(57)【要約】  本発明は、ＣＸＣＲ２アンタゴニストとしての化合物、およびＣＸＣＲ２アンタゴニストとしての薬物の調製における使用を開示する。具体的に、式（II）に示される化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩に関する。2021510164.tif 000182
2021510164.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（II）化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【化１】
2021510164.tif 000161
（ここで、
Ｔ１は、Ｃ（Ｒ２Ｒ３）およびＮ（Ｒ４）から選択され、
環Ａは、５〜６員ヘテロアリールおよびフェニルから選択され、前記５〜６員ヘテロアリールおよびフェニルは、選択的に１、２または３個のＲａによって置換され、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、ＮＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル−、Ｃ３−７シクロアルキル、５〜９員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニルから選択され、前記Ｃ１−６アルキル、ＮＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル−、Ｃ３−７シクロアルキル、５〜９員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニルは、選択的に１、２または３個のＲによって置換され、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２および選択的に１、２または３個のＲｂによって置換されたＣ１−３アルキルから選択され、
Ｒ４は、Ｈおよび選択的に１、２または３個のＲｃによって置換されたＣ１−３アルキルから選択され、
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２および選択的に１、２または３個のＲ’によって置換されたＣ１−３アルキルから選択され、
ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨおよびＮＨ２から選択され、
Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ１−３アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ３−６シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−およびＣ１−６アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−から選択され、前記Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ３−６シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−またはＣ１−６アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−は、選択的に１、２または３個のＲ’によって置換され、
Ｒ’は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨおよびＮＨ２から選択され、
前記５〜６員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロアリールおよび５〜９員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ１、２、３または４個の独立して−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−およびＮから選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子団を含む。）
【請求項２】
Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、
【化２】
2021510164.tif 000162
から選択され、前記Ｍｅ、Ｅｔ、
【化３】
2021510164.tif 000163
は、選択的に１、２または３個のＲ’によって置換されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、
【化４】
2021510164.tif 000164
から選択されることを特徴とする、請求項２に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２およびＭｅから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＮＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ２−、イソインドリン−１，３−ジオン−（ＣＨ２）２−、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，４−ジアザシクロヘプチル、−Ｃ１−４アルキル−フェニル、２−アザスピロ［３.３］ヘプチルおよび７−アザスピロ［３.５］ノニルから選択され、前記メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＮＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ２−、イソインドリン−１，３−ジオン−（ＣＨ２）２−、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，４−ジアザシクロヘプチル、−Ｃ１−４アルキル−フェニル、２−アザスピロ［３.３］ヘプチルおよび７−アザスピロ［３.５］ノニルは、選択的に１、２または３個のＲによって置換されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１は、Ｍｅ、Ｅｔ、
【化５】
2021510164.tif 000165
から選択され、前記Ｍｅ、Ｅｔ、
【化６】
2021510164.tif 000166
は、選択的に１、２または３個のＲによって置換されることを特徴とする、請求項５に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１は、Ｍｅ、
【化７】
2021510164.tif 000167
から選択されることを特徴とする、請求項６に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２およびＭｅから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ４は、ＨおよびＭｅから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
環Ａは、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジルおよびフェニルから選択され、前記フリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジルおよびフェニルは、選択的に１、２または３個のＲａによって置換されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
環Ａは、
【化８】
2021510164.tif 000168
から選択され、前記
【化９】
2021510164.tif 000169
は、選択的に１、２または３個のＲａによって置換されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
環Ａは、
【化１０】
2021510164.tif 000170
から選択されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
構造単位
【化１１】
2021510164.tif 000171
から選択されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
【化１２】
2021510164.tif 000172
から選択され、
ここで、
Ｒ１は、請求項１または５〜７で定義されたとおりであり、
Ｒ２およびＲ３は、請求項１または８で定義されたとおりであり、
Ｒ４は、請求項１または９で定義されたとおりであり、
環Ａは、請求項１または１０〜１２で定義されたとおりであり、
「＊」が付いた炭素原子は、キラル炭素原子であり、（Ｒ）または（Ｓ）単一のエナンチオマー形態またはエナンチオマーに富んだ形態で存在することを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
【化１３】
2021510164.tif 000173
から選択され、
ここで
Ｒ１は、請求項１または５〜７で定義されたとおりであり、
Ｒ２およびＲ３は、請求項１または８で定義されたとおりであり、
Ｒ４は、請求項１または９で定義されたとおりであり、
「＊」が付いた炭素原子は、キラル炭素原子であり、（Ｒ）または（Ｓ）単一のエナンチオマー形態またはエナンチオマーに富んだ形態で存在することを特徴とする、請求項１４に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
【化１４】
2021510164.tif 000174
から選択され、
ここで、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、１または２であり、
Ｒは、請求項１〜３のいずれか一項で定義されたとおりであり、
Ｒ２およびＲ３は、請求項１または８で定義されたとおりであり、
Ｒ４は、請求項１または９で定義されたとおりであり、
Ｒａは、請求項１または４で定義されたとおりであり、
「＊」が付いた炭素原子は、キラル炭素原子であり、（Ｒ）または（Ｓ）単一のエナンチオマー形態またはエナンチオマーに富んだ形態で存在することを特徴とする、請求項１５に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
下記式化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【化１５−１】
2021510164.tif 000175
【化１５−２】
2021510164.tif 000176
【化１５−３】
2021510164.tif 000177
【請求項１８】
【化１６】
2021510164.tif 000178
から選択されることを特徴とする、請求項１７に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
【化１７−１】
2021510164.tif 000179
【化１７−２】
2021510164.tif 000180
【化１７−３】
2021510164.tif 000181
から選択されることを特徴とする、請求項１７に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
有効成分として治療有効量の請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項２１】
ＣＸＣＲ２関連疾患を治療するための薬物の調製における、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩または請求項２０に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２２】
前記薬物は、ＣＯＰＤを治療するための薬物であることを特徴とする、請求項２１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願発明は以下の優先権を主張する：
ＣＮ２０１８１００２７００３.２、出願日：２０１８.０１.１１。
【０００２】
本発明は、ＣＸＣＲ２アンタゴニストとしての化合物、およびＣＸＣＲ２アンタゴニストとしての薬物の調製における使用に関する。具体的に、式（Ｉ）に示される化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００３】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、慢性気道炎症によって引き起こされる進行性の気流制限を特徴とする衰弱性疾患である。通常、主に喫煙や大気汚染による有害な粒子やガスの吸入によって引き起こされる。その症状は、過剰な粘液分泌、気道の狭窄、線維化、および肺胞の喪失を含む。それは平均体重減少、骨粗しょう症、心血管疾患および心理的損傷を引き起こす可能性がある。中等度から重度の慢性閉塞性肺疾患に対する現在の治療法は比較的効果がなく、疾患の進行または死亡を大幅に軽減できる薬剤はない。慢性閉塞性肺疾患のグローバルイニシアチブ（ＧＯＬＤ）では、中等度から重度のＣＯＰＤ患者の第一線維持療法として長時間作用型気管支拡張症（ＬＡＢＡおよびＬＡＭＡ）の使用を推奨している。これらの薬物は効果的な気管支拡張症を引き起こすが、慢性閉塞性肺疾患の患者の潜在的な炎症は治療できない。吸入されたグルココルチコイド（ＩＣＳ）は喘息患者に一定の効果をもたらすが、慢性閉塞性肺疾患に対してはほとんど効果がない。したがって、気管支拡張薬が患者に有効でない場合、吸入グルココルチコイド（ＩＣＳ）を含む追加の治療方法は注意して使用するしかない。
【０００４】
ＣＯＰＤは慢性炎症性疾患であり、効果的な抗炎症療法が慢性閉塞性肺疾患の分野で現在最も大きなアンメット治療ニーズであることを示している。ロフルミラストは経口ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤であり、慢性閉塞性肺疾患の治療のために最初に承認された経口抗炎症薬である。しかしながら、ロフルミラストはその強い副作用のために制限されているので、慢性閉塞性肺疾患の治療のために他の新しい抗炎症標的を開発する必要がある。
【０００５】
インターロイキン８（ＩＬ−８またはＣＸＣＬ８）は、７２アミノ酸残基を含むタンパク質で、炎症部位での白血球の動員と移動を制御する重要な要素である。インターロイキン８は、その受容体に結合することによって機能し、その受容体は、ＣＸＣＲ１およびＣＸＣＲ２を含む、ＣＸＣケモカイン受容体に属するＧタンパク質共役受容体である。ＣＸＣＲ２は、ヒト好中球の表面で高度に発現し、インターロイキン８が好中球の表面でＣＸＣＲ２に結合すると、カルシウムフラックスの変化、脱顆粒作用、それに続く走化性などの一連の細胞内反応を引き起こす。インターロイキン８は、関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患などのさまざまな炎症性疾患で含有量が増加し、その受容体との相互作用をブロックすることがこれらの疾患に有益であることを示している。
【０００６】
ＷＯ２００７１２４４２４は、関連疾患の治療におけるＣＸＣＲ２アンタゴニストであるＤａｎｉｒｉｘｉｎの使用を開示した。
【化１】
2021510164.tif 000003
Ｄａｎｉｒｉｘｉｎ
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、式（II）化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩であって、
【化２】
2021510164.tif 000004
ここで、
Ｔ１は、Ｃ（Ｒ２Ｒ３）およびＮ（Ｒ４）から選択され、
環Ａは、５〜６員ヘテロアリールおよびフェニルから選択され、前記５〜６員ヘテロアリールおよびフェニルは、選択的に１、２または３個のＲａによって置換され、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、ＮＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル−、Ｃ３−７シクロアルキル、５〜９員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニルから選択され、前記Ｃ１−６アルキル、ＮＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル−、Ｃ３−７シクロアルキル、５〜９員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニルは、選択的に１、２または３個のＲによって置換され、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２および選択的に１、２または３個のＲｂによって置換されたＣ１−３アルキルから選択され、
Ｒ４は、Ｈおよび選択的に１、２または３個のＲｃによって置換されたＣ１−３アルキルから選択され、
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２および選択的に１、２または３個のＲ’によって置換されたＣ１−３アルキルから選択され、
ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨおよびＮＨ２から選択され、
Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ１−３アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ３−６シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−およびＣ１−６アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−から選択され、前記Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ３−６シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−またはＣ１−６アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−は、選択的に１、２または３個のＲ’によって置換され、
Ｒ’は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨおよびＮＨ２から選択され、
前記５〜６員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロアリールおよび５〜９員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ１、２、３または４個の独立して−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−およびＮから選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子団を含む、化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００８】
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、
【化３】
2021510164.tif 000005
から選択され、ここで、前記Ｍｅ、Ｅｔ、
【化４】
2021510164.tif 000006
は、選択的に１、２または３個のＲ’によって置換され、本発明において定義されたとおりである。
【０００９】
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、
【化５】
2021510164.tif 000007
から選択され、他の変数は、本発明において定義されたとおりである。
【００１０】
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ｒａは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２およびＭｅから選択される。
【００１１】
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＮＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ２−、イソインドリン−１，３−ジオン−（ＣＨ２）２−、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，４−ジアザシクロヘプチル、−Ｃ１−４アルキル−フェニル、２−アザスピロ［３.３］ヘプチルおよび７−アザスピロ［３.５］ノニルから選択され、前記メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＮＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ２−、イソインドリン−１，３−ジオン−（ＣＨ２）２−、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，４−ジアザシクロヘプチル、−Ｃ１−４アルキル−フェニル、２−アザスピロ［３.３］ヘプチルおよび７−アザスピロ［３.５］ノニルは、選択的に１、２または３個のＲによって置換され、他の変数は、本発明において定義されたとおりである。
【００１２】
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ｒ１は、Ｍｅ、Ｅｔ、
【化６】
2021510164.tif 000008
から選択され、ここで、前記Ｍｅ、Ｅｔ、
【化７】
2021510164.tif 000009
は、選択的に１、２または３個のＲによって置換され、他の変数は、本発明において定義されたとおりである。
【００１３】
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ｒ１は、Ｍｅ、
【化８】
2021510164.tif 000010
から選択され、他の変数は、本発明において定義されたとおりである。
【００１４】
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２およびＭｅから選択され、他の変数は、本発明において定義されたとおりである。
【００１５】
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ｒ４は、ＨおよびＭｅから選択され、他の変数は、本発明において定義されたとおりである。
【００１６】
本発明のいくつかの実施形態において、前記環Ａは、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジルおよびフェニルから選択され、前記フリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジルおよびフェニルは、選択的に１、２または３個のＲａによって置換され、他の変数は、本発明において定義されたとおりである。
【００１７】
本発明のいくつかの実施形態において、前記環Ａは、
【化９】
2021510164.tif 000011
から選択され、前記
【化１０】
2021510164.tif 000012
は、選択的に１、２または３個のＲａによって置換され、他の変数は、本発明において定義されたとおりである。
【００１８】
本発明のいくつかの実施形態において、前記環Ａは、
【化１１】
2021510164.tif 000013
から選択され、他の変数は、本発明において定義されたとおりである。
【００１９】
本発明のいくつかの実施形態において、前記化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩において、構造単位
【化１２】
2021510164.tif 000014
から選択され、他の変数は、本発明において定義されたとおりである。
【００２０】
本発明は、式（Ｉ）化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩であって、
【化１３】
2021510164.tif 000015
ここで、
環Ａは、５〜６員ヘテロアリールから選択され、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、ＮＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル−、Ｃ３−７シクロアルキル、５〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、フェニルから選択され、前記Ｃ１−６アルキル、ＮＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル−、Ｃ３−７シクロアルキル、５〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、フェニルは、選択的に１、２または３個のＲによって置換され、
Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ１−３アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ３−６シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨおよびＣ１−６アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−から選択され、前記Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ３−６シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−またはＣ１−６アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−は、選択的に１、２または３個のＲ’によって置換され、
Ｒ’は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２から選択され、
前記５〜６員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロアリールおよび５〜６員ヘテロシクロアルキルは、１、２、３または４個のの独立的に−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−およびＮから選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子団を含む、式（Ｉ）化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩をさらに提供する。
【００２１】
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、
【化１４】
2021510164.tif 000016
から選択され、前記Ｍｅ、Ｅｔ、
【化１５】
2021510164.tif 000017
は、選択的に１、２または３個のＲ’によって置換され、他の変数は、本発明において定義されたとおりである。
【００２２】
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、
【化１６】
2021510164.tif 000018
から選択され、他の変数は、本発明において定義されたとおりである。
【００２３】
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＮＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ２−、イソインドリン−１，３−ジオン−（ＣＨ２）２−、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルから選択され、前記メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＮＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ２−、イソインドリン−１，３−ジオン−（ＣＨ２）２−、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルは、選択的に１、２または３個のＲによって置換され、他の変数は、本発明において定義されたとおりである。
【００２４】
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ｒ１は、Ｍｅ、Ｅｔ、
【化１７】
2021510164.tif 000019
から選択され、前記Ｍｅ、Ｅｔ、
【化１８】
2021510164.tif 000020
は、選択的に１、２または３個のＲによって置換され、他の変数は、本発明において定義されたとおりである。
【００２５】
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ｒ１は、Ｍｅ、
【化１９】
2021510164.tif 000021
から選択され、他の変数は、本発明において定義されたとおりである。
【００２６】
本発明のいくつかの実施形態において、前記環Ａは、フリルから選択され、他の変数は、本発明において定義されたとおりである。
【００２７】
本発明のいくつかの実施形態において、前記構造単位
【化２０】
2021510164.tif 000022
から選択され、他の変数は、本発明において定義されたとおりである。
【００２８】
本発明のいくつかの解決策は、上記の各変数の任意の組み合わせから導出される。
【００２９】
本発明のいくつかの実施形態において、前記化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩は、
【化２１】
2021510164.tif 000023
から選択され、
ここで、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４および環Ａは、本発明で定義されたとおりであり、
「＊」が付いた炭素原子は、キラル炭素原子であり、（Ｒ）または（Ｓ）単一のエナンチオマー形態またはエナンチオマーに富んだ形態で存在する。
【００３０】
本発明のいくつかの実施形態において、前記化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩は、
【化２２】
2021510164.tif 000024
から選択され、
ここで、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、本発明で定義されたとおりであり、
「＊」が付いた炭素原子は、キラル炭素原子であり、（Ｒ）または（Ｓ）単一のエナンチオマー形態またはエナンチオマーに富んだ形態で存在する。
【００３１】
本発明のいくつかの実施形態において、前記化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩は、
【化２３】
2021510164.tif 000025
から選択され、
ここで、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、１または２であり、
Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４および環Ａは、本発明で定義されたとおりであり、
「＊」が付いた炭素原子は、キラル炭素原子であり、（Ｒ）または（Ｓ）単一のエナンチオマー形態またはエナンチオマーに富んだ形態で存在する。
【００３２】
本発明は、下記式化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩をさらに提供する。
【化２４−１】
2021510164.tif 000026
【化２４−２】
2021510164.tif 000027
【化２４−３】
2021510164.tif 000028
【００３３】
本発明のいくつかの実施形態において、前記化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩は、
【化２５】
2021510164.tif 000029
から選択される。
【００３４】
本発明のいくつかの実施形態において、前記化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩は、
【化２６−１】
2021510164.tif 000030
【化２６−２】
2021510164.tif 000031
【化２６−３】
2021510164.tif 000032
から選択される。
【００３５】
本発明は、医薬組成物であって、有効成分として治療有効量の前記化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物をさらに提供する。
【００３６】
本発明は、ＣＸＣＲ２関連疾患を治療するための薬物の調製における、前記化合物またはその薬学的に許容される塩または前記医薬組成物の使用をさらに提供する。
【００３７】
本発明のいくつかの実施形態において、前記使用において、前記薬物は、ＣＯＰＤを治療するための薬物であることを特徴とする。
【００３８】
技術的効果
【００３９】
本発明の化合物は、ＣＸＣＲ２に対して強力な拮抗作用を有し、参照化合物と比較して、マウスにおけるそのクリアランス速度が低減され、血漿曝露量が大幅に改善され、バイオアベイラビリティも大幅に改善される。
【００４０】
定義と説明
【００４１】
特に明記しない限り、本明細書で使用される以下の用語および語句は、以下の意味を持つことを意図する。１つの特定の用語または語句は、特に定義されていない限り、不確実または不明確と見なされるべきではなく、通常の意味で理解されるべきである。本明細書に商品名が表示されている場合、それに対応する商品またはその有効成分を指す。本明細書で使用される用語「薬学的に許容される」は、信頼できる医学的判断の範囲内であり、ヒトおよび動物の組織との接触での使用に適し、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題や合併症がなく、妥当な利益／リスク比に見合った化合物、材料、組成物および／または剤形を指す。
【００４２】
用語「薬学的に許容される塩」は、本発明で見出される特定の置換基を有する化合物および比較的非毒性の酸または塩基から調製される、本発明の化合物の塩を指す。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、純粋な溶液または適切な不活性溶媒中で十分な量の塩基とそのような化合物の中性形態を接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミンまたはマグネシウム塩または類似の塩を含む。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、純粋な溶液または適切な不活性溶媒中で十分な量の酸とそのような化合物の中性形態を接触させることにより酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩、および有機酸塩を含み、前記無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、重炭酸塩、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、重硫酸塩、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含み、前記有機酸は、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸およびメタンスルホン酸などの類似の酸を含み、薬学的に許容される酸付加塩の実例は、アミノ酸（アルギニンなど）の塩、およびグルクロン酸などの有機酸の塩をさらに含む。本発明の特定の化合物は、塩基性および酸性官能基を含むことにより、任意の塩基または酸付加塩に変換することができる。
【００４３】
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、酸基または塩基を含む親化合物から合成することができる。一般的に、そのような塩は、これらの化合物を遊離酸または遊離塩基形態で、化学量論量の適切な塩基または酸を水または有機溶媒または両方の混合物中で反応させることにより調製される。
【００４４】
塩形態に加えて、本発明により提供される化合物は、プロドラッグ形態でも存在する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化して、本発明の化合物に変換する。さらに、プロドラッグは、インビボ環境において化学的または生化学的方法によって本発明の化合物に変換され得る。
【００４５】
本発明の特定の化合物は、水和形態を含む非溶媒和形態または溶媒和形態で存在することができる。一般に言、溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲に含まれる。
【００４６】
本発明の化合物は、特定の幾何学的形態または立体異性形態で存在することができる。本発明は、シスおよびトランス異性体、（−）−および（＋）−エナンチオマー、（Ｒ）−および（Ｓ）−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、およびそれらのラセミ混合物および他の混合物、例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマーに富んだ混合物を含むすべての化合物を企図し、これらの混合物は本発明の範囲内に属する。アルキルなどの置換基に追加の不斉炭素原子が存在することができる。すべてのこれらの異性体およびそれらの混合物はすべて、本発明の範囲に含まれる。
【００４７】
特に明記しない限り、用語「エナンチオマー」または「光学異性体」は、互いに鏡像関係にある立体異性体を指す。
【００４８】
特に明記しない限り、用語「シス−トランス異性体」または「幾何異性体」は、環形成炭素原子の二重結合または単結合は自由に回転できないことによって引き起こされる。
【００４９】
特に明記しない限り、用語「ジアステレオマー」は、分子が２つまたは複数のキラル中心を有し、分子間が非鏡像関係である立体異性体を指す。
【００５０】
特に明記しない限り、「（Ｄ）」または「（＋）」は、右旋を表し、「（Ｌ）」または「（−）」は、左旋を表し、「（ＤＬ）」または「（±）」は、ラセミ体を表す。
【００５１】
特に明記しない限り、くさび形の実線の結合
【化２７】
2021510164.tif 000033
およびくさび形の破線の結合
【化２８】
2021510164.tif 000034
で立体中心の絶対構成を表し、直線の実線の結合
【化２９】
2021510164.tif 000035
および直線の破線の結合
【化３０】
2021510164.tif 000036
で立体中心の相対的な構成を表し、波線
【化３１】
2021510164.tif 000037
でくさび形の実線の結合
【化３２】
2021510164.tif 000038
またはくさび形の破線の結合
【化３３】
2021510164.tif 000039
を表し、または波線
【化３４】
2021510164.tif 000040
で直線の実線の結合
【化３５】
2021510164.tif 000041
および直線の破線の結合
【化３６】
2021510164.tif 000042
を表す。
【００５２】
本発明の化合物は、特異的に存在することができる。特に明記しない限り、用語「互変異性体」または「互変異性体形態」は、室温で、異なる官能基の異性体が動的平衡にあり、迅速に互いに変換できることを指す。互変異性体が可能な場合（溶液中など）、互変異性体の化学平衡を達成することができる。例えば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎ  ｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピック互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ  ｔａｕｔｏｍｅｒ）とも呼ばれる）は、ケト−エノール異性化およびイミン−エナミン異性化などのプロトン移動による相互変換を含む。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅ  ｔａｕｔｏｍｅｒ）は、相互変換のための結合形成電子のいくつかの再結合を含む。ここで、ケト−エノール互変異性化の具体例は、ペンタン−２，４−ジオンと４−ヒドロキシペンタ−３−エン−２−オンの２つの互変異性体間の相互変換である。
【００５３】
特に明記しない限り、用語「１つの異性体に富む」、「異性体に富む」、「１つのエナンチオマーに富む」または「エナンチオマーに富む」は、１つの異性体またはエナンチオマーの含有量が１００％より少なく、前記異性体またはエナンチオマーの含有量が６０％以上、または７０％以上、または８０％以上、または９０％以上、または９５％以上、または９６％以上、または９７％以上、または９８％以上、または９９％以上、または９９.５％以上、または９９.６％以上、または９９.７％以上、または９９.８％以上、または９９.９％以上であることを指す。
【００５４】
特に明記しない限り、用語「異性体過剰」または「エナンチオマー過剰」は、２つの異性体または２つのエナンチオマーの相対パーセンテージ間の差を指す。例えば、一方の異性体またはエナンチオマーの含有量が９０％で、他方の異性体またはエナンチオマーの含有量が１０％の場合、過剰な異性体またはエナンチオマー（ｅｅ値）は８０％である。
【００５５】
光学活性の（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体ならびにＤおよびＬ異性体は、キラル合成またはキラル試薬または他の従来の技術により調製することができる。本発明の化合物の１つのエナンチオマーが望まれる場合、不斉合成またはキラル補助剤による誘導体化によって調製することができ、得られたジアステレオマーの混合物が分離され、補助基が開裂されて純粋な所望のエナンチオマーを提供する。または、分子が塩基性官能基（アミノ基など）または酸性官能基（カルボキシル基など）を含む場合、ジアステレオマーの塩は適切な光学活性酸または塩基で形成され、その後、当技術分野で既知の従来の方法によりジアステレオマーが分離され、純粋なエナンチオマーが回収される。さらに、通常、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、キラル固定相を使用するクロマトグラフィーを使用して行われ、選択的に化学的誘導体化法（アミンから形成されたカルバメートなど）と結合される。本発明の化合物は、化合物を構成する１つまたは複数の原子中に、不自然な比率の原子同位体を含むことができる。例えば、化合物は、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）またはＣ−１４（１４Ｃ）などの放射性同位元素で標識されることができる。別の例として、水素を重水素に置き換えて重水素化薬物を形成することができ、重水素と炭素によって形成される結合は、通常の水素と炭素によって形成される結合よりも強力であり、非重水素化薬物と比較して、重水素化薬物は毒性の副作用が少なく、薬物の安定性を向上し、有効性を強化し、薬物の生物学的半減期を延長するなどの利点を有する。本発明の化合物のすべての同位体組成の変換は、放射性であろうとなかろうと、本発明の範囲に含まれる。
