(57)【要約】真菌感染症および真菌病の処置に役に立つ組成物およびその使用方法が本明細書で提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬組成物であって、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2021536446.tif 000135
あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物；および、
（ｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含み、
ここで、医薬組成物は経口投薬または投与のための剤形である、医薬組成物。
【請求項２】
医薬組成物であって、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物の微粒子：
【化２】
2021536446.tif 000136
あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物；および、
（ｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含み、
ここで、医薬組成物は、経口投薬または投与のための剤形、あるいは吸入送達のための剤形である、医薬組成物。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物は、結晶であり、微結晶であり、非晶質であり、または凍結乾燥される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物は、結晶である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物は、非晶質である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物は、凍結乾燥される、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項７】
粒子は微粒子化される、請求項２−６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項８】
粒子は約１μｍから約７５０μｍの粒径を有する、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
粒子の少なくとも約１０％は、約１μｍから約７５０μｍの粒径を有する、請求項７または８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
粒子の少なくとも約２０％は、約１μｍから約７５０μｍの粒径を有する、請求項７−９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
粒子の少なくとも約３０％は、約１μｍから約７５０μｍの粒径を有する、請求項７−１０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
粒子の少なくとも約４０％は、約１μｍから約７５０μｍの粒径を有する、請求項７−１１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
粒子の少なくとも約５０％は、約１μｍから約７５０μｍの粒径を有する、請求項７−１２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１４】
粒子の少なくとも約６０％は、約１μｍから約７５０μｍの粒径を有する、請求項７−１３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１５】
粒子の少なくとも約７０％は、約１μｍから約７５０μｍの粒径を有する、請求項７−１４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１６】
粒子の少なくとも約８０％は、約１μｍから約７５０μｍの粒径を有する、請求項７−１５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１７】
粒子の少なくとも約９０％は、約１μｍから約７５０μｍの粒径を有する、請求項７−１６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１８】
粒子の少なくとも約９５％は、約１μｍから約７５０μｍの粒径を有する、請求項７−１７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１９】
粒子はナノミル化される、請求項２−６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項２０】
粒子は約１ｎｍから約７５０ｎｍの粒径を有する、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
粒子の少なくとも約１０％は、１ｎｍから約７５０ｎｍの粒径を有する、請求項１９または２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
粒子の少なくとも約２０％は、１ｎｍから約７５０ｎｍの粒径を有する、請求項１９−２１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項２３】
粒子の少なくとも約３０％は、１ｎｍから約７５０ｎｍの粒径を有する、請求項１９−２２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項２４】
粒子の少なくとも約４０％は、１ｎｍから約７５０ｎｍの粒径を有する、請求項１９−２３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項２５】
粒子の少なくとも約５０％は、１ｎｍから約７５０ｎｍの粒径を有する、請求項１９−２４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項２６】
粒子の少なくとも約６０％は、１ｎｍから約７５０ｎｍの粒径を有する、請求項１９−２５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項２７】
粒子の少なくとも約７０％は、１ｎｍから約７５０ｎｍの粒径を有する、請求項１９−２６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項２８】
粒子の少なくとも約８０％は、１ｎｍから約７５０ｎｍの粒径を有する、請求項１９−２７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項２９】
粒子の少なくとも約９０％は、１ｎｍから約７５０ｎｍの粒径を有する、請求項１９−２８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項３０】
粒子の少なくとも約９５％は、１ｎｍから約７５０ｎｍの粒径を有する、請求項１９−２９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項３１】
剤形は自己マイクロ乳化薬物送達系（ＳＭＥＤＤＳ）である、請求項１−３０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項３２】
剤形は自己乳化薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）である、請求項１−３０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項３３】
剤形は噴霧乾燥分散剤形である、請求項１−３０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項３４】
剤形はホットメルト顆粒化剤形である、請求項１−３０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項３５】
剤形はホットメルトエクストルージョン剤形である、請求項１−３０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項３６】
剤形は微量沈殿バルク粉末（ＭＢＰ）剤形である、請求項１−３０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項３７】
剤形は液体である、請求項１−３０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項３８】
剤形は懸濁液、溶液、シロップ、またはエリキシルである、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
剤形はナノ懸濁液である、請求項３７または３８に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
剤形は懸濁液である、請求項３７−３９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項４１】
剤形はコロイド懸濁液である、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
剤形は固体剤形である、請求項１−３６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項４３】
剤形は顆粒または粉末である、請求項１−３６または４２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項４４】
剤形は錠剤またはカプセルである、請求項１−３６または４２−４３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項４５】
錠剤またはカプセルは腸溶コーティングを有する、請求項４４に記載の医薬組成物
【請求項４６】
剤形は錠剤である、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
錠剤は浸透圧浮遊性錠剤である、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
カプセルは液体を充填されたハードカプセルまたはソフトゼラチンカプセルである、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
剤形は放出調節剤形である、請求項１−４８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項５０】
放出調節剤形は、遅延放出剤形、持続放出（ＥＲ）剤形、または標的放出剤形である、請求項４９に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
ＥＲ剤形は、徐放（ＳＲ）剤形または制御放出（ＣＲ）剤形である、請求項５０に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
剤形は即時放出剤形である、請求項１−４８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項５３】
医薬組成物は、約１０ｍｇから約１０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含む、請求項１−５２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項５４】
医薬組成物は、約５０ｍｇから約６００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含む、請求項１−５２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項５５】
医薬組成物は、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約５５０ｍｇ、約５５０ｍｇ〜約６５０ｍｇ、約６５０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約８５０ｍｇ〜約９５０ｍｇ、または約９５０ｍｇ〜約１０５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含む、請求項１−５２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項５６】
医薬組成物は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、または約１，０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含む、請求項１−５２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項５７】
医薬組成物は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、または約５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含む、請求項１−５２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項５８】
少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤は、充填剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、潤滑剤、またはその任意の組み合わせである、請求項１−５７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項５９】
少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤は、微結晶性セルロース、アルファ化デンプン、ポビドン、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、またはその任意の組み合わせである、請求項１−５８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項６０】
医薬組成物は、約２℃から約２５℃の温度で最大３６ヶ月間安定している、請求項１−５９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項６１】
医薬組成物は、約２℃から約８℃の温度で、少なくとも約２４〜３６ヶ月間にわたって、安定している、請求項６０に記載の医薬組成物。
【請求項６２】
医薬組成物は不純物を実質的に含まない、請求項１−６１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項６３】
医薬組成物は少なくとも約９０％純粋である、請求項１−６２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項６４】
医薬組成物は少なくとも約９５％純粋である、請求項１−６３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項６５】
医薬組成物は少なくとも約９６％純粋である、請求項１−６４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項６６】
医薬組成物は少なくとも約９７％純粋である、請求項１−６５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項６７】
医薬組成物は少なくとも約９８％純粋である、請求項１−６６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項６８】
医薬組成物は少なくとも約９９％純粋である、請求項１−６７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項６９】
医薬組成物は少なくとも約９９．１％、約９９．２％、約９９．３％、約９９．４％、約９９．５％、約９９．６％、約９９．７％、約９９．８％、約９９．９％、または約１００％純粋である、請求項１−６８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項７０】
医薬組成物は、最大で約１０％（ｗ／ｗ）の少なくとも１つの不純物を含む、請求項１−６２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項７１】
医薬組成物は、約１０％（ｗ／ｗ）未満、約９％（ｗ／ｗ）未満、約８％（ｗ／ｗ）未満、約７％（ｗ／ｗ）未満、約６％（ｗ／ｗ）未満、約５％（ｗ／ｗ）未満、約４％（ｗ／ｗ）未満、約３％（ｗ／ｗ）未満、約２％（ｗ／ｗ）未満、または約１％（ｗ／ｗ）未満の少なくとも１つの不純物を含む、請求項１−６２または７０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項７２】
医薬組成物は、約５％（ｗ／ｗ）未満、約４％（ｗ／ｗ）未満、約３％（ｗ／ｗ）未満、約２％（ｗ／ｗ）未満、または約１％（ｗ／ｗ）未満の少なくとも１つの不純物を含む、請求項１−６２または７０−７１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項７３】
医薬組成物は、約０．９％（ｗ／ｗ）未満、約０．８％（ｗ／ｗ）未満、約０．７％（ｗ／ｗ）未満、約０．６％（ｗ／ｗ）未満、約０．５％（ｗ／ｗ）未満、約０．４％（ｗ／ｗ）未満、約０．３％（ｗ／ｗ）未満、約０．２％（ｗ／ｗ）未満、または約０．１％（ｗ／ｗ）未満の少なくとも１つの不純物を含む、請求項７０−７２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項７４】
少なくとも１つの不純物は分解物である、請求項７０−７２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項７５】
少なくとも１つの不純物は、
【化３】
2021536446.tif 000137
、またはその任意の組み合わせである、請求項７０−７２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項７６】
少なくとも１つの不純物は、
【化４】
2021536446.tif 000138
である、請求項７０−７５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項７７】
医薬組成物は最大で約４．０％（ｗ／ｗ）の総不純物を含む、請求項１−６２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項７８】
医薬組成物は、最大で約０．５％（ｗ／ｗ）の任意の個々の不純物を含む、請求項１−６２または７７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項７９】
医薬組成物は、最大で約１．５％（ｗ／ｗ）の化合物を含む、請求項１−６２または７７−７８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【化５】
2021536446.tif 000139
【請求項８０】
医薬組成物は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、または約５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含む、請求項７７−７９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項８１】
医薬組成物であって、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物、
【化６】
2021536446.tif 000140
あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物；および、
（ｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含み、
ここで、医薬組成物は注射による投薬または投与のための剤形である、医薬組成物。
【請求項８２】
医薬組成物は、静脈内（Ｉ．Ｖ．）注射または注入、あるいは筋肉内、皮下、または皮内の注射のための剤形である、請求項８１に記載の医薬組成物。
【請求項８３】
医薬組成物はＩ．Ｖ．注射または注入のための剤形である、請求項８２に記載の医薬組成物。
【請求項８４】
医薬組成物は溶液である、請求項８１−８３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項８５】
式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物は、結晶であり、微結晶であり、非晶質であり、または凍結乾燥される、請求項８１−８４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項８６】
式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物は、結晶である、請求項８５に記載の医薬組成物。
【請求項８７】
式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物は、非晶質である、請求項８５に記載の医薬組成物。
【請求項８８】
式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物は、凍結乾燥される、請求項８５に記載の医薬組成物。
【請求項８９】
剤形は共溶媒を含む、請求項８１−８８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項９０】
共溶媒は、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、プロピレングリコール、エタノール、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、クレモフォール、グリセリン、ベンジルアルコール、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ｔｅｒｔ−ブタノール、またはその任意の組み合わせを含む、請求項８９に記載の医薬組成物。
【請求項９１】
剤形はさらに油を含む、請求項８１−９０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項９２】
油はゴマ油、大豆油、植物油、ケシの実油、ベニバナ油、またはその組み合わせを含む、請求項９１に記載の医薬組成物。
【請求項９３】
剤形は緩衝液をさらに含む、請求項８１−９２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項９４】
緩衝液はリン酸緩衝液である、請求項９３に記載の医薬組成物。
【請求項９５】
リン酸緩衝液はリン酸カルシウムである、請求項９４に記載の医薬組成物。
【請求項９６】
リン酸カリウムは一塩基または二塩基である、請求項９４または９５に記載の医薬組成物。
【請求項９７】
医薬組成物は約２．５〜約１１．０のｐＨを有する、請求項８１−９６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項９８】
医薬組成物は約２．５〜約５．０、または約６．５〜約１０．５のｐＨを有する、請求項８１−９６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項９９】
医薬組成物は約２．５〜約４．５、または約７．０〜約９．０のｐＨを有する、請求項８１−９６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１００】
医薬組成物のｐＨは塩酸および／または水酸化ナトリウムを用いて調節される、請求項８１−９９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１０１】
医薬組成物は、約５ｍｇ／ｍＬから約２５０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含む、請求項８１−１００のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１０２】
医薬組成物は、約１０ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含む、請求項８１−１０１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１０３】
医薬組成物は、約２０ｍｇ／ｍＬから約４０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含む、請求項８１−１０２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１０４】
医薬組成物は、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、または約３０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含む、請求項８１−１０２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１０５】
医薬組成物は、約１０ｍｇから約１０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含む、請求項１−１０４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１０６】
医薬組成物は、約５０ｍｇから約６００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含む、請求項１−１０５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１０７】
医薬組成物は、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約５５０ｍｇ、約５５０ｍｇ〜約６５０ｍｇ、約６５０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約８５０ｍｇ〜約９５０ｍｇ、または約９５０ｍｇ〜約１０５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含む、請求項１−１０５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１０８】
医薬組成物は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、または約１，０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含む、請求項８１−１０５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１０９】
医薬組成物は、約−２０℃から８℃の温度で最大約２４ヶ月間安定している、請求項８１−１０８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１１０】
医薬組成物は、約−２０℃の温度で、約１２〜約２４ヶ月間にわたって、安定している、請求項１０１に記載の医薬組成物。
【請求項１１１】
医薬組成物は不純物を実質的に含まない、請求項８１−１１０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１１２】
医薬組成物は少なくとも約９０％純粋である、請求項８１−１１１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１１３】
医薬組成物は少なくとも約９５％純粋である、請求項８１−１１２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１１４】
医薬組成物は少なくとも約９６％純粋である、請求項８１−１１３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１１５】
医薬組成物は少なくとも約９７％純粋である、請求項８１−１１４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１１６】
医薬組成物は少なくとも約９８％純粋である、請求項８１−１１５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１１７】
医薬組成物は少なくとも約９９％純粋である、請求項８１−１１６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１１８】
医薬組成物は少なくとも約９９．１％、約９９．２％、約９９．３％、約９９．４％、約９９．５％、約９９．６％、約９９．７％、約９９．８％、約９９．９％、または約１００％純粋である、請求項８１−１１７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１１９】
医薬組成物は、最大で約１０％（ｗ／ｗ）の少なくとも１つの不純物を含む、請求項８１−１１１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１２０】
医薬組成物は、約１０％（ｗ／ｗ）未満、約９％（ｗ／ｗ）未満、約８％（ｗ／ｗ）未満、約７％（ｗ／ｗ）未満、約６％（ｗ／ｗ）未満、約５％（ｗ／ｗ）未満、約４％（ｗ／ｗ）未満、約３％（ｗ／ｗ）未満、約２％（ｗ／ｗ）未満、または約１％（ｗ／ｗ）未満の少なくとも１つの不純物を含む、請求項８１−１１１または１１９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１２１】
医薬組成物は、約５％（ｗ／ｗ）未満、約４％（ｗ／ｗ）未満、約３％（ｗ／ｗ）未満、約２％（ｗ／ｗ）未満、または約１％（ｗ／ｗ）未満の少なくとも１つの不純物を含む、請求項８１−１１１または１１９−１２０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１２２】
医薬組成物は、約０．９％（ｗ／ｗ）未満、約０．８％（ｗ／ｗ）未満、約０．７％（ｗ／ｗ）未満、約０．６％（ｗ／ｗ）未満、約０．５％（ｗ／ｗ）未満、約０．４％（ｗ／ｗ）未満、約０．３％（ｗ／ｗ）未満、約０．２％（ｗ／ｗ）未満、または約０．１％（ｗ／ｗ）未満の少なくとも１つの不純物を含む、請求項８１−１１１または１１９−１２１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１２３】
少なくとも１つの不純物は分解物である、請求項１１９−１２２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１２４】
少なくとも１つの不純物は、
【化７】
2021536446.tif 000141
、またはその任意の組み合わせである、請求項１１９−１２３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１２５】
少なくとも１つの不純物は、
【化８】
2021536446.tif 000142
である、請求項１１９−１２４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１２６】
医薬組成物は最大で約４．０％（ｗ／ｗ）の総不純物を含む、請求項８１−１１１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１２７】
医薬組成物は、最大で約０．５％（ｗ／ｗ）の任意の個々の不純物を含む、請求項８１−１１１または１２６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１２８】
医薬組成物は、最大で約１．５％（ｗ／ｗ）の化合物を含む、請求項８１−１１１または１２６−１２７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【化９】
2021536446.tif 000143
【請求項１２９】
医薬組成物は、約２０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含む、請求項８１−１２８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１３０】
組み合わせ組成物であって、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物：
【化１０】
2021536446.tif 000144
あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物；および、
（ｉｉ）少なくとも１つの抗真菌剤を含む、組み合わせ組成物。
【請求項１３１】
組み合わせ組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む、請求項１３０に記載の組み合わせ組成物。
【請求項１３２】
少なくとも１つの抗真菌剤は、アゾール、エキノカンジン、アムホテリシンＢデオキシコレート、アムホテリシンＢコクリエート、５−フルオロサイトシン、テルビナフィン、グリセオフルビン、ＶＬ−２３９７、イブレキサフンゲルプ、オロトミドＦ９０１３１８、またはその組み合わせである、請求項１３０または１３１に記載の組み合わせ組成物。
【請求項１３３】
アゾールは、ケトコナゾール、フルコナゾール、ポサコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、イサブコナゾール、またはミコナゾールである、請求項１３２に記載の組み合わせ組成物。
【請求項１３４】
エキノカンジンは、カスポファンギン、アニデュラファンギン、ミカファンギン、またはレザファンギンである、請求項１３２に記載の組み合わせ組成物。
【請求項１３５】
組み合わせ組成物であって、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物：
【化１１】
2021536446.tif 000145
あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物；および、
（ｉｉ）式（ＩＩ）の化合物：
【化１２】
2021536446.tif 000146
あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含む、組み合わせ組成物。
【請求項１３６】
組み合わせ組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む、請求項１３５に記載の組み合わせ組成物。
【請求項１３７】
式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物、および式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物は、両方とも結晶である、請求項１３５または１３６に記載の組み合わせ組成物。
【請求項１３８】
式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物、および式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物は、約１０：１からの比で存在する、請求項１３５−１３７のいずれか１つに記載の組み合わせ組成物。
【請求項１３９】
式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物、および式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物は、約９：１〜約９．９９：０．０１の比で存在する、請求項１３５−１３８のいずれか１つに記載の組み合わせ組成物。
【請求項１４０】
式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物、および式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物は、約９．５：０．５〜約９．９：０．１の比で存在する、請求項１３５−１３９のいずれか１つに記載の組み合わせ組成物。
【請求項１４１】
式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物、および式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に可能な塩、溶媒和物、または水和物は、約９：１、約９．１：０．９、約９．２：０．８、約９．３：０．７、約９．４：０．６、約９．５：０．５、約９．６：０．４、約９．７：０．３、約９．８：０．２、または約９．９：０．１の比で存在する、請求項１３５−１４０のいずれか１つに記載の組み合わせ組成物。
【請求項１４２】
真菌感染症または真菌病を処置または予防する方法であって、前記方法は、治療上有効な量の請求項１−１２９のいずれか１つの医薬組成物、または請求項１３０−１４１のいずれか１つの組み合わせ組成物を被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項１４３】
約１０ｍｇ〜約８，０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物が、被験体に投与される、請求項１４２に記載の方法。
【請求項１４４】
約１０ｍｇ〜約２，４００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物が、被験体に投与される、請求項１４２または１４３に記載の方法。
【請求項１４５】
約１０ｍｇ〜約２，０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物が、被験体に投与される、請求項１４２−１４４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１４６】
約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１，０００ｍｇ、約１，２００ｍｇ、約１，５００ｍｇ、約１，８００ｍｇ、約２，０００ｍｇ、約２，１００ｍｇ、約２，４００ｍｇ、約２，５００ｍｇ、約３，０００ｍｇ、約４，０００ｍｇ、約５，０００ｍｇ、約６，０００ｍｇ、約７，０００ｍｇ、または約８，０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物が、被験体に投与される、請求項１４２−１４４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１４７】
約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、または約９００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物が、被験体に投与される、請求項１４２−１４６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１４８】
約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、１，０００ｍｇ、約２，０００ｍｇ、または約３，０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物が、被験体に投与される、請求項１４２−１４４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１４９】
医薬組成物は被験体に毎日投与される、請求項１４２−１４８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１５０】
医薬組成物は、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回被験体に投与される、請求項１４２−１４９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１５１】
医薬組成物は最大約１２週間にわたって、被験体に投与される、請求項１４２−１５０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１５２】
医薬組成物は少なくとも１週間にわたって、被験体に投与される、請求項１４２−１５１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１５３】
医薬組成物は少なくとも２週間にわたって、被験体に投与される、請求項１４２−１５２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１５４】
医薬組成物は、１週間、２週間、６週間、１２週間、２４週間、４８週間、または５２週間にわたって、被験体に投与される、請求項１４２−１５３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１５５】
医薬組成物は、Ｉ．Ｖ．注入によって、約２０分、約３０分、約６０分、約９０分、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１２時間、約１８時間、または約２４時間かけて、被験体に投与される、請求項１４２−１５４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１５６】
医薬組成物はＩ．Ｖ注入によって最大約３時間かけて、被験体に投与される、請求項１４２−１５５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１５７】
負荷投与量が被験体に投与され、その後、維持投与量が投与される、請求項１４２−１５６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１５８】
負荷投与量は、約１０００ｍｇから約８０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含む、請求項１５７に記載の方法。
【請求項１５９】
維持投与量は約６００ｍｇから約２４００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含む、請求項１５７または１５８に記載の方法。
【請求項１６０】
負荷投与量は約１０００ｍｇ−約２０００ｍｇを含む、請求項１５７−１５９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１６１】
負荷投与量はＩ．Ｖ．注入によって約２〜約３時間かけて投与される、請求項１５７−１６０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１６２】
負荷投与量は、処置の１日目に２回投与される、請求項１５７−１６１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１６３】
第２の負荷投与量は第１の負荷投与量の約９時間後に投与される、請求項１６２に記載の方法。
【請求項１６４】
維持投与量は、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、または約１０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含む、請求項１５７−１６３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１６５】
維持投与量は、約８００ｍｇまたは約１，０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含み、被験体に投与される、請求項１５７−１６４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１６６】
維持投与量は、約６００ｍｇまたは約９００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含む、請求項１５７−１６４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１６７】
維持投与量は、約６００ｍｇまたは約９００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含み、経口で投与される、請求項１５７−１６４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１６８】
維持投与量は、約６００ｍｇまたは約９００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含み、Ｉ．Ｖ．注入によって約１〜約３時間かけて投与される、請求項１５７−１６４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１６９】
約６００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物は、Ｉ．Ｖ．注入によって約３時間かけて投与される、請求項１５７−１６４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１７０】
維持投与量は１日１回投与される、請求項１５７−１６９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１７１】
維持投与量は、処置の２日目に開始して１日１回、投与される、請求項１５７−１７０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１７２】
約６００ｍｇまたは約８００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物は、処置の２日目、３日目、または４日目に開始して、Ｉ．Ｖ．注入によって約３時間かけて投与される、請求項１５７−１６４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１７３】
約８００ｍｇまたは約１０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物は、処置の２日目、３日目、または４日目に開始して、経口で投与される、請求項１５７−１６４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１７４】
真菌感染症は侵襲性の真菌によって引き起こされる、請求項１４２−１７３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１７５】
式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含む医薬組成物と組み合わせて、少なくとも１つの抗真菌剤を被験体に投与する工程をさらに含む、請求項１４２−１７４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１７６】
少なくとも１つの抗真菌剤は、アゾール、エキノカンジン、アムホテリシンＢデオキシコレート、アムホテリシンＢコクリエート、５−フルオロサイトシン、テルビナフィン、グリセオフルビン、ＶＬ−２３９７、イブレキサフンゲルプ、オロトミドＦ９０１３１８、またはその組み合わせである、請求項１７５に記載の方法。
【請求項１７７】
アゾールは、ケトコナゾール、フルコナゾール、ポサコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、イサブコナゾール、またはミコナゾールである、請求項１７６に記載の方法。
【請求項１７８】
エキノカンジンは、カスポファンギン、アニデュラファンギン、ミカファンギン、またはレザファンギン、あるいはこれらの組み合わせである、請求項１７７に記載の方法。
【請求項１７９】
式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物、および、抗真菌剤を含む医薬組成物は、同時に、ほぼ同時に、または任意の順序で順次投与される、請求項１７５−１７８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１８０】
式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物、および、抗真菌剤を含む医薬組成物は、同時またはほぼ同時に投与される、請求項１７９に記載の方法。
【請求項１８１】
式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物、および、抗真菌剤を含む医薬組成物は、順次投与される、請求項１７９に記載の方法。
【請求項１８２】
式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に可能な塩、溶媒和物、または水和物、もしくは、その薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物は、少なくとも１つの抗真菌剤の前に投与される、請求項１８１に記載の方法。
【請求項１８３】
式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に可能な塩、溶媒和物、または水和物、および、その薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物は、少なくとも１つの抗真菌剤の後に投与される、請求項１８１に記載の方法。
【請求項１８４】
真菌感染症または真菌病は、アスペルギルス・フミガーツス、ブラストミセス、アジェロミセス、カンジダ、コクシジオイデス、クリプトコックス、ヒストプラズマ、リゾプス・ムコール、クニンガメラ、アポフィソミセス、アブシディア、サクセネア、ハエカビ、コニディオボルス、バシディオボルス、スポロトリクス、ニューモシスティス、タラロミセス、アスクレピア、フザリウム、スケドスポリウムの真菌によって、またはケカビ目の真菌から、あるいはその任意の組み合わせから引き起こされる、請求項１４２−１８３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１８５】
真菌感染症または真菌病は、クリプトコックス、アスペルギルス、カンジダ、フザリウム、スケドスポリウムの真菌によって、またはケカビ目の真菌から、あるいはその任意の組み合わせから引き起こされる、請求項１４２−１８３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１８６】
真菌感染症または真菌病は、アスペルギルス・フミガーツス、アスペルギルス・フラバス、ブラストミセス・デルマティティディス、アジェロミセス・デルマティティディス、カンジダ・アルビカンス、カンジダ・グラブラタ、カンジダ・ルゴサ、カンジダ・アウリス、コクシジオ・イデスイミチス、コクシジオイデス・ポサダシイ、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、クリプトコッカス・ガッティ、ヒストプラスマ・カプスラーツム、リゾプス・ストロニファー 、リゾプス・アリズス、ムコール・インディカス、クニンガメラ・ベルトレティエ、アポフィソミセス・エレガンス、アブシディア種、サクセネア種、リゾムコール・プシルス、ハエカビ種、コニディオボルス種、バシディオボルス種、スポロトリックス・シェンキー、ニューモシスチス・ジロベシ、タラロミセス・マルネッフェイ、アスクレピア・アルビカンス、フザリウム・ソラニ、スケドスポリウム・アピオスペルムム、リゾムコール・プシルス、またはその任意の組み合わせによって引き起こされる、請求項１８５に記載の方法。
【請求項１８７】
真菌感染症または真菌病は、クリプトコックス真菌またはカンジダ真菌によって引き起こされる、請求項１８５に記載の方法。
【請求項１８８】
真菌感染症または真菌病は、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、クリプトコッカス・ガッティ、またはカンジダ・アウリスによって引き起こされる、請求項１８７に記載の方法。
【請求項１８９】
真菌感染症または真菌病は、アゾール耐性および／またはエキノカンジン耐性である、請求項１４２−１８８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１９０】
被験体は免疫無防備状態である、請求項１４２−１８９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１９１】
被験体はＨＩＶ／ＡＩＤＳに感染しているか、または癌を抱えている、請求項１４２−１９０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１９２】
被験体は癌を抱えている、請求項１９１に記載の方法。
【請求項１９３】
癌は急性骨髄白血病（ＡＭＬ）である、請求項１９２に記載の方法。
【請求項１９４】
被験体は好中球減少症を抱えている、請求項１４２−１９３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１９５】
被験体は癌化学療法治療を受けているか、受けたことがある、請求項１４２−１９４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１９６】
被験体はコルチコステロイド処置を受けているか、受けたことがある、請求項１４２−１９０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１９７】
被験体はＴＮＦ阻害剤による処置を受けているか、受けたことがある、請求項１４２−１９０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１９８】
被験体は移植レシピエントである、請求項１４２−１９０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１９９】
真菌感染症または真菌病は被験体の血流にある、請求項１４２−１９８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２００】
被験体は、医薬組成物の投与後に肺の中の真菌のコロニー数を減少させている、請求項１４２−１９９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２０１】
被験体における式（Ｉ）の化合物の血漿濃度対時間曲線は、約３０分未満〜約１８０分未満のｔｍａｘを有する、請求項１４２−２００のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２０２】
被験体は、式（Ｉ）の化合物の約１２，０００ｎｇ／ｍＬ〜約２５，０００ｎｇ／ｍＬの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を有する、請求項１４２−２０１のいずれか１つに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１８年８月３１日に出願された米国仮特許出願第６２／７２５，９７１号の利益を主張し、上記文献は本出願の開示の一部とみなされ、本出願の開示において引用により組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
真菌はヒトに感染し、ヒトの健康問題の主要な原因である。真菌は植物にも感染し、農業生産で巨大な損害を引き起こす。本開示は一般に、真菌感染症および真菌病の処置および／または予防に関する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
１つの態様において、本明細書では医薬組成物が提供され、上記医薬組成物は、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物：
【０００４】
【化１】
2021536446.tif 000002
あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物；および、
（ｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤、を含み、
ここで、医薬組成物は経口投薬または投与のための剤形である。
【０００５】
他の態様では、医薬組成物が提供され、上記医薬組成物は：（ｉ）式（Ｉ）の化合物の微粒子：あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物；および（ｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤、を含み、ここで、医薬組成物は、経口投薬または投与のための剤形、あるいは吸入送達のための剤形である。
【０００６】
いくつかの実施形態では、粒子は微粒子化される。いくつかの実施形態では、粒子は約１μｍから約７５０μｍの粒径を有する。いくつかの実施形態では、粒子の少なくとも約１０％は、約１μｍから約７５０μｍの粒径を有する。いくつかの実施形態では、粒子の少なくとも約２０％は、約１μｍから約７５０μｍの粒径を有する。いくつかの実施形態では、粒子の少なくとも約３０％は、約１μｍから約７５０μｍの粒径を有する。いくつかの実施形態では、粒子の少なくとも約４０％は、約１μｍから約７５０μｍの粒径を有する。いくつかの実施形態では、粒子の少なくとも約５０％は、約１μｍから約７５０μｍの粒径を有する。いくつかの実施形態では、粒子の少なくとも約６０％は、約１μｍから約７５０μｍの粒径を有する。いくつかの実施形態では、粒子の少なくとも約７０％は、約１μｍから約７５０μｍの粒径を有する。いくつかの実施形態では、粒子の少なくとも約８０％は、約１μｍから約７５０μｍの粒径を有する。いくつかの実施形態では、粒子の少なくとも約９０％は、約１μｍから約７５０μｍの粒径を有する。いくつかの実施形態では、粒子の少なくとも約９５％は、約１μｍから約７５０μｍの粒径を有する。
【０００７】
いくつかの実施形態では、粒子はナノミル化される。いくつかの実施形態では、粒子の少なくとも約１０％は、約１μｍから約７５０ｎｍの粒径を有する。いくつかの実施形態では、粒子の少なくとも約２０％は、約１ｎｍから約７５０ｎｍの粒径を有する。いくつかの実施形態では、粒子の少なくとも約３０％は、約１ｎｍから約７５０ｎｍの粒径を有する。いくつかの実施形態では、粒子の少なくとも約４０％は、約１ｎｍから約７５０ｎｍの粒径を有する。いくつかの実施形態では、粒子の少なくとも約５０％は、約１ｎｍから約７５０ｎｍの粒径を有する。いくつかの実施形態では、粒子の少なくとも約６０％は、約１ｎｍから約７５０ｎｍの粒径を有する。いくつかの実施形態では、粒子の少なくとも約７０％は、約１ｎｍから約７５０ｎｍの粒径を有する。いくつかの実施形態では、粒子の少なくとも約８０％は、約１ｎｍから約７５０ｎｍの粒径を有する。いくつかの実施形態では、粒子の少なくとも約９０％は、約１ｎｍから約７５０ｎｍの粒径を有する。いくつかの実施形態では、粒子の少なくとも約９５％は、約１ｎｍから約７５０ｎｍの粒径を有する。
【０００８】
いくつかの実施形態では、剤形は自己マイクロ乳化薬物送達系（ＳＭＥＤＤＳ）である。いくつかの実施形態では、剤形は自己乳化薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）である。いくつかの実施形態では、剤形は懸濁液または溶液である。いくつかの実施形態では、剤形はナノ懸濁液である。いくつかの実施形態では、剤形は固体剤形である。いくつかの実施形態では、剤形は噴霧乾燥分散剤形である。いくつかの実施形態では、剤形はホットメルト顆粒化剤形である。いくつかの実施形態では、剤形はホットメルトエクストルージョン剤形である。いくつかの実施形態では、剤形は微量沈殿バルク粉末（ＭＢＰ）剤形である。いくつかの実施形態では、剤形は液体である。いくつかの実施形態では、剤形は懸濁液、溶液、シロップ、またはエリキシルである。いくつかの実施形態では、医薬組成物は経口投薬または投与のための剤形である。
【０００９】
