(57)【要約】本開示は、以下の式（Ｉ）の新規化合物を提供する。本開示の化合物はＳＴＩＮＧモジュレーター／アゴニストとして機能する。本開示はさらに、式（Ｉ）の化合物の合成方法、ならびにがん及び他のＳＴＩＮＧ関連疾患の予防または治療のための式（Ｉ）の化合物の使用方法に関する。化合物は、式（Ｉ）：【化７４】2021518400.tif 000119によって表される構造を有し、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、各記号は、説明で定義されたとおりである。本開示はまた、（ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、（ｂ）薬学的に許容される担体と、を含む医薬組成物も提供する。【選択図】なし
2021518400.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、
【化６０】
2021518400.tif 000102
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
ＡがＢ２または−Ｙ−Ｂ３であり、Ｙが−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＮＲａ−であり、
Ｘ１及びＸ２が、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＣＨ２−であり、
Ｌ１及びＬ２のうちの少なくとも１つが−ＯＳ（Ｏ２）ＮＨ−、または−ＮＨＳ（Ｏ２）−Ｏ−であり、他方が−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｒｃ）−Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ２）ＮＨ−、または−ＮＨＳ（Ｏ２）−Ｏ−であり、
Ｒ１が水素、フルオロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲｂ、または−ＮＨＲｂであり、
Ｒ２が水素またはフルオロであり、
Ｒ３が水素またはフルオロであり、Ｒ４が水素、フルオロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲｂ、もしくは−ＮＨＲｂであるか、またはＲ３とＲ４が一緒になって−ＣＨ２Ｏ−を形成し、
Ｒ５が水素またはフルオロであり、
ＲａがＣ１−Ｃ４アルキルであり、
ＲｂがＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒｃが−ＯＨまたは−ＳＨであり、
Ｂ１及びＢ２が独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される２〜５個のヘテロ原子を含む任意選択で置換されている９員または１０員の二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ｂ１及びＢ２が、環内に少なくとも２つのＮ原子を含み、
Ｂ３が、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む任意選択で置換されている５員または６員の単環式ヘテロアリール環であるか、またはＮ、Ｏ、またはＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含む任意選択で置換されている９員または１０員の二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ｂ３が環内に少なくとも１つのＮ原子を含み、ＹはＢ３の炭素原子に結合している、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式ＩＩ
【化６１】
2021518400.tif 000103
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｌ１が−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）−Ｏ−または−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−であり、
Ｌ２が−ＯＳ（Ｏ２）ＮＨ−または−ＮＨＳ（Ｏ２）−Ｏ−である、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｌ１が−ＯＳ（Ｏ２）ＮＨ−または−ＮＨＳ（Ｏ２）−Ｏ−であり、
Ｌ２が−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）−Ｏ−または−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−である、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｘ１及びＸ２が独立して−Ｏ−または−ＣＨ２−である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１が水素、フルオロ、−ＯＨ、または−ＯＲｂであり、Ｒ２が水素またはフルオロである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ３が水素またはフルオロであり、
Ｒ４が水素、フルオロ、または−ＯＨであり、
Ｒ５が水素またはフルオロである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ３が水素であり、
Ｒ４がフルオロであり、
Ｒ５が水素である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
式ＩＩＩ
【化６２】
2021518400.tif 000104
を有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
式（ＩＶ−Ａ）、（ＩＶ−Ｂ）、（ＩＶ−Ｃ）、（ＩＶ−Ｄ）、（ＩＶ−Ｅ）、または（ＩＶ−Ｆ）：
【化６３−１】
2021518400.tif 000105
【化６３−２】
2021518400.tif 000106
を有し、式中、
Ｒ１及びＲ４が各々独立して、水素、フルオロ、−ＯＨ、または−ＯＲｂであり、
Ｒ３が水素またはフルオロであり、
Ｘ１及びＸ２が独立して−Ｏ−または−ＣＨ２−であり、
Ｙが−Ｏ−または−ＮＨ−である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
式（ＩＶ−Ｃ）または（ＩＶ−Ｄ）：
【化６４】
2021518400.tif 000107
を有する、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
式（ＶＩＩ−Ａ）、（ＶＩＩ−Ｂ）、（ＶＩＩ−Ｄ）、または（ＶＩＩ−Ｄ）：
【化６５】
2021518400.tif 000108
を有し、式中、
Ｒ１が水素、フルオロ、または−ＯＲｂであり、
Ｒ４が水素またはフルオロである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
式（ＶＩＩ−Ｃ）または（ＶＩＩ−Ｄ）：
【化６６】
2021518400.tif 000109
を有し、式中、
Ｒ１が水素、フルオロ、または−ＯＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ４がフルオロである、請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｂ３が、１〜３個のＮ原子を含む任意選択で置換されている６員の単環式ヘテロアリール環である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
ＡがＢ２である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｂ１及びＢ２が、３〜５個のＮ原子を含む任意選択で置換されている９員二環式ヘテロアリール環である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｂ１及びＢ２が独立して：
【化６７】
2021518400.tif 000110
であり、Ｚ１、Ｚ２、及びＺ４が各々独立してＮまたはＣＲ２０であり、
Ｚ３がＮＲ２１またはＣＨＲ２０であり、
Ｚ５及びＺ６が各々独立してＣ（Ｏ）またはＮＲ２１であり、
Ｒ２１が水素、またはＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、もしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ２３が水素または−ＮＨ２であり、
Ｒ２０、Ｒ２２、及びＲ２４が各々独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、請求項１６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｚ１、Ｚ２、及びＺ４が各々独立してＮ、ＣＨ、またはＣＦであり、
Ｚ３がＮＨまたはＮＣＨ３であり、
Ｚ５及びＺ６のうちの一方がＣ（Ｏ）であり、もう一方がＮＨまたはＮＣＨ３であり、
Ｒ２１が水素または−ＣＨ３であり、
Ｒ２２及びＲ２４が、各々独立して、水素、−ＮＨ２、または−ＣＨ３である、請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｂ１及びＢ２が独立して：
【化６８】
2021518400.tif 000111
から選択される、請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｂ１が：
【化６９】
2021518400.tif 000112
である、請求項１９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｂ１が：
【化７０】
2021518400.tif 000113
である、請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｂ２が：
【化７１】
2021518400.tif 000114
である、請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｂ２が：
【化７２】
2021518400.tif 000115
である、請求項２２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｂ１、Ｂ２、またはＢ３が置換されている場合、前記置換基がハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＲ１１、−ＳＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２であるか、または、２つの隣接する置換基が介在する環原子と一緒になって４〜８員環を形成し、
式中、Ｒ１１が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ１２が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
前記化合物が、表１から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
前記化合物が：
【化７３−１】
2021518400.tif 000116
【化７３−２】
2021518400.tif 000117
【化７３−３】
2021518400.tif 000118
から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
（ａ）請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、（ｂ）薬学的に許容される担体と、を含む医薬組成物。
【請求項２８】
対象において免疫応答を誘導する方法であって、それを必要としている前記対象に、治療有効量の請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
【請求項２９】
対象においてＳＴＩＮＧ依存性Ｉ型インターフェロン産生を誘導する方法であって、それを必要としている前記対象に、治療有効量の請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
【請求項３０】
対象において細胞増殖性障害を治療する方法であって、それを必要としている前記対象に、治療有効量の請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
【請求項３１】
前記細胞増殖性障害ががんである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記対象に治療有効量の第２の治療薬を投与することをさらに含む、請求項３０または３１に記載の方法。
【請求項３３】
抗原と、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、を含む、ワクチン組成物。
【請求項３４】
対象において疾患を治療する方法であって、それを必要としている前記対象に、治療有効量の請求項３３に記載のワクチン組成物を投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、新規化合物及びＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子の刺激因子）モジュレーター／アゴニストとしてのそれらの使用に関する。本開示はまた、そのような化合物の合成方法、ならびにがん及び他の疾患の予防または治療のためのそれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＳＴＩＮＧは、環状ジヌクレオチドを認識して、それと結合する、ＥＲに局在する膜貫通型受容体である。ＳＴＩＮＧによって認識される天然のリガンドの例としては、細菌／原虫由来の環状ジヌクレオチド（ＣＤＮ）、上流のｃＧＡＳ（環状ＧＭＰ−ＡＭＰシンターゼ）によって合成される２’，３’−ｃＧＡＭＰ等が挙げられる。Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ３５，８８−９３（２０１４）を参照されたい。天然のリガンドの１つである２’，３’−ｃＧＡＭＰは、ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼであるＥＮＰＰ１（エクト−ヌクレオチド−ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ）によって分解されること、及び他のＣＤＮが他のホスホジエステラーゼによって分解されることが報告されている。Ｎａｔ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  １０，１０４３−１０４８（２０１４）；Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ  ２５，５３９−５５０（２０１５）、及びＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ５５，８３７−８４９（２０１６）を参照されたい。これらの天然リガンドによるＳＴＩＮＧの活性化は、ＴＢＫ１（ＴＡＮＫ結合キナーゼ１）とＩＲＦ３（インターフェロン調節因子３）のリン酸化を誘導し、それぞれＮＦｋＢとＩ型インターフェロン（ＩＦＮ）応答の活性化をもたらす。Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ３５，８８−９３（２０１４）を参照されたい。
がん細胞の増殖制御に対するＳＴＩＮＧの効果は、遺伝子改変マウスを使用して実証された。野生型マウスと比較して、ＳＴＩＮＧ欠損マウスとＩＲＦ３欠損マウスは、制御不能の腫瘍増殖を示すことが報告された。Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ４１，８３０−８４２（２０１４）を参照されたい。さらに、がん細胞増殖は、同種腫瘍移植マウスでは放射線治療によって抑制されたが、ＳＴＩＮＧ及びＩＦＮＡＲ１（インターフェロン（アルファ及びベータ）受容体１、すなわち、下流シグナルによって産生されるＩ型ＩＦＮの受容体）の欠損マウスでは、放射線治療による影響が低減されたことも報告されている。Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ４１，８４３−８５２（２０１４）を参照されたい。上述の証拠をまとめると、ＳＴＩＮＧはがん細胞増殖を抑制する上で重要な役割を果たすと考えられている。したがって、ＳＴＩＮＧアゴニストは、抗がん剤として使用され得る。例えば、ＷＯ２０１５／０７４１４５、ＷＯ２０１５／０７７３５４、ＷＯ２０１５／１８５５６５、ＷＯ２０１６／０９６１７４、ＷＯ２０１６／０９６５７７、ＷＯ２０１６／１２０３０５、ＷＯ２０１６／１４５１０２、ＷＯ２０１７／０２７６４５、ＷＯ２０１７／０２７６４６、ＷＯ２０１７／０７５４７７、ＷＯ２０１７／０９３９３３、ＷＯ２０１７／１０６７４０、ＷＯ２０１７／１２３６５７、ＷＯ２０１７／１２３６６９、及びＷＯ２０１７／１６１３４９を参照されたい。さらに、ＳＴＩＮＧの活性化は、自然免疫と適応免疫の両方を活性化するＳＴＩＮＧの能力により、従来のワクチンの免疫効果をさらに高めることができる。Ｔｈｅｒ  Ａｄｖ  Ｖａｃｃｉｎｅｓ  １，１３１−１４３（２０１３）を参照されたい。したがって、ＳＴＩＮＧアゴニストは、様々なワクチンのアジュバントとして使用され得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ３５，８８−９３（２０１４）
【特許文献２】Ｎａｔ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  １０，１０４３−１０４８（２０１４）；Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ  ２５，５３９−５５０（２０１５）
【特許文献３】Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ５５，８３７−８４９（２０１６）
【特許文献４】Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ４１，８３０−８４２（２０１４）
【特許文献５】Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ４１，８４３−８５２（２０１４）
【特許文献６】Ｔｈｅｒ  Ａｄｖ  Ｖａｃｃｉｎｅｓ  １，１３１−１４３（２０１３）
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】国際公開第２０１５／０７４１４５号
【非特許文献２】国際公開第２０１５／０７７３５４号
【非特許文献３】国際公開第２０１５／１８５５６５号
【非特許文献４】国際公開第２０１６／０９６１７４号
【非特許文献５】国際公開第２０１６／０９６５７７号
【非特許文献６】国際公開第２０１６／１２０３０５号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本開示は、ＳＴＩＮＧ作動活性を有し、がん及び他の疾患の予防または治療のための薬剤として有用であり得る式（Ｉ）の新規化合物を提供する。
本開示は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2021518400.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
ＡはＢ２または−Ｙ−Ｂ３であり、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＮＲａ−であり、
Ｘ１及びＸ２は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＣＨ２−であり、
Ｌ１及びＬ２のうちの少なくとも１つは−ＯＳ（Ｏ２）ＮＨ−、または−ＮＨＳ（Ｏ２）−Ｏ−であり、他方は−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｒｃ）−Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ２）ＮＨ−、または−ＮＨＳ（Ｏ２）−Ｏ−であり、
Ｒ１は水素、フルオロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲｂ、または−ＮＨＲｂであり、
Ｒ２は水素またはフルオロであり、
Ｒ３は水素またはフルオロであり、Ｒ４は水素、フルオロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲｂ、もしくは−ＮＨＲｂであるか、またはＲ３とＲ４が一緒になって−ＣＨ２Ｏ−を形成し、
Ｒ５は水素またはフルオロであり、
ＲａはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
ＲｂはＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒｃは−ＯＨまたは−ＳＨであり、
Ｂ１及びＢ２は独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される２〜５個のヘテロ原子を含む任意選択で置換されている９員または１０員の二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ｂ１及びＢ２は、環内に少なくとも２つのＮ原子を含み、
Ｂ３は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む任意選択で置換されている５員または６員の単環式ヘテロアリール環であるか、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含む任意選択で置換されている９員または１０員の二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ｂ３は環内に少なくとも１つのＮ原子を含み、ＹはＢ３の炭素原子に結合している。
【０００６】
本開示はまた、（ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、（ｂ）薬学的に許容される担体と、を含む医薬組成物も提供する。
【０００７】
本開示は、対象において免疫応答を誘導する方法であって、それを必要としている対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法をさらに提供する。
【０００８】
本開示は、対象においてＳＴＩＮＧ依存性Ｉ型インターフェロン産生を誘導する方法であって、それを必要としている対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
【０００９】
本開示は、対象において細胞増殖性障害を治療する方法であって、それを必要としている対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
【００１０】
本開示はまた、抗原と、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、を含むワクチン組成物も提供する。本開示は、対象において疾患を治療する方法であって、それを必要としている対象に、治療有効量のワクチン組成物を投与することを含む、方法をさらに提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
定義
本明細書中、「ハロゲン原子」の例としては、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素が挙げられる。
【００１２】
本明細書で使用されるとき、「芳香族」という用語は、以下及び本明細書で一般的に記載されているようなアリール基及びヘテロアリール基を含む。
【００１３】
本明細書で使用されるとき、「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、完全に飽和しているか、または１つまたは複数の不飽和単位を含むが芳香族ではない、直鎖または分枝鎖の、Ｃ１−１２炭化水素、または環状Ｃ１−１２炭化水素を意味する（本明細書では「炭素環」、「脂環式」、「シクロアルキル」、または「シクロアルケニル」とも呼ばれる）。例えば、適切な脂肪族基には、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、または（シクロアルキル）アルケニルなどの、直鎖、分岐鎖、または環状の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、及びそれらのハイブリッドが含まれる。様々な実施形態では、脂肪族基は、１〜１２、１〜１０、１〜８、１〜６、１〜５、１〜４、１〜３、または１〜２の炭素原子を有する。
【００１４】
単独でまたはより大きな部分の一部として使用される「脂環式」、「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」という用語は、３〜約１４の環炭素原子を有する、飽和または部分不飽和の、環状脂肪族環系を指す。
【００１５】
単独で、または大部分の一部として使用される、「アルキル」という用語は、直鎖または分岐鎖の、飽和Ｃ１−Ｃ１２炭化水素基を指す。様々な実施形態では、アルキル基は、１〜１２、１〜１０、１〜８、１〜６、１〜５、１〜４、１〜３、または１〜２の炭素原子を有し得る。「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、及び２−エチルブチルが挙げられる。
【００１６】
「シクロアルキル」という用語は、約３〜約１０個の環炭素原子の飽和環系を指す。様々な実施形態では、アルキル基は、３〜８、３〜７、３〜６、または３〜５の炭素原子を有し得る。「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。
【００１７】
「ハロアルキル」という用語は、場合に応じて、１つまたは複数のハロゲン原子で置換されているアルキル基を指す。本明細書で使用されるとき、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。本明細書において「ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」の例としては、１〜７個、典型的には１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１−６アルキル基が挙げられる。その具体例としては、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、２，２―ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、及び６，６，６−トリフルオロヘキシルが挙げられる。
【００１８】
「ヘテロ原子」という用語は、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、もしくはケイ素の任意の酸化形態、任意の塩基性窒素の四級化形態、または
複素環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるものなど）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるものなどなど）またはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルにおけるものなど）を含む）のうちの１つまたは複数を指す。
【００１９】
「アリール」という用語は、１〜３個の芳香環を含むＣ６−１４芳香族炭化水素部分を指す。少なくとも１つの実施形態では、アリール基はＣ６−１０アリール基である。アリール基は、任意選択で置換されているフェニル、ナフチル、またはアントラセニルを非限定的に含む。ある特定の実施形態では、アリール基は、本明細書に記載されているように任意選択で置換されていてもよい。本明細書で使用されるとき、「アリール」という用語は、アリール環が１つまたは複数の脂環式または複素環式の環に縮合して、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、またはインドリニル環などの任意選択で置換されている環状構造を形成する基も含む。「アリール」という用語は、「アリール基」、「アリール環」、及び「芳香族環」という用語と互換可能に使用することができる。
【００２０】
「ヘテロアリール」及び「ヘテロアラ−（ｈｅｔｅｒｏａｒ−）」という用語は、５、６、９、または１０個の環原子など、５〜１４個の環原子を有し、６、１０、または１４のパイ電子が循環配列で共有され、炭素原子に加えて、１〜５個のヘテロ原子を有する基を指す。ヘテロアリール基は、単環式、二環式、三環式、または多環式、例えば単環式、二環式、または三環式、例えば単環式、二環式などであってよい。「ヘテロアラ−」実体の文脈では、「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素、または硫黄を指し、窒素または硫黄の任意の酸化形態、及び塩基性窒素の任意の四級化形態を含む。例えば、ヘテロアリールの窒素原子は、塩基性窒素原子であり得、そしてまた、対応するＮ−オキシドへと任意選択で酸化され得る。ヘテロアリールがヒドロキシ基で置換されている場合、それには対応する互変異性体も含まれる。本明細書で使用されるとき、「ヘテロアリール」及び「ヘテロアラ−」という用語は、ヘテロ芳香族環が１つまたは複数のアリール、脂環式、またはヘテロ脂環式環に縮合している基も含む。ヘテロアリール基の非限定的な例としては、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、及びピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、または「ヘテロ芳香族」という用語と互換可能に使用することができる。ある特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、本明細書に記載されているように任意選択で置換されていてもよい。
【００２１】
本明細書で使用されるとき、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式基」、及び「複素環」という用語は互換可能に使用され、飽和または部分的に不飽和のいずれかである安定な３〜８員の単環または７〜１０員の二環複素環部分を指し、炭素原子に加えて、上で定義したように、１つまたは複数、例えば１〜４個のヘテロ原子を有する。ヘテロ環の環原子に関して使用されるとき、「窒素」という用語は、置換されている窒素を含む。例として、酸素、硫黄、または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、飽和または部分不飽和の環では、窒素はＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるものなど）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるものなどなど）、またはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルにおけるものなど）であり得る。
【００２２】
複素環は、安定した構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合することができ、任意の環原子は任意選択で置換されていてもよい。そのような飽和または部分的に不飽和の複素環式基の例としては、非限定的に、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、及びチアモルホリニルが挙げられる。ヘテロシクリル基は、単環式、二環式、三環式、または多環式、例えば単環式、二環式、または三環式、例えば単環式、二環式などであってよい。「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリルによって置換されたアルキル基を指し、アルキル部分及びヘテロシクリル部分は、独立して、任意選択で置換されていてもよい。さらに、複素環には、複素環が１つまたは複数のアリール環に縮合している基も含まれる。
【００２３】
本明細書で使用されるとき、「部分的に不飽和」という用語は、環原子間に少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む環部分を指す。「部分的に不飽和」という用語は、不飽和の複数の部位を有する環を包含することを意図するが、本明細書で定義されるような芳香族（例えば、アリールまたはヘテロアリール）部分を含むことを意図しない。「部分的に不飽和」という用語は、環原子間に少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む互変異性体を有する環を包含することを意図する。例えば、カルボニル基を含む環はエノール互変異性体として存在するため、これも「部分的に不飽和」とみなされる。
【００２４】
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む）基またはヘテロアリール（ヘテロアラルキル及びヘテロアリールアルコキシなどを含む）基は、１つまたは複数の置換基を含むことができ、したがって「任意選択で置換されていてもよい」。上述及び本明細書で定義された置換基に加えて、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の適切な置換基はまた、概して、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ＃、−Ｃ（Ｒ＃）＝Ｃ（Ｒ＃）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ＃、−ＯＲ＃、−ＳＲＯ、−Ｓ（Ｏ）ＲＯ、−ＳＯ２ＲＯ、−ＳＯ３Ｒ＃、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＃）２、−Ｎ（Ｒ＃）２、−ＮＲ＃Ｃ（Ｏ）Ｒ＃、−ＮＲ＃Ｃ（Ｓ）Ｒ＃、−ＮＲ＃Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＃）２、−ＮＲ＃Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ＃）２、−Ｎ（Ｒ＃）Ｃ（＝ＮＲ＃）−Ｎ（Ｒ＃）２、−Ｎ（Ｒ＃）Ｃ（＝ＮＲ＃）−ＲＯ、−ＮＲ＃ＣＯ２Ｒ＃、−ＮＲ＃ＳＯ２ＲＯ、−ＮＲ＃ＳＯ２Ｎ（Ｒ＃）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ＃、−Ｏ−ＣＯ２Ｒ＃、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＃）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＃、−Ｃ（Ｓ）ＲＯ、−ＣＯ２Ｒ＃、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＃、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＃）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ＃）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＃）−ＯＲ＃、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＃）Ｃ（＝ＮＲ＃）−Ｎ（Ｒ＃）２、−Ｎ（Ｒ＃）Ｃ（＝ＮＲ＃）−Ｎ（Ｒ＃）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＃、−Ｃ（＝ＮＲ＃）−Ｎ（Ｒ＃）２、−Ｃ（＝ＮＲ＃）−ＯＲ＃、−Ｎ（Ｒ＃）−Ｎ（Ｒ＃）２、−Ｃ（＝ＮＲ＃）−Ｎ（Ｒ＃）−ＯＲ＃、−Ｃ（ＲＯ）＝Ｎ−ＯＲ＃、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ＃）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ＃）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−ＯＲ＃、及び−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ＃）−Ｎ（Ｒ＃）２を含み、またはそれらから選択され、ここで、Ｒ＃は、独立して、水素または任意選択で置換されている脂肪族、アリール、ヘテロアリール、脂環式、もしくはヘテロシクリル基であるか、または２つの独立したＲ＃がそれらの介在原子（複数可）と一緒になって、任意選択で置換されている５〜７員のアリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ＃は、独立して、水素、Ｃ１−６脂肪族、またはＣ３−６脂環式である。各々のＲＯは、独立して、任意選択で置換されている脂肪族、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロシクリル基である。
【００２５】
脂肪族基もしくはヘテロ脂肪族基、または非芳香族炭素環式環もしくは複素環は、１つまたは複数の置換基を含むことができ、したがって「任意選択で置換されて」いてもよい。上述及び本明細書で特に定義されていない限り、脂肪族基もしくはヘテロ脂肪族基の、または非芳香族炭素環式環もしくは複素環の飽和炭素の上の適切な置換基は、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素について上で列挙したものから選択され、さらに以下、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｃ（Ｒ＊）２、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ＊）２、＝Ｎ−ＯＲ＊、＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝Ｎ−ＮＨＣＯ２ＲＯ＝Ｎ−ＮＨＳＯ２ＲＯ、または＝Ｎ−Ｒ＊を含み、ここで、ＲＯは上で定義されており、各々のＲ＊は水素または任意選択で置換されているＣ１−６脂肪族基から独立して選択される。
【００２６】
上及び本明細書で定義された置換基に加えて、非芳香族複素環の窒素上の任意選択の置換基もまた、−Ｒ＃、−Ｎ（Ｒ＃）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＃、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ＃、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＃、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＃、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ＃、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ＃）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ＃）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＃）２、もしくは−Ｎ（Ｒ＃）Ｓ（Ｏ）２Ｒ＃を含むか、または概してそれらから選択され、各々のＲ＃は、上で定義されている。またヘテロアリール環または非芳香族複素環の環窒素原子は酸化されて、対応するＮ−ヒドロキシ化合物またはＮ−オキシド化合物を形成し得る。酸化された環窒素原子を有するそのようなヘテロアリールの非限定的な例は、Ｎ−オキシドピリジルである。
【００２７】
上に詳述されるように、いくつかの実施形態では、２つの独立したＲ＃（または本明細書及び特許請求の範囲で同様に定義される他の任意の可変要素）は、それらの介在原子（複数可）と一緒になって、３〜１３員の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜１２員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールから選択される、単環式または二環式環を形成する。
【００２８】
明確にするために、本明細書に記載される全ての二価の基は、左から右に読まれることが意図され、その可変要素が現れる式または構造の対応する左から右への読みを伴う。
【００２９】
２つの独立したＲ＃（または本明細書及び特許請求の範囲で同様に定義される任意の他の可変要素）がそれらの介在原子（複数可）と一緒になる場合に形成される例示的な環は、以下を含むがこれらに限定されない：ａ）同じ原子に結合され、その原子と一緒になって環、例えば、Ｎ（Ｒ＃）２を形成し、Ｒ＃が窒素原子と一緒になって、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、またはモルホリン−４−イル基を形成する、２つの独立したＲ＃（または本明細書または特許請求の範囲で同様に定義されている他の任意の可変要素）、及びｂ）異なる原子に結合し、それらの原子の両方と一緒になって環、例えばフェニル基が２つのＯＲ＃によって置換され
【化２】
2021518400.tif 000004
、これらの２つのＲ＃がそれらが結合している酸素原子と一緒になって、縮合６員酸素含有環：
【化３】
2021518400.tif 000005
を形成する、２つの独立したＲ＃（または本明細書または特許請求の範囲で同様に定義されている他の任意の可変要素）。２つの独立したＲ＃（または本明細書または特許請求の範囲で同様に定義されている他の任意の可変要素）が、それらの介在原子（複数可）と一緒になるとき、様々な他の環（例えば、スピロ環及び架橋環）が形成され得、上に詳述される例が、限定することを意図していないことが理解されよう。
【００３０】
特に明記しない限り、本明細書に示される構造は、構造の全ての立体異性（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び構造幾何（または配座））形態、例えば、各非対称中心のＲ及びＳ構成、（Ｚ）及び（Ｅ）二重結合異性体、（Ｚ）及び（Ｅ）配座異性体を含むことも意味する。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学異性体、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何（または配座）の混合物は、本開示の範囲内である。特に明記しない限り、本明細書に開示される化合物の全ての互変異性形態は、本開示の範囲内である。さらに、特に明記しない限り、本明細書に示される構造はまた、１または複数の同位体濃縮原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、重水素もしくは三重水素による水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃ濃縮炭素による炭素の置き換えのある、本発明の構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。このような化合物は、非限定的な例として、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。
【００３１】
開示された化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、本開示は、対応する光学異性体を含まないかまたは実質的に含まない１つのエナンチオマー、化合物のラセミ混合物、及びその対応する光学異性体と比較して１つのエナンチオマーが豊富である混合物を包含することを理解されたい。混合物がその光学異性体と比較して１つのエナンチオマーが豊富である場合、混合物は、例えば、少なくとも５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、または９９．５％のエナンチオマー過剰率を含む。
【００３２】
本開示のエナンチオマーは、当業者に知られている方法によって、例えば、例えば結晶化によって分離することができるジアステレオ異性体塩の形成によって、例えば結晶化、気液クロマトグラフィーもしくは液体クロマトグラフィーによって分離することができるジアステレオ異性体誘導体または錯体の形成によって、１つのエナンチオマーとエナンチオマー特異的試薬との選択的反応、例えば酵素的エステル化によって、または、キラル環境、例えば、キラル担体、例えば、結合したキラル配位子を有するシリカ上、もしくはキラル溶媒の存在下での気液または液体クロマトグラフィーによって、分割することができる。所望のエナンチオマーが上述の分離手順のうちの１つによって別の化合物に変換される場合、所望のエナンチオマー形態を遊離させるためにさらなるステップが必要である。代替的に、特定のエナンチオマーは、光学活性試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用する不斉合成によって、または非対称変換によって一方のエナンチオマーを他方に変換することによって合成することができる。
【００３３】
開示される化合物が少なくとも２つのキラル中心を有する場合、本開示は、他のジアステレオマーを含まないかまたは実質的に含まないジアステレオマー、他のジアステレオマー対を含まないかまたは実質的に含まないジアステレオマー対、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマー対の混合物、１つのジアステレオマーが他のジアステレオマー（複数可）と比較して濃縮されているジアステレオマーの混合物、及び１つのジアステレオマー対が他のジアステレオマー対（複数可）と比較して濃縮されているジアステレオマー対の混合物を包含する。混合物が他のジアステレオマーまたはジアステレオマー対（複数可）と比較して１つのジアステレオマーまたはジアステレオマー対（複数可）で濃縮されている場合、混合物は、化合物について、他のジアステレオマーまたはジアステレオマー対（複数可）と比較して、例えば、少なくとも５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、または９９．５％モル過剰で、示されているかまたは言及されているジアステレオマーまたはジアステレオマーの対（複数可）で濃縮されている。
【００３４】
ジアステレオ異性体対は、当業者に既知の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化によって分離することができ、各対内の個々のエナンチオマーは、上述のように分離することができる。本明細書に開示される化合物の調製に使用される前駆体のジアステレオマー対をクロマトグラフィーで分離するための具体的な手順は、本明細書の実施例に提供される。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物
本開示は、式（Ｉ）：
【化４】
2021518400.tif 000006
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中：
ＡはＢ２または−Ｙ−Ｂ３であり、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＮＲａ−であり、
Ｘ１及びＸ２は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＣＨ２−であり、
Ｌ１及びＬ２のうちの少なくとも１つは−ＯＳ（Ｏ２）ＮＨ−、または−ＮＨＳ（Ｏ２）−Ｏ−であり、他方は−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｒｃ）−Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ２）ＮＨ−、または−ＮＨＳ（Ｏ２）−Ｏ−であり、
Ｒ１は水素、フルオロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲｂ、または−ＮＨＲｂであり、
Ｒ２は水素またはフルオロであり、
Ｒ３は水素またはフルオロであり、Ｒ４は水素、フルオロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲｂ、もしくは−ＮＨＲｂであるか、またはＲ３とＲ４が一緒になって−ＣＨ２Ｏ−を形成し、
Ｒ５は水素またはフルオロであり、
ＲａはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
ＲｂはＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒｃは−ＯＨまたは−ＳＨであり、
Ｂ１及びＢ２は独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される２〜５個のヘテロ原子を含む任意選択で置換されている９員または１０員の二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ｂ１及びＢ２は、環内に少なくとも２つのＮ原子を含み、
Ｂ３は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む任意選択で置換されている５員または６員の単環式ヘテロアリール環であるか、またはＮ、Ｏ、またはＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含む任意選択で置換されている９員または１０員の二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ｂ３は環内に少なくとも１つのＮ原子を含み、ＹはＢ３の炭素原子に結合している。
【００３６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、または（Ｉ−Ｄ）によって表され：
【化５】
2021518400.tif 000007
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ａ、Ｂ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、本明細書に記載されている値を有する。
【００３７】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、または（Ｉ−Ｈ）によって表され：
【化６−１】
2021518400.tif 000008
【化６−２】
2021518400.tif 000009
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ａ、Ｂ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、本明細書に記載されている値を有する。
【００３８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）によって表され：
【化７】
2021518400.tif 000010
またはそれらの薬学的に許容可能な塩であり、式中、
ＡはＢ２または−Ｙ−Ｂ３であり、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＮＲａ−であり、
Ｘ１及びＸ２は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＣＨ２−であり、
Ｌ１及びＬ２のうちの少なくとも１つは−ＯＳ（Ｏ２）ＮＨ−、または−ＮＨＳ（Ｏ２）−Ｏ−であり、他方は−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｒｃ）−Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ２）ＮＨ−、または−ＮＨＳ（Ｏ２）−Ｏ−であり、
Ｒ１は水素、フルオロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲｂ、または−ＮＨＲｂであり、
Ｒ２は水素またはフルオロであり、
Ｒ３は水素またはフルオロであり、Ｒ４は水素、フルオロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲｂ、もしくは−ＮＨＲｂであるか、またはＲ３とＲ４が一緒になって−ＣＨ２Ｏ−を形成し、
Ｒ５は水素またはフルオロであり、
ＲａはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
ＲｂはＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒｃは−ＯＨまたは−ＳＨであり、
Ｂ１及びＢ２は独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される２〜５個のヘテロ原子を含む任意選択で置換されている９員または１０員の二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ｂ１及びＢ２は、環内に少なくとも２つのＮ原子を含み、
Ｂ３は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む任意選択で置換されている５員または６員の単環式ヘテロアリール環であるか、またはＮ、Ｏ、またはＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含む任意選択で置換されている９員または１０員の二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ｂ３は環内に少なくとも１つのＮ原子を含み、ＹはＢ３の炭素原子に結合している。
【００３９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、または（ＩＩ−Ｄ）によって表され：
【化８】
2021518400.tif 000011
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、本明細書に記載されている値を有する。いくつかの実施形態では、Ｌ１またはＬ２は、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）−Ｏ−または−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｌ１またはＬ２は−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｌ１またはＬ２は、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｙは−Ｏ−または−ＮＨ−である。
【００４０】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ−Ｅ）、（ＩＩ−Ｆ）、（ＩＩ−Ｇ）、または（ＩＩ−Ｈ）によって表され：
【化９】
2021518400.tif 000012
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、本明細書に記載されている値を有する。いくつかの実施形態では、Ｌ１またはＬ２は、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）−Ｏ−または−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｌ１またはＬ２は−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｌ１またはＬ２は、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｙは−Ｏ−または−ＮＨ−である。
【００４１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）によって表され：
【化１０】
2021518400.tif 000013
またはそれらの薬学的に許容可能な塩であり、式中、
ＡはＢ２または−Ｙ−Ｂ３であり、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＮＲａ−であり、
Ｘ１及びＸ２は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＣＨ２−であり、
Ｌ１及びＬ２のうちの少なくとも１つは−ＯＳ（Ｏ２）ＮＨ−、または−ＮＨＳ（Ｏ２）−Ｏ−であり、他方は−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｒｃ）−Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ２）ＮＨ−、または−ＮＨＳ（Ｏ２）−Ｏ−であり、
Ｒ１は水素、フルオロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲｂ、または−ＮＨＲｂであり、
Ｒ２は水素またはフルオロであり、
ＲａはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
ＲｂはＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒｃは−ＯＨまたは−ＳＨであり、
Ｂ１及びＢ２は独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される２〜５個のヘテロ原子を含む任意選択で置換されている９員または１０員の二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ｂ１及びＢ２は、環内に少なくとも２つのＮ原子を含み、
Ｂ３は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む任意選択で置換されている５員または６員の単環式ヘテロアリール環であるか、またはＮ、Ｏ、またはＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含む任意選択で置換されている９員または１０員の二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ｂ３は環内に少なくとも１つのＮ原子を含み、ＹはＢ３の炭素原子に結合している。
