(57)【要約】本明細書に記載されているのは、下記の式（Ｉ’’）によって表される化合物、2021518340.tif 000273またはその薬学的に許容される塩、その化合物または塩を含む医薬組成物、ならびにそれらを調製及び使用する方法である。その可変基Ａｒ、Ｒａ、Ｒｂ、ｍ、ｎ、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ３及びＲ４は、本明細書に定義されている。【選択図】なし
2021518340.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の構造式によって表される化合物、
【化１】
2021518340.tif 000230
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ａｒが、任意に置換された５〜１０員のヘテロアリール、任意に置換されたフェニル、または任意に置換された５〜６員の非芳香族複素環に縮合した任意に置換されたフェニルであり、
Ｙ１及びＹ２がそれぞれ、ＣＲｃまたはＮであり、Ｙ１またはＹ２のうちの少なくとも１つが、Ｎであり、
Ｚが、ＣＲ２Ｒ２、Ｃ（＝Ｏ）、（ＣＲ２Ｒ２）２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）またはＣ（＝Ｏ）ＣＨ２であり、
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃがそれぞれ独立して、−Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルもしくはＣ１−Ｃ４アルコキシであるか、またはＲａ及びＲｂが、その介在する炭素原子と一体となって、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し、
ｍが、０または１であり、
ｎが、０または１〜７の整数であり、
ｎが０以外のときには、Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはＣ１−Ｃ４ハロアルコキシであり、
Ｒ２がそれぞれ独立して、−Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ１０ハロシクロアルキルであるか、
あるいは、２つのＲ２が、それらと結合している炭素原子と一体となって、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルを形成し、
Ｒ３が、−ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４が、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、
あるいは、Ｒ３及びＲ４が、その介在する原子と一体となって、任意に置換された５〜７員のヘテロシクリルを形成する、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
下記の構造式によって表される、請求項１に記載の化合物、
【化２】
2021518340.tif 000231
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ａｒが、任意に置換された５〜１０員のヘテロアリール、任意に置換されたフェニル、または任意に置換された５〜６員の非芳香族複素環に縮合した任意に置換されたフェニルであり、
Ｙ１及びＹ２がそれぞれ、ＣＲｃまたはＮであり、Ｙ１またはＹ２のうちの少なくとも１つが、Ｎであり、
Ｚが、ＣＲ２Ｒ２、Ｃ（＝Ｏ）、（ＣＲ２Ｒ２）２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）またはＣ（＝Ｏ）ＣＨ２であり、
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃがそれぞれ独立して、−Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキルもしくはＣ１−Ｃ４ハロアルキルであるか、またはＲａ及びＲｂが、その介在する炭素原子と一体となって、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し、
ｍが、０または１であり、
ｎが、０または１〜７の整数であり、
ｎが０以外のときには、Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはＣ１−Ｃ４ハロアルコキシであり、
Ｒ２がそれぞれ独立して、−Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ１０ハロシクロアルキルであるか、
あるいは、２つのＲ２が、それらと結合している炭素原子と一体となって、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルを形成し、
Ｒ３が、−ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４が、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、
あるいは、Ｒ３及びＲ４が、その介在する原子と一体となって、任意に置換された５〜７員のヘテロシクリルを形成する、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
下記の構造式によって表される、請求項１及び２のいずれか１項に記載の化合物、
【化３】
2021518340.tif 000232
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
下記の構造式によって表される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、
【化４】
2021518340.tif 000233
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒａ及びＲｂがそれぞれ独立して、−ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２がそれぞれ独立して、−Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキルである、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
下記の構造式によって表される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、
【化５】
2021518340.tif 000234
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒａ及びＲｂがそれぞれ独立して、−ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２がそれぞれ独立して、−Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキルである、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
下記の構造式によって表される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、
【化６】
2021518340.tif 000235
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ２がそれぞれ独立して、−Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキルである、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
下記の構造式によって表される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、
【化７】
2021518340.tif 000236
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ２がそれぞれ独立して、−Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキルである、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
下記の構造式によって表される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、
【化８】
2021518340.tif 000237
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒａ及びＲｂがそれぞれ独立して、−Ｈまたはメチルであり、
Ｒ１が、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ２がそれぞれ独立して、−ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
下記の構造式によって表される、請求項１〜３及び５のいずれか１項に記載の化合物、
【化９】
2021518340.tif 000238
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒａ及びＲｂがそれぞれ独立して、−Ｈまたはメチルであり、
Ｒ１が、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ２がそれぞれ独立して、−ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
下記の構造式によって表される、請求項１〜４及び８のいずれか１項に記載の化合物、
【化１０】
2021518340.tif 000239
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒａ及びＲｂがそれぞれ独立して、−Ｈまたはメチルであり、
Ｒ２がそれぞれ独立して、−Ｈまたはメチルであり、
Ｒ１が、−Ｆまたはメチルである、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
下記の構造式によって表される、請求項１〜３、５及び９のいずれか１項に記載の化合物、
【化１１】
2021518340.tif 000240
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒａ及びＲｂがそれぞれ独立して、−Ｈまたはメチルであり、
Ｒ２がそれぞれ独立して、−Ｈまたはメチルであり、
Ｒ１が、−Ｆまたはメチルである、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
下記の構造式によって表される、請求項１〜４、８及び１０のいずれか１項に記載の化合物、
【化１２】
2021518340.tif 000241
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
下記の構造式によって表される、請求項１〜３、５、９及び１１のいずれか１項に記載の化合物、
【化１３】
2021518340.tif 000242
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
下記の構造式によって表される、請求項１〜３及び６のいずれか１項に記載の化合物、
【化１４】
2021518340.tif 000243
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
下記の構造式によって表される、請求項１〜３及び６のいずれか１項に記載の化合物、
【化１５】
2021518340.tif 000244
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
下記の構造式によって表される、請求項１及び２のいずれか１項に記載の化合物、
【化１６】
2021518340.tif 000245
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
下記の構造式によって表される、請求項１、２及び１６のいずれか１項に記載の化合物、
【化１７】
2021518340.tif 000246
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒａ及びＲｂがそれぞれ独立して、−ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２がそれぞれ独立して、−Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキルである、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
下記の構造式によって表される、請求項１、２及び１６のいずれか１項に記載の化合物、
【化１８】
2021518340.tif 000247
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ２がそれぞれ独立して、−Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキルである、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
下記の構造式によって表される、請求項１、２、１６及び１７のいずれか１項に記載の化合物、
【化１９】
2021518340.tif 000248
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒａ及びＲｂがそれぞれ独立して、−Ｈまたはメチルであり、
Ｒ１が、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ２がそれぞれ独立して、−ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
下記の構造式によって表される、請求項１、２、１６、１８及び１９のいずれか１項に記載の化合物、
【化２０】
2021518340.tif 000249
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒａ及びＲｂがそれぞれ独立して、−Ｈまたはメチルであり、
Ｒ２がそれぞれ独立して、−Ｈまたはメチルであり、
Ｒ１が、−Ｆまたはメチルである、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
下記の構造式によって表される、請求項１、２、１６、１７、１９及び２０のいずれか１項に記載の化合物、
【化２１】
2021518340.tif 000250
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
下記の構造式によって表される、請求項１、２、１６及び１８のいずれか１項に記載の化合物、
【化２２】
2021518340.tif 000251
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
式中、Ａｒが、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたイミダゾリル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジニル、任意に置換されたピリミジニル、任意に置換されたピラジニル、任意に置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、任意に置換されたチエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、または任意に置換されたチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニルである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
式中、Ａｒが、任意に置換されたオキサジアゾリル、任意に置換された１，２，３−トリアゾール−１−イル、任意に置換されたトリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル、または任意に置換された１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イルである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
式中、Ａｒが、
【化２３】
2021518340.tif 000252
である、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
式中、Ａｒが、
【化２４】
2021518340.tif 000253
である、請求項１〜２３及び２５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
式中、Ａｒが、
【化２５】
2021518340.tif 000254
である、請求項１〜２２及び２４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
式中、Ａｒが、
【化２６】
2021518340.tif 000255
である、請求項１〜２２、２４及び２７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
式中、
Ａｒが任意に、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｚ、−ＮＲｘＲｙ、−Ｓ（Ｏ）ｉＲｘ、−ＮＲｘＳ（Ｏ）ｉＲｙ、−Ｓ（Ｏ）ｉＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｓ）Ｒｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、フェニル及び単環式ヘテロアリールから選択した１つ以上の基で置換されており、
Ａｒ上の置換基の前記Ｃ１−Ｃ４アルキル基が任意に、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｚ、−ＮＲｘＲｙ、−Ｓ（Ｏ）ｉＲｘ、−ＮＲｘＳ（Ｏ）ｉＲｙ、−Ｓ（Ｏ）ｉＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｘ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｓ）Ｒｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｙ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（−ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシ及びハロメトキシから選択した１つ以上の基で任意に置換されている）、単環式ヘテロアリール（−ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシまたはハロメトキシから選択した１つ以上の基で任意に置換されている）、ならびにフェニル（−ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシ及びハロメトキシから選択した１つ以上の基で任意に置換されている）で置換されており、
Ａｒ上の置換基の前記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル及び単環式ヘテロアリール基が任意にかつ独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｚ、−ＮＲｘＲｙ、−Ｓ（Ｏ）ｉＲｘ、−ＮＲｘＳ（Ｏ）ｉＲｙ、−Ｓ（Ｏ）ｉＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｘ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｓ）Ｒｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｘ及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘで置換されており、
各Ｒｘ及び各Ｒｙが独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、ＲｘまたはＲｙによって表される前記Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルが任意に、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及びフェニル（−ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシまたはハロメトキシから選択した１つ以上の基で任意に置換されている）から選択した１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒｚが、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、Ｒｚによって表される前記Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基が任意に、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及びフェニル（−ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシ及びハロメトキシから選択した１つ以上の基で任意に置換されている）から選択した１つ以上の置換基で置換されており、
ｉが、０、１または２である、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
式中、Ａｒが任意に、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲｚ、−ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ及び任意に置換された単環式ヘテロアリールから選択した１つ以上の基で置換されている、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
式中、Ａｒが任意に、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ、−ＯＲｚ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、ならびにＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル及びハロで任意に置換された単環式ヘテロアリールから選択した１つ以上の基で置換されている、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
式中、Ａｒが任意に、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ハロメチル、シクロペンチル、シクロブチル、ハロ、−ＯＲｚ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、ならびにＳ及びＮから選択した１つまたは２つのヘテロ原子を含むとともに、Ｃ１−Ｃ４アルキルで任意に置換された５または６員の単環式ヘテロアリールから選択した１つ以上の基で置換されており、Ｒｘが、−ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒｚが、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
式中、Ａｒが任意に、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、シクロペンチル、シクロブチル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３及びチアゾリルから選択した１つ以上の基で置換されている、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
下記の構造式によって表される、請求項１に記載の化合物、
【化２７】
2021518340.tif 000256
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｙ１及びＹ２がそれぞれ、ＣＲｃまたはＮであり、Ｙ１またはＹ２のうちの少なくとも１つが、Ｎであり、
Ｚが、ＣＲ２Ｒ２、Ｃ（＝Ｏ）、（ＣＲ２Ｒ２）２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）またはＣ（＝Ｏ）ＣＨ２であり、
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃがそれぞれ独立して、−Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルもしくはＣ１−Ｃ４アルコキシであるか、またはＲａ及びＲｂが、その介在する炭素原子と一体となって、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し、
ｍが、０または１であり、
ｎが、０または１〜７の整数であり、
ｎが０以外のときには、Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはＣ１−Ｃ４ハロアルコキシであり、
Ｒ２がそれぞれ独立して、−Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ１０ハロシクロアルキルであるか、
あるいは、２つのＲ２が、それらと結合している炭素原子と一体となって、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルを形成し、
Ｒ３が、−ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４が、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、
あるいは、Ｒ３及びＲ４が、その介在する原子と一体となって、任意に置換された５〜７員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ５がそれぞれ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｚ、−ＮＲｘＲｙ、−Ｓ（Ｏ）ｉＲｘ、−ＮＲｘＳ（Ｏ）ｉＲｙ、−Ｓ（Ｏ）ｉＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｓ）Ｒｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、フェニル及び単環式ヘテロアリールから選択されており、
Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ４アルキル基であるときには、前記Ｃ１−Ｃ４アルキル基が任意にかつ独立して、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｚ、−ＮＲｘＲｙ、−Ｓ（Ｏ）ｉＲｘ、−ＮＲｘＳ（Ｏ）ｉＲｙ、−Ｓ（Ｏ）ｉＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｘ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｓ）Ｒｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｘ及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｙ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（−ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシ及びハロメトキシから選択した１つ以上の基で任意に置換されている）、単環式ヘテロアリール（−ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシまたはハロメトキシから選択した１つ以上の基で任意に置換されている）、ならびにフェニル（−ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシ及びハロメトキシから選択した１つ以上の基で任意に置換されている）で置換されており、
Ｒ５が、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニルまたは単環式ヘテロアリールであるときには、前記シクロアルキル、フェニルまたは単環式ヘテロアリールが任意にかつ独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｚ、−ＮＲｘＲｙ、−Ｓ（Ｏ）ｉＲｘ、−ＮＲｘＳ（Ｏ）ｉＲｙ、−Ｓ（Ｏ）ｉＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｘ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｓ）Ｒｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｘ及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘで置換されており、
各Ｒｘ及び各Ｒｙが独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、ＲｘまたはＲｙによって表される前記Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルが任意に、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及びフェニル（−ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシまたはハロメトキシから選択した１つ以上の基で任意に置換されている）から選択した１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒｚが、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、Ｒｚによって表される前記Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基が任意に、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及びフェニル（−ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシ及びハロメトキシから選択した１つ以上の基で任意に置換されている）から選択した１つ以上の置換基で置換されており、
ｉが、０、１または２であり、
ｑが、０、１、２または３である、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
下記の構造式によって表される、請求項３４に記載の化合物、
【化２８】
2021518340.tif 000257
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
下記の構造式によって表される、請求項３５に記載の化合物、
【化２９】
2021518340.tif 000258
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、ｑが、０、１、２または３である、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
下記の構造式によって表される、請求項３４に記載の化合物、
【化３０】
2021518340.tif 000259
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３８】
下記の構造式によって表される、請求項３４に記載の化合物、
【化３１】
2021518340.tif 000260
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
下記の式によって表される、請求項３４に記載の化合物、
【化３２】
2021518340.tif 000261
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４０】
下記の式によって表される、請求項３４に記載の化合物、
【化３３】
2021518340.tif 000262
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、ｑが、０、１、２または３である、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４１】
下記の構造式によって表される、請求項３４に記載の化合物、
【化３４】
2021518340.tif 000263
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４２】
下記の構造式によって表される、請求項３４に記載の化合物、
【化３５】
2021518340.tif 000264
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４３】
下記の構造式によって表される、請求項３４に記載の化合物、
【化３６】
2021518340.tif 000265
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４４】
下記の式によって表される、請求項３４に記載の化合物、
【化３７】
2021518340.tif 000266
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、ｑが、０、１、２または３である、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４５】
下記の式によって表される、請求項３４に記載の化合物、
【化３８】
2021518340.tif 000267
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４６】
下記の構造式によって表される、請求項３４に記載の化合物、
【化３９】
2021518340.tif 000268
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４７】
下記の構造式によって表される、請求項３４に記載の化合物、
【化４０】
2021518340.tif 000269
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４８】
下記の構造式によって表される、請求項３４に記載の化合物、
【化４１】
2021518340.tif 000270
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４９】
下記の構造式によって表される、請求項３４に記載の化合物、
【化４２】
2021518340.tif 000271
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５０】
下記の構造式によって表される、請求項３４に記載の化合物、
【化４３】
2021518340.tif 000272
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５１】
式中、Ｒ３が、−Ｈである、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５２】
式中、Ｒ４が、−ＣＨ３である、請求項１〜５１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５３】
式中、Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲｚ、−ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ及び任意に置換された単環式ヘテロアリールから選択されている、請求項１〜５２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５４】
式中、Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ、−ＯＲｚ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、ならびにＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル及びハロで任意に置換された単環式ヘテロアリールから選択されている、請求項１〜５３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５５】
式中、Ｒ５が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ハロメチル、シクロペンチル、シクロブチル、ハロ、−ＯＲｚ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、ならびにＳ及びＮから選択した１つまたは２つのヘテロ原子を含むとともに、Ｃ１−Ｃ４アルキルで任意に置換された５または６員の単環式ヘテロアリールから選択されており、Ｒｘが、−ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒｚが、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項１〜５４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５６】
式中、Ｒ５が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、シクロペンチル、シクロブチル、−Ｆ、−Ｂｒ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３及びチアゾリルから選択されている、請求項１〜５５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５７】
式中、Ｒ５が、−Ｆ、−Ｂｒ及びＣｌから選択されている、請求項１〜５６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５８】
式中、Ｒａ及びＲｂのうちの１つが、−Ｈであり、もう一方が、−ＣＨ３、−ＣＦ３及び−ＯＣＨ３から選択されている、請求項１〜５７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５９】
式中、ｎが、０または１である、請求項１〜５８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６０】
式中、ｎが０である、請求項１〜５９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６１】
請求項１〜６０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項６２】
神経変性疾患、タウオパチー、糖尿病、がん及びストレスから選択される疾患または状態である対象の治療方法であって、請求項１〜６０のいずれか１項に記載の化合物を有効量、または請求項６１に記載の医薬組成物を有効量、前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項６３】
前記疾患または状態が、急性虚血性脳卒中（ＡＩＳ）、アルツハイマー病、認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知障害を伴う筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、嗜銀顆粒性認知症、Ｂｌｕｉｔ病、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＰ）、闘拳家認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、てんかん、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、１７番染色体に連鎖する前頭側頭型認知症パーキンソニズム（ＦＴＤＰ−１７）、ゲルストマン−ストロイスラー−シャインカー病、グアドループ型パーキンソニズム、ハラーフォルデン−シュパッツ病（脳の鉄沈着を伴う神経変性疾患（１型））、虚血性脳卒中、軽度認知障害（ＭＣＩ）、多系統萎縮症、筋緊張性ジストロフィ、ニーマンピック病（Ｃ型）、淡蒼球橋黒質変性症、グアムのパーキンソニズム認知症複合、ピック病（ＰｉＤ）、脳炎後のパーキンソン病（ＰＥＰ）、プリオン病（クロイツフェルト−ヤコブ病（ＧＪＤ）、変異型クロイツフェルト−ヤコブ病（ｖＣＪＤ）を含む）、致死性家族性不眠症、クールー病、進行性核上麻痺、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、スティール−リチャードソン−オルスゼフスキー症候群、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維型老年認知症、ハンチントン病及びパーキンソン病から選択される、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記疾患または状態が、急性虚血性脳卒中（ＡＩＳ）、アルツハイマー病、認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知障害を伴う筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、嗜銀顆粒性認知症、てんかん、虚血性脳卒中、軽度認知障害（ＭＣＩ）、ハンチントン病及びパーキンソン病から選択される、請求項６２及び６３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６５】
前記疾患または状態が、アルツハイマー病である、請求項６２〜６４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６６】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅを阻害する必要がある対象のＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの阻害方法であって、請求項１〜６０のいずれか１項に記載の化合物を有効量、または請求項６１に記載の医薬組成物を有効量、前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項６７】
脳内のタウの過剰リン酸化によって特徴付けられる疾患または状態の治療方法であって、請求項１〜６０のいずれか１項に記載の化合物を有効量、または請求項６１に記載の医薬組成物を有効量、対象に投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１８年７月１７日に出願した米国特許仮出願第６２／６９９，４４３号、２０１８年６月２７日に出願した米国特許仮出願第６２／６９０，５３６号及び２０１８年３月１４日に出願した米国特許仮出願第６２／６４２，９３２号に基づく優先権を主張するものであり、これらの仮出願はそれぞれ、参照により、その全体が本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
広範な細胞タンパク質は、核タンパク質及び細胞質タンパク質の両方とも、Ｏ−グリコシド結合を介して結合される単糖２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシド（β−Ｎ−アセチルグルコサミン）の付加によって、翻訳後修飾が行われる。この単糖は概して、Ｏ結合Ｎ−アセチルグルコサミンまたはＯ−ＧｌｃＮＡｃと称される。β−Ｎ−アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）を多くの核−細胞質間タンパク質の所定のセリン残基及びトレオニン残基に翻訳後結合させるのを担う酵素は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃトランスフェラーゼ（ＯＧＴａｓｅ）である。Ｏ−糖タンパク質−２−アセトアミド−２−デオキシ−３−Ｄ−グルコピラノシダーゼまたはＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅまたはＯＧＡとして知られる第２の酵素は、この翻訳後修飾を除去して、タンパク質を遊離させ、それにより、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾は、タンパク質の寿命期間中に数回行われる動的サイクルとなる。
【０００３】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾タンパク質は、例えば、転写、プロテアソーム分解及び細胞内シグナル伝達を含め、生命をつかさどる広範な細胞機能を調節する。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃは、ニューロン内にタンパク質及び栄養を分配するのに不可欠である、微小管の重要な細胞ネットワークの安定化を担う細胞骨格タンパク質「タウ」を含む多くの構造タンパク質でも見られる。重要なことに、タウは、タウオパチー、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知症及びがんを含むいくつかの疾患の病因に明確に関連付けられている。
【０００４】
アルツハイマー病、ならびに進行性核上麻痺（ＰＳＰ）及び筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を含む多くの関連タウオパチーが部分的には、神経原線維変化（ＮＦＴ）の発現を特徴とすることは充分に確立されている。これらのＮＦＴは、対らせん状細線維（ＰＨＦ）の凝集体であり、異常型のタウで構成される。ＡＤ患者では、タウが過剰にリン酸化されることによって、タウの正常な機能が阻害され、ＰＨＦが形成され、最終的にはＰＨＦが凝集してＮＦＴが形成される。
【０００５】
ヒトの脳内には、タウのアイソフォームが６個見られる。ＡＤ患者では、タウの６個のすべてのアイソフォームがＮＦＴで見られ、いずれも顕著に過剰リン酸化されている。健常な脳組織内のタウには、リン酸基が２個または３個見られるが、ＡＤ患者の脳にあるタウには、平均で８個のリン酸基が見られる。
【０００６】
リン酸化レベルの上昇により、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃレベルが低下し、逆に、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃレベルの上昇は、リン酸化レベルの低下と相関することが最近明らかになってきている。脳におけるグルコース利用率の低下によって、タウが過剰にリン酸化されることが示されている。グルコースの輸送及び代謝が徐々に低下すると、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃが低下し、タウ（及びその他のタンパク質）が過剰にリン酸化される。したがって、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの阻害（Ｏ−ＧｌｃＮＡｃがタウから除去されるのを防ぐことによって、タウの過剰リン酸化を防ぐ）により、健常な個体、及びアルツハイマー病または関連する神経変性疾患を罹患している患者の脳における加齢性のグルコース代謝低下が相殺されるはずである。
【０００７】
しかしながら、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅを含む哺乳動物グリコシダーゼの機能をブロックするための阻害剤を開発する際の大きな課題は、高等真核生物の組織には、機能的に関連する酵素が多数存在することである。すなわち、このような機能的に関連する酵素が同時に阻害されることから、複合的な表現型が現れるので、１つの特定の酵素の細胞及び生物における生理学的な役割を研究する際に非選択的な阻害剤を使用すると、厄介になる。β−Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼの場合には、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの機能をブロックするように作用する既存の化合物は、非特異的であり、強力に作用して、リソソームβ−ヘキソサミニダーゼを阻害する。
【０００８】
上記の技術的課題に鑑み、かつＡＤ、タウオパチー及びその他の神経疾患を治療するためにＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅを調節することの可能性を考慮すると、強力かつ選択的なＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ阻害剤の開発に対するニーズが依然として存在する。
【発明の概要】
【０００９】
本明細書に記載されているのは、様々な疾患、障害及び病状の治療に有用である化合物であり、その疾患、障害及び病状としては、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅによって修飾されるタンパク質と関連するものが挙げられるが、それに限らない。
【００１０】
本発明の化合物の第１の実施形態は、下記の構造式によって表されるか、
【化１】
2021518340.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ａｒは、任意に置換された５〜１０員のヘテロアリール、任意に置換されたフェニル、または任意に置換された５〜６員の非芳香族複素環に縮合した任意に置換されたフェニルであり、
Ｙ１及びＹ２はそれぞれ、ＣＲｃまたはＮであり、Ｙ１またはＹ２のうちの少なくとも１つは、Ｎであり、
Ｚは、ＣＲ２Ｒ２、Ｃ（＝Ｏ）、（ＣＲ２Ｒ２）２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）またはＣ（＝Ｏ）ＣＨ２であり、
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立して、−Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルもしくはＣ１−Ｃ４アルコキシであるか、またはＲａ及びＲｂは、その介在する炭素原子と一体となって、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し、
ｍは、０または１であり、
ｎは、０または１〜７の整数であり、
ｎが０以外であるときには、Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはＣ１−Ｃ４ハロアルコキシであり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、−Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ１０ハロシクロアルキルであるか、
あるいは、２つのＲ２は、それらと結合している炭素原子と一体となって、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルを形成し、
Ｒ３は、−ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、
あるいは、Ｒ３及びＲ４は、その介在する原子と一体となって、任意に置換された５〜７員のヘテロシクリルを形成する。
【００１１】
本明細書に記載されている化合物またはその薬学的に許容される塩を少なくとも１つと、薬学的に許容される賦形剤を少なくとも１つ含む医薬組成物を提供する。
【００１２】
神経変性疾患、タウオパチー、糖尿病、がん及びストレスから選択される疾患または状態である対象の治療方法であって、その対象に、本明細書に記載されている化合物もしくはその薬学的に許容される塩を有効量、または本明細書に記載されている化合物もしくはその薬学的に許容される塩を少なくとも１つと、薬学的に許容される賦形剤を少なくとも１つ含む医薬組成物を有効量投与することを含む方法も提供する。
【００１３】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅを阻害する必要がある対象のＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの阻害方法であって、本明細書に記載されている化合物もしくはその薬学的に許容される塩を有効量、または本明細書に記載されている化合物もしくはその薬学的に許容される塩を少なくとも１つと、薬学的に許容される賦形剤を少なくとも１つ含む医薬組成物を有効量、その対象に投与することを含む方法も提供する。
【００１４】
脳内のタウの過剰リン酸化によって特徴付けられる疾患または状態の治療方法であって、本明細書に記載されている化合物もしくはその薬学的に許容される塩を有効量、または本明細書に記載されている化合物もしくはその薬学的に許容される塩を少なくとも１つと、薬学的に許容される賦形剤を少なくとも１つ含む医薬組成物を有効量、対象に投与することを含む方法も提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本明細書に記載されているのは、様々な疾患、障害及び病状の治療に有用である化合物であり、その疾患、障害及び病状としては、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅによって修飾されるタンパク質と関連するものが挙げられるが、それに限らない。
【００１６】
第１の実施形態では、本発明の化合物は、下記の構造式によって表されるか、
【化２】
2021518340.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、可変基は、上記の概要部分で定義したとおりである。
【００１７】
第２の実施形態では、本発明の化合物は、下記の構造式によって表されるか、
【化３】
2021518340.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立して、−Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキルもしくはＣ１−Ｃ４ハロアルキルであるか、またはＲａ及びＲｂは、その介在する炭素原子と一体となって、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し、残りの可変基は、第１の実施形態で定義したとおりである。
【００１８】
第３の実施形態では、本発明の化合物は、下記の構造式によって表されるか、
【化４】
2021518340.tif 000006
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、可変基は、第１または第２の実施形態で定義したとおりである。
【００１９】
第４の実施形態では、本発明の化合物は、下記の構造式によって表されるか、
【化５】
2021518340.tif 000007
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立して、−ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ２はそれぞれ独立して、−Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、残りの可変基は、第１、第２または第３の実施形態で定義したとおりである。
【００２０】
第５の実施形態では、本発明の化合物は、下記の構造式によって表されるか、
【化６】
2021518340.tif 000008
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ２はそれぞれ独立して、−Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、残りの可変基は、第１、第２または第３の実施形態で定義したとおりである。
【００２１】
第６の実施形態では、本発明の化合物は、下記の構造式によって表されるか、
【化７】
2021518340.tif 000009
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立して、−Ｈまたはメチルであり、Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり、Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、残りの可変基は、第１、第２、第３または第４の実施形態で定義したとおりである。
【００２２】
第７の実施形態では、本発明の化合物は、下記の構造式によって表されるか、
【化８】
2021518340.tif 000010
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立して、−Ｈまたはメチルであり、Ｒ２はそれぞれ独立して、−Ｈまたはメチルであり、Ｒ１は、−Ｆまたはメチルであり、残りの可変基は、第１、第２、第３、第４または第６の実施形態で定義したとおりである。
【００２３】
第８の実施形態では、本発明の化合物は、下記の構造式によって表されるか、
【化９】
2021518340.tif 000011
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ａｒは、第１、第２、第３、第４、第６または第７の実施形態で定義したとおりである。
【００２４】
第９の実施形態では、本発明の化合物は、下記の構造式によって表されるか、
【化１０】
2021518340.tif 000012
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ａｒは、第１、第２、第３または第５の実施形態で定義したとおりである。
【００２５】
第１０の実施形態では、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８もしくは第９の実施形態による本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩において、Ａｒが、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたイミダゾリル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジニル、任意に置換されたピリミジニル、任意に置換されたピラジニル、任意に置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、任意に置換されたチエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、または任意に置換されたチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニルである。第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８もしくは第９の実施形態による本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩において、Ａｒは、任意に置換されたオキサジアゾリル、任意に置換された１，２，３−トリアゾール−１−イル、任意に置換されたトリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル、または任意に置換された１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イルである。
