(57)【要約】本発明は、黒色腫に対する標的能の向上された放射性化合物およびこれを含む黒色腫の治療用薬学的組成物に関するものとして、従来の黒色腫造影用組成物に比べて黒色腫に対する標的能が向上しただけでなく、治療用放射性核種を使用することにより、黒色腫に対する非常に優れた治療効果を示す。
2021528461.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下前記化学式１または２の構造を有する新規放射性化合物またはその許容可能な塩：
【化１】
2021528461.tif 000050
（化学式１）
【化２】
2021528461.tif 000051
（化学式２）
（前記化学式において、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して、炭素または窒素であって、少なくとも二つのうち一つは窒素であり、Ｌ１はなかったり結合または炭素数１ないし２０の置換または非置換アルキレン、炭素数６ないし１４の置換または非置換アリルレン、炭素数１ないし２０の置換または非置換ヘテロアルキレン、炭素数２ないし６０の（ポリ）アルキレングリコール、
【化３】
2021528461.tif 000052
から構成された群から選択される一つまたは二つ以上のリンカーであり、Ｌ２は結合または炭素数１ないし５の置換または非置換アルキレン基であり、Ｒ１は、８０ｍＢｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、および３２Ｐで構成される群から選択される放射性同位元素または前記放射性同位元素を含む官能基であり、Ｌは、ＤＯＴＡ（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸）、ＤＯＴＡ−ＮＣＳ、ＤＯＴＡ−ＮＨＳエステル、ＤＯＴＡ−Ｂｚ−ＮＣＳ、トリス（ｔ−ｂｕ）ＤＯＴＡ、ＨＢＥＤ−ＣＣ−ＴＦＰエステル、ＤＴＰＡ（ジエチレントリアミンペンタ酢酸）、ＤＯ３Ａ（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸）、ＮＯＴＡ（１，４，７−トリアザシクロノナン−１，４，７−三酢酸）、ＮＯＤＡＧＡ（１，４，７−トリアザシクロノナン、１−グルタル酸−４，７−酢酸）、ＴＥＴＡ（１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−四酢酸）、ＴＥ３Ａ（１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン−１，４，８−三酢酸）、ＴＥ２Ａ（１，４，８，１１−テトラアザビシクロヘキサデカン−４，１１−二酢酸）、ＰＣＴＡ（３，６，９，１５−テトラアザビシクロ［９．３．１］ペンタデカ−１，１１，１３−トリエン−３，６，９，−三酢酸）、サイクレン（Ｃｙｃｌｅｎ）、サイクラム（ｃｙｃｌａｍ）またはＤＦＯ（Ｄｅｆｅｒｒｉｏｘａｍｉｎｅ）から構成される群から選択されるキレーターであり、Ｍは、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、９０Ｃｕ、６８Ｇａ、９９ｍＴｃ、８５Ｓｒ、８９Ｓｒ、８６Ｙ、９０Ｙ、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、１１４ｍＩｎ、１４９Ｔｂ、１５２Ｔｂ、１５３Ｓｍ、１６５Ｄｙ、１６６Ｈｏ、１６９Ｅｒ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１９８Ａｕ、２１１Ａｔ、２１２Ｐｂ、２２３Ｒａ、２２４Ｒａ、２２５Ａｃおよび２５５Ｆｍで構成される群から選択される放射性金属であり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ基、炭素数１ないし３のアルキル基、アセトアミド基または炭素数１ないし３のアルコキシ基であり、Ｘはハロゲン原子であり、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ基、アセトアミド基、炭素数１ないし３のアルキル基または炭素数１ないし３のアルコキシ基である）。
【請求項２】
前記結合は、エステル結合、アミド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、チオエステル結合、またはジスルフィド結合である請求項１に記載の新規放射性化合物またはその許容可能な塩。
【請求項３】
（５−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）ヨウ化カルバミン酸［１３１Ｉ］（ｃａｒｂａｍｉｃ［１３１Ｉ］ｉｏｄｉｄｅ）
【化４】
2021528461.tif 000053
（化学式  ３）
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−６−（［１２５Ｉ］ヨードメチル）ニコチンアミド
【化５】
2021528461.tif 000054
（化学式  ４）
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（［１２５Ｉ］ヨードメチル）ピコリンアミド
【化６】
2021528461.tif 000055
（化学式  ５）
Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−５−［１３１Ｉ］ヨードピリジン−２−カルボキサミド
【化７】
2021528461.tif 000056
（化学式  ６）
（Ｓ）−５−（２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−３−［１３１Ｉ］ヨードフェニル）プロパンアミド）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピコリンアミド
【化８】
2021528461.tif 000057
（化学式  ７）
（Ｓ）−５−（４−（４−（２−（２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−３−［１２５Ｉ］ヨードフェニル）プロパンアミド）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピコリンアミド
【化９】
2021528461.tif 000058
（化学式  ８）
（Ｓ）−６−（６−（３−（３−（２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−３−［１２５Ｉ］ヨードフェニル）プロパンアミド）プロピル）−３Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］アゾシン−８（９Ｈ）−イル）−６−オキソヘキサンアミド）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ニコチンアミド
【化１０】
2021528461.tif 000059
（化学式  ９）
（６−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル）ピリジン−３−イル）メチルジハイドロジェン［３２Ｐ］ホスフェート）  
【化１１】
2021528461.tif 000060
（化学式  １０）
４−アセトアミド−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−［１３１Ｉ］ヨード−２−メトキシベンズアミド
【化１２】
2021528461.tif 000061
（化学式  １１）
１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＤＭＰ
【化１３】
2021528461.tif 000062
（化学式  １２）
