(57)【要約】  本発明は、任意に薬学的に許容し得る担体において、腫瘍血管リモデリング効果および／または抗ＣＡＦ（がん関連線維芽細胞）活性を有する新規化合物（例として、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）で表される化合物）またはその薬学的に許容し得る塩を、ならびにこれらの医学的使用を提供する。
2021512046.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2021512046.tif 000106
式中：
ＲＮ１およびＲＮ２は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、または窒素保護基であるか、任意に、ここでＲＮ１およびＲＮ２は、介在原子と一緒に連結して、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールを形成し；
ＲＰ１は、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、または酸素保護基であり；
ＲＸは、水素または−ＯＲＸａであり；
ＲＹは、水素または−ＯＲＹａであり；
ＲＸａおよびＲＹａは、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、または酸素保護基であるか、任意に、ここでＲＸａおよびＲＹａは、介在原子と一緒に連結して、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し；および
ｎは、１または２である、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
化合物が、以下の式：
【化２】
2021512046.tif 000107
の１つまたはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
化合物が、以下：
【化３】
2021512046.tif 000108
またはその薬学的に許容し得る塩でないことを条件とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
式（ＩＩ）：
【化４】
2021512046.tif 000109
式中：
ＲＮ１およびＲＮ２は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、または窒素保護基であるか、任意にここでＲＮ１およびＲＮ２は、介在原子と一緒に連結して、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールを形成し；
ＲＰ１およびＲＰ２は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、または酸素保護基であり；
ＲＸは、水素または−ＯＲＸａであり；
ＲＹは、水素または−ＯＲＹａであり；
ＲＸａおよびＲＹａは、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、または酸素保護基であるか、任意に、ここでＲＸａおよびＲＹａは、介在原子と一緒に連結して、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し；および
ｍは、０または１である、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５】
化合物が、以下の式：
【化５】
2021512046.tif 000110
；
の１つまたはその薬学的に許容し得る塩である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
式（ＩＩＩ）：
【化６】
2021512046.tif 000111
式中：
ＲＯは、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、または酸素保護基であり；
ＲＰ１は、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、または酸素保護基であり；
ＲＸは、水素または−ＯＲＸａであり；
ＲＹは、水素または−ＯＲＹａであり；
ＲＸａおよびＲＹａは、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、または酸素保護基であるか、任意にここでＲＸａおよびＲＹａは、介在原子と一緒に連結して、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し；および
ｎは、１または２である、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項７】
化合物が、以下の式：
【化７】
2021512046.tif 000112
；
の１つまたはその薬学的に許容し得る塩である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
化合物が、以下：
【化８】
2021512046.tif 000113
またはその薬学的に許容し得る塩でないことを条件とする、請求項６または７に記載の化合物。
【請求項９】
式（ＩＶ）：
【化９】
2021512046.tif 000114
式中：
ＲＯは、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、または酸素保護基であり；
ＲＰ１は、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、または酸素保護基であり；
ＲＸは、水素または−ＯＲＸａであり；
ＲＹは、水素または−ＯＲＹａであり；および
ＲＸａおよびＲＹａは、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、または酸素保護基であるか、任意に、ＲＸａおよびＲＹａは、介在原子と一緒に連結して、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルを形成する、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１０】
化合物が、式：
【化１０】
2021512046.tif 000115
またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ｎが１である、請求項１または６に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１２】
ｎが２である、請求項１または６に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１３】
ｍが１である、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１４】
ｍが０である、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１５】
ＲＮ１およびＲＮ２の少なくとも１つが水素である、請求項１、２、４または５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１６】
ＲＮ１およびＲＮ２の両方が水素である、請求項１、２、４または５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１７】
ＲＯが水素である、請求項６、７、９または１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１８】
ＲＯが任意に置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである、請求項６、７、９または１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１９】
ＲＯが、任意に置換されていてもよいＣ１〜３アルキルである、請求項１８に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２０】
ＲＯが、非置換のＣ１〜３アルキルである、請求項１９に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２１】
ＲＯが、メチルである、請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２２】
ＲＰ２が、水素である、請求項４または５に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２３】
ＲＰ１が、水素である、請求項１、２、４〜７、９、または１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２４】
ＲＸが、水素である、請求項１、４、６、または９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２５】
ＲＸが、−ＯＲＸａである、請求項１、４、６、または９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２６】
ＲＸが、−ＯＨである、請求項１、４、６、または９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２７】
ＲＹが、水素である、請求項１、４、６、または９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２８】
ＲＹが、−ＯＲＸａである、請求項１、４、６、または９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２９】
ＲＹが−ＯＨである、請求項１、４、６、および９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３０】
ＲＸおよびＲＹが、水素である、請求項１、４、６、または９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３１】
ＲＸおよびＲＹが、−ＯＨである、請求項１、４、６、または９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３２】
ＲＸが、水素であり；かつＲＹが、−ＯＨである、請求項１、４、６、または９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３３】
化合物が、
【化１１】
2021512046.tif 000116
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物およびその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３４】
化合物が、
【化１２】
2021512046.tif 000117
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物およびその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３５】
化合物が、
【化１３】
2021512046.tif 000118
からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物およびその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３６】
化合物が、
【化１４】
2021512046.tif 000119
からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物およびその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３７】
化合物が、
【化１５】
2021512046.tif 000120
からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物およびその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３８】
化合物が、
【化１６】
2021512046.tif 000121
【化１７】
2021512046.tif 000122
【化１８】
2021512046.tif 000123
からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物およびその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３９】
化合物が、
【化１９】
2021512046.tif 000124
【化２０】
2021512046.tif 000125
からなる群から選択される、請求項９に記載の化合物およびその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４０】
請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、および薬学的に許容し得る担体を含む、医薬組成物。
【請求項４１】
増殖性疾患の処置における使用のための、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４２】
腫瘍またはがんの処置における使用のための、請求項４１に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４３】
腫瘍またはがんが、血管新生、浸潤、または転移により特徴づけられる、請求項４２に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４４】
腫瘍またはがんの成長の阻害における使用のための、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４５】
請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、または請求項４０に記載の医薬組成物を対象へ投与することを含む、対象における増殖性疾患を処置するための方法。
【請求項４６】
増殖性疾患が、がんまたは腫瘍である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
がんまたは腫瘍が、血管新生、浸潤、または転移により特徴づけられる、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、または請求項４０に記載の医薬組成物を対象へ投与することを含む、対象における腫瘍またはがんの成長を阻害するための方法。
【請求項４９】
増殖性疾患を処置するための医薬の製造のための、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項５０】
増殖性疾患が、がんまたは腫瘍である、請求項４９に記載の使用。
【請求項５１】
がんまたは腫瘍が、血管新生、浸潤、または転移により特徴づけられる、請求項５０に記載の使用。
【請求項５２】
腫瘍またはがんの成長を阻害するための医薬の製造のための、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項５３】
がんまたは腫瘍が、頭頸部がん、乳がん、結腸直腸がん、食道がん、子宮がん、卵巣がん、子宮内膜がん、肉腫、胃部がん、肺がん、膀胱がん、小腸がん、または汗腺がんである、請求項４６〜４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
がんまたは腫瘍が、頭頸部がんである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
頭頸部がんが、頭頸部の扁平上皮細胞癌（ＳＣＣＨＮ）である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
頭頸部がんが、腺様嚢胞癌である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
がんまたは腫瘍が、乳がんである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５８】
乳がんが、ＨＥＲ２陽性乳がんである、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
乳がんが、ＨＥＲ２陰性乳がんである、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
乳がんが、トリプルネガティブ乳がんである、請求項５７に記載の方法。
【請求項６１】
がんまたは腫瘍が、結腸直腸がんである、請求項５３に記載の方法。
【請求項６２】
がんまたは腫瘍が、食道がんである、請求項５３に記載の方法。
【請求項６３】
食道がんが、食道腺癌である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
がんまたは腫瘍が、子宮がんである、請求項５３に記載の方法。
【請求項６５】
がんまたは腫瘍が、卵巣がんである、請求項５３に記載の方法。
【請求項６６】
がんまたは腫瘍が、肉腫である、請求項５３に記載の方法。
【請求項６７】
がんが、子宮肉腫、線維肉腫、血管肉腫、滑膜肉腫、軟部組織肉腫、または内膜肉腫である、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
がんが、胃部がんである、請求項５３に記載の方法。
【請求項６９】
がんが、小腸がんである、請求項５３に記載の方法。
【請求項７０】
小腸がんが、小腸腺癌である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
がんが、膀胱がんである、請求項５３に記載の方法。
【請求項７２】
膀胱がんが、尿路上皮癌である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
がんが、肺がんである、請求項５３に記載の方法。
【請求項７４】
がんが、非小細胞肺がんである、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
がんが、汗腺がんである、請求項５３に記載の方法。
【請求項７６】
がんが、汗腺癌である、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
がんが、子宮内膜がんである、請求項５３に記載の方法。
【請求項７８】
がんが、希少がんである、請求項４６〜４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７９】
抗ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）ｍＡｂ治療により対象を処置することをさらに含む、請求項４６〜４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８０】
がんが、頭頸部の扁平上皮細胞癌（ＳＣＣＨＮ）である、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
抗ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）ｍＡｂが、セツキシマブである、請求項７９または８０に記載の方法。
【請求項８２】
ＨＥＲ２（ヒト上皮成長因子受容体）ｍＡｂ治療により対象を処置することをさらに含む、請求項４６〜４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８３】
がんが、乳がんである、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
ＨＥＲ２（ヒト上皮成長因子受容体）ｍＡｂが、トラスツズマブである、請求項８２または８３に記載の方法。
【請求項８５】
プログラム死１タンパク質（ＰＤ−１）抗体により対象を処置することをさらに含む、請求項４６〜４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８６】
放射線治療により対象を処置することをさらに含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８７】
請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、または請求項４０に記載の医薬組成物を含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、米国特許法１１９条（ｅ）の下、２０１７年１１月１５日に出願された米国仮特許出願第62/586,416号；および２０１８年８月２０日に出願された米国仮特許出願第62/765,310号に対して、優先権を主張するものであり；これらのそれぞれの内容全体は、参照により本明細書に取り込まれる。
【０００２】
技術分野
本発明は、腫瘍血管リモデリング効果および抗ＣＡＦ（がん関連線維芽細胞）活性を有する新規大環状化合物を提供する。本化合物は、例として、対象におけるがんを処置し、または腫瘍成長を阻害するのに使用することができる。
【背景技術】
【０００３】
背景
ハリコンドリンＢ等のハリコンドリンは、海綿Halichondria okadaiから元来単離され（例えば、D. Uemura et al. "Norhalichondrin A: An Antitumor Polyether Macrolide from a Marine Sponge" J. Am. Chem. Soc., 107, 4796 (1985)を参照）、引き続いてAxinella sp.、Phakellia carteri、およびLissondendryx spにおいて見出された抗がん剤である。ハリコンドリンＢの全合成は、1992年に公開された（例えば、Y. Kishi et al. "Total Synthesis of Halichondrin B and Norhalichondrin B" J. Am. Chem. Soc.，114, 3162 (1992)を参照）。ハリコンドリンＢは、チューブリン重合、微小管集合、ベータ５−チューブリン架橋、チューブリンへのＧＴＰおよびビンブラスチン結合、ならびにチューブリン依存ＧＴＰ加水分解のインビトロ阻害を示し、インビトロおよびインビボにおいて抗腫瘍活性を示した（例えば、Y. Hirata et al. "Halichondrins-antitumor polyether macrolides from a marine sponge" Pure Appl. Chem., 58, 701 (1986)；Fodstad et al. "Comparative antitumor activities of halichondrins and vinblastine against human tumor xenografts" J. of Experimental Therapeutics & Oncology 1996; 1: 119, 125）。
【０００４】
エリブリンメシル酸塩（Halaven（商標））は、ハリコンドリンＢに基づいて開発されたものであり（例えば、１９９９年１２月２３日に公開された国際公開WO 1999/065894；２００５年１２月１５日に公開された国際公開WO 2005/118565；およびW. Zheng et al. "Macrocyclic ketone analogues of halichondrin B" Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14, 5551-5554 (2004)を参照）、現在、例えば、転移性乳癌および進行性脂肪肉腫を処置するために多くの国で臨床的に使用されている。
【０００５】
ハリコンドリンを記述する追加の特許刊行物としては、１９９５年７月２５日に発効されたKishiらの米国特許第5,436,238号；１９９４年８月１６日に発効されたKishiらの米国特許第5,338,865号；およびKishiらが出願したWO 2016/003975があり、これらのすべては、ハーバード大学の学長およびフェローに譲渡されている。
【０００６】
例えば、米国特許第5,786,492号；米国特許第8,598,373号；米国特許第9,206,194号；米国特許第9,469,651号；WO/2009/124237A1；WO/1993/017690A1；WO/2012/147900A1；米国特許第7,982,060号；米国特許第8,618,313号；米国特許第9,303,050号；米国特許第8,093,410号；米国特許第8,350,067号；米国特許第8,975,422号；米国特許第8,987,479号；米国特許第8,203,010号；米国特許第8,445,701号；米国特許第8,884,031号；米国特許第RE45,324号；米国特許第8,927,597号；米国特許第9,382,262号；米国特許第9,303,039号；WO/2009/046308A1；WO/2006/076100A3；WO/2006/076100A2；WO/2015/085193A1；WO/2016/176560A1；米国特許第9,278,979；米国特許第9,029,573；WO/2011/094339A1；WO/2016/179607A1；WO/2009/064029A1；WO/2013/142999A1；WO/2015/066729A1；WO/2016/038624A1；およびWO/2015/000070A1も参照。
【０００７】
がん関連線維芽細胞(Cancer Associated Fibroblast)（ＣＡＦ）は、様々な固形腫瘍内で広く見出されている、間質細胞である。ＣＡＦは、血管新生、浸潤、転移において重要な役割を果たすことがよく知られている。例えば、浸潤性乳がん（例えば、M. Yamashita et al. "Role of stromal myofibroblasts in invasive breast cancer: stromal expression of alpha-smooth muscle actin correlates with worse clinical outcome" Breast Cancer 19, 170, 2012を参照）および食道腺癌（例えば、T. J. Underwood et al. "Cancer-associated fibroblasts predict poor outcome and promote periostin-dependent invasion in esophageal adenocarcinoma" Journal of Pathol., 235, 466, 2015を参照）においてＣＡＦの量と臨床予後との間に密接な相関が存在する。ＣＡＦは、様々な腫瘍、例えば、乳がん（例えば、P. Farmer et al. "A stroma-related gene signature predicts resistance to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer" Nature Medicine., 15(1), 68, 2009を参照）および頭頸部がん（例えば、S. Schmitz et al. "Cetuximab promotes epithelial to mesenchymal transition and cancer associated fibroblasts in patients with head and neck cancer" Oncotarget, 6 (33), 34288, 2015；Y. Matsuoka et al. "The tumor stromal features are associated with resistance to 5-FU-based chemoradiotherapy and a poor prognosis in patients with oral squamous cell carcinoma" APMIS 123(3), 205, 2015を参照）等における抵抗性と相関することも報告された。
【０００８】
こうして、腫瘍血管リモデリング効果および抗ＣＡＦ活性はがん微小環境の改善をもたらし、腫瘍の処置を補助することが観察された。血管は、腫瘍の成長にとって必須である。腫瘍内の再構築された血管は、低酸素の軽減することに加えて腫瘍に抗がん剤を送達することができる。エリブリンは、異常な腫瘍血管系をリモデリングすることでより機能的な微小環境に変化させ、腫瘍内部の低酸素を軽減することで腫瘍の悪性度を低減することが報告されている。異常ながん微小環境は、薬物耐性および転移を増強するので、これらの悪性化を抑えるエリブリンの明白な能力は、その臨床的利益に寄与しうる（例えば、Y. Funahashi et al. "Eribulin mesylate reduces tumor microenvironment abnormality by vascular remodeling in preclinical human breast cancer models" Cancer Sci. 105 (2014), 1334-1342を参照）。腫瘍血管リモデリング効果および抗ＣＡＦ活性を有する抗がん剤は、今日現在で報告されていない。
【０００９】
進展がなされたにもかかわらず、さらなる化合物が、腫瘍およびがんを有する患者の研究および医療を進展させるのに必要とされている。
【発明の概要】
【００１０】
本発明の概要
ハリコンドリン、ならびにその類似体および誘導体は、有用な治療剤である。ハリコンドリン、その類似体および誘導体の例、ならびにそれを使用する方法、およびそれを合成する方法は、例として、２０１７年５月１８日に公開された米国特許出願第2017/0137437号；２０１６年１月７日に公開された国際公開WO 2016/003975；２０１８年８月１６日に公開された米国特許出願第2018/0230164号；２０１６年１１月３日に公開された国際公開WO 2016/176560；２０１８年６月７日に公開された米国公開第2018/0155361号；および２０１８年４月１０日に発行された米国特許第9,938,288号（その各々の全体は、参照により本明細書に組み込まれる）に見出され得る。
【００１１】
本発明は、大環状化合物（例として、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）で表される化合物）、およびその薬学的に許容し得る塩、およびその同位体標識された誘導体、およびそれらの医薬組成物に関する。ある態様において、化合物は、腫瘍血管リモデリング効果および抗ＣＡＦ活性を有する。
【００１２】
本発明はまた、例として、対象における増殖性疾患を処置するための、本明細書に提供される化合物を使用する方法を提供する。ある態様において、本発明は、がんを有する対象を処置するための、本明細書に提供される化合物を使用する方法、細胞において有糸分裂を可逆的にまたは不可逆的に阻害するための方法、およびin vitroで、in vivoで、または対象において腫瘍成長を阻害するための方法を含む。別の側面において、本発明は、本明細書に提供される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、またはその医薬組成物を含むキットを提供する。
【００１３】
一側面において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2021512046.tif 000003
式中：
ＲＮ１およびＲＮ２は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、または窒素保護基であるか、任意にＲＮ１およびＲＮ２は、介在原子と一緒に連結して、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールを形成し；
ＲＰ１は、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、または酸素保護基であり；
ＲＸは、水素または−ＯＲＸａであり；
ＲＹは、水素または−ＯＲＹａであり；
ＲＸａおよびＲＹａは、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、または酸素保護基であるか、任意に、ＲＸａおよびＲＹａは、介在原子と一緒に連結して、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し；および
ｎは、１または２である、
で表される化合物およびその薬学的に許容し得る塩および同位体標識された誘導体を提供する。
【００１４】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、以下：
【化２】
2021512046.tif 000004
またはその薬学的に許容し得る塩または同位体標識された誘導体ではない。
【００１５】
別の側面において、本発明は、式（ＩＩ）：
【化３】
2021512046.tif 000005
式中：
ＲＮ１およびＲＮ２は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、または窒素保護基であるか、任意に、ＲＮ１およびＲＮ２は、介在原子と一緒に連結して、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールを形成し；
ＲＰ１およびＲＰ２は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、または酸素保護基であり；
ＲＸは、水素または−ＯＲＸａであり；
ＲＹは、水素または−ＯＲＹａであり；
ＲＸａおよびＲＹａは、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、または酸素保護基であるか、任意に、ＲＸａおよびＲＹａは、介在原子と一緒に連結して、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し；および
ｍは、０または１である、
で表される化合物およびその薬学的に許容し得る塩および同位体標識された誘導体を提供する。
【００１６】
別の側面において、本発明は、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2021512046.tif 000006
式中：
ＲＯは、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、または酸素保護基であり；
ＲＰ１は、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、または酸素保護基であり；
ＲＸは、水素または−ＯＲＸａであり；
ＲＹは、水素または−ＯＲＹａであり；
ＲＸａおよびＲＹａは、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、または酸素保護基であるか、任意に、ＲＸａおよびＲＹａは、介在原子と一緒に連結して、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し；および
ｎは、１または２である、
で表される化合物およびその薬学的に許容し得る塩および同位体標識された誘導体を提供する。
【００１７】
ある態様において、式（ＩＩＩ）で表される化合物は、以下：
【化５】
2021512046.tif 000007
またはその薬学的に許容し得る塩または同位体標識された誘導体ではない。
【００１８】
もう１つの側面において、本発明は、式（ＩＶ）：
【化６】
2021512046.tif 000008
式中：
ＲＯは、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、または酸素保護基であり；
ＲＰ１は、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、または酸素保護基であり；
ＲＸは、水素または−ＯＲＸａであり；
ＲＹは、水素または−ＯＲＹａであり；
ＲＸａおよびＲＹａは、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、または酸素保護基であるか、任意に、ＲＸａおよびＲＹａは、介在原子と一緒に連結して、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルを形成する、
で表される化合物およびその薬学的に許容し得る塩および同位体標識された誘導体を提供する。
【００１９】
一側面において、本発明は、化合物（１）：
【化７】
2021512046.tif 000009
である化合物およびその薬学的に許容し得る塩；およびその同位体標識された誘導体を取り上げる。ある態様において、化合物（１）は、本発明から除外される。ある態様において、化合物（１）およびそのすべての薬学的に許容し得る塩およびその同位体標識された誘導体は、本発明から除外される。
【００２０】
別の側面では、本発明は、本明細書において提供される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは同位体標識された誘導体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、１種またはそれ以上の薬学的に許容し得る賦形剤または担体を含んでもよい。医薬組成物は、処置の所望の目標を実現するために、組合せで、交互に、または他の種類の同調した療法において１種またはそれ以上の追加の治療剤をさらに含んでもよい。
【００２１】
本発明は、本明細書において提供される化合物またはその中間体を合成する方法も特徴として備える。合成中間体も、本発明の一部として本明細書に提供されている。
【００２２】
本明細書において提供される化合物は、図面および例で実証した通り、腫瘍血管リモデリングに対して有利な効果を有し、抗ＣＡＦ活性を有することが発見された。それ故、本明細書において提供される化合物は、増殖性疾患の処置に使用できる可能性を有する。ある態様において、化合物は、がん（例えば、頭頸部の扁平上皮細胞癌(squamous cell carcinoma of the head and neck)（ＳＣＣＨＮ）、乳がん、食道がん、子宮がん、卵巣がん、直腸結腸がん、子宮内膜がん、胃部がん、肺がん、小腸がん(small bowel cancer)、膀胱がん、汗腺がん、肉腫、希少がん）の処置に用いられ得る。
【００２３】
別の側面において、本発明は、本明細書において提供される化合物またはその薬学的に許容し得る塩またはその同位体標識された誘導体によって、対象における、がんの処置または腫瘍成長を阻害するための方法を提供する。ある態様において、本発明は、本明細書において提供される化合物もしくは薬学的に許容し得る塩、またはその同位体標識された誘導体によって、対象、典型的にはヒトにおける腫瘍血管リモデリング効果および／または抗ＣＡＦ活性を有する化合物に応答する任意の腫瘍成長またはがんを阻害する方法を提供する。
【００２４】
本明細書において提供される化合物もしくは薬学的に許容し得る塩、またはその同位体標識された誘導体、あるいはその組成物は、患者にとって有益な結果を提供する任意の他の活性剤と組み合わせて投与してもよい。１つの態様において、本明細書において提供される化合物は、免疫療法と組み合わせて、交互に、または他の同調した療法において使用される。ある態様において、免疫療法は、以下でより詳細に記載される通り、抗ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体(epidermal growth factor receptor)）抗体、抗ＨＥＲ２（ヒト上皮成長因子受容体(human epidermal growth factor receptor)）抗体、抗ＰＤ−１抗体、または抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
【００２５】
例えば、それを必要とする対象、典型的にはヒトにおける頭頸部扁平上皮細胞癌（ＳＣＣＨＮ）を処置する方法であって、対象に、抗ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）ｍＡｂ療法と組み合わせて、有効量の本明細書において提供される化合物もしくは薬学的に許容し得る塩、またはその同位体標識された誘導体、あるいはその組成物を投与することを含む方法が提供されている。ある特定の実施形態では、抗ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）ｍＡｂは、セツキシマブである。
【００２６】
別の例として、それを必要とする対象、典型的にはヒトにおける乳がんを処置する方法であって、前記対象に、ＨＥＲ２（ヒト上皮成長因子受容体）ｍＡｂ療法と組み合わせて、有効量の本明細書において提供される化合物もしくは薬学的に許容し得る塩、またはその同位体標識された誘導体、あるいはその組成物を投与することを含む方法が提供されている。ある特定の実施形態では、ＨＥＲ２（ヒト上皮成長因子受容体）ｍＡｂは、トラスツズマブである。他の実施形態では、化合物は、伝統的な化学療法、例えば、アドリアマイシン、シクロホスファミド、タキソール等、または抗エストロゲン、例えば、選択的エストロゲン受容体機能調整剤モジュレーター(selective estrogen modulator)（ＳＥＲＭ）、選択的エストロゲン受容体機能抑制剤(Selective Estrogen Receptor Downregulator)（ＳＥＲＤ）、部分的もしくは完全エストロゲン阻害剤（フルベストラント等）等、またはパルボシクリブ（ファイザー）等のＣＤＫ４／６阻害剤等と組み合わせて乳がんを処置するのに使用されてもよい。
【００２７】
本発明の別の態様は、剤形パッケージであってもよいキット内の、水和物、溶媒和物、多形、立体異性体またはその組成物の形態であってもよい式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）で表される化合物もしくは薬学的に許容し得る塩、またはその同位体標識された誘導体を提供する。本明細書に記載のキットは、化合物またはその医薬組成物の単回用量または複数回用量を含みうる。本発明のキットは、提供される治療剤形を使用するための指示書（例えば、キット内に含まれる化合物または医薬組成物を使用するための指示書）を含んでもよい。
【００２８】
したがって本発明は、少なくとも以下の特徴を含む：
（ｉ）水和物、溶媒和物、立体異性体または多形の形態であってもよい式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは同位体標識された誘導体；
（ｉｉ）増殖性疾患を処置するための、ヒト等の対象に、有効量の、水和物、溶媒和物、立体異性体または多形の形態であってもよい本明細書において提供される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは同位体標識された誘導体を投与することを含む処置のための方法。ある態様において、増殖性疾患は、がんである。ある態様において、がんは、頭頸部がん（例えば、頭頸部の扁平上皮細胞癌（ＳＣＣＨＮ）、腺様嚢胞癌）、乳がん、食道がん（例えば、食道腺癌）、子宮がん（例えば、子宮肉腫）、卵巣がん、結腸直腸がん、または肉腫（例えば、滑膜肉腫、血管肉腫、軟部組織肉腫、線維肉腫、子宮肉腫、内膜肉腫）である。ある態様において、がんは、膀胱がん（例えば、尿路上皮癌）、胃部がん、小腸がん（例えば、小腸腺癌）、子宮内膜がん、肺がん（例として、非小細胞肺がん）または汗腺がん（例として、汗腺癌）である。ある態様において、がんは、希少がんである；
（ｉｉｉ）ヒト等の対象に、有効量の、血管リモデリング効果および／または抗ＣＡＦ活性に応答する医学的障害を処置するのに使用するための、水和物、溶媒和物、または多形の形態であってもよい本明細書において提供される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは同位体標識された誘導体を投与することを含む処置の方法；
（ｉｖ）増殖性疾患を処置するのに使用するための、水和物、溶媒和物、立体異性体または多形の形態であってもよい式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは同位体標識された誘導体。ある態様において、増殖性疾患は、がんである。ある態様において、がんは、頭頸部の扁平上皮細胞癌（ＳＣＣＨＮ）、乳がん、食道がん、子宮がん、卵巣がん、直腸結腸がん、子宮内膜がん、または肉腫である；
（ｖ）血管リモデリング効果および／または抗ＣＡＦ活性（例として、がんまたは腫瘍などの増殖性疾患）に応答する医学的障害を処置するのに使用するための、水和物、溶媒和物、立体異性体または多形の形態であってもよい式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは同位体標識された誘導体；
（ｖｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩の重水素化誘導体；
（ｖｉｉ）上述した水和物、溶媒和物、立体異性体または多形の形態であってもよい本明細書において提供される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは同位体標識された誘導体、あるいは活性化合物の一実施形態が製造において使用されることを特徴とする、血管リモデリング効果および／または抗ＣＡＦ活性に応答する増殖性疾患（例として、がんまたは腫瘍）の処置または予防するための治療的使用を意図した医薬を製造する工程；
（ｖｉｉｉ）実質的に純粋な形態（例えば、少なくとも９０または９５％）での式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは同位体標識された誘導体；
（ｉｘ）薬学的に許容し得る担体または賦形剤中の、水和物、溶媒和物、立体異性体または多形の形態であってもよい本明細書において提供される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは同位体標識された誘導体の薬学的に許容し得る組成物；
（ｘ）任意で薬学的に許容し得る担体または賦形剤中にあってもよい、水和物、溶媒和物、立体異性体または多形の形態であってもよい本明細書において提供される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは同位体標識された誘導体の薬学的に許容し得る剤形；
（ｘｉ）血管リモデリング効果および／または作用の抗ＣＡＦ活性以外の機構によって作用する本明細書に記載の障害（例として、増殖性疾患）を処置するための式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは同位体標識された誘導体；ならびに
（ｘｉｉ）本明細書に記載の化合物、および合成中の中間体を製造する方法。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
添付の図面は、本明細書に取り込まれており、本明細書の一部を構成し、本発明のいくつかの実施形態を例示し、本記載と一緒に、本発明の非限定的な例を提供する。
【００３０】
【図１】図１は、薬理試験例４に記載した単剤療法としてのＦａＤｕ皮下異種移植マウスモデル（頭頸部がん）における化合物（１）の抗腫瘍効果を示す図である。
【００３１】
【図２】図２は、薬理試験例５に記載した単剤療法としてのＯＳＣ−１９皮下異種移植マウスモデル（頭頸部がん）に対する化合物（１）の抗腫瘍活性を示す図である。
【００３２】
【図３】図３は、薬理試験例６に記載した単剤療法としてのＨＣＣ−１８０６皮下異種移植（乳がん）マウスモデルに対する化合物（１）の抗腫瘍活性を示す図である。
【００３３】
【図４】図４は、薬理試験例７に記載したセツキシマブと組み合わせたＦａＤｕ皮下異種移植マウスモデルにおける化合物（１）の抗腫瘍効果を示す図である。ＣＴＸ＝セツキシマブ。
【００３４】
【図５】図５は、薬理試験例８に記載したトラスツズマブと組み合わせたＫＰＬ−４皮下異種移植マウスモデル（乳がん）における化合物（１）の抗腫瘍活性を示す図である。
【００３５】
【図６Ａ】図６Ａ〜６Ｂは、ＨＳＣ−２同所移植マウスモデルにおける化合物（１）の抗腫瘍効果を示す図である。ヌードマウスの舌に、ルシフェラーゼ遺伝子を導入したＨＳＣ−２（１×１０６細胞／スポット）を移植した。ルシフェラーゼ遺伝子を導入したＨＳＣ−２の量をインビボイメージングシステム(In Vivo Imaging System)（ＩＶＩＳ）を用いて分析した。データは、各マウスの舌における生物発光レベルを示す。
【図６Ｂ】図６Ａ〜６Ｂは、ＨＳＣ−２同所移植マウスモデルにおける化合物（１）の抗腫瘍効果を示す図である。１６匹のマウスの代表的な生物発光イメージ。ＣＤＤＰ、ＣＴＸ、ＣＤＤＰ＋ＣＴＸを対照として使用した。これらは、ＳＣＣＨＮがん患者治療の治療において現在使用されている。ＣＤＤＰ＝シスプラチン、ＣＴＸ＝セツキシマブ。
【００３６】
【図７Ａ】図７Ａ〜７Ｂは、ＨＳＣ−２同所移植マウスモデルにおけるセツキシマブと組み合わせた化合物（１）の延命効果を示す図である。ヌードマウスの舌に、ルシフェラーゼ遺伝子を導入したＨＳＣ−２（１×１０６細胞／スポット）を移植した。データは、薬物で処置してから１００日目までの生存曲線を示す（ｎ＝１６）。ＣＤＤＰ＝シスプラチン、ＣＴＸ＝セツキシマブ。＊Ｐ＜０．０００１対化合物（１）またはＣＴＸ単独（ログランク（マンテル−コックス）検定）。
【図７Ｂ】図７Ａ〜７Ｂは、ＨＳＣ−２同所移植マウスモデルにおけるセツキシマブと組み合わせた化合物（１）の延命効果を示す図である。ルシフェラーゼ遺伝子を導入したＨＳＣ−２の量を、インビボイメージングシステム（ＩＶＩＳ）を用いて分析した。１００日目の化合物（１）＋ＣＴＸ組合せ群の１０匹の生存マウスの生物発光イメージ。ＲＢＷ＝体重比(relative body weight)。
【００３７】
【図８Ａ】図８Ａ〜８Ｂは、ＦａＤｕ異種移植マウスモデルにおける放射線療法と組み合わせた化合物（１）の抗腫瘍効果を示す図である。ヌードマウスの右大腿に、ルシフェラーゼ遺伝子を導入したＦａＤｕ（５×１０６細胞／スポット）を移植した。移植して１３日後に、マウスをランダムに割り当て（ｎ＝６）、１日目と８日目に９０μｇ／ｋｇで化合物（１）を静脈注射し、４日目と１１日目に１８Ｇｙの放射線療法（ＲＴ）(Radio Therapy)を行い、または行わなかった。ルシフェラーゼ遺伝子を導入したＦａＤｕ細胞の量を、インビボイメージングシステム（ＩＶＩＳ）を使用して分析した。データは、１日目までの相対的な生物発光レベルの平均およびＳＥＭを示す（ｎ＝６）。ＳＥＭ＝平均の標準誤差(standard error of the mean)。＊Ｐ＜０．０５対２９日目の無治療（対応のないｔ検定）。
【図８Ｂ】図８Ａ〜８Ｂは、ＦａＤｕ移植マウスモデルにおける放射線療法と組み合わせた化合物（１）の抗腫瘍効果を示す図である。２９日目のマウス６匹の各群の代表的な生物発光イメージ。ＲＴ＝放射線療法。
【００３８】
【図９】図９は、抗ｍＰＤ−１抗体と組み合わせた化合物（１）の抗腫瘍活性を示す図である。ＣＴ２６皮下移植シンジェニックマウスモデル（結腸癌）を、２週間にわたって、それぞれＱ７Ｄスケジュールおよび週２回スケジュールで化合物（１）および抗ｍＰＤ−１抗体を用いて処置した。結果は、腫瘍体積の平均±ＳＥＭ（ｍｍ３）（ｎ＝８）を示す。
【００３９】
【図１０Ａ】図１０Ａは、セルフリーチューブリン重合アッセイを示す図である。化合物（１）は、チューブリン重合に対する阻害活性を有する。
【図１０Ｂ】図１０Ｂは、微小管動態アッセイを示す図である。化合物（１）は、微小管動態に対する阻害活性も有する。
【００４０】
【図１１】図１１は、化合物（１）が、食道がん（ＯＥ２１、ＯＥ３３、ＴＥ−８）および子宮肉腫（ＭＥＳ−ＳＡ、ＭＥＳ−ＳＡ／Ｄｘ５−Ｒｘ１）細胞株における強力な抗増殖剤であることを示す図である。
【００４１】
【図１２】図１２は、化合物（１）が、単剤療法として乳がんおよび卵巣がん（それぞれ、ＫＰＬ−４およびＣＯＬＯ−７０４）の皮下異種移植モデルにおいて強力な抗腫瘍活性を有することを示す図である。
【００４２】
【図１３】図１３は、がん微小環境に対する化合物（１）の効果を示す図である。示した通り、化合物（１）は、微小血管密度を増大させる。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１対無治療（ダネット多重比較検定）。
【００４３】
【図１４】図１４は、がん微小環境に対する化合物（１）の効果を示す図である。示した通り、化合物（１）は、α−ＳＭＡ陽性ＣＡＦを低減させる。
【００４４】
【図１５】図１５は、化合物（１）が、ＦａＤｕ皮下移植モデルにおいて、ＣＡＦ由来の細胞外マトリックス（ＥＣＭ）タンパク質を低下させることを示す図である。１日目に化合物（１）１８０μｇ／ｋｇ＋セツキシマブを単回投与し、６日目にＦａＤｕ移植腫瘍を収集した。
【００４５】
【図１６】図１６は、化合物（１）が、ＦａＤｕ皮下移植モデルにおいて、セツキシマブとの用量依存的な効果を呈することを示す図である。単回投与、ｎ＝６。化合物（１）およびセツキシマブ（ＣＴＸ）は、ＦａＤｕ移植モデルにおいて１日目に投与した。
【００４６】
【図１７】図１７は、単剤療法としての軟部肉腫移植マウスモデルにおける抗腫瘍効果を示す図である。ＭＥＳ−ＳＡ（ヒト子宮肉腫）、ＨＴ−１０８０（ヒト線維肉腫）、およびＣＴＧ−２０４１（ヒト血管肉腫）が示されている。
【００４７】
【図１８】図１８は、子宮内膜がん移植マウスモデルにおける単剤療法での抗腫瘍効果を示す図である。ＨＥＣ−１０８およびＡＮ３ＣＡ（子宮内膜がん）が示されている。
【００４８】
【図１９】図１９Ａ〜１９Ｈは、化合物（１）が、in vitroＣＡＦ誘導システムにおいて、ＴＧＦ−β誘導性α−ＳＭＡ発現を減少させたことを示す。図１９Ａ。ＢＪ細胞（正常ヒト肺線維芽細胞）を、強力な、選択的ＴＧＦ−β−ＲインヒビターであるＡ８３−０１の不在下（ビヒクル）または存在下で、３日間、ＦａＤｕ細胞と共培養し、α−ＳＭＡの発現を免疫蛍光染色（赤色）により分析した。試料をまた、がん細胞染色のために抗パン−ヒトサイトケラチン（緑色）で、および核染色のためにＤＡＰＩ（青色）で染色した。図１９Ｂ〜１９Ｆ。ＢＪ細胞を化合物（１）（免疫蛍光染色データにおいて０．１５ｎｍｏｌ／Ｌおよびウェスタンブロット分析データにおいて指定された濃度）およびＴＧＦ−βで２日間処置した。図１９Ｂ〜１９Ｅ。試料を、指定された抗体（赤色）で、および核染色のためにＤＡＰＩ（青色）で染色した。図１９Ｆ。ウェスタンブロット画像および画像の定量化。グラフは、非処置群に対する処置群の結果の比率を示す。図１９Ｇおよび１９Ｆ。ＢＪ細胞をデファクチニブ（１μｍｏｌ／Ｌ）およびＴＧＦ−βで２日間前処置した。用いたレンズ倍率は、×４（図１９Ａ、１９Ｂ、１９Ｃ、１９Ｇ、および１９Ｈ）または×４０（図１９Ｄおよび１９Ｅ）であった。
【００４９】
【図２０】図２０Ａおよび２０Ｂ。α−ＳＭＡ（図２０Ａ）、ホスホ−Ｓ６−リボソームタンパク質（Ｓｅｒ２３５／２３６）（図２０Ｂ）について、ＴＧＦ−β（１ｎｇ／ｍＬ）および指定された濃度の化合物（１）で処置されたＢＪ細胞の免疫蛍光画像の定量化。図２０Ｃ。フォスファチジルイノシトール３キナーゼインヒビターであるダクトリシブの不在下または存在下におけるＴＧＦ−βにより処置されたＢＪ細胞の免疫蛍光分析。図２０Ｄ。ＴＧＦ−βによる刺激の３０分後、化合物（１）（７２時間）で前処置されたＢＪ細胞におけるリン酸化されたＳｍａｄ２／３の免疫蛍光分析。アセチル化−α−チューブリンを化合物（１）の活性を確認するために共染色した。図２０Ｅ。ＴＧＦ−βおよび指定された濃度の化合物（１）で処置されたＢＪ細胞におけるＳｍａｄ２／３のウェスタンブロット分析。用いたレンズ倍率は、×４（図２０Ｃ）または×４０（図２０Ｄ）であった。
【００５０】
【図２１】図２１Ａ。ＦＡＫインヒビターであるＡ８３−０１の不在下または存在下においてＦａＤｕと共培養したＴＩＧ３におけるα−ＳＭＡ（赤色）およびパン−サイトケラチン（緑色）の免疫蛍光染色。図２１Ｂおよび２１Ｃ。α−ＳＭＡ（図２１Ｂ）、ホスホ−Ｓ６−リボソームタンパク質（Ｓｅｒ２３５／２３６）（図２１Ｃ）についての、ＴＧＦ−βおよび指定された濃度の化合物（１）で処置されたＴＩＧ３細胞の免疫蛍光画像の定量化。図２１Ｄおよび２１Ｅ。β−チューブリン（図２１Ｄ）、ホスホ−ＦＡＫ（Ｔｙｒ３９７）（図２１Ｅ）についての、化合物（１）の不在下または存在下において、ＴＧＦ−βで処置されたＴＩＧ３細胞の免疫蛍光分析。図２１Ｆ。α−ＳＭＡについてダクトリシブ１００ｎｍｏｌ／Ｌの不在下または存在下において、ＴＧＦ−βで処置されたＴＩＧ３細胞の免疫蛍光分析。図２１Ｇおよび２１Ｈ。α−ＳＭＡ（図２１Ｇ）、ホスホ−Ｓ６−リボソームタンパク質（Ｓｅｒ２３５／２３６）（図２１Ｈ）についてデファクチニブ３μｍｏｌ／Ｌの不在下または存在下において、ＴＧＦ−βで処置されたＴＩＧ３細胞の免疫蛍光分析。レンズ倍率は、×４（図２１Ａ、２１Ｆ〜２１Ｈ）または×４０（図２１Ｄおよび２１Ｅ）であった。
【００５１】
【図２２】図２２。単剤治療としての、マウスにおけるＨＳ−ＳＹ−ＩＩ（ヒト滑膜肉腫）異種移植モデルにおける化合物（１）の抗腫瘍効果。
【００５２】
【図２３】図２３。単剤治療としての、マウスにおけるＨｕＴｕ８０（ヒト十二指腸細胞）異種移植モデルにおける化合物（１）の抗腫瘍効果。
【００５３】
定義
化学的定義
