(57)【要約】  本開示は、概して、ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）薬物部分を含む、抗体−薬物結合体に関する。本開示はまた、例えば、治療薬および／または診断薬としてのこれらの結合体の使用法に関する。【選択図】図４
2021506883.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の抗体−薬物結合体（ＡＤＣ）：
ＰＢＲＭ−［ＬＣ−Ｄ］ｄ１５
（Ｉ）
、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、式中、
ＰＢＲＭは、タンパク質に基づく認識分子を示し、
ＬＣは、前記ＰＢＲＭをＤに接続するリンカー単位であり、
Ｄは、ＰＢＤ薬物部分であり、
ｄ１５は、約１〜約２０の整数である、結合体。
【請求項２】
式（ＩＩ）の結合体：
2021506883.tif 000545
、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
ＰＢＲＭは、タンパク質に基づく認識分子を示し、
Ｄの各出現は、独立して、ＰＢＤ薬物部分であり、
ＬＰ’は、前記ＰＢＲＭをＭＰに接続する二価リンカー部分であり、そのうちの対応する一価部分ＬＰは、前記ＰＢＲＭの官能基と共有結合を形成することができる官能基ＷＰを含有し、
ＭＰは、ストレッチャー単位であり、
ａ１は、０〜１の整数であり、
ＭＡは、少なくとも２アミノ酸を含有するペプチド部分を含み、
Ｔ’は、親水性基であり、Ｔ’とＭＡとの間の
2021506883.tif 000546
は、Ｔ’およびＭＡの直接または間接的結合を示し、
ＬＤの各出現は、独立して、ＤをＭＡに接続する二価リンカー部分であり、かつ、少なくとも１つの切断可能な結合が破壊されるとＤがその意図される治療効果のための活性形態で放出されるような前記少なくとも１つの切断可能な結合を含み、
ｄ１３は、１〜１４の整数である、請求項１に記載の結合体。
【請求項３】
ｄ１３が、２〜１４、２〜１２、２〜１０、２〜８、２〜６、２〜４、４〜１０、４〜８、４〜６、６〜１４、６〜１２、６〜１０、６〜８、８〜１４、８〜１２、または８〜１０の整数である、前記請求項のいずれか一項記載の結合体。
【請求項４】
ｄ１３が、３〜５である、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項５】
ｄ１３が、４または５である、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項６】
ＬＰは、ＰＢＲＭに接続されていない場合、末端基ＷＰを含み、各ＷＰは、独立して、
2021506883.tif 000547
2021506883.tif 000548
2021506883.tif 000549
であり、
式中、
Ｒ１Ｋは、脱離基であり、
Ｒ１Ａは、硫黄保護基であり、
環Ａは、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
環Ｂは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１Ｊは、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、炭素環式、もしくはヘテロシクロアルキル部分であり、
Ｒ２Ｊは、水素、または脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、もしくは炭素環式部分であり、
Ｒ３Ｊは、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ７は、それぞれ独立して、炭素または窒素原子であり、
Ｒ４ｊは、水素、ハロゲン、ＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、Ｃ１〜２４アルキル（例えば、Ｃ１〜６アルキル）、または６〜２４員アリールもしくはヘテロアリールであり、前記Ｃ１〜２４アルキル（例えば、Ｃ１〜６アルキル）、または６〜２４員アリールもしくはヘテロアリールは、１つ以上のアリールもしくはヘテロアリールで置換されていてもよく、または２つのＲ４ｊが、縮環シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールを一緒に形成し、Ｒは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒは、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、炭素環式、もしくはヘテロシクロアルキル部分であり、
Ｒ５ｊは、Ｃ（Ｒ４ｊ）２、Ｏ、Ｓ、またはＮＲであり、
ｚ１は、整数１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である、
前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項７】
各Ｒ１Ｋが、ハロまたはＲＣ（Ｏ）Ｏ−であり、式中、Ｒは、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、炭素環式、もしくはヘテロシクロアルキル部分である、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項８】
各Ｒ１Ａが、独立して、
2021506883.tif 000550
であり、式中、Ｒは、１または２であり、Ｒｓ１、Ｒｓ２、およびＲｓ３のそれぞれが、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、炭素環式、もしくはヘテロシクロアルキル部分である、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項９】
ＬＰが、ＰＢＲＭに接続されていない場合、
2021506883.tif 000551
である、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項１０】
ＭＰは、存在する場合、−（Ｚ４）−［（Ｚ５）−（Ｚ６）］ｚ−であり、Ｚ４は、ＬＰ’またはＬＰに接続され、Ｚ６は、ＬＭに接続され、
ｚは、１、２、または３であり、
Ｚ４は、
2021506883.tif 000552
であり、式中、＊は、ＬＰ’またはＬＰへの結合を示し、＊＊は、存在する場合、Ｚ５もしくはＺ６への結合を示すか、または、Ｚ５およびＺ６が両方とも不存在である場合、ＭＡへの結合を示し、
ｂ１は、０〜６の整数であり、
ｅ１は、０〜８の整数であり、
Ｒ１７は、Ｃ１〜１０アルキレン、Ｃ１〜１０ヘテロアルキレン、Ｃ３〜８シクロアルキレン、Ｏ−（Ｃ１〜８アルキレン、アリーレン、−Ｃ１〜１０アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−Ｃ１〜１０アルキレン−、−Ｃ１〜１０アルキレン−（Ｃ３〜８シクロアルキレン）−、−（Ｃ３〜８シクロアルキレン−Ｃ１〜１０アルキレン−、４〜１４員ヘテロシクロアルキレン、−Ｃ１〜１０アルキレン−（４〜１４員ヘテロシクロアルキレン）−、−（４〜１４員ヘテロシクロアルキレン）−Ｃ１〜１０アルキレン−、−Ｃ１〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１〜１０ヘテロアルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ３〜８シクロアルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−（Ｃ１〜８アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、−アリーレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１〜１０アルキレン−アリーレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−アリーレン−Ｃ１〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１〜１０アルキレン−（Ｃ３〜８シクロアルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−、−（Ｃ３〜８シクロアルキレン）−Ｃ１〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−４〜１４員ヘテロシクロアルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１〜１０アルキレン−（４〜１４員ヘテロシクロアルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−、−（４〜１４員ヘテロシクロアルキレン）−Ｃ１〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１〜１０アルキレン−ＮＨ−、−Ｃ１〜１０ヘテロアルキレン−ＮＨ−、−Ｃ３〜８シクロアルキレン−ＮＨ−、−Ｏ−（Ｃ１〜８アルキル）−ＮＨ−、−アリーレン−ＮＨ−、−Ｃ１〜１０アルキレン−アリーレン−ＮＨ−、−アリーレン−Ｃ１〜１０アルキレン−ＮＨ−、−Ｃ１〜１０アルキレン−（Ｃ３〜８シクロアルキレン）−ＮＨ−、−（Ｃ３〜８シクロアルキレン）−Ｃ１〜１０アルキレン−ＮＨ−、−４〜１４員ヘテロシクロアルキレン−ＮＨ−、−Ｃ１〜１０アルキレン−（４〜１４員ヘテロシクロアルキレン）−ＮＨ−、−（４〜１４員ヘテロシクロアルキレン）−Ｃ１〜１０アルキレン−ＮＨ−、−Ｃ１〜１０アルキレン−Ｓ−、−Ｃ１〜１０ヘテロアルキレン−Ｓ−、−Ｃ３〜８シクロアルキレン−Ｓ−、−Ｏ−Ｃ１〜８アルキル）−Ｓ−、−アリーレン−Ｓ−、−Ｃ１〜１０アルキレン−アリーレン−Ｓ−、−アリーレン−Ｃ１〜１０アルキレン−Ｓ−、−Ｃ１〜１０アルキレン−（Ｃ３〜８シクロアルキレン）−Ｓ−、−（Ｃ３〜８シクロアルキレン）−Ｃ１〜１０アルキレン−Ｓ−、−４〜１４員ヘテロシクロアルキレン−Ｓ−、−Ｃ１〜１０アルキレン−（４〜１４員ヘテロシクロアルキレン）−Ｓ−、または−（４〜１４員ヘテロシクロアルキレン）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−Ｓ−であり、
各Ｚ５は、独立して、不存在、Ｒ５７〜Ｒ１７、またはポリエーテル単位であり、
各Ｒ５７は、独立して、結合、ＮＲ２３、Ｓ、またはＯであり、
各Ｒ２３は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、−ＣＯＯＨ、または−ＣＯＯ−Ｃ１〜６アルキルであり、
各Ｚ６は、独立して、不存在、−Ｃ１〜１０アルキル−Ｒ３−、−Ｃ１〜１０アルキル−ＮＲ５−、−Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−、−Ｃ１〜１０アルキル−Ｓ−、または−（Ｃ１〜１０アルキル−Ｒ３）ｇ１−Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ（Ｏ）−であり、
各Ｒ３は、独立して、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５−または−ＮＲ５−Ｃ（Ｏ）−であり、
各Ｒ５は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、ＣＯＯＨ、またはＣＯＯ−Ｃ１〜６アルキルであり、
ｇ１は、１〜４の整数である、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項１１】
Ｚ４が、
2021506883.tif 000553
であり、式中、ｂ１が、１または４である、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項１２】
Ｚ４が、
2021506883.tif 000554
であり、ｂ１が、１または４である、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項１３】
Ｚ４が、
2021506883.tif 000555
である、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項１４】
Ｚ４が、
2021506883.tif 000556
である、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項１５】
各Ｚ５が、独立して、ポリアルキレングリコール（ＰＡＯ）である、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項１６】
ＭＰが、存在する場合、
2021506883.tif 000557
であり、
式中、＊は、ＬＰ’またはＬＰへの結合を示し、＊＊は、ＬＭへの結合を示し、
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１７、およびＲ２３は、本明細書で定義される通りであり、
Ｒ４は、結合または−ＮＲ５−（ＣＲ２０Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−であり、
各Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、ヒドロキシル化Ｃ６〜１０アリール、ポリヒドロキシル化Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員複素環、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヒドロキシル化Ｃ３〜８シクロアルキル、ポリヒドロキシル化Ｃ３〜８シクロアルキル、または天然もしくは非天然アミノ酸の側鎖であり、
各ｂ１は、独立して、０〜６の整数であり、
ｅ１は、０〜８の整数であり、
各ｆ１は、独立して、１〜６の整数であり、
ｇ２は、１〜４の整数である、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項１７】
ＭＰは、存在する場合、
2021506883.tif 000558
であり、式中、＊は、ＬＰ’またはＬＰへの結合を示し、＊＊は、ＬＭへの結合を示す、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項１８】
ＭＰは、存在する場合、
2021506883.tif 000559
であり、式中、＊は、ＬＰ’またはＬＰへの結合を示し、＊＊は、ＭＡへの結合を示す、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項１９】
ＭＡが、少なくとも２アミノ酸（ＡＡ）単位のペプチド部分を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項２０】
ＭＡが、少なくとも約５アミノ酸を含有するペプチド部分を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体または骨格。
【請求項２１】
ＭＡが、最大約１０アミノ酸を含有するペプチド部分を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体または骨格。
【請求項２２】
ＭＡが、グリシン、セリン、グルタミン酸、アスパラギン酸、リジン、システイン、およびそれらの組み合わせから選択される３〜約１０アミノ酸を含有するペプチド部分を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体または骨格。
【請求項２３】
ＭＡが、少なくとも４つのグリシンおよび少なくとも１つのセリンを含有するペプチド部分を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体または骨格。
【請求項２４】
ＭＡが、少なくとも４つのグリシンおよび少なくとも１つのグルタミン酸を含有するペプチド部分を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体または骨格。
【請求項２５】
ＭＡが、少なくとも４つのグリシン、少なくとも１つのセリン、および少なくとも１つのグルタミン酸を含有するペプチド部分を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体または骨格。
【請求項２６】
ＬＤが、１〜１２アミノ酸のペプチドを含み、各アミノ酸は、独立して、アラニン、β−アラニン、アルギニン、アスパラギン酸、アスパラギン、ヒスチジン、グリシン、グルタミン酸、グルタミン、フェニルアラニン、リジン、ロイシン、セリン、チロシン、トレオニン、イソロイシン、プロリン、トリプトファン、バリン、システイン、メチオニン、セレノシステイン、オルニチン、ペニシラミン、アミノアルカン酸、アミノアルキン酸、アミノアルカン二酸、アミノ安息香酸、アミノ−ヘテロシクロ−アルカン酸、ヘテロシクロ−カルボン酸、シトルリン、スタチン、ジアミノアルカン酸、およびこれらの誘導体から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項２７】
ＬＤが、β−アラニンを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項２８】
ＬＤが、（β−アラニン）−（アラニン）−（アラニン）または（β−アラニン）−（バリン）−（アラニン）を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項２９】
前記親水性基が、ポリアルコールもしくはその誘導体、ポリエーテルもしくはその誘導体、またはそれらの組み合わせを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項３０】
前記親水性基が、アミノポリアルコールを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項３１】
Ｔ’が、以下の式：
2021506883.tif 000560
の断片のうちの１つ以上を含み、式中、
ｎ１は、０〜約６の整数であり、
各Ｒ５８は、独立して、水素またはＣ１〜８アルキルであり、
Ｒ６０は、結合、Ｃ１〜６アルキルリンカー、または−ＣＨＲ５９−であり、式中、Ｒ５９は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、またはアリールアルキルであり、
Ｒ６１は、ＣＨ２ＯＲ６２、ＣＯＯＲ６２、−（ＣＨ２）ｎ２ＣＯＯＲ６２、または１つ以上のヒドロキシルで置換されたヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ６２は、ＨまたはＣ１〜８アルキルであり、
ｎ２は、１〜約５の整数である、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項３２】
Ｔ’が、グルカミンを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項３３】
Ｔ’が、
2021506883.tif 000561
を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項３４】
Ｔ’が、
2021506883.tif 000562
を含み、式中、
ｎ４は、１〜約２５の整数であり、
各Ｒ６３は、独立して、水素またはＣ１〜８アルキルであり、
Ｒ６４は、結合またはＣ１〜８アルキルリンカーであり、
Ｒ６５は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、−（ＣＨ２）ｎ２ＣＯＯＲ６２または−（ＣＨ２）ｎ２ＣＯＲ６６であり、
Ｒ６２は、ＨまたはＣ１〜８アルキルであり、
Ｒ６６は、
2021506883.tif 000563
であり、
ｎ２は、１〜約５の整数である、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項３５】
Ｔ’が、
2021506883.tif 000564
を含み、式中、ｎ４は、約２〜約２０、約４〜約１６、約６〜約１２、約８〜約１２の整数である、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項３６】
Ｔ’が、
2021506883.tif 000565
を含み、式中、ｎ４は、約２〜約２０、約４〜約１６、約６〜約１２、約８〜約１２の整数である、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項３７】
Ｔ’が、
2021506883.tif 000566
を含み、式中、ｎ４は、約２〜約２０、約４〜約１６、約６〜約１２、約８〜約１２の整数である、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項３８】
ｎ４が、６、７、８、９、１０、１１、または１２である、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項３９】
ｎ４が、８または１２である、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項４０】
式（ＩＩＩ）の結合体：
ＰＢＲＭ−（Ａ１ａ６−Ｌ１ｓ２−Ｌ２ｙ１−Ｄ）ｄ１３
（ＩＩＩ）
、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
ＰＢＲＭは、タンパク質に基づく認識分子を示し、
Ｄの各出現は、独立して、ＰＢＤ薬物部分であり、
Ａ１は、ストレッチャー単位であり、
ａ６は、整数１または２であり、
Ｌ１は、特異性単位であり、
ｓ２は、約０〜約１２の整数であり、
Ｌ２は、スペーサー単位であり、
ｙ１は、０〜２の整数であり、
ｄ１３は、約１〜約１４の整数である、請求項１に記載の結合体。
【請求項４１】
式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｆ）のうちのいずれか１つの結合体：
2021506883.tif 000567
、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
ＰＢＲＭは、タンパク質に基づく認識分子を示し、
Ｄの各出現は、独立して、ＰＢＤ薬物部分であり、
Ａ１は、前記スペーサー単位Ｌ２に連結されたストレッチャー単位であり、
ａ６は、整数１または２であり、
Ｌ１は、前記スペーサー単位Ｌ２に連結された特異性単位であり、
ｓ２は、約０〜約１２の整数であり、
ｓ６は、約０〜約１２の整数であり、
Ｌ２は、スペーサー単位であり、
ｙ１は、整数０、１、または２であり、
ｄ１３は、約１〜約１４の整数である、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項４２】
前記ＰＢＤ薬物部分（Ｄ）が、式（ＩＶ）のもの：
2021506883.tif 000568
、その互変異性体、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
Ｅ”は、前記ＰＢＲＭ（例えば、抗体または抗体断片）への直接または間接的連結、Ｅ、または
2021506883.tif 000569
であり、
2021506883.tif 000570
は、Ｅの官能基を介した前記ＰＢＲＭへの直接または間接的連結を示し、
Ｄ”は、Ｄ’または
2021506883.tif 000571
であり、
2021506883.tif 000572
は、Ｄ’の官能基を介した前記ＰＢＲＭへの直接または間接的連結を示し、
Ｒ”７は、前記ＰＢＲＭ（例えば、抗体または抗体断片）への直接または間接的連結、Ｒ７、または
2021506883.tif 000573
であり、
2021506883.tif 000574
は、Ｒ７の官能基を介した前記ＰＢＲＭへの直接または間接的連結を示し、
Ｒ”１０は、前記ＰＢＲＭへの直接または間接的連結、Ｒ１０、または
2021506883.tif 000575
であり、
2021506883.tif 000576
は、Ｒ１０の官能基を介した前記ＰＢＲＭへの直接または間接的連結を示し、
前記ＰＢＤ薬物部分（Ｄ）は、Ｅ”、Ｄ”、Ｒ”７、およびＲ”１０のうちの１つの官能基を介して前記ＰＢＲＭ（例えば、抗体または抗体断片）に直接または間接的に連結されている、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項４３】
Ｅ”が、ＬＣへの直接または間接的連結、Ｅ、または
2021506883.tif 000577
であり、
2021506883.tif 000578
が、Ｅの官能基を介したＬＣへの直接または間接的連結を示す、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項４４】
Ｅ”が、ＬＤへの直接または間接的連結、Ｅ、または
2021506883.tif 000579
であり、
2021506883.tif 000580
が、Ｅの官能基を介したＬＤへの直接または間接的連結を示す、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項４５】
Ｄ”が、Ｄ’または
2021506883.tif 000581
であり、
2021506883.tif 000582
が、Ｄ’の官能基を介したＬＣへの直接または間接的連結を示す、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項４６】
Ｄ”が、Ｄ’または
2021506883.tif 000583
であり、
2021506883.tif 000584
が、Ｄ’の官能基を介したＬＤへの直接または間接的連結を示す、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項４７】
Ｒ”７が、ＬＣへの直接または間接的連結、Ｒ７、または
2021506883.tif 000585
であり、
2021506883.tif 000586
が、Ｒ７の官能基を介したＬＣへの直接または間接的連結を示す、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項４８】
Ｒ”７が、ＬＤへの直接または間接的連結、Ｒ７、または
2021506883.tif 000587
であり、
2021506883.tif 000588
が、Ｒ７の官能基を介したＬＤへの直接的または間接的結合を示す、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項４９】
Ｒ”１０が、ＬＣへの直接または間接的連結、Ｒ１０、または
2021506883.tif 000589
であり、
2021506883.tif 000590
が、Ｒ１０の官能基を介したＬＣへの直接または間接的連結を示す、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項５０】
Ｒ”１０が、ＬＤへの直接または間接的連結、Ｒ１０、または
2021506883.tif 000591
であり、
2021506883.tif 000592
が、Ｒ１０の官能基を介したＬＣへの直接または間接的連結を示す、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項５１】
Ｅ”が、前記ＰＢＲＭへの直接または間接的連結であり、Ｄ”が、Ｄ’であり、Ｒ”７が、Ｒ７であり、Ｒ”１０が、Ｒ１０である、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項５２】
Ｅ”が、ＬＣへの直接または間接的連結であり、Ｄ”が、Ｄ’であり、Ｒ”７が、Ｒ７であり、Ｒ”１０が、Ｒ１０である、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項５３】
Ｅ”が、ＬＤへの直接または間接的連結であり、Ｄ”が、Ｄ’であり、Ｒ”７が、Ｒ７であり、Ｒ”１０が、Ｒ１０である、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項５４】
Ｅ”が、
2021506883.tif 000593
であり、
2021506883.tif 000594
が、Ｅの官能基を介した前記ＰＢＲＭへの直接または間接的連結を示し、Ｄ”が、Ｄ’であり、Ｒ”７が、Ｒ７であり、Ｒ”１０が、Ｒ１０である、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項５５】
Ｅ”が、
2021506883.tif 000595
であり、
2021506883.tif 000596
が、Ｅの官能基を介したＬＣへの直接または間接的連結を示し、Ｄ”が、Ｄ’であり、Ｒ”７が、Ｒ７であり、Ｒ”１０が、Ｒ１０である、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項５６】
Ｅ”が、
2021506883.tif 000597
であり、
2021506883.tif 000598
が、Ｅの官能基を介したＬＤへの直接または間接的連結を示し、Ｄ”が、Ｄ’であり、Ｒ”７が、Ｒ７であり、Ｒ”１０が、Ｒ１０である、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項５７】
Ｄ”が、
2021506883.tif 000599
であり、
2021506883.tif 000600
が、Ｄの官能基を介した前記ＰＢＲＭへの直接または間接的連結を示し、Ｅ”が、Ｅであり、Ｒ”７が、Ｒ７であり、Ｒ”１０が、Ｒ１０である、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項５８】
Ｄ”が、
2021506883.tif 000601
であり、
2021506883.tif 000602
が、Ｄの官能基を介したＬＣへの直接または間接的連結を示し、Ｅ”が、Ｅであり、Ｒ”７が、Ｒ７であり、Ｒ”１０が、Ｒ１０である、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項５９】
Ｄ”が、
2021506883.tif 000603
であり、
2021506883.tif 000604
が、Ｄの官能基を介したＬＤへの直接または間接的連結を示し、Ｅ”が、Ｅであり、Ｒ”７が、Ｒ７であり、Ｒ”１０が、Ｒ１０である、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項６０】
Ｒ”７が、前記ＰＢＲＭへの直接または間接的連結であり、Ｅ”が、Ｅであり、Ｄ”が、Ｄ’であり、Ｒ”１０が、Ｒ１０である、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項６１】
Ｒ”７が、ＬＣへの直接または間接的連結であり、Ｅ”が、Ｅであり、Ｄ”が、Ｄ’であり、Ｒ”１０が、Ｒ１０である、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項６２】
Ｒ”７が、ＬＤへの直接または間接的連結であり、Ｅ”が、Ｅであり、Ｄ”が、Ｄであり、Ｒ”１０が、Ｒ１０である、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項６３】
Ｒ”７が、
2021506883.tif 000605
であり、
2021506883.tif 000606
が、Ｒ７の官能基を介した前記ＰＢＲＭへの直接または間接的連結を示し、Ｅ”が、Ｅであり、Ｄ”が、Ｄであり、Ｒ”１０が、Ｒ１０である、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項６４】
Ｒ”７が、
2021506883.tif 000607
であり、
2021506883.tif 000608
が、Ｒ７の官能基を介したＬＣへの直接または間接的連結を示し、Ｅ”が、Ｅであり、Ｄ”が、Ｄ’であり、Ｒ”１０が、Ｒ１０である、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項６５】
Ｒ”７が、
2021506883.tif 000609
であり、
2021506883.tif 000610
が、Ｒ７の官能基を介したＬＤへの直接または間接的連結を示し、Ｅ”が、Ｅであり、Ｄ”が、Ｄ’であり、Ｒ”１０が、Ｒ１０である、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項６６】
Ｒ”１０が、前記ＰＢＲＭへの直接または間接的連結であり、Ｅ”が、Ｅであり、Ｄ”が、Ｄ’であり、Ｒ”７が、Ｒ７である、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項６７】
Ｒ”１０が、ＬＣへの直接または間接的連結であり、Ｅ”が、Ｅであり、Ｄ”が、Ｄ’であり、Ｒ”７が、Ｒ７である、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項６８】
Ｒ”１０が、ＬＤへの直接または間接的連結であり、Ｅ”が、Ｅであり、Ｄ”が、Ｄ’であり、Ｒ”７が、Ｒ７である、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。Ｒ”１０が、
2021506883.tif 000611
であり、
2021506883.tif 000612
が、Ｒ１０の官能基を介した前記ＰＢＲＭへの直接または間接的連結を示し、Ｅ”が、Ｅであり、Ｄ”が、Ｄ’であり、Ｒ”７が、Ｒ７である、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項６９】
Ｒ”１０が、
2021506883.tif 000613
であり、
2021506883.tif 000614
が、Ｒ１０の官能基を介したＬＣへの直接または間接的連結を示し、Ｅ”が、Ｅであり、Ｄ”が、Ｄ’であり、Ｒ”７が、Ｒ７である、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項７０】
Ｒ”１０が、
2021506883.tif 000615
であり、
2021506883.tif 000616
が、Ｒ１０の官能基を介したＬＤへの直接または間接的連結を示し、Ｅ”が、Ｅであり、Ｄ”が、Ｄ’であり、Ｒ”７が、Ｒ７である、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項７１】
Ｄ’が、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、またはＤ４：
2021506883.tif 000617
であり、
式中、Ｄ１におけるＣ２とＣ３との間またはＣ２とＣ１との間の点線、またはＤ４における点線は、一重または二重結合の存在を示し、
ｍは、０、１、または２であり、
Ｄ’がＤ１であり、Ｃ２とＣ３との間の点線が二重結合であり、ｍが１である場合、Ｒ１は、
（ｉ）−ＯＨ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＲ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ２、−ＣＯＲ２、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−ＯＲａ、３〜１４員ヘテロシクロアルキル、５〜１２員ヘテロアリール、ビス−オキシ−Ｃ１〜３アルキレン、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＲ１２、−ＳＯｘＭ、−ＯＳＯｘＭ、−ＮＲ９ＣＯＲ１９、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２から選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよいＣ６〜１０アルキル基；
（ｉｉ）Ｃ１〜５アルキル；
（ｉｉｉ）Ｃ３〜６シクロアルキル；
2021506883.tif 000618
；または
（ｖｉｉｉ）ハロであり、
Ｄ’がＤ１であり、Ｃ２とＣ３との間の点線が一重結合であり、ｍが１である場合、Ｒ１は、
（ｉ）−ＯＨ、＝Ｏ、＝ＣＨ２、−ＣＮ、−Ｒ２、−ＯＲ２、ハロ、＝ＣＨ−Ｒ６、＝Ｃ（Ｒ６）２、−Ｏ−ＳＯ２Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−ＣＯＲ２、−ＣＨＯ、もしくは−ＣＯＯＨ、または
2021506883.tif 000619
であり、
Ｄ’がＤ１であり、ｍが２である場合、各Ｒ１は、独立して、ハロであり、両方のＲ１が、同じ炭素原子に結合しているか、または一方がＣ２に結合し他方がＣ３に結合しているかのいずれかであり、
Ｔは、Ｃ１〜１０アルキレンリンカーであり、
Ａは、
2021506883.tif 000620
であり、Ａの−ＮＨ基は、式（ＩＶ）の−Ｃ（Ｏ）−Ｔ−部分に接続し、ＡのＣ＝Ｏ部分は、Ｅに接続し、各
2021506883.tif 000621
は、独立して、
2021506883.tif 000622
であり、
Ｅは、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、またはＥ６：
2021506883.tif 000623
であり、
Ｇは、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、−ＯＨ、−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｒ１３ａ、−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｏ−（ＣＨ２）３−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−ＮＨ２、または−ＮＨ−（ＣＨ２）３−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ２：
2021506883.tif 000624
であり、Ｇ１またはＧ４における点線は、一重または二重結合の存在を示し、
Ｒ２およびＲ３の各出現は、独立して、置換されていてもよいＣ１〜８アルキル、置換されていてもよいＣ２〜８アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜８アルキニル、置換されていてもよいＣ３〜８シクロアルキル、置換されていてもよい３〜２０員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいＣ６〜２０アリール、または置換されていてもよい５〜２０員ヘテロアリールであり、任意選択的にＮＲ２Ｒ３、Ｒ２、およびＲ３基に関して、それらが結合している窒素原子と一緒に、置換されていてもよい４、５、６、もしくは７員ヘテロシクロアルキルまたは置換されていてもよい５もしくは６員ヘテロアリールを形成し、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７は、それぞれ独立して、−Ｈ、−Ｒ２、−ＯＨ、−ＯＲ２、−ＳＨ、−ＳＲ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２、−ＮＲ２Ｒ３、−ＮＯ２、−ＳｎＭｅ３、ハロ、またはポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−ＯＲａであり、またはＲ４およびＲ７は、一緒に、ビス−オキシ−Ｃ１〜３アルキレンを形成し、
各Ｒ６は、独立して、−Ｈ、−Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−ＣＯＲ２、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｈ、またはハロであり、
各Ｒ８は、独立して、−ＯＨ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＲ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ２、−ＣＯＲ２、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｒ１３ａ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−ＯＲａ、３〜１４員ヘテロシクロアルキル、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＲ１２、−ＳＯｘＭ、−ＯＳＯｘＭ、−ＮＲ９ＣＯＲ１９、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｒ２０−Ｒ２１−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｒ２０−Ｒ２１−ＮＨ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ９−ＯＣＨ３、または−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ９−ＯＣＨ３であり、
各Ｒ９は、独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、またはＣ２〜１０アルキニルであり、
Ｒ１０は、−Ｈまたは窒素保護基であり、
Ｒ１１は、−ＱＲＱまたは−ＳＯｘＭであり、
あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、それらがそれぞれ結合している窒素原子および炭素原子と一緒に、Ｎ＝Ｃ二重結合を形成し、
各Ｒ１２は、独立して、Ｃ１〜７アルキル、３〜２０員ヘテロシクロアルキル、５〜２０員ヘテロアリール、またはＣ６〜２０アリールであり、
Ｒ１３およびＲ１４の各出現は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、３〜２０員ヘテロシクロアルキル、５〜２０員ヘテロアリール、またはＣ６〜２０アリールであり、
各Ｒ１３ａは、独立して、−ＯＨまたは−ＮＲ１３Ｒ１４であり、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、それぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＲ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ２、−ＣＯＲ２、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−ＯＲａ、３〜１４員ヘテロシクロアルキル、５〜１２員ヘテロアリール、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＲ１２、−ＳＯｘＭ、−ＯＳＯｘＭ、−ＮＲ９ＣＯＲ１９、または−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２であり、
各Ｒ１９は、独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、またはＣ２〜１０アルキニルであり、
各Ｒ２０は、独立して、結合、Ｃ６〜１０アリーレン、３〜１４員ヘテロシクロアルキレン、または５〜１２員ヘテロアリーレンであり、
各Ｒ２１は、独立して、結合またはＣ１〜１０アルキレンであり、
Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、それぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、またはシクロプロピルであり、Ｒ１基における炭素原子の総数は、５以下であり、
Ｒ３４は、−Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、シクロプロピル、またはフェニルであり、前記フェニルは、ハロ、メチル、メトキシ、ピリジル、またはチオフェニルのうちの１つ以上によって置換されていてもよく、
Ｒ３５ａおよびＲ３５ｂのうちの一方は−Ｈであり、他方は、ハロ、メチル、メトキシ、ピリジル、またはチオフェニルのうちの１つ以上で置換されていてもよいフェニル基であり、
Ｒ３６ａ、Ｒ３６ｂ、Ｒ３６ｃは、それぞれ独立して、−ＨまたはＣ１〜２アルキルであり、
Ｒ３６ｄは、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＨＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、
2021506883.tif 000625
またはＮＨＲＮであり、ＲＮは、−ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ３７ａおよびＲ３７ｂは、それぞれ独立して、−Ｈ、−Ｆ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜３アルケニルであり、ここでアルキル基およびアルケニル基は、Ｃ１〜４アルキルアミドまたはＣ１〜４アルキルエステルによって置換されていてもよく、あるいはＲ３７ａおよびＲ３７ｂのうちの一方が−Ｈである場合、他方は−ＣＮまたはＣ１〜４アルキルエステルであり、
Ｒ３８およびＲ３９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｒ１３、＝ＣＨ２、＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｓ１−ＣＨ３、＝Ｏ、（ＣＨ２）ｓ１−ＯＲ１３、（ＣＨ２）ｓ１−ＣＯ２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｓ１−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３、（ＣＨ２）ｓ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、Ｏ−ＳＯ２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｓ１−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、および（ＣＨ２）ｓ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり、
Ｘ０は、ＣＨ２、ＮＲ６、Ｃ＝Ｏ、ＢＨ、ＳＯ、またはＳＯ２であり、
Ｙ０は、Ｏ、ＣＨ２、ＮＲ６、またはＳであり、
Ｚ０は、不存在または（ＣＨ２）ｎであり、
各Ｘ１は、独立して、ＣＲｂまたはＮであり、
各Ｙ１は、独立して、ＣＨ、ＮＲａ、Ｏ、またはＳであり、
各Ｚ１は、独立して、ＣＨ、ＮＲａ、Ｏ、またはＳであり、
各Ｒａは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
各Ｒｂは、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシルであり、
Ｘ２は、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｘ３は、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ４は、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
Ｘ８は、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
Ｑは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり、
ＱがＳまたはＮＨである場合、ＲＱは、−Ｈまたは置換されていてもよいＣ１〜２アルキルであり、あるいは
ＱがＯである場合、ＲＱは、−Ｈまたは置換されていてもよいＣ１〜２アルキル、−ＳＯｘＭ、−ＰＯ３Ｍ、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ９ＣＨ３、−（ＣＨ２−ＣＨ２Ｏ）ｎ９−（ＣＨ２）２−Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ９ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ９ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ９ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ９ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ９ＣＨ３、糖部分、
2021506883.tif 000626
であり、
各Ｍは、独立して、Ｈまたは一価の薬学的に許容されるカチオンであり、
ｎは、１、２、または３であり、
ｎ９は１、２、３、４、５、６、８、１２、または２４であり、
各ｒは、独立して、１〜２００の整数であり、
ｓは、１、２、３、４、５、または６であり、
ｓ１は、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｔは、０、１、または２であり、
Ｒ４０は、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＳＯ３Ｈ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨであり、
各ｘは、独立して、２または３である、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項７２】
前記ＰＢＤ薬物部分（Ｄ）が、式（ＩＶ−ａ）のもの：
2021506883.tif 000627
、その互変異性体、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項７３】
Ｄ’が、Ｄ１である、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項７４】
前記ＰＢＤ薬物部分（Ｄ）が、式（Ｖ−１）、（Ｖ−２）、および（Ｖ−３）のうちのいずれか１つのもの：
2021506883.tif 000628
、その互変異性体、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項７５】
前記ＰＢＤ薬物部分（Ｄ）が、式（ＶＩ−１）のもの：
2021506883.tif 000629
、その互変異性体、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項７６】
前記ＰＢＤ薬物部分（Ｄ）が、式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ−１）、（ＶＩＩ−２）、または（ＶＩＩ−３）のもの：
2021506883.tif 000630
2021506883.tif 000631
、その互変異性体、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項７７】
前記ＰＢＤ薬物部分（Ｄ）が、式（ＶＩＩＩ）のもの：
2021506883.tif 000632
、その互変異性体、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項７８】
Ｔが、Ｃ２〜４アルキレンリンカーである、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項７９】
Ａが、
2021506883.tif 000633
である、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項８０】
Ａが、
2021506883.tif 000634
であり、各Ｘ１は、独立して、ＣＨまたはＮである、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項８１】
Ａが、
2021506883.tif 000635
であり、各Ｘ１は、独立して、ＣＨまたはＮである、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項８２】
Ａが、
2021506883.tif 000636
であり、各Ｘ１は、独立して、ＣＨまたはＮである、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項８３】
Ｅが、
2021506883.tif 000637
である、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項８４】
Ｇが、
2021506883.tif 000638
であり、
Ｇ１またはＧ４における点線が、一重または二重結合の存在を示す、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項８５】
Ｇが、
2021506883.tif 000639
である、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項８６】
2021506883.tif 000640
において、Ｅの前記官能基が、Ｇまたはその一部分である、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項８７】
2021506883.tif 000641
において、前記
2021506883.tif 000642
が、Ｇまたはその一部分を介した前記ＰＢＲＭへの直接または間接的連結を示す、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項８８】
2021506883.tif 000643
において、前記
2021506883.tif 000644
が、Ｇまたはその一部分を介したＬＣへの直接または間接的連結を示す、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項８９】
2021506883.tif 000645
において、前記
2021506883.tif 000646
が、Ｇまたはその一部分を介したＬＤへの直接または間接的連結を示す、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項９０】
2021506883.tif 000647
において、Ｅの前記官能基が、Ｒ８またはその一部分である、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項９１】
2021506883.tif 000648
において、前記
2021506883.tif 000649
が、Ｒ８またはその一部分を介した前記ＰＢＲＭへの直接または間接的連結を示す、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項９２】
2021506883.tif 000650
において、前記
2021506883.tif 000651
が、Ｒ８またはその一部分を介したＬＣへの直接または間接的連結を示す、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項９３】
2021506883.tif 000652
において、前記
2021506883.tif 000653
が、Ｒ８またはその一部分を介したＬＤへの直接または間接的連結を示す、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
2021506883.tif 000654
が、
2021506883.tif 000655
2021506883.tif 000656
2021506883.tif 000657
であり、
2021506883.tif 000658
は、前記ＰＢＲＭ、ＬＣ、またはＬＤへの直接または間接的連結を示し、
2021506883.tif 000659
は、Ｄの残りの部分への直接または間接的連結（例えば、Ａへの直接または間接的連結）を示す、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項９４】
2021506883.tif 000660
が、
2021506883.tif 000661
2021506883.tif 000662
2021506883.tif 000663
であり、
2021506883.tif 000664
は、前記ＰＢＲＭ、ＬＣ、またはＬＤへの直接または間接的連結を示し、
2021506883.tif 000665
は、Ｄの残りの部分への直接または間接的連結（例えば、Ａへの直接または間接的連結）を示す、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項９５】
2021506883.tif 000666
が、
2021506883.tif 000667
であり、
2021506883.tif 000668
は、前記ＰＢＲＭ、ＬＣ、またはＬＤへの直接または間接的連結を示し、
2021506883.tif 000669
は、Ｄの残りの部分への直接または間接的連結（例えば、Ａへの直接または間接的連結）を示す、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項９６】
Ｅが、
2021506883.tif 000670
であり、
2021506883.tif 000671
が、Ｄの残りの部分への直接または間接的連結（例えば、Ａへの直接または間接的連結）を示す、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項９７】
Ｅが、
2021506883.tif 000672
であり、
2021506883.tif 000673
が、Ｄの残りの部分への直接または間接的連結（例えば、Ａへの直接または間接的連結）を示す、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項９８】
Ｅが、
2021506883.tif 000674
であり、
2021506883.tif 000675
が、Ｄの残りの部分への直接または間接的連結（例えば、Ａへの直接または間接的連結）を示す、前記請求項いずれか一項に記載の結合体。
【請求項９９】
前記ＰＢＤ薬物部分（Ｄ）が、式（ＩＸ−ａ）〜（ＩＸ−ｒ）のうちのいずれか１つ：
2021506883.tif 000676
2021506883.tif 000677
2021506883.tif 000678
2021506883.tif 000679
、その互変異性体、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項１００】
前記ＰＢＤ薬物部分（Ｄ）が、前記結合体の別の部分に接続される前に、表１に列挙される化合物、その互変異性体、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物から選択される化合物に対応している、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項１０１】
前記ＰＢＤ薬物部分（Ｄ）が、前記結合体の別の部分に接続される前に、式（ＸＩＩＩａ）〜（ＸＩＩＩｍ）のうちのいずれか１つの化合物：
2021506883.tif 000680
2021506883.tif 000681
2021506883.tif 000682
、その互変異性体、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対応している、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項１０２】
前記ＰＢＤ薬物部分（Ｄ）が、表１Ａに列挙される前記結合体、その互変異性体、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項１０３】
式（ＸＩＶａ）〜（ＸＩＶｘ）の前記結合体：
2021506883.tif 000683
2021506883.tif 000684
2021506883.tif 000685
2021506883.tif 000686
2021506883.tif 000687
2021506883.tif 000688
2021506883.tif 000689
2021506883.tif 000690
、その互変異性体、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物から選択され、
ｄ１３が、３〜５である、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項１０４】
式（ＸＩＶｉ）、（ＸＩＶｊ）、および（ＸＩＶｏ）の前記結合体：
2021506883.tif 000691
、その互変異性体、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項１０５】
式（ＸＩＶｏ）の結合体：
2021506883.tif 000692
、その互変異性体、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０６】
表２に列挙される前記結合体、その互変異性体、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、ならびに前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項１０７】
前記請求項のいずれか一項に記載の結合体および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１０８】
疾患または障害の治療または予防の方法であって、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体の薬学的に有効な量を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項１０９】
前記疾患または障害が、癌である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１０】
疾患または障害の治療または予防に使用するための、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項１１１】
疾患または障害の治療または予防における、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体の使用。
【請求項１１２】
疾患または障害を治療または予防するための医薬品の製造における、前記請求項のいずれか一項に記載の結合体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下で、２０１７年１２月２１日に出願された米国特許仮出願第６２／６０８，７７８号、２０１８年３月２０日に出願された同第６２／６４５，５１２号、２０１８年７月１３日に出願された同第６２／６９７，６４０号、および２０１８年１０月２９日に出願された同第６２／７５１，９４１号に対する優先権およびそれらの利益を主張する。これらの出願の内容は、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
配列表
本出願は、ＥＦＳ−Ｗｅｂを介してＡＳＣＩＩ形式で提出され、その全体が参照により本明細書に組み入れられる配列表を含む。２０１８年１２月１９日に作成された当該ＡＳＣＩＩコピーは、「ＭＲＳＮ−０２４＿００１ＷＯ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ」と名付けられ、サイズは２，８５１バイトである。
【背景技術】
【０００３】
ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）は天然の単官能性ＤＮＡアルキル化抗腫瘍抗生物質のファミリーで、アントラマイシン、ＤＣ−８１、トメイマイシン、およびシビロマイシンが含まれる。これらの化合物は副溝におけるグアニンの環外Ｎ２にもっぱら結合し、配列特異的様式で３塩基対にわたる（５’ＰｕＧＰｕ）。最初のＰＢＤ抗腫瘍抗生物質であるアントラマイシンは、１９６５年に発見された（Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９６５Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８７，５７９３−５７９５（非特許文献1）、およびＬｅｉｍｇｒｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９６５Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８７，５７９１−５７９３（非特許文献2））。それ以来、いくつかの天然ＰＢＤおよび様々な類縁体が報告されている。
【０００４】
ＰＢＤは以下の一般構造を有する。
2021506883.tif 000003
【０００５】
ＰＢＤは、それらの芳香族Ａ環およびピロロＣ環両方の置換基の数、種類および位置、ならびにＣ環の飽和度が異なる。Ｂ環には、ＤＮＡのアルキル化を担う求電子中心であるＮ１０−Ｃ１１位に、イミン（Ｎ＝Ｃ）、カルビノールアミン（ＮＨ−ＣＨ（ＯＨ））、またはカルビノールアミンメチルエーテル（ＮＨ−ＣＨ（ＯＭｅ））のいずれかがある。公知の天然物はすべて、キラルなＣ１１ａ位に（Ｓ）−配置を有し、これはＣ環からＡ環に向かって見た場合に右回りのねじれをこの天然物に提供する。これは、Ｂ型ＤＮＡの副溝とイソらせん性（ｉｓｏｈｅｌｉｃｉｔｙ）となるのに適した３次元形状を与えて、結合部位でぴったり合うようになる（Ｋｏｈｎ，１９７５  Ｉｎ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  ＩＩＩ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．３−１１（非特許文献3）、およびＨｕｒｌｅｙ  ａｎｄ  Ｎｅｅｄｈａｍ−ＶａｎＤｅｖａｎｔｅｒ，１９８６  Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，１９，２３０−２３７（非特許文献4））。それらが副溝内で付加体を形成し得ることは、それらがＤＮＡのプロセシングを妨げることを可能にし、したがって抗腫瘍剤としてのそれらの使用を可能にする。
【０００６】
臨床に参入した最初のＰＢＤであるＳＪＧ−１３６（ＮＳＣ  ６９４５０１）は、ＤＮＡ鎖間架橋を引き起こす強力な細胞毒性剤である（Ｓ．Ｇｒｅｇｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４４：７３７−７４８（非特許文献5）；Ｍ．Ｃ．Ａｌｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６４：６７００−６７０６（非特許文献6）；Ｊ．Ａ．Ｈａｒｔｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６４：６６９３−６６９９（非特許文献7）；Ｃ．Ｍａｒｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．，４４：４１３５−４１４７（非特許文献8）；Ｓ．Ａｒｎｏｕｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．，５：１６０２−１５０９（非特許文献9））。ＳＪＧ−１３６の第Ｉ相臨床評価の結果は、この薬物が非常に低用量で毒性であることを明らかにした（最大耐用量４５μｇ／ｍ２で、血管漏出症候群、末梢浮腫、肝毒性、および疲労を含む、いくつかの有害作用が認められた）。循環リンパ球において、すべての用量でＤＮＡ損傷が認められた。
【０００７】
したがって、副作用が最小限で決定的なＤＮＡ損傷を与え得る、より選択的かつ有効な薬物が必要とされ続けている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９６５Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８７，５７９３−５７９５
【非特許文献２】Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９６５Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８７，５７９１−５７９３
【非特許文献３】Ｋｏｈｎ，１９７５  Ｉｎ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  ＩＩＩ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．３−１１
【非特許文献４】Ｈｕｒｌｅｙ  ａｎｄ  Ｎｅｅｄｈａｍ−ＶａｎＤｅｖａｎｔｅｒ，１９８６  Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，１９，２３０−２３７
【非特許文献５】Ｓ．Ｇｒｅｇｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４４：７３７−７４８
【非特許文献６】Ｍ．Ｃ．Ａｌｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６４：６７００−６７０６
【非特許文献７】Ｊ．Ａ．Ｈａｒｔｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６４：６６９３−６６９９
【非特許文献８】Ｃ．Ｍａｒｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．，４４：４１３５−４１４７
【非特許文献９】Ｓ．Ａｒｎｏｕｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．，５：１６０２−１５０９
【発明の概要】
【０００９】
本開示は、特に、式（Ｉ）の抗体−薬物結合体（ＡＤＣ）：
ＰＢＲＭ−［ＬＣ−Ｄ］ｄ１５
（Ｉ）
、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、式中、
ＰＢＲＭは、タンパク質に基づく認識分子を示し、
ＬＣは、ＰＢＲＭをＤに接続するリンカー単位であり、
Ｄは、ＰＢＤ薬物部分であり、
ｄ１５は、約１〜約２０の整数である、結合体を提供する。
【００１０】
いくつかの実施形態では、結合体は、式（ＩＩ）の結合体：
2021506883.tif 000004
、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、式中、
ＰＢＲＭは、タンパク質に基づく認識分子を示し、
Ｄの各出現は、独立して、ＰＢＤ薬物部分であり、
【００１１】
ＬＰ’は、ＰＢＲＭをＭＰに接続する二価リンカー部分であり、そのうちの対応する一価部分ＬＰは、ＰＢＲＭの官能基と共有結合を形成することができる官能基ＷＰを含有し、
ＭＰは、ストレッチャー単位であり、
ａ１は、０〜１の整数であり、
ＭＡは、少なくとも２アミノ酸を含有するペプチド部分を含み、
Ｔ’は、親水性基であり、Ｔ’とＭＡとの間の
2021506883.tif 000005
は、Ｔ’およびＭＡの直接または間接的結合を示し、
ＬＤの各出現は、独立して、ＤをＭＡに接続する二価リンカー部分であり、かつ、少なくとも１つの切断可能な結合が破壊されるとＤがその意図される治療効果のための活性形態で放出されるような前記少なくとも１つの切断可能な結合を含み、
ｄ１３は、１〜１４の整数である。
【００１２】
いくつかの実施形態では、ｄ１３は、２〜１４、２〜１２、２〜１０、２〜８、２〜６、２〜４、４〜１０、４〜８、４〜６、６〜１４、６〜１２、６〜１０、６〜８、８〜１４、８〜１２、または８〜１０の整数である。
【００１３】
いくつかの実施形態では、ｄ１３は、３〜５である。
【００１４】
いくつかの実施形態では、ｄ１３は、４または５である。
【００１５】
いくつかの実施形態では、ＬＰは、ＰＢＲＭに接続されていない場合、末端基ＷＰを含み、各ＷＰは、独立して、
2021506883.tif 000006
2021506883.tif 000007
2021506883.tif 000008
であり、
式中、
Ｒ１Ｋは、脱離基であり、
Ｒ１Ａは、硫黄保護基であり、
環Ａは、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
環Ｂは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１Ｊは、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、炭素環式、もしくはヘテロシクロアルキル部分であり、
Ｒ２Ｊは、水素、または脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、もしくは炭素環式部分であり、
Ｒ３Ｊは、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ７は、それぞれ独立して、炭素または窒素原子であり、
Ｒ４ｊは、水素、ハロゲン、ＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、Ｃ１〜２４アルキル（例えば、Ｃ１〜６アルキル）、または６〜２４員アリールもしくはヘテロアリールであり、ここでＣ１〜２４アルキル（例えば、Ｃ１〜６アルキル）、または６〜２４員アリールもしくはヘテロアリールは、１つ以上のアリールもしくはヘテロアリールで置換されていてもよく、または２つのＲ４ｊが、縮環シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールを一緒に形成し、
Ｒは、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、炭素環式、もしくはヘテロシクロアルキル部分であり、
Ｒ５ｊは、Ｃ（Ｒ４ｊ）２、Ｏ、Ｓ、またはＮＲであり、
ｚ１は、整数１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
【００１６】
いくつかの実施形態では、各Ｒ１Ｋが、ハロまたはＲＣ（Ｏ）Ｏ−であり、式中、Ｒは、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、炭素環式、もしくはヘテロシクロアルキル部分である。
【００１７】
いくつかの実施形態では、各Ｒ１Ａは、独立して、
2021506883.tif 000009
であり、式中、ｒは、１または２であり、Ｒｓ１、Ｒｓ２、およびＲｓ３のそれぞれは、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、炭素環式、もしくはヘテロシクロアルキル部分である。
【００１８】
いくつかの実施形態では、ＬＰは、ＰＢＲＭに接続されていない場合、
2021506883.tif 000010
である。
【００１９】
いくつかの実施形態では、ＭＰは、存在する場合、−（Ｚ４）−［（Ｚ５）−（Ｚ６）］ｚ−であり、Ｚ４は、ＬＰ’またはＬＰに接続され、Ｚ６は、ＬＭに接続され、
ｚは、１、２、または３であり、
Ｚ４は、
2021506883.tif 000011
であり、式中、＊は、ＬＰ’もしくはＬＰへの結合を示し、＊＊は、存在する場合、Ｚ５もしくはＺ６への結合を示すか、または、Ｚ５およびＺ６が両方とも不存在である場合、ＭＡへの結合を示し、
ｂ１は、０〜６の整数であり、
ｅ１は、０〜８の整数であり、
Ｒ１７は、Ｃ１〜１０アルキレン、Ｃ１〜１０ヘテロアルキレン、Ｃ３〜８シクロアルキレン、Ｏ−（Ｃ１〜８アルキレン、アリーレン、−Ｃ１〜１０アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−Ｃ１〜１０アルキレン−、−Ｃ１〜１０アルキレン−（Ｃ３〜８シクロアルキレン）−、−（Ｃ３〜８シクロアルキレン−Ｃ１〜１０アルキレン−、４〜１４員ヘテロシクロアルキレン、−Ｃ１〜１０アルキレン−（４〜１４員ヘテロシクロアルキレン）−、−（４〜１４員ヘテロシクロアルキレン）−Ｃ１〜１０アルキレン−、−Ｃ１〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１〜１０ヘテロアルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ３〜８シクロアルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−（Ｃ１〜８アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、−アリーレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１〜１０アルキレン−アリーレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−アリーレン−Ｃ１〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１〜１０アルキレン−（Ｃ３〜８シクロアルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−、−（Ｃ３〜８シクロアルキレン）−Ｃ１〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−４〜１４員ヘテロシクロアルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１〜１０アルキレン−（４〜１４員ヘテロシクロアルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−、−（４〜１４員ヘテロシクロアルキレン）−Ｃ１〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１〜１０アルキレン−ＮＨ−、−Ｃ１〜１０ヘテロアルキレン−ＮＨ−、−Ｃ３〜８シクロアルキレン−ＮＨ−、−Ｏ−（Ｃ１〜８アルキル）−ＮＨ−、−アリーレン−ＮＨ−、−Ｃ１〜１０アルキレン−アリーレン−ＮＨ−、−アリーレン−Ｃ１〜１０アルキレン−ＮＨ−、−Ｃ１〜１０アルキレン−（Ｃ３〜８シクロアルキレン）−ＮＨ−、−（Ｃ３〜８シクロアルキレン）−Ｃ１〜１０アルキレン−ＮＨ−、−４〜１４員ヘテロシクロアルキレン−ＮＨ−、−Ｃ１〜１０アルキレン−（４〜１４員ヘテロシクロアルキレン）−ＮＨ−、−（４〜１４員ヘテロシクロアルキレン）−Ｃ１〜１０アルキレン−ＮＨ−、−Ｃ１〜１０アルキレン−Ｓ−、−Ｃ１〜１０ヘテロアルキレン−Ｓ−、−Ｃ３〜８シクロアルキレン−Ｓ−、−Ｏ−Ｃ１〜８アルキル）−Ｓ−、−アリーレン−Ｓ−、−Ｃ１〜１０アルキレン−アリーレン−Ｓ−、−アリーレン−Ｃ１〜１０アルキレン−Ｓ−、−Ｃ１〜１０アルキレン−（Ｃ３〜８シクロアルキレン）−Ｓ−、−（Ｃ３〜８シクロアルキレン）−Ｃ１〜１０アルキレン−Ｓ−、−４〜１４員ヘテロシクロアルキレン−Ｓ−、−Ｃ１〜１０アルキレン−（４〜１４員ヘテロシクロアルキレン）−Ｓ−、または−（４〜１４員ヘテロシクロアルキレン）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−Ｓ−であり、
各Ｚ５は、独立して、不存在、Ｒ５７〜Ｒ１７、またはポリエーテル単位であり、
各Ｒ５７は、独立して、結合、ＮＲ２３、Ｓ、またはＯであり、
各Ｒ２３は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、−ＣＯＯＨ、または−ＣＯＯ−Ｃ１〜６アルキルであり、
