(57)【要約】本開示は、式Ｉ：2021536428.tif 000307（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｅ、Ｇ１、Ｇ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３及び2021536428.tif 000308は、本明細書に示されているように定義される）の置換インドール化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を提供する。本開示は、対象において疾患、障害又は状態、例えばがんを処置するための式Ｉの化合物の使用も対象とする。
2021536428.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2021536428.tif 000271
（式中、
Ｒ１ａは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、（ヒドロキシ）アルキル及び（シクロアルキル）アルキルからなる群から選択され；
Ｑ１は、−Ｃ（Ｒ１ｂ）＝及び−Ｎ＝からなる群から選択され；
Ｑ２は、−Ｃ（Ｒ１ｃ）＝及び−Ｎ＝からなる群から選択され；
Ｑ３は、−Ｃ（Ｒ１ｄ）＝及び−Ｎ＝からなる群から選択され；
ただし、Ｑ１、Ｑ２又はＱ３の少なくとも１つは、それぞれ−Ｃ（Ｒ１ｂ）＝、−Ｃ（Ｒ１ｃ）＝又は−Ｃ（Ｒ１ｄ）＝であり；
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、（ヒドロキシ）アルキル及びアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１ｅは、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、（ヒドロキシ）アルキル及び（シクロアルキル）アルキルからなる群から選択され；
【化２】
2021536428.tif 000272
は、単結合又は二重結合であり；
Ｇ１は、任意選択で置換されているアリール；任意選択で置換されているヘテロアリール；任意選択で置換されているヘテロシクロ；任意選択で置換されているシクロアルキル；（アリール）アルキル；（ヘテロアリール）アルキル；（ヘテロシクロ）アルキル；（アミノ）（アリール）アルキル；（ヘテロアリール）（アリール）アルキル；（ヘテロアリール）（ヘテロシクロ）アルキル；（ヘテロアリール）（カルボキサミド）アルキル；（ヘテロアリール）（シクロアルキル）アルキル；（アリール）（アルコキシカルボニル）アルキル；（シクロアルキル）アルキル；（ヘテロアリール）（アミノ）アルキル；（シクロアルキル）（アルコキシカルボニル）アルキル；（ヘテロアリール）（アルコキシカルボニル）アルキル；（ヘテロシクロ）（シクロアルキル）アルキル；（アリール）（シクロアルキル）アルキル；（アリール）（ヒドロキシ）アルキル；（シクロアルキル）（ヒドロキシ）アルキル；（ヒドロキシ）アルキル；任意選択で置換されているアルキル；（アリール）（ハロアルキル）アルキル；（シクロアルキル）（ハロアルキル）アルキル；（ヒドロキシ）（ハロアルキル）アルキル；及び（アルコキシカルボニル）（ハロアルキル）アルキルからなる群から選択され；及び
Ｇ２は、水素及びアルキルからなる群から選択されるか；又は
Ｇ１及びＧ２は、それらが付着されている窒素原子と一緒になって、任意選択で置換されているヘテロシクロを形成する）
の化合物であって、ただし、Ｎ−（１−（１−（Ｌ−アラニル）ピペリジン−４−イル）エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−アミノプロパンアミド）シクロヘキシル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；又はＮ−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドではない化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１ａは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（ヒドロキシ）Ｃ１〜６アルキル及び（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１ｅは、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｇ１は、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール；任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロアリール；任意選択で置換されている３〜１０員ヘテロシクロ；任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；（５〜１０員ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；（３〜１０員ヘテロシクロ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；（アミノ）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；（５〜１４員ヘテロアリール）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；（５〜１０員ヘテロアリール）（３〜１０員ヘテロシクロ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；（５〜１０員ヘテロアリール）（カルボキサミド）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；（５〜１０員ヘテロアリール）（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）（アルコキシカルボニル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；（５〜１０員ヘテロアリール）（アミノ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）（アルコキシカルボニル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；（５〜１４員ヘテロアリール）（アルコキシカルボニル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；（３〜１４員ヘテロシクロ）（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；（Ｃ６〜１０アリール）（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；（ヒドロキシ）（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；及び（アルコキシカルボニル）（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；及び
Ｇ２は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択されるか；又は
Ｇ１及びＧ２は、それらが付着されている窒素原子と一緒になって、任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロシクロを形成する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１ａは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ヒドロキシ）Ｃ１〜４アルキル及び（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ３アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１ｅは、水素及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｇ１は、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール；任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロアリール；任意選択で置換されている３〜１０員ヘテロシクロ；任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（５〜１０員ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；（３〜１０員ヘテロシクロ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（アミノ）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；（５〜１４員ヘテロアリール）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（５〜１０員ヘテロアリール）（３〜１０員ヘテロシクロ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（５〜１０員ヘテロアリール）（カルボキサミド）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（５〜１０員ヘテロアリール）（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）（アルコキシカルボニル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（５〜１０員ヘテロアリール）（アミノ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）（アルコキシカルボニル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（５〜１４員ヘテロアリール）（アルコキシカルボニル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（３〜１４員ヘテロシクロ）（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（Ｃ６〜１０アリール）（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（ヒドロキシ）（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；及び（アルコキシカルボニル）（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され；及び
Ｇ２は、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択されるか；又は
Ｇ１及びＧ２は、それらが付着されている窒素原子と一緒になって、任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロシクロを形成する、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項４】
【化３】
2021536428.tif 000273
は、二重結合である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｑ１及びＱ２は、−Ｃ（Ｈ）＝である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｑ３は、−Ｃ（Ｒ１ｄ）＝であり；及びＲ１ｄは、水素及びハロからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ１ｅは、水素である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ１ａは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項９】
Ｇ２は、水素である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項１０】
式ＩＩ：
【化４】
2021536428.tif 000274
の、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項１１】
Ｒ１ｄは、水素及びフルオロからなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項１２】
式ＩＩ−Ａ：
【化５】
2021536428.tif 000275
の、請求項１１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項１３】
Ｇ１は、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール；任意選択で置換されている５〜９員ヘテロアリール；任意選択で置換されている３〜１０員ヘテロシクロ；任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ８シクロアルキル；（５〜９員ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；（５〜９員ヘテロアリール）（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（５〜９員ヘテロアリールヘテロアリール）（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；及び（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項１４】
式ＩＩＩ：
【化６】
2021536428.tif 000276
（式中、
Ａ１は、−Ｎ＝及び−Ｃ（Ｒ２ａ）＝からなる群から選択され；
Ｒ２ａは、水素、アルキル、ハロゲン及びハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２ｂは、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロ、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているアリール、（カルボキサミド）アルキル、−ＯＲ１０ｃ、アミノ、（ヘテロシクロ）アルキル、（アミノ）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、カルボキサミド、（ヘテロアリール）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９ｂ及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９ｃからなる群から選択され；
Ａ２は、−Ｎ＝及び−Ｃ（Ｒ２ｃ）＝からなる群から選択され；
Ｒ２ｃは、水素、アルキル、ハロゲン及びハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２ｄは、水素、アルキル、ハロゲン、シアノ及びハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２ｅは、水素、アルキル、ハロゲン及びハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ９ｂは、アミノ、アルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロシクロ及び任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ９ｃは、アミノ、アルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロシクロ及び任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群から選択され；及び
Ｒ１０ｃは、アルキル、（ヒドロキシ）アルキル及び（アミノ）アルキルからなる群から選択される）
の、請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項１５】
式ＩＩＩ−Ａ：
【化７】
2021536428.tif 000277
を有する、請求項１４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項１６】
Ｒ２ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン及びＣ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２ｂは、
（Ａ）非置換４〜１０員ヘテロシクロ；
（Ｂ）（ｉ）−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ａ；（ｉｉ）−ＮＲ５ａＲ５ｂ；（ｉｉｉ）非置換４〜１０員ヘテロシクロ；（ｉｖ）ヒドロキシ、−ＮＲ５ｃＲ５ｄ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｒ６ａ）（Ｒ６ｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ｅＲ５ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ｂ、（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びハロからなる群から独立に選択される１個、２個又は３個の置換基を有する置換４〜１０員ヘテロシクロ；（ｖ）非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；（ｖｉ）（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（ｖｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；（ｖｉｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ｇＲ５ｈ；（ｉｘ）ハロ；（ｘ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ｃ；（ｘｉ）Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル；（ｘｉｉ）ヒドロキシ；（ｘｉｉｉ）（アミノ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（ｘｉｖ）（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（ｘｖ）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９ａ；（ｘｖｉ）（３〜８員ヘテロシクロ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（ｘｖｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；（ｘｖｉｉｉ）（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１〜４アルキル；（ｘｉｘ）（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；並びに（ｘｘｉｉ）−ＯＲ１０ｂからなる群から独立に選択される１個、２個、３個又は４個の置換基を有する置換４〜１０員ヘテロシクロ；
（Ｃ）非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；
（Ｄ）（ｉ）非置換４〜１０員ヘテロシクロ；（ｉｉ）アミノ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換４〜１０員ヘテロシクロ；（ｉｉｉ）非置換５員又は６員ヘテロアリール；（ｉｖ）ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（３〜８員ヘテロシクロ）アルキル、ヒドロキシ及びアミノからなる群から独立に選択される１個、２個又は３個の置換基を有する置換５員又は６員ヘテロアリール；（ｖ）−ＮＲ５ｉＲ５ｊ；（ｖｉ）シアノ；（ｖｉｉ）−Ｎ（Ｒ３ｄ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ｆ；（ｖｉｉｉ）ヒドロキシ；並びに（ｉｘ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個、２個、３個又は４個の置換基を有する置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；
（Ｅ）非置換５〜１０員ヘテロアリール；
（Ｆ）（ｉ）ハロ；（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（ｉｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（ｉｖ）（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（ｖ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；（ｖｉ）（アミノ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（ｖｉｉ）非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；（ｖｉｉｉ）−ＮＲ５ｇＲ５ｈからなる群から独立に選択される１個、２個、３個又は４個の置換基を有する置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；（ｘｉ）非置換４〜１４員ヘテロシクロ；（ｘｉｉ）ヒドロキシ、アミノ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換４〜１４員ヘテロシクロ；（ｘｉｉｉ）−ＮＲ５ｑＲ５ｒ；並びに（ｉｘ）（３〜８員ヘテロシクロ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個、２個、３個又は４個の置換基を有する置換５〜１０員ヘテロアリール；
（Ｇ）非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール；
（Ｈ）（ｉ）ハロ；（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（ｉｉｉ）−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８；（ｉｖ）（５〜９員ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（ｖ）−ＯＲ１０ａ；（ｖｉ）−Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ｂ；（ｖｉｉ）（アミノ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；並びに（ｖｉｉｉ）（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個、２個、３個又は４個の置換基を有する置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール；
（Ｉ）（カルボキサミド）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；
（Ｊ）−ＯＲ１０ｃ；
（Ｋ）−ＮＲ５ｏＲ５ｐ；
（Ｌ）（３〜８員ヘテロシクロ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；
（Ｍ）（アミノ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；
（Ｎ）（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；
（Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ｓＲ５ｔ；
（Ｐ）（５〜９員ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；及び
（Ｑ）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９ｂ
からなる群から選択され；
Ｒ２ｃは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン及びＣ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２ｄは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、シアノ及びＣ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２ｅは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン及びＣ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル及び任意選択で置換されている４〜１４員ヘテロシクロからなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ及びＲ４ｆは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（５〜９員ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（アミノ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（シアノ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；非置換４〜１４員ヘテロシクロ；ハロ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換４〜１４員ヘテロシクロ；非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール；ハロ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個、２個、３個又は４個の置換基を有する置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール；非置換５員又は６員ヘテロアリール；並びにハロ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個、２個、３個又は４個の置換基を有する置換５員又は６員ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、水素；Ｃ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル；（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（アミノ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（５〜９員ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；非置換５員又は６員ヘテロアリール；ハロ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換５員又は６員ヘテロアリール；非置換４〜１４員ヘテロシクロ；並びにヒドロキシ、アミノ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換４〜１４員ヘテロシクロからなる群から独立に選択され；
Ｒ５ｃ及びＲ５ｄは、水素；Ｃ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル；（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（アミノ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（５〜９員ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；非置換５員又は６員ヘテロアリール；ハロ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換５員又は６員ヘテロアリール；非置換４〜１４員ヘテロシクロ；並びにヒドロキシ、アミノ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換４〜１４員ヘテロシクロからなる群から独立に選択されるか；又は
Ｒ５ｃ及びＲ５ｄは、それらが付着されている窒素原子と一緒になって、任意選択で置換されている４〜１４員ヘテロシクロを形成し；
Ｒ５ｅ及びＲ５ｆは、水素；Ｃ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル；（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（アミノ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（５〜９員ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；非置換５員又は６員ヘテロアリール；ハロ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換５員又は６員ヘテロアリール；非置換４〜１４員ヘテロシクロ；並びにヒドロキシ、アミノ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換４〜１４員ヘテロシクロからなる群から独立に選択されるか；又は
Ｒ５ｅ及びＲ５ｆは、それらが付着されている窒素原子と一緒になって、任意選択で置換されている４〜１４員ヘテロシクロを形成し；
Ｒ５ｇ及びＲ５ｈは、水素；Ｃ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル；（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（アミノ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（５〜９員ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；非置換５員又は６員ヘテロアリール；ハロ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換５員又は６員ヘテロアリール；非置換４〜１４員ヘテロシクロ；並びにヒドロキシ、アミノ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換４〜１４員ヘテロシクロからなる群から独立に選択されるか；又は
Ｒ５ｇ及びＲ５ｈは、それらが付着されている窒素原子と一緒になって、任意選択で置換されている４〜１４員ヘテロシクロを形成し；
Ｒ５ｉ及びＲ５ｊは、水素；Ｃ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル；（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（アミノ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（５〜９員ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；非置換５員又は６員ヘテロアリール；ハロ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換５員又は６員ヘテロアリール；非置換４〜１４員ヘテロシクロ；並びにヒドロキシ、アミノ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換４〜１４員ヘテロシクロからなる群から独立に選択されるか；又は
Ｒ５ｉ及びＲ５ｊは、それらが付着されている窒素原子と一緒になって、任意選択で置換されている４〜１４員ヘテロシクロを形成し；
Ｒ５ｋ及びＲ５ｌは、水素；Ｃ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル；（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（アミノ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（５〜９員ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；非置換５員又は６員ヘテロアリール；ハロ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換５員又は６員ヘテロアリール；非置換４〜１４員ヘテロシクロ；並びにヒドロキシ、アミノ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換４〜１４員ヘテロシクロからなる群から独立に選択されるか；又は
Ｒ５ｋ及びＲ５ｌは、それらが付着されている窒素原子と一緒になって、任意選択で置換されている４〜１４員ヘテロシクロを形成し；
Ｒ５ｍ及びＲ５ｎは、水素；Ｃ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル；（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（アミノ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（５〜９員ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；非置換５員又は６員ヘテロアリール；ハロ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換５員又は６員ヘテロアリール；非置換４〜１４員ヘテロシクロ；並びにヒドロキシ、アミノ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換４〜１４員ヘテロシクロからなる群から独立に選択されるか；又は
Ｒ５ｍ及びＲ５ｎは、それらが付着されている窒素原子と一緒になって、任意選択で置換されている４〜１４員ヘテロシクロを形成し；
Ｒ５ｏ及びＲ５ｐは、水素；Ｃ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル；（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（アミノ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（５〜９員ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；非置換５員又は６員ヘテロアリール；ハロ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換５員又は６員ヘテロアリール；非置換４〜１４員ヘテロシクロ；並びにヒドロキシ、アミノ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換４〜１４員ヘテロシクロからなる群から独立に選択されるか；又は
Ｒ５ｏ及びＲ５ｐは、それらが付着されている窒素原子と一緒になって、任意選択で置換されている４〜１４員ヘテロシクロを形成し；
Ｒ５ｑ及びＲ５ｒは、水素；Ｃ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル；（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（アミノ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（５〜９員ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；非置換５員又は６員ヘテロアリール；ハロ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換５員又は６員ヘテロアリール；非置換４〜１４員ヘテロシクロ；並びにヒドロキシ、アミノ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換４〜１４員ヘテロシクロからなる群から独立に選択され；
Ｒ５ｓ及びＲ５ｔは、水素；Ｃ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル；（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（アミノ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（５〜９員ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；非置換５員又は６員ヘテロアリール；ハロ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換５員又は６員ヘテロアリール；非置換４〜１４員ヘテロシクロ；並びにヒドロキシ、アミノ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換４〜１４員ヘテロシクロからなる群から独立に選択され；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ及びＲ６ｄは、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；並びにハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アミノ及び（アミノ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ９ｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びアミノからなる群から選択され；
Ｒ１０ａは、アルキル、（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び（アミノ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０ｂは、（アミノ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；及び
Ｒ１０ｃは、（アミノ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１４又は１５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項１７】
Ａ１及びＡ２は、−Ｃ（Ｈ）＝であり；Ｒ２ｅは、水素であり；及びＲ２ｄは、水素及びハロゲンからなる群から選択される、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項１８】
Ｒ２ｂは、
【化８】
2021536428.tif 000278
からなる群から選択され；
Ｒａ１は、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ａ；−ＮＲ５ａＲ５ｂ；非置換４〜１０員ヘテロシクロ；ヒドロキシ、−ＮＲ５ｃＲ５ｄ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｒ６ａ）（Ｒ６ｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ｅＲ５ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ｂ、（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びハロからなる群から独立に選択される１個、２個又は３個の置換基を有する置換４〜１０員ヘテロシクロからなる群から選択され；
Ｒａ２及びＲａ３は、それぞれ水素であるか；又は
Ｒａ２及びＲａ３は、それらが付着されている炭素原子と一緒になって、Ｃ（＝Ｏ）基を形成し；
Ｒａ４は、水素、ハロ及びヒドロキシからなる群から選択され；
Ｒａ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒｂ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒｃ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ｃからなる群から選択され；
Ｒｃ２及びＲｃ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択されるか；又は
Ｒｃ２及びＲｃ３は、それらが付着されている炭素原子と一緒になって、Ｃ（＝Ｏ）基を形成し；
Ｒｃ４は、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され；
ｍは、１又は２であり；
Ｒｄ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ｃからなる群から選択され、
Ｒｄ２及びＲｄ３は、水素及びフルオロからなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｒｅ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ｃからなる群から選択され；
Ｒｆ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ｃからなる群から選択され、
Ｒｇ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ｃ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
Ｒｈ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ｃからなる群から選択され；
Ｒｈ２は、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され；
Ｒｈ３及びＲｈ４は、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択されるか；又は
Ｒｈ３及びＲｈ４は、それらが付着されている炭素原子と一緒になって、Ｃ（＝Ｏ）基を形成し；
Ｒｉ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ａ及び（アミノ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され；
Ｚ１は、−ＣＨ２−及び−Ｏ−からなる群から選択され；
Ｒｊ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ｃからなる群から選択され；
Ｒｋ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、非置換４〜１４員ヘテロシクロ及び−ＮＲ５ａＲ５ｂからなる群から選択され；
Ｒｋ２は、水素、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され；
ｒは、０、１又は２であり；
Ｚ２は、−Ｏ−及び−Ｎ（Ｒｍ３）−からなる群から選択され；
Ｒｍ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒｎ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ｃからなる群から選択され；
Ｒｏ１は、ヒドロキシ、（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（アミノ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＲ５ａＲ５ｂ、非置換４〜１４員ヘテロシクロ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から独立に選択される１個、２個又は３個の置換基を有する置換４〜１４員ヘテロシクロからなる群から選択され；
Ｒｏ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
Ｒｏ３は、水素、フルオロ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され；
Ｒｐ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ｃからなる群から選択され；
Ｚ３は、−Ｏ−及び−Ｎ（Ｒｑ１）−からなる群から選択され；
Ｒｑ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ｃからなる群から選択され；
Ｒｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ｃからなる群から選択され；
Ｒｓ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ｃからなる群から選択され；
Ｒｔ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ｃからなる群から選択され；
Ｒｕ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ｃからなる群から選択され；
Ｒｖ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ｃからなる群から選択され；
Ｒｗ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ｃからなる群から選択され；
Ｒｘ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ｃからなる群から選択され；
Ｒｙ１は、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され；及び
Ｒｚ１は、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される、請求項１４〜１７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項１９】
Ｒ２ｂは、
【化９】
2021536428.tif 000279
【化１０】
2021536428.tif 000280
からなる群から選択される、請求項１８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項２０】
Ｒ２ｂは、Ｒ２ｂ−１Ａ、Ｒ２ｂ−１Ｂ、Ｒ２ｂ−１Ｃ及びＲ２ｂ−１Ｄからなる群から選択される、請求項１９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項２１】
Ｒ２ｂは、Ｒ２ｂ−２Ａ及びＲ２ｂ−２Ｂからなる群から選択され；及びＲｂ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項２２】
Ｒ２ｂは、Ｒ２ｂ−５Ａ及びＲ２ｂ−５Ｂからなる群から選択され；及びＲｅ１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ｃである、請求項１９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項２３】
Ｒ２ｂは、Ｒ２ｂ−６Ａ及びＲ２ｂ−６Ｂからなる群から選択され；及びＲｆ１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ｃである、請求項１９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項２４】
Ｒ２ｂは、Ｒ２ｂ−１０Ａ、Ｒ２ｂ−１０Ｂ、Ｒ２ｂ−１０Ｃ及びＲ２ｂ−１０ｄからなる群から選択される、請求項１９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項２５】
Ｒ２ｂは、Ｒ２ｂ−１１Ａ及びＲ２ｂ−１１Ｂからなる群から選択される、請求項１９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項２６】
Ｒ２ｂは、Ｒ２ｂ−４であり；Ｒｄ１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ｃであり；及びＲｄ２及びＲｄ３は、それぞれ水素又はフルオロである、請求項１８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項２７】
Ｒ２ｂは、Ｒ２ｂ−３であり；
Ｒｃ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ｃからなる群から選択され；
Ｒｃ２及びＲｃ３は、それぞれ水素であるか；又は
Ｒｃ２及びＲｃ３は、それらが付着されている炭素原子と一緒になって、Ｃ（＝Ｏ）基を形成し；
Ｒｃ４は、水素であり；及び
ｍは、１である、請求項１８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項２８】
Ｒ２ｂは、Ｒ２ｂ−８であり；Ｒｈ１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ｃであり；及びＲｈ２は、水素及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択される、請求項１８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項２９】
Ｒ２ｂは、Ｒ２ｂ−１２であり；及びＲｊ１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ｃである、請求項１８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項３０】
Ｒ４ｃは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１８、１９、２２、２３又は２６〜２９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項３１】
Ｒ２ｄは、水素、フルオロ及びクロロからなる群から選択される、請求項１４〜３０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項３２】
式ＩＶ：
【化１１】
2021536428.tif 000281
（式中、
Ｚ４は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ２８ａ）（Ｒ２８ｂ）−及び−Ｎ（Ｒ２３）−からなる群から選択されるか；又はＺ４は、非存在であり；
Ｚ５は、−ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され；
Ｒ１１ａは、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロ、任意選択で置換されているヘテロアリール及び−Ｎ（Ｒ１２ｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３ｃからなる群から選択され；
Ｒ１２ｂは、水素、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル並びに（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され；及び
Ｒ１３ｃは、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、（アルコキシ）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（シアノ）アルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているシクロアルキル及び任意選択で置換されている複素環、アミノ、（アミノ）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）オキシ並びに（４〜８員ヘテロシクロ）オキシからなる群から選択され；
Ｒ２３は、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され；及び
Ｒ２８ａ及びＲ２８ｂは、水素、アルキル及びハロからなる群から独立に選択される）
の、請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項３３】
式ＩＶ−Ａ：
【化１２】
2021536428.tif 000282
の、請求項３２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項３４】
式ＩＶ−Ｂ：
【化１３】
2021536428.tif 000283
の、請求項３２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項３５】
式ＩＶ−Ｃ：
【化１４】
2021536428.tif 000284
の、請求項３２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項３６】
式ＩＶ−Ｄ：
【化１５】
2021536428.tif 000285
の、請求項３２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項３７】
Ｒ１１ａは、
（Ａ）非置換４〜１４員ヘテロシクロ；
（Ｂ）（ｉ）−Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３ａ；（ｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３ｂ；（ｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（ｉｖ）（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（ｖ）（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（ｖｉ）Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル；（ｖｉｉ）アミノ；（ｖｉｉ）ヒドロキシ；（ｖｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２４；（ｉｘ）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２４；（ｘ）非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；（ｘｉ）ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アミノ及び（アミノ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；（ｘｉｉ）非置換４〜１４員ヘテロシクロ；並びにアミノ、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換４〜１４員ヘテロシクロ；（ｘｉｉｉ）−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ６０）Ｒ６１；並びに（ｘｉｖ）−Ｃ（＝Ｃ−ＮＯ２）Ｒ６４からなる群から独立に選択される１個、２個又は３個の置換基を有する置換４〜１４員ヘテロシクロ；
（Ｃ）非置換５〜１０員ヘテロアリール；
（Ｄ）ハロ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個、２個、３個又は４個の置換基を有する置換５員又は６員ヘテロアリール；
（Ｅ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；及び
（Ｆ）−Ｎ（Ｒ１２ｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３ｃ
からなる群から選択され；
Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ及びＲ１３ｃは、（Ａ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；（Ｂ）Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル；（Ｃ）非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；（Ｄ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；（Ｅ）（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（Ｆ）（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（Ｇ）（シアノ）アルキル；（Ｈ）非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール；（Ｉ）ハロ、アミノ、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個、２個、３個又は４個の置換基を有する置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール；（Ｊ）非置換５員又は６員ヘテロアリール；（Ｋ）ハロ、アミノ、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個、２個、３個又は４個の置換基を有する置換５員又は６員ヘテロアリール；（Ｌ）非置換４〜１４員ヘテロシクロ；（Ｍ）アミノ、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換４〜１４員ヘテロシクロ；（Ｎ）アミノ；（Ｏ）（アミノ）アルキル；（Ｐ）（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）オキシ；並びに（Ｑ）（４〜８員ヘテロシクロ）オキシからなる群からそれぞれ独立に選択され；及び
Ｒ２４は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６０は、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６２及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６２からなる群から選択され；
Ｒ６１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及び−ＮＲ６３ａＲ６３ｂからなる群から選択され；
Ｒ６２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及び−ＮＲ６３ａＲ６３ｂからなる群から選択され；
Ｒ６３ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ６３ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択されるか；又は
Ｒ６３ａ及びＲ６３ｂは、それらが付着されている窒素原子と一緒になって、任意選択で置換されている４〜６員ヘテロシクロを形成し；
Ｒ６４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及び−ＮＲ６３ｃＲ６３ｄからなる群から選択され；
Ｒ６３ｃは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ６３ｄは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択されるか；又は
Ｒ６３ｃ及びＲ６３ｄは、それらが付着されている窒素原子と一緒になって、任意選択で置換されている４〜６員ヘテロシクロを形成する、請求項３２〜３６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項３８】
Ｒ１１ａは、
【化１６】
2021536428.tif 000286
からなる群から選択される置換４〜１４員ヘテロシクロであり；
Ｒ１２ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；及び（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル；アミノ；非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アミノ及び（アミノ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；非置換４〜１４員ヘテロシクロ；並びにアミノ、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換４〜１４員ヘテロシクロからなる群から選択され；
Ｒ１３ｂは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル；アミノ；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ；（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（アミノ）アルキル；非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アミノ及び（アミノ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；非置換４〜１４員ヘテロシクロ；並びにアミノ、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換４〜１４員ヘテロシクロ；（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）オキシ；並びに（４〜８員ヘテロシクロ）オキシからなる群から選択され；
Ｒ２１は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３ｂ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換４〜１４員ヘテロシクロ及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２４からなる群から選択され；
Ｒ２２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル；非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アミノ及び（アミノ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；非置換４〜１４員ヘテロシクロ；並びにアミノ、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換４〜１４員ヘテロシクロであり；
Ｒ２４は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２５は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２５ｂ及びＲ２５ｃは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ２６は、非置換４〜１４員ヘテロシクロ；並びにアミノ、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換４〜１４員ヘテロシクロからなる群から選択され；及び
Ｒ２１ａ及びＲ２５ａは、それらが付着されている原子と一緒になって、任意選択で置換されている４〜８員ヘテロシクロを形成する、請求項３７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項３９】
Ｒ１１ａは、
【化１７】
2021536428.tif 000287
からなる群から選択される置換４〜１４員ヘテロシクロであり；