【００５６】
「選択」または「選択的に」は、後で説明する事件または状況が発生する可能性があるが必ずしも発生する必要はなく、説明に事件または状況が発生する状況と発生しない状況が含まれることを意味する。
【００５７】
用語「置換される」とは、特定の原子の原子価状態が正常であり、置換後の化合物が安定である限り、特定の原子上の任意の１つまたは複数の水素原子が置換基によって置き換えられ、重水素と水素のバリアントを含むことができることを意味する。置換基が酸素（すなわち＝Ｏ）の場合、２つの水素原子が置換されていることを意味する。芳香族基では酸素置換は起こらない。「選択的に置換される」とは、置換されていても置換されていなくてもよいことを意味し、特に明記しない限り、置換基の種類や数は化学的に達成可能であれば任意である。
【００５８】
任意の変数（例えば、Ｒ）が化合物の組成または構造に一回以上出現する場合、それぞれの場合の定義は独立する。したがって、例えば、１つのグループが０−２つのＲで置換される場合、前記グループは選択的に最大２つのＲで置換でき、それぞれの場合でのＲは独立したオプションを有する。さらに、置換基および／またはその変形の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生成する場合にのみ許可される。
【００５９】
−（ＣＲＲ）０−のように１つの連結基の数が０の場合は、前記連結基が単結合であることを意味する。
【００６０】
１つの変数が単結合から選択される場合、それはその連結されている２つのグループが直接に連結されていることを意味し、例えば、Ａ−Ｌ−ＺのＬが単結合を表す場合、前記構造は実際にはＡ−Ｚであることを意味する。
【００６１】
１つの置換基が空いている場合は、前記置換基が存在しないことを意味し、例えば、Ａ−ＸにおいてＸが空いている場合は、前記構造が実際にはＡであることを意味する。リストされている置換基が置換された基にどの原子を介して連結されているかを示さない場合、そのような置換基はそれらの原子のいずれかを介して結合することができる。例えば、置換基としてのピリジルはピリジン環のいずれかの炭素原子を介して置換された基に結合することができる。
【００６２】
リストされた結合基が連結方向を示さない場合、連結方向は任意である。例えば、
【化３７】
2021510164.tif 000043
の結合基Ｌは−Ｍ−Ｗ−であり、このとき−Ｍ−Ｗ−は環Ａと環Ｂを左から右に読み順と同じ方向に連結して
【化３８】
2021510164.tif 000044
を形成してもよいし、環Ａと環Ｂを左から右に読み順の逆方向に連結して
【化３９】
2021510164.tif 000045
を形成してもよい。前記結合基、置換基、および／またはその変形の組み合わせは、そのような組み合わせが安定した化合物を生成する場合にのみ許可される。
【００６３】
特に明記しない限り、用語「ヘテロ」は、ヘテロ原子またはヘテロ原子団（すなわち、ヘテロ原子を含む原子団）を表し、炭素（Ｃ）と水素（Ｈ）以外の原子、およびこれらのヘテロ原子を含む原子団、例えば、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、シリコン（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）、ホウ素（Ｂ）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝  Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝  Ｏ）−、−Ｃ（＝  Ｓ）−、−Ｓ（＝  Ｏ）、  −Ｓ（＝  Ｏ）２−、および選択的に置換された−Ｃ（＝  Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝  ＮＨ）−、−Ｓ（＝  Ｏ）２Ｎ（  Ｈ）−または−Ｓ（＝  Ｏ）Ｎ（Ｈ）−を含む。
【００６４】
特に明記しない限り、「環」は、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクレニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基を意味する。前記環は、単環を含み、スピロ環、縮合環、および架橋環などの二環式または多環式環系も含む。環の原子数は、通常、環の員の数として定義され、例えば、「５〜７員環」とは、周囲に配置された５〜７個の原子を指す。特に明記しない限り、前記環は任意で１〜３個のヘテロ原子を含む。したがって、「５〜７員環」は、例えば、フェニル、ピリジル、およびピペリジニルを含み、一方、用語「５〜７員ヘテロシクロアルキル」は、ピリジルおよびピペリジニルを含むが、フェニルは含まない。用語「環」は、少なくとも１つの環を含む環系も含み、各「環」は独立して上記の定義に従う。
【００６５】
特に明記しない限り、用語「アルキル」は、直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を示すために使用され、いくつかの実施形態では、前記アルキルはＣ１−１２アルキル基であり、他の実施形態では、アルキル基はＣ１−６アルキル基であり、他の実施形態では、アルキル基はＣ１−３アルキル基である。それは、一置換（例えば、−ＣＨ２Ｆ）または多置換（例えば、−ＣＦ３）であることができ、一価（例えば、メチル）、二価（例えば、メチレン）または多価（例えば、メチン）であることもできる。アルキルの例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチルおよびｔ−ブチルを含む）、ペンチル（ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルを含む）、ヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６６】
特に明記しない限り、「アルケニル」は、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分岐炭化水素基を示すために使用され、炭素−炭素二重結合は、前記グループの任意の位置に位置することができる。いくつかの実施形態では、前記アルケニルは、Ｃ２−８アルケニルであり、他の実施形態では、前記アルケニルは、Ｃ２−６アルケニルであり、他の実施形態では、前記アルケニルは、Ｃ２−４アルケニルである。それは、一置換または多置換であり得、一価、二価または多価であり得る。アルケニルの例は、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ピペリレン、ヘキサジエニルなどを含むが、これらに限定されない。
【００６７】
特に明記しない限り、「アルキニル」は、１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分岐炭化水素基を示すために使用され、炭素−炭素三重結合は、前記グループの任意の位置に位置することができる。いくつかの実施形態では、前記アルキニルは、Ｃ２−８アルキニルであり、他の実施形態では、前記アルキニルは、Ｃ２−６アルキニルであり、他の実施形態では、前記アルキニルは、Ｃ２−４アルキニルである。それは、一置換または多置換であり得、一価、二価または多価であり得る。アルキニルの例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどを含むが、これらに限定されない。
【００６８】
特に明記しない限り、用語「ヘテロアルキル」は、それ自体で、または別の用語と組み合わせて、特定の数の炭素原子と少なくとも１つのヘテロ原子またはヘテロ原子団またはそれらの組み合わせからなる安定な直鎖または分岐アルキル原子団またはその組成物を意味する。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、ここで窒素原子および硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に四級化される。他の実施形態では、ヘテロ原子団は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−および−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−から選択される。いくつかの実施形態では、前記ヘテロアルキルは、Ｃ１−６ヘテロアルキルであり、他の実施形態では、前記ヘテロアルキルは、Ｃ１−３ヘテロアルキルである。ヘテロ原子またはヘテロ原子団は、分子の残りの部分へのアルキル基の結合位置を含む、ヘテロアルキルの任意の内部位置に位置されることができるが、用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）は、慣用の表現であり、それぞれ１つの酸素原子、アミノ基、または硫黄原子を介して分子の残りの部分に連結されるそれらのアルキルグループを指す。ヘテロアルキルの例は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ２（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３および-ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３を含むが、これらに限定されない。最大で２つのヘテロ原子、例えば−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３は連続であることができる。
【００６９】
特に明記しない限り、用語「ヘテロアルケニル」は、それ自体で、または別の用語と組み合わせて、特定の数の炭素原子と少なくとも１つのヘテロ原子またはヘテロ原子団またはそれらの組み合わせからなる安定な直鎖または分岐アルケニル原子団またはその組成物を意味する。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、ここで窒素原子および硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に四級化される。他の実施形態では、ヘテロ原子団は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−および−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−から選択される。いくつかの実施形態では、前記ヘテロアルケニルは、Ｃ２−６ヘテロアルケニルであり、他の実施形態では、前記ヘテロアルキルは、Ｃ２−４ヘテロアルケニルである。ヘテロ原子またはヘテロ原子団は、分子の残りの部分へのアルケニル基の結合位置を含む、ヘテロアルケニルの任意の内部位置に位置することができるが、用語「アルケニルオキシ」、「アルケニルアミノ」および「アルケニルチオ」は、慣用の表現であり、それぞれ１つの酸素原子、アミノ基、または硫黄原子を介して分子の残りの部分に連結されるそれらのアルケニルグループを指す。ヘテロアルケニルの例は、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＯＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｎ（ＣＨ＝ＣＨ２）−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３を含むが、これらに限定されない。最大で２つのヘテロ原子、例えば−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＯＣＨ３は連続であることができる。
【００７０】
特に明記しない限り、用語「ヘテロアルキニル」は、それ自体で、または別の用語と組み合わせて、特定の数の炭素原子と少なくとも１つのヘテロ原子またはヘテロ原子団またはそれらの組み合わせからなる安定な直鎖または分岐アルキニル原子団またはその組成物を意味する。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、ここで窒素原子および硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に四級化される。他の実施形態では、ヘテロ原子団は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−および−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−から選択される。いくつかの実施形態では、前記ヘテロアルキニルは、Ｃ２−６ヘテロアルキニルであり、他の実施形態では、前記ヘテロアルキルは、Ｃ２−４ヘテロアルキニルである。ヘテロ原子またはヘテロ原子団は、分子の残りの部分へのアルキニルの結合位置を含む、ヘテロアルキニルの任意の内部位置に位置されることができるが、用語「アルキニルオキシ」、「アルキニルアミノ」および「アルキニルチオ」は、慣用の表現であり、それぞれ１つの酸素原子、アミノ基、または硫黄原子を介して分子の残りの部分に連結されるそれらのアルキニルグループを指す。ヘテロアルキニルの例は、
【化４０】
2021510164.tif 000046
を含むが、これらに限定されない。最大で２つのヘテロ原子、例えば
【化４１】
2021510164.tif 000047
は連続であることができる。
【００７１】
特に明記しない限り、「シクロアルキル」は、単環式、二環式、または三環式系を含む任意の安定な環状アルキルを含み、ここで二環式および三環式系は、スピロ環、縮合環、および架橋環を含む。いくつかの実施形態では、前記シクロアルキルは、Ｃ３−８シクロアルキルであり、他の実施形態では、前記シクロアルキルは、Ｃ３−６シクロアルキルであり、他の実施形態では、前記シクロアルキルは、Ｃ５−６シクロアルキルである。それは、一置換または多置換であり得、一価、二価または多価であり得る。これらのシクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、［２.２.２］ビシクロオクタン、［４.４.０］ビシクロデカンなどを含むが、これらに限定されない。
【００７２】
特に明記しない限り、「シクロアルケニル」は、単環式、二環式または三環式を含む、前記グループの任意の位置に１つまたは複数の不飽和炭素−炭素二重結合を含む任意の安定な環状アルケニルを含み、ここで二環系および三環系は、スピロ環、縮合環、および架橋環を含むが、この系のどの環も非芳香族である。いくつかの実施形態では、前記シクロアルケニルは、Ｃ３−８シクロアルケニルであり、他の実施形態では、前記シクロアルケニルは、Ｃ３−６シクロアルケニルであり、他の実施形態では、前記シクロアルケニルは、Ｃ５−６シクロアルケニルである。それは、一置換または多置換であり得、一価、二価または多価であり得る。これらのシクロアルケニルの例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどを含むが、これらに限定されない。
【００７３】
特に明記しない限り、「シクロアルキニル」は、単環式、二環式または三環式系を含む、前記グループの任意の位置に１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を含む任意の安定な環状アルキニルを含み、二環系および三環系は、スピロ環、縮合環、および架橋環を含む。それは、一置換または多置換であり得、一価、二価または多価であり得る。
【００７４】
特に明記しない限り、用語「ヘテロシクロアルキル」は、それ自体または他の用語と組み合わせて、単環式、二環式および三環式系を含む環化「ヘテロアルキル」を意味し、ここで二環式および三環式系は、スピロ環、縮合環、および架橋環を含む。さらに、前記「ヘテロシクロアルキル」について、ヘテロ原子は、ヘテロシクロアルキルと分子の残りの部分の連結位置を占めることができる。いくつかの実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、４〜６員ヘテロシクロアルキルであり、他の実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、５〜６員ヘテロシクロアルキルである。ヘテロシクロアルキルの例は、アゼチジン、オキセタニル、チエタン、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチエニル（テトラヒドロチオフェン−２−イルおよびテトラヒドロチオフェン−３−イルなどを含む）、テトラヒドロフラニル（テトラヒドロフラン−２−イルなどを含む）、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル（１−ピペリジニル、２−ピペリジニルおよび３−ピペリジニルなどを含む）、ピペラジニル（１−ピペラジニルおよび２−ピペラジニルなどを含む）、モルホリニル（３−モルホリニルおよび４−モルホリニルなどを含む）、ジオキサン、ジチオアルキル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２−オキサジニル、１，２−チアジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニルまたはオキセタニルを含むが、これらに限定されない。
【００７５】
特に明記しない限り、用語「ヘテロシクレニル」は、それ自体または他の用語と組み合わせて、単環式、二環式および三環式系を含む環化「ヘテロアルケニル」を意味し、二環式および三環式系は、スピロ環、縮合環、および架橋環を含むが、この系のどの環も非芳香族である。さらに、前記「ヘテロシクレニル」について、ヘテロ原子は、ヘテロシクレニルと分子の残りの部分の連結位置を占めることができる。いくつかの実施形態では、前記ヘテロシクレニルは、４〜６員ヘテロシクレニルであり、他の実施形態では、前記ヘテロシクレニルは、５〜６員ヘテロシクレニルである。ヘテロシクレニルの例は、
【化４２】
2021510164.tif 000048
を含むが、これらに限定されない。
【００７６】
特に明記しない限り、用語「ヘテロシクロアルキニル」は、それ自体で、または他の用語と組み合わせて、単環式、二環式および三環式系を含む環化「ヘテロアルキニル」を意味し、ここで二環式および三環式系は、スピロ環、縮合環、および架橋環を含む。さらに、前記「ヘテロシクロアルキニル」について、ヘテロ原子は、ヘテロシクロアルキニルと分子の残りの部分の連結位置を占めることができる。いくつかの実施形態では、前記ヘテロシクロアルキニルは、４〜６員ヘテロシクロアルキニルであり、他の実施形態では、前記ヘテロシクロアルキニルは、５〜６員ヘテロシクロアルキニルである。特に明記しない限り、用語「ハロゲン」自体または別の置換基の一部としては、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。さらに、用語「ハロアルキル」は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことを意図する。例えば、用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチルおよび３−ブロモプロピルなどを含むことを意図するが、これらに限定されない。特に明記しない限り、ハロアルキルの例は、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、およびペンタクロロエチルを含むが、これらに限定されない。
【００７７】
「アルコキシ」は、酸素橋を介して結合した特定の数の炭素原子を有する上記のアルキルを表し、特に明記しない限り、Ｃ１−６アルコキシはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルコキシを含む。いくつかの実施形態では、アルコキシ基は、Ｃ１−３アルコキシである。アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびＳ−ペンチルオキシを含むが、これらに限定されない。
【００７８】
特に明記しない限り、本発明の用語「芳香環」および「アリール」は、互換的に使用することができ、「芳香環」または「アリール」は、単環式、二環式または三環式系であることができる多価不飽和炭素環系を表し、ここで少なくとも１つの環は、芳香族であり、前記二環系および多環系の環は互いに融合している。それは一置換または多置換であり得、一価、二価または多価であり得、いくつかの実施形態では、前記アリールは、Ｃ６−１２アリールであり、他の実施形態では、アリール基は、Ｃ６−１０アリールである。アリールの例は、フェニル、ナフチル（１−ナフチル、２−ナフチルなどを含む）を含むが、これらに限定されない。上記のアリール環系のいずれか１つの置換基は、本発明に記載される許容可能な置換基から選択される。
【００７９】
特に明記しない限り、本発明の用語「ヘテロアリール環」および「ヘテロアリール」は、互換的に使用することができ、用語「ヘテロアリール」は、Ｂ、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含むアリール（または芳香環）を指し、これは単環式、二環式、または三環式系であってもよく、窒素原子は置換または非置換（すなわち、ＮまたはＮＲ、ここでＲはＨまたは本明細書で定義されている他の置換基である）であり、任意で四級化され、窒素および硫黄ヘテロ原子は選択的に酸化されることができる（すなわち、ＮＯおよびＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１または２である）。ヘテロアリールは、ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に連結されることができる。いくつかの実施形態では、前記ヘテロアリールは、５−１０員ヘテロアリールであり、他の実施形態では、前記ヘテロアリールは、５−６員ヘテロアリールである。前記ヘテロアリールの例は、ピロリル（Ｎ−ピロリル、２−ピロリルおよび３−ピロリルなどを含む）、ピラゾリル（２−ピラゾリルおよび３−ピラゾリルなどを含む）、イミダゾリル（Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリルおよび５−イミダゾリルなどを含む）、オキサゾリル（２−オキサゾリル、４−オキサゾリルおよび５−オキサゾリルなどを含む）、トリアゾリル（１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリルおよび４Ｈ−１，２，４−トリアゾリルなどを含む）、テトラゾール、イソキサゾリル（３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリルおよび５−イソキサゾリルなどを含む）、チアゾリル（２−チアゾリル、４−チアゾリルおよび５−チアゾリルなどを含む）、フリル（２−フリルおよび３−フリルなどを含む）、チエニル（２−チエニルおよび３−チエニルなどを含む）、ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルなどを含む）、ピラジニル、ピリミジニル（２−ピリミジニルおよび４−ピリミジニルなどを含む）、ベンゾチアゾリル（５−ベンゾチアゾリルなどを含む）、プリン、ベンゾイミダゾリル（２−ベンゾイミダゾリルなどを含む）、インドリル（５−インドリルなどを含む）、イソキノリニル（１−イソキノリニルおよび５−イソキノリニルなどを含む）、キノキサリニル（２−キノキサリニルおよび５−キノキサリニルなどを含む）、キノリニル（３−キノリニルおよび６−キノリニルなどを含む）、ピラジニル、プリン、フェニルオキサゾリルを含むが、これらに限定されない。上記のヘテロアリール環系のいずれか１つの置換基は、本発明に記載される許容可能な置換基から選択される。
【００８０】
特に明記しない限り、用語「アラルキル」は、アリールがアルキルに結合している基を含むことを意図し、いくつかの実施形態では、前記アラルキルはＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル基であり、他の実施形態では、前記アラルキルは、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−２アルキルである。アラルキルの例は、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチルなどを含むが、これらに限定されない。「アリールオキシ」および「アリールチオ」はそれぞれ、アラルキルの炭素原子（例えば、メチル）が酸素または硫黄原子で置き換えられた基を表し、いくつかの実施形態では、アリールオキシは、Ｃ６−１０アリール−Ｏ−Ｃ１−２アルキルであり、他の実施形態では、アリールオキシは、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−２アルキル−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、前記アリールチオは、Ｃ６−１０アリール−Ｓ−Ｃ１−２アルキルであり、他の実施形態では、アリールチオは、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−２アルキル−Ｓ−である。アリールオキシおよびアリールチオの例は、フェノキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピル、フェニルチオメチルなどを含むが、これらに限定されない。
【００８１】
特に明記しない限り、用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールがアルキルに結合している基を含むことを意図し、いくつかの実施形態では、前記ヘテロアラルキルは、５−８員ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルであり、他の実施形態では、前記ヘテロアラルキルは、５−６員ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキルである。ヘテロアラルキルの例は、ピロリルメチル、ピラゾリルメチル、ピリジルメチル、ピリミジニルメチルなどを含むが、これらに限定されない。「ヘテロアリールオキシ」および「ヘテロアリールチオ」はそれぞれ、ヘテロアラルキル中の炭素原子（例えば、メチル）が酸素または硫黄原子で置き換えられた基を表し、いくつかの実施形態では、前記ヘテロアリールオキシは、５−８員ヘテロアリール−Ｏ−Ｃ１−２アルキルであり、他の実施形態では、ヘテロアリールオキシは、５−６員ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、前記ヘテロアリールチオは、５−８員ヘテロアリール−Ｓ−Ｃ１−２アルキルであり、他の実施形態では、ヘテロアリールチオは、５−６員ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル−Ｓ−である。ヘテロアリールオキシおよびヘテロアリールチオの例は、ピロールオキシメチル、ピラゾリルメチル、２−ピリジルオキシメチル、ピロールチオメチル、ピラゾリルメチル、２−ピリジルチオメチルなどを含むが、これらに限定されない。
【００８２】
特に明記しない限り、Ｃｎ−ｎ＋ｍまたはＣｎ−Ｃｎ＋ｍは、ｎないしｎ＋ｍ個の炭素の任意のケースが含む。例えば、Ｃ１−１２は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、およびＣ１２を含み、ｎないしｎ＋ｍ中の任意の範囲も含み、例えば、Ｃ１−１２は、Ｃ１−３、Ｃ１−６、Ｃ１−９、Ｃ３−６、Ｃ３−９、Ｃ３−１２、Ｃ６−９、Ｃ６−１２、およびＣ９−１２などを含み、同様に、ｎ員ないしｎ＋ｍ員は、環の原子数がｎないしｎ＋ｍであることを意味し、例えば、３−１２員環は３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環、および１２員環を意味する。ｎないしｎ＋ｍ中の任意の範囲も含み、例えば、３−１２員は、３−６員、３−９員、５−６員、５−７員、６−７員、６−８員、および６−１０員などを含む。
【００８３】
用語「脱離基」は、置換反応（例えば、親和性置換反応）によって別の官能基または原子で置き換えることができる官能基または原子を指す。例えば、代表的な脱離基は、トリフレート；塩素、臭素、ヨウ素；メタンスルホン酸塩、トシル酸塩、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩；およびアセトキシ、トリフルオロアセトキシなどのアシルオキシを含む。
【００８４】
用語「保護基」は、「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」または「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」は、アミノ窒素位置での副反応を防止するのに適した保護基を指す。代表的なアミノ保護基は、ホルミル；アルカノイル（例えば、アセチル、トリクロロアセチルまたはトリフルオロアセチル）などのアシル；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）などのアルコキシカルボニル；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および９−フルオレンメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などのアリールメトキシカルボニル；ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）、１，１−ジ−（４’−メトキシフェニル）メチルなどのアリールメチル；およびトリメチルシリル（ＴＭＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などのシリルなどを含むが、これらに限定されない。用語「ヒドロキシル保護基」は、ヒドロキシル基の副反応を防止するのに適した保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基は、メチル、エチル、ｔ−ブチルなどのアルキル；アルカノイル（例えば、アセチル）などのアシル；ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、ジフェニルメチル（ジフェニルメチル、ＤＰＭ）などのアリールメチル；およびトリメチルシリル（ＴＭＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などのシリルなどを含むが、これらに限定されない。
【００８５】
本発明の化合物は、以下に列挙する具体的な実施形態、他の化学合成方法との組み合わせにより形成される実施形態、および当業者に周知の同等の代替案を含む、当業者によく知られている様々な合成方法によって調製され、好ましい実施形態は、本発明の実施例を含むが、それに限定されない。
【００８６】
本発明の化合物は、本出願に列挙された具体的な用途または適応症を含むがこれらに限定されない、様々な使用または適応症を有し得る。
【００８７】
本発明で使用する溶媒は市販されている。本発明では以下の略語を使用する：ａｑは水を表し、ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェートを表し、ＥＤＣは、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩を表し、ｍ−ＣＰＢＡは、３−クロロペルオキシ安息香酸を表し、ｅｑは、当量、等量を表し、ＣＤＩは、カルボニルジイミダゾールを表し、ＤＣＭは、ジクロロメタンを表し、ＰＥは、石油エーテルを表し、ＤＩＡＤは、アゾジカルボン酸ジイソプロピルを表し、ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを表し、ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを表し、ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルを表し、ＥｔＯＨは、エタノールを表し、ＭｅＯＨは、メタノールを表し、ＣＢｚは、アミン保護基であるベンジルオキシカルボニルを表し、ＢＯＣは、アミン保護基であるｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを表し、ＨＯＡｃは、酢酸を表し、ＮａＣＮＢＨ３は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを表し、ｒ.ｔ.は、室温を表し、Ｏ／Ｎは、一晩を表し、ＴＨＦは、テトラヒドロフランを表し、Ｂｏｃ２Ｏは、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを表し、ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を表し、ＤＩＰＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンを表し、ＳＯＣｌ２は、塩化チオニルを表し、ＣＳ２は、二硫化炭素を表し、ＴｓＯＨは、ｐ−トルエンスルホン酸を表し、ＮＦＳＩは、Ｎ−フルオロ−Ｎ−（ベンゼンスルホニル）ベンゼンスルホンアミドを表し、ＮＣＳは、１−クロロピロリジン−２，５−ジオンを表し、ｎ−Ｂｕ４ＮＦは、フッ化テトラブチルアンモニウムを表し、ｉＰｒＯＨは、２−プロパノールを表し、ｍｐは、融点を表し、ＬＤＡは、リチウムジイソプロピルアミドを表し、ＨＰＭＣは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを表し、ＨＰβＣＤは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを表し、Ｍｓは、メタンスルホニルを表し、ＦｍｏｃＣｌは、フルオレニルメトキシカルボニルクロリドを表す。
【００８８】
化合物は手動またはＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアで命名され、市販の化合物はサプライヤーのカタログ名を使用する。
【図面の簡単な説明】
【００８９】
【図１】各動物グループの肺組織における好中球の割合と化合物の用量の関係を示す。
【図２】各動物グループの気管支肺胞洗浄液における好中球の割合と化合物の用量の関係を示す。
【図３】各動物グループの気管支肺胞洗浄液における単球の割合と化合物の用量の関係を示す。
【発明を実施するための形態】
【００９０】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明を限定するものではない。本明細書で本発明を詳細に説明し、その具体的な実施例も開示し、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明の具体的な実施例に様々な変更および改善を加えることができることは、当業者には明らかであろう。
【００９１】
断片ＢＢ−１
【化４３】
2021510164.tif 000049
【００９２】
合成経路：
【化４４】
2021510164.tif 000050
【００９３】
ステップ１：化合物ＢＢ−１−２の合成。
【００９４】
クロロアセトアルデヒド（４０％水溶液、２１.８９ ｍＬ）を２５０ ｍＬの水に溶解し、０ ℃でＮａＨＣＯ３（１１.８ ｇ、１４０.４７ ｍｍｏｌ）を加えた後、化合物ＢＢ−１−１（１０ ｇ、８９.１９ ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、３０ ℃で４０時間反応させた。反応終了後、４０％  Ｈ２ＳＯ４でｐＨ ＝ １に調節し、酢酸エチル（１００ ｍＬ）を加えて希釈した後、酢酸エチル（１００ ｍＬ × ３）で抽出した。得られた有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で溶媒を除去して粗生成物を得、クロマトグラフィーカラムで分離し（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル ＝ ０〜４０％）、目的の化合物ＢＢ−１−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７.５０（ｄ，Ｊ＝１.５  Ｈｚ，１Ｈ），６.３５（ｄ，Ｊ＝１.５  Ｈｚ，１Ｈ），２.７１（ｔ，Ｊ＝６.０  Ｈｚ，２Ｈ），２.５６ − ２.４６（ｍ，２Ｈ），２.１４ − ２.０３（ｍ，２Ｈ）.
【００９５】
ステップ２：化合物ＢＢ−１−３の合成。
【００９６】
化合物ＢＢ−１−２（３.８ ｇ、２７.９１ ｍｍｏｌ）を１００ ｍＬのメタノールに溶解し、無水酢酸ナトリウム（２.７８ ｇ、３３.８４ ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（２.９２ ｇ、４１.９９ ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を除去し、得られた残留物に８０ ｍＬの水を加え、酢酸エチル（５０ ｍＬ × ３）で抽出した。得られた有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、ろ液を減圧下で溶媒を除去して、目的の化合物ＢＢ−１−３粗生成物を得、直接次の反応に用いた。
【００９７】
ステップ３：化合物ＢＢ−１の合成。
【００９８】
化合物ＢＢ−１−３（３.０ ｇ、１９.８５ ｍｍｏｌ）を１２０ ｍＬのメタノールに溶解し、ＮｉＣｌ２.６Ｈ２Ｏ（５.２１ ｇ、２１.９２ ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（７.４５ ｇ、１９６.８６ ｍｍｏｌ）を加え、０ ℃で３時間撹拌して反応させた。反応終了後、１０ ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、４０ ｍＬの酢酸エチルで希釈し、酢酸エチル（５０ ｍＬ × ３）で抽出した。得られた有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、ろ液を減圧下で溶媒を除去して、目的の化合物ＢＢ−１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ７.３９ − ７.３２（ｍ，１Ｈ），６.２３（ｓ，１Ｈ），３.９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２.５４ − ２.３８（ｍ，２Ｈ），２.０９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５.０  Ｈｚ，１Ｈ），１.９６ − １.８７（ｍ，１Ｈ），１.７７ − １.６５（ｍ，２Ｈ）.
【００９９】
断片ＢＢ−２
【化４５】
2021510164.tif 000051
【０１００】
合成経路：
【化４６】
2021510164.tif 000052
【０１０１】
ステップ１：化合物ＢＢ−２−２の合成。
【０１０２】
化合物ＢＢ−２−１（５０ ｇ、３０８.６０ ｍｍｏｌ）を３００ ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルに溶解し、１２.３４ ｇの水酸化ナトリウムを加えて２５ ｍＬの水の溶液に溶解した。氷浴下で、塩化ピバロイル（３９.０７ ｇ、３２４.０３ ｍｍｏｌ、３９.８７ ｍＬ）を滴下し、反応液の温度が３５ ℃を超えないように維持した。反応終了後、２００ ｍＬの酢酸エチルを加えて希釈し、１００ ｍＬの酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水（１００ ｍＬ × ２）を使用して抽出後の有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後濃縮して、目的の生成物ＢＢ−２−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９.４５（ｓ，１Ｈ），８.０４（ｄ，Ｊ＝２.５  Ｈｚ，１Ｈ），７.６５（ｄｄ，Ｊ＝２.５，８.８  Ｈｚ，１Ｈ），７.５５（ｄ，Ｊ＝８.８  Ｈｚ，１Ｈ），１.２２（ｓ，９Ｈ）.
【０１０３】
ステップ２：化合物ＢＢ−２の合成。
【０１０４】
化合物ＢＢ−２−２（７.０８ ｇ、２８.７６ ｍｍｏｌ）を１５０ ｍＬのＴＨＦに溶解し、−６０ ℃でｎ−ブチルリチウム（２.５ Ｍ、２９ ｍＬ）を滴下した。滴下終了後、反応液を０ ℃に移して攪拌し、１５分後−６０ ℃で硫黄粉末（１.８４ ｇ、５７.５３ ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一晩攪拌した。反応終了後、２Ｎ  ＨＣｌ（４０ ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、１００ ｍＬの酢酸エチルを加えて希釈し、酢酸エチルで抽出した（１００ ｍＬ × ３）。有機相を合わせた後、飽和食塩水で洗浄し（８０ ｍＬ × ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮してＢＢ−２粗生成物を得、直接次の反応に用いた。
【０１０５】
断片ＢＢ−３
【化４７】
2021510164.tif 000053
【０１０６】
合成経路：
【化４８】
2021510164.tif 000054
【０１０７】
ステップ１：化合物ＢＢ−３の合成。
【０１０８】
化合物ＢＢ−３−１（２５ ｇ、１２４.２２ ｍｍｏｌ）を２００ ｍＬのＤＣＭに溶解し、０ ℃でトリエチルアミン（３７.７１ ｇ、３７２.６５ ｍｍｏｌ、５１.８７ ｍＬ）を滴下した。次に、氷浴下で、メタンスルホニルクロリド（３７.０４ ｇ、３２３.３５ ｍｍｏｌ、２５.０３ ｍＬ）を滴下し、この温度で１時間攪拌した。反応終了後、１００ ｍＬの水を加えて反応をクエンチし、反応液を１００ ｍＬのＤＣＭで希釈し、ＤＣＭで抽出した（１００ ｍＬ × ２）。有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過、濃縮して、得られた粗生成物をクロマトグラフィーカラムで分離し（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル ＝ ０〜３０％）、目的の化合物ＢＢ−３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ４.７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３.７１ − ３.５９（ｍ，２Ｈ），３.５１ − ３.３０（ｍ，２Ｈ），３.１７（ｓ，１Ｈ），３.０７（ｓ，３Ｈ），２.０４ − １.９０（ｍ，２Ｈ），１.８４（ｔｄｄ，Ｊ＝４.３，８.６，１２.９  Ｈｚ，１Ｈ），１.４９（ｓ，９Ｈ）.