各Ｚ６は、独立して、不存在、−Ｃ１〜１０アルキル−Ｒ３−、−Ｃ１〜１０アルキル−ＮＲ５−、−Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−、−Ｃ１〜１０アルキル−Ｓ−、または−（Ｃ１〜１０アルキル−Ｒ３）ｇ１−Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ（Ｏ）−であり、
各Ｒ３は、独立して、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５−または−ＮＲ５−Ｃ（Ｏ）−であり、
各Ｒ５は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、ＣＯＯＨ、またはＣＯＯ−Ｃ１〜６アルキルであり、
ｇ１は、１〜４の整数である。
【００２０】
いくつかの実施形態では、Ｚ４は、
2021506883.tif 000012
であり、式中、ｂ１は、１または４である。
【００２１】
いくつかの実施形態では、Ｚ４は、
2021506883.tif 000013
であり、ｂ１は、１または４である。
【００２２】
いくつかの実施形態では、Ｚ４は、
2021506883.tif 000014
であり、式中、ｂ１は、１である。
【００２３】
いくつかの実施形態では、Ｚ４は、
2021506883.tif 000015
であり、式中、ｂ１は、０である。
【００２４】
いくつかの実施形態では、各Ｚ５は、独立して、ポリアルキレングリコール（ＰＡＯ）である。
【００２５】
いくつかの実施形態では、ＭＰは、存在する場合、
2021506883.tif 000016
であり、
式中、＊は、ＬＰ’またはＬＰへの結合を示し、＊＊は、ＬＭへの結合を示し、
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１７、およびＲ２３は、本明細書で定義される通りであり、
Ｒ４は、結合または−ＮＲ５−（ＣＲ２０Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−であり、
各Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、ヒドロキシル化Ｃ６〜１０アリール、ポリヒドロキシル化Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員複素環、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヒドロキシル化Ｃ３〜８シクロアルキル、ポリヒドロキシル化Ｃ３〜８シクロアルキル、または天然もしくは非天然アミノ酸の側鎖であり、
各ｂ１は、独立して、０〜６の整数であり、
ｅ１は、０〜８の整数であり、
各ｆ１は、独立して、１〜６の整数であり、
ｇ２は、１〜４の整数である。
【００２６】
いくつかの実施形態では、ＭＰは、存在する場合、
2021506883.tif 000017
であり、式中、＊は、ＬＰ’またはＬＰへの結合を示し、＊＊は、ＬＭへの結合を示す。
【００２７】
いくつかの実施形態では、ＭＰは、存在する場合、
2021506883.tif 000018
であり、
式中、＊は、ＬＰ’またはＬＰへの結合を示し、＊＊は、ＭＡへの結合を示す。
【００２８】
いくつかの実施形態では、ＭＡは、少なくとも２アミノ酸（ＡＡ）単位のペプチド部分を含む。
【００２９】
いくつかの実施形態では、ＬＤは、１〜１２アミノ酸のペプチドを含み、ここで各アミノ酸は、独立して、アラニン、β−アラニン、アルギニン、アスパラギン酸、アスパラギン、ヒスチジン、グリシン、グルタミン酸、グルタミン、フェニルアラニン、リジン、ロイシン、セリン、チロシン、トレオニン、イソロイシン、プロリン、トリプトファン、バリン、システイン、メチオニン、セレノシステイン、オルニチン、ペニシラミン、アミノアルカン酸、アミノアルキン酸、アミノアルカン二酸、アミノ安息香酸、アミノ−ヘテロシクロ−アルカン酸、ヘテロシクロ−カルボン酸、シトルリン、スタチン、ジアミノアルカン酸、およびこれらの誘導体から選択される。
【００３０】
いくつかの実施形態では、ＬＤは、β−アラニンを含む。
【００３１】
いくつかの実施形態では、ＬＤは、（β−アラニン）−（アラニン）−（アラニン）または（β−アラニン）−（バリン）−（アラニン）を含む。
【００３２】
いくつかの実施形態では、Ｔ’は、ポリアルコールもしくはその誘導体、ポリエーテルもしくはその誘導体、またはそれらの組み合わせを含む。
【００３３】
いくつかの実施形態では、Ｔ’は、アミノポリアルコールを含む。
【００３４】
いくつかの実施形態では、Ｔ’は、以下の式：
2021506883.tif 000019
の断片のうちの１つ以上を含み、式中、
ｎ１は、０〜約６の整数であり、
各Ｒ５８は、独立して、水素またはＣ１〜８アルキルであり、
Ｒ６０は、結合、Ｃ１〜６アルキルリンカー、または−ＣＨＲ５９−であり、式中、Ｒ５９は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、またはアリールアルキルであり、
Ｒ６１は、ＣＨ２ＯＲ６２、ＣＯＯＲ６２、−（ＣＨ２）ｎ２ＣＯＯＲ６２、または１つ以上のヒドロキシルで置換されたヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ６２は、ＨまたはＣ１〜８アルキルであり、
ｎ２は、１〜約５の整数である。
【００３５】
いくつかの実施形態では、Ｔ’は、グルカミンを含む。
【００３６】
いくつかの実施形態では、Ｔ’は、
2021506883.tif 000020
を含む。
【００３７】
いくつかの実施形態では、Ｔ’は、
2021506883.tif 000021
を含み、
式中、
ｎ４は、１〜約２５の整数であり、
各Ｒ６３は、独立して、水素またはＣ１〜８アルキルであり、
Ｒ６４は、結合またはＣ１〜８アルキルリンカーであり、
Ｒ６５は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、−（ＣＨ２）ｎ２ＣＯＯＲ６２、または−（ＣＨ２）ｎ２ＣＯＲ６６であり、
Ｒ６２は、Ｈ、またはＣ１〜８アルキルであり、
Ｒ６６は、
2021506883.tif 000022
であり、
ｎ２は、１〜約５の整数である。
【００３８】
いくつかの実施形態では、Ｔ’は、ポリエチレングリコール、例えば、約６〜約２４個のＰＥＧ単位、好ましくは約６〜約１２個のＰＥＧ単位、または約８〜約１２個のＰＥＧ単位を有するポリエチレングリコールを含む。
【００３９】
いくつかの実施形態では、Ｔ’は、
2021506883.tif 000023
を含み、
式中、ｎ４は、約２〜約２０、約４〜約１６、約６〜約１２、約８〜約１２の整数である。
【００４０】
いくつかの実施形態では、ｎ４は、６、７、８、９、１０、１１、または１２である。
【００４１】
いくつかの実施形態では、ｎ４は、８または１２である。
【００４２】
いくつかの実施形態では、Ｔ’は、
2021506883.tif 000024
を含み、
式中、ｎ４は、約２〜約２０、約４〜約１６、約６〜約１２、または約８〜約１２の整数である。
【００４３】
いくつかの実施形態では、ｎ４は、６、７、８、９、１０、１１、または１２である。
【００４４】
いくつかの実施形態では、ｎ４は、８または１２である。
【００４５】
いくつかの実施形態では、結合体は、式（ＩＩＩ）の結合体：
ＰＢＲＭ−（Ａ１ａ６−Ｌ１ｓ２−Ｌ２ｙ１−Ｄ）ｄ１３
（ＩＩＩ）
、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
ＰＢＲＭは、タンパク質に基づく認識分子を示し、
Ｄの各出現は、独立して、ＰＢＤ薬物部分であり、
Ａ１は、ストレッチャー単位であり、
ａ６は、整数１または２であり、
Ｌ１は、特異性単位であり、
ｓ２は、約０〜約１２の整数であり、
Ｌ２は、スペーサー単位であり、
ｙ１は、０〜２の整数であり、
ｄ１３は、約１〜約１４の整数である。
【００４６】
いくつかの実施形態では、結合体は、式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｆ）のうちのいずれか１つの結合体：
2021506883.tif 000025
、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、式中、
ＰＢＲＭは、タンパク質に基づく認識分子を示し、
Ｄの各出現は、独立して、ＰＢＤ薬物部分であり、
Ａ１は、スペーサー単位Ｌ２に連結されたストレッチャー単位であり、
ａ６は、整数１または２であり、
Ｌ１は、スペーサー単位Ｌ２に連結された特異性単位であり、
ｓ２は、約０〜約１２の整数であり、
ｓ６は、約０〜約１２の整数であり、
Ｌ２は、スペーサー単位であり、
ｙ１は、整数０、１、または２であり、
ｄ１３は、約１〜約１４の整数である。
【００４７】
いくつかの実施形態では、ＰＢＤ薬物部分（Ｄ）は、式（ＩＶ）の結合体：
2021506883.tif 000026
、その互変異性体、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
Ｅ”は、ＰＢＲＭ（例えば、抗体または抗体断片）への直接または間接的連結、Ｅ、または
2021506883.tif 000027
であり、
2021506883.tif 000028
は、Ｅの官能基を介したＰＢＲＭ（例えば、抗体または抗体断片）への直接または間接的連結を示し、
Ｄ”は、Ｄ’または
2021506883.tif 000029
であり、
2021506883.tif 000030
は、Ｄ’の官能基を介したＰＢＲＭ（例えば、抗体または抗体断片）への直接または間接的連結を示し、
Ｒ”７は、ＰＢＲＭ（例えば、抗体もしくは抗体断片）への直接または間接的連結、Ｒ７、または
2021506883.tif 000031
であり、
2021506883.tif 000032
は、Ｒ７の官能基を介したＰＢＲＭ（例えば、抗体もしくは抗体断片）への直接もしくは間接的連結を示し、
Ｒ”１０は、ＰＢＲＭ（例えば、抗体もしくは抗体断片）への直接または間接的連結、Ｒ１０、または
2021506883.tif 000033
であり、
2021506883.tif 000034
は、Ｒ１０の官能基を介したＰＢＲＭ（例えば、抗体もしくは抗体断片）への直接または間接的連結を示し、
ここでＰＢＤ薬物部分（Ｄ）は、Ｅ”、Ｄ”、Ｒ”７、および”１０のうちの１つの官能基を介してＰＢＲＭ（例えば、抗体または抗体断片）に直接または間接的に連結されている。
【００４８】
いくつかの実施形態では、Ｅ”は、ＬＣへの直接または間接的連結、Ｅ、または
2021506883.tif 000035
であり、
2021506883.tif 000036
は、Ｅの官能基を介したＬＣへの直接または間接的連結を示す。
【００４９】
いくつかの実施形態では、Ｅ”は、ＬＤへの直接または間接的連結、Ｅ、または
2021506883.tif 000037
であり、
2021506883.tif 000038
は、Ｅの官能基を介したＬＤの直接または間接的連結を示す。
【００５０】
いくつかの実施形態では、Ｄ”は、Ｄ’または
2021506883.tif 000039
であり、
2021506883.tif 000040
は、Ｄ’の官能基を介したＬＣへの直接または間接的連結を示す。
【００５１】
いくつかの実施形態では、Ｄ”は、Ｄ’または
2021506883.tif 000041
であり、
2021506883.tif 000042
は、Ｄ’の官能基を介したＬＤへの直接または間接的連結を示す。
【００５２】
いくつかの実施形態では、Ｒ”７は、ＬＣへの直接または間接的連結、Ｒ７、または
2021506883.tif 000043
であり、
2021506883.tif 000044
は、Ｒ７の官能基を介したＬＣへの直接または間接的連結を示す。
【００５３】
いくつかの実施形態では、Ｒ”７は、ＬＤへの直接または間接的連結、Ｒ７、または
2021506883.tif 000045
であり、
2021506883.tif 000046
は、Ｒ７の官能基を介したＬＤへの直接または間接的連結を示す。
【００５４】
いくつかの実施形態では、Ｒ”１０は、ＬＣへの直接または間接的連結、Ｒ１０、または
2021506883.tif 000047
であり、
2021506883.tif 000048
は、Ｒ１０の官能基を介したＬＣの直接または間接的連結を示す。
【００５５】
いくつかの実施形態では、Ｒ”１０は、ＬＤへの直接または間接的連結、Ｒ１０、または
2021506883.tif 000049
であり、
2021506883.tif 000050
は、Ｒ１０の官能基を介したＬＣの直接または間接的連結を示す。
【００５６】
いくつかの実施形態では、Ｅ”は、ＰＢＲＭへの直接または間接的連結であり、Ｄ”は、Ｄ’であり、Ｒ”７は、Ｒ７であり、Ｒ”１０は、Ｒ１０である。
【００５７】
いくつかの実施形態では、Ｅ”は、ＬＣへの直接または間接的連結であり、Ｄ”は、Ｄ’であり、Ｒ”７は、Ｒ７であり、Ｒ”１０は、Ｒ１０である。
【００５８】
いくつかの実施形態では、Ｅ”は、ＬＤへの直接または間接的連結であり、Ｄ”は、Ｄ’であり、Ｒ”７は、Ｒ７であり、Ｒ”１０は、Ｒ１０である。
【００５９】
いくつかの実施形態では、Ｅ”は、
2021506883.tif 000051
であり、
2021506883.tif 000052
は、Ｅの官能基を介したＰＢＲＭへの直接または間接的連結を示し、Ｄ”は、Ｄ’であり、Ｒ”７は、Ｒ７であり、Ｒ”１０は、Ｒ１０である。
【００６０】
いくつかの実施形態では、Ｅ”は、
2021506883.tif 000053
であり、
2021506883.tif 000054
は、Ｅの官能基を介したＬＣへの直接または間接的連結を示し、Ｄ”は、Ｄ’であり、Ｒ”７は、Ｒ７であり、Ｒ”１０は、Ｒ１０である。
【００６１】
いくつかの実施形態では、Ｅ”は、
2021506883.tif 000055
であり、
2021506883.tif 000056
は、Ｅの官能基を介したＬＤへの直接または間接的連結を示し、Ｄ”は、Ｄ’であり、Ｒ”７は、Ｒ７であり、Ｒ”１０は、Ｒ１０である。
【００６２】
いくつかの実施形態では、Ｄ”は、
2021506883.tif 000057
であり、
2021506883.tif 000058
は、Ｄの官能基を介したＰＢＲＭへの直接または間接的連結を示し、Ｅ”は、Ｅであり、Ｒ”７は、Ｒ７であり、Ｒ”１０は、Ｒ１０である。
【００６３】
いくつかの実施形態では、Ｄ”は、
2021506883.tif 000059
であり、
2021506883.tif 000060
は、Ｄの官能基を介したＬＣへの直接または間接的連結を示し、Ｅ”は、Ｅであり、Ｒ”７は、Ｒ７であり、Ｒ”１０は、Ｒ１０である。
【００６４】
いくつかの実施形態では、Ｄ”は、
2021506883.tif 000061
であり、
2021506883.tif 000062
は、Ｄの官能基を介したＬＤへの直接または間接的連結を示し、Ｅ”は、Ｅであり、Ｒ”７は、Ｒ７であり、Ｒ”１０は、Ｒ１０である。
【００６５】
いくつかの実施形態では、Ｒ”７は、ＰＢＲＭへの直接または間接的連結であり、Ｅ”は、Ｅであり、Ｄ”は、Ｄ’であり、Ｒ”１０は、Ｒ１０である。
【００６６】
いくつかの実施形態では、Ｒ”７は、ＬＣへの直接または間接的連結であり、Ｅ”は、Ｅであり、Ｄ”は、Ｄ’であり、Ｒ”１０は、Ｒ１０である。
【００６７】
いくつかの実施形態では、Ｒ”７は、ＬＤへの直接または間接的連結であり、Ｅ”は、Ｅであり、Ｄ”は、Ｄ’であり、Ｒ”１０は、Ｒ１０である。
【００６８】
いくつかの実施形態では、Ｒ”７は、
2021506883.tif 000063
であり、
2021506883.tif 000064
は、Ｒ７の官能基を介したＰＢＲＭへの直接または間接的連結を示し、Ｅ”は、Ｅであり、Ｄ”は、Ｄ’であり、Ｒ”１０は、Ｒ１０である。
【００６９】
いくつかの実施形態では、Ｒ”７は、
2021506883.tif 000065
であり、
2021506883.tif 000066
は、Ｒ７の官能基を介したＬＣへの直接または間接的連結を示し、Ｅ”は、Ｅであり、Ｄ”は、Ｄ’であり、Ｒ”１０は、Ｒ１０である。
【００７０】
いくつかの実施形態では、Ｒ”７は、
2021506883.tif 000067
であり、
2021506883.tif 000068
は、Ｒ７の官能基を介したＬＤへの直接または間接的連結を示し、Ｅ”は、Ｅであり、Ｄ”は、Ｄ’であり、Ｒ”１０は、Ｒ１０である。
【００７１】
いくつかの実施形態では、Ｒ”１０は、ＰＢＲＭへの直接または間接的連結であり、Ｅ”は、Ｅであり、Ｄ”は、Ｄ’であり、Ｒ”７は、Ｒ７である。
【００７２】
いくつかの実施形態では、Ｒ”１０は、ＬＣへの直接または間接的連結であり、Ｅ”は、Ｅであり、Ｄ”は、Ｄ’であり、Ｒ”７は、Ｒ７である。
【００７３】
いくつかの実施形態では、Ｒ”１０は、ＬＤへの直接または間接的連結であり、Ｅ”は、Ｅであり、Ｄ”は、Ｄ’であり、Ｒ”７は、Ｒ７である。
【００７４】
いくつかの実施形態では、Ｒ”１０は、
2021506883.tif 000069
であり、
2021506883.tif 000070
は、Ｒ１０の官能基を介したＰＢＲＭへの直接または間接的連結を示し、Ｅ”は、Ｅであり、Ｄ”は、Ｄ’であり、Ｒ”７は、Ｒ７である。
【００７５】
いくつかの実施形態では、Ｒ”１０は、
2021506883.tif 000071
であり、
2021506883.tif 000072
は、Ｒ１０の官能基を介したＬＣへの直接または間接的連結を示し、Ｅ”は、Ｅであり、Ｄ”は、Ｄ’であり、Ｒ”７は、Ｒ７である。
【００７６】
いくつかの実施形態では、Ｒ”１０は、
2021506883.tif 000073
であり、
2021506883.tif 000074
は、Ｒ１０の官能基を介したＬＤへの直接または間接的連結を示し、Ｅ”は、Ｅであり、Ｄ”は、Ｄ’であり、Ｒ”７は、Ｒ７である。
【００７７】
いくつかの実施形態では、Ｄ’は、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、またはＤ４：
2021506883.tif 000075
であり、式中、Ｄ１におけるＣ２とＣ３との間またはＣ２とＣ１との間の点線、またはＤ４における点線は、一重または二重結合の存在を示し、
ｍは、０、１、または２であり、
Ｄ’がＤ１であり、Ｃ２とＣ３との間の点線が二重結合であり、ｍが１である場合、Ｒ１は、
（ｉ）−ＯＨ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＲ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ２、−ＣＯＲ２、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−ＯＲａ、３〜１４員ヘテロシクロアルキル、５〜１２員ヘテロアリール、ビス−オキシ−Ｃ１〜３アルキレン、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＲ１２、−ＳＯｘＭ、−ＯＳＯｘＭ、−ＮＲ９ＣＯＲ１９、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２から選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよいＣ６〜１０アルキル基；
（ｉｉ）Ｃ１〜５アルキル；
（ｉｉｉ）Ｃ３〜６シクロアルキル；
2021506883.tif 000076
；または
（ｖｉｉｉ）ハロであり、
Ｄ’がＤ１であり、Ｃ２とＣ３との間の点線が一重結合であり、ｍが１である場合、Ｒ１は、
（ｉ）−ＯＨ、＝Ｏ、＝ＣＨ２、−ＣＮ、−Ｒ２、−ＯＲ２、ハロ、＝ＣＨ−Ｒ６、＝Ｃ（Ｒ６）２、−Ｏ−ＳＯ２Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−ＣＯＲ２、−ＣＨＯ、もしくは−ＣＯＯＨ、または
2021506883.tif 000077
であり、
Ｄ’がＤ１であり、ｍが２である場合、各Ｒ１は、独立して、ハロであり、両方のＲ１が、同じ炭素原子に結合しているか、または一方がＣ２に結合し他方がＣ３に結合しているかのいずれかであり、
Ｔは、Ｃ１〜１０アルキレンリンカーであり、
Ａは、
2021506883.tif 000078
であり、式中、Ａの−ＮＨ基は、式（ＩＶ）の−Ｃ（Ｏ）−Ｔ−部分に接続し、ＡのＣ＝Ｏ部分は、Ｅに接続し、各
2021506883.tif 000079
は、独立して、
2021506883.tif 000080
であり、
Ｅは、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、またはＥ６：
2021506883.tif 000081
であり、
Ｇは、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、−ＯＨ、−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｒ１３ａ、−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｏ−（ＣＨ２）３−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−ＮＨ２、または−ＮＨ−（ＣＨ２）３−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ２：
2021506883.tif 000082
、
であり、式中、Ｇ１またはＧ４における点線は、一重または二重結合の存在を示し、
Ｒ２およびＲ３の各出現は、独立して、置換されていてもよいＣ１〜８アルキル、置換されていてもよいＣ２〜８アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜８アルキニル、置換されていてもよいＣ３〜８シクロアルキル、置換されていてもよい３〜２０員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいＣ６〜２０アリール、または置換されていてもよい５〜２０員ヘテロアリールであり、任意選択的にＮＲ２Ｒ３、Ｒ２、およびＲ３基に関して、それらが結合している窒素原子と一緒に、４、５、６、もしくは７員ヘテロシクロアルキルまたは置換されていてもよい５もしくは６員ヘテロアリールを形成し、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７は、それぞれ独立して、−Ｈ、−Ｒ２、−ＯＨ、−ＯＲ２、−ＳＨ、−ＳＲ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２、−ＮＲ２Ｒ３、−ＮＯ２、−ＳｎＭｅ３、ハロ、またはポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−ＯＲａであり、またはＲ４およびＲ７は、一緒に、ビス−オキシ−Ｃ１〜３アルキレンを形成し、
各Ｒ６は、独立して、−Ｈ、−Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−ＣＯＲ２、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｈ、またはハロであり、
各Ｒ８は、独立して、−ＯＨ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＲ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ２、−ＣＯＲ２、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｒ１３ａ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−ＯＲａ、３〜１４員ヘテロシクロアルキル、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＲ１２、−ＳＯｘＭ、−ＯＳＯｘＭ、−ＮＲ９ＣＯＲ１９、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｒ２０−Ｒ２１−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｒ２０−Ｒ２１−ＮＨ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ９−ＯＣＨ３、または−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ９−ＯＣＨ３であり、
各Ｒ９は、独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、またはＣ２〜１０アルキニルであり、
Ｒ１０は、−Ｈまたは窒素保護基であり、
Ｒ１１は、−ＱＲＱまたは−ＳＯｘＭであり、
あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、それらがそれぞれ結合している窒素原子および炭素原子と一緒に、Ｎ＝Ｃ二重結合を形成し、
各Ｒ１２は、独立して、Ｃ１〜７アルキル、３〜２０員ヘテロシクロアルキル、５〜２０員ヘテロアリール、またはＣ６〜２０アリールであり、
Ｒ１３およびＲ１４の各出現は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、３〜２０員ヘテロシクロアルキル、５〜２０員ヘテロアリール、またはＣ６〜２０アリールであり、
各Ｒ１３ａは、独立して、−ＯＨまたは−ＮＲ１３Ｒ１４であり、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、それぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＲ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ２、−ＣＯＲ２、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−ＯＲａ、３〜１４員ヘテロシクロアルキル、５〜１２員ヘテロアリール、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＲ１２、−ＳＯｘＭ、−ＯＳＯｘＭ、−ＮＲ９ＣＯＲ１９、または−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２であり、
各Ｒ１９は、独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、またはＣ２〜１０アルキニルであり、
各Ｒ２０は、独立して、結合、Ｃ６〜１０アリーレン、３〜１４員ヘテロシクロアルキレン、または５〜１２員ヘテロアリーレンであり、
各Ｒ２１は、独立して、結合またはＣ１〜１０アルキレンであり、
Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、それぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、またはシクロプロピルであり、ここでＲ１基における炭素原子の総数は、５以下であり、
Ｒ３４は、−Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、シクロプロピル、またはフェニルであり、ここでフェニルは、ハロ、メチル、メトキシ、ピリジル、またはチオフェニルのうちの１つ以上によって置換されていてもよく、
Ｒ３５ａおよびＲ３５ｂのうちの一方は−Ｈであり、他方は、ハロ、メチル、メトキシ、ピリジル、またはチオフェニルのうちの１つ以上で置換されていてもよいフェニル基であり、
Ｒ３６ａ、Ｒ３６ｂ、Ｒ３６ｃは、それぞれ独立して、−ＨまたはＣ１〜２アルキルであり、
Ｒ３６ｄは、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＨＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、
2021506883.tif 000083
またはＮＨＲＮであり、ここでＲＮは、−ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ３７ａおよびＲ３７ｂは、それぞれ独立して、−Ｈ、−Ｆ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜３アルケニルであり、ここでアルキル基およびアルケニル基は、Ｃ１〜４アルキルアミドまたはＣ１〜４アルキルエステルによって置換されていてもよく、あるいはＲ３７ａおよびＲ３７ｂのうちの一方が−Ｈである場合、他方は−ＣＮまたはＣ１〜４アルキルエステルであり、
Ｒ３８およびＲ３９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｒ１３、＝ＣＨ２、＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｓ１−ＣＨ３、＝Ｏ、（ＣＨ２）ｓ１−ＯＲ１３、（ＣＨ２）ｓ１−ＣＯ２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｓ１−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３、（ＣＨ２）ｓ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、Ｏ−ＳＯ２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｓ１−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、および（ＣＨ２）ｓ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり、
Ｘ０は、ＣＨ２、ＮＲ６、Ｃ＝Ｏ、ＢＨ、ＳＯ、またはＳＯ２であり、
Ｙ０は、Ｏ、ＣＨ２、ＮＲ６、またはＳであり、
Ｚ０は、不存在または（ＣＨ２）ｎであり、
各Ｘ１は、独立して、ＣＲｂまたはＮであり、
各Ｙ１は、独立して、ＣＨ、ＮＲａ、Ｏ、またはＳであり、
各Ｚ１は、独立して、ＣＨ、ＮＲａ、Ｏ、またはＳであり、
各Ｒａは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
各Ｒｂは、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシルであり、
Ｘ２は、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｘ３は、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ４は、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
Ｘ８は、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
Ｑは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり、
ＱがＳまたはＮＨである場合、ＲＱは、−Ｈまたは置換されていてもよいＣ１〜２アルキルであり、あるいは
ＱがＯである場合、ＲＱは、−Ｈまたは置換されていてもよいＣ１〜２アルキル、−ＳＯｘＭ、−ＰＯ３Ｍ、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ９ＣＨ３、−（ＣＨ２−ＣＨ２Ｏ）ｎ９−（ＣＨ２）２−Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ９ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ９ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ９ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ９ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ９ＣＨ３、糖部分、
2021506883.tif 000084
であり、
各Ｍは、独立して、Ｈまたは一価の薬学的に許容されるカチオンであり、
ｎは、１、２、または３であり、
ｎ９は、１、２、３、４、５、６、８、１２、または２４であり、
各ｒは、独立して、１〜２００の整数であり、
ｓは、１、２、３、４、５、または６であり、
ｓ１は、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｔは、０、１、または２であり、
Ｒ４０は、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＳＯ３Ｈ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨであり、
各ｘは、独立して、２または３である。
【００７８】
いくつかの実施形態では、Ｄが
2021506883.tif 000085
であり、ｓが０であり、Ｔが−（ＣＨ２）３または４−である場合、Ｅは、Ｅ３ではなく、Ｘ４は、Ｎであり、Ｙ２は、ＯまたはＳであり、Ｚ２は、ＣＨであり、ｔは、０、１、または２であり、Ｒ８は、フルオロである。
【００７９】
いくつかの実施形態では、ｓが１であり、ＥがＥ３である場合、ｔは、０ではなく、Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、３〜１４員ヘテロシクロアルキル、または−Ｏ−（ＣＨ２）１〜４−（３〜１４員ヘテロシクロアルキル）ではない。
【００８０】
いくつかの実施形態では、ｓが１であり、ＥがＥ４またはＥ５である（ここで、Ｘ４はＣＨであり、Ｙ２はＯまたはＳであり、Ｚ２はＣＨである）場合、ｔは、０ではなく、Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、３〜１４員ヘテロシクロアルキル、または−Ｏ−（ＣＨ２）１〜４−（３〜１４員ヘテロシクロアルキル）ではない。
【００８１】
いくつかの実施形態では、ｓが０であり、ＥがＥ１であり、Ｇが−ＮＲ１３Ｒ１４である（ここで、Ｒ１３およびＲ１４のうちの一方がＨである）場合、他方は、５〜９員ヘテロアリールまたはフェニルではない。
【００８２】
いくつかの実施形態では、ＧがＧ４であり（ここで、点線は二重結合の存在を示す）、Ｘ３がＣＨであり、Ｘ８がＯまたはＳである場合、ｓは、２、３、４、５、または６である。いくつかの実施形態では、ｓは、２である。いくつかの実施形態では、ｓは、３である。いくつかの実施形態では、ｓは、４である。いくつかの実施形態では、ｓは、５である。いくつかの実施形態では、ｓは、６である。
【００８３】
いくつかの実施形態では、Ｘ８がＯまたはＳである場合、ｓは、２、３、４、５、または６である。いくつかの実施形態では、ｓは、２である。いくつかの実施形態では、ｓは、３である。いくつかの実施形態では、ｓは、４である。いくつかの実施形態では、ｓは、５である。いくつかの実施形態では、ｓは、６である。
【００８４】
いくつかの実施形態では、ＰＢＤ薬物部分（Ｄ）は、式（ＩＶ−ａ）のもの：
2021506883.tif 000086
、その互変異性体、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００８５】
いくつかの実施形態では、Ｄ’は、Ｄ１である。
【００８６】
いくつかの実施形態では、ＰＢＤ薬物部分（Ｄ）は、式（Ｖ−１）、（Ｖ−２）、および（Ｖ−３）のうちのいずれか１つのもの：
2021506883.tif 000087
、その互変異性体、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００８７】
いくつかの実施形態では、Ｄ’は、Ｄ２である。
【００８８】
いくつかの実施形態では、ＰＢＤ薬物部分（Ｄ）は、式（ＶＩ−１）のもの：
2021506883.tif 000088
、その互変異性体、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００８９】
いくつかの実施形態では、Ｄ’は、Ｄ３またはＤ４である。
【００９０】
いくつかの実施形態では、ＰＢＤ薬物部分（Ｄ）は、式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ−１）、（ＶＩＩ−２）、または（ＶＩＩ−３）のもの：
2021506883.tif 000089
、その互変異性体、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００９１】
いくつかの実施形態では、ＰＢＤ薬物部分（Ｄ）は、式（ＶＩＩＩ）のもの：
2021506883.tif 000090
、その互変異性体、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００９２】
いくつかの実施形態では、Ｔは、Ｃ２〜４アルキレンリンカーである。
【００９３】
いくつかの実施形態では、Ａは、
2021506883.tif 000091
である。
【００９４】
いくつかの実施形態では、Ａは、
2021506883.tif 000092
であり、式中、各Ｘ１は、独立して、ＣＨまたはＮである。
【００９５】
いくつかの実施形態では、Ａは、
2021506883.tif 000093
であり、式中、各Ｘ１は、独立して、ＣＨまたはＮである。
【００９６】
いくつかの実施形態では、Ａは、
2021506883.tif 000094
であり、
式中、各Ｘ１は、独立して、ＣＨまたはＮである。
【００９７】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000095
である。
【００９８】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000096
である。
【００９９】
いくつかの実施形態では、ＰＢＤ薬物部分（Ｄ）は、式（ＩＸ−ａ）〜（ＩＸ−ｒ）のうちのいずれか１つのもの：
2021506883.tif 000097
2021506883.tif 000098
2021506883.tif 000099
2021506883.tif 000100
、その互変異性体、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ＰＢＤ薬物部分（Ｄ）は、結合体の別の部分に接続される前に、表１に列挙される化合物、その互変異性体、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物から選択される化合物に対応している。
【０１００】
いくつかの実施形態では、ＰＢＤ薬物部分（Ｄ）は、結合体の別の部分に接続される前に、式（ＸＩＩＩａ）〜（ＸＩＩＩｍ）のうちのいずれか１つの化合物：
2021506883.tif 000101
2021506883.tif 000102
2021506883.tif 000103
、その互変異性体、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対応している。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、ＰＢＤ薬物部分（Ｄ）は、表１Ａに列挙される結合体、その互変異性体、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物から選択される。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、結合体は、表２に列挙される結合体、その互変異性体、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、ならびに互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物から選択される。
【０１０３】
いくつかの態様では、本開示は、先の請求項のうちのいずれか１つの結合体および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１０４】
いくつかの態様では、本開示は、疾患または障害を治療または予防する方法であって、先の請求項のうちのいずれか１つの結合体の薬学的に有効な量を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、癌である。
【０１０６】
いくつかの態様では、本開示は、疾患または障害の治療または予防に使用するための、本明細書に開示される結合体を提供する。
【０１０７】
いくつかの態様では、本開示は、疾患または障害の治療または予防における本明細書に開示される結合体の使用を提供する。
【０１０８】
いくつかの態様では、本開示は、疾患または障害を治療または予防するための医薬の製造における本明細書に開示される結合体の使用を提供する。
【０１０９】
別段定義されないかぎり、本明細書において使用されるすべての技術および科学用語は、本開示が属する分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において、単数形は、文脈が明らかにそうではないと示さないかぎり、複数も含む。本明細書に記載のされるものと類似または等価の方法および材料を、本開示の実施または試験において使用し得るが、適切な方法および材料を以下に記載する。本明細書において言及するすべての出版物、特許出願、特許および他の文献は、参照により本明細書に組み入れられる。本明細書において引用する文献は、特許請求する発明に対する先行技術であると認められるものではない。矛盾がある場合、定義を含む本明細書が優先される。加えて、材料、方法および実施例は例示にすぎず、限定を意図するものではない。
【０１１０】
本開示の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０１１１】
【図１】Ｃａｌｕ−３マウス腫瘍異種移植モデルにおいて測定される、１ｍｇ／ｋｇまたは３ｍｇ／ｋｇでの結合体１０の抗腫瘍有効性を例示する。
【図２】Ｃａｌｕ−３マウス腫瘍異種移植モデルにおいて測定される、それぞれ１ｍｇ／ｋｇおよび３ｍｇ／ｋｇでの結合体１０、結合体２６、および結合体３６の抗腫瘍有効性、ならびにそれぞれ１ｍｇ／ｋｇでの結合体３１、結合体３８、および結合体４６の抗腫瘍有効性を例示する。
【図３】ＤＬＤ１マウス腫瘍異種移植モデルにおいて測定される、それぞれ１ｍｇ／ｋｇまたは３ｍｇ／ｋｇでの結合体６１および結合体６３の抗腫瘍有効性、ならびにそれぞれ３ｍｇ／ｋｇでの結合体６２および結合体６４の抗腫瘍有効性を例示する。
【図４】ＯＶＣＡＲ−３マウス腫瘍異種移植モデルにおいて測定される、１ｍｇ／ｋｇおよび３ｍｇ／ｋｇでの結合体１３５の抗腫瘍有効性、２．２ｍｇ／ｋｇでの結合体１３５Ａの抗腫瘍有効性、２．２ｍｇ／ｋｇおよび４．４ｍｇ／ｋｇでの結合体１３６の抗腫瘍有効性、ならびに３ｍｇ／ｋｇでの結合体１３６Ａの抗腫瘍有効性を例示する。
【図５】ＨＴ−２９マウス腫瘍異種移植モデルにおいて測定される、３ｍｇ／ｋｇでの結合体１０Ａの抗腫瘍有効性を例示する。
【発明を実施するための形態】
【０１１２】
詳細な説明
いくつかの態様では、本開示は、特に、式（Ｉ）の結合体（例えば、抗体−薬物結合体（ＡＤＣ））：
ＰＢＲＭ−［ＬＣ−Ｄ］ｄ１５
（Ｉ）
、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、式中、
ＰＢＲＭは、タンパク質に基づく認識分子を示し、
ＬＣは、ＰＢＲＭをＤに接続するリンカー単位であり、
Ｄは、ＰＢＤ薬物部分であり、
ｄ１５は、約１〜約２０の整数である、結合体を提供する。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の結合体は、ＰＢＲＭ、ＬＣ、Ｄ、およびｄ１５のうちの１つに対して定義される部分のそれぞれが、ＰＢＲＭ、ＬＣ、Ｄ、およびｄ１５のうちの他の部分に対して定義される部分のうちのいずれかと組み合わされ得る部分を含む。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、ＰＢＲＭは、標的部分に結合する標的化剤である。いくつかの実施形態では、ＰＢＲＭは、細胞成分に特異的に結合する細胞結合剤である。いくつかの実施形態では、ＰＢＲＭは、対象となる標的分子に特異的に結合する。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、結合体は、対象（例えば、ヒト）における好ましい部位へのＰＢＤ薬物部分（Ｄ）の送達を可能にする。いくつかの実施形態では、結合体は、その意図される治療効果のために活性形態でのＰＢＤ薬物部分（Ｄ）の放出を可能にする。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、結合体は、リンカー単位（ＬＣ）を介して細胞結合剤に共有結合しているＰＢＤ薬物部分（Ｄ）を含む。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、リンカー単位は、１つ以上のＰＢＤ薬物部分（Ｄ）および抗体単位（Ａｂ）を連結して抗体−薬物結合体（ＡＤＣ）を形成することができる二官能性または多官能性部分である。リンカー単位は、細胞の外側で（すなわち、細胞外で）安定し得るか、または酵素活性、加水分解、もしくは他の代謝条件によって切断可能であり得る。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、ＡＤＣのリンカー単位は、ＡＤＣの凝集を防止し、かつ／またはＡＤＣを水性培地およびモノマー状態で自由に溶解可能な状態に保つ。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、ＡＤＣのリンカー単位は、細胞外で安定している。いくつかの実施形態では、細胞への輸送または送達の前に、ＡＤＣは、好ましくは安定しており、完全なままである（すなわち、抗体は、薬物部分に連結されたままである）。いくつかの実施形態では、リンカー単位は、標的細胞の外側で安定しており、細胞の内側で有効な割合で切断され得る。例えば、リンカー単位は、（ｉ）抗体の特異的結合特性を維持し、（ｉｉ）結合体または治療剤の細胞内送達を可能にし、（ｉｉｉ）結合体がその標的部位に送達もしくは輸送されるまで安定かつ完全な（すなわち、切断されていない）ままであり、かつ／または（ｉｖ）ＰＢＤ薬物部分の細胞毒性、細胞殺傷効果、または細胞沈着効果を維持することができる。ＡＤＣの安定性は、質量分析、ＨＰＬＣ、および分離／分析技術ＬＣ／ＭＳなどの標準分析技術によって測定され得る。
【０１２０】
抗体およびＰＢＤ薬物部分の共有結合は、リンカー単位が２つの反応性官能基（すなわち、反応性の意味での二価性）を有することを必要とする。２つ以上の機能的または生物学的に活性な部分を結合するために有用な二価リンカー単位には、ペプチド、核酸、薬物、毒素、抗体、ハプテン、およびレポーター基が含まれるが、それらに限定されない。いくつかの知られている二価リンカー単位およびそれらの結果として生じる結合体が記載されている（Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｇ．Ｔ．（１９９６）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  ＴｅＣＨｎｉｑｕｅｓ；Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐ２３４−２４２）。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、リンカー単位は、凝集性、溶解性、および／または反応性を調整する１つ以上の基で置換され得る。いくつかの実施形態では、スルホネート置換基は、ＡＤＣを調製するために用いられる合成経路に応じて、試薬の水溶性を増加させ、リンカー試薬の抗体もしくはＰＢＤ薬物部分とのカップリング反応を促進し得るか、または抗体リンカー試薬（Ａｂ−Ｌ）のＰＢＤ薬物部分（Ｄ）とのカップリング反応、もしくはＰＢＤ薬物リンカー試薬（Ｄ‐Ｌ）の抗体単位（Ａｂ）とのカップリング反応を促進し得る。
【０１２２】
いくつかの態様では、本開示は、本開示の結合体（例えば、抗体−薬物結合体（ＡＤＣ））の調製方法を提供する。抗体−薬物結合体（ＡＤＣ）は、ＰＢＤ薬物部分（Ｄ）および抗体単位（Ａｂ）に結合するための反応官能性を有するリンカー単位を使用して、便利に調製することができる。いくつかの実施形態では、抗体（Ａｂ）のシステインチオールまたはアミン（例えば、Ｎ末端またはリジンなどのアミノ酸側鎖）は、リンカーもしくはスペーサー試薬の官能基、ＰＢＤ薬物部分（Ｄ）、またはＰＢＤ薬物リンカー試薬（Ｄ−ＲＬ）との結合を形成することができる。
【０１２３】
抗体−薬物結合体（ＡＤＣ）Ｉ型：
いくつかの実施形態では、本開示の結合体（例えば、抗体−薬物結合体（ＡＤＣ））は、式（ＩＩ）：
2021506883.tif 000104
、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、
式中、
ＰＢＲＭは、タンパク質に基づく認識分子を示し、
Ｄの各出現は、独立して、ＰＢＤ薬物部分であり、
ＬＰ’は、ＰＢＲＭをＭＰに接続する二価リンカー部分であり、そのうちの対応する一価部分ＬＰは、ＰＢＲＭの官能基と共有結合を形成することができる官能基ＷＰを含有し、
ＭＰは、ストレッチャー単位であり、
ａ１は、０〜１の整数であり、
ＭＡは、少なくとも２アミノ酸を含有するペプチド部分を含み、
Ｔ’は、親水性基であり、Ｔ’とＭＡとの間の
2021506883.tif 000105
は、Ｔ’およびＭＡの直接または間接的結合を示し、
ＬＤの各出現は、独立して、ＤをＭＡに接続する二価リンカー部分であり、かつ、少なくとも１つの切断可能な結合が破壊されるとＤがその意図される治療効果のための活性形態で放出されるような前記少なくとも１つの切断可能な結合を含み、
ｄ１３は、１〜１４の整数である。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の結合体は、ＰＢＲＭ、Ｄ、ＬＰ’、ＬＰ、ＷＰ、ＭＰ、ａ１、ＭＡ、Ｔ’、ＬＤ、およびｄ１３のうちの１つに対して定義される部分のそれぞれが、ＰＢＲＭ、Ｄ、ＬＰ’、ＬＰ、ＷＰ、ＭＰ、ａ１、ＭＡ、Ｔ’、ＬＤ、およびｄ１３のうちの他の部分に対して定義される部分のうちのいずれかと組み合わされ得るものを含む。
【０１２５】
いくつかの態様では、本開示は、式（ＩＩａ）〜（ＩＩｅ）のうちのいずれか１つの骨格：
2021506883.tif 000106
、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
ＰＢＲＭは、タンパク質に基づく認識分子を示し、
Ｄの各出現は、独立して、ＰＢＤ薬物部分であり、
ＬＰ’は、ＰＢＲＭをＭＰに接続する二価リンカー部分であり、そのうちの対応する一価部分ＬＰは、ＰＢＲＭの官能基と共有結合を形成することができる官能基ＷＰを含有し、
ＭＰは、ストレッチャー単位であり、
ａ１は、０〜１の整数であり、ＭＡは、少なくとも２アミノ酸を含有するペプチド部分を含み、
Ｔ’は、親水性基であり、Ｔ’とＭＡとの間の
2021506883.tif 000107
は、Ｔ’およびＭＡの直接または間接的結合を示し、
ＷＤの各出現は、独立して、Ｄの官能基と共有結合を形成することができる官能基であり、ＬＤの各出現は、独立して、ＷＤまたはＤをＭＡに接続する二価リンカー部分であり、ＬＤは、少なくとも１つの切断可能な結合が破壊されるとＤがその意図される治療効果のための活性形態で放出されるような、前記少なくとも１つの切断可能な結合を含み、
ｄ１３は、１〜１０の整数である、骨格を提供する。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）〜（ＩＩｅ）のうちのいずれか１つの結合体は、ＰＢＲＭ、Ｄ、ＬＰ’、ＬＰ、ＷＰ、ＭＰ、ａ１、ＭＡ、Ｔ’、ＬＤ、ＷＤ、およびｄ１３のうちの１つに対して定義される部分のそれぞれが、ＰＢＲＭ、Ｄ、ＬＰ’、ＬＰ、ＷＰ、ＭＰ、ａ１、ＭＡ、Ｔ’、ＬＤ、ＷＤ、およびｄ１３のうちの他の部分に対して定義される部分のうちのいずれかと組み合わされ得るものを含む。
【０１２７】
本開示の結合体および骨格は、該当する場合、以下の特徴のうちの１つ以上を含み得る。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、ｄ１３は、２〜１４、２〜１２、２〜１０、２〜８、２〜６、２〜４、４〜１０、４〜８、４〜６、６〜１４、６〜１２、６〜１０、６〜８、８〜１４、８〜１２、または８〜１０の整数である。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、ｄ１３は、２〜６の整数である（例えば、ｄ１３は、２、３、４、５、または６である）。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、ｄ１３は、２〜４の整数である（例えば、ｄ１３は、２、３、または４である）。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、ｄ１３は、４〜６の整数である（例えば、ｄ１３は、４、５、または６である）。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、ｄ１３は、６〜８の整数である（例えば、ｄ１３は、６、７、または８である）。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、ｄ１３は、６〜１０の整数である（例えば、ｄ１３は、６、７、８、９、または１０である）。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、ｄ１３は、３〜５である。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、ｄ１３は、４または５である。
【０１３６】
ＬＰおよびＬＰ’
いくつかの実施形態では、ＬＰ’は、ＰＢＲＭをＭＰに接続する二価リンカー部分であり、そのうちの対応する一価部分は、ＬＰである。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、ＬＰは、ＰＢＲＭに接続されていない場合、末端基ＷＰを含み、各ＷＰは、独立して、
2021506883.tif 000108
2021506883.tif 000109
2021506883.tif 000110
であり、
式中、
Ｒ１Ｋは、脱離基（例えば、ハロゲン化物またはＲＣ（Ｏ）Ｏ‐、ここでＲは、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、炭素環式、もしくはヘテロシクロアルキル部分である）であり、
Ｒ１Ａは、硫黄保護基であり、
環Ａは、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
環Ｂは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１Ｊは、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、炭素環式、もしくはヘテロシクロアルキル部分であり、
Ｒ２Ｊは、水素、または脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、もしくは炭素環式部分であり、
Ｒ３Ｊは、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ７は、それぞれ独立して、炭素または窒素原子であり、
Ｒ４ｊは、水素、ハロゲン、ＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、Ｃ１〜２４アルキル（例えば、Ｃ１〜６アルキル）、または６〜２４員アリールもしくはヘテロアリールであり、ここでＣ１〜２４アルキル（例えば、Ｃ１〜６アルキル）、または６〜２４員アリールもしくはヘテロアリールは、１つ以上のアリールもしくはヘテロアリールで置換されていてもよく、または２つのＲ４ｊが、縮環シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールを一緒に形成し、Ｒは、水素、またはアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル部分であり、
Ｒ５ｊは、Ｃ（Ｒ４ｊ）２、Ｏ、Ｓ、またはＮＲであり、
ｚ１は、整数１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、各Ｒ１Ｋは、ハロまたはＲＣ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｒは、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、炭素環式、もしくはヘテロシクロアルキル部分である。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、各Ｒ１Ａは、独立して、
2021506883.tif 000111
であり、式中、ｒは、１または２であり、Ｒｓ１、Ｒｓ２、およびＲｓ３のそれぞれは、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、炭素環式、もしくはヘテロシクロアルキル部分である。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、環Ａは、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは５〜１９員ヘテロシクロアルキルである。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、環Ａは、
2021506883.tif 000112
であり、式中、Ｒ６ｊは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜２４アルキル（例えば、Ｃ１〜６アルキル）、または６〜２４員アリールもしくはヘテロアリールであり、ここでＣ１〜２４アルキル（例えば、Ｃ１〜６アルキル）、または６〜２４員アリールもしくはヘテロアリールは、１つ以上のアリールもしくはヘテロアリールで置換されていてもよい。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、環Ａは、
2021506883.tif 000113
である。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、環ＡまたはＢは、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクロアルキルである。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、環ＡまたはＢは、ピペラジニルまたはピペリジニルである。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、Ｒｓ１、Ｒｓ２、およびＲｓ３のそれぞれは、水素またはＣ１〜６アルキルである。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、ＷＰは、
2021506883.tif 000114
である。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、ＷＰは、
2021506883.tif 000115
である。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、ＷＰが
2021506883.tif 000116
である場合、ＬＰ’は、
2021506883.tif 000117
を含む。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、ＷＰは、
2021506883.tif 000118
である。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、ＷＰは、
2021506883.tif 000119
である。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、ＷＰは、
2021506883.tif 000120
である。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、ＷＰは、
2021506883.tif 000121
である。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、ＷＰが
2021506883.tif 000122
である場合、ＬＰ’は、
2021506883.tif 000123
を含む。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、ＷＰは、
2021506883.tif 000124
であり、式中、ＸａおよびＸｂのうちの一方はＨであり、他方は、マレイミド遮断部分である。いくつかの実施形態では、マレイミド遮断化合物（すなわち、マレイミドと反応してスクシンイミドに変換することができる化合物）を使用して、例えば、リンカー−薬物部分とＰＢＲＭとの間の反応をクエンチすることができ、マレイミド遮断部分は、変換時にスクシンイミドに結合される化学部分を意味する。いくつかの実施形態では、マレイミド遮断部分は、マレイミド基が式（ＩＩ’）のチオール含有化合物と反応すると、２つのオレフィン炭素原子のうちの１つに共有結合することができる部分であり、
Ｒ９０−（ＣＨ２）ｄ−ＳＨ
（ＩＩ’）
式中、
Ｒ９０は、ＮＨＲ９１、ＯＨ、ＣＯＯＲ９３、ＣＨ（ＮＨＲ９１）ＣＯＯＲ９３または置換フェニル基であり、
Ｒ９３は、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ９１は、水素、ＣＨ３またはＣＨ３ＣＯであり、
ｄは、１〜３の整数である。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、マレイミド遮断化合物は、システイン、Ｎ−アセチルシステイン、システインメチルエステル、Ｎ−メチルシステイン、２−メルカプトエタノール、３−メルカプトプロパン酸、２−メルカプト酢酸、メルカプトメタノール（すなわち、ＨＯＣＨ２ＳＨ）、フェニルを１つ以上の親水性置換基で置換されたベンジルチオール、または３−アミノプロパン−１−チオールである。フェニル上の１つ以上の親水性置換基は、ＯＨ、ＳＨ、メトキシ、エトキシ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＣ１〜４アルキル、ＮＨ２、Ｆ、シアノ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈなどを含む。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、マレイミド遮断基は、−Ｓ−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ９０であり、式中、
Ｒ９０は、ＯＨ、ＣＯＯＨ、またはＣＨ（ＮＨＲ９１）ＣＯＯＲ９３であり、
Ｒ９３は、水素またはＣＨ３であり、
Ｒ９１は、水素またはＣＨ３ＣＯであり、
ｄは、１または２である。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、マレイミド遮断基は、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨである。
【０１５８】
ストレッチャー単位ＭＰ
いくつかの実施形態では、ＭＰは、存在する場合、−（Ｚ４）−［（Ｚ５）−（Ｚ６）］ｚ−であり、Ｚ４は、ＬＰ’またはＬＰに接続され、Ｚ６は、ＭＡに接続され、
ｚは、１、２、または３であり、
Ｚ４は、
2021506883.tif 000125
であり、
式中、＊は、ＬＰ’またはＰへの結合を示し、＊＊は、存在する場合、Ｚ５もしくはＺ６への結合を示すか、または、Ｚ５およびＺ６が両方とも存在しない場合、ＭＡへの結合を示し、
ｂ１は、０〜６の整数であり、
ｅ１は、０〜８の整数であり、
Ｒ１７は、Ｃ１〜１０アルキレン、Ｃ１〜１０ヘテロアルキレン、Ｃ３〜８シクロアルキレン、Ｏ−（Ｃ１〜８アルキレン、アリーレン、−Ｃ１〜１０アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−Ｃ１〜１０アルキレン−、−Ｃ１〜１０アルキレン−（Ｃ３〜８シクロアルキレン）−、−（Ｃ３〜８シクロアルキレン−Ｃ１〜１０アルキレン−、４〜１４員ヘテロシクロアルキレン、−Ｃ１〜１０アルキレン−（４〜１４員ヘテロシクロアルキレン）−、−（４〜１４員ヘテロシクロアルキレン）−Ｃ１〜１０アルキレン−、−Ｃ１〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１〜１０ヘテロアルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ３〜８シクロアルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−（Ｃ１〜８アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、−アリーレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１〜１０アルキレン−アリーレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−アリーレン−Ｃ１〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１〜１０アルキレン−（Ｃ３〜８シクロアルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−、−（Ｃ３〜８シクロアルキレン）−Ｃ１〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−４〜１４員ヘテロシクロアルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１〜１０アルキレン−（４〜１４員ヘテロシクロアルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−、−（４〜１４員ヘテロシクロアルキレン）−Ｃ１〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１〜１０アルキレン−ＮＨ−、−Ｃ１〜１０ヘテロアルキレン−ＮＨ−、−Ｃ３〜８シクロアルキレン−ＮＨ−、−Ｏ−（Ｃ１〜８アルキル）−ＮＨ−、−アリーレン−ＮＨ−、−Ｃ１〜１０アルキレン−アリーレン−ＮＨ−、−アリーレン−Ｃ１〜１０アルキレン−ＮＨ−、−Ｃ１〜１０アルキレン−（Ｃ３〜８シクロアルキレン）−ＮＨ−、−（Ｃ３〜８シクロアルキレン）−Ｃ１〜１０アルキレン−ＮＨ−、−４〜１４員ヘテロシクロアルキレン−ＮＨ−、−Ｃ１〜１０アルキレン−（４〜１４員ヘテロシクロアルキレン）−ＮＨ−、−（４〜１４員ヘテロシクロアルキレン）−Ｃ１〜１０アルキレン−ＮＨ−、−Ｃ１〜１０アルキレン−Ｓ−、−Ｃ１〜１０ヘテロアルキレン−Ｓ−、−Ｃ３〜８シクロアルキレン−Ｓ−、−Ｏ−Ｃ１〜８アルキル）−Ｓ−、−アリーレン−Ｓ−、−Ｃ１〜１０アルキレン−アリーレン−Ｓ−、−アリーレン−Ｃ１〜１０アルキレン−Ｓ−、−Ｃ１〜１０アルキレン−（Ｃ３〜８シクロアルキレン）−Ｓ−、−（Ｃ３〜８シクロアルキレン）−Ｃ１〜１０アルキレン−Ｓ−、−４〜１４員ヘテロシクロアルキレン−Ｓ−、−Ｃ１〜１０アルキレン−（４〜１４員ヘテロシクロアルキレン）−Ｓ−、または−（４〜１４員ヘテロシクロアルキレン）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−Ｓ−であり、
各Ｚ５は、独立して、不存在、Ｒ５７〜Ｒ１７、またはポリエーテル単位であり、
各Ｒ５７は、独立して、結合、ＮＲ２３、Ｓ、またはＯであり、
各Ｒ２３は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、−ＣＯＯＨ、または−ＣＯＯ−Ｃ１〜６アルキルであり、
各Ｚ６は、独立して、不存在、−Ｃ１〜１０アルキル−Ｒ３−、−Ｃ１〜１０アルキル−ＮＲ５−、−Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−、−Ｃ１〜１０アルキル−Ｓ−、または−（Ｃ１〜１０アルキル−Ｒ３）ｇ１−Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ（Ｏ）−であり、
各Ｒ３は、独立して、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５−または−ＮＲ５−Ｃ（Ｏ）−であり、
各Ｒ５は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、ＣＯＯＨ、またはＣＯＯ−Ｃ１〜６アルキルであり、
ｇ１は、１〜４の整数である。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、Ｚ４は、
2021506883.tif 000126
であり、例えば、式中、ｂ１は、０、１、または４である。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、Ｚ４は、
2021506883.tif 000127
であり、例えば、式中、ｂ１は、１または４である。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、Ｚ４は、
2021506883.tif 000128
であり、例えば、式中、ｂ１は、１である。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、Ｚ４は、
2021506883.tif 000129
であり、例えば、式中、ｂ１は、０である。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、各Ｚ５は、独立して、低級アルキレンオキシドのポリマー、特に、例えば、プロピレンオキシド、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリオキシエチレン化ポリオール、それらのコポリマー、およびそれらのブロックコポリマーなどのエチレンオキシドのポリマーを含むが、それらに限定されない、ポリアルキレングリコール（ＰＡＯ）である。いくつかの実施形態では、ポリアルキレングリコールは、多分散ＰＥＧ、単分散ＰＥＧ、および別個のＰＥＧを含むが、それらに限定されない、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。多分散ＰＥＧは、サイズおよび分子量の異種混合物であり、単分散ＰＥＧは、典型的には、異種混合物から精製されるため、単鎖長および分子量を提供する。いくつかの実施形態では、ＰＥＧ単位は、別個のＰＥＧであり、画定および特定された鎖長を有する単一分子を提供する。いくつかの実施形態では、ポリエチレングリコールは、ｍＰＥＧである。
【０１６４】
本明細書で使用される場合、ＰＥＧ単位を参照する場合のサブ単位は、式
2021506883.tif 000130
を有するポリエチレングリコールサブ単位を意味する。いくつかの実施形態では、ＰＥＧ単位は、複数のＰＥＧサブ単位を含む。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、ｚが２または３である場合、少なくとも１つのＺ５は、ポリアルキレングリコール（ＰＡＯ）、例えば、ＰＥＧ単位である。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、ＰＥＧ単位は、１〜６つのサブ単位を含む。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、ＰＥＧ単位は、１〜４つのサブ単位を含む。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、ＰＥＧ単位は、１〜３つのサブ単位を含む。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、ＰＥＧ単位は、２つのサブ単位を含む。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、ＰＥＧ単位は、１つのサブ単位を含む。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、ＰＥＧ単位は、ＰＥＧ連結単位によって一緒に連結される１つまたは複数のＰＥＧサブ単位を含む。繰り返しＣＨ２ＣＨ２Ｏ−サブ単位の１つ以上の鎖を接続するＰＥＧ連結単位は、Ｚ６であり得る。いくつかの実施形態では、Ｚ６は、−Ｃ１〜１０アルキル−Ｒ３−、−Ｃ２〜１０アルキル−ＮＨ−、−Ｃ２〜１０アルキル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ２〜１０アルキル−Ｏ−、または−Ｃ１〜１０アルキル−Ｓであり、ここでＲ３は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５−または−ＮＲ５−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、ＰＥＧ連結単位は、−Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−または−Ｃ１〜１０アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である。一実施形態では、ＰＥＧ連結単位は、−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、各Ｚ５は、不存在である。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、ｚが２または３である場合、少なくとも１つのＺ５は、不存在である。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、各Ｚ５は、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）２−である。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、ｚが２または３である場合、少なくとも１つのＺ５は、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）２−である。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、各Ｚ５は、独立して、Ｒ５７−Ｒ１７である。いくつかの実施形態では、各Ｚ５は、独立して、Ｒ１７、ＮＨＲ１７、ＯＲ１７、またはＳＲ１７である。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、ｚが２または３である場合、少なくとも１つのＺ５は、Ｒ５７−Ｒ１７、例えば、Ｒ１７、ＮＨＲ１７、ＯＲ１７、またはＳＲ１７である。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、各Ｚ６は、不存在である。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、ｚが２または３である場合、少なくとも１つのＺ６は、不存在である。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、Ｚ５およびＺ６のうちの少なくとも一方は、不存在ではない。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、各Ｚ６は、独立して、−Ｃ１〜１０アルキル−Ｒ３−、−Ｃ１〜１０アルキル−ＮＨ−、−Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−、−Ｃ１〜１０アルキル−Ｓ−、または−（Ｃ１〜１０アルキル−Ｒ３）ｇ１−Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態では、ｇ１は、１〜４の整数である。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、ｚが２または３である場合、少なくとも１つのＺ６は、−Ｃ１〜１０アルキル−Ｒ３−、−Ｃ１〜１０アルキル−ＮＨ−、−Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−、−Ｃ１〜１０アルキル−Ｓ−、または−（Ｃ１〜１０アルキル−Ｒ３）ｇ１−Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態では、ｇ１は、１〜４の整数である。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、各Ｚ６は、独立して、または少なくとも１つのＺ６は、−Ｃ２〜１０アルキル−Ｃ（Ｏ）−、例えば、−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、各Ｚ６は、独立して、または少なくとも１つのＺ６は、−Ｃ２〜１０アルキル−Ｒ３−Ｃ２〜１０アルキル−Ｃ（Ｏ）−、例えば、−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、各Ｚ６は、独立して、または少なくとも１つのＺ６は、−（Ｃ２〜１０アルキル−Ｒ３）ｇ１−Ｃ２〜１０アルキル−Ｃ（Ｏ）−、例えば、−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、−［（Ｚ５）−（Ｚ６）］ｚ−は、不存在ではない。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、−［（Ｚ５）−（Ｚ６）］ｚ−は、結合である。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、−［（Ｚ５）−（Ｚ６）］ｚ−は、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２−である。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、ＭＰは、存在する場合、
2021506883.tif 000131
であり、
式中、＊は、ＬＰ’またはＬＰへの結合を示し、＊＊は、ＬＭへの結合を示し、
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１７、およびＲ２３は、本明細書で定義される通りであり、
Ｒ４は、結合または−ＮＲ５−（ＣＲ２０Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−であり、
各Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、ヒドロキシル化Ｃ６〜１０アリール、ポリヒドロキシル化Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員複素環、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヒドロキシル化Ｃ３〜８シクロアルキル、ポリヒドロキシル化Ｃ３〜８シクロアルキル、または天然もしくは非天然アミノ酸の側鎖であり、