特定の官能基および化学用語の定義は、以下により詳細に記載される。化学元素は、元素周期表、ＣＡＳバージョン、Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.、内表紙に従って識別され、特定の官能基は、一般にそれらに記載されるように定義される。加えて、有機化学の一般原則、ならびに特定の機能的部分および反応性は、Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999；Smith and March, March’s Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001；Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989；およびCarruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載される。
【００５４】
本明細書に記載の化合物は、１以上の不斉中心を含み得、よって様々な立体異性体形態、例として、鏡像異性体および／またはジアステレオマーにおいて存在し得る。例えば、本明細書に記載の化合物は、個々の鏡像異性体、ジアステレオマーまたは幾何異性体の形態であり得、またはラセミ混合物を含む立体異性体の混合物および１以上の立体異性体に富んだ混合物の形態であり得る。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）およびキラル塩の形成および結晶化を含む、当業者に知られている方法により混合物から単離され得；または好ましい異性体は、不斉合成によって調製され得る。例えば、Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)；Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977)；Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)；およびWilen, S.H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)を参照。本発明は、加えて、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、あるいは、様々な異性体の混合物として、化合物を包含する。
【００５５】
そのように述べられない限り、本明細書で描かれる構造はまた、１以上の同位体が濃縮された原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、重水素またはトリチウムによる水素の置換、１９Ｆの１８Ｆによる置換、または１２Ｃの１３Ｃまたは１４Ｃによる置換を除いて本構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。かかる化合物は、例えば、生物学的アッセイにおいて分析的ツールまたはプローブとして、有用である。
【００５６】
広範な値が列挙される場合、それは、各値および範囲内のサブ範囲を包含することが意図される。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１〜６、Ｃ１〜５、Ｃ１〜４、Ｃ１〜３、Ｃ１〜２、Ｃ２〜６、Ｃ２〜５、Ｃ２〜４、Ｃ２〜３、Ｃ３〜６、Ｃ３〜５、Ｃ３〜４、Ｃ４〜６、Ｃ４〜５、およびＣ５〜６アルキルを包含することが意図される。
【００５７】
用語「脂肪族」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、および炭素環基を指す。同じく、用語「ヘテロ脂肪族」は、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、および複素環式基を指す。
【００５８】
用語「アルキル」は、１個から１０個までの炭素原子を有する直鎖または分枝の飽和の炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ１〜１０アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜９アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜８アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜７アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜６アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜５アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜４アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜３アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜２アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキル」）。Ｃ１〜６アルキル基の例は、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、プロピル（Ｃ３）（例として、ｎ−プロピル、イソ−プロピル）、ブチル（Ｃ４）（例として、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル）、ペンチル（Ｃ５）（例として、ｎ−ペンチル、３−ペンタニル、アミル、ネオペンチル、３−メチル−２−ブタニル、三級のアミル）、およびヘキシル（Ｃ６）（例として、ｎ−ヘキシル）を包含する。アルキル基の追加の例は、ｎ−へプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）等を含む。そのように特定されない限り、アルキル基の各存在は、独立して、非置換の（「非置換アルキル」）または１以上の置換基（例として、Ｆなどのハロゲン）で置換されている（「置換アルキル」）。ある態様において、アルキル基は、非置換のＣ１〜１０アルキル（非置換のＣ１〜６アルキルなど、例として、−ＣＨ３（Ｍｅ）、非置換のエチル（Ｅｔ）、非置換のプロピル（Ｐｒ、例として、非置換のｎ−プロピル（ｎ−Ｐｒ）、非置換のイソ−プロピル（ｉ−Ｐｒ））、非置換のブチル（Ｂｕ、例として、非置換のｎ−ブチル（ｎ−Ｂｕ）、非置換のｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−Ｂｕまたはｔ−Ｂｕ）、非置換のｓｅｃ−ブチル（ｓｅｃ−Ｂｕ）、非置換のイソ−ブチル（ｉ−Ｂｕ））である。ある態様において、アルキル基は、置換されたＣ１〜１０アルキル（置換されたＣ１〜６アルキルなど、例として、−ＣＦ３、Ｂｎ）である。
【００５９】
用語「ハロアルキル」は、１以上の水素原子が、独立して、ハロゲン、例として、フルオロ、ブロモ、クロロ、またはヨードよって置き換えられている、置換されたアルキル基である。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜８ハロアルキル」）。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜６ハロアルキル」）。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜４ハロアルキル」）。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜３ハロアルキル」）。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜２ハロアルキル」）。ハロアルキル基の例は、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２、−ＣＦ２Ｃｌ等を含む。
【００６０】
用語「ヘテロアルキル」は、親鎖内に、（すなわち、親鎖の隣接する炭素原子間に挿入されている）酸素、窒素、または硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子（例として、１、２、３、または４個のヘテロ原子）をさらに含む、および／または親鎖の１以上の末端位（単数または複数）において置かれている、アルキル基を指す。ある態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に、１〜１０個の炭素原子および１以上のヘテロ原子を有する飽和基を指す（「ヘテロＣ１〜１０アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に、１〜９個の炭素原子および１個以上のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１〜９アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に、１〜８個の炭素原子および１個以上のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１〜８アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に、１〜７個の炭素原子および１個以上のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１〜７アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に、１〜６個の炭素原子および１個以上のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１〜６アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に、１〜５個の炭素原子および１または２個のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１〜５アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に、１〜４個の炭素原子および１または２個のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１〜４アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に、１〜３個の炭素原子および１個のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１〜３アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に、１〜２個の炭素原子および１個のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１〜２アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に、１個の炭素原子および１個のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に、２〜６個の炭素原子および１または２個のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ２〜６アルキル」）。そのように特定されない限り、ヘテロアルキル基の各存在は、独立して、非置換の（「非置換ヘテロアルキル」）または１以上の置換基で置換された（「置換ヘテロアルキル」）である。ある態様において、ヘテロアルキル基は、非置換のヘテロＣ１〜１０アルキルである。ある態様において、ヘテロアルキル基は、置換されたヘテロＣ１〜１０アルキルである。
【００６１】
用語「アルケニル」は、２〜１０個の炭素原子および１以上の炭素−炭素二重結合（例として、１、２、３、または４個の二重結合）を有する直鎖または分枝の炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１以上の炭素−炭素二重結合は、内部（２−ブテニルなど）または末端（１−ブテニルなど）に存在し得る。Ｃ２〜４アルケニル基の例は、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）等を含む。Ｃ２〜６アルケニル基の例は、先述のＣ２〜４アルケニル基ならびにペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）等を含む。アルケニルの追加の例は、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）等を含む。そのように特定されない限り、アルケニル基の各存在は、独立して、非置換であるか（「非置換アルケニル」）または１以上の置換基で置換されている（「置換アルケニル」）。ある態様において、アルケニル基は、非置換のＣ２〜１０アルケニルである。ある態様において、アルケニル基は、置換されたＣ２〜１０アルケニルである。アルケニル基において、その立体化学が特定されていないＣ＝Ｃ二重結合（例として、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３または
【化８】
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）は、（Ｅ）−または（Ｚ）−二重結合であってもよい。
【００６２】
用語「ヘテロアルケニル」は、親鎖内に（すなわち、親鎖の隣接する炭素原子間に挿入されている）酸素、窒素、または硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子（例として、１、２、３、または４ヘテロ原子）をさらに含む、または親鎖の１以上の末端位（単数または複数）において置かれているアルケニル基を指す。ある態様において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に、２〜１０個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個以上のヘテロ原子を有する基を指す（「ヘテロＣ２〜１０アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に、２〜９個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個以上のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜９アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に、２〜８個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個以上のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜８アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に、２〜７個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個以上のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜７アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に、２〜６個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個以上のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜６アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に、２〜５個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜５アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に、２〜４個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜４アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に、２〜３個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜３アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に、２〜６個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜６アルケニル」）。そのように特定されない限り、ヘテロアルケニル基の各存在は、独立して、非置換であるか（非置換のヘテロアルケニル」）または１以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアルケニル」）。ある態様において、ヘテロアルケニル基は、非置換のヘテロＣ２〜１０アルケニルである。ある態様において、ヘテロアルケニル基は、置換されたヘテロＣ２〜１０アルケニルである。
【００６３】
用語「アルキニル」は、２〜１０個の炭素原子および１個以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝の炭化水素基のラジカルを指す（例として、１、２、３、または４個の三重結合）（「Ｃ２〜１０アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１個以上の炭素−炭素三重結合は、内部（２−ブチニルなど）または末端（１−ブチニルなど）に存在し得る。Ｃ２〜４アルキニル基の例は、限定せずに、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）等を含む。Ｃ２〜６アルケニル基の例は、先述のＣ２〜４アルキニル基ならびにペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）等を含む。アルキニルの追加の例は、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）等を含む。そのように特定されない限り、アルキニル基の各存在は、独立して、非置換であるか（「非置換アルキニル」）または１以上の置換基で置換されている（「置換アルキニル」）。ある態様において、アルキニル基は、非置換のＣ２〜１０アルキニルである。ある態様において、アルキニル基は、置換されたＣ２〜１０アルキニルである。
【００６４】
用語「ヘテロアルキニル」は、親鎖内に（すなわち、親鎖の隣接する炭素原子間に挿入されている）酸素、窒素、または硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子（例として、１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子）をさらに含む、または親鎖１以上の末端位（単数または複数）においておかれているアルキニル基を指す。ある態様において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に、２〜１０個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個以上のヘテロ原子を有する基を指す（「ヘテロＣ２〜１０アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に、２〜９個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個以上のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜９アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に、２〜８個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個以上のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜８アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に、２〜７個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個以上のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜７アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に、２〜６個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個以上のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜６アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に、２〜５個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜５アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に、２〜４個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜４アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に、２〜３個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜３アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に、２〜６個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜６アルキニル」）。そのように特定されない限り、ヘテロアルキニル基の各存在は、独立して、非置換であるか（非置換のヘテロアルキニル」）または１以上の置換基によって置換されている（「置換ヘテロアルキニル」）。ある態様において、ヘテロアルキニル基は、非置換のヘテロＣ２〜１０アルキニルである。ある態様において、ヘテロアルキニル基は、置換されたヘテロＣ２〜１０アルキニルである。
【００６５】
用語「カルボシクリル」または「炭素環式」は、非芳香環系において、３〜１４個の環状炭素原子（「Ｃ３〜１４カルボシクリル」）および０個のヘテロ原子を有する非芳香族環式炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３〜１０個の環状炭素原子を有する（「Ｃ３〜１０カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３〜８個の環状炭素原子（「Ｃ３〜８カルボシクリル」）を有する。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３〜７個の環状炭素原子（「Ｃ３〜７カルボシクリル」）を有する。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３〜６個の環状炭素原子（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）を有する。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、４〜６個の環状炭素原子（「Ｃ４〜６カルボシクリル」）を有する。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、５〜６個の環状炭素原子（「Ｃ５〜６カルボシクリル」）を有する。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、５〜１０個の環状炭素原子（「Ｃ５〜１０カルボシクリル」）を有する。例示のＣ３〜６カルボシクリル基は、限定せずに、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）等を含む。例示のＣ３〜８カルボシクリル基は、限定せずに、先述のＣ３〜６カルボシクリル基ならびにシクロへプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロへプタジエニル（Ｃ７）、シクロへプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）等を含む。例示のＣ３〜１０カルボシクリル基は、限定せずに、先述のＣ３〜８カルボシクリル基ならびにシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）等を含む。上記の例が例証するように、ある態様において、カルボシクリル基は、単環式（「単環式カルボシクリル」）または多環式（例として、二環系（「二環式カルボシクリル」）または三環系（「三環式カルボシクリル」）などの、縮合環系、架橋環系またはスピロ環系を含有する）のいずれかであり、飽和であるか、または１個以上の炭素−炭素二重結合または三重結合を含有し得る。「カルボシクリル」はまた、カルボシクリル環が、上に定義されるとおり、付着点がカルボシクリル環上あり、そのような場合において、炭素の数が、炭素環系中の炭素の数を指定し続ける、１以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合している環系も含む。そのように特定されない限り、カルボシクリル基の各存在は、独立して、非置換であるか（「非置換カルボシクリル」）または１以上の置換基で置換されている（「置換カルボシクリル」）。ある態様において、カルボシクリル基は、非置換のＣ３〜１４カルボシクリルである。ある態様において、カルボシクリル基は、置換されたＣ３〜１４カルボシクリルである。
【００６６】
いくつかの態様において、「カルボシクリル」は、３〜１４個の環状炭素原子を有する、単環式の、飽和カルボシクリル基である（「Ｃ３〜１４シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、３〜１０個の環状炭素原子を有する（「Ｃ３〜１０シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、３〜８個の環状炭素原子を有する（「Ｃ３〜８シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、３〜６個の環状炭素原子を有する（「Ｃ３〜６シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、４〜６個の環状炭素原子を有する（「Ｃ４〜６シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、５〜６個の環状炭素原子を有する（「Ｃ５〜６シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、５〜１０個の環状炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０シクロアルキル」）。Ｃ５〜６シクロアルキル基の例は、シクロペンチル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ５）を含む。Ｃ３〜６シクロアルキル基の例は、先述のＣ５〜６シクロアルキル基ならびにシクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブチル（Ｃ４）を含む。Ｃ３〜８シクロアルキル基の例は、先述のＣ３〜６シクロアルキル基ならびにシクロへプチル（Ｃ７）およびシクロオクチル（Ｃ８）を含む。そのように特定されない限り、シクロアルキル基の各存在は、独立して、非置換であるか（「非置換シクロアルキル」）または１以上の置換基で置換されている（「置換シクロアルキル」）。ある態様において、シクロアルキル基は、非置換のＣ３〜１４シクロアルキルである。ある態様において、シクロアルキル基は、置換されたＣ３〜１４シクロアルキルである。
【００６７】
用語「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、環状炭素原子および１〜４個の環状ヘテロ原子を有し、ここで各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される、３〜１４員の非芳香環系のラジカルを指す（「３〜１４員のヘテロシクリル」）。１以上の窒素原子を含有するヘテロシクリル基において、付着点は、原子価が許す限り、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式カルボシクリル」）または多環式（例として、二環系（「二環式カルボシクリル」）または三環系（「三環式カルボシクリル」）などの、縮合環系、架橋環系またはスピロ環系を含有する））のいずれかであり、飽和であるか、または１以上の炭素−炭素二重結合または三重結合を含有し得る。ヘテロシクリル多環式環系は、１つまたは両方の環において、１以上のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロシクリル」はまた、ここでヘテロシクリル環が、上に定義されるとおり、１以上のカルボシクリル基と縮合されており、ここで付着点は、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環または環系のいずれか上にあり、ここでヘテロシクリル環が、上に定義されるとおり、１以上のアリール基またはヘテロアリール環と縮合されており、ここで付着点は、ヘテロシクリル環上にあり、そのような場合において、環員数が、ヘテロシクリル環系中の環員数を指定し続ける、環系を含む。そのように特定されない限り、ヘテロシクリルの各存在は、独立して、非置換であるか（「非置換ヘテロシクリル」）または１以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロシクリル」）。ある態様において、ヘテロシクリル基は、非置換の３〜１４員のヘテロシクリルである。ある態様において、ヘテロシクリル基は、置換された３〜１４員のヘテロシクリルである。
【００６８】
いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環状炭素原子および１〜４個の環状ヘテロ原子を有し、ここで各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される、５〜１０員の非芳香環系である（「５〜１０員のヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環状炭素原子および１〜４個の環状ヘテロ原子を有し、ここで各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される、５〜８員の非芳香環系である（「５〜８員のヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環状炭素原子および１〜４個の環状ヘテロ原子を有し、ここで各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される、５〜６員の非芳香環系である（「５〜６員のヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、５〜６員のヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個の環状ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員のヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２個の環状ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員のヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個の環状ヘテロ原子を有する。
【００６９】
例示の、１個のヘテロ原子を含有する３員のヘテロシクリル基は、限定せずに、アジリジニル、オキシラニル、およびチイラニルを含む。例示の、１個のヘテロ原子を含有する４員のヘテロシクリル基は、限定せずに、アゼチジニル、オキセタニル、およびチエタニルを含む。例示の、１個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロシクリル基は、限定せずに、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル−２，５−ジオンを含む。例示の、２個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロシクリル基は、限定せずに、ジオキソラニル、オキサチオラニルおよびジチオラニルを含む。例示の、３個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロシクリル基は、限定せずに、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルを含む。例示の、１個のヘテロ原子を含有する６員のヘテロシクリル基は、限定せずに、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニルを含む。例示の、２個のヘテロ原子を含有する６員のヘテロシクリル基は、限定せずに、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、およびジオキサニルを含む。例示の、３個のヘテロ原子を含有する６員のヘテロシクリル基は、限定せずに、トリアジニルを含む。例示の、１個のヘテロ原子を含有する７員のヘテロシクリル基は、限定せずに、アゼパニル、オキセパニルおよびチエパニルを含む。例示の、１個のヘテロ原子を含有する８員のヘテロシクリル基は、限定せずに、アゾカニル、オキセカニルおよびチオカニルを含む。例示の二環式ヘテロシクリル基は、限定せずに、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロイソクロメニル、デカヒドロナフチリジニル、デカヒドロ−１，８−ナフチリジニル、オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール、インドリニル、フタルイミジル、ナフタルイミジル、クロマニル、クロメニル、１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピロリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピラニル、５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジニル等を含む。
【００７０】
用語「アリール」は、芳香環系において提供される限り、６〜１４個の環状炭素原子および０個のヘテロ原子を有する、単環式または多環式（例として、二環式または三環式）４ｎ＋２芳香環系（例として、環状アレイ中に６、１０、または１４のΠ電子共有を有する）のラジカルを指す（「Ｃ６〜１４アリール」）。いくつかの態様において、アリール基は、６個の環状炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；例として、フェニル）。いくつかの態様において、アリール基は、１０個の環状炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例として、１−ナフチルおよび２−ナフチルなどのナフチル）。いくつかの態様において、アリール基は、１４環状炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」；例として、アントラシル）。「アリール」はまた、ここでアリール環が、ここで上に定義されるとおり、１以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合しており、ここでラジカルまたは不着点はアリール環上にあり、そのような場合において、炭素原子の数が、アリール環系中の炭素原子の数を指定し続ける、環系を含む。そのように特定されない限り、アリール基の各存在は、独立して、非置換であるか（「非置換アリール」）または１以上の置換基で置換されている（「置換アリール」）。ある態様において、アリール基は、非置換のＣ６〜１４アリールである。ある態様において、アリール基は、置換されたＣ６〜１４アリールである。
【００７１】
用語「ヘテロアリール」は、芳香環系において提供される限り、環状炭素原子および１〜４個の環状ヘテロ原子を有し、ここで各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される、５〜１４員の単環式または多環式（例として、二環式、三環式）４ｎ＋２芳香環系（例として、環状アレイ中に６、１０、または１４のΠ電子共有を有する）のラジカルを指し、（「５〜１４員のヘテロアリール」）。１以上の窒素原子を含有するヘテロアリール基において、付着点は、原子価が許す限り、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール多環式環系は、１つまたは両方の環において、１以上のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロアリール」は、ここでヘテロアリール環が、上に定義されるとおり、１以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合されており、ここで付着点は、ヘテロアリール環上であり、そのような場合において、環員数が、ヘテロアリール環系中の環員数を指定し続ける、環系を含む。「ヘテロアリール」はまた、ここでヘテロアリール環が、上に定義されるとおり、１以上のアリール基と縮合されており、ここで付着点は、アリールまたはヘテロアリール環のいずれか上であり、そのような場合において、環員数が、縮合された多環式（アリール／ヘテロアリール）環系中の環員数を指定し続ける、環系を含む。多環ヘテロアリール基、ここで１つの環は、ヘテロ原子を含有せず（例として、インドリル、キノリニル、カルバゾリル等）、付着点が、いずれかの環上、すなわち、ヘテロ原子を有する環のいずれかにあり得る（例として、２−インドリル）、または環が、ヘテロ原子を含有しない（例として、５−インドリル）。
【００７２】
いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香環系において提供される限り、環状炭素原子および１〜４個の環状ヘテロ原子を有し、ここで各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される、５〜１０員の芳香環系である（「５〜１０員のヘテロアリール」）。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香環系において提供される限り、環状炭素原子および１〜４個の環状ヘテロ原子を有し、ここで各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される、５〜８員の芳香環系である（「５〜８員のヘテロアリール」）。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香環系において提供される限り、環状炭素原子および１〜４個の環状ヘテロ原子を有し、ここで各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される、５〜６員の芳香環系である（「５〜６員のヘテロアリール」）。いくつかの態様において、５〜６員のヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員のヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員のヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１環ヘテロ原子を有する。そのように特定されない限り、ヘテロアリール基の各存在は、独立して、非置換であるか（「非置換ヘテロアリール」）または１以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアリール」）。ある態様において、ヘテロアリール基は、非置換の５〜１４員のヘテロアリールである。ある態様において、ヘテロアリール基は、置換された５〜１４員のヘテロアリールである。
【００７３】
例示の、１個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール基は、限定せずに、ピロリル、フラニル、およびチオフェニルである。例示の、２個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール基は、限定せずに、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルである。例示の、３個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール基は、限定せずに、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルである。例示の、４個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール基は、限定せずに、テトラゾリルである。例示の、１個のヘテロ原子を含有する６員のヘテロアリール基は、限定せずに、ピリジニルである。例示の、２個のヘテロ原子を含有する６員のヘテロアリール基は、限定せずに、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルである。例示の、３または４個のヘテロ原子を含有する６員のヘテロアリール基は、限定せずに、トリアジニルおよびテトラジニル夫々である。例示の、１個のヘテロ原子を含有する７員のヘテロアリール基は、限定せずに、アゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルである。例示の５，６−二環式ヘテロアリール基は、限定せずに、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルを含む。例示の６，６−二環式ヘテロアリール基は、限定せずに、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルを含む。例示の三環式ヘテロアリール基は、限定せずに、フェナントリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、およびフェナジニルを含む。
【００７４】
接尾辞「−エン」を基に添えることは、基が二価部分であることを指し、例として、アルキレンは、アルキルの二価部分であり、アルケニレンは、アルケニルの二価部分であり、アルキニレンは、アルキニルの二価部分であり、ヘテロアルキレンは、ヘテロアルキルの二価部分であり、ヘテロアルケニレンは、ヘテロアルケニルの二価部分であり、ヘテロアルキニレンは、ヘテロアルキニルの二価部分であり、カルボシクリレンは、カルボシクリルの二価部分であり、ヘテロシクリレンは、ヘテロシクリルの二価部分であり、アリーレンは、アリールの二価部分であり、およびヘテロアリーレンは、ヘテロアリールの二価部分である。
【００７５】
基は、明示的に別段の定めがない限り、任意に置換されていてもよい。用語「任意に置換されている」は、置換されているかまたは置換されていないことを指す。ある態様において、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は、任意に置換されている。「任意に置換されている」は、置換されていていても、または非置換であってもよい基（例として、「置換」または「非置換」アルキル、「置換」または「非置換」アルケニル、「置換」または「非置換」アルキニル、「置換」または「非置換」ヘテロアルキル、「置換」または「非置換」ヘテロアルケニル、「置換」または「非置換」ヘテロアルキニル、「置換」または「非置換」カルボシクリル、「置換」または「非置換」ヘテロシクリル、「置換」または「非置換」アリールまたは「置換」または「非置換」ヘテロアリール基）を指す。一般に、用語「置換されている」は、基上に存在する少なくとも１つの水素が、許容される置換基、例として、置換が、安定した化合物、例として、転位、環化、脱離、またはその他の反応などによる自発的な転換を受けない化合物をもたらす、置換基で置き換えられていることを意味する。特に示されない限り、「置換」基は、基の1以上の置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造の１超の位置が置換されている場合、置換基は各位置で同じかまたは異なっている。用語「置換されている」は、有機化合物のすべての許容可能な置換基による置換を含むことが企図され、安定な化合物の形成をもたらす本明細書に記載のいずれかの置換基を含む。本発明は、安定な化合物に到達するために、あらゆるそのような組み合わせが企図される。本発明の目的では、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基および／またはヘテロ原子の原子価を満たし、安定な部分の形成をもたらす、本明細書に記載される任意の好適な置換基を有していてもよい。本発明は、本明細書に記載されている例示的な置換基によっていかなる様式において限定されることを意図しない。
【００７６】
例示の炭素原子置換基は、これらに限定されないが、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）３、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（Ｒｃｃ）４、−Ｐ（ＯＲｃｃ）４、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（Ｒｃｃ）４、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）４、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員のヘテロアリールを含み、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５Ｒｄｄ基で置換されており；ここでＸ−は、対イオンであり；
または、炭素原子上の２つのジェミナルな水素は、基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂ、または＝ＮＯＲｃｃで置き換えられており；
Ｒａａの各存在は、独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員のヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲａａ基は連結して、３〜１４員のヘテロシクリルまたは５〜１４員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５Ｒｄｄ基で置換されており；
Ｒｂｂの各存在は、独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｃｃ）２）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員のヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｂｂ基は連結して、３〜１４員のヘテロシクリルまたは５〜１４員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５Ｒｄｄ基で置換されており；ここでＸ−は、対イオンであり；
Ｒｃｃの各存在は、独立して、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員のヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｃｃ基は連結して、３〜１４員のヘテロシクリルまたは５〜１４員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５Ｒｄｄ基で置換されており；
Ｒｄｄの各存在は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロＣ１〜６アルキル、ヘテロＣ２〜６アルケニル、ヘテロＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールから選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５Ｒｇｇ基で置換されているか、または２つのジェミナルなＲｄｄ置換基は連結して、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し得；ここでＸ−は、対イオンであり；
Ｒｅｅの各存在は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロＣ１〜６アルキル、ヘテロＣ２〜６アルケニル、ヘテロＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員のヘテロシクリル、および３〜１０員のヘテロアリールから選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５Ｒｇｇ基で置換されており；
Ｒｆｆの各存在は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロＣ１〜６アルキル、ヘテロＣ２〜６アルケニル、ヘテロＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｆｆ基は、連結して３〜１０員のヘテロシクリルまたは５〜１０員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５Ｒｇｇ基で置換されており；および
Ｒｇｇの各存在は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）２＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１〜６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓｉ（Ｃ１〜６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１〜６アルキル）３−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロＣ１〜６アルキル、ヘテロＣ２〜６アルケニル、ヘテロＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリールであるか；または２つのジェミナルなＲｇｇ置換基は連結して、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し得；ここでＸ−は、対イオンである。
【００７７】
ある態様において、置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）２＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１〜６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓｉ（Ｃ１〜６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１〜６アルキル）３−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロＣ１〜６アルキル、ヘテロＣ２〜６アルケニル、ヘテロＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリールを含むか；または２つのジェミナルな水素は連結して＝Ｏまたは＝Ｓを形成し得；ここでＸ−は、対イオンである。
【００７８】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、またはヨウ素（ヨード、−Ｉ）を指す。
【００７９】
用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は、基−ＯＨを指す。用語「置換ヒドロキシル」または「置換ヒドロキシル」は、拡張により、
親分子に直接付着している酸素原子が水素以外の基で置換されている、ヒドロキシル基を指し、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２から選択される基を含み、ここでＸ−、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書に定義されるとおりである。
【００８０】
用語「アミノ」は、基−ＮＨ２を指す。用語「置換アミノ」は、拡張により、一置換アミノ、二置換アミノ、または三置換アミノを指す。ある態様において、「置換アミノ」は、一置換アミノまたは二置換アミノ基である。
【００８１】
用語「一置換アミノ」は、親分子に直接付着している窒素原子が１つの水素および水素以外の１つの基で置換されているアミノ基を指し、−ＮＨ（Ｒｂｂ）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＨＣＯ２Ｒａａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＨＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＨＳＯ２Ｒａａ、−ＮＨＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−ＮＨＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２から選択される基を含み、ここでＲａａ、ＲｂｂおよびＲｃｃは、本明細書に定義されるとおりであり、基−ＮＨ（Ｒｂｂ）のＲｂｂは、水素ではない。
【００８２】
用語「二置換アミノ」は、親分子に直接付着している窒素原子が水素以外の２つの基で置換されているアミノ基を指し、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２から選択される基を含み、ここで、Ｒａａ、ＲｂｂおよびＲｃｃは、親分子に直接付着している窒素原子が水素で置換されていないことを条件に、本明細書で定義されているとおりである。
【００８３】
用語「三置換アミノ」は、親分子に直接付着している窒素原子が３つの基で置換されているアミノ基を指し、−Ｎ（Ｒｂｂ）３および−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−から選択される基を含み、ここで、ＲｂｂおよびＸ−は、本明細書で定義されているとおりである。
【００８４】
用語「スルホニル」は、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、および−ＳＯ２ＯＲａａから選択される基を指し、ここで、ＲａａおよびＲｂｂは、本明細書で定義されているとおりである。
【００８５】
用語「スルフィニル」は、基−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａから選択される基を指し、ここで、Ｒａａは、本明細書で定義されているとおりである。
【００８６】
