(57)【要約】本出願は、ＫＣＮＱ２／３カリウムチャネル調節剤としての４−（置換アミノ）フェニルカルバメート誘導体、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物、並びにその使用方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ａ：
2021506810.tif 000035
（式中、
Ｘ１及びＸ９は、それぞれ独立して、メチル又はエチルであり；
Ｘ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、又はＣ２〜Ｃ６アルキニルであり；
Ｘ５は、フェニル−（ＣＸ８Ｘ８）ｍであり［ここで、該フェニルは、重水素、Ｆ、ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。］；又は、
Ｘ４及びＸ５は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含む５員〜７員の複素環を形成し［ここで、該複素環は、重水素、Ｆ、ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、又は、該複素環上の隣接する炭素原子に結合する二つの置換基は、それらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、該フェニルは、重水素、Ｆ、ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。］；
各Ｘ８は、独立してＨ、重水素、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又は一つ若しくは複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
ｍは１、２、又は３である。）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
式Ｉａ：
2021506810.tif 000036
である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
【請求項３】
式Ｉｂ：
2021506810.tif 000037
である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｘ４がＨである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ４が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、又はＣ２〜Ｃ６アルキニルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ５が、フェニル−（ＣＸ８Ｘ８）、フェニル−（ＣＸ８Ｘ８）２、又はフェニル−（ＣＸ８Ｘ８）３であり、ここで、フェニルは、重水素、Ｆ、ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ５が、フェニル−（ＣＸ８Ｘ８）である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
前記フェニルが、Ｆ及びＣＦ３から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
前記フェニルが、Ｆ及びＯＣＦ３から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
前記フェニルが、ＣＨ３及びＯＣＨ３から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている、請求項６に記載の化合物。
【請求項１１】
各Ｘ８がＨである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１２】
少なくとも一つのＸ８が、重水素、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又は一つ若しくは複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ４及びＸ５が、それらが結合する窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含む５員〜７員の複素環を形成し、ここで、該複素環は、重水素、Ｆ、ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
前記複素環が、Ｆ及びＣＦ３から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
前記複素環が、Ｆ及びＯＣＦ３から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
前記複素環が、ＣＨ３及びＯＣＨ３から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
前記複素環が、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアピラニル、ジオキサニル、モルフォリニル、オキサジナニル、チアジナニル、又はオキサチアニルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１８】
前記複素環が、ピペリジニルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｘ４及びＸ５が、それらが結合する窒素原子と共に、二つ以上の置換基で置換されている５員〜７員の複素環を形成し、ここで、該複素環上の隣接する炭素原子に結合する二つの置換基が、それらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、該フェニルは、重水素、Ｆ、ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
前記フェニルが、Ｆ及びＣＦ３から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
前記フェニルが、Ｆ及びＯＣＦ３から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
前記フェニルが、ＣＨ３及びＯＣＨ３から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｘ４及びＸ５が、それらが結合する窒素原子と共に、下記：
2021506810.tif 000038
から選択される複素環を形成し、該窒素原子は、Ｘ４及びＸ５に結合している窒素原子である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２４】
式ＩＩａ又は式ＩＩｂ：
2021506810.tif 000039
（式中、
Ｘ４が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、又はＣ２〜Ｃ６アルキニルであり；
ｔ１が、１、２、３、４、又は５であり；
各Ｚ１が、重水素、Ｆ、ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立して選択され；並びに
ｍが１、３又は３である。）である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
【請求項２５】
Ｚ１が、Ｆ及びＣＦ３から独立して選択される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｚ１が、Ｆ及びＯＣＦ３から独立して選択される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｚ１が、ＣＨ３及びＯＣＨ３から独立して選択される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２８】
ｍが１である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｘ４がＨである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３０】
ｔ１が１である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３１】
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂ：
2021506810.tif 000040
（式中、
ｑが、１、２、又は３であり；
ｔ２が、１、２、３、又は４であり；並びに
各Ｚ２が、重水素、Ｆ、ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立して選択される。）である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
【請求項３２】
Ｚ２が、Ｆ及びＣＦ３から独立して選択される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｚ２が、Ｆ及びＯＣＦ３から独立して選択される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｚ２が、ＣＨ３及びＯＣＨ３から独立して選択される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３５】
ｑが２である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３６】
ｔ２が１である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３７】
式ＩＶａ又は式ＩＶｂ：
2021506810.tif 000041
（式中、
ｒが、１、２、又は３であり；
ｔ３が、１、２、３、又は４であり；並びに
各Ｚ３が、重水素、Ｆ、ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立して選択される。）である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
【請求項３８】
Ｚ３が、Ｆ及びＣＦ３から独立して選択される、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｚ３が、Ｆ及びＯＣＦ３から独立して選択される、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｚ３が、ＣＨ３及びＯＣＨ３から独立して選択される、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４１】
ｒが２である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４２】
ｔ３が１である、請求項３７に記載に化合物。
【請求項４３】
下記：
2021506810.tif 000042
、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物からなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
請求項１〜４３のいずれか一項に記載の少なくとも一つの化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物と、一つ若しくは複数の薬学的に許容可能な担体若しくは賦形剤とを含む、薬学的組成物。
【請求項４５】
請求項１〜４３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を対象に投与する工程を含む、それを必要とする対象におけるＫＣＮＱ２／３チャネルを調節する方法。
【請求項４６】
請求項１〜４３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、ＫＣＮＱ２／３カリウムチャネル開口によって緩和することができる疾患若しくは障害を治療又は予防する方法。
【請求項４７】
請求項１〜４３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、てんかんを治療又は予防する方法。
【請求項４８】
それを必要とする対象における、ＫＣＮＱ２／３チャネルの調節、ＫＣＮＱ２／３カリウムチャネル開口によって緩和することができる疾患若しくは障害の治療若しくは予防、又はてんかんの治療若しくは予防における使用のための、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
【請求項４９】
それを必要とする対象における、ＫＣＮＱ２／３チャネルを調節するための、ＫＣＮＱ２／３カリウムチャネル開口によって緩和することができる疾患若しくは障害を治療若しくは予防するための、又はてんかんを治療若しくは予防するための医薬の製造における使用のための、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
【請求項５０】
それを必要とする対象における、ＫＣＮＱ２／３チャネルを調節するための、ＫＣＮＱ２／３カリウムチャネル開口によって緩和することができる疾患若しくは障害を治療若しくは予防するための、又はてんかんを治療若しくは予防するための医薬の製造における、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１７年１２月１３日に出願された米国特許仮出願第６２／５９７，９７９号の優先権を主張し、当該出願の全内容はここに引用することにより組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
背景
てんかんは、最も一般的な慢性神経障害の一つであり、世界中で約５，０００万人が罹患している。てんかん患者は、閉鎖頭部損傷、骨折、火傷、歯の損傷、及び軟部組織損傷を含む罹患率が非常に高い。てんかん患者では、記憶力、認知、抑うつ、及び性機能の低下又は悪化、並びにその他の生活スタイルの制限が頻繁に生じる。てんかん患者はまた、一般集団と比較して死亡リスクが高い。
【０００３】
てんかんの治療には様々な薬理剤が承認されているが、多くの患者は現在利用可能な選択肢で十分には治療されていない。てんかん患者の約３分の１は、難治性若しくは制御不能な発作、又は重大な有害な副作用のいずれかを有すると推定されている。
【０００４】
エチルＮ−［２−アミノ−４−［（４−フルオロフェニル）メチルアミノ］フェニル］カルバメートとしても知られるエゾガビン又はレチガビンは、部分てんかん用の処置薬として使用される抗痙攣薬である。エゾガビンは、カリウムチャネル開口薬として、即ち、脳内のＫＣＮＱ２／３電位開口型カリウムチャネルを活性化することにより、主に作用する。エゾガビンはＦＤＡによって承認され、Ｐｏｔｉｇａ（商標）及びＴｒｏｂａｌｔ（商標）として販売されている。米国特許第５，３８４，３３０号（特許文献１）及び国際公開公報第０１／０１９７０号（特許文献２）ではエゾガビン及びその用途が記載されている。エゾガビンの最も一般的な有害事象は中枢神経系作用、特にめまい及び傾眠である。時折生じる排尿困難の事例は、監視が必要な場合がある。最近になって、患者における皮膚の変色および眼の色素沈着変化にエゾガビンが関連付けられている。これらのより重篤な副作用は、販売申請名義人および2017年における市場からの撤退という結果につながった。
【０００５】
エゾガビンに見られる有益な活性により、ＫＣＮＱ２／３カリウムチャネル開口によって緩和されるてんかん及び他の状態を治療するための新規化合物の開発に、継続的な関心が存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第５，３８４，３３０号
【特許文献２】国際公開公報第０１／０１９７０号
【発明の概要】
【０００７】
出願の概要
本出願は式Ａ：
2021506810.tif 000002
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物に関し、式Ａの化合物は本明細書の以下に詳細に開示される。
【０００８】
本出願はまた、本出願の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物と薬学的に許容可能な担体とを含む薬学的組成物に関する。
【０００９】
本出願はまた、治療有効量の本出願の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、ＫＣＮＱ２／３カリウムチャネルを調節する方法に関する。
【００１０】
本出願はまた、ＫＣＮＱ２／３カリウムチャネルの調節における使用のための、本出願の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物に関する。
【００１１】
本出願はまた、ＫＣＮＱ２／３カリウムチャネルを調節するための医薬の製造における使用のための、本出願の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物に関する。
【００１２】
本出願はまた、ＫＣＮＱ２／３カリウムチャネルを調節するための医薬の製造における、本出願の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の使用に関する。
【００１３】
本出願は更に、治療有効量の本出願の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、ＫＣＮＱ２／３カリウムチャネル開口によって緩和することができる疾患若しくは障害を治療又は予防する方法に関する。
【００１４】
本出願はまた、ＫＣＮＱ２／３カリウムチャネル開口によって緩和することができる疾患若しくは障害の治療又は予防における使用のための、本出願の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物に関する。
【００１５】
本出願はまた、ＫＣＮＱ２／３カリウムチャネル開口によって緩和することができる疾患若しくは障害を治療又は予防するための医薬の製造における使用のための、本出願の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物に関する。
【００１６】
本出願はまた、ＫＣＮＱ２／３カリウムチャネル開口によって緩和することができる疾患若しくは障害を治療又は予防するための医薬の製造における、本出願の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の使用に関する。
【００１７】
本出願は更に、治療有効量の本出願の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、てんかんを治療又は予防する方法に関する。
【００１８】
本出願はまた、てんかんの治療又は予防における使用のための、本出願の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物に関する。
【００１９】
本出願はまた、てんかんを治療又は予防するための医薬の製造における使用のための、本出願の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物に関する。
【００２０】
本出願はまた、てんかんの治療又は予防のための医薬の製造における、本出願の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の使用に関する。
【００２１】
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本出願が属する当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、定義を含む本明細書が優先する。本明細書において、文脈上明らかに別の意味を示していない限り、単数形はまた、複数形を含む。本明細書に記載のものと類似又は等価な方法及び材料を本出願の実施又は試験に使用することができるが、好適な方法及び材料を以下に記載する。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献は、参照することによりここに組み込まれる。本明細書に引用された参考文献は、本出願の先行技術であると認められるものではない。更に、材料、方法、及び実施例は例示に過ぎず、限定することを意図するものではない。
【００２２】
本出願の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
出願の詳細な説明
本出願の目的のために、（他に明記されていない限り）以下の定義が使用される。
【００２４】
用語「本出願の化合物」又は「本出願の複数の化合物」は、本明細書に開示される任意の化合物、例えば、式Ａ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、又はＩＶｂを含む本明細書に記載の式のいずれかの化合物、並びに／又は本明細書に明示的に開示される個々の化合物を指す。この用語が本出願の文脈で使用される場合はいつでも、ただし、その状況でそのようなことが可能であり、及び／又は適切であれば、遊離塩基、重水素標識化合物、及び対応するその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物が参照されることが理解されるべきである。
【００２５】
用語「薬学的」又は「薬学的に許容可能な」は、本明細書で形容詞として使用される場合、レシピエントに対して実質的に非毒性であり、実質的に非有害であることを意味する。
【００２６】