各ｂ１は、独立して、０〜６の整数であり、
ｅ１は、０〜８の整数であり、
各ｆ１は、独立して、１〜６の整数であり、
ｇ２は、１〜４の整数である。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、ｂ１は、１である。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、ｂ１は、０である。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、各ｆ１は、独立して、１または２である。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、ｆ１は、２である。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、ｇ２は、１または２である。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、ｇ２は、２である。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、無置換である。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、置換されていてもよい。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、塩基単位、例えば、−（ＣＨ２）ｘＮＨ２、−（ＣＨ２）ｘＮＨＲａ、および−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒａ）２によって置換されていてもよく、ここでｘは、１〜４の整数であり、各Ｒａは、独立して、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択されるか、または２つのＲａ基は、それらが結合している窒素と組み合わされて、アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニル基を形成する。
【０２００】
いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、−Ｃ２−５アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）であり、ここでアルキレンは、塩基性単位、例えば、−（ＣＨ２）ｘＮＨ２、−（ＣＨ２）ｘＮＨＲａ、および−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒａ）２によって置換されていてもよく、ｘおよびＲａは、本明細書で定義される通りである。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、ＭＰは、存在する場合、
2021506883.tif 000132
であり、
式中、＊は、ＬＰ’またはＬＰへの結合を示し、＊＊は、ＭＡへの結合を示す。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、ＭＰは、存在する場合、
2021506883.tif 000133
であり、式中、＊は、ＬＰ’またはＬＰへの結合を示し、＊＊は、ＭＡへの結合を示す。
【０２０３】
いくつかの実施形態では、ＭＰは、存在する場合、
2021506883.tif 000134
であり、式中、＊は、ＬＰ’またはＬＰへの結合を示し、＊＊は、ＭＡへの結合を示す。
【０２０４】
ＭＡ
いくつかの実施形態では、ＭＡは、１つ以上の薬物および１つ以上の親水性基を、ＬＰまたはＬＰ’に接続することができるリンカー部分である。いくつかの実施形態では、ＭＡは、少なくとも２アミノ酸（ＡＡ）単位のペプチド部分を含む。
【０２０５】
ペプチド部分は、−ＬＤ−Ｄ単位と共有結合を形成することができ、複数の薬物の結合を可能にする部分である。いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、単一のＡＡ単位を含むか、または２つ以上のＡＡ単位（例えば、２〜１０、好ましくは、２〜６、例えば、２、３、４、５、または６）を有し、ここでＡＡ単位は、それぞれ独立して、天然もしくは非天然アミノ酸、アミノアルコール、アミノアルデヒド、ジアミン、またはポリアミン、またはそれらの組み合わせである。必要に応じて、必要な結合数を有するために、ＡＡ単位のうちの少なくとも１つは、−ＬＤ−Ｄ単位の結合を提供するための官能化側鎖を有するであろう。例示的な官能化ＡＡ単位（例えば、アミノ酸、アミノアルコール、またはアミノアルデヒド）としては、例えば、アジドまたはアルキン官能化ＡＡ単位（例えば、クリック化学を使用して結合するためのアジド基もしくはアルキン基を有するように修飾されたアミノ酸、アミノアルコール、またはアミノアルデヒド）が挙げられる。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、２〜１２個のＡＡ単位を有する。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、２〜１０個のＡＡ単位を有する。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、２〜６つのＡＡ単位を有する。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、２、３、４、５、または６つのＡＡ単位を有する。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、ＡＡ単位は、３つの結合部位（例えば、ＬＭ、親水性基（Ｔ’）、または別のＡＡ単位、およびＬＤ−Ｄ単位への結合のための）を有する。いくつかの実施形態では、ＡＡ単位は、以下の式を有し、
2021506883.tif 000135
式中、波線は、本開示の結合体（例えば、抗体−薬物結合体（ＡＤＣ））またはその中間体内の結合部位を示し、Ｒ１００およびＲ１１０は、本明細書で定義される通りである。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、ＡＡ単位は、２つの結合部位（すなわち、末端単位）を有し、上記に示される結合部位のうちの１つは、例えば、Ｈ、ＯＨ、または無置換Ｃ１〜３アルキル基によって置き代えられ得る。
【０２１２】
いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、以下の式の少なくとも２つのＡＡ単位を含み、
2021506883.tif 000136
式中、
各Ｒ１１１は、独立して、Ｈ、ｐ−ヒドロキシベンジル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＯＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＨＯ、−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２，−（ＣＨ２）４ＮＨＣＯＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＨＯ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２、２ピリジルメチル‐、３−ピリジルメチル−、４−ピリジルメチル、
2021506883.tif 000137
であり、
波線は、結合体またはその中間体内の結合部位を示し、
Ｒ１００およびＲ１１０は、本明細書に定義される通りである。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、少なくとも２つのＡＡ単位を含み、例えば、システイン−アラニンは、
2021506883.tif 000138
であり、
式中、波線およびアスタリスクは、結合体またはその中間体内の結合部位を示す。例えば、アスタリスクは、−ＬＤ−Ｄ単位または親水性基の結合部位を示す。例えば、カルボニル基の隣の波線は、−ＬＤ−Ｄ単位または親水性基の結合部位を示す。例えば、アミン基の隣の波線は、−ＬＤ−Ｄ単位または親水性基の結合部位を示す。例えば、波線およびアスタリスクのうちの１つまたは２つは、１つ以上の−ＬＤ−Ｄ単位または１つ以上の親水性基の結合部位（複数可）を示す。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、少なくとも２つのＡＡ単位を含み、これらは、２つの結合部位を提供し、例えば、システイン−アラニンは、
2021506883.tif 000139
であり、
式中、波線およびアスタリスクは、結合体またはその中間体内の結合部位を示す。いくつかの実施形態では、アスタリスクは、−ＬＤ−Ｄ単位または親水性基の結合部位を示す。いくつかの実施形態では、波線は、−ＬＤ−Ｄ単位または親水性基の結合部位を示す。
【０２１５】
ペプチド部分の１つ以上のＡＡ単位（例えば、アミノ酸、アミノアルコール、アミノアルデヒド、またはポリアミン）は、本明細書に記載の置換されていてもよいＣ１〜２０ヘテロアルキレン（例えば、置換されていてもよいＣ１〜１２ヘテロアルキレン）、置換されていてもよいＣ３〜８ヘテロシクロ、置換されていてもよいＣ６〜１４アリーレン、または置換されていてもよいＣ３〜８カルボシクロによって置き代えられ得る。置換されていてもよいヘテロアルキレン、複素環、アリーレン、またはカルボシクロは、結合体またはその中間体内に結合のための１つ以上の官能基を有し得る。適切な置換基には、（＝Ｏ）、−Ｒ１Ｃ、−Ｒ１Ｂ、−ＯＲ１Ｂ、−ＳＲ１Ｂ、−Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−Ｎ（Ｒ１Ｂ）３、＝ＮＲ１Ｂ、Ｃ（Ｒ１Ｃ）３、ＣＮ、ＯＣＮ、ＳＣＮ、Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、ＮＣＳ、ＮＯ、ＮＯ２、＝Ｎ２、Ｎ３、ＮＲ１ＢＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、ＳＯ３−、ＳＯ３Ｈ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１Ｂ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ１Ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１Ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１Ｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１Ｂ）２、ＰＯ３−、ＰＯ３Ｈ２、ＡｓＯ２Ｈ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１Ｃ、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１Ｂ、ＣＯ２Ｒ１Ｂ、ＣＯ２−、Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ１Ｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１Ｂ、Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ１Ｂ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、およびＣ（＝ＮＲ１Ｂ）Ｎ（Ｒ１Ｂ）２であり、ここで各Ｒ１Ｃは、独立して、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−ＣＩ、−Ｂｒ、または−Ｉ）であり、各Ｒ１Ｂは、独立して、−Ｈ、−Ｃ１〜２０アルキル、−Ｃ６〜２０アリール、−Ｃ３〜１４複素環、保護基、またはプロドラッグ部分である。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、ヘテロアルキレン、複素環、アリーレン、またはカルボシクロの１つ以上の置換基は、（＝Ｏ）、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｂ、ＯＲ１Ｂ、ＳＲ１Ｂ、およびＮ（Ｒ１Ｂ）２から選択される。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、以下の式を有する直鎖または分岐部分であり得、
2021506883.tif 000140
式中、
各ＢＢ’は、独立して、アミノ酸、置換されていてもよいＣ１〜２０ヘテロアルキレン（例えば、置換されていてもよいＣ１〜１２ヘテロアルキレン）、置換されていてもよいＣ３〜８ヘテロシクロ、置換されていてもよいＣ６〜１４アリーレン、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８カルボシクロであり、
ｄ１２は、１〜１０の整数であり、
波線は、結合体またはその中間体内の共有結合部位を示す。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、ｄ１２は、２〜１０の整数である。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、ｄ１２は、２〜６の整数である。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、ｄ１２は、４、５、または６の整数である。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、ｄ１２は、５または６の整数である。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、置換されていてもよいヘテロアルキレン、複素環、アリーレン、またはカルボシクロは、ＢＢ’サブ単位間の結合および／または本明細書に開示される結合体もしくはその中間体内の結合のための官能基を有する。
【０２２３】
いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、２つ以下の置換されていてもよいＣ１〜２０ヘテロアルキレン、置換されていてもよいＣ３〜１８ヘテロシクロ、置換されていてもよいＣ６〜１４アリーレン、または置換されていてもよいＣ３〜８カルボシクロを含む。
【０２２４】
他の実施形態では、ペプチド部分は、１つ以下の置換されていてもよいＣ１〜２０ヘテロアルキレン、置換されていてもよいＣ３〜１８ヘテロシクロ、置換されていてもよいＣ６〜１４アリーレン、または置換されていてもよいＣ３〜８カルボシクロを含む。置換されていてもよいヘテロアルキレン、複素環、アリーレン、またはカルボシクロは、ＢＢ’サブ単位間の結合および／または本明細書に開示される結合体もしくはその中間体内の結合のための官能基を有するであろう。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＢＢ’は、アミノ酸である。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、天然であっても非天然であってもよい、アルファ、ベータ、またはガンマアミノ酸であり得る。アミノ酸は、ＤまたはＬ異性体であり得る。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、ペプチド部分内、または結合体の他の成分（もしくはその中間体、または骨格）との結合は、例えば、アミノ、カルボキシ、または他の官能基を介してであり得る。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、ペプチド部分の各アミノ酸は、独立して、チオール含有アミノ酸のＤまたはＬ異性体であり得る。チオール含有アミノ酸は、例えば、システイン、ホモシステイン、またはペニシラミンであり得る。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、ペプチド部分を含む各アミノ酸は、独立して、以下のアミノ酸：アラニン（β−アラニンを含む）、アルギニン、アスパラギン酸、アスパラギン、システイン、ヒスチジン、グリシン、グルタミン酸、グルタミン、フェニルアラニン、リジン、ロイシン、メチオニン、セリン、チロシン、トレオニン、トリプトファン、プロリン、オルニチン、ペニシラミン、アミノアルキン酸、アミノアルカン二酸、ヘテロシクロ−カルボン酸、シトルリン、スタチン、ジアミノアルカノン酸、これらの立体異性体（例えば、イソアスパラギン酸およびイソグルタミン酸）、ならびにこれらの誘導体のＬまたはＤ異性体であり得る。
【０２２９】
いくつかの実施形態では、ペプチド部分を含む各アミノ酸は、独立して、システイン、ホモシステイン、ペニシラミン、オルニチン、リジン、セリン、トレオニン、グリシン、グルタミン、アラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セレノシステイン、プロリン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、バリン、アラニン、またはそれらの立体異性体（例えば、イソアスパラギン酸およびイソグルタミン酸）である。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、モノペプチド、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、またはペンタペプチドを含む。
【０２３１】
いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、少なくとも約５アミノ酸（例えば、５、６、７、８、９、または１０アミノ酸）を含有する。
【０２３２】
いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、最大約１０アミノ酸を含有する。
【０２３３】
いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、ペンタペプチドを含む。
【０２３４】
いくつかの実施形態では、ペプチド部分を含む各アミノ酸は、独立して、グリシン、セリン、グルタミン酸、リジン、アスパラギン酸、およびシステインである。
【０２３５】
いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、少なくとも４つのグリシンおよび少なくとも１つのセリン、例えば、（グリシン）４およびセリンを含み、ここでセリンは、例えば、（セリン）−（グリシン）４、（グリシン）−（セリン）−（グリシン）３、（グリシン）２−（セリン）−（グリシン）２、（グリシン）３−（セリン）−（グリシン）、または（グリシン）４−（セリン）などのペプチド鎖に沿った任意の位置にある。
【０２３６】
いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、（グリシン）４−（セリン）または（セリン）−（グリシン）４を含む。
【０２３７】
いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、少なくとも４つのグリシンおよび少なくとも１つのグルタミン酸、例えば、（グリシン）４およびグルタミン酸を含み、ここでグルタミン酸は、例えば、（グルタミン酸）−（グリシン）４、（グリシン）−（グルタミン酸）−（グリシン）３、（グリシン）２−（グルタミン酸）−（グリシン）２、（グリシン）３−（グルタミン酸）−（グリシン）、または（グリシン）４−（グルタミン酸）などのペプチド鎖に沿った任意の位置にある。
【０２３８】
いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、（グルタミン酸）−（グリシン）４、または（グリシン）４−（グルタミン酸）を含む。
【０２３９】
いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、（β−アラニン）−（グリシン）４−（セリン）を含み、ここでセリンは、例えば、（β−アラニン）−（セリン）−（グリシン４、（β−アラニン）−（グリシン）−（セリン）−（グリシン）３、（β−アラニン）−（グリシン）２−（セリン）−（グリシン）２、（β−アラニン）−（グリシン）３−（セリン）−（グリシン）、または（β−アラニン）−（グリシン）４−（セリン）などのペプチド鎖に沿った任意の位置にある。
【０２４０】
いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、（グリシン）４−（セリン）−（グルタミン酸）を含み、ここでセリンは、例えば、（セリン）−（グリシン）４−（グルタミン酸）、（グリシン）−（セリン）−（グリシン）３−（グルタミン酸）、（グリシン）２−（セリン）−（グリシン）２−（グルタミン酸）、（グリシン）３−（セリン）−（グリシン）−（グルタミン酸）、または（グリシン）４−（セリン）−（グルタミン酸）などのペプチド鎖に沿った任意の位置にある。別の実施形態では、ペプチド部分は、（β−アラニン）−（グリシン）４−（セリン）−（グルタミン酸）を含み、ここでセリンは、例えば、（β−アラニン）−（セリン）−（グリシン）４−（グルタミン酸）、（β−アラニン）−（グリシン）−（セリン）−（グリシン）３−（グルタミン酸）、（β−アラニン）−（グリシン）２−（セリン）−（グリシン）２−（グルタミン酸）、（β−アラニン）−（グリシン）３−（セリン）−（グリシン）−（グルタミン酸）、または（β−アラニン）−（グリシン）４−（セリン）−（グルタミン酸）などのペプチド鎖に沿った任意の位置にある。
【０２４１】
いくつかの実施形態では、親水性基（Ｔ’）のうちの少なくとも１つがポリアルコールもしくはその誘導体（例えば、アミノポリアルコール）またはグルコシル−アミンもしくはジグルコシル−アミンもしくはトリグルコシル−アミンである場合、ＭＡは、ペプチド部分を含む必要はない。いくつかの実施形態では、ＭＡは、以下のうちの１つ以上を含み、
2021506883.tif 000141
式中、
波線は、本開示の結合体（例えば、抗体−薬物結合体（ＡＤＣ））またはその中間体内の結合部位を示し、Ｒ１００およびＲ１１０は、本明細書で定義される通りである。
【０２４２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１１０は、
2021506883.tif 000142
2021506883.tif 000143
であり、
式中、アスタリスクは、炭素標識化ｘへの結合を示し、波線は、３つの結合部位のうちの１つを示す。
【０２４３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１００は、独立して、水素およびＣＨ３から選択される。
【０２４４】
いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｎである。
【０２４５】
いくつかの実施形態では、Ｙは、ＣＨである。
【０２４６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１００は、ＨまたはＣＨ３である。
【０２４７】
いくつかの実施形態では、各ｃ’は、独立して、１〜３の整数である。
【０２４８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１１０は、
2021506883.tif 000144
ではない。
【０２４９】
ＬＤおよびＷＤ
いくつかの実施形態では、ＬＤの各出現は、独立して、ＤをＭＡに接続する二価リンカー部分であり、かつ、少なくとも１つの切断可能な結合が破壊されるとＤがその意図される治療効果のための活性形態で放出されるような前記少なくとも１つの切断可能な結合を含む。
【０２５０】
いくつかの実施形態では、ＬＤは、放出可能なアセンブリ単位の構成要素である。他の実施形態では、ＬＤは、放出可能なアセンブリ単位である。
【０２５１】
いくつかの実施形態では、ＬＤは、１つの切断可能な結合を含む。
【０２５２】
いくつかの実施形態では、ＬＤは、複数の切断部位または結合を含む。
【０２５３】
切断可能な結合を形成するための官能基には、例えば、ジスルフィド結合を形成するスルフヒドリル基、ヒドラゾン結合を形成するアルデヒド基、ケトン基、またはヒドラジン基、オキシム結合を形成するヒドロキシルアミン基、ペプチド結合を形成するカルボキシ基またはアミノ基、エステル結合を形成するカルボキシ基またはヒドロキシ基、およびグリコシド結合を形成する糖が含まれ得る。いくつかの実施形態では、ＬＤは、ジスルフィド交換によって切断可能なジスルフィド結合、酸性ｐＨで切断可能な酸不安定結合、および／または加水分解酵素によって切断可能な結合（例えば、ペプチダーゼ、エステラーゼ、およびグルクロニダーゼ）を含む。いくつかの実施形態では、ＬＤは、カルバメート結合（すなわち、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、式中、Ｒは、Ｈまたはアルキルなどである）を含む。
【０２５４】
ＬＤにおける切断可能な結合（複数可）の構造および配列は、結合（複数可）が標的部位に存在する酵素の作用によって切断されるようにすることができる。他の実施形態では、切断可能な結合（複数可）は、他の機構によって切断可能であり得る。
【０２５５】
いくつかの実施形態では、切断可能な結合（複数可）は、腫瘍関連プロテアーゼを含む１つ以上の酵素によって酵素的に切断されて、薬物部分またはＤを遊離させることができ、一実施形態では、放出時にインビボでプロトン化されて、薬物部分またはＤを提供する。
【０２５６】
特定の実施形態では、ＬＤは、１つ以上のアミノ酸を含み得る。いくつかの実施形態では、ＬＤ中の各アミノ酸は、天然または非天然であり得、かつ／または切断可能な結合がある場合、ＤもしくはＬ異性体であり得る。いくつかの実施形態では、天然または非天然であり得るアルファ、ベータ、またはガンマアミノ酸を含むＬＤ。いくつかの実施形態では、ＬＤは、連続配列中に１〜１２（例えば、１〜６、または１〜４、または１〜３、または１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２）アミノ酸を含む。特定の実施形態では、ＬＤは、天然アミノ酸のみを含み得る。他の実施形態では、ＬＤは、非天然アミノ酸のみを含み得る。いくつかの実施形態では、ＬＤは、非天然アミノ酸に連結した天然アミノ酸を含み得る。いくつかの実施形態では、ＬＤは、天然アミノ酸のＤ異性体に連結した天然アミノ酸を含み得る。例示的なＬＤは、−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−、−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−、−Ａｌａ−Ａｌａ−、または−Ｖａｌ−Ａｌａ−などのジペプチドを含む。
【０２５７】
いくつかの実施形態では、ＬＤは、モノペプチド、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、ペンタペプチド、ヘキサペプチド、ヘプタペプチド、オクタペプチド、ノナペプチド、デカペプチド、ウンデカペプチド、またはドデカペプチド単位を含む。
【０２５８】
いくつかの実施形態では、ＬＤは、薬物部分に直接結合されたペプチド（例えば、１〜１２アミノ酸）を含む。いくつかのそのような実施形態では、ペプチドは、単一のアミノ酸またはジペプチドである。
【０２５９】
いくつかの実施形態では、ＬＤ中の各アミノ酸は、独立して、アラニン、β−アラニン、アルギニン、アスパラギン酸、アスパラギン、ヒスチジン、グリシン、グルタミン酸、グルタミン、フェニルアラニン、リジン、ロイシン、セリン、チロシン、トレオニン、イソロイシン、プロリン、トリプトファン、バリン、システイン、メチオニン、セレノシステイン、オルニチン、ペニシラミン、アミノアルカン酸、アミノアルキン酸、アミノアルカン二酸、アミノ安息香酸、アミノ−ヘテロシクロ−アルカン酸、ヘテロシクロ−カルボン酸、シトルリン、スタチン、ジアミノアルカン酸、およびこれらの誘導体から選択される。
【０２６０】
いくつかの実施形態では、各アミノ酸は、独立して、アラニン、β−アラニン、アルギニン、アスパラギン酸、アスパラギン、ヒスチジン、グリシン、グルタミン酸、グルタミン、フェニルアラニン、リジン、ロイシン、セリン、チロシン、トレオニン、イソロイシン、プロリン、トリプトファン、バリン、システイン、メチオニン、シトルリン、およびセレノシステインから選択される。
【０２６１】
いくつかの実施形態では、各アミノ酸は、独立して、アラニン、β−アラニン、アルギニン、アスパラギン酸、アスパラギン、ヒスチジン、グリシン、グルタミン酸、グルタミン、フェニルアラニン、リジン、ロイシン、セリン、チロシン、トレオニン、イソロイシン、プロリン、トリプトファン、バリン、シトルリン、およびこれらの誘導体からなる群から選択される。
【０２６２】
いくつかの実施形態では、各アミノ酸は、タンパク質原性アミノ酸または非タンパク質原性アミノ酸から選択される。
【０２６３】
いくつかの実施形態では、ＬＤ中の各アミノ酸は、独立して、以下のアミノ酸：アラニン、β−アラニン、アルギニン、アスパラギン酸、アスパラギン、システイン、ヒスチジン、グリシン、グルタミン酸、グルタミン、フェニルアラニン、リジン、ロイシン、メチオニン、セリン、チロシン、トレオニン、トリプトファン、プロリン、オルニチン、ペニシラミン、アミノアルキン酸、アミノアルカン二酸、ヘテロシクロ−カルボン酸、シトルリン、スタチン、ジアミノアルカン酸、バリン、シトルリン、またはこれらの誘導体のＬまたはＤ異性体から選択され得る。
【０２６４】
いくつかの実施形態では、ＬＤ中の各アミノ酸は、独立して、システイン、ホモシステイン、ペニシラミン、オルニチン、リジン、セリン、トレオニン、グリシン、グルタミン、アラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セレノシステイン、プロリン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、バリン、シトルリン、またはアラニンである。
【０２６５】
いくつかの実施形態では、ＬＤ中の各アミノ酸は、独立して、以下のアミノ酸：アラニン、β−アラニン、アルギニン、アスパラギン酸、アスパラギン、ヒスチジン、グリシン、グルタミン酸、グルタミン、フェニルアラニン、リジン、ロイシン、セリン、チロシン、トレオニン、イソロイシン、トリプトファン、シトルリン、またはバリンのＬ異性体から選択される。
【０２６６】
いくつかの実施形態では、ＬＤ中の各アミノ酸は、独立して、以下のアミノ酸：アラニン、β−アラニン、アルギニン、アスパラギン酸、アスパラギン、ヒスチジン、グリシン、グルタミン酸、グルタミン、フェニルアラニン、リジン、ロイシン、セリン、チロシン、トレオニン、イソロイシン、トリプトファン、シトルリン、またはバリンのＤ異性体から選択される。
【０２６７】
いくつかの実施形態では、ＬＤ中の各アミノ酸は、アラニン、β−アラニン、グリシン、グルタミン酸、イソグルタミン酸、イソアスパラギン酸、バリン、シトルリン、またはアスパラギン酸である。
【０２６８】
一実施形態では、ＬＤは、β−アラニンを含む。
【０２６９】
別の実施形態では、ＬＤは、（β−アラニン）−（アラニン）を含む。
【０２７０】
別の実施形態では、ＬＤは、（β−アラニン）−（グルタミン酸）を含む。
【０２７１】
別の実施形態では、ＬＤは、（β−アラニン）−（イソグルタミン酸）を含む。
【０２７２】
別の実施形態では、ＬＤは、（β−アラニン）−（アスパラギン酸）を含む。
【０２７３】
別の実施形態では、ＬＤは、（β−アラニン）−（イソアスパラギン酸）を含む。
【０２７４】
別の実施形態では、ＬＤは、（β−アラニン）−（バリン）を含む。
【０２７５】
別の実施形態では、ＬＤは、（β−アラニン）−（バリン）−（アラニン）を含む。
【０２７６】
別の実施形態では、ＬＤは、（β−アラニン）−（アラニン）−（アラニン）を含む。
【０２７７】
別の実施形態では、ＬＤは、（β−アラニン）−（バリン）−（シトルリン）を含む。
【０２７８】
別の実施形態では、ＬＤは、（β−アラニン）−（バリン）−（リジン）を含む。
【０２７９】
別の実施形態では、ＬＤは、（β−アラニン）−（リジン）を含む。
【０２８０】
別の実施形態では、ＬＤは、（β−アラニン）−（グリシン）−（グリシン）−（グリシン）を含む。
【０２８１】
いくつかの実施形態では、ＬＤは、
（ｉ）（β−アラニン）−（アラニン）−（アラニン）、または
（ｉｉ）（β−アラニン）−（バリン）−（アラニン）を含む。
【０２８２】
いくつかの実施形態では、ＬＤは、１つ以上のアミノ酸に加えて、カルバメート結合を含む。
【０２８３】
いくつかの実施形態では、ＬＤは、特定の酵素、例えば、腫瘍関連プロテアーゼによる酵素切断のためのそれらの選択性において設計され、最適化され得る。
【０２８４】
いくつかの実施形態では、ＬＤは、その切断がカテプシンＢ、Ｃ、およびＤによって触媒される結合、またはプラスミンプロテアーゼを含む。
【０２８５】
いくつかの実施形態では、ＬＤは、糖切断部位を含む。いくつかのそのような実施形態では、ＬＤは、酸素グリコシド結合を介して自壊性基に連結された糖部分（Ｓｕ）を含む。「自壊性基」は、３つの離間した化学部分（すなわち、糖部分（グリコシド結合を介して）、薬物部分（直接または間接的に）、およびＭＡ（直接または間接的に）を共有結合することができる三官能性化学部分であり得る。グリコシド結合は、標的部位で切断されて、薬物の放出につながる自壊性反応配列を開始することができる結合であろう。
【０２８６】
いくつかの実施形態では、ＬＤは、グリコシド結合（−Ｏ’−）を介して以下の式：
2021506883.tif 000145
の自壊性基（Ｋ）に連結される糖部分（Ｓｕ）を含み、
式中、自壊性基（Ｋ）は、薬物部分と（直接または間接的に）共有結合を形成し、また、ＭＡと（直接または間接的に）共有結合を形成する。自壊性基の例は、例えば、ＷＯ２０１５／０５７６９９に記載されており、その内容は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０２８７】
いくつかの実施形態では、ＰＢＤ薬物部分に接続されていない場合、またはＰＢＤ薬物部分に接続する前に、ＬＤは、官能基ＷＤを含む。各ＷＤは、独立して、ＷＰについて列挙される官能基であり得る。いくつかの実施形態では、各ＷＤは、独立して、
2021506883.tif 000146
2021506883.tif 000147
であり、
式中、Ｒ１Ａは、硫黄保護基であり、環ＡおよびＢのそれぞれは、独立して、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ＲＷは、脂肪族、ヘテロ脂肪族、炭素環式、またはヘテロシクロアルキル部分であり、環Ｄは、ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ１ｊは、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、炭素環式、もしくはヘテロシクロアルキル部分であり、Ｒ１Ｋは、脱離基である（例えば、ハロゲン化物またはＲＣ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｒは、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、炭素環式、もしくはヘテロシクロアルキル部分である）。
【０２８８】
いくつかの実施形態では、ＷＤは、
2021506883.tif 000148
である。
【０２８９】
いくつかの実施形態では、ＷＤは、
2021506883.tif 000149
であり、式中、ＸａおよびＸｂのうちの一方はＨであり、他方はマレイミド遮断部分である。
【０２９０】
いくつかの実施形態では、ＷＤは、
2021506883.tif 000150
である。
【０２９１】
Ｔ’
いくつかの実施形態では、本開示の結合体または骨格に含まれる親水性基（Ｔ’）は、水溶性かつ実質的に非抗原性のポリマーである。親水性基の例には、ポリアルコール、ポリエーテル、ポリアニオン、ポリカチオン、ポリリン酸、ポリアミン、多糖類、ポリヒドロキシ化合物、ポリリリジン、およびそれらの誘導体が含まれるが、それらに限定されない。親水性基（Ｔ’）の一端は、非切断可能な連結の手段によって、または切断可能な連結を介して、多官能性リンカーまたはＭＡリンカー（例えば、ＭＡリンカー中のアミノ酸）に共有結合することができるように官能化され得る。官能化は、例えば、アミン、チオール、ＮＨＳエステル、マレイミド、アルキン、アジド、カルボニル、または他の官能基を介してであり得る。親水性基（Ｔ’）の他の末端（複数可）は、遊離であり、非結合であるだろう。「非結合」とは、親水性基（Ｔ’）が、Ｄまたは薬物部分、放出可能なアセンブリ単位、または本開示の結合体もしくは骨格の他の成分などの別の部分に結合されないことを意味する。親水性基（Ｔ’）の遊離および非結合末端には、メトキシ、カルボン酸、アルコール、または他の適切な官能基が含まれ得る。メトキシ、カルボン酸、アルコール、または他の適切な官能基は、親水性基の末端（複数可）のキャップとして機能する。
【０２９２】
切断可能な連結とは、血漿中で循環しながら切断に実質的に感受性がないが、細胞内または腫瘍内環境における切断に感受性がある連結を意味する。切断不可能な連結は、任意の生物学的環境における切断に実質的に感受性がない連結である。ヒドラゾンの化学加水分解、ジスルフィドの還元、およびペプチド結合またはグリコシド連結の酵素切断は、切断可能な連結の例である。親水性基（Ｔ’）の例示的な結合は、アミド連結、エーテル連結、エステル連結、ヒドラゾン連結、オキシム連結、ジスルフィド連結、ペプチド連結、またはトリアゾール連結を介してである。いくつかの実施形態では、親水性基（Ｔ’）の多官能性リンカーまたはＭＡリンカーへの結合（例えば、ＭＡリンカー中のアミノ酸への結合）は、アミド連結を介してである。
【０２９３】
本開示の結合体または骨格が複数の親水性基を含む実施形態について、複数の親水性基は、同じまたは異なる化学部分（例えば、異なる分子量、サブ単位数、または化学構造の親水性基）であり得る。複数の親水性基は、単一の結合部位または異なる部位で多官能性リンカーまたはＭＡリンカーに結合し得る。
【０２９４】
親水性基（Ｔ’）の添加は、得られた結合体の薬物動態に２つの潜在的な影響を有し得る。所望の影響は、薬物または薬物リンカーの曝露された疎水性要素によって誘導される非特異的相互作用の低減から生じるクリアランスの低下（およびそれに伴う曝露の増加）である。２番目の影響は、所望されない影響であり、結合体の分子量の増加から生じ得る体積および分布割合の減少である。親水性基（Ｔ’）の分子量を増加させると、結合体の流体力学的半径が増加し、結合体が腫瘍内に浸透する能力を低下させ得る拡散性の低下をもたらす。これらの２つの競合する薬物動態効果に起因して、結合クリアランスを低下させるのに十分に大きい親水性基（Ｔ’）を使用することが望ましいため、血漿曝露を増加させるが、結合体が意図される標的細胞集団に到達する能力を低下させ得る、その拡散率を大幅に低下させるほど大きくはない。
【０２９５】
いくつかの実施形態では、親水性基には、糖アルコール（イノシトール、グリセロール、エリスリトール、スレイトール、アラビトール、キシリトール、リビトール、ガラクチトール、マンニトール、ソルビトールなどのポリアルコール、多価アルコール、アルジトール、またはグリシトールとしても知られる）またはそれらの誘導体（例えば、アミノポリアルコール）、炭水化物（例えば、糖類）、ポリビニルアルコール、炭水化物系ポリマー（例えば、デキストラン）、ヒドロキシプロピルメタクリルアミド（ＨＰＭＡ）、ポリアルキレンオキシド、および／またはそれらのコポリマーが含まれるが、それらに限定されない。
【０２９６】
いくつかの実施形態では、親水性基（Ｔ’）は、単糖類、オリゴ糖、多糖類などを組み入れる部分などの複数のヒドロキシル（「−ＯＨ」）基を含む。さらに別の実施形態では、親水性基（Ｔ’）は、複数の−（ＣＲ５８ＯＨ）−基を含み、式中、Ｒ５８は、水素またはＣ１〜８アルキルである。
【０２９７】
いくつかの実施形態では、親水性基（Ｔ’）は、以下の式：
2021506883.tif 000151
の断片のうちの１つ以上を含み、式中、
ｎ１は、０〜約６の整数であり、
各Ｒ５８は、独立して、水素またはＣ１〜８アルキルであり、
Ｒ６０は、結合、Ｃ１〜６アルキルリンカー、または−ＣＨＲ５９−であり、式中、Ｒ５９は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、またはアリールアルキルであり、
Ｒ６１は、ＣＨ２ＯＲ６２、ＣＯＯＲ６２、−（ＣＨ２）ｎ２ＣＯＯＲ６２、または１つ以上のヒドロキシルで置換されたヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ６２は、ＨまたはＣ１〜８アルキルであり、
ｎ２は、１〜約５の整数である。
【０２９８】
いくつかの実施形態では、Ｒ５８は、水素であり、Ｒ６０は、結合またはＣ１〜６アルキルリンカーであり、ｎ１は、１〜約６の整数であり、Ｒ６１は、ＣＨ２ＯＨまたはＣＯＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ５８は、水素であり、Ｒ６０は、−ＣＨＲ５９−、ｎ１は、０であり、Ｒ６１は、１つ以上のヒドロキシル、例えば、単糖類で置換されたヘテロシクロアルキルである。
【０２９９】
いくつかの実施形態では、親水性基（Ｔ’）は、グルコシルアミン、ジアミン、またはトリアミンを含む。
【０３００】
いくつかの実施形態では、親水性基（Ｔ’）は、以下の断片またはその立体異性体のうちの１つ以上を含み、
2021506883.tif 000152
であり、
式中、
Ｒ５９は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、またはアリールアルキルであり、
ｎ１は、１〜約６の整数であり、
ｎ２は、１〜約５の整数であり、
ｎ３は、約１〜約３の整数である。
【０３０１】
親水性基のすべての立体化学形態が、本明細書で企図されることが理解される。いくつかの実施形態では、上記の式において、親水性基（Ｔ’）は、リボース、キシロース、グルコース、マンノース、ガラクトース、または他の糖に由来し得、それらの分子上に存在するペンダントヒドロキシルおよびアルキル基の立体化学配列を保持する。加えて、前述の式において、様々なデオキシ化合物も企図されることが理解されるべきである。例示的に、該当する場合、親水性基について、以下の特徴のうちの１つ以上が企図される。
【０３０２】
いくつかの実施形態では、ｎ３は、２または３である。
【０３０３】
いくつかの実施形態では、ｎ１は、１、２、または３である。
【０３０４】
いくつかの実施形態では、ｎ２は、１である。
【０３０５】
いくつかの実施形態では、Ｒ５９は、水素である。
【０３０６】
いくつかの実施形態では、親水性基（Ｔ’）は、
2021506883.tif 000153
を含む。
【０３０７】
いくつかの実施形態では、親水性基（Ｔ’）は、
2021506883.tif 000154
を含む。
【０３０８】
いくつかの実施形態では、親水性基（Ｔ’）は、
2021506883.tif 000155
を含む。
【０３０９】
いくつかの実施形態では、親水性基（Ｔ’）は、
2021506883.tif 000156
を含み、式中、
ｎ４は、１〜約２５の整数であり、
各Ｒ６３は、独立して、水素またはＣ１〜８アルキルであり、
Ｒ６４は、結合またはＣ１〜８アルキルリンカーであり、
Ｒ６５は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、−（ＣＨ２）ｎ２ＣＯＯＲ６２、または−（ＣＨ２）ｎ２ＣＯＲ６６であり、
Ｒ６２は、ＨまたはＣ１〜８アルキルであり、
Ｒ６６は、
2021506883.tif 000157
であり、
ｎ２は、１〜約５の整数である。
【０３１０】
いくつかの実施形態では、親水性基（Ｔ’）は、
2021506883.tif 000158
を含む。
【０３１１】
いくつかの実施形態では、ｎ４は、約２〜約２０、約４〜約１６、約６〜約１２、約８〜約１２の整数である。
【０３１２】
いくつかの実施形態では、ｎ４は、６、７、８、９、１０、１１、または１２である。
【０３１３】
いくつかの実施形態では、ｎ４は、８または１２である。
【０３１４】
いくつかの実施形態では、親水性基（Ｔ’）は、
2021506883.tif 000159
であり、
【０３１５】
式中、ｎ４は、約２〜約２０、約４〜約１６、約６〜約１２、約８〜約１２の整数である。
【０３１６】
いくつかの実施形態では、ｎ４は、６、７、８、９、１０、１１、または１２である。
【０３１７】
いくつかの実施形態では、ｎ４は、８または１２である。
【０３１８】
いくつかの実施形態では、親水性基（Ｔ’）は、ポリエーテル、例えば、ポリアルキレングリコール（ＰＡＯ）を含む。ＰＡＯには、低級アルキレンオキシドのポリマー、特に、例えば、プロピレンオキシド、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリオキシエチレン化ポリオール、それらのコポリマー、およびそれらのブロックコポリマーなどのエチレンオキシドのポリマーが含まれるが、それらに限定されない。他の実施形態では、ポリアルキレングリコールは、多分散ＰＥＧ、単分散ＰＥＧ、および別個のＰＥＧを含むが、それらに限定されない、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。多分散ＰＥＧは、サイズおよび分子量の異種混合物であり、単分散ＰＥＧは、典型的には、異種混合物から精製されるため、単鎖長および分子量を提供する。別の実施形態では、ＰＥＧ単位は、別個のＰＥＧであり、画定および特定された鎖長を有する単一の分子を提供する。いくつかの実施形態では、ポリエチレングリコールは、ｍＰＥＧである。
【０３１９】
いくつかの実施形態では、親水性基（Ｔ’）は、１つ以上のポリエチレングリコール鎖を含むＰＥＧ単位を含む。ポリエチレングリコール鎖は、例えば、線状、分岐状、または星状の構成で一緒に連結され得る。ＰＥＧ単位は、繰り返しポリエチレングリコールサブ単位を含むことに加えて、非ＰＥＧ材料を含有してもよい（例えば、複数のＰＥＧ鎖の互いへのカップリングを容易にするために、またはアミノ酸へのカップリングを容易にするために）。非ＰＥＧ材料は、繰り返し−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−サブ単位の一部ではないＰＥＧ鎖中の原子を意味する。一実施形態では、ＰＥＧ鎖は、非ＰＥＧ要素を介して互いに連結された２つのモノマーＰＥＧ鎖を含み得る。別の実施形態では、ＰＥＧ単位は、アミノ酸に結合された中心コアに結合された２つの線状ＰＥＧ鎖を含み得る（すなわち、ＰＥＧ単位自体は、分岐状である）。
【０３２０】
ＰＥＧ単位は、反応基を介して多官能性リンカーまたはＭＡリンカー（例えば、ＭＡリンカー中のアミノ酸）に共有結合され得る。反応基は、活性化ＰＥＧ分子が結合し得る基（例えば、遊離アミノ基またはカルボキシル基）である。いくつかの実施形態では、Ｎ末端アミノ酸およびリジン（Ｋ）は、遊離アミノ基を有し、Ｃ末端アミノ酸残基は、遊離カルボキシル基を有する。スルフヒドリル基（例えば、システイン残基上に見られるような）は、ＰＥＧを結合させるための反応基としても使用され得る。
【０３２１】
いくつかの実施形態では、ＰＥＧ単位は、スクシニミジルサクシネート（ＳＳ）、スクシニミジルカーボネート（ＳＣ）、ｍＰＥＧ−イミデート、パラニトロフェニルカーボネート（ＮＰＣ）、スクシニミジルプロピオネート（ＳＰＡ）、および塩化シアヌールを含むが、それらに限定されない、異なる反応性部分を有するメトキシル化ＰＥＧ（「ｍＰＥＧ」）を使用することによって、多官能性リンカーまたはＭＡリンカー（例えば、ＭＡリンカー中のアミノ酸）に結合され得る。ｍＰＥＧの例としては、ｍＰＥＧ−スクシニミジルサクシネート（ｍＰＥＧ−ＳＳ）、ｍＰＥＧ２−スクシニミジルサクシネート（ｍＰＥＧ２−ＳＳ）、ｍＰＥＧ−スクシニミジルカーボネート（ｍＰＥＧ−ＳＣ）、ｍＰＥＧ２−スクシニミジルカーボネート（ｍＰＥＧ２−ＳＣ）、ｍＰＥＧ−イミデート、ｍＰＥＧ−パラ−ニトロフェニルカーボネート（ｍＰＥＧ−ＮＰＣ）、ｍＰＥＧ−イミデート、ｍＰＥＧ２−パラ−ニトロフェニルカーボネート（ｍＰＥＧ２−ＮＰＣ）、ｍＰＥＧ−スクシニミジルプロピオネート（ｍＰＥＧ−ＳＰＡ）、ｍＰＥＧ２−スクシニミジルプロピオネート（ｍＰＥＧ２−ＳＰＡ）、ｍＰＥＧ−Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミド（ｍＰＥＧ−ＮＨＳ）、ｍＰＥＧ２−Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミド（ｍＰＥＧ２−ＮＨＳ）、ｍＰＥＧ−塩化シアヌール、ｍＰＥＧ２−塩化シアヌール、ｍＰＥＧ２−リシノール−ＮＰＣ、およびｍＰＥＧ２−リジン−ＮＨＳが挙げられるが、それらに限定されない。多様なＰＥＧ種を使用することができ、実質的に任意の適切な反応性ＰＥＧ試薬を使用することができる。いくつかの実施形態では、反応性ＰＥＧ試薬は、多官能性リンカーまたはＭＡリンカー（例えば、ＭＡリンカー中のアミノ酸）に結合すると、カルバメートまたはアミド結合の形成をもたらすであろう。反応性ＰＥＧ試薬としては、ｍＰＥＧ２−Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミド（ｍＰＥＧ２−ＮＨＳ）、二官能性ＰＥＧプロピオンアルデヒド（ｍＰＥＧ２−ＡＬＤ）、マルチアームＰＥＧ、マレイミド含有ＰＥＧ（ｍＰＥＧ（ＭＡＬ）２、ｍＰＥＧ２（ＭＡＬ））、ｍＰＥＧ−ＮＨ２、ｍＰＥＧ−スクシニミジルプロピオネート（ｍＰＥＧ−ＳＰＡ）、ｍＰＥＧブタノエート酸のスクシンイミド（ｍＰＥＧ−ＳＢＡ）、ｍＰＥＧ−チオエステル、ｍＰＥＧ−ダブルエステル、ｍＰＥＧ−ＢＴＣ、ｍＰＥＧ−ブチルＡＬＤ、ｍＰＥＧ−アセトアルデヒドジエチルアセタール（ｍＰＥＧ−ＡＣＥＴ）、ヘテロ官能性ＰＥＧ（例えば、ＮＨ２−ＰＥＧ−ＣＯＯＨ、Ｂｏｃ−ＰＥＧ−ＮＨＳ、Ｆｍｏｃ−ＰＥＧ−ＮＨＳ、ＮＨＳ−ＰＥＧ−ビニルスルホン（ＮＨＳ−ＰＥＧ−ＶＳ）、またはＮＨＳ−ＰＥＧ−ＭＡＬ）、ＰＥＧアクリレート（ＡＣＲＬ−ＰＥＧ−ＮＨＳ）、ＰＥＧ−リン脂質（例えば、ｍＰＥＧ−ＤＳＰＥ）、当業者によって選択される化学によって活性化されるグリセリン系ＰＥＧを含む、ＳＵＮＢＲＩＴＥ（商標）シリーズのマルチアームＰＥＧ、任意のＳＵＮＢＲＩＴＥ活性化ＰＥＧ（カルボキシル−ＰＥＧ、ｐ−ＮＰ−ＰＥＧ、トレシル−ＰＥＧ、アルデヒドＰＥＧ、アセタール−ＰＥＧ、アミノ−ＰＥＧ、チオール−ＰＥＧ、マレイミド−ＰＥＧ、ヒドロキシル−ＰＥＧ−アミン、アミノ−ＰＥＧ−ＣＯＯＫヒドロキシル−ＰＥＧ−アルデヒド、カルボン酸無水物型−ＰＥＧ、官能化ＰＥＧ−リン脂質を含むが、それらに限定されない）、ならびに他の類似のおよび／または適切な反応性ＰＥＧが挙げられるが、それらに限定されない。
【０３２２】
いくつかの実施形態では、ＰＥＧ単位は、少なくとも６つのサブ単位、少なくとも７つのサブ単位、少なくとも８つのサブ単位、少なくとも９つのサブ単位、少なくとも１０個のサブ単位、少なくとも１１個のサブ単位、少なくとも１２個のサブ単位、少なくとも１３個のサブ単位、少なくとも１４個のサブ単位、少なくとも１５個のサブ単位、少なくとも１６個のサブ単位、少なくとも１７個のサブ単位、少なくとも１８個のサブ単位、少なくとも１９個のサブ単位、少なくとも２０個のサブ単位、少なくとも２１個のサブ単位、少なくとも２２個のサブ単位、少なくとも２３個のサブ単位、または少なくとも２４個のサブ単位を含む。いくつかのそのような実施形態では、ＰＥＧ単位は、約７２個以下のサブ単位を含む。
【０３２３】
いくつかの実施形態では、ＰＥＧ単位は、少なくとも６つのサブ単位、少なくとも７つのサブ単位、少なくとも８つのサブ単位、少なくとも９つのサブ単位、少なくとも１０個のサブ単位、少なくとも１１個のサブ単位、少なくとも１２個のサブ単位、少なくとも１３個のサブ単位、少なくとも１４個のサブ単位、少なくとも１５個のサブ単位、少なくとも１６個のサブ単位、少なくとも１７個のサブ単位、少なくとも１８個のサブ単位、少なくとも１９個のサブ単位、少なくとも２０個のサブ単位、少なくとも２１個のサブ単位、少なくとも２２個のサブ単位、少なくとも２３個のサブ単位、または少なくとも２４個のサブ単位を含む。
【０３２４】
いくつかの実施形態では、ＰＥＧ単位は、少なくとも６つのサブ単位、少なくとも７つのサブ単位、少なくとも８つのサブ単位、少なくとも９つのサブ単位、少なくとも１０個のサブ単位、少なくとも１１個のサブ単位、少なくとも１２個のサブ単位、少なくとも１３個のサブ単位、少なくとも１４個のサブ単位、少なくとも１５個のサブ単位、少なくとも１６個のサブ単位、少なくとも１７個のサブ単位、または少なくとも１８個のサブ単位を含む。
【０３２５】
いくつかの実施形態では、ＰＥＧ単位は、少なくとも６つのサブ単位、少なくとも７つのサブ単位、少なくとも８つのサブ単位、少なくとも９つのサブ単位、少なくとも１０個のサブ単位、少なくとも１１個のサブ単位、または少なくとも１２個のサブ単位を含む。
【０３２６】
いくつかの実施形態では、ＰＥＧ単位は、少なくとも８つのサブ単位、少なくとも９つのサブ単位、少なくとも１０個のサブ単位、少なくとも１１個のサブ単位、または少なくとも１２個のサブ単位を含む。
【０３２７】
いくつかの実施形態では、ＰＥＧ単位は、少なくとも６つのサブ単位、少なくとも７つのサブ単位、または少なくとも８つのサブ単位を含む。
【０３２８】
いくつかの実施形態では、ＰＥＧ単位は、それぞれ少なくとも２つのサブ単位、少なくとも３つのサブ単位、少なくとも４つのサブ単位、少なくとも５つのサブ単位、少なくとも６つのサブ単位、少なくとも７つのサブ単位、少なくとも８つのサブ単位、少なくとも９つのサブ単位、少なくとも１０個のサブ単位、少なくとも１１個のサブ単位、少なくとも１２個のサブ単位、少なくとも１３個のサブ単位、少なくとも１４個のサブ単位、少なくとも１５個のサブ単位、少なくとも１６個のサブ単位、少なくとも１７個のサブ単位、少なくとも１８個のサブ単位、少なくとも１９個のサブ単位、少なくとも２０個のサブ単位、少なくとも２１個のサブ単位、少なくとも２２個のサブ単位、少なくとも２３個のサブ単位、または少なくとも２４個のサブ単位を有する１つ以上の線状ＰＥＧ鎖を含む。別の実施形態では、ＰＥＧ単位は、合計少なくとも６つのサブ単位、少なくとも８つのサブ単位、少なくとも１０個のサブ単位、または少なくとも１２個のサブ単位を含む。いくつかのそのような実施形態では、ＰＥＧ単位は、合計約７２個以下のサブ単位、好ましくは合計約３６個以下のサブ単位を含む。
【０３２９】
いくつかの実施形態では、ＰＥＧ単位は、合計４〜７２、４〜６０、４〜４８、４〜３６、もしくは４〜２４個のサブ単位、５〜７２、５〜６０、５〜４８、５〜３６、もしくは５〜２４個のサブ単位、６〜７２、６〜６０、６〜４８、６〜３６、もしくは６〜２４個のサブ単位、７〜７２、７〜６０、７〜４８、７〜３６、もしくは７〜２４個のサブ単位、８〜７２、８〜６０、８〜４８、８〜３６、もしくは８〜２４個のサブ単位、９〜７２、９〜６０、９〜４８、９〜３６、もしくは９〜２４個のサブ単位、１０〜７２、１０〜６０、１０〜４８、１０〜３６、もしくは１０〜２４個のサブ単位、１１〜７２、１１〜６０、１１〜４８、１１〜３６、もしくは１１〜２４個のサブ単位、１２〜７２、１２〜６０、１２〜４８、１２〜３６、もしくは１２〜２４個のサブ単位、１３〜７２、１３〜６０、１３〜４８、１３〜３６、もしくは１３〜２４個のサブ単位、１４〜７２、１４〜６０、１４〜４８、１４〜３６、もしくは１４〜２４個のサブ単位、１５〜７２、１５〜６０、１５〜４８、１５〜３６、もしくは１５〜２４個のサブ単位、１６〜７２、１６〜６０、１６〜４８、１６〜３６、もしくは１６〜２４個のサブ単位、１７〜７２、１７〜６０、１７〜４８、１７〜３６、もしくは１７〜２４個のサブ単位、１８〜７２、１８〜６０、１８〜４８、１８〜３６、もしくは１８〜２４個のサブ単位、１９〜７２、１９〜６０、１９〜４８、１９〜３６、もしくは１９〜２４個のサブ単位、２０〜７２、２０〜６０、２０〜４８、２０〜３６、もしくは２０〜２４個のサブ単位、２１〜７２、２１〜６０、２１〜４８、２１〜３６、もしくは２１〜２４個のサブ単位、２２〜７２、２２〜６０、２２〜４８、２２〜３６、もしくは２２〜２４個のサブ単位、２３〜７２、２３〜６０、２３〜４８、２３〜３６、もしくは２３〜２４個のサブ単位、または２４〜７２、２４〜６０、２４〜４８、２４〜３６、もしくは２４個のサブ単位を含む。
【０３３０】
いくつかの実施形態では、ＰＥＧ単位は、合計４〜７２、４〜６０、４〜４８、４〜３６、もしくは４〜２４個のサブ単位、５〜７２、５〜６０、５〜４８、５〜３６、もしくは５〜２４個のサブ単位、６〜７２、６〜６０、６〜４８、６〜３６、もしくは６〜２４個のサブ単位、７〜７２、７〜６０、７〜４８、７〜３６、もしくは７〜２４個のサブ単位、８〜７２、８〜６０、８〜４８、８〜３６、もしくは８〜２４個のサブ単位、９〜７２、９〜６０、９〜４８、９〜３６、もしくは９〜２４個のサブ単位、１０〜７２、１０〜６０、１０〜４８、１０〜３６、もしくは１０〜２４個のサブ単位、１１〜７２、１１〜６０、１１〜４８、１１〜３６、もしくは１１〜２４個のサブ単位、１２〜７２、１２〜６０、１２〜４８、１２〜３６、もしくは１２〜２４個のサブ単位、１３〜７２、１３〜６０、１３〜４８、１３〜３６、もしくは１３〜２４個のサブ単位、１４〜７２、１４〜６０、１４〜４８、１４〜３６、もしくは１４〜２４個のサブ単位、１５〜７２、１５〜６０、１５〜４８、１５〜３６、もしくは１５〜２４個のサブ単位、１６〜７２、１６〜６０、１６〜４８、１６〜３６、もしくは１６〜２４個のサブ単位、１７〜７２、１７〜６０、１７〜４８、１７〜３６、もしくは１７〜２４個のサブ単位、１８〜７２、１８〜６０、１８〜４８、１８〜３６、もしくは１８〜２４個のサブ単位、１９〜７２、１９〜６０、１９〜４８、１９〜３６、もしくは１９〜２４個のサブ単位、２０〜７２、２０〜６０、２０〜４８、２０〜３６、もしくは２０〜２４個のサブ単位、２１〜７２、２１〜６０、２１〜４８、２１〜３６、もしくは２１〜２４個のサブ単位、２２〜７２、２２〜６０、２２〜４８、２２〜３６、もしくは２２〜２４個のサブ単位、２３〜７２、２３〜６０、２３〜４８、２３〜３６、もしくは２３〜２４個のサブ単位、または２４〜７２、２４〜６０、２４〜４８、２４〜３６、もしくは２４個のサブ単位を有する１つ以上の線状ＰＥＧ鎖を含む。
【０３３１】
いくつかの実施形態では、ＰＥＧ単位は、少なくとも２つのサブ単位、少なくとも３つのサブ単位、少なくとも４つのサブ単位、少なくとも５つのサブ単位、少なくとも６つのサブ単位、少なくとも７つのサブ単位、少なくとも８つのサブ単位、少なくとも９つのサブ単位、少なくとも１０個のサブ単位、少なくとも１１個のサブ単位、少なくとも１２個のサブ単位、少なくとも１３個のサブ単位、少なくとも１４個のサブ単位、少なくとも１５個のサブ単位、少なくとも１６個のサブ単位、少なくとも１７個のサブ単位、少なくとも１８個のサブ単位、少なくとも１９個のサブ単位、少なくとも２０個のサブ単位、少なくとも２１個のサブ単位、少なくとも２２個のサブ単位、少なくとも２３個のサブ単位、または少なくとも２４個のサブ単位を有する誘導体化された線状単一ＰＥＧ鎖である。
【０３３２】
いくつかの実施形態では、ＰＥＧ単位は、６〜７２、６〜６０、６〜４８、６〜３６、もしくは６〜２４個のサブ単位、７〜７２、７〜６０、７〜４８、７〜３６、もしくは７〜２４個のサブ単位、８〜７２、８〜６０、８〜４８、８〜３６、もしくは８〜２４個のサブ単位、９〜７２、９〜６０、９〜４８、９〜３６、もしくは９〜２４個のサブ単位、１０〜７２、１０〜６０、１０〜４８、１０〜３６、もしくは１０〜２４個のサブ単位、１１〜７２、１１〜６０、１１〜４８、１１〜３６、もしくは１１〜２４個のサブ単位、１２〜７２、１２〜６０、１２〜４８、１２〜３６、もしくは１２〜２４個のサブ単位、１３〜７２、１３〜６０、１３〜４８、１３〜３６、もしくは１３〜２４個のサブ単位、１４〜７２、１４〜６０、１４〜４８、１４〜３６、もしくは１４〜２４個のサブ単位、１５〜７２、１５〜６０、１５〜４８、１５〜３６、もしくは１５〜２４個のサブ単位、１６〜７２、１６〜６０、１６〜４８、１６〜３６、もしくは１６〜２４個のサブ単位、１７〜７２、１７〜６０、１７〜４８、１７〜３６、もしくは１７〜２４個のサブ単位、１８〜７２、１８〜６０、１８〜４８、１８〜３６、もしくは１８〜２４個のサブ単位、１９〜７２、１９〜６０、１９〜４８、１９〜３６、もしくは１９〜２４個のサブ単位、２０〜７２、２０〜６０、２０〜４８、２０〜３６、もしくは２０〜２４個のサブ単位、２１〜７２、２１〜６０、２１〜４８、２１〜３６、もしくは２１〜２４個のサブ単位、２２〜７２、２２〜６０、２２〜４８、２２〜３６、もしくは２２〜２４個のサブ単位、２３〜７２、２３〜６０、２３〜４８、２３〜３６、もしくは２３〜２４個のサブ単位、または２４〜７２、２４〜６０、２４〜４８、２４〜３６、もしくは２４個のサブ単位を有する誘導体化された線状単一ＰＥＧ鎖である。
【０３３３】
いくつかの実施形態では、ＰＥＧ単位は、２〜７２、２〜６０、２〜４８、２〜３６、または２〜２４個のサブ単位、２〜７２、２〜６０、２〜４８、２〜３６、または２〜２４個のサブ単位、３〜７２、３〜６０、３〜４８、３〜３６、または３〜２４個のサブ単位、３〜７２、３〜６０、３〜４８、３〜３６、または３〜２４個のサブ単位、４〜７２、４〜６０、４〜４８、４〜３６、または４〜２４個のサブ単位、５〜７２、５〜６０、５〜４８、５〜３６、または５〜２４個のサブ単位を有する誘導体化された線状単一ＰＥＧ鎖である。
【０３３４】
いくつかの実施形態では、線状ＰＥＧ単位は、
2021506883.tif 000160
であり、
式中、
波線は、多官能性リンカーまたはＭＡリンカー（例えば、ＭＡリンカー中のアミノ酸）への結合部位を示し、
Ｙ７１は、ＰＥＧ結合単位であり、
Ｙ７２は、ＰＥＧキャッピング単位であり、
Ｙ７３は、ＰＥＧカップリング単位（すなわち、複数のＰＥＧサブ単位鎖を一緒にカップリングするための）である。
ｄ９は、２〜７２、好ましくは４〜７２、より好ましくは６〜７２、８〜７２、１０〜７２、１２〜７２、または６〜２４の整数であり、
各ｄ１０は、独立して、１〜７２の整数であり、
ｄ１１は、２〜５の整数である。
【０３３５】
いくつかの実施形態では、ＰＥＧ単位に少なくとも６つ、好ましくは少なくとも８つ、少なくとも１０個、または少なくとも１２個のＰＥＧサブ単位が存在する。いくつかの実施形態では、ＰＥＧ単位に７２個または３６個以下のＰＥＧサブ単位が存在する。
【０３３６】
いくつかの実施形態では、ｄ９は、８または約８、１２または約１２、２４または約２４である。
【０３３７】
いくつかの実施形態では、各Ｙ７２は、独立して、−Ｃ１〜１０アルキル、−Ｃ２〜１０アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ２〜１０アルキル−ＯＨ、−Ｃ２〜１０アルキル−ＮＨ２、−Ｃ２〜１０アルキル−ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、またはＣ２〜１０アルキル−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２である。
【０３３８】
いくつかの実施形態では、Ｙ７２は、−Ｃ１〜１０アルキル、−Ｃ２〜１０アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ２〜１０アルキル−ＯＨ、または−Ｃ２〜１０アルキル−ＮＨ２である。
【０３３９】
ＰＥＧカップリング単位は、ＰＥＧ単位の一部であり、繰り返しＣＨ２ＣＨ２Ｏ−サブ単位の２つ以上の鎖を接続するように作用する非ＰＥＧ材料である。いくつかの実施形態では、ＰＥＧカップリング単位Ｙ７３は、−Ｃ２〜１０アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ２〜１０アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ２〜１０アルキル−ＮＨ−、−Ｃ２〜１０アルキル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ２〜１０アルキル−Ｏ−、または−Ｃ２〜１０アルキル−Ｓ−である。
【０３４０】
いくつかの実施形態では、各Ｙ７３は、独立して、−Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ１〜１０アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ２〜１０アルキル−ＮＨ−、−Ｃ２〜１０アルキル−Ｏ−、−Ｃ１〜１０アルキル−Ｓ−、または−Ｃ１〜１０アルキル−ＮＨ−である。
【０３４１】
ＰＥＧ結合単位は、ＰＥＧ単位の一部であり、多官能性リンカーまたはＭＡリンカー（例えば、ＭＡリンカー中のアミノ酸）にＰＥＧ単位を連結するように作用する。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、ＰＥＧ単位と結合を形成する官能基を有する。ＰＥＧ単位をアミノ酸に結合するための官能基としては、ジスルフィド結合またはチオエーテル結合を形成するスルフヒドリル基、ヒドラゾン結合を形成するアルデヒド、ケトン、またはヒドラジン基、オキシム結合を形成するヒドロキシルアミン、ペプチド結合を形成するカルボキシ基またはアミノ基、エステル結合を形成するカルボキシ基またはヒドロキシ基、スルホンアミド結合を形成するスルホン酸、カルバメート結合を形成するアルコール、およびスルホンアミド結合またはカルバメート結合またはアミド結合を形成するアミンが挙げられる。したがって、ＰＥＧ単位は、例えば、ジスルフィド、チオエーテル、ヒドラゾン、オキシム、ペプチド、エステル、スルホンアミド、カルバメート、またはアミド結合を介してアミノ酸に結合することができる。典型的には、ＰＥＧ単位を結合するための反応は、環化付加、付加、付加／排除もしくは置換反応、または該当する場合、それらの組み合わせであり得る。
【０３４２】
いくつかの実施形態では、ＰＥＧ結合単位Ｙ７１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ５−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜１０アルキル−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜１０アルキル−ＮＲ５−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜１０アルキル−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜１０アルキル−ＮＲ５−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ１〜１０アルキル、−Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−、−Ｃ１〜１０アルキル−ＣＯ２−、−Ｃ１〜１０アルキル−ＮＲ５−、−Ｃ１〜１０アルキル−Ｓ−、−Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５−、−Ｃ１〜１０アルキル−ＮＲ５−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２−Ｃ１〜１０アルキル−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜１０アルキル−、＝Ｎ−（ＯまたはＮ）−Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−、＝Ｎ−（ＯまたはＮ）−Ｃ１〜１０アルキル−ＮＲ５−、＝Ｎ−（ＯまたはＮ）−Ｃ１〜１０アルキル−ＣＯ２−、＝Ｎ−（ＯまたはＮ）−Ｃ１〜１０アルキル−Ｓ−、
2021506883.tif 000161
である。
【０３４３】
いくつかの実施形態では、Ｙ７１は、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、トリアゾール基、−Ｓ−、または
2021506883.tif 000162
などのマレイミド基であり、式中、波線は、多官能性リンカーまたはＭＡリンカーへの結合（例えば、ＭＡリンカー中のアミノ酸への結合）を示し、アスタリスクは、ＰＥＧ単位内の結合部位を示す。
【０３４４】
線状ＰＥＧ単位の例には、
2021506883.tif 000163
が含まれるが、それらに限定されず、
式中、波線は、ＭＡリンカーへの結合部位（例えば、ＭＡリンカー中のアミノ酸への結合部位）を示し、各ｄ９は、独立して、４〜２４、６〜２４、８〜２４、１０〜２４、１２〜２４、１４〜２４、または１６〜２４の整数である。
【０３４５】
いくつかの実施形態では、ｄ９は、約８、約１２、または約２４である。
【０３４６】
いくつかの実施形態では、ＰＥＧ単位は、約３００ダルトン〜約５キロダルトン、約３００ダルトン〜約４キロダルトン、約３００ダルトン〜約３キロダルトン、約３００ダルトン〜約２キロダルトン、または約３００ダルトン〜約１キロダルトンである。いくつかのそのような態様では、ＰＥＧ単位は、少なくとも６個のサブ単位、または少なくとも８、１０、もしくは１２個のサブ単位を有する。いくつかの実施形態では、ＰＥＧ単位は、少なくとも６個のサブ単位、または少なくとも８、１０、もしくは１２個のサブ単位を有するが、７２個以下のサブ単位、好ましくは３６個以下のサブ単位を有する。
【０３４７】
適切なポリエチレングリコールは、ポリマー分子の各末端に遊離ヒドロキシ基を有し得るか、または低級アルキル、例えばメチル基でエーテル化された１つのヒドロキシ基を有し得る。エステル化可能なカルボキシ基を有するポリエチレングリコールの誘導体も、本開示の実施に好適である。ポリエチレングリコールは、通常、平均分子量によって特徴付けられるポリマーの混合物として、ＰＥＧの商品名で市販されている。約３００〜約５０００の平均分子量を有するポリエチレングリコールが好ましく、約６００〜約１０００の平均分子量を有するポリエチレングリコールが特に好ましい。
【０３４８】
本明細書に開示される結合体、骨格、および方法に適切な親水性基の他の例は、例えば、ＵＳ８，３６７，０６５の段落１３、ＵＳ８５２４６９６の段落６、ＷＯ２０１５／０５７６９９、およびＷＯ２０１４／０６２６９７に見出すことができ、それらのそれぞれの内容は、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０３４９】
抗体−薬物結合体（ＡＤＣ）ＩＩ型
いくつかの実施形態では、本開示の結合体（例えば、抗体−薬物結合体（ＡＤＣ））は、式（ＩＩＩ）の結合体：
ＰＢＲＭ−（Ａ１ａ６−Ｌ１ｓ２−Ｌ２ｙ１−Ｄ）ｄ１３
（ＩＩＩ）
、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
ＰＢＲＭは、タンパク質に基づく認識分子を示し、
Ｄの各出現は、独立して、ＰＢＤ薬物部分であり、
Ａ１は、ストレッチャー単位であり、
ａ６は、整数１または２であり、
Ｌ１は、特異性単位であり、
ｓ２は、約０〜約１２の整数であり、
Ｌ２は、スペーサー単位であり、
ｙ１は、０〜２の整数であり、
ｄ１３は、約１〜約１４の整数である。
【０３５０】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の結合体は、ＰＢＲＭ、Ｄ、Ａ１、ａ６、Ｌ１、ｓ２、Ｌ２、ｙ１、およびｄ１３のうちの１つに対して定義される部分のそれぞれが、ＰＢＲＭ、Ｄ、Ａ１、ａ６、Ｌ１、ｓ２、Ｌ２、ｙ１、およびｄ１３のうちの他の部分に対して定義される部分のうちのいずれかと組み合わされ得るものを含む。
【０３５１】
いくつかの実施形態では、本開示の結合体（例えば、抗体−薬物結合体（ＡＤＣ））は、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の結合体：
2021506883.tif 000164
、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、
式中、
ＰＢＲＭは、タンパク質に基づく認識分子を示し、
Ｄの各出現は、独立して、ＰＢＤ薬物部分であり、
Ａ１は、前記スペーサー単位Ｌ２に連結されたストレッチャー単位であり、
ａ６は、整数１または２であり、
Ｌ１は、前記スペーサー単位Ｌ２に連結された特異性単位であり、
ｓ６は、約０〜約１２の整数であり、
Ｌ２は、スペーサー単位であり、
ｙ１は、整数０、１、または２であり、
ｄ１３は、約１〜約１４の整数である。
【０３５２】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｂ）のうちのいずれか１つの結合体は、ＰＢＲＭ、Ｄ、Ａ１、ａ６、Ｌ１、ｓ６、Ｌ２、ｙ１、およびｄ１３のうちの１つに対して定義される部分のそれぞれが、ＰＢＲＭ、Ｄ、Ａ１、ａ６、Ｌ１、ｓ６、Ｌ２、ｙ１、およびｄ１３のうちの他の部分に対して定義される部分のうちのいずれかと組み合わされ得るものを含む。
【０３５３】
いくつかの実施形態では、本開示の結合体（例えば、抗体−薬物結合体（ＡＤＣ））は、式（ＩＩＩｃ）〜（ＩＩＩｆ）のうちのいずれか１つの結合体：
ＰＢＲＭ−（Ａ１ａ６−Ｌ１ｓ２−Ｌ２ｙ１−Ｄ）ｄ１３、
（ＩＩＩｃ）
ＰＢＲＭ−（Ａ１ａ６−Ｌ１ｓ２−Ｄ）ｄ１３、
（ＩＩＩｄ）
ＰＢＲＭ−（Ａ１−Ｌ１−Ｄ）ｄ１３、
（ＩＩＩｅ）
ＰＢＲＭ−（Ａ１−Ｄ）ｄ１３、または
（ＩＩＩｆ）
、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、ＰＢＲＭ、Ａ１、ａ６、Ｌ１ｓ２、Ｌ２、ｙ１、Ｄ、およびｄ１３は、本明細書に定義される通りである。
【０３５４】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｃ）〜（ＩＩＩｆ）のうちのいずれか１つの結合体は、ＰＢＲＭ、Ａ１、ａ６、Ｌ１ｓ２、Ｌ２、ｙ１、Ｄ、およびｄ１３のうちの１つに対して定義される部分のそれぞれが、ＰＢＲＭ、Ａ１、ａ６、Ｌ１ｓ２、Ｌ２、ｙ１、Ｄ、およびｄ１３のうちの他の部分に対して定義される部分のうちのいずれかと組み合わされ得るものを含む。
【０３５５】
いくつかの実施形態では、ＰＢＲＭは、標的細胞の表面上の標的分子に特異的に結合する。例示的な式は、以下であり、
2021506883.tif 000165
式中、アスタリスクは、薬物部分（Ｄ）への結合点を示し、ＰＲＢＭは、標的部分であり、Ｌ１は、特異性単位であり、Ａ１は、Ｌ１をＰＢＲＭに接続するストレッチャー単位であり、Ｌ２は、共有結合、自壊性基であるスペーサー単位であるか、または−ＯＣ（＝Ｏ）−と一緒に自壊性基を形成し、Ｌ２は、任意選択的である。−ＯＣ（＝Ｏ）−は、必要に応じて、Ｌ１またはＬ２の一部と見なされ得る。
【０３５６】
いくつかの実施形態では、ＰＢＲＭは、標的細胞の表面上の標的分子に特異的に結合する。例示的な式は、以下であり、
2021506883.tif 000166
式中、アスタリスクは、薬物部分（Ｄ）への結合点を示し、ＰＢＲＭは、標的部分であり、Ｌ１は、特異性単位であり、Ａ１は、Ｌ１をＰＢＲＭに接続するストレッチャー単位であり、Ｌ２は、共有結合または自壊性基であるスペーサー単位であり、ａ６は、整数１または２であり、ｓ６は、整数０、１、または２であり、ｙ１は、整数０、１、または２である。
【０３５７】
上記の実施形態では、Ｌ１は、切断可能な特異性単位であり得、自壊性基（複数可）が存在する場合に、切断されると、自壊性基（複数可）Ｌ２を活性化する「トリガー」と称され得る。特異性単位Ｌ１が切断されるか、またはＬ１とＬ２との間の連結（すなわち、共有結合）が切断されると、自壊性基は、ＰＢＤ薬物部分（Ｄ）を放出する。
【０３５８】
いくつかの実施形態では、ＰＢＲＭは、標的細胞の表面上の標的分子に特異的に結合する。例示的な式は、以下であり、
2021506883.tif 000167
式中、アスタリスクは、ＰＢＤ薬物部分（Ｄ）への結合点を示し、ＰＢＲＭは、標的部分であり、Ｌ１は、Ｌ２に接続された特異性単位であり、Ａ１は、Ｌ２をＰＢＲＭに接続するストレッチャー単位であり、Ｌ２は、自壊性基であり、ａ６は、整数１または２であり、ｓ６は、整数０、１、または２であり、ｙ１は、整数０、１、または２である。
【０３５９】
本明細書で考察される様々な実施形態では、Ｌ１およびＬ２の性質は、広く変化し得る。これらの基は、それらの特徴に基づいて選択され、これらは、結合体が送達される部位における条件によって部分的に決定され得る。特異性単位Ｌ１が切断可能である場合、Ｌ１の構造および／または配列は、標的部位（例えば、標的細胞）に存在する酵素の作用によって切断されるように選択される。ｐＨの変化（例えば、酸または塩基不安定性）、温度の変化、または照射時の変化（例えば、光不安定性）によって切断可能なＬ１単位を使用してもよい。還元または酸化条件下で切断可能なＬ１単位は、本開示の結合体内でも使用を見出し得る。
【０３６０】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、１アミノ酸またはアミノ酸の連続配列を含み得る。アミノ酸配列は、酵素の標的基質であり得る。
【０３６１】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、酵素の作用によって切断可能である。一実施形態では、酵素は、エステラーゼまたはペプチダーゼである。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、例えば、カテプシンなどのリソソームプロテアーゼによって切断され得る。
【０３６２】
いくつかの実施形態では、Ｌ２は存在し、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−と一緒に自壊性基または自壊性基（複数）を形成する。いくつかの実施形態では、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−もまた、自壊性基である。
【０３６３】
いくつかの実施形態では、Ｌ１が酵素の作用によって切断可能であり、Ｌ２が存在する場合、酵素は、Ｌ１とＬ２との間の結合を切断し、それによって自壊性基（複数可）は、薬物部分を放出する。
【０３６４】
いくつかの実施形態では、Ｌ１およびＬ２は、存在する場合、（ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、（ｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（ｉｉｉ）−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（ｉｖ）−ＯＣ（＝Ｏ）−、（ｖ）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（ｖｉ）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（ｖｉｉ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、（ｖｉｉｉ）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、および（ｉｘ）−Ｏ−（グリコシド結合）から選択される結合によって接続され得る。