用語「アシル」は、一般式−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＸ１）２、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＸ１、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＸ１）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ（ＲＸ１）、−Ｃ（＝Ｓ）Ｓ（ＲＸ１）、−Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＲＸ１、−Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＯＲＸ１、−Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＳＲＸ１、および−Ｃ（＝ＮＲＸ１）Ｎ（ＲＸ１）２を有する基を指し、ここでＲＸ１は、水素；ハロゲン；置換または非置換のヒドロキシル；置換または非置換のチオール；置換または非置換のアミノ；置換または非置換のアシル、環式または非環式の、置換または非置換の、分枝のまたは非分枝の脂肪族；環式または非環式の、置換または非置換の、分枝のまたは非分枝のヘテロ脂肪族；環式または非環式の、置換または非置換の、分枝のまたは非分枝のアルキル；環式または非環式の、置換または非置換の、分枝のまたは非分枝のアルケニル；置換または非置換のアルキニル；置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、脂肪族オキシ（aliphaticoxy）、ヘテロ脂肪族オキシ（heteroaliphaticoxy）、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ（aliphaticthioxy）、ヘテロ脂肪族チオキシ（heteroaliphaticthioxy）、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、モノ−またはジ−脂肪族アミノ（mono- or di- aliphaticamino）、モノ−またはジ−ヘテロ脂肪族アミノ（mono- or di- heteroaliphaticamino）、モノ−またはジ−アルキルアミノ、モノ−またはジ−ヘテロアルキルアミノ、モノ−またはジ−アリールアミノ、またはモノ−またはジ−ヘテロアリールアミノであるか；または２つのＲＸ１基は、一緒になって、５〜６員の複素環式の環を形成する。例示のアシル基は、アルデヒド（−ＣＨＯ）、カルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）、ケトン、アシルハロゲン化物、エステル、アミド、イミン、カーボナート、カルバマート、および尿素を含む。アシル置換基は、これらに限定されないが、安定した部分の形成をもたらす本明細書に記載のいずれかの置換基（例として、脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アシル、オキソ、イミノ、チオオキソ、シアノ、イソシアノ、アミノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシル、チオール、ハロ、脂肪族アミノ、ヘテロ脂肪族アミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルアリール、アリールアルキル、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、アシルオキシ等（これらの各々は、さらに置換されていても置換されていなくてもよい））を含む。
【００８７】
用語「カルボニル」は、親分子に直接付着している炭素原子が、ｓｐ２混成であり、かつ酸素、窒素または硫黄原子で置換されている基を指し、例として、ケトン（例として、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）、カルボン酸（例として、−ＣＯ２Ｈ）、アルデヒド（−ＣＨＯ）、エステル（例として、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ）、アミド（例として、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２）、およびイミン（例として、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ）、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２）から選択される基であり、ここでＲａａおよびＲｂｂは、本明細書に定義されるとおりである。
【００８８】
用語「シリル」は、基−Ｓｉ（Ｒａａ）３を指し、ここでＲａａは、本明細書に定義されるとおりである。
【００８９】
用語「オキソ」は、基＝Ｏを指し、用語「チオオキソ」は、基＝Ｓを指す。
【００９０】
窒素原子は、原子価が許す限り、置換または非置換であり得、一級、二級、三級、および四級窒素原子を含み得る。例示の窒素原子置換基は、これらに限定されないが、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｃｃ）２）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員のヘテロアリールを含むか、またはＮ原子に付着している２つのＲｃｃ基は、連結して、３〜１４員のヘテロシクリルまたは５〜１４員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換されており、Ｒａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄは、上に定義されるとおりである。
【００９１】
ある態様において、窒素原子上に存在する置換基は、窒素保護基（本明細書において「アミノ保護基」とも称される）である。窒素保護基は、これらに限定されないが、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、Ｃ１〜１０アルキル（例として、アラルキル、ヘテロアラルキル）、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員のヘテロアリール基を含み、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換されており、Ｒａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄは、本明細書に定義されるとおりである。窒素保護基は、当該技術分野において周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999（参照により本明細書に組み込まれる）に詳細に記載されるものを含む。
【００９２】
例えば、アミド基（例として、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）などの窒素保護基は、これらに限定されないが、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシアシルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロシンナミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミドおよびｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミドを含む。
【００９３】
カルバマート基（例として、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）などの窒素保護基は、これらに限定されないが、メチルカルバマート、エチルカルバマート、９−フルオレニルメチルカルバマート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバマート、９−（２，７−ジブロモ）フルオロエニルメチルカルバマート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバマート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバマート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバマート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバマート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバマート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバマート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバマート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバマート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバマート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルバマート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバマート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−および４’−ピリジル）エチルカルバマート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバマート、ｔ−ブチルカルバマート（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、１−アダマンチルカルバマート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバマート（Ｖｏｃ）、アリルカルバマート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバマート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバマート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバマート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバマート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバマート、アルキルジチオカルバマート、ベンジルカルバマート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバマート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトベンジルカルバマート、ｐ−ブロモベンジルカルバマート、ｐ−クロロベンジルカルバマート、２，４−ジクロロベンジルカルバマート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバマート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバマート、ジフェニルメチルカルバマート、２−メチルチオエチルカルバマート、２−メチルスルホニルエチルカルバマート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバマート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバマート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバマート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバマート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバマート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバマート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバマート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバマート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバマート、５−ベンズイソオキサゾリルメチルカルバマート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバマート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバマート、３，５−ジメトキシベンジルカルバマート、ｏ−ニトロベンジルカルバマート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバマート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバマート、ｔ−アミルカルバマート、Ｓ−ベンジルチオカルバマート、ｐ−シアノベンジルカルバマート、シクロブチルカルバマート、シクロヘキシルカルバマート、シクロペンチルカルバマート、シクロプロピルメチルカルバマート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバマート、２，２−ジメトキシアシルビニルカルバマート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバマート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバマート、１，１−ジメチルプロピニルカルバマート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバマート、２−フラニルメチルカルバマート、２−ヨードエチルカルバマート、イソボルニルカルバマート、イソブチルカルバマート、イソニコチニルカルバマート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバマート、１−メチルシクロブチルカルバマート、１−メチルシクロヘキシルカルバマート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバマート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバマート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバマート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバマート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバマート、フェニルカルバマート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバマート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバマート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバマート、および２，４，６−トリメチルベンジルカルバマートを含む。
【００９４】
スルホンアミド基（例として、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ）などの窒素保護基は、これらに限定されないが、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドを含む。
【００９５】
他の窒素保護基は、これらに限定されないが、フェノチアジニル−（１０）−アシル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオアシル誘導体、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加体（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）アミン、四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタアシルクロム−またはタングステン）アシル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホロアミダート、ジベンジルスホロアミダート、ジフェニルスホロアミダート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、および３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）を含む。ある態様において、窒素保護基は、ベンジル（Ｂｎ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、トリフェニルメチル（Ｔｒ）、トシル（Ｔｓ）、ブロシル（Ｂｓ）、ノシル（Ｎｓ）、メシル（Ｍｓ）、トリフリル（Ｔｆ）、またはダンシル（Ｄｓ）である。
【００９６】
ある態様において、酸素原子上に存在する置換基は、酸素保護基（本明細書において「ヒドロキシル保護基」とも称される）である。酸素保護基は、これらに限定されないが、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２を含み、ここで、Ｘ−、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書に定義されるとおりである。酸素保護基は、当該技術分野において周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999（参照により本明細書に組み込まれる）において、詳細に記載されるものを含む。
【００９７】
例示の酸素保護基は、これらに限定されないが、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサｎ−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキ
シフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４"−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４"−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４"−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４"−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ホルマート、ベンゾイルホルマート、アセタート、クロロアセタート、ジクロロアセタート、トリクロロアセタート、トリフルオロアセタート、メトキシアセタート、トリフェニルメトキシアセタート、フェノキシアセタート、ｐ−クロロフェノキシアセタート、３−フェニルプロピオナート、４−オキソペンタノアート（レブリナート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノアート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロアート、アダマントアート、クロトナート、４−メトキシクロトナート、ベンゾアート、ｐ−フェニルベンゾアート、２，４，６−トリメチルベンゾアート（メシトアート）、メチルカルボナート、９−フルオレニルメチルカルボナート（Ｆｍｏｃ）、エチルカルボナート、２，２，２−トリクロロエチルカルボナート（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカルボナート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチルカルボナート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカルボナート（Ｐｅｏｃ）、イソブチルカルボナート、ビニルカルボナート、アリルカルボナート、ｔ−ブチルカルボナート（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、ｐ−ニトロフェニルカルボナート、ベンジルカルボナート、ｐ−メトキシベンジルカルボナート、３，４−ジメトキシベンジルカルボナート、ｏ−ニトロベンジルカルボナート、ｐ−ニトロベンジルカルボナート、Ｓ−ベンジルチオカルボナート、４−エトキシ−１−ナフチルカルボナート、メチルジチオカルボナート、２−ヨードベンゾアート、４−アジドブチラート、４−ニトロ−４−メチルペンタノアート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾアート、２−ホルミルベンゼンスルホナート、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）ブチラート、２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾアート、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセタート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセタート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセタート、クロロジフェニルアセタート、イソブチラート、モノスクシノアート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブタノアート、ｏ−（メトキシアシル）ベンゾアート、α−ナフトアート、ニトラート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミダート、アルキルＮ−フェニルカルバマート、ボラート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェナート、スルファート、メタンスルホナート（メシラート）、ベンジルスルホナート、およびトシラート（Ｔｓ）を含む。ある態様において、酸素保護基は、シリルである。ある態様において、酸素保護基は、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロイルシリル（ＴＩＰＳ）、トリフェニルシリル（ＴＰＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリイソプロピルシロキシメチル（ＴＯＭ）、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、アリルカルボナート、２，２，２−トリクロロエチルカルボナート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルボナート、メトキシメチル（ＭＯＭ）、１−エトキシエチル（ＥＥ）、２−メトキシ−２−プロピル（ＭＯＰ）、２，２，２−トリクロロエトキシエチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２−トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、テトラヒドロフラニル（ＴＨＦ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）、トリフェニルメチル（Ｔｒ）、メトキシトリチル（ＭＭＴ）、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）、アリル、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ｔ−ブチル、ベンジル（Ｂｎ）、アリル、またはピバロイル（Ｐｉｖ）である。
【００９８】
ある態様において、硫黄原子上に存在する置換基は、硫黄保護基（「チオール保護基」とも称される）である。硫黄保護基は、これらに限定されないが、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２を含み、ここでＲａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書に定義されるとおりである。硫黄保護基は、当該技術分野において周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999（参照により本明細書に組み込まれる）において、詳細に記載されるものを含む。ある態様において、硫黄保護基は、アセトアミドメチル、ｔ−Ｂｕ、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル、２−ピリジン−スルフェニル、またはトリフェニルメチルである。
【００９９】
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電気的中性を維持するために、正に帯電した基に関連する負に帯電した基である。アニオン性対イオンは、一価であってもよい（すなわち、１つの形式的な負電荷を含む）。アニオン性対イオンは、二価または三価などの多価であってもよい（すなわち、１超の形式的な負電荷を含む）。例示の対イオンは、ハロゲン化物イオン（例として、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３−、ＣｌＯ４−、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＣＯ３−、ＨＳＯ４−、スルホナートイオン（例として、メタンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート、ｐ−トルエンスルホナート、ベンゼンスルホナート、１０−カンファースルホナート、ナフタレン−２−スルホナート、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホナート、エタン−１−スルホン酸−２−スルホナート等）、カルボキシラートイオン（例として、アセタート、プロパノアート、ベンゾアート、グリセラート、ラクタート、タルトラート、グリコラート、グルコナート等）、ＢＦ４−、ＰＦ４−、ＰＦ６−、ＡｓＦ６−、ＳｂＦ６−、Ｂ［３，５−（ＣＦ３）２Ｃ６Ｈ３］４］−、Ｂ（Ｃ６Ｆ５）４−、ＢＰｈ４−、Ａｌ（ＯＣ（ＣＦ３）３）４−、およびカルボランアニオン（例として、ＣＢ１１Ｈ１２−または（ＨＣＢ１１Ｍｅ５Ｂｒ６）−）を含む。多価であってもよい例示の対イオンは、ＣＯ３２−、ＨＰＯ４２−、ＰＯ４３−、Ｂ４Ｏ７２−、ＳＯ４２−、Ｓ２Ｏ３２−、カルボキシラートアニオン（例として、タルトラート、シトラート、フマラート、マレアート、マラート、マロナート、グルコナート、スクシナート、グルタラート、アジパート、ピメラート、スベラート、アゼラート、セバカート、サリチラート、フタラート、アスパルタート、グルタマート等）、およびカルボランを含む。
【０１００】
本明細書に使用されるとき、句「少なくとも１の存在」の使用は、１、２、３、４、またはそれ以上の存在を指すが、範囲、例として、１〜４、１〜３、１〜２、２〜４、２〜３、または３〜４の存在もまた包括的に包含する。
【０１０１】
他の定義
本明細書では、用語「塩」は、任意かつすべての塩を意味し、薬学的に許容し得る塩を包含する。用語「薬学的に許容し得る塩」は、適切な医学的判断の射程内であり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を伴うことなくヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適しており、合理的な利益／リスク比に見合っている塩を意味する。薬学的に許容し得る塩は、当技術分野で周知である。例えば、Bergeらは、参照により本明細書に取り込まれているJ. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19において薬学的に許容し得る塩を詳細に説明している。本発明化合物の薬学的に許容し得る塩には、適当な無機および有機酸および塩基に由来するものが含まれる。薬学的に許容し得る無毒性酸付加塩の例は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、過塩素酸等を用いて、または有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸等を用いて、あるいはイオン交換等の当技術分野で公知の他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容し得る塩には、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、硫酸水素、ホウ酸、酪酸、カンファー酸、カンファースルホン酸、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グリセロリン酸、グルコン酸、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ヨウ化水素酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホネート、ラクトビオン酸、乳酸、ラウリン酸、ラウリル硫酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、ペクチン酸、過硫酸、３−フェニルプロピオン酸、リン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、吉草酸の塩等が含まれる。適切な塩基に由来する塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、Ｎ＋（Ｃ１〜４アルキル）４−の塩が含まれる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等が含まれる。さらなる薬学的に許容し得る塩には、適切な場合、対イオン、例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸、およびアリールスルホン酸塩等を使用して形成される無毒性アンモニウム、４級アンモニウム、およびアミンカチオンが含まれる。本明細書において提供される化合物は、遊離塩基としても提供されており、投与することができる。
【０１０２】
同じ分子式を有するが、その原子の結合の特質もしくは配列、または空間におけるその原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれることも理解されるべきである。空間におけるその原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。
【０１０３】
用語「組成物」および「製剤」は、互換的に使用される。
【０１０４】
投与が企図されている「対象」は、ヒト（すなわち、任意の年齢群の男性または女性、例えば、小児対象（例えば、乳児、子供、もしくは青年）、または成人対象（例えば、若年成人、中年成人、もしくは高齢成人））、あるいは非ヒト動物を意味する。ある特定の実施形態では、非ヒト動物は、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザルもしくはアカゲザル）、商業的に関連した哺乳動物（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、もしくはイヌ）、またはトリ（例えば、商業的に関連したトリ、例えば、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、もしくはシチメンチョウ等））である。ある特定の実施形態では、非ヒト動物は、魚、爬虫類、または両生類である。非ヒト動物は、発達の任意の段階における雄であっても雌であってもよい。非ヒト動物は、トランスジェニック動物または遺伝子操作された動物であってもよい。用語「患者」は、疾患を治療する必要のあるヒト対象を意味する。
【０１０５】
用語「投与する」、「投与すること」、または「投与」は、対象中に、または対象上に本明細書に記載の化合物またはその組成物を埋め込み、吸収、経口摂取、注射、吸入、または別段に導入することを意味する。
【０１０６】
用語「治療」、「治療する」、および「治療すること」は、本明細書に記載の疾患を回復させ、軽減し、その発症を遅延させ、またはその進行を阻害することを意味する。一部の実施形態では、治療は、疾患の１つまたはそれ以上の徴候または症状が発生し、または観察された後に投与されてもよい。他の実施形態では、治療は、疾患の徴候または症状の非存在下で投与されてもよい。例えば、治療は、症状を発症する前に感受性の対象に投与されうる。治療は、例えば、再発を遅延させ、または予防するために、症状が解決した後も継続されることがある。
【０１０７】
本明細書に記載の化合物の「有効量」は、所望の生物学的応答を誘発するのに十分な量を意味する。本明細書に記載の化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、治療されている条件、投与モード、対象の年齢および健康等の要因に依存して変動することがある。ある特定の実施形態では、有効量は、治療有効量である。代替として、別個の方法または使用では、本発明は、指摘され、有効である場合、予防的治療として使用されてもよい。ある特定の実施形態では、有効量は、単回用量での本明細書に記載の化合物の量である。ある特定の実施形態では、有効量は、複数回用量での本明細書に記載の化合物の組合せ量である。
【０１０８】
本明細書に記載の化合物の「治療有効量」は、状態の治療において治療上の利益をもたらし、または状態と関連した１つもしくはそれ以上の症状を遅延させ、もしくは最小にするのに十分な量である。化合物の治療有効量は、状態の治療において治療上の利益をもたらす、単独の、または他の療法と組み合わせた治療剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、全体的な療法を改善し、状態の症状、徴候、もしくは原因を低減もしくは回避し、かつ／または別の治療剤の治療有効性を増強する量を包含することができる。ある特定の実施形態では、治療有効量は、記載した任意の疾患または状態を治療するのに十分な量である。
【０１０９】
本明細書では、「阻害」、「阻害すること」、「阻害する」、および「阻害剤」等は、生物学的過程（例えば、腫瘍成長）の活性を低減、減速、停止、または予防する化合物の能力を意味する。ある特定の実施形態では、阻害は、約４５％〜５０％である。ある特定の実施形態では、阻害は、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９．９％、または１００％である。
【０１１０】
ある態様の詳細な説明
以下に、本発明の実施形態等を参照して本発明を詳細に説明する。本発明は、化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）で表される化合物）、およびその薬学的に許容し得る塩または同位体標識された誘導体、ならびにその医薬組成物を提供する。本発明は、対象における増殖性疾患を治療する（例として、腫瘍成長を阻害し、かつ／またはがんを治療する）方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物または組成物を投与することを含む、方法も提供する。化合物または組成物は、本明細書に記載した通り、単剤療法として、または別の療法と組み合わせて投与されてもよい。さらに別の態様では、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）で表される化合物、およびこの目的に有用な合成中間体を合成する方法を提供する。
【０１１１】
一側面において、本発明は、式（Ｉ）：
【化９】
2021512046.tif 000011
式中：
ＲＮ１およびＲＮ２は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、または窒素保護基であるか、任意に、ＲＮ１およびＲＮ２は、介在原子と一緒に連結して、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールを形成し；
ＲＰ１は、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、または酸素保護基であり；
ＲＸは、水素または−ＯＲＸａであり；
ＲＹは、水素または−ＯＲＹａであり；
ＲＸａおよびＲＹａは、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、または酸素保護基であるか、任意に、ＲＸａおよびＲＹａは、介在原子と一緒に連結して、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し；および
ｎは、１または２である、
で表される化合物およびその薬学的に許容し得る塩および同位体標識された誘導体を提供する。
【０１１２】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、化合物（１）：
【化１０】
2021512046.tif 000012
またはその薬学的に許容し得る塩または同位体標識された誘導体である。ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、化合物（１）、またはその薬学的に許容し得る塩または同位体標識された誘導体ではない。ある態様において、化合物（１）およびそのすべての薬学的に許容し得る塩および同位体標識された誘導体は、本発明から除外される。
【０１１３】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、以下の式：
【化１１】
2021512046.tif 000013
【化１２】
2021512046.tif 000014
の１つまたはその薬学的に許容し得る塩または同位体標識された誘導体である。
【０１１４】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、以下の式：
【化１３】
2021512046.tif 000015
【化１４】
2021512046.tif 000016
の１つまたはその薬学的に許容し得る塩または同位体標識された誘導体である。
【０１１５】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、
【化１５】
2021512046.tif 000017
【化１６】
2021512046.tif 000018
およびその同位体標識された誘導体および薬学的に許容し得る塩からなる群から選択される。
【０１１６】
別の側面において、本発明は、式（ＩＩ）：
【化１７】
2021512046.tif 000019
式中：
ＲＮ１およびＲＮ２は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、または窒素保護基であるか、任意に、ＲＮ１およびＲＮ２は、介在原子と一緒に連結して、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールを形成し；
ＲＰ１およびＲＰ２は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、または酸素保護基であり；
ＲＸは、水素または−ＯＲＸａであり；
ＲＹは、水素または−ＯＲＹａであり；
ＲＸａおよびＲＹａは、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、または酸素保護基であるか、任意に、ＲＸａおよびＲＹａは、介在原子と一緒に連結して、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し；および
ｍは、０または１である、
で表される化合物およびその薬学的に許容し得る塩および同位体標識された誘導体を提供する。
【０１１７】
ある態様において、式（ＩＩ）で表される化合物は、以下の式：
【化１８】
2021512046.tif 000020
の１つまたはその薬学的に許容し得る塩または同位体標識された誘導体である。
【０１１８】
ある態様において、式（ＩＩ）で表される化合物は、以下の式：
【化１９】
2021512046.tif 000021
【化２０】
2021512046.tif 000022
；
の１つまたはその薬学的に許容し得る塩または同位体標識された誘導体である。
【０１１９】
ある態様において、式（ＩＩ）で表される化合物は、
【化２１】
2021512046.tif 000023
【化２２】
2021512046.tif 000024
【化２３】
2021512046.tif 000025
およびその薬学的に許容し得る塩および同位体標識された誘導体からなる群から選択される。
【０１２０】
別の側面において、本発明は、式（ＩＩＩ）：
【化２４】
2021512046.tif 000026
式中：
ＲＯは、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、または酸素保護基であり；
ＲＰ１は、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、または酸素保護基であり；
ＲＸは、水素または−ＯＲＸａであり；
ＲＹは、水素または−ＯＲＹａであり；
ＲＸａおよびＲＹａは、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、または酸素保護基であるか、任意に、ＲＸａおよびＲＹａは、介在原子と一緒に連結して、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し；および
ｎは、１または２である、
で表される化合物およびその薬学的に許容し得る塩および同位体標識された誘導体を提供する。
【０１２１】
ある態様において、式（ＩＩＩ）で表される化合物は、以下：
【化２５】
2021512046.tif 000027
またはその薬学的に許容し得る塩である。ある態様において、式（ＩＩＩ）で表される化合物は、（Ｄ−６）、またはその薬学的に許容し得る塩または同位体標識された誘導体ではない。ある態様において（Ｄ−６）、およびそのすべての薬学的に許容し得る塩および同位体標識された誘導体は、本発明から除外される。
【０１２２】
ある態様において、式（ＩＩＩ）で表される化合物は、以下の式：
【化２６】
2021512046.tif 000028
【化２７】
2021512046.tif 000029
の１つまたはその薬学的に許容し得る塩または同位体標識された誘導体である。
【０１２３】
ある態様において、式（ＩＩＩ）で表される化合物は、以下の式：
【化２８】
2021512046.tif 000030
【化２９】
2021512046.tif 000031
の１つまたはその薬学的に許容し得る塩または同位体標識された誘導体である。
【０１２４】
ある態様において、式（ＩＩＩ）で表される化合物は、
【化３０】
2021512046.tif 000032
【化３１】
2021512046.tif 000033
【化３２】
2021512046.tif 000034
およびその薬学的に許容し得る塩および同位体標識された誘導体からなる群から選択される。
【０１２５】
さらに別の側面において、本発明は、式（ＩＶ）：
【化３３】
2021512046.tif 000035
式中：
ＲＯは、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、または酸素保護基であり；
ＲＰ１は、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、または酸素保護基であり；
ＲＸは、水素または−ＯＲＸａであり；
ＲＹは、水素または−ＯＲＹａであり；
ＲＸａおよびＲＹａは、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、または酸素保護基であるか、任意に、ＲＸａおよびＲＹａは、介在原子と一緒に連結して、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し；および
ｍは、０または１である、
で表される化合物および薬学的に許容し得る塩および同位体標識された誘導体を提供する。
【０１２６】
ある態様において、式（ＩＶ）で表される化合物は、以下の式：
【化３４】
2021512046.tif 000036
の１つまたはその薬学的に許容し得る塩または同位体標識された誘導体である。
【０１２７】
ある態様において、式（ＩＶ）で表される化合物は、
【化３５】
2021512046.tif 000037
およびその薬学的に許容し得る塩および同位体標識された誘導体からなる群から選択される。
【０１２８】
本明細書において提供される化合物は、任意に薬学的に許容し得る担体または賦形剤において、水和物、溶媒和物または多形の形態であってもよい。本発明はまた、本明細書において提供される化合物のいずれか一つの立体異性体を提供する。本明細書において提供される化合物は、結晶多形として存在していてもよく、本発明の化合物は、いずれかの単一の結晶形であっても二以上の結晶形の混合物であってもよい。本明細書において提供される化合物は、非晶形で存在することができ、または無水物もしくは水和物等の溶媒和物でありうる。
【０１２９】
本発明には、本明細書において提供される化合物およびその薬学的に許容し得る塩の同位体標識された誘導体が含まれる。同位体標識化合物は、原子の１つまたはそれ以上が自然界に通常見出される原子質量か質量数と異なる原子質量か質量数を有する原子によって置き換えられていること以外本明細書において提供される化合物と等価である。本発明化合物中に組み入れることができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素、臭素、および塩素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２３Ｉ、および１２５Ｉ等が含まれる。
【０１３０】
同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび／または１４Ｃの放射性同位体が組み入れられた化合物等は、医薬および／または基質の組織分布アッセイに有用である。同位体３Ｈおよび１４Ｃは、これらの同位体を容易に調製および検出することができるため有用であると考えられている。同位体１１Ｃおよび１８Ｆは、ＰＥＴ（ポジトロン放出断層撮影）(positron emission tomography)で有用である。同位体１２５Ｉは、ＳＰＥＣＴ（単光子放出コンピュータ断層撮影）(single photon emission computed tomography)で有用と考えられており、脳イメージングで有用可能性がある。２Ｈ等のより重い同位元素による置換は、より高い代謝的安定性による生体内半減期の増加または必要用量の減少等のある種の治療上の利点を生じさせ、それ故に、ある状況下では有用と考えられている。同位体標識化合物は、容易に利用可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いて、以下の図式および／または例に開示された手順を行うことによって一様に調製することができる。
【０１３１】
本明細書において提供される化合物は、生物学的に活性な低分子量化合物の標的タンパク質を捕捉するためのケミカルプローブとして使用することができる。具体的には、本発明化合物は、本化合物の活性発現に必須な構造部分以外の部分に、J. Mass Spectrum. Soc. Jpn. Vol. 51, No. 5, 2003, p. 492-498またはWO 2007/139149等に記載の方法で標識基、リンカー等を導入することでアフィニティークロマトグラフィープローブ、フォトアフィニティープローブ等に変換することができる。
【０１３２】
このようなケミカルプローブに用いる標識基、リンカー等の例として、以下の基（１）〜（５）に属する基が挙げられる。（１）光親和性標識基（例えば、ベンゾイル基、ベンゾフェノン基、アジド基、カルボニルアジド基、ジアジリジン基、エノン基、ジアゾ基、ニトロ基等）および化学親和性基（例えば、アルファ炭素原子がハロゲン原子で置換されたケトン基、カルバモイル基、エステル基、アルキルチオ基、α、β−不飽和ケトン、エステル等のマイケル受容体、オキシラン基等）等のタンパク質標識基、（２）−Ｓ−Ｓ−、−Ｏ−Ｓｉ−Ｏ−、単糖（グルコース基、ガラクトース基等）、二糖（ラクトース等）等の開裂可能なリンカー、および酵素反応で開裂可能なオリゴペプチドリンカー、（３）ビオチン、３−（４４−ジフルオロ−５，７−ジメチル−４Ｈ−３ａ，４ａ−ジアザ−４−ボラ−ｓ−インダセン−３−イル）プロピオニル基等のフィッシングタグ基、（４）１２５Ｉ、３２Ｐ、３Ｈ、１４Ｃ等の放射性標識基；フルオレセイン、ローダミン、ダンシル、ウンベリフェロン、７−ニトロフラザニル、３−（４，４−ジフルオロ−５，７−ジメチル−４Ｈ−３ａ，４ａ−ジアザ−４−ボラ−ｓ−インダセン−３−イル）プロピオニル基等の蛍光標識基；ルシフェリン、ルミノール等の化学発光基；ランタノイド金属イオン、ラジウムイオン等の重金属イオンを検出することができるマーカー、ならびに（５）ガラスビーズ、ガラスベッド、マイクロタイタープレート、アガロースビーズ、アガロースベッド、ポリスチレンビーズ、ポリスチレンベッド、ナイロンビーズ、ナイロンベッド等の固相担体と結合させる基。
【０１３３】
上記の基（１）〜（５）より選択される標識基等を上記文献のいずれかに記載の方法等に準じて本発明化合物に導入して調製されるプローブは、新たな創薬ターゲットの探索に有用なマーカータンパクの同定のためのケミカルプローブとして用いることができる。
【０１３４】
本明細書において使用する「塩」の例には、無機酸との塩、有機酸との塩、酸性アミノ酸との塩が含まれ、特に、薬学的に許容し得る塩が好ましい。また、本発明化合物の塩には、その薬学的に許容し得る塩の無水物と水和物等の薬学的に許容し得る塩の溶媒和物とが包含される。無機酸との塩の好ましい例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等との塩が挙げられ、有機酸との塩の好ましい例としては、例えば酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、ステアリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。酸性アミノ酸との塩の好ましい例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
【０１３５】
本発明に係る化合物が化合物の塩または化合物の水和物として得られる場合では、塩および水和物は、従来法で化合物の遊離体に変換することができる。
【０１３６】
基ＲＮ１、ＲＮ２、ＲＯ、ＲＰ１、ＲＰ２、ＲＸ、ＲＹ、ｎ、およびｍ
以下に提供されるすべての定義は、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩ）、および（ＩＶ）で表されるすべての化合物に適用される。
【０１３７】
本明細書に一般に定義されるとおり、ＲＮ１およびＲＮ２は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、または窒素保護基であるか、任意に、ＲＮ１およびＲＮ２は、介在原子と一緒に連結して、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールを形成している。ある態様において、ＲＮ１は、水素である。ある態様において、ＲＮ１は、任意に置換されていてもよいアルキルである。ある態様において、ＲＮ１は、任意に置換されていてもよいアシルである。ある態様において、ＲＮ１は、窒素保護基である。ある態様において、ＲＮ１は、エステル保護基である。ある態様において、ＲＮ１は、アロック保護基である。「アロック」は、以下の式：
【化３６】
2021512046.tif 000038
で表される。ある態様において、ＲＮ２は、水素である。ある態様において、ＲＮ２は、任意に置換されていてもよいアルキルである。ある態様において、ＲＮ２は、任意に置換されていてもよいアシルである。ある態様において、ＲＮ２は、窒素保護基である。ある態様において、ＲＮ２は、エステル保護基である。ある態様において、ＲＮ２は、アロック保護基である。
【０１３８】
ある態様において、ＲＮ１およびＲＮ２は、両者ともに水素である。ある態様において、ＲＮ１は、水素であり；およびＲＮ２は、窒素保護基である。ある態様において、ＲＮ１は、水素であり；およびＲＮ２は、アロックである。ある態様において、ＲＮ１およびＲＮ２は、介在原子と一緒に連結して、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルを形成している。ある態様において、ＲＮ１およびＲＮ２は介在原子と一緒に連結して、任意に置換されていてもよいヘテロアリールを形成している。
【０１３９】
本明細書に一般に定義されるとおり、ＲＰ１は、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、または酸素保護基である。ある態様において、ＲＰ１は、水素である。ある態様において、ＲＰ１は、任意に置換されていてもよいアルキルである。ある態様において、ＲＰ１は、任意に置換されていてもよいアシルである。ある態様において、ＲＰ１は、酸素保護基である。ある態様において、ＲＰ１は、シリル（例として、トリアルキルシリル）である。ある態様において、ＲＰ１は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳまたはＴＢＤＭＳ）である。
【０１４０】
本明細書に一般に定義されるとおり、ｎは、１または２である。ある態様において、ｎは、１である。ある態様において、ｎは、２である。
【０１４１】
本明細書に一般に定義されるとおり、ｍは、０または１である。ある態様において、ｍは、０である。ある態様において、ｍは、１である。
【０１４２】
本明細書に一般に定義されるとおり、ＲＸは、水素または−ＯＲＸａである。ある態様において、ＲＸは、水素である。ある態様において、ＲＸ−ＯＲＸａである。ある態様において、ＲＸは、−ＯＨである。
【０１４３】
本明細書に一般に定義されるとおり、ＲＸａは、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、または酸素保護基である。ある態様において、ＲＸａは、水素である。ある態様において、ＲＸａは、任意に置換されていてもよいアルキルである。ある態様において、ＲＸａは、任意に置換されていてもよいアシルである。ある態様において、ＲＸａは、酸素保護基である。
【０１４４】
本明細書に一般に定義されるとおり、ＲＹは、水素または−ＯＲＹａである。ある態様において、ＲＹは、水素である。ある態様において、ＲＹは、−ＯＲＹａである。ある態様において、ＲＹは、−ＯＨである。
【０１４５】
本明細書に一般に定義されるとおり、ＲＹａは、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、または酸素保護基である。ある態様において、ＲＹａは、水素である。ある態様において、ＲＹａは、任意に置換されていてもよいアルキルである。ある態様において、ＲＹａは、任意に置換されていてもよいアシルである。ある態様において、ＲＹａは、酸素保護基である。
【０１４６】
ある態様において、ＲＸａおよびＲＹａは、介在原子と一緒に連結して、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルを形成する（例として、任意に置換されていてもよい５員のヘテロシクリル）。
【０１４７】
ある態様において、ＲＸおよびＲＹは、水素である。ある態様において、ＲＸは、−ＯＲＸａであり；およびＲＹは、−ＯＲＹａである。ある態様において、ＲＸおよびＲＹは、−ＯＨである。ある態様において、ＲＸは、水素であり；およびＲＹは、−ＯＲＹａである。ある態様において、ＲＸは、水素であり；およびＲＹは、−ＯＨである。
【０１４８】
本明細書に一般に定義されるとおり、ＲＰ２は、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、または酸素保護基である。ある態様において、ＲＰ２は、水素である。ある態様において、ＲＰ２は、任意に置換されていてもよいアルキルである。ある態様において、ＲＰ２は、任意に置換されていてもよいアシルである。ある態様において、ＲＰ２は、酸素保護基である。ある態様において、ＲＰ２は、シリル（例として、トリアルキルシリル）である。ある態様において、ＲＰ２は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳまたはＴＢＤＭＳ）である。
【０１４９】
本明細書に一般に定義されるとおり、ＲＯは、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、または酸素保護基である。ある態様において、ＲＯは、任意に置換されていてもよいアルキルである。ある態様において、ＲＯは、任意に置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＯは、非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＯは、任意に置換されていてもよいＣ１〜３アルキルである。ある態様において、ＲＯは、非置換Ｃ１〜３アルキルである。ある態様において、ＲＯは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。ある態様において、ＲＯは、メチルである。ある態様において、ＲＯは、任意に置換されていてもよいアシルである。ある態様において、ＲＯは、酸素保護基である。
【０１５０】
医薬組成物、キット、および投与
本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは同位体標識された誘導体、および薬学的に許容し得る賦形剤を含む医薬組成物を提供する。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは同位体標識された誘導体は、医薬組成物中に有効量（例えば、治療有効量）で提供される。
【０１５１】