【００２６】
第１１の実施形態では、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９もしくは第１０の実施形態による本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩において、Ａｒが、
【化１１】
2021518340.tif 000013
である。第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９もしくは第１０の実施形態による本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩において、Ａｒは、
【化１２】
2021518340.tif 000014
である。
【００２７】
第１２の実施形態では、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０もしくは第１１の実施形態による本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩において、Ａｒが、
【化１３】
2021518340.tif 000015
である。第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０もしくは第１１の実施形態による本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩において、Ａｒは、
【化１４】
2021518340.tif 000016
である。
【００２８】
第１３の実施形態では、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１もしくは第１２の実施形態による本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩において、Ａｒが任意に、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｚ、−ＮＲｘＲｙ、−Ｓ（Ｏ）ｉＲｘ、−ＮＲｘＳ（Ｏ）ｉＲｙ、−Ｓ（Ｏ）ｉＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｓ）Ｒｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、フェニル及び単環式ヘテロアリールから選択した１つ以上の基で置換されており、
式中、
Ａｒ上の置換基Ｃ１−Ｃ４アルキル基が任意に、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｚ、−ＮＲｘＲｙ、−Ｓ（Ｏ）ｉＲｘ、−ＮＲｘＳ（Ｏ）ｉＲｙ、−Ｓ（Ｏ）ｉＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｘ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｓ）Ｒｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｙ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（−ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシ及びハロメトキシから選択した１つ以上の基で任意に置換されている）、単環式ヘテロアリール（−ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシまたはハロメトキシから選択した１つ以上の基で任意に置換されている）、ならびにフェニル（−ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシ及びハロメトキシから選択した１つ以上の基で任意に置換されている）で置換されており、
Ａｒ上の置換基Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル及び単環式ヘテロアリール基が任意にかつ独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｚ、−ＮＲｘＲｙ、−Ｓ（Ｏ）ｉＲｘ、−ＮＲｘＳ（Ｏ）ｉＲｙ、−Ｓ（Ｏ）ｉＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｘ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｓ）Ｒｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｘ及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘで置換されており、
各Ｒｘ及び各Ｒｙが独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、ＲｘまたはＲｙによって表されるＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルが任意に、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及びフェニル（−ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシまたはハロメトキシから選択した１つ以上の基で任意に置換されている）から選択した１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒｚが、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、Ｒｚによって表されるＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基が任意に、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ならびにフェニル（−ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシ及びハロメトキシから選択した１つ以上の基で任意に置換されている）から選択した１つ以上の置換基で置換されており、
ｉが、０、１または２である。
【００２９】
第１４の実施形態では、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２もしくは第１３の実施形態による本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩において、Ａｒが任意に、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲｚ、−ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ及び任意に置換された単環式ヘテロアリールから選択した１つ以上の基で置換されている。
【００３０】
第１５の実施形態では、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３もしくは第１４の実施形態による本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩において、Ａｒが任意に、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ、−ＯＲｚ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、ならびにＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル及びハロで任意に置換された単環式ヘテロアリールから選択した１つ以上の基で置換されている。
【００３１】
第１６の実施形態では、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４もしくは第１５の実施形態による本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩において、Ａｒが、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ハロメチル、シクロペンチル、シクロブチル、ハロ、−ＯＲｚ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、ならびにＳ及びＮから選択した１つまたは２つのヘテロ原子を含むとともに、Ｃ１−Ｃ４アルキルで任意に置換された５または６員の単環式ヘテロアリールから選択した１つ以上の基で任意に置換されており、式中、Ｒｘは、−ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒｚは、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００３２】
第１７の実施形態では、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５もしくは第１６の実施形態による本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩において、Ａｒが任意に、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、シクロペンチル、シクロブチル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３及びチアゾリルから選択した１つ以上の基で置換されている。別の実施形態では、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５もしくは第１６の実施形態による本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩において、Ａｒが任意に、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、シクロペンチル、シクロブチル、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３及びチアゾリルから選択した１つ以上の基で置換されている。
【００３３】
第１８の実施形態では、本発明の化合物は、下記の構造式によって表されるか、
【化１５】
2021518340.tif 000017
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ５はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｚ、−ＮＲｘＲｙ、−Ｓ（Ｏ）ｉＲｘ、−ＮＲｘＳ（Ｏ）ｉＲｙ、−Ｓ（Ｏ）ｉＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｓ）Ｒｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、フェニル及び単環式ヘテロアリールから選択されており、
Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ４アルキル基であるときには、そのＣ１−Ｃ４アルキル基は任意にかつ独立して、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｚ、−ＮＲｘＲｙ、−Ｓ（Ｏ）ｉＲｘ、−ＮＲｘＳ（Ｏ）ｉＲｙ、−Ｓ（Ｏ）ｉＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｘ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｓ）Ｒｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｙ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（−ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシ及びハロメトキシから選択した１つ以上の基で任意に置換されている）、単環式ヘテロアリール（−ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシまたはハロメトキシから選択した１つ以上の基で任意に置換されている）、ならびにフェニル（−ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシ及びハロメトキシから選択した１つ以上の基で任意に置換されている）で置換されており、
Ｒ５が、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニルまたは単環式ヘテロアリールであるときには、そのシクロアルキル、フェニルまたは単環式ヘテロアリールは任意にかつ独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｚ、−ＮＲｘＲｙ、−Ｓ（Ｏ）ｉＲｘ、−ＮＲｘＳ（Ｏ）ｉＲｙ、−Ｓ（Ｏ）ｉＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｘ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｓ）Ｒｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｘ及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘで置換されており、
各Ｒｘ及び各Ｒｙは独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、ＲｘまたはＲｙによって表されるＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルは任意に、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及びフェニル（−ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシまたはハロメトキシから選択した１つ以上の基で任意に置換されている）から選択した１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒｚは、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、Ｒｚによって表されるＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基は任意に、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ならびにフェニル（−ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシ及びハロメトキシから選択した１つ以上の基で任意に置換されている）から選択した１つ以上の置換基で置換されており、
ｉは、０、１または２であり、
ｑは、０、１、２または３であり、
残りの可変基は、第１の実施形態で定義したとおりである。
【００３４】
第１９の実施形態では、本発明の化合物は、下記の構造式のうちの１つによって表されるか、
【化１６】
2021518340.tif 000018
【化１７】
2021518340.tif 000019
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ｑは、０、１、２または３であり、残りの可変基は、第１８の実施形態で定義したとおりである。
【００３５】
第２０の実施形態では、本発明の化合物は、下記の構造式のうちの１つによって表されるか、
【化１８】
2021518340.tif 000020
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、残りの可変基は、第１８の実施形態で定義したとおりである。
【００３６】
第２１の実施形態では、本発明の化合物は、下記の構造式によって表されるか、
【化１９】
2021518340.tif 000021
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、残りの可変基は、第１８の実施形態で定義したとおりである。
【００３７】
第２２の実施形態では、本発明の化合物は、下記の構造式によって表されるか、
【化２０】
2021518340.tif 000022
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、残りの可変基は、第１８の実施形態で定義したとおりである。
【００３８】
第２３の実施形態では、本発明の化合物は、下記の構造式によって表されるか、
【化２１】
2021518340.tif 000023
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、残りの可変基は、第１８の実施形態で定義したとおりである。
【００３９】
第２４の実施形態では、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２もしくは第２３の実施形態による本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩において、Ｒ３が−Ｈである。
【００４０】
第２５の実施形態では、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３もしくは第２４の実施形態による本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩において、Ｒ４が−ＣＨ３である。
【００４１】
第２４の実施形態では、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２もしくは第２３の実施形態による本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩において、Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲｚ、−ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ及び任意に置換された単環式ヘテロアリールから選択されている。
【００４２】
第２５の実施形態では、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３もしくは第２４の実施形態による本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩において、Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ、−ＯＲｚ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、ならびにＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル及びハロで任意に置換された単環式ヘテロアリールから選択されている。
【００４３】
第２６の実施形態では、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４もしくは第２５の実施形態による本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩において、Ｒ５が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ハロメチル、シクロペンチル、シクロブチル、ハロ、−ＯＲｚ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、ならびにＳ及びＮから選択した１つまたは２つのヘテロ原子を含むとともに、Ｃ１−Ｃ４アルキルで任意に置換された５または６員の単環式ヘテロアリールから選択されており、式中、Ｒｘは、−ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒｚは、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００４４】
第２７の実施形態では、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６の実施形態による本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩において、Ｒ５が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、シクロペンチル、シクロブチル、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３及びチアゾリルから選択されている。
【００４５】
第２８の実施形態では、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６もしくは第２７の実施形態による本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩において、Ｒ５が、−Ｆ、−Ｂｒ及びＣｌから選択されている。
【００４６】
第２９の実施形態では、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７もしくは第２８の実施形態による本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩において、Ｒａ及びＲｂのうちの１つが、−Ｈであり、もう一方が、−ＣＨ３、−ＣＦ３及び−ＯＣＨ３から選択されている。
【００４７】
第３０の実施形態では、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８もしくは第２９の実施形態による本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩において、ｎが、０または１である。
【００４８】
一実施形態では、本発明の化合物は、その塩及び中性形態を含め、本明細書の実施例に記載されている化合物のうちのいずれか１つであってよい。
【００４９】
本明細書で使用する場合、「アルキル」という用語は、完全飽和の分岐鎖または直鎖の炭化水素部分を指す。別段の定めのない限り、アルキルは、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子、または最も好ましくは１〜４個の炭素原子を含む。アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル及びｎ−ヘキシルが挙げられるが、これらに限らない。
【００５０】
本明細書で使用する場合、「アルコキシ」という用語は、−ＯＲという基を指し、そのＲは、アルキルまたはシクロアルキルであり、その用語は、上で定義したとおりである。アルコキシ基の非限定的な例としては、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ（ＣＨ２）２、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−シクロブチル、−Ｏ−シクロペンチル及び−Ｏ−シクロヘキシルが挙げられる。
【００５１】
基内の炭素原子の数は、本明細書では、「Ｃｘ−ｘｘ」という接頭語によって定められており、このｘ及びｘｘは、整数である。例えば、「Ｃ１−４アルキル」は、炭素原子を１〜４個有するアルキル基である。
【００５２】
本明細書で使用する場合、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであってよい。
【００５３】
本明細書で使用する場合、「ハロアルキル」という用語は、本明細書に定義されているようなアルキルが、本明細書に定義されているような１つ以上のハロ基によって置換されているものを指す。
【００５４】
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル基」、「複素環式」及び「複素環式環」という用語は、３〜１２個の環員、または特には、３〜６個の環員もしくは５〜７個の環員を有する飽和、不飽和の非芳香族である単環式または二環式（例えば縮合）環系であって、その環員のうちの少なくとも１つが、ヘテロ原子であり、その環員のうちの最大４個（例えば、１個、２個、３個または４個）が、ヘテロ原子であってよく、そのヘテロ原子が独立して、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されており、Ｃが、酸化されていることができ（例えばＣ（＝Ｏ））、Ｎが、酸化されている（例えば、Ｎ（Ｏ））かまたは四級化されている（例えばＮ＋）ことができ、Ｓが任意に、スルホキシド及びスルホンに酸化されていることができる環系を指す目的で同義的に使用する。非芳香族ヘテロシクリルの例としては、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、ジヒドロフラニル、イミダゾリニル、ジヒドロピラニル、ヒダントイニル、ピロリジノニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリジニル及びチオピラニルなどが挙げられる。二環式の非芳香族複素環式環系の例としては、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、テトラヒドロインドリル及び２−アザスピロ［３．３］ヘプタニルなどが挙げられる。
【００５５】
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」、「ヘテロアリール基」、「複素芳香族」及び「複素芳香族環」という用語は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択したヘテロ原子を１〜４個を有する５〜１２員の単環式または二環式の芳香族環系であって、そのＮが、酸化されている（例えば、Ｎ（Ｏ））か、または四級化されていることができ、Ｓが、スルホキシド及びスルホンに任意に酸化されていることができる環系を指す目的で同義的に使用する。「ヘテロアリール」には、テトラヒドロフラン、ピラン、ピロリジン、ピペリジンなどのように、フェニル基または非芳香族複素環に縮合されている複素芳香族基が含まれる。本明細書で使用する場合、ヘテロアリール基Ａｒは、未結合手を有するいずれかの環で、本発明の化合物の残部に結合できる。ヘテロアリールの例としては、ピロリル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル、オキサジニル、チアジニル、ジオキシニル、トリアジニル、テトラジニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、チアゼピニル、１−オキソ−ピリジル、チエニル、バレロラクタミル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ［１，４］ジオキシニル、ベンゾフリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、シクロペンタイミダゾリル、シクロペンタトリアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、インダゾリル、インドリジニル、インドリル、インキノリニル、オキサゾロピリジニル、プリニル、ピラゾロ［３，４］ピリミジニル、ピリドピリダジニル、ピリドピリミジニル、ピロロ［２，３］ピリミジニル、ピロロピラゾリル、ピロロイミダゾリル、ピロロトリアゾリル、キナゾリニル、キノリニル、チアゾロピリジニル、ナフチリジルなどが挙げられる。
【００５６】
本明細書で使用する場合、「任意に置換された５〜６員の非芳香族複素環に縮合した任意に置換されたフェニル」という用語は、化合物の残部に直接連結しているフェニル環である縮合環系を指す。
【００５７】
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」という用語は、炭素原子が３〜１２個、炭素原子が３〜６個または炭素原子が５〜７個である完全飽和の単環式または二環式（例えば縮合）炭化水素基を指す。
【００５８】
本明細書で使用する場合、「ハロシクロアルキル」という用語は、本明細書に定義されているようなシクロアルキルが、本明細書に定義されているような１つ以上のハロ基によって置換されているものを指す。
【００５９】
「縮合環系」という用語は、本明細書で使用する場合、少なくとも２つの環を有するとともに、その２つの環が２つの隣接する環原子を共有する環系である。
【００６０】
置換されたアルキル基、フェニル基、ヘテロアリール基、非芳香族ヘテロシクリル基またはヘテロシクリル基は、１つ以上の置換基を有するアルキル基、フェニル基、ヘテロアリール基、非芳香族ヘテロシクリル基またはヘテロシクリル基である。好適な置換基は、式（Ｉ’’）、（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ’）、（Ｉａ１）、（Ｉａ１’）、（Ｉａ２）、（Ｉａ２’）、（Ｉａ３）、（Ｉａ３’）、（Ｉｂ１）、（Ｉｂ１’）、（ＩＩ’）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩａ１）、（ＩＩａ２）、（ＩＩａ３）、（ＩＩｂ１）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）、（ＩＩＩｅ’）、（ＩＩＩｆ）、（ＩＩＩｆ’）、（ＩＩＩｇ）、（ＩＩＩｇ’）、（ＩＩＩｈ）、（ＩＩＩｈ’）、（ＩＩＩｉ）、（ＩＩＩｉ’）、（ＩＩＩｊ’）、（ＩＩＩｋ’）（以下では、「式（Ｉ’’）〜（ＩＩＩｋ’）」と総称する）の化合物、またはその薬学的に許容される塩のＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ阻害活性を有意には低下させない置換基である。アルキル基、フェニル基、ヘテロアリール基、非芳香族ヘテロシクリル基またはヘテロシクリル基に適する置換基の例としては、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｚ、−ＮＲｘＲｙ、−Ｓ（Ｏ）ｉＲｘ、−ＮＲｘＳ（Ｏ）ｉＲｙ、−Ｓ（Ｏ）ｉＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｓ）Ｒｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、フェニル及び単環式ヘテロアリールが挙げられるが、これらに限らない。置換基Ｃ１−Ｃ４アルキル基は任意に、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｚ、−ＮＲｘＲｙ、−Ｓ（Ｏ）ｉＲｘ、−ＮＲｘＳ（Ｏ）ｉＲｙ、−Ｓ（Ｏ）ｉＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｘ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｓ）Ｒｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｙ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（−ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシ及びハロメトキシから選択した１つ以上の基で任意に置換されている）、単環式ヘテロアリール（−ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシまたはハロメトキシから選択した１つ以上の基で任意に置換されている）、ならびにフェニル（−ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシ及びハロメトキシから選択した１つ以上の基で任意に置換されている）で置換されている。置換基Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、フェニル基及び単環式ヘテロアリール基は任意にかつ独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｚ、−ＮＲｘＲｙ、−Ｓ（Ｏ）ｉＲｘ、−ＮＲｘＳ（Ｏ）ｉＲｙ、−Ｓ（Ｏ）ｉＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｘ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｓ）Ｒｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｘ及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘで置換されている。これらの置換基では、各Ｒｘ及び各Ｒｙは独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、ＲｘまたはＲｙによって表されるＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルは任意に、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及びフェニル（−ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシまたはハロメトキシから選択した１つ以上の基で任意に置換されている）から選択した１つ以上の置換基で置換されている。これらの置換基では、Ｒｚは、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、Ｒｚによって表されるＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基は任意に、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及びフェニル（−ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシ及びハロメトキシから選択した１つ以上の基で任意に置換されている）から選択した１つ以上の置換基で置換されている。これらの置換基では、ｉは、０、１または２である。
【００６１】
本明細書に開示されている化合物の薬学的に許容される塩も、本発明に含まれる。本発明で提供する化合物が、安定な非毒性の酸性塩または塩基性塩を形成させるのに充分なほど塩基性または酸性である場合、その化合物を薬学的に許容される塩として調製及び投与するのが適切なことがある。薬学的に許容される塩の例は、生理学的に許容されるアニオンを形成する酸と形成される有機酸付加塩、例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩またはα−グリセロリン酸塩である。塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩及び炭酸塩を含む無機塩も形成し得る。
【００６２】
薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知の標準的な手順を用いて、例えば、アミンのように充分に塩基性である化合物と好適な酸を反応させ、生理学的に許容されるアニオンを得ることによって得てよい。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムもしくはリチウム）塩、またはアルカリ土類金属（例えばカルシウム）塩も作製できる。
【００６３】
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基から調製できる。好適な塩基としては、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などが挙げられるが、これらに限らない。
【００６４】
開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、その分子に１つ以上の不斉中心を含むことができる。本開示によると、立体化学を指定していないいずれの構造も、純粋な形態または実質的に純粋な形態の様々な立体異性体のすべて（例えば、ジアステレオマー及び鏡像異性体）、ならびにそれらの混合物（ラセミ混合物、または鏡像異性体が濃縮された混合物など）を含むものとして理解するものとする。このような光学活性体の調製方法（例えば、再結晶化法によるラセミ体の分割、光学活性出発物質からのキラル合成による合成、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフ分離）は、当該技術分野において周知である。開示されている化合物は、互変異性体で存在してよく、混合物及び分離した個々の互変異性体が企図されている。加えて、いくつかの化合物は、多形を示し得る。
【００６５】
開示されている方法で使用する化合物の特定の立体異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマーなど）が、名称または構造によって示されているときには、その化合物の立体化学的純度は、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９９％、９９．５％または９９．９％である。「立体化学的純度」とは、すべての立体異性体の総重量に対する所望の立体異性体の重量パーセントを意味する。
【００６６】
開示されている化合物の立体化学が、命名または構造によって描写されており、その命名または描写されている構造に、２つ以上の立体異性体が含まれる場合（例えば、一対のジアステレオマーにおける場合）には、その含まれる立体異性体のうちの１つまたはその含まれる立体異性体のいずれの混合物も含まれると理解するものとする。さらに、その命名または描写されている立体異性体の立体化学的純度は、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％または９９．９重量％であると理解するものとする。この場合の立体化学的純度は、その名称または構造によって含まれる立体異性体の混合物中の総重量を、すべての立体異性体の混合物中の総重量で除することによって求める。
【００６７】
「ピーク１」という用語は、本明細書で使用する場合、鏡像異性体及び／またはジアステレオマーの分離時の第１の溶出ピークを指し、その後に溶出する「ピーク２」が続き、任意に、「ピーク３」及び「ピーク４」が続く。
【００６８】
一実施形態では、水素によって占められるいずれの位置も、重水素の天然存在比を超えて、重水素が濃縮されていることも意図されている。例えば、１つ以上の水素原子は、重水素の天然存在比よりも、少なくとも３３４０倍多い存在比（０．０１５％（すなわち、少なくとも５０．１％の重水素化率））、少なくとも３５００倍（所定の各重水素原子における重水素化率５２．５％）、少なくとも４０００倍（重水素化率６０％）、少なくとも４５００倍（重水素化率６７．５％）、少なくとも５０００倍（重水素化率７５％）、少なくとも５５００倍（重水素化率８２．５％）、少なくとも６０００倍（重水素化率９０％）、少なくとも６３３３．３倍（重水素化率９５％）、少なくとも６４６６．７倍（重水素化率９７％）、少なくとも６６００倍（重水素化率９９％）または少なくとも６６３３．３倍（重水素化率９９．５％）の重水素で置き換えられている。一実施形態では、水素は、すべての位置において、その天然存在比で存在する。本明細書に記載されているような化合物またはその薬学的に許容される塩は、互変異性体で存在してよく、混合物及び分離した個々の互変異性体が企図されている。
【００６９】
本発明の一態様には、細胞におけるグリコシダーゼ及び／またはグリコシダーゼのシグナル伝達経路の阻害方法であって、その細胞と、式（Ｉ’’）〜（ＩＩＩｋ’）のうちのいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を有効量接触させることを含む方法が含まれる。そのグリコシダーゼは、好ましくはグリコシドヒドロラーゼ、より好ましくはグリコシドヒドロラーゼファミリー８４、さらに好ましくはＯ−糖タンパク質−２−アセトアミド−２−デオキシ−３−Ｄ−グルコピラノシダーゼ（Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅまたはＯＧＡ）、最も好ましくは哺乳動物Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅである。一実施形態では、その細胞は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで接触させる。一実施形態では、その細胞を接触させるには、その化合物を対象に投与することが含まれる。
【００７０】
本発明の一態様には、グリコシダーゼ及び／またはグリコシダーゼのシグナル伝達経路の阻害が必要な対象のグリコシダーゼ及び／またはグリコシダーゼのシグナル伝達経路の阻害方法であって、式（Ｉ’’）〜（ＩＩＩｋ’）のうちのいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を治療有効量、その対象に投与することによって、その対象のグリコシダーゼを活性化させることを含む方法が含まれる。そのグリコシダーゼは、好ましくはグリコシドヒドロラーゼ、より好ましくはグリコシドヒドロラーゼファミリー８４、さらに好ましくはＯ−糖タンパク質−２−アセトアミド−２−デオキシ−３−Ｄ−グルコピラノシダーゼ（Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅまたはＯＧＡ）、最も好ましくは哺乳動物Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅである。
【００７１】
本発明の一態様には、真核細胞（例えば哺乳動物細胞）の生存を促進するか、またはその細胞の寿命を延長する方法であって、式（Ｉ’’）〜（ＩＩＩｋ’）のうちのいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を治療有効量、対象に投与することによって、真核細胞の生存を促進するか、またはその細胞の寿命を延長することを含む方法が含まれる。
【００７２】
本発明の一態様には、対象におけるＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの活性によって発症、媒介及び／または伝搬される疾患または状態の治療方法であって、式（Ｉ’’）〜（ＩＩＩｋ’）のうちのいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を治療有効量、その対象に投与することを含む方法が含まれる。好ましくは、その疾患または状態は、神経障害、糖尿病、がんまたはストレスである。より好ましくは、その疾患または状態は、神経障害である。一実施形態では、その神経障害は、急性虚血性脳卒中（ＡＩＳ）、アルツハイマー病、認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知障害を伴う筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、嗜銀顆粒性認知症、Ｂｌｕｉｔ病、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＰ）、闘拳家認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、てんかん、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、１７番染色体に連鎖する前頭側頭型認知症パーキンソニズム（ＦＴＤＰ−１７）、ゲルストマン−ストロイスラー−シャインカー病、グアドループ型パーキンソニズム、ハラーフォルデン−シュパッツ病（脳の鉄沈着を伴う神経変性疾患（１型））、虚血性脳卒中、軽度認知障害（ＭＣＩ）、多系統萎縮症、筋緊張性ジストロフィ、ニーマンピック病（Ｃ型）、淡蒼球橋黒質変性症、グアムのパーキンソニズム認知症複合、ピック病（ＰｉＤ）、脳炎後のパーキンソン病（ＰＥＰ）、プリオン病（クロイツフェルト−ヤコブ病（ＧＪＤ）、変異型クロイツフェルト−ヤコブ病（ｖＣＪＤ）を含む）、致死性家族性不眠症、クールー病、進行性核上麻痺、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、スティール−リチャードソン−オルスゼフスキー症候群、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維型老年認知症、ハンチントン病及びパーキンソン病から選択した１つ以上のタウオパチーである。別の実施形態では、その神経障害は、急性虚血性脳卒中（ＡＩＳ）、アルツハイマー病、認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知障害を伴う筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、嗜銀顆粒性認知症、てんかん、軽度認知障害（ＭＣＩ）、ハンチントン病及びパーキンソン病から選択した１つ以上のタウオパチーである。さらに別の実施形態では、その神経障害は、アルツハイマー病である。
【００７３】
本発明の一態様には、対象のタウの過剰リン酸化（例えば、脳内のタウの過剰リン酸化）によって特徴付けられる疾患または状態の治療方法であって、式（Ｉ’’）〜（ＩＩＩｋ’）のうちのいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を治療有効量、その対象に投与することを含む方法が含まれる。一実施形態では、その疾患または状態は、急性虚血性脳卒中（ＡＩＳ）、アルツハイマー病、認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知障害を伴う筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、嗜銀顆粒性認知症、Ｂｌｕｉｔ病、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＰ）、闘拳家認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、てんかん、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、１７番染色体に連鎖する前頭側頭型認知症パーキンソニズム（ＦＴＤＰ−１７）、ゲルストマン−ストロイスラー−シャインカー病、グアドループ型パーキンソニズム、ハラーフォルデン−シュパッツ病（脳の鉄沈着を伴う神経変性疾患（１型））、虚血性脳卒中、軽度認知障害（ＭＣＩ）、多系統萎縮症、筋緊張性ジストロフィ、ニーマンピック病（Ｃ型）、淡蒼球橋黒質変性症、グアムのパーキンソニズム認知症複合、ピック病（ＰｉＤ）、脳炎後のパーキンソン病（ＰＥＰ）、プリオン病（クロイツフェルト−ヤコブ病（ＧＪＤ）、変異型クロイツフェルト−ヤコブ病（ｖＣＪＤ）を含む）、致死性家族性不眠症、クールー病、進行性核上麻痺、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、スティール−リチャードソン−オルスゼフスキー症候群、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維型老年認知症、ハンチントン病及びパーキンソン病から選択される。別の実施形態では、その疾患または状態は、急性虚血性脳卒中（ＡＩＳ）、アルツハイマー病、認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知障害を伴う筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、嗜銀顆粒性認知症、てんかん、虚血性脳卒中、軽度認知障害（ＭＣＩ）、ハンチントン病及びパーキンソン病から選択される。さらに別の実施形態では、その疾患または状態は、アルツハイマー病である。
【００７４】
本明細書で使用する場合、「対象」及び「患者」という用語は、同義的に使用してよく、治療の必要な哺乳動物、例えば、コンパニオンアニマル（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギなど）及び実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）を意味する。典型的には、その対象は、治療の必要なヒトである。
【００７５】
本明細書で使用する場合、「治療すること」または「治療」という用語は、所望の薬理学的及び／または生理学的な効果を得ることを指す。その効果は、治療的効果であることができ、その効果には、疾患、障害または症候群の程度を部分的または完全に低減する成果、その障害と関連する臨床症状または指標を改善または好転させる成果、及びその疾患、障害または症候群の進行を遅延するか、阻害するか、またはその可能性を低下させる成果のうちの１つ以上を部分的または実質的にあげることが含まれる。
【００７６】
「有効量」という用語は、式（Ｉ’’）〜（ＩＩＩｋ’）のうちのいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩の量であって、対象に投与すると、臨床結果を含め、有益な結果または所望の結果が得られる、すなわち、式（Ｉ’’）〜（ＩＩＩｋ’）のうちのいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩によって治療可能な疾患または状態の進行を逆転させるか、緩和するか、阻害するか、低減するかまたは遅らせ、例えば、対照と比べて、臨床症状によって判断した場合に、式（Ｉ’’）〜（ＩＩＩｋ’）のうちのいずれか１つの化合物、もしくはその薬学的に許容される塩によって治療可能な疾患もしくは状態、またはその１つ以上の症状の再発の可能性を低下させる量、例えば、体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇ〜１０００ｍｇを意味する。「有効量」という表現には、正常な生理学的な機能を向上させるのに有効である量も含まれる。
【００７７】
本発明の別の実施形態は、本明細書に記載されている化合物またはその薬学的に許容される塩を少なくとも１つと、薬学的に許容される担体を少なくとも１つ含む医薬組成物である。
【００７８】
本明細書に記載されている１つ以上の疾患または状態を治療するための医薬の製造に、式（Ｉ’’）〜（ＩＩＩｋ’）のうちのいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を使用することも含まれる。本明細書には、任意に、薬学的に許容される担体とともに、式（Ｉ’’）〜（ＩＩＩｋ’）のうちのいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、本明細書に記載されている１つ以上の疾患または状態を治療するための医薬の製造における医薬組成物も含まれる。式（Ｉ’’）〜（ＩＩＩｋ’）のうちのいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、本明細書に記載されている１つ以上の疾患または状態である対象の治療に使用する化合物、またはその薬学的に許容される塩も含まれる。さらに、任意に、薬学的に許容される担体とともに、式（Ｉ’’）〜（ＩＩＩｋ’）のうちのいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、本明細書に記載されている１つ以上の疾患または状態の治療に使用する医薬組成物が含まれる。
【００７９】
「薬学的に許容される担体」という用語は、その担体とともに調合される化合物の薬理学的活性に悪影響を及ぼさないとともに、ヒトに使用する際に安全でもある非毒性の担体、希釈剤、アジュバント、ビヒクルまたは賦形剤を指す。本開示の組成物で用いてよい薬学的に許容される担体としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸マグネシウム、レシチン、ヒト血清アルブミンのような血清タンパク質、リン酸塩のような緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩のような塩または電解質、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質（例えば、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム及びクロスカルメロースナトリウム）、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、ならびに羊毛脂が挙げられるが、これらに限らない。
【００８０】
香味剤、甘味剤、ならびに保存剤（メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン及びブチルパラベンなど）のような他の賦形剤も含めることができる。好適な賦形剤のより完全なリストは、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（５ｔｈ  Ｅｄ．，ａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ（２００５））に見ることができる。当業者であれば、様々な種類の投与経路に適する製剤の調製方法をわかるであろう。好適な製剤を選択及び調製するための従来の手順及び成分は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２００３，２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ）及び１９９９年に出版されたＴｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ  ２４  ＮＦ１９）に記載されている。
【００８１】
式（Ｉ’’）〜（ＩＩＩｋ’）のうちのいずれか１つの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本発明の教示の組成物は、例えば、経口投与、非経口投与、舌下投与、局所投与、直腸投与、経鼻投与、口腔内投与、膣投与、経皮投与、パッチ投与、ポンプ投与、または移植リザーバーによって投与してよく、それに従って、医薬組成物を調合することになる。非経口投与としては、静脈内投与経路、腹腔内投与経路、皮下投与経路、筋肉内投与経路、経上皮投与経路、経鼻投与経路、肺内投与経路、髄腔内投与経路、直腸投与経路及び局所投与経路が挙げられる。非経口投与は、所定の期間にわたる持続注入によるものであることができる。
【００８２】
本開示に含まれるその他の投与形態は、ＷＯ２０１３／０７５０８３、ＷＯ２０１３／０７５０８４、ＷＯ２０１３／０７８３２０、ＷＯ２０１３／１２０１０４、ＷＯ２０１４／１２４４１８、ＷＯ２０１４／１５１１４２及びＷＯ２０１５／０２３９１５に記載されており、それらの内容は、参照により本明細書に援用される。
【００８３】
本明細書に記載されているような化合物、またはその薬学的に許容される塩の有用な投与量は、そのｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性と、動物モデルにおけるｉｎ  ｖｉｖｏ活性を比較することによって定めることができる。マウス及びその他の動物における有効投与量をヒトに対して変換する方法は、当該技術分野において知られており、例えば、米国特許第４，９３８，９４９号を参照するものとし、この特許は、参照により、その全体が本明細書に援用される。
【実施例】
【００８４】
下記の一般的な反応スキームであるスキーム１〜４には、本発明の化合物を調製するのに有用な詳細が示されている。必要な中間体は、場合によっては市販されており、あるいは文献における手順に従って調製できる。実例的な反応スキームは、列挙されている化合物または実例目的で用いられているいずれかの特定の置換基によって限定されず、反応スキームに示されているような置換基のラベル付け（すなわちＲ基）は、請求項で使用されているものと必ずしも相関せず、上記の式（Ｉ’’）〜（ＩＩＩｋ’）のうちのいずれか１つの定義の下で、複数の置換基が許容される場合、明瞭化のために、単一の置換基が、化合物に結合しているように示されていることが多い。
【００８５】
スキーム１
【化２２】
2021518340.tif 000024
【００８６】
中間体１
【化２３】
2021518340.tif 000025
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート：０℃における無水ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（８５．０ｇ、６０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン（２８８ｍＬ、７２０ｍｍｏｌ）中のｎ−ＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液をアルゴン下で加えた。得られた混合物を１０分撹拌した。ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の４，４，５，５−テトラメチル−２−［（テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチル］−１，３，２−ジオキサボロラン（１６１ｇ、６０１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加えた。１５分撹拌した後、その溶液を−７８℃まで冷却してから、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｇ、５０２ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。その反応物を１時間、−７８℃で撹拌してから、一晩０℃で撹拌した。３０％Ｋ２ＣＯ３（水）溶液（５００ｍＬ）を加え、有機層を分け、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をＳｉＯ２（酢酸エチル／ペンタン）で精製して、標題化合物を得た（１２１ｇ、７５％）。
【００８７】
中間体２
【化２４】
2021518340.tif 000026