【０３６５】
いくつかの実施形態では、Ｌ２に結合するＬ１のアミノ基は、アミノ酸のＮ末端であり得るか、またはアミノ酸側鎖、例えばリジンアミノ酸側鎖のアミノ基に由来し得る。
【０３６６】
いくつかの実施形態では、Ｌ２に接続するＬ１のカルボキシル基は、アミノ酸のＣ末端であり得るか、またはアミノ酸側鎖、例えばグルタミン酸側鎖のカルボキシル基に由来し得る。
【０３６７】
いくつかの実施形態では、Ｌ２に接続するＬ１のヒドロキシ基は、例えば、セリンアミノ酸側鎖などのアミノ酸側鎖のヒドロキシ基に由来し得る。
【０３６８】
いくつかの実施形態では、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−およびＬ２は、一緒に以下の基を形成し、
2021506883.tif 000168
式中、アスタリスクは、薬物部分への結合点を示し、波線は、Ｌ１への結合点を示し、Ｙ２は、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−であり、ｎ５は、０〜３の整数である。フェニレン環は、本明細書に記載の１つ、２つ、または３つの置換基で置換されていてもよい。
【０３６９】
いくつかの実施形態では、Ｙ２は、ＮＨである。
【０３７０】
いくつかの実施形態では、ｎ５は、０または１である。好ましくは、ｎ５は、０である。
【０３７１】
いくつかの実施形態では、Ｙ２がＮＨであり、ｎ５が０であるとき、自壊性基は、ｐ−アミノベンジルカルボニルリンカー（ＰＡＢＣ）と称され得る。自壊性基は、リンカー中の遠隔部位が活性化されたときに、以下に示すように（ｎ５＝０の場合）線に沿って進む、薬物部分（すなわち、ＰＢＤ）の放出を可能にし、
2021506883.tif 000169
式中、アスタリスクは、薬物への結合を示し、Ｌ３は、リンカーの残りの部分の活性化形態であり、放出された薬物部分は示されていない。これらの基は、活性化部位を薬物から分離する利点を有する。
【０３７２】
いくつかの実施形態では、−Ｃ（＝Ｏ）ｏ−およびＬ２は、以下：
2021506883.tif 000170
から選択される基を一緒に形成し、
式中、アスタリスク、波線、Ｙ２、およびｎ５は、上記で定義された通りである。各フェニレン環は、本明細書に記載の１つ、２つ、または３つの置換基で置換されていてもよい。一実施形態では、Ｙ１置換基を有するフェニレン環は、置換されていてもよく、Ｙ１置換基を有しないフェニレン環は、無置換である。
【０３７３】
いくつかの実施形態では、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−およびＬ２は、以下：
【０３７４】
2021506883.tif 000171
から選択される基を一緒に形成し、
式中、アスタリスク、波線、Ｙ２、およびｎ５は、本明細書で定義される通りであり、Ｙ４は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲであり、Ｙ３は、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲであり、Ｙ５は、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲである。
【０３７５】
いくつかの実施形態では、Ｙ３は、Ｎである。
【０３７６】
いくつかの実施形態では、Ｙ３は、ＣＨである。
【０３７７】
いくつかの実施形態では、Ｙ４は、ＯまたはＳである。
【０３７８】
いくつかの実施形態では、Ｙ５は、ＣＨである。
【０３７９】
いくつかの実施形態では、Ｌ１とＬ２との間の共有結合は、カテプシン不安定性（例えば、切断可能な）結合である。
【０３８０】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、ジペプチドを含む。ジペプチド中のアミノ酸は、天然アミノ酸および非天然アミノ酸の任意の組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、ジペプチドは、天然アミノ酸を含む。リンカーがカテプシン不安定性リンカーである場合、ジペプチドは、カテプシン媒介性切断の作用部位である。次いで、ジペプチドは、カテプシンの認識部位である。
【０３８１】
いくつかの実施形態では、ジペプチド中の基−Ｘ５−Ｘ６−、−ＮＨ−Ｘ５−Ｘ６−ＣＯ−は、（ｉ）−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−、（ｉｉ）−Ｖａｌ−Ａｌａ、（ｉｉｉ）−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−、（ｉｖ）−Ａｌａ−Ｌｙｓ、（ｖ）−Ａｌａ−Ａｌａ；（ｖｉ）−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、（ｖｉｉ）−Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、（ｖｉｉｉ）−Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、（ｉｘ）−ｌｌｅ−Ｃｉｔ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−、および（ｘ）−Ｔｒｐ−Ｃｉｔ−から選択され、ここでＣｉｔは、シトルリンである。このようなジペプチドにおいて、−ＮＨ−は、Ｘ５のアミノ基であり、ＣＯは、Ｘ６のカルボニル基である。
【０３８２】
いくつかの実施形態では、ジペプチド中の−Ｘ５−Ｘ６−基は、（ｉ）−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−、（ｉｉ）−Ｖａｌ−Ａｌａ−、（ｉｉｉ）−Ａｌａ−Ａｌａ−、（ｉｖ）−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−、（ｖ）−Ａｌａ−Ｌｙｓ−、および（ｖｉ）−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−から選択される。
【０３８３】
いくつかの実施形態では、ジペプチド中の−Ｘ５−Ｘ６基は、−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、−Ａｌａ−Ａｌａ−、または−Ｖａｌ−Ａｌａ−である。
【０３８４】
対象となる他のジペプチドの組み合わせは、（ｉ）−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−、（ｉｉ）−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−、および（ｉｉｉ）−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−を含む。
【０３８５】
参照により本明細書に組み入れられるＤｕｂｏｗｃｈｉｋ  ｅｔ  ａｌ．によって記載される組み合わせを含む、他のジペプチドの組み合わせを使用してもよい。
【０３８６】
いくつかの実施形態では、アミノ酸側鎖は、必要に応じて、化学的に保護される。側鎖保護基は、以下に考察されるような基であってもよい。保護されたアミノ酸配列は、酵素によって切断可能である。いくつかの実施形態では、Ｂｏｃ側鎖保護Ｌｙｓ残基を含むジペプチド配列は、カテプシンによって切断可能である。
【０３８７】
アミノ酸の側鎖の保護基は、当該技術分野でよく知られており、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍカタログに記載されている。追加の保護基戦略は、有機合成、グリーン、およびＷｕｔｓの保護基に記載されている。
【０３８８】
可能な側鎖保護基は、反応性側鎖官能性を有するアミノ酸であり、例えば、
（ｉ）Ａｒｇ：Ｚ、Ｍｔｒ、Ｔｏｓ、
（ｉｉ）Ａｓｎ：Ｔｒｔ、Ｘａｎ、
（ｉｉｉ）Ａｓｐ：Ｂｚｌ、ｔ−Ｂｕ、
（ｉｖ）Ｃｙｓ：Ａｃｍ、Ｂｚｌ、Ｂｚｌ−ＯＭｅ、Ｂｚｌ−Ｍｅ、Ｔｒｔ、
（ｖ）Ｇｌｕ：Ｂｚｌ、ｔ−Ｂｕ、Ｇｉｎ：Ｔｒｔ、Ｘａｎ、
（ｖｉ）Ｈｉｓ：Ｂｏｃ、Ｄｎｐ、Ｔｏｓ、Ｔｒｔ、
（ｖｉｉ）Ｌｙｓ：Ｂｏｃ、Ｚ−ＣＩ、Ｆｍｏｃ、Ｚ、
（ｖｉｉｉ）Ｓｅｒ：Ｂｚｌ、ＴＢＤＭＳ、ＴＢＤＰＳ、
（ｉｘ）Ｔｈｒ：Ｂｚ、
（ｘ）Ｔｒｐ：Ｂｏｃ、または
（ｘｉ）Ｔｙｒ：Ｂｚｌ、Ｚ、Ｚ−Ｂｒである。
【０３８９】
いくつかの実施形態では、−Ｘ６−は、薬物部分に間接的に接続される。このような実施形態では、スペーサー単位Ｌ２が存在する。
【０３９０】
いくつかの実施形態では、ジペプチドは、自壊性基（複数可）（スペーサー単位）と組み合わせて使用される。自壊性基（複数可）は、−Ｘ６−に接続され得る。
【０３９１】
自壊性基が存在する場合、−Ｘ６−は、自壊性基に直接接続される。一実施形態では、−Ｘ６−は、自壊性基のＹ２基に接続される。好ましくは、−Ｘ６−ＣＯ−基は、Ｙ２に接続され、式中、Ｙ２は、ＮＨである。
【０３９２】
いくつかの実施形態では、−Ｘ５は、Ａ１に直接接続される。好ましくは、ＮＨ−Ｘ５−基（Ｘ５のアミノ末端）は、Ａ１に連結される。Ａ１は、官能基−ＣＯ−を含み得、それによって−Ｘ５とアミド結合を形成する。
【０３９３】
いくつかの実施形態では、Ｌ１およびＬ２は、−ＯＣ（＝Ｏ）−と一緒に、−Ｘ５−Ｘ６−ＰＡＢＣ−基を含む。ＰＡＢＣ基は、薬物部分に直接結合される。一例では、自壊性基およびジペプチドは、−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＰＡＢＣ−基を一緒に形成し、以下であり、
2021506883.tif 000172
式中、アスタリスクは、薬物部分への結合点を示し、波線は、Ｌ１の残りの部分への結合点またはＡ１への結合点を示す。いくつかの実施形態では、波線は、Ａ１への結合点を示す。
【０３９４】
いくつかの実施形態では、自壊性基およびジペプチドは、−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢＣ−基を一緒に形成するか、または−Ａｌａ−Ａｌａ−ＰＡＢＣ基は、
2021506883.tif 000173
であり、
式中、アスタリスクおよび波線は、上記に定義される通りである。
【０３９５】
いくつかの実施形態では、Ｌ１およびＬ２は、−ＯＣ（＝Ｏ）−と一緒に、
2021506883.tif 000174
であり、
式中、アスタリスクは、薬物部分への結合点を示し、波線は、Ａ１への結合点を示し、Ｙ２は、共有結合または官能基であり、Ｙ６は、切断されやすく、それによって自壊性基を活性化する基である。
【０３９６】
いくつかの実施形態では、Ｙ６は、基が、例えば、光または酵素の作用によって切断されやすいように選択される。いくつかの実施形態では、Ｙ６は、−ＮＯ２またはグルクロン酸（例えば、β−グルクロン酸）であり得る。前者は、ニトロリダクターゼの作用を受けやすく、後者は、β−グルクルオニダーゼの作用を受けやすい。
【０３９７】
いくつかの実施形態では、Ｙ２基は、共有結合であり得る。
【０３９８】
いくつかの実施形態では、Ｙ２基は、（ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−、（ｉｉ）−ＮＨ−、（ｉｉｉ）−Ｏ−、（ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、（ｖ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（ｖｉ）−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（ｖｉｉ）−ＯＣ（＝Ｏ）−、（ｖｉｉｉ）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（ｉｘ）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（ｘ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、（ｘｉ）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、（ｘｉｉ）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、（ｘｉｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（ｘｉｖ）ＳＯ２、および（ｖ）−Ｓ−から選択される官能基であり得る。
【０３９９】
いくつかの実施形態では、Ｙ２基は、好ましくは、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−Ｏ−、および−Ｓ−である。
【０４００】
いくつかの実施形態では、Ｌ１およびＬ２は、−ＯＣ（＝Ｏ）−と一緒に、
2021506883.tif 000175
であり、
式中、アスタリスクは、薬物部分への結合点を示し、波線は、Ａ１への結合点を示し、Ｙ２は、共有結合または官能基であり、Ｙ６は、グルクロン酸（例えば、β−グルクロン酸）である。Ｙ２は、好ましくは、−ＮＨ−から選択される官能基である。
【０４０１】
いくつかの実施形態では、Ｌ１およびＬ２は、一緒に、
2021506883.tif 000176
であり、
式中、アスタリスクは、Ｌ２または薬物部分の残りへの結合点を示し、波線は、Ａ１への結合点を示し、Ｙ２は、共有結合または官能基であり、Ｙ６は、グルクロン酸（例えばβ−グルクロン酸）である。Ｙ２は、好ましくは、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−Ｏ−、および−Ｓ−から選択される官能基である。
【０４０２】
いくつかの実施形態では、Ｙ２は、上記に記載されるような官能基であり、官能基は、アミノ酸に連結され、アミノ酸は、ストレッチャー単位Ａ１に連結される。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、β−アラニンである。このような実施形態では、アミノ酸は、ストレッチャー単位の一部と等しく見なされる。
【０４０３】
いくつかの実施形態では、特異性単位Ｌ１およびＰＢＲＭは、ストレッチャー単位を介して間接的に接続される。
【０４０４】
いくつかの実施形態では、Ｌ１およびＡ１は、（ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、（ｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（ｉｉｉ）−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（ｉｖ）−ＯＣ（＝Ｏ）−、（ｖ）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（ｖｉ）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（ｖｉｉ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、および（ｖｉｉｉ）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−から選択される結合によって接続され得る。
【０４０５】
いくつかの実施形態では、Ａ１基は、以下であり、
2021506883.tif 000177
式中、アスタリスクは、Ｌ１への結合点を示し、波線は、ＰＲＢＭ部分への結合点を示し、ｂ１は、０〜６の整数である。一実施形態では、ｂ１は、５である。
【０４０６】
いくつかの実施形態では、Ａ１基は、以下であり、
2021506883.tif 000178
式中、アスタリスクは、Ｌ１への結合点を示し、波線は、ＰＲＢＭ部分への結合点を示し、ｂ１は、０〜６の整数である。一実施形態では、ｂ１は、５である。
【０４０７】
いくつかの実施形態では、Ａ１基は、以下であり、
2021506883.tif 000179
式中、アスタリスクは、Ｌ１への結合点を示し、波線は、ＰＢＲＭ部分への結合点を示し、ｎ６は、整数０または１であり、ｎ７は、０〜３０の整数である。好ましい実施形態では、ｎ６は、１であり、ｎ７は、０〜１０、１〜８、好ましくは４〜８、最も好ましくは４または８である。
【０４０８】
いくつかの実施形態では、Ａ１基は、以下であり、
2021506883.tif 000180
式中、アスタリスクは、Ｌ１への結合点を示し、波線は、ＰＢＲＭ部分への結合点を示し、ｎ６は、整数０または１であり、ｎ７は、０〜３０の整数である。好ましい実施形態では、ｎ６は、１であり、ｎ７は、０〜１０、１〜８、好ましくは４〜８、最も好ましくは４または８である。
【０４０９】
いくつかの実施形態では、Ａ１基は、以下であり、
2021506883.tif 000181
式中、アスタリスクは、Ｌ１への結合点を示し、波線は、ＰＢＲＭ部分への結合点を示し、ｂ１は、０〜６の整数である。一実施形態では、ｂ１は、５である。
【０４１０】
いくつかの実施形態では、Ａ１基は、以下であり、
2021506883.tif 000182
式中、アスタリスクは、Ｌ１への結合点を示し、波線は、ＰＢＲＭ部分への結合点を示し、ｂ１は、０〜６の整数である。一実施形態では、ｂ１は、５である。
【０４１１】
いくつかの実施形態では、Ａ１基は、以下であり、
2021506883.tif 000183
式中、アスタリスクは、Ｌ１への結合点を示し、波線は、ＰＢＲＭ部分への結合点を示し、ｎ６は、整数０または１であり、ｎ７は、０〜３０の整数である。好ましい実施形態では、ｎ６は、１であり、ｎ７は、０〜１０、１〜８、好ましくは４〜８、最も好ましくは４または８である。
【０４１２】
いくつかの実施形態では、Ａ１基は、以下であり、
2021506883.tif 000184
式中、アスタリスクは、Ｌ１への結合点を示し、波線は、ＰＢＲＭ部分への結合点を示し、ｎ６は、整数０または１であり、ｎ７は、０〜３０の整数である。好ましい実施形態では、ｎ６は、１であり、ｎ７は、０〜１０、１〜８、好ましくは４〜８、最も好ましくは４または８である。
【０４１３】
いくつかの実施形態では、ＰＢＲＭ部分とＡ１との間の接続は、ＰＢＲＭ部分のチオール残基およびＡ１のマレイミド基を通して行われる。
【０４１４】
いくつかの実施形態では、ＰＢＲＭ部分とＡ１との間の接続は、以下であり、
2021506883.tif 000185
式中、アスタリスクは、Ａ１、Ｌ１、Ｌ２、またはＤの残りの部分への結合点を示し、波線は、ＰＢＲＭ部分の残りの部分への結合点を示す。この実施形態では、Ｓ原子は、典型的には、ＰＢＲＭ部分に由来する。
【０４１５】
上記の実施形態のそれぞれにおいて、マレミド由来基の代わりに使用され得る代替的な官能基は、以下であり、
2021506883.tif 000186
式中、波線は、これまでのようにＰＢＲＭ部分への結合点を示し、アスタリスクは、Ａ１基の残りの部分、またはＬ１、Ｌ２、もしくはＤへの結合を示す。
【０４１６】
いくつかの実施形態では、マレイミド由来基は、以下の基と置き代えられ、
2021506883.tif 000187
式中、波線は、ＰＢＲＭ部分への結合点を示し、アスタリスクは、Ａ１基の残りの部分、またはＬ１、Ｌ２、もしくはＤへの結合を示す。
【０４１７】
いくつかの実施形態では、マレイミド由来基は、ＰＢＲＭ部分（例えば、ＰＢＲＭ）と任意選択的に一緒に、（ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、（ｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（ｉｉｉ）−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（ｉｖ）−ＯＣ（＝Ｏ）−、（ｖ）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（ｖｉ）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（ｖｉｉ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、（ｖｉｉｉ）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、（ｉｘ）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、（ｘ）−Ｃ（＝０）ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（ｘｉ）−Ｓ−、（ｘｉｉ）−Ｓ−Ｓ−、（ｘｉｉｉ）−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、（ｘｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−、（ｘｖ）＝Ｎ−ＮＨ−、および（ｘｖｉ）−ＮＨ−Ｎ＝から選択される基と置き代えられる。これらの−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−のうち、特にカルボニル基が−ＮＨ−に結合されている場合に好ましい可能性がある。
【０４１８】
いくつかの実施形態では、マレイミド由来基は、ＰＢＲＭ部分と任意選択的に一緒に、
2021506883.tif 000188
から選択される基と置き代えられ、
式中、波線は、ＰＢＲＭ部分への結合点またはＡ１基の残りの部分への結合のいずれかを示し、アスタリスクは、ＰＢＲＭ部分への結合点またはＡ１基の残りの部分への結合のうちの他方を示す。
【０４１９】
Ｌ１をＰＢＲＭに接続するのに適切な他の基は、ＷＯ２００５／０８２０２３に記載されている。
【０４２０】
いくつかの実施形態では、ストレッチャー単位Ａ１は存在し、特異性単位Ｌ１は存在し、スペーサー単位Ｌ２は存在しない。したがって、Ｌ１および薬物部分は、結合を介して直接接続される。この実施形態では等しく、Ｌ２は、結合である。
【０４２１】
いくつかの実施形態では、Ｌ１およびＤは、（ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ＜、（ｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（ｉｉｉ）−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（ｉｖ）−ＯＣ（＝Ｏ）−、（ｖ）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（ｖｉ）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ、（ｖｉｉ）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ＜、および（ｖｉｉｉ）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ＜から選択される結合によって接続され得、ここで、Ｎ＜またはＯ−は、Ｄの一部である。
【０４２２】
いくつかの実施形態では、Ｌ１およびＤは、好ましくは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ＜、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）−から選択される結合によって接続される。
【０４２３】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、ジペプチドを含み、ジペプチドの一端は、Ｄに連結される。上記に記載されるように、ジペプチド中のアミノ酸は、天然アミノ酸および非天然アミノ酸の任意の組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、ジペプチドは、天然アミノ酸を含む。リンカーがカテプシン不安定性リンカーである場合、ジペプチドは、カテプシン媒介性切断のための作用部位である。次いで、ジペプチドは、カテプシンの認識部位である。
【０４２４】
いくつかの実施形態では、ジペプチド中の基−Ｘ５−Ｘ６−、−ＮＨ−Ｘ５−Ｘ６−ＣＯ−は、（ｉ）−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−、（ｉｉ）−Ｖａｌ−Ａｌａ−、（ｉｉｉ）−Ａｌａ−Ａｌａ−、（ｉｖ）−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−、（ｖ）−Ａｌａ−Ｌｙｓ−、（ｖｉ）−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−、（ｖｉｉ）−Ｐｈｅ−Ｃｉｔ−、（ｖｉｉｉ）−Ｌｅｕ−Ｃｉｔ−、（ｉｘ）−ｌｌｅ−Ｃｉｔ−、（ｘ）−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−、および（ｘｉ）−Ｔｒｐ−Ｃｉｔ−から選択され、式中、Ｃｉｔは、シトルリンである。このようなジペプチドにおいて、−ＮＨ−は、Ｘ５のアミノ基であり、ＣＯは、Ｘ６のカルボニル基である。
【０４２５】
いくつかの実施形態では、ジペプチド中の基−Ｘ５−Ｘ６−、−ＮＨ−Ｘ５−Ｘ６−ＣＯ−は、（ｉ）−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−、（ｉｉ）−Ｖａｌ−Ａｌａ−、（ｉｉｉ）−Ａｌａ−Ａｌａ−；（ｉｖ）−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−、（ｖ）−Ａｌａ−Ｌｙｓ−、および（ｖｉ）−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−から選択される。
【０４２６】
いくつかの実施形態では、ジペプチド中の−Ｘ  Ｘ２−基は、−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−、−Ａｌａ−Ａｌａ−、または−Ｖａｌ−Ａｌａ−である。
【０４２７】
対象となる他のジペプチドの組み合わせは、（ｉ）−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−、（ｉｉ）−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−、および（ｉｉｉ）−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−を含む。
【０４２８】
上記に記載されるものを含む、他のジペプチドの組み合わせを使用してもよい。
【０４２９】
いくつかの実施形態では、Ｌ１−Ｄは、以下であり、
−ＮＨ−Ｘ５−Ｘ６−ＣＯ−Ｎ＜*
式中、−ＮＨ−Ｘ５−Ｘ６−ＣＯ−は、ジペプチドであり、−Ｎ＜は、薬物部分の一部であり、アスタリスクは、薬物部分の残りの部分への結合点を示し、波線は、Ｌ１の残りの部分への結合点またはＡ１への結合点を示す。好ましくは、波線は、Ａ１への結合点を示す。
【０４３０】
いくつかの実施形態では、ジペプチドは、バリン−アラニンであり、Ｌ１−Ｄは、以下であり、
2021506883.tif 000189
式中、アスタリスク、−Ｎ＜、および波線は、上記で定義された通りである。
【０４３１】
いくつかの実施形態では、ジペプチドは、アラニン−アラニンであり、Ｌ１−Ｄは、
2021506883.tif 000190
であり、
式中、アスタリスク、−Ｎ＜、および波線は、上記で定義された通りである。
【０４３２】
いくつかの実施形態では、ジペプチドは、フェニルアラルニン−リジンであり、Ｌ１−Ｄは、以下であり、
2021506883.tif 000191
式中、アスタリスク、−Ｎ＜、および波線は、上記で定義された通りである。
【０４３３】
いくつかの実施形態では、ジペプチドは、バリン−シトルリンである。
【０４３４】
いくつかの実施形態では、Ａ１−Ｌ１基は、以下であり、
2021506883.tif 000192
式中、アスタリスクは、Ｌ２またはＤへの結合点を示し、波線は、ＰＢＲＭ部分への結合点を示し、ｂ１は、０〜６の整数である。いくつかの実施形態では、ｂ１は、５である。
【０４３５】
いくつかの実施形態では、Ａ１−Ｌ１基は、以下であり、
2021506883.tif 000193
式中、アスタリスクは、Ｌ２またはＤへの結合点を示し、波線は、ＰＢＲＭ部分への結合点を示し、ｂ１は、０〜６の整数である。いくつかの実施形態では、ｂ１は、５である。
【０４３６】
いくつかの実施形態では、Ａ１−Ｌ１基は、以下であり、
2021506883.tif 000194
式中、アスタリスクは、Ｌ２またはＤへの結合点を示し、波線は、ＰＢＲＭ部分への結合点を示し、ｎ６は、整数０または１であり、ｎ７は、０〜３０の整数である。好ましい実施形態では、ｎ６は、１であり、ｎ７は、０〜１０、１〜８、好ましくは４〜８、最も好ましくは４または８である。
【０４３７】
いくつかの実施形態では、Ａ１−Ｌ１基は、以下であり、
2021506883.tif 000195
式中、アスタリスクは、Ｌ２またはＤへの結合点を示し、波線は、ＰＢＲＭ部分への結合点を示し、ｎ６は、整数０または１であり、ｎ７は、０〜３０の整数である。好ましい実施形態では、ｎ６は、１であり、ｎ７は、０〜１０、１〜７、好ましくは３〜７、最も好ましくは３または７である。一実施形態では、Ａ１基。
【０４３８】
いくつかの実施形態では、Ａ１−Ｌ１基は、以下であり、
2021506883.tif 000196
式中、アスタリスクは、Ｌ２またはＤへの結合点を示し、波線は、ＰＢＲＭ部分への結合点を示し、ｂ１は、０〜６の整数である。いくつかの実施形態では、ｂ１は、５である。
【０４３９】
いくつかの実施形態では、Ａ１−Ｌ１基は、以下であり、
2021506883.tif 000197
式中、アスタリスクは、Ｌ２またはＤへの結合点を示し、波線は、ＰＢＲＭ部分への結合点を示し、ｂ１は、０〜６の整数である。いくつかの実施形態では、ｂ１は、５である。
【０４４０】
いくつかの実施形態では、Ａ１−Ｌ１基は、以下であり、
2021506883.tif 000198
式中、アスタリスクは、Ｌ２またはＤへの結合点を示し、波線は、ＰＢＲＭ部分への結合点を示し、ｎ６は、整数０または１であり、ｎ７は、０〜３０の整数である。好ましい実施形態では、ｎ６は、１であり、ｎ７は、０〜１０、１〜８、好ましくは４〜８、最も好ましくは４または８である。
【０４４１】
いくつかの実施形態では、Ａ１−Ｌ１基は、以下であり、
2021506883.tif 000199
式中、アスタリスクは、Ｌ２またはＤへの結合点を示し、波線は、ＰＢＲＭ部分への結合点を示し、ｎ６は、整数０または１であり、ｎ７は、０〜３０の整数である。好ましい実施形態では、ｎ６は、１であり、ｎ７は、０〜１０、１〜８、好ましくは４〜８、最も好ましくは４または８である。
【０４４２】
いくつかの実施形態では、ＰＢＲＭ−Ａ１−ｌ１基は、以下であり、
2021506883.tif 000200
式中、アスタリスクは、Ｌ２またはＤへの結合点を示し、Ｓは、ＰＢＲＭ部分の硫黄基であり、波線は、ＰＢＲＭ部分の残りの部分への結合点を示し、ｂ１は、０〜６の整数である。いくつかの実施形態では、ｂ１は、５である。
【０４４３】
いくつかの実施形態では、ＰＢＲＭ−Ａ１−Ｌ１基は、以下であり、
2021506883.tif 000201
式中、アスタリスクは、Ｌ２またはＤへの結合点を示し、Ｓは、ＰＢＲＭ部分の硫黄基であり、波線は、ＰＢＲＭ部分の残りへの結合点を示し、ｂ１は、０〜６の整数である。いくつかの実施形態では、ｂ１は、５である。
【０４４４】
いくつかの実施形態では、ＰＢＲＭ−Ａ１−ｌ１基は、以下であり、
2021506883.tif 000202
式中、アスタリスクは、Ｌ２またはＤへの結合点を示し、Ｓは、ＰＢＲＭ部分の硫黄基であり、波線は、ＰＢＲＭ部分の残りへの結合点を示し、ｎ６は、整数０または１であり、ｎ７は、０〜３０の整数である。好ましい実施形態では、ｎ６は、１であり、ｎ７は、０〜１０、１〜８、好ましくは４〜８、最も好ましくは４または８である。
【０４４５】
いくつかの実施形態では、ＰＢＲＭ−Ａ１−ｌ１基は、以下であり、
2021506883.tif 000203
式中、アスタリスクは、Ｌ２またはＤへの結合点を示し、Ｓは、ＰＢＲＭ部分の硫黄基であり、波線は、ＰＢＲＭ部分の残りへの結合点を示し、ｎ６は、整数０または１であり、ｎ７は、０〜３０の整数である。好ましい実施形態では、ｎ６は、１であり、ｎ７は、０〜１０、１〜８、好ましくは４〜８、最も好ましくは４または８である。
【０４４６】
いくつかの実施形態では、ＰＢＲＭ−Ａ１−ｌ１基は、以下であり、
2021506883.tif 000204
式中、アスタリスクは、Ｌ２またはＤへの結合点を示し、Ｓは、ＰＢＲＭ部分の硫黄基であり、波線は、ＰＢＲＭ部分の残りへの結合点を示し、ｂ１は、０〜６の整数である。いくつかの実施形態では、ｂ１は、５である。
【０４４７】
いくつかの実施形態では、ＰＢＲＭ−Ａ１−ｌ１基は、以下であり、
2021506883.tif 000205
式中、アスタリスクは、Ｌ２またはＤへの結合点を示し、Ｓは、ＰＢＲＭ部分の硫黄基であり、波線は、ＰＢＲＭ部分の残りへの結合点を示し、ｂ１は、０〜６の整数である。いくつかの実施形態では、ｂ１は、５である。
【０４４８】
いくつかの実施形態では、ＰＢＲＭ−Ａ１−ｌ１基は、以下であり、
2021506883.tif 000206
式中、アスタリスクは、Ｌ２またはＤへの結合点を示し、Ｓは、ＰＢＲＭ部分の硫黄基であり、波線は、ＰＢＲＭ部分の残りへの結合点を示し、ｂ１は、０〜６の整数である。いくつかの実施形態では、ｂ１は、５である。
【０４４９】
いくつかの実施形態では、ＰＢＲＭ−Ａ１−ｌ１基は、以下であり、
2021506883.tif 000207
式中、アスタリスクは、Ｌ２またはＤへの結合点を示し、Ｓは、ＰＢＲＭ部分の硫黄基であり、波線は、ＰＢＲＭ部分の残りへの結合点を示し、ｂ１は、０〜６の整数である。いくつかの実施形態では、ｂ１は、５である。
【０４５０】
いくつかの実施形態では、ストレッチャー単位は、式：
2021506883.tif 000208
を有するアセトアミド単位であり、
式中、アスタリスクは、ストレッチャー単位の残りの部分、Ｌ１、またはＤへの結合点を示し、波線は、ＰＢＲＭ部分への結合点を示す。
【０４５１】
リンカー薬物
他の実施形態では、ＰＢＲＭ部分への結合のためのリンカー−薬物化合物を提供する。いくつかの実施形態では、ＰＢＲＭへの接続のためのリンカー−薬物化合物を設計する。
【０４５２】
いくつかの実施形態では、薬物リンカーは、
2021506883.tif 000209
であり、
式中、アスタリスクは、薬物部分への結合点を示し（上記に定義されるＤ）、Ａ２は、ＰＢＲＭ部分への接続を形成するためのストレッチャー基（Ａ１）であり、Ｌ１は、特異性単位であり、Ｌ２（スペーサー単位）は、共有結合であるか、または−ＯＣ（＝Ｏ）−と一緒に、自壊性基（複数可）を形成する。
【０４５３】
別の実施形態では、薬物リンカー化合物は、
Ａ２−Ｌ１−Ｌ２−であり、
式中、アスタリスクは、薬物部分（Ｄ）への結合点を示し、Ａ２は、ＰＢＲＭ部分への接続を形成するためのストレッチャー単位（Ａ１）であり、Ｌ１は、特異性単位であり、Ｌ２（スペーサー単位）は、共有結合または自壊性基（複数可）である。Ｌ１およびＬ２は、上記で定義した通りである。Ａ１への接続に関する言及は、ここではＡ２への接続を意味すると解釈することができる。
【０４５４】
いくつかの実施形態では、Ｌ１がアミノ酸を含む場合、そのアミノ酸の側鎖は、保護され得る。任意の適切な保護基を使用してもよい。いくつかの実施形態では、側鎖保護基は、存在する場合、化合物中の他の保護基と共に除去可能である。他の実施形態では、保護基は、存在する場合、分子中の他の保護基と直交し得る。
【０４５５】
アミノ酸側鎖に適切な保護基としては、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃａｔａｌｏｇ  ２００６／２００７に記載されている基が挙げられる。カテプシン不安定性リンカーで使用するための保護基は、Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ  ｅｔ  ａｌ．でも考察されている。
【０４５６】
特定の実施形態では、Ｌ１基は、Ｌｙｓアミノ酸残基を含む。このアミノ酸の側鎖は、ＢｏｃまたはＡｌｌｏｃ保護基で保護され得る。Ｂｏｃ保護基が最も好ましい。
【０４５７】
官能基Ａ２は、ＰＢＲＭ部分と反応すると接続基を形成する。
【０４５８】
いくつかの実施形態では、官能基Ａ２は、ＰＢＲＭ部分上の適切な基と反応するためのアミノ基、カルボン酸基、ヒドロキシ基、チオール基、もしくはマレイミド基であるか、またはそれらを含む。好ましい実施形態では、Ａ２は、マレイミド基を含む。
【０４５９】
いくつかの実施形態では、Ａ２基は、アルキルマレイミド基である。この基は、例えば、抗体中に存在する、ＰＢＲＭ中に存在するチオール基、特にシステインチオール基との反応に好適である。
【０４６０】
いくつかの実施形態では、Ａ２基は、以下であり、
2021506883.tif 000210
式中、アスタリスクは、Ｌ１、Ｌ２、またはＤへの結合点を示し、ｂ１は、０〜６の整数であるいくつかの実施形態では、ｂ１は、５である。
【０４６１】
いくつかの実施形態では、Ａ２基は、以下であり、
2021506883.tif 000211
式中、アスタリスクは、Ｌ１、Ｌ２、またはＤへの結合点を示し、ｂ１は、０〜６の整数であるいくつかの実施形態では、ｂ１は、５である。
【０４６２】
いくつかの実施形態では、Ａ２基は、以下であり、
2021506883.tif 000212
式中、アスタリスクは、Ｌ１への結合点を示し、ｎ６は、整数０または１であり、ｎ７は、０〜３０の整数である好ましい実施形態では、ｎ６は、１であり、ｎ７は、０〜１０、１〜２、好ましくは４〜８、および最も好ましくは４または８である。
【０４６３】
いくつかの実施形態では、Ａ２基は、以下であり、
2021506883.tif 000213
式中、アスタリスクは、Ｌ１への結合点を示し、ｎ６は、整数０または１であり、ｎ７は、０〜３０の整数である好ましい実施形態では、ｎ６は、１であり、ｎ７は、０〜１０、１〜８、好ましくは４〜８、および最も好ましくは４または８である。
【０４６４】
いくつかの実施形態では、Ａ２基は、以下であり、
2021506883.tif 000214
式中、アスタリスクは、Ｌ１、Ｌ２、またはＤへの結合点を示し、ｂ１は、０〜６の整数であるいくつかの実施形態では、ｂ１は、５である。
【０４６５】
いくつかの実施形態では、Ａ２基は、以下であり、
2021506883.tif 000215
式中、アスタリスクは、Ｌ１、Ｌ２、またはＤへの結合点を示し、ｂ１は、０〜６の整数であるいくつかの実施形態では、ｂ１は、５である。
【０４６６】
いくつかの実施形態では、Ａ２基は、
2021506883.tif 000216
であり、
式中、アスタリスクは、Ｌ１への結合点を示し、ｎ６は、整数０または１であり、ｎ７は、０〜３０の整数である好ましい実施形態では、ｎ６は、１であり、ｎ７は、０〜１０、１〜２、好ましくは４〜８、および最も好ましくは４または８である。
【０４６７】
いくつかの実施形態では、Ａ２基は、以下であり、
2021506883.tif 000217
式中、アスタリスクは、Ｌ１への結合点を示し、ｎ６は、整数０または１であり、ｎ７は、０〜３０の整数である好ましい実施形態では、ｎ６は、１であり、ｎ７は、０〜１０、１〜８、好ましくは４〜８、および最も好ましくは４または８である。
【０４６８】
上記の実施形態のそれぞれにおいて、以下に示されるマレミド基の代わりに代替的な官能基を使用してもよく、
2021506883.tif 000218
式中、アスタリスクは、Ａ２基の残りの部分への結合を示す。
【０４６９】
いくつかの実施形態では、マレイミド由来基は、以下の基と置き代えられ、
2021506883.tif 000219
式中、アスタリスクは、Ａ２基の残りの部分への結合を示す。
【０４７０】
いくつかの実施形態では、マレイミド基は、（ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、（ｉｉ）−ＯＨ、（ｉｉｉ）−ＮＨ２、（ｉｖ）−ＳＨ、（ｖ）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｘ７（ここでＸ７は、ＣＩ、Ｂｒ、またはＩである）、（ｖｉ）−ＣＨＯ、（ｖｉｉ）−Ｃ≡ＣＨ、および（ｖｉｉｉ）−Ｎ３（アジド）から選択される基と置き代えられる。これらのうち、特にカルボニル基が−ＮＨ−に結合されている場合、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｘ７が好ましい場合がある。
【０４７１】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は存在し、Ａ２は、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、または−ＳＨである。
【０４７２】
いくつかの実施形態では、Ｌ１が存在する場合、Ａ２は、−ＮＨ２または−ＮＨＭｅである。いずれかの基は、Ｌ１アミノ酸配列のＮ末端であり得る。
【０４７３】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は存在し、Ａ２は、−ＮＨ２であり、Ｌ１は、上記で定義される、アミノ酸配列−Ｘ５−Ｘ６−である。
【０４７４】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は存在し、Ａ２は、ＣＯＯＨである。この基は、Ｌ１アミノ酸配列のＣ末端であり得る。
【０４７５】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は存在し、Ａ２は、ＯＨである。
【０４７６】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は存在し、Ａ２は、ＳＨである。
【０４７７】
Ａ２基は、１つの官能基から別の官能基に変換可能であり得る。一実施形態では、Ｌ１は存在し、Ａ２は、−ＮＨ２である。この基は、マレイミド基を含む別の基Ａ２に変換可能である。いくつかの実施形態では、−ＮＨ２基は、上記に示されるマレイミドを含むＡ２基の酸または活性酸（例えば、Ｎ−スクシンイミド形態）と反応され得る。
【０４７８】
したがって、Ａ２基は、ＰＢＲＭ部分との反応により適切な官能基に変換され得る。
【０４７９】
上述のように、いくつかの実施形態では、Ｌ１は存在し、Ａ２は、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、または−ＳＨである。さらなる実施形態では、これらの基は、化学的に保護された形態で提供される。したがって、化学的に保護された形態は、官能基を提供されるリンカーに対する前駆体である。
【０４８０】
いくつかの実施形態では、Ａ２は、化学的に保護された形態の−ＮＨ２である。基は、カルバメート保護基で保護され得る。カルバメート保護基は、Ａｌｌｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ｔｒｏｃ、Ｔｅｏｃ、Ｃｂｚ、およびＰＮＺからなる群から選択され得る。
【０４８１】
好ましくは、Ａ２が−ＮＨ２である場合、Ａｌｌｏｃ基またはＦｍｏｃ基で保護される。
【０４８２】
いくつかの実施形態では、Ａ２が−ＮＨ２である場合、Ｆｍｏｃ基で保護される。
【０４８３】
いくつかの実施形態では、保護基は、キャッピング基のカルバメート保護基と同じである。
【０４８４】
いくつかの実施形態では、保護基は、キャッピング基のカルバメート保護基と同じではない。この実施形態では、保護基は、キャッピング基のカルバメート保護基を除去しない条件下で除去可能であることが好ましい。
【０４８５】
化学保護基を除去して、ＰＢＲＭ部分への接続を形成するための官能基を提供することができる。任意選択的に、この官能基は、次いで、上記に記載されるような別の官能基に変換され得る。
【０４８６】
いくつかの実施形態では、活性基は、アミンである。このアミンは、好ましくは、ペプチドのＮ末端アミンであり、本開示の好ましいジペプチドのＮ末端アミンであり得る。活性基を反応させて、ＰＢＲＭ部分への接続を形成することが意図される官能基を得ることができる。
【０４８７】
他の実施形態では、リンカー単位は、活性基を有するリンカー単位に対する前駆体である。この実施形態では、リンカー単位は、保護基によって保護される活性基を含む。保護基を除去して、活性基を有するリンカー単位を提供することができる。
【０４８８】
活性基がアミンである場合、保護基は、グリーンおよびＷｕｔｓに記載されるものなどのアミン保護基であり得る。保護基は、好ましくは、存在する場合、リンカー単位である他の保護基と直交する。
【０４８９】
いくつかの実施形態では、保護基は、キャッピング基と直交する。したがって、活性基保護基は、キャッピング基を保持しながら除去可能である。他の実施形態では、保護基およびキャッピング基は、キャッピング基を除去するために使用されるものと同じ条件下で除去可能である。
【０４９０】
いくつかの実施形態では、リンカー単位は、以下であり、
2021506883.tif 000220
式中、アスタリスクは、薬物部分への結合点を示し、波線は、該当する場合、リンカー単位の残りの部分への結合点またはＡ２への結合点を示す。好ましくは、波線は、Ａ２への結合点を示す。
【０４９１】
いくつかの実施形態では、リンカー単位は、
2021506883.tif 000221
であり、
式中、アスタリスクおよび波線は、上記に定義される通りである。
【０４９２】
Ｌ１とＰＢＲＭとの間の接続を形成する用途に適切な他の官能基は、ＷＯ２００５／０８２０２３に記載されている。
【０４９３】
タンパク質に基づく認識分子（ＰＢＲＭ）
タンパク質に基づく認識分子は、ペプチドリンカーを含む結合体を、細胞内の特定の組織、細胞、または位置に誘導する。タンパク質に基づく認識分子は、培養もしくは生物全体、またはその両方において結合体を導くことができる。各場合において、タンパク質に基づく認識分子は、それが有効な特異性、親和性、および結合活性で結合する標的化細胞（複数可）の細胞表面上に存在するリガンドを有する。いくつかの実施形態では、タンパク質に基づく認識分子は、結合体を肝臓以外の組織に標的化する。他の実施形態では、タンパク質に基づく認識分子は、結合体を、肝臓、腎臓、肺、または膵臓などの特定の組織に標的化する。タンパク質に基づく認識分子は、癌細胞、マトリックス組織、または腫瘍抗原などの癌に関連するタンパク質などの細胞上に発現される受容体などの癌細胞などの標的細胞に結合体を標的化し得る。代替的に、腫瘍脈管系を含む細胞を標的化し得る。タンパク質に基づく認識分子は、Ｋｕｐｆｆｅｒ細胞とは対照的に、結合体を肝臓内の肝細胞に対する特異的標的化などの特定の種類の細胞に導くことができる。他の場合において、タンパク質に基づく認識分子は、結合体を網状内皮もしくはリンパ系の細胞、またはマクロファージもしくは好酸球などのプロフェッショナル食作用細胞に導くことができる。（このような場合、結合体自体も、特定の標的化を必要とせずに、有効な送達系であり得る）。
【０４９４】
さらに他の実施形態では、タンパク質に基づく認識分子は、例えば、核、細胞質、またはエンドソームなどの細胞内の位置に結合体を標的化することができる。特定の実施形態では、タンパク質に基づく認識分子は、受容体への細胞結合、または核への細胞質輸送、およびエンドソームもしくは他の細胞内小胞からの核進入もしくは放出を増強することができる。
【０４９５】
特定の実施形態では、タンパク質に基づく認識分子は、抗体、タンパク質、およびペプチドまたはペプチド模倣体を含む。
【０４９６】
好ましい実施形態では、タンパク質に基づく認識分子は、スルフヒドリル基を含み、タンパク質に基づく認識分子は、スルフヒドリル基およびリンカー−薬物部分の官能基を介して共有結合を形成することによって、リンカー−薬物部分に結合される。
【０４９７】
細胞表面マーカーに特異的なＦａｂ、Ｆａｂ２、ｓｃＦｖ、またはラクダ抗体重鎖断片に由来する例示的な抗体（複数可）には、５Ｔ４、ＡＯＣ３、ＡＬＫ、ＡＸＬ、Ｃ２４２、Ｃ４．４ａ、ＣＡ−１２５、ＣＣＬ１１、ＣＣＲ５、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ１５、ＣＡ１５−３、ＣＤ１８、ＣＤ１９、ＣＡ１９−９、ＣＤＨ６、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ３１、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４１、ＣＤ４４、ＣＤ４４ｖ６、ＣＤ５１、ＣＤ５２、ＣＤ５４、ＣＤ５６、ＣＤ６２Ｅ、ＣＤ６２Ｐ、ＣＤ６２Ｌ、ＣＤ７０、ＣＤ７４、ＣＤ７９−Ｂ、ＣＤ８０、ＣＤ１２５、ＣＤ１３８、ＣＤ１４１、ＣＤ１４７、ＣＤ１５２、ＣＤ１５４、ＣＤ３２６、ＣＥＡ、ＣＥＡＣＡＭ−５、クランピング因子、ＣＴＬＡ−４、ＣＸＣＲ２、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｐＣＡＭ、ＥＰＨＡ２、ＥＰＨＢ２、ＥＰＨＢ４、ＦＧＦＲ（すなわち、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４）、ＦＬＴ３、葉酸受容体、ＦＡＰ、ＧＤ２、ＧＤ３、ＧＰＮＭＢ、ＧＣＣ（ＧＵＣＹ２Ｃ）、ＨＧＦ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＭＩ．２４、ＩＣＡＭ、ＩＣＯＳ−Ｌ、ＩＧＦ−１受容体、ＶＥＧＦＲ１、ＥｐｈＡ２、ＴＲＰＶ１、ＣＦＴＲ、ｇｐＮＭＢ、ＣＡ９、Ｃｒｉｐｔｏ、ｃ−ＫＩＴ、ｃ−ＭＥＴ、ＡＣＥ、ＡＰＰ、アドレナリン受容体−ベータ２、クローディン３、ＬＩＶ１、ＬＹ６Ｅ、メソテリン、ＭＵＣ１、ＭＵＣ１３、ＮａＰｉ２ｂ、ＮＯＴＣＨ１、ＮＯＴＣＨ２、ＮＯＴＣＨ３、ＮＯＴＣＨ４、ＲＯＮ、ＲＯＲ１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＰＴＫ７、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｂ４、ＩＬ−２受容体、ＩＬ−４受容体、ＩＬ−１３受容体、ＴＲＯＰ−２、フリッツルド−７、インテグリン（α４、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、α１β４、α４β１、α４β７、α５β１、α６β４、αＩＩｂβ３インテグリンを含む）、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、ＩｇＥ、ＩｇＥ、ＩＧＦ−１受容体、ＩＬ−１、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＩＬ−１３、ＩＬ−２２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、インターフェロン受容体、ＩＴＧＢ２（ＣＤ１８）、ＬＦＡ−１（ＣＤ１１ａ）、Ｌ−セレクチン（ＣＤ６２Ｌ）、ムチン、ミオスタチン、ＮＣＡ−９０、ＮＧＦ、ＰＤＧＦＲα、ホスファチジルセリン、前立腺癌腫細胞、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、狂犬病、ＲＡＮＫＬ、呼吸器合抱体ウイルス、Ｒｈｅｓｕｓ因子、ＳＬＡＭＦ７、スフィンゴシン−１−ホスフェート、ＴＡＧ−７２、Ｔ−細胞受容体、テネイシンＣ、ＴＧＦ−１、ＴＧＦ−β２、ＴＧＦ−β、ＴＮＦ−α、ＴＲＡＩＬ−Ｒ１、ＴＲＡＩＬ−Ｒ２、腫瘍抗原ＣＴＡＡ１６．８８、ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦＲ２、ビメンチンなどが含まれるが、それらに限定されない。
【０４９８】
いくつかの実施形態では、細胞表面マーカーに特異的なＦａｂ、Ｆａｂ２、ｓｃＦｖ、またはラクダ抗体重鎖断片に由来する抗体（複数可）には、ＣＡ−１２５、Ｃ２４２、ＣＤ３、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ２５、ＣＤ３０、ＣＤ３１、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ４０、ＣＤ４４、ＣＤ５１、ＣＤ５４、ＣＤ５６、ＣＤ６２Ｅ、ＣＤ６２Ｐ、ＣＤ６２Ｌ、ＣＤ７０、ＣＤ１３８、ＣＤ１４１、ＣＤ３２６、ＣＥＡ、ＣＴＬＡ−４、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＦＡＰ、葉酸受容体、ＩＧＦ−１受容体、ＧＤ３、ＧＰＮＭＢ、ＨＧＦ、ＨＥＲ２、ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐＣＡＭ、５Ｔ４、ＴＡＧ−７２、テネイシンＣ、ＴＲＰＶ１、ＣＦＴＲ、ｇｐＮＭＢ、ＣＡ９、Ｃｒｉｐｔｏ、ＡＣＥ、ＡＰＰ、ＰＤＧＦＲα、ホスファチジルセリン、前立腺癌腫細胞、アドレナリン受容体−ベータ２、クローディン３、ムチン、ＭＵＣ１、ＮａＰｉ２ｂ、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、Ｃ４．４ａ、ＣＥＡＣＡＭ−５、ＭＵＣ１３、ＴＲＯＰ−２、フリッツルド−７、メソテリン、ＩＬ−２受容体、ＩＬ−４受容体、ＩＬ−１３受容体、およびインテグリン（αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、α１β４、α４β１、α５β１、α６β４インテグリンを含む）、テネイシンＣ、ＴＲＡＩＬ−Ｒ２、およびビメンチンが含まれるが、それらに限定されない。
【０４９９】
例示的な抗体としては、３Ｆ８、アバゴボマブ、アブシキシマブ（ＲＥＯＰＲＯ）、アダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ）、アデカツムマブ、アフェリモマブ、アフツズマブ、アラシズマブ、ＡＬＤ５１８、アレムツズマブ（ＣＡＭＰＡＴＨ）、アルツモマブ、アマツキシマブ、アナツモマブ、アンルキンズマブ、アポリズマブ、アルシツモマブ（ＣＥＡ−ＳＣＡＮ）、アセリズマブ、アトリズマブ（トシリズマブ、Ａｃｔｅｍｒａ、ＲｏＡｃｔｅｍｒａ）、アトロリムマブ、バピネオズマブ、バシリキシマブ（Ｓｉｍｕｌｅｃｔ）、バビツキシマブ、ベクツモマブ（ＬＹＭＰＨＯＳＣＡＮ）、ベリムマブ（ＢＥＮＬＹＳＴＡ）、ベンラリズマブ、ベルチリムマブ、ベシレソマブ（ＳＣＩＮＩＴＩＭＵＮ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ）、ビシロマブ（ＦＩＢＲＩＳＣＩＮＴ）、ビバツズマブ、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブ、ブリアキヌマブ、カナキヌマブ（ＩＬＡＲＩＳ）、カンツズマブ、カプロマブ、カツマキソマブ（ＲＥＭＯＶＡＢ）、ＣＣ４９、セデリズマブ、セルトリズマブ、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ））、シタツズマブ、シクスツムマブ、クレノリキシマブ、クリバツズマブ、コナツムマブ、ＣＲ６２６１、ダセツズマブ、ダクリズマブ（ＺＥＮＡＰＡＸ）、ダラツムマブ、デノズマブ（ＰＲＯＬＩＡ）、デツモマブ、ドリモマブ、ドリキシズマブ、エクロメキシマブ、エクリズマブ（ＳＯＬＩＲＩＳ）、エドバコマブ、エドレコロマブ（ＰＡＮＯＲＥＸ）、エファリズマブ（ＲＡＰＴＩＶＡ）、エフングマブ（ＭＹＣＯＧＲＡＢ）、エロツズマブ、エルシリモマブ、エンリモマブ、エピツモマブ、エプラツズマブ、エリズマブ、エルツマキソマブ（ＲＥＸＯＭＵＮ）、エタラシズマブ（ＡＢＥＧＲＩＮ）、エクスビビルマブ、ファノレソマブ（ＮＥＵＴＲＯＳＰＥＣ）、ファラリモマブ、ファルレツズマブ、フェルビズマブ、フェザキヌマブ、フィギツムマブ、フォントリズマブ（ＨｕＺＡＦ）、フォラビルマブ、フレソリムマブ、ガリキシマブ、ガンテネルマブ、ガビリモマブ、ゲムツズマブ、ギレンツキシマブ、グレンバツムマブ、ゴリムマブ（ＳＩＭＰＯＮＩ）、ゴミリキシマブ、イバリズマブ、イブリツモマブ、イゴボマブ（ＩＮＤＩＭＡＣＩＳ−１２５）、イミシロマブ（ＭＹＯＳＣＩＮＴ）、インフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ）、インテツムマブ、イノリモマブ、イノツズマブ、イピリムマブ、イラツムマブ、ケリキシマブ、ラベツズマブ（ＣＥＡ−ＣＩＤＥ）、レブリキズマブ、レマレソマブ、レルデリムマブ、レクサツムマブ、リビビルマブ、リンツズマブ、ルカツムマブ、ルミリキシマブ、マパツムマブ、マズリモマブ、マツズマブ、メポリズマブ（ＢＯＳＡＴＲＩＡ）、メテリムマブ、ミラツズマブ、ミンレツモマブ、ミツモマブ、モロリムマブ、モタビズマブ（ＮＵＭＡＸ）、ムロモマブ−ＣＤ３（ＯＲＴＨＯＣＬＯＮＥＯＫＴ３）、ナコロマブ、ナプツモマブ、ナタリズマブ（ＴＹＳＡＢＲＩ）、ネバクマブ、ネシツムマブ、ネレリモマブ、ニモツズマブ（ＴＨＥＲＡＣＩＭ）、ノフェツモマブ、オクレリズマブ、オドゥリモマブ、オファツムマブ（ＡＲＺＥＲＲＡ）、オララツマブ、オマリズマブ（ＸＯＬＡＩＲ）、オンテシズマブ、オポルツズマブ、オレゴボマブ（ＯＶＡＲＥＸ）、オテリキシズマブ、パジバキシマブ、パリビズマブ（ＳＹＮＡＧＩＳ）、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ）、パノバクマブ、パスコリズマブ、ペムツモマブ（ＴＨＥＲＡＧＹＮ）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ）、パキセリズマブ、ピンツモマブ、プリリキシマブ、プリツムマブ、ＰＲＯ１４０、ラフィビルマブ、ラムシルマブ、ラニビズマブ（ＬＵＣＥＮＴＩＳ）、ラキシバクマブ、レガビルマブ、レスリズマブ、リロツムマブ、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ）、ロバツムマブ、ロンタリズマブ、ロベリズマブ（ＬＥＵＫＡＲＲＥＳＴ）、ルプリズマブ（ＡＮＴＯＶＡ）、サツモマブペンデチド、セビルマブ、シブロツズマブ、シファリムマブ、シルツキシマブ、シプリズマブ、ソラネズマブ、ソネプシズマブ、ソンツズマブ、スタムルマブ、スレソマブ（ＬＥＵＫＯＳＣＡＮ）、タカツズマブ（ＡＦＰ−ＣＩＤＥ）、テトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、タネズマブ、タプリツモマブパプトキス、テフィバズマブ（ＡＵＲＥＸＩＳ）、テリモマブ、テナツモマブ、テネリキシマブ、テプリズマブ、ＴＧＮ１４１２、チシリムマブ（トレメリムマブ）、ティガツズマブ、ＴＮＸ−６５０、トシリズマブ（アトリズマブ、ＡＣＴＥＭＲＡ）、トラリズマブ、トシツモマブ（ＢＥＸＸＡＲ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ）、トレメリムマブ、ツコツズマブ、ツビルマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ（ＳＴＥＬＥＲＡ）、バパリキシマブ、ベドリズマブ、ベルツズマブ、ヴェパリモマブ、ビジリズマブ（ＮＵＶＩＯＮ）、ボロキシキマブ（ＨＵＭＡＳＰＥＣＴ）、ボツムマブ、ザルツムマブ（ＨｕＭＥＸ−ＥＧＦｒ）、ザノリムマブ（ＨｕＭＡＸ−ＣＤ４）、ジラリムマブ、およびゾリモマブが挙げられる。
【０５００】
いくつかの実施形態では、抗体は、５Ｔ４、ＣＡ−１２５、ＣＥＡ、ＣＤＨ６、ＣＤ３、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ４０、ＣＤ４４、ＣＤ５１、ＣＴＬＡ−４、ＣＥＡＣＡＭ５、ＥｐＣＡＭ、ＨＥＲ２、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）、ＦＡＰ、葉酸受容体、ＧＣＣ（ＧＵＣＹ２Ｃ）、ＨＧＦ、インテグリンαｖβ３、インテグリンα５β１、ＩＧＦ−１受容体、ＧＤ３、ＧＰＮＭＢ、ムチン、ＬＩＶ１、ＬＹ６Ｅ、メソテリン、ＭＵＣ１、ＭＵＣ１３、ＰＴＫ７、ホスファチジルセリン、前立腺癌腫細胞、ＰＤＧＦＲα、ＴＡＧ−７２、テネイシンＣ、ＴＲＡＩＬ−Ｒ２、ＶＥＧＦ−Ａ、およびＶＥＧＦＲ２に対する細胞表面マーカーを対象とする。この実施形態では、抗体は、アバゴボマブ、アデカツムマブ、アラシズマブ、アルツモマブ、アナツモマブ、アルシツモマブ、バビツキシマブ、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ）、ビバツズマブ、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブ、カンツズマブ、カツマキソマブ、カプロマブ、セツキシマブ、シタツズマブ、クリバツズマブ、コナツムマブ、ダセツズマブ、エドレコロマブ、エプラツズマブ、エルツマキソマブ、エタラシズマブ、ファルレツズマブ、フィギツムマブ、ゲムツズマブ、グレンバツムマブ、イブリツモマブ、イゴボマブ、インテツムマブ、イノツズマブ、ラベツズマブ、レクサツムマブ、リンツズマブ、ルカツムマブ、マツズマブ、ミツモマブ、ナプツモマブエスタフェナトキス、ネシツムマブ、オポルツズマブ、オレゴボマブ、パニツムマブ、ペムツモマブ、ペルツズマブ、プリツムマブ、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ）、リロツムマブ、ロバツムマブ、サツモマブ、シブロツズマブ、タプリツモマブ、テナツモマブ、テナツモマブ、チシリムマブ（トレメリムマブ）、ティガツズマブ、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ）、トシツモマブ、トレメリムマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ボロシキシマブ、およびザルツムマブである。
【０５０１】
特定の実施形態では、ＨＥＲ２についての細胞表面マーカーを対象とする抗体は、ペルツズマブまたはトラスツズマブであり、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）については、抗体は、セツキシマブまたはパニツムマブであり、ＣＤ２０については、抗体は、リツキシマブであり、ＶＥＧＦ−Ａについては、ベバシズマブであり、ＣＤ−２２については、抗体は、エプラツズマブまたはベルツズマブであり、ＣＥＡについては、抗体は、ラベツズマブである。
【０５０２】
例示的なペプチドまたはペプチド模倣体としては、インテグリン標的化ペプチド（ＲＧＤペプチド）、ＬＨＲＨ受容体標的化ペプチド、ＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２）受容体標的化ペプチド、前立腺特異的膜結合抗原（ＰＳＭＡ）標的化ペプチド、リポタンパク質受容体ＬＲＰ１標的化、ＡｐｏＥタンパク質由来ペプチド、ＡｐｏＡタンパク質ペプチド、ソマトスタチン受容体標的化ペプチド、クロロトキシン由来ペプチド、およびボンベシンが挙げられる。
【０５０３】
特定の実施形態では、ペプチドまたはペプチド模倣体は、ＬＨＲＨ受容体標的化ペプチドおよびＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２）受容体標的化ペプチドである。
【０５０４】
例示的なタンパク質は、インスリン、トランスフェリン、フィブリノーゲン−ガンマ断片、トロンボスポンジン、クローディン、アポリポタンパク質Ｅ、例えば、ＡＢＹ−０２５、アンキリン反復タンパク質、アンキリン様反復タンパク質、および合成ペプチドなどのＡｆｆｉｂｏｄｙ分子を含む。
【０５０５】
いくつかの実施形態では、タンパク質−薬物結合体は、ＨＥＲ２（ペルツズマブまたはトラスツズマブなど）、ＥＧＦＲ（セツキシマブおよびパニツムマブなど）、ＣＥＡ（ラベツズマブなど）、ＣＤ２０（リツキシマブなど）、ＶＥＧＦ−Ａ（ベバシズマブなど）、またはＣＤ−２２（エプラツズマブまたはベルツズマブなど）に対する細胞表面マーカーと組み合わせた広範囲の細胞毒素を含む。
【０５０６】
他の実施形態では、本開示で使用されるタンパク質−薬物結合体またはタンパク質結合体は、例えば、腫瘍細胞上のＥＧＦ受容体（ＥＧＦＲ）ならびにＴ細胞上のＣＤ３およびＣＤ２８を対象とする二重特異性抗体の組み合わせ、Ｆａｂ、Ｆａｂ２、ｓｃＦｖ、またはラクダ抗体重鎖断片およびペプチドまたはペプチド模倣体に由来する抗体または抗体の組み合わせ、Ｆａｂ、Ｆａｂ２、ｓｃＦｖ、またはラクダ抗体重鎖断片およびタンパク質に由来する抗体または抗体の組み合わせ、ＣＤ３ｘＣＤ１９＋ＣＤ２８ｘＣＤ２２二重特異性抗体などの２つの二重特異性抗体の組み合わせなどの、２つ以上のタンパク質に基づく認識分子の組み合わせを含む。
【０５０７】
他の実施形態では、本開示で使用されるタンパク質−薬物結合体またはタンパク質結合体は、例えば、トラスツズマブ、セツキシマブ、リツキシマブ、ベバシズマブ、エプラツズマブ、ベルツズマブ、ラベツズマブ、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７−Ｈ３、ＣＡ１２５、ＣＤＨ６、ＣＤ３３、ＣＸＣＲ２、ＣＥＡＣＡＭ５、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＧＣＣ（ＧＵＣＹ２Ｃ）、ＨＥＲ２、ＬＩＶ１、ＬＹ６Ｅ、ＮａＰｉ２ｂ、ｃ−Ｍｅｔ、メソテリン、ＮＯＴＣＨ１、ＮＯＴＣＨ２、ＮＯＴＣＨ３、ＮＯＴＣＨ４、ＰＤ−Ｌ１、ＰＴＫ７、ｃ−Ｋｉｔ、ＭＵＣ１、ＭＵＣ１３、および５Ｔ４などの抗原に対する抗体であるタンパク質に基づく認識分子を含む。
【０５０８】
特定の実施形態では、本開示のタンパク質−薬物結合体またはタンパク質結合体は、例えば、ヒト化抗５Ｔ４ｓｃＦｖＦｃ抗体などの５Ｔ４に対する抗体であるタンパク質に基づく認識分子を含む。
【０５０９】
適切な５Ｔ４標的化リガンドまたは免疫グロブリンの例には、市販されているか、または特許文献もしくは非特許文献、例えば、ＵＳ８，０４４，１７８、ＵＳ８，３０９，０９４、ＵＳ７，５１４，５４６、ＥＰ１０３６０９１（ＴｒｏＶａｘ（商標）、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａとして市販されている）、ＥＰ２３６８９１４Ａ１、ＷＯ２０１３／０４１６８７Ａ１（Ａｍｇｅｎ）、ＵＳ２０１０／０１７３３８２、およびＰ．Ｓａｐｒａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．２０１３，１２：３８−４７に記載されているものが含まれる。抗５Ｔ４抗体は、２０１３年９月１３日に出願された米国仮出願第６１／８７７，４３９号および２０１３年６月１７日に出願された米国仮出願第６１／８３５，８５８号に開示されている。特許文献および科学公報のそれぞれの内容は、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０５１０】
本明細書で使用される場合、「５Ｔ４抗原結合部分」なる用語は、５Ｔ４抗原に選択的に結合することができるポリペプチド配列を意味する。例示的な結合体では、５Ｔ４抗原結合部分は、概して、抗５Ｔ４抗体から操作された一本鎖ｓｃＦｖ−Ｆｃ形態を含む。一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ−Ｆｃ）は、免疫グロブリンの重鎖（ＶＨ）および軽鎖（ＶＬ）の可変領域の融合タンパク質であり、リンカーペプチドと接続され、抗体のヒンジ領域ならびにＣＨ２およびＣＨ３領域を含むＦｃ領域にさらに接続される（抗体部分の互いのまたは他のペプチド配列との任意のそのような組み合わせは、本明細書で「免疫融合」分子と呼ばれることがある）。そのようなｓｃＦｖＦｃ分子内で、ｓｃＦｖ切片は、リンカーペプチドによってＦｃ切片のＮ末端にＣ末端的に連結され得る。
【０５１１】
他の特定の実施形態では、本開示のタンパク質−薬物結合体またはタンパク質結合体は、Ｈｅｒ−２またはＮａＰｉ２ｂ抗体であるタンパク質に基づく認識分子を含む。
【０５１２】
いくつかの実施形態では、本開示の結合体または骨格に適切なＨｅｒ−２抗体は、アミノ酸配列ＦＴＦＳＳＹＳＭＮ（配列番号１）を含む可変重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）、アミノ酸配列ＹＩＳＳＳＳＳＴＩＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２）を含む可変重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＨ２）、アミノ酸配列ＧＧＨＧＹＦＤＬ（配列番号３）を含む可変重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）、アミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ（配列番号４）を含む可変軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）、アミノ酸配列ＧＡＳＳＲＡＴ（配列番号５）を含む可変軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＬ２）、およびアミノ酸配列ＱＱＹＨＨＳＰＬＴ（配列番号６）を含む可変軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）を含む（例えば、２０１５年１２月２４日に公開されたＵＳ２０１５／０３６６９８７（Ａ１）を参照されたい）。
【０５１３】
いくつかの実施形態では、本開示の結合体または骨格に適切なＮａＰｉ２ｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＡＳＱＤＩＧＮＦＬＮ（配列番号７）を含む可変軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）、アミノ酸配列ＹＴＳＳＬＹＳ（配列番号８）を含む可変軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＬ２）、アミノ酸配列ＱＱＹＳＫＬＰＬＴ（配列番号９）を含む可変軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）、アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＧＹＮＩＨ（配列番号１０）を含む可変重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）、アミノ酸配列ＡＩＹＰＧＮＧＤＴＳＹＫＱＫＦＲＧ（配列番号１１）を含む可変重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＨ２）、およびアミノ酸配列ＧＥＴＡＴＲＡＴＦＡＹ（配列番号１２）を含む可変重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）を含む（例えば、２０１７年３月１３日に出願された同時継続中のＵＳ１５／４５７，５７４を参照されたい）。
【０５１４】
ＰＢＤ薬物部分（Ｄ）
いくつかの実施形態では、ＰＢＤ薬物部分（Ｄ）は、式（ＩＶ）のもの：
2021506883.tif 000222
、その互変異性体、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
Ｅ”は、ＰＢＲＭ（例えば、抗体または抗体断片）への直接または間接的連結、Ｅ、または
2021506883.tif 000223
であり、
2021506883.tif 000224
は、Ｅの官能基を介したＰＢＲＭ（例えば、抗体または抗体断片）への直接または間接的連結を示し、
Ｄ”は、Ｄ’または
2021506883.tif 000225
であり、
2021506883.tif 000226
は、Ｄ’の官能基を介したＰＢＲＭ（例えば、抗体または抗体断片）への直接または間接的連結を示し、
Ｒ”７は、ＰＢＲＭ（例えば、抗体もしくは抗体断片）への直接または間接的連結、Ｒ７、または
2021506883.tif 000227
であり、
2021506883.tif 000228
は、Ｒ７の官能基を介したＰＢＲＭ（例えば、抗体もしくは抗体断片）への直接もしくは間接的連結を示し、
Ｒ”１０は、ＰＢＲＭ（例えば、抗体もしくは抗体断片）への直接または間接的連結、Ｒ１０、または
2021506883.tif 000229
であり、
2021506883.tif 000230
は、Ｒ１０の官能基を介したＰＢＲＭ（例えば、抗体もしくは抗体断片）への直接または間接的連結を示し、
ここでＰＢＤ薬物部分（Ｄ）は、Ｅ”、Ｄ”、Ｒ”７、およびＲ”１０のうちの１つの官能基を介したＰＢＲＭ（例えば、抗体または抗体断片）に直接または間接的に連結されている。
【０５１５】
いくつかの実施形態では、Ｅ”は、ＬＣへの直接または間接的連結、Ｅ、または
2021506883.tif 000231
であり、
2021506883.tif 000232
は、Ｅの官能基を介したＬＣへの直接または間接的連結を示す。
【０５１６】
いくつかの実施形態では、Ｅ”は、ＬＤへの直接または間接的連結、Ｅ、または
2021506883.tif 000233
であり、
2021506883.tif 000234
は、Ｅの官能基を介したＬＤの直接または間接的連結を示す。
【０５１７】
いくつかの実施形態では、Ｄ”は、Ｄ’または
2021506883.tif 000235
であり、
2021506883.tif 000236
は、Ｄ’の官能基を介したＬＣへの直接または間接的連結を示す。
【０５１８】
いくつかの実施形態では、Ｄ”は、Ｄ’または
2021506883.tif 000237
であり、
2021506883.tif 000238
は、Ｄ’の官能基を介したＬＤへの直接または間接的連結を示す。
【０５１９】
いくつかの実施形態では、Ｒ”７は、ＬＣへの直接または間接的連結、Ｒ７、または
2021506883.tif 000239
であり、
2021506883.tif 000240
は、Ｒ７の官能基を介したＬＣへの直接または間接的連結を示す。
【０５２０】
いくつかの実施形態では、Ｒ”７は、ＬＤへの直接または間接的連結、Ｒ７、または
2021506883.tif 000241
であり、
2021506883.tif 000242
は、Ｒ７の官能基を介したＬＤへの直接または間接的連結を示す。
【０５２１】
いくつかの実施形態では、Ｒ”１０は、ＬＣへの直接または間接的連結、Ｒ１０、または
2021506883.tif 000243
であり、
2021506883.tif 000244
は、Ｒ１０の官能基を介したＬＣの直接または間接的連結を示す。
【０５２２】
いくつかの実施形態では、Ｒ”１０は、ＬＤへの直接または間接的連結、Ｒ１０、または
2021506883.tif 000245
であり、
2021506883.tif 000246
は、Ｒ１０の官能基を介したＬＣの直接または間接的連結を示す。
【０５２３】
いくつかの実施形態では、Ｅ”は、ＰＢＲＭへの直接または間接的連結であり、Ｄ”は、Ｄ’であり、Ｒ”７は、Ｒ７であり、Ｒ”１０は、Ｒ１０である。
【０５２４】
いくつかの実施形態では、Ｅ”は、ＬＣへの直接または間接的連結であり、Ｄ”は、Ｄ’であり、Ｒ”７は、Ｒ７であり、Ｒ”１０は、Ｒ１０である。
【０５２５】
いくつかの実施形態では、Ｅ”は、ＬＤへの直接または間接的連結であり、Ｄ”は、Ｄ’であり、Ｒ”７は、Ｒ７であり、Ｒ”１０は、Ｒ１０である。
【０５２６】
いくつかの実施形態では、Ｅ”は、
2021506883.tif 000247
であり、
2021506883.tif 000248
は、Ｅの官能基を介したＰＢＲＭへの直接または間接的連結を示し、Ｄ”は、Ｄ’であり、Ｒ”７は、Ｒ７であり、Ｒ”１０は、Ｒ１０である。
【０５２７】
いくつかの実施形態では、Ｅ”は、
2021506883.tif 000249
であり、
2021506883.tif 000250
は、Ｅの官能基を介したＬＣへの直接または間接的連結を示し、Ｄ”は、Ｄ’であり、Ｒ”７は、Ｒ７であり、Ｒ”１０は、Ｒ１０である。
【０５２８】
いくつかの実施形態では、Ｅ”は、
2021506883.tif 000251
であり、
2021506883.tif 000252
は、Ｅの官能基を介したＬＤへの直接または間接的連結を示し、Ｄ”は、Ｄ’であり、Ｒ”７は、Ｒ７であり、Ｒ”１０は、Ｒ１０である。
【０５２９】
いくつかの実施形態では、Ｄ”は、
2021506883.tif 000253
であり、
2021506883.tif 000254
は、Ｄの官能基を介したＰＢＲＭへの直接または間接的連結を示し、Ｅ”は、Ｅであり、Ｒ”７は、Ｒ７であり、Ｒ”１０は、Ｒ１０である。
【０５３０】
いくつかの実施形態では、Ｄ”は、
2021506883.tif 000255
であり、
2021506883.tif 000256
は、Ｄの官能基を介したＬＣへの直接または間接的連結を示し、Ｅ”は、Ｅであり、Ｒ”７は、Ｒ７であり、Ｒ”１０は、Ｒ１０である。
【０５３１】
いくつかの実施形態では、Ｄ”は、
2021506883.tif 000257
であり、
2021506883.tif 000258
は、Ｄの官能基を介したＬＤへの直接または間接的連結を示し、Ｅ”は、Ｅであり、Ｒ”７は、Ｒ７であり、Ｒ”１０は、Ｒ１０である。
【０５３２】
いくつかの実施形態では、Ｒ”７は、ＰＢＲＭへの直接または間接的連結であり、Ｅ”は、Ｅであり、Ｄ”は、Ｄ’であり、Ｒ”１０は、Ｒ１０である。
【０５３３】
いくつかの実施形態では、Ｒ”７は、ＬＣへの直接または間接的連結であり、Ｅ”は、Ｅであり、Ｄ”は、Ｄ’であり、Ｒ”１０は、Ｒ１０である。
【０５３４】
いくつかの実施形態では、Ｒ”７は、ＬＤへの直接または間接的連結であり、Ｅ”は、Ｅであり、Ｄ”は、Ｄ’であり、Ｒ”１０は、Ｒ１０である。
【０５３５】
いくつかの実施形態では、Ｒ”７は、
2021506883.tif 000259
であり、
2021506883.tif 000260
は、Ｒ７の官能基を介したＰＢＲＭへの直接または間接的連結を示し、Ｅ”は、Ｅであり、Ｄ”は、Ｄ’であり、Ｒ”１０は、Ｒ１０である。
【０５３６】
いくつかの実施形態では、Ｒ”７は、
2021506883.tif 000261
であり、
2021506883.tif 000262
は、Ｒ７の官能基を介したＬＣへの直接または間接的連結を示し、Ｅ”は、Ｅであり、Ｄ”は、Ｄ’であり、Ｒ”１０は、Ｒ１０である。
【０５３７】
いくつかの実施形態では、Ｒ”７は、
2021506883.tif 000263
であり、
2021506883.tif 000264
は、Ｒ７の官能基を介したＬＤへの直接または間接的連結を示し、Ｅ”は、Ｅであり、Ｄ”は、Ｄ’であり、Ｒ”１０は、Ｒ１０である。
【０５３８】
いくつかの実施形態では、Ｒ”１０は、ＰＢＲＭへの直接または間接的連結であり、Ｅ”は、Ｅであり、Ｄ”は、Ｄ’であり、Ｒ”７は、Ｒ７である。
【０５３９】
いくつかの実施形態では、Ｒ”１０は、ＬＣへの直接または間接的連結であり、Ｅ”は、Ｅであり、Ｄ”は、Ｄ’であり、Ｒ”７は、Ｒ７である。
【０５４０】
いくつかの実施形態では、Ｒ”１０は、ＬＤへの直接または間接的連結であり、Ｅ”は、Ｅであり、Ｄ”は、Ｄ’であり、Ｒ”７は、Ｒ７である。
【０５４１】
いくつかの実施形態では、Ｒ”１０は、
2021506883.tif 000265
であり、
2021506883.tif 000266
は、Ｒ１０の官能基を介したＰＢＲＭへの直接または間接的連結を示し、Ｅ”は、Ｅであり、Ｄ”は、Ｄ’であり、Ｒ”７は、Ｒ７である。
【０５４２】
いくつかの実施形態では、Ｒ”１０は、
2021506883.tif 000267
であり、