【００４２】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ−Ａ）によって表され：
【化１１】
2021518400.tif 000014
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ａ、Ｂ１、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、及びＲ２は、本明細書に記載されている値を有する。
【００４３】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ−Ａ）、（ＩＶ−Ｂ）、（ＩＶ−Ｃ）、または（ＩＶ−Ｄ）によって表され：
【化１２】
2021518400.tif 000015
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、及びＲｃは、本明細書に記載されている値を有する。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、−Ｏ−または−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、Ｘ２は、−Ｏ−または−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、Ｙは−Ｏ−または−ＮＨ−である。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、または−ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−ＯＨ、または−ＯＣＨ２ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒｃは−ＳＨまたは−ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒｃは−ＳＨである。いくつかの実施形態では、Ｒｃは−ＯＨである。
【００４４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ−Ｃ）または（ＩＶ−Ｄ）によって表され：
【化１３】
2021518400.tif 000016
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、及びＲｃは、本明細書に記載されている値を有する。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、−Ｏ−または−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、Ｘ２は、−Ｏ−または−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、Ｙは−Ｏ−または−ＮＨ−である。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ４は各々独立して、水素、フルオロ、または−ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ４は各々独立して、水素、フルオロ、−ＯＨ、または−ＯＣＨ２ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒｃは−ＳＨまたは−ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒｃは−ＳＨである。いくつかの実施形態では、Ｒｃは−ＯＨである。
【００４５】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ−Ｅ）または（ＩＶ−Ｆ）によって表され：
【化１４】
2021518400.tif 000017
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、及びＲｃは、本明細書に記載されている値を有する。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、−Ｏ−または−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、Ｘ２は、−Ｏ−または−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、Ｙは−Ｏ−または−ＮＨ−である。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ４は各々独立して、水素、フルオロ、または−ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ４は各々独立して、水素、フルオロ、−ＯＨ、または−ＯＣＨ２ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒｃは−ＳＨまたは−ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒｃは−ＳＨである。いくつかの実施形態では、Ｒｃは−ＯＨである。
【００４６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ−Ａ）、（Ｖ−Ｂ）、（Ｖ−Ｃ）、または（Ｖ−Ｄ）によって表され：
【化１５】
2021518400.tif 000018
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、及びＲｃは、本明細書に記載されている値を有する。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、−Ｏ−または−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、Ｘ２は、−Ｏ−または−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、Ｙは−Ｏ−または−ＮＨ−である。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ４は各々独立して、水素、フルオロ、または−ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ４は各々独立して、水素、フルオロ、−ＯＨ、または−ＯＣＨ２ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒｃは−ＳＨまたは−ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒｃは−ＳＨである。いくつかの実施形態では、Ｒｃは−ＯＨである。
【００４７】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ）によって表され：
【化１６】
2021518400.tif 000019
式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４は、本明細書に記載されている値を有する。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ３は水素であり、Ｒ４はフルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は水素であり、Ｒ１及びＲ４はフルオロである。
【００４８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩ−Ａ）、（ＶＩＩ−Ｂ）、（ＶＩＩ−Ｃ）、または（ＶＩＩ−Ｄ）によって表され：
【化１７】
2021518400.tif 000020
式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４は、本明細書に記載されている値を有する。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、フルオロ、または−ＯＲｂである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、フルオロ、または−ＯＣＨ２ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は水素またはフルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はフルオロである。
【００４９】
以下の実施形態は、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩ−Ｄ）、（ＩＩ−Ｅ）、（ＩＩ−Ｆ）、（ＩＩ−Ｇ）、（ＩＩ−Ｈ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＶ−Ａ）、（ＩＶ−Ｂ）、（ＩＶ−Ｃ）、（ＩＶ−Ｄ）、（ＩＶ−Ｅ）、（ＩＶ−Ｆ）、（Ｖ−Ａ）、（Ｖ−Ｂ）、（Ｖ−Ｃ）、（Ｖ−Ｄ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ−Ａ）、（ＶＩＩ−Ｂ）、（ＶＩＩ−Ｃ）、及び（ＶＩＩ−Ｄ）のいずれにも適用される。
【００５０】
いくつかの実施形態では、Ｌ１及びＬ２のうちの少なくとも１つは、−ＯＳ（Ｏ２）ＮＨ−または−ＮＨＳ（Ｏ２）−Ｏ−であり、他方は−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−または−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｌ１またはＬ２が−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）−Ｏ−である場合、各ホスホロチオエート結合のリン原子はキラルであり、独立してＲｐまたはＳｐである。いくつかの実施形態では、各ホスホロチオエート結合のリン原子はＲｐである。
【００５１】
いくつかの実施形態では、Ｘ１及びＸ２は独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、Ｘ１及びＸ２は独立して−Ｏ−または−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、Ｘ１とＸ２は、両方とも−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｘ１は−Ｏ−であり、Ｘ２は−ＣＨ２−である。
【００５２】
いくつかの実施形態では、Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＮＲａ−であり、ここでＲａはＣ１−Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｙは−Ｏ−である。いくつかの実施形態において、Ｙは−ＮＨ−である。いくつかの実施形態において、Ｙは−ＮＭｅ−である。
【００５３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は水素、フルオロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲｂ、または−ＮＨＲｂであり、ＲｂはＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、フルオロ、−ＯＨ、または−ＯＲｂである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はフルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＯＲｂであり、ＲｂはＣ１−Ｃ６アルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、またはＯＣＨ２ＣＦ３である。
【００５４】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は水素またはフルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２はフルオロである。
【００５５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１とＲ２は、両方とも水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１とＲ２は、両方ともフルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＯＨであり、Ｒ２は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はフルオロであり、Ｒ２は水素である。
【００５６】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は水素またはフルオロであり、Ｒ４は水素、フルオロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲｂ、または−ＮＨＲｂであり、ＲｂはＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、一緒になってＣＨ２Ｏ−を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は一緒になってＣＨ２Ｏ−を形成し、−ＣＨ２Ｏ−の炭素原子は、Ｒ３が直接結合している炭素原子に結合している。
【００５７】
いくつかの実施形態では、Ｒ３とＲ４は、両方とも水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は水素であり、Ｒ４はフルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は−ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はフルオロであり、Ｒ４は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ３とＲ４は、両方ともフルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はフルオロであり、Ｒ４は−ＯＨである。
【００５８】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は水素またはフルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ５はフルオロである。
【００５９】
いくつかの実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、全て水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は水素であり、Ｒ４はフルオロであり、Ｒ５は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は−ＯＨであり、Ｒ５は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５はフルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は水素であり、Ｒ４とＲ５の両方はフルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はフルオロであり、Ｒ４とＲ５の両方は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ３とＲ４の両方はフルオロであり、Ｒ５は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ３はフルオロであり、Ｒ４は−ＯＨであり、Ｒ５は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は水素であり、Ｒ３とＲ５の両方はフルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、全てフルオロである。
【００６０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は、水素であり、Ｒ４はフルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は、水素であり、そしてＲ１及びＲ４は、フルオロである。
【００６１】
いくつかの実施形態では、ＡはＢ２または−Ｙ−Ｂ３であり、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＮＲａ−であり、ＲａはＣ１−Ｃ４アルキルである。Ｂ２及びＢ３は、本明細書に記載されている値を有する。いくつかの実施形態では、Ａは−Ｙ−Ｂ３であり、Ｂ３は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む任意選択で置換されている５員または６員の単環式ヘテロアリール環であるか、またはＮ、Ｏ、またはＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含む任意選択で置換されている９員または１０員の二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ｂ３は環内に少なくとも１つのＮ原子を含み、ＹはＢ３の炭素原子に結合している。
【００６２】
いくつかの実施形態では、Ｂ３は、１〜３個のＮ原子を含む任意選択で置換されている６員の単環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、Ｂ３は、１個のＮ原子を含む任意選択で置換されている６員の単環式ヘテロアリール環、例えばピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｂ３は、２個のＮ原子を含む任意選択で置換されている６員の単環式ヘテロアリール環、例えばピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｂ３は、３個のＮ原子を含む任意選択で置換された６員単環式ヘテロアリール環、例えば１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、チミニル、及びウラシリルである。
【００６３】
いくつかの実施形態では、Ｂ３は
【化１８】
2021518400.tif 000021
、であり
式中、
各Ｒ１０は独立して水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＲ１１、−ＮＨＲ１１、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２であり、
Ｒ１１はＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ１２は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
ｍは、０、１、または２である。
【００６４】
いくつかの実施形態では、各Ｒ１０は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【００６５】
いくつかの実施形態では、各Ｒ１０は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、−ＣＮ、またはＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００６６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０はフルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０はクロロである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は−ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【００６７】
いくつかの実施形態では、Ｂ３は
【化１９】
2021518400.tif 000022
、であり
式中、
各Ｒ１３は独立して水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＲ１１、−ＮＨＲ１１、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２であり、
Ｒ１１はＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ１２は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
ｎは、０、１、または２である。
【００６８】
いくつかの実施形態では、各Ｒ１３は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【００６９】
任意選択で置換されている６員単環式ヘテロアリール環の例には、以下が含まれるが、これらに限定されない：
【化２０】
2021518400.tif 000023
。
【００７０】
いくつかの実施形態では、Ｂ３は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む任意選択で置換されている５員単環式ヘテロアリール環である。５員単環式ヘテロアリール環の例としては、ピロリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，５−オキサジザオリル、１，２，３−オキサジザオリル、１，３，４−チアジアゾリル、及び１，２，５−チアジザオリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７１】
いくつかの実施形態では、Ｂ３は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含む任意選択で置換されている９員または１０員の二環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、Ｂ３は、少なくとも２個のＮ原子を含む任意選択で置換されている９員二環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、Ｂ３は、ピリミジン環を含む任意選択で置換されている９員二環式ヘテロアリール環である。
【００７２】
任意選択で置換されている９員二環式ヘテロアリール環の例には、以下が含まれるが、これらに限定されない：
【化２１】
2021518400.tif 000024
。
【００７３】
いくつかの実施形態では、Ｂ３は、非芳香族環に縮合した６員の単環式ヘテロアリール環（例えば、ピリミジン環）を含むことができ、例えば以下である：
【化２２】
2021518400.tif 000025
。
【００７４】
いくつかの実施形態では、Ｂ１及びＢ２は独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される２〜５個のヘテロ原子を含む任意選択で置換されている９員または１０員の二環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、Ｂ１及びＢ２は、環内に少なくとも２つのＮ原子を含む。例えば、ＷＯ２０１７／０２７６４５及びＷＯ２０１７／０２７６４６は、様々な９員二環式ヘテロアリール環を記載する。ＷＯ２０１７／０２７６４５及びＷＯ２０１７／０２７６４６は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００７５】
いくつかの実施形態では、Ｂ１及びＢ２は独立して、３〜５個のＮ原子を含む任意選択で置換されている９員二環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、Ｘ１を含む５員環は、Ｂ１の窒素原子または炭素原子に結合している。いくつかの実施形態では、Ｘ２を含む５員環は、Ｂ２の窒素原子または炭素原子に結合している。
【００７６】
いくつかの実施形態では、Ｂ１及びＢ２は、各々独立して以下であり：
【化２３】
2021518400.tif 000026
式中：
Ｚ１、Ｚ２、及びＺ４は各々独立してＮまたはＣＲ２０であり、
Ｚ３はＮＲ２１またはＣＨＲ２０であり、
Ｚ５及びＺ６は各々独立してＣ（Ｏ）またはＮＲ２１であり、
Ｒ２１は水素、またはＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、もしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ２３は水素または−ＮＨ２であり、
Ｒ２０、Ｒ２２、及びＲ２４は各々独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【００７７】
いくつかの実施形態では、Ｚ１、Ｚ２、及びＺ４は、各々独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣＦである。いくつかの実施形態では、Ｚ３はＮＨまたはＮＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｚ５及びＺ６のうちの一方はＣ（Ｏ）であり、他方はＮＨである。
【００７８】
いくつかの実施形態では、Ｒ２１は水素または−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２２及びＲ２４は、各々独立して、水素、−ＮＨ２、または−ＣＨ３である。
【００７９】
いくつかの実施形態では、Ｂ１及びＢ２は独立して、以下の構造を有する９員二環式ヘテロアリール環である：
【化２４】
2021518400.tif 000027
。
式中、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、及びＲ２４は、本明細書に記載されている値を有する。
【００８０】
いくつかの実施形態では、Ｒ２０は水素またはフルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ２１は水素または−ＣＨ３であり、Ｒ２２は、水素、−ＮＨ２、または−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２３は水素または−ＮＨ２であり、Ｒ２４は水素、−ＮＨ２、または−ＣＨ３である。
【００８１】
いくつかの実施形態では、Ｂ１及びＢ２は、以下から独立して選択される：
【化２５】
2021518400.tif 000028
。
【００８２】
いくつかの実施形態では、Ｂ１は以下である：
【化２６】
2021518400.tif 000029
。
【００８３】
いくつかの実施形態では、Ｂ１は以下である：
【化２７】
2021518400.tif 000030
。
【００８４】
いくつかの実施形態では、Ｂ２は以下である：
【化２８】
2021518400.tif 000031
。
【００８５】
いくつかの実施形態では、Ｂ２は以下である：
【化２９】
2021518400.tif 000032
。
【００８６】
本明細書に開示されている化合物中のＢ１、Ｂ２、及びＢ３は、任意選択で置換されていてもよい。Ｂ１、Ｂ２、またはＢ３が置換されている場合、置換基は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＲ１１、−ＳＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、及び−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２からなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基であるか、または、介在する環原子と一緒になって、２つの隣接する置換基が４〜８員環を形成し、ここで、Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ１２は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【００８７】
いくつかの実施形態では、Ｂ１、Ｂ２、及びＢ３は、フルオロ、クロロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から独立して選択される１つまたは複数の置換基によって、任意選択で置換されていてもよい。
【００８８】
いくつかの実施形態では、Ｂ１、Ｂ２、またはＢ３上の２つの隣接する置換基は、介在する環原子と一緒になって４〜８員環を形成し、４〜８員環は、飽和または部分的に不飽和の、脂環式環または複素環であり得る。
【００８９】
式（Ｉ）の化合物の代表例を表１に示す。
【表１−１】
2021518400.tif 000033
【表１−２】
2021518400.tif 000034
【表１−３】
2021518400.tif 000035
【表１−４】
2021518400.tif 000036
【００９０】
表１の化合物は、次の化学名でも識別できる。
【表１−５】
2021518400.tif 000037
【表１−６】
2021518400.tif 000038
【表１−７】
2021518400.tif 000039
【表１−８】
2021518400.tif 000040
【表１−９】
2021518400.tif 000041
【表１−１０】
2021518400.tif 000042
【表１−１１】
2021518400.tif 000043
【表１−１２】
2021518400.tif 000044
【００９１】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ｉ−１、Ｉ−２ａ、Ｉ−２ｂ、Ｉ−３、Ｉ−４ａ、Ｉ−４ｂ、Ｉ−５、Ｉ−６、Ｉ−７、Ｉ−８、Ｉ−９、Ｉ−１０、及びＩ−１１ａを含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ｉ−１１ｂ、Ｉ−１２ａ、Ｉ−１２ｂ、Ｉ−１３ａ、Ｉ−１３ｂ、Ｉ−１４、Ｉ−１５、Ｉ−１６、Ｉ−１７、Ｉ−１８、Ｉ−１９、及びＩ−２０を含む。
【００９２】
化合物（Ｉ）が塩の形態である場合、塩は、典型的には、薬理学的に許容される塩である。例としては、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、及び塩基性または酸性アミノ酸との塩が挙げられる。
【００９３】
無機塩基との塩の有用な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、及びアンモニウム塩が挙げられる。
【００９４】
有機塩基との塩の有用な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、及びＮ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンとの塩が挙げられる。
【００９５】
無機酸との塩の有用な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、及びリン酸との塩が挙げられる。
【００９６】
有機酸との塩の有用な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及びｐ−トルエンスルホン酸との塩が挙げられる。
【００９７】
塩基性アミノ酸との塩の有用な例としては、アルギニン、リジン、及びオルニチンとの塩が挙げられる。
【００９８】
酸性アミノ酸との塩の有用な例としては、アスパラギン酸及びグルタミン酸との塩が挙げられる。
【００９９】
式（Ｉ）の化合物が塩の形態である場合、一実施形態では、塩はトリエチルアミンまたはナトリウムとの塩である。いくつかの実施形態では、塩はナトリウムとの塩である。いくつかの実施形態では、塩はトリエチルアミンとの塩である。
【０１００】
一般的な合成方法と中間体
本開示の化合物は、当業者に知られている方法によって、及び／または、以下に示すスキームと合成例を参照することによって、調製することができる。例えば、Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．，２０１０，１２（１４），ｐｐ  ３２６９−３２７１；ＷＯ  ２０１７／０７５４７７（Ａ１を）参照されたい。出発物質と中間体は、商業的供給元から購入するか、または公開された手順で調製するか、以下に示す。例示的な合成経路を、以下のスキーム、及び実施例に記載する。
【０１０１】
スキーム１：活性化アミノモノマーを調製するための一般的な経路
【化３０】
2021518400.tif 000045
スキーム１は、ヌクレオチドまたはｉやｉａなどのシクロペンタン類似体から式ｉｉｉ及びｉｉｉ−ａの化合物を調製するための２つの一般的な経路を示し、ＰＧ１は、トリ−イソプロピルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジ−メチルシリルなどのシリル保護基であり、Ｘ２は、酸素、硫黄またはＣＨ２であり、Ｒ３は、水素またはフルオロであり、Ｒ４は、アシル保護ヒドロキシル、水素、フルオロであるか、またはＲ３と一緒になってＯＣＨ２を形成する。ｉまたはｉａの第一級アルコールのアミンへの変換は、当業者に知られている様々な方法、例えば、アルコールとジフェニルホスホリルアジドとの反応、得られたホスフェートのアジ化ナトリウムへの置換、及び接触水素化によるアミンへの還元により達成できる。スルファメート形成のための、調製で得られたアミンｉまたはｉｉ−ａの活性化は、４−ニトロフェニルスルホクロリデートまたは１−（アジドスルホニル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネートのいずれかで処理して、式ｉｉまたはｉｉｉ−ａの化合物を提供することのよって達成され、ここで、ＬＧはアジド部分またはｐ−ニトロフェニル部分のいずれかである。
【０１０２】
スキーム２：活性化アミノモノマーを調製するための追加の一般的な経路
【化３１】
2021518400.tif 000046
スキーム２は、ｉｖまたはｉｖ−ａなどの保護ヌクレオチドまたはシクロペンタン誘導体から式ｖｉｉ及びｖｉｉ−ａの化合物を調製するための２つの一般的な経路を示す（ＰＧ２は、例えばジメトキシトリチル基であり、Ｒ１は水素またはフルオロであり、Ｒ２はシリル保護ヒドロキシル、水素、フルオロであり、Ｘ１及びＸ２は、酸素、硫黄、またはＣＨ２であり、Ｒ３は、水素またはフルオロであり、Ｒ４はアシル保護ヒドロキシル、水素、フルオロであるか、またはＲ３と一緒になってＯＣＨ２を形成する）。保護されていないアルコールの反転は、光延反応とそれに続く脱保護（例えば、安息香酸エステルの加水分解）によって達成でき、ｖまたはｖ−ａを得る。得られた二級アルコールのアミンへのその後の変換は、当業者に公知の様々な方法によって達成することができ、式ｖｉまたはｖｉ−ａの化合物を提供する（例えば、アルコールｖまたはｖ−ａとメタンスルホニルクロリドなどの活性化試薬との反応、アジ化ナトリウムによる置換、及び接触水素化によるアミンへの還元など）。スルファメート結合の構築のための調製におけるこのアミンの活性化は、スキーム１で上述したように達成することができる。
【０１０３】
スキーム３：大環状調製の一般的な経路
【化３２】
2021518400.tif 000047
スキーム３は、２つのモノマーｉｉｉ及びｉｖから式ｘｉの化合物を調製するための一般的な方法を示す。スルファメートの形成は、ｉｉｉの脱離基（ＬＧ）をｉｖの第二級アルコールで置換することによって行われ、スルファメートｖｉｉｉが生成される。例えばフッ化水素−トリエチルアミンまたはＴＢＡＦを使用して保護基ＰＧ１を除去すると、第二級アルコールが遊離してｉｘが得られる。Ｈ−ホスホネートの導入、その後の第一級エーテル保護基の除去（例えば、ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏで処理することによるジメトキシトリチルエーテルの除去）はアルコールｘをもたらす。ピリジンの存在下でのｘの２−クロロ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシドまたはクロロリン酸ジフェニルによる環化と、それに続くＲｃがＯＨである場合にはヨウ素による酸化、または硫黄移動試薬（ＲｃがＳＨである場合には、例えば３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン１，１−ジオキシドまたは３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン）による酸化、及びその後の残余の保護基の除去により、式ｘｉの大環状分子が得られる（式中、ＲｃはＯＨまたはＳＨである）。
【０１０４】
スキーム４：大環状分子調製の一般的な経路
【化３３】
2021518400.tif 000048
スキーム４は、スキーム３に記載されている一般的な方法に従って、２つのヌクレオチドモノマーｉ及びｖｉｉから式ｘｖの化合物を調製するための一般的な方法を示す。
【０１０５】
スキーム５：大環状分子調製の一般的な経路
【化３４】
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スキーム５は、スキーム３に記載されている一般的な方法に従って、２つのヌクレオチドまたはシクロペンタン由来のモノマーｘｖｉ及びｉｉｉ−ａ（ｘｖｉのＰＧ３及びｉｉｉ−ａのＰＧ１は、直交保護基である）から式ｘｘｉの化合物の調製のための一般的な方法を示す。
【０１０６】
スキーム６：大環状分子調製の一般的な経路
【化３５】
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スキーム６は、スキーム３に記載されている一般的な方法に従って、２つのヌクレオチドモノマーｉ−ａ及びｖｉｉ−ａから式ｘｘｖｉの化合物を調製するための一般的な方法を示す。
【０１０７】
式（Ｉ）の化合物の使用方法
本開示の化合物はＳＴＩＮＧ調節／拮抗活性を示す。
【０１０８】
したがって、本開示の化合物は、哺乳類（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、及びヒト）におけるＳＴＩＮＧ活性を増加させるために使用できる。
【０１０９】
本開示の化合物は、ＳＴＩＮＧの影響を受け得る疾患（本明細書中、「ＳＴＩＮＧ関連疾患」と略すことがある）、例えば、がん、例えば、大腸癌（例えば、結腸直腸癌、直腸癌、肛門癌、家族性結腸直腸癌、遺伝性非ポリポーシス結腸直腸癌、消化管間質腫瘍）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫）、中皮腫、膵臓癌（例えば、膵管癌、膵内分泌腫瘍）、咽頭癌、喉頭癌、食道癌、胃癌（例えば、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌）、十二指腸癌、小腸癌、乳癌（例えば、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌）、卵巣癌（例えば、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍）、精巣腫瘍、前立腺癌（例えば、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌、去勢療法抵抗性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、肝細胞癌、原発性肝癌、肝外胆管癌）、甲状腺癌（例えば、甲状腺髄様癌）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌（例えば、淡明細胞型腎細胞癌）、腎盂と尿管の移行上皮癌）、子宮癌（例えば、子宮頚部癌、子宮体部癌、子宮肉腫）、妊娠性絨毛癌、脳腫瘍（例えば、髄芽細胞腫、神経膠腫、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫、下垂体腺腫）、網膜芽細胞腫、皮膚癌（例えば、基底細胞腫、悪性黒色腫）、肉腫（例えば、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、軟部組織の肉腫、紡錘細胞肉腫）、悪性骨腫瘍、膀胱癌、血液癌（例えば、多発性骨髄腫、白血病（例えば、急性骨髄性白血病）、悪性リンパ腫、ホジキン病、慢性骨髄増殖性疾患）、原発不明癌の予防または治療用の薬剤、がん増殖阻害剤、がん転移抑制剤、アポトーシス促進剤、前がん病変（例えば、骨髄異型性症候群）の治療用の薬剤等の医薬品として使用され得る。
【０１１０】
ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、大腸癌、乳癌、皮膚癌、悪性リンパ腫、または肺癌のための医薬品として使用され得る。
【０１１１】
本開示の化合物は、哺乳類（典型的には、ヒト）に対し、医薬品として、そのまま、または薬理学的に許容される担体との混合物で、経口または非経口で投与され得る。
【０１１２】
本発明の化合物を含む医薬品（以下、「本開示の医薬品」と略することがある）を以下に詳細に説明する。本開示の医薬品の剤型の例としては、経口剤、例えば、錠剤（例えば、糖衣錠、フィルムコート錠、舌下錠、バッカル、口腔内崩壊錠）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（例えば、軟カプセル剤、マイクロカプセル）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム（例えば、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜接着フィルム）等が挙げられる。さらに、本開示の医薬品の剤形の例としては、非経口剤、例えば、注射剤、点滴剤、経皮吸収型製剤（例えば、イオントフォレシス経皮吸収型製剤）、坐剤、軟膏剤、経鼻剤、経肺剤、点眼剤等が挙げられる。また、本開示の医薬品は、放出制御製剤、例えば、速放性製剤、徐放性製剤（例えば、徐放性マイクロカプセル）等であってもよい。
【０１１３】
本開示の医薬品の剤形として、ナノ粒子製剤及び細菌由来の膜を用いた製剤もまた使用することができる。
【０１１４】
本開示の医薬品は、製剤分野で一般的に用いられているそれ自体既知の方法（例えば、米国薬局方などに記載されている方法）により調製され得る。さらに、本開示の医薬品は、必要に応じて、適量の添加剤、例えば、製剤分野において通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤、着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤等を含み得る。薬理学的に許容される担体の例としては、これらの添加剤が挙げられる。
【０１１５】
例えば、錠剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を用いて調製することができ、丸剤または顆粒剤は、賦形剤、結合剤、及び崩壊剤を用いて調製することができる。散剤またはカプセル剤は賦形剤等を用いて調製することができ、シロップ剤は甘味剤等を用いて調製することができ、乳剤または懸濁剤は懸濁化剤、界面活性剤、乳化剤等を用いて調製することができる。
【０１１６】
有用な賦形剤の例としては、ラクトース、スクロース、グルコース、デンプン、スクロース、結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、及び硫酸カルシウムが挙げられる。
【０１１７】
有用な結合剤の例としては、５〜１０重量％デンプンのり液、１０〜２０重量％アラビアゴム溶液またはゼラチン溶液、１〜５重量％トラガント溶液、カルボキシメチルセルロース溶液、アルギン酸ナトリウム溶液、及びグリセリンが挙げられる。
【０１１８】
有用な崩壊剤の例としては、デンプン及び炭酸カルシウムが挙げられる。
【０１１９】
有用な滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、及び精製タルクが挙げられる。
【０１２０】
有用な甘味剤の例としては、グルコース、フルクトース、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、及び単シロップが挙げられる。
【０１２１】
有用な界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、及びステアリン酸ポリオキシル４０が挙げられる。
【０１２２】
有用な懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、及びベントナイトが挙げられる。
【０１２３】
有用な乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、及びポリソルベート８０が挙げられる。
【０１２４】
例えば、本開示の医薬品が錠剤である場合、例えば、賦形剤（例えば、ラクトース、スクロース、デンプン）、崩壊剤（例えば、デンプン、炭酸カルシウム）、結合剤（例えば、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース）、または滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００）を本開示の化合物に添加し、その混合物をそれ自体既知の方法に従って圧縮成形し、次いで必要な場合、圧縮成形したものを、味覚のマスキング、腸溶性、または持続性の目的のためにそれ自体既知の方法でコーティングして錠剤を得る。コーティングに用いられるコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、Ｔｗｅｅｎ  ８０、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートスクシネート、オイドラギット（メタアクリル酸−アクリル酸共コポリマー、Ｒｏｈｍ，ＤＥによって製造）、及び顔料（例えば、ベンガラ、二酸化チタン）が使用され得る。
【０１２５】
注射剤の例としては、静脈注射剤に加えて、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、腹腔内注射剤、点滴注射剤、腫瘍内注射等が挙げられる。
【０１２６】
そのような注射剤は、それ自体既知の方法に従って、または、本開示の化合物を滅菌水性液もしくは油性液に溶解、懸濁、または乳化することによって調製される。水性液の例としては、生理食塩水、グルコースや他の補助薬（例えば、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、塩化ナトリウム）を含む等張液等が挙げられる。水性液は適切な溶解補助剤、例えば、アルコール（例えば、エタノール）、ポリアルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０、ＨＣＯ−５０）等を含んでいてもよい。油性液の例としては、ゴマ油、大豆油等が挙げられる。油性液は、溶解補助剤を含んでもよい。溶解補助剤の例としては、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等が挙げられる。さらに、注射剤は、緩衝剤（例えば、リン酸緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液）、無痛化剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカイン）、安定剤（例えば、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコール）、保存剤（例えば、ベンジルアルコール、フェノール）等と混合してもよい。調製された注射液は、通常、アンプルに充填できる。
【０１２７】
本開示の医薬品中の本開示の化合物の含有量は、製剤の形態に応じて変化するが、通常、製剤全体に対して約０．０１〜約１００重量％、典型的には、約２〜約８５重量％、または、約５〜約７０重量％である。
【０１２８】
本開示の医薬品中の添加剤の含有量は、製剤の形態に応じて変化するが、通常、製剤全体に対して約１〜約９９．９重量％、典型的には、約１０〜約９０重量％である。
【０１２９】
本開示の化合物の１日用量は、患者の状態及び体重、化合物の種類、投与経路等に応じて変動するが、例えば、がんの治療のため患者に経口投与する場合、成人（体重約６０ｋｇ）に対する１日用量は、本開示の化合物として約１〜約１０００ｍｇ、典型的には、約３〜約３００ｍｇ、または約１０〜約２００ｍｇであり、これらは１日に単回投与で投与しても、２回または３回に分けて投与してもよい。
【０１３０】
本開示の化合物を非経口投与する場合は、通常、液剤（例えば、注射剤）の形態で投与する。本開示の化合物の用量は、投与対象、標的臓器、症状、投与方法等に応じて変動するが、例えば、体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、典型的には、約０．０１〜約５０ｍｇ、または、約０．０１〜約２０ｍｇであり、典型的には、静脈注射により投与される。
【０１３１】
本開示はまた、（ａ）患者における免疫応答を誘導するため、または（ｂ）患者におけるＳＴＩＮＧ依存性サイトカイン産生を誘導する、（ｉ）ことにおける、（ｉｉ）そのための医薬品として、または（ｉｉｉ）そのための医薬品の調製における、使用のための本開示の化合物を含む。これらの使用において、本開示の化合物は、任意選択で、１つまたは複数の第２の治療薬と組み合わせて使用され得る。
【０１３２】
本明細書で使用されるとき、「免疫応答」という用語は、以下のいずれかのうちの１つまたは複数に関する：特異的免疫応答、非特異的免疫応答、特異的と非特異的の応答の両方、自然応答、一次免疫応答、適応免疫応答、二次免疫応答、記憶免疫反応、免疫細胞の活性化、免疫細胞の増殖、免疫細胞の分化、及びサイトカインの発現。
【０１３３】
一実施形態では、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物は、対象においてＳＴＩＮＧ依存性Ｉ型インターフェロン産生を誘導するために使用することができる。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、活性薬剤と薬剤の作用部位との接触をもたらす手段によって投与することができる。それらは、個々の治療薬として、または治療薬の組み合わせとして、医薬品と組み合わせて使用するために利用可能な従来の手段によって投与することができる。それらは単独で投与することができるが、典型的には、選択された投与経路及び標準的な薬務に基づいて選択された医薬担体と共に投与される。
【０１３４】
本開示の化合物はまた、任意の所与の抗原に対して引き起こされる免疫応答を改善するため、及び／またはそれを必要とする患者、特にヒトにおいて、反応原性／毒性を低減するためのアジュバントとして使用されてもよい。したがって、本開示の化合物をワクチン組成物と組み合わせて使用して、例えば防御のレベルまたは持続時間を増加させることにより、免疫応答を改変、特に増強することができ、及び／または抗原投与量を減らすことができる。式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩は、ウイルス感染の予防または治療に有用な１つまたは複数のワクチンまたは免疫原性抗原と組み合わせて使用することができる。
【０１３５】
本開示はまた、抗原と、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、を含むワクチン組成物も提供する。
【０１３６】
本開示の化合物は、他の薬物と同時に使用され得る。具体的には、本開示の化合物は、ホルモン療法剤、化学療法剤、免疫療法剤、細胞増殖因子または細胞増殖因子受容体の作用を阻害する医薬品等の医薬品とともに使用され得る。以下、本開示の化合物と組み合わせて使用され得る薬物を併用薬と略する。
【０１３７】
「ホルモン療法剤」の例としては、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン（例えば、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン）、丸薬製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリン、酢酸リュープロレリン）、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例えば、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン）、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、エンザルタミド）、５α−レダクターゼ阻害薬（例えば、フィナステリド、エプリステリド、デュタステリド）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン）、アンドロゲン合成阻害薬（例えば、アビラテロン）、レチノイド及びレチノイドの代謝を遅らせる薬物（例えば、リアロゾール）、甲状腺ホルモン、及びそれらのＤＤＳ（薬物送達システム）製剤が用いられ得る。
【０１３８】
「化学療法剤」の例としては、アルキル化剤、代謝拮抗物質、抗がん性抗生物質、及び植物由来抗がん剤が挙げられる。
【０１３９】
「アルキル化剤」の例としては、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、クロラムブチル、シクロホスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシン、及びそれらのＤＤＳ製剤が挙げられる。
【０１４０】
「代謝拮抗剤」の例としては、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、ペメトレキセド、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５−ＦＵ薬（例えば、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール、カペシタビン）、アミノプテリン、ネルザラビン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン、ベンダムスチン、及びそれらのＤＤＳ製剤が挙げられる。
【０１４１】
「抗がん性抗生物質」の例としては、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシン、及びそれらのＤＤＳ製剤（例えば、ドキソルビシン内包ＰＥＧリポソーム）が挙げられる。
【０１４２】
「植物由来抗がん剤」の例としては、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、ビノレルビン、及びそれらのＤＤＳ製剤が挙げられる。
【０１４３】
「免疫療法剤（ＢＲＭ）」の例としては、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐａｒｖｕｍ、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾール、抗ＣＴＬＡ４抗体（例えば、イピリムマブ、トレメリムマブ）、抗ＰＤ−１抗体（例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ）、及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体が挙げられる。
【０１４４】
「細胞増殖因子または細胞増殖因子受容体の作用を阻害する医薬品」における「細胞増殖因子」としては、細胞の増殖を促進する任意の物質が挙げられ、通常、受容体との結合により低濃度でそれらの作用を発揮することができる分子量が２０，０００以下のペプチドであり、（１）ＥＧＦ（上皮増殖因子）またはＥＧＦと実質的に同一の活性を有する物質［例えば、ＴＧＦα］、（２）インスリンまたはインスリンと実質的に同一の活性を有する物質［例えば、インスリン、ＩＧＦ（インスリン様増殖因子）−１、ＩＧＦ−２］、（３）ＦＧＦ（線維芽細胞増殖因子）またはＦＧＦと実質的に同一の活性を有する物質［例えば、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ、ＫＧＦ（ケラチノサイト増殖因子）、ＦＧＦ−１０］、及び（４）その他の細胞増殖因子［例えば、ＣＳＦ（コロニー刺激因子）、ＥＰＯ（エリスロポエチン）、ＩＬ−２（インターロイキン−２）、ＮＧＦ（神経成長因子）、ＰＤＧＦ（血小板由来増殖因子）、ＴＧＦβ（形質転換増殖因子β）、ＨＧＦ（肝細胞増殖因子）、ＶＥＧＦ（血管内皮増殖因子）、ヘレグリン、アンジオポエチン］を含む。
【０１４５】
「細胞増殖因子の受容体」の例としては、上述の細胞増殖因子と結合することができる任意の受容体が挙げられ、ＥＧＦ受容体、ヘレグリン受容体（例えば、ＨＥＲ３）、インスリン受容体、ＩＧＦ受容体−１、ＩＧＦ受容体−２、ＦＧＦ受容体−１またはＦＧＦ受容体−２、ＶＥＧＦ受容体、アンジオポエチン受容体（例えば、Ｔｉｅ２）、ＰＤＧＦ受容体等を含む。
【０１４６】
