される。特定の実施形態において、輸血頻度は、少なくとも１５週間にわたって輸血されるＲＢＣ単位の数において少なくとも２０％低減される。特定の実施形態において、輸血頻度は、少なくとも１５週間にわたって輸血されるＲＢＣ単位の数において少なくとも２５％低減される。特定の実施形態において、輸血頻度は、少なくとも１５週間にわたって輸血されるＲＢＣ単位の数において少なくとも３０％低減される。特定の実施形態において、輸血頻度は、少なくとも１５週間にわたって輸血されるＲＢＣ単位の数において少なくとも３５％低減される。特定の実施形態において、輸血頻度は、少なくとも２０週間にわたって輸血されるＲＢＣ単位の数において少なくとも４０％低減される。特定の実施形態において、輸血頻度は、少なくとも２０週間にわたって輸血されるＲＢＣ単位の数において少なくとも５％低減される。特定の実施形態において、輸血頻度は、少なくとも２０週間にわたって輸血されるＲＢＣ単位の数において少なくとも１０％低減される。特定の実施形態において、輸血頻度は、少なくとも２０週間にわたって輸血されるＲＢＣ単位の数において少なくとも１５％低減される。特定の実施形態において、輸血頻度は、少なくとも２０週間にわたって輸血されるＲＢＣ単位の数において少なくとも２０％低減される。特定の実施形態において、輸血頻度は、少なくとも２０週間にわたって輸血されるＲＢＣ単位の数において少なくとも２５％低減される。特定の実施形態において、輸血頻度は、少なくとも２０週間にわたって輸血されるＲＢＣ単位の数において少なくとも３０％低減される。特定の実施形態において、輸血頻度は、少なくとも２０週間にわたって輸血されるＲＢＣ単位の数において少なくとも３５％低減される。特定の実施形態において、輸血頻度は、少なくとも２０週間にわたって輸血されるＲＢＣ単位の数において少なくとも４０％低減される。
【０１２２】
いくつかの態様において、本明細書で提供されるは、対象を評価する方法であり、本方法は、対象において、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、もしくはＪ、または式（Ｉ）の化合物の非結晶性形態、またはその薬学的組成物を対象に投与することと、結晶性もしくは非結晶性形態のレベル、２，３−ジホスホグリセリン酸（２，３−ＤＰＧ）のレベル、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）のレベル、またはＰＫＲの活性の値を取得することにより、対象を評価することと、を含む。いくつかの態様において、レベルの値は、結晶性または非結晶性形態の血漿濃度を分析することにより取得される。いくつかの態様において、２，３−ＤＰＧのレベルは、２，３−ＤＰＧの血中濃度を分析することにより取得される。いくつかの態様において、ＡＴＰのレベルは、ＡＴＰの血中濃度を分析することにより取得される。いくつかの態様において、ＰＫＲの活性は、血中の１３Ｃ標識の血中濃度を分析することにより取得される。いくつかの態様において、分析は、体液の試料分析により実行される。いくつかの態様において、体液は、血液である。いくつかの態様において、分析は、質量分析により実行される。いくつかの態様において、分析は、ＬＣ−ＭＳにより実行される。
【０１２３】
いくつかの態様において、本明細書で提供されるのは、対象を評価する方法であり、本方法は、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、もしくはＪ、または式（Ｉ）の化合物の非結晶性形態、またはその薬学的組成物のレベル、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、もしくはＪ、または式（Ｉ）の化合物の非結晶性形態、またはその薬学的組成物を用いて治療されている、対象における２，３−ＤＰＧのレベル、ＡＴＰのレベル、またはＰＫＲの活性の値を取得することにより、対象を評価することを含む。いくつかの態様において、取得することは、対象から試料を受け取ることを含む。いくつかの態様において、取得することは、値を別のパーティに伝達することを含む。いくつかの態様において、他のパーティは、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、もしくはＪ、または式（Ｉ）の化合物の非結晶性形態、またはその薬学的組成物を投与したパーティである。
【０１２４】
いくつかの態様において、本明細書で提供されるのは、対象を治療する方法であり、本方法は、対象において、治療有効量の結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、もしくはＪ、または式（Ｉ）の化合物の非結晶性形態、またはその薬学的組成物を対象に投与すること、結晶性もしくは非結晶性形態のレベル、２，３−ジホスホグリセリン酸（２，３−ＤＰＧ）のレベル、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）のレベル、またはＰＫＲの活性の値を取得することにより、対象を治療することと、を含む。
【０１２５】
別の態様において、ピルベートキナーゼ欠損症（ＰＫＤ）を治療する方法であって、それを必要とする対象において、有効量の化合物１の結晶性遊離塩基形態、またはその薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。特定の実施形態において、ＰＫＲの欠損は、ＰＫＲ変異と関連付けられる。ピルベートキナーゼ欠損症（ＰＫＤ）を治療するために、それを必要とする対象おいて使用する、化合物１の結晶性遊離塩基形態またはその薬学的組成物がさらに提供される。ピルベートキナーゼ欠損症（ＰＫＤ）を治療するための医薬品の製造における、化合物１の結晶性遊離塩基形態またはその薬学的組成物の使用がさらに提供される。
【０１２６】
他の態様において、溶血性貧血、鎌状赤血球貧血、サラセミア、遺伝性球状赤血球症、遺伝性楕円赤血球症、無ベータリポタンパク血症、バッセン・コルツヴァイク症候群、および発作性夜間ヘモグロビン尿症から選択される疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象において、有効量の化合物１の結晶性遊離塩基形態またはその薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法が提供される。一態様において、治療される疾患は、溶血性貧血である。
【０１２７】
他の態様において、溶血性貧血を治療する方法であって、有効量の化合物１の結晶性遊離塩基形態のまたはその薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法である。溶血性貧血を治療するために、それを必要とする対象おいて使用する、化合物１の結晶性遊離塩基形態またはその薬学的組成物がさらに提供される。溶血性貧血を治療するための医薬品の製造における、化合物１の結晶性遊離塩基形態またはその薬学的組成物の使用がさらに提供される。
【０１２８】
他の態様において、鎌状赤血球症を治療する方法であって、有効量の化合物１の結晶性遊離塩基形態のまたはその薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法である。鎌状赤血球症を治療するために、それを必要とする対象おいて使用する、化合物１の結晶性遊離塩基形態またはその薬学的組成物がさらに提供される。鎌状赤血球症を治療するための医薬品の製造における、化合物１の結晶性遊離塩基形態またはその薬学的組成物の使用がさらに提供される。
【０１２９】
他の態様において、サラセミア（例えば、ベータサラセミア）を治療する方法であって、有効量の化合物１の結晶性遊離塩基形態のまたはその薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法である。サラセミア（例えば、ベータサラセミア）を治療するために、それを必要とする対象おいて使用する、化合物１の結晶性遊離塩基形態またはその薬学的組成物がさらに提供される。サラセミア（例えば、ベータサラセミア）を治療するための医薬品の製造における、化合物１の結晶性遊離塩基形態またはその薬学的組成物の使用がさらに提供される。
【０１３０】
他の態様において、赤血球（ＲＢＣ）の寿命を延ばす方法であって、それを必要とする対象において、有効量の化合物１の結晶性遊離塩基形態のまたはその薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法である。一態様において、化合物１の結晶性遊離塩基形態またはその薬学的組成物は、体外で全血または濃厚赤血球に直接的に追加される。赤血球（ＲＢＣ）の寿命を延ばすために、それを必要とする対象おいて使用する、化合物１の結晶性遊離塩基形態またはその薬学的組成物がさらに提供される。赤血球（ＲＢＣ）の寿命を延ばすための医薬品の製造における、化合物１の結晶性遊離塩基形態またはその薬学的組成物の使用がさらに提供される。
【０１３１】