Ｒ２７ａ及びＲ２７ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；及び（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ２７ｃは、水素；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３ｂ；Ｃ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル；非置換４〜１４員ヘテロシクロ；並びにアミノ、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換４〜１４員ヘテロシクロ；及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２４からなる群から選択され；
Ｒ２７ｄは、水素；Ｃ１〜Ｃ４アルキル；及びＣ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３ｂは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル；アミノＣ１〜Ｃ４ハロアルキル；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ；（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（アミノ）アルキル；非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アミノ及び（アミノ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；非置換４〜１４員ヘテロシクロ；アミノ、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換４〜１４員ヘテロシクロ；（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）オキシ；並びに（４〜８員ヘテロシクロ）オキシからなる群から選択され；及び
Ｒ２４は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される、請求項３７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項４０】
Ｒ１１ａは、
【化１８】
2021536428.tif 000288
からなる群から選択される置換４〜１４員ヘテロシクロである、請求項３９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項４１】
Ｒ１１ａは、
【化１９】
2021536428.tif 000289
からなる群から選択される置換４〜１４員ヘテロシクロである、請求項３７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項４２】
Ｚ４は、−ＣＨ２−である、請求項３２〜４１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項４３】
Ｒ１１ａは、非置換４〜１４員ヘテロシクロ；−Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３ｂ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換４〜１４員ヘテロシクロ；非置換５〜１０員ヘテロアリール；並びにハロ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換５員又は６員ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項３２〜３８又は４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項４４】
Ｒ１１ａは、
【化２０】
2021536428.tif 000290
からなる群から選択される置換４〜１４員ヘテロシクロである、請求項３２〜３８、４２又は４３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項４５】
Ｒ１２ａは、水素及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；Ｒ１３ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；及びＲ１３ｂは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、請求項４４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項４６】
Ｒ１２ａは、水素及びメチルからなる群から選択され；Ｒ１３ａは、メチルであり；及びＲ１３ｂは、メチルである、請求項４５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項４７】
式Ｖ：
【化２１】
2021536428.tif 000291
（式中、
Ｒ１４ａは、任意選択で置換されているアルキル及び任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１４ｂは、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロシクロ、任意選択で置換されているシクロアルキル及びカルボキサミドからなる群から選択され；及び
ｐは、０、１、２又は３である）
の、請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項４８】
式Ｖ−Ａ：
【化２２】
2021536428.tif 000292
の、請求項４７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項４９】
式Ｖ−Ｂ：
【化２３】
2021536428.tif 000293
の、請求項４７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項５０】
Ｒ１４ａは、
（Ａ）非置換５〜１０員ヘテロアリール；
（Ｂ）（ｉ）ハロ；（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（ｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ；（ｉｖ）（３〜８員ヘテロシクロ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（ｖ）（５〜９員ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（ｖｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ；（ｖｉｉ）非置換５〜１０員ヘテロアリール；（ｖｉｉｉ）ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（３〜８員ヘテロシクロ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、５〜９員ヘテロアリール及び−ＮＲ１５ｅＲ１５ｆからなる群から独立に選択される１個、２個又は３個の置換基を有する置換５〜１０員ヘテロアリール；（ｉｘ）−ＯＲ１６；（ｘ）非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；（ｘｉ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び−Ｎ（Ｒ１７ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８ａからなる群から独立に選択される１個、２個、３個又は４個の置換基を有する置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；（ｘｉｉ）シアノ；（ｘｉｉｉ）非置換４〜１４員ヘテロシクロ；（ｘｉｖ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（５〜９員ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換４〜１４員ヘテロシクロ；（ｘｖ）（カルボキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（ｘｖｉ）（カルボキサミド）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；並びに（ｘｖｉｉ）カルボキシからなる群から独立に選択される１個、２個、３個又は４個の置換基を有する置換５〜１０員ヘテロアリール；及び
（Ｃ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル
からなる群から選択され；
Ｒ１４ｂは、
（Ａ）非置換５〜１０員ヘテロアリール；
（Ｂ）ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個、２個、３個又は４個の置換基を有する置換５員又は１０員ヘテロアリール；
（Ｃ）非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール；
（Ｄ）ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び（３〜８員ヘテロシクロ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個、２個、３個又は４個の置換基を有する置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール；
（Ｅ）非置換４〜１４員ヘテロシクロ；
（Ｆ）ヒドロキシ、アミノ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個、２個、３個又は４個の置換基を有する置換４〜１４員ヘテロシクロ；
（Ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ｃＲ１５ｄ；
（Ｈ）非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；及び
（Ｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル
からなる群から選択され；
ｐは、０、１、２又は３であり；
Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、（Ａ）水素；（Ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；（Ｃ）Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル；（Ｄ）（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（Ｅ）（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（Ｆ）（シアノ）アルキル；（Ｇ）非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール；（Ｈ）ハロ、アミノ、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個、２個、３個又は４個の置換基を有する置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール；（Ｉ）非置換５員又は６員ヘテロアリール；（Ｊ）ハロ、アミノ、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個、２個、３個又は４個の置換基を有する置換５員又は６員ヘテロアリール；（Ｋ）非置換４〜１４員ヘテロシクロ；（Ｌ）アミノ、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換４〜１４員ヘテロシクロ；（Ｍ）非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；並びに（Ｎ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル及び−ＮＲ１５ｇＲ１５ｈからなる群から独立に選択される１個、２個、３個又は４個の置換基を有する置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群から独立に選択されるか；又は
Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、それらが付着されている窒素原子と一緒になって、任意選択で置換されている４〜１４員ヘテロシクロを形成し；
Ｒ１５ｃ及びＲ１５ｄは、（Ａ）水素；（Ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；（Ｃ）Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル；（Ｄ）（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（Ｅ）（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（Ｆ）（シアノ）アルキル；（Ｇ）非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール；（Ｈ）ハロ、アミノ、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個、２個、３個又は４個の置換基を有する置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール；（Ｉ）非置換５員又は６員ヘテロアリール；（Ｊ）ハロ、アミノ、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個、２個、３個又は４個の置換基を有する置換５員又は６員ヘテロアリール；（Ｋ）非置換４〜１４員ヘテロシクロ；（Ｌ）アミノ、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換４〜１４員ヘテロシクロ；（Ｍ）非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；並びに（Ｎ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル及び−ＮＲ１５ｇＲ１５ｈからなる群から独立に選択される１個、２個、３個又は４個の置換基を有する置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群から独立に選択されるか；又は
Ｒ１５ｃ及びＲ１５ｄは、それらが付着されている窒素原子と一緒になって、任意選択で置換されている４〜１４員ヘテロシクロを形成し；
Ｒ１５ｅ及びＲ１５ｆは、（Ａ）水素、（Ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；（Ｃ）Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル；（Ｄ）（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（Ｅ）（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（Ｆ）（シアノ）アルキル；（Ｇ）非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール、（Ｇ’）ハロ、アミノ、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個、２個、３個又は４個の置換基を有する置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール；（Ｉ）非置換５員又は６員ヘテロアリール；（Ｊ）ハロ、アミノ、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個、２個、３個又は４個の置換基を有する置換５員又は６員ヘテロアリール；（Ｋ）非置換４〜１４員ヘテロシクロ；（Ｌ）アミノ、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換４〜１４員ヘテロシクロ；（Ｍ）非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；並びに（Ｎ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル及び−ＮＲ１５ｇＲ１５ｈからなる群から独立に選択される１個、２個、３個又は４個の置換基を有する置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群から独立に選択されるか；又は
Ｒ１５ｅ及びＲ１５ｆは、それらが付着されている窒素原子と一緒になって、任意選択で置換されている４〜１４員ヘテロシクロを形成し；
Ｒ１５ｇ及びＲ１５ｈは、（Ａ）水素；（Ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；（Ｃ）Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル；（Ｄ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；（Ｅ）（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（Ｆ）（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（Ｇ）（シアノ）アルキル；（Ｈ）非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール；（Ｉ）ハロ、アミノ、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個、２個、３個又は４個の置換基を有する置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール；（Ｊ）非置換５員又は６員ヘテロアリール；（Ｋ）ハロ、アミノ、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個、２個、３個又は４個の置換基を有する置換５員又は６員ヘテロアリール；（Ｌ）非置換４〜１４員ヘテロシクロ；（Ｍ）アミノ、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換４〜１４員ヘテロシクロ；（Ｎ）非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；並びに（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル及び−ＮＲ１５ｇＲ１５ｈからなる群から独立に選択される１個、２個、３個又は４個の置換基を有する置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群から独立に選択されるか；又は
Ｒ１５ｇ及びＲ１５ｇは、それらが付着されている窒素原子と一緒になって、任意選択で置換されている４〜１４員ヘテロシクロを形成し；
Ｒ１６は、（アミノ）（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１７ａは、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１８ａは、（Ａ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；（Ｂ）Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル；（Ｃ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；（Ｄ）（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（Ｅ）（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（Ｆ）（シアノ）アルキル；（Ｇ）非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール；（Ｈ）ハロ、アミノ、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個、２個、３個又は４個の置換基を有する置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール；（Ｉ）非置換５員又は６員ヘテロアリール；（Ｊ）ハロ、アミノ、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個、２個、３個又は４個の置換基を有する置換５員又は６員ヘテロアリール；（Ｋ）非置換４〜１４員ヘテロシクロ；（Ｌ）アミノ、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換４〜１４員ヘテロシクロ；（Ｍ）非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；並びに（Ｎ）アミノ、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個、２個、３個又は４個の置換基を有する置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択される、請求項４７〜４９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項５１】
Ｒ１４ａは、非置換５〜１０員ヘテロアリール；並びにＣ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ；（３〜８員ヘテロシクロ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（５〜９員ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂからなる群から独立に選択される１個、２個又は３個の置換基を有する置換５〜１０員ヘテロアリール；非置換５〜１０員ヘテロアリール；ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（３〜８員ヘテロシクロ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、５〜９員ヘテロアリール及び−ＮＲ１５ｅＲ１５ｆからなる群から独立に選択される１個、２個又は３個の置換基を有する置換５〜１０員ヘテロアリール；非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；並びにＣ１〜Ｃ４アルキル及び−Ｎ（Ｒ１７ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８ａからなる群から独立に選択される１個、２個又は３個の置換基を有する置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される、請求項４７〜５０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項５２】
Ｒ１４ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ；（３〜８員ヘテロシクロ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（５〜９員ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂからなる群から独立に選択される１個、２個又は３個の置換基を有する置換ピリジル；非置換５〜１０員ヘテロアリール；ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（３〜８員ヘテロシクロ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、５〜９員ヘテロアリール及び−ＮＲ１５ｅＲ１５ｆからなる群から独立に選択される１個、２個又は３個の置換基を有する置換５〜１０員ヘテロアリール；非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；並びにＣ１〜Ｃ４アルキル及び−Ｎ（Ｒ１７ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８ａからなる群から独立に選択される１個、２個又は３個の置換基を有する置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである、請求項４７〜５１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項５３】
Ｒ１４ｂは、非置換５〜１０員ヘテロアリール；Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換５〜１０員ヘテロアリール；非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール；Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び（３〜８員ヘテロシクロ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール；非置換４〜１４員ヘテロシクロ；ヒドロキシ、アミノ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換４〜１４員ヘテロシクロ；並びに非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される、請求項４７〜５２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項５４】
Ｒ１４ｂは、非置換５員又は６員ヘテロアリール；Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換５員又は６員ヘテロアリール；非置換フェニル；Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び（３〜８員ヘテロシクロ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換フェニル；並びに非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される、請求項４７〜５３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項５５】
ｐは、０である、請求項４７〜５４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項５６】
ｐは、１である、請求項４７〜５４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項５７】
式ＶＩ：
【化２４】
2021536428.tif 000294
（式中、
Ｒ１９は、非置換４〜１４員ヘテロシクロ；並びにアミノ、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換４〜１４員ヘテロシクロからなる群から選択され；
Ｒ２０は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され；及び
ｑは、１、２又は３である）
の、請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項５８】
式ＶＩＩ：
【化２５】
2021536428.tif 000295
（式中、
Ｒ１１ａは、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロ、任意選択で置換されているヘテロアリール及び−Ｎ（Ｒ１２ｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３ｃからなる群から選択され；
Ｒ１２ｂは、水素、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３ｃは、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、（アルコキシ）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（シアノ）アルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているシクロアルキル及び任意選択で置換されている複素環、アミノ、（アミノ）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）オキシ並びに（４〜８員ヘテロシクロ）オキシからなる群から選択され；及び
Ｒ１１ｂは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ及びＣ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択される）
の、請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項５９】
式ＶＩＩ−Ａ：
【化２６】
2021536428.tif 000296
の、請求項５８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項６０】
式ＶＩＩ−Ｂ：
【化２７】
2021536428.tif 000297
の、請求項５８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項６１】
式ＶＩＩ−Ｃ：
【化２８】
2021536428.tif 000298
の、請求項５８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項６２】
式ＶＩＩ−Ｄ：
【化２９】
2021536428.tif 000299
の、請求項５８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項６３】
式ＶＩＩ−Ｅ：
【化３０】
2021536428.tif 000300
の、請求項５８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項６４】
式ＶＩＩ−Ｆ：
【化３１】
2021536428.tif 000301
の、請求項５８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項６５】
式ＶＩＩ−Ｇ：
【化３２】
2021536428.tif 000302
の、請求項５８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項６６】
式ＶＩＩ−Ｈ：
【化３３】
2021536428.tif 000303
の、請求項５８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項６７】
式ＶＩＩＩ：
【化３４】
2021536428.tif 000304
（式中、
Ｒ３０は、水素；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アミノ及び（アミノ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；非置換４〜１４員ヘテロシクロ；並びにアミノ、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換４〜１４員ヘテロシクロ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３ｂ及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２４からなる群から選択され；
Ｒ１３ｂは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル；アミノ；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ；（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（アミノ）アルキル；非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アミノ及び（アミノ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；非置換４〜１４員ヘテロシクロ；アミノ、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換４〜１４員ヘテロシクロ；（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）オキシ；並びに（４〜８員ヘテロシクロ）オキシからなる群から選択され；
Ｒ２４は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され；及び
ｕは、０、１、２又は３である）
の、請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項６８】
式ＶＩＩＩ−Ａ：
【化３５】
2021536428.tif 000305
の、請求項６７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項６９】
式ＶＩＩＩ−Ｂ：
【化３６】
2021536428.tif 000306
の、請求項６７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項７０】
Ｒ１ｄは、フルオロである、請求項１〜１１又は１３〜６９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項７１】
表１の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項７２】
請求項１〜７１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項７３】
処置を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療的有効量の、請求項１〜７１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を前記対象に投与することを含み、前記対象は、がんを有する、方法。
【請求項７４】
前記がんは、表２のがんの任意の１つ又は複数である、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記がんは、血液がんである、請求項７３に記載の方法。
【請求項７６】
前記血液がんは、表３のがんの任意の１つ又は複数である、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記血液がんは、ｔ（４；１４）多発性骨髄腫である、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
がんの処置において有用な治療的有効量の第２の治療剤を投与することをさらに含む、請求項７３〜７７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７９】
がんの処置において使用するための、請求項７２に記載の医薬組成物。
【請求項８０】
前記がんは、表２のがんの任意の１つ又は複数である、請求項７９に記載の医薬組成物。
【請求項８１】
前記がんは、血液がんである、請求項７９に記載の医薬組成物。
【請求項８２】
前記血液がんは、表３のがんの任意の１つ又は複数である、請求項８１に記載の医薬組成物。
【請求項８３】
前記血液がんは、ｔ（４；１４）多発性骨髄腫である、請求項８２に記載の医薬組成物。
【請求項８４】
がんの処置における使用のための、請求項１〜７１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項８５】
前記がんは、表２のがんの任意の１つ又は複数である、請求項８４に記載の使用のための化合物。
【請求項８６】
前記がんは、血液がんである、請求項８４に記載の使用のための化合物。
【請求項８７】
前記血液がんは、表３のがんの任意の１つ又は複数である、請求項８６に記載の使用のための化合物。
【請求項８８】
前記血液がんは、ｔ（４；１４）多発性骨髄腫である、請求項８７に記載の使用のための化合物。
【請求項８９】
がんの処置のための医薬の製造のための、請求項１〜７１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用。
【請求項９０】
前記がんは、表２のがんの任意の１つ又は複数である、請求項８９に記載の使用。
【請求項９１】
前記がんは、血液がんである、請求項８９に記載の使用。
【請求項９２】
前記血液がんは、表３のがんの任意の１つ又は複数である、請求項９１に記載の使用。
【請求項９３】
前記血液がんは、ｔ（４；１４）多発性骨髄腫である、請求項９２に記載の使用。
【請求項９４】
請求項１〜７１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と、がんを有する対象に前記化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与するための説明書とを含むキット。
【請求項９５】
前記がんは、表２のがんの任意の１つ又は複数である、請求項９４に記載のキット。
【請求項９６】
前記がんは、血液がんである、請求項９４に記載のキット。
【請求項９７】
前記血液がんは、表３のがんの任意の１つ又は複数である、請求項９６に記載のキット。
【請求項９８】
前記血液がんは、ｔ（４；１４）多発性骨髄腫である、請求項９７に記載のキット。
【請求項９９】
１種又は複数のさらなる治療剤をさらに含む、請求項９４〜９８のいずれか一項に記載のキット。
【請求項１００】
多発性骨髄腫を有する対象を処置する方法であって、
（ａ）染色体転座が、前記対象から採取された生体試料中に存在するか又は存在しないかを決定することと；
（ｂ）染色体転座が前記生体試料中に存在する場合、治療的有効量の、請求項１〜７１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することと
を含む方法。
【請求項１０１】
多発性骨髄腫を有する対象が、請求項１〜７１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物による処置についての候補者であるかどうかを同定する方法であって、（ａ）染色体転座が、前記対象から採取された生体試料中に存在するか又は存在しないかを決定することと；（ｂ）染色体転座が存在する場合、前記対象を処置についての候補者であるとして同定すること；又は（ｃ）染色体転座が存在しない場合、前記対象を処置についての候補者ではないとして同定することとを含む方法。
【請求項１０２】
多発性骨髄腫を有する対象における処置成果を予測する方法であって、染色体転座が、前記対象から採取された生体試料中に存在するか又は存在しないかを決定することを含み、（ａ）前記生体試料中の染色体転座の存在は、請求項１〜７１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することが、好ましい治療応答をもたらす可能性があることを示し；及び（ｂ）前記生体試料中の染色体転座の非存在は、請求項１〜７１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することが、好ましくない治療応答をもたらす可能性があることを示す、方法。
【請求項１０３】
治療的有効量の、請求項１〜７１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法であって、（ａ）前記対象は、多発性骨髄腫を有し；及び（ｂ）前記多発性骨髄腫は、染色体転座を有するとして特性決定される、方法。
【請求項１０４】
前記染色体転座は、ｔ（４；１４）転座である、請求項１００〜１０３のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、置換インドール及びその使用方法を提供する。一部の実施形態では、置換インドールは、ＳＥＴＤ２タンパク質阻害剤である。一部の実施形態では、置換インドールは、対象において疾患、障害又は状態を処置する方法において使用され得る。
【背景技術】
【０００２】
ヒストン上の特定のアミノ酸部位へのメチル基の選択的付加は、ヒストンメチルトランスフェラーゼ（ＨＭＴ）として公知の酵素のファミリーの作用によって制御されている。特定の遺伝子の発現のレベルは、関連性のあるヒストン部位における１個又は複数のメチル基の存在又は非存在によって影響を受ける。特定のヒストン部位におけるメチル基の特異的効果は、メチル基がヒストンデメチラーゼによって除去されるまで又は修飾されたヒストンがヌクレオソーム代謝回転によって置き換えられるまで持続する。同様の様式で、他の酵素クラスは、ＤＮＡ及びヒストンを他の化学種で装飾することができ、さらに他の酵素は、これらの種を除去し、遺伝子発現の制御を実現することができる。
【０００３】
ＳＥＴＤ２は、染色体３の細胞遺伝学的バンドｐ２１．３１（３ｐ２１．３１）に位置するヒトヒストンメチルトランスフェラーゼである。頭字語「ＳＥＴＤ２」は、Ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  ｏｆ  ｖａｒｉｅｇａｔｉｏｎ，Ｅｎｈａｎｃｅｒ  ｏｆ  ｚｅｓｔｅ，ａｎｄ  Ｔｒｉｔｈｏｒａｘ  ｄｏｍａｉｎ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ２を表す。ＳＥＴＤ２タンパク質は、３つの保存された機能ドメイン：（１）三つ組ＡＷＳ−ＳＥＴ−ＰｏｓｔＳＥＴドメイン；（２）ＷＷドメイン；及び（３）Ｓｅｔ２−Ｒｂｐ１相互作用（「ＳＲＩ」）ドメインを含む。これらの３つの機能ドメインは、ＳＥＴＤ２の生物学的機能を定める。Ｌｉ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ  ７：５０７１９−５０７３４（２０１６）を参照されたい。ＳＥＴＤ２は、基質としてジメチル化されたＬｙｓ−３６（Ｈ３Ｋ３６ｍｅ２）を使用した、ヒストンＨ３のリシン３６（Ｌｙｓ−３６）（Ｈ３Ｋ３６ｍｅ３）のトリメチル化に関与する単一のヒト遺伝子であると考えられる。Ｅｄｍｕｎｄｓ，Ｊ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ＥＭＢＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ２７：４０６−４２０（２００８）。
ヒトＳＥＴＤ２は、腫瘍サプレッサー機能を有することが示されてきた。Ｌｉ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ  ７：５０７１９−５０７３４（２０１６）。例えば、ヒトＳＥＴＤ２の不活性化は、腎細胞がん（ＲＣＣ）において報告されてきた。Ｌａｒｋｉｎ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ９：１４７−１５５（２０１２）。また、乳がん試料中のＳＥＴＤ２の発現レベルは、隣接する非がん組織（ＡＮＣＴ）試料におけるより有意に低いことが報告されている。Ｎｅｗｂｏｌｄ，Ｒ．Ｆ．ａｎｄ  Ｍｏｋｂｅｌ，Ｋ．，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３０：３３０９−３３１１（２０１０）。さらに、ＳＥＴＤ２における両アレル変異及び機能喪失点変異は、急性白血病を有する患者において報告された。Ｚｈｕ，Ｘ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ４６：２８７−２９３（２０１４）。ＳＥＴＤ２における変異は、小児高悪性度神経膠腫でも報告されてきた。Ｆｏｎｔｅｂａｓｓｏ，Ａ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．１２５：６５９−６６９（２０１３）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｌｉ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ  ７：５０７１９−５０７３４（２０１６）
【非特許文献２】Ｅｄｍｕｎｄｓ，Ｊ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ＥＭＢＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ２７：４０６−４２０（２００８）
【非特許文献３】Ｌａｒｋｉｎ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ９：１４７−１５５（２０１２）
【非特許文献４】Ｎｅｗｂｏｌｄ，Ｒ．Ｆ．ａｎｄ  Ｍｏｋｂｅｌ，Ｋ．，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３０：３３０９−３３１１（２０１０）
【非特許文献５】Ｚｈｕ，Ｘ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ４６：２８７−２９３（２０１４）
【非特許文献６】Ｆｏｎｔｅｂａｓｓｏ，Ａ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．１２５：６５９−６６９（２０１３）。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本開示は、ヒトＳＥＴＤ２タンパク質を阻害することが、腫瘍サプレッサーとしてのその公知の機能性にも関わらず、がんを処置するために使用され得るという驚くべき予想外の発見に関する。本開示は、新規な置換インドールも提供する。一部の実施形態では、置換インドールは、ＳＥＴＤ２の阻害剤である。一部の実施形態では、置換インドールは、対象における疾患、例えばがん、障害又は状態を処置する方法において使用され得る。一部の実施形態では、置換インドールは、ｔ（４；１４）多発性骨髄腫細胞系において選択的抗増殖性効果を示す。
【０００６】
一態様において、本開示は、本明細書において「本開示の化合物」として集団的に言及される、下記の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ、ＩＶ、ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ、ＩＶ−Ｄ、Ｖ、Ｖ−Ａ、Ｖ−Ｂ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩ−Ｃ、ＶＩＩ−Ｄ、ＶＩＩ−Ｅ、ＶＩＩ−Ｆ、ＶＩＩ−Ｇ、ＶＩＩ−Ｈ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−Ａ及びＶＩＩＩ−Ｂ並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物の任意の１つによって表される置換インドールを提供する。
【０００７】
別の態様において、本開示は、本開示の化合物と、１種又は複数の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【０００８】
別の態様において、本開示は、対象においてＳＥＴＤ２タンパク質を阻害する方法であって、有効量の本開示の少なくとも１種の化合物を哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【０００９】
別の態様において、本開示は、対象において疾患、障害又は状態、例えばがんを処置する方法であって、治療的有効量の本開示の化合物を対象に投与することを含む方法を提供する。
【００１０】
別の態様において、本開示は、ＳＥＴＤ２タンパク質の阻害に対して応答性である疾患、障害又は状態、例えばがんを処置する方法であって、治療的有効量の本開示の化合物を対象に投与することを含む方法を提供する。
【００１１】
別の態様において、本開示は、ＳＥＴＤ２タンパク質の阻害剤としての本開示の化合物の使用を提供する。
【００１２】
別の態様において、本開示は、ＳＥＴＤ２タンパク質の阻害に対して応答性である疾患、障害又は状態を処置するための医薬組成物を提供し、ここで、医薬組成物は、１種又は複数の薬学的に許容される担体との混合物中における治療的有効量の本開示の化合物を含む。
【００１３】
別の態様において、本開示は、がん、例えば多発性骨髄腫の処置を、それを必要とする対象において行うことにおいて使用するための本開示の化合物を提供する。
【００１４】
別の態様において、本開示は、哺乳動物においてがんを処置するための医薬の製造において使用するための本開示の化合物を提供する。
【００１５】
別の態様において、本開示は、本開示の化合物を含むキットを提供する。
【００１６】
別の態様において、本開示は、多発性骨髄腫を有する対象を処置する方法を提供し、この方法は、（ａ）染色体転座が、対象から採取された生体試料中に存在するか又は存在しないかを決定することと；（ｂ）染色体転座が生体試料中に存在する場合、治療的有効量の本開示の化合物を対象に投与することとを含む。
【００１７】
本開示のさらなる実施形態及び利点は、下記の記載において部分的に記載するか、記載から判明するか又は本開示の実施によって知ることができる。本開示の実施形態及び利点は、添付の特許請求の範囲において特に指摘する要素及び組合せによって現実化及び達成される。
【００１８】
上記の要約及び下記の詳細な説明の両方は、単に代表例であり、例示的なものであり、特許請求される本発明を限定するものではないことを理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】ｔ（４；１４）及び非ｔ（４；１４）多発性骨髄腫細胞系における化合物番号１５の選択的抗増殖性効果を示す散布図である。
【図２】ＫＭＳ−３４、ｔ（４；１４）多発性骨髄腫細胞系が、１４日アッセイにおいて８０ｎＭの増殖ＩＣ５０を伴って化合物番号１５に対して細胞毒性反応を有することを示す線グラフである。Ｙ軸は、ログスケールでの各時点での細胞数である。各ラインは、化合物番号１５の示した用量を表す。
【図３】本開示の代表的な化合物のＨ３Ｋ３６ｍｅ３阻害効力及び抗増殖性効力を比較する線グラフである。各ポイントは、Ａ５４９  Ｈ３Ｋ３６ｍｅ３アッセイ及びＫＭＳ−３４増殖アッセイにおける本開示の化合物の傾向を表す。
【図４】ＫＭＳ１１異種移植モデルにおける化合物番号１５の抗腫瘍活性を示す線グラフである。
【図５】ＭＭ．１Ｓ異種移植モデルにおける化合物番号１５の抗腫瘍活性を示す線グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本開示の化合物は、対象において疾患、障害又は状態、例えばがんを処置するのに有用である。一実施形態では、疾患、障害又は状態は、ＳＥＴＤ２タンパク質阻害に対して応答性である。一部の実施形態では、本開示の化合物は、ＳＥＴＤ２阻害剤である。
【００２１】
Ｉ．本開示の化合物
一実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ：
【化１】
2021536428.tif 000003
（式中、
Ｒ１ａは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、（ヒドロキシ）アルキル及び（シクロアルキル）アルキルからなる群から選択され；
Ｑ１は、−Ｃ（Ｒ１ｂ）＝及び−Ｎ＝からなる群から選択され；
Ｑ２は、−Ｃ（Ｒ１ｃ）＝及び−Ｎ＝からなる群から選択され；
Ｑ３は、−Ｃ（Ｒ１ｄ）＝及び−Ｎ＝からなる群から選択され；
ただし、Ｑ１、Ｑ２又はＱ３の少なくとも１つは、それぞれ−Ｃ（Ｒ１ｂ）＝、−Ｃ（Ｒ１ｃ）＝又は−Ｃ（Ｒ１ｄ）＝であり；
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、（ヒドロキシ）アルキル及びアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１ｅは、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、（ヒドロキシ）アルキル及び（シクロアルキル）アルキルからなる群から選択され；
【化２】
2021536428.tif 000004
は、単結合又は二重結合であり；
Ｇ１は、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているヘテロシクロ、任意選択で置換されているシクロアルキル、（アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（アミノ）（アリール）アルキル、（ヘテロアリール）（アリール）アルキル、（ヘテロアリール）（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）（カルボキサミド）アルキル、（ヘテロアリール）（シクロアルキル）アルキル、（アリール）（アルコキシカルボニル）アルキル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロアリール）（アミノ）アルキル、（シクロアルキル）（アルコキシカルボニル）アルキル、（ヘテロアリール）（アルコキシカルボニル）アルキル、（ヘテロシクロ）（シクロアルキル）アルキル、（アリール）（シクロアルキル）アルキル、（アリール）（ヒドロキシ）アルキル、（シクロアルキル）（ヒドロキシ）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、任意選択で置換されているアルキル、（アリール）（ハロアルキル）アルキル、（シクロアルキル）（ハロアルキル）アルキル、（ヒドロキシ）（ハロアルキル）アルキル及び（アルコキシカルボニル）（ハロアルキル）アルキルからなる群から選択され；及び
Ｇ２は、水素及びアルキルからなる群から選択されるか；又は
Ｇ１及びＧ２は、それらが付着されている窒素原子と一緒になって、任意選択で置換されているヘテロシクロを形成する）
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００２２】
別の実施形態では、式Ｉを有する化合物は、
【化３】
2021536428.tif 000005
Ｎ−（１−（１−（Ｌ−アラニル）ピペリジン−４−イル）エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
【化４】
2021536428.tif 000006
Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−アミノプロパンアミド）シクロヘキシル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；又は
【化５】
2021536428.tif 000007
Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
ではない。
【００２３】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉを有する化合物
（式中、
Ｒ１ａは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（ヒドロキシ）Ｃ１〜６アルキル及び（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１ｅは、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｇ１は、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されている３〜１０員ヘテロシクロ、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（３〜１０員ヘテロシクロ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（アミノ）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（５〜１４員ヘテロアリール）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）（３〜１０員ヘテロシクロ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）（カルボキサミド）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）（アルコキシカルボニル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）（アミノ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）（アルコキシカルボニル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（５〜１４員ヘテロアリール）（アルコキシカルボニル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（３〜１４員ヘテロシクロ）（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ６〜１０アリール）（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ヒドロキシ）（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；及び（アルコキシカルボニル）（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；及び
Ｇ２は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択されるか；又は
Ｇ１及びＧ２は、それらが付着されている窒素原子と一緒になって、任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロシクロを形成する）
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００２４】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉを有する化合物
（式中、Ｒ１ａは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ヒドロキシ）Ｃ１〜４アルキル及び（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ３アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１ｅは、水素及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｇ１は、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されている３〜１０員ヘテロシクロ、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（３〜１０員ヘテロシクロ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（アミノ）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（５〜１４員ヘテロアリール）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）（３〜１０員ヘテロシクロ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）（カルボキサミド）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）（アルコキシカルボニル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）（アミノ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）（アルコキシカルボニル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（５〜１４員ヘテロアリール）（アルコキシカルボニル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（３〜１４員ヘテロシクロ）（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ６〜１０アリール）（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（ヒドロキシ）（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び（アルコキシカルボニル）（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され；及び
Ｇ２は、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択されるか；又は
Ｇ１及びＧ２は、それらが付着されている窒素原子と一緒になって、任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロシクロを形成する）
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００２５】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉを有する化合物（式中、
【化６】
2021536428.tif 000008
は、二重結合である）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００２６】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉを有する化合物（式中、Ｑ１及びＱ２は、−Ｃ（Ｈ）＝である）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００２７】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉを有する化合物（式中、Ｑ３は、−Ｃ（Ｒ１ｄ）＝であり；及びＲ１ｄは、水素及びハロからなる群から選択される）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００２８】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉを有する化合物（式中、Ｒ１ｅは、水素である）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００２９】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉを有する化合物（式中、Ｒ１ａは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００３０】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉを有する化合物（式中、Ｇ２は、水素である）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００３１】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＩ：
【化７】
2021536428.tif 000009
（式中、Ｒ１ｄ及びＧ１は、式Ｉに関連して定義されている通りである）
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００３２】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ又はＩＩを有する化合物（式中、Ｒ１ｄは、水素及びフルオロからなる群から選択される）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００３３】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＩ−Ａ：
【化８】
2021536428.tif 000010
（式中、Ｇ１は、式ＩＩに関連して定義されている通りである）
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００３４】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩ−Ａを有する化合物（式中、Ｇ１は、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、任意選択で置換されている５〜９員ヘテロアリール、任意選択で置換されている３〜１０員ヘテロシクロ、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ８シクロアルキル、（５〜９員ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（５〜９員ヘテロアリール）（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（５〜９員ヘテロアリールヘテロアリール）（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００３５】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＩＩ：