2021506883.tif 000268
は、Ｒ１０の官能基を介したＬＣへの直接または間接的連結を示し、Ｅ”は、Ｅであり、Ｄ”は、Ｄ’であり、Ｒ”７は、Ｒ７である。
【０５４３】
いくつかの実施形態では、Ｒ”１０は、
2021506883.tif 000269
であり、
2021506883.tif 000270
は、Ｒ１０の官能基を介したＬＤへの直接または間接的連結を示し、Ｅ”は、Ｅであり、Ｄ”は、Ｄ’であり、Ｒ”７は、Ｒ７である。
【０５４４】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の結合体は、Ｅ”、Ｄ”、Ｒ”７、Ｒ”１０、Ｄ’、Ｔ、Ｅ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５ａ、Ｒ３５ｂ、Ｒ３６ａ、Ｒ３６ｂ、Ｒ３６ｃ、Ｒ３６ｄ、Ｒ３７ａ、Ｒ３７ｂ、Ｒａ、Ｒｂ、ＲＮ、ＲＱ、Ｘ０、Ｙ０、Ｚ０、Ｘ１、Ｙ１、Ｚ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ８、Ｍ、Ｑ、ｍ、ｎ、ｒ、ｓ、ｔ、およびｘのうちの１つに対して定義される部分のそれぞれが、Ｅ”、Ｄ”、Ｒ”７、Ｒ”１０、Ｄ’、Ｔ、Ｅ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５ａ、Ｒ３５ｂ、Ｒ３６ａ、Ｒ３６ｂ、Ｒ３６ｃ、Ｒ３６ｄ、Ｒ３７ａ、Ｒ３７ｂ、Ｒ４０、Ｒａ、Ｒｂ、ＲＮ、ＲＱ、Ｘ０、Ｙ０、Ｚ０、Ｘ１、Ｙ１、Ｚ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ８、Ｍ、Ｑ、ｍ、ｎ、ｒ、ｓ、ｔ、およびｘのうちの他の部分に対して定義される部分のうちのいずれかと組み合わされ得るものを含む。
【０５４５】
いくつかの実施形態では、Ｄ’は、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、またはＤ４：
2021506883.tif 000271
であり、式中、Ｄ１におけるＣ２とＣ３との間またはＣ２とＣ１との間の点線、またはＤ４における点線は、一重または二重結合の存在を示し、
ｍは、０、１、または２であり、
Ｄ’がＤ１であり、Ｃ２とＣ３との間の点線が二重結合であり、ｍが１である場合、Ｒ１は、
（ｉ）−ＯＨ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＲ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ２、−ＣＯＲ２、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−ＯＲａ、３〜１４員ヘテロシクロアルキル、５〜１２員ヘテロアリール、ビス−オキシ−Ｃ１〜３アルキレン、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＲ１２、−ＳＯｘＭ、−ＯＳＯｘＭ、−ＮＲ９ＣＯＲ１９、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２から選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよいＣ６〜１０アルキル基；
（ｉｉ）Ｃ１〜５アルキル；
（ｉｉｉ）Ｃ３〜６シクロアルキル；
2021506883.tif 000272
；または
（ｖｉｉｉ）ハロであり、
Ｄ’がＤ１であり、Ｃ２とＣ３との間の点線が一重結合であり、かつｍが１である場合、Ｒ１は、
（ｉ）−ＯＨ、＝Ｏ、＝ＣＨ２、−ＣＮ、−Ｒ２、−ＯＲ２、ハロ、＝ＣＨ−Ｒ６、＝Ｃ（Ｒ６）２、−Ｏ−ＳＯ２Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−ＣＯＲ２、−ＣＨＯ、もしくは−ＣＯＯＨ、または
2021506883.tif 000273
であり、
Ｄ’がＤ１であり、ｍが２である場合、各Ｒ１は、独立して、ハロであり、両方のＲ１が、同じ炭素原子に結合しているか、または一方がＣ２に結合し他方がＣ３に結合しているかのいずれかであり、
Ｔは、Ｃ１〜１０アルキレンリンカーであり、
Ａは、
2021506883.tif 000274
であり、式中、Ａの−ＮＨ基は、式（ＩＶ）の−Ｃ（Ｏ）−Ｔ−部分に接続し、ＡのＣ＝Ｏ部分は、Ｅに接続し、各
2021506883.tif 000275
は、独立して、
2021506883.tif 000276
であり、
Ｅは、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、またはＥ６：
2021506883.tif 000277
であり、
Ｇは、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、−ＯＨ、−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｒ１３ａ、−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｏ−（ＣＨ２）３−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−ＮＨ２、または−ＮＨ−（ＣＨ２）３−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ２：
2021506883.tif 000278
であり、式中、Ｇ１またはＧ４における点線は、一重または二重結合の存在を示し、
Ｒ２およびＲ３の各出現は、独立して、置換されていてもよいＣ１〜８アルキル、置換されていてもよいＣ２〜８アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜８アルキニル、置換されていてもよいＣ３〜８シクロアルキル、置換されていてもよい３〜２０員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいＣ６〜２０アリール、または置換されていてもよい５〜２０員ヘテロアリールであり、任意選択的にＮＲ２Ｒ３、Ｒ２、およびＲ３基に関して、それらが結合している窒素原子と一緒に、置換されていてもよい４、５、６、もしくは７員ヘテロシクロアルキルまたは置換されていてもよい５もしくは６員ヘテロアリールを形成し、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７は、それぞれ独立して、−Ｈ、−Ｒ２、−ＯＨ、−ＯＲ２、−ＳＨ、−ＳＲ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２、−ＮＲ２Ｒ３、−ＮＯ２、−ＳｎＭｅ３、ハロ、またはポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−ＯＲａであり、またはＲ４およびＲ７は、一緒に、ビス−オキシ−Ｃ１〜３アルキレンを形成し、
各Ｒ６は、独立して、−Ｈ、−Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−ＣＯＲ２、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｈ、またはハロであり、
各Ｒ８は、独立して、−ＯＨ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＲ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ２、−ＣＯＲ２、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｒ１３ａ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−ＯＲａ、３〜１４員ヘテロシクロアルキル、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＲ１２、−ＳＯｘＭ、−ＯＳＯｘＭ、−ＮＲ９ＣＯＲ１９、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｒ２０−Ｒ２１−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｒ２０−Ｒ２１−ＮＨ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ９−ＯＣＨ３、または−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ９−ＯＣＨ３であり、
各Ｒ９は、独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、またはＣ２〜１０アルキニルであり、
Ｒ１０は、−Ｈまたは窒素保護基であり、
Ｒ１１は、−ＱＲＱまたは−ＳＯｘＭであり、
あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、それらがそれぞれ結合している窒素原子および炭素原子と一緒に、Ｎ＝Ｃ二重結合を形成し、
各Ｒ１２は、独立して、Ｃ１〜７アルキル、３〜２０員ヘテロシクロアルキル、５〜２０員ヘテロアリール、またはＣ６〜２０アリールであり、
Ｒ１３およびＲ１４の各出現は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、３〜２０員ヘテロシクロアルキル、５〜２０員ヘテロアリール、またはＣ６〜２０アリールであり、
各Ｒ１３ａは、独立して、−ＯＨまたは−ＮＲ１３Ｒ１４であり、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、それぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＲ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ２、−ＣＯＲ２、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−ＯＲａ、３〜１４員ヘテロシクロアルキル、５〜１２員ヘテロアリール、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＲ１２、−ＳＯｘＭ、−ＯＳＯｘＭ、−ＮＲ９ＣＯＲ１９、または−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２であり、
各Ｒ１９は、独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、またはＣ２〜１０アルキニルであり、
各Ｒ２０は、独立して、結合、Ｃ６〜１０アリーレン、３〜１４員ヘテロシクロアルキレン、または５〜１２員ヘテロアリーレンであり、
各Ｒ２１は、独立して、結合またはＣ１〜１０アルキレンであり、
Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、それぞれ独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、またはシクロプロピルであり、Ｒ１基における炭素原子の総数は、５以下であり、
Ｒ３４は、−Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、シクロプロピル、またはフェニルであり、前記フェニルは、ハロ、メチル、メトキシ、ピリジル、またはチオフェニルのうちの１つ以上によって置換されていてもよく、
Ｒ３５ａおよびＲ３５ｂのうちの一方は−Ｈであり、他方は、ハロ、メチル、メトキシ、ピリジル、またはチオフェニルのうちの１つ以上で置換されていてもよいフェニル基であり、
Ｒ３６ａ、Ｒ３６ｂ、Ｒ３６ｃは、それぞれ独立して、−ＨまたはＣ１〜２アルキルであり、
Ｒ３６ｄは、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＨＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、
2021506883.tif 000279
またはＮＨＲＮであり、ＲＮは、−ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ３７ａおよびＲ３７ｂは、それぞれ独立して、−Ｈ、−Ｆ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜３アルケニルであり、ここでアルキル基およびアルケニル基は、Ｃ１〜４アルキルアミドまたはＣ１〜４アルキルエステルによって置換されていてもよく、あるいはＲ３７ａおよびＲ３７ｂのうちの一方が−Ｈである場合、他方は−ＣＮまたはＣ１〜４アルキルエステルであり、
Ｒ３８およびＲ３９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｒ１３、＝ＣＨ２、＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｓ１−ＣＨ３、＝Ｏ、（ＣＨ２）ｓ１−ＯＲ１３、（ＣＨ２）ｓ１−ＣＯ２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｓ１−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３、（ＣＨ２）ｓ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、Ｏ−ＳＯ２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｓ１−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、および（ＣＨ２）ｓ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり、
Ｘ０は、ＣＨ２、ＮＲ６、Ｃ＝Ｏ、ＢＨ、ＳＯ、またはＳＯ２であり、
Ｙ０は、Ｏ、ＣＨ２、ＮＲ６、またはＳであり、
Ｚ０は、不存在または（ＣＨ２）ｎであり、
各Ｘ１は、独立して、ＣＲｂまたはＮであり、
各Ｙ１は、独立して、ＣＨ、ＮＲａ、Ｏ、またはＳであり、
各Ｚ１は、独立して、ＣＨ、ＮＲａ、Ｏ、またはＳであり、
各Ｒａは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
各Ｒｂは、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシルであり、
Ｘ２は、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｘ３は、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ４は、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
Ｘ８は、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
Ｑは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり、
ＱがＳまたはＮＨである場合、ＲＱは、−Ｈまたは置換されていてもよいＣ１〜２アルキルであり、あるいは
ＱがＯである場合、ＲＱは、−Ｈまたは置換されていてもよいＣ１〜２アルキル、−ＳＯｘＭ、−ＰＯ３Ｍ、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ９ＣＨ３、−（ＣＨ２−ＣＨ２Ｏ）ｎ９−（ＣＨ２）２−Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ９ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ９ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ９ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ９ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ９ＣＨ３、糖部分、
2021506883.tif 000280
であり、
各Ｍは、独立して、Ｈまたは一価の薬学的に許容されるカチオンであり、
ｎは、１、２、または３であり、
各ｒは、独立して、１〜２００の整数であり、
ｓは、１、２、３、４、５、または６であり、
ｓ１は、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｎ９は、１、２、３、４、５、６、８、１２、または２４であり、
ｔは、０、１、または２であり、
Ｒ４０は、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＳＯ３Ｈ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨであり、
各ｘは、独立して、２または３である。
【０５４６】
いくつかの実施形態では、Ｄが
2021506883.tif 000281
であり、ｓが０であり、Ｔが−（ＣＨ２）３または４−である場合、Ｅは、Ｅ３ではなく、Ｘ４は、Ｎであり、Ｙ２は、ＯまたはＳであり、Ｚ２は、ＣＨであり、ｔは、０、１、または２であり、Ｒ８は、フルオロである。
【０５４７】
いくつかの実施形態では、ｓが１であり、ＥがＥ３である場合、ｔは、０ではなく、Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、３〜１４員ヘテロシクロアルキル、または−Ｏ−（ＣＨ２）１〜４−（３〜１４員ヘテロシクロアルキル）ではない。
【０５４８】
いくつかの実施形態では、ｓが１であり、ＥがＥ４またはＥ５である（ここで、Ｘ４はＣＨであり、Ｙ２はＯまたはＳであり、Ｚ２はＣＨである）場合、ｔは、０ではなく、Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、３〜１４員ヘテロシクロアルキル、または−Ｏ−（ＣＨ２）１〜４−（３〜１４員ヘテロシクロアルキル）ではない。
【０５４９】
いくつかの実施形態では、ｓが０であり、ＥがＥ１であり、Ｇが−ＮＲ１３Ｒ１４である（ここで、Ｒ１３およびＲ１４のうちの一方がＨである）場合、他方は、５〜９員ヘテロアリールまたはフェニルではない。
【０５５０】
式（ＩＶ）のＰＢＤ薬物部分は、該当する場合、以下の特徴のうちの１つ以上を有し得る。
【０５５１】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）のＰＢＤ薬物部分は、式（ＩＶ−ａ）のもの：
2021506883.tif 000282
、その互変異性体、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０５５２】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ−ａ）の結合体は、Ｅ”、Ａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ”７、Ｒ”１０、Ｒ１１、およびＤ”のうちの１つに対して定義される部分のそれぞれが、Ｅ”、Ａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ”７、Ｒ”１０、Ｒ１１、およびＤ”のうちの他の部分に対して定義される部分のうちのいずれかと組み合わされ得るものを含む。
【０５５３】
いくつかの実施形態では、Ｄ’は、Ｄ１である。
【０５５４】
いくつかの実施形態では、Ｄ’は、Ｄ２である。
【０５５５】
いくつかの実施形態では、Ｄ’は、Ｄ３である。
【０５５６】
いくつかの実施形態では、Ｄ’は、Ｄ４である。
【０５５７】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）のＰＢＤ薬物部分は、式（Ｖ−１）、（Ｖ−２）、および（Ｖ−３）のうちのいずれか１つのもの：
2021506883.tif 000283
、その互変異性体、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０５５８】
いくつかの実施形態では、式（Ｖ−１）〜（Ｖ−３）のうちのいずれか１つの結合体は、Ｅ”、Ａ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ”７、Ｒ”１０、Ｒ１１、およびｍのうちの１つに対して定義される部分のそれぞれが、Ｅ”、Ａ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ”７、Ｒ”１０、Ｒ１１、およびｍのうちの他の部分に対して定義される部分のうちのいずれかと組み合わされ得るものを含む。
【０５５９】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）のＰＢＤ薬物部分は、式（ＶＩ−１）のもの：
2021506883.tif 000284
、その互変異性体、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０５６０】
いくつかの実施形態では、式（ＶＩ−１）の結合体は、Ｅ”、Ａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ”７、Ｒ”１０、Ｒ１１、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８のうちの１つに対して定義される部分のそれぞれが、Ｅ”、Ａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ”７、Ｒ”１０、Ｒ１１、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８のうちの他の部分に対して定義される部分のうちのいずれかと組み合わされ得るものを含む。
【０５６１】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）のＰＢＤ薬物部分は、式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ−１）、（ＶＩＩ−２）、または（ＶＩＩ−３）のもの：
2021506883.tif 000285
、その互変異性体、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０５６２】
いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ−１）、（ＶＩＩ−２）、および（ＶＩＩ−３）のうちのいずれか１つの結合体は、Ｅ”、Ａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ”７、Ｒ”１０、Ｒ１１、Ｒ３８、およびＲ３９のうちの１つに対して定義される部分のそれぞれが、該当する場合、Ｅ”、Ａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ”７、Ｒ”１０、Ｒ１１、Ｒ３８、およびＲ３９のうちの他の部分に対して定義される部分のうちのいずれかと組み合わされ得るものを含む。
【０５６３】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）のＰＢＤ薬物部分は、式（ＶＩＩＩ）のもの：
2021506883.tif 000286
、その互変異性体、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０５６４】
いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の結合体は、Ｅ”、Ａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ”７、Ｒ”１０、Ｒ１１、Ｘ０、およびＹ０のうちの１つに対して定義される部分のそれぞれが、Ｅ”、Ａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ”７、Ｒ”１０、Ｒ１１、Ｘ０、およびＹ０のうちの他の部分に対して定義される部分のうちのいずれかと組み合わされ得るものを含む。
【０５６５】
いくつかの実施形態では、Ｄ’がＤ１であり、Ｃ２とＣ３との間の点線が二重結合であり、ｍが１である場合、Ｒ１は、−ＯＨ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＲ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ２、−ＣＯＲ２、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−ＯＲａ、３〜１４員ヘテロシクロアルキル、５〜１２員ヘテロアリール、ビス−オキシ−Ｃ１〜３アルキレン、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＲ１２、−ＳＯｘＭ、−ＯＳＯｘＭ、−ＮＲ９ＣＯＲ１９、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２から選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよいＣ６〜１０アリール基である。
【０５６６】
いくつかの実施形態では、Ｄ’がＤ１であり、Ｃ２とＣ３との間の点線が二重結合であり、ｍが１である場合、Ｒ１は、−ＯＨ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＲ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ２、−ＣＯＲ２、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−ＯＲａ、３〜１４員ヘテロシクロアルキル、５〜１２員ヘテロアリール、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＲ１２、−ＮＲ９ＣＯＲ１９、および−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２から選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよいＣ６〜１０アリール基である。
【０５６７】
いくつかの実施形態では、Ｄ’がＤ１であり、Ｃ２とＣ３との間の点線が二重結合であり、ｍが１である場合、Ｒ１は、−ＯＨ、ハロ、−ＯＲ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ２、−ＣＯＲ２、３〜１４員ヘテロシクロアルキル、および−ＮＲ１３Ｒ１４から選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよいＣ６〜１０アリール基である。
【０５６８】
いくつかの実施形態では、Ｄ’がＤ１であり、Ｃ２とＣ３との間の点線が二重結合であり、ｍが１である場合、Ｒ１は、−ＯＨ、ハロ、−ＯＲ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ２、−ＣＯＲ２、３〜１４員ヘテロシクロアルキル、および−ＮＲ１３Ｒ１４から選択される１つ以上の置換基によって置換されたＣ６〜１０アリール基である。
【０５６９】
いくつかの実施形態では、Ｄ’がＤ１であり、Ｃ２とＣ３との間の点線が二重結合であり、ｍが１である場合、Ｒ１は、−ＯＨ、ハロ、−ＯＲ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ２、−ＣＯＲ２、３〜１４員ヘテロシクロアルキル、および−ＮＲ１３Ｒ１４から選択される１つの置換基によって置換されたＣ６〜１０アリール基である。
【０５７０】
いくつかの実施形態では、Ｄ’がＤ１であり、Ｃ２とＣ３との間の点線が二重結合であり、ｍが１である場合、Ｒ１は、−ＯＨ、−ＯＲ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ２、３〜１４員ヘテロシクロアルキル、および−ＮＲ１３Ｒ１４から選択される１つの置換基によって置換されたＣ６〜１０アリール基である。
【０５７１】
いくつかの実施形態では、Ｄ’がＤ１であり、Ｃ２とＣ３との間の点線が二重結合であり、ｍが１である場合、Ｒ１は、−ＯＨおよび−ＣＯＯＨから選択される１つの置換基によって置換されたＣ６〜１０アリール基である。
【０５７２】
いくつかの実施形態では、Ｄ’がＤ１であり、Ｃ２とＣ３との間の点線が二重結合であり、ｍが１である場合、Ｒ１  は、−ＯＲ２−および−ＣＯＯＲ２から選択される１つの置換基によって置換されたＣ６〜１０アリール基である。
【０５７３】
いくつかの実施形態では、Ｄ’がＤ１であり、Ｃ２とＣ３との間の点線が二重結合であり、ｍが１である場合、Ｒ１は、１つの３〜１４員ヘテロシクロアルキルによって置換されたＣ６〜１０アリール基である。
【０５７４】
いくつかの実施形態では、Ｄ’がＤ１であり、Ｃ２とＣ３との間の点線が二重結合であり、ｍが１である場合、Ｒ１は、１つの−ＮＲ１３Ｒ１４によって置換されたＣ６〜１０アリール基である。
【０５７５】
いくつかの実施形態では、Ｄ’がＤ１であり、Ｃ２とＣ３との間の点線が二重結合であり、ｍが１である場合、Ｒ１は、Ｃ１〜５アルキルである。
【０５７６】
いくつかの実施形態では、Ｄ’がＤ１であり、Ｃ２とＣ３との間の点線が二重結合であり、ｍが１である場合、Ｒ１は、Ｃ３〜６シクロアルキルである。
【０５７７】
いくつかの実施形態では、Ｄ’がＤ１であり、Ｃ２とＣ３との間の点線が二重結合であり、ｍが１である場合、Ｒ１は、シクロプロピルである。
【０５７８】
いくつかの実施形態では、Ｄ’がＤ１であり、Ｃ２とＣ３との間の点線が二重結合であり、ｍが１である場合、Ｒ１は、
2021506883.tif 000287
である。
【０５７９】
いくつかの実施形態では、Ｄ’がＤ１であり、Ｃ２とＣ３との間の点線が二重結合であり、ｍが１である場合、Ｒ１は、
2021506883.tif 000288
である。
【０５８０】
いくつかの実施形態では、Ｄ’がＤ１であり、Ｃ２とＣ３との間の点線が二重結合であり、ｍが１である場合、Ｒ１は、
2021506883.tif 000289
である。
【０５８１】
いくつかの実施形態では、Ｄ’がＤ１であり、Ｃ２とＣ３との間の点線が二重結合であり、ｍが１である場合、Ｒ１は、
2021506883.tif 000290
である。
【０５８２】
いくつかの実施形態では、Ｄ’がＤ１であり、Ｃ２とＣ３との間の点線が二重結合であり、ｍが１である場合、Ｒ１は、ハロである。
【０５８３】
いくつかの実施形態では、Ｄ’がＤ１であり、Ｃ２とＣ３との間の点線が二重結合であり、ｍが１である場合、Ｒ１は、−ＯＨ、＝Ｏ、＝ＣＨ２、−ＣＮ、−Ｒ２、−ＯＲ２、ｈａｌｏ、＝ＣＨ−Ｒ６、＝Ｃ（Ｒ６）２、−Ｏ−ＳＯ２Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−ＣＯＲ２、−ＣＨＯ、または−ＣＯＯＨである。
【０５８４】
いくつかの実施形態では、Ｄ’がＤ１であり、Ｃ２とＣ３との間の点線が二重結合であり、ｍが１である場合、Ｒ１は、＝ＣＨ２、＝ＣＨ−Ｒ６、または＝Ｃ（Ｒ６）２である。
【０５８５】
いくつかの実施形態では、Ｄ’がＤ１であり、ｍが２である場合、各Ｒ１は、独立して、ハロであり、両方のＲ１が、同じ炭素原子に結合しているか、または一方がＣ２に結合し他方がＣ３に結合しているかのいずれかである。
【０５８６】
いくつかの実施形態では、Ｄ’がＤ４である場合、点線は、一重結合であり、Ｒ３８およびＲ３９は、それぞれ水素である。
【０５８７】
いくつかの実施形態では、Ｔは、Ｃ２〜６アルキレンリンカーである。
【０５８８】
いくつかの実施形態では、Ｔは、Ｃ２〜４アルキレンリンカーである。
【０５８９】
いくつかの実施形態では、Ｔは、ブチレンである。
【０５９０】
いくつかの実施形態では、Ｔは、プロピレンである。
【０５９１】
いくつかの実施形態では、Ｔは、ｎ‐プロピレンである。
【０５９２】
いくつかの実施形態では、Ｔは、エチレンである。
【０５９３】
いくつかの実施形態では、各
2021506883.tif 000291
は、独立して、
2021506883.tif 000292
である。
【０５９４】
いくつかの実施形態では、各
2021506883.tif 000293
は、独立して、
2021506883.tif 000294
である。
【０５９５】
いくつかの実施形態では、ｓは、０、１、２、または３である。
【０５９６】
いくつかの実施形態では、ｓは、０、１、または２である。
【０５９７】
いくつかの実施形態では、ｓは、１、２、または３である。
【０５９８】
いくつかの実施形態では、ｓは、０または１である。
【０５９９】
いくつかの実施形態では、ｓは、１または２である。
【０６００】
いくつかの実施形態では、ｓは、２または３である。
【０６０１】
いくつかの実施形態では、ｓは、０である。
【０６０２】
いくつかの実施形態では、ｓは、０であり、Ａは、一重結合である。
【０６０３】
いくつかの実施形態では、ｓは、１である。
【０６０４】
いくつかの実施形態では、ｓは、２である。
【０６０５】
いくつかの実施形態では、ｓは、３である。
【０６０６】
いくつかの実施形態では、Ａは、
2021506883.tif 000295
である。
【０６０７】
いくつかの実施形態では、Ａは、
2021506883.tif 000296
であり、式中、各Ｘ１は、独立して、ＣＨまたはＮである。
【０６０８】
いくつかの実施形態では、Ａは、
2021506883.tif 000297
である。
【０６０９】
いくつかの実施形態では、Ａは、
2021506883.tif 000298
であり、式中、各Ｘ１は、独立して、ＣＨまたはＮである。
【０６１０】
いくつかの実施形態では、Ａは、
2021506883.tif 000299
である。
【０６１１】
いくつかの実施形態では、Ａは、
2021506883.tif 000300
であり、式中、各Ｘ１は、独立して、ＣＨまたはＮである。
【０６１２】
いくつかの実施形態では、Ａは、
2021506883.tif 000301
である。
【０６１３】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000302
である。
【０６１４】
いくつかの実施形態では、ｔは、０である。
【０６１５】
いくつかの実施形態では、ｔは、１である。
【０６１６】
いくつかの実施形態では、ｔは、２である。
【０６１７】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000303
である。
【０６１８】
いくつかの実施形態では、ｔｔは、１である。
【０６１９】
いくつかの実施形態では、ｔｔは、２である。
【０６２０】
いくつかの実施形態では、Ｇは、−ＯＨである。
【０６２１】
いくつかの実施形態では、Ｇは、−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＨであり、ここでＣ１〜６アルキレンは、線状または分岐アルキレンである。
【０６２２】
いくつかの実施形態では、Ｇは、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｕ−ＯＨであり、ここでｕは、１、２、３、４、５、または６である。
【０６２３】
いくつかの実施形態では、Ｇは、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｕ−ＯＨであり、ここでｕは、２、３、４、５、または６である。
【０６２４】
いくつかの実施形態では、Ｇは、−ＮＨ−（ＣＨ２）３−ＯＨである。
【０６２５】
いくつかの実施形態では、Ｇは、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨである。
【０６２６】
いくつかの実施形態では、Ｇは、−ＮＲ１３Ｒ１４であり、ここでＲ１３およびＲ１４のそれぞれは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、３〜２０員ヘテロシクロアルキル、５〜２０員ヘテロアリール、またはＣ６〜２０アリールである。
【０６２７】
いくつかの実施形態では、Ｇは、−ＮＲ１３Ｒ１４であり、Ｒ１３およびＲ１４のうちの一方はＨであり、他方は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、または３〜２０員ヘテロシクロアルキルである。
【０６２８】
いくつかの実施形態では、Ｇは、−ＮＲ１３Ｒ１４であり、ここでＲ１３およびＲ１４のそれぞれは、独立して、ＨまたはＣ１〜１０アルキルである。
【０６２９】
いくつかの実施形態では、Ｇは、−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＮＨ２である。
【０６３０】
いくつかの実施形態では、Ｇは、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−ＮＨ２である。
【０６３１】
いくつかの実施形態では、Ｇは、−ＮＨ−（ＣＨ２）３−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ２である。
【０６３２】
いくつかの実施形態では、Ｇは、−ＮＨＲ１４である。
【０６３３】
いくつかの実施形態では、Ｇは、−ＮＨ２である。
【０６３４】
いくつかの実施形態では、Ｇは、
2021506883.tif 000304
である。
【０６３５】
いくつかの実施形態では、Ｇは、
2021506883.tif 000305
である。
【０６３６】
いくつかの実施形態では、Ｇは、
2021506883.tif 000306
である。
【０６３７】
いくつかの実施形態では、Ｇは、
2021506883.tif 000307
である。
【０６３８】
いくつかの実施形態では、Ｇは、
2021506883.tif 000308
である。
【０６３９】
いくつかの実施形態では、Ｇは、
2021506883.tif 000309
である。
【０６４０】
いくつかの実施形態では、Ｇは、
2021506883.tif 000310
である。
【０６４１】
いくつかの実施形態では、Ｇは、
2021506883.tif 000311
である。
【０６４２】
いくつかの実施形態では、Ｇは、
2021506883.tif 000312
である。
【０６４３】
いくつかの実施形態では、Ｇは、
2021506883.tif 000313
である。
【０６４４】
いくつかの実施形態では、Ｇは、
2021506883.tif 000314
である。
【０６４５】
いくつかの実施形態では、Ｇは、
2021506883.tif 000315
である。
【０６４６】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000316
である。
【０６４７】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000317
である。
【０６４８】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000318
である。
【０６４９】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000319
である。
【０６５０】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000320
である。
【０６５１】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000321
である。
【０６５２】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000322
である。
【０６５３】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000323
である。
【０６５４】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000324
である。
【０６５５】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000325
である。
【０６５６】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000326
である。
【０６５７】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000327
である。
【０６５８】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000328
である。
【０６５９】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000329
である。
【０６６０】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000330
である。
【０６６１】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000331
である。
【０６６２】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000332
である。
【０６６３】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000333
である。
【０６６４】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000334
である。
【０６６５】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000335
である。
【０６６６】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000336
である。
【０６６７】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000337
である。
【０６６８】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000338
である。
【０６６９】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000339
である。
【０６７０】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000340
である。
【０６７１】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000341
である。
【０６７２】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000342
である。
【０６７３】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000343
である。
【０６７４】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000344
である。
【０６７５】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000345
である。
【０６７６】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000346
である。
【０６７７】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000347
である。
【０６７８】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000348
である。
【０６７９】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000349
である。
【０６８０】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000350
である。
【０６８１】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000351
である。
【０６８２】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000352
である。
【０６８３】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000353
である。
【０６８４】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000354
である。
【０６８５】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000355
である。
【０６８６】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000356
である。
【０６８７】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000357
である。
【０６８８】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000358
である。
【０６８９】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000359
である。
【０６９０】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000360
である。
【０６９１】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000361
である。
【０６９２】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000362
である。
【０６９３】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000363
である。
【０６９４】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000364
である。
【０６９５】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000365
である。
【０６９６】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000366
である。
【０６９７】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000367
である。
【０６９８】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000368
である。
【０６９９】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000369
である。
【０７００】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000370
である。
【０７０１】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000371
である。
【０７０２】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000372
である。
【０７０３】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000373
である。
【０７０４】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000374
である。
【０７０５】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000375
である。
【０７０６】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000376
である。
【０７０７】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000377
である。
【０７０８】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000378
である。
【０７０９】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000379
である。
【０７１０】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000380
である。
【０７１１】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000381
である。
【０７１２】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000382
である。
【０７１３】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000383
である。
【０７１４】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000384
である。
【０７１５】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000385
である。
【０７１６】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000386
である。
【０７１７】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000387
である。
【０７１８】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000388
である。
【０７１９】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000389
である。
【０７２０】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000390
である。
【０７２１】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000391
である。
【０７２２】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000392
である。
【０７２３】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000393
である。
【０７２４】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000394
である。
【０７２５】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000395
である。
【０７２６】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000396
である。
【０７２７】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000397
である。
【０７２８】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000398
である。
【０７２９】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000399
である。
【０７３０】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000400
である。
【０７３１】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000401
である。
【０７３２】
いくつかの実施形態では、
2021506883.tif 000402
において、Ｅの官能基は、Ｇまたはその一部分である。
【０７３３】
いくつかの実施形態では、
2021506883.tif 000403
において、
2021506883.tif 000404
は、Ｇまたはその一部分を介したＰＢＲＭへの直接または間接的連結を示す。
【０７３４】
いくつかの実施形態では、
2021506883.tif 000405
において、
2021506883.tif 000406
は、Ｇまたはその一部分を介したＬＣへの直接または間接的連結を示す。
【０７３５】
いくつかの実施形態では、
2021506883.tif 000407
において、
2021506883.tif 000408
は、Ｇまたはその一部分を介したＬＤへの直接または間接的連結を示す。
【０７３６】
いくつかの実施形態では、
2021506883.tif 000409
において、Ｅの官能基は、Ｒ８またはその一部分である。
【０７３７】
いくつかの実施形態では、
2021506883.tif 000410
において、
2021506883.tif 000411
は、Ｒ８またはその一部分を介したＰＢＲＭへの直接または間接的連結を示す。
【０７３８】
いくつかの実施形態では、
2021506883.tif 000412
において、
2021506883.tif 000413
は、Ｒ８またはその一部分を介したＬＣへの直接または間接的連結を示す。
【０７３９】
いくつかの実施形態では、
2021506883.tif 000414
において、
2021506883.tif 000415
は、Ｒ８またはその一部分を介したＬＤへの直接または間接的連結を示す。
【０７４０】
いくつかの実施形態では、各Ｒ８は、独立して、−ＯＨ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＲ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ２、−ＣＯＲ２、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｒ１３ａ、−ＯＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｒ１３ａ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−ＯＲａ、３〜１４員ヘテロシクロアルキル、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＲ１２、−ＳＯｘＭ、−ＯＳＯｘＭ、−ＮＲ９ＣＯＲ１９、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｒ２０−Ｒ２１−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｒ２０−Ｒ２１−ＮＨ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ９−ＯＣＨ３、または−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ９−ＯＣＨ３である。
【０７４１】
いくつかの実施形態では、各Ｒ８は、独立して、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４である。
【０７４２】
いくつかの実施形態では、Ｅが
2021506883.tif 000416
である場合、少なくとも１つのＲ８は、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４である。
【０７４３】
いくつかの実施形態では、Ｅが
2021506883.tif 000417
である場合、少なくとも１つのＲ８は、Ｒ２０−Ｒ２１−ＮＨ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ９−ＯＣＨ３である。
【０７４４】
いくつかの実施形態では、Ｅが
2021506883.tif 000418
である場合、少なくとも１つのＲ８は、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ９−ＯＣＨ３である。
【０７４５】
いくつかの実施形態では、各Ｒ８は、独立して、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｒ１３ａまたは−ＯＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｒ１３ａである。
【０７４６】
いくつかの実施形態では、Ｅが
2021506883.tif 000419
である場合、少なくとも１つのＲ８は、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｒ１３ａまたは−ＯＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｒ１３ａである。
【０７４７】
いくつかの実施形態では、各Ｒ８は、独立して、−ＯＨ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＲ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ２、−ＣＯＲ２、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−ＯＲａ、３〜１４員ヘテロシクロアルキル、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＲ１２、−ＳＯｘＭ、−ＯＳＯｘＭ、−ＮＲ９ＣＯＲ１９、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｒ２０−Ｒ２１−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｒ２０−Ｒ２１−ＮＨ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ９−ＯＣＨ３、または−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ９−ＯＣＨ３である。
【０７４８】
いくつかの実施形態では、各Ｒ８は、独立して、−ＯＨ、−ＯＲ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ２、−ＣＯＲ２、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｒ１３ａ、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−ＯＲａ、３〜７員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＲ１２−Ｒ２０−Ｒ２１−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｒ２０−Ｒ２１−ＮＨ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ９−ＯＣＨ３、または−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ９−ＯＣＨ３であり、
ここでＲ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、−ＨまたはＣ１〜１０アルキルであり、
各Ｒ２０は、フェニレンであり、
各Ｒ２１は、独立して、Ｃ１〜４アルキレンである。
【０７４９】
いくつかの実施形態では、各Ｒ８は、独立して、−ＯＨ、−ＯＲ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ２、−ＣＯＲ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−ＳＲ１２、−Ｒ２０−Ｒ２１−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｒ２０−Ｒ２１−ＮＨ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ９−ＯＣＨ３、または−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ９−ＯＣＨ３である。
【０７５０】
いくつかの実施形態では、各Ｒ８は、独立して、−ＯＨまたは−ＯＲ２である。
【０７５１】
いくつかの実施形態では、各Ｒ８は、独立して、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ２、または−ＣＯＲ２である。
【０７５２】
いくつかの実施形態では、各Ｒ８は、独立して、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２または−ＳＲ１２である。
【０７５３】
いくつかの実施形態では、各Ｒ８は、独立して、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４または−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｒ１３ａである。
【０７５４】
いくつかの実施形態では、各Ｒ８は、独立して、−Ｒ２０−Ｒ２１−ＮＲ１３Ｒ１４である。
【０７５５】
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、−ＮＨ２である。
【０７５６】
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、−ＣＨ２ＮＨ２である。
【０７５７】
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。
【０７５８】
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。
【０７５９】
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、−ＮＨ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ９−ＯＣＨ３である。
【０７６０】
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、−ＮＨ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−（ＯＣＨ２ＣＨ２）−ＯＣＨ３である。
【０７６１】
いくつかの実施形態では、Ｒ８０は、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ９−ＯＣＨ３である。
【０７６２】
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−（ＯＣＨ２ＣＨ２）−ＯＣＨ３である。
【０７６３】
いくつかの実施形態では、Ｒ８０は、−ＯＨ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ２、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−ＯＲａ、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＲ１２、−ＳＯｘＭ、−ＯＳＯｘＭ、−ＮＲ９ＣＯＲ１９、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｒ２０−Ｒ２１−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｒ２０−Ｒ２１−ＮＨ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ９−ＯＣＨ３、または−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ９−ＯＣＨ３である。
【０７６４】
いくつかの実施形態では、各Ｒ８０は、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ２、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−ＯＲａ、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＲ１２，−Ｒ２０−Ｒ２１−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｒ２０−Ｒ２１−ＮＨ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ９−ＯＣＨ３、または−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ９−ＯＣＨ３であり、
ここでＲ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、−ＨまたはＣ１〜１０アルキルであり、
各Ｒ２０は、結合またはフェニレンであり、
各Ｒ２１は、独立して、結合またはＣ１〜４アルキレンである。
【０７６５】
いくつかの実施形態では、各Ｒ８０は、独立して、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−ＳＲ１２、−Ｒ２０−Ｒ２１−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｒ２０−Ｒ２１−ＮＨ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ９−ＯＣＨ３、または−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ９−ＯＣＨ３である。
【０７６６】
いくつかの実施形態では、各Ｒ８０は、独立して、−ＯＨである。
【０７６７】
いくつかの実施形態では、各Ｒ８０は、独立して、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＲ２である。
【０７６８】
いくつかの実施形態では、各Ｒ８０は、独立して、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２または−ＳＲ１２である。
【０７６９】
いくつかの実施形態では、各Ｒ８０は、独立して、−Ｒ２０−Ｒ２１−ＮＲ１３Ｒ１４である。いくつかの実施形態では、Ｒ８０は、−ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ８０は、−ＣＨ２ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ８０は、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ８０は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。
【０７７０】
いくつかの実施形態では、Ｒ８０は、−ＮＨ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ９−ＯＣＨ３である。
【０７７１】
いくつかの実施形態では、Ｒ８０は、−ＮＨ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−（ＯＣＨ２ＣＨ２）−ＯＣＨ３である。
【０７７２】
いくつかの実施形態では、Ｒ８０は、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ９−ＯＣＨ３である。
【０７７３】
いくつかの実施形態では、Ｒ８０は、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−（ＯＣＨ２ＣＨ２）−ＯＣＨ３である。
【０７７４】
いくつかの実施形態では、各Ｒ１３ａは、独立して、ＯＨまたはＮＨＲ１３である。
【０７７５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１３の各出現は、独立して、ＨまたはＣ１〜１０アルキル（例えば、Ｃ１〜６アルキル）である。
【０７７６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１４の各出現は、独立して、ＨまたはＣ１〜１０アルキル（例えば、Ｃ１〜６アルキル）である。
【０７７７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１３の各出現は、独立して、３〜２０員（例えば、４〜１４員）ヘテロシクロアルキルまたは５〜２０員（例えば、５〜１０員）ヘテロアリールである。
【０７７８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１４の各出現は、独立して、３〜２０員（例えば、４〜１４員）ヘテロシクロアルキルまたは５〜２０員（例えば、５〜１０員）ヘテロアリールである。
【０７７９】
いくつかの実施形態では、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７は、それぞれ独立して、−Ｈ、−Ｒ２、−ＯＨ、−ＯＲ２、−ＳＨ、−ＳＲ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２、−ＮＲ２Ｒ３、−ＮＯ２、ハロ、またはポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−ＯＲａである。
【０７８０】
いくつかの実施形態では、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７のうちの少なくとも１つは、−ＯＲ２である。
【０７８１】
いくつかの実施形態では、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７のうちの少なくとも１つは、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−ＯＲａである。
【０７８２】
いくつかの実施形態では、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７のうちの少なくとも２つは、−Ｈである。
【０７８３】
いくつかの実施形態では、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７のうちの２つは−Ｈであり、他方は−ＯＲ２である。
【０７８４】
いくつかの実施形態では、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７のうちの２つは−Ｈであり、他方は−ＯＣＨ３である。
【０７８５】
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ−Ｈであり、Ｒ７は、−ＯＣＨ３である。
【０７８６】
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ−Ｈであり、Ｒ７は、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−ＯＲａである。
【０７８７】
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ７は、ビス−オキシ−Ｃ１〜３アルキレンを形成する。
【０７８８】
いくつかの実施形態では、Ｒ２０およびＲ２１のそれぞれは、結合である。
【０７８９】
いくつかの実施形態では、Ｒ２０およびＲ２１のうちの一方は、結合であり、他方は、結合ではない。
【０７９０】
いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、結合であり、Ｒ２１は、結合ではない。
【０７９１】
いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、結合であり、Ｒ２１は、Ｃ１〜１０アルキレンである。
【０７９２】
いくつかの実施形態では、Ｒ２１は、結合であり、Ｒ２０は、結合ではない。
【０７９３】
いくつかの実施形態では、Ｒ２１は、結合であり、Ｒ２０は、Ｃ６〜１０アリーレン、３〜１４員ヘテロシクロアルキレンまたは５〜１２員ヘテロアリーレンである。
【０７９４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、それらがそれぞれ結合している窒素原子および炭素原子と一緒に、Ｎ＝Ｃ二重結合を形成する。
【０７９５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、−Ｈまたは窒素保護基であり、Ｒ１１は、−ＱＲＱである。
【０７９６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、−Ｈであり、Ｒ１１は、−ＱＲＱである。
【０７９７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、窒素保護基であり、Ｒ１１は、−ＱＲＱであり、ここで窒素保護基は、アリルオキシカルボニル（ａｌｌｏｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（ＭｏｚまたはＭｅＯＺ）、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ベンジル（Ｂｎ）、トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、または９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である。
【０７９８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、−ＯＳＯｘＭである。
【０７９９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、−ＳＯｘＭである。
【０８００】
いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、−ＯＨである。
【０８０１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、−ＯＰＯ３Ｍである。
【０８０２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ９ＣＨ３である。
【０８０３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ９ＣＨ３である。
【０８０４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ９ＣＨ３である。
【０８０５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ９ＣＨ３である。
【０８０６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、−Ｏ−糖部分である。
【０８０７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、それぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＲ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ２、−ＣＯＲ２、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−ＯＲａ、３〜１４員ヘテロシクロアルキル、５〜１２員ヘテロアリール、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＲ１２、または−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２である。
【０８０８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８のうちの少なくとも１つは、−Ｈである。
【０８０９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８のうちの少なくとも２つは、−Ｈである。
【０８１０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８のうちの少なくとも３つは、−Ｈである。
【０８１１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、それぞれ、−Ｈまたは−ＮＲ１３Ｒ１４である。
【０８１２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８のうちの少なくとも１つは、−ＮＲ１３Ｒ１４である。
【０８１３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８のうちの少なくとも１つは、−ＮＨ２である。
【０８１４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８のうちの１つは、−ＮＲ１３Ｒ１４である。
【０８１５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８のうちの１つは、−ＮＨ２である。
【０８１６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、それぞれ、−Ｈであり、Ｒ１５は、−ＮＨ２である。
【０８１７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１８は、それぞれ、−Ｈであり、Ｒ１６は、−ＮＨ２である。
【０８１８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８は、それぞれ、−Ｈであり、Ｒ１７は、−ＮＨ２である。
【０８１９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７は、それぞれ、−Ｈであり、Ｒ１８は、−ＮＨ２である。
【０８２０】
いくつかの実施形態では、Ｘ０は、ＣＨ２、ＮＲ６、またはＣ＝Ｏである。
【０８２１】
いくつかの実施形態では、Ｙ０は、Ｏ、ＣＨ２、またはＮＲ６である。
【０８２２】
いくつかの実施形態では、Ｚ０は、不存在である。
【０８２３】
いくつかの実施形態では、Ｚ０は、（ＣＨ２）ｎであり、ｎは、１または２である。
【０８２４】
いくつかの実施形態では、ＱがＳまたはＮＨである場合、ＲＱは、−Ｈである。
【０８２５】
いくつかの実施形態では、ＱがＳまたはＮＨである場合、ＲＱは、置換されていてもよいＣ１〜２アルキルである。
【０８２６】
いくつかの実施形態では、ＱがＯである場合、ＲＱは、−Ｈである。
【０８２７】
いくつかの実施形態では、ＱがＯである場合、ＲＱは、置換されていてもよいＣ１〜２アルキルである。
【０８２８】
いくつかの実施形態では、ＱがＯである場合、ＲＱは、−ＳＯｘＭである。
【０８２９】
いくつかの実施形態では、ＱがＯである場合、ＲＱは、水素である。
【０８３０】
いくつかの実施形態では、ＱがＯである場合、ＲＱは、−ＰＯ３Ｍである。
【０８３１】