他の態様において、血中の２，３−ジホスホグリセリン酸レベルを制御する方法であって、それを必要とする対象において、有効量の化合物１の結晶性遊離塩基形態、またはその薬学的組成物と血液を接触させることを含む、方法が本明細書で提供される。血中の２，３−ジホスホグリセリン酸レベルを制御するために、それを必要とする対象おいて使用する、化合物１の結晶性遊離塩基形態またはその薬学的組成物がさらに提供される。血中の２，３−ジホスホグリセリン酸レベルを制御するするための医薬品の製造における、化合物１の結晶性遊離塩基形態またはその薬学的組成物の使用がさらに提供される。
【０１３２】
他の態様において、貧血を治療する方法であって、それを必要とする対象において、有効量の化合物１の結晶性遊離塩基形態、またはその薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一態様において、治療される貧血は、赤血球異常性貧血である。貧血を治療するために、それを必要とする対象の血中おいて使用する、化合物１の結晶性遊離塩基形態またはその薬学的組成物がさらに提供される。貧血を治療するための医薬品の製造における、化合物１の結晶性遊離塩基形態またはその薬学的組成物の使用がさらに提供される。
【０１３３】
特定の実施形態において、ヘモグロビンの量を増加させる方法であって、対象において、有効量の化合物１の結晶性遊離塩基形態またはその薬学的組成物を投与する、方法が本明細書で提供される。ヘモグロビンの量を増加させるために、それを必要とする対象おいて使用する、化合物１の結晶性遊離塩基形態またはその薬学的組成物がさらに提供される。ヘモグロビンの量を増加させるための医薬品の製造における、化合物１の結晶性遊離塩基形態またはその薬学的組成物の使用がさらに提供される。
【０１３４】
いくつかの態様において、治療有効量の開示される形態（結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、結晶性遊離塩基、または非結晶性形態）は、本明細書の以下に記載されるものを含む様々な障害を治療、予防および／または診断するために、例えばインビトロもしくはエクスビボで培養中の細胞に、または例えば、インビボで対象に投与され得る
【０１３５】
一態様において、開示される形態（結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、結晶性遊離塩基、または非結晶性形態）は、葉酸の投与または使用をさらに含む。葉酸の投与または使用は、本明細書に記載される結晶性形態または非結晶性形態の投与または使用の前、最中、および／または後であり得る。しかしながら、一態様において、葉酸は、開示される形態結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、結晶性遊離塩基、または非結晶性形態）の前および／または同時に投与または使用される。したがって、一態様において、本明細書に記載される状態（例えば、ＰＫＤ、溶血性貧血、後天性溶血性貧血、鎌状赤血球貧血などの貧血、サラセミア（例、ベータ−サラセミア、アルファ−サラセミア、非輸血依存性サラセミアなど）、鎌状赤血球症、遺伝性球状赤血球症、遺伝性楕円赤血球症、無ベータリポタンパク血症、バッセン・コルツヴァイク症候群、および発作性夜間ヘモグロビン尿症）を治療する、ＲＢＣの寿命を延ばす、血中の２，３−ジホスホグリセリン酸レベルを制御する、赤血球の野生型または変異ＰＫＲを活性化する、ヘモグロビンの量を増やす、２，３−ジホスホグリセリン酸（２，３−ＤＰＧ）のレベル、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）のレベル、またはＰＫＲの活性を評価する、２，３−ジホスホグリセリン酸（２，３−ＤＰＧ）のレベル、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）のレベル、またはＰＫＲの活性を評価する方法であって、それを必要とする対象において、有効な開示される形態（結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、結晶性遊離塩基、または非結晶性形態）および葉酸を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
【０１３６】
開示される形態（結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、結晶性遊離塩基、または非結晶性形態）の前に葉酸が投与または使用される態様において、葉酸は、開示される形態の投与または使用の少なくとも５日前、少なくとも１０日前、少なくとも１５日前、少なくとも２０日前、もしくは少なくとも２５日前に使用され得る。一態様において、葉酸は、開示される形態の投与または使用の少なくとも２０日前、少なくとも２１日前、少なくとも２２日前、少なくとも２３日前、少なくとも２４日前、もしくは少なくとも２５日前に投与または使用される。別の態様において、葉酸は、開示される形態の投与または使用の少なくとも２１日前に投与される。別の態様において、葉酸は、開示される形態の投与または使用の１〜３０日前に投与または使用される。別の態様において、葉酸は、開示される形態の投与または使用の５〜２５日前に投与または使用される。別の態様において、葉酸は、開示される形態の投与または使用の１０〜３０日前に投与または使用される。別の態様において、葉酸は、開示される形態の投与または使用の１０〜２５日前に投与または使用される。別の態様において、葉酸は、開示される形態の投与または使用の１５〜２５日前に投与または使用される。別の態様において、葉酸は、開示される形態の投与または使用の２０〜２５日前に投与または使用される。
【０１３７】
開示される形態で投与または使用される葉酸の特定の量は、治療される対象および特定の投与様式に応じて変化するであろう。特定の態様において、葉酸の有効量は、毎日約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇである。特定の態様において、葉酸の有効量は、毎日少なくとも０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、または１．０ｍｇである。一態様において、葉酸の有効量は、毎日少なくとも０．８ｍｇまたは毎日少なくとも１．０ｍｇである。
【０１３８】
葉酸の量は、本明細書に記載される任意の量の開示される形態と組み合わせることが企図される。したがって、特定の態様において、本明細書に記載される状態（例えば、ＰＫＤ、溶血性貧血、後天性溶血性貧血、鎌状赤血球貧血などの貧血、サラセミア（例、ベータ−サラセミア、アルファ−サラセミア、非輸血依存性サラセミアなど）、鎌状赤血球症、遺伝性球状赤血球症、遺伝性楕円赤血球症、無ベータリポタンパク血症、バッセン・コルツヴァイク症候群、および発作性夜間ヘモグロビン尿症）を治療する、ＲＢＣの寿命を延ばす、血中の２，３−ジホスホグリセリン酸レベルを制御する、赤血球の野生型または変異ＰＫＲを活性化する、ヘモグロビンの量を増やす、２，３−ジホスホグリセリン酸（２，３−ＤＰＧ）のレベル、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）のレベル、またはＰＫＲの活性を評価する、２，３−ジホスホグリセリン酸（２，３−ＤＰＧ）のレベル、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）のレベル、またはＰＫＲの活性を評価する方法であって、それを必要とする対象において、有効量の本明細書に記載の開示される形態（結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、結晶性遊離塩基、または非結晶性形態）を対象に投与することを含み、葉酸は、開示される形態の前および／または同時に（例えば、少なくとも２１日前）に投与され、開示される形態（例えば、形態Ａ）は、５、２０、または５０ｍｇ  ＢＩＤの量で投与され、葉酸は、少なくとも０．８ｍｇ／日の量で投与される、方法が本明細書で提供される。
【実施例】
【０１３９】
以下の実施例に示すように、結晶性および非結晶性形態を、以下の一般的な手順に従って調製した。
【０１４０】
使用した代表的な略語を以下に示す。
【表２５】
2021504338.tif 000023
【０１４１】
粉末Ｘ線回折を、Ｒｉｇａｋｕ  ＭｉｎｉＦｌｅｘ  ６００を使用して行った。試料を、Ｓｉゼロ帰りウエハ上で調整した。典型的なスキャンは、４〜３０度の２θで、４０ｋＶおよび１５ｍＡで５分間にわたる０．０５度のステップサイズである。高解像度スキャンは、４〜４０度の２θで、４０ｋＶおよび１５ｍＡで３０分間にわたる０．０５度のステップサイズである。ＸＲＰＤの一般的なパラメータを以下に示す。
【表３７】
2021504338.tif 000024
【０１４２】
示差走査熱量測定を、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＤＳＣ３＋を使用して行った。所望する量の試料を、ピンホールを有する密閉アルミニウムパンで直接的に計量した。典型的な試料質量は、３〜５ｍｇである。典型的な温度範囲は、毎分１０°Ｃの加熱速度（合計２７分）で３０°Ｃ〜３００°Ｃである。ＤＳＣの一般的なパラメータを以下に示す。
【表３８】