【０１０９】
断片ＢＢ−４
【化４９】
2021510164.tif 000055
【０１１０】
合成経路：
【化５０】
2021510164.tif 000056
【０１１１】
ステップ１：化合物ＢＢ−４−１の合成。
【０１１２】
化合物ＢＢ−２（１２.５７ ｇ、５２.００ ｍｍｏｌ）を２００ ｍＬのＤＭＦに溶解し、炭酸カリウム（７.１９ ｇ、５２.００ ｍｍｏｌ）および化合物ＢＢ−３（９.４４ ｇ、３３.８０ ｍｍｏｌ）を加え、８０ ℃下で一晩攪拌した。反応終了後、１５０ ｍＬの水を加えて反応をクエンチし、１００ ｍＬの酢酸エチルを加えて希釈し、酢酸エチルで抽出した（１００ ｍＬ × ３）。有機相を合わせた後、飽和食塩水で洗浄し（１００ ｍＬ × ３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮より得られた粗生成物をクロマトグラフィーカラムで分離し（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル ＝ ０〜１０％）、化合物ＢＢ−４−１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７.５５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８.５  Ｈｚ，１Ｈ），７.４１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８.３  Ｈｚ，１Ｈ），３.８５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２.５  Ｈｚ，１Ｈ），３.５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２.９１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２.１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１.８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１.６９ − １.６１（ｍ，１Ｈ），１.５３（ｓ，９Ｈ），１.４７（ｓ，２Ｈ），１.３６（ｂｒ  ｓ，９Ｈ）.
【０１１３】
ステップ２：化合物ＢＢ−４の合成。
【０１１４】
化合物ＢＢ−４−１（６.１０ ｇ、１４.３５ ｍｍｏｌ）を１５０ ｍＬのＤＣＭに溶解し、−１０ ℃でｍ−ＣＰＢＡ（８５％、１７.４８ ｇ、８６.１２ ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、−１０ ℃で５時間攪拌して反応させた。反応終了後、１００ ｍＬの飽和亜硫酸ナトリウム溶液および１００ ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えた。１００ ｍＬのＤＣＭで混合物を希釈した後、ＤＣＭで抽出した（１００ ｍＬ × ３）。有機相を合わせた後、飽和食塩水で洗浄し（５０ ｍＬ × ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下で溶媒を除去して粗生成物を得、クロマトグラフィーカラムで分離して（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル ＝ ０〜２５％）、目的の化合物ＢＢ−４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７.８５（ｄ，Ｊ＝８.５  Ｈｚ，１Ｈ），７.５１（ｄ，Ｊ＝８.３  Ｈｚ，１Ｈ），４.２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４.０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３.５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３.０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２.７１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１２.３  Ｈｚ，１Ｈ），２.２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２.０３ − １.８０（ｍ，３Ｈ），１.５４（ｓ，９Ｈ），１.３８（ｂｒ  ｓ，９Ｈ）.
【０１１５】
断片ＢＢ−５
【化５１】
2021510164.tif 000057
【０１１６】
合成経路：
【０１１７】
【化５２】
2021510164.tif 000058
【０１１８】
ステップ１：化合物ＢＢ−５−２の合成。
【０１１９】
クロロアセトアルデヒド（４０％水溶液、２２.３８ ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（９ ｇ、１０７.１３ ｍｍｏｌ）を５０ ｍＬの水に溶解し、０ ℃で化合物ＢＢ−５−１（１０ ｇ、８９.１８ ｍｍｏｌ）を加え、０−２５ ℃の間で１８時間攪拌して反応させた。反応終了後、４０％  Ｈ２ＳＯ４でｐＨ ＝ １に調節し、酢酸エチルを加えて抽出し（１００ ｍＬ × ３）、有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後に濃縮して得られた粗生成物をクロマトグラフィーカラムで分離し（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル ＝ ０〜３０％）、目的の化合物ＢＢ−５−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ２.１７ − ２.２４（ｍ，２  Ｈ）  ２.５２（ｄｄ，Ｊ＝７.２８，５.７７  Ｈｚ，２  Ｈ）  ２.９０（ｔ，Ｊ＝６.２７  Ｈｚ，２  Ｈ）  ６.６９（ｄ，Ｊ＝２.０１  Ｈｚ，１  Ｈ）  ７.３４（ｄ，Ｊ＝２.０１  Ｈｚ，１  Ｈ）.
【０１２０】
ステップ２：化合物ＢＢ−５−３の合成。
【０１２１】
化合物ＢＢ−５−２（１ ｇ、７.３４ ｍｍｏｌ）、無水酢酸ナトリウム（０.８ ｇ、９.７６ ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（６９８.７８ ｍｇ、１０.０６ ｍｍｏｌ）を１５ ｍＬのメタノールに溶解し、室温で一晩攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に５ ｍＬの酢酸エチルおよび３ ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（５ ｍＬ × ３）。有機相を合わせた後、水（５ ｍＬ × ２）および飽和食塩水（５ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、ろ液を減圧下で溶媒を除去して目的の化合物ＢＢ−５−３粗生成物を得、直接次の反応に用いた。
【０１２２】
ステップ３：化合物ＢＢ−５の合成。
【０１２３】
化合物ＢＢ−５−３（４００ ｍｇ、２.６５ ｍｍｏｌ）を５ ｍＬのメタノールに溶解し、ＮｉＣｌ２.６Ｈ２Ｏ（６２８.９８ ｍｇ、２.６５ ｍｍｏｌ）を加え、温度を０ ℃に下げた。そこにＮａＢＨ４（１ ｇ、２６.４６ ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、０ ℃で３０分間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、２０ ｍＬの酢酸エチルおよび１５ ｍＬの水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２０ ｍＬ × ３）。有機相を合わせた後、飽和食塩水で洗浄し（１０ ｍＬ × ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、ろ液を減圧下で溶媒を留去し、目的の化合物ＢＢ−５粗生成物を得、直接次の反応に用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １.３３ − １.４８（ｍ，１  Ｈ）  １.７２ − １.７７（ｍ，１  Ｈ）  １.８６ − １.９６（ｍ，２  Ｈ）  ２.３７ − ２.５７（ｍ，２  Ｈ）  ３.７３ − ３.９０（ｍ，１  Ｈ）  ６.３１（ｄ，Ｊ＝１.７６  Ｈｚ，１  Ｈ）  ７.１６ − ７.２２（ｍ，１  Ｈ）.
【０１２４】
断片ＢＢ−６
【化５３】
2021510164.tif 000059
【０１２５】
合成経路：
【化５４】
2021510164.tif 000060
【０１２６】
ステップ１：化合物ＢＢ−６−１の合成。
【０１２７】
ＢＢ−２（１２.００ ｇ、４９.６４ ｍｍｏｌ）および２−ブロモイソプロパン（９.１７ ｇ、７４.５６ ｍｍｏｌ、７.００ ｍＬ）を１２０ ｍＬのＤＭＦに溶解し、炭酸カリウム（１０ ｇ、７２.３５ ｍｍｏｌ）を加え、前記混合物を８０ ℃で一晩攪拌した。反応終了後、１５０ ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（１５０ ｍＬ × ３）。有機相を合わせた後、水（８０ ｍＬ × ３）および飽和食塩水（８０ ｍＬ × ３）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた粗生成物をクロマトグラフィーカラムで分離し（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル ＝ ０〜２０％）、化合物ＢＢ−６−１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １.３１（ｄ，Ｊ＝６.７８  Ｈｚ，６  Ｈ）  １.５１（ｓ，９  Ｈ）  ３.８０（ｓｐｔ，Ｊ＝６.６９  Ｈｚ，１  Ｈ）  ７.３９（ｄ，Ｊ＝８.５３  Ｈｚ，１  Ｈ）  ７.５１（ｄ，Ｊ＝８.５３  Ｈｚ，１  Ｈ）.
【０１２８】
ステップ２：化合物ＢＢ−６の合成。
【０１２９】
化合物ＢＢ−６−１（１０ ｇ、３５.２３ ｍｍｏｌ）を１５０ ｍＬのＤＣＭに溶解し、０ ℃でｍ−ＣＰＢＡ（３０.００ ｇ、１４７.７７ ｍｍｏｌ）を加え、０ ℃で１時間は攪拌して反応させた後、３０ ℃に昇温させ、５時間反応させた。反応終了後、ヨウ化カリウムでんぷん試験紙が青く変色しなくなるまで飽和亜硫酸ナトリウム溶液を０ ℃で加え、ｐＨ ＞ ７になるまで飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、室温で３０分間攪拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し（１５０ ｍＬ × ３）、有機相を合わせた後、飽和食塩水で洗浄し（１００ ｍＬ × ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、濃縮して得られた粗生成物をクロマトグラフィーカラムで分離し（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル ＝ ０〜３０％）、目的の化合物ＢＢ−６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １.４０（ｄ，Ｊ＝６.７８  Ｈｚ，６  Ｈ）  １.５４（ｓ，９  Ｈ）  ３.６８ − ３.７８（ｍ，１  Ｈ）  ７.５０（ｄ，Ｊ＝８.２８  Ｈｚ，１  Ｈ）  ７.８４（ｄ，Ｊ＝８.５３  Ｈｚ，１  Ｈ）.
【０１３０】
断片ＢＢ−７
【化５５】
2021510164.tif 000061
【０１３１】
合成経路：
【化５６】
2021510164.tif 000062
【０１３２】
ステップ１：化合物ＢＢ−７の合成。
【０１３３】
ＢＢ−１ステップ２、３の合成方法を参照して、ＢＢ−７−１を使用し、合成してＢＢ−７を得た。
【０１３４】
断片ＢＢ−８
【化５７】
2021510164.tif 000063
【０１３５】
合成経路：
【化５８】
2021510164.tif 000064
【０１３６】
ステップ１：化合物ＢＢ−８の合成。
【０１３７】
ＢＢ−３ステップ１の合成方法を参照して、ＢＢ−８−１を使用し、合成してＢＢ−８を得た。
【０１３８】
断片ＢＢ−９
【化５９】
2021510164.tif 000065
【０１３９】
合成経路：
【化６０】
2021510164.tif 000066
【０１４０】
ステップ１：化合物ＢＢ−９の合成。
ＢＢ−３ステップ１の合成方法を参照して、ＢＢ−９−１を使用し、合成してＢＢ−９を得た。
【０１４１】
断片ＢＢ−１０
【化６１】
2021510164.tif 000067
【０１４２】
合成経路：
【化６２】
2021510164.tif 000068
【０１４３】
ステップ１：化合物ＢＢ−１０の合成。
【０１４４】
ＢＢ−３ステップ１の合成方法を参照して、ＢＢ−１０−１を使用し、合成してＢＢ−１０を得た。
【０１４５】
断片ＢＢ−１１
【化６３】
2021510164.tif 000069
【０１４６】
合成経路：
【化６４】
2021510164.tif 000070
【０１４７】
ステップ１：化合物ＢＢ−１１の合成。
【０１４８】
ＢＢ−１ステップ２、３の合成方法を参照して、ＢＢ−１１−１を使用し、合成してＢＢ−１１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ７.１４（ｄ，Ｊ＝５.２  Ｈｚ，１Ｈ），７.０５（ｄ，Ｊ＝５.２  Ｈｚ，１Ｈ），３.９３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５.６  Ｈｚ，１Ｈ），２.８２ − ２.７５（ｍ，２Ｈ），１.８８ − １.８０（ｍ，２Ｈ），１.６９ − １.５９（ｍ，２Ｈ）
【０１４９】
断片ＢＢ−１２
【化６５】
2021510164.tif 000071
【０１５０】
合成経路：
【化６６】
2021510164.tif 000072
【０１５１】
ステップ１：化合物ＢＢ−１２の合成。
【０１５２】
ＢＢ−１ステップ２、３の合成方法を参照して、ＢＢ−１２−１を使用し、合成してＢＢ−１２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ８.３６ − ８.３０（ｍ，１Ｈ），７.９１（ｄ，Ｊ＝７.６  Ｈｚ，１Ｈ），７.２７（ｔ，Ｊ＝６.４  Ｈｚ，１Ｈ），４.０５ − ３.９８（ｍ，１Ｈ），２.９７ − ２.８６（ｍ，２Ｈ），２.１３ − ２.０７（ｍ，２Ｈ），１.７６ − １.７１（ｍ，２Ｈ）
【０１５３】
断片ＢＢ−１３
【化６７】
2021510164.tif 000073
【０１５４】
合成経路：
【化６８】
2021510164.tif 000074
【０１５５】
ステップ１：化合物ＢＢ−１３の合成。
【０１５６】
ＢＢ−１ステップ２、３の合成方法を参照して、ＢＢ−１３−１を使用し、合成してＢＢ−１３を得た。
【０１５７】
断片ＢＢ−１４
【化６９】
2021510164.tif 000075
【０１５８】
合成経路：
【化７０】
2021510164.tif 000076
【０１５９】
ステップ１：化合物ＢＢ−１４の合成。
【０１６０】
化合物ＢＢ−１４−１（５０ ｍｇ、３２６.３７ μｍｏｌ）を５ ｍＬのメタノールに溶解し、酢酸アンモニウム（２５１.５７ ｍｇ、３.２６ ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５１.２７ ｍｇ、８１５.９２ μｍｏｌ）をそれぞれ加え、反応液を８０ ℃まで加熱し、１６時間攪拌した。反応終了後、反応液を直接濃縮、乾燥して粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィーによって分離および精製して、化合物ＢＢ−１４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ８.９７（ｓ，１Ｈ），４.５１（ｔ，Ｊ＝５.６  Ｈｚ，１Ｈ），２.９３ − ２.８１（ｍ，２Ｈ），２.２８ − ２.１８（ｍ，１Ｈ），２.１４ − ２.０３（ｍ，１Ｈ），１.９４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６.０  Ｈｚ，２Ｈ）
【０１６１】
断片ＢＢ−１５
【化７１】
2021510164.tif 000077
【０１６２】
合成経路：
【化７２】
2021510164.tif 000078
【０１６３】
ステップ１：化合物ＢＢ−１５−２の合成。
【０１６４】
硝酸セリウムアンモニウム（１９５.５７ ｇ、３５６.７４ ｍｍｏｌ）をメタノール（４００ ｍＬ）に溶解し、−３５ ℃、窒素保護下で、ジメトキシプロペン（３８.５８ ｇ、５３５.１１ ｍｍｏｌ）および化合物ＢＢ−１５−１（２０ ｇ、１７８.３７ ｍｍｏｌ）のメタノール（４００ ｍＬ）溶液をゆっくり滴下し、０.５時間継続的に攪拌した。続いて反応液を−３５ ℃で０.５時間攪拌した。反応終了後、４００ ｍＬの水および８０ ｍＬの飽和チオ硫酸ナトリウム溶液を加えて、反応液をクエンチした。減圧下で濃縮してメタノールを除去し、残留物を酢酸エチルで抽出した（７５０ ｍＬ × ２）。有機相を合わせ、飽和食塩水（７５０ ｍＬ × １）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。高速分取クロマトグラフィーで分離および精製して（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル ＝ ０〜２５％）、化合物ＢＢ−１５−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ６.１８（ｓ，１Ｈ），３.７０ − ３.６４（ｍ，２Ｈ），２.５５ − ２.５０（ｍ，２Ｈ），２.４０ − ２.３５（ｍ，２Ｈ），２.２１（ｓ，３Ｈ），２.０３ − １.９７（ｍ，２Ｈ）.
【０１６５】
ステップ２：化合物ＢＢ−１５−３の合成。
【０１６６】
化合物ＢＢ−１５−２（９.９０ ｇ、５８.８６ ｍｍｏｌ）およびジビニルベンゼン架橋スルホン化ポリスチレン（１０ ｇ）をトルエン（５００ ｍＬ）に溶解し、反応液を１２０ ℃まで加熱して１２時間攪拌した。反応終了後、反応液を濾過し、ろ液を減圧下で濃縮乾固した。高速分取クロマトグラフィーで分離および精製して（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル ＝ ０〜２０％）、化合物ＢＢ−１５−３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ６.０２（ｓ，１Ｈ），２.６８（ｔ，Ｊ＝６.２  Ｈｚ，２Ｈ），２.５４ − ２.４７（ｍ，２Ｈ），２.３４（ｓ，３Ｈ），２.１３ − ２.０６（ｍ，２Ｈ）.
【０１６７】
ステップ３：化合物ＢＢ−１５−４の合成。
【０１６８】
化合物ＢＢ−１５−３（３８０ ｍｇ、２.５３ ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（６２２.７１ ｍｇ、７.５９ ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシルアミン（３５１.６７ ｍｇ、５.０６ ｍｍｏｌ）をそれぞれ加え、反応液を５０ ℃で３時間攪拌した。反応終了後、反応液を濃縮乾固し、８０ ｍＬの酢酸エチルおよび３０ ｍＬの水を加え、十分に攪拌し、静置して分液した。有機相を飽和食塩水（３０ ｍＬ × １）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物の化合物ＢＢ−１５−４を得、直接次の反応に用いた。
【０１６９】
ステップ４：化合物ＢＢ−１５−５の合成。
【０１７０】
化合物ＢＢ−１５−４（４２０ ｍｇ、２.５４ ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ ｍＬ）に溶解し、２５ ℃で塩化ニッケル六水和物（６６４.７７ ｍｇ、２.８０ ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（９６１.８５ ｍｇ、２５.４３ ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０ ℃まで昇温させ、８０ ℃で０.５時間攪拌した。反応終了後、反応液を濃縮乾固し、８０ ｍＬの酢酸エチルおよび５０ ｍＬの水を加え、十分に攪拌し、濾過し、静置して分液した。有機相を飽和食塩水（５０ ｍＬ × １）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物ＢＢ−１５−５を得、直接次の反応に用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ５.７６（ｓ，１Ｈ），３.９１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５.６  Ｈｚ，１Ｈ），２.４６ − ２.３１（ｍ，２Ｈ），２.２５（ｓ，３Ｈ），２.０７ − ２.０１（ｍ，１Ｈ），１.８８ − １.７７（ｍ，１Ｈ），１.７４ − １.６６（ｍ，２Ｈ），１.６２ − １.５１（ｍ，２Ｈ）
【０１７１】
ステップ５：化合物ＢＢ−１５の合成。
【０１７２】
化合物ＢＢ−１５−５（７３５ ｍｇ、４.８６ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ ｍＬ）に溶解し、炭酸ナトリウム（６１８.２５ ｍｇ、５.８３ ｍｍｏｌ）および４−ニトロクロロギ酸ベンジル（１.０８ ｇ、５.３５ ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。混合物を２５ ℃で０.５時間攪拌した。反応終了後、反応液に水（５０ ｍＬ）を注ぎ、ジクロロメタン（５０ ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物中間体ＢＢ−１５を得、精製せずに直接次の反応に用いた。
【０１７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝９.２  Ｈｚ，２Ｈ），７.２８（ｄ，Ｊ＝９.２  Ｈｚ，２Ｈ），５.７５（ｓ，１Ｈ），５.３４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７.６  Ｈｚ，１Ｈ），４.８４ − ４.７３（ｍ，１Ｈ），２.４３ − ２.２７（ｍ，２Ｈ），２.２０（ｓ，３Ｈ），２.０４ − １.９５（ｍ，１Ｈ），１.９２ − １.８３（ｍ，１Ｈ），１.７８ − １.６７（ｍ，２Ｈ）
【０１７４】
断片ＢＢ−１６
【化７３】
2021510164.tif 000079
【０１７５】
合成経路：
【化７４】
2021510164.tif 000080
【０１７６】
ステップ１：化合物ＢＢ−１６−２の合成。
【０１７７】
化合物ＢＢ−１６−１（２０.００ ｇ、１４６.９０ ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（３００ ｍＬ）に溶解し、１−トリフルオロメチル−１，２−ベンゼンヨージル−３（Ｈ）−ケトン（５１.０６ ｇ、１６１.５９ ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（４１.９７ ｇ、２２０.３５ ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６０ ℃で１４時間攪拌して反応させた。反応液を濾過し、ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ ｍＬ × ２）で洗浄し、再濾過し、ろ液をジクロロメタン（１００ ｍＬ × ２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し（２００ ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで分離、精製して（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル、１００：１−５：１）、化合物ＢＢ−１６−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ６.８０（ｓ，１Ｈ），２.８３−２.７９（ｍ，２Ｈ），２.６５−２.６１（ｍ，２Ｈ），２.２４−２.１７（ｍ，２Ｈ）.
【０１７８】
ステップ２：化合物ＢＢ−１６−３の合成。
【０１７９】
化合物ＢＢ−１６−２（８.５０ ｇ、４１.６４ ｍｍｏｌ）を無水トルエン（１５０ ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（７.５７ ｇ、６２.４６ ｍｍｏｌ）およびチタン酸テトラエチル（２８.４９ ｇ、１２４.９１ ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を９０ ℃で３時間攪拌して反応させた。反応液に水（１００ ｍＬ）および酢酸エチル（１００ ｍＬ）を加え、十分に攪拌した後、濾過し、ろ液を酢酸エチル（６０ ｍＬ × ２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し（１００ ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで分離、精製して（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル、１０：１−１：１）、化合物ＢＢ−１６−３を得た。
【０１８０】
ステップ３：化合物ＢＢ−１６−４の合成。
【０１８１】
化合物ＢＢ−１６−３（８.３０ ｇ、２７.０１ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５０ ｍＬ）に溶解し、窒素の保護下で、０ ℃でジイソブチルアルミニウム溶液（１ Ｍトルエン溶液、４１ ｍＬ、４０.５ ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。反応液を０ ℃で１時間攪拌して反応させた。反応液に水（２００ ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、十分に攪拌した後、濾過し、ろ液を酢酸エチル（１００ ｍＬ × ２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し（１００ ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離、精製して（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル、１０：１−１：１）、化合物ＢＢ−１６−４を得た。
【０１８２】
ステップ４：化合物ＢＢ−１６−５の合成。
【０１８３】
化合物ＢＢ−１６−４（６.２０ ｇ、２０.０４ ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（６０ ｍＬ）に溶解し、０ ℃で、濃塩酸（８ ｍＬ、１２Ｎ）を滴下した。反応液を０ ℃で１時間攪拌して反応させた。固体炭酸ナトリウム水溶液で反応液をＰＨ＝８−９に調節し、濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物に水（３０ ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（４０ ｍＬ × ２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し（１００ ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで分離、精製して（溶離液：ジクロロメタン／メタノール、１００：１−１０：１）、化合物ＢＢ−１６−５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ６.５８（ｓ，１Ｈ），３.４０−３.９８（ｍ，１Ｈ），２.４７−２.４１（ｍ，２Ｈ），２.１５−２.１１（ｍ，１Ｈ），１.８９−１.８６（ｍ，１Ｈ），１.７４−１.６５（ｍ，２Ｈ）.
【０１８４】
超臨界流体クロマトグラフィー分析は、２つのエナンチオマーが１.７８５分および２.００６分の保持時間を有し、比率が８８.３：１１.７であることを示した。
【０１８５】
分析条件：カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣ−３  １５０ × ４.６ｍｍ  Ｉ.Ｄ.，３μｍ；移動相、Ａ：二酸化炭素Ｂ：エタノール（０.０５％のジエチルアミン）；勾配、５.５分で５％から４０％のＢ、次に１.５分で５％のＢ；流速：２.５ ｍＬ／分；カラム温度：４０ ℃；検出波長：２２０ ｎｍ
【０１８６】
ステップ５：化合物ＢＢ−１６の合成。
【０１８７】
化合物ＢＢ−１６−５（３００ ｍｇ、１.４６ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ ｍＬ）に溶解し、炭酸ナトリウム（２３２.４６ ｍｇ、２.１９ ｍｍｏｌ）および４−ニトロクロロギ酸ベンジル（２６５.２５ ｍｇ、１.３２ ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。混合物を２０ ℃で１時間攪拌した。反応終了後、反応液をジクロロメタン（４０ ｍＬ）で希釈し、水（５０ ｍＬ）で洗浄した。有機相を飽和食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物高速分取クロマトグラフィーで分離および精製して（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル ＝ ０〜２０％）、化合物中間体ＢＢ−１６を得た。
【０１８８】
断片ＢＢ−１７
【化７５】
2021510164.tif 000081
【０１８９】
合成経路：
【化７６】
2021510164.tif 000082
【０１９０】
ステップ１：化合物ＢＢ−１７−１の合成。
【０１９１】
断片ＢＢ−１６−３の方法にしたがって、化合物ＢＢ−１６−２から合成して化合物ＢＢ−１７−１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ６.７６（ｓ，１Ｈ），３.２７−３.２１（ｍ，１Ｈ），３.１２−３.０６（ｍ，１Ｈ），２.７２−２.６９（ｍ，２Ｈ），２.０９−２.０３（ｍ，２Ｈ），１.３２（ｓ，９Ｈ）.
【０１９２】
ステップ２：化合物ＢＢ−１７−２の合成。
【０１９３】
化合物ＢＢ−１７−１（０.３５ ｇ、１.１４ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ ｍＬ）に溶解し、窒素の保護下で、０ ℃で水素化ホウ素ナトリウム（８６.２ ｍｇ、２.２８ ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２６ ℃で１時間攪拌して反応させた。反応液に飽和食塩水（３０ ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、反応系をジクロロメタン（５０ ｍＬ × ３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し（２０ ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物の化合物ＢＢ−１７−２を得、直接次の反応に用いた。
【０１９４】
ステップ３：化合物ＢＢ−１７−３の合成。
【０１９５】
断片ＢＢ−１６−５の方法にしたがって、化合物ＢＢ−１７−２から合成して化合物ＢＢ−１７−３を得た。
【０１９６】
ステップ４：化合物ＢＢ−１７の合成。
【０１９７】
断片ＢＢ−１６の方法にしたがって、化合物ＢＢ−１７−３から合成して化合物ＢＢ−１７を得た。
【０１９８】
断片ＢＢ−１８
【化７７】
2021510164.tif 000083
【０１９９】
合成経路：
【化７８】
2021510164.tif 000084
【０２００】
ステップ１：化合物ＢＢ−１８−２の合成。
【０２０１】
化合物ＢＢ−１８−１（１.１０ ｇ、２.４１ ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（１２ Ｍ、４.０１ ｍＬ）を反応液に加え、混合液を８０ ℃に加熱し、１２時間攪拌した。薄層クロマトグラフィーと液体クロマトグラフィーで反応の完了を監視した。その後、反応液を濃縮して、粗生成物の褐色の固体ＢＢ−１８−２を得た。
【０２０２】
ステップ２：化合物ＢＢ−１８の合成。
【０２０３】
上記の化合物ＢＢ−１８−２（０.７０ ｇ、２.４１ ｍｍｏｌ）ジクロロメタン（１０ ｍＬ）に溶解し、その後飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えて溶液をｐＨ＞７に調節し、０ ℃の条件の下で、ＦｍｏｃＣｌ（４６５.８１ ｍｇ、１.４４ ｍｍｏｌ）を加え、混合液を２５ ℃で１時間攪拌した。薄層クロマトグラフィーと液体クロマトグラフィーで反応の完了を監視した。反応溶液を層に分け、水相を酢酸エチルで３回抽出し（２０ ｍＬ × ３）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、カラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）、ＢＢ−１８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １０.４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７.７７（ｄ，Ｊ＝７.２  Ｈｚ，２Ｈ），７.５５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７.２  Ｈｚ，２Ｈ），７.４４ − ７.３８（ｍ，２Ｈ），７.３７ − ７.２９（ｍ，２Ｈ），６.８７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８.０  Ｈｚ，１Ｈ），６.７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４.４３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４.２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４.０２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３.７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３.３７ − ２.９９（ｍ，１Ｈ），２.８８ − ２.７７（ｍ，１Ｈ），２.１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１.９９ − １.７８（ｍ，２Ｈ），１.３２ − １.１９（ｍ，１Ｈ）
【０２０４】
断片ＢＢ−１９
【化７９】
2021510164.tif 000085
【０２０５】
合成経路：
【化８０】
2021510164.tif 000086
【０２０６】
ステップ１：化合物ＢＢ−１９−２の合成。
【０２０７】
化合物ＢＢ−１９−１（０.６ ｇ、４.０８ ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（１.００ ｇ、１２.２３ ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシルアミン（４２４.９５ ｍｇ、６.１２ ｍｍｏｌ）をそれぞれ加え、反応液を２０ ℃で１時間攪拌した。反応終了後、反応液に２０ ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、クエンチし、減圧下で濃縮してメタノールを除去し、ジクロロメタン（３０ ｍＬ × ２）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物の化合物ＢＢ−１９−２を得、直接次の反応に用いた。
【０２０８】
ステップ２：化合物ＢＢ−１９の合成。
【０２０９】
化合物ＢＢ−１９−２（４４０ ｍｇ、２.７１ ｍｍｏｌ）をメタノール（３５ ｍＬ）に溶解し、湿ったパラジウム炭素（５０ ｍｇ、１０％の純度）を加えた。反応液を水素（５０ ＰＳＩ）雰囲気下に置き、２５ ℃で１６時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライトでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、粗生成物の化合物ＢＢ−１９を得、直接次の反応に用いた。
【０２１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ８.３２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４.４  Ｈｚ，１Ｈ），７.５０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７.６  Ｈｚ，１Ｈ），７.１６（ｍ，１Ｈ），４.０２ − ３.８９（ｍ，１Ｈ），２.８４ − ２.７４（ｍ，２Ｈ），２.１１ − １.９１（ｍ，２Ｈ），１.８２ − １.６７（ｍ，２Ｈ）
【０２１１】
断片ＢＢ−２０
【化８１】
2021510164.tif 000087
【０２１２】
合成経路：
【化８２】
2021510164.tif 000088
【０２１３】
ステップ１：化合物ＢＢ−２０−２の合成。
【０２１４】
室温の条件の下で、ＢＢ−２０−１（２.００ ｇ、１８.００ ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５０ ｍＬ）に溶解し、ピリジン（２.８５ ｇ、３５.９９ ｍｍｏｌ）およびクロロアセチル（２.８３ ｇ、３５.９９ ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。反応液を６０ ℃に昇温させ、２時間攪拌して反応させた。反応液を濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離、精製して（石油エーテル／酢酸エチル＝０：１、ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）、化合物ＢＢ−２０−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７.８２（ｂｒ.ｓ，１Ｈ），６.５９（ｓ，１Ｈ），２.６０−２.５６（ｍ，２Ｈ），２.３９−２.３５（ｍ，２Ｈ），２.１５（ｓ，３Ｈ），２.０７−２.０２（ｍ，２Ｈ）.