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−フルオロベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート：ジオキサン（８．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）中の１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（０．２ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、１ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４０５ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０８４ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．７４５ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を９０℃で２．０時間、Ｎ２下で撹拌した。その反応混合物を濾過し、真空で濃縮した。その残渣をＳｉＯ２（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ：１５／１）で精製して、標題化合物を得た（０．１２０ｇ、３６％）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ２９２．
【００８８】
中間体３
【化２５】
2021518340.tif 000027
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−カルボキシレート：ＭｅＯＨ（１５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−フルオロベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１２０ｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．０２２ｇ、炭素上１０％）をＮ２下で加えた。その混合物を２０℃で１時間、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下で撹拌した。その混合物を濾過し、真空で濃縮して、標題化合物を得た（０．０８２ｇ、６８％）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ２９４．
【００８９】
中間体４
【化２６】
2021518340.tif 000028
３−（４−フルオロベンジル）ピペリジン：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０８２ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ溶液（０．２８０ｍｍｏｌ、８．０ｍＬ）に加えた。その混合物を１８℃で１７時間撹拌した。その混合物をＮＨ４ＯＨ（水溶液）でｐＨ８に調整し、その混合物を真空で濃縮して、標題化合物を得た（０．０５４ｇ、９９％）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ １９４．
【００９０】
実施例１−１
【化２７】
2021518340.tif 000029
Ｎ−（５−（（３−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：ＭｅＯＨ（１５．０ｍＬ）中の３−（４−フルオロベンジル）ピペリジン（０．０５４ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミド（０．０９５ｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）及び１滴のＡｃＯＨを加えた。その混合物を５０℃で２時間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（０．０５３ｇ、０．８３８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を５０℃で１７時間撹拌した。その混合物を分取ＨＰＬＣ｛（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８  １５０×３０  ５μ、条件：水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）−ＭｅＣＮ、開始時のＢ：３５、終了時のＢ：６５、グラジエント時間（分）：１０、１００％Ｂの保持時間（分）：２、流速（ｍｌ／分）：２５｝によって精製して、標題化合物を得た（０．０３８ｇ、３９％）。ＬＣＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］ ３４８． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４−７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８３−２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２−１．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．８２−１．６６ （ｍ， ４Ｈ）， １．５７−１．４７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９９−０．９１ （ｍ， １Ｈ）．
【００９１】
実施例１−２
【化２８】
2021518340.tif 000030
Ｎ−（５−（（３−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：ＭｅＣＮ（０．６４ｍＬ）中の２−（３−ピペリジルメチル）ピリジンＨＣｌ（０．０３５ｇ、０．１６５ｍｏｌ、塩酸塩）及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミド（０．０３２ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．０５ｇ、０．４９４ｍｏｌ）を加え、その混合物を７０℃まで一晩昇温した。その反応物を室温まで冷却し、その混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で洗浄した。その有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ｛（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×１００ｍｍ、条件：水：ＭｅＣＮグラジエント５→５５％ＡＣＮ、７分かけてグラジエント、０．１体積％水酸化アンモニウム調整剤｝によって精製して、標題化合物を得た（０．０１５ｇ、２７％）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３３１． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．７６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄｄ， Ｊ＝１．８， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｔｄ， Ｊ＝１．８， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ＝４．６， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ３．７０ − ３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０ − ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５１ − ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７ − １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ − １．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ − １．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．０２ − ０．９１ （ｍ， １Ｈ）．
【００９２】
実施例１−３
【化２９】
2021518340.tif 000031
Ｎ−（５−（（３−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート、１−ブロモ−３−メトキシベンゼン及びＮ−（５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６０． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１−６．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１−３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４−２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８−２．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０４−１．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．８８−１．６６ （ｍ， ４Ｈ）， １．５８−１．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．００−０．９２ （ｍ， １Ｈ）．
【００９３】
実施例１−４
【化３０】
2021518340.tif 000032
Ｎ−（５−（（３−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート、１−クロロ−４−メトキシベンゼン及びＮ−（５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６０． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６９−３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９−２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１−２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００−１．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．９０−１．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１−１．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４−１．４８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４−０．８６ （ｍ， １Ｈ）．
【００９４】
実施例１−５
【化３１】
2021518340.tif 000033
Ｎ−（５−（（３−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート、１−ブロモ−３−フルオロベンゼン及びＮ−（５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３４８． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．２６−７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９−６．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９−３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３−２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８−２．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５−１．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．８７−１．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９−１．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７−１．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．０１−０．９３ （ｍ， １Ｈ）．
【００９５】
実施例１−６
【化３２】
2021518340.tif 000034
Ｎ−（５−（（３−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート及び２−クロロ−６−メトキシピリジンから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６１． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．４１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４４−７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６９−３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３−２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２−２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６−２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４−１．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．８７−１．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．６８−１．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５−１．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．０１−０．９２ （ｍ， １Ｈ）．
【００９６】
実施例１−７
【化３３】
2021518340.tif 000035
Ｎ−（５−（（３−（（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート、４−ブロモ−２−メトキシピリジン及びＮ−（５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６１． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｓ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８２−２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１−２．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７−２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．９３−１．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．８２−１．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．６９−１．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９−１．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．０３−０．９６ （ｍ， １Ｈ）．
【００９７】
実施例１−８
【化３４】
2021518340.tif 000036
Ｎ−（５−（（３−（（５−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート、３−ブロモ−５−メトキシピリジン及びＮ−（５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６１． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．１８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６４−３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８−２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３−２．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２−１．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．８８−１．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７−１．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５−１．５０ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６−０．９４ （ｍ， １Ｈ）．
【００９８】
実施例１−９
【化３５】
2021518340.tif 000037
Ｎ−（５−（（３−（（４−メトキシピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート、２−ブロモ−５−メトキシピリジン及びＮ−（５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６１． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１−６．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１−３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６−２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８−２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９−１．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．７５−１．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８−１．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．０６−１．０３ （ｍ， １Ｈ）．
【００９９】
実施例１−１０
【化３６】
2021518340.tif 000038
Ｎ−（５−（（３−（（５−メトキシピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート、２−ブロモ−５−メトキシピリジン及びＮ−（５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６１． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．３１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１−７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３−７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６７−３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４−２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０３−２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７−１．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６２−１．０２ （ｍ， １Ｈ）， ０．９９−０．９７ （ｍ， １Ｈ）．
【０１００】
実施例１−１１
【化３７】
2021518340.tif 000039
Ｎ−（５−（（３−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート、３−ブロモ−５−メトキシピリジン及びＮ−（５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６０． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６９−３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８−２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６−２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７−１．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．８６−１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２−１．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０−１．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．０５−０．８８ （ｍ， １Ｈ）．
【０１０１】
実施例１−１２
【化３８】
2021518340.tif 000040
Ｎ−（５−（（３−（（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート、３−ブロモ−５−メトキシピリジン及びＮ−（５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３４９． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．８８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１−７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８−３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７−２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３−２．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８−２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．９３−１．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３−１．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６−１．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．０３−０．９３  （ｍ，  １Ｈ）．
【０１０２】
実施例１−１３
【化３９】
2021518340.tif 000041
Ｎ−（５−（（３−（（４−フルオロピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート、２−ブロモ−４−フルオロピリジン及びＮ−（５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３４９． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４−７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９−７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８８−２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５−２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２−２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３−１．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．７１−１．５４ （ｍ， ３Ｈ）， １．１２−１．０７ （ｍ， １Ｈ）．
【０１０３】
実施例１−１４
【化４０】
2021518340.tif 000042
Ｎ−（５−（（３−（３−メトキシベンジル）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチレン）ピロリジン−１−カルボキシレート、１−ブロモ−３−メトキシベンゼン及びＮ−（５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３４６． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５−７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ６．７７−６．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８３−３．６６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７３−２．５５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５２−２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９−２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９−１．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．５６−１．４６ （ｍ， １Ｈ）．
【０１０４】
実施例１−１５
【化４１】
2021518340.tif 000043
Ｎ−（５−（（３−（４−メトキシベンジル）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチレン）ピロリジン−１−カルボキシレート、１−クロロ−４−メトキシベンゼン及びＮ−（５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３４６． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．４， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９−３．７３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７４−２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５−２．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５０−２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９−２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６−１．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．５５−１．５１ （ｍ， １Ｈ）．
【０１０５】
実施例１−１６
【化４２】
2021518340.tif 000044
Ｎ−（５−（（３−（３−フルオロベンジル）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチレン）ピロリジン−１−カルボキシレート、１−ブロモ−３−フルオロベンゼン及びＮ−（５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３３４． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．５０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３２−７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４−６．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７２−３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６９−２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８−２．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４５−２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７−２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， １．８８−１．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．４５−１．３７ （ｍ， １Ｈ）．
【０１０６】
実施例１−１７
【化４３】
2021518340.tif 000045
Ｎ−（５−（（３−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチレン）ピロリジン−１−カルボキシレート、１−ブロモ−４−フルオロベンゼン及びＮ−（５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３３４． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８−７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７−６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２−３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１−２．６７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６７−２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８−２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８−１．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．５４−１．５０ （ｍ， １Ｈ）．
【０１０７】
実施例１−１８
【化４４】
2021518340.tif 000046
Ｎ−（５−（（３−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチレン）ピロリジン−１−カルボキシレート、２−クロロ−６−メトキシピリジン及びＮ−（５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３４７． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．５５−７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８４−３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０−２．６８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３６−２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０３−１．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．６２−１．５４ （ｍ， １Ｈ）．
【０１０８】
実施例１−１９
【化４５】
2021518340.tif 000047
Ｎ−（５−（（３−（（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチレン）ピロリジン−１−カルボキシレート、４−ブロモ−２−メトキシピリジン及びＮ−（５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３４７． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ （ｓ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８３−３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３−２．６９ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６７−２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９−２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９−２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．５２−１．５０ （ｍ， １Ｈ）．
【０１０９】
実施例１−２０
【化４６】
2021518340.tif 000048
Ｎ−（５−（（３−（（５−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチレン）ピロリジン−１−カルボキシレート、３−ブロモ−５−メトキシピリジン及びＮ−（５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３４７． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９−６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０−３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０−２．６２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５３−２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９−２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２−１．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．５４−１．４６ （ｍ， １Ｈ）．
【０１１０】
実施例１−２１
【化４７】
2021518340.tif 000049
Ｎ−（５−（（３−（（４−メトキシピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチレン）ピロリジン−１−カルボキシレート、２−ブロモ−４−メトキシピリジン及びＮ−（５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３４７． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２−６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８４−３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４−２．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３４−２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０３−１．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．６２−１．５３ （ｍ， １Ｈ）．
【０１１１】
実施例１−２２
【化４８】
2021518340.tif 000050
Ｎ−（５−（（３−（（５−メトキシピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチレン）ピロリジン−１−カルボキシレート、２−ブロモ−５−メトキシピリジン及びＮ−（５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３４７． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．５５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２−７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５−７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０−３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７８−２．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３１−２．２９ （ｍ， ４Ｈ）， １．９７−１．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．５４−１．５２ （ｍ， １Ｈ）．
【０１１２】
実施例１−２３
【化４９】
2021518340.tif 000051
Ｎ−（５−（（３−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチレン）ピロリジン−１−カルボキシレート、５−ブロモ−２−メトキシピリジン及びＮ−（５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３４７． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８３−３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５−２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６−２．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５１−２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０−２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００−１．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．５７−１．４８ （ｍ， １Ｈ）．
【０１１３】
実施例１−２４
【化５０】
2021518340.tif 000052
Ｎ−（５−（（３−（（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチレン）ピロリジン−１−カルボキシレート、３−ブロモ−５−フルオロピリジン及びＮ−（５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３３５． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．４４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２−７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０−３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２−２．６２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５２−２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８−２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２−１．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．５４−１．４５ （ｍ， １Ｈ）．
【０１１４】
実施例１−２５
【化５１】
2021518340.tif 000053
Ｎ−（５−（（３−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチレン）ピロリジン−１−カルボキシレート、２−ブロモ−５−フルオロピリジン及びＮ−（５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３３５． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２−７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３−７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０−３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５−２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４−２．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３２−２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００−１．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．５７−１．５１ （ｍ， １Ｈ）．
【０１１５】
実施例１−２６
【化５２】
2021518340.tif 000054
Ｎ−（５−（（３−（（６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピラジン及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ４００． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．５６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ３．７５ − ３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ − ２．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ − ２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ − １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ − １．５２ （ｍ， ４Ｈ）， １．０９ （ｍ， １Ｈ）．
【０１１６】
実施例１−２７
【化５３】
2021518340.tif 000055
Ｎ−（５−（（３−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
標題化合物をスキーム１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート３−ブロモピリジン及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３３１． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．７９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄｄ， Ｊ＝１．８， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄｔ， Ｊ＝１．８， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ − ７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ − ３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ − ２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ − ２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ − ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝１０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７８ − １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０ − １．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．１２ − ０．９６ （ｍ， １Ｈ）．
【０１１７】
実施例１−２８
【化５４】
2021518340.tif 000056
Ｎ−（５−（（３−ベンジルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート、ブロモベンゼン及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３３０． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．６１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３２ − ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２ − ７．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７３ − ３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０ − ２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０ − ２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝１０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ − １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ − １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ − １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ − １．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．００ − ０．８７ （ｍ， １Ｈ）．
【０１１８】
実施例１−２９
【化５５】
2021518340.tif 000057
Ｎ−（５−（（３−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
標題化合物をスキーム１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート、２−ブロモ−６−メチルピリジン及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３４５． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．１１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６４ （ｑ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７１ − ２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ − ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝１０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８６ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝１０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７１ − １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ − １．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．０７ − ０．９５ （ｍ， １Ｈ）．
【０１１９】
実施例１−３０
【化５６】
2021518340.tif 000058
Ｎ−（５−（（３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート、３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３９９． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．７４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ３．７４ − ３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１ − ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ − １．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ − １．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．０６ − ０．９５ （ｍ， １Ｈ）．
【０１２０】
実施例１−３１
【化５７】
2021518340.tif 000059
Ｎ−（５−（（３−（（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート、２−クロロ−５−メチルピリジン及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３４５． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．９４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ＝１．８， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ − ３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ − ２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｄｑ， Ｊ＝７．３， １３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ − １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝１０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７０ − １．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８ − １．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．０６ − ０．９５ （ｍ， １Ｈ）．
【０１２１】
実施例１−３２
【化５８】
2021518340.tif 000060
Ｎ−（５−（（３−（（６−メトキシピラジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート、２−ブロモ−６−メトキシピラジン及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６１．
【０１２２】
実施例１−３３
【化５９】
2021518340.tif 000061
Ｎ−（５−（（３−（（６−メチルピラジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート、２−ブロモ−６−メチルピラジン及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３４６． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．８０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ３．７０ − ３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ − ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４ − １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．１３ − ０．９６ （ｍ， １Ｈ）．
【０１２３】
実施例１−３４
【化６０】
2021518340.tif 000062
Ｎ−（５−（（３−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート、２−ブロモ−４−メチルチアゾール及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３５１． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ４．８８−４．９９ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６−４．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｓ， １Ｈ）， ３．５１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８４−３．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７４ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝１２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０−２．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１８−２．２５ （ｍ， ４Ｈ）， １．９２−２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７３ （ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２２−１．３９ （ｍ， １Ｈ）．
【０１２４】
実施例１−３５
【化６１】
2021518340.tif 000063
Ｎ−（５−（（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート、２−ブロモ−５−メチルチアゾール及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３５１． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０−７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．９４−５．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１０．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９５−３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．７７ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝１１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４５ （ｄ， Ｊ＝１．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１８−２．２９ （ｍ， ４Ｈ）， １．９５−２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．８３−１．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４２ （ｓ， １Ｈ）， １．２１−１．３７ （ｍ， １Ｈ）．
【０１２５】
実施例１−３６
【化６２】
2021518340.tif 000064
Ｎ−（５−（（３−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート、４−ブロモ−２−メチルチアゾール及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３５１． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ４．５２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ），３．４４−３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６−２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０−２．８２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１８−２．２３ （ｍ， ４Ｈ）， １．９４−２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２０−１．３２ （ｍ， １Ｈ）．
【０１２６】
実施例１−３７
【化６３】
2021518340.tif 000065