【化９】
2021536428.tif 000011
（式中、
Ａ１は、−Ｎ＝及び−Ｃ（Ｒ２ａ）＝からなる群から選択され；
Ｒ２ａは、水素、アルキル、ハロゲン及びハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２ｂは、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロ、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているアリール、（カルボキサミド）アルキル、−ＯＲ１０ｃ、アミノ、（ヘテロシクロ）アルキル、（アミノ）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、カルボキサミド、（ヘテロアリール）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９ｂ及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９ｃからなる群から選択され；
Ａ２は、−Ｎ＝及び−Ｃ（Ｒ２ｃ）＝からなる群から選択され；
Ｒ２ｃは、水素、アルキル、ハロゲン及びハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２ｄは、水素、アルキル、ハロゲン、シアノ及びハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２ｅは、水素、アルキル、ハロゲン及びハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ９ｂは、アミノ、アルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロシクロ及び任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ９ｃは、アミノ、アルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロシクロ及び任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群から選択され；及び
Ｒ１０ｃは、アルキル、（ヒドロキシ）アルキル及び（アミノ）アルキルからなる群から選択され；及び
Ｒ１ｄは、式Ｉに関連して定義されている通りである）
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００３６】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＩＩ−Ａ：
【化１０】
2021536428.tif 000012
（式中、Ｒ１ｄ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ及びＲ２ｅは、式ＩＩＩに関連して定義されている通りである）
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００３７】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＩＩ又は式ＩＩＩ−Ａを有する化合物
（式中、
Ｒ２ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン及びＣ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２ｂは、
（Ａ）非置換４〜１０員ヘテロシクロ；
（Ｂ）（ｉ）−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ａ；（ｉｉ）−ＮＲ５ａＲ５ｂ；（ｉｉｉ）非置換４〜１０員ヘテロシクロ；（ｉｖ）ヒドロキシ、−ＮＲ５ｃＲ５ｄ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｒ６ａ）（Ｒ６ｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ｅＲ５ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ｂ、（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びハロからなる群から独立に選択される１個、２個又は３個の置換基を有する置換４〜１０員ヘテロシクロ；（ｖ）非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；（ｖｉ）（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（ｖｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；（ｖｉｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ｇＲ５ｈ；（ｉｘ）ハロ；（ｘ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ｃ；（ｘｉ）Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル；（ｘｉｉ）ヒドロキシ；（ｘｉｉｉ）（アミノ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（ｘｉｖ）（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（ｘｖ）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９ａ；（ｘｖｉ）（３〜８員ヘテロシクロ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（ｘｖｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；（ｘｖｉｉｉ）（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１〜４アルキル；（ｘｉｘ）（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；並びに（ｘｘｉｉ）−ＯＲ１０ｂからなる群から独立に選択される１個、２個、３個又は４個の置換基を有する置換４〜１０員ヘテロシクロ；
（Ｃ）非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；
（Ｄ）（ｉ）非置換４〜１０員ヘテロシクロ；（ｉｉ）アミノ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換４〜１０員ヘテロシクロ；（ｉｉｉ）非置換５員又は６員ヘテロアリール；（ｉｖ）ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（３〜８員ヘテロシクロ）アルキル、ヒドロキシ及びアミノからなる群から独立に選択される１個、２個又は３個の置換基を有する置換５員又は６員ヘテロアリール；（ｖ）−ＮＲ５ｉＲ５ｊ；（ｖｉ）シアノ；（ｖｉｉ）−Ｎ（Ｒ３ｄ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ｆ；（ｖｉｉｉ）ヒドロキシ；並びに（ｉｘ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個、２個、３個又は４個の置換基を有する置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；
（Ｅ）非置換５〜１０員ヘテロアリール；
（Ｆ）（ｉ）ハロ；（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；（アミノ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；−ＮＲ５ｇＲ５ｈからなる群から独立に選択される１個、２個、３個又は４個の置換基を有する置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；非置換４〜１４員ヘテロシクロ；ヒドロキシ、アミノ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換４〜１４員ヘテロシクロ；−ＮＲ５ｑＲ５ｒ；並びに（ｉｘ）（３〜８員ヘテロシクロ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個、２個、３個又は４個の置換基を有する置換５〜１０員ヘテロアリール；
（Ｇ）非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール；
（Ｈ）（ｉ）ハロ；（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（ｉｉｉ）−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８；（ｉｖ）（５〜９員ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（ｖ）−ＯＲ１０ａ；（ｖｉ）−Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ｂ；（ｖｉｉ）（アミノ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；並びに（ｖｉｉｉ）（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個、２個、３個又は４個の置換基を有する置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール；
（Ｉ）（カルボキサミド）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；
（Ｊ）−ＯＲ１０ｃ；
（Ｋ）−ＮＲ５ｏＲ５ｐ；
（Ｌ）（３〜８員ヘテロシクロ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；
（Ｍ）（アミノ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；
（Ｎ）（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；
（Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ｓＲ５ｔ；
（Ｐ）（５〜９員ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；及び
（Ｑ）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９ｂ
からなる群から選択され；
Ｒ２ｃは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン及びＣ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２ｄは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、シアノ及びＣ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２ｅは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン及びＣ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル及び任意選択で置換されている４〜１４員ヘテロシクロからなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ及びＲ４ｆは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（５〜９員ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（アミノ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（シアノ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；非置換４〜１４員ヘテロシクロ；ハロ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換４〜１４員ヘテロシクロ；非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール；ハロ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個、２個、３個又は４個の置換基を有する置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール；非置換５員又は６員ヘテロアリール；並びにハロ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個、２個、３個又は４個の置換基を有する置換５員又は６員ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、水素；Ｃ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル；（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（アミノ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（５〜９員ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；非置換５員又は６員ヘテロアリール；ハロ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換５員又は６員ヘテロアリール；非置換４〜１４員ヘテロシクロ；並びにヒドロキシ、アミノ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換４〜１４員ヘテロシクロからなる群から独立に選択され；
Ｒ５ｃ及びＲ５ｄは、水素；Ｃ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル；（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（アミノ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（５〜９員ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；非置換５員又は６員ヘテロアリール；ハロ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換５員又は６員ヘテロアリール；非置換４〜１４員ヘテロシクロ；並びにヒドロキシ、アミノ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換４〜１４員ヘテロシクロからなる群から独立に選択されるか；又は
Ｒ５ｃ及びＲ５ｄは、それらが付着されている窒素原子と一緒になって、任意選択で置換されている４〜１４員ヘテロシクロを形成し；
Ｒ５ｅ及びＲ５ｆは、水素；Ｃ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル；（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（アミノ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（５〜９員ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；非置換５員又は６員ヘテロアリール；ハロ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換５員又は６員ヘテロアリール；非置換４〜１４員ヘテロシクロ；並びにヒドロキシ、アミノ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換４〜１４員ヘテロシクロからなる群から独立に選択されるか；又は
Ｒ５ｅ及びＲ５ｆは、それらが付着されている窒素原子と一緒になって、任意選択で置換されている４〜１４員ヘテロシクロを形成し；
Ｒ５ｇ及びＲ５ｈは、水素；Ｃ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル；（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（アミノ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（５〜９員ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；非置換５員又は６員ヘテロアリール；ハロ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換５員又は６員ヘテロアリール；非置換４〜１４員ヘテロシクロ；並びにヒドロキシ、アミノ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換４〜１４員ヘテロシクロからなる群から独立に選択されるか；又は
Ｒ５ｇ及びＲ５ｈは、それらが付着されている窒素原子と一緒になって、任意選択で置換されている４〜１４員ヘテロシクロを形成し；
Ｒ５ｉ及びＲ５ｊは、水素；Ｃ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル；（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（アミノ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（５〜９員ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；非置換５員又は６員ヘテロアリール；ハロ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換５員又は６員ヘテロアリール；非置換４〜１４員ヘテロシクロ；並びにヒドロキシ、アミノ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換４〜１４員ヘテロシクロからなる群から独立に選択されるか；又は
Ｒ５ｉ及びＲ５ｊは、それらが付着されている窒素原子と一緒になって、任意選択で置換されている４〜１４員ヘテロシクロを形成し；
Ｒ５ｋ及びＲ５ｌは、水素；Ｃ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル；（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（アミノ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（５〜９員ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；非置換５員又は６員ヘテロアリール；ハロ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換５員又は６員ヘテロアリール；非置換４〜１４員ヘテロシクロ；並びにヒドロキシ、アミノ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換４〜１４員ヘテロシクロからなる群から独立に選択されるか；又は
Ｒ５ｋ及びＲ５ｌは、それらが付着されている窒素原子と一緒になって、任意選択で置換されている４〜１４員ヘテロシクロを形成し；
Ｒ５ｍ及びＲ５ｎは、水素；Ｃ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル；（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（アミノ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（５〜９員ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；非置換５員又は６員ヘテロアリール；ハロ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換５員又は６員ヘテロアリール；非置換４〜１４員ヘテロシクロ；並びにヒドロキシ、アミノ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換４〜１４員ヘテロシクロからなる群から独立に選択されるか；又は
Ｒ５ｍ及びＲ５ｎは、それらが付着されている窒素原子と一緒になって、任意選択で置換されている４〜１４員ヘテロシクロを形成し；
Ｒ５ｏ及びＲ５ｐは、水素；Ｃ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル；（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（アミノ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（５〜９員ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；非置換５員又は６員ヘテロアリール；ハロ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換５員又は６員ヘテロアリール；非置換４〜１４員ヘテロシクロ；並びにヒドロキシ、アミノ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換４〜１４員ヘテロシクロからなる群から独立に選択されるか；又は
Ｒ５ｏ及びＲ５ｐは、それらが付着されている窒素原子と一緒になって、任意選択で置換されている４〜１４員ヘテロシクロを形成し；
Ｒ５ｑ及びＲ５ｒは、水素；Ｃ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル；（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（アミノ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（５〜９員ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；非置換５員又は６員ヘテロアリール；ハロ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換５員又は６員ヘテロアリール；非置換４〜１４員ヘテロシクロ；並びにヒドロキシ、アミノ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換４〜１４員ヘテロシクロからなる群から独立に選択され；
Ｒ５ｓ及びＲ５ｔは、水素；Ｃ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル；（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（アミノ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（５〜９員ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；非置換５員又は６員ヘテロアリール；ハロ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換５員又は６員ヘテロアリール；非置換４〜１４員ヘテロシクロ；並びにヒドロキシ、アミノ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換４〜１４員ヘテロシクロからなる群から独立に選択され；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ及びＲ６ｄは、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；並びにハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アミノ及び（アミノ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ９ｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びアミノからなる群から選択され；
Ｒ１０ａは、アルキル、（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び（アミノ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０ｂは、（アミノ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；及び
Ｒ１０ｃは、（アミノ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルである）
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００３８】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＩＩ又は式ＩＩＩ−Ａを有する化合物（式中、Ｒ２ｂは、窒素原子を介して分子の残りの部分に連結している任意選択で置換されている３〜１０員複素環であり、例えば、Ｒ２ｂは、
【化１１】
2021536428.tif 000013
などである）である。
【００３９】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＩＩ又は式ＩＩＩ−Ａを有する化合物
（式中、
Ｒ２ｂは、
【化１２】
2021536428.tif 000014
からなる群から選択され；
Ｒａ１は、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ａ；−ＮＲ５ａＲ５ｂ；非置換４〜１０員ヘテロシクロ；ヒドロキシ、−ＮＲ５ｃＲ５ｄ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｒ６ａ）（Ｒ６ｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ｅＲ５ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ｂ、（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びハロからなる群から独立に選択される１個、２個又は３個の置換基を有する置換４〜１０員ヘテロシクロからなる群から選択され；
Ｒａ２及びＲａ３は、それぞれ水素であるか；又は
Ｒａ２及びＲａ３は、それらが付着されている炭素原子と一緒になって、Ｃ（＝Ｏ）基を形成し；
Ｒａ４は、水素、ハロ及びヒドロキシからなる群から選択され；
Ｒａ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒｂ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒｃ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ｃからなる群から選択され；
Ｒｃ２及びＲｃ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択されるか；又は
Ｒｃ２及びＲｃ３は、それらが付着されている炭素原子と一緒になって、Ｃ（＝Ｏ）基を形成し；
Ｒｃ４は、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され；
ｍは、１又は２であり；
Ｒｄ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ｃからなる群から選択され、
Ｒｄ２及びＲｄ３は、水素及びフルオロからなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｒｅ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ｃからなる群から選択され；
Ｒｆ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ｃからなる群から選択され、
Ｒｇ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ｃ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
Ｒｈ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ｃからなる群から選択され；
Ｒｈ２は、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され；
Ｒｈ３及びＲｈ４は、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択されるか；又は
Ｒｈ３及びＲｈ４は、それらが付着されている炭素原子と一緒になって、Ｃ（＝Ｏ）基を形成し；
Ｒｉ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ａ及び（アミノ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され；
Ｚ１は、−ＣＨ２−及び−Ｏ−からなる群から選択され；
Ｒｊ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ｃからなる群から選択され；
Ｒｋ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、非置換４〜１４員ヘテロシクロ及び−ＮＲ５ａＲ５ｂからなる群から選択され；
Ｒｋ２は、水素、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され；
ｒは、０、１又は２であり；
Ｚ２は、−Ｏ−及び−Ｎ（Ｒｍ３）−からなる群から選択され；
Ｒｍ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒｎ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ｃからなる群から選択され；
Ｒｏ１は、ヒドロキシ、（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（アミノ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＲ５ａＲ５ｂ、非置換４〜１４員ヘテロシクロ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から独立に選択される１個、２個又は３個の置換基を有する置換４〜１４員ヘテロシクロからなる群から選択され；
Ｒｏ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
Ｒｏ３は、水素、フルオロ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され；
Ｒｐ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ｃからなる群から選択され；
Ｚ３は、−Ｏ−及び−Ｎ（Ｒｑ１）−からなる群から選択され；
Ｒｑ１は、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され；
Ｒｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ｃからなる群から選択され；
Ｒｓ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ｃからなる群から選択され；
Ｒｔ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ｃからなる群から選択され；
Ｒｕ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ｃからなる群から選択され；
Ｒｖ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ｃからなる群から選択され；
Ｒｗ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ｃからなる群から選択され；
Ｒｘ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ｃからなる群から選択され；
Ｒｙ１は、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され；及び
Ｒｚ１は、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される）
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００４０】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＩＩ又は式ＩＩＩ−Ａを有する化合物（式中、Ｒ２ｂは、
【化１３】
2021536428.tif 000015
【化１４】
2021536428.tif 000016
からなる群から選択される）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００４１】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＩＩ又は式ＩＩＩ−Ａを有する化合物（式中、Ｒ２ｂは、Ｒ２ｂ−１、Ｒ２ｂ−１Ａ、Ｒ２ｂ−１Ｂ、Ｒ２ｂ−１Ｃ又はＲ２ｂ−１Ｄである）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。別の実施形態では、Ｒａ１は、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ａである。別の実施形態では、Ｒａ１は、−ＮＲ５ａＲ５ｂである。別の実施形態では、Ｒａ１は、−ＮＲ５ａＲ５ｂであり、及びＲ５ａ及びＲ５ｂは、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される。別の実施形態では、Ｒａ１は、任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクロである。
【００４２】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＩＩ又は式ＩＩＩ−Ａを有する化合物（式中、Ｒ２ｂは、Ｒ２ｂ−２、Ｒ２ｂ−２Ａ又はＲ２ｂ−２ｂである）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。別の実施形態では、Ｒｂ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
【００４３】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＩＩ又は式ＩＩＩ−Ａを有する化合物（式中、Ｒ２ｂは、Ｒ２ｂ−３、Ｒ２ｂ−３Ａ又はＲ２ｂ−３Ｂである）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。別の実施形態では、Ｒｃ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ｃからなる群から選択される。別の実施形態では、Ｒｃ２及びＲｃ３は、それぞれ水素である。別の実施形態では、Ｒｃ２及びＲｃ３は、それらが付着されている炭素原子と一緒になって、Ｃ（＝Ｏ）基を形成する。別の実施形態では、Ｒｃ４は、水素である。別の実施形態では、ｍは、１である。
【００４４】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＩＩ又は式ＩＩＩ−Ａを有する化合物（式中、Ｒ２ｂは、Ｒ２ｂ−４である）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。別の実施形態では、Ｒｄ１は、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ｃである。別の実施形態では、Ｒｄ２及びＲｄ３は、それぞれ水素又はフルオロである。
【００４５】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＩＩ又は式ＩＩＩ−Ａを有する化合物（式中、Ｒ２ｂは、Ｒ２ｂ−５、Ｒ２ｂ−５Ａ又はＲ２ｂ−５Ｂである）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。別の実施形態では、Ｒｅ１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ｃである。
【００４６】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＩＩ又は式ＩＩＩ−Ａを有する化合物（式中、Ｒ２ｂは、Ｒ２ｂ−６、Ｒ２ｂ−６Ａ又はＲ２ｂ−６Ｂである）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。別の実施形態では、Ｒｆ１は、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ｃである。
【００４７】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＩＩ又は式ＩＩＩ−Ａを有する化合物（式中、Ｒ２ｂは、Ｒ２ｂ−７である）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。別の実施形態では、Ｒｇ１は、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ｃである。
【００４８】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＩＩ又は式ＩＩＩ−Ａを有する化合物（式中、Ｒ２ｂは、Ｒ２ｂ−８、Ｒ２ｂ−８Ａ、Ｒ２ｂ−８Ｂ、Ｒ２ｂ−８Ｃ又はＲ２ｂ−８Ｄである）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。別の実施形態では、Ｒｈ１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ｃである。別の実施形態では、Ｒｈ２は、水素及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択される。別の実施形態では、Ｒｈ３は、水素である。
【００４９】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＩＩ又は式ＩＩＩ−Ａを有する化合物（式中、Ｒ２ｂは、Ｒ２ｂ−９である）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００５０】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＩＩ又は式ＩＩＩ−Ａを有する化合物（式中、Ｒ２ｂは、Ｒ２ｂ−１０、Ｒ２ｂ−１０Ａ、Ｒ２ｂ−１０Ｂ、Ｒ２ｂ−１０Ｃ及びＲ２ｂ−１０ｄからなる群から選択される）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００５１】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＩＩ又は式ＩＩＩ−Ａを有する化合物（式中、Ｒ２ｂは、Ｒ２ｂ−１１、Ｒ２ｂ−１１Ａ及びＲ２ｂ−１１Ｂからなる群から選択される）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００５２】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＩＩ又は式ＩＩＩ−Ａを有する化合物（式中、Ｒ２ｂは、Ｒ２ｂ−１２である）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。別の実施形態では、Ｒｊ１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ｃである。
【００５３】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＩＩ又は式ＩＩＩ−Ａを有する化合物（式中、Ｒ２ｂは、Ｒ２ｂ−１３、Ｒ２ｂ−１３Ａ、Ｒ２ｂ−１３Ｂ、Ｒ２ｂ−１３Ｃ、Ｒ２ｂ−１３Ｄ、Ｒ２ｂ−１３Ｅ及びＲ２ｂ−１３Ｆからなる群から選択される）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００５４】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＩＩ又は式ＩＩＩ−Ａを有する化合物（式中、Ｒ２ｂは、Ｒ２ｂ−１４である）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００５５】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＩＩ又は式ＩＩＩ−Ａを有する化合物（式中、Ｒ２ｂは、Ｒ２ｂ−１５である）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００５６】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＩＩ又は式ＩＩＩ−Ａを有する化合物（式中、Ｒ２ｂは、Ｒ２ｂ−１６、Ｒ２ｂ−１６Ａ及びＲ２ｂ−１６Ｂからなる群から選択される）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。別の実施形態では、Ｒｎ３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ｃである。
【００５７】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＩＩ又は式ＩＩＩ−Ａを有する化合物（式中、Ｒ２ｂは、Ｒ２ｂ−１７である）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００５８】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＩＩ又は式ＩＩＩ−Ａを有する化合物（式中、Ｒ２ｂは、Ｒ２ｂ−１８である）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００５９】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＩＩ又は式ＩＩＩ−Ａを有する化合物（式中、Ｒ２ｂは、Ｒ２ｂ−１９である）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００６０】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＩＩ又は式ＩＩＩ−Ａを有する化合物（式中、Ｒ２ｂは、Ｒ２ｂ−２０である）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００６１】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＩＩ又は式ＩＩＩ−Ａを有する化合物（式中、Ｒ２ｂは、Ｒ２ｂ−２１、Ｒ２ｂ−２１Ａ及びＲ２ｂ−２１Ｂからなる群から選択される）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００６２】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＩＩを有する化合物（式中、Ｒ２ｂは、Ｒ２ｂ−２２、Ｒ２ｂ−２２Ａ及びＲ２ｂ−２２Ｂからなる群から選択される）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００６３】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＩＩ又は式ＩＩＩ−Ａを有する化合物（式中、Ｒ２ｂは、Ｒ２ｂ−２３である）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００６４】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＩＩ又は式ＩＩＩ−Ａを有する化合物（式中、Ｒ２ｂは、Ｒ２ｂ−２４である）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００６５】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＩＩ又は式ＩＩＩ−Ａを有する化合物（式中、Ｒ２ｂは、Ｒ２ｂ−２５である）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００６６】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＩＩ又は式ＩＩＩ−Ａを有する化合物（式中、Ｒ２ｂは、Ｒ２ｂ−２６、Ｒ２ｂ−２６Ａ及びＲ２ｂ−２６Ｂからなる群から選択される）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００６７】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＩＩ又は式ＩＩＩ−Ａを有する化合物（式中、Ｒ２ｂは、Ｒ２ｂ−２７、Ｒ２ｂ−２７Ａ及びＲ２ｂ−２７Ｂからなる群から選択される）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００６８】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＩＩ又は式ＩＩＩ−Ａを有する化合物（式中、Ｒ２ｂは、Ｒ２ｂ−２８、Ｒ２ｂ−２８Ａ及びＲ２ｂ−２８Ｂからなる群から選択される）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００６９】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＩＩ又は式ＩＩＩ−Ａを有する化合物（式中、Ｒ２ｂは、Ｒ２ｂ−２９である）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００７０】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＩＩ又は式ＩＩＩ−Ａを有する化合物（式中、Ｒ２ｂは、Ｒ２ｂ−３０、Ｒ２ｂ−３０Ａ又はＲ２ｂ−３０Ｂである）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００７１】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＩＩ又は式ＩＩＩ−Ａを有する化合物（式中、Ｒ２ｂは、式ＩＶに関連して提供するＲ１１ａ基の任意の１つ又は複数であり、下記を参照されたい）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００７２】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＩＩ又は式ＩＩＩ−Ａを有する化合物（式中、Ｒ４ｃは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００７３】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＩＩ又は式ＩＩＩ−Ａを有する化合物（式中、Ｒ２ｄは、水素、フルオロ及びクロロからなる群から選択される）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００７４】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＩＩ又は式ＩＩＩ−Ａを有する化合物（式中、Ｒ２ｄは、水素である）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００７５】
別の実施形態では、本開示の化合物は、上記に記載されている実施形態のいずれかにおける式ＩＩＩを有する化合物（式中、Ａ１及びＡ２は、−Ｃ（Ｈ）＝であり；Ｒ２ｅは、水素であり；及びＲ２ｄは、水素及びハロゲンからなる群から選択される）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００７６】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＩＩ又は式ＩＩＩ−Ａを有する化合物（式中、Ｒ２ｄは、フルオロである）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００７７】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＶ：
【化１５】
2021536428.tif 000017
（式中、
Ｚ４は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ２８ａ）（Ｒ２８ｂ）−及び−Ｎ（Ｒ２３）−からなる群から選択されるか；又はＺ４は、非存在であり；
Ｚ５は、−ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され；
Ｒ１１ａは、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロ、任意選択で置換されているヘテロアリール及び−Ｎ（Ｒ１２ｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３ｃからなる群から選択され；
Ｒ１２ｂは、水素、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロからなる群から選択され；
Ｒ１３ｃは、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、（アルコキシ）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（シアノ）アルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているシクロアルキル及び任意選択で置換されている複素環、アミノ、（アミノ）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）オキシ並びに（４〜８員ヘテロシクロ）オキシからなる群から選択され；
Ｒ２３は、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２８ａ及びＲ２８ｂは、水素、アルキル及びハロからなる群から独立に選択され；及び
Ｒ１ｄは、式Ｉに関連して定義されている通りである）
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００７８】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＶを有する化合物（式中、Ｚ４は、−Ｏ−及び−ＣＨ２−からなる群から選択されるか；又はＺ４は、非存在である）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００７９】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＶを有する化合物
（式中、
Ｚ４は、−Ｏ−及び−ＣＨ２−からなる群から選択されるか；又はＺ４は、非存在であり；
Ｚ５は、−ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され；
Ｒ１３ｃは、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、（アルコキシ）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（シアノ）アルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているシクロアルキル及び任意選択で置換されている複素環からなる群から選択され、及び
Ｒ１ｄは、式Ｉに関連して定義されている通りである）
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００８０】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＶ−Ａ：
【化１６】
2021536428.tif 000018
（式中、Ｒ１ｄ、Ｒ１１ａ及びＺ４は、式ＩＶに関連して定義されている通りである）
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００８１】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＶ−Ｂ：
【化１７】
2021536428.tif 000019
（式中、Ｒ１ｄ、Ｒ１１ａ及びＺ４は、式ＩＶに関連して定義されている通りである）
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００８２】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＶ−Ｃ：
【化１８】
2021536428.tif 000020
（式中、Ｒ１ｄ、Ｒ１１ａ及びＺ４は、式ＩＶに関連して定義されている通りである）
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００８３】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＶ−Ｄ：
【化１９】
2021536428.tif 000021
（式中、Ｒ１ｄ、Ｒ１１ａ及びＺ４は、式ＩＶに関連して定義されている通りである）
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００８４】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＶ、ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ又はＩＶ−Ｄのいずれか１つを有する化合物
（式中、
Ｒ１１ａは、（Ａ）非置換４〜１４員ヘテロシクロ；（Ｂ）−Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３ａ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３ｂ；Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル；アミノ；ヒドロキシ；−Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２４；−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２４；非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アミノ及び（アミノ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；非置換４〜１４員ヘテロシクロ；並びにアミノ、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換４〜１４員ヘテロシクロからなる群から独立に選択される１個、２個又は３個の置換基を有する置換４〜１４員ヘテロシクロ；（Ｃ）非置換５〜１０員ヘテロアリール；（Ｄ）ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び（アミノ）アルキルからなる群から独立に選択される１個、２個、３個又は４個の置換基を有する置換５員又は６員ヘテロアリール；（Ｅ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；並びに（Ｆ）−Ｎ（Ｒ１２ｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３ｃからなる群から選択され；
Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ及びＲ１３ｃは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル；非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（シアノ）アルキル；非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール；ハロ、アミノ、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個、２個、３個又は４個の置換基を有する置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール；非置換５員又は６員ヘテロアリール；ハロ、アミノ、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個、２個、３個又は４個の置換基を有する置換５員又は６員ヘテロアリール；非置換４〜１４員ヘテロシクロ；アミノ、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換４〜１４員ヘテロシクロ；アミノ；（アミノ）アルキル；（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）オキシ；並びに（４〜８員ヘテロシクロ）オキシからなる群からそれぞれ独立に選択され；及び
Ｒ２４は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される）
である。
【００８５】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＶ、ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ又はＩＶ−Ｄを有する化合物（式中、Ｚ４は、−Ｃ（Ｒ２８ａ）（Ｒ２８ｂ）−であり；及びＲ２８ａ及びＲ２８ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びフルオロからなる群から独立に選択される）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００８６】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＶ、ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ又はＩＶ−Ｄを有する化合物（式中、Ｚ４は、−Ｃ（Ｒ２８ａ）（Ｒ２８ｂ）−であり；Ｒ２８ａは、水素であり；及びＲ２８ｂは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びフルオロからなる群から選択される）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００８７】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＶ、ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ又はＩＶ−Ｄを有する化合物（式中、Ｚ４は、−Ｃ（Ｒ２８ａ）（Ｒ２８ｂ）−であり；及びＲ２８ａ及びＲ２８ｂは、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００８８】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＶ、ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ又はＩＶ−Ｄを有する化合物（式中、Ｚ４は、−Ｏ−、−ＣＨ２−及び−Ｎ（Ｒ２３）からなる群から選択されるか、又はＺ４は、非存在である）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００８９】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＶ、ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ又はＩＶ−Ｄのいずれか１つを有する化合物（式中、Ｚ４は、−ＣＨ２−である）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００９０】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＶ、ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ又はＩＶ−Ｄのいずれか１つを有する化合物（式中、Ｒ１１ａは、窒素原子を介して分子の残りの部分に連結している任意選択で置換されている３〜１０員複素環であり、例えば、Ｒ１１ａは、
【化２０】
2021536428.tif 000022
などである）である。
【００９１】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＶ、ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ又はＩＶ−Ｄのいずれか１つを有する化合物
（式中、
Ｒ１１ａは、
【化２１】
2021536428.tif 000023
からなる群から選択される置換４〜１４員ヘテロシクロであり；
Ｒ１２ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；及び（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル；アミノ；非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アミノ及び（アミノ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；非置換４〜１４員ヘテロシクロ；並びにアミノ、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換４〜１４員ヘテロシクロからなる群から選択され；
Ｒ１３ｂは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル；アミノ；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ；（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（アミノ）アルキル；非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アミノ及び（アミノ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；非置換４〜１４員ヘテロシクロ；並びにアミノ、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換４〜１４員ヘテロシクロ；（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）オキシ；並びに（４〜８員ヘテロシクロ）オキシからなる群から選択され；
Ｒ２１は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３ｂ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換４〜１４員ヘテロシクロ及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２４からなる群から選択され；
Ｒ２２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル；非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アミノ及び（アミノ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；非置換４〜１４員ヘテロシクロ；並びにアミノ、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換４〜１４員ヘテロシクロであり；