本明細書に記載の医薬組成物は、薬理学の技術分野で公知の任意の方法によって調製することができる。一般に、このような準備方法は、本明細書において提供される化合物（すなわち、「活性成分」）を担体もしくは賦形剤、および／または１種もしくはそれ以上の他の副成分と一緒に、次いで必要な、かつ／または望ましい場合、生成物を成形および／または包装して所望の単回または複数回用量ユニットにすることを含む。
【０１５２】
本発明医薬組成物は、日本薬局方、１６版、米国薬局方、および欧州薬局方、９版の調製のための一般規則に記載の方法等の公知の方法で調製することができる。本発明医薬組成物は、剤形に応じて適切に患者に投与することができる。
【０１５３】
医薬組成物は、バルクで、一つの単一単位用量として、かつ／または複数の単一単位用量として調製、包装、および／または販売することができる。「単位用量」は、所定量の活性成分を含む医薬組成物の個別の量である。活性成分の量は一般に、対象に投与される活性成分の投与量に等しく、かつ／またはこのような投与量の２分の１もしくは３分の１等のこのような投与量の好都合な画分である。
【０１５４】
本明細書に記載の医薬組成物中の活性成分、薬学的に許容し得る賦形剤、および／または任意の追加成分の相対量は、治療される対象の個体差、サイズ、および／または状態に応じて、かつさらに、組成物が投与される経路に応じて変動することになる。組成物は、０．１％から１００％（ｗ／ｗ）の間の活性成分を含みうる。
【０１５５】
提供される医薬組成物の製造において使用される薬学的に許容し得る賦形剤としては、不活性な希釈剤、分散剤および／もしくは顆粒化剤、表面活性剤および／もしくは乳化剤、崩壊剤、結合剤、防腐剤、緩衝剤、潤滑剤、ならびに／または油が挙げられる。カカオバターおよび坐剤ワックス等の賦形剤、着色剤、被覆剤、甘味料、香味料、芳香剤も、組成物中に存在しうる。
【０１５６】
本明細書に提供される化合物は、典型的には、投与の容易さ、投与量の均一性のために単位剤形で製剤化される。しかし、本明細書に記載の組成物の総一日使用量は、適切な医学的判断の射程内で医師が決定することになることが理解されるであろう。任意の特定の対象または有機体の具体的な治療有効用量レベルは、治療されている疾患、および障害の重症度；使用される具体的な活性成分の活性；使用される具体的な組成物；対象の年齢、体重、全体的な健康、性別、食餌；投与の時間、投与経路、使用される具体的な活性成分の排泄率；治療の継続時間；使用される具体的な活性成分と組み合わせて、または同時に使用される薬物；および医術において周知の同様の要因を含めて様々な要因に依存することになる。
【０１５７】
本発明の化合物および本明細書に提供されるその組成物は、経腸（例えば、経口）、非経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、皮下、脳室内、経皮、皮内、直腸、膣内、腹腔内、局部的な（散剤、軟膏、クリーム、および／もしくは点滴剤のような）、粘膜、経鼻、頬側、舌下を含めた任意の経路によって；気管内点滴注入、気管支点滴注入、および／もしくは吸入によって；かつ／または経口スプレー剤、鼻腔用スプレー剤、および／もしくはエアロゾルとして投与することができる。具体的に企図する経路は、経口投与、静脈内投与（例えば、全身静注）、血液および／もしくはリンパ供給を介した局所投与、ならびに／または患部への直接投与である。一般に、最も適切な投与経路は、作用物質の特質（例えば、胃腸管環境内でのその安定性）、および／または対象の状態（例えば、対象が経口投与を許容することができるか）を含めた様々な要因に依存することになる。
【０１５８】
有効量を実現するのに要求される本明細書において提供される化合物の正確な量は、例えば、対象の種、年齢、および一般的な条件、副作用または障害の重症度、特定の化合物の素性、投与モード等に応じて対象によって変動することになる。有効量は、単回用量（例えば、単回経口用量）または複数回用量（例えば、複数回経口用量）で含められてもよい。ある特定の実施形態では、複数回用量が対象に投与され、または組織もしくは細胞に施用される場合、複数回用量のうちの任意の２つの用量は、異なる、または実質的に同じ量の本明細書に記載の化合物を含む。ある特定の実施形態では、複数回用量が対象に投与され、または組織もしくは細胞に施用される場合、対象に複数回用量を投与し、または組織もしくは細胞に複数回用量を施用する頻度は、非限定例では、１日３回の用量、１日２回の用量、１日１回の用量、１日おきに１回の用量、３日おきに１回の用量、毎週１回の用量、２週間に１回の用量、３週間に１回の用量、もしくは４週間に１回の用量、または薬物送達デバイスを用いて選択された時間にわたるさらに遅い用量制御送達でありうる。ある特定の実施形態では、対象に複数回用量を投与し、または組織もしくは細胞に複数回用量を施用する頻度は、１日当たり１回の用量である。ある特定の実施形態では、対象に複数回用量を投与し、または組織もしくは細胞に複数回用量を施用する頻度は、１日当たり２回の用量である。ある特定の実施形態では、対象に複数回用量を投与し、または組織もしくは細胞に複数回用量を施用する頻度は、１日当たり３回の用量である。ある特定の実施形態では、複数回用量が対象に投与され、または組織もしくは細胞に施用される場合、複数回用量の最初の用量と最後の用量との間の継続時間は、約または少なくとも１日、２日、４日、１週間、２週間、３週間、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、６カ月、９カ月、１年、２年、３年、４年、５年、７年、１０年、１５年、２０年、または対象、組織、もしくは細胞の寿命である。ある特定の実施形態では、複数回用量の最初の用量と最後の用量との間の継続時間は、約または少なくとも３カ月、６カ月、または１年である。ある特定の実施形態では、複数回用量の最初の用量と最後の用量との間の継続時間は、対象、組織、または細胞の寿命である。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の用量（例えば、単回用量、または複数回用量の任意の用量）としては、独立に、０．００１ｍｇ／ｋｇから０．０１ｍｇ／ｋｇの間の、０．０１ｍｇ／ｋｇから０．１ｍｇ／ｋｇの間の、０．１ｍｇ／ｋｇから１ｍｇ／ｋｇの間（両端を含む）の本明細書において提供される化合物が挙げられる。例は、剤形中に少なくとも約０．０５、０．１、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、１０、５、２０、２５、または５０ｍｇの活性化合物、またはその塩を有する剤形である。
【０１５９】
ある態様において、本明細書に記載の用量（例として、単回用量、または任意の複数回用量）は、独立して、１．０μｇ／ｍ２〜１．０ｍｇ／ｍ２の本明細書に提供される化合物（例として、化合物（１）またはその薬学的に許容し得る塩）を包括的に含む。ある態様において、本明細書に記載用量（例として、単回用量、または複数回用量の任意の用量）は、独立して、１．０μｇ／ｍ２〜１００．０μｇ／ｍ２、１．０μｇ／ｍ２〜５０μｇ／ｍ２、１０μｇ／ｍ２〜５０μｇ／ｍ２、または１０μｇ／ｍ２〜３０μｇ／ｍ２の本明細書に提供される化合物（例として、化合物（１）またはその薬学的に許容し得る塩）を包括的に含む。例は、およそ１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、および４０μｇの本明細書に提供される化合物（例として、化合物（１）またはその薬学的に許容し得る塩）を有する剤形である。
【０１６０】
ある態様において、本明細書に提供される化合物（例として、化合物（１）またはその薬学的に許容し得る塩）は、およそ１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０日毎に１回投薬される。ある態様において、本明細書に提供される化合物（例として、化合物（１）またはその薬学的に許容し得る塩）は、およそ月に２回投薬される。ある態様において、本明細書に提供される化合物（例として、化合物（１）またはその薬学的に許容し得る塩）は、処置の期間、およそ１５日毎に１回投薬される。ある態様において、本明細書に提供される化合物（例として、化合物（１）またはその薬学的に許容し得る塩）は、２８日サイクルの１日目および１５日目に投薬される。ある態様において、本明細書に提供される化合物（例として、化合物（１）またはその薬学的に許容し得る塩）は、およそ２８日サイクルの１日目および１５日目に、およそ２５μｇ／ｍ２において投薬される。ある態様において、本明細書に提供される化合物（例として、化合物（１）またはその薬学的に許容し得る塩）は、２８日サイクルの１日目および１５日目に、２５μｇ／ｍ２において投薬される。サイクルの数は、医者により決定される。
【０１６１】
本明細書に記載の用量範囲は、提供される医薬組成物を成人に投与するためのガイダンスを提供する。例えば、子供または青年に投与される量は、医師または当業者が判定することができ、成人に投与される量より低く、またはそれと同じにすることができる。
【０１６２】
キット（例えば、医薬品パック）も本開示によって包含されている。提供されるキットは、医薬組成物または本明細書に提供される化合物ならびに容器（例えば、バイアル、アンプル、瓶、シリンジ、および／もしくは取り出し容器、または他の適切な容器）を含んでもよい。一部の実施形態では、提供されるキットは、医薬組成物または本明細書に提供される化合物を希釈または懸濁させるための薬学的賦形剤を含む第２の容器をさらに含んでもよい。一部の実施形態では、第１の容器および第２の容器中に提供される医薬組成物または化合物が組み合わされて１つの単位剤形を形成する。本明細書に記載のキットは、別個の組成物として本明細書に記載の１種またはそれ以上の追加の医薬剤を含んでもよい。
【０１６３】
治療の方法および使用
本明細書に示した通り、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）で表される化合物は、著しい腫瘍血管リモデリング効果および抗ＣＡＦ活性を有し、それ故にこれは、がんの治療および／または腫瘍成長の阻害のための利用可能性を有する。
【０１６４】
対象における増殖性疾患を治療する方法であって、対象に有効量の化合物（１）、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは同位体標識された誘導体、あるいはその医薬組成物を投与することを含む、方法が本明細書に提供されている。本発明は、対象における増殖性疾患を治療するのに使用するための本明細書に提供される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは同位体標識された誘導体、あるいはその医薬組成物も提供する。本発明は、増殖性疾患を治療する医薬を製造するための本明細書に提供される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは同位体標識された誘導体、あるいはその医薬組成物の使用も提供する。増殖性疾患の例は、本明細書において記載される。
【０１６５】
本明細書に提供されるのは、有効量の本明細書に提供される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩または同位体標識された誘導体、またはその医薬組成物を対象へ投与することを含む、対象におけるがんを処置する方法である。本発明はまた、対象におけるがんの処置において使用のための、本明細書に提供される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩または同位体標識された誘導体、またはその医薬組成物を提供する。本発明はまた、がんを処置するための医薬の製造のためのための、本明細書に提供される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩または同位体標識された誘導体、またはその医薬組成物を提供する。
【０１６６】
対象における腫瘍成長を阻害する方法であって、対象に化合物（１）、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは同位体標識された誘導体、あるいはその医薬組成物を投与することを含む、方法も本明細書に提供されている。対象における腫瘍成長を阻害するのに使用するための本明細書に提供される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは同位体標識された誘導体、あるいはその医薬組成物も本明細書に提供されている。本発明は、腫瘍成長を阻害する医薬を製造するための本明細書に提供される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは同位体標識された誘導体、あるいはその医薬組成物の使用も提供する。
【０１６７】
「増殖性疾患」は、細胞の増殖による異常な成長または拡大に起因して生じる疾患を指す（Walker, Cambridge Dictionary of Biology; Cambridge University Press: Cambridge, UK, 1990）。増殖性疾患は、１）通常休止している細胞の病的な増殖；２）細胞のそれらの正常な場所からの病的な遊走（例として、新生物細胞の転移）；３）マトリックスメタロプロテイナーゼ（例として、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、およびエラスターゼ）などのタンパク質分解酵素の病的な発現；または４）増殖性網膜症および腫瘍転移のような病的な血管新生に関連していてもよい。例示の増殖性疾患は、がん（すなわち、「悪性新生物」）、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、および自己免疫疾患を含む。
【０１６８】
用語  「血管新生」は、既存の血管から新しい血管が形成される生理学的なプロセスを指す。血管新生は、内皮細胞の中胚葉細胞前駆体からのde novo形成である脈管形成とは異なる。発生中の胚の最初の血管は脈管形成を介して形成され、その後、血管形成は正常または異常な発生の間のほとんどの血管成長の原因となる。血管新生は、成長および発生、ならびに創傷治癒および肉芽組織の形成において欠かせないプロセスである。しかしながら、血管新生はまた、腫瘍の良性状態から悪性状態への移行における基本的なステップであり、がんの処置における血管新生インヒビターの使用につながる。血管新生は、成長因子（例として、ＶＥＧＦ）などの血管新生タンパク質によって化学的に刺激され得る。「病的な血管新生」は、疾患に相当するおよび／または疾患に関連する異常な（例えば、過剰または不十分な）血管新生を指す。
【０１６９】
用語「新生物」および「腫瘍」は、本明細書で互換的に使用され、組織の異常な塊であって、塊の成長が正常組織の成長を凌駕し、それと協調しない、塊を意味する。新生物または腫瘍は、以下の特性：細胞分化（形態学および機能性を含む）の程度、成長の速度、局所的浸潤、転移に応じて、「良性」または「悪性」でありうる。「良性新生物」は一般に、高分化型であり、悪性新生物より成長が特徴的に遅く、原発部位に局在化したままである。さらに、良性新生物は、遠位部位に浸潤、侵入、または転移する能力を有さない。例示の良性新生物は、これらに限定されないが、脂肪腫、軟骨腫、腺腫、アクロコルドン、老人性血管腫、脂漏性角化症、黒子、および皮脂性過形成を含む。いくつかの場合において、ある「良性」腫瘍は、後に悪性新生物を発生させる可能性があり、これは、腫瘍の新生物細胞の亜集団における追加の遺伝子変化から生じる可能性があり、これらの腫瘍は「前悪性新生物」と称される。対照的に、「悪性新生物」は一般に、低分化型（退形成）であり、周囲組織の進行性の浸潤、侵襲、破壊を伴って特徴的に急速に成長する。さらに、悪性新生物は一般に、遠位部位に転移する能力を有する。用語「転移」、「転移性の」、または「転移する」は、原発性または元の腫瘍から別の臓器または組織へのがん性細胞の蔓延または遊走を意味し、原発性または元の腫瘍の組織型の、かつ続発性（転移性）腫瘍が位置している臓器または組織の組織型でない「続発性腫瘍」または「二次細胞塊」の存在によって典型的には識別可能である。
【０１７０】
ある態様において、処置される疾患は、がんである。
用語「がん」は、制御不能に増殖し、正常な体組織に浸潤し、それを破壊する能力を有する異常細胞の発達によって特徴付けられる疾患のクラスを意味する。
【０１７１】
ある態様において、がんは、頭頸部がん（例として、頭頸部の扁平上皮細胞癌（ＳＣＣＨＮ）、腺様嚢胞癌）である。
【０１７２】
ある態様において、がんは、口腔がん（例として、頬側口腔がん、唇がん、舌がん、口がん、咽頭（pharynx）がん、下咽頭（hypopharynx）がん（例として、下咽頭（hypopharyngeal）癌）、咽喉がん（例として、喉頭がん、咽頭（pharyngeal）がん、鼻咽頭がん、口咽頭がん）、唾液腺がん）である。
【０１７３】
ある態様において、がんは、食道がん（例として、食道扁平上皮細胞癌、食道腺癌、バレット腺癌、食道平滑筋肉腫）である。
【０１７４】
ある態様において、がんは、胃腸がん（例として、肛門がん、結腸直腸がん（例として、結腸がん、直腸がん、結腸直腸腺癌）、胆嚢がん、胃部がん（例として、胃がん（例として、胃腺癌））、胃腸間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）、小腸がん（small bowel）（例として、虫垂がん、小腸癌、例として、小腸腺癌）、小腸がん（small intestine）、大腸（large bowel）がん、大腸（large intestine）がん）である。
【０１７５】
ある態様において、がんは、心臓血管がん（例として、原発性心臓腫瘍、血管肉腫（例として、リンパ血管肉腫、リンパ管内皮肉腫、血管肉腫）、内皮肉腫（例として、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫）、心臓粘液腫、心臓横紋筋腫）である。
【０１７６】
ある態様において、がんは、肺がん（例として、気管支がん（例として、気管支原性癌、気管支腺腫）、肺胞癌、中皮腫、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌、軟骨性過誤腫、乳頭状腺癌）である。
【０１７７】
ある態様において、がんは、泌尿生殖器がん（例として、膀胱がん（例として、尿路上皮癌）、尿道がん、腎臓がん（例として、腎芽腫、別名ウィルムス腫瘍、腎細胞癌）、精巣がん（例として、精上皮腫、精巣胚癌）、胚細胞がん、前立腺がん（例として、前立腺腺癌）、陰茎がん（例として、陰茎および陰嚢のパジェット病））である。
【０１７８】
ある態様において、がんは、婦人科系がん（例として、乳（breast）がん（例として、乳房の腺癌、乳房の乳頭癌、乳（mammary）がん、乳房の髄質癌、トリプルネガティブ乳がん、ＨＥＲ−２陽性乳がん、ＨＥＲ２陰性乳がん）、子宮内膜がん（例として、子宮がん（例として、子宮肉腫、絨毛癌）、子宮内膜癌）、子宮頸部がん（例として、子宮頸部腺癌）、卵巣がん（例として、嚢胞腺癌、卵巣胚癌、卵巣腺癌）、胚細胞がん、外陰部がん（例として、外陰部のパジェット病）、膣がん、卵管がん）である。
【０１７９】
ある態様において、がんは、造血器がん（例として、白血病（例として、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）（例として、Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例として、Ｂ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例として、Ｂ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）（例として、Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ））；リンパ腫（例として、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例として、Ｂ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ））、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例として、Ｂ細胞ＮＨＬ、例えばびまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）（例として、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫））、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例として、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、筋性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓周辺帯Ｂ細胞リンパ腫）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（すなわち、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆体Ｂリンパ芽球性リンパ腫および原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、Ｔ細胞ＮＨＬ、例えば前駆体Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢のＴ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例として、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例として、菌状息肉種、セザリー症候群））、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸管症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫）；重鎖病（例として、アルファ鎖病、ガンマ鎖病、ミュー鎖病）；骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）（例として、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板増加症（ＥＴ）、特発性骨髄化生（ＡＭＭ）、別名骨髄線維症（ＭＦ）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄球性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、高好酸球症候群（ＨＥＳ））；多発性骨髄腫（ＭＭ）；形質細胞新形成；家族性高好酸球増加症；炎症性筋線維芽細胞腫瘍；免疫細胞性アミロイドーシス）である。ある態様において、がんは、白血病である。ある態様において、がんは、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）である。ある態様において、がんは、初期Ｔ細胞前駆体（ＥＴＰ）−急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）である。
【０１８０】
ある態様において、がんは、肝臓がん（例として、肝細胞がん（ＨＣＣ）（例として、肝細胞癌、肝芽腫、肝細胞腺腫）、悪性ヘパトーマ、血管腫、胆道がん（例として、胆管癌））である。
【０１８１】
ある態様において、がんは、筋骨格がん（例として、骨がん（例として、骨肉腫、類骨骨腫、悪性線維性組織球腫、ユーイング肉腫、脊索腫、悪性巨細胞腫瘍、軟骨肉腫（chondrosarcoma）、骨軟骨腫（osteochondroma）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫（chondromyxofibroma）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ））、筋肉がん（例として、横紋筋肉腫（rhabdomyosarcoma）、横紋筋腫（rhabdomyoma））、結合組織がん、滑膜腫）である。
【０１８２】
ある態様において、がんは、神経系がん（例として、脳がん（例として、星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫（例として、星状細胞腫、オリゴデンドロ神経膠腫）、膠芽腫、多形性膠芽腫、髄芽腫、上衣腫、胚腫（すなわち、松果体腫）、オリゴデンドロ神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍、頭蓋咽頭腫）、脊髄がん、神経線維腫（例として、神経線維腫症（ＮＦ）１型また２型、神経鞘腫症）、神経芽細胞腫、未分化神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＴ）、髄膜がん（例として、髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、頭蓋骨がん、聴神経腫、上衣腫、血管芽腫、眼がん（例として、眼球内黒色腫、網膜芽腫））である。ある態様において、処置される疾患は、脳腫瘍である。ある態様において、疾患は、多形黄色星細胞腫（ＰＸＡ）である。ある態様において、疾患は、小児多形黄色星細胞腫（ＰＸＡ）である。
【０１８３】
ある態様において、がんは、内分泌／外分泌がん（例として、甲状腺がん（例として、乳頭状甲状腺癌、濾胞性甲状腺癌；甲状腺髄様癌、多発性内分泌新形成２Ａ型、多発性内分泌新形成２Ｂ型、家族性髄様甲状腺がん、褐色細胞腫、パラガングリオーマ）、膵臓がん（例として、膵臓腺癌、膵管内乳頭粘液性新生物（ＩＰＭＮ）、島細胞腫瘍、管状腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ビポーマ）、副腎がん、神経内分泌がん（例として、消化管・膵神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ−ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）、脂腺癌、汗腺癌）から選択される。ある態様において、がんは、汗腺がん（例として、汗腺癌）である。
【０１８４】
ある態様において、がんは、皮膚がん（例として、扁平上皮細胞癌（ＳＣＣ）、角化棘細胞腫（ＫＡ）、黒色腫、基底細胞癌（ＢＣＣ）、皮膚線維腫）である。
【０１８５】
ある態様において、がんは、軟部組織がん（例として、上皮内新生物、上皮癌、上皮肉腫、腺癌、腺腫、線維肉腫、線維腫、脂肪肉腫、脂肪腫、粘液腫、奇形腫）である。
【０１８６】
ある態様において、がんは、希少がんである。用語「希少がん」は、相対的に少数の患者に生じるがんを意味する。希少がんは、これらに限定されないが、肉腫（例えば、軟部肉腫、脂肪肉腫、子宮肉腫、平滑筋肉腫、粘液線維肉腫、骨肉腫、血管肉腫、ユーイング肉腫、滑膜肉腫、横紋筋肉腫）、悪性リンパ腫、胸腺がん（例えば、胸腺腫）、中皮腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、神経内分泌がん、眼がん、脳腫瘍、骨軟部腫瘍(bone soft tissue tumors)、皮膚がん、および胚細胞腫瘍を含む。
【０１８７】
増殖性疾患、がん、および腫瘍の例は、本明細書に提供される。本明細書に提供される方法のある態様において、がんは、頭頸部がん（例として、頭頸部の扁平上皮細胞癌、腺様嚢胞癌、口腔がん、咽喉がん、唾液腺がん、舌がん）である。ある態様において、がんは、乳がん（例として、ＨＥＲ２陽性乳がん、ＨＥＲ２陰性乳がん、トリプルネガティブ乳がん）である。ある態様において、がんは、結腸直腸がん（例として、結腸癌）である。ある態様において、がんは、食道がん（例として、食道腺癌）である。ある態様において、がんは、子宮がん（例として、子宮肉腫）である。ある態様において、がんは、卵巣がんである。ある態様において、がんは、肉腫（例として、子宮肉腫、線維肉腫、血管肉腫、滑膜肉腫、軟部組織肉腫、内膜肉腫）である。ある態様において、がんは、胃部がんである。ある態様において、がんは、肺がん（例として、非小細胞肺がん）である。ある態様において、がんは、膀胱がん（例として、尿路上皮癌）である。ある態様において、がんは、子宮内膜がんである。ある態様において、がんは、小腸がん（例として、小腸癌、例として、小腸腺癌）である。ある態様において、がんは、汗腺がん（例として、汗腺癌）である。ある態様において、がんは、希少がんである。
【０１８８】
併用治療
単剤治療としての投与の他に、本明細書に提供される化合物（例として、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）で表される化合物）は、他の治療剤または処置モダリティと組み合わせて投与され得る。ある態様において、化合物は、抗がん剤と組み合わせて投与される。「抗がん剤」は、生物学的治療的抗がん剤および化学治療剤を包含する。
【０１８９】
例示の生物学的治療的抗がん剤は、これらに限定されないが、インターフェロン、サイトカイン（例として、腫瘍壊死因子、インターフェロンα、インターフェロンγ）、ワクチン、造血成長因子、モノクローナル血清治療、免疫刺激剤および／または免疫調節剤（例として、ＩＬ−１、２、４、６、または１２）、免疫細胞成長因子（例として、ＧＭ−ＣＳＦ）、および抗体（例として、ハーセプチン（トラスツズマブ）、Ｔ−ＤＭ１、アバスチン（ベバシズマブ）、アービタックス（セツキシマブ）、ベクティビックス（パニツムマブ）、リツキサン（リツキシマブ）、ベキサール（トシツモマブ）、および他の上に記載の抗体を含む。
【０１９０】
例示の化学治療剤は、これらに限定されないが、抗エストロゲン剤（例としてタモキシフェン、ラロキシフェン、およびメゲストロール）、ＬＨＲＨアゴニスト（例としてゴスクルクリン（goscrclin）およびリュープロリド）、抗アンドロゲン剤（例としてフルタミドおよびビカルタミド）、光線力学的治療（例としてベルテポルフィン（vertoporfin）（ＢＰＤ−ＭＡ）、フタロシアニン、光増感剤Ｐｃ４、およびデメトキシ−ヒポクレリンＡ（２ＢＡ−２−ＤＭＨＡ））、ナイトロジェンマスタード（例としてシクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、エストラムスチン、およびメルファラン）、ニトロソ尿素（例としてカルムスチン（ＢＣＮＵ）およびロムスチン（ＣＣＮＵ））、アルキルスルホナート（例としてブスルファンおよびトレオスルファン）、トリアゼン（例としてダカルバジン、テモゾロミド）、白金含有化合物（例としてシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）、ビンカアルカロイド（例としてビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、およびビノレルビン）、タキソイド（例としてパクリタキセルまたはパクリタキセル同等物、例えば、ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル（アブラキサン）、ドコサヘキサエン酸結合パクリタキセル（ＤＨＡ−パクリタキセル、タクサオプレキシン）、ポリグルタマート結合パクリタキセル（ＰＧ−パクリタキセル、パクリタキセルポリグルメックス、ＣＴ−２１０３、ジオタックス（ＸＹＯＴＡＸ））、腫瘍活性化プロドラッグ（ＴＡＰ）ＡＮＧ１００５（パクリタキセルの３つの分子に結合したAngiopep−２）、パクリタキセル−ＥＣ−１（ｅｒｂＢ２認識ペプチドＥＣ−１に結合したパクリタキセル）、およびグルコース抱合パクリタキセル、例として、２’−パクリタキセルメチル２−グルコピラノシルスクシナート；ドセタキセル、タキソール）、エピポドフィリン（epipodophyllins）（例としてエトポシド、エトポシドホスファート、テニポシド、トポテカン、９−アミノカンプトテシン、カンプトイリノテカン、イリノテカン、クリスナトール、マイトマイシンＣ）、抗代謝体、ＤＨＦＲインヒビター（例としてメトトレキサート、ジクロロメトトレキサート、トリメトレキサート、エダトレキサート）、ＩＭＰデヒドロゲナーゼインヒビター（例としてミコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン、およびＥＩＣＡＲ）、リボヌクレオチドレダクターゼインヒビター（例としてヒドロキシ尿素およびデフェロキサミン）、ウラシル類似体（例として５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フロクスウリジン、ドキシフルリジン、ラルチトレキセド、テガフール−ウラシル、カペシタビン）、シトシン類似体（例としてシタラビン（ａｒａ  Ｃ）、シトシンアラビノシド、およびフルダラビン）、プリン類似体（例としてメルカプトプリンおよびチオグアニン）、ビタミンＤ３類似体（例としてＥＢ  １０８９、ＣＢ  １０９３、およびＫＨ  １０６０）、イソプレニル化インヒビター（例としてロバスタチン）、ドーパミンニューロトキシン（例として１−メチル−４−フェニルピリジニウムイオン）、細胞周期インヒビター（例としてスタウロスポリン）、アクチノマイシン（例としてアクチノマイシンＤ、ダクチノマイシン）、ブレオマイシン（例としてブレオマイシンＡ２、ブレオマイシンＢ２、ペプロマイシン）、アントラサイクリン（例としてダウノルビシン、ドキソルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン、ミトキサントロン）、ＭＤＲインヒビター（例としてベラパミル）、Ｃａ２＋  ＡＴＰアーゼインヒビター（例としてタプシガルギン、イマチニブ、サリドマイド、レナリドミド、チロシンキナーゼインヒビター（例として、アキシチニブ（ＡＧ０１３７３６）、ボスチニブ（ＳＫＩ−６０６）、セジラニブ（レセンチン（商標）、ＡＺＤ２１７１）、ダサチニブ（スプリセル（登録商標）、ＢＭＳ−３５４８２５）、エルロチニブ（タルセバ（登録商標））、ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標））、イマチニブ（グリベック（登録商標）、ＣＧＰ５７１４８Ｂ、ＳＴＩ−５７１）、ラパチニブ（タイケルブ（登録商標）、タイバーブ（登録商標））、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）、ネラチニブ（ＨＫＩ−２７２）、ニロチニブ（タシグナ（登録商標））、セマキサニブ（セマキシニブ、ＳＵ５４１６）、スニチニブ（スーテント（登録商標）、ＳＵ１１２４８）、トセラニブ（パラディア（登録商標））、バンデタニブ（ザクティマ（登録商標）、ＺＤ６４７４）、ヴァタラニブ（ＰＴＫ７８７、ＰＴＫ／ＺＫ）、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標））、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））、リツキシマブ（リツキサン（登録商標））、セツキシマブ（アービタックス（登録商標））、パニツムマブ（ベクティビックス（登録商標））、ラニビズマブ（ルセンティス（登録商標））、ニロチニブ（タシグナ（登録商標））、ソラフェニブ（ネクサバール（登録商標））、エベロリムス（アフィニトール（登録商標））、アレムツズマブ（キャンパス（登録商標））、ゲムツズマブオゾガマイシン（マイロターグ（登録商標））、テムシロリムス（トリセル（登録商標））、ＥＮＭＤ−２０７６、ＰＣＩ−３２７６５、ＡＣ２２０、ドビチニブ乳酸塩（ＴＫＩ２５８、ＣＨＩＲ−２５８）、ＢＩＢＷ  ２９９２（トヴォク（TOVOK）（商標））、ＳＧＸ５２３、ＰＦ−０４２１７９０３、ＰＦ−０２３４１０６６、ＰＦ−２９９８０４、ＢＭＳ−７７７６０７、ＡＢＴ−８６９、ＭＰ４７０、ＢＩＢＦ  １１２０（バルガテフ（VARGATEF）（登録商標））、ＡＰ２４５３４、ＪＮＪ−２６４８３３２７、ＭＧＣＤ２６５、ＤＣＣ−２０３６、ＢＭＳ−６９０１５４、ＣＥＰ−１１９８１、チボザニブ（ＡＶ−９５１）、ＯＳＩ−９３０、ＭＭ−１２１、ＸＬ−１８４、ＸＬ−６４７、および／またはＸＬ２２８）、プロテアソームインヒビター（例として、ボルテゾミブ（ベルケイド））、ｍＴＯＲインヒビター（例として、ラパマイシン、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ−００１）、リダホロリムス、ＡＰ２３５７３（Ariad）、ＡＺＤ８０５５（AstraZeneca）、ＢＥＺ２３５（Novartis）、ＢＧＴ２２６（Novartis）、ＸＬ７６５（Sanofi Aventis）、ＰＦ−４６９１５０２（Pfizer）、ＧＤＣ０９８０（Genentech）、ＳＦ１１２６（Semafore）およびＯＳＩ−０２７（ＯＳＩ））、オブリメルセン、ゲムシタビン、カルミノマイシン��ロイコボリン、ペメトレキセド、シクロホスファミド、ダカルバジン、プロカルバジン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、カンプトテシン、プリカマイシン、アスパラギナーゼ、アミノプテリン、メトプテリン、ポルフィロマイシン、メルファラン、ルイロシジン（leurosidine）、ロイロシン、クロラムブシル、トラベクテジン、プロカルバジン、ディスコデルモライド、カルミノマイシン、アミノプテリン、およびヘキサメチルメラミンを含む。
【０１９１】
ある態様において、本明細書に提供される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩または同位体標識された誘導体、またはその医薬組成物は、放射線治療（ＲＴ）と組み合わせて用いられる。ある態様において、化合物は、外科手術と組み合わせて投与される。ある態様において、化合物は、免疫治療と組み合わせて投与される。
【０１９２】
例えば、本発明の化合物は、抗ＥＧＦＲ治療、抗ＨＥＲ２治療、抗ＰＤ−１治療、抗ＰＤ−Ｌ１治療、または照射治療などの別の治療剤と組み合わせて投与され得る。
【０１９３】
ある態様において、本明細書に提供される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩または同位体標識された誘導体、またはその医薬組成物は、抗ＥＧＦＲ治療（例として、セツキシマブなどの抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体（ｍＡｂ））と組み合わせて投与される。例えば、本明細書に提供されるのは、抗ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）ｍＡｂ治療との組み合わせにおいて、本明細書に提供される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩または同位体標識された誘導体、またはその医薬組成物を対象に投与することを含む、対象における頭頸部の扁平上皮細胞癌（ＳＣＣＨＮ）を処置する方法である。ある態様において、抗ＥＧＦＲｍＡｂは、セツキシマブ（ＣＴＸ）である。
【０１９４】
ある態様において、本明細書に提供される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩または同位体標識された誘導体、またはその医薬組成物は、抗ＨＥＲ２治療（例として、トラスツズマブなどの抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体（ｍＡｂ））と組み合わせて投与される。例えば、本明細書に提供されるのは、ＨＥＲ２（ヒト上皮成長因子受容体）ｍＡｂ治療との組み合わせにおいて、本明細書に提供される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩または同位体標識された誘導体、またはその医薬組成物を対象に投与することを含む、これを必要とする対象において乳がんを処置する方法である。ある態様において、抗ＨＥＲ２ｍＡｂは、トラスツズマブである。
【０１９５】
ある態様において、本明細書に提供される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩または同位体標識された誘導体、またはその医薬組成物は、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１治療（例として、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体）と組み合わせて投与される。例えば、本明細書に提供されるのは、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１治療（例として、ｍＡｂ治療）との組み合わせにおいて、本明細書に提供される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩または同位体標識された誘導体、またはその組成物を対象に投与することを含む、これを必要とする対象において結腸直腸がんを処置する方法である。
【実施例】
【０１９６】
例
化合物の合成
一般的な手順および方法
本発明に係る化合物は、以下の例に記載の方法で製造することができる。しかし、これらの例は、例示的な目的のためだけであり、本発明に係る化合物は、以下に述べる具体的な例に決して限定されない。
【０１９７】
例では、別段に具体的に述べられていない限り、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに使用している精製用シリカゲルは、Hi-Flash（商標）カラム（シリカゲル、３０μｍ  ６０Åまたは４０μｍ  ６０Å、株式会社山善）であり、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーに使用している精製用シリカゲルは、Chromatorex NHシリカゲル（富士シリシア化学株式会社）であった。分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）(thin layer chromatography)は、TLCシリカゲル60 F254、層厚０．２５ｍｍ（メルク社）またはChromatorex TLC NHシリカゲルF254、層厚０．２５ｍｍ（富士シリシア化学株式会社）を用いて実施した。ＴＬＣプレートは、ｐ−アニスアルデヒド染色液、リンモリブデン酸染色液、またはハネシアン染色液で染色して可視化した。
【０１９８】
すべての湿気に敏感な反応は、不活性雰囲気下で行った。試薬および溶媒は、市販グレードであり、別段の注記のない限り、供給されたまま用いた。
【０１９９】
ＮＭＲスペクトルは、JEOL ECZ500R（５００ＭＨｚ）、JEOL ECZ400S（４００ＭＨｚ）、Varian Inova 500（５００ＭＨｚ）、Varian Mercury 400（４００ＭＨｚ）、またはBruker Avance（６００ＭＨｚ）分光計で記録した。化学シフトは、パーツ・パー・ミリオン（ｐｐｍ）で報告する。１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３、Ｃ６Ｄ６、および／またはＣＤ３ＯＤ）について、残留溶媒ピークを内部基準（ＣＤＣｌ３中７．２７ｐｐｍ；Ｃ６Ｄ６中７．１６ｐｐｍ；ＣＤ３ＯＤ中３．３１ｐｐｍ）として用いた。
【０２００】
分析用質量スペクトル(mass spectra)（ＭＳ）結果は、単一四重極検出器（SQ Detector2）またはLTQ Orbitrap XL（商標）（サーモサイエンティフィック）を備えたWaters Acquity UPLCを用いて得た。
【０２０１】
高速液体クロマトグラフィー(high performance liquid chromatography)（ＨＰＬＣ）は、ＵＶ分光光度検出器（２００ｎｍ、Shimadzu SPD-10A）のShimadzu LC-10ADを用いて実行した。
【０２０２】
本明細書で使用する略語は、以下の通りである：ＡＩＢＮ：２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）；Ａｌｌｏｃ：アリルオキシカルボニル；９−ＢＢＮ：９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン；Ｂｕ３ＳｎＨ：水素化トリ−ノルマル−ブチルスズ；（＋）−ＣＳＡ：（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸；ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＤＱ：２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン；ＤＩＢＡＬ：水素化ジイソブチルアルミニウム；ＤＭＦ：Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＨＦ−Ｐｙ：フッ化水素ピリジン；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；ＩＰＡ：イソプロピルアルコール；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＭｅＯＨ：メタノール；ＭＰＭ：パラ−メトキシベンジル；ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン；ｔ−ＢｕＯＨ：ｔｅｒｔ−ブチルアルコール；ｔＢｕＬｉ：ｔｅｒｔ−ブチルリチウム；ＴＢＭＥ：メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル；ＴＢＡＦ：フッ化テトラブチルアンモニウム；ＴＢＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴＭＳ：トリメチルシリル；Ｔｓ：パラ−トルエンスルホニル。
【０２０３】
本明細書に開示の合成中間体は、本発明の一部と見なされる。
スキームＡ−１；化合物Ａ−７の調製
【化３７】
2021512046.tif 000039
例１
（４ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９ａＲ）−２，２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチルオクタヒドロフロ［２’，３’：５，６］ピラノ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサシリン−７−オール
【化３８】
2021512046.tif 000040
【０２０４】
窒素雰囲気下、Organic Letters (2009), 11(2), 409-412に書かれた方法で得た化合物Ａ−１：（４ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９ａＲ）−２，２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチルヘキサヒドロフロ［２’，３’：５，６］ピラノ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサシリン−７（８ａＨ）−オン（Ａ−１  １８．５ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）（ＣＡＳ番号；1095280-04-8）の−７８℃のトルエン（２７５ｍＬ）溶液に、ＤＩＢＡＬ（７０．２ｍＬ、７０．２ｍｍｏｌ、１．０Ｍトルエン溶液）を３０分かけて添加した。次いで反応混合物を−７８℃で撹拌した。９０分後、反応を−７８℃にて慎重にＭｅＯＨ（４．３７ｍＬ）でクエンチし、次いで冷却浴を取り除いた。飽和酒石酸ナトリウムカリウム四水和物水溶液（３００ｍＬ）を反応混合物に添加し、室温にて２時間撹拌を継続した。反応混合物を分液漏斗に注ぎ、次いで層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗ラクトールを精製することなく次の反応に使用した。
例２
（４ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８ａＲ）−６−（（Ｓ）−ブタ−３−エン−２−イル）−２，２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロピラノ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサシリン−７−オール（化合物Ａ−２）
【化３９】
2021512046.tif 000041
【０２０５】
窒素雰囲気下、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（７３．３０ｇ、２０５．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）懸濁液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１７．２７ｇ、１５３．９ｍｍｏｌ）を−５℃にて１０分かけて添加し、次いで−５℃で６０分間撹拌した。例１に記載の粗ラクトールのＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を−５℃にて１０分かけて反応混合物に移送し、次いで−５℃で１時間、室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷水（４００ｍＬ）でクエンチし、次いでＴＢＭＥ（４００ｍＬ）で希釈し、次いで層を分離した。水層をＴＢＭＥ（４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和食塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１（１００ｍＬ）で懸濁させた。結果として生じる懸濁液を濾過し、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１（１００ｍＬ）で洗いトリフェニルホスフィン由来物質を除去した。次いで濾液を減圧下で濃縮した。残渣を０％〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いたシリカゲル（４００ｇ、Silica Gel 60、球状、４０〜５０μｍ、関東化学）フラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（化合物Ａ−２、１６．７ｇ、９０％の収率）を得た。
【０２０６】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.03 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.05 (s, 9 H) 1.07 (s, 9 H) 1.75 (dt, J=14.5, 3.0 Hz, 1 H) 2.37 (dt, J=14.5, 2.9 Hz, 1 H) 2.65 - 2.76 (m, 1 H) 3.03 (dd, J=9.8, 1.0 Hz, 1 H) 3.31 (m, 1 H) 3.69 (d, J=15.0 Hz, 1 H) 3.75 - 3.79 (m, 1 H) 4.16 - 4.31 (m, 2 H) 4.41 (t, J=2.9 Hz, 1 H) 4.95 - 5.09 (m, 2 H) 6.02 (ddd, J=17.3, 10.5, 6.3 Hz, 1 H).
例３
（４ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８ａＲ）−６−（（Ｓ）−ブタ−３−エン−２−イル）−２，２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘキサヒドロピラノ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサシリン（化合物Ａ−３）
【化４０】
2021512046.tif 000042
【０２０７】
窒素雰囲気下、例２に記載の化合物Ａ−２：（４ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８ａＲ）−６−（（Ｓ）−ブタ−３−エン−２−イル）−２，２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロピラノ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサシリン−７−オール（９．８５ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液に、２，６−ルチジン（６．６８ｍＬ、５７．５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（９．２５ｍＬ、４０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間、次いで室温で２時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈した。有機層を０．５Ｎ  塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、（少量のＳｉＯ２を用いて）濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を０％〜１５％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（化合物Ａ−３、１２．０ｇ、９１％の収率）を得た。
【０２０８】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.10 (s, 3 H) 0.19 (s, 3 H) 0.91 (s, 9 H) 0.96 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 1.02 (s, 9 H) 1.06 (s, 9 H) 1.73 (dt, J=15.0, 4.0 Hz, 1 H) 2.26 (dt, J=15.0, 2.5 Hz, 1 H) 2.66 - 2.74 (m, 1 H) 2.95 (dd, J=9.5, 2.2 Hz, 1 H) 3.17 (m, 1 H) 3.81 - 3.84 (m, 1 H) 4.12 - 4.22 (m, 2 H) 4.24 (t, J=2.7 Hz, 1 H) 4.93 - 5.06 (m, 2 H) 6.08 (ddd, J=17.3, 10.5, 6.3 Hz, 1 H).
例４
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（Ｓ）−ブタ−３−エン−２−イル）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（化合物Ａ−４）
【化４１】
2021512046.tif 000043
【０２０９】
窒素雰囲気下、例３に記載の化合物Ａ−３：（４ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８ａＲ）−６−（（Ｓ）−ブタ−３−エン−２−イル）−２，２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘキサヒドロピラノ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサシリン（１２ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）の−１０℃のＭｅＣＮ（１２０ｍＬ）とＤＣＭ（４０ｍＬ）との溶液に、ＨＦ−ピリジン（４．０ｍＬ）およびピリジン（２０ｍＬ）を予めＭｅＣＮ  ２０ｍＬ中に混合した溶液を添加した。反応混合物を−１０℃で１５分間、次いで室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、ＤＣＭで希釈し、次いで層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出液を飽和食塩水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を１５％〜６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（化合物Ａ−４、８．４ｇ、定量的収率）を得た。
【０２１０】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.13 (s, 3 H) 0.19 (s, 3 H) 0.94 (s, 9 H) 0.96 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.72 (dt, J=14.6, 2.9 Hz, 1 H) 2.15 (dd, J=9.8, 2.4 Hz, 1 H) 2.23 (dt, J=14.6, 2.9 Hz, 1 H) 2.55 - 2.65 (m, 1 H) 3.03 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 3.41 - 3.46 (m, 1 H) 3.49 (d, J=11.7 Hz, 1 H) 3.62 - 3.72 (m, 2 H) 3.92 (ddd, J=11.7, 8.3, 2.4 Hz, 1 H) 4.02 (t, J=2.7 Hz, 1 H) 5.01 - 5.12 (m, 2 H) 5.93 (ddd, J=17.4, 10.4, 7.3 Hz, 1 H).
