(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）のＯ−ＧｌｃＮＡｃ加水分解酵素（ＯＧＡ）阻害剤に関する。本発明は、そのような化合物を含む医薬組成物、そのような化合物及び組成物を調製するプロセス、並びにＯＧＡの阻害が有益である障害（例えば、タウオパチー、特に、アルツハイマー病又は進行性核上性麻痺；及びタウ病変を伴う神経変性疾患、特に、Ｃ９ＯＲＦ７２変異により引き起こされる筋萎縮性側索硬化症又は前頭側頭葉認知症）の予防及び処置のためのそのような化合物及び組成物の使用も対象とする。【化１】2021528404.tif 000248
2021528404.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2021528404.tif 000243
の化合物、又はその互変異性体若しくは立体異性形態であって、
式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルであって、ハロ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜３アルキル、−ＯＨ、−ＳＯ２ＮＲ５ａＲ６ａ、及びＣ３〜６シクロアルキルであって１個又は複数個の独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されているＣ３〜６シクロアルキルからなる群から各々独立して選択される１個又は複数個の置換基で任意選択的に置換されている、Ｃ１〜６アルキル；オキセタニルで置換されているＣ１〜６アルキル；並びに
Ｃ１〜６アルキルであって、２個のジェミナル水素がオキセタニリデンに置き換えられているＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；Ｒ５ａ及びＲ６ａは、各々独立して、水素及びＣ１〜３アルキルからなる群から選択され、但し、−ＯＣ１〜３アルキル置換基又は−ＯＨ置換基は、存在する場合には、１Ｈ−ピロロ［３．２−ｃ］ピリジンの窒素原子から離れた少なくとも２個の炭素原子であり；
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は、各々独立して、水素、ハロ、及びＣ１〜３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、及び（ｄ）：
【化２】
2021528404.tif 000244
からなる群から選択される一価のラジカルであり、
式中、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ２ｂは、各々独立して、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、モノハロＣ１〜３アルキル、ポリハロＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、モノハロＣ１〜３アルキルオキシ、ポリハロＣ１〜３アルキルオキシ、及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３ａは、水素、ハロ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、及び−Ｎ（Ｒ’’’）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４ａは、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、モノハロＣ１〜３アルキル、ポリハロＣ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’’’）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキル、及びＨｅｔからなる群から選択され；
但し、Ｒ３ａ及びＲ４ａは、同時に、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、又は−Ｎ（Ｒ’’’）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキルではなく；
Ｒ’及びＲ’’は、各々独立して、水素及びＣ１〜３アルキルからなる群から選択されるか、又はＲ’及びＲ’’は、これらが付着している窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルからなる群から選択されるヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ’’’は、水素及びＣ１〜３アルキルからなる群から選択され；
Ｈｅｔは、１個又は複数個の独立して選択されるＣ１〜３アルキル置換基で任意選択的に置換されているピラゾリル又はイミダゾリルであり；
Ｘ１及びＸ２は、各々独立して、Ｎ及びＣＨから選択され、但し、Ｘ１又はＸ２の少なくとも一方はＮであり；
Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃ、及びＲ１ｄは、各々独立して、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、モノハロＣ１〜３アルキル、ポリハロＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、モノハロＣ１〜３アルキルオキシ、ポリハロＣ１〜３アルキルオキシ、及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｘ３は、ＣＨ又はＮを表し；
【化３】
2021528404.tif 000245
により表される環の各々は、
（ｉ）窒素及び酸素から各々独立して選択される１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を有する５員若しくは６員の不飽和複素環であって、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、及びオキソから各々独立して選択される１個若しくは複数個の置換基で任意選択的に置換されている５員若しくは６員の不飽和複素環を形成するか、又は
（ｉｉ）窒素、酸素、及び硫黄から各々独立して選択される１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を有する芳香族複素環であって、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、モノハロＣ１〜３アルキル、及びポリハロＣ１〜３アルキルから各々独立して選択される１個若しくは複数個の置換基で任意選択的に置換されている芳香族複素環を形成する、
化合物、若しくはその互変異性体若しくは立体異性形態、又はこれらの薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルであって、ハロ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜３アルキル、−ＯＨ、−ＳＯ２ＮＲ５ａＲ６ａ、及びＣ３〜６シクロアルキルであって１個、２個、又は３個の独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されているＣ３〜６シクロアルキルからなる群から各々独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意選択的に置換されている、Ｃ１〜６アルキル；オキセタニルで置換されているＣ１〜６アルキル；並びにＣ１〜６アルキルであって、２個のジェミナル水素がオキセタニリデンに置き換えられているＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；Ｒ５ａ及びＲ６ａは、各々独立して、水素及びＣ１〜３アルキルからなる群から選択され、但し、−ＯＣ１〜３アルキル置換基又は−ＯＨ置換基は、存在する場合には、１Ｈ−ピロロ［３．２−ｃ］ピリジンの窒素原子から離れた少なくとも２個の炭素原子であり；
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は、各々独立して、水素、ハロ、及びＣ１〜３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、及び（ｄ）からなる群から選択される一価のラジカルであり、
式中、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ２ｂは、各々独立して、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、モノハロＣ１〜３アルキル、ポリハロＣ１〜３アルキル、及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３ａは、水素、ハロ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、及び−Ｎ（Ｒ’’’）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４ａは、水素、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、モノハロＣ１〜３アルキル、ポリハロＣ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’’’）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキル、及びＨｅｔからなる群から選択され；但し、Ｒ３ａ及びＲ４ａは、同時に、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、又は−Ｎ（Ｒ’’’）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキルではなく；
Ｒ’及びＲ’’は、各々独立して、水素及びＣ１〜３アルキルからなる群から選択されるか、又はＲ’及びＲ’’は、これらが付着している窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルからなる群から選択されるヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ’’’は、水素及びＣ１〜３アルキルからなる群から選択され；
Ｈｅｔは、１個又は複数個の独立して選択されるＣ１〜３アルキル置換基で任意選択的に置換されているピラゾリル又はイミダゾリルであり；
Ｘ１及びＸ２は、各々独立して、Ｎ及びＣＨから選択され、但し、Ｘ１又はＸ２の少なくとも一方はＮであり；
Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃ、及びＲ１ｄは、各々独立して、ハロ又はＣ１〜３アルキルを表し；
Ｘ３は、ＣＨ又はＮを表し；
【化４】
2021528404.tif 000246
により表される環の各々は、
（ｉ）窒素及び酸素から各々独立して選択される１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を有する５員若しくは６員の不飽和複素環であって、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、及びオキソから各々独立して選択される１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されている５員若しくは６員の不飽和複素環を形成するか、又は
（ｉｉ）窒素及び酸素から各々独立して選択される１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を有する芳香族複素環であって、Ｃ１〜３アルキルから各々独立して選択される１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されている芳香族複素環を形成する、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の化合物であって、式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルであって、ハロ、及びＣ３〜６シクロアルキルであって１個、２個、又は３個の独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されているＣ３〜６シクロアルキルからなる群から各々独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意選択的に置換されている、Ｃ１〜６アルキル；オキセタニルで置換されているＣ１〜６アルキル；並びにＣ１〜６アルキルであって、２個のジェミナル水素がオキセタニリデンに置き換えられているＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は、各々独立して、水素、ハロ、及びＣ１〜３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、及び（ｄ）からなる群から選択される一価のラジカルであり、
式中、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ２ｂは、各々独立して、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、モノハロＣ１〜３アルキル、ポリハロＣ１〜３アルキル、及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３ａは、水素、ハロ、及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択され；
Ｒ４ａは、水素、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、モノハロＣ１〜３アルキル、ポリハロＣ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’’’）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキル、及びＨｅｔからなる群から選択され；但し、Ｒ３ａ及びＲ４ａは、同時に、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、又は−Ｎ（Ｒ’’’）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキルではなく；
Ｒ’及びＲ’’は、各々独立して、水素及びＣ１〜３アルキルからなる群から選択されるか、又はＲ’及びＲ’’は、これらが付着している窒素原子と一緒に、ピロリジニル及びモルホリニルからなる群から選択されるヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ’’’は、水素及びＣ１〜３アルキルからなる群から選択され；
Ｈｅｔは、１個又は複数個の独立して選択されるＣ１〜３アルキル置換基で任意選択的に置換されているピラゾリル又はイミダゾリルであり；
Ｘ１及びＸ２は、各々独立して、Ｎ及びＣＨから選択され、但し、Ｘ１又はＸ２の少なくとも一方はＮであり；
Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃ、及びＲ１ｄは、各々独立して、ハロ又はＣ１〜３アルキルを表し、
Ｘ３は、ＣＨ又はＮを表し；
【化５】
2021528404.tif 000247
により表される環の各々は、
（ｉ）窒素及び酸素から各々独立して選択される１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を有する５員若しくは６員の不飽和複素環であって、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、及びオキソから各々独立して選択される１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されている５員若しくは６員の不飽和複素環を形成するか、又は
（ｉｉ）窒素及び酸素から各々独立して選択される１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を有する芳香族複素環であって、Ｃ１〜３アルキルから各々独立して選択される１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されている芳香族複素環を形成する、
請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルであって、ハロ、及びＣ３〜６シクロアルキルであって１個、２個、若しくは３個の独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されているＣ３〜６シクロアルキルからなる群から各々独立して選択される１個、２個、若しくは３個の置換基で任意選択的に置換されている、Ｃ１〜６アルキルであるか、又はＲ１は、オキセタニルで置換されているＣ１〜６アルキル、若しくはＣ１〜６アルキルであって、２個のジェミナル水素がオキセタニリデンに置き換えられているＣ１〜６アルキルである、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、水素及びフルオロから選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５は、水素、フルオロ、又はメチルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物の予防上有効な量又は治療上有効な量と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項８】
医薬組成物を調製するプロセスであって、薬学的に許容される担体と、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物の予防上有効な量又は治療上有効な量とを混合することを含むプロセス。
【請求項９】
医薬として使用するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又は請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
タウオパチー、特に、アルツハイマー病、進行性核上性麻痺、ダウン症候群、前頭側頭葉認知症、パーキンソニズム−１７を伴う前頭側頭型認知症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、及び嗜銀顆粒病からなる群から選択されるタウオパチー；又はタウ病態を伴う神経変性疾患、特に、Ｃ９ＯＲＦ７２変異により引き起こされる筋萎縮性側索硬化症若しくは前頭側頭葉認知症から選択される神経変性疾患の処置又は予防での使用のための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又は請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
タウオパチー、特に、アルツハイマー病、進行性核上性麻痺、ダウン症候群、前頭側頭葉認知症、パーキンソニズム−１７を伴う前頭側頭型認知症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、及び嗜銀顆粒病からなる群から選択されるタウオパチー；又はタウ病態を伴う神経変性疾患、特に、Ｃ９ＯＲＦ７２変異により引き起こされる筋萎縮性側索硬化症若しくは前頭側頭葉認知症から選択される神経変性疾患からなる群から選択される障害を予防するか又は処置する方法であって、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又は請求項７に記載の医薬組成物の予防上有効な量又は治療上有効な量を、必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項１２】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ加水分解酵素を阻害する方法であって、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又は請求項７に記載の医薬組成物の予防上有効な量又は治療上有効な量を、必要とする対象に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2021528404.tif 000003
（式中、ラジカルは、本明細書に定義されているとおりである）で示される構造を有するＯ−ＧｌｃＮＡｃ加水分解酵素（ＯＧＡ）阻害剤に関する。本発明はまた、そのような化合物を含む医薬組成物、そのような化合物及び組成物を調製するプロセス、並びにＯＧＡの阻害が有益である障害（例えばタウオパチー、特にアルツハイマー病又は進行性核上性麻痺；及びタウ病変を伴う神経変性疾患、特にＣ９ＯＲＦ７２の変異を原因とする筋萎縮性側索硬化症又は前頭側頭葉型認知症）の予防及び処置するためのそのような化合物及び組成物の使用も対象とする。
【背景技術】
【０００２】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化とは、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン残基がセリン残基及びスレオニン残基のヒドロキシル基に転移してＯ−ＧｌｃＮＡｃ化タンパク質が生じるタンパク質の可逆的改変のことである。１０００種を超えるそのような標的タンパク質が、真核生物の細胞基質及び核の両方で確認されている。この改変は、転写、細胞骨格プロセス、細胞周期、プロテアソーム分解、及び受容体シグナル伝達を含む広範な細胞プロセスを調節すると考えられている。
【０００３】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ転移酵素（ＯＧＴ）及びＯ−ＧｌｃＮＡｃ加水分解酵素（ＯＧＡ）は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃを標的タンパク質に付加する（ＯＧＴ）か又は標的タンパク質から除去（ＯＧＡ）すると説明されているわずか２種のタンパク質である。ＯＧＡは、１９９４年に初めて脾臓標本から精製されており、１９９８年に髄膜腫により発現される抗原として同定されてＭＧＥＡ５と命名されており、細胞の細胞基質コンパートメントにおいて単量体として９１６個のアミノ（１０２９１５ダルトン）からなる。これは、タンパク質の輸送及び分泌に重要であるＥＲ関連の及びゴルジ体関連のグリコシル化プロセスとは区別されるべきであり、ＯＧＡとは異なり至適ｐＨが酸性であるが、ＯＧＡは、中性ｐＨで最高活性を示す。
【０００４】
ＯＧＡの、２個のアスパラギン酸触媒中心を有する触媒ドメインは、２個の柔軟なドメインと隣接している酵素のそのときの末端部に存在する。Ｃ−末端部は、ストークドメインが先行する推定上のＨＡＴ（ヒストンアセチル転移酵ドメイン）からなる。ＨＡＴ領域が触媒作用的に活性であることは、依然としてこれから証明される必要がある。
【０００５】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化タンパク質、並びにＯＧＴ及びＯＧＡ自体は、特に脳及び神経細胞で豊富にあり、このことは、この改変が中枢神経系において重要な役割を果たすことを示唆する。実際、研究により、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化は、神経細胞伝達、記憶形成、及び神経変性疾患の一因となる重要な調節機序であることが確認された。さらに、いくつかの動物モデルにおいて、ＯＧＴは胚発生に必須であり、ｏｇｔ欠損マウスは、胚性致死性であることが示されている。ＯＧＡも哺乳動物の発生に不可欠である。２つの別々の研究により、ＯＧＡホモ接合型欠損マウスが生後２４〜４８時間を過ぎると生存しないことが示されている。Ｏｇａが欠失すると、仔においてグリコーゲン動員が不足し、このため、ホモ接合型ノックアウト胎仔に由来するＭＥＦにおいてゲノム不安定性に関連する細胞周期停止が生じた。ヘテロ接合型動物は、成体になるまで生存したが、転写及び代謝の両方に変化が見られた。
【０００６】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃの循環の撹乱は、糖尿病等の慢性の代謝性疾患及び癌に影響を及ぼすことが知られている。Ｏｇａのヘテロ接合性は、Ａｐｃ−／＋マウス癌モデルにおいて腸腫瘍発生を抑制し、Ｏｇａ遺伝子（ＭＧＥＡ５）は、ヒト糖尿病感受性遺伝子座であることが立証されている。
【０００７】
加えて、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ改変は、神経変性疾患の発症及び進行に関与するいくつかのタンパク質で確認されており、アルツハイマー病では、タウによる神経原線維変化（ＮＦＴ）タンパク質の形成についてＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルの変化量間の相関性が示唆されている。加えて、パーキンソン病では、アルファ−シヌクレインのＯ−ＧｌｃＮＡｃ化が説明されている。
【０００８】
中枢神経系において、タウの６種のスプライスバリアントが説明されている。タウは、１７番染色体上でコードされており、中枢神経系で発現されるその最長の４４１個のアミノ酸のスプライスバリアントで存在する。これらのアイソフォームは、Ｎ−末端側の２個のインサート（エクソン２及び３）並びに微小管結合ドメイン内のエクソン１０が異なる。エクソン１０は、タウオパチーにおいて相当に興味深く、なぜならば、下記で説明するように、エクソン１０は、タウを凝集しやすくする多重変異を有するからである。タウタンパク質は、神経細胞の微小管細胞骨格に結合して安定化させ、これは、軸索コンパートメントに沿った細胞小器官の細胞内輸送の調節に重要である。そのため、タウは、軸索の形成及びその保全性の維持に重要な役割を果たす。加えて、樹状突起スパインの生理学における役割も示唆されている。
【０００９】
タウの凝集は、様々ないわゆるタウオパチー、例えばＰＳＰ（進行性核上性麻痺）、ダウン症候群（ＤＳ）、ＦＴＬＤ（前頭側頭葉型認知症）、ＦＴＤＰ−１７（パーキンソニズム−１７を伴う前頭側頭型認知症）、ピック病（ＰＤ）、ＣＢＤ（大脳皮質基底核変性症）、嗜銀顆粒病（ＡＧＤ）、及びＡＤ（アルツハイマー病）の根底にある原因の１つである。加えて、タウ病変は、Ｃ９ＯＲＦ７２の変異を原因とする筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）又はＦＴＬＤのような更なる神経変性疾患に伴う。これらの疾患では、タウは、過剰なリン酸化によって翻訳後に改変され、これにより、タウは、微小管から引き離されて凝集しやすくなると考えられる。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ残基を担持するセリン残基又はスレオニン残基は、リン酸化しにくいことから、タウのＯ−ＧｌｃＮＡｃ化は、リン酸化の程度を調節する。これは、効果的にタウを微小管から離れにくくし、神経毒性の濃縮体（最終的に神経毒性及び神経細胞の細胞死に至る）への凝集を低減する。この機序は、神経細胞から放出されるタウ凝集体が脳内の相互連結した回路に沿って細胞から細胞へと拡散することも低減し得、この拡散は、最近では、タウが関連する認知症において病状を促進すると言われている。実際、ＡＤ患者の脳から単離された過リン酸化タウは、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化のレベルを有意に減少させていたことが示された。
【００１０】
ＪＮＰＬ３タウトランスジェニックマウスに投与したＯＧＡ阻害剤は、ＮＦＴの形成及び神経細胞脱落を低減することに成功し、明らかな有害作用はなかった。この所見は、ＦＴＤに見られる変異型タウの発現を誘導し得る別のタウオパチーの齧歯類モデル（ｔｇ４５１０）において確認された。ＯＧＡの低分子阻害剤の投与は、タウ凝集の形成の低減に有効であり、皮質萎縮及び脳室拡大を減弱させた。
【００１１】
さらに、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のＯ−ＧｌｃＮＡｃ化は、非アミロイド形成経路によるプロセシングに有利に作用し、可溶性のＡＰＰ断片を産生し、ＡＤ関連のアミロイド−ベータ（Ａβ）を形成する開裂を回避する。
【００１２】
ＯＧＡの阻害によりタウのＯ−ＧｌｃＮＡｃ化を維持することは、上記の神経変性疾患におけるタウのリン酸化及びタウ凝集を低減し、それにより神経変性タウオパチー疾患の進行を減弱させるか又は停止するための有望な手法である。
【００１３】
国際公開第２０１２／１１７２１９号パンフレット（Ｓｕｍｍｉｔ  Ｃｏｒｐ．ｐｌｃ．，２０１２年９月７日に公開）は、ＯＧＡ阻害剤としてＮ−［［５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−イル］メチル］アルキルアミド及びＮ−アルキル−２−［５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−イル］アセトアミド誘導体を説明しており；国際公開第２０１６／０３００４４３号パンフレット（Ａｓｃｅｎｅｕｒｏｎ  Ｓ．Ａ．，２０１６年３月３日に公開）、国際公開第２０１７／１４４６３３号パンフレット、及び国際公開第２０１７／０１１４６３９号パンフレット（Ａｓｃｅｎｅｕｒｏｎ  Ｓ．Ａ．，２０１７年８月３１日に公開）は、ＯＧＡ阻害剤として１，４−二置換ピペリジン又はピペラジンを開示しており；国際公開第２０１７／１４４６３７号パンフレット（Ａｓｃｅｎｅｕｒｏｎ  Ｓ．Ａ，２０１７年８月３１日に公開）は、ＯＧＡ阻害剤として、より具体的な４−置換１−［１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］−ピペラジン；１−［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−；１−［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル］−；及び１−［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）エチル］−ピペラジン誘導体を開示しており；国際公開第２０１７／１０６２５４号パンフレット（Ｍｅｒｃｋ  Ｓｈａｒｐ  ＆  Ｄｏｈｍｅ  Ｃｏｒｐ．）は、ＯＧＡ阻害剤として置換Ｎ−［５−［（４−メチレン−１−ピペリジル）メチル］チアゾール−２−イル］アセトアミド化合物を説明している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
例えば、改善された効力、良好なバイオアベイラビリティ、薬物動態及び脳浸透性、並びに／又はより良好な毒性プロファイルを有する、特性の有利なバランスを有するＯＧＡ阻害剤化合物が依然として必要とされている。従って、これらの問題の少なくともいくつかを克服する化合物を提供することが本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、式（Ｉ）
【化２】
2021528404.tif 000004
の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性形態であって、
式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルであって、ハロ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜３アルキル、−ＯＨ、−ＳＯ２ＮＲ５ａＲ６ａ、及びＣ３〜６シクロアルキルであって１個又は複数個の独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されているＣ３〜６シクロアルキルからなる群から各々独立して選択される１個又は複数個の置換基で任意選択的に置換されているＣ１〜６アルキル；オキセタニルで置換されているＣ１〜６アルキル；並びに
Ｃ１〜６アルキルであって、２個のジェミナル水素がオキセタニリデンに置き換えられているＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；Ｒ５ａ及びＲ６ａは、各々独立して、水素及びＣ１〜３アルキルからなる群から選択され、但し、−ＯＣ１〜３アルキル置換基又は−ＯＨ置換基は、存在する場合には、１Ｈ−ピロロ［３．２−ｃ］ピリジンの窒素原子から離れた少なくとも２個の炭素原子であり；
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は、各々独立して、水素、ハロ、及びＣ１〜３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、及び（ｄ）：
【化３】
2021528404.tif 000005
からなる群から選択される一価のラジカルであり、
式中、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ２ｂは、各々独立して、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、モノハロＣ１〜３アルキル、ポリハロＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、モノハロＣ１〜３アルキルオキシ、ポリハロＣ１〜３アルキルオキシ、及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３ａは、水素、ハロ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、及び−Ｎ（Ｒ’’’）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４ａは、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、モノハロＣ１〜３アルキル、ポリハロＣ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’’’）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキル、及びＨｅｔからなる群から選択され；
但し、Ｒ３ａ及びＲ４ａは、同時に、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、又は−Ｎ（Ｒ’’’）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキルではなく；
Ｒ’及びＲ’’は、各々独立して、水素及びＣ１〜３アルキルからなる群から選択されるか、又はＲ’及びＲ’’は、これらが付着している窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルからなる群から選択されるヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ’’’は、水素、及びＣ１〜３アルキルからなる群から選択され；
Ｈｅｔは、１個又は複数個の独立して選択されるＣ１〜３アルキル置換基で任意選択的に置換されているピラゾリル又はイミダゾリルであり；
Ｘ１及びＸ２は、各々独立して、Ｎ及びＣＨから選択され、但し、Ｘ１又はＸ２の少なくとも一方はＮであり；
Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃ、及びＲ１ｄは、各々独立して、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、モノハロＣ１〜３アルキル、ポリハロＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、モノハロＣ１〜３アルキルオキシ、ポリハロＣ１〜３アルキルオキシ、及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｘ３は、ＣＨ又はＮを表し；
【化４】
2021528404.tif 000006
により表される環の各々は、
（ｉ）窒素及び酸素から各々独立して選択される１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を有する５員若しくは６員の不飽和複素環であって、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、及びオキソから各々独立して選択される１個若しくは複数個の置換基で任意選択的に置換されている５員若しくは６員の不飽和複素環を形成するか、又は
（ｉｉ）窒素、酸素、及び硫黄から各々独立して選択される１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を有する芳香族複素環であって、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、モノハロＣ１〜３アルキル、及びポリハロＣ１〜３アルキルから各々独立して選択される１個若しくは複数個の置換基で任意選択的に置換されている芳香族複素環を形成する、
化合物、並びにその互変異性体及び立体異性形態、並びにこれらの薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象とする。
【００１６】
本発明の実例は、薬学的に許容される担体と、上記化合物の内のいずれかとを含む医薬組成物である。本発明の一例は、上記化合物の内のいずれかと、薬学的に許容される担体とを混合することによって製造される医薬組成物である。本発明を例示するものは、医薬組成物を製造するプロセスであって、上記化合物の内のいずれかと、薬学的に許容される担体とを混合することを含むプロセスである。
【００１７】
本発明を例示するものは、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ加水分解酵素（ＯＧＡ）の阻害により媒介される障害を予防するか又は処置する方法であって、必要とする対象に、上記の化合物又は医薬組成物の内のいずれかの治療上有効な量を、投与することを含む方法である。
【００１８】
本発明をさらに例示するものは、ＯＧＡを阻害する方法であって、必要とする対象に、上記の化合物又は医薬組成物の内のいずれかの予防上有効な量又は治療上有効な量を投与することを含む方法である。
【００１９】
本発明の一例は、タウオパチー（特に、アルツハイマー病、進行性核上性麻痺、ダウン症候群、前頭側頭型認知症、パーキンソニズム−１７を伴う前頭側頭型認知症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、及び嗜銀顆粒病からなる群から選択されるタウオパチー）；又はタウ病理に付随して起こる神経変性疾患（特に、Ｃ９ＯＲＦ７２変異により引き起こされる筋萎縮性側索硬化症若しくは前頭側頭型認知症から選択される神経変性疾患）から選択される障害を予防するか又は処置する方法であって、必要とする対象に、上記の化合物又は医薬組成物の内のいずれかの予防上有効な量又は治療上有効な量を投与することを含む方法である。
【００２０】
本発明の別の例は、必要とする対象での、タウオパチー（特に、アルツハイマー病、進行性核上性麻痺、ダウン症候群、前頭側頭型認知症、パーキンソニズム−１７を伴う前頭側頭型認知症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、及び嗜銀顆粒病からなる群から選択されるタウオパチー）；又はタウ病理に付随して起こる神経変性疾患（特に、Ｃ９ＯＲＦ７２変異により引き起こされる筋萎縮性側索硬化症若しくは前頭側頭型認知症から選択される神経変性疾患）の予防又は処置における使用のための上記化合物の内のいずれかである。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明は、本明細書において上記に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物を対象とする。式（Ｉ）の化合物は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ加水分解酵素（ＯＧＡ）の阻害剤であり、タウオパチー（特に、アルツハイマー病、進行性核上性麻痺、ダウン症候群、前頭側頭型認知症、パーキンソニズム−１７を伴う前頭側頭型認知症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、及び嗜銀顆粒病からなる群から選択されるタウオパチー）の予防若しくは処置に有用であり得るか；又はタウ病理に付随して起こる神経変性疾患（特に、Ｃ９ＯＲＦ７２変異により引き起こされる筋萎縮性側索硬化症若しくは前頭側頭型認知症から選択される神経変性疾患）の予防若しくは処置に有用であり得る。
【００２２】
特定の実施形態では、本発明は、本明細書において上記に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性形態であって、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルであって、ハロ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜３アルキル、−ＯＨ、−ＳＯ２ＮＲ５ａＲ６ａ、及びＣ３〜６シクロアルキルであって１個、２個、又は３個の独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されているＣ３〜６シクロアルキルからなる群から各々独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意選択的に置換されている、Ｃ１〜６アルキル；オキセタニルで置換されているＣ１〜６アルキル；並びにＣ１〜６アルキルであって、２個のジェミナル水素がオキセタニリデンに置き換えられているＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；Ｒ５ａ及びＲ６ａは、各々独立して、水素及びＣ１〜３アルキルからなる群から選択され、但し、−ＯＣ１〜３アルキル置換基又は−ＯＨ置換基は、存在する場合には、１Ｈ−ピロロ［３．２−ｃ］ピリジンの窒素原子から離れた少なくとも２個の炭素原子であり；
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は、各々独立して、水素、ハロ、及びＣ１〜３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、及び（ｄ）からなる群から選択される一価のラジカルであり、
式中、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ２ｂは、各々独立して、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、モノハロＣ１〜３アルキル、ポリハロＣ１〜３アルキル、及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３ａは、水素、ハロ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、及び−Ｎ（Ｒ’’’）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４ａは、水素、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、モノハロＣ１〜３アルキル、ポリハロＣ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’’’）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキル、及びＨｅｔからなる群から選択され；但し、Ｒ３ａ及びＲ４ａは、同時に、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、又は−Ｎ（Ｒ’’’）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキルではなく；
Ｒ’及びＲ’’は、各々独立して、水素及びＣ１〜３アルキルからなる群から選択されるか、又はＲ’及びＲ’’は、これらが付着している窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルからなる群から選択されるヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ’’’は、水素及びＣ１〜３アルキルからなる群から選択され；
Ｈｅｔは、１個又は複数個の独立して選択されるＣ１〜３アルキル置換基で任意選択的に置換されているピラゾリル又はイミダゾリルであり；
Ｘ１及びＸ２は、各々独立して、Ｎ及びＣＨから選択され、但し、Ｘ１又はＸ２の少なくとも一方はＮであり；
Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃ、及びＲ１ｄは、各々独立して、ハロ又はＣ１〜３アルキルを表し；
Ｘ３は、ＣＨ又はＮを表し；
【化５】
2021528404.tif 000007
により表される環の各々は、
（ｉ）窒素及び酸素から各々独立して選択される１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を有する５員若しくは６員の不飽和複素環であって、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、及びオキソから各々独立して選択される１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されている５員若しくは６員の不飽和複素環を形成するか、又は
（ｉｉ）窒素及び酸素から各々独立して選択される１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を有する芳香族複素環であって、Ｃ１〜３アルキルから各々独立して選択される１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されている芳香族複素環を形成する、
化合物、並びにその互変異性体及び立体異性形態、並びにこれらの薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象とする。
【００２３】
特定の実施形態では、本発明は、本明細書に言及されている式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性形態、並びにこれらの薬学的に許容される塩及び溶媒和物であって、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルであって、ハロ、及びＣ３〜６シクロアルキルであって１個、２個、又は３個の独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されているＣ３〜６シクロアルキルからなる群から各々独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意選択的に置換されている、Ｃ１〜６アルキル；オキセタニルで置換されているＣ１〜６アルキル；並びにＣ１〜６アルキルであって、２個のジェミナル水素がオキセタニリデンに置き換えられているＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は、各々独立して、水素、ハロ、及びＣ１〜３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、及び（ｄ）からなる群から選択される一価のラジカルであり、
式中、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ２ｂは、各々独立して、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、モノハロＣ１〜３アルキル、ポリハロＣ１〜３アルキル、及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３ａは、水素、ハロ、及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択され；
Ｒ４ａは、水素、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、モノハロＣ１〜３アルキル、ポリハロＣ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’’’）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキル、及びＨｅｔからなる群から選択され；
但し、Ｒ３ａ及びＲ４ａは、同時に、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、又は−Ｎ（Ｒ’’’）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキルではなく；
Ｒ’及びＲ’’は、各々独立して、水素及びＣ１〜３アルキルからなる群から選択されるか、又はＲ’及びＲ’’は、これらが付着している窒素原子と一緒に、ピロリジニル及びモルホリニルからなる群から選択されるヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ’’’は、水素及びＣ１〜３アルキルからなる群から選択され；
Ｈｅｔは、１個又は複数個の独立して選択されるＣ１〜３アルキル置換基で任意選択的に置換されているピラゾリル又はイミダゾリルであり；
Ｘ１及びＸ２は、各々独立して、Ｎ及びＣＨから選択され、但し、Ｘ１又はＸ２の少なくとも一方はＮであり；
Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃ、及びＲ１ｄは、各々独立して、ハロ又はＣ１〜３アルキルを表し、
Ｘ３は、ＣＨ又はＮを表し；
【化６】
2021528404.tif 000008
により表される環の各々は、
（ｉ）窒素及び酸素から各々独立して選択される１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を有する５員若しくは６員の不飽和複素環であって、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、及びオキソから各々独立して選択される１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されている５員若しくは６員の不飽和複素環を形成するか、又は
（ｉｉ）窒素及び酸素から各々独立して選択される１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を有する芳香族複素環であって、Ｃ１〜３アルキルから各々独立して選択される１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されている芳香族複素環を形成する、
化合物、並びにその互変異性体及び立体異性形態、並びにこれらの薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象とする。
【００２４】
更なる実施形態では、本発明は、本明細書で言及されている式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルであって、ハロ、及びＣ３〜６シクロアルキルであって１個、２個、若しくは３個の独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されているＣ３〜６シクロアルキルからなる群から各々独立して選択される１個、２個、若しくは３個の置換基で任意選択的に置換されている、Ｃ１〜６アルキルであるか、又はＲ１は、オキセタニルで置換されているＣ１〜６アルキル、若しくはＣ１〜６アルキルであって、２個のジェミナル水素がオキセタニリデンに置き換えられているＣ１〜６アルキルである、化合物を対象とする。
【００２５】
特定の実施形態では、本発明は、本明細書で言及されている式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルであって、ハロ、及びＣ３〜６シクロアルキルであって１個、２個、又は３個の独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されているＣ３〜６シクロアルキルからなる群から各々独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意選択的に置換されている、Ｃ１〜６アルキルである、化合物を対象とする。
【００２６】
追加の実施形態では、本発明は、本明細書で言及されている式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ１は、オキセタニルで置換されているＣ１〜６アルキル、又はＣ１〜６アルキルであって、２個のジェミナル水素がオキセタニリデンに置き換えられているＣ１〜６アルキルである、化合物を対象とする。
【００２７】
追加の実施形態では、本発明は、本明細書で言及されている式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ１は、
【化７】
2021528404.tif 000009
である、化合物を対象とする。
【００２８】
追加の実施形態では、本発明は、本明細書で言及されている式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ１は、
【化８】
2021528404.tif 000010
である、化合物を対象とする。
【００２９】
追加の実施形態では、本発明は、本明細書で言及されている式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ１は、
【化９】
2021528404.tif 000011
である、化合物を対象とする。
【００３０】
追加の実施形態では、本発明は、本明細書で言及されている式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ１は、
【化１０】
2021528404.tif 000012
である、化合物を対象とする。
【００３１】
更なる実施形態では、本発明は、本明細書で言及されている式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性形態であって、
Ｒ４は、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）からなる群から選択される一価のラジカルであり、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ２ｂは、各々独立して、ハロ及びＣ１〜３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３ａは、水素であり；
Ｒ４ａは、水素、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、及び−Ｎ（Ｒ’’’）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキルからなる群から選択され、
Ｒ’及びＲ’’は、各々独立して、水素及びＣ１〜３アルキルからなる群から選択されるか、又はＲ’及びＲ’’は、これらが付着している窒素原子と一緒に、ピロリジニル及びモルホリニルからなる群から選択されるヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ’’’は水素であり；
Ｘ１はＮであり、且つＸ２はＣＨであり；
Ｒ１ｃ及びＲ２ｃは、各々独立して、ハロ又はＣ１〜３アルキルを表し；
Ｘ３はＣＨを表し；
【化１１】
2021528404.tif 000013
は、１個又は２個の独立して選択されるＣ１〜３アルキル置換基で任意選択的に置換されているイミダゾールを形成する、
化合物、並びにその互変異性体及び立体異性形態、並びにこれらの薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象とする。
【００３２】
別の実施形態では、本発明は、本明細書で言及されている式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、水素及びフルオロから選択される、化合物を対象とする。
【００３３】
更なる実施形態では、本発明は、本明細書で言及されている式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ５は、水素、フルオロ、又はメチルである、化合物を対象とする。
【００３４】
定義
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、及びブロモ（特に、フルオロ又はクロロ）を示すものとし；「オキソ」は、＝Ｏ（即ち、炭素原子に二重結合している酸素原子）を示すものとし；「Ｃ１〜３アルキル」は、１個、２個、又は３個の炭素原子をそれぞれ有する直鎖の又は分枝した飽和アルキル基（例えば、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル）を示すものとし；「Ｃ１〜６アルキル」は、１個、２個、３個、４個、５個、又は６個の炭素原子をそれぞれ有する直鎖の又は分岐した飽和アルキル基（例えば、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、ブチル、１−メチル−プロピル、２−メチル−１−プロピル、１，１−ジメチルエチル、及び同類のもの）を指すものとし；「Ｃ１〜３アルキルオキシ」は、エーテルラジカルであって、Ｃ１〜３アルキルは、上記で定義したとおりであるエーテルラジカルを示すものとし；「モノハロ−Ｃ１〜３アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜３アルキル」は、単独で又は別の基の一部として本明細書で使用される場合、上記で定義されているＣ１〜３アルキルであって、１個、２個、３個、又は可能であればより上記で定義されてるハロ原子で置換されているＣ１〜３アルキルを示すものとし；「Ｃ３〜６シクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、３〜６個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素ラジカル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシル）を示すものとする。特定のＣ３〜６シクロアルキルは、シクロプロピルである。
【００３５】
窒素、酸素、及び硫黄から各々独立して選択される１個、２個、又は３個のヘテロ原子を有する５員又は６員の不飽和複素環であって、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、及びオキソから各々独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択的に置換されている５員又は６員の不飽和複素環の例として、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクタム（例えば、ピロリジノン、ピペリジノン）、及び同類のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
窒素及び酸素から各々独立して選択される１個、２個、又は３個のヘテロ原子を有する芳香族複素環であって、Ｃ１〜３アルキルから各々独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択的に置換されている芳香族複素環の例として、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、及び同類ものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
「置換された」という用語は、本発明で使用される場合は常に、別途示さない限り、又は文脈から明らかでない限り、「置換された」を使用する表現で示される原子又はラジカル上の１個又は複数個の水素（好ましくは、１〜３個の水素、より好ましくは１〜２個の水素、より好ましくは１個の水素）が、示された群から選択されるもので置き換えられることを示すことが意図されているが、但し、通常の原子価を超えず、置換の結果、化学的に安定な化合物（即ち、反応混合物からの有用な程度の純度への単離、及び治療剤への製剤化に十分に耐える堅牢さを有する化合物）が得られるものとする。
【００３８】
「対象」という用語は、本明細書で使用される場合、処置、観察、又は実験の目的物であるか又は目的物となった動物（好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト）を指す。従って、本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、患者、及び本明細書で定義されている疾患又は病態を発症するリスクのある無症候性の又は発症前の個体を包含する。
【００３９】
「治療上有効な量」という用語は、本明細書で使用される場合、研究者、獣医師、医師、又は他の臨床医によって求められている、組織系、動物、又はヒトにおける生物学的な又は医学的な反応（処置される疾患又は障害の症状の軽減を含む）を誘発する活性化合物又は医薬剤の量を意味している。「予防上有効な量」という用語は、本明細書で使用される場合、予防される疾患又は障害の発症の可能性を実質的に低減する活性化合物又は医薬剤の量を意味している。
【００４０】
本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、特定成分を特定量で含む生成物、及び特定成分の特定量での組合せから直接的に又は間接的に得られる任意の生成物を包含するように意図されている。
【００４１】
上記及び下記では、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、その付加塩、溶媒和物、及び立体異性体を含むように意図されている。
【００４２】
「立体異性体」又は「立体化学的異性形態」という用語は、上記又は下記で互換的に使用される。
【００４３】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体を、純粋な立体異性体又は２種以上の立体異性体の混合物として含む。
【００４４】
エナンチオマーとは、重ね合わせることができない互いの鏡像となっている立体異性体のことである。エナンチオマーの一対の１：１混合物は、ラセミ体又はラセミ混合物である。
【００４５】
ジアステレオマー（又はジアステレオ異性体）は、エナンチオマーではない立体異性体であり、即ち、それらは鏡像の関係にない。化合物が二重結合を含む場合、置換基は、Ｅ配置又はＺ配置となり得る。化合物が二置換シクロアルキル基を含む場合、置換基は、シス配置又はトランス配置となり得る。従って、本発明は、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体、及びこれらの混合物を含む。
【００４６】
絶対配置は、カーン・インゴルド・プレローグシステム（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ  ｓｙｓｔｅｍ）に従って特定される。
【００４７】
不斉原子における配置は、Ｒ又はＳで指定される。絶対配置が不明である分割化合物を、平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）又は（−）で示し得る。
【００４８】
特定の立体異性体が同定される場合、これは、前記立体異性体が他の異性体を実質的に含まないことを意味しており、即ち、他の異性体を５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、より一層好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満のみ伴うことを意味している。そのため、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｒ）と特定される場合には、これは、この化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味しており、式（Ｉ）の化合物が例えばＥと特定される場合には、これは、この化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味しており、式（Ｉ）の化合物が例えばシスと特定される場合には、これは、この化合物がトランス異性体を実質的に含まないことを意味している。
【００４９】
医薬で使用される場合、本発明の化合物の付加塩は、毒性のない「薬学的に許容される付加塩」を指す。しかしながら、他の塩が本発明に係る化合物又はその薬学的に許容される付加塩の調製で有用である場合がある。本化合物の好適な薬学的に許容される付加塩として、例えば、化合物の溶液と、薬学的に許容される酸（例えば、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、又はリン酸）の溶液とを混合することにより形成され得る酸付加塩が挙げられる。さらに、本発明の化合物が酸部分を有する場合には、その薬学的に許容される好適な付加塩として、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩又はマグネシウム塩、及び好適な有機配位子と形成される塩（例えば第四級アンモニウム塩）が挙げられ得る。
【００５０】
薬学的に許容される付加塩の調製で使用され得る代表的な酸として下記が挙げられるが、これらに限定されない：酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−樟脳酸、樟脳スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、ベータ−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸、及びウンデシレン酸。薬学的に許容される付加塩の調製で使用され得る代表的な塩基として、下記が挙げられるが、これらに限定されない：アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、ジメチルエタノール−アミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレン−ジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、及び水酸化亜鉛。
【００５１】
化合物の名称は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）により承認されている命名規則に従って生成されたか、又はＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＩＵＰＡＣ）により承認されている命名規則に従って生成された。
【００５２】
最終化合物の調製
本発明に係る化合物を、一般に、それぞれが当業者に既知の一連の工程により調製し得る。具体的には、本化合物を、下記の合成方法に従って調製し得る。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物を、当該技術分野で既知の分割手順に従って互いに分離され得るエナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成し得る。式（Ｉ）のラセミ化合物を、好適なキラル酸との反応により、対応するジアステレオマー塩形態に変換し得る。その後、前記ジアステレオマー塩形態は、例えば選択的結晶化又は分別結晶化により分離され、エナンチオマーは、アルカリによりそれから遊離される。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー形態を分離する代替的な方法として、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーが挙げられる。前記純粋な立体化学的異性形態を、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性形態からも誘導し得るが、但し、この反応は立体特異的に起こるものとする。
【００５４】
実験手順１
式（Ｉ）の最終化合物を、反応スキーム１に従って式（ＩＩ−ａ）の中間体化合物と式（ＩＩＩ）の化合物とを反応させることにより調製し得る。この反応を、この反応を完了させるのに適した期間にわたり、加熱条件（例えば１１０〜１３０℃）下にて、触媒（例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２又はＰｄ２ｄｂａ３）及び適切なリン配位子（例えばキサントホス）の存在下で、塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３又はＫ３ＰＯ４）の存在下にて適切な反応不活性溶媒（例えばｔＢｕＯＨ等）中で実施する。反応スキーム１において、全ての変数は式（Ｉ）のように定義されており、ハロはハロゲンを表し、特にブロモ又はクロロを表す。
【化１２】
2021528404.tif 000014
【００５５】
実験手順２
或いは、式（Ｉ）の最終化合物を、反応スキーム２に従って式（ＩＩ−ｂ）の中間体化合物と式（ＩＶ）の化合物とを反応させることにより調製し得る。この反応を、実験手順１で説明したのと同一の条件下で実施する。
【化１３】
2021528404.tif 000015
【００５６】
実験手順３
或いは、式（Ｉ）の最終化合物を、反応スキーム３に従って式（ＩＩ−ｃ）の中間体化合物と式（Ｖ）の化合物とを反応させることにより調製し得る。この反応を、この反応を完了させるのに適した期間にわたり、適切な温度（例えば０℃〜室温）にて、適切な塩基（例えばＮａＨ）の存在下で、適切な反応不活性溶媒（例えばＤＭＦ）中で実施する。反応スキーム３において、全ての変数は式（Ｉ）のように定義されており、ハロはハロゲンを表し、特にブロモ又はクロロを表す。
【化１４】
2021528404.tif 000016
【００５７】
実験手順４
式（ＩＩ−ａ）の中間体化合物であって、Ｒ２はフルオロである、中間体化合物（本明細書では（ＩＩ−ａ１）と称される）を、反応スキーム４に従って、当業者に既知の反応条件下で（例えば、予め形成されたカルバニオンに対する−７８℃〜ＲＴでＴＨＦ中において）、式（ＶＩ）の中間体化合物とＮ−フルオロベンゼンスルホンイミドとを反応させることにより調製し得る。反応スキーム４において、全ての変数は式（Ｉ）のように定義されており、ハロはハロゲンを表し、特にブロモ又はクロロを表す。
【化１５】
2021528404.tif 000017
【００５８】
実験手順５