【０２１５】
ステップ２：化合物ＢＢ−２０−３の合成。
【０２１６】
０ ℃条件の下で、化合物ＢＢ−２０−２（１.００ ｇ、６.５３ ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１.３９ ｇ、７.８３ ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５ ℃に昇温させ、４時間攪拌して反応させた。反応液に水（３０ ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（４０ ｍＬ × ２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し（１００ ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離、精製して（石油エーテル／酢酸エチル、３：１−１：１）、化合物ＢＢ−２０−３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７.９５（ｓ，１Ｈ），３.２７−３.２３（ｍ，２Ｈ），２.６１−２.５７（ｍ，２Ｈ），２.２３（ｓ，３Ｈ），２.０７−２.００（ｍ，２Ｈ）.
【０２１７】
ステップ３：化合物ＢＢ−２０−４の合成。
【０２１８】
化合物ＢＢ−２０−３（１.２０ ｇ、５.１７ ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（１５ ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（３.５４ ｇ、１０.８６ ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１９６ ｍｇ、１.０３ ｍｍｏｌ）およびジメチルグリシン塩酸塩（４３３ ｍｇ、３.１０ ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を９０ ℃に昇温させ、３時間攪拌して反応させた。反応液を濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離、精製して（ジクロロメタン／メタノール、１００：１−４０：１）、化合物ＢＢ−２０−４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ２.８５−２.８２（ｍ，２Ｈ），２.６１−２.５４（ｍ，５Ｈ），２.２２−２.１５（ｍ，２Ｈ）.
【０２１９】
ステップ４：化合物ＢＢ−２０−５の合成。
【０２２０】
化合物ＢＢ−２０−４（５４０ ｍｇ、３.５７ ｍｍｏｌ）を無水トルエン（１０ ｍＬ）に溶解し、２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（５６３ ｍｇ、４.６４ ｍｍｏｌ）およびチタン酸テトラエチル（２.４４ ｇ、１０.７２ ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１００ ℃で3時間攪拌して反応させた。反応液に水（３０ ｍＬ）および酢酸エチル（３０ ｍＬ）を加え、十分に攪拌した後、濾過し、ろ液を酢酸エチル（２０ ｍＬ × ２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し（４０ ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離、精製して（ジクロロメタン／メタノール、１００：１−４０：１）、化合物ＢＢ−２０−５を得た。
【０２２１】
ステップ５：化合物ＢＢ−２０−６の合成。
【０２２２】
化合物ＢＢ−２０−５（５７０ ｍｇ、２.２４ ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１０ ｍＬ）に溶解し、０ ℃の条件の下で、水素化ホウ素ナトリウム（８４ ｍｇ、２.２４ ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を４０ ℃の条件の下で、１時間攪拌した。反応液に水（２ ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、減圧下で濃縮し、粗生成物の化合物ＢＢ−２０−６を得た。
【０２２３】
ステップ６：化合物ＢＢ−２０の合成。
【０２２４】
化合物ＢＢ−２０−６（５８０ ｍｇ、２.２６ ｍｍｏｌ）をメタノール（５ ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（１ ｍＬ、１２Ｎ）を加えた。反応液を２５ ℃で０.５時間攪拌して反応させた。固体炭酸ナトリウムで反応液をＰＨ＝８−９に調節し、濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物にジクロロメタン／メタノール＝１０：１（３０ ｍＬ）を加え、３分間攪拌し、濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離、精製して（ジクロロメタン／メタノール、５０：１−２０：１）、化合物ＢＢ−２０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ４.００−３.９７（ｍ，１Ｈ），２.５０−２.４１（ｍ，５Ｈ），２.１１−２.０８（ｍ，１Ｈ），１.８７−１.８４（ｍ，１Ｈ），１.７５−１.７２（ｍ，１Ｈ），１.６３−１.５６（ｍ，３Ｈ）.
【０２２５】
断片ＢＢ−２１
【化８３】
2021510164.tif 000089
【０２２６】
合成経路：
【化８４】
2021510164.tif 000090
【０２２７】
ステップ１：化合物ＢＢ−２１−２の合成。
【０２２８】
化合物ＢＢ−２１−１（１０ ｇ、８９.１９ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ ｍＬ）に溶解し、０ ℃で液体臭素（１４.２５ ｇ、８９.１９ ｍｍｏｌ、４.６０ ｍＬ）のジクロロメタン（１５０ ｍＬ）溶液をゆっくり滴下し、３０分続いた。滴下終了後、反応液を２５ ℃で１時間攪拌した。反応終了後、反応液を濃縮乾固して粗生成物を得、高速分取クロマトグラフィーで分離および精製して（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル ＝ ０〜２０％）、化合物ＢＢ−２１−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ６.４１（ｓ，１Ｈ），２.８８（ｔ，Ｊ＝６.０  Ｈｚ，２Ｈ），２.６１ − ２.５４（ｍ，２Ｈ），２.１３ − ２.０２（ｍ，２Ｈ）
【０２２９】
ステップ２：化合物ＢＢ−２１−３の合成。
【０２３０】
化合物ＢＢ−２１−２（１ ｇ、５.２３ ｍｍｏｌ）およびチオアセトアミド（３９３.３２ ｍｇ、５.２３ ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ ｍＬ）溶液を９０ ℃に加熱し、１２時間攪拌した。反応終了後、反応液を濃縮乾固して、粗生成物を得、高速分取クロマトグラフィーで分離および精製して（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル ＝ ０〜４０％）、化合物ＢＢ−２１−３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ３.０５（ｔ，Ｊ＝６.０  Ｈｚ，２Ｈ），２.７０（ｓ，３Ｈ），２.６７ − ２.６１（ｍ，２Ｈ），２.２８ − ２.２０（ｍ，２Ｈ）
【０２３１】
ステップ３：化合物ＢＢ−２１の合成。
【０２３２】
化合物ＢＢ−２１−３（１７０ ｍｇ、１.０２ ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ ｍＬ）に溶解し、酢酸アンモニウム（７８３.５８ ｍｇ、１０.１７ ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３１９.４１ ｍｇ、５.０８ ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。反応液を８０ ℃に加熱し、１２時間攪拌した。反応終了後、反応液を濃縮乾固して、粗生成物を得、高速分取クロマトグラフィーで分離および精製して（溶離液：メタノール／ジクロロメタン ＝ ０〜１０％）、化合物ＢＢ−２１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ４.４３ − ４.３５（ｍ，１Ｈ），３.３５（ｓ，３Ｈ），２.８６ − ２.７９（ｍ，２Ｈ），２.３３ − ２.２３（ｍ，１Ｈ），２.１３ − ２.０４（ｍ，１Ｈ），１.９２ − １.８２（ｍ，２Ｈ）
【０２３３】
断片ＢＢ−２２
【化８５】
2021510164.tif 000091
【０２３４】
合成経路：
【化８６】
2021510164.tif 000092
【０２３５】
ステップ１：化合物ＢＢ−２２−２の合成。
【０２３６】
２５ ℃で、水酸化ナトリウム（５.１４ ｇ、１２８.４１ ｍｍｏｌ）を水（１５０.００ ｍＬ）に溶解し、化合物ＢＢ−２２−１（１８ ｇ、１２８.４１ ｍｍｏｌ）を加え、１００ ℃で２時間反応させた。酢酸エチル（２００ ｍＬ × ２）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２００ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル  １００−７５％）で分離、精製して、化合物ＢＢ−２２−２を得た。
【０２３７】
ステップ２：化合物ＢＢ−２２−３の合成。
【０２３８】
２５ ℃で、硫酸（３.１８ ｇ、３２.４２ ｍｍｏｌ）を水（１５０.００ ｍＬ）に溶解し、化合物ＢＢ−２２−２（５.００ ｇ、３２.４２ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０.００ ｍＬ）溶液を加え、１００ ℃で４８時間反応させた。酢酸エチル（５０ ｍＬ × ２）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２００ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル  １００−８３％）で分離、精製して、化合物ＢＢ−２２−３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ６.００（ｍ，１Ｈ），５.９０（ｓ，１Ｈ），２.４０（ｓ，２Ｈ），２.３０（ｍ，２Ｈ），１.０９（ｓ，６Ｈ）
【０２３９】
ステップ３：化合物ＢＢ−２２−４の合成。
【０２４０】
２５ ℃で、クロロアセトアルデヒド（１.７９ ｇ、９.１２ ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（０.７２ ｇ、８.５６ ｍｍｏｌ）を水（２０.００ ｍＬ）に溶解し、０ ℃で化合物ＢＢ−２２−３（１.００ ｇ、７.１３ ｍｍｏｌ）のメタノール（１０.００ ｍＬ）溶液を加え、２５ ℃で６０時間反応させた。酢酸エチル（１０ ｍＬ）で希釈し、１０％の硫酸水溶液でｐＨ＝１に調節し、酢酸エチル（１０ ｍＬ × ２）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、薄層シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝８０％）で分離、精製して、化合物ＢＢ−２２−４を得た。
【０２４１】
ステップ４：化合物ＢＢ−２２−５の合成。
２５ ℃でＢＢ−２２−４（７３３ ｍｇ、４.４６ ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミド（０.６５ ｇ、５.３６ ｍｍｏｌ）をトルエン（１０.００ ｍＬ）に溶解し、化合物テトラエチルチタニルオキシド（５.０９ ｇ、２２.３２ ｍｍｏｌ）を加え、１１０ ℃で１６時間反応させた。反応液に水（１０ ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ ｍＬ × ２）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル  １００−７５％）で分離、精製して、化合物ＢＢ−２２−５を得た。
【０２４２】
ステップ５：化合物ＢＢ−２２−６の合成。
【０２４３】
断片ＢＢ−２０−６の方法にしたがって、化合物ＢＢ−２２−５から合成して化合物ＢＢ−２２−６を得た。
【０２４４】
ステップ６：化合物ＢＢ−２２の合成。
【０２４５】
断片ＢＢ−２０の方法にしたがって、化合物ＢＢ−２２−６から合成して化合物ＢＢ−２２を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝１.２  Ｈｚ，１Ｈ），６.１７（ｄ，Ｊ＝１.６  Ｈｚ，１Ｈ），３.８９（ｍ，１Ｈ），２.３４（ｍ，１Ｈ），２.２２ − ２.１３（ｍ，１Ｈ），１.８８（ｍ，１Ｈ），１.３７（ｍ，１Ｈ），１.０９（ｓ，３Ｈ），０.９３（ｓ，３Ｈ）
【０２４６】
断片ＢＢ−２３
【化８７】
2021510164.tif 000093
【０２４７】
合成経路：
【化８８】
2021510164.tif 000094
【０２４８】
ステップ１：化合物ＢＢ−２３−２の合成。
【０２４９】
化合物ＢＢ−２３−１（９ ｇ、６４.２２ ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（４００ ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１１.４３ ｇ、６４.２２ ｍｍｏｌ）、アゾビスイソブチロニトリル（１.０５ ｇ、６.４２ ｍｍｏｌ）を加え、窒素で３回置き換え、反応混合物を７５ ℃で３時間反応させた。薄層クロマトグラフィーで反応の完了を検出し、反応混合物にジクロロメタン（３００ ｍＬ）および脱イオン水（３００ ｍＬ）を加え、有機相を分離して、食塩水（１００ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、ＢＢ−２３−２を得、直接次の反応に用いた。
【０２５０】
ステップ２：化合物ＢＢ−２３−３の合成。
【０２５１】
化合物ＢＢ−２３−２（１３ ｇ、５９.３５ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ ｍＬ）に溶解し、２−（メチルアミノ）酢酸エチルの塩酸塩（９.１２ ｇ、５９.３５ ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２４.６１ ｇ、１７８.０６ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５ ℃で２時間反応させ、薄層クロマトグラフィーで反応の完了を検出し、反応混合物に酢酸エチル（５００ ｍＬ）、脱イオン水（５００ ｍＬ）を加え、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１−１：１）、ＢＢ−２３−３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７.５０（ｄ，Ｊ＝２.０  Ｈｚ  １  Ｈ），６.６６（ｄ，Ｊ＝１.６  Ｈｚ  １  Ｈ），４.１９（ｑ，Ｊ＝１４.４  Ｈｚ，２  Ｈ），３.９３（ｓ，２  Ｈ），３.９０（ｓ，３  Ｈ）  ，３.２８（ｓ，２  Ｈ），２.４１（ｓ，３  Ｈ），１.２８（ｔ，Ｊ＝７.２  Ｈｚ，３  Ｈ）.  
【０２５２】
ステップ３：化合物ＢＢ−２３−４の合成。
【０２５３】
化合物ＢＢ−２３−３（１０ ｇ、３９.１７ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３００ ｍＬ）に溶解し、混合物を−７８ ℃に冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８.７９ ｇ、７８.３５ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ ｍＬ）に溶解し、上記の反応液にゆっくり滴下し、−７８ ℃で１４時間反応させ、薄層クロマトグラフィーで反応の完了を検出し、反応混合物に希塩酸（１Ｍ、７８ ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム（２００ ｍＬ）、酢酸エチル（５００ ｍＬ）を加え、有機相を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮してＢＢ−２３−４を得た。
【０２５４】
ステップ４：化合物ＢＢ−２３−５の合成。
【０２５５】
化合物ＢＢ−２３−４（４ ｇ、１７.９２ ｍｍｏｌ）に希塩酸（１Ｍ、１００ｍＬ）を加え、反応混合物を１００ ℃に加熱し、６時間反応させ、薄層クロマトグラフィーで反応の完了を検出し、反応混合物に飽和炭酸ナトリウム（２０ ｍＬ）、ジクロロメタン（１００ ｍＬ）を加え、有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮してＢＢ−２３−５を得た.１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７.６２（ｄ，Ｊ＝１.６  Ｈｚ  １  Ｈ），６.４４（ｄ，Ｊ＝１.６  Ｈｚ  １  Ｈ），３.７０（ｓ，２  Ｈ）  ，３.３０（ｓ，２  Ｈ），２.５２（ｓ，３  Ｈ）.
【０２５６】
ステップ５：化合物ＢＢ−２３−６の合成。
【０２５７】
化合物ＢＢ−２３−５（１ ｇ、６.６２ ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（１.０９ ｇ、１３.２３ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０ ℃で１２時間反応させた。薄層クロマトグラフィーで反応の完了を検出し、反応混合物にジクロロメタン（１００ ｍＬ）、脱イオン水（５０ ｍＬ）を加え、有機相を分離し、飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮してＢＢ−２３−６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ７.５５（ｄ，Ｊ＝２.０  Ｈｚ  １  Ｈ），６.４７（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１  Ｈ），３.６９（ｓ，２  Ｈ），３.６０（ｓ，２  Ｈ），２.５３（ｓ，３  Ｈ）.
【０２５８】
ステップ５：化合物ＢＢ−２３の合成。
化合物ＢＢ−２３−６（０.２５ ｇ、１.５０ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、リチウムテトラヒドロアルミニウム（２８５.５０ ｍｇ、７.５２ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を８０ ℃に加熱し、２時間反応させ、薄層クロマトグラフィーで反応の完了を検出し、反応液に脱イオン水（１０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加え、混合物をセライトで濾過し、濃縮して粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、ＢＢ−２３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７.２８（ｄ，Ｊ＝１.２  Ｈｚ  １  Ｈ），６.１８（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ  １  Ｈ），３.９６（ｓ，１  Ｈ），３.４６−３.４２（ｍ，１Ｈ）  ，３.２１−３.１７（ｍ，１  Ｈ）.
２.８２−２.７８（ｍ，１  Ｈ），２.６３−２.５９（ｍ，１  Ｈ），２.４６（ｓ，３  Ｈ）.
【０２５９】
断片ＢＢ−２４
【化８９】
2021510164.tif 000095
【０２６０】
合成経路：
【化９０】
2021510164.tif 000096
【０２６１】
ステップ１：化合物ＢＢ−２４−３の合成。
【０２６２】
化合物ＢＢ−２４−２（１０.００ ｇ、４５.９０ ｍｍｏｌ）をトルエン（４００ ｍＬ）に溶解し、次に化合物ＢＢ−２４−１（１１.０３ ｇ、４５.９０ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１９.１６ ｍＬ、１３７.６９ ｍｍｏｌ）を反応液に加え、混合液を１２０ ℃に加熱し、１２時間攪拌した。薄層クロマトグラフィーで反応の完了を検出した。その後、反応液を濃縮し、水（３０ ｍＬ）および酢酸エチル（３０ ｍＬ）を加え、水相を酢酸エチルで３回抽出し（３０ ｍＬ × ３）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製して（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）、ＢＢ−２４−３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７.３６ − ７.２６（ｍ，１０Ｈ），３.８５ − ３.７７（ｍ，１Ｈ），３.７５ − ３.６２（ｍ，４Ｈ），２.９４ − ２.８０（ｍ，４Ｈ），２.７９ − ２.６８（ｍ，２Ｈ），２.５３ − ２.４１（ｍ，２Ｈ）
【０２６３】
ステップ２：化合物ＢＢ−２４−４の合成。
【０２６４】
化合物ＢＢ−２４−３（８.１０ ｇ、２７.３３ ｍｍｏｌ）をメタノール（３００ ｍＬ）に溶解し、水酸化パラジウム炭素（２.００ ｇ）を反応液に加え、混合物を１５ ｐｓｉの水素雰囲気下で、室温で３時間攪拌した。薄層クロマトグラフィーで反応の完了を検出し、反応液を室温でセライトで濾過して触媒を除去し、ろ液をスピン乾燥して粗生成物の化合物ＢＢ−２４−４を得た。
【０２６５】
ステップ３：化合物ＢＢ−２４−５の合成。
【０２６６】
化合物ＢＢ−２４−４（２.６０ ｇ、２２.３８ ｍｍｏｌ）をメタノール（２６ ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（７.４８ ｍＬ、５３.７２ ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（９.７７ ｇ、４４.７７ ｍｍｏｌ）を加え、前記混合物を２５ ℃で１時間攪拌した。薄層クロマトグラフィーと液体クロマトグラフィーで反応の完了を検出し、反応液を室温で濃縮し、水（２０ ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２０ ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）、ＢＢ−２４−５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ４.３１ − ４.０８（ｍ，１Ｈ），４.０３ − ３.８６（ｍ，３Ｈ），３.８６ − ３.５４（ｍ，１Ｈ），３.５４ − ３.２７（ｍ，２Ｈ），３.１２ − ３.１１（ｍ，１Ｈ），３.０３（ｍ，１Ｈ），２.７８（ｍ，１Ｈ），１.４８（ｓ，９Ｈ），１.４７（ｓ，９Ｈ）.
【０２６７】
ステップ４：化合物ＢＢ−２４の合成。
【０２６８】
化合物ＢＢ−２４−５（１.００ ｇ、３.１６ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１.１０ ｍＬ、３.９０ ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１９３.０６ ｍｇ、１.５８ ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１.２１ ｇ、６.３２ ｍｍｏｌ）を、０ ℃で順次に反応液に加え、混合液を４０ ℃に昇温させ、１時間攪拌した。薄層クロマトグラフィーで反応の完了を検出し、混合液を室温の下で、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２０ ｍＬ × ３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、カラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル＝７：３）、化合物ＢＢ−２４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ ＝ ７.８８ − ７.７５（ｍ，２Ｈ），７.３６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７.２  Ｈｚ，２Ｈ），４.７９ − ４.５７（ｍ，１Ｈ），３.８８ − ３.２７（ｍ，８Ｈ），２.４６（ｓ，３Ｈ），１.５２ − １.３８（ｍ，１８Ｈ）.
【０２６９】
断片ＢＢ−２５
【化９１】
2021510164.tif 000097
【０２７０】
合成経路：
【化９２】
2021510164.tif 000098
【０２７１】
上記化合物ＷＸ００１−１（０.７０ ｇ、２.４１ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ ｍＬ）に溶解し、その後飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えて、溶液ｐＨ＞７に調節し、０ ℃の条件の下で、ＦｍｏｃＣｌ（４６５.８１ ｍｇ、１.４４ ｍｍｏｌ）を加え、混合液を２５ ℃で１時間攪拌した。薄層クロマトグラフィーと液体クロマトグラフィーで反応の完了を監視した。反応溶液を層に分け、水相を酢酸エチルで３回抽出し（２０ ｍＬ × ３）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２，石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）、ＢＢ−２５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １０.４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７.７７（ｄ，Ｊ＝７.２  Ｈｚ，２Ｈ），７.５５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７.２  Ｈｚ，２Ｈ），７.４４ − ７.３８（ｍ，２Ｈ），７.３７ − ７.２９（ｍ，２Ｈ），６.８７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８.０  Ｈｚ，１Ｈ），６.７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４.４３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４.２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４.０２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３.７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３.３７ − ２.９９（ｍ，１Ｈ），２.８８ − ２.７７（ｍ，１Ｈ），２.１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１.９９ − １.７８（ｍ，２Ｈ），１.３２ − １.１９（ｍ，１Ｈ）
【０２７２】
断片ＢＢ−２６
【化９３】
2021510164.tif 000099
【０２７３】
合成経路：
【化９４】
2021510164.tif 000100
【０２７４】
ステップ１：化合物ＢＢ−２６−１の合成。
【０２７５】
２５ ℃で、化合物ＢＢ−２−２（５０.００ ｇ、２０３.１４ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５００.００ ｍＬ）に溶解し、−２５ ℃に冷却し、窒素の保護下で、ｎ−ブチルリチウム（２.５ Ｍ、１３８.１４ ｍＬ、３４５.３４ ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下中は内部温度を−１０ ℃以下に保ち、滴下終了後、−１０ ℃で５分間反応させた。次に、ヨウ素（１０３.１２ ｇ、４０６.２９ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５０.００ ｍＬ）溶液を滴下し、滴下中は内部温度を−５ ℃以下に保ち、滴下終了後、−５ ℃で８分間反応させた。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２００ ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（２００ ｍＬ × ２）で抽出し、有機相を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２００ ｍＬ）で洗浄し、飽和食塩水（２００ ｍＬ × ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル  １００−９６％）で分離、精製して、化合物ＢＢ−２６−１を得た。
【０２７６】
ステップ２：化合物ＢＢ−２６の合成。
【０２７７】
２５ ℃で、化合物ＢＢ−２６−１（１０.００ ｇ、２９.８０ ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１.１４ ｇ、５.９６ ｍｍｏｌ）、１，１０−フォロリン（１.０７ ｇ、５.９６ ｍｍｏｌ）およびチオ酢酸カリウム（６.８１ ｇ、５９.６０ ｍｍｏｌ）をトルエン（１００.００ ｍＬ）に溶解し、窒素の保護下で、９０ ℃で２０時間反応させた。室温に冷却した後、水（１００ ｍＬ）を加えて、クエンチし、酢酸エチル（１００ ｍＬ）を加えて希釈し、濾過し、酢酸エチル（２００ ｍＬ × ２）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１００ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル  １００−９４％）で分離、精製して、化合物ＢＢ−２６を得た。
【０２７８】
断片ＢＢ−２７
【化９５】
2021510164.tif 000101
【０２７９】
合成経路：
【化９６】
2021510164.tif 000102
【０２８０】
ステップ１：化合物ＢＢ−２７−２の合成。
【０２８１】
化合物ＢＢ−２７−１（８３.７９ ｇ、４２９.５７ ｍｍｏｌ）をエタノール（５００ ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（６９.６６ ｇ、５０４.００ ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（８３６.６５ ｍｇ、５.０４ ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（５４.００ ｇ、５０４.００ ｍｍｏｌ）をそれぞれ加え、混合物を８５ ℃に加熱し、１６時間攪拌した。反応終了後、析出した固体を減圧濾過により除去し、ろ液を収集した。ろ液を減圧下で濃縮して、高速分取クロマトグラフィーで分離、精製して（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル ＝ ０〜２０％）、化合物ＢＢ−２７−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７.３８ − ７.２６（ｍ，５Ｈ），４.２０（ｑ，Ｊ＝７.２  Ｈｚ，２Ｈ），３.６２（ｓ，２Ｈ），１.３７（ｓ，６Ｈ），１.３１（ｔ，Ｊ＝７.２  Ｈｚ，３Ｈ）
【０２８２】
ステップ２：化合物ＢＢ−２７−３の合成。
【０２８３】
化合物ＢＢ−２７−２（２５.３ ｇ、１１４.３３ ｍｍｏｌ）、ブロモ酪酸エチル（２３.４１ ｇ、１２０.０４ ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（９４８.９３ ｍｇ、５.７２ ｍｍｏｌ）の混合物を１２０ ℃に加熱し、２４時間攪拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチル（２５０ ｍＬ）を加えて希釈した。析出した固体を減圧濾過により除去し、ろ液を収集した。ろ液を減圧下で濃縮して、高速分取クロマトグラフィーで分離、精製して（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル ＝ ０〜１０％）、化合物ＢＢ−２７−３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７.４０ − ７.２６（ｍ，４Ｈ），７.２２ − ７.１６（ｍ，１Ｈ），４.２０ − ４.１４（ｍ，２Ｈ），４.１０ − ４.０１（ｍ，２Ｈ），３.８２（ｓ，２Ｈ），２.７０ − ２.６１（ｍ，２Ｈ），２.１７（ｔ，Ｊ＝７.２  Ｈｚ，２Ｈ），１.５６ − １.４８（ｍ，２Ｈ），１.３６（ｓ，６Ｈ），１.２９（ｔ，Ｊ＝７.２  Ｈｚ，３Ｈ），１.２０（ｔ，Ｊ＝７.２  Ｈｚ，３Ｈ）
【０２８４】
ステップ３：化合物ＢＢ−２７−４の合成。
【０２８５】
化合物ＢＢ−２７−３（８.５ ｇ、２５.３４ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５０ ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（３.０４ ｇ、７６.０２ ｍｍｏｌ、６０％の純度）を加え、混合物を８０ ℃に加熱し、４時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮して、１００ ｍＬの水を加え、希塩酸でｐＨを５に調節し、その間氷浴で温度を１０ ℃以下に保った。固体重炭酸ナトリウムを加えて中性に中和し、酢酸エチル（２５０ ｍＬ × ２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（２００ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物ＢＢ−２７−４を得た。精製せずに、直接次の反応に用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １２.４１（ｓ，１Ｈ），７.４０ − ７.２９（ｍ，５Ｈ），４.２３ − ４.１８（ｍ，２Ｈ），３.６１（ｓ，２Ｈ），２.５１（ｔ，Ｊ＝５.６  Ｈｚ，２Ｈ），２.１６（ｔ，Ｊ＝５.６  Ｈｚ，２Ｈ），１.３９（ｓ，６Ｈ），１.２８（ｔ，Ｊ＝７.２  Ｈｚ，３Ｈ）
【０２８６】
ステップ４：化合物ＢＢ−２７−５の合成。
【０２８７】
化合物ＢＢ−２７−４（７.１ ｇ、２４.５４ ｍｍｏｌ）を６Ｍ（１７７.５０ ｍＬ）塩酸に溶解し、１１０ ℃に加熱して３時間攪拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却し、固体水酸化ナトリウムを加えてｐＨを８に調節し、酢酸エチル（２５０ ｍＬ × ２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２５０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物ＢＢ−２７−５を得た。精製せずに、直接次の反応に用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７.３９ − ７.２４（ｍ，５Ｈ），３.６２（ｓ，２Ｈ），２.６５（ｔ，Ｊ＝６.０  Ｈｚ，２Ｈ），２.４９（ｔ，Ｊ＝７.２  Ｈｚ，２Ｈ），１.８７ − １.７７（ｍ，２Ｈ），１.３０（ｓ，６Ｈ）
【０２８８】
ステップ５：化合物ＢＢ−２７−６の合成。
【０２８９】
化合物ＢＢ−２７−５（２.５ ｇ、１１.５０ ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ ｍＬ）に加え、湿ったパラジウム炭素（１００ ｍｇ、１０％の純度）を加え、反応液を水素（３０ ＰＳＩ）雰囲気に置き、２５ ℃で３時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライトでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、化合物ＢＢ−２７−６を得、直接次の反応に用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ３.０８ − ２.９９（ｍ，２Ｈ），２.４９（ｔ，Ｊ＝６.８  Ｈｚ，２Ｈ），２.０８ − １.９８（ｍ，２Ｈ），１.２５（ｓ，６Ｈ）
【０２９０】
ステップ６：化合物ＢＢ−２７−７の合成。
【０２９１】
化合物ＢＢ−２７−６（１.２５ ｇ、９.８３ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３５ ｍＬ）に溶解し、３５ ｍＬ重炭酸ナトリウム（２.４８ ｇ、２９.４８ ｍｍｏｌ）水溶液および塩化フルオレニルメチルオキシカルボニル（２.５４ ｇ、９.８３ ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。反応液を２５ ℃で２時間攪拌した。反応終了後、ジクロロメタン（３０ ｍＬ × ２）を加えて抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。ろ液を減圧下で濃縮して、高速分取クロマトグラフィーで分離、精製して（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル ＝ ０〜３０％）、化合物ＢＢ−２７−７を得た。
【０２９２】
ステップ７：化合物ＢＢ−２７−８の合成。
【０２９３】
化合物ＢＢ−２７−７（４９７ ｍｇ、１.４２ ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ ｍＬ）に溶解し、０ ℃で水素化ホウ素ナトリウム（５３.８１ ｍｇ、１.４２ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２５ ℃に昇温させて１時間攪拌した。反応終了後、１０ ｍＬのアセトンを加えてクエンチし、反応液を減圧下で濃縮した。１０ ｍＬの水を加え、ジクロロメタン（２５ ｍＬ × ２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。ろ液を減圧下で濃縮して、高速分取クロマトグラフィーで分離、精製して（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル ＝ ０〜３５％）、化合物ＢＢ−２７−８を得た。
【０２９４】
ステップ８：化合物ＢＢ−２７−９の合成。
【０２９５】
化合物ＢＢ−２７−８（７９０ ｍｇ、２.２５ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８０ ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（５６８.６６ ｍｇ、５.６２ ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２７４.６３ ｍｇ、２.２５ ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルクロリド（６４２.８５ ｍｇ、３.３７ ｍｍｏｌ）をそれぞれ加え、反応液を４０ ℃で１２時間攪拌した。反応終了後、反応液を直接濃縮乾固し、高速分取クロマトグラフィーで分離、精製して（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル ＝ ０〜２０％）、化合物ＢＢ−２７−９を得た。
【０２９６】
ステップ９：化合物ＢＢ−２７−１０の合成。
【０２９７】
化合物ＢＢ−２６（２８５ ｍｇ、１.００ ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３４７.０１ ｍｇ、２.５１ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６０ ℃に加熱し、０.５時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮して、ジメチルホルムアミド（３５ ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３４０.１８ ｍｇ、２.４６ ｍｍｏｌ）および化合物ＢＢ−２７−９（４９７.８１ ｍｇ、９８４.５４ μｍｏｌ）をそれぞれ加えた。反応液を６０ ℃に加熱して、１時間攪拌した。反応終了後、反応液を１５０ ｍＬの水に注いでクエンチし、用酢酸エチル（５０ ｍＬ × ３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。ろ液を減圧下で濃縮して、高速分取クロマトグラフィーで分離、精製して（溶離液：メタノール／ジクロロメタン ＝ ０〜２０％）、化合物ＢＢ−２７−１０を得た。
【０２９８】
ステップ１０：化合物ＢＢ−２７−１１の合成。
【０２９９】
化合物ＢＢ−２７−１０（２０ ｍｇ、５６.６７ μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ ｍＬ）に溶解し、２ ｍＬ重炭酸ナトリウム（１４.２８ ｍｇ、１７０.０１ μｍｏｌ）水溶液および塩化フルオレニルメチルオキシカルボニル（１４.６６ ｍｇ、５６.６７ μｍｏｌ）をそれぞれ加えた。反応液を２５ ℃で２時間攪拌した。反応終了後、反応液を１０ ｍＬの水に注ぎ、ジクロロメタン（１０ ｍＬ × ２）を加えて抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。ろ液を減圧下で濃縮して、化合物ＢＢ−２７−１１を得、直接次の反応に用いた。
【０３００】
ステップ１１：化合物ＢＢ−２７−１２の合成。
【０３０１】
化合物ＢＢ−２７−１１（３５ ｍｇ、６０.８５ μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ ｍＬ）に溶解し、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（９８.８３ ｍｇ、４８６.８２ μｍｏｌ、８５％の純度）を少しずつ加え、反応液を２５ ℃で１６時間攪拌した。反応終了後、２ ｍＬの飽和チオ硫酸ナトリウム溶液および５ ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えてクエンチし、ジクロロメタン（１０ ｍＬ × ２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。ろ液を減圧下で濃縮して、化合物ＢＢ−２７−１２を得、直接次の反応に用いた。
【０３０２】
ステップ１２：化合物ＢＢ−２７の合成。
【０３０３】
化合物ＢＢ−２７−１２（３５ ｍｇ、５７.６５ μｍｏｌ）をエタノール（５ ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（１２ Ｍ、４８０.３８ μＬ）を加え、反応液を８５ ℃に加熱して、１６時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮して、３０ ｍＬの酢酸エチルを加えて溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ ｍＬ）および飽和食塩水（１０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。ろ液を減圧下で濃縮して、化合物ＢＢ−２７を得、直接次の反応に用いた。
【０３０４】
実施例１：ＷＸ００１、ＷＸ００１Ａ、ＷＸ００１Ｂ
【化９７】
2021510164.tif 000103
【０３０５】
合成経路：
【化９８】
2021510164.tif 000104
【０３０６】
ステップ１：化合物ＷＸ００１−１の合成。
【０３０７】
化合物ＢＢ−４（３.２５ ｇ、７.１１ ｍｍｏｌ）を１５ ｍＬのエタノールに溶解し、濃塩酸（１２ Ｍ、９.５ ｍＬ）を加え、８０ ℃に加熱し、一晩攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を除去し、２ Ｍ  ＮａＯＨでｐＨを１２に調節し、粗生成物の溶液を直接次の反応に用いた。
【０３０８】
ステップ２：化合物ＷＸ００１−２の合成。
【０３０９】
上記粗生成物の溶液に１０ ｍＬの酢酸エチルを加え、Ｂｏｃ２Ｏ（１.５５ ｇ、７.１２ ｍｍｏｌ、１.６４ ｍＬ）を加え、０ ℃で１.５時間反応させた。反応終了後、２０ ｍＬの酢酸エチルを加えて希釈し、酢酸エチルで抽出した（２０ ｍＬ × ３）。有機相を合わせた後、飽和食塩水で洗浄し（１５ ｍＬ × ３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して粗生成物を得、クロマトグラフィーカラムで分離して（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル ＝ ０〜２５％）、目的の化合物ＷＸ００１−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １０.４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６.９２ − ６.８６（ｍ，１Ｈ），６.８１（ｄ，Ｊ＝８.２  Ｈｚ，１Ｈ），４.２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４.０４（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），３.７６ − ３.６６（ｍ，１Ｈ），３.０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２.７６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１２.６  Ｈｚ，１Ｈ），２.２１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０.４  Ｈｚ，１Ｈ），１.９８ − １.８４（ｍ，２Ｈ），１.５８（ｓ，１Ｈ），１.４２（ｓ，９Ｈ）.