例５
（（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（（Ｓ）−ブタ−３−エン−２−イル）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，５−ジイル）ビス（オキシ））ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン）（化合物Ａ−５）
【化４２】
2021512046.tif 000044
【０２１１】
窒素雰囲気下、例４に記載の化合物Ａ−４：（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（Ｓ）−ブタ−３−エン−２−イル）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（９９７ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の５℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、２，６−ルチジン（１．８３ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（２．１７ｍＬ、９．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、次いで層を分離した。合わせた有機抽出液を０．５Ｎ  塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で連続的に洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を０％〜５％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１％  Ｅｔ３Ｎを含有する）を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（化合物Ａ−５、１．６９ｇ、９８％の収率）を得た。
【０２１２】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.02 - 0.08 (m, 15 H) 0.11 (s, 3 H) 0.89 (s, 9 H) 0.90 - 0.92 (m, 18 H) 0.94 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.82 (dt, J=14.9, 4.8 Hz, 1 H) 2.00 (dt, J=14.9, 2.9 Hz, 1 H) 2.62 - 2.72 (m, 1 H) 2.93 (dd, J=9.3, 2.0 Hz, 1 H) 3.27 - 3.34 (m, 1 H) 3.66 - 3.79 (m, 3 H) 3.83 - 3.87 (m, 1 H) 4.91 - 5.07 (m, 2 H) 6.11 (ddd, J=17.3, 10.7, 6.1Hz, 1 H).
例６
（Ｓ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，５−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ブタン−１−オール（化合物Ａ−６）
【化４３】
2021512046.tif 000045
【０２１３】
例５に記載の化合物Ａ−５：（（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（（Ｓ）−ブタ−３−エン−２−イル）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，５−ジイル）ビス（オキシ））ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン）（１．３２ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、９−ＢＢＮ（９．６９ｍＬ、０．５Ｍ  ＴＨＦ溶液、４．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間、その後室温で１．５時間撹拌した。３．０Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ、９．００ｍｍｏｌ）および過酸化水素（３５％水溶液、３ｍＬ）を０℃にて反応混合物に添加した。反応混合物を０℃で３０分間、次いで室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、次いで層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を０％〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（化合物Ａ−６、１．３６ｇ、１００％の収率）を得た。
【０２１４】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.03 (s, 3 H) 0.05 - 0.08 (m, 12 H) 0.10 (s, 3 H) 0.88 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 0.89 - 0.93 (m, 27 H) 1.55 - 1.65 (m, 1H) 1.82 (dt, J=15.4, 4.4 Hz, 1 H) 1.87 - 1.96 (m, 1 H) 1.97 - 2.03 (m, 1 H) 2.17- 2.26 (m, 1H) 2.67 (dd, J=7.8, 3.9 Hz, 1 H) 2.98 - 3.10 (m, 1 H) 3.34 - 3.40 (m, 1 H) 3.59 - 3.86 (m, 6 H)
ESI-MS (m/z): 563.64 [M+H]+, 585.62 [M+Na]+
例７
（Ｓ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，５−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ブタナール（化合物Ａ−７）
【化４４】
2021512046.tif 000046
【０２１５】
窒素雰囲気下、例６に記載の化合物Ａ−６：（Ｓ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，５−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ブタン−１−オール（１１００ｍｇ、１．９５４ｍｍｏｌ）の５℃のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、炭酸水素ナトリウム（４１．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびデス−マーチンペルヨージナン（１０７７ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で撹拌した。３時間後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和亜硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、次いで層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を０％〜２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（化合物Ａ−７、９５０ｍｇ、８７％の収率）を得た。
【０２１６】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.00 (s, 3 H) 0.03 - 0.08 (m, 12 H) 0.11 (s, 3 H) 0.88 (s, 9 H) 0.91 - 0.92 (m, 21H) 1.82 (dt, J=15.0, 4.5 Hz, 1 H) 2.01 (dt, J=15.0, 2.5 Hz, 1 H) 2.28 (ddd, J=16.0, 7.3, 2.4 Hz, 1 H) 2.53 -2.58 (m, 1 H) 2.74 (ddd, J=16.0, 5.5, 2.0 Hz, 1 H) 2.94 (dd, J=9.0, 1.7 Hz, 1 H) 3.29 (td, J=5.9, 2.0 Hz, 1 H) 3.68 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 3.75 - 3.82 (m, 1 H) 3.82 - 3.90 (m, 1 H) 9.73 (t, J=2.4 Hz, 1 H).
スキームＢ；化合物Ｂ−３の調製
【化４５】
2021512046.tif 000047
例８
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−メチル−５−（トリメチルシリル）ペンタ−４−イン−１−イル４−メチルベンゼンスルホネート（化合物Ｂ−２）
【化４６】
2021512046.tif 000048
【０２１７】
窒素雰囲気下、WO 9317690 A1／US 5436238 Aに書かれた方法で得た化合物Ｂ−１：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−メチル−５−（トリメチルシリル）ペンタ−４−イン−１−オール（１１．０８ｇ、３６．１５ｍｍｏｌ）（ＣＡＳ番号；１５７３２３−４１−６）のＤＣＭ（３３０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１２．６ｍＬ、９０．４ｍｍｏｌ）および塩化パラ−トルエンスルホニル（８．２７ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を０％〜１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いたシリカゲル（Silica Gel 60、球状、４０〜５０μｍ、関東化学）フラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、標記化合物（化合物Ｂ−２、１７．７ｇ、９３％の収率）を得た。
【０２１８】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.17 (s, 9 H) 1.02 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 2.10 - 2.18 (m, 1 H) 2.44 (s, 3 H) 3.82 (s, 3 H) 3.99 (d, J=6.8 Hz, 1 H) 4.04 - 4.07(m, 2 H) 4.33 (d, J=11.2 Hz, 1 H) 4.66 (d, J=11.2 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.21 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.33 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 7.77 (d, J=8.8 Hz, 2 H).
例９
（（３Ｓ，４Ｒ）−５−ヨード−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−メチルペント−１−イン−１−イル）トリメチルシラン（化合物Ｂ−３）
【化４７】
2021512046.tif 000049
【０２１９】
窒素雰囲気下、例８に記載の化合物Ｂ−２：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−メチル−５−（トリメチルシリル）ペンタ−４−イン−１−イル４−メチルベンゼンスルホネート（１７．７ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３６０ｍＬ）溶液に、ヨウ化ナトリウム（７．４９ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。ヨウ化ナトリウム２．０ｇをさらに反応混合物に添加した。反応物を８０℃で１．５時間撹拌し、次いで室温に冷却した。混合物をジエチルエーテルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。１０％〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いてシリカゲル（Silica Gel 60、球状、４０〜５０μｍ、関東化学）上で残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（化合物Ｂ−３、１４．３ｇ、８９％の収率）を得た。
【０２２０】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.21 (s, 9 H) 1.10 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.74 - 1.84 (m, 1 H) 3.30 - 3.37 (m, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 3.96 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 4.44 (d, J=11.2 Hz, 1 H) 4.73 (d, J=11.2 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 7.30 (d, J=8.8 Hz, 2 H).
スキームＣ−１；化合物Ｃ−８の調製
【化４８】
2021512046.tif 000050
例１０
（２Ｓ，６Ｓ，７Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，５−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−７−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−６−メチル−９−（トリメチルシリル）ノナ−８−イン−４−オール（化合物Ｃ−１）
【化４９】
2021512046.tif 000051
【０２２１】
アルゴン雰囲気下、例９に記載の化合物Ｂ−３：（（３Ｓ，４Ｒ）−５−ヨード−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−メチルペント−１−イン−１−イル）トリメチルシラン（１４０８ｍｇ、３．３８２ｍｍｏｌ）の−７８℃のジエチルエーテル（２５ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．６１Ｍペンタン溶液、４．１１ｍＬ、６．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌した。ジエチルエーテル５．０ｍＬ中の例７に記載の化合物Ａ−７：（Ｓ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，５−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ブタナール（８２５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を−７８℃で反応混合物に添加した。反応混合物を−７８℃で６０分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を０％〜２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（化合物Ｃ−１、１１６７ｍｇ、９３％の収率）を得た。
【０２２２】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.00 - 0.12 (m, 21 H) 0.15 - 0.24 (m, 6 H) 0.82 - 0.96 (m, 30 H) 1.03 (d, J=6.3 Hz, 3H) 1.38 - 1.55 (m, 1H) 1.68 - 1.99 (m, 4 H) 2.10 - 2.30 (m, 2 H) 2.76 - 2.87 (m, 1 H) 3.15 (d, J=9.75 Hz, 1 H) 3.33 - 3.38 (m, 1 H) 3.56 - 4.02 (m, 9 H) 4.37 - 4.50 (m, 1 H) 4.64 - 4.78 (m, 1 H) 6.83 - 6.88 (m, 2H) 7.23 - 7.35 (m, 2H).
例１１
（２Ｓ，６Ｓ，７Ｓ，Ｅ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，５−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−７−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−６−メチル−９−（トリブチルスタンニル）ノナ−８−エン−４−オール（化合物Ｃ−３）
【化５０】
2021512046.tif 000052
【０２２３】
例１０に記載の化合物Ｃ−１：（２Ｓ，６Ｓ，７Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，５−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−７−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−６−メチル−９−（トリメチルシリル）ノナ−８−イン−４−オール（１１６５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の２０℃のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１８９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、次いで層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を０％〜１５％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて、化合物Ｃ−２：（２Ｓ，６Ｓ，７Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，５−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−７−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−６−メチルノナ−８−イン−４−オール（１０５０ｍｇ、９８％の収率）を得た。ESI-MS (m/z): 801.50 [M+Na]+
【０２２４】
窒素雰囲気下、上記で得た化合物Ｃ−２：（２Ｓ，６Ｓ，７Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，５−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−７−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−６−メチルノナ−８−イン−４−オール（７８０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の２０℃のトルエン（１５ｍＬ）溶液に、水素化トリ−ノルマル−ブチルスズ（２．５ｍＬ、９．３６ｍｍｏｌ）および２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（８２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を０％〜１５％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（化合物Ｃ−３、９７０ｍｇ、９１％の収率）を得た。
【０２２５】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.02 - 0.13 (m, 18 H) 0.84 - 0.96 (m, 48 H) 1.22 - 1.37 (m, 6 H) 1.47 - 1.56 (m, 7 H) 1.72 - 1.90 (m, 3 H) 1.95-2.03 (m, 1 H) 2.11 - 2.28 (m, 2 H) 2.82 - 2.86 (m, 1 H) 3.08 - 3.15 (m, 1 H) 3.33 - 3.40 (m, 1 H) 3.43 - 3.53 (m, 1 H) 3.58 - 3.87 (m, 8 H) 4.25 - 4.31 (m, 1 H) 4.49 - 4.54 (m, 1 H) 5.83 (dd, J=19.3, 7.6Hz, 1 H) 6.05 - 6.13 (m, 1 H) 6.83 - 6.90 (m, 2 H) 7.24 (d, J=8.8 Hz, 2 H).
例１２
（２Ｓ，６Ｓ，７Ｓ，Ｅ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，５−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９−ヨード−７−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−６−メチルノナ−８−エン−４−オン（化合物Ｃ−４）
【化５１】
2021512046.tif 000053
【０２２６】
窒素雰囲気下、例１１に記載の化合物Ｃ−３：（２Ｓ，６Ｓ，７Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，５−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−７−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−６−メチル−９−（トリブチルスタンニル）ノナ−８−エン−４−オール（９７０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の５℃のＤＣＭ  ３０ｍＬの溶液に、ＤＣＭ（６ｍＬ）中のヨウ素（２４２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を反応混合物がヨウ素色を維持するまで添加した。反応混合物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出液を飽和食塩水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を０％〜２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて、（２Ｓ，６Ｓ，７Ｓ，Ｅ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，５−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９−ヨード−７−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−６−メチルノナ−８−エン−４−オール（７６８ｍｇ、９３％の収率）を得た。
【０２２７】
窒素雰囲気下、上記で得た（２Ｓ，６Ｓ，７Ｓ，Ｅ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，５−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９−ヨード−７−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−６−メチルノナ−８−エン−４−オール（７６８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の室温のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に、炭酸水素ナトリウム（１７．８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびデス−マーチンペルヨージナン（４８５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和亜硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、次いで層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を０％〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（化合物Ｃ−４、７７６ｍｇ、定量的収率）を得た。
【０２２８】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.00 (s, 3 H) 0.03 - 0.07 (m, 12 H) 0.10 (s, 3 H) 0.81 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 0.84 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 0.89 (s, 9 H) 0.91 (s, 9 H) 0.92 (s, 9 H) 1.80 (dt, J=15.0, 4.5 Hz, 1 H) 1.99 (dt, J=15.0, 2.5 Hz, 1 H) 2.17 (dd, J=16.6, 10.2 Hz, 1 H) 2.20 - 2.29 (m, 2 H) 2.43 - 2.48 (m, 1 H) 2.54 (d, J=12.7 Hz, 1 H) 2.87 (dd, J=9.0, 1.7 Hz, 1 H) 2.99 (dd, J=16.6, 2.9 Hz, 1 H) 3.27 (td, J=5.8, 2.4 Hz, 1 H) 3.50 - 3.56 (m, 1 H) 3.66 - 3.74 (m, 2H) 3.75 - 3.78 (m, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 3.81 - 3.85 (m, 1 H) 4.26 (d, J=11.7 Hz, 1 H) 4.50 (d, J=11.7 Hz, 1 H) 6.26 (d, J=14.6 Hz, 1 H) 6.42 (dd, J=14.6, 7.8 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.21 (d, J=8.3 Hz, 2 H). ESI-MS (m/z): 927.39 [M+Na]+
例１３
（２Ｓ，６Ｓ，７Ｓ，Ｅ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，５−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９−ヨード−７−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−６−メチルノナ−８−エン−４−オン（化合物Ｃ−５）
【化５２】
2021512046.tif 000054
【０２２９】
例１２に記載の化合物Ｃ−４：（２Ｓ，６Ｓ，７Ｓ，Ｅ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，５−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９−ヨード−７−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−６−メチルノナ−８−エン−４−オン（６００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の４℃のＴＨＦ（５．０ｍＬ）、ＩＰＡ（５．０ｍＬ）、ｔ−ＢｕＯＨ（５．０ｍＬ）の溶液に、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸（１５４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４℃で２０時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、次いで層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を０％〜３５％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（化合物Ｃ−５、５００ｍｇ、９５％の収率）を得た。
【０２３０】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.01 (s, 3 H) 0.04 (s, 3 H) 0.07 (s, 3 H) 0.11 (s, 3 H) 0.86 - 0.91 (m, 15 H) 0.93 (s, 9 H) 1.83 (dt, J=14.9, 4.8 Hz, 1 H) 1.93 - 2.00 (dt, J=14.9, 4.8 Hz, 1 H) 2.19 - 2.26 (m, 1 H) 2.29 (dd, J=14.9, 5.6 Hz, 1 H) 2.39 (dd, J=16.6, 8.3 Hz, 1 H) 2.44 - 2.66 (m, 4 H) 2.91 (dd, J=9.5, 1.7 Hz, 1 H) 3.36 - 3.41 (m, 1 H) 3.48 (td, J=11.3, 2.7 Hz, 1 H) 3.59 (t, J=7.1 Hz, 1 H) 3.74 - 3.78 (m, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 3.85 (m, 1 H) 4.25 (d, J=11.2 Hz, 1 H) 4.46 (d, J=11.2 Hz, 1 H) 6.28 (d, J=14.6 Hz, 1 H) 6.43 (dd, J=14.6, 7.8 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 7.21 (d, J=8.8 Hz, 2 H). ESI-MS (m/z): 813.30 [M+Na]+
例１４
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，５−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−（（２Ｓ，６Ｓ，７Ｓ，Ｅ）−９−ヨード−７−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−６−メチル−４−オキソノナ−８−エン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（化合物Ｃ−６）
【化５３】
2021512046.tif 000055
【０２３１】
窒素雰囲気下、例１３に記載の化合物Ｃ−５：（２Ｓ，６Ｓ，７Ｓ，Ｅ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，５−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９−ヨード−７−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−６−メチルノナ−８−エン−４−オン（５００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の５℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ピリジン（２．５４ｍＬ、３１．６ｍｍｏｌ）、塩化パラ−トルエンスルホニル（７２３ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（７７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。塩化パラ−トルエンスルホニル（１５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を室温で反応混合物に添加した。次いで反応混合物を室温で８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、次いで層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を０％〜２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（化合物Ｃ−６、５６０ｍｇ、９４％の収率）を得た。
【０２３２】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.01 (s, 3 H) 0.04 (s, 3 H) 0.04 (s, 3 H) 0.08 (s, 3 H) 0.81 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 0.83 (s, 9 H) 0.86 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 0.89 (s, 9 H) 1.81 (dt, J=14.9, 4.5 Hz, 1 H) 1.91 - 1.96 (m, 1 H) 2.15 - 2.32 (m, 3 H) 2.36 - 2.42 (m, 1 H) 2.43 (s, 3 H) 2.57 (d, J=12.7 Hz, 1 H) 2.77 (dd, J=16.6, 3.4 Hz, 1 H) 2.87 (dd, J=9.0, 1.7 Hz, 1 H) 3.53 - 3.58 (m, 2 H) 3.70 - 3.75 (m, 1 H) 3.80 - 3.85 (m, 1H) 3.81 (s, 3 H) 4.06 (dd, J=10.0, 5.0 Hz, 1 H) 4.08 - 4.16 (m, 1 H) 4.28 (d, J=11.2 Hz, 1 H) 4.51 (d, J=11.2 Hz, 1 H) 6.30 (d, J=14.6 Hz, 1 H) 6.45 (dd, J=14.6, 7.8 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 7.24 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 7.31 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.76 (d, J=8.3 Hz, 2 H).
例１５
（２Ｓ，６Ｓ，７Ｓ，Ｅ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（アジドメチル）−３，５−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９−ヨード−７−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−６−メチルノナ−８−エン−４−オン（化合物Ｃ−７）
【化５４】
2021512046.tif 000056
【０２３３】
窒素雰囲気下、例１４に記載の化合物Ｃ−６：（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，５−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−（（２Ｓ，６Ｓ，７Ｓ，Ｅ）−９−ヨード−７−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−６−メチル−４−オキソノナ−８−エン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（５６０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の２０℃のＤＭＳＯ（５．６ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（３８５ｍｇ、５．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃で撹拌した。２時間後、アジ化ナトリウム（１００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、次いで反応混合物を８５℃で１４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水でクエンチし、次いで層を分離した。有機抽出液を水および飽和食塩水で連続的に洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗残渣を得た。残渣を０％〜１５％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（化合物Ｃ−７、２９８ｍｇ、６２％の収率）を得た。
【０２３４】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.03 (s, 3 H) 0.06 (s, 3 H) 0.07 (s, 3 H) 0.10 (s, 3 H) 0.84 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 0.85 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 0.91 (s, 9 H) 0.92 (s, 9 H) 1.86 (dt, J=15.0, 4.7 Hz, 1 H) 1.98 (dt, J=15.0, 2.9 Hz, 1 H) 2.19 - 2.32 (m, 3 H) 2.41 - 2.49 (m, 1 H) 2.58 (d, J=12.7 Hz, 1 H) 2.94 (dd, J=16.6, 2.9 Hz, 1 H) 2.98 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H) 3.02 (dd, J=12.7, 2.9 Hz, 1 H) 3.47 (dt, J=8.8, 2.7 Hz, 1 H) 3.49 - 3.54 (m, 1 H) 3.63 (dd, J=12.7, 8.8 Hz, 1 H) 3.69 - 3.73 (m, 1 H) 3.81 (s, 3H) 3.83 - 3.88 (m, 1 H) 4.26 (d, J=11.7 Hz, 1 H) 4.50 (d, J=11.7 Hz, 1 H) 6.26 (d, J=14.6 Hz, 1 H) 6.42 (dd, J=14.6, 7.8 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 7.22 (d, J=8.8 Hz, 2 H).
例１６
（（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，５−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−（（２Ｓ，６Ｓ，７Ｓ，Ｅ）−９−ヨード−７−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−６−メチル−４−オキソノナ−８−エン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）カルバメート（化合物Ｃ−８）
【化５５】
2021512046.tif 000057
【０２３５】
例１５に記載の化合物Ｃ−７：（２Ｓ，６Ｓ，７Ｓ，Ｅ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（アジドメチル）−３，５−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９−ヨード−７−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−６−メチルノナ−８−エン−４−オン（２９８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の２０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）と水（１．０ｍＬ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１４３７ｍｇ、５．４７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗アミンを得た。上記で得た粗アミンの５℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．５１ｍＬ、３．６６ｍｍｏｌ）および二炭酸ジアリル（３４１ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で６０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を０％〜２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（化合物Ｃ−８、３００ｍｇ、９４％の収率）を得た。
【０２３６】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.05 - 0.07 (m, 9 H) 0.11 (s, 3 H) 0.85 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 0.87 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 0.90 (s, 9 H) 0.93 (s, 9 H) 1.80 (dt, J=15.0, 4.4 Hz, 1 H) 1.96 (dt, J=15.0, 2.8 Hz, 1 H) 2.16 - 2.29 (m, 2 H) 2.32 - 2.39 (m, 1 H) 2.53 - 2.60 (m, 3 H) 2.86 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 3.04 - 3.11 (m, 1 H) 3.30 - 3.34 (m, 1 H) 3.38 - 3.48 (m, 1 H) 3.58 (t, J=7.1 Hz, 1 H) 3.70 - 3.76 (m, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 3.81 - 3.84 (m, 1 H) 4.25 (d, J=11.2 Hz, 1 H) 4.46 (d, J=11.2 Hz, 1 H) 4.53 - 4.63 (m, 2 H) 5.19 (dd, J=10.7, 1.5 Hz, 1 H) 5.32 (d, J=17.1 Hz, 1 H) 5.47 (d, J=6.8 Hz, 1 H) 5.88 - 5.99 (m, 1 H) 6.28 (d, J=14.6 Hz, 1 H) 6.43 (dd, J=14.6, 7.8 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 7.21 (d, J=8.8 Hz, 2 H). ESI-MS (m/z): 896.34 [M+Na]+
スキームＤ−１；化合物Ｄ−７−１の調製
【化５６】
2021512046.tif 000058
【化５７】
2021512046.tif 000059
例１７
化合物Ｄ−４−１
【化５８】
2021512046.tif 000060
【０２３７】
窒素雰囲気下（グローブボックス中）、Organic Letters (2002), 4 (25), 4431-4434に書かれた方法で得た化合物Ｄ−２：（Ｓ）−Ｎ−（２−（４−イソプロピル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−６−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（１５５ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）（ＣＡＳ番号；５４６１４１−３４−８）、および１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（１０７ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（０．７５ｍＬ）溶液に、塩化クロム（ＩＩ）（５５．５ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで得られた混合物をグローブボックス中で室温にて１時間撹拌した。得られた緑色溶液を、例１６に記載の化合物Ｃ−８：アリル（（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，５−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−（（２Ｓ，６Ｓ，７Ｓ，Ｅ）−９−ヨード−７−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−６−メチル−４−オキソノナ−８−エン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）カルバメート（９９．０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、Journal of the American Chemical Society (1992), 114 (8), 3162-3164に書かれた方法で得た化合物Ｄ−１（８０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）（ＣＡＳ番号；１５７３２２−２３−１）、Journal of the American Chemical Society (2009), 131(42), 15387 - 15393に書かれた方法で得た化合物Ｄ−３：ジクロロ（２，９−ジメチル−１，１０−フェナントロリン）ニッケル（０．４６ｍｇ、１．３６μｍｏｌ）（ＣＡＳ番号；21361-04-6）と、塩化リチウム（３．８３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。次いで反応混合物をグローブボックス中で室温にて６０分間撹拌した。次いで反応混合物をグローブボックスから取り出し、ジエチルエーテル−ＥｔＯＡｃ（５．０ｍＬ−５．０ｍＬ）で希釈し、次いでフロリジル（登録商標）（１６００ｍｇ、１５．９４ｍｍｏｌ）（ＣＡＳ番号；1343-88-0）を混合物に添加した。次いで混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を濾過し（セライト（登録商標））、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝２／１で洗浄し、次いで濾液を減圧下で濃縮した。残渣を３％〜５５％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（化合物Ｄ−４−１、１４０ｍｇ、９５％の収率）を得た。
例１８
化合物Ｄ−５−１
【化５９】
2021512046.tif 000061
【０２３８】
窒素雰囲気下、例１７に記載の化合物Ｄ−４（１４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の５℃のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液に、炭酸水素ナトリウム（２８．８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびデス−マーチンペルヨージナン（７２．７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で６０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和亜硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、次いで層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を２％〜６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（化合物Ｄ−５−１、１２０ｍｇ、８６％）を得た。
【０２３９】
1H NMR (500 MHz, ベンゼン-d6) δ ppm 0.01 - 0.05 (m, 9 H) 0.10 - 0.12 (m, 6 H) 0.15 (s, 3 H) 0.76 (d, J=6.1 Hz, 3 H) 0.96 (s, 9 H) 1.02 (s, 9 H) 1.04 (s, 9 H) 0.95 - 1.10 (m, 7H) 1.20 (d, J=7.3 Hz, 3 H) 1.31 - 1.37 (m, 3 H) 1.41 (dd, J=12.8, 4.9 Hz, 1 H) 1.40 - 1.58 (m, 4 H) 1.59 - 1.64 (m, 1 H) 1.69 - 1.89 (m, 3H) 1.90 - 1.99 (m, 2 H) 2.02 - 2.25 (m, 8 H) 2.26 - 2.48 (m, 6 H) 2.49 - 2.70 (m, 6 H) 2.71 - 2.84 (m, 2 H) 3.00 - 3.07 (m, 1 H) 3.12 - 3.30 (m, 4 H) 3.36 (s, 3 H) 3.40 (br.s, 1 H) 3.44 - 3.53 (m, 2 H) 3.65 (dd, J=6.4, 4.0 Hz, 1 H) 3.69 - 3.84 (m, 4H) 3.86 - 4.03 (m, 4H) 4.07 - 4.17 (m, 3 H) 4.27 - 4.29 (m, 1H) 4.27 (d, J=11.0 Hz, 1H) 4.48 - 4.58 (m, 1 H) 4.49 (d, J=11.0 Hz, 1H) 4.65 - 4.70 (m, 2 H) 4.68 (d, J=5.5 Hz, 1H) 4.74 - 4.86 (m, 2H) 4.78 (s, 1H) 4.93 (s, 1 H) 5.05 (d, J=10.4 Hz, 1 H) 5.09 (br. s., 1 H) 5.19 (br. s., 1 H) 5.30 (dd, J=17.1, 1.2 Hz, 1 H) 5.82 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 5.86 - 5.96 (m, 1 H) 6.46 (d, J=15.9 Hz, 1 H) 6.84 - 6.92 (m, 3 H) 7.31 (d, J=8.6 Hz, 2 H).
例１９
化合物Ｄ−６−１
【化６０】
2021512046.tif 000062
【０２４０】
イミダゾール塩酸塩（１５５ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．９ｍＬ）に溶解してＤＭＦの０．５Ｍイミダゾール塩酸塩溶液を得た。この溶液１．０ｍＬをＴＢＡＦ（１．０Ｍ、ＴＨＦ溶液）１．０ｍＬと混合して、ＴＨＦ−ＤＭＦ（１：１）中の０．５Ｍ  ＴＢＡＦと０．２５Ｍイミダゾール塩酸塩の予め混合した溶液を得た。窒素雰囲気下、例１８に記載の化合物Ｄ−５−１（８０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の２０℃のＤＭＦ（７．０ｍＬ）溶液に、上記で調製したＴＨＦ−ＤＭＦ（１：１）中のＴＢＡＦ（０．５Ｍ）とイミダゾール塩酸塩（０．２５Ｍ）の予め混合した溶液０．５８８ｍＬを添加した。反応混合物を室温で１４時間撹拌した。炭酸カルシウム１．６ｇとDowex（登録商標）５０ＷＸ８（水素型、２００〜４００メッシュ、ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ）４．０ｇを反応混合物に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで濾過し（Celite（登録商標））、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗残渣を得た。１０００ｍｇの炭酸カルシウムと２．２５ｇのDowex（登録商標）50WX8を粗残渣のＥｔＯＡｃ（６．０ｍＬ）溶液に添加した。混合物を室温で２．５時間撹拌した。次いで混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し（Celite（登録商標））、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗残渣（６３．０ｍｇ）を得た。上記で得た粗残渣（６３．０ｍｇ）の室温のＤＣＭ（６．０ｍＬ）、ｔ−ＢｕＯＨ（０．６ｍＬ）、とｐＨ７  リン酸塩バッファー（０．６ｍＬ、１／１５Ｍ）との溶液に、ＤＤＱ（１１１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４５分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、次いでＤＣＭで希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を１０％〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、次いで１０％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いたＮＨシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて、粗精製された標記化合物（化合物Ｄ−６−１、１５．０ｍｇ、２７％）を得た。
【０２４１】
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 0.97 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 0.97 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 1.00 - 1.02 (m, 1 H) 1.05 (d, J=7.3 Hz, 3 H) 1.09 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 1.31 - 1.45 (m, 6H) 1.46 - 1.63 (m, 5H) 1.64 - 1.75 (m, 3 H) 1.80 - 1.86 (m, 2 H) 1.87 - 1.93 (m, 2 H) 1.94 - 2.11 (m, 9H) 2.13 - 2.27 (m, 8H) 2.33 (d, J=2.4 Hz, 2 H) 2.39 (dd, J=13.4, 6.1 Hz, 1 H) 2.44 (dd, J=17.6, 2.0 Hz, 1 H) 2.55 (dd, J=17.6, 9.3 Hz, 1 H) 2.75 - 2.84 (m, 1 H) 2.97 (dd, J=9.3, 2.0 Hz, 1 H) 3.21 (dd, J=6.6, 4.6 Hz, 1 H) 3.32 (m, 1 H) 3.41 - 3.46 (m, 1 H) 3.57 (br. s., 1 H) 3.60 (d, J=11.7 Hz, 1 H) 3.67 - 3.74 (m, 2 H) 3.78 (br. s., 1 H) 3.86 - 3.90 (m, 2 H) 3.97 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 4.02 - 4.11 (m, 4 H) 4.17 (dd, J=6.6, 4.6 Hz, 1 H) 4.23 (dd, J=11.5, 2.2 Hz, 1 H) 4.29 (br.s, 1 H) 4.31 (td, J=9.3, 3.9 Hz, 1 H) 4.44 (d, J=10.2 Hz, 1 H) 4.51 (d, J=5.4 Hz, 2 H) 4.59 (t, J=4.9 Hz, 1 H) 4.61 (dd, J=7.3, 4.9 Hz, 1 H) 4.69 (t, J=4.6 Hz, 1 H) 4.80 (s, 1 H) 4.85 - 4.87 (m, 1 H) 5.01 (s, 1 H) 5.05 (s, 1 H) 5.16 (dd, J=10.7, 1.0 Hz, 1 H) 5.28 (dd, J=17.1, 2.0 Hz, 1 H) 5.92 (m, 1 H). ESI-MS (m/z): 1172.57 [M+Na]+
例２０
化合物Ｄ−７−１
【化６１】
2021512046.tif 000063
【０２４２】
窒素雰囲気下、例１９に記載の化合物Ｄ−６（１５．０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、ピロリジン（１０．８μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）の室温のＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７．５３ｍｇ、６．５２μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、次いで０％〜２０％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いたＮＨシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて、粗精製された生成物を得た。得られた粗精製された生成物をＨＰＬＣで精製して標記化合物（Ｄ−７−１、７．０ｍｇ、４７％、保持時間＝１３．８分）を得た。
【０２４３】
ＨＰＬＣ条件：
カラム：YMC Pack Pro C18（２０ｍｍ×２５０ｍｍ）
検出波長：２００ｎｍ
カラム温度：室温
移動相：ＭｅＣＮ−水（０．０５％  ＡｃＯＨ）
流量：８ｍＬ／分
溶出液：
ＭｅＣＮ／水  ２５％（アイソクラティック、２分）、次いで
ＭｅＣＮ／水  ２５％〜６０％（勾配、２０分）
【０２４４】
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 0.99 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 1.00 - 1.03 (m, 1 H) 1.04 (d, J=7.3 Hz, 3 H) 1.06 (d, J=7.3 Hz, 3 H) 1.10 (d, J=6.1 Hz, 3 H) 1.29 - 1.63 (m, 10 H) 1.65 - 1.78 (m, 3 H) 1.79 - 1.89 (m, 2 H) 1.92 - 2.12 (m, 10 H) 1.93 (s, 3 H) 2.13 - 2.36 (m, 9 H) 2.41 (dd, J=13.5, 6.1 Hz, 1 H) 2.45 (dd, J=17.6, 2.2 Hz, 1 H) 2.56 (dd, J=17.6, 9.8 Hz, 1 H) 2.75 - 2.84 (m, 1 H) 2.98 (dd, J=9.8, 1.8 Hz, 1 H) 3.12 (dd, J=12.8, 3.7 Hz, 1 H) 3.22 (dd, J=6.4, 4.6 Hz, 1 H) 3.26 (dd, J=13.2, 7.8 Hz, 1 H) 3.39 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 3.61 (d, J=12.8 Hz, 1 H) 3.63 - 3.68 (m, 2 H) 3.68 - 3.76 (m, 2 H) 3.81 - 3.94 (m, 3 H) 4.00 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 4.03 - 4.15 (m, 4 H) 4.18 (dd, J=6.4, 4.6 Hz, 1 H) 4.25 (ddd, J=11.0, 4.3, 1.8 Hz, 1 H) 4.27 - 4.36 (m, 2 H) 4.46 (d, J=11.0 Hz, 1 H) 4.57 - 4.65 (m, 2 H) 4.70 (t, J=4.6 Hz, 1 H) 4.81 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 5.02 (br. s, 1 H) 5.06 (d, J=1.8 Hz, 1 H). ESI-MS (m/z): 1066.96 [M+H]+, 1090.19 [M+Na]+
【０２４５】
化合物（１）（化合物Ｄ−７−１の塩遊離体）：1H NMR (600 MHz,メタノール-d4)δppm 0.98 (d, J=7.2 Hz, 3 H) 1.00 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.02 (m, 1 H) 1.05 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.09 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 1.28 - 1.45 (m, 5 H) 1.46 - 1.59 (m, 4 H) 1.57 - 1.63 (m, 1 H) 1.65 - 1.71 (m, 1 H) 1.70 - 1.75 (m, 2 H) 1.79 - 1.86 (m, 2 H) 1.91 (dt, J=14.9, 3.1 Hz, 1 H) 1.94 - 2.11 (m, 8 H) 2.14 - 2.34 (m, 9 H) 2.39 (dd, J=13.2, 6.0 Hz, 1 H) 2.44 (dd, J=17.4, 1.9 Hz, 1 H) 2.56 (dd, J=17.6, 9.6 Hz, 1 H) 2.69 (dd, J=13.2, 4.2 Hz, 1 H) 2.79 (ddq, J=15.9, 7.6, 2.0 Hz, 1 H) 2.92 (dd, J=13.2, 8.3 Hz, 1 H) 2.97 (dd, J=9.6, 1.7 Hz, 1 H) 3.21 (dd, J=6.4, 4.9 Hz, 1 H) 3.29 (m, 1 H) 3.34 (dd, J=8.3, 4.15 Hz, 1 H) 3.58 (br. s., 1 H) 3.60 (br.d, J=11.3 Hz, 1 H) 3.68 - 3.73 (m, 2 H) 3.80 (br. s., 1 H) 3.84 - 3.90 (m, 2 H) 3.98 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 4.03 - 4.13 (m, 4 H) 4.17 (dd, J=6.4, 4.9 Hz, 1 H) 4.24 (ddd, J=11.3, 4.5, 1.5 Hz, 1 H) 4.29 (dd, J=4.0, 1.9 Hz, 1 H) 4.32 (td, J=10.2, 4.2 Hz, 1 H) 4.44 (br. d, J=11.0 Hz, 1 H) 4.59 (t, J=4.5 Hz, 1 H) 4.62 (dd, J=7.4, 4.7 Hz, 1 H) 4.69 (t, J=4.7 Hz, 1 H) 4.80 (br. s., 1 H) 4.87 (s, 1 H) 5.00 (br. s., 1 H) 5.05 (br.d, J=1.1 Hz, 1 H)
【０２４６】
ESI-MS (m/z): 1066.57 [M+H]+, 1088.55 [M+Na]+
【０２４７】
化合物（Ｄ−６）の合成
スキームＡ；化合物Ａ−７の調製
【化６２】
2021512046.tif 000064
例２１
（Ｓ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，５−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ブタナール（化合物Ａ−７）
【化６３】
2021512046.tif 000065
標題化合物Ａ−７は、スキームＡに示されるとおり、Organic Letters (2009), 11(2), 409-412（CAS No;1095280-04-8）に記載の方法により、調製された化合物Ａ−１：（４ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９ａＲ）−２，２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチルヘキサヒドロフロ［２’，３’：５，６］ピラノ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサシリン−７（８ａＨ）−オンから得られた。
【０２４８】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) ppm 0.00 (s, 3 H) 0.03 - 0.08 (m, 12 H) 0.11 (s, 3 H) 0.88 (s, 9 H) 0.91 - 0.92 (m, 21H) 1.82 (dt, J=15.0, 4.5 Hz, 1 H) 2.01 (dt, J=15.0, 2.5 Hz, 1 H) 2.28 (ddd, J=16.0, 7.3, 2.4 Hz, 1 H) 2.53 -2.58 (m, 1 H) 2.74 (ddd, J=16.0, 5.5, 2.0 Hz, 1 H) 2.94 (dd, J=9.0, 1.7 Hz, 1 H) 3.29 (td, J=5.9, 2.0 Hz, 1 H) 3.68 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 3.75 - 3.82 (m, 1 H) 3.82 - 3.90 (m, 1 H) 9.73 (t, J=2.4 Hz, 1 H)
スキームＢ；化合物Ｂ−３の調製
【化６４】
2021512046.tif 000066
例２２
（（３Ｓ，４Ｒ）−５−ヨード−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−メチルペンタ−１−イン−１−イル）トリメチルシラン（化合物Ｂ−３）
【化６５】
2021512046.tif 000067
【０２４９】
標題化合物Ｂ−３は、スキームＢに示されるとおり、WO 93/17690 A1／US 5436238 A（CAS No;157323-41-6）に記載の方法により調製された化合物Ｂ−１：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−メチル−５−（トリメチルシリル）ペンタ−４−イン−１−オールから得られた。
【０２５０】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.21 (s, 9 H) 1.10 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.74 - 1.84 (m, 1 H) 3.30 - 3.37 (m, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 3.96 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 4.44 (d, J=11.2 Hz, 1 H) 4.73 (d, J=11.2 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 7.30 (d, J=8.8 Hz, 2 H).