いくつかの実施形態では、剤形は錠剤またはカプセルである。いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルは腸溶コーティングを有する。いくつかの実施形態では、剤形は錠剤である。いくつかの実施形態では、錠剤は浸透圧浮遊性（ｏｓｍｏｔｉｃ  ｆｌｏａｔｉｎｇ）錠剤である。いくつかの実施形態では、カプセルは液体を充填されたハードカプセルである。いくつかの実施形態では、カプセルはソフトゼラチンカプセルである。
【００１０】
いくつかの実施形態では、剤形は放出調節剤形である。いくつかの実施形態では、放出調節剤形は、遅延放出剤形、持続放出（ＥＲ）剤形、または標的放出剤形である。いくつかの実施形態では、ＥＲ剤形は、徐放（ＳＲ）剤形または制御放出（ＣＲ）剤形である。いくつかの実施形態では、剤形は即時放出剤形である。
【００１１】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍｇから約１，０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０ｍｇから約６００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約５５０ｍｇ、約５５０ｍｇ〜約６５０ｍｇ、約６５０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約８５０ｍｇ〜約９５０ｍｇ、または約９５０ｍｇ〜約１０５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含む。
【００１２】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、または約１，０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含む。
【００１３】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、または約５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含む。
【００１４】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、または約５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含む。
【００１５】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤は、充填剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、潤滑剤、またはその任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤は、微結晶性セルロース、アルファ化デンプン、ポビドン、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、またはその任意の組み合わせである。
【００１６】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２℃から約２５℃の温度で最大３６ヶ月間安定している。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２℃から約８℃の温度で、少なくとも約２４〜３６ヶ月間にわたって、安定している。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、固形物として保存されるとき、約２℃から約２５℃の温度で最大３６ヶ月間安定している。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、固形物として保存されるとき、約２℃から約８℃の温度で、少なくとも約２４〜３６ヶ月間にわたって、安定している。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、または約４００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含む。
【００１７】
１つの態様において、本明細書では医薬組成物が提供され、上記医薬組成物は：（ｉ）式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物；および（ｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤、を含み、ここで、医薬組成物は注射による投薬または投与のための剤形である。
【００１８】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、静脈内（Ｉ．Ｖ．）注射または注入、あるいは筋肉内、皮下、または皮内の注射のための剤形である。
【００１９】
いくつかの実施形態では、医薬組成物はＩ．Ｖ．注射または注入のための剤形である。いくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は溶液である。いくつかの実施形態では、剤形は共溶媒を含む。
【００２０】
いくつかの実施形態では、共溶媒は、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、プロピレングリコール、エタノール、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、クレモフォール（ｃｒｅｍｅｐｈｏｒ）、グリセリン、ベンジルアルコール、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ｔｅｒｔ−ブタノール、またはその任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、剤形はさらに油を含む。いくつかの実施形態では、油はゴマ油、大豆油、植物油、ケシの実油、ベニバナ油、またはその組み合わせを含む。
【００２１】
いくつかの実施形態では、剤形は緩衝液をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＩＶ剤形は緩衝液をさらに含む。いくつかの実施形態では、緩衝液はリン酸緩衝液である。いくつかの実施形態では、リン酸緩衝液はリン酸カルシウムである。いくつかの実施形態では、リン酸カリウムは一塩基または二塩基である。
【００２２】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は約２．５〜約１１．０のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は約２．５〜約５．０、または約６．５〜約１０．５のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は約２．５〜約４．５、または約７．０〜約９．０のｐＨを有する。
【００２３】
いくつかの実施形態では、医薬組成物のｐＨは、ＩＶによる投与のために製剤化され、塩酸および／または水酸化ナトリウムで調節される。
【００２４】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５ｍｇ／ｍＬから約２５０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含む。
【００２５】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２０ｍｇ／ｍＬから約４０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、または約３０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含む。
【００２６】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約−２０℃から８℃の温度で最大約２４ヶ月間安定している。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約−２０℃の温度で、約１２〜約２４ヶ月間にわたって、安定している。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含む。
【００２７】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物は、結晶であり、微結晶であり、非晶質であり、または凍結乾燥される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物は、結晶である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物は、非晶質である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物は、凍結乾燥される。
【００２８】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は不純物を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、医薬組成物は少なくとも約９０％純粋である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は少なくとも約９５％純粋である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は少なくとも約９６％純粋である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は少なくとも約９７％純粋である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は少なくとも約９８％純粋である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は少なくとも約９９％純粋である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は少なくとも約９９．１％、約９９．２％、約９９．３％、約９９．４％、約９９．５％、約９９．６％、約９９．７％、約９９．８％、約９９．９％、または約１００％純粋である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、最大で約１０％（ｗ／ｗ）の少なくとも１つの不純物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０％（ｗ／ｗ）未満、約９％（ｗ／ｗ）未満、約８％（ｗ／ｗ）未満、約７％（ｗ／ｗ）未満、約６％（ｗ／ｗ）未満、約５％（ｗ／ｗ）未満、約４％（ｗ／ｗ）未満、約３％（ｗ／ｗ）未満、約２％（ｗ／ｗ）未満、または約１％（ｗ／ｗ）未満の少なくとも１つの不純物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５％（ｗ／ｗ）未満、約４％（ｗ／ｗ）未満、約３％（ｗ／ｗ）未満、約２％（ｗ／ｗ）未満、または約１％（ｗ／ｗ）未満の少なくとも１つの不純物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．９％（ｗ／ｗ）未満、約０．８％（ｗ／ｗ）未満、約０．７％（ｗ／ｗ）未満、約０．６％（ｗ／ｗ）未満、約０．５％（ｗ／ｗ）未満、約０．４％（ｗ／ｗ）未満、約０．３％（ｗ／ｗ）未満、約０．２％（ｗ／ｗ）未満、または約０．１％（ｗ／ｗ）未満の少なくとも１つの不純物を含む。
【００２９】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの不純物は分解物である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの不純物は：
【００３０】
【化２】
2021536446.tif 000003
、またはその任意の組み合わせである。
【００３１】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの不純物は、
【００３２】
【化３】
2021536446.tif 000004
である。
【００３３】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は最大で約４．０％（ｗ／ｗ）の総不純物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、最大で約０．５％（ｗ／ｗ）の任意の個々の不純物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、最大で約１．５％（ｗ／ｗ）の化合物を含む。
【００３４】
【化４】
2021536446.tif 000005
【００３５】
他の態様では、組み合わせ組成物（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）が提供され、上記組み合わせ組成物は：（ｉ）式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物；および、（ｉｉ）少なくとも１つの抗真菌剤を含む。
【００３６】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの抗真菌剤は、アゾール、エキノカンジン、アムホテリシンＢデオキシコレート、アムホテリシンＢコクリエート、５−フルオロサイトシン、テルビナフィン、グリセオフルビン、ＶＬ−２３９７、イブレキサフンゲルプ（ｉｂｒｅｘａｆｕｎｇｅｒｐ）、オロトミド（ｏｒｏｔｏｍｉｄｅ）Ｆ９０１３１８、またはその組み合わせである。いくつかの実施形態では、アゾールは、ケトコナゾール、フルコナゾール、ポサコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、イサブコナゾール、またはミコナゾールである。いくつかの実施形態では、エキノカンジンは、カスポファンギン、アニデュラファンギン、ミカファンギン、またはレザファンギン（ｒｅｚａｆｕｎｇｉｎ）である。
【００３７】
１つの態様において、本明細書では組み合わせ組成物が提供され、上記組み合わせ組成物は、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物：
【００３８】
【化５】
2021536446.tif 000006
あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物；および、
（ｉｉ）式（ＩＩ）の化合物：
【００３９】
【化６】
2021536446.tif 000007
あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含む。
【００４０】
いくつかの実施形態では、組み合わせ組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む。
【００４１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物、および式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物は、両方とも結晶である。
【００４２】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物、および式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物は、約１０：１からの比で存在する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物、および式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物は、約９：１〜約９．９９：０．０１の比で存在する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物、および式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物は、約９．５：０．５〜約９．９：０．１の比で存在する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物、および式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物は、約９：１、約９．１：０．９、約９．２：０．８、約９．３：０．７、約９．４：０．６、約９．５：０．５、約９．６：０．４、約９．７：０．３、約９．８：０．２、または約９．９：０．１の比で存在する。
【００４３】
一態様では、真菌感染症または真菌病を処置または予防する方法が本明細書で提供され、上記方法は、治療上有効な量の本明細書で提供される医薬組成物または組み合わせ組成物のいずれかを被験体に投与する工程を含む。
【００４４】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、約１０ｍｇ〜約８，０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物が、被験体に投与される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、約１０ｍｇ〜約２，４００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物が、被験体に投与される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１，０００ｍｇ、約１，２００ｍｇ、約１，５００ｍｇ、約１，８００ｍｇ、約２，０００ｍｇ、約２，１００ｍｇ、約２，４００ｍｇ、約２，５００ｍｇ、約３，０００ｍｇ、約４，０００ｍｇ、約５，０００ｍｇ、約６，０００ｍｇ、約７，０００ｍｇ、または約８，０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物が、被験体に投与される。
【００４５】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、または約９００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物が、被験体に投与される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、１，０００ｍｇ、約２，０００ｍｇ、または約３，０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物が、被験体に投与される。
【００４６】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、医薬組成物は被験体に毎日投与される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回被験体に投与される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、医薬組成物は１日１回被験体に投与される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、医薬組成物は１日２回被験体に投与される。
【００４７】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、医薬組成物は最大約１２週間にわたって、被験体に投与される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、医薬組成物は少なくとも１週間にわたって、被験体に投与される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、医薬組成物は少なくとも２週間にわたって、被験体に投与される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、医薬組成物は最大約２週間にわたって、被験体に投与される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、１週間、２週間、６週間、１２週間、２４週間、４８週間、または５２週間にわたって、被験体に投与される。
【００４８】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、約１０ｍｇ〜約８，０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物が、被験体に投与される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１，０００ｍｇ、または約２，０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物が、被験体に投与される。
【００４９】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、Ｉ．Ｖ．注入によって、約２０分、約３０分、約６０分、約９０分、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１２時間、約１８時間、または約２４時間かけて、被験体に投与される。
【００５０】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、医薬組成物はＩ．Ｖ注入によって最大約３時間かけて、被験体に投与される。
【００５１】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、負荷投与量が被験体に投与され、その後、維持投与量が投与される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、負荷投与量は、約１０００ｍｇから約８０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含む。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、維持投与量は、約６００ｍｇから約２４００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含む。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、負荷投与量は約１０００ｍｇから約２０００ｍｇを含む。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、負荷投与量はＩ．Ｖ．注入によって約２〜約３時間かけて投与される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、負荷投与量は、処置の１日目に２回投与される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、第２の負荷投与量は第１の負荷投与量の約９時間後に投与される。
【００５２】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、維持投与量は、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、または約１０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含む。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、維持投与量は、約８００ｍｇまたは約１，０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含み、被験体に投与される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、維持投与量は、約６００ｍｇまたは約９００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含む。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、維持投与量は、約６００ｍｇまたは約９００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含み、経口で投与される。
【００５３】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、維持投与量は、約６００ｍｇまたは約９００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含み、Ｉ．Ｖ．注入によって約１〜約３時間かけて投与される。
【００５４】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、実施形態１５７−１６４のいずれか１つの方法であって、約６００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物は、Ｉ．Ｖ．注入によって約３時間かけて投与される。
【００５５】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、維持投与量は１日１回投与される。
【００５６】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、維持投与量は、処置の２日目に開始して１日１回、投与される。
【００５７】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、約６００ｍｇまたは約８００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物は、処置の２日目、３日目、または４日目に開始して、Ｉ．Ｖ．注入によって約３時間かけて投与される。
【００５８】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、約８００ｍｇまたは約１０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物は、処置の２日目、３日目、または４日目に開始して、経口で投与される。
【００５９】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、維持投与量は、約６００ｍｇまたは約８００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含む。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、約６００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物が、被験体に投与される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、約８００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物が、被験体に投与される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、約６００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物が、Ｉ．Ｖ．注入によって約１時間〜約３時間かけて投与され、および／または約８００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物が経口で投与される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、維持投与量は１日１回投与される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、維持投与量は、処置の２日目に開始して１日１回、投与される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、約６００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物は、Ｉ．Ｖ．注入によって約３時間かけて投与される。
【００６０】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、約６００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物は、処置の２日目に開始して、Ｉ．Ｖ．注入によって約３時間かけて投与される。
【００６１】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、約８００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物は、処置の４日目に開始して、経口で投与される。
【００６２】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、真菌感染症は侵襲性の真菌によって引き起こされる。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、上記方法は、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含む医薬組成物と組み合わせて、少なくとも１つの抗真菌剤を被験体に投与する工程をさらに含む。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、少なくとも１つの抗真菌剤は、アゾール、エキノカンジン、アムホテリシンＢデオキシコレート、アムホテリシンＢコクリエート、５−フルオロサイトシン、テルビナフィン、グリセオフルビン、ＶＬ−２３９７、イブレキサフンゲルプ（ｉｂｒｅｘａｆｕｎｇｅｒｐ）、オロトミド（ｏｒｏｔｏｍｉｄｅ）Ｆ９０１３１８、またはその組み合わせである。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、アゾールは、ケトコナゾール、フルコナゾール、ポサコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、イサブコナゾール、またはミコナゾールである。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、エキノカンジンはカスポファンギン、アニデュラファンギン、ミカファンギン、またはレザファンギン（ｒｅｚａｆｕｎｇｉｎ）である。
【００６３】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物、および、抗真菌剤を含む医薬組成物は、同時に、ほぼ同時に、または任意の順序で順次投与される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物、および、抗真菌剤を含む医薬組成物は、同時またはほぼ同時に投与される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物、および、抗真菌剤を含む医薬組成物は、順次投与される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物、および、その薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物は、少なくとも１つの抗真菌剤の前に投与される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物、および、その薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物は、少なくとも１つの抗真菌剤の後に投与される。
【００６４】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、真菌感染症または真菌病は、アスペルギルス・フミガーツス、ブラストミセス、アジェロミセス、カンジダ、コクシジオイデス、クリプトコックス、ヒストプラズマ、リゾープス・ムコール、クニンガメラ（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｅｌｌ）、アポフィソミセス（Ａｐｏｐｈｙｓｏｍｙｃｅｓ）、アブシディア、サクセネア（Ｓａｋｓｅｎａｅａ）、ハエカビ、コニディオボルス、バシディオボルス、スポロトリクス、ニューモシスティス、タラロミセス、アスクレピア、フザリウム、スケドスポリウムの真菌によって、またはケカビ目の真菌から、あるいはその任意の組み合わせから引き起こされる。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、真菌感染症または真菌病は、クリプトコックス、アスペルギルス、カンジダ、フザリウム、スケドスポリウムの真菌によって、またはケカビ目の真菌から、あるいはその任意の組み合わせから引き起こされる。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、真菌感染症または真菌病は、アスペルギルス・フミガーツス、アスペルギルス・フラバス、ブラストミセス・デルマティティディス、アジェロミセス・デルマティティディス、カンジダ・アルビカンス、カンジダ・グラブラタ、カンジダ・ルゴサ、カンジダ・アウリス、コクシジオ・イデスイミチス、コクシジオイデス・ポサダシイ（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｐｏｓａｄａｓｉｉ）、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、クリプトコッカス・ガッティ、ヒストプラスマ・カプスラーツム、リゾプス・ストロニファー、リゾプス・アリズス、ムコール・インディカス（Ｍｕｃｏｒ  ｉｎｄｉｃｕｓ）、クニンガメラ・ベルトレティエ（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｅｌｌａ  ｂｅｒｔｈｏｌｌｅｔｉａｅ）、アポフィソミセス・エレガンス（Ａｐｏｐｈｙｓｏｍｙｃｅｓ  ｅｌｅｇａｎｓ）、アブシディア種、サクセネア種、リゾムコール・プシルス（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ  ｐｕｓｉｌｌｕｓ）、ハエカビ種、コニディオボルス種、バシディオボルス種、スポロトリックス・シェンキー、ニューモシスチス・ジロベシ、タラロミセス・マルネッフェイ、アスクレピア・アルビカンス、フザリウム・ソラニ、スケドスポリウム・アピオスペルムム、リゾムコール・プシルス、またはその任意の組み合わせによって引き起こされる。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、真菌感染症または真菌病は、クリプトコックス真菌またはカンジダ真菌によって引き起こされる。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、真菌感染症または真菌病は、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、クリプトコッカス・ガッティ、またはカンジダ・アウリスによって引き起こされる。
【００６５】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、真菌感染症または真菌病は、アゾール耐性および／またはエキノカンジン耐性である。
【００６６】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、被験体は免疫無防備状態である。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、被験体はＨＩＶ／ＡＩＤＳに感染しているか、または癌を抱えている。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、被験体は癌を抱えている。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、癌は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、被験体は好中球減少症を抱えている。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、被験体は癌化学療法処置を受けているか、または癌化学療法処置を受けたことがある。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、被験体はコルチコステロイド処置を受けているか、またはコルチコステロイド処置を受けたことがある。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、被験体はＴＮＦ阻害剤処置を受けているか、またはＴＮＦ阻害剤処置を受けたことがある。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、被験体は移植レシピエントである。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、真菌感染症または真菌病は被験体の血流にある。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、被験体は、医薬組成物の投与後に肺の中の真菌のコロニー数を減少させた。
【００６７】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、被験体における式（Ｉ）の化合物の血漿濃度対時間曲線は、約３０分未満〜約１８０分未満のｔｍａｘを有する。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、被験体は、式（Ｉ）の化合物の約１２，０００ｎｇ／ｍＬ〜約２５，０００ｎｇ／ｍＬの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を有する。引用による組み込み
【００６８】
本明細書で言及されるすべての公開、特許、または特許出願は、それぞれの個々の公開、特許、または特許出願が参照により具体的かつ個別に組み込まれるのと同じ程度に参照により本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００６９】
【図１】３時間にわたる健康な被験体に対する１０〜１０００ｍｇの化合物１のＩＶ注入後の化合物１Ａの幾何平均血漿濃度−−線形（図１のＡ）および片対数（図１のＢ）の軸。
【図２】０．５〜３時間にわたる健康な被験体に対する１０００ｍｇのＩＶ注入後の化合物１Ａの幾何平均血漿濃度−−線形（図２のＡ）および片対数（図２のＢ）の軸。
【図３】健康な被験体に対する、ｑｄ×１４日間にわたって３時間かけて５０、１５０、３００、および６００ｍｇの化合物１のＩＶ注入後の化合物１Ａの幾何平均血漿濃度−−線形（図３のＡ）および片対数（図３のＢ）の軸。
【図４】健康な被験体に対する、１日目の０時間目と９時間目に２時間かけて１０００ｍｇ、その後、２〜７日目にわたってｑｄ×６日間、１時間かけて６００ｍｇ、化合物１の負荷レジメンのＩＶ注入後の化合物１Ａの幾何平均血漿濃度−−線形（図４のＡ）および片対数（図４のＢ）の軸。
【図５】健康な被験体に対する、３時間にわたる１０〜３５０ｍｇの化合物１、および、０．５〜３時間にわたる１０００ｍｇの化合物１のＩＶ注入後の化合物１の幾何平均血漿濃度−−線形（図５のＡ）および片対数（図５のＢ）の軸。
【図６】健康な被験体に対する、ＱＤ×１４日間にわたって３時間かけての５０、１５０、３００、および６００ｍｇの化合物１のＩＶ注入後の化合物１の幾何平均血漿濃度−−線形（図６のＡ）および片対数（図６のＢ）の軸。
【図７】健康な被験体に対する、１日目の０時間目と９時間目に２時間かけて１０００ｍｇ、その後、２〜７日目にわたってｑｄ×６日間、１時間かけて６００ｍｇの化合物１の負荷レジメンのＩＶ注入後の化合物１の幾何平均血漿濃度−−線形（図７のＡ）および片対数（図７のＢ）の軸。
【図８】絶食条件下で、健康な被験体に対する３時間にわたる２００ｍｇの化合物１の静脈注射と、健康な被験体に対する１００〜５００ｍｇの経口投与後の化合物１Ａの幾何平均血漿濃度−−線形（図８のＡ）および片対数（図８のＢ）の軸。
【図９】絶食および摂食条件下での健康な被験体に対する４００ｍｇの化合物１の経口投与後の化合物１Ａの幾何平均血漿濃度−−線形（図９のＡ）および片対数（図９のＢ）の軸。
【図１０】摂食条件下での健康な被験体に対する５００ｍｇと１０００ｍｇの化合物１のＱＤ×１４日間の経口投与後の化合物１Ａの幾何平均血漿濃度−−線形（図１０のＡ）および片対数（図１０のＢ）の軸。
【図１１】４００ｍｇの化合物１錠剤の溶解プロファイル。
【発明を実施するための形態】
【００７０】
例えば、真菌感染症または真菌病を処置および／または予防するための組成物が本明細書で提供される。例えば、真菌感染症または真菌病を処置および／または予防するための方法も本明細書で提供される。
【００７１】
Ｉ．定義
本明細書で使用される略語は、化学分野と生物学分野でその従来の意味を有している。本明細書に記載される化学構造と式は、化学分野で既知の化学結合価の標準規則に従って構築される。
【００７２】
「互変異性体」との用語は、本明細書で使用されるように、平衡状態で存在し、１つの異性体から別のものへと容易に変換される、２以上の構造異性体の１つを指す。
【００７３】
本発明の特定の化合物が互変異性形態で存在し得、上記化合物のそうした互変異性形態はすべて本発明の範囲内にあることは、当業者に明白である。
【００７４】
他に明記されない限り、本明細書に記載される構造は、１以上の同位体的に豊富な原子の存在のみが異なる化合物を含むことも意図される。例えば、重水素またはトリチウムによる水素の置換、あるいは１３Ｃまたは１４Ｃの豊富な炭素による炭素の置換を除いて、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。
【００７５】
本発明の化合物は、そのような化合物を構成する原子の１以上において不自然な比率の原子の同位体を含み得る。例えば、化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、または炭素−１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射標識され得る。本発明の化合物の同位体の変異体はすべて、放射性であってもなくても、本発明の範囲内に包含される。
【００７６】
「同位体変異体」との用語は、化合物を構成する原子の１つ以上において不自然な割合の同位体を含む化合物を指す。いくつかの実施形態では、化合物の「同位体変異体」は、限定されないが、水素（１Ｈ）、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、炭素−１１（１１Ｃ）、炭素−１２（１２Ｃ）、炭素−１３（１３Ｃ）、炭素−１４（１４Ｃ）、窒素−１３（１３Ｎ）、窒素−１４（１４Ｎ）、窒素−１５（１５Ｎ）、酸素−１４（１４Ｏ）、酸素−１５（１５Ｏ）、酸素−１６（１６Ｏ）、酸素−１７（１７Ｏ）、酸素−１８（１８Ｏ）、フッ素−１７（１７Ｆ）、フッ素−１８（１８Ｆ）、リン−３１（３１Ｐ）、リン−３２（３２Ｐ）、リン−３３（３３Ｐ）、硫黄−３２（３２Ｓ）、硫黄−３３（３３Ｓ）、硫黄−３４（３４Ｓ）、硫黄−３５（３５Ｓ）、硫黄−３６（３６Ｓ）、塩素−３５（３５Ｃｌ）、塩素−３６（３６Ｃｌ）、塩素−３７（３７Ｃｌ）、臭素−７９（７９Ｂｒ）、臭素−８１（８１Ｂｒ）、ヨウ素−１２３（１２３Ｉ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、ヨウ素−１２７（１２７Ｉ）、ヨウ素−１２９（１２９Ｉ）、および、ヨウ素−１３１（１３１Ｉ）を含む、不自然な割合の１つ以上の同位体を含む。いくつかの実施形態では、化合物の「同位体変異体」は安定した形態、すなわち、非放射性である。いくつかの実施形態では、化合物の「同位体変異体」は、限定されないが、水素（１Ｈ）、重水素（２Ｈ）、炭素−１２（１２Ｃ）、炭素−１３（１３Ｃ）、窒素−１４（１４Ｎ）、窒素−１５（１５Ｎ）、酸素−１６（１６Ｏ）、酸素−１７（１７Ｏ）、酸素−１８（１８Ｏ）、フッ素−１７（１７Ｆ）、リン−３１（３１Ｐ）、硫黄−３２（３２Ｓ）、硫黄−３３（３３Ｓ）、硫黄−３４（３４Ｓ）、硫黄−３６（３６Ｓ）、塩素−３５（３５Ｃｌ）、塩素−３７（３７Ｃｌ）、臭素−７９（７９Ｂｒ）、臭素−８１（８１Ｂｒ）、および、ヨウ素−１２７（１２７Ｉ）を含む、不自然な割合の１つ以上の同位体を含む。いくつかの実施形態では、化合物の「同位体変異体」は安定していない形態、すなわち、放射性である。いくつかの実施形態では、化合物の「同位体変異体」は、限定されないが、トリチウム（３Ｈ）、炭素−１１（１１Ｃ）、炭素−１４（１４Ｃ）、窒素−１３（１３Ｎ）、酸素−１４（１４Ｏ）、酸素−１５（１５Ｏ）、フッ素−１８（１８Ｆ）、リン−３２（３２Ｐ）、リン−３３（３３Ｐ）、硫黄−３５（３５Ｓ）、塩素−３６（３６Ｃｌ）、ヨウ素−１２３（１２３Ｉ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、ヨウ素−１２９（１２９Ｉ）、および、ヨウ素−１３１（１３１Ｉ）を含む、不自然な割合の１つ以上の同位体を含む。本明細書で提供されるような化合物において、当業者の判断に従って実現可能な場合には、任意の水素は例えば、２Ｈであり得、または、任意の炭素は例えば、１３Ｃであり得、または、任意の窒素は例えば、１５Ｎであり得、または、任意の酸素は例えば、１８Ｏであり得るということを理解されたい。いくつかの実施形態では、化合物の「同位体変異体」は、不自然な割合の重水素（Ｄ）を含む。
【００７７】
本出願の全体にわたって、代替物は、マーカッシュグループ、例えば、１より多くの可能なアミノ酸を含有する各アミノ酸位置において書かれることに注意されたい。とりわけ、マーカッシュグループの各メンバーは別々に考慮されなければならず、それにより別の実施形態を含み、かつ、マーカッシュグループは単一のユニットとして読み取られるものではないことが企図される。
【００７８】
「ａ」または「ａｎ」との用語は、本明細書で使用されるように、１以上を意味する。加えて、「１つの（ａ［ｎ］）〜で置換される」との句は、本明細書で使用されるように、特定の基が、指定された置換基のいずれか１以上またはすべてによって置換され得ることを意味する。例えば、アルキルまたはヘテロアリールなどの基が、「非置換型Ｃ１−Ｃ２０アルキル、または非置換型の２から２０員のヘテロアルキルで置換される」場合、基は、１以上の非置換型Ｃ１−Ｃ２０アルキル、および／または１以上の非置換型の２から２０員のヘテロアルキルを含み得る。
【００７９】
本明細書で使用されるように、製剤、組成物、または成分に関する「許容可能な」との用語は、処置されている被験体の健康状態に対して持続的な有害効果がないことを意味する。
【００８０】
「薬学的に許容可能な塩」との用語は、本明細書で使用されるように、酸と塩基添加塩の両方を含み、つまり、本明細書に記載される化合物上で見られる特定の置換基に依存して、比較的無毒の酸または塩基で調製される活性化合物の塩を含む。本発明の化合物が比較的酸性の官能性を含む場合、塩基付加塩は、きちんとした（ｎｅａｔ）または適切な不活性溶媒において、そのような化合物の中性形態を十分な量の所望の塩基に接触させることにより、得られ得る。薬学的に許容可能な塩基付加塩の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、またはマグネシウム塩、または同様の塩を含む。本発明の化合物が比較的塩基性の官能性を含む場合、酸付加塩は、きちんとした（ｎｅａｔ）または適切な不活性溶媒において、そのような化合物の中性形態を十分な量の所望の酸に接触させることにより、得られ得る。薬学的に許容可能な酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｃａｒｂｏｎｉｃ）、リン酸、一水素リン酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）、二水素リン酸（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）、硫酸、一水素硫酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｓｕｌｆｕｒｉｃ）、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などの無機酸に由来するもの、同様に、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、コルク酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、メタンスルホン酸などの比較的無毒な有機酸に由来する塩を含む。同様に、アルギニン酸などのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，１−１９を参照）。本発明の特定の化合物は、化合物が塩基または酸付加塩のいずれかに変換すること、あるいは、双性イオンとして存在することを可能にする、塩基性および酸性の両方の官能性を含んでいる。
【００８１】
ゆえに、本発明の化合物は、薬学的に許容可能な酸などと共に、塩として存在し得る。本発明はそのような塩を含む。そのような塩の非限定的な例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸（例えば、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、またはそのラセミ混合物を含む混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩、および、グルタミン酸などのアミノ酸を有する塩、ならびに四級アンモニウム塩（例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど）。このような塩は、当業者に既知の方法により調製され得る。
【００８２】
化合物の中性形態は、塩を塩基または酸に接触させ、従来のやり方で親化合物を単離することにより、再生成されることが好ましい。化合物の親の形態は、極性溶媒における溶解性などの特定の物理的性質において様々な塩の形態とは異なり得る。いくつかの実施形態では、本発明の特定の化合物は、化合物が塩基または酸付加塩のいずれかに変換されることを可能にする塩基性および酸性の両方の官能性を含んでいる。化合物の中性形態は、塩を塩基または酸に接触させ、従来のやり方で親化合物を単離することにより。再生成され得る。化合物の親形態は極性溶媒における溶解性などの特定の物理的性質という点で様々な塩形態とは異なるが、特に明記されていない限り、本明細書で開示される塩は本発明のために化合物の親形態と同等である。
【００８３】
塩の形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、本発明の化合物を提供するための生理学条件下で、化学的変化を容易に受けやすい化合物である。本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、投与後にインビボで変換され得る。加えて、プロドラッグは、例えば、適切な酵素または化学試薬と接触するなどして、エキソビボ環境で化学的または生化学的な方法により本発明の化合物に変換され得る。
【００８４】
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態に加えて溶媒和形態で存在することができ、これらは水和形態を含む。通常、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包含される。本発明の特定の化合物は、複数の結晶または非晶質形態で存在し得る。通常、物理的形態はすべて、本発明により企図された用途にあてはまり、本発明の範囲内にあるように意図される。
【００８５】
「薬学的に許容可能な賦形剤」および「薬学的に許容可能な担体」は、被験体への化合物の投与と被験体による吸収を補助するとともに、患者に対して著しく有害な毒物学的効果を引き起こすことなく本発明の組成物に含まれ得る物質を指す。薬学的に許容可能な賦形剤の非限定的な例は、水、ＮａＣｌ、生理食塩液、乳酸リンゲル液、標準的なスクロース、標準的なグルコース、結合剤、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、コーティング、甘味料、着香料、食塩水（リンガー溶液など）、アルコール、油、ゼラチン、ラクトース、アミロース、またはデンプンなどの炭水化物、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、および着色料などを含む。そのような調製物は滅菌され、必要に応じて、本発明の化合物と有害に反応することのない、潤滑剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩、バッファー、着色料、および／または芳香物質などの助剤と混合され得る。当業者は、他の医薬賦形剤が本発明に有用であることを認識する。
【００８６】
「調製」との用語は、カプセルを提供する担体として封入材料を備える活性化合物の製剤を含むように意図され、ここで、他の担体を含むまたは含まない活性成分は担体によって囲まれ、従って担体に付随している。同様に、カシェ剤とトローチ剤が含まれる。錠剤、粉末剤、カプセル、丸剤、カシェ剤、およびトローチ剤は、経口投与に適している固体剤形として使用され得る。
【００８７】
「疾患」または「疾病」との用語は、本明細書で提供される化合物または方法による処置が可能な患者または被験体の状態または健康状態を指す。疾患は真菌感染症であり得る。いくつかのさらなる例では、「真菌感染症または真菌病」は、クリプトコックス、アスペルギルス、またはカンジダの疾患または感染を含む、ヒト真菌感染症または真菌病を指す。
【００８８】
本明細書で使用されるように、「真菌感染症」または「真菌病」という用語は、病原真菌によって引き起こされた疾患を指す。真菌感染症は日和見性のことがあり、あるいは、初感染は酵母および／またはカビである真菌によって引き起こされることがある。
【００８９】
「処置すること」または「処置」は、損傷、疾患、病状、または疾病の治療または改善の成功の任意の兆候を指し、これは、軽減、寛解；症状の軽減、損傷、病状、または疾病を患者がより耐えられるようにすること；悪化または衰退の速度を遅くすること；悪化の最終点をより衰退させないようにすること；患者の身体的または精神的な幸福を改善することなどの、あらゆる客観的または主観的なパラメータを含む。症状の処置または改善は、身体検査、精神神経学的検査、および／または精神医学的評価の結果を含む客観的または主観的なパラメータに基づいて行われる。「処置すること」との用語およびその活用形は、損傷、病状、疾病、または疾患の予防を含み得る。いくつかの実施形態では、処置することは予防することである。他の実施形態では、処置することは予防を含まない。  
【００９０】
「処置すること」、「処置」、「緩和すること」、または「改善すること」は、本明細書において交換可能に使用される。本明細書で使用されるこれらの用語（および当技術分野でよく理解されている用語）はさらに、臨床結果を含む、被験体の状態において有益なまたは所望の結果を得るための任意のアプローチを広く含む。有益なまたは所望の臨床結果は、限定されないが、１つ以上の症状または状態の緩和または改善、疾患の範囲の減少、疾患の状態の安定化（すなわち、悪化しないこと）、疾患の伝播または拡散の防止、疾患の進行の遅延または減速、疾患の状態の改善または緩和、疾患の再発の減少、および部分的か全体的か、検出可能か検出不可能かにかかわらず、寛解を含む。言い換えれば、本明細書で使用される「処置」は、疾患の治癒、改善、または予防を含む。処置は、疾患が生じることを予防する；すなわち、疾患の拡散を阻害する；疾患の症状（例えば、かゆみ、腫大、熱傷、咳、熱、胸痛、困難呼吸）を軽減すること、疾患の根本的な原因を部分的に、または完全に取り除くこと、疾患の持続時間を短くすること、またはこれらのものの組み合わせを行う。
【００９１】
明細書において使用されるような「処置する」および「処置」は、予防処置を含むこともある。処置方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物を、被験体に投与する工程を含む。投与する工程は、単回投与からなることもあれば、一連の投与を含むこともある。処置期間の長さは、疾病の重症度、患者の年齢、化合物の濃度、処置において使用される組成物の活性、または、その組み合わせなどの様々な因子に依存する。処置または予防のために使用される薬剤の有効量は、特定の処置または予防の計画の間に増減することがあることも理解されるだろう。投与量の変化が結果として生じ、当該技術分野で既知の標準的な診断アッセイによって明白となり得る。いくつかの例では、長期投与が必要とされることもある。例えば、組成物は、患者を処置するのに十分な量と期間、被験体に投与される。
【００９２】
「予防する」、「予防すること」、および「予防」という用語は、患者における疾患症状の発生の減少を指す。予防することまたは予防は、完全（検出可能な症状がない）なものでもよく、または、処置がない場合に起こりそうな症状よりも少ない症状が観察されるような部分的なものであってもよい。いくつかの実施形態では、予防するとは、疾患、障害、または疾病の進行を遅らせること、あるいは有害な状態または望ましくない状態への進行を抑制することを指す。
【００９３】
「患者」または「必要とする被験体」とは、本明細書で提供されるような医薬組成物の投与により処置可能な疾患または疾病を患っているか、あるいはそれにかかりやすい生物を指す。非限定的な例としては、ヒト、他の哺乳動物、ウシ、ラット、マウス、イヌ、サル、ヤギ、ヒツジ、ウシ、シカ、および限定されないが、魚や鳥を含む他の非哺乳動物が挙げられる。いくつかの実施形態では、患者はヒトである。
【００９４】
本明細書で言及されるように、処置は、樹木、低木、顕花植物、観葉植物、室内植物、地被植物、および草、ならびに農学的植物（農学的植物の作物を含む）を含む任意のタイプの植物への、本明細書で開示される化合物の浸透送達も指す。
【００９５】
本明細書で使用される「水和物」は、化学量論量または非化学量論量の水を含む化合物であり、いくつかの実施形態では、水との結晶化のプロセスの間に形成される。
【００９６】
本明細書で使用される「農学的植物」という用語は、その一部またはすべてが商業規模で収穫または栽培されているか、または穫または栽培されたことがあるか、あるいは飼料、食品、繊維、または他の化学化合物の重要な供給源として機能する植物を指す。
【００９７】
「有効な量」とは、化合物がない状態と比べて、化合物が明示された目的を達成するのに十分な量である（例えば、化合物が投与される効果を達成し、疾患を処置し、酵素活性を減少させ、酵素活性を上昇させ、シグナル伝達経路を減少させ、疾患または疾病の１以上の症状を減少させる）。「有効な量」の一例は、疾患の症状の処置、予防、または減少に起因するのに十分な量であり、これは「治療上有効な量」とも呼ばれることがある。症状の「減少」（およびこの句の文法上の同等物）は、症状の重症度または頻度の低下、または症状の排除を意味する。薬物の「予防上有効な量」は、被験体に投与された時に、例えば、損傷、疾患、病状、または疾病の発症（または再発）の予防または遅延、あるいは、損傷、疾患、病状、または疾病、またはそれらの症状の発症（または再発）の可能性の減少といった、意図した予防的効果を持つ薬物の量である。完全な予防効果は必ずしも、１回の用量の投与によっては生じず、一連の投与量の投与後にのみ生じることがある。ゆえに、予防上有効な量は、１回以上の投与において投与され得る。「活性を低下させる量」は、本明細書で使用されるように、アンタゴニストのない状態に比べて、酵素の活性を減少させることを要求されるアンタゴニストの量を指す。「機能を妨害する量」は、本明細書で使用されるように、アンタゴニストのない状態に比べて、酵素またはタンパク質の機能を妨害することを要求されるアンタゴニストの量を指す。正確な量は、処置の目的に依存し、既知の技術を用いて当業者により解明可能となる（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  （ｖｏｌｓ．  １−３，  １９９２）；  Ｌｌｏｙｄ，  Ｔｈｅ  Ａｒｔ，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ  （１９９９）；  Ｐｉｃｋａｒ，  Ｄｏｓａｇｅ  Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ  （１９９９）；およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ２００３，  Ｇｅｎｎａｒｏ，  Ｅｄ．，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓを参照）。治療上有効な量は、関連する生理学的効果を測定することによって確認可能であり、投与レジメンや被験体の状態の診断分析などに関連して調整可能である。例として、投与後の特定の時間における、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物（あるいは、その代謝物など）の血清レベルの測定は、治療上有効な量が投与されたかどうかを示すことができる。