「薬学的製剤」とは、担体、溶媒、賦形剤、及び塩が、製剤の活性成分（例えば、本出願の化合物）と適合性でなければならないことを更に意味する。当業者であれば、用語「薬学的製剤」及び「薬学的組成物」は一般に互換的であり、それらは本出願の目的のためにそのように使用されることが理解される。
【００２７】
本出願の化合物のいくつかは、溶媒和されていない形態及び溶媒和された形態、例えば水和物で存在し得る。
【００２８】
「溶媒和物」とは、化学量論量の又は非化学量論量の溶媒のいずれかを含む溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、固定されたモル比の溶媒分子を結晶性固体中に捕捉することで、溶媒和物を形成する傾向がある。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコレートである。水和物は、一つ又は複数の水分子と、水がその分子状態をＨ２Ｏとして保持する物質の一つとの組み合わせによって形成され、そのような組み合わせは一つ又は複数の水和物を形成することができる。水和物において、水分子は、副原子価を通じて分子間力、特に水素結合によって結合する。固体水和物は、化学量論比のいわゆる結晶水として水を含み、水分子はそれらの結合状態に関して同等である必要はない。水和物の例は、セスキ水和物、一水和物、二水和物、又は三水和物である。本出願の化合物の塩の水和物は、同等に好適である。
【００２９】
生理学的に許容される、即ち薬学的に適合する又は薬学的に許容可能な塩は、本出願の化合物と無機又は有機酸との塩であることができる。無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸若しくは硫酸、との塩、又は、有機カルボン酸若しくはスルホン酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、若しくはメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸若しくはナフタレンジスルホン酸、との塩が好ましい。挙げることができる他の薬学的に適合する塩は、通常の塩基との塩、例えばアルカリ金属塩（例えばナトリウム塩若しくはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩若しくはマグネシウム塩）、又はアンモニア若しくは有機アミン、例えばジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、デヒドロアビエチルアミン若しくはメチルピペリジンに由来するアンモニウム塩、である。代表的な塩としては、以下のものが挙げられる：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストリン酸塩、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムケート、ナプシレート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモトル（ｐａｍｏｔｔｌｅ）（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、サブアセテート、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシレート、トリエチオジド、及び吉草酸塩。
【００３０】
本出願の化合物は、一つ又は複数の不斉中心を含み、したがって、ラセミ体及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物、並びに個々のジアステレオマーとして生じ得る。分子上の種々の置換基の性質に応じて、更なる不斉中心が存在してもよい。各々のこのような非対称中心は、互いに独立して二つの光学異性体を生成する。混合物中の可能な光学異性体及びジアステレオマーのすべて、及び純粋な又は部分的に精製された化合物は、本出願の範囲内に含まれることが意図される。この出願は、これらの化合物の全てのこのような異性体を包含することを意味する。
【００３１】
これらのジアステレオマーの独立した合成又はそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示される方法の適切な変更によって当技術分野で公知のように達成され得る。それらの絶対立体化学は、必要ならば、公知の絶対配置の不斉中心を含む試薬で誘導体化された結晶生成物又は結晶中間生成物のＸ線結晶学によって決定され得る。
【００３２】
本明細書において、化合物の構造式は、場合によっては便宜上、ある異性体を表すが、本出願は、全ての異性体、例えば幾何異性体、非対称炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体等を含む。
【００３３】
「異性」は、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合順序又はそれらの原子の空間配置が異なる化合物を意味する。空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いの鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」又は場合によっては光学異性体と呼ばれる。等量の反対のキラリティーの個々のエナンチオマー型を含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００３４】
「キラル異性体」は、少なくとも一つのキラル中心を有する化合物を意味する。二つ以上のキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして、又は「ジアステレオマー混合物」と呼ばれるジアステレオマーの混合物として存在し得る。一つのキラル中心が存在する場合、そのキラル中心の絶対配置（Ｒ又はＳ）により立体異性体を特徴付けることができる。絶対配置は、キラル中心に結合する置換基の空間における配置を指す。考察中のキラル中心に結合する置換基は、Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｒｕｌｅ  ｏｆ  Ｃａｈｎ，Ｉｎｇｏｌｄ  ａｎｄ  Ｐｒｅｌｏｇ（Ｃａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒ．Ｅｄｉｔ．１９６６，５，３８５；ｅｒｒａｔａ  ５１１；Ｃａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９６６，７８，４１３；Ｃａｈｎ  ａｎｄ  Ｉｎｇｏｌｄ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１（Ｌｏｎｄｏｎ），６１２；Ｃａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ  １９５６，１２，８１；Ｃａｈｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．１９６４，４１，１１６）に従ってランク付けされる。
【００３５】
「幾何異性体」は、存在が二重結合の周りの回転を妨げるジアステレオマーを意味する。これらの立体配置は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ則に従って、基が分子内の二重結合の同じ側又は反対側にあることを示す接頭語ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ、又はＺ及びＥによってその名称が異なる。
【００３６】
更に、本出願において考察される構造及び他の化合物は、そのすべてのアトロプ異性体を含む。「アトロプ異性体」は、二つの異性体の原子が空間内で異なって配置される一種の立体異性体である。アトロプ異性体では、その存在により、中心結合の周りの大きな基の回転が妨げられることにより回転が制限される。しかし、このようなアトロプ異性体は、典型的には、クロマトグラフィー技術における最近の進歩の結果として、混合物として存在し、ある場合には二つのアトロプ異性体の混合物を分離することが可能であった。
【００３７】
「互変異性体」は、平衡状態で存在し、ある異性体から別の異性体に容易に変換される二つ以上の構造異性体のうちの一つである。この変換は、隣接する共役二重結合のスイッチを伴う水素原子の正式な移動をもたらす。互変異性体は、溶液中の一組の互変異性体の混合物として存在する。固体形態では、通常、一つの互変異性体が優勢である。互変異性化が可能な溶液では、互変異性体の化学平衡に達する。互変異性体の正確な比は、温度、溶媒、及びｐＨを含むいくつかの因子に依存する。互変異性化によって相互変換可能な互変異性体の概念は、互変異性と呼ばれる。
【００３８】
可能な様々なタイプの互変異性のうち、二つが一般的に観察される。ケト−エノール互変異性では、電子と水素原子が同時にシフトする。環状−鎖状互変異性は、糖鎖分子中のアルデヒド基（−ＣＨＯ）が同じ分子中のヒドロキシ基（−ＯＨ）の一つと反応する結果として生じ、グルコースによって示されるような環状（リング状）の形態を与える。一般的な互変異性体の対は、ケトン−エノール、アミド−ニトリル、ラクタム−ラクチム、複素環における（例えばグアニン、チミン及びシトシンのような核酸塩基における）アミド−イミド酸互変異性、アミン−エナミン、並びにエナミン−エナミンである。一例では、
2021506810.tif 000003
は互いに互変異性体である。
【００３９】
本出願の化合物は、異なる互変異性体として示され得ることを理解されたい。また、化合物が互変異性型を有する場合、全ての互変異性型は本出願の範囲に含まれるものとされ、化合物の名称はいかなる互変異性型も排除しないことは言うまでもない。
【００４０】
必要に応じて、化合物のラセミ混合物を分離して、個々のエナンチオマーを単離してもよい。分離は、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物と接触させて、ジアステレオマー混合物を形成させた後、標準的な方法、例えば分別結晶化又はクロマトグラフィーにより個々のジアステレオマーを分離する、当技術分野で周知の方法によって実施することができる。ジアステレオマー混合物は、多くの場合、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な酸又は塩基と接触させることによって形成されるジアステレオマー塩の混合物である。そして、ジアステレオマー誘導体を、付加されたキラル残基の開裂により純粋なエナンチオマーに変換し得る。化合物のラセミ混合物はまた、当技術分野で周知のキラル固定相を利用するクロマトグラフィー法によって直接分離されることもできる。
【００４１】
本出願はまた、本出願の化合物のうちの一つ又は複数の代謝産物を含む。
【００４２】
本出願はまた、水素原子が重水素原子で置き換えられた、本明細書に記載の各式の又は具体的に開示された個々の化合物の重水素標識化合物を包含する。重水素標識化合物は、重水素の天然の存在比、例えば０．０１５％、よりも実質的に多い重水素の存在比を有する重水素原子を含む。
【００４３】
本明細書で使用する「重水素濃縮係数」という用語は、重水素の存在量と重水素の天然の存在量との比を意味する。一態様において、本出願の化合物は、各重水素原子に対して少なくとも３５００（各重水素原子において５２．５％の重水素取り込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素取り込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素取り込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素取り込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素取り込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素取り込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素取り込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素取り込み）、又は少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素取り込み）の重水素濃縮係数を有する。
【００４４】
重水素標識化合物は、当技術分野で認識されている様々な技術のいずれかを用いて調製することができる。例えば、本明細書に記載の各式の又は表１に列挙される化合物の重水素標識化合物を、非重水素標識試薬の代わりに容易に入手可能な重水素標識試薬を用いて、本明細書に記載の手順を実施することにより一般に調製することができる。
【００４５】
前述の重水素原子を含む本出願の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物は、本出願の範囲内である。更に、重水素、即ち２Ｈでの置換は、より大きな代謝安定性から生じる特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増加及び／又は必要な投与量の低減をもたらすことができる。
【００４６】
本明細書で使用する用語「治療する」、「治療している」、又は「治療」は、症状、マーカー、及び／又は疾患、障害若しくは状態の任意の負の効果を、現在その状態を有する患者において任意の感知可能な程度で減少させることを意味する。用語「治療する」、「治療している」、又は「治療」は、疾患、障害、又は状態の症状を緩和すること、例えばてんかんの症状を緩和することを含む。いくつかの実施形態では、疾患、障害、及び／又は状態を発症するリスクを低減させる目的で、症状の早期兆候のみを示す対象に治療を施すことができる。
【００４７】
本明細書で使用する用語「予防する」、「予防」又は「予防している」は、疾患、障害、及び／又は状態のうちの一つ又は複数の症状若しくは特徴の発症を部分的又は完全に予防又は遅延させる任意の方法を指す。疾患、障害、及び／又は状態の徴候を示さない対象に予防を施すことができる。
【００４８】
本明細書で使用する場合、「対象」は、ヒト又は動物（動物の場合、より典型的には哺乳動物）を意味する。一実施形態において、対象はヒトである。一実施形態において、対象は雄性である。一実施形態において、対象は雌性である。
【００４９】
本明細書で使用する用語「フッ素化誘導体」は、少なくとも一つの原子がフッ素原子で又は少なくとも一つのフッ素原子を含む原子の基で置換されていることを除いて、元の化合物と同じ化学構造を有する誘導体化合物である。
【００５０】
本出願によって解決される課題は、ＫＣＮＱ２／３カリウムチャネル開口によって緩和されるてんかん及び／又は他の疾患若しくは障害の治療及び／又は予防のための新規化合物の同定である。てんかん及び関連障害のための薬物は入手可能であるが、これらの薬物は、様々な理由により多くの患者に適切でないことが多い。多くのてんかん薬は副作用と関連している。例えば、利用可能なてんかん薬の多くは、妊娠初期の間に服用されると、先天性欠損のリスクを非常に増加させると考えられている。他の有害な副作用としては、尿閉、幻覚及び精神病を含む神経精神症状、めまい及び傾眠、ＱＴ延長作用、並びに自殺行動及び観念化のリスク増加を含む。いくつかのてんかん薬は、不活性又は作用のより弱い代謝産物に大きく代謝されるために高用量の投与を必要とする。本出願は、ＫＣＮＱ２／３カリウムチャネル開口によって緩和されるてんかん及び他の疾患又は障害を治療するための新規のフッ素化４−（置換アミノ）フェニルカルバメート化合物という解決策を提供する。本明細書に記載の化合物は、改善された効力、選択性、組織浸透、半減期、及び／又は代謝安定性をもたらすという利点を有する。
【００５１】
本出願の化合物
本出願は下記式Ａの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物に関する。
2021506810.tif 000004
式中、
Ｘ１及びＸ９は、それぞれ独立して、メチル又はエチルであり；
Ｘ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、又はＣ２〜Ｃ６アルキニルであり；
Ｘ５は、フェニル−（ＣＸ８Ｘ８）ｍであり、ここで、該フェニルは、重水素、Ｆ、ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されていてもよく；又は、
Ｘ４及びＸ５は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含む５員〜７員の複素環を形成し、ここで、該複素環は、重水素、Ｆ、ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、又は、該複素環上の隣接する炭素原子に結合する二つの置換基は、それらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、該フェニルは、重水素、Ｆ、ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されていてもよく；
各Ｘ８は、独立してＨ、重水素、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又は一つ若しくは複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
ｍは１、２、又は３である。
【００５２】
一態様において、式Ａの化合物は、式Ｉａ：
2021506810.tif 000005
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ８、及びｍは、それぞれ式Ａで上記に定義したとおりである。
【００５３】
一態様において、式Ａの化合物は、式Ｉｂ：
2021506810.tif 000006
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ８、及びｍは、それぞれ式Ａで上記に定義したとおりである。
【００５４】
式Ａ、Ｉａ、又はＩｂの化合物について、Ｘ１、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ８、Ｘ９、及びｍは、該当する場合は、それぞれ本明細書に以下に記載の基から選択されることができ、該当する場合は、Ｘ１、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ８、Ｘ９、及びｍのいずれかについて本明細書に記載の任意の基を、Ｘ１、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ８、Ｘ９、及びｍの残りのうちの一つ又は複数について本明細書に記載の任意の基と組み合わせることができる。
【００５５】
一態様において、Ｘ１及びＸ９は、それぞれメチルである。
【００５６】
一態様において、Ｘ１及びＸ９は、それぞれエチルである。
【００５７】
一態様において、Ｘ１及びＸ９のうちの一つがメチルであり、他方がエチルである。
【００５８】
一態様において、Ｘ４はＨである。
【００５９】
一態様において、Ｘ４は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、又はＣ２〜Ｃ６アルキニルである。
【００６０】
一態様において、Ｘ４は、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、及びｔ−ブチルから選択される。
【００６１】
一態様において、Ｘ４は、エテニル、プロペニル（例えば、１−プロペニル、又は２−プロペニル）、ブテニル（例えば、１−ブテニル、２−ブテニル、又は３−ブテニル）、ペンテニル（例えば、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、又は４−ペンテニル）、及びヘキセニル（例えば、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、又は５−ヘキセニル）から選択される。一態様において、Ｘ４は、１−プロペニル又は２−プロペニルである。
【００６２】
一態様において、Ｘ４は、エチニル、プロピニル（例えば、１−プロピニル、又は２−プロピニル）、ブチニル（例えば、１−ブチニル、２−ブチニル、又は３−ブチニル）、ペンチニル（例えば、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、又は４−ペンチニル）、及びヘキシニル（例えば、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、又は５−ヘキシニル）から選択される。一態様において、Ｘ４は、１−プロピニル又は２−プロピニルである。
【００６３】
一態様において、Ｘ５は、フェニル−（ＣＸ８Ｘ８）、フェニル−（ＣＸ８Ｘ８）２、又はフェニル−（ＣＸ８Ｘ８）３であり、ここで、フェニル基は、重水素、Ｆ、ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。一態様において、フェニルは、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。
【００６４】