１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＤＭＰＹ２
【化１４】
2021528461.tif 000063
（化学式  １３）
１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＮＣＳ−ＤＭＰ
【化１５】
2021528461.tif 000064
（化学式  １４）
１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＮＣＳ−ＤＭＰＹ２
【化１６】
2021528461.tif 000065
（化学式  １５）
１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＮＣＳ−トリアゾール−ＰＥＧ−ＤＭＰ
【化１７】
2021528461.tif 000066
（化学式  １６）
１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＮＣＳ−トリアゾール−ＰＥＧ−ＤＭＰＹ２
【化１８】
2021528461.tif 000067
（化学式  １７）
１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＮＣＳ−ＡＤＩＢＯ−ＤＭＰ
【化１９】
2021528461.tif 000068
（化学式  １８）
１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＮＣＳ−ＡＤＩＢＯ−ＤＭＰＹ２
【化２０】
2021528461.tif 000069
（化学式  １９）
１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−トリアゾール−ＤＭＰ
【化２１】
2021528461.tif 000070
（化学式  ２０）
１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−トリアゾール−ＤＭＰＹ２
【化２２】
2021528461.tif 000071
（化学式  ２１）
１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−トリアゾール−ＰＥＧ−ＤＭＰ
【化２３】
2021528461.tif 000072
（化学式  ２２）
１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−トリアゾール−ＰＥＧ−ＤＭＰＹ２
【化２４】
2021528461.tif 000073
（化学式  ２３）
１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＡＤＩＢＯ−ＤＭＰ
【化２５】
2021528461.tif 000074
（化学式  ２４）
１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＡＤＩＢＯ−ＤＭＰＹ２
【化２６】
2021528461.tif 000075
（化学式  ２５）
から構成される群から選択される請求項１に記載の新規放射性化合物またはその許容可能な塩。
【請求項４】
請求項１ないし請求項３のうちいずれか一項に記載の放射性化合物またはこの許容可能な塩を有効成分として含む黒色腫の治療用薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１８年６月２８日付に出願された韓国特許出願第２０１８−００７４７６６号に対する優先権を主張し、前記出願書に記載された内容は、本文書に参照として挿入される。
【０００２】
本発明は、新規化合物およびこの用途に関するものとして、より具体的には、新規黒色腫の治療用放射性化合物およびこの用途に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
悪性黒色腫（ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｍｅｌａｎｏｍａ）は、高い全身性転移能力のために最も致命的な癌の一つとして知られている。悪性黒色腫は、全体の皮膚癌の５％程度を占めるが、皮膚癌関連死亡の５０％以上を占めている。また、前記の疾患の発生率は、過去２０年間に２倍に増加し、着実に増加している。現在までに、黒色腫に対する効果的な治療剤は開発されていないのが実情である。ただし、早期診断や病気の病期に対する正確な決定が悪性黒色腫患者の生存率を向上させる重要な接近方法として提示されている。
【０００４】
最近、転移性黒色腫の検出のためのメラニンを目標としたＰＥＴ用造影剤として１８Ｆ−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル）−４−フルオロ−ベンズアミド（１８Ｆ−ＦＢＺＡ）が開発され報告されているが、（Ｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｎｕｃｌ．  Ｍｅｄ．  ５０（１０）：１６９２−１６９９，２００９）。しかし、前記の黒色腫検出用ＰＥＴ用放射性化合物の場合には、ベンザアミド構造の化学的変換を利用して黒色腫の選擇的摂取を誘導する原理や、黒色腫に対する摂取率が低く、映像の質が良くないので、これを改善しなければなら問題があるだけでなく、現在までに黒色腫に対する治療は、外科的手術による病巣の切除および薬物を利用した方法しかないのが実情である。しかし、手術の場合、位置的制限が多いだけでなく、藥物は再発リスクおよび治療反応の効率が非常に低い欠点を有している。したがって、悪性黒色腫を選択的摂取を通じた放射線治療が最も効果的であるものと考えられるが、今のところ黒色腫を標的とする有効な放射性医薬品は、開発されたことがない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、前記のような問題点を含めて、いくつかの問題点を解決するためのものとして、黒色腫標的能が向上された新規放射性治療用化合物を提供することを目的とする。
【０００６】
また、本発明は、前記化合物を含む黒色腫の治療用薬学的組成物を提供することを目的とする。
【０００７】
しかし、これらの課題は、例示的なもので、これにより本発明の範囲が限定されるものではない。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の他の一観点によれば、下前記化学式１または２の構造を有する新規放射性化合物またはその許容可能な塩が提供される：
【化１】
2021528461.tif 000003
（化学式１）
【化２】
2021528461.tif 000004
（化学式２）
（前記化学式において、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して、炭素または窒素として、少なくとも二つのうち一つは窒素であり、Ｌ１はなかったり結合または炭素数１ないし２０の置換または非置換アルキレン、炭素数６ないし１４の置換または非置換アリルレン、炭素数１ないし２０の置換または非置換ヘテロアルキレン、炭素数２ないし６０の（ポリ）アルキレングリコール、
【化３】
2021528461.tif 000005