【００９８】
本明細書に記載される任意の化合物について、治療上有効な量は、細胞培養アッセイから最初に決定され得る。標的濃度は、本明細書に記載されるか、または当該技術分野で既知の方法を用いて測定されるように、本明細書に記載される方法を達成することが出来る活性化合物の濃度である。
【００９９】
当該技術分野で周知のように、ヒトで使用される治療上有効な量も動物モデルから決定され得る。例えば、ヒトのための投与量は、動物に有効であることがわかった濃度を達成するように製剤化され得る。ヒトにおける投与量は、上述のように、化合物の効果をモニタリングして、投与量を上方または下方に調整することにより、調整され得る。上述の方法および他の方法に基づく、ヒトにおける最大限の効果を達成するための投与量の調整は、当業者の能力内にあるのが適切である。上記の方法および他の方法に基づく、ヒトにおける最大限の治療濃度域効果または毒性を達成するための投与量の調整は、当業者の能力の範囲内である。
【０１００】
上記のように、「治療上有効な量」との用語は、本明細書に記載されるように、障害を改善するのに十分な治療剤のその量を指す。例えば、所定のパラメータについて、治療上有効な量は、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、４０％、５０％、６０％、７５％、８０％、９０％、または少なくとも１００％の増加または減少を示すだろう。治療薬の有効性も「〜倍」増加または減少すると表現され得る。例えば、治療上有効な量は、対照よりも少なくとも１．２倍、１．５倍、２倍、５倍、またはそれ以上の効果を有しうる。
【０１０１】
投与量は、患者および利用される化合物の要件に依存して変動し得る。患者に投与される投与量は、本発明の文脈において、患者における有益な治療応答を経時的に達成するのに十分でなければならない。投与量の大きさも、任意の副作用の存在、性質、および範囲により決定される。特定の状況に適切な投与量の決定は従事者の技能の範囲内である。一般に、処置は、化合物の最適量未満である少ない投与量で開始される。その後、状況下での最適な効果に到達するまで、投与量を少量ずつ増やしていく。投与の量および間隔は、処置されている特定の臨床的指標に有効な、投与された化合物のレベルをもたらすよう個々に調整され得る。これにより、個体の病状の重症度に対応する治療レジメンが提供される。
【０１０２】
本明細書で使用されるように、「投与」との用語は、非経口または腸内の投与を意味する。これに応じて、本明細書で使用されるように、「投与すること」とは、限定されないが、被験体への、経口投与、坐剤としての投与、局所的な接触、静脈内、腹腔内、筋肉内、吸入、噴霧、病巣内、くも膜下腔内、頭蓋内、鼻腔内、皮下の投与、あるいは遅延放出装置、例えば、ミニ浸透圧ポンプの移植を含む投与を指す。投与は、経粘膜を含む任意の経路（例えば、バッカル、舌下腺、口蓋、歯肉、鼻、膣、直腸、または経皮）による。非経口投与は、例えば、静脈内、筋肉内、小動脈内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内、および頭蓋内を含む。他の送達方法は、限定されないが、リポソーム製剤、静脈注射、経皮パッチ、眼経路、耳経路などの使用を含む。「同時投与」とは、本明細書に記載された組成物が、１つ以上の追加治療薬（例えば、抗真菌剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、および／または化学療法剤）の投与と同時に、その直前に、または直後に投与されることを意味する。本発明の化合物は、患者に単独で投与され得るか、または同時投与され得る。同時投与は、化合物の、個々にまたは組み合わせた（１より多くの化合物または薬剤）の同時、ほぼ同時、または順次投与を含むように意図される。ゆえに、調製物は、必要に応じて、（例えば、代謝分解を減らすために）他の作用物質と組み合わせることが出来る。本発明の組成物は、局所経路により経皮的に送達され、アプリケータースティック、溶液、懸濁液、エマルジョン、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、顔料、粉末、およびエアロゾルとして製剤化され得る。経口調製物は、患者が摂取するのに適した錠剤、丸剤、粉末、ドラジェ、カプセル、液体、ロゼンジ、カシェ剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などを含む。固形調製物は、粉末、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ剤、坐剤、および分散可能な顆粒剤を含む。液体調製物は、溶液、懸濁液、およびエマルジョン、例えば、水、水／プロピレングリコール溶液を含む。本発明の組成物は、徐放および／または快適さを与えるための成分をさらに含むことがある。そのような成分は高分子量、アニオン性粘膜模倣性高分子、ゲル化多糖類、および微細薬物担体物質を含む。これらの成分は、米国特許第４，９１１，９２０号、第５，４０３，８４１号、第５，２１２，１６２号、および第４，８６１，７６０号に非常に詳しく議論される。これらの特許のすべての内容は、すべての目的のために全体として参照することによって本明細書に組みこまれる。本発明の組成物も、身体における遅延放出のためのマイクロスフェアとして送達可能である。例えば、マイクロスフェアは、生物分解性および注入可能のゲル製剤として（例えば、Ｇａｏ  Ｐｈａｒｍ．  Ｒｅｓ．  １２：８５７−８６３，  １９９５を参照）、または、経口投与のためのマイクロスフェアとして（例えば、Ｅｙｌｅｓ，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ４９：６６９−６７４，  １９９７を参照）、ゆっくりと皮下に放出される薬物含有マイクロスフェアの皮内注射によって投与可能である（Ｒａｏ，  Ｊ．  Ｂｉｏｍａｔｅｒ  Ｓｃｉ．  Ｐｏｌｙｍ．  Ｅｄ．  ７：６２３−６４５，  １９９５を参照）。別の実施形態で���、本発明の組成物の製剤は、細胞膜と融合するか、またはエンドサイトーシスされるリポソームを使用することによって、すなわち、細胞の表面膜タンパク質受容体に結合してエンドサイトーシスをもたらす、リポソームに結合した受容体リガンドを使用することによって、送達され得る。リポソーム、とりわけ、リポソームの表面が標的細胞に特異的な受容体リガンドが運搬しているか、あるいは特定の器官に優先的に誘導されるリポソームを用いることにより、本発明の組成物をインビボの標的細胞に集中的に送達することができる。（例えば、Ａｌ−Ｍｕｈａｍｍｅｄ，  Ｊ．  Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌ．  １３：２９３−３０６，  １９９６；  Ｃｈｏｎｎ，  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  ６：６９８−７０８，  １９９５；  Ｏｓｔｒｏ，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｈｏｓｐ．  Ｐｈａｒｍ．  ４６：１５７６−１５８７，  １９８９を参照）。本発明の組成物はナノ粒子としても送達可能である。
【０１０３】
本明細書で使用されるように、「同時投与する」とは、本明細書に記載される組成物が、１以上の追加の治療薬の投与と同時に、その直前に、またはその直後に投与されることをする。本発明の化合物は、患者に単独で投与、または同時投与され得る。同時投与は、化合物の、個々にまたは組み合わせて（１より多くの化合物）の同時または順次投与を含むように意図される。本発明の組成物は、局所経路により経皮的に送達され、または、アプリケータースティック、溶液、懸濁液、エマルジョン、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、顔料、粉末、およびエアロゾル剤として製剤化され得る。
【０１０４】
本明細書に記載される任意の化合物について、治療上有効な量は、細胞培養アッセイから最初に決定され得る。標的濃度は、本明細書に記載されるか、または当該技術分野で既知の方法を用いて測定されるように、本明細書に記載される方法を達成することが出来る活性化合物の濃度である。
【０１０５】
当該技術分野で周知のように、ヒトで使用される治療上有効な量も動物モデルから決定され得る。例えば、ヒトのための投与量は、動物に有効であることがわかった濃度を達成するように製剤化され得る。ヒトにおける投与量は、上述のように、化合物の効果をモニタリングして、投与量を上方または下方に調整することにより、調整され得る。上述の方法および他の方法に基づく、ヒトにおける最大限の効果を達成するための投与量の調整は、当業者の能力内にあるのが適切である。
【０１０６】
投与量は、患者および採用される化合物の要件に依存して変動し得る。患者に投与される投与量は、本発明の文脈において、患者における有益な治療応答を経時的に作用するのに十分でなければならない。投与量の大きさも、任意の副作用の存在、性質、および範囲により決定される。特定の状況に適切な投与量の決定は従事者の技能の範囲内である。一般に、処置は、化合物の最適量未満である少ない投与量で開始される。その後、状況下での最適な効果に到達するまで、投与量を少量ずつ増やしていく。
【０１０７】
投与の量および間隔は、処置されている特定の臨床的指標に有効な、投与された化合物のレベルをもたらすよう個々に調整され得る。これにより、個体の病状の重症度に対応する治療レジメンが提供される。
【０１０８】
本明細書で提供される教示を利用して、実質的な毒性を引き起こすことなく、かつ特定の患者で実証された臨床症状を処置するのに有効な予防的または治療的な治療レジメンを計画することができる。この計画は、化合物の効力、相対的なバイオアベイラビリティ、患者の体重、有害な副作用の存在および重症度、好ましい投与方法、および選択された薬剤の毒性プロファイルなどの要因を考慮して、活性化合物を慎重に選択することを含まなければならない。
【０１０９】
本明細書に記載の化合物は、感染症（例えば、真菌感染症）の治療に有用であることが知られている他の活性剤と、互いに組み合わせて使用することができる。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、同時投与は、第２の活性剤の０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０、２４時間、２日、４日、１週間、または１ヶ月以内に１つの活性剤を投与することを含む。同時投与は、２つの活性剤を同時に、ほぼ同時に（例えば、互いの約１分、５分、１０分、１５分、２０分、または３０分以内に）、あるいは任意の順序で順次投与することを含む。いくつかの実施形態では、同時投与は、同時製剤化、すなわち、両方の活性剤を含む単一の医薬組成物を調製することによって達成され得る。他の実施形態では、活性剤は別々に製剤化され得る。別の実施形態では、活性剤および／または補助剤は、互いに連結または結合され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、感染症（例えば、真菌感染症、細菌感染症、ウイルス感染症など）の処置と組み合わされ得る。
【０１１１】
本明細書に記載される化合物は、真菌感染症または真菌病を処置するために投与可能である。これに関して、本明細書に開示された化合物は、こうした感染症または疾患を処置するために単独で投与されることもあれば、こうした感染症または疾患を処置するために別の治療薬と同時投与されることもある。
【０１１２】
本明細書に開示された化合物は、ポリエン、アゾール、ヌクレオシドアナログ、エキノカンジン、およびアリルアミンなどの抗真菌剤と同時投与されてもよい。
【０１１３】
「抗真菌剤」とは、その明白な通常の意味に従って使用され、抗真菌特性または真菌の成長あるいは増殖を阻害する能力を有する組成物（例えば、化合物、薬物、アンタゴニスト、阻害剤、モジュレーター）を指す。いくつかの実施形態では、抗真菌剤は、真菌感染症または真菌病を処置する方法において有用性を有する、本明細書で特定される薬剤である。いくつかの実施形態では、抗真菌剤は、真菌感染症または真菌病を処置するために、米国以外の国のＦＤＡまたは同様の規制機関によって承認された薬剤である。抗真菌剤の例としては、限定されないが、挙げられる。
【０１１４】
本明細書に使用されるような「細胞」は、そのゲノムＤＮＡを保存または複製するのに十分な代謝性または他の機能を行う細胞を指す。細胞は、当該技術分野で周知の方法により識別され得、例えば、無傷の膜の存在、特定の色素による接触、後代を生成する能力、または配偶子の場合には生存可能な子孫を生成する第２の配偶子と結合する能力を含む。細胞は原核細胞および真核細胞を含み得る。原核細胞は、限定されないが、細菌を含む。真核細胞は、限定されないが、酵母菌、および動植物由来の細胞、例えば、哺乳動物、昆虫（例えば、スポドプテラ）、およびヒトの細胞を含む。細胞は、自然に非接着性であるか、または、例えばトリプシン処理により表面に結合しないよう処置された場合に、有用であり得る。
【０１１５】
「対照」または「対照実験」は、その明白な通常の意味に従って使用され、実験の被験体または試薬が、実験の手順、試薬、または可変性の省略を除いた実験と並行して処置される実験を指す。いくつかの齢において、対照は、実験効果を評価する際の比較の基準として使用される。いくつかの実施形態では、対照は、本明細書（実施形態および実施例を含む）に記載されるような化合物のない状態でのタンパク質の活性の測定値である。
【０１１６】
「変化をもたらすのに十分な量の」という句は、特定の治療の投与前（例えば、ベースラインレベル）と投与後に測定された指標のレベル間に検出可能な差があることを意味する。指標は、客観的なパラメータ（例えば、血清濃度）や主観的なパラメータ（例えば、被験体の幸福感）を含む。
【０１１７】
「実質的に純粋」とは、ある成分が、賦形剤を除く組成物の総含有量の約７５％以上、典型的には総含有量の約８５％以上を占めることを示す。より典型的には、「実質的に純粋」とは、賦形剤を除く組成物全体の少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％以上が対象成分である組成物を指す。場合によっては、対照成分が、賦形剤を除いた組成物の総含有量の約９０％以上、約９５％以上、約９６％以上を占めることになる（重量あたりの割合）。「実質的に純粋」とは、組成物が２５％、１５％、１０％、５％、または４％未満、最大で２５％、１５％、１０％、５％、または４％、あるいは、２５％、１５％、１０％、５％、または４％以下の既知または未知の不純物を含有することを示す。不純物は、賦形剤（例えば、結合剤、充填剤、希釈剤、滑剤、潤滑剤、崩壊剤など）を含まない。
【０１１８】
Ｉ．組成物
１つの態様において、本明細書では医薬組成物が提供され、上記医薬組成物は、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物：
【０１１９】
【化７】
2021536446.tif 000008
あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物；および、
（ｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤、を含み、ここで、医薬組成物は経口投薬または投与のための剤形である。
【０１２０】
他の態様では、医薬組成物が提供され、上記医薬組成物は：（ｉ）式（Ｉ）の化合物の微粒子：あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物；および（ｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤、を含み、ここで、医薬組成物は、経口投薬または投与のための剤形、あるいは吸入送達のための剤形である。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、粒子は微粒子化される。いくつかの実施形態では、粒子は約１μｍから約７５０μｍの粒径を有する。いくつかの実施形態では、粒子の少なくとも約１０％は、約１μｍから約７５０μｍの粒径を有する。いくつかの実施形態では、粒子の少なくとも約２０％は、約１μｍから約７５０μｍの粒径を有する。いくつかの実施形態では、粒子の少なくとも約３０％は、約１μｍから約７５０μｍの粒径を有する。いくつかの実施形態では、粒子の少なくとも約４０％は、約１μｍから約７５０μｍの粒径を有する。いくつかの実施形態では、粒子の少なくとも約５０％は、約１μｍから約７５０μｍの粒径を有する。いくつかの実施形態では、粒子の少なくとも約６０％は、約１μｍから約７５０μｍの粒径を有する。いくつかの実施形態では、粒子の少なくとも約７０％は、約１μｍから約７５０μｍの粒径を有する。いくつかの実施形態では、粒子の少なくとも約８０％は、約１μｍから約７５０μｍの粒径を有する。いくつかの実施形態では、粒子の少なくとも約９０％は、約１μｍから約７５０μｍの粒径を有する。いくつかの実施形態では、粒子の少なくとも約９５％は、約１μｍから約７５０μｍの粒径を有する。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、粒子はナノミル化される。いくつかの実施形態では、粒子の少なくとも約１０％は、約１μｍから約７５０ｎｍの粒径を有する。いくつかの実施形態では、粒子の少なくとも約２０％は、約１ｎｍから約７５０ｎｍの粒径を有する。いくつかの実施形態では、粒子の少なくとも約３０％は、約１ｎｍから約７５０ｎｍの粒径を有する。いくつかの実施形態では、粒子の少なくとも約４０％は、約１ｎｍから約７５０ｎｍの粒径を有する。いくつかの実施形態では、粒子の少なくとも約５０％は、約１ｎｍから約７５０ｎｍの粒径を有する。いくつかの実施形態では、粒子の少なくとも約６０％は、約１ｎｍから約７５０ｎｍの粒径を有する。いくつかの実施形態では、粒子の少なくとも約７０％は、約１ｎｍから約７５０ｎｍの粒径を有する。いくつかの実施形態では、粒子の少なくとも約８０％は、約１ｎｍから約７５０ｎｍの粒径を有する。いくつかの実施形態では、粒子の少なくとも約９０％は、約１ｎｍから約７５０ｎｍの粒径を有する。いくつかの実施形態では、粒子の少なくとも約９５％は、約１ｎｍから約７５０ｎｍの粒径を有する。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、剤形は自己マイクロ乳化薬物送達系（ＳＭＥＤＤＳ）である。いくつかの実施形態では、剤形は自己乳化薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）である。いくつかの実施形態では、剤形は懸濁液または溶液である。いくつかの実施形態では、懸濁液はコロイド懸濁液である。いくつかの実施形態では、剤形はナノ懸濁液である。いくつかの実施形態では、剤形は固体剤形である。いくつかの実施形態では、剤形は噴霧乾燥分散剤形である。いくつかの実施形態では、剤形はホットメルト顆粒化剤形である。いくつかの実施形態では、剤形はホットメルトエクストルージョン剤形である。いくつかの実施形態では、剤形は微量沈殿バルク粉末（ＭＢＰ）剤形である。いくつかの実施形態では、剤形は液体である。いくつかの実施形態では、剤形は懸濁液、溶液、シロップ、またはエリキシルである。いくつかの実施形態では、医薬組成物は経口投薬または投与のための剤形である。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、剤形は錠剤またはカプセルである。いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルは腸溶コーティングを有する。いくつかの実施形態では、剤形は錠剤である。いくつかの実施形態では、錠剤は浸透圧浮遊性（ｏｓｍｏｔｉｃ  ｆｌｏａｔｉｎｇ）錠剤である。いくつかの実施形態では、カプセルは液体を充填されたハードカプセルである。いくつかの実施形態では、カプセルはソフトゼラチンカプセルである。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、剤形は放出調節剤形である。いくつかの実施形態では、放出調節剤形は、遅延放出剤形、持続放出（ＥＲ）剤形、または標的放出剤形である。いくつかの実施形態では、ＥＲ剤形は、徐放（ＳＲ）剤形または制御放出（ＣＲ）剤形である。いくつかの実施形態では、剤形は即時放出剤形である。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍｇから約１，０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０ｍｇから約６００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約５５０ｍｇ、約５５０ｍｇ〜約６５０ｍｇ、約６５０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約８５０ｍｇ〜約９５０ｍｇ、または約９５０ｍｇ〜約１０５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含む。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、または約１，０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含む。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、または約５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含む。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、または約５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含む。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤は、充填剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、潤滑剤、またはその任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤は、微結晶性セルロース、アルファ化デンプン、ポビドン、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、またはその任意の組み合わせである。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２℃から約２５℃の温度で最大３６ヶ月間安定している。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２℃から約８℃の温度で、少なくとも約２４〜３６ヶ月間にわたって、安定している。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、または約４００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含む。
【０１３３】
１つの態様において、本明細書では医薬組成物が提供され、上記医薬組成物は：（ｉ）式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物；および（ｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤、を含み、ここで、医薬組成物は、静脈内（Ｉ．Ｖ．）、筋肉内、皮下、または皮内注射による投薬または投与のための剤形である。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物は、結晶であり、微結晶であり、非晶質であり、または凍結乾燥される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物は、結晶である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物は、非晶質である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物は、凍結乾燥される。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は溶液である。いくつかの実施形態では、剤形は共溶媒を含む。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、共溶媒は、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、プロピレングリコール、エタノール、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、クレモフォール（ｃｒｅｍｅｐｈｏｒ）、グリセリン、ベンジルアルコール、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ｔｅｒｔ−ブタノール、またはその任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、剤形はさらに油を含む。いくつかの実施形態では、油はゴマ油、大豆油、植物油、ケシの実油、ベニバナ油、またはその組み合わせを含む。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、剤形は緩衝液をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＩＶ剤形は緩衝液をさらに含む。いくつかの実施形態では、緩衝液はリン酸緩衝液である。いくつかの実施形態では、リン酸緩衝液はリン酸カルシウムである。いくつかの実施形態では、リン酸カリウムは一塩基または二塩基である。
【０１３８】
本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．（つまり、注入）剤形である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約２．５〜約１１．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．（つまり、注入）剤形である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約２．５〜約１０．５である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．（つまり、注入）剤形である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約２．５〜約１０．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．（つまり、注入）剤形である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約２．５〜約９．５である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．（つまり、注入）剤形である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約２．５〜約９．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約２．５〜約８．５である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約２．５〜約８．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約２．５〜約７．５である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約２．５〜約７．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約２．５〜約６．５である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約２．５〜約６．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約２．５〜約５．５である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約２．５〜約５．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約２．５〜約４．５である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約２．５〜約４．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約２．５〜約３．５である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約２．５〜約３．０である。
【０１３９】
本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．（つまり、注入）剤形である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約３．０〜約１１．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．（つまり、注入）剤形である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約３．０〜約１０．５である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．（つまり、注入）剤形である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約３．０〜約１０．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．（つまり、注入）剤形である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約３．０〜約９．５である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．（つまり、注入）剤形である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約３．０〜約９．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約３．０〜約８．５である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約３．０〜約８．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約３．０〜約７．５である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約３．０〜約７．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約３．０〜約６．５である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約３．０〜約６．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約３．０〜約５．５である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約３．０〜約５．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約３．０〜約４．５である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約３．０〜約４．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約３．０〜約３．５である。
【０１４０】
本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．（つまり、注入）剤形である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約３．５〜約１１．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．（つまり、注入）剤形である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約３．５〜約１０．５である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．（つまり、注入）剤形である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約３．５〜約１０．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．（つまり、注入）剤形である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約３．５〜約９．５である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．（つまり、注入）剤形である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約３．５〜約９．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約３．５〜約８．５である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約３．５〜約８．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約３．５〜約７．５である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約３．５〜約７．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約３．５〜約６．５である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約３．５〜約６．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約３．５〜約５．５である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約３．５〜約５．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約３．５〜約４．５である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約３．５〜約４．０である。
【０１４１】
本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．（つまり、注入）剤形である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約４．０〜約１１．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．（つまり、注入）剤形である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約４．０〜約１０．５である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．（つまり、注入）剤形である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約４．０〜約１０．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．（つまり、注入）剤形である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約４．０〜約９．５である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．（つまり、注入）剤形である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約４．０〜約９．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約４．０〜約８．５である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約４．０〜約８．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約４．０〜約７．５である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約４．０〜約７．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約４．０〜約６．５である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約４．０〜約６．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約４．０〜約５．５である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約４．０〜約５．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約４．０〜約４．５である。
【０１４２】
本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．（つまり、注入）剤形である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約４．５〜約１１．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．（つまり、注入）剤形である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約４．５〜約１０．５である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．（つまり、注入）剤形である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約４．５〜約１０．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．（つまり、注入）剤形である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約４．５〜約９．５である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．（つまり、注入）剤形である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約４．５〜約９．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約４．５〜約８．５である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約４．５〜約８．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約４．５〜約７．５である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約４．５〜約７．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約４．５〜約６．５である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約４．５〜約６．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約４．５〜約５．５である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約４．５〜約５．０である。
【０１４３】
本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．（つまり、注入）剤形である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約５．０〜約１１．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．（つまり、注入）剤形である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約５．０〜約１０．５である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．（つまり、注入）剤形である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約５．０〜約１０．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．（つまり、注入）剤形である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約５．０〜約９．５である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．（つまり、注入）剤形である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約５．０〜約９．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約５．０〜約８．５である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約５．０〜約８．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約５．０〜約７．５である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約５．０〜約７．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約５．０〜約６．５である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約５．０〜約６．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約５．０〜約５．５である。
【０１４４】
本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．（つまり、注入）剤形である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約５．５〜約１１．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．（つまり、注入）剤形である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約５．５〜約１０．５である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．（つまり、注入）剤形である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約５．５〜約１０．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．（つまり、注入）剤形である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約５．５〜約９．５である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．（つまり、注入）剤形である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約５．５〜約９．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約５．５〜約８．５である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約５．５〜約８．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約５．５〜約７．５である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約５．５〜約７．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約５．５〜約６．５である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約５．５〜約６．０である。
【０１４５】
本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．（つまり、注入）剤形である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約６．０〜約１１．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．（つまり、注入）剤形である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約６．０〜約１０．５である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．（つまり、注入）剤形である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約６．０〜約１０．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．（つまり、注入）剤形である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約６．０〜約９．５である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．（つまり、注入）剤形である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約６．０〜約９．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約６．０〜約８．５である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約６．０〜約８．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約６．０〜約７．５である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約６．０〜約７．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約６．０〜約６．５である。
【０１４６】
本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．（つまり、注入）剤形である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約６．５〜約１１．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．（つまり、注入）剤形である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約６．５〜約１０．５である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．（つまり、注入）剤形である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約６．５〜約１０．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．（つまり、注入）剤形である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約６．５〜約９．５である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．（つまり、注入）剤形である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約６．５〜約９．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約６．５〜約８．５である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約６．５〜約８．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約６．５〜約７．５である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約６．５〜約７．０である。
【０１４７】
本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．（つまり、注入）剤形である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約７．０〜約１１．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．（つまり、注入）剤形である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約７．０〜約１０．５である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．（つまり、注入）剤形である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約７．０〜約１０．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．（つまり、注入）剤形である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約７．０〜約９．５である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．（つまり、注入）剤形である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約７．０〜約９．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約７．０〜約８．５である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約７．０〜約８．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約７．０〜約７．５である。
【０１４８】
本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．（つまり、注入）剤形である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約７．５〜約１１．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．（つまり、注入）剤形である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約７．５〜約１０．５である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．（つまり、注入）剤形である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約７．５〜約１０．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．（つまり、注入）剤形である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約７．５〜約９．５である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．（つまり、注入）剤形である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約７．５〜約９．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約７．５〜約８．５である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約７．５〜約８．０である。
【０１４９】
本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．（つまり、注入）剤形である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約８．０〜約１１．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．（つまり、注入）剤形である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約８．０〜約１０．５である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．（つまり、注入）剤形である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約８．０〜約１０．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．（つまり、注入）剤形である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約８．０〜約９．５である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．（つまり、注入）剤形である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約８．０〜約９．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約８．０〜約８．５である。
【０１５０】
本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．（つまり、注入）剤形である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約８．５〜約１１．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．（つまり、注入）剤形である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約８．５〜約１０．５である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．（つまり、注入）剤形である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約８．５〜約１０．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．（つまり、注入）剤形である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約８．５〜約９．５である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．（つまり、注入）剤形である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約８．５〜約９．０である。
【０１５１】
本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．（つまり、注入）剤形である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約９．０〜約１１．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．（つまり、注入）剤形である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約９．０〜約１０．５である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．（つまり、注入）剤形である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約９．０〜約１０．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．（つまり、注入）剤形である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約９．０〜約９．５である。
【０１５２】
本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．（つまり、注入）剤形である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約９．５〜約１１．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．（つまり、注入）剤形である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約９．５〜約１０．５である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．（つまり、注入）剤形である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約９．５〜約１０．０である。
【０１５３】
本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．（つまり、注入）剤形である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約１０．０〜約１１．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．（つまり、注入）剤形である。
【０１５４】
本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．（つまり、注入）剤形である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約１０．５〜約１１．０である。
【０１５５】