【０３１０】
ステップ３：化合物ＷＸ００１−３の合成。
【０３１１】
トリホスゲン（１５８ ｍｇ、５３２.４３ μｍｏｌ）を５ ｍＬのＤＣＭに溶解し、ＢＢ−５（２２０ ｍｇ、１.６０ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５４.３６ ｍｇ、５３７.２５ μｍｏｌ、７４.４７ μＬ）を加え、室温で３０分間攪拌して反応させた後、反応液を濃縮した。得られた粗生成物を５ ｍＬのＤＣＭに溶解し、ＷＸ００１−２（２００ ｍｇ、５１１.６７ μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１７.０１ ｍｇ、１.１６ ｍｍｏｌ、１６０.２９ μＬ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応終了後、反応液を濃縮して得られた粗生成物ＷＸ００１−３を直接次の反応に用いた。
【０３１２】
ステップ４：化合物ＷＸ００１の合成。
【０３１３】
化合物ＷＸ００１−３（３００.００ ｍｇ、５４１.４７ μｍｏｌ）を５ ｍＬの酢酸エチルに溶解し、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４ Ｍ、４.００ ｍＬ）を加え、反応液を室温で一晩攪拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、得られた粗生成物を高速液体クロマトグラフィーで分離し、目的の化合物ＷＸ００１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １.５７ − １.７５（ｍ，２  Ｈ）  １.７４ − １.９３（ｍ，７  Ｈ）  １.９６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３.２  Ｈｚ，２  Ｈ）  ２.８９（ｂｒ  ｓ，２  Ｈ）  ３.１１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１.６  Ｈｚ，１  Ｈ）  ３.２４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２.０  Ｈｚ，１  Ｈ）  ３.４２ − ３.４６（ｍ，１  Ｈ）  ４.１６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１.４  Ｈｚ，１  Ｈ）  ４.６３ − ４.７１（ｍ，１  Ｈ）  ６.３７（ｓ，１  Ｈ）  ７.１７（ｄ，Ｊ＝９.０  Ｈｚ，１  Ｈ）  ７.３６ − ７.４９（ｍ，２  Ｈ）  ８.２２（ｄ，Ｊ＝８.  ８  Ｈｚ，１  Ｈ）  ８.５６（ｓ，１  Ｈ）  ８.８２ − ９.５９（ｍ，２  Ｈ）  １０.９２（ｂｒ  ｓ，１  Ｈ）.
【０３１４】
ステップ５：化合物ＷＸ００１Ａ、ＷＸ００１Ｂの合成。
【０３１５】
化合物ＷＸ００１を超臨界流体クロマトグラフィー（分離条件：カラム、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３  １００ × ４.６ ｍｍ  Ｉ.Ｄ.，３ μｍ；移動相、Ａ：二酸化炭素Ｂ：メタノール（０.０５％のジエチルアミン）；流速：２.８ ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０ ℃；検出波長：２２０ ｎｍ）で分離して、キラル異性体ＷＸ００１ＡおよびＷＸ００１Ｂを得ることができ、その保持時間はそれぞれ４.８８３分、５.８７５分であり、比率は１：１である。
【０３１６】
実施例２：ＷＸ００２、ＷＸ００２Ａ、ＷＸ００２Ｂ
【化９９】
2021510164.tif 000105
【０３１７】
合成経路：
【化１００】
2021510164.tif 000106
【０３１８】
ステップ１：化合物ＷＸ００２−１の合成。
【０３１９】
化合物ＢＢ−６（１０.８０ ｇ、３４.２０ ｍｍｏｌ）を６０ ｍＬのエタノールに溶解し、濃塩酸（１２ Ｍ、２０ ｍＬ）を加えて、８０ ℃に加熱し、一晩攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、１ Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ ＝ ７に調節し、酢酸エチルで抽出した（４０ ｍＬ × ３）。有機相を合わせた後、飽和食塩水で洗浄し（３０ ｍＬ × ３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた粗生成物をクロマトグラフィーカラムで分離して（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル ＝ ０〜３０％）、目的の化合物ＷＸ００２−１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １.４０（ｄ，Ｊ＝７.０  Ｈｚ，６  Ｈ）  ３.８９（ｓｐｔ，Ｊ＝６.８  Ｈｚ，１  Ｈ）  ６.７８ − ６.８３（ｍ，１  Ｈ）  ６.８５ − ６.９１（ｍ，１  Ｈ）  １０.６２（ｓ，１  Ｈ）.
【０３２０】
ステップ２：化合物ＷＸ００２の合成。
【０３２１】
ＢＢ−５（２１９.７４. ｍｇ、１.６０ ｍｍｏｌ）を５ ｍＬのＤＣＭに溶解し、トリホスゲン（１５６.８７ ｍｇ、５２８.６１ μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８１.０５ ｍｇ、８００.９３ μｍｏｌ、１１１.０３ μＬ）を加え、室温で３０分間攪拌して反応させた後、反応液を濃縮した。得られた粗生成物を５ ｍＬのＤＣＭに溶解し、ＷＸ００２−１（２００ ｍｇ、８００.９３ μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６２.０９ ｍｇ、１.６０ ｍｍｏｌ、２２２.０４ μＬ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、得られた粗生成物を高速液体クロマトグラフィーで分離して、目的の化合物ＷＸ００２を得た。
【０３２２】
ステップ３：化合物ＷＸ００２Ａ、ＷＸ００２Ｂの合成。
【０３２３】
化合物ＷＸ００２を超臨界流体クロマトグラフィー（分離条件：カラム、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（２５０ ｍｍ × ３０ ｍｍ、５ μｍ）；移動相、Ａ：二酸化炭素Ｂ：メタノール（０.１％のアンモニア水））で分離して、キラル異性体ＷＸ００２ＡおよびＷＸ００２Ｂを得ることができ、その保持時間はそれぞれ４.８０３分、５.６７２分であり、比率は１：１である。
【０３２４】
実施例２のステップ１〜３の合成方法を参照して、ステップ２でＢＢ−１を使用して、表１の各実施例を合成することができる。表の構造は、それらの可能な異性体も表す。
【０３２５】
【表１】
2021510164.tif 000107
【０３２６】
実施例４：ＷＸ００４、ＷＸ００４Ａ、ＷＸ００４Ｂ
【化１０１】
2021510164.tif 000108
【０３２７】
合成経路：
【化１０２】
2021510164.tif 000109
【０３２８】
ステップ１：化合物ＷＸ００４の合成。
【０３２９】
ＢＢ−１（１０５.２８ ｍｇ、７６７.５０ μｍｏｌ）を５ ｍＬのＤＣＭに溶解し、トリホスゲン（７５.１６ ｍｇ、２５３.２８ μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７７.６６ ｍｇ、７６７.５０ μｍｏｌ、１０６.８３ μＬ）を加え、室温で３０分間攪拌して反応させた後、反応液を濃縮した。得られた粗生成物を５ ｍＬのＤＣＭに溶解し、ＷＸ００１−２（１５０.００ ｍｇ、３８３.７５ μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３８.８３ ｍｇ、３８３.７５ μｍｏｌ、５３.４１ μＬ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、得られた粗生成物を高速液体クロマトグラフィーで分離して、目的の化合物ＷＸ００４を得た。
【０３３０】
ステップ２：化合物ＷＸ００４Ａ、ＷＸ００４Ｂの合成。
【０３３１】
化合物ＷＸ００４を超臨界流体クロマトグラフィー（分離条件：カラム、ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−Ｈ  １５０ × ４.６ ｍｍ  Ｉ.Ｄ.，５ μｍ；移動相、Ａ：二酸化炭素Ｂ：エタノール（０.０５％のジエチルアミン）；流速：２.５ ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０ ℃；検出波長：２２０ ｎｍ）で分離して、キラル異性体ＷＸ００４ＡおよびＷＸ００４Ｂを得ることができ、その保持時間はそれぞれ４.４９９分、５.１６３分であり、比率は１：１である。
【０３３２】
実施例５：ＷＸ００５、ＷＸ００５Ａ、ＷＸ００５Ｂ
【化１０３】
2021510164.tif 000110
【０３３３】
合成経路：
【化１０４】
2021510164.tif 000111
【０３３４】
ステップ１：化合物ＷＸ００５−１の合成。
【０３３５】
化合物ＢＢ−６（１ ｇ、３.１７ ｍｍｏｌ）を３０ ｍＬのＴＨＦに溶解し、−７０ ℃でＬｉＨＭＤＳ（１ Ｍ、６.３３ ｍＬ）を滴下した。−７０ ℃で０.５時間攪拌した後、ヨードメタン（３.７ ｇ、２６.０７ ｍｍｏｌ、１.６２ ｍＬ）を加えて３時間反応を続けた。反応終了後、２０ ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液反応を加えてクエンチし、２５ ｍＬの酢酸エチルを希釈した後、酢酸エチルで抽出した（２５ ｍＬ × ３）。有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過、濃縮して得られた粗生成物をクロマトグラフィーカラムで分離して（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル ＝ ０〜２５％）、目的の化合物ＷＸ００５−１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７.６６（ｄｄ，Ｊ＝１.１，８.４  Ｈｚ，１Ｈ），７.３６ − ７.３１（ｍ，１Ｈ），１.３５（ｓ，９Ｈ），１.２９（ｓ，９Ｈ）.
【０３３６】
ステップ２：化合物ＷＸ００５−２の合成。
【０３３７】
化合物ＷＸ００５−１（０.４４７ ｇ、１.３６ ｍｍｏｌ）を１０ ｍＬのエタノールに溶解し、濃塩酸（１２ Ｍ、２ ｍＬ）を加え、８０ ℃に加熱し、一晩攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、２ Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ ＝ １２に調節し、酢酸エチルで抽出した（１０ ｍＬ × ３）。有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過、濃縮して得られた粗生成物をクロマトグラフィーカラムで分離して（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル ＝ ０〜２５％）、目的の化合物ＷＸ００５−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １０.３６（ｓ，１Ｈ），６.９３ − ６.８７（ｍ，１Ｈ），６.８３（ｄ，Ｊ＝８.０  Ｈｚ，１Ｈ），１.４７（ｓ，９Ｈ）.
【０３３８】
ステップ３：化合物ＷＸ００５の合成。
【０３３９】
化合物ＢＢ−１（２０８.０５ ｍｇ、１.５２ ｍｍｏｌ）を５ ｍＬのＤＣＭに溶解し、トリホスゲン（１４８.５２ ｍｇ、５００.４９ μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５３.４７ ｍｇ、１.５２ ｍｍｏｌ、２１１.１０ μＬ）を加え、室温で３０分間攪拌して反応させた後、反応液を濃縮した。得られた粗生成物を５ ｍＬのＤＣＭに溶解し、化合物ＷＸ００５−２（２００.００ ｍｇ、７５８.３２ μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７６.７３ ｍｇ、７５８.３２ μｍｏｌ、１０５.５５ μＬ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、得られた粗生成物を高速液体クロマトグラフィーで分離して、目的の化合物ＷＸ００５を得た。
【０３４０】
ステップ４：ＷＸ００５Ａ、ＷＸ００５Ｂの合成。
【０３４１】
化合物ＷＸ００５を超臨界流体クロマトグラフィー（分離条件：カラム、ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−Ｈ  １５０ × ４.６ ｍｍ  Ｉ.Ｄ.，５ μｍ；移動相，Ａ：二酸化炭素Ｂ：エタノール（０.０５％のジエチルアミン）；流速：  ２.５ ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０ ℃；検出波長：２２０ ｎｍ）で分離して、キラル異性体ＷＸ００５ＡおよびＷＸ００５Ｂを得ることができ、その保持時間はそれぞれ４.２０５分、５.１４２分であり、比率は１：１である。
【０３４２】
実施例６：ＷＸ００６、ＷＸ００６Ａ、ＷＸ００６Ｂ
【化１０５】
2021510164.tif 000112
【０３４３】
合成経路：
【化１０６】
2021510164.tif 000113
【０３４４】
ステップ１：化合物ＷＸ００６−１の合成。
【０３４５】
粗生成物の化合物ＢＢ−２（６.９５ ｇ、２８.７５ ｍｍｏｌ）を１２０ ｍＬのＤＭＦに溶解し、炭酸カリウム（３.９８ ｇ、２８.８０ ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３−クロロプロパン（５.４４ ｇ、３４.５５ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を８０ ℃で１６時間攪拌して反応させた。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に１００ ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（８０ ｍＬ × ３）。得られた有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、濃縮して得られた粗生成物をクロマトグラフィーカラムで分離して（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル ＝ ０〜１０％）、目的の化合物ＷＸ００６−１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７.５３（ｄ，Ｊ＝８.４  Ｈｚ，１Ｈ），７.３９（ｄ，Ｊ＝８.４  Ｈｚ，１Ｈ），３.７２（ｔ，Ｊ＝６.２  Ｈｚ，２Ｈ），３.２９（ｔ，Ｊ＝６.８  Ｈｚ，２Ｈ），２.１３ − １.９３（ｍ，２Ｈ），１.５３（ｓ，９Ｈ）.
【０３４６】
ステップ２：化合物ＷＸ００６−２の合成。
【０３４７】
化合物ＷＸ００６−１（３.２８ ｇ、１０.３１ ｍｍｏｌ）を１００ ｍＬのＤＣＭに溶解し、−１０ ℃でｍ−ＣＰＢＡ（１２.５５ ｇ、６１.８４ ｍｍｏｌ）を加え、−１０ ℃で５時間攪拌して反応させた。反応終了後、５０ ｍＬの飽和亜硫酸ナトリウム溶液、５０ ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液および５０ ｍＬのＤＣＭを加えた。水相をＤＣＭで抽出（５０ ｍＬ × ３）し、有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、濃縮して得られた粗生成物をクロマトグラフィーカラムで分離して（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル ＝ ０〜１５％）、目的の化合物ＷＸ００６−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７.８５（ｄ，Ｊ＝８.４  Ｈｚ，１Ｈ），７.５１（ｄ，Ｊ＝８.４  Ｈｚ，１Ｈ），３.７４ − ３.６４（ｍ，４Ｈ），２.４４ − ２.２８（ｍ，２Ｈ），１.５４（ｓ，９Ｈ）.
【０３４８】
ステップ３：化合物ＷＸ００６−３の合成。
【０３４９】
化合物ＷＸ００６−２（２.６１ ｇ、７.４５ ｍｍｏｌ）を６０ ｍＬテトラヒドロフランに溶解し、−７０ ℃に冷却し、次にＫＨＭＤＳ（１.６４ ｇ、８.２０ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を−７０ ℃で１時間攪拌し続けて反応させた。反応終了後、２０ ｍＬの水を加えてクエンチし、３０ ｍＬの酢酸エチルで希釈し、水相を酢酸エチルで抽出した（３０ ｍＬ × ３）。有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濃縮した後、得られた粗生成物をクロマトグラフィーカラムで分離して（展開溶媒：酢酸エチル／石油エーテル ＝ ０〜１５％）、目的の化合物ＷＸ００６−３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７.８１（ｄ，Ｊ＝８.４  Ｈｚ，１Ｈ），７.５０（ｄ，Ｊ＝８.４  Ｈｚ，１Ｈ），３.０９（ｔｔ，Ｊ＝４.６，８.０  Ｈｚ，１Ｈ），１.５３（ｓ，９Ｈ），１.５１ − １.４８（ｍ，２Ｈ），１.１５ − １.０９（ｍ，２Ｈ）.
【０３５０】
ステップ４：化合物ＷＸ００６−４の合成。
【０３５１】
化合物ＷＸ００６−３（２.０５ ｇ、６.５３ ｍｍｏｌ）を４０ ｍＬのエタノールに溶解し、濃塩酸（１２ Ｍ、９ ｍＬ）を加え、８０ ℃に加熱し、一晩攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を除去し、得られた残留物に飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えてｐＨ ＝ ９に調節し、水相を酢酸エチルで抽出した（５０ ｍＬ × ３）。有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濃縮して、得られた粗生成物をクロマトグラフィーカラムで分離して（展開溶媒：酢酸エチル／石油エーテル ＝ ０〜２５％）、目的の化合物ＷＸ００６−４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １０.３４（ｓ，１Ｈ），６.９０ − ６.８６（ｍ，１Ｈ），６.７９（ｄ，Ｊ＝８.３  Ｈｚ，１Ｈ），４.０９ − ３.９３（ｍ，２Ｈ），３.２２（ｔｔ，Ｊ＝４.６，８.０  Ｈｚ，１Ｈ），１.４６ − １.３９（ｍ，２Ｈ），１.１８ − １.１０（ｍ，２Ｈ）.
【０３５２】
ステップ５：化合物ＷＸ００６の合成。
【０３５３】
化合物ＢＢ−１（０.８４ ｇ、６.１２ ｍｍｏｌ）を２０ ｍＬのＤＣＭに溶解し、トリホスゲン（０.５５ ｇ、１.８５ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６２０.９５ ｍｇ、６.１４ ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌して反応させた後、反応液を濃縮した。得られた粗生成物を２０ ｍＬのＤＣＭに溶解し、化合物ＷＸ００６−４（０.７６ ｇ、３.０７ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３１０.４８ ｇ、３.０７ ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、得られた粗生成物を高速液体クロマトグラフィーで分離した後、さらにクロマトグラフィーカラムで分離して（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝０〜４０％）、目的の化合物ＷＸ００６を得た。
【０３５４】
ステップ６：化合物ＷＸ００６Ａ、ＷＸ００６Ｂの合成。
【０３５５】
化合物ＷＸ００６を超臨界流体クロマトグラフィー（分離条件：カラム、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３  １５０ × ４.６ｍｍ  Ｉ.Ｄ.，３ μｍ；移動相、Ａ：二酸化炭素Ｂ：メタノール（０.０５％のジエチルアミン）；流速：２.５ ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０ ℃；検出波長：２２０ ｎｍ）で分離して、キラル異性体ＷＸ００６ＡおよびＷＸ００６Ｂを得ることができ、その保持時間はそれぞれ６.５３１分、７.０８５分であり、比率は１：１である。
【０３５６】
実施例７：ＷＸ００７、ＷＸ００７Ａ、ＷＸ００７Ｂ
【化１０７】
2021510164.tif 000114
【０３５７】
合成経路：
【化１０８】
2021510164.tif 000115
【０３５８】
ステップ１：化合物ＷＸ００７−１の合成。
【０３５９】
化合物ＢＢ−２（１.５ ｇ、６.２１ ｍｍｏｌ）を３０ ｍＬのＤＭＦに溶解し、炭酸カリウム（１ ｇ、７.２４ ｍｍｏｌ）およびブロモエタン（７３０ ｍｇ、６.７０ ｍｍｏｌ、０.５ ｍＬ）を加え、８０ ℃で一晩攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、残留物に５０ ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（３０ ｍＬ × ３）。有機相を合わせた後、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（５０ ｍＬ × ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濃縮して得られた粗生成物をクロマトグラフィーカラムで分離して（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル ＝ ０〜５％）、化合物ＷＸ００７−１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７.５０（ｄ，Ｊ＝８.４  Ｈｚ，１Ｈ），７.３８（ｄ，Ｊ＝８.４  Ｈｚ，１Ｈ），３.２０（ｑ，Ｊ＝７.４  Ｈｚ，２Ｈ），１.５３（ｓ，９Ｈ），１.３３ − １.２９（ｍ，３Ｈ）.
【０３６０】
ステップ２：化合物ＷＸ００７−２の合成。
【０３６１】
化合物ＷＸ００７−１（０.８４ ｇ、３.１１ ｍｍｏｌ）を２０ ｍＬのＤＣＭに溶解し、℃でｍ−ＣＰＢＡ（３.７９ ｇ、１８.６８ ｍｍｏｌ）を加え、−１０ ℃で５時間攪拌して反応させた。反応終了後、４０ ｍＬの飽和亜硫酸ナトリウム溶液、４０ ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液および３０ ｍＬのＤＣＭを加えた。溶液をＤＣＭで抽出し（３０ ｍＬ × ３）、得られた有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、ろ液を減圧下で溶媒を留去し、粗生成物をクロマトグラフィーカラムで分離して（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル ＝ ０〜２５％）、目的の化合物ＷＸ００７−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７.８３（ｄ，Ｊ＝８.４  Ｈｚ，１Ｈ），７.４９（ｄ，Ｊ＝８.４  Ｈｚ，１Ｈ），３.５０（ｑ，Ｊ＝７.４  Ｈｚ，２Ｈ），１.５３（ｓ，９Ｈ），１.３７（ｔ，Ｊ＝７.４  Ｈｚ，３Ｈ）.
【０３６２】
ステップ３：化合物ＷＸ００７−３の合成。
【０３６３】
化合物ＷＸ００７−２（０.８２ ｇ、２.７２ ｍｍｏｌ）を１０ ｍＬのエタノールに溶解し、濃塩酸（１２ Ｍ、３ ｍＬ）を加え、８０ ℃に加熱し、一晩攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えてｐＨ ＝ ９に調節し、酢酸エチルで抽出した（３０ ｍＬ × ３）。有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、得られた粗生成物をクロマトグラフィーカラムで分離して（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル ＝ ０〜３５％）、目的の化合物ＷＸ００７−３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １０.６０（ｓ，１Ｈ），６.８９ − ６.８４（ｍ，１Ｈ），６.８４ − ６.７９（ｍ，１Ｈ），３.５４（ｑ，Ｊ＝７.４  Ｈｚ，２Ｈ），１.３６（ｔ，Ｊ＝７.４  Ｈｚ，３Ｈ）.
