(57)【要約】本発明は、４重水素結合単位を含む生体医療用超分子ポリマー、並びにこのような生体医療用超分子ポリマー及びその生体医療用多孔質インプラントを調製する方法に関する。生体医療用超分子ポリマーは、高い強度、弾性、耐久性、及び緩徐な生分解を必要とする生体医療用多孔質インプラント、例えば哺乳動物内の生体組織の再建、例えば心臓血管疾患、医学的脱出症及びヘルニアの治療のための医療用インプラントの製造に特に好適である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
試験方法ＡＳＴＭ  Ｄ  １７０８−９６により２０ｍｍ／分のクロスヘッド速度で決定して、少なくとも３５ＭＰａの極限引張強度を有する生体医療用超分子ポリマーの製造の方法であって、式（１）：
【化１】
2021504498.tif 000009
による化合物Ｆ’を、
式Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ３−Ｎ＝Ｃ＝Ｏによるジイソシアネート化合物Ｃ’、
式Ｐ−（ＦＧ１）ｗによる官能化ポリマーＡ’、及び
式ＦＧ２−Ｒ４−ＦＧ３による化合物Ｂ’
と反応させることを含み、
式中、
Ｘが、Ｏ又はＳであり、
ｋが、１〜２０の整数であり、
ｎが、０〜８の整数であり、
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ１３アルキレン基であり、
Ｒ２が、ＯＨ、ＳＨ及びＮＨ２から選択される官能基であり、
ＦＧ１、ＦＧ２及びＦＧ３が、ＯＨ及びＮＨ２から独立に選択される官能基であり、
ｗが、約１．８〜約２の範囲内にあり、
官能化ポリマーＡ’が、そのヒドロキシル価から決定して、約１０００〜約２０００Ｄａの数平均分子量Ｍｎを有し、
Ｐが、ポリマーであり、但し、それが、ポリ（エチレングリコール）でもポリカプロラクトンでもなく、
Ｒ３が、直鎖状Ｃ４〜Ｃ２０アルキレン基であり、
Ｒ４が、直鎖状Ｃ２〜Ｃ２０アルキレン基であり、且つ
Ａ’：Ｂ’：Ｃ’：Ｆ’で表される、化合物Ａ’、Ｂ’、Ｃ’及びＦ’のモル比が１：１．５：３．５：１から１：２：４：１の間である、
方法。
【請求項２】
官能化ポリマーＡ’と化合物Ｂ’とジイソシアネート化合物Ｃ’と式（１）による化合物Ｆ’との、１ステップにおける反応を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１が、メチルであり、
ａ）ｋが２であり、ｎが０であり、Ｒ２がＯＨである、
ｂ）ｋが２であり、ｎが１であり、Ｒ２がＯＨであり、ＸがＯである、
ｃ）ｋが４〜１１であり、ｎが０であり、Ｒ２がＯＨである、又は
ｄ）ｋが４〜１１であり、ｎが０であり、Ｒ２がＮＨ２である、
請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
官能化ポリマーＡ’が、ＦＧ１で官能化されているポリカーボネート、ポリ（テトラメチレングリコール）、及びＦＧ１で官能化水素化されているポリブタジエンから選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
化合物Ｂ’が、１，４−ブタンジオール、１，１２−ドデシルジオール及び１，６−ヘキサンジオールからなる群から選択され、化合物Ｂ’が、好ましくは１，６−ヘキサンジオールである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
ジイソシアネート化合物Ｃ’が、１，４−ジイソシアナトブタン、１，６−ジイソシアナトヘキサン（ＨＤＩ）及び１，１２−ジイソシアナトドデカンからなる群から選択され、ジイソシアネート化合物Ｃ’が、好ましくは１，６−ジイソシアナトヘキサンである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法によって得ることが可能である、試験方法ＡＳＴＭ  Ｄ  １７０８−９６により２０ｍｍ／分のクロスヘッド速度で決定して、少なくとも３５ＭＰａの極限引張強度を有する生体医療用超分子ポリマー。
【請求項８】
ＰＥＯ／ＰＥＧ標準を用いて５０℃で１０ｍＭ  ＬｉＢｒを含むＤＭＦ中のサイズ排除クロマトグラフィーで決定して、約３０００〜約１５００００Ｄａの数平均分子量Ｍｎを有する、請求項７に記載の生体医療用超分子ポリマー。
【請求項９】
以下の性質：
ｉ）試験方法ＡＳＴＭ  Ｄ  １７０８−９６により２０ｍｍ／分のクロスヘッド速度で決定して、４０ＭＰａから１６０ＭＰａの間のヤング率、
ｉｉ）試験方法ＡＳＴＭ  Ｄ  １７０８−９６により２０ｍｍ／分のクロスヘッド速度で決定して、少なくとも７ＭＰａの、１００％伸びでの弾性率、
ｉｉｉ）試験方法ＡＳＴＭ  Ｄ  １７０８−９６により２０ｍｍ／分のクロスヘッド速度で決定して、少なくとも４０Ｍｐａの極限引張強度、
ｉｖ）試験方法ＡＳＴＭ  Ｄ  １７０８−９６により２０ｍｍ／分のクロスヘッド速度で決定して、少なくとも３５０％の破断点伸び、
ｖ）応力応答が第１のサイクルでの応力応答の１０％未満であるサイクルで疲労破壊を定義して、０．２ｍｍから１ｍｍの間の厚さの５×２５ｍｍのポリマー片において１０Ｈｚのサンプルレートで１０％伸びを伴う単軸引張試験機を用いて決定して、疲労前に少なくとも３００万サイクルの耐疲労性、並びに
ｖｉ）示差走査熱測定で２０℃／分の加熱速度で決定して、５０℃から１２５℃の間の温度でのガラス転移及び融点、及び０℃から４５℃の間での熱転移なしから選択される少なくとも２種の熱転移
のうちの少なくとも１つを有する、請求項７又は８に記載の生体医療用超分子ポリマー。
【請求項１０】
前記性質（ｉ）〜（ｖｉ）の全てを有する、請求項９に記載の生体医療用超分子ポリマー。
【請求項１１】
請求項７〜１０のいずれか一項に記載の生体医療用超分子ポリマーを含む、生体医療用多孔質インプラント。
【請求項１２】
請求項７〜１０のいずれか一項に記載の生体医療用超分子ポリマーを溶液からエレクトロスピニングすることによって得られる不織メッシュ構造体を有する、請求項１１に記載の生体医療用多孔質インプラント。
【請求項１３】
請求項７〜１０のいずれか一項に記載の生体医療用超分子ポリマーを備える不織メッシュ構造体を有する生体医療用多孔質インプラントの製造の方法であって、
ａ）請求項７〜１０のいずれか一項に記載の生体医療用超分子ポリマーを用意するステップと、
ｂ）（ａ）による生体医療用超分子ポリマーを、エレクトロスピニングに好適な溶媒混合物に溶解させるステップと、
ｃ）（ｂ）によるポリマー溶液を標的上でエレクトロスピニングするステップと、
ｄ）生体医療用多孔質インプラントを、標的から、シート、シリンダー又は複雑な３Ｄ構造体として単離するステップと
を含む、方法。
【請求項１４】
１〜３つの小葉構造体を備える、請求項１１又は１２に記載の、若しくは請求項１３に記載の方法によって得ることが可能である、生体医療用多孔質インプラント。
【請求項１５】
埋込み部位において構造体に取り付けるための０〜６つのアーム又はエクステンションを備えるシートの形態にある、請求項１１又は１２に記載の、若しくは請求項１３に記載の方法によって得ることが可能である、生体医療用多孔質インプラント。
【請求項１６】
心臓血管疾患の治療における使用のための、請求項１１、１２若しくは１４に記載の、又は請求項１３に記載の方法によって得ることが可能である、生体医療用多孔質インプラントであって、前記治療が、哺乳動物対象における、動脈若しくは静脈の部分、又は静脈弁、肺動脈弁、僧帽弁、三尖弁若しくは大動脈弁の部分若しくは全てを前記生体医療用多孔質インプラントで置き換えることを含み、前記生体医療用多孔質インプラントが、新しい心臓血管組織の形成用の足場として機能する、生体医療用多孔質インプラント。
【請求項１７】
心臓血管疾患の治療における使用のための、請求項１１、１２若しくは１４に記載の、又は請求項１３に記載の方法によって得ることが可能である、生体医療用多孔質インプラントであって、前記治療が、前記生体医療用多孔質インプラントを、哺乳動物対象における心臓内又は血管内部位に配置することを含み、前記生体医療用多孔質インプラントが、新しい心臓血管組織の形成用の足場として機能する、生体医療用多孔質インプラント。
【請求項１８】
再建手術、支持又は増強を必要とする病状、好ましくは脱出症、骨盤臓器脱出症、コンパートメント症候群、収縮性心膜炎、血気胸、血胸、硬膜損傷、及びヘルニア、例えば腹部、横隔膜、裂孔、骨盤、肛門、頭蓋内、スピゲリウスの各ヘルニア、及び椎間板の髄核のヘルニア、並びに腹圧性尿失禁の治療における使用のための、請求項１１、１２若しくは１５に記載の、又は請求項１３に記載の方法によって得ることが可能である、生体医療用多孔質インプラントであって、前記治療が、再建手術、支持又は増強を必要とする哺乳動物対象の部位での、生体医療用多孔質インプラントの外科的埋込みを含み、前記生体医療用多孔質インプラントが、新しい組織の形成用の足場として機能する、生体医療用多孔質インプラント。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、超分子ポリマーの製造の方法、及び前記方法を介して得られる超分子ポリマーに関する。本発明は、前記超分子ポリマーを含む生体医療用多孔質インプラント、それらの製造、並びに医学的な治療の方法における、例えば哺乳動物での心臓血管疾患の治療における、及び哺乳動物組織の再建手術、支持又は増強を必要とする病状の治療における、それらの使用に更に関する。
【０００２】
［発明の背景］
ポリカプロラクトン及びそれらのコポリマーなどの脂肪族ポリエステルにほとんどが基づく多種多様な生分解性（生体吸収性又は生体医療用と指定されることも多い）材料が公知である（Ｕｈｒｉｃｈら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９９、３１８１〜３１９８頁、１９９９）。本発明の文脈では、用語「生体医療用」、「生体吸収性」及び「生分解性」は、同じ意味を有し、交換可能と考えられている。現在の生分解性材料の機械的性質は、一般に、それらの、１００ｋＤａを超える高い分子量、化学的架橋の存在、及びそれらのポリマー中の結晶「硬質」ドメインの存在に強く関連している。結晶ドメインが、材料の初期の高い強度にとって有益であるものの、それらは材料の生分解プロセスに強い影響を有し、その理由は、結晶ドメインの生分解性が一般にきわめてゆっくりであるためであり、その上、その理由は、それらの結晶ドメインが免疫応答を引き起こしうるためである。加えて、結晶ドメインは、疲労特性を誘起するそれらの傾向に起因して、材料の長期の弾性挙動に負の影響を有することがある。
【０００３】
材料の所望の性質を得るために、高分子量ポリマーへの必要性は、高い温度では熱分解プロセスがより起こりやすいがゆえに望まれない高い処理温度が求められることを通常示唆している。
【０００４】
その上、ポリカプロラクトンなどのポリエステルを含む生分解性材料中のエステル結合の存在が、それらを（酵素的）加水分解しやすくし、したがって、これらのポリマーを含む、生体医療用インプラント、即ちヒト又は動物の体の内部で使用するための生分解性インプラントを早期破壊しやすくする。換言すると、ポリエステルを含む生分解性材料は、それらが生体医療用インプラント中での使用に好適でないような速い生分解度を有することがある。
【０００５】
生体医療用インプラントに必要である機械的性能は、体内の企図された埋込み部位に依存する。埋込み部位が、例えば腹壁、心臓血管の部位、器官又は皮膚であるときに、可撓性インプラントが必要とされる。ヒトの腹壁中で起きる典型的な伸びは、女性の場合、平均３２％であり、極度には６９％に至る。５〜１０ＭＰａの範囲内のヤング率が、動物の腹壁中で典型的に見出される（Ｄｅｅｋｅｎら、Ｊ．Ｍｅｃｈ．Ｂｅｈａｖ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔ．７４、４１１、２０１７、参照により本明細書に組み込まれる）。ヒト心臓弁の小葉中に見出される弾性率は、１０〜１４ＭＰａまでの値（３０％までの最大歪みで）、及び２〜４ＭＰａの極限引張強度を有する（Ｓｔｒａｄｉｎｓら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏ−Ｔｈｏｒａｃ．Ｓｕｒｇ．２６、６３４、２００４、及びＨａｓａｎら、Ｊ  Ｂｉｏｍｅｃｈ  ４７、１９４９、２０１４、参照により本明細書に組み込まれる）。ヒトの皮膚の機械的挙動は、８３ＭＰａの平均弾性率、１７０％までの伸びでのおよそ２２ＭＰａの極限引張強度によって特徴づけられる（Ａｎｎａｉｓｈら、Ｊ．Ｍｅｃｈ．Ｂｅｈａｖ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔ．５、１３９、２０１２、参照により本明細書に組み込まれる）。
【０００６】
生体医療用インプラントの耐久性もまたその性能にとって重要であり、その理由は、生体医療用インプラントが、その寿命の間に何百万もの動きに耐えることができる必要があって、その耐疲労性が高くなければならないためである。例えば心臓弁は、１年におよそ３千万回の、高い機械的要求を伴う複雑な循環負荷を受け、それによって弁を通して１分当たり３〜５Ｌの血液をポンピングする（Ｈａｓａｎら、Ｊ  Ｂｉｏｍｅｃｈ  ４７、１９４９、２０１４を参照されたい）。
【０００７】
生体医療用インプラントの性能についての別の重要なパラメータは、その変形挙動であり、これは、応力又は伸びに向いた生体医療用インプラントの機械的応答である。これは、非線状であることが多い可撓性軟組織中であり、且つ低い伸びでの低い初期応力と組み合わされた高い極限引張強度により特徴づけられる（Ｍａｚｚａら、Ｊ．Ｍｅｃｈ  Ｂｅｈａｖ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔ．４８、１００、２０１５、参照により本明細書に組み込まれる）。
【０００８】
生体医療用インプラントが多孔質インプラントである場合、この生体医療用インプラントを構成するポリマーは、多孔性に起因する生体医療用インプラントの機械的性能の低下を補うために、更により高い弾性率及び引張強度を提示する必要がある。
【０００９】
本発明は、少なくとも４つのＨ架橋を一列に形成することができる部分を、好ましくは少なくとも４つのＨ架橋を一列に形成することができる別の部分と共に含んで、異なるポリマー鎖間の物理的相互作用へと至らせる、生体医療用超分子ポリマー関する。物理的相互作用は、少なくとも４つのＨ架橋を一列に形成することができる個々の部分間の、又は少なくとも４つのＨ架橋を一列に形成することができる部分と、水素結合を形成することができる別の部分との間の複数の水素結合相互作用（超分子相互作用とも呼ばれる）を起源とし、それによって、好ましくは少なくとも４つの水素結合を一列に含む自己補完型単位を形成する。少なくとも４つの水素結合を一列に形成することができる単位、即ち４つの水素結合単位は、本明細書で使用される場合、「４Ｈ単位」と略記される。Ｓｉｊｂｅｓｍａら（米国特許第６３２００１８Ｂ１号、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７８、１６０１〜１６０４頁、１９９７、両方とも参照により本明細書に組み込まれる）は、２−ウレイド−４−ピリミドン（ＵＰＹの）に基づく４Ｈ単位を開示している。これらの２−ウレイド−４−ピリミドンは、イソシトシンから誘導される。
【００１０】