本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約２．５である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約３．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約３．５である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約４．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約４．５である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約５．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約５．５である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約６．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約６．１である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約６．２である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約６．３である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約６．４である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約６．５である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約６．６である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約６．６である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約６．８である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約６．９である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約７．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約７．１である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約７．２である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約７．３である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約７．４である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約７．５である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約７．６である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約７．７である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約７．８である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約７．９である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約８．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約８．１である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約８．２である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約８．３である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約８．４である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約８．５である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約８．６である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約８．７である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約８．８である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約８．９である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約９．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約９．１である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約９．２である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約９．３である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約９．４である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約９．５である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約９．６である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約９．９である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約９．８である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約９．９である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約１０．０である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約１０．１である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約１０．２である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約１０．３である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約１０．４である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約１０．５である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約１０．６である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約１０．７である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約１０．８である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約１０．９である。本明細書に開示された医薬組成物のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形であり、ｐＨは約１１．０である。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、医薬組成物はＩＶによる投与のために製剤化され、約２．５〜約１１．０のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物はＩＶによる投与のために製剤化され、約２．５〜約５．０、または、約２．５〜約５．０のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物はＩＶによる投与のために製剤化され、約２．５〜約４．５、または、約７．０〜約５．０のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物のｐＨは、ＩＶによる投与のために製剤化され、塩酸および／または水酸化ナトリウムで調節される。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５ｍｇ／ｍＬから約２５０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含む。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２０ｍｇ／ｍＬから約４０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、または約３０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含む。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約−２０℃から８℃の温度で最大約２４ヶ月間安定している。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約−２０℃の温度で、約１２〜約２４ヶ月間にわたって、安定している。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含む。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、液体として保存されるとき、約−２０℃から８℃の温度で最大約２４ヶ月間安定している。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、液体として保存されるとき、約−２０℃の温度で、約１２〜約２４ヶ月間にわたって、安定している。いくつかの実施形態では、医薬組成物はｐＨ非感受性の容器に保存される。いくつかの実施形態では、ｐＨ非感受性の容器はガラスまたはプラスチックで構成される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ｐＨ非感受性の容器中で液体として保存されるとき、約−２０℃から８℃の温度で最大約２４ヶ月間安定している。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ｐＨ非感受性の容器中で液体として保存されるとき、約−２０℃の温度で、約１２〜約２４ヶ月間にわたって、安定している。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２．５〜約１１．０のｐＨを有する液体として保存されるとき、約−２０℃から８℃の温度で最大約２４ヶ月間安定している。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２．５〜約１１．０のｐＨを有する液体として保存されるとき、約−２０℃の温度で、約１２〜約２４ヶ月間にわたって、安定している。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ｐＨ非感受性の容器中で約２．５〜約１１．０のｐＨを有する液体として保存されるとき、約−２０℃から８℃の温度で最大約２４ヶ月間安定している。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ｐＨ非感受性の容器中で約２．５〜約１１．０のｐＨを有する液体として保存されるとき、約−２０℃の温度で、約１２〜約２４ヶ月間にわたって、安定している。
【０１６１】
特定の実施形態では、障害、疾患、または疾病の１つ以上の症状の処置、予防、あるいは改善において、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグの適切な投与量レベルは一般に、単一投与または複数回投与で投与され得る約１〜８０００ｍｇ、約１０〜約２０００ｍｇ、約１００〜約８００ｍｇ、約２００〜約６００ｍｇ、約１０００〜約２０００ｍｇ、あるいは約６００〜約８００ｍｇの範囲である。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグは、約１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５２５、５５０、５７５、６００、６２５、６５０、６７５、７００、７２５、７５０、７７５、８００、８２５、８５０、８７５、９００、９２５、９５０、９７５、１，０００、１，１００、１，２００、１，３００、１，４００、１，５００、１，６００、１，７００、１，８００、１，９００、２，０００  ２，５００、３，０００、３，５００、４，０００、４，５００、５，０００、５，５００、６，０００、６，５００、７，０００、７，５００、または８，０００ｍｇの量で投与される。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグは、約１０ｍｇ、約２，０００ｍｇ、約６００ｍｇ、または約２，０００ｍｇの量で投与される。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグは、約６００ｍｇの量で投与される。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグは、約７００ｍｇの量で投与される。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグは、約８００ｍｇの量で投与される。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグは、約９００ｍｇの量で投与される。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグは、約１０００ｍｇの量で投与される。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグは、約２０００ｍｇの量で投与される。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、または���ロドラッグは、約１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５２５、５５０、５７５、６００、６２５、６５０、６７５、７００、７２５、７５０、７７５、８００、８２５、８５０、８７５、９００、９２５、９５０、９７５、１，０００、１，１００、１，２００、１，３００、１，４００、１，５００、１，６００、１，７００、１，８００、１，９００、２，０００  ２，５００、３，０００、３，５００、４，０００、４，５００、５，０００、５，５００、６，０００、６，５００、７，０００、７，５００、または８，０００ｍｇ／日の量で投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいは同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、約１０ｍｇ／日の量で投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいは同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、約１５ｍｇ／日の量で投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいは同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、約２０ｍｇ／日の量で投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいは同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、約２５ｍｇ／日の量で投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいは同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、約３０ｍｇ／日の量で投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいは同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、約３５ｍｇ／日の量で投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいは同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、約４０ｍｇ／日の量で投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいは同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、約４５ｍｇ／日の量で投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいは同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、約５０ｍｇ／日の量で投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいは同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、約１００ｍｇ／日の量で投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいは同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、約１５０ｍｇ��日の量で投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいは同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、約２００ｍｇ／日の量で投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいは同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、約３００ｍｇ／日の量で投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいは同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、約４００ｍｇ／日の量で投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいは同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、約５００ｍｇ／日の量で投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいは同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、約６００ｍｇ／日の量で投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいは同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、約７００ｍｇ／日の量で投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいは同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、約８００ｍｇ／日の量で投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいは同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、約９００ｍｇ／日の量で投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいは同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、約１０００ｍｇ／日の量で投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいは同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、約２０００ｍｇ／日の量で投与される。
【０１６２】
経口投与については、本明細書で提供される医薬組成物は、処置される患者に対する対症的な投与量の調整のために、約１．０〜約１，５００ｍｇまたは約１．０〜約１，０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ、１つの実施形態では、約１、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約５０、約７５、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約４５０、約５００、約６００、約７００、約８００、約９００、および約１，０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを含有している固体剤形で製剤化可能である。
【０１６３】
経口投与については、本明細書で提供される医薬組成物は、約１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５２５、５５０、５７５、６００、６２５、６５０、６７５、７００、７２５、７５０、７７５、８００、８２５、８５０、８７５、９００、９２５、９５０、９７５、１，０００、１，１００、１，２００、１，３００、１，４００、または１，５００の式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを含有している固体剤形で製剤化可能である。いくつかの実施形態では、固体剤形は錠剤である。いくつかの実施形態では、固体剤形はカプセルである。いくつかの実施形態では、固体剤形は粉末である。いくつかの実施形態では、固体剤形は顆粒である。
【０１６４】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、約５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを含有する固体剤形で製剤化可能である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、約１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを含有する固体剤形で製剤化可能である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、約１５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを含有する固体剤形で製剤化可能である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、約２００ｍｇの式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを含有する固体剤形で製剤化可能である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、約２５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを含有する固体剤形で製剤化可能である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、約３００ｍｇの式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを含有する固体剤形で製剤化可能である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、約４００ｍｇの式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを含有する固体剤形で製剤化可能である。
【０１６５】
経口投与については、本明細書で提供される医薬組成物は、処置される患者に対する対症的な投与量の調整のために、約１．０〜約１，５００ｍｇまたは約１．０〜約１，０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ、１つの実施形態では、約１、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約５０、約７５、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約４５０、約５００、約６００、約７００、約８００、約９００、および約１，０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを含有している錠剤の形態で製剤化可能である。
【０１６６】
経口投与については、本明細書で提供される医薬組成物は、約１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５２５、５５０、５７５、６００、６２５、６５０、６７５、７００、７２５、７５０、７７５、８００、８２５、８５０、８７５、９００、９２５、９５０、９７５、１，０００、１，１００、１，２００、１，３００、１，４００、または１，５００の式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを含有している錠剤の形態で製剤化可能である。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、約５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを含有する錠剤の形態で製剤化可能である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、約１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを含有する錠剤の形態で製剤化可能である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、約１５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを含有する錠剤の形態で製剤化可能である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、約２００ｍｇの式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを含有する錠剤の形態で製剤化可能である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、約２５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを含有する錠剤の形態で製剤化可能である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、約３００ｍｇの式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを含有する錠剤の形態で製剤化可能である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、約４００ｍｇの式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを含有する錠剤の形態で製剤化可能である。
【０１６８】
経口投与については、本明細書で提供される医薬組成物は、処置される患者に対する対症的な投与量の調整のために、約１．０〜約１，５００ｍｇまたは約１．０〜約１，０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ、１つの実施形態では、約１、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約５０、約７５、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約４５０、約５００、約６００、約７００、約８００、約９００、および約１，０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを含有している液体（例えば、溶液、懸濁液、またはシロップ）の形態で製剤化可能である。
【０１６９】
経口投与については、本明細書で提供される医薬組成物は、約１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５２５、５５０、５７５、６００、６２５、６５０、６７５、７００、７２５、７５０、７７５、８００、８２５、８５０、８７５、９００、９２５、９５０、９７５、１，０００、１，１００、１，２００、１，３００、１，４００、または１，５００の式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを含有している液体（例えば、溶液、懸濁液、またはシロップ）の形態で製剤化可能である。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、約５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを含有している液体（例えば、溶液、懸濁液、またはシロップ）の形態で製剤化可能である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、約１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを含有している液体（例えば、溶液、懸濁液、またはシロップ）の形態で製剤化可能である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、約１５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを含有している液体（例えば、溶液、懸濁液、またはシロップ）の形態で製剤化可能である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、約２００ｍｇの式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを含有している液体（例えば、溶液、懸濁液、またはシロップ）の形態で製剤化可能である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、約２５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを含有している液体（例えば、溶液、懸濁液、またはシロップ）の形態で製剤化可能である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、約３００ｍｇの式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを含有している液体（例えば、溶液、懸濁液、またはシロップ）の形態で製剤化可能である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、約４００ｍｇの式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを含有している液体（例えば、溶液、懸濁液、またはシロップ）の形態で製剤化可能である。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、処置される患者に対する対症的な投与量の調整のために、約１．０〜約１，５００ｍｇまたは約１．０〜約１，０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ、１つの実施形態では、約１、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約５０、約７５、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約４５０、約５００、約６００、約７００、約８００、約９００、および約１，０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを含有している液体（例えば、ＩＶ）剤形で製剤化可能である。
【０１７２】
経口投与については、本明細書で提供される医薬組成物は、約１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５２５、５５０、５７５、６００、６２５、６５０、６７５、７００、７２５、７５０、７７５、８００、８２５、８５０、８７５、９００、９２５、９５０、９７５、１，０００、１，１００、１，２００、１，３００、１，４００、または１，５００の式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを含有している液体（例えば、ＩＶ）剤形で製剤化可能である。
【０１７３】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、約５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを含有する液体（例えば、ＩＶ）剤形で製剤化可能である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、約１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを含有する液体（例えば、ＩＶ）剤形で製剤化可能である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、約１５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを含有する液体（例えば、ＩＶ）剤形で製剤化可能である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、約２００ｍｇの式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを含有する液体（例えば、ＩＶ）剤形で製剤化可能である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、約２５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを含有する液体（例えば、ＩＶ）剤形で製剤化可能である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、約３００ｍｇの式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを含有する液体（例えば、ＩＶ）剤形で製剤化可能である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、約４００ｍｇの式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを含有する液体（例えば、ＩＶ）剤形で製剤化可能である。
【０１７４】
医薬組成物は、１日あたり１回、２回、３回、および４回を含む、１日あたり１〜４回のレジメンで投与可能である。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグは、１日については１日２回約１０００ｍｇの量で、その後、処置の継続期間にわたって１日１回６００ｍｇの量で、必要としている患者に投与される。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグは、１日については１日２回約１０００ｍｇの量で、その後、処置の継続期間にわたって１日１回８００ｍｇの量で、必要としている患者に投与される。
【０１７５】
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグは、１日については１日２回約１０００ｍｇの量で、その後、処置の継続期間にわたって１日１回９００ｍｇの量で、必要としている患者に投与される。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグは、１日については１日２回約１０００ｍｇの量で、その後、処置の継続期間にわたって１日１回１０００ｍｇの量で、必要としている患者に投与される。
【０１７６】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグは、２日間にわたって１日２回約１０００ｍｇの量で、その後、処置の継続期間にわたって１日１回６００ｍｇの量で、必要としている患者に投与される。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグは、２日間にわたって１日２回約１０００ｍｇの量で、その後、処置の継続期間にわたって１日１回８００ｍｇの量で、必要としている患者に投与される。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグは、２日間にわたって１日２回約１０００ｍｇの量で、その後、処置の継続期間にわたって１日１回９００ｍｇの量で、必要としている患者に投与される。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグは、２日間にわたって１日２回約１０００ｍｇの量で、その後、処置の継続期間にわたって１日１回１０００ｍｇの量で、必要としている患者に投与される。
【０１７７】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグは、３日間にわたって１日２回約１０００ｍｇの量で、その後、処置の継続期間にわたって１日１回６００ｍｇの量で、必要としている患者に投与される。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグは、３日間にわたって１日２回約１０００ｍｇの量で、その後、処置の継続期間にわたって１日１回８００ｍｇの量で、必要としている患者に投与される。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグは、３日間にわたって１日２回約１０００ｍｇの量で、その後、処置の継続期間にわたって１日１回９００ｍｇの量で、必要としている患者に投与される。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグは、３日間にわたって１日２回約１０００ｍｇの量で、その後、処置の継続期間にわたって１日１回１０００ｍｇの量で、必要としている患者に投与される。
【０１７８】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグは、４日間にわたって１日２回約１０００ｍｇの量で、その後、処置の継続期間にわたって１日１回６００ｍｇの量で、必要としている患者に投与される。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグは、４日間にわたって１日２回約１０００ｍｇの量で、その後、処置の継続期間にわたって１日１回８００ｍｇの量で、必要としている患者に投与される。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグは、４日間にわたって１日２回約１０００ｍｇの量で、その後、処置の継続期間にわたって１日１回９００ｍｇの量で、必要としている患者に投与される。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグは、４日間にわたって１日２回約１０００ｍｇの量で、その後、処置の継続期間にわたって１日１回１０００ｍｇの量で、必要としている患者に投与される。
【０１７９】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグは、１回約１０００ｍｇの量で、必要としている患者に投与される。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグは、疾患の寛解、回復、または耐えられない毒性が生じるまで、約４０ｍｇ〜約１４５ｍｇ、約４０〜約１，０００、約６００〜約１，０００、または約６００ｍｇ〜約２，０００ｍｇの量で、必要としている患者に毎日投与される。
【０１８０】
他の態様では、組み合わせ組成物が提供され、上記組み合わせ組成物は：（ｉ）式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物；および、（ｉｉ）少なくとも１つの抗真菌剤を含む。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの抗真菌剤は、アゾール、エキノカンジン、アムホテリシンＢデオキシコレート、アムホテリシンＢコクリエート、５−フルオロサイトシン、テルビナフィン、グリセオフルビン、ＶＬ−２３９７、イブレキサフンゲルプ（ｉｂｒｅｘａｆｕｎｇｅｒｐ）、オロトミド（ｏｒｏｔｏｍｉｄｅ）Ｆ９０１３１８、またはその組み合わせである。いくつかの実施形態では、アゾールは、ケトコナゾール、フルコナゾール、ポサコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、イサブコナゾール、またはミコナゾールである。いくつかの実施形態では、エキノカンジンは、カスポファンギン、アニデュラファンギン、ミカファンギン、またはレザファンギン（ｒｅｚａｆｕｎｇｉｎ）である。
【０１８２】
１つの態様において、本明細書では組み合わせ組成物が提供され、上記組み合わせ組成物は、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物：
【０１８３】
【化８】
2021536446.tif 000009
あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物；および、
（ｉｉ）式（ＩＩ）の化合物：
【０１８４】
【化９】
2021536446.tif 000010
あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含む。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、組み合わせ組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物、および式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物は、両方とも結晶である。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物、および式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物は、約１０：１からの比で存在する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物、および式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物は、約９：１〜約９．９９：０．０１の比で存在する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物、および式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物は、約９．５：０．５〜約９．９：０．１の比で存在する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物、および式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に可能な塩、溶媒和物、または水和物は、約９：１、約９．１：０．９、約９．２：０．８、約９．３：０．７、約９．４：０．６、約９．５：０．５、約９．６：０．４、約９．７：０．３、約９．８：０．２、または約９．９：０．１の比で存在する。
【０１８８】
特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約１００：０．０１〜約０．０１：１００である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約１００：０．０１である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約１００：０．１である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約１００：１である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約１００：１である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約８０：１である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約７０：１である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約６０：１である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約５０：１である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約４０：１である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約３０：１である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約１０：１である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約９：１である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約８：１である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約７：１である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約６：１である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約５：１である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約４：１である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約３：１である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約２：１である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約１．５：１である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約１：１である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約１：１．５である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約１：２である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約１：３である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約１：４である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約１：５である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約１：６である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約１：７である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約１：８である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約１：９である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約１：１０である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約１：２０である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約１：３０である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約１：４０である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約１：５０である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の
比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約１：６０である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約１：７０である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約１：８０である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約１：９０である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約１：１００である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約０．１：１００である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約０．０１：１００である。
【０１８９】
特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、少なくとも約１００：０．０１、１００：０．１、１００：１、９０：１、８０：１、７０：１、６０：１、５０：１、４０：１、３０：１、２０：１、１０：１、９：１、８：１、７：１、６：１、５：１、４：１、３：１、２：１、１．５：１、１：１、１：１．５、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：２０、１：３０、１：４０、１：５０、１：６０、１：７０、１：８０、１：９０  １：１００、０．１：１００、または約０．０１：１００である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、最大で約１００：０．０１、１００：０．１、１００：１、９０：１、８０：１、７０：１、６０：１、５０：１、４０：１、３０：１、２０：１、１０：１、９：１、８：１、７：１、６：１、５：１、４：１、３：１、２：１、１．５：１、１：１、１：１．５、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：２０、１：３０、１：４０、１：５０、１：６０、１：７０、１：８０、１：９０  １：１００、０．１：１００、または約０．０１：１００である。
【０１９０】
特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約１０：０．１〜約０．１：１０である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約１０：０．１である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約１０：０．２である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約１０：０．３である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約１０：０．４である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約１０：０．５である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約１０：０．６である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約１０：０．７である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約１０：０．８である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約１０：０．９である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約１０：１である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約９：１である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約８：１である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約７：１である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約６：１である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約５：１である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約４：１である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約３：１である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約２：１である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約１．５：１である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約１：１である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約１：１．５である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約１：２である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約１：２である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約１：３である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約１：４である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約１：５である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約１：６である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約１：７である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約１：８である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約１：９である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約１：１０である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約０．９：１０である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約０．８：１０である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約０．７：１０である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約０．６：１０である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、
溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約０．５：１０である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約０．４：１０である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約０．３：１０である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約０．２：１０である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約０．１：１０である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約０．０１：１０である。
【０１９１】
特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、少なくとも約１０：０．１、１０：０．２、１０：０．３、１０：０．４、１０：０．５、１０：０．６、１０：０．７、１０：０．８、１０：０．９、１０：１、９：１、８：１、７：１、６：１、５：１、４：１、３：１、２：１、１．５：１、１：１、１：１．５、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、０．９：１０、０．８：１０、０．８：１０、０．７：１０、０．６：１０、０．５：１０、０．４：１０、０．３：１０、０．２：１０、または約０．１：１０である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、最大で約１０：０．１、１０：０．２、１０：０．３、１０：０．４、１０：０．５、１０：０．６、１０：０．７、１０：０．８、１０：０．９、１０：１、９：１、８：１、７：１、６：１、５：１、４：１、３：１、２：１、１．５：１、１：１、１：１．５、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、０．９：１０、０．８：１０、０．８：１０、０．７：１０、０．６：１０、０．５：１０、０．４：１０、０．３：１０、０．２：１０、または約０．１：１０である。
【０１９２】
特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約５：１〜約１：５である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約５：１である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約４：１である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約３：１である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約２：１である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約１．５：１である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約１：１である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約１：１．５である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約１：２である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約１：３である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約１：４である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、約１：５である。