式（ＩＩ−ａ）の中間体化合物であって、Ｒ３はフルオロである、中間体化合物（本明細書では（ＩＩ−ａ２）と称される）を、反応スキーム５に従って、当業者に既知の反応条件下で（例えば、０℃でニトロエタン中において）、式（ＶＩＩ）の中間体化合物とＳｅｌｅｃｔＦｌｕｏｒ（登録商標）とを反応させることにより調製し得る。反応スキーム５において、全ての変数は式（Ｉ）のように定義されており、ハロはハロゲンを表し、特にブロモ又はクロロを表す。
【化１６】
2021528404.tif 000018
式（ＩＩ−ａ）、（ＩＩ−ｂ）、（ＩＩ−ｃ）、及び（ＶＩ）の中間体化合物は、市販されているか、又は当業者に既知の反応手順に従って合成し得る。
【００５９】
薬理
本発明の化合物及びその薬学的に許容される組成物は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ加水分解酵素（ＯＧＡ）を阻害し、従って、タウ病態を伴う疾患（タウオパチーとしても既知である）及びタウ封入体を有する疾患の処置又は予防において有用であり得る。そのような疾患として下記が挙げられるが、これらに限定されない：アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症及びパーキンソン痴呆症候群、嗜銀顆粒病、慢性外傷性脳障害、大脳皮質基底核変性症、石灰沈着を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、第１７番染色体と関連する前頭側頭型認知症及びパーキンソニズム（ＭＡＰＴ変異に起因する）、前頭側頭葉変性症（一部の症例はＣ９ＯＲＦ７２変異に起因する）、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、グアドループパーキンソン症候群、筋強直性ジストロフィー、脳の鉄沈着を伴う神経変性、ニーマン・ピック病Ｃ型、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン病、ピック病、脳炎後パーキンソン症候群、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上性麻痺、ＳＬＣ９Ａ６関連精神遅滞、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化のみの認知症、並びにグリア細胞球状封入体を伴う白質タウオパチー。
【００６０】
本明細書で使用される場合、「処置」という用語は、疾患の進行を遅延し得るか、中断し得るか、阻止し得るか、若しくは停止するか又は症状を軽減し得る全てのプロセスを指すことが意図されているが、必ずしも全ての症状の完全な排除を示すものではない。本明細書で使用される場合、「予防」という用語は、疾患の発症を遅延し得るか、中断し得るか、阻止し得るか又は停止し得る全てのプロセスを指すことが意図されている。
【００６１】
本発明はまた、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症及びパーキンソン痴呆症候群、嗜銀顆粒病、慢性外傷性脳障害、大脳皮質基底核変性症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、家族性イギリス型認知症、家族性デンマーク型認知症、第１７番染色体と関連する前頭側頭型認知症及びパーキンソニズム（ＭＡＰＴ変異に起因する）、前頭側頭葉変性症（一部の症例はＣ９ＯＲＦ７２変異に起因する）、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、グアドループ型パーキンソニズム、筋緊張性ジストロフィー、脳内鉄沈着を伴う神経変性症、ニーマン・ピック病Ｃ型、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン病、ピック病、脳炎後パーキンソニズム、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上性麻痺、ＳＬＣ９Ａ６関連精神遅滞、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化型認知症、並びにグリア細胞球状封入体を伴う白質タウオパチーからなる群から選択される疾患又は病態の処置又は予防での使用のための一般式（Ｉ）による化合物、その立体異性形態、又はこれらの薬学的に許容される酸付加塩若しくは塩基付加塩にも関する。
【００６２】
本発明はまた、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症及びパーキンソン痴呆症候群、嗜銀顆粒病、慢性外傷性脳障害、大脳皮質基底核変性症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、家族性イギリス型認知症、家族性デンマーク型認知症、第１７番染色体と関連する前頭側頭型認知症及びパーキンソニズム（ＭＡＰＴ変異に起因する）、前頭側頭葉変性症（一部の症例はＣ９ＯＲＦ７２変異に起因する）、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、グアドループ型パーキンソニズム、筋緊張性ジストロフィー、脳内鉄沈着を伴う神経変性症、ニーマン・ピック病Ｃ型、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン病、ピック病、脳炎後パーキンソニズム、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上性麻痺、ＳＬＣ９Ａ６関連精神遅滞、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化のみの認知症、並びにグリア細胞球状封入体を伴う白質タウオパチーからなる群から選択される疾患又は病態の処置、予防、改善、制御、又はリスクの低減での使用のための一般式（Ｉ）による化合物、その立体異性形態、又はこれらの薬学的に許容される酸付加塩若しくは塩基付加塩にも関する。
【００６３】
疾患若しくは病態は、特に、タウオパチーから選択され得、より特定すると、アルツハイマー病、進行性核上性麻痺、ダウン症候群、前頭側頭葉認知症、パーキンソニズム−１７を伴う前頭側頭型認知症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、及び嗜銀顆粒病からなる群から選択されるタウオパチーから選択され得るか、又は疾患若しくは病態は、特に、タウ病態を伴う神経変性疾患であり得、より特定すると、Ｃ９ＯＲＦ７２変異により引き起こされる筋萎縮性側索硬化症若しくは前頭側頭葉認知症から選択される神経変性疾患であり得る。
【００６４】
アルツハイマー病及びタウオパチー疾患における発症前状態
近年、米国（ＵＳ）国立老化研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ａｇｉｎｇ）及び国際ワーキンググループ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ）は、発症前（無症候性）段階のＡＤをより明確に定義するためのガイドラインを提案した（Ｄｕｂｏｉｓ  Ｂ，ｅｔ  ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ．２０１４；１３：６１４−６２９；Ｓｐｅｒｌｉｎｇ，ＲＡ，ｅｔ  ａｌ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ  Ｄｅｍｅｎｔ．２０１１；７：２８０−２９２）。仮説モデルは、Ａβの蓄積及びタウ凝集が、明白な臨床的障害が発現する何年も前に始まることを前提とする。アミロイド蓄積の上昇、タウ凝集、及びＡＤの発症の重要な危険因子は、年齢（即ち６５歳以上）、ＡＰＯＥ遺伝子型、及び家族歴である。臨床的に正常な７５歳より高齢の個体のおよそ３分の１は、アミロイド及びタウのＰＥＴ画像診断（タウについて現在あまり進んでいない）でＡβ又はタウの蓄積のエビデンスを示す。加えて、ＣＳＦ測定値においてＡベータレベルの減少が観察される一方、改変されていないタウ及びリン酸化されたタウのレベルは、ＣＳＦにおいて上昇している。類似の所見が大規模な剖検調査に見られ、早くも２０歳以下で脳内にタウ凝集体が検出されていることが示されている。アミロイド陽性（Ａβ＋）の臨床的に正常な個体は、一貫して他のバイオマーカーで「ＡＤ様中間形質」のエビデンスを示し、これには、機能的磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）と安静時機能的結合との両方における機能的ネットワーク活動の崩壊、フルオロデオキシグルコース１８Ｆ（ＦＤＧ）の代謝低下、皮質薄化、及び萎縮の加速が含まれる。時系列データを積み上げると、やはり、Ａβ＋の臨床的に正常な個体は、認知機能低下、並びに軽度認知障害（ＭＣＩ）及びＡＤ認知症への進行のリスクが増大していることが強く示されている。アルツハイマー病の科学界には、これらのＡβ＋の臨床的に正常な個体がＡＤ病理の連続体の初期段階を呈しているという意見の一致がある。そのため、Ａβの産生又はタウの凝集を減少させる治療剤の介入は、広範な神経変性が起こる前の病期で開始さされると、より有効になりそうであると主張されてきた。多くの製薬会社は、現在、前駆性ＡＤにおけるＢＡＣＥの阻害を試験中である。
【００６５】
バイオマーカー研究の発展の結果、現在では、最初の症状が発生する前の前臨床段階でのアルツハイマー病を特定することが可能である。前臨床アルツハイマー病に関する様々な問題（例えば定義及び用語、範囲、自然経過、進行のマーカー、及び無症候段階での疾患の検出の倫理的重大性）は全て、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ＆Ｄｅｍｅｎｔｉａ  １２（２０１６）２９２−３２３で概説されている。
【００６６】
前臨床アルツハイマー病又はタウオパチーにおいて、個体は、２つのカテゴリーで識別され得る。ＰＥＴスキャンでアミロイドベータ若しくはタウ凝集のエビデンスがあるか、又はＣＳＦ  Ａベータ、タウ、及びリン酸タウに変化のある、認知が正常な個体は、「アルツハイマー病のリスク状態にある無症候性（ＡＲ−ＡＤ）」又は「タウオパチーの無症候状態」であると定義される。家族性アルツハイマー病の完全浸透性優性常染色体の変異を有する個体は、「症状が出る前のアルツハイマー病」を有すると言われる。タウタンパク質内の優性常染色体の変異は、同様に、多様な形態のタウオパチーに関して説明されている。
【００６７】
そのため、ある実施形態では、本発明は、発症前アルツハイマー病、前駆性アルツハイマー病、又はタウオパチーの様々な形態で観測されるタウ関連の神経変性のリスクの制御又は低減での使用するための一般式（Ｉ）による化合物、その立体異性形態、又はこれらの薬学的に許容される酸付加塩若しくは塩基付加塩にも関する。
【００６８】
本明細書において上述したように、「処置」という用語は、必ずしも全症状の完全な排除を示すものではないが、上記の障害のいずれかの対症処置を指す場合もある。式（Ｉ）の化合物の有用性に鑑みて、本明細書において上述した疾患のいずれか１つに罹患している温血動物（例えばヒト）等の対象を処置する方法、又は本明細書において上述した疾患のいずれか１つに罹患している温血動物（例えばヒト）等の対象を予防する方法が提供される。
【００６９】
前記方法は、温血動物（例えばヒト）等の対象への、式（Ｉ）の化合物、その立体異性形態、これらの薬学的に許容される付加塩又は溶媒和物の予防上有効な量又は治療上有効な量の投与、即ち全身投与又は局所投与（好ましくは経口投与）を含む。
【００７０】
従って、本発明はまた、本明細書において上述した疾患のいずれかを予防する及び／又は処置する方法であって、必要とする対象に、本発明に係る化合物の予防上有効な量又は治療上有効な量を投与することを含む方法にも関する。
【００７１】
本発明はまた、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ加水分解酵素（ＯＧＡ）の活性を調節する方法であって、本発明に係る及び特許請求の範囲で定義される化合物又は本発明に係る及び特許請求の範囲で定義される医薬組成物の予防上有効な量又は治療上有効な量を、必要とする対象に投与することを含む方法にも関する。
【００７２】
処置方法は、１日当たり１〜４回摂取する投薬計画で活性成分を投与することも含み得る。これらの処置方法では、本発明に係る化合物は、投与前に好ましくは製剤化される。本明細書において下記で説明するように、好適な医薬製剤は、公知であり且つ容易に入手可能な成分を使用して、既知の手順で調製される。
【００７３】
上述した障害のいずれか又はそれらの症状を処置するのに又は予防するのに好適であり得る本発明の化合物を、単独で投与し得るか、又は１種若しくは複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与し得る。併用治療には、式（Ｉ）の化合物及び１種又は複数種の追加の治療剤を含む単一医薬投与製剤の投与、並びに式（Ｉ）の化合物及び各追加の治療剤（それ自体個別の医薬投与製剤中）の投与が含まれる。例えば、式（Ｉ）の化合物及び治療剤を錠剤若しくはカプセル剤等の単一経口投与組成物で一緒に患者に投与し得るか、又は各薬剤を個別の経口投与製剤で投与し得る。
【００７４】
当業者は、本明細書で言及されている疾患又は病態の別の命名法、疾病分類、及び分類体系に精通しているであろう。例えば、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎのＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ＆Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓの第５版（ＤＳＭ−５（商標））は、神経認知障害群（ＮＣＤ）（重度と軽度の両方）、特にアルツハイマー病に起因する神経認知障害等の用語を使用する。そのような用語は、当業者により、本明細書で言及されている疾患又は病態の一部の別の名称として使用され得る。
【００７５】
医薬組成物
本発明はまた、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ加水分解酵素（ＯＧＡ）の阻害が有益である疾患（例えば、アルツハイマー病、進行性核上性麻痺、ダウン症候群、前頭側頭型認知症、パーキンソニズム−１７を伴う前頭側頭型認知症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、嗜銀顆粒病、Ｃ９ＯＲＦ７２変異により引き起こされる筋萎縮性側索硬化症又は前頭側頭型認知症）を予防するための又は処置するための組成物であって、式（Ｉ）に係る化合物の治療上有効な量と、薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む組成物も提供する。
【００７６】
活性成分を単独で投与することが可能であるが、活性成分を医薬組成物として提供することが好ましい。従って、本発明は、本発明に係る化合物を、薬学的に許容される担体又は希釈剤と共に含む医薬組成物をさらに提供する。担体又は希釈剤は、組成物の他の成分と適合し、そのレシピエントに有害でないという意味で「許容される」ものでなければならない。
【００７７】
本発明の医薬組成物を、薬学の技術分野において公知の任意の方法により調製し得る。治療上有効な量の特定の化合物は、活性成分として、塩基形態又は付加塩形態において、薬学的に許容される担体と組み合わされて密接な混合物にされるが、これは、投与に所望される製剤の形態に応じて多様な形態をとり得る。これらの医薬組成物は、好ましくは、経口投与、経皮投与、若しくは非経口投与等の全身投与；又は吸入、鼻腔スプレー、点眼剤によるか又はクリーム、ゲル、若しくはシャンプー等による局所投与に好適な単位剤形であることが望ましい。例えば、経口剤形での組成物の調製では、通常の医薬媒体のいずれかを使用し得、例えば懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、及び液剤等の経口液体製剤の場合には、水、グリコール、油、及びアルコール、並びに同類のものを使用し得；又は散剤、丸剤、カプセル剤、及び錠剤の場合には、固体担体（例えば、デンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、及び同類のもの）を使用し得る。錠剤及びカプセル剤は、その投与が容易であるために、最も有利な経口単位剤形であり、その場合には、固体医薬担体が当然使用される。非経口組成物の場合には、担体は、通常、滅菌水を少なくとも大部分含むことになるが、例えば溶解性を促進する他の成分が含まれ得る。例えば、注射用溶液であって、担体が、生理食塩水、グルコース溶液、又は生理食塩水とグルコース溶液との混合物を含む、注射用溶液を調製し得る。注射用懸濁剤も調製し得、その場合には、適切な液体担体、懸濁化剤、及び同類のものが使用され得る。経皮投与に好適な組成物では、担体は、皮膚に重大な有害作用を引き起こさない任意の性質の少量の好適な添加剤と任意選択的に組み合わせて、浸透促進剤及び／又は好適な湿潤剤を任意選択的に含む。前記添加剤は、皮膚への投与を容易にし得、及び／又は所望の組成物の調製に役立ち得る。これらの組成物を、様々な方法で（例えば、経皮貼付剤、スポットオン製剤、又は軟膏剤として）投与し得る。
【００７８】
投与及び投与量を均一を容易にするために、上述の医薬組成物を単位剤形で製剤化することが特に有利である。単位剤形は、本明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、単位投与量として好適な、物理的に別々の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共に、所望の治療効果を生じるように算出された所定量の活性成分を含む。そのような単位剤形の例としては、錠剤（割線入り錠剤又はコーティング錠を含む）、カプセル剤、丸剤、分包散剤、カシェ剤、注射用溶液又は注射用懸濁剤、小さじ量、大さじ量、及び同類のもの、並びにそれらを分割して複合化したものがある。
【００７９】
正確な投与量及び投与頻度は、当業者に公知であるように、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、処置される特定の病態、処置される病態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度、及び全身の健康状態、並びにその個体が摂取している可能性がある他の医薬によって異なる。さらに、前記有効１日量が、処置対象の応答に応じて、及び／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、減少され得るか又は増加され得ることは明らかである。
【００８０】
投与方法に応じて、本医薬組成物は、０．０５〜９９重量％の、好ましくは０．１〜７０重量％の、より好ましくは０．１〜５０重量％の活性成分と、１〜９９．９５重量％の、好ましくは３０〜９９．９重量％の、より好ましくは５０〜９９．９重量％の薬学的に許容される担体と含むことになり、パーセンテージは全て、この組成物の全重量に基づく。
【００８１】
本化合物を、経口投与、経皮投与、若しくは非経口投与等の全身投与；又は吸入、鼻腔スプレー、点眼剤を介したもの、又はクリーム、ゲル、シャンプー、若しくは同類ものを介したもの等の局所投与のために使用し得る。本化合物を、好ましくは経口投与する。正確な投与量及び投与頻度は、当業者に公知であるように、使用される式（Ｉ）に係る特定の化合物、処置される特定の病態、処置される病態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度、及び全身の健康状態、並びにその個体が摂取している可能性がある他の医薬によって異なる。さらに、前記有効１日量が、処置対象の応答に応じて、及び／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、減少され得るか又は増加され得ることは明らかである。
【００８２】
単回剤形を製造するために担体材料と組み合わされ得る式（Ｉ）の化合物の量は、処置される疾患、哺乳動物種、及び特定の投与方式に応じて変動するであろう。しかし、一般的な指針として、本発明の化合物についての好適な単位用量は、例えば、好ましくは０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇの活性化合物を含み得る。好ましい単位用量は、１ｍｇ〜約５００ｍｇである。より好ましい単位用量は、１ｍｇ〜約３００ｍｇである。より一層好ましい単位用量は、１ｍｇ〜約１００ｍｇである。そのような単位用量を、７０ｋｇの成人の総投与量が、１回の投与につき対象の体重１ｋｇ当たり０．００１〜約１５ｍｇの範囲になるように、１日に１回超投与し得、例えば、１日に２回、３回、４回、５回、又は６回投与し得るが、好ましくは１日に１回又は２回投与し得る。好ましい投与量は、１回の投与につき対象の体重１ｋｇ当たり０．０１〜約１．５ｍｇであり、そのような療法は、数週間又は数ヶ月間にわたる可能性があり、場合により数年間にわたる可能性がある。しかし、当業者によく理解されているように、任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは、使用する特定の化合物の活性、処置される個体の年齢、体重、全身の健康状態、性別、及び食事、投与時間及び投与経路、排泄率；以前投与された他の薬物、並びに治療を受ける特定の疾患の重症度を含む様々な要因に依存することが理解されるであろう。
【００８３】
典型的な投与量は、１日１回若しくは１日複数回服用される１つの１ｍｇ〜約１００ｍｇ錠剤若しくは１ｍｇ〜約３００ｍｇであり得るか、又は１日１回服用され且つ比較的高含有量の活性成分を含む１つの徐放性カプセル剤若しくは錠剤であり得る。徐放効果を、異なるｐＨ値で溶解するカプセル材料により、浸透圧で徐々に放出するカプセルにより、又は他の既知の任意の放出制御手段により得ることができる。
【００８４】
当業者に明らかであるように、これらの範囲外の投与量を使用することが必要となる場合があり得る。さらに、臨床医又は処置医は、個々の患者の応答と共に治療を開始する、中断する、調整する、又は終了する方法及び時点を知っているであろうことにも留意されたい。
【００８５】
本発明はまた、本発明に係る化合物、「リーフレット」とも呼ばれる処方情報、ブリスターパッケージ又はボトル、及び容器を含むキットも提供する。さらに、本発明は、本発明に係る医薬組成物、「リーフレット」とも呼ばれる処方情報、ブリスターパッケージ又はボトル、及び容器を含むキットを提供する。処方情報には、本発明に係る化合物又は医薬組成物の投与に関する患者への助言又は指示が好ましくは含まれる。特に、処方情報には、必要とする対象におけるタウオパチーの予防及び／又は処置のために本発明に係る化合物又は医薬組成物がどのように使用されるべきかについて、前記本発明に係る化合物又は医薬組成物の投与に関する患者への助言又は指示が含められる。そのため、ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物若しくはその立体異性体、又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又は前記化合物を含む医薬組成物と、タウオパチーを予防するか又は処置するための指示書とを含むキットオブパーツを提供する。本明細書で言及されるキットは、特に、市販に好適な医薬パッケージであり得る。
【００８６】
上記で提供される組成物、方法、及びキットに関して、当業者は、それぞれでの使用に好ましい化合物が上記で好ましいと記載されている化合物であることを理解するであろう。この組成物、方法、及びキットに関してさらに一層好ましい化合物は、下記の非限定的な実施例で提供される化合物である。
【実施例】
【００８７】
実験の部
下記において、「ＡｃＯＨ」という用語は酢酸を意味しており、「ａｑ．」は水性を意味しており、「Ｂｏｃ」はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味しており、「ＤＡＳＴ」は（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリドを意味しており、「ＤＣＥ」はジクロロエタンを意味しており、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味しており、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを意味しており、「ＤＩＢＡＬ」は水素化ジイソブチルアルミニウムを意味しており、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味しており、「ＤＭＥ」はジメチルエーテルを意味しており、「ＤＩＰＡ」はジイソプロピルアミンを意味しており、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味しており、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味しており、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味しており、「Ｅｔ３Ｎ」はトリエチルアミンを意味しており、「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを意味しており、「ＨＡＴＵ」はＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート  Ｎ−オキシドを意味しており、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味しており、「ｉ−ＰｒＮＨ２」はイソプロピルアミンを意味しており、「ｉ−ＰｒＯＨ」はイソプロピルアルコールを意味しており、「ＬＣ−ＭＳ」は液体クロマトグラフィー／質量分析を意味しており、「ＬｉＨＭＤＳ」はリチウム  ビス（トリメチルシリル）アミドを意味しており、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味しており、「［Ｍ＋Ｈ］＋」は化合物の遊離塩基のプロトン化質量を意味しており、「ＭＩＫ」はメチルイソブチルケトンを意味しており、「ｍ．ｐ．」は融点を意味しており、「ｍｉｎ」は分を意味しており、「ＭＷ」はマイクロ波を意味しており、「ＮＰ」は順相を意味しており、「ｏｌ」又は「ＯＬ」は有機層を意味しており、「ｏｒｇ．」は有機を意味しており、「Ｐｄ／Ｃ」はパラジウム炭素を意味しており、「Ｐｄ（ＯＡｃ）２」は酢酸パラジウム（ＩＩ）を意味しており、「Ｐｄ２ｄｂａ３」はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を意味しており、「Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２」は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を意味しており、「Ｐｄ（ＰＰｈ３）３」はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を意味しており、「ｒ．ｍ．」は反応混合物を意味しており、「ＲＰ」は逆相を意味しており、「Ｒｔ」は保持時間（分）を意味しており、「ｒ．ｔ．」又は「ＲＴ」は室温を意味しており、「ｒａｃ」又は「ＲＳ」はラセミを意味しており、「ｓａｔ．」は飽和を意味しており、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーを意味しており、「ＳＦＣ−ＭＳ」は超臨界流体クロマトグラフィー／質量分析を意味しており、ＳｅｌｅｃｔＦｌｕｏｒ（登録商標）は１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ビス（テトラフルオロボレート）を意味しており、「ｓｏｌ．」は溶液を意味しており、「ＴＢＡＦ」はテトラブチルアンモニウムフルオリド水和物を意味しており、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味しており、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味しており、「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィーを意味しており、「ｔ−ＢｕＯＨ」はｔｅｒｔ−ブタノールを意味しており、「ｗｔ」は重量を意味しており、「キサントホス」は４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンを意味しており、「ＸＰｈｏｓ」は２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルを意味している。
【００８８】
「ＲＳ」という表記が本明細書で示されている場合には常に、別途指示しない限り、化合物は、示された中心でのラセミ混合物であることを意味している。一部の化合物では、中心の立体化学的配置は、混合物が分離された場合に「Ｒ」又は「Ｓ」と指定されており、一部の化合物では、化合物自体は、単一の立体異性体として単離され且つエナンチオマー的に／ジアステレオマー的に純粋であるが、絶対立体化学が未確定の場合には、示された中心での立体化学的配置は、「Ｒ＊」又は「Ｓ＊」と指定されている。本明細書で報告されている化合物の鏡像体過剰率を、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によるラセミ混合物の分析と、その後の分離されたエナンチオマーのＳＦＣ比較とにより決定した。
【００８９】
マイクロ波補助反応を、シングルモード式反応器：Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）Ｓｉｘｔｙ  ＥＸＰマイクロ波反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ）又はマルチモード式反応器：ＭｉｃｒｏＳＹＮＴＨ  Ｌａｂｓｔａｔｉｏｎ（Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ，Ｉｎｃ．）で実施した。
【００９０】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、試薬級溶媒を使用してシリカゲル６０  Ｆ２５４プレート（Ｍｅｒｃｋ）で実行した。オープンカラムクロマトグラフィーを、標準的な技術を使用して、シリカゲル、粒径６０Å、メッシュ＝２３０〜４００（Ｍｅｒｃｋ）で実施した。
【００９１】
自動フラッシュカラムクロマトグラフィーを、下記の様々なフラッシュシステムで、不規則なシリカゲル、粒径１５〜４０μｍ（順相ディスポーザブルフラッシュカラム）により、接続の準備ができているカートリッジを使用して実施した：Ａｒｍｅｎ  ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔのＳＰＯＴシステム若しくはＬＡＦＬＡＳＨシステム、又はＩｎｔｅｒｃｈｉｍのＰｕｒｉＦｌａｓｈ（登録商標）４３０ｅｖｏシステム、又はＡｇｉｌｅｎｔの９７１−ＦＰシステム、又はＢｉｏｔａｇｅのＩｓｏｌｅｒａ  １ＳＶシステム。
【００９２】
中間体化合物の調製
中間体１
【化１７】
2021528404.tif 000019
ＤＭＦ（３０．５ｍＬ、０．９４４ｇ／ｍＬ、３９３．２ｍｍｏｌ）に溶解した４−クロロ−１Ｈ−ピロロ−［３，２−ｃ］−ピリジン［６０２９０−２１−３］（２．０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（１．１ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ（ｐｏｒｔｉｏｎｗｉｓｅ）添加した。この反応混合物をｒｔに到達させて４５分間撹拌し、その後０℃まで再冷却し、１−ブロモブタン（２．１ｍＬ、１．２７ｇ／ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、この混合物をｒｔに到達させ、一晩撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和溶液（ｓａｔ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を添加し、水相をＥｔＯＡＣで抽出した。まとめた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配  ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０から５０／５０へ）で精製して、Ｉ−１（２．７ｇ、９８．７％）を黄色液体として得た。
【００９３】
中間体２
【化１８】
2021528404.tif 000020
Ｉ−２を、４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン［１０００３４２−６８−６］（２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）及び１−ブロモブタン（１．６５ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）から出発してＩ−１と同様の方法で調製して、Ｉ−２（２．３３ｇ、９１％）を黄色液体として得た。
【００９４】
下記の中間体を、４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（［１０００３４２−６８−６］）又は４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（［６０２９０−２１−３］）のいずれかと共に出発して、下記に示す出発物質から類似の方法で調製した。
【００９５】
【表１】
2021528404.tif 000021
【００９６】
【表２】
2021528404.tif 000022
【００９７】
【表３】
2021528404.tif 000023
【００９８】
【表４】
2021528404.tif 000024
【００９９】
【表５】
2021528404.tif 000025
【０１００】
【表６】
2021528404.tif 000026
【０１０１】
【表７】
2021528404.tif 000027
【０１０２】
【表８】
2021528404.tif 000028
【０１０３】
【表９】
2021528404.tif 000029
【０１０４】
中間体２８
【化１９】
2021528404.tif 000030
Ｉ−２０（４６５ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（４２．４６ｍＬ）溶液に、ＤＡＳＴ［３８０７８−０９−０］の溶液（１．０４ｍＬ、８．４９ｍｍｏｌ）を滴下した。生じた溶液を４８時間にわたり３５℃で撹拌し、その後、この反応を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液の添加によりクエンチした。次いで、このＲＭを、ＤＣＭを使用して３回抽出した。ＯＬをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中のＥｔＯＡｃ、勾配  ０から３０％へ）で精製した。純粋な画分を蒸発させ、Ｉ−２８（１６４ｍｇ、３２％）を粘着性固体として得た。
【０１０５】
下記の中間体を、下記に示される出発物質から類似の方法で合成した。
【０１０６】
【表１０】
2021528404.tif 000031
【０１０７】
中間体３３
【化２０】
2021528404.tif 000032