６−メチルイソシトシンに基づく４Ｈ単位で末端キャップされたテレケリックポリカプロラクトン（ＰＣＬ）に基づく低分子量の超分子ポリマーは、Ｄａｎｋｅｒｓら（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ４、５６８８頁、２００５、参照により本明細書に組み込まれる）に開示されている。この超分子材料のＤＳＣサーモグラムは、ＰＣＬ主鎖の高結晶性を明らかにし、これは弾性に悪影響を有し、材料の耐久性を強く限定する。Ｄａｎｋｅｒｓらは、主鎖に沿ういくつかの４Ｈ単位を有するＰＣＬを含む超分子材料の機械的挙動を更に特徴づけた（参照により本明細書に組み込まれるＢｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  ２７、５４９０、２００６を参照されたい）。この研究が明らかにしたのは、４Ｈ単位を有する高結晶テレケリックＰＣＬが約１３０ＭＰａのヤング率を有していたが約１４％伸びの後に既に破壊しており、一方で、４Ｈ単位を有するはるかに少ない結晶鎖延長ＰＣＬ誘導体が、わずか約３ＭＰａの低いヤング率、及び５７６％の破断点伸びを有していたことである（ｃｆ．５４９５頁の表１）。両方のＤａｎｋｅｒｓの材料が、アニール処理されていない無垢の材料の場合、約４０℃超の１つのみの融点を有する。４Ｈ単位を有する類似の鎖延長脂肪族ポリエステル誘導体が国際公開第２００５／０４２６４１Ａ１号に開示されており、ここでも低いヤング率が得られていた（ｃｆ．３９頁の表）。
【００１１】
参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２００９／００１３０１７２号は、生体医療用途のために４Ｈ単位を含む生物活性分子と混合された４Ｈ単位を含むいくつかの超分子生分解性材料、例えば薬物の制御放出を伴うコーティングを開示している。開示されている材料の中に、Ｄａｎｋｅｒｓら（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ４、５６８８頁、２００５、及びＢｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  ２７、５４９０頁、２００６）により公開されているＰＣＬ系材料、並びに４Ｈ単位を含む他の生分解性ポリエステル誘導体、例えば実施例８、１２、１３及び１５の、イソホロンジイソシアネート（ＩＰＤＩ）官能性４Ｈ単位で延長されたポリアジペート系ポリマー鎖がある。しかしながら、これらの全てのポリエステル系超分子生分解性材料が、不良な機械的挙動によって特徴づけられ、それらは、強度が十分ではない（ヤング率が１０ＭＰａ未満）か、又は弾性が十分ではない（破断点伸びが５０％未満）かのいずれかである。
【００１２】
参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２００４／００８７７５５Ａ１号は、６−メチルイソシトシン、アルキルジオール鎖延長剤及び４，４’−メチレンビス（フェニルイソシアネート）（ＭＤＩ）に基づく４Ｈ単位で末端キャップされたポリウレタンポリマーを開示しており、これは、ホットメルト接着剤又はＴＰＵ発泡体として使用されうる。これらの材料は、約２〜約８ＭＰａの範囲の限定された引張強度を有し（表２）、又は約２から約３．２ＭＰａの間の１００％伸びでの応力を有する（表６）。最も重要なことは、ＭＤＩは毒性の高いアニリン及びその誘導体を含むおそれのある分解生成物をもたらすことが知られているため、これらのポリウレタン材料中の芳香族ＭＤＩは、生体医療用生分解性材料としてのそれらの可能性のある使用を妨げることである。
【００１３】
参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１２／１１６０１４Ａ１号は、１〜５０の４Ｈ単位を含む超分子ポリマーの調製の方法であって、式４Ｈ−（Ｌ−Ｆｉ）ｒ（式中、４Ｈは４Ｈ単位を表し、Ｌは二価、三価、四価又は五価の結合基を表し、Ｆｉは反応性基を表し、ｒは１〜４である）による４Ｈ構成ブロックを、Ｆｉに補完的である反応性基を含むプレポリマーと反応させ、前記４Ｈ構成ブロックと前記プレポリマーとを含む反応混合物が、反応混合物の総重量に基づいて１０重量％未満の非反応性有機溶媒を含む、方法を開示している。最も好ましくは、ｒは２であり、Ｌは二価のＣ１〜Ｃ２０アルキレン、アリーレン、アリールアルキレン又はアルキルアリーレンの各基である。４Ｈ構成ブロックは、イソシトシンの前駆体又はメラミン誘導体及びジイソシアネートから好ましくは調製され、ここで、ジイソシアネートは、最も好ましくは、イソホロンジイソシアネート（ＩＰＤＩ）又はメチレンジシクロヘキサン４，４−ジイソシアネート（ＨＭＤＩ）である。米国特許出願公開第２０１２／１１６０１４Ａ１号による超分子ポリマーは、コーティング及び接着剤組成物中で好ましくは使用される。米国特許出願公開第２０１２／１１６０１４Ａ１号に開示されている好ましい方法に従って得られた超分子ポリマーは、きわめて堅く（高いヤング率）、且つ低い弾性を有しているため、それらは、それらの低い耐疲労性のために、生体医療用インプラントにおける使用に、実際、適していない。
【００１４】
国際公開第２０１４／１８５７７９Ａ１は、生分解性インプラントのために使用されうる、４Ｈ単位、低分子量ジオール、ジイソシアネート及び生分解性ポリマージオール、特にヒドロキシル末端化ポリカプロラクトン及びポリ（エチレングリコール）を含む生分解性超分子ポリマーを開示している。しかしながら、ポリカプロラクトンの存在は、これらの超分子ポリマーを、これらのポリカプロラクトンを構成するエステル結合の（酵素的）加水分解を高度に受けやすくする。したがって、これらのポリカプロラクトン系超分子ポリマーに基づくインプラントは、一定の生体医療用途にとっては、インビボで、速すぎる分解をする。これらの材料に基づくインプラントが心臓血管インプラントとして使用されるとき、速すぎる分解は、埋込み後に動脈瘤へと至らせることがあり、又はそれらが脱出症を治療するのに使用されるとき、速すぎる分解は、ヘルニアへと至らせることがある。その上、開示したポリカプロラクトン系超分子ポリマーの機械的性能は、一定の生体医療用途にとって不十分である。ヤング率は３０〜８０ＭＰａの範囲であり、一方で、極限引張強度は全て２１ＭＰａに等しい又はそれよりも低い。他方、超分子ポリマー中のポリ（エチレングリコール）ブロックの存在は、１５ＭＰａ未満の低い引張強度、及び高い吸水率を有する堅すぎるポリマーをもたらし、これもまた加速した分解へと至らせる。
【００１５】
それゆえ、本発明の目的は、生体医療用途のための、特に生体医療用インプラントにおける使用のための、耐久性及び制御された緩徐な生体吸収と組み合わされた高い機械的強度及び／又は高い弾性を有する超分子生分解性材料への必要性が存在する。したがって、本発明の目的は、これらの要件を満たす超分子生分解性材料、及びこれらの材料の調製の方法を提供することである。
【００１６】
本発明の別の目的は、先行技術の熱機械的性質の（熱）機械的性質よりも良好な（熱）機械的性質を有する、強力な、可撓性及び耐久性のある超分子生分解性ポリマー、並びにそのようなポリマーを調製する方法を提供することである。
【００１７】
本発明のなおも別の目的は、構造的支持を要する病状、例えば外科的介入を必要とする組織損傷における埋込みに好適であるよう十分に強力である生体医療用インプラント及び組織工学用足場において使用されうる、耐久性のある生体医療用超分子ポリマーを提供することである。
【００１８】
その上、本発明の目的は、超分子生分解性材料から、生体医療用インプラント及び組織工学用足場などの多孔質構造体を調製する方法を提供することである。
【００１９】
本発明のなおも別の目的は、再生医療のための埋込み可能な足場として前記多孔質構造体を使用できるように、生体医療的に許容される方法で、超分子生分解性材料から多孔質構造体を調製する方法であって、インプラントが患者自身の機能性組織により徐々に置き換えられる、方法を提供することである。
【００２０】
［発明の概要］
本発明の発明者らは、それ自体が生体吸収性ではないポリマー主鎖と特定の４Ｈ単位が組み合わされた超分子生分解性材料の製造の方法が、優れた機械的特性、例えば強度、弾性及び耐久性を有すると同時に、驚くべきことに、４Ｈ単位を含むそれらの独特な化学構造に起因して制御された方法において生分解性である、生体医療用超分子生ポリマーをもたらすことを見出した。
【００２１】
したがって、本発明は、第１の態様では、試験方法ＡＳＴＭ  Ｄ  １７０８−９６により２０ｍｍ／分のクロスヘッド速度で決定して、少なくとも３５ＭＰａの極限引張強度を有する、生体医療用超分子ポリマーの製造の方法に関し、第２の態様では、前記方法によって得ることが可能である、試験方法ＡＳＴＭ  Ｄ  １７０８−９６により２０ｍｍ／分のクロスヘッド速度で決定して、少なくとも３５ＭＰａの極限引張強度を有する生体医療用超分子ポリマーに関し、前記方法は、式（１）：
【化１】
2021504498.tif 000002
による化合物Ｆ’を、
式Ｏ＝Ｃ＝Ｎ＝Ｒ３−Ｎ＝Ｃ＝Ｏによるジイソシアネート化合物Ｃ’、
式Ｐ−（ＦＧ１）ｗによる官能化ポリマーＡ’、及び
式ＦＧ２−Ｒ４−ＦＧ２による化合物Ｂ’
と反応させるステップを含み、
式中、
Ｘは、Ｏ又はＳであり、
ｋは、１〜２０の整数であり、
ｎは、０〜８の整数であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１３アルキレン基であり、
Ｒ２は、ＯＨ、ＳＨ及びＮＨ２から選択される官能基であり、
ＦＧ１、ＦＧ２及びＦＧ３は、ＯＨ及びＮＨ２から独立に選択される官能基であり、
ｗは、約１．８〜約２の範囲内にあり、
官能化ポリマーＡ’は、そのヒドロキシル価から決定して、約２５０〜約１００００Ｄａの数平均分子量Ｍｎを有し、
Ｐは、ポリマーであり、但し、それは、ポリ（エチレングリコール）でもポリカプロラクトンでもなく、
Ｒ３は、環状又は直鎖状Ｃ４〜Ｃ２０アルキレン基又はエステルを含むＣ４〜Ｃ２０アルキレン基であり、
Ｒ４は、Ｃ２〜Ｃ４４アルキレン、Ｃ６〜Ｃ４４アリーレン、Ｃ７〜Ｃ４４アルカリーレン及びＣ７〜Ｃ４４アリールアルキレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン基、アリーレン基、アルカリーレン基及びアリールアルキレン基は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子によって任意選択でおり、且つ
ここで、Ａ’：Ｂ’：Ｃ’：Ｆ’で表される、化合物Ａ’、Ｂ’、Ｃ’及びＦ’のモル比は１：１．５：３．５：１から１：２：４：１の間である。
【００２２】
第３の態様では、本発明は、本明細書で前に規定した方法によって得ることが可能である生体医療用超分子ポリマーを含む生体医療用多孔質インプラントに関する。
【００２３】
第４の態様では、本発明は、本明細書で前に規定した方法によって得ることが可能である生体医療用超分子ポリマーを含む不織メッシュ構造体を有する生体医療用多孔質インプラントの製造の方法に関し、生体医療用多孔質インプラントの製造の前記方法は、
ａ）本明細書で前に規定した方法によって得ることが可能である生体医療用超分子ポリマーを用意するステップと、
ｂ）（ａ）による生体医療用超分子ポリマーを、エレクトロスピニングに好適な溶媒混合物に溶解させるステップと、
ｃ）（ｂ）によるポリマー溶液を、標的上でエレクトロスピニングするステップと、
ｄ）生体医療用多孔質インプラントを、標的から、シート、シリンダー又は複雑な３Ｄ構造体として単離するステップと
を含む。
【００２４】
第５の態様では、本発明は、心臓血管疾患の治療における使用のための、本明細書で前に定義した、又は本明細書で前に規定したエレクトロスピニング方法によって得ることが可能である、生体医療用多孔質インプラントであって、前記治療が、哺乳動物対象における、動脈若しくは静脈の部分、又は静脈弁、肺動脈弁、僧帽弁、三尖弁若しくは大動脈弁の部分若しくは全てを前記生体医療用多孔質インプラントで置き換えることを含み、前記生体医療用多孔質インプラントが、新しい心臓血管組織の形成用の足場として機能する、生体医療用多孔質インプラントに関する。
【００２５】
第６の態様では、本発明は、心臓血管疾患の治療における使用のための、本明細書で前に定義した、又は本明細書で前に規定したエレクトロスピニング方法によって得ることが可能である、生体医療用多孔質インプラントであって、前記治療が、前記インプラントを、哺乳動物対象における心臓内又は血管内部位に配置することを含み、前記生体医療用多孔質インプラントが、新しい心臓血管組織の形成用の足場として機能する、生体医療用多孔質インプラントに関する。
【００２６】
第７の態様では、本発明は、再建手術、支持又は増強を必要とする病状、好ましくは脱出症、骨盤臓器脱出症、コンパートメント症候群、収縮性心膜炎、血気胸、血胸、硬膜損傷、及びヘルニア、例えば腹部、横隔膜、裂孔、骨盤、肛門、頭蓋内、スピゲリウスの各ヘルニア、及び椎間板の髄核のヘルニア、並びに腹圧性尿失禁の治療における使用のための、本明細書で前に定義した、又は本明細書で前に規定したエレクトロスピニング方法によって得ることが可能である、生体医療用多孔質インプラントであって、前記治療が、再建手術、支持又は増強を必要とする哺乳動物対象の部位での、生体医療用多孔質インプラントの外科的埋込みを含み、前記生体医療用多孔質インプラントが、新しい組織の形成用の足場として機能する、生体医療用多孔質インプラントに関する。
【００２７】
一般的な定義
「ヒドロキシル価」は、遊離ヒドロキシル基を含有する化学物質１ｇのアセチル化に取られる酢酸を中和するのに必要な水酸化カリウムのミリグラムの数であると定義される。ヒドロキシル価は、化学物質中の遊離ヒドロキシル基の含有量の測定値であり、化学物質１ｇのヒドロキシル含有量と等価である、水酸化カリウム（ＫＯＨ）の質量の、ミリグラムにおける単位で通常表される。Ｐ−（ＦＧ１）ｗの分子量は、本発明で用いられるとき、（２×５６．１×１０００）／（ヒドロキシル価）に等しい。
【００２８】
用語「足場」は、本明細書で使用される場合、典型的には外科的介入と併せて使用される、欠損又は損傷の組織部位での新しい機能性組織を形成するプロセスにおいて、細胞の組織化、成長及び差異化をガイドするために使用される、生体医療用超分子ポリマーを含む多孔質構造体を指す。
【００２９】
「耐久性のある生体医療用超分子ポリマー」又は「耐久性のある生体医療用超分子材料」又は「耐久性のある生体医療用インプラント」の文脈における用語「耐久性のある」は、本明細書で使用される場合、その用途のために十分高い耐疲労性を有する材料を指す。
【００３０】
用語「によって得ることが可能である」は、「によって得られる」の同義語であると考えられる。
【００３１】
用語「１ステップ反応」は、本明細書で使用される場合、「ワンポット反応」を指し、ここで、全ての反応物は同時に存在し、実質的に同時に添加され、これは、先の反応ステップの（少なくとも部分的な）完了後に、おそらくは異なる反応容器中で続けての反応物が添加される、「逐次反応ステップ」を含む反応とは逆である。
【００３２】
尿素部分は、本文献中で示される場合、式：
−ＮＲ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＲ−
（式中、Ｘは、Ｏ又はＳ、好ましくはＯであり、且つ式中、両方の部分Ｒは、互いに独立に、水素原子又は直鎖状アルキル基から、好ましくは水素原子から選ばれる）
による部分であると理解されるべきである。
【００３３】
アミド部分は、本文献中で示される場合、式：
−ＮＲ−Ｃ（＝Ｘ）−
（式中、Ｘ及びＲは、上に説明した通りである）
による部分であると理解されるべきである。
【００３４】
ウレタン部分は、本文献中で示される場合、式：
−ＮＲ−Ｃ（＝Ｘ）−Ｘ−
（式中、Ｒは、上に説明した通りであり、式中、両方の原子Ｘは、互いに独立に、Ｏ又はＳから選ばれ、式中、Ｘは、好ましくはＯである）
による部分であると理解されるべきである。
【００３５】
エステル部分は、本文献中で示される場合、式：
−Ｃ（＝Ｘ）−Ｘ−
（式中、両方の原子Ｘは、互いに独立に、Ｏ又はＳから選ばれ、式中、Ｘは好ましくはＯである）
による部分であると理解されるべきである。
【００３６】
カルボネート部分は、本文献中で示される場合、式：
−Ｘ−Ｃ（＝Ｘ）−Ｘ−
（式中、全ての３個の原子Ｘは、互いに独立に、Ｏ又はＳから選ばれ、式中、Ｘは好ましくはＯである）
による部分であると理解されるべきである。
【００３７】
アミン部分は、本文献中で示される場合、式：
−ＮＲ２−
（式中、Ｒは、上に説明した通りである）