Ｒ２４は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２５は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２５ｂ及びＲ２５ｃは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ２６は、非置換４〜１４員ヘテロシクロ；並びにアミノ、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換４〜１４員ヘテロシクロからなる群から選択され；及び
Ｒ２１ａ及びＲ２５ａは、それらが付着されている原子と一緒になって、任意選択で置換されている４〜８員ヘテロシクロを形成する）
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００９２】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＶ、ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ又はＩＶ−Ｄのいずれか１つを有する化合物
（式中、
Ｒ１１ａは、
【化２２】
2021536428.tif 000024
【化２３】
2021536428.tif 000025
からなる群から選択され、
Ｒ２７ａ及びＲ２７ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；及び（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ２７ｃは、水素；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３ｂ；Ｃ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル；非置換４〜１４員ヘテロシクロ；並びにアミノ、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換４〜１４員ヘテロシクロ；及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２４からなる群から選択され；
Ｒ２７ｄは、水素；Ｃ１〜Ｃ４アルキル；及びＣ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３ｂは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル；アミノＣ１〜Ｃ４ハロアルキル；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ；（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（アミノ）アルキル；非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アミノ及び（アミノ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；非置換４〜１４員ヘテロシクロ；アミノ、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換４〜１４員ヘテロシクロ；（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）オキシ；並びに（４〜８員ヘテロシクロ）オキシからなる群から選択され；及び
Ｒ２４は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される）
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００９３】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＶ、ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ又はＩＶ−Ｄのいずれか１つを有する化合物（式中、Ｒ１１ａは、
【化２４】
2021536428.tif 000026
【化２５】
2021536428.tif 000027
からなる群から選択される）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００９４】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＶ、ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ又はＩＶ−Ｄのいずれか１つを有する化合物（式中、Ｒ１１ａは、非置換４〜１４員ヘテロシクロ；−Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３ｂ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換４〜１４員ヘテロシクロ；非置換５〜１０員ヘテロアリール；並びにハロ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換５員又は６員ヘテロアリールからなる群から選択される）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００９５】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＶ、ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ又はＩＶ−Ｄのいずれか１つを有する化合物（式中、Ｒ１１ａは、
【化２６】
2021536428.tif 000028
からなる群から選択される置換４〜１４員ヘテロシクロである）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。別の実施形態では、Ｒ１２ａは、水素及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；Ｒ１３ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；及びＲ１３ｂは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。別の実施形態では、Ｒ１２ａは、水素及びメチルからなる群から選択され；Ｒ１３ａは、メチルであり；及びＲ１３ｂは、メチルであり、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００９６】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＶ、ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ又はＩＶ−Ｄのいずれか１つを有する化合物（式中、Ｒ１１ａは、式ＩＩＩに関連して提供するＲ２ｂ基の任意の１つ又は複数であり、上記を参照されたい）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００９７】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＶ、ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ又はＩＶ−Ｄのいずれか１つを有する化合物
（式中、
Ｒ１１ａは、
【化２７】
2021536428.tif 000029
からなる群から選択され、及び
Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｃ２、Ｒｃ３、Ｒｃ４、ｍ、Ｒｄ１、Ｒｄ２、Ｒｄ３、Ｒｅ１、Ｒｆ１、Ｒｇ１、Ｒｈ１、Ｒｈ２、Ｒｈ３、Ｒｈ４、Ｒｉ１、Ｚ１、Ｒｊ１、Ｒｋ１、Ｒｋ２、ｒ、Ｚ２、Ｒｎ３、Ｒｏ１、Ｒｏ２、Ｒｏ３、Ｒｐ１、Ｚ３、Ｒｒ１、Ｒｓ１、Ｒｔ１、Ｒｕ１、Ｒｖ１、Ｒｗ１、Ｒｘ１、Ｒｙ１及びＲｚ１は、式ＩＩＩに関連して定義されている通りである）
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００９８】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＶ、ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ又はＩＶ−Ｄのいずれか１つを有する化合物
（式中、
Ｒ１１ａは、
【化２８】
2021536428.tif 000030
【化２９】
2021536428.tif 000031
からなる群から選択され、及び
Ｒａ１、Ｒａ５、Ｒｂ１、Ｒｅ１、Ｒｆ１、Ｒｈ１、Ｒｈ２、Ｒｈ３、Ｒｋ１、Ｒｎ３、Ｒｓ１、Ｒｔ１、Ｒｗ１、Ｒｘ１及びＲｙ１は、式ＩＩＩに関連して定義されている通りである）
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００９９】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＶ、ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ又はＩＶ−Ｄのいずれか１つを有する化合物（式中、Ｒ１１ａは、Ｒ１１ａ−１、Ｒ１１ａ−１Ａ、Ｒ１１ａ−１Ｂ、Ｒ１１ａ−１Ｃ又はＲ１１ａ−１Ｄである）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。別の実施形態では、Ｒａ１は、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ａである。別の実施形態では、Ｒａ１は、−ＮＲ５ａＲ５ｂである。別の実施形態では、Ｒａ１は、−ＮＲ５ａＲ５ｂであり、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される。別の実施形態では、Ｒａ１は、任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクロである。
【０１００】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＶ、ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ又はＩＶ−Ｄのいずれか１つを有する化合物（式中、Ｒ１１ａは、Ｒ１１ａ−２、Ｒ１１ａ−２Ａ又はＲ１１ａ−２ｂである）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。別の実施形態では、Ｒｂ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１０１】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＶ、ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ又はＩＶ−Ｄのいずれか１つを有する化合物（式中、Ｒ１１ａは、Ｒ１１ａ−３、Ｒ１１ａ−３Ａ又はＲ１１ａ−３Ｂである）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。別の実施形態では、Ｒｃ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ｃからなる群から選択される。別の実施形態では、Ｒｃ２及びＲｃ３は、それぞれ水素である。別の実施形態では、Ｒｃ２及びＲｃ３は、それらが付着されている炭素原子と一緒になって、Ｃ（＝Ｏ）基を形成する。別の実施形態では、Ｒｃ４は、水素である。別の実施形態では、ｍは、１である。
【０１０２】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＶ、ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ又はＩＶ−Ｄのいずれか１つを有する化合物（式中、Ｒ１１ａは、Ｒ１１ａ−４である）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。別の実施形態では、Ｒｄ１は、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ｃである。別の実施形態では、Ｒｄ２及びＲｄ３は、それぞれ水素又はフルオロである。
【０１０３】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＶ、ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ又はＩＶ−Ｄのいずれか１つを有する化合物（Ｒ１１ａは、Ｒ１１ａ−５、Ｒ１１ａ−５Ａ又はＲ１１ａ−５Ｂである）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。別の実施形態では、Ｒｅ１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ｃである。
【０１０４】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＶ、ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ又はＩＶ−Ｄのいずれか１つを有する化合物（式中、Ｒ１１ａは、Ｒ１１ａ−６、Ｒ１１ａ−６Ａ又はＲ１１ａ−６Ｂである）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。別の実施形態では、Ｒｆ１は、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ｃである。
【０１０５】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＶ、ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ又はＩＶ−Ｄのいずれか１つを有する化合物（式中、Ｒ１１ａは、Ｒ１１ａ−７である）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。別の実施形態では、Ｒｇ１は、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ｃである。
【０１０６】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＶ、ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ又はＩＶ−Ｄのいずれか１つを有する化合物（式中、Ｒ１１ａは、Ｒ１１ａ−８、Ｒ１１ａ−８Ａ、Ｒ１１ａ−８Ｂ、Ｒ１１ａ−８Ｃ又はＲ１１ａ−８Ｄである）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。別の実施形態では、Ｒｈ１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ｃである。別の実施形態では、Ｒｈ２は、水素及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択される。別の実施形態では、Ｒｈ３は、水素である。
【０１０７】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＶ、ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ又はＩＶ−Ｄのいずれか１つを有する化合物（式中、Ｒ１１ａは、Ｒ１１ａ−９である）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【０１０８】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＶ、ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ又はＩＶ−Ｄのいずれか１つを有する化合物（式中、Ｒ１１ａは、Ｒ１１ａ−１０、Ｒ１１ａ−１０Ａ、Ｒ１１ａ−１０Ｂ、Ｒ１１ａ−１０Ｃ及びＲ１１ａ−１０ｄからなる群から選択される）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【０１０９】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＶ、ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ又はＩＶ−Ｄのいずれか１つを有する化合物（式中、Ｒ１１ａは、Ｒ１１ａ−１１、Ｒ１１ａ−１１Ａ及びＲ１１ａ−１１Ｂからなる群から選択される）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【０１１０】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＶ、ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ又はＩＶ−Ｄのいずれか１つを有する化合物（式中、Ｒ１１ａは、Ｒ１１ａ−１２である）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。別の実施形態では、Ｒｊ１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ｃである。
【０１１１】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＶ、ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ又はＩＶ−Ｄのいずれか１つを有する化合物（式中、Ｒ１１ａは、Ｒ１１ａ−１３、Ｒ１１ａ−１３Ａ、Ｒ１１ａ−１３Ｂ、Ｒ１１ａ−１３Ｃ、Ｒ１１ａ−１３Ｄ、Ｒ１１ａ−１３Ｅ及びＲ１１ａ−１３Ｆからなる群から選択される）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【０１１２】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＶ、ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ又はＩＶ−Ｄのいずれか１つを有する化合物（式中、Ｒ１１ａは、Ｒ１１ａ−１４である）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【０１１３】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＶ、ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ又はＩＶ−Ｄのいずれか１つを有する化合物（式中、Ｒ１１ａは、Ｒ１１ａ−１５である）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【０１１４】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＶ、ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ又はＩＶ−Ｄのいずれか１つを有する化合物（式中、Ｒ１１ａは、Ｒ１１ａ−１６、Ｒ１１ａ−１６Ａ及びＲ１１ａ−１６Ｂからなる群から選択される）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。別の実施形態では、Ｒｎ３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ｃである。
【０１１５】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＶ、ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ又はＩＶ−Ｄのいずれか１つを有する化合物（式中、Ｒ１１ａは、Ｒ１１ａ−１７である）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【０１１６】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＶ、ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ又はＩＶ−Ｄのいずれか１つを有する化合物（式中、Ｒ１１ａは、Ｒ１１ａ−１８である）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【０１１７】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＶ、ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ又はＩＶ−Ｄのいずれか１つを有する化合物（式中、Ｒ１１ａは、Ｒ１１ａ−１９である）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【０１１８】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＶ、ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ又はＩＶ−Ｄのいずれか１つを有する化合物（式中、Ｒ１１ａは、Ｒ１１ａ−２０である）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【０１１９】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＶ、ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ又はＩＶ−Ｄのいずれか１つを有する化合物（式中、Ｒ１１ａは、Ｒ１１ａ−２１、Ｒ１１ａ−２１Ａ及びＲ１１ａ−２１Ｂからなる群から選択される）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【０１２０】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＶ、ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ又はＩＶ−Ｄのいずれか１つを有する化合物（Ｒ１１ａは、Ｒ１１ａ−２２、Ｒ１１ａ−２２Ａ及びＲ１１ａ−２２Ｂからなる群から選択される）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【０１２１】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＶ、ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ又はＩＶ−Ｄのいずれか１つを有する化合物（式中、Ｒ１１ａは、Ｒ１１ａ−２３である）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【０１２２】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＶ、ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ又はＩＶ−Ｄのいずれか１つを有する化合物（式中、Ｒ１１ａは、Ｒ１１ａ−２４である）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【０１２３】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＶ、ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ又はＩＶ−Ｄのいずれか１つを有する化合物（式中、Ｒ１１ａは、Ｒ１１ａ−２５である）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【０１２４】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＶ、ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ又はＩＶ−Ｄのいずれか１つを有する化合物（式中、Ｒ１１ａは、Ｒ１１ａ−２６、Ｒ１１ａ−２６Ａ及びＲ１１ａ−２６Ｂからなる群から選択される）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【０１２５】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＶ、ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ又はＩＶ−Ｄのいずれか１つを有する化合物（式中、Ｒ１１ａは、Ｒ１１ａ−２７、Ｒ１１ａ−２７Ａ及びＲ１１ａ−２７Ｂからなる群から選択される）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【０１２６】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＶ、ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ又はＩＶ−Ｄのいずれか１つを有する化合物（式中、Ｒ１１ａは、Ｒ１１ａ−２８、Ｒ１１ａ−２８Ａ及びＲ１１ａ−２８Ｂからなる群から選択される）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【０１２７】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＶ、ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ又はＩＶ−Ｄのいずれか１つを有する化合物（式中、Ｒ１１ａは、Ｒ１１ａ−２９である）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【０１２８】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＶ、ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ又はＩＶ−Ｄのいずれか１つを有する化合物（式中、Ｒ１１ａは、Ｒ１１ａ−３０、Ｒ１１ａ−３０Ａ又はＲ１１ａ−３０Ｂである）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【０１２９】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ又はＩＶ−Ｄのいずれか１つを有する化合物
（式中、
Ｚ４は、−ＣＨ２−であり；
Ｒ１１ａは、
【化３０】
2021536428.tif 000032
からなる群から選択され、
Ｒ１２ａは、水素及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３ｂであり；
Ｒ２７ｃは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３ｂであり；
Ｒ１３ｂは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２４は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２５は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され；及び
Ｒ２５ｂ及びＲ２５ｃは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群から独立に選択される）
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【０１３０】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ又はＩＶ−Ｄのいずれか１つを有する化合物
（式中、
Ｚ４は、−ＣＨ２−であり；
Ｒ１１ａは、
【化３１】
2021536428.tif 000033
からなる群から選択される）
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【０１３１】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｖ：
【化３２】
2021536428.tif 000034
（式中、
Ｒ１４ａは、任意選択で置換されているアルキル及び任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１４ｂは、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロシクロ、任意選択で置換されているシクロアルキル及びカルボキサミドからなる群から選択され；及び
ｐは、０、１、２又は３である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【０１３２】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｖ−Ａ：
【化３３】
2021536428.tif 000035
（式中、Ｒ１ｄ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｄ及びｐは、式Ｖに関連して定義されている通りである）
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【０１３３】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｖ−Ｂ：
【化３４】
2021536428.tif 000036
（式中、Ｒ１ｄ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｄ及びｐは、式Ｖに関連して定義されている通りである）
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【０１３４】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｖ、Ｖ−Ａ又はＶ−Ｂのいずれか１つを有する化合物
（式中、
Ｒ１４ａは、（Ａ）非置換５〜１０員ヘテロアリール；（Ｂ）（ｉ）ハロ；（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（ｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ；（ｉｖ）（３〜８員ヘテロシクロ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（ｖ）（５〜９員ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（ｖｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ；（ｖｉｉ）非置換５〜１０員ヘテロアリール；（ｖｉｉｉ）ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（３〜８員ヘテロシクロ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、５〜９員ヘテロアリール及び−ＮＲ１５ｅＲ１５ｆからなる群から独立に選択される１個、２個又は３個の置換基を有する置換５員又は１０員ヘテロアリール；（ｉｘ）−ＯＲ１６；（ｘ）非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；（ｘｉ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び−Ｎ（Ｒ１７ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８ａからなる群から独立に選択される１個、２個、３個又は４個の置換基を有する置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；（ｘｉｉ）シアノ；（ｘｉｉｉ）非置換４〜１４員ヘテロシクロ；（ｘｉｖ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（５〜９員ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換４〜１４員ヘテロシクロ；（ｘｖ）（カルボキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（ｘｖｉ）（カルボキサミド）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；並びに（ｘｖｉｉ）カルボキシからなる群から独立に選択される１個、２個、３個又は４個の置換基を有する置換５員又は１０員ヘテロアリール；並びに（Ｃ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１４ｂは、（Ａ）非置換５〜１０員ヘテロアリール；（Ｂ）ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個、２個、３個又は４個の置換基を有する置換５員又は１０員ヘテロアリール；（Ｃ）非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール；（Ｄ）ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び（３〜８員ヘテロシクロ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個、２個、３個又は４個の置換基を有する置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール；（Ｅ）非置換４〜１４員ヘテロシクロ；（Ｆ）ヒドロキシ、アミノ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個、２個、３個又は４個の置換基を有する置換４〜１４員ヘテロシクロ；（Ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ｃＲ１５ｄ；（Ｈ）非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；並びに（Ｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
ｐは、０、１、２又は３であり；
Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、（Ａ）水素；（Ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；（Ｃ）Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル；（Ｄ）（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（Ｅ）（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（Ｆ）（シアノ）アルキル；（Ｇ）非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール；（Ｈ）ハロ、アミノ、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個、２個、３個又は４個の置換基を有する置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール；（Ｉ）非置換５員又は６員ヘテロアリール；（Ｊ）ハロ、アミノ、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個、２個、３個又は４個の置換基を有する置換５員又は６員ヘテロアリール；（Ｋ）非置換４〜１４員ヘテロシクロ；（Ｌ）アミノ、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換４〜１４員ヘテロシクロ；（Ｍ）非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；並びに（Ｎ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル及び−ＮＲ１５ｇＲ１５ｈからなる群から独立に選択される１個、２個、３個又は４個の置換基を有する置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群から独立に選択されるか；又は
Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、それらが付着されている窒素原子と一緒になって、任意選択で置換されている４〜１４員ヘテロシクロを形成し；
Ｒ１５ｃ及びＲ１５ｄは、（Ａ）水素；（Ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；（Ｃ）Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル；（Ｄ）（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（Ｅ）（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（Ｆ）（シアノ）アルキル；（Ｇ）非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール；（Ｈ）ハロ、アミノ、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個、２個、３個又は４個の置換基を有する置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール；（Ｉ）非置換５員又は６員ヘテロアリール；（Ｊ）ハロ、アミノ、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個、２個、３個又は４個の置換基を有する置換５員又は６員ヘテロアリール；（Ｋ）非置換４〜１４員ヘテロシクロ；（Ｌ）アミノ、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換４〜１４員ヘテロシクロ；（Ｍ）非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；並びに（Ｎ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル及び−ＮＲ１５ｇＲ１５ｈからなる群から独立に選択される１個、２個、３個又は４個の置換基を有する置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群から独立に選択されるか；又は
Ｒ１５ｃ及びＲ１５ｄは、それらが付着されている窒素原子と一緒になって、任意選択で置換されている４〜１４員ヘテロシクロを形成し；
Ｒ１５ｅ及びＲ１５ｆは、（Ａ）水素；（Ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；（Ｃ）Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル；（Ｄ）（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（Ｅ）（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（Ｆ）（シアノ）アルキル；（Ｇ）非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール；（Ｈ）ハロ、アミノ、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個、２個、３個又は４個の置換基を有する置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール；（Ｉ）非置換５員又は６員ヘテロアリール；（Ｊ）ハロ、アミノ、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個、２個、３個又は４個の置換基を有する置換５員又は６員ヘテロアリール；（Ｋ）非置換４〜１４員ヘテロシクロ；（Ｌ）アミノ、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換４〜１４員ヘテロシクロ；（Ｍ）非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；並びに（Ｎ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル及び−ＮＲ１５ｇＲ１５ｈからなる群から独立に選択される１個、２個、３個又は４個の置換基を有する置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群から独立に選択されるか；又は
Ｒ１５ｅ及びＲ１５ｆは、それらが付着されている窒素原子と一緒になって、任意選択で置換されている４〜１４員ヘテロシクロを形成し；
Ｒ１５ｇ及びＲ１５ｈは、（Ａ）水素；（Ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；（Ｃ）Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル；（Ｄ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；（Ｅ）（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（Ｆ）（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（Ｇ）（シアノ）アルキル；（Ｈ）非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール；（Ｉ）ハロ、アミノ、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個、２個、３個又は４個の置換基を有する置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール；（Ｊ）非置換５員又は６員ヘテロアリール；（Ｋ）ハロ、アミノ、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個、２個、３個又は４個の置換基を有する置換５員又は６員ヘテロアリール；（Ｌ）非置換４〜１４員ヘテロシクロ；（Ｍ）アミノ、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換４〜１４員ヘテロシクロ；（Ｎ）非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；並びに（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル及び−ＮＲ１５ｇＲ１５ｈからなる群から独立に選択される１個、２個、３個又は４個の置換基を有する置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群から独立に選択されるか；又は
Ｒ１５ｇ及びＲ１５ｇは、それらが付着されている窒素原子と一緒になって、任意選択で置換されている４〜１４員ヘテロシクロを形成し；
Ｒ１６は、（アミノ）（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１７ａは、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１８ａは、（Ａ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；（Ｂ）Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル；（Ｃ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；（Ｄ）（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（Ｅ）（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（Ｆ）（シアノ）アルキル；（Ｇ）非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール；（Ｈ）ハロ、アミノ、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個、２個、３個又は４個の置換基を有する置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール；（Ｉ）非置換５員又は６員ヘテロアリール；（Ｊ）ハロ、アミノ、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個、２個、３個又は４個の置換基を有する置換５員又は６員ヘテロアリール；（Ｋ）非置換４〜１４員ヘテロシクロ；（Ｌ）アミノ、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換４〜１４員ヘテロシクロ；（Ｍ）非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；並びに（Ｎ）アミノ、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個、２個、３個又は４個の置換基を有する置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択される）
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【０１３５】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｖ、Ｖ−Ａ又はＶ−Ｂのいずれか１つを有する化合物（式中、Ｒ１４ａは、非置換５〜１０員ヘテロアリール；並びにＣ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ；（３〜８員ヘテロシクロ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（５〜９員ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂからなる群から独立に選択される１個、２個又は３個の置換基を有する置換５員又は１０員ヘテロアリール；非置換５〜１０員ヘテロアリール；ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（３〜８員ヘテロシクロ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、５〜９員ヘテロアリール及び−ＮＲ１５ｅＲ１５ｆからなる群から独立に選択される１個、２個又は３個の置換基を有する置換５員又は１０員ヘテロアリール；非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；並びにＣ１〜Ｃ４アルキル及び−Ｎ（Ｒ１７ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８ａからなる群から独立に選択される１個、２個又は３個の置換基を有する置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【０１３６】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｖ、Ｖ−Ａ又はＶ−Ｂのいずれか１つを有する化合物（式中、Ｒ１４ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ；（３〜８員ヘテロシクロ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（５〜９員ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂからなる群から独立に選択される１個、２個又は３個の置換基を有する置換ピリジル；非置換５〜１０員ヘテロアリール；ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（３〜８員ヘテロシクロ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、５〜９員ヘテロアリール及び−ＮＲ１５ｅＲ１５ｆからなる群から独立に選択される１個、２個又は３個の置換基を有する置換５〜１０員ヘテロアリール；非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；並びにＣ１〜Ｃ４アルキル及び−Ｎ（Ｒ１７ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８ａからなる群から独立に選択される１個、２個又は３個の置換基を有する置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【０１３７】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｖ、Ｖ−Ａ又はＶ−Ｂのいずれか１つを有する化合物（式中、Ｒ１４ｂは、非置換５〜１０員ヘテロアリール；Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換５〜１０員ヘテロアリール；非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール；Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び（３〜８員ヘテロシクロ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール；非置換４〜１４員ヘテロシクロ；ヒドロキシ、アミノ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換４〜１４員ヘテロシクロ；並びに非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【０１３８】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｖ、Ｖ−Ａ又はＶ−Ｂのいずれか１つを有する化合物（式中、Ｒ１４ｂは、非置換５員又は６員ヘテロアリール；Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換５員又は６員ヘテロアリール；非置換フェニル；Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び（３〜８員ヘテロシクロ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換フェニル；並びに非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【０１３９】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｖ、Ｖ−Ａ又はＶ−Ｂのいずれか１つを有する化合物（式中、ｐは、０である）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【０１４０】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｖ、Ｖ−Ａ又はＶ−Ｂのいずれか１つを有する化合物（式中、ｐは、１である）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【０１４１】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＶＩ：
【化３５】
2021536428.tif 000037
（式中、
Ｒ１９は、非置換４〜１４員ヘテロシクロ；並びにアミノ、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換４〜１４員ヘテロシクロからなる群から選択され；
Ｒ２０は、水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され；及び
ｑは、１、２又は３である）
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【０１４２】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＶＩを有する化合物（式中、ｑは、１である）である。
【０１４３】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＶＩＩ：
【化３６】
2021536428.tif 000038
（式中、
Ｒ１１ｂは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ及びＣ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され；及び
Ｒ１ｄ及びＲ１１ａは、式ＩＶに関連して定義されている通りである）
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【０１４４】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＶＩＩ−Ａ：
【化３７】
2021536428.tif 000039
（式中、Ｒ１ｄ、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、式ＶＩＩに関連して定義されている通りである）
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【０１４５】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＶＩＩ−Ｂ：
【化３８】
2021536428.tif 000040
（式中、Ｒ１ｄ、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、式ＶＩＩに関連して定義されている通りである）
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【０１４６】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＶＩＩ−Ｃ：
【化３９】
2021536428.tif 000041
（式中、Ｒ１ｄ、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、式ＶＩＩに関連して定義されている通りである）
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【０１４７】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＶＩＩ−Ｄ：
【化４０】
2021536428.tif 000042
（式中、Ｒ１ｄ、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、式ＶＩＩに関連して定義されている通りである）
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【０１４８】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＶＩＩ−Ｅ：
【化４１】
2021536428.tif 000043
（式中、Ｒ１ｄ、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、式ＶＩＩに関連して定義されている通りである）
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【０１４９】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＶＩＩ−Ｆ：
【化４２】
2021536428.tif 000044
（式中、Ｒ１ｄ、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、式ＶＩＩに関連して定義されている通りである）
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【０１５０】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＶＩＩ−Ｇ：
【化４３】
2021536428.tif 000045
（式中、Ｒ１ｄ、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、式ＶＩＩに関連して定義されている通りである）
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【０１５１】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＶＩＩ−Ｈ：
【化４４】
2021536428.tif 000046
（式中、Ｒ１ｄ、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、式ＶＩＩに関連して定義されている通りである）
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【０１５２】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＶＩＩＩ：
【化４５】
2021536428.tif 000047
（式中、
Ｒ３０は、水素；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アミノ及び（アミノ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；非置換４〜１４員ヘテロシクロ；並びにアミノ、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換４〜１４員ヘテロシクロ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３ｂ及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２４からなる群から選択され；
Ｒ１３ｂは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル；アミノ；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ；（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；（アミノ）アルキル；非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アミノ及び（アミノ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；非置換４〜１４員ヘテロシクロ；アミノ、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基を有する置換４〜１４員ヘテロシクロ；（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）オキシ；並びに（４〜８員ヘテロシクロ）オキシからなる群から選択され；
Ｒ２４は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され；
ｕは、０、１、２又は３であり；及び
Ｒ１ｄは、式Ｉに関連して定義されている通りである）
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【０１５３】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＶＩＩＩ−Ａ：
【化４６】
2021536428.tif 000048
（式中、Ｒ１ｄ、Ｒ３０及びｕは、式ＶＩＩＩに関連して定義されている通りである）
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【０１５４】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＶＩＩＩ−Ｂ：
【化４７】
2021536428.tif 000049
（式中、Ｒ１ｄ、Ｒ３０及びｕは、式ＶＩＩＩに関連して定義されている通りである）
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【０１５５】
別の実施形態では、本開示の化合物は、表１の化合物及びその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。本開示の化合物の質量分析及び代表的な生物学的データを表１Ｂにおいて提供する。表１Ｂの「ＳＭＹＤ２」及び「ＳＹＭＤ３」アッセイは、国際公開第２０１６／０４０５１５号パンフレットに記載されている。
【０１５６】
別の実施形態では、本開示の化合物は、化合物番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、８２４、８２８、８３９、８７０、９２２、９３０、９４２、９９５、１００７、１０２５、１０４３、１０４４、１０４５、１０４８、１０５１、１０５５、１０７０、１０７８、１０８３、１０９７、１１１７、１１３８、１１８０、１１８４及び１１９２並びにその薬学的に許容される塩又は溶媒和物からなる群から選択される。別の実施形態では、本開示の化合物は、化合物番号１５、９２２、９３０、９４２、１０５５、１０７０、１１１７、１１８０、１１８４及び１１９２並びにその薬学的に許容される塩又は溶媒和物からなる群から選択される。
【０１５７】
【表１】
2021536428.tif 000050
【０１５８】
【表２】
2021536428.tif 000051
【０１５９】
【表３】
2021536428.tif 000052
【０１６０】
【表４】
2021536428.tif 000053
【０１６１】
【表５】
2021536428.tif 000054
【０１６２】
【表６】
2021536428.tif 000055
【０１６３】
【表７】
2021536428.tif 000056
【０１６４】
【表８】
2021536428.tif 000057
【０１６５】
【表９】
2021536428.tif 000058
【０１６６】
【表１０】
2021536428.tif 000059
【０１６７】
【表１１】
2021536428.tif 000060
【０１６８】
【表１２】
2021536428.tif 000061
【０１６９】
【表１３】
2021536428.tif 000062
【０１７０】
【表１４】
2021536428.tif 000063
【０１７１】
【表１５】
2021536428.tif 000064
【０１７２】
【表１６】
2021536428.tif 000065
【０１７３】
【表１７】
2021536428.tif 000066
【０１７４】
【表１８】
2021536428.tif 000067
【０１７５】
【表１９】
2021536428.tif 000068
【０１７６】
【表２０】
2021536428.tif 000069
【０１７７】
【表２１】
2021536428.tif 000070
【０１７８】
【表２２】
2021536428.tif 000071
【０１７９】
【表２３】
2021536428.tif 000072
【０１８０】
【表２４】
2021536428.tif 000073
【０１８１】
【表２５】
2021536428.tif 000074
【０１８２】
【表２６】
2021536428.tif 000075
【０１８３】
【表２７】
2021536428.tif 000076
【０１８４】
【表２８】
2021536428.tif 000077
【０１８５】
【表２９】
2021536428.tif 000078
【０１８６】
【表３０】
2021536428.tif 000079
【０１８７】
【表３１】
2021536428.tif 000080
【０１８８】
【表３２】
2021536428.tif 000081
【０１８９】
【表３３】
2021536428.tif 000082
【０１９０】
【表３４】
2021536428.tif 000083
【０１９１】
【表３５】
2021536428.tif 000084
【０１９２】
【表３６】
2021536428.tif 000085
【０１９３】
【表３７】
2021536428.tif 000086
【０１９４】
【表３８】
2021536428.tif 000087
【０１９５】
【表３９】
2021536428.tif 000088
【０１９６】
【表４０】
2021536428.tif 000089