ＤＭＦ（５１ｍＬ）に溶解した４−クロロ−１Ｈ−ピロロ−［３，２−ｃ］−ピリジン［６０２９０−２１−３］（１．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（２８８ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。この反応混合物をｒｔに到達させて４５分間撹拌し、その後０℃まで再冷却し、（３−ブロモプロポキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン［８９０３１−８４−５］（２．５ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、この混合物をｒｔに到達させ、一晩撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和溶液を添加し、水相をＥＴＯＡＣで抽出した。まとめた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配  １００／０から９５／５へ）で精製して、Ｉ−３１（２．７ｇ、９８．７％）を黄色液体として得た。
【０１０８】
Ｉ−３１（１．６７ｇ、５．１４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４１ｍＬ）に溶解させ、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ、６．７ｍＬ、６．６９ｍｍｏｌ）を添加し、このｒｍを１時間にわたり室温で撹拌した。このＲＭを減圧下で濃縮し、残留物をＮａＨＣＯ３の水溶液とＤＣＭとで分配し、ＤＣＭで抽出した。有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配  １００／０から９５／５へ）で精製して、Ｉ−３２ａ（１ｇ、９２％）を得た。
【０１０９】
Ｉ−３２ａ（９００ｍｇ、４．２７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２１ｍＬ）溶液に、０℃で、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１．９ｇ、４．４８６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この反応混合物を、１時間にわたりｒｔで撹拌した。この反応混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、飽和水性  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を添加し、この反応混合物を３０分にわたり撹拌した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で除去してＩ−３２ｂを得、このＩ−３２ｂを、精製することなく次の工程で使用した（９００ｍｇ、収率１００％）。
【０１１０】
Ｉ−３２ｂ（８９１．３４ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１７８ｍＬ）に懸濁させ、０℃まで冷却した。ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（１ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、この反応混合物を０℃で最初に撹拌した後、ｒｔまで上昇させた。ｒｔで３時間後、この反応混合物を水及びＮａＨＣＯ３で処理し、ＤＣＭで抽出した。まとめた抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、次いで濃縮した。粗残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶出液：ＤＣＭ）で精製して、Ｉ−３３（４２５ｍｇ、収率４３％）を得た。
【０１１１】
中間体３４
【化２１】
2021528404.tif 000033
メチル２−（ブロモメチル）−５−ニトロ−ベンゾエート［９０７２５−６８−１］（１ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）及びメチルアミン（水中に４０％、０．３４６ｍＬ、４．０１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）溶液を、１６時間にわたりｒｔで撹拌した。水を添加し、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。まとめた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させて、Ｉ−３４（７００ｍｇ、定量的）を黄色固体として得た。
【０１１２】
中間体３５
【化２２】
2021528404.tif 000034
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）及びＥｔＯＨ（８ｍＬ）中のＩ−３４（７００ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で、Ｐｄ／Ｃ（１０％、９６．９１１ｍｇ、０．０９１１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１８時間にわたりｒｔで水素化Ｈ２した（大気圧）。この混合物を、珪藻土のパッドに通してろ過し、残留物をＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を減圧下で蒸発させて、Ｉ−３５（５９０．７８ｍｇ、定量的）を黄色固体として得た。
【０１１３】
中間体３６
【化２３】
2021528404.tif 000035
Ｉ−３５（０．５９１ｇ、３．６４３ｍｍｏｌ）を、酢酸（７．５ｍＬ）及びＣＨＣｌ３（７．５ｍＬ）に溶解させた。次いで、激しく撹拌しつつ、酢酸（２．５ｍＬ）及びＣＨＣｌ３（２．５ｍＬ）中のＢｒ２（０．４１１ｍＬ、８．０１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を、１６時間にわたりｒｔで撹拌した。ＤＣＭを添加し、この溶液を水及び飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、勾配  ０／１００から１００／０へ）で精製した。所望の画分を集め、減圧下で濃縮して、Ｉ−３６（３７３ｍｇ、３２％）を黄色固体として得た。
【０１１４】
中間体３７
【化２４】
2021528404.tif 000036
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）、水（２ｍＬ）、及び炭酸ナトリウム（６４１．９３ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｉ−３６（３２３ｍｇ、１．００９ｍｍｏｌ）及びメチルボロン酸（３０２．１２５ｍｇ、５．０４７ｍｍｏｌ）を添加した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８２．６３８ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１０５℃で一晩撹拌した。次いで、水及びＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、勾配  ０／１００から５０／５０へ）で精製した。所望の画分を集め、減圧下で濃縮して、Ｉ−３７（１０７ｍｇ、５６％）をオレンジ色固体として得た。
【０１１５】
中間体３８
【化２５】
2021528404.tif 000037
４−アミノ−３−フルオロピリジン［２２４７−８８−３］（３ｇ、２６．７６ｍｍｏｌ）及びＮ−ヨードスクシンイミド［５１６−１２−１］（６．０８１ｇ、２７．０２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５１．８０２ｍＬ、６６９．０１ｍｍｏｌ）に溶解させ、１２時間にわたりｒｔで撹拌し、次いで３日にわたり７０℃で撹拌した。次いで、更なるＮ−ヨードスクシンイミド（３．０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を２日にわたり毎日添加し、この反応を、５０％変換後に停止させた。溶媒を、減圧下で濃縮した。粗物質をＥｔＯＡｃに溶解させ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、次いで濃縮した。２回目の精製をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配  １００／０から５０／５０へ）で実施して、Ｉ−３８（１．７ｇ、２７％）を白色固体として得た。
【０１１６】
中間体３９
【化２６】
2021528404.tif 000038
ＮａＨＣＯ３飽和溶液（２ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（３．７６ｍＬ、４４．１ｍｍｏｌ）中の、Ｉ−３８（３５０ｍｇ、１．４７１ｍｍｏｌ）、イソプレニルボロン酸ピナコールエステル［１２６７２６−６２−３］（４１４．６３２μＬ、２．２１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１６９．９３７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、ＭＷ中において、１３０℃で１５分にわたり窒素雰囲気下で加熱した。この混合部を、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配  １００／０から５０／５０へ）で精製して、Ｉ−３９（２０５ｍｇ、９２％）を無色油状物として得た。
【０１１７】
類似の方法において、下記の中間体を、下記に示す出発物質及び試薬から合成した。
【０１１８】
【表１１】
2021528404.tif 000039
【０１１９】
中間体４０
【化２７】
2021528404.tif 000040
Ｉ−３９（２０５ｍｇ、１．３４７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２３．２０５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１．４３４ｇ、１．３４７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１時間にわたり水素雰囲気下で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、Ｉ−４０（２０２．５ｍｇ、収率９７％）を無色液体として得た。
【０１２０】
類似の方法において、下記の中間体を、下記に示す出発物質及び試薬から合成した。
【０１２１】
【表１２】
2021528404.tif 000041
【０１２２】
中間体４１Ａ
【化２８】
2021528404.tif 000042
２，３−ジヒドロ−７−メチル−１，４−ベンゾダイオキシン−６−アミン［５９８２０−８４−７］（０．３ｇ、１．８１６ｍｍｏｌ）を、酢酸（１０ｍＬ）に溶解させた。次いで、この溶液に、激しく撹拌しつつ、Ｂｒ２（０．１０２ｍＬ、１．９９８ｍｍｏｌ）を含む酢酸（２ｍＬ）溶液を滴下した。この混合物を、４時間にわたりｒｔで撹拌した。この混合物で、ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）を添加した。ＤＣＭを添加し、この溶液を水で洗浄した。まとめた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、全ての揮発性物質を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、勾配  ０／１００から２０／８０へ）で精製した。所望の画分を集め、減圧下で濃縮して、Ｉ−４１（３３３ｍｇ、７５％）を黄色固体として得た。
【０１２３】
中間体４１Ｂ
【化２９】
2021528404.tif 000043
２，３−ジヒドロ−７−メチル−１，４−ベンゾジオキシン−６−アミン［５９８２０−８４−７］（０．３ｇ、１．８１６ｍｍｏｌ）を、酢酸（１０ｍＬ）に溶解させた。次いで、Ｎ−クロロスクシンイミド（２６６．７６ｍｇ、１．９９８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１６時間にわたりＲＴで撹拌した。ＤＣＭを添加し、この溶液を水で洗浄した。有機相をＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、全ての揮発性物質を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、勾配  ０／１００から４０／６０へ）で精製した。所望の画分を集め、減圧下で濃縮して、Ｉ−４１ｂ（１１７ｍｇ、３２％）を黄色固体として得た。
【０１２４】
中間体４２
【化３０】
2021528404.tif 000044
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）、水（２ｍＬ）、及び炭酸ナトリウム（３０３．５２ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｉ−４１ａ（２３３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びメチルボロン酸（１４２．８５ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を添加した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３９．０７ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１００℃で一晩撹拌した。次いで、メチルボロン酸（１４２．８５ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３０３．５２ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３９．０７ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）をｒｔで添加し、この反応混合物を１０５℃で１６時間にわたり撹拌した。水及びＥｔＯＡｃを添加し、有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、勾配  ０／１００から５０／５０へ）で精製した。所望の画分を集め、減圧下で濃縮して、Ｉ−４２（９４ｍｇ、５５％）を固体として得た。
【０１２５】
中間体４３
【化３１】
2021528404.tif 000045
４−ブロモ−２，６−ジメチル−ベンゼンアミン（４００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸（３０２．０９８ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（１Ｍ  ａｑ．、１．９９９ｍＬ、１．９９９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液を、５分にわたりＮ２でバブリングした。次いで、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８１．６３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１００℃で６時間にわたり撹拌した。次いで水を添加し、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。まとめた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、勾配  ０／１００〜６０／４０へ）で精製して、Ｉ−４３（１６０ｍｇ、４０％）を白色固体として得た。
【０１２６】
中間体４４
【化３２】
2021528404.tif 000046
３−アミノ−２，４−ジメチル−安息香酸［６４２８９−４５−８］（１５４ｍｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）、ピロリジン［１２３−７５−１］（１１０μＬ、１．３０５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２６０μＬ、１．８６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ｒｔで撹拌しつつ、ＨＡＴＵ［１４８８９３−１０−１］（５０３．１ｍｇ、１．３２３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を４８時間にわたり撹拌した。この混合物をＫ２ＣＯ３溶液に注ぎ、有機層を分離した。水相をＤＣＭで２回抽出した。有機層をまとめ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、次いで濃縮した。粗中間体を、Ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ；移動相：０．２５％  ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＭｅＯＨ）で精製して、Ｉ−４４（１３９．６ｍｇ、収率６８．５９７％）を黄色油状物質として得た。
【０１２７】
類似の方法において、下記の中間体を、下記に示す出発物質及び試薬から合成した。
【０１２８】
【表１３】
2021528404.tif 000047
【０１２９】
【表１４】
2021528404.tif 000048
【０１３０】
中間体４９
【化３３】
2021528404.tif 000049
１−（フェニルスルホニル）−４−ブロモ−５−アザインドール［１２５７２９４−４０−８］（１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（１２ｍＬ）溶液に、３，５−ジメチルピリジン−４−アミン（３９８．５ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．２ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を添加し、生じた溶液を窒素で脱気した。この反応混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６７ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）及びキサントホス（１７１．６ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）を添加し、生じた溶液を１時間にわたり１２０℃で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中のＮＨ３）、勾配  １００／０から９７／３へ）で精製して、Ｉ−４９（４３ｍｇ、６％）を得た。
【０１３１】
類似の方法において、下記の中間体を、下記に示す出発物質及び試薬から合成した。
【０１３２】
【表１５】
2021528404.tif 000050
【０１３３】
中間体５１
【化３４】
2021528404.tif 000051
ＨＣｌ（ｉ−ＰｒＯＨ中に６Ｍ、１５ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−８−イル）カルバメート［１３４６４４７−０３−７］（４８０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間にわたりｒｔで撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水に溶解させ、水に取り、Ｋ２ＣＯ３を使用して塩基性化した。この溶液をＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させてＩ−５１（３０７ｍｇ、９８％）を無色油状物質として得た。
【０１３４】
中間体５２
【化３５】
2021528404.tif 000052
ＤＭＥ（２５ｍＬ）中の３，５−ジクロロピリダジン−４−アミン［５３１８０−７６−０］（１０００ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３の水溶液（１２．５ｍＬ）の混合物に、イソプレンボロン酸ピナコールエステル［１２６７２６−６２−３］（１．１３ｇ、６．７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（４２２．７９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を撹拌し、圧力管中において１２０℃で９０分にわたり窒素雰囲気下で加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を水に取ってＤＣＭで抽出した。まとめた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、次いで蒸発させた。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配  １００／０から５０／５０へ）で精製した。純粋な画分を蒸発させて、Ｉ−５２（９３０ｍｇ、８９．９％）を褐色固体として得た。
【０１３５】
中間体５３
【化３６】
2021528404.tif 000053
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＩ−５２（８１０ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）、メチル亜鉛クロリド［５１５８−４６−３］（４．７８ｍＬ、２Ｍ、９．５５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２［５３１９９−３１−８］（３６６．０９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間にわたり室温で撹拌した。この反応を、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液の添加によりクエンチし、この混合物を水まで蒸発させた。水相をＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、次いで蒸発させた。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配  １００／０から９０／１０へ）で精製した。純粋な画分を蒸発させて、Ｉ−５３（１２６ｍｇ、２８．６５％）を白色固体として得た。
【０１３６】
中間体５４
【化３７】
2021528404.tif 000054
Ｉ−５３（１２６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２２ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、９０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１時間にわたり水素雰囲気下で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、Ｉ−５４（１２０ｍｇ、９４％）を白色固体として得た。
【０１３７】
中間体５５
【化３８】
2021528404.tif 000055
酢酸（１０ｍＬ）及びＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中の２，３−ジヒドロ−７−メチル−１，４−ベンゾジオキシン−６−アミン（［５９８２０−８４−７］、３００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（２６６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１６時間にわたり室温で撹拌した。ＤＣＭを添加し、この溶液を、水、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。この溶液をろ過し、全ての揮発性物質を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、勾配  ０／１００から４０／６０へ）で精製した。所望の画分を集め、減圧下で、黄色固体としてのＩ−５５（１１７ｍｇ、３２％）に濃縮した。
【０１３８】
中間体５６
【化３９】
2021528404.tif 000056
Ｉ−５１（２０７ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、メチル亜鉛クロリド［５１５８−４６−３］（２Ｍ、１．１１ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（８５．０４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を２時間にわたり室温で撹拌した。更なるメチル亜鉛クロリド（２Ｍ、１．１１ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を一晩室温で撹拌した。この反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。まとめた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、次いで蒸発させた。残留物を、ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＩＣ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４  ｉＰｒＮＨ２）で精製して、Ｉ−５６（１０ｍｇ、５．３％）を無色油状物質として得た。
【０１３９】
中間体５７
【化４０】
2021528404.tif 000057
−４０℃で撹拌しているＢｕＬｉ（ヘキサン中に２．５Ｍ、０．６３ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５．１ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＡ（０．２８ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１５分にわたり−４０℃で撹拌した。このＲＭを−７８℃まで冷却し、Ｉ−２（２５０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。この反応混合物を、３０分にわたり−７８℃で撹拌した。次いで、Ｎ−フルオロベンゼン−スルホンイミド［１３３７４５−７５−２］（４９８．２９ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下し、この反応混合物を１時間にわたり−７８℃で撹拌し、次いで、１時間の期間をかけて室温まで緩やかに温めた。この反応混合物を、水の添加により分解させ、水が残るまで蒸発させた。水相をＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、次いで蒸発させた。残留物をＲＰクロマトグラフィーで精製し、Ｉ−５７（９８ｍｇ、３６．６％）を粘着性油状物質として得た。
【０１４０】
中間体５８
【化４１】
2021528404.tif 000058
ニトロエタン（１０ｍＬ）に溶解したＩ−１（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＳｅｌｅｃｔＦｌｕｏｒ（登録商標）（１６９７．５５ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。この反応混合物を、９８時間にわたり撹拌した。この混合物を冷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＮａＯＨ（１Ｍの水溶液、１ｍＬ）で中和した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。まとめた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、次いで蒸発させた。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配  ９０／１０から５０／５０へ）で精製した。画分を蒸発させて、Ｉ−５８（１２５ｍｇ、２３％）を透明油状物質として得た。
【０１４１】
中間体５９
【化４２】
2021528404.tif 000059
Ｎ−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−アセトアミド［１６６４３−１８−８］（５７２ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の濃硫酸（１ｍＬ）溶液に、−１５℃にて、反応温度を−１５℃で維持しつつ発煙硝酸（１３６μＬ、３．１８ｍｍｏｌ）を滴下した。この添加の後、この反応物を３０分にわたり撹拌し、次いで氷水に注いだ。白色固体沈殿物が生じ、この沈殿物をろ過により単離して、生成物Ｉ−５９（７１４ｍｇ、３．１５７ｍｍｏｌ）を得た。
【０１４２】
中間体６０
【化４３】
2021528404.tif 000060
Ｉ−５９及びメチルアミン（２９９μＬ、３．４７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液を、６５℃で１６時間にわたり撹拌した。次いで、更なるメチルアミン（２９９μＬ、３．４７ｍｍｏｌ）をｒｔで添加し、１００℃で１６時間にわたり撹拌した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、勾配  ０／１００から１００／０へ）で精製した。所望の画分を集め、減圧下で濃縮して、Ｉ−６０（６２１ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。
【０１４３】
中間体６１
【化４４】
2021528404.tif 000061
Ｐｄ／Ｃ（１０％、６９．６４ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）撹拌溶液に、窒素下で、Ｉ−６０（６２１ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１８時間にわたり室温で水素化した（大気圧）。この混合物を、珪藻土のパッドに通してろ過し、残留物をＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を減圧下で蒸発させて、Ｉ−６１を白色固体（５３４ｍｇ、９８％）として得た。
【０１４４】
中間体６２
【化４５】
2021528404.tif 000062
Ｉ−６１（５３４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）に、ギ酸（９ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、１００℃で４時間にわたり撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、Ｉ−６２（５５３ｍｇ、９８％）を黄色固体として得た。
【０１４５】
中間体６３
【化４６】
2021528404.tif 000063
Ｉ−６２及びＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ、１．２７ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を、４０℃で１６時間にわたり撹拌した。次いで、更なるＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ、１．２７ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）をｒｔで添加した後、この混合物を８０℃でさらに１６時間にわたり撹拌した。ＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ、１．２７ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を１０日にわたり毎日添加し、この反応混合物を撹拌して８０℃で加熱した。溶媒を蒸発させた。ＮａＨＣＯ３を添加し、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。まとめた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ、勾配  ０／１００から１００／０へ；次いでＤＣＭ／ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（１０：１）、勾配  ０／１００から５０／５０へ）で精製した。所望の画分を集め、減圧下で濃縮して、Ｉ−６３（５０ｍｇ、１１％）を褐色油状物質として得た。
【０１４６】
中間体６４
【化４７】
2021528404.tif 000064
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４．３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、キサントホス（２４ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．３ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）撹拌溶液に、窒素雰囲気下で、Ｉ−１（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びアセトアミド（３１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１８時間にわたり９０℃で撹拌した。残留物を、ＥｔＯＡｃ及び水に溶解させた。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、勾配  ０／１００から１００／０へ）で精製した。所望の画分を集め、減圧下で濃縮して、Ｉ−６４（４８ｍｇ、４３％）を粘着性固体として得た。
【０１４７】
下記の中間体を、下記に示す出発物質から、Ｉ−６４に関して説明したものと類似の方法で得た。
【０１４８】
【表１６】
2021528404.tif 000065
【０１４９】
中間体６５
【化４８】
2021528404.tif 000066
Ｉ−６４（３２２ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及び塩酸（２．２７ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液を、５０℃で１６時間撹拌した。次いで、更なる塩酸（２．２７ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）をｒｔで添加し、この混合物を５０℃で１６時間にわたり撹拌した。溶媒を蒸発させた。ＮａＨＣＯ３を添加し、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。まとめた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、次いで減圧下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、勾配  ０／１００から１００／０へ；次いでＤＣＭ／ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（１０：１）、勾配  ０／１００から０／１００へ）で精製した。所望の画分を集め、減圧下で濃縮して、Ｉ−６５（１００ｍｇ、３８％）を黄色油状物質として得た。