【０３６４】
ステップ４：化合物ＷＸ００７の合成。
【０３６５】
化合物ＢＢ−１（９３.１３ ｍｇ、６７８.８６ μｍｏｌ）を５ ｍＬのＤＣＭに溶解し、トリホスゲン（６０.４４ ｍｇ、２０３.６６ μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６８.６９ ｍｇ、６７８.８６ μｍｏｌ、９４.４９ μＬ）を加え、室温で３０分間攪拌して反応させた後、反応液を濃縮した。得られた粗生成物を５ ｍＬのＤＣＭに溶解し、化合物ＷＸ００７−３（０.０８ ｇ、３３９.４３ μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３４.３５ ｍｇ、３３９.４３ μｍｏｌ、４７.２４ μＬ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、得られた粗生成物を高速液体クロマトグラフィーで分離して、目的の化合物ＷＸ００７を得た。
【０３６６】
ステップ５：化合物ＷＸ００７Ａ、ＷＸ００７Ｂの合成。
【０３６７】
化合物ＷＸ００７を超臨界流体クロマトグラフィー（分離条件：カラム、カラム、ＡＤ（２５０ｍｍ × ３０ｍｍ、５ μｍ）；移動相、イソプロパノール（０.１％のアンモニア水）で分離して、キラル異性体ＷＸ００７ＡおよびＷＸ００７Ｂを得ることができ、その保持時間はそれぞれ５.０４８分、５.６０５分であり、比率は１：１である。
【０３６８】
実施例７のステップ１〜５の合成方法を参照して、ステップ１で異なる断片を使用して、表２の各実施例を合成した。表の構造は、それらの可能な異性体も表す。
【０３６９】
【表２−１】
2021510164.tif 000116
【表２−２】
2021510164.tif 000117
【０３７０】
実施例１３：ＷＸ０１３、ＷＸ０１３Ａ、ＷＸ０１３Ｂ
【化１０９】
2021510164.tif 000118
【０３７１】
合成経路：
【化１１０】
2021510164.tif 000119
【０３７２】
ステップ１：化合物ＷＸ０１３−１の合成。
【０３７３】
化合物ＢＢ−４（０.５８ ｇ、１.２７ ｍｍｏｌ）を１０ ｍＬのエタノールに溶解し、濃塩酸（１２ Ｍ、１.５ ｍＬ）を加え、８０ ℃に加熱して一晩攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ ＝ ９に調節し、酢酸エチルで抽出した（３０ ｍＬ × ３）。有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、得られた粗生成物をクロマトグラフィーカラムで分離して（溶離液：メタノール／ジクロロメタン ＝ ０〜５ ％）、化合物ＷＸ０１３−１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ６.９２ − ６.８５（ｍ，２Ｈ），４.６０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３.８９ − ３.７９（ｍ，１Ｈ），３.２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３.０１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１.８  Ｈｚ，１Ｈ），２.９１（ｄｄ，Ｊ＝１０.６，１２.４  Ｈｚ，１Ｈ），２.６５ − ２.５５（ｍ，１Ｈ），２.１１ − ２.０３（ｍ，１Ｈ），１.９０ − １.８０（ｍ，２Ｈ），１.５５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４.６  Ｈｚ，１Ｈ）.
【０３７４】
ステップ２：化合物ＷＸ０１３−２の合成。
【０３７５】
化合物ＷＸ０１３−１（０.２ ｇ、６８７.８４ μｍｏｌ）を３ ｍＬの水に溶解し、トリエチルアミン（１７４.４８ ｍｇ、１.７２ ｍｍｏｌ、２４０ μＬ）およびＮ−［２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニルオキシ］スクシンイミド（０.１７ ｇ、６５５.５３ μｍｏｌ）が混入されたジオキサン溶液（３ ｍＬ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、１０ ｍＬの水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（１０ ｍＬ × ３）。有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、得られた粗生成物をクロマトグラフィーカラムで分離して（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル ＝ ０〜３０％）、目的の化合物ＷＸ０１３−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １０.４１（ｓ，１Ｈ），６.８６ − ６.８１（ｍ，１Ｈ），６.８１ − ６.７６（ｍ，１Ｈ），４.３６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２.４  Ｈｚ，１Ｈ），４.１０ − ４.０６（ｍ，１Ｈ），４.００（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３.７３ − ３.６３（ｍ，１Ｈ），３.０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２.８１ − ２.７１（ｍ，１Ｈ），２.１３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２.８  Ｈｚ，１Ｈ），１.９３ − １.７９（ｍ，２Ｈ），１.５１ − １.４３（ｍ，１Ｈ），０.９４（ｔ，Ｊ＝８.４  Ｈｚ，２Ｈ），０.００（ｓ，９Ｈ）.
【０３７６】
ステップ３：化合物ＷＸ０１３−３の合成。
【０３７７】
化合物ＢＢ−５（０.３５ ｇ、２.５５ ｍｍｏｌ）を１０ ｍＬのＤＣＭに溶解し、トリホスゲン（０.２３ ｇ、７７５.０７ μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２５９.１３ ｍｇ、２.５６ ｍｍｏｌ、３５６.４４ μＬ）を加え、室温で３０分間攪拌して反応させた後、反応液を濃縮した。得られた粗生成物を１０ ｍＬのＤＣＭに溶解し、化合物ＷＸ０１３−２（０.５５７ ｇ、１.２８ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２９.５７ ｍｇ、１.２８ ｍｍｏｌ、１７８.２２ μＬ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、得られた粗生成物ＷＸ０１３−３を直接次の反応に用いた。
【０３７８】
ステップ４：化合物ＷＸ０１３の合成。
【０３７９】
化合物ＷＸ０１３−３（０.７６５ ｇ、１.２８ ｍｍｏｌ）を１５ ｍＬのＴＨＦに溶解し、窒素で３回置き換え、ＴＢＡＦ（１ Ｍ、５ ｍＬ）を加え、５０ ℃で４８時間攪拌して反応させた。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、２０ ｍＬの水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（１５ ｍＬ × ３）。有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して得られた粗生成物を高速液体クロマトグラフィーで分離して、化合物ＷＸ０１３を得た。
【０３８０】
ステップ５：化合物ＷＸ０１３Ａ、ＷＸ０１３Ｂの合成。
【０３８１】
化合物ＷＸ０１３を超臨界流体クロマトグラフィー（分離条件：カラム、ＡＤ（２５０ｍｍ × ３０ｍｍ、１０ μｍ）；移動相、エタノール（０.１％のアンモニア水） ℃）で分離して、キラル異性体ＷＸ０１３ＡおよびＷＸ０１３Ｂを得ることができ、その保持時間はそれぞれ３.１２６分、５.９３２分であり、比率は１：１である。
【０３８２】
実施例１４：ＷＸ０１４
【化１１１】
2021510164.tif 000120
【０３８３】
合成経路：
【化１１２】
2021510164.tif 000121
【０３８４】
ステップ１：化合物ＷＸ０１４−１の合成。
【０３８５】
粗生成物の化合物ＢＢ−２（５ ｇ、２０.６８ ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２.８６ ｇ、２０.６８ ｍｍｏｌ）を１００ ｍＬのＤＭＦに溶解し、その後Ｎ−（２−ブロモエチル）フタルイミド（５.２５ ｇ、２０.６８ ｍｍｏｌ）を加え、８０ ℃で１８時間攪拌して反応させた。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に５０ ｍＬの水および５０ ｍＬの酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した（４０ ｍＬ × ３）。得られた有機相を合わせた後、水（２０ ｍＬ × ３）および３０ ｍＬの飽和食塩水で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、ろ液を減圧下で溶媒を留去し、得られた粗生成物をクロマトグラフィーカラムで分離して（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル ＝ ０〜２０％）、目的の化合物ＷＸ０１４−１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １.４５（ｓ，９  Ｈ）  ３.４７（ｔ，Ｊ＝６.６  Ｈｚ，２  Ｈ）  ３.８５（ｔ，Ｊ＝６.６  Ｈｚ，２  Ｈ）  ７.１３（ｄ，Ｊ＝８.４  Ｈｚ，１  Ｈ）  ７.２７（ｄ，Ｊ＝８.４  Ｈｚ，１  Ｈ）  ７.５７ − ７.６２（ｍ，２  Ｈ）  ７.６３ − ７.６８（ｍ，２  Ｈ）.
【０３８６】
ステップ２：化合物ＷＸ０１４−２の合成。
【０３８７】
化合物ＷＸ０１４−１（２ ｇ、４.８２ ｍｍｏｌ）を５０ ｍＬのＤＣＭに溶解し、−１０ ℃でｍ−ＣＰＢＡ（５.８７ ｇ、２８.９２ ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、−１０ ℃ないし２０ ℃の間で２０時間攪拌して反応させた。反応終了後、４０ ｍＬの飽和亜硫酸ナトリウム溶液、４０ ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液および５０ ｍＬの酢酸エチルを加えた。酢酸エチルで抽出し（３０ ｍＬ × ３）、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し（３０ ｍＬ × ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、ろ液を減圧下で溶媒を留去し、混合溶剤（ＰＥ：ＥＡ ＝ ２０：１）でスラリー化して目的の化合物ＷＸ０１４−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １.５７（ｓ，９  Ｈ）  ４.００ − ４.１２（ｍ，２  Ｈ）  ４.１７（ｔ，Ｊ＝６.２  Ｈｚ，２  Ｈ）  ７.２６（ｓ，１  Ｈ）  ７.５９（ｄ，Ｊ＝８.６  Ｈｚ，１  Ｈ）  ７.７０（ｓ，４  Ｈ）.
【０３８８】
ステップ３：化合物ＷＸ０１４−３の合成。
【０３８９】
化合物ＷＸ０１４−２（２ ｇ、４.４８ ｍｍｏｌ）を１０ ｍＬのエタノールに溶解し、濃塩酸（１２ Ｍ、１０ ｍＬ）を加えて、８０ ℃に加熱し、一晩攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えてｐＨ ＝ ７を調節し、酢酸エチルで抽出した（２０ ｍＬ × ３）。得られた有機相を合わせた後、１０ ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濃縮して得られた粗生成物をクロマトグラフィーカラムで分離して（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル ＝ ２０／１〜２／１）、目的の化合物ＷＸ０１４−３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ４.０５ − ４.０９（ｍ，２  Ｈ）  ４.１１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６.８  Ｈｚ，２  Ｈ）  ４.１５（ｄ，Ｊ＝７.２  Ｈｚ，２  Ｈ）  ６.５８（ｄ，Ｊ＝８.４  Ｈｚ，１  Ｈ）  ６.６６ − ６.７２（ｍ，１  Ｈ）  ７.７５ − ７.７８（ｍ，２  Ｈ）  ７.８０ − ７.８４（ｍ，２  Ｈ）  １０.４０（ｓ，１  Ｈ）.
【０３９０】
ステップ４：化合物ＷＸ０１４の合成。
【０３９１】
化合物ＢＢ−１（１１１.３１ ｍｇ、８１１.４４ μｍｏｌ）を５ ｍＬのＤＣＭに溶解し、トリホスゲン（７９.４９ ｍｇ、２６７.８６ μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５９.４４ ｍｇ、１.５８ ｍｍｏｌ、２１９.３１ μＬ）を加え、室温で３０分間攪拌して反応させた後、反応液を濃縮した。得られた粗生成物をを５ ｍＬのＤＣＭに溶解し、化合物ＷＸ０１４−３（０.３ ｇ、７８７.８１ μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７９.７２ ｍｇ、７８７.８１ μｍｏｌ、１０９.６５ μＬ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、得られた粗生成物を高速液体クロマトグラフィーで分離して、目的の化合物ＷＸ０１４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０.５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８.０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７.８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７.７４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９.２  Ｈｚ，４Ｈ），７.５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７.４１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７.０  Ｈｚ，１Ｈ），６.８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６.３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４.８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４.２０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４.０２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３.１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２.３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１.９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１.７６（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）.
【０３９２】
実施例１５：ＷＸ０１５
【化１１３】
2021510164.tif 000122
【０３９３】
合成経路：
【化１１４】
2021510164.tif 000123
【０３９４】
ステップ１：化合物ＷＸ０１５の合成。
【０３９５】
化合物ＷＸ０１４（０.４２８ ｇ、７８６.８０ μｍｏｌ）を５ ｍＬのエタノールに加え、ヒドラジン水和物（２.０６ ｇ、３４.９８ ｍｍｏｌ、２ ｍＬ）を加え、８０ ℃で３０分間攪拌して反応させた。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィーで分離して、目的の生成物ＷＸ０１５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １.６４ − １.８２（ｍ，４  Ｈ）  １.８８（ｂｒ  ｓ，１  Ｈ）  ２.４１（ｂｒ  ｓ，１  Ｈ）  ３.０８（ｂｒ  ｓ，２  Ｈ）  ３.６４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５.８  Ｈｚ，２  Ｈ）  ４.８１（ｂｒ  ｓ，１  Ｈ）  ６.０８（ｄ，Ｊ＝８.４  Ｈｚ，１  Ｈ）  ６.３０（ｓ，１  Ｈ）  ７.３７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８.４  Ｈｚ，１  Ｈ）  ７.５０（ｓ，１  Ｈ）  ７.７８（ｄ，Ｊ＝８.４  Ｈｚ，１  Ｈ）  ８.１７（ｓ，１  Ｈ）.
【０３９６】
実施例１６：ＷＸ０１６、ＷＸ０１６Ａ、ＷＸ０１６Ｂ
【化１１５】
2021510164.tif 000124
【０３９７】
合成経路：
【化１１６】
2021510164.tif 000125
【０３９８】
ステップ１：化合物ＷＸ０１６の合成。
【０３９９】
化合物ＷＸ０１５（０.０８０ ｇ、１９３.３０ μｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボン酸クロリド（６０.６２ ｍｇ、５７９.８９ μｍｏｌ、５２.７１ μＬ）を５ ｍＬのＤＣＭに加え、トリエチルアミン（５８.６８ ｍｇ、５７９.８９ μｍｏｌ、８０.７１ μＬ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、得られた粗生成物を高速液体クロマトグラフィーで分離して、生成物ＷＸ０１６を得た。
【０４００】
ステップ２：化合物ＷＸ０１６Ａ，ＷＸ０１６Ｂの合成。
【０４０１】
化合物ＷＸ０１６を超臨界流体クロマトグラフィー（分離条件：カラム、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−３  １５０ × ４.６ｍｍ  Ｉ.Ｄ.，３ μｍ；移動相、Ａ：二酸化炭素Ｂ：エタノール（０.０５％のジエチルアミン）；流速：２.５ ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０ ℃；検出波長：２２０ ｎｍ）で分離して、キラル異性体ＷＸ００６ＡおよびＷＸ００６Ｂを得ることができ、その保持時間はそれぞれ７.００７分、７.６６８分であり、比率は１：１である。
【０４０２】
実施例１７：ＷＸ０１７、ＷＸ０１７Ａ、ＷＸ０１７Ｂ
【化１１７】
2021510164.tif 000126
【０４０３】
合成経路：
【化１１８】
2021510164.tif 000127
【０４０４】
ステップ１：化合物ＷＸ００１７の合成。
【０４０５】
化合物ＷＸ０１５（０.０４ ｇ、９６.６５ μｍｏｌ）およびクロロギ酸メチル（１.３ ｇ、１３.７６ ｍｍｏｌ、１.０７ ｍＬ）を２ ｍＬのＤＣＭに加え、トリエチルアミン（２９.３４ ｍｇ、２８９.９４ μｍｏｌ、４０.３６ μＬ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィーで分離して、生成物ＷＸ０１７を得た。
【０４０６】
ステップ２：化合物ＷＸ０１７Ａ、ＷＸ０１７Ｂの合成。
【０４０７】
化合物ＷＸ０１７を超臨界流体クロマトグラフィー（分離条件：カラム、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳ−３  １５０ × ４.６ｍｍ  Ｉ.Ｄ.，３ μｍ移動相、Ａ：二酸化炭素Ｂ：エタノール（０.０５％のジエチルアミン）；流速：２.５ ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０ ℃；検出波長：２２０ ｎｍ）で分離して、キラル異性体ＷＸ０１７ＡおよびＷＸ０１７Ｂを得ることができ、その保持時間はそれぞれ４.７７６分、５.２１５分であり、比率は１：１である。
【０４０８】
実施例１８：ＷＸ０１８、ＷＸ０１８Ａ、ＷＸ０１８Ｂ
【化１１９】
2021510164.tif 000128
【０４０９】
合成経路：
【化１２０】
2021510164.tif 000129
【０４１０】
ステップ１：化合物ＷＸ０１８−２の合成。
【０４１１】
化合物ＷＸ０１８−１（１.２６ ｇ、１２.７２ ｍｍｏｌ、１ ｍＬ）を２０ ｍＬのＤＣＭに溶解し、トリエチルアミン（１.４５ ｇ、１４.３７ ｍｍｏｌ、２ ｍＬ）およびクロロアセチルクロリド（２.１３ ｇ、１８.８６ ｍｍｏｌ、１.５ ｍＬ）を加え、０ ℃で２時間攪拌して反応させた。反応終了後、５０ ｍＬの水を加えてクエンチし、５０ ｍＬのＤＣＭで希釈し、ＤＣＭで抽出（５０ ｍＬ × ３）した。有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物ＷＸ０１８−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ６.８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４.１０ − ４.００（ｍ，２Ｈ），３.９６ − ３.８４（ｍ，２Ｈ）.
【０４１２】
ステップ２：化合物ＷＸ０１８−３の合成。
【０４１３】
化合物ＢＢ−２（２.４７ ｇ、１０.２２ ｍｍｏｌ）を５０ ｍＬのＤＭＦに溶解し、炭酸カリウム（１.５ ｇ、１０.８５ ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１ ｇ、６.０２ ｍｍｏｌ）およびＷＸ０１８−２（１.８４ ｇ、１０.４９ ｍｍｏｌ）を加え、８０ ℃で２時間攪拌して反応させた。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、５０ ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（４０ ｍＬ × ３）。有機相を合わせた後、飽和食塩水で洗浄し（５０ ｍＬ × ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濃縮して、得られた粗生成物をクロマトグラフィーカラムで分離して（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝０〜２０％）、化合物ＷＸ０１８−３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７.５７（ｄ，Ｊ＝８.４  Ｈｚ，１Ｈ），７.４１（ｄ，Ｊ＝８.４  Ｈｚ，１Ｈ），７.３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３.９４（ｓ，２Ｈ），３.８６（ｄｑ，Ｊ＝６.８，９.０  Ｈｚ，２Ｈ），１.５２（ｓ，９Ｈ）.
【０４１４】
ステップ３：化合物ＷＸ０１８−４の合成。
【０４１５】
化合物ＷＸ０１８−３（０.７８８ ｇ、２.０７ ｍｍｏｌ）を２０ ｍＬのＤＣＭに溶解し、℃でｍ−ＣＰＢＡ（２.５２ ｇ、１２.４２ ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、−１０ ℃で５時間攪拌して反応させた。反応終了後、２０ ｍＬの飽和亜硫酸ナトリウム溶液、２０ ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液および２０ ｍＬのＤＣＭを加えた。ＤＣＭで抽出（２０ ｍＬ × ３）し、得られた有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、ろ液を減圧下で溶媒を留去し、粗生成物をクロマトグラフィーカラムで分離して（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝０〜３０％）、化合物ＷＸ０１８−４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７.８９（ｄ，Ｊ＝８.４  Ｈｚ，１Ｈ），７.５３（ｄ，Ｊ＝８.４  Ｈｚ，１Ｈ），７.１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４.５１（ｓ，２Ｈ），３.９２ − ３.８３（ｍ，２Ｈ），１.５４（ｓ，９Ｈ）.
【０４１６】
ステップ４：化合物ＷＸ０１８−５の合成。
【０４１７】
化合物ＷＸ０１８−４（０.６１ ｇ、１.４８ ｍｍｏｌ）を１０ ｍＬのエタノールに溶解し、濃塩酸（１２ Ｍ、５ ｍＬ）を加え、８０ ℃に加熱して、一晩攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、３０ ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した（１５ ｍＬ × ２）。有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、得られた粗生成物をクロマトグラフィーカラムで分離して（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝０〜５０％）、化合物ＷＸ０１８−５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １０.２９（ｓ，１Ｈ），６.９２ − ６.８７（ｍ，１Ｈ），６.８５ − ６.８１（ｍ，１Ｈ），４.５１（ｓ，２Ｈ），４.１９（ｑ，Ｊ＝７.２  Ｈｚ，２Ｈ），１.２０（ｔ，Ｊ＝７.２  Ｈｚ，３Ｈ）.