から構成された群から選択される一つまたは二つ以上のリンカーであり、Ｌ２は結合または炭素数１ないし５の置換または非置換アルキレン基であり、Ｒ１は、８０ｍＢｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、および３２Ｐで構成される群から選択される放射性同位元素または前記放射性同位元素を含む官能基であり、Ｌは、ＤＯＴＡ（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（ｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ））、ＤＯＴＡ−ＮＣＳ、ＤＯＴＡ−ＮＨＳエステル、ＤＯＴＡ−Ｂｚ−ＮＣＳ、トリス（ｔ−ｂｕ）ＤＯＴＡ、ＨＢＥＤ−ＣＣ−ＴＦＰエステル、ＤＴＰＡ（ジエチレントリアミンペンタ酢酸）、ＤＯ３Ａ（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸）、ＮＯＴＡ（１，４，７−トリアザシクロノナン−１，４，７−三酢酸（ｔｒｉａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ））、ＮＯＤＡＧＡ（１，４，７−トリアザシクロノナン、１−グルタル酸−４，７−酢酸（ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ））、ＴＥＴＡ（１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−四酢酸）、ＴＥ３Ａ（１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン−１，４，８−三酢酸）、ＴＥ２Ａ（１，４，８，１１−テトラアザビシクロヘキサデカン−４，１１−二酢酸（ｄｉａｃｅｔｉｃａｃｉｄ））、ＰＣＴＡ（３，６，９，１５−テトラアザビシクロ［９．３．１］ペンタデカ−１，１１，１３−トリエン−３，６，９，−三酢酸）、サイクレン（Ｃｙｃｌｅｎ）、サイクラム（ｃｙｃｌａｍ）またはＤＦＯ（Ｄｅｆｅｒｒｉｏｘａｍｉｎｅ）から構成された群から選択されるキレーターであり、Ｍは、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、９０Ｃｕ、６８Ｇａ、９９ｍＴｃ、８５Ｓｒ、８９Ｓｒ、８６Ｙ、９０Ｙ、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、１１４ｍＩｎ、１４９Ｔｂ、１５２Ｔｂ、１５３Ｓｍ、１６５Ｄｙ、１６６Ｈｏ、１６９Ｅｒ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１９８Ａｕ、２１１Ａｔ、２１２Ｐｂ、２２３Ｒａ、２２４Ｒａ、２２５Ａｃおよび２５５Ｆｍで構成されている群から選択される放射性金属であり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ基、炭素数１ないし３のアルキル基、アセトアミド基または炭素数１ないし３のアルコキシ基である）。
【０００９】
本発明の他の一観点によれば、前記化学式１または２の化合物またはその許容可能な塩を有効成分として含む悪性黒色腫の治療用造影剤が提供される。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の一実施例により新規放射性化合物およびその許容可能な塩は、黒色腫の治療薬としての使用が可能である。本発明の一実施例による放射性化合物は、黒色腫に対する標的能が向上しただけでなく、黒色腫の成長が非常に顕著に抑制することができる利点を有している。しかし、本発明の範囲は、前記の効果によって制限されるものではない。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、本発明の一実施例による放射性化合物を、放射線薄膜クロマトグラフィー（ｒａｄｉｏ  ｔｈｉｎ  ｌａｙｅｒ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）に分離して標識収率および放射化学的純度を分析した結果を示すクロマトグラムである。
【図２】図２は、本発明の一実施例により１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＮＣＳ−ＤＭＰを黒色腫小動物モデルに投与時の時間の経過に伴う腫瘍の成長の変化を示したグラフである。
【図３】図３は、本発明の一実施例により１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＮＣＳ−ＤＭＦＢを黒色腫小動物モデルに投与時の時間の経過に伴う体重の変化を示したグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の他の一観点によれば、下前記化学式１または２の構造を有する新規放射性化合物またはその許容可能な塩が提供される：
【化４】
2021528461.tif 000006
（化学式１）
【化５】
2021528461.tif 000007
（化学式２）
（前記化学式において、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して、炭素または窒素であって、少なくとも二つのうち一つは窒素であり、Ｌ１はなかったり結合または炭素数１ないし２０の置換または非置換アルキレン、炭素数６ないし１４の置換または非置換アリルレン、炭素数１ないし２０の置換または非置換ヘテロアルキレン、炭素数２ないし６０の（ポリ）アルキレングリコール、
【化６】
2021528461.tif 000008
から構成された群から選択される一つまたは二つ以上のリンカーであり、Ｌ２は結合または炭素数１ないし５の置換または非置換アルキレン基であり、Ｒ１は、８０ｍＢｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、および３２Ｐで構成される群から選択される放射性同位元素または前記放射性同位元素を含む官能基であり、Ｌは、ＤＯＴＡ（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸）、ＤＯＴＡ−ＮＣＳ、ＤＯＴＡ−ＮＨＳエステル、ＤＯＴＡ−Ｂｚ−ＮＣＳ、トリス（ｔ−ｂｕ）ＤＯＴＡ、ＨＢＥＤ−ＣＣ−ＴＦＰエステル、ＤＴＰＡ（ジエチレントリアミンペンタ酢酸）、ＤＯ３Ａ（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸）、ＮＯＴＡ（１，４，７−トリアザシクロノナン−１，４，７−三酢酸）、ＮＯＤＡＧＡ（１，４，７−トリアザシクロノナン、１−グルタル酸−４，７−酢酸（ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ））、ＴＥＴＡ（１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−四酢酸）、ＴＥ３Ａ（１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン−１，４，８−三酢酸）、ＴＥ２Ａ（１，４，８，１１−テトラアザビシクロヘキサデカン−４，１１−二酢酸）、ＰＣＴＡ（３，６，９，１５−テトラアザビシクロ［９．３．１］ペンタデカ−１，１１，１３−トリエン−３，６，９，−三酢酸）、サイクレン（Ｃｙｃｌｅｎ）、サイクラム（ｃｙｃｌａｍ）またはＤＦＯ（Ｄｅｆｅｒｒｉｏｘａｍｉｎｅ）から構成される群から選択されるキレーターであり、Ｍは、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、９０Ｃｕ、６８Ｇａ、９９ｍＴｃ、８５Ｓｒ、８９Ｓｒ、８６Ｙ、９０Ｙ、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、１１４ｍＩｎ、１４９Ｔｂ、１５２Ｔｂ、１５３Ｓｍ、１６５Ｄｙ、１６６Ｈｏ、１６９Ｅｒ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１９８Ａｕ、２１１Ａｔ、２１２Ｐｂ、２２３Ｒａ、２２４Ｒａ、２２５Ａｃおよび２５５Ｆｍから構成される群から選択されるキレーターであり、Ｍは、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、９０Ｃｕ、６８Ｇａ、９９ｍＴｃ、８５Ｓｒ、８９Ｓｒ、８６Ｙ、９０Ｙ、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、１１４ｍＩｎ、１４９Ｔｂ、１５２Ｔｂ、１５３Ｓｍ、１６５Ｄｙ、１６６Ｈｏ、１６９Ｅｒ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１９８Ａｕ、２１１Ａｔ、２１２Ｐｂ、２２３Ｒａ、２２４Ｒａ、２２５Ａｃおよび２５５Ｆｍで構成される群から選択される放射性金属であり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ基、炭素数１ないし３のアルキル基、アセトアミド基または炭素数１ないし３のアルコキシ基であり、Ｘはハロゲン原子であり、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ基、アセトアミド基、炭素数１ないし３のアルキル基または炭素数１ないし３のアルコキシ基である）。