「細胞増殖因子または細胞増殖因子受容体の作用を阻害する医薬品」の例としては、ＥＧＦ阻害剤、ＴＧＦα阻害剤、へレグリン阻害剤、インスリン阻害剤、ＩＧＦ阻害剤、ＦＧＦ阻害剤、ＫＧＦ阻害剤、ＣＳＦ阻害剤、ＥＰＯ阻害剤、ＩＬ−２阻害剤、ＮＧＦ阻害剤、ＰＤＧＦ阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、ＨＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、アンジオポエチン阻害剤、ＥＧＦ受容体阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ＨＥＲ４阻害剤、インスリン受容体阻害剤、ＩＧＦ−１受容体阻害剤、ＩＧＦ−２受容体阻害剤、ＦＧＦ受容体−１阻害剤、ＦＧＦ受容体−２阻害剤、ＦＧＦ受容体−３阻害剤、ＦＧＦ受容体−４阻害剤、ＶＥＧＦ受容体阻害剤、Ｔｉｅ−２阻害剤、ＰＤＧＦ受容体阻害剤、Ａｂｌ阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、Ｓｒｃ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、Ｓｍｏ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＲＯＲ１阻害剤、Ｔｒｋ阻害剤、Ｒｅｔ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、Ａｕｒｏｒａ阻害剤、ＰＬＫ阻害剤、ＭＥＫ（ＭＥＫ１／２）阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤等が挙げられる。より具体的には、抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ、ラムシルマブ）、抗ＨＥＲ２抗体（例えば、トラスツズマブ、ペルツズマブ）、抗ＥＧＦＲ抗体（例えば、セツキシマブ、パニツムマブ、マツズマブ、ニモツズマブ）、抗ＨＧＦ抗体、イマチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、バタラニブ、イブルチニブ、ボスチニブ、カボザンチニブ、クリゾチニブ、アレクチニブ、ビスモデギブ、アキシチニブ、モテサニブ、ニロチニブ、６−［４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−フェニルエチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＡＥＥ−７８８）、バンデタニブ、テムシロリムス、エベロリムス、エンザスタウリン、トザセルチブ、２−［Ｎ−［３−［４−［５−［Ｎ−（３−フルオロフェニル）カルバモイルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］キナゾリン−７−イルオキシ］プロピル］−Ｎ−エチルアミノ］エチルホスフェート（ＡＺＤ−１１５２）、４−［９−クロロ−７−（２，６−ジフルオロフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンズアゼピン−２−イルアミノ］安息香酸、Ｎ−［２−メトキシ−５−［（Ｅ）−２−（２，４，６−トリメトキシフェニル）ビニルスルホニルメチル］フェニル］グリシンナトリウム塩（ＯＮ−１９１０Ｎａ）、ボラセルチブ、セルメチニブ、トラメチニブ、Ｎ−［２（Ｒ），３−ジヒドロキシプロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）ベンズアミド（ＰＤ−０３２５９０１）、ボスチニブ、レゴラフェニブ、アファチニブ、イデラリシブ、セリチニブ、ダブラフェニブ等が使用され得る。
【０１４７】
上述の薬物に加えて、Ｌ−アスパラギナーゼ、Ｌ−アルギナーゼ、アルギニンデイミナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン・コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・ナトリウム、トポイソメラーゼＩ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、インドテカン、インジミテカン）、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、ソブゾキサン）、分化誘導剤（例えば、レチノイド、ビタミンＤ）、他の血管新生阻害剤（例えば、フマギリン、サメ抽出物、ＣＯＸ−２阻害剤）、α−ブロッカー（例えば、塩酸タムスロシン）、ビスホスホン酸（例えば、パミドロネート、ゾレドロネート）、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドマイド、アザシチジン、デシタビン、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イクサゾミブ）、ＮＥＤＤ８阻害剤（例えば、ペボネディスタット）、ＵＡＥ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ、ニラパリブ、ベリパリブ）、抗腫瘍性抗体、例えば、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ、オビヌツズマブ）、抗ＣＣＲ４抗体（例えば、モガムリズマブ）等、抗体薬物コンジュゲート（例えば、トラスツズマブエムタンシン、ブレンツキシマブベドチン）等も併用薬として使用され得る。
【０１４８】
本開示の化合物と併用薬とを組み合わせることにより、（１）本開示の化合物または併用薬を単独で投与する場合に比べて、その用量を低減し得る、（２）患者の状態（軽症、重症等）に応じて、本開示の化合物と組み合わされる薬物が選択され得る、（３）治療期間がより長く設定され得る、（４）治療効果の持続を図ることができる、（５）本開示の化合物と併用薬とを組み合わせることにより相乗効果が得られ得る、等の優れた効果が達成され得る。
【０１４９】
本明細書中、組み合わせて使用される本開示の化合物と併用薬を「本開示の組み合わせ剤」と呼ぶ。
【０１５０】
本開示の組み合わせ剤の使用に際しては、本開示の化合物と併用薬の投与時間は限定されず、本開示の化合物と併用薬とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、異なる時点で投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、及び投与方法に応じて異なるが、例えば、併用薬を最初に投与する場合、本開示の化合物は併用薬の投与後１分〜３日、典型的には、１０分〜１日、または、１５分〜１時間の時間範囲内に投与され得る。本開示の化合物を最初に投与する場合、併用薬は、本開示の化合物の投与後１分〜１日、典型的には、１０分〜６時間、または１５分〜１時間の時間範囲内に投与され得る。併用薬の投与量は、臨床上用いられている投与量に従って決定してもよく、投与対象、投与経路、疾患、組み合わせ等に応じて適切に選択できる。
【０１５１】
本開示の化合物と併用薬との組み合わせ使用の投与形態としては、例えば、以下の方法が挙げられる：（１）本開示の化合物と併用薬とが単一の製剤をもたらすように同時に製造され、次いで投与される。（２）本開示の化合物と併用薬を別々に製造し、同じ投与経路で同時に投与される２種類の製剤とする。（３）本開示の化合物と併用薬を別々に製造し、同じ投与経路で異なる時点で投与される２種類の製剤とする。（４）本開示の化合物と併用薬物を別々に製造し、異なる投与経路で同時に投与される２種類の製剤とする。（５）本開示の化合物と併用薬物を別々に製造し、異なる投与経路で異なる時点で投与される２種類の製剤とする（例えば、本開示の化合物と併用薬の順序で、または逆の順序で投与する）。
【０１５２】
併用薬の用量は、臨床用量に従って決定してよく、本開示の化合物と併用薬の比は、投与対象、投与経路、標的疾患、症状、組み合わせ等に応じて適切に選択され得る。例えば、投与の対象がヒトである場合、併用薬は、本開示の化合物１重量部に対して、０．０１〜１００（重量部）で使用される。
【０１５３】
さらに、本開示の化合物または本開示の併用剤は、非薬物療法と同時に使用され得る。正確には、本開示の化合物または本開示の併用剤は、非薬物療法、例えば、（１）手術、（２）アンジオテンシンＩＩ等を用いる高血圧化学療法、（３）遺伝子療法、（４）温熱療法、（５）凍結療法、（６）レーザー焼灼法、及び（７）放射線療法と組み合わせてもよい。
【０１５４】
例えば、本開示の化合物または本開示の併用薬を上述の手術等の前または後に、あるいはこれら２種もしくは３種の組み合わせ療法の前または後に使用することによって、耐性発現の防止、無病生存期間の延長、がんの転移または再発の抑制、延命等の効果が得られ得る。
【０１５５】
さらに、本開示の化合物または本開示の併用剤による治療と、支持療法：（ｉ）各種感染症の併発に対する抗生物質（例えば、パンスポリン等のβ−ラクタム系、クラリスロマイシン等のマクロライド系）の投与、（ｉｉ）栄養不良改善のための高カロリー輸液、アミノ酸製剤、または総合ビタミン剤の投与、（ｉｉｉ）疼痛緩和のためのモルヒネ投与、（ｉｖ）悪心、嘔吐、食欲不振、下痢、白血球減少、血小板減少、ヘモグロビン濃度低下、脱毛、肝障害、腎障害、ＤＩＣ、発熱等のような副作用を改善する薬剤の投与、及び（ｖ）がんの多剤耐性を抑制するための薬剤の投与等を組み合わせることができる。
【０１５６】
一実施形態では、本開示は、２つ以上の別個の医薬組成物を含むキットを提供し、その少なくとも１つは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。本開示のキットは、異なる投与形態、例えば、経口及び非経口の投与、異なる投与間隔での別個の組成物の投与、または別個の組成物の互いの滴定に使用され得る。服薬順守を支援するために、本開示のキットは、典型的には投与の指示を含む。
【実施例】
【０１５７】
例示
以下の実施例に示されるように、ある特定の例示的な実施形態では、化合物は、以下の一般的な手順に従って調製される。一般的な方法は本発明のある特定の化合物の合成を示すが、以下の一般的な方法、及び当業者に知られている他の方法は、本明細書に記載されるこれらの化合物のそれぞれのすべての化合物及びサブクラス及び種に適用できることが理解されよう。
【０１５８】
【表２−１】
2021518400.tif 000051
【表２−２】
2021518400.tif 000052
【０１５９】
分析方法
ＮＭＲ条件：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、特に明記しない限り、４００ＭＨｚ  Ｂｒｕｋｅｒ分光計で実行した。３１Ｐ  ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚ  Ｂｒｕｋｅｒ分光計で実行し、特に明記しない限り１Ｈデカップリングで取得した。
【０１６０】
ＬＣＭＳ条件：
ＬＣＭＳスペクトルは、逆相Ｃ１８カラムを使用するＭｉｃｒｏｍａｓｓ質量分析計に接続されたＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰ１１００またはＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＬＣシステムで記録された。化合物の特性評価を最適化するために、様々な勾配と分析時間を選択した。移動相はＡＣＮ／水またはＭｅＯＨ／水の勾配に基づき、０．１％ギ酸（方法はＦＡとして示す）または１０ｍＭの酢酸アンモニウム（方法はＡＡとして示す）のいずれかを含んだ。使用した溶媒勾配の１つの例は、１００％移動相Ａ（移動相Ａ＝９９％水＋１％ＡＣＮ＋０．１％ギ酸）から１００％移動相Ｂ（移動相Ｂ＝９５％ＡＣＮ＋５％水＋０．１％ギ酸）、１６．５分間の実行で流量１ｍＬ／分であった。
【０１６１】
場合によっては、ＬＣＭＳスペクトルは、逆相Ｃ１８カラムを使用して、Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１３０質量分析計に接続されたＡｇｉｌｅｎｔ  １２９０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＵＰＬＣシステム、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＳＱ質量分析計に接続されたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステム、またはＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ質量分析計に接続されたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＨＰＬＣシステムで記録された。化合物の特性評価を最適化するために、様々な勾配と分析時間を選択した。移動相はＡＣＮ／水またはＭｅＯＨ／水の勾配に基づき、０．１％ギ酸（方法はＦＡとして示す）または１０ｍＭの酢酸アンモニウム（方法はＡＡとして示す）のいずれかを含んだ。使用した溶媒勾配の１つの例は、９５％移動相Ａ（移動相Ａ＝９９％水＋１％ＡＣＮ＋０．１％ギ酸）から１００％移動相Ｂ（移動相Ｂ＝９５％ＡＣＮ＋５％水＋０．１％ギ酸）、５分間の実行で流量０．５ｍＬ／分であった。
【０１６２】
分取ＨＰＬＣ：
分取ＨＰＬＣは、３２２ポンプで作動するＧｉｌｓｏｎ装置を使用して、水−ＡＣＮ勾配で溶出する１８×１５０ｍｍ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ−１８カラムを使用して行われ、ＵＶ／可視光１５５検出器トリガーの画分収集が２００ｎｍから４００ｎｍの間に設定されている。マスゲート画分収集はＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＬＣ／ＭＳＤ装置で実施される。
【０１６３】
当業者は、勾配、カラム長、及び流量の変更が可能であり、分析される化学種に応じて、いくつかの条件が他よりも化合物の特性評価に適している可能性があることを認識するであろう。
【０１６４】
分取ＳＦＣ：
分取ＳＦＣは、０．３％ジエチルアミンもしくは０．３％ＴＥＡもしくは０．３％ギ酸を含むか、または酸や塩基の添加剤を含まない、適切なパーセンテージの超臨界二酸化炭素によって溶出される、１０、２０、または３０ｍｍ×２５０ｍｍのＣｈｉｒａｌＰａｋカラム（通常はＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、及びＩＦ）、１０または２０ｍｍ×２５０ｍｍのＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４、または２−エチルピリジンカラムを使用して実施される。１０〜１００ｍＬ／分の範囲の流量のアイソクラティック条件及び４０℃のカラム温度が標準的である。分取ＳＦＣは、ＵＶ／可視光でトリガーされる画分収集を２００ｎｍから４００ｎｍに設定し、背圧調整を１０ＭＰａに設定したＪａｓｃｏ  ＳＦＣ分取精製システムで実施される。
【０１６５】
当業者は、勾配、カラム長、及び流量の変更が可能であり、分析される化学種に応じて、いくつかの条件が他よりも化合物の特性評価に適している可能性があることを認識するであろう。
【０１６６】
実施例１
２−アミノ−９−［（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−ヒドロキシ−２，１０，１０−トリオキシドデカヒドロ−５，８−メタノフロ［２，３−ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（化合物Ｉ−５）
【化３６】
2021518400.tif 000053
【０１６７】
ステップ１：Ｎ−［９−［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［（アジドスルホニルアミノ）メチル］−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プリン−６−イル］ベンズアミド
無水アセトニトリル（０．４７ｍＬ）及び無水ジクロロメタン（０．４７ｍＬ）中の、Ｎ−［９−［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（アミノメチル）−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プリン−６−イル］ベンズアミド、４−メチルベンゼンスルホン酸（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ５７（１７），  ４５６９−７０，  １９９２に記載されるように調製された、１１４ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下の氷浴中で冷却した。トリエチルアミン（０．０４０ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃で１０分間攪拌した。無水アセトニトリル（０．１２ｍＬ）中のＮ−ジアゾ−２，３−ジメチル−イミダゾール−３−イウム−１−スルホンアミド、トリフルオロメタンスルホネート（７８．７ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応混合物を２時間かけて室温まで温めた。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜５％のＥｔＯＨ）を使用して精製して、Ｎ−［９−［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［（アジドスルホニルアミノ）メチル］−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プリン−６−イル］ベンズアミド（０．０７５ｇ、７４％）をもたらした。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５７４．２  （Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ０．１５  （ｓ，  ６  Ｈ），  ０．９４  （ｓ，  ９  Ｈ），  ２．２９  （ｄｄ，  Ｊ＝１３．３６，  ５．５８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．０１  −  ３．１１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５８  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝４．３９  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ４．３１  （ｓ，  １  Ｈ），  ４．６９  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝５．４０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．３４  （ｄｄ，  Ｊ＝９．３５，  ５．４６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．５３  −  ７．５８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．６２  −  ７．６７  （ｍ，  １  Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  Ｊ＝７．４０  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ８．０８  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．８６  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．９１  （ｓ，  １  Ｈ），  ９．９６  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ＝５．１４  Ｈｚ，  １  Ｈ）．
【０１６８】
ステップ２：［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−２−［２−（２−メチルプロパノイルアミノ）−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル］  Ｎ−［［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミドプリン−９−イル）−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］メチル］スルファメート
無水ジクロロメタン（１．３ｍＬ）中のＮ−［９−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６−オキソ−１Ｈ−プリン−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド（中間体１、８０．７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を４Åモレキュラーシーブと共に３０分間撹拌した。次いで、固体のＮ−［９−［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［（アジドスルホニルアミノ）メチル］−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プリン−６−イル］ベンズアミド（７２．４ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で５時間攪拌した。固体を濾過により除去し、追加のジクロロメタンで洗浄し、合わせた有機物を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１５％ＥｔＯＨ）を使用して精製して、［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−２−［２−（２−メチルプロパノイルアミノ）−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル］Ｎ−［［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミドプリン−９−イル）−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］メチル］スルファメート（３７ｍｇ、２５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  １１７０．５  （Ｍ＋Ｈ）．
【０１６９】
ステップ３：［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−２−［２−（２−メチルプロパノイルアミノ）−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル］Ｎ−［［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミドプリン−９−イル）−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］メチル］スルファメート
ポリプロピレンチューブ中のテトラヒドロフラン（１．２ｍＬ）中の［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−２−［２−（２−メチルプロパノイルアミノ）−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル］Ｎ−［［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミドプリン−９−イル）−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］メチル］スルファメート（６７．０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン三フッ化水素（０．０４０ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０１６ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で一晩撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで順次洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＥｔＯＨ）で精製して、［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−２−［２−（２−メチルプロパノイルアミノ）−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル］Ｎ−［［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミドプリン−９−イル）−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］メチル］スルファメート（６０．０ｍｇ、９９％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  １０５６．４  （Ｍ＋Ｈ）．
【０１７０】
ステップ４：［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミドプリン−９−イル）−２−［［［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−［２−（２−メチルプロパノイルアミノ）−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル］オキシスルホニルアミノ］メチル］テトラヒドロフラン−３−イル］オキシホスフィン酸（中間体２）
亜リン酸ジフェニル（０．０２５ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ピリジン（０．１２ｍＬ）中の［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−２−［２−（２−メチルプロパノイルアミノ）−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル］Ｎ−［［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミドプリン−９−イル）−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］メチル］スルファメートの溶液に添加し、０℃に冷却した。添加の完了時に、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、トリエチルアミン（０．０６３ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）及び水（０．０６１ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌を続けた。反応混合物を濃縮し、トルエンで３回共蒸発させた。残渣を酢酸（０．１５ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）及び水（０．０４ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）に溶解し、室温で１時間攪拌した。トルエン（１５ｍＬ）を加え、反応混合物を濃縮した。残渣をトルエンに溶解し、濃縮し（２×１５ｍＬ）、次いで高真空で１０分間乾燥した。粗製化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜７０％ＭｅＯＨ）を使用して精製して、［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミドプリン−９−イル）−２−［［［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−［２−（２−メチルプロパノイルアミノ）−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル］オキシスルホニルアミノ］メチル］テトラヒドロフラン−３−イル］オキシホスフィン酸（中間体２、３９．６ｍｇ、７６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ８１８．３  （Ｍ＋Ｈ）．
【０１７１】
ステップ５：Ｎ−（９−｛（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−２−ヒドロキシ−７−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，１０，１０−トリオキシドデカヒドロ−５，８−メタノフロ［２，３−ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−１４−イル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド
［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミドプリン−９−イル）−２−［［［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−［２−（２−メチルプロパノイルアミノ）−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル］オキシスルホニルアミノ］メチル］テトラヒドロフラン−３−イル］オキシホスフィン酸（中間体２、３８．３ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）は、使用前に無水アセトニトリルから濃縮した。固体を無水ピリジン（１．０ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）に溶解し、固体の２−クロロ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシド（３１．５ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で、アルゴン雰囲気下で４５分間撹拌した。次いで、水（０．０３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）及びヨウ素（１５．５ｍｇ、０．０６０９ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をさらに１０分間続けた。反応混合物を、水（１ｍＬ）中のチオ硫酸ナトリウム（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液の添加によりクエンチした。溶液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜２５％ＭｅＯＨ）を使用して精製して、Ｎ−（９−｛（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−２−ヒドロキシ−７−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，１０，１０−トリオキシドデカヒドロ−５，８−メタノフロ［２，３−ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−１４−イル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミドを得たが、それは白色の固体であった（３０．０ｍｇ、７８．５％）。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ８１６．５  （Ｍ＋Ｈ）．
【０１７２】
ステップ６：２−アミノ−９−［（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−ヒドロキシ−２，１０，１０−トリオキシドデカヒドロ−５，８−メタノフロ［２，３−ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（化合物Ｉ−５）
Ｎ−（９−｛（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−２−ヒドロキシ−７−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，１０，１０−トリオキシドデカヒドロ−５，８−メタノフロ［２，３−ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−１４−イル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド（２７．８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）をメチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％、１．７ｍＬ、１３．６３ｍｍｏｌ）の溶液に溶解し、室温で９０分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸トリエチルアンモニウム水溶液（１０ｍＭ）中０〜１００％ＡＣＮ）によって精製して、２−アミノ−９−［（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−ヒドロキシ−２，１０，１０−トリオキシドデカヒドロ−５，８−メタノフロ［２，３−ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミンを白色の固体（４．５ｍｇ、１８％）として得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６４２．１  （Ｍ＋Ｈ），  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ  １．２５  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ＝６．９０  Ｈｚ，  ９  Ｈ），  ２．５５  −  ２．７９  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．８３  （ｂｒ  ｓ，  ２  Ｈ），  ３．１７  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝７．１５  Ｈｚ，  ６  Ｈ），  ３．４４  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１３．０５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．５４  −  ３．７１  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．０５  −  ４．１４  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．２３  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝９．６６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．２８  −  ４．３６  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．６３  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝７．９１  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ５．３７  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ５．９４  −  ６．０２  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．１２  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝６．７８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．４５  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ７．３７  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ７．９３  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ８．０６  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ）．  ３１Ｐ  ＮＭＲ  （１６２  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ  −０．６７  （ｓ，  １  Ｐ）．
【０１７３】
実施例１Ａ
以下に列挙した化合物は、表に示されている出発物質をＮ−［９−［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［（アジドスルホニルアミノ）メチル］−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プリン−６−イル］ベンズアミドの代わりにして実施例１のステップ２〜６に記載されているように調製した。
【表３−１】
2021518400.tif 000054
【表３−２】
2021518400.tif 000055
＊ステップ２で使用される条件は、例８、ステップ２に記載され、４０℃で１６時間加熱される。
【０１７４】
実施例２
２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，１０，１０−トリオキシド−２−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノフロ［２，３−ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミンまたは２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，１０，１０−トリオキシド−２−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノフロ［２，３−ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（化合物Ｉ−３）
【化３７】
2021518400.tif 000056
【０１７５】
ステップ１：Ｎ−（９−｛（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−７−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，１０，１０−トリオキシド−２−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノフロ［２，３−ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−１４−イル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド−ピリジンまたはＮ−（９−｛（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−７−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，１０，１０−トリオキシド−２−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノフロ［２，３−ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−１４−イル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド−ピリジン
［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミドプリン−９−イル）−２−［［［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−［２−（２−メチルプロパノイルアミノ）−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル］オキシスルホニルアミノ］メチル］テトラヒドロフラン−３−イル］オキシホスフィン酸（中間体２、０．１１６ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を使用前にアセトニトリルで蒸発させた。得られた固体をピリジン（２．５ｍＬ、３１．０ｍｍｏｌ）に溶解し、２−クロロ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシド（０．０８６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４５分間攪拌した。次いで水（０．０８０ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）及び３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン１，１−ジオキシド（０．０３７ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌を続けた。反応混合物を濃縮し、アセトニトリル及びトルエンで２回共蒸発させた。粗製化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中５〜６０％ＭｅＯＨ）を使用して精製して、Ｎ−（９−｛（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−７−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，１０，１０−トリオキシド−２−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノフロ［２，３−ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−１４−イル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド−ピリジンまたはＮ−（９−｛（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−７−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，１０，１０−トリオキシド−２−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノフロ［２，３−ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−１４−イル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド−ピリジン（ピリジン塩として）（６０．３ｍｇ、５７％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ８３２．２  （Ｍ＋Ｈ），  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．００  （ｄ，  Ｊ＝６．９０  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．１５  −  １．２０  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．６６  −  ２．７７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．７９  −  ２．８９  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．９７  −  ３．０７  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．１１  −  ３．１６  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．４１  （ｄｄ，  Ｊ＝１４．０５，  ３．５１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．５３  −  ３．６９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．０７  −  ４．１７  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．３１  （ｄｔ，  Ｊ＝７．７８，  ３．７６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．４４  −  ４．５３  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．５５  −  ４．６２  （ｍ，  １  Ｈ），  ５．４３  −  ５．５０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．０２  −  ６．１１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．５９  （ｔ，  Ｊ＝６．４６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．４４  −  ７．６８  （ｍ，  ６  Ｈ），  ７．９０  −  ８．００  （ｍ，  ２  Ｈ），  ８．００  （ｄ，  Ｊ＝２．０１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．０９  （ｄ，  Ｊ＝７．６０  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ８．１６  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．４０  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．４９  （ｓ，  １  Ｈ）．
【０１７６】
ステップ２：２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，１０，１０−トリオキシド−２−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノフロ［２，３−ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミンまたは２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，１０，１０−トリオキシド−２−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノフロ［２，３−ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン
Ｎ−（９−｛（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−７−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，１０，１０−トリオキシド−２−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノフロ［２，３−ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−１４−イル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミドまたはＮ−（９−｛（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−７−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，１０，１０−トリオキシド−２−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノフロ［２，３−ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−１４−イル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド（５５．６ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）をメチルアミン溶液（ＥｔＯＨ中３３％、３．３ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）に取り、反応混合物を室温で９０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸トリエチルアンモニウム水溶液（１０ｍＭ）中０〜２０％ＡＣＮ）によって精製して、２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，１０，１０−トリオキシド−２−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノフロ［２，３−ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミンまたは２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，１０，１０−トリオキシド−２−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノフロ［２，３−ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（化合物Ｉ−３、３６ｍｇ、７１％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６５８．２  （Ｍ＋Ｈ），１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ  １．２５  （ｔ，  Ｊ＝７．３４  Ｈｚ，  ９  Ｈ），  ２．５８  −  ２．７９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．８３  −  ３．００  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．１７  （ｄ，  Ｊ＝７．４０  Ｈｚ，  ６  Ｈ），  ３．４２  −  ３．５２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６７  （ｂｒ  ｄｄ，  Ｊ＝１３．１８，  ３．２６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．１６  （ｂｒ  ｄｄ，  Ｊ＝１１．５４，  ４．０２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．２６  −  ４．４１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．５６  −  ４．７１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ５．５２  （五重項，  Ｊ＝７．５９  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．９６  −  ６．０３  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．０７  −  ６．１８  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．４９  （ｂｒ  ｄｄ，  Ｊ＝７．２２，  ２．８２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３２  −  ７．４６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．９４  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．０９  （ｓ，  １  Ｈ）．  ３１Ｐ  ＮＭＲ  （１６２  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ  ５５．５８  （ｓ���  １  Ｐ）．
【０１７７】
実施例３
４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝オキシ）ピリミジン（中間体３）
【化３８】
2021518400.tif 000057
【０１７８】
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンタノール（１４．６ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１０．９０ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）及び４（３Ｈ）−ピリミドン（４．２６ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でＴＨＦ（２００ｍＬ）中に溶解した。溶液を０℃に冷却した。ＤＥＡＤ（６．２８ｍＬ、３９．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１日間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固して、セライトに吸着させた。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、４−（｛（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキヂ｝メチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝オキシ）ピリミジン（１５．６ｇ、９０％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４８１．４  （Ｍ＋Ｈ）．
【０１７９】
実施例４
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−プリン−９−イル−２−トリイソプロピルシリルオキシ−シクロペンチル］メタンアミン（中間体５）
【化３９】
2021518400.tif 000058
【０１８０】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル−［［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（６−クロロプリン−９−イル）−２−トリイソプロピルシリルオキシ−シクロペンチル］メトキシ］−ジメチル−シラン
５つのバイアルにそれぞれＮ−（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）ホルムアミド（２．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−トリイソプロピルシリルオキシ−シクロペンタンアミン（ＰＣＴ国際出願第２０１６００４１３６号で報告されているように調製、２．１３ｇ、９．９ｍｍｏｌ）及び２−プロパノール（１５ｍＬ）中のトリエチルアミン（２．７６ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）を入れた。各バイアルを密封し、次いでマイクロ波反応器にて１７０℃で１０分間加熱した。５つの反応混合物を合わせ、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル−［［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（６−クロロプリン−９−イル）−２−トリイソプロピルシリルオキシ−シクロペンチル］メトキシ］−ジメチル−シラン（１０．６ｇ、３９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ０．０９  （ｄ，  Ｊ＝２．８９  Ｈｚ，  ６  Ｈ），  ０．９２  （ｓ，  ９  Ｈ），  １．１３  （ｍ，  ２１  Ｈ），  １．９３  −  ２．０３  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．２６  −  ２．３５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．５１  −  ２．６０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．７９  （ｄ，  Ｊ＝５．４０  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ４．５９  −  ４．６７  （ｍ，  １  Ｈ），  ５．２９  （五重項，  Ｊ＝８．６９  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．６０  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．７０  （ｓ，  １  Ｈ）．
【０１８１】
ステップ２：［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（６−クロロプリン−９−イル）−２−トリイソプロピルシリルオキシ−シクロペンチル］メタノール（中間体４）
エタノール（９５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−［［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（６−クロロプリン−９−イル）−２−トリイソプロピルシリルオキシ−シクロペンチル］メトキシ］−ジメチル−シラン（１０．６ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の溶液に塩酸の水溶液（３６％、４．０７ｍＬ、４８．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３５℃で１時間撹拌した。室温に冷却したら、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、得られた混合物を濃縮してエタノールを除去し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をそれぞれ水とブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（６−クロロプリン−９−イル）−２−トリイソプロピルシリルオキシ−シクロペンチル］メタノール（中間体４、６．３ｇ、７６％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４２５．３  （Ｍ＋Ｈ）．