いくつかの実施形態では、ＱがＯである場合、ＲＱは、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ９ＣＨ３であり、ｎ９は、６、８、１２、または２４である。
【０８３２】
いくつかの実施形態では、ＱがＯである場合、ＲＱは、−（ＣＨ２−ＣＨ２Ｏ）ｎ９−（ＣＨ２）２−Ｒ４０，であり、ｎ９は、６、８、１２、または２４である。
【０８３３】
いくつかの実施形態では、ＱがＯである場合、ＲＱは、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ９ＣＨ３であり、ｎ９は、６、８、１２、または２４である。
【０８３４】
いくつかの実施形態では、ＱがＯである場合、ＲＱは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ９ＣＨ３であり、ｎ９は、６、８、１２、または２４である。
【０８３５】
いくつかの実施形態では、ＱがＯである場合、ＲＱは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ９ＣＨ３であり、ｎ９は、６、８、１２、または２４である。
【０８３６】
いくつかの実施形態では、ＱがＯである場合、ＲＱは、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ９ＣＨ３であり、ｎは、２であり、ｎ９は、６、８、１２、または２４である。
【０８３７】
いくつかの実施形態では、ＱがＯである場合、ＲＱは、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ９ＣＨ３であり、ｎは、２であり、ｎ９は、６、８、１２、または２４である。
【０８３８】
いくつかの実施形態では、ＱがＯである場合、ＲＱは、糖部分である。
【０８３９】
いくつかの実施形態では、ＱがＯである場合、ＲＱは、
2021506883.tif 000420
である。
【０８４０】
いくつかの実施形態では、ＱがＯである場合、ＲＱは、
2021506883.tif 000421
である。
【０８４１】
いくつかの実施形態では、ＱがＯである場合、ＲＱは、
2021506883.tif 000422
である。
【０８４２】
いくつかの実施形態では、ＱがＯである場合、ＲＱは、
2021506883.tif 000423
である。
【０８４３】
いくつかの実施形態では、ＱがＯである場合、ＲＱは、
2021506883.tif 000424
である。
【０８４４】
いくつかの実施形態では、ＱがＯである場合、ＲＱは、
2021506883.tif 000425
であり、ｎ９は、６、８、１２、または２４である。
【０８４５】
いくつかの実施形態では、ＱがＯである場合、ＲＱは、
2021506883.tif 000426
であり、ｎ９は、６、８、１２、または２４である。
【０８４６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、最大で１つの−ＳＯｘＭまたは−ＯＳＯｘＭを含有する。
【０８４７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、−ＯＳＯｘＭ、−ＳＯｘＭ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）８ＣＨ３である。
【０８４８】
いくつかの実施形態では、
2021506883.tif 000427
は、
2021506883.tif 000428
2021506883.tif 000429
2021506883.tif 000430
2021506883.tif 000431
であり、式中、
2021506883.tif 000432
は、ＰＢＲＭ、ＬＣ、またはＬＤへの直接または間接的連結を示し、
2021506883.tif 000433
は、Ｄの残りの部分への直接または間接的連結（例えば、Ａへの直接または間接的連結）を示す。
【０８４９】
いくつかの実施形態では、
2021506883.tif 000434
は、
2021506883.tif 000435
2021506883.tif 000436
であり、式中、
2021506883.tif 000437
は、ＰＢＲＭ、ＬＣ、またはＬＤへの直接または間接的連結を示し、
2021506883.tif 000438
は、Ｄの残りの部分への直接または間接的連結（例えば、Ａへの直接または間接的連結）を示す。
【０８５０】
いくつかの実施形態では、
2021506883.tif 000439
は、
2021506883.tif 000440
である。
【０８５１】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000441
であり、式中、
2021506883.tif 000442
は、Ｄの残りの部分への直接または間接的連結（例えば、Ａへの直接または間接的連結）を示す。
【０８５２】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000443
である。
【０８５３】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
2021506883.tif 000444
である。
【０８５４】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）のＰＢＤ薬物部分は、式（ＩＸ−ａ）〜（ＩＸ−ｒ）のうちのいずれか１つのもの：
2021506883.tif 000445
2021506883.tif 000446
2021506883.tif 000447
2021506883.tif 000448
2021506883.tif 000449
、その互変異性体、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０８５５】
いくつかの実施形態では、式（ＩＸ−ａ）〜（ＩＸ−ｒ）のうちのいずれか１つの結合体は、Ｅ”、Ａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ”７、Ｒ”１０、およびＲ１１のうちの１つに対して定義される部分のそれぞれが、Ｅ”、Ａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ”７、Ｒ”１０、およびＲ１１のうちの他の部分に対して定義される部分のうちのいずれかと組み合わされ得るものを含む。
【０８５６】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）のＰＢＤ薬物部分は、式（Ｘ−ａ）〜（Ｘ−ｃ）のうちのいずれか１つのもの：
2021506883.tif 000450
、その互変異性体、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０８５７】
いくつかの実施形態では、式（Ｘ−ａ）〜（Ｘ−ｃ）のうちのいずれか１つの結合体は、Ｅ”、Ａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ”７、Ｒ”１０、およびＲ１１のうちの１つに対して定義される部分のそれぞれが、Ｅ”、Ａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ”７、Ｒ”１０、およびＲ１１のうちの他の部分に対して定義される部分のうちのいずれかと組み合わされ得るものを含む。
【０８５８】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）のＰＢＤ薬物部分は、式（ＸＩ−ａ）〜（ＸＩ−ｃ）のうちのいずれか１つのもの：
2021506883.tif 000451
、その互変異性体、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０８５９】
いくつかの実施形態では、式（ＸＩ−ａ）〜（ＸＩ−ｃ）のうちのいずれか１つの結合体は、Ｅ”、Ａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ”７、Ｒ”１０、およびＲ１１のうちの１つに対して定義される部分のそれぞれが、Ｅ”、Ａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ”７、Ｒ”１０、およびＲ１１のうちの他の部分に対して定義される部分のうちのいずれかと組み合わされ得るものを含む。
【０８６０】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）のＰＢＤ薬物部分は、
2021506883.tif 000452
その互変異性体、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
Ｒ１３は、Ｈであり、
ｐは、１、２、３、または４であり、
Ｅ”、Ｒ”７、Ｒ”１０、およびＲ１１は、本明細書に定義される通りである。
【０８６１】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）のＰＢＤ薬物部分は、式（ＸＩＩ）のもの：
2021506883.tif 000453
、その互変異性体、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０８６２】
いくつかの実施形態では、式（ＸＩＩ）の結合体は、Ｅ”、Ａ、Ｔ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ”７、Ｒ”１０、Ｒ１１、Ｘ４、およびＤ”のうちの１つに対して定義される部分のそれぞれが、”、Ａ、Ｔ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ”７、Ｒ”１０、Ｒ１１、Ｘ４、およびＤ”のうちの他の部分に対して定義される部分のうちのいずれかと組み合わされ得る部分を含む。
【０８６３】
上記式（ＸＩＩ）のＰＢＤ薬物部分において、Ｘ４は、Ｃ＝Ｓ、ＣＨ２、ＳＯ、ＳＯ２、またはＢＨであり、Ｅ”、Ａ、Ｔ、Ｄ”、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ”７、Ｒ”１０、およびＲ１１は、本明細書に定義される通りである。
【０８６４】
いくつかの実施形態では、式（ＸＩＩ）のＰＢＤ薬物部分は、式（ＸＩＩ−ａ）〜（ＸＩＩ−ｅ）のうちのいずれか１つのもの：
2021506883.tif 000454
2021506883.tif 000455
、その互変異性体、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０８６５】
いくつかの実施形態では、式（ＸＩＩａ）〜（ＸＩＩｅ）のうちのいずれか１つの結合体は、Ｅ”、Ａ、Ｔ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ”７、Ｒ”１０、Ｒ１１、およびＤ”のうちの１つに対して定義される部分のそれぞれが、”、Ａ、Ｔ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ”７、Ｒ”１０、Ｒ１１、およびＤ”のうちの他の部分に対して定義される部分のうちのいずれかと組み合わされ得るものを含む。
【０８６６】
いくつかの実施形態では、ＰＢＤ薬物部分（Ｄ）は、結合体の別の部分（例えば、リンカー単位（ＬＣ））に接続される前に、表１に列挙される化合物、その互変異性体、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物から選択される化合物に対応している。
【０８６７】
【表１】
2021506883.tif 000456
2021506883.tif 000457
2021506883.tif 000458
2021506883.tif 000459
2021506883.tif 000460
2021506883.tif 000461
【０８６８】
いくつかの実施形態では、ＰＢＤ薬物部分（Ｄ）は、結合体の別の部分（例えば、リンカー単位（ＬＣ））に接続される前に、式（ＸＩＩＩａ）〜（ＸＩＩＩｍ）のうちのいずれか１つの化合物：
2021506883.tif 000462
2021506883.tif 000463
2021506883.tif 000464
、その互変異性体、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対応している。
【０８６９】
いくつかの実施形態では、結合体の別の部分（例えば、リンカー単位（ＬＣ））に接続されるＰＢＤ薬物部分（Ｄ）は、表１Ａに列挙される結合体、その互変異性体、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物から選択される結合体に対応し、ここで
2021506883.tif 000465
は、リンカー単位への結合点を示す。
【０８７０】
【表１Ａ】
2021506883.tif 000466
2021506883.tif 000467
2021506883.tif 000468
2021506883.tif 000469
2021506883.tif 000470
2021506883.tif 000471
2021506883.tif 000472
2021506883.tif 000473
2021506883.tif 000474
式中、Ｒ１１およびＲ１４は、本明細書で定義される通りである。
【０８７１】
式（Ｉ）の結合体の代表的な例としては、表２に列挙されるもの、その互変異性体、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が挙げられる。ｄ１３は、表２に列挙される結合体において省略され、対応する実施例において別段特定されない限り、ｄ１３の値は、本開示において上記に定義されることが理解されるべきである。
【０８７２】
【表２】
2021506883.tif 000475
2021506883.tif 000476
2021506883.tif 000477
2021506883.tif 000478
2021506883.tif 000479
2021506883.tif 000480
2021506883.tif 000481
2021506883.tif 000482
2021506883.tif 000483
2021506883.tif 000484
2021506883.tif 000485
2021506883.tif 000486
2021506883.tif 000487
2021506883.tif 000488
2021506883.tif 000489
2021506883.tif 000490
2021506883.tif 000491
2021506883.tif 000492
2021506883.tif 000493
2021506883.tif 000494
式中、
Ｒ４０は、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＳＯ３Ｈ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨであり、
ｎ８は、６、８、または１２であり、好ましくは、ｄ１３は、３〜５である。
【０８７３】
いくつかの実施形態では、ＰＢＤ結合体は、式（ＸＩＶａ）〜（ＸＩＶｘ）のうちのいずれか１つの結合体：
2021506883.tif 000495
2021506883.tif 000496
2021506883.tif 000497
2021506883.tif 000498
2021506883.tif 000499
2021506883.tif 000500
2021506883.tif 000501
2021506883.tif 000502
、その互変異性体、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、好ましくは、ｄ１３は、３〜５である。
【０８７４】
いくつかの実施形態では、ＰＢＤ結合体は、式（ＸＩＶａ）の結合体、その互変異性体、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０８７５】
いくつかの実施形態では、ＰＢＤ結合体は、式（ＸＩＶａ）の結合体である。
【０８７６】
いくつかの実施形態では、ＰＢＤ結合体は、式（ＸＩＶｂ）の結合体、その互変異性体、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０８７７】
いくつかの実施形態では、ＰＢＤ結合体は、式（ＸＩＶｂ）の結合体である。
【０８７８】
いくつかの実施形態では、ＰＢＤ結合体は、式（ＸＩＶｃ）の結合体、その互変異性体、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０８７９】
いくつかの実施形態では、ＰＢＤ結合体は、式（ＸＩＶｃ）の結合体である。
【０８８０】
いくつかの実施形態では、ＰＢＤ結合体は、式（ＸＩＶｄ）の結合体、その互変異性体、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０８８１】
いくつかの実施形態では、ＰＢＤ結合体は、式（ＸＩＶｄ）の結合体である。
【０８８２】
いくつかの実施形態では、ＰＢＤ結合体は、式（ＸＩＶｅ）の結合体、その互変異性体、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０８８３】
いくつかの実施形態では、ＰＢＤ結合体は、式（ＸＩＶｅ）の結合体である。
【０８８４】
いくつかの実施形態では、ＰＢＤ結合体は、式（ＸＩＶｆ）の結合体、その互変異性体、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０８８５】
いくつかの実施形態では、ＰＢＤ結合体は、式（ＸＩＶｆ）の結合体である。
【０８８６】
いくつかの実施形態では、ＰＢＤ結合体は、式（ＸＩＶｇ）の結合体、その互変異性体、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０８８７】
いくつかの実施形態では、ＰＢＤ結合体は、式（ＸＩＶｇ）の結合体である。
【０８８８】
いくつかの実施形態では、ＰＢＤ結合体は、式（ＸＩＶｈ）の結合体、その互変異性体、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０８８９】
いくつかの実施形態では、ＰＢＤ結合体は、式（ＸＩＶｈ）の結合体である。
【０８９０】
いくつかの実施形態では、ＰＢＤ結合体は、式（ＸＩＶｉ）の結合体、その互変異性体、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０８９１】
いくつかの実施形態では、ＰＢＤ結合体は、式（ＸＩＶｉ）の結合体である。
【０８９２】
いくつかの実施形態では、ＰＢＤ結合体は、式（ＸＩＶｊ）の結合体、その互変異性体、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０８９３】
いくつかの実施形態では、ＰＢＤ結合体は、式（ＸＩＶｊ）の結合体である。
【０８９４】
いくつかの実施形態では、ＰＢＤ結合体は、式（ＸＩＶｋ）の結合体、その互変異性体、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０８９５】
いくつかの実施形態では、ＰＢＤ結合体は、式（ＸＩＶｋ）の結合体である。
【０８９６】
いくつかの実施形態では、ＰＢＤ結合体は、式（ＸＩＶｌ）の結合体、その互変異性体、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０８９７】
いくつかの実施形態では、ＰＢＤ結合体は、式（ＸＩＶｌ）の結合体である。
【０８９８】
いくつかの実施形態では、ＰＢＤ結合体は、式（ＸＩＶｍ）の結合体、その互変異性体、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０８９９】
いくつかの実施形態では、ＰＢＤ結合体は、式（ＸＩＶｍ）の結合体である。
【０９００】
いくつかの実施形態では、ＰＢＤ結合体は、式（ＸＩＶｎ）の結合体、その互変異性体、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０９０１】
いくつかの実施形態では、ＰＢＤ結合体は、式（ＸＩＶｎ）の結合体である。
【０９０２】
いくつかの実施形態では、ＰＢＤ結合体は、式（ＸＩＶｏ）の結合体、その互変異性体、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０９０３】
いくつかの実施形態では、ＰＢＤ結合体は、式（ＸＩＶｏ）の結合体である。
【０９０４】
いくつかの実施形態では、ＰＢＤ結合体は、式（ＸＩＶｐ）の結合体、その互変異性体、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０９０５】
いくつかの実施形態では、ＰＢＤ結合体は、式（ＸＩＶｐ）の結合体である。
【０９０６】
いくつかの実施形態では、ＰＢＤ結合体は、式（ＸＩＶｑ）の結合体、その互変異性体、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０９０７】
いくつかの実施形態では、ＰＢＤ結合体は、式（ＸＩＶｑ）の結合体である。
【０９０８】
いくつかの実施形態では、ＰＢＤ結合体は、式（ＸＩＶｒ）の結合体、その互変異性体、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０９０９】
いくつかの実施形態では、ＰＢＤ結合体は、式（ＸＩＶｒ）の結合体である。
【０９１０】
いくつかの実施形態では、ＰＢＤ結合体は、式（ＸＩＶｓ）の結合体、その互変異性体、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０９１１】
いくつかの実施形態では、ＰＢＤ結合体は、式（ＸＩＶｓ）の結合体である。
【０９１２】
いくつかの実施形態では、ＰＢＤ結合体は、式（ＸＩＶｔ）の結合体、その互変異性体、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０９１３】
いくつかの実施形態では、ＰＢＤ結合体は、式（ＸＩＶｔ）の結合体である。
【０９１４】
いくつかの実施形態では、ＰＢＤ結合体は、式（ＸＩＶｕ）の結合体、その互変異性体、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０９１５】
いくつかの実施形態では、ＰＢＤ結合体は、式（ＸＩＶｕ）の結合体である。
【０９１６】
いくつかの実施形態では、ＰＢＤ結合体は、式（ＸＩＶｖ）の結合体、その互変異性体、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０９１７】
いくつかの実施形態では、ＰＢＤ結合体は、式（ＸＩＶｖ）の結合体である。
【０９１８】
いくつかの実施形態では、ＰＢＤ結合体は、式（ＸＩＶｗ）の結合体、その互変異性体、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０９１９】
いくつかの実施形態では、ＰＢＤ結合体は、式（ＸＩＶｗ）の結合体である。
【０９２０】
いくつかの実施形態では、ＰＢＤ結合体は、式（ＸＩＶｘ）の結合体、その互変異性体、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０９２１】
いくつかの実施形態では、ＰＢＤ結合体は、式（ＸＩＶｘ）の結合体である。
【０９２２】
いくつかの実施形態では、ＰＢＤ結合体のＰＢＤ薬物部分（Ｄ）は、バイスタンダー殺傷効果を示す。これらの実施形態では、ＰＢＤ薬物部分は、膜透過性が高く、一方、その加水分解生成物は、低レベルの透過性を有し、細胞内にロックされる。
【０９２３】
いくつかの実施形態では、ＰＢＤ結合体のＰＢＤ薬物部分（Ｄ）は、Ｐ−ｇｐ排出ポンプのための基質ではない。
【０９２４】
医薬組成物
安定剤、緩衝液などの許容される担体中に本明細書に開示される１つ以上の結合体を含む医薬組成物も含まれる。結合体は、安定剤、緩衝液などの有無にかかわらず、標準的な手段によって対象に投与および導入されて、医薬組成物を形成することができる。投与は、局所投与（眼科的ならびに膣内および直腸送達を含む粘膜への投与を含む）、肺投与（例えば、ネブライザーを含む粉末またはエアゾールの吸入または送気による）、気管内、鼻腔内、表皮および経皮、経口または非経口投与（静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、もしくは筋肉内注射もしくは注入、または頭蓋内、例えば髄腔内もしくは心室内投与を含む）であり得る。結合体は、注射可能な投与のための滅菌溶液および／または懸濁液、注射／注入前の再構成のための凍結乾燥粉末、局所組成物、経口投与のための錠剤、カプセル、もしくはエリキシル剤、または直腸投与のための座薬、ならびに当該技術分野で知られている他の組成物として製剤化および使用され得る。
【０９２５】
本明細書に記載の結合体の医薬組成物は、投与のための説明書と一緒に、容器、パック、またはディスペンサーに含まれ得る。
【０９２６】
いくつかの実施形態では、組成物はまた、治療される特定の症状、好ましくは互いに悪影響を及ぼさない相補的活性を有するものに対して、必要に応じて複数の活性化合物を含有し得る。代替的に、または加えて、組成物は、例えば、細胞毒性剤、サイトカイン、化学療法剤、または成長阻害剤など、その機能を増強する薬剤を含み得る。そのような分子は、意図される目的に有効な量で組み合わせて好適に存在する。
【０９２７】
いくつかの実施形態では、活性化合物（例えば、本開示の結合体または薬物）は、組み合わせ療法、すなわち、様々な形態の癌、自己免疫障害、および炎症性疾患などの病理学的状態または障害の治療に有用な他の薬剤、例えば、治療薬と組み合わせて投与される。この文脈における「組み合わせ」なる用語は、薬剤が、同時にまたは連続的にのいずれかで、実質的に同時に与えられることを意味する。順次与えられる場合、第２の化合物の投与の開始時に、２つの化合物のうちの第１の化合物は、好ましくは、治療部位における有効濃度で検出可能である。
【０９２８】
いくつかの実施形態では、組み合わせ療法は、本明細書に開示される１つ以上の結合体を、１つ以上の追加の抗体と共製剤化し、かつ／またはそれらと共投与することができ、これらは、結合体または異なる抗体を形成するために使用される抗体と同じであり得る。
【０９２９】
いくつかの実施形態では、組み合わせ療法は、１つ以上の治療剤および／またはアジュバントを含み得る。特定の実施形態では、追加の治療剤は、低分子阻害剤、別の抗体に基づく療法、ポリペプチドもしくはペプチドに基づく療法、核酸に基づく療法、および／または他の生物学である。
【０９３０】
特定の実施形態では、追加の治療剤は、細胞毒性剤、化学療法剤、成長阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＡＲＰ（ポリ（ＡＤＰ）−リボースポリメラーゼ）阻害剤、アルキル化剤、抗代謝産物、抗微小管剤、トポイソメラーゼ阻害剤、細胞毒性抗生物質、任意の他の核酸損傷剤、または免疫チェックポイント阻害剤である。一実施形態では、癌の治療に使用される治療剤には、白金化合物（例えば、シスプラチンまたはカルボプラチン）、タキサン（例えば、パクリタキセルまたはドセタキセル）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカンまたはトポテカン）、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＩＣＩＮ（登録商標））またはリポソームドキソルビシン（ＤＯＸＩＬ（登録商標））、代謝拮抗剤（例えば、ゲムシタビン、ペメトレキセド）、シクロホスファミド、ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））、ヘキサメチルメラミン、イフォスファミド、エトポシド、血管新生阻害剤（例えば、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）））、サリドマイド、ＴＮＰ−４７０、血小板因子４、インターフェロンまたはエンドスタチン）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ（商標））、例えば、ＰＤ−１もしくはＰＤ−Ｌのいずれか（（ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）またはニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）））またはＣＴＡ−４（イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））を標的とするモノクロ―ナル抗体などの免疫チェックポイント阻害剤、キナーゼ阻害剤（例えば、ソラフェニブまたはエルロチニブ）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブまたはカーフィルゾミブ）、免疫調整剤（例えば、レナリドマイドまたはＩＬ−２）、放射線剤、アルク阻害剤（例えば、クリゾチニブ（Ｘａｌｋｏｒｉ）、セリチニブ（Ｚｙｋａｄｉａ）、アレクチニブ（Ａｌｅｃｅｎｓａ）、ダランテルセプト（ＡＣＥ−０４１）、ブリガチニブ（ＡＰ２６１１３）、エヌトレクチニブ（ＮＭＳ−Ｅ６２８）、ＰＦ−０６４６３９２２ＴＳＲ−０１１、ＣＥＰ−３７４４０およびＸ−３９６）、および／またはそれらのバイオ類似物および／またはそれらの組み合わせが含まれるが、それらに限定されない。他の適切な薬剤としては、当業者による標準治療とみなされる薬剤および／または当業者によく知られている化学療法剤が挙げられる。
【０９３１】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４に対する抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４に対するモノクローナル抗体である。他の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４に対するヒト抗体またはヒト化抗体である。一実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、抗原提示細胞上で発現されるＣＤ８０（Ｂ７−１）および／またはＣＤ８６（Ｂ７−２）へのＣＴＬＡ−４の結合を遮断する。ＣＴＬＡ−４に対する例示的な抗体には、ブリストルマイヤーズスクイブの抗ＣＴＬＡ−４抗体イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）、ＭＤＸ−０１０、ＢＭＳ−７３４０１６、およびＭＤＸ−１０１としても知られる）、抗ＣＴＬＡ４抗体、ミリポアからのクローン９Ｈ１０、ファイザーのトレメリムマブ（ＣＰ−６７５，２０６、チシリムマブ）、およびＡｂｃａｍからの抗ＣＴＬＡ４抗体クローンＢＮＩ３が含まれるが、それらに限定されない。
【０９３２】
いくつかの実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、以下の特許公報（参照により本明細書に組み入れられる）：ＷＯ２００１／０１４４２４、ＷＯ２００４／０３５６０７、ＵＳ２００５／０２０１９９４、ＥＰ１２１２４２２Ｂ１、ＷＯ２００３／０８６４５９、ＷＯ２０１２／１２０１２５、ＷＯ２０００／０３７５０４、ＷＯ２００９／１００１４０、ＷＯ２００６／０９６４９、ＷＯ２００５／０９２３８０、ＷＯ２００７／１２３７３７、ＷＯ２００６／０２９２１９、ＷＯ２０１０／０９７９５９７、ＷＯ２００６／１２１６８、およびＷＯ１９９７／０２０５７４のうちのいずれかに開示されている抗ＣＴＬＡ−４抗体である。追加のＣＴＬＡ−４抗体は、米国特許第５，８１１，０９７号、同第５，８５５，８８７号、同第６，０５１，２２７号、および同第６，９８４，７２０号、ＰＣＴ公開第ＷＯ０１／１４４２４号および同第ＷＯ００／３７５０４号、ならびに米国公開第２００２／００３９５８１号および同第２００２／０８６０１４号、ならびに／または米国特許第５，９７７，３１８号、同第６，６８２，７３６号、同第７，１０９，００３号、および同第７，１３２，２８１号（参照により本明細書に組み入れられる）に記載されている。いくつかの実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、例えば、ＷＯ９８／４２７５２、米国特許第６，６８２，７３６号および同第６，２０７，１５６号、Ｈｕｒｗｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９５（１７）：１００６７−１００７１（１９９８）、Ｃａｍａｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，２２（１４５）：Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｎｏ．２５０５（２００４）（ａｎｔｉｂｏｄｙ  ＣＰ−６７５２０６）、Ｍｏｋｙｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５８：５３０１−５３０４（１９９８）（参照により本明細書に組み入れられる）に開示されているものである。
【０９３３】
いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４阻害剤は、ＷＯ１９９６／０４０９１５に開示されているＣＴＬＡ−４リガンドである。
【０９３４】
いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４阻害剤は、ＣＴＬＡ−４発現の核酸阻害剤である。いくつかの実施形態では、抗ＣＴＬＡ４  ＲＮＡｉ分子は、ＰＣＴ公開第ＷＯ１９９９／０３２６１９号およびＷＯ２００１／０２９０５８号、米国公開第２００３／００５１２６３号、同第２００３／００５５０２０号、同第２００３／００５６２３５号、同第２００４／２６５８３９号、同第２００５／０１００９１３号、同第２００６／００２４７９８号、同第２００８／００５０３４２号、同第２００８／００８１３７３号、同第２００８／０２４８５７６号、および同第２００８／０５５４４３号、ならびに／または米国特許第６，５０６，５５９号、同第７，２８２，５６４号、同第７，５３８，０９５号、および同第７，５６０，４３８号（参照により本明細書に組み入れられる）においてＭｅｌｌｏ  ａｎｄ  Ｆｉｒｅによって記載されている分子の形態をとり得る。いくつかの事例において、抗ＣＴＬＡ４  ＲＮＡｉ分子は、欧州特許第ＥＰ１３０９７２６号（参照により本明細書に組み入れられる）においてＴｕｓｃｈｌによって記載されている二本鎖ＲＮＡｉ分子の形態をとる。いくつかの事例において、抗ＣＴＬＡ４  ＲＮＡｉ分子は、米国特許第７，０５６，７０４号および同第７，０７８，１９６号（参照により本明細書に組み入れられる）においてＴｕｓｃｈｌによって記載されている二本鎖ＲＮＡｉ分子の形態をとる。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ４阻害剤は、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００４／０８１０２１号に記載されているアプタマーである。
【０９３５】
加えて、本開示の抗ＣＴＬＡ４  ＲＮＡｉ分子は、米国特許第５，８９８，０３１号、同第６，１０７，０９４号、同第７，４３２，２４９号、および同第７，４３２，２５０号、ならびに欧州出願第ＥＰ０９２８２９０号（参照により本明細書に組み入れられる）においてＣｒｏｏｋｅによって記載されているＲＮＡ分子の形態をとり得る。
【０９３６】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１に対する抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１に対するモノクローナル抗体である。他の実施形態または追加の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１に対するヒト抗体またはヒト化抗体である。一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１などの１つ以上の免疫チェックポイントタンパク質の発現または活性を低減する。別の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１との間の相互作用を低減する。例示的な免疫チェックポイント阻害剤としては、抗体（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体）、ＲＮＡｉ分子（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１  ＲＮＡｉ）、アンチセンス分子（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１アンチセンスＲＮＡ）、優性阻害タンパク質（例えば、優性阻害ＰＤ−Ｌ１タンパク質）、および小分子阻害剤が挙げられる。抗体には、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、脱免疫化抗体、およびＩｇ融合タンパク質が含まれる。例示的な抗ＰＤ−Ｌ１抗体には、クローンＥＨ１２が含まれる。ＰＤ−Ｌ１に対する例示的な抗体としては、ジェネンテック社のＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６）、ＢｉｏＸｃｅｌｌ社製の抗マウスＰＤ−Ｌ１抗体クローン１０Ｆ．９Ｇ２（カタログ番号ＢＥ０１０１）、ブリストルマイヤーズスクイブ社製の抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体ＭＤＸ−１１０５（ＢＭＳ−９３６５５９）およびＢＭＳ−９３５５５９、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、マウス抗ＰＤ−Ｌ１クローン２９Ｅ．２Ａ３、ならびにアストラゼネカ社製のＭＥＤＩ４７３６が挙げられる。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、以下の特許公報（参照により本明細書に組み入れられる）のうちのいずれかに開示されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。ＷＯ２０１３／０７９１７４、ＣＮ１０１１０４６４０、ＷＯ２０１０／０３６９５９、ＷＯ２０１３／０５６７１６、ＷＯ２００７／００５８７４、ＷＯ２０１０／０８９４１１、ＷＯ２０１０／０７７６３４、ＷＯ２００４／００４７７１、ＷＯ２００６／１３３３９６、ＷＯ２０１３／０９９０６、ＵＳ２０１４／０２９４８９８、ＷＯ２０１３／１８１６３４、またはＷＯ２０１２／１４５４９３。
【０９３７】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１発現の核酸阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、以下の特許公報（参照により本明細書に組み入れられる）のうちの１つに開示されている。ＷＯ２０１１／１２７１８０またはＷＯ２０１１／０００８４１。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、ラパマイシンである。
【０９３８】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ２の阻害剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ２に対する抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ２に対するモノクローナル抗体である。他の実施形態または追加の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ２に対するヒト抗体またはヒト化抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ２などの１つ以上の免疫チェックポイントタンパク質の発現または活性を低減する。他の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ２との間の相互作用を低減する。例示的な免疫チェックポイント阻害剤としては、抗体（例えば、抗ＰＤ−Ｌ２抗体）、ＲＮＡｉ分子（例えば、抗ＰＤ−Ｌ２  ＲＮＡｉ）、アンチセンス分子（例えば、抗ＰＤ−Ｌ２アンチセンスＲＮＡ）、優性阻害タンパク質（例えば、優性阻害ＰＤ−Ｌ２タンパク質）、および小分子阻害剤が挙げられる。抗体には、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、脱免疫化抗体、およびＩｇ融合タンパク質が含まれる。
【０９３９】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ２阻害剤は、グラクソスミスクライン社製のＡＭＰ−２２４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ２阻害剤は、ｒＨＩｇＭ１２Ｂ７である。
【０９４０】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１に対する抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１に対するモノクローナル抗体である。他の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１に対するヒト抗体またはヒト化抗体である。いくつかの実施形態では、米国特許第７，０２９，６７４号、同第６，８０８，７１０号、または米国特許出願第２００５／０２５０１０６号および同第２００５／０１５９３５１号に開示されているＰＤ‐１生物学的活性（またはそのリガンド）の阻害剤を、本明細書に提供される組み合わせで使用することができる。ＰＤ−１に対する例示的な抗体としては、ＢｉｏＸｃｅｌｌ社製の抗マウスＰＤ−１抗体クローンＪ４３（カタログ番号ＢＥ００３３−２）、ＢｉｏＸｃｅｌｌ社製の抗マウスＰＤ−１抗体クローンＲＭＰ１−１４（カタログ番号ＢＥ０１４６）、マウス抗ＰＤ−１抗体クローンＥＨ１２、メルク社製のＭＫ−３４７５抗マウスＰＤ−１抗体（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標、ペンブロリズマブ、ランブロリズマブ、ｈ４０９Ａ１１）、およびＡＮＢ０１１として知られるＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ社製の抗ＰＤ−１抗体、抗体ＭＤＸ−１１０６（ＯＮＯ−４５３８）、ブリストルマイヤーズスクイブ社製のヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ１１０６）、アストラゼネカ社製のＡＭＰ−５１４およびＡＭＰ−２２４、ならびにＣｕｒｅＴｅＣＨ  Ｌｔｄ．製のピディリズマブ（ＣＴ−０１１またはｈＢＡＴ−１）が挙げられる。
【０９４１】
追加の例示的な抗ＰＤ−１抗体は、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｌｏｏｄ  １１０（１）：１８６−１９２（２００７），Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１３（６）：１７５７−１７６１（２００７）、およびＫｏｒｍａｎらによる国際出願第ＰＣＴ／ＪＰ２００６／３０９６０６号（公開第ＷＯ２００６／１２１１６８Ａ１号）によって記載されており、これらのそれぞれは、参照により本明細書に明示的に組み入れられる。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、以下の特許公報（参照により本明細書に組み入れられる）のうちのいずれかに開示されている抗ＰＤ−１抗体である。Ｗ００１４５５７、ＷＯ２０１１／１１０６０４、ＷＯ２００８／１５６７１２、ＵＳ２０１２／０２３７５２、ＷＯ２０１１／１１０６２１、ＷＯ２００４／０７２２８６、ＷＯ２００４／０５６８７５、ＷＯ２０１０／００３６９５９、ＷＯ２０１０／０２９４３４、Ｗ０２０１２／１３５４８、ＷＯ２００２／０７８７３１、ＷＯ２０１２／１４５４９３、ＷＯ２０１０／０８９４１１、ＷＯ２００１／０１４５５７、ＷＯ２０１３／０２２０９１、ＷＯ２０１３／０１９９０６、ＷＯ２００３／０１１９１１、ＵＳ２０１４／０２９４８９８、およびＷＯ２０１０／００１６１７。
【０９４２】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、Ｗ０２００９／１４３３５（参照により本明細書に組み入れられる）に開示されているＰＤ−１結合タンパク質である。
【０９４３】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、ＷＯ２０１３／１３２３１７（参照により本明細書に組み入れられる）に開示されているＰＤ−１のペプチド模倣性阻害剤である。
【０９４４】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、ＢｉｏＸＣｅｌｌ（Ｗｅｓｔ  Ｌｅｂａｎｏｎ，Ｎ．Ｈ．）社製の抗マウスＰＤ−１  ｍＡｂ：クローンＪ４３である。
【０９４５】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１タンパク質、ＰＤ−Ｌ２タンパク質、または断片、ならびに特定の悪性腫瘍の治療のための臨床研究で試験された抗体ＭＤＸ−１１０６（ＯＮＯ−４５３８）（Ｂｒａｈｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．２０１０  ２８（１９）：３１６７−７５，Ｅｐｕｂ  ２０１０  Ｊｕｎ．１）である。他の遮断抗体は、上記で考察されるように、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−Ｌ２との間の相互作用の既知のドメインに基づいて、当業者によって容易に同定および調製され得る。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−Ｌ２のＩｇＶ領域に対応するペプチド（またはこの領域の一部分）を抗原として使用して、当該技術分野でよく知られている方法を使用して遮断抗体を開発することができるであろう。
【０９４６】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＩＤＯ１の阻害剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＩＤＯ１に対する小分子である。ＩＤＯ１に対する例示的な小分子としては、インサイト社のＩＮＣＢ０２４３６０、ＮＳＣ−７２１７８２（１−メチル−Ｄ−トリプトファンとしても知られる）、およびブリストルマイヤーズスクイブ社製のＦ００１２８７が挙げられる。
【０９４７】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３（ＣＤ２２３）の阻害剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３に対する抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３に対するモノクローナル抗体である。他の実施形態または追加の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３に対するヒト抗体またはヒト化抗体である。追加の実施形態では、ＬＡＧ３に対する抗体は、ＬＡＧ３と主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）クラスＩＩ分子との相互作用を遮断する。ＬＡＧ３に対する例示的な抗体としては、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社製の抗Ｌａｇ−３抗体クローンｅＢｉ℃９Ｂ７Ｗ（Ｃ９Ｂ７Ｗ）、ＬｉｆｅＳｐａｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社製の抗Ｌａｇ３抗体ＬＳ−Ｂ２２３７、Ｉｍｍｕｔｅｐ社製のＩＭＰ３２１（ＩｍｍｕＦａｃｔ）、抗Ｌａｇ３抗体ＢＭＳ−９８６０１６、およびＬＡＧ−３キメラ抗体Ａ９Ｈ１２が挙げられる。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体は、以下の特許公報（参照により本明細書に組み入れられる）のうちのいずれかに開示されている抗ＬＡＧ３抗体である。ＷＯ２０１０／０１９５７０、ＷＯ２００８／１３２６０１、またはＷＯ２００４／０７８９２８。
【０９４８】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３に対する抗体（ＨＡＶＣＲ２としても知られる）である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３に対するモノクローナル抗体である。他の実施形態または追加の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３に対するヒト抗体またはヒト化抗体である。追加の実施形態では、ＴＩＭ３に対する抗体は、ＴＩＭ３とガレクチン９（Ｇａｌ９）との相互作用を遮断する。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＭ３抗体は、以下の特許公報（参照により本明細書に組み入れられる）のうちのいずれかに開示されている抗ＴＩＭ３抗体である。ＷＯ２０１３／００６４９０、Ｗ０２０１１／５５６０７、ＷＯ２０１１／１５９８７７、またはＷ０２００１／１７０５７。別の実施形態では、ＴＩＭ３阻害剤は、ＷＯ２００９／０５２６２３に開示されているＴＩＭ３阻害剤である。
【０９４９】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、Ｂ７−Ｈ３に対する抗体である。一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＭＧＡ２７１である。
【０９５０】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＭＲに対する抗体である。一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、リリルマブ（ＩＰＨ２１０１）である。いくつかの実施形態では、ＭＲに対する抗体は、ＫＩＲとＨＬＡとの相互作用を遮断する。
【０９５１】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＤ１３７に対する抗体（４−１ＢＢまたはＴＮＦＲＳＦ９としても知られる）である。一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ウレルマブ（ブリストルマイヤーズスクイブ社製のＢＭＳ−６６３５１３）、ＰＦ−０５０８２５６６（ファイザー社製の抗４−１ＢＢ、ＰＦ−２５６６）、またはＸｍＡｂ−５５９２（Ｘｅｎｃｏｒ）である。一実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、米国公開出願第ＵＳ２００５／００９５２４４号に開示されている抗体、発行された米国特許第７，２８８，６３８号に開示されている抗体（２０Ｈ４．９−ＩｇＧ４［１００７またはＢＭＳ−６６３５１３］または２０Ｈ４．９−ＩｇＧ１［ＢＭＳ−６６３０３１］など）、発行された米国特許第６，８８７，６７３号に開示されている抗体［４Ｅ９またはＢＭＳ−５５４２７１］、発行された米国特許第７，２１４，４９３号に開示されている抗体、発行された米国特許第６，３０３，１２１号に開示されている抗体、発行された米国特許第６，５６９，９９７号に開示されている抗体、発行された米国特許第６，９０５，６８５号に開示されている抗体、発行された米国特許第６，３５５，４７６号に開示されている抗体、発行された米国特許第６，３６２，３２５号に開示されている抗体［１Ｄ８もしくはＢＭＳ−４６９４９２、３Ｈ３もしくはＢＭＳ−４６９４９７、または３Ｅ１］、発行された米国特許第６，９７４，８６３号に開示されている抗体（５３Ａ２など）、または発行された米国特許第６，２１０，６６９号に開示されている抗体（１Ｄ８，３Ｂ８、または３Ｅ１など）である。さらなる実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＷＯ２０１４／０３６４１２に開示されるものである。別の実施形態では、ＣＤ１３７に対する抗体は、ＣＤ１３７とＣＤ１３７Ｌとの相互作用を遮断する。
【０９５２】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＳに対する抗体である。一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、バビツキシマブである。
【０９５３】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＤ５２に対する抗体である。一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、アレムツズマブである。
【０９５４】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＤ３０に対する抗体である。一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ブレンツキシマブベドチンである。別の実施形態では、ＣＤ３０に対する抗体は、ＣＤ３０とＣＤ３０Ｌとの相互作用を遮断する。
【０９５５】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＤ３３に対する抗体である。一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ゲムツズマブオゾガマイシンである。
【０９５６】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＤ２０に対する抗体である。一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イブリツモマブチウキセタンである。別の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、オファツムマブである。別の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、リツキシマブである。別の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、トシツモマブである。
【０９５７】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＤ２７に対する抗体（ＴＮＦＲＳＦ７としても知られる）である。一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＤＸ−１１２７（Ｃｅｌｌｄｅｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）である。別の実施形態では、ＣＤ２７に対する抗体は、ＣＤ２７とＣＤ７０との相互作用を遮断する。
【０９５８】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＯＸ４０に対する抗体（ＴＮＦＲＳＦ４またはＣＤ１３４としても知られる）である。一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＯＸ４０マウスＩｇＧである。別の実施形態では、０×４０に対する抗体は、ＯＸ４０とＯＸ４０Ｌとの相互作用を遮断する。
【０９５９】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、グルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）に対する抗体である。一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＲＸ５１８（ＧＩＴＲ，Ｉｎｃ．）である。別の実施形態では、ＧＩＴＲに対する抗体は、ＧＩＴＲとＧＩＴＲＬとの相互作用を遮断する。
【０９６０】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、誘導性Ｔ細胞共刺激剤（ＩＣＯＳ、ＣＤ２７８としても知られる）に対する抗体である。一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＭＥＤＩ５７０（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ，ＬＬＣ）またはＡＭＧ５５７（Ａｍｇｅｎ）である。別の実施形態では、ＩＣＯＳに対する抗体は、ＩＣＯＳとＩＣＯＳＬおよび／またはＢ７−Ｈ２との相互作用を遮断する。
【０９６１】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＢＴＬＡ（ＣＤ２７２）、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＬＡＩＲ１、ＴＩＧＨＴ、ＬＩＧＨＴ、ＤＲ３、ＣＤ２２６、ＣＤ２、またはＳＬＡＭに対する阻害剤である。本明細書の他の箇所に記載されるように、免疫チェックポイント阻害剤は、１つ以上の結合タンパク質、免疫チェックポイント分子に結合する抗体（またはその断片もしくは変異体）、免疫チェックポイント分子の発現を下方制御する核酸、または免疫チェックポイント分子に結合する任意の他の分子（すなわち、小有機分子、ペプチド模倣物、アプタマーなど）であり得る。いくつかの事例において、ＢＴＬＡ（ＣＤ２７２）の阻害剤は、ＨＶＥＭである。いくつかの事例において、ＣＤ１６０の阻害剤は、ＨＶＥＭである。いくつかの場合において、２Ｂ４の阻害剤は、ＣＤ４８である。いくつかの事例において、ＬＡＩＲ１の阻害剤は、コラーゲンである。いくつかの事例において、ＴＩＧＨＴの阻害剤は、ＣＤ１１２、ＣＤ１１３、またはＣＤ１５５である。いくつかの事例において、ＣＤ２８の阻害剤は、ＣＤ８０またはＣＤ８６である。いくつかの事例において、ＬＩＧＨＴの阻害剤は、ＨＶＥＭである。いくつかの事例において、ＤＲ３の阻害剤は、ＴＬ１Ａである。いくつかの事例において、ＣＤ２２６の阻害剤は、ＣＤ１５５またはＣＤ１１２である。いくつかの場合において、ＣＤ２の阻害剤は、ＣＤ４８またはＣＤ５８である。いくつかの場合において、ＳＬＡＭは、自己阻害性であり、ＳＬＡＭの阻害剤は、ＳＬＡＭである。
【０９６２】
特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ４（細胞毒性Ｔリンパ球抗原４、ＣＤ１５２としても知られる）、ＰＤ−Ｌ１（プログラム化細胞死１リガンド１、ＣＤ２７４としても知られる）、ＰＤＬ２プログラム化細胞死タンパク質２）、ＰＤ−１（プログラム化細胞死タンパク質１、ＣＤ２７９としても知られる）、Ｂ−７ファミリーリガンド（Ｂ７−Ｈ１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４）ＢＴＬＡ（ＢおよびＴリンパ球減衰剤、ＣＤ２７２としても知られる）、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３（Ｔ細胞膜タンパク質３）、ＧＡＬ９、ＬＡＧ−３（リンパ球活性化遺伝子−３、ＣＤ２２３）、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ（キラー免疫グロブリン受容体）、２Ｂ４（ＣＤ２４４としても知られる）、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ−１５０４９、ＣＨＫ１（チェックポイントキナーゼ１）、ＣＨＫ２（チェックポイントキナーゼ２）、Ａ２ａＲ（アデノシンＡ２ａ受容体）、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１（インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ１）、ＩＤＯ２（インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ２）、ＩＣＯＳ（誘導性Ｔ細胞共刺激因子）、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ（ＴＮＦＳＦ１４、ＴＮＦファミリーメンバーとしても知られる）、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＯＸ４０（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー４、ＴＮＦＲＳＦ４、およびＣＤ１３４としても知られる）、およびそのリガンドＯＸ４０Ｌ（ＣＤ２５２）、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＴＣＮ１、またはそれらの組み合わせを阻害する。
【０９６３】
特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤＬｌ、ＰＤＬ２、ＰＤｌ、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ−１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ−７ファミリーリガンド、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘導性Ｔ細胞共刺激因子を含む）、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＴＣＮ１、またはそれらの組み合わせを含むチェックポイントタンパク質のリガンドと相互作用する。
【０９６４】
特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤＬｌ、ＰＤ１、またはそれらの組み合わせを含むチェックポイントタンパク質を阻害する。
【０９６５】
特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４およびＰＤ１またはそれらの組み合わせを含むチェックポイントタンパク質を阻害する。
【０９６６】
特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ペンブロリズマブ（ＭＫ−３４７５）、ニボルマブ（ＢＭＳ−９３６５５８）、ピディリズマブ（ＣＴ−０１１）、ＡＭＰ−２２４、ＭＤＸ−１１０５、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＩＰＨ２１０１、ＴＳＲ−０４２、ＴＳＲ−０２２、イピリムマブ、リリルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、トレメリムマブ、またはそれらの組み合わせを含む。
【０９６７】
特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（ＢＭＳ−９３６５５８）、イピリムマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、トレメリムマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、またはそれらの組み合わせである。
【０９６８】
特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ペンブロリズマブである。
【０９６９】
薬理学的組成物または製剤は、例えばヒトを含む細胞または対象への投与、例えば全身投与に適切な形態の組成物または製剤を意味する。適切な形態は、例えば、経口、吸入、経皮、または注射／注入による、使用または進入経路に部分的に依存する。そのような形態は、組成物または製剤が標的細胞（すなわち、薬物が送達に望ましい細胞）に到達することを妨げるべきではない。いくつかの実施形態では、血流に注射される薬理学的組成物は、可溶性であるべきである。他の因子は、当該技術分野で知られており、組成物または製剤がその効果を発揮するのを妨げる毒性および形態などの考慮事項を含む。
【０９７０】
「全身投与」とは、血流中の結合体のインビボ全身吸収または蓄積、続いて全身を通した分布を意味する。全身吸収をもたらす投与経路には、静脈内、皮下、腹腔内、吸入、経口、肺内、および筋肉内が含まれるが、それらに限定されない。これらの投与経路のそれぞれは、結合体をアクセス可能な疾患組織に曝露する。活性剤の循環への進入速度は、分子量またはサイズの関数であることが示されている。本開示の結合体の使用により、ＰＢＲＭの特異性を介して癌細胞などの特定の細胞内で薬物送達を局在化することができる。
【０９７１】
「薬学的に許容される製剤」とは、それらの所望の活性に最も適切な物理的位置における結合体の有効な分布を可能にする組成物または製剤を意味する。一実施形態では、有効な送達は、網状内皮系によるクリアランスまたは標的外結合の生成の前に生じ、これは、有効性または毒性の低下をもたらし得る。結合体による製剤に適切な薬剤の非限定的な例には、ＣＮＳへの活性剤の進入を増強することができるＰ−糖タンパク質阻害剤（ＰｌｕｒｏｎｉｃＰ８５など）、脳内移植後の持続放出送達のためのポリ（ＤＬ−ラクチド−コグリコライド）マイクロスフィアなどの生体分解性ポリマー、および血液脳関門にわたって活性剤を送達し、神経細胞の取り込み機構を変更することができるポリブチルシアノアクリレートから作製されるものなどの負荷ナノ粒子が含まれる。
【０９７２】
薬学的に許容される担体または希釈剤中に薬学的に有効な量の所望の結合体を含む、保存または投与のために調製された医薬組成物も、本明細書に含まれる。治療用の許容される担体、希釈剤、および／または賦形剤は、医薬分野でよく知られている。いくつかの実施形態では、緩衝液、防腐剤、膨張剤、分散剤、安定剤、染料を提供し得る。加えて、酸化防止剤および懸濁剤を使用し得る。適切な担体、希釈剤、および／または賦形剤の例には、以下：（１）ヒト血清アルブミンを約１ｍｇ／ｍＬ〜２５ｍｇ／ｍＬ含有するであろう、ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ約６．５）、（２）０．９％の生理食塩水（０．９％ｗ／ｖのＮａＣｌ）、および（３）５％（ｗ／ｖ）のデキストロースが含まれるが、それらに限定されない。
【０９７３】
本明細書で使用される場合、「薬学的に有効な量」なる用語は、特定された疾患または状態を治療、改善、または予防するための、または検出可能な治療効果もしくは阻害効果を示すための医薬品の量を意味する。本効果は、当該技術分野で知られている任意のアッセイ方法によって検出され得る。対象に対する正確な有効量は、対象の体重、サイズ、および健康状態、状態の性質および程度、ならびに投与のために選択される治療薬もしくは治療薬の組み合わせに依存するであろう。所与の状況に対する薬学的に有効な量は、臨床医の技能および判断の範囲内にある日常的な実験によって決定され得る。好ましい態様では、対象となる疾患または状態は、遺伝子サイレンシングを介して治療され得る。
【０９７４】
任意の結合体について、薬学的に有効な量は、最初に、例えば、新生細胞の細胞培養アッセイにおいて、または動物モデル、通常はラット、マウス、ウサギ、イヌ、もしくはブタにおいてのいずれかで推定され得る。動物モデルを使用して、適切な濃度範囲および投与経路を決定することもできる。次いで、そのような情報を使用して、ヒトにおける投与の有用な用量および経路を決定することができる。治療的／予防的有効性および毒性は、細胞培養または実験動物、例えば、ＥＤ５０（集団の５０％において治療的に有効な用量）およびＬＤ５０（集団の５０％に対して致死的な用量）における標準的な薬学的手順によって判定され得る。毒性効果と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０という比率で表現することができる。大きな治療指標を示す医薬組成物が好ましい。投薬量は、用いられる剤形、患者の感受性、および投与経路に応じて、この範囲内で変化し得る。
【０９７５】
いくつかの実施形態では、薬物またはその誘導体、薬物結合体またはＰＢＲＭ−薬物結合体は、Ｃｅｌｌ  ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏを使用していくつかの細胞株における腫瘍成長を阻害する能力について評価され得る。ＳｏｆｔＭａｘＰｒｏソフトウェアを使用して、用量反応曲線を作成することができ、４パラメーター曲線適合から、ＩＣ５０値を決定することができる。用いられる細胞株には、ＰＢＲＭの標的である細胞株、および試験結合体に含有されるＰＢＲＭの標的ではない対照細胞株が含まれ得る。
【０９７６】
一実施形態では、結合体は、従来のカテーテル挿入技術または注入を使用することを含む、注射による非経口投与のために製剤化される。注射用製剤は、単位剤形で、例えば、アンプル中または多用量容器中に、添加された防腐剤と共に提示され得る。結合体は、滅菌培地内で非経口投与され得る。結合体は、使用されるビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクル内で懸濁または溶解され得る。有益なことに、局所麻酔剤、保存剤、および緩衝剤などのアジュバントを、ビヒクル内に溶解させることができる。本明細書で使用される場合、「非経口」なる用語は、経皮的、皮下的、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内、または髄腔内注射もしくは注入技術などを含む。加えて、結合体および薬学的に許容される担体を含む薬学的製剤が提供される。結合体のうちの１つ以上は、１つ以上の無毒な薬学的に許容される担体および／または希釈剤および／またはアジュバント、ならびに所望される場合、他の活性成分と関連して存在し得る。
【０９７７】
滅菌注射可能な調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の親的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能な溶液または懸濁液であり得る。用いられ得る許容されるビヒクルおよび溶媒としては、水、リンガー溶液、および等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。加えて、滅菌固定油は、従来、溶媒または懸濁媒体として用いられる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む無刺激固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に使用を見出す。
【０９７８】
本明細書に記載の結合体および組成物は、好ましくは非経口、より好ましくは静脈内に適切な形態で投与され得る。非経口投与の場合、結合体または組成物は、水性または非水性滅菌溶液、懸濁液、または乳剤であり得る。オレイン酸エチルなどのプロピレングリコール、植物油、および注射可能な有機エステルを、溶媒またはビヒクルとして使用することができる。組成物はまた、アジュバント、乳化剤、または分散剤を含有し得る。
【０９７９】
１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜約１４０ｍｇの順序の投薬レベルが、上記に示される状態の治療（１対象当たり１日当たり約０．０５ｍｇ〜約７ｇ）に有用である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投薬量は、対象の体重の約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、患者に投与される投薬量は、対象の体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、患者に投与される投薬量は、対象の体重の約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、患者に投与される投薬量は、対象の体重の約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与される投薬量は、対象の体重の約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇまたは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与される投薬量は、対象の体重の約１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与される投薬量は、対象の体重の約１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。担体材料と組み合わせて単一剤形を生成することができる結合体の量は、処理された宿主および特定の投与モードに応じて変化する。投薬単位形態は、概して、約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約７５ｍｇ、または約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、または約０．０１ｍｇ〜約２５ｍｇの結合体を含有し得る。
【０９８０】
静脈内投与の場合、投薬レベルは、前の段落に記載されている範囲、または動物の体重１ｋｇ当たり約０．０１〜約２００ｍｇの結合体を含み得る。一態様では、組成物は、動物の体重１ｋｇ当たり約１〜約１００ｍｇの結合体を含み得る。別の態様では、投与される量は、化合物の体重の約０．１〜約２５ｍｇ／ｋｇの範囲であろう。
【０９８１】
いくつかの実施形態では、結合体は、以下のように投与され得る。結合体は、点滴として、約５日間毎日ボーラスとして、または約５日間連続注入としてのいずれかで、約５日間毎日投与され得る。
【０９８２】
代替的に、結合体は、６週間以上週１回投与され得る。別の代替例として、結合体は、２週間または３週間毎に１回投与され得る。約５０〜約４００ｍｌの生理食塩水中にボーラス用量を与え、約５〜約１０ｍｌのヒト血清アルブミンを加え得る。約２５０〜約５００ｍｌの生理食塩水中に連続注入を行い、約２５〜約５０ｍｌのヒト血清アルブミンを２４時間毎に加え得る。
【０９８３】
いくつかの実施形態では、治療の約１〜約４週間後に、患者は、第２の治療過程を受けることができる。投与経路、賦形剤、希釈剤、投薬量、および時間に関する特定の臨床プロトコルは、臨床状況に応じて当業者によって決定され得る。
【０９８４】
他の実施形態では、治療的に有効な量は、別の定期的なスケジュール、すなわち、毎日、毎週、毎月、もしくは毎年、または異なる投与日、週、月などを伴う不規則なスケジュールで提供され得る。代替的に、投与される治療的に有効な量は、変化し得る。一実施形態では、第１の用量に対する治療的に有効な量は、後続の用量のうちの１つ以上に対する治療的に有効な量よりも多い。別の実施形態では、第１の用量に対する治療的に有効な量は、後続の用量のうちの１つ以上に対する治療的に有効な量よりも少ない。等価投薬量は、約２時間毎、約６時間毎、約８時間毎、約１２時間毎、約２４時間毎、約３６時間毎、約４８時間毎、約７２時間毎、約１週間毎、約２週間毎、約３週間毎、約１ヶ月毎、および約２ヶ月毎を含むが、それらに限定されない様々な期間にわたって投与され得る。完了した治療過程に対応する投薬量の数および頻度は、関連する規制機関の推奨および医療従事者の判断に従って決定されるであろう。本明細書に記載の治療的に有効な量は、所与の期間にわたって投与される総量を指し、すなわち、本明細書に記載の複数の異なる結合体が投与される場合、治療的に有効な量は、投与される総量に対応する。特定の対象の特定の用量レベルは、特定の結合体の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、および排泄速度、他の活性剤との組み合わせ、ならびに療法を受ける特定の疾患の重症度を含む様々な因子に依存することが理解される。
【０９８５】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される結合体の治療的に有効な量は、概して、治療目的を達成するのに必要な量に関する。上述したように、これは、特定の場合、標的の機能を妨害する抗体とその標的抗原との間の結合相互作用であり得る。投与される必要がある量はさらに、その特異的抗原に対する抗体の結合親和性に依存し、投与される抗体が、それが投与される他の対象の遊離体積から枯渇する速度にも依存するであろう。本明細書に開示される結合体の治療的に有効な投与のための一般的な範囲は、非限定的な例として、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、または約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１５０ｍｇ／ｋｇ体重であり得る。一般的な投与頻度は、例えば、１日２回〜月１回（例えば、１日１回、１週間に１回、隔週毎に１回、３週毎に１回、または１ヶ月に１回）の範囲であり得る。例えば、本明細書に開示される結合体は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．６７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、１７ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、１９ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇ）で（例えば、１週間に１回、２週毎に１回、３週毎に１回、または１ヶ月に１回の用量として）投与され得る。例えば、本明細書に開示される結合体は、癌を治療するために、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．６７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、１７ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、１９ｍｇ／ｋｇ、１９ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇ）で（例えば、１週間に１回、２週毎に１回、３週毎に１回、または１ヶ月に１回の用量として）投与され得る。
【０９８６】
非ヒト動物への投与の場合、結合体を動物飼料または飲料水に加えることもできる。動物がその食事と共に治療的に適切な量の結合体を取り込むように、動物の飼料および飲料水を調合することは便利であり得る。また、飼料および飲料水に加えるためのプレミックスとして結合体を提示することも便利であり得る。
【０９８７】