2021504338.tif 000025
【０１４３】
熱重量分析および示差走査熱量測定を、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＴＧＡ／ＤＳＣ３＋を使用して行った。所望する量の試料を、ピンホールを有する密閉アルミニウムパンで直接的に計量した。測定のための典型的な試料質量は、５〜１０ｍｇである。典型的な温度範囲は、毎分１０°Ｃの加熱速度（合計２７分）で３０°Ｃ〜３００°Ｃである。保護およびパージガスは、窒素である（２０〜３０ｍＬ／分および５０〜１００ｍＬ／分）。ＤＳＣ／ＴＧＡの一般的なパラメータを以下に示す。
【表３９】
2021504338.tif 000026
【０１４４】
動的蒸気収着（ＤＶＳ）を、ＤＶＳ  Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ  １を使用して行った。試料を、試料パンに負荷し、微量天秤から吊り下げる。ＤＶＳ測定のための典型的な試料質量は、２５ｍｇである。蒸留水を通してバブリングされた窒素ガスは、望ましい相対湿度を提供する。典型的な測定は次のステップで構成される：
１．  ５０％ＲＨでの平衡化する
２．  ５０％〜２％。（５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、２％）
ａ．各湿度で最小５分間、最大６０分間保持する。合格基準は、０．００２％未満の変化である
３．  ２％〜９５％（２％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％）
ｂ．各湿度で最小５分間、最大６０分間保持する。合格基準は、０．００２％未満の変化である
４．  ９５％〜２％（９５％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、２％）
ｃ．各湿度で最小５分間、最大６０分間保持する。合格基準は、０．００２％未満の変化である
５．  ２％〜５０％（２％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％）
ｄ．各湿度で最小５分間、最大６０分間保持する。合格基準は、０．００２％未満の変化である
【０１４５】
プロトンＮＭＲを、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ３００  ＭＨｚ分光計で行った。固体を、４  ｍＬバイアル内の０．７５ｍＬ重水素化溶媒に溶解し、ＮＭＲチューブ（Ｗｉｌｍａｄ  ５ｍｍ薄壁８”２００ＭＨｚ、５０６−ＰＰ−８）に移す。一般的な測定は、通常１６スキャンである。ＮＭＲの一般的なパラメータを以下に示す。
【表４０】
2021504338.tif 000027
【０１４６】
水分測定のためのカールフィッシャー滴定を、６．０３３８．１００ダブルプラチナワイヤ電極を備えた７８５  ＤＭＰ  Ｔｉｔｒｉｎｏおよび７０３  Ｔｉ  Ｓｔａｎｄを使用して行った。試料をＨＰＬＣグレードまたは無水メタノールに溶解し、Ｈｙｄｒａｎａｌ−Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ  ５で滴定した。測定のための典型的な試料質量は、０．０３〜０．１０ｇである。Ｈｙｄｒａｎａｌ  １重量％の水標準を校正に使用した。
【０１４７】
化合物１、すなわち非結晶性遊離塩基は、以下に記載される手順に従って調製され得る。
【０１４８】
エチル−４−（キノリン−８−スルホンアミド）安息香酸の調製
【化２１】
2021504338.tif 000028
アセトニトリル（５５ｍＬ）中にエチル−４−アミノ安息香酸（１６．０ｇ、９７ｍｍｏｌ）およびピリジン（１４．０ｇ、１７７ｍｍｏｌ）を含む溶液を、６５℃で、無水アセトニトリル（１００ｍＬ）中のキノリン−８−スルホニルクロリド（２０．０ｇ、８８ミリモル）の撹拌懸濁液に、１．２時間かけて添加した。混合物を、６５℃で３．５時間撹拌し、１．５時間かけて２０℃に冷却し、水（１４０ｍＬ）を１時間かけて添加するまで保持した。固体を濾過により回収し、アセトニトリル／水（４０／６０  ｗｔ．／ｗｔ．）で２回（各１００ｍＬ）洗浄し、８５℃の真空オーブンで恒量になるまで乾燥させた。白色固体（３０．８ｇ、８７ｍｍｏｌ）の分析結果は、（Ａ）ＨＰＬＣ純度＝９９．４％エチル−４−（キノリン−８−スルホンアミド）安息香酸、（Ｂ）構造と一致するＬＣ−ＭＳ、（Ｍ＋１）＝３５７（９５−５で溶出するＣ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ／水、ギ酸で修飾、２分以上）、（Ｃ）構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）＝δ１０．７１（ｓ、１Ｈ）、９．０９（ｄｄ、Ｊ＝４．３、１．６  Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｄｄｔ、Ｊ＝１５．１、７．３、１．５  Ｈｚ、２Ｈ）、８．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．４  Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４−７．５４（ｍ、４Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．３  Ｈｚ、２Ｈ）、４．２６−４．０７（ｍ、２Ｈ））、１．１９（ｔｄ、Ｊ＝７．１、１．２  Ｈｚ、３Ｈ）を見出した。
【０１４９】
４−（キノリン−８−スルホンアミド）安息香酸の調製
【化２２】
2021504338.tif 000029
ＮａＯＨ溶液（１６．２ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を、７５°Ｃで、水（１２５ｍＬ）中のエチル−４−（キノリン−８−スルホンアミド）安息香酸（２０．０ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に３０分かけて加えた。混合物を７５〜８０°Ｃで３時間撹拌し、２０°Ｃに冷却し、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）を加えるまで保持した。塩酸（１１％ＨＣＬ、８１ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）を、＞１時間かけて添加し、ｐＨ  ３．０にした。固体を、５°Ｃでの濾過により回収し、水（２Ｘ  １００ｍＬ）で洗浄し、８５°Ｃの真空オーブンで恒量になるまで乾燥させた。白色固体の分析（１６．７ｇ、５１ミリモル）は、（Ａ）ＨＰＬＣ純度＝＞９９．９％４−（キノリン−８−スルホンアミド）安息香酸、構造と一致するＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）＝３２９（９５−５  ＣＨ３ＣＮ／水を溶出するＣ１８カラム、ギ酸で修飾、２分以上）、構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）＝δ１２．６０（ｓ、１Ｈ）、１０．６７（ｓ、１Ｈ）、９．０９（ｄｄ、Ｊ＝４．２、１．７  Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｄｄｔ、Ｊ＝１３．１、７．３、１．５  Ｈｚ、２Ｈ）、８．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．５  Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７〜７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝１．３  Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．７、１．４  Ｈｚ、２Ｈ）を見出した。
【０１５０】
１−（シクロプロピルメチル）ピペラジン二塩酸（４）の調製
【化２３】
2021504338.tif 000030