【０１９３】
特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、少なくとも約５：１、４：１、３：１、２：１、１．５：１、１：１、１：１．５、１：２、１：３、１：４、または約１：５である。特定の実施形態では、医薬組成物における、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比に対する式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の比は、最大で約５：１、４：１、３：１、２：１、１．５：１、１：１、１：１．５、１：２、１：３、１：４、または約１：５である。
【０１９４】
本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物は、実質的に純粋である。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物は、不純物を実質的に含まない。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、約１０．０％（ｗ／ｗ）未満の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、約９．０％（ｗ／ｗ）未満の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、約８．０％（ｗ／ｗ）未満の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、約７．０％（ｗ／ｗ）未満の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、約６．０％（ｗ／ｗ）未満の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、約５．０％ｗ／ｗ未満の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、約４．０％（ｗ／ｗ）未満の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、約３．９％（ｗ／ｗ）未満の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、約３．８％（ｗ／ｗ）未満の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、約３．７％（ｗ／ｗ）未満の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、約３．６％（ｗ／ｗ）未満の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、約３．５％（ｗ／ｗ）未満の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、約３．４％（ｗ／ｗ）未満の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、約３．３％（ｗ／ｗ）未満の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、約３．２％（ｗ／ｗ）未満の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、約３．１％（ｗ／ｗ）未満の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、約３．０％（ｗ／ｗ）未満の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、約２．９％（ｗ／ｗ）未満の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、約２．８％（ｗ／ｗ）未満の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、約２．７％（ｗ／ｗ）未満の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、約２．６％（ｗ／ｗ）未満の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、約２．５％（ｗ／ｗ）未満の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、約２．４％（ｗ／ｗ）未満の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、約２．３％（ｗ／ｗ）未満の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、約２．２％（ｗ／ｗ）未満の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、約２．１％（ｗ／ｗ）未満の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、約２．０％（ｗ／ｗ）未満の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、約１．９％（ｗ／ｗ）未満の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、約１．８％（ｗ／ｗ）未満の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、約１．７％（ｗ／ｗ）未満の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、約１．６％（ｗ／ｗ）未満の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、約１．５％（ｗ／ｗ）未満の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、約１．４％（ｗ／ｗ）未満の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、約１．３％（ｗ／ｗ）未満の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、約１．２％（ｗ／ｗ）未満の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、約１．１％（ｗ／ｗ）未満の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、約１．０％（ｗ／ｗ）未満の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、約０．９％（ｗ／ｗ）未満の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、約０．８％（ｗ／ｗ）未満の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、約０．７％（ｗ／ｗ）未満の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、約０．６％（ｗ／ｗ）未満の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、約０．５％（ｗ／ｗ）未満の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、約０．４％（ｗ／ｗ）未満の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、約０．３％（ｗ／ｗ）未満の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、約０．２％（ｗ／ｗ）未満の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、約０．１％ｗ／ｗ未満の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、約０．０５％（ｗ／ｗ）未満の不純物の含有量として定義される。
【０１９５】
本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物は、不純物を実質的に含まない。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、最大で約１０．０％（ｗ／ｗ）の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、最大で約９．０％（ｗ／ｗ）の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、最大で約８．０％（ｗ／ｗ）の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、最大で約７．０％（ｗ／ｗ）の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、最大で約６．０％（ｗ／ｗ）の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、約５．０％ｗ／ｗの不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、最大で約４．０％（ｗ／ｗ）の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、最大で約３．９％（ｗ／ｗ）の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、最大で約３．８％（ｗ／ｗ）の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、最大で約３．７％（ｗ／ｗ）の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、最大で約３．６％（ｗ／ｗ）の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、最大で約３．５％（ｗ／ｗ）の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、最大で約３．４％（ｗ／ｗ）の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、最大で約３．３％（ｗ／ｗ）の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、最大で約３．２％（ｗ／ｗ）の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、最大で約３．１％（ｗ／ｗ）の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、最大で約３．０％（ｗ／ｗ）の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、最大で約２．９％（ｗ／ｗ）の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、最大で約２．８％（ｗ／ｗ）の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、最大で約２．７％（ｗ／ｗ）の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、最大で約２．６％（ｗ／ｗ）の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、最大で約２．５％（ｗ／ｗ）の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、最大で約２．４％（ｗ／ｗ）の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、最大で約２．３％（ｗ／ｗ）の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、最大で約２．２％（ｗ／ｗ）の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、最大で約２．１％（ｗ／ｗ）の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、最大で約２．０％（ｗ／ｗ）の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、最大で約１．９％（ｗ／ｗ）の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、最大で約１．８％（ｗ／ｗ）の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、最大で約１．７％（ｗ／ｗ）の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、最大で約１．６％（ｗ／ｗ）の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、最大で約１．５％（ｗ／ｗ）の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、最大で約１．４％（ｗ／ｗ）の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、最大で約１．３％（ｗ／ｗ）の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、最大で約１．２％（ｗ／ｗ）の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、最大で約１．１％（ｗ／ｗ）の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、最大で約１．０％（ｗ／ｗ）の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、最大で約０．９％（ｗ／ｗ）の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、最大で約０．８％（ｗ／ｗ）の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、最大で約０．７％（ｗ／ｗ）の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、最大で約０．６％（ｗ／ｗ）の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、最大で約０．５％（ｗ／ｗ）の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、最大で約０．４％（ｗ／ｗ）の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、最大で約０．３％（ｗ／ｗ）の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、最大で約０．２％（ｗ／ｗ）の不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、約０．１％ｗ／ｗの不純物の含有量として定義される。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、不純物を実質的に含まないとは、最大で約０．０５％（ｗ／ｗ）の不純物の含有量として定義される。
【０１９６】
本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は少なくとも約９０％純粋である。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は少なくとも約９１％純粋である。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は少なくとも約９２％純粋である。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は少なくとも約９３％純粋である。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は少なくとも約９４％純粋である。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は少なくとも約９５％純粋である。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は少なくとも約９６％純粋である。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は少なくとも約９７％純粋である。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は少なくとも約９８％純粋である。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は少なくとも約９９％純粋である。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は少なくとも約９９．１％、約９９．２％、約９９．３％、約９９．４％、約９９．５％、約９９．６％、約９９．７％、約９９．８％、約９９．９％、または約１００％純粋である。
【０１９７】
本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は最大で約９０％純粋である。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は最大で約９１％純粋である。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は最大で約９２％純粋である。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は最大で約９３％純粋である。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は最大で約９４％純粋である。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は最大で約９５％純粋である。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は最大で約９６％純粋である。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は最大で約９７％純粋である。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は最大で約９８％純粋である。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は最大で約９９％純粋である。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は最大で約９９．１％、約９９．２％、約９９．３％、約９９．４％、約９９．５％、約９９．６％、約９９．７％、約９９．８％、約９９．９％、または約１００％純粋である。
【０１９８】
本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物は、約１０％未満の少なくとも１つの不純物を含む。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は約９％未満の少なくとも１つの不純物を含む。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は約８％未満の少なくとも１つの不純物を含む。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は約７％未満の少なくとも１つの不純物を含む。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は約６％未満の少なくとも１つの不純物を含む。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は約５％未満の少なくとも１つの不純物を含む。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は約４％未満の少なくとも１つの不純物を含む。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は約３％未満の少なくとも１つの不純物を含む。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は約２％未満の少なくとも１つの不純物を含む。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は約１％未満の少なくとも１つの不純物を含む。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は約０．９％未満の少なくとも１つの不純物を含む。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は約０．８％未満の少なくとも１つの不純物を含む。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は約０．７％未満の少なくとも１つの不純物を含む。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は約０．６％未満の少なくとも１つの不純物を含む。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は約０．５％未満の少なくとも１つの不純物を含む。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は約０．４％未満の少なくとも１つの不純物を含む。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は約０．３％未満の少なくとも１つの不純物を含む。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は約０．２％未満の少なくとも１つの不純物を含む。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は約０．１％未満の少なくとも１つの不純物を含む。
【０１９９】
本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は最大で約１０％の少なくとも１つの不純物を含む。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は最大で約９％の少なくとも１つの不純物を含む。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は最大で約８％の少なくとも１つの不純物を含む。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は最大で約７％の少なくとも１つの不純物を含む。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は最大で約６％の少なくとも１つの不純物を含む。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は最大で約５％の少なくとも１つの不純物を含む。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は最大で約４％の少なくとも１つの不純物を含む。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は最大で約３％の少なくとも１つの不純物を含む。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は最大で約２％の少なくとも１つの不純物を含む。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は最大で約１％の少なくとも１つの不純物を含む。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は最大で約０．９％の少なくとも１つの不純物を含む。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は最大で約０．８％の少なくとも１つの不純物を含む。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は最大で約０．７％の少なくとも１つの不純物を含む。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は最大で約０．６％の少なくとも１つの不純物を含む。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は最大で約０．５％の少なくとも１つの不純物を含む。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は最大で約０．４％の少なくとも１つの不純物を含む。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は最大で約０．３％の少なくとも１つの不純物を含む。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は最大で約０．２％の少なくとも１つの不純物を含む。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は最大で約０．１％の少なくとも１つの不純物を含む。
【０２００】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は不純物を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、医薬組成物は少なくとも約９０％純粋である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は少なくとも約９５％純粋である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は少なくとも約９６％純粋である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は少なくとも約９７％純粋である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は少なくとも約９８％純粋である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は少なくとも約９９％純粋である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は少なくとも約９９．１％、約９９．２％、約９９．３％、約９９．４％、約９９．５％、約９９．６％、約９９．７％、約９９．８％、約９９．９％、または約１００％純粋である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、最大で約１０％（ｗ／ｗ）の少なくとも１つの不純物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０％（ｗ／ｗ）未満、約９％（ｗ／ｗ）未満、約８％（ｗ／ｗ）未満、約７％（ｗ／ｗ）未満、約６％（ｗ／ｗ）未満、約５％（ｗ／ｗ）未満、約４％（ｗ／ｗ）未満、約３％（ｗ／ｗ）未満、約２％（ｗ／ｗ）未満、または約１％（ｗ／ｗ）未満の少なくとも１つの不純物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５％（ｗ／ｗ）未満、約４％（ｗ／ｗ）未満、約３％（ｗ／ｗ）未満、約２％（ｗ／ｗ）未満、または約１％（ｗ／ｗ）未満の少なくとも１つの不純物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．９％（ｗ／ｗ）未満、約０．８％（ｗ／ｗ）未満、約０．７％（ｗ／ｗ）未満、約０．６％（ｗ／ｗ）未満、約０．５％（ｗ／ｗ）未満、約０．４％（ｗ／ｗ）未満、約０．３％（ｗ／ｗ）未満、約０．２％（ｗ／ｗ）未満、または約０．１％（ｗ／ｗ）未満の少なくとも１つの不純物を含む。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの不純物は分解物である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの不純物は：
【０２０２】
【化１０】
2021536446.tif 000011
、またはその任意の組み合わせである。
【０２０３】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの不純物は、
【０２０４】
【化１１】
2021536446.tif 000012
である。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は最大で約４．０％（ｗ／ｗ）の総不純物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、最大で約０．５％（ｗ／ｗ）の任意の個々の不純物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、最大で約１．５％（ｗ／ｗ）の化合物を含む。
【０２０６】
【化１２】
2021536446.tif 000013
【０２０７】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物中の不純物は、
【０２０８】
【化１３】
2021536446.tif 000014
である。
【０２０９】
式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物は、被験体への投与に適した組成物の形態であり得る。一般的に、そのような組成物は、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物、および、生理学的に許容可能な１以上の希釈剤、担体、または賦形剤を含む「医薬組成物」である。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物は、治療的に許容可能な量で存在する。医薬組成物は本発明の方法で使用されてもよく、したがって、例えば、医薬組成物は、本明細書に記載される治療的および予防的な方法および使用を実行するために、エクスビボまたはインビボで被験体に投与可能である。
【０２１０】
本発明の医薬組成物は、意図した投与の方法または経路と適合するように製剤化可能であり、例示的な投与経路が本明細書に記載される。
【０２１１】
式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含有する医薬組成物は、経口使用に適した形態、例えば、錠剤、カプセル、トローチ、ロゼンジ、水性または油性の懸濁液、分散可能な粉末または顆粒剤、エマルジョン、ハードカプセルまたはソフトカプセル、あるいはシロップ、溶液、マイクロビーズ、またはエリキシルであり得る。経口使用を目的とした医薬組成物は、当該技術分野で知られている医薬組成物の製造について当該技術で知られている任意の方法に従って調製可能であり、そのような組成物は、薬学的にエレガントで口あたりの良い製剤を提供するために、例えば、甘味料、香味料、着色料、保存料などの１以上の薬剤を含み得る。錠剤、カプセルなどは、その製造に適した、無毒の薬学的に許容可能な賦形剤と混合物した活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムなどの希釈剤；顆粒剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、またはアルギン酸；結合剤、例えば、スターチ、ゼラチン、またはアラビアゴム、および平滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクなどであり得る。
【０２１２】
経口投与に適した錠剤、カプセルなどは、コーティングされないこともあれば、消化管での崩壊や吸収を遅らせて持続作用を与えるために周知技術によってコーティングされることもある。例えば、モノステアリン酸グリセリルやジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を採用してもよい。それらは、当該技術分野で知られている技術によってコーティングされることで、制御放出のための浸透圧治療用錠剤が形成されることもある。追加の薬剤としては、投与された組成物の送達を制御するために、生分解性または生体適合性の粒子、あるいはポリマー物質、例えば、ポリエステル、ポリアミン酸、ヒドロゲル、ポリビニルピロリドン、ポリ無水物、ポリグリコール酸、エチレンビニルアセテート、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、プロタミンサルフェート、またはラクチド／グリコリドコポリマー、ポリラクチド／グリコリドコポリマー、エチレンビニルアセテートコポリマーが挙げられる。例えば、経口剤は、コアセルベーション技術や界面重合によって、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチンマイクロカプセルあるいはポリ（メチルメタクロレート）マイクロカプセルをそれぞれ使用することによって調製されたマイクロカプセルにおいて、もしくはコロイド状の薬物送達系においてに封入可能である。コロイド分散系としては、高分子複合体、ナノカプセル、マイクロスフィア、マイクロビーズ、および水中油型エマルション、ミセル、混合ミセル、ならびにリポソームを含む脂質系が挙げられる。上述の製剤の調製のための方法は当業者には明らかであろう。
【０２１３】
経口使用のための製剤はさらに、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カオリン、または微結晶性セルロースと混合されるハードゼラチンカプセルとして、あるいは、活性成分が水または油媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン、またはオリーブオイルと混合されるソフトゼラチンカプセルとして与えられ得る。
【０２１４】
水性懸濁液は製造に適した賦形剤を含む混合物中の活性材料を含んでいる。こうした賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアラビアゴム；分散剤または湿潤剤、例えば、自然発生のリン脂質（例えば、レシチン）、または、脂肪酸（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）とのアルキレンオキシドの縮合生成物、あるいは、長鎖脂肪族アルコール（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノールのための）とのエチレンオキシドの縮合生成物、あるいは脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとのエチレンオキシドの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトール）、あるいは、脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとのエチレンオキシドの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。水性懸濁液はさらに１以上の防腐剤を含有することもある。
【０２１５】
油性懸濁液は、植物油、例えば、落花生油、オリーブオイル、胡麻油、またはやし油、あるいは流動パラフィンなどの鉱油中に活性成分を懸濁することによって製剤化され得る。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、みつろう、固形パラフィン、セチルアルコールを含み得る。上述されるものなどの甘味料および香味料は、口あたりの良い経口調製物を提供するために添加され得る。
【０２１６】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性の粉末および顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、および随意に１以上の懸濁化剤ならびに／あるいは防腐剤と混合した活性成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、本明細書に例証される。
【０２１７】
本発明の医薬組成物は水中油型エマルションの形態でもあり得る。油相は、植物油、例えば、オリーブオイルまたはラッカセイ油、または鉱油、例えば、流動パラフィン、あるいはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、自然発生ゴム、例えば、アラビアガム、トラガカントゴム；自然発生のリン脂質、例えば、ダイズ、レシチン、および、脂肪酸に由来するエステルまたは部分エステル）；ヘキシトール無水物、例えば、ソルビタンモノオレエート）；エチレンオキシドとの部分エステルの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。
【０２１８】
医薬組成物は、典型的には、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物；および１以上の薬学的および生理学的に許容可能な製剤薬剤を含む。適切な薬学的または生理学的に許容可能な希釈剤、担体、または賦形剤としては、限定されないが、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸および重硫酸ナトリウム）、防腐剤（例えば、ベンジルアルコール、メチルパラベン、エチル、またはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート）、乳化剤、懸濁化剤、分散剤、溶媒、充填剤、増量剤、界面活性剤、緩衝液、ビヒクル、希釈剤、および／またはアジュバントが挙げられる。例えば、適切なビヒクルは、生理食塩水やクエン酸緩衝生理食塩水、おそらくは、非経口投与のための医薬組成物中で一般的な他の材料を補充したものであり得る。中性緩衝生理食塩水または血清アルブミンと混合した生理食塩水はさらなる例示的なビヒクルである。当業者は、本明細書で企図される医薬組成物および剤形に使用できる様々な緩衝液を容易に認識することができる。代表的な緩衝液としては、限定されないが、薬学的に許容可能な弱酸、弱塩基、またはその混合物が挙げられる。一例として、緩衝液成分は、リン酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、およびその塩（例えば、一塩基リン酸カリウム、二塩基リン酸カリウムなど）などの水溶性材料であり得る。許容可能な緩衝剤は、例えば、トリス緩衝液；Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）；２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）；２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸ナトリウム塩（ＭＥＳ）；３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）；および、Ｎ−トリス［ヒドロキシメチル］メチル−３−アミノプロパンスルホン酸（ＴＡＰＳ）、リン酸二水素カルシウム、およびリン酸一水素カルシウムを含む。
【０２１９】
医薬組成物は、製剤化された後、溶液、懸濁液、ゲル、エマルジョン、固形物、または脱水粉末あるいは凍結乾燥粉末として滅菌バイアルで保存され得る。こうした製剤は、すぐに使用できる形態、使用前に再構成を必要とする凍結乾燥形態、使用前に希釈を必要とする液体形態、または他の許容可能な形態のいずれかで保存され得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、単回使用容器（例えば、単回使用バイアル、アンプル、シリンジ、または自動注射器（例えば、ＥｐｉＰｅｎ（登録商標）に類似））で提供され、一方で、他の実施形態では、複数回使用容器（例えば、複数回使用バイアル）で提供される。
【０２２０】
製剤は、リポソーム、ヒドロゲル、プロドラッグ、およびマイクロカプセル化送達系を含む制御放出製剤などの、急速な分解または体内からの排除から組成物を保護するための担体を含み得る。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を、単独で、またはワックスと組み合わせて採用することができる。式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を送達するために、任意の薬物送達装置を使用することができる。インプラント（例えば、移植可能なポンプ）およびカテーテルシステム、遅延注射ポンプおよび装置を含み、これらはすべて当業者によく知られている。
【０２２１】
皮下または筋肉内に通常投与されるデポー注射は、定義された期間にわたって、本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物）を放出するために利用され得る。デポー注射は通常、固体ベースまたは油ベースであり、一般に、本明細書に記載される製剤成分の少なくとも１つを含む。当業者は、可能性のある製剤およびデポー注射の使用に精通している。
【０２２２】
医薬組成物は、無菌注射可能な水性または油性の懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、本明細書で言及されるこれらの適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して当該技術分野に従って製剤化される。無菌注射可能な調製物は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、無毒で非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の無菌注射可能な溶液または懸濁液であり得る。許容可能な希釈剤、溶媒、分散媒体としては、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム液、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ（ＢＡＳＦ，  Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，  ＮＪ）、またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコール）、およびこれらの適切な混合物が挙げられる。加えて、無菌の不揮発性油（ｆｉｘｅｄ  ｏｉｌｓ）は、溶媒または懸濁媒として従来どおりに使用され；この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激の不揮発性油が使用され得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射可能薬物の調製でも使用される。特定の注射可能な製剤の吸収を長くすることは、吸収を遅らせる薬剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチン）を含めることで実現できる。
【０２２３】
本発明は、直腸投与用の坐剤の形態の式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の投与を企図している。坐剤は、薬物を、常温では固体であるが直腸温で液体である適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製可能であり、直腸内で溶けて薬物を放出する。そのような材料としては、限定されないが、カカオバターおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０２２４】
式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物は、現在知られているか、または、将来的に開発される他の適切な医薬組成物（例えば、鼻または吸入使用のための噴霧剤）の形態であり得る。
【０２２５】
ＩＩ．使用方法
一態様では、真菌感染症または真菌病を処置および／または予防する方法が本明細書で提供され、上記方法は、治療上有効な量の本明細書で提供される医薬組成物または組み合わせ組成物のいずれかを被験体に投与する工程を含む。
【０２２６】
一態様では、真菌感染症または真菌病を処置および／または予防する方法が本明細書で提供され、上記方法は、治療上有効な量の本明細書で提供される医薬組成物を被験体に投与する工程を含み、医薬組成物は、（ｉ）式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物；および（ｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含み、医薬組成物は経口投薬または投与のための剤形である。
【０２２７】
別の態様では、真菌感染症または真菌病を処置および／または予防する方法が本明細書で提供され、上記方法は、治療上有効な量の本明細書で提供される医薬組成物を被験体に投与する工程を含み、医薬組成物は、（ｉ）式（Ｉ）の化合物の微粒子、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物；および（ｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含み、ここで、医薬組成物は、経口投薬または投与のための剤形、あるいは吸入送達のための剤形である。
【０２２８】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、剤形は自己マイクロ乳化薬物送達系（ＳＭＥＤＤＳ）である。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、剤形は自己乳化薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）である。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、剤形は懸濁液または溶液である。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、剤形はナノ懸濁液である。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、剤形は固体剤形である。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、剤形は噴霧乾燥分散剤形である。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、剤形はホットメルト顆粒化剤形である。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、剤形はホットメルトエクストルージョン剤形である。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、剤形は微量沈殿バルク粉末（ＭＢＰ）剤形である。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、剤形は液体である。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、剤形は懸濁液、溶液、シロップ、またはエリキシルである。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、医薬組成物は経口投薬または投与のための剤形である。
【０２２９】
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、剤形は錠剤またはカプセルである。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルは腸溶コーティングを有する。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、剤形は錠剤である。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、錠剤は浸透圧浮遊性（ｏｓｍｏｔｉｃ  ｆｌｏａｔｉｎｇ）錠剤である。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、カプセルは液体を充填されたハードカプセルである。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、カプセルはソフトゼラチンドカプセルである。
【０２３０】
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、剤形は放出調節剤形である。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、放出調節剤形は、遅延放出剤形、持続放出（ＥＲ）剤形、または標的放出剤形である。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、ＥＲ剤形は、徐放（ＳＲ）剤形または制御放出（ＣＲ）剤形である。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、剤形は即時放出剤形である。
【０２３１】
一態様では、真菌感染症または真菌病を処置および／または予防する方法が本明細書で提供され、上記方法は、治療上有効な量の本明細書で提供される医薬組成物を被験体に投与する工程を含み、医薬組成物は、（ｉ）式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物；および（ｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含み、ここで、医薬組成物は、静脈内（Ｉ．Ｖ．）、筋肉内、皮下、または皮内注射による投薬または投与のための剤形である。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、剤形はＩ．Ｖ．剤形である。
【０２３２】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、Ｉ．Ｖ．注入によって、約２０分、約３０分、約６０分、約９０分、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１２時間、約１８時間、または約２４時間かけて、被験体に投与される。
【０２３３】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、医薬組成物はＩ．Ｖ注入によって最大約１時間かけて、被験体に投与される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、医薬組成物はＩ．Ｖ注入によって最大約２時間かけて、被験体に投与される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、医薬組成物はＩ．Ｖ注入によって最大約３時間かけて、被験体に投与される。
【０２３４】
別の態様では、真菌感染症または真菌病を処置する方法が本明細書で提供され、上記方法は、治療上有効な量の本明細書で提供される組み合わせ組成物を被験体に投与する工程を含み、組み合わせ組成物は、（ｉ）式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物；および、（ｉｉ）少なくとも１つの抗真菌剤を含む。
【０２３５】
一態様では、真菌感染症または真菌病を処置および／または予防する方法が本明細書で提供され、上記方法は、治療上有効な量の本明細書で提供される組み合わせ組成物を被験体に投与する工程を含み、組み合わせ組成物は、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物：
【０２３６】
【化１４】
2021536446.tif 000015
あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物；および、
（ｉｉ）式（ＩＩ）の化合物：
【０２３７】
【化１５】
2021536446.tif 000016
あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含む。
【０２３８】
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物は、結晶であり、微結晶であり、非晶質であり、または凍結乾燥される。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物は、結晶である。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物は、非晶質である。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物は、凍結乾燥される。
【０２３９】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、約１０ｍｇ〜約８，０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物が、被験体に投与される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、約１０ｍｇ〜約２，４００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物が、被験体に投与される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１，０００ｍｇ、約１，２００ｍｇ、約１，５００ｍｇ、約１，８００ｍｇ、約２，０００ｍｇ、約２，１００ｍｇ、約２，４００ｍｇ、約２，５００ｍｇ、約３，０００ｍｇ、約４，０００ｍｇ、約５，０００ｍｇ、約６，０００ｍｇ、約７，０００ｍｇ、または約８，０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物が、被験体に投与される。
【０２４０】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、または約９００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物が、被験体に投与される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、１，０００ｍｇ、約２，０００ｍｇ、または約３，０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物が、被験体に投与される。
【０２４１】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、医薬組成物は被験体に毎日投与される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回被験体に投与される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、医薬組成物は１日１回被験体に投与される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、医薬組成物は１日２回被験体に投与される。
【０２４２】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、医薬組成物は最大約１２週間にわたって、被験体に投与される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、医薬組成物は少なくとも１週間にわたって、被験体に投与される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、医薬組成物は少なくとも２週間にわたって、被験体に投与される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、医薬組成物は最大約２週間にわたって、被験体に投与される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、１週間、２週間、６週間、１２週間、２４週間、４８週間、または５２週間にわたって、被験体に投与される。
【０２４３】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、約１０ｍｇ〜約８，０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物が、被験体に投与される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１，０００ｍｇ、または約２，０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物が、被験体に投与される。
【０２４４】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、Ｉ．Ｖ．注入によって、約２０分、約３０分、約６０分、約９０分、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１２時間、約１８時間、または約２４時間かけて、被験体に投与される。
【０２４５】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、医薬組成物はＩ．Ｖ注入によって最大約３時間かけて、被験体に投与される。
【０２４６】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、負荷投与量が被験体に投与され、その後、維持投与量が投与される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、負荷投与量は、約１０００ｍｇから約８０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含む。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、維持投与量は、約６００ｍｇから約２４００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含む。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、負荷投与量は約１０００ｍｇから約２０００ｍｇを含む。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、負荷投与量はＩ．Ｖ．注入によって約２〜約３時間かけて投与される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、負荷投与量は、処置の１日目に２回投与される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、第２の負荷投与量は第１の負荷投与量の約９時間後に投与される。