【００１３】
前記新規放射性化合物またはその許容可能な塩において、化学式１の場合Ｒ１および化学式２の場合［Ｍ←Ｌ］部分が、放射性同位元素部分であり、Ｌ１が、前記放射性同位元素部分および黒色腫標的のモイエティ（ｍｏｉｅｔｙ）を連結するリンカーに該当し、前記Ｒ１または［Ｍ←Ｌ］部分およびＬ１を除く右側の構造が前記の黒色腫標的のモイエティに該当する。
【００１４】
前記新規放射性化合物またはその許容可能な塩において、前記リンカーＬ１は、一般的な有機合成のほかに、クリック化学（ｃｌｉｃｋ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）によってアジド−アルキン環化付加（Ａｚｉｄｅ−Ａｌｋｙｎｅ  Ｃｙｃｌｏａｄｄｉｔｉｏｎ）反応、アルキン−ニットロン環化付加（ａｌｋｙｎｅ−ｎｉｔｒｏｎｅ  ｃｙｃｌｏａｄｄｉｔｉｏｎ）反応、アルキンおよびアジド［３＋２］環化付加（Ａｌｋｅｎｅ  ａｎｄ  ａｚｉｄｅ  ［３＋２］  ｃｙｃｌｏａｄｄｉｔｉｏｎ）反応、アルキンおよびテトラジンインバース−ディマンドディールス−アルダー（Ａｌｋｅｎｅ  ａｎｄ  ｔｅｔｒａｚｉｎｅ  ｉｎｖｅｒｓｅ−ｄｅｍａｎｄ  Ｄｉｅｌｓ  −Ａｌｄｅｒ）反応、またはアルキンおよびテトラゾール光クリック反応（Ａｌｋｅｎｅ  ａｎｄ  ｔｅｔｒａｚｏｌｅ  ｐｈｏｔｏｃｌｉｃｋ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）によりトリアゾール（ｔｒｉａｚｏｌｅ）またはジベンゾトリアゾールロアゾシン（ｄｉｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｏａｚｏｃｉｎｅ）が形成されることにより、モジュール式に前記キレーターを黒色腫標的モイエティに付着させるリンカーであることができる。前記モジュールは、前記放射性同位元素部分と前記黒色腫標的のモイエティの間に一定の距離を置くことで、スペーサの役割を修行する炭化水素鎖リンカー（−［ＣＨ２］ｎ−）、またはポリエチレングリコール（−［Ｃ２Ｈ４Ｏ］ｎ−）や、前記放射性化合物またはその許容可能な塩の親水性を低減するための疎水性のモイエティ
【化７】
2021528461.tif 000009
体内安定性向上のためのアルブミン結合のモイエティ
【化８】
2021528461.tif 000010
などがモジュール式で１つ以上に連結された形態で付加的な機能性を付与することができる。
【００１５】
前記新規放射性化合物またはその薬学的に許容可能な塩において、前記結合は、エステル結合、アミド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、チオエステル結合、またはジスルフィド結合であることができ、前記Ｌ２は、さらに好ましいには、炭素数１ないし５のアルキル基（−（ＣＨ２）ｎ−、ｎは１ないし５の整数）であることができ、最も好ましくは、エチレン基（−ＣＨ２ＣＨ２−）またはプロピレン基（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）であることがている。
【００１６】
本発明の他の一観点によれば、前記化学式１または２の化合物またはその許容可能な塩を有効成分として含む黒色腫の治療用造影剤が提供される。
前記化学式１の化合物は、下記のような反応式によって製造することができている：
【化９】
2021528461.tif 000011
（反応式１）
【００１７】
また、一度、前記放射線化合物は、Ｒ１は、放射性同位ハロゲン元素ではなく、一般的なハロゲン元素の状態で合成された後、Ｒ１を８０ｍＢｒ、１２３Ｉなどの放射性同位ハロゲン元素が含まれている塩を利用した置換反応を介して製造されることが可能であり、前記放射性同位ハロゲン元素または放射性同位リンを含む機能基（例えば、リン酸基）を持っている化合物との反応によって、前記放射性同位ハロゲン元素または放射性同位リン元素を導入することも可能である。
【００１８】
前記化合物またはその許容可能な塩の具体的な実施態樣は、下記の通りである：
（５−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）ヨウ化カルバミン酸［１３１Ｉ］（ｃａｒｂａｍｉｃ［１３１Ｉ］ｉｏｄｉｄｅ）
【化１０】
2021528461.tif 000012
（化学式  ３）
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−６−（［１２５Ｉ］ヨードメチル）ニコチンアミド
【化１１】
2021528461.tif 000013
（化学式  ４）
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（［１２５Ｉ］ヨードメチル（ｉｏｄｏｍｅｔｈｙｌ））ピコリンアミド
【化１２】
2021528461.tif 000014
（化学式  ５）
Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−５−［１３１Ｉ］ヨードピリジン（ｉｏｄｏｐｙｒｉｄｉｎｅ）−２−カルボキサミド
【化１３】
2021528461.tif 000015
（化学式  ６）
（Ｓ）−５−（２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−３−［１３１Ｉ］ヨードフェニル（ｉｏｄｏｐｈｅｎｙｌ））プロパンアミド）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピコリンアミド
【化１４】
2021528461.tif 000016
（化学式  ７）
（Ｓ）−５−（４−（４−（２−（２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−３−［１２５Ｉ］ヨードフェニル）プロパンアミド）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブータンアミド）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピコリンアミド
【化１５】
2021528461.tif 000017
（化学式  ８）
（Ｓ）−６−（６−（３−（３−（２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−３−［１２５Ｉ］ヨードフェニル）プロパンアミド）プロピル）−３Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］アゾシン−８（９Ｈ）−イル）−６−オキソヘキサンアミド）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ニコチンアミド
【化１６】
2021528461.tif 000018
（化学式  ９）
（６−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル）ピリジン−３−イル）メチルジハイドロジェン［３２Ｐ］ホスフェート）