スキームＣ；化合物Ｃ−４の調製
【化６６】
2021512046.tif 000068
例２３
（２Ｓ，６Ｓ，７Ｓ，Ｅ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，５−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９−ヨード−７−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−６−メチルノン−８−エン−４−オン（化合物Ｃ−４）
【化６７】
2021512046.tif 000069
【０２５１】
標題化合物Ｃ−４は、スキームＣに示されるとおり、化合物Ｃ−８の調製のための手順に従って、化合物Ａ−７：（Ｓ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，５−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ブタナールおよび化合物Ｂ−３：（（３Ｓ，４Ｒ）−５−ヨード−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−メチルペンタ−１−イン−１−イル）トリメチルシランから得られた。
【０２５２】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.00 (s, 3 H) 0.03 - 0.07 (m, 12 H) 0.10 (s, 3 H) 0.81 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 0.84 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 0.89 (s, 9 H) 0.91 (s, 9 H) 0.92 (s, 9 H) 1.80 (dt, J=15.0, 4.5 Hz, 1 H) 1.99 (dt, J=15.0, 2.5 Hz, 1 H) 2.17 (dd, J=16.6, 10.2 Hz, 1 H) 2.20 - 2.29 (m, 2 H) 2.43 - 2.48 (m, 1 H) 2.54 (d, J=12.7 Hz, 1 H) 2.87 (dd, J=9.0, 1.7 Hz, 1 H) 2.99 (dd, J=16.6, 2.9 Hz, 1 H) 3.27 (td, J=5.8, 2.4 Hz, 1 H) 3.50 - 3.56 (m, 1 H) 3.66 - 3.74 (m, 2H) 3.75 - 3.78 (m, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 3.81 - 3.85 (m, 1 H) 4.26 (d, J=11.7 Hz, 1 H) 4.50 (d, J=11.7 Hz, 1 H) 6.26 (d, J=14.6 Hz, 1 H) 6.42 (dd, J=14.6, 7.8 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.21 (d, J=8.3 Hz, 2 H). ESI-MS (m/z): 927.4 [M+Na]+
スキームＤ；化合物Ｄ−６の調製
【化６８】
2021512046.tif 000070
例２４
化合物Ｄ−４
【化６９】
2021512046.tif 000071
【０２５３】
窒素雰囲気下（グローブボックス中）で、ＭｅＣＮ（０．３ｍＬ）中Organic Letters (2002)、4 (25)、4431-4434（CAS No;546141-34-8）に記載の方法により得られた化合物Ｄ−２：（Ｓ）−Ｎ−（２−（４−イソプロピル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−６−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（２９．１ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）および１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（２０．０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化クロム（ＩＩ）（１０．４ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その結果得られる混合物を室温にて１時間、グローブボックス中で撹拌した。その結果得られる溶液を、例２３に記載の化合物Ｃ−４：（２Ｓ，６Ｓ，７Ｓ，Ｅ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，５−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９−ヨード−７−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−６−メチルノン−８−エン−４−オン（１８．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Journal of the American Chemical Society (1992), 114 (8), 3162-3164に記載の方法により得られた化合物Ｄ−１（１５．０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）（CAS No;157322-23-1）、Journal of the American Chemical Society (2009) 131(42) 1 5387-15393に記載の方法により得られた化合物Ｄ−３：ジクロロ（２，９−ジメチル−１，１０−フェナントロリン）ニッケル（０．０９ｍｇ、０．２５４μｍｏｌ）（CAS No;21361-04-6）および塩化リチウム（１．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の予混合物に添加した。反応混合物を室温にて６０分間、グローブボックス中で撹拌した。反応混合物を、次いでグローブボックスから取り出し、ジエチルエーテル（０．４５ｍｌ）で希釈し、次いでフロリジル（登録商標）（３００ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）（CAS No;1343-88-0）を混合物に添加した。次いで混合物を室温にて３０分間撹拌した。混合物を、濾過し（セライト（登録商標））、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝１／１で洗浄し、次いで、濾過物を減圧下で濃縮した。３％〜４５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いたシリカゲル上での残渣のフラッシュクロマトグラフィーは、標題化合物（化合物Ｄ−４、２５．５ｍｇ、９０％収率）を与えた。
例２５
化合物Ｄ−５
【化７０】
2021512046.tif 000072
【０２５４】
窒素雰囲気下で、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中例２４に記載の化合物Ｄ−４の溶液に、０℃において、ＮａＨＣＯ３（０．３８ｍｇ、４．５１μｍｏｌ）およびデス・マーチン・ペルヨージナン（１２．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて５時間撹拌した。デス・マーチン・ペルヨージナン（４．０ｍｇ、９．４３μｍｏｌ）を、反応混合物に添加し、次いで、反応混合物を室温にて、３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液でクエンチし、次いで、層を分離させた。水性層をＤＣＭで抽出した。合わされた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。３％〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いたシリカゲル上での残渣のフラッシュクロマトグラフィーは、標題化合物（化合物Ｄ−５、２０ｍｇ、８０％）を与えた。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -0.01 - 0.01 (m, 6 H) 0.03 - 0.08 (m, 15 H) 0.10 (s, 3 H) 0.80 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 0.84 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 0.87 (s, 9 H) 0.88 (s, 9 H) 0.91 (s, 9 H) 0.91 (s, 9 H) 0.94 - 0.98 (m, 1H) 1.04 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.07 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 1.29 - 1.51 (m, 5 H) 1.60 - 1.68 (m, 3 H) 1.68 - 1.77 (m, 2 H) 1.80 (dt, J=14.8, 4.6 Hz, 1 H) 1.86 - 2.03 (m, 7 H) 2.06 - 2.27 (m, 9 H) 2.29 (d, J=2.4 Hz, 2 H) 2.37 (dd, J=16.3, 4.6 Hz, 1 H) 2.41 - 2.50 (m, 1 H) 2.54 (d, J=13.7 Hz, 1 H) 2.64 (dd, J=16.6, 7.3 Hz, 1 H) 2.76 - 2.90 (m, 3 H) 2.91 - 3.04 (m, 3 H) 3.24 - 3.30 (m, 1 H) 3.41 (dd, J=5.6, 4.1 Hz, 1 H) 3.54 - 3.59 (m, 1 H) 3.66 - 3.75 (m, 3 H) 3.75 - 3.78 (m, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 3.81 - 3.84 (m, 1 H) 3.86 -3.96 (m, 3 H) 4.03 - 4.09 (m, 2 H) 4.20 (dd, J=6.8, 4.9 Hz, 1 H) 4.24 (d, J=11.2 Hz, 1 H) 4.33 (br. s., 2 H) 4.39 -4.45 (m, 2 H) 4.47 (d, J=11.7 Hz, 1 H) 4.57 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 4.60 (t, J=4.4 Hz, 1 H) 4.69 (t, J=4.6 Hz, 1 H) 4.75 (s, 1 H) 4.83 (s, 1 H) 5.00 (d, J=13.2 Hz, 2 H) 6.23 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 6.66 (dd, J=16.1, 6.8 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 7.21 (d, J=8.8 Hz, 2 H).
例２６
化合物Ｄ−６
【化７１】
2021512046.tif 000073
【０２５５】
１ミリリットルのＴＢＡＦ（１．０ｍｍｏｌ、１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液）をトルエン（３ｘ１ｍＬ）と共蒸発させた。残渣にイミダゾール塩酸塩（５２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．０ｍＬ）を添加し、ＤＭＦ中０．５Ｍ  ＴＢＡＦおよび０．２５Ｍイミダゾール塩酸塩の予混合溶液を得た。窒素雰囲気下で、ＤＭＦ（０．９ｍＬ）およびＭｅＯＡｃ（０．１ｍＬ）中例２５に記載の化合物Ｄ−５（２０．７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて、上記で調製されたＤＭＦ中ＴＢＡＦ（０．５Ｍ）およびイミダゾール塩酸塩（０．２５Ｍ）の０．２４１ｍＬの予混合溶液を添加した。反応混合物を室温にて１８時間撹拌した。反応混合物を２１０ｍｇのＣａＣＯ３および５２０ｍｇのＤｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ８（水素形態、２００〜４００メッシュ、SIGMA-ALDRICH）に添加した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（０．３ｍＬ）で希釈し、室温にて１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で希釈し、次いでセライト（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾過物を減圧下で濃縮し、粗製の残渣を得た。残渣をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）に添加した。溶液を２１０ｍｇのＣａＣＯ３および５２０ｍｇのＤｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ８に添加した。混合物を、室温にて１時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライト（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾過物を減圧下で濃縮し、粗製の残渣（１６．７ｍｇ）を得た。ＤＣＭ（２．１ｍＬ）、ｔ−ＢｕＯＨ（０．２１ｍＬ）、およびｐＨ７リン酸バッファー（０．２１ｍＬ、１／１５Ｍ）中上記で得られた粗製の残渣（１６．７ｍｇ）の溶液に、室温にてＤＤＱ（２８．３ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて５０分間、激しく撹拌した。反応混合物を室温にて激しく撹拌しながら飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８ｍＬ）に注ぎ、次いで、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、層を分離させた。水性層をＤＣＭ（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わされた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、次いで５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いたＮＨシリカゲル（FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD、Chromatorex（登録商標）ＮＨシリカゲル）上での残渣のフラッシュクロマトグラフィーは、大まかに精製された標題化合物（４．９ｍｇ）を与えた。得られた生成物を、ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（化合物Ｄ−６、２．２ｍｇ、１６．５％）を得た。保持時間＝８．７分。
ＨＰＬＣ条件
カラム：YMC Pak Pro C18（１０ｍｍＩ．Ｄ．ｘ２５０ｍｍ）
検出波長：２０５ｎｍ
カラム温度：室温
移動相：ＭｅＣＮ−水
流速：４．７ｍＬ／分
溶出液：
ＭｅＣＮ／水６０％（イソ、２分）、次いで
ＭｅＣＮ／水６０％〜９９％（勾配、１０分）、次いで
ＭｅＣＮ／水９９％（イソ、１１分）
【０２５６】
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 0.97 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 0.99 (d, J=7.3 Hz, 3 H) 1.00 - 1.05 (m, 1 H) 1.05 (d, J=7.3 Hz, 3 H) 1.09 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.30 - 1.57 (m, 8 H) 1.57 - 1.62 (m, 1 H) 1.64 - 1.70 (m, 1 H) 1.70 - 1.75 (m, 2 H) 1.78 - 1.86 (m, 2 H) 1.90 (ddd, J=14.8, 3.2, 3.2 Hz, 1 H) 1.94 - 2.12 (m, 9H) 2.13 - 2.25 (m, 4 H) 2.25 - 2.34 (m, 5 H) 2.39 (dd, J=13.2, 5.8 Hz, 1 H) 2.44 (dd, J=17.4, 2.3 Hz, 1 H) 2.55 (dd, J=17.6, 9.7 Hz, 1 H) 2.76 - 2.83 (m, 1 H) 2.97 (dd, J=9.7, 1.9 Hz, 1 H) 3.21 (dd, J=6.6, 4.6 Hz, 1 H) 3.30 (m, 1 H) 3.41 (dd, J=6.1, 6.1 Hz, 1 H) 3.60 (d, J=11.7 Hz, 1 H) 3.65 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 3.65 - 3.68 (m, 2 H) 3.68 - 3.74 (m, 2 H) 3.80 (br. s., 1 H) 3.84 - 3.91 (m, 2 H) 3.98 (dd, J=4.7, 2.2 Hz, 1 H) 4.03 - 4.13 (m, 4 H) 4.17 (dd, J=6.6, 4.6 Hz, 1 H) 4.23 (ddd, J=11.6, 4.6, 2.0 Hz, 1 H) 4.28 - 4.30 (m, 1 H) 4.32 (dd, J=10.2, 4.2 Hz, 1 H) 4.44 (d, J=11.2 Hz, 1 H) 4.59 (dd, J=4.4, 4.4 Hz, 1 H) 4.61 (dd, J=7.6, 4.8 Hz, 1 H) 4.69 (dd, J=4.6, 4.6 Hz, 1 H) 4.80 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 4.86 - 4.87 (m, 1 H) 5.01 (br. s., 1 H) 5.06 (d, J=1.5 Hz, 1 H). ESI-MS (m/z): 1089.5 [M+Na]+
化合物（Ｅ−２）の合成
例２７
化合物Ｅ−２
【化７２】
2021512046.tif 000074
【０２５７】
標題化合物Ｅ−２は、化合物Ｄ−４、Ｄ−５およびＤ−６（例２４、２５および２６）の調製について記載されたのと同じ手順を用いて、WO 93/17690 A1に記載の方法により調製された化合物Ｅ−１：（２Ｓ，６Ｓ，７Ｓ，Ｅ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，５−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９−ヨード−７−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−６−メチルノン−８−エン−４−オール（CAS No;157323-29-0）、ならびに、Journal of the American Chenical Society 1992, 114, 3162-3164に記載の方法により調製された化合物Ｄ−１（CAS No;157322-23-1）から得られた。保持時間＝１４．７分。
ＨＰＬＣ条件
カラム：YMC Pak Pro C18（４．６ｍｍＩ．Ｄ．ｘ２５０ｍｍ）
検出波長：２００ｎｍ
カラム温度：室温
移動相：ＭｅＣＮ−水
流速：１ｍｌ／分
溶出液：
ＭｅＣＮ／水４０％〜９８％（勾配、２０分）、次いで
ＭｅＣＮ／水９８％（イソ、１０分）
【０２５８】
1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ ppm 0.96 - 0.98 (m, 6 H) 1.01 (d, J=11.7 Hz, 1 H) 1.05 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.09 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 1.30 - 1.56 (m, 7H) 1.63 - 1.71 (m, 3H) 1.72 (d, J=10.6 Hz, 1 H) 1.79-1.86 (m, 2H) 1.89 - 2.12 (m, 11H) 2.13 - 2.21 (m, 3 H) 2.22 - 2.32 (m, 6H) 2.39 (dd, J=13.2, 6.0 Hz, 1 H) 2.44 (dd, J=17.8, 2.3 Hz, 1 H) 2.55 (dd, J=17.4, 9.4 Hz, 1 H) 2.79 (dd, J=15.7, 5.5 Hz, 1 H) 2.97 (dd, J=9.4, 1.5 Hz, 1 H) 3.21 (dd, J=6.4, 4.9 Hz, 1 H) 3.28 (br. s., 2 H) 3.47 (br. s., 1 H) 3.51 (dd, J=9.1, 3.8 Hz, 1 H) 3.60 (d, J=11.7 Hz, 1 H) 3.66 - 3.70 (m, 1 H) 3.67 - 3.71 (m, 1 H) 3.68 - 3.73 (m, 2 H) 3.78 (br. s., 1 H) 3.86 (br. s., 1 H) 3.86 - 3.90 (m, 1 H) 3.98 (q, J=2.3 Hz, 1 H) 4.03 - 4.08 (m, 1 H) 4.07 - 4.10 (m, 1 H) 4.09 - 4.12 (m, 1 H) 4.10 - 4.12 (m, 2 H) 4.17 (dd, J=6.4, 4.9 Hz, 1 H) 4.23 (ddq, J=11.0, 4.2, 1.9 Hz, 1 H) 4.29 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 4.32 (td, J=10.6, 4.5 Hz, 1 H) 4.44 (d, J=11.0 Hz, 1 H) 4.59 (t, J=4.3 Hz, 1 H) 4.62 (dd, J=7.4, 4.7 Hz, 1 H) 4.69 (t, J=4.7 Hz, 1 H) 4.84 (br. s., 1 H) 4.87 (br. s., 1 H) 5.00 (br. s., 1 H) 5.05 (br. s., 1 H). ESI-MS (m/z): 1103.6 [M+Na]+
化合物（Ｇ−４）の合成
スキームＦ；化合物Ｆ−１の調製
【化７３】
2021512046.tif 000075
スキームＧ；化合物Ｇ−４の調製
【化７４】
2021512046.tif 000076
【化７５】
2021512046.tif 000077
例２８
化合物Ｇ−４
【化７６】
2021512046.tif 000078
【０２５９】
標題化合物Ｇ−４は、スキームＧに記載の手順に基づいて、（スキームＦに記載の手順により調製された）化合物Ｆ−１：アリル−（２−（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，５−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−（（２Ｓ，６Ｓ，７Ｓ，Ｅ）−９−ヨード−７−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−６−メチル−４−オキソノン−８−エン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル）カルバマート、およびJournal of the American Chemical Society 1992, 114, 3162-3164（その内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる）に記載の方法により調製された化合物Ｄ−１（CAS No;157322-23-1）から、酢酸塩として得られた。保持時間＝１０．７分。
ＨＰＬＣ条件
カラム：YMC Pak Pro C18（１０ｍｍＩ．Ｄ．ｘ２５０ｍｍ）
検出波長：２００ｎｍ
カラム温度：室温
移動相：ＭｅＣＮ−水（０．０５％ＡｃＯＨ）
流速：４．０ｍＬ／分
溶出液：
ＭｅＣＮ／水２５％（イソ、２分）、次いで
ＭｅＣＮ／水２５％〜６０％（勾配、２０分）、次いで
ＭｅＣＮ／水６０％（イソ、１分）
【０２６０】
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 0.99 (d, J=6.7 Hz, 6 H) 1.00 - 1.03 (m, 1 H) 1.06 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 1.10 (d, J=6.1 Hz, 3 H) 1.26 - 1.64 (m, 11 H) 1.65 - 2.37 (m, 25 H) 2.40 (dd, J=13.4, 6.1 Hz 1 H) 2.45 (dd, J=17.1, 1.8 Hz, 1 H) 2.56 (dd, J=17.7, 9.2 Hz, 1 H) 2.76 - 2.84 (m, 1 H) 2.98 (dd, J=9.8, 1.8 Hz, 1 H) 3.01 - 3.17 (m, 2 H) 3.22 (dd, J=6.7, 4.9 Hz, 1 H) 3.34 (dd, J=6.1, 4.3 Hz, 1 H) 3.48 - 3.53 (m, 2 H) 3.61 (d, J=11.6 Hz 1 H) 3.69 - 3.75 (m, 2 H) 3.82 (br. s., 1 H) 3.85 - 3.92 (m, 2 H) 3.99 (br. s., 1 H) 4.04 - 4.14 (m, 4 H) 4.18 (dd, J=6.7, 4.2 Hz, 1 H) 4.25 (ddd, J=11.6, 4.9, 1.8 Hz, 1 H) 4.29 - 4.35 (m, 2 H) 4.46 (d, J=11.0 Hz, 1 H) 4.58 - 4.63 (m, 2 H) 4.70 (t, J=7.2, 4.6 Hz, 1 H) 4.81 (br. s., 1 H) 5.02 (br. s., 1 H) 5.06 (br. s., 1 H). ESI-MS (m/z): 1080.6 [M+H] + , 1102.6[M+Na]+.
（Ｈ−２）の合成
例２９
化合物Ｈ−２
【化７７】
2021512046.tif 000079
【０２６１】
標題化合物Ｈ−２は、スキームＧに記載の手順に基づいて、スキームＦに記載の手順により調製された化合物Ｆ−１：アリル−２−（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，５−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−（（２Ｓ，６Ｓ，７Ｓ，Ｅ）−９−ヨード−７−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−６−メチル−４−オキソノン−８−エン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル）カルバマート、およびJournal of the American Chemical Society 2012, 134, 893-896（その内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる）に記載の方法により調製された化合物Ｈ−１（CAS No;1353268-98-0）から、酢酸塩として得られた。保持時間＝１０．２分。
ＨＰＬＣ条件
カラム：YMC Pak Pro C18（１０ｍｍＩ．Ｄ．ｘ２５０ｍｍ）
検出波長：２００ｎｍ
カラム温度：室温
移動相：ＭｅＣＮ−水（０．０５％ＡｃＯＨ）
流速：４．０ｍｌ／分
溶出液：
ＭｅＣＮ／水２０％（イソ、２分）、次いで
ＭｅＣＮ／水２０％〜８０％（勾配、２０分）
【０２６２】
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 0.99 (d, J=7.0 Hz, 6 H) 1.02 - 1.04 (m, 1 H) 1.06 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 1.11 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.24 - 1.45 (m, 7H) 1.46 - 1.54 (m, 2 H) 1.54 - 1.61 (m, 2 H) 1.62 - 1.77 (m, 5 H) 1.78 - 1.89 (m, 4 H) 1.90 - 2.16 (m, 7 H) 2.16 - 2.36 (m, 9 H) 2.39 (dd, J=13.3, 5.9 Hz 2 H) 2.55 (dd, J=19.9, 3.5 Hz, 1 H) 2.75 - 2.85 (m, 1 H) 2.95 (dd, J=9.8, 2.0 Hz, 1 H) 3.01 - 3.17 (m, 2 H) 3.22 (dd, J=6.4, 4.5 Hz, 2 H) 3.46 - 3.53 (m, 2 H) 3.61 (d, J=10.5 Hz 1 H) 3.67 - 3.76 (m, 2 H) 3.80 - 3.84 (m, 1 H) 3.84 - 3.92 (m, 2 H) 3.97 - 4.01 (m, 1 H) 4.03 - 4.14 (m, 3 H) 4.17 (dd, J=4.1, 1.4 Hz, 1 H) 4.21 - 4.27 (m, 1 H) 4.27 - 4.34 (m, 2 H) 4.39 - 4.43 (m, 1 H) 4.44 (d, J=10.6 Hz, 1 H) 4.62 (dd, J=7.2, 4.5 Hz, 1 H) 4.82 (br. s., 1 H) 4.88 (br. s., 1 H) 5.02 (br. s., 1 H) 5.06 (br. s., 1 H). ESI-MS (m/z): 1096.6 [M+H] + , 1118.6 [M+Na] +.
化合物（Ｉ−２）の合成
スキームＩ；化合物Ｉ−１の調製
【化７８】
2021512046.tif 000080
例３０
化合物Ｉ−２
【化７９】
2021512046.tif 000081
【０２６３】
標題化合物Ｉ−２は、化合物Ｄ−４、Ｄ−５、およびＤ−６（例２４、２５、および２６）の調製について記載された手順を用いて、スキームＩに記載の方法により得られた化合物Ｉ−１：（２Ｓ，６Ｓ，７Ｓ，Ｅ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，５−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−（２−メトキシエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９−ヨード−７−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−６−メチルノン−８−エン−４−オンおよび化合物Ｄ−１（CAS No;157322-23-1）から得られた。
【０２６４】
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 0.98 (d, J=6.8 Hz, 6 H) 1.00 - 1.03 (m, 1 H) 1.06 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.10 (d, J=5.8 Hz, 3 H) 1.29 - 1.63 (m, 11 H) 1.65 - 1.78 (m, 3 H) 1.78 2.13 (m, 12 H) 2.13 - 2.36 (m, 9 H) 2.39 (dd, J=14.1, 5.4 Hz, 1 H) 2.45 (d, J=17.1 Hz, 1 H) 2.57 (dd, J=17.5, 9.7 Hz, 1 H) 2.76 - 2.84 (m, 1 H) 2.98 (d, J=10.2 Hz, 1 H) 3.19-3.24 (m, 1 H) 3.31-3.32 (m, 1 H) 3.32 (s, 3H) 3.49-3.57 (m, 4 H) 3.61 (d, J=11.2 Hz, 1 H) 3.68-3.76 (m, 2 H) 3.79 (br. s., 1 H) 3.84 - 3.92 (m, 2 H) 3.98 (br. s., 1 H) 4.03 - 4.15 (m, 4 H) 4.18 (t, J=5.8 Hz, 1 H) 4.25 (d, J=10.2 Hz, 1 H) 4.28 - 4.36 (m, 2 H) 4.45 (d, J=11.2 Hz, 1 H) 4.58-4.65 (m, 2 H) 4.70 (br. t, J=5.4 Hz, 1 H) 4.81 (br. s., 1 H) 4.87 (br. s., 1 H) 5.02 (br. s., 1 H) 5.06 (br. s., J=1.5 Hz, 1 H). ESI-MS (m/z): 1117.6 [M+Na] +.
化合物（Ｊ−１）の合成
例３１
化合物Ｊ−１
【化８０】
2021512046.tif 000082
【０２６５】
標題化合物Ｊ−１は、スキームＧに記載の手順に基づいて、化合物Ｅ−１：（２Ｓ，６Ｓ，７Ｓ，Ｅ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，５−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９−ヨード−７−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−６−メチルノン−８−エン−４−オール（CAS No;157323-29-0）および化合物Ｈ−１（CAS No;1353268-98-0）から得られた。保持時間＝１２．８分。
ＨＰＬＣ条件
カラム：YMC Pak Pro C18（１０ｍｍＩ．Ｄ．ｘ２５０ｍｍ）
検出波長：２００ｎｍ
カラム温度：室温
移動相：ＭｅＣＮ−水
流速：４．５ｍｌ／分
溶出液：
ＭｅＣＮ／水３５％（イソ、２分）、次いで
ＭｅＣＮ／水３５％〜９９％（勾配、２０分）
【０２６６】
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 0.97 (d, J=2.9 Hz, 3H) 0.99 (d, J=2.9 Hz, 3 H) 1.00 - 1.03 (m, 1 H) 1.05 (d, J=7.3 Hz, 3 H) 1.11 (d, J=7.3 Hz, 3 H) 1.30 - 1.44 (m, 6 H) 1.48 - 1.57 (m, 4 H) 1.61 - 1.76 (m, 4 H) 1.79 - 1.87 (m, 3 H) 1.91 - 1.98 (m, 3 H) 2.00 - 2.14 (m, 8 H) 2.24 - 2.35  (m, 5 H) 2.37 - 2.44 (m, 6 H) 2.55 (dd, J=17.6, 9.8 Hz, 1 H) 2.68 - 2.87 (m, 1 H) 2.94 (dd, J=9.8, 2.0 Hz, 1 H) 3.22 (dd, J=6.6, 4.7 Hz, 1 H) 3.22 (dd, J=6.6, 4.7 Hz, 1 H) 3.26 - 3.36 (m, 2 H) 3.42 - 3.56 (m, 2H) 3.60 (d, J=11.7 Hz, 1 H) 3.65 - 3.75 (m, 3 H) 3.79 (br. s., 1 H) 3.83 - 3.93 (m, 2 H) 3.98 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 4.02 - 4.36 (m, 3 H) 4.37 - 4.51 (m, 2 H) 4.62 (dd, J=7.6, 4.6, Hz, 1 H)  4.82 (br. s., 1 H) 4.89 (br. s., 1 H) 5.01 (br. s., 1 H) 5.06 (br. s., 1 H). ESI-MS (m/z): 1119.6 [M+Na] +.
化合物（Ｋ−２）の合成
スキームＫ；化合物Ｋ−１の調製
【化８１】
2021512046.tif 000083
例３２
化合物Ｋ−２
【化８２】
2021512046.tif 000084
【０２６７】
標題化合物Ｋ−２は、スキームＧに記載の手順に基づいて、スキームＫに記載の方法により調製された化合物Ｋ−１：アリル（（２Ｒ，４Ｓ）−２，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（２Ｓ，６Ｓ，７Ｓ，Ｅ）−９−ヨード−７−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−６−メチル−４−オキソノン−８−エン−２−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）ブチル）カルバマートおよび化合物Ｄ−１（CAS No;157322-23-1）から得られた。保持時間＝９．５分。
ＨＰＬＣ条件
カラム：YMC Pak Pro C18（１０ｍｍＩ．Ｄ．ｘ２５０ｍｍ）
検出波長：２００ｎｍ
カラム温度：室温
移動相：ＭｅＣＮ−水（０．０５％ＡｃＯＨ）
流速：４ｍｌ／分
溶出液：
ＭｅＣＮ／水２５％（イソ、２分）、次いで
ＭｅＣＮ／水２５％〜８０％（勾配、２０分）
【０２６８】
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 0.96 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.01 (d, J=7.3 Hz, 3 H) 1.00 - 1.03 (m, 1 H) 1.05 (d, J=7.3 Hz, 3 H) 1.09 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 1.19 - 1.63 (m, 9 H) 1.64 - 1.76 (m, 4 H) 1.77 - 1.89 (m, 3 H) 1.91 - 2.21 (m, 11 H) 2.12-2.21 (m, 3 H) 2.22 - 2.44 (m, 7 H) 2.44 (dd, J=17.5, 1.9 Hz, 1 H) 2.55 (dd, J=17.6, 9.3 Hz, 1 H) 2.75-2.87 (m, 2H) 2.97 (dd, J=9.8, 2.0 Hz, 1 H) 3.05 (d, J=11.7 Hz, 1 H) 3.21 (dd, J=6.3, 4.4 Hz, 1 H) 3.58 (br. s., 1 H) 3.60 (d, J=12.2 Hz, 1 H) 3.69 (br. s., 1 H) 3.73 (d, J=10.2 Hz, 1 H) 3.77 (br. s., 1 H) 3.84 - 3.90 (m, 2 H) 3.98 - 4.13 (m, 7 H) 4.17 (dd, J=6.1, 4.6 Hz,1 H) 4.24 (d, J=11.2 Hz, 1 H) 4.29 (d, J=3.9 Hz, 1 H) 4.32 (dd, J=9.8, 3.9 Hz, 1 H) 4.45 (d, J=10.2 Hz, 1 H) 4.58 - 4.62 (m, 2 H) 4.69 (t, J=4.6 Hz, 1 H) 4.80 (s, 1 H) 4.84 (s, 1 H) 5.02 (br. s., 1 H) 5.06 (br. s., 1 H). ESI-MS (m/z): 1110.6。[M+H]+ , 1132.6 [M+Na] +.
化合物（Ｌ−６）の合成
スキームＬ；化合物Ｌ−６の調製
【化８３】
2021512046.tif 000085
例３３
化合物Ｌ−６
【化８４】
2021512046.tif 000086
【０２６９】
標題化合物Ｌ−６は、スキームＬに記載の方法により、Journal of the American Chemical Society 2012, 134, 893-896（その内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる）に記載の方法により調製された化合物Ｌ−１（CAS No;1353269-09-6）より、酢酸塩として得られた。保持時間＝５．６分。
ＨＰＬＣ条件
カラム：YMC Pak Pro C18（１０ｍｍＩ．Ｄ．ｘ２５０ｍｍ）
検出波長：２０５ｎｍ
カラム温度：室温
移動相：ＭｅＣＮ−水（０．０５％ＡｃＯＨ）
流速：４．７ｍＬ／分
溶出液：
ＭｅＣＮ／水２５％（イソ、２分）、次いで
ＭｅＣＮ／水２５％〜８０％（勾配、２０分）、次いで
ＭｅＣＮ／水８０％（イソ、２分）
【０２７０】
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 0.94 - 1.03 (m, 7 H) 1.05 (d, J=7.3 Hz, 3 H) 1.10 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.21 -2.41 (m, 36H) 2.44 (dd, J=17.6, 2.2 Hz, 1 H) 2.54 (dd, J=17.6, 9.2 Hz, 1 H) 2.75 - 2.83 (m, 1H) 2.94 (dd, J=9.5, 1.7 Hz, 1 H) 3.19 - 3.23 (m, 1 H) 3.31 - 3.33 (m, 1 H) 3.53 - 3.73 (m, 7 H) 3.78 (br. s., 1 H) 3.84 - 3.90 (m, 2 H) 3.97 - 4.12 (m, 4 H) 4.16 (dd, J=3.9, 1.0 Hz, 1 H) 4.21 (dd, J=5.6, 3.2 Hz, 1 H) 4.21 - 4.26 (m, 1 H) 4.26 - 4.33 (m, 2 H) 4.38 - 4.46 (m, 2 H) 4.58 - 4.63 (m, 2 H) 4.81 (br. s., 1 H) 4.86 - 4.87 (m, 1 H) 5.01 (br. s., 1 H) 5.06 (br. s., 1 H). ESI-MS (m/z):1126.6 [M+H]+ , 1148.6 [M+Na]+.
化合物（Ｍ−３）の合成
スキームＭ；化合物Ｍ−１およびＭ−２の調製
【化８５】
2021512046.tif 000087
例３４
化合物Ｍ−３
【化８６】
2021512046.tif 000088
【０２７１】
標題化合物Ｍ−３は、化合物Ｄ−４、Ｄ−５、およびＤ−６（例２４、２５、および２６）の調製について記載の手順を用いて、スキームＭに記載の方法により調製された化合物Ｍ−１：（２Ｓ，６Ｓ，７Ｓ，Ｅ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（Ｓ）−２，２，３，３，９，９，１０，１０−オクタメチル−４，８−ジオキサ−３，９−ジシラウンデカン−５−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）−９−ヨード−７−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−６−メチルノン−８−エン−４−オンおよび化合物Ｄ−１（CAS No;157322-23-1）から得られた。
【０２７２】
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 0.96 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.00 - 1.03 (m, 1 H) 1.02 (d, J=7.3 Hz, 3 H) 1.06 (d, J=7.3 Hz, 3 H) 1.10 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.29 - 1.63 (m, 10 H) 1.65 - 1.78 (m, 5 H) 1.79 - 1.89 (m, 3 H) 1.92 - 2.12 (m, 7 H) 2.13 - 2.36 (m, 10 H) 2.40 (dd, J=13.4, 6.1 Hz, 1 H) 2.45 (dd, J=17.5, 2.4 Hz, 1 H) 2.56 (dd, J=18.0, 9.7 Hz, 1 H) 2.76 - 2.84 (m, 1 H) 2.98 (dd, J=9.7, 1.9 Hz, 1 H) 3.22 (dd, J=6.3, 4.9 Hz, 1 H) 3.31-3.32 (m, 1 H) 3.55 (m, 1H) 3.61 (d, J=11.7 Hz, 1 H) 3.67-3.76 (m, 5 H) 3.84 - 3.91 (m, 2 H) 3.95 (sept, J=4.9Hz, 1H) 4.03 - 4.11 (m, 4 H) 4.12 (dd, J=6.6, 4.1 Hz, 1 H) 4.18 (dd, J=6.3, 4.4Hz, 1 H) 4.24 (ddd, J=11.2, 9.0, 2.3 Hz, 1 H) 4.28 - 4.31 (m, 1 H) 4.32 (dd, J=10.2, 4.4 Hz, 1 H) 4.46 (d, J=10.7 Hz, 1 H) 4.60 (t, J=3.9 Hz, 1 H) 4.62 (dd, J=7.3, 3.9 Hz, 1H) 4.70 (t, J=4.4 Hz, 1 H) 4.81 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 4.87 (s, 1 H) 5.02 (br. s., 1 H) 5.06 (d, J=1.5 Hz, 1 H). ESI-MS (m/z): 1103.6 [M+Na]+。
化合物（Ｎ−１）の合成
例３５
化合物Ｎ−１
【化８７】
2021512046.tif 000089
【０２７３】
標題化合物Ｎ−１は、スキームＧに記載の手順により、スキームＭに記載の方法により調製された化合物Ｍ−２：アリル−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（２Ｓ，６Ｓ，７Ｓ，Ｅ）−９−ヨード−７−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−６−メチル−４−オキソノン−８−エン−２−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）プロピル）カルバマートおよび化合物Ｄ−１（CAS No;157322-23-1）から酢酸塩として得られた。保持時間＝８．４分。
ＨＰＬＣ条件
カラム：YMC Pak Pro C18（１０ｍｍＩ．Ｄ．ｘ２５０ｍｍ）
検出波長：２００ｎｍ
カラム温度：室温
移動相：ＭｅＣＮ−水（０．０５％ＡｃＯＨ）
流速：４．５ｍｌ／分
溶出液：
ＭｅＣＮ／水２５％（イソ、２分）、次いで
ＭｅＣＮ／水２５％〜８０％（勾配、２０分）
【０２７４】
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 0.97 (d, J=6.8 Hz 3 H) 1.01 (m, 1H) 1.02 (d, J=7.8 Hz 3 H) 1.07 (d, J=7.3 Hz 3 H) 1.10 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 1.26 - 1.41 (m, 6 H) 1.42 - 1.56 (m, 4 H) 1.56 - 1.64 (m, 2 H) 1.64 - 1.78 (m, 4 H) 1.81 - 1.88 (m, 3 H) 1.97 - 2.11 (m, 7 H) 2.12 - 2.22 (m, 2 H) 2.23 - 2.37 (m, 9 H) 2.40 (dd, J=13.2, 3.9 Hz, 1 H) 2.45 (dd, J=17.1, 2.4 Hz, 1 H) 2.56 (dd, J=17.8, 10.0 Hz 1 H) 2.75 - 2.87 (m, 1 H) 2.98 (dd, J=9.3, 1.9 Hz, 1 H) 3.06 - 3.14 (m, 2H) 3.22 (dd, J=5.8, 4.4 Hz, 1 H) 3.59 (br. s., 1 H) 3.61 (d, J=11.2 Hz, 1 H) 3.68 - 3.76 (m, 3 H) 3.85 - 3.92 (m, 2 H) 3.98 - 4.03 (m, 1 H) 4.04 - 4.14 (m, 4 H) 4.16 - 4.20 (m, 1 H) 4.22 - 4.28 (m, 1 H) 4.28 - 4.35 (m, 2H) 4.46 (d, J=11.21 Hz, 1 H) 4.58 - 4.64 (m, 2 H) 4.70 (t, J = 4.9 Hz 1 H) 4.81 (br. s., 1 H) 4.87 (br. s., 1 H) 5.03 (br. s., 1 H) 5.07 (br. s., 1 H). ESI-MS (m/z): 1080.6 [M+H]+ , 1102.6 [M+Na]+.