による部分であると理解されるべきである。
【００３８】
エーテル部分は、本文献中で示される場合、式：
−Ｘ−
（式中、Ｘは、上に説明した通りである）
による部分であると理解されるべきである。
【００３９】
イソシアネート基は、−Ｎ＝Ｃ＝Ｘ基（式中、Ｘは、上に説明した通りである）であると理解されるべきである。
【００４０】
少なくとも４つの水素結合を形成することができる（自己）完結型単位は、原則として、互いに非共役部分を形成する。（自己）完結型単位が４つの水素結合を一列に形成することができるとき、それらは、それらの略記形態「４Ｈ単位」において用いられる。しかしながら、（自己）完結型単位（４Ｈ単位を含む）が、４つ未満の水素結合を形成できる他の材料と、非共役部分を形成できることが、本発明の範囲内である。少なくとも４つの水素結合を形成できる単位は、非自己完結型又は自己完結型結合基を形成することができる。「非自己完結型」は、例えば、４Ｈ単位（Ｉ）が結合部分（Ｉ）−（ＩＩ）を単位（ＩＩ）と共に形成し、ここで（ＩＩ）が異なる４Ｈ単位であることを意味する。「自己完結型」は、２つの４Ｈ単位（Ｉ）が結合部分（Ｉ）−（Ｉ）を形成することを意味する。４Ｈ単位が自己完結型であることが好ましい。式（Ｉ）の化合物Ｆ’による単位は、本発明による生体医療用超分子ポリマー中に組み込まれるとき、（自己）完結型単位を形成する。
【００４１】
用語「生体吸収性」、「生分解性」及び「生分解」は、本文献で使用される場合、細胞媒介分解、酵素分解、及び生体医療用超分子ポリマーの加水分解の酸化的分解、及び／又は生体医療用超分子ポリマーを含む生体医療用多孔質インプラントに関連する。用語「生分解性」はまた、生体医療用超分子ポリマー、及び／又は生体医療用超分子ポリマーを含む生体医療用多孔質インプラントの、生体組織からの除去にも関連しうる。
【００４２】
用語「組織」は、本文献で使用される場合、ヒトなどの生体哺乳動物個体の部分である固体生体組織を指す。組織は、硬組織であっても軟組織であってもよく、例えば靭帯、腱、繊維状組織、筋膜、脂肪、筋肉、神経及び心臓血管の各組織でありうる。
【００４３】
用語「室温」は、本文献で使用される場合、その通常の意味を有し、即ちそれは約２０℃〜約２５℃の範囲内の温度を示す。
【００４４】
Ｍｎなどの分子量は、ダルトン（Ｄａ）で表される。
【００４５】
［発明を実施するための形態］
生体医療用超分子ポリマーを調製する方法
第１の態様では、本発明は、試験方法ＡＳＴＭ  Ｄ  １７０８−９６により２０ｍｍ／分のクロスヘッド速度で決定して、少なくとも３５ＭＰａの極限引張強度を有する、生体医療用超分子ポリマーの製造の方法であって、式（１）：
【化２】
2021504498.tif 000003
による化合物Ｆ’を、
式Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ３−Ｎ＝Ｃ＝Ｏによるジイソシアネート化合物Ｃ’、
式Ｐ−（ＦＧ１）ｗによる官能化ポリマーＡ’、及び
式ＦＧ２−Ｒ４−ＦＧ３による化合物Ｂ’
と反応させるステップを含み、
式中、
Ｘは、Ｏ又はＳであり、
ｋは、１〜２０の整数であり、
ｎは、０〜８の整数であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１３アルキレン基であり、
Ｒ２は、ＯＨ、ＳＨ及びＮＨ２から選択される官能基であり
ＦＧ１、ＦＧ２及びＦＧ３は、ＯＨ及びＮＨ２から独立に選択される官能基であり、
ｗは、約１．８〜約２の範囲内にあり、
官能化ポリマーＡ’は、そのヒドロキシル価から決定して、約２５０〜約１００００Ｄａの数平均分子量Ｍｎを有し、
Ｐは、ポリマーであり、但し、それは、ポリ（エチレングリコール）でもポリカプロラクトンでもなく、
Ｒ３は、環状又は直鎖状Ｃ４〜Ｃ２０アルキレン基、又はエステルを含むＣ４〜Ｃ２０アルキレン基であり、
Ｒ４は、Ｃ２〜Ｃ４４アルキレン、Ｃ６〜Ｃ４４アリーレン、Ｃ７〜Ｃ４４アルカリーレン及びＣ７〜Ｃ４４アリールアルキレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン基、アリーレン基、アルカリーレン基及びアリールアルキレン基は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子によって任意選択で中断されており、且つ
ここで、Ａ’：Ｂ’：Ｃ’：Ｆ’で表される、化合物Ａ’、Ｂ’、Ｃ’及びＦ’のモル比が１：１．５：３．５：１から１：２：４：１の間である、方法に関する。
【００４６】
方法は、生体医療用途にとってきわめて好適な、高い（極限）引張強度、高い弾性、高い耐久性を有する生体医療用超分子ポリマーをもたらす。
【００４７】
生体医療用超分子ポリマーの製造の方法は、好ましくは、試験方法ＡＳＴＭ  Ｄ  １７０８−９６により２０ｍｍ／分のクロスヘッド速度で決定して、好ましくは０．２５％伸びから２．５０％伸びの間で測定して、少なくとも４０ＭＰａ、より好ましくは少なくとも５０ＭＰａ、更により好ましくは少なくとも９０ＭＰａのヤング率（Ｅｍｏｄ）を有する生体医療用超分子ポリマーの製造の方法である。好ましくは、ヤング率（Ｅｍｏｄ）は、試験方法ＡＳＴＭ  Ｄ  １７０８−９６により２０ｍｍ／分のクロスヘッド速度で決定して、好ましくは０．２５％伸びから２．５０％伸びの間で測定して、１８０ＭＰａ未満、より好ましくは１６０ＭＰａ未満、最も好ましくは１４０ＭＰａ未満である。きわめて好ましい実施形態では、ヤング率（Ｅｍｏｄ）は、試験方法ＡＳＴＭ  Ｄ  １７０８−９６により２０ｍｍ／分のクロスヘッド速度で決定して、好ましくは０．２５％伸びから２．５０％伸びの間で測定して、４０ＭＰａから１６０ＭＰａの間である。
【００４８】
生体医療用超分子ポリマーの製造の方法は、好ましくは、試験方法ＡＳＴＭ  Ｄ  １７０８−９６により２０ｍｍ／分のクロスヘッド速度で決定して、少なくとも７ＭＰａ、より好ましくは少なくとも１２ＭＰａ、最も好ましくは少なくとも１５ＭＰａの、１００％伸びでの弾性率を有する生体医療用超分子ポリマーの製造の方法である。
【００４９】
生体医療用超分子ポリマーの製造の方法は、好ましくは、試験方法ＡＳＴＭ  Ｄ  １７０８−９６により２０ｍｍ／分のクロスヘッド速度で決定して、少なくとも４０ＭＰａ、より好ましくは少なくとも４５ＭＰａの極限引張強度を有する生体医療用超分子ポリマーの製造の方法である。
【００５０】
生体医療用超分子ポリマーの製造の方法は、好ましくは、試験方法ＡＳＴＭ  Ｄ  １７０８−９６により２０ｍｍ／分のクロスヘッド速度で決定して、少なくとも３５０％、より好ましくは少なくとも４００％、最も好ましくは少なくとも５００％の破断点伸びを有する生体医療用超分子ポリマーの製造の方法である。
【００５１】
生体医療用超分子ポリマーの製造の方法は、好ましくは、応力応答が第１のサイクルでの応力応答の１０％未満であるサイクルで疲労破壊を定義して、０．２ｍｍから１ｍｍの間の厚さの５×２５ｍｍのポリマー片において２Ｈｚ又は１０Ｈｚ、好ましくは１０Ｈｚのサンプルレートで１０％伸びを伴う単軸引張試験機を用いて決定して、破壊前に少なくとも３００万サイクル、好ましくは少なくとも６００万サイクル、最も好ましくは少なくとも１２００万サイクルの耐疲労性を有する生体医療用超分子ポリマーの製造の方法である。
【００５２】
生体医療用超分子ポリマーの製造の方法は、好ましくは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）で２０℃／分の加熱速度で決定して、約５０℃から約１２５℃の間の温度でのガラス転移及び融点、並びに０℃から４５℃の間での熱転移なし、好ましくは０℃から４０℃の間での熱転移なし、並びに好ましくは１２０℃超での熱転移なしから選択される少なくとも２種の熱転移を有する、生体医療用超分子ポリマーの製造の方法である。きわめて好ましい実施形態では、生体医療用超分子ポリマーの製造の方法は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）で２０℃／分の加熱速度で決定して、約５０℃から約１２５℃の間の温度でのガラス転移及び融点、並びに０℃から４５℃の間での熱転移なしから選択される少なくとも２種の熱転移を有する、生体医療用超分子ポリマーの製造の方法である。
【００５３】
生体医療用超分子ポリマーの製造の方法は、好ましくは、極限引張強度及び１００％伸びでの弾性率が、試験方法ＡＳＴＭ  Ｄ  １７０８−９６により２０ｍｍ／分のクロスヘッド速度で、少なくとも２．０、より好ましくは少なくとも２．５、最も好ましくは少なくとも３．５の、１００％伸びでの弾性率で割った極限引張強度によって定義される変形指数を有する生体医療用超分子ポリマーの製造の方法である。
【００５４】
生体医療用超分子ポリマーの製造の方法は、好ましくは、本明細書で前に説明した、極限引張強度、ヤング率、１００％伸びでの弾性率、破断点伸び、熱転移、変形指数及び耐疲労性からなる群から選ばれる好ましい（熱）機械的性質のうちの少なくとも１つを有する生体医療用超分子ポリマーの製造の方法である。
【００５５】
きわめて好ましい実施形態では、生体医療用超分子ポリマーの製造の方法は、試験方法ＡＳＴＭ  Ｄ  １７０８−９６により２０ｍｍ／分のクロスヘッド速度で決定して、少なくとも３５ＭＰａ、より好ましくは少なくとも４０ＭＰａ、最も好ましくは少なくとも４５ＭＰａの極限引張強度を有する生体医療用超分子ポリマーの製造の方法であり、且つ応力応答が第１のサイクルでの応力応答の１０％未満であるサイクルで疲労破壊を定義して、０．２ｍｍから１ｍｍの間の厚さの５×２５ｍｍのポリマー片において２Ｈｚ又は１０Ｈｚ、好ましくは１０Ｈｚのサンプルレートで１０％の伸びを伴う単軸引張試験機を用いて決定して、疲労前に少なくとも３００万サイクル、好ましくは少なくとも６００万サイクル、最も好ましくは少なくとも１２００万サイクルの耐疲労性を有する生体医療用超分子ポリマーの製造の方法である。
【００５６】
きわめて好ましい実施形態では、生体医療用超分子ポリマーの製造の方法は、本明細書で前に説明した、極限引張強度、ヤング率、１００％伸びでの弾性率、破断点伸び、熱転移、変形指数及び耐疲労性からなる群から選ばれる好ましい（熱）機械的性質の全てを有する生体医療用超分子ポリマーの製造の方法である。
【００５７】
きわめて好ましい実施形態では、生体医療用超分子ポリマーの製造の方法は、以下の性質（ｉ）〜（ｖｉ）：
ｉ）試験方法ＡＳＴＭ  Ｄ  １７０８−９６により２０ｍｍ／分のクロスヘッド速度で決定して、４０ＭＰａから１６０ＭＰａの間のヤング率、
ｉｉ）試験方法ＡＳＴＭ  Ｄ  １７０８−９６により２０ｍｍ／分のクロスヘッド速度で決定して、少なくとも７ＭＰａの、１００％伸びでの弾性率、
ｉｉｉ）試験方法ＡＳＴＭ  Ｄ  １７０８−９６により２０ｍｍ／分のクロスヘッド速度で決定して、少なくとも４０Ｍｐａの極限引張強度、
ｉｖ）試験方法ＡＳＴＭ  Ｄ  １７０８−９６により２０ｍｍ／分のクロスヘッド速度で決定して、少なくとも３５０％の破断点伸び、
ｖ）応力応答が第１のサイクルでの応力応答の１０％未満であるサイクルで疲労破壊を定義して、０．２ｍｍから１ｍｍの間の厚さの５×２５ｍｍのポリマー片において１０Ｈｚのサンプルレートで１０％伸びを伴う単軸引張試験機を用いて決定して、疲労前に少なくとも３００万サイクルの耐疲労性、並びに
ｖｉ）示差走査熱量測定で２０℃／分の加熱速度で決定して、５０℃から１２５℃の間の温度でのガラス転移及び融点、及び０℃から４５℃の間での熱転移なしから選択される少なくとも２種の熱転移
のうちの少なくとも１つを有する、生体医療用超分子ポリマーの製造の方法である。
【００５８】
最も好ましい実施形態では、生体医療用超分子ポリマーの製造の方法は、性質（ｉ）〜（ｖｉ）の全てを有する生体医療用超分子ポリマーの製造の方法である。
【００５９】
好ましくは、本方法では、官能化ポリマーＡ’、化合物Ｂ’、ジイソシアネート化合物Ｃ’及び式（１）による化合物Ｆ’は、１ステップ反応において反応させる。これは、Ａ’、Ｂ’、Ｃ’及びＦ’を多少なりとも同時に反応容器へ添加することを要する。
【００６０】
Ａ’：Ｂ’：Ｃ’：Ｆ’で表される、化合物Ａ’、Ｂ’、Ｃ’及びＦ’のモル量の比が、１：１．５：３．５：１から１：２：３．９７：１の間であることが好ましい。別の好ましい実施形態では、Ｃ’のモル量は、官能化ポリマーＡ’プラス化合物Ｂ’プラス式（１）による化合物Ｆ’の総モル量の約０．８〜約１．２倍に等しい。
【００６１】
別の実施形態では、方法は、官能化ポリマーＡ’、化合物Ｂ’、ジイソシアネート化合物Ｃ’及び式（１）による化合物Ｆ’を、別個の反応ステップにおいて反応させることを含む。
【００６２】
したがって、一実施形態は、生体医療用超分子ポリマーを調製するための逐次反応方法であって、
ａ）第１のステップにおいて、式（１）による化合物Ｆ’を式Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ３−Ｎ＝Ｃ＝Ｏによるジイソシアネート化合物Ｃ’、及び式Ｐ−（ＦＧ１）Ｗによる官能化ポリマーＡ’と反応させて、式（１）による化合物Ｆ’を含むプレポリマーＰ１を形成し、
ｂ）第２のステップにおいて、ステップ（ａ）からの式（１）による化合物Ｆ’を含むプレポリマーＰ１を、式ＦＧ２−Ｒ４−ＦＧ３による化合物Ｂ’、及び任意選択でジイソシアネート化合物Ｃ’と反応させて、生体医療用超分子ポリマーを形成する、
方法に関する。
【００６３】
この逐次反応において、官能化ポリマーＡ’、式（１）による化合物Ｆ’とジイソシアネート化合物Ｃ’とは、好ましくは、ステップ（ａ）において、Ａ’：Ｆ’：Ｃ’で表されるモル比が１：１：１から１：１：４の間で、より好ましくはモル比が１：１：３．５から１：１：４の間で、最も好ましくは１：１：４で反応させ、且つステップ（ｂ）において、Ｐ１：Ｂ’で表されるモル比が１：１．５から１：２の間で反応させ、それと共に任意選択で、ステップ（ｂ）において更なるジイソシアネート化合物Ｃ’を添加して、ジイソシアネート化合物Ｃ’のモル量を、官能化ポリマーＡ’プラス化合物Ｂ’プラス式（１）による化合物Ｆ’のモル量と等しくさせる。
【００６４】
別の実施形態では、生体医療用超分子ポリマーを調製する逐次反応方法であって、
ａ）第１のステップにおいて、第１の反応容器中、官能化ポリマーＡ’とジイソシアネート化合物Ｃ’とを反応させてプレポリマーＰ１を形成し、第２の反応容器中、式（１）による化合物Ｆ’とジイソシアネート化合物Ｃ’とを反応させて官能化化合物Ｆ’を形成し、
ｂ）第２のステップにおいて、プレポリマーＰ１と官能化化合物Ｆ’とを、１．５〜２モル当量の化合物Ｂ’、及び追加の０〜１モル当量のジイソシアネート化合物Ｃ’、好ましくは追加の０モル当量のジイソシアネート化合物Ｃ’と合わせて反応させる、
方法が提供される。
【００６５】
この逐次反応方法において、官能化ポリマーＡ’とジイソシアネート化合物Ｃ’とを一方で、且つ式（１）による化合物Ｆ’とジイソシアネート化合物Ｃ’とを他方で、好ましくは、ステップ（ａ）において、官能化ポリマーＡ’、それぞれ式（１）による化合物Ｆ’と、ジイソシアネート化合物Ｃ’とのモル比１：２で反応させた。プレポリマーＰ１と、式（１）による官能化化合物Ｆ’とを、好ましくは、ステップ（ｂ）において、１．５〜２モル当量の化合物Ｂ’、及び０〜４モル当量のジイソシアネート化合物Ｃ’と反応させた。
【００６６】
別法では、生体医療用超分子ポリマーは、官能化ポリマーＡ’、化合物Ｂ’、ジイソシアネート化合物Ｃ’及び式（１）による化合物Ｆ’を、１つ又は複数のステップで任意の順序で添加することによって得ることができる。
【００６７】
理論に束縛されることを望むものではないが、反応の主要なコースが、スキーム１：
【化３】
2021504498.tif 000004
（式中、ｚは、生体医療用超分子ポリマーの数平均分子量Ｍｎが、ＰＥＯ／ＰＥＧ標準を用いて５０℃で１０ｍＭ  ＬｉＢｒを含むＤＭＦ中サイズ排除クロマトグラフィーで決定して、約３０００〜約１５００００Ｄａであるようなものである。ｚが６〜２０、より好ましくは１０〜１８の範囲内にあることが好ましい）