【０１５０】
下記の中間体を、下記に示す出発物質から、Ｉ−６５に関して説明したものと類似の方法で得た。
【０１５１】
【表１７】
2021528404.tif 000067
【０１５２】
中間体６６
【化４９】
2021528404.tif 000068
１，６−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（［１７８０９１０−５３−３］、４３０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、臭素（１５０μＬ、２．９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を添加した。この混合物を、１６時間にわたり室温で撹拌した。ＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加し、この溶液を水で洗浄した。まとめた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、全ての揮発性物質を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、勾配  ０／１００から５０／５０へ）で精製した。所望の画分を集め、減圧下で濃縮して、Ｉ−６６（６１０ｍｇ、９５％）を白色固体として得た。
【０１５３】
中間体６７
【化５０】
2021528404.tif 000069
水（２ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（８０７ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ）及びジオキサン（８ｍＬ）の撹拌混合物に、窒素雰囲気下で、Ｉ−６６（６１０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）及びメチルボロン酸（３８０ｍｇ、６．３５ｍｍｏｌ）を添加した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１０３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１０５℃で一晩撹拌した。水及びＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、勾配  ０／１００から５０／５０へ）で精製した。所望の画分を集め、減圧下で濃縮して、Ｉ−６７（３３０ｍｇ、７４％）を黄色固体として得た。
【０１５４】
中間体６８
【化５１】
2021528404.tif 000070
五酸化リン（１．７９ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のメタンスルホン酸（１４．９ｍＬ、２２９ｍｍｏｌ）溶液を５時間にわたり撹拌し、その後、窒素雰囲気下で、Ｎ−メチル−３−ニトロ−ベンゼンアセトアミド［１９２８１−１０−８］（１．７９ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（３８７．７ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を４８時間にわたり８０℃で撹拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、水を添加した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、この混合物のｐＨを、ＮａＯＨ（５Ｍ）を使用して８に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、勾配  ０／１００から１００／０へ）で精製した。所望の画分を集め、減圧下で濃縮して、Ｉ−６８（４９５ｍｇ、２４％）を白色固体として得た。
【０１５５】
中間体６９
【化５２】
2021528404.tif 000071
Ｉ−６８（５８０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、窒素雰囲気下で、Ｐｄ／Ｃ  １０％（７４．８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１８時間にわたり室温で水素化した（大気圧）。この混合物を珪藻土のパッドに通してろ過し、残留物をＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を減圧下で蒸発させて、Ｉ−６９（４５２ｍｇ、５３％）を褐色固体として得た。
【０１５６】
中間体７０
【化５３】
2021528404.tif 000072
Ｉ−６９（４５６ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ３（７．５ｍＬ）及び酢酸（７．５ｍＬ）に溶解させた。次いで、この混合物に、激しく撹拌しつつ、臭素（２９２μＬ、５．６ｍｍｏｌ）を含むＣＨＣｌ３（２．５ｍＬ）及び酢酸（２．５ｍＬ）溶液を滴下した。この混合物を、５時間にわたり室温で撹拌した。ＤＣＭを添加し、この溶液を水及び飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、全ての揮発性物質を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、勾配  ０／１００から５０／５０へ）で精製した。所望の画分を集め、減圧下で濃縮して、Ｉ−７０（４５２ｍｇ、５２％）を黄色固体として得た。
【０１５７】
中間体７１
【化５４】
2021528404.tif 000073
ジオキサン（８ｍＬ）、水（２ｍＬ）、及び炭酸ナトリウム（８６０ｍｇ）の撹拌溶液に、Ｉ−７０（４５２ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及びメチルボロン酸（４０５ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）を添加した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１１０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１０５℃で一晩加熱した。水及びＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、勾配  ０／１００から１００／０へ）で精製した。所望の画分を集め、減圧下で濃縮して、Ｉ−７１（１５１ｍｇ、５４％）を黄色固体として得た。
【０１５８】
中間体７２
【化５５】
2021528404.tif 000074
ＴＨＦ（１９ｍＬ）及びＤＭＦ（１８ｍＬ）中の化合物番号６４（２００ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｒｔで、ＮａＨ（鉱油中に６０％で分散、２５ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を、気体の蒸発が停止するまで撹拌した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート（１３６ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、この反応混合物を、４時間にわたりｒｔで撹拌し、次いで１時間にわたり８０℃で撹拌した。次いで、この混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配  １００／０から１００／０へ）で精製して、Ｉ−７２（１８２ｍｇ、７１％）を得た。
【０１５９】
中間体７３
【化５６】
2021528404.tif 000075
Ｉ−７２（１７８ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）撹拌溶液に、０℃で、水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中に２Ｍ、２３６μＬ、０．４７３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１２時間にわたりｒｔで撹拌した。更なる水素化ホウ素リチウムを添加し（９８．５μＬ）、この反応混合物を４時間にわたりｒｔで撹拌した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４．１０Ｈ２Ｏを添加し、この混合物をｒｔで１時間にわたり撹拌した。この溶液を珪藻土に通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させてＩ−７３を得、このＩ−７３を、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１６０】
中間体７４
【化５７】
2021528404.tif 000076
Ｉ−７３（１７０ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１７ｍＬ）に懸濁させ、０℃まで冷却した。ＤＡＳＴ（５９μＬ、０．４８２ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応混合物を最初に０℃で撹拌し、次いで１５時間わたりｒｔで撹拌した。更なるＤＡＳＴ（１４．７μＬ）を添加し、この反応混合物を１２時間にわたり撹拌した。この反応混合物を水で処理し、ＤＣＭで抽出した。まとめた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、Ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（固定相：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ；移動相：０．２％  ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＭｅＯＨ）で精製して、Ｉ−７４（７４ｍｇ、４３％）を得た。
【０１６１】
中間体９７
【化５８】
2021528404.tif 000077
４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン［６０２９０−２１−３］（１．００ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５２ｍＬ）に溶解させた。０℃でＮａＨ（鉱油中に６０％で分散、２８８ｍｇ、７．２１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で撹拌した。気体の蒸発が停止した場合に、０℃で、（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（２．１ｍＬ、９．８３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を３時間にわたり室温で撹拌し、水でクエンチした。この混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈した。水層を、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。まとめた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配  １００：０から９８：２へ）で精製して、Ｉ−９７（１．６ｇ、７９％）を得た。
【０１６２】
中間体９８
【化５９】
2021528404.tif 000078
Ｉ−９７（１．６０ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４１ｍＬ）に溶解させ、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ、６．７ｍＬ、６．７０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１時間にわたり室温で撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をＮａＨＣＯ３（飽和水性）で取り、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配  １００：０から９５：５へ）で精製して、Ｉ−９８（９５０ｍｇ、９４％）を得た。
【０１６３】
中間体９９
【化６０】
2021528404.tif 000079
ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）中のＩ−９８（３００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、０℃まで冷却した。Ｅｔ３Ｎ（０．２８ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＭｓＣｌ（０．１３ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１時間にわたりこの温度で撹拌し、水でクエンチした。水相を、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮してＩ−９９を得、このＩ−９９を次の工程でそのまま使用した。
【０１６４】
中間体１００
【化６１】
2021528404.tif 000080
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＩ−９９（４１９ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩［２８８３１５−０３−７］（２９６ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２．１ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）、及びＫＩ（２５３ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物を、水及びブラインで洗浄した。有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配  １００：０から９８：２へ）で精製して、Ｉ−１００（９０ｍｇ、２２％）を得た。
【０１６５】
中間体１０１
【化６２】
2021528404.tif 000081
Ｉ−２２（５００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（７ｍＬ）に溶解させた。０℃で、ＮａＨ（鉱油中に６０％で分散、７８ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で撹拌した。気体の蒸発が停止した場合に、０℃でＭｅＩ（２２２μＬ、３．５６ｍｍｏｌ）添加し、この反応混合物を６時間にわたり室温で撹拌し、水でクエンチしてＥｔＯＡｃで希釈した。水層を、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。まとめた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配  １００：０から８０：２０へ）で精製して、Ｉ−１０１（３００ｍｇ、２８％）を得た。
【０１６６】
中間体１０２
【化６３】
2021528404.tif 000082
Ｉ−２２（１．３６ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、０℃で、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２．７０ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１時間にわたり室温で撹拌した。この反応を、ＮａＨＣＯ３（飽和水性）及びＮａ２Ｓ２Ｏ３（飽和水性）でクエンチした。この混合物を、３０分にわたり撹拌した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配  １００：０から９８：２へ）で精製して、Ｉ−１０２（４１６ｍｇ、３１％）を得た。
【０１６７】
中間体１０３
【化６４】
2021528404.tif 000083
Ｉ−１０２（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、０℃で、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ溶液、０．３ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を３時間にわたり撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水性）を添加した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。まとめた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配  １００：０から９８：２へ）で精製して、Ｉ−１０３（５７ｍｇ、５３％）を得た。
【０１６８】
中間体１０４
【化６５】
2021528404.tif 000084
Ｉ−１０３（５００ｍｇ、２．０９５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に懸濁させ、この溶液を０℃まで冷却した。ＤＡＳＴ（０．５ｍＬ、４．１９ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応混合物を０℃で撹拌し、次いで３時間にわたり室温で撹拌した。この反応物を、水及びＮａＨＣＯ３で処理した。水相を、ＤＣＭで抽出した。まとめた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ）で精製して、Ｉ−１０４（４５０ｍｇ、８９％）を得た。
【０１６９】
中間体１０５
【化６６】
2021528404.tif 000085
ＣＨ３ＣＮ（７０ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−４−メチル−３−ニトロピリジン［２１９０１−１８−８］（１．００ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）のスラリーに、０℃で及びＮ２雰囲気下で、ＮａＨ（鉱油中に６０％で分散、６４９ｍｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を４５分にわたり室温で撹拌し、２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸［１７１７−５９−５］（０．８９ｍＬ、８．３７ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を、一晩２０℃で撹拌した。この反応をＮＨ４Ｃｌ（飽和水性）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。まとめた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮乾固した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配  １００：０から５０：５０へ）で精製して、Ｉ−１０５（６７０ｍｇ、５１％）を得た。
【０１７０】
中間体１０６
【化６７】
2021528404.tif 000086
Ｉ−１０５（０．８１ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２２ｍＬ）、ＴＨＦ（７．４ｍＬ）、及び水（７．４ｍＬ）に溶解させた。鉄（１．７７ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２．５５ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、２時間にわたり６０℃で、密封管中で撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＨで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通してろ過した。このパッドをＥｔＯＨで洗浄し、ろ液を減圧下で約２ｍＬまで濃縮した。この溶液をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和水性）で洗浄した。有機層を乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させて、Ｉ−１０６（６８５ｍｇ、７９％、純度８０％）を得た。
【０１７１】
中間体１０７
【化６８】
2021528404.tif 000087
２−メチル−４−（トリフルオロメチル）アニリン［６７１６９−２２−６］（５．００ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（４．２８ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。この反応混合物を２時間にわたり５０℃で撹拌し、冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭで希釈し、Ｋ２ＣＯ３（飽和水性）で処理した（２回）。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配  １００：０から６０：４０へ）で精製した。残留物をＤＩＰＥに溶解させ、ＨＣｌ（ｉ−ＰｒＯＨ中に６Ｍ）で処理し、次いで一晩撹拌した。ろ別により白色固体を集めて乾燥させて、Ｉ−１０７（５．６ｇ、８０％）を得た。
【０１７２】
下記の中間体を、下記に示される出発物質から、中間体Ｉ−１０７に関して説明したものと類似の方法で合成した。
【０１７３】
【表１８】
2021528404.tif 000088
【０１７４】
中間体１１０
【化６９】
2021528404.tif 000089
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−メチルピリジン−４−アミン［９７９４４−４３−９］（５．００ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（６．７０ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．２０ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ３（飽和水性、５０ｍＬ）の混合物を、１６時間にわたり、還流下で撹拌した。この懸濁液を冷却し、透明相が分離するまで水及びＤＣＭで希釈した。水相を、ＤＣＭで抽出した。まとめた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３）、勾配  １００：０から９７：３へ）で精製した。
【０１７５】
残留物を別の画分（１０ｍｍｏｌ）とまとめ、この混合物をｉ−ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（ｉ−ＰｒＯＨ中に６Ｍ、９ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を週末にかけて撹拌し、氷冷し、生成物をろ別により集めて、Ｉ−１１０（４．５ｇ、７６％）を白色固体として得た。
【０１７６】
中間体１１１
【化７０】
2021528404.tif 000090
Ｉ−１１０（１．５０ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）を１０℃まで冷却し、Ｈ２ＳＯ４（Ｈ２Ｏ中に５０％、３．４ｍＬ）を１０分間かけて滴下した。この反応混合物を、週末にかけて０℃で撹拌した。この混合物を、ＮａＯＨの氷冷溶液（１００ｍＬ）に添加した。Ｋ２ＣＯ３を添加し、水相をＣＨＣｌ３で抽出した。この混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏに取り、室温で撹拌した。生じた固体をろ別し、乾燥させてＩ−１１１（４４９ｍｇ、３３％）を得た。
【０１７７】
中間体１１２
【化７１】
2021528404.tif 000091
密封管に、３−ブロモ−５−メチルピリジン−４−アミン［９７９４４−４３−９］（１．００ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル［１２６７２６−６２−３］（１．０７ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５０７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、及びＮａＨＣＯ３（飽和水性、１０ｍＬ）を充填した。この反応混合物を１６時間にわたり還流下で撹拌し、冷却し、透明相が分離するまで水及びＤＣＭで希釈した。水相を、ＤＣＭで抽出した。まとめた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮してＩ−１１２（１．７７ｇ、８３％、純度３９％）を得、このＩ−１１２を次の工程でそのまま使用した。
【０１７８】
中間体１１３
【化７２】
2021528404.tif 000092
Ｉ−１１２（１．７７ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、及びＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させた。鉄（４．２５ｇ、７６．１ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（５．２４ｇ、９８．０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を２時間にわたり６３℃で撹拌した。この混合物を冷却し、ＤＣＭ及びＮａＨＣＯ３（飽和水性）で希釈した。ダイカライト（ｄｉｃａｌｉｔｅ）を添加した。この混合物をろ過し、ろ別されたケーキをＤＣＭで洗浄した。有機層を分離し、減圧下で蒸発させた。残留物をＨＣｌで処理し、ＤＣＭで洗浄した。水層をＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。まとめた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配  １００：０から７０：３０へ）で精製して、Ｉ−１１３（４６７ｍｇ、８０％）を得た。
【０１７９】
中間体１１４
【化７３】
2021528404.tif 000093
Ｉ−１１３（２３３ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７ｍＬ）溶液に白金（５．４６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、Ｈ２雰囲気下にて１時間にわたり室温で撹拌した。この反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。残留物を別の画分（１．４ｍｍｏｌ）とまとめ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配  １００：０から９０：１０へ）で精製して、Ｉ−１１４（２２４ｍｇ、４８％）を得た。
【０１８０】
中間体１１５
【化７４】
2021528404.tif 000094
２，４−ジブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン［１２１４３６５−６７−９］（９００ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（７．２ｍＬ）及び水（０．９ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、トリメチルボロキシン［８２３−９６−１］（１．１３ｍＬ、８．０７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（２０６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１．１７ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、マイクロ波中で１時間にわたり１４０℃にて撹拌した。この粗混合物を別の画分（０．３１ｍｍｏｌ）とまとめ、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。水層を抽出した。まとめた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ）で精製して、Ｉ−１１５（４２４ｍｇ、７１％）を得た。
【０１８１】
中間体１１６及び１１７
【化７５】
2021528404.tif 000095
２−アミノ−５−ニトロ−４，６−ジメチルピリジン［２２９３４−２２−１］（１．４３ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中に１５％、２２．９ｍＬ、２７４ｍｍｏｌ）に溶解させ、次いで０℃まで冷却した。亜硝酸ナトリウム（５９０ｍｇ、８．５５ｍｍｏｌ）の水溶液を滴下し、この反応混合物を３０分にわたり０℃で撹拌し、次いで一晩室温で撹拌した。この混合物を、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で蒸発させて、Ｉ−１１６及びＩ−１１７の混合物（１．１５ｇ、８０％）を得た。
【０１８２】
中間体１１８及び１１９
【化７６】
2021528404.tif 000096
ＣＨ３ＣＮ（４２．２ｍＬ）中のＩ−１１６及びＩ−１１７の混合物（１．１５ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）に、０℃で及びＮ２雰囲気下で、ＮａＨ（鉱油中に６０％で分散、６８４ｍｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で４５分にわたり撹拌し、２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸［１７１７−５９−５］（０．９４ｍＬ、８．８３ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を一晩室温で撹拌し、ＮａＨＣＯ３（飽和水性）でクエンチした。水相を、ＥｔＯＡＣで抽出した。まとめた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＡＯｃ、勾配  １００：０から９０：１０へ）で精製して、Ｉ−１１８及びＩ−１１９の混合物（１．１０ｇ、７４％）を得た。
【０１８３】
中間体１２０及び１２１
【化７７】
2021528404.tif 000097
Ｉ−１１８及びＩ−１１９の混合物（１．１０ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２８ｍＬ）、ＴＨＦ（９．４ｍＬ）、及び水（９．３８ｍＬ）に溶解させた。鉄（２．２５ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（３．２４ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、２時間にわたり６０℃で撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＨで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通してろ過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドをＥｔＯＨで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和水性）で洗浄した。有機層を乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配  １００：０から７０：３０へ）で精製して、Ｉ−１２１（２９０ｍｇ、３１％）及びＩ−１２０（２５０ｍｇ、２６％）を得た。
【０１８４】
中間体１２２
【化７８】
2021528404.tif 000098
１，４−ジオキサン（７４１ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３（Ｈ２Ｏ中に１Ｍ、７４２ｍＬ、７４２ｍｍｏｌ）中の２−ブロモ−３−アミノ−４−メチルピリジン［１２６３２５−５０−６］（７３．０ｇ、３９０ｍｍｏｌ）及びイソプロペニルボロン酸ピナコールエステル［１２６７２６−６２−３］（７８．７ｇ、４６８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４５．１ｇ、３９．０３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、一晩１００℃で撹拌した。この反応混合液を室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通してろ過した。ろ別されたケーキを、ＥｔＯＡｃで洗浄した。層を分離した。水相を、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。まとめた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解させ、０℃まで冷却した。ＨＣｌ（２Ｍ、４００ｍＬ、８００ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を２０分にわたり０℃で撹拌した。水層を分離し、ＤＣＭで抽出した（３回）。水層をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、０℃まで冷却した。Ｎａ２ＣＯ３（８６．９ｇ、８２０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、この混合物を５分にわたり撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加した。この混合物をさらに２０分にわたり撹拌し、有機層を分離した。水層を、ＤＣＭで抽出した（２回）。まとめた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で蒸発させて、Ｉ−１２２（５５．７ｇ、９６％）を得た。
【０１８５】
中間体１２３
【化７９】
2021528404.tif 000099
Ｉ−１２２（２４．０ｇ、１６２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６８７ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２．０６ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、８時間にわたりＨ２雰囲気下にて室温で撹拌した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  勾配  １００：０から９８：２へ）で精製して、Ｉ−１２３（１８．８ｇ、７７％）を得た。