【０１９７】
【表４１】
2021536428.tif 000090
【０１９８】
【表４２】
2021536428.tif 000091
【０１９９】
【表４３】
2021536428.tif 000092
【０２００】
【表４４】
2021536428.tif 000093
【０２０１】
【表４５】
2021536428.tif 000094
【０２０２】
【表４６】
2021536428.tif 000095
【０２０３】
【表４７】
2021536428.tif 000096
【０２０４】
【表４８】
2021536428.tif 000097
【０２０５】
【表４９】
2021536428.tif 000098
【０２０６】
【表５０】
2021536428.tif 000099
【０２０７】
【表５１】
2021536428.tif 000100
【０２０８】
【表５２】
2021536428.tif 000101
【０２０９】
【表５３】
2021536428.tif 000102
【０２１０】
【表５４】
2021536428.tif 000103
【０２１１】
【表５５】
2021536428.tif 000104
【０２１２】
【表５６】
2021536428.tif 000105
【０２１３】
【表５７】
2021536428.tif 000106
【０２１４】
【表５８】
2021536428.tif 000107
【０２１５】
【表５９】
2021536428.tif 000108
【０２１６】
【表６０】
2021536428.tif 000109
【０２１７】
【表６１】
2021536428.tif 000110
【０２１８】
【表６２】
2021536428.tif 000111
【０２１９】
【表６３】
2021536428.tif 000112
【０２２０】
【表６４】
2021536428.tif 000113
【０２２１】
【表６５】
2021536428.tif 000114
【０２２２】
【表６６】
2021536428.tif 000115
【０２２３】
【表６７】
2021536428.tif 000116
【０２２４】
【表６８】
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【０２２５】
【表６９】
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【０２２６】
【表７０】
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【０２２７】
【表７１】
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【０２２８】
【表７２】
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【０２２９】
【表７３】
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【０２３０】
【表７４】
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【０２３１】
【表７５】
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【０２３２】
【表７６】
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【０２３３】
【表７７】
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【０２３４】
【表７８】
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【０２３５】
【表７９】
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【０２３６】
【表８０】
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【０２３７】
【表８１】
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【０２３８】
【表８２】
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【０２３９】
【表８３】
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【０２４０】
【表８４】
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【０２４１】
【表８５】
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【０２４２】
【表８６】
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【０２４３】
【表８７】
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【０２４４】
【表８８】
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【０２４５】
【表８９】
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【０２４６】
【表９０】
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【０２４７】
【表９１】
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【０２４８】
【表９２】
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【０２４９】
【表９３】
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【０２５０】
【表９４】
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【０２５１】
【表９５】
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【０２５２】
【表９６】
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【０２５３】
【表９７】
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【０２５４】
【表９８】
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【０２５５】
【表９９】
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【０２５６】
【表１００】
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【０２５７】
【表１０１】
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【０２５８】
【表１０２】
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【０２５９】
【表１０３】
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【０２６０】
【表１０４】
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【０２６１】
【表１０５】
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【０２６２】
【表１０６】
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【０２６３】
【表１０７】
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【０２６４】
【表１０８】
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【０２６５】
【表１０９】
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【０２６６】
【表１１０】
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【０２６７】
【表１１１】
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【０２６８】
【表１１２】
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【０２６９】
【表１１３】
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【０２７０】
【表１１４】
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【０２７１】
【表１１５】
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【０２７２】
【表１１６】
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【０２７３】
【表１１７】
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【０２７４】
【表１１８】
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【０２７５】
【表１１９】
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【０２７６】
【表１２０】
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【０２７７】
【表１２１】
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【０２７８】
【表１２２】
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【０２７９】
【表１２３】
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【０２８０】
【表１２４】
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【０２８１】
【表１２５】
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【０２８２】
【表１２６】
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【０２８３】
【表１２７】
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【０２８４】
【表１２８】
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【０２８５】
本開示は、無毒性の薬学的に許容される塩を含めた本開示の化合物の塩の調製及び使用を包含する。薬学的に許容される付加塩の例は、無機及び有機の酸付加塩及び塩基性塩を含む。薬学的に許容される塩には、これらに限定されないが、金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩など；アルカリ土類金属、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩など；有機アミン塩、例えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など；無機酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩など；有機酸塩、例えばクエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩など；スルホン酸塩、例えばメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩など；及びアミノ酸塩、例えばアルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などが含まれる。用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書において使用する場合、例えば標的対象（例えば、哺乳動物、例えばヒト）において生理学的に許容される本開示の化合物の酸又は塩基との反応によって得られる任意の塩を指す。
【０２８６】
酸付加塩は、本開示の特定の化合物の溶液と、薬学的に許容される無毒性の酸、例えば塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸、ジクロロ酢酸などの溶液とを混合することによって形成することができる。塩基性塩は、本開示の化合物の溶液と、薬学的に許容される無毒性の塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウムなどの溶液とを混合することによって形成することができる。
【０２８７】
本開示は、本開示の化合物の溶媒和物の調製及び使用を包含する。溶媒和物は、典型的には、化合物の生理活性又は毒性を有意に変化させず、したがって薬理学的な均等物として機能し得る。用語「溶媒和物」は、本明細書において使用する場合、本開示の化合物と溶媒分子、例えば二溶媒和物、一溶媒和物又は半溶媒和物との組合せ、物理的会合及び／又は溶媒和であり、ここで、溶媒分子と本開示の化合物の比は、それぞれ約２：１、約１：１又は約１：２である。この物理的会合は、水素結合を含めた様々な程度のイオン結合及び共有結合が関与する。特定の場合、１個又は複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に組み込まれるときなど、溶媒和物は、単離することができる。このように、「溶媒和物」は、溶相及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。本開示の化合物は、薬学的に許容される溶媒、例えば水、メタノール、エタノールなどを伴う溶媒和形態として提示することができ、本開示は、本開示の化合物の溶媒和形態及び非溶媒和形態の両方を含むことが意図される。溶媒和物の１つのタイプは、水和物である。「水和物」は、溶媒分子が水である溶媒和物の特定の部分群に関する。溶媒和物は、典型的には、薬理学的な均等物として機能することができる。溶媒和物の調製は、当技術分野において公知である。例えば、酢酸エチル及び水とのフルコナゾールの溶媒和物の調製について記載されている、Ｍ．Ｃａｉｒａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｓｃｉ．，９３（３）：６０１−６１１（２００４）を参照されたい。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＡＰＳ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈ．，５（１）：Ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）及びＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．６０３−６０４（２００１）によって記載されている。溶媒和物を調製する典型的な非限定的なプロセスは、本開示の化合物を所望の溶媒（有機物、水又はこれらの混合物）に２０℃超〜約２５℃の温度において溶解し、次いで結晶を形成させるのに十分な速度で溶液を冷却し、結晶を公知の方法、例えば濾過によって単離することが関与する。分析技術、例えば赤外分光法を使用して、溶媒和物の結晶における溶媒の存在を確認することができる。
【０２８８】
ＩＩ．治療方法
本開示は、一般に、疾患、状態若しくは障害を患っている対象又は疾患、状態若しくは障害を患う危険性がある対象において疾患、状態又は障害を処置する方法に関し、この方法は、有効量の本開示の化合物を対象に投与することを含む。一実施形態では、疾患、状態又は障害は、ＳＥＴＤ２タンパク質の阻害に対して応答性であるか又はそれによって媒介される。
【０２８９】
本開示は、ＳＥＴＤ２タンパク質の阻害を、それを必要としている対象において行う方法にも関し、この方法は、治療的有効量の本開示の化合物を対象に投与することを含む。
【０２９０】
一態様において、本開示は、対象において疾患、障害又は状態を処置する方法であって、治療的有効量の本開示の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０２９１】
別の態様において、本開示は、対象においてがんを処置する方法であって、治療的有効量の本開示の化合物を投与することを含む方法を提供する。特定の機序に限定されない一方、一部の実施形態では、本開示の化合物は、ＳＥＴＤ２タンパク質を阻害することによってがんを処置する。処置可能ながんの例には、これらに限定されないが、表２において列挙されるがんが含まれる。
【０２９２】
【表１２９】
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【０２９３】
【表１３０】
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【０２９４】
【表１３１】
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【０２９５】
別の実施形態では、がんは、膵臓がん又は食道がんである。
【０２９６】
別の実施形態では、がんは、食道がん、腎臓がん、胃がん、肝細胞がん、神経膠芽腫、中枢神経系（ＣＮＳ）がん、軟部組織がん、肺がん、乳がん、膀胱／尿路がん、頭頸部がん、前立腺がん、血液がん、膵臓がん、皮膚がん、子宮内膜がん、卵巣がん及び結腸直腸がんからなる群から選択される。
【０２９７】
別の実施形態では、がん又はがん細胞は、血液がんである。例示的な血液がんには、これらに限定されないが、表３において列挙されるがんが含まれる。
【０２９８】
【表１３２】
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【０２９９】
別の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫である。
【０３００】
別の実施形態では、多発性骨髄腫は、１４ｑ３２における免疫グロブリン重鎖遺伝子座が関与する染色体転座を有するとして特性決定される。別の実施形態では、染色体転座は、ｔ（４；１４）転座であり、すなわち、多発性骨髄腫は、ｔ（４；１４）多発性骨髄腫である。
【０３０１】
別の実施形態では、本開示は、治療的有効量の本開示の化合物を、このような治療を必要としている対象に投与することにより、上記のがんにおけるインビボでのタンパク質メチル化、遺伝子発現、細胞増殖、細胞分化及び／又はアポトーシスをモジュレートする治療方法を提供する。
【０３０２】
本開示は、下記の特定の実施形態を提供する。
実施形態Ｉ．処置を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療的有効量の本開示の化合物を対象に投与することを含み、対象は、がんを有する、方法。
実施形態ＩＩ．がんは、表２のがんの任意の１つ又は複数である、実施形態Ｉに記載の方法。
実施形態ＩＩＩ．がんは、血液がんである、実施形態Ｉに記載の方法。
実施形態ＩＶ．血液がんは、表３のがんの任意の１つ又は複数、例えば多発性骨髄腫である、実施形態ＩＩＩに記載の方法。
実施形態Ｖ．血液がんは、ｔ（４；１４）多発性骨髄腫である、実施形態ＩＶに記載の方法。
実施形態ＶＩ．がんの処置において有用な治療的有効量の第２の治療剤を投与することをさらに含む、実施形態Ｉ〜Ｖのいずれか１つに記載の方法。
実施形態ＶＩＩ．がんの処置において使用するための、本開示の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
実施形態ＶＩＩＩ．がんは、表２のがんの任意の１つ又は複数である、実施形態ＶＩＩに記載の医薬組成物。
実施形態ＩＸ．がんは、血液がんである、実施形態ＶＩＩに記載の医薬組成物。
実施形態Ｘ．血液がんは、表３のがんの任意の１つ又は複数、例えば多発性骨髄腫である、実施形態ＩＸに記載の医薬組成物。
実施形態ＸＩ．血液がんは、ｔ（４；１４）多発性骨髄腫である、実施形態Ｘに記載の医薬組成物。
実施形態ＸＩＩ．がんの処置における使用のための、本開示の化合物。
実施形態ＸＩＩＩ．がんは、表２のがんの任意の１つ又は複数である、実施形態ＸＩＩに記載の使用のための化合物。
実施形態ＸＩＶ．がんは、血液がんである、実施形態ＸＩＩに記載の使用のための化合物。
実施形態ＸＶ．血液がんは、表３のがんの任意の１つ又は複数、例えば多発性骨髄腫である、実施形態ＸＩＶに記載の使用のための化合物。
実施形態ＸＶＩ．血液がんは、ｔ（４；１４）多発性骨髄腫である、実施形態ＸＶに記載の使用のための化合物。
実施形態ＸＶＩＩ．がんの処置のための医薬の製造のための、本開示の化合物の使用。
実施形態ＸＶＩＩＩ．がんは、表２のがんの任意の１つ又は複数である、実施形態ＸＶＩＩに記載の使用。
実施形態ＸＶＩＩＩ．がんは、血液がんである、実施形態ＸＶＩＩに記載の使用。
実施形態ＸＩＸ．血液がんは、表３のがんの任意の１つ又は複数、例えば多発性骨髄腫である、実施形態ＸＶＩＩに記載の使用。
実施形態ＸＸ．血液がんは、ｔ（４；１４）多発性骨髄腫である、実施形態ＸＩＸに記載の使用。
実施形態ＸＸＩ．１種又は複数のさらなる治療剤を含むための、実施形態ＸＶＩＩ〜ＸＸいずれか１つに記載の使用。
実施形態ＸＸＩＩ．本開示の化合物と、がんを有する対象に本開示の化合物を投与するための説明書とを含むキット。
実施形態ＸＸＩＩＩ．がんは、表２のがんの任意の１つ又は複数である、実施形態ＸＸＩＩに記載のキット。
実施形態ＸＸＩＶ．がんは、血液がんである、実施形態ＸＸＩＩに記載のキット。
実施形態ＸＸＶ．血液がんは、表３のがんの任意の１つ又は複数、例えば多発性骨髄腫である、実施形態ＸＸＩＶに記載のキット。
実施形態ＸＸＶＩ．血液がんは、ｔ（４；１４）多発性骨髄腫である、実施形態ＸＸＶに記載のキット。
実施形態ＸＸＶＩＩ．１種又は複数のさらなる治療剤をさらに含む、実施形態ＸＸＩＩ〜ＸＸＶＩいずれか１つに記載のキット。
【０３０３】
本開示の化合物は、任意の他の構成要素が存在することなく、未加工の化学物質の形態で対象に投与することができる。本開示の化合物は、適切な薬学的に許容される担体と合わせた、化合物を含有する医薬組成物の部分としても哺乳動物に投与することができる。このような担体は、薬学的に許容される添加剤及び助剤から選択することができる。用語「薬学的に許容される担体」又は「薬学的に許容されるビヒクル」は、標準的な医薬担体、溶媒、界面活性剤又はビヒクルのいずれかを包含する。適切な薬学的に許容されるビヒクルは、水性ビヒクル及び非水性ビヒクルを含む。標準的な医薬担体及びそれらの製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９ｔｈ  ｅｄ．１９９５に記載されている。
【０３０４】
本開示の範囲内の医薬組成物は、本開示の化合物が１種又は複数の薬学的に許容される担体と合わさっている全ての組成物を含む。一実施形態では、本開示の化合物は、その意図する治療目的を達成するのに有効である量で組成物中に存在する。個々の必要性は、変化し得る一方、各化合物の有効量の最適な範囲の決定は、当技術分野の技術の範囲内である。典型的には、本開示の化合物は、特定の障害を処置するために、１日当たりで哺乳動物の体重１ｋｇ当たり約０．００２５〜約１５００ｍｇ又は同等の量のその薬学的に許容される塩又は溶媒和物の用量で哺乳動物、例えばヒトに経口的に投与することができる。哺乳動物に投与する本開示の化合物の有用な経口用量は、哺乳動物の体重１ｋｇ当たり約０．００２５〜約５０ｍｇ又は同等の量のその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。筋肉内注射について、用量は、典型的には、経口用量の約２分の１である。
【０３０５】
単位経口用量は、約０．０１ｍｇ〜約１ｇの本開示の化合物、例えば約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、例えば約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇの化合物を含み得る。単位用量は、それぞれ約０．０１ｍｇ〜約１ｇの化合物又は同等の量のその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含有する、毎日１回又は複数回、例えば１個又は複数の錠剤又はカプセル剤として投与することができる。
【０３０６】
本開示の化合物又は本開示の化合物を含む医薬組成物は、本開示の化合物の有益な効果を体験し得る任意の対象、例えばそれを必要とするがん患者に投与することができる。このような対象の中での最重要であるものは、哺乳動物、例えばヒト及びペット動物であるが、本開示は、そのように限定されることを意図しない。一実施形態では、対象は、ヒトである。
【０３０７】
本開示の医薬組成物は、その意図する目的を達成する任意の手段によって投与することができる。例えば、投与は、経口、非経口、皮下、静脈内、筋内、腹腔内、経皮的、鼻腔内、経粘膜的、直腸、膣内若しくは口腔経路又は吸入によるものであり得る。投与される投与量及び投与経路は、特定の対象の状況により、且つレシピエントの年齢、性別、健康及び体重、処置される状態又は障害、存在する場合には併行処置の種類、処置の頻度及び望ましい効果の性質などの要因を考慮に入れて変化する。
【０３０８】
一実施形態では、本開示の医薬組成物は、経口的に投与することができる。別の実施形態では、本開示の医薬組成物は、経口的に投与することができ、錠剤、糖衣錠、カプセル剤又は経口液体調製物に製剤化される。一実施形態では、経口製剤は、本開示の化合物を含む押出多粒子を含む。
【０３０９】
代わりに、本開示の医薬組成物は、直腸に投与することができ、坐剤として製剤化される。
【０３１０】
代わりに、本開示の医薬組成物は、注射によって投与することができる。
【０３１１】
代わりに、本開示の医薬組成物は、経皮的に投与することができる。
【０３１２】
代わりに、本開示の医薬組成物は、吸入によって又は鼻腔内若しくは経粘膜投与によって投与することができる。
【０３１３】
代わりに、本開示の医薬組成物は、膣内経路によって投与することができる。
【０３１４】
本開示の医薬組成物は、約０．０１〜９９重量パーセント、例えば約０．２５〜７５重量パーセントの本開示の化合物、例えば約１重量％、約５重量％、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、約２５重量％、約３０重量％、約３５重量％、約４０重量％、約４５重量％、約５０重量％、約５５重量％、約６０重量％、約６５重量％、約７０重量％又は約７５重量％の本開示の化合物を含有することができる。
【０３１５】
本開示の医薬組成物は、例えば、通常の混合、顆粒化、糖衣錠作製、溶解、押出又は凍結乾燥プロセスを用いて、本開示を考慮してそれ自体が公知である様式で製造される。このように、経口使用のための医薬組成物は、活性化合物と固体添加剤とを合わせ、このように得られた混合物を任意選択で粉砕し、要求又は必要に応じて適切な助剤を加えた後、顆粒の混合物を処理し、錠剤又は糖衣錠コアを得ることによって得ることができる。
【０３１６】
適切な添加剤は、充填剤、例えば糖類（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール又はソルビトール）、セルロース調製物、リン酸カルシウム（例えば、リン酸三カルシウム又はリン酸水素カルシウム）並びに結合剤、例えばデンプン糊（例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、米デンプン又はバレイショデンプンを使用した）、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム及び／又はポリビニルピロリドンを含む。必要に応じて、１種又は複数の崩壊剤、例えば上記のデンプン及びまたカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天又はアルギン酸又はその塩、例えばアルギン酸ナトリウムを加えることができる。
【０３１７】
助剤は、典型的には、流動性調節剤及び滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸又はその塩（例えば、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウム）及びポリエチレングリコールである。糖衣錠コアは、胃液に対して抵抗性である適切なコーティングと共に提供される。この目的のために、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液及び適切な有機溶媒又は溶媒混合物を任意選択で含有し得る濃縮した糖溶液を使用することができる。胃液に対して抵抗性であるコーティングを生成するために、適切なセルロース調製物、例えばフタル酸アセチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液を使用することができる。例えば、同定のために又は活性化合物の用量の組合せを特性決定するために、染料又は顔料を錠剤又は糖衣錠コーティングに加えることができる。
【０３１８】
経口的に使用することができる他の医薬調製物の例は、ゼラチンでできている押込嵌めカプセル剤又はゼラチン及び可塑剤、例えばグリセロール又はソルビトールでできている軟質密閉カプセル剤を含む。押込嵌めカプセル剤は、充填剤、例えばラクトース、結合剤、例えばデンプン及び／又は滑沢剤、例えばタルク若しくはステアリン酸マグネシウム及び任意選択で安定剤と混合することができる顆粒の形態又は押出多粒子の形態で化合物を含有することができる。軟質カプセル剤において、活性化合物は、好ましくは、適切な液体、例えば脂肪油又は流動パラフィンに溶解又は懸濁される。さらに、安定剤を加えることができる。
【０３１９】
直腸投与のための可能な医薬調製物は、例えば、１種又は複数の活性化合物と坐剤基剤との組合せからなる坐剤を含む。適切な坐剤基剤は、とりわけ、天然及び合成のトリグリセリド並びにパラフィン炭化水素を含む。活性化合物とベース材料、例えば液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール又はパラフィン炭化水素との組合せからなるゼラチン直腸カプセルを使用することも可能である。
【０３２０】
非経口投与のための適切な製剤は、水溶性形態、例えば水溶性塩、アルカリ性溶液又は酸性溶液中の活性化合物の水溶液を含む。代わりに、活性化合物の懸濁剤は、油性懸濁剤として調製することができる。例えば、懸濁剤のための適切な親油性溶媒又はビヒクルは、脂肪油（例えば、ゴマ油）、合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチル）、トリグリセリド又はポリエチレングリコール、例えばポリエチレングリコール−４００（ＰＥＧ−４００）を含み得る。水性懸濁液は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール及び／又はデキストランを含めた、懸濁剤の粘度を増加させる１種又は複数の物質を含有し得る。懸濁剤は、安定剤を任意選択で含有し得る。
【０３２１】
別の実施形態では、本開示は、本開示の方法を実施するためのそれらの使用を容易にする様式でパッケージ化された本開示の化合物（又は本開示の化合物を含む組成物）を含むキットを提供する。一実施形態では、キットは、本開示の方法を実施するための化合物又は組成物の使用について説明する容器に貼られるか又はキットに含まれるラベルを伴った容器、例えば密封したボトル又は槽中にパッケージ化された本開示の化合物（又は本開示の化合物を含む組成物）を含む。一実施形態では、化合物又は組成物は、単位剤形でパッケージ化される。キットは、意図される投与経路によって組成物を投与するのに適した仕掛けをさらに含むことができる。
【０３２２】
ＩＩＩ．バイオマーカー
別の実施形態では、本開示は、がん、例えば多発性骨髄腫を有する対象を処置する方法であって、（ａ）バイオマーカーが、対象から採取された生体試料中に存在するか又は存在しないかを決定することと；（ｂ）バイオマーカーが生体試料中に存在する場合、治療的有効量の本開示の化合物を対象に投与することとを含む方法を提供する。例えば、Ｇｏｏｓｓｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒａｎｓｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４：２５６−２６９（２０１５）；Ｋａｍｅｌ  ａｎｄ  Ａｌ−Ａｍｏｄｉ，Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ  Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  １５：２２０−２３５（２０１７）；及びＫｏｎｉｋｏｖａ  ａｎｄ  Ｋｕｓｅｎｄａ，Ｎｅｏｐｌａｓｍａ  ５０：３１−４０（２００３）を参照されたい。
【０３２３】
用語「バイオマーカー」は、本明細書において使用する場合、がん患者においてインビボで又はがん患者から得た生体試料、例えばがん細胞において検出及び／又は定量化することができる、任意の生物化合物、例えば遺伝子、タンパク質、タンパク質のフラグメント、ペプチド、ポリペプチド、核酸など、又は染色体異常、例えば染色体転座を指す。バイオマーカーは、無傷の分子全体又はその部分若しくはフラグメントであり得る。一実施形態では、バイオマーカーの発現レベルを測定する。バイオマーカーの発現レベルは、例えば、タンパク質又はＲＮＡ、例えばｍＲＮＡ、バイオマーカーのレベルを検出することによって測定することができる。一部の実施形態では、バイオマーカーの部分又はフラグメントは、例えば、抗体又は他の特異的結合剤によって検出又は測定することができる。一部の実施形態では、バイオマーカーの測定可能な態様は、患者の所与の状況、例えばがんの特定の段階と関連する。タンパク質又はＲＮＡレベルで検出されるバイオマーカーについて、このような測定可能な態様は、例えば、がん患者又はがん患者から得た生体試料中のバイオマーカーの存在、非存在又は濃度、すなわち発現レベルを含み得る。核酸レベルで検出されるバイオマーカーについて、このような測定可能な態様は、例えば、バイオマーカーの対立遺伝子バージョン又は本明細書において変異ステータスとも称されるバイオマーカーの変異のタイプ、割合及び／又は程度を含み得る。
【０３２４】
タンパク質又はＲＮＡの発現レベルに基づいて検出されるバイオマーカーについて、例えば異なる群におけるバイオマーカーの平均又は中央値での発現レベルが統計的に有意であると計算される場合、異なる表現型ステータス間で測定される発現レベルは、異なると考えることができる。統計的有意性のための一般の検定は、とりわけ、ｔ検定、ＡＮＯＶＡ、Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ、Ｗｉｌｃｏｘｏｎ、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ、マイクロアレイの有意性分析、オッズ比などを含む。バイオマーカーは、単独で又は組み合わせて、対象が１つの表現型ステータス又は別のものに属する相対的可能性の尺度を提供する。したがって、これらは、とりわけ、疾患のマーカーとして且つ特定の治療的処置レジメンが有益な患者の予後をもたらす可能性についての指標として有用である。
【０３２５】
バイオマーカーには、これらに限定されないが、がん、例えば多発性骨髄腫における染色体転座、細胞及びＷＨＳＣ１／ＮＳＤ２／ＭＭＳＥＴ発現が含まれる。一実施形態では、バイオマーカーの測定可能な態様は、その発現ステータスである。一実施形態では、バイオマーカーの測定可能な態様は、その変異ステータスである。
【０３２６】
一実施形態では、バイオマーカーは、１つの表現型ステータスの対象、例えば血液がんを有する対象において、別の表現型ステータス、例えば正常な病気ではない対象又はＷＨＳＣ１／ＮＳＤ２／ＭＭＳＥＴの過剰発現を伴わないがんを有する患者と比較して異なって存在しているＷＨＳＣ１／ＮＳＤ２／ＭＭＳＥＴ発現である。一実施形態では、バイオマーカーは、ＷＨＳＣ１／ＮＳＤ２／ＭＭＳＥＴの過剰発現である。
【０３２７】
バイオマーカー標準は、事前決定するか、同時に決定するか、又は生体試料を対象から得た後に決定することができる。本明細書に記載の方法と共に使用するためのバイオマーカー標準は、例えば、がんを有さない対象からの試料からのデータ；転移性ではないがん、例えば乳がんを有する対象からの試料からのデータ；及び転移性のがん、例えば乳がんを有する対象からの試料からのデータを含むことができる。比較を行って、異なるクラスの対象、例えば病気ではない対象に対する病気の対象についての所定の閾値バイオマーカー標準を確立することができる。標準は、同じアッセイにおいて実行することができるか、又は従前のアッセイからの公知の標準であり得る。
【０３２８】
バイオマーカーの平均又は中央値での発現又は変異レベルが群間で異なる、すなわちより高い又はより低いと計算される場合、バイオマーカーは、異なる表現型ステータス群間で異なって存在している。このように、バイオマーカーは、対象、例えばがん患者が１つの表現型ステータス又は別のものに属するという目安を提供する。
【０３２９】
個々の生物化合物、例えばＷＨＳＣ１／ＮＳＤ２／ＭＭＳＥＴに加えて、用語「バイオマーカー」は、本明細書において使用する場合、複数の生物化合物の群、セット又はアレイを含むことを意味する。例えば、ＷＨＳＣ１／ＮＳＤ２／ＭＭＳＥＴ発現ステータス及び１つ又は複数の染色体転座の組合せは、バイオマーカーを含み得る。用語「バイオマーカー」は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０又はそれを超える生物化合物を含み得る。
【０３３０】
患者におけるバイオマーカーの発現レベル又は変異ステータスの決定は、当技術分野において公知の多くの方法のいずれかを使用して行うことができる。特定のタンパク質を定量化し、且つ／又はＷＨＳＣ１／ＮＳＤ２／ＭＭＳＥＴの発現及び／若しくは染色体転座又は患者若しくは生体試料中の任意の他のバイオマーカーの発現若しくは変異レベルを検出するための当技術分野において公知の任意の方法を本開示の方法において使用し得る。例には、これらに限定されないが、ＰＣＲ（ポリメラーゼ連鎖反応）又はＲＴ−ＰＣＲ、フローサイトメトリー、ノーザンブロット、ウエスタンブロット、ＥＬＩＳＡ（酵素連結免疫吸着アッセイ）、ＲＩＡ（放射線免疫アッセイ）、ＲＮＡ発現の遺伝子チップ分析、免疫組織化学又は免疫蛍光法が含まれる。例えば、Ｓｌａｇｌｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  ８３：１４０１（１９９８）；Ｈｕｄｌｅｂｕｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １７：２９１９−２９３３（２０１１）を参照されたい。本開示の特定の実施形態は、バイオマーカーＲＮＡ発現（転写）が決定される方法を含む。本開示の他の実施形態は、生体試料中のタンパク質発現が決定される方法を含む。例えば、Ｈａｒｌｏｗ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ，（１９８８）；Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９９５）；Ｋａｍｅｌ  ａｎｄ  Ａｌ−Ａｍｏｄｉ，Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ  Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  １５：２２０−２３５（２０１７）を参照されたい。ノーザンブロット又はＲＴ−ＰＣＲ分析のために、ＲＮＡは、ＲＮＡ分解酵素非含有技術を使用して腫瘍組織試料から単離される。このような技術は、当技術分野において一般に公知である。
【０３３１】
本開示の一実施形態では、生体試料は、患者から得られ、生体試料は、バイオマーカー発現又は変異ステータスの決定のためにアッセイされる。
【０３３２】
本開示の別の実施形態では、腫瘍細胞試料におけるバイオマーカー転写のノーザンブロット分析を行う。ノーザン解析は、試料中のｍＲＮＡレベルの検出及び／又は定量化のための標準的な方法である。最初に、ＲＮＡは、ノーザンブロット分析を使用してアッセイされる試料から単離される。分析において、ＲＮＡ試料は、変性条件下でのアガロースゲル中の電気泳動を介してサイズによって最初に分離される。次いで、ＲＮＡは、膜に移され、架橋され、標識されたプローブとハイブリダイズする。典型的には、ノーザンハイブリダイゼーションは、インビトロでの放射標識された又は非同位体的に標識されたＤＮＡの重合又はハイブリダイゼーションプローブとしてのオリゴヌクレオチドの生成が関与する。典型的には、ＲＮＡ試料を保持する膜は、プローブハイブリダイゼーション前にプレハイブリダイズ又はブロックされ、プローブが膜をコーティングすることを防止し、このようにして非特異的バックグラウンド信号を低減させる。ハイブリダイゼーション後、典型的には、数回変更した緩衝液中で洗浄することによってハイブリダイズされていないプローブを除去する。洗浄及びハイブリダイゼーション条件のストリンジェンシーは、当業者が通常の技量によって設計し、選択し、実行することができる。検出は、検出可能な程度に標識されたプローブ及び適切な検出方法を使用して達成される。放射標識されたプローブ及び放射標識されていないプローブ並びにそれらの使用は、当技術分野で周知である。アッセイされるバイオマーカーの発現の存在及び又は相対的レベルは、例えば、デンシトメトリーを使用して定量化することができる。
【０３３３】
別の実施形態では、バイオマーカー発現及び／又は変異ステータスは、ＲＴ−ＰＣＲを使用して決定する。ＲＴ−ＰＣＲは、リアルタイムでの標的遺伝子のＰＣＲ増幅の進行の検出を可能とする。本開示のバイオマーカーの発現及び／又は変異ステータスを検出するのに必要とされるプライマー及びプローブの設計は、当業者の技術の範囲内である。ＲＴ−ＰＣＲを使用して、腫瘍組織試料中の本開示のバイオマーカーをコードするＲＮＡのレベルを決定することができる。本開示の一実施形態では、生体試料からのＲＮＡは、ＲＮＡ分解酵素非含有条件下で単離され、次いでリバーストランスクリプターゼによる処理によってＤＮＡに変換される。ＤＮＡへのＲＮＡのリバーストランスクリプターゼ変換のための方法は、当技術分野で周知である。ＰＣＲの説明を下記の参照文献において提供する：Ｍｕｌｌｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｓｙｍｐ．Ｑｕａｎｔ．Ｂｉｏｌ．５１：２６３（１９８６）；欧州特許第５０，４２４号明細書；欧州特許第８４，７９６号明細書；欧州特許第２５８，０１７号明細書；欧州特許第２３７，３６２号明細書；欧州特許第２０１，１８４号明細書；米国特許第４，６８３，２０２号明細書；同第４，５８２，７８８号明細書；同第４，６８３，１９４号明細書。
【０３３４】
ＲＴ−ＰＣＲプローブは、標的単位複製配列（バイオマーカー遺伝子）にハイブリダイズしているオリゴヌクレオチドを加水分解するＰＣＲのために使用されるＤＮＡポリメラーゼの５’−３’ヌクレアーゼ活性によって決まる。ＲＴ−ＰＣＲプローブは、５’末端に付着している蛍光レポーター色素及び３’末端にカップリングしているクエンチャー部分（又は逆の場合も同様）を有するオリゴヌクレオチドである。これらのプローブは、ＰＣＲ産物の内部領域にハイブリダイズするように設計される。ハイブリダイズしていない状況において、蛍光体及びクエンチ分子が近接していることは、プローブからの蛍光シグナルの検出を防止する。ＰＣＲ増幅中、ポリメラーゼがその上にＲＴ−ＰＣＲプローブが結合している鋳型を複製するとき、ポリメラーゼの５’−３’ヌクレアーゼ活性は、プローブを切断する。これは、蛍光及びクエンチング染料をデカップリングし、ＦＲＥＴは、もはや起こらない。このように、プローブ切断の量に比例した様式で各サイクルにおいて蛍光が増加する。反応物から発する蛍光シグナルは、通例及び従来の技術を使用して市販の装置を使用して時間と共に測定又は追跡することができる。
【０３３５】
本開示の別の実施形態では、バイオマーカーによってコードされるタンパク質の発現は、ウエスタンブロット分析によって検出される。ウエスタンブロット（免疫ブロットとしても公知である）は、組織ホモジネート又は抽出物の所与の試料におけるタンパク質検出のための方法である。これは、質量によって変性タンパク質を分離するゲル電気泳動を使用する。次いで、タンパク質は、ゲルから膜（例えば、ニトロセルロース又はポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ））に移され、ここで、タンパク質に特異的に結合する一次抗体を使用してタンパク質が検出される。次いで、結合した抗体は、検出可能な標識（例えば、ビオチン、セイヨウワサビペルオキシダーゼ又はアルカリホスファターゼ）とコンジュゲートしている二次抗体によって検出することができる。二次標識シグナルの検出は、タンパク質の存在を示す。
【０３３６】
本開示の別の実施形態では、バイオマーカーによってコードされるタンパク質の発現は、酵素連結免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）によって検出される。本開示の一実施形態では、「サンドイッチＥＬＩＳＡ」は、プレートをキャプチャー抗体でコーティングすることと；試料を加えることと（ここで、存在する任意の抗原は、キャプチャー抗体に結合する）；抗原も結合する検出抗体を加えることと；検出抗体に検出する酵素連結二次抗体を加えることと；二次抗体上の酵素によって検出可能な形態に変換される基質を加えることとを含む。二次抗体からのシグナルの検出は、バイオマーカー抗原タンパク質の存在を示す。
【０３３７】
多発性骨髄腫は、染色体転座、欠失、複製及び遺伝子変異を含む遺伝子異常によって特性決定される不均質な形質細胞障害である。染色体１４ｑ３２における免疫グロブリン重鎖領域が関与する転座は、多発性骨髄腫を有する患者の概ね４０％において観察される。この領域へのがん遺伝子の転座は、それらの発現の増加をもたらし得、疾患の開始、疾患の進行及び治療抵抗性の一因となる。例えば、ｔ（４；１４）転座は、線維芽細胞成長因子受容体３（ＦＧＦＲ３）及び骨髄腫ＳＥＴドメインタンパク質のアップレギュレーションと関連する。ｔ（４；１４）を有する対象は、現存する化学療法剤を使用して部分的にのみ軽減される全体的な予後不良を示す。依然として処されていない医学的な必要性は、この異常を有する対象について残る。多発性骨髄腫を有する患者におけるＩｇＨ転座は、表４において提示する。例えば、Ｋａｌｆｆ  ａｎｄ  Ｓｐｅｎｃｅｒ，Ｂｌｏｏｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ２：ｅ８９（２０１２）を参照されたい。
【０３３８】
【表１３３】
2021536428.tif 000182
【０３３９】
ＷＨＳＣ１／ＮＳＤ２／ＭＭＳＥＴは、染色体４ｐ１６遺伝子座に位置するヒストンメチルトランスフェラーゼである。多発性骨髄腫のサブセットにおいて、染色体転座が起こり、ここで、この領域は、染色体１４ｑ３２に融合している。この転座は、ｔ（４；１４）として一般に公知である。多発性骨髄腫におけるｔ（４；１４）の結果は、ＷＨＳＣ１／ＮＳＤ２／ＭＭＳＥＴ遺伝子がＩｇＨプロモーターの転写調節下に置かれることである。これは、ＷＨＳＣ１／ＮＳＤ２／ＭＭＳＥＴの強力なアップレギュレーションをもたらす（Ｃｈｅｓｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  ９２：３０２５−３０３４（１９９８））。ＷＨＳＣ１／ＮＳＤ２／ＭＭＳＥＴの増加は、リシン３６におけるヒストンＨ３（Ｈ３Ｋ３６）のジメチル化の増加をもたらす。（Ｋｕｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  ４４：６０９−６２０（２０１１））。ＷＨＳＣ１／ＮＳＤ２／ＭＭＳＥＴと同様に、ＳＥＴＤ２は、Ｈ３Ｋ３６もメチル化するが、２個の代わりに３個のメチル基を加える。ＳＥＴＤ２阻害に対するｔ（４；１４）多発性骨髄腫細胞系の感受性に基づいて、ＷＨＳＣ１過剰発現によってもたらされるＨ３Ｋ３６ｍｅ２の増加に起因する発がん機能は、さらなるメチル基を加えるＳＥＴＤ２の性能を恐らくまた必要とする。
【０３４０】
一実施形態では、本開示は、多発性骨髄腫を有する対象を処置する方法を提供し、この方法は、（ａ）染色体転座が、対象から採取された生体試料中に存在するか又は存在しないかを決定することと；（ｂ）染色体転座が生体試料中に存在する場合、治療的有効量の本開示の化合物を対象に投与することとを含む。
【０３４１】
別の実施形態では、本開示は、多発性骨髄腫を有する対象を処置する方法を提供し、この方法は、治療的有効量の本開示の化合物を、染色体転座を有する対象に投与することを含む。
【０３４２】
別の実施形態では、本開示は、多発性骨髄腫を有する対象が本開示の化合物による処置についての候補者であるかどうかを同定する方法を提供し、この方法は、（ａ）染色体転座が、対象から採取された生体試料中に存在するか又は存在しないかを決定することと；（ｂ）染色体転座が存在する場合、対象が処置についての候補者であるとして同定すること；又は（ｃ）染色体転座が存在しない場合、対象が処置についての候補者ではないとして同定することとを含む。
【０３４３】
別の実施形態では、本開示は、多発性骨髄腫を有する対象における処置成果を予測する方法を提供し、この方法は、染色体転座が、対象から採取された生体試料中に存在するか又は存在しないかを決定することを含み、ここで、（ａ）生体試料中の染色体転座の存在は、本開示の化合物を対象に投与することが、好ましい治療応答をもたらす可能性があることを示し；及び（ｂ）生体試料中の染色体転座の非存在は、本開示の化合物を対象に投与することが、好ましくない治療応答をもたらす可能性があることを示す。
【０３４４】
別の実施形態では、本開示は、治療的有効量の本開示の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供し、ここで、（ａ）対象は、多発性骨髄腫を有し；及び（ｂ）多発性骨髄腫は、染色体転座を有するとして特性決定される。
【０３４５】
上記の実施形態のいずれかでは、染色体転座は、ｔ（４；１４）転座である。
【０３４６】
一実施形態では、本開示は、多発性骨髄腫を有する対象を処置する方法を提供し、この方法は、（ａ）ＷＨＳＣ１／ＮＳＤ２／ＭＭＳＥＴの過剰発現が、対象から採取された生体試料中に存在するか又は存在しないかを決定することと；（ｂ）ＷＨＳＣ１／ＮＳＤ２／ＭＭＳＥＴの過剰発現が生体試料において存在する場合、治療的有効量の本開示の化合物を対象に投与することとを含む。
【０３４７】
一実施形態では、本開示は、多発性骨髄腫を有する対象を処置する方法を提供し、この方法は、ＷＨＳＣ１／ＮＳＤ２／ＭＭＳＥＴの過剰発現が対象において存在する場合、治療的有効量の本開示の化合物を対象に投与することを含む。
【０３４８】
別の実施形態では、本開示は、多発性骨髄腫を有する対象が本開示の化合物による処置についての候補者であるかどうかを同定する方法を提供し、この方法は、（ａ）ＷＨＳＣ１／ＮＳＤ２／ＭＭＳＥＴの過剰発現が、対象から採取された生体試料中に存在するか又は存在しないかを決定することと；（ｂ）ＷＨＳＣ１／ＮＳＤ２／ＭＭＳＥＴの過剰発現が存在する場合、対象が処置についての候補者であるとして同定すること；又は（ｃ）ＷＨＳＣ１／ＮＳＤ２／ＭＭＳＥＴの過剰発現が存在しない場合、対象が処置についての候補者ではないとして同定することとを含む。
【０３４９】
別の実施形態では、本開示は、多発性骨髄腫を有する対象における処置成果を予測する方法を提供し、この方法は、ＷＨＳＣ１／ＮＳＤ２／ＭＭＳＥＴの過剰発現が、対象から採取れた生体試料中に存在するか又は存在しないかを決定することを含み、ここで、（ａ）生体試料中のＷＨＳＣ１／ＮＳＤ２／ＭＭＳＥＴの過剰発現の存在は、本開示の化合物を対象に投与することが、好ましい治療応答をもたらす可能性があることを示し；及び（ｂ）生体試料中のＷＨＳＣ１／ＮＳＤ２／ＭＭＳＥＴの過剰発現の非存在は、本開示の化合物を対象に投与することが、好ましくない治療応答をもたらす可能性があることを示す。
【０３５０】
別の実施形態では、本開示は、治療的有効量の本開示の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供し、ここで、（ａ）対象は、多発性骨髄腫を有し；及び（ｂ）多発性骨髄腫は、ＷＨＳＣ１／ＮＳＤ２／ＭＭＳＥＴの過剰発現を有するとして特性決定される。
【０３５１】
ＩＶ．定義
用語「ハロ」は、本明細書において使用する場合、それ自体で又は別の基の部分として、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ又は−Ｉを指す。
【０３５２】
用語「ニトロ」は、本明細書において使用する場合、それ自体で又は別の基の部分として、−ＮＯ２を指す。
【０３５３】
用語「シアノ」は、本明細書において使用する場合、それ自体で又は別の基の部分として、−ＣＮを指す。
【０３５４】
用語「ヒドロキシ」は、本明細書において使用するように、それ自体で又は別の基の部分として、−ＯＨを指す。
【０３５５】
用語「アルキル」は、本明細書において使用する場合、それ自体で又は別の基の部分として、１〜１２個の炭素原子（すなわちＣ１〜Ｃ１２アルキル）又は示した数の炭素原子（例えば、Ｃ１アルキル、例えばメチル、Ｃ２アルキル、例えばエチルなど）を含有する直鎖又は分岐鎖脂肪族炭化水素を指す。一実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、すなわちメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルである。非限定的で例示的なＣ１〜Ｃ１２アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、３−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシルを含む。
【０３５６】
用語「任意選択で置換されているアルキル」は、本明細書において使用する場合、それ自体で又は別の基の部分として、非置換であるか、又は１個、２個若しくは３個の置換基で置換されているアルキル基を指し、ここで、各置換基は、独立に、ニトロ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルバメート、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、−Ｎ（Ｒ５６ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５６ｂ、−Ｎ（Ｒ５６ｃ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５６ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５７、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５６ｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５８、−Ｎ（Ｒ５６ａ）Ｃ（＝Ｎ−Ｒ６０）Ｒ６１、−Ｎ（Ｒ５６ａ）Ｃ（＝Ｃ−ＮＯ２）Ｒ６４、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ６０）Ｒ６１又は−Ｃ（＝Ｃ−ＮＯ２）Ｒ６４であり；
Ｒ５６ａは、水素又はアルキルであり；
Ｒ５６ｂは、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、アルコキシ、（アルコキシ）アルキル、（アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、（アミノ）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（シアノ）アルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されている複素環、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール又は任意選択で置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ５６ｃは、水素又はアルキルであり；
Ｒ５６ｄは、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、アルコキシ、（アルコキシ）アルキル、（アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、（アミノ）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（シアノ）アルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されている複素環、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール又は任意選択で置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ５６ｅは、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、アルコキシ、（アルコキシ）アルキル、（アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、（アミノ）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（シアノ）アルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されている複素環、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール又は任意選択で置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ５７は、ハロアルキル、アミノ、任意選択で置換されているシクロアルキル、アルコキシ、（アルコキシ）アルキル、（アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、（アミノ）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（シアノ）アルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されている複素環、任意選択で置換されているヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）オキシ又は（４〜８員ヘテロシクロ）オキシであり；
Ｒ５８は、ハロアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、アルコキシ、（アルコキシ）アルキル、（アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、（アミノ）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（シアノ）アルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されている複素環又は任意選択で置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ６０は、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６２及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６２からなる群から選択され；
Ｒ６１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及び−ＮＲ６３ａＲ６３ｂからなる群から選択され；
Ｒ６２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及び−ＮＲ６３ａＲ６３ｂからなる群から選択され；
Ｒ６３ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ６３ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択されるか；又は
Ｒ６３ａ及びＲ６３ｂは、それらが付着されている窒素原子と一緒になって、任意選択で置換されている４〜６員ヘテロシクロを形成し；
Ｒ６４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及び−ＮＲ６３ｃＲ６３ｄからなる群から選択され；
Ｒ６３ｃは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ６３ｄは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択されるか；又は
Ｒ６３ｃ及びＲ６３ｄは、それらが付着されている窒素原子と一緒になって、任意選択で置換されている４〜６員ヘテロシクロを形成する。
【０３５７】
一実施形態では、任意選択で置換されているアルキルは、非置換であるか、又は１個、２個若しくは３個の置換基で置換されており、ここで、各置換基は、独立に、ニトロ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルバメート、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、−Ｎ（Ｒ５６ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５６ｂ、−Ｎ（Ｒ５６ｃ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５６ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５７、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５６ｅ又は−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５８である。
【０３５８】
別の実施形態では、任意選択で置換されているアルキルは、２個の置換基で置換されている。別の実施形態では、任意選択で置換されているアルキルは、１個の置換基で置換されている。別の実施形態では、任意選択で置換されているアルキルは、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、任意選択で置換されているアルキルは、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルである。一実施形態では、任意選択で置換されているアルキルは、任意選択で置換されているＣ１又はＣ２アルキルである。非限定的で例示的な任意選択で置換されているアルキル基は、−ＣＨ（ＣＯ２Ｍｅ）ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ及び−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ３）３を含む。
【０３５９】
用語「アルケニル」は、本明細書において使用する場合、それ自体で又は別の基の部分として、１個、２個又は３個の炭素−炭素二重結合を含有するアルキル基を指す。一実施形態では、アルケニル基は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基である。別の実施形態では、アルケニル基は、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基である。別の実施形態では、アルケニル基は、１個の炭素−炭素二重結合を有する。非限定的で例示的なアルケニル基は、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ｓｅｃ−ブテニル、ペンテニル及びヘキセニルを含む。
【０３６０】
用語「任意選択で置換されているアルケニル」は、本明細書において使用する場合、それ自体で又は別のものの部分として、非置換であるか、又は１個、２個若しくは３個の置換基で置換されているアルケニル基を指し、ここで、各置換基は、独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ（例えば、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ）、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール又は任意選択で置換されているヘテロシクロである。非限定的で例示的な任意選択で置換されているアルケニル基は、−ＣＨ＝ＣＨＰｈを含む。