【０１８２】
ステップ３：［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（アジドメチル）−４−（６−クロロプリン−９−イル）シクロペントキシ］−トリイソプロピル−シラン
テトラフェニルフラン（１２．０ｍＬ）中の［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（６−クロロプリン−９−イル）−２−トリイソプロピルシリルオキシ−シクロペンチル］メタノール（中間体４、１．３０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．１３ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴で冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．８５ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）をシリンジで１０分かけて滴下した。完全に添加したら、テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）中のジフェニルホスホリルアジド（０．９２０ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジで滴下し、得られた混合物を一晩室温まで温めた。次いで反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（アジドメチル）−４−（６−クロロプリン−９−イル）シクロペントキシ］−トリイソプロピル−シラン（１．３ｇ、９４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．１０  （ｍ，  ２１  Ｈ），  １．９２  −  ２．００  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．２６  −  ２．３９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．４８  −  ２．５６  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．６１  −  ２．６９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５５  −  ３．６５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．４６  −  ４．５１  （ｍ，  １  Ｈ），  ５．１９  （ｔ，  Ｊ＝８．５３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．１８  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．７５  （ｓ，  １  Ｈ）．
【０１８３】
ステップ４：［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−プリン−９−イル−２−トリイソプロピルシリルオキシ−シクロペンチル］メタンアミン（中間体５）
エタノール（３７ｍＬ）中の［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（アジドメチル）−４−（６−クロロプリン−９−イル）シクロペントキシ］−トリイソプロピル−シラン（０．９９８ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（２．８０ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を完全に脱気し、パラジウム触媒（炭素上１０％、０．１５ｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃に加熱し、アルゴン雰囲気下で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）を使用して精製して、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−プリン−９−イル−２−トリイソプロピルシリルオキシ−シクロペンチル］メタンアミン（中間５、０．８６４ｇ、９０％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３９０．３  （Ｍ＋Ｈ）．
【０１８４】
実施例５
以下に列挙した化合物（中間体６）は、表に示されている出発物質をｔｅｒｔ−ブチル−［［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（６−クロロプリン−９−イル）−２−トリイソプロピルシリルオキシ−シクロペンチル］メトキシ］−ジメチル−シランの代わりにして実施例４のステップ２〜４に記載されているように調製した。
【表４】
2021518400.tif 000059
【０１８５】
実施例６
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝メタノール（中間体１８）
【化４０】
2021518400.tif 000060
【０１８６】
ステップ１：Ｎ−｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝−６−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−アミン
ＴＨＦ（１２．５ｍＬ）、ＤＭＦ（６．０ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．８８ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）の混合物中の（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンタン−１−アミン（１．０５ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）及び４，６−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（５７８ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配した。分離したら、水相を追加のＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮してＮ−｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝−６−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−アミン（１．３１ｇ、９４％）を得て、これをさらに精製することなくステップ２に進めた。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５５９．２  （Ｍ＋Ｈ）．
【０１８７】
ステップ２：Ｎ４−［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−トリイソプロピルシリルオキシ−シクロペンチル］ピリミジン−４，５−ジアミン
ＭｅＯＨ（８０．０ｍＬ）中のＮ−［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−トリイソプロピルシリルオキシ−シクロペンチル］−６−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−アミン（１．３１ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）及びパラジウム（炭素上１０％、０．４０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の脱気混合物をＨ２雰囲気下で１時間攪拌した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、溶媒を蒸発させて粗製物のＮ４−［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−トリイソプロピルシリルオキシ−シクロペンチル］ピリミジン−４，５−ジアミン（１．１６ｇ、１００％）を得て、これをさらに精製せずにステップ３に進めた。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４９５．３  （Ｍ＋Ｈ）．
【０１８８】
ステップ３：［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−アミノピリミジン−４−イル）アミノ］−２−トリイソプロピルシリルオキシ−シクロペンチル］メタノール
０℃のエタノール（１０ｍＬ）中のＮ４−［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−トリイソプロピルシリルオキシ−シクロペンチル］ピリミジン−４，５−ジアミン（１．１６ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）に、塩酸（０．５１ｍＬ、水中１２．０Ｍ）とエタノール（１５ｍＬ）の事前混合溶液をゆっくりと加えた。添加の完了時に、反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。過剰のＨＣｌを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）の添加によりクエンチした。エタノールの大部分を減圧下で除去し、水溶液をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を濃縮して、粗製の［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−アミノピリミジン−４−イル）アミノ］−２−トリイソプロピルシリルオキシ−シクロペンチル］メタノール（０．８９０ｇ、９０％）を得て、これをステップ４に進めた。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３８１．３  （Ｍ＋Ｈ）．
【０１８９】
ステップ４：［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−トリイソプロピルシリルオキシ−シクロペンチル］メタノール（中間体１８）
ＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）及び酢酸（０．７５ｍＬ）中の［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−アミノピリミジン−４−イル）アミノ］−２−トリイソプロピルシリルオキシ−シクロペンチル］メタノール（０．８０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）に亜硝酸ナトリウム（０．２２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）及び水（３．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を、室温で１６時間攪拌した。溶媒を完全に蒸発させ、残渣をトルエン（２×５０ｍＬ）と共蒸発させて、酢酸を除去した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜５０％ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−トリイソプロピルシリルオキシ−シクロペンチル］メタノール（０．４１ｇ、５０％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３９２．３  （Ｍ＋Ｈ）．
【０１９０】
実施例７
以下に列挙した化合物（中間体１９）は、表に示されている出発物質を［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（６−クロロプリン−９−イル）−２−トリイソプロピルシリルオキシ−シクロペンチル］メタノール（中間体４）の代わりにして実施例４のステップ３〜４に記載されているように調製した。
【表５】
2021518400.tif 000061
【０１９１】
実施例８
２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−２，１０，１０−トリオキシド−１４−（９Ｈ−プリン−９−イル）−２−スルファニルデカヒドロ−１１Ｈ−５，８−メタノシクロペンタ［ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミンまたは２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−２，１０，１０−トリオキシド−１４−（９Ｈ−プリン−９−イル）−２−スルファニルデカヒドロ−１１Ｈ−５，８−メタノシクロペンタ［ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（化合物Ｉ−８）
【化４１】
2021518400.tif 000062
【０１９２】
ステップ１：４−ニトロフェニル（｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（９Ｈ−プリン−９−イル）−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝メチル）スルファメート（中間体７）
アルゴン下で−７８℃のアセトン／ドライアイス浴中で冷却した脱水ジクロロメタン（２６ｍＬ）中の、１−｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（９Ｈ−プリン−９−イル）−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝メタンアミン（中間体５、１．０５ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェノール（３．７９ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．５５ｍＬ、３２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、脱水ジクロロメタン（３．５ｍＬ）中の４−ニトロフェニルスルホクロリデート（１．２８ｍｇ、５．３９ｍｍｏｌ）の溶液を５分間かけて滴下した。添加の完了時に、反応混合物を３０分間、−７８℃で維持し、次いで、室温に温め、ジクロロメタンで希釈し、１ＭのＮａＨ２ＰＯ４水溶液で３回洗浄した。次いで水相をジクロロメタンで２回再抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、４−ニトロフェニル（｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（９Ｈ−プリン−９−イル）−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝メチル）スルファメート（中間体７、１．２１ｇ、７６％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５９１．３  （Ｍ＋Ｈ）．
【０１９３】
ステップ２：（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−２−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル  （｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（９Ｈ−プリン−９−イル）−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝メチル）スルファメート
脱水ジクロロメタン（１９ｍＬ）中のＮ−｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミド（中間体１、１．１０ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェニル（｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（９Ｈ−プリン−９−イル）−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝メチル）スルファメート（中間体７、１．２２ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１２７ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及び４Åモレキュラーシーブ（３ｇ）の混合物をアルゴン下でマイクロ波バイアルに密封した。１０分間攪拌した後、トリエチルアミン（０．５６０ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２日間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、得られた残渣を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（重炭酸アンモニウム水溶液（５ｍＭ）中０〜１００％ＡＣＮ）による精製に供して、（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−２−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル（｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（９Ｈ−プリン−９−イル）−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝メチル）スルファメート（１．４７ｇ、７８％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  １０９１．６  （Ｍ＋Ｈ）．
【０１９４】
ステップ３：（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−２−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル｛［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンチル］メチル｝スルファメート（中間体８）。
０℃に冷却したテトラヒドロフラン（１３ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−２−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル（｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（９Ｈ−プリン−９−イル）−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝メチル）スルファメート（１．４７ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム水和物（０．８２８ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで順次洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０．５％トリエチルアミンを含むＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）を使用して精製して、（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−２−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル｛［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンチル］メチル｝スルファメート（中間体８、１．３８ｇ、８８％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ９３５．４  （Ｍ＋Ｈ）．
【０１９５】
ステップ４：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（｛［（｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル｝オキシ）スルホニル］アミノ｝メチル）−４−（９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンチル水素ホスホネート
氷浴で０℃に冷却したピリジン（２．９ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−２−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル｛［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンチル］メチル｝スルファメート（中間体８、１．３８ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、亜リン酸ジフェニル（０．５９ｍＬ、３．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、トリエチルアミン（１．４５ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）及び水（１．４ｍＬ、７９．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌を続けた。反応混合物を濃縮し、トルエンで３回共蒸発させた。残渣を酢酸（３．４８ｍＬ、６０．５ｍｍｏｌ）及び水（０．９３ｍＬ、５１．７ｍｍｏｌ）に溶解し、室温で１時間攪拌した。トルエン（１５ｍＬ）を加え、反応混合物を濃縮した。残渣をトルエン（２×１５ｍＬ）と共蒸発させ、次に高真空下で１０分間乾燥した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜５０％ＭｅＯＨ）を使用して精製して、（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（｛［（｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル｝オキシ）スルホニル］アミノ｝メチル）−４−（９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンチル水素ホスホネート（０．７９６ｍｇ、６８％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６９７．２  （Ｍ＋Ｈ）．
【０１９６】
ステップ５：２−メチル−Ｎ−｛６−オキソ−９−［（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−２，１０，１０−トリオキシド−１４−（９Ｈ−プリン−９−イル）−２−スルファニルデカヒドロ−１１Ｈ−５，８−メタノシクロペンタ［ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝プロパンアミドまたは２−メチル−Ｎ−｛６−オキソ−９−［（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−２，１０，１０−トリオキシド−１４−（９Ｈ−プリン−９−イル）−２−スルファニルデカヒドロ−１１Ｈ−５，８−メタノシクロペンタ［ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝プロパンアミド
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（｛［（｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル｝オキシ）スルホニル］アミノ｝メチル）−４−（９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンチル水素ホスホネート（０．２５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、使用前にアセトニトリルと共蒸発させた。固体をピリジン（６．０８ｍＬ、７５．２ｍｍｏｌ）に溶解し、２−クロロ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシド（０．２２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４５分間、窒素下で撹拌した。次いで、水（０．２１ｍＬ、１１．６０ｍｍｏｌ）及び３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン１，１−ジオキシド（０．１０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、濃縮し、アセトニトリル及びトルエンとそれぞれ２回共蒸発させた。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０．５％トリエチルアミンを含むＤＣＭ中０〜３０％ＭｅＯＨ）を使用して精製して、２−メチル−Ｎ−｛６−オキソ−９−［（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−２，１０，１０−トリオキシド−１４−（９Ｈ−プリン−９−イル）−２−スルファニルデカヒドロ−１１Ｈ−５，８−メタノシクロペンタ［ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝プロパンアミド−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミンまたは２−メチル−Ｎ−｛６−オキソ−９−［（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−２，１０，１０−トリオキシド−１４−（９Ｈ−プリン−９−イル）−２−スルファニルデカヒドロ−１１Ｈ−５，８−メタノシクロペンタ［ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝プロパンアミド−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（１５７ｍｇ、７０％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ７１１．２  （Ｍ＋Ｈ）．
【０１９７】
ステップ６：２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−２，１０，１０−トリオキシド−１４−（９Ｈ−プリン−９−イル）−２−スルファニルデカヒドロ−１１Ｈ−５，８−メタノシクロペンタ［ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミンまたは２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−２，１０，１０−トリオキシド−１４−（９Ｈ−プリン−９−イル）−２−スルファニルデカヒドロ−１１Ｈ−５，８−メタノシクロペンタ［ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（化合物Ｉ−８）
２−メチル−Ｎ−｛６−オキソ−９−［（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−２，１０，１０−トリオキシド−１４−（９Ｈ−プリン−９−イル）−２−スルファニルデカヒドロ−１１Ｈ−５，８−メタノシクロペンタ［ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝プロパンアミド−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミンまたは２−メチル−Ｎ−｛６−オキソ−９−［（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−２，１０，１０−トリオキシド−１４−（９Ｈ−プリン−９−イル）−２−スルファニルデカヒドロ−１１Ｈ−５，８−メタノシクロペンタ［ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝プロパンアミド−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（１５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をメチルアミン溶液（ＥｔＯＨ中３３％、１０．５ｍＬ、８４．４ｍｍｏｌ）に取り、得られた混合物を室温で９０分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（水性トリエチルアンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中１０〜１００％ＡＣＮ）によって精製して、２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−２，１０，１０−トリオキシド−１４−（９Ｈ−プリン−９−イル）−２−スルファニルデカヒドロ−１１Ｈ−５，８−メタノシクロペンタ［ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミンまたは２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−２，１０，１０−トリオキシド−１４−（９Ｈ−プリン−９−イル）−２−スルファニルデカヒドロ−１１Ｈ−５，８−メタノシクロペンタ［ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（化合物Ｉ−８）（１０３ｍｇ、６６％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ７４１．２  （Ｍ＋Ｈ），  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ  １．１３  （ｔ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  ９Ｈ），  １．８４−１．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３９−２．７２  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．０５  （ｑ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ３．１５  （ｄｄ，  Ｊ＝１３．８，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３１  （ｄｄ，  Ｊ＝１３．８，  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９８−４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１８−４．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５４  （ｄｄ，  Ｊ＝４．８，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９７−５．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１３−５．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７３−５．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９２  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９５  （ｓ，  １Ｈ）．  ３１Ｐ  ＮＭＲ  （１６２  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ  ５４．６０  （ｓ，  １  Ｐ��．
【０１９８】
実施例９
以下に列挙される化合物は、表に示されている出発物質を中間体５の代わりにしてステップ１から始まる実施例８に記載されているように調製した。
【表６−１】
2021518400.tif 000063
【表６−２】
2021518400.tif 000064
【表６−３】
2021518400.tif 000065
【表６−４】
2021518400.tif 000066
【表６−５】
2021518400.tif 000067
【表６−６】
2021518400.tif 000068
＊ステップ５では、３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン１，１−ジオキシドの代わりに３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オンを使用した。ステップ６では、実施例１８のステップ５に記載されている条件下で脱保護を行った。＊＊ステップ３で使用される条件は、実施例１９のステップ２に記載されている。ステップ５で使用される条件は、実施例１９のステップ４に記載されている。＊＊＊ステップ３で使用された条件は、実施例１９のステップ２に記載されている。ステップ６では、実施例１８のステップ５に記載されている条件下で脱保護を行い、続いて実施例２９のステップ６に記載されているようにＮａ塩形成をした。
【０１９９】
実施例１０
Ｎ−［９−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６−オキソ−１Ｈ−プリン−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド；４−メチルメチルベンゼンスルホン酸（中間体９）
【化４２】
2021518400.tif 000069
【０２００】
ステップ１：Ｎ−［９−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（ヨードメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６−オキソ−１Ｈ−プリン−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド
無水アセトニトリル（２０．０ｍＬ）中のＮ−［９−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６−オキソ−１Ｈ−プリン−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド（１．７６ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）の懸濁液にイミダゾール（２．１３ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）と１−メチル−２−ピロリジノン（１０．０ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。懸濁液を、ほとんどのアセトニトリルが除去されるまで減圧下で濃縮した。トリフェニルホスフィン（４．３８ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加え、得られた混合物を３分間激しく撹拌した。次いでヨウ素（２．６５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）をＮ２下で４回に分けて加えた。混合物は熱くなり、透明な淡黄色に変わった。２０分後、追加のトリフェニルホスフィン（３．３１ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）とヨウ素（２．６５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で１時間加熱した。粗反応溶液を室温に冷却し、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（ギ酸水溶液（０．１％）中０〜１００％ＡＣＮ）により直接精製して、Ｎ−［９−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（ヨードメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６−オキソ−１Ｈ−プリン−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド（１．３９ｇ、５０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４４８．０  （Ｍ＋Ｈ）．
【０２０１】
ステップ２：Ｎ−［９−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（アジドメチル）−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６−オキソ−１Ｈ−プリン−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５．０ｍＬ）中のＮ−［９−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（ヨードメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６−オキソ−１Ｈ−プリン−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド（２．３９ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）とアジ化ナトリウム（１．０４ｇ、１６．０５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ２雰囲気下、５０℃で８時間攪拌した。室温に冷却したら、水（２ｍＬ）を加えて塩を溶解し、溶液を逆相カラムクロマトグラフィー（ギ酸水溶液（０．１％）中０〜１００％ＡＣＮ）で直接精製して、Ｎ−［９−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（アジドメチル）−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６−オキソ−１Ｈ−プリン−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド（１．１２ｇ、５７％）白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３６３．２  （Ｍ＋Ｈ）．
【０２０２】
ステップ３：Ｎ−［９−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（アジドメチル）−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６−オキソ−１Ｈ−プリン−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド
Ｎ−［９−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（アジドメチル）−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６−オキソ−１Ｈ−プリン−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド（１．１２ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を、使用前にアセトニトリルと共蒸発させた。アルゴン雰囲気下で、固体を無水ＤＭＦ（６．０ｍＬ）に溶解し、イミダゾール（１．２７ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、ｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（２．１４ｍＬ、９．３０ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。添加の完了時に、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応溶液を逆相カラムクロマトグラフィー（酢酸アンモニウム水溶液（１０ｍＭ）中０〜１００％ＡＣＮ）で直接精製して、Ｎ−［９−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（アジドメチル）−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６−オキソ−１Ｈ−プリン−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド（１．３７ｇ、９２％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４７７．２  （Ｍ＋Ｈ）．
【０２０３】
ステップ４：Ｎ−［９−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６−オキソ−１Ｈ−プリン−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド；４−メチルメチルベンゼンスルホン酸（中間体９）
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中のＮ−［９−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（アジドメチル）−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６−オキソ−１Ｈ−プリン−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド（１．３６ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンゼンスルホン酸一水和物（０．５５ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の脱気溶液に水酸化パラジウム（炭素で２０％、０．２０１ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間水素のバルーン雰囲気下で攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を蒸発させて、Ｎ−［９−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６−オキソ−１Ｈ−プリン−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド、４−メチルベンゼンスルホン酸（中間体９、１．６１３ｇ、９０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４５１．３  （Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  −０．０１  （ｓ，  ３  Ｈ）  ０．０５  （ｓ，  ３  Ｈ）  ０．８６  −  ０．９０  （ｍ，  ９  Ｈ）  １．２１  （ｄｄ，  Ｊ＝８．１６，  ６．９０  Ｈｚ，  ６  Ｈ）  ２．１９  （ｄｄｄ，  Ｊ＝１３．３３，  ６．４３，  ３．２０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ２．３７  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．５７  （ｄｄｄ，  Ｊ＝１３．５２，  ８．３８，  ６．２１  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ２．７６  （ｓｐｔ，  Ｊ＝６．７６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ３．３５  −  ３．４８  （ｍ，  ２  Ｈ）  ４．５７  −  ４．６７  （ｍ，  １  Ｈ）  ４．９２  （ｄｔ，  Ｊ＝５．９９，  ２．９６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．８９  （ｄ，  Ｊ＝２．６４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．２３  （ｄ，  Ｊ＝８．０３  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．７１  （ｄ，  Ｊ＝８．１６  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ８．１６  （ｓ，  １  Ｈ）．
【０２０４】
実施例１１
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−４−プリン−９−イル−シクロペンタノール（中間体１０）
【化４３】
2021518400.tif 000070
【０２０５】
ステップ１：［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−プリン−９−イル−２−トリイソプロピルシリルオキシ−シクロペンチル］メタノール
メタノール（２５ｍＬ）中の［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（６−クロロプリン−９−イル）−２−トリイソプロピルシリルオキシ−シクロペンチル］メタノール（中間体４、０．８２３ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（２．４４ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を完全に脱気し、パラジウム（炭素上１０％、０．１０ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濃縮し、残渣を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（ギ酸水溶液（０．１％）中０〜１００％ＡＣＮ）によって精製して、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−プリン−９−イル−２−トリイソプロピルシリルオキシ−シクロペンチル］メタノール（０．６３２ｇ、８４％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３９１．３  （Ｍ＋Ｈ）
【０２０６】
ステップ２：［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−４−プリン−９−イル−シクロペントキシ］−トリイソプロピル−シラン
ピリジン（２０ｍＬ）中の［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−プリン−９−イル−２−トリイソプロピルシリルオキシ−シクロペンチル］メタノール（０．６３１ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、４，４’−ジメトキシトリチルクロリド（１．３８ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を６０℃で１時間加熱し、室温まで冷却し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）との間で分配した。水相を追加のＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−４−プリン−９−イル−シクロペントキシ］−トリイソプロピル−シラン（０．９４０ｇ、７６％）を粘着性のある黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６９３．４  （Ｍ＋Ｈ）．
【０２０７】
ステップ３：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−４−プリン−９−イル−シクロペンタノール（中間体１０）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−４−プリン−９−イル−シクロペントキシ］−トリイソプロピル−シラン（０．９４０ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム水和物（０．４７１ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮し、残渣をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−４−プリン−９−イル−シクロペンタノール（中間体１０、６９０ｍｇ、９５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５３７．３  （Ｍ＋Ｈ）．
【０２０８】
実施例１２
２−アミノ−９−［（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−２，２，１０−トリオキシド−１４−（９Ｈ−プリン−９−イル）−１０−スルファニルデカヒドロ−３Ｈ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，１１，１０，９，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンまたは２−アミノ−９−［（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−２，２，１０−トリオキシド−１４−（９Ｈ−プリン−９−イル）−１０−スルファニルデカヒドロ−３Ｈ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，１１，１０，９，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（化合物Ｉ−６）
【化４４】
2021518400.tif 000071
【０２０９】
ステップ１：（４−ニトロフェニル）Ｎ−［［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−［２−（２−メチルプロパノイルアミノ）−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−２−イル］メチル］スルファメート
無水ＤＣＭ（１．００ｍＬ）中のＮ−［９−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６−オキソ−１Ｈ−プリン−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド、４−メチルベンゼンスルホン酸（中間体９、５７ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）及び４−ニトロフェノール（１５２ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（１６４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を−７８℃に冷却し、無水ＤＣＭ（０．１２ｍＬ）中の１−クロロスルホニルオキシ−４−ニトロ−ベンゼン（４３ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。添加が完了したら、反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで、室温に１５分間温めた。溶液をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、１ＭのＮａＨ２ＰＯ４水溶液（３ｍＬ×３）で洗浄した。次いで、水相をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で再抽出した。合わせた有機相を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜９０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、（４−ニトロフェニル）Ｎ−［［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−［２−（２−メチルプロパノイルアミノ）−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−２−イル］メチル］スルファメートを白色の固体として得た（４１ｍｇ、６９％）。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６５２．２  （Ｍ＋Ｈ）．
【０２１０】
ステップ２：［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−４−プリン−９−イル−シクロペンチル］Ｎ−［［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−［２−（２−メチルプロパノイルアミノ）−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−２−イル］メチル］スルファメート
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−４−プリン−９−イル−シクロペンタノール（中間体１０、５１９ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ／アセトニトリルと３回共蒸発させ、次いで無水ＤＣＭ（１２．０ｍＬ）中の（４−ニトロフェニル）Ｎ−［［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−［２−（２−メチルプロパノイルアミノ）−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−２−イル］メチル］スルファメート（６３０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、及び４Åモレキュラーシーブ（６．０ｇ）と混合した。得られた混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で４５分間攪拌した。ＤＭＡＰ（２３８ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。ＭｅＯＨとＤＣＭの混合物（１：１、４０ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、セライトで濾過した。セライトをＭｅＯＨとＤＣＭの混合物（１：１、１５ｍＬ×５）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（重炭酸アンモニウム水溶液（５ｍＭ）中１０〜１００％ＡＣＮ）で精製して、（４−ニトロフェニル）Ｎ−［［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−［２−（２−メチルプロパノイルアミノ）−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−２−イル］メチル］スルファメート（７１５ｍｇ、６９．８％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  １０４９．４  （Ｍ＋Ｈ）．
【０２１１】
ステップ３：［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−４−プリン−９−イル−シクロペンチル］Ｎ−［［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−［２−（２−メチルプロパノイルアミノ）−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−２−イル］メチル］スルファメート