一態様において、フェニルは、Ｆ、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、ＳＦ５、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、及びＯＣＨ２ＣＨ２Ｆから独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、及びＯＣＨ２ＣＨ２Ｆから独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、及びＯＣＨ２Ｆから独立して選択される一つ又は複数の基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、ＣＦ３、及びＯＣＦ３から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。
【００６５】
一態様において、フェニルは、Ｆ、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、ＳＦ５、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、及びＣＨ２ＣＨ２Ｆから独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、及びＣＨ２ＣＨ２Ｆから独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、及びＣＨ２Ｆから独立して選択される一つ又は複数の基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、及びＣＦ３から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。
【００６６】
一態様において、フェニルは、Ｆ、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、ＳＦ５、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、及びＯＣＨ２ＣＨ２Ｆから独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、及びＯＣＨ２ＣＨ２Ｆから独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、及びＯＣＨ２Ｆから独立して選択される一つ又は複数の基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、及びＯＣＦ３から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。
【００６７】
一態様において、フェニルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、及びＣ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、及びＯＣＨ２ＣＨ３から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、一つ又は複数のＣＨ３で置換されている。一態様において、フェニルは、ＯＣＨ３、及びＯＣＨ２ＣＨ３から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、一つ又は複数のＯＣＨ３で置換されている。
【００６８】
一態様において、置換基はフェニル環上のパラ位に結合している。一態様において、置換基はフェニル環上のメタ位に結合している。一態様において、置換基はフェニル環上のオルト位に結合している。
【００６９】
一態様において、Ｘ５は、２−フルオロ−ベンジルである。一態様において、Ｘ５は、３−フルオロ−ベンジルである。一態様において、Ｘ５は、４−フルオロ−ベンジルである。一態様において、Ｘ５は、２−フルオロ−ベンジルである。一態様において、Ｘ５は、３−フルオロ−ベンジルである。一態様において、Ｘ５は、２−トリフルオロメチル−ベンジルである。一態様において、Ｘ５は、３−トリフルオロメチル−ベンジルである。一態様において、Ｘ５は、４−トリフルオロメチル−ベンジルである。一態様において、Ｘ５は、２−トリフルオロメトキシ−ベンジルである。一態様において、Ｘ５は、３−トリフルオロメトキシ−ベンジルである。一態様において、Ｘ５は、４−トリフルオロメトキシ−ベンジルである。
【００７０】
一態様において、各Ｘ８はＨである。一態様において、少なくとも一つのＸ８は、重水素、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、又は一つ若しくは複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）である。一態様において、少なくとも一つのＸ８は、重水素である。一態様において、少なくとも一つのＸ８は、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、又は一つ若しくは複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）である。一態様において、少なくとも一つのＸ８は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、又は一つ若しくは複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）である。一態様において、少なくとも一つのＸ８は、Ｆ、又は一つ若しくは複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）である。一態様において、少なくとも一つのＸ８は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）である。一態様において、少なくとも一つのＸ８は、一つ若しくは複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）である。一態様において、少なくとも一つのＸ８は、Ｆである。
【００７１】
一態様において、Ｘ４及びＸ５は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含む５員〜７員の複素環を形成する（例えば、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアピラニル、ジオキサニル、モルフォリニル、オキサジナニル、チアジナニル、又はオキサチアニル）。一態様において、Ｘ４及びＸ５は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される一つのヘテロ原子を含む５員〜７員の複素環を形成する。一態様において、Ｘ４及びＸ５は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される一つのヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環を形成する。一態様において、Ｘ４及びＸ５は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｎ及びＯから選択される一つのヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環を形成する。一態様において、Ｘ４及びＸ５は、それらが結合する窒素原子と共に、ピロリジニル環又はピペリジニル環を形成する。
【００７２】
一態様において、Ｘ４及びＸ５は、それらが結合する窒素原子と共に、重水素、Ｆ、ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されていてもよい５員〜７員の複素環を形成する。一態様において、複素環は、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、複素環は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、複素環は、Ｆ、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、複素環は、Ｆ、ＳＦ５、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、及びＯＣＨ２ＣＨ２Ｆから独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、複素環は、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、及びＯＣＨ２ＣＨ２Ｆから独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、複素環は、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、及びＯＣＨ２Ｆから独立して選択される一つ又は複数の基で置換されている。一態様において、複素環は、Ｆ、ＣＦ３、及びＯＣＦ３から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、複素環は、Ｆ、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、複素環は、Ｆ、ＳＦ５、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、及びＣＨ２ＣＨ２Ｆから独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、複素環は、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、及びＣＨ２ＣＨ２Ｆから独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、複素環は、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、及びＣＨ２Ｆから独立して選択される一つ又は複数の基で置換されている。一態様において、複素環は、Ｆ、及びＣＦ３から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、複素環は、Ｆ、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、複素環は、Ｆ、ＳＦ５、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、及びＯＣＨ２ＣＨ２Ｆから独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、複素環は、Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、及びＯＣＨ２ＣＨ２Ｆから独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、複素環は、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、及びＯＣＨ２Ｆから独立して選択される一つ又は複数の基で置換されている。一態様において、複素環は、Ｆ、及びＯＣＦ３から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、複素環は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、及びＣ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、複素環は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、及びＯＣＨ２ＣＨ３から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、複素環は、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、複素環は、一つ又は複数のＣＨ３で置換されている。一態様において、複素環は、ＯＣＨ３、及びＯＣＨ２ＣＨ３から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、複素環は、一つ又は複数のＯＣＨ３で置換されている。
【００７３】
一態様において、Ｘ４及びＸ５は、それらが結合する窒素原子と共に、二つ以上の置換基で置換されている５員〜７員の複素環を形成し、複素環上の隣接する炭素原子に結合する二つの置換基は、それらが結合する炭素原子と共に、フェニルを形成し、該フェニルは、重水素、Ｆ、ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。一態様において、フェニルは、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、ＳＦ５、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、及びＯＣＨ２ＣＨ２Ｆから独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、及びＯＣＨ２ＣＨ２Ｆから独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、及びＯＣＨ２Ｆから独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、ＣＦ３、及びＯＣＦ３から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、ＳＦ５、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、及びＣＨ２ＣＨ２Ｆから独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、及びＣＨ２ＣＨ２Ｆから独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、及びＣＨ２Ｆから独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、及びＣＦ３から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、ＳＦ５、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、及びＯＣＨ２ＣＨ２Ｆから独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、及びＯＣＨ２ＣＨ２Ｆから独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、及びＯＣＨ２Ｆから独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、及びＯＣＦ３から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、及びＣ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、及びＯＣＨ２ＣＨ３から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、一つ又は複数のＣＨ３で置換されている。一態様において、フェニルは、ＯＣＨ３、及びＯＣＨ２ＣＨ３から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、一つ又は複数のＯＣＨ３で置換されている。
【００７４】
一態様において、Ｘ４及びＸ５は、それらが結合する窒素原子と共に、
2021506810.tif 000007
（式中、窒素原子はＸ４及びＸ５に結合する窒素原子である）から選択される複素環を形成する。一態様において、Ｘ４及びＸ５は、それらが結合する窒素原子と共に、
2021506810.tif 000008
（式中、窒素原子はＸ４及びＸ５に結合する窒素原子である）を形成する。
【００７５】
一態様において、ｍは１である。一態様において、ｍは２である。一態様において、ｍは３である。
【００７６】
Ｘ１、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ８、Ｘ９、及びｍのいずれかについて上記に示した置換基のいずれかは、Ｘ１、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ８、Ｘ９、及びｍの残りのうちの一つ又は複数について上記に示した置換基のいずれかと組み合わせることができる。
【００７７】
（１ａ）一態様において、Ｘ４はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｘ５はフェニル−（ＣＸ８Ｘ８）ｍである。一態様において、フェニルは、重水素、Ｆ、ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。一態様において、フェニルは、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、ＳＦ５、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、及びＯＣＨ２ＣＨ２Ｆから独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、及びＯＣＨ２ＣＨ２Ｆから独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、及びＯＣＨ２Ｆから独立して選択される一つ又は複数の基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、ＣＦ３、及びＯＣＦ３から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、ＳＦ５、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、及びＣＨ２ＣＨ２Ｆから独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、及びＣＨ２ＣＨ２Ｆから独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、及びＣＨ２Ｆから独立して選択される一つ又は複数の基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、及びＣＦ３から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、ＳＦ５、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、及びＯＣＨ２ＣＨ２Ｆから独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、及びＯＣＨ２ＣＨ２Ｆから独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、及びＯＣＨ２Ｆから独立して選択される一つ又は複数の基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、及びＯＣＦ３から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、及びＣ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、及びＯＣＨ２ＣＨ３から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、一つ又は複数のＣＨ３で置換されている。一態様において、フェニルは、ＯＣＨ３、及びＯＣＨ２ＣＨ３から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、一つ又は複数のＯＣＨ３で置換されている。
【００７８】
（１ｂ）一態様において、Ｘ４はＣ２〜Ｃ６アルケニルであり、Ｘ５はフェニル−（ＣＸ８Ｘ８）ｍである。一態様において、フェニルは、重水素、Ｆ、ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。一態様において、フェニルは、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、ＳＦ５、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、及びＯＣＨ２ＣＨ２Ｆから独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、及びＯＣＨ２ＣＨ２Ｆから独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、及びＯＣＨ２Ｆから独立して選択される一つ又は複数の基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、ＣＦ３、及びＯＣＦ３から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、ＳＦ５、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、及びＣＨ２ＣＨ２Ｆから独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、及びＣＨ２ＣＨ２Ｆから独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、及びＣＨ２Ｆから独立して選択される一つ又は複数の基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、及びＣＦ３から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、ＳＦ５、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、及びＯＣＨ２ＣＨ２Ｆから独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、及びＯＣＨ２ＣＨ２Ｆから独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、及びＯＣＨ２Ｆから独立して選択される一つ又は複数の基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、及びＯＣＦ３から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、及びＣ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、及びＯＣＨ２ＣＨ３から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、一つ又は複数のＣＨ３で置換されている。一態様において、フェニルは、ＯＣＨ３、及びＯＣＨ２ＣＨ３から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、一つ又は複数のＯＣＨ３で置換されている。