【０４１８】
ステップ５：化合物ＷＸ０１８−６の合成。
【０４１９】
トリホスゲン（２３５.４０ ｍｇ、７９３.２６ μｍｏｌ）を１０ ｍＬのＤＣＭに溶解し、化合物ＢＢ−１（３２６.４６ ｍｇ、２.３８ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２４０.８１ ｍｇ、２.３８ ｍｍｏｌ、３３１.２４ μＬ）を加え、室温で３０分間攪拌して反応させた後、反応液を濃縮した。得られた粗生成物を１０ ｍＬのＤＣＭに溶解し、化合物ＷＸ０１８−５（０.２３３ ｇ、７９３.２６ μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８０.２７ ｍｇ、７９３.２６ μｍｏｌ、１１０.４１ μＬ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応終了後、反応液を濃縮して、粗生成物の化合物ＷＸ０１８−６を得、直接次の反応に用いた。
【０４２０】
ステップ６：化合物ＷＸ０１８−７の合成。
【０４２１】
化合物ＷＸ０１８−６（０.３６２ ｇ、７９２.３０ μｍｏｌ）を５ ｍＬのＴＨＦ、５ ｍＬのエタノールおよび１ ｍＬの水に溶解し、ＬｉＯＨ.Ｈ２Ｏ（１６６.２４ ｍｇ、３.９６ ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、２０ ｍＬの水および３０ ｍＬの酢酸エチルを加えて分液した。水相を２ Ｎ塩酸でｐＨ ＝ ２に調節し、酢酸エチルで抽出し（３０ ｍＬ × ３）、有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物の化合物ＷＸ０１８−７を得、直接次の反応に用いた。
【０４２２】
ステップ７：化合物ＷＸ０１８の合成。
【０４２３】
化合物ＷＸ０１８−７（０.２７ ｇ、６２９.６０ μｍｏｌ）を５ ｍＬのＤＭＦに溶解し、２，２，２−トリフルオロエチルアミン（７４.８４ ｍｇ、７５５.５２ μｍｏｌ、５９.４０ μＬ）、ＨＡＴＵ（０.３６ ｇ、９４６.８０ μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２７.４２ ｍｇ、１.２６ ｍｍｏｌ、１７５.２７ μＬ）を加え、４０ ℃で一晩攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、４０ ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した（３０ ｍＬ × ２）。有機相を合わせた後、飽和食塩水で洗浄し（３０ ｍＬ × ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濃縮して、得られた粗生成物をクロマトグラフィーカラムで分離して（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝０〜５０％）、目的の化合物ＷＸ０１８を得た。
【０４２４】
ステップ８：化合物ＷＸ０１８Ａ、ＷＸ０１８Ｂの合成。
【０４２５】
化合物ＷＸ０１８を超臨界流体クロマトグラフィー（分離条件：カラム、ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈ（２５０ｍｍ × ３０ｍｍ、５μｍ）；移動相、エタノール（０.１％のアンモニア水））で分離して、キラル異性体ＷＸ０１８ＡおよびＷＸ０１８Ｂを得ることができ、その保持時間はそれぞれ４.０７０分、４.７５５分であり、比率は１：１である。
【０４２６】
表３.各実施例のＮＭＲおよびＭＳデータ
【０４２７】
実施例１のステップ３〜４の合成方法を参照して、ステップ３でＢＢ−７を使用して、表３の各実施例を合成することができる。表の構造は、それらの可能な異性体も表す。
【０４２８】
【表３】
2021510164.tif 000130
【０４２９】
ＷＸ０１９  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８.５４（ｓ，１Ｈ），８.２２（ｄ，Ｊ＝８.８  Ｈｚ，１Ｈ），７.５８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８.４  Ｈｚ，１Ｈ），７.２９ − ７.２４（ｍ，１Ｈ），７.２０ − ７.１５（ｍ，２Ｈ），７.１４ − ７.０８（ｍ，２Ｈ），４.９１ − ４.８１（ｍ，１Ｈ），４.１８（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１.６  Ｈｚ，１Ｈ），３.２４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２.４  Ｈｚ，１Ｈ），３.１１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１２.０  Ｈｚ，１Ｈ），２.９４ − ２.７０（ｍ，６Ｈ），２.０４ − １.６６（ｍ，１０Ｈ）
【０４３０】
［Ｍ＋Ｈ］＋：４６４.０
【０４３１】
実施例５のステップ１〜４の合成方法を参照して、ステップ１で臭化ベンジルを使用して、表４の各実施例を合成することができる。表の構造は、それらの可能な異性体も表す。
【０４３２】
【表４】
2021510164.tif 000131
【０４３３】
化合物ＷＸ０２０を超臨界流体クロマトグラフィーで分離して（分離条件：カラム、ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＹ  ２５０ｍｍ × ３０ｍｍ、２０ μｍ；移動相，Ａ：二酸化炭素Ｂ：エタノール（０.１％のアンモニア水）；勾配、Ｂ％：５０％−５０％）、キラル異性体ＷＸ０２０ＡおよびＷＸ０２０Ｂを得、その保持時間はそれぞれ２.２１４分、４.８９０分であり、比率は１：１である。
【０４３４】
分析条件：カラム：Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２  １５０ × ４.６ｍｍ  Ｉ.Ｄ.，３μｍ；移動相、Ａ：二酸化炭素Ｂ：エタノール（０.０５％のジエチルアミン）；勾配、４０％  ｏｆ  Ｂ；流速：２.５ ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０ ℃；検出波長：２２０ ｎｍ
【０４３５】
ＷＸ０２０Ａ    １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０.４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８.４３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８.４  Ｈｚ，１Ｈ），８.１９（ｓ，１Ｈ），７.５４ − ７.４５（ｍ，２Ｈ），７.３６ − ７.２２（ｍ，５Ｈ），７.１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６.３２（ｄ，Ｊ＝１.６  Ｈｚ，１Ｈ），４.８２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７.６  Ｈｚ，１Ｈ），３.０６（ｓ，２Ｈ），２.４７ − ２.４１（ｍ，１Ｈ），２.３７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６.８  Ｈｚ，１Ｈ），１.９１（ｍ，１Ｈ），１.７９ − １.６７（ｍ，３Ｈ），１.２２（ｓ，６Ｈ）
【０４３６】
［Ｍ＋Ｈ］＋：  ５０３.１
【０４３７】
ＷＸ０２０Ｂ    １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０.４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８.４４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８.８  Ｈｚ，１Ｈ），８.１９（ｓ，１Ｈ），７.５４ − ７.４４（ｍ，２Ｈ），７.３６ − ７.２３（ｍ，５Ｈ），７.１７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８.８  Ｈｚ，１Ｈ），６.３２（ｄ，Ｊ＝１.６  Ｈｚ，１Ｈ），４.８８ − ４.７８（ｍ，１Ｈ），３.０６（ｓ，２Ｈ），２.４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２.３９ − ２.３０（ｍ，１Ｈ），１.９８ − １.８７（ｍ，１Ｈ），１.７９ − １.６６（ｍ，３Ｈ），１.２２（ｓ，６Ｈ）
【０４３８】
［Ｍ＋Ｈ］＋：  ５０３.１
【０４３９】
実施例２１：ＷＸ０２１、ＷＸ０２１Ａ、ＷＸ０２１Ｂ
【化１２１】
2021510164.tif 000132
【０４４０】
合成経路：
【化１２２】
2021510164.tif 000133
【０４４１】
ステップ１：化合物ＷＸ０２１−１の合成。
【０４４２】
ＢＢ−４のステップ１〜２の合成方法を参照して、ステップ１でＢＢ−８を使用して、目的の化合物ＷＸ０２１−１を合成する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７.８３（ｄ，Ｊ＝８.４  Ｈｚ，１Ｈ），７.４９（ｄ，Ｊ＝８.４  Ｈｚ，１Ｈ），４.２６ − ４.１８（ｍ，１Ｈ），４.０３（ｓ，２Ｈ），３.９４（ｓ，２Ｈ），２.８２（ｍ，２Ｈ），２.５１（ｍ，２Ｈ），１.５５（ｓ，９Ｈ），１.４５（ｓ，９Ｈ）
【０４４３】
ステップ２：化合物ＷＸ０２１−２の合成。
【０４４４】
化合物ＷＸ０２１−１（０.２９ ｇ、０.６２ ｍｍｏｌ）を５ ｍＬのエタノールに溶解し、５ ｍＬの塩酸（１２ Ｍ）を加えた。反応液を８５ ℃で１４時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。５ ｍＬのジクロロメタンに再溶解し、５ ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および塩化フルオレニルメチルオキシカルボニル（０.１４１ ｇ、０.５５ ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０ ℃で１５分間攪拌した。反応終了後、１０ ｍＬのジクロロメタンを加えて希釈し、分液し、有機相を保持した。水相をジクロロメタン（２０ ｍＬ × ３）で抽出した。有機相を合わせた後、水飽和食塩水（１５ ｍＬ × ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濃縮して得られた粗生成物をクロマトグラフィーカラムで分離して（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル ＝ ０〜４０％）、化合物ＷＸ０２１−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １０.４７（ｓ，１Ｈ），７.７０（ｄ，Ｊ＝７.６  Ｈｚ，２Ｈ），７.５０（ｄ，Ｊ＝７.６  Ｈｚ，２Ｈ），７.３６ − ７.３０（ｍ，２Ｈ），７.２８ − ７.２２（ｍ，２Ｈ），６.８１ − ６.７６（ｍ，１Ｈ），６.７５ − ６.７０（ｍ，１Ｈ），４.３５ − ４.２５（ｍ，３Ｈ），４.１６ − ４.１０（ｍ，１Ｈ），３.９９（ｓ，２Ｈ），３.９４（ｓ，２Ｈ），２.６８（ｍ，２Ｈ），２.５３ − ２.４１（ｍ，２Ｈ）
【０４４５】
ステップ３：化合物ＷＸ０２１−３の合成。
【０４４６】
トリホスゲン（９３.８３ ｍｇ、３１６.１８ μｍｏｌ）を５ ｍＬのジクロロメタンに溶解し、化合物ＢＢ−１（１３０.１２ ｍｇ、９４８.５４ μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７２.７０ ｍｇ、７１８.４５ μｍｏｌ、０.１ ｍＬ）を加え、室温（１８ ℃）で３０分間攪拌して反応させた後、反応液を濃縮した。得られた粗生成物を５ ｍＬのジクロロメタンに溶解し、化合物ＷＸ０２１−２（１６６ ｍｇ、３１６.１８ μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４５.４０ ｍｇ、１.４４ ｍｍｏｌ、０.２ ｍＬ）を加え、室温（１８ ℃）で３.５時間攪拌した。反応終了後、反応液を直接濃縮し、乾燥して粗生成物を得た。粗生成物ＷＸ０２１−３直接次の反応に用いた。
【０４４７】
ステップ４：化合物ＷＸ０２１の合成。
【０４４８】
化合物ＷＸ０２１−３（０.２ ｇ、２９０.６２ μｍｏｌ）を１０ ｍＬのジクロロメタンに溶解し、ジエチルアミン（７.１０ ｇ、９７.０８ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１５ ℃で１時間攪拌した。反応終了後、反応液を直接濃縮し、乾燥して粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィーで分離して、目的の化合物ＷＸ０２１を得た。
【０４４９】
ステップ５：化合物ＷＸ０２１Ａ、ＷＸ０２１Ｂの合成。
【０４５０】
化合物ＷＸ０２１を超臨界流体クロマトグラフィー（分離条件：カラム、ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ  ２５０ｍｍ × ３０ｍｍ、１０ μｍ；移動相、Ａ：二酸化炭素Ｂ：イソプロパノール（０.１％のアンモニア水）；勾配、Ｂ％：５０％−５０％）で分離して、キラル異性体ＷＸ０２１ＡおよびＷＸ０２１Ｂを得ることができ、その保持時間はそれぞれ７.２５１分、１０.５４１分であり、比率は１：１である。
【０４５１】
分析条件：カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣ−３  １５０ × ４.６ｍｍ  Ｉ.Ｄ.，３ｕｍ；移動相、Ａ：二酸化炭素Ｂ：イソプロパノール（０.１％のエタノールアミン）；勾配、Ｂ％：４０％；流速：２.５ ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０ ℃；検出波長：２２０ ｎｍ
【０４５２】
ＷＸ０２１Ａ    １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８.４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８.１８（ｓ，１Ｈ），７.７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７.４９（ｄ，Ｊ＝１.６  Ｈｚ，１Ｈ），７.３６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８.４  Ｈｚ，１Ｈ），６.３０（ｄ，Ｊ＝１.６  Ｈｚ，１Ｈ），６.０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４.８０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４.１  Ｈｚ，１Ｈ），４.７５ − ４.６１（ｍ，１Ｈ），３.９３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６.４  Ｈｚ，４Ｈ），２.４４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５.６  Ｈｚ，２Ｈ），１.９３ − １.８４（ｍ，１Ｈ），１.８０ − １.６６（ｍ，３Ｈ），１.５１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），０.８７ − ０.８３（ｍ，２Ｈ）
【０４５３】
［Ｍ＋Ｈ］＋：  ４６６.０
【０４５４】
ＷＸ０２１Ｂ    １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８.４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８.１８（ｓ，１Ｈ），７.７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７.５０（ｄ，Ｊ＝１.６  Ｈｚ，１Ｈ），７.３７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８.０  Ｈｚ，１Ｈ），６.３０（ｄ，Ｊ＝１.６  Ｈｚ，１Ｈ），４.８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４.７３ − ４.６３（ｍ，１Ｈ），３.９７ − ３.９０（ｍ，４Ｈ），２.４４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１.８９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４.８  Ｈｚ，１Ｈ），１.７７ − １.６７（ｍ，３Ｈ），１.５１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），０.８７ − ０.８４（ｍ，２Ｈ）
【０４５５】
［Ｍ＋Ｈ］＋：  ４６６.０
【０４５６】
実施例２１のステップ１〜４の合成方法を参照して、ステップ１で異なる断片を使用して、表５の各実施例を合成することができる。表の構造は、それらの可能な異性体も表す。
【０４５７】
【表５】
2021510164.tif 000134
【０４５８】
化合物ＷＸ０２２を超臨界流体クロマトグラフィーで分離し（分離条件：カラム、ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ  ２５０ｍｍ × ３０ｍｍ、１０ μｍ；移動相、Ａ：二酸化炭素Ｂ：イソプロパノール（０.１％のアンモニア水）；勾配、Ｂ％：４０％−４０％）、キラル異性体ＷＸ０２２ＡおよびＷＸ０２２Ｂを得ることができ、その保持時間はそれぞれ６.７５５分、８.００６分であり、比率は１：１である。
【０４５９】
分析条件：カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−３  １５０ × ４.６ｍｍ  Ｉ.Ｄ.，３ｕｍ；移動相、Ａ：二酸化炭素Ｂ：イソプロパノール（０.１％のエタノールアミン）；勾配、移動相Ｂを５.５分間で５％から４０％に調整し、４０％を３分間保持した後、５％を１.５分間保持し、流速：２.５ ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０ ℃；検出波長：２２０ ｎｍ
【０４６０】
ＷＸ０２２Ａ    １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ７.９４（ｄ，Ｊ＝８.４  Ｈｚ，１Ｈ），７.３７（ｄ，Ｊ＝１.６  Ｈｚ，１Ｈ），６.５２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７.６  Ｈｚ，１Ｈ），６.２６（ｄ，Ｊ＝１.６  Ｈｚ，１Ｈ），４.８１ − ４.６９（ｍ，１Ｈ），４.６３（ｓ，１Ｈ），３.１３ − ３.０２（ｍ，４Ｈ），２.５７ − ２.４９（ｍ，１Ｈ），２.４７ − ２.４０（ｍ，１Ｈ），２.３９ − ２.３０（ｍ，２Ｈ），２.１３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１０.０  Ｈｚ，２Ｈ），２.０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１.９３ − １.８９（ｍ，１Ｈ），１.８４ − １.７７（ｍ，２Ｈ），１.３７ − １.３３（ｍ，３Ｈ），１.１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
【０４６１】
［Ｍ＋Ｈ］＋：  ４９４.０
【０４６２】
ＷＸ０２２Ｂ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ７.９４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８.８  Ｈｚ，１Ｈ），７.３７（ｓ，１Ｈ），６.５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６.２６（ｓ，１Ｈ），４.７５（ｓ，１Ｈ），３.０６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２.５１（ｓ，１Ｈ），２.４４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７.６  Ｈｚ，１Ｈ），２.３５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２.１２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２.０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１.９４ − １.９０（ｍ，１Ｈ），１.８４ − １.７７（ｍ，２Ｈ），１.３９ − １.３５（ｍ，２Ｈ），１.１４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）
【０４６３】
［Ｍ＋Ｈ］＋：  ４９４.０
【０４６４】
化合物ＷＸ０２３を超臨界流体クロマトグラフィーで分離して（分離条件：カラム，ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈ  ２５０ｍｍ × ３０ｍｍ、５ μｍ；移動相、Ａ：二酸化炭素Ｂ：イソプロパノール（０.１％のアンモニア水）；勾配、Ｂ％：５０％−５０％）、キラル異性体ＷＸ０２３ＡおよびＷＸ０２３Ｂを得、その保持時間はそれぞれ２.１２９分、３.４６１分であり、比率は１：１である。
【０４６５】
分析条件：カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳ−３  １５０ × ４.６ｍｍ  Ｉ.Ｄ.，３ｕｍ；移動相、Ａ：二酸化炭素Ｂ：イソプロパノール（０.０５％のジエチルアミン）；勾配：移動相Ｂは４０％であり、流速：２.５ ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０ ℃；検出波長：２２０ ｎｍ
【０４６６】
ＷＸ０２３Ａ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８.４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８.１３（ｓ，１Ｈ），７.７２（ｄ，Ｊ＝８.４  Ｈｚ，１Ｈ），７.５１ − ７.４７（ｍ，１Ｈ），７.３７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８.４  Ｈｚ，１Ｈ），６.３０（ｄ，Ｊ＝１.６  Ｈｚ，１Ｈ），５.９９（ｄ，Ｊ＝８.４  Ｈｚ，１Ｈ），４.８１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４.４  Ｈｚ，１Ｈ），４.３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２.８４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１０.８  Ｈｚ，２Ｈ），２.４７ − ２.２９（ｍ，３Ｈ），１.９６ − １.６６（ｍ，９Ｈ）.
【０４６７】
［Ｍ＋Ｈ］＋：  ４５３.９
【０４６８】
ＷＸ０２３Ｂ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８.５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８.１４（ｓ，１Ｈ），７.７８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８.４  Ｈｚ，１Ｈ），７.５０（ｄ，Ｊ＝１.６  Ｈｚ，１Ｈ），７.３８（ｄ，Ｊ＝８.４  Ｈｚ，１Ｈ），６.３０（ｄ，Ｊ＝１.６  Ｈｚ，１Ｈ），６.０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４.８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４.３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２.９２ − ２.８２（ｍ，２Ｈ），２.４６ − ２.３８（ｍ，１Ｈ），２.４８ − ２.２９（ｍ，２Ｈ），２.００ − １.６２（ｍ，９Ｈ）.
【０４６９】
［Ｍ＋Ｈ］＋：  ４５３.９
【０４７０】
実施例２４：ＷＸ０２４、ＷＸ０２４Ａ、ＷＸ０２４Ｂ
【化１２３】
2021510164.tif 000135
【０４７１】
合成経路：
【化１２４】
2021510164.tif 000136
【０４７２】
ステップ１：化合物ＷＸ０２４−１の合成。
【０４７３】
実施例２１のステップ２の合成方法を参照して、目的の化合物ＷＸ０２４−１を合成した。
【０４７４】
ステップ２：化合物ＷＸ０２４−２の合成。
【０４７５】
実施例６のステップ５の合成方法を参照し、ＢＢ−１１を使用して、目的の化合物ＷＸ０２４−２を合成した。
【０４７６】
ステップ３：化合物ＷＸ０２４の合成。
【０４７７】
実施例２１のステップ４の合成方法を参照して、目的の化合物ＷＸ０２４を合成した。
【０４７８】
ステップ４：化合物ＷＸ０２４Ａ、ＷＸ０２４Ｂの合成。
【０４７９】
化合物ＷＸ０２４を超臨界流体クロマトグラフィーで分離して（分離条件：カラム、ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ  ２５０ｍｍ × ３０ｍｍ、５ μｍ；移動相、Ａ：二酸化炭素Ｂ：エタノール（０.１％のアンモニア水）；勾配、Ｂ％：４５％−４５％）、キラル異性体ＷＸ０２４ＡおよびＷＸ０２４Ｂを得、その保持時間はそれぞれ４.３７６分、４.７９４分であり、比率は１：１である。
【０４８０】
分析条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−３  １００ × ４.６ｍｍ  Ｉ.Ｄ.，３ｕｍ；移動相、Ａ：二酸化炭素Ｂ：エタノール（０.１％のエタノールアミン）；勾配、移動相Ｂを４.５分間で５％から４０％に調整し、４０％を２.５分間保持した後、５％を１分間保持し、流速：２.８ ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０ ℃；検出波長：２２０ ｎｍ
【０４８１】
ＷＸ０２４Ａ    １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７.８８ − ７.７５（ｍ，２Ｈ），７.３９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８.４  Ｈｚ，１Ｈ），７.２２（ｄ，Ｊ＝５.２  Ｈｚ，１Ｈ），６.８５（ｄ，Ｊ＝５.２  Ｈｚ，１Ｈ），６.１６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８.４  Ｈｚ，１Ｈ），４.７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４.４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３.１２ − ２.９８（ｍ，２Ｈ），２.７８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３.２  Ｈｚ，２Ｈ），２.７４ − ２.６６（ｍ，２Ｈ），１.８８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１.７８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１.７３ − １.６７（ｍ，１Ｈ），１.６４ − １.５５（ｍ，１Ｈ）
【０４８２】
［Ｍ＋Ｈ］＋：  ４７０.０
【０４８３】
ＷＸ０２４Ｂ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８.０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７.８２ − ７.７２（ｍ，１Ｈ），７.４１ − ７.２８（ｍ，１Ｈ），７.２２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５.２  Ｈｚ，１Ｈ），６.８６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５.２  Ｈｚ，１Ｈ），６.０７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８.０  Ｈｚ，１Ｈ），４.７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４.４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３.０８ − ２.８６（ｍ，２Ｈ），２.６９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１.２  Ｈｚ，４Ｈ），１.９０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８.４  Ｈｚ，２Ｈ），１.８４ − １.７１（ｍ，４Ｈ），１.６３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）
【０４８４】
［Ｍ＋Ｈ］＋：  ４７０.０
【０４８５】
実施例６のステップ５〜６の合成方法を参照して、ステップ５で異なる断片を使用して、表６の各実施例を合成することができる。表の構造は、それらの可能な異性体も表す。
【０４８６】
【表６−１】
2021510164.tif 000137
【表６−２】
2021510164.tif 000138
【０４８７】
化合物ＷＸ０２５を超臨界流体クロマトグラフィーで分離して（分離条件：カラム、ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ  ２５０ｍｍ × ３０ｍｍ、５ μｍ；移動相、Ａ：二酸化炭素Ｂ：エタノール（０.１％のアンモニア水）；勾配、Ｂ％：４０％−４０％）、キラル異性体ＷＸ０２５ＡおよびＷＸ０２５Ｂを得、その保持時間はそれぞれ３.９９４分、４.７５３分であり、比率は１：１である。
【０４８８】
分析条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−３  １００ × ４.６ｍｍ  Ｉ.Ｄ.，３ｕｍ；移動相、Ａ：二酸化炭素Ｂ：エタノール（０.０５％のジエチルアミン）；勾配、移動相Ｂを４.５分間で５％から４０％に調整し、４０％を２.５分間保持した後、５％を１分間保持し、流速：２.８ ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０ ℃；検出波長：２２０ ｎｍ
【０４８９】
ＷＸ０２５Ａ    １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８.２６ − ８.１７（ｍ，２Ｈ），７.４０（ｄ，Ｊ＝８.４  Ｈｚ，１Ｈ），７.２７（ｄ，Ｊ＝５.２  Ｈｚ，１Ｈ），６.９０（ｄ，Ｊ＝５.２  Ｈｚ，２Ｈ），４.８２ − ４.７４（ｍ，１Ｈ），３.４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２.８４ − ２.６４（ｍ，２Ｈ），１.９８ − １.７８（ｍ，３Ｈ），１.７３ − １.６２（ｍ，１Ｈ），１.１８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３.６  Ｈｚ，２Ｈ），１.１５ − １.０５（ｍ，２Ｈ）
【０４９０】
［Ｍ＋Ｈ］＋：  ４２７.０
【０４９１】
ＷＸ０２５Ｂ    １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８.２８ − ８.１６（ｍ，２Ｈ），７.４０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８.０  Ｈｚ，１Ｈ），７.２７（ｄ，Ｊ＝５.４  Ｈｚ，１Ｈ），６.９０（ｄ，Ｊ＝５.２  Ｈｚ，２Ｈ），４.７８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５.６  Ｈｚ，１Ｈ），３.４６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４.４  Ｈｚ，１Ｈ），２.８５ − ２.６１（ｍ，２Ｈ），１.９８ − １.７６（ｍ，３Ｈ），１.７５ − １.６１（ｍ，１Ｈ），１.２１ − １.０７（ｍ，４Ｈ）
【０４９２】
［Ｍ＋Ｈ］＋：  ４２７.０
【０４９３】
化合物ＷＸ０２６を超臨界流体クロマトグラフィーで分離して（分離条件：カラム、ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ  ２５０ｍｍ × ３０ｍｍ、１０ μｍ；移動相、Ａ：二酸化炭素Ｂ：メタノール（０.１％のアンモニア水）；勾配、Ｂ％：３５％−３５％）、キラル異性体ＷＸ０２６ＡおよびＷＸ０２６Ｂを得、その保持時間はそれぞれ３.３５１分、４.４２２分であり、比率は１：１である。
【０４９４】
分析条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−３  １００ × ４.６ｍｍ  Ｉ.Ｄ.，３ｕｍ；移動相、Ａ：二酸化炭素Ｂ：メタノール（０.０５％のジエチルアミン）；勾配、移動相Ｂを４.５分間で５％から４０％に調整し、４０％を２.５分間保持した後、５％を１分間保持し、流速：２.８ ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０ ℃；検出波長：２２０ ｎｍ
【０４９５】
ＷＸ０２６Ａ    １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８.３８（ｄ，Ｊ＝３.６  Ｈｚ，１Ｈ），８.３０（ｄ，Ｊ＝８.８  Ｈｚ，１Ｈ），８.２２（ｓ，１Ｈ），７.６５（ｄ，Ｊ＝７.６  Ｈｚ，１Ｈ），７.５１（ｄ，Ｊ＝８.４  Ｈｚ，１Ｈ），７.２１（ｍ，１Ｈ），７.０６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８.８  Ｈｚ，１Ｈ），４.９５ − ４.８６（ｍ，１Ｈ），２.９３ − ２.８１（ｍ，２Ｈ），２.０１ − １.８１（ｍ，４Ｈ），１.７８ − １.６９（ｍ，１Ｈ），１.２２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４.４  Ｈｚ，２Ｈ），１.１６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７.６  Ｈｚ，２Ｈ）
【０４９６】
［Ｍ＋Ｈ］＋：  ４２２.０
【０４９７】
ＷＸ０２６Ｂ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８.３８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３.６  Ｈｚ，１Ｈ），８.３０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８.８  Ｈｚ，１Ｈ），８.２２（ｓ，１Ｈ），７.６５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７.６  Ｈｚ，１Ｈ），７.５０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８.４  Ｈｚ，１Ｈ），７.２１（ｄｄ，Ｊ＝４.８，７.６  Ｈｚ，１Ｈ），７.０５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８.８  Ｈｚ，１Ｈ），４.９５ − ４.８６（ｍ，１Ｈ），２.９３ − ２.７９（ｍ，２Ｈ），２.０４ − １.７９（ｍ，４Ｈ），１.７８ − １.６８（ｍ，１Ｈ），１.２２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４.０  Ｈｚ，２Ｈ），１.１６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７.６  Ｈｚ，２Ｈ）
【０４９８】
［Ｍ＋Ｈ］＋：  ４２２.０
【０４９９】
化合物ＷＸ０２７を超臨界流体クロマトグラフィーで分離して（分離条件：カラム、ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ  ２５０ｍｍ × ３０ｍｍ、５ μｍ；移動相、Ａ：二酸化炭素Ｂ：メタノール（０.１％のアンモニア水）；勾配、Ｂ％：４０％−４０％）、キラル異性体ＷＸ０２７ＡおよびＷＸ０２７Ｂを得、その保持時間はそれぞれ２.２１２分、３.０３４分であり、比率は１：１である。
【０５００】
分析条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−３  １５０ × ４.６ｍｍ  Ｉ.Ｄ.，３ｕｍ；移動相、Ａ：二酸化炭素Ｂ：メタノール（０.０５％のジエチルアミン）；勾配、４０％の移動相Ｂ；流速：２.５ ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３５ ℃；検出波長：２２０ ｎｍ
【０５０１】
ＷＸ０２７Ａ    １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ８.３０（ｄ，Ｊ＝８.８  Ｈｚ，１Ｈ），７.２２（ｄ，Ｊ＝５.２  Ｈｚ，１Ｈ），７.０７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８.８  Ｈｚ，１Ｈ），６.７６（ｄ，Ｊ＝５.２  Ｈｚ，１Ｈ），５.０８ − ５.００（ｍ，１Ｈ），４.６２（ｓ，２Ｈ），３.３７ − ３.３２（ｍ，１Ｈ），２.７４ − ２.５６（ｍ，２Ｈ），２.１７ − ２.０６（ｍ，１Ｈ），１.９８ − １.７９（ｍ，３Ｈ），１.３６ − １.３０（ｍ，２Ｈ），１.１８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５.６  Ｈｚ，２Ｈ）
【０５０２】
［Ｍ＋Ｈ］＋：  ４２７.０
【０５０３】
ＷＸ０２７Ｂ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ８.３１（ｄ，Ｊ＝８.８  Ｈｚ，１Ｈ），７.２２（ｄ，Ｊ＝５.２  Ｈｚ，１Ｈ），７.０９（ｄ，Ｊ＝８.８  Ｈｚ，１Ｈ），６.７６（ｄ，Ｊ＝５.２  Ｈｚ，１Ｈ），５.０８ − ５.００（ｍ，１Ｈ），４.６２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３.３５ − ３.３２（ｍ，１Ｈ），２.７３ − ２.５７（ｍ，２Ｈ），２.１１（ｄｔ，Ｊ＝５.２，９.３  Ｈｚ，１Ｈ），１.９９ − １.７８（ｍ，３Ｈ），１.３８ − １.３０（ｍ，２Ｈ），１.１９（ｍ，２Ｈ）
【０５０４】
［Ｍ＋Ｈ］＋：  ４２７.０
【０５０５】
ＷＸ０２８  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ８.８６（ｓ，１Ｈ），８.２９（ｄ，Ｊ＝８.８  Ｈｚ，１Ｈ），７.０７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８.８  Ｈｚ，１Ｈ），５.１１（ｍ，１Ｈ），４.６１（ｓ，３Ｈ），２.８７ − ２.７８（ｍ，２Ｈ），２.２３ − １.７９（ｍ，５Ｈ），１.３２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１.１８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５.６  Ｈｚ，２Ｈ）
【０５０６】
［Ｍ＋Ｈ］＋：  ４２８.０
【０５０７】
実施例２９：ＷＸ０２９、ＷＸ０２９Ａ、ＷＸ０２９Ｂ
【化１２５】
2021510164.tif 000139
【０５０８】
合成経路：
【化１２６】
2021510164.tif 000140
【０５０９】
ステップ１：化合物ＷＸ０２９−１の合成。
【０５１０】
化合物ＢＢ−１８（７５０ ｍｇ、１.４６ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３６９.８４ ｍｇ、３.６５ ｍｍｏｌ）および化合物中間体ＢＢ−１５（１.６２ ｇ、５.１２ ｍｍｏｌ）をそれぞれ加え、混合物を４０ ℃で１６時間攪拌した。反応終了後、反応液をジクロロメタン（１００ ｍＬ）で希釈し、水（１００ ｍＬ）で洗浄した。有機相を飽和食塩水（１００ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。高速分取クロマトグラフィーで分離、精製して（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル ＝ ０〜３０％）、化合物ＷＸ０２９−１を得た。
【０５１１】
ステップ２：化合物ＷＸ０２９の合成。
【０５１２】
化合物ＷＸ０２９−１（４０ ｍｇ、５７.９５ μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ ｍＬ）に溶解し、ジエチルアミン（３５５.００ ｍｇ、４.８５ ｍｍｏｌ、０.５ ｍＬ）を加え、反応液を２５ ℃で１時間攪拌した。反応終了後、反応液を２０ ｍＬのジクロロメタンで希釈し、２０ ｍＬの水および２０ ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（中性法）で分離して、ＷＸ０２９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ８.０７ − ７.９６（ｍ，１Ｈ），６.６３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８.４  Ｈｚ，１Ｈ），５.８１（ｓ，１Ｈ），４.１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３.４７（ｍ，１Ｈ），３.１６ − ３.０７（ｍ，２Ｈ），２.８５ − ２.７３（ｍ，１Ｈ），２.４８ − ２.３２（ｍ，２Ｈ），２.２１（ｓ，３Ｈ），２.０４（ｍ，１Ｈ），１.９９ − １.６３（ｍ，８Ｈ）  
【０５１３】
ステップ３：化合物ＷＸ０２９Ａ，ＷＸ０２９Ｂの合成。
【０５１４】
化合物ＷＸ０２９（５８ ｍｇ、１２３.９４ μｍｏｌ）を超臨界流体クロマトグラフィー（分離条件：カラム、ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ２５０ｍｍ × ３０ｍｍ、５ μｍ；移動相、Ａ：二酸化炭素Ｂ：エタノール（０.１％のアンモニア水）；勾配、Ｂ％：４０％−４０％）で分離して、キラル異性体ＷＸ０２９ＡおよびＷＸ０２９Ｂを得ることができ、その保持時間はそれぞれ５.９２２分、７.１３４分であり、比率は１：１である。
【０５１５】
実施例３０：ＷＸ０３０、ＷＸ０３０Ａ、ＷＸ０３０Ｂ
【化１２７】
2021510164.tif 000141
【０５１６】
合成経路：
【化１２８】
2021510164.tif 000142
【０５１７】
ステップ１：化合物ＷＸ０３０−１の合成。
【０５１８】
実施例２９のＷＸ０２９−１の合成方法を参照して、化合物ＢＢ−１７から化合物ＷＸ０３０−１を合成した。
【０５１９】
ステップ２：化合物ＷＸ０３０の合成。
【０５２０】
実施例２９のＷＸ０２９の合成方法を参照して、化合物ＷＸ０３０−１から化合物ＷＸ０３０を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ７.９９ − ７.９３（ｍ，１Ｈ），６.７９（ｓ，１Ｈ），６.６０  -  ６.５６（ｍ，１Ｈ），４.９６（ｓ，１Ｈ），４.２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３.５８ − ３.５４（ｍ，１Ｈ），３.１６  -  ３.０８（ｍ，２Ｈ），２.８２ − ２.７９（ｍ，１Ｈ），２.５４ − ２.４６（ｍ，２Ｈ），２.０３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１.９４ − １.８５（ｍ，６Ｈ）
【０５２１】
［Ｍ＋Ｈ］＋：５２２.１
【０５２２】
ステップ３：化合物ＷＸ０３０Ａ、ＷＸ０３０Ｂの合成。
【０５２３】
化合物ＷＸ０２９（７０ ｍｇ、１３４.１２ μｍｏｌ）を超臨界流体クロマトグラフィー（分離条件：カラム，ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈ  ２５０ｍｍ × ３０ｍｍ、５ μｍ；移動相、Ａ：二酸化炭素Ｂ：エタノール（０.１％のアンモニア水）；勾配、Ｂ％：３０％−３０％）で分離して、キラル異性体ＷＸ０３０ＡおよびＷＸ０３０Ｂを得ることができ、その保持時間はそれぞれ３.５４８分、３.８４７分であり、比率は１：１である。
【０５２４】
実施例３１：ＷＸ０３１
【化１２９】
2021510164.tif 000143
【０５２５】
合成経路：
【化１３０】
2021510164.tif 000144
【０５２６】
ステップ１：化合物ＷＸ０３１−１の合成。
【０５２７】
化合物ＷＸ００６−４（５０ ｍｇ、２０１.８６ μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ ｍＬ）に溶解し、０ ℃でトリエチルアミン（５１.０７ ｍｇ、５０４.６５ μｍｏｌ）およびクロロぎ酸４−ニトロフェニル（４８.８２ ｍｇ、２４２.２３ μｍｏｌ）を加えた。反応液を２５ ℃で２時間攪拌した。反応終了後、反応液を直接濃縮乾固して、粗生成物の化合物ＷＸ０３１−１を得、直接次の反応に用いた。
【０５２８】
ステップ２：化合物ＷＸ０３１の合成。
【０５２９】
化合物ＷＸ０３１−１（８０ ｍｇ、１９３.８０ μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３９.２２ ｍｇ、３８７.６０ μｍｏｌ）および化合物ＢＢ−１９（４３.０８ ｍｇ、２９０.７０ μｍｏｌ）を加えた。反応液を６０ ℃に加熱し、１４時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（中性法）で分離してＷＸ０３１を得た。
【０５３０】
実施例３２：ＷＸ０３２
【化１３１】
2021510164.tif 000145
【０５３１】
合成経路：
【化１３２】
2021510164.tif 000146
【０５３２】
ステップ１：化合物ＷＸ０３２の合成。
【０５３３】
化合物ＷＸ００６−４（１００ ｍｇ、４０３.７２ μｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１２２.５６ ｍｇ、１.２１ ｍｍｏｌ）および化合物の中間体ＢＢ−１６（１９４.３３ ｍｇ、５２４.８３ μｍｏｌ）をそれぞれ加え、混合物を５−２０ ℃で１６時間攪拌した。反応終了後、反応液をジクロロメタン（４０ ｍＬ）で希釈し、水（５０ ｍＬ）で洗浄した。有機相を飽和食塩水（５０ ｍＬ × ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を薄層クロマトグラフィーで分離、精製して（溶離液：ジクロロメタン／メタノール ＝ ２０：１）、化合物ＷＸ０３２を得た。この構造は、それらの可能な異性体も表す。
【０５３４】
実施例３２のステップ１の合成方法を参照して、ステップ１でＢＢ−１５を使用して、表７の実施例を合成することができる。表の構造は、それらの可能な異性体も表す。
【０５３５】
【表７】
2021510164.tif 000147
【０５３６】
実施例３２のステップ１の合成方法を参照して、ステップ１でＷＸ００２−１を使用して、表８の各実施例を合成することができる。表の構造は、それらの可能な異性体も表す。
【０５３７】
【表８】
2021510164.tif 000148
【０５３８】
実施例３６：ＷＸ０３６
【化１３３】
2021510164.tif 000149
【０５３９】
合成経路：
【化１３４】
2021510164.tif 000150
【０５４０】
ステップ１：化合物ＷＸ０３６−１の合成。
【０５４１】
断片ＢＢ−１５のステップ５の合成方法を参照して、断片ＢＢ−１で中間体化合物ＷＸ０３６−１を得た。
【０５４２】
ステップ２：化合物ＷＸ０３６−２の合成。
【０５４３】
化合物ＢＢ−２７（１３０ ｍｇ、２４０.２７ μｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（７２.９４ ｍｇ、７２０.８１ μｍｏｌ）および化合物の中間体ＷＸ０３６−１（１４５.２６ ｍｇ、４８０.５４ μｍｏｌ）をそれぞれ加え、混合物を２０ ℃で１５時間攪拌した。反応終了後、反応液をジクロロメタン（５０ ｍＬ）で希釈し、水（５０ ｍＬ）で洗浄した。有機相を飽和食塩水（５０ ｍＬ × ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を薄層クロマトグラフィーで２回分離、精製して（溶離液：ジクロロメタン／メタノール ＝ ２０：１および石油エーテル／酢酸エチル ＝ ２：１）、化合物ＷＸ０３６−２を得た。
【０５４４】
ステップ２：化合物ＷＸ０３６の合成。
【０５４５】
化合物ＷＸ０３６−２（８６ ｍｇ、１２２.１２ μｍｏｌ）をジクロロメタン（４ ｍＬ）に溶解し、ジエチルアミン（４４６.５９ ｍｇ、６.１１ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２０ ℃で１２時間攪拌した。反応終了後、反応液をジクロロメタン（２０ ｍＬ）で希釈し、水（２０ ｍＬ）で洗浄した。有機相を飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（中性法）で分離して、ＷＸ０３６を得、その構造は、それらの可能な異性体も表す。
【０５４６】
実施例３６のステップ２〜３の合成方法を参照して、ステップ２で断片ＢＢ−１６を使用して、表９の実施例３７を合成することができる。表の構造は、それらの可能な異性体も表す。
【０５４７】
【表９】
2021510164.tif 000151
【０５４８】
実施例３８：ＷＸ０３８
【化１３５】
2021510164.tif 000152
【０５４９】
合成経路：
【化１３６】
2021510164.tif 000153
【０５５０】
ステップ１：化合物ＷＸ０３８−１の合成。
【０５５１】
断片ＢＢ−４のステップ１の合成方法を参照して、ＢＢ−２４およびＢＢ−２を使用して、目的の化合物ＷＸ０３８−１を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８.４  Ｈｚ，１Ｈ），７.４０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８.４  Ｈｚ，１Ｈ），４.０１ − ３.７８（ｍ，２Ｈ），３.７７ − ３.５８（ｍ，２Ｈ），３.４４ − ３.３０（ｍ，１Ｈ），３.２７ − ３.０３（ｍ，２Ｈ），３.０１ − ２.８７（ｍ，１Ｈ），１.６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１.５７ − １.４０（ｍ，１８Ｈ），１.３４（ｓ，５Ｈ），１.２４（ｍ，４Ｈ）
【０５５２】
ステップ２：化合物ＷＸ０３８−２の合成。
【０５５３】
断片ＢＢ−４のステップ２の合成方法を参照して、ＷＸ０３８−１を使用して、合目的の化合物ＷＸ０３８−２を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７.８２（ｍ，１Ｈ），７.５３ − ７.４４（ｍ，１Ｈ），４.１８（ｍ，１Ｈ），４.０７ − ３.８８（ｍ，２Ｈ），３.８２（ｍ，２Ｈ），３.６１（ｍ，１Ｈ），３.４０ − ３.２２（ｍ，１Ｈ），３.２０ − ２.９８（ｍ，１Ｈ），１.６１ − １.６０（ｍ，１Ｈ），１.５３（ｓ，９Ｈ），１.５０ − １.３３（ｍ，１８Ｈ）
【０５５４】
ステップ３：化合物ＷＸ０３８−３の合成。
【０５５５】
化合物ＷＸ０３８−２（０.８５ ｇ、１.４９ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（９ ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（３ ｍＬ）の混合溶剤に加え、混合液を２５ ℃で１時間攪拌した。液体クロマトグラフィーで反応の完了を検出し、反応液をスピン乾燥して、粗生成物ＷＸ０３８−３を得、直接次の反応に用いた。
【０５５６】
ステップ４：化合物ＷＸ０３８−４の合成。
【０５５７】
化合物ＷＸ０３８−３（０.５５ ｇ、１.４８ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えてｐＨ ＞ ７に調節し、その後クロロぎ酸−９−フルオレニルメチルエステル（０.７７ ｇ、２.９７ｍｍｏｌ）を加え、混合液を２５ ℃で１時間攪拌した。薄層クロマトグラフィーと液体クロマトグラフィーで反応の完了を検出し、反応液を２５ ℃でジクロロメタン（１０ ｍＬ × ３）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）、化合物ＷＸ０３８−４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７.８９ − ７.６６（ｍ，５Ｈ），７.６０ − ７.４４（ｍ，４Ｈ），７.４４ − ７.３４（ｍ，５Ｈ），７.３４ − ７.２８（ｍ，３Ｈ），７.２３（ｍ，１Ｈ），４.５７ − ４.４７（ｍ，１Ｈ），４.４７ − ４.３０（ｍ，２Ｈ），４.２９ − ４.１４（ｍ，４Ｈ），４.０６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４.０１ − ３.９１（ｍ，１Ｈ），３.８９ − ３.６８（ｍ，１Ｈ），３.６４ − ３.４３（ｍ，２Ｈ），３.３９ − ３.２５（ｍ，１Ｈ），３.２３ − ３.１１（ｍ，１Ｈ），１.５１（ｓ，９Ｈ）
【０５５８】
ステップ５：化合物ＷＸ０３８−５の合成。
【０５５９】
化合物ＷＸ０３８−４（１.２０ ｇ、１.４７ ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（７.３５ ｍＬ）を加え、その後混合液を９０ ℃で２４時間攪拌した。薄層クロマトグラフィーと液体クロマトグラフィーで反応の完了を検出し、反応液をロータリーエバポレーターで濃縮した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ ｍＬ）および酢酸エチル（３０ ｍＬ）を加え、混合液を酢酸エチル（１０ ｍＬ × ３）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、ＷＸ０３８−５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７.７７（ｍ，４Ｈ），７.５９ − ７.４６（ｍ，４Ｈ），７.４１（ｍ，４Ｈ），７.３４（ｍ，５Ｈ），６.８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４.５９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４.４６ − ４.１６（ｍ，５Ｈ），３.９４（ｍ，３Ｈ），３.７５ − ３.３７（ｍ，３Ｈ），３.３０ − ３.１１（ｍ，１Ｈ），２.９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），  ２.１３ − ２.０８（ｍ，２Ｈ）.