結合体は、他の治療用化合物と組み合わせて対象に投与して、全体的な治療効果を増加させることもできる。症状を治療するために複数の化合物を使用することで、副作用の存在を減少させながら有益な効果を増加させることができる。いくつかの実施形態では、結合体は、米国特許第７，３０３，７４９号に開示されているものなどの化学療法剤と組み合わせて使用される。他の実施形態では、化学療法剤には、レトロゾール、オキサリプラチン、ドセタキセル、５−ＦＵ、ラパチニブ、カペシタビン、ロイコボリン、エルロチニブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、およびゲムシタビンが含まれるが、それらに限定されない。
【０９８８】
本開示はまた、１つ以上の化学療法剤を含む、本開示の結合体および／または組成物のうちの１つ以上を充填した１つ以上の容器を備える医薬キットを提供する。そのようなキットはまた、例えば、他の化合物および／または組成物、化合物および／または組成物を投与するためのデバイス（複数可）、ならびに医薬品または生物学的製品の製造、使用、または販売を規制する政府機関によって処方される形態の書面による説明書を含み得る。本明細書に記載の組成物は、単一用量として、または連続的もしくは定期的な不連続投与のために包装され得る。連続投与の場合、パッケージまたはキットは、各投薬単位（例えば、上記に記載されるか、または薬物送達に利用される溶液または他の単位）における結合体、ならびに所定の期間、または処方の通りに、毎日、毎週、または毎月用量を投与するための任意選択的な説明書を含み得る。様々な濃度の組成物、組成物の成分、または組成物内の結合体もしくは薬剤の経時的な相対比が所望される場合、パッケージまたはキットは、所望の可変性を提供する一連の投薬単位を含み得る。
【０９８９】
定期的な経口使用のための医薬品を調剤するための、いくつかのパッケージまたはキットが、当該技術分野で知られている。一実施形態では、パッケージは、各期間に関する指標を有する。別の実施形態では、パッケージは、標識化ブリスターパッケージ、ダイヤルディスペンサーパッケージ、またはボトルである。キットの包装手段自体は、注射器、ピペット、点眼器、または他のそのような装置などの投与のために開発されている場合があり、そこから、製剤を身体の患部に塗布するか、対象に注射するか、またはキットの他の構成要素に塗布もしくは混合してもよい。
【０９９０】
使用方法
いくつかの態様では、本開示は、本開示の薬学的に有効な量の結合体（例えば、抗体−薬物結合体（ＡＤＣ））を投与することによって、それを必要とする対象（好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトであり、雄、雌、乳幼児、子供、および成人を含む）を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示の結合体（例えば、抗体−薬物結合体（ＡＤＣ））は、可溶性線状ポリマー、コポリマー、結合体、コロイド、粒子、ゲル、固形物、繊維、フィルムなどの形態で投与される。本開示の生分解性生体適合性結合体は、制御薬物放出のシステム、低侵襲外科手技などにおいて薬物担体および薬物担体成分として使用され得る。医薬製剤は、注射可能、移植可能などであり得る。
【０９９１】
いくつかの態様では、本開示は、疾患または障害の治療または予防を、それを必要とする対象において行う方法であって、本開示の薬学的に有効な量の結合体（例えば、抗体−薬物結合体（ＡＤＣ））を対象に投与することを含み、当該結合体は、生体分解時に１つ以上のＰＢＤ薬物部分を放出する、方法を提供する。
【０９９２】
いくつかの実施形態では、治療される疾患または障害は、過剰増殖性疾患、例えば、癌である。
【０９９３】
いくつかの実施形態では、本開示の結合体（例えば、抗体−薬物結合体（ＡＤＣ））は、インビトロ、インビボ、および／またはエクスビボで投与されて、患者を治療し、かつ／または、例えば癌を含む、選択される細胞集団の成長を調整することができる。
【０９９４】
いくつかの態様では、本開示は、癌を治療する方法であって、本開示の薬学的に有効な量の結合体（例えば、抗体−薬物結合体（ＡＤＣ））を対象に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示の結合体で治療することができる特定の種類の癌には、（１）線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮細胞肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮細胞肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、結腸直腸癌、腎臓癌、膵臓癌、骨癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、食道癌、胃癌、口腔癌、鼻癌、のど癌、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄癌、気管支原癌、腎細胞癌、肝胆管癌、絨毛癌、精液腫、胚癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、小細胞肺癌、膀胱癌、肺癌、上皮癌、神経膠腫、膠芽腫、多形性星細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫、皮膚癌、黒色腫、神経芽細胞腫、および網膜芽細胞腫が含まれるが、それらに限定されない固形癌（２）急性リンパ芽球性白血病「ＡＬＬ」、急性リンパ芽球性Ｂ細胞性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞性白血病、急性骨髄芽球性白血病「ＡＭＬ」、急性骨髄球性白血病「ＡＰＬ」、急性単芽球性白血病、急性赤血球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性非リンパ球性白血病、急性未分化白血病、慢性骨髄球性白血病「ＣＭＬ」、慢性リンパ球性白血病「ＣＬＬ」、有毛細胞白血病、多発性骨髄腫、急性および慢性白血病、例えば、リンパ芽球性骨髄およびリンパ球性骨髄性白血病を含むが、それらに限定されない血液癌、ならびに（３）ホジキン病、非ホジキン性リンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、重鎖病、および真性赤血球増加症などのリンパ腫が含まれるが、それらに限定されない。
【０９９５】
いくつかの実施形態では、本開示の結合体（例えば、抗体−薬物結合体（ＡＤＣ））は、自己免疫疾患を治療するために、インビトロ、インビボ、および／またはエクスビボで投与することができる。
【０９９６】
いくつかの態様では、本開示は、自己免疫疾患の治療方法であって、本開示の薬学的に有効な量の結合体（例えば、抗体−薬物結合体（ＡＤＣ））を対象に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示の結合体で治療することができる自己免疫疾患には、全身性狼瘡、関節リウマチ、乾癬、および多発性硬化症；腎移植拒絶、肝臓移植拒絶、肺移植拒絶、心臓移植拒絶、および骨髄移植拒絶などの移植片拒絶；移植片対宿主病；ＣＭＶ感染、ＨＩＶ感染、およびエイズなどのウイルス感染；ならびにジアルジア症、アメーバ症、住血吸虫症などの寄生虫感染が含まれるが、それらに限定されない。
【０９９７】
いくつかの態様では、本開示は、細胞（例えば、癌）の異常な成長などを特徴とする障害の治療またはその重症度の軽減に有用な医薬の製造に使用するための、本明細書に開示される結合体を提供する。
【０９９８】
いくつかの実施形態では、ＰＢＤ薬物部分は、特定の標的細胞、組織、または器官に局所的に送達される。
【０９９９】
いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患または障害の治療方法であって、本開示の少なくとも１つの結合体の水性製剤を調製することと、対象において当該製剤を非経口注射することと、を含む、方法を提供する。
【１０００】
いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患または障害を治療する方法であって、本開示の少なくとも１つの結合体を含む移植片を調製することと、当該移植片を対象に移植することと、を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、移植片は、生分解性ゲルマトリックスである。
【１００１】
いくつかの態様では、本開示は、治療方法であって、それを必要とする対象の治療方法であって、上記に記載の方法に従って結合体を投与することを含む、方法を提供する。
【１００２】
いくつかの態様では、本開示は、対象における免疫反応を誘発するための方法であって、上記に記載の方法におけるような結合体を投与することを含む、方法を提供する。
【１００３】
いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患の診断方法であって、
本開示の結合体を投与する工程と、ここで結合体が検出可能な分子をさらに含む、
検出可能な分子を検出する工程と、を含む、方法を提供する。
【１００４】
いくつかの実施形態では、検出可能な分子を検出する工程は、非侵襲的に実施される。いくつかの実施形態では、検出可能な分子を検出する工程は、適切な画像撮影機器を使用して実施される。
【１００５】
いくつかの実施形態では、本開示は、動物を治療するための方法であって、腫瘍または成長物が取り除かれている外科的創傷のパッキングとして、本開示の生体分解性生体適合性結合体を動物に投与することを含む、方法を提供する。生分解性生体適合性結合体パッキングは、回復中に腫瘍部位を置き代え、創傷が治癒するにつれて分解および消散する。
【１００６】
いくつかの実施形態では、本開示の可溶性またはコロイド性結合体を、静脈内投与する。いくつかの実施形態では、本開示の可溶性またはコロイド性結合体は、局所（例えば、皮下、筋肉内）注射を介して投与される。いくつかの実施形態では、本開示の固体結合体（例えば、粒子、移植片、薬物送達系）は、移植または注射を介して投与される。
【１００７】
いくつかの実施形態では、検出可能な標識を含む本開示の結合体を投与して、動物体内の標識分布のパターンおよび動態を研究する。
【１００８】
いくつかの実施形態では、結合体は、インビボ監視のための診断標識と関連付けられる。
【１００９】
上記に記載の結合体は、動物の治療的、予防的、および分析的（診断的）治療のために使用することができる。結合体は、概して、非経口投与について意図されているが、いくつかの場合において、他の経路によって投与され得る。
【１０１０】
いくつかの実施形態では、可溶性結合体またはコロイド性結合体を、静脈内投与する。別の実施形態では、可溶性結合体またはコロイド性結合体は、局所（例えば、皮下、筋肉内）注射を介して投与される。別の実施形態では、固体結合体（例えば、粒子、移植片、薬物送達系）は、移植または注射を介して投与される。
【１０１１】
別の実施形態では、検出可能な標識を含む結合体を投与して、動物体内の標識分布のパターンおよび動態を研究する。
【１０１２】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される結合体のうちのいずれか１つ以上は、本明細書に記載の方法のうちのいずれかを実践する際に使用され得る。
【１０１３】
診断および予防製剤
本明細書に開示されるＰＢＤ抗体結合体は、診断および予防製剤に使用される。一実施形態では、本明細書に開示されるＰＢＤ抗体結合体は、前述の疾患のうちの１つ以上、例えば、限定されないが、癌などを発症する危険性がある患者に投与される。前述の症状のうちの１つ以上に対する患者または器官の素因は、遺伝子型、血清学的、または生化学的マーカーを使用して決定することができる。
【１０１４】
本開示の別の実施形態では、本明細書に開示されるＰＢＤ抗体結合体は、前述の疾患のうちの１つ以上、例えば、限定されないが、癌など関連する臨床症状と診断されたヒト個体に投与される。診断されると、本明細書に開示されるＰＢＤ抗体結合体は、前述の疾患のうちの１つ以上に関連する臨床症状の影響を軽減または逆転するために投与される。本明細書に記載のすべての方法は、本明細書に別段の指示がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実施され得る。本明細書に提供される任意のおよびすべての実施例、または例示的な言語（例えば、「など」）の使用は、単に本発明をよりよく例示することを意図しており、別途明示的に特許請求されない限り、特許請求の範囲に対する制限として解釈されるべきではない。本明細書におけるいかなる言語も、特許請求されていない要素が特許請求されるものにとって不可欠であることを示すものとして解釈されるべきではない。
【１０１５】
定義
本明細書で使用される場合、「アルキル」、「Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、もしくはＣ６アルキル」または「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６直鎖（線状）脂肪族飽和炭化水素基、およびＣ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６分岐飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルキル基を含むことが意図される。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチルまたはｎ−ヘキシルなどであるが、それらに限定されない、１〜６個の炭素原子を有する部分が含まれる。
【１０１６】
特定の実施形態では、直鎖または分岐アルキルは、６個以下の炭素原子を有し（例えば、直鎖についてはＣ１〜Ｃ６、分岐鎖についてはＣ３〜Ｃ６）、別の実施形態では、直鎖または分岐アルキルは、４つ以下の炭素原子を有する。
【１０１７】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」なる用語は、３〜３０個の炭素原子（例えば、Ｃ３〜Ｃ１０）を有する、飽和または不飽和非芳香族炭化水素単環または多環（例えば、縮合、架橋、またはスピロ環）系を意味する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、およびアダマンチルが含まれるが、それらに限定されない。「ヘテロシクロアルキル」なる用語は、環原子として１つ以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、またはＳｅなどの）を有する飽和または不飽和非芳香環系、例えば、特に記載がないかぎり、窒素、酸素および硫黄からなる群より独立に選択される、１もしくは１〜２もしくは１〜３もしくは１〜４もしくは１〜５もしくは１〜６個のヘテロ原子、または例えば、１、２、３、４、５、もしくは６個のヘテロ原子を有する、３〜８員単環式、７〜１２員二環式（縮合、架橋、またはスピロ環）、または１１〜１４員三環式環系（縮合、架橋、またはスピロ環）を意味する。ヘテロシクロアルキル基の例には、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、イソインドリニル、インドリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピラニル、モルホリニル、テトラヒドロチオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカニル、１−オキサスピロ［４．５］デカニル、１−アザスピロ［４．５］デカニル、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソベンゾフラン］−イル、７’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，５’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−イル、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−イルなどが含まれるが、それらに限定されない。多環式非芳香環の場合、環の１つだけが非芳香族でなければならない（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルまたは２，３−ジヒドロインドール）。「シクロアルキレン」および「ヘテロシクロアルキレン」なる用語は、それぞれ対応する二価基を意味する。
【１０１８】
「置換されていてもよいアルキル」なる用語は、無置換アルキルまたは炭化水素骨格の１つもしくは複数の炭素上の１つもしくは複数の水素原子に置き代わる指定の置換基を有するアルキルを意味する。そのような置換基には、いくつかの実施形態では、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分が含まれ得る。
【１０１９】
本明細書で使用される場合、「アルキルリンカー」または「アルキレンリンカー」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６直鎖（線状または分岐）飽和二価脂肪族炭化水素基およびＣ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６分岐飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。いくつかの実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンリンカーは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルキレンリンカー基を含むことが意図される。アルキレンリンカーの例には、メチル（−ＣＨ２−）、エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、ｎ−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ｉ−プロピル（−ＣＨＣＨ３ＣＨ２−）、ｎ−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ｓ−ブチル（−ＣＨＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）、ｉ−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−）、ｎ−ペンチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ｓ−ペンチル（−ＣＨＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、またはｎ−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）を含むが、それらに限定されない、１〜６個の炭素原子を有する部分が含まれる。
【１０２０】
「アルケニル」は、前述のアルキルに長さおよび可能な置換が類似であるが、少なくとも１つの二重結合を含む、不飽和脂肪族基を含む。いくつかの実施形態では、「アルケニル」なる用語は、直鎖アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル）、および分岐アルケニル基を含む。
【１０２１】
特定の実施形態では、直鎖または分岐アルケニル基は、その骨格に６個以下の炭素原子（例えば、直鎖についてはＣ２〜Ｃ６、分岐鎖についてはＣ３〜Ｃ６）を有する。「Ｃ２〜Ｃ６」なる用語は、２〜６個の炭素原子を含有するアルケニル基を含む。「Ｃ３〜Ｃ６」なる用語は、３〜６個の炭素原子を含むアルケニル基を含む。
【１０２２】
「置換されていてもよいアルケニル」なる用語は、無置換アルケニルまたは１つ以上の炭化水素骨格炭素原子上の１つもしくは複数の水素原子に置き代わる指定の置換基を有するアルケニルを意味する。そのような置換基には、いくつかの実施形態では、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分が含まれ得る。
【１０２３】
「アルキニル」は、前述のアルキルに長さおよび可能な置換が類似であるが、少なくとも１つの三重結合を含む、不飽和脂肪族基を含む。いくつかの実施形態では、「アルキニル」は、直鎖アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル）、および分岐アルキニル基を含む。特定の態様では、直鎖または分岐アルキニル基は、その骨格に６個以下の炭素原子（例えば、直鎖についてはＣ２〜Ｃ６、分岐鎖についてはＣ３〜Ｃ６）を有する。「Ｃ２〜Ｃ６」なる用語は、２〜６個の炭素原子を含有するアルキニル基を含む。「Ｃ３〜Ｃ６」なる用語は、３〜６個の炭素原子を含有するアルキニル基を含む。
【１０２４】
「置換されていてもよいアルキニル」なる用語は、無置換アルキニルまたは１個以上の炭化水素骨格炭素原子上の１個以上の水素原子に置き代わる指定の置換基を有するアルキニルを意味する。そのような置換基には、いくつかの実施形態では、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分が含まれ得る。
【１０２５】
他の置換されていてもよい部分（置換されていてもよいシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールなどの）には、無置換部分および指定の置換基の１つ以上を有する部分の両方が含まれる。いくつかの実施形態では、置換ヘテロシクロアルキルには、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジニルおよび２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルなどの、１つ以上のアルキル基で置換されたものが含まれる。
【１０２６】
「アリール」は、１つ以上の芳香環と「結合した」、またはそれらとの多環式系を含む、芳香族性を有し、環構造中にいかなるヘテロ原子も含まない基を含む。例には、フェニル、ナフタレニルなどが含まれる、「アリーレン」なる用語は、フェニレンなどの、対応する二価基を意味する。
【１０２７】
「ヘテロアリール」基は、環構造中に１〜４個のヘテロ原子を有する以外は、前述の定義のアリール基であり、「アリール複素環」または「ヘテロ芳香族」と呼んでもよい。本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」なる用語は、炭素原子および１つ以上のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立して選択される、１もしくは１〜２もしくは１〜３もしくは１〜４もしくは１〜５もしくは１〜６個のヘテロ原子、または例えば、１、２、３、４、５、もしくは６個のヘテロ原子からなる、安定な５、６、もしくは７員単環式または７、８、９、１０、１１、もしくは１２員二環式芳香族複素環などの、安定な芳香族複素環を含むことが意図される。窒素原子は置換されていても、または無置換であってもよい（すなわち、ＮまたはＮＲ、ここでＲはＨまたは定義した他の置換基である）。窒素および硫黄ヘテロ原子は、任意選択的に酸化され得る（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ、ここでｐ＝１または２）。芳香族複素環中のＳおよびＯ原子の総数は１以下であることに留意すべきである。
【１０２８】
ヘテロアリール基の例には、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンなどが含まれる。「ヘテロアリーレン」なる用語は、対応する二価基を意味する。
【１０２９】
さらに、「アリール」および「ヘテロアリール」なる用語は、多環式アリールおよびヘテロアリール基、例えば、三環式、二環式、例えば、ナフタレン、ベンゾキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、インドリジンを含む。
【１０３０】
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環は、１つ以上の環の位置（例えば、環形成炭素またはＮなどのヘテロ原子）で上記に記載されるような置換基、いくつかの実施形態では、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分で置換され得る。アリールおよびヘテロアリール基は、芳香族ではない脂環式または複素環と縮合または架橋して多環式系（例えば、テトラリン、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルなどのメチレンジオキシフェニル）を形成することもできる。
【１０３１】
本明細書において用いられる、「炭素環」または「環状炭素」は、明示された数の炭素を有する任意の安定な単環式、二環式または三環式環を含むことが意図され、任意のこれらの環は飽和、不飽和、または芳香族であってもよい。炭素環には、シクロアルキルおよびアリールが含まれる。いくつかの実施形態では、Ｃ３〜Ｃ１４炭素環は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４個の炭素原子を有する単環式、二環式、または三環式環を含むことが意図される。炭素環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチルおよびテトラヒドロナフチルが含まれるが、それらに限定されない。［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、および［４．４．０］ビシクロデカン、ならびに［２．２．２］ビシクロオクタンを含む架橋環も、いくつかの実施形態では、炭素環の定義に含まれる。架橋環は、１個以上の炭素原子が２個の非隣接炭素原子を連結する場合に出現する。いくつかの実施形態では、架橋環は、１個または２個の炭素原子である。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することになる。環が架橋されている場合、環について列挙した置換基は架橋上に存在してもよい。縮合（例えば、ナフチル、テトラヒドロナフチル）およびスピロ環も含まれる。
【１０３２】
本明細書において用いられる、「複素環」または「複素環式基」は、少なくとも１個の環ヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子）を含む任意の環構造（飽和、不飽和、または芳香族）を含む。複素環はヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールを含む。複素環の例には、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジン、オキセタン、ピラン、テトラヒドロピラン、アゼチジン、およびテトラヒドロフランが含まれるが、それらに限定されない。
【１０３３】
複素環式基の例には、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、メチレンジオキシフェニル（例えば、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾール５（４Ｈ）−オン、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニルが含まれるが、それらに限定されない。
【１０３４】
本明細書において用いられる「置換された」なる用語は、指定の原子上の任意の１個以上の水素原子が示した基から選択されるもので置き代えられていることを意味し、ただし指定の原子の通常の原子価は超過せず、かつ置換は安定な化合物を生じる。置換基がオキソまたはケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、原子上の２個の水素原子が置き代えられる。ケト置換基は芳香族部分上には存在しない。本明細書で使用される場合、環二重結合は、２個の隣接環原子の間で形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）である。「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な程度の純度までの単離、および有効な治療剤への製剤を生き残るのに十分強い化合物を示すことが意図される。
【１０３５】
置換基への結合が、環の２個の原子を連結している結合を横切るように示される場合、そのような置換基は環の任意の原子に結合されてもよい。置換基が、所与の式の化合物の残部にそれを介してそのような置換基が結合される原子を示すことなく列挙される場合、そのような置換基はそのような式中の任意の原子を介して結合されてもよい。置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。
【１０３６】
任意の変数（例えば、Ｒ）が化合物の任意の成分または式中に複数回出現する場合、各出現におけるその定義は、その他すべての出現におけるその定義とは無関係である。したがって、いくつかの実施形態では、基が０〜２つのＲ部分で置換されたと示される場合、基は、最大２つのＲ部分で置換されていてもよく、各出現におけるＲは、Ｒの定義から独立して選択される。また、置換基および／または変数の組み合わせは、許容可能であるが、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容可能である。
【１０３７】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」なる用語は、−ＯＨまたは−Ｏ−を有する基を含む。
【１０３８】
本明細書において用いられる、「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。「過ハロゲン化された」なる用語は、一般にはすべての水素原子がハロゲン原子で置き代えられている部分を意味する。「ハロアルキル」または「ハロアルコキシル」なる用語は、１個以上のハロゲン原子で置換されたアルキルまたはアルコキシルを意味する。
【１０３９】
本明細書で使用される場合、「ビス−オキシ−アルキレン」なる用語は、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−を指し、ここでアルキレンは、線状または分岐、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）２−、または−（ＣＨ２）２−であり得る。
【１０４０】
「カルボニル」なる用語は、酸素原子に二重結合で連結された炭素を含む化合物および部分を含む。カルボニルを含む部分の例には、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物などが含まれるが、それらに限定されない。
【１０４１】
「カルボキシル」なる用語は、−ＣＯＯＨまたはそのＣ１〜Ｃ６アルキルエステルを意味する。
【１０４２】
「アシル」は、アシル基（Ｒ−Ｃ（Ｏ）−）またはカルボニル基を含む部分を含む。「置換アシル」は、水素原子のうちの１つ以上が、いくつかの実施形態では、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分によって置き代えられているアシル基を含む。
【１０４３】
「アロイル」は、カルボニル基に結合されたアリールまたはヘテロ芳香族部分を有する部分を含む。アロイル基の例には、フェニルカルボキシ、ナフチルカルボキシなどが含まれる。
【１０４４】
「アルコキシアルキル」、「アルキルアミノアルキル」、および「チオアルコキシアルキル」は、酸素、窒素、または硫黄原子が１つまたは複数の炭化水素骨格炭素原子に置き代わる、前述のアルキル基を含む。
【１０４５】
「アルコキシ」または「アルコキシル」なる用語は、酸素原子に共有結合された置換および無置換アルキル、アルケニルおよびアルキニル基を含む。アルコキシ基またはアルコキシル基の例には、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシ、およびペントキシ基が含まれるが、それらに限定されない。置換アルコキシ基の例には、ハロゲン化アルコキシ基が含まれる。アルコキシ基は、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分などの基で置換され得る。ハロゲン置換アルコキシ基の例には、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、およびトリクロロメトキシが含まれるが、それらに限定されない。
【１０４６】
「エーテル」または「アルコキシ」なる用語は、２つの炭素原子またはヘテロ原子に結合された酸素を含む化合物または部分を含む。いくつかの実施形態では、この用語は、「アルコキシアルキル」を含み、これは、アルキル基に共有結合されている酸素原子に共有結合されたアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を意味する。
【１０４７】
「エステル」なる用語は、カルボニル基の炭素に結合されている酸素原子に結合された炭素またはヘテロ原子を含む化合物または部分を含む。「エステル」なる用語は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニルなどのアルコキシカルボキシ基を含む。
【１０４８】
「チオアルキル」なる用語は、硫黄原子と連結されたアルキル基を含む化合物または部分を含む。チオアルキル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、カルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分などの基で置換され得る。
【１０４９】
「チオカルボニル」または「チオカルボキシ」なる用語は、硫黄原子に二重結合で連結された炭素を含む化合物および部分を含む。
【１０５０】
「チオエーテル」なる用語は、２個の炭素原子またはヘテロ原子に結合された硫黄原子を含む部分を含む。チオエーテルの例には、アルクチオアルキル、アルクチオアルケニル、およびアルクチオアルキニルが含まれるが、それらに限定されない。「アルクチオアルキル」なる用語は、アルキル基に結合されている硫黄原子に結合されたアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を有する部分を含む。同様に、「アルクチオアルケニル」なる用語は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基が、アルケニル基に共有結合されている硫黄原子に結合されている部分を意味し、かつ「アルクチオアルキニル」は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基が、アルキニル基に共有結合されている硫黄原子に結合されている部分を意味する。
【１０５１】
本明細書で使用される場合、「アミン」または「アミノ」は、−ＮＨ２を意味する。「アルキルアミノ」は、−ＮＨ２の窒素が少なくとも１つのアルキル基に結合されている化合物の基を含む。アルキルアミノ基の例には、ベンジルアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、フェネチルアミノなどが含まれる。「ジアルキルアミノ」は、−ＮＨ２の窒素が２つのアルキル基に結合されている基を含む。ジアルキルアミノ基の例には、ジメチルアミノおよびジエチルアミノが含まれるが、それらに限定されない。「アリールアミノ」および「ジアリールアミノ」は、それぞれ、窒素が少なくとも１つまたは２つのアリール基に結合されている基を含む。「アミノアリール」および「アミノアリールオキシ」は、アミノで置換されたアリールおよびアリールオキシを意味する。「アルキルアリールアミノ」、「アルキルアミノアリール」または「アリールアミノアルキル」は、少なくとも１つのアルキル基および少なくとも１つのアリール基に結合されているアミノ基を意味する。「アルカミノアルキル」は、同じくアルキル基に結合されている窒素原子に結合されたアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を意味する。「アシルアミノ」は、窒素がアシル基に結合されている基を含む。アシルアミノの例には、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイド基が含まれるが、それらに限定されない。
【１０５２】
「アミド」または「アミノカルボキシ」なる用語は、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合されている窒素原子を含む化合物または部分を含む。この用語は、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合されているアミノ基に結合されたアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を含む「アルカミノカルボキシ」基を含む。この用語は、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合されているアミノ基に結合されたアリールまたはヘテロアリール部分を含む「アリールアミノカルボキシ」基も含む。「アルキルアミノカルボキシ」、「アルケニルアミノカルボキシ」、「アルキニルアミノカルボキシ」および「アリールアミノカルボキシ」なる用語は、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール部分がそれぞれ、カルボニル基の炭素に結合されている窒素原子に結合された部分を含む。アミドは、直鎖アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環などの置換基で置換され得る。アミド基上の置換基は、さらに置換されていてもよい。
【１０５３】
窒素を含む本開示の化合物を、酸化剤（例えば、３−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）および／または過酸化水素）での処理によってＮ−オキシドに変換して、本開示の他の化合物を得ることができる。したがって、表示および特許請求するすべての窒素含有化合物は、原子価および構造によって許容される場合、表示する化合物およびそのＮ−オキシド誘導体（Ｎ→ＯまたはＮ＋−Ｏ−と指定することができる）の両方を含むと考えられる。さらに、他の場合において、本開示の化合物内の窒素は、Ｎ−ヒドロキシまたはＮ−アルコキシ化合物に変換することができる。いくつかの実施形態では、Ｎ−ヒドロキシ化合物は、ｍ−ＣＰＢＡなどの酸化剤による親アミンの酸化によって調製することができる。表示および特許請求するすべての窒素含有化合物は、原子価および構造によって許容される場合、表示する化合物ならびにそのＮ−ヒドロキシ（すなわち、Ｎ−ＯＨ）およびＮ−アルコキシ（すなわち、Ｎ−ＯＲ、ここでＲは、置換または無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、３〜１４員炭素環または３〜１４員複素環である）誘導体の両方を含むとも考えられる。
【１０５４】
本明細書において、化合物の構造式は、いくつかの場合において便宜上一定の異性体を表すが、本開示は幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体などのすべての異性体を含み、ただしすべての異性体が同じレベルの活性を有し得ないことが理解される。加えて、その式によって表される化合物に結晶多形が存在してもよい。任意の結晶形態、結晶形態混合物、またはその無水物もしくは水和物が本開示の範囲に含まれる。
【１０５５】
「異性」は、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の順序または空間内でのそれらの原子の配置が異なる化合物を意味する。空間内でのそれらの原子の配置が異なる異性体は「立体異性体」と呼ぶ。互いに鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼び、互いに重ねることができない鏡像体である立体異性体は「エナンチオマー」、または時には光学異性体と呼ぶ。反対のキラリティーを有する個々のエナンチオマー形態を等量含有する混合物は「ラセミ混合物」と呼ぶ。
【１０５６】
４つの同一ではない置換基に結合された炭素原子は「キラル中心」と呼ぶ。
【１０５７】
「キラル異性体」は、少なくとも１つのキラル中心を有する化合物を意味する。複数のキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして、または「ジアステレオマー混合物」と呼ぶジアステレオマーの混合物としてのいずれかで存在してもよい。１つのキラル中心が存在する場合、立体異性体を、そのキラル中心の絶対配置（ＲまたはＳ）によって特徴づけてもよい。絶対配置は、キラル中心に結合された置換基の空間における配置を意味する。考慮中のキラル中心に結合された置換基は、Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｒｕｌｅ  ｏｆ  Ｃａｈｎ，Ｉｎｇｏｌｄ  ａｎｄ  Ｐｒｅｌｏｇに従って順位付けされる。（Ｃａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒ．Ｅｄｉｔ．１９６６，５，３８５；ｅｒｒａｔａ  ５１１；Ｃａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９６６，７８，４１３；Ｃａｈｎ  ａｎｄ  Ｉｎｇｏｌｄ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１（Ｌｏｎｄｏｎ），６１２；Ｃａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ  １９５６，１２，８１；Ｃａｈｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．１９６４，４１，１１６）。
【１０５８】
「幾何異性体」は、二重結合またはシクロアルキルリンカー（例えば、１，３−シクロブチル）のまわりの回転障害により存在する、ジアステレオマーを意味する。これらの立体配置は、接頭辞シスおよびトランス、またはＣａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇの規則に従って、基が分子中の二重結合の同じ側にあるか反対側にあるかを示すＺおよびＥによってその名称が区別される。
【１０５９】
本開示の化合物は、異なるキラル異性体または幾何異性体として示し得ることが理解されるべきである。同様に、化合物がキラル異性形態または幾何異性形態を有する場合、すべての異性形態は本開示の範囲内に含まれることが意図され、化合物の名称は任意の異性形態を除外しないことも理解されるべきであるが、すべての異性体が同じレベルの活性を有し得ないことが理解される。
【１０６０】
さらに、本開示において論じる構造および他の化合物は、そのすべてのアトロプ異性体を含むが、すべてのアトロプ異性体が同じレベルの活性を有し得ないことが理解される。「アトロプ異性体」は、２つの異性体の原子が空間中で異なる配置をとる立体異性体の一種である。アトロプ異性体は、中心結合のまわりの大きな基の回転障害によって、回転が制限されるために生じる。このようなアトロプ異性体は典型的には混合物として存在するが、最近のクロマトグラフィ技術の進歩の結果、特定の場合には２つのアトロプ異性体の混合物を分離することが可能となった。
【１０６１】
「互変異性体」は、平衡状態で存在し、１つの異性形態から別の異性形態に容易に変換される２つ以上の構造異性体の１つである。この変換は、隣接する共役二重結合の交換を伴う水素原子のホルマール移動を生じる。互変異性体は、溶液中では、互変異性の組の混合物として存在する。互変異性体化が起こり得る溶液では、互変異性体の化学平衡に到達すると考えられる。互変異性体の正確な割合は、温度、溶媒およびｐＨを含むいくつかの因子に依存する。互変異性化によって相互変換可能な互変異性体の概念は、互変異性と呼ばれる。
【１０６２】
可能な互変異性の様々な種類のうち、２つが一般的に観察される。ケト−エノール互変異性において、電子と水素原子の同時シフトが起こる。環鎖互変異性は、糖鎖分子中のアルデヒド基（−ＣＨＯ）が同じ分子中のヒドロキシ基（−ＯＨ）の１つと反応して、グルコースによって表される環式（環状）形態を生じた結果として起こる。
【１０６３】
一般的な互変異性体の対は、ケトン−エノール、アミド−ニトリル、ラクタム−ラクチム、複素環におけるアミド−イミド酸互変異性（例えば、グアニン、チミンおよびシトシンなどの核酸塩基において）、アミン−エナミンおよびエナミン−エナミンである。
【１０６４】
本開示の化合物は、異なる互変異性体として示されてもよいことが理解されるべきである。化合物が互変異性形態を有する場合、すべての互変異性形態は本開示の範囲内に含まれることが意図され、化合物の名称は任意の互変異性形態を除外しないことも理解されるべきである。一定の互変異性体は他の互変異性体よりも高いレベルの活性を有し得ることが理解されるであろう。
【１０６５】
「結晶多形」、「多形」または「結晶形態」なる用語は、化合物（またはその塩もしくは溶媒和物）が異なる結晶充填配置で結晶化し得る結晶構造であって、その配置がすべて同じ元素組成を有するものを意味する。異なる結晶形態は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度硬度、結晶形状、光学および電気的特性、安定性ならびに溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、貯蔵温度、および他の因子により、１つの結晶形態が優勢となることがある。化合物の結晶多形は、異なる条件下での結晶化によって調製することができる。
【１０６６】
本明細書に記載の任意の式の化合物は、化合物自体、ならびに該当する場合はそれらの塩、およびそれらの溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、塩は、アニオンと、本開示の化合物上の正に荷電した基（例えば、アミノ）との間で形成され得る。適切なアニオンには、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、硫酸イオン、硫酸水素イオン、スルファミン酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、クエン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、グルタミン酸イオン、グルクロン酸イオン、グルタル酸イオン、リンゴ酸イオン、マレイン酸イオン、コハク酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、トシル酸イオン、サリチル酸イオン、乳酸イオン、ナフタレンスルホン酸イオン、および酢酸イオン（例えば、トリフルオロ酢酸イオン）が含まれる。「薬学的に許容されるアニオン」なる用語は、薬学的に許容される塩を形成するのに適したアニオンを意味する。同様に、塩はカチオンと、本開示の化合物上の負に荷電した基（例えば、カルボン酸）との間でも形成され得る。適切なカチオンには、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、およびテトラメチルアンモニウムイオンなどのアンモニウムカチオンが含まれる。いくつかの適切な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、およびトロメタミン、ならびにリジンおよびアルギニンアドのアミノ酸から誘導されるものである。本開示の化合物は、四級窒素原子を含む塩も含む。
【１０６７】
適切な無機アニオンの例には、以下の無機酸から誘導されるものが含まれるが、それらに限定されない：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、および亜リン酸。適切な有機アニオンの例には、以下の有機酸：２−アセチオキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、および吉草酸から誘導されるものが含まれるが、それらに限定されない。適切なポリマー有機アニオンには、以下のポリマー酸から誘導されるものが含まれるが、それらに限定されない：タンニン酸、カルボキシメチルセルロース。
【１０６８】
加えて、本開示の化合物、いくつかの実施形態では、化合物の塩は、水和もしくは非水和（無水）形態、または他の溶媒分子との溶媒和物としてのいずれかで存在し得る。水和物の非限定的な例には、一水和物、二水和物などが含まれる。溶媒和物の非限定的な例には、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などが含まれる。
【１０６９】
「溶媒和物」は、化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒を含む溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、結晶性固体状態において固定モル比の溶媒分子を捕捉する傾向があり、したがって溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり；溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、水の１つ以上の分子と物質の１つの分子との組み合わせによって形成され、ここで水は、その分子状態をＨ２Ｏとして保持する。水和物は、いくつかの実施形態では、一水和物、二水和物、三水和物などを意味する。
【１０７０】
活性化合物の対応する溶媒和物を調製する、精製する、および／または扱うことが好都合であり得る。本開示の化合物は、求核性溶媒（Ｈ２Ｏ、ＲＡＯＨ、ＲＡＮＨ２、ＲＡＳＨ）がＰＢＤ部分のイミン結合にわたって加わる化合物を含み、溶媒が水またはアルコール（ＲＡＯＨ、ここでＲＡは、上記に記載されるようなエーテル置換基である）である場合を以下に例示する。
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【１０７１】
これらの形態はＰＢＤのカルビノールアミンおよびカルビノールアミンエーテル形態と呼ぶことができる。これらの平衡のバランスは、化合物が見出される状態、ならびに部分自体の性質に依存する。
【１０７２】
これらの化合物は、いくつかの実施形態では、凍結乾燥によって、固体形態で単離され得る。
【１０７３】
本明細書において定義する「誘導体」なる用語は、共通のコア構造を有し、本明細書に記載の様々な基で置換された化合物を意味する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）によって表される化合物のうちのすべてが、ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン化合物（ＰＢＤ）であり、共通のコアとして式（Ｉ）を有する。
【１０７４】
「バイオアイソスター」なる用語は、原子または原子団を、別の大まかに類似した原子または原子団と交換することによって生じる化合物を意味する。バイオアイソスターによる置き代えの目的は、親化合物と類似の生物学的特性を有する新しい化合物を作ることである。バイオアイソスターによる置き代えは、物理化学またはトポロジーに基づいてもよい。カルボン酸バイオアイソスターの例には、アシルスルホンイミド、テトラゾール、スルホネートおよびホスホネートが含まれるが、それらに限定されない。例えば、Ｐａｔａｎｉ  ａｎｄ  ＬａＶｏｉｅ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９６，３１４７−３１７６，１９９６を参照されたい。
【１０７５】
本開示は、本発明の化合物に存在する原子のすべての同位体を含むことが意図される。同位体は、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を含む。一般的な例として、水素の同位体にはトリチウムおよびジュウテリウムが含まれ、炭素の同位体にはＣ−１３およびＣ−１４が含まれるが、それらに限定されない。
【１０７６】
本開示は、本明細書に記載の任意の式の化合物およびその結合体の合成法を提供する。本開示は、実施例に示すような以下のスキームによる、本開示の様々な開示される結合体の合成のための詳細な方法も提供する。
【１０７７】
説明全体を通して、組成物が特定の成分を有する、包含する、または含むと記載されている場合、組成物は列挙される成分から本質的になるか、または列挙される成分からなることも企図される。同様に、方法またはプロセスが特定の処理段階を有する、包含する、または含むと記載されている場合、プロセスは列挙される処理段階から本質的になるか、または列挙される処理段階からなる。さらに、段階の順序または特定の行為を実施する順序は、本発明が操作可能である限り、重要ではないことが理解されるべきである。さらに、２つ以上の段階または行為を同時に実施することもできる。
【１０７８】
本開示の合成プロセスは、多様な官能基を許容することができ、したがって、様々な置換された出発物質を用いることができる。プロセスは一般には、全プロセスの終了時または終了近くで所望の最終化合物を提供するが、一定の場合には、化合物をその薬学的に許容される塩にさらに変換することが望ましいこともある。
【１０７９】
本開示の化合物は、市販の出発原料、文献で公知の化合物を用いて、または容易に調製される中間体から、当業者には公知の、または本明細書の教示に照らせば当業者には明らかな、標準の合成法および手順を用いることによって、様々なやり方で調製することができる。有機分子の調製ならびに官能基変換および操作のための標準の合成法および手順は、関連する科学文献または当該分野の標準の教科書から得ることができる。任意の１つまたはいくつかの情報源に限定されないが、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．，Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００７、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）、Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）、およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）（参照により本明細書に組み入れられる）などの古典的な教科書が有用であり、これらは、当業者に知られている有機合成の基準教科書と認識されている。以下の合成法の説明は、本開示の化合物を調製する一般手順を例示することを企図しており、限定することを企図するものではない。
【１０８０】
「タンパク質に基づく認識分子」または「ＰＢＲＭ」は、膜貫通タンパク質、表面固定化タンパク質、またはプロテオグリカンなどの細胞表面マーカーまたは受容体を認識し、それに結合する分子を意味する。ＰＢＲＭの例には、抗体（例えば、トラスツズマブ、セツキシマブ、リツキシマブ、ベバシズマブ、エプラツズマブ、ベルツズマブ、ラベツズマブ、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７−Ｈ３、ＣＡ１２５、ＣＤ３３、ＣＸＣＲ２、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＨＥＲ２、ＮａＰｉ２ｂ、ｃ−Ｍｅｔ、ＮＯＴＣＨ１、ＮＯＴＣＨ２、ＮＯＴＣＨ３、ＮＯＴＣＨ４、ＰＤ−Ｌ１、ｃ−Ｋｉｔ、ＭＵＣ１、ＭＵＣ１３、および抗５Ｔ４）またはペプチド（ＬＨＲＨ受容体標的化ペプチド、ＥＣ−１ペプチド）、いくつかの実施形態では、アンチカリンなどのリポカリン、いくつかの実施形態では、インターフェロン、リンホカイン、成長因子、コロニー刺激因子などのタンパク質、ペプチドまたはペプチド模倣体などが含まれるが、それらに限定されない。タンパク質に基づく認識分子は、結合体を特定の細胞、組織、または位置を標的化することに加えて、標的細胞または経路に対する抗増殖性（細胞沈着性および／または細胞毒性）活性などの特定の治療効果を有し得る。タンパク質に基づく認識分子は、−ＣＯＯＨ、一級アミン、二級アミン、−ＮＨＲ、−ＳＨなどの少なくとも１つの化学反応基、またはいくつかの実施形態では、チロシン、ヒスチジン、システイン、もしくはリジンなどの化学反応性アミノ酸部分もしくは側鎖を含むか、または含むように操作され得る。いくつかの実施形態では、ＰＢＲＭは、所与の標的細胞集団について、細胞表面受容体または抗原などの細胞表面分子と特異的に結合または複合化するリガンド（ＬＧ）または標的部分であり得る。リガンドとその受容体との特異的結合または複合化の後、細胞は、リガンドまたはリガンド−薬物結合体の取り込みを許容し、次いで、細胞内に内在化される。本明細書で使用される場合、細胞表面分子と「特異的に結合もしくは複合化」または「標的化」するリガンドは、分子間力を介して細胞表面分子と優先的に会合する。いくつかの実施形態では、リガンドは、約５０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、または５００ｐＭ未満のＫｄを有する細胞表面分子と優先的に会合し得る。リガンドの細胞表面分子への結合親和性を測定するための技術は、よく知られている。いくつかの実施形態では、１つの適切な技術は、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）と称される。いくつかの実施形態では、リガンドは、標的化のために使用され、それが送達する薬物とは別の検出可能な治療効果を有しない。別の実施形態では、リガンドは、標的部分および治療剤または免疫調整剤の両方として機能する（例えば、活性薬物またはプロドラッグの活性を増強するために）。
【１０８１】
合成方法
本明細書に記載の式のうちのいずれかを有する本開示の結合体は、市販の出発材料または文献の手順を使用して調製され得る出発材料から、スキーム１および実施例に例示される手順に従って調製され得る。
【１０８２】
任意の利用可能な技術を使用して、結合体またはその組成物、ならびにそれらを作製するのに有用な中間体および成分（例えば、骨格）を作製することができる。例えば、半合成および完全合成方法を使用してもよい。
【１０８３】
本明細書に開示される結合体または骨格の一般的な生成方法は、以下のスキーム１に例示される。結合体の合成のより具体的な合成方法は、実施例および２０１７年１０月１３日に出願された同時継続中の出願ＵＳ６２／５７２，０１０における骨格について記載されている。これらのスキームにおける変数（例えば、ＭＰ、ＭＡ、ＷＤ、ＬＤ、およびＬＰ’など）は、別段特定されない限り、本明細書に記載の定義と同じである。
スキーム１
2021506883.tif 000504
【１０８４】
本開示の合成プロセスは、多様な官能基を許容することができ、したがって、様々な置換された出発材料を使用することができる。プロセスは、概して、全プロセスの終了時または終了近くで所望の最終化合物を提供するが、特定の事例において、化合物をその薬学的に許容される塩、エステル、またはプロドラッグにさらに変換することが望ましい場合もある。
【１０８５】
本開示の結合体のために使用されるＰＢＤ化合物は、市販の出発材料、２０１７年５月１７日に出願された同時継続中の出願ＵＳ１５／５９７，４５３に記載されているような、文献で知られている化合物を使用して、または容易に調製される中間体から、当業者には知られている、または本明細書の教示に照らせば当業者には明らかな、標準の合成法および手順を用いることによって、様々なやり方で調製することができる。有機分子の調製ならびに官能基変換および操作のための標準の合成法および手順は、関連する科学文献または当該分野の標準の教科書から得ることができる。任意の１つまたはいくつかの情報源に限定されないが、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．，Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１、およびＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９（参照により本明細書に組み入れられる）は有用であり、これらは、当業者に知られている有機合成の基準教科書と認識されている。以下の合成法の説明は、本開示の化合物を調製する一般手順を例示することを企図しており、限定することを企図するものではない。
【１０８６】
本開示の結合体は、当業者にはよく知られている様々な方法によって便利に調製することができる。本明細書に記載の式のうちのいずれかを有する本開示の結合体は、市販の出発材料または文献の手順を使用して調製され得る出発材料から、以下の手順に従って調製され得る。これらの手順は、本開示の代表的な結合体の調製を示す。
【１０８７】
上記に記載の方法によって設計、選択、および／または最適化された結合体は、一度生成されると、当業者に知られている様々なアッセイを使用して特徴付けられて、結合体が生物学的活性を有するかどうかを判定することができる。いくつかの実施形態では、結合体は、以下に記載されるアッセイを含むがそれらに限定されない従来のアッセイによって特徴付けられて、それらが予測される活性、結合活性、および／または結合特異性を有するかどうかを判定することができる。
【１０８８】
さらに、高スループットスクリーニングを使用して、そのようなアッセイを使用して分析を高速化することができる。その結果、当該技術分野で知られている技術を使用して、本明細書に記載の結合分子を活性について急速にスクリーニングすることが可能であり得る。高スループットスクリーニングを実施するための一般的な方法論は、例えば、Ｄｅｖｌｉｎ（１９９８）Ｈｉｇｈ  Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、および米国特許第５，７６３，２６３号に記載されている。高スループットアッセイは、限定されないが、以下に記載されるアッセイ技術を含む、１つ以上の異なるアッセイ技術を使用し得る。本開示の結合体は、市販の出発材料、それぞれ文献で知られている化合物、抗体、および抗体断片を使用して、または容易に調製される中間体から、当業者には公知の、または本明細書の教示に照らせば当業者には明らかな、標準の合成法および手順を用いることによって、様々なやり方で調製することができる。いくつかの実施形態では、抗体または抗体断片が位置Ｅ”またはＤ”で化合物に直接または間接的に連結されている、式（ＩＶ）の化合物の結合体の合成のために、ＷＯ２０１１／１３０６３、ＷＯ２０１１／１３０６１６、ＷＯ２０１５／１５９０７６、ＷＯ２０１５／０５２５３５、ＷＯ２０１５／０５２５３４、ＷＯ２０１５／０５２３２１、ＷＯ２０１４／１３０８７９、ＷＯ２０１４／０９６３６５、ＷＯ２０１４／０５７１２２、ＷＯ２０１４／０５７０７３、ＷＯ２０１３／１６４５９３、ＷＯ２０１３／０５５９９３、ＷＯ２０１３／０５５９９０、ＷＯ２０１３／０５３８７３、ＷＯ２０１３／０５３８７１、ＷＯ２０１３／０４１６０６、ＷＯ２０１１／１３０６１６、およびＷＯ２０１１／１３０６１３に開示されている方法およびリンカー使用し得る。これらの公報はそれぞれその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【１０８９】
別の例として、抗体または抗体断片が位置Ｒ”７で化合物に直接または間接的に連結されている、式（ＩＶ）の化合物の結合体の合成のために、ＷＯ２０１４／１４０１７４（Ａ１）およびＷＯ２０１６／０３７６４４に開示されている方法およびリンカーを使用し得る。これらの公報はそれぞれその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【１０９０】
別の例として、抗体または抗体断片が位置Ｒ”１０で化合物に直接または間接的に連結されている、式（ＩＶ）の化合物の結合体の合成のために、ＷＯ２０１３／０５５９８７、ＷＯ２０１６／０４４５６０、ＷＯ２０１６／０４４３９６、ＷＯ２０１５／１５９０７６、ＷＯ２０１５／０９５２２７、ＷＯ２０１５／０９５１２４、ＷＯ２０１５／０５２５３５、ＷＯ２０１５／０５２５３４、ＷＯ２０１５／０５２３２２、ＷＯ２０１４／１７４１１１、ＷＯ２０１４／０９６３６８、ＷＯ２０１４／０５７１２２、ＷＯ２０１４／０５７０７４、ＷＯ２０１４／０２２６７９、ＷＯ２０１４／０１１５１９、ＷＯ２０１４／０１１５１８、ＷＯ２０１３／１７７４８１、ＷＯ２０１３／０５５９８７、ＷＯ２０１１／１３０５９８、およびＷＯ２０１１／１２８６５０に開示されている方法およびリンカーを使用し得る。これらの公報はそれぞれその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【１０９１】
安定剤、緩衝液などの許容される担体中に本明細書に開示される１つ以上の結合体を含む医薬組成物も含まれる。結合体は、安定剤、緩衝液などの有無にかかわらず、標準的な手段によって対象に投与および導入されて、医薬組成物を形成することができる。投与は、局所投与（眼科的ならびに膣内および直腸送達を含む粘膜への投与を含む）、肺投与（例えば、ネブライザーを含む粉末またはエアゾールの吸入または送気による）、気管内、鼻腔内、表皮および経皮、経口または非経口投与（静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、もしくは筋肉内注射もしくは注入、または頭蓋内、例えば髄腔内もしくは心室内投与を含む）であり得る。結合体は、注射可能な投与のための滅菌溶液および／または懸濁液、注射／注入前の再構成のための凍結乾燥粉末、局所組成物、経口投与のための錠剤、カプセル、もしくはエリキシル剤、または直腸投与のための座薬、ならびに当該技術分野で知られている他の組成物として製剤化および使用され得る。
【１０９２】
薬理学的組成物または製剤は、例えばヒトを含む細胞または対象への投与、例えば全身投与に適切な形態の組成物または製剤を意味する。適切な形態は、例えば、経口、吸入、経皮、または注射／注入による、使用または進入経路に部分的に依存する。そのような形態は、組成物または製剤が標的細胞（すなわち、薬物が送達に望ましい細胞）に到達することを妨げるべきではない。いくつかの実施形態では、血流に注射される薬理学的組成物は、可溶性であるべきである。他の因子は、当該技術分野で知られており、組成物または製剤がその効果を発揮するのを妨げる毒性および形態などの考慮事項を含む。
【１０９３】
「全身投与」とは、血液中の修飾ポリマーのインビボ全身吸収または蓄積、続いて全身を通した分布を意味する。全身吸収をもたらす投与経路には、静脈内、皮下、腹腔内、吸入、経口、肺内、および筋肉内が含まれるが、それらに限定されない。これらの投与経路のそれぞれは、化合物または結合体をアクセス可能な疾患組織に曝露する。活性剤の循環への進入速度は、分子量またはサイズの関数であることが示されている。本開示の結合体（例えば、抗体−薬物結合体（ＡＤＣ））の使用は、抗体の特異性を介して癌細胞などの特定の細胞中の薬物送達を局在化することができる。
【１０９４】
「薬学的に許容される製剤」とは、それらの所望の活性に最も適切な物理的位置における結合体の有効な分布を可能にする組成物または製剤を意味する。いくつかの実施形態では、有効な送達は、網状内皮系によるクリアランス、または有効性もしくは毒性の低下をもたらし得る標的外結合の生成の前に生じる。結合体による製剤に適切な薬剤の非限定的な例には、ＣＮＳへの活性剤の進入を増強することができるＰ−糖タンパク質阻害剤（ＰｌｕｒｏｎｉｃＰ８５など）、脳内移植後の持続放出送達のためのポリ（ＤＬ−ラクチド−コグリコライド）マイクロスフィアなどの生体分解性ポリマー、および血液脳関門にわたって活性剤を送達し、神経細胞の取り込み機構を変更することができるポリブチルシアノアクリレートから作製されるものなどの負荷ナノ粒子が含まれる。
【１０９５】
薬学的に許容される担体または希釈剤中に有効な量の所望の結合体を含む、保存または投与のために調製された医薬組成物も、本明細書に含まれる。治療用の許容される担体、希釈剤、および／または賦形剤は、医薬分野でよく知られている。いくつかの実施形態では、緩衝液、防腐剤、膨張剤、分散剤、安定剤、染料を提供し得る。加えて、抗酸化剤および懸濁剤を使用し得る。適切な担体、希釈剤、および／または賦形剤の例には、以下：（１）ヒト血清アルブミンを約１ｍｇ／ｍＬ〜２５ｍｇ／ｍＬ含有するであろう、ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ約６．５）、（２）０．９％の生理食塩水（０．９％ｗ／ｖのＮａＣｌ）、および（３）５％（ｗ／ｖ）のデキストロースが含まれるが、それらに限定されない。
【１０９６】
本明細書で使用される場合、「有効な量」なる用語は、特定された疾患または状態を治療、改善、または予防するための、または検出可能な治療効果もしくは阻害効果を示すための医薬品の量を意味する。本効果は、当該技術分野で知られている任意のアッセイまたは方法によって検出され得る。対象に対する正確な有効量は、対象の体重、サイズ、および健康状態、状態の性質および程度、ならびに投与のために選択される治療薬もしくは治療薬の組み合わせに依存するであろう。所与の状況に対する有効な量は、臨床医の技能および判断の範囲内にある日常的な実験によって決定され得る。好ましい態様では、対象となる疾患または状態は、遺伝子サイレンシングを介して治療され得る。
【１０９７】
任意の結合体について、有効な量は、最初に、例えば、新生細胞の細胞培養アッセイにおいて、または動物モデル、通常はラット、マウス、ウサギ、イヌ、もしくはブタにおいてのいずれかで推定され得る。動物モデルを使用して、適切な濃度範囲および投与経路を決定することもできる。次いで、そのような情報を使用して、ヒトにおける投与の有用な用量および経路を決定することができる。治療的／予防的有効性および毒性は、細胞培養または実験動物、例えば、ＥＤ５０（集団の５０％において治療的に有効な用量）およびＬＤ５０（集団の５０％に対して致死的な用量）における標準的な薬学的手順によって判定され得る。毒性効果と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０という比率で表現することができる。大きな治療指標を示す医薬組成物が好ましい。投薬量は、用いられる剤形、患者の感受性、および投与経路に応じて、この範囲内で変化し得る。
【１０９８】
いくつかの実施形態では、薬物またはその誘導体、薬物‐ポリマー結合体、またはＡＤＣ（抗体‐薬物‐ポリマー結合体および抗体‐薬物結合体を含む）は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（登録商標）を使用していくつかの細胞株における腫瘍成長を阻害するそれらの能力について評価され得る。ＳｏｆｔＭａｘＰｒｏソフトウェアを使用して、用量反応曲線を作成することができ、４パラメーター曲線適合から、ＩＣ５０値を決定することができる。用いられる細胞株には、抗体の標的である細胞株、および試験結合体に含有される抗体の標的ではない対照細胞株が含まれ得る。
【１０９９】
いくつかの実施形態では、本開示のＰＢＤ結合体は、従来のカテーテル挿入技術または注入を使用することを含む、注射による非経口投与のために製剤化される。注射用製剤は、単位剤形で、例えば、アンプル中または多用量容器中に、添加された防腐剤と共に提示され得る。結合体は、滅菌培地内で非経口投与され得る。結合体は、使用されるビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクル内で懸濁または溶解され得る。有益なことに、局所麻酔剤、保存剤、および緩衝剤などのアジュバントを、ビヒクル内に溶解させることができる。本明細書で使用される場合、「非経口」なる用語は、経皮的、皮下的、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内、または髄腔内注射もしくは注入技術などを含む。結合体のうちの１つ以上は、１つ以上の無毒な薬学的に許容される担体および／または希釈剤および／またはアジュバント、ならびに所望される場合、他の活性成分と関連して存在し得る。
【１１００】
滅菌注射可能な調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の親的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能な溶液または懸濁液であり得る。用いられ得る許容されるビヒクルおよび溶媒としては、水、リンガー溶液、および等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。加えて、滅菌固定油は、従来、溶媒または懸濁媒体として用いられる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む無刺激固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に使用を見出す。
【１１０１】
本明細書に記載のＰＢＤ結合体および組成物は、好ましくは非経口、より好ましくは静脈内に適切な形態で投与され得る。非経口投与の場合、化合物、結合体、または組成物は、水性または非水性滅菌溶液、懸濁液、または乳剤であり得る。オレイン酸エチルなどのプロピレングリコール、植物油、および注射可能な有機エステルを、溶媒またはビヒクルとして使用することができる。組成物はまた、アジュバント、乳化剤、または分散剤を含有し得る。
【１１０２】
本明細書に開示されるＰＢＤ結合体に関して、適切な投薬レベルは、いくつかの実施形態では、治療される疾患の種類、疾患の重症度および経過、化合物が予防目的で投与されるか、または治療目的で投与されるか、以前の治療、患者の臨床歴などのいくつかの因子に依存するであろう。疾患の種類および重症度に応じて、いくつかの実施形態では、１つ以上の別々の投与によるか、または連続注入によるかにかかわらず、約１００ｎｇ〜約２５ｍｇ（例えば、約１μｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ、約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ）の化合物が、患者に投与するための初期候補投薬量である。典型的な１日投薬量は、上述の因子に応じて、約１μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ以上の範囲であり得る。患者に投与される化合物の例示的な投薬量は、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇの患者体重の範囲内である。数日以上にわたって繰り返し投与する場合、状態に応じて、疾患症状の所望の抑制が起こるまで治療を継続する。例示的な投与レジメンは、約４ｍｇ／ｋｇの初回負荷用量、続いて化合物の１週毎、２週毎、または３週毎の追加の用量を投与する過程を含む。他の投薬計画が有用であり得る。この治療の進捗状況は、従来の技術およびアッセイによって容易に監視される。本明細書に開示される範囲は、対象の体重に基づいて投与される量として表現され、当業者は、対象の体表面積当たりに投与される量として容易に表現することができる。いくつかの実施形態では、ヒト成人に対して１ｍｇ／ｋｇ体重が、約３７ｍｇ／ｍ２に相当し、ヒト子供に対して１ｍｇ／ｋｇ体重が、約２５ｍｇ／ｍ２に相当する。
【１１０３】
本明細書に開示されるＰＢＤ結合体に関して、１日当たり約０．０１ｍｇ〜約２００ｍｇの体重の順序の投薬レベルが、標的条件（１日当たり約０．０５ｍｇ〜約７ｇ）の治療に有用である。いくつかの実施形態では、患者に投与される投薬量は、対象の体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、患者に投与される投薬量は、対象の体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、患者に投与される投薬量は、対象の体重の約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、患者に投与される投薬量は、対象の体重の約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与される投薬量は、対象の体重の約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇまたは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与される投薬量は、対象の体重の約１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与される投薬量は、対象の体重の約１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。
【１１０４】
担体材料と組み合わせて単一剤形を生成することができる結合体の量は、処理された宿主および特定の投与モードに応じて変化する。投薬単位形態は、概して、約０．０１ｍｇ〜約２００ｍｇ、０．０１ｍｇ〜約１５０ｍｇ、０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約７５ｍｇ、または約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、または約０．０１ｍｇ〜約２５ｍｇの結合体を含有し得る。いくつかの実施形態では、本開示のＰＢＤ化合物または結合体は、それを必要とする対象（例えば、ヒト患者）に、約１００ｍｇを１日３回、または約１５０ｍｇを１日２回、または約２００ｍｇを１日２回、または約５０〜７０ｍｇを１日３〜４回、または約１００〜１２５ｍｇを１日２回の用量で投与され得る。
【１１０５】
いくつかの実施形態では、結合体は、以下のように投与され得る。結合体は、点滴として、約５日間毎日ボーラスとして、または約５日間連続注入としてのいずれかで、約５日間毎日投与され得る。
【１１０６】
代替的に、結合体は、６週間以上週１回投与され得る。別の代替例として、結合体は、２週間または３週間毎に１回投与され得る。約５０〜約４００ｍｌの生理食塩水中にボーラス用量を与え、約５〜約１０ｍｌのヒト血清アルブミンを加え得る。約２５０〜約５００ｍｌの生理食塩水中に連続注入を行い、約２５〜約５０ｍｌのヒト血清アルブミンを２４時間毎に加え得る。
【１１０７】
いくつかの実施形態では、治療の約１〜約４週間後、患者は、第２の治療過程を受けることができる。投与経路、賦形剤、希釈剤、投薬量、および時間に関する特定の臨床プロトコルは、臨床状況に応じて当業者によって決定され得る。
【１１０８】
特定の対象の特定の用量レベルは、特定の結合体の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、および排泄速度、他の活性剤との組み合わせ、ならびに療法を受ける特定の疾患の重症度を含む様々な因子に依存することが理解される。
【１１０９】
非ヒト動物への投与の場合、結合体を動物飼料または飲料水に加えることもできる。動物がその食事と共に治療的に適切な量の結合体を取り込むように、動物の飼料および飲料水を調合することは便利であり得る。また、飼料および飲料水に加えるためのプレミックスとして結合体を提示することも便利であり得る。
【１１１０】