【００７９】
（１ｃ）一態様において、Ｘ４はＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、Ｘ５はフェニル−（ＣＸ８Ｘ８）ｍである。一態様において、フェニルは、重水素、Ｆ、ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。一態様において、フェニルは、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、ＳＦ５、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、及びＯＣＨ２ＣＨ２Ｆから独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、及びＯＣＨ２ＣＨ２Ｆから独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、及びＯＣＨ２Ｆから独立して選択される一つ又は複数の基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、ＣＦ３、及びＯＣＦ３から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、ＳＦ５、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、及びＣＨ２ＣＨ２Ｆから独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、及びＣＨ２ＣＨ２Ｆから独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、及びＣＨ２Ｆから独立して選択される一つ又は複数の基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、及びＣＦ３から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、ＳＦ５、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、及びＯＣＨ２ＣＨ２Ｆから独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、及びＯＣＨ２ＣＨ２Ｆから独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、及びＯＣＨ２Ｆから独立して選択される一つ又は複数の基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、及びＯＣＦ３から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、及びＣ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、及びＯＣＨ２ＣＨ３から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、一つ又は複数のＣＨ３で置換されている。一態様において、フェニルは、ＯＣＨ３、及びＯＣＨ２ＣＨ３から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、一つ又は複数のＯＣＨ３で置換されている。
【００８０】
（１ｄ）一態様において、Ｘ４及びＸ５は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含む５員〜７員の複素環を形成し、ここで、該複素環は、重水素、Ｆ、ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。一態様において、複素環は、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、複素環は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、複素環は、Ｆ、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、複素環は、Ｆ、ＳＦ５、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、及びＯＣＨ２ＣＨ２Ｆから独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、複素環は、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、及びＯＣＨ２ＣＨ２Ｆから独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、複素環は、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、及びＯＣＨ２Ｆから独立して選択される一つ又は複数の基で置換されている。一態様において、複素環は、Ｆ、ＣＦ３、及びＯＣＦ３から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、複素環は、Ｆ、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、複素環は、Ｆ、ＳＦ５、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、及びＣＨ２ＣＨ２Ｆから独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、複素環は、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、及びＣＨ２ＣＨ２Ｆから独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、複素環は、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、及びＣＨ２Ｆから独立して選択される一つ又は複数の基で置換されている。一態様において、複素環は、Ｆ、及びＣＦ３から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、複素環は、Ｆ、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、複素環は、Ｆ、ＳＦ５、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、及びＯＣＨ２ＣＨ２Ｆから独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、複素環は、Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、及びＯＣＨ２ＣＨ２Ｆから独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、複素環は、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、及びＯＣＨ２Ｆから独立して選択される一つ又は複数の基で置換されている。一態様において、複素環は、Ｆ、及びＯＣＦ３から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。
【００８１】
一態様において、複素環は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、及びＣ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、複素環は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、及びＯＣＨ２ＣＨ３から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、複素環は、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、複素環は、一つ又は複数のＣＨ３で置換されている。一態様において、複素環は、ＯＣＨ３、及びＯＣＨ２ＣＨ３から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、複素環は、一つ又は複数のＯＣＨ３で置換されている。
【００８２】
（１ｅ）一態様において、Ｘ４及びＸ５は、それらが結合する窒素原子と共に、二つ以上の置換基で置換されている５員〜７員の複素環を形成し、ここで、該複素環上の隣接する炭素原子に結合する二つの置換基は、それらが結合する炭素原子と共にフェニルを形成し、該フェニルは、重水素、Ｆ、ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。
一態様において、フェニルは、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、ＳＦ５、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、及びＯＣＨ２ＣＨ２Ｆから独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、及びＯＣＨ２ＣＨ２Ｆから独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、及びＯＣＨ２Ｆから独立して選択される一つ又は複数の基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、ＣＦ３、及びＯＣＦ３から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、ＳＦ５、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、及びＣＨ２ＣＨ２Ｆから独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、及びＣＨ２ＣＨ２Ｆから独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、及びＣＨ２Ｆから独立して選択される一つ又は複数の基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、及びＣＦ３から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、ＳＦ５、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、及びＯＣＨ２ＣＨ２Ｆから独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、及びＯＣＨ２ＣＨ２Ｆから独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、及びＯＣＨ２Ｆから独立して選択される一つ又は複数の基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｆ、及びＯＣＦ３から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、及びＣ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、及びＯＣＨ２ＣＨ３から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、一つ又は複数のＣＨ３で置換されている。一態様において、フェニルは、ＯＣＨ３、及びＯＣＨ２ＣＨ３から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、フェニルは、一つ又は複数のＯＣＨ３で置換されている。
【００８３】
（２ａ）一態様において、ｍは１である。
【００８４】
（２ｂ）一態様において、ｍは２である。
【００８５】
（２ｃ）一態様において、ｍは３である。
【００８６】
（３ａ）一態様において、各Ｘ８はＨである。
【００８７】
（３ｂ）一態様において、少なくとも一つのＸ８は重水素である。
【００８８】
（３ｃ）一態様において、少なくとも一つのＸ８はＣ１〜Ｃ４アルキル、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＦである。
【００８９】
（４ａ）一態様において、Ｘ１はメチルであり、Ｘ９はメチルである。
【００９０】
（４ｂ）一態様において、Ｘ１はメチルであり、Ｘ９はエチルである。
【００９１】
（４ｃ）一態様において、Ｘ１はエチルであり、Ｘ９はエチルである。
【００９２】
（Ａ１ａ）一態様において、Ｘ４及びＸ５は、それぞれ（１ａ）で定義されたとおりであり、ｍは（２ａ）〜（２ｃ）のいずれか一つに定義されたとおりである。更なる態様において、ｍは（２ａ）に定義されたとおりである。
【００９３】
（Ａ１ｂ）一態様において、Ｘ４及びＸ５は、それぞれ（１ｂ）で定義されたとおりであり、ｍは（２ａ）〜（２ｃ）のいずれか一つに定義されたとおりである。更なる態様において、ｍは（２ａ）に定義されたとおりである。
【００９４】
（Ａ１ｃ）一態様において、Ｘ４及びＸ５は、それぞれ（１ｃ）で定義されたとおりであり、ｍは（２ａ）〜（２ｃ）のいずれか一つに定義されたとおりである。更なる態様において、ｍは（２ａ）に定義されたとおりである。
【００９５】
（Ａ１ｄ）一態様において、Ｘ４及びＸ５は、それぞれ（１ｄ）で定義されたとおりであり、ｍは（２ａ）〜（２ｃ）のいずれか一つに定義されたとおりである。更なる態様において、ｍは（２ａ）に定義されたとおりである。
【００９６】
（Ａ１ｅ）一態様において、Ｘ４及びＸ５は、それぞれ（１ｅ）で定義されたとおりであり、ｍは（２ａ）〜（２ｃ）のいずれか一つに定義されたとおりである。更なる態様において、ｍは（２ａ）に定義されたとおりである。
【００９７】
（Ｂ１ａ）一態様において、Ｘ４、Ｘ５、及びｍは、それぞれ（Ａ１ａ）〜（Ａ１ｅ）のいずれか一つに定義されたとおりであり、Ｘ８は（３ａ）に定義されたとおりである。
【００９８】
（Ｂ１ｂ）一態様において、Ｘ４、Ｘ５、及びｍは、それぞれ（Ａ１ａ）〜（Ａ１ｅ）のいずれか一つに定義されたとおりであり、Ｘ８は（３ｂ）に定義されたとおりである。
【００９９】
（Ｂ１ｃ）一態様において、Ｘ４、Ｘ５、及びｍは、それぞれ（Ａ１ａ）〜（Ａ１ｅ）のいずれか一つに定義されたとおりであり、Ｘ８は（３ｃ）に定義されたとおりである。
【０１００】
（Ｃ１ａ）一態様において、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ８、及びｍは、それぞれ（Ｂ１ａ）〜（Ｂ１ｃ）のいずれか一つに定義されたとおりであり、Ｘ１及びＸ９は、（４ａ）に定義されたとおりである。
【０１０１】
（Ｃ１ｂ）一態様において、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ８、及びｍは、それぞれ（Ｂ１ａ）〜（Ｂ１ｃ）のいずれか一つに定義されたとおりであり、Ｘ１及びＸ９は、（４ｂ）に定義されたとおりである。
【０１０２】
（Ｃ１ｃ）一態様において、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ８、及びｍは、それぞれ（Ｂ１ａ）〜（Ｂ１ｃ）のいずれか一つに定義されたとおりであり、Ｘ１及びＸ９は、（４ｃ）に定義されたとおりである。
【０１０３】
一態様において、式Ａの化合物は、式ＩＩａ又は式ＩＩｂ：
2021506810.tif 000009
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物であり、
式中、
Ｘ４及びｍは、それぞれ、式Ａにおいて上記に定義されたとおりであり、
ｔ１は、１、２、３、４、又は５であり；並びに、
各Ｚ１は、独立して、重水素、Ｆ、ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、又は一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシである。
【０１０４】
式ＩＩａ、又はＩＩｂの化合物について、ｔ１及びＺ１はそれぞれ、該当する場合は、本明細書で以下に記載の基から選択することができ、ｔ１及びＺ１のいずれかについて本明細書に記載の任意の基は、該当する場合は、ｔ１及びＺ１の残りについて本明細書に記載の任意の基と組み合わせることができる。
【０１０５】
一態様において、ｔ１は１、２又は３である。一態様において、ｔ１は１又は２である。一態様において、ｔ１は１である。一態様において、ｔ１は２である。一態様において、ｔ１は３である。一態様において、ｔ１は４である。一態様において、ｔ１は５である。
【０１０６】
一態様において、少なくとも一つのＺ１は、重水素、Ｆ、ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）から選択される。一態様において、少なくとも一つのＺ１は、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）から選択される。一態様において、少なくとも一つのＺ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）から選択される。一態様において、少なくとも一つのＺ１は、Ｆ、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）から選択される。一態様において、少なくとも一つのＺ１は、Ｆ、ＳＦ５、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、及びＯＣＨ２ＣＨ２Ｆから選択される。一態様において、少なくとも一つのＺ１は、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、及びＯＣＨ２ＣＨ２Ｆから選択される。一態様において、少なくとも一つのＺ１は、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、及びＯＣＨ２Ｆから選択される。一態様において、少なくとも一つのＺ１は、Ｆ、ＣＦ３、及びＯＣＦ３から選択される。一態様において、少なくとも一つのＺ１は、Ｆ、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）から選択される。一態様において、少なくとも一つのＺ１は、Ｆ、ＳＦ５、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、及びＣＨ２ＣＨ２Ｆから選択される。一態様において、少なくとも一つのＺ１は、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、及びＣＨ２ＣＨ２Ｆから選択される。一態様において、少なくとも一つのＺ１は、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、及びＣＨ２Ｆから選択される。一態様において、フェニルは、Ｆ、及びＣＦ３から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、少なくとも一つのＺ１は、Ｆ、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）から選択される。一態様において、少なくとも一つのＺ１は、Ｆ、ＳＦ５、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、及びＯＣＨ２ＣＨ２Ｆから選択される。一態様において、少なくとも一つのＺ１は、Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、及びＯＣＨ２ＣＨ２Ｆから選択される。一態様において、少なくとも一つのＺ１は、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、及びＯＣＨ２Ｆから選択される。一態様において、少なくとも一つのＺ１は、Ｆ、及びＯＣＦ３から選択される。一態様において、少なくとも一つのＺ１は、Ｆである。一態様において、少なくとも一つのＺ１は、ＣＦ３である。一態様において、少なくとも一つのＺ１は、ＯＣＦ３である。一態様において、少なくとも一つのＺ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、及びＣ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）から選択される。一態様において、少なくとも一つのＺ１は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、及びＯＣＨ２ＣＨ３から選択される。一態様において、少なくとも一つのＺ１は、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択される。一態様において、少なくとも一つのＺ１は、ＣＨ３である。一態様において、少なくとも一つのＺ１は、ＯＣＨ３、及びＯＣＨ２ＣＨ３から選択される。一態様において、少なくとも一つのＺ１は、ＯＣＨ３である。