Ｎ−（５−（（３−（チアゾール−５−イルメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート、５−ブロモチアゾール及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３３７． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ６Ｈ）， ３．５０−３．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６４−２．８２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５２−２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ４Ｈ）， １．９１−２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．６９−１．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７−１．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６−１．４４ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝９．８ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０１２７】
実施例１−３８
【化６４】
2021518340.tif 000066
Ｎ−（５−（（３−（チアゾール−４−イルメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート、４−ブロモチアゾール及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３３７． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．９９ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ５Ｈ）， ３．４９−３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９−２．７４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ４Ｈ）， １．８７−１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝１０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１０．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３４−１．４４ （ｍ， １Ｈ）， ０．９２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝９．８ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０１２８】
実施例１−３９
【化６５】
2021518340.tif 000067
Ｎ−（５−（（３−（チアゾール−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート、２−ブロモチアゾール及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３３７． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．６６ （ｄ， Ｊ＝３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ＝３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｄ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝１１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１５−２．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０１−２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝１０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６８−１．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２−１．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．０７ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１１．６， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０１２９】
実施例１−４０
【化６６】
2021518340.tif 000068
Ｎ−（５−（（３−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
標題化合物をスキーム１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート、４−ブロモピリジン及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３３１． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．３８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２３−７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６９−２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９−２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００−２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３ （ｔｄ， Ｊ＝７．０， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７６−１．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．６４−１．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６−１．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．０３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝９．８ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０１３０】
実施例１−４１
【化６７】
2021518340.tif 000069
Ｎ−（５−（（３−（（６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート、４−クロロ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ４１６． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．８１−８．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ＝２．４， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０２−３．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．７９−２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６−２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．７１−１．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．３４−１．４４ （ｍ， ５Ｈ）， １．２０−１．３３ （ｍ， １Ｈ）．
【０１３１】
実施例１−４２
【化６８】
2021518340.tif 000070
Ｎ−（５−（（３−（（６−エチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート、４−クロロ−６−エチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ４１６． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．９６−９．００ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１−７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１−７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．９０−４．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４８−４．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１−３．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８３−２．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５−２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１−２．２４ （ｍ， ４Ｈ）， １．９５−２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６８−１．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５−１．５０ （ｍ， ５Ｈ）， ０．９６ （ｔ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０１３２】
実施例１−４３
【化６９】
2021518340.tif 000071
Ｎ−（５−（（３−（（２−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート、４−クロロ−２−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ４０２． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．３３ （ｄ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０−３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２−３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１−３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３−３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１−３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９−２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５２−２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ４Ｈ）．
【０１３３】
実施例１−４４
【化７０】
2021518340.tif 000072
Ｎ−（５−（（３−（チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート、４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３８８． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ９．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１−７．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６３−２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｓ， １Ｈ）， ２．２３−２．２４ （ｍ， ３Ｈ）， １．９７−２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３８−１．４５ （ｍ， ５Ｈ）．
【０１３４】
実施例１−４５
【化７１】
2021518340.tif 000073
Ｎ−（５−（（３−（（４−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート、２−ブロモ−４−メチルピリジン及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３４５． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．６０ （ｄ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７−７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ３．４２−３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０−３．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８３−２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２０−２．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．００ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８１ （ｓ， １Ｈ）， １．７９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．２４−１．４４ （ｍ， １Ｈ）．
【０１３５】
実施例１−４６
【化７２】
2021518340.tif 000074
Ｎ−（５−（（３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート、２−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３９９． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．７４ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝７．９， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｔ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０−７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８−３．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７９−３．０５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１８−２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４−２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｓ， １Ｈ）， １．８４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．７２−１．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．２８−１．４３ （ｍ， １Ｈ）．
【０１３６】
実施例１−４７
【化７３】
2021518340.tif 000075
Ｎ−（５−（（３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート、３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３３４． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．４２ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ６．０４ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４３−２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８−２．２２ （ｍ， ３Ｈ）， １．９７−２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．８２−１．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．６６−１．７９ （ｍ， ３Ｈ）， １．５１−１．６０ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１１．９， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０１３７】
スキーム２
【化７４】
2021518340.tif 000076
【０１３８】
中間体５
【化７５】
2021518340.tif 000077
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート：ＤＭＥ（８０ｍＬ）中のＮｉＣｌ２（グリム）（０．０８４ｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピリジル）ピリジン及びＩｒ｛ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ｝２（ｄｔｂｐｙ）ＰＦ６（０．０８６ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２を１５分吹き込んだ。そのニッケル溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ブロモメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．０３ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−フルオロ−ピリミジン（１．７０ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）、トリス（トリメチルシリル）シラン（２．８７ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、３．５４ｍＬ）及び水酸化リチウム（０．７３６ｍｇ、３０．７ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。その混合物にＮ２を（１５分）吹き込んだ後、その反応物に青色ＬＥＤ（４８ワット、４５０ｈｖ）を一晩、４０℃で照射した。セライトをその反応物に加え、その混合物を濾過し、真空で濃縮した。残渣をＳｉＯ２（０→１００％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）で精製して、標題化合物を得た（０．７６０ｇ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ −ｔ −Ｂｕ］ ２２６． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝９．４６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．３０ − ３．４６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１０ − ３．２１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．８５ − ２．９６ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．５４ − ２．６６ （ｍ， １ Ｈ）， １．８０ − １．９１ （ｍ， １ Ｈ）， １．４２ − １．５７ （ｍ， １ Ｈ）， １．２７ − １．３５ （ｍ， ９ Ｈ）．
【０１３９】
中間体６
【化７６】
2021518340.tif 000078
５−フルオロ−２−（ピロリジン−３−イルメチル）ピリミジン塩酸塩：ジオキサン中のＨＣｌの溶液（４．０Ｍ、６．７５ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（０．７６０ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。２時間後、その溶液をデカンテーションで除去した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、真空で濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ １８２．
【０１４０】
実施例２−１及び２−２
【化７７】
2021518340.tif 000079
（Ｒ）−Ｎ−（５−（（３−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド及び（Ｓ）−Ｎ−（５−（（３−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：絶対配置は任意に割り当てた。Ｎ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミド（０．４２８ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の５−フルオロ−２−（ピロリジン−３−イルメチル）ピリミジン塩酸塩（０．４８９ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．４５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、１．９６ｍＬ）の溶液に加えた。２時間後、その混合物を真空で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、真空で濃縮した。残渣をＳｉＯ２（４０ｇ、０→１５％ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）で精製して、標題化合物をラセミ混合物として得た（０．４１１ｇ、５４％）。キラルＳＦＣを用いて、鏡像異性体を分離した。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（３０×２５０ｍｍ、５μｍ）、方法：ＣＯ２中の３５％イソプロパノール及び０．１％ジエチルアミン、１００ｍＬ／分
ピーク１：０．１３７ｇ、ＬＣＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］ ３３６． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．０７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．４８ − ８．５９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １ Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．０５ （ｄ， Ｊ＝７．３２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．７４ − ２．８８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６７ − ２．７４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５８ − ２．６４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３５ （ｄｄ， Ｊ＝８．３９， ６．５６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３ Ｈ）， １．９８ − ２．０７ （ｍ， １ Ｈ）， １．６１ （ｄｄｔ， Ｊ＝１２．６３， ８．１６， ６．１６， ６．１６ Ｈｚ， １ Ｈ）．
ピーク２：０．１２４ｇ、ＬＣＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］ ３３６． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．５６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．５３ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １ Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．０５ （ｄ， Ｊ＝７．１７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．７５ − ２．８７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６８ − ２．７４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．６０ （ｔｄ， Ｊ＝８．５８， ６．０３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．３２ − ２．３７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３ Ｈ）， １．９９ − ２．０８ （ｍ， １ Ｈ）， １．５７ − １．６５ （ｍ， １ Ｈ）．
【０１４１】
実施例２−３
【化７８】
2021518340.tif 000080
Ｎ−（５−（（３−（（２−メトキシ−３−メチルピリジン−４−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム２と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、４−ブロモ−２−メトキシ−３−メチルピリジン及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３７６． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７９ （ｄ， Ｊ＝５．４９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ＝４．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６７ （ｓ， １Ｈ）， ３．６０−３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１−２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７−２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝１１．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７９−１．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２−１．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６−１．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．４６−１．６０ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４−１．１２ （ｍ， １Ｈ）．
【０１４２】
実施例２−４
【化７９】
2021518340.tif 000081
Ｎ−（５−（（３−（（５−メトキシピリミジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム２と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、２−ブロモ−５−メトキシピリミジン及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６２． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．７１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７３ − ３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ − ２．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ − ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ − １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ − １．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ − １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．１１ − ０．９４ （ｍ， １Ｈ）．
【０１４３】
実施例２−５
【化８０】
2021518340.tif 000082
Ｎ−（５−（（３−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム２と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、２−ブロモ−５−フルオロピリジン及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３４９． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．５８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ＝３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｔ， Ｊ＝３．１， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄｄ， Ｊ＝４．３， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ − ４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０ − ３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ − ２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ − ２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ − ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ − １．８３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３４ − １．１３ （ｍ， １Ｈ）．
【０１４４】
実施例２−６
【化８１】
2021518340.tif 000083
（Ｒ）−Ｎ−（５−（（３−（（５−フルオロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム２と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、２−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシピリミジン及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３８０．
【０１４５】
実施例２−７
【化８２】
2021518340.tif 000084
（Ｒ）−Ｎ−（５−（（３−（（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム２と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、２−クロロ−５−フルオロ−４−メチルピリミジン及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３８１．
【０１４６】
実施例２−８
【化８３】
2021518340.tif 000085
（Ｒ）−Ｎ−（５−（（３−（（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム２と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、５−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ピリジン及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３８１． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．５８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄｄ， Ｊ＝２．４， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ − ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ６．６３ （ｔ， Ｊ＝５５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１ − ３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｄｄ， Ｊ＝７．６， １３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５４ （ｄｄ， Ｊ＝７．６， １３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝１０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９８ − １．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ − １．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ − １．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．０９ − ０．８９ （ｍ， １Ｈ）．
【０１４７】
実施例２−９
【化８４】
2021518340.tif 000086
（Ｒ）−Ｎ−（５−（（３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム２と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ４００． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．５８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ３．７２ − ３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２ − ２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝１１．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝１０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９４ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝１０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７４ − １．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ − １．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．１５ − １．０１ （ｍ， １Ｈ）．
【０１４８】
実施例２−１０
【化８５】
2021518340.tif 000087
Ｎ−（５−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−３−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）エチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：相対配置は任意に割り当てた。標題化合物をスキーム２と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン及びＮ−（５−（１−クロロエチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドから調製した。キラル分離方法：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（３０×２５０ｍｍ、５μｍ）、方法：ＣＯ２中の４０％エタノール及び０．１％ジエチルアミン（流速：１００ｍＬ／分）、ＡＢＰＲ  １２０バール、ＭＢＰＲ  ４０ｐｓｉ。その生成物は、ピーク１であった。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６４． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．３４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ３．９１ （ｑ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１ − ２．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ − ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ − ２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１ − １．５０ （ｍ， ４Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０８ − ０．９６ （ｍ， １Ｈ）．
【０１４９】
実施例２−１１
【化８６】
2021518340.tif 000088
Ｎ−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−３−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）エチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：相対配置は任意に割り当てた。キラル分離方法：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（３０×２５０ｍｍ、５μｍ）、方法：ＣＯ２中の４０％エタノール及び０．１％ジエチルアミン（流速：１００ｍＬ／分）、ＡＢＰＲ  １２０バール、ＭＢＰＲ  ４０ｐｓｉ。その生成物は、ピーク２であった。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６４．
【０１５０】
実施例２−１２
【化８７】
2021518340.tif 000089
Ｎ−（５−（（３−フルオロ−３−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム２と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ブロモメチル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート、２−ブロモ−５−フルオロピリミジン及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６８． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．２４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５６ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １ Ｈ）， ３．７０ − ３．８６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３０ − ３．５２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６１ − ２．７５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．５１ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， １．８０ − １．８９ （ｍ， １ Ｈ）， １．６７ − １．７９ （ｍ， ３ Ｈ）．
【０１５１】
実施例２−１３
【化８８】
2021518340.tif 000090
Ｎ−（５−（（３，３−ジフルオロ−５−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム２と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル５−（ブロモメチル）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレート、２−ブロモ−５−フルオロピリミジン及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３８６． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．２３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．５４ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １ Ｈ）， ３．７２ − ３．８８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９８ − ３．０８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９１ − ２．９５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．５２ − ２．６５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３４ − ２．４３ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１１ − ２．２１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０７ （ｔ， Ｊ＝１０．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．４５ − １．６１ （ｍ， １ Ｈ）．
【０１５２】
実施例２−１４
【化８９】
2021518340.tif 000091
Ｎ−（５−（（４，４−ジフルオロ−３−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム２と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ブロモメチル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレート、２−ブロモ−５−フルオロピリミジン及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３８６． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．２５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．３２ − ８．３５ （ｍ， １ Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １ Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １ Ｈ）， ３．５１ − ３．５７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．４３ − ３．４８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１９ （ｄｄ， Ｊ＝１４．９６， ３．３６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．７１ − ２．７７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５５ − ２．６８ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．１６ − ２．２６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３ Ｈ）， １．７６ − １．９７ （ｍ， ２ Ｈ）．
【０１５３】
実施例２−１５
【化９０】
2021518340.tif 000092
Ｎ−（５−（（３−（ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム２と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ブロモメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート、２−ブロモピリジン及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３１７． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．３３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．４８ − ８．５７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５９ （ｔｄ， Ｊ＝７．６３， １．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１１ （ｄｄｄ， Ｊ＝７．４８， ４．８８， １．０７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．７３ − ３．８４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８７ （ｄ， Ｊ＝７．４８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．６０ − ２．８０ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．３３ − ２．３７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３ Ｈ）， １．９６ − ２．０５ （ｍ， １ Ｈ）， １．５７ （ｄｄｔ， Ｊ＝１２．６６， ８．２０， ６．２８， ６．２８ Ｈｚ， １ Ｈ）．
【０１５４】
実施例２−１６
【化９１】
2021518340.tif 000093
Ｎ−（５−（（３−フルオロ−３−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム２と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ブロモメチル）−３−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート、２−ブロモ−５−フルオロピリミジン及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３５４． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．４９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．５８ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １ Ｈ）， ３．８３ （ｄ， Ｊ＝１．８３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．３８ − ３．５３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０８ − ３．２２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．７９ − ２．９４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７１ （ｔｄ， Ｊ＝８．２８， ４．３５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．３１ − ２．３４ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．１１ − ２．３１ （ｍ， ２ Ｈ）．
【０１５５】
実施例２−１７
【化９２】
2021518340.tif 000094
Ｎ−（５−（（４−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチル）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム２と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ブロモメチル）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、２−ブロモ−５−フルオロピリミジン及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから調製した。キラルＳＦＣを用いて、得られた鏡像異性体を分離した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３５０． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．５９−８．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ＝５．５２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３−４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ （ｔ， Ｊ＝１４．５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８１−３．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４５−２．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｄ， Ｊ＝１．００ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．０７−２．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．６０−１．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．１６ （ｄｄ， Ｊ＝６．０２， ８．２８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０１５６】
実施例２−１８
【化９３】
2021518340.tif 000095
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチル）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：相対配置及び絶対配置は任意に割り当てた。キラル分離方法：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、方法：ＣＯ２中の４０％エタノール及び０．１％ジエチルアミン（流速：１００ｍＬ／分）、ＡＢＰＲ  １２０バール、ＭＢＰＲ  ４０ｐｓｉ。その生成物は、ピーク４であった。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３５０． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．２８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．５２ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １ Ｈ）， ４．０５ （ｄｄ， Ｊ＝１４．２７， ０．９９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．５４ （ｄ， Ｊ＝１４．５０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．００ − ３．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８７ （ｄｄ， Ｊ＝９．５４， ３．８９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．５９ − ２．６９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．４９ − ２．５９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．１０ （ｄｄｄ， Ｊ＝１２．５１， ８．２４， ６．４１ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．２７ − １．３５ （ｍ， １ Ｈ）， １．１７ （ｄ， Ｊ＝５．９５ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
【０１５７】
実施例２−１９
【化９４】
2021518340.tif 000096
Ｎ−（５−（（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチル）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：相対配置及び絶対配置は任意に割り当てた。用いたキラル分離方法：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、方法：ＣＯ２中の４０％エタノール及び０．１％ジエチルアミン（流速：１００ｍＬ／分）、ＡＢＰＲ  １２０バール、ＭＢＰＲ  ４０ｐｓｉ。その生成物は、ピーク３であった。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３５０． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．３２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．５１ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １ Ｈ）， ４．０６ （ｄｄ， Ｊ＝１４．１９， ０．９２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．５３ （ｄ， Ｊ＝１４．１９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．１４ （ｄｄ， Ｊ＝９．００， ７．１７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．９１ − ３．０３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６９ − ２．８０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５７ − ２．６６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．０６ （ｔ， Ｊ＝９．００ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．７２ − １．７９ （ｍ， ２ Ｈ）， １．６４ − １．７２ （ｍ， １ Ｈ）， １．１５ （ｄ， Ｊ＝６．１０ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
【０１５８】
実施例２−２０
【化９５】
2021518340.tif 000097