【０５６０】
ステップ６：化合物ＷＸ０３８−６の合成。
【０５６１】
実施例２９のステップ１の合成方法を参照して、ステップ１でＷＸ０３６−１およびＷＸ０３８−５を使用して、化合物ＷＸ０３８−６を合成することができる。
【０５６２】
ステップ７：化合物ＷＸ０３８の合成。
【０５６３】
実施例２９のステップ２の合成方法を参照して、ステップ１でＷＸ０３８−６を使用して、化合物ＷＸ０３８を合成することができる。
【０５６４】
実施例２９のステップ１〜２の合成方法を参照して、ステップ１で異なる断片を使用して、表１０の各実施例を合成することができる。表の構造は、それらの可能な異性体も表す。
【０５６５】
【表１０】
2021510164.tif 000154
【０５６６】
【表１１−１】
2021510164.tif 000155
【表１１−２】
2021510164.tif 000156
【表１１−３】
2021510164.tif 000157
【０５６７】
実験例１：インビトロ活性評価
【０５６８】
実験の目的：
ＩＣ５０値を使用して、ＣＸＣＲ２に対する試験化合物の拮抗能力を評価した。
【０５６９】
実験方法：
ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（登録商標）のＣＸＣＲ２  β−ａｒｒｅｓｔｉｎ細胞（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ）を標準的な条件下で成長させ、白い壁の３８４マイクロウェルプレートにウェルあたり２０マイクロウェルで接種した。試験前に、細胞を３７ ℃で適切な時間インキュベートした。試験化合物を３倍希釈係数でＤＭＳＯで一連希釈して、連続希釈された８つ濃度の試験化合物を得た。試験の直前に、前述の連続希釈された試験化合物を試験緩衝液でさらに試験濃度の５倍に希釈した。５マイクロリットルのさらに希釈した試験化合物を細胞に加え、３７ ℃で３０分間インキュベートした。溶媒濃度は１％である。５マイクロリットルの６Ｘ  ＥＣ８０アゴニスト（ＣＸＣＬ８）バッファーを細胞に添加し、３７ ℃で９０分間インキュベートした。アッセイ信号は、１５μｌ（５０％ｖ／ｖ）のＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ検出混合液試薬を一度に添加し、その後１時間インキュベートすることで生成した。マイクロプレートは、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＥｎｖｉｓｉｏｎＴＭ装置の化学発光シグナルによって読み取られた。試験化合物の生物活性をＣＢＩＳデータ分析キット（ＣｈｅｍＩｎｎｏｖａｔｉｏｎ、ＣＡ）で分析し、ＩＣ５０値として表示した。実験結果を表１２に示す。
【０５７０】
【表１２】
2021510164.tif 000158
【０５７１】
結論：本発明の化合物は、ＣＸＣＲ２に対して強力な拮抗作用を有する。
【０５７２】
実験例２：化合物の薬物動態評価
【０５７３】
実験の目的：
Ｃ５７ＢＬ／６マウス体内における試験化合物の薬物動態
【０５７４】
実験材料：
Ｃ５７ＢＬ／６マウス（オス、１８−３０ ｇ、７〜９週齢、Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｌｉｎｇｃｈａｎｇ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ.、Ｌｔｄ.）
【０５７５】
実験操作：
静脈内投与（１  ｍｐｋ）は、媒体として１％ＤＭＳＯ／１０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン水溶液を含む製剤であり、胃内投与（５  ｍｐｋ）は、媒体として１％ＤＭＳＯ／１％ヒドロキシプロピルメチルセルロース／０.２％  Ｔｗｅｅｎ  ８０水溶液を含む製剤である。動物実験の前に、すべての動物を絶食させ、投与の４時間後に餌を与え、すべての動物に自由に水を飲ませた。採血時点、静脈内投与群：０.０８３、０.２５、０.５、１、２、４、６、８、２４時間、胃内投与群：０.２５、０.５、１、２、４、６、８、２４時間。
【０５７６】
全血サンプル（０.０３ ｍＬ）を指定時間に伏在静脈から採取（または他の適切な採血部位）し、すべての血液サンプルをＫ２−ＥＤＴＡ抗凝固剤を含むラベル付きのプラスチック製遠心チューブに加えた。血液サンプルを採取した後、血漿を遠心分離によって分離し、すぐにドライアイスに入れ、サンプルを低温で保存した。すべてのサンプルの濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳで分析し、最小検出限界は２  ｎＭである。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎTMバージョン６.３（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ、ＣＡ）薬物動態ソフトウェアの非コンパートメントモデルを使用して、平均血漿濃度を処理し、線形対数台形法を使用して薬物動態パラメータを計算した。
【０５７７】
実験結果を表１３に示す：
【０５７８】
【表１３】
2021510164.tif 000159
【０５７９】
結論：本発明の化合物は、マウスの薬物動態の単一または部分的な指標を有意に改善することができる。
【０５８０】
実験例３：化合物の薬物動態組織分布の評価
【０５８１】
実験の目的：
Ｌｅｗｉｓラット体内における試験化合物の薬物動態組織分布
【０５８２】
実験材料：
Ｌｅｗｉｓラット（オス、２０２−２３９ ｇ、７〜９週齢、北京ＶＩＴＡＬＲＩＶＥＲ）
【０５８３】
実験操作：
胃内投与（１  ｍｐｋ）は、媒体として１％ヒドロキシプロピルメチルセルロース／０.２％  Ｔｗｅｅｎ  ８０水溶液を含む製剤である。動物実験の前に、すべての動物を一晩絶食させ、投与の４時間後に餌を与え、すべての動物に自由に水を飲ませた。採血時、Ｄａｎｉｒｉｘｉｎ投与群：０.２５、１、８時間、胃内投与群：０.５、１、４時間。
【０５８４】
全血サンプル（０.２ ｍＬ）を所定の時間に伏在静脈から採取し（または他の適切な採血部位）、すべての血液サンプルをＫ２−ＥＤＴＡ抗凝固剤を含むラベル付きのプラスチック製遠心チューブに加えた。血液サンプルを採取した後、血漿を遠心分離によって分離し、すぐにドライアイスに入れ、サンプルを低温で保存した。すべてのサンプルをＬＣ−ＭＳ／ＭＳで分析し、最小検出限界は２ ｎＭである。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎTMバージョン６.３（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ、ＣＡ）薬物動態ソフトウェアの非コンパートメントモデルを使用して、平均血漿濃度を処理し、線形対数台形法を使用して薬物動態パラメータを計算した。
【０５８５】
実験結果を表１４に示す：
【０５８６】
【表１４】
2021510164.tif 000160
【０５８７】
結論：本発明の化合物は、ラット肺組織における分布比を有意に増加させた。
【０５８８】
実験例４：ＰＰＥ誘発ＣＯＰＤモデルに対する化合物の治療効果
【０５８９】
実験の目的：
Ｃ５７ＢＬ／６マウスのＰＰＥ誘発ＣＯＰＤモデルに対する試験化合物の治療効果。
【０５９０】
実験材料：
動物：Ｃ５７ＢＬ／６マウス（メス、１７.５−１８.５ ｇ、６〜８週齢）
【０５９１】
薬物：ブタ膵臓エラスターゼ（ＰＰＥ）（ｓｉｇｍａ、０.０６８Ｕ／μＬ）；図１、２、３の化合物１は、Ｄａｎｉｒｉｘｉｎであり、化合物２は、ＷＸ００６Ａである。
【０５９２】
グループ分け：
（１）ＣＯＰＤモデルグループ（ブタ膵臓エラスターゼモデルグループ）
（２）ＰＰＥ＋  Ｄａｎｉｒｉｘｉｎ（４０ｍｐｋ）
（３）ＰＰＥ＋  Ｄａｎｉｒｉｘｉｎ（１２０ｍｐｋ）
（４）ＰＰＥ＋  ＷＸ００６Ａ（４ｍｐｋ）
（５）ＰＰＥ＋  ＷＸ００６Ａ（１２ｍｐｋ）
【０５９３】
実験操作：
１.モデリング方法：舌の後にＰＰＥドリップ。
２.投与方法：１％ＤＭＳＯ／１％ヒドロキシプロピルメチルセルロース／０.２％  Ｔｗｅｅｎ  ８０水溶液を溶媒として使用し、投与量は２００μＬ／匹、胃内投与。毎日投与、合計４週間投与。
３.実験の終点：２９日目に、マウスを犠牲にし、サンプルを収集して、フローサイトメトリーを実施した。
【０５９４】
フローサイトメトリー
【０５９５】
投与４週間後、マウスの血液、気管支肺胞洗浄液、肺組織を採取し、炎症細胞の割合を測定した。
【０５９６】
１）肺胞洗浄細胞：マウスを犠牲にし、首を解剖し、気管挿管のために気管を露出させた。１ ｍＬ  ４ ℃冷硫酸塩緩衝液で洗浄し、３回洗浄し、洗浄液を混合した。１２００ ｒｐｍ／分で５分間遠心し、上清を捨てて細胞懸濁液を回収した。
２）マウスの血液と肺組織を採取し、血液の赤血球の溶解、洗浄した後、細胞懸濁液を製造し、肺組織を細かく細断し、Ｉ型コラゲナーゼで３７ ℃で１.５時間消化し、ろ過、赤血球の溶解、洗浄後に細胞懸濁液を製造した。
３）カウントし、細胞懸濁液をフローチューブに分割した。
４）ＣＤ４５、Ｌｙ６ｃ、Ｌｙ６ｇ、およびＣＤ１１ｂフロー型蛍光抗体を分割後にマークした。
５）細胞を洗浄した後、フローサイトメトリーを使用して、ＣＤ４５  ＋細胞内の好中球と単球の割合を検出した。
【０５９７】
実験データの結果を図１、２、および３に示す。ＰＰＥ誘発マウスＣＯＰＤモデルで、本発明の化合物は、肺組織における好中球の割合を有意に阻害し、陽性対照であるＤａｎｉｒｉｘｉｎよりも優れていると結論付けられる。本発明の化合物およびＤａｎｉｒｉｘｉｎ高用量（１２０ ｍｐｋ）は、気管支肺胞洗浄液中の好中球対単球の比に対して有意な低減効果を有し、炎症に対して良好な阻害効果を示す。同時に、本発明の化合物は、低用量（４ ｍｐｋ）でかなりの抗炎症効果を達成することができる。
【図１】
2021510164.tif 000183
【図２】
2021510164.tif 000184
【図３】
2021510164.tif 000185
【手続補正書】
【提出日】令和2年9月25日(2020.9.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
本発明のいくつかの実施形態において、前記環Ａは、フリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジルおよびフェニルから選択され、前記フリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジルおよびフェニルは、選択的に１、２または３個のＲａによって置換され、他の変数は、本発明において定義されたとおりである。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
本発明のいくつかの実施形態において、前記化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩は、
【化２３】
2021510164.tif 000186
から選択され、
ここで、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、１または２であり、
Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４および環Ａは、本発明で定義されたとおりであり、
「＊」が付いた炭素原子は、キラル炭素原子であり、（Ｒ）または（Ｓ）単一のエナンチオマー形態またはエナンチオマーに富んだ形態で存在する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６９】
特に明記しない限り、用語「ヘテロアルケニル」は、それ自体で、または別の用語と組み合わせて、特定の数の炭素原子と少なくとも１つのヘテロ原子またはヘテロ原子団またはそれらの組み合わせからなる安定な直鎖または分岐アルケニル原子団またはその組成物を意味する。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、ここで窒素原子および硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に四級化される。他の実施形態では、ヘテロ原子団は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−および−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−から選択される。いくつかの実施形態では、前記ヘテロアルケニルは、Ｃ２−６ヘテロアルケニルであり、他の実施形態では、前記ヘテロアルケニルは、Ｃ２−４ヘテロアルケニルである。ヘテロ原子またはヘテロ原子団は、分子の残りの部分へのアルケニル基の結合位置を含む、ヘテロアルケニルの任意の内部位置に位置することができるが、用語「アルケニルオキシ」、「アルケニルアミノ」および「アルケニルチオ」は、慣用の表現であり、それぞれ１つの酸素原子、アミノ基、または硫黄原子を介して分子の残りの部分に連結されるそれらのアルケニルグループを指す。ヘテロアルケニルの例は、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＯＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｎ（ＣＨ＝ＣＨ２）−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３を含むが、これらに限定されない。最大で２つのヘテロ原子、例えば−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＯＣＨ３は連続であることができる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７０】
特に明記しない限り、用語「ヘテロアルキニル」は、それ自体で、または別の用語と組み合わせて、特定の数の炭素原子と少なくとも１つのヘテロ原子またはヘテロ原子団またはそれらの組み合わせからなる安定な直鎖または分岐アルキニル原子団またはその組成物を意味する。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、ここで窒素原子および硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に四級化される。他の実施形態では、ヘテロ原子団は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−および−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−から選択される。いくつかの実施形態では、前記ヘテロアルキニルは、Ｃ２−６ヘテロアルキニルであり、他の実施形態では、前記ヘテロアルキニルは、Ｃ２−４ヘテロアルキニルである。ヘテロ原子またはヘテロ原子団は、分子の残りの部分へのアルキニルの結合位置を含む、ヘテロアルキニルの任意の内部位置に位置されることができるが、用語「アルキニルオキシ」、「アルキニルアミノ」および「アルキニルチオ」は、慣用の表現であり、それぞれ１つの酸素原子、アミノ基、または硫黄原子を介して分子の残りの部分に連結されるそれらのアルキニルグループを指す。ヘテロアルキニルの例は、
【化４０】
2021510164.tif 000187
を含むが、これらに限定されない。最大で２つのヘテロ原子、例えば
【化４１】
2021510164.tif 000188
は連続であることができる。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５８】
ステップ６：化合物ＢＢ−２３の合成。
化合物ＢＢ−２３−６（０.２５ ｇ、１.５０ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、リチウムテトラヒドロアルミニウム（２８５.５０ ｍｇ、７.５２ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を８０ ℃に加熱し、２時間反応させ、薄層クロマトグラフィーで反応の完了を検出し、反応液に脱イオン水（１０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加え、混合物をセライトで濾過し、濃縮して粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、ＢＢ−２３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７.２８（ｄ，Ｊ＝１.２  Ｈｚ  １  Ｈ），６.１８（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ  １  Ｈ），３.９６（ｓ，１  Ｈ），３.４６−３.４２（ｍ，１Ｈ）  ，３.２１−３.１７（ｍ，１  Ｈ）.
２.８２−２.７８（ｍ，１  Ｈ），２.６３−２.５９（ｍ，１  Ｈ），２.４６（ｓ，３  Ｈ）.
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３８１】
化合物ＷＸ０１３を超臨界流体クロマトグラフィー（分離条件：カラム、ＡＤ（２５０ｍｍ × ３０ｍｍ、１０ μｍ）；移動相、エタノール（０.１％のアンモニア水）で分離して、キラル異性体ＷＸ０１３ＡおよびＷＸ０１３Ｂを得ることができ、その保持時間はそれぞれ３.１２６分、５.９３２分であり、比率は１：１である。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４２８】
【表３】
2021510164.tif 000189
【手続補正８】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（II）化合物、その互変異性体もしくは立体異性体、またはその薬学的に許容される塩。
【化１】
2021510164.tif 000190
（ここで、
Ｔ１は、Ｃ（Ｒ２Ｒ３）およびＮ（Ｒ４）から選択され、
環Ａは、５〜６員ヘテロアリールおよびフェニルから選択され、前記５〜６員ヘテロアリールおよびフェニルは、選択的に１、２または３個のＲａによって置換され、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、ＮＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル−、Ｃ３−７シクロアルキル、５〜９員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニルから選択され、前記Ｃ１−６アルキル、ＮＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル−、Ｃ３−７シクロアルキル、５〜９員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニルは、選択的に１、２または３個のＲによって置換され、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２および選択的に１、２または３個のＲｂによって置換されたＣ１−３アルキルから選択され、
Ｒ４は、Ｈおよび選択的に１、２または３個のＲｃによって置換されたＣ１−３アルキルから選択され、
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２および選択的に１、２または３個のＲ’によって置換されたＣ１−３アルキルから選択され、
ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨおよびＮＨ２から選択され、
Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ１−３アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ３−６シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−およびＣ１−６アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−から選択され、前記Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ３−６シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−またはＣ１−６アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−は、選択的に１、２または３個のＲ’によって置換され、
Ｒ’は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨおよびＮＨ２から選択され、
前記５〜６員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロアリールおよび５〜９員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ１、２、３または４個の独立して−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−およびＮから選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子団を含む。）
【請求項２】
Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、
【化２】
2021510164.tif 000191
から選択され、前記Ｍｅ、Ｅｔ、
【化３】
2021510164.tif 000192
は、選択的に１、２または３個のＲ’によって置換され、および／または、
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２およびＭｅから選択され、および／または、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２およびＭｅから選択され、および／または、
Ｒ４は、ＨおよびＭｅから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、
【化４】
2021510164.tif 000193
から選択されることを特徴とする、請求項２に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＮＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ２−、イソインドリン−１，３−ジオン−（ＣＨ２）２−、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，４−ジアザシクロヘプチル、−Ｃ１−４アルキル−フェニル、２−アザスピロ［３.３］ヘプチルおよび７−アザスピロ［３.５］ノニルから選択され、前記メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＮＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ２−、イソインドリン−１，３−ジオン−（ＣＨ２）２−、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，４−ジアザシクロヘプチル、−Ｃ１−４アルキル−フェニル、２−アザスピロ［３.３］ヘプチルおよび７−アザスピロ［３.５］ノニルは、選択的に１、２または３個のＲによって置換され；および／または
前記環Ａは、フリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジルおよびフェニルから選択され、前記フリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジルおよびフェニルは、選択的に１、２または３個のＲａによって置換されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１は、Ｍｅ、Ｅｔ、
【化５】
2021510164.tif 000194
から選択され、前記Ｍｅ、Ｅｔ、
【化６】
2021510164.tif 000195
は、選択的に１、２または３個のＲによって置換され；および／または
環Ａは、
【化７】
2021510164.tif 000196
から選択され、前記
【化８】
2021510164.tif 000197
は、選択的に１、２または３個のＲａによって置換されることを特徴とする、請求項４に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１は、Ｍｅ、
【化９】
2021510164.tif 000198
から選択され、および／または
環Ａは、
【化１０】
2021510164.tif 000199
から選択されることを特徴とする、請求項５に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
構造単位
【化１１】
2021510164.tif 000200
から選択されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
前記化合物は、
【化１２】
2021510164.tif 000201
から選択され、
ここで、
Ｒ１は、請求項１または４〜６で定義されたとおりであり、
Ｒ２およびＲ３は、請求項１または２で定義されたとおりであり、
Ｒ４は、請求項１または２で定義されたとおりであり、
環Ａは、請求項１または４〜６で定義されたとおりであり、
「＊」が付いた炭素原子は、キラル炭素原子であり、（Ｒ）または（Ｓ）単一のエナンチオマー形態またはエナンチオマーに富んだ形態で存在することを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
前記化合物が、
【化１３】
2021510164.tif 000202
から選択され、
ここで
Ｒ１は、請求項１または４〜６で定義されたとおりであり、
Ｒ２およびＲ３は、請求項１または２で定義されたとおりであり、
Ｒ４は、請求項１または２で定義されたとおりであり、
「＊」が付いた炭素原子は、キラル炭素原子であり、（Ｒ）または（Ｓ）単一のエナンチオマー形態またはエナンチオマーに富んだ形態で存在することを特徴とする、請求項８に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
前記化合物が、
【化１４】
2021510164.tif 000203
から選択され、
ここで、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、１または２であり、
Ｒは、請求項１〜３のいずれか一項で定義されたとおりであり、
Ｒ２およびＲ３は、請求項１または２で定義されたとおりであり、
Ｒ４は、請求項１または２で定義されたとおりであり、
Ｒａは、請求項１または２で定義されたとおりであり、
「＊」が付いた炭素原子は、キラル炭素原子であり、（Ｒ）または（Ｓ）単一のエナンチオマー形態またはエナンチオマーに富んだ形態で存在することを特徴とする、請求項９に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
以下から選択から選択されることを特徴とする、化合物、その互変異性体もしくは立体異性体、またはその薬学的に許容される塩。
【化１５−１】
2021510164.tif 000204
【化１５−２】
2021510164.tif 000205
【化１５−３】
2021510164.tif 000206
【請求項１２】
前記化合物が、
【化１６】
2021510164.tif 000207
から選択されることを特徴とする、請求項１１に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
前記化合物が、
【化１７−１】
2021510164.tif 000208
【化１７−２】
2021510164.tif 000209
【化１７−３】
2021510164.tif 000210
から選択されることを特徴とする、請求項１１に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
有効成分として治療有効量の請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体、またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
ＣＸＣＲ２関連疾患の治療に使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体またはその薬学的に許容される塩または請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記薬物は、ＣＯＰＤの治療に使用するため請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体またはその薬学的に許容される塩または請求項１４に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
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