【０１０７】
式ＩＩａまたはＩＩｂの化合物について、Ｘ４、及びｍは、それぞれ、式Ａで上記に示した置換基のいずれかから選択することができ、Ｘ４、及びｍのいずれかについて上記に示した置換基のいずれかは、Ｘ４、及びｍの残りのうちの一つ又は複数について上記に示した置換基のいずれかと組み合わせることができ、ｔ１及びＺ１のいずれかについて記載の置換基のいずれかと更に組み合わせることができる。
【０１０８】
一態様において、ｔ１は１であり、Ｚ１は、Ｆ、ＣＦ３又はＯＣＦ３である。一態様において、ｔ１は１であり、Ｚ１はＦである。一態様において、ｔ１は１であり、Ｚ１はＣＦ３である。一態様において、ｔ１は１であり、Ｚ１はＯＣＦ３である。
【０１０９】
一態様において、ｔ１は１であり、Ｚ１は、Ｆ、ＣＦ３又はＯＣＦ３であり、ｍは１である。一態様において、ｔ１は１であり、Ｚ１はＦであり、ｍは１である。一態様において、ｔ１は１であり、Ｚ１はＣＦ３であり、ｍは１である。一態様において、ｔ１は１であり、Ｚ１はＯＣＦ３であり、ｍは１である。
【０１１０】
一態様において、ｔ１は１であり、Ｚ１は、Ｆ、ＣＦ３又はＯＣＦ３であり、ｍは１であり、Ｘ４はＨである。一態様において、ｔ１は１であり、Ｚ１はＦであり、ｍは１であり、Ｘ４はＨである。一態様において、ｔ１は１であり、Ｚ１はＣＦ３であり、ｍは１であり、Ｘ４はＨである。一態様において、ｔ１は１であり、Ｚ１はＯＣＦ３であり、ｍは１であり、Ｘ４はＨである。
【０１１１】
一態様において、ｔ１は１であり、Ｚ１は、ＣＨ３又はＯＣＨ３である。一態様において、ｔ１は１であり、Ｚ１はＣＨ３である。一態様において、ｔ１は１であり、Ｚ１はＯＣＨ３である。
【０１１２】
一態様において、ｔ１は１であり、Ｚ１は、ＣＨ３又はＯＣＨ３であり、ｍは１である。一態様において、ｔ１は１であり、Ｚ１はＣＨ３であり、ｍは１である。一態様において、ｔ１は１であり、Ｚ１はＯＣＨ３であり、ｍは１である。
【０１１３】
一態様において、ｔ１は１であり、Ｚ１は、ＣＨ３又はＯＣＨ３であり、ｍは１であり、Ｘ４はＨである。一態様において、ｔ１は１であり、Ｚ１はＣＨ３であり、ｍは１であり、Ｘ４はＨである。一態様において、ｔ１は１であり、Ｚ１はＯＣＨ３であり、ｍは１であり、Ｘ４はＨである。
【０１１４】
一態様において、式Ａの化合物は、式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂ：
2021506810.tif 000010
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物であり、
式中、
ｑは、１、２、又は３であり；
ｔ２は、１、２、３、又は４であり；並びに、
各Ｚ２は、独立して、重水素、Ｆ、ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、又は一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシである。
【０１１５】
式ＩＩＩａ、又はＩＩＩｂの化合物について、ｑ、ｔ２及びＺ２はそれぞれ、該当する場合は、本明細書で以下に記載の基から選択することができ、ｑ、ｔ２及びＺ２のいずれかについて本明細書に記載の任意の基は、該当する場合は、ｑ、ｔ２及びＺ２の残りについて本明細書に記載の任意の基と組み合わせることができる。
【０１１６】
一態様において、ｑは１である。一態様において、ｑは２である。一態様において、ｑは３である。
【０１１７】
一態様において、ｔ２は１である。一態様において、ｔ２は２である。一態様において、ｔ２は３である。一態様において、ｔ２は４である。
【０１１８】
一態様において、少なくとも一つのＺ２は、重水素、Ｆ、ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）から選択される。一態様において、少なくとも一つのＺ２は、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）から選択される。一態様において、少なくとも一つのＺ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）から選択される。一態様において、少なくとも一つのＺ２は、Ｆ、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）から選択される。一態様において、少なくとも一つのＺ２は、Ｆ、ＳＦ５、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、及びＯＣＨ２ＣＨ２Ｆから選択される。一態様において、少なくとも一つのＺ２は、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、及びＯＣＨ２ＣＨ２Ｆから選択される。一態様において、少なくとも一つのＺ２は、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、及びＯＣＨ２Ｆから選択される。一態様において、少なくとも一つのＺ２は、Ｆ、ＣＦ３、及びＯＣＦ３から選択される。一態様において、少なくとも一つのＺ２は、Ｆ、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）から選択される。一態様において、少なくとも一つのＺ２は、Ｆ、ＳＦ５、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、及びＣＨ２ＣＨ２Ｆから選択される。一態様において、少なくとも一つのＺ２は、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、及びＣＨ２ＣＨ２Ｆから選択される。一態様において、少なくとも一つのＺ２は、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、及びＣＨ２Ｆから選択される。一態様において、フェニルは、Ｆ、及びＣＦ３から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、少なくとも一つのＺ２は、Ｆ、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）から選択される。一態様において、少なくとも一つのＺ２は、Ｆ、ＳＦ５、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、及びＯＣＨ２ＣＨ２Ｆから選択される。一態様において、少なくとも一つのＺ２は、Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、及びＯＣＨ２ＣＨ２Ｆから選択される。一態様において、少なくとも一つのＺ２は、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、及びＯＣＨ２Ｆから選択される。一態様において、少なくとも一つのＺ２は、Ｆ、及びＯＣＦ３から選択される。一態様において、少なくとも一つのＺ２は、Ｆである。一態様において、少なくとも一つのＺ２は、ＣＦ３である。一態様において、少なくとも一つのＺ２は、ＯＣＦ３である。一態様において、少なくとも一つのＺ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、及びＣ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）から選択される。一態様において、少なくとも一つのＺ２は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、及びＯＣＨ２ＣＨ３から選択される。一態様において、少なくとも一つのＺ２は、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択される。一態様において、少なくとも一つのＺ２は、ＣＨ３である。一態様において、少なくとも一つのＺ２は、ＯＣＨ３、及びＯＣＨ２ＣＨ３から選択される。一態様において、少なくとも一つのＺ２は、ＯＣＨ３である。
【０１１９】
一態様において、式Ａの化合物は、式ＩＶａ又は式ＩＶｂ：
2021506810.tif 000011
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物であり、
式中、
ｒは、１、２、又は３であり；
ｔ３は、１、２、３、又は４であり；並びに、
各Ｚ３は、独立して、重水素、Ｆ、ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、又は一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシである。
【０１２０】
式ＩＶａ、又はＩＶｂの化合物について、ｒ、ｔ３及びＺ３はそれぞれ、該当する場合は、本明細書で以下に記載の基から選択することができ、ｑ、ｔ２及びＺ３のいずれかについて本明細書に記載の任意の基は、該当する場合は、ｑ、ｔ２及びＺ３の残りについて本明細書に記載の任意の基と組み合わせることができる。
【０１２１】
一態様において、ｒは１である。一態様において、ｒは２である。一態様において、ｒは３である。
【０１２２】
一態様において、ｔ３は１である。一態様において、ｔ３は２である。一態様において、ｔ３は３である。一態様において、ｔ３は４である。
【０１２３】
一態様において、少なくとも一つのＺ３は、重水素、Ｆ、ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）から選択される。一態様において、少なくとも一つのＺ３は、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）から選択される。一態様において、少なくとも一つのＺ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）から選択される。一態様において、少なくとも一つのＺ３は、Ｆ、一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）から選択される。一態様において、少なくとも一つのＺ３は、Ｆ、ＳＦ５、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、及びＯＣＨ２ＣＨ２Ｆから選択される。一態様において、少なくとも一つのＺ３は、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、及びＯＣＨ２ＣＨ２Ｆから選択される。一態様において、少なくとも一つのＺ３は、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、及びＯＣＨ２Ｆから選択される。一態様において、少なくとも一つのＺ３は、Ｆ、ＣＦ３、及びＯＣＦ３から選択される。一態様において、少なくとも一つのＺ３は、Ｆ、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）から選択される。一態様において、少なくとも一つのＺ３は、Ｆ、ＳＦ５、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、及びＣＨ２ＣＨ２Ｆから選択される。一態様において、少なくとも一つのＺ３は、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、及びＣＨ２ＣＨ２Ｆから選択される。一態様において、少なくとも一つのＺ３は、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、及びＣＨ２Ｆから選択される。一態様において、フェニルは、Ｆ、及びＣＦ３から独立して選択される一つ又は複数の置換基で置換されている。一態様において、少なくとも一つのＺ３は、Ｆ、及び一つ又は複数のＦで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、それぞれが一つ又は複数のＦで置換されている、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）から選択される。一態様において、少なくとも一つのＺ３は、Ｆ、ＳＦ５、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、及びＯＣＨ２ＣＨ２Ｆから選択される。一態様において、少なくとも一つのＺ３は、Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、及びＯＣＨ２ＣＨ２Ｆから選択される。一態様において、少なくとも一つのＺ３は、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、及びＯＣＨ２Ｆから選択される。一態様において、少なくとも一つのＺ３は、Ｆ、及びＯＣＦ３から選択される。一態様において、少なくとも一つのＺ３は、Ｆである。一態様において、少なくとも一つのＺ３は、ＣＨ３である。一態様において、少なくとも一つのＺ３は、ＣＦ３である。一態様において、少なくとも一つのＺ３は、ＯＣＨ３である。一態様において、少なくとも一つのＺ３は、ＯＣＦ３である。一態様において、少なくとも一つのＺ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、若しくはｔ−ブチル）、及びＣ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、若しくはｔ−ブトキシ）から選択される。一態様において、少なくとも一つのＺ３は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、及びＯＣＨ２ＣＨ３から選択される。一態様において、少なくとも一つのＺ３は、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択される。一態様において、少なくとも一つのＺ３は、ＣＨ３である。一態様において、少なくとも一つのＺ３は、ＯＣＨ３、及びＯＣＨ２ＣＨ３から選択される。一態様において、少なくとも一つのＺ３は、ＯＣＨ３である。
【０１２４】
一態様において、本出願の化合物は、表１の化合物から選択される。
（表１）
2021506810.tif 000012
【０１２５】
一態様において、本出願の化合物は薬学的に許容可能な塩である。一態様において、本出願の化合物は溶媒和物である。一態様において、本出願の化合物は水和物である。
【０１２６】
「選択的ＫＣＮＱ２／３チャネル調節薬」または「選択的ＫＣＮＱ２／３チャネル開口薬」は、例えば、ＫＣＮＱ２／３カリウムチャネルを調節する（例えば、ＫＣＮＱ２／３カリウムチャネルを開口する）化合物の能力を、他のカリウムチャネルを調節する（他のカリウムチャネルを開口する）能力と比較することによって、特定し得る。例えば、ＫＣＮＱ２／３カリウムチャネル、ＫＣＮＱ３／５カリウムチャネル、ＫＣＮＱ４カリウムチャネル、及び／又は他のカリウムチャネルを調節する（例えば、ＫＣＮＱ２／３カリウムチャネル、ＫＣＮＱ３／５カリウムチャネル、ＫＣＮＱ４カリウムチャネル、及び／又は他のカリウムチャネルを開口する）能力について、物質をアッセイし得る。いくつかの態様において、選択性は、化合物のＥＣ５０又はＩＣ５０を測定することによって特定し得る。
【０１２７】
いくつかの態様において、本出願の１つ又は複数の化合物は、他のカリウムチャネルと比較してより選択的にＫＣＮＱ２／３カリウムチャネルを調節する。いくつかの態様において、本出願の１つ又は複数の化合物は、他のカリウムチャネル（例えば、ＫＣＮＱ３／５カリウムチャネル、及び／又はＫＣＮＱ４カリウムチャネル）と比較して、より選択的にＫＣＮＱ２／３カリウムチャネルを調節（例えば、ＫＣＮＱ２／３カリウムチャネルを開口）するときに、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、又は約９９％より選択的である。いくつかの態様において、本出願の１つ又は複数の化合物は、他のカリウムチャネル（例えば、ＫＣＮＱ３／５カリウムチャネル、及び／又はＫＣＮＱ４カリウムチャネル）と比較して、より選択的にＫＣＮＱ２／３カリウムチャネルを調節（例えば、ＫＣＮＱ２／３カリウムチャネルを開口）するときに、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、又は約５０％より選択的である。いくつかの態様において、本出願の１つ又は複数の化合物は、他のカリウムチャネル（例えば、ＫＣＮＱ３／５カリウムチャネル、及び／又はＫＣＮＱ４カリウムチャネル）と比較して、より選択的にＫＣＮＱ２／３カリウムチャネルを調節（例えば、ＫＣＮＱ２／３カリウムチャネルを開口）するときに、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、又は約６０％より選択的である。いくつかの態様において、本出願の１つ又は複数の化合物は、他のカリウムチャネル（例えば、ＫＣＮＱ３／５カリウムチャネル、及び／又はＫＣＮＱ４カリウムチャネル）と比較して、より選択的にＫＣＮＱ２／３カリウムチャネルを調節（例えば、ＫＣＮＱ２／３カリウムチャネルを開口）するときに、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、又は約７０％より選択的である。いくつかの態様において、本出願の１つ又は複数の化合物は、他のカリウムチャネル（例えば、ＫＣＮＱ３／５カリウムチャネル、及び／又はＫＣＮＱ４カリウムチャネル）と比較して、より選択的にＫＣＮＱ２／３カリウムチャネルを調節（例えば、ＫＣＮＱ２／３カリウムチャネルを開口）するときに、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、又は約８０％より選択的である。いくつかの態様において、本出願の１つ又は複数の化合物は、他のカリウムチャネル（例えば、ＫＣＮＱ３／５カリウムチャネル、及び／又はＫＣＮＱ４カリウムチャネル）と比較して、より選択的にＫＣＮＱ２／３カリウムチャネルを調節（例えば、ＫＣＮＱ２／３カリウムチャネルを開口）するときに、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、又は約９０％より選択的である。いくつかの態様において、本出願の１つ又は複数の化合物は、他のカリウムチャネル（例えば、ＫＣＮＱ３／５カリウムチャネル、及び／又はＫＣＮＱ４カリウムチャネル）と比較して、より選択的にＫＣＮＱ２／３カリウムチャネルを調節（例えば、ＫＣＮＱ２／３カリウムチャネルを開口）するときに、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、又は約９９％より選択的である。
【０１２８】
いくつかの態様において、本出願の１つ又は複数の化合物は、他のカリウムチャネル（例えば、ＫＣＮＱ３／５カリウムチャネル、及び／又はＫＣＮＱ４カリウムチャネル）と比較して、より選択的にＫＣＮＱ２／３カリウムチャネルを調節（例えば、ＫＣＮＱ２／３カリウムチャネルを開口）するときに、約１０％〜約９９％より選択的である。いくつかの態様において、本出願の１つ又は複数の化合物は、他のカリウムチャネル（例えば、ＫＣＮＱ３／５カリウムチャネル、及び／又はＫＣＮＱ４カリウムチャネル）と比較して、より選択的にＫＣＮＱ２／３カリウムチャネルを調節（例えば、ＫＣＮＱ２／３カリウムチャネルを開口）するときに、約１０％〜約３０％より選択的である。いくつかの態様において、本出願の１つ又は複数の化合物は、他のカリウムチャネル（例えば、ＫＣＮＱ３／５カリウムチャネル、及び／又はＫＣＮＱ４カリウムチャネル）と比較して、より選択的にＫＣＮＱ２／３カリウムチャネルを調節（例えば、ＫＣＮＱ２／３カリウムチャネルを開口）するときに、約２０％〜約４０％より選択的である。いくつかの態様において、本出願の１つ又は複数の化合物は、他のカリウムチャネル（例えば、ＫＣＮＱ３／５カリウムチャネル、及び／又はＫＣＮＱ４カリウムチャネル）と比較して、より選択的にＫＣＮＱ２／３カリウムチャネルを調節（例えば、ＫＣＮＱ２／３カリウムチャネルを開口）するときに、約３０％〜約５０％より選択的である。いくつかの態様において、本出願の１つ又は複数の化合物は、他のカリウムチャネル（例えば、ＫＣＮＱ３／５カリウムチャネル、及び／又はＫＣＮＱ４カリウムチャネル）と比較して、より選択的にＫＣＮＱ２／３カリウムチャネルを調節（例えば、ＫＣＮＱ２／３カリウムチャネルを開口）するときに、約４０％〜約６０％より選択的である。いくつかの態様において、本出願の１つ又は複数の化合物は、他のカリウムチャネル（例えば、ＫＣＮＱ３／５カリウムチャネル、及び／又はＫＣＮＱ４カリウムチャネル）と比較して、より選択的にＫＣＮＱ２／３カリウムチャネルを調節（例えば、ＫＣＮＱ２／３カリウムチャネルを開口）するときに、約５０％〜約７０％より選択的である。いくつかの態様において、本出願の１つ又は複数の化合物は、他のカリウムチャネル（例えば、ＫＣＮＱ３／５カリウムチャネル、及び／又はＫＣＮＱ４カリウムチャネル）と比較して、より選択的にＫＣＮＱ２／３カリウムチャネルを調節（例えば、ＫＣＮＱ２／３カリウムチャネルを開口）するときに、約６０％〜約８０％より選択的である。いくつかの態様において、本出願の１つ又は複数の化合物は、他のカリウムチャネル（例えば、ＫＣＮＱ３／５カリウムチャネル、及び／又はＫＣＮＱ４カリウムチャネル）と比較して、より選択的にＫＣＮＱ２／３カリウムチャネルを調節（例えば、ＫＣＮＱ２／３カリウムチャネルを開口）するときに、約７０％〜約９０％より選択的である。いくつかの態様において、本出願の１つ又は複数の化合物は、他のカリウムチャネル（例えば、ＫＣＮＱ３／５カリウムチャネル、及び／又はＫＣＮＱ４カリウムチャネル）と比較して、より選択的にＫＣＮＱ２／３カリウムチャネルを調節（例えば、ＫＣＮＱ２／３カリウムチャネルを開口）するときに、約８０％〜約９９％より選択的である。