Ｎ２下の１  Ｌ反応器に、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（２）（１００．０ｇ、５３６．９ミリモル）、シクロプロパンカルバルデヒド（３）（４１．４ｇ、５９０．７ミリモル）、トルエン（５００．０ｍＬ）、および２−プロパノール（５０．０ｍＬ）を負荷した。得られた溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１３６．６ｇ、６４４．５ｍｍｏｌ）を２５〜３５°Ｃで少しずつ加え、混合物を、２５ｏＣで２時間撹拌した。水（３００．０ｍＬ）、続いてＮａＯＨ溶液（３０％、２２５．０ｍＬ）を加えて、ｐＨを１２にした。層を分離し、有機層を水（１００．０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層に塩酸（３７％、１３５．０ｍＬ、１．６２ｍｏｌ）を加え、混合物を２５ｏＣで６時間撹拌した。層を分離し、水層をアセトン（２．０Ｌ）に、２５ｏＣで１時間かけて加えた。得られた懸濁液を０ｏＣに冷却した。固体を、０ｏＣで濾過し、アセトン（１００．０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させて、９２％の単離収率で４（１０５．０ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（２分かけて９０−１０  ＣＨ３／水で溶出するＣ１８カラムは、（Ｍ＋１）＝１４１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００  Ｍｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、１０．０８（ｂｒ．、２Ｈ）、３．６５（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、３．４６（ｂｒ．ｓ、６Ｈ）、３．０４（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ、２Ｈ）、１．１４−１．０４（ｍ、１Ｈ）、０．６５−０．５４（ｍ、２Ｈ）、０．４５−０．３４（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍを見出した。
【０１５１】
Ｎ−（４−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（１）の調製
【化２４】
2021504338.tif 000031
Ｎ２下の２Ｌ反応器に、４−（キノリン−８−スルホンアミド）安息香酸（５）（１００．０ｇ、３０４．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（５００．０ｍＬ）を負荷した。得られた懸濁液に、２５°ＣでＣＤＩ（７４．０ｇ、４５６．４ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物を、２５ｏＣで２時間撹拌した。得られた懸濁液に、１−（シクロプロピルメチル）ピペラジン二塩酸（４）（９７．４ｇ、４５７．０ｍｍｏｌ）を２５°Ｃで一度に加え、混合物を、２５ｏＣで４時間撹拌した。水（１．０Ｌ）を２時間で加えた。固体を、２５ｏＣで濾過し、水で洗浄し、６５ｏＣで真空下で乾燥し、単離収率９０％で１（１２４．０ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（２分かけて９０−１０  ＣＨ３／水で溶出するＣ１８カラムは、（Ｍ＋１）＝４５１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００  Ｍｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．４０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、９．１１（ｄｄ，Ｊ＝４．３、１．６  Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．７  Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｄｔ、Ｊ＝７．４、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．１７−７．０５（ｍ、４Ｈ）、３．５７−３．０６（ｍ、４Ｈ）、２．４４−２．２３（ｍ、４Ｈ）、２．１３（ｄ、Ｊ＝６．６  Ｈｚ、２Ｈ）、０．７９−０．７２（ｍ、１Ｈ）、０．４５−０．３４（ｍ、２Ｈ）、０．０７−０．０１（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍを見出した。
【０１５２】
この合成ステップでは、２つの不純物も特定される。第１の不純物は、以下の構造を有する化合物ＩＭ−１（代表的なＨＰＬＣに基づいて約０．１１％のエリア割合）である：
【化２５】
2021504338.tif 000032
化合物ＩＭ−１は、化合物２中の不純物であるＮ−メチルピペラジンの存在により生成され、化合物５と反応するために運搬された。ＬＣ−ＭＳは、（Ｍ＋１）＝４１１．２；（Ｍ−１）＝４０９．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．４３（ｂｒｓ、１Ｈ）９．１３−９．１２（ｍ、１Ｈ）、８．５２−８．５０（ｍ、１Ｈ）、８．４３−８．４１（ｍ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１  Ｈ）、７．７３−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．１５−７．０９７．６９（ｍ、４Ｈ）、３．６０−３．２５（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．２１（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）を見出した。
【０１５３】
第２の不純物は、以下の構造を有する化合物ＩＭ−２（代表的なＨＰＬＣに基づいて約０．０７％のエリア割合）である：
【化２６】
2021504338.tif 000033
化合物ＩＭ−２は、化合物２の脱保護により生成された不純物であるピペラジンの存在によるものであった。ピペラジン残基は、化合物５の２つの分子と反応して化合物ＩＭ−２を与えるために運搬された。ＬＣ−ＭＳは、（Ｍ＋１）＝７０７．１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ、ＣＦ３ＣＯＯＤ）δ  ９．３０−９．２３（ｍ、４Ｈ）、８．５１（ｓ、４Ｈ）、８．２０−８．００（ｍ、４Ｈ）、７．３８−７．２８（ｍ、８Ｈ）、４．０２−３．５４（ｍ、８Ｈ）を見出した。
【０１５４】
溶解性実験
溶解性測定を、２つの温度（２３°Ｃおよび５０°Ｃ）で２０種類の溶媒を用いた重量法により行った。その合成が以下に記載される、約２０〜３０ｍｇの形態Ａを秤量し、０．７５ｍＬの溶媒を加えてスラリーを形成した。次に、スラリーを特定の温度で２日間攪拌した。バイアルを遠心分離し、重量法を介した溶解度測定のために上清を収集した。飽和した上清を、事前に計量した２ｍＬ  ＨＰＬＣバイアルに移し、再び計量した（バイアル＋液体）。次に、蓋をしていないバイアルを５０℃のホットプレート上に置いて、溶媒を一晩ゆっくりと蒸発させた。次に、バイアルを５０℃のオーブン内の真空下に置いて残留溶媒を除去し、溶解した固体のみが残るようにした。次に、バイアルを計量した（バイアル＋固体）。これら３つの重量、バイアル、バイアル＋液体、およびバイアル＋固体から、溶解した固体および溶媒の重量を計算した。次に、溶媒密度を使用して、溶解性を、固体ｍｇ／溶媒のｍＬとして計算した。溶解性データを表１に要約した。
【表１】
2021504338.tif 000034
【０１５５】
メタノールへの溶解性が非常に高いため、測定を、メタノールと混合したより多くの溶媒系に拡張した。結果を表２に示す。２０〜３０ｍｇの形態Ａを２ｍＬバイアルに量り入れ、表に概説される５００μＬのＭｅＯＨ溶媒系を追加した。溶解した場合、より多くの固体を追加してスラリーを形成した。次に、スラリーを２日間攪拌した。バイアルを遠心分離し、５０°Ｃでの蒸発による重量法を介した溶解性測定のために上清を収集した、ＸＲＰＤ分析を、スラリーの濾過後の固体に対して行った。
【０１５６】
水は、形態Ａの溶解性に著しい影響を与えた。例えば、ＭｅＯＨ：水（１：１）系では、室温溶解性は、０体積％、１％、２．５％、５％でそれぞれ２０８ｍｇ／ｍＬ、１１８、３９、５であった。したがって、５体積％の水を追加するだけで、溶解性は４２倍減少した。ＭｅＯＨ：水（９９：１ｖｏｌ）、（９８：２）、（９５：５）の３つの溶媒組成を使用した。約２５ｍｇの形態Ａを、２ｍＬバイアルに量り入れ、６体積の溶媒を加え、ゆっくりと加熱して溶解した。５％の水を使用した実験では、８体積の溶媒を使用して追加の試験を行った。表３を参照されたい。
【表２】
2021504338.tif 000035
【表３】
2021504338.tif 000036
【０１５７】
比較のために、化合物１、すなわち、非結晶性遊離塩基の溶解性も２つの溶媒系で測定して、水の影響を確認した。２．５体積％の水は、化合物１の溶解性にいかなる影響も与えなかった。表４を参照されたい。
【表４】
2021504338.tif 000037
【０１５８】
スクリーニング実験
１  短期スラリー
ＸＲＰＤ分析のために溶解性測定実験のスラリーから固体を収集し、表５を参照されたい。パターンＡは、ほとんどの溶媒系で２日間のスラリーを使用しても変化しなかった。いくつかの事例において、その結晶化度が失われ、長時間攪拌すると形状が変化する可能性があることを示す。３つの新しいパターンが観察された：ＲＴおよび５０°ＣでのＥｔＯＨにおけるパターンＢ、ＲＴでのＩＰＡにおけるパターンＡ＋Ｃ、５０°ＣでのＩＰＡおよびアセトニトリルにおけるパターンＤ。５０°ＣでのＩＰＡ：ＤＭＳＯ（８：２）におけるパターンＤ＋結晶性遊離塩基。
【０１５９】