【０２７５】
薬理試験例
一般的な情報
天然ハリコンドリン化合物およびこれらの修飾化合物は、文献において公知である（例えば、D. Uemura et al. "Norhalichondrin A: An Antitumor Polyether Macrolide from a Marine Sponge" J. Am. Chem. Soc., 107, 4796 (1985)；Marc Litaudon et al. "Antitumor Polyether Macrolides: New and Hemisynthetic Halichondrins from the New Zealand Deep-Water Sponge Lissodendoryx sp." J. Org. Chem., 1997, 62, 1868-1871を参照）。しかし、これらのほとんどは、容易に入手可能でない。例えば、上村博士らは、６００ｋｇものHalichondria okadai KadotaからハリコンドリンＢ  １２．５ｍｇ、ノルハリコンドリンＡ  ３５．０ｍｇおよびホモハリコンドリンＡ  １７．２ｍｇを単離した（例えば、D. Uemura et al. "Norhalichondrin A: An Antitumor Polyether Macrolide from a Marine Sponge" J. Am. Chem. Soc., 107, 4796 (1985)を参照）。天然ハリコンドリン化合物の中で、ハリコンドリンＢは、インビトロでＢ−１６黒色腫細胞に対して最も強い抗腫瘍活性を示し、インビボでＬ−１２１０白血病に対して非常に活性である（例えば、D. Uemura et al. "Norhalichondrin A: An Antitumor Polyether Macrolide from a Marine Sponge" J. Am. Chem. Soc., 107, 4796 (1985)を参照）。ハリコンドリンＣも、様々なインビボモデルで活性ではあるが、ハリコンドリンＢと比較すると水溶液中で不安定である。ノルハリコンドリンＢは、インビトロだけでなくインビボでもハリコンドリンＢよりはるかに弱い（例えば、D. Uemura et al. "Norhalichondrin A: An Antitumor Polyether Macrolide from a Marine Sponge" J. Am. Chem. Soc., 107, 4796 (1985)を参照）。以下の薬理試験では、必要に応じ、対照化合物としてハリコンドリンＢ（Ｈａｌｉ−Ｂ）を使用する。
【０２７６】
薬理試験例１．  ＦａＤｕ成長阻害アッセイ
本アッセイでは、ヒト頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）細胞株ＦａＤｕにおける被験化合物の成長阻害活性を測定した。ＦａＤｕ細胞は、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で１０％ウシ胎児血清(fetal bovine serum)（ＦＢＳ：ニチレイ、12D168）、ペニシリン／ストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ−１６４０（和光純薬工業株式会社、187-02021）培地中で培養した。９６ウェルプレート（ベクトンディッキンソン社、353219）の各ウェルに、培地にて４×１０４細胞／ｍＬの濃度に調整したＦａＤｕ細胞懸濁液７５μＬを添加し、細胞を５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で一晩培養した。翌日、培地に懸濁させた３倍希釈系列中の化合物（１）またはハリコンドリンＢ  ２５μＬを各ウェルに添加し、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で３日間培養した。次いで細胞生存能を、EnVision 2103マルチラベルリーダー（パーキンエルマー、Wellesley、MA）を用いてCellTiter-Glo（登録商標）Luminescent Cell Viability Assay（プロメガ）で判定した。被験化合物を添加しなかった細胞のウェルの値を１００％と定義し、細胞のいないウェルの値を０％と定義した。細胞成長を５０％阻害するのに必要な被験化合物の濃度（ＩＣ５０値）を算出し、表１に示した。
【表１】
2021512046.tif 000090
【０２７７】
薬理試験例２．  ＭＤＡ−ＭＢ２３１成長阻害アッセイ
本アッセイでは、ヒト乳がん細胞株ＭＤＡ−ＭＢ２３１における被験化合物の成長阻害活性を測定した。ＭＤＡ−ＭＢ２３１細胞は、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ：ニチレイ、12D168）、ペニシリン／ストレプトマイシンを含有するダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ、和光純薬工業株式会社、044-29765）培地中で培養した。９６ウェルプレート（ベクトンディッキンソン社、353219）の各ウェルに、培地にて４×１０４細胞／ｍＬの濃度に調整したＭＤＡ−ＭＢ２３１細胞懸濁液７５μＬを添加し、細胞を５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で一晩培養した。翌日、培地に懸濁させた３倍希釈系列中の化合物（１）またはハリコンドリンＢ  ２５μＬを各ウェルに添加し、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で３日間培養した。次いで細胞生存能を、EnVision 2103マルチラベルリーダー（パーキンエルマー、Wellesley、MA）を用いてCellTiter-Glo（登録商標）Luminescent Cell Viability Assay（プロメガ）で判定した。被験化合物を添加しなかった細胞のウェルの値を１００％と定義し、細胞のいないウェルの値を０％と定義した。細胞成長を５０％阻害するのに必要な被験化合物の濃度（ＩＣ５０値）を算出し、表２に示した。
【表２】
2021512046.tif 000091
【０２７８】
薬理試験例３．  ＨＣＣ１９５４成長阻害アッセイ
本アッセイでは、ヒト乳がん細胞株ＨＣＣ１９５４における被験化合物の成長阻害活性を測定した。ＨＣＣ１９５４細胞は、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ：ニチレイ、12D168）、ペニシリン／ストレプトマイシンを含有する、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、４５００ｍｇ／Ｌグルコース、および１５００ｍｇ／Ｌ炭酸水素ナトリウムを含有するようにしたＲＰＭＩ−１６４０培地（ATCC30-2001）中で培養した。９６ウェルプレート（ベクトンディッキンソン社、353219）の各ウェルに、培地にて４×１０４細胞／ｍＬの濃度に調整したＨＣＣ１９５４細胞懸濁液７５μＬを添加し、細胞を５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で一晩培養した。翌日、培地に懸濁させた３倍希釈系列中の化合物（１）またはハリコンドリンＢ  ２５μＬを各ウェルに添加し、結果として生じるものを５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で３日間培養した。次いで細胞生存能を、EnVision 2103マルチラベルリーダー（パーキンエルマー、Wellesley、MA）を用いてCellTiter-Glo（登録商標）Luminescent Cell Viability Assay（プロメガ）で判定した。被験化合物を添加しなかった細胞のウェルの値を１００％と定義し、細胞のいないウェルの値を０％と定義した。細胞成長を５０％阻害するのに必要な被験化合物の濃度（ＩＣ５０値）を算出し、表３に示した。
【表３】
2021512046.tif 000092
【０２７９】
薬理試験例４．  単剤療法としてのＦａＤｕ皮下移植マウスモデルにおける抗腫瘍効果
１０％  ＦＢＳ、ペニシリン／ストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地で培養したヒト頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）細胞株ＦａＤｕを、ハンクス平衡塩溶液にて４．８×１０７細胞／ｍＬの濃度に調整して細胞懸濁液を調製した。細胞懸濁液を、７週齢のヌードマウス（CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj、雌、日本チャールスリバー株式会社）の右側腹皮下部に１００μＬの容量で移植した。細胞移植から９日後に、電子デジタルノギス（Digimatic（商標）キャリパ、株式会社ミツトヨ）を用いて各マウスの腫瘍の短径、長径を計測し、以下の計算式で腫瘍体積を算出した：
腫瘍体積（ｍｍ３）＝長径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）／２
相対腫瘍体積（ＲＴＶ）＝腫瘍体積（Ｘ日目）／腫瘍体積（初日）
腫瘍退縮（％）＝（１−最小ＲＴＶ）×１００
【０２８０】
投与初日に得た腫瘍体積をもとに腫瘍体積の平均値が群間で等しくなるようにマウスを群分けした。各被験化合物をＤＭＳＯに溶解し、溶液を使用前まで冷凍保存した。投与直前に、保存溶液を、１００μＭのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む食塩水で希釈した。各評価試料を最大耐量(maximum tolerable dose)（ＭＴＤ）で静脈内投与した。なお、実験は、１群４匹のマウスで行った。各被験化合物の腫瘍退縮（％）を表４に示した。
【表４】
2021512046.tif 000093
【０２８１】
薬理試験例５．  単剤療法としてのマウス皮下移植モデルにおけるＯＳＣ−１９に対する抗腫瘍活性
１０％  ＦＢＳ、ペニシリン／ストレプトマイシンを含有するダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）／Ｈａｍ’ｓ  Ｆ−１２（１：１）培地で培養したヒト頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）細胞株ＯＳＣ−１９を、ＰＢＳにて１×１０８細胞／ｍｌの濃度に調整して細胞懸濁液を調製し、懸濁液をMatrigel（商標）（ＢＤバイオサイエンス、#366237）と１：１の比で混合して５×１０７細胞／ｍＬの濃度の細胞懸濁液を調製した。細胞懸濁液を、５週齢のヌードマウス（CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj、雌、日本チャールスリバー株式会社）の右側腹皮下部に１００μＬの容量で移植した。細胞移植から６日後に、電子デジタルノギス（Digimatic（商標）キャリパ、株式会社ミツトヨ）を用いて各マウスの腫瘍の短径、長径を計測し、以下の計算式で腫瘍体積を算出した：
腫瘍体積（ｍｍ３）＝長径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）／２
相対腫瘍体積（ＲＴＶ）＝腫瘍体積（Ｘ日目）／腫瘍体積（初日）
腫瘍退縮（％）＝（１−最小ＲＴＶ）×１００
【０２８２】
投与初日に得た腫瘍体積をもとに腫瘍体積の平均値が群間で等しくなるようにマウスを群分けした。実験は、１群６匹のマウスで行った。被験化合物を生理食塩水に溶解し、２週間にわたって週１回（Ｑ７Ｄ×２スケジュール）０．０６ｍｇ／ｋｇ〜０．１８ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与した。各試験用量の腫瘍退縮（％）を表５に示す。
【表５】
2021512046.tif 000094
【０２８３】
薬理試験例６．  単剤療法としてのマウス皮下移植モデルにおけるＨＣＣ１８０６に対する抗腫瘍活性
１０％  ＦＢＳ、ペニシリン／ストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地で培養したヒト乳がん細胞株ＨＣＣ１８０６を、ＰＢＳにて１×１０８細胞／ｍＬの濃度に調整して細胞懸濁液を調製し、懸濁液をMatrigel（商標）（ＢＤバイオサイエンス、#366237）と１：１の比で混合して５×１０７細胞／ｍＬの濃度の細胞懸濁液を調製した。細胞懸濁液を、５週齢のヌードマウス（CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj、雌、日本チャールスリバー株式会社）の右側腹皮下部に１００μＬの容量で移植した。細胞移植から１２日後に、電子デジタルノギス（Digimatic（商標）キャリパ、株式会社ミツトヨ）を用いて各マウスの腫瘍の短径、長径を計測し、以下の計算式で腫瘍体積を算出した：
腫瘍体積（ｍｍ３）＝長径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）／２
相対腫瘍体積（ＲＴＶ）＝腫瘍体積（Ｘ日目）／腫瘍体積（初日）
腫瘍退縮（％）＝（１−最小ＲＴＶ）×１００
【０２８４】
投与初日に得た腫瘍体積をもとに腫瘍体積の平均値が群間で等しくなるようにマウスを群分けした。実験は、１群６匹のマウスで行った。被験化合物を生理食塩水に溶解し、２週間にわたって週１回（Ｑ７Ｄ×２スケジュール）０．１８ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した。化合物（１）の腫瘍退縮（％）を表６に示す。
【表６】
2021512046.tif 000095
【０２８５】
薬理試験例７．  セツキシマブと組み合わせたＦａＤｕ皮下移植マウスモデルにおける抗腫瘍効果
１０％  ＦＢＳ、ペニシリン／ストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地で培養したヒト頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）細胞株ＦａＤｕを、ハンクス平衡塩溶液にて５×１０７細胞／ｍＬの濃度に調整して細胞懸濁液を調製した。細胞懸濁液を、７週齢のヌードマウス（CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj、雌、日本チャールスリバー株式会社）の右側腹皮下部に１００μＬの容量で移植した。細胞移植から１０日後に、電子デジタルノギス（Digimatic（商標）キャリパ、株式会社ミツトヨ）を用いて各マウスの腫瘍の短径、長径を計測し、以下の計算式で腫瘍体積を算出した：
腫瘍体積（ｍｍ３）＝長径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）／２
相対腫瘍体積（ＲＴＶ）＝腫瘍体積（Ｘ日目）／腫瘍体積（初日）
３５日目の腫瘍退縮（％）＝（１−３５日目のＲＴＶ）×１００
【０２８６】
投与初日に得た腫瘍体積をもとに腫瘍体積の平均値が群間で等しくなるようにマウスを群分けした。各被験化合物はＤＭＳＯに溶解し、溶液を使用前まで冷凍保存した。投与直前に、保存溶液を、１００μＭのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む生理食塩水で希釈した。各被験化合物をセツキシマブ（アービタックス、メルクセローノ社）と組み合わせて１／４ＭＴＤ〜１／２ＭＴＤの用量で静脈内投与した。なお、実験は、１群４匹のマウスで行った。各被験化合物の３５日目の腫瘍退縮（％）を表７に示す。
【表７】
2021512046.tif 000096
【０２８７】
薬理試験例８．  トラスツズマブと組み合わせたＫＰＬ−４皮下移植マウスモデルにおける抗腫瘍活性
１０％  ＦＢＳ、ペニシリン／ストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地で培養したヒトＨＥＲ−２陽性乳がん細胞株ＫＰＬ−４を、ハンクス平衡塩溶液にて１×１０８細胞／ｍＬの濃度に調整して細胞懸濁液を調製した。細胞懸濁液を、７週齢のヌードマウス（CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj、雌、日本チャールスリバー株式会社）の右側腹皮下部に１００μＬの容量で移植した。細胞移植から１６日後に、電子デジタルノギス（Digimatic（商標）キャリパ、株式会社ミツトヨ）を用いて各マウスの腫瘍の短径、長径を計測し、以下の計算式で腫瘍体積を算出した：
腫瘍体積（ｍｍ３）＝長径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）／２
相対腫瘍体積（ＲＴＶ）＝腫瘍体積（Ｘ日目）／腫瘍体積（初日）
腫瘍退縮（％）＝（１−最小ＲＴＶ）×１００
【０２８８】
投与初日に得た腫瘍体積をもとに腫瘍体積の平均値が群間で等しくなるようにマウスを群分けした。実験は、１群６匹のマウスで行った。各被験化合物はＤＭＳＯに溶解し、溶液を使用前まで冷凍保存した。投与直前に、保存溶液を生理食塩水で希釈した。被験化合物をトラスツズマブ（ハーセプチン、ジェネンテック社）と組み合わせて０．０９ｍｇ／ｋｇまたは０．１８ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した。化合物（１）についての腫瘍退縮を表８に示す。
【表８】
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【０２８９】
薬理試験例９．  ＦａＤｕ皮下マウスモデルにおけるＣＤ３１陽性血管に対する効果
１０％  ＦＢＳ、ペニシリン／ストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地で培養したヒト頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）細胞株ＦａＤｕを、ＰＢＳにて５×１０７細胞／ｍＬの濃度に調整して細胞懸濁液を調製した。細胞懸濁液を、７週齢のヌードマウス（CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj、雌、日本チャールスリバー株式会社）の右側腹皮下部に１００μＬの容量で移植した。細胞移植から１０日後に、１００μＭのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む食塩水中の被験化合物を、１／２ＭＴＤ〜ＭＴＤの用量で静脈内投与した。実験は、１群３匹のマウスで行った。投与から５日後に、腫瘍試料を収集し、ＩＨＣ亜鉛固定液（ＢＤファーミンジェン(BD Pharmingen)）で４℃にて２４時間固定した。パラフィン包埋組織を切断し（３μｍ）、正に荷電したスライドガラスに載せ、風乾した。ＣＤ３１の免疫組織化学的染色を、製造者のプロトコールに従ってVentanaオートステイナーモデルDiscover XT（ロッシュダイアグノスティックス）を用いて行った。切片を脱パラフィンし、再水和し、CC1（ベンタナメディカルシステムズ）にて抗原賦活化を行った。スライドをブロッカーＡおよびブロッカーＢ（内因性ビオチンブロッキングキット、ロッシュダイアグノスティックス）にてブロックした。切片をラット抗マウスＩｇＧ  ＣＤ３１抗体（ディアノバ（Dianova））２μｇ／ｍＬとともに６時間インキュベートし、その後２．２μｇ／ｍＬのビオチン化抗ラットＩｇＧ抗体（ジャクソンイムノリサーチラボラトリーズ）とともに３２分インキュベートした。検出は、ストレプトアビジン−ＨＲＰ  Ｄで１６分間実施し、その後DAB DおよびDAB H2O2D（DABMapキット、ベンタナメディカルシステムズ社）とともに８分間インキュベートした。スライドをヘマトキシリンＩＩ（ロッシュダイアグノスティックス）で１６分間対比染色し、その後ブルーイング試薬とともに４分間インキュベートした。切片を段階的エタノールで脱水し、キシレン交換で脱脂し、DPX（メルク社）で覆った。
【０２９０】
免疫染色したスライドを、Vectra（商標）2 Automated Slide Imaging System（パーキンエルマー社）を用いてスキャンした。腫瘍全体中の血管数を、inForm2ソフトウェア（パーキンエルマー社）を用いてＣＤ３１陽性物体をカウントして定量化した。また、inForm2ソフトウェア（パーキンエルマー社）を用いてヘマトキシリン染色面積を計測し、腫瘍領域面積とした。血管数を腫瘍領域面積で正規化した。被験化合物投薬群の血管数の増加率を、以下の式で算出したので表９に示す。
血管数の増加率（％）＝（（被験化合物投薬群の血管数−コントロール群の血管数）／コントロール群の血管数）×１００
【表９】
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【０２９１】
薬理試験例１０．  ＦａＤｕ皮下モデルにおけるα−ＳＭＡ陽性ＣＡＦに対する効果
１０％  ＦＢＳ、ペニシリン／ストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地で培養したヒト頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）細胞株ＦａＤｕを、ＰＢＳにて５×１０７細胞／ｍＬの濃度に調整して細胞懸濁液を調製した。細胞懸濁液を、５〜６週齢のヌードマウス（CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj、雌、日本チャールスリバー株式会社）の右側腹皮下部に１００μＬの容量で移植した。細胞移植から１０日後に、１００μＭのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む生理食塩水中の被験化合物を、１／２ＭＴＤおよびＭＴＤで静脈内投与した。実験は、１群３匹のマウスで行った。投与から２日後に、腫瘍試料を収集し、ＩＨＣ亜鉛固定液（ＢＤファーミンジェン(BD Pharmingen)）で４℃にて２４時間固定した。パラフィン包埋組織を切断し（３μｍ）、正に荷電したスライドガラスに載せ、６時間風乾した。α−ＳＭＡの免疫組織化学的染色を、VentanaオートステイナーモデルDiscover XT（ロッシュダイアグノスティックス）を用いて行った。切片を脱パラフィン化、再水和し、独自のバッファー、EZPrep、およびCC1（ベンタナメディカルシステムズ）にて抗原賦活化を行った。切片をアルカリホスファターゼとコンジュゲートしたマウス抗α−ＳＭＡモノクローナル抗体（クローン１Ａ４、シグマ）５μｇ／ｍＬとともに６時間インキュベートした。検出は、RedMapキット（ベンタナメディカルシステムズ社）にて実施した。切片を段階的エタノールで脱水し、キシレン交換で脱脂し、DPX（メルク社）で覆った。連続した腫瘍スライスを脱パラフィン化し、マイヤーヘマトキシリン（武藤化学）で１分間染色した。切片を段階的エタノールで脱水し、キシレン交換で脱脂し、DPX（メルク社）で覆った。
【０２９２】
免疫染色したスライドを、Vectra（商標）2 Automated Slide Imaging System（パーキンエルマー社）を用いてスキャンした。inForm2ソフトウェア（パーキンエルマー社）を用いてα−ＳＭＡ陽性物体をカウントすることで、腫瘍全体中のα−ＳＭＡ陽性領域面積を定量化した。また、inForm2ソフトウェア（パーキンエルマー社）を用いてヘマトキシリン染色面積を計測し、腫瘍領域面積とした。α−ＳＭＡ陽性領域面積を腫瘍領域面積で正規化した。被験化合物投薬群のα−ＳＭＡ陽性面積の抑制率を、以下の式で算出したので表１０に示す。
【表１０】
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【０２９３】
薬理試験例１１．  ＨＳＣ−２同所性移植マウスモデル
レトロウイルスを用いた遺伝子導入により、ルシフェラーゼ遺伝子を導入したＨＳＣ−２−Ｌｕｃ細胞を樹立した。最初に、ホタルルシフェラーゼをコードするＤＮＡ断片をｐＧＬ３−エンハンサープラスミド（GenBank#:U47297）から得、レトロウイルスベクターｐＣＸ４ｐｕｒ（GenBank#:AB086386）にサブクローニングした。次いで、上記レトロウイルス発現ベクターを、ｐＧＰおよびｐＥ−Ａｍｐｈｏプラスミド（タカラバイオ；滋賀、日本）と一緒に２９３Ｔ細胞（ＡＴＣＣ；Manassas、USA）にトランスフェクトして、ヘルパーフリー組換えレトロウイルスを生成した。次に、ＨＳＣ−２細胞に組換えレトロウイルスを感染させた。ピューロマイシン（２μｇ／ｍＬ）の存在下で２週間培養することで、ポリクローナル増殖性集団から感染細胞を選別した。
【０２９４】
麻酔下で、ヒトＳＣＣＨＮ細胞株、ＨＳＣ−２−Ｌｕｃを、雌ヌードマウス、６週齢（CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrljマウス；チャールスリバー社；静岡、日本）の舌に移植した（ＰＢＳ  ５０μＬ中１×１０６細胞）。移植から７日後に、腫瘍体積をＨＳＣ−２−Ｌｕｃ細胞からの生物発光シグナルを用いて分析した。生物発光イメージングに関して、１５ｍｇ／ｍＬ  Ｄ−ルシフェリン（プロメガ、Madison、WI）０．１ｍＬを１％〜２％吸入イソフルラン麻酔下でヌードマウスの腹腔内に注射した。生物発光シグナルは、高感度冷却電荷結合素子カメラからなるIVIS SPECTRUMシリーズ（パーキンエルマー、Waltham、MA）を用いてモニターした。Living Imageソフトウェア（パーキンエルマー、Waltham、MA）を用いてイメージングデータをグリッド配置し、各関心領域（ＲＯＩ）中の全生物発光シグナルを積分した。すべての生物発光画像は、１秒間の露光で取得した。データは、ＲＯＩ中の全放出フォトン数（光子／秒）を用いて分析した。
【０２９５】
投与初日に得た全放出フォトン数をもとに全放出フォトン数の平均値が群間で等しくなるようにマウスを群分けした。化合物（１）またはシスプラチンを、３週間にわたって週１回（Ｑ７Ｄ×３スケジュール）、セツキシマブ（アービタックス、メルクセローノ社）とともに、またはそれを伴わないで静脈内投与した。２つの実験を、同一手順を用いて行い、すべてのデータを実験から収集した。各群は、１６匹のマウスからなっていた。
【０２９６】
イメージングデータは、セツキシマブを伴った化合物（１）の治療のみが、１４日目の後すべてのマウスにおいて生物発光シグナルを明確に低減することを示した（図６Ａ〜６Ｂ）。中央値生存時間（ＭＳＴ）を、死亡日の中央値として治療の各群について算出した。延命率(Increase Life Span)（ＩＬＳ）は、以下の式：ＩＬＳ（％）＝（被験化合物で治療された動物のＭＳＴ−コントロール動物のＭＳＴ）／コントロール動物のＭＳＴ×１００で算出した。各被験化合物のＩＬＳ（％）を表１１に示す。
【表１１】
2021512046.tif 000100
【０２９７】
薬理試験例１２．  放射線と組み合わせたＦａＤｕ皮下移植モデル
レトロウイルスを用いた遺伝子導入により、ルシフェラーゼ遺伝子を導入したＦａＤｕ−Ｌｕｃ細胞を樹立した。最初に、ホタルルシフェラーゼをコードするＤＮＡ断片をｐＧＬ３−エンハンサープラスミド（GenBank#:U47297）から得、レトロウイルスベクターｐＣＸ４ｐｕｒ（GenBank#:AB086386）にサブクローニングした。次いで、上記レトロウイルス発現ベクターを、ｐＧＰおよびｐＥ−Ａｍｐｈｏプラスミド（タカラバイオ；滋賀、日本）と一緒に２９３Ｔ細胞（ＡＴＣＣ；Manassas、USA）にトランスフェクトして、ヘルパーフリー組換えレトロウイルスを生成した。次に、ＦａＤｕ細胞に組換えレトロウイルスを感染させた。ピューロマイシン（２μｇ／ｍＬ）の存在下で２週間培養することで、ポリクローナル増殖性集団から感染細胞を選別した。
【０２９８】
１０％  ＦＢＳ、ペニシリン／ストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地で培養したルシフェラーゼ遺伝子を導入したヒトＳＣＣＨＮ細胞株ＦａＤｕ−Ｌｕｃを、ハンクス平衡塩溶液にて５×１０７細胞／ｍＬの濃度に調整して細胞懸濁液を調製した。細胞懸濁液を、６週齢のヌードマウス（CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj、雌、日本チャールスリバー株式会社）の右大腿皮下部に１００μＬの容量で移植した。細胞移植から１３日後に、腫瘍体積をＦａＤｕ−Ｌｕｃ細胞からの生物発光シグナルを用いて分析した。生物発光イメージングに関して、１５ｍｇ／ｍＬ  Ｄ−ルシフェリン（プロメガ、Madison、WI）０．１ｍＬを１％〜２％吸入イソフルラン麻酔下でヌードマウスの腹腔内に注射した。生物発光シグナルは、高感度冷却電荷結合素子カメラからなるIVIS SPECTRUMシリーズ（パーキンエルマー、Waltham、MA）を用いてモニターした。Living Imageソフトウェア（パーキンエルマー、Waltham、MA）を用いてイメージングデータをグリッド配置し、各関心領域（ＲＯＩ）中の全生物発光シグナルを積分した。すべての生物発光画像は、１秒間の露光で取得した。データは、ＲＯＩ中の全放出フォトン数（光子／秒）を用いて分析した。全放出フォトン数は、以下の計算式で算出した：
相対的な生物発光レベル＝全放出フォトン数（Ｘ日目）／全放出フォトン数（初日）
腫瘍退縮（％）＝（１−最小の相対的な生物発光レベル）×１００
【０２９９】
投与初日に得た全放出フォトン数をもとに全放出フォトン数の平均値が群間で等しくなるようにマウスを群分けした。実験は、１群６匹のマウスで行った。化合物（１）は、１日目と８日目に尾静脈注射にて投与した。照射は、４日目と１１日目に１８Ｇｙで実施した。化合物（１）についての腫瘍退縮を表１２に示す。
【表１２】
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【０３００】
薬理試験例１３．  抗ｍＰＤ−１抗体と組み合わせたＣＴ２６皮下移植マウスモデルにおける抗腫瘍活性
１０％  ＦＢＳ、ペニシリン／ストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地で培養したマウス未分化大腸癌細胞株ＣＴ２６を、ハンクス平衡塩溶液にて２×１０７細胞／ｍＬの濃度に調整して細胞懸濁液を調製した。１日目に、細胞懸濁液を、６週齢のＢＡＬＢ／ｃマウス（BALB/cAnNCrlCrlj、雌、日本チャールスリバー株式会社）の右側腹皮下部に１００μＬの容量で移植した。細胞移植から２日後に、マウスを４つの群にランダムに分割した。各群は、８匹のマウスからなる。電子デジタルノギス（Digimatic（商標）キャリパ、株式会社ミツトヨ）を用いて各マウスの腫瘍の短径、長径を計測し、以下の計算式で腫瘍体積を算出した：
腫瘍体積（ｍｍ３）＝長径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）／２
Ｔ／Ｃ＝（治療群の平均腫瘍体積）／（コントロール群の平均腫瘍体積）
腫瘍成長の阻害（％）＝（１−Ｔ／Ｃ）×１００
【０３０１】
被験化合物を３日目と１１日目に０．０９ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した。抗ｍＰＤ−１抗体（BE0146、Bio X Cell）を、３、７、１１、１５日目に１０ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した。各被験化合物の１５日目の腫瘍成長阻害（％）を、表１３に示す。
【表１３】
2021512046.tif 000102
【０３０２】
薬理試験例１４．  インビトロでのチューブリン重合に対する効果（図１０Ａ）
チューブリン重合アッセイキットをサイトスケルトン(Cytoskeleton)社から購入した（カタログ番号BK011P）。キットは、１瓶のブタの脳から精製した凍結乾燥したチューブリンタンパク質、３チューブの凍結乾燥したＧＴＰ、２瓶の凍結乾燥したアッセイバッファー、および１瓶のチューブリングリセロールバッファーを含有していた。アッセイバッファーは、滅菌脱イオン水１０ｍＬに内容物を溶解して調製した。この溶液は、８０ｍｍｏｌ／Ｌピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス［２−エタンスルホン酸］セスキナトリウム塩、２．０ｍｍｏｌ／Ｌ塩化マグネシウム、０．５ｍｍｏｌ／Ｌエチレングリコール−ビス（２−アミノ−エチルエーテル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ−酢酸、ｐＨ６．９、１０μｍｏｌ／Ｌ蛍光レポーターを含有していた。バッファーは、使用するまで−７０℃で保存した。チューブリングリセロールバッファーは、８０ｍｍｏｌ／Ｌピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス［２−エタンスルホン酸］セスキナトリウム塩、２．０ｍｍｏｌ／Ｌ塩化マグネシウム、０．５ｍｍｏｌ／Ｌエチレングリコール−ビス（２−アミノ−エチルエーテル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ−酢酸、６０％ｖ／ｖグリセロール、ｐＨ６．９からなっていた。これを、使用するまで４℃で保存した。ＧＴＰ保存溶液は、滅菌脱イオン水１００μＬに各チューブの内容物を溶解して１００ｍｍｏｌ／Ｌ  ＧＴＰの濃度に調製した。この溶液は分注し、使用するまで−７０℃で保存した。チューブリン保存溶液（１０ｍｇ／ｍＬ）は、アッセイバッファーとＧＴＰ保存溶液（１００：１、ｖ／ｖ）の混合物１．１ｍＬを添加してチューブリン粉末を溶解することにより調製した。この溶液は分注し、液体窒素で凍結させたのち、使用するまで−７０℃で保存した。
【０３０３】
チューブリン重合アッセイでは、アッセイバッファー８２０μＬ、ＧＴＰ保存溶液１７．６μＬ、チューブリングリセロールバッファー６００μＬを混合して反応混合物を調製した。この反応混合物（１０１５μＬ）を、チューブリン保存溶液２４０μＬと混合した。この溶液をチューブリン反応混合物と呼び、試験およびコントロールウェルの測定に用いた。チューブリンを含まない反応混合物を、反応混合物８９．８５μＬとアッセイバッファー２１．２５μＬを混合して調製し、ブランクウェルを測定した。化合物（１）溶液（６．２５〜１００μｍｏｌ／Ｌ；最終濃度０．６２５〜１０μｍｏｌ／Ｌ）または媒体を、９６ウェルハーフエリアマイクロタイタープレートの個々のウェルに５μＬで添加した。チューブリン反応混合物またはチューブリンを含まない反応混合物を、プレートの各ウェルに４５μＬで添加した。４６０ｎｍの蛍光発光（３６０ｎｍの励起波長）を、SpectraMax（登録商標）M5eマイクロプレートリーダー（モレキュラーデバイス）を用いて９０分にわたって２分毎に計測した。チューブリン重合により蛍光レポーターが微小管内に取り込まれるため、チューブリン重合の後に蛍光増強が起こる。アッセイは２点測定で実施した。アッセイにより、化合物（１）が濃度依存的にチューブリン重合を阻害することが実証された。各時点における蛍光強度を以下の式で算出した：
蛍光強度＝試験ウェルまたはコントロールウェルの平均蛍光測定値−ブランクウェルの平均蛍光測定値；ブランクウェル：チューブリンを含まない媒体を含む；コントロールウェル：媒体とチューブリンを含む；試験ウェル：化合物とチューブリンを含む。
【０３０４】
薬理試験例１５．  細胞に基づく微小管動態アッセイ（図１０Ｂ）
細胞における微小管動態アッセイを、ＥＢ３（微小管プラス端結合タンパク質）とＡｚａｍｉ−Ｇｒｅｅｎとの融合タンパク質（ＥＢ３−ＡＧ）を安定に発現するＵ２ＯＳ−ＥＢ３−ＡＧ骨肉腫細胞株を用いて行った。Ｕ２ＯＳ−ＥＢ３−ＡＧ細胞は、加湿した５％ＣＯ２、３７℃にて、１０％  ＦＢＳ、ペニシリン−ストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地で培養した。生細胞内の微小管動態は、ＥＢ３−ＡＧのコメット様構造の運動として可視化することができる。ガラスベース培養プレート（EZVIEWプレート、AGCテクノグラス、日本）上のＵ２ＯＳ−ＥＢ３−ＡＧ細胞を、図に示された濃度の化合物（１）にて処置し、６０倍油浸対物レンズ（BZ-X710、キーエンス、日本）を設置した蛍光顕微鏡を用いて、タイムラプスイメージングにより微小管動態をモニターした。各時点における静止画を図１０Ｂに提示した。四角で囲んだ部分の高倍率画像は差し込み図に示した。化合物（１）を０．５ｎＭ（Ｕ２ＯＳ−ＥＢ３−ＡＧ細胞における５０％増殖阻害濃度）で処置したとき、コメット様構造は、化合物を添加して約６０分後に観察することが困難になった。これらの結果は、化合物（１）が微小管動態を抑制する能力を有することを明確に実証した。
【０３０５】
薬理試験例１６．  インビトロ増殖阻害活性（図１１）
化合物（１）のインビトロ増殖阻害アッセイを、ヒト食道扁平上皮癌（ＯＥ２１、ＴＥ−８）、ヒト食道肉腫（ＯＥ３３）、ヒト子宮肉腫（ＭＥＳ−ＳＡ、ＭＥＳ−ＳＡ−Ｄｘ５−Ｒｘ１）を含めたがん細胞株の小パネルを用いて行った。すべての細胞株は、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で、１０％ＦＢＳ、ペニシリン−ストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地で培養した。９６ウェルプレート（ベクトンディッキンソン社、353219）の各ウェルに、培地にて４×１０４細胞／ｍＬの濃度に調整した細胞懸濁液７５μＬを添加し、細胞を５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で一晩インキュベートした。翌日、培地に懸濁させた３倍希釈系列中の化合物（１）２５μＬを各ウェルに添加し、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で７２時間インキュベートした。次いで細胞生存能を、2013 EnVision（商標）マルチラベルリーダー（パーキンエルマー、Wellesley、MA）を用いてCellTiter-Glo（登録商標）Luminescent Cell Viability Assay（プロメガ）で判定した。被験化合物を添加しなかった細胞のウェルの値を１００％と定義し、細胞のいないウェルの値を０％と定義した。細胞成長を５０％阻害するのに必要な化合物（１）の濃度（ＩＣ５０値）を算出したので図１１に示す。Ｐ−ｇｐ感受性を、Ｐ−ｇｐを過剰発現するＭＥＳ−ＳＡ−Ｄｘ５−Ｒｘ１細胞におけるＩＣ５０値とＭＥＳ−ＳＡ細胞におけるＩＣ５０値との比として算出した。
【０３０６】
薬理試験例１７．  単剤療法としてのＫＰＬ−４移植マウスモデルにおける抗腫瘍効果；単剤療法としてのマウスＣＯＬＯ−７０４移植モデルにおける抗腫瘍効果（図１２）
１０％  ＦＢＳ、ペニシリン−ストレプトマイシンを含有するダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）で培養したヒトＨＥＲ−２陽性乳がん細胞株ＫＰＬ−４を、ハンクス平衡塩溶液にて１×１０８細胞／ｍＬの濃度に調整して細胞懸濁液を調製した。細胞懸濁液を、８週齢のヌードマウス（CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj、雌、日本チャールスリバー株式会社）の右側腹皮下部に１００μＬの容量で移植した。細胞移植から１１日後（１日目）、電子デジタルノギス（Digimatic（商標）キャリパ、株式会社ミツトヨ）を用いて各マウスの腫瘍の短径、長径を計測し、以下の計算式で腫瘍体積を算出した：