【０１８６】
中間体１２４
【化８０】
2021528404.tif 000100
ＤＭＥ（４０．２ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロ−６−メチルアニリン［２０２８６５−７７−８］（２．００ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）、イソプレンボロン酸ピナコールエステル［１２６７２６−６２−３］（１．８１ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６８０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（飽和水性、２５ｍＬ）の混合物を、圧力管中において９０分にわたりＮ２雰囲気下にて１２０℃で撹拌した。この混合物を、減圧下で濃縮した。残留物を、水及びＤＣＭに取った。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配  １００：０から５０：５０へ）で精製して、Ｉ−１２４（１．１３ｇ、７０％）を黄色油状物質として得た。
【０１８７】
下記の中間体を、下記に示す出発物質及び試薬から、Ｉ−１２４に関して説明したものと類似の方法で得た。
【０１８８】
【表１９】
2021528404.tif 000101
【０１８９】
中間体１２６
【化８１】
2021528404.tif 000102
ＭｅＯＨ（１７９ｍＬ）中のＩ−１２４（１．１３ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％、７２８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、７２時間にわたり室温でＨ２雰囲気下にて撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させて、Ｉ−１２６（８８４ｍｇ、７７％）を得た。
【０１９０】
下記の中間体を、下記に示す出発物質から、Ｉ−１２６に関して説明したものと類似の方法で得た。
【０１９１】
【表２０】
2021528404.tif 000103
【０１９２】
中間体１２８
【化８２】
2021528404.tif 000104
Ｎ−ブロモスクシンイミド［１２８−０８−５］（３．２６ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃で、４，５−ジフルオロ−２−メチルアニリン［８７５６６４−５７−６］（２．５０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２１．４ｍＬ）溶液に滴下した。この反応混合物を、１５分間かけて室温まで温め、水に注いだ。この混合物を、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配  １００：０から７０：３０へ）で精製して、Ｉ−１２８（１．８ｇ、４６％）を得た。
【０１９３】
中間体１２９
【化８３】
2021528404.tif 000105
この反応を、無水条件下で及び乾燥したガラス製品を使用して実行した。
無水ＴＨＦ（１４．６ｍＬ）中のＩ−１２８（６５０ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で１０分にわたりパージした。Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３）２Ｐ（４３．９ｍｇ、８５．９ｍｍｏｌ）を添加し、室温周辺で内部温度を維持しつつ、シリンジで、メチル亜鉛クロリド（２Ｍ溶液、２．２０ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１時間にわたり撹拌し、水（１０ｍＬ）を添加した。この混合物をダイカライトに通してろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた（水は残存した）。この混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、水相をＤＣＭで抽出した。まとめた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配  １００：０から７０：３０へ）で精製して、Ｉ−１２９（４３０ｍｇ、９３％）を得た。
【０１９４】
中間体１３０
【化８４】
2021528404.tif 000106
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）及びＴＨＦ（７５ｍＬ）中の１，５−ジフルオロ−３−メチル−２−ノトロベンゼン［１６１６５２６−８０−７］の撹拌溶液に、塩化アンモニウム（２６ｇ、０．４９ｍｏｌ）のＨ２Ｏ（７５ｍＬ）溶液を添加した。次いで、鉄（１８ｇ、０．３２ｍｏｌ）を添加し、この黒色懸濁液を２時間にわたり６０℃で激しく撹拌した。この混合物を冷却し、ダイカライトでろ過した。ダイカライトのプラグを、ＥｔＯＨで洗浄した。ろ液をＴＨＦで希釈し、ダイカライトの小さいプラグでろ過した。ろ液を、ブライン及びＥｔ２Ｏで希釈した。層を分離した。水相を、Ｅｔ２Ｏで抽出した（３回）。まとめた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＨに溶解させ、ＨＣｌ（ｉ−ＰｒＯＨ中に６Ｎ）で処理し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＩＰＥに懸濁させて、Ｉ−１３０を白色固体（２．３１ｇ、３２％）として得た。
【０１９５】
中間体１３１
【化８５】
2021528404.tif 000107
ＤＭＥ（７４ｍＬ）中の２，６−ジブロモ−４−（トリフルオロメチル）アニリン［７２６７８−１９−４］（５．１３ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）、トリエメチルボロキシン（ｔｒｉｅｍｔｈｙｌｂｏｒｏｘｉｎｅ）［８２３−９６−１］（５ｍＬ、３５．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．１１ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（飽和水性、７４ｍＬ）の混合物を、２時間にわたり１５０℃で撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水及びＤＣＭに取った。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配  １００：０から５０：５０へ）で精製して、Ｉ−１３１（１．８６ｍｇ、６１％）を褐色油状物質として得た。
【０１９６】
中間体１７７
【化８６】
2021528404.tif 000108
１，４−ジオキサン（１７ｍＬ）中の４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニルアミン［２４５９６−１９−８］（１．００ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸［８４７８１８−５５−７］（９７４ｍｇ、５．９９ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（１．３２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の混合物を、５分にわたりＮ２でパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２０４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を９０℃で６時間にわたり撹拌した。この混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。まとめた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配  １００／０から５０／５０へ）で精製して、Ｉ−１７７（２０６ｍｇ、２０％）を得た。
【０１９７】
中間体１３２
【化８７】
2021528404.tif 000109
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−クロロ−５−フルオロピリミジン［６２８０２−４２−０］（３７０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリジン［１０００３４２−６８−６］（５００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、及びＮａＨ（鉱油中に６０％で分散、１５２ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩８０℃で撹拌した。この反応を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、勾配  １００：０から３０：１０へ）で精製して、Ｉ−１３２（２３０ｍｇ、３１％）を得た。
【０１９８】
下記の中間体を、下記に示す出発物質及び試薬から、Ｉ−１３２に関して説明したものと類似の方法で調製した。
【０１９９】
【表２１】
2021528404.tif 000110
【０２００】
中間体１３５
【化８８】
2021528404.tif 000111
Ｎ−トリチルイミダゾール［１５４６９−９７−３］（２．００ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３２ｍＬ）溶液に、０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ溶液、５．１６ｍｍｏｌ、１２．９０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１．５時間にわたり０℃で撹拌し、ＤＭＦ（１．２５ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を１時間にわたり０℃で撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水性）で希釈した。水相を、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。まとめた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配  １００：０から６０：４０へ）で精製して、Ｉ−１３５（１．５２ｇ、６９％）を得た。
【０２０１】
中間体１３６
【化８９】
2021528404.tif 000112
Ｉ−１３５（１．５２ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（５１０ｍｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１６時間にわたり室温で撹拌した。白色沈殿物をろ別し、ＣＨＣｌ３で洗浄して、Ｉ−１３６（１．４９ｇ、９８％）を白色固体として得た。
【０２０２】
中間体１３７
【化９０】
2021528404.tif 000113
トルエン（４１ｍＬ）中のＩ−１３６（１．５０ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．２３ｍＬ、８．８０ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化チオニル（０．４８ｍｌ、６．６０ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を、約１時間にわたり室温で撹拌した。この混合物に氷を添加し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。まとめた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配  １００：０から９０：１０へ）で精製して、Ｉ−１３７（９５０ｍｇ、６０％）を淡橙色固体として得た。
【０２０３】
中間体１３８
【化９１】
2021528404.tif 000114
４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン［１０００３４２−６８−６］（４３５ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、０℃にてＮ２雰囲気下で、ＮａＨ（鉱油中に６０％で分散、８８．２ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２時間にわたり撹拌し、０℃で、Ｉ−１３７（９５０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温まで温め、２０時間にわたり撹拌した。この混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配  １００：０から０：１００へ）で精製して、Ｉ−１３８（８５４ｍｇ、５４％、純度７３％）を得た。
【０２０４】
中間体１８３
【化９２】
2021528404.tif 000115
密封管中において、Ｎ２をバブリングしつつ、Ｉ−１３８（４００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ２ｄｂａ３（２８．２ｍｇ、３０．８μｍｏｌ）、キサントホス（４４．６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（３７６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、２，６−ジクロロアニリン［６０８−３１−１］（１６２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１０分にわたり室温で撹拌し、次いで２０時間にわたり１００℃で撹拌した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、勾配  ０／１００から１００／０へ）で精製した。所望の画分を集めて減圧下で濃縮して、Ｉ−１８３（１５２ｍｇ、３３％）を得た。
【０２０５】
中間体１３９
【化９３】
2021528404.tif 000116
４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン［６０２９０−２１−３］（２３８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及び４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール［７１７５９−８７−０］（２５０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）撹拌溶液に、ＣｕＩ（１１０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（３７．９μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３３２ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２４時間にわたり１０５℃で撹拌し、室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ３（飽和水性）とＥｔＯＡｃとで分配した。水相を、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。まとめた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配  １００：０から０：１００へ）で精製して、Ｉ−１３９（１２０ｍｇ、４３％）を得た。
【０２０６】
中間体１４０
【化９４】
2021528404.tif 000117
密封管中において、Ｎ２をバブリングしつつ、２−クロロ−４−ヨードピリジン［１５３０３４−８６−７］（１．５５ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ２ｄｂａ３（３５６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、キサントホス（３７５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（４．４０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、３，３，３−トリフルオロプロピルアミン塩酸塩［２９６８−３３−４］（９９７ｍｇ、６．６７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、１０分にわたり室温で撹拌し、次いで２０時間にわたり７０℃で撹拌した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配  １００：０から９０：１０へ）で精製して、Ｉ−１４０（１．０６ｇ、７２％）を得た。
【０２０７】
中間体１４１
【化９５】
2021528404.tif 000118
Ｉ−１４０（１．０６ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）の酢酸（４０．７ｍＬ）撹拌溶液に、酢酸ナトリウム（１．１６ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５℃まで冷却し、一塩化ヨウ素（２３６μＬ、４．７１ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を、２４時間にわたり６０℃で撹拌した。この混合物を水で希釈し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａＯＨ（５Ｍ）でｐＨ１４まで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配  １００：０から８５：１５へ）で精製して、Ｉ−１４１（５１９ｍｇ、３１％）を得た。
【０２０８】
中間体１４２
【化９６】
2021528404.tif 000119
Ｎ２をバブリングしつつ、ＤＭＦ（５．８ｍＬ）中のＩ−１４１（５１９ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、（ＥＺ）−２−（２−エトキシビニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン［１３６０１１１−８７−０］（３２３ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１８６ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（７２．５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１５分にわたり室温で撹拌し、次いで１５時間にわたり７０℃で撹拌した。この混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配  １００：０から４０：６０へ）で精製して、Ｉ−１４２（３８９ｍｇ、８８％）を得た。
【０２０９】
中間体１４３
【化９７】
2021528404.tif 000120
Ｉ−１４２（３８９ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で酢酸（１０ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物を、５時間にわたり１０５℃で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をトルエンで数回共蒸留した。残留物を、ＤＣＭ及びＮａＨＣＯ３に溶解させた。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配  １００：０から９０：１０へ）で精製して、Ｉ−１４３（２２０ｍｇ、７０％）を得た。
【０２１０】
中間体１４４
【化９８】
2021528404.tif 000121
１−アミノ−２−メタンスルホニル−４−クロロベンゼン［１０２１５３−４２−４］（６６０ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させた。激しく撹拌しつつ、臭素（１８１μＬ、３．５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を滴下した。この反応混合物を、１６時間にわたり室温で撹拌した。この混合物を、水で希釈した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配  １００：０から９５：５へ）で精製して、Ｉ−１４４（８２２ｍｇ、９０％）を得た。
【０２１１】
下記の中間体を、下記に示す出発物質から、Ｉ−１４４に関して説明したものと類似の方法で調製した。
【０２１２】
【表２２】
2021528404.tif 000122
【０２１３】
中間体１４６
【化９９】
2021528404.tif 000123
Ｎ２をバブリングしつつ、１，４−ジオキサン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合物中のＮａ２ＣＯ３（９１８ｍｇ、８．６６ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１１８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｉ−１４４（８２２ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５分にわたり４０℃で撹拌し、次いでメチルボロン酸（４３２ｍｇ、７．２２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１０５℃で３時間にわたり撹拌した。この混合物を、水で希釈した。水相を、ＥｔＯＡｃで抽出した。まとめた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配  １００：０から５０：５０へ）で精製して、Ｉ−１４６（５２６ｍｇ、８３％）を得た。
【０２１４】
下記の中間体を、下記に示す出発物質から、Ｉ−１４６に関して説明したものと類似の方法で調製した。
【０２１５】
【表２３】
2021528404.tif 000124
【０２１６】
中間体１４８
【化１００】
2021528404.tif 000125
ＭｅＯＨ（７．６０ｍＬ）中のＩ−１４６（４４９ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、純度８３％）及びＥｔ３Ｎ（０．１７ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で４時間にわたりＨ２雰囲気下で撹拌した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を、減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配  １００：０から８０：２０へ）で精製して、Ｉ−１４８（２９１ｍｇ、９３％）を得た。
【０２１７】
中間体１４９
【化１０１】
2021528404.tif 000126
４−クロロ−５−アザインドール［６０２９０−２１−３］（８４１ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中に６０％で分散、２２０ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、Ｎ２雰囲気下にて３０分にわたり室温で撹拌した。１−ブロモ−３−メチル−２−ブタノン［１９９６７−５５−６］（１．００ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応混合物を１６時間にわたり撹拌した。残留物を、ＥｔＯＡｃ及び水に溶解させた。有機層を水（２回）及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配  １００：０から９０：１０へ）で精製して、Ｉ−１４９（９５３ｍｇ、７６％）を得た。
【０２１８】
下記の中間体を、下記に示す出発物質から出発して、Ｉ−１４９に関して説明したものと類似の方法で調製した。
【０２１９】
【表２４】
2021528404.tif 000127
【０２２０】
中間体１５０及び１８４
【化１０２】
2021528404.tif 000128
Ｉ−１４９（９５３ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３０．２ｍＬ）撹拌溶液に、−７８℃でＮ２雰囲気下にて、ＤＡＳＴ（１．９７ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１８時間にわたり室温で撹拌した。ＮａＨＣＯ３（飽和水性）を添加し、この混合物をＤＣＭで抽出した（３×１５ｍＬ）。まとめた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配  １００：０から８０：２０へ）で精製して、Ｉ−１５０及びＩ−１８４の混合物（６８６ｍｇ、６６％）を得た。
【０２２１】
この混合物を別の画分とまとめ、キラル相（Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−１（１５０×２１．２ｍｍ、５ｕｍ）カラム、移動相：［ｎ−ヘプタン＋０．１％ＤＥＡ］／［２−プロパノール＋０，１％ＤＥＡ］、７５／２５から３８／６２へ）で精製した。所望の画分を集め、減圧下で濃縮して、Ｉ−１８４及びＩ−１５０を得た。
【０２２２】
下記の中間体を、下記に示す出発物質から出発して、Ｉ−１５０及びＩ−１８４に関して説明したものと類似の方法で調製した。
【０２２３】
【表２５】
2021528404.tif 000129
【０２２４】
中間体１５１
【化１０３】
2021528404.tif 000130
密封管中において、Ｎ２をバブリングしつつ、無水１，４−ジオキサン（４５ｍＬ）及び無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＣｕＩ（１６．２ｍｇ、８５．１μｍｏｌ）及び１，１，１−トリス（ヒドロキシメチル）エタン（１０．２ｍｇ、８５．１μｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５６８ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン［６０２９０−２１−３］（１３０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール［１６６８１−５６−４］（１５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１０分にわたり室温で撹拌し、次いで４日にわたり１１０℃で撹拌した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通してろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配  １００：０から６０：４０へ）で精製して、Ｉ−１５１（３６ｍｇ、１８％、純度３５％）を得た。
【０２２５】
中間体１５２及び１５３
【化１０４】
2021528404.tif 000131
５−ニトロ−４，６−ジメチル−ピリドン−２［２２９３４−２４−３］（１．５ｇ、３．４８ｍｍｏｌ、純度３９％）のＣＨ３ＣＮ撹拌溶液に、ＮａＨ（鉱油中に６０％で分散、８３７ｍｇ、９．３９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５分にわたり撹拌し、２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸（０．６１ｍＬ、５．９１ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を１５分にわたり室温で撹拌し、この反応を水でクエンチした。ＣＨ３ＣＮを減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配  １００：０から０：１００へ）で精製して、Ｉ−１５２及びＩ−１５３の混合物（３６３ｍｇ、４８％）を得た。
【０２２６】
中間体１５４及び１５５
【化１０５】
2021528404.tif 000132
ＭｅＯＨ（１３．３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．８６ｍＬ）中のＩ−１５２及びＩ−１５３の撹拌混合物（２６０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）に、鉄（５３２ｍｇ、９．５３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、２時間にわたり７０℃で撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭで希釈した。この混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のショートパッドでろ過した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配  １００：０から８５：１５へ）で精製して、Ｉ−１５４（８５ｍｇ、３８％）及びＩ−１５５（９５ｍｇ、４２％）を得た。
【０２２７】
中間体１５６
【化１０６】
2021528404.tif 000133
密封管中において、Ｎ２をバブリングしつつ、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン［６０２９０−２１−３］（７０．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１４．５μＬ、９１．８μｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１２７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１０分にわたり室温で撹拌し、５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール［３４０９１−５１−５］（１２５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（８．７４ｍｇ、４５．９μｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１６時間にわたり１１０℃で室温で撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ３（飽和水性）とＥｔＯＡｃとで分配した。水相を、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。まとめた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配  １００：０から５０：５０へ）で精製して、Ｉ−１５６（６６ｍｇ、６５％）を得た。
【０２２８】
下記の中間体を、下記に示す出発物質及び試薬から、Ｉ−１５６に関して説明したものと類似の方法で調製した。
【０２２９】
【表２６】
2021528404.tif 000134
【０２３０】
中間体１５９
【化１０７】
2021528404.tif 000135
エチル  ５−オキサゾールカルボキシレート［１１８９９４−８９−１］（１．２６ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ溶液、１５ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１時間にわたり−７８℃で撹拌し、ＺｎＣｌ２（０．７Ｍ溶液、２２．８ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温まで温め、３０分にわたり撹拌した。−７８℃で、Ｉ２（５．１３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下した。この反応混合物を１５分にわたり−７８℃で撹拌し、次いで１時間にわたり室温で撹拌した。この混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（飽和水性）で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（２回）。まとめた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配  １００：０から９５：５へ）で精製して、Ｉ−１５９（２．２ｇ、８２％）を得た。
【０２３１】
中間体１６０
【化１０８】
2021528404.tif 000136
密封管中において、Ｎ２をバブリングしつつ、４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン［６０２９０−２１−３］（２００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）及びＩ−１５９（４２０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３６２ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４９．９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、及びトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（８２．７μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１０分にわたり室温で撹拌し、次いで１８時間にわたり１１０℃で撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ３（飽和水性）とＥｔＯＡｃとで分配した。水相を、ＥｔＯＡｃで抽出した。まとめた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配  １００：０から８５：１５へ）で精製して、Ｉ−１６０（４２ｍｇ、９％、純度８６％）を得た。
【０２３２】
中間体１６１
【化１０９】
2021528404.tif 000137
無水ＴＨＦ（１ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１ｍＬ）中のＣａＣｌ２（４７．９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２雰囲気下にて−２０℃で、ＮａＢＨ４（３２．７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を−２０℃で１５分にわたり撹拌し、Ｉ−１６０（４２．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を滴下した。この反応混合物を１時間にわたり−１０℃で撹拌し、次いで室温まで昇温させた。この反応混合物を、１６時間にわたり撹拌した。この混合物を０℃まで冷却し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水性）及びＤＣＭで注意深く希釈した。この混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮してＩ−１６１を得、このＩ−１６１を次の工程でそのまま使用した。