さらに、メタノール溶媒混合物で２日間のスラリーを実行し、結果を表６に示す。少なくとも２．５体積％の水が存在する場合、パターンＡは変化しなかった。水が１％しか存在しない場合、パターンＡは、５０℃で結晶化度を失い、室温で２日間スラリーのまま変化しなかった。実質的にメタノールが存在する無水混合物では、パターンＡは安定していなかった。
【表５】
2021504338.tif 000038
【表６】
2021504338.tif 000039
【０１６０】
２．結晶性遊離塩基スラリー実験
化合物１、すなわち、結晶性遊離塩基も、比較のためにヘミ硫酸塩が異なるＸＲＰＤパターンを示したいくつかの溶媒系でスラリー化された。遊離塩基は、２日間のスラリー後も変化しなかった。表７に結果を示す。
【表７】
2021504338.tif 000040
【０１６１】
３．  非結晶性生成実験
ＡＣＮ：水（２：１体積）での凍結乾燥を行い、非結晶性材料を生成した。約２５０ｍｇの形態Ａを２０ｍＬバイアルに量り入れ、６ｍＬの溶媒混合物を加え、混合物を４０℃に加熱して０．５時間保持した後、冷凍庫（−２０℃）に入れた。凍結した混合物の一部（約半分）を、溶解前にフィルターですくい、分析した。別の半分を溶解し、次に、１ｍＬのＡＣＮ：水（２：１体積）および１ｍＬの水を加え、再び冷凍庫に入れた。最後に、この混合物を凍結乾燥機内に一晩置いた。得られた固体に対してＸＲＰＤ分析を行った。表８を参照されたい。
【表８】
2021504338.tif 000041
【０１６２】
蒸発結晶化の結果に基づいて、非結晶性物質をＴＨＦ中の試料で観察した。この実験を繰り返したが、代わりにパターンＤを観察した。表９を参照されたい。
【表９】
2021504338.tif 000042
【０１６３】
ＭｅＯＨ溶媒中での蒸発結晶化は、非結晶性物質を生成した。この実験を、５５℃で１．５体積のメタノールを追加して形態Ａを溶解することにより繰り返した。次に、溶液を５０℃の真空オーブンに一晩入れた。ＸＰＲＤは、得られた固体が非結晶性であることを示した。ＴＧＡ／ＤＳＣは、２．７％の段階的な重量減少を伴う小さな吸熱事象を示した。表１０を参照されたい。
【表１０】
2021504338.tif 000043
【０１６４】
化合物１の遊離塩基非結晶性形態を形成する方法を見出し、以下のように記載した。
【０１６５】
約４ｍＬのアセトニトリルを、２ｍＬの水と混合した。２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、固体が完全に溶解しないように、過剰な化合物１の固体を、溶媒混合物に懸濁した。シンチレーションバイアルに蓋をし、システムを室温の超音波処理槽に１０〜１５分間置いた。懸濁液を、０．４５μｍシリンジフィルターを通して１００ｍＬ丸底フラスコに濾過し、透明な溶液を得た。溶液を、ドライアイス／アセトン浴を使用して凍結し、凍結した溶液を、凍結乾燥機に少なくとも１８時間入れて、化合物１の非結晶性形態を得た。得られた非結晶性形態のＸＲＰＤを図２３に示す。化合物１の非結晶性遊離塩基のＴＧＡおよびＤＳＣサーモグラムを図２４に示す。
【０１６６】
４．蒸発結晶化
様々な溶媒系中の形態Ａの飽和溶液約０．３ｍＬ〜０．５ｍＬを蒸発させて乾固し、適応可能であるＸＲＰＤ分析を実施した。蒸発を５０℃の大気圧下で行った（表１１）。固体は、溶解性が低いため、多くの場合、非常に少なかった。ＸＰＲＤパターンは、室温のＭｅＯＨ、室温および５０℃のアセトン：水（８：２）中において試料のパターンＡのままであり、低結晶性遊離塩基は、室温および５０℃のＡＣＮ中において観察され、非結晶性は、５０ＣのＭｅＯＨ中および５０ＣのＴＨＦ中において生成された。
【表１１】
2021504338.tif 000044
【０１６７】
蒸発結晶化を、溶解性測定後に、ＭｅＯＨ溶媒系で実行した。結果を表１２に示す。固体は、溶解性が低いため、非常に少ない事例があった。ＸＲＰＤパターンは、５０℃のＭｅＯＨ：水（１：１）、室温および５０℃のＭｅＯＨ：水（８：２）、ならびに５０℃のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：水（１：１：０．０５）中において試料のパターンＡのままであり、パターンＢは、５０℃のＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ（１：１）で見出され、パターンＦは、５０℃のＭｅＯＡｃ：ＭｅＯＨ（１：１：０．０５）で観察され、非結晶性は、５０℃のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（１：１）、ならびに室温および５０℃のＭｅＯＡｃ：ＭｅＯＨ（１：９）で生成された。
【表１２】
2021504338.tif 000045
【０１６８】
５．低速および高速冷却結晶化
低速および高速冷却実験を行い、形態Ａの多形性挙動を調査した。低速冷却実験では、約２０〜３５ｍｇの形態Ａを、５５℃で様々な溶媒系に溶解し、５時間かけて室温（２３°Ｃ）に冷却し、沈殿が観察されなかった場合は、試料を１時間かけて５°Ｃに冷却した。高速冷却実験では、バイアルを氷水浴に置いて、５５℃の形態Ａ溶液を、０°Ｃまで高速で冷却し、沈殿が無い場合は、試料を混合せずに−２０°Ｃの冷凍庫に置き、さらに冷却した。
【０１６９】
高速および低速冷却の両方の実験で、ＩＰＡ：ＤＭＳＯ（７：３）中およびＩＰＡ：ＤＭＳＯ：水（６５：３０：５）中で沈殿は観察されなかった。形態Ａは、７７体積のＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ（３：７）中に溶解しなかった。ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ（３：７）中のスラリーを、ろ過して分析すると、パターンＢに変換されたことを示した。高速冷却実験では、アセトン：水（８：２）中のパターンＧ、およびＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ（１：１）中のパターンＨの２つの新しいパターンが得られた。低速冷却実験では、得られた固体パターンは、アセトン：水（８：２）中のパターンＡ、およびＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ（１：１）中のパターンＢであった。表１３を参照されたい。
【表１３】
2021504338.tif 000046
【０１７０】
６．抗溶媒結晶化
形態Ａの多形性挙動をさらに研究するために、抗溶媒実験が行われた。直接的な抗溶媒実験では、抗溶媒を、２５μＬの増分で毎回３体積のＭｅＯＨに溶解した２０〜２５ｍｇの形態Ａの溶液に加えた。逆転追加実験では、溶液を、一度に６体積の抗溶媒に追加した。実験を室温で実施した。結果を表１４に示す。実験の過程で、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ系のみで固体が生成された。
【表１４】
2021504338.tif 000047
【０１７１】
７．塩パターンＡの溶媒滴下粉砕実験
溶媒滴下粉砕実験を行って、形態Ａの多形性挙動を評価した。約２５ｍｇの形態Ａを、ボールミルカプセル内に計り入れ、次に２５μＬの溶媒を加えた。固体を、３回、毎回３０秒間粉砕した。固化を防ぐために、毎回、個体をカプセル壁からこすり落とした。さらに、溶媒なしの形態Ａの乾燥粉砕を、参照として設計した。ＸＲＰＤは、形態Ａの結晶化度が低く、ほぼ非結晶性である乾燥粉砕試料を除いて、得られた固体が、溶媒滴下粉砕プロセス後も変化しないことを示した。表１５を参照されたい。
【表１５】
2021504338.tif 000048
【０１７２】
８．ヘミ硫酸塩の形成
塩形成を、化合物１、すなわち、非結晶性遊離塩基を様々な溶媒中でスラリー化し、続いて、ＥｔＯＡｃ中の硫酸溶液を追加することにより行った。最初に、ＥｔＯＡｃ中の硫酸溶液を調製した（およそ２４重量％の濃度）。次に、化合物１の非結晶性遊離塩基の２５〜３０ｍｇを、２ｍＬバイアルに量り入れ、続いて１５体積の溶媒を加えた。次に、所望される同等の硫酸を加えた。スラリーを４５°Ｃに加熱し、１時間保持した後、２時間かけて室温に冷却し、次に一晩保持した。スラリーを濾過し、次にＸＲＰＤにより分析した。結果を表１６に示した。
【表１６】
2021504338.tif 000049
【０１７３】
ヘミ硫酸塩はまた、水を含むおよび含まないＭｅＯＡｃ：ＭｅＯＨ（１：１）混合物中で形成した。４３重量％（密度：１．３０７２ｇ／ｍＬ）の水中の硫酸溶液を調製し、ヘミ塩の形成に使用した。表１７を参照されたい。
【表１７】
2021504338.tif 000050
【０１７４】
ヘミ硫酸塩の形成はまた、化合物１をメタノール中でスラリー化し、続いて水中の硫酸溶液（４３重量％水溶液）を追加することにより行った。非結晶性遊離塩基である、約１００ｍｇの化合物１を、４ｍＬバイアル内に量り入れ、続いて６体積の溶媒を加えた。次に、０．５２同等の硫酸水溶液（およそ４３重量％の濃度）を追加し、室温で完全に溶解した。実験１では、最初に１容量の水を滴下し、種として少量のパターンＡを追加し、次に５体積の水を１時間かけて追加し、実験２では、水を追加せず、パターンＡおよびＢの両方を種として追加し、実験３では、６体積の水を２時間かけて追加したが、種は無かった。すべてのバイアルを一晩（Ｏ／Ｎ）攪拌した。スラリーを濾過し、次にＸＲＰＤにより分析した。収率は、水を追加した実験で約８０％、水を添加しない実験で約６０％であり、表１８を参照されたい。