【０２４７】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、維持投与量は、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、または約１０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含む。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、維持投与量は、約８００ｍｇまたは約１，０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含み、被験体に投与される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、維持投与量は、約６００ｍｇまたは約９００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含む。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、維持投与量は、約６００ｍｇまたは約９００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含み、経口で投与される。
【０２４８】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、維持投与量は、約６００ｍｇまたは約９００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含み、Ｉ．Ｖ．注入によって約１〜約３時間かけて投与される。
【０２４９】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、実施形態１５７−１６４のいずれか１つの方法であって、約６００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物は、Ｉ．Ｖ．注入によって約３時間かけて投与される。
【０２５０】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、維持投与量は１日１回投与される。
【０２５１】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、維持投与量は、処置の２日目に開始して１日１回、投与される。
【０２５２】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、約６００ｍｇまたは約８００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物は、処置の２日目、３日目、または４日目に開始して、Ｉ．Ｖ．注入によって約３時間かけて投与される。
【０２５３】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、約８００ｍｇまたは約１０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物は、処置の２日目、３日目、または４日目に開始して、経口で投与される。
【０２５４】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、維持投与量は、約６００ｍｇまたは約８００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含む。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、約６００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物が、被験体に投与される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、約８００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物が、被験体に投与される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、約６００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物が、Ｉ．Ｖ．注入によって約１時間〜約３時間かけて投与され、および／または約８００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物が経口で投与される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、維持投与量は１日１回投与される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、維持投与量は、処置の２日目に開始して１日１回、投与される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、約６００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物は、Ｉ．Ｖ．注入によって約３時間かけて投与される。
【０２５５】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、約６００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物は、処置の２日目に開始して、Ｉ．Ｖ．注入によって約３時間かけて投与される。
【０２５６】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、約８００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物は、処置の４日目に開始して、経口で投与される。
【０２５７】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、真菌感染症は侵襲性の真菌によって引き起こされる。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、上記方法は、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含む医薬組成物と組み合わせて、少なくとも１つの抗真菌剤を被験体に投与する工程をさらに含む。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、少なくとも１つの抗真菌剤は、アゾール、エキノカンジン、アムホテリシンＢデオキシコレート、アムホテリシンＢコクリエート、５−フルオロサイトシン、テルビナフィン、グリセオフルビン、ＶＬ−２３９７、イブレキサフンゲルプ（ｉｂｒｅｘａｆｕｎｇｅｒｐ）、オロトミド（ｏｒｏｔｏｍｉｄｅ）Ｆ９０１３１８、またはその組み合わせである。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、アゾールは、ケトコナゾール、フルコナゾール、ポサコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、イサブコナゾール、またはミコナゾールである。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、エキノカンジンはカスポファンギン、アニデュラファンギン、ミカファンギン、またはレザファンギン（ｒｅｚａｆｕｎｇｉｎ）である。
【０２５８】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物、および、抗真菌剤を含む医薬組成物は、同時に、ほぼ同時に、または任意の順序で順次投与される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物、および、抗真菌剤を含む医薬組成物は、同時またはほぼ同時に投与される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物、および、抗真菌剤を含む医薬組成物は、順次投与される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に可能な塩、溶媒和物、または水和物、もしくは、その薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物は、少なくとも１つの抗真菌剤の前に投与される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に可能な塩、溶媒和物、または水和物、および、その薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物は、少なくとも１つの抗真菌剤の後に投与される。
【０２５９】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、真菌感染症または真菌病は、アスペルギルス・フミガーツス、ブラストミセス、アジェロミセス、カンジダ、コクシジオイデス、クリプトコックス、ヒストプラズマ、リゾープス・ムコール、クニンガメラ（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｅｌｌ）、アポフィソミセス（Ａｐｏｐｈｙｓｏｍｙｃｅｓ）、アブシディア、サクセネア（Ｓａｋｓｅｎａｅａ）、ハエカビ、コニディオボルス、バシディオボルス、スポロトリクス、ニューモシスティス、タラロミセス、アスクレピア、フザリウム、スケドスポリウムの真菌によって、またはケカビ目の真菌から、あるいはその任意の組み合わせから引き起こされる。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、真菌感染症または真菌病は、クリプトコックス、アスペルギルス、カンジダ、フザリウム、スケドスポリウムの真菌によって、またはケカビ目の真菌から、あるいはその任意の組み合わせから引き起こされる。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、真菌感染症または真菌病は、アスペルギルス・フミガーツス、アスペルギルス・フラバス、ブラストミセス・デルマティティディス、アジェロミセス・デルマティティディス、カンジダ・アルビカンス、カンジダ・グラブラタ、カンジダ・ルゴサ、カンジダ・アウリス、コクシジオ・イデスイミチス、コクシジオイデス・ポサダシイ（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｐｏｓａｄａｓｉｉ）、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、クリプトコッカス・ガッティ、ヒストプラスマ・カプスラーツム、リゾプス・ストロニファー  、リゾプス・アリズス、ムコール・インディカス（Ｍｕｃｏｒ  ｉｎｄｉｃｕｓ）、クニンガメラ・ベルトレティエ（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｅｌｌａ  ｂｅｒｔｈｏｌｌｅｔｉａｅ）、アポフィソミセス・エレガンス（Ａｐｏｐｈｙｓｏｍｙｃｅｓ  ｅｌｅｇａｎｓ）、アブシディア種、サクセネア種、リゾムコール・プシルス（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ  ｐｕｓｉｌｌｕｓ）、ハエカビ種、コニディオボルス種、バシディオボルス種、スポロトリックス・シェンキー、ニューモシスチス・ジロベシ、タラロミセス・マルネッフェイ、アスクレピア・アルビカンス、フザリウム・ソラニ、スケドスポリウム・アピオスペルムム、リゾムコール・プシルス、またはその任意の組み合わせによって引き起こされる。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、真菌感染症または真菌病は、クリプトコックス真菌またはカンジダ真菌によって引き起こされる。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、真菌感染症または真菌病は、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、クリプトコッカス・ガッティ、またはカンジダ・アウリスによって引き起こされる。
【０２６０】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、真菌感染症または真菌病は、アゾール耐性および／またはエキノカンジン耐性である。
【０２６１】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、被験体は免疫無防備状態である。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、被験体はＨＩＶ／ＡＩＤＳに感染しているか、または癌を抱えている。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、被験体は癌を抱えている。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、癌は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、被験体は好中球減少症を抱えている。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、被験体は癌化学療法処置を受けているか、または癌化学療法処置を受けたことがある。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、被験体はコルチコステロイド処置を受けているか、またはコルチコステロイド処置を受けたことがある。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、被験体はＴＮＦ阻害剤処置を受けているか、またはＴＮＦ阻害剤処置を受けたことがある。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、被験体は移植レシピエントである。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物は、ポサコナゾールと組み合わせて被験体に投与される。
【０２６２】
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物は、真菌感染症または真菌病の予防のために被験体に投与される。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物は、既存の真菌感染症または真菌病の処置のために被験体に投与される。
【０２６３】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、真菌感染症または真菌病は被験体の血流にある。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、被験体は、医薬組成物の投与後に肺の中の真菌のコロニー数を減少させた。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、被験体における式（Ｉ）の化合物の血漿濃度対時間曲線は、約３０分未満〜約１８０分未満のｔｍａｘを有する。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、被験体は、式（Ｉ）の化合物の約１２，０００ｎｇ／ｍＬ〜約２５，０００ｎｇ／ｍＬの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を有する。
【０２６４】
投薬
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物、本明細書に記載された医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物の最大耐量（ＭＴＤ）で提供される。他の実施形態では、投与される式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物、医薬組成物の量は、約１０％〜約９０％の最大耐量（ＭＴＤ）、約２５％〜約７５％のＭＴＤ、または約５０％のＭＴＤである。特定の実施形態において、投与される式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物、医薬組成物の量は、式（Ｉ）の化合物のＭＴＤの約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、またはそれ以上である。
【０２６５】
特定の実施形態では、本明細書に記載される障害、疾患、または疾病（例えば、真菌感染症または真菌病）の１つ以上の症状の処置、予防、または改善において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の適切な投与量レベルは通常、約１〜８，０００ｍｇ、約１０〜８，０００ｍｇ、約１０〜２，０００ｍｇ、約１〜約１，０００ｍｇ、約２５〜約１，０００ｍｇ、約２５〜約８００ｍｇ、約２５〜約６００ｍｇ、約５０〜約６００ｍｇ、約５０〜約３００ｍｇ、約５０〜約１５０ｍｇ、約１５０〜約２５０ｍｇ、約２５０  ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約３５０〜約４５０ｍｇ、約４５０〜約５５０ｍｇ、約５５０〜約６５０ｍｇ、約６５０〜約７５０ｍｇ、約７５０〜約８５０ｍｇの範囲であり、これは単一投与または複数回投与で投与可能である。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物は、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０、約１２５、約１３０、約１３５、約１４０、約１４５、約１５０、約１５５、約１６０、約１６５、約１７０、約１７５、約１８０、約１８５、約１９０、約１９５、約２００、約２０５、約２１０、約２１５、約２２０、約２２５、約２３０、約２４０、約２５０、約２６０、約２７０、約２７５、約２８０、約２９０、約３００、約３１０、約３２０、約３３０、約３４０、約３５０、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、約７００ｍｇ、７１０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７９０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８１０ｍｇ、約８２０ｍｇ、約８３０ｍｇ、約８４０ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８６０ｍｇ、約８７０ｍｇ、約８８０ｍｇ、約８９０ｍｇ、約９００ｍｇ、９１０ｍｇ、約９２０ｍｇ、約９３０ｍｇ、約９４０ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９６０ｍｇ、約９７０ｍｇ、約９８０ｍｇ、約９９０ｍｇ、約１，０００、約１，１００、約１，２００、約１，３００、約１，４００、約１，５００、約１，６００、約１，７００、約１，８００、約１，９００、約２，０００、約２，１００、約２，２００、約２，３００、約２，４００、約２，５００、約２，６００、約２，７００、約２，８００、約３，０００、約４，０００、約５，０００、約６，０００、約７���０００、約８，０００ｍｇ、あるいはその導き出される任意の範囲で投与される。
【０２６６】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物は、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０、約１２５、約１３０、約１３５、約１４０、約１４５、約１５０、約１５５、約１６０、約１６５、約１７０、約１７５、約１８０、約１８５、約１９０、約１９５、約２００、約２０５、約２１０、約２１５、約２２０、約２２５、約２３０、約２４０、約２５０、約２６０、約２７０、約２７５、約２８０、約２９０、約３００、約３１０、約３２０、約３３０、約３４０、約３５０、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、約７００ｍｇ、７１０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７９０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８１０ｍｇ、約８２０ｍｇ、約８３０ｍｇ、約８４０ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８６０ｍｇ、約８７０ｍｇ、約８８０ｍｇ、約８９０ｍｇ、約９００ｍｇ、９１０ｍｇ、約９２０ｍｇ、約９３０ｍｇ、約９４０ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９６０ｍｇ、約９７０ｍｇ、約９８０ｍｇ、約９９０ｍｇ、約１，０００、約１，１００、約１，２００、約１，３００、約１，４００、約１，５００、約１，６００、約１，７００、約１，８００、約１，９００、約２，０００、約２，１００、約２，２００、約２，３００、約２，４００、約２，５００、約２，６００、約２，７００、約２，８００、約３，０００、約４，０００、約５，０００、約６，０００、約７，０００、約８，０００ｍｇの量で被験体に投与される。
【０２６７】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物は、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０、約１２５、約１３０、約１３５、約１４０、約１４５、約１５０、約１５５、約１６０、約１６５、約１７０、約１７５、約１８０、約１８５、約１９０、約１９５、約２００、約２０５、約２１０、約２１５、約２２０、約２２５、約２３０、約２４０、約２５０、約２６０、約２７０、約２７５、約２８０、約２９０、約３００、約３１０、約３２０、約３３０、約３４０、約３５０、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、約７００ｍｇ、７１０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７９０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８１０ｍｇ、約８２０ｍｇ、約８３０ｍｇ、約８４０ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８６０ｍｇ、約８７０ｍｇ、約８８０ｍｇ、約８９０ｍｇ、約９００ｍｇ、９１０ｍｇ、約９２０ｍｇ、約９３０ｍｇ、約９４０ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９６０ｍｇ、約９７０ｍｇ、約９８０ｍｇ、約９９０ｍｇ、約１，０００、約１，１００、約１，２００、約１，３００、約１，４００、約１，５００、約１，６００、約１，７００、約１，８００、約１，９００、約２，０００、約２，１００、約２，２００、約２，３００、約２，４００、約２，５００、約２，６００、約２，７００、約２，８００、約３，０００、約４，０００、約５，０００、約６，０００、約７，０００、約８，０００ｍｇ／日の量で投与される。
【０２６８】
経口投与については、本明細書で提供される医薬組成物は、約１〜２，０００ｍｇ、約１０〜２，０００ｍｇ、約１〜約１，０００ｍｇ、約２５〜約１，０００ｍｇ、約２５〜約８００ｍｇ、約２５〜約６００ｍｇ、約５０〜約６００ｍｇ、約５０〜約３００ｍｇ、約５０〜約１５０ｍｇ、約１５０〜約２５０ｍｇ、約２５０  ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約３５０〜約４５０ｍｇ、約４５０〜約５５０ｍｇ、約５５０〜約６５０ｍｇ、約６５０〜約７５０ｍｇ、約７５０〜約８５０ｍｇ；１つの実施形態では、処置される患者に対する投与量の対症的な投与量の調整のために、１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、約７００ｍｇ、７１０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７９０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８１０ｍｇ、約８２０ｍｇ、約８３０ｍｇ、約８４０ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８６０ｍｇ、約８７０ｍｇ、約８８０ｍｇ、約８９０ｍｇ、約９００ｍｇ、９１０ｍｇ、約９２０ｍｇ、約９３０ｍｇ、約９４０ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９６０ｍｇ、約９７０ｍｇ、約９８０ｍｇ、約９９０ｍｇ、約１，０００、または約２，０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含有する錠剤またはカプセルの形態で製剤化可能である。
【０２６９】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、または約８００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含有する錠剤またはカプセルの形態で製剤化可能である。
【０２７０】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、約２００ｍｇの式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを含有する経口投与のために製剤化可能である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、約３００ｍｇの式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを含有する経口投与のために製剤化可能である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、約４００ｍｇの式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを含有する経口投与のために製剤化可能である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、約５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを含有する経口投与のために製剤化可能である。
【０２７１】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、約２００ｍｇの式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを含有する錠剤の形態で製剤化可能である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、約３００ｍｇの式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを含有する錠剤の形態で製剤化可能である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、約４００ｍｇの式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを含有する錠剤の形態で製剤化可能である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、約５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを含有する錠剤の形態で製剤化可能である。
【０２７２】
本明細書で提供される医薬組成物は、ＩＶ注射または注入による投与のために製剤化可能であり、約１〜２，０００ｍｇ、約１０〜２，０００ｍｇ、約１〜約１，０００ｍｇ、約２５〜約１，０００ｍｇ、約２５〜約８００ｍｇ、約２５〜約６００ｍｇ、約５０〜約６００ｍｇ、約５０〜約３００ｍｇ、約５０〜約１５０ｍｇ、約１５０〜約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約３５０〜約４５０ｍｇ、約４５０〜約５５０ｍｇ、約５５０〜約６５０ｍｇ、約６５０〜約７５０ｍｇ、約７５０〜約８５０ｍｇ、約８５０〜約９５０ｍｇ、約９５０〜約１０５０ｍｇ；１つの実施形態において、処置される患者に対する投与量の対症的な投与量の調整のために、１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、約７００ｍｇ、７１０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７９０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８１０ｍｇ、約８２０ｍｇ、約８３０ｍｇ、約８４０ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８６０ｍｇ、約８７０ｍｇ、約８８０ｍｇ、約８９０ｍｇ、約９００ｍｇ、９１０ｍｇ、約９２０ｍｇ、約９３０ｍｇ、約９４０ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９６０ｍｇ、約９７０ｍｇ、約９８０ｍｇ、約９９０ｍｇ、約１，０００、または約２，０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含み得る。
【０２７３】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、ＩＶ注射または注入による投与のために製剤化可能であり、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約９５０ｍｇ、または約１，０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含み得る。
【０２７４】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、約２００ｍｇの式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを含有して、ＩＶ注射または注入による投与のために製剤化可能である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、約３００ｍｇの式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを含有して、ＩＶ注射または注入による投与のために製剤化可能である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、約４００ｍｇの式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを含有して、ＩＶ注射または注入による投与のために製剤化可能である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、約５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを含有して、ＩＶ注射または注入による投与のために製剤化可能である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、約６００ｍｇの式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを含有して、ＩＶ注射または注入による投与のために製剤化可能である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、約７００ｍｇの式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを含有して、ＩＶ注射または注入による投与のために製剤化可能である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、約８００ｍｇの式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを含有して、ＩＶ注射または注入による投与のために製剤化可能である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、約９００ｍｇの式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを含有して、ＩＶ注射または注入による投与のために製剤化可能である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、約１０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを含有して、ＩＶ注射または注入による投与のために製剤化可能である。
【０２７５】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、約５ｍｇ／ｍＬ〜約２５０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬ、または約１０ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬ；１つの実施形態では、１ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約５５ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約６５ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、約７５ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約８５ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ、約９５ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１０５ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ、約１１５ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ、約１２５ｍｇ／ｍＬ、約１３０ｍｇ／ｍＬ、約１３５ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ、約１４５ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１５５ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ、約１７０ｍｇ／ｍＬ、約１８０ｍｇ／ｍＬ、約１９０ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ、約２１０ｍｇ／ｍＬ、約２２０ｍｇ／ｍＬ、約２３０ｍｇ／ｍＬ、約２４０ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含有して、注射剤またはＩ．Ｖ．注入薬の形態で製剤化可能である。
【０２７６】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２０ｍｇ／ｍＬから約４０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、または約３０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含む。
【０２７７】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含む。本明細書に記載される１日あたりの投与量は、１日あたり１回、または、１日２回、１日３回、１日４回などで与えられるサブ用量の形態で１日あたり複数回与えられてもよく、ここで、サブ用量の数は１日あたりの投与量と等しい。医薬組成物は、１日あたり１回、２回、３回、および４回を含む、１日あたり１〜４回のレジメンで投与可能である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は１日あたり１回投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は１日あたり２回投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は１日あたり３回投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は１日あたり４回以上投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物の負荷投与量とその後の維持投与量が投与される。
【０２７８】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、錠剤として投与される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、カプセルとして投与される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、注射剤として投与される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、Ｉ．Ｖ．注射剤または注入薬として投与される。
【０２７９】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、約１０分かけてＩ．Ｖ．注入薬として投与される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、約１５分かけてＩ．Ｖ．注入薬として投与される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、約２０分かけてＩ．Ｖ．注入薬として投与される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、約３０分かけてＩ．Ｖ．注入薬として投与される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、約４５分かけてＩ．Ｖ．注入薬として投与される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、約１時間かけてＩ．Ｖ．注入薬として投与される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、約９０分かけてＩ．Ｖ．注入薬として投与される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、約２時間かけてＩ．Ｖ．注入薬として投与される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、約３時間かけてＩ．Ｖ．注入薬として投与される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、最大約３時間かけてＩ．Ｖ．注入薬として投与される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、少なくとも３時間かけてＩ．Ｖ．注入薬として投与される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、少なくとも３０分かけてＩ．Ｖ．注入薬として投与される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、少なくとも２時間かけてＩ．Ｖ．注入薬として投与される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、最大２時間かけてＩ．Ｖ．注入薬として投与される。
【０２８０】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、最大３０分かけてＩ．Ｖ．注入薬として投与される。
【０２８１】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物の負荷投与量と、その後の維持投与量が投与される。いくつかの実施形態では、負荷投与量と維持投与量は両方ともＩ．Ｖ．注入によって投与される。いくつかの実施形態では、負荷投与量と維持投与量は両方とも経口（ＰＯ）投与される。いくつかの実施形態では、負荷投与量はＩ．Ｖ．注入によって投与され、維持投与量は経口（ＰＯ）投与される。いくつかの実施形態では、約２０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含む負荷投与量は、Ｉ．Ｖ．注入によって投与される。いくつかの実施形態では、約１０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含む負荷投与量は、Ｉ．Ｖ．注入によって１日２回（ＢＩＤ）投与される。いくつかの実施形態では、約１０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含む負荷投与量は、処置の１日目にＩ．Ｖ．注入によって１日２回投与される。いくつかの実施形態では、約１０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含む負荷投与量は、処置の１日目にのみＩ．Ｖ．注入によって１日２回投与される。いくつかの実施形態では、約１０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含む負荷投与量は、２時間または３時間の注入によってＩ．Ｖ．で１日２回投与される。いくつかの実施形態では、約６００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含む維持投与量は、Ｉ．Ｖ．注入によって１日１回（ＱＤ）投与される。いくつかの実施形態では、約６００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含む投与量は、処置の２日目にＩ．Ｖ．注入によってＱＤ維持投与量される。いくつかの実施形態では、維持投与量、本明細書にもたらされた含む約６００ｍｇの医薬組成物は、１時間あるいは２時間のＩ．Ｖ．注入を投与されたＱＤである。いくつかの実施形態では、約８００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物を含む維持投与量は、Ｉ．Ｖ．によって１日１回（ＱＤ）投与される。いくつかの実施形態では、１，０００ｍｇのＩ．Ｖ．注入での１日２回（負荷投与量）と、その後の６００ｍｇのＩ．Ｖ．注入での１日１回（維持投与量）の式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物が投与される。いくつかの実施形態では、１，０００ｍｇの１日２回のＩ．Ｖ．での２時間または３時間の注入（負荷投与量）と、その後の６００ｍｇのＩ．Ｖ．での１日１回１時間、２時間、または３時間の注入（維持投与量）の式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物が投与される。いくつかの実施形態では、１，０００ｍｇの１日２回のＩ．Ｖ．の３時間の注入（負荷投与量）と、その後の６００ｍｇのＩ．Ｖ．の１日１回の３時間の注入（維持投与量）の式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物が投与される。いくつかの実施形態では、１，０００ｍｇの１日２回のＩ．Ｖ．の３時間の注入（負荷投与量）と、その後の８００ｍｇのＰＯの１日１回の（維持投与量）の式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物が投与される。いくつかの実施形態では、２時間または３時間のＩＶ注入による１，０００ｍｇの１日２回のＩ．Ｖ．負荷投与量が投与され、第２の投与量は第１の投与量の約９〜約１２時間後に投与される。
【０２８２】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、約１４日、約１５日、約１６日、約１７日、約１８日、約１９日、約２０日、約２１日、約２２日、約２３日、約２４日、約２５日、約２６日、約２７日、約２８日、約２９日、または約３０日間投与される。
【０２８３】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、毎日、一日おきに、一日おきに週に３日、２週ごとに、３週ごとに、４週ごとに、５週ごとに、３日おきに、４日おきに、５日おきに、６日おきに、毎週、隔週、週に３回、週に４回、週に５回、週に６回、月に１回、月に２回、月に３回、２ヶ月ごとに１回、３ヶ月ごとに１回、４ヶ月ごとに１回、５ヶ月ごとに１回、または６ヶ月ごとに１回、投与される。
【０２８４】
いくつかの例では、複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物、および抗真菌剤）の投与のための方法は、互いの４８時間以内に化合物を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、投与は、２４時間、１６時間、１２時間、１１時間、１０時間、９時間、８時間、７時間、６時間、５時間、４時間、３時間、２時間、１時間、３０分、２０分、１５分、または１０分以内に起こる。いくつかの例では、化合物は同時に投与される。同時の投与の１つの例は、第２の化合物の経口投与のすぐ前、すぐ後、またはその最中の１つの化合物の注射であり、すぐとは約５分未満の時間を指す。
【０２８５】
本明細書に記載される医薬組成物のいくつかの実施形態では、第２の投与量は第１の投与量の約１０分後に投与され、第２の投与量は第１の投与量の約１５分後に投与され、第２の投与量は第１の投与量の約２０分後に投与され、第２の投与量は第１の投与量の約３０分後に投与され、第２の投与量は第１の投与量の約４０分後に投与され、第２の投与量は第１の投与量の約４５分後に投与され、第２の投与量は第１の投与量の約１時間後に投与され、第２の投与量は第１の投与量の約２時間後に投与され、第２の投与量は第１の投与量の約３時間後に投与され、第２の投与量は第１の投与量の約４時間後に投与され、第２の投与量は第１の投与量の約５時間後に投与され、第２の投与量は第１の投与量の約６時間後に投与され、第２の投与量は第１の投与量の約７時間後に投与され、第２の投与量は第１の投与量の約８時間後に投与され、第２の投与量は第１の投与量の約９時間後に投与され、第２の投与量は第１の投与量の約１０時間後に投与され、第２の投与量は第１の投与量の約１１時間後に投与され、第２の投与量は第１の投与量の約１２時間後に投与され、第２の投与量は第１の投与量の約１３時間後に投与され、第２の投与量は第１の投与量の約１４時間後に投与され、第２の投与量は第１の投与量の約１５時間後に投与され、第２の投与量は第１の投与量の約１６時間後に投与され、第２の投与量は第１の投与量の約１７時間後に投与され、第２の投与量は第１の投与量の約１８時間後に投与され、第２の投与量は第１の投与量の約１９時間後に投与され、第２の投与量は第１の投与量の約２０時間後に投与され、第２の投与量は第１の投与量の約２１時間後に投与され、第２の投与量は第１の投与量の約２２時間後に投与され、第２の投与量は第１の投与量の約２３時間後に投与され、または、第２の投与量は第１の投与量の約２４時間後に投与される。本明細書に記載される医薬組成物のいくつかの実施形態では、第２の投与量は、Ｉ．Ｖ．注入による第１の投与量の投与完了の約１０分、約１５分、約２０分、約３０分、約４０分、約４５分、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２２、または約４８時間後に投与される。医薬組成物のいくつかの実施形態では、第２の投与量は、Ｉ．Ｖ．注入による第１の投与量の投与開始の約１０分、約１５分、約２０分、約３０分、約４０分、約４５分、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２２、または約４８時間後に投与される。
【０２８６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、抗真菌剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は抗真菌剤の前に投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は抗真菌剤の後に投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は抗真菌剤と同時に投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物と抗真菌剤は両方とも、Ｉ．Ｖ．注入薬として投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物と抗真菌剤は両方とも経口投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は経口投与され、抗真菌剤はＩ．Ｖ．注入薬として投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物はＩ．Ｖ．注入薬として投与され、抗真菌剤は経口投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物と抗真菌剤は経口投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物と抗真菌剤は両方とも、Ｉ．Ｖ．注入によって投与される。
【０２８７】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬製剤は、最小限の時間後の投与後に、約１２，０００ｎｇ／ｍＬ〜約２５，０００ｎｇ／ｍＬ（つまり、約１２μｇ／ｍＬ〜約２５μｇ／ｍＬ）の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を達成するように製剤化される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬製剤は、最小限の時間後の投与後に、約１２μｇ／ｍＬ〜約１３μｇ／ｍＬ、１２μｇ／ｍＬ〜約１４μｇ／ｍＬ、１２μｇ／ｍＬ〜約１５μｇ／ｍＬ、１２μｇ／ｍＬ〜約１６μｇ／ｍＬ、１２μｇ／ｍＬ〜約１７μｇ／ｍＬ、１２μｇ／ｍＬ〜約１８μｇ／ｍＬ、１２μｇ／ｍＬ〜約１９μｇ／ｍＬ、１２μｇ／ｍＬ〜約２０μｇ／ｍＬ、１２μｇ／ｍＬ〜約２１μｇ／ｍＬ、１２μｇ／ｍＬ〜約２２μｇ／ｍＬ、１２μｇ／ｍＬ〜約２３μｇ／ｍＬ、１２μｇ／ｍＬ〜約２４μｇ／ｍＬ、１３μｇ／ｍＬ〜約１４μｇ／ｍＬ、１３μｇ／ｍＬ〜約１５μｇ／ｍＬ、１３μｇ／ｍＬ〜約１６μｇ／ｍＬ、１３μｇ／ｍＬ〜約１７μｇ／ｍＬ、１３μｇ／ｍＬ〜約１８μｇ／ｍＬ、１３μｇ／ｍＬ〜約１９μｇ／ｍＬ、１３μｇ／ｍＬ〜約２０μｇ／ｍＬ、１３μｇ／ｍＬ〜約２１μｇ／ｍＬ、１３μｇ／ｍＬ〜約２２μｇ／ｍＬ、１３μｇ／ｍＬ〜約２３μｇ／ｍＬ、１３μｇ／ｍＬ〜約２４μｇ／ｍＬ、１３μｇ／ｍＬ〜約２５μｇ／ｍＬ、１４μｇ／ｍＬ〜約１５μｇ／ｍＬ、１４μｇ／ｍＬ〜約１６μｇ／ｍＬ、１４μｇ／ｍＬ〜約１７μｇ／ｍＬ、１４μｇ／ｍＬ〜約１８μｇ／ｍＬ、１４μｇ／ｍＬ〜約１９μｇ／ｍＬ、１４μｇ／ｍＬ〜約２０μｇ／ｍＬ、１４μｇ／ｍＬ〜約２１μｇ／ｍＬ、１４μｇ／ｍＬ〜約２２μｇ／ｍＬ、１４μｇ／ｍＬ〜約２３μｇ／ｍＬ、１４μｇ／ｍＬ〜約２４μｇ／ｍＬ、１４μｇ／ｍＬ〜約２５μｇ／ｍＬ、１５μｇ／ｍＬ〜約１６μｇ／ｍＬ、１５μｇ／ｍＬ〜約１７μｇ／ｍＬ、１５μｇ／ｍＬ〜約１８μｇ／ｍＬ、１５μｇ／ｍＬ〜約１９μｇ／ｍＬ、１５μｇ／ｍＬ〜約２０μｇ／ｍＬ、１５μｇ／ｍＬ〜約２１μｇ／ｍＬ、１５μｇ／ｍＬ〜約２２μｇ／ｍＬ、１５μｇ／ｍＬ〜約２３μｇ／ｍＬ、１５μｇ／ｍＬ〜約２４μｇ／ｍＬ、１５μｇ／ｍＬ〜約２５μｇ／ｍＬ、１６μｇ／ｍＬ〜約１７μｇ／ｍＬ、１６μｇ／ｍＬ〜約１８μｇ／ｍＬ、１６μｇ／ｍＬ〜約１９μｇ／ｍＬ、１６μｇ／ｍＬ〜約２０μｇ／ｍＬ、１６μｇ／ｍＬ〜約２１μｇ／ｍＬ、１６μｇ／ｍＬ〜約２２μｇ／ｍＬ、１６μｇ／ｍＬ〜約２３μｇ／ｍＬ、１６μｇ／ｍＬ〜約２４μｇ／ｍＬ、１６μｇ／ｍＬ〜約２５μｇ／ｍＬ、１８μｇ／ｍＬ〜約１９μｇ／ｍＬ、１８μｇ／ｍＬ〜約２０μｇ／ｍＬ、１８μｇ／ｍＬ〜約２１μｇ／ｍＬ、１８μｇ／ｍＬ〜約２２μｇ／ｍＬ、１８μｇ／ｍＬ〜約２３μｇ／ｍＬ、１８μｇ／ｍＬ〜約２４μｇ／ｍＬ、１８μｇ／ｍＬ〜約２５μｇ／ｍＬ、１９μｇ／ｍＬ〜約２０μｇ／ｍＬ、１９μｇ／ｍＬ〜約２１μｇ／ｍＬ、１９μｇ／ｍＬ〜約２２μｇ／ｍＬ、１９μｇ／ｍＬ〜約２３μｇ／ｍＬ、１９μｇ／ｍＬ〜約２４μｇ／ｍＬ、１９μｇ／ｍＬ〜約２５μｇ／ｍＬ、２０μｇ／ｍＬ〜約２１μｇ／ｍＬ、２０μｇ／ｍＬ〜約２２μｇ／ｍＬ、２０μｇ／ｍＬ〜約２３μｇ／ｍＬ、２０μｇ／ｍＬ〜約２４μｇ／ｍＬ、２０μｇ／ｍＬ〜約２５μｇ／ｍＬ、２１μｇ／ｍＬ〜約２２μｇ／ｍＬ、２１μｇ／ｍＬ〜約２３μｇ／ｍＬ、２１μｇ／ｍＬ〜約２４μｇ／ｍＬ、２１μｇ／ｍＬ〜約２５μｇ／ｍＬ、２２μｇ／ｍＬ〜約２３μｇ／ｍＬ、２２μｇ／ｍＬ〜約２４μｇ／ｍＬ、２２μｇ／ｍＬ〜約２５μｇ／ｍＬ、２３μｇ／ｍＬ〜約２４μｇ／ｍＬ、２３μｇ／ｍＬ〜約２５μｇ／ｍＬ、または２４μｇ／ｍＬ〜約２５μｇ／ｍＬの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を達成するように製剤化される。
【０２８８】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬製剤は、最小限の時間後の投与後に、約１μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ、約３μｇ／ｍＬ、約４μｇ／ｍＬ、約５μｇ／ｍＬ、約６μｇ／ｍＬ、約７μｇ／ｍＬ、約８μｇ／ｍＬ、約９μｇ／ｍＬ、約１０μｇ／ｍＬ、約１１μｇ／ｍＬ、約１２μｇ／ｍＬ、約１３μｇ／ｍＬ、約１４μｇ／ｍＬ、約１５μｇ／ｍＬ、約１６μｇ／ｍＬ、約１７μｇ／ｍＬ、約１８μｇ／ｍＬ、約１９μｇ／ｍＬ、約２０μｇ／ｍＬ、約２１μｇ／ｍＬ、約２２μｇ／ｍＬ、約２３μｇ／ｍＬ、約２４μｇ／ｍＬ、約２５μｇ／ｍＬ、約２６μｇ／ｍＬ、約２７μｇ／ｍＬ、約２８μｇ／ｍＬ、約２９μｇ／ｍＬ、または約３０μｇ／ｍＬのＣｍａｘを達成するように製剤化される。
【０２８９】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬製剤は、最小限の時間後の投与後に、約１０μｇ／ｍＬ、約１１μｇ／ｍＬ、約１２μｇ／ｍＬ、約１３μｇ／ｍＬ、約１４μｇ／ｍＬ、約１５μｇ／ｍＬ、約１６μｇ／ｍＬ、約１７μｇ／ｍＬ、約１８μｇ／ｍＬ、約１９μｇ／ｍＬ、約２０μｇ／ｍＬ、約２１μｇ／ｍＬ、約２２μｇ／ｍＬ、約２３μｇ／ｍＬ、約２４μｇ／ｍＬ、約２５μｇ／ｍＬのＣｍａｘを達成するように製剤化される。真菌病
【０２９０】
いくつかの実施形態では、真菌病は、アスペルギルス症、ブラストミセス症、カンジダ症、コクシジオイデス症（渓谷熱）、クリプトコックス症、ヒストプラズマ症、ムコール症、ニューモシスティス性肺炎（ＰＣＰ）、白癬、スポロトリクム症、およびタラロマイコシス（ｔａｌａｒｏｍｙｃｏｓｉｓ）からなる群から選択される。
【０２９１】
いくつかの実施形態において、真菌病はアスペルギルス症である。いくつかの実施形態では、アスペルギルス症は、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ａｂｐａ）、アレルギー性アスペルギルス副鼻腔炎、慢性の肺アスペルギルス症、侵入性アスペルギルス症、または皮膚（皮膚の）アスペルギルス症である。いくつかの実施形態では、被験体はアスペルギルス腫を患う。
【０２９２】
いくつかの実施形態において、真菌病はブラストミセス症である。いくつかの実施形態では、真菌病はカンジダ症である。いくつかの実施形態では、カンジダ症は、中咽頭カンジダ症（鵞口瘡）、外陰膣カンジダ症（膣カンジダ症）、真菌血症、または侵襲性カンジダ症である。いくつかの実施形態では、真菌病はコクシジオイデス症（渓谷熱）である。いくつかの実施形態では、コクシジオイデス症は、急性のコクシジオイデス症（原発性肺コクシジオイデス症）、慢性のコクシジオイデス症、または原発性皮膚コクチジオイド症を含む播種性コクシジオイデス症である。いくつかの実施形態では、菌類病はクリプトコックス症である。いくつかの実施形態では、クリプトコックス症は創傷または皮膚のクリプトコックス症、肺クリプトコッカス症、あるいはクリプトコックス性髄膜炎である。いくつかの実施形態では、真菌病は真菌による眼感染症である。いくつかの実施形態では、真菌による眼感染症は、真菌性角膜炎、真菌による外因性の眼内炎、または真菌による内因性の眼内炎である。いくつかの実施形態では、真菌病はヒストプラズマ症である。いくつかの実施形態では、ヒストプラズマ症は急性ヒストプラズマ症である。いくつかの実施形態では、ヒストプラズマ症は慢性ヒストプラズマ症である。いくつかの実施形態では、真菌病はムコール症である。いくつかの実施形態では、ムコール症は、鼻脳型（副鼻腔と脳）ムコール症、肺性（肺）ムコール症、胃腸ムコール症、皮膚（皮膚の）ムコール症、または播種性ムコール症である。いくつかの実施形態では、真菌病はニューモシスティス性肺炎（ＰＣＰ）である。いくつかの実施形態では、真菌病は白癬である。いくつかの実施形態では、白癬は、足白癬、股部白癬、頭部白癬、白癬性毛瘡、手白癬、爪白癬症、または体部白癬（ｔｉｎｕｍ  ｃｏｒｐｏｒｉｓ）である。いくつかの実施形態では、白癬は、トリコフィトン、ミクロスポルム、またはエピデルモフィートンを含む、真菌の一種によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、真菌病は、スポロトリクス症である。いくつかの実施形態では、スポロトリクム症は皮膚（皮膚の）スポロトリクム症、肺性（肺）スポロトリクム症、または播種性スポロトリクム症である。いくつかの実施形態では、真菌病はタラロマイコシスである。
【０２９３】
いくつかの実施形態では、真菌病または感染は、クリプトコックス、アスペルギルス、カンジダ、コクシジオイデス、ブラストミセス、アジェロミセス、ヒストプラズマ、リゾープス、アポフィソミセス、アブシディア、サクセネア、リゾムコール・プシルス、ハエカビ、コニディオボルス、バシディオボルス、スポロトックス、ニューモシスチス・ジロベシ、タラロミセスス・マルネッフェイ、アスクレピア、フザリウム、またはスケドスポリウム真菌／種によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、真菌病は、限定されないが、アスペルギルス・フミガーツス、アスペルギルス・フラバス、アスペルギルス・ニガー、アスペルギルス・テレウス、ブラストミセス・デルマティティディス、アジェロミセス・デルマティティディス、カンジダ・アルビカンス、カンジダ・アウリス、カンジダ・グラブラタ、カンジダ・パラシローシス、カンジダ・ルゴサ、カンジダ・トロピカリス、コクシジオ・イデスイミチス、クシジオイデス・ポサダシイ、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、クリプトコッカス・ガッティ、ヒストプラスマ・カプスラーツム、リゾプス・ストロニファー  、リゾプス・アリズス、リゾープス、リゾプス・アリズス、ムコール・インディカス、クニンガメラ・ベルトレティエ、アポフィソミセス・エレガンス（Ａｐｏｐｈｙｓｏｍｙｃｅｓ  ｅｌｅｇａｎｓ）、アブシディア種、サクセネア種、リゾムコール・プシルス（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ  ｐｕｓｉｌｌｕｓ）、ハエカビ種、コニディオボルス種、バシディオボルス種、スポロトリックス・シェンキー、ニューモシスチス・ジロベシ、タラロミセス・マルネッフェイ、アスクレピア・アルビカンス、フザリウム・ソラニ、スケドスポリウム・アピオスペルムム、およびリゾムコール・プシルスを含む真菌種によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、真菌病は真菌種アスペルギルス・フミガーツスによって引き起こされる。いくつかの実施形態では、真菌病は真菌種カンジダ・アルビカンスによって引き起こされる。いくつかの実施形態では、真菌病は真菌種フザリウム・ソラニによって引き起こされる。いくつかの実施形態では、真菌病は真菌種ムコール・インディカスによって引き起こされる。いくつかの実施形態では、真菌病は真菌種スケドスポリウム・アピオスペルムムによって引き起こされる。いくつかの実施形態では、真菌病は真菌種種クリプトコッカス・ネオフォルマンスによって引き起こされる。いくつかの実施形態では、真菌病は真菌種クリプトコッカス・ガッティによって引き起こされる。いくつかの実施形態では、真菌病は真菌種カンジダ・アウリスによって引き起こされる。