【０３６１】
用語「アルキニル」は、本明細書において使用する場合、それ自体で又は別の基の部分として、１個、２個又は３個の炭素−炭素三重結合を含有するアルキル基を指す。一実施形態では、アルキニルは、１個の炭素−炭素三重結合を有する。別の実施形態では、アルキニルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキニルである。別の実施形態では、アルキニルは、Ｃ２〜Ｃ４アルキニルである。別の実施形態では、アルキニルは、１個の炭素−炭素三重結合を有する。非限定的で例示的なアルキニル基は、エチニル、プロピニル、ブチニル、２−ブチニル、ペンチニル及びヘキシニル基を含む。
【０３６２】
用語「任意選択で置換されているアルキニル」は、本明細書において使用する場合、それ自体で又は別の基の部分として、非置換であるか、又は１個、２個若しくは３個の置換基で置換されているアルキニル基を指し、ここで、各置換基は、独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ（例えば、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ）、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール又は任意選択で置換されているヘテロシクロである。非限定的で例示的な任意選択で置換されているアルキニル基は、−ＣＨ≡ＣＨＰｈを含む。
【０３６３】
用語「ハロアルキル」は、本明細書において使用する場合、それ自体で又は別の基の部分として、１個又は複数のフッ素、塩素、臭素及び／又はヨウ素原子で置換されているアルキル基を指す。一実施形態では、アルキルは、１個、２個又は３個のフッ素及び／又は塩素原子で置換されている。別の実施形態では、アルキルは、１個、２個又は３個のフッ素原子で置換されている。別の実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。別の実施形態では、アルキル基は、Ｃ１又はＣ２アルキルである。非限定的で例示的なハロアルキル基は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル及びトリクロロメチル基を含む。
【０３６４】
用語「ヒドロキシアルキル」又は「（ヒドロキシ）アルキル」は、本明細書において使用する場合、それ自体で又は別の基の部分として、１個、２個又は３個のヒドロキシ基で置換されているアルキル基を指す。一実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、Ｃ１又はＣ２アルキルである。別の実施形態では、ヒドロキシアルキルは、モノヒドロキシアルキル基である（すなわち１個のヒドロキシ基で置換されている）。別の実施形態では、ヒドロキシアルキル基は、ジヒドロキシアルキル基である（すなわち２個のヒドロキシ基で置換されている）。非限定的で例示的な（ヒドロキシル）アルキル基は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル及びヒドロキシブチル基、例えば１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル及び１，３−ジヒドロキシプロパ−２−イルを含む。
【０３６５】
用語「アルコキシ」は、本明細書において使用する場合、それ自体で又は別の基の部分として、末端酸素原子に付着しているアルキル基を指す。一実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基である。非限定的で例示的なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシを含む。
【０３６６】
用語「ハロアルコキシ」は、本明細書において使用する場合、それ自体で又は別の基の部分として、末端酸素原子に付着しているハロアルキル基を指す。一実施形態では、ハロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、ハロアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル基である。非限定的で例示的なハロアルコキシ基は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及び２，２，２−トリフルオロエトキシを含む。
【０３６７】
用語「アルキルチオ」は、本明細書において使用する場合、それ自体で又は別の基の部分として、末端硫黄原子に付着しているアルキル基を指す。一実施形態では、アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基である。非限定的で例示的なアルキルチオ基は、−ＳＣＨ３及び−ＳＣＨ２ＣＨ３を含む。
【０３６８】
用語「アルコキシアルキル」又は「（アルコキシ）アルキル」は、本明細書において使用する場合、それ自体で又は別の基の部分として、１個のアルコキシ基で置換されているアルキル基を指す。一実施形態では、アルコキシは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシである。別の実施形態では、アルコキシは、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシである。別の実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。非限定的で例示的なアルコキシアルキル基は、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、ブトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、イソブトキシメチル、ｓｅｃ−ブトキシメチル及びペンチルオキシメチルを含む。
【０３６９】
用語「ヘテロアルキル」は、本明細書において使用する場合、それ自体で又は別の基の部分として、１〜１０個の炭素原子及びＯ、Ｎ又はＳから選択される同じ又は異なり得る少なくとも２個のヘテロ原子を含有する安定な直鎖又は分岐鎖炭化水素基を指し、ここで、硫黄原子は、任意選択で酸化され得る。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の任意の内部の位置又はヘテロアルキル基が分子の残部に付着している位置において存在し得る。一実施形態では、ヘテロアルキルは、２個の酸素原子を含有する。別の実施形態では、ヘテロアルキルは、１個の酸素及び１個の窒素原子を含有する。別の実施形態では、ヘテロアルキルは、２個の窒素原子を含有する。非限定的で例示的なヘテロアルキル基は、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３及び−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を含む。
【０３７０】
用語「シクロアルキル」は、本明細書において使用する場合、それ自体で又は別の基の部分として、３〜１２個の炭素原子（すなわちＣ３〜１２シクロアルキル）又は示した数の炭素（例えば、Ｃ３シクロアルキル、例えばシクロプロピル、Ｃ４シクロアルキル、例えばシクロブチルなど）を含有する、飽和及び部分不飽和の（例えば、１個又は２個の二重結合を含有する）単環式、二環式又は三環式脂肪族炭化水素を指す。一実施形態では、シクロアルキルは二環式であり、すなわち、これは、２個の環を有する。別の実施形態では、シクロアルキルは単環式であり、すなわち、これは、１個の環を有する。別の実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ３〜８シクロアルキルである。別の実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ３〜６シクロアルキル、すなわちシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。別の実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ５シクロアルキル、すなわちシクロペンチルである。別の実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ６シクロアルキル、すなわちシクロヘキシルである。非限定的で例示的なＣ３〜１２シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカリン、アダマンチル、シクロヘキセニル及びスピロ［３．３］ヘプタンを含む。
【０３７１】
用語「任意選択で置換されているシクロアルキル」は、本明細書において使用する場合、それ自体で又は別の基の部分として、非置換であるか、又は１個、２個若しくは３個の置換基で置換されているシクロアルキル基を指し、ここで、各置換基は、独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ（例えば、−ＮＨ２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ又は（ヘテロシクロ）アルキルアミノ）、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、−Ｎ（Ｒ５６ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５６ｂ、−Ｎ（Ｒ５６ｃ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５６ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５７、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５６ｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５８、−ＯＲ５９、−Ｎ（Ｒ５６ａ）Ｃ（＝Ｎ−Ｒ６０）Ｒ６１、−Ｎ（Ｒ５６ａ）Ｃ（＝Ｃ−ＮＯ２）Ｒ６４、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ６０）Ｒ６１又は−Ｃ（＝Ｃ−ＮＯ２）Ｒ６４であり；ここで、Ｒ５６ａ、Ｒ５６ｂ、Ｒ５６ｃ、Ｒ５６ｄ、Ｒ５６ｅ、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ６０、Ｒ６１及びＲ６４は、用語「任意選択で置換されているアルキル」に関連して定義されている通りであり、Ｒ５９は、（ヒドロキシ）アルキル又は（アミノ）アルキルである。非限定的で例示的な任意選択で置換されているシクロアルキル基は、３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル、３−（３−（Ｎ−メチルアセトアミド）ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル、３−モルホリノシクロヘキシル及び３−（ピリミジン−５−イル）シクロヘキシルを含む。一実施形態では、任意選択で置換されているシクロアルキルは、非置換であるか、又は１個、２個若しくは３個の置換基で置換されており、ここで、各置換基は、独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ（例えば、−ＮＨ２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ又は（ヘテロシクロ）アルキルアミノ）、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、−Ｎ（Ｒ５６ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５６ｂ、−Ｎ（Ｒ５６ｃ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５６ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５７、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５６ｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５８及び−ＯＲ５９である。
【０３７２】
用語「ヘテロシクロ」は、本明細書において使用する場合、それ自体で又は別の基の部分として、３〜１４個の環員を含有する飽和及び部分不飽和の（例えば、１個又は２個の二重結合を含有する）単環式、二環式又は三環式基、すなわち１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を含有する３〜１４員ヘテロシクロを指す。それぞれのヘテロ原子は、独立に、酸素、硫黄又は窒素である。それぞれの硫黄原子は独立に酸化されて、スルホキシド、すなわちＳ（＝Ｏ）又はスルホン、すなわちＳ（＝Ｏ）２が得られる。
【０３７３】
用語ヘテロシクロは、１個又は複数の−ＣＨ２−基が環状ウレイド基、例えばイミダゾリジニル−２−オン、環状アミド基、例えばピロリジン−２−オン又はピペリジン−２−オン及び環状カルバメート基、例えばオキサゾリジニル−２−オンを含めた１個又は複数の−Ｃ（＝Ｏ）−基で置き換えられている基を含む。
【０３７４】
ヘテロシクロという用語は、任意選択で置換されている縮合アリール又は任意選択で置換されているヘテロアリール基を有する基、例えばインドリン、インドリン−２−オン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン又は１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オンも含む。
【０３７５】
一実施形態では、ヘテロシクロ基は、１個の環及び１個若しくは２個の酸素原子（例えば、テトラヒドロフラン若しくはテトラヒドロピラン）、又は１個若しくは２個の窒素原子（例えば、ピロリジン、ピペリジン若しくはピペラジン）、又は１個の酸素及び１個の窒素原子（例えば、モルホリン）を含有する４〜８員環式基であり、任意選択で、１個の−ＣＨ２−基は、１個の−Ｃ（＝Ｏ）−基で置き換えられている（例えば、ピロリジン−２−オン又はピペラジン−２−オン）。別の実施形態では、ヘテロシクロ基は、１個の環及び１個又は２個の窒素原子を含有する５〜８員環式基であり、任意選択で、１個の−ＣＨ２−基は、１個の−Ｃ（＝Ｏ）−基で置き換えられている。別の実施形態では、ヘテロシクロ基は、１個の環及び１個又は２個の窒素原子を含有する５員又は６員環式基であり、任意選択で、１個の−ＣＨ２−基は、１個の−Ｃ（＝Ｏ）−基で置き換えられている。別の実施形態では、ヘテロシクロ基は、２個の環及び１個又は２個の窒素原子を含有する８〜１２員環式基である。ヘテロシクロは、任意の利用可能な炭素又は窒素原子を介して分子の残りの部分に連結し得る。非限定的で例示的なヘテロシクロ基は、
【化４８】
2021536428.tif 000183
を含む。
【０３７６】
用語「任意選択で置換されているヘテロシクロ」は、本明細書において使用する場合、それ自体で又は別の基の部分として、非置換であるか、又は１〜４個の置換基で置換されているヘテロシクロ基を指し、ここで、各置換基は、独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（例えば、−ＮＨ２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ又は（ヘテロシクロ）アルキルアミノ）、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、−Ｎ（Ｒ５６ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５６ｂ、−Ｎ（Ｒ５６ｃ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５６ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５７、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５６ｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５８、−ＯＲ５９、−Ｎ（Ｒ５６ａ）Ｃ（＝Ｎ−Ｒ６０）Ｒ６１、−Ｎ（Ｒ５６ａ）Ｃ（＝Ｃ−ＮＯ２）Ｒ６４、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ６０）Ｒ６１又は−Ｃ（＝Ｃ−ＮＯ２）Ｒ６４であり；ここで、Ｒ５６ａ、Ｒ５６ｂ、Ｒ５６ｃ、Ｒ５６ｄ、Ｒ５６ｅ、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１及びＲ６４は、用語「任意選択で置換されているシクロアルキル」に関連して定義されている通りである。置換は、ヘテロシクロ基の任意の利用可能な炭素又は窒素原子上で起こり得る。一実施形態では、任意選択で置換されているヘテロシクロは、非置換であるか、又は１〜４個の置換基で置換されており、ここで、各置換基は、独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（例えば、−ＮＨ２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ又は（ヘテロシクロ）アルキルアミノ）、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、−Ｎ（Ｒ５６ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５６ｂ、−Ｎ（Ｒ５６ｃ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５６ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５７、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５６ｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５８又は−ＯＲ５９である。
【０３７７】
非限定的で例示的な任意選択で置換されているヘテロシクロ基は、
【化４９】
2021536428.tif 000184
を含む。
【０３７８】
用語「アリール」は、本明細書において使用する場合、それ自体で又は別の基の部分として、６〜１４個の炭素原子を有する芳香族環系、すなわちＣ６〜Ｃ１４アリールを指す。非限定的で例示的なアリール基は、フェニル（「Ｐｈ」と略される）、ナフチル、フェナントリル、アントラシル、インデニル、アズレニル、ビフェニル、ビフェニレニル及びフルオレニル基を含む。一実施形態では、アリール基は、フェニル又はナフチルである。別の実施形態では、アリール基は、フェニルである。
【０３７９】
用語「任意選択で置換されているアリール」は、本明細書において使用する場合、それ自体で又は別の基の部分として、非置換であるか、又は１〜５個の置換基で置換されているアリールを指し、ここで、置換基は、それぞれ独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（例えば、−ＮＨ２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ又は（ヘテロシクロ）アルキルアミノ）、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、−Ｎ（Ｒ５６ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５６ｂ、−Ｎ（Ｒ５６ｃ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５６ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５７、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５６ｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５８、−ＯＲ５９、−Ｎ（Ｒ５６ａ）Ｃ（＝Ｎ−Ｒ６０）Ｒ６１、−Ｎ（Ｒ５６ａ）Ｃ（＝Ｃ−ＮＯ２）Ｒ６４、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ６０）Ｒ６１又は−Ｃ（＝Ｃ−ＮＯ２）Ｒ６４であり；ここで、Ｒ５６ａ、Ｒ５６ｂ、Ｒ５６ｃ、Ｒ５６ｄ、Ｒ５６ｅ、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１及びＲ６４は、用語「任意選択で置換されているシクロアルキル」に関連して定義されている通りである。一実施形態では、任意選択で置換されているアリールは、非置換であるか、又は１〜５個の置換基で置換されており、ここで、置換基は、それぞれ独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（例えば、−ＮＨ２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ又は（ヘテロシクロ）アルキルアミノ）、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、−Ｎ（Ｒ５６ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５６ｂ、−Ｎ（Ｒ５６ｃ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５６ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５７、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５６ｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５８又は−ＯＲ５９である。
【０３８０】
一実施形態では、任意選択で置換されているアリールは、任意選択で置換されているフェニルである。別の実施形態では、任意選択で置換されているフェニルは、４個の置換基を有する。別の実施形態では、任意選択で置換されているフェニルは、３個の置換基を有する。別の実施形態では、任意選択で置換されているフェニルは、２個の置換基を有する。別の実施形態では、任意選択で置換されているフェニルは、１個の置換基を有する。非限定的で例示的な任意選択で置換されているアリール基は、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２，６−ジ−フルオロフェニル、２，６−ジ−クロロフェニル、２−メチル、３−メトキシフェニル、２−エチル、３−メトキシフェニル、３，４−ジ−メトキシフェニル、３，５−ジ−フルオロフェニル、３，５−ジ−メチルフェニル、３，５−ジメトキシ、４−メチルフェニル、２−フルオロ−３−クロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル及び２−フェニルプロパン−２−アミンを含む。任意選択で置換されているアリールという用語は、任意選択で置換されている縮合シクロアルキル基及び任意選択で置換されている縮合ヘテロシクロ基を有するアリール基を含む。非限定的例は、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル、１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル及び２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−１−イルを含む。
【０３８１】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書において使用する場合、それ自体で又は別の基の部分として、５〜１４個の環員を有する単環式及び二環式の芳香族環系、すなわち１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を含む５〜１４員ヘテロアリールを指す。それぞれのヘテロ原子は、独立に、酸素、硫黄又は窒素である。一実施形態では、ヘテロアリールは、３個のヘテロ原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリールは、２個のヘテロ原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリールは、１個のヘテロ原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリールは、５〜１０員ヘテロアリールである。別の実施形態では、ヘテロアリールは、５個の環原子を有する（例えば、４個の炭素原子及び１個の硫黄原子を有する５員ヘテロアリールであるチエニル）。別の実施形態では、ヘテロアリールは、６個の環原子を有する（例えば、５個の炭素原子及び１個の窒素原子を有する６員ヘテロアリールであるピリジル）。非限定的で例示的なヘテロアリール基は、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル、ベンゾフリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾニル、クロメニル、キサンテニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル及びフェノキサジニルを含む。一実施形態では、ヘテロアリールは、チエニル（例えば、チエン−２−イル及びチエン−３−イル）、フリル（例えば、２−フリル及び３−フリル）、ピロリル（例えば、１Ｈ−ピロール−２−イル及び１Ｈ−ピロール−３−イル）、イミダゾリル（例えば、２Ｈ−イミダゾール−２−イル及び２Ｈ−イミダゾール−４−イル）、ピラゾリル（例えば、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル及び１Ｈ−ピラゾール−５−イル）、ピリジル（例えば、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イル）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル及びピリミジン−５−イル）、チアゾリル（例えば、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル及びチアゾール−５−イル）、イソチアゾリル（例えば、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル及びイソチアゾール−５−イル）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル及びオキサゾール−５−イル）並びにイソオキサゾリル（例えば、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル及びイソオキサゾール−５−イル）から選択される。ヘテロアリールという用語は、Ｎ−オキシドも含む。非限定的で例示的なＮ−オキシドは、ピリジルＮ−オキシドである。
【０３８２】
用語「任意選択で置換されているヘテロアリール」は、本明細書において使用する場合、それ自体で又は別の基の部分として、非置換であるか、又は１〜４個の置換基で置換されているヘテロアリールを指し、ここで、置換基は、独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（例えば、−ＮＨ２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ又は（ヘテロシクロ）アルキルアミノ）、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、−Ｎ（Ｒ５６ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５６ｂ、−Ｎ（Ｒ５６ｃ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５６ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５７、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５６ｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５８、−ＯＲ５９、−Ｎ（Ｒ５６ａ）Ｃ（＝Ｎ−Ｒ６０）Ｒ６１、−Ｎ（Ｒ５６ａ）Ｃ（＝Ｃ−ＮＯ２）Ｒ６４、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ６０）Ｒ６１又は−Ｃ（＝Ｃ−ＮＯ２）Ｒ６４であり；ここで、Ｒ５６ａ、Ｒ５６ｂ、Ｒ５６ｃ、Ｒ５６ｄ、Ｒ５６ｅ、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１及びＲ６４は、用語「任意選択で置換されているシクロアルキル」に関連して定義されている通りである。一実施形態では、任意選択で置換されているヘテロアリールは、非置換であるか、又は１〜４個の置換基で置換されており、ここで、置換基は、独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（例えば、−ＮＨ２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ又は（ヘテロシクロ）アルキルアミノ）、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、−Ｎ（Ｒ５６ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５６ｂ、−Ｎ（Ｒ５６ｃ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５６ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５７、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５６ｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５８又は−ＯＲ５９である。
【０３８３】
一実施形態では、任意選択で置換されているヘテロアリールは、２個の置換基を有する。別の実施形態では、任意選択で置換されているヘテロアリールは、１個の置換基を有する。任意の利用可能な炭素又は窒素原子は、置換することができる。
【０３８４】
用語「アリールオキシ」は、本明細書において使用する場合、それ自体で又は別の基の部分として、末端酸素原子に付着している任意選択で置換されているアリールを指す。非限定的で例示的なアリールオキシ基は、ＰｈＯ−である。
【０３８５】
用語「ヘテロアリールオキシ」は、本明細書において使用する場合、それ自体で又は別の基の部分として、末端酸素原子に付着している任意選択で置換されているヘテロアリールを指す。非限定的で例示的なアリールオキシ基は、ピリジル−Ｏ−である。
【０３８６】
用語「アラルキルオキシ」は、本明細書において使用する場合、それ自体で又は別の基の部分として、末端酸素原子に付着しているアラルキルを指す。非限定的で例示的なアラルキルオキシ基は、ＰｈＣＨ２Ｏ−である。
【０３８７】
用語「（シクロアルキル）オキシ」は、本明細書において使用する場合、それ自体で又は別の基の部分として、末端酸素原子に付着しているシクロアルキル基を指す。非限定的で例示的なシクロアルキルオキシ基は、
【化５０】
2021536428.tif 000185
である。
【０３８８】
用語「（ヘテロシクロ）オキシ」は、本明細書において使用する場合、それ自体で又は別の基の部分として、末端酸素原子に付着しているヘテロシクロ基を指す。非限定的で例示的な（ヘテロシクロ）オキシ基は、
【化５１】
2021536428.tif 000186
である。
【０３８９】
用語「（シアノ）アルキル」は、本明細書において使用する場合、それ自体で又は別の基の部分として、１個、２個又は３個のシアノ基で置換されているアルキルを指す。一実施形態では、アルキルは、１個のシアノ基で置換されている。別の実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。非限定的で例示的な（シアノ）アルキル基は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮを含む。
【０３９０】
用語「（シクロアルキル）アルキル」は、本明細書において使用する場合、それ自体で又は別の基の部分として、１個の任意選択で置換されているシクロアルキル基で置換されているアルキルを指す。一実施形態では、シクロアルキル基は、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。別の実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、Ｃ１又はＣ２アルキルである。非限定的で例示的な（シクロアルキル）アルキル基は、
【化５２】
2021536428.tif 000187
を含む。
【０３９１】
用語「スルホンアミド」は、本明細書において使用する場合、それ自体で又は別の基の部分として、式−ＳＯ２ＮＲ５０ａＲ５０ｂの基を指し、ここで、Ｒ５０ａ及びＲ５０ｂは、それぞれ独立に、水素、アルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロ、任意選択で置換されているアリール又は任意選択で置換されているヘテロアリールであるか；又はＲ５０ａ及びＲ５０ｂは、それらが付着されている窒素と一緒になって、任意選択で置換されている３〜８員ヘテロシクロ基を形成する。非限定的で例示的なスルホンアミド基は、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３及び−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｐｈを含む。
【０３９２】
用語「アルキルカルボニル」は、本明細書において使用する場合、それ自体で又は別の基の部分として、アルキル基で置換されているカルボニル基、すなわち−Ｃ（＝Ｏ）−を指す。一実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。非限定的で例示的なアルキルカルボニル基は、−ＣＯＣＨ３である。
【０３９３】
用語「アリールカルボニル」は、本明細書において使用する場合、それ自体で又は別の基の部分として、任意選択で置換されているアリール基で置換されているカルボニル基、すなわち−Ｃ（＝Ｏ）−を指す。非限定的で例示的なアリールカルボニル基は、−ＣＯＰｈである。
【０３９４】
用語「アルキルスルホニル」は、本明細書において使用する場合、それ自体で又は別の基の部分として、アルキル基で置換されているスルホニル基、すなわち−ＳＯ２−を指す。非限定的で例示的なアルキルスルホニル基は、−ＳＯ２ＣＨ３である。
【０３９５】
用語「アリールスルホニル」は、本明細書において使用する場合、それ自体で又は別の基の部分として、任意選択で置換されているアリール基で置換されているスルホニル基、すなわち−ＳＯ２−を指す。非限定的で例示的なアリールスルホニル基は、−ＳＯ２Ｐｈである。
【０３９６】
用語「メルカプトアルキル」は、本明細書において使用する場合、それ自体で又は別の基の部分として、−ＳＨ基で置換されているアルキルを指す。
【０３９７】
用語「カルボキシ」は、それ自体で又は別の基の部分として使用されるように、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨの基を指す。
【０３９８】
用語「ウレイド」は、本明細書において使用する場合、それ自体で又は別の基の部分として、式−ＮＲ５１ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５１ｂＲ５１ｃの基を指し、ここで、Ｒ５１ａは、水素又はアルキルであり；Ｒ５１ｂ及びＲ５１ｃは、それぞれ独立に、水素、アルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロ、任意選択で置換されているアリール又は任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、又はＲ５１ｂ及びＲ５１ｃは、それらが付着されている窒素と一緒になって、任意選択で置換されている４〜８員ヘテロシクロ基を形成する。非限定的で例示的なウレイド基は、−ＮＨ−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２及び−ＮＨ−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣＨ３を含む。
【０３９９】
用語「グアニジノ」は、本明細書において使用する場合、それ自体で又は別の基の部分として、式−ＮＲ５２ａ−Ｃ（＝ＮＲ５３）−ＮＲ５２ｂＲ５２ｃの基を指し、ここで、Ｒ５２ａは、水素又はアルキルであり；Ｒ５２ｂ及びＲ５３ｃは、それぞれ独立に、水素、アルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロ、任意選択で置換されているアリール又は任意選択で置換されているヘテロアリールであるか；又はＲ５２ｂ及びＲ５２ｃは、それらが付着されている窒素と一緒になって、任意選択で置換されている４〜８員ヘテロシクロ基を形成し；Ｒ５３は、水素、アルキル、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、カルボキサミド又はスルホンアミドである。非限定的で例示的なグアニジノ基は、−ＮＨ−Ｃ（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｃ＝ＮＣＮ）−ＮＨ２及び−ＮＨ−Ｃ（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨＣＨ３を含む。
【０４００】
用語「（ヘテロシクロ）アルキル」は、本明細書において使用する場合、それ自体で又は別の基の部分として、１個、２個又は３個の任意選択で置換されているヘテロシクロ基で置換されているアルキルを指す。一実施形態では、アルキルは、１個の任意選択で置換されている５〜８員ヘテロシクロ基で置換されている。別の実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。ヘテロシクロ基は、炭素又は窒素原子を介してアルキル基に連結することができる。非限定的で例示的な（ヘテロシクロ）アルキル基は、
【化５３】
2021536428.tif 000188
を含む。
【０４０１】
用語「カルバメート」は、本明細書において使用する場合、それ自体で又は別の基の部分として、式−ＮＲ５４ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ５４ｂの基を指し、ここで、Ｒ５４ａは、水素又はアルキルであり、Ｒ５４ｂは、水素、アルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロ、任意選択で置換されているアリール又は任意選択で置換されているヘテロアリールである。非限定的で例示的なカルバメート基は、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＯｔＢｕである。
【０４０２】
用語「（ヘテロアリール）アルキル」は、本明細書において使用する場合、それ自体で又は別の基の部分として、１個又は２個の任意選択で置換されているヘテロアリール基で置換されているアルキルを指す。一実施形態では、アルキル基は、１個の任意選択で置換されている５〜１４員ヘテロアリール基で置換されている。別の実施形態では、アルキル基は、２個の任意選択で置換されている５〜１４員ヘテロアリール基で置換されている。別の実施形態では、アルキル基は、１個の任意選択で置換されている５〜９員ヘテロアリール基で置換されている。別の実施形態では、アルキル基は、２個の任意選択で置換されている５〜９員ヘテロアリール基で置換されている。別の実施形態では、アルキル基は、１個の任意選択で置換されている５員又は６員ヘテロアリール基で置換されている。別の実施形態では、アルキル基は、２個の任意選択で置換されている５員又は６員ヘテロアリール基で置換されている。一実施形態では、アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。別の実施形態では、アルキル基は、Ｃ１又はＣ２アルキルである。非限定的で例示的な（ヘテロアリール）アルキル基は、
【化５４】
2021536428.tif 000189
を含む。
【０４０３】
用語「（ヘテロアリール）（アリール）アルキル」は、本明細書において使用する場合、それ自体で又は別の基の部分として、１個の任意選択で置換されているヘテロアリール基及び１個の任意選択で置換されているアリール基で置換されているアルキル基を指す。一実施形態では、ヘテロアリールは、任意選択で置換されている５〜９員ヘテロアリール基である。別の実施形態では、ヘテロアリールは、任意選択で置換されている５員又は６員ヘテロアリール基である。一実施形態では、アリールは、任意選択で置換されているフェニル基又は任意選択で置換されているナフチル基である。一実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、Ｃ１又はＣ２アルキルである。非限定的で例示的な（ヘテロアリール）（アリール）アルキル基は、
【化５５】
2021536428.tif 000190
を含む。
【０４０４】
用語「（ヘテロアリール）（ヘテロシクロ）アルキル」は、本明細書において使用する場合、それ自体で又は別の基の部分として、１個の任意選択で置換されているヘテロアリール基及び１個の任意選択で置換されているヘテロシクロ基で置換されているアルキル基を指す。一実施形態では、ヘテロアリールは、任意選択で置換されている５〜９員ヘテロアリール基である。別の実施形態では、ヘテロアリールは、任意選択で置換されている５員又は６員ヘテロアリール基である。一実施形態では、ヘテロシクロは、任意選択で置換されている５〜８員ヘテロシクロである。別の実施形態では、ヘテロシクロは、任意選択で置換されている５員又は６員ヘテロシクロである。一実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、Ｃ１又はＣ２アルキルである。非限定的で例示的な（ヘテロアリール）（ヘテロシクロ）アルキル基は、
【化５６】
2021536428.tif 000191
である。
【０４０５】
用語「（ヘテロアリール）（カルボキサミド）アルキル」は、本明細書において使用する場合、それ自体で又は別の基の部分として、１個の任意選択で置換されているヘテロアリール基及び１個のカルボキサミド基で置換されているアルキル基を指す。一実施形態では、ヘテロアリールは、任意選択で置換されている５〜９員ヘテロアリール基である。別の実施形態では、ヘテロアリールは、任意選択で置換されている５員又は６員ヘテロアリール基である。一実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。非限定的で例示的な（ヘテロアリール）（カルボキサミド）アルキル基は、
【化５７】
2021536428.tif 000192
を含む。
【０４０６】
用語「カルボキサミド」は、本明細書において使用する場合、それ自体で又は別の基の部分として、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５５ａＲ５５ｂの基を指し、ここで、Ｒ５５ａ及びＲ５５ｂは、それぞれ独立に、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、ハロアルキル、（アルコキシ）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（シアノ）アルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロ、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、（アリール）アルキル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル又は（ヘテロアリール）アルキルであるか；又はＲ５５ａ及びＲ５５ｂは、それらが付着されている窒素と一緒になって、任意選択で置換されている４〜８員ヘテロシクロ基を形成する。非限定的で例示的なカルボキサミド基は、モルホリン−４−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノカルボニル、４−メチルピペラジン−１−カルボニル、Ｎ−（３−アミノシクロペンチル）アミノカルボニル、Ｎ−（ピリジン−３−イル）アミノカルボニル及びＮ−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノカルボニルを含む。
【０４０７】
用語「（ヘテロアリール）（シクロアルキル）アルキル」は、本明細書において使用する場合、それ自体で又は別の基の部分として、１個の任意選択で置換されているヘテロアリール基及び１個の任意選択で置換されているシクロアルキル基で置換されているアルキル基を指す。一実施形態では、ヘテロアリールは、任意選択で置換されている５〜９員ヘテロアリール基である。別の実施形態では、ヘテロアリールは、任意選択で置換されている５員又は６員ヘテロアリール基である。一実施形態では、シクロアルキルは、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。一実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。非限定的で例示的な（ヘテロアリール）（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）アルキル基は、
【化５８】
2021536428.tif 000193
である。
【０４０８】
用語「（アリール）（アルコキシカルボニル）アルキル」は、本明細書において使用する場合、それ自体で又は別の基の部分として、１個の任意選択で置換されているアリール基及び１個のアルコキシカルボニル基で置換されているアルキル基を指す。一実施形態では、アリールは、任意選択で置換されているフェニル基又は任意選択で置換されているナフチル基である。別の実施形態では、アリールは、任意選択で置換されているフェニル基である。一実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、Ｃ１又はＣ２アルキルである。非限定的で例示的な（アリール）（アルコキシカルボニル）アルキル基は、
【化５９】
2021536428.tif 000194
である。
【０４０９】
用語「アルコキシカルボニル」は、本明細書において使用する場合、それ自体で又は別の基の部分として、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されているカルボニル基、すなわち−Ｃ（＝Ｏ）−を指す。一実施形態では、アルコキシ基は、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシである。別の実施形態では、アルコキシ基は、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシである。非限定的で例示的なアルコキシカルボニル基は、−ＣＯ２Ｍｅ及び−ＣＯ２Ｅｔを含む。
【０４１０】
用語「（ヘテロアリール）（アミノ）アルキル」は、本明細書において使用する場合、それ自体で又は別の基の部分として、１個の任意選択で置換されているヘテロアリール基及び１個のアミノ基で置換されているアルキル基を指す。一実施形態では、ヘテロアリールは、任意選択で置換されている５〜９員ヘテロアリール基である。別の実施形態では、ヘテロアリールは、任意選択で置換されている５員又は６員ヘテロアリール基である。一実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、Ｃ１又はＣ２アルキルである。非限定的で例示的な（ヘテロアリール）（アミノ）アルキル基は、
【化６０】
2021536428.tif 000195
である。
【０４１１】
用語「（シクロアルキル）（アルコキシカルボニル）アルキル」は、本明細書において使用する場合、それ自体で又は別の基の部分として、１個の任意選択で置換されているシクロアルキル基及び１個のアルコキシカルボニル基で置換されているアルキル基を指す。一実施形態では、シクロアルキルは、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。一実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、Ｃ１又はＣ２アルキルである。非限定的で例示的な（シクロアルキル）（アルコキシカルボニル）アルキル基は、
【化６１】
2021536428.tif 000196
である。
【０４１２】
用語「（ヘテロアリール）（アルコキシカルボニル）アルキル」は、本明細書において使用する場合、それ自体で又は別の基の部分として、１個の任意選択で置換されているヘテロアリール基及び１個のアルコキシカルボニル基で置換されているアルキル基を指す。一実施形態では、ヘテロアリールは、任意選択で置換されている５〜９員ヘテロアリール基である。別の実施形態では、ヘテロアリールは、任意選択で置換されている５員又は６員ヘテロアリール基である。一実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、Ｃ１又はＣ２アルキルである。非限定的で例示的な（ヘテロアリール）（アルコキシカルボニル）アルキル基は、
【化６２】
2021536428.tif 000197
を含む。
【０４１３】
用語「（ヘテロシクロ）（シクロアルキル）アルキル」は、本明細書において使用する場合、それ自体で又は別の基の部分として、１個の任意選択で置換されているヘテロシクロ基及び１個の任意選択で置換されているシクロアルキル基で置換されているアルキル基を指す。一実施形態では、ヘテロシクロは、任意選択で置換されている５〜８員ヘテロシクロである。別の実施形態では、ヘテロシクロは、任意選択で置換されている５員又は６員ヘテロシクロである。一実施形態では、シクロアルキルは、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。一実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、Ｃ１又はＣ２アルキルである。非限定的で例示的な（ヘテロシクロ）（シクロアルキル）アルキル基は、
【化６３】
2021536428.tif 000198
である。
【０４１４】
用語「（アリール）（シクロアルキル）アルキル」は、本明細書において使用する場合、それ自体で又は別の基の部分として、１個の任意選択で置換されているアリール基及び１個の任意選択で置換されているシクロアルキル基で置換されているアルキル基を指す。一実施形態では、アリールは、任意選択で置換されているフェニル基又は任意選択で置換されているナフチル基である。別の実施形態では、アリールは、任意選択で置換されているフェニル基である。一実施形態では、シクロアルキルは、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。一実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、Ｃ１又はＣ２アルキルである。非限定的で例示的な（アリール）（シクロアルキル）アルキル基は、
【化６４】
2021536428.tif 000199
である。
【０４１５】
用語「アラルキル」又は「（アリール）アルキル」は、本明細書において使用する場合、それ自体で又は別の基の部分として、１個、２個又は３個の任意選択で置換されているアリール基で置換されているアルキルを指す。一実施形態では、アルキルは、１個の任意選択で置換されているアリール基で置換されている。別の実施形態では、アルキルは、２個の任意選択で置換されているアリール基で置換されている。一実施形態では、アリールは、任意選択で置換されているフェニル又は任意選択で置換されているナフチルである。別の実施形態では、アリールは、任意選択で置換されているフェニルである。一実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、Ｃ１又はＣ２アルキルである。非限定的で例示的な（アリール）アルキル基は、ベンジル、フェネチル、−ＣＨＰｈ２及び−ＣＨ（４−Ｆ−Ｐｈ）２を含む。
【０４１６】
用語「（アリール）（ヒドロキシ）アルキル」は、本明細書において使用する場合、それ自体で又は別の基の部分として、１個の任意選択で置換されているアリール基及び１個のヒドロキシル基で置換されているアルキルを指す。一実施形態では、アリールは、任意選択で置換されているフェニル基又は任意選択で置換されているナフチル基である。別の実施形態では、アリールは、任意選択で置換されているフェニル基である。一実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、Ｃ１又はＣ２アルキルである。非限定的で例示的な（アリール）（ヒドロキシ）アルキル基は、
【化６５】
2021536428.tif 000200
を含む。
【０４１７】
用語「（シクロアルキル）（ヒドロキシ）アルキル」は、本明細書において使用する場合、それ自体で又は別の基の部分として、１個の任意選択で置換されているシクロアルキル基及び１個のヒドロキシル基で置換されているアルキル基を指す。一実施形態では、シクロアルキル基は、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基である。一実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、Ｃ１又はＣ２アルキルである。非限定的で例示的な（シクロアルキル）（ヒドロキシ）アルキル基は、
【化６６】
2021536428.tif 000201
である。
【０４１８】
用語「（アルコキシカルボニル）アルキル」は、本明細書において使用する場合、それ自体で又は別の基の部分として、１個又は２個のアルコキシカルボニル基で置換されているアルキルを指す。一実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、Ｃ１又はＣ２アルキルである。非限定的で例示的な（アルコキシカルボニル）アルキル基は、
【化６７】
2021536428.tif 000202
である。
【０４１９】
用語「（アリール）（ハロアルキル）アルキル」は、本明細書において使用する場合、それ自体で又は別の基の部分として、１個の任意選択で置換されているアリール基及び１個のハロアルキル基で置換されているアルキルを指す。一実施形態では、アリールは、任意選択で置換されている基又は任意選択で置換されているナフチルである。別の実施形態では、アリールは、任意選択で置換されているフェニルである。一実施形態では、ハロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルである。一実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、Ｃ１又はＣ２アルキルである。非限定的で例示的な（アリール）（ハロアルキル）アルキル基は、
【化６８】
2021536428.tif 000203
である。
【０４２０】
用語「（シクロアルキル）（ハロアルキル）アルキル」は、本明細書において使用する場合、それ自体で又は別の基の部分として、１個の任意選択で置換されているシクロアルキル基及び１個のハロアルキル基で置換されているアルキルを指す。一実施形態では、シクロアルキルは、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。一実施形態では、ハロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルである。一実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、Ｃ１又はＣ２アルキルである。非限定的で例示的な（シクロアルキル）（ハロアルキル）アルキル基は、
【化６９】
2021536428.tif 000204
である。
【０４２１】
用語「（ヒドロキシ）（ハロアルキル）アルキル」は、本明細書において使用する場合、それ自体で又は別の基の部分として、１個のヒドロキシ基及び１個のハロアルキル基で置換されているアルキルを指す。一実施形態では、ハロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルである。一実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、Ｃ１又はＣ２アルキルである。非限定的で例示的な（ヒドロキシ）（ハロアルキル）アルキル基は、
【化７０】
2021536428.tif 000205
である。
【０４２２】
用語「（アルコキシカルボニル）（ハロアルキル）アルキル」は、本明細書において使用する場合、それ自体で又は別の基の部分として、１個のアルコキシカルボニル基及び１個のハロアルキル基で置換されているアルキルを指す。一実施形態では、ハロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルである。一実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、Ｃ１又はＣ２アルキルである。非限定的で例示的な（アルコキシカルボニル）（ハロアルキル）アルキル基は、
【化７１】
2021536428.tif 000206
である。
【０４２３】
用語「（カルボキサミド）アルキル」は、本明細書において使用する場合、それ自体で又は別の基の部分として、カルボキサミド基で置換されているアルキルを指す。一実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、Ｃ１又はＣ２アルキルである。非限定的で例示的な（カルボキサミド）アルキル基は、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３及び−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２を含む。
【０４２４】
用語「（カルボキシ）アルキル」は、本明細書において使用する場合、それ自体で又は別の基の部分として、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されているアルキルを指す。一実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、Ｃ１又はＣ２アルキルである。非限定的で例示的な（カルボキシ）アルキル基は、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。
【０４２５】
用語「（アミノ）（ヒドロキシ）アルキル」は、本明細書において使用する場合、それ自体で又は別の基の部分として、１個のヒドロキシ基及び１個のアミノ基で置換されているアルキルを指す。一実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。非限定的で例示的な「（アミノ）（ヒドロキシ）アルキル基は、
【化７２】
2021536428.tif 000207
である。
【０４２６】
用語「（アミノ）（アリール）アルキル」は、本明細書において使用する場合、それ自体で又は別の基の部分として、１個のアミノ基及び１個の任意選択で置換されているアリール基で置換されているアルキル基を指す。一実施形態では、アミノ基は、−ＮＨ２、アルキルアミノ又はジアルキルアミノである。一実施形態では、アリール基は、任意選択で置換されているフェニルである。一実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。非限定的で例示的な（アミノ）（アリール）アルキル基は、
【化７３】
2021536428.tif 000208
を含む。
【０４２７】
用語「アミノ」は、それ自体で又は別の基の部分として使用されるように、式−ＮＲ５５ａＲ５５ｂの基を指し、ここで、Ｒ５５ａ及びＲ５５ｂは、独立に、水素、任意選択で置換されているアルキル、ハロアルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、（アミノ）アルキル、ヘテロアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロ、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、（アリール）アルキル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル又は（ヘテロアリール）アルキルである。
【０４２８】
一実施形態では、アミノは、−ＮＨ２である。
【０４２９】
別の実施形態では、アミノは、「アルキルアミノ」、すなわちＲ５５ａがＣ１〜６アルキルであり、Ｒ５５ｂが水素であるアミノ基である。一実施形態では、Ｒ５５ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。非限定的で例示的なアルキルアミノ基は、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３及び−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３を含む。
【０４３０】
別の実施形態では、アミノは、「ジアルキルアミノ」、すなわちＲ５５ａ及びＲ５５ｂがそれぞれ独立にＣ１〜６アルキルであるアミノ基である。一実施形態では、Ｒ５５ａ及びＲ５５ｂは、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。非限定的で例示的なジアルキルアミノ基は、−Ｎ（ＣＨ３）２及び−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２を含む。
【０４３１】
別の実施形態では、アミノは、「ヒドロキシアルキルアミノ」、すなわちＲ５５ａが（ヒドロキシル）アルキルであり、Ｒ５５ｂが水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルであるアミノ基である。
【０４３２】
別の実施形態では、アミノは、「シクロアルキルアミノ」、すなわちＲ５５ａが任意選択で置換されているシクロアルキルであり、Ｒ５５ｂが水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルであるアミノ基である。
【０４３３】
別の実施形態では、アミノは、「アラルキルアミノ」、すなわちＲ５５ａがアラルキルであり、Ｒ５５ｂが水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルであるアミノ基である。非限定的で例示的なアラルキルアミノ基は、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２Ｐｈ、−Ｎ（Ｈ）ＣＨＰｈ２及び−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｐｈを含む。
【０４３４】
別の実施形態では、アミノは、「（シクロアルキル）アルキルアミノ」、すなわちＲ５５ａが（シクロアルキル）アルキルであり、Ｒ５５ｂが水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルであるアミノ基である。非限定的で例示的な（シクロアルキル）アルキルアミノ基は、
【化７４】
2021536428.tif 000209
を含む。
【０４３５】
別の実施形態では、アミノは、「（ヘテロシクロ）アルキルアミノ」、すなわちＲ５５ａが（ヘテロシクロ）アルキルであり、Ｒ５５ｂが水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルであるアミノ基である。非限定的で例示的な（ヘテロシクロ）アルキルアミノ基は、
【化７５】
2021536428.tif 000210
を含む。
【０４３６】
用語「（アミノ）アルキル」は、本明細書において使用する場合、それ自体で又は別の基の部分として、１個のアミノ基で置換されているアルキルを指す。一実施形態では、アミノ基は、−ＮＨ２である。一実施形態では、アミノ基は、アルキルアミノである。別の実施形態では、アミノ基は、ジアルキルアミノである。別の実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。非限定的で例示的な（アミノ）アルキル基は、−ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｎ（Ｈ）シクロプロピル、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）シクロブチル及び−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）シクロヘキシル及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２Ｐｈ及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２（４−ＣＦ３−Ｐｈ）を含む。