ポリプロピレンチューブ中で、［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−４−プリン−９−イル−シクロペンチル］Ｎ−［［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−［２−（２−メチルプロパノイルアミノ）−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−２−イル］メチル］スルファメート（７１５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．５０ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（０．５６ｍＬ、３．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。追加のトリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（重炭酸アンモニウム水溶液（５ｍＭ）中１０〜１００％ＡＣＮ）によって精製して、［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−４−プリン−９−イル−シクロペンチル］Ｎ−［［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−［２−（２−メチルプロパノイルアミノ）−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−２−イル］メチル］スルファメート（５８７ｍｇ、８８％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ９３５．４  （Ｍ＋Ｈ）．
【０２１２】
ステップ４：［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［［［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−プリン−９−イル−シクロペントキシ］スルホニルアミノ］メチル］−２−［２−（２−メチルプロパノイルアミノ）−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル］オキシホスフィン酸
無水ピリジン（３．０ｍＬ）中の［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−４−プリン−９−イル−シクロペンチル］Ｎ−［［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−［２−（２−メチルプロパノイルアミノ）−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−２−イル］メチル］スルファメート（５８７ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴で０℃に冷却した。亜リン酸ジフェニル（０．２５ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で９０分間攪拌した。混合物を氷浴で再冷却し、トリエチルアミン（０．６０ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）及び水（０．６０ｍＬ）をそれぞれ加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、続いてアセトニトリルと共蒸発させた（３回）。酢酸（４．０ｍＬ）及び水（０．８ｍＬ）を残渣に加え、混合物を室温で４時間攪拌した。減圧下で濃縮すると、得られた残渣を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（重炭酸アンモニウム水溶液（５ｍＭ）中１０〜１００％ＡＣＮ）によって精製して、［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［［［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−プリン−９−イル−シクロペントキシ］スルホニルアミノ］メチル］−２−［２−（２−メチルプロパノイルアミノ）−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル］オキシホスフィン酸（２７７ｍｇ、６０％）を白色の粉末として得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６９７．２  （Ｍ＋Ｈ）．
【０２１３】
ステップ５：２−メチル−Ｎ−｛６−オキソ−９−［（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−２，２，１０−トリオキシド−１４−（９Ｈ−プリン−９−イル）−１０−スルファニルデカヒドロ−３Ｈ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，１１，１０，９，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝プロパンアミドまたは２−メチル−Ｎ−｛６−オキソ−９−［（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−２，２，１０−トリオキシド−１４−（９Ｈ−プリン−９−イル）−１０−スルファニルデカヒドロ−３Ｈ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，１１，１０，９，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝プロパンアミド
［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［［［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−プリン−９−イル−シクロペントキシ］スルホニルアミノ］メチル］−２−［２−（２−メチルプロパノイルアミノ）−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル］オキシホスフィン酸（６７．５ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を脱水アセトニトリルと２回共蒸発させ、さらに真空下で乾燥した。この物質をアルゴン雰囲気下で無水ピリジン（１．８８ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）に溶解し、固体の２−クロロ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシド（６９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で４５分間、窒素下で撹拌した。水（０．０８７ｍＬ、４．８４ｍｍｏｌ）を加え、続いて固体の３Ｈ−１，２−ベンゾイルジチオール−３−オン１，１−ジオキシド（３８．８ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（ギ酸水溶液（０．１％）中１０〜１００％ＡＣＮ）によって精製して、２−メチル−Ｎ−｛６−オキソ−９−［（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−２，２，１０−トリオキシド−１４−（９Ｈ−プリン−９−イル）−１０−スルファニルデカヒドロ−３Ｈ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，１１，１０，９，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝プロパンアミドまたは２−メチル−Ｎ−｛６−オキソ−９−［（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−２，２，１０−トリオキシド−１４−（９Ｈ−プリン−９−イル）−１０−スルファニルデカヒドロ−３Ｈ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，１１，１０，９，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝プロパンアミド（４０．５ｍｇ、５８．８％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ７１１．２  （Ｍ＋Ｈ）．
【０２１４】
ステップ６：２−アミノ−９−［（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−２，２，１０−トリオキシド−１４−（９Ｈ−プリン−９−イル）−１０−スルファニルデカヒドロ−３Ｈ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，１１，１０，９，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミンまたは２−アミノ−９−［（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−２，２，１０−トリオキシド−１４−（９Ｈ−プリン−９−イル）−１０−スルファニルデカヒドロ−３Ｈ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，１１，１０，９，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（化合物Ｉ−６）
２−メチル−Ｎ−｛６−オキソ−９−［（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−２，２，１０−トリオキシド−１４−（９Ｈ−プリン−９−イル）−１０−スルファニルデカヒドロ−３Ｈ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，１１，１０，９，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝プロパンアミドまたは２−メチル−Ｎ−｛６−オキソ−９−［（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−２，２，１０−トリオキシド−１４−（９Ｈ−プリン−９−イル）−１０−スルファニルデカヒドロ−３Ｈ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，１１，１０，９，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝プロパンアミド（４０．５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）にメチルアミン溶液（ＥｔＯＨ中３３％、２．８４ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で９０分間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸トリエチルアンモニウム水溶液（１０ｍＭ）中１０〜１００％ＡＣＮ）によって精製して、２−アミノ−９−［（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−２，２，１０−トリオキシド−１４−（９Ｈ−プリン−９−イル）−１０−スルファニルデカヒドロ−３Ｈ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，１１，１０，９，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンまたは２−アミノ−９−［（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−２，２，１０−トリオキシド−１４−（９Ｈ−プリン−９−イル）−１０−スルファニルデカヒドロ−３Ｈ−５，８−メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，１１，１０，９，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンをトリエチルアミン塩（２４．２ｍｇ、５７％）として得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６４１．１  （Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ  １．１３  （ｔ，  Ｊ＝７．２８  Ｈｚ，  ９  Ｈ），  １．８８  −  １．９９  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．２３  −  ２．３３  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．４５  −  ２．７９  （ｍ，  ５  Ｈ），  ３．０５  （ｑ，  Ｊ＝７．３６  Ｈｚ，  ６  Ｈ），  ３．３５  （ｂｒ  ｄｄ，  Ｊ＝１４．６８，  ５．０２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．４９  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１４．５６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．９０  −  ３．９７  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．９７  −  ４．０５  （ｍ，  １  Ｈ），４．４７  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝４．１４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．０５  （ｂｒ  ｄｄ，  Ｊ＝１０．７９，  ５．１４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．１５  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．４１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．３０  −  ５．３７  （ｍ，  １  Ｈ），  ５．７５  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝５．２７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．６５  −  ７．７５  （ｍ，  １  Ｈ），  ８．４４  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．７１  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．９１  （ｓ，  １  Ｈ）．  ３１Ｐ  ＮＭＲ  （１６２  ＭＨ��，  Ｄ２Ｏ）  δ  ５４．０１  （ｓ，  １  Ｐ）．
【０２１５】
実施例１３
２−アミノ−９−［（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１０−ヒドロキシ−２，２，１０−トリオキシドオクタヒドロ−３Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，１１，１０，９，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（化合物Ｉ−９）
【化４５】
2021518400.tif 000072
【０２１６】
ステップ１：Ｎ−［９−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（アジドスルホニルアミノ）メチル］−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６−オキソ−１Ｈ−プリン−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド
無水アセトニトリル（５．０ｍＬ）及びジクロロメタン（５．０ｍＬ）中のＮ−［９−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６−オキソ−１Ｈ−プリン−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド、４−メチルベンゼンスルホン酸（中間体９、９８７ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下にて氷浴で０℃に冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２８０ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を低温で１０分間攪拌した。次いで、無水アセトニトリル（１．０ｍＬ）中のＮ−ジアゾ−２，３−ジメチル−イミダゾール−３−イウム−１−スルホンアミド、トリフルオロメタンスルホネート（９０４ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。添加の完了時に、混合物を室温に加温し、４時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、無水ジクロロメタンと１回共蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）を使用して精製し、Ｎ−［９−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（アジドスルホニルアミノ）メチル］−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６−オキソ−１Ｈ−プリン−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド（５２８ｍｇ、６０％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５５６．３  （Ｍ＋Ｈ），  ５５４．３  （Ｍ−Ｈ）．
【０２１７】
ステップ２：［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミドプリン−９−イル）−２−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］テトラヒドロフラン−３−イル］Ｎ−［［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−［２−（２−メチルプロパノイルアミノ）−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−２−イル］メチル］スルファメート
Ｎ６−ベンゾイル−５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−２’−デオキシアデノシン（５７８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ／アセトニトリルから３回共蒸発させた。得られた残渣を無水ジクロロメタン（９．０ｍＬ）中のＮ−［９−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（アジドスルホニルアミノ）メチル］−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６−オキソ−１Ｈ−プリン−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド（３９８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及び４Åモレキュラーシーブ（６．５ｇ）と混合し、アルゴン雰囲気下、室温で４５分間攪拌した。無水ジクロロメタン（１．０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５０ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を室温で１４時間撹拌した。ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の５％メタノールの溶液を加え、得られた混合物を１０分間撹拌し、次いでセライトの吸着床を通して濾過した。セライトをジクロロメタン中の５％メタノール（１０ｍＬ×１０）で、濾液がＴＬＣにより生成物を示さなくなるまで、洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（０．５％ＴＥＡ））を使用して精製して、［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミドプリン−９−イル）−２−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］テトラヒドロフラン−３−イル］Ｎ−［［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−［２−（２−メチルプロパノイルアミノ）−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−２−イル］メチル］スルファメート（６７４ｍｇ、７８％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  １１７０．５（Ｍ＋Ｈ）．
【０２１８】
ステップ３：［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミドプリン−９−イル）−２−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］テトラヒドロフラン−３−イル］Ｎ−［［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−［２−（２−メチルプロパノイルアミノ）−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−２−イル］メチル］スルファメート
ポリプロピレンコニカルチューブ中で、［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミドプリン−９−イル）−２−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］テトラヒドロフラン−３−イル］Ｎ−［［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−［２−（２−メチルプロパノイルアミノ）−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−２−イル］メチル］スルファメート（８０３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン（０．３９ｍＬ、２．７７ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミントリヒドロフルオリド（０．４５０ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をジクロロメタン（８０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水相をさらにジクロロメタン（１０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０．５％Ｅｔ３Ｎ））を使用して精製して、［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミドプリン−９−イル）−２−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］テトラヒドロフラン−３−イル］Ｎ−［［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−［２−（２−メチルプロパノイルアミノ）−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−２−イル］メチル］スルファメート（６７６ｍｇ、８９％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  １０５６．３（Ｍ＋Ｈ），  １０５４．２  （Ｍ−Ｈ）．
【０２１９】
ステップ４：［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［［［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミドプリン−９−イル）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］オキシスルホニルアミノ］メチル］−２−［２−（２−メチルプロパノイルアミノ）−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル］オキシホスフィン酸、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（中間体１７）
無水ピリジン（３．０ｍＬ）中の［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミドプリン−９−イル）−２−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］テトラヒドロフラン−３−イル］Ｎ−［［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−［２−（２−メチルプロパノイルアミノ）−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−２−イル］メチル］スルファメート（６７３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴で０℃に冷却した。亜リン酸ジフェニル（０．２５ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で９０分間攪拌した。混合物を氷浴で再冷却し、トリエチルアミン（０．６０ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）及び水（０．６０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、アセトニトリルと共蒸発させ（３回）、真空下で１時間乾燥して、油状の残渣を得た。酢酸（２．５ｍＬ、４４．０ｍｍｏｌ）、続いて水（０．４０ｍＬ）を加え、混合物を室温で９０分間撹拌し、減圧下で濃縮し、トルエンと共蒸発乾固して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（０−３０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０．５％Ｅｔ３Ｎ））を使用する精製は、［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［［［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミドプリン−９−イル）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］オキシスルホニルアミノ］メチル］−２−［２−（２−メチルプロパノイルアミノ）−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル］オキシホスフィン酸、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（中間体１７、４１１ｍｇ、収率７０％）を白色の粉末として得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ８１８．１  （Ｍ＋Ｈ），  ８１６．１  （Ｍ−Ｈ）．
【０２２０】
ステップ５：Ｎ−（９−｛（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−１０−ヒドロキシ−７−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，２，１０−トリオキシドオクタヒドロ−３Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，１１，１０，９，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−１４−イル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド
［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［［［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミドプリン−９−イル）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］オキシスルホニルアミノ］メチル］−２−［２−（２−メチルプロパノイルアミノ）−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル］オキシホスフィン酸、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（５１．８ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮと３回共蒸発させ、真空下で一晩乾燥した。次いで材料を無水ピリジン（０．８０ｍＬ）溶解した。無水ピリジン（０．４０ｍＬ）中の２−クロロ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスフィナン２−オキシド（３７．９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物をＮ２雰囲気下にて室温で１時間撹拌した。追加の固体の２−クロロ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシド（４５．７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温でさらに２．５時間攪拌した。水（３６μＬ）、続いてヨウ素（１８．７ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を加え、褐色の溶液を室温で２０分間攪拌した。水（０．１ｍＬ）中のチオ硫酸ナトリウム（１８．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）溶液を加え、得られた溶液を５分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（重炭酸アンモニウム水溶液（５ｍＭ）中１０〜１００％ＡＣＮ）によって精製して、Ｎ−（９−｛（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−１０−ヒドロキシ−７−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，２，１０−トリオキシドオクタヒドロ−３Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，１１，１０，９，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−１４−イル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミドを得た（２２ｍｇ、収率５０％）。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ８１６．１  （Ｍ＋Ｈ）．
【０２２１】
ステップ６：２−アミノ−９−［（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１０−ヒドロキシ−２，２，１０−トリオキシドオクタヒドロ−３Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，１１，１０，９，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（化合物Ｉ−９）
Ｎ−（９−｛（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−１０−ヒドロキシ−７−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，２，１０−トリオキシドオクタヒドロ−３Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，１１，１０，９，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−１４−イル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド（２０．７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、メチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％、３．０ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）の溶液に溶解し混合物を室温で６時間撹拌した。この混合物を減圧下にてセライトで濃縮し、真空乾固した。Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（酢酸トリエチルアンモニウム水溶液（１０ｍＭ）中０〜２０％ＡＣＮ）を使用した精製によって、２−アミノ−９−［（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１０−ヒドロキシ−２，２，１０−トリオキシドオクタヒドロ−３Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，１１，１０，９，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（化合物Ｉ−９、１５．８ｍｇ、８２．６％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６４２．１  （Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ９Ｈ），  ２．４０  −  ２．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８２  −  ２．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．６，  ６．１，  １４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ３．３６  −  ３．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５０  −  ３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６５  −  ３．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１２  −  ３．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３５  −  ４．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４７  −  ４．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５４  −  ４．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４１  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｓ，  １Ｈ）．  １Ｐ  ＮＭＲ  （１６２  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  −０．７８  （ｓ，  １Ｐ）．
【０２２２】
実施例１４
２−アミノ−９−［（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２，１０−トリオキシド−１０−スルファニルオクタヒドロ−３Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，１１，１０，９，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミンまたは２−アミノ−９−［（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２，１０−トリオキシド−１０−スルファニルオクタヒドロ−３Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，１１，１０，９，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（化合物Ｉ−２ａ及び化合物Ｉ−２ｂ）
【化４６】
2021518400.tif 000073
【０２２３】
ステップ１：Ｎ−（９−｛（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−７−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，２，１０−トリオキシド−１０−スルファニルオクタヒドロ−３Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，１１，１０，９，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−１４−イル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミンまたはＮ−（９−｛（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−７−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，２，１０−トリオキシド−１０−スルファニルオクタヒドロ−３Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，１１，１０，９，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−１４−イル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン
［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［［［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミドプリン−９−イル）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］オキシスルホニルアミノ］メチル］−２−［２−（２−メチルプロパノイルアミノ）−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル］オキシホスフィン酸、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（中間体１７、２０２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ３ＣＮで３回共蒸発させ、真空下で一晩乾燥し、乾燥ピリジンと共蒸発し、真空下で乾燥し、最後に無水ピリジン（５．０ｍＬ）中に溶解した。固体の２−クロロ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスフィナン２−オキシド（１４８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴン雰囲気下にて室温で４５分間撹拌した。水（０．１４ｍＬ）、続いて３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン１，１−ジオキシド（６６．２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。透明な溶液を室温で４０分間撹拌し、減圧下で濃縮し、アセトニトリル（３回）及びトルエン（２回）と共蒸発し、真空下で乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％ＭｅＯＨ／０．５％のＥｔ３Ｎを含むＣＨ２Ｃｌ２）を使用した精製によって、２つの不純であるが分離したジアステレオマー及び一連の混合画分を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／０．５％ＴＥＡを含むＤＣＭ）を使用する初期溶出ピークの再精製によって、Ｎ−（９−｛（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−７−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，２，１０−トリオキシド−１０−スルファニルオクタヒドロ−３Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，１１，１０，９，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−１４−イル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミンまたはＮ−（９−｛（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−７−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，２，１０−トリオキシド−１０−スルファニルオクタヒドロ−３Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，１１，１０，９，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−１４−イル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミンを単一の異性体として得た（１７５ｍｇ、残留Ｅｔ３Ｎを含む、３８．５％）。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／０．５％ＴＥＡを含むＤＣＭ）を使用した２番目の溶出ピークの再精製によって、Ｎ−（９−｛（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−７−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，２，１０−トリオキシド−１０−スルファニルオクタヒドロ−３Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，１１，１０，９，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−１４−イル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミンまたはＮ−（９−｛（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−７−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，２，１０−トリオキシド−１０−スルファニルオクタヒドロ−３Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，１１，１０，９，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−１４−イル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミンを、単一のジアステレオマーとして得た（１７．０ｍｇ、残留Ｅｔ３Ｎを含む、６．８１％）。両方の異性体について、ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ８３２．１  （Ｍ＋Ｈ），  ８３０．１  （Ｍ−Ｈ）．
【０２２４】
ステップ２Ａ：２−アミノ−９−［（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２，１０−トリオキシド−１０−スルファニルオクタヒドロ−３Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，１１，１０，９，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（１：１）または２−アミノ−９−［（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２，１０−トリオキシド−１０−スルファニルオクタヒドロ−３Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，１１，１０，９，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（化合物Ｉ−２ａ）
Ｎ−（９−｛（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−７−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，２，１０−トリオキシド−１０−スルファニルオクタヒドロ−３Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，１１，１０，９，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−１４−イル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミンまたはＮ−（９−｛（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−７−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，２，１０−トリオキシド−１０−スルファニルオクタヒドロ−３Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，１１，１０，９，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−１４−イル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（上述のステップ１で分離された２番目の溶出ピーク、１５．０ｍｇ、純度８２％、０．０１３ｍｍｏｌ）をメチルアミンの溶液（ＥｔＯＨ中３３％、１．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）中にて室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨと共蒸発し、ＭｅＯＨ中に再溶解し、セライトで濃縮した。セライトに吸着した粗生成物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸トリエチルアンモニウム水溶液（１０ｍＭ）中０〜２０％ＡＣＮ）を使用して精製して、２−アミノ−９−［（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２，１０−トリオキシド−１０−スルファニルオクタヒドロ−３Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，１１，１０，９，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミンまたは２−アミノ−９−［（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２，１０−トリオキシド−１０−スルファニルオクタヒドロ−３Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，１１，１０，９，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（化合物Ｉ−２ａ、７．６ｍｇ、７６％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６５８．１  （Ｍ＋Ｈ），  ６５６．１  （Ｍ−Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ９Ｈ），  ２．３９  −  ２．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６４  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ９．４，  １２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１５  −  ３．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ３．２９  −  ３．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４８  −  ３．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５８  −  ３．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９３  −  ３．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．５，  １０．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５７  −  ４．５０  （ｍ，  ２Ｈ）���  ５．６９  −  ５．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８２  −  ５．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．７，  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｓ，  １Ｈ）．  ３１Ｐ  ＮＭＲ  （１６２  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ６１．４４  （ｓ，  １Ｐ）．
【０２２５】
ステップ２Ｂ：２−アミノ−９−［（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２，１０−トリオキシド−１０−スルファニルオクタヒドロ−３Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，１１，１０，９，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミンまたは２−アミノ−９−［（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２，１０−トリオキシド−１０−スルファニルオクタヒドロ−３Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，１１，１０，９，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（化合物Ｉ−２ｂ）
Ｎ−（９−｛（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−７−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，２，１０−トリオキシド−１０−スルファニルオクタヒドロ−３Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，１１，１０，９，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−１４−イル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミンまたはＮ−（９−｛（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−７−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，２，１０−トリオキシド−１０−スルファニルオクタヒドロ−３Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，１１，１０，９，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−１４−イル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（上述のステップ１で１番目に溶出するピーク、１７５ｍｇ、純度４５％、０．０８４ｍｍｏｌ）をメチルアミンの溶液（ＥｔＯＨ中３３％、１．０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）中で、室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨと共蒸発し、ＭｅＯＨ中に再溶解し、セライトで濃縮した。セライトに吸着した粗生成物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸トリエチルアンモニウム水溶液（１０ｍＭ）中０〜２０％ＡＣＮ）を使用して精製して、２−アミノ−９−［（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２，１０−トリオキシド−１０−スルファニルオクタヒドロ−３Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，１１，１０，９，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミンまたは２−アミノ−９−［（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２，１０−トリオキシド−１０−スルファニルオクタヒドロ−３Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，１１，１０，９，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（化合物Ｉ−２ｂ、４９．３ｍｇ、９４．９％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６５８．１  （Ｍ＋Ｈ），  ６５６．１  （Ｍ−Ｈ）．    １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ  １．２２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ９Ｈ），  ２．３４  −  ２．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８４  −  ２．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０９  −  ２．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ３．４８  −  ３．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５８  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  １３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１４  −  ４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２６  −  ４．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．５１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．２５  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ���Ｈ），  ５．３７  −  ５．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８３  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｓ，  １Ｈ）．  ３１Ｐ  ＮＭＲ  （１６２  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ  ５３．９９  （ｓ，  １Ｐ）．
【０２２６】
実施例１５
４−ニトロフェニル｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−フルオロ−５−（９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチル｝スルファメート（中間体１２）
【化４７】
2021518400.tif 000074
【０２２７】
ステップ１：９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン（中間体１１）