【０２９４】
いくつかの実施形態では、真菌病または真菌感染症は、アスペルギルス・フミガーツス、ブラストミセス、アジェロミセス、カンジダ、コクシジオイデス、クリプトコックス、ヒストプラズマ、リゾープス・ムコール、クニンガメラ（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｅｌｌ）、アポフィソミセス（Ａｐｏｐｈｙｓｏｍｙｃｅｓ）、アブシディア、サクセネア（Ｓａｋｓｅｎａｅａ）、ハエカビ、コニディオボルス、バシディオボルス、スポロトリクス、ニューモシスティス、タラロミセス、アスクレピア、フザリウム、スケドスポリウムの真菌によって、またはケカビ目の真菌から、あるいはその任意の組み合わせから引き起こされる。
【０２９５】
いくつかの実施形態では、真菌病または真菌感染症は、クリプトコックス、アスペルギルス、カンジダ、フザリウム、スケドスポリウムの真菌によって、またはケカビ目の真菌から、あるいはその任意の組み合わせから引き起こされる。いくつかの実施形態では、真菌病または真菌感染症は、アスペルギルス・フミガーツス、アスペルギルス・フラバス、ブラストミセス・デルマティティディス、アジェロミセス・デルマティティディス、カンジダ・アルビカンス、カンジダ・グラブラタ、カンジダ・ルゴサ、カンジダ・アウリス、コクシジオ・イデスイミチス、コクシジオイデス・ポサダシイ（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｐｏｓａｄａｓｉｉ）、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、クリプトコッカス・ガッティ、ヒストプラスマ・カプスラーツム、リゾプス・ストロニファー  、リゾプス・アリズス、ムコール・インディカス（Ｍｕｃｏｒ  ｉｎｄｉｃｕｓ）、クニンガメラ・ベルトレティエ（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｅｌｌａ  ｂｅｒｔｈｏｌｌｅｔｉａｅ）、アポフィソミセス・エレガンス（Ａｐｏｐｈｙｓｏｍｙｃｅｓ  ｅｌｅｇａｎｓ）、アブシディア種、サクセネア種、リゾムコール・プシルス（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ  ｐｕｓｉｌｌｕｓ）、ハエカビ種、コニディオボルス種、バシディオボルス種、スポロトリックス・シェンキー、ニューモシスチス・ジロベシ、タラロミセス・マルネッフェイ、アスクレピア・アルビカンス、フザリウム・ソラニ、スケドスポリウム・アピオスペルムム、リゾムコール・プシルス、またはその任意の組み合わせによって引き起こされる。
【０２９６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物は、真菌Ｇｗｔ１タンパク質に対して活性である。この保存された酵素は、細胞膜に真核細胞表面タンパク質を固定するグリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）翻訳後修飾を触媒する。酵母では、ＧＰＩは、β−１，６−グルカンへの細胞壁マンノプロテインの架橋を媒介する。カンジダ・アルビカンスとサッカロミセス・セレビシアの両方におけるこの酵素の阻害は、ＧＰＩで固定されたマンノプロテインの成熟と局在化の阻害をもたらし、したがって、表面への真菌の付着の阻害、バイオフィルム形成の阻害、発芽管形成の阻害、重度の成長欠陥、または致死を含む多面的効果を実証している。
【０２９７】
被験体
いくつかの実施形態では、被験体は免疫無防備状態である。いくつかの実施形態では、被験体は免疫無防備状態のヒト被験体である。いくつかの実施形態では、ヒト被験体は１歳未満である。いくつかの実施形態では、ヒト被験体は１か月未満の幼児である。いくつかの実施形態では、ヒト被験体は７０歳以上である。いくつかの実施形態では、被験体はＨＩＶ／ＡＩＤＳに感染している。いくつかの実施形態では、被験体は癌化学療法治療を受けているか、受けたことがある。いくつかの実施形態では、被験体はコルチコステロイド処置を受けているか、受けたことがある。いくつかの実施形態では、被験体はＴＮＦ阻害剤による処置を受けているか、受けたことがある。いくつかの実施形態では、被験体は移植レシピエントである。いくつかの実施形態では、被験体は、造血幹細胞移植、骨髄移植、肺移植、肝臓移植、心臓移植、腎臓移植、膵臓移植、またはその組み合わせのレシピエントである。いくつかの実施形態では、被験体は造血幹細胞移植のレシピエントである。いくつかの実施形態では、被験体は骨髄移植のレシピエントである。いくつかの実施形態では、被験体は肺移植のレシピエントである。いくつかの実施形態では、被験体は肝臓移植のレシピエントである。いくつかの実施形態では、被験体は心臓移植のレシピエントである。いくつかの実施形態では、被験体は肝臓移植のレシピエントである。いくつかの実施形態では、被験体は膵臓移植のレシピエントである。
【０２９８】
いくつかの実施形態では、被験体は脊椎動物である。いくつかの実施形態では、脊椎動物は魚、両生類、爬虫類、鳥、有袋類、または哺乳動物である。いくつかの実施形態では、被験体は魚である。いくつかの実施形態では、被験体は哺乳動物である。いくつかの実施形態では、哺乳動物はヒトである。いくつかの実施形態では、哺乳動物はイヌである。いくつかの実施形態では、哺乳動物はネコである。いくつかの実施形態では、哺乳動物は家畜類である。いくつかの実施形態では、家畜類はウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、トリ、ウシ、およびウマの動物からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、被験体は無脊髄動物である。いくつかの実施形態では、無脊髄動物は昆虫である。いくつかの実施形態では、被験体は植物である。
【０２９９】
本明細書で開示される治療法のより多くの物性のうちの１つおよび／またはその治療法が施される様式を改善することは、しばしば有益である。物性の改善は、例えば、水への溶解度（ｗａｔｅｒ  ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ）、バイオアベイラビリティ、血中半減期、ならびに／あるいは治療半減期を増大させ、および／または生物学的活性を調節する方法を含む。当技術分野において既知の修飾は、ペグ化、Ｆｃ融合、およびアルブミン融合を含む。一般に、そのような修飾は、大きな分子剤（例えば、ポリペプチド）に関連するが、近年では、特定の小分子で評価されている。例として、Ｃｈｉａｎｇ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．  （Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  ２０１４，  １３６（９）：３３７０−７３）には、免疫グロブリンＦｃドメインに結合したアデノシン２ａ受容体の小分子アゴニストが記載されている。小分子−Ｆｃコンジュゲートは、有力なＦｃ受容体とアデノシン２ａ受容体の相互作用を保持し、結合していない小分子と比較して、優れた特性を示した。ＰＥＧ分子の小分子治療薬への共有結合も記載されている（Ｌｉ，  Ｗ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２０１３  ３８：４２１−４４）。
【０３００】
本発明の化合物は、例えば、投与の目的（例えば、所望の回復の程度）；製剤が投与されている被験体の年齢、体重、性別、および健康と身体状況；投与経路；ならびに疾患、障害、疾病あるいはその症状の性質に応じた量で、被験体に投与され得る。投与レジメンはさらに、投与されている薬剤に関連する任意の副作用の存在、性質、および程度を考慮に入れる場合がある。有効な投与量および投与レジメンは、例えば、安全試験と用量漸増試験、インビボの試験（例えば、動物モデル）、ならびに当業者に既知の他の方法から、容易に決定することができる。
【０３０１】
一般的に、投与パラメータは、投与量が、被験体に不可逆的に毒性になり得る量未満（最大耐量（ＭＴＤ））、かつ被験体に測定可能な効果をもたらすために必要な量以上であることを指示する。そのような量は、投与経路および他の要因を考慮に入れて、例えば、ＡＤＭＥに関連する薬物動態パラメータおよび薬力学的パラメータによって決定される。
【０３０２】
有効量（ＥＤ）とは、薬剤を摂取する複数の被験体の一部（ｓｏｍｅ  ｆｒａｃｔｉｏｎ）において治療効果または所望の効果をもたらす薬剤の用量あるいは量である。薬剤の「半有効量」あるいはＥＤ５０とは、その薬剤が投与される集団の５０％で、治療応答または所望の効果をもたらす薬剤の用量あるいは量である。ＥＤ５０は、薬剤の効果の合理的な期待の尺度として一般的に使用されるが、臨床医が関連要因をすべて考慮に入れて適切であると考える可能性のある用量である必要は必ずしもない。したがって、ある状況では、有効量が計算されたＥＤ５０よりも多く、他の状況では、有効量が計算されたＥＤ５０より少なく、さらに他の状況では、有効量が計算されたＥＤ５０と同じである。
【０３０３】
加えて、本発明の化合物の有効量は、１以上の用量が被験体に投与された場合、健康な被験体と比較して、所望の結果をもたらす量であり得る。例えば、特定の障害を経験している被験体の場合、有効量とは、１００％が正常な被験体によって示される診断パラメータ、尺度、マーカーなどとして定義される場合に、障害の診断パラメータ、尺度、マーカーなどを少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、あるいは９０％よりも多く改善させる量であり得る。
【０３０４】
いくつかの実施形態では、所望の化合物の投与量は「単位剤形」に含有されている。「単位剤形」という句は物理的に個別の単位を指し、各単位は、所望の効果をもたらすのに十分な、所定量の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物）を含む。単位剤形のパラメータは、達成される特定の薬剤および効果に依存することが理解される。
【０３０５】
併用療法
ある例では、式（Ｉ）の化合物、またはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物、もしくはその薬学的に許容可能な塩は、第２の治療剤と組み合わせて投与される。
【０３０６】
いくつかの実施形態では、被験体が受ける効果は、本明細書に記載される化合物の１つを、同様に治療効果を有する第２の治療剤（治療レジメンも含む）とともに投与することによって増加する。
【０３０７】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物、もしくはその薬学的に許容可能な塩は、第２の治療剤をとともに同時投与され、ここで、上記式（Ｉ）の化合物、またはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物；もしくはその薬学的に許容可能な塩と、第２の治療薬とは、処置されている疾患、障害、または疾病の様々な態様を調整し、それにより、いずれかの治療剤の単独投与と比べて、より大きな全体的利益を提供する。
【０３０８】
あらゆる場合において、処置されている疾患、障害、または疾病にかかわらず、被験体が受ける全体的利益は、単に２つの治療剤の相加的なものであるか、または、被験体は相乗的効果を受ける。
【０３０９】
いくつかの実施形態では、様々な治療上有効な量の本明細書で開示される化合物は、本明細書に開示される化合物が第２の治療剤と組み合わせて投与される場合、医薬組成物の製剤化および／または処置レジメンにおいて利用される。併用処置レジメンで使用される薬物および他の薬剤の治療上有効な量は、有効成分自体について上述された手段と同様の手段によって随意に決定される。さらに、本明細書に記載される予防／処置の方法は、規則正しい（ｍｅｔｒｏｎｏｍｉｃ）投薬の使用を包含する、つまり、毒性の副作用を最小限に抑えるために、より頻繁に、より少ない投与量を提供する。いくつかの実施形態では、併用療法レジメンには、式（Ｉ）の化合物、またはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物、もしくはその薬学的に許容可能な塩の投与が、本明細書に記載される第２の薬剤による処置前に、処置中、または処置後に開始され、第２の薬剤による処置中の任意の時点まで、あるいは第２の薬剤による処置の終了後まで継続する処置レジメンを包含する。さらに、それは、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物；もしくはその薬学的に許容可能な塩と、組み合わせて使用される第２の薬剤とが、同時に投与されるか、あるいは、処置期間中に、異なる時間で、および／または減少あるいは増加する間隔で投与される処置を含む。併用処置はさらに、患者の臨床管理を援助するために、様々な時点で開始および停止される定期的処置も含む。
【０３１０】
緩和が求められる疾病を処置、予防、または改善するための投薬レジメンは、様々な要因（例えば、被験体が患っている疾患、障害、または疾病；被験体の年齢、体重、性別、食事、および病状）に従って変更される。したがって、いくつかの例では、実際に利用される投与レジメンは変化し、いくつかの実施形態では、本明細書に明記される投与レジメンから逸脱する。
【０３１１】
本明細書中に記載される併用療法の場合、同時投与される化合物の投与量は、使用されるコドラッグ（ｃｏ−ｄｒｕｇ）、利用される特定の薬、処置される疾患または疾病などによって異なる。追加の実施形態では、第２の治療剤と同時投与される場合、本明細書で提供される化合物は、第２の治療剤と同時に、あるいは、ほぼ同時に投与されるか、または順次投与される。
【０３１２】
併用療法において、複数の治療剤（その一つは、本明細書に記載される化合物の一つである）は、任意の順で、または同時に、あるいはほぼ同時に投与される。投与が同時またはほぼ同時である場合、複数の治療剤は、ほんの一例として、単一の統合された形態で、または複数の形態で（例えば、単一の丸剤、または２つの別個の丸剤として）提供される。
【０３１３】
式（Ｉ）の化合物、またはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物；もしくはその薬学的に許容可能な塩、ならびに併用治療薬は、疾患または疾病の発症前、発症中、あるいは発症後に投与され、化合物を含有する組成物の投与のタイミングは変化する。したがって、一実施形態では、本明細書に記載される化合物は、疾患または疾病の発症を防ぐために、予防薬として使用され、疾患または疾病にかかる傾向のある被験体に継続的に投与される。別の実施形態において、上記化合物および組成物は、症状の発症中に、または発症後できるだけすぐに被験体に投与される。特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、疾患または疾病の発症が検出されたか、または疑われた後に実用可能となってすぐ、かつ疾患の処置に必要な期間にわたって投与される。いくつかの実施形態において、処置に必要な期間は様々であり、処置期間は各被験体の具体的なニーズに合わせて調節される。例えば、具体的な実施形態では、本明細書に記載される化合物、またはその化合物を含有している製剤は、少なくとも２週間、約１か月から約５年間投与される。
【０３１４】
いくつかの実施形態では、第２の治療剤は抗真菌剤である。いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、以下からなる群から選択される抗真菌剤である：ポリエン抗真菌剤、アゾール抗真菌剤、アリルアミン抗真菌剤、およびとエキノカンジン抗真菌剤。
【０３１５】
いくつかの実施形態では、ポリエン抗真菌剤は、アムホテリシンＢ、カンジシジン、フィリピン、ハマイシン（ｈａｍｙｃｉｎ）、ナタマイシン、ナイスタチン、またはリモシジンである。
【０３１６】
いくつかの実施形態では、アゾール抗真菌剤は、イミダゾール、トリアゾール、またはチアゾールである。いくつかの実施形態では、イミダゾールは、ビホナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、イサブコナゾール、ケトコナゾール、ルリコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、またはチオコナゾールである。いくつかの実施形態では、トリアゾールは、アルバコナゾール、エフィナコナゾール、エポキシコナゾール、フルコナゾール、イサブコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、プロピコナゾール、ラブコナゾール、テルコナゾール、またはボリコナゾールである。いくつかの実施形態では、チアゾールはアバファンギン（ａｂａｆｕｎｇｉｎ）である。
【０３１７】
いくつかの実施形態では、アリルアミン抗真菌剤は、アモロルフィン、ブテナフィン、ナフチフィン、またはテルビナフィンである。
【０３１８】
いくつかの実施形態において、エキノカンジン抗真菌剤は、以下からなる群から選択される：アニデュラファンギン、カスポファンギン、ミカファンギン、およびレザファンギン（ｒｅｚａｆｕｎｇｉｎ）。
【０３１９】
いくつかの実施形態では、真菌病を有する被験体を処置するための方法であって、上記方法は、式（Ｉ）の化合物、またはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物；もしくはその薬学的に許容可能な塩と、フルコナゾールとの併用処置を、上記被験体に施す工程を含み、ここで、上記被験体は、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、トリ、ウシ、およびウマの動物からなる群から選択される。
【０３２０】
いくつかの実施形態では、真菌病を有する被験体を処置するための方法であって、上記方法は、式（Ｉ）の化合物、またはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物；もしくはその薬学的に許容可能な塩と、ケトコナゾールとの併用療法を被験体に施す工程を含み、ここで、上記被験体は、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、トリ、ウシ、およびウマの動物からなる群から選択される。
【０３２１】
いくつかの実施形態では、真菌病を有する被験体を処置するための方法であって、上記方法は、式（Ｉ）の化合物、またはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物；もしくはその薬学的に許容可能な塩と、イトラコナゾールとの併用処置を、上記被験体に施す工程を含み、ここで、上記被験体は、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、トリ、ウシ、およびウマの動物からなる群から選択される。
【０３２２】
追加の実施形態
実施形態は以下の実施形態１−２１２を含む。
【０３２３】
実施形態１．医薬組成物であって、上記医薬組成物は、（ｉ）式（Ｉ）の化合物：
【０３２４】
【化１６】
2021536446.tif 000017
またはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物と；（ｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含み、ここで、上記医薬組成物は経口投薬または経口投与のための剤形である、医薬組成物。
【０３２５】
実施形態２．医薬組成物であって、前記医薬組成物は、（ｉ）式（Ｉ）の化合物の微粒子：
【０３２６】
【化１７】
2021536446.tif 000018
またはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物と；（ｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含み、ここで、上記医薬組成物は経口投薬または経口投与のための剤形、あるいは吸入送達のための剤形である。
【０３２７】
実施形態３．式（Ｉ）の化合物、またはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物は、結晶性であるか、微結晶性であるか、非晶質であるか、または凍結乾燥される、実施形態１または２に記載の医薬組成物。
【０３２８】
実施形態４．式（Ｉ）の化合物、またはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物は結晶性である、実施形態３に記載の医薬組成物。
【０３２９】
実施形態５．式（Ｉ）の化合物、またはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物は非晶質である、実施形態３に記載の医薬組成物。
【０３３０】
実施形態６．式（Ｉ）の化合物、またはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物は凍結乾燥される、実施形態３に記載の医薬組成物。
【０３３１】
実施形態７．上記粒子は微粒子化される、実施形態２−６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０３３２】
実施形態８．上記粒子は、約１μｍ〜約７５０μｍの粒子径を有する、実施形態７に記載の医薬組成物。
【０３３３】
実施形態９．上記粒子の少なくとも約１０％は、約１μｍ〜約７５０μｍの粒子径を有する、実施形態７または８に記載の医薬組成物。
【０３３４】
実施形態１０．上記粒子の少なくとも約２０％は、約１μｍ〜約７５０μｍの粒子径を有する、実施形態７−９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０３３５】
実施形態１１．上記粒子の少なくとも約３０％は、約１μｍ〜約７５０μｍの粒子径を有する、実施形態７−１０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０３３６】
実施形態１２．上記粒子の少なくとも約４０％は、約１μｍ〜約７５０μｍの粒子径を有する、実施形態７−１１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０３３７】
実施形態１３．上記粒子の少なくとも約５０％は、約１μｍ〜約７５０μｍの粒子径を有する、実施形態７−１２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０３３８】
実施形態１４．上記粒子の少なくとも約６０％は、約１μｍ〜約７５０μｍの粒子径を有する、実施形態７−１３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０３３９】
実施形態１５．上記粒子の少なくとも約７０％は、約１μｍ〜約７５０μｍの粒子径を有する、実施形態７−１４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０３４０】
実施形態１６．上記粒子の少なくとも約８０％は、約１μｍ〜約７５０μｍの粒子径を有する、実施形態７−１５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０３４１】
実施形態１７．上記粒子の少なくとも約９０％は、約１μｍ〜約７５０μｍの粒子径を有する、実施形態７−１６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０３４２】
実施形態１８．上記粒子の少なくとも約９５％は、約１μｍ〜約７５０μｍの粒子径を有する、実施形態７−１７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０３４３】
実施形態１９．上記粒子はナノ粉砕化される、実施形態２−６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０３４４】
実施形態２０．上記粒子は、約１ｎｍ〜約７５０ｎｍの粒子径を有する、実施形態１９に記載の医薬組成物。
【０３４５】
実施形態２１．上記粒子の少なくとも約１０％は、１ｎｍ〜約７５０ｎｍの粒子径を有する、実施形態１９または２０に記載の医薬組成物。
【０３４６】
実施形態２２．上記粒子の少なくとも約２０％は、１ｎｍ〜約７５０ｎｍの粒子径を有する、実施形態１９−２１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０３４７】
実施形態２３．上記粒子の少なくとも約３０％は、１ｎｍ〜約７５０ｎｍの粒子径を有する、実施形態１９−２２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０３４８】
実施形態２４．上記粒子の少なくとも約４０％は、１ｎｍ〜約７５０ｎｍの粒子径を有する、実施形態１９−２３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０３４９】
実施形態２５．上記粒子の少なくとも約５０％は、１ｎｍ〜約７５０ｎｍの粒子径を有する、実施形態１９−２４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０３５０】
実施形態２６．上記粒子の少なくとも約６０％は、１ｎｍ〜約７５０ｎｍの粒子径を有する、実施形態１９−２５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０３５１】
実施形態２７．上記粒子の少なくとも約７０％は、１ｎｍ〜約７５０ｎｍの粒子径を有する、実施形態１９−２６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０３５２】
実施形態２８．上記粒子の少なくとも約８０％は、１ｎｍ〜約７５０ｎｍの粒子径を有する、実施形態１９−２７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０３５３】
実施形態２９．上記粒子の少なくとも約９０％は、１ｎｍ〜約７５０ｎｍの粒子径を有する、実施形態１９−２８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０３５４】
実施形態３０．上記粒子の少なくとも約９５％は、１ｎｍ〜約７５０ｎｍの粒子径を有する、実施形態１９−２９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０３５５】
実施形態３１．上記剤形は自己マイクロ乳化薬物送達系（ＳＭＥＤＤＳ）である、実施形態１−３０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０３５６】
実施形態３２．上記剤形は自己乳化薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）である、実施形態１−３０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０３５７】
実施形態３３．上記剤形は噴霧乾燥分散剤形である、実施形態１−３０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０３５８】
実施形態３４．上記剤形はホットメルト顆粒化剤形である、実施形態１−３０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０３５９】
実施形態３５．上記剤形はホットメルトエクストルージョン剤形である、実施形態１−３０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０３６０】
実施形態３６．上記剤形は微小沈殿バルク粉末（ＭＢＰ）剤形である、実施形態１−３０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０３６１】
実施形態３７．上記剤形は液体である、実施形態１−３０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０３６２】
実施形態３８．上記剤形は、懸濁液、溶液、シロップ、またはエリキシル剤である、実施形態３７に記載の医薬組成物。
【０３６３】
実施形態３９．上記剤形はナノ懸濁液である、実施形態３７または３８に記載の医薬組成物。
【０３６４】
実施形態４０．上記剤形は懸濁液である、実施形態３７−３９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０３６５】
実施形態４１．上記剤形はコロイド懸濁液である、実施形態４０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０３６６】
実施形態４２．上記剤形は固体剤形である、実施形態１−３６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０３６７】
実施形態４３．上記剤形は顆粒または粉末である、実施形態１−３６または４２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０３６８】
実施形態４４．上記剤形は錠剤またはカプセル剤である、実施形態１−３６または４２−４３に記載の医薬組成物。
【０３６９】
実施形態４５．上記錠剤またはカプセル剤は腸溶コーティングを有する、実施形態４４に記載の医薬組成物。
【０３７０】
実施形態４６．上記剤形は錠剤である、実施形態４４に記載の医薬組成物。
【０３７１】
実施形態４７．上記錠剤は浸透圧浮遊性錠剤である、実施形態４４に記載の医薬組成物。
【０３７２】
実施形態４８．上記カプセル剤は、液体を充填された硬カプセル剤または軟ゼラチンカプセル剤である、実施形態４７に記載の医薬組成物。
【０３７３】
実施形態４９．上記剤形は放出調節剤形である、実施形態１−４８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０３７４】
実施形態５０．上記放出調節剤形は、遅延放出剤形、持続放出（ＥＲ）剤形、または標的化放出剤形である、実施形態４９に記載の医薬組成物。
【０３７５】
実施形態５１．上記ＥＲ剤形は、徐放性（ＳＲ）剤形または制御放出（ＣＲ）剤形である、実施形態５０に記載の医薬組成物。
【０３７６】
実施形態５２．上記剤形は即時放出剤形である、実施形態１−４８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０３７７】
実施形態５３．上記医薬組成物は、約１０ｍｇ〜約１，０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、またはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物を含む、実施形態１−５２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０３７８】
実施形態５４．上記医薬組成物は、約５０ｍｇ〜約６００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、またはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物を含む、実施形態１−５２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０３７９】
実施形態５５．上記医薬組成物は、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約５５０ｍｇ、約５５０ｍｇ〜約６５０ｍｇ、約６５０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約８５０ｍｇ〜約９５０ｍｇ、または約９５０ｍｇ〜約１０５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物、またはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物を含む、実施形態１−５２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０３８０】
実施形態５６．上記医薬組成物は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、または約１，０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、またはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物を含む、実施形態１−５２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０３８１】
実施形態５７．上記医薬組成物は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、または約５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、またはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物を含む、実施形態１−５２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０３８２】
実施形態５８．上記少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤は、充填剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、潤滑剤、またはそれらの任意の組み合わせである、実施形態１−５７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０３８３】
実施形態５９．上記少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤は、微結晶性セルロース、α化デンプン、ポビドン、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、またはそれらの任意の組み合わせである、実施形態１−５８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０３８４】
実施形態６０．上記医薬組成物は、約２℃〜約２５℃の温度で最大３６ヶ月間安定している、実施形態１−５９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０３８５】
実施形態６１．上記医薬組成物は、約２℃〜約８℃の温度で約２４〜約３６ヶ月間安定している、実施形態６０に記載の医薬組成物。
【０３８６】
実施形態６２．上記医薬組成物は実質的に不純物を含まない、実施形態１−６１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０３８７】
実施形態６３．上記医薬組成物は少なくとも約９０％純粋である、実施形態１−６２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０３８８】
実施形態６４．上記医薬組成物は少なくとも約９５％純粋である、実施形態１−６３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０３８９】
実施形態６５．上記医薬組成物は少なくとも約９６％純粋である、実施形態１−６４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０３９０】
実施形態６６．上記医薬組成物は少なくとも約９７％純粋である、実施形態１−６５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０３９１】
実施形態６７．上記医薬組成物は少なくとも約９８％純粋である、実施形態１−６６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０３９２】
実施形態６８．上記医薬組成物は少なくとも約９９％純粋である、実施形態１−６７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０３９３】
実施形態６９．上記医薬組成物は、少なくとも約９９．１％、約９９．２％、約９９．３％、約９９．４％、約９９．５％、約９９．６％、約９９．７％、約９９．８％、約９９．９％、または約１００％純粋である、実施形態１−６８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０３９４】
実施形態７０．上記医薬組成物は最大約１０％（ｗ／ｗ）の少なくとも１つの不純物を含む、実施形態１−６２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０３９５】
実施形態７１．上記医薬組成物は、約１０％（ｗ／ｗ）未満、約９％（ｗ／ｗ）未満、約８％（ｗ／ｗ）未満、約７％（ｗ／ｗ）未満、約６％（ｗ／ｗ）未満、約５％（ｗ／ｗ）未満、約４％（ｗ／ｗ）未満、約３％（ｗ／ｗ）未満、約２％（ｗ／ｗ）未満、または約１％（ｗ／ｗ）未満の少なくとも１つの不純物を含む、実施形態１−６２または７０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０３９６】
実施形態７２．上記医薬組成物は、約５％（ｗ／ｗ）未満、約４％（ｗ／ｗ）未満、約３％（ｗ／ｗ）未満、約２％（ｗ／ｗ）未満、または約１％（ｗ／ｗ）未満の少なくとも１つの不純物を含む、実施形態１−６２または７０−７１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０３９７】
実施形態７３．上記医薬組成物は、約０．９％（ｗ／ｗ）未満、約０．８％（ｗ／ｗ）未満、約０．７％（ｗ／ｗ）未満、約０．６％（ｗ／ｗ）未満、約０．５％（ｗ／ｗ）未満、約０．４％（ｗ／ｗ）未満、約０．３％（ｗ／ｗ）未満、約０．２％（ｗ／ｗ）未満、または約０．１％（ｗ／ｗ）未満の少なくとも１つの不純物を含む、実施形態７０−７２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０３９８】
実施形態７４．上記少なくとも１つの不純物は分解物である、実施形態７０−７２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０３９９】
実施形態７５．上記少なくとも１つの不純物は、
【０４００】
【化１８】
2021536446.tif 000019
またはそれらの任意の組み合わせである、実施形態７０−７２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０４０１】
実施形態７６．上記少なくとも１つの不純物は、
【０４０２】
【化１９】
2021536446.tif 000020
である、実施形態７０−７２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０４０３】
実施形態７７．上記医薬組成物は最大約４．０％（ｗ／ｗ）の総不純物を含む、実施形態１−６２のいずれか１つの医薬組成物。
【０４０４】
実施形態７８．上記医薬組成物は、最大約０．５％（ｗ／ｗ）の任意の個々の不純物を含む、実施形態１−６２または７７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０４０５】
実施形態７９．上記医薬組成物は、最大約１．５％（ｗ／ｗ）の化合物：
【０４０６】
【化２０】
2021536446.tif 000021
を含む、実施形態１−６２または７７−７８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０４０７】
実施形態８０．上記医薬組成物は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、または約５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、またはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物を含む、実施形態７７−７９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０４０８】
実施形態８１．医薬組成物であって、前記医薬組成物は、（ｉ）式（Ｉ）の化合物：
【０４０９】
【化２１】
2021536446.tif 000022
またはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物と；（ｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含み、ここで、上記医薬組成物は、注射による投薬または投与のための剤形である、医薬組成物。
【０４１０】
実施形態８２．上記医薬組成物は、静脈内（Ｉ．Ｖ．）注射あるいは注入、または筋肉内、皮下、あるいは皮内の注射のための剤形である、実施形態８１に記載の医薬組成物。
【０４１１】
実施形態８３．上記医薬組成物は、Ｉ．Ｖ．注射または注入のための剤形である、実施形態８２に記載の医薬組成物。
【０４１２】
実施形態８４．上記医薬組成物は溶液である、実施形態８１−８３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０４１３】
実施形態８５．式（Ｉ）の化合物、またはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物は、結晶性であるか、微結晶性であるか、非晶質であるか、または凍結乾燥される、実施形態８１−８４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０４１４】
実施形態８６．式（Ｉ）の化合物、またはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物は、結晶性である、実施形態８５に記載の医薬組成物。
【０４１５】
実施形態８７．式（Ｉ）の化合物、またはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物は非晶質である、実施形態８５に記載の医薬組成物。
【０４１６】
実施形態８８．式（Ｉ）の化合物、またはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物は凍結乾燥される、実施形態８５に記載の医薬組成物。
【０４１７】
実施形態８９．上記剤形は共溶媒を含む、実施形態８１−８８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０４１８】
実施形態９０．上記共溶媒は、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、プロピレングリコール、エタノール、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、クレモフォール（ｃｒｅｍｅｐｈｏｒ）、グリセリン、ベンジルアルコール、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ｔｅｒｔ−ブタノール、またはそれらの任意の組み合わせを含む、実施形態８９に記載の医薬組成物。
【０４１９】
実施形態９１．上記剤形は油をさらに含む、実施形態８１−９０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０４２０】
実施形態９２．上記油は、ゴマ油、大豆油、植物油、ケシ油、ベニバナ油、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態９１に記載の医薬組成物。
【０４２１】
実施形態９３．上記剤形は緩衝液をさらに含む、実施形態８１−９２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０４２２】
実施形態９４．上記緩衝液はリン酸塩緩衝液である、実施形態９３に記載の医薬組成物。
【０４２３】
実施形態９５．上記リン酸塩緩衝液はリン酸カリウムである、実施形態９４に記載の医薬組成物。
【０４２４】
実施形態９６．上記リン酸カリウムは一塩基または二塩基である、実施形態９４または９５に記載の医薬組成物。
【０４２５】
実施形態９７．上記医薬組成物は約２．５〜約１１．０のｐＨを有する、実施形態８１−９６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０４２６】
実施形態９８．上記医薬組成物は、約２．５〜約５．０、または約６．５〜約１０．５のｐＨを有する、実施形態８１−９６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０４２７】
実施形態９９．上記医薬組成物は、約２．５〜約４．５、または約７．０〜約９．０のｐＨを有する、実施形態８１−７６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０４２８】
実施形態１００．上記医薬組成物のｐＨは、塩酸および／または水酸化ナトリウムで調節される、実施形態８１−９９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０４２９】
実施形態１０１．上記医薬組成物は、約５ｍｇ／ｍＬ〜約２５０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）の化合物、またはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物を含む、実施形態８１−１００のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０４３０】
実施形態１０２．上記医薬組成物は、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）の化合物、またはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物を含む、実施形態８１−１０１うちのいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０４３１】
実施形態１０３．上記医薬組成物は、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）の化合物、またはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物を含む、実施形態８１−１０２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０４３２】
実施形態１０４．上記医薬組成物は、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、または約３０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）の化合物、またはその同位体変異体の、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物を含む、実施形態８１−１０２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０４３３】
実施形態１０５．上記医薬組成物は、約１０ｍｇ〜約１，０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、またはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物を含む、実施形態１−１０４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０４３４】
実施形態１０６．上記医薬組成物は、約５０ｍｇ〜約６００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、またはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物を含む、実施形態１−１０５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０４３５】
実施形態１０７．上記医薬組成物は、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約５５０ｍｇ、約５５０ｍｇ〜約６５０ｍｇ、約６５０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約８５０ｍｇ〜約９５０ｍｇ、または約９５０ｍｇ〜約１０５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物、またはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物を含む、実施形態１−１０５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０４３６】
実施形態１０８．上記医薬組成物は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、または約１，０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、またはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物を含む、実施形態８１−１０５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０４３７】
実施形態１０９．上記医薬組成物は、約−２０℃〜８℃の温度で最大約２４ヶ月間安定している、実施形態８１−１０８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０４３８】
実施形態１１０．上記医薬組成物は、約−２０℃の温度で約１２〜約２４ヶ月間安定している、実施形態１０１に記載の医薬組成物。
【０４３９】
実施形態１１１．上記医薬組成物は実質的に不純物を含まない、実施形態８１−１１０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０４４０】
実施形態１１２．上記医薬組成物は少なくとも約９０％純粋である、実施形態８１−１１１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０４４１】
実施形態１１３．上記医薬組成物は少なくとも約９５％純粋である、実施形態８１−１１２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０４４２】
実施形態１１４．上記医薬組成物は少なくとも約９６％純粋である、実施形態８１−１１３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０４４３】
実施形態１１５．上記医薬組成物は少なくとも約９５％純粋である、実施形態８１−１１４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０４４４】
実施形態１１６．上記医薬組成物は少なくとも約９８％純粋である、実施形態８１−１１５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０４４５】
実施形態１１７．上記医薬組成物は少なくとも約９５％純粋である、実施形態８１−１１６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０４４６】
実施形態１１８．上記医薬組成物は、少なくとも約９９．１％、約９９．２％、約９９．３％、約９９．４％、約９９．５％、約９９．６％、約９９．７％、約９９．８％、約９９．９％、または約１００％純粋である、実施形態８１−１１７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０４４７】
実施形態１１９．上記医薬組成物は最大約１０％（ｗ／ｗ）の少なくとも１つの不純物を含む、実施形態８１−１１１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０４４８】
実施形態１２０．上記医薬組成物は、約１０％（ｗ／ｗ）未満、約９％（ｗ／ｗ）未満、約８％（ｗ／ｗ）未満、約７％（ｗ／ｗ）未満、約６％（ｗ／ｗ）未満、約５％（ｗ／ｗ）未満、約４％（ｗ／ｗ）未満、約３％（ｗ／ｗ）未満、約２％（ｗ／ｗ）未満、または約１％（ｗ／ｗ）未満の少なくとも１つの不純物を含む、実施形態８１−１１１または１１９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０４４９】
実施形態１２１．上記医薬組成物は、約５％（ｗ／ｗ）未満、約４％（ｗ／ｗ）未満、約３％（ｗ／ｗ）未満、約２％（ｗ／ｗ）未満、または約１％（ｗ／ｗ）未満の少なくとも１つの不純物を含む、実施形態８１−１１１または１１９−１２０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０４５０】
実施形態１２２．上記医薬組成物は、約０．９％（ｗ／ｗ）未満、約０．８％（ｗ／ｗ）未満、約０．７％（ｗ／ｗ）未満、約０．６％（ｗ／ｗ）未満、約０．５％（ｗ／ｗ）未満、約０．４％（ｗ／ｗ）未満、約０．３％（ｗ／ｗ）未満、約０．２％（ｗ／ｗ）未満、または約０．１％（ｗ／ｗ）未満の少なくとも１つの不純物を含む、実施形態８１−１１１または１１９−１２１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０４５１】
実施形態１２３．上記少なくとも１つの不純物は分解物である、実施形態１１９−１２２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０４５２】
実施形態１２４．上記少なくとも１つの不純物は、
【０４５３】
【化２２】
2021536446.tif 000023
またはそれらの組み合わせである、実施形態１１９−１２３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０４５４】
実施形態１２５．上記少なくとも１つの不純物は、 
【０４５５】
【化２３】
2021536446.tif 000024
である、実施形態１１９−１２４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０４５６】
実施形態１２６．上記医薬組成物は最大約４．０％（ｗ／ｗ）の総不純物を含む、実施形態８１−１１１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０４５７】
実施形態１２７．上記医薬組成物は、最大約０．５％（ｗ／ｗ）の任意の個々の不純物を含む、実施形態８１−１１１または１２６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０４５８】
実施形態１２８．上記医薬組成物は、最大約１．５％（ｗ／ｗ）の化合物：
【０４５９】
【化２４】
2021536446.tif 000025
を含む、実施形態８１−１１１または１２６−１２８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０４６０】
実施形態１２９．上記医薬組成物は、約２０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）の化合物、またはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物を含む、実施形態８１−１２８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０４６１】
実施形態１３０．組み合わせ組成物であって、上記組み合わせ組成物は、（ｉ）式（Ｉ）の化合物：
【０４６２】
【化２５】
2021536446.tif 000026
またはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物と；（ｉｉ）少なくとも１つの抗真菌剤とを含む、組み合わせ組成物。
【０４６３】
実施形態１３１．上記組み合わせ組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む、実施形態１３０に記載の組み合わせ組成物。
【０４６４】
実施形態１３２．上記少なくとも１つの抗真菌剤は、アゾール、エキノカンジン、アムホテリシンＢデオキシコレート、アムホテリシンＢコクリエート、５−フルオロサイトシン、テルビナフィン、グリセオフルビン、ＶＬ−２３９７、イブレキサフンゲルプ、オロトミドＦ９０１３１８、あるいはそれらの組み合わせである、実施形態１３０または１３１に記載の組み合わせ組成物。
【０４６５】
実施形態１３３．上記アゾールは、ケトコナゾール、フルコナゾール、ポサコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、イサブコナゾール、またはミコナゾールである、実施形態１３２に記載の組み合わせ組成物。
【０４６６】
実施形態１３４．上記エキノカンジンは、カスポファンギン、アニデュラファンギン、ミカファンギン、またはレザファンギンである、実施形態１３２に記載の組み合わせ組成物。
【０４６７】
実施形態１３５．組み合わせ組成物であって、上記組み合わせ組成物は、（ｉ）式（Ｉ）の化合物：
【０４６８】
【化２６】
2021536446.tif 000027
またはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物と；（ｉｉ）式（ＩＩ）の化合物
【０４６９】
【化２７】
2021536446.tif 000028
またはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物とを含む、組み合わせ組成物。
【０４７０】
実施形態１３６．上記組み合わせ組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む、実施形態１３５に記載の組み合わせ組成物。
【０４７１】
実施形態１３７．上記式（Ｉ）の化合物、またはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物と、上記式（ＩＩ）の化合物、またはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物は両方とも、結晶性である、実施形態１３５または１３６に記載の組み合わせ組成物。
【０４７２】
実施形態１３８．上記式（Ｉ）の化合物、またはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物と、上記式（ＩＩ）の化合物、またはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物は、約１０：１の比率で存在する、実施形態１３５−１３７のうちのいずれか１つに記載の組み合わせ組成物。
【０４７３】
実施形態１３９．上記式（Ｉ）の化合物、またはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物と、上記式（ＩＩ）の化合物、またはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物は、約９：１〜約９．９９：０．０１の比率で存在する、実施形態１３５−１３８のいずれか１つに記載の組み合わせ組成物。
【０４７４】