において概略的に示されていると考えられ、ここで、ＦＧ１、ＦＧ２、ＦＧ３及びＲ２は、ＯＨを表し、ｗ＝２である。
【００６８】
式（１）による化合物Ｆ’
式（１）による化合物Ｆ’中のＲ１基は、Ｃ１〜Ｃ１３アルキレン基である。Ｃ１〜Ｃ１３アルキレン基は、環状、分枝状又は直鎖状とすることができる。より好ましくは、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、シクロヘキシル、３−エチルペンチル及びトレデシルからなる群から選択される。最も好ましくは、Ｒ１はメチルである。
【００６９】
式（１）による化合物Ｆ’では、ｋは、１〜２０の整数、好ましくは２、４又は１１、最も好ましくは２であり、ｎは、０〜８の整数、好ましくは０又は１、最も好ましくは０である。Ｘは、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）とすることができ、好ましくは酸素である。
【００７０】
式（１）による化合物Ｆ’中にＲ２として存在する官能基は、アミノ（ＮＨ２）、チオール（ＳＨ）又はヒドロキシル基（ＯＨ）、好ましくは第一級アミノ基又はヒドロキシル基、最も好ましくはヒドロキシル基である。
【００７１】
きわめて好ましい実施形態では、式（１）による化合物Ｆ’中、Ｒ１はメチルであり、且つ
ａ）ｋは２であり、ｎは０であり、Ｒ２はＯＨである、
ｂ）ｋは２であり、ｎは１であり、Ｒ２はＯＨであり、ＸはＯである、
ｃ）ｋは４〜１１であり、ｎは０であり、Ｒ２はＯＨである、又は
ｄ）ｋは４〜１１であり、ｎは０であり、Ｒ２はＮＨ２である。
【００７２】
ジイソシアネート化合物Ｃ’
ジイソシアネート化合物Ｃ’は、式Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ３−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（式中、Ｒ３は、環状又は直鎖状Ｃ４〜Ｃ２０アルキレン基、又はエステルを含むＣ４〜Ｃ２０アルキレン基である）。より好ましくは、Ｒ３は、直鎖状Ｃ４〜Ｃ２０アルキレン基である。更により好ましくは、ジイソシアネート化合物Ｃ’は、１，４−ジイソシアナトブタン（ＢＤＩ）、１，６−ジイソシアナトヘキサン（ＨＤＩ）及び１，１２−ジイソシアナトドデカンからなる群から選択される。最も好ましくは、ジイソシアネート化合物Ｃ’は、１，６−ジイソシアナトヘキサンである。
【００７３】
本発明の別の実施形態では、ジイソシアネート化合物Ｃ’は、リジンアルキルエステルジイソシアネート、より好ましくはＬ−リジンエチルエステルジイソシアネートである。
【００７４】
官能化ポリマーＡ’
官能化ポリマーＡ’は、式Ｐ−（ＦＧ１）ｗ（式中、ｗは、約１．８〜約２の範囲内にある）を有する。ＦＧ１は、ＯＨ及びＮＨ２から選択される官能基である官能化ポリマーＡ’は、ＯＨで又はＮＨ２で、のいずれかで官能化されている。
【００７５】
好ましい一実施形態では、ｗは、約１．９〜約２の範囲内にあり、より好ましくは約１．９５〜約２の範囲内にある。官能化ポリマーＡ’が正確に二官能性である事例では、即ちＷ＝２である場合、官能化ポリマーＡ’は、ＦＧ１−Ｐ−ＦＧ１で表される。
【００７６】
きわめて好ましい実施形態では、式Ｐ−（ＦＧ１）ｗを有する官能化ポリマーＡ’中のポリマーＰは、ＦＧ１で官能化されている末端基である。
【００７７】
官能化ポリマーＡ’は、そのヒドロキシル価から決定して、約２５０〜約１００００Ｄａ、より好ましくは約５００〜約４０００Ｄａ、更により好ましくは約９００〜約２１００Ｄａ、例えば約１０００〜約２０００Ｄａ、なおもより好ましくは約９５０〜約１５００Ｄａ、最も好ましくは約９００〜約１２００Ｄａ、例えば約１０００〜約１２００Ｄａの、数平均分子量Ｍｎを有する。
【００７８】
官能化ポリマーＡ’中のポリマーＰは、全ての種類のポリマー主鎖から選択され得、但し、それは、ポリカプロラクトンもポリ（エチレングリコール）も含まない。最も好ましくは、ポリマーＡ’は、ヒドロキシル末端基で官能化されている直鎖状ポリマーＰであり、これは、ＦＧ１がＯＨを表すことを示唆している。
【００７９】
好ましくは、官能化ポリマーＡ’は、ＦＧ１で官能化されているポリカプロラクトンでもポリ（エチレングリコール）でもない疎水性ポリマーである。水性環境中で、例えば生体組織を構成する水性環境中、生体医療用超分子ポリマーの生分解が速すぎることを阻止するために、疎水性の官能化ポリマーＡ’が好ましい。本発明によれば、疎水性ポリマーは、１０ｇ／Ｌ未満、より好ましくは１ｇ／Ｌ未満、最も好ましくは０．１ｇ／Ｌ未満の、２５℃での水中可溶度を有する。別法では、疎水性ポリマーは、静的液滴法を用いて２５℃で測定して、７０°超、より好ましくは７５°超、最も好ましくは８０°超の水接触角を有し、この方法において、接触角を決定するのに接触角ゴニオメーターが用いられ、ここで、接触角は、固体ポリマーの表面と、液滴の端部での水液滴の卵形のタンジェントとの間の角度であると定義される。
【００８０】
官能化ポリマーＡ’は、好ましくは、ＦＧ１で官能化されているポリマーＰ−（ＦＧ１）ｗ（式中、Ｐは、ポリエーテル、ポリエステル、ポリオルトエステル、ポリアミド、ポリペプチド、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリカーボネート、ポリブタジエン、水素化ポリブタジエン、及びこのようなポリマーのコポリマーからなる群から選択される）である。より好ましくは、官能化ポリマーＡ’は、ＦＧ１で官能化されているポリマーＰ−（ＦＧ１）ｗ（式中、Ｐは、ポリエーテル、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリブタジエン、水素化ポリブタジエン、ポリペプチド、及びこのようなポリマーのコポリマーからなる群から選択される）である。更により好ましくは、官能化ポリマーＡ’は、ＦＧ１で官能化されているポリマーＰ−（ＦＧ１）ｗ（式中、Ｐは、ポリカーボネート、ポリブタジエン、水素化ポリブタジエン、及びこのようなポリマーのコポリマーからなる群から選択される）である。
【００８１】
本発明の特定の一実施形態では、官能化ポリマーＡ’は、ＦＧ１で官能化されているポリマーＰ−（ＦＧ１）ｗ（式中、Ｐは、ポリカーボネート、ポリエーテル、及びこのようなポリマーのコポリマーからなる群から選択される）である。最も好ましくは、官能化ポリマーＡ’は、ＦＧ１で官能化されているポリカーボネートである。
【００８２】
ＦＧ１で官能化されているポリカーボネートは、好ましくは、アルキルジオールポリカーボネートに基づくヒドロキシ末端化ポリカーボネート及びヒドロキシ末端化コポリカーボネート、並びにトリメチレンカーボネート、１，３−ジオキセパン−２−オン、１，３−ジオキサノン−２−オン及び１，３，８，１０−テトラオキサシクロテトラデカン−２，９−ジオンの開環重合によって作製されるヒドロキシ末端化ポリカーボネート及びヒドロキシ末端化コポリカーボネートから選択される。より好ましくは、ＦＧ１で官能化されているポリカーボネートは、ヒドロキシ末端化アルキルジオールポリカーボネートから選択され、最も好ましくはヒドロキシ末端化ポリ（１，６−ヘキサンジオール）カーボネートから選択される。
【００８３】
本発明の別の特定の実施形態では、官能化ポリマーＡ’は、ポリエーテルからなる群から選択され、但し、それは、ＦＧ１で官能化されているポリ（エチレングリコール）ではない。
【００８４】
ＦＧ１で官能化されているポリエーテルは、好ましくは、末端基がＦＧ１で官能化されているポリプロピレングリコール、ポリ（エチレン−コ−プロピレン）グリコール（ランダム又はブロック）、ポリ（エチレン−ブロック−プロピレン−ブロック−エチレン）グリコール（Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）としても知られる）、ポリ（テトラメチレンエーテル）グリコール（即ちポリ−テトラヒドロフラン）及びポリ（エチレン−コ−テトラメチレンエーテル）グリコール、並びにそれらのコポリマーから選択される。より好ましくは、ＦＧ１で官能化されているポリエーテルは、末端基がＦＧ１で官能化されているポリ（テトラメチレンエーテル）グリコールである。
【００８５】
ＦＧ１で官能化（水素化）されているポリブタジエンは、好ましくは末端基が官能化されており、且つＦＧ１で官能化されている低ｃｉｓ、高ｃｉｓ、及び高ビニルポリブタジエンから選択される。好ましくは、それらは、１，２位にビニル構造を多く含んだＦＧ１で官能化されているポリブタジエン、ＦＧ１で官能化水素化されているポリブタジエン又はＦＧ１で官能化水素化されている１，２−ポリブタジエンからなる群から選択される。
【００８６】
驚くべきことに見出されたのは、ＦＧ１で官能化されているポリカプロラクトン又はポリ（エチレングリコール）、例えばＦＧ１で官能化されているポリカーボネート、ＦＧ１で官能化されているポリブタジエン、ＦＧ１で官能化水素化されているポリブタジエン及びＦＧ１で官能化されているポリ（テトラメチレンエーテル）グリコールとは異なる官能化ポリマーＡ’を使用するとき、生体医療用多孔質インプラント中でのそれらの使用と関連して、生体医療用超分子ポリマーにとって有益な材料性能が得られたことである。より詳細には、それらの弾性挙動と関連して、耐久性及び抵抗性はγ及び電子ビーム滅菌に向かう。加えて、これらの官能化ポリマーＡ’の比較的非分解性の性質にもかかわらず、それらのポリマー主鎖中にエステル結合を欠くことによる加水分解に対するそれらの抵抗性に起因して、インビトロで埋込み後に、官能化ポリマーＡ’主鎖を含む対応する生体医療用超分子ポリマーが実際に分解することが見出された。理論に束縛されることを望むものではないが、このインビトロの分解は、生体医療用超分子ポリマー中に含まれている式（１）による化合物Ｆ’の生分解に起源があると考えられる。
【００８７】
化合物Ｂ’
化合物Ｂ’は、式ＦＧ２−Ｒ４−ＦＧ３（式中、Ｒ４は、Ｃ２〜Ｃ４４アルキレン、Ｃ６〜Ｃ４４アリーレン、Ｃ７〜Ｃ４４アルカリーレン及びＣ７〜Ｃ４４アリールアルキレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン基、アリーレン基、アルカリーレン基及びアリールアルキレン基は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子によって任意選択で中断されている）を有する。ＦＧ２及びＦＧ３は、ＯＨ及びＮＨ２から独立に選択される官能基である。
【００８８】
好ましくは、Ｒ４は、Ｃ２〜Ｃ２０アルキレン基であり、これは１個又は複数の、好ましくは１〜５個の酸素原子又は窒素原子で任意選択で中断されている。アルキレン基は、直鎖状であっても環状であってもよい。
【００８９】
より好ましくは、Ｒ４は、直鎖状Ｃ２〜Ｃ２０アルキレン基であり、更により好ましくは、Ｒ４は、ブチレン、ヘキシレン、オクチレン、デシレン及びドデシレンからなる群から選択される。最も好ましくは、Ｒ４はヘキシレンである。
【００９０】
好ましくは、ＦＧ２とＦＧ３とは同一であり、より好ましくはＦＧ２とＦＧ３とは両方がＯＨである。
【００９１】
化合物Ｂ’は、好ましくは、約１３０〜約４００Ｄａの分子量、より好ましくは約１３０〜約１９０Ｄａの分子量を有する。
【００９２】
好ましくは、化合物Ｂ’は、直鎖状Ｃ２〜Ｃ１２アルキルα，ω−ジオールであり、ここで、アルキレン基は、１個又は複数の、好ましくは１〜５個の酸素原子で任意選択で中断されている。更により好ましくは、化合物Ｂ’は、１，４−ブタンジオール、１，１２−ドデシルジオール及び１，６−ヘキサンジオールから選択される。最も好ましくは、化合物Ｂ’は、１，６−ヘキサンジオールである。
【００９３】
本発明の別の実施形態では、ＦＧ２はＯＨであり、ＦＧ３はＮＨ２であり、Ｒ４は直鎖状Ｃ２〜Ｃ２０アルキレン基であり、更により好ましくは、Ｒ４は、ブチレン、ヘキシレン、オクチレン、デシレン及びドデシレンからなる群から選択され、最も好ましくはヘキシレンである。
【００９４】
方法
本発明による生体医療用超分子ポリマーの調製の方法は、当技術分野で公知の任意の方法で、例えば溶液中又はバルク中で反応押出を用いて実施されうる。方法は、それが１ステッププロセスで実施されるか２つ以上の反応ステップを含む逐次プロセスで実施されるかに関係なく、約１０℃から約１４０℃の間、より好ましくは約２０℃から約１２０℃の間、最も好ましくは約４０℃から約９０℃の間の温度で好ましくは実施される。
【００９５】
生体医療用超分子ポリマーの調製の方法は、触媒の存在下で実施されてもよい。イソシアネートとヒドロキシル基との間の反応を促進する好適な触媒の例は、当技術分野で公知である。好ましい触媒としては、第三級アミン、及び金属を含む触媒が挙げられる。好ましい第三級アミンは、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）である。好ましい、金属を含む触媒は、スズ（ＩＶ）化合物及びジルコニウム（ＩＶ）化合物であり、好ましくは、オクタン酸スズ（ＩＩ）、ラウリン酸ジブチルスズ（ＩＶ）、及びアセト酢酸ジルコニウム（ＩＶ）からなる群から選択される。最も好ましくは、触媒は、オクタン酸スズ（ＩＩ）又はアセト酢酸ジルコニウム（ＩＶ）である。触媒の量は、反応物Ａ’、Ｂ’、Ｃ’及びＦ’の総量に基づいて、一般に、約１重量％未満、好ましくは約０．２重量％未満、最も好ましくは約０．０５重量％から０．１５重量％の間である。
【００９６】
本発明の好ましい実施形態では、方法は、非反応性極性有機溶媒の存在下で実施され、ここで、非反応性極性有機溶媒の量が、１ステッププロセス、又は２つ以上の反応ステップを含む逐次プロセスのいずれかで形成される反応混合物Ａ’、Ｂ’、Ｃ’及びＦ’の総重量に基づいて、少なくとも約２０重量％、より好ましくは少なくとも約４０重量％、更により好ましくは少なくとも約５０重量％、最も好ましくは少なくとも約７０重量％であることが好ましい。反応混合物が水などの無機溶媒を一切含まないこともまた好ましい。非反応性溶媒は、好ましくは、非プロトン性極性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、ジメチルスルホキシド、プロピレンカーボネート、エチレンカーボネート及び２−メトキシ−エチル−アセテートから選択される。最も好ましくは、非反応性極性有機溶媒は、ジメチルスルホキシド又はプロピレンカーボネートである。
【００９７】
生体医療用超分子ポリマーは、それ自体、即ち溶媒中のポリマーとして、単離され得、又は非溶媒中の沈殿の後に粉末として単離され得、ペレットへと刻まれ、繊維へとスピニングされ、フィルムへと押出され、選んだ媒質中に直接溶解され、又は所望されるいかなる形態へも変形され又は配合されうる。
【００９８】
きわめて好ましい実施形態では、生体医療用超分子ポリマーの製造の方法は、式（１）：
【化４】
2021504498.tif 000005
による化合物Ｆ’を、
式Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ３−Ｎ＝Ｃ＝Ｏによるジイソシアネート化合物Ｃ’、
式Ｐ−（ＦＧ１）ｗによる官能化ポリマーＡ’、及び
式ＦＧ２−Ｒ４−ＦＧ３による化合物Ｂ’
と反応させるステップを含み、
式中、
Ｘは、Ｏ又はＳであり、
ｋは、１〜２０の整数であり、
ｎは、０〜８の整数であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１３アルキレン基であり、
Ｒ２は、ＯＨ、ＳＨ及びＮＨ２から選択される官能基であり、
ＦＧ１、ＦＧ２及びＦＧ３は、ＯＨ及びＮＨ２から独立に選択される官能基であり、
ｗは、約１．８〜約２の範囲内にあり、
官能化ポリマーＡ’は、そのヒドロキシル価から決定して、約１０００〜約２０００Ｄａの数平均分子量Ｍｎを有し、
Ｐは、ポリマーであり、但し、それは、ポリ（エチレングリコール）でもポリカプロラクトンでもなく、
Ｒ３は、直鎖状Ｃ４〜Ｃ２０アルキレン基であり、