２’−フルオロ−２’−デオキシアデノシン（１５．２０ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）をトルエンから真空下で２回濃縮し、真空下で乾燥し、無水ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中に溶解した。溶液にイミダゾール（２３．３０ｇ、３３９．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．０４ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２１．５０ｇ、１４１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、得られた混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をそれぞれ水とブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミンを白色固体として得た（２４．４０ｇ、８７％）。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４９８．３  （Ｍ＋Ｈ）．
【０２２８】
ステップ２：９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル］−６−クロロ−９Ｈ−プリン
四塩化炭素（７００ｍＬ）中の９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−３−フルオロ−テトラヒドロフラン−２−イル］プリン−６−アミン（２２．７ｇ、４５．６ｍｍｏｌ、トルエンから新たに共沸）の脱気溶液に、亜硝酸イソアミル（１６．０ｍＬ、１３７．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を５０℃で一晩撹拌した。室温に冷却し、溶液を減圧下で濃縮した。残渣を最少量のＤＣＭ中に溶解し、濾過し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル］−６−クロロ−９Ｈ−プリン（１２．８ｇ、５４％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５１７．２  （Ｍ＋Ｈ）．
【０２２９】
ステップ３：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル］メタノール
ＴＨＦ（１６ｍＬ）と水（４ｍＬ）の混合物中のｔｅｒｔ−ブチル−［［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−（６−クロロプリン−９−イル）−４−フルオロ−テトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ］−ジメチル−シラン（６９２ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴で０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（４．１ｍＬ、５３．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、次いでｐＨ紙で塩基性を示すまで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を滴下してクエンチした。溶液を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相をそれぞれ水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル］メタノール（３７２．０ｍｇ、６９％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４０３．１  （Ｍ＋Ｈ）．
【０２３０】
ステップ４：９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（アジドメチル）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル］−６−クロロ−９Ｈ−プリン
ＴＨＦ（５２ｍＬ）中の［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−（６−クロロプリン−９−イル）−４−フルオロ−テトラヒドロフラン−２−イル］メタノール（５．２０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（４．４７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（３．６３ｍＬ、１８．１ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下した。反応混合物を０℃に１０分間維持し、その後、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中のジフェニルホスホリルアジド（３．８９ｍＬ、１８．１ｍｍｏｌ）を滴下漏斗により滴下した。添加が完了したら、反応溶液を３時間かけて徐々に室温まで温め、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加してクエンチし、水とＥｔＯＡｃで希釈した。分離したら、水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をそれぞれ水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（アジドメチル）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル］−６−クロロ−９Ｈ−プリンを無色透明の油状物として得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４２８．２  （Ｍ＋Ｈ）．
【０２３１】
ステップ５：１−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−フルオロ−５−（９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メタンアミン
エタノール（１２４ｍＬ）中の［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（アジドメチル）−５−（６−クロロプリン−９−イル）−４−フルオロ−テトラヒドロフラン−３−イル］オキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（４．５４ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）及びパラジウム（炭素上１０％、６７７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の脱気混合物を、Ｈ２のバルーン雰囲気下で、室温で一晩攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、１−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−フルオロ−５−（９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メタンアミン（３．９０ｇ、１００％）を、さらに精製する必要なく得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３６８．２  （Ｍ＋Ｈ）．
【０２３２】
ステップ６：４−ニトロフェニル｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−フルオロ−５−（９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチル｝スルファメート（中間体１２）
ＤＣＭ（４２ｍＬ）中のＮ−［９−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６−オキソ−１Ｈ−プリン−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド（１．６０ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）及び４−ニトロフェノール（６．１２ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）の混合物にトリエチルアミンを加え、溶液を−７８℃に冷却した。ＤＣＭ（５．５ｍＬ）中の１−クロロスルホニル−４−ニトロベンゼン（２．０７ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。添加が完了したら、反応混合物を−７８℃に３０分間維持し、次いで、室温に温めた。溶液をＤＣＭで希釈し、１ＭのＮａＨ２ＰＯ４水溶液（３回）で洗浄した。合わせた水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、４−ニトロフェニル｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−フルオロ−５−（９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチル｝スルファメート（中間体１２、２．４８ｇ、６９％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５６９．２  （Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ０．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．１８  （ｓ，  ３  Ｈ），  ０．９６  （ｓ，  ９  Ｈ），  ３．６９  （ｄｄ，  Ｊ＝５．５０，  ２．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ４．４２  −  ４．４７  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．６７  −  ４．７２  （ｍ，  １  Ｈ），  ５．４６  −  ５．６７  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．１６  （ｄｄ，  Ｊ＝１２．５９，  ５．９９  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ＝８．２７  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ８．１４  −  ８．２９  （ｍ，  ３  Ｈ），  ８．７９  （ｓ，  １  Ｈ），  ９．１５  −  ９．２５  （ｍ，  ２  Ｈ）．
【０２３３】
実施例１５Ａ
以下に列挙した化合物（中間体３１）は、表に示されている出発物質を［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル］メタノールの代わりにして実施例１５のステップ４〜５に記載されているように調製した。
【表７】
2021518400.tif 000075
【０２３４】
実施例１６
Ｎ−｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝ベンズアミド（中間体１３）
【化４８】
2021518400.tif 000076
【０２３５】
ピリジン（３０ｍＬ）中のＮ−［９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−３−フルオロ−テトラヒドロフラン−２−イル］プリン−６−イル］ベンズアミド（中間体１１、５．３５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。塩化ベンゾイル（１．２５ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。添加が完了したら、反応混合物を０℃に３時間、次いで、室温に一晩維持した。ＮＨ４ＯＨ水溶液（ＮＨ３に基づいて２８〜３０％、２ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を添加して反応混合物をクエンチし、水（８ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、室温で３０分間撹拌し、最後に減圧下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、それぞれ水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、Ｎ−｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝ベンズアミド（中間１３、４．４３ｇ、７２％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６０２．５  （Ｍ＋Ｈ）．
【０２３６】
実施例１７
以下に列挙した化合物（中間体１４）は、表に示されている出発物質を［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル］メタノールの代わりにしてステップ３で開始する実施例１５に記載されているように調製した。
【表８】
2021518400.tif 000077
【０２３７】
実施例１８
２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５，１６−ジフルオロ−２，１０，１０−トリオキシド−１４−（９Ｈ−プリン−９−イル）−２−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノフロ［２，３−ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミンまたは２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５，１６−ジフルオロ−２，１０，１０−トリオキシド−１４−（９Ｈ−プリン−９−イル）−２−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノフロ［２，３−ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（化合物Ｉ−１０）
【化４９】
2021518400.tif 000078
【０２３８】
ステップ１：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−４−フルオロ−２−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−フルオロ−５−（９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチル｝スルファメート
脱水ＤＣＭ（２７ｍＬ）中のＮ−［９−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６−オキソ−１Ｈ−プリン−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド（ＰＣＴ国際出願第２０１７０７５４７７号に記載されるように調製された中間体１５、２．５１４ｇ、３．９３０ｍｍｏｌ）、（４−ニトロフェニル）Ｎ−［［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−４−フルオロ−５−プリン−９−イル−テトラヒドロフラン−２−イル］メチル］スルファメート（中間体１２、１．６６ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．２４０ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、及び４Åモレキュラーシーブ（５．０ｇ）の混合物を、アルゴン下でバイアル中に密封した。室温で１０分間攪拌した後、トリエチルアミン（０．７９ｍＬ、５．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃で一晩加熱した。反応混合物を濾過し、固体を追加のＤＣＭで洗浄し、合わせた濾液を濃縮し、得られた残渣を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨ４ＨＣＯ３（５ｍＭ）中０〜１００％ＡＣＮ）で精製して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−４−フルオロ−２−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−フルオロ−５−（９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチル｝スルファメート（２．０２ｇ、７６％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  １０８７．２  （Ｍ＋Ｈ）．
【０２３９】
ステップ２：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−４−フルオロ−２−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−（９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチル｝スルファメート
０℃に冷却したＴＨＦ（１４ｍＬ）中の［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−４−フルオロ−２−［２−（２−メチルプロパノイルアミノ）−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル］Ｎ−［［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−４−フルオロ−５−プリン−９−イル−テトラヒドロフラン−２−イル］メチル］スルファメート（１．６０ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム水和物（０．９０ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで順次洗浄した。有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製物質を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（重炭酸アンモニウム水溶液（５ｍＭ）中１０〜１００％ＡＣＮ）によって精製して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−４−フルオロ−２−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−（９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチル｝スルファメート（１．１７ｇ、８２％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ９７３．１  （Ｍ＋Ｈ）．
【０２４０】
ステップ３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−フルオロ−２−（｛［（｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル｝オキシ）スルホニル］アミノ｝メチル）−５−（９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル水素ホスホネート−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン
０℃に冷却したピリジン（３ｍＬ）中の［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−４−フルオロ−２−［２−（２−メチルプロパノイルアミノ）−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル］Ｎ−［［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−プリン−９−イル−テトラヒドロフラン−２−イル］メチル］スルファメート（１．５０ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に亜リン酸ジフェニル（０．６２ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ）を加えた。添加時に、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、トリエチルアミン（１．５２ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）と水（１．５ｍＬ、８３．３ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに３０分間攪拌を続けた。反応混合物を濃縮し、トルエンで２回共蒸発させた。残渣を酢酸（３．６３ｍＬ、６３．２ｍｍｏｌ）及び水（０．９７ｍＬ、５４．０ｍｍｏｌ）に溶解し、室温で１時間攪拌した。トルエン（１５ｍＬ）を加え、反応混合物を濃縮した。残渣をトルエン（２×１５ｍＬ）と共蒸発させ、次に高真空下で１０分間乾燥した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０．５％Ｅｔ３Ｎを含むＤＣＭ中０〜３０％ＭｅＯＨ）を使用して精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−フルオロ−２−（｛［（｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル｝オキシ）スルホニル］アミノ｝メチル）−５−（９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル水素ホスホネート（１．００ｇ、７８％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ７３５．１  （Ｍ＋Ｈ）．
【０２４１】
ステップ４：Ｎ−｛９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５，１６−ジフルオロ−２，１０，１０−トリオキシド−１４−（９Ｈ−プリン−９−イル）−２−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノフロ［２，３−ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミドまたはＮ−｛９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５，１６−ジフルオロ−２，１０，１０−トリオキシド−１４−（９Ｈ−プリン−９−イル）−２−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノフロ［２，３−ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミド
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−フルオロ−２−（｛［（｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル｝オキシ）スルホニル］アミノ｝メチル）−５−（９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イルスイソホスフェート−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（１．０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を、使用前にアセトニトリルと共蒸発した。固体をピリジン（２３．２ｍＬ）中に溶解し、２−クロロ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシド（０．８５１ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４５分間攪拌した。次いで、水（０．８０ｍＬ、４４．３ｍｍｏｌ）及び３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン１，１−ジオキシド（０．３８ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、濃縮し、アセトニトリル及びトルエンとそれぞれ２回共蒸発した。粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（０．５％トリエチルアミンを含むＤＣＭ中０〜３０％ＭｅＯＨ）を使用して精製した。得られた物質を逆相フラッシュクロマトグラフィー（重炭酸アンモニウム水溶液（５ｍＭ）中０〜５０％ＡＣＮ）によってさらに精製して、Ｎ−｛９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５，１６−ジフルオロ−２，１０，１０−トリオキシド−１４−（９Ｈ−プリン−９−イル）−２−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノフロ［２，３−ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミド−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミンまたはＮ−｛９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５，１６−ジフルオロ−２，１０，１０−トリオキシド−１４−（９Ｈ−プリン−９−イル）−２−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノフロ［２，３−ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミド−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミンを単一のジアステレオマーとして得た（１６７ｍｇ、１８％）。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ７４９．２  （Ｍ＋Ｈ）．
【０２４２】
ステップ５：２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５，１６−ジフルオロ−２，１０，１０−トリオキシド−１４−（９Ｈ−プリン−９−イル）−２−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノフロ［２，３−ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミンまたは２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５，１６−ジフルオロ−２，１０，１０−トリオキシド−１４−（９Ｈ−プリン−９−イル）−２−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノフロ［２，３−ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン
アセトニトリル（４．０ｍＬ）中のＮ−｛９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５，１６−ジフルオロ−２，１０，１０−トリオキシド−１４−（９Ｈ−プリン−９−イル）−２−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノフロ［２，３−ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミド−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミンまたはＮ−｛９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５，１６−ジフルオロ−２，１０，１０−トリオキシド−１４−（９Ｈ−プリン−９−イル）−２−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノフロ［２，３−ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミド−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４ＯＨ水溶液（ＮＨ３に基づいて２８〜３０％、８ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封バイアル中３５℃で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸トリエチルアンモニウム水溶液（１０ｍＭ）中０〜３５％ＡＣＮ）によって精製して、２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５，１６−ジフルオロ−２，１０，１０−トリオキシド−１４−（９Ｈ−プリン−９−イル）−２−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノフロ［２，３−ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミンまたは２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５，１６−ジフルオロ−２，１０，１０−トリオキシド−１４−（９Ｈ−プリン−９−イル）−２−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノフロ［２，３−ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（化合物Ｉ−１０、６８．０ｍｇ、６５％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６７９．０  （Ｍ＋Ｈ），  １Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ  １．１３  （ｔ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  ９Ｈ），  ３．０５  （ｄ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ３．４４  （ｄｄ，  Ｊ＝１３．４，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｄｄ，  Ｊ＝１３．４，  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．００  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１１．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４３−４．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６７−４．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２１−５．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．４１−５．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１８  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．５１−６．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０３  （ｓ，  １Ｈ）．  ３１Ｐ  ＮＭＲ  （１６２  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ  ５５．９７  （ｓ，  １  Ｐ）．
【０２４３】
実施例１８Ａ
以下に列挙される化合物は、表に示されている出発物質を中間体１２の代わりにしてステップ１から始まる実施例１８に記載されているように調製した。
【表９−１】
2021518400.tif 000079
【表９−２】
2021518400.tif 000080
＊ステップ２で使用した条件は、実施例１９のステップ２に記載したように変更した。ステップ４で使用した条件は、実施例１９のステップ４に記載したように変更した。
【０２４４】
実施例１８Ｂ
以下に列挙される化合物は、表に示されている出発物質（中間体２０）を中間体１５の代わりにしてステップ１から始まる実施例１８に記載されているように調製した。
【表１０】
2021518400.tif 000081
【０２４５】
実施例１９
２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１５−フルオロ−２，１０，１０−トリオキシド−１４−（９Ｈ−プリン−９−イル）−２−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノフロ［２，３−ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミンまたは２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１５−フルオロ−２，１０，１０−トリオキシド−１４−（９Ｈ−プリン−９−イル）−２−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノフロ［２，３−ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（化合物Ｉ−１１ａ）
【化５０】
2021518400.tif 000082
【０２４６】
ステップ１：（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−２−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−フルオロ−５−（９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチル｝スルファメート
脱水ＤＣＭ（３９ｍＬ）中のＮ−［９−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６−オキソ−１Ｈ−プリン−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド（中間体１、２．５１ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、（４−ニトロフェニル）Ｎ−［［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−４−フルオロ−５−プリン−９−イル−テトラヒドロフラン−２−イル］メチル］スルファメート（中間体１２、１．９５０ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．３９０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、及び４Åモレキュラーシーブ（６．２ｇ）の混合物を、アルゴン下、室温で１０分間撹拌した。次いで、トリエチルアミン（１．３７ｍＬ、９．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３日間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（重炭酸アンモニウム水溶液（５ｍＭ）中３０〜１００％ＡＣＮ）による精製に供して、（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−２−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−フルオロ−５−（９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチル｝スルファメート（１．８８ｇ、５１％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  １０６９．３  （Ｍ＋Ｈ）．
【０２４７】
ステップ２：［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−２−［２−（２−メチルプロパノイルアミノ）−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル］Ｎ−［［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−プリン−９−イル−テトラヒドロフラン−２−イル］メチル］スルファメート
ポリプロピレンチューブ中のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−２−［２−（２−メチルプロパノイルアミノ）−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル］Ｎ−［［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−４−フルオロ−５−プリン−９−イル−テトラヒドロフラン−２−イル］メチル］スルファメート（２．０７ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（１．２８ｍＬ、７．７２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で一晩撹拌し、次いでジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで順次洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＥｔＯＨ）で精製して、［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−２−［２−（２−メチルプロパノイルアミノ）−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル］Ｎ−［［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−プリン−９−イル−テトラヒドロフラン−２−イル］メチル］スルファメート（１．８３ｇ、９９％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ９５３．３  （Ｍ−Ｈ）．
【０２４８】
ステップ３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−フルオロ−２−（｛［（｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル｝オキシ）スルホニル］アミノ｝メチル）−５−（９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル水素ホスホネート−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（中間体２１）
亜リン酸ジフェニル（０．７７ｍＬ、４．０３ｍｍｏｌ）を０℃のピリジン（５．０ｍＬ）中の［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−２−［２−（２−メチルプロパノイルアミノ）−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル］Ｎ−［［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−プリン−９−イル−テトラヒドロフラン−２−イル］メチル］スルファメート（１．８３ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。添加の完了時に、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、トリエチルアミン（２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）及び水（２ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温でさらに３０分間撹拌し、濃縮乾固した。残渣を酢酸（３．１ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）及び水（０．８２ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜７０％ＭｅＯＨ）を使用して精製し、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−フルオロ−２−（｛［（｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル｝オキシ）スルホニル］アミノ｝メチル）−５−（９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル水素ホスホネート−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（０．９４２ｇ、６０％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ７１７．３  （Ｍ−Ｈ）．
【０２４９】
ステップ４：Ｎ−｛９−［（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１５−フルオロ−２，１０，１０−トリオキシド−１４−（９Ｈ−プリン−９−イル）−２−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノフロ［２，３−ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミドまたはＮ−｛９−［（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１５−フルオロ−２，１０，１０−トリオキシド−１４−（９Ｈ−プリン−９−イル）−２−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノフロ［２，３−ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミド
ジフェニルホスホロクロリデート（０．１８ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）をピリジン（７．３ｍＬ）に加え、この溶液を−３５℃に冷却した。ＤＣＭ（８ｍＬ）及びピリジン（１．０ｍＬ）中の［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−フルオロ−２−［［［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−［２−（２−メチルプロパノイルアミノ）−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル］オキシスルホニルアミノ］メチル］−５−プリン−９−イル−テトラヒドロフラン−３−イル］オキシホスフィン酸−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（７３．１ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の溶液を、冷却した反応混合物に１５分かけて滴下した。得られた溶液を、−３５℃で４０分間攪拌した。固体の３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン（３０．１ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）及び水（０．０６４ｍＬ）をそれぞれ低温で反応物に加え、この混合物を室温でさらに１時間撹拌した。次いで、反応溶液を氷浴中で０℃に冷却し、チオ硫酸ナトリウム水溶液（０．３Ｍ、３．０ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を加えてクエンチした。混合物を室温で５分間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸アンモニウム水溶液（１０ｍＭ）中０〜４０％ＡＣＮ）によって精製して、Ｎ−｛９−［（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１５−フルオロ−２，１０，１０−トリオキシド−１４−（９Ｈ−プリン−９−イル）−２−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノフロ［２，３−ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミドまたはＮ−｛９−［（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１５−フルオロ−２，１０，１０−トリオキシド−１４−（９Ｈ−プリン−９−イル）−２−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノフロ［２，３−ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミドを白色の固体として得た（３５ｍｇ、５３％）。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ７２９．２  （Ｍ−Ｈ）．
【０２５０】
ステップ５：２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１５−フルオロ−２，１０，１０−トリオキシド−１４−（９Ｈ−プリン−９−イル）−２−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノフロ［２，３−ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミンまたは２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１５−フルオロ−２，１０，１０−トリオキシド−１４−（９Ｈ−プリン−９−イル）−２−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノフロ［２，３−ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（化合物Ｉ−１１ａ）
アセトニトリル（１．５ｍＬ）中のＮ−｛９−［（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１５−フルオロ−２，１０，１０−トリオキシド−１４−（９Ｈ−プリン−９−イル）−２−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノフロ［２，３−ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミドまたはＮ−｛９−［（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１５−フルオロ−２，１０，１０−トリオキシド−１４−（９Ｈ−プリン−９−イル）−２−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノフロ［２，３−ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミド（３２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）にＮＨ４ＯＨ水溶液（ＮＨ３に基づいて２８〜３０％、３ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封バイアル中３５℃で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、逆相カラムクロマトグラフィー（酢酸トリエチルアンモニウム水溶液（１０ｍＭ）中０〜４０％ＡＣＮ）によって精製して、２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１５−フルオロ−２，１０，１０−トリオキシド−１４−（９Ｈ−プリン−９−イル）−２−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノフロ［２，３−ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン−Ｎ、Ｎ−ジエチルエタンアミンまたは２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１５−フルオロ−２，１０，１０−トリオキシド−１４−（９Ｈ−プリン−９−イル）−２−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノフロ［２，３−ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン−Ｎ、Ｎ−ジエチルエタンアミン（化合物Ｉ−１１ａ、１４．５ｍｇ、４４％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６６０．９  （Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ  １．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ９  Ｈ），  ２．５９  −  ２．７１  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．７４  −  ２．８５  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．２０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ６  Ｈ），  ３．４９  −  ３．６０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．５，  ２．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．１２  −  ４．２１  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．４１  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １１．７，  ２．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．６７  （ｂｒ  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．６，  ９．７  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ５．４３  −  ５．６８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．２７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １０．７，  ７．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．９５  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．０６  （ｓ，  １  ��），  ８．６６  （ｓ，  １  Ｈ），  ９．１８  （ｓ，  １  Ｈ）．  ３１Ｐ  ＮＭＲ  （１６２  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ  ５６．２４  （ｓ，  １  Ｐ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ  −１９５．７２  （ｓ，  １Ｆ）．
【０２５１】
実施例２０
以下に列挙した化合物（中間体１６）は、表に示されている出発物質を中間体１２の代わりにして実施例１９のステップ１〜３に記載されているように調製した。
【表１１】
2021518400.tif 000083
【０２５２】
実施例２１
２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５−フルオロ−２，１０，１０−トリオキシド−２−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノフロ［２，３−ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミンまたは２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５−フルオロ−２，１０，１０−トリオキシド−２−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノフロ［２，３−ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（化合物Ｉ−４ａ、化合物Ｉ−４ｂ）
【化５１】
2021518400.tif 000084
【０２５３】
ステップ１：Ｎ−（９−｛（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１５−フルオロ−７−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，１０，１０−トリオキシド−２−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノフロ［２，３−ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−１４−イル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン及びＮ−（９−｛（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１５−フルオロ−７−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，１０，１０−トリオキシド−２−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノフロ［２，３−ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−１４−イル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン
［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミドプリン−９−イル）−４−フルオロ−２−［［［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−［２−（２−メチルプロパノイルアミノ）−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル］オキシスルホニルアミノ］メチル］テトラヒドロフラン−３−イル］オキシホスフィン酸、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（中間体１６、０．２８２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を脱水ＣＨ３ＣＮで３回共蒸発し、真空下で一晩乾燥し、最後に無水ピリジン（７．０ｍＬ）中に溶解した。２−クロロ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシド（１４０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴン雰囲気下にて室温で５０分間撹拌した。水（０．２０ｍＬ）を加え、３Ｈ−１，２−ベンゾイルジチオール−３−オン１，１−ジオキシド（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で４０分間撹拌し、減圧下で濃縮し、アセトニトリル（３回）及びトルエン（２回）と共蒸発し、真空下で乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％ＭｅＯＨ／０．５％のＥｔ３Ｎを含むＣＨ２Ｃｌ２）を使用した精製によって、２つの不純であるが分離したジアステレオマー及び一連の混合画分を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／０．５％Ｅｔ３Ｎを含むＤＣＭ）を使用した初期溶出ピークの再精製によって、Ｎ−（９−｛（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１５−フルオロ−７−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，１０，１０−トリオキシド−２−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノフロ［２，３−ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−１４−イル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミンまたはＮ−（９−｛（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１５−フルオロ−７−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，１０，１０−トリオキシド−２−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノフロ［２，３−ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−１４−イル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミンを単一のジアステレオマー（過剰の残留Ｅｔ３Ｎを含む０．１１１ｇ）として得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ８５０．２  （Ｍ＋Ｈ）．  ３１Ｐ  ＮＭＲ  （１６２  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ５７．９５  （ｓ，  １Ｐ）．シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／０．５％Ｅｔ３Ｎを含むＤＣＭ）を使用した２番目の溶出ピークの再精製によって、Ｎ−（９−｛（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１５−フルオロ−７−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，１０，１０−トリオキシド−２−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノフロ［２，３−ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−１４−イル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミンまたはＮ−（９−｛（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１５−フルオロ−７−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，１０，１０−トリオキシド−２−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノフロ［２，３−ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−１４−イル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミンを単一のジアステレオマー（残留Ｅｔ３Ｎを含む１５ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ８５０．２  （Ｍ＋Ｈ）．  ３１Ｐ  ＮＭＲ  （１６２  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ５５．３０  （ｓ，  １Ｐ）．