【０１２９】
本明細書に使用されるとおり、「選択的」、「選択的ＫＣＮＱ２／３チャネル調節薬」、「選択的ＫＣＮＱ２／３チャネル開口薬」、又は「選択的ＫＣＮＱ２／３化合物」とは、他のカリウムチャネル（例えば、ＫＣＮＱ３／５カリウムチャネル、及び／又はＫＣＮＱ４カリウムチャネル）よりもより大きな程度で、有効にＫＣＮＱ２／３カリウムチャネルを調節（例えば、ＫＣＮＱ２／３カリウムチャネルを開口）する化合物、例えば本出願の化合物、のことをいう。
【０１３０】
いくつかの態様において、本出願の化合物は、他のカリウムチャネル（例えば、ＫＣＮＱ３／５カリウムチャネル、及び／又はＫＣＮＱ４カリウムチャネル）と比較して、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、又は少なくとも１００倍の選択性で、ＫＣＮＱ２／３カリウムチャネルを調節（例えば、ＫＣＮＱ２／３カリウムチャネルを開口）する、ＫＣＮＱ２／３チャネル調節薬である。
【０１３１】
本出願は、本出願の化合物の一つを有効成分として含む薬学的組成物に関する。一態様において、本出願は、本明細書に開示される少なくとも一つの化合物（例えば、式Ａ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、又はＩＶｂの化合物）又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物と、一つ若しくは複数の薬学的に許容可能な担体若しくは賦形剤とを含む、薬学的組成物を提供する。一態様において、本出願は、表１の少なくとも一つの化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物と、一つ若しくは複数の薬学的に許容可能な担体若しくは賦形剤とを含む、薬学的組成物を提供する。
【０１３２】
本出願は、本出願の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を合成する方法に関する。本出願の化合物は、当技術分野で公知の様々な方法、例えば米国特許第８，９１６，１３３号に記載の方法を用いて合成することができ、当該出願の全内容は参照により本明細書に組み入れられる。以下のスキーム及び説明は、本出願の化合物の調製のための一般的な経路を示す。例えば、本出願の化合物は、中間生成物１ａ〜１ｅ及び２ａ〜２ｆを構築する異なる順序を含むスキーム１〜２に概説される工程に従って合成することができる。出発物質は、市販されているか、又は報告された文献若しくは例示される公知の手順によって製造される。
【０１３３】
スキーム１
2021506810.tif 000013
【０１３４】
中間生成物１ａ〜１ｅを用いる本出願の代表的な化合物を調製する一般的な方法を、スキーム１に概説する。溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ））中の塩基（例えば、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ））の存在下で、必要に応じて高温で、フッ化物１ｂに１ａを求核付加して、中間生成物１ｃを得る。溶媒（例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ））中、塩基（例えば、水素化ナトリウム（ＮａＨ））及びアルキルトリフェニルホスホニウム塩（例えば、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（ＭｅＰＰｈ３Ｂｒ）で１ｃを、必要に応じて高温で、メチル化し、中間生成物１ｄを得る。溶媒（例えば、メタノール（ＭｅＯＨ）および水（Ｈ２Ｏ））中、金属触媒（例えば亜鉛（Ｚｎ））及び塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）を用いて、必要に応じて高温で、１ｄを還元し、中間生成物１ｅを得る。溶媒（例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ））中、塩基（例えばジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下で、tert-ブチルアセチルクロリドで、必要に応じて高温で、１ｅをアセチル化し、式Ｉａの化合物を得る。
【０１３５】
スキーム２
2021506810.tif 000014
【０１３６】
中間生成物２ａ〜２ｆを用いる本出願の代表的な化合物を調製する一般的な方法を、スキーム２に概説する。溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ））中の塩基（例えば、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ））の存在下で、必要に応じて高温で、フッ化物２ｂに２ａを求核付加して、中間生成物２ｃを得る。溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ））中、塩基（例えば、水素化ナトリウム（ＮａＨ））及びアルキルトリフェニルホスホニウム塩（例えば、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（ＭｅＰＰｈ３Ｂｒ）で２ｃを、必要に応じて高温で、メチル化し、中間生成物２ｄを得る。溶媒（例えば、メタノール（ＭｅＯＨ）および水（Ｈ２Ｏ））中、金属触媒（例えば、亜鉛（Ｚｎ））及び塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）を用いて、必要に応じて高温で、２ｄを還元し、中間生成物２ｅを得る。溶媒（例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ））中、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下で、tert-ブチルアセチルクロリドで、必要に応じて高温で、２ｅをアセチル化し、中間生成物２ｆを得る。溶媒（例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）及び水（Ｈ２Ｏ））中、酸（例えば、塩酸（ＨＣｌ））の存在下で、必要に応じて高温で、２ｆを脱保護し、式Ｉａａの化合物を得る。
【０１３７】
一つ又は複数の水素原子が重水素原子で置き換えられ、その位置において、０．０１５％である重水素の天然存在比よりも実質的に大きい重水素存在比を有する重水素標識化合物も、本出願に包含される。
【０１３８】
重水素標識化合物は、当技術分野で認識されている様々な技術のいずれかを用いて調製することができる。例えば、本明細書に記載の式及び本出願の表１に列挙した化合物のいずれかの重水素標識化合物を調製することができる。
【０１３９】
一態様では、本出願の重水素標識化合物は薬学的に許容可能な塩である。一態様では、本出願の重水素標識化合物は溶媒和物である。一態様では、本出願の重水素標識化合物は水和物である。
【０１４０】
本出願は、本出願の重水素標識化合物の一つを有効成分として含む薬学的組成物に関する。一態様では、本出願は、本出願に記載の式のいずれかの少なくとも一つの重水素標識化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物と、一つ若しくは複数の薬学的に許容可能な担体若しくは賦形剤とを含む、薬学的組成物を提供する。
【０１４１】
本出願は、本出願の重水素標識化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を合成する方法に関する。本出願の重水素標識化合物は、当技術分野で認識されている様々な技術、例えば米国特許第８，９１６，１３３号に記載の技術、のいずれかを用いて調製することができ、当該出願の全内容は参照により組み込まれる。例えば、重水素標識化合物１で出発することにより、及び／又は非重水素標識試薬の代わりに容易に入手可能な重水素標識試薬を用いることにより、重水素標識化合物を調製することができる。
【０１４２】
以下のスキーム及び説明は、本出願の重水素標識化合物を調製するのための重水素標識の取り込みの一般的な経路を示す。
【０１４３】
スキーム１Ａ
2021506810.tif 000015
スキーム１Ａは、本出願の重水素標識化合物の調製を概説する。この調製は、化合物Ａから（本明細書に記載のスキーム１Ａから）開始する。工程１では、化合物Ａのニトロ基が還元され、次いで、重水素標識が、一つ又は複数の重水素を含むカルバメートの形成を介して導入される。例えば、化合物Ａのニトロ基を、亜鉛粉末及び塩化アンモニウムのメタノール溶液を用いて還元することができ、エチル−ｄ５クロロホルメートを用いてカルバメートを形成して重水素標識化合物を得ることができる。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、他の反応性官能基、例えばアミン、チオール、アルコール、フェノール、及びカルボン酸がフッ素化反応に関与する又は干渉するのを防ぐために、一時的な保護基を使用することができる。代表的なアミン保護基としては、例えば（酸性条件下で除去される）ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル及びトリチル、（ピペリジンなどの第二級アミンを用いて除去される）Ｆｍｏｃ、並びに（強酸又は触媒水素化分解によって除去される）ベンジルオキシカルボニルが挙げられる。チオール、フェノール及びアルコールの保護のために、トリチル基を使用することもできる。特定の実施形態では、カルボン酸保護基としては、例えば（弱酸で除去される）ｔｅｒｔ−ブチルエステル、（通常、触媒水素化分解によって除去される）ベンジルエステル、及び（通常弱塩基により除去される）アルキルエステル、例えばメチル又はエチルが挙げられる。すべての保護基を、個々の保護基について上記に示した条件を用いて合成の終わりに除去することができ、最終生成物を、当業者には容易に明らかであろう技術と本明細書に記載の教示との組み合わせによって精製することができる。
【０１４５】
生物学的アッセイ
ＫＣＮＱ２／３チャネル活性化活動の評価
本出願の化合物の生物学的活動を、当該分野で公知の様々な方法を用いて評価することができる。例えば、本出願の化合物のＫＣＮＱ２／３チャネル活性化活動を、以下に記載のインビトロアッセイによって評価することができる。
【０１４６】
クローン化されたＫＣＮＱ２／３カリウムチャネル（例えばヒトＫＣＮＱ２／３遺伝子によってコードされる）に対する本出願の化合物のインビトロ作用は、パッチクランプシステムを用いて評価される。本出願の化合物を、一定の曝露時間（例えば、５分）、様々な濃度（例えば、０．０１、０．１、１、１０、及び１００μＭ）で試験する。各記録のベースラインを確立する。ビヒクルの後に、単一の試験化合物濃度を一定の曝露時間適用する。各記録は過最大用量のリノピルジンの処理で終了する。リーク減算応答を使用して以下の式を用いて活性化％を算出する。
2021506810.tif 000016
【０１４７】
最大電気ショック発作試験（ＭＥＳ）
ＭＥＳ試験では、麻酔薬／電解質溶液の滴下で薬物刺激された角膜電極を介して送達される、電気刺激によって誘発される発作を防止することに関して、試験化合物の様々な用量の能力を試験する。マウスは拘束され、全発作症状の発現の観察を可能にする角膜刺激の直後に解放される。試験動物の最大限の発作は、後肢屈筋部分の強直フェーズ（第Ｉフェーズ）、後肢伸筋部分の強直フェーズ（第ＩＩフェーズ）、断続的な全身クローヌス（第ＩＩＩフェーズ）、及び筋弛緩（第ＩＶフェーズ）の四つの異なるフェーズがあり、続いて発作終了を含む（Ｗｏｏｄｂｕｒｙ＆Ｄａｖｅｎｐｏｒｔ，１９５２；Ｒａｃｉｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９７２）。試験化合物を、ＭＥＳ誘発発作伝播を阻害する化合物の能力を示す後肢強直伸筋部分を排除する能力について試験する。化合物を予め投与し（ｉ．ｐ）、電気刺激後の後肢強直伸筋部分の排除について様々な時点で試験する。
【０１４８】
角膜キンドリングを起こしたマウスの部分発作モデル
角膜キンドリング発作モデルでは、５回の連続したステージＶ発作が誘発されるまで、毎日二回、マウスに塩酸テトラカインの生理食塩水溶液で薬物刺激された角膜電極を介して伝送される刺激で、電気的にキンドリングを起こさせる。口と顔面のクローヌス（ステージＩ）、ステージＩに加えて点頭痙攣（ステージＩＩ）、ステージＩＩに加えて前肢クローヌス（ステージＩＩＩ）、ステージＩＩＩに加えてリアリング（ｒｅａｒｉｎｇ）（ステージＩＶ）、ステージＩＶに加えてリアリング及び転倒（ステージＶ）を含むＲａｃｉｎｅスケール（Ｒａｃｉｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９７２）に従う少なくとも５回の連続したステージＶの発作をマウスが示した場合、マウスはキンドリングを起こしたと見なされる（Ｒａｃｉｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９７２）。キンドリング獲得が完了した時点で、マウスには薬物検査前に３日間の無刺激期間が与えられる。実験の日に、充分にキンドリングを起こしたマウスに、試験化合物の漸増用量を事前投与（ｉ．ｐ）し、角膜キンドリング刺激を受けさせる。Ｒａｃｉｎｅスコアリング（Ｒａｃｉｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９７２）に基づいて、マウスは保護された（発作スコア＜３）又は保護されていない（発作スコア≧４）としてスコア化される。
【０１４９】
薬学的組成物
本出願は、本出願の化合物を有効成分として含む薬学的組成物に関する。一実施形態では、本出願は、本出願に記載の式のいずれかの少なくとも一つの化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物と、一つ若しくは複数の薬学的に許容可能な担体若しくは賦形剤とを含む、薬学的組成物を提供する。一実施形態では、本出願は、表１から選択される少なくとも一つの化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【０１５０】
本明細書で使用される用語「組成物」は、特定量の特定成分を含む生成物、及び特定量の特定成分の組合せから直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。
【０１５１】
本出願の化合物は、錠剤、カプセル剤（それぞれ持続性放出又は徐放性放出製剤を含む）、丸薬、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤、及びエマルジョン等の形態で経口投与のために製剤化することができる。本出願の化合物は、薬学分野の当業者に周知の形態を用いて、静脈内（ボーラス若しくは注入）、腹腔内、局所、皮下、筋肉内、又は経皮（例えば、パッチ）投与用に製剤化することもできる。
【０１５２】
本出願の製剤は、水性ビヒクルを含む水溶液の形態であってもよい。水性ビヒクル成分は、水及び少なくとも一つの薬学的に許容可能な賦形剤を含むことができる。適切な許容される賦形剤は、溶解度向上剤、キレート剤、保存剤、等張化剤、粘性／懸濁化剤、緩衝剤、及びｐＨ調節剤、並びにそれらの混合物からなる群から選択されるものを含む。
【０１５３】
任意の好適な溶解度向上剤を用いることができる。溶解度向上剤の例には、シクロデキストリン、例えばヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、無作為メチル化−β−シクロデキストリン、エチル化−β−シクロデキストリン、トリアセチル−β−シクロデキストリン、過アセチル化−β−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシ−３−（トリメチルアンモニオ）プロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、硫酸化β−シクロデキストリン（Ｓ−β−ＣＤ）、マルトシル−β−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンスルホブチルエーテル、分枝−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、無作為メチル化−γ−シクロデキストリン、及びトリメチル−γ−シクロデキストリン、並びにそれらの混合物からなる群より選択されるものが挙げられる。
【０１５４】
任意の好適なキレート剤を用いることができる。好適なキレート剤の例としては、エチレンジアミン四酢酸及びその金属塩、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、及びエデト酸四ナトリウム、並びにそれらの混合物からなる群より選択されるものが挙げられる。
【０１５５】
任意の好適な保存剤を用いることができる。保存剤の例としては、ハロゲン化ベンザルコニウム（好ましくは塩化ベンザルコニウム）などの四級アンモニウム塩、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化ベンジル、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、ネオデカン酸フェニル水銀、マーシオレート、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、プロピルアミノプロピルビグアニド、及びｐ−ヒドロキシ安息香酸ブチル、ソルビン酸、並びにそれらの混合物からなる群より選択されるものが挙げられる。
【０１５６】
水性ビヒクルはまた、張性（浸透圧）を調整するための等張化剤を含んでもよい。等張化剤は、グリコール（例えば、プロピレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール）、グリセロール、デキストロース、グリセリン、マンニトール、塩化カリウム、及び塩化ナトリウム、並びにそれらの混合物からなる群より選択することができる。
【０１５７】
水性ビヒクルはまた、好ましくは粘性／懸濁化剤を含む。好適な粘性／懸濁化剤は、セルロース誘導体、例えばメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレングリコール（例えばポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００）、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び架橋アクリル酸ポリマー（カルボマー）、例えばポリアルケニルエーテル又はジビニルグリコールと架橋アクリル酸のポリマー（カーボポール、例えばカーボポール９３４、カーボポール９３４Ｐ、カーボポール９７１、カーボポール９７４、及びカーボポール９７４Ｐ）、並びにそれらの混合物からなる群より選択されるものが含まれる。
【０１５８】
製剤を許容されるｐＨ（典型的には約５．０〜約９．０、より好ましくは約５．５〜約８．５、特に約６．０〜約８．５、約７．０〜約８．５、約７．２〜約７．７、約７．１〜約７．９、又は約７．５〜約８．０のｐＨ範囲）に調節するために、製剤はｐＨ調節剤を含んでいてもよい。ｐＨ調節剤は典型的には、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、及び塩酸、並びにそれらの混合物の群より選択される鉱酸又は金属水酸化物塩基であり、好ましくは水酸化ナトリウム及び／又は塩酸である。これらの酸性及び／又は塩基性ｐＨ調節剤を添加して、製剤を標的の許容できるｐＨ範囲に調整する。したがって、製剤に依存して酸及び塩基の両方を必ずしも使用しなくてもよく、混合物を所望のｐＨ範囲にするのに、酸又は塩基の一方の添加で十分である場合がある。
【０１５９】
水性ビヒクルはまた、ｐＨを安定化するための緩衝剤を含んでいてもよい。用いる場合は、緩衝剤は、リン酸緩衝液（例えば、リン酸二水素ナトリウム及びリン酸水素二ナトリウム）、ホウ酸緩衝液（例えば、ホウ酸、又は四ホウ酸二ナトリウムを含むその塩）、クエン酸緩衝液（例えば、クエン酸、又はクエン酸ナトリウムを含むその塩）、及びε−アミノカプロン酸、並びにそれらの混合物からなる群より選択される。
【０１６０】
製剤は、湿潤剤を更に含んでいてもよい。好適な湿潤剤のクラスは、ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックコポリマー（ポロキサマー）、ひまし油のポリエトキシル化エーテル、ポリオキシエチレン化ソルビタンエステル（ポリソルベート）、オキシエチル化オクチルフェノールのポリマー（チロキサポール）、ステアリン酸ポリオキシル４０、脂肪酸グリコールエステル、脂肪酸グリセリルエステル、スクロース脂肪酸エステル、及びポリオキシエチレン脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物からなる群より選択されるものを含む。
【０１６１】