【０２３３】
中間体１６２
【化１１０】
2021528404.tif 000138
トリエチルシラン（７１．７μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）撹拌溶液に、室温で、Ｉ−１６１（３２．０ｍｇ、１２８μｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１８時間にわたり５５℃で撹拌した。溶媒を、減圧下で除去した。残留物をＮａＨＣＯ３（飽和水性）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。まとめた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配  １００：０から６０：４０へ）で精製して、Ｉ−１６２（１９ｍｇ、６３％）を得た。
【０２３４】
中間体１６３
【化１１１】
2021528404.tif 000139
ＤＭＳＯ（５．６ｍＬ）及び水（３１０μＬ）中の４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン［９４４３１７−５４−８］（２３５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５９４ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を４８時間にわたり室温で撹拌し、水でクエンチした。水相を、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。まとめた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配  １００：０から８５：１５へ）で精製して、Ｉ−１６３（２０９ｍｇ、６１％）を得た。
【０２３５】
中間体１６４
【化１１２】
2021528404.tif 000140
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（６２．３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｉ−１６３（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びメチルボロン酸（２９．９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８．００ｍｇ、９．８μｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１６時間にわたり１００℃で撹拌した。この反応混合物を、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を別の画分（０．６０ｍｍｏｌ）とまとめ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配  １００：０から９０：１０へ）で精製して、Ｉ−１６４（１２２ｍｇ、８０％）を得た。
【０２３６】
中間体１６５
【化１１３】
2021528404.tif 000141
２−ブロモ−４−メチル−３−ニトロピリジン［２３０５６−４５−３］（６．００ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）のトルエン（２６４ｍＬ）溶液に、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ［９７６７４−０２−７］（１３．９ｍＬ、４１．２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３．２０ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１６時間にわたり１００℃で撹拌した。ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中に３７％、２３ｍＬ、２７６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、この混合物を１時間にわたり室温で撹拌した。ＮａＨＣＯ３（飽和水性）を添加し、水相をＥｔ２Ｏで抽出した。まとめた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配  １００：０から７０：３０へ）で精製して、Ｉ−１６５（３．１３ｇ、６３％）を得た。
【０２３７】
中間体１６６
【化１１４】
2021528404.tif 000142
Ｉ−１６５（３．１３ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４１．５ｍＬ）溶液に、０℃で、ＭｅＭｇＢｒ（１．４Ｍ溶液、３０ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を３時間にわたり室温で撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水性）でクエンチした。水相を、ＥｔＯＡｃで抽出した。まとめた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配  １００：０から９９：１へ）で精製して、Ｉ−１６６（７３６ｍｇ、２２％）を得た。
【０２３８】
中間体１６７
【化１１５】
2021528404.tif 000143
Ｉ−１６６（７３６ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２１ｍＬ）、ＴＨＦ（７ｍＬ）、及び水（７ｍＬ）に溶解させた。鉄（１．６８ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２．４１ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、２時間にわたり６０℃で密封管中において撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和水性）を添加した。この混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通してろ過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドをＤＣＭで洗浄し、ろ液を乾燥させ、減圧下で蒸発させてＩ−１６７（７４４ｍｇ、８２％、純度６９％）を得、このＩ−１６７を次の工程でそのまま使用した。
【０２３９】
中間体１６８
【化１１６】
2021528404.tif 000144
ｔ−ＢｕＯＨ（３．３ｍＬ）中のＩ−９２（３１９ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、純度８５％）、Ｉ−１６７（３５０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、純度６９％）、及びＣｓ２ＣＯ３（７７１ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２でパージした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４８．４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びキサントホス（８２．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１時間にわたり１１０℃で撹拌し、次いで２時間にわたり１３０℃で撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過した。ろ液を、減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配  １００：０から９６：４へ）で精製して、Ｉ−１６８（２６９ｍｇ、３２％、純度５０％）を得た。
【０２４０】
中間体１６９
【化１１７】
2021528404.tif 000145
４−ヨードイミダゾール［７１７５９−８９−２］（７５０ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．５９ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５分にわたり室温で撹拌し、塩化トリチル（１．１９ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１６時間にわたり４０℃で撹拌した。この反応混合物をＮａＨＣＯ３（飽和水性）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配  １００：０から６０：４０へ）で精製して、Ｉ−１６９（９７６ｍｇ、５８％）を得た。
【０２４１】
中間体１７０
【化１１８】
2021528404.tif 000146
密封管中において、Ｎ２をバブリングしつつ、Ｉ−１６９（５００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のトルエン（６．２５ｍＬ）溶液に、ＣｕＩ（２１．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（３６．１μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３１７ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン［６０２９０−２１−３］（２２７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１０分にわたり室温で撹拌し、次いで２０時間にわたり１００℃で撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ３（飽和水性）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配  １００：０から８０：２０へ）で精製して、Ｉ−１７０（４３０ｍｇ、８１％）を得た。
【０２４２】
中間体１７１
【化１１９】
2021528404.tif 000147
密封管中において、Ｎ２をバブリングしつつ、ＤＭＦ（１２ｍＬ）中のＩ−１７０（４３０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ２ｄｂａ３（３４．２ｍｇ、３７．３μｍｏｌ）、キサントホス（５３．９ｍｇ、９３．３μｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（４５６ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、２，６−ジクロロ−４−フルオロアニリン［３４４−１９−４］（２１８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１０分にわたり室温で撹拌し、次いで２０時間にわたり１００℃で撹拌した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配  １００：０から０：１００へ）で精製して、Ｉ−１７１（４００ｍｇ、６４％、純度９０％）を得た。
【０２４３】
中間体１７２
【化１２０】
2021528404.tif 000148
４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール［２９４２−４０−７］（２．５０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、Ｎ２雰囲気下で、Ｃｓ２ＣＯ３（９．９９ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）及び４−メトキシベンジルクロリド（２．５ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１８時間にわたり室温で撹拌した。更なる量の４−メトキシベンジルクロリド（２．５０ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物をさらに１８時間にわたり撹拌した。この混合物を水に溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。まとめた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配  １００：０から８０：２０へ）で精製して、Ｉ−１７２（２．１５ｇ、４８％）を得た。
【０２４４】
中間体１７３
【化１２１】
2021528404.tif 000149
ＭｅＯＨ（８４．２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１８．１ｍＬ）中のＩ−１７２（２．１４ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（４．３９ｇ、８２．１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、鉄（３．３８ｇ、６０．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、２時間にわたり７０℃で撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭで希釈した。この混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のショートパッドでろ過した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配  １００：０から６５：３５へ）で精製して、Ｉ−１７３（１．４０ｇ、７０％）を得た。
【０２４５】
中間体１７４
【化１２２】
2021528404.tif 000150
Ｉ−１７３（１．４０ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．０９ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を１６時間にわたり６０℃で撹拌し、室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ３（飽和水性）で希釈した。水相を、ＥｔＯＡｃで抽出した。まとめた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配  １００：０から８０：２０へ）で精製して、Ｉ−１７４（１．３８ｇ、７４％）を得た。
【０２４６】
中間体１７５
【化１２３】
2021528404.tif 000151
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（９５７ｍｇ、９．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ２雰囲気下で、Ｉ−１７４（５００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）及びメチルボロン酸（４５０ｍｇ、７．５３ｍｍｏｌ）を添加した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１２３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。密封管中において、この反応混合物を１８時間にわたり１０５℃で撹拌した。この混合物を、ＮａＨＣＯ３及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配  １００：０から８０：２０へ）で精製して、Ｉ−１７５（２８８ｍｇ、４１％、純度５７％）を得た。
【０２４７】
中間体１７６
【化１２４】
2021528404.tif 000152
ｔ−ＢｕＯＨ中のＰｄ（ＯＡｃ）２（５．３１ｍｇ、２３．７μｍｏｌ）、キサントホス（２７．４ｍｇ、４７．３μｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（５７８ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｎ２雰囲気下で、Ｉ−１７５（１７４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びＩ−２（１５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８時間にわたり１１５℃で撹拌し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配  １００：０から７５：２５へ）で精製して、Ｉ−１７６（１２１ｍｇ、４３％、純度９３％）を得た。
【０２４８】
中間体１７８
【化１２５】
2021528404.tif 000153
７−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−アミン［５９８２０−８４−７］（０．４０ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた。臭素（０．１４ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を滴加した。この反応混合物を４時間にわたり室温で撹拌し、ＤＣＭで希釈した。この混合物を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配  １００：０から８０：２０へ）で精製して、Ｉ−１７８（４７１ｍｇ、８０％）を黄色固体として得た。
【０２４９】
中間体１７９
【化１２６】
2021528404.tif 000154
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（６１３ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｉ−１７９（４７１ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）及びメチルボロン酸（２８９ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ）を添加した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７８．９ｍｇ、９６．５μｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、一晩１００℃で撹拌した。この混合物を冷却し、更なる量のメチルボロン酸、Ｎａ２ＣＯ３、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）を添加した。この反応混合物を、更なる１６時間にわたり１０５℃で撹拌した。この混合物を、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配  １００：０から５０：５０へ）で精製して、Ｉ−１７９（２００ｍｇ、５８％）を黄色固体として得た。
【０２５０】
中間体１８０
【化１２７】
2021528404.tif 000155
１，５−ジメチル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール［７８４１６−４５−２］（５００ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｎ２雰囲気下で、Ｐｄ／Ｃ（純度１０％、６９．６ｍｇ、６５．４μｍｏｌ）を添加した。この混合物をパージし、Ｈ２雰囲気下にて１８時間にわたり室温で撹拌した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通してろ過し、残留物をＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を減圧下で蒸発させて、Ｉ−１８０（２９９ｍｇ、７１％）を得た。
【０２５１】
中間体１８１
【化１２８】
2021528404.tif 000156
Ｉ−１８０（２９９ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解させた。激しく撹拌しつつ、臭素（０．１ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液を滴下した。この反応混合物を３時間にわたり室温で撹拌し、ＤＣＭで希釈した。この混合物を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＡｃＯＥｔ／ヘプタン、勾配  ０／１００から２０／８０へ）で精製した。所望の画分を集め、減圧下で濃縮して、Ｉ−１８１（３００ｍｇ、６７％）を得た。
【０２５２】
中間体１８２
【化１２９】
2021528404.tif 000157
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（３９７ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ２雰囲気下で、Ｉ−１８１（３００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及びメチルボロン酸（１９１ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を添加した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５１．０ｍｇ、６２．５μｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１６時間にわたり１０５℃で撹拌した。この混合物を、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、勾配  ０／１００から２０／８０へ）で精製した。所望の画分を集め、減圧下で濃縮して、Ｉ−１８２（７１ｍｇ、３２％）を得た。
【０２５３】
中間体１８８及び１８９
【化１３０】
2021528404.tif 000158
３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール［４５２２−３５−４］（６５９ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｎ２雰囲気下にて０℃で、ＮａＨ（鉱油中に６０％で分散、１４３ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、３０分にわたり室温で撹拌した。２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド［７６５１３−６９−４］（０．６６ｍＬ、３．７４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、この反応混合物を１６時間にわたり室温で撹拌した。この混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、勾配  ０／１００から１０／９０へ）で精製した。所望の画分を集め、減圧下で濃縮して、Ｉ−１８８及びＩ−１８９の混合物（９６５ｍｇ、８６％）を得た。
【０２５４】
中間体１９０及び１９１
【化１３１】
2021528404.tif 000159
密封管中において、窒素をバブリングしつつ、Ｉ−１８８及びＩ−１８９（９６５ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、ＣｕＩ（２８．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（４６．９μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（４１１ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン［６０２９０−２１−３］（２２７ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１０分にわたり室温で撹拌し、次いで２０時間にわたり１００℃で撹拌した。この混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。まとめた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、勾配  ０／１００から１５／８５へ）で精製した。所望の画分を集め、減圧下で濃縮して、Ｉ−１９０及びＩ−１９１の混合物（２７０ｍｇ、５１％）を得た。
【０２５５】
中間体Ｉ−１９２及びＩ−１９３
【化１３２】
2021528404.tif 000160
密封管中において、窒素をバブリングしつつ、Ｉ−１９０及びＩ−１９１（３７２ｍｇｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液に、Ｐｄ２ｄｂａ３（３９．１ｍｇ、４２．６μｍｏｌ）、キサントホス（６１．７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（５２１ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、２，６−ジクロロ−４−フルオロアニリン［３４４−１９−４］（２４９ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１０分にわたり室温で撹拌し、次いで２０時間にわたり１００℃で撹拌した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、勾配  ０／１００から１００／０へ）で精製した。所望の画分を集め、減圧下で濃縮して、Ｉ−１９２及びＩ−１９３の混合物（３７６ｍｇ、７１％）を得た。
【０２５６】
最終化合物の調製
化合物１の調製
【化１３３】
2021528404.tif 000161
ＤＭＦ（１．３ｍＬ）に溶解させたＩ−４９（３９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（鉱油中に６０％で分散、７．２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物をＲＴまで昇温させ、気体の発生が停止するまで撹拌し、この時点で、０℃で、２−（ブロモメチル）−１，１−ジフルオロシクロプロパン［７７６１３−６５−１］（３３．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を、１６時間にわたりｒｔで撹拌した。次いでこの反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃを添加した。水相を、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。まとめた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、次いで濃縮した。次いで、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３、勾配  １００／０から９８／２へ）で精製して、化合物番号１（１６．７ｍｇ、３１％）を得た。
【０２５７】
化合物２を、下記に示す中間体及び試薬から類似の方法で合成した。
【０２５８】
【表２７】
2021528404.tif 000162
【０２５９】
化合物３の調製
【化１３４】
2021528404.tif 000163
ｔＢｕＯＨ（１．０９７ｍＬ）中のＩ−１１（８０ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３，５−ジクロロピリジン（［２２８８９−７８−７］、５５．８９４ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２０９．４８２ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６．５６１ｍｇ、０．０２９２ｍｍｏｌ）及びキサントホス（１６．９１ｍｇ、０．０２９２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を２４時間にわたり１１０℃で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、次いで粗物質を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。まとめた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を除去した。粗物質を、逆相クロマトグラフィー（溶出液：ＭｅＯＨ及びＮＨ４ＣＯ３）で精製して、化合物番号３（２６．７ｍｇ、収率２２．８％）を白色粉末として得た。
【０２６０】
【表２８】
2021528404.tif 000164
【０２６１】
【表２９】
2021528404.tif 000165
【０２６２】
【表３０】
2021528404.tif 000166
【０２６３】
【表３１】
2021528404.tif 000167
【０２６４】
【表３２】
2021528404.tif 000168
【０２６５】
【表３３】
2021528404.tif 000169
【０２６６】
【表３４】
2021528404.tif 000170
【０２６７】
【表３５】
2021528404.tif 000171
【０２６８】
【表３６】
2021528404.tif 000172
【０２６９】
【表３７】
2021528404.tif 000173
【０２７０】
【表３８】
2021528404.tif 000174
【０２７１】
【表３９】
2021528404.tif 000175
【０２７２】
【表４０】
2021528404.tif 000176
【０２７３】
【表４１】
2021528404.tif 000177
【０２７４】
【表４２】
2021528404.tif 000178
【０２７５】
【表４３】
2021528404.tif 000179
【０２７６】
【表４４】
2021528404.tif 000180
【０２７７】
【表４５】
2021528404.tif 000181
【０２７８】
【表４６】
2021528404.tif 000182
【０２７９】
【表４７】
2021528404.tif 000183
【０２８０】
【表４８】
2021528404.tif 000184
【０２８１】
【表４９】
2021528404.tif 000185
【０２８２】
【表５０】
2021528404.tif 000186
【０２８３】
【表５１】
2021528404.tif 000187
【０２８４】
【表５２】
2021528404.tif 000188
【０２８５】
【表５３】
2021528404.tif 000189
【０２８６】
【表５４】
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【０２８７】
【表５５】
2021528404.tif 000191
【０２８８】
【表５６】
2021528404.tif 000192
【０２８９】
【表５７】
2021528404.tif 000193
【０２９０】
【表５８】
2021528404.tif 000194
【０２９１】
【表５９】
2021528404.tif 000195
【０２９２】
【表６０】
2021528404.tif 000196
【０２９３】
【表６１】
2021528404.tif 000197
【０２９４】
【表６２】
2021528404.tif 000198
【０２９５】
【表６３】
2021528404.tif 000199
【０２９６】
化合物１６４の調製
【化１３５】
2021528404.tif 000200
【０２９７】
化合物１６５の調製
【化１３６】
2021528404.tif 000201
トルエン（２０ｍＬ）中のＩ−１３４（５０．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（８．２７ｍｇ、１７．４μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１７ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、及び２，６−ジクロロアニリン［６０８−３１−１］（３０．９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下で、Ｐｄ２ｄｂａ３（１５．９ｍｇ、１７．４μｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１２時間にわたり９０℃で撹拌した。この混合物を、ＤＣＭで抽出した（３×１０ｍＬ）。まとめた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗混合物を、分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  １５０＊２５  ５ｕ、移動相：水（０．０５％水酸化アンモニア体積／体積）／ＣＨ３ＣＮ、勾配  ２５：７５から４５：５５へ）で精製して、化合物１６５（１５．１ｍｇ、２３％）を白色固体として得た。
【０２９８】
下記の化合物を、下記に示す出発物質及び試薬から出発して、化合物１６５に関して説明したものと類似の方法で調製した。
【０２９９】
【表６４】
2021528404.tif 000202
【０３００】
化合物１６７の調製
【化１３７】
2021528404.tif 000203
ＤＭＦ（５．１ｍＬ）中の６−ジクロロアニリン［６０８−３１−１］（１０７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びＩ−１３９（１１８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｐｄ２ｄｂａ３（１８．７ｍｇ、２０．４μｍｏｌ）、キサントホス（２９．５ｍｇ、５１．０μｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２４９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。密封管中において、この反応混合物を、１２時間にわたり１０５℃で撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ３（飽和水性）とＥｔＯＡｃとで分配した。水相を、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。まとめた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配  １００：０から０：１００へ）で精製して、化合物１６７（１１７ｍｇ、６４％）を白色固体として得た。
【０３０１】
下記の化合物を、下記に示す出発物質及び試薬を使用して、化合物１６７に関して説明したものと類似の方法で調製した。
【０３０２】
【表６５】
2021528404.tif 000204
【０３０３】
【表６６】
2021528404.tif 000205