【化１７】
2021528461.tif 000019
（化学式  １０）
４−アセトアミド−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−［１３１Ｉ］ヨード−２−メトキシベンズアミド
【化１８】
2021528461.tif 000020
（化学式  １１）
１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＤＭＰ
【化１９】
2021528461.tif 000021
（化学式  １２）
１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＤＭＰＹ２
【化２０】
2021528461.tif 000022
（化学式  １３）
１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＮＣＳ−ＤＭＰ
【化２１】
2021528461.tif 000023
（化学式  １４）
１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＮＣＳ−ＤＭＰＹ２
【化２２】
2021528461.tif 000024
（化学式  １５）
１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＮＣＳ−トリアゾール−ＰＥＧ−ＤＭＰ
【化２３】
2021528461.tif 000025
（化学式  １６）
１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＮＣＳ−トリアゾール−ＰＥＧ−ＤＭＰＹ２
【化２４】
2021528461.tif 000026
（化学式  １７）
１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＮＣＳ−ＡＤＩＢＯ−ＤＭＰ
【化２５】
2021528461.tif 000027
（化学式  １８）
１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＮＣＳ−ＡＤＩＢＯ−ＤＭＰＹ２
【化２６】
2021528461.tif 000028
（化学式１９）
１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−トリアゾール−ＤＭＰ
【化２７】
2021528461.tif 000029
（化学式  ２０）
１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−トリアゾール−ＤＭＰＹ２
【化２８】
2021528461.tif 000030
（化学式  ２１）
１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−トリアゾール−ＰＥＧ−ＤＭＰ
【化２９】
2021528461.tif 000031
（化学式  ２２）
１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−トリアゾール−ＰＥＧ−ＤＭＰＹ２
【化３０】
2021528461.tif 000032
（化学式  ２３）
１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＡＤＩＢＯ−ＤＭＰ
【化３１】
2021528461.tif 000033
（化学式  ２４）
１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＡＤＩＢＯ−ＤＭＰＹ２
【化３２】
2021528461.tif 000034
（化学式  ２５）
【００１９】
前記の化学式１ないし２４において、ＤＯＴＡは１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸の略であり、ＮＣはイソシアネートを表し、ＰＥＧはポリエチレングリコールの略であり、ＤＭＰは４−アミノ−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）ベンジルアミドの略であり、ＤＭＰＹ２は６−アミノ−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）ニコチンアミドの略であり、ＡＤＩＢＯはアザジベンゾシクロオクチンの略字である。
【００２０】
一方、前記化学式２の化合物は、下記反応式２のような製造方法により、まずキレーター結合化合物を製造した後、ここに放射性同位金属元素を添加することによって製造することができている：
【化３３】
2021528461.tif 000035
（反応式  ２）
【００２１】
前記反応式１で示すように、母化合物をヘキサメチルジチンと反応させてハロゲン原子をトリメチルチン基で置換した後、これを再び放射性同位元素を含むハロゲン化合物と反応させて製造することができる。このとき、Ｒ１の部分は、放射性同位元素部分であり、Ｌ１が、前記放射性同位元素部分および黒色腫標的のモイエティを連結するリンカーに該当し、前記Ｒ１およびＬ１を除く右側の構造が前記の黒色腫標的モイエティに該当する。同様に、反応式２で示されたように、キレーターモイエティが前記の黒色腫標的のモイエティと結合されることによって製造が可能ですが、前記キレートモイエティの反応基であるイソチオシアネート（ＮＣＳ）またはスクシニミド基と前記黒色腫標的モイエティのアミン基が、それぞれチオユリア結合またはアミド結合によって連結することが可能ですが、前記反応基との結合方式は、例示的なもので、前記反応式２によって制限されるものではない。
【００２２】
前記反応式１または２において、前記リンカーＬ１は、一般的な有機合成のほかに、クリック化学（ｃｌｉｃｋ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）によって、アジド−アルキン環化付加（Ａｚｉｄｅ−Ａｌｋｙｎｅ  Ｃｙｃｌｏａｄｄｉｔｉｏｎ）反応、アルキン−ニットロン環化付加（ａｌｋｙｎｅ−ｎｉｔｒｏｎｅ  ｃｙｃｌｏａｄｄｉｔｉｏｎ）反応、アルキンおよびアジド［３＋２］環化付加（Ａｌｋｅｎｅ  ａｎｄ  ａｚｉｄｅ  ［３＋２］  ｃｙｃｌｏａｄｄｉｔｉｏｎ）反応、アルキンおよびテトラジンインバース−ディマンドディールス−アルダー（Ａｌｋｅｎｅ  ａｎｄ  ｔｅｔｒａｚｉｎｅ  ｉｎｖｅｒｓｅ−ｄｅｍａｎｄ  Ｄｉｅｌｓ  −Ａｌｄｅｒ）反応、またはアルキンおよびテトラゾール光クリック（Ａｌｋｅｎｅ  ａｎｄ  ｔｅｔｒａｚｏｌｅ  ｐｈｏｔｏｃｌｉｃｋ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）反応によりトリアゾール（ｔｒｉａｚｏｌｅ）またはジベンゾトリアゾールロアゾシン（ｄｉｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｏａｚｏｃｉｎｅ）が形成されることにより、モジュール式に前記キレーターを黒色腫標的モイエティに付着させるリンカーであることができる。前記モジュールは、前記放射性同位元素部分と前記黒色腫標的のモイエティの間に一定の距離を置くことで、スペーサの役割を修行する炭化水素鎖リンカー（−［ＣＨ２］ｎ−）、またはポリエチレングリコール（−［Ｃ２Ｈ４Ｏ］ｎ−）や、前記放射性化合物またはその許容可能な塩の親水性を低減するための疎水性のモイエティ
【化３４】
2021528461.tif 000036
体内安全性向上のためのアルブミン結合モエティ
【化３５】
2021528461.tif 000037
などがモジュール式で一つ以上に連結された形態で付加的な機能性を付与することができる。
【００２３】
前記反応式２に示したキレーターは、例示的なものとして、上述した様々なキレーターらが使用することができる。
【００２４】