経口組成物は、一般に、不活性希釈剤又は食用の薬学的に許容できる担体を含む。それらを、ゼラチンカプセル内に封入するか、錠剤に圧縮することができる。治療的経口投与の目的のために、活性化合物を賦形剤と混合し、錠剤、トローチ剤、又はカプセル剤の形態で用いることができる。経口組成物はまた、口腔洗浄剤として使用するために流動性担体を用いて調製してもよく、この場合、流動性担体中の化合物は、経口的に適用され、漱いで吐き出されるか、又は飲み込まれる。薬学的適合性のある結合剤、及び／又は補助物質を、組成物の一部として含めることができる。錠剤、丸薬、カプセル剤、トローチ剤などには、任意の以下の成分、又は類似した性質の化合物：結合剤、例えば微晶質セルロース、トラガカントゴム若しくはゼラチン；賦形剤、例えばデンプン若しくはラクトース、崩壊剤、例えばアルギン酸、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、若しくはコーンスターチ；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム若しくはステロテ（Ｓｔｅｒｏｔｅｓ）；流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、例えばスクロース若しくはサッカリン；又はフレーバー剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチル、若しくはオレンジフレーバー、を含むことができる。
【０１６２】
使用方法
本出願は、本出願の化合物の使用方法に関する。本出願の化合物は有用な薬理活性範囲を有し、したがって疾患又は障害の予防及び／又は治療に特に適している。
【０１６３】
本出願は、治療有効量の本出願の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を、それを必要とする対象に投与することを含む、疾患又は障害を治療又は予防する方法を提供する。本出願はまた、疾患又は障害の治療又は予防のために対象に投与するための医薬を調製するための、本出願の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。本出願はまた、疾患又は障害を治療又は予防するための、本出願の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を提供する。
【０１６４】
一実施形態では、疾患又は障害は、ＫＣＮＱ２／３カリウムチャネル開口によって緩和され得る状態である。一実施形態では、疾患又は障害は、てんかん、神経伝達障害、ＣＮＳ障害、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、ＡＬＳ、運動ニューロン疾患、パーキンソン病、黄斑変性症、又は緑内障）、認知障害（例えば、変性認知症（老人性認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、及びクロイツフェルト・ヤコブ病を含む）；血管性認知症（多発脳梗塞性認知症を含む）；頭蓋内占拠性病変、外傷、感染症、又は関連状態（ＨＩＶ感染症を含む）、代謝、毒素、無酸素症、若しくはビタミン欠乏症に関連する認知症；老化、特に加齢に伴う記憶喪失、又は学習障害（ｌｅａｒｎｉｎｇ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｉｅｓ）に関連した軽度認知障害）、双極性障害（例えば、Ｉ型又はＩＩ型双極性障害）、単極性うつ病、不安、片頭痛、運動失調症、ミオキミア、耳鳴り、腸機能障害（例えば、非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛、又は過敏性腸症候群）、がん、炎症性疾患、眼疾患（例えば、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、又は眼組織への急性損傷）、喘息、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、胃腸状態（例えば、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、又は潰瘍性大腸炎）、並びに、例えば、血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、結膜炎、及び心筋虚血のような疾患における炎症、から選択される。
【０１６５】
一実施形態では、本出願は、それを必要とする対象において抗てんかん作用、筋弛緩作用、解熱作用、末梢鎮痛作用、及び／又は抗痙攣作用をもたらす方法であって、有効量の本出願の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法を提供する。本出願はまた、抗てんかん作用、筋弛緩作用、解熱作用、末梢鎮痛作用、及び／又は抗痙攣作用をもたらすために対象へ投与するための医薬を調製するための、本出願の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。本出願はまた、抗てんかん作用、筋弛緩作用、解熱作用、末梢鎮痛作用、及び／又は抗痙攣作用をもたらすための、本出願の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を提供する。
【０１６６】
一実施形態では、本出願は、抗痙攣薬として有用な化合物を提供する。したがって、それらはてんかんの治療又は予防に有用である。本出願の化合物は、てんかんに罹患している宿主、典型的にはヒトの状態を改善するために使用することができる。それらは、宿主中のてんかんの症状を緩和するために使用することができる。「てんかん」は以下の発作を含むものとする：単純部分発作、複雑部分発作、続発性全般発作、欠神発作を含む全般発作、ミオクローヌス発作、間代発作、強直発作、強直間代発作、及び脱力発作。部分起始発作が、成人患者における最も一般的な種類の発作である。部分発作では、焦点性てんかん領域（発作起始の部位）が存在し、発作活動は当初は一方の半球に限定される。部分発作は（意識障害を伴わない）単純部分発作、（単純部分起始と同時の又は単純部分起始後の意識障害を伴う）複雑部分発作、及び続発性全般発作（即ち、全般強直間代発作に進展する単純部分発作又は複雑部分発作）に更に細分され得る。単純部分発作は、発作の解剖学的な起源部位に応じて、運動、体性感覚若しくは特殊感覚、自律神経的若しくは精神的な徴候若しくは症状を有し得る。
【０１６７】
一実施形態では、本出願は、てんかんに罹患している又は罹患しやすい対象を治療する方法であって、有効量の本出願の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法を提供する。本出願はまた、てんかんの治療のために、てんかんに罹患している又は罹患しやすい対象に投与するための医薬を調製するための、本出願の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。本出願はまた、てんかんに罹患している又は罹患しやすい対象を治療するための、本出願の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を提供する。
【０１６８】
一実施形態では、本出願は、部分起始発作を伴う成人の補助的治療のための方法であって、有効量の本出願の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を対象に投与することを含む、方法を提供する。本出願はまた、部分起始発作を伴う成人の補助的治療のための、本出願の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。本出願はまた、部分起始発作を伴う成人の補助的治療のための、本出願の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を提供する。
【０１６９】
一実施形態では、本出願は、てんかんを治療又は予防する方法であって、治療有効量の本出願の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。本出願はまた、てんかんの治療又は予防のために対象に投与するための医薬を調製するための、本出願の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。本出願はまた、てんかんを治療又は予防するための、本出願の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を提供する。
【０１７０】
一実施形態では、本出願の化合物は、一つ又は複数の抗てんかん薬（ＡＥＤ）と組み合わせて投与される。異なる種類のＡＥＤが存在する。例えば、狭域ＡＥＤとして、例えばフェニトイン（Ｄｉｌａｎｔｉｎ）、フェノバルビタール、カルバマゼピン（Ｔｅｇｒｅｔｏｌ）、オクスカルバゼピン（Ｔｒｉｌｅｐｔａｌ）、ガバペンチン（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ）、プレガバリン（Ｌｙｒｉｃａ）、ラコサミド（Ｖｉｍｐａｔ）、及びビガバトリン（Ｓａｂｒｉｌ）が挙げられる。広域ＡＥＤとして、例えばバルプロ酸（Ｄｅｐａｋｏｔｅ）、ラモトリギン（Ｌａｍｉｃｔａｌ）、トピラマート（Ｔｏｐａｍａｘ）、ゾニサミド（Ｚｏｎｅｇｒａｎ）、レベチラセタム（Ｋｅｐｐｒａ）、クロナゼパム（Ｋｌｏｎｏｐｉｎ）、及びルフィナミド（Ｂａｎｚｅｌ）が挙げられる。一実施形態では、ＡＥＤは任意のＡＥＤである。一実施形態では、ＡＥＤは狭域ＡＥＤである。一実施形態では、ＡＥＤは広域ＡＥＤである。
【０１７１】
一実施形態では、本出願は鎮痛剤として有用な化合物を提供する。従って、化合物は疼痛の治療又は予防に有用である。化合物は、疼痛に罹患している宿主、典型的にはヒトの状態を改善するために使用することができる。化合物を、宿主中の疼痛を緩和するために使用することができる。したがって、本化合物は、筋骨格痛、術後疼痛、及び外科的疼痛等の急性疼痛、慢性炎症性疼痛（例えば、慢性関節リウマチ及び変形性関節症）等の慢性疼痛、神経障害性疼痛（例えば帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、及び交感神経性維持依存性疼痛）、並びにがん及び線維筋痛症に関連する疼痛、を治療するための先制鎮痛剤として使用することができる。本化合物はまた、片頭痛に関連する疼痛の治療又は予防において使用することができる。本化合物はまた、疼痛（慢性と急性との両方）、リウマチ熱等の状態の発熱及び炎症；インフルエンザ又は他のウイルス感染症に関連する症状、例えば感冒；腰痛及び頸部痛；頭痛；歯痛；捻挫及び筋挫傷；筋炎；神経痛；滑膜炎；関節リウマチを含む関節炎；骨関節炎を含む変形性関節疾患；痛風及び強直性脊椎炎；腱炎；滑液包炎；乾癬、湿疹、熱傷、及び皮膚炎等の皮膚関連状態；スポーツ損傷、並びに外科手技及び歯科手技により生じる損傷等の損傷、の治療において使用することができる。
【０１７２】
一実施形態では、本出願は、それを必要とする対象において鎮痛作用をもたらす方法であって、有効量の本出願の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法を提供する。本出願はまた、鎮痛作用をもたらす、対象に投与するための医薬を調製するための、本出願の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。本出願はまた、鎮痛作用をもたらすための、本出願の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を提供する。一実施形態では、鎮痛作用は神経保護作用である。一実施形態では、鎮痛作用は中枢性鎮痛作用である。
【０１７３】
一実施形態では、本出願は、それを必要とする対象において神経伝達障害、ＣＮＳ障害、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、ＡＬＳ、運動ニューロン疾患、パーキンソン病、黄斑変性症及び緑内障）、認知障害、双極性障害（例えば、Ｉ型若しくはＩＩ型双極性障害）、単極性うつ病、又は不安を、治療する又は予防する方法であって、有効量の本出願の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法を提供する。本出願はまた、神経伝達障害、ＣＮＳ障害、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、ＡＬＳ、運動ニューロン疾患、パーキンソン病、黄斑変性症及び緑内障）、認知障害、双極性障害（例えば、Ｉ型若しくはＩＩ型双極性障害）、単極性うつ病、又は不安を、治療又は予防するための、対象に投与する薬剤の調製のための本出願の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。本出願はまた、神経伝達障害、ＣＮＳ障害、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、ＡＬＳ、運動ニューロン疾患、パーキンソン病、黄斑変性症及び緑内障）、認知障害、双極性障害（例えば、Ｉ型若しくはＩＩ型双極性障害）、単極性うつ病、又は不安を、治療又は予防するための、本出願の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を提供する。
【０１７４】
一実施形態では、本出願は、それを必要とする対象において片頭痛、運動失調症、ミオキミア、耳鳴り、及び腸機能障害（例えば、非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛、若しくは過敏性腸症候群）を治療又は予防する方法であって、有効量の本出願の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法を提供する。本出願はまた、片頭痛、運動失調症、ミオキミア、耳鳴り、及び腸機能障害（例えば、非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛、若しくは過敏性腸症候群）を、治療又は予防するための、対象に投与する薬剤の調製のための本出願の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。本出願はまた、片頭痛、運動失調症、ミオキミア、耳鳴り、及び腸機能障害（例えば、非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛、若しくは過敏性腸症候群）を、治療又は予防するための、本出願の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を提供する。
【０１７５】
一実施形態では、本出願は、ＣＮＳ障害、例えば躁うつ病としても知られている双極性障害、の治療に有用な化合物を提供する。したがって、化合物は、双極性障害に罹患しているヒト患者の状態を改善するために使用され得る。それらは、宿主中の双極性障害の症状を緩和するために使用され得る。本化合物はまた、単極性うつ病、運動失調症、ミオキミア及び不安の治療において使用され得る。
【０１７６】
一実施形態では、本出願は、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、ＡＬＳ、運動ニューロン疾患、パーキンソン病、黄斑変性症、及び緑内障、の治療に有用な化合物を提供する。本出願の化合物は、脳卒中、心停止、肺バイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷等の後の神経保護及び神経変性の治療にも有用であることができる。一実施形態では、本出願の化合物は、耳鳴りの治療において更に有用である。
【０１７７】
一実施形態では、本出願は、非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛、及び特に過敏性腸症候群を含む腸機能障害の治療に有用な化合物を提供する。過敏性腸症候群は、器質的疾患の所見を伴わない腹部痛及び排便習慣の変化の存在を特徴とする胃腸障害である。したがって、化合物は、過敏性腸症候群に関連する疼痛を緩和するために使用され得る。したがって、過敏性腸症候群に罹患しているヒト患者の状態を改善することができる。
【０１７８】
一実施形態では、本出願は、それを必要とする対象において依存性誘発剤に対する依存を予防する若しくは減少させる、又は依存性誘発剤に対する耐性若しくは逆耐性を予防する若しくは減少させる方法であって、有効量の本出願の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を対象に投与することを含む方法を提供する。本出願はまた、依存性誘発剤に対する依存を予防する若しくは減少させる、又は依存性誘発剤に対する耐性若しくは逆耐性を予防する若しくは減少させる、対象に投与するための医薬を調製するための、本出願の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。本出願はまた、依存性誘発剤に対する依存を予防する若しくは減少させる、又は依存性誘発剤に対する耐性若しくは逆耐性を予防する若しくは減少させるための、本出願の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を提供する。依存性誘発剤の例としてはオピオイド（例えばモルヒネ）、ＣＮＳ抑制薬（例えばエタノール）、覚醒剤（例えばコカイン）、及びニコチンが挙げられる。
【０１７９】
一実施形態では、本出願は、それを必要とする対象においてがん、炎症性疾患、又は眼疾患を治療若しくは予防する方法であって、有効量の本出願の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を対象に投与することを含む方法を提供する。本出願はまた、がん、炎症性疾患、又は眼疾患を治療若しくは予防するために対象に投与する医薬を調製するための、本出願の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。本出願はまた、がん、炎症性疾患、又は眼疾患を治療若しくは予防するための、本出願の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を提供する。
【０１８０】
一実施形態では、本出願は、細胞形質転換及び腫瘍性形質転換並びに転移性腫瘍増殖を阻害し、したがって、結腸がんなどの特定のがん疾患の治療に有用である化合物を提供する。
【０１８１】
一実施形態では、本出願は、炎症プロセスを阻害し、したがって、喘息、アレルギー性鼻炎及び呼吸窮迫症候群；胃腸状態、例えば炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群及び潰瘍性大腸炎；並びに血管性疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、結膜炎、及び心筋虚血等の疾患における炎症、の治療において有用な化合物を提供する。
【０１８２】
一実施形態では、本出願は、眼疾患、例えば網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、及び眼組織への急性損傷、の治療に有用な化合物を提供する。一実施形態では、本出願は、認知障害、例えば認知症、特に（老人性認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、及びクロイツフェルト・ヤコブ病を含む）変性認知症、（多発脳梗塞性認知症を含む）血管性認知症、並びに、頭蓋内占拠性病変、外傷、感染症、及び関連状態（ＨＩＶ感染症を含む）、代謝、毒素、無酸素症、及びビタミン欠乏症に関連する認知症；老化、特に加齢に伴う記憶喪失、又は学習障害に関連した軽度認知障害、の治療に有用な化合物を提供する。
【０１８３】
一実施形態では、本出願は、それを必要とする対象において抗不安作用をもたらす方法であって、有効量の本出願の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法を提供する。一実施形態では、本出願は、不安及びその関連する心理的及び身体的症状の治療のための方法を提供する。抗不安薬は、不安障害の治療に有用であることが示されている。本出願はまた、抗不安作用をもたらす、対象に投与するための医薬を調製するための、本出願の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。本出願はまた、抗不安作用をもたらすための、本出願の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を提供する。
【０１８４】
一実施形態では、本出願は、治療用の化合物を提供する。一実施形態では、本出願は、予防用の化合物を提供する。一実施形態では、本出願は、既存の症状を緩和するための化合物を提供する。
【０１８５】
投与は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸薬、被覆錠剤、坐薬、軟膏、ゲル、クリーム、散剤、粉剤、エアロゾル、又は液状の形態とすることができる。例えば、考慮され得る液体適用形態は、油又はアルコール溶液若しくは水溶液、並びに懸濁液及びエマルションである。一実施形態では、本出願は、３０〜６０ｍｇの活性物質を含有する錠剤、又は０．１〜５重量％の活性物質を含有する水溶液剤である、適用形態を提供する。
【０１８６】
一実施形態では、本出願の化合物はヒト医学において使用される。一実施形態では、本出願の化合物は獣医学において使用される。一実施形態では、本出願の化合物は農業において使用される。一実施形態では、本出願の化合物は、単独で、又は他の薬理活性物質と混合して使用される。
【０１８７】