Ｎ−（５−（（（２Ｒ，４Ｓ）−４−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチル）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：相対配置及び絶対配置は任意に割り当てた。キラル分離方法：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、方法：ＣＯ２中の４０％エタノール及び０．１％ジエチルアミン（流速：１００ｍＬ／分）、ＡＢＰＲ  １２０バール、ＭＢＰＲ  ４０ｐｓｉ。その生成物は、ピーク２であった。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３５０． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．５０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．５０ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １ Ｈ）， ４．０５ （ｄｄ， Ｊ＝１４．１１， １．１４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．５３ （ｄ， Ｊ＝１４．３４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．１４ （ｄｄ， Ｊ＝９．０８， ７．１０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．９６ （ｄ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．７４ （ｄｄｑｄ， Ｊ＝９．９２， ９．００， ７．１０， ７．０２， ７．０２， ６．２６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．６２ （ｄｄｑ， Ｊ＝７．７８， ７．７８， ６．１０， ６．１０， ６．１０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．３０ − ２．３４ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．０６ （ｔ， Ｊ＝９．００ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．７６ （ｄｄｄ， Ｊ＝１２．９７， ７．７８， ６．２６ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．６８ （ｄｄｄ， Ｊ＝１２．８２， ９．９２， ７．７８ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．１５ （ｄ， Ｊ＝５．９５ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
【０１５９】
実施例２−２１
【化９６】
2021518340.tif 000098
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチル）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：相対配置及び絶対配置は任意に割り当てた。キラル分離方法：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、方法：ＣＯ２中の４０％エタノール及び０．１％ジエチルアミン（流速：１００ｍＬ／分）、ＡＢＰＲ  １２０バール、ＭＢＰＲ  ４０ｐｓｉ。その生成物は、ピーク１であった。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３５０． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．４６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ＝０．６１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．１８ （ｔ， Ｊ＝ ０．９９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．０３ （ｄｄ， Ｊ＝１４．２７， １．１４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．５３ （ｄ， Ｊ＝１４．５０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．９９ − ３．０８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．５７ − ２．６７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５５ （ｄｄｑ， Ｊ＝９．４６， ６．４１， ６．１０， ６．１０， ６．１０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．４７ − ２．５２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．０８ （ｄｄｄ， Ｊ＝１２．４７， ８．２８， ６．４１ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．２９ （ｄｄｄ， Ｊ＝１２．６６， ９．４６， ７．３２ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．１５ （ｄ， Ｊ＝６．１０ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
【０１６０】
実施例２−２２
【化９７】
2021518340.tif 000099
Ｎ−（５−（（（トランス）−３−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチル）−４−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム２と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル（トランス）−３−（ブロモメチル）−４−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、２−ブロモ−５−フルオロピリミジン及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３５０． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．３６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．４４ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １ Ｈ）， ３．６７ （ｑ， Ｊ＝１３．８９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．０４ （ｄｄ， Ｊ＝１３．８９， ５．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．８９ （ｄｄ， Ｊ＝１３．６６， ９．０８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．７９ （ｔ， Ｊ＝８．２４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．６８ （ｔ，Ｊ＝８．６２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．４４ （ｄｄ， Ｊ＝９．０８， ６．７９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．１６ − ２．２２ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９３ （ｓｐｔ， Ｊ＝６．９９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ０．９０ （ｄ， Ｊ＝６．７１ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
【０１６１】
実施例２−２３
【化９８】
2021518340.tif 000100
Ｎ−（５−（（５−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチル）−２−メチルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム２と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル５−（ブロモメチル）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート、２−ブロモ−５−フルオロピリミジン及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから調製した。シスジアステレオマー及びトランスジアステレオマーは、シリカゲルで分離した。キラルＳＦＣを用いて、得られた鏡像異性体を分離した。
【０１６２】
実施例２−２４
【化９９】
2021518340.tif 000101
Ｎ−（５−（（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチル）−２−メチルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：絶対配置は任意に割り当てた。キラル分離方法：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（３０×２５０ｍｍ、５μｍ）、方法：ＣＯ２中の４０％エタノール及び０．１％ジエチルアミン（流速：１００ｍＬ／分）、ＡＢＰＲ  １２０バール、ＭＢＰＲ  ４０ｐｓｉ。その生成物は、ピーク１であった。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６４． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．５９ （ｄ， Ｊ＝０．７５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ３．８４ （ｄｄ， Ｊ＝０．７５， １４．０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３ （ｄ， Ｊ＝１４．３１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９−３．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８−２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６−２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３−２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２−２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， １．６３−１．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．４８−１．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６−１．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．１１ （ｄ， Ｊ＝６．５３ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０１６３】
実施例２−２５
【化１００】
2021518340.tif 000102
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチル）−２−メチルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：絶対配置は任意に割り当てた。キラル分離方法：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（３０×２５０ｍｍ、５μｍ）、方法：ＣＯ２中の４０％エタノール及び０．１％ジエチルアミン（流速：１００ｍＬ／分）、ＡＢＰＲ  １２０バール、ＭＢＰＲ  ４０ｐｓｉ。その生成物は、ピーク２であった。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６４． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．５９ （ｄ， Ｊ＝０．７５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ３．７９−３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ （ｄ， Ｊ＝１４．３１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９−３．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８−２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６−２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４−２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２−２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， １．６３−１．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．４８−１．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６−１．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．１１ （ｄ， Ｊ＝６．５３ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０１６４】
実施例２−２６
【化１０１】
2021518340.tif 000103
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチル）−２−メチルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：絶対配置は任意に割り当てた。キラル分離方法：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（３０×２５０ｍｍ、５μｍ）、方法：ＣＯ２中の４０％エタノール及び０．１％ジエチルアミン（流速：１００ｍＬ／分）、ＡＢＰＲ  １２０バール、ＭＢＰＲ  ４０ｐｓｉ。その生成物は、ピーク１であった。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６４． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．６２ （ｄ， Ｊ＝０．７５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ３．９９ （ｄ， Ｊ＝１４．８１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ （ｄ， Ｊ＝１４．８１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７２−２．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１１−２．３３ （ｍ， ５Ｈ）， １．８７−１．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．６３−１．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８−１．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ＝６．０２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９９−１．１５ （ｍ， １Ｈ）．
【０１６５】
実施例２−２７
【化１０２】
2021518340.tif 000104
Ｎ−（５−（（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチル）−２−メチルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：絶対配置は任意に割り当てた。キラル分離方法：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（３０×２５０ｍｍ、５μｍ）、方法：ＣＯ２中の４０％エタノール及び０．１％ジエチルアミン（流速：１００ｍＬ／分）、ＡＢＰＲ  １２０バール、ＭＢＰＲ  ４０ｐｓｉ。その生成物は、ピーク２であった。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６４．１ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ３．９９ （ｄ， Ｊ＝１４．８１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ （ｄ， Ｊ＝１４．８１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３−２．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１２−２．３３ （ｍ， ５Ｈ）， １．８７−１．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．６３−１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８−１．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ＝６．２７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９９−１．１５ （ｍ， １Ｈ）．
【０１６６】
実施例２−２８
【化１０３】
2021518340.tif 000105
Ｎ−（５−（（５−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチル）−２−メチルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム２と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−ブロモエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、２−ブロモ−５−フルオロピリミジン及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから調製した。キラルＳＦＣを用いて、得られた鏡像異性体を分離した。
【０１６７】
実施例２−２９
【化１０４】
2021518340.tif 000106
Ｎ−（５−（（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：相対配置及び絶対配置は任意に割り当てた。キラル分離方法：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＧ（３０×２５０ｍｍ、５μｍ）、ＣＯ２中の３０％エタノール及び０．１％ＤＥＡ（流速：１００ｍＬ／分）、ＡＢＰＲ  １２０バール、ＭＢＰＲ  ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃。その生成物は、ピーク１であった。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６４．
【０１６８】
実施例２−３０
【化１０５】
2021518340.tif 000107
Ｎ−（５−（（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：相対配置及び絶対配置は任意に割り当てた。用いたキラル分離方法：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＧ（３０×２５０ｍｍ、５μｍ）、ＣＯ２中の３０％エタノール及び０．１％ＤＥＡ（流速：１００ｍＬ／分）、ＡＢＰＲ  １２０バール、ＭＢＰＲ  ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃。その生成物は、ピーク２であった。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６４．
【０１６９】
実施例２−３１
【化１０６】
2021518340.tif 000108
Ｎ−（５−（（（Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：相対配置及び絶対配置は任意に割り当てた。キラル分離方法：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＧ（３０×２５０ｍｍ、５μｍ）、ＣＯ２中の３０％エタノール及び０．１％ＤＥＡ（流速：１００ｍＬ／分）、ＡＢＰＲ  １２０バール、ＭＢＰＲ  ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃。その生成物は、ピーク３であった。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６４．
【０１７０】
実施例２−３２
【化１０７】
2021518340.tif 000109
Ｎ−（５−（（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：相対配置及び絶対配置は任意に割り当てた。キラル分離方法：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＧ（３０×２５０ｍｍ、５μｍ）、ＣＯ２中の３０％エタノール及び０．１％ＤＥＡ（流速：１００ｍＬ／分）、ＡＢＰＲ  １２０バール、ＭＢＰＲ  ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃。その生成物は、ピーク４であった。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６４．
【０１７１】
実施例２−３３
【化１０８】
2021518340.tif 000110
Ｎ−［５−［［（３Ｓ）−３−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチル］−１−ピペリジル］メチル］チアゾール−２−イル］アセトアミド：標題化合物をスキーム２と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、２−ブロモ−５−フルオロ−ピリミジン及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３５０． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．０９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ３．５９−３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｄ，Ｊ＝６．７１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．６８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８−２．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．９９−２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ （ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．３８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６４−１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１−１．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．００−１．０９ （ｍ， １Ｈ）．
【０１７２】
実施例２−３４
【化１０９】
2021518340.tif 000111
Ｎ−（５−（（３−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチル）−３−メチルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム２と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ブロモメチル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート、２−ブロモ−５−フルオロピリミジン及びＮ−（５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６４． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．５７−８．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ３．８５ （ｄ， Ｊ＝１４．３１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９−３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９−３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．４５−２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３−２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ （ｄｄｄ， Ｊ＝３．７６， ７．５３， １１．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， １．６４−１．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．４９−１．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９−１．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．１２ （ｄ， Ｊ＝６．５３ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０１７３】
実施例２−３５
【化１１０】
2021518340.tif 000112
Ｎ−（５−（（３−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチル）−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム２と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ブロモメチル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、２−ブロモ−５−フルオロピリミジン及びＮ−（５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３５０． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．６４ （ｄ， Ｊ＝０．７５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｄ， Ｊ＝９．５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６３ （ｄｔ， Ｊ＝２．２６， ７．０３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｄ， Ｊ＝９．５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３ （ｔｄ， Ｊ＝７．２８， １２．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５８ （ｄｄｄ， Ｊ＝６．１５， ７．２２， １２．９９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１０ （ｓ， ３Ｈ）．
【０１７４】
実施例２−３６
【化１１１】
2021518340.tif 000113
Ｎ−（５−（（３−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム２と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−ブロモエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート、２−ブロモ−５−フルオロピリミジン及びＮ−（５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３５０． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３−８．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１−７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０−４．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４１−３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９−３．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２８−２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ （ｄ， Ｊ＝４．０２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９１−２．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．５４−１．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．２６−１．４２ （ｍ， ３Ｈ）．
【０１７５】
実施例２−３７
【化１１２】
2021518340.tif 000114
Ｎ−（５−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム２と同様にして、トランス−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ブロモメチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート、２−ブロモ−５−フルオロピリミジン及びＮ−（５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドから調製した後、キラル分離を行い、絶対配置を任意に割り当てた。用いたキラル分離方法：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（３０×２５０ｍｍ、５μｍ）、方法：ＣＯ２中の０．１％ジエチルアミン中の４０％エタノール（流速：１００ｍＬ／分）、ＡＢＰＲ  １２０バール、ＭＢＰＲ  ４０ｐｓｉ。その生成物は、ピーク１であった。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６４． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ３．６６ （ｄｄ， Ｊ＝０．７５， １４．０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７−３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６−３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６−２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．２８−２．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ４Ｈ）， １．７９ （ｄｔ， Ｊ＝３．６４， ７．３４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５２−１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９６ （ｄ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０１７６】
実施例２−３８
【化１１３】
2021518340.tif 000115
Ｎ−（５−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム２と同様にして、トランス−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ブロモメチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート、２−ブロモ−５−フルオロピリミジン及びＮ−（５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドから調製した後、キラル分離を行い、絶対配置を任意に割り当てた。用いたキラル分離方法：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（３０×２５０ｍｍ、５μｍ）、方法：ＣＯ２中の０．１％ジエチルアミン中の４０％エタノール（流速：１００ｍＬ／分）、ＡＢＰＲ  １２０バール、ＭＢＰＲ  ４０ｐｓｉ。その生成物は、ピーク２であった。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６４． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ３．６２−３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８−３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７−３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６−２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．２７−２．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ４Ｈ）， １．８０ （ｔｔ， Ｊ＝３．８９， ７．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５２−１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９６ （ｄ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０１７７】
実施例２−３９
【化１１４】
2021518340.tif 000116
Ｎ−（５−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム２と同様にして、シス−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ブロモメチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート、２−ブロモ−５−フルオロピリミジン及びＮ−（５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドから調製した後、キラル分離を行い、絶対配置を任意に割り当てた。用いたキラル分離方法：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（３０×２５０ｍｍ，５μｍ）。方法：ＣＯ２中の４０％エタノール及び０．１％ＤＥＡ（流速：１００ｍＬ／分）、ＡＢＰＲ  １２０バール、ＭＢＰＲ  ４０ｐｓｉ。その生成物は、ピーク１であった。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６４． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ３．６２−３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１４．０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９６−３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６−２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．２８−２．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ４Ｈ）， １．７４−１．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．５０−１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９６ （ｄ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０１７８】
実施例２−４０
【化１１５】
2021518340.tif 000117
Ｎ−（５−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム２と同様にして、シス−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ブロモメチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート、２−ブロモ−５−フルオロピリミジン及びＮ−（５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドから調製した後、キラル分離を行い、絶対配置を任意に割り当てた。用いたキラル分離方法：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（３０×２５０ｍｍ，５μｍ）。方法：ＣＯ２中の４０％エタノール及び０．１％ＤＥＡ（流速：１００ｍＬ／分）、ＡＢＰＲ  １２０バール、ＭＢＰＲ  ４０ｐｓｉ。その生成物は、ピーク２であった。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６４． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ３．６２−３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９−３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７−３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５−２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．２８−２．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ４Ｈ）， １．７５−１．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．５１−１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９６ （ｄ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０１７９】
実施例２−４１
【化１１６】
2021518340.tif 000118
Ｎ−（５−（（３−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチル）−２−メチルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム２と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ブロモメチル）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート、２−ブロモ−５−フルオロピリミジン及びＮ−（５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６４． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．４２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４４−８．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８−３．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．４７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝９．０３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．１５−１．４６ （ｍ， ３Ｈ）， １．１５−１．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．０３ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）．
【０１８０】
実施例２−４２
【化１１７】
2021518340.tif 000119
Ｎ−（５−（（３−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチル）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム２と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ブロモメチル）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート、２−ブロモ−５−フルオロピリミジン及びＮ−（５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３５０． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．５２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．０５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１３．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．６９−３．２０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３６−２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， １．７９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．５９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．１１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．０２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０１８１】
実施例２−４３
【化１１８】
2021518340.tif 000120
Ｎ−（５−（（４−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム２と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート、２−ブロモ−５−フルオロピリミジン及びＮ−（５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドから調製した。キラルＳＦＣを用いて、得られた鏡像異性体を分離した。
【０１８２】
実施例２−４４
【化１１９】
2021518340.tif 000121
Ｎ−（５−（（（２Ｒ，４Ｓ）−４−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：相対配置及び絶対配置は任意に割り当てた。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（３０×２５０ｍｍ、５μｍ）、方法：ＣＯ２中の０．１％ジエチルアミン中の４０％エタノール（流速：１００ｍＬ／分）、ＡＢＰＲ  １２０バール、ＭＢＰＲ  ４０ｐｓｉ。その生成物は、ピーク１であった。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ４０４． １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．８９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ３．９２ − ４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０ − ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３ − ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ − ３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ − ２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｄｄ， Ｊ＝１０．０７， ８．８５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１３．５０， ６．９４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７７ （ｄｔ， Ｊ＝１３．５８， １０．８３ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０１８３】
実施例２−４５
【化１２０】
2021518340.tif 000122
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：相対配置及び絶対配置は任意に割り当てた。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（３０×２５０ｍｍ、５μｍ）、方法：ＣＯ２中の０．１％ジエチルアミン中の４０％エタノール（流速：１００ｍＬ／分）、ＡＢＰＲ  １２０バール、ＭＢＰＲ  ４０ｐｓｉ。その生成物は、ピーク２であった。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ４０４． １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．９７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ３．９６ − ４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０ − ３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８ （ｄｄ， Ｊ＝８．０１， ６．４８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ − ３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ − ２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｄｄ， Ｊ＝１０．０７， ８．８５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ − ２．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１４ （ｄｄｄ， Ｊ＝１３．４７， ７．０６， １．３０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７８ （ｄｔ， Ｊ＝１３．５４， １０．７８ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０１８４】
実施例２−４６
【化１２１】
2021518340.tif 000123
Ｎ−（５−（（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：相対配置及び絶対配置は任意に割り当てた。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（３０×２５０ｍｍ、５μｍ）、方法：ＣＯ２中の０．１％ジエチルアミン中の４０％エタノール（流速：１００ｍＬ／分）、ＡＢＰＲ  １２０バール、ＭＢＰＲ  ４０ｐｓｉ。その生成物は、ピーク３であった。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ４０４． １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．６９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｓ， ５Ｈ）， ３．９０ − ４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｑｄ， Ｊ＝７．４３， ２．５９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ − ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ − ２．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６７ （ｔｄ， Ｊ＝９．７７， ６．１０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ （ｄｄｔ， Ｊ＝１２．５７， １０．５９， ７．３４， ７．３４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４８ − １．６１ （ｍ， １Ｈ）．
【０１８５】
実施例２−４７
【化１２２】
2021518340.tif 000124
Ｎ−（５−（（（２Ｒ，４Ｓ）−４−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：相対配置及び絶対配置は任意に割り当てた。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（３０×２５０ｍｍ、５μｍ）、方法：ＣＯ２中の０．１％ジエチルアミン中の４０％エタノール（流速：１００ｍＬ／分）、ＡＢＰＲ  １２０バール、ＭＢＰＲ  ４０ｐｓｉ。その生成物は、ピーク４であった。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ４０４． １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．７３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１７ − ７．２２ （ｍ， ５Ｈ）， ３．９０ − ４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｑｄ， Ｊ＝７．４３， ２．７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７ − ３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ − ２．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６７ （ｔｄ， Ｊ＝９．７７， ６．１０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ （ｄｄｔ， Ｊ＝１２．５９， １０．４９， ７．３８， ７．３８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５７ （ｍ， １Ｈ）．
【０１８６】
実施例２−４８
【化１２３】
2021518340.tif 000125
Ｎ−（５−（（５−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム２と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル５−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、２−ブロモ−５−フルオロピリミジン及びＮ−（５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドから調製した。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（３０×２５０ｍｍ、５μｍ）、方法：ＣＯ２中の０．１％ジエチルアミン中の３０％イソプロパノール（流速：１００ｍＬ／分）、ＡＢＰＲ  １２０バール、ＭＢＰＲ  ４０ｐｓｉを用いて、得られた異性体を分離した。
【０１８７】
実施例２−４９
【化１２４】
2021518340.tif 000126
相対配置及び絶対配置は任意に割り当て、その生成物は、ピーク１であった。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ４８７． １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．１５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３ − ４．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ − ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ − ２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４ − ２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ − ２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ − ２．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２０ − ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ − ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ − １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２．２１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３６ − １．４９ （ｍ， １Ｈ）．
【０１８８】
実施例２−５０
【化１２５】
2021518340.tif 000127
相対配置及び絶対配置は任意に割り当て、その生成物は、ピーク２であった。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ４８７． １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．１５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ３．９６ − ４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５ − ３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ − ２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４ − ２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ − ２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ − ２．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２１ − ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ − ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ − １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２．２１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３７ − １．４９ （ｍ， １Ｈ）．
【０１８９】
実施例２−５１
【化１２６】
2021518340.tif 000128
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（３−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物を実施例１−１と同様にして、５−フルオロ−２−（１−（ピロリジン−３−イル）エチル）ピリミジン及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６８． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．６６ （ｄｄ， Ｊ＝０．８８， １．６３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８２−３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００−３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１−２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７−２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０−２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ （ｄ， Ｊ＝４．７７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７２−１．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．３４−１．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ （ｄｄ， Ｊ＝７．０３， １１．２９ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０１９０】