【０４３７】
本開示は、異なる原子質量又は質量数を有する原子で置き換えられている１個又は複数の原子を有することによって同位体標識されている（すなわち放射標識されている）本開示の化合物のいずれかを包含する。開示された化合物中に組み込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ（又は重水素（Ｄ））、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌ、例えば３Ｈ、１１Ｃ及び１４Ｃを含む。一実施形態では、本開示の化合物におけるある位置における原子の実質的に全てが異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられている組成物を提供する。別の実施形態では、本開示の化合物におけるある位置における原子の部分が置き換えられており、すなわち本開示の化合物がある位置において異なる原子質量又は質量数」を有する原子が濃縮されている組成物を提供する。本開示の同位体標識された化合物は、当技術分野において公知の方法によって調製することができる。
【０４３８】
本開示の化合物は、１つ又は複数の不斉中心を含有し得、このように、エナンチオマー、ジアステレオマー及び他の立体異性体の形態を生じさせ得る。本開示は、全てのこのような可能な形態、並びにそれらのラセミ形態及び分解された形態、並びにこれらの混合物の使用を包含する。個々のエナンチオマーは、本開示を考慮して当技術分野において公知の方法によって分離することができる。本明細書に記載されている化合物がオレフィン二重結合又は幾何学的な非対称性の他の中心を含有するとき且つ他に特定しない限り、これらは、Ｅ及びＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。全ての互変異性体も本開示によって包含される。
【０４３９】
本明細書において使用する場合、用語「立体異性体」は、空間におけるそれらの原子の配向のみが異なる、個々の分子の全ての異性体についての一般用語である。これは、エナンチオマー及び互いの鏡像ではない複数のキラル中心を有する化合物の異性体（ジアステレオマー）を含む。
【０４４０】
用語「キラル中心」又は「不斉炭素原子」は、４個の異なる基が付着している炭素原子を指す。
【０４４１】
用語「エナンチオマー」及び「エナンチオマーの」は、その鏡像上に重ねることができず、したがって、光学活性である分子を指し、ここで、エナンチオマーは、偏光面を一方向に回転させ、その鏡像化合物は、偏光面を反対方向に回転させる。
【０４４２】
用語「ラセミ」は、等量のエナンチオマーの混合物を指し、この混合物は、光学不活性である。一実施形態では、本開示の化合物は、ラセミである。
【０４４３】
用語「絶対配置」は、キラル分子実体（又は基）の原子の空間的配置及びその立体化学的記述、例えばＲ又はＳを指す。
【０４４４】
本明細書において使用する立体化学の用語及び規則は、他に示さない限り、Ｐｕｒｅ＆Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ  ６８：２１９３（１９９６）に記載されているものと一致することを意味する。
【０４４５】
用語「鏡像体過剰率」又は「ｅｅ」は、他と比較してどの程度の１つのエナンチオマーが存在するかについての尺度を指す。Ｒ及びＳエナンチオマーの混合物について、鏡像体過剰率パーセントは、│Ｒ−Ｓ│＊１００と定義され、式中、Ｒ及びＳは、混合物中のエナンチオマーのそれぞれのモル分率又は重量分率であり、Ｒ＋Ｓ＝１である。キラル物質の旋光度を承知の上で、鏡像体過剰率パーセントは、（［α］ｏｂｓ／［α］ｍａｘ）＊１００として定義され、式中、［α］ｏｂｓは、エナンチオマーの混合物の旋光度であり、［α］ｍａｘは、純粋なエナンチオマーの旋光度である。鏡像体過剰率の決定は、ＮＭＲ分光法、キラルカラムクロマトグラフィー又は光学的旋光分析を含めた種々の分析技術を使用して可能である。
【０４４６】
一実施形態では、１つ又は複数のキラル中心を有する本開示の化合物は、鏡像異性的に濃縮されており、例えば、ｅｅは、約５％又はそれを超える。別の実施形態では、ｅｅは、約１０％である。別の実施形態では、ｅｅは、約２０％である。別の実施形態では、ｅｅは、約３０％である。別の実施形態では、ｅｅは、約４０％である。別の実施形態では、ｅｅは、約５０％である。別の実施形態では、ｅｅは、約６０％である。別の実施形態では、ｅｅは、約７０％である。別の実施形態では、ｅｅは、約８０％である。別の実施形態では、ｅｅは、約８５％である。別の実施形態では、ｅｅは、約９０％である。別の実施形態では、ｅｅは、約９１％である。別の実施形態では、ｅｅは、約９２％である。別の実施形態では、ｅｅは、約９３％である。別の実施形態では、ｅｅは、約９４％である。別の実施形態では、ｅｅは、約９５％である。別の実施形態では、ｅｅは、約９６％である。別の実施形態では、ｅｅは、約９７％である。別の実施形態では、ｅｅは、約９８％である。別の実施形態では、ｅｅは、約９９％である。
【０４４７】
用語「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」は、１つ又は複数を指す。
【０４４８】
用語「約」は、本明細書において使用する場合、列挙した数±１０％を含む。このように、「約１０」は、９〜１１を意味する。
【０４４９】
用語「処置する」、「処置すること」、「処置」などは、本明細書において使用する場合、疾患若しくは状態及び／又はそれと関連する症状を除去、低減又は回復させることを指す。妨げることはされないが、疾患又は状態を処置することは、疾患、状態又はそれと関連する症状が完全に除去されることを必要としない。本明細書において使用する場合、用語「処置する」、「処置すること」、「処置」などは、疾患又は状態を有さないが、疾患若しくは状態を再発生するか、又は疾患若しくは状態の再発の危険性があるか、又は影響を受けやすい対象において、疾患若しくは状態が再発生するか、又は従前は制御されていた疾患若しくは状態の再発の可能性を低減させることを指す「予防的処置」を含み得る。用語「処置する」及び同義語は、治療的有効量の本開示の化合物をこのような処置を必要としている個体に投与することを意図する。
【０４５０】
本開示の意味内で、「処置」は、再発予防又はフェーズ予防並びに急性又は慢性の徴候、症状及び／又は機能不全の処置も含む。処置は、例えば、症状を抑制するために症候的に適応し得る。例えば、維持療法の状況の中で、処置は短期間に亘り行われるか、中期に亘り適応され得るか、又は長期の処置であり得る。
【０４５１】
用語「治療的有効量」又は「有効用量」は、本明細書において使用する場合、本開示の方法によって投与されたとき、目的の状態又は疾患の処置のための活性成分を、それを必要としている個体に効果的に送達するのに十分な活性成分の量を指す。がん又は他の増殖障害の場合、治療的有効量の薬剤は、望まれていない細胞増殖を低減させ（すなわちある程度遅延させ、好ましくは停止させ）；がん細胞の数を低減させ；腫瘍サイズを低減させ；末梢器官へのがん細胞浸潤を阻害し（すなわちある程度遅延させ、好ましくは停止させ）；腫瘍転移を阻害し（すなわちある程度遅延させ、好ましくは停止させ）；腫瘍成長をある程度阻害し；標的細胞におけるタンパク質メチル化をモジュレートし；且つ／又はがんと関連する症状の１つ若しくは複数をある程度軽減し得る。投与された化合物又は組成物が成長を予防し、且つ／又は現存するがん細胞を死滅させる限りで、これは細胞増殖抑制性及び／又は細胞毒性であり得る。
【０４５２】
用語「容器」は、医薬製品を貯蔵、輸送、分注及び／又は取り扱うのに適した任意の置き場及び仕切りを意味する。
【０４５３】
用語「挿入文書」は、医師、薬剤師及び患者が製品の使用に関して詳細な情報を得た上での決断を行うことを可能とするのに必要とされる安全性及び有効性データと共に、製品をどのように投与するかの説明を提供する医薬製品に付随する情報を意味する。パッケージ挿入文書は、一般に、医薬製品のための「ラベル」と見なされる。
【０４５４】
用語「疾患」又は「状態」又は「障害」は、一般に病的な状態又は機能であると見なされ、且つ特定の徴候、症状及び／又は機能不全の形態でそれら自体が顕在化し得る撹乱及び／又は異常を表す。本開示の化合物は、ＳＥＴＤ２タンパク質を阻害し、ＳＥＴＤ２タンパク質の阻害が利益を提供する疾患及び状態、例えば増殖性疾患の処置において使用することができる。例えば、米国仮特許出願第６２／５４５，３５３号明細書を参照されたい。
【０４５５】
一部の実施形態では、本開示の化合物を使用して、「ＳＥＴＤ２タンパク質が媒介する障害」を処置することができる。ＳＥＴＤ２タンパク質が媒介する障害は、ＳＥＴＤ２タンパク質がある役割を果たしていることが公知である任意の病的状態である。一部の実施形態では、ＳＥＴＤ２が媒介する障害は、増殖性疾患である。
【０４５６】
一部の実施形態では、ＳＥＴＤ２タンパク質を阻害することは、ＳＥＴＤ２タンパク質の１つ又は複数の活性のうちの活性の阻害である。一部の実施形態では、ＳＥＴＤ２タンパク質の活性は、メチル基を標的タンパク質、例えばヒストンに移すＳＥＴＤ２タンパク質の性能である。ＳＥＴＤ２の活性は、インビトロ又はインビボで阻害し得ることを認識されたい。ＳＥＴＤ２の活性の阻害の例示的なレベルは、少なくとも５％の阻害、少なくとも１０％の阻害、少なくとも２０％の阻害、少なくとも３０％の阻害、少なくとも４０％の阻害、少なくとも５０％の阻害、少なくとも６０％の阻害、少なくとも７０％の阻害、少なくとも８０％の阻害、少なくとも９０％の阻害及び約１００％までの阻害を含む。
【０４５７】
用語「生体試料」は、本明細書において使用する場合、染色体転座を検出するのに適した対象からの任意の組織又は液体を指す。有用な生体試料の例には、これらに限定されないが、採取された組織及び／又は細胞、例えば固形腫瘍、リンパ腺、炎症性組織、状態又は疾患に関与している組織及び／又は細胞、血液、血漿、漿液、脳脊髄液、唾液、尿、リンパ、脳脊髄液などが含まれる。他の適切な生体試料は、当業者によく知られている。生体試料は、当技術分野において公知の任意の技術を使用して染色体転座について分析することができる。このような技術には、これらに限定されないが、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）方法論、逆転写−ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）方法論又は蛍光ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーションと合わせた細胞質軽鎖免疫蛍光法（ｃＩｇ−ＦＩＳＨ）が含まれる。生体試料は、臨床医師の通常の知識の十分に範囲内である技術を使用して得ることができる。本開示の一実施形態では、生体試料は、血液細胞を含む。
【０４５８】
化合物の一般合成
本開示の化合物は、本開示を考慮して当業者に公知の方法を使用して、又は下記の一般スキームにおいて示す例示的な方法によって調製する。一般スキームにおいて、Ｒ１ｄ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ａ１、Ａ２、Ｒ１１ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｇ、Ｚ４及びｑは、他に示さない限り、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ又はＶＩに関連して定義されている通りである。一般スキームのいずれかにおいて、例えば、Ｚが、（アミノ）アルキル又は保護を必要とし得る任意の他の基であるとき又はＲ８が、アミノ、（アミノ）アルキル又は保護を必要とし得る任意の他の基であるとき、適切な保護基を合成において用いることができる。（Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．；Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ，２００７を参照されたい）他に示さない限り。
【０４５９】
一般スキーム１において、式（１）のアリールヒドラジンはエチル２−オキソプロパノエートと反応して、式（２）の化合物が得られる。ステップ２において、式（２）の化合物は、酸性条件下において式（３）のインドールに変換される。ステップ３において、式（３）の化合物は加水分解されて、式（４）のインドール−２−カルボン酸が得られる。ステップ４において、式（４）の化合物は標準的なカップリング条件下でＧ１ＮＨ２と反応して、式ＩＩの化合物が得られる。
【化７６】
2021536428.tif 000211
【０４６０】
一般スキーム２において、式（５）の化合物をＲ２ｂ−Ｈ（式中、Ｒ２ｂは、ヘテロシクロであり、例えば、Ｒ２ｂ−Ｈは、ピペリジン又はアミンであり、例えば、Ｒ２ｂ−Ｈは、ジメチルアミンである）と反応させて、式（６）の化合物を得る。式（６）の化合物のニトロ基を還元して、式（７）の化合物を得る。ステップ３において、式（７）の化合物を標準的なカップリング条件下で式（４）の化合物（一般スキーム１を参照されたい）と反応させて、式ＩＩＩの化合物（式中、Ａ１及びＡ２は、ＣＨであり、Ｒ２ｂは、任意選択で置換されているヘテロシクロ又はアミノ基である）を得る。
【化７７】
2021536428.tif 000212
【０４６１】
一般スキーム３において、式（８）の化合物をＲ２ｂ−Ｈ（式中、Ｒ２ｂは、ヘテロシクロであり、例えば、Ｒ２ｂ−Ｈは、ピペリジン又はアミンであり、例えば、Ｒ２ｂ−Ｈは、ジメチルアミンである）と反応させて、式（９）の化合物が得られる。ステップ２において、式（９）の化合物は式（１０）の化合物と反応して、式ＩＩＩの化合物（式中、Ａ１及び／又はＡ２は、Ｎであり、Ｒ２ｂは、任意選択で置換されているヘテロシクロ又はアミノ基である）が得られる。
【化７８】
2021536428.tif 000213
【０４６２】
一般スキーム４において、式（１１）の化合物をＲ１１ａ−Ｈ（式中、Ｒ１１ａは、ヘテロシクロであり、例えば、Ｒ１１ａ−Ｈは、ピペリジンである）と反応させて、式（１２）の化合物を得る。ステップ２において、Ｃｂｚ基を除去して、式（１３）の化合物を得る。式（１３）の化合物を式（４）の化合物とカップリングして、式ＩＶの化合物（式中、Ｒ１１ａは、任意選択で置換されているヘテロシクロであり、Ｚ５は、−ＣＨ２−である）を得る。
【化７９】
2021536428.tif 000214
【０４６３】
一般スキーム５のステップ１において、式（１４）のニトリルをグリニャール試薬（Ｒ１４ａ−ＭｇＢｒ）と反応させ、このように得られた生成物を還元して、式（１５）の化合物を得る。式（１５）の化合物を式（４）の化合物とカップリングして、式Ｖの化合物（式中、ｐは、０である）を得る。
【化８０】
2021536428.tif 000215
【０４６４】
一般スキーム６において、式（１６）のアルデヒドを式（１７）のエステルと反応させて、式（１８）の化合物を得る。ステップ２において、式（１８）の化合物を加水分解して、式（１９）の化合物を得る。ステップ３において、式（１９）の化合物は、式（２０）のイソシアネートに変換される。式（２０）の化合物はベンジルアルコールと反応して、式（２１）の化合物が得られる。式（２１）の化合物の水素化及びＣｂｚ基の除去により、式（２３）のアミンが得られる。式（２３）の化合物と式（４）の化合物とのカップリングにより、式Ｖの化合物（式中、ｐは、１である）が得られる。
【化８１】
2021536428.tif 000216
【０４６５】
一般スキーム７において、式（２４）のニトリルを還元して、式（２５）のアミンが得られる。式（２５）の化合物を式（４）の化合物とカップリングさせて、式ＶＩの化合物が得られる。
【化８２】
2021536428.tif 000217
【実施例】
【０４６６】
一般合成法
本開示の化合物を調製及び特性決定するための一般方法及び実験手順を上記の一般スキーム及び下記の実施例において記載する。必要であれば、通常のホットプレート器具又はマントルヒーター又はマイクロ波照射装置を使用して反応物を加熱した。反応は撹拌を伴って又は伴わずに大気圧又は高圧下において、開放した又は密封した槽において行った。反応進行を、従来の技術、例えば下記の計器類及び方法を使用した、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＵＰＬＣ又はＬＣＭＳを使用してモニターした。反応物をクエンチし、提供する具体例において記載するような通常の方法を使用して粗化合物を単離した。溶媒の除去は、加熱を伴って又は伴わずに大気圧又は減圧下でロータリーエバポレーター又は遠心エバポレーターを使用して行った。
【０４６７】
化合物精製は、これらに限定されないが、酸性、中性又は塩基性条件下で、順相又は逆相ＨＰＬＣ、又はフラッシュカラム、又は分取ＴＬＣプレートを使用した分取クロマトグラフィーを含めた種々の伝統的な方法を使用して必要に応じて行った。化合物の純度及び質量の確認は、標準的なＨＰＬＣ及び／又はＵＰＬＣ及び／又はＭＳ分析計及び／又はＬＣＭＳ及び／又はＧＣ装置を使用して行った（場合により、これらに限定されないが、下記の計器類：ＺＱ検出器及びＥＳＩ源に接続した２９９６ＰＤＡ検出器を有するＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ２６９５；Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＤＭＳ−２０２０；ＳＱ検出器及びＥＳＩ源と接続したＰＤＡ検出器を有するＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｈクラス；ＰＤＡ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ；２９９８ＰＤＡ検出器を有するＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ２６９５；ＥＳＩ源を有するＡＢ  ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ２０００；Ａｇｉｌｅｎｔ７８９０ＧＣを含めた）。例示的な化合物を概ね１ｍｇ／ｍＬの濃度へとＭｅＯＨ又はＭｅＣＮに溶解し、適当な方法を使用して適当なＬＣＭＳシステム中への０．５〜１０μＬの注入によって分析した。ＭＳデータを表１Ｂにおいて提示する。全ての場合において、質量検出方法は、ＥＳＩであった。
【０４６８】
化合物構造の確認は、標準的な３００又は４００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計を使用して行った。他に示さない限り、実施例において使用したＬＣＭＳ方法は下記の通りである。
【０４６９】
方法Ａ
機器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶ
分析条件：
ＬＣパラメーター：
カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ、２．２ｕｍ、３．０＊５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル／０．０５％ＴＦＡ；勾配：２．０分で５％から１００％Ｂ、０．７分間１００％Ｂ、０．０５分で１００％から５％Ｂ、次いで停止する；流量：１．２ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；検出器：ＰＤＡ及びＥＬＳＤ；試料の調製：メタノール中の１ｍｇ／ｍＬ；注入量：１μＬ；報告：面積規格化純度。
ＭＳパラメーター：
インターフェース：ＥＳＩ（ポジティブ）；インターフェース電圧：４．５ｋｖ；
ヒートブロック：２５０℃；噴霧ガス：１．５０Ｌ／分；スキャン範囲：９０〜９００（ｍ／ｚ）；検出器電圧：１．６ｋｖ。
【０４７０】
方法Ｂ
機器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣＭＳ−２０２０
分析条件：
ＬＣパラメーター：
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ  ＥＶＯ  Ｃ１８、２．６ｕｍ、２．１＊５０ｍｍ；移動相Ａ：アンモニア溶液でｐＨ１０に調節した水中の６．５ｍＭの炭酸水素アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２．０分で５％から１００％Ｂ、０．７分間１００％Ｂ、０．１分で１００％から５％Ｂ、次いで停止する；流量：１．０ｍＬ／分；カラム温度：３５℃；検出器：ＰＤＡ及びＥＬＳＤ；試料の調製：メタノール中の１ｍｇ／ｍＬ；注入量：１μＬ；報告：面積規格化純度。
ＭＳパラメーター：
インターフェース：ＥＳＩ（ポジティブ及びネガティブ）；インターフェース電圧：チューニングファイル；ヒートブロック：２００℃；噴霧ガス：１．５０Ｌ／分；スキャン範囲：９０〜９００（ｍ／ｚ）；検出器電圧：０．９ｋｖ。
【０４７１】
方法Ｃ
機器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣＭＳ−２０２０
分析条件：
ＬＣパラメーター：
カラム：ＣＯＲＴＥＣＳ  Ｃ１８＋、２．７ｕｍ、２．１＊５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．１％ＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル／０．０５％ＦＡ；勾配：２．０分で５％から１００％Ｂ、０．７分間１００％Ｂ、０．１分で１００％から５％Ｂ、次いで停止する；流量：１．０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；検出器：ＰＤＡ及びＥＬＳＤ；試料の調製：アセトニトリル中の１ｍｇ／ｍＬ；注入量：１μＬ；報告：面積規格化純度。
ＭＳパラメーター：
インターフェース：ＥＳＩ（ポジティブ及びネガティブ）；インターフェース電圧：チューニングファイル；ヒートブロック：２００℃；噴霧ガス：１．５０Ｌ／分；スキャン範囲：９０〜９００（ｍ／ｚ）；検出器電圧：１．２ｋｖ。
【０４７２】
方法Ｄ
機器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣＭＳ−２０２０
分析条件：
ＬＣパラメーター：
カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ、２．２ｕｍ、３．０＊５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル／０．０５％ＴＦＡ；勾配：２．０分で５％から１００％Ｂ、０．７分間１００％Ｂ、０．０５分で１００％から５％Ｂ、次いで停止する；流量：１．２ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；検出器：ＰＤＡ及びＥＬＳＤ；試料の調製：アセトニトリル中の１ｍｇ／ｍＬ；注入量：１μＬ；報告：面積規格化純度。
ＭＳパラメーター：
インターフェース：ＥＳＩ（ポジティブ）；インターフェース電圧：チューニングファイル；ヒートブロック：２５０℃；
噴霧ガス：１．５０Ｌ／分；スキャン範囲：９０〜９００（ｍ／ｚ）；検出器電圧：１．０ｋｖ。
【０４７３】
方法Ｅ
機器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣＭＳ−２０２０
分析条件：
ＬＣパラメーター：
カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ、２．２ｕｍ、３．０＊５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル／０．０５％ＴＦＡ；勾配：２．０分で５％から１００％Ｂ、０．７分間１００％Ｂ、０．０５分で１００％から５％Ｂ、次いで停止する；流量：１．２ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；検出器：ＰＤＡ及びＥＬＳＤ；試料の調製：アセトニトリル中の１ｍｇ／ｍＬ；注入量：１μＬ；報告：面積規格化純度。
ＭＳパラメーター：
インターフェース：ＥＳＩ（ポジティブ）；インターフェース電圧：チューニングファイル；ヒートブロック：３００℃；噴霧ガス：１．５０Ｌ／分；スキャン範囲：９０〜９００（ｍ／ｚ）；検出器電圧：１．１ｋｖ。
【０４７４】
下記の略語を本明細書において使用し得る。
【０４７５】
【表１３４】
2021536428.tif 000218
【０４７６】
実施例１
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−４−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物番号１５）の合成
ステップ１．エチル（２Ｅ）−２−［２−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）ヒドラジン−１−イリデン］プロパノエートの合成
【化８３】
2021536428.tif 000219
１０００ｍＬの丸底フラスコ中に（５−フルオロ−２−メチルフェニル）ヒドラジン塩酸塩（１００ｇ、５７２．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）のエタノール（４００ｍＬ）溶液、エチル２−オキソプロパノエート（６６ｇ、１．２０当量）、硫酸（１０ｍＬ）を入れた。このように得られた溶液を２５℃において２時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニターした。このように得られた混合物を真空下で濃縮した。固体を濾過によって集めた。これにより、１２０ｇ（収率＝８８％）のエチル（２Ｅ）−２−［２−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）ヒドラジン−１−イリデン］プロパノエートを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ：ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３９９分、ｍ／ｚ＝２３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，６Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．
【０４７７】
ステップ２．エチル４−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートの合成
【化８４】
2021536428.tif 000220
１０００ｍＬの丸底フラスコ中にエチル（２Ｅ）−２−［２−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）ヒドラジン−１−イリデン］プロパノエート（４０ｇ、１６７．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（４００ｍＬ）溶液、４−メチルベンゼン−１−スルホン酸（５０ｇ、２９０．３６ｍｍｏｌ、１．７０当量）を入れた。このように得られた溶液を１００℃において１８時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニターした。このように得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣を１００ｍｌの酢酸エチルによって溶解した。このように得られた混合物を３×２００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を有するシリカゲルカラム上に加えた。このように得られた混合物を真空下で濃縮した。固体をエタノールからの再結晶によって精製した。これにより、９．０ｇ（収率＝２４％）のエチル４−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３５４分：ｍ／ｚ＝２２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．０７（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｍ，７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．
【０４７８】
ステップ３．４−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の合成
【化８５】
2021536428.tif 000221
５００ｍＬの丸底フラスコ中にエチル４−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（９．１ｇ、４１．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液、水酸化ナトリウム（８ｇ、２００．００ｍｍｏｌ、５．００当量）、水（５０ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）を入れた。このように得られた溶液を２５℃において６時間撹拌した。このように得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を水５０ｍｌで希釈し、次いで塩化水素（３．０ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ５に調節した。このように得られた溶液を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。固体を濾過によって集めた。これにより、８．０（収率＝８１％）ｇの４−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９８９分、ｍ／ｚ＝１９２．０［Ｍ−Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．１０（ｓ，１Ｈ），１１．９４（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．
【０４７９】
ステップ４．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］カルバメートの合成
【化８６】
2021536428.tif 000222
１００ｍＬの丸底フラスコ中にｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−オキソシクロヘキシル）カルバメート（８００ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ、１．００当量）、１−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（８００ｍｇ、６．２４ｍｍｏｌ、１．６６当量）、メタノール（１０ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）を入れ、上記の混合物に水素を導入した。このように得られた溶液を２５℃において２時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニターした。固体を濾別した。このように得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物（９００ｍｇ）を、下記の条件を伴ってフラッシュ分取ＨＰＬＣによって精製した。カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。これにより、７００ｍｇ（収率＝５７％）のｔｅｒｔブチルＮ−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］カルバメートを無色の油として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３６１分、ｍ／ｚ＝３２５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８０】
ステップ５．１−［４−（３−アミノシクロヘキシル）ピペラジン−１−イル］エタン−１−オンの合成
【化８７】
2021536428.tif 000223
１００ｍＬの丸底フラスコ中にｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］カルバメート（７００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れ、ジクロロメタン（３ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を滴下で加えた。このように得られた溶液を２５℃において２時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニターした。このように得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、７００ｍｇの１−［４−（３−アミノシクロヘキシル）ピペラジン−１−イル］エタン−１−オンを茶色の油として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳ）：ＲＴ＝０．６４７分、ｍ／ｚ＝２２５．９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８１】
ステップ６．Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］−４−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（ＴＦＡ塩として）の合成
【化８８】
2021536428.tif 000224
１００ｍＬの丸底フラスコ中に４−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れ、１−［４−（３−アミノシクロヘキシル）ピペラジン−１−イル］エタン−１−オン（１１０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、０．９４当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）、ＤＩＥＡ（２００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、２．９９当量）、ＨＡＴＵ（２６０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．３２当量）をバッチ式に加えた。このように得られた溶液を２５℃において２時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニターし、反応溶液を１０ｍｌの水によってクエンチした。このように得られた溶液を３×１５ｍｌの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を有するシリカゲルカラム上に加えた。粗生成物を、下記の条件を伴ってキラル分取ＨＰＬＣによって精製した。カラム、（Ｒ，Ｒ）−ＷＨＥＬＫ−０１４．６＊５０ｍｍ、３．５μｍ：１−７８２２０−３００５６７４９；移動相、ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝８５：１５；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ／２２０ｎｍ。このように得られた生成物を、下記の条件を伴って分取ＨＰＬＣによってさらに精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ分取フェニルＯＢＤカラム、５μｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、１０ｍｍｏｌのＴＦＡ及びＭｅＣＮを有する水（２０．０％ＭｅＣＮ、１０分で３０．０％まで、１分で９５．０％まで、１分で９５．０％を保持、２分で２０．０％に下げる）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。これにより、３０．５ｍｇ（収率＝１１％）のＮ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］−４−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ、ＥＳ）：ＲＴ＝１．１３８分、ｍ／ｚ＝４０１．０［Ｍ−ＴＦＡ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．１８（ｓ，１Ｈ），６．９４−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．６４−６．６２（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．５５（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，５Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５３−１．１８（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．
【０４８２】
実施例２
４−フルオロ−７−メチル−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物番号３４０）の合成
【化８９】
2021536428.tif 000225
窒素の不活性雰囲気でパージして維持している１００ｍＬの丸底フラスコ中に４−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（６３２ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ、１．２０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液、１−（４−ブロモピリジン−２−イル）−４−メチルピペラジン（７００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）、（１Ｒ，２Ｓ）−１−Ｎ，２−Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（７８５ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＣｕＩ（５２２ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．７ｇ、８．２９ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。このように得られた溶液を８０℃において１５時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニターした。粗生成物（１００ｍｇ）を、下記の条件を伴って分取ＨＰＬＣによって精製した。カラム、ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ分取Ｃ１８ＯＢＤカラム、５μｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（１５．０％ＡＣＮ、９分で４０．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。これにより、５８．８ｍｇ（４％）の４−フルオロ−７−メチル−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドをトリフルオロ酢酸塩として白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝２．５４３分、ｍ／ｚ＝３６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．１４（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｂｒ，４Ｈ），３．５１（ｓ，４Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
【０４８３】
実施例３
４−フルオロ−７−メチル−Ｎ−（（１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）シクロプロピル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物番号３９２）の合成
ステップ１．１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］シクロプロパン−１−カルボニトリルの合成
【化９０】
2021536428.tif 000226
窒素の不活性雰囲気でパージして維持している３０ｍＬのマイクロ波チューブ中に１−（２−ブロモフェニル）シクロプロパン−１−カルボニトリル（２．０ｇ、９．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）、１−メチルピペラジン（４．５ｇ、４４．９３ｍｍｏｌ、４．９９当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３ＢＦ４（０．５２ｇ、１．７９ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（８．８ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ、３．００当量）、ジオキサン（８ｍＬ）を入れた。このように得られた溶液を油浴中で９０℃において３時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニターした。このように得られた溶液を（３０ｍＬ×３）のジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノール（１０：１）を有するシリカゲルカラム上に加えた。集めた画分を合わせ、真空下で濃縮した。これにより、０．２ｇ（収率＝９％）の１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］シクロプロパン−１−カルボニトリルを茶色の油として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０５分、ｍ／ｚ＝３２３．０［Ｍ＋１］＋。
【０４８４】
ステップ２．（１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）シクロプロピル）メタンアミンの合成
【化９１】
2021536428.tif 000227
２５ｍＬの丸底フラスコ中に１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］シクロプロパン−１−カルボニトリル（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（４．１ｍＬ）、ＢＨ３／ＴＨＦ（４．１ｍＬ）を入れた。このように得られた溶液を窒素雰囲気中で２５℃において３時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニターした。溶液のｐＨ値を炭酸水素ナトリウム（２０％水溶液）で８に調節した。このように得られた溶液を（３×１５ｍＬ）のジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた、真空下で濃縮し、１２０ｍｇ（収率＝６０％）の（１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）シクロプロピル）メタンアミンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９２分、ｍ／ｚ＝２４６．０［Ｍ＋１］＋。
【０４８５】
ステップ３．４−フルオロ−７−メチル−Ｎ−（［１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］シクロプロピル］メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
【化９２】
2021536428.tif 000228
２５ｍＬの丸底フラスコ中に４−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れ、１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］シクロプロピルメタンアミン（８２．５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．３０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）、ＤＩＥＡ（１６６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、４．９６当量）、ＨＡＴＵ（９８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）をバッチ式に加えた。このように得られた溶液を２５℃において３０分間撹拌した。粗生成物（８０ｍｇ）を、下記の条件を伴って分取ＨＰＬＣによって精製した。カラム、Ｋｉｎｅｔｅｘ  ＥＶＯ  Ｃ１８カラム、２１．２＊１５０、５μｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）及びＡＣＮ（５０．０％ＡＣＮ、７分で７０．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。これにより、２３ｍｇ（収率＝２１％）の４−フルオロ−７−メチル−Ｎ−（［１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］シクロプロピル］メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドをオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．９５分、ｍ／ｚ＝４２１．１［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｓ，４Ｈ），２．７２（ｓ，４Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．０８−０．９７（ｍ，２Ｈ），０．９５−０．８０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．
【０４８６】
実施例４
Ｎ−（シクロプロピル（イソキノリン−１−イル）メチル）−４−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物番号５０７）の合成
ステップ１．シクロプロピル（イソキノリン−１−イル）メタンアミンの合成
【化９３】
2021536428.tif 000229
２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコ中にテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のイソキノリン−１−カルボニトリル（５００ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れ、溶液を０℃に冷却し、この温度において３０分間撹拌した後、ブロモ（シクロプロピル）マグネシウム（１ｍｏｌ／Ｌ）（３３ｍｌ、１．００当量）を滴下で加え、メタノール（１０ｍｌ）を加え、ＮａＢＨ４（３５０ｍｇ、９．２５ｍｍｏｌ、２．８５当量）をバッチ式に０℃において加えた。このように得られた溶液を２５℃において４時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応溶液を１０ｍｌの氷／水によってクエンチした。このように得られた溶液を３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノール（１０／１）を有するシリカゲルカラム上に加え、これにより、３００ｍｇ（収率＝６０％）のシクロプロピル（イソキノリン−１−イル）メタンアミンをオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８６５分、ｍ／ｚ＝１９９．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８７】
ステップ２．Ｎ−（シクロプロピル（イソキノリン−１−イル）メチル）−４−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
【化９４】
2021536428.tif 000230
１００ｍＬの丸底フラスコ中にシクロプロピル（イソキノリン−１−イル）メタンアミン（３００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（４５０ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ、２．９４当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）、４−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．０３当量）、ＨＡＴＵ（５５０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、０．９６当量）を入れた。このように得られた溶液を２５℃において２時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニターした。このように得られた溶液を１０ｍＬの氷／水でクエンチした。このように得られた溶液を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物（１００ｍｇ）を、下記の条件を伴って分取ＨＰＬＣによって精製した。カラム、Ｋｉｎｅｔｅｘ  ＥＶＯ  Ｃ１８カラム、２１．２＊１５０、５μｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）及びＡＣＮ（５０．０％ＡＣＮ、７分で７５．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。これにより、６０．２ｍｇ（収率＝１１％）のＮ−［シクロプロピル（イソキノリン−１−イル）メチル］−４−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．５５分、ｍ／ｚ＝３７４．００［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．４７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），８．００−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．００−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．６７−６．６１（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．７２−１．５５（ｍ，１Ｈ），０．６５−０．４２（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．
【０４８８】
実施例５
Ｎ−（３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−４−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物番号６０）の合成
【化９５】
2021536428.tif 000231
１５ｍＬのバイアル中に３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アニリン（１２０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れ、４−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１６８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．１７当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）、ＤＩＥＡ（２８８ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、２．９９当量）、ＨＡＴＵ（３３６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．１９当量）をバッチ式に加えた。このように得られた溶液を２５℃において２時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応物を１０ｍｌの氷／水によってクエンチした。このように得られた溶液を３×１２ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。有機相を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：４）を有するシリカゲルカラム上に加えた。粗生成物を、下記の条件を伴って分取ＨＰＬＣによって精製した。カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ分取フェニルＯＢＤカラム、５μｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、１０ｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯ３及びＭｅＣＮを有する水（２０．０％ＭｅＣＮ、１０分で３０．０％まで、１分で９５．０％まで、１分で９５．０％を保持、２分で２０．０％に下げる）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。これにより、５１．１ｍｇ（収率＝２０％）の４−フルオロ−７−メチル−Ｎ−［３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドをオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｅ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９２４分、ｍ／ｚ＝３３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．９８（ｓ，１Ｈ）；１０．５５（ｓ，１Ｈ）；９．３８（ｓ，１Ｈ）；８．５９（ｓ，１Ｈ）；８．１４−８．１１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．７８−７．７６（ｍ，１Ｈ）；７．０１−６．９７（ｍ，１Ｈ）；６．８１−６．７５（ｍ，１Ｈ）；２．５１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
【０４８９】
実施例６
Ｎ−（（５−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−３−メチルピリジン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）−４−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物番号１６１）の合成
ステップ１．（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）（シクロプロピル）メタンアミンの合成
【化９６】
2021536428.tif 000232
窒素の不活性雰囲気でパージして維持している１００ｍＬの３つ口丸底フラスコ中に５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−カルボニトリル（１ｇ、５．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を入れ、ブロモ（シクロプロピル）マグネシウム（１ｍｏｌ／Ｌ）（５．１ｍＬ、５．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃において滴下で加えた。このように得られた溶液をこの温度において３０分間撹拌し、メタノール（１０ｍｌ）を加え、ＮａＢＨ４（０．５８ｇ、１５．３０ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃においてバッチ式に加えた。このように得られた溶液を２５℃において１２時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応溶液を１０ｍｌの氷／水によってクエンチした。このように得られた溶液を３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノール（１０／１）を有するシリカゲルカラム上に加えた。これにより、６００ｍｇ（収率＝６０％）の（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）（シクロプロピル）メタンアミンをオレンジ色の油として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１０９分、ｍ／ｚ＝２４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９０】
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）（シクロプロピル）メチル］カルバメートの合成
【化９７】
2021536428.tif 000233
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）（シクロプロピル）メタンアミン（５ｇ、２０．７４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中のＴＥＡ（１０．３７ｇ、１０３．７ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（８．８ｇ、４０．３２ｍｍｏｌ、２．００当量）をジクロロメタン１０ｍＬ中で０℃において滴下で加えた。このように得られた溶液を２５℃において１２時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニターした。このように得られた混合物を３×１００ｍＬの水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を有するシリカゲルカラム上に加えた。これにより、６．００ｇ（収率＝８５％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）（シクロプロピル）メチル］カルバメートを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３５６分、ｍ／ｚ＝３４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９１】
ステップ３．６−（［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］（シクロプロピル）メチル）−５−メチルピリジン−３−カルボキシレートの合成
【化９８】
2021536428.tif 000234
窒素の不活性雰囲気でパージして維持している１００ｍＬの丸底フラスコ中にメタノール３０ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）（シクロプロピル）メチル］カルバメート（５．０ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．８ｇ、２．４６ｍｍｏｌ、０．１７当量）、ＴＥＡ（５．０ｇ、４９．４１ｍｍｏｌ、３．３７当量）を入れた。一酸化炭素を上記の混合物に導入した。このように得られた溶液を油浴において８０℃において１６時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニターした。このように得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を有するシリカゲルカラム上に加えた。これにより、４．３ｇ（収率＝８０％）のメチル６−（［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］（シクロプロピル）メチル）−５−メチルピリジン−３−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２６３分、ｍ／ｚ＝３２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．３６−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．３８（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），０．５３−０．４８（ｍ，４Ｈ）
【０４９２】
ステップ４．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（５−カルバモイル−３−メチルピリジン−２−イル）（シクロプロピル）メチル］カルバメートの合成
【化９９】
2021536428.tif 000235
１００ｍＬの丸底フラスコ中にメチル６−（［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］（シクロプロピル）メチル）−５−メチルピリジン−３−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を入れた。このように得られた溶液を油浴において８０℃において１６時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニターした。このように得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、４５０ｍｇ（収率＝７９％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（５−カルバモイル−３−メチルピリジン−２−イル）（シクロプロピル）メチル］カルバメートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９７８分、ｍ／ｚ＝３０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９３】
ステップ５．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［５−（アミノメチル）−３−メチルピリジン−２−イル］（シクロプロピル）メチル］カルバメートの合成
【化１００】
2021536428.tif 000236
窒素の不活性雰囲気でパージして維持している１００ｍＬの丸底フラスコ中にｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（５−カルバモイル−３−メチルピリジン−２−イル）（シクロプロピル）メチル］カルバメート（４００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れ、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、ＮａＢＨ４（２５０ｍｇ、６．６１ｍｍｏｌ、５．０５当量）を０℃においてバッチ式に加え、このように得られた溶液を１時間撹拌し、ＢＦ３−Ｅｔ２Ｏ（１．５ｍＬ）を０℃において滴下で加えた。このように得られた溶液を２５℃において３時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応溶液を５ｍｌのメタノールによってクエンチし、このように得られた混合物を濃縮し、残渣を２０ｍｌのジクロロメタンによって溶解させ、溶液を水（３×１０ｍｌ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。これにより、３００ｍｇ（収率＝７９％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［５−（アミノメチル）−３−メチルピリジン−２−イル］（シクロプロピル）メチル］カルバメートを黄色の油として得て、次のステップのために直接使用した。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８３７分、ｍ／ｚ＝２９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９４】