【表１８】
2021504338.tif 000051
【０１７５】
ヘミ硫酸塩の形成は、遊離塩基および硫酸を使用して、メタノール：水（９５：５）でも行った。約１５０ｍｇの化合物１を、４ｍＬバイアル内に量り入れ、８体積の溶媒を加えた。混合物を５００ｒｐｍで撹拌し、次に０．５２ｅｑ．の硫酸水溶液（およそ４３重量％の濃度）を加えた。この混合物を４５°Ｃに加熱し、完全に溶解し、続いて０．５体積の水を追加し、次に、室温に冷却して一晩保持した。これは流動性のあるスラリーをもたらした。次に３．５体積の水を加え、濾過した。ＸＲＰＤ分析はパターンＡを示した。収率は約８４％であった。表１９を参照されたい。
【表１９】
2021504338.tif 000052
【０１７６】
形態Ａのスケールアップ実験が以下のように行った。
【０１７７】
約１．０２５３ｇの化合物１を１００ｍＬフラスコに加えた。次に、８体積のＭｅＯＨ：水（９５：５体積）溶媒（８．２ｍＬ）を加え、混合物を、直径３．５ｃｍの４−ピッチブレードタービン（４−ＰＢＴ）インペラを使用して３００ｒｐｍで攪拌した。水中の０．５２  ｅｑ．の硫酸（約４３重量％）（２０６μＬ）を、手動で加え、混合物を、１０分間かけて２３°Ｃ〜４５°Ｃに加熱し、その結果、完全に溶解した。０．５体積の水（０．５１２ｍＬ）を加え、溶液を、１０分間保持し、１時間かけて２３°Ｃに冷却し、一晩撹拌しながら保持した。沈殿物は観察されなかった。その後、４体積の水は１時間以上あり、溶液は室温での水の追加全体を通して透明のままであった。水の完了後にまもなく（１５〜３０分）、沈殿が開始した。試料を、ＸＲＰＤを介して分析し、パターンＡを示した。次に、混合物を、１時間かけて１５°Ｃに冷却し、攪拌しながら３時間保持した後、濾過し、２体積のＭｅＯＨ：水（１：１）で洗浄した。湿潤ケーキのＸＲＤはパターンＡを示した。生成物を５０℃の真空オーブンで一晩乾燥させた。ＸＲＰＤによると１．１１４３ｇの塩パターンＡの収率であった。残留メタノールは、ＮＭＲによると０．１８重量％であった。濾液のｐＨは、ｐＨメーターを用いて測定し、２．６３の値を示した。
【０１７８】
９．ヘミ硫酸塩のスケールアップ
ヘミ硫酸塩は、以下に詳述するように２グラムスケールで製造した。得られた固体はヘミ硫酸塩形態Ａであった。収率は約８８％であった。
【０１７９】
約１．９５８１ｇの化合物１を１００ｍＬフラスコに加えた。８体積のＭｅＯＨ：水（９５：５  ｖｏｌ）溶媒（１５．９ｍＬ）を加え、直径３．５ｃｍの４−ＰＢＴインペラを使用して、混合物を３００  ｒｐｍで撹拌した。０．５２  ｅｑ．の硫酸水溶液（約４３重量％）（３９９μＬ）を手動で加えた。混合物を、１０分間かけて２３℃〜４５℃に加熱し、完全に溶解した。０．５体積の水（０．９９３ｍＬ）を加え、溶液を１０分間保持し、１時間かけて２３°Ｃに冷却した。４体積の水を１時間かけて加え、攪拌しながら約４５分間保持した後、核形成が観察された。混合物を、１時間かけて１５℃に冷却し、撹拌しながら約３０分間保持し、濾過し、２体積のＭｅＯＨ：水（１：１）で洗浄した。湿潤ケーキのＸＲＰＤはパターンＡを示した。生成物を５０℃の真空オーブンで一晩乾燥させた。これは、ＸＲＰＤによると２．０４ｇ（８８％）の塩パターンＡの収率であった。残留メタノールは、ＮＭＲによると０．１６重量％であった。
【０１８０】
１０．最適化された結晶性形態Ａヘミ硫酸塩のスケールアップ手順
種ありおよびなしのヘミ硫酸セスキ水和物塩としての形態Ａの最適化された調整を以下に示した。
【０１８１】
シーディングを伴う１−（シクロプロピルメチル）−４−（４−（キノリン−８−スルホンアミド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イウム硫酸三水和物（形態Ａ）の調製
【化２７】
2021504338.tif 000053
Ｎ２下の２Ｌ反応器に、Ｎ−（４−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（５）（１１１．０  ｇ、２４６．４  ｍｍｏｌ）、ならびにエタノール（６３８．６  ｇ）、トルエン（２６６．１  ｇ）、および水（１５９．６  ｇ）の予め混合されたプロセス溶媒を負荷した。懸濁液を撹拌し、６０°Ｃを超えて加熱して固体を溶解し、次に、得られた溶液を５０°Ｃに冷却した。溶液に、Ｈ２ＳＯ４の水溶液（２．４  Ｍ、１４．１  ｍＬ、３３．８  ｍｍｏｌ）、続いて、１−（シクロプロピルメチル）−４−（４−（キノリン−８−スルホンアミド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イウム硫酸塩三水和物（６）（１．１  ｇ、２．１  ｍｍｏｌ）を加えた。１時間攪拌した後、懸濁液に、Ｈ２ＳＯ４の水溶液（２．４  Ｍ、４２．３  ｍＬ、１０１．５  ｍｍｏｌ）を５時間かけて加えた。懸濁液を２２°Ｃに冷却し、８時間撹拌した。固体を２２°Ｃで濾過し、新鮮なプロセス溶媒（２ｘ１７５  ｇ）で洗浄し、乾燥させて、９４％の単離収率で生成物（１２１．６  ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（２分間かけて９０−１０  ＣＨ３／水で溶出するＣ１８カラム）は、（Ｍ＋１）＝４５１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．４５（ｓ、１Ｈ）、９．１１（ｄｄ、Ｊ＝４．２、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｄｄ、Ｊ＝７．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．５  Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４４（ｄ、Ｊ＝８．９  Ｈｚ、５Ｈ）、３．０３−２．５０（ｍ、６Ｈ）、０．８８（ｐ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、０．５０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、０．１７（ｄ、Ｊ＝４．９  Ｈｚ、２Ｈ）を見出した。
【０１８２】
シーディングを伴わない１−（シクロプロピルメチル）−４−（４−（キノリン−８−スルホンアミド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イウム硫酸三水和物（形態Ａ）の調製
【化２８】
2021504338.tif 000054
５０  Ｌの反応器に、２８°ＣでＮ−（４−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（５）（１．２０  ｋｇ、２．６６  ｍｏｌ）および水（２３．２３  Ｌ）を負荷した。懸濁液を撹拌しながら、Ｈ  ２  ＳＯ  ４の水溶液（１．０  Ｍ、２６１  ｇ）を２時間かけて滴下した。反応物を、２５〜３０°Ｃで２４時間攪拌した。固体を濾過し、３０°Ｃを下回る真空下で９６時間乾燥させて、９０％の単離収率で生成物（１．２６  ｋｇ）を得た。
【０１８３】
１１．様々なパターンの再現および調製
以前の実験中に観察されたパターンを、特性評価のために再現した。パターンＢ、Ｄ、Ｅ、Ｆは、再現性があった。パターンＧは、低結晶化度で再現された。パターンＩは再現されたが、いくつかのピークが存在しなかった。表２０を参照されたい。
【表２０】
2021504338.tif 000055
【０１８４】
形態Ｂ
形態Ｂは、形態Ｂが得られるまで、形態Ａを約１０体積のエタノール中で、室温で数日間スラリー化することにより調製できる。形態Ｂを、典型的には、真空下で、５０℃で乾燥した。形態Ｂを形成する他の方法は、例えば、表５、６、１２〜１４、１８、および２０に記載される。
【０１８５】
形態Ｃ
形態Ｃは、約２３°Ｃで、２日間ＩＰＡで形態Ａをスラリー化した後、形態Ａとの混合物として形成される。例えば、表５を参照されたい。形態ＣのＸＲＰＤピークは、形態Ａのピークを減算することから取得する。
【０１８６】
形態Ｄ
形態Ｄを、１５体積のアセトニトリル、次に０．５２ｅｑ．の硫酸を化合物１に加え、混合物を５０℃に加熱することで形成する。次に、混合物を、５０℃で３０分間保持し、室温に冷却する。次に、得られた生成物である形態Ｄを濾過して乾燥した。代替的に、形態Ａは、ＩＰＡまたはアセトニトリル内において５０℃を超えて２日間スラリー化し、形態Ｄに変換することができる。後者の方法は、遊離塩基を使用する最初の手順ほど強固ではなかった。追加の方法は、例えば、表５、６、９、１６、および２０に記載される。
【０１８７】
形態Ｅ
形態Ｅは、２４体積のアセトニトリル：水（２：１）を形態Ａに加え、混合物を５０℃に加熱して材料を溶解することで調製できる。次に、溶液を−２０℃まで冷却し、一晩放置する。次に、得られた生成物である形態Ｅを濾過する。例えば、表８および２０を参照されたい。
【０１８８】
形態Ｆ
形態Ｆは、形態Ｅを５０℃の真空下で乾燥することにより調製できる。例えば、表２０を参照されたい。上述される追加の方法については、例えば、表８および１２に記載される。