Ｒ４は、直鎖状Ｃ２〜Ｃ２０アルキレン基であり、且つ
ここで、Ａ’：Ｂ’：Ｃ’：Ｆ’で表される、化合物Ａ’、Ｂ’、Ｃ’及びＦ’のモル比は１：１．５：３．５：１から１：２：４：１の間である。
【００９９】
生体医療用超分子ポリマー
第２の態様では、本発明は、本明細書で前に規定した方法によって得ることが可能である、試験方法ＡＳＴＭ  Ｄ  １７０８−９６により２０ｍｍ／分のクロスヘッド速度で決定して、少なくとも３５ＭＰａの極限引張強度を有する生体医療用超分子ポリマーに関する。この第２の態様はまた、本明細書で前に規定した方法によって得た、試験方法ＡＳＴＭ  Ｄ  １７０８−９６により２０ｍｍ／分のクロスヘッド速度で決定して、少なくとも３５ＭＰａの極限引張強度を有する、生体医療用超分子ポリマーとも言い表されうる。
【０１００】
本明細書で前に規定した方法によって得ることが可能である生体医療用超分子ポリマーは、好ましくは、ＰＥＯ／ＰＥＧ標準を用いて５０℃で１０ｍＭ  ＬｉＢｒを含むＤＭＦ中サイズ排除クロマトグラフィーで決定して、約３０００〜約１５００００Ｄａ、より好ましくは約４０００〜約６００００Ｄａ、更により好ましくは約８０００〜約４００００Ｄａ、なおも更により好ましくは約１００００〜約３００００Ｄａ、最も好ましくは約１００００〜約２００００Ｄａの数平均分子量Ｍｎを有する。当業者に公知である通り、生体医療用超分子ポリマーの数平均分子量Ｍｎは、更なる反応物のモル量に対するジイソシアネート化合物Ｃ’のモル量を変更することによって調整されうる。
【０１０１】
本明細書で前に規定した方法によって得ることが可能である生体医療用超分子ポリマーは、そこで、反応物Ａ’、Ｂ’、Ｃ’及びＦ’から得られた構造単位が、ランダム配列において生じるランダムポリマーであってもよい。生体医療用超分子ポリマーはまた、そこで、反応物Ａ’、Ｂ’、Ｃ’及びＦ’から得られた構造単位の規則的配列が見出されうるセグメント化ポリマーであってもよい。
【０１０２】
本発明の好ましい一実施形態では、本明細書で前に規定した方法によって得ることが可能である生体医療用超分子ポリマーは、０．１〜０．４ｍｍ厚さのフィルム層が、過剰の脱塩水中へ３７℃で２４時間浸漬されるときに、生体医療用超分子ポリマーの総重量に基づいて、約２重量％未満の水を吸収する。このようなフィルム層は、生体医療用超分子ポリマーを揮発性溶媒に溶解すること、該溶液の層を表面にキャスティングすること、及び揮発性溶媒を蒸発させることによって創製されうる。
【０１０３】
補綴メッシュ及び心臓弁などの、生体医療用インプラントにおける用途の場合、生体医療用超分子ポリマーの（熱）機械的性質がきわめて重要である。
【０１０４】
理論に束縛されることを望むものではないが、生体医療用超分子ポリマーについてｉｎｆｒａで定義した、より低いレベルのヤング率及び１００％での弾性率は、その生体医療用途のために生体医療用超分子ポリマーを含む生体医療用インプラントにおける十分な強度及び弾性を保証するために必要であり、一方で、前記生体医療用インプラントが剛性すぎる又は更には脆弱であることを阻止するためにヤング率の上限が必要であり、剛性すぎる又は更には脆弱であると、低い耐久性、又は生体医療用多孔質インプラントの、組織への締着位置での破裂、例えばスティッチング後の破裂を招くと仮定される。それ以上に、極限引張強度及び破断点伸び、並びに延長された疲労挙動の最小値が、体内に埋め込まれている間の分解前の、生体医療用インプラントの良好な耐久性及びその望ましい永続的性能のために必要とされる。加えて、生体医療用多孔質インプラントの変形挙動は、埋込み部位において、組織に準拠する弾性挙動を反映する。本発明では、この性質は、１００％での弾性率で割った極限引張強度から得られた値に反映される。
【０１０５】
生体医療用超分子ポリマーは、確実に、室温又は体温辺りの熱転移を提示すべきでなく、その理由は、これが、取り扱い中又は体内に埋め込まれている間にインプラントの機械的性質を変更しうるためであり、一方で、より高い温度における熱転移の存在は、ポリマーの機械的強度に寄与するポリマー中の秩序化されたドメインの存在を反映する。
【０１０６】
本発明による生体医療用超分子ポリマーの機械的性質の限定値は、心臓血管組織及び腹部組織などの未処理の組織から得られた値に基づいており、この値はまた、本発明の背景技術においても付与されており、且つ固体材料から、生体医療用超分子ポリマーを含む好ましい生体医療用多孔質インプラントの不織メッシュ構造体などの多孔質構造体へ行くときの強度の低下においても付与されている。未処理の組織の値は、生体医療用超分子ポリマーの限界値を得るために、約１０〜２０の関数で乗算される。この乗算は、生体医療用超分子ポリマーを含む生体医療用多孔質インプラントの不織メッシュ構造体の多孔度の、機械的性質に対する効果を平衡させるために、且つ医学的治療の失敗を防ぐ安全マージンを構築するために、実施される。
【０１０７】
理論に束縛されることを望むものではないが、生体医療用多孔質インプラントの強度の低下は、生体医療用超分子ポリマーの強度の低下と比べて、多孔度の量、及び多孔質構造の特定のトポロジーに依存しており、これは、生体医療用超分子ポリマーの元の強度の低下の０．０７〜０．１０倍に等しい、不織メッシュ構造体の強度の低下とも言える。
【０１０８】
本明細書で前に規定した方法によって得ることが可能である生体医療用超分子ポリマーは、高い（極）引張強度、高い弾性、高い耐久性を有し、生体医療用途にとってきわめて好適である。
【０１０９】
本明細書で前に規定した方法によって得ることが可能である生体医療用超分子ポリマーは、好ましくは、試験方法ＡＳＴＭ  Ｄ  １７０８−９６により２０ｍｍ／分のクロスヘッド速度で決定して、好ましくは０．２５％伸びから２．５０％伸びの間で測定して、少なくとも４０ＭＰａ、より好ましくは少なくとも５０ＭＰａ、更により好ましくは少なくとも９０ＭＰａのヤング率（Ｅｍｏｄ）を有する。好ましくは、ヤング率（Ｅｍｏｄ）は、試験方法ＡＳＴＭ  Ｄ  １７０８−９６により２０ｍｍ／分のクロスヘッド速度で決定して、好ましくは０．２５％伸びから２．５０％伸びの間で測定して、１８０ＭＰａ未満、より好ましくは１６０ＭＰａ未満、最も好ましくは１４０ＭＰａ未満である。きわめて好ましい実施形態では、ヤング率（Ｅｍｏｄ）は、試験方法ＡＳＴＭ  Ｄ  １７０８−９６により２０ｍｍ／分のクロスヘッド速度で決定して、好ましくは０．２５％伸びから２．５０％伸びの間で測定して、４０ＭＰａから１６０ＭＰａの間である。
【０１１０】
本明細書で前に規定した方法によって得ることが可能である生体医療用超分子ポリマーは、試験方法ＡＳＴＭ  Ｄ  １７０８−９６により２０ｍｍ／分のクロスヘッド速度で決定して、好ましくは少なくとも７ＭＰａ、より好ましくは少なくとも１２ＭＰａ、最も好ましくは少なくとも１５ＭＰａの１００％伸びでの弾性率を有する。
【０１１１】
本明細書で前に規定した方法によって得ることが可能である生体医療用超分子ポリマーは、試験方法ＡＳＴＭ  Ｄ  １７０８−９６により２０ｍｍ／分のクロスヘッド速度で決定して、好ましくは少なくとも４０ＭＰａ、より好ましくは少なくとも４５ＭＰａの極限引張強度を有する。
【０１１２】
本明細書で前に規定した方法によって得ることが可能である生体医療用超分子ポリマーは、試験方法ＡＳＴＭ  Ｄ  １７０８−９６により２０ｍｍ／分のクロスヘッド速度で決定して、好ましくは少なくとも３５０％、より好ましくは少なくとも４００％、最も好ましくは少なくとも５００％の破断点伸びを有する。
【０１１３】
本明細書で前に規定した方法によって得ることが可能である生体医療用超分子ポリマーは、応力応答が第１のサイクルでの応力応答の１０％未満であるサイクルで疲労破壊を定義して、０．２ｍｍから１ｍｍの間の厚さの５×２５ｍｍのポリマー片において２Ｈｚ又は１０Ｈｚ、好ましくは１０Ｈｚのサンプルレートで１０％伸びを伴う単軸引張試験機を用いて決定して、疲労前に少なくとも３００万サイクル、好ましくは少なくとも６００万サイクル、最も好ましくは少なくとも１２００万サイクルの耐疲労性を有する。
【０１１４】
本明細書で前に規定した方法によって得ることが可能である生体医療用超分子ポリマーは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）で２０℃／分の加熱速度で決定して、約５０℃から約１２５℃の間の温度でのガラス転移及び融点、並びに０℃から４５℃の間での熱転移なし、好ましくは０℃から４０℃の間での熱転移なし、及び好ましくは１２５℃超での熱転移なしから選択される少なくとも２種の熱転移を有する。きわめて好ましい実施形態では、本明細書で前に規定した方法によって得ることが可能である生体医療用超分子ポリマーは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）で２０℃／分の加熱速度で決定して、約５０℃から約１２５℃の間の温度でのガラス転移及び融点、並びに０℃から４５℃の間での熱転移なしから選択される少なくとも２種の熱転移を有する。
【０１１５】
本明細書で前に規定した方法によって得ることが可能である生体医療用超分子ポリマーは、極限引張強度及び１００％伸びでの弾性率が、試験方法ＡＳＴＭ  Ｄ  １７０８−９６により２０ｍｍ／分のクロスヘッド速度で、好ましくは少なくとも２．０、より好ましくは少なくとも２．５、最も好ましくは３．５の、１００％伸びでの弾性率で割った極限引張強度によって定義される変形指数を有する。
【０１１６】
好ましい一実施形態では、本明細書で前に規定した方法によって得ることが可能である生体医療用超分子ポリマーは、本明細書で前に説明した、極限引張強度、ヤング率、１００％伸びでの弾性率、破断点伸び、熱転移、変形指数及び耐疲労性からなる群から選ばれる好ましい（熱）機械的性質のうちの少なくとも１つを有する。
【０１１７】
きわめて好ましい一実施形態では、本明細書で前に規定した方法によって得ることが可能である生体医療用超分子ポリマーは、試験方法ＡＳＴＭ  Ｄ  １７０８−９６により２０ｍｍ／分のクロスヘッド速度で決定して、少なくとも３５ＭＰａ、より好ましくは少なくとも４０ＭＰａ、最も好ましくは少なくとも４５ＭＰａの極限引張強度を有し、且つ応力応答が第１のサイクルでの応力応答の１０％未満であるサイクルで疲労破壊を定義して、０．２ｍｍから１ｍｍの間の厚さの５×２５ｍｍのポリマー片において２Ｈｚ又は１０Ｈｚ、好ましくは１０Ｈｚのサンプルレートで１０％伸びを伴う単軸引張試験機を用いて決定して、疲労前に少なくとも３００万サイクル、好ましくは少なくとも６００万サイクル、最も好ましくは少なくとも１２００万サイクルの耐疲労性を有する。
【０１１８】
きわめて好ましい一実施形態では、本明細書で前に規定した方法によって得ることが可能である生体医療用超分子ポリマーは、本明細書で前に説明した、極限引張強度、ヤング率、１００％伸びでの弾性率、破断点伸び、熱転移、変形指数及び耐疲労性からなる群から選ばれる好ましい（熱）機械的性質の全てを有する。
【０１１９】
きわめて好ましい実施形態では、本明細書で前に規定した方法によって得ることが可能である生体医療用超分子ポリマーは、以下の性質（ｉ）〜（ｖｉ）：
ｉ）試験方法ＡＳＴＭ  Ｄ  １７０８−９６により２０ｍｍ／分のクロスヘッド速度で決定して、４０ＭＰａから１６０ＭＰａの間のヤング率、
ｉｉ）試験方法ＡＳＴＭ  Ｄ  １７０８−９６により２０ｍｍ／分のクロスヘッド速度で決定して、少なくとも７ＭＰａの、１００％伸びでの弾性率、
ｉｉｉ）試験方法ＡＳＴＭ  Ｄ  １７０８−９６により２０ｍｍ／分のクロスヘッド速度で決定して、少なくとも４０ＭＰａの極限引張強度、
ｉｖ）試験方法ＡＳＴＭ  Ｄ  １７０８−９６により２０ｍｍ／分のクロスヘッド速度で決定して、少なくとも３５０％の破断点伸び、
ｖ）応力応答が第１のサイクルでの応力応答の１０％未満であるサイクルで疲労破壊を定義して、０．２ｍｍから１ｍｍの間の厚さの５×２５ｍｍのポリマー片において１０Ｈｚのサンプルレートで１０％伸びを伴う単軸引張試験機を用いて決定して、疲労前に少なくとも３００万サイクルの耐疲労性、並びに
ｖｉ）示差走査熱量測定で２０℃／分の加熱速度で決定して、５０℃から１２５℃の間の温度でのガラス転移及び融点、及び０℃から４５℃の間での熱転移なしから選択される少なくとも２種の熱転移
のうちの少なくとも１つを有する。
【０１２０】
最も好ましい実施形態では、本明細書で前に規定した方法によって得ることが可能である生体医療用超分子ポリマーは、性質（ｉ）〜（ｖｉ）の全てを有する。
【０１２１】
生体医療用多孔質インプラント
好ましくは、本明細書で前に規定した方法によって得ることが可能である生体医療用超分子ポリマーは、溶融され且つ溶融スピニングされ、溶融堆積モデル化を用いて押出され、レーザシンタリングなどの３Ｄプリンティング技術で加工されて、又は生体医療用多孔質インプラント又は組織工学用足場を得るために揮発性有機溶媒に溶解され且つエレクトロスピニングされる。生体医療用インプラント又は組織工学用足場は、溶媒キャスティング、塩浸出及び熱誘起型相分離によっても得ることができる。
【０１２２】
それゆえ、第３の態様では、本発明は、本明細書で前に規定した方法によって得ることが可能である生体医療用超分子ポリマーを含む生体医療用多孔質インプラントに関する。好ましい実施形態では、生体医療用インプラントは、本明細書で前に規定した方法によって溶液から得ることが可能である生体医療用超分子ポリマーをエレクトロスピニングすることによって得られる不織メッシュ構造体を有する。
【０１２３】
それゆえ、第４の態様では、本発明は、本明細書で前に規定した方法によって得ることが可能である生体医療用超分子ポリマーを含む不織メッシュ構造体を有する生体医療用多孔質インプラントの製造の方法であって、
ａ）本明細書で前に規定した方法によって得ることが可能である生体医療用超分子ポリマーを用意するステップと、
ｂ）（ａ）による生体医療用超分子ポリマーを、エレクトロスピニングに好適な溶媒混合物に溶解するステップと、
ｃ）（ｂ）によるポリマー溶液を標的上でエレクトロスピニングするステップと、
ｄ）生体医療用多孔質インプラントを、標的から、シート、シリンダー又は複雑な３Ｄ構造体として単離するステップと
を含む、方法に関する。
【０１２４】
エレクトロスピニングの方法は、生体医療用超分子ポリマーを、好適な溶媒へと溶解するステップと、前記生体医療用超分子ポリマー溶液を針等の小さいオリフィスを通してポンピングするステップと、その後、ポリマー溶液を電磁場の手段によって標的上に堆積させるステップとを含む。標的は、集電スクリーン、回転マンドレル又はより複雑な３Ｄ形状とすることができる。堆積ステップの間にポリマー溶液を乾燥させると、ポリマー繊維の形成がもたらされ、これは、その蓄積によって不織メッシュ構造体を付与する。
【０１２５】
エレクトロスピニングのために使用される生体医療用超分子ポリマーの溶液は、好ましくは５〜２５重量％のこの生体医療用超分子ポリマー、より好ましくは１０〜２０重量％のこの生体医療用超分子ポリマー、最も好ましくは１２〜１８重量％のこの生体医療用超分子ポリマーを含有する。生体医療用超分子ポリマーを溶解するために使用される溶媒は、好ましくは少なくとも２種の異なる溶媒、最も好ましくは少なくとも３種の異なる溶媒を含む。溶媒の組成、及び生体医療用超分子ポリマーの濃度は、生体医療用超分子ポリマーが、使用される濃度で完全に溶解されるように、且つその粘度が、エレクトロスピニング用に正しい範囲にあるように選ばれ、これは、それが、エレクトロスピニングのプロセス中に、小さいオリフィスを通してポンピングされるのに十分流動性であること、且つ繊維を形成する生体医療用超分子ポリマー溶液ジェットをもたらすのに十分粘性であることを意味する。
【０１２６】