前記「許容可能な塩」は、無機酸または有機酸を用いた塩が好ましく、さらに好ましくはメトキシ、アセトキシ、トリフルオロアセトキシアニオンなどのような脂肪族を用いた塩、塩化物、臭化物、ヨード化物、芳香族またはアリール脂肪族カルボン酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、メシル酸塩、ベシル酸塩、トシル酸塩などの塩であることができるが、これに限定されるものではない。また、本発明の許容可能な塩は、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、またはＩ−を利用した塩らも可能である。しかし、これらに本発明の許容可能な塩が限定されるものではない。
【００２５】
本発明の他の一観点によれば、前記放射性化合物またはその許容可能な塩を有効成分として含む黒色腫の治療用薬学的組成物が提供される。
【００２６】
実際の使用において、本発明の一実施例により薬学的組成物は、通常の薬剤学的調製技術による薬学的に許容される担体と組み合わせることができる。前記担体は、例えば、経口または（静脈内投与をはじめとする）非経口投与に好適な製造により広く多様な形態を持つことができる。
【００２７】
併せて、本発明の一実施例により薬学的組成物は、０．１ｍｇ／ｋｇないし１ｇ／ｋｇの容量で投与されることができ、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇないし５００ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。一方、前記投与量は、日間または年間許容される放射能の被曝量の範囲内で、患者の年齢、性別および状態に応じて適切に調節することができる。
【００２８】
本発明の一実施例により薬学的組成物は、薬学的に許容される担体をはじめとする不活性成分をさらに含まれている。本明細書で使用される「学的に許容された担体」とは、組成物、具体的に医薬組成物の活性物質を除いた成分を指す用語である。製薬上許容される担体の例としては、結合剤、崩壊剤、希釈剤、充填剤、滑沢剤、可溶化剤または乳化剤、および塩が含まれる。
【００２９】
前記新規造影剤は、非経口投与に前記個体に投与することができ、前記非経口投与は、静脈内投与（ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）、腹腔内投与（ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）、筋肉内投与（ｉｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）、または皮下投与（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）することができるが、静脈内投与が最も好ましい。
【実施例】
【００３０】
以下、実施例および実験例を通じて本発明をより詳細に説明する。しかし、本発明は、以下で開示される実施例に限定されるものではなく、異なる多様な形態で実装することができるもので、以下の実施例は、本発明の開示が完全にし、通常の知識を有する者に発明の範疇を完全に知らせるために提供されているものである。
【００３１】
実施例１：前駆体の製造
１−１：ＤＯＴＡ−ＤＭＰの製造
【化３６】
2021528461.tif 000038
（化学式  ２６）
４−アミノ安息香酸５ｇとＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）ウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＳＴＵ）０．９８７ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解しＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）１．７２ｍＬを添加した後、還流装置を用いて、６０℃で３時間撹拌した。３時間攪拌した後Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（ＤＭＥＤＡ）０．６１２ｍＬを添加した後、室温で２時間攪拌した。６０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２と１３０ｍＬのＨ２Ｏを利用して、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出しＭｇＳＯ４でＣＨ２Ｃｌ２層の水分を除去し、フィルタリングした。フィルタしたろ液を蒸発乾燥した後、カラムクロマトグラフィーを用いて生成物である４−アミノ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ベンズアミドを分離精製した。
【００３２】
続いて、前記で製造された４−アミノ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ベンズアミド０．０８ｇとＤＯＴＡ−ＮＨＳエステル０．２２９ｇをＣＨＣｌ３に溶解させ、トリエチルアミンを用いてｐＨ９〜１０に調整した後、２４時間室温で攪拌した。減圧蒸留して溶媒を除去した後、準−精製カラム（ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ｃｏｌｕｍｎ）を用いて、前記化学式２６の構造を有する２，２’，２’’−（１０−（２−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチルカルバモイル）フェニルアミノ）−２−オキソ−エチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸を分離し、これをＤＯＴＡ−ＤＭＰと命名した。前記のＤＯＴＡ−ＤＭＰのＮＭＲデータは下記の通りである：
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：２．９２（ｓ，６Ｈ），３．１３（ｂｒ，１６  Ｈ），３．３３（ｔ，２Ｈ），３．７４（ｔ，２Ｈ），３．８７（ｂｒ，８Ｈ），６．６９（ｄ，２Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ）．
【００３３】
１−２：ＤＯＴＡ−ＤＭＰＹ２の製造
【化３７】
2021528461.tif 000039
（化学式  ２７）
５−アミノピリジン−２−カルボン酸０．６ｇとＴＳＴＵ  １．３０８ｇをＤＭＦに溶解させてＤＩＰＥＡ２．４１ｍＬを添加した後、還流装置を用いて、６０℃で３時間撹拌した。３時間攪拌した後ＤＭＥＤＡ０．８０８ｍＬを添加した後、室温で２時間攪拌した。８０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および１３０ｍＬのＨ２Ｏを利用して、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出しＭｇＳＯ４でＣＨ２Ｃｌ２層の水分を除去し、フィルタリングした。フィルタしたろ液を蒸発乾燥した後、カラムクロマトグラフィーを用いて、５−アミノ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピコリンアミド（ＮＨ２−ＤＭＰＹ２）を分離精製した。
【００３４】