【０１８９】
形態Ｇ
形態Ｇは、７２体積のアセトニトリル：水（８：２）を形態Ａに加え、混合物を５０℃に加熱して個体を溶解することで調製できる。次に、溶液を−２０℃まで急速に冷却し、一晩放置して形態Ｇを生成する。例えば、表２０を参照されたい。追加の方法については、例えば、表１３に上述される。
【０１９０】
形態Ｈ
形態Ｈは、５０体積のＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ（１：１）に溶解した形態Ａを５０℃で溶解し、次に溶液を氷に入れて溶液を激しく冷却し、次に溶液を−２０℃に冷却することで調製できる。次に、得られた沈殿物、形態Ｈを、濾過し、湿潤ケーキとして分析する。例えば、表２０を参照されたい。パターンＨを再現すると、形態Ｈのピークを有しない非結晶性のような固体が得られた。追加の方法は、例えば、表１３で上述される。
【０１９１】
形態Ｉ
形態Ｉは、化合物１に１５体積のエタノールを加え、混合物を４５℃に加熱してスラリーにすることで調製できる可能な溶媒和物である。次に、ＥｔＯＡｃ中の０．５２ｅｑ．の硫酸を加え、混合物を１時間保持し、次に２時間かけて室温に冷却し、１時間保持し、濾過する。次に、生成物である形態Ｉを、５０℃および真空で乾燥した。例えば、表１６および２０を参照されたい。
【０１９２】
形態Ｊ
形態Ｊは、室温で化合物１および６体積のＭｅＯＡｃ：ＭｅＯＨ（１：１）を加えることにより形成することができる。次に、水中で４３重量％に希釈した０．５２ｅｑ．の硫酸を加える。次に、スラリーを６０℃に加熱して混合物を溶解し、溶液を室温に冷却して濾過する。形態Ｊは、乾燥すると形態Ａに変換する室温ケーキとして得られた。例えば、表１７を参照されたい。
【０１９３】
化合物１の結晶性遊離塩基形態
化合物１の結晶性遊離塩基形態は、以下の方法により調製することができる。
【化２９】
2021504338.tif 000056
【０１９４】
１４．８ｋｇのＳ−１および１２０ｋｇのＤＭＡｃを、Ｎ２保護下で丸底に負荷し、反応物を、３０°ＣのＮ２保護下で４０分間撹拌して、透明な黄色の溶液を取得する。７．５ｋｇのＣＤＩ（１．０２ｅｑ．）を加え、反応物を、３０°ＣのＮ２保護下で２．５時間撹拌した。３０°Ｃの０．６  ｋｇのＣＤＩ（０．０８ｅｑ．）を加え、混合物を、３０°ＣのＮ２保護下で２時間撹拌した。反応を、材料消費について再度試験した。１１．０ｋｇ（１．１４  ｅｑ．）の１−（シクロプロピルメチル）ピペラジンクロライドを３０°Ｃで丸底に入れ、反応物を、Ｎ２保護下で６時間撹拌した（透明な溶液）。７．５ＸＨ２Ｏを２時間かけて滴下し、いくらかの固体を形成し、反応物を３０°Ｃで１時間撹拌した。１６．８ＸＨ  ２Ｏを２．５時間かけて追加し、反応物を２．５時間混ぜて撹拌した。３．８ｋｇ（０．２５Ｘ）ＮａＯＨ（３０％、ｗ／ｗ、０．６ｅｑ．）を追加し、反応物を３０°Ｃで３時間撹拌した。反応物を濾過し、湿潤ケーキをＨ２Ｏ／ＤＭＡｃ＝４４ｋｇ／１５ｋｇですすいだ。２３．３５ｋｇの湿潤ケーキを取得した（ＫＦ：４％）。１０．０ＸＤＭＡｃを追加して試料を再結晶化し、７０°Ｃで１時間攪拌して、透明な溶液にし、４．７ＸＨ２Ｏを７０°Ｃで２時間かけて追加し、反応物を７０°Ｃで２時間撹拌し、１２．８ＸＨ２Ｏを３時間かけて滴下して追加し、７０°Ｃで２時間撹拌し、反応物を５時間かけて３０℃に調整し、３０℃で２時間撹拌し、反応物を濾過し、湿潤ケーキをＤＭＡｃ／Ｈ２Ｏ＝１５ｋｇ／２９ｋｇおよび１５０ｋｇのＨ２Ｏですすいだ。１９．２ｋｇの湿潤ケーキを取得した。材料を、以下のように再び再結晶した。湿潤ケーキに１０．０ＸＤＭＡｃを加え、反応液を７０℃で１時間、透明な溶液に撹拌した。１６．４ＸＨ２Ｏを７０°Ｃで滴下して追加し、反応液を７０°Ｃで２時間撹拌した。反応を５．５時間かけて３０℃に調整し、３０℃で２時間撹拌した。反応物を遠心分離し、２１．７５ｋｇの湿潤ケーキを取得した。材料を真空下、７０℃で２５時間乾燥した。１６．５５ｋｇの化合物１の結晶性遊離塩基形態を取得した。９９．６％の純度であった。
【０１９５】
１２．水および模擬流体への溶解性
パターンＡ、Ｂ、およびＤの水への溶解度を測定した。個体を流体中で２日間、３７Ｃでスラリー化した。上清をシリンジ濾過し、ＨＰＬＣ分析に使用した。パターンＡおよびＤの場合、溶解性測定を繰り返し、試料を１時間のスラリー後に採取した。検量線をパターンＡを使用して作製した。これはアッセイ補正されていないため、溶解性の値はヘミ硫酸塩、セスキ水和物塩に基づく。
【０１９６】
パターンＢおよびパターンＤの両方は、２日間のスラリー化後にパターンＡに変換された。パターンＤはまた、絶食状態の模擬胃液（ＦａＳＳＧＦ）または水で１時間以内にパターンＡに変換された。絶食状態の模擬腸液（ＦａＳＳＩＦ）でのみ、パターンＡおよびＢは、２日間のスラリー化後に結晶性遊離塩基に不均化し、溶解性が低下した。しかしながら、パターンＤは、ＦａＳＳＩＦで不均化ではなく、代わりにパターンＤに変換された。３つのパターンの水および模擬流体への溶解性に有意差はなかった。これは、パターンＢおよびＤからパターンＡへの変換が原因である可能性がある。測定後の溶解性データおよび結果のＸＲＰＤパターンを表２１に報告した。
【表２１】
2021504338.tif 000057
【０１９７】
１３．競合性スラリー
競合性スラリー実験には、４つの異なる溶媒を使用した。２つの異なる温度で競合するスラリー用に、４つの溶媒系を選択した。溶媒は、アセトン、アセトン：水（９：１）、ＩＰＡおよびＭｅＯＨ：水（９５：５）であり、温度は、２３℃および５０℃であった。パターンＡを標的温度で約２時間スラリー化することにより、すべての溶媒が初期に飽和し、次に、攪拌棒を取り外し、バイアルを標的温度に保ち、固体を沈降した。次に、飽和した上清を、ホットプレートで標的温度にすでに加熱されている新しい空のバイアルに移した。次に、５〜１０ｍｇのパターンＡ、Ｂ、およびＤの各々を、これらの飽和した溶液に加えた。攪拌棒を使用して固体混合物をスラリー化し、第１の試料を２日間のスラリー化後に採取した。第２の試料を、１週間後に採取した。パターンＡは、水を含む溶媒中で安定であった。パターンＤは、特に高温の無水系で安定であった。無水有機溶媒を使用する場合、無水固体であるパターンＤが最も安定した固体であることが示される。表２２を参照されたい。
【表２２】
2021504338.tif 000058
【０１９８】
４．安定性試験
以下の３つの条件での形態Ａの安定性試験では、分解を観察しなかった：４０±２°Ｃ  ／  ７５±５％ＲＨ下で１ヶ月、２５±２°Ｃ／６０±５％ＲＨ下で３ヶ月、３０±２°Ｃ／６５±５％ＲＨ下で３ヶ月、４０±２°Ｃ／７５％ＲＨ下で３ヶ月、２５±２°Ｃ／６０±５％ＲＨ下で１２ヶ月。
【０１９９】
１５．例示的な錠剤の組成
形態Ａは、直接的なブレンド製剤の直接的な圧縮を通して、または乾式造粒または湿式造粒プロセスを介してのいずれかにより錠剤に製剤化されている。結合剤および／または界面活性剤、およびコーティングフィルムなどの他の賦形剤を追加して、錠剤の完全性、味覚マスキング、および美粧性を補助することができる。例示的な錠剤組成物は、以下の通りである：
【表４１】
2021504338.tif 000059
【０２００】
１５．特性評価の概要
Ｉ）．        形態Ａ
形態ＡのＸＲＰＤを図１に示し、ピークのリストを表２３に示す。
【表２３−１】
2021504338.tif 000060
【表２３−２】
2021504338.tif 000061
【０２０１】
形態ＡのＴＧＡは、最大１８０°Ｃまでに約４．５％の重量損失を示した。図２を参照されたい。カールフィッシャーによる含水量は。約５．３％であった。２つの熱事象は、第１のピークを１５９．９℃に、第２のピークを１９９．１℃に、ＤＳＣサーモグラムで観察した。図３を参照されたい。第１のピークもショルダーを示した。２５℃での塩形態Ａの動的蒸気収着は、固体が、２％〜９５％の相対湿度から約１．３％の水分を吸収することを示した。図４を参照されたい。ＤＶＳは、１０％未満の湿度で急速な重量減少を示し、これは、吸着サイクルで可逆的であった。４０℃で得られたＤＶＳ等温線は、２５℃でのそれと本質的に同じであった。ＸＲＰＤは、両方の温度でＤＶＳ後も変化しなかった。湿度試験を、相対湿度１１％、４８％、および７５％に４０℃で２週間暴露し、続いてＸＲＰＤ分析を伴って形態Ａで実行した。ＸＲＰＤは、２週間の試験後も変化しなかった。図５を参照されたい。形態Ａの結晶学的データは以下のとおりである：
実験式：Ｃ４８Ｈ６  Ｎ８Ｏ１３  Ｓ３
式量：１０５３．２２
温度：１７３（２）Ｋ
波長：１．５４１７８  Å
結晶系、空間群：単斜、Ｃ  ２／ｃ
単位格子寸法：
ａ＝３．０７４８（５）Å
ｂ＝１０．２６３８（４）Å
ｃ＝３６．１３７１（１２）Å
α＝９０度
β＝９７．３４０（３）度
γ＝９０度
体積：４８０９．８（３）Å３
Ｚ＝４
計算された密度：１．４５４Ｍｇ／ｍ３
吸収係数：２．０４６  ｍｍ−１
Ｆ（０００）：２２２４
結晶サイズ：０．１７１  ｘ  ０．１５６  ｘ  ０．０６１ｍｍ３
データ収集のためのシータ範囲：２．４７〜７２．０３度
限定的指数：