以下の実施例は例示的なものであり、決して本出願の範囲を限定するように解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１８８】
実施例１：化合物１の合成
６−フルオロ−２−（２，３，５，６−テトラフルオロ−４−ニトロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
2021506810.tif 000017
【０１８９】
大気下、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中、０℃で、１，２，３，４，５−ペンタフルオロ−６−ニトロ−ベンゼン（２．１３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）に、６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１．５１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＥｔ３Ｎ（１．６７ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。２３℃で３０分間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（３×３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾液を減圧濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏで粉砕して、標題化合物２．４０ｇ（収率７０％）を得た。
【０１９０】
ＮＭＲ分光法：
2021506810.tif 000018
【０１９１】
２−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメチル−４−ニトロフェニル）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
2021506810.tif 000019
【０１９２】
窒素下、ＴＨＦ（３５０ｍＬ）中、２３℃で、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２４．９ｇ、６９．７ｍｍｏｌ、１０．０当量）に、ＮａＨ（１．６７ｇ、６９．７ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加した。６０℃で２４時間撹拌した後、反応混合物を２３℃に冷却し、６−フルオロ−２−（２，３，５，６−テトラフルオロ−４−ニトロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２．４０ｇ、６．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。６０℃で４８時間撹拌した後、反応混合物を２３℃に冷却し、水（５００ｍＬ）を滴下した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾液を減圧濃縮し、残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物１．８０ｇ（収率７７％）を得た。
【０１９３】
ＮＭＲ分光法：
2021506810.tif 000020
【０１９４】
３，５−ジフルオロ−４−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２，６−ジメチルアニリン
2021506810.tif 000021
【０１９５】
大気下、ＭｅＯＨ（５７ｍＬ）中、２３℃で、２−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメチル−４−ニトロフェニル）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１．９０ｇ、５．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）に、Ｚｎ粉末（１．８５ｇ、２８．３ｍｍｏｌ、５．００当量）及びＮＨ４Ｃｌ（１．５１ｇ、２８．３ｍｍｏｌ、５．００当量）の水（１０ｍＬ）溶液を添加した。２３℃で１．５時間撹拌した後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧濃縮し、水（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を残渣に添加した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾液を減圧濃縮し、粗アニリンを得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１９６】
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−３，３−ジメチルブタンアミド（化合物１）
2021506810.tif 000022
【０１９７】
窒素下、ＭｅＣＮ（６ｍＬ）中、０℃で、上記で得られた３，５−ジフルオロ−４−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２，６−ジメチルアニリンに、ＤＩＰＥＡ（１．４８ｍＬ、８．４８ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びｔｅｒｔ−ブチルアセチルクロリド（１．１８ｍＬ、８．４８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。２３℃で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物１．００ｇを得た（２工程収率４４％）。
【０１９８】
ＮＭＲ分光法：
2021506810.tif 000023
【０１９９】
実施例２：化合物２の合成
２，３，５，６−テトラフルオロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−ニトロアニリン
2021506810.tif 000024
【０２００】
大気下、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中、０℃で、１，２，３，４，５−ペンタフルオロ−６−ニトロ−ベンゼン（２．１３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）に、４−フルオロベンジルアミン（１．２５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＥｔ３Ｎ（１．６７ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。２３℃で３０分間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（３×３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾液を減圧濃縮し、残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製して標題化合物１．８５ｇを得た（収率５８％）。
【０２０１】
ＮＭＲ分光法：
2021506810.tif 000025
【０２０２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロベンジル（２，３，５，６−テトラフルオロ−４−ニトロフェニル）カルバメート
2021506810.tif 000026
【０２０３】
窒素下、ＴＨＦ（３５ｍＬ）中、２３℃で、２，３，５，６−テトラフルオロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−ニトロアニリン（１．８５ｇ、５．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）に、ＤＭＡＰ（７１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）、ＮａＨ（１５３ｍｇ、６．３９ｍｍｏｌ、１．１０当量）、及びＢｏｃ２Ｏ（１．４７ｍＬ、６．３９ｍｍｏｌ、１．１０当量）を添加した。６０℃で１．５時間撹拌した後、反応混合物を２３℃に冷却し、水（２０ｍＬ）を滴下した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾液を減圧濃縮し、残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物１．５０ｇを得た（収率６２％）。
【０２０４】
ＮＭＲ分光法：
2021506810.tif 000027
【０２０５】
ｔｅｒｔ−ブチル（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメチル−４−ニトロフェニル（４−フルオロベンジル）カルバメート
2021506810.tif 000028
【０２０６】
窒素下、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中、２３℃で、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１２．８ｇ、３５．９ｍｍｏｌ、１０．０当量）に、ＮａＨ（８６２ｍｇ、３５．９ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加した。６０℃で２４時間撹拌した後、反応混合物を２３℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロベンジル（２，３，５，６−テトラフルオロ−４−ニトロフェニル）カルバメート（１．５０ｇ、３．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。６０℃で４８時間撹拌した後、反応混合物を２３℃に冷却し、水（３００ｍＬ）を滴下した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾液を減圧濃縮し、残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物１．０６ｇを得た（収率７２％）。
【０２０７】
ＮＭＲ分光法：
2021506810.tif 000029
＊ＮＭＲ時間スケールにおいて回転異性体の混合物が観察されたが、更なる構造分析は困難であった。
【０２０８】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノ−２，６−ジフルオロ−３，５−ジメチルフェニル）（４−フルオロベンジル）カルバメート
2021506810.tif 000030
【０２０９】
大気下、ＭｅＯＨ（２６ｍＬ）中、２３℃で、２−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメチル−４−ニトロフェニル）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１．０６ｇ、２．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）に、Ｚｎ粉末（８４４ｍｇ、１２．９ｍｍｏｌ、５．００当量）及びＮＨ４Ｃｌ（６９０ｍｇ、１２．９ｍｍｏｌ、５．００当量）の水（５ｍＬ）溶液を添加した。２３℃で１．５時間撹拌した後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧濃縮し、水（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を残渣に添加した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾液を減圧濃縮し、粗アニリンを得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２１０】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３，３−ジメチルブタンアミド）−２，６−ジフルオロ−３，５−ジメチルフェニル）（４−フルオロベンジル）カルバメート
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【０２１１】
窒素下、ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中、０℃で、上記で得られたｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノ−２，６−ジフルオロ−３，５−ジメチルフェニル）（４−フルオロベンジル）カルバメートに、ＤＩＰＥＡ（０．６７４ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びｔｅｒｔ−ブチルアセチルクロリド（０．５３８ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。２３℃で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、粗アシル化生成物を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２１２】
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（（４−フルオロベンジル）アミノ）−２，６−ジメチルフェニル）−３，３−ジメチルブタンアミド（化合物２）
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【０２１３】
窒素下、ＤＣＭ（１３ｍＬ）中、２３℃で、上記で得られたｔｅｒｔ−ブチル（４−（３，３−ジメチルブタンアミド）−２，６−ジフルオロ−３，５−ジメチルフェニル）（４−フルオロベンジル）カルバメートに、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中２．０Ｍ、１２．９ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加した。２３℃で３時間撹拌した後、反応混合物にＮａＨＣＯ３（ａｑ）（２０ｍＬ）を加えた。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾液を減圧濃縮し、残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物６７０ｍｇを得た（３工程収率６９％）。
【０２１４】
ＮＭＲ分光法：
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【０２１５】
実施例３：化合物３の合成
６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの代わりに、対応する市販の４−メトキシピペリジンを用いて、化合物１と同様の方法で化合物３を合成する。
【０２１６】
実施例４：化合物４の合成
メチルトリフェニルホスホニウムブロミドの代わりに、対応する市販のエチルトリフェニルホスホニウムブロミドを用いて、化合物１と同様の方法で化合物４を合成する。
【０２１７】
実施例５：化合物５の合成
メチルトリフェニルホスホニウムブロミドの代わりに、対応する市販のエチルトリフェニルホスホニウムブロミドを用いて、化合物２と同様の方法で化合物５を合成する。
【０２１８】
実施例６：化合物６の合成
メチルトリフェニルホスホニウムブロミドの代わりに、対応する市販のエチルトリフェニルホスホニウムブロミドを用いて、化合物３と同様の方法で化合物６を合成する。
【０２１９】
実施例７：組換え発現されたヒトＫｖ７．２／７．３チャネル活性化能の評価
本出願の化合物の、組換え発現されたヒトＫｖ７．２／７．３チャネルのインビトロ効果を、Ｓｙｎｃｒｏｐａｔｃｈハイスループット電気生理学プラットフォームで評価する。
【０２２０】
細胞の作製：  ヒトＫｖ７．２／７．３チャネルを安定に発現するＣＨＯ細胞を、１０％ウシ胎仔血清、１Ｘ  ＭＥＭ非必須アミノ酸、及び４００μｇ／ｍｌ  Ｇ４１８を補充したハムＦ−１２培地（Ｈｙｃｌｏｎｅ、カタログ番号ＳＨ３００２２．０２）で３７℃、５％ＣＯ２中で培養した。Ｓｙｎｃｒｏｐａｔｃｈの日に、細胞を約３０秒間ＤＰＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ、カタログ番号ＳＨ３００２８．０３）中で一回洗浄した。１  Ｘ  ０．０１５％  Ｔｒｙｐｓｉｎ−ＥＤＴＡ（ＧＩＢＣＯカタログ番号２５３００−０５４）１ｍｌを添加し、フラスコの底を覆うように旋回させて、細胞上に約４分間保持した（フラスコを軽くたたくことにより約９０％の細胞が浮かんだ）。冷培地（１０％ウシ胎仔血清、１Ｘ  ＭＥＭ非必須アミノ酸、及び４００μｇ／ｍｌ  Ｇ４１８を補充したハムＦ−１２培地（Ｈｙｃｌｏｎｅ、カタログ番号ＳＨ３００２２．０２））１０ｍｌを加えてトリプシンを不活性化した。次に、細胞を、単一の細胞懸濁液が達成されるまでトリチュレートし、細胞数を測定した。そして、細胞を５×１０５／ｍｌの濃度に希釈し、１０℃で約１時間Ｓｙｎｃｒｏｐａｔｃｈのデッキ上の「セルホテル」に入れて回復させた。４０μＬの細胞懸濁液を、各Ｓｙｎｃｒｏｐａｔｃｈアッセイの開始時に、オンボードピペッターによって３８４ウェルＳｙｎｃｒｏｐａｔｃｈチップの各ウェルに分注した。
【０２２１】
試験溶液調製：  試験される化合物をＤＭＳＯに溶解して、１０ｍＭのストック溶液を得た。１００％ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ化合物ストック溶液からの片対数段階希釈を行うことにより、８点用量応答曲線を作成した。濃度応答曲線は、二倍の最終化合物濃度を得るためにアッセイプレートに移され、ＳｙｎｃｒｏＰａｔｃｈ上で薬物を添加して二倍に希釈した。アッセイにおける最終ＤＭＳＯ濃度は０．３％であった。最終アッセイ試験濃度は、３０μＭ〜０．０１μＭ又は１μＭ〜０．０００３μＭであった。薬理学的応答性を評価するために、陰性（０．３％ＤＭＳＯ）及び陽性（３０μＭ  ＭＬ２１３）対照を各試験実施に含めた。
【０２２２】
評価プロトコル：  化合物の電気生理学的実験は、Ｎａｎｉｏｎ  ＳｙｎｃｒｏＰａｔｃｈ自動パッチクランププラットフォームを用いて行った。Ｋｖ７チャネルに対する複合効果を、図１に示すような電圧プロトコルを用いて評価した。
【０２２３】
細胞を−１１０ｍＶの保持電位で電圧クランプした電圧プロトコルを用いて、Ｋｖ７チャネルを評価した。−１１０ｍＶから＋５０ｍＶまで、１０ｍＶ間隔での一連の電圧ステップで、連続する電圧ステップ間は５．５秒で、カリウム電流を活性化した。各電圧ステップは３秒の持続時間であり、直ちに−１２０ｍＶまでの１秒の電圧ステップが続き、活性化電圧ステップの電位に対して正規化されたピークテール電流をプロットすることにより、活性化（Ｇ−Ｖ）曲線の構築を可能にする内向き「テール」電流を生成する。正規化された値を得るために、連続する脱分極パルスのピーク電流振幅を、＋５０ｍＶで生成された最大テール電流振幅に対して正規化した（Ｔａｔｕｌｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２００１，２１（１５））。
【０２２４】
データ解析：  ＰａｔｃｈＣｏｎｔｒｏｌソフトウェア（Ｎａｎｉｏｎ）を用いてＳｙｎｃｒｏｐａｔｃｈプラットフォーム上でデータを収集し、ＤａｔａＣｏｎｔｒｏｌ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｎａｎｉｏｎ）を用いて処理した。正規化パーセント活性化を計算し、ボルツマン関数を用いて活性化曲線をフィッティングし、Ｐｉｐｅｌｉｎｅ  Ｐｉｌｏｔ（Ａｃｃｅｌｒｙｓ）を用いたシールチップの３８４ウェルの各々についてプレコンパウンド及びポストコンパウンドの両条件下の活性化の中点電圧（Ｇ−Ｖ中間点）を計算した。プレコンパウンド条件とポストコンパウンド条件との間のＧ−Ｖ中間点の差（ΔＶ０．５）を濃度の関数としてプロットし、濃度−応答曲線は、ＥＣ５０の決定のために、３パラメーターロジスティック方程式｛Ｙ＝ボトム＋（トップ−ボトム）／（１＋１０＾（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ））｝でフィットさせた（Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ）。
【０２２５】
評価結果：  本出願の例示的な化合物を、ヘテロメリックＫｖ７．２／７．３チャネルの活性化の中点において濃度依存性の過分極シフトを生じる能力について試験した。化合物のうちの八つは、３パラメーターロジスティック方程式でフィッティングすることができる、中点における濃度依存シフトによって決定される、活性化における定量可能な過分極シフトを生じた。これらのデータを最初の８点濃度応答データと一回のフィッティングで組み合わせた。各化合物についての効力及び有効性データを表２に要約する。
【０２２６】
（表２）
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【０２２７】
等価物
当業者は、日常的な実験のみを用いて、本明細書に具体的に記載された特定の実施形態に対する多数の等価物を認識し、又は確認することができるであろう。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
【国際調査報告】
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