【０３０４】
【表６７】
2021528404.tif 000206
【０３０５】
【表６８】
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【０３０６】
【表６９】
2021528404.tif 000208
【０３０７】
【表７０】
2021528404.tif 000209
【０３０８】
化合物１９０の調製
【化１３８】
2021528404.tif 000210
Ｉ−１７１（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．２ｍＬ）撹拌溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中に４Ｍ、４．９ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２時間にわたり５５℃で撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗混合物を、逆相クロマトグラフィー（２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３／（ＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨ  １：１）、勾配  ８１：１９から４５：５５へ）で精製した。生成物をＥｔ２Ｏ中で粉砕して、化合物１９０（６７ｍｇ、５５％）を白色固体として得た。
【０３０９】
下記の化合物を、下記に示す出発物質及び試薬から、化合物１９０に関して説明したものと類似の方法で得た。
【０３１０】
【表７１】
2021528404.tif 000211
【０３１１】
化合物１９２の調製
【化１３９】
2021528404.tif 000212
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３．５０ｍｇ、１５．６μｍｏｌ）、キサントホス（１８．１ｍｇ、３１．２μｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（３８１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｎ２をバブリングしつつ、４−メチル−６−プロパン−２−イルピリミジン−５−アミン［１３６８９１１−１６−３］（５９．０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＩ−１４３（９７．０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１８時間にわたり１０５℃で撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を、水（２回）及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗混合物を、逆相クロマトグラフィー（２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３／（ＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨ  １：１）、勾配  ７２：２８から３６：６４へ）で精製した。生成物をＤＩＰＥ中で粉砕して、化合物１９２（２０ｍｇ、１４％）を薄白色固体として得た。
【０３１２】
下記の化合物を、下記に示す中間体及び試薬から、化合物１９２に関して説明したものと類似の方法で得た。
【０３１３】
【表７２】
2021528404.tif 000213
【０３１４】
化合物１９４の調製
【化１４０】
2021528404.tif 000214
４−ブロモ−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン［１２１１５８３−８２−２］（１０７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、Ｎ２をバブリングしつつ、Ｐｄ２ｄｂａ３（２０．５ｍｇ、２２．４μｍｏｌ）、キサントホス（２５．９ｍｇ、４４．７μｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２１９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、Ｉ−９０（９０．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１０分にわたり室温で撹拌し、次いで密封管中で１２時間にわたり９０℃で撹拌した。この混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。まとめた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗混合物を、逆相（２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３／（ＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨ  １：１）、勾配  ５９：４１から１７：８３へ）で精製した。生成物をＤＩＰＥ中で粉砕して、化合物１９４（１５ｍｇ、９％）を白色固体として得た。
【０３１５】
下記の化合物を、下記に示す出発物質及びアニリンから、化合物１９４に関して説明したものと類似の方法で得た。
【０３１６】
【表７３】
2021528404.tif 000215
【０３１７】
化合物１９８の調製
【化１４１】
2021528404.tif 000216
Ｉ−１７６（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（１．９９ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）に溶解させた。この反応混合物を１２時間にわたり９５℃で撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。この混合物をＮａＨＣＯ３で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配  １００／０から０／１００へ）で精製した。２番目の精製を、逆相（２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３／（ＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨ  １：１）、勾配  ７０：３０から２７：７３へ）で実施した。生成物をＥｔ２Ｏ中で粉砕して、化合物１９８（１１．２ｍｇ、１３％）をベージュ色固体として得た。
【０３１８】
化合物１９９の調製
【化１４２】
2021528404.tif 000217
Ｉ−１４３（１１２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ２をバブリングしつつ、Ｐｄ２ｄｂａ３（２４．８ｍｇ、２７μｍｏｌ）、キサントホス（２６．１ｍｇ、４５μｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（２７５ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加した。  １０分後、３−アミノ−２，４−ジメチルピリジン［１０７３−２１−８］（５５．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を密封管中において１０分にわたり室温で撹拌し、次いで１６時間にわたり９０℃で撹拌した。この混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配  １００／０から７５／２５へ）で精製した。生成物をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（４Ｍ）を添加した（１．０当量）。この混合物を減圧下で濃縮し、生成物をＥｔ２Ｏから結晶化した（ｃｒｉｓｔａｌｌｉｚａｔｅｄ）。残留物を、逆相（２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３／（ＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨ、１：１）、勾配  ８１：１９から４５：５５へ）で精製した。生成物をＥｔ２Ｏ中で粉砕して、化合物１９９（２２．５ｍｇ、１５％）を白色泡状物質として得た。
【０３１９】
下記の化合物を、下記に示す出発物質及び試薬から、化合物１９９に関して説明したものと類似の方法で得た。
【０３２０】
【表７４】
2021528404.tif 000218
【０３２１】
化合物２０１の調製
【化１４３】
2021528404.tif 000219
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のＩ−１９２及びＩ−１９３の混合物（３２５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）に、室温で、ＨＣｌ（１２Ｍ溶液、０．８２ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、８時間にわたり７０℃で撹拌した。更なる量のＨＣｌ（１２Ｍ溶液、０．５０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物をさらに８時間にわたり７０℃で撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で濃縮した。粗混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨＣＯ３（飽和水性、１０×５ｍＬ）で洗浄した。まとめた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配  １００：０から６５：３５へ）で精製した。生成物をＤＩＰＥ中で粉砕して、化合物２０１（１３．２ｍｇ、４％、純度９５％）を得た。
【０３２２】
化合物２０２及び２０３の調製
【化１４４】
2021528404.tif 000220
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＩ−１８６（Ｉ−１８７の５０％含有、２３２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２をバブリングしつつ、Ｐｄ２ｄｂａ３（４２．０ｍｇ、４５．９μｍｏｌ）、キサントホス（４４．３ｍｇ、７６．５μｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（４６８ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、３−アミノ−２，４−ジメチルピリジン［１０７３−２１−８］（９３．５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１０分にわたり室温で撹拌し、次いで密封管中において１６時間にわたり９０℃で撹拌した。この混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。まとめた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配  １００：０から７０：０へ）で精製した。２番目の精製を逆相（ＨＣＯＯＨ（０．１％）／（ＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨ（１：１））、勾配  ９５：５から６３：３７へ）で実施して、化合物２０２及び化合物２０３を得た。残留物をＤＣＭに別に取り、１，４−ジオキサン中のＨＣｌ  ４Ｎ（１当量）で処理した。溶媒を、減圧下で蒸発させた。最後に、生成物をＥｔ２Ｏ中で粉砕して、化合物２０２（２９．７ｍｇ、１０％）をＨＣｌ塩として得、且つ化合物２０３（３１．６ｍｇ、１１％）をＨＣｌ塩として得た。
【０３２３】
化合物１０１の調製
【化１４５】
2021528404.tif 000221
Ｉ−７４（６０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）撹拌溶液にＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ、０．３５２ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を２時間にわたりｒｔで撹拌した。次いで、更なるＨＣｌ（１０６μＬ）を添加し、このｒｍを６０時間にわたりｒｔで撹拌した。次いで、更なるＨＣｌ（１０６μＬ）を添加し、このｒｍを４８時間にわたりｒｔで撹拌した。このｒｍを濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３  １００／０から９８／２へ）で精製して化合物番号１０１  ３８ｍｇを得、この化合物１０１をＰｒｅｐ  ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄａｉｃｅｌ  ＩＣ  ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４  ｉＰｒＮＨ２）でさらに精製して白色個体を得、この白色個体を５５℃にて減圧オーブン中で乾燥させて化合物番号１０１（１７ｍｇ、３７％）を得た。
【０３２４】
化合物１０２の調製
【化１４６】
2021528404.tif 000222
化合物番号６２（１５２．４ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、０℃で窒素下にて、ＮａＨ（鉱油中に６０％で分散、２０．２ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。この反応混合物をｒｔに到達させ、３０分間撹拌した。０℃で、硫酸ジメチル（４２μＬ、１．３３３ｇ／ｍＬ、０．４４４ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を３時間にわたり撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和溶液を添加し、このＯＬをＥｔＯＡｃで抽出し、次いで水及びブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去した。ＤＭＦの除去を促進するために、残留物をＭＩＫで２回希釈し、減圧下で共蒸発させた。次いで、この画分を、Ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ；移動相：０．２５％  ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）で精製して、化合物番号１０２（２３ｍｇ、収率１４．５１％）を薄く茶色がかった粉末として得た。
【０３２５】
化合物２０４の調製
【化１４７】
2021528404.tif 000223
Ｉ−５０（３６．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．２ｍＬ）に溶解させた。０℃で、ＮａＨ（鉱油中に６０％で分散、６．７９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で撹拌した。気体の蒸発が停止すると、０℃で、（１−フルオロシクロプロピル）メチル  メタンスルホネート（９３．３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で撹拌した。この反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。水層を、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。まとめた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗混合物をＰｒｅｐ  ＨＰＬＣ（固定相：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ、移動相：０．２％  ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２％水溶液）／ＣＨ３ＣＮ）で精製して、化合物２０４（１１ｍｇ、２３％）を得た。
【０３２６】
化合物２０５の調製
【化１４８】
2021528404.tif 000224
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＩ−１６８（２６９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、純度５０％）の混合物に、０℃で、ＤＡＳＴ［３８０７８−０９−０］（０．１ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１時間にわたり０℃で撹拌し、ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＤＭＣで抽出した。まとめた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、Ｐｒｅｐ  ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＤ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２、ｉ−ＰｒＯＨ＋０．４％ｉ−ＰｒＮＨ２）で精製して、化合物２０５（１９ｍｇ、１４％）を得た。
【０３２７】
化合物２０６の調製
【化１４９】
2021528404.tif 000225
化合物１１（７１．１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた。ＮａＨ（鉱油中に６０％で分散、１１．１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を３０分にわたり室温で撹拌した。ＭｅＩ（３６．３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応混合物を１時間にわたり室温で撹拌した。この反応を水でクエンチした。有機層をＤＣＭで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗混合物を、逆相で精製した。残留物を、ｐｒｅｐ  ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＤ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４％  ｉ−ＰｒＮＨ２）で精製して、化合物２０６（２１．３ｍｇ、２９％）を白色泡状物質として得た。
【０３２８】
化合物２０９の調製
【化１５０】
2021528404.tif 000226
Ｉ−１７６（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（１．９８ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物を１３時間にわたり９５℃で撹拌し、冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。この混合物をＮａＨＣＯ３で希釈し、ＤＣＭで抽出した。まとめた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、勾配  ０／１００から１００／０へ）で精製した。所望の画分を集め、減圧下で濃縮した。２番目の精製を、逆相（［２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］／［ＭｅＣＮ：ＭｅＯＨ（１：１）］、勾配  ７０／３０から２７／７３へ）で精製することにより実施した。所望の画分を集め、減圧下で濃縮した。生成物をＥｔ２Ｏ中で粉砕して、化合物２０９（１１．２ｍｇ、１３％）をベージュ色（ｂｅｉｇ）固体として得た。
【０３２９】
分析の部
融点
値は、ピーク値又は融解範囲であり、この分析方法に通常付随する実験上の不確実性を伴って得られる。
【０３３０】
ＤＳＣ８２３ｅ又はＤＳＣ１  ＳＴＡＲ（（ａ）として示される）  ＆  Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＭＰ５０：
多くの化合物に関して、ＤＳＣ８２３ｅ又はＤＳＣ１  ＳＴＡＲ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）で融点を測定した。融点を、１０℃／分の温度勾配で測定した。最高温度は３００℃であった。
【０３３１】
多くの化合物に関して、ＭＰ５０（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）（（ｂ）として示される）で融点を測定した。融点を、１０℃／分の温度勾配で測定した。
【０３３２】
ＬＣＭＳ
基本手順
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定を、それぞれの方法で指定されたＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）検出器又はＵＶ検出器、及びカラムを使用して実施した。必要に応じて、追加の検出器を含めた（下の方法の表を参照されたい）。
【０３３３】
カラムからの流れを、大気圧イオン源を装備した質量分析計（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）及び／又は精密質量モノアイソトピック分子量の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、滞留時間等）を設定することは、当業者の知識の範囲内である。データ取得を、適切なソフトウェアで実施した。
【０３３４】
化合物を、その実測保持時間（Ｒｔ）及びイオンで説明する。データの表に別に明記されていない場合、報告する分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］＋（プロトン化分子）及び／又は［Ｍ−Ｈ］−（脱プロトン化分子）に相当する。化合物が直接イオン化可能でなかった場合、付加体の種類を特定する（即ち、［Ｍ＋ＮＨ４］＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−、［Ｍ＋ＣＨ３ＣＯＯ］−等）。複数の同位体パターンを有する分子（Ｂｒ、Ｃｌ等）の場合には、報告する値は、最低同位体質量に関して得られた値である。得られた結果は全て、使用した方法に通常付随する実験上の不確実性を伴っていた。
【０３３５】
下記において、「ＳＱＤ」は、シングル四重極検出器であり、「ＭＳＤ」は、質量選択検出器であり、「ＱＴＯＦ」は、四重極飛行時間であり、「ｒｔ」は、室温であり、「ＢＥＨ」は、架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッドであり、ＨＳＳ」は、高強度シリカであり、「ＣＳＨ」は、表面チャージハイブリッドであり、「ＵＰＬＣ」は、超高速液体クロマトグラフィーであり、「ＤＡＤ」は、ダイオードアレイ検出器である。
【０３３６】
【表７５】
2021528404.tif 000227
【０３３７】
【表７６】
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【０３３８】
【表７７】
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【０３３９】
【表７８】
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【０３４０】
【表７９】
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【０３４１】
【表８０】
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【０３４２】
【表８１】
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【０３４３】
【表８２】
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【０３４４】
ＳＦＣＭＳ法
ＳＦＣ−ＭＳ法の基本手順
ＳＦＣ測定を、二酸化炭素（ＣＯ２）及びモディファイアを送達するバイナリポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン、４００バールまで耐える高圧フローセルを備えたダイオードアレイ検出器で構成されている分析超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）システムを使用して実施した。質量分析計（ＭＳ）が配置されている場合、カラムからの流れを（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、滞留時間等）を設定することは、当業者の知識の範囲内である。データ取得を、適切なソフトウェアで実施した。
【０３４５】
【表８３】
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【０３４６】
【表８４】
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【０３４７】
薬理学的な実施例
１）ＯＧＡ−生化学的アッセイ
このアッセイは、組換えヒト髄膜腫発現抗原５（ＭＧＥＡ５）（Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ（ＯＧＡ）とも称される）によるフルオレセインモノ−β−Ｄ−Ｎ−アセチル−グルコサミン（ＦＭ−ＧｌｃＮＡｃ）の加水分解の阻害基づく（Ｍａｒｉａｐｐａ  ｅｔ  ａｌ．２０１５，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  ４７０：２５５）。ＦＭ−ＧｌｃＮＡｃが加水分解されると（マーカー遺伝子技術、ｃａｔ＃  Ｍ１４８５）、β−Ｄ−Ｎ−グルコサミンアセテート及びフルオレセインが形成される。フルオレセインの蛍光を、励起波長４８５ｎｍ及び発光波長５３８ｎｍで測定し得る。酵素活性が増加すると、蛍光シグナルが増加する。完全長ＯＧＡ酵素を、ＯｒｉＧｅｎｅから購入した（ｃａｔ＃  ＴＰ３２２４１１）。この酵素を、−２０℃にて、２５ｍＭ  トリス．ＨＣｌ、ｐＨ７．３、１００ｍＭグリシン、１０％グリセリン中で保管した。Ｔｈｉａｍｅｔ  Ｇ及びＧｌｃＮＡｃＳｔａｔｉｎを、参照化合物として試験した（Ｙｕｚｗａ  ｅｔ  ａｌ．２００８  Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ４：４８３；Ｙｕｚｗａ  ｅｔ  ａｌ．２０１２  Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ８：３９３）。このアッセイを、０．００５％  Ｔｗｅｅｎ−２０を補充した２００ｍＭクエン酸／リン酸緩衝液中で実施した。Ｎａ２ＨＰＯ４  ２Ｈ２Ｏ（Ｓｉｇｍａ、＃Ｃ０７５９）３５．６ｇを水１Ｌに溶解させて、２００ｍＭ溶液を得た。クエン酸（Ｍｅｒｃｋ、＃１．０６５８０）１９．２ｇを水１Ｌに溶解させて、１００ｍＭ溶液を得た。リン酸ナトリウム溶液のｐＨを、クエン酸溶液で７．２に調整した。反応を停止するための緩衝液は、５００ｍＭ炭酸緩衝液ｐＨ１１．０からなる。
【０３４８】
ＦＭ−ＧｌｃＮＡｃ  ７３４ｍｇをＤＭＳＯ  ５．４８ｍＬに溶解させて２５０ｍＭ溶液を得、−２０℃で保管した。ＯＧＡを２ｎＭ濃度で使用し、ＦＭ−ＧｌｃＮＡｃを１００ｕＭ最終濃度で使用した。希釈物を、アッセイ緩衝液で調製した。
【０３４９】
化合物５０ｎｌをＤＭＳＯに溶解させ、Ｂｌａｃｋ  Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ（商標）３８４  Ｐｌｕｓアッセイプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、＃６００８２６９）に分注し、次にｆｌ−ＯＧＡ酵素混合物３μｌを添加した。プレートを室温で６０分にわたりプレインキュベートし、次いでＦＭ−ＧｌｃＮＡｃ基質混合物２μｌを添加した。最終ＤＭＳＯ濃度は、１％を超えなかった。プレートを１０００ｒｐｍで１分にわたり手短に遠心分離し、６時間にわたり室温でインキュベートした。反応を停止するために、停止緩衝液５μｌを添加し、プレートを再度１０００ｒｐｍで１分間遠心分離した。Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｆｌｕｏｒｏｓｋａｎ  Ａｓｃｅｎｔ又はＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎの中で、励起波長４８５ｎｍ及び発光波長５３８ｎｍで蛍光を定量した。
【０３５０】
分析のため、最小二乗和法により、最良適合曲線をフィットさせる。これにより、ＩＣ５０値及びヒル係数が得られた。高対照（阻害剤なし）及び低対照（標準阻害剤の飽和濃度）を使用して、最小値及び最大値を定義した。
【０３５１】
２）ＯＧＡ−細胞アッセイ
Ｐ３０１Ｌ変異型ヒトタウ（アイソフォーム２Ｎ４Ｒ）へ誘導可能なＨＥＫ２９３細胞を、Ｊａｎｓｓｅｎで樹立した。Ｔｈｉａｍｅｔ−Ｇを、プレートバリデーション（高対照）のため及び参照化合物（参照ＥＣ５０アッセイバリデーション）としての両方に使用した。ＯＧＡ阻害を、前述のＯ−ＧｌｃＮＡｃ化残基を検出するモノクローナル抗体（ＣＴＤ１１０．６；Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、＃９８７５）を使用して、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化タンパク質を免疫細胞化学（ＩＣＣ）的に検出することにより評価する（Ｄｏｒｆｍｕｅｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２０１０  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  ｂｉｏｌｏｇｙ，１７：１２５０）。ＯＧＡの阻害は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化タンパク質レベルの増加をもたらし、それは、実験においてシグナルの増加をもたらす。細胞培養の品質管理及び即座の化合物毒性のおよその推定（存在する場合）を得るために、細胞核をＨｏｅｃｈｓｔで染色する。ＩＣＣ画像をＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｏｐｅｒａ  Ｐｈｅｎｉｘプレート顕微鏡で撮像し、提供されたソフトウェアＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｈａｒｍｏｎｙ  ４．１で数値化する。
【０３５２】
標準的な手順に従ってＤＭＥＭ高グルコース（Ｓｉｇｍａ、＃Ｄ５７９６）中で細胞を増殖させた。細胞アッセイの２日前に細胞を分離させ、計数し、ポリ−Ｄ−リシン（ＰＤＬ）コート９６ウェル（Ｇｒｅｉｎｅｒ、＃６５５９４６）プレートに１００μｌのアッセイ培地（ＧｌｃＮＡｃ化の基礎レベルを低下させるために、低グルコース培地を用いる）中において１２，０００細胞／ｃm2（１ウェル当たり４，０００個の細胞）の細胞密度で播種する（Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．２０１４  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２８９：１３５１９）。化合物の試験日にアッセイプレートから培地を除去し、新鮮なアッセイ培地９０μｌを補充した。このウェルに、化合物１０μｌを最終濃度１０倍で添加した。プレートを遠心分離し、直後に６時間にわたり細胞インキュベーター中でインキュベートした。ＤＭＳＯ濃度を、０．２％に設定した。培地を、吸引を適用して廃棄する。細胞を染色するために、培地を除去し、細胞をＤ−ＰＢＳ（Ｓｉｇｍａ、＃Ｄ８５３７）１００μｌで１回洗浄した。次の工程から先では、特に言及しない限り、アッセイ体積を常に５０μｌとし、インキュベーションを、撹拌することなく室温で実施した。細胞を、室温で１５分にわたり、４％パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ、Ａｌｐｈａ  ａｅｓａｒ、＃０４３３６８）ＰＢＳ溶液５０μｌで固定した。次いで、ＰＦＡ  ＰＢＳ溶液を廃棄し、細胞を１０ｍＭ  トリス緩衝液（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、＃１５５６７−０２７）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、＃２４７４０−０１１０、０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ（Ａｌｐｈａ  ａｅｓａｒ、＃Ａ１６０４６）、ｐＨ７．５（ＩＣＣ緩衝液）で１回洗浄した後、１０分にわたり同一の緩衝液で透過処理した。次に、室温で４５〜６０分にわたり、５％ヤギ血清（Ｓｉｇｍａ、＃Ｇ９０２３）を含むＩＣＣで試料をブロックする。次いで、試料を、一晩４℃で、一次抗体（市販品供給元からの１／１０００、上記参照）と共にインキュベートし、次にＩＣＣ緩衝液で５分にわたり３回洗浄した。試料を、二次蛍光抗体（１／５００希釈、Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、＃Ａ−２１０４２）と共にインキュベートし、核を、１時間にわたり、ＩＣＣ（Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、＃Ｈ３５７０）中に１μｇ／ｍｌの最終濃度のＨｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２で染色した。分析前に、試料をＩＣＣ系緩衝液で５分にわたり２回手作業で洗浄した。
【０３５３】
画像化を、２０×水浸対物レンズを使用し、１ウェル当たり９視野を記録するＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｐｈｅｎｉｘ  Ｏｐｅｒａを使用して実施する。４８８ｎｍでの強度読み出しを、ウェル中の全タンパク質のＯ−ＧｌｃＮＡｃ化レベルの尺度として使用する。化合物の潜在的毒性を評価するために、Ｈｏｅｃｈｓｔ染色を使用して核を計数した。ＩＣ５０値を、パラメトリック非線形回帰モデルフィッティングを使用して算出する。最大阻害として、２００ｕＭ濃度のＴｈｉａｍｅｔ  Ｇが各プレート上に存在する。さらに、Ｔｈｉａｍｅｔ  Ｇの濃度応答を各プレートで算出する。
【０３５４】
【表８５】
2021528404.tif 000237
【０３５５】
【表８６】
2021528404.tif 000238
【０３５６】
【表８７】
2021528404.tif 000239
【０３５７】
【表８８】
2021528404.tif 000240
【０３５８】
【表８９】
2021528404.tif 000241
【０３５９】
【表９０】
2021528404.tif 000242
【国際調査報告】
2021528404.tif 000249
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