一実施形態では、第１の溶媒は、有機揮発性溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、メチル−テトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン、ブタノン、ジメチルカーボネート、ジエチルカーボネート、エチルアセテート、プロピルアセテート及びブチルアセテートから選ばれ、第２の溶媒は、極性プロトン性溶媒、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸及びヘキサフルオロ−２−プロパノールから選ばれる。任意選択の第３の及び更なる溶媒は、任意の有機溶媒とすることができるが水とすることもできる。好ましくは、エレクトロスピニング溶液は、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセタミドを含まない。溶媒混合物は、第１の溶媒対第２の溶媒の任意の比を含むことができる。
【０１２７】
好ましくは、溶液は、
ａ）エレクトロスピニング溶液を含む溶媒の総重量に対して、少なくとも５０重量％、より好ましくは少なくとも６０重量％、最も好ましくは少なくとも７０重量％の第１の溶媒と、
ｂ）エレクトロスピニング溶液を含む溶媒の総重量に対して、少なくとも１重量％、より好ましくは少なくとも７重量％、更により好ましくは少なくとも１８重量％、最も好ましくは少なくとも２２重量％の第２の溶媒と、
ｃ）エレクトロスピニング溶液を含む溶媒の総重量に対して、第３の溶媒なし、より好ましくは少なくとも０．１重量％、より好ましくは少なくとも１重量％、更により好ましくは少なくとも５重量％、最も好ましくは少なくとも１０重量％の第３の溶媒と
を含む。
【０１２８】
最も好ましくは、第３の溶媒は、存在する場合、第２の溶媒ではない極性プロトン性溶媒である。
【０１２９】
好ましくは、エレクトロスピニング後の繊維の直径は、少なくとも２マイクロメートル、より好ましくは少なくとも３マイクロメートル、最も好ましくは少なくとも４マイクロメートルであり、一方で、繊維の直径は、１０マイクロメートル未満、より好ましくは７マイクロメートル未満である。繊維の直径は、不織メッシュ構造体の強度を決定し、埋込み後の不織メッシュ構造体の内部の細胞増殖を媒介する。
【０１３０】
生体医療用超分子ポリマーを含む生体医療用多孔質インプラントの生分解性は、当技術分野で公知のインビトロ試験、例えばＩＳＯ  １０９９３−１３を用いて評価されうる。詳細には、酵素的及び酸化的分解は、ポリマーの質量若しくは分子量の減少率を測定することによって、又はインプラントの引張挙動若しくは目視の外観の変化を測定することによってインタイムで追究されうる。促進する酵素的分解は、リパーゼ又はエステラーゼ（１０〜１００Ｕ／ｍＬ）を含む水中３７℃で研究され得、酸化的分解は、２０％過酸化水素及び０．１Ｍ  塩化コバルト（ＩＩ）を含む水中３７℃で研究されうる。
【０１３１】
生体医療用超分子ポリマーを含む生体医療用多孔質インプラントは、ｉｎ  ｓｉｔｕで、外科的適用の場所で、約２か月の期間後まで、好ましくは約３か月の期間後まで、より好ましくは約６か月の期間後まで、最も好ましくは約９か月の期間後まで、部分的のみで且つ少なくとも完全にではなく生分解され、ここで、分解レベルは、（埋込み前の生体医療用多孔質インプラントの質量−一定の期間後の生体医療用多孔質インプラントの質量）／埋込み前の生体医療用多孔質インプラントの質量×１００％によって決定される一定の期間後の分率である。
【０１３２】
好ましくは、前記生体医療用多孔質インプラントは、約２か月の期間内、好ましくは約３か月の期間内、より好ましくは約６か月の期間内、最も好ましくは約９か月の期間内で、多くとも約５０％、より好ましくは多くとも約２５％、最も好ましくは多くとも約１％のレベルまで生分解される。
【０１３３】
本明細書で前に規定した方法によって得ることが可能である生体医療用超分子ポリマーを含む生体医療用多孔質インプラントは、生体医療用多孔質分子で置き換えられることが企図されている組織の形状に似た、任意の形状、例えば平面状薄シート、チューブ、環、ディスク、シリンダー、弁又はより複雑な３Ｄ形状を有することができる。別法では、生体医療用多孔質インプラントは、治療される領域へ直接取り付けられうる薄い可撓性繊維である。全ての形状の場合、不織物体のフィルム厚さ又は壁厚さは、好ましくは１００マイクロメートルから１０００マイクロメートルの間、より好ましくは２００マイクロメートルから８００マイクロメートルの間、最も好ましくは２５０マイクロメートルから６００マイクロメートルの間である。
【０１３４】
別の好ましい実施形態では、本明細書で前に定義した、又は本明細書で前に規定したエレクトロスピニング方法によって得ることが可能である生体医療用多孔質インプラントは、１〜３つの小葉構造体を備える。
【０１３５】
なおも別の好ましい実施形態では、本明細書で前に定義した、又は本明細書で前に規定したエレクトロスピニング方法によって得ることが可能である生体医療用多孔質インプラントは、埋込み部位において構造体に取り付けるための０〜６つのアーム又はエクステンションを備えるシートの形態を有する。
【０１３６】
一実施形態では、生体医療用多孔質インプラントは、支持構造体、例えば金属、又はステンレス鋼若しくはニチノールなどの金属合金で好ましくは作製された環又はステントを更に含む。
【０１３７】
１種又は複数の治療薬が、生体医療用超分子ポリマーに添加されうる。これは、処理の間に単純に混合することによって、又はディップコーティングなどの任意の後処理手順によって、行われうる。治療薬は、細胞接着、組織増殖又は抗炎症活性などの生物的活性に正の影響を及ぼす任意の生物的材料又は化学組成物若しくは医薬組成物とすることができる。生体医療用超分子ポリマーに添加されうる治療薬の非限定的な例は、薬物、ホルモン、オリゴペプチド、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）、ＲＮＡ系材料、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ＤＮＡ系材料、ｃＤＮＡ、プラスミド、又は幹細胞、前駆体細胞、又は当技術分野で公知の任意の有用な細胞株である。治療薬はまた、当技術分野で公知の造影剤であってもよく、ＭＲＩ、ＣＴスキャン及びＸ線蛍光などの臨床画像技術において使用されうる造影剤であってもよい。治療薬は、生体医療用超分子ポリマー中で使用されるものに相補的である１つ又は複数の４Ｈ単位で修飾されうる。
【０１３８】
本発明の特定の一実施形態では、生体医療用多孔質インプラントは、治療薬、ペプチド、フィブリン、幹細胞又は造影剤を一切含まない。好ましくは、生体医療用多孔質インプラントは、動物系材料及び／又はヒトのドナーからの材料を一切含まない。
【０１３９】
好ましくは、生体医療用多孔質インプラントは、本明細書で前に規定した方法によって得ることが可能である生体医療用超分子ポリマーのうちの１タイプのみを含んで他の生体医療用超分子ポリマーを全く含まず、好ましくは本明細書で前に規定した方法によって得ることが可能である生体医療用超分子ポリマーのうちの１タイプのみを含んで他の合成ポリマーを全く含まず、最も好ましくは本明細書で前に規定した方法によって得ることが可能である生体医療用超分子ポリマーのうちの１タイプのみを含んで他の合成ポリマー、バイオポリマー又はペプチドを一切含まない。
【０１４０】
生体医療用多孔質インプラントは、一定の多孔度を有するインプラントを意味し、ここで、材料の多孔度は、空隙、ギャップ、穴、開口部などの孔から構成される材料の体積分率を指し、材料の体積の残部は、本明細書で前に定義した生体医療用超分子ポリマーである。高い多孔度は、それにより新しい組織を形成する、生体医療用多孔質インプラント内部で培養されることになる細胞による浸潤、及び該細胞の吸着を好む。生体医療用多孔質インプラントの多孔度は、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、最も好ましくは少なくとも９０％であり、ここで、多孔度は重量測定で測定され、そこで、多孔度は、以下の式：多孔度＝（ポリマーの密度−インプラントの密度）／ポリマーの密度×１００％を用いて算出され、ここで、ポリマーの密度は、使用される生体医療用超分子ポリマーの密度であり、生体医療用多孔質インプラントの密度は、生体医療用多孔質インプラントの重量を生体医療用多孔質インプラントの体積で割ったものである。
【０１４１】
本明細書で前に定義した生体医療用超分子ポリマーの好ましい機械的性質、例えば弾性率及び引張強度は、置き換えられることになる例に必要な軟組織に対応する値よりも意図的に高いように選ばれる。しかしながら、例えばエレクトロスピニングによって得られる不織メッシュ構造体などの、生体医療用超分子ポリマーから製造された生体医療用多孔質インプラントに対応するこれらの機械的性質の値は、一般に、元の生体医療用超分子ポリマーの機械的性質の値よりも低く、例えば、それらは、依然として軟組織の値に近い。
【０１４２】
好ましい一実施形態では、本明細書で前に規定した方法によって得ることが可能である生体医療用超分子ポリマーを含む生体医療用多孔質インプラントはまた、応力応答が第１のサイクルでの応力応答の１０％未満であるサイクルで疲労破壊を定義して、０．２ｍｍから１ｍｍの間の厚さの５×２５ｍｍの前記インプラント片において２Ｈｚ又は１０Ｈｚ、好ましくは１０Ｈｚのサンプルレート、及び２３±２℃又は３７±２℃、好ましくは３７±２℃の温度で１０％の伸びを伴う単軸引張試験機を用いて決定して、好ましくは、疲労前に少なくとも３００万サイクル、好ましくは少なくとも６００万サイクル、最も好ましくは少なくとも１２００万サイクルの耐疲労性も有する。
【０１４３】
医療用途
本発明による生体医療用超分子ポリマーの機械的性能、より詳細にはそれらの極限引張強度、耐疲労性及び熱的性質は、生体医療用多孔質物品、特に筋肉、上皮及び心臓血管組織の各用途などの軟組織用途において適用されうる医療用多孔質インプラントを製造するのに好適である。生体医療用超分子ポリマーは、フィルムとして、特定の形状にある物体として、バルク材料として又は多孔質構造体の形態において適用されうる。更に、本明細書で前に規定した方法によって得ることが可能である生体医療用超分子ポリマーを含む生体医療用多孔質インプラントは、哺乳動物対象内の生体組織の支持、増強及び再生の方法において使用されうる。
【０１４４】
本発明の一実施形態では、生体医療用超分子ポリマーは、エレクトロスピニングを用いて医療用多孔質インプラント中へ処理され、この医療用多孔質インプラントは、続けて、ｉｎ  ｓｉｔｕの組織工学用足場として用いられ、それは、個々の生体の哺乳動物、例えばヒト、イヌ、ネコ又はウマの体内にそれが埋め込まれた後で、哺乳動物組織が前記多孔質構造体中で増殖し、それによって埋込み前に哺乳動物の体の外部で組織を増殖させる必要性を排除することを意味する。好ましくは、生体医療用超分子ポリマーは、生分解性であり、体内にそれが埋め込まれた後でインプラントの分解がもたらされる。結果として、インプラントは、経時的に組織に置き換えられて、後の段階で医療用多孔質インプラントの外科的除去は必要なく、そのため患者の臨床的コスト及び苦痛を減少させる。
【０１４５】
第５の態様では、本発明は、心臓血管疾患の治療における使用のための、本明細書で前に定義した、又は本明細書で前に規定したエレクトロスピニング方法によって得ることが可能である生体医療用多孔質インプラントであって、前記治療が、哺乳動物対象における、動脈若しくは静脈の部分、又は静脈弁、肺動脈弁、僧帽弁、三尖弁若しくは大動脈弁の部分若しくは全てを、前記生体医療用多孔質インプラントで置き換えることを含み、前記生体医療用多孔質インプラントが、新しい心臓血管組織の形成用の足場として機能する、生体医療用多孔質インプラントに関する。
【０１４６】
この第５の態様はまた、心臓血管疾患の治療の方法であって、前記治療が、哺乳動物対象における、動脈若しくは静脈の部分、又は静脈弁、肺動脈弁、僧帽弁、三尖弁若しくは大動脈弁の部分若しくは全てを、本明細書で前に定義した、又は本明細書で前に規定したエレクトロスピニング方法によって得ることが可能である生体医療用多孔質インプラントで置き換えることを含み、前記生体医療用多孔質インプランが、新しい心臓血管組織の形成用の足場として機能する、方法としても言い表されうる。
【０１４７】
第６の態様では、本発明は、心臓血管疾患の治療における使用のための、本明細書で前に定義した、又は本明細書で前に規定したエレクトロスピニング方法によって得ることが可能である生体医療用多孔質インプラントであって、前記治療が、前記生体医療用多孔質インプラントを、哺乳動物対象における心臓内又は血管内部位に配置することを含み、前記生体医療用多孔質インプラント新しい心臓血管組織の形成用の足場として機能する、前記生体医療用多孔質インプラントに関する。
【０１４８】
この第６の態様はまた、心臓血管疾患の治療の方法であって、前記治療が、本明細書で前に定義した、又は本明細書で前に規定したエレクトロスピニング方法によって得ることが可能である生体医療用多孔質インプラントを、哺乳動物対象における心臓内又は血管内部位に配置することを含み、前記生体医療用多孔質インプラントが、新しい心臓血管組織の形成用の足場として機能する、生体医療用多孔質インプラントとしても言い表されうる。
【０１４９】
好ましい実施形態では、心臓血管疾患は、慢性静脈不全、大動脈弁狭窄、大動脈不全、肺動脈弁狭窄、肺動脈不全、及びこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
【０１５０】
別の好ましい実施形態では、心臓血管疾患の治療における使用のための、本明細書で前に定義した、又は本明細書で前に規定したエレクトロスピニング方法によって得ることが可能である生体医療用多孔質インプラントは、１〜３つの小葉構造体を有する。
【０１５１】
第７の態様では、再建手術、支持又は増強を必要とする病状、好ましくは脱出症、骨盤臓器脱出症、コンパートメント症候群、収縮性心膜炎、血気胸、血胸、硬膜損傷、及びヘルニア、例えば腹部、横隔膜、裂孔、骨盤、肛門、頭蓋内、スピゲリウスの各ヘルニア、及び椎間板の髄核のヘルニア、並びに腹圧性尿失禁の治療における使用のための、本明細書で前に定義した、又は本明細書で前に規定したエレクトロスピニング方法によって得ることが可能である、生体医療用多孔質インプラントであって、前記治療が、再建手術、支持又は増強を必要とする哺乳動物対象の部位での、生体医療用多孔質インプラントの外科的埋込みを含み、前記生体医療用多孔質インプラントが、新しい組織の形成用の足場として機能する、生体医療用多孔質インプラントに関する。
【０１５２】
この第７の態様はまた、再建手術、支持又は増強を必要とする病状、好ましくは脱出症、骨盤臓器脱出症、コンパートメント症候群、収縮性心膜炎、血気胸、血胸、硬膜損傷、及びヘルニア、例えば腹部、横隔膜、裂孔、骨盤、肛門、頭蓋内、スピゲリウスの各ヘルニア、及び椎間板の髄核のヘルニア、並びに腹圧性尿失禁の治療の方法であって、前記治療が、再建手術、支持又は増強を必要とする哺乳動物対象の部位での、本明細書で前に定義した、又は本明細書で前に規定したエレクトロスピニング方法によって得ることが可能である生体医療用多孔質インプラントの外科的埋込みを含み、前記生体医療用多孔質インプラントが、新しい組織の形成用の足場として機能する、方法としても言い表されうる。
【０１５３】
好ましい一実施形態では、再建手術、支持又は増強を必要とする病状の治療における使用のための、本明細書で前に定義した、又は本明細書で前に規定したエレクトロスピニング方法によって得ることが可能である生体医療用多孔質インプラントは、埋込み部位において構造体に取り付けるための０〜６つのアーム又はエクステンションを備えるシートの形態を有する。
【０１５４】
一実施形態では、生体医療用超分子ポリマーを含む生体医療用多孔質インプラントは、靭帯再建のために使用される。
【０１５５】
生体医療用超分子ポリマーを含む生体医療用多孔質インプラントは、内視鏡手術又は腹腔鏡下手術などの最小侵襲性技術、並びに胸郭手術又は心臓切開手術などの侵襲性技術を含む、任意の外科的手順によって患者に送達されうる。
【０１５６】