実施例２−５２
【化１２７】
2021518340.tif 000129
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（３−（１−（６−メトキシピリミジン−４−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム２と同様にして、４−メトキシ−６−（１−（ピロリジン−３−イル）エチル）ピリミジン及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３８０． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ６．７５−６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８−４．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｄ， Ｊ＝０．７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６−４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６−４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９−３．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｔｄ， Ｊ＝１．６３， ３．２６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２８−２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８−２．２５ （ｍ， ３Ｈ）， １．４３−２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０ （ｄｄ， Ｊ＝６．６５， ９．９１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０１９１】
実施例２−５３
【化１２８】
2021518340.tif 000130
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチル）−２−メチルピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：スキーム２に記載されている一般的手順に従って、５−フルオロ−２−（（（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチルピペリジン−３−イル）メチル）ピリミジン及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドを用いて、標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３８２． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．６６ （ｄ， Ｊ＝１．００ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７２−３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１−２．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１３−２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９２−２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．６３−１．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８−１．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ＝６．２７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００−１．１６ （ｍ， １Ｈ）．
【０１９２】
スキーム３
【化１２９】
2021518340.tif 000131
【０１９３】
中間体７
【化１３０】
2021518340.tif 000132
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ヨードメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２０．０ｇ、９２．９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１１．３ｇ、１１１．５ｍｍｏｌ、１５．５ｍＬ）を加えた。その混合物を０℃まで冷却し、塩化メタンスルホニル（１２．８ｇ、１１１．５ｍｍｏｌ、８．６３ｍＬ）をゆっくり加えた。加え終わったら、その反応物を室温まで昇温し、３時間撹拌した。その反応混合物をセライト濾過し、水（２５ｍＬ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。得られた油に、ヘプタン（２５ｍＬ）を加えた。沈殿物を濾過し、別のヘプタン（７０ｍＬ）で洗浄した。その粗メシル酸塩をアセトン（１５０ｍＬ）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（２７．８５ｇ、１８５．８ｍｍｏｌ）をその混合物に加えてから、一晩、撹拌還流した。その反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（３００ｍＬ）に溶解し、その溶液を水（５０ｍＬ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）（４０ｍＬ）、５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液）（４０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。その溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物を得た（２３．９０ｇ、７９％）。１ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．９３−４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１３．４３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．７１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４３−２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１０．３８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５８−１．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０−１．５４ （ｍ， １０Ｈ）， １．２５ （ｍ， １Ｈ）．
【０１９４】
中間体８
【化１３１】
2021518340.tif 000133
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート：ＤＭＡ（２ｍＬ）中の亜鉛末（０．８１７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のスラリーに、１０分の期間をかけて、ＴＭＳＣｌ／１，２−ジブロモエタンの混合物（７／５（ｖ／ｖ）、０．２４ｍＬ）を加えた。その混合物を１５分撹拌し、ＤＭＡ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（ヨードメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．２５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。撹拌を２時間続けた。その混合物に、２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン（０．８８４ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（非晶質）Ｃｌ２（０．４７３ｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を８０℃で一晩加熱した。室温まで冷却後、その混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトパッドで濾過した。濾液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をＳｉＯ２（０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、標題化合物を得た（１．７８ｇ、９０％）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［（−ｔ−Ｂｕ） Ｍ＋Ｈ］ ２４０， ［（−Ｂｏｃ） Ｍ＋Ｈ］ １９６． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７４−４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４−２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６−２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３−２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１０．９９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６２−１．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．４２ （ｓ， １０Ｈ）， １．１７−１．３１ （ｍ， １Ｈ）．
【０１９５】
中間体９
【化１３２】
2021518340.tif 000134
５−フルオロ−２−［［（３Ｒ）−３−ピペリジル］メチル］ピリミジン塩酸塩：０℃で、激しく撹拌したＭｅＯＨ（１１０ｍＬ）に、塩化アセチル（１５．８ｇ、２０１．５ｍｍｏｌ、１４．４ｍＬ）を１０分かけて滴加し、その混合物をさらに２０分撹拌した。そのメタノール性ＨＣｌ溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（５．９５ｇ、２０．１５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液として、０℃で滴加した。得られた混合物を室温まで昇温し、さらに２時間撹拌した。その混合物を真空で濃縮して、標題化合物を得た（４．６０ｇ、９８％）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ２３２． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．６７−８．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７−３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２−２．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７０−２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４−２．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．７８−１．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ （ｓ， １Ｈ）， １．２６−１．３９ （ｍ， １Ｈ）．
【０１９６】
実施例３−１
【化１３３】
2021518340.tif 000135
Ｎ−［５−［［（３Ｒ）−３−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチル］−１−ピペリジル］メチル］チアゾール−２−イル］アセトアミド：ＭｅＣＮ（１７０ｍＬ）中の５−フルオロ−２−［［（３Ｒ）−３−ピペリジル］メチル］ピリミジン塩酸塩（７．９０ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミド（６．８３ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１０．３５ｇ、１０２ｍｍｏｌ、１４．２ｍＬ）を加えてから、７０℃まで一晩昇温した。その反応物を室温まで冷却し、その混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で洗浄した。その有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をＳｉＯ２（２４ｇ、０→１００％ＥｔＯＡｃ：ｉＰｒＯＨ（３：１（ｖ／ｖ））−ヘプタン）で精製して、標題化合物を得た（８．２４ｇ、６９％）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３５０． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．８９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ３．６５ （ｑ， Ｊ＝１３．６３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｄ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７７−２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８−２．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．９８−２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝１０．３８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６６−１．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１−１．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．００−１．０９ （ｍ， １Ｈ）．
【０１９７】
実施例３−２
【化１３４】
2021518340.tif 000136
Ｎ−（５−（（３−フルオロ−５−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム３と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−５−（ヨードメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６８． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．９６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．５４ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １ Ｈ）， ４．６６ （ｔｔ， Ｊ＝９．９９， ４．７３ Ｈｚ， ０．５ Ｈ）， ４．５６ （ｔｔ， Ｊ＝９．９６， ４．７７ Ｈｚ， ０．５ Ｈ）， ３．６８ − ３．８２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１８ （ｄｔ， Ｊ＝９．９９， ４．９２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．８８ − ３．００ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．８５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１０．５３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．３４ − ２．４０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２８ − ２．３４ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．１２ − ２．２０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０５ （ｔｄ， Ｊ＝９．８４， ５．０４ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．９０ （ｔ， Ｊ＝１０．６８ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．２５ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝１１．４８ Ｈｚ， １ Ｈ）．
【０１９８】
実施例３−３
【化１３５】
2021518340.tif 000137
Ｎ−（５−（（３，３−ジフルオロ−４−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム３と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−（ヨードメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート、２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］ ３７２． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．１７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．５４ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．２３ （ｔ， Ｊ＝０．８４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．８２ （ｔ， Ｊ＝０．９２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．３４ − ３．４０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２３ − ３．３３ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１４ （ｔｄ， Ｊ＝６．４１， ３．３６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．０４ （ｄｄ， Ｊ＝１５．０３， ９．５４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．８１ − ２．９１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．４４ − ２．５０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３０ − ２．３６ （ｍ， ３ Ｈ）．
【０１９９】
実施例３−４
【化１３６】
2021518340.tif 000138
（Ｒ）−Ｎ−（５−（（３−（（２−メチルピリミジン−４−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム３と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（ヨードメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、４−クロロ−２−メチル−ピリミジン及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］ ３４６． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．５６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ＝５．０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ＝５．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５７−３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５７−２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６−２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０−１．６３ （ｍ， １Ｈ）， ０．９９−１．１１ （ｍ， １Ｈ）．
【０２００】
実施例３−５
【化１３７】
2021518340.tif 000139
（Ｒ）−Ｎ−（５−（（３−（（５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム３と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（ヨードメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、２−クロロ−５−（ジフルオロメチル）ピリジン及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３８１． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．９７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｄ， Ｊ＝１．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ＝７．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ＝８．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｔ， Ｊ＝５６．４７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５７−３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０−２．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０３−２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝１０．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８−１．６０ （ｍ， １Ｈ）， ０．９９−１．１３ （ｍ， １Ｈ）．
【０２０１】
実施例３−６
【化１３８】
2021518340.tif 000140
（Ｒ）−Ｎ−（５−（（３−（（５−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム３と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（ヨードメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、２−クロロ−５−（ジフルオロメチル）ピリミジン及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３８２． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．６９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ６．７３ （ｔ， Ｊ＝５５．２２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９−３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝９．９１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１−２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ （ｔ， Ｊ＝１０．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５２−１．７４ （ｍ， ４Ｈ）， １．０２−１．１４ （ｍ， １Ｈ）．
【０２０２】
実施例３−７
【化１３９】
2021518340.tif 000141
（Ｒ）−Ｎ−（５−（（３−（ピリミジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム３と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（ヨードメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、２−クロロピリミジン及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３３１． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．３９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｄ， Ｊ＝５．０２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｔ， Ｊ＝４．８９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９−３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９−２．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７−２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ （ｔ， Ｊ＝１０．４２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６３−１．７４ （ｍ， ３Ｈ）， １．５２−１．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．００−１．１１ （ｍ， １Ｈ）．
【０２０３】
実施例３−８
【化１４０】
2021518340.tif 000142
（Ｒ）−Ｎ−（５−（（３−（（５−フルオロ−４−メトキシ−６−メチルピリミジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム３と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（ヨードメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、２−ブロモ−５−フルオロ−４−メトキシ−６−メチルピリミジン及びＮ−（５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３９４． １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．７４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８０−２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｄ，Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｄ，Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７−２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ （ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．３８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８５ （ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．３８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５３−１．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９７−１．０７ （ｍ， １Ｈ）．
【０２０４】
実施例３−９
【化１４１】
2021518340.tif 000143
（Ｒ）−Ｎ−（５−（（３−（（５−フルオロ−４−メトキシ−６−メチルピリミジン−２−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム３と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（ヨードメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート、２−ブロモ−５−フルオロ−４−メトキシ−６−メチルピリミジン及びＮ−（５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３８０． １ＨＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．２８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７３ − ３．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ − ２．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６８ − ２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５２ − ２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｄ， Ｊ＝２．９０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｍ， ４Ｈ）， １．９９ − ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ （ｄｄｔ， Ｊ＝１２．６１， ８．１４， ６．１８， ６．１８ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０２０５】
実施例３−１０
【化１４２】
2021518340.tif 000144
（Ｒ）−Ｎ−（５−（（３−（（４−メチルピリミジン−２−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム３と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（ヨードメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート、２−ブロモ−４−メチルピリミジン及びＮ−（５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３３２． １ＨＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．１８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ＝５．１３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ − ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ＝５．１４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．９３ − ３．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８３ （ｄｔ， Ｊ＝１４．９５， ７．３８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６ − ２．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１２．２９， ５．８７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６４ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１２．２９， ６．２４ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０２０６】
実施例３−１１
【化１４３】
2021518340.tif 000145
（Ｒ）−Ｎ−（５−（（３−（（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム３と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（ヨードメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート、２−ブロモ−５−フルオロ−４−メチルピリミジン及びＮ−（５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３５０． １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．９１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ＝１．６８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｔ， Ｊ＝１．０７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ （ｄ， Ｊ＝０．６１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｄｔ， Ｊ＝７．２５， １．２６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３ − ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ − ２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｔｄ， Ｊ＝８．６６， ６．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５１ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２９ − ２．３５ （ｍ， ４Ｈ）， １．９８ − ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ （ｄｄｔ， Ｊ＝１２．５１， ８．３２， ６．１４， ６．１４ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０２０７】
実施例３−１２
【化１４４】
2021518340.tif 000146
（Ｒ）−Ｎ−（５−（（３−（（４−メトキシピリミジン−２−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム３と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（ヨードメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート、２−ブロモ−４−メトキシピリミジン及びＮ−（５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３４８． １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．１７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ＝５．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｔ， Ｊ＝１．０７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４１ − ６．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ − ３．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６５ − ３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ − ２．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７０ − ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ （ｔｄ， Ｊ＝８．３９， ５．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５０ （ｔｄ， Ｊ＝８．６６， ６．１８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２４ − ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９１ − ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．５３ （ｄｄｔ， Ｊ＝１２．５９， ８．２８， ６．０５， ６．０５ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０２０８】
実施例３−１３
【化１４５】
2021518340.tif 000147
（Ｒ）−Ｎ−（５−（（３−（（５−メチルピリミジン−２−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム３と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（ヨードメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート、２−ブロモ−５−メチルピリミジン及びＮ−（５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３３２． １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．９５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ２．９４ − ３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ − ２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｔｄ， Ｊ＝８．３２， ５．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ （ｔｄ， Ｊ＝８．５４， ６．２６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ４Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５ − ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ − ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ − １．６５ （ｍ， １Ｈ）．
【０２０９】
実施例３−１４
【化１４６】
2021518340.tif 000148
Ｎ−（５−（（３−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド：スキーム３に記載されている一般的手順に従って、５−フルオロ−２−（ピペリジン−３−イルメチル）ピリミジンＨＣｌ及びＮ−（５−ホルミル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミドを用いて、標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］ ３５１． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．６３ （ｄ， Ｊ＝０．７５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７５−３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４−２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３−２．３５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０１ （ｔ， Ｊ＝１０．４２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５０−１．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９９−１．１９ （ｍ， １Ｈ）．
【０２１０】
中間体１０
【化１４７】
2021518340.tif 000149
Ｎ−（５−（ヒドロキシメチル−ｄ２）チアゾール−２−イル）アセトアミド：ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル２−アセトアミドチアゾール−５−カルボキシレート（２１４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＬｉＡｌＤ４（２５０ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。その反応混合物を撹拌し、室温までゆっくり昇温した。氷をその混合物に加えてから、１ＮのＨＣｌ水溶液を加えた。その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（×５、固体ＮａＣｌを加えて、水層を飽和させた）。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃで溶出する順相カラムによって、残渣を精製して、標題化合物を白色固体として得た（６．５ｍｇ、３．７％）。ＬＣＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］ １７５． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）．
【０２１１】
中間体１１
【化１４８】
2021518340.tif 000150
Ｎ−（５−（クロロメチル−ｄ２）チアゾール−２−イル）アセトアミド：ＤＣＭ（１．００ｍＬ）中のＮ−（５−（ヒドロキシメチル−ｄ２）チアゾール−２−イル）アセトアミド（６．５０ｍｇ、３７．３１μｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．１５ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を５０℃で１０分撹拌した。その反応混合物を濃縮して、標題化合物を得た（７．２ｍｇ、１００％）。
【０２１２】
実施例３−１５
【化１４９】
2021518340.tif 000151
Ｎ−（５−（（３−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム３と同様にして、５−フルオロ−２−（ピペリジン−３−イルメチル）ピリミジンＨＣｌ及びＮ−（５−（クロロメチル−ｄ２）チアゾール−２−イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］ ３５２． １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ２．７６−２．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１５−２．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０３−２．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．８３−１．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．６５−１．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１−１．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．０１−１．１５ （ｍ， １Ｈ）．
【０２１３】
中間体１２
【化１５０】
2021518340.tif 000152
エチル２−アセトアミドチアゾール−５−カルボキシレート：ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のエチル２−アミノチアゾール−５−カルボキシレート（１０．００ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）、ピリジン（９．４７ｍＬ、１１７．３ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２００．０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、無水酢酸（８．２３ｍＬ、８７．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。その反応物を２時間、加熱還流した。その反応混合物を減圧下で濃縮してから、塩酸溶液（水中で１．５Ｎ、５０ｍＬ）を加えた。その混合物を１０分撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、水（２５０ｍＬ）及びヘプタン（５０ｍＬ）で洗浄してから、高真空下で乾燥して、標題化合物を得た（１１．８２ｇ、収率９５．０％）。ＬＣＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］ ２１５．０． １Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ４．２７ （ｑ， Ｊ＝７．１１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ＝７．１５ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０２１４】
中間体１３
【化１５１】
2021518340.tif 000153
Ｎ−［５−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミド：トルエン（２４ｍＬ）中のエチル２−アセトアミドチアゾール−５−カルボキシレート（１．００ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化トリエチルホウ素リチウム（テトラヒドロフラン中で１Ｍ、９．３９ｍＬ、９．３９ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。その反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。その反応物を０℃まで冷却し、追加の水素化トリエチルホウ素リチウム（テトラヒドロフラン中で１Ｍ、９．３９ｍＬ、９．３９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。その反応物を２時間、室温で撹拌してから、０℃まで冷却した。メタノール（２ｍＬ）を非常にゆっくり加えたところ、気体が激しく発生した。５％クエン酸溶液を加え、混合物を１０分、室温で撹拌した。その混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。ジクロロメタン中の０→１０％メタノールを溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製を行って、標題化合物を得た（３１９．７ｍｇ、収率３９．８％）。ＬＣＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］ １７２．９． １Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ５．３３ （ｔ， Ｊ＝５．６５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｄｄ， Ｊ＝０．８８， ５．６５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）．
【０２１５】
中間体１４
【化１５２】
2021518340.tif 000154
Ｎ−［５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］チアゾール−２−イル］アセトアミド：０℃のジクロロメタン（９．４５ｍＬ）中のＮ−［５−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミド（３１９．７ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２２．７ｍｇ、１８６μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５１５μＬ、３．７１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン（３０７．８ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温で一晩撹拌した。その反応物を酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。ヘプタン中の０→１００％酢酸エチルを溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標題化合物を得た（４５１．６ｍｇ、収率８４．８％）。ＬＣＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］ ２８６．９． １Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ４．８０ （ｄ， Ｊ＝０．７５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８６ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０７ （ｓ， ６Ｈ）．
【０２１６】
中間体１５
【化１５３】
2021518340.tif 000155
Ｎ−［５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド：０℃のテトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）中のＮ−［５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］チアゾール−２−イル］アセトアミド（５８４．７ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中に１．０Ｍ、２．４３ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を１時間、０℃で撹拌した。その混合物に、ヨードメタン（４２１μＬ、３．０６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温まで昇温させた。４時間撹拌した後、その混合物を酢酸エチルで希釈してから、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。その有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。ヘプタン中の０→１００％酢酸エチルを溶離液として用いたシリカゲルで、その物質を精製して、標題化合物を得た（３３５．２、収率５４．７％）。ＬＣＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］ ３００．９． １Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．３１ （ｓ， １Ｈ）， ４．８６ （ｄ， Ｊ＝１．００ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９２ （ｓ， ９Ｈ）， ０．１１ （ｓ， ６Ｈ）．
【０２１７】
中間体１６
【化１５４】
2021518340.tif 000156
Ｎ−［５−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド：Ｎ−［５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］
オキシメチル］チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド（３３５．２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６．４ｍＬ）に溶解した。これに、フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中に１Ｍ、２．２３ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。３０分後、その混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。塩化メチレン中の０→１０％メタノールを溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって、残渣を精製して、標題化合物を得た（１５９．８ｍｇ、収率７６．６％）。ＬＣＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］ １８６．９． １Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ４．７１ （ｄ， Ｊ＝０．７５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）．
【０２１８】
中間体１７
【化１５５】
2021518340.tif 000157
Ｎ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド：ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中のＮ−［５−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド（５０．０ｍｇ、２６８μｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化チオニル（６０．０μＬ、８２２μｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。その反応物を１．５時間加熱還流した。その反応物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解してから、蒸発させて（繰り返す）、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ： メチルエーテルに対する［Ｍ＋Ｈ］ ２０１．１（分析試料に対する溶媒：ＭｅＯＨ）
【０２１９】
実施例３−１６
【化１５６】
2021518340.tif 000158
Ｎ−［５−［［（３Ｒ）−３−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチル］−１−ピペリジル］メチル］チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド：標題化合物をスキーム３と同様にして、５−フルオロ−２−（ピペリジン−３−イルメチル）ピリミジンＨＣｌ及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６４．２． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．６３ （ｄ， Ｊ＝０．７５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７８−２．８７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２−２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｔ， Ｊ＝１０．６７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６５−１．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０−１．６３ （ｍ， １Ｈ）， ０．９９−１．１１ （ｍ， １Ｈ）．
【０２２０】
実施例３−１７
【化１５７】
2021518340.tif 000159
（Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−５−（（３−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）プロピオンアミド：スキーム３に記載されている一般的手順に従って、（Ｒ）−５−フルオロ−２−（ピペリジン−３−イルメチル）ピリミジン及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）プロピオンアミドを用いて、標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３８２． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．６４ （ｄ， Ｊ＝０．７５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７３−３．００ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４６ （ｑ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０８−２．３１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１−２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．４９−１．７９ （ｍ， ３Ｈ）， １．１９ （ｔ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９８−１．１３ （ｍ， １Ｈ）．
【０２２１】
実施例３−１８
【化１５８】
2021518340.tif 000160
（Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−５−（（３−（（２−メチルピリジン−４−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：スキーム３に記載されている一般的手順に従って、（Ｒ）−２−メチル−４−（ピペリジン−３−イルメチル）ピリジン及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドを用いて、標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６３． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．２４ （ｄ， Ｊ＝５．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ＝１．２５， ５．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６９−２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｄ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７−２．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．７８−１．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２−１．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５−１．６２ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３−１．１５ （ｍ， １Ｈ）．
【０２２２】
実施例３−１９
【化１５９】
2021518340.tif 000161
（Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−５−（（３−（（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：スキーム３に記載されている一般的手順に従って、（Ｒ）−２−メトキシ−４−（ピペリジン−３−イルメチル）ピリジン及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドを用いて、標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３７９． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．９７ （ｄ， Ｊ＝５．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄｄ， Ｊ＝１．３８， ５．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｓ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６８−２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３−２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１−２．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．７６−１．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３−１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６−１．６１ （ｍ， １Ｈ）， ０．８９−１．１１ （ｍ， １Ｈ）．
【０２２３】
実施例３−２０
【化１６０】
2021518340.tif 000162
（Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−５−（（３−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：スキーム３に記載されている一般的手順に従って、（Ｒ）−２−メチル−５−（ピペリジン−３−イルメチル）ピリジン及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドを用いて、標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６３． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．１９ （ｄ， Ｊ＝１．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， Ｊ＝２．２６， ７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７１−２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．５２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０４−２．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．７７−１．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０−１．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３−１．５７ （ｍ， １Ｈ）， ０．８５−１．１０ （ｍ， １Ｈ）．
【０２２４】
実施例３−２１
【化１６１】
2021518340.tif 000163
（Ｒ）−Ｎ−（５−（（３−（（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド：スキーム３に記載されている一般的手順に従って、（Ｒ）−２，４−ジメチル−６−（ピペリジン−３−イルメチル）ピリミジン及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドを用いて、標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３７８． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ３．４８−３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８−２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５２−２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７−２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８−１．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．６３−１．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７−１．６１ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６−１．１６ （ｍ， １Ｈ）．
【０２２５】
実施例３−２２
【化１６２】
2021518340.tif 000164
（Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−５−（（３−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：スキーム３に記載されている一般的手順に従って、（Ｒ）−４−メトキシ−６−（ピペリジン−３−イルメチル）ピリミジン及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドを用いて、標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３８０． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．６１ （ｄ， Ｊ＝１．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ＝１．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５２−３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５−２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８−２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９−２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１−１．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．４７−１．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９５−１．１７ （ｍ， １Ｈ）．
【０２２６】
実施例３−２３
【化１６３】
2021518340.tif 000165
（Ｒ）−Ｎ−（５−（（３−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：スキーム３に記載されている一般的手順に従って、（Ｒ）−４−メトキシ−６−（ピペリジン−３−イルメチル）ピリミジンを用いて、標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６２． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．６０ （ｄ， Ｊ＝１．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ＝１．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６（ｓ， ３Ｈ）， ３．６０−３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７−２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４−２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．．２０（ｓ， ３Ｈ）， １．９６−２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６−１．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．４６−１．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９６−１．１５ （ｍ， １Ｈ）．
【０２２７】
実施例３−２４
【化１６４】
2021518340.tif 000166
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（３−（（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム３と同様にして、（Ｓ）−２，６−ジメチル−４−（ピロリジン−３−イルメチル）ピリジン及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６３． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ６．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６２−３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０−２．７７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４８−２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２７−２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．９４−２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．４７−１．５８ （ｍ， １Ｈ）．
【０２２８】
実施例３−２５
【化１６５】
2021518340.tif 000167
（Ｒ）−Ｎ−（５−（（３−（（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム３と同様にして、（Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（ピペリジン−３−イルメチル）ピリジン及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３７７． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ６．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５１−３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝９．７９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４９ （ｄ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５−２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．７６−１．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３−１．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９−１．６２ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３−１．０９ （ｍ， １Ｈ）．ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３７７．
【０２２９】
実施例３−２６
【化１６６】
2021518340.tif 000168
（Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−５−（（３−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム３と同様にして、（Ｒ）−５−フルオロ−２−（ピロリジン−３−イルメチル）ピリミジン及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３５４． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．６４ （ｄ， Ｊ＝０．７５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６５−３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｄ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６−２．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４０ （ｄｄ， Ｊ＝６．７８， ９．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６−２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ （ｔｄｄ， Ｊ＝６．４０， ８．２８， １２．８０ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０２３０】
実施例３−２７
【化１６７】
2021518340.tif 000169
（Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−５−（（３−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）プロピオンアミド：標題化合物をスキーム３と同様にして、（Ｒ）−５−フルオロ−２−（ピロリジン−３−イルメチル）ピリミジン及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）プロピオンアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６８． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５０−３．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５−３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９−３．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５０ （ｑ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２２−２．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．７０−２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．２０ （ｔ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０２３１】
実施例３−２８
【化１６８】
2021518340.tif 000170
（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−５−（（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム３と同様にして、（Ｓ）−５−フルオロ−２−メチル−４−（ピロリジン−３−イルメチル）ピリジン及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６７． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．５７ （ｄ， Ｊ＝２．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ＝６．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９−４．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４−３．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９７−３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５−２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５−２．３６ （ｍ， ５Ｈ）， １．８０−２．００ （ｍ， １Ｈ）．
【０２３２】
実施例３−２９
【化１６９】
2021518340.tif 000171
（Ｒ）−Ｎ−（５−（（３−（（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム３と同様にして、（Ｒ）−２，４−ジメチル−６−（ピロリジン−３−イルメチル）ピリミジン及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６４． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３６−３．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９４−３．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４−２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， １．８０−１．９９ （ｍ， １Ｈ）．
【０２３３】
実施例３−３０
【化１７０】
2021518340.tif 000172
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（３−（（５−クロロ−２−メチルピリジン−４−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−４−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム３と同様にして、（Ｓ）−５−クロロ−２−メチル−４−（ピロリジン−３−イルメチル）ピリジン及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３８３． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ＝１．５１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３８−３．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８−３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２−２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４−２．３４ （ｍ， ４Ｈ）， １．９２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１６．０６ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０２３４】
実施例３−３１
【化１７１】
2021518340.tif 000173
（Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−５−（（３−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム３と同様にして、（Ｒ）−４−メトキシ−６−（ピロリジン−３−イルメチル）ピリミジン及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６６． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．６３ （ｄ， Ｊ＝０．７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ＝０．７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８２ （ｄ， Ｊ＝０．７５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｄｄ， Ｊ＝７．５３， ９．５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５−２．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６５−２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ （ｄｄ， Ｊ＝７．１５， ９．６６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００−２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．５５−１．６６ （ｍ， １Ｈ）．
【０２３５】
実施例３−３２
【化１７２】
2021518340.tif 000174
（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−５−（（３−（（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム３と同様にして、（Ｓ）−２−メトキシ−４−（ピロリジン−３−イルメチル）ピリジン及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６５． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．９９ （ｄ， Ｊ＝５．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄｄ， Ｊ＝１．２５， ５．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｓ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８３ （ｄ， Ｊ＝２．５１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｄｄ， Ｊ＝７．４０， ９．６６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７４−２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｄｄ， Ｊ＝２．３８， ７．６５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｔｄ， Ｊ＝７．８７， １５．１２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４４ （ｄｄ， Ｊ＝７．２８， ９．５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６−２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．５１−１．６６ （ｍ， １Ｈ）．
【０２３６】
実施例３−３３
【化１７３】
2021518340.tif 000175
（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−５−（（３−（（２−メチルピリジン−４−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム３と同様にして、（Ｓ）−２−メトキシ−４−（ピロリジン−３−イルメチル）ピリジン及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３４９． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．２６ （ｄ， Ｊ＝５．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ＝１．００， ５．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６２−３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２−２．７９ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５０−２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｄｄ， Ｊ＝６．９０， ９．４１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１６−２．２０ （ｍ， ３Ｈ）， １．９４−２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．４６−１．６１ （ｍ， １Ｈ）．
【０２３７】
実施例３−３４
【化１７４】
2021518340.tif 000176
（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−５−（（３−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム３と同様にして、（Ｓ）−４−メトキシ−６−（ピロリジン−３−イルメチル）ピリミジン及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６６． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．６２ （ｄ， Ｊ＝１．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ＝１．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７６ （ｄ， Ｊ＝１．５１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｄｄ， Ｊ＝７．５３， ９．５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５−２．８０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４０ （ｄｄ， Ｊ＝６．９０， ９．４１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６−２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ （ｔｄｄ， Ｊ＝６．４９， ８．１６， １２．９９ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０２３８】
実施例３−３５
【化１７５】
2021518340.tif 000177
（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−５−（（３−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム３と同様にして、（Ｓ）−４−メトキシ−６−（ピロリジン−３−イルメチル）ピリミジン及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３４９． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．２３ （ｄ， Ｊ＝２．０１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ＝２．３８， ７．９１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６４−３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１−２．８０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４３−２．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３１ （ｄｄ， Ｊ＝６．７８， ９．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．９４−２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ （ｔｄｄ， Ｊ＝６．５３， ８．２２， １２．８６ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０２３９】
実施例３−３６
【化１７６】
2021518340.tif 000178
（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−５−（（３−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム３と同様にして、（Ｓ）−５−フルオロ−２−（ピロリジン−３−イルメチル）ピリミジン及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３５４． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．６５ （ｄ， Ｊ＝０．７５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１−３．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７８−２．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５８ （ｄｄ， Ｊ＝７．５３， １０．０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０４−２．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．６０−１．７４ （ｍ， １Ｈ）．
【０２４０】
実施例３−３７
【化１７７】
2021518340.tif 000179
（Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−５−（（３−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド：ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のＮ−［４−フルオロ−５−［［（３Ｒ）−３−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチル］ピロリジン−１−イル］メチル］チアゾール−２−イル］アセトアミド（２５ｍｇ、７１μｍｏｌ）及びメタノール（３４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３７ｍｇ、１４２μｍｏｌ）の混合物に、イソプロピル（ＮＥ）−Ｎ−イソプロポキシカルボニルイミノカルバメート（４３ｍｇ、２１２μｍｏｌ）を加えた。続いて、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。すべての溶媒を除去した。その粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒Ａ：ＥｔＯＡｃ、溶媒Ｂ：２％ＮＨ４ＯＨを含む０→６０％ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１））によって精製して、標題化合物を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６８． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．６４ （ｄ， Ｊ＝０．７５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６６−３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９−３．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０２ （ｄ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６８−２．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６４ （ｄｔ， Ｊ＝６．０２， ８．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３５−２．４４ （ｍ， ４Ｈ）， １．９６−２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ （ｔｄｄ， Ｊ＝６．３１， ８．２８， １２．７４ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０２４１】
実施例３−３８
【化１７８】
2021518340.tif 000180
（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−５−（（３−（（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム３と同様にして、４−メトキシ−６−（１−（ピロリジン−３−イル）エチル）ピリミジン及びＮ−（４−クロロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３７９． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ６．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３−３．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０−２．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６２−２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９−２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３６ （ｄｄ， Ｊ＝６．６５， ９．４１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５−２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．４７−１．６０ （ｍ， １Ｈ）．
【０２４２】
実施例３−３９
【化１７９】
2021518340.tif 000181
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｒ，４Ｓ）−４−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチル）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：スキーム３と同様にして、５−フルオロ−２−（（５−メチルピロリジン−３−イル）メチル）ピリミジン及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから調製した混合物のキラル分離（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＧ（３０×２５０ｍｍ、５μｍ）、方法：ＣＯ２中の３０％ＭｅＯＨ及び０．１％ＤＥＡ（流速：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ  １２０バール、ＭＢＰＲ  ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃）を通じて、標題化合物を単離した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６８． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．６３ （ｄ， Ｊ＝０．７５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８６−３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ （ｄ， Ｊ＝１４．３１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１２ （ｄｄ， Ｊ＝７．２８， ９．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５３−２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１−２．２４ （ｍ， ４Ｈ）， １．７３−１．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ （ｄｄｄ， Ｊ＝８．２８， ９．７９， １２．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１５ （ｄ， Ｊ＝６．０２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０２４３】
実施例３−４０
【化１８０】
2021518340.tif 000182
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチル）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：スキーム３と同様にして、５−フルオロ−２−（（５−メチルピロリジン−３−イル）メチル）ピリミジン及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから調製した混合物のキラル分離（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＧ（３０×２５０ｍｍ、５μｍ）、方法：ＣＯ２中の３０％ＭｅＯＨ及び０．１％ＤＥＡ（流速：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ  １２０バール、ＭＢＰＲ  ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃）を通じて、標題化合物を単離した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６８． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．６３ （ｄ， Ｊ＝０．７５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｄｄ， Ｊ＝１．００， １４．５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２ （ｄ， Ｊ＝１４．５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ （ｄｄ， Ｊ＝２．２６， ７．２８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｄｄ， Ｊ＝３．６４， ９．４１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５２−２．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１ （ｄｄｄ， Ｊ＝６．２７， ８．２８， １２．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２１−１．２９ （ｍ， １Ｈ）， １．１６ （ｄ， Ｊ＝６．０２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０２４４】
実施例３−４１
【化１８１】
2021518340.tif 000183
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチル）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：スキーム３と同様にして、５−フルオロ−２−（（５−メチルピロリジン−３−イル）メチル）ピリミジン及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから調製した混合物のキラル分離（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＧ（３０×２５０ｍｍ、５μｍ）、方法：ＣＯ２中の３０％ＭｅＯＨ及び０．１％ＤＥＡ（流速：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ  １２０バール、ＭＢＰＲ  ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃）を通じて、標題化合物を単離した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６８． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．６３ （ｄ， Ｊ＝０．７５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｄｄ， Ｊ＝０．７５， １４．５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５ （ｄ， Ｊ＝１４．５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１２ （ｄｄ， Ｊ＝７．０３， ９．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ （ｄ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６７−２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７−２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２−２．２２ （ｍ， ４Ｈ）， １．７９ （ｄｄｄ， Ｊ＝５．７７， ７．６５， １３．１８ Ｈｚ， １Ｈ），
【０２４５】
実施例３−４２
【化１８２】
2021518340.tif 000184
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチル）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：スキーム３と同様にして、５−フルオロ−２−（（５−メチルピロリジン−３−イル）メチル）ピリミジン及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから調製した混合物のキラル分離（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＧ（３０×２５０ｍｍ、５μｍ）、方法：ＣＯ２中の３０％ＭｅＯＨ及び０．１％ＤＥＡ（流速：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ  １２０バール、ＭＢＰＲ  ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃）を通じて、標題化合物を単離した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６８． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．６３ （ｄ， Ｊ＝０．７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５５−８．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄｄ， Ｊ＝１．００， １４．５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２ （ｄ， Ｊ＝１４．３１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ （ｄｄ， Ｊ＝２．２６， ７．２８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｄｄ， Ｊ＝３．７６， ９．５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５９−２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５１−２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１ （ｄｄｄ， Ｊ＝６．４０， ８．２２， １２．４９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２２−１．２９ （ｍ， １Ｈ）， １．１６ （ｄ， Ｊ＝６．０２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０２４６】
実施例３−４３
【化１８３】
2021518340.tif 000185
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｒ，４Ｓ）−４−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）メチル）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：スキーム３と同様にして、４−メトキシ−６−（（５−メチルピロリジン−３−イル）メチル）ピリミジン及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから調製した混合物のキラル分離（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（３０×２５０ｍｍ、５μｍ）、方法：ＣＯ２中の４５％ＭｅＯＨ及び０．１％ＤＥＡ（流速：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ  １２０バール、ＭＢＰＲ  ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃）を通じて、標題化合物を単離した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３８０． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．６１ （ｄ， Ｊ＝１．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ＝１．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８８−３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ （ｄ， Ｊ＝１４．５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７ （ｄｄ， Ｊ＝６．９０， ９．１６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５３−２．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２ （ｔ， Ｊ＝９．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６８−１．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．５５−１．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．１４ （ｄ， Ｊ＝６．０２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０２４７】
実施例３−４４
【化１８４】
2021518340.tif 000186
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）メチル）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：スキーム３と同様にして、４−メトキシ−６−（（５−メチルピロリジン−３−イル）メチル）ピリミジン及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから調製した混合物のキラル分離（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（３０×２５０ｍｍ、５μｍ）、方法：ＣＯ２中の４５％ＭｅＯＨ及び０．１％ＤＥＡ（流速：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ  １２０バール、ＭＢＰＲ  ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃）を通じて、標題化合物を単離した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３８０． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．６１ （ｄ， Ｊ＝１．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ＝１．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９１ （ｄｄ， Ｊ＝１．００， １４．５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５１ （ｄ， Ｊ＝１４．３１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６７−２．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４６−２．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０４−２．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．２０−１．２５ （ｍ， １Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ＝６．０２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０２４８】
実施例３−４５
【化１８５】
2021518340.tif 000187
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）メチル）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：スキーム３と同様にして、４−メトキシ−６−（（５−メチルピロリジン−３−イル）メチル）ピリミジン及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから調製した混合物のキラル分離（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（３０×２５０ｍｍ、５μｍ）、方法：ＣＯ２中の４５％ＭｅＯＨ及び０．１％ＤＥＡ（流速：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ  １２０バール、ＭＢＰＲ  ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃）を通じて、標題化合物を単離した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３８０． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．６１ （ｄ， Ｊ＝１．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ＝１．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９１ （ｄｄ， Ｊ＝１．１３， １４．４３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５１ （ｄ， Ｊ＝１４．３１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６８−２．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４６−２．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５−２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．１９−１．２４ （ｍ， １Ｈ）， １．１７ （ｄ， Ｊ＝６．０２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０２４９】
実施例３−４６
【化１８６】
2021518340.tif 000188
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）メチル）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：スキーム３と同様にして、４−メトキシ−６−（（５−メチルピロリジン−３−イル）メチル）ピリミジン及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドから調製した混合物のキラル分離（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（３０×２５０ｍｍ、５μｍ）、方法：ＣＯ２中の４５％ＭｅＯＨ及び０．１％ＤＥＡ（流速：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ  １２０バール、ＭＢＰＲ  ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃）を通じて、標題化合物を単離した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３８０． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．６１ （ｄ， Ｊ＝１．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ＝１．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８８−３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ （ｄ， Ｊ＝１４．５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７ （ｄｄ， Ｊ＝６．９０， ９．１６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５６−２．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２ （ｔ， Ｊ＝９．１６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６９−１．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．５６−１．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．１４ （ｄ， Ｊ＝６．０２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０２５０】