【０２５４】
ステップ２Ａ：２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５−フルオロ−２，１０，１０−トリオキシド−２−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノフロ［２，３−ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミンまたは２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５−フルオロ−２，１０，１０−トリオキシド−２−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノフロ［２，３−ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン
Ｎ−（９−｛（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１５−フルオロ−７−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，１０，１０−トリオキシド−２−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノフロ［２，３−ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−１４−イル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミンまたはＮ−（９−｛（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１５−フルオロ−７−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，１０，１０−トリオキシド−２−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノフロ［２，３−ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−１４−イル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（上述のステップ１の初期溶出ピーク、１１４ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）をメチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％、２．０ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）の溶液中にて室温で一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨと共蒸発し、ＭｅＯＨ中に再溶解し、セライトで濃縮した。セライト上に吸着した粗生成物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸トリエチルアンモニウム水溶液（１０ｍＭ）中０〜２５％ＡＣＮ）によって精製して２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５−フルオロ−２，１０，１０−トリオキシド−２−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノフロ［２，３−ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミンまたは２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５−フルオロ−２，１０，１０−トリオキシド−２−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノフロ［２，３−ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（化合物Ｉ−４ｂ、１９ｍｇ、７９％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ７７６．１（Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ  １．１３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ９Ｈ），  ２．５３  −  ２．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６７  −  ２．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ３．３５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．３，  １３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．６，  １３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０１  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２，  ５．０，  １２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ２．０，  １１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４６  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５６  −  ４．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ５���４１  −  ５．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１３  −  ６．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４５  −  ６．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｓ，  １Ｈ）．  ３１Ｐ  ＮＭＲ  （１６２  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ  ５６．１５  （ｓ，  １Ｐ）．
【０２５５】
ステップ２Ｂ：２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５−フルオロ−２，１０，１０−トリオキシド−２−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノフロ［２，３−ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミンまたは２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５−フルオロ−２，１０，１０−トリオキシド−２−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノフロ［２，３−ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン
Ｎ−（９−｛（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１５−フルオロ−７−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，１０，１０−トリオキシド−２−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノフロ［２，３−ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−１４−イル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミンまたはＮ−（９−｛（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１５−フルオロ−７−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，１０，１０−トリオキシド−２−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノフロ［２，３−ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−１４−イル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（上述のステップ１の２番目の溶出ピーク、１４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）をメチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％、１．５ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）の溶液中で、室温で４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ、アセトニトリル及び水でそれぞれ共蒸発した。粗製物質をＭｅＯＨに再溶解し、セライトで濃縮した。セライトに吸着した粗生成物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸トリエチルアンモニウム水溶液（１０ｍＭ）中０〜５０％ＡＣＮ）によって精製して、２−アミノ−９−［（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５−フルオロ−２，１０，１０−トリオキシド−２−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノフロ［２，３−ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミンまたは２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５−フルオロ−２，１０，１０−トリオキシド−２−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノフロ［２，３−ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（化合物Ｉ−４ａ、６．２ｍｇ、７２％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ７７６．１  （Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ  １．１３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ９Ｈ），  ２．６５  −  ２．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ３．４２  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  １３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７４  −  ３．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０６  −  ３．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１２  （ｂｒ  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．６，  １０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４６  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５６  −  ４．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０８  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ４．２，  ８．８  Ｈｚ，  ���Ｈ），  ５．７９  −  ５．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９０  −  ５．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４４  −  ６．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｓ，  １Ｈ）．  ３１Ｐ  ＮＭＲ  （１６２  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ  ５２．５５  （ｓ，  １Ｐ）．
【０２５６】
実施例２２
以下に列挙される化合物は、表に示されている出発物質を中間体１６の代わりにしてステップ１から始まる実施例２１に記載されているように調製した。
【表１２】
2021518400.tif 000085
【０２５７】
実施例２３
以下に列挙される化合物は、表に示されている出発物質を中間体１２及び１の代わりにしてステップ１から始まる実施例１９に記載されているように調製した。
【表１３】
2021518400.tif 000086
【０２５８】
実施例２４
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−フルオロ−４−プリン−９−イル−シクロペンチル］メタノール（中間体２２）
【化５２】
2021518400.tif 000087
【０２５９】
ステップ１：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（６−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール
２−プロパノール（９．０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（１．７ｍＬ、９．７３ｍｍｏｌ）中の［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アンモニウムクロリド（６００ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）（合成に関してＢｉｇｇａｄｉｋｅ，Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１９８８，３，５４９−５５４、Ｂｏｒｔｈｗｉｃｋ，Ａ．Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９９０，  ３３，  １７９−１８６を参照されたい）及び４，６−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（７７０ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、次いでトルエン（２×１０ｍＬ）から濃縮した。粗化合物をセライトに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（６−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール（７７８ｍｇ、７８％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３０７．０  （Ｍ＋Ｈ）．
【０２６０】
ステップ２：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（５−アミノピリミジン−４−イル）アミノ］−２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（６−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール（７７６ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）をメタノール（３３ｍＬ）に溶解した。パラジウム（炭素上１０％、３８８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１気圧の水素下で１日間撹拌した。反応混合物を濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を蒸発乾固した。粗生成物をセライトに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜６０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（５−アミノピリミジン−４−イル）アミノ］−２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール（６１３ｍｇ、定量的）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ２４３．１  （Ｍ＋Ｈ）．
【０２６１】
ステップ３：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−３−プリン−９−イル−シクロペンタノール
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（５−アミノピリミジン−４−イル）アミノ］−２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール（６７９ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を使用前に脱水トルエン（３×１０ｍＬ）から濃縮し、１時間真空下に置いた。次いで、残渣をオルトギ酸トリエチル（２８ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）に取った。混合物を、１００℃に加熱し、アルゴン下で１日間撹拌した。次いで、溶液を室温に冷却し、濃縮ＨＣｌ（１２Ｍ、０．９４ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、水（８ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１０ｍＬ）で処理してｐＨ８とした。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固し、次いでトルエン（２×１０ｍＬ）から濃縮した。粗化合物をセライトに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−３−プリン−９−イル−シクロペンタノール（４４１ｍｇ、６２％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ２５３．１  （Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．９，  ５．１  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ５．３２  −  ５．１８  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ４．８０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１５  −  ４．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６１  −  ３．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４４  −  ２．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１９  −  ２．０９  （ｍ，  １Ｈ），  １．９３  −  １．８３  （ｍ，  １Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−  ｄ６）  δ  −２００．０３  （ｓ，  １Ｆ）．
【０２６２】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル−［［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−フルオロ−４−プリン−９−イル−シクロペンチル］メトキシ］−ジメチル−シラン
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−３−プリン−９−イル−シクロペンタノール（８１１ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を使用前に脱水トルエン（３×１０ｍＬ）から濃縮し、１時間真空下に置いた。次いで、残渣を脱水ＤＭＦ（８．１ｍＬ）に取り、１Ｈ−イミダゾール（１．０９ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（７８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２．４２ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１日間攪拌した。次いで、反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−［［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−フルオロ−４−プリン−９−イル−シクロペンチル］メトキシ］−ジメチル−シラン（１．３９ｇ、９０％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４８１．３．
【０２６３】
ステップ５：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−フルオロ−４−プリン−９−イル−シクロペンチル］メタノール、中間体２２
ｔｅｒｔ−ブチル−［［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−フルオロ−４−プリン−９−イル−シクロペンチル］メトキシ］−ジメチル−シラン（１．３９ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却し、事前に冷却した０℃のＨＣｌ（ＥｔＯＨ中１％、２４ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を冷蔵庫（４℃）に入れ、１日間放置した。次いで反応混合物を室温に温め、４時間撹拌した。中性のｐＨに達するまで、混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でゆっくりとクエンチした。次いで溶媒を除去した。粗製残渣を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−フルオロ−４−プリン−９−イル−シクロペンチル］メタノール（７８８ｍｇ、７４％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３６７．２．
【０２６４】
実施例２５
９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（アミノメチル）−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−フルオロ−テトラヒドロフラン−２−イル］−１Ｈ−プリン−６−オン（中間体２３）
【化５３】
2021518400.tif 000088
【０２６５】
ステップ１：９−［（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−３−フルオロ−テトラヒドロフラン−２−イル］−１Ｈ−プリン−６−オン
表題化合物は、実施例１５のステップ１に記載の手順に従って、２’−フルオロ−２’−デオキシイノシンから出発して調製した。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４９９．１  （Ｍ＋Ｈ）．
【０２６６】
ステップ２：９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−１Ｈ−プリン−６−オン
標題化合物は、実施例１５のステップ３に記載されている手順に従って、９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−３−フルオロ−テトラヒドロフラン−２−イル］−１Ｈ−プリン−６−オンから調製した。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３８５．２  （Ｍ＋Ｈ）．
【０２６７】
ステップ３：９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（アジドメチル）−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−フルオロ−テトラヒドロフラン−２−イル］−１Ｈ−プリン−６−オン
９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−１Ｈ−プリン−６−オン（８５６ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）、トリエチルアミン（０．８ｍＬ、５．６８ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（２２ｕＬ）の混合物に懸濁し、次いで０℃に冷却した。混合物に塩化メタンスルホニル（０．３８ｍＬ、４．８９ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下して、反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭ（２回）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して粗中間体を得、次いでこれをＤＭＦ（６ｍＬ）中に溶解した。アジ化二ナトリウム（０．９５５ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃に３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液とＤＣＭとの間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（アジドメチル）−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−フルオロ−テトラヒドロフラン−２−イル］−１Ｈ−プリン−６−オン（３９１ｍｇ、４３％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４１０．２．  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．４７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １９．３，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６７  −  ５．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８８  −  ４．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１１  −  ４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７４  −  ３．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５４  −  ３．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９０  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．１４  （ｓ，  ３Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−  ｄ６）  δ  −２０２．７５  （ｓ，  １Ｆ）．
【０２６８】
ステップ４：９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（アミノメチル）−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−フルオロ−テトラヒドロフラン−２−イル］−１Ｈ−プリン−６−オン、中間体２３
９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（アジドメチル）−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−フルオロ−テトラヒドロフラン−２−イル］−１Ｈ−プリン−６−オン（１．１８ｇ、２．８８ｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）及び酢酸（０．５０ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）に溶解した。パラジウム（炭素上１０％、２５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１気圧の水素下で５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５５０ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を超音波処理して固体を溶解させ、溶液を蒸発乾固させて、９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（アミノメチル）−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−フルオロ−テトラヒドロフラン−２−イル］−１Ｈ−プリン−６−オンを４−メチルベンゼンスルホン酸塩として得た（１．５４ｇ、９１％）。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３８４．１
【０２６９】
実施例２５Ａ
以下に列挙した化合物（中間体３２）は、表に示されている出発物質を９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−１Ｈ−プリン−６−オンの代わりにして実施例２５のステップ３〜４に記載されているように調製した。
【表１４】
2021518400.tif 000089
【０２７０】
実施例２６
Ｎ−［９−［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−アミノ−５−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル］ベンズアミド（中間体２４）
【化５４】
2021518400.tif 000090
【０２７１】
ステップ１：［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミドプリン−９−イル）−２−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］テトラヒドロフラン−３−イル］４−ニトロベンゾエート
４−ニトロ安息香酸（６．５８ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のＮ−［９−［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プリン−６−イル］ベンズアミド（２５．０ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で加えた。次いで、トリフェニルホスフィン（１０．３ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）、続いてアゾジカルボン酸ジエチル（６．８５ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を室温で４時間撹拌し、濃縮乾固した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ペンタン）によって精製して、［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミドプリン−９−イル）−２−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］テトラヒドロフラン−３−イル］４−ニトロベンゾエートを得た（１９．４ｇ、６３％）。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ８０７．１  （Ｍ＋Ｈ）．
【０２７２】
ステップ２：Ｎ−［９−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プリン−６−イル］ベンズアミド
ＭｅＯＨ（６００ｍＬ）中の［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミドプリン−９−イル）−２−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］テトラヒドロフラン−３−イル］４−ニトロベンゾエート（１８．９ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）に４Åモレキュラーシーブ（５ｇ）及びナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中３０％溶液、３．３６ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下にて０℃で加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで、反応溶液を水素イオン樹脂（Ｄｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ２水素型、１００−２００メッシュ）でｐＨ７に調整し、溶媒を除去した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ−［９−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プリン−６−イル］ベンズアミド（１２．６ｇ、８２％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６５８．１  （Ｍ＋Ｈ）．
【０２７３】
ステップ３：［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミドプリン−９−イル）−２−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］テトラヒドロフラン−３−イル］メタンスルホネート
ピリジン（２００ｍＬ）中のＮ−［９−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プリン−６−イル］ベンズアミド（１６．１ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（１１．３ｍＬ、１４６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、溶媒を真空で除去し、残渣を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミドプリン−９−イル）−２−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］テトラヒドロフラン−３−イル］メタンスルホネート（１６．８ｇ、９４％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ７３６．１  （Ｍ＋Ｈ）．
【０２７４】
ステップ４：Ｎ−［９−［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−アジド−５−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル］ベンズアミド
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミドプリン−９−イル）−２−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］テトラヒドロフラン−３−イル］メタンスルホネート（１６．８ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）の溶液に１５−クラウン−５（１．５ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）を加え、続いてアルゴン下でアジ化ナトリウム（４．４４ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃に加熱し、１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ペンタン）によって精製して、Ｎ−［９−［（９−［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−アジド−５−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル］ベンズアミド（９．８ｇ、６３％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６８３．１  （Ｍ＋Ｈ）．
【０２７５】
ステップ５：Ｎ−［９−［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−アミノ−５−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル］ベンズアミド、中間体２４
Ｎ−［９−［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−アジド−５−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル］ベンズアミド（１０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）中に溶解した。パラジウム（炭素上１０％、３．０９ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０ｐｓｉの水素下で２日間撹拌した。反応混合物を濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、Ｎ−［９−［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−アミノ−５−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル］ベンズアミド（７．３２ｇ、７６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ９．００  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６３  −  ７．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５５  −  ７．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３５  −  ７．１４  （ｍ，  ７Ｈ），  ６．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ６．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．０，  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９５  −  ３．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８６  −  ２．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４０  −  ２．３５  （ｍ，  １Ｈ）．
【０２７６】
実施例２７
Ｎ−［９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アミノ−５−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−３−フルオロ−テトラヒドロフラン−２−イル］プリン−６−イル］ベンズアミド（中間体２５）
【化５５】
2021518400.tif 000091
【０２７７】
ステップ１：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミドプリン−９−イル）−２−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）テトラヒドロフラン−３−イル］トリフルオロメタンスルホネート
Ｎ−［９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プリン−６−イル］ベンズアミド（１３．９ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（６．３７ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）をピリジン（１７０ｍＬ）中に溶解し、反応混合物を０℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２３ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に温め、さらに９０分間撹拌した。反応混合物を０℃に再冷却し、ＤＣＭと水との間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミドプリン−９−イル）−２−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）テトラヒドロフラン−３−イル］トリフルオロメタンスルホネート（１６．８７、８７％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ９３８．１  （Ｍ＋Ｈ）．
【０２７８】
ステップ２：Ｎ−［９−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル］プリン−６−イル］ベンズアミド
トルエン（２００ｍＬ）及び水（９ｍＬ）中の［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミドプリン−９−イル）−２−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）テトラヒドロフラン−３−イル］トリフルオロメタンスルホネート（１１．５７ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）及び亜硝酸テトラブチルアンモニウム（１４．７ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）を室温で２時間激しく攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、有機相を分離した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗化合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸アンモニウム水溶液（１０ｍＭ）中０〜１００％ＡＣＮ）によって精製して、Ｎ−［９−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル］プリン−６−イル］ベンズアミド（４．３８ｇ、５４％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６５６．３  （Ｍ＋Ｈ）．
【０２７９】
ステップ３：Ｎ−［９−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−アジド−５−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プリン−６−イル］ベンズアミド
Ｎ−［９−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル］プリン−６−イル］ベンズアミド（３．７６ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（２．２６ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）、及び塩化アンモニウム（６２０ｍｇ、１１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３７ｍＬ）及び水（５．５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を１２０℃に加熱し、２０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、Ｎ−［９−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−アジド−５−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プリン−６−イル］ベンズアミド（２．４９ｇ、６２％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６９９．３  （Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６７  −  ７．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５８  −  ７．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２９  −  ７．１９  （ｍ，  ７Ｈ），  ６．８８  −  ６．８１  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６７  −  ４．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５８  −  ４．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０２  −  ３．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．４２  −  ３．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３３  −  ３．２７  （ｍ，  １Ｈ）．
【０２８０】
ステップ４：９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アジド−５−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−３−フルオロ−テトラヒドロフラン−２−イル］プリン−６−アミン
トルエン（５３ｍＬ）中のＮ−［９−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−アジド−５−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プリン−６−イル］ベンズアミド（２．８８ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）及びピリジン（１０ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（３．６９ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物を３０分間撹拌し、その後、８０℃に加熱し、さらに６０分間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製して、９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アジド−５−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−３−フルオロ−テトラヒドロフラン−２−イル］プリン−６−アミン（１．７６ｇ、７２％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５９７．３  （Ｍ＋Ｈ）．
【０２８１】
ステップ５：Ｎ−［９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アジド−５−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−３−フルオロ−テトラヒドロフラン−２−イル］プリン−６−イル］ベンズアミド
０℃まで冷却したピリジン（３２ｍＬ）中の９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アジド−５−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−３−フルオロ−テトラヒドロフラン−２−イル］プリン−６−アミン（２．５８ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ベンゾイル（０．９０ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、反応混合物を０℃で２時間撹拌し、室温まで温め、さらに１６時間撹拌した。水（３．３５ｍＬ）中に希釈した水酸化アンモニウム（３０％水溶液、２ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下した。次いで、メタノール（４．２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、Ｎ−［９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アジド−５−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−３−フルオロ−テトラヒドロフラン−２−イル］プリン−６−イル］ベンズアミド（２．６３ｇ、８７％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ７０１．３  （Ｍ＋Ｈ）．
【０２８２】
ステップ６：Ｎ−［９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アミノ−５−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−３−フルオロ−テトラヒドロフラン−２−イル］プリン−６−イル］ベンズアミド、中間体２５
Ｎ−［９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アジド−５−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−３−フルオロ−テトラヒドロフラン−２−イル］プリン−６−イル］ベンズアミド（２．６２ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）をエタノール（３７ｍＬ）中に溶解した。パラジウム（炭素上１０％、８００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１気圧の水素下で１日間撹拌した。反応混合物を濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を蒸発乾固して、Ｎ−［９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アミノ−５−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−３−フルオロ−テトラヒドロフラン−２−イル］プリン−６−イル］ベンズアミド（２．４８ｇ、９８％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６７５．３  （Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．０５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６７  −  ７．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５８  −  ７．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２４  −  ７．１５  （ｍ，  ７Ｈ），  ６．８３  −  ６．７７  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２０．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５２．６，  ４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１２  −  ３．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３４  −  ３．２７  （ｍ，  ２Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−  ｄ６）  δ  −１９８．２１  （ｓ，  １Ｆ）．
【０２８３】
実施例２８
Ｎ−［９−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６−オキソ−１Ｈ−プリン−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド（中間体２６）
【化５６】
2021518400.tif 000092
【０２８４】
ステップ１：Ｎ−［９−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）５−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６−オキソ−１Ｈ−プリン−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド
ＤＣＭ／ＤＭＦ混合物（５：１比、１８０ｍＬ）中に溶解したＮ−［９−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６−オキソ−１Ｈ−プリン−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド（７．０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６．４ｍＬ、４５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で４，４’−ジメトキシトリチルクロリド（１４．０ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、０℃で１時間撹拌し、次いで５℃に温め、１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、有機相を分離した。次いで、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、Ｎ−［９−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６−オキソ−１Ｈ−プリン−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド（７．６５ｇ、５８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１２．１０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １１．６９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３３  −  ７．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２６  −  ７．１６  （ｍ，  ７Ｈ），  ６．８３  −  ６．７７  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．８６  −  ５．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６９  −  ４．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５２  −  ４．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．２０  −  ３．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８３  −  ２．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３６  −  ２．２９  （ｍ，  １Ｈ），  １．９９  −  １．９２  （ｍ，  １Ｈ），  １．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ６Ｈ）．
【０２８５】
ステップ２：Ｎ−［９−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６−オキソ−１Ｈ−プリン−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド
ＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解したＮ−［９−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６−オキソ−１Ｈ−プリン−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド（１９．０ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−イミダゾール（５．６５ｇ、８３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１１．１ｇ、７４．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（５０〜７５％ＥｔＯＡｃ／ペンタン）によって精製して、Ｎ−［９−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６−オキソ−１Ｈ−プリン−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド（１８．５ｇ、８３％）を得た。
【０２８６】
ステップ３：Ｎ−［９−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６−オキソ−１Ｈ−プリン−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド、中間体２６
ＡｃＯＨ／水（４：１混合物、１００ｍＬ）中のＮ−［９−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６−オキソ−１Ｈ−プリン−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド（１８．２ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）の混合物を１０℃で３時間攪拌した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることにより、反応混合物をｐＨ７に調整した。ＥｔＯＡｃを加え、有機相を分離した。次いで、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗化合物を、ペンタン／ＥｔＯＡｃ混合物（１０：１、２００ｍＬ）で粉末化し、Ｎ−［９−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６−オキソ−１Ｈ−プリン−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド（中間体２６、９．５０ｇ、８８％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４５２．１  （Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １２．１３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９５  −  ４．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７７  −  ４．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５４  −  ４．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．００  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．５，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６２  −  ３．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７４  −  ２．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５１  −  ２．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１７  −  ２．０８  （ｍ，  １Ｈ），  １．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８２  （ｓ，  ９Ｈ），  −０．０６  （ｓ，  ３Ｈ），  −０．１５  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０２８７】
実施例２９
２−アミノ−９−［（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＳ，１４Ｒ，１５ａＳ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２，１０−トリオキシド−１０−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン−ナトリウムまたは２−アミノ−９−［（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＳ，１４Ｒ，１５ａＳ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２，１０−トリオキシド−１０−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン−ナトリウム（化合物Ｉ−１２ａ）
【化５７】
2021518400.tif 000093
【０２８８】
ステップ１：（４−ニトロフェニル）Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミドプリン−９−イル）−２−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］テトラヒドロフラン−３−イル］スルファメート（中間体２７）
標題化合物は、実施例８のステップ１に記載されている手順に従って、Ｎ−［９−［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−アミノ−５−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル］ベンズアミド（中間体２４）から調製した。ｍ／ｚ  ＝  ８５８．３  （Ｍ＋Ｈ）．
【０２８９】
ステップ２：［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−［２−（２−メチルプロパノイルアミノ）−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−２−イル］メチルＮ−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミドプリン−９−イル）−２−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］テトラヒドロフラン−３−イル］スルファメート
表題化合物は、実施例８のステップ２に記載されている手順に従って、４０℃で１６時間加熱して中間体２７及び中間体２６から調製した。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  １１７０．５  （Ｍ＋Ｈ）．
【０２９０】
ステップ３：［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−［２−（２−メチルプロパノイルアミノ）−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−２−イル］メチルＮ−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミドプリン−９−イル）−２−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］テトラヒドロフラン−３−イル］スルファメート
標題化合物は、実施例８のステップ３に記載されている手順に従って、［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−［２−（２−メチルプロパノイルアミノ）−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−２−イル］メチルＮ−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミドプリン−９−イル）−２−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］テトラヒドロフラン−３−イル］スルファメートから調製した。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  １０５６．４  （Ｍ＋Ｈ）．
【０２９１】
ステップ４：［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミドプリン−９−イル）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］スルファモイルオキシメチル］−２−［２−（２−メチルプロパノイルアミノ）−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル］オキシホスフィン酸
標題化合物は、実施例８のステップ４に記載されている手順に従って、［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−［２−（２−メチルプロパノイルアミノ）−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−２−イル］メチルＮ−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミドプリン−９−イル）−２−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］テトラヒドロフラン−３−イル］スルファメートから調製した。ｍ／ｚ  ＝  ８１８．２  （Ｍ＋Ｈ）．
【０２９２】
ステップ５：Ｎ−（９−｛（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＳ，１４Ｒ，１５ａＳ）−７−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，２，１０−トリオキシド−１０−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−１４−イル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミドまたはＮ−（９−｛（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＳ，１４Ｒ，１５ａＳ）−７−［２−（イソブチリルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，２，１０−トリオキシド−１０−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−１４−イル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド、中間体２８ａ及び中間体２８ｂ
標題化合物は、実施例８のステップ５に記載されている手順に従って、［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミドプリン−９−イル）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］スルファモイルオキシメチル］−２−［２−（２−メチルプロパノイルアミノ）−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イル］オキシホスフィン酸から調製し、中間体２８ａ（主要な異性体）、ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ８３２．１  （Ｍ＋Ｈ）及び中間体２８ｂ（少量の異性体）、ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ８３２．１  （Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０２９３】
ステップ６：２−アミノ−９−［（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＳ，１４Ｒ，１５ａＳ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２，１０−トリオキシド−１０−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン−ナトリウムまたは２−アミノ−９−［（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＳ，１４Ｒ，１５ａＳ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２，１０−トリオキシド−１０−スルファニルデカヒドロ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン−ナトリウム（化合物Ｉ−１２ａ）
【０２９４】
実施例８のステップ６に記載の手順に従って、中間体２８ａ（２５０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）から標題化合物を調製して、Ｉ−１２ａをＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン塩として得た。Ｂｉｏ−Ｒａｄ  ＢＴ  ＡＧ  ５０Ｗ−Ｘ８樹脂、１００−２００メッシュの水素型（２．４ｇ）を水（１３ｍＬ）中でスラリー化し、ガラスカラム（０．５”×６”）に入れ、過剰の水を重力で排出した。ＮａＯＨの水溶液（１Ｎ、２４ｍＬ）を重力によりカラムに通した。次いで、重力によりカラムを水（４８ｍＬ）ですすいだ。ｐＨ紙を使用して、溶出水の最終的な部分が中性であることを確認した。Ｉ−１２ａのＮ，Ｎジエチルエタンアミン塩（１２０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を水（１ｍＬ）中に溶解してカラムに入れ、追加の水（１ｍＬ）を使用してバイアルをすすいでカラムに入れた。カラムを水（９ｍＬ）で溶出し、約９ｍＬの１番目の画分と、約２ｍＬの２番目の画分の２つの画分に集めた。ＵＰＬＣ／ＭＳによると、１番目の画分（約９ｍＬ）のみが、産物を含んでいたので、この画分を一晩凍結乾燥し、Ｉ−１２ａナトリウム塩（１１１ｍｇ、６１％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６５８．０  （Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ  １．９６  −  ２．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１２  −  ２．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６２  −  ２．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．００  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．０，  １３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６０  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８０  −  ３．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  １０．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１８  −  ４．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．２，  １１．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８４  −  ４．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｓ，  １Ｈ）．  ３１Ｐ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ５１．５８  （ｓ，  １Ｐ）．
【０２９５】
実施例３０
以下の化合物は、表に示されている出発物質を２−メチル−Ｎ−｛６−オキソ−９−［（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−２，１０，１０−トリオキシド−１４−（９Ｈ−プリン−９−イル）−２−スルファニルデカヒドロ−１１Ｈ−５，８−メタノシクロペンタ［ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝プロパンアミド−Ｎ、Ｎ−ジエチルエタンアミンまたは２−メチル−Ｎ−｛６−オキソ−９−［（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−２，１０，１０−トリオキシド−１４−（９Ｈ−プリン−９−イル）−２−スルファニルデカヒドロ−１１Ｈ−５，８−メタノシクロペンタ［ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝プロパンアミド−Ｎ、Ｎ−ジエチルエタンアミンの代わりにして、ステップ６から開始する実施例８に記載されているように調製した。
【表１５−１】
2021518400.tif 000094
【表１５−２】
2021518400.tif 000095
【０２９６】
実施例３１
以下の化合物は、表に示されている出発物質を中間体２４の代わりにしてステップ１から始まる実施例２９に記載されているように調製した。
【表１６−１】
2021518400.tif 000096
【表１６−２】
2021518400.tif 000097
＊ステップ５では、環化時に主要な異性体のみが単離された。
【０２９７】
実施例３２
Ｎ−［７−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−５−メチル−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ベンズアミド（中間体２９）
【化５８】
2021518400.tif 000098
【０２９８】
ステップ１：（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ベンジルオキシ−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フルオロ−テトラヒドロフラン−２−オン
ＤＭＳＯ（１．３３Ｌ）中の（２ＲＳ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ベンジルオキシ−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フルオロ−テトラヒドロフラン−２−オール（１２０ｇ、３６１ｍｍｏｌ、合成についてはＷｏｅｒｐｅｌ，Ｋ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．  Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５，１２７，１０８７９−１０８８４を参照されたい）の溶液に、室温でＡｃ２Ｏ（６８２ｍＬ、７．２２ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を空気中で、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、水、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液、及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５〜２５％ＥｔＯＡｃ／ペンタン）によって精製して、粗油状物（残留ＡｃＯＨを含んでいた）を得た。油状物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２回）、水、及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ベンジルオキシ−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フルオロ−テトラヒドロフラン−２−オン（１００ｇ、８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３９  −  ７．３１  （ｍ，  ８Ｈ），  ７．２６  −  ７．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．４７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４９．３，  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５５  −  ４．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７２  −  ３．６１  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０２９９】
ステップ２：（２ＳＲ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ベンジルオキシ−５−（ベンジルオキシメチル）−２−（４−クロロ−５−メチル−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−フルオロ−テトラヒドロフラン−２−オール
−７８℃に冷却した無水ＴＨＦ（２２０ｍＬ）中の７−ブロモ−４−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（２２．３ｇ、９０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、３６．３ｍＬ、９０．８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を３０分間アルゴン下にて−７８℃で撹拌した。この混合物に、−７８℃の無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ベンジロキシ−５−（ベンジロキシメチル）−３−フルオロ−テトラヒドロフラン−２−オン（３０ｇ、９０．８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物をアルゴン下にて−７８℃で３０分間撹拌した。反応混合物を０℃まで温め、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ペンタン）によって精製して、（２ＳＲ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ベンジルオキシ−５−（ベンジルオキシメチル）−２−（４−クロロ−５−メチル−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−フルオロ−テトラヒドロフラン−２−オール（５ｇ、１１％）を得た。
【０３００】
ステップ３：７−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ベンジルオキシ−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フルオロ−テトラヒドロフラン−２−イル］−４−クロロ−５−メチル−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中の（２ＳＲ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ベンジルオキシ−５−（ベンジルオキシメチル）−２−（４−クロロ−５−メチル−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−フルオロ−テトラヒドロフラン−２−オール（１０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の氷浴で冷却した溶液に、トリエチルシラン（１９ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）及びＢＦ３Ｅｔ２Ｏ（１５．１ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＡｒ下で、０℃で１６時間撹拌した。冷却した反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ペンタン）によって精製し、７−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ベンジルオキシ−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フルオロ−テトラヒドロフラン−２−イル］−４−クロロ−５−メチル−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（７ｇ、７３％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４８２．１  （Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２９  −  ７．１７  （ｍ，  １０Ｈ），  ５．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３３  −  ５．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７２  −  ４．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５３  −  ４．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．３５  −  ４．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９１  −  ３．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６８  −  ３．６２  （ｍ，  １Ｈ）．
【０３０１】
ステップ４：４−アジド−７−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ベンジルオキシ−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フルオロ−テトラヒドロフラン−２−イル］−５−メチル−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
ＤＭＳＯ（１４５ｍＬ）中の７−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ベンジルオキシ−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フルオロ−テトラヒドロフラン−２−イル］−４−クロロ−５−メチル−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（１４．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液にアジ化ナトリウム（３．９ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をＡｒ下で７０℃に温め、２時間撹拌した。ＴＬＣ分析は反応が不完全であったことを示した。追加のアジ化ナトリウム（０．９８ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃での加熱をさらに２時間続けた。反応混合物を室温に冷却し、水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ペンタン）によって精製して、４−アジド−７−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ベンジルオキシ−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フルオロ−テトラヒドロフラン−２−イル］−５−メチル−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（１４．８ｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４８９．２  （Ｍ＋Ｈ）．
【０３０２】
ステップ５：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノ−５−メチル−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール
ＭｅＯＨ（６０４ｍＬ）中の４−アジド−７−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ベンジルオキシ−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フルオロ−テトラヒドロフラン−２−イル］−５−メチル−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（１４．８ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＨ）２（２０％、４．０ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｈ２ガス５０ｐｓｉの下で、６５℃で４８時間振盪した。ＴＬＣ分析は反応が不完全であったことを示した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液にＰｄ（ＯＨ）２（２０％、６．０ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物をＨ２ガス５０ｐｓｉの下で、６５℃でさらに４８時間振盪した。触媒をセライトで濾過して除去し、濾液を蒸発乾固させて、さらに精製する必要のない、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノ−５−メチル−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール（６．９ｇ、８１％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ２８３．０  （Ｍ＋Ｈ）．
【０３０３】
ステップ６：７−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−３−フルオロ−テトラヒドロフラン−２−イル］−５−メチル−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
表題化合物は、実施例１５のステップ１に記載されている手順に従って、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノ−５−メチル−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール（６．４ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）から開始して調製し、７−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−３−フルオロ−テトラヒドロフラン−２−イル］−５−メチル−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０．８ｇ、９４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４７  −  ５．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２７  −  ５．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５５  −  ４．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０４  −  ３．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７８  −  ３．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９２  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．９０  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．１２  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．０８  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．０７  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０３０４】
ステップ７：Ｎ−［７−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−３−フルオロ−テトラヒドロフラン−２−イル］−５−メチル−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ベンズアミド
標題化合物は、実施例１６に記載されている手順に従って、ＤＣＭを共溶媒として使用して、７−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−３−フルオロ−テトラヒドロフラン−２−イル］−５−メチル−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０．８ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）から開始して調製し、Ｎ−［７−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−３−フルオロ−テトラヒドロフラン−２−イル］−５−メチル−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ベンズアミド（１１ｇ、８５％）を得た。
【０３０５】
ステップ８：Ｎ−［７−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−５−メチル−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ベンズアミド、中間体２９
中間体２９は、実施例６のステップ３に記載されている手順に従って、０℃で１６時間攪拌して、Ｎ−［７−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−３−フルオロ−テトラヒドロフラン−２−イル］−５−メチル−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ベンズアミド（１１ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）から調製した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ペンタン）によって精製して、Ｎ−［７−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−５−メチル−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ベンズアミド（８ｇ、９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３０  −  ８．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．５７  −  ７．４６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．３５  −  ５．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５９  −  ４．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３７  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ４．１８  −  ４．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９７  −  ３．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７３  −  ３．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９５  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．１５  （ｓ，  ６Ｈ）．
【０３０６】
実施例３３
７−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−５−フルオロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体３０）
【化５９】
2021518400.tif 000099
【０３０７】
ステップ１：７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシ−２−メチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−５−フルオロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
オルト酢酸トリメチル（１６．８ｇ、１４０ｍｍｏｌ）とジクロロ酢酸（１７９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−５−フルオロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（８．０ｇ、２８ｍｍｏｌ、合成については、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００７，６３，９８５０−９８６１を参照されたい）の懸濁液に加え、反応混合物を６０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を濃縮乾固して、粗製の７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシ−２−メチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−５−フルオロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（９．５ｇ、１００％）を得た。
【０３０８】
ステップ２：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−アセトキシ−３−ブロモ−５−（５−フルオロ−４−オキソ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチルアセテート
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の臭化アセチル（１０．１ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃に冷却したＡＣＮ（５０ｍＬ）中の７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシ−２−メチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−５−フルオロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（９．５ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に２時間かけて加えた。反応混合物を１０℃で８時間懸濁し、次いで、溶液のｐＨが８になるまでＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で処理した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、合わせた有機相を濃縮乾固させた。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−アセトキシ−３−ブロモ−５−（５−フルオロ−４−オキソ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチルアセテート（２．０ｇ、１６．６％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４３３．８  （Ｍ＋Ｈ）．
【０３０９】
ステップ３：［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−アセトキシ−５−（５−フルオロ−４−オキソ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチルアセテート
［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−アセトキシ−３−ブロモ−５−（５−フルオロ−４−オキソ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチルアセテート（１．６ｇ、３．７ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）とトリエチルアミン（１．５３ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）に溶解した。パラジウム（炭素上１０％、３９８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１気圧の水素下で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を蒸発乾固させて、［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−アセトキシ−５−（５−フルオロ−４−オキソ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチルアセテート（１．３ｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３５４．１  （Ｍ＋Ｈ）．
【０３１０】
ステップ４：５−フルオロ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
１５℃に冷却したメタノール（３０ｍＬ）中の［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−アセトキシ−５−（５−フルオロ−４−オキソ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチルアセテート（１．３ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）に炭酸カリウム（１．５１ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトで濾過し、濾液をＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ溶液）の添加によりｐＨ７に酸性化し、濾液を濃縮乾固した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、５−フルオロ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（７００ｍｇ、７１％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ２７０．０  （Ｍ＋Ｈ）．
【０３１１】
ステップ５：７−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−５−フルオロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、中間体３０
中間体３０は、実施例１１のステップ２に記載されている手順に従って、１５℃で２日間撹拌して、５−フルオロ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）から開始して調製し、７−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メトキシ］メチル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−５−フルオロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（３５０ｍｇ、８３％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５７２．２  （Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．１５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３７  −  ７．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２８  −  ７．１４  （ｍ，  ８Ｈ），  ６．８５  −  ６．８１  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．０９  −  ６．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４５  −  ４．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．１６  −  ３．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２６  −  ２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  １．９３  −  １．８７  （ｍ，  １Ｈ）．
【０３１２】
実施例３４
生物学的プロトコール及びＳＴＩＮＧ結合アッセイデータ
ＳＴＩＮＧのクローニング、発現、及び精製
残基１４０〜３７９（Ｈ２３２Ｒ）をコードするヒトＳＴＩＮＧ（受託番号ＧＢ：ＢＣ０４７７７９）のＤＮＡを、Ｎ末端ＨＩＳ及びＣ末端Ａｖｉタグ付き融合タンパク質として、ＨＩＳタグとＳＴＩＮＧの間にｒＴＥＶ切断部位を有して、ｐＥＴ２８にクローニングした。配列は、Ｅ．ｃｏｌｉ発現システムを使用して組換えタンパク質発現の前に検証された。
【０３１３】
発現のために、ＳＴＩＮＧ発現ベクターをＢＬ２１（ＤＥ３）細胞に形質転換した。発現はＩＰＴＧを添加することによって誘導され、１６℃で２０時間発現させた。
【０３１４】
精製のために、ＳＴＩＮＧはニッケルアフィニティ樹脂（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ番号２５２１５）、続いてＴＥＶ酵素切断及びＳｕｐｅｒｄｅｘ  ２００カラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ番号２８−９８９３−３５）精製によって精製された。部位特異的ｉｎ  ｖｉｔｒｏビオチン化のために、精製されたＡｖｉタグ付きＳＴＩＮＧタンパク質をビオチン（ＳＵＰＥＬＣＯ番号４７８６８）、ＡＴＰ（ＳＩＧＭＡ番号Ａ−７６９９）、及びＢｉｒＡ酵素と共にインキュベートし、続いてＳｕｐｅｒｄｅｘ  ２００カラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ番号２８−９８９３−３５）を通してさらに精製した。質量分析法によって、リン酸化を確認した。
【０３１５】
ヒトＳＴＩＮＧのＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ
ＤＭＳＯ中の４０ｎＬの試験化合物を、白色の３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ７８４０７５）のウェルに加えた。フルオレセイン標識リガンド（ｃ［Ｇ（２’，５’）ｐ−２’−Ｆｌｕｏ−ＡＨＣ−Ａ（３’，５’）ｐ］−Ｂｉｏｌｏｇ  Ｃ  １９５、最終１００ｎＭ）及びＴｂ標識ストレプトアビジン（ＳｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎＴｂクリプテートＣｉｓＢｉｏ  ６１０ＳＡＴＬＢ）を含む２μＬのＳＴＩＮＧアッセイ緩衝液（ＰＢＳ及び０．０１％ＢＳＡ）を加えた。次いで、ＳＴＩＮＧタンパク質（最終１００ｎＭ）を含む２μＬのＳＴＩＮＧアッセイ緩衝液を加え、混合物を室温で６０分間インキュベートした。次いで、プレートをＢＭＧ  ＰｈｅｒａＳｔａｒ  Ｐｌｕｓリーダー（ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎモジュール）で読み取った。
【０３１６】
上述のアッセイ法について、様々な濃度での試験化合物の阻害パーセントを、非処理及びＤＭＳＯのみで処理した試料と比較して計算した。化合物濃度対阻害パーセント曲線を適合させて、ＩＣ５０値を生成した。当業者は、単一の濃度での阻害百分率またはＩＣ５０値のいずれかとして生成された値が実験的変動の影響を受けることを理解するであろう。
【０３１７】
ＴＨＰ−１  Ｄｕａｌ  Ｌｕｃｉａ  レポーター遺伝子アッセイ条件
ＴＨＰ１−Ｄｕａｌ（商標）細胞（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ番号ｔｈｐｄ−ｎｆｉｓ）は、ＩＳＧ５４（インターフェロン刺激遺伝子）の最小プロモーターと５つのインターフェロン（ＩＦＮ）刺激応答エレメントの制御下にある、分泌型ルシフェラーゼレポーター遺伝子であるＬｕｃｉａルシフェラーゼ遺伝子を安定して組み込むことにより、ヒトＴＨＰ−１単球細胞株から得られた。実験当日に、細胞を黒色の３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ３５６６９７）に、増殖培地（ＲＰＭＩ  １６４０、２  ｍＭ  Ｌ−グルタミン、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０％熱不活化ウシ胎仔血清、１００μｇ／ｍＬ  Ｎｏｒｍｏｃｉｎ（商標）、５０Ｕ／ｍＬ−５０μｇ／ｍＬ  Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ、１０μｇ／ｍＬブラストサイジン、及び１００μｇ／ｍＬのゼオシン）中のウェル密度あたり７５００細胞／２５μｌで播種した。細胞プレートに６２．５ｎＬの試験化合物を投与し、次いで３７℃で２０時間インキュベートした。インキュベーションの終わりに、１５μＬ／ウェルのＱＵＡＮＴＩＬｕｃ（商標）（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ番号ｒｅｐｑｌｃ１）が加えられ、ＬｅａｄＳｅｅｋｅｒを使用して直ちに発光が測定された。
【０３１８】
上述のアッセイ法について、様々な濃度での試験化合物の発光シグナル誘導パーセントを、非処理及びＤＭＳＯのみで処理した試料と比較して計算した。化合物濃度対シグナル誘導パーセント曲線を適合させて、ＥＣ５０値を生成した。当業者は、ＥＣ５０値として生成された値が実験的変動の影響を受けることを理解するであろう。
【０３１９】
上で詳述したように、本開示の化合物はＳＴＩＮＧを調節する。ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、以下の表に示されるＩＣ５０およびＥＣ５０値を有するＳＴＩＮＧアゴニストである。
【表１７−１】
2021518400.tif 000100
【表１７−２】
2021518400.tif 000101
ＴＲ−ＦＲＥＴ  ＩＣ５０：Ａ）１．０μＭ未満、Ｂ）１．０μＭ〜１０μＭ、Ｃ）１０μＭ〜１００μＭ、Ｄ）１００μＭより大きい。
ＴＨＰ１  ＥＣ５０：Ａ）１．０μＭ未満、Ｂ）１．０μＭ〜１０μＭ、Ｃ）１０μＭ〜２５μＭ、Ｄ）２５μＭより大きい。
【０３２０】
ある特定の実施形態を示して説明してきたが、以下の特許請求の範囲に定義されるそのより広い態様の技術から逸脱することなく、当業者によって変更及び修正を行うことができることを理解されたい。
【０３２１】
本開示は、本出願に記載される特定の実施形態の見地から限定されるべきではない。本開示の多くの修正及び変形が、当業者に明らかであるとおり、その趣旨及び範囲から逸脱することなく行うことが可能である。本明細書中列挙されるものだけでなく、本開示の範囲内に含まれる機能的に均等な方法及び組成物が、上述の記載から当業者に明らかであるだろう。そのような修正及び変形は、添付の特許請求の範囲の範囲内に入ることが意図される。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲に付与される権利と均等の範囲全体に加えて特許請求の範囲の条件によってのみ制限されるべきである。本開示は、特定の方法、試薬、化合物、組成物、または生体系に限定されず、これらは、当然、変動することを理解されたい。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明するための目的のものにすぎず、限定することを意図しないことも理解されたい。
【０３２２】
本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、発行済み特許、及び他の文書は、個々の刊行物、特許出願、発行済み特許、または他の文書が、参照によりその全体が組み込まれることが具体的かつ個別に示されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。参照により組み込まれる文章に含まれている定義は、それらが本開示の定義と矛盾する限りにおいて除外される。
【国際調査報告】
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