そのため、本発明は、上に検討された一定の実施形態を参照して記載されてきた。これらの実施形態が、当業者に周知の多様な修正及び代替的形態を受けうることが認められることになる。
【０１５７】
更に、本文献及びその特許請求項の範囲を適切に理解するために、動詞「含む」は、本明細書中、並びに特許請求の範囲中及びその共役関係中で使用される場合、その用語の後に続く項目が含まれるが、特に言及されていない項目が排除されないことを意味するという非限定的な意味において使用される。加えて、不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」による要素への言及は、文脈がその要素のうちの１つ及び１つのみがあることを明らかに必要としていない限り、その要素のうちの１つ超が存在する可能性を排除しない。そのため、不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」は、「少なくとも１つ」を通常意味する。
【実施例】
【０１５８】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を更に例示する。特に言及しないとき、化学物質は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ又はＭｅｒｃｋから得ている。官能化ポリマーＡ’の数平均分子量Ｍｎは、そのヒドロキシル価から決定した。
【０１５９】
実施例１：５−（２−ヒドロキシエチル）−６−メチル−イソシトシンの調製
２−アセチルブチロラクトン（２．３８ｇ、１９ｍｍｏｌ）及び炭酸グアニジン（３．３ｇ、３７ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（５．２ｍＬ）の存在下、無水エタノール（２０ｍＬ）中で還流させた。溶液は黄色になり、混濁した。還流で一晩加熱した後、固体をろ過し、エタノールで洗浄し、水に懸濁させた。ｐＨを、ＨＣｌ溶液で６〜７の値へ調整し、混合物をしばらく撹拌した。残渣をろ過し、水及びエタノールで濯ぎ、続いて固体を乾燥させて、純粋な５−（２−ヒドロキシエチル）−６−メチル−イソシトシンを得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ11.2 (1H), 6.6 (2H), 4.5 (1H), 3.4(2H), 2.5 (2H), 2.1 (3H). FT-IR (非希釈): ν (cm-1) 3333, 3073, 2871, 1639, 1609, 1541, 1487, 1393,1233, 1051, 915, 853, 789, 716.
【０１６０】
実施例２：５−（４−ヒドロキシブチル）−６−メチル−イソシトシンの調製
２（ｉ）  ２−（４−クロロブトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの調製
４−クロロブタン−１−オール（２４ｇ、２２０ｍｍｏｌ）及びジヒドロピラン（２２．３ｇ、２７０ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（５．２ｇ、１８ｍｍｏｌ）を添加した。わずかに曇った溶液を室温で一晩撹拌し、褐色がかった溶液を得、これを水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これを真空蒸留（７０℃、０．０８ｍｂａｒ）で精製して無色の油３５．５ｇ（８３％）を得た。
【０１６１】
２（ｉｉ）  ２−（４−ヨードブトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの調製
２−（４−クロロブトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（３３．５ｇ、１７０ｍｍｏｌ、ステップ２（ｉ）から）、ヨウ化ナトリウム（７８ｇ、５２０ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１１ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、アセトン８００ｍＬ中５６時間還流させた。次いで、この混合物を濃縮し、飽和の重炭酸ナトリウム溶液１Ｌ中へ注入した。水性溶液をヘキサンで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を蒸発して純粋な生成物４４．５ｇ（９０％）を得た。
【０１６２】
２（ｉｉｉ）  エチル２−アセチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ヘキサノエートの調製
アセト酢酸エチル（２４．１ｇ、１８５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３５．４ｇ、２２６ｍｍｏｌ）とのアセトン（３００ｍＬ）及びＤＭＦ（６０ｍＬ）中混合物へ、２−（４−ヨードブトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（４０．４ｇ、１４２ｍｍｏｌ、ステップ２（ｉｉ）から）のアセトン（３００ｍＬ）溶液を滴下添加した。この混合物を室温で６４時間撹拌し、その後、それを濃縮し、酢酸エチルと飽和アンモニウムクロリド溶液とに分割した。水性相を酢酸エチルで抽出し、合わせた酢酸エチル層をチオ硫酸ナトリウムの１０％水性溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を蒸留して粗生成物５４ｇを得、これを、更なる精製なしで使用した。
【０１６３】
２（ｉｖ）  ２−アミノ−６−メチル−５−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン２−イル）オキシ）ブチル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オンの調製
エチル２−アセチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ヘキサノエート（４０．７ｇ、１４０ｍｍｏｌ、ステップ２（ｉｉｉ）から）と炭酸グアニジン（２７．５ｇ、１４３ｍｍｏｌ）とのエタノール（８００ｍＬ）中混合物を８０時間還流させた。この混合物をおよそ１００ｍＬへ濃縮し、クロロホルム８００ｍＬを添加した。軽く混濁した溶液を、重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を蒸発させた後、得られた固体をジエチルエーテル中で一晩撹拌した。ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて純粋な生成物２８ｇ（７０％）を白色固体として得た。
【０１６４】
２（ｖ）  ５−（４−ヒドロキシブチル）−６−メチル−イソシトシンの調製
２−アミノ−６−メチル−５−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブチル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン（２８ｇ、１００ｍｍｏｌ、ステップ２（ｉｖ）から）及びｐ−トルエンスルホン酸（２０．８ｇ、１０９ｍｍｏｌ）をメタノール５００ｍＬ中６０℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、得られた白色固体を、飽和重炭酸ナトリウム溶液１２０ｍＬ中で撹拌して中和した。固体をろ過して除き、水で洗浄し、ジエチルエーテルで２回摩砕した。真空中で上記の五酸化リンを乾燥させて５−（４−ヒドロキシブチル）−６−メチル−イソシトシン１８ｇ（９２％）を白色固体として得た。
1H NMR(399 MHz, DMSO) δ 10.88 (1H), 6.29 (2H), 4.32 (1H),3.39 (1H), 3.37 (2H), 2.25 (2H), 2.03 (3H), 1.39 (4H). LC-MS: m/z = 198 [M+1].FT-IR (非希釈): ν(cm-1)3273, 3100, 2932, 1688, 1601, 1504, 1375, 1231, 1053, 974, 862, 806, 777
【０１６５】
実施例３：５−（４−アミノブチル）−６−メチル−イソシトシンの調製
３（ｉ）  ｔｅｒｔ−ブチル（４−ヨードブチル）カルバメートの調製
ヨウ素（８０．５ｇ、３２０ｍｍｏｌ）をトリフェニルホスフィン（８３．２ｇ、３２０ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（２１．６ｇ、３２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５Ｌ）溶液へ分割して０℃で添加した。オレンジ色の混合物を室温に加温させ、その後、ジクロロメタン（３００ｍＬ）中で希釈したｔｅｒｔ−ブチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメート（５０ｇ、２６０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。室温で３時間撹拌した後、混合物をセライト上でろ過し、ジクロロメタンで濯いだ。オレンジ色のろ液を５％チオ硫酸ナトリウム溶液で２回洗浄して無色の有機層を得、これを硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を真空中で排出し、得られた固体を、ヘプタンとジエチルエーテル３：１混合物２Ｌ中で一晩完全に撹拌した。ろ過して同じ溶媒混合物で洗浄した後、ろ液を濃縮して粗生成物を黄色い油として得た。精製を、酢酸エチル：ヘプタン（１：９）でシリカで溶出するカラムクロマトグラフィーによって実施して、黄色い油５６ｇ（７１％）を得た。
【０１６６】
３（ｉｉ）  エチル２−アセチル−６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサノエートの調製
エチル３−オキソブタノエート（２８ｇ、２２０ｍｍｏｌ、ステップ３（ｉ）から）と炭酸カリウム（３６ｇ、２６０ｍｍｏｌ）とのアセトン（２５０ｍＬ）及びＤＭＦ（４０ｍＬ）中混合物へ、ｔｅｒｔ−ブチル（４−ヨードブチル）カルバメート（５０ｇ、１７０ｍｍｏｌ）のアセトン（２５０ｍＬ）溶液を滴下添加した。この混合物を室温で２０時間撹拌し、その後、これを濃縮し、酢酸エチルと飽和アンモニウムクロリド溶液とに分割した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を蒸留して黄色い油（５４ｇ）を得た。この粗生成物を、更なる精製なしで使用した。
【０１６７】
３（ｉｉｉ）  ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−アミノ−６−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミジン−５−イル）ブチル）カルバメートの調製
エチル２−アセチル−６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサノエート（５４ｇ、１７９ｍｍｏｌ、ステップ３（ｉｉ）から）と炭酸グアニジン（２７．５ｇ、１４３ｍｍｏｌ）とのエタノール（８００ｍＬ）中混合物を２４時間還流させた。透明な溶液を３００ｍＬへ濃縮し、水３００ｍＬで希釈した。ｐＨを、ヒドロクロリド溶液で５．８の値へ調整した。沈殿物をろ過して除き、水で洗浄した。残渣を、ジエチルエーテルで磨砕し、減圧下４０℃で乾燥させて純粋な生成物３３．５ｇ（６３％）を白色固体として得た。
【０１６８】
３（ｉｖ）  ５−（４−アミノブチル）−６−メチル−イソシトシンの調製
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−アミノ−６−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミジン−５−イル）ブチル）カルバメート（３０ｇ、１０１ｍｍｏｌ、ステップ３（ｉｉｉ）から）のジクロロメタン（３００ｍＬ）中混合物を撹拌し、０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（６２ｍＬ、８１０ｍｍｏｌ）を滴下添加すると透明な溶液となり、これを室温で４時間撹拌した。溶媒及び過剰のトリフルオロ酢酸を、蒸発させ、メタノールで共蒸発させて除去し、生成物のトリフルオロ酢酸塩を白色固体として得た。この固体をメタノール３００ｍＬに溶解し、０℃に冷却し、その後、過剰のＮ，Ｎ−ジ−イソプロピレンエチルアミンを添加した。２〜３時間撹拌した後、混合物をろ過し、残渣をメタノールで洗浄した。残渣を、メタノール中、過剰のＮ，Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミンと共に撹拌した。ろ過後、残渣をクロロホルム中で一晩撹拌した。残渣をろ過して乾燥させて５−（４−アミノブチル）−６−メチル−イソシトシン１５．４ｇ（７７％）を得た。
1H NMR(400 MHz, D2O) δ 2.77 (2H), 2.27 (2H), 2.03(3H), 1.49 (2H), 1.32 (2H). LC-MS: m/z = 197 [M+1]. FT-IR (非希釈): ν(cm-1) 3061, 2963, 2918,2845, 1692, 1628, 1586, 1372, 1233, 1140, 974, 951, 885, 802, 698.
【０１６９】
実施例４：５−（１１−ウンデシル）−６−メチル−イソシトシンの調製
４（ｉ）  エチル２−アセチル−１３−ヒドロキシトリデカノエートの調製
アセトン３０ｍＬに溶解したアセト酢酸エチル（１６．８ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を、炭酸カリウム（２７．５ｇ、２００ｍｍｏｌ）とヨウ化カリウム（１．６５ｇ、１０ｍｍｏｌ）とのアセトン３５０ｍＬ及びＤＭＦ５０ｍＬ中混合物に６０℃で添加した。６０℃で撹拌した得られた混合物に、１−ブロモ−１−ウンデカンノール（２５ｇ、１００ｍｍｏｌ）のアセトン１００ｍＬ溶液に滴下添加した。一晩還流させた後、混合物を室温に冷却し、沈殿物をろ過して除いた。ろ液を乾燥するまで蒸発させ、酢酸エチルに溶解し、アンモニウムクロリドの半飽和水性溶液で２回、ブラインで１回洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水した後、溶媒を蒸発させて粗生成物３２．６ｇを得、これを更なる精製なしで使用した。
【０１７０】
４（ｉｉ）  ５−（１１−ウンデシル）−６−メチル−イソシトシンの調製
エチル２−アセチル−１３−ヒドロキシトリデカノエート（３０ｇ、１００ｍｍｏｌ、ステップ４（ｉ）から）と炭酸グアニジン（１４．４ｇ、８０ｍｍｏｌ）とのエタノール（４００ｍＬ）中混合物を４８時間還流させた。室温に冷却した後、沈殿物をろ過して除き、ろ液を乾燥するまで蒸発させた。得られたスラリーを重炭酸ナトリウムの半飽和水性溶液６００ｍＬ中で撹拌した。ろ過後、残渣を、それぞれ水及びジエチルエーテルで磨砕した。残渣を、上記の五酸化リンで真空下で乾燥させて、生成物１９．８ｇ（６７％）を白色固体として得た。これを、それぞれＤＭＳＯから水中で沈殿させ、エタノールで磨砕することにより更に精製すると、５−（１１−ウンデシル）−６−メチル−イソシトシンとなった。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.80 (1H), 6.28 (2H), 4.31 (1H),3.37 (2H), 2.23 (2H), 2.02 (3H), 1.39 (2H), 1.24 (16H). LC-MS: m/z = 296 [M+1].FT-IR (非希釈): ν(cm-1)3316, 3127, 2916, 2849, 1682, 1602, 1381, 1244, 1142, 1051, 1034, 980, 872,808, 779.