続いて、前記で製造されたＮＨ２−ＤＭＰＹ２  ０．０７ｇとＤＯＴＡ−ＮＨＳエステル０．２ｇをＣＨＣｌ３に溶解させ、トリエチルアミンを用いてｐＨ９〜１０に調整した後、２４時間室温で攪拌した。次に、減圧蒸留して溶媒を除去した後、準−精製カラムを用いて、前記化学式２７の構造を有する２，２’，２’’−（１０−（２−（（６−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル）ピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロ−ドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸を分離し、これをＤＯＴＡ−ＤＭＰＹ２と命名した。前記ＤＯＴＡ−ＤＭＰＹ２の１Ｈ−ＮＭＲ分析の結果は、下記の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：２．９９（ｓ，６Ｈ），３．１６（ｂｒ，１６Ｈ），３．４１（ｔ，２Ｈ），３．７７（ｔ，２Ｈ），３．８５（ｂｒ，８Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），８．３５（ｍ，１Ｈ），８．８８（ｄ，１Ｈ）．
【００３５】
１−３：ＤＯＴＡ−ＮＣＳ−ＤＭＰの製造
【化３８】
2021528461.tif 000040
（化学式  ２８）
前記実施例１−１で製造されたＮＨ２−ＤＭＦＢ  ０．０８ｇと２−（４−イソチオシアナトベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（ｐ−ＳＣＮ−Ｂｎ−ＤＯＴＡ）０．２０８ｇをＣＨＣｌ３に溶解させ、トリエチルアミンを用いてｐＨ９〜１０に調整した後、２４時間室温で攪拌した。減圧蒸留して溶媒を除去した後、準−精製カラムを用いて、前記化学式２８の構造を有する２，２’，２’’，２’’’−（２−（４−（３−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル）フェニル）チオウレイド）ベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）四酢酸を分離し、これをＤＯＴＡ−ＮＣＳ−ＤＭＰと命名した。前記ＤＯＴＡ−ＮＣＳ−ＤＭＰの１Ｈ−ＮＭＲデータは、下記の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：２．９２（ｓ，６Ｈ），３．１３（ｂｒ，１６Ｈ），３．３３（ｔ，２Ｈ），３．７４（ｔ，２Ｈ），３．８７（ｂｒ，８Ｈ），６．４３（ｄ，２Ｈ），６．６９（ｄ，２Ｈ），６．８６（ｄ，２Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ）．
【００３６】
１−４：ＤＯＴＡ−ＮＣＳ−ＤＭＰＹ２の製造
【化３９】
2021528461.tif 000041
（化学式  ２９）
前記実施例１−２で製造されたＮＨ２−ＤＭＰＹ２  ０．０７ｇとｐ−ＳＣＮ−Ｂｎ−ＤＯＴＡ０．１８１ｇをＣＨＣｌ３に溶解させ、トリエチルアミンを用いてｐＨ９〜１０に調整した後、２４時間室温で攪拌した。減圧蒸留して溶媒を除去した後、準−精製カラムを用いて、前記化学式２９の構造を有する２，２’，２’’，２’’’−（２−（４−（３−（６−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル）ピリジン−３−イル）チオウレイド）ベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）四酢酸を分離し、これをＤＯＴＡ−ＮＣＳ−ＤＭＰＹ２と命名した。前記ＤＯＴＡ−ＮＣＳ−ＤＭＰＹ２の１Ｈ−ＮＭＲデータは、下記の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：２．９９（ｓ，６Ｈ），３．１６（ｂｒ，１６Ｈ），３．４１（ｔ，２Ｈ），３．７７（ｔ，２Ｈ），３．８５（ｂｒ，８Ｈ），６．４２（ｄ，２Ｈ），６．８７（ｄ，２Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），８．３５（ｍ，１Ｈ），８．８８（ｄ，１Ｈ）．
【００３７】
実施例２：基準物質の製造
２−１：Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＤＭＰの製造
【化４０】
2021528461.tif 000042
（化学式  ３０）
前記実施例１−１で製造されたＤＯＴＡ−ＤＭＰ  ５ｍｇとＬｕＣｌ３  ５ｍｇを０．２Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液に溶解させ、９５℃で１時間撹拌した。準−精製カラムを用いて、前記化学式３０の構造を有するＬｕ−ＤＯＴＡ−ＤＭＰを分離した。前記Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＤＭＰの１Ｈ−ＮＭＲデータは、下記の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：２．９４（ｓ，６Ｈ），３．１２（ｂｒ，１６Ｈ），３．３４（ｔ，２Ｈ），３．７２（ｔ，２Ｈ），３．８５（ｂｒ，８Ｈ），６．６８（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ）．
【００３８】
２−２：Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＤＭＰＹ２の製造
【化４１】
2021528461.tif 000043
（化学式  ３１）
前記実施例１−２で製造されたＤＯＴＡ−ＤＭＰＹ２  ７ｍｇとＬｕＣｌ３  ７ｍｇを０．２Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液に溶解させ、９５℃で１時間撹拌した。準−精製カラムを用いて、前記化学式３１の構造を有するＬｕ−ＤＯＴＡ−ＤＭＰＹ２を分離した。前記Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＤＭＰＹ２の１Ｈ−ＮＭＲデータは、下記の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：２．９８（ｓ，６Ｈ），３．１４（ｂｒ，１６Ｈ），３．３８（ｔ，２Ｈ），３．７９（ｔ，２Ｈ），３．８８（ｂｒ，８Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｍ，１Ｈ），８．９０（ｄ，１Ｈ）．
【００３９】
２−３：Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＮＣＳ−ＤＭＰの製造
【化４２】
2021528461.tif 000044
（化学式  ３２）
前記実施例１−３で製造されたＤＯＴＡ−ＮＣＳ−ＤＭＰ  ５ｍｇとＬｕＣｌ３  ４ｍｇを０．２Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液に溶解させ、９５℃で１時間撹拌した。準−精製カラムを用いて、前記化学式３２の構造を有するＬｕ−ＤＯＴＡ−ＮＣＳ−ＤＭＰを分離した。前記Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＮＣＳ−ＤＭＰの１Ｈ−ＮＭＲデータは、下記の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：２．９４（ｓ，６Ｈ），３．１２（ｂｒ，１６  Ｈ），３．３４（ｔ，２Ｈ），３．７２（ｔ，２Ｈ），３．８５（ｂｒ，８Ｈ），６．４５（ｄ，２Ｈ），６．６８（ｄ，２Ｈ），６．８５（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ）．
【００４０】
２−４：Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＮＣＳ−ＤＭＰＹ２の製造
【化４３】
2021528461.tif 000045
（化学式  ３３）