本明細書に開示されるＰＢＤ結合体は、他の治療用化合物と組み合わせて対象に投与して、全体的な治療効果を増加させることもできる。症状を治療するために複数の化合物を使用することで、副作用の存在を減少させながら有益な効果を増加させることができる。いくつかの実施形態では、結合体は、米国特許第７，３０３，７４９号、Ｕ．Ｓ．２０１６／００３１８８７、およびＵ．Ｓ．２０１５／０１３３４３５に開示されているものなどの化学療法剤と組み合わせて使用され、これらのそれぞれは、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられる。他の実施形態では、化学療法剤には、レトロゾール、オキサリプラチン、ドセタキセル、５−ＦＵ、ラパチニブ、カペシタビン、ロイコボリン、エルロチニブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、およびゲムシタビンが含まれるが、それらに限定されない。
【１１１１】
本開示はまた、１つ以上の化学療法剤を含む、本開示の化合物、結合体、および／または組成物のうちの１つ以上を充填した１つ以上の容器を備える医薬キットも提供する。そのようなキットはまた、いくつかの実施形態では、他の組成物、組成物を投与するためのデバイス（複数可）、ならびに医薬品または生物学的製品の製造、使用、または販売を規制する政府機関によって処方される形態の書面による説明書も含み得る。
【１１１２】
別の態様では、本開示のＰＢＤ結合体は、動物（好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトであり、雄、雌、乳幼児、子供、および成人を含む）の治療方法において使用される。
【１１１３】
本開示の結合体を使用して、標的位置にＰＢＤ結合体を提供し得る。
【１１１４】
標的位置は、好ましくは、増殖細胞集団である。抗体は、増殖細胞集団中に存在する抗原に対する抗体である。
【１１１５】
いくつかの実施形態では、抗原は、増殖細胞集団、例えば腫瘍細胞集団中に存在する抗原の量と比較して、非増殖細胞集団中には存在しないか、または低減したレベルで存在する。
【１１１６】
標的位置は、インビトロ、インビボ、またはエクスビボであり得る。
【１１１７】
本開示の抗体−薬物結合体（ＡＤＣ）は、抗癌剤活性に対する有用性を有するものを含む。具体的には、ＡＤＣは、ＰＢＤ部分に結合された、すなわち、リンカーによって共有結合された抗体を含む。
【１１１８】
標的位置において、リンカーは切断されない場合がある。本開示のＡＤＣは、ＰＢＤ薬物部分を放出するためのリンカーの切断なしに細胞毒性効果を有し得る。本開示のＡＤＣは、細胞毒性剤を腫瘍組織に選択的に送達し、それにより、より高い選択性、すなわち、より低い有効用量を達成し得る。
【１１１９】
さらなる態様では、本明細書に記載される結合体は、増殖性疾患の治療に使用するための結合体である。本開示の第２の態様は、増殖性疾患を治療するための医薬の製造における結合化合物の使用を提供する。
【１１２０】
当業者は、候補結合体が任意の特定の細胞型について増殖状態を治療するか否かを容易に判定することができる。いくつかの実施形態では、特定の化合物によって提供される活性を評価するために便利に使用され得るアッセイは、以下の実施例に記載される。
【１１２１】
「増殖性疾患」なる用語は、インビトロまたはインビボにかかわらず、新生物または過形成性の成長などの所望されない、過剰または異常な細胞の望ましくないかまたは制御されない細胞増殖に関する。
【１１２２】
増殖状態の例には、新生物および腫瘍（例えば、組織細胞腫、神経膠腫、星細胞腫、骨粗鬆症）、癌（例えば、肺癌、小細胞肺癌、胃腸癌、腸癌、結腸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、睾丸癌、肝臓癌、腎臓癌、膀胱癌、膵臓癌、脳癌、肉腫、骨肉腫、カポジ肉腫、黒色腫）、白血病、乾癬、骨疾患、線維増殖性障害（例えば、結合組織の）、およびアテローム性動脈硬化が含まれるが、それらに限定されない。特に対象となる癌には、白血病および卵巣癌が含まれるが、それらに限定されない。
【１１２３】
任意の種類の細胞は、肺、胃腸（例えば、腸、結腸を含む）、乳房（乳腺）、卵巣、前立腺、肝臓（肝）、腎臓（腎性）、膀胱、膵臓、脳、および皮膚を含むが、それらに限定されない、治療され得る。
【１１２４】
いくつかの実施形態では、治療は、膵臓癌の治療である。
【１１２５】
いくつかの実施形態では、治療は、細胞表面にαｖβ６インテグリンを有する腫瘍の治療である。
【１１２６】
本開示のＡＤＣを使用して、例えば、腫瘍抗原の過剰発現を特徴とする様々な疾患または障害を治療し得ることが企図される。例示的な状態または過剰増殖性障害としては、良性腫瘍または悪性腫瘍、白血病、血液学的およびリンパ系悪性腫瘍が挙げられる。他には、神経細胞、神経膠質、星細胞、視床下部、腺、マクロファージ、上皮、間質、胚腔、炎症、血管新生、および自己免疫を含む免疫学的障害が挙げられる。
【１１２７】
概して、治療される疾患または障害は、癌などの過剰増殖性疾患である。本明細書で治療される癌の例には、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病またはリンパ系悪性腫瘍が含まれるが、それらに限定されない。そのような癌のより具体的な例としては、扁平上皮癌（例えば、扁平上皮細胞癌）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌、および肺扁平上皮癌を含む肺癌、腹膜癌、肝細胞癌、消化管癌を含む胃の癌または胃癌、膵臓癌、膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝腫、乳癌、結腸癌、直腸癌、大腸癌、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌または腎癌、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、ならびに頭頸部癌が挙げられる。
【１１２８】
ＡＤＣ化合物が治療に使用され得る自己免疫疾患としては、リウマチ性障害（いくつかの実施形態では、関節リウマチ、シェーグレン症候群、強皮症、ＳＬＥおよび狼瘡腎炎などの狼瘡、多発性筋炎／皮膚筋炎、クリオグロブリン血症、抗リン脂質抗体症候群、および乾癬性関節炎など）、変形性関節炎、自己免疫性胃腸および肝臓障害（いくつかの実施形態では、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病）、自己免疫性胃炎および悪性貧血、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変症、原発性硬化性胆管炎、およびセリアック疾患など）、血管炎（いくつかの実施形態では、チャーグ・ストラウス血管炎、ウェゲナー肉芽腫、および多動脈炎を含む、ＡＮＣＡ関連血管炎など）、自己免疫神経障害（いくつかの実施形態では、多発性硬化症、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、重症筋無力症、神経脊髄炎、パーキンソン病、アルツハイマー病、および自己免疫性多神経障害など）、腎臓障害（いくつかの実施形態では、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、およびベルジェ病）、自己免疫皮膚科障害（いくつかの実施形態では、乾癬、蕁麻疹、じんましん、尋常性疱瘡、水疱瘡、および皮膚紅斑狼瘡など）、血液疾患（いくつかの実施形態では、血小板減少性紫斑病、血栓性血小板減少性紫斑病、輸血後紫斑、および自己免疫溶血性貧血など）、アテローム性動脈硬化、ブドウ膜炎、自己免疫性聴覚疾患（いくつかの実施形態では、内耳疾患および難聴など）、ベーチェット病、レイノー症候群、臓器移植、および自己免疫性内分泌疾患（いくつかの実施形態では、インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）などの糖尿病関連自己免疫疾患、アディソン病、および自己免疫性甲状腺疾患（例えば、グレーブス病および甲状腺炎）など）が挙げられる。より好ましいそのような疾患としては、いくつかの実施形態では、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、ＡＮＣＡ関連血管炎、狼瘡、多発性硬化症、シェーグレン症候群、グレーブス病、ＩＤＤＭ、悪性貧血、甲状腺炎、および糸球体腎炎が挙げられる。
【１１２９】
本明細書で状態を治療する文脈で使用される場合、「治療」なる用語は、概して、ヒトまたは動物にかかわらず（例えば、獣医学的応用において）、いくつかの所望の治療効果が達成される治療および療法に関する。いくつかの実施形態では、状態の進行の阻害は、進行速度の低下、進行速度の停止、状態の回帰、状態の改善、および状態の治癒を含む。予防対策（すなわち、予防法、予防）としての治療も含まれる。
【１１３０】
それを必要とする対象／患者は、動物、哺乳動物、有胎盤哺乳動物、有袋類哺乳動物（例えば、カンガルー、ウォンバット）、単孔類哺乳動物（例えば、カモノハシ）、げっ歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ科動物（例えば、マウス）、ウサギ類（例えば、ウサギ）、鳥類（例えば、鳥）、イヌ科動物（例えば、イヌ）、ネコ科動物（例えば、ネコ）、ウマ科動物（例えば、ウマ）、ブタ（例えば、ブタ）、ヒツジ（例えば、ヒツジ）、ウシ属（例えば、ウシ）、霊長類、類人猿（例えば、サルまたは猿）、サル（例えば、マーモセット、バブーン）、猿（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル）、またはヒトであり得る。
【１１３１】
さらに、対象／患者は、その発達形態のうちのいずれかであり得る。いくつかの実施形態では、胎児である。１つの好ましい実施形態では、対象／患者は、ヒトである。
【１１３２】
いくつかの実施形態では、患者は、各患者が細胞表面にαｖβ６インテグリンを有する腫瘍を有する集団である。
【１１３３】
特定の実施形態では、本開示の方法を実施する際に、結合体は、診断標識をさらに含むか、またはそれと関連付けられる。特定の例示的な実施形態では、診断標識は、ガンマシンチグラフィおよびＰＥＴのための放射性医薬品または放射性同位体、磁気共鳴画像診断（ＭＲＩ）のための造影剤、コンピュータ断層撮影のための造影剤、Ｘ線画像診断方法のための造影剤、超音波診断方法のための薬剤、中性子活性化のための薬剤、Ｘ線、超音波、電波およびマイクロ波、ならびに蛍光体を反射、散乱させるか、または影響を及ぼすことができる部分からなる群から選択される。特定の例示的な実施形態では、結合体は、インビボでさらに監視される。
【１１３４】
診断標識の例には、ガンマシンチグラフィおよびＰＥＴのための診断用放射性医薬品または放射性同位体、磁気共鳴画像診断（ＭＲＩ）のための造影剤（例えば、常磁性原子および超常磁性ナノ結晶）、コンピュータ断層撮影のための造影剤、Ｘ線画像診断方法のための造影剤、超音波診断方法のための薬剤、中性子活性化のための薬剤、およびＸ線、超音波、電波およびマイクロ波を反射、散乱させるか、または影響を及ぼすことができる部分、様々な光学手順における蛍光体などが含まれるが、それらに限定されない。診断用放射性医薬品には、γ発光放射性核種、例えば、インジウム−１１１、テクネチウム−９９ｍ、およびヨウ素−１３１などが含まれる。ＭＲＩ（磁気共鳴画像診断）のための造影剤には、磁性化合物、例えば、常磁性イオン、鉄、マンガン、ガドリニウム、ランタン化物、有機常磁性部分、ならびに超常磁性、強磁性、および反強磁性化合物、例えば、酸化鉄コロイド、フェライトコロイドなどが含まれる。コンピュータ断層撮影および他のＸ線に基づく画像撮影方法のための造影剤には、Ｘ線を吸収する化合物、例えば、ヨウ素、バリウムなどが含まれる。超音波に基づく方法のための造影剤には、超音波、例えば、乳剤、結晶、気泡などを吸収、反射、および散乱させることができる化合物が含まれる。さらに他の例には、ホウ素およびガドリニウムなどの中性子活性化に有用な物質が含まれる。さらに、Ｘ線、超音波、電波、マイクロ波、および診断手順に有用な他の線を反射、屈折、散乱させるか、または別様に影響を及ぼすことができる標識を用いることができる。蛍光標識を使用して光画像撮影することができる。特定の実施形態では、修飾剤は、常磁性イオンまたは基を含む。
【１１３５】
本明細書に引用されるすべての刊行物および特許文献は、各そのような刊行物または文献が参照により本明細書に組み入れられることを具体的かつ個別に示したかのように、参照により本明細書に組み入れられる。刊行物および特許文献の引用は、いずれも先行技術に関する許容を意図するものではなく、その内容または日付に関するいかなる認容を構成するものでもない。本発明は、現在、書面による記載によって記載されているが、当業者であれば、本発明を様々な実施形態で実施することができ、前述の記載および実施例は、例示の目的のためであり、以下に続く特許請求の範囲を限定するものではないことを認識するであろう。
【実施例】
【１１３６】
以下の作業例は、リンカー、薬物分子および抗体または抗体断片、ならびにそれらを調製するための方法を例示している。これらは限定を意図するものではなく、他の試薬または方法を利用し得ることが当業者によって容易に理解されるであろう。
【１１３７】
略語
以下の略語は、以下に続く反応スキームおよび合成例で使用される。このリストは、有機合成の当業者によって容易に理解される追加の標準的な略語として本願で使用される略語のすべての包括的なリストであることを意図するものではなく、合成スキームおよび実施例においても使用することができる。
ＡＣＮ アセトニトリル
Ａｌｌｏｃ アリルオキシカルボニル
ＡｃＯＨ 酢酸
ＢＡＩＢ ジアセトキシヨード）ベンゼン
ＤＡＢＣＯ １，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ‐７‐エン
ＤＣＥ １，２−ジクロロエテン
ＤＣＨＡ ２−メチルインドール−１−イル酢酸
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＨＰ ジヒドロピラン
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＥＥＤＱ ２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン
ＥＤＣＩ Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンハイドロクロライド
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
ＥＤＣ １−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミドハイドロクロライド
ＨＡＴＵ １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−酸化ヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＡｔ １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＭＰＬＣ 中圧液体クロマトグラフィ
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＥＡＡ トリエチルアンモニウムアセテート
ＴＥＭＰＯ （２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）オキシルまたは（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）オキシダニル
ＴＣＥＰ トリス［２−カルボキシエチル］ホスフィン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ｐＴＳＡ パラトルエンスルホン酸
ＭＩ マレイミドまたはマレイミド
ＭＴＢＥ メチルｔ−ブチルエーテル
ＭＴＴ ４−メチルトリチル
ＮＨＳ １−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン（すなわち、Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミド
ＮＭＰ Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＲＰ−ＨＰＬＣ 逆相高性能液体クロマトグラフィ
ＳＥＣ サイズ除外クロマトグラフィ
ＷＣＸ 弱カチオンイオン交換クロマトグラフィ
【１１３８】
一般的な情報
腫瘍成長阻害（％ＴＧＩ）を、治療群と対照群との間の腫瘍体積の中央値（ＭＴＶ）のパーセント差として定義した。
【１１３９】
試験中に観察された腫瘍サイズの回帰反応の発生率および大きさから、治療有効性を判定した。治療は、動物における腫瘍の部分的回帰（ＰＲ）または完全回帰（ＣＲ）を引き起こし得る。ＰＲ反応では、腫瘍体積は、研究過程の間の３回連続した測定値について、その１日目体積の５０％以下であり、これら３つの測定値のうちの１つ以上について、１３．５ｍｍ３以上であった。ＣＲ反応では、腫瘍体積は、研究過程の間に３回連続した測定値について、１３．５ｍｍ３未満であった。研究の終了時にＣＲ反応を有する動物を、加えて、腫瘍なし生存者（ＴＦＳ）に分類した。回帰反応について、動物を監視した。
【１１４０】
ＸＭＴ−１５３５は、２０１７年３月１３日に出願された同時継続中の出願ＵＳ１５／４５７，５７４に開示されている。
【１１４１】
ＨＰＬＣ精製を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ５μｍ  １１０Å、２５０×１０ｍｍ、５ミクロン、半調製カラム上で行った。
【１１４２】
可能な限り、結合体の薬物含有量を、クロマトグラフィによって定量的に判定した。
【１１４３】
タンパク質−薬物結合体のタンパク質含有量を、２８０ｎｍで、またはＥＬＩＳＡによって分光光度的に測定した。
【１１４４】
抗体−薬物結合体は、広範な透析濾過（すなわち、残留未反応薬物、抗体、または出発材料の除去）によって精製することができる。必要に応じて、サイズ排除クロマトグラフィによる追加の精製を実施して、任意の凝集抗体−薬物結合体を除去することができる。概して、精製される状態の抗体−薬物結合体は、典型的には、ＳＥＣによって判定したときに、５％未満（例えば、２％ｗ／ｗ未満）の凝集抗体−薬物結合体、ＲＰ−ＨＰＬＣまたはＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって判定したときに、０．５％（ｗ／ｗ）未満（例えば、０．１％ｗ／ｗ未満）の遊離（非結合）薬物、ＳＥＣおよび／またはＲＰ−ＨＰＬＣによって判定したときに、１％（ｗ／ｗ）未満の遊離薬物結合体、ならびにＨＩＣ−ＨＰＬＣおよび／またはＷＣＸＨＰＬＣによって判定したときに、２％（ｗ／ｗ）未満（例えば、１％ｗ／ｗ未満）の非結合抗体または抗体断片を含有する。文献に記載の手順を使用して、還元抗体または部分還元抗体を調製した。例えば、Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  １０２（４）：１４５８−１４６５（２００３）を参照されたい。総薬物（結合および非結合）濃度を、ＲＰ−ＨＰＬＣによって、またはＣＥ−ＳＤＳによって測定されるＤＡＲからの逆計算によって決定した。
【１１４５】
ＲＰ−ＨＰＬＣまたはＣＥ−ＳＤＳを使用して、ＰＢＲＭ−薬物結合体中のシステイン生体結合部位の特異性および分布を特徴付けた。結果は、ＰＢＲＭの重鎖（Ｈ）および軽鎖（Ｌ）上の薬物結合体の位置分布を得た。
【１１４６】
生体試料中の遊離薬物の濃度を判定するために、酸性化試料をアセトニトリルで処理した。遊離薬物を抽出し、アセトニトリル上清を分析した。結合ＡＦ−ＨＰＡの濃度を判定するために、試料を完全な塩基性加水分解に供し、続いて、抗ＩｇＧ１抗体磁性ビーズを使用して免疫捕獲に供した。放出されたＡＦ−ＨＰＡおよびＡＦを含有するアセトニトリル上清を、ＲＰ−ＨＰＬＣ分析した。総抗体を、消化後に固有のペプチドを使用して測定した。Ｃ−４カラム、アセトニトリル勾配、およびＵＶ検出を使用して、ＲＰ−ＨＰＬＣによって遊離ＡＦおよびＡＦ−ＨＰＡの分析を実施した。ピークエリアが統合され、ＡＦおよびＡＦ−ＨＰＡ規格と比較した。本方法は、血漿および組織ホモジネート中のＡＦ−ＨＰＡおよびＡＦについて定量的であり、０．１〜１５０ｎｇ／ｍＬの濃度範囲にわたって線状である。ＮａＯＨで加水分解した後に放出された総薬物（ＡＦ−ＨＰＡ）を、１ｎｇ／ｍＬ〜５０００ｎｇ／ｍＬのダイナミックレンジで同じ条件下で測定した。総抗体標準は、０．１μｇ／ｍＬ〜１００μｇ／ｍＬの範囲である。
【１１４７】
一般手順Ａ：タンパク質（抗体）の部分選択還元
ポリマー−薬物結合体との結合の前に、関連する抗体中の鎖間ジスルフィド基または不対ジスルフィドの部分選択還元を、いくつかの実施形態では、ＴＣＥＰ、ＤＴＴ、またはβ−メルカプトエタノールなどの還元剤を使用して達成する。還元を過剰の還元剤で実施する場合、ＳＥＣによる結合の前に還元剤を除去する。抗体ジスルフィド基の反応性スルフヒドリル基への変換の程度は、抗体、還元剤の化学量論、ｐＨ、温度および／または反応の持続時間に依存する。抗体中のジスルフィド基のいくらかが還元されたが、すべてではない場合、還元された抗体は部分還元抗体である。
【１１４８】
一般手順Ｂ：部分還元抗体の薬物結合体との結合
部分還元抗体の薬物結合体との結合を、中性またはわずかに塩基性の条件（ｐＨ６．５〜８．５）下、１〜１０ｍｇ／ｍＬの抗体濃度および０．５〜１０ｍｇ／ｍＬの薬物結合体濃度で実施する。薬物結合体は、典型的には、所望のタンパク質−薬物結合体の化学量論に対して１〜５．０倍過剰で使用する。抗体を薬物結合体のマレイミド基に結合する場合、いくつかの実施形態では、Ｎ−アセチルシステイン、システインメチルエステル、Ｎ−メチルシステイン、２−メルカプトエタノール、３−メルカプトプロパン酸、２−メルカプト酢酸、メルカプトメタノール（すなわち、ＨＯＣＨ２ＳＨ）、ベンジルチオールなどの、水溶性マレイミド遮断化合物の添加によって、結合を任意選択的に停止する。
【１１４９】
得られた抗体−薬物結合体を、典型的には、透析濾過によって精製して、任意の非結合ポリマー−薬物結合体、非結合薬物、および小分子不純物を除去する。代替的に、または加えて、いくつかの実施形態では、サイズ排除クロマトグラフィ、疎水性相互作用クロマトグラフィ、いくつかの実施形態では、ＷＣＸクロマトグラフィなどのイオンクロマトグラフィ；逆相クロマトグラフィ、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィ、親和性クロマトグラフィ、またはそれらの組み合わせなどの、適切なクロマトグラフィ分離手順を使用して、抗体−薬物結合体を精製することができる。得られた精製された抗体−薬物結合体を、典型的には、ｐＨ５．０〜６．５の緩衝液中で製剤化する。
【１１５０】
他の抗体および／または抗体断片を含む、他の抗体−薬物結合体を、本明細書に記載の手順に類似の方法で合成する。同様に、薬物と抗体との様々な比を有する抗体−薬物結合体を、抗体スルフヒドリル基の数および薬物負荷を変動させることにより得る。
【１１５１】
実施例１：トラスツズマブ結合体５の合成
2021506883.tif 000505
パートＡ：
水（３００μＬ）中の化合物１（７．００ｍｇ、７．８０μｍｏｌ、ＵＳ１５／８１９，６５０に記載されているように調製）の溶液に、ＨＯＡｔ）（１．５９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（５０μＬ）中に加え、次いで、ＥＤＣ（３．７４ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物のｐＨを、ｐＨ６〜７に調節した。この混合物に、ＮＭＰ（２００μＬ）中の化合物２（８．１２ｍｇ、９．３５μｍｏｌ、ＵＳ１５／６３０，０６８に記載されているように調製）を０℃で加え、反応混合物を室温まで温めた。１．５時間後、反応混合物を、ＮＭＰ（５０μＬ）中の追加の１当量のＨＯＡｔによって監視し、水中にＥＤＣ（１００μＬ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、次いで、一晩撹拌した。粗生成物を、ＲＦ  Ｃ１８カラムのＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（０．１％のＨＯＡｃを含有する１０〜７０％のアセトニトリル／水）によって精製して、所望のＡｌｌｏｃ保護中間体Ａｌｌｏｃ保護中間体（７ｍｇ、５３％）を得た。Ｃ７９Ｈ１１３Ｎ１６Ｏ２６（Ｍ＋Ｈ）１７０１．８についてのＥＳＩ  ＭＳ計算値、所見１７０１．７。
【１１５２】
脱気ＣＨＣｌ３／ＤＭＦ（１：１、４００μＬ）中のＡｌｌｏｃ保護中間体（７ｍｇ、４．１１μｍｏｌ）の溶液に、ＣＨＣｌ３（１０μＬ）中のピロリジン（０．６８μＬ）を加え、続いて、クロロホルム（４０μＬ）中のＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２当量）を加えた。反応混合物を室温で撹拌した。粗材料を、Ｃ１８  ＲＰ  ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、０．１％のＨＯＡｃを含有する１０〜７０％のアセトニトリル／水）によって精製して、化合物３（３．７ｍｇ、収率５５％）を得た。Ｃ７５Ｈ１０８Ｎ１６Ｏ２４［Ｍ＋Ｈ］＋１６１７．８のＥＳＩ  ＭＳ計算値、所見１６１７．７。
【１１５３】
パートＢ：
ＮＭＰ（（５：２比、５０μＬ）およびＴＥＡ（２．０６８μＬ、０．０１５ｍｍｏｌ）の混合物中の化合物３（１２ｍｇ、７．４２μｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＰ（５０μＬ）中の２，５−ジオキソピロリジン−１−イル３−（２−（２−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）エトキシ）エトキシ）プロパノエイト（６．３１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ））を０℃で加え、得られた混合物を室温で撹拌した。４時間後、追加の２，５−ジオキソピロリジン−１−イル３−（２−（２−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）エトキシ）エトキシ）プロパノエイト（０．７当量）を加え、混合物を一晩撹拌した。反応混合物を酢酸で中和し、水で希釈し、ＨＰＬＣ（０．１％のＨＯＡｃを含有するＲＰ  Ｃ１８カラム（３５分にわたって１０〜７０％のＢ）で精製して、化合物４（３ｍｇ、収率２１％）を得た。Ｃ８９Ｈ１２６Ｎ１８Ｏ３０（Ｍ＋２Ｈ）９６４．９についてのＥＳＩ  ＭＳ計算値、所見９６４．９。
【１１５４】
パートＣ：
結合体５を、トラスツズマブおよびＵＳ１５／６３０，０６８に記載の化合物４から調製した。精製された結合体は、化合物２について３１０ｎｍ＝３７，５００ｃｍ−１Ｍ−１およびε２８０ｎｍ＝２５，３９４ｃｍ−１Ｍ−１、ならびにトラスツズマブについてε２８０ｎｍ＝２２６，１０７ｃｍ−１Ｍ−１のモル吸光度を使用してＵＶ−Ｖｉｓによって判定したときに、ＰＢＤとトラスツズマブとの比率が５．５であった。
【１１５５】
実施例２：トラスツズマブ結合体１０の合成
2021506883.tif 000506
パートＡ：
ＴＨＦ（１．０ｍｌ）およびＤＭＡ（０．２ｍｌ）中のＡｌｌｏｃ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＯＨ（２５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物６（１０．４８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、ＵＳ１５／６３０，０６８に記載されるように調製）およびＥＥＤＱ（１１．８９ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、粗生成物をシリカゲル（０〜１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）上で精製して、所望のＡｌｌｏｃ保護中間体（８ｍｇ、収率２４．１３％）を得た。Ｃ５５Ｈ６０Ｎ１１Ｏ１０（Ｍ＋Ｈ）１０３４．５についてのＥＳＩ  ＭＳ計算値、所見１０３４．５。
【１１５６】
アルゴン下のＤＣＭ（３ｍｌ）中のＡｌｌｏｃ保護中間体（８ｍｇ、７．７μｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（０．５０７ｍｇ、１．９３４μｍｏｌ）およびピロリジン（０．８００μｌ、９．６７μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．４４７ｍｇ、０．３８７μｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。粗生成物をシリカゲル（０〜２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）上で精製して、化合物７（３．６ｍｇ、収率４９．０％）を得た。Ｃ５１Ｈ５６Ｎ１１Ｏ８（Ｍ＋Ｈ）９５０．４についてのＥＳＩ  ＭＳ計算値、所見９５０．４）。
【１１５７】
パートＢ：
ＮＭＰ（０．７ｍＬ）中の化合物８（１１．３６ｍｇ、１０．１０μｍｏｌ、ＵＳ１５／８１９，６５０に記載されるように調製）および化合物７（６ｍｇ、６．３２μｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＰ（４６μＬ）中のＮＨＳ（１．１ｍｇ、９．５μｍｏｌ）、ＥＤＣ  ＨＣｌ（１．８ｍｇ、９．５μｍｏｌ）、およびＮＭＰ（４０μＬ）中のＤＩＥＡ（１．２ｍｇ、９．５μｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。粗反応混合物を、ＲＰ  ＨＰＬＣ（０．１％のＨＣＯ２Ｈで緩衝した１０〜９０％の勾配のアセトニトリル／水）によって精製して、化合物８を綿状の固体（６．８ｍｇ、収率５２％）として得た。
【１１５８】
パートＣ：
ＴＥＡＡ緩衝液（０．７５７ｍＬ、１ｍＭのＥＤＴＡを含有する５０ｍＭのＴＥＡＡ緩衝液、ｐＨ７．０）中のトラスツズマブ（１５ｍｇ、０．１０３μｍｏｌ）に、ＴＣＥＰ（ＴＥＡＡ緩衝液中の５９μＬ、１．０ｍｇ／ｍＬ）を撹拌しながら加えた。混合物を３７℃で振とうしながら約９０分間インキュベートし、次いで、室温に冷却して、ＴＥＡＡ緩衝液（１．５ｍＬ）で希釈した。プロピレングリコール中の化合物９（２．１２１ｍｇ、１．０３２μｍｏｌ）の溶液を加えた。室温で１時間後、反応物を、ＮａＨＳＯ３（２７．３ｍｇ／ｍＬで１９μＬのＴＥＡＡ緩衝液）でクエンチした。得られた結合体を、ＷＣＸクロマトグラフィ（移動相Ａ：２０ｍＭのＭＥＳ、０．２５ｍＭのＮａＨＳＯ３、ｐＨ５．８；移動相Ｂ：２０ｍＭのＭＥＳ、０．２５ｍＭのＮａＨＳＯ３、３００ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ５．８；溶離液２０〜５０％のＢ）によって精製した。精製された結合体は、化合物９についてε３３０ｎｍ＝３８，８５８．５ｃｍ−１Ｍ−１およびε２８０ｎｍ＝２９，８２０．４１３ｃｍ−１Ｍ−１、ならびにトラスツズマブについてε２８０ｎｍ＝２２６，１０７ｃｍ−１Ｍ−１のモル吸光度を使用してＵＶ−Ｖｉｓによって判定したときに、ＰＢＤとトラスツズマブとの比率が４．８であった。
【１１５９】
実施例２Ａ：Ｔｒｏｐ−２結合体１０Ａの合成
2021506883.tif 000507
結合体１０Ａを、トラスツズマブの代わりに抗Ｔｒｏｐ２抗体を使用したことを除いて、実施例２に記載されるように調製した。精製された結合体１０Ａは、化合物９についてε３３０ｎｍ＝３８８５８．５ｃｍ−１Ｍ−１およびε２８０ｎｍ＝２９８２０．４１３ｃｍ−１Ｍ−１、ならびに抗Ｔｒｏｐ２抗体についてε２８０ｎｍ＝２２６，３７２．２ｃｍ−１Ｍ−１のモル吸光度を使用してＵＶ−Ｖｉｓによって判定したときに、ＰＢＤと抗Ｔｒｏｐ２抗体との比率が５．４であった。
【１１６０】
実施例３：トラスツズマブ結合体２０の合成
2021506883.tif 000508
パートＡ：
アルゴン下で化合物１１（５５１ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ、ＵＳ１５／６３０，０６８に記載されるように調製）に、ジクロロメタン（７．１ｍＬ）を加え、溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで、ＢＡＩＢ（３５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびＴＥＭＰＯ（１１ｍｇ、７１μｍｏｌ）を加えた。１６時間後、粗混合物を、クロマトグラフィ（ＩＳＣＯ、１２ｇカラム、１００％のＥｔＯＡｃ溶離液）で精製して、化合物１２白色発泡体（４３１ｍｇ、収率７８％）として得た。Ｃ３９Ｈ５０Ｎ５Ｏ１２（Ｍ＋Ｈ）７８０．４についてのＥＳＩ  ＭＳ計算値、所見７７９．９。
【１１６１】
パートＢ：
化合物１２（５３９ｍｇ、６９１μｍｏｌ）、ＴＨＦ（２２ｍＬ）、ｐＴＳＡ．Ｈ２Ｏ（５０ｍｇ、２９１μｍｏｌ）およびＤＨＰ（２．２ｍＬ、２４．１ｍｍｏｌ）を室温で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、次いで、ＥｔＯＡｃに溶解した残基を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、褐色の油を得た。この粗生成物をクロマトグラフィ（ＩＳＣＯ、０〜２０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ溶離液）で精製して、化合物１３を褐色の発泡体（５１４ｍｇ、収率８６％）として得た。Ｃ４４Ｈ５８Ｎ５Ｏ１３（Ｍ＋Ｈ）８６４．４についてのＥＳＩ  ＭＳ計算値、所見８６４．０。
【１１６２】
パートＣ：
ＴＨＦ（１０３ｍＬ）中の化合物１３（５１２ｍｇ、５９３μｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．０５Ｍ、１０３ｍＬ）の水溶液を加えた。溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、濃縮してＴＨＦを除去し、続いて、ＨＣｌ（１０％の水溶液）を使用してｐＨを４に調節した。水溶液をＥｔＯＡｃ（２倍）で洗浄し、合わせた有機物を塩水で洗浄した。次いで、有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、褐色の発泡体を得た。次いで、この粗生成物をクロマトグラフィ（ＩＳＣＯ、１２ｇのカラム、０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶離液）によって精製し、化合物１４を褐色の発泡体（３０８ｍｇ、３６２μｍｏｌ、収率６１％）として得た。Ｃ４３Ｈ５６Ｎ５Ｏ１３（Ｍ＋Ｈ）８５０．４についてのＥＳＩ  ＭＳ計算値、所見８４９．９。
【１１６３】
パートＤ：
化合物１４（４０ｍｇ、４７μｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１８ｍｇ、９４μｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１７ｍｇ、１４１μｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４９μＬ、２８２μｍｏｌ）、およびＤＣＭ（１ｍＬ）を室温で１５分間撹拌した。次いで、化合物１５（１９ｍｇ、４７μｍｏｌ、ＵＳ１５／６３０，０６８におけるように調製）を加え、反応物を室温で１１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水（２倍）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２倍）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、クロマトグラフィによって精製した黄色の油（ＩＳＣＯ、４ｇのカラム、０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶離液）を得て、化合物１６を褐色の固体（３２ｍｇ、収率５７％）として得た。Ｃ６２Ｈ７２Ｎ１１Ｏ１４（Ｍ＋Ｈ）１１９４．５についてのＥＳＩ  ＭＳ計算値、所見１１９４．０。
【１１６４】
パートＥ：
化合物１６（３２ｍｇ、２７μｍｏｌ）、ＤＡＢＣＯ（１５ｍｇ、１３５μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３ｍｇ、３μｍｏｌ）、およびＤＣＭ（１ｍＬ）の溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を、クロマトグラフィ（ＩＳＣＯ、４ｇのカラム、０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶離液）で精製して、化合物１７を黄色粉末（１５ｍｇ、収率５０％）として得た。Ｃ５８Ｈ６８Ｎ１１Ｏ１２（Ｍ＋Ｈ）１１１０．５についてのＥＳＩ  ＭＳ計算値、所見１１０９．９。
【１１６５】
パートＦ：
化合物１８（２３ｍｇ、１４μｍｏｌ、ＵＳ１５／８１９，６５０に記載されるように調製）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（４ｍｇ、２０μｍｏｌ）、ＮＨＳ（２ｍｇ、２０μｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３．５μＬ、２０μｍｏｌ）、およびＤＭＦ（０．８ｍＬ）の溶液を室温で１５分間撹拌し、続いて、化合物１７（１５ｍｇ、１４μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、高真空下で蒸発させて、粗生成物を黄色ガムとして得て、アセトニトリル（５４μＬ）、水（５４４μＬ）、および酢酸（８６μＬ）の混合物を処理し、次いで、ＴＦＡ（４３μＬ）を処理し、ＨＰＬＣ（０．１％のＨＣＯＯＨを含有する１０〜１００％のアセトニトリル／水）によって精製して、化合物１９を綿状の固体（６．３ｍｇ、２．７μｍｏｌ、収率２０％）として得た。Ｃ１０７Ｈ１５２Ｎ２０Ｏ３７（Ｍ＋２Ｈ）１１５４．５についてのＥＳＩ  ＭＳ計算値、所見１１５４．９。
【１１６６】
パートＧ：
結合体２０を、反応物をＮａＨＳＯ３ではなくシステインでクエンチしたことを除いて実施例２に記載されるように、トラスツズマブおよび化合物１９から調製した。精製された結合体２０は、化合物１９についてε３３８ｎｍ＝２４，４４３．８ｃｍ−１Ｍ−１およびε２８０ｎｍ＝１０，５８４ｃｍ−１Ｍ−１、ならびにトラスツズマブについてε２８０ｎｍ＝２２６，１０７ｃｍ−１Ｍ−１のモル吸光度を使用してＵＶ−Ｖｉｓによって判定したときに、ＰＢＤとトラスツズマブとの比率が３．４であった。
【１１６７】
実施例３Ａ：ＸＭＴ−１５３５結合体２０Ａの合成
2021506883.tif 000509
結合体２０Ａを、トラスツズマブの代わりにＸＭＴ−１５３５抗体を使用し、化合物１８の代わりに化合物１８のＰＥＧ８誘導体を使用したことを除いて、実施例３に記載されるように調製した。精製された結合体２０Ａは、ＰＢＤとＸＭＴ−１５３５との比率が３．３であった。
【１１６８】
実施例４：トラスツズマブ結合体２６の合成
2021506883.tif 000510
パートＡ：
０℃で水（１５ｍＬ）中のＬ−アラニン（１ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．１ｇ）の溶液に、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＡｌｌｏｃ−ＯＳｕ（１．１当量、２．２１ｇ）の溶液を加えた。得られた混合物をゆっくりと室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、エーテル（２倍）で洗浄し、次いで、ｐＨを１１〜約３に調節し、ＥｔＯＡｃ（３倍）で洗浄し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、Ａｌｌｏｃ−アラニン−ＯＨを透明な油（２．１４ｇ、収率１００％）として得た。
【１１６９】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＡｌｌｏｃ−アラニン−ＯＨ（１００ｍｇ、５７８μｍｏｌ）、アラニンＭｅエステル．ＨＣｌ（１当量、１０５ｍｇ）、ＨＯＡｔ（１当量、７９ｍｇ）の混合物に、ＴＥＡ（４．５当量、３６３μＬ）を加え、得られた溶液を５分間撹拌し、続いて、ＨＡＴＵ（１．３当量、２８６ｍｇ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、ＤＭＦを真空下で除去した。ＥｔＯＡｃ中の残基を、水（３倍）、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、ＥｔＯＡｃ中で粉砕したオフホワイトの固体を得て、化合物２２を褐色油（１３８ｍｇ、収率８０％）として得た。１ＨのＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、δ５．９８〜５．８５（１Ｈ、ｍ）、δ５．３６〜５．２６（２Ｈ、ｍ）、δ５．２６〜５．１８（１Ｈ、ｍ）、δ４．５７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、δ４．４８〜４．３８（１Ｈ、ｍ）、δ４．２８〜４．１６（１Ｈ、ｍ）、δ１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．４３〜１．３５（６Ｈ、ｍ）。
【１１７０】
パートＢ：
化合物２２（１３８ｍｇ、４５９μｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．４ｍＬ）およびＴＦＡ（１．４ｍＬ）の混合物で、室温で一晩処理した。反応混合物を真空下で濃縮して、黄色のガムを得た。残留ＴＦＡを除去して、所望のＡｌｌｏｃ−Ａｌａ−Ａｌａ遊離酸中間体を定量的収率で得た。１ＨのＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．９３（１Ｈ、ｂｒｓ）、δ５．９９〜５．８１（１Ｈ、ｍ）、δ５．５８（１Ｈ、ｂｒｓ）、δ５．３６〜５．２６（１Ｈ、ｍ）、δ５．２６〜５．１８（１Ｈ、ｍ）、δ４．６２〜４．５２（３Ｈ、ｍ）、δ４．４０〜４．２３（１Ｈ、ｍ）、δ１．４７（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、δ１．４０（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【１１７１】
Ａｌｌｏｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＯＨ（１２０ｍｇ、１５４μｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３．２ｍＬ）およびＤＭＦ（６４８μＬ）の溶液中に溶解させ、続いて、化合物６（４６ｍｇ、１８５μｍｏｌ）およびＥＥＤＱ（６５ｍｇ、２６２μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２３時間撹拌し、次いで、濃縮して、粗化合物２３を黄色油として得、これをさらなる精製なしに次の工程（パートＣ）で使用した。Ｃ５３Ｈ５６Ｎ１１Ｏ１０（Ｍ＋Ｈ）１００６．４についてのＥＳＩ  ＭＳ計算値、所見１００６．４。
【１１７２】
パートＣ：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の粗化合物２３（１５４μｍｏｌ、２００ｍｇ）の溶液に、ＤＡＢＣＯ（８６ｍｇ、７７０μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１８ｍｇ、１５μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３５分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残基をシリカゲル（ＩＳＣＯ、１２ｇのカラム、０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶離液）上で精製して、化合物２４黄色粉末（３４ｍｇ、収率２４％）として得た。Ｃ４９Ｈ５２Ｎ１１Ｏ８（Ｍ＋Ｈ）９２２．４についてのＥＳＩ  ＭＳ計算値、所見９２２．４。
【１１７３】
パートＤ：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物２４（３４ｍｇ、３７μｍｏｌ）の混合物に、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル３−（２−（２−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）エトキシ）エトキシ）プロパノエイト（１７ｍｇ、４１μｍｏｌ）およびＴＥＡ（６μＬ、４１μｍｏｌ）を加え、得られた混合物をアルゴン下で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＨＰＬＣ（０．１％のＨＣＯＯＨ溶離液を含有する１０〜１００％のアセトニトリル／水）によって精製して、化合物２５をオフホワイトの綿状の固体（１８ｍｇ、１５μｍｏｌ、収率４０％）として得た。Ｃ６３Ｈ７０Ｎ１３Ｏ１４（Ｍ＋Ｈ）１２３２．５についてのＥＳＩ  ＭＳ計算値、所見１２３２．５。
【１１７４】
パートＥ：
結合体２６を、実施例２に記載されるように、トラスツズマブおよび化合物２５から調製した。精製された結合体２６は、化合物９についてε３３０ｎｍ＝３８，８５８．５ｃｍ−１Ｍ−１およびε２８０ｎｍ＝２９，８２０．４１３ｃｍ−１Ｍ−１、ならびにトラスツズマブについてε２８０ｎｍ＝２２６，１０７ｃｍ−１Ｍ−１のモル吸光度を使用してＵＶ−Ｖｉｓによって判定したときに、ＰＢＤとトラスツズマブとの比率が４．８であった。
【１１７５】
実施例５：トラスツズマブ結合体３１の合成
2021506883.tif 000511
パートＡ：
化合物６（６０ｍｇ、７７μｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．６ｍＬ）、およびＤＭＦ（３２４μＬ）の溶液に、化合物２７（５４ｍｇ、９２μｍｏｌ）およびＥＥＤＱ（３２ｍｇ、１３１μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮して、粗化合物２８を得た。この材料を、精製せずに次の工程（パートＢ）で使用した。Ｃ７８Ｈ８３Ｎ１２Ｏ１０（Ｍ＋Ｈ）１３４７．６についてのＥＳＩ  ＭＳ計算値、所見１３４７．６。
【１１７６】
パートＢ：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の粗生成物２８（７７μｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＢＣＯ（４３ｍｇ、３８５μｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（９ｍｇ、８μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、濃縮し、シリカゲル（ＩＳＣＯ、４ｇのカラム、０〜２０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ溶離液）上で精製し、化合物２９を黄色粉末（２５ｍｇ、収率２６％）として得た。Ｃ７４Ｈ７９Ｎ１２Ｏ８（Ｍ＋Ｈ）１２６３．６についてのＥＳＩ  ＭＳ計算値、所見１２６４．４。
【１１７７】
パートＣ：
化合物３０を、化合物８の代わりに化合物１８を使用したことを除いて、実施例２で上記に記載されているように調製し、化合物３０を淡黄色固体（５．３ｍｇ、収率４１．８％）として得た。Ｃ１０８Ｈ１５５Ｎ２１Ｏ３４（Ｍ＋２Ｈ）１１４５．１についてのＥＳＩ  ＭＳ計算値、所見１１４５．４。
【１１７８】
パートＤ：
結合体３１を、実施例２に記載されているようなトラスツズマブおよび化合物３０から調製した。精製された結合体３１は、化合物９についてε３３０ｎｍ＝３８，８５８．５ｃｍ−１Ｍ−１およびε２８０ｎｍ＝２９，８２０．４１３ｃｍ−１Ｍ−１、ならびにトラスツズマブについてε２８０ｎｍ＝２２６，１０７ｃｍ−１Ｍ−１のモル吸光度を使用してＵＶ−Ｖｉｓによって判定したときに、ＰＢＤとトラスツズマブとの比率が４．１であった。
【１１７９】
実施例６：トラスツズマブ結合体３６の合成
2021506883.tif 000512
パートＡ：
０℃で水（１５ｍＬ）中のＬ−アラニン（１ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．１ｇ）の溶液に、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＡｌｌｏｃ−ＯＳｕ（１．１当量、２．２１ｇ）の溶液を加えた。得られた混合物をゆっくりと室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、エーテル（２倍）で洗浄し、次いで、ｐＨを１１〜約３に調節し、ＥｔＯＡｃ（３倍）で洗浄し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、化合物３２を透明な油（２．１４ｇ、収率１００％）として得た。
【１１８０】
パートＢ：
ＴＨＦ（１．３ｍＬ）およびＤＭＦ（２７０μＬ）中の化合物３２（５０ｍｇ、６４μｍｏｌ）の溶液に、化合物６（１．２当量、１３ｍｇ）およびＥＥＤＱ（１．７当量、２７ｍｇ）を加えた。反応物を室温で２日間撹拌し、次いで、濃縮して、粗化合物３３を黄色油として得、これをさらなる精製なしに次の工程で使用した。Ｃ５０Ｈ５１Ｎ１０Ｏ９（Ｍ＋Ｈ）９３５．４についてのＥＳＩ  ＭＳ計算値、所見９３５．３。
【１１８１】
パートＣ：
ＤＣＭ（３．８ｍＬ）中の化合物３３（６４μｍｏｌ、７５ｍｇ）の溶液に、ＤＡＢＣＯ（５当量、３６ｍｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量、７ｍｇ）を加え、得られた混合物を室温で２５分間撹拌し、濃縮し、クロマトグラフィ（ＩＳＣＯ、４ｇのカラム、０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶離液）によって精製して、化合物３４を黄色粉末（１６ｍｇ、収率２９％）として得た。Ｃ４６Ｈ４７Ｎ１０Ｏ７（Ｍ＋Ｈ）８５１．４についてのＥＳＩ  ＭＳ計算値、所見８５１．１。
【１１８２】
パートＤ：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物３４（１６ｍｇ、１９μｍｏｌ）の溶液に、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル３−（２−（２−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）エトキシ）エトキシ）プロパノエイト（１．１当量、９ｍｇ）およびＴＥＡ（１．１当量、３μＬ）を加え、得られた混合物をアルゴン下で１．２５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残基をＨＰＬＣによって精製して、化合物３５を綿状の白色固体（１０ｍｇ、収率４６％）として得た。Ｃ６０Ｈ６５Ｎ１２Ｏ１３（Ｍ＋Ｈ）１１６１．５についてのＥＳＩ  ＭＳ計算値、所見１１６１．４。
【１１８３】
パートＥ：
結合体３６を、実施例２に記載されるように、トラスツズマブおよび化合物３５から調製した。精製された結合体３６は、化合物９についてε３３０ｎｍ＝３８，８５８．５ｃｍ−１Ｍ−１およびε２８０ｎｍ＝２９，８２０．４１３ｃｍ−１Ｍ−１、ならびにトラスツズマブについてε２８０ｎｍ＝２２６，１０７ｃｍ−１Ｍ−１のモル吸光度を使用してＵＶ−Ｖｉｓによって判定したときに、ＰＢＤとトラスツズマブとの比率が４．５であった。
【１１８４】
実施例７：トラスツズマブ結合体３８の合成
2021506883.tif 000513
パートＡ：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物７（１８ｍｇ、１４μｍｏｌ）の溶液に、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル３−（２−（２−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）エトキシ）エトキシ）プロパノエイト（７ｍｇ、１５μｍｏｌ）およびＴＥＡ（２μＬ、１５μｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴン下で１．５時間撹拌した。次いで、混合物を真空下で濃縮し、クロマトグラフィ（ＩＳＣＯ  ＲＰ−ＨＰＬＣ、５．５ｇのカラム、１０〜１００％のＡＣＮ／水ｗ／０．１％のＨＣＯＯＨ溶離液）によって精製して、化合物３７を褐色の綿状の固体（１７ｍｇ、１３μｍｏｌ、収率７１％）として得た。Ｃ６５Ｈ７４Ｎ１３Ｏ１４（Ｍ＋Ｈ）１２６０．６についてのＥＳＩ  ＭＳ計算値、所見１２６１．４。
【１１８５】
パートＢ：
結合体３８を、実施例２に記載されるように、トラスツズマブおよび化合物３７から調製した。精製された結合体３８は、化合物９についてε３３０ｎｍ＝３８，８５８．５ｃｍ−１Ｍ−１およびε２８０ｎｍ＝２９，８２０．４１３ｃｍ−１Ｍ−１、ならびにトラスツズマブについてε２８０ｎｍ＝２２６，１０７ｃｍ−１Ｍ−１のモル吸光度を使用してＵＶ−Ｖｉｓによって判定したときに、ＰＢＤとトラスツズマブとの比率が３．８であった。
【１１８６】
実施例８：トラスツズマブ結合体４６の合成
2021506883.tif 000514
パートＡ：
ＤＣＭ（３２ｍＬ）中に溶解した化合物３９（２．０ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）に、ピペリジン（１．２６５ｍＬ、１２．８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。粗反応混合物を濃縮し、次いで、ＮａＨＣＯ３（１．６１３ｇ、１９．２０ｍｍｏｌ）、アセトン（８０ｍＬ）、および水（８０ｍＬ）を加え、続いて、アリルピロリジン−１−イルカーボネート（２．７４ｇ、１６．００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。粗反応混合物を濃縮し、次いで、１００ｍＬのＨ２Ｏ（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）、続いて氷状のＨＯＡｃで希釈して、混合物をｐＨ５に酸性化した。水性層をＥｔＯＡｃ（３倍）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル（ＤＣＭ中の０〜２０％のＭｅＯＨ）上で精製して、化合物４０（１．１５ｇ、収率７３．９％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ３０Ｈ３３Ｎ２Ｏ４−（Ｍ−Ｈ）４８５．２についての計算値、所見４８５．２。
【１１８７】
パートＢ：
化合物４０（０．１３４５ｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）に、ＥＥＤＱ（０．０９２ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（７．２９ｍＬ）、およびＤＭＦ（１．４５８ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、化合物６（０．１７０５ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）に加えた反応混合物を室温で７２時間撹拌し、濃縮し、シリカゲル（ＤＣＭ中０〜１５％のＭｅＯＨ）上で精製して、Ａｌｌｏｃ保護化合物４１（０．２４２ｇ、収率８９％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ７３Ｈ７６Ｎ１１Ｏ１０＋（Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ）１２６６．６についての計算値、所見１２６６．６。
【１１８８】
Ａｌｌｏｃ保護化合物４１（０．２４２ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）に、トリフェニルホスフィン（０．０１３ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．０２０ｍＬ、０．２４２ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（９．６９ｍＬ）を加え、続いて、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１１ｇ、９．６９μｍｏｌ）を加えた。室温で３０分後、粗反応混合物をシリカゲル（ＤＣＭ中０〜２０％のＭｅＯＨ）上で精製し、化合物４１（０．１２４９ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、収率５５．３％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ６９Ｈ７２Ｎ１１Ｏ８＋（Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ）１１８２．６についての計算値、所見１１８２．６。
【１１８９】
パートＣ：
化合物４２（０．９５ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．８０１ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）、ＡＣＮ（２５ｍＬ）、および３−ブロモプロプ−１−エン（０．５０１ｍＬ、５．７９ｍｍｏｌ）を室温で１２時間撹拌した。粗反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅプラグを通して濾過し、ＤＣＭで洗浄し、濾液を濃縮し、シリカゲル（ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）上で精製して、Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（γ−ＯＡｌｌｙｌ）−Ｏｔ−Ｂｕ（１．０７５ｇ、収率９４％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ１７Ｈ２９ＮＮａＯ６＋（Ｍ＋Ｎａ）３６６．２についての計算値、所見３６６．２。
【１１９０】
ＤＣＭ（１５．６５ｍＬ）中に溶解した中間体Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（γ−ＯＡｌｌｙｌ）−Ｏｔ−Ｂｕ（１．０７５ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（１５．６５ｍＬ）を加え、反応物を室温で１２時間撹拌した。粗反応混合物を濃縮して、Ｈ−Ｇｌｕ（γ−ＯＡｌｌｙｌ）−ＯＨ（０．５８６ｇ、３．１３ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ８Ｈ１４ＮＯ４＋（Ｍ＋Ｈ）１８８．１についての計算値、所見１８８．１。
【１１９１】
中間体Ｈ−Ｇｌｕ（γ−ＯＡｌｌｙｌ）−ＯＨ（０．５８６ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を、水（１５．６５ｍＬ）およびアセトン（１５．６５ｍＬ）中に溶解し、次いで、ＮａＨＣＯ３（０．７８９ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）およびアリル（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カーボネート（０．６２３ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。粗反応混合物を濃縮し、次いで、１ＮのＨＣｌを使用してｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３倍）で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、Ａｌｌｏｃ−Ｇｌｕ（γ−ＯＡｌｌｙｌ）−ＯＨ（０．８４９ｇ、３．１３ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ１２Ｈ１７ＮＮａＯ６＋（Ｍ＋Ｎａ）２９４．１、所見２９４．１。
【１１９２】
Ａｌｌｏｃ−Ｇｌｕ（γ−ＯＡｌｌｙｌ）−ＯＨ中間体（０．７ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）に、Ｈ−Ｖａｌ−Ｏｔ−Ｂｕ（ＨＣｌ塩）（０．５４１ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（０．３６９ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１２．９０ｍＬ）、およびトリエチルアミン（１．０７９ｍＬ、７．７４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０℃で１０分間撹拌し、次いで、ＨＡＴＵ（１．２７６ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温まで温め、１２時間撹拌した。粗反応混合物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）ＤＣＭと半飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）との間に仕切った。水性層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲル（ヘキサン中の０〜１００％のＥｔＯＡｃ）上で精製し、中間化合物４２−Ｏｔ−Ｂｕ（０．４９４２ｇ、収率４４．９％）を得た。ＥＳＩ  ＭＳ：Ｃ２１Ｈ３５Ｎ２Ｏ７＋（Ｍ＋Ｈ）４２７．２についての計算値、所見４２７．１。
【１１９３】
中間化合物４２−Ｏｔ−Ｂｕ（０．０２８ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（１．３ｍＬ）およびＴＦＡ（０．２４７ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮して、化合物４３（０．０２４ｇ、収率１００％）を得た。Ｃ１７Ｈ２７Ｎ２Ｏ７＋（Ｍ＋Ｈ）３７１．２についてのＥＳＩ−ＭＳ計算値、所見３７１．２。
【１１９４】
パートＤ：
化合物４１（０．０７０８ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）に、ＨＯＡｔ（９．７３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３２ｍＬ、０．２２８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１．３００ｍＬ）中の化合物４３（０．０２４ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。室温で５分間撹拌した後、ＨＡＴＵ（０．０３０ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を脱イオン水（５ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、水性層をＤＣＭ（２倍）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲル（ＤＣＭ中０〜１５％のＭｅＯＨ）上で精製し、化合物４４（０．０７４ｇ、収率７５％）を得た。Ｃ８６Ｈ９４Ｎ１３Ｏ１３＋（Ｍ＋Ｈ）１５１６．７についてのＥＳＩ−ＭＳ計算値、所見１５１６．７。
【１１９５】
パートＥ：
化合物４４（０．０７３９ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）に、ピロリジン（０．０１２ｍＬ、０．１４６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．１９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（４．８７ｍＬ）を加えた。撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５．６３ｍｇ、４．８７μｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。粗反応混合物を濃縮し、次いで、ＤＭＦ：Ｈ２Ｏ（１：１、３ｍＬ）中に懸濁した。懸濁液を１２Ｇで１４分間遠心分離した。上清を濾過し、次いで、ＲＰ−ＨＰＬＣ（０．１％ｖ／ｖのＨＯＡｃを有するＨ２Ｏ中の１０〜９０％のＡＣＮ）によって精製して、脱保護中間体（５．５ｍｇ、収率８．１１％）を得た。Ｃ７９Ｈ８６Ｎ１３Ｏ１１＋（Ｍ＋Ｈ）１３９２．７についてのＥＳＩ−ＭＳ計算値、所見１３９２．７。
【１１９６】
脱保護中間体（５．５ｍｇ、３．９５μｍｏｌ）に、ＤＭＦ（０．７ｍＬ）、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル３−（２−（２−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）エトキシ）エトキシ）プロパノエイト（５．０４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．６５１μｌ、０．０１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、濃縮して、Ｍｔｔ保護化合物４５（６．７３ｍｇ、収率１００％）を得た。Ｃ９３Ｈ１０４Ｎ１５Ｏ１７＋（Ｍ＋Ｈ）１７０２．８についてのＥＳＩ−ＭＳ計算値、所見１７０２．８。
【１１９７】
Ｍｔｔ保護化合物４４（６．７３ｍｇ、３．９５μｍｏｌ）に、ＤＣＭ（０．７ｍＬ）、２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール（２００μＬ、２７４５μｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（１００μＬ、１７４８μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮した。粗生成物を、ＲＰ−ＰＬＣ（０．１％のＨＣＯ２Ｈを有するＨ２Ｏ中の１０〜９０％のＡＣＮ）によって精製して、化合物４５（２．５ｍｇ、収率４３．８％）を得た。Ｃ７３Ｈ８８Ｎ１５Ｏ１７＋（Ｍ＋Ｈ）１４４６．７についてのＥＳＩ−ＭＳ計算値、所見１４４６．７。
【１１９８】
パートＦ：
結合体４６を、実施例２に記載されるように、トラスツズマブおよび化合物４５から調製した。精製された結合体４６は、化合物９についてε３３０ｎｍ＝３８，８５８．５ｃｍ−１Ｍ−１およびε２８０ｎｍ＝２９，８２０．４１３ｃｍ−１Ｍ−１、ならびにトラスツズマブについてε２８０ｎｍ＝２２６，１０７ｃｍ−１Ｍ−１のモル吸光度を使用してＵＶ−Ｖｉｓによって判定したときに、ＰＢＤとトラスツズマブとの比率が２．３であった。
【１１９９】
実施例９：トラスツズマブ結合体５７の合成
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パートＡ：
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）−ＯＨ（５ｇ、８．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＥＤＱ（２．９７ｇ、１２ｍｍｏｌ）、続いて、（４−アミノフェニル）メタノール（０．９８６ｇ、８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌し、次いで、濃縮し、残基をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲル（ヘキサン中０〜７０％のＥｔＯＡｃ）上で精製し、化合物４７を無色発泡体（５．８４ｇ、収率１００％）として得た。Ｃ４８Ｈ４８Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）７３０．４についてのＥＳＩ  ＭＳ計算値、所見７３０．３。
【１２００】
パートＢ：
ＡＣＮ（３０ｍＬ）中の化合物４７（４．８ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（３．２５ｍｌ、３２．９ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後、混合物をＡＣＮで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲル（ＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨ）上で精製して、Ｆｍｏｃ保護中間体（１．０５ｇ、収率３１．５％）を無色固体として得た。Ｃ３３Ｈ３８Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）５０８．３についてのＥＳＩ  ＭＳ計算値、所見５０８．３。
【１２０１】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＦｍｏｃ保護中間体（１．４６ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（約１ｍＬ）中のＡｌｌｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ（Ｌ−バリンの代わりにＬ−アラニン、０．５７９ｇ、２．８８ｍｍｏｌを使用したことを除いて実施例６に記載されるように調製）を加え、続いて、ＥＤＣ  ＨＣｌ（０．６６２ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（０．４７０ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上で精製して、化合物４８（１．３８ｇ、収率６９．５％）を無色固体として得た。Ｃ４２Ｈ５１Ｎ４Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）６９１．４についてのＥＳＩ  ＭＳ計算値、所見６９１．４。
【１２０２】
パートＣ：
ＤＣＥ（８ｍＬ）中の化合物４９（１．１４ｇ、２．７１ｍｍｏｌ、ＵＳ１５／６３０，０６８に記載されるように調製）の氷冷溶液に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８ｍＬ）を強力な撹拌下で加えた。この二相混合物に、ＤＣＥ（約２ｍＬ）中のトリホスジェネ（０．４８３ｇ、１．６２６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、水層をＤＣＥ（約８ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を約１０ｍＬに濃縮したＭｇＳＯ４上で乾燥させた。次いで、粗イソシアネート溶液を、約１５分間にわたって、約６０℃でＤＣＥ（約１０ｍＬ）中の化合物４８（１．３８ｇ、１．９９７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．２７２ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（０．３７８ｍＬ）の溶液にゆっくりと加えた。混合物を７０℃で２時間撹拌し、濃縮し、シリカゲル上で精製して、化合物５０を無色発泡体（１．８３ｇ、収率５９．４％）として得た。
【１２０３】
パートＤ：
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の化合物５０（１．７４１ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（２１１ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４５分間撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、塩水で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗油を得た。この粗生成物を、クロマトグラフィ（ＩＳＣＯ、４０ｇのカラム、０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶離液）によって精製して、所望の中間アルコールを白色発泡体（１．１７７ｇ、収率７０％）として得た。Ｃ６２Ｈ７５Ｎ６Ｏ１２（Ｍ＋Ｈ）１０９５．５についてのＥＳＩ  ＭＳ計算値、所見１０９５．５。
【１２０４】
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の中間アルコール（１．１８ｇ、１０７７μｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＭＰＯ（１７ｍｇ、１０８μｍｏｌ）およびＢＡＩＢ（３８１ｍｇ、１．１８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴン下、室温で１６時間撹拌し、次いで、追加のＴＥＭＰＯ（９ｍｇ、５４μｍｏｌ）およびＢＡＩＢ（１９０ｍｇ、５９２μｍｏｌ）を加えた。２日後、反応混合物を濃縮し、次いで、クロマトグラフィ（ＩＳＣＯ、２４ｇのカラム、０〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶離液）によって精製して、化合物５１を黄色の発泡体（８４４ｍｇ、収率７２％）として得た。Ｃ６２Ｈ７３Ｎ６Ｏ１２（Ｍ＋Ｈ）１０９３．５についてのＥＳＩ  ＭＳ計算値、所見１０９３．５。
【１２０５】
パートＥ：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物５１（５０ｍｇ、４６μｍｏｌ）の溶液に、ｐＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（２ｍｇ）およびＤＨＰ（２００μＬ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌し、次いで、追加のｐＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（１４ｍｇ）を加えた。７．５時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄した。有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、淡緑色の油を得た。次いで、この粗材料（ＩＳＣＯ、４ｇのカラム、０〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶離液）を精製し、所望のＴＨＰ保護アルコール中間体を白色粉末（３５ｍｇ、収率６５％）として得た。Ｃ６７Ｈ８１Ｎ６Ｏ１３（Ｍ＋Ｈ）１１７７．６についてのＥＳＩ  ＭＳ計算値、所見１１７７．５。
【１２０６】
ジオキサン（５．５ｍＬ）、水（１．７ｍＬ）中のＴＨＰ保護アルコール中間体（８２７ｍｇ、７０３μｍｏｌ）の溶液に、１ＮのＮａＯＨ（８４０μＬ、８４０μｍｏｌ）を加え、次いで、室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、５％のクエン酸溶液を使用して強力に撹拌してｐＨを３に調節した。水性層をＥｔＯＡｃ（２倍）で洗浄し、合わせた有機抽出物を塩水（ｐＨ３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲル（ＩＳＣＯ、４０ｇのカラム、０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶離液）上で精製し、化合物５２を白色発泡体（５４０ｍｇ、収率６６％）として得た。Ｃ６６Ｈ７９Ｎ６Ｏ１３（Ｍ＋Ｈ）１１６３．６についてのＥＳＩ  ＭＳ計算値、所見１１６３．５。
【１２０７】
パートＦ：
ＤＭＦ（８．５ｍＬ）中の化合物５２（７６ｍｇ、１４６μｍｏｌ）および化合物５３（１７４ｍｇ、１４６μｍｏｌ、ＵＳ１５／６３９＝０，９６８に記載されるように調製）の混合物に、ＨＯＡｔ（２０ｍｇ、１４６μｍｏｌ）およびＴＥＡ（４１μＬ、７３０μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５分間撹拌し、ＨＡＴＵ（７２ｍｇ、１９０μｍｏｌ）をアルゴン下で加えた。次いで、１７時間後、反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を水（３倍）および塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、化合物５４を粘着性黄色発泡体（３５５ｍｇ、収率１００％）として得た。Ｃ９５Ｈ１０３Ｎ１２Ｏ１６（Ｍ＋Ｈ）１６６７．８についてのＥＳＩ  ＭＳ計算値、所見１６６７．７。
【１２０８】
パートＧ：
ＤＣＭ（１８ｍＬ）中の化合物５４（１６３μｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＢＣＯ（５５ｍｇ、４８９μｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１４ｍｇ、９８μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いで、濃縮し、シリカゲル（ＩＳＣＯ、１２ｇのカラム、０〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶離液）上のクロマトグラフィによって精製して、所望のＡｌｌｏｃ／アリルエステル脱保護中間体を黄色の非晶質固体（１１３ｍｇ、収率４８％）として得た。Ｃ８８Ｈ９５Ｎ１２Ｏ１４（Ｍ＋Ｈ）１５４３．７についてのＥＳＩ  ＭＳ計算値、所見１５４３．７。
【１２０９】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＡｌｌｏｃ／アリルエステル脱保護中間体（４０ｍｇ、２６μｍｏｌ）の溶液に、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル３−（２−（２−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）エトキシ）エトキシ）プロパノエイト（１２ｍｇ、２９μｍｏｌ）およびＴＥＡ（４．４μＬ、２９μｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴン下で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗化合物５５を黄色油（６０ｍｇ、収率１００％）として得た。Ｃ１０２Ｈ