−１５≦ｈ≦１６
−１２≦ｋ≦１２
−４３≦ｌ≦４４
収集された反射／固有：１６６７６／４５３２［Ｒ（ｉｎｔ）＝０．０７６７］完全性：９５．６％
精密化方法：Ｆ２に対する完全行列最小二乗
データ／拘束／パラメータ：４５３２／０／３３６
Ｆ２に対する適合度：１．０９６
【０２０２】
ｉｉ）．形態Ｂ
形態ＢのＸＲＰＤを図６に示し、ピークのリストを表２４に示す。
【表２４−１】
2021504338.tif 000062
【表２４−２】
2021504338.tif 000063
【０２０３】
形態Ｂは、実質的な量の溶媒を保持する傾向がある。しかしながら、ＴＧＡデータは、有機溶媒のＮＭＲデータに対応しておらず、これは、形態Ｂの吸湿性性質が原因である可能性がある。例えば、図７を参照されたい。形態ＢのＤＶＳは、固体が２％〜９５％の相対湿度で約１４％の水分を吸収することを示した。
【０２０４】
ｉｖ）．形態Ｄ
形態ＤのＸＲＰＤを図９に示し、ピークのリストを表２６に示す。
【表２６−１】
2021504338.tif 000064
【表２６−２】
2021504338.tif 000065
【０２０５】
形態Ｄは、２３９℃に溶解ピークを有する無水であると決定された。例えば、図９を参照されたい。パターンＤのＤＶＳを実行し、固体を２％〜９５％の相対湿度から約２％の水分でピックアップした。図１０を参照されたい。ＸＲＰＤパターンはＤＶＳ後も変化せず、４０℃で７５％の相対湿度に１週間曝露しても形状は変化しなかった。
【０２０６】
ｖ）．形態Ｅ
形態ＥのＸＲＰＤを図１１に示し、ピークのリストを表２７に示す。
【表２７】
2021504338.tif 000066
【０２０７】
ｖｉ）．形態Ｆ
形態ＦのＸＲＰＤを図１２に示し、ピークのリストを表２８に示す。ＴＧＡおよびＤＳＣの組み合わせを図１３に示す。
【表２８】
2021504338.tif 000067
【０２０８】
ｖｉｉ）．形態Ｇ
形態ＧのＸＲＰＤを図１４に示し、ピークのリストを表２９に示す。ＴＧＡおよびＤＳＣの組み合わせを図１５に示す。
【表２９】
2021504338.tif 000068
【０２０９】
ｖｉｉｉ）．形態Ｈ
形態ＨのＸＲＰＤを図１６に示し、ピークのリストを表３０に示す。
【表３０】
2021504338.tif 000069
【０２１０】
ｉｘ）．形態Ｉ
形態ＩのＸＲＰＤを図１７に示し、ピークのリストを表３１に示す。ＴＧＡおよびＤＳＣの組み合わせを図１８に示す。ＮＭＲ分析は、約４．６％のＥｔＯＨの存在を明らかにし、溶媒和物の可能性を示す。
【表３１−１】
2021504338.tif 000070
【表３１−２】
2021504338.tif 000071
【０２１１】
ｘ）．形態Ｊ
形態ＪのＸＲＰＤを図１９に示し、ピークのリストを表３２に示す。
【表３２】
2021504338.tif 000072
【０２１２】
ｘｉ）．化合物１の結晶性遊離塩基
化合物１の結晶性遊離塩基形態のＸＲＰＤを図２５に示し、ピークのリストを表３３に示す。
【表３３】
2021504338.tif 000073
【０２１３】
薬物動態評価
方法：
結晶性形態Ａの微粒子化および非微粒子化、ならびに化合物１の結晶性遊離塩基を使用した懸濁液中の単一用量を、２００ｍｇ／ｋｇで雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに投与した。Ｋ２ＥＤＴＡの存在下で血液試料を収集し、遠心分離して血漿を取得した。次に、血漿をこれらの化合物についてＬＣ／ＭＳで分析した。
【０２１４】
ラットにおける懸濁液投薬のための試験物品の調製：
投薬スケジュールに関与するすべての動物に重み付けし、番号を割り当てた。すべての懸濁液製剤を使用前に新鮮に作製した。各溶液を、０．５％メチルセルロース水溶液で４０ｍｇ／ｍＬに調製した。チューブを２分間ボルテックスし、３０分間超音波処理して、白色の均一な懸濁液を得た。
【０２１５】
すべての動物（ｎ＝６／群）を、５ｍＬ／ｋｇの体積で経口投与した。投薬後、各ラットを指定された各時点で採血した。血液試料を尾の空虚から採取した。血液アリコート（１５０  μｌ）をＫ２ＥＤＴＡでコーティングしたチューブに収集し、穏やかに混合してから氷上に置き、収集から１５分以内に２，０００  ｇで、４℃で５分間遠心分離した。血漿層を収集し、さらに処理するまで−７０℃で凍結状態を維持した。
【０２１６】
生化学分析方法
ＨＰＬＣ／三重四重質量分析法（ＨＰＬＣ−ＭＳ）を使用した生化学分析定量を実行した。血漿中濃度およびＴ１／２を計算し、報告した。
【０２１７】
血漿アッセイ：
ＤＭＳＯ中の１ｍｇ／ｍＬの標準溶液：メタノール（２０：８０、ｖ／ｖ）を５０倍に希釈し、その後５０％メタノール水に段階希釈した。標準曲線として使用するために、段階希釈のアリコート（１０  μｌ）を１９０  ｕｌの対照血漿と混合した。血漿試料（５０μｌ）および標準試料（非希釈）を、内部標準として４０ｎｇ／ｍｌのデキサメタゾンを含む氷冷アセトニトリルで１０倍に希釈した。アセトニトリル沈殿試料および標準物を５ｇで２分間ボルテックスし（ＩＫＡボルテックス）、その後５０００ｇで１０分間遠心分離した。
【０２１８】
１０倍希釈の標準サンプルの場合、５μＬの試料のアリコートに４５μＬの対照血漿を加えて、希釈した試料を取得した。５０倍希釈の標準試料が必要な場合、１０μＬの１０倍希釈試料のアリコートに４０μＬのブランク血漿を加え、最終的な希釈試料を取得した。次に、希釈試料の精密化手順は、非希釈試料の場合と同じであった。
【０２１９】
以下に記載するように、試料および標準（１０  μｌ）をＬＣ−ＭＳ系に注入した。用量溶液の濃度をｍｇ／ｍＬで報告した。
【０２２０】
ＬＣ−ＭＳ分析：
ＬＣ：７．５  μｌの各試料および標準液を、ＵＰＬＣにより０．６ｍＬ／分でＷａｔｅｒｓ  ＢＥＨ  Ｃ１８（２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ、６０℃に維持）カラムに注入した。カラムを１０％アセトニトリルで平衡化した。化合物を９５％アセトニトリルへの勾配で溶出した。すべての移動相には、０．０２５％（ｖ／ｖ）のギ酸および１ｍＭの酢酸アンモニウムが含まれていた。
【表３４】
2021504338.tif 000074
【０２２１】
ＭＳ：カラムｎ溶離液を、三重四重質量分析計系への電気噴霧イオン化により分析した。溶離液組成物を、内部標準および分析物それぞれに対してイオン対の特質について分析した。
【０２２２】
薬物動態分析
実験試料を標準曲線試料と比較して、化合物濃度を決定した。各化合物の平均化合物濃度（ｎｇ／ｍＬ±標準偏差）を、各時点で報告した。検出限界（ＬＬＯＱ）を、公称濃度の２０％未満の偏差を示す最低の検量線試料として報告した。ＰＫ分析を、Ｐｈｏｅｎｉｘ  Ｗｉｎｎｏｎｌｉｎで実行し、Ｃｍａｘを、所定のポイントで観察された最大平均濃度として決定し、曲線下面積（ＡＵＣ）を、ｔ０からｔ最終時間まで報告した。
【０２２３】
図２２および表３５に示すように、結晶性形態Ａ（微粒子化）および結晶性形態Ａ（非微粒子化）は、化合物１の結晶性遊離塩基と比較して、リン酸緩衝液ｐＨ７．４により可溶性であることを示した。結晶性形態Ａの血漿濃度時間プロファイルおよび薬物動態パラメータ（微粒子化および非微粒子化）は、絶食した雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットへの懸濁液としての経口投薬後の化合物１の結晶性遊離塩基と比較したところ、ＡＵＣおよびＣｍａｘは有意に異なっていた。結晶性形態Ａの微粒子化および非微粒子化は、それぞれ、化合物１の結晶性遊離塩基と比較して、３．８倍および２．７倍高いＡＵＣを示した。同様に、結晶性形態Ａの微粒子化および非微粒子化は、それぞれ、化合物１の結晶性遊離塩基と比較して、２倍および１．６倍高いＣｍａｘを示した。対照的に、微粒子化および非微粒子化形態の結晶性Ａの間で有意差は観察されなかった。
【表３５】
2021504338.tif 000075
【表３６】
2021504338.tif 000076
【０２２４】
いくつかの実施形態が記載されているが、この開示の範囲は、添付の特許請求の範囲により定義されるものであり、例として表された特定の実施形態によっては定義されない。本出願全体を通して引用されたすべての参考文献（参考文献、発行された特許、公開された特許出願、および同時係属特許出願を含む）の内容は、参照によりその全体が本明細書に明示的に組み込まれる。別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、当業者に一般に知られている意味が与えられている。
【図１】
2021504338.tif 000082
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７ｉ】
2021504338.tif 000088
【図７ｉｉ】
2021504338.tif 000089
【図８】
2021504338.tif 000090
【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【国際調査報告】
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