前記実施例１−４で製造されたＤＯＴＡ−ＮＣＳ−ＤＭＰＹ２  ７ｍｇとＬｕＣｌ３  ６ｍｇを０．２Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液に溶解させ、９５℃で１時間撹拌した。準−精製カラムを用いて、前記化学式３３の構造を有するＬｕ−ＤＯＴＡ−ＮＣＳ−ＤＭＰＹ２を分離した。前記Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＮＣＳ−ＤＭＰＹ２の１Ｈ−ＮＭＲデータは、下記の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：２．９８（ｓ，６Ｈ），３．１４（ｂｒ，１６Ｈ），３．３８（ｔ，２Ｈ），３．７９（ｔ，２Ｈ），３．８８（ｂｒ，８Ｈ），６．４３（ｄ，２Ｈ），６．８９（ｄ，２Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｍ，１Ｈ），８．９０（ｄ，１Ｈ）．
【００４１】
実施例３：放射性化合物の製造
３−１：１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＤＭＰの製造
【化４４】
2021528461.tif 000046
（化学式  １２）
前記実施例１−１で製造されたＤＯＴＡ−ＤＭＰ  ３０μｇと１７７ＬｕＣｌ３（２０ｍＣｉ）を０．２Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液に溶解させた後、９０℃で１時間反応させて、前記化学式１２の構造を有する１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＤＭＰを合成した。反応混合物を室温で冷却した後準−精製カラムを用いて分離精製した。
【００４２】
３−２：１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＤＭＰＹ２の製造
【化４５】
2021528461.tif 000047
（化学式  １３）
前記実施例１−２で製造されたＤＯＴＡ−ＤＭＰＹ２  ３０μｇと１７７ＬｕＣｌ３（３０ｍＣｉ）を０．２Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液に溶解させた後、９０℃で１時間反応させて前記化学式１３の構造を有する１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＤＭＰＹ２を合成した。反応混合物を室温で冷却した後、準−精製カラムを用いて分離精製した。
【００４３】
前記のように、放射性同位元素ルテニウム１７７Ｌｕで標識された１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＤＭＰＹ２をクエン酸水溶液を展開溶媒とした放射線薄膜クロマトグラフィ（ｒａｄｉｏ  ｔｈｉｎ  ｌａｙｅｒ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）に分離して標紙の収率と放射化学的純度を分析した結果、図１で確認されているように、展開距離２０−４０ｍｍの間に表れるピークは、本発明の一実施例により合成された１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＤＭＰＹ２を示し、展開距離８５−９５ｍｍの間に表れるピークが標識されていないガラス１７７Ｌｕのピークとして、ピークの面積を計算した結果、前記で合成された１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＤＭＰＹ２の放射化学的純度が＞９８％以上であることを確認できた。
【００４４】
３−３：１７７Ｌ−ＤＯＴＡ−ＮＣＳ−ＤＭＰの製造
【化４６】
2021528461.tif 000048
（化学式  １４）
前記実施例１−３で製造されたＤＯＴＡ−ＮＣＳ−ＤＭＰ  ３０μｇと１７７ＬｕＣｌ３（２５ｍＣｉ）を０．２Ｍ酢酸ナトリウム緩衝溶液に溶解させた後、９０℃で１時間反応させて、前記化学式１４の構造を有する１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＮＣＳ−ＤＭＰを合成した。反応混合物を室温で冷却した後、準−精製カラム）を用いて分離精製した。
【００４５】
３−４：１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＮＣＳ−ＤＭＰＹ２の製造
【化４７】
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（化学式  １５）
前記実施例２−１−２で製造されたＤＯＴＡ−ＮＣＳ−ＤＭＰＹ２  ３０μｇと１７７ＬｕＣｌ３（２３ｍＣｉ）を０．２Ｍ酢酸ナトリウム緩衝溶液に溶解させた後、９０℃で１時間反応させて前記化学式１５の構造を持つ１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＮＣＳ−ＤＭＰＹ２を合成した。反応混合物を室温で冷却した後、準−精製カラムを用いて分離精製した。
【００４６】
実験例１：ｉｎ  ｖｉｖｏ抗癌活性分析
本発明者らは、前記の実施例３−１で製造された黒色腫のマウスモデルに静脈投与し、時間の経過に伴う腫瘍の体積と重量の変化を測定した。
具体的には、雄性ＢＡＬＢ／ｃ  ｎｕ／ｎｕマウス（６週齢）を利用し、全南大学校医科大学和順病院の施設で維持した。本研究のプロトコルは、全南大学校医科大学機関動物管理および使用委員会（ＩＡＣＵＣ）の承認を受けた。
【００４７】
前記雄性ＢＡＬＢ／ｃ  ｎｕ／ｎｕマウスの右側の肩部にマウス黒色腫細胞株であるＢ１６Ｆ１０細胞株１ｘ１０６細胞を接種した。腫瘍体積が１００ないし１５０ｍｍ３程度に成長して安定化された後、試験動物に前記実施例３−２で合成された１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＤＭＰＹ２を放射線線量９０ＭＢｑまたは１２０ＭＢｑに合わせて静脈注射し、対照群には、リン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）のみ投与した。腫瘍体積（ｍｍ３）および動物の体重を薬物投与後３日間隔で２１日目までに記録し、腫瘍体積は、腫瘍組織の幅と長さを測定した後に下記計算式を用いて算出した：
腫瘍体積（ｍｍ３）＝（幅）２ｘ（長さ）ｘ０．５
【００４８】
前記放射性薬物は治療開始時に１回だけ投与した。
【００４９】
実験が終了した後、実験動物を犠牲にした後、腫瘍を切開し、重量を測定した。
【００５０】
その結果、図２に示すように、本発明の一実施例により１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＤＭＰＹ２を投与した実験動物は、腫瘍の大きさが著しく減り、特に放射線量を二倍に増やした場合、腫瘍のほとんど成長していない結果を確認することができた。
【００５１】
併せて、前記試験薬物の副作用かどうかを確認するためには、試験動物の体重の変化を測定した結果、図３に示すように、本発明の一実施例により１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＮＣＳ−ＤＭＰ投与動物の場合体重は対照群と大きな差が出ないことを確認できた。
【産業上の利用可能性】
【００５２】
上述したように、本発明の一実施例により放射性化合物は、黒色腫の治療のための放射線藥物の開発において、非常に有用に使用することができる。
【００５３】
本発明は、上述した実施例および実験例を通じてより詳細に説明された。しかし、前記実施例および実験例は、本発明をより完全に説明するためのものとして、本発明の保護範囲が前記実施例および実験例に限定されないものが、本発明が属する技術分野の通常の技術を有する者にとって自明とするものである。したがって、本発明の実質的な保護範囲は、後述する特許請求の範囲に記載されたところに決まる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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