【０１７１】
実施例５：ポリマー１の調製
１０００Ｄａの分子量を有するテレケリックヒドロキシ末端化ポリ（１，６−ヘキサンジオール）カーボネート（２０．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、真空中で乾燥、官能化ポリマーＡ’）、実施例１で得たイソシトシンモノマー（３．３８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、化合物Ｆ’）、１，６−ヘキサンジオール（４．７２ｇ、４０．０ｍｍｏｌ、真空中で乾燥、化合物Ｂ’）、ヘキサメチレンジイソシアネート（１３．３１ｇ、７９．２ｍｍｏｌ、化合物Ｃ’）及び２滴の触媒スズジオクトエートを、乾燥ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）に溶解し、８０℃で撹拌した。翌日、この反応混合物を２５℃に冷却し、追加のＤＭＳＯを添加してその粘度を下げ、得られた混合物を過剰の水に添加してポリマーを沈殿させた。ポリマーを弾性白色固体として回収し、クロロホルム／メタノール（７／３  ｖ／ｖ）中に再溶解し、過剰のメタノールに再沈殿させた。これは、真空中５０℃での乾燥後に透明な弾性固体となった。ＳＥＣ（ＤＭＦ、１０ｍＭ  ＬｉＢｒ、ＰＥＯ／ＰＥＧ標準）：Ｍｎ＝１４．６ｋＤａ、Ｍｗ／Ｍｎ＝１．９。
【０１７２】
実施例６：ポリマー２の調製
１０００Ｄａの分子量を有するテレケリックヒドロキシ末端化ポリ（１，６−ヘキサンジオール）カーボネート（２０．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、真空中で乾燥、官能化ポリマーＡ’）、実施例１で得たイソシトシンモノマー（３．３８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、化合物Ｆ’）、１，６−ヘキサンジオール（３．５４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、真空中で乾燥、化合物Ｂ’）、ヘキサメチレンジイソシアネート（１１．６４ｇ、６９．３ｍｍｏｌ、化合物Ｃ’）及び２滴の触媒スズジオクトエートを乾燥ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）に溶解し、８０℃で撹拌した。翌日、この反応混合物を２５℃に冷却し、追加のＤＭＳＯを添加してその粘度を下げ、得られた混合物を過剰の水に添加してポリマーを沈殿させた。ポリマーを弾性白色固体として回収し、クロロホルム／メタノール（７／３  ｖ／ｖ）に再溶解し、過剰のメタノールに再沈殿させた。これは、真空中５０℃での乾燥後に透明な弾性固体となった。ＳＥＣ（ＤＭＦ、１０ｍＭ  ＬｉＢｒ、ＰＥＯ／ＰＥＧ標準）：Ｍｎ＝１８．６ｋＤａ、Ｍｗ／Ｍｎ＝１．９。
【０１７３】
実施例７：ポリマー３の調製
１０００Ｄａの分子量を有するテレケリックヒドロキシ末端化ポリ（１，６−ヘキサンジオール）カーボネート（２０．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、真空中で乾燥、官能化ポリマーＡ’）、５−（１１−ウンデシル）−６−メチル−イソシトシン（５．９０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、化合物Ｆ’）、１，６−ヘキサンジオール（４．７２ｇ、４０．０ｍｍｏｌ、真空中で乾燥、化合物Ｂ’）、ヘキサメチレンジイソシアネート（１３．３１ｇ、７９．２ｍｍｏｌ、化合物Ｃ’）及び２滴の触媒スズジオクトエートを乾燥ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に溶解し、８０℃で撹拌した。翌日、この反応混合物を２５℃に冷却し、追加のＤＭＳＯを添加してその粘度を下げ、得られた混合物を過剰の水に添加してポリマーを沈殿させた。ポリマーを弾性白色固体として回収し、クロロホルム／メタノール（７／３  ｖ／ｖ）に再溶解し、過剰のメタノールに再沈殿させた。これは、真空中５０℃での乾燥後に透明な弾性固体となった。ＳＥＣ（ＤＭＦ、１０ｍＭ  ＬｉＢｒ、ＰＥＯ／ＰＥＧ標準）：Ｍｎ＝１４．０ｋＤａ、Ｍｗ／Ｍｎ＝２．１。
【０１７４】
実施例８：ポリマー４の調製
１０００Ｄａの分子量を有するテレケリックヒドロキシ末端化ポリ（テトラメチレンエーテル）グリコール（４０．０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ、真空中で乾燥、官能化ポリマーＡ’）、実施例１で得たイソシトシンモノマー（６．７６ｇ、４０．０ｍｍｏｌ、化合物Ｆ’）、１，６−ヘキサンジオール（９．４４ｇ、８０．０ｍｍｏｌ、真空中で乾燥、化合物Ｂ’）、ヘキサメチレンジイソシアネート（２６．６１ｇ、１５８．４ｍｍｏｌ、化合物Ｃ’）及び３滴の触媒スズジオクトエートを乾燥ＤＭＳＯ（６０ｍＬ）に溶解し、８０℃で撹拌した。翌日、この反応混合物を２５℃に冷却し、追加のＤＭＳＯを添加してその粘度を下げ、得られた混合物を過剰の水に添加してポリマーを沈殿させた。ポリマーを弾性白色固体として回収し、クロロホルム／メタノール（７／３  ｖ／ｖ）に再溶解し、過剰のメタノールに再沈殿させた。これは、真空中５０℃での乾燥後に透明な弾性固体となった。ＳＥＣ（ＤＭＦ、１０ｍＭ  ＬｉＢｒ、ＰＥＯ／ＰＥＧ標準）：Ｍｎ＝１６．５ｋＤａ、Ｍｗ／Ｍｎ＝１．９。
【０１７５】
実施例９：ポリマー５の調製
１０００Ｄａの分子量を有するテレケリックヒドロキシ末端化ポリ（１，６−ヘキサンジオール）カーボネート（２０．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、真空中で乾燥、官能化ポリマーＡ’）、実施例１で得たイソシトシンモノマー（３．３８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、化合物Ｆ’）、１，４−ブタンジオール（３．６０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ、真空中で乾燥、化合物Ｂ’）、ブチレンジイソシアネート（１１．０９ｇ、７９．２ｍｍｏｌ、化合物Ｃ’）及び２滴の触媒スズジオクトエートを乾燥ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）に溶解し、８０℃で撹拌した。翌日、この反応混合物を２５℃に冷却し、追加のＤＭＳＯを添加してその粘度を下げ、得られた混合物を過剰の水に添加してポリマーを沈殿させた。ポリマーを弾性白色固体として回収し、クロロホルム／メタノール（７／３  ｖ／ｖ）に再溶解し、過剰のメタノールに再沈殿させた。これは、真空中５０℃での乾燥後に透明な弾性固体となった。ＳＥＣ（ＤＭＦ、１０ｍＭ  ＬｉＢｒ、ＰＥＯ／ＰＥＧ標準）：Ｍｎ＝１４．０ｋＤａ、Ｍｗ／Ｍｎ＝１．８。
【０１７６】
比較例１：Ａ’：Ｂ’：Ｃ’：Ｆ’が１：１：３：１であるポリマーＣ１の調製
１０００Ｄａの分子量を有するテレケリックヒドロキシ末端化ポリ（１，６−ヘキサンジオール）カーボネート（２０．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、真空中で乾燥、官能化ポリマーＡ’）、実施例１で得たイソシトシンモノマー（３．３８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、化合物Ｆ’）、１，６−ヘキサンジオール（２．３６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、真空中で乾燥、化合物Ｂ’）、ヘキサメチレンジイソシアネート（１０．６９ｇ、５９．４ｍｍｏｌ、化合物Ｃ’）及び２滴の触媒スズジオクトエートを乾燥ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に溶解し、８０℃で撹拌した。翌日、この反応混合物を２５℃に冷却し、追加のＤＭＳＯを添加してその粘度を下げ、得られた混合物を過剰の水に添加してポリマーを沈殿させた。ポリマーを弾性白色固体として回収し、クロロホルム／メタノール（７／３  ｖ／ｖ）に再溶解し、過剰のメタノールに再沈殿させた。これは、真空中５０℃での乾燥後に透明な弾性固体となった。ＳＥＣ（ＤＭＦ、１０ｍＭ  ＬｉＢｒ、ＰＥＯ／ＰＥＧ標準）：Ｍｎ＝１３．２ｋＤａ、Ｍｗ／Ｍｎ＝２．１。
【０１７７】
比較例２：Ａ’：Ｂ’：Ｃ’：Ｆ’が１：２．５：４．５：１であるポリマーＣ２の調製
１０００Ｄａの分子量を有するテレケリックヒドロキシ末端化ポリ（１，６−ヘキサンジオール）カーボネート（２０．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、真空中で乾燥、官能化ポリマーＡ’）、実施例１で得たイソシトシンモノマー（３．３８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、化合物Ｆ’）、１，６−ヘキサンジオール（５．９０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、真空中で乾燥、化合物Ｂ’）、ヘキサメチレンジイソシアネート（１４．９７ｇ、８９．１ｍｍｏｌ、化合物Ｃ’）及び２滴の触媒スズジオクトエートを乾燥ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）に溶解し、８０℃で撹拌した。翌日、反応混合物を２５℃に冷却し、追加のＤＭＳＯを添加してその粘度を下げ、得られた混合物を過剰の水に添加してポリマーを沈殿させた。ポリマーを弾性白色固体として回収し、クロロホルム／メタノール（７／３  ｖ／ｖ）に再溶解し、過剰のメタノールに再沈殿させた。これは、真空中５０℃での乾燥後に透明な弾性固体となった。ＳＥＣ（ＤＭＦ、１０ｍＭ  ＬｉＢｒ、ＰＥＯ／ＰＥＧ標準）：Ｍｎ＝１８．４ｋＤａ、Ｍｗ／Ｍｎ＝１．８。
【０１７８】
比較例３：ポリマーＡ’がＭｎ＝３０００を有するポリカーボネートであるポリマーＣ３の調製
３０００Ｄａの分子量を有するテレケリックヒドロキシ末端化ポリ（１，６−ヘキサンジオール）カーボネート（３０．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、真空中で乾燥、官能化ポリマーＡ’）、実施例１で得たイソシトシンモノマー（１．６９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、化合物Ｆ’）、１，６−ヘキサンジオール（２．３６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、真空中で乾燥、化合物Ｂ’）、ヘキサメチレンジイソシアネート（６．６５ｇ、３９．６ｍｍｏｌ、化合物Ｃ’）及び２滴の触媒スズジオクトエートを乾燥ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）に溶解し、８０℃で撹拌した。翌日、反応混合物を２５℃に冷却し、追加のＤＭＳＯを添加してその粘度を下げ、得られた混合物を過剰の水に添加してポリマーを沈殿させた。ポリマーを弾性白色固体として回収し、クロロホルム／メタノール（７／３  ｖ／ｖ）に再溶解し、過剰のメタノールに再沈殿させた。これは、真空中５０℃での乾燥後に透明な弾性固体となった。ＳＥＣ（ＤＭＦ、１０ｍＭ  ＬｉＢｒ、ＰＥＯ／ＰＥＧ標準）：Ｍｎ＝１５．１ｋＤａ、Ｍｗ／Ｍｎ＝１．８。
【０１７９】
比較例４：ポリマーＡ’がＭｎ＝５００を有するポリカーボネートであるポリマーＣ４の調製
５００Ｄａの分子量を有するテレケリックヒドロキシ末端化ポリ（１，６−ヘキサンジオール）カーボネート（２０．０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ、真空中で乾燥、官能化ポリマーＡ’）、実施例１で得たイソシトシンモノマー（６．７６ｇ、４０．０ｍｍｏｌ、化合物Ｆ’）、１，６−ヘキサンジオール（９．４４ｇ、８０．０ｍｍｏｌ、真空中で乾燥、化合物Ｂ’）、ヘキサメチレンジイソシアネート（２６．６１ｇ、１５８．４ｍｍｏｌ、化合物Ｃ’）及び３滴の触媒スズジオクトエートを乾燥ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）に溶解し、８０℃で撹拌した。翌日、この反応混合物を２５℃に冷却し、追加のＤＭＳＯを添加してその粘度を下げ、得られた混合物を過剰の水に添加してポリマーを沈殿させた。ポリマーを弾性白色固体として回収し、クロロホルム／メタノール（７／３  ｖ／ｖ）に再溶解し、過剰のメタノールに再沈殿させた。これは、真空中５０℃での乾燥後に透明な弾性固体となった。ＳＥＣ（ＤＭＦ、１０ｍＭ  ＬｉＢｒ、ＰＥＯ／ＰＥＧ標準）：Ｍｎ＝１６．２ｋＤａ、Ｍｗ／Ｍｎ＝２．１。
【０１８０】
比較例５：ポリマーＡ’がＭｎ＝２０００を有するポリカプロラクトンであるポリマーＣ５の調製
２０００Ｄａの分子量を有するテレケリックヒドロキシ末端化ポリカプロラクトン（２０．４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、真空中で乾燥、官能化ポリマーＡ’）とヘキサメチレンジイソシアネート（６．８５ｇ、４０ｍｍｏｌ、化合物Ｃ’）とを一緒に、１滴の触媒スズジオクトエートの存在下８０℃で２時間撹拌した。この反応混合物へ、続けて、実施例１で得たイソシトシンモノマー（１．７２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、化合物Ｆ’）を添加し、乾燥ＤＭＳＯ（１２０ｍＬ）に溶解し、８０℃で一晩撹拌した。翌日、１，６−ヘキサンジオール（２．３４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、真空中で乾燥、化合物Ｂ’）を反応混合物に添加し、続いて８０℃で更に２時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、追加のＤＭＳＯを添加してその粘度を下げ、得られた混合物を過剰の水に添加してポリマーを沈殿させた。ポリマーを弾性白色固体として回収し、クロロホルム／メタノール（７／３  ｖ／ｖ）に再溶解し、過剰のメタノールに再沈殿させた。これは、真空中５０℃での乾燥後に透明な弾性固体となった。ＳＥＣ（ＤＭＦ、１０ｍＭ  ＬｉＢｒ、ＰＥＯ／ＰＥＧ標準）：Ｍｎ＝２０．３ｋＤａ、Ｍｗ／Ｍｎ＝２．１。
【０１８１】
実施例９：熱的及び機械的性質
以下の表は、最新技術と比べたときの、本発明によるポリマーの優れた熱的及び機械的性質を示す。全ての測定は、溶媒キャスティングから得て且つ水疱などの目視可能な欠点を示さなかったフィルム、又はフィルムの部分において行った。その上、全てのフィルムは、試験前に室温で２週間、エージングした。
【０１８２】
【表１】
2021504498.tif 000006
【０１８３】
熱データを、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を用いて、２０℃／分の加熱速度、及び−８０℃〜１６０℃の加熱範囲で得た。データは第１の加熱運転に基づく。
【０１８４】
【表２】
2021504498.tif 000007
【０１８５】
引張試験を、ＡＳＴＭ  Ｄ１７０８−９６規格に従い、空気中２３±２℃の温度で、２０ｍｍ／分の伸び速度及び０．０２Ｎの前負荷で、溶媒キャスティングフィルムから切断したドッグボーン型において実施した。ヤング率を、０．２５％伸びから２．５０％伸びの間で測定した。
【０１８６】
【表３】
2021504498.tif 000008
【０１８７】
疲労試験を、応力応答が第１のサイクルでの応力応答の１０％未満であるサイクルで疲労破壊を定義して、１０Ｈｚのサンプルレートで１０％伸びを伴う単軸引張試験機を用いて空気中２３±２℃の温度で、０．２ｍｍから０．５ｍｍの間の厚さの５×２５ｍｍの溶媒キャスティングポリマーフィルム片において実施した。
【０１８８】
実施例１０：エレクトロスピニング
実施例８のポリマー３をクロロホルム／ヘキサフルオロプロパノール（８０／２０）に濃度１４重量％で溶解した。得られた溶液は、所望の繊維厚さを有する溶液の、安定なエレクトロスピニングを可能にするのに十分高い粘度を有していた。得られた不織メッシュ構造体は、組織工学用足場材料として更に使用されうる。エレクトロスピニングは、１２ｋＶ、０．０２５ｍＬ／分、及び１５ｃｍのチップ−先端距離で実施した。繊維を、ポリエチレンフィルムで被った、静電気の接地した集電プレート上に堆積させて、エレクトロスピニングした足場を容易に除去できるようにした。続けて、足場を真空中４０℃で２４時間乾燥させて、任意の残っている溶媒を除去した。
【国際調査報告】
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