腫瘍体積（ｍｍ３）＝長径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）／２
相対腫瘍体積（ＲＴＶ）＝腫瘍体積（Ｘ日目）／腫瘍体積（初日）
体重比（ＲＢＷ）＝体重（Ｘ日目）／体重（初日）
【０３０７】
１日目に得た腫瘍体積をもとに腫瘍体積の平均値が群間で等しくなるようにマウスを群分けした。実験は、１群６匹のマウスで行った。被験化合物をＤＭＳＯに溶解し、溶液を使用前まで冷凍保存した。投与直前に、保存溶液を生理食塩水で希釈した。生理食塩水中の被験化合物を、２週間にわたって（１日目と８日目に）２０μｇ／ｋｇ、６０μｇ／ｋｇ、または１８０μｇ／ｋｇで週１回静脈内投与した。腫瘍退縮が６０μｇ／ｋｇと１８０μｇ／ｋｇの治療群で観察され、１８０μｇ／ｋｇでの投与は、１５日目にすべてのマウスにおいて移植腫瘍を完全に根絶した。
【０３０８】
１０％  ＦＢＳ、ペニシリン−ストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ−１６４０で培養したヒト卵巣がん細胞株ＣＯＬＯ−７０４を、ハンクス平衡塩溶液にて１×１０８細胞／ｍＬの濃度に調整して細胞懸濁液を調製した。細胞懸濁液を、５週齢のヌードマウス（CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj、雌、日本チャールスリバー株式会社）の右側腹皮下部に１００μＬの容量で移植した。細胞移植から９日後（１日目）、電子デジタルノギス（Digimatic（商標）キャリパ、株式会社ミツトヨ）を用いて各マウスの腫瘍の短径、長径を計測し、以下の計算式で腫瘍体積を算出した：
腫瘍体積（ｍｍ３）＝長径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）／２
相対腫瘍体積（ＲＴＶ）＝腫瘍体積（Ｘ日目）／腫瘍体積（初日）
体重比（ＲＢＷ）＝体重（Ｘ日目）／体重（初日）
【０３０９】
１日目に得た腫瘍体積をもとに腫瘍体積の平均値が群間で等しくなるようにマウスを群分けした。実験は、１群６匹のマウスで行った。被験化合物をＤＭＳＯに溶解し、溶液を使用前まで冷凍保存した。投与直前に、保存溶液を生理食塩水で希釈した。生理食塩水中の被験化合物を、２週間にわたって（１日目と８日目に）２０μｇ／ｋｇ、６０μｇ／ｋｇ、または１８０μｇ／ｋｇで週１回静脈内投与した。化合物での処置は、１８０μｇ／ｋｇで腫瘍退縮、６０μｇ／ｋｇで腫瘍成長遅延を誘導した。１８０μｇ／ｋｇでの投与は、２２日目にすべてのマウスにおいて移植腫瘍を完全に根絶した。
【０３１０】
薬理試験例１８．  ＦａＤｕ皮下移植マウスモデルにおけるＣＤ３１陽性血管に対する効果（図１３）
１０％  ＦＢＳ、ペニシリン−ストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地で培養したヒト頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）細胞株ＦａＤｕを、培地にて５×１０７細胞／ｍＬの濃度に調整して細胞懸濁液を調製した。細胞懸濁液を、６週齢のヌードマウス（CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj、雌、日本チャールスリバー株式会社）の右側腹皮下部に１００μＬの容量で移植した。細胞移植から１０日後に、腫瘍体積の平均値が群間で等しくなるようにマウスを群分けした。実験は、１群６匹のマウスで行った。各被験化合物をＤＭＳＯに溶解し、溶液を使用前まで冷凍保存した。投与直前に、保存溶液を生理食塩水で希釈した。生理食塩水中の被験化合物を、２０μｇ／ｋｇ、６０μｇ／ｋｇ、または１８０μｇ／ｋｇで静脈内投与した。単回投与から５日後に、腫瘍試料を収集し、ＩＨＣ亜鉛固定液（ＢＤファーミンジェン(BD Pharmingen)）で４℃にて２４時間固定した。パラフィン包埋組織を切断し（３μｍ）、正に荷電したスライドガラスに載せ、風乾した。ＣＤ３１の免疫組織化学的染色を、製造者のプロトコールに従ってVentanaオートステイナーモデルDiscover XT（ロッシュダイアグノスティックス）を用いて行った。切片を脱パラフィン化、再水和し、CC1（ベンタナメディカルシステムズ）にて抗原賦活化を行った。スライドをブロッカーＡおよびブロッカーＢ（内因性ビオチンブロッキングキット、ロッシュダイアグノスティックス）にてブロックした。切片をラット抗マウスＩｇＧ  ＣＤ３１抗体（ディアノバ(dianova)）２μｇ／ｍＬとともに６時間インキュベートし、その後２．２μｇ／ｍＬのビオチン化抗ラットＩｇＧ抗体（ジャクソンイムノリサーチラボラトリーズ）とともに３２分インキュベートした。検出は、ストレプトアビジン−ＨＲＰＤで１６分間実施し、その後DAB DおよびDAB H2O2D（DABMapキット、ベンタナメディカルシステムズ社）とともに８分間インキュベートした。スライドをヘマトキシリンＩＩ（ロッシュダイアグノスティックス）で１６分間対比染色し、その後ブルーイング試薬とともに４分間インキュベートした。切片を段階的エタノールで脱水し、キシレン交換で脱脂し、DPX（登録商標）（メルク社）で覆った。免疫染色したスライドを、Vectra（登録商標）2 Automated Slide Imaging System（パーキンエルマー社）を用いてスキャンした。腫瘍全体中の血管数を、inForm2ソフトウェア（パーキンエルマー社）を用いてＣＤ３１陽性物体をカウントして定量化した。また、inForm2ソフトウェア（パーキンエルマー社）を用いてヘマトキシリン染色面積を計測し、腫瘍領域面積とした。血管数を腫瘍領域面積で正規化した。２０、６０、１８０μｇ／ｋｇの用量で被験化合物を単回投与すると、腫瘍血管数が増加した。無処置群と比較した被験化合物投薬群における血管数の比を以下に式で算出した：
腫瘍血管比＝被験化合物投薬群の血管数／無処置群の血管数
【０３１１】
薬理試験例１９．  ＦａＤｕ皮下移植マウスモデルにおけるα−ＳＭＡ陽性ＣＡＦに対する効果（図１４）
１０％  ＦＢＳ、ペニシリン−ストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地で培養したヒト頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）細胞株ＦａＤｕを、培地にて５×１０７細胞／ｍＬの濃度に調整して細胞懸濁液を調製した。細胞懸濁液を、６週齢のヌードマウス（CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj、雌、日本チャールスリバー株式会社）の右側腹皮下部に１００μＬの容量で移植した。細胞移植から１０日後に、腫瘍体積の平均値が群間で等しくなるようにマウスを群分けした。実験は、１群５匹のマウスで行った。各被験化合物をＤＭＳＯに溶解し、溶液を使用前まで冷凍保存した。投与直前に、保存溶液を生理食塩水で希釈した。生理食塩水中の被験化合物を２０μｇ／ｋｇ、６０μｇ／ｋｇ、または１８０μｇ／ｋｇで静脈内投与した。単回投与から２日後または５日後に、腫瘍試料を収集し、ＩＨＣ亜鉛固定液（ＢＤファーミンジェン(BD Pharmingen)）で４℃にて２４時間固定した。パラフィン包埋組織を切断し（３μｍ）、正に荷電したスライドガラスに載せ、風乾した。切片を脱パラフィン化、再水和し、ｐＨ６．０の１ｍＭ  ＥＤＴＡとともにマイクロ波を用いて抗原賦活化を行った。切片を、ＴＢＳ中の１％のＢＳＡでブロックした。切片をアルカリホスファターゼとコンジュゲートしたマウス抗α−ＳＭＡモノクローナル抗体（クローン１Ａ４、シグマ）５μｇ／ｍＬとともに２．５時間インキュベートした。検出は、ファーストレッドＩＩ基質キット（ニチレイバイオサイエンス社）で実施した。切片をマイヤーヘマトキシリン（武藤化学）で５０秒間対比染色した。切片を段階的エタノールで脱水し、キシレン交換で脱脂し、DPX（メルク社）で覆った。免疫染色したスライドを、Vectra（登録商標）2 Automated Slide Imaging System（パーキンエルマー社）を用いてスキャンした。inForm2ソフトウェア（パーキンエルマー社）を用いてα−ＳＭＡ陽性物体をカウントすることで腫瘍全体中のα−ＳＭＡ陽性領域面積を定量化した。また、inForm2ソフトウェア（パーキンエルマー社）を用いてヘマトキシリン染色面積を計測し、腫瘍領域面積とした。α−ＳＭＡ陽性領域面積を腫瘍領域面積で正規化した。被験化合物を単回投与すると、３日目に６０と１８０μｇ／ｋｇの用量で、６日目に１８０μｇ／ｋｇの用量でα−ＳＭＡ陽性面積が有意に低減された。被験化合物投薬群のα−ＳＭＡ陽性面積の抑制率を以下の式で算出した：
α−ＳＭＡ比＝被験化合物投薬群のα−ＳＭＡ面積／無処置群のα−ＳＭＡ面積
【０３１２】
薬理試験例２０．  ＦａＤｕ皮下移植マウスモデルにおけるテネイシン−Ｃ(Tenascin-C)およびＥＤＡ−フィブロネクチン(EDA-fibronectin)に対する効果（図１５）
１０％  ＦＢＳ、ペニシリン−ストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地で培養したヒト頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）細胞株ＦａＤｕを、培地にて５×１０７細胞／ｍＬの濃度に調整して細胞懸濁液を調製した。細胞懸濁液を、６週齢のヌードマウス（CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj、雌、日本チャールスリバー株式会社）の右側腹皮下部に１００μＬの容量で移植した。細胞移植から１０日後に、腫瘍体積の平均値が群間で等しくなるようにマウスを群分けした。実験は、１群５匹のマウスで行った。化合物（１）をＤＭＳＯに溶解し、溶液を使用前まで冷凍保存した。化合物（１）（１８０μｇ／ｋｇ）およびセツキシマブ（ＣＴＸ、Erbitux（登録商標）、メルクセローノ社）（１０ｍｇ／ｋｇ）を１日目に生理食塩水で希釈し、静脈注射した。単回投与から５日後に、腫瘍試料を収集し、ＩＨＣ亜鉛固定液（ＢＤファーミンジェン(BD Pharmingen)）で４℃にて２４時間固定した。パラフィン包埋組織を切断し（３μｍ）、正に荷電したスライドガラスに載せ、風乾した。切片を脱パラフィン化、再水和し、テネイシン−Ｃについては、ｐＨ６．０の１ｍＭ  ＥＤＴＡとともにマイクロ波を用いて抗原賦活化を行った抗原を回収した。ＥＤＡ−フィブロネクチンについては、抗原賦活化抗原回収手順は必要でなかった。切片を、内因性ペルオキシダーゼをブロックするためにBLOXALLブロッキング溶液（ベクターラボラトリーズ）とともに１０分間、マウスオンマウスＩｇブロッキング試薬（ベクターラボラトリーズ）とともに１時間、次いで２．５％正常ウマ血清とともに３０分間インキュベートした。テネイシン−Ｃの免疫組織化学的染色については、切片をマウス抗テネイシン−Ｃモノクローナル抗体（クローン４Ｃ８ＭＳ、ＩＢＬ）５μｇ／ｍＬとともに４℃で一晩インキュベートした。ＥＤＡ−フィブロネクチンの免疫組織化学的染色については、切片をマウス抗ＥＤＡ−フィブロネクチンモノクローナル抗体（クローンＩＳＴ−９、Ａｂｃａｍ）１．５μｇ／ｍＬとともに室温で１時間インキュベートした。検出は、マウスオンマウスImmPRESS（商標）ペルオキシダーゼポリマーキット（ベクターラボラトリーズ）で実施した。切片をマイヤーヘマトキシリン（武藤化学）で５０秒間対比染色した。切片を段階的エタノールで脱水し、キシレン交換で脱脂し、DPX（メルク社）で覆った。免疫染色したスライドを、Vectra（商標）2 Automated Slide Imaging System（パーキンエルマー社）を用いてスキャンした。テネイシン−ＣとＥＤＡ−フィブロネクチンの両方の発現レベルは、コントロール腫瘍と比較して化合物（１）とＣＴＸで処置された腫瘍において低減された。
【０３１３】
薬理試験例２１．  セツキシマブと組み合わせたＦａＤｕ皮下移植マウスモデルにおける抗腫瘍効果（図１６）
１０％  ＦＢＳ、ペニシリン−ストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地で培養したヒト頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）細胞株ＦａＤｕを、ハンクス平衡塩溶液にて５×１０７細胞／ｍＬの濃度に調整して細胞懸濁液を調製した。細胞懸濁液を、胸腺欠損マウス（CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj、雌、７週齢、日本チャールスリバー社）の右側腹皮下部に１００μＬの容量で移植した。細胞移植から１０日後（１日目）、電子デジタルノギス（株式会社ミツトヨ）を用いて各マウスの腫瘍の長さと幅を計測し、以下の計算式で腫瘍体積を算出した：
腫瘍体積（ｍｍ３）＝長径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）／２
相対腫瘍体積（ＲＴＶ）＝腫瘍体積（Ｘ日目）／腫瘍体積（初日）
【０３１４】
ＴＶをもとにマウスをランダムに群分けした（１日目）。各群は、６匹のマウスからなっていた。化合物（１）をＤＭＳＯに溶解し、溶液を使用前まで冷凍保存した。化合物（１）（２０、６０、または１８０μｇ／ｋｇ）とセツキシマブ（ＣＴＸ、Erbitux（登録商標）、メルクセローノ社）（１０ｍｇ／ｋｇ）を、１日目に生理食塩水で希釈し、静脈注射した。各群のＲＴＶの変化を図１６に示した。１８０μｇ／ｋｇと６０μｇ／ｋｇの用量で、ＣＴＸと併用した化合物（１）の抗腫瘍効力は、ＣＴＸ単剤療法の抗腫瘍効力より強く、腫瘍退縮があった。ＣＴＸと併用した２０μｇ／ｋｇの用量での化合物（１）の抗腫瘍効力は、ＣＴＸ単剤療法の抗腫瘍効力より強くなる傾向があった。
【０３１５】
薬理試験例２２．  単剤療法としての軟部肉腫移植マウスモデルにおける抗腫瘍効果（図１７）
ＭＥＳ−ＳＡ
１０％  ＦＢＳ、ペニシリン−ストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ−１６４０で培養したヒト子宮肉腫細胞株ＭＥＳ−ＳＡを、ハンクス平衡塩溶液にて２×１０８細胞／ｍＬの濃度に調整して細胞懸濁液を調製し、懸濁液をGeltrex（商標）（サーモフィッシャーサイエンティフィック社、#A1413202）と１：１の比で混合して１×１０８細胞／ｍＬの濃度の細胞懸濁液を調製した。細胞懸濁液を、６週齢のヌードマウス（CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj、雌、日本チャールスリバー株式会社）の右側腹皮下部に１００μＬの容量で移植した。細胞移植から６日後（１日目）、電子デジタルノギス（Digimatic（商標）キャリパ、株式会社ミツトヨ）を用いて各マウスの腫瘍の短径、長径を計測し、以下の計算式で腫瘍体積を算出した：
腫瘍体積（ｍｍ３）＝長径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）／２
相対腫瘍体積（ＲＴＶ）＝腫瘍体積（Ｘ日目）／腫瘍体積（初日）
【０３１６】
１日目に得た腫瘍体積をもとに腫瘍体積の平均値が群間で等しくなるようにマウスを群分けした。実験は、１群６匹のマウスで行った。被験化合物をＤＭＳＯに溶解し、溶液を使用前まで凍結保存した。投与直前に、保存溶液を生理食塩水で希釈した。生理食塩水中の被験化合物を、２週間にわたって（１日目と８日目に）１８０μｇ／ｋｇで週１回静脈内投与した。抗腫瘍活性が、治療群において腫瘍成長遅延を伴って観察された。
【０３１７】
ＨＴ−１０８０
１０％  ＦＢＳ、ＮＥＡＡ、抗生物質を含有するＥ−ＭＥＭで培養したヒト線維肉腫細胞株ＨＴ−１０８０を、培地にて３×１０７細胞／ｍＬの濃度に調整して細胞懸濁液を調製した。細胞懸濁液を、胸腺欠損マウス（CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj、雌、６週齢、日本チャールスリバー社）の右側腹皮下部に１００μＬの容量で移植した。細胞移植から６日後（１日目）、電子デジタルノギス（株式会社ミツトヨ）を用いて各マウスの腫瘍の長さ、幅を計測し、以下の計算式で腫瘍体積を算出した：
腫瘍体積（ｍｍ３）＝長径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）／２
相対腫瘍体積（ＲＴＶ）＝腫瘍体積（Ｘ日目）／腫瘍体積（初日）
【０３１８】
ＴＶをもとにマウスをランダムに群分けした（１日目）。各群は、６匹のマウスからなっていた。化合物（１）をＤＭＳＯに溶解し、溶液を使用前まで凍結保存した。化合物（１）（１８０μｇ／ｋｇ）を生理食塩水で希釈し、１日目と８日目に静脈注射した。各群のＲＴＶの変化を図１７に示した。抗腫瘍活性が、治療群において腫瘍退縮を伴って観察された。
【０３１９】
ＣＴＧ−２０４１
ヒト血管肉腫ＣＴＧ−２０４１の腫瘍断片を雌マウスの左側腹部に皮下移植した。腫瘍成長を、デジタルノギスを用いて週２回モニターし、以下の計算式で腫瘍体積を算出した：
腫瘍体積（ｍｍ３）＝長径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）／２
相対腫瘍体積（ＲＴＶ）＝腫瘍体積（Ｘ日目）／腫瘍体積（初日）
【０３２０】
腫瘍体積がおよそ２００ｍｍ３に到達したとき、腫瘍体積を基に動物を治療群またはコントロール群に群分けし、１日目に投薬を開始した。各群を５匹のマウスで構成した。化合物（１）をＤＭＳＯに溶解し、溶液を使用前まで凍結保存した。化合物（１）（１００μｇ／ｋｇ）を生理食塩水で希釈し、１日目と８日目に静脈注射した。各群のＲＴＶの変化を図１７に示した。抗腫瘍活性が、治療群において腫瘍退縮を伴って観察された。
【０３２１】
薬理試験例２３．  単剤療法としての子宮内膜がん移植マウスモデルにおける抗腫瘍効果（図１８）
ＨＥＣ−１０８
１５％  ＦＢＳ、抗生物質を含有するＥ−ＭＥＭで培養したヒト子宮内膜がん細胞株ＨＥＣ−１０８を、培地にて７．１４×１０７細胞／ｍＬの濃度に調整して細胞懸濁液を調製した。細胞懸濁液を、胸腺欠損マウス（CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj、雌、６週齢、日本チャールスリバー社）の右側腹皮下部に１５０μＬの容量で移植した。細胞移植から１３日後（１日目）、電子デジタルノギス（株式会社ミツトヨ）を用いて各マウスの腫瘍の長さ、幅を計測し、以下の計算式で腫瘍体積を算出した：
腫瘍体積（ｍｍ３）＝長径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）／２
相対腫瘍体積（ＲＴＶ）＝腫瘍体積（Ｘ日目）／腫瘍体積（初日）
【０３２２】
ＴＶをもとにマウスをランダムに群分けした（１日目）。各群は、６匹のマウスからなっていた。化合物（１）をＤＭＳＯに溶解し、溶液を使用前まで凍結保存した。化合物（１）（１８０μｇ／ｋｇ）を生理食塩水で希釈し、１日目と８日目に静脈注射した。各群のＲＴＶの変化を図１８に示した。抗腫瘍活性が、治療群において腫瘍成長遅延を伴って観察された。
【０３２３】
ＡＮ３ＣＡ
１０％  ＦＢＳ、ペニシリン−ストレプトマイシンを含有するＥ−ＭＥＭで培養したヒト子宮内膜がん細胞株ＡＮ３ＣＡを、ハンクス平衡塩溶液にて１．４×１０８細胞／ｍＬの濃度に調整して細胞懸濁液を調製し、懸濁液をGeltrex（商標）（サーモフィッシャーサイエンティフィック社、#A1413202）と１：１の比で混合して７×１０７細胞／ｍＬの濃度の細胞懸濁液を調製した。細胞懸濁液を、６週齢のヌードマウス（CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj、雌、日本チャールスリバー株式会社）の右側腹皮下部に１００μＬの容量で移植した。細胞移植から１２日後（１日目）、電子デジタルノギス（Digimatic（商標）キャリパ、株式会社ミツトヨ）を用いて各マウスの腫瘍の短径、長径を計測し、以下の計算式で腫瘍体積を算出した：
腫瘍体積（ｍｍ３）＝長径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）／２
相対腫瘍体積（ＲＴＶ）＝腫瘍体積（Ｘ日目）／腫瘍体積（初日）
【０３２４】
１日目に得た腫瘍体積をもとに腫瘍体積の平均値が群間で等しくなるようにマウスを群分けした。実験は、１群５匹のマウスで行った。被験化合物をＤＭＳＯに溶解し、溶液を使用前まで冷凍保存した。投与直前に、保存溶液を生理食塩水で希釈した。生理食塩水中の被験化合物を、２週間にわたって（１日目と８日目に）１８０μｇ／ｋｇで週１回静脈内投与した。抗腫瘍活性が、治療群において腫瘍退縮を伴って観察された。
【０３２５】
薬理試験例２４．  ＮＣＩ−Ｈ２３、ＨＣＣ１９５４およびＭＥＳ−ＳＡ細胞株における成長阻害アッセイ
ＮＣＩ−Ｈ２３成長阻害アッセイ
このアッセイでは、ヒト肺がん細胞株ＮＣＩ−Ｈ２３における化合物Ｄ−６（例２６）、Ｅ−２、Ｇ−４、Ｈ−２、Ｉ−２、Ｊ−１、Ｋ−２、Ｌ−６、Ｍ−３およびＮ−１の成長阻害活性を測定した。ＮＣＩ−Ｈ２３細胞を、５％ＣＯ２インキュベーター（３７℃）中、１０％ウシ血清アルブミン（ＦＢＳ；Sigma, 172012）、およびペニシリンおよびストレプトマイシン（Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 168-23191）を含有するＲＰＭ−１６４０（Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 187-02021）培地中で維持した。９６ウェルプレート（Becton, Dickinson and Company、353219）の各ウェルへ、培養培地で４×１０４細胞／ｍＬの濃度に調整された７５μＬのＮＣＩ−Ｈ２３細胞懸濁液を加え、その細胞を５％ＣＯ２インキュベーター（３７℃）中、終夜インキュベートした。翌日、２５μＬの、培養培地中に懸濁された３倍希釈系列の各化合物を各ウェルへ加え、その結果物を、５％ＣＯ２インキュベーター（３７℃）中、３日間インキュベートした。次いで、細胞生存能を、EnVision 2103 Multilabel Reader（Perkin-Elmer, Wellesley, MA）で、CellTiter-Glo（登録商標）Luminescent Cell Viability Assay（Promega）によって決定した。被験基質を加えなかった細胞含有ウェルの値を１００％として定義し、細胞を含有しないウェルの値を０％として定義した。細胞成長を５０％まで阻害するのに必要な被験基質の濃度（すなわち、ＩＣ５０値）を算出して表１４に要約する。
【０３２６】
ＨＣＣ１９５４成長阻害アッセイ
このアッセイでは、ヒト乳がん細胞株ＨＣＣ１９５４における化合物Ｄ−６（例２６）、Ｅ−２、Ｇ−４、Ｈ−２、Ｉ−２、Ｊ−１、Ｋ−２、Ｌ−６、Ｍ−３およびＮ−１の成長阻害活性を測定した。ＨＣＣ１９５４細胞を、５％ＣＯ２インキュベーター（３７℃）中、１０％ウシ血清アルブミン（ＦＢＳ；Sigma, 172012）、およびペニシリンおよびストレプトマイシン（Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 168-23191）を含有し、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、４５００ｍｇ／Ｌ  グルコース、および１５００ｍｇ／Ｌ重炭酸ナトリウム（ATCC 30-2001）を含有するように改変されたＲＰＭ−１６４０培地中で維持した。９６ウェルプレート（Becton, Dickinson and Company、353219）の各ウェルへ、培養培地で４×１０４細胞／ｍＬの濃度に調整された７５μＬのＨＣＣ１９５４細胞懸濁液を加え、その細胞を５％ＣＯ２インキュベーター（３７℃）中、終夜インキュベートした。翌日、２５μＬの、培養培地中に懸濁された３倍希釈系列の各化合物を各ウェルへ加え、その結果物を、５％ＣＯ２インキュベーター（３７℃）中、３日間インキュベートした。次いで、細胞生存能を、EnVision 2103 Multilabel Reader（Perkin-Elmer, Wellesley, MA）で、CellTiter-Glo（登録商標）Luminescent Cell Viability Assay（Promega）によって決定した。被験基質を加えなかった細胞含有ウェルの値を１００％として定義し、細胞を含有しないウェルの値を０％として定義した。細胞成長を５０％まで阻害するのに必要な被験基質の濃度（すなわち、ＩＣ５０値）を算出して表１４に要約する。
【０３２７】
ＭＥＳ−ＳＡ成長阻害アッセイ
このアッセイでは、ヒト肺がん細胞株ＭＥＳ−ＳＡにおける化合物Ｄ−６（例２６）、Ｅ−２、Ｇ−４、Ｈ−２、Ｉ−２、Ｊ−１、Ｋ−２、Ｌ−６、Ｍ−３およびＮ−１の成長阻害活性を測定した。ＭＥＳ−ＳＡ細胞を、５％ＣＯ２インキュベーター（３７℃）中、１０％ウシ血清アルブミン（ＦＢＳ；Sigma, 172012）、およびペニシリンおよびストレプトマイシン（Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 168-23191）を含有するＲＰＭ−１６４０（Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 187-02021）培地中で維持した。９６ウェルプレート（Becton, Dickinson and Company、353219）の各ウェルへ、培養培地で４×１０４細胞／ｍＬの濃度に調整された７５μＬのＭＥＳ−ＳＡ細胞懸濁液を加え、その細胞を５％ＣＯ２インキュベーター（３７℃）中、終夜インキュベートした。翌日、２５μＬの、培養培地中に懸濁された３倍希釈系列の各化合物を各ウェルへ加え、その結果物を、５％ＣＯ２インキュベーター（３７℃）中、３日間インキュベートした。次いで、細胞生存能を、EnVision 2103 Multilabel Reader（Perkin-Elmer, Wellesley, MA）で、CellTiter-Glo（登録商標）Luminescent Cell Viability Assay（Promega）によって決定した。被験基質を加えなかった細胞含有ウェルの値を１００％として定義し、細胞を含有しないウェルの値を０％として定義した。細胞成長を５０％まで阻害するのに必要な被験基質の濃度（すなわち、ＩＣ５０値）を算出して表１４に要約する。
【表１４】
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【０３２８】
薬理試験例２５．  in vitro培養系を用いたα−ＳＭＡ陽性ＣＡＦ減少の分子機構
α−ＳＭＡの発現は、ＦａＤｕ細胞との共培養に際し、ＢＪ正常ヒト線維芽細胞において誘導され、その発現は、ＴＧＦ−β−受容体の強力な選択的インヒビターであるＡ８３−０１による処置により減衰した（図１９Ａ）。これら結果は、この系において、ＴＧＦ−βが、α−ＳＭＡ誘導のメディエーターとして、重要な役割を果たすことを示唆した。加えて、免疫蛍光分析は、化合物（１）による処置が、成長阻害活性なしに、ＢＪ細胞において、ＴＧＦ−βによるα−ＳＭＡ誘導を妨害することを明らかにした（図１９Ａ、図２０Ａ）。
【０３２９】
化合物（１）は、ＴＧＦ−β誘導性リン酸化およびＳｍａｄ２／３の核局在化を有意に変化させなかったが（図２０Ｄ−２０Ｅ）、それは、ＴＧＦ−β誘導性α−ＳＭＡ発現において不可欠な役割を果たすＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の活性化を減少させた（図１９Ｃおよび１９Ｆ、図２０Ｂ−２０Ｃ）。その上、ＴＧＦ−β処置は、ＢＪ細胞において化合物（１）による共処置により消失したβ−チューブリン発現および微小管ネットワーク形成を増強した（図１９Ｄ）。同じ実験条件下で、チロシン−３９７においてリン酸化されたＦＡＫに対する抗体との点状構造として検出される、接着斑の増強された形成は、ＴＧＦ−βによる刺激後、ＢＪ細胞において化合物（１）による処置により減少した（図１９Ｅ）。多くのシグナル伝達複合体は、接着斑部位において組み立てられ、これらの複合体は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路に関与するものを含む数個の下流のシグナルを発送する。例として、Sulzmaier et. al. "FAK in cancer: mechanistic findings and clinical applications", Nature Reviews Cancer 2014, 14, 598-610を参照。事実、ＦＡＫインヒビターであるデファクチニブによる処置は、ＢＪ細胞において、ＴＧＦ−βにより誘導されるα−ＳＭＡ発現およびＳ６リボソームタンパク質リン酸化のレベルを明確に減少させた（図１９Ｇ〜１９Ｈ）。上述のすべての現象は、他の正常なヒト線維芽細胞においても観察された（ＴＩＧ３細胞）（図２１Ａ〜２１Ｈ）。
【０３３０】
薬理試験例２６．  膀胱癌細胞株成長阻害アッセイ
このアッセイでは、ヒト膀胱細胞株ＲＴ４、ＲＴ１１２／８４、およびＵＭ−ＵＣ−３における化合物（１）の成長阻害活性を測定した。ＲＴ４およびＲＴ１１２／８４細胞を、５％ＣＯ２インキュベーター（３７℃）中、１０％ウシ血清アルブミン（ＦＢＳ；SIGMA Life Science、172012-500ML）、およびペニシリンおよびストレプトマイシン（FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation, 168-23191）を含有するＲＰＭ−１６４０（Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 189-02025）培地中で維持した。ＵＭ−ＵＣ−３細胞を、５％ＣＯ２インキュベーター（３７℃）中、１０％ＦＢＳ、１ｍＭピルビン酸ナトリウム（FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation, 190-14881）、およびペニシリンおよびストレプトマイシンを含有するＥ−ＭＥＭ（FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation, 051-07615）培地中で維持した。９６ウェルプレート（Corning、3904）の各ウェルへ、培養培地で５．５５×１０３細胞／ｍＬ（ＲＴ４またはＵＭ−ＵＣ−３）または３．３３×１０４細胞／ｍＬ（ＲＴ１１２／８４）の濃度に調整された９０μＬの各細胞懸濁液を加え、その細胞を５％ＣＯ２インキュベーター（３７℃）中で終夜インキュベートした。翌日、１０μＬの、培養培地中に懸濁された３倍希釈系列の化合物（１）を各ウェルへ加え、その結果物を、５％ＣＯ２インキュベーター（３７℃）中で３日間インキュベートした。次いで、細胞生存能を、ARVO-X4 Multimode Plate Reader（Perkin-Elmer, Wellesley, MA）で、CellTiter-Glo（登録商標）2.0 Assay（Promega Corporation, G9243）によって決定した。被験化合物を加えなかった細胞含有ウェルの値を１００％として定義し、細胞を含有しないウェルの値を０％として定義した。細胞成長を５０％まで阻害するのに必要な被験化合物の濃度（すなわち、ＩＣ５０値）を算出して表１５に示す。
【表１５】
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【０３３１】
薬理試験例２７．  単剤治療としてのマウスにおけるＨＳ−ＳＹ−ＩＩ異種移植モデルにおける抗腫瘍効果（図２２）
１０％ＦＢＳ、およびペニシリン−ストレプトマイシンを含有するＤＭＥＭで培養したヒト滑膜肉腫細胞株ＨＳ−ＳＹ−ＩＩを、ハンクス平衡塩溶液中にて、５０％Geltrex（Thermo Fisher Scientific）を含む、１×１０８細胞／ｍＬの濃度に調整して、細胞懸濁液を調製した。細胞懸濁液を、５週齢のヌードマウス（CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj、雌、日本チャールスリバー株式会社）の右側腹皮下部に１００μＬの容量で移植した。細胞移植から１３日後（１日目）、電子デジタルノギス（Digimatic（商標）キャリパ、株式会社ミツトヨ）を用いることにより、各マウスの腫瘍の短径および長径を測定し、以下の計算式に従って腫瘍体積を算出した：
腫瘍体積（ｍｍ３）＝長径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）／２
相対腫瘍体積（ＲＴＶ）＝腫瘍体積（Ｘ日目）／腫瘍体積（初日）
相対体重（ＲＢＷ）＝体重（Ｘ日目）／体重（初日）
【０３３２】
１日目に得られた腫瘍体積に基づいて、腫瘍体積の平均値が群間で実質的に等しくなるようにマウスを群分けした。実験は、６匹のマウスからなる各群で実施した。化合物（１）をＤＭＳＯに溶解し、溶液を使用前まで冷凍保存した。投与直前に、保存溶液を、生理食塩水で希釈した。生理食塩水中被験化合物を、２週間に９０μｇ／ｋｇまたは１８０μｇ／ｋｇ（１日目および８日目）で週に１回静脈内投与した。腫瘍成長遅延が、９０μｇ／ｋｇ処置群において観察され、腫瘍退縮が、１８０μｇ／ｋｇ処置群において観察された。
【０３３３】
薬理試験例２８．  単剤治療としてのマウスにおけるＨｕＴｕ  ８０異種移植モデルにおける抗腫瘍効果（図２３）
１０％  ＦＢＳ、およびペニシリン−ストレプトマイシンを含有するＥＭＥＭで培養したヒト十二指腸細胞株ＨｕＴｕ  ８０を、ＰＢＳにて、３×１０７細胞／ｍＬの濃度に調整して、細胞懸濁液を調製した。細胞懸濁液を、７週齢のヌードマウス（CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj、雌、日本チャールスリバー株式会社）の右側腹皮下部に１００μＬの容量で移植した。細胞移植から７日後（１日目）、電子デジタルノギス（Digimatic（商標）キャリパ、株式会社ミツトヨ）を用いることにより各マウスの腫瘍の短径および長径を測定し、以下の計算式に従って腫瘍体積を算出した：
腫瘍体積（ｍｍ３）＝長径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）／２
相対腫瘍体積（ＲＴＶ）＝腫瘍体積（Ｘ日目）／腫瘍体積（初日）
相対体重（ＲＢＷ）＝体重（Ｘ日目）／体重（初日）
【０３３４】
１日目に得られた腫瘍体積に基づいて、腫瘍体積の平均値が群間で実質的に等しくなるようにマウスを群分けした。実験は、６匹のマウスからなる各群で実施した。化合物（１）をＤＭＳＯに溶解し、溶液を使用前まで冷凍保存した。投与直前に、保存溶液を、生理食塩水で希釈した。生理食塩水中試験化合物を、２週間に４５、９０、または１８０μｇ／ｋｇ（１日目および８日目）で週に１回静脈内投与した。腫瘍成長遅延が、４５および９０μｇ／ｋｇ処置群において観察され、腫瘍退縮が、１８０μｇ／ｋｇ処置群において観察された。化合物（１）についての腫瘍退縮（％）を、表１６に示す。
【表１６】
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【０３３５】
均等物および射程
特許請求の範囲において、「a」、「an」、「the」等の冠詞は、それとは反対に示されていない限り、または脈絡から別段に明白でない限り、１つまたは１つを超える、を意味しうる。群の１つまたはそれ以上の要素間に「または」を含む請求項または明細書は、それとは反対に示されていない限り、または脈絡から別段に明白でない限り、１つ、１つを超える、またはすべての群の要素が一定の生成物または工程に存在し、使用され、または別段に関連している場合、満たされていると見なされる。本発明は、群のうちの正確に１つの要素が一定の生成物または工程に存在し、使用され、または別段に関連している実施形態を含む。本発明は、１つを超える、またはすべての群要素が一定の生成物または工程に存在し、使用され、または別段に関連している実施形態を含む。
【０３３６】
さらに、本発明は、列挙された請求項の１つまたはそれ以上からの１つまたはそれ以上の制限事項、要素、条項、記述用語が別の請求項に導入されるすべての変形、組合せ、順列を包含する。例えば、別の請求項に従属する任意の請求項を、同じ基本請求項に従属する任意の他の請求項に見出される１つまたはそれ以上の制限事項を含むように改変することができる。要素が、例えば、マーカッシュ群形式でリストとして提示されている場合、その要素の各亜群も開示されており、任意の要素を群から除去することができる。一般に、本発明または本発明の態様が、特定の要素および／または特徴を含むと言及されている場合、本発明のある特定の実施形態または本発明の態様は、このような要素および／または特徴からなり、または本質的になることが理解されるべきである。簡単のために、このような実施形態は、本明細書にこの通りの言葉で具体的に示されていない。用語「〜を含む」および「〜を含有する」は、オープンであるように意図されており、追加の要素またはステップを含めることを許容することも留意される。範囲が与えられている場合、終点は含まれる。さらに、別段に示されていない限り、または脈絡および当業者の理解から別段に明白でない限り、範囲として表現されている値は、脈絡による別段の明らかな要求のない限り、範囲の下限の単位の１０分の１まで、本発明の異なる実施形態における述べられた範囲内の任意の具体的な値またはサブ範囲を仮定することができる。
【０３３７】
当業者は、本明細書に記載の具体的な実施形態の多くの均等物を認識することになり、これらをせいぜい日常の実験を用いて確認することができる。本明細書に記載の本実施形態の射程は、上記記載に限定されるように意図されておらず、むしろ添付の特許請求の範囲に示された通りである。当業者は、本記載の様々な変更および改変が、以下の特許請求の範囲で規定される本発明の趣旨または射程から逸脱することなく行われうることを察知するであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９】
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【図１０Ａ−Ｂ】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９Ａ−１９Ｅ】
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【図１９Ｆ−１９Ｈ】
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【図２０Ａ−Ｂ】
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【図２０Ｃ−Ｄ】
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【図２０Ｅ】
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【図２１Ａ−Ｂ】
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【図２１Ｃ】
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【図２１Ｄ−２１Ｈ】
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【図２２】
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【図２３】
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【国際調査報告】
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