ステップ６．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［シクロプロピル［５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−３−メチルピリジン−２−イル］メチル］カルバメートの合成
【化１０１】
2021536428.tif 000237
１００ｍＬの丸底フラスコ中にｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［５−（アミノメチル）−３−メチルピリジン−２−イル］（シクロプロピル）メチル］カルバメート（３００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＣＨＯ（水中の４０％）（２ｍＬ）、ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７ｍｏｌ／Ｌ）（３ｍＬ）、オキスアルデヒド（２ｍＬ）を入れた。このように得られた溶液を油浴において６０℃において４時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニターし、このように得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノール（１０：１）を有するシリカゲルカラム上に加えた。これにより、３００ｍｇ（収率＝８５％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［シクロプロピル［５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−３−メチルピリジン−２−イル］メチル］カルバメートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２９１分、ｍ／ｚ＝３４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９５】
ステップ７．（５−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−３−メチルピリジン−２−イル）（シクロプロピル）メタンアミン塩酸塩の合成
【化１０２】
2021536428.tif 000238
２５ｍＬの丸底フラスコ中にｔｅｒｔ−ブチル（５−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−３−メチルピリジン−２−イル）（シクロプロピル）メチルカルバメート（３００．００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＣｌ（ｇ）／ジオキサン（２ｍｏｌ／Ｌ）（４．００ｍＬ）を入れ、このように得られた溶液を２５℃において３０分間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニターした。このように得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、２６０．００ｍｇ（粗製物）の（５−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−３−メチルピリジン−２−イル）（シクロプロピル）メタンアミン塩酸塩をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８６１分、ｍ／ｚ＝２４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９６】
ステップ８．Ｎ−（（５−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−３−メチルピリジン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）−４−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
【化１０３】
2021536428.tif 000239
１００ｍＬの丸底フラスコ中にシクロプロピル［５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−３−メチルピリジン−２−イル］メタンアミン（２６０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れ、ＴＥＡ（３７５ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ、２．９９当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）、４−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２６３ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＨＡＴＵ（５６５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１．２０当量）をバッチ式に加えた。このように得られた溶液を２５℃において２時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニターし、反応溶液を５ｍｌの水によってクエンチし、固体を濾過によって集めた。粗生成物を、下記の条件を伴って分取ＨＰＬＣによって精製した。カラム、Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８、５μｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、１０ｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯ３及びＣＨ３ＣＮを有する水（１０．０％ＣＨ３ＣＮ、２分で２８．０％まで、１０分で４６．０％まで、１分で１００．０％まで、１分で１０．０％まで下げる）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。これにより、１１．５ｍｇ（収率＝２％）のＮ−（（５−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−３−メチルピリジン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）−４−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２７分、ｍ／ｚ＝４１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．０１−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｓ，６Ｈ），１．５１−１．４５（ｍ，１Ｈ），０．７２−０．６２（ｍ，１Ｈ），０．６０−０．４７（ｍ，１Ｈ），０．４７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ．
【０４９７】
実施例７
Ｎ−（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物番号２１３）の合成
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１ｒ，４ｒ）−４−（４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）シクロヘキシル］カルバメートの合成
【化１０４】
2021536428.tif 000240
窒素の不活性雰囲気でパージして維持している２５ｍＬの２つ口丸底フラスコ中に４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（５００ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）溶液、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル］カルバメート（７００ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＰＰｈ３（７００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。この後、１０分で０℃において撹拌しながらＤＩＡＤ（７００ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ、１．２０当量）を滴下で加えた。このように得られた溶液を２５℃において１２時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニターした。このように得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：６）を有するシリカゲルカラム上に加えた。これにより、２６０ｍｇ（収率＝２４％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１ｒ，４ｒ）−４−（４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）シクロヘキシル］カルバメートを淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．２１−８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５１−７．４７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．８６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６８−４．６２（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０７（ｍ，４Ｈ），２．０３−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
【０４９８】
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１ｒ，４ｒ）−４−（４−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）シクロヘキシル］カルバメートの合成
【化１０５】
2021536428.tif 000241
４０ｍＬのバイアル中にｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１ｒ，４ｒ）−４−（４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）シクロヘキシル］カルバメート（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）のエタノール（２０ｍＬ）溶液、水（３ｍＬ）中のＦｅ粉末（１００ｍｇ、５．００当量）、ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。このように得られた溶液を８０℃において２時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニターした。固体を濾過によって除去した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノール（１０／１）を有するシリカゲルカラム上に加えた。これにより、８０ｍｇ（収率＝８７％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１ｒ，４ｒ）−４−（４−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）シクロヘキシル］カルバメートを淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７５３分、ｍ／ｚ＝３３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．０１−６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．８３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３−６．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１４−６．１２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ），４．３６−４．３３（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．３５（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．８９（ｍ，６Ｈ），１．４８−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
【０４９９】
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１ｒ，４ｒ）−４−［４−（４−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−アミド−１Ｈ−インダゾール−１−イル］シクロヘキシル］カルバメートの合成
【化１０６】
2021536428.tif 000242
４０ｍＬの丸底フラスコ中にｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１ｒ，４ｒ）−４−（４−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）シクロヘキシル］カルバメート（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を入れ、４−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１６０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＴＥＡ（２６０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＨＡＴＵ（４２３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．３０当量）をバッチ式に加えた。このように得られた溶液を２５℃において２時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニターした。このように得られた混合物を３０ｍＬの水によってクエンチした。このように得られた溶液を３×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。濾液を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を有するシリカゲルカラム上に加えた。これにより、１９０ｍｇ（収率＝６２％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１ｒ，４ｒ）−４−［４−（４−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−アミド）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］シクロヘキシル］カルバメートを淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２５３分、ｍ／ｚ＝５０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９５（ｓ，１Ｈ），１０．３９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．５９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１８．３，７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−６．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．８７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．５７（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｓ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．９３（ｍ，６Ｈ），１．５６−１．４６（ｍ，５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
【０５００】
ステップ４．４−フルオロ−７−メチル−Ｎ−［１−［（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル］−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
【化１０７】
2021536428.tif 000243
８ｍＬのバイアル中にｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１ｒ，４ｒ）−４−［４−（４−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−アミド）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］シクロヘキシル］カルバメート（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）、塩化水素／１，４−ジオキサン（２ｍｏｌ／Ｌ）（１０ｍＬ）を入れた。このように得られた溶液を２５℃において２時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニターした。このように得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、１５０ｍｇ（収率＝９４％）の４−フルオロ−７−メチル−Ｎ−［１−［（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル］−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドを淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．４２３分、ｍ／ｚ＝４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．２２（ｓ，１Ｈ），１０．６４（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６７−４．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−３．６０（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．１０（ｍ，６Ｈ），２．０８−１．９９（ｍ．２Ｈ），１．７２−１．５９（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．
【０５０１】
ステップ５．Ｎ−（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
【化１０８】
2021536428.tif 000244
４０ｍＬの丸底フラスコ中に４−フルオロ−７−メチル−Ｎ−［１−［（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル］−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（３５０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を入れた。これに続いて、ＣＨ２Ｏ（水中の４０％）（３ｍＬ）を加えた。これにＮａＢＨ３ＣＮ（１６０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、３．００当量）をバッチ式に加えた。このように得られた溶液を２５℃において２時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニターした。このように得られた混合物を３０ｍＬの水でクエンチした。このように得られた溶液を３×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。このように得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物（１８０ｍｇ）を、下記の条件を伴って分取ＨＰＬＣによって精製した。カラム、ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ分取Ｃ１８ＯＢＤカラム、５μｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（２２．０％ＡＣＮ、７分で４５．０％まで）；検出器、ＵＶ２２０／２５４ｎｍ。これにより、３６．２ｍｇ（収率＝９．６％）の４−フルオロ−７−メチル−Ｎ−［１−［（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．５１０分、ｍ／ｚ＝４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．０２−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．６４（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．６２（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．４１（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｓ，６Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．１５（ｍ，６Ｈ），１．９８−１．８０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．
【０５０２】
実施例８
４−フルオロ−Ｎ−（７−フルオロイソキノリン−５−イル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物番号８２）の合成
【化１０９】
2021536428.tif 000245
窒素の不活性雰囲気でパージして維持している４０ｍＬのバイアル中に４−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液、７−フルオロイソキノリン−５−アミン（１００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＣｕＩ（１１０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（５３７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、３．００当量）、（１Ｓ，２Ｓ）−１−Ｎ，２−Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１．４０当量）を入れた。このように得られた溶液を８０℃において２時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニターした。このように得られた溶液を２０ｍｌの水／氷によってクエンチした。このように得られた溶液を３×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。このように得られた混合物を３×１０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。粗生成物（３００ｍｇ）を、下記の条件を伴って分取ＨＰＬＣによって精製した。カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ分取ＯＢＤ  Ｃ１８カラム、３０＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）及びＡＣＮ（３９％ＡＣＮ、７分で６１％まで）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。これにより、３１．８ｍｇ（収率＝１８％）の４−フルオロ−Ｎ−（７−フルオロイソキノリン−５−イル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ、ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．０３（ｓ，１Ｈ），１０．６９（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．７５（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
【０５０３】
実施例９
４−フルオロ−７−メチル−Ｎ−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（３−メチルピリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物番号８５）の合成
ステップ１．１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドの合成
【化１１０】
2021536428.tif 000246
８ｍＬのバイアル中に１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液、ＣＨ３Ｉ（９６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．３０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（５１０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。このように得られた溶液を６０℃において１時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応物を１０ｍｌの水によってクエンチした。このように得られた溶液を３×１２ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。有機相を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：４）を有するシリカゲルカラム上に加えた。これにより、４０ｍｇ（収率＝８０％）の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．６９９分、ｍ／ｚ＝１１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０４】
ステップ２．Ｅ）−エチル３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−メチルピリジン−２−イル）アクリレートの合成
【化１１１】
2021536428.tif 000247
窒素の不活性雰囲気でパージして維持している４０ｍＬのバイアル中に１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（４６５ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ、１．５０当量）のエタノール（２０ｍＬ）溶液、エチル２−（３−メチルピリジン−２−イル）アセテート（５００ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）、酢酸（８４０ｍｇ、１３．９９ｍｍｏｌ、５．００当量）、ピペリジン（１．２ｇ、１４．０９ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。このように得られた溶液を８０℃において４８時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニターした。このように得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣を２０ｍｌのジクロロメタンによって溶解し、このように得られた混合物を３×１５ｍｌの水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣ジクロロメタン／メタノール（１０：１）を有するシリカゲルカラム上に加えた。これにより、６２０．００ｍｇ（収率＝７５％）の（Ｅ）−エチル３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−メチルピリジン−２−イル）アクリレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８４２分、ｍ／ｚ＝２７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４８（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１５Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．
【０５０５】
ステップ３．Ｅ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−メチルピリジン−２−イル）アクリル酸の合成
【化１１２】
2021536428.tif 000248
４０ｍＬのバイアル中にエチル（２Ｅ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−メチルピリジン−２−イル）プロパ−２−エノエート（６２０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）の塩化水素（６ｍｏｌ／Ｌ）（２０ｍＬ）溶液を入れた。このように得られた溶液を８０℃において１５時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニターした。このように得られた溶液を真空下で濃縮した、これにより、５００．００ｍｇ（収率＝８０％）の（Ｅ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−メチルピリジン−２−イル）アクリル酸を白色の固体として得て、これを次のステップのためにそれ以上精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７４５分、ｍ／ｚ＝２４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０６】
ステップ４．（Ｅ）−２−（１−イソシアナト−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビニル）−３−メチルピリジンの合成
【化１１３】
2021536428.tif 000249
窒素の不活性雰囲気でパージして維持している４０ｍＬのバイアル中に（２Ｅ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−メチルピリジン−２−イル）プロパ−２−エン酸（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液、ＤＰＰＡ（８５０ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴＥＡ（１．０５ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。このように得られた溶液を８０℃において２時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニターした。このように得られた溶液を３０ｍｌの水によってクエンチし、このように得られた混合物を３×３５ｍｌのジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノール（２０：１）を有するシリカゲルカラム上に加えた。これにより、１７０．００ｍｇ（収率＝３４％）の（Ｅ）−２−（１−イソシアナト−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビニル）−３−メチルピリジンを固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７３６分、ｍ／ｚ＝２４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０７】
ステップ５．（Ｅ）−ベンジル２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（３−メチルピリジン−２−イル）ビニルカルバメートの合成
【化１１４】
2021536428.tif 000250
２０ｍＬのバイアル中に２−［（Ｅ）−１−イソシアナト−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エテニル］−３−メチルピリジン（１７０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）のベンジルアルコール（２ｍＬ）溶液を入れた。このように得られた溶液を１００℃において１５時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニターした。このように得られた溶液を３０ｍｌの水によってクエンチし、このように得られた混合物を３×２０ｍｌのジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノール（１５：１）を有するシリカゲルカラム上に加えた。これにより、８０．００ｍｇ（収率＝４６％）の（Ｅ）−ベンジル２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（３−メチルピリジン−２−イル）ビニルカルバメートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法、ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８５９分、ｍ／ｚ＝３４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０８】
ステップ６．２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（３−メチルピリジン−２−イル）エタンアミンの合成
【化１１５】
2021536428.tif 000251
５０ｍＬの丸底フラスコ中にベンジルＮ−［（Ｅ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（３−メチルピリジン−２−イル）エテニル］カルバメート（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液、ＰｔＯ２（２０ｍｇ）を入れた。上記の混合物に水素を導入した。このように得られた溶液を２５℃において２０分間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニターした。固体を濾過によって除去した、このように得られた混合物を真空下で濃縮し、７０ｍｇ（収率＝８５％）の２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（３−メチルピリジン−２−イル）エタンアミンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．３２６分、ｍ／ｚ＝２１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０９】
ステップ７．４−フルオロ−７−メチル−Ｎ−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（３−メチルピリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
【化１１６】
2021536428.tif 000252
１００ｍＬの丸底フラスコ中に２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（３−メチルピリジン−２−イル）エタン−１−アミン（８０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液を入れ、４−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（８０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＴＥＡ（１１３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＨＡＴＵ（１８３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．３０当量）をバッチ式に加えた。このように得られた溶液を２５℃において１時間撹拌した。粗生成物（１００ｍｇ）を、下記の条件を伴って分取ＨＰＬＣによって精製した。カラム、ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ分取Ｃ１８ＯＢＤカラム、５μｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（１６．０％ＡＣＮ、７分で４２．０％まで）；検出器、ＵＶ２２０／２５４ｎｍ。これにより、３７．５ｍｇ（収率＝２０％）の４−フルオロ−７−メチル−Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（３−メチルピリジン−２−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドをトリフルオロ酢酸塩として白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．６３（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，１Ｈ），３．２７−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．４５（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ．
【０５１０】
実施例１０
４−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−５−（３−（Ｎ−メチルアセトアミド）ピロリジン−１−イル）フェニル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物番号１）の合成
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（３−フルオロ−５−ニトロフェニル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチルカルバメートの合成
【化１１７】
2021536428.tif 000253
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に１，３−ジフルオロ−５−ニトロベンゼン（２ｇ、１２．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３ｇ、３９．９０ｍｍｏｌ、３．１７当量）、ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）カルバメート（２．６ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ、１．０３当量）を入れた。このように得られた溶液を１００℃において２時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニターした。このように得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を有するシリカゲルカラム上に加えた。集めた画分を合わせ、真空下で濃縮した。これにより、６８０ｍｇ（収率＝１６％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（３−フルオロ−５−ニトロフェニル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチルカルバメートを淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝２．８７６分、ｍ／ｚ＝３４０．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１１】
ステップ２．１−（３−フルオロ−５−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミンの合成
【化１１８】
2021536428.tif 000254
４０ｍＬのバイアル中にジクロロメタン（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（３−フルオロ−５−ニトロフェニル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチルカルバメート（６５０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を入れた。このように得られた溶液を２５℃において１時間撹拌し、反応進行をＬＣＭＳによってモニターした。このように得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、３５０ｍｇ（収率＝７６％）の１−（３−フルオロ−５−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミンを淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳ）：ＲＴ＝０．９００分、ｍ／ｚ＝２４０．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１２】
ステップ３．Ｎ−［１−（３−フルオロ−５−ニトロフェニル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミドの合成
【化１１９】
2021536428.tif 000255
４０ｍＬのバイアル中に１−（３−フルオロ−５−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミン（１ｇ、４．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れ、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＴＥＡ（２ｇ、１９．７６ｍｍｏｌ、４．７３当量）及びアセチルアセテート（７５０ｍｇ、７．３５ｍｍｏｌ、１．７６当量）を０℃において滴下で加えた。このように得られた溶液を２５℃において２時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニターした。このように得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を有するシリカゲルカラム上に加えた。集めた画分を合わせ、真空下で濃縮した。これにより、９００ｍｇ（収率＝７７％）のＮ−［１−（３−フルオロ−５−ニトロフェニル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミドを淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳ）：ＲＴ＝１．１８８分、ｍ／ｚ＝２８２．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１３】
ステップ４．Ｎ−［１−（３−アミノ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミドの合成
【化１２０】
2021536428.tif 000256
１００ｍＬの丸底フラスコ中にＮ−［１−（３−フルオロ−５−ニトロフェニル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド（３００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１０ｍＬ）中のラネーニッケル（１００ｍｇ）を入れた。上記の混合物に水素を導入した。このように得られた溶液を２５℃において１時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニターした。固体を濾別した。このように得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、２２０ｍｇ（収率＝８２％）のＮ−［１−（３−アミノ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミドをオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８３４分、ｍ／ｚ＝２５２．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１４】
ステップ５．４−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−５−（３−（Ｎ−メチルアセトアミド）ピロリジン−１−イル）フェニル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
【化１２１】
2021536428.tif 000257
４０ｍＬのバイアル中にＮ−［１−（３−アミノ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド（３３０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のＴＥＡ（７００ｍｇ、６．９２ｍｍｏｌ、５．２７当量）、４−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２５０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、０．９９当量）及びＨＡＴＵ（６４９ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、１．３０当量）をバッチ式に加えた。このように得られた溶液を２５℃において２時間撹拌した。このように得られた混合物を真空下で濃縮した。反応進行をＬＣＭＳによってモニターし、反応溶液を２０ｍｌの水によってクエンチした。このように得られた溶液を３×２０ｍｌの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を有するシリカゲルカラム上に加えた。粗生成物（２００ｍｇ）を、下記の条件を伴って分取ＨＰＬＣによって精製した。カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８ＯＢＤカラム、５μｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）及びＡＣＮ（４０．０％ＡＣＮ、７分で６８．０％まで）；検出器、ＵＶ２２０／２５４ｎｍ。これにより、４７．４ｍｇ（収率＝８％）の４−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−５−（３−（Ｎ−メチルアセトアミド）ピロリジン−１−イル）フェニル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドを淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ、ＥＳ）：ＲＴ＝３．２０６分、ｍ／ｚ＝４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９２（ｓ，１Ｈ），１０．１９（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０３−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．１７−６．１３（ｍ，１Ｈ），５．２３−４．６３（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｓ，１Ｈ），２．６１−２．５１（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．００（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ．
【０５１５】
実施例１１
ＳＥＴＤ２阻害剤のインセルウェスタン（ＩＣＷ）アッセイ（Ａ５４９アッセイ）
本開示の代表的な化合物を下記のプロトコルによってＡ５４９アッセイにおいて試験した。Ａ５４９アッセイ結果を表１Ｂにおいて提供する。
【０５１６】
プロトコル：
１．試薬及び消耗品：
【０５１７】
【表１３５】
2021536428.tif 000258
【０５１８】
２．ツール及び装置：
【０５１９】
【表１３６】
2021536428.tif 000259
【０５２０】
３．スクリーニング方法
化合物を有するプレートを調製する。Ａ５４９細胞を化合物を有するプレートに播種する（４，０００個の細胞／ウェル、５０μｌ／ウェル）。プレートを室温において非振動表面上に２０分間置き、その後、インキュベーター中に入れる。プレートをＣＯ２を有するインキュベーター中で３７℃において３日間インキュベートする。プレートをインキュベーターから取り出し、室温とする。培地をプレートから除去し、５０μＬの氷冷の１００％メタノールを加える。室温において３０分インキュベートする。メタノールを吸引によって除去する。ＰＢＳＴで３回洗浄する。５０μＬのブロッキング緩衝液＋０．１％Ｔｗｅｅｎ２０を加える。１時間インキュベートする。ブロッキング緩衝液を除去し、ＰＢＳＴで３回洗浄する。２０μＬのＨ３Ｋ３６ｍｅ３（１：１０００希釈）を加える。（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ｍＡｂ＃４９０９）。４℃において一晩インキュベートする。プレートをＰＢＳ−Ｔで５回洗浄する。２０μＬのＤＲＡＱ５（１：１０００）及びＩＲＤｙｅ８００ＣＷヤギ抗ウサギＩｇＧ（１：５００）を加える。暗中１時間インキュベートする。プレートをＰＢＳ−Ｔで５回洗浄する。プレートを水で３回洗浄する。ペーパータオル上で吸い取ることによって乾燥させ、次いでプレートをペーパータオルの薄層上で逆さまに１０００ｒｐｍにおいて１分間遠心し、過剰な試薬を除去する。直接の光を伴わずにプレートを約１０分間カバーせずに静置し、その後、読み取る。Ｌｉｃｏｒ機器上で読み取る。
【０５２１】
４．Ｌｉｃｏｒ機器の設定：
事前設定：プレート；分解能：８４μｍ；質：低い；フォーカスオフセット：４．０；７００チャンネル強度：２；及び８００チャンネル強度：３。
【０５２２】
実施例１２
ＳＥＴＤ２（１４３４−１７１１）アッセイ
本開示の代表的な化合物を、下記のプロトコルを使用してＳＥＴＤ２（１４３４−１７１１）アッセイにおいて試験した。ＳＥＴＤ２（１４３４−１７１１）アッセイ結果を表１Ｂにおいて提示する。
【０５２３】
１．試薬
【０５２４】
【表１３７】
2021536428.tif 000260
【０５２５】
２．ツール／装置のリスト
【０５２６】
【表１３８】
2021536428.tif 000261
【０５２７】
３．試薬配合物
【０５２８】
【表１３９】
2021536428.tif 000262
【０５２９】
４．手順の説明
【０５３０】
【表１４０】
2021536428.tif 000263
【０５３１】
実施例１３
１４日のＫＭＳ−３４長期増殖（ＬＴＰ）アッセイ
本開示の代表的な化合物を、下記のプロトコルを使用して１４日のＫＭＳ−３４ＬＴＰアッセイにおいて試験した。１４日のＫＭＳ−３４ＬＴＰアッセイについてのアッセイ結果を表５及び図２において提供する。図３は、化合物番号７、１１、１５、２２、３１、３２、３４、６４、６５、６６、７６、１１５、１３４、１５１、１９４及び２２１のＫＭＳ−３４ＬＴＰ活性とＡ５４９Ｈ３Ｋ３６ｍｅ３活性とを比較する（実施例１１を参照されたい）。
【０５３２】
１．試薬、消耗品及び装置：
【０５３３】
【表１４１】
2021536428.tif 000264
【０５３４】
２．スクリーニング方法
０日目：
フラットボトム９６ウェルプレートにおいて、１．２５×１０５個の細胞／ｍｌの密度でウェル毎に１００μｌの細胞を加える（注：内側ウェルのみ。内側ウェルの蒸発を回避するために全ての外側ウェルにＰＢＳを入れる。）５０μｌの化合物を各ウェルに加える。各ウェル中の最終容量は１５０μｌである。プレートを９６時間インキュベートする。１日目、２日目、３日目：待機
【０５３５】
４日目：
細胞をピペットで上下させ、各ウェル中で混合する。Ｖ底プレート中の２０μｌの細胞懸濁液を吸引し、ポリ−Ｄ−リシンでコーティングした９６ウェルプレートに加える。３０μｌのＨＢＳＳ及び２μｍのカルセイン−ＡＭを含有する５０μｌのＨＢＳＳを加える。最終濃度は１μｍである。細胞をＲＴにおいて１０分間静置し、それに続き急速なスピンを行い、細胞をウェルの底に沈殿させる。プレートをインキュベーターにおいてさらに４０分間インキュベートする（カルセインＡＭを充填し、細胞が付着するようにより多くの時間を与える）。プレートを取り出し、Ａｃｕｍｅｎによって読み取る。希釈係数を考慮して細胞数を計算する。総生細胞数を計算することにより、マスタープレートを分割する。細胞をピペットで上下させ、各ウェル中で混合する。１．１＊の計算した細胞懸濁液を各ウェルから吸引し、Ｖ底プレートに加える。プレートを１１００ｒｐｍにおいて５分間スピンする。スピンに続いて、細胞ペレットを撹乱しないように注意しながら培地を除去する。ペレットを１１０μｌの新鮮な培地に再懸濁する。細胞をピペットで上下させ、各ウェル中で混合する。１００μｌの細胞懸濁液を各ウェルから吸引し、新たな９６ウェルフラットボトムプレートに加える。５０μｌの化合物溶液を加える。プレートを７２時間インキュベートする。
【０５３６】
７日目：
細胞をピペットで上下させ、各ウェル中で混合する。Ｖ底プレート中の２０μｌの細胞懸濁液を吸引し、ポリ−Ｄ−リシンでコーティングした９６ウェルプレートに加える。３０μｌのＨＢＳＳ及び２μｍのカルセイン−ＡＭを含有する５０μｌのＨＢＳＳを加える。最終濃度は１μｍである。細胞をＲＴにおいて１０分間静置し、それに続き急速なスピンを行い、細胞をウェルの底に沈殿させる。プレートをインキュベーターにおいてさらに４０分間インキュベートする（カルセインＡＭを充填し、細胞が付着するようにより多くの時間を与える）。プレートを取り出し、Ａｃｕｍｅｎによって読み取る。希釈係数を考慮して細胞数を計算する。総生細胞数を計算することにより、マスタープレートを分割する。細胞をピペットで上下させ、各ウェル中で混合する。１．１＊の計算した細胞懸濁液を各ウェルから吸引し、Ｖ底プレートに加える。プレートを１１００ｒｐｍにおいて５分間スピンする。スピンに続いて、細胞ペレットを撹乱しないように注意しながら培地を除去する。ペレットを１１０ｕＬの新鮮な培地に再懸濁する。細胞をピペットで上下させ、各ウェル中で混合する。１００μｌの細胞懸濁液を各ウェルから吸引し、新たな９６ウェルフラットボトムプレートに加える。５０μｌの化合物溶液を加える。プレートを９６時間インキュベートする。
【０５３７】
１１日目：
細胞をピペットで上下させ、各ウェル中で混合する。Ｖ底プレート中の２０μｌの細胞懸濁液を吸引し、ポリ−Ｄ−リシンでコーティングした９６ウェルプレートに加える。３０μｌのＨＢＳＳ及び２μｍのカルセイン−ＡＭを含有する５０μｌのＨＢＳＳを加える。最終濃度は１μｍである。細胞をＲＴにおいて１０分間静置し、それに続き急速なスピンを行い、細胞をウェルの底に沈殿させる。プレートをインキュベーターにおいてさらに４０分間インキュベートする（カルセインＡＭを充填し、細胞が付着するようにより多くの時間を与える）。プレートを取り出し、Ａｃｕｍｅｎによって読み取る。希釈係数を考慮して細胞数を計算する。総生細胞数を計算することにより、マスタープレートを分割する。ピペット処理によってもたらされ得るバリエーションを低減させるために細胞をピペットで上下させ、各ウェル中で混合する。全ての細胞懸濁液をＢ１−２、Ｃ１−２、Ｄ１−２から吸引し、Ｖ底プレートに加える。１．１＊の計算した細胞懸濁液を他のウェルから吸引し、Ｖ底プレートに加える。プレートを１１００ｒｐｍにおいて５分間スピンする。スピンに続いて、細胞ペレットを撹乱しないように注意しながら培地を除去する。Ｂ１−２、Ｃ１−２、Ｄ１−２中のペレットを１００ｕＬの新鮮な培地に再懸濁する。細胞をピペットで上下させ、各ウェル中で混合する。他のウェル中のペレットを１１０μｌの新鮮な培地に再懸濁する。細胞をピペットで上下させ、各ウェル中で混合する。１００μｌの細胞懸濁液を各ウェルから吸引し、新たな９６ウェルフラットボトムプレートに加える。
【０５３８】
１４日目：細胞をピペットで上下させ、各ウェル中で混合する。Ｖ底プレート中の２０μｌの細胞懸濁液を吸引し、ポリ−Ｄ−リシンでコーティングした９６ウェルプレートに加える。３０μｌのＨＢＳＳ及び２μｍのカルセイン−ＡＭを含有する５０μｌのＨＢＳＳを加える。最終濃度は、１μｍである。細胞をＲＴにおいて１０分間静置し、それに続き急速なスピンを行い、細胞をウェルの底に沈殿させる。プレートをインキュベーターにおいてさらに４０分間インキュベートする（カルセインＡＭを充填し、細胞が付着するようにより多くの時間を与える。プレートを取り出し、Ａｃｕｍｅｎによって読み取る。希釈係数を考慮して細胞数を計算する。
【０５３９】
４日目、７日目、１１日目及び１４日目についての成長を計算するために：
１．４〜７日目、７〜１１日目及び１１〜１４日目について分割係数を計算する。分割係数は、Ｘ日目（４日目、７日目又は１１日目）の生存細胞／ｍＬを、細胞が分割される密度で割った商である。
２．４〜７日目の細胞の成長について、７日目の生存細胞／ｍＬ密度に４日目からの分割係数を掛ける。
３．７〜１１日目の細胞の成長について、１１日目の生存細胞／ｍＬ密度に４日目及び７日目の分割係数を掛ける。
４．１１〜１４日目の細胞の成長について、１４日目の生存細胞／ｍＬ密度に４日目、７日目及び１１日目の分割係数を掛ける。
５．片対数チャート上に成長をプロットする（Ｙ軸上に対数での生存細胞／ｍＬ及びＸ軸上に日）。
【０５４０】
化合物の調製：
化合物を１０ｍＭにおいてＤＭＳＯに溶解し、−２０℃において貯蔵した。化合物をＤＭＳＯで３倍段階希釈で希釈した。５ｍＭから０．２５μｍに。化合物プレートからの１．２μｌの化合物を移し、各ウェル中に２００μｌの培地を有する９６ウェルプレートに加える。ピペットで上下させることにより、ウェルを混合した。５０μｌの化合物含有培地を細胞プレートに移す。
【０５４１】
【表１４２】
2021536428.tif 000265
【０５４２】
実施例１４
多発性骨髄腫細胞における１４日のＬＴＰアッセイ
実施例１３に記載したＬＴＰアッセイにおいていくつかの多発性骨髄腫細胞系において化合物番号１５を試験した。結果を表６及び図１において提示する。
【０５４３】
【表１４３】
2021536428.tif 000266
【０５４４】
実施例１５
ヒト骨髄腫ＫＭＳ−１１腫瘍担持ＮＯＤ  ＳＣＩＤマウスにおける単剤としての化合物番号１５の抗腫瘍活性の評価
動物
種及び系統：ＮＯＤ  ＳＣＩＤマウス；週齢：６〜８週間；総数：予備を含めて７５匹のマウス、研究は５０匹のマウスを使用した；性別：雌性；体重：１８〜２２ｇ
【０５４５】
群及び処置
平均腫瘍体積が約１１８ｍｍ３に達したとき、群及び処置を開始した。腫瘍体積及び体重に基づいて、平均開始腫瘍サイズ及び体重が各処置群について同じであるようにマウスをそれぞれの群に割り当てた。研究群及び群毎の動物の数を表７において示す。
【０５４６】
【表１４４】
2021536428.tif 000267
【０５４７】
細胞培養の方法
ＫＭＳ−１１腫瘍細胞系を空気中の５％ＣＯ２の雰囲気において３７℃においてＲＰＭＩ−１６４０＋１０％ＦＢＳ中の単層培養物としてインビトロで維持した。腫瘍細胞をコンフルエンス前に通常通り継代培養したが、４〜５代継代を超えない。指数成長期において成長している細胞を回収し、腫瘍播種のために計数した。
【０５４８】
腫瘍播種の方法
腫瘍発生のために各マウスの右側腹部上の皮下に０．１ｍｌのＲＰＭＩ−１６４０中のＫＭＳ−１１腫瘍細胞（１×１０７）及びｍａｔｒｉｇｅｌ混合物（１：１比）を播種した。平均腫瘍サイズが１１８ｍｍ３に達したときに処置を開始した。次いで、平均腫瘍体積が各処置群及び時点について同じであるようにマウスを群に割り当てた。表７において示す研究デザインによって処置剤を腫瘍担持マウスに投与した。
【０５４９】
腫瘍測定
腫瘍サイズの測定はカリパスで週２回行ったが、腫瘍体積（ｍｍ３）は、式：ＴＶ＝ａ×ｂ×ｂ／２（式中、「ａ」及び「ｂ」は、それぞれ腫瘍の長い直径及び短い直径である）を使用して推定する。ＴＶは、腫瘍成長阻害及び腫瘍成長遅延の計算のために使用される。腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）について式を使用した値：
ａ．％ΔＴ／ΔＣ＝（処置済ＴＶ最終−処置済ＴＶ最初）／（ビヒクルＴＶ最終−ビヒクルＴＶ最初）＊１００
ｂ．％ＴＧＩ＝［１−（処置済ＴＶ最終−処置済ＶＴ最初）／（ビヒクルＴＶ最終−ビヒクルＴＶ最初）］＊１００。
【０５５０】
「ＴＶ最終」及び「ＴＶ最初」は、投薬の最終日及び最初の日における平均腫瘍体積である。
【０５５１】
最後の投薬後のＧ２〜Ｇ５の５匹のマウスを外した後、腫瘍の成長を週に２回モニターするために残りのマウスを維持した。
【０５５２】
終末の判断基準
連続的に悪化する状態であることが観察されたか、又はそれらの腫瘍サイズが３，０００ｍｍ３（個々の腫瘍又は群の平均＞３，０００ｍｍ３）を超える動物を死亡前又は昏睡状態に達する前に安楽死させた。重度の苦痛及び／又は疼痛の明らかな徴候を示す動物を二酸化炭素、それに続く頚椎脱臼によって人道的に屠殺し、死亡を確実にした。
【０５５３】
試料の収集
腫瘍試料及び血漿を、示した日に集めた。
【０５５４】
データ収集及び統計解析
データ収集：プロトコルによって必要とされる測定及び観察を適当なフォーム上で手作業において又はコンピュータ化されたデータベース上で直接記録した。
【０５５５】
統計解析：全ての統計的検定を行い、有意水準を５％又はＰ＜０．０５で設定した。研究デザインの通りに全ての測定パラメーターについて群平均、標準偏差を計算した。二元配置ＲＭ  ＡＮＯＶＡ、それに続いて平均のチューキー事後比較。
【０５５６】
腫瘍体積
ＫＭＳ−１１皮下異種移植モデルにおける単剤としての化合物の治療効果を評価した。処置期間中の異なる時点における異なる群における腫瘍サイズを表８及び９並びに図４において示す。
【０５５７】
【表１４５】
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【０５５８】
【表１４６】
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【０５５９】
腫瘍成長についての阻害率
各群の腫瘍成長についての阻害率を表１０において示す。
【０５６０】
【表１４７】
2021536428.tif 000270
【０５６１】
化合物番号１５を、同様の方法及びＢＩＤ投薬を使用してＭＭ．１Ｓ非ｔ（４；１４）多発性骨髄腫異種移植モデルにおいても試験した。結果を図５において提供する。
【０５６２】
本発明をこれまで十分に記載してきたが、本発明の範囲又はその任意の実施形態に影響を与えることなく、条件、配合及び他のパラメーターの広範及び均等な範囲内で本発明が実施され得ることを当業者は理解する。
【０５６３】
本発明の他の実施形態は、本明細書において開示されている本発明の記載及び実施の考察から当業者に明らかであろう。記載及び実施例は、単に例示的なものと見なされ、本発明の真の範囲及び趣旨は、下記の特許請求の範囲によって示されることが意図される。
【０５６４】
本明細書において引用した全ての特許及び文献は、参照により本明細書にその全体が完全に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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