実施例３−４７
【化１８７】
2021518340.tif 000189
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（３−（（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド：アセトニトリル（２．００ｍＬ）及びＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の２，６−ジメチル−４−［［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］メチル］ピリジン（２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、トリフルオロ酢酸）及び５−（クロロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（９１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、メタンスルホン酸）の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（３２０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温で２時間撹拌した。その混合物を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の２％ＮＨ４ＯＨを含む２０→１００％ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１））によって精製して、５−［［（３Ｓ）−３−［（２，６−ジメチル−４−ピリジル）メチル］ピロリジン−１−イル］メチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（２６ｍｇ、ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３０４）を得、これをジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解し、室温で撹拌してから、ジイソプロピルエチルアミン（２１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた後、無水酢酸（１０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物を真空で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物を得た（６ｍｇ、収率２６％）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３４６． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．２１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．０９−４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．７７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．７８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５７−２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２４−２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３−２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．６０−１．６８ （ｍ， １Ｈ）．
【０２５１】
実施例３−４８
【化１８８】
2021518340.tif 000190
（Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−５−（（３−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：スキーム３に記載されている一般的手順に従って、（Ｒ）−５−フルオロ−２−（ピペリジン−３−イルメチル）ピリミジン及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドを用いて、標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６８． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．６３ （ｄ， Ｊ＝０．７５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７０−２．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１４−２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２−２．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．８２−１．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．６４−１．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６−１．６２ （ｍ， １Ｈ）， ０．９２−１．１５ （ｍ， １Ｈ）．
【０２５２】
実施例３−４９
【化１８９】
2021518340.tif 000191
（Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−５−（（３−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）プロピオンアミド：スキーム３に記載されている一般的手順に従って、（Ｒ）−４−メトキシ−６−（ピペリジン−３−イルメチル）ピリミジン及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）プロピオンアミドを用いて、標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３９４． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．６１ （ｄ， Ｊ＝１．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ＝１．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７０−２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１−２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９−２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００−２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２−１．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．４４−１．７７ （ｍ， ３Ｈ）， １．１９ （ｔ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８９−１．０９ （ｍ， １Ｈ）．
【０２５３】
スキーム４
【化１９０】
2021518340.tif 000192
【０２５４】
中間体１８
【化１９１】
2021518340.tif 000193
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート：４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール（０．１０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．１４ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル３−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３２３ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．００ｍＬ）に懸濁し、その混合物を１００℃まで１６時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物を粗混合物として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ２８４．
【０２５５】
中間体１９
【化１９２】
2021518340.tif 000194
３−（（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピペリジン塩酸塩：上記の工程から得たｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの粗混合物に、ジオキサン（４．０Ｍ、４．７６ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）中のＨＣｌの溶液を加え、その混合物を４時間、室温で撹拌した。その混合物を真空で濃縮して、標題化合物を粗混合物として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ １８４．
【０２５６】
実施例４−１
【化１９３】
2021518340.tif 000195
Ｎ−（５−（（３−（（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
上記の工程から得た３−（（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピペリジン塩酸塩の粗混合物をＭｅＣＮ（４．００ｍＬ）に溶解した。その混合物に、トリエチルアミン（０．４６ｇ、４．５６ｍｍｏｌ、０．６３ｍＬ）及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミド（０．１４５ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１６時間、室温で撹拌した。その反応混合物を濾過し、真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ｛（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ＯＢＤ（５０×１００ｍｍ、５μｍ）、条件：０．１％ＴＦＡ中の９５％水／５％ＡＣＮで２０分（流速：８０ｍＬ／分））｝によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３３８． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．５８ （ｄ， Ｊ＝４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２−７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ３．９６ （ｄ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１２−２．２１ （ｍ， ５Ｈ）， １．９０ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝１０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６９−１．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．５２−１．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．０１−１．１０ （ｍ， １Ｈ）．
【０２５７】
実施例４−２
【化１９４】
2021518340.tif 000196
Ｎ−（５−（（３−（（４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム４と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、４−エチル−１Ｈ−ピラゾール及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３４８． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２−７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２ （ｑ， Ｊ＝１４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１４．０， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１４．０， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２−２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝１２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４４−２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．２２−２．２４ （ｍ， ３Ｈ）， １．９２−２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．６８−１．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．１４−１．１９ （ｔ， ３Ｈ）．
【０２５８】
実施例４−３
【化１９５】
2021518340.tif 000197
Ｎ−（５−（（３−（（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム４と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３８８．
【０２５９】
実施例４−４
【化１９６】
2021518340.tif 000198
Ｎ−（５−（（３−（（３，４，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム４と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、３，４，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６３．
【０２６０】
実施例４−５
【化１９７】
2021518340.tif 000199
Ｎ−（５−（（３−（（４−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム４と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、４−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３７５． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ３．９４−４．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０−３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２−３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３−２．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２−２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１−２．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．８１−１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ （ｄｔ， Ｊ＝１２．８， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５２−１．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．０６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．０ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０２６１】
実施例４−６
【化１９８】
2021518340.tif 000200
Ｎ−（５−（（３−（（４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム４と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６０．
【０２６２】
実施例４−７
【化１９９】
2021518340.tif 000201
Ｎ−（５−（（３−（（４−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム４と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、４−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６３． １ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ３．９１−４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１−３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝９．８ Ｈｚ， １Ｈ），２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０−２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝１０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５２−１．７４ （ｍ， ４Ｈ）， １．０５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．７８−０．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４１−０．４６ （ｍ， ２Ｈ）．
【０２６３】
実施例４−８
【化２００】
2021518340.tif 000202
Ｎ−（５−（（３−（（４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム４と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３５０．
【０２６４】
実施例４−９
【化２０１】
2021518340.tif 000203
Ｎ−（５−（（３−（（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム４と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３９９．
【０２６５】
実施例４−１０
【化２０２】
2021518340.tif 000204
Ｎ−（５−（（３−（（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム４と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、４−メチル−１Ｈ−ピラゾール及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３３４．
【０２６６】
実施例４−１１
【化２０３】
2021518340.tif 000205
Ｎ−（５−（（３−（（４−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：標題化合物をスキーム４と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタン−１−オン及びＮ−［５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６２．
【０２６７】
中間体Ａ
【化２０４】
2021518340.tif 000206
ｔ−ブチル（Ｓ）−（５−（ジメチル（オキソ）−ｌ６−スルファニリデン）−４−オキソペンタン−２−イル）カルバメート：ＴＨＦ（３７０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸（１９ｇ、９３．５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３８．４ｇ、１０１ｍｍｏｌ）の懸濁液をＴＥＡ（５５ｍＬ、３９０ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。別のフラスコで、ＴＨＦ（３７０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３７．８ｇ、３３７ｍｍｏｌ）及び塩化トリメチルスルホキソニウム（４３．３ｇ、３３７ｍｍｏｌ）の懸濁液を６０℃で２時間加熱してから、氷水浴で１５分間冷却した。続いて、活性化エステルの溶液を０℃で、４５分の期間をかけて滴加した。その反応混合物をさらに１時間撹拌した後、その反応物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（１０００ｍＬ）及び水（１０００ｍＬ）で分液した。層の分離後、有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（１０００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中の０→５％ＭｅＯＨというグラジエントを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、粗物質を精製して、標題化合物を得た（１４ｇ、収率５６％）。
【０２６８】
中間体Ｂ
【化２０５】
2021518340.tif 000207
ｔ−ブチル（Ｓ）−２−メチル−４−オキソピロリジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（５−（ジメチル（オキソ）−ｌ６−スルファニリデン）−４−オキソペンタン−２−イル）カルバメート（１４ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（５００ｍＬ）に溶解した。脱気後、ジ−μ−クロロビス−［（η−シクロオクタ−１，５−ジエン）］ジイリジウム（Ｉ）（１ｇ）をアルゴン雰囲気下で加えてから、温度を上昇させ、７０℃で２時間反応させた。その反応混合物の溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にかけて、標題化合物を得た（６．１２ｇ、収率６２％）。
【０２６９】
中間体Ｃ
【化２０６】
2021518340.tif 000208
ｔ−ブチル（Ｓ）−４−（シアノメチレン）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート：無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のシアノメチルホスホン酸ジエチル（５．５ｇ、３１ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で脱気した。その後、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．５ｇ、３１ｍｍｏｌ）を室温で加え、その反応混合物を窒素で脱気し、２０分撹拌した。無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−メチル−４−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（６．１２ｇ、３１ｍｍｏｌ）を加えた。２０時間撹拌した後、その反応混合物を濃縮して、褐色油を得た。残渣をクロロホルム（５００ｍＬ）に懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ３（３×２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物を褐色油として得た（５．１６ｇ、収率７５％）。
【０２７０】
中間体Ｄ
【化２０７】
2021518340.tif 000209
ｔ−ブチル（２Ｓ）−４−（シアノメチル）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート：１０％Ｐｄ炭素（２ｇ）を含むメタノール（５００ｍＬ）中のｔ−ブチル（Ｓ）−４−（シアノメチレン）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（５．１６ｇ、２３ｍｍｏｌ）の溶液を６０ｐｓｉの水素下で２４時間撹拌した。その懸濁液をセライト濾過し、真空で濃縮し、１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって、残渣を精製して、標題化合物を得た（４．４３ｇ、収率８６％）。
【０２７１】
中間体Ｅ
【化２０８】
2021518340.tif 000210
ｔ−ブチル（２Ｓ）−４−（（Ｚ）−２−アミノ−２−（ヒドロキシイミノ）エチル）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート：ｔ−ブチル（２Ｓ）−４−（シアノメチル）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（４．４３ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（２．７６ｇ、４０ｍｍｏｌ）の混合物をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解して、無色の懸濁液を得た。続いて、ＤＩＰＥＡ（５ｇ、４７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で６時間撹拌した。粗反応混合物を真空で濃縮し、ヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄して、標題化合物を得た（３．９６ｇ、収率７７％）。
【０２７２】
中間体Ｆ
【化２０９】
2021518340.tif 000211
ｔ−ブチル（２Ｓ）−２−メチル−４−（（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート：ｔ−ブチル（２Ｓ）−４−（（Ｚ）−２−アミノ−２−（ヒドロキシイミノ）エチル）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（３．９６ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）をピリジン（５０ｍＬ）に溶解し、無水酢酸（１．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えてから、９０℃で２４時間加熱した。残渣をジクロロメタン（１０００ｍＬ）及び水（１０００ｍＬ）で分液した。層の分離後、有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（１０００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、得られた残渣をかけ、標題化合物を得た（０．６５ｇ、収率１７％）。
【０２７３】
中間体Ｇ
【化２１０】
2021518340.tif 000212
５−メチル−３−（（（５Ｓ）−５−メチルピロリジン−３−イル）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−メチル−４−（（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．６５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の１８ＭのＨＣｌを滴加した。４時間、室温で撹拌した後、形成された沈殿物を濾過によって回収し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、高真空で乾燥し、標題化合物を得た（０．３０５ｇ、収率６１％）。ＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ １８２． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ２ｏ） δ １．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ３．２ Ｈｚ， １．５Ｈ）， １．２９＊ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．４， ３．１ Ｈｚ， １．５Ｈ）， １．３５ （ｍ， ０．５Ｈ）， １．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８＊ （ｍ， ０．５Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．７６＊ （ｍ， ０．５Ｈ）
【０２７４】
実施例４−１２
【化２１１】
2021518340.tif 000213
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド及びＮ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−４−（（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：実施例１−１に記載されている一般的手順に従って、５−メチル−３−（（（５Ｓ）−５−メチルピロリジン−３−イル）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドを用いて、標題化合物を調製した。得られた異性体をＳｉＯ２（酢酸エチル１００％）で精製して、２つの異性体（トランスまたはシス）を得、それらの異性体は任意に、以下のように割り当てた。
ピーク１：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３５４． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ３．９１ （ｄｄ， Ｊ＝１．１３， １４．４３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２ （ｄ， Ｊ＝１４．３１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８３ （ｄｄ， Ｊ＝３．２６， ９．５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７０−２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４３−２．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０９−２．２４ （ｍ， １Ｈ）， １．１９−１．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．１７ （ｄ， Ｊ＝６．２７ Ｈｚ， ３Ｈ）
ピーク２：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３５４． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ３．８６−３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４ （ｄ， Ｊ＝１４．５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１１−３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７−２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４−２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２ （ｔ， Ｊ＝９．１６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５９−１．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．１５ （ｄ， Ｊ＝６．２７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０２７５】
実施例４−１３及び４−１４
【化２１２】
2021518340.tif 000214
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド及びＮ−（５−（（（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−４−（（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：実施例１−２に記載されている一般的手順に従って、５−メチル−３−（（（５Ｓ）−５−メチルピロリジン−３−イル）メチル）−１，２，４−オキサジアゾールを用いて、標題化合物を調製した。得られた異性体をＳｉＯ２（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３／１））で精製して、以下のように２つの異性体（トランスまたはシス）を得た。
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（初期画分）：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３３６． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ４．０７ （ｄｄ， Ｊ＝０．８８， １４．１８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７−３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２−２．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４１−２．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０−２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， １．２０−１．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．１７ （ｄ， Ｊ＝６．０２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
Ｎ−（５−（（（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−４−（（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（後期画分）：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３３６． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ４．０７ （ｄｄ， Ｊ＝０．８８， １４．１８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ （ｄ， Ｊ＝１４．３１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１３ （ｄｄ， Ｊ＝７．０３， ９．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５３−２．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８ （ｔ， Ｊ＝９．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６３−１．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．１５ （ｄ， Ｊ＝６．０２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０２７６】
実施例４−１５及び４−１６
【化２１３】
2021518340.tif 000215
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−５−（（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド及びＮ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−（（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：実施例１−１に記載されている一般的手順に従って、５−メチル−３−（（（６Ｓ）−６−メチルピペリジン−３−イル）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドを用いて、標題化合物を調製した。得られた異性体をＳｉＯ２（ＥｔＯＡｃ１００％）で精製して、以下のように２つの異性体（シス及びトランス）を得た。
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−５−（（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（初期画分）：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６８． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ３．５９−３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８−２．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４３−２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０４−２．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．６０−１．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．４９−１．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５−１．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．１１ （ｄ， Ｊ＝６．２７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（（２Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−（（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（後期画分）：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６８． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ３．７３−３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０−２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５１−２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３−２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６−２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４−１．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６−１．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ＝６．２７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９５−１．１４ （ｍ， １Ｈ）．
【０２７７】
実施例４−１７
【化２１４】
2021518340.tif 000216
Ｎ−（５−（（（２Ｓ）−２−メチル−５−（（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：実施例１−２に記載されている一般的手順に従って、５−メチル−３−（（（６Ｓ）−６−メチルピペリジン−３−イル）メチル）−１，２，４−オキサジアゾールを用いて、標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３５０． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ３．９６−４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７−３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７−２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５１−２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３−２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８−２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．８９−１．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．６４−１．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９−１．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ＝６．０２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９３−１．１０ （ｍ， １Ｈ）．
【０２７８】
実施例４−１８
【化２１５】
2021518340.tif 000217
Ｎ−（４−フルオロ−５−（（３−（（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：実施例１−１に記載されている一般的手順に従って、５−メチル−３−（ピペリジン−３−イルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール及びＮ−（４−フルオロ−５−ホルミルチアゾール−２−イル）アセトアミドを用いて、標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３５４． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ３．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７８−２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０３−２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９−２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．６７−１．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０−１．６５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５−１．１４ （ｍ， １Ｈ）．
【０２７９】
実施例４−１９
【化２１６】
2021518340.tif 000218
Ｎ−（５−（（３−（（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：実施例１−１に記載されている一般的手順に従って、５−メチル−３−（ピペリジン−３−イルメチル）−１，２，４−オキサジアゾールを用いて、標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３３６． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ３．５８ （ｑ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８１ − ２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ − ２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７ − ２．５２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ （ｓ， ２Ｈ）， １．８５ （ｔ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６６ （ｔ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０２ （ｔ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０２８０】
実施例４−２０
【化２１７】
2021518340.tif 000219
Ｎ−（５−（（３−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：実施例１−１に記載されている一般的手順に従って、３−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）ピペリジンを用いて、標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３２１．
【０２８１】
実施例４−２１
【化２１８】
2021518340.tif 000220
Ｎ−（５−（（３−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：実施例１−１に記載されている一般的手順に従って、３−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）ピペリジンを用いて、標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３２１． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １２．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ４．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ − ３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６ − ２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ − ２．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７３ − １．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ − １．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２２ − １．０７ （ｍ， ２Ｈ）．
【０２８２】
実施例４−２２
【化２１９】
2021518340.tif 000221
Ｎ−（５−（（３−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：実施例１−１に記載されている一般的手順に従って、３−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）ピペリジンを用いて、標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３３４． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １２．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ − ６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８１ − ６．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ − ３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８３ − ２．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ − ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４ （ｔ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７６ − １．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ − １．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．１２ − １．００ （ｍ， １Ｈ）．
【０２８３】
実施例４−２３
【化２２０】
2021518340.tif 000222
Ｎ−（５−（（３−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：実施例１−１に記載されている一般的手順に従って、３−（ピペリジン−３−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを用いて、標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３７１． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ６．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ − ３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１４ − ３．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２６ − ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０ − ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ （ｔ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７６ − １．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ − １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０２８４】
実施例４−２４
【化２２１】
2021518340.tif 000223
Ｎ−（５−（（３−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：実施例１−１に記載されている一般的手順に従って、１−（ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを用いて、標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３７０． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １２．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ − ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ４．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６９ − ２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２７ − ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ − １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ − １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ （ｓ， １Ｈ）， １．５６ − １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．２２ − １．０７ （ｍ， １Ｈ）．
【０２８５】
実施例４−２５
【化２２２】
2021518340.tif 000224
Ｎ−（５−（（３−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：実施例１−１に記載されている一般的手順に従って、３−（４−クロロベンジル）ピペリジンを用いて、標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３６４． １ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ３．５４ （ｑ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７６ − ２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９ − ２．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０３ − １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ − １．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９ − １．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２３．５， １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２０．１， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０２８６】
実施例４−２６
【化２２３】
2021518340.tif 000225
Ｎ−（５−（（３−（３，４−ジフルオロベンジル）ピロリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：実施例１−１に記載されている一般的手順に従って、３−（３，４−ジフルオロベンジル）ピロリジンを用いて、標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］ ３５２．
【０２８７】
生物学的データ
ＯＧＡ酵素の阻害に関する生化学アッセイ
組み換え完全長ヒトＯＧＡ酵素は、Ｏｒｉｇｅｎｅから購入した。４−ＭＵＧｌＣＮＡｃ基質は、Ｓｉｇｍａから購入した。他の試薬はすべて、ＳｉｇｍａまたはＦｉｓｈｅｒから購入した。アッセイ緩衝液は、ｐＨ６．４のマッキルベイン緩衝液系（０．１Ｍのクエン酸と混合した０．２ＭのＮａ２ＨＰＯ４）及び０．０１％ＢＳＡからなる。反応物は、１ｎＭのＯＧＡ、１００μＭの４−ＭＵＧｌｃＮＡｃ（Ｋｍ）、及び最終体積１０μｌの化合物からなる。反応物を９０分、室温でインキュベートし、３Ｍのグリシン４０μｌ（ｐＨ１０）でクエンチし、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎというプレートリーダー（Ｅｘ：３５５ｎｍ／Ｅｍ：４６０ｎｍ）で読み取った。２０μＭから開始して４倍希釈を行う１０点用量応答で、化合物を試験した。データは、可変勾配による４パラメーターフィットを用いたＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いてフィッティングした。
下記の表１には、本発明の化合物のうちのいくつかの活性データが示されている。
【表１−１】
2021518340.tif 000226
【表１−２】
2021518340.tif 000227
【表１−３】
2021518340.tif 000228
【表１−４】
2021518340.tif 000229
【０２８８】
本開示の多くの実施形態を記載してきたが、基本的な実施例を変更して、本開示の化合物及び方法を用いる他の実施形態をもたらしてもよいことは明らかである。したがって、本開示の範囲は、例として示してきた具体的な実施形態ではなく、添付の請求項によって定義されることになることは明らかであろう。
【０２８９】
本願の全体を通じて引用されているすべての参照文献（参照文献、発行済み特許、公開済み特許出願及び同時係属特許出願を含む）の内容は、参照により、その全体が本明細書に明示的に援用される。別段の定義のない限り、本明細書で使用されているすべての技術的用語及び科学的用語には、当業者に一般的に知られている意味が付与される。
【国際調査報告】
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