実施形態１４０．上記式（Ｉ）の化合物、またはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物と、上記式（ＩＩ）の化合物、またはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物は、約９．５：０．５〜約９．９：０．１の比率で存在する、実施形態１３５−１３９のいずれか１つに記載の組み合わせ組成物。
【０４７５】
実施形態１４１．上記式（Ｉ）の化合物、またはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物と、上記式（ＩＩ）の化合物、またはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物は、約９：１、約９．１：０．９、約９．２：０．８、約９．３：０．７、約９．４：０．６、約９．５：０．５、約９．６：０．４、約９．７：０．３、約９．８：０．２、または約９．９：０．１の比率で存在する、実施形態１３５−１４０のいずれか１つに記載の組み合わせ組成物。
【０４７６】
実施形態１４２．真菌感染症または真菌病を処置あるいは予防する方法であって、上記方法は、治療上有効な量の実施形態１−１２１のいずれか１つに記載の医薬組成物もしくは実施形態１２２−１３３のいずれか１つに記載の組み合わせ組成物を被験体に投与する工程を含む、方法。
【０４７７】
実施形態１４３．約１０ｍｇ〜約８，０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、またはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物が、上記被験体に投与される、実施形態１４２に記載の方法。
【０４７８】
実施形態１４４．約１０ｍｇ〜約２，４００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、またはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物が、上記被験体に投与される、実施形態１４２または１４３に記載の方法。
【０４７９】
実施形態１４５．約１０ｍｇ〜約２，０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、またはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物が、上記被験体に投与される、実施形態１４２−１４４のいずれか１つに記載の方法。
【０４８０】
実施形態１４６．約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１，０００ｍｇ、約１，２００ｍｇ、約１，５００ｍｇ、約１，８００ｍｇ、約２，０００ｍｇ、約２，１００ｍｇ、約２，４００ｍｇ、約２，５００ｍｇ、約３，０００ｍｇ、約４，０００ｍｇ、約５，０００ｍｇ、約６，０００ｍｇ、約７，０００ｍｇ、または約８，０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、またはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物が、上記被験体に投与される、実施形態１４２−１４４に記載の方法。
【０４８１】
実施形態１４７．約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、または約９００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、またはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物が、上記被験体に投与される、実施形態１４２−１４６のいずれか１つに記載の方法。
【０４８２】
実施形態１４８．約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、１，０００ｍｇ、約２，０００ｍｇ、または約３，０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、またはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物が、上記被験体に投与される、実施形態１４２−１４４のいずれか１つに記載の方法。
【０４８３】
実施形態１４９．上記医薬組成物は毎日上記被験体に投与される、実施形態１４２−１４８のいずれか１つに記載の方法。
【０４８４】
実施形態１５０．上記医薬組成物は、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回、上記被験体に投与される、実施形態１４２−１４９のいずれか１つに記載の方法。
【０４８５】
実施形態１５１．上記医薬組成物は、最大約１２週間にわたって上記被験体に投与される、実施形態１４２−１５０のいずれか１つに記載の方法。
【０４８６】
実施形態１５２．上記医薬組成物は少なくとも１週間にわたって上記被験体に投与される、実施形態１４２−１５１のいずれか１つに記載の方法。
【０４８７】
実施形態１５３．上記医薬組成物は少なくとも２週間にわたって上記被験体に投与される、実施形態１−１５２のいずれか１つに記載の方法。
【０４８８】
実施形態１５４．上記医薬組成物は、１週間、２週間、６週間、１２週間、２４週間、４８週間、または５２週間にわたって上記被験体に投与される、実施形態１−１５３のいずれか１つに記載の方法。
【０４８９】
実施形態１５５．上記医薬組成物は、約２０分、約３０分約６０分、約９０分、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１２時間、約１８時間、または約２４時間にわたって、Ｉ．Ｖ．注入によって上記被験体に投与される、実施形態１４２−１５４のいずれか１つに記載の方法。
【０４９０】
実施形態１５６．上記医薬組成物は、Ｉ．Ｖ注入によって最大約３時間にわたって、上記被験体に投与される、実施形態１４２−１５５のいずれか１つに記載の方法。
【０４９１】
実施形態１５７．負荷量が上記被験体に投与された後、維持量が投与される、実施形態１４２−１５６のいずれか１つに記載の方法。
【０４９２】
実施形態１５８．上記負荷量は、約１，０００ｍｇ〜約８，０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、またはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物を含む、実施形態１５７に記載の方法。
【０４９３】
実施形態１５９．上記維持量は、約６００ｍｇ〜約２，４００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、またはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物を含む、実施形態１５７または１５８に記載の方法。
【０４９４】
実施形態１６０．上記負荷量は約１，０００ｍｇ〜約２，０００ｍｇを含む、実施形態１５７−１５９のいずれか１つに記載の方法。
【０４９５】
実施形態１６１．上記負荷量は、Ｉ．Ｖ．注入によって約２〜約３時間にわたって投与される、実施形態１５７−１６０のいずれか１つに記載の方法。
【０４９６】
実施形態１６２．上記負荷量は、処置の１日目に２回投与される、実施形態１５７−１６１のいずれか１つに記載の方法。
【０４９７】
実施形態１６３．第１の負荷量の約９時間後に第２の負荷量が投与される、実施形態１６２に記載の方法。
【０４９８】
実施形態１６４．上記維持量は、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、または約１，０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、またはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物を含む、実施形態１５７−１６３のいずれか１つに記載の方法。
【０４９９】
実施形態１６５．上記維持量は、約８００ｍｇまたは約１，０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、またはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物を含み、上記被験体に投与される、実施形態１５７−１６４のいずれか１つに記載の方法。
【０５００】
実施形態１６６．上記維持量は、約６００ｍｇまたは約９００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、またはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物を含む、実施形態１５７−１６４のいずれか１つに記載の方法。
【０５０１】
実施形態１６７．上記維持量は、約６００ｍｇまたは約９００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、またはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物を含み、および、経口投与される、実施形態１５７−１６４のいずれか１つに記載の方法。
【０５０２】
実施形態１６８．上記維持量は、約６００ｍｇまたは約９００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、またはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物を含み、Ｉ．Ｖ．注入によって約１時間〜約３時間にわたって投与される、実施形態１５７−１６４のいずれか１つに記載の方法。
【０５０３】
実施形態１６９．約６００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、またはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物は、Ｉ．Ｖ．注入によって約３時間にわたって投与される、実施形態１５７−１６４のいずれか１つに記載の方法。
【０５０４】
実施形態１７０．上記維持量は１日１回投与される、実施形態１５７−１６９のいずれか１つに記載の方法。
【０５０５】
実施形態１７１．上記維持量は、処置の２日目に開始して、１日１回投与される、実施形態１５７−１７０のいずれか１つに記載の方法。
【０５０６】
実施形態１７２．約６００ｍｇもしくは約８００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、またはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物は、処置の２日目、３日目、または４日目に開始して、Ｉ．Ｖ．注入によって約３時間にわたって投与される、実施形態１５７−１６４のいずれか１つに記載の方法。
【０５０７】
実施形態１７３．約８００ｍｇもしくは約１，０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、またはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物は、処置の２日目、３日目、または４日目に開始して、経口的に投与される、実施形態１５７−１６４のいずれか１つに記載の方法。
【０５０８】
実施形態１７４．上記真菌感染症は侵襲性真菌によって引き起こされる、実施形態１４２−１７３のいずれか１つに記載の方法。
【０５０９】
実施形態１７５．少なくとも１つの抗真菌剤を、式（Ｉ）の化合物、またはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物を含む医薬組成物と組み合わせて、上記被験体に投与する工程をさらに含む、実施形態１４２−１７４のいずれか１つに記載の方法。
【０５１０】
実施形態１７６．上記少なくとも１つの抗真菌剤は、アゾール、エキノカンジン、アムホテリシンＢデオキシコレート、アムホテリシンＢコクリエート、５−フルオロサイトシン、テルビナフィン、グリセオフルビン、ＶＬ−２３９７、イブレキサフンゲルプ、オロトミドＦ９０１３１８、あるいはそれらの組み合わせである、実施形態１７５に記載の方法。
【０５１１】
実施形態１７７．上記アゾールは、ケトコナゾール、フルコナゾール、ポサコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、イサブコナゾール、またはミコナゾールである、実施形態１７６に記載の方法。
【０５１２】
実施形態１７８．上記エキノカンジンは、カスポファンギン、アニデュラファンギン、ミカファンギン、あるいはレザファンギン、またはそれらの組み合わせである、実施形態１７７に記載の方法。
【０５１３】
実施形態１７９．上記式（Ｉ）の化合物、またはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物を含む医薬組成物と；上記抗真菌剤とが、同時に、ほぼ同時に、あるいは任意の順で順次に投与される、実施形態１７５−１７８のいずれか１つに記載の方法。
【０５１４】
実施形態１８０．上記式（Ｉ）の化合物、またはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物を含む医薬組成物と；上記抗真菌剤とが、同時に、または、ほぼ同時に投与される、実施形態１７９に記載の方法。
【０５１５】
実施形態１８１．上記式（Ｉ）の化合物、またはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物を含む医薬組成物と；上記抗真菌剤とが、順次に投与される、実施形態１７９に記載の方法。
【０５１６】
実施形態１８２．式（Ｉ）の化合物、またはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物を含む医薬組成物；もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩は、少なくとも１つの抗真菌剤の前に投与される、実施形態１８１に記載の方法。
【０５１７】
実施形態１８３．式（Ｉ）の化合物、またはその同位体変異体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物を含む医薬組成物；もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩は、少なくとも１つの抗真菌剤の後に投与される、実施形態１８１に記載の方法。
【０５１８】
実施形態１８４．上記真菌感染症または真菌病は、アスペルギルス・フミガーツス、ブラストミセス、アジェロミセス、カンジダ、コクシジオイデス、クリプトコックス、ヒストプラズマ、リゾープス・ムコール、クスダマカビ、アポフィソミセス、アブシディ（Ａｂｓｉｄｉ）、サクセネア、ハエカビ、コニディオボルス、バシディオボルス、スポロトリクス、ニューモシスティス、タラロミセス、アスクレピア、フザリウム、スケドスポリウムの真菌、あるいはケカビ目の真菌、またはそれらの任意の組み合わせによって引き起こされる、実施形態１４２−１８３のいずれか１つに記載の方法。
【０５１９】
実施形態１８５．上記真菌感染症または真菌病は、クリプトコックス、アスペルギルス、カンジダ、フザリウム、スケドスポリウムの真菌、あるいはケカビ目の真菌、またはそれらの任意の組み合わせによって引き起こされる、実施形態１４２−１８３のいずれか１つに記載の方法。
【０５２０】
実施形態１８６．上記真菌感染症または真菌病は、アスペルギルス・フミガーツス、アスペルギルス・フラバス、ブラストミセス・デルマティティディス、アジェロミセス・デルマティティディ、カンジダ・アルビカンス、カンジダ・グラブラタ、カンジダ・ルゴサ、カンジダ・アウリス、コクシジオ・イデスイミチス、コクシジオイデス・ポサダシイ、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、クリプトコッカス・ガッティ、ヒストプラスマ・カプスラーツム、リゾプス・ストロニフェラア、リゾプス・アリズス  、ムコール・インディカス、クニンガメラ・ベルソレティアエ、アポフィソマイセス・エレガンス、アブシジア種、サクセネア種、リゾムコール・プシルス、ハエカビ種、コニディオボルス種、バシディオボルス種、スポロトリックス・シェンキー、ニューモシスチス・ジロベシ、タラロマイセス・マルネッフェイ、アスクレピアス・アルビカンス、フザリウム・ソラニ、スケドスポリウム・アピオスペルムム、リゾムコール・プシルス、またはそれらの任意の組み合わせによって引き起こされる、実施形態１８５に記載の方法。
【０５２１】
実施形態１８７．上記真菌感染症または真菌病は、クリプトコックス真菌またはカンジダ真菌によって引き起こされる、実施形態１８５に記載の方法。
【０５２２】
実施形態１８８．上記真菌感染症または真菌病は、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、クリプトコッカス・ガッティ、あるいはカンジダ・アウリスによって引き起こされる、実施形態１８７に記載の方法。
【０５２３】
実施形態１８９．上記真菌感染症または真菌病は、アゾール耐性および／またはエキノカンジン耐性である、実施形態１４２−１８８のいずれか１つに記載の方法。
【０５２４】
実施形態１９０．上記被験体は免疫無防備状態である、実施形態１４２−１８９のいずれか１つに記載の方法。
【０５２５】
実施形態１９１．上記被験体はＨＩＶ／ＡＩＤＳに感染しているか、または癌を抱えている、実施形態１４２−１９０のいずれか１つに記載の方法。
【０５２６】
実施形態１９２．上記被験体は癌を抱えている、実施形態１９１に記載の方法。
【０５２７】
実施形態１９３．上記癌は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、実施形態１９２に記載の方法。
【０５２８】
実施形態１９４．上記被験体は好中球減少症を抱えている、実施形態１４２−１９３のいずれか１つに記載の方法。
【０５２９】
実施形態１９５．上記被験体は癌化学療法処置を受けているか、または受けたことがある、実施形態１４２−１９４のいずれか１つに記載の方法。
【０５３０】
実施形態１９６．上記被験体はコルチコステロイド処置を受けているか、または受けたことがある、実施形態１４２−１９０のいずれか１つに記載の方法。
【０５３１】
実施形態１９７．上記被験体はＴＮＦ阻害剤処置を受けているか、または受けたことがある、実施形態１４２−１９０のいずれか１つに記載の方法。
【０５３２】
実施形態１９８．上記被験体は移植レシピエントである、実施形態１４２−１９０のいずれか１つに記載の方法。
【０５３３】
実施形態１９９．上記真菌感染症または真菌病は被験体の血流にある、実施形態１４２−１９８のいずれか１つに記載の方法。
【０５３４】
実施形態２００．上記医薬組成物の投与後、上記被験体の肺において真菌のコロニー数が減少した、実施形態１４２−１９９のいずれか１つに記載の方法。
【０５３５】
実施形態２０１．上記被験体における式（Ｉ）の化合物の血漿濃度対時間曲線は、約３０分〜約１８０分未満のｔｍａｘを有する、実施形態１４２−２００のいずれか１つに記載の方法。
【０５３６】
実施形態２０２．上記被験体は、約１２，０００ｎｇ／ｍＬ〜の約２５，０００ｎｇ／ｍＬの式（Ｉ）の化合物の最大の血漿濃度（Ｃｍａｘ）を有する、実施形態１４２−２０１のいずれか１つに記載の方法。
【０５３７】
実施形態２０３．上記医薬組成物はｐＨ非感受性容器に保存される、実施形態８１−１２９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０５３８】
実施形態２０４．上記医薬組成物は、液体として保存される場合、約−２０℃〜８℃の温度で最大約２４ヶ月間安定している、実施形態８１−１２９のいずれか１つに記載の医薬組成物。いくつかの実施形態では、上記医薬組成物は、液体として保存される場合、約−２０℃の温度で約１２〜約２４ヶ月間安定している。
【０５３９】
実施形態２０５．上記医薬組成物は、液体として保存される場合、約−２０℃の温度で約１２〜約２４ヶ月間安定している、実施形態８１−１２９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０５４０】
実施形態２０６．上記医薬組成物は、ｐＨ非感受性容器に液体として保存される場合、約−２０℃〜８℃の温度で最大約２４ヶ月間安定している、実施形態８１−１２９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０５４１】
実施形態２０７．上記医薬組成物は、ｐＨ非感受性容器に液体として保存される場合、約−２０℃の温度で約１２〜約２４ヶ月間安定している、実施形態８１−１２９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０５４２】
実施形態２０８．上記医薬組成物は、約２．５〜約１１．０のｐＨを有する液体として保存される場合、約−２０℃〜８℃の温度で最大約２４ヶ月間安定している、実施形態８１−１２９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０５４３】
実施形態２０９．上記医薬組成物は、約２．５〜約１１．０のｐＨを有する液体として保存される場合、約−２０℃の温度で約１２〜約２４ヶ月間安定している、実施形態８１−１２９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０５４４】
実施形態２１０．上記医薬組成物は、約２．５〜約１１．０のｐＨを有する液体としてｐＨ非感受性容器に保存される場合、約−２０℃〜８℃の温度で最大約２４ヶ月間安定している、実施形態８１−１２９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０５４５】
実施形態２１１．上記医薬組成物は、約２．５〜約１１．０のｐＨを有する液体としてｐＨ非感受性容器に保存される場合、約−２０℃の温度で約１２〜約２４ヶ月間安定している、実施形態８１−１２９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０５４６】
実施形態２１２．上記ｐＨ非感受性容器は、ガラスまたはプラスチックからなる、実施形態２０３−２１１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０５４７】
本明細書に記載される実施例及び実施形態は例示的目的のために過ぎず、これを考慮した様々な修正または変更が当業者に提案されるとともに、本出願の精神および範囲、ならびに、添付の請求項の範囲内に含まれるものであることを理解されたい。本明細書で引用されるすべての出版物、特許、および特許出願は、あらゆる目的のために全体として参照により本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【０５４８】
化合物１（ホスファターゼによって、微生物学的に活性部分である化合物１Ａにインビボで急速に変換されたプロドラッグ）は、投与の静脈内経路および経口経路の両方による侵襲性真菌感染症の処置のための広域スペクトルの抗真菌剤である。
【０５４９】
【化２８】
2021536446.tif 000029
【０５５０】
実施例１Ａ−１Ｂ：製剤
化合物１は、不安定なホスフェート部分を有するプロドラッグである。上記ホスフェート部分は、より高いｐＨ範囲で原薬の水溶解度を改善するだけでなく、制限された安定性を有する。
【０５５１】
実施例１Ａ：化合物１の注入
化合物１の注射を、投与前に０．９％の塩化ナトリウム注射剤へとさらに希釈される滅菌溶液として調製する。
【０５５２】
表１は、室温での化合物１のｐＨ溶解度を提供する。緩衝溶液中のｐＨ安定性も、４０℃で保存された場合の７、８、および９のｐＨレベルについて評価した。化合物１は最大７日にわたってｐＨ７−８でより安定しており、主な分解物として観察される親（化合物１Ａ）での効力が＜３％変動することが、データにより実証される。化合物１をさらに、最大２０の安定化させて可溶化する賦形剤を用いて評価したが、化合物１Ａの分解速度または形成速度を減少させなかった。
【０５５３】
【表１】
2021536446.tif 000030
【０５５４】
化合物１の注射剤は、２０ｍｇ／ｍＬの化合物１の濃度で製剤化された溶液である。その製剤は、化合物１の原薬、塩化ナトリウム、リン酸カリウム（二塩基および一塩基）、塩酸、水酸化ナトリウム、および注射用水（ＷＦＩ）を含む。化合物１の原薬を上記溶液に添加し、および、塩酸／または水酸化ナトリウムを使用し、その後、ＷＦＩを適量になるまで使用して、ｐＨを８．０±１．０（配合中に７．８〜８．２を目標とする）に調節する。化合物１の溶液を、０．２μｍのメンブランフィルターに通して無菌的に濾過し、最小３５ｍＬの充填量で最終一次パッケージング（５０ｍＬのバイアル）に入れる。化合物１の注射剤を、投与前に０．９％の塩化ナトリウム注射剤へとさらに希釈し、臨床プロトコルで指定されるように静脈注射として投与する。表２には、およそ１００リットルのバッチサイズを有する５０ｍＬのバイアル中に３５ｍＬを充填する場合の、化合物１の静脈注射用製剤２０ｍｇ／ｍＬの組成が記載される。その溶液は、２℃〜８℃、または−２０℃のいずれかで、最大１２ヶ月間保存することができる。化合物１の注射溶液の調製のためのプロセス工程が以下に要約される。
【０５５５】
【表２】
2021536446.tif 000031
１．塩化ナトリウム、リン酸カリウム（一塩基および二塩基）を、注射用水を含有する容器に添加する。
２．１Ｍの塩酸溶液および／または１Ｍの水酸化ナトリウム溶液を使用して、ｐＨを８．０に調節する。
３．上記溶液に化合物１の原薬をゆっくりと添加し、３０℃〜１５℃で撹拌／混合する。
４．溶解するために塩酸溶液および／または水酸化ナトリウム溶液を使用して、ｐＨを８．０に調節する。
５．注射用水で適量にし（Ｑ．Ｓ．）、１５℃〜３０℃で撹拌し続ける。
６．２×０．２μｍのメンブランフィルターに通して無菌的に濾過し、３５ｍＬの充填量で無菌の５０ｍＬのバイアルに入れ、クロロブチルストッパーで閉じた。注：各製造バッチの完了時に、バブルポイント試験を使用してフィルターの保全性を試験し、その結果をバッチレコードに記録する。
７．上記バイアルをパッケージングおよびラベル付けの前に検査する。
【０５５６】
【表３】
2021536446.tif 000032
【０５５７】
化合物１を含有する混合溶液の調製中に、化合物１の注射剤を、注入前に０．２μＭのフィルターで濾過し、いかなる固有の粒子も取り除く。  
【０５５８】
第２相臨床試験のためのさらなる製剤開発を、化合物１の注射製剤、２０ｍｇ／ｍＬについて実施した。第１相の製剤中にリン酸塩緩衝液を有することで、より長期的な保存のためのｐＨを安定させることが決定された。２つの製剤を、２０ｍｇ／ｍＬの化合物１の濃度で、ｐＨ７．５で５０ｍＭのリン酸塩緩衝液を用いて、および、ｐＨ８．０で２０ｍＭのリン酸塩緩衝液を用いて調製した。表４は、第１相と第２相の製剤の間のわずかな差を示す。化合物１の注射剤、２０ｍｇ／ｍＬを、既知の水溶解度および安定性に基づいて調製した。他の賦形剤が安定性を支援できなかったか、または溶解度を増大させることができなかったため、ＧＲＡＳ賦形剤を使用して、製剤を、適切なｐＨおよび等張性浸透圧になるまで単一（ｓｉｍｐｌｅ）となるように開発した。
【０５５９】
【表４】
2021536446.tif 000033
【０５６０】
実施例１Ｂ：化合物１の錠剤
化合物１の錠剤を、５０ｍｇ、１００ｍｇ、および２００ｍｇの白色コーティング錠の強度で製剤化する。表３、表４、および表５は、化合物１の錠剤、５０ｍｇ、１００ｍｇ、および２００ｍｇの含有量をそれぞれ表記する。
【０５６１】
【表５】
2021536446.tif 000034
【０５６２】
【表６】
2021536446.tif 000035
【０５６３】
【表７】
2021536446.tif 000036
【０５６４】
化合物１の錠剤の製造
【０５６５】
化合物１を前臨床試験において大規模に評価し、化合物１は３つの別個の真菌感染症に対して広域スペクトル活性を示した。原薬を凍結状態（−２０℃）で保存し、中間体と原薬を２℃〜８℃で保存する。上記製造は周囲条件下で行なった。
【０５６６】
原薬を評価し、その特性を下記の表に示す。化合物１の原薬は針状で、流動性が乏しい。
【０５６７】
【表８】
2021536446.tif 000037
【０５６８】
初期開発
【０５６９】
賦形剤の適合性試験および他の実験室試験に基づいて、以下の賦形剤を製剤中の所与の割合で選択した。
【０５７０】
製剤中２５％の原薬を用いて１００ｍｇおよび２００ｍｇの強度での一般的な混合アプローチを最初に行った。一般的な混合アプローチに従って、両方の強度の組成物を下記の表に示す。
【０５７１】
【表９】
2021536446.tif 000038
【０５７２】
第１のバッチの主な目的は、提案された製剤の製造可能性を評価し、最終製品の容認可能な外観および分析結果を達成することであった。滑らかなローラーを備えたローラーコンパクターを使用して乾式造粒製剤を開発したところ、ローラーコンパクターと錠剤用ツーリング（ｔａｂｌｅｔ  ｔｏｏｌｉｎｇ）に製剤が付着しやすく、達成可能な最高強度は２００ｍｇであったことが観察された。この情報に基づいて、Ｇｅｒｔｅｉｓ  Ｍｉｎｉ  ｐａｃｔｏｒを使用し、Ｑｕｏｔｉｅｎｔで１つの滑らかなローラーと１つのナールドローラーを用いてローラー圧縮を行った。製剤中に２５％のＡＰＩを有する６００ｇのバッチを製造した。試みられたプロセスは以下のとおりである。
【０５７３】
事前の混合
【０５７４】
粒内材料：微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＤＧ）、化合物１の原薬、１５００α化デンプン、タルク１９４、およびポビドン（Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｋ−２９／３２）を、４クォートのＶブレンダーに入れ、２５０回転にわたって混合した。その後、その混合物を排出し、＃３０メッシュスクリーンに通してスクリーニングした。その後、スクリーニングされた混合物を４クォートのＶブレンダーに入れ、７５回転にわたって混合した。その後、ステアリン酸マグネシウムを＃４０メッシュスクリーンを使用してスクリーニングし、上記ブレンダーに入れて１００回にわたって混合した。
【０５７５】
乾式造粒法
【０５７６】
上記混合物を排出し、３つに分割し、それらをＧｅｒｔｉｅｓ  Ｍｉｎｉ  ｐａｃｔｏｒ上で６ｋＮ／ｃｍ、８ｋＮ／ｃｍ、および１０ｋＮ／ｃｍの３つの異なる圧縮力で造粒した。
【０５７７】
最終混合
【０５７８】
造粒が完了すると、余分な粒状材料の量を計算し、３つの混合物の正味重量に基づいて調節した。コロイド状二酸化ケイ素およびα化デンプンを、＃３０メッシュスクリーンに通してスクリーニングし、ステアリン酸マグネシウムを＃４０メッシュスクリーンを使用してスクリーニングした。その後、粒外物質を粒状体に添加し、バッグを２分間混合し、最終混合物を得た。
【０５７９】
圧縮
【０５８０】
提案された製剤は、５０ｍｇ、１００ｍｇ、および２００ｍｇの錠剤のための一般的な混合物であった。２００ｍｇの高強度錠剤は、圧縮にとって最悪のケースであると見なされた。それらの錠剤を、様々なツーリングを使用してカーバープレスで最初に圧縮し、目標の錠剤重量は８００ｍｇであった。以下のツーリングセットを評価し、カーバープレスを使用して錠剤を手動で圧縮した。
・０．７５０”ｘ０．３１２５”
・０．３１１０”ｘ０．６２００”
・０．３２００”ｘ０．６４００”
【０５８１】
その後、錠剤をＫｏｒｓｃｈ  ＸＬ  １００プレスを使用して圧縮し、その混合物を８ｋＮ／ｃｍの力で圧縮した。製造過程での圧縮実行中に、試験を行った（重量、厚さ、硬度、破砕性、および崩壊）。硬度範囲および破砕性を決定するために、錠剤を広範囲の圧縮力で圧縮した。
【０５８２】
製造実行中にブレンダー、ローラーコンパクター、またはツーリング上での付着は観察されなかった。最終混合物の流動性は、ローラーの圧縮力が増大するにつれて改善された。したがって、混合物の好ましい流動性のための圧縮力は、１０ｋＮ／ｃｍ＞８ｋＮ／ｃｍ＞６ｋＮ／ｃｍである。粒度分布は、粒子の５０％〜５５％が４０メッシュ上で保持されたことを示す。これは、重量コントロールに適した、狭い粒度分布を示す。１０ｋＮ／ｃｍの混合中物の微粉の割合はわずか約４．５％であるが、８ｋＮ／ｃｍの混合中の微粉の割合は１０．５％である。混合物（７５ミクロンおよびそれ未満）中に特定の量の微粉を有することは重要である。したがって、データに基づいて、８ｋＮ／ｃｍの圧縮力は、６ｋＮ／ｃｍの混合物と比べてより良い流動性と、１０ｋＮ／ｃｍの混合物と比べてより多くの微粉とを有するため、ローラー圧縮実行中に推奨される。さらに、混合物は、ローラーのより高い圧縮力のために、圧縮性を失う可能性がある。圧縮試験に基づいて、推奨されたツーリングは次のとおりである。
・８００ｍｇの錠剤重量用：０．３２００”ｘ０．６４００”（２００ｍｇの強度）
・１０００ｍｇの錠剤重量用：０．７５０”ｘ０．３１２５”（２５０ｍｇの強度）
【０５８３】
【表１０】
2021536446.tif 000039
【０５８４】
【表１１】
2021536446.tif 000040
【０５８５】
【表１２】
2021536446.tif 000041
【０５８６】
【表１３】
2021536446.tif 000042
【０５８７】
開発バッチ
【０５８８】
製造実現可能性と、上述される２５％の原薬製剤を有する第１のバッチから生成されたデータとに基づいて、製剤が変更され、４０％の原薬を有する新しい製剤が提案され、製造された。新しい製剤は、２００ｍｇ、３００ｍｇ、および４００ｍｇの強度の錠剤のための一般的な混合物として使用されることが意図された。目標は、錠剤重量を１グラム以上に増加させることなく製剤中の原薬の割合を増加させることで、より高い強度を備えた錠剤を得ることであった。製剤中の１５％の追加の原薬を、微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＤＧ）の割合を減少させることにより補った。提案された製剤を下記の表に表記する。製剤中のより高いＡＰＩ％の製造可能性を評価するために、５００グラムの混合物の１つのバッチを製造した。
【０５８９】
【表１４】
2021536446.tif 000043
【０５９０】
事前の混合
【０５９１】
粒内材料：微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＤＧ）、化合物１  ＡＰＩ、１５００α化デンプン、タルク１９４、およびポビドン（プラスドンＫ−２９／３２）を、４クォートのＶブレンダーに入れ、２５０回転にわたって混合した。
【０５９２】
その後、その混合物を排出し、＃３０メッシュスクリーンに通してスクリーニングした。その後、スクリーニングされた混合物を４クォートのＶブレンダーに入れ、７５回転にわたって混合した。その後、ステアリン酸マグネシウムを＃４０メッシュスクリーンを使用してスクリーニングし、上記ブレンダーに入れて１００回にわたって混合した。
【０５９３】
乾式造粒法
【０５９４】
上記混合物を排出し、８．０ｋＮ／ｃｍの圧縮力、６５ｒｐｍの造粒機速度、および１．００ｍｍのスクリーンサイズで、Ｇｅｒｔｉｅｓ  Ｍｉｎｉ  ｐａｃｔｏｒ上で造粒した。
【０５９５】
最終混合
【０５９６】
造粒が完了すると、余分な粒状材料の量を計算し、粒状体の正味重量に基づいて調節した。コロイド状二酸化ケイ素およびα化デンプンを、＃３０メッシュスクリーンに通してスクリーニングし、ステアリン酸マグネシウムを＃４０メッシュスクリーンを使用してスクリーニングした。その後、粒外物質を４クォートのＶブレンダーに入れ、７５回転にわたって混合した。
【０５９７】
圧縮
【０５９８】
手動のカーバープレスを用いて錠剤を製造するために、最終混合物の一部を使用した。以下、推奨されるツーリングとともに、下記強度のための目標重量を示す。
【０５９９】
【表１５】
2021536446.tif 000044
【０６００】
残りの最終混合物を２つに分割し、３００ｍｇおよび４００ｍｇの強度に圧縮した。硬度範囲および破砕性を決定するために、錠剤を広範囲の圧縮力で圧縮した。
【０６０１】
結果および考察
【０６０２】
データおよび製造経験に基づき、混合物の流動性はまずまず（ｆａｉｒ）である。ローラー圧縮後にローラー上で付着は観察されなかった。圧縮実行中に、付着／ピッキング（ｐｉｃｋｉｎｇ）の問題はなかった。４００ｍｇの素錠の溶解データは、１０分でほぼ１００％の放出であり、良好に思われる。
【０６０３】
【表１６】
2021536446.tif 000045
【０６０４】
【表１７】
2021536446.tif 000046
【０６０５】
【表１８】
2021536446.tif 000047
【０６０６】
【表１９】
2021536446.tif 000048
【０６０７】
分析結果
【０６０８】
核錠に対して溶解試験を行った。溶解プロファイルについては、図１１を参照されたい。溶解を７５ｒｐｍで開始し、６０分後の時点で、２５０ｒｐｍにして次の３０分間溶解を行った。
【０６０９】
１００％の放出が最初の１０分以内に達成されたため、４０％の原薬製剤の溶解プロファイルは良好に思われた。
【０６１０】
【表２０】
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【０６１１】
結果および考察
【０６１２】
５００グラムの実現可能性バッチを製造し、以下の観察を行った。
・粒状体は良好に見え、良好な流動性を有していた。
・ローラー圧縮後に、以前は観察されていなかったいくつかの付着がロール上で観察された。最終混合物のかさ密度およびタップ密度は以前のバッチに似ていた。
・ホッパーからタレットへの圧縮中に流動性の問題は観察されなかった。ツーリング上の付着はなかった。
・錠剤を約１６ＫＰの硬度で最初に圧縮したが、２００回転の終わりに破砕性でチッピング／エッジングが観察され、したがって、残りの実行では硬度を約１９ＫＰに増加させた。
・崩壊時間は２分未満であった。
・オパドライＡＭＢＩＩ高性能防湿性フィルムコーティング８８Ａ１８００４０ホワイトを使用して、錠剤をコーティングした。コーティング実行中に、錠剤上のわずかなチッピングおよび／エッジングとともに、擦り傷（ｓｃｕｆｆ  ｍａｒｋｓ）が観察された。
【０６１３】
結果および考察
【０６１４】
第１の実現可能性バッチ（バッチ＃１４１）で観察された問題を克服するために、以下の変化が推奨された。
・ローラー圧縮中にロール上の付着を潜在的に減少させるために、粒内ステアリン酸マグネシウムを０．５％から０．７５％に増加させる。
・より高い硬度で錠剤を圧縮し、それにより錠剤の破砕性を改善し、かつコーティング中の潜在的チッピングおよびエッジングを減少させる。２０ｋＰの目標硬度が推薦される。
・擦り傷を防ぐために、パンに錠剤を入れる前に、オパドライでパンをコーティングする。
・オパドライＡＭＢＩＩ高性能防湿性フィルムコーティング８８Ａ１８００４０ホワイトの代わりに、オパドライＩＩホワイト８５Ｆ１８４２２を試す。
【０６１５】
実現可能性バッチ２
【０６１６】
第１の実現可能性バッチに関する観察および結果に基づいて、第２の開発バッチを製造した。錠剤を高硬度（ＮＬＴ２０ｋＰ）で製造し、オパドライＩＩホワイト８５Ｆ１８４２２でコーティングした。製造中に問題は観察されなかった。実現可能性バッチの製造の成功に基づいて、現在の製造工程および製剤が安定性およびスケールアップバッチのために推薦される。
【０６１７】
【表２１】
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【０６１８】
分析結果
【０６１９】
【表２２】
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【０６２０】
【表２３】
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【０６２１】
化合物１の原薬は乏しい流動性を示す。２５％の薬物負荷の製造工程が、Ｑｕｏｔｉｅｎｔ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓで成功裡に実施された。製剤中の４０％のＡＰＩを用いて、より高い薬物負荷を開発した。新しい製剤を有する第１の開発バッチの製造に成功し、３００ｍｇおよび４００ｍｇの錠剤を作った。
【０６２２】
製造実現可能性を評価し、かつ製剤およびプロセスの再現性／堅牢性を確認するために、原薬の第２のロットを使用して、製剤中に４０％の原薬（高い薬物負荷）を有する別のバッチを製造する。第１の実現可能性バッチの間に、わずかな付着をローラー圧縮中にロール上で観察し、コーティングの間に錠剤の擦り傷およびチッピングを観察した。第１の実現可能性バッチに基づいて、製剤中の粒内ステアリン酸マグネシウムを０．５％から０．７５％に増加させて第２の実現可能性バッチを作り、コーティングの間に観察される欠点を克服するために、錠剤をより高い硬度で圧縮し、これによりその錠剤をよりもろくして、潜在的なチッピングを減少させた。さらに、擦り傷を減少させるために、錠剤を入れる前に、コーティングパンをコーティング溶液でコーティングした。製剤およびプロセスにおいて行なわれた変更は、製造工程に問題なく、容認可能な最終生成物を達成するのを支援した。
【０６２３】
２つの安定性バッチ（２５％の薬物負荷（２００ｍｇの強度）を有するバッチと、４０％の薬物負荷（４００ｍｇの強度を有するバッチ）を、技術移転、開発バッチ、および実現可能性バッチからの最適化されたプロセスパラメータに基づいて製造した。コーティングされた錠剤を３０ｃｃの瓶にパッケージし、各瓶には１４の錠剤が入っており、２−８℃および２５℃／６０％のＲＨの貯蔵条件で安定して静置した。すべてのプロセスパラメータおよび製造過程の試験結果は、十分に、バッチレコードで提供された仕様内であった。含量の均一性結果（ＡＶ値）は２．０および４．４であり、２００ｍｇと４００ｍｇの強度でそれぞれＲＳＤ＝０．８％と１．２％であった。両方の強度のＡＶ値は、十分に、１５未満のＵＳＰガイドラインの仕様内であった。すべての追加の最終試験は、承認された規格を満たしていた。
【０６２４】
表２４には、１００ｍｇおよび２００ｍｇの化合物１の錠剤を製造するために分割された１４ｋｇの一般的な混合物として調製された、化合物１の錠剤の組成が記載されている。
【０６２５】
【表２４】
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【０６２６】
実施例２Ａ−２Ｂ：
健康な男性および女性の被験体を対象とした２つの第１相試験を完了した。合計１６６人の被験体をこれらの試験に登録した；１２８人は化合物１の少なくとも１回の投与を受け、３８人は釣り合う用量のプラセボの投与を受けた。研究された化合物１の製剤には、静脈内に投与された化合物１、錠剤として経口的に投与された化合物１、および液体として経口的に投与された化合物１が含まれる。
【０６２７】
化合物１の試験＃１では、化合物１の単回用量と複数回用量のＩＶ投与後にＰＫを評価し、この評価には負荷量レジメンの実現可能性が含まれた。化合物１の試験＃２では、化合物１の単回用量および複数回用量の経口投与後にＰＫを評価した。加えて、ｉｖ／経口のバイオアベイラビリティ、吸収に対する食物の影響、および薬物間相互作用の可能性を評価した化合物１の試験＃２内には、３つのネステッドコホート（ｎｅｓｔｅｄ  ｃｏｈｏｒｔｓ）があった。
【０６２８】
実施例２Ａ：化合物１の試験＃１
これは、１２０人の健康な男女の被験体を対象とする、第１相、ヒト初回（ｆｉｒｓｔ−ｉｎ−ｈｕｍａｎ）、無作為化、二重盲検、プラセボ対照の単回用量漸増試験（ＳＡＤ）と複数回用量漸増試験（ＭＡＤ）の用量漸増試験であった。この研究の目的は、静脈内（ＩＶ）注入によって投与された化合物１の単回用量および複数回用量の安全性、容認性、および薬物動態学を評価することであった。
【０６２９】
単回用量漸増試験（ＳＡＤ）相において、コホート１〜６および１１Ａ〜１１Ｄでは単回用量を投与した。コホート１１Ａ〜１１Ｄの場合、Ｃｍａｘと容認性の関係を評価するために、注入時間を０．５から３時間まで変化させた。複数用量漸増試験（ＭＡＤ）相において、コホート７〜１０では１４日にわたって複数回用量を投与し、コホート１２では負荷量レジメンの実現可能性を調べた。投与コホートは表２５に記載される。
【０６３０】
化合物１および化合物１Ａの血漿濃度を決定するための血液試料を、化合物１のすべての単回用量投与と複数回用量投与前に、および、そのすべての単回用量投与と複数回用量投与中の適切な時間に採取した。ＳＡＤコホート１〜６については、化合物１Ａの決定のための尿試料を、投与後４８時間まで採取した。
【０６３１】
８０人の被験体を、ＳＡＤコホート１〜６および１１Ａ〜１１Ｄに登録した。各コホート内で、６人の被験体を化合物１に、２人の被験体をプラセボに無作為化した。化合物１に無作為化された６０人の被験体全員が投与を完了した。５９人の被験体が試験を完了した。
【０６３２】
４０人の被験体を、ＭＡＤコホート７〜１０および負荷量コホート１２に登録した。各コホート内で、６人の被験体を化合物１に、２人の被験体をプラセボに無作為化した。２人の被験体（コホート７（５０ｍｇ）の１人と負荷量コホート１２の１人）は投与を完了しなかった。
【０６３３】
したがって、ＰＫ分析集団は、ＳＡＤ相の６０人の被験体およびＭＡＤ相の２８人の被験体で構成された。
【０６３４】
【表２５】
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【０６３５】
３時間にわたって１０ｍｇ〜３５０ｍｇ（図２のＡ−Ｂ）および０．５〜３時間にわたって１０００ｍｇの単回量の化合物１をＩＶ投与した後に、化合物１Ａの幾何平均血漿濃度の用量相関な増加があった（図２のＡ−Ｂ）。Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０−ｔ、およびＡＵＣ（ｉｎｆ）の幾何平均値も投与とともに増加し（表６および表７）、ならびに、Ｃｍａｘ（３時間の注入）とＡＵＣ（ｉｎｆ）（すべての注入）ＶＳ投与についての個々の被験体値の両対数グラフは、それぞれ０．９２９±０．０２１および１．０１±０．０２０の勾配、つまりパワーモデルパラメータｂを有する線形であり、１００倍の範囲にわたって用量に比例するか、または線形のＰＫを示す。
【０６３６】
ｔｍａｘの中央値は、３時間の注入（群１〜６と１１Ａ）（表２６と表２７）および０．５〜２時間の注入（群１１Ｂ〜１１Ｄ）（表７）のための注入時間と一致し、このことは、化合物１から化合物１Ａへの迅速でほぼ完全な変換を示している。
【０６３７】
注入時間の減少と一致して、コホート１１（群１１Ａ〜１１Ｄ）の注入時間が減少するにつれて、Ｃｍａｘが増加した（図２Ａ−２Ｂおよび表７）。ＡＵＣ（ｉｎｆ）は投与のみの関数であり、４つの群にわたって一貫していた（表７）。
【０６３８】
ＣＬおよびＶｚの幾何平均値は、１０回の単回用量ＩＶ処置にわたって一貫しており、Ｔ１／２の幾何平均値は３９．２〜７４．９時間の範囲であった（表６および表７）。尿中に未変化化合物１Ａの無視できる排泄があり、幾何平均は用量の０．００４１％〜０．０１５０％の範囲であった（表６）。
【０６３９】
【表２６】
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【０６４０】
【表２７】
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【０６４１】
ＱＤ×１４日間、３時間にわたって５０、１５０、３００、および６００ｍｇの化合物１の複数回用量をＩＶ投与した後に、化合物１Ａの幾何平均血漿濃度の用量相関的な増加があった（図３のＡ−Ｂ）。ＣｍａｘおよびＡＵＣ０−２４の幾何平均値も投与とともに増加し（表２８）、ならびに、定常状態Ｃｍａｘ（コホート７〜１０、３時間の注入）とＡＵＣ０−２４（コホート７〜１０、１４日目；コホート１２、７日目）ＶＳ投与についての個々の被験体値の両対数グラフは、それぞれ１．０３９±０．０３１および１．０１５±０．０４３の勾配（つまり、パワーモデルパラメータｂ）を有する線形であり、用量に比例するか、または線形のＰＫを示す。
【０６４２】
ｔｍａｘの中央値は、群７〜１０（表２８）の３時間の注入時間と一致していた。ＣＬおよびＶｚの幾何平均値は、４つのＭＡＤ  ＩＶコホート（表２８）と負荷レジメンコホート（表２９）との間で一貫していた。これらの同じコホートのｔ１／２の幾何平均値は、４８．０〜６９．０時間の範囲であった（表２８および表２９）。
【０６４３】
１日目のＣｍａｘまたはＡＵＣ０−２４に対する１４日目のＣｍａｘまたはＡＵＣ０−２４の比率として推定された化合物１Ａの蓄積の中央値は、それぞれ１．９６と３．２７であり、３時間にわたって化合物１を投与された４つのコホート間で明らかな傾向はなかった。
【０６４４】
真菌感染症の処置は、できるだけ早く治療を経験することにより最もよく達成される。しかし、定常状態は、図３のＡ−Ｂおよび表２８に示されるように、個々の被験体のｔ１／２に応じて、７日目〜１４日目の間のどこかで到達される。したがって、できるだけ早く定常状態に到達させることを目的として、負荷レジメンを検査した。定常状態にできるだけ早く到達するために、１日目、０時間および９時間での１０００ｍｇ／２時間×２、その後、２〜７日目、６００ｍｇ／１時間のＱＤのレジメンを、シミュレーションに基づいて選択した。このレジメンのための幾何平均血漿化合物１Ａの濃度は、ＣｍａｘおよびＡＵＣ０−２４の幾何平均値と同様に（表２９）、４日目までに定常状態に到達するように思われる（図４のＡ−Ｂ）。負荷レジメンのための７日目のＣｍａｘおよびＡＵＣ０−２４（表２９）を、６００ｍｇ／３時間×１４日間、つまり、負荷レジメンなしの１４日目のＣｍａｘおよびＡＵＣ０−２４（表２８）と比較することにより、２つのコホート間の６００ｍｇ用量の注入時間の差を考慮に入れた場合の合理的な一致が示される。このことは、できるだけ早く定常状態に到達するという目的を負荷レジメンが満たしていることを示唆する。
【０６４５】
【表２８】
2021536446.tif 000057
【０６４６】
【表２９】
2021536446.tif 000058
【０６４７】
循環するホスファターゼは、ヒト血液においてリン酸塩プロドラッグ（化合物１）を活性部分である化合物１Ａに生物変換する役割を果たす。このことは、血漿化合物１の濃度−時間データからも明らかである。プロドラッグの濃度が注入の開始後最大８時間までに＜ＬＯＱであり、プロドラッグの注入の終わりに活性部分のｔｍａｘが本質的に到達されるため、プロドラッグは迅速に活性部分に変換される。プロドラッグへの曝露は、活性部分への曝露の＜５％である。ＰＫ分析は、単回用量と複数回用量の両方の後のＣｍａｘ、ｔｍａｘ、およびＡＵＣ０−ｔの計算に限定された。
【０６４８】
３時間にわたって１０ｍｇ〜３５０ｍｇおよび０．５〜３時間にわたって１０００ｍｇの単回量の化合物１をＩＶ投与した後に、化合物１の幾何平均血漿濃度の用量相関的な増加があった（図５のＡ−Ｂ）。Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０−ｔ、およびＡＵＣ０−ｉｎｆの幾何平均値も、投与とともに増加した（表１０および表１１）。
【０６４９】
ｔｍａｘの中央値は通常、おそらくは化合物１の化合物１Ａへの迅速な変換ゆえに、３時間の注入（群１〜６と１１Ａ）（表３０と表３１）およびさらに０．５〜２時間の注入（群１１Ｂ〜１１Ｄ）（表３１）の注入時間よりも短かった。
【０６５０】
【表３０】
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【０６５１】
【表３１】
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【０６５２】
ＱＤ×１４日間、３時間にわたって５０、１５０、３００、および６００ｍｇの複数回用量の化合物１をＩＶ投与した後に、化合物１の幾何平均血漿濃度において用量相関的な増加があった（図６のＡ−Ｂ）。ＣｍａｘおよびＡＵＣ０−ｔの幾何平均値も投与とともに増加した（表３２）。
【０６５３】
ｔｍａｘの中央値は通常、おそらくは化合物１の化合物１Ａへの迅速な変換ゆえに、３時間の注入の注入時間短かった。化合物１の化合物１Ａへの迅速な変換により、１、７、および１４日目に、ＣｍａｘおよびＡＵＣ０−ｔに匹敵する値を有する蓄積は本質的になかった（表３２）。このことは、負荷量コホート（コホート１２）の１、４、および７日目の比較によっても明らかである（表３３および図７のＡ−Ｂ）。
【０６５４】
【表３２】
2021536446.tif 000061
【０６５５】
【表３３】
2021536446.tif 000062
【０６５６】
カンジダ属種、アスペルギルス属種、および処置が困難な希少カビ（シェドスポリウム属種、フザリウム属種、およびムコール目の真菌）に対する臨床有効性の目標化合物１Ａの血漿曝露（ＡＵＣ０−２４）を超えた。
【０６５７】
化合物１
【０６５８】
プロドラッグへの曝露は一時的であり、活性な化合物１Ａの曝露の＜５％であり、広範なＰＫ分析を妨げた。単回投与および複数回投与後の曝露は、用量相関的に増加した。化合物１Ａへの迅速な変換により、複数回投与後の化合物１の蓄積は本質的にない。
【０６５９】
単回用量−様々な投与レジメン−注入速度の評価
【０６６０】
全体的なＴＥＡＥの発生率
【０６６１】
合計２７人の被験体（８４％）が８７のＴＥＡＥを報告した。これらのうち、１０００ｍｇ／３時間の群において５人の被験体（８３％）が１３のＴＥＡＥを報告した；１０００ｍｇ／２時間の群において６人の被験体（１００％）が２２のＴＥＡＥを報告した；１０００ｍｇ／１時間の群において６人の被験体（１００％）が２５のＴＥＡＥを報告した；および、１０００ｍｇ／０．５時間の群において６人の被験体（１００％）が２１のＴＥＡＥを報告した。それぞれのプラセボ群（１つの群当たり２人の被験体）におけるＴＥＡＥの合計数は０〜３の範囲であり、合計４人の被験体（５０％）によって報告された。
【０６６２】
ＴＥＡＥを報告する被験体の割合は様々な群間で類似していたが、ＴＥＡＥの数は、より短い注入期間の投与群（１０００ｍｇ／２時間、１０００ｍｇ／１時間、および１０００ｍｇ／０．５時間）と比較して、１０００ｍｇ／３時間の群においてより少なかった。ＴＥＡＥの数は、１０００ｍｇ／２時間、１０００ｍｇ／１時間、および１０００ｍｇ／０．５時間の群間で類似していた。
【０６６３】
複数回用量−様々な投与レジメン−負荷量の評価
【０６６４】
全体的なＴＥＡＥの発生率
【０６６５】
コホート１２における８人の被験体全員（１００％）が合計４１のＴＥＡＥを報告した。これらのうち、負荷量レジメン（１日目に、２回（注入の開始から９時間の間隔をおいて）、２時間の注入による１０００ｍｇの化合物１のＩＶ投与＋２−７日目に、１時間の注入ＱＤによる６００ｍｇの化合物のＩＶ投与）で化合物１を投与された６人の被験体（１００％）が３８のＴＥＡＥを報告し、プラセボを投与された２人の被験体（１００％）が３つのＴＥＡＥを報告した。
【０６６６】
実施例２Ｂ：
化合物１の試験＃２は、一連の単回用量と複数回用量の処置からなる、健康な被験体を対象とする第１相、二重盲検、プラセボ対照、無作為化の試験であった。単回用量漸増試験（ＳＡＤ）相では、コホート１ａの被験体は、期間Ａにおいて単回のＩＶ投与を受け、その後、期間Ｂ〜Ｄにおいて増加する単回の経口投与を受けた。コホート１ｂの被験体は、期間ＥおよびＦにおいて、摂食条件および絶食条件下で単回の経口投与を受けた。コホート２および３の被験体は、薬物間相互作用（ＤＤＩ）可能性についてのインビボのスクリーンの一部として、コホート４の被験体と同様に、１４日間にわたって１日１回、経口投与を受けた。コホート４の被験体全員が化合物１を受けた；したがって、このコホートは非盲検であった。投与コホートは表１４に記載される。
【０６６７】
化合物１および化合物１Ａの血漿濃度を決定するための血液試料を、化合物１のすべての単回用量と複数回用量の投与前、および、そのすべての単回用量と複数回用量の投与中の適切な時間に採取した。ＳＡＤコホート１ａおよび１ｂについては、化合物１Ａの決定のための尿試料を、投与後４８時間まで採取した。
【０６６８】
ＣＹＰ基質血漿濃度の決定のための血液試料を、１日目および１５日目の単回量の投与の前、ならびにその投与後０．５、１、２、４、６、８、１２、１６、２４時間に採取した。
【０６６９】
４６人の被験体を本試験に登録した（コホート１ａに８人、コホート１ｂに１０人、コホート２および３にそれぞれ８人を登録した）。各コホート内で、２人の被験体をプラセボに、残りの被験体を化合物１に無作為化した。コホート４は１２人の被験体からなり、その全員が化合物１を受けた。化合物１に無作為化された３８人の被験体全員が試験を完了し、ＰＫ分析集団を構成した。
【０６７０】
【表３４】
2021536446.tif 000063
【０６７１】
化合物１Ａ
【０６７２】
１００ｍｇ〜５００ｍｇの単回量の化合物１を経口投与した後、幾何平均化合物１Ａの血漿濃度の用量相関的な増加があった（図８のＡ−Ｂ）。Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０−ｔ、およびＡＵＣ（ｉｎｆ）の幾何平均値も、投与とともに増加し（表３５）、ならびに、ＣｍａｘおよびＡＵＣ（ｉｎｆ）ｖｓ．投与についての個々の被験体値の両対数グラフは、それぞれ０．９３５±０．０７７および１．０４±０．０４６の勾配（つまり、パワーモデルパラメータｂ）を有する線形であり、用量比例および線形の薬物動態学を示した。ｔｍａｘの中央値は２．０〜３．０時間の範囲であり、４つの経口用量で一貫した範囲であった（表３５）。
【０６７３】
ｔ１／２の幾何平均値は、４つの経口処置で４４．９〜６４．７時間の範囲であり、ＩＶ処置では４９．１時間であり（表３５）、このことは、化合物１の吸収および／または化合物１Ａへの変換が化合物１Ａの薬物動態学において律速段階ではなかったことを示していた。
【０６７４】
ＣＬ／ＦおよびＶｚ／Ｆの幾何平均値は、４つの経口処置の間で一貫しており（表３５）、用量への明らかな依存はなかった。経口投与後の幾何平均ｔ１／２は、化合物１の試験＃１の幾何平均ｔ１／２（表２６−２９）に加え、本試験のＩＶ処置の幾何平均ｔ１／２（４９．１時間）とも一致しており（表３５）、このことは、化合物１の吸収および／または化合物１Ａへの変換が、化合物１Ａの薬物動態学において律速段階ではなかったことを示していた。
【０６７５】
化合物１Ａの絶対的経口バイオアベイラビリティは、９０．６％〜１０１．２％の範囲であり（表３５）、これは、化合物１の本質的に完全な吸収と、化合物１Ａへの変換を示していた。結果的に、ＩＶ投与後のＣＬおよびＶｚの幾何平均値は、経口投与後のＣＬ／ＦおよびＶｚ／Ｆと一致していた（表３５）。
【０６７６】
経口投与後、尿中に未変化化合物１Ａの無視できる排泄があり、幾何平均は、用量の０．００９％〜０．０１２％であった（表３５）。
【０６７７】
摂食条件（高脂肪／高カロリー）および絶食条件下で化合物１を投与した後の化合物１Ａの幾何平均の血漿濃度（図９のＡ−Ｂ）は同等であった。Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０−ｔ、およびＡＵＣ（ｉｎｆ）の幾何平均値は、食物とともに投与した後にわずかに高かった（表３６）。最小二乗幾何平均比（ＬＳＧＭＲ）は３つのパラメータすべてで〜１０６％であり、両方のＡＵＣについての関連する９０％のＣＩは、８０．００％〜１２５．００％の等価限界（ｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ  ｌｉｍｉｔｓ）内であった（表３６）。摂食条件下のｔｍａｘの中央値である３．７５時間は、絶食条件下のｔｍａｘの中央値である２．５０時間よりも長かったが、その範囲は匹敵するものであった（表３６）。高脂肪／高カロリーの食事とともに化合物１を投与することは、化合物１Ａのバイオアベイラビリティに有意な効果がない。
【０６７８】
【表３５】
2021536446.tif 000064
【０６７９】
【表３６】
2021536446.tif 000065
【０６８０】
ＱＤ×１４日間、５００ｍｇおよび１０００ｍｇの用量の化合物１を経口投与した後、化合物１Ａの幾何平均の血漿濃度に用量相関的な増加があり、５００ｍｇをＱＤで投与された２つのコホートで同等の値であった（図１０のＡ−Ｂ）。
【０６８１】
１、７、および１４日目に、ＣｍａｘおよびＡＵＣ０−２４の幾何平均値のおよそ２倍の増加があり、複数回投与後、用量に比例する薬物動態学を示唆していた。５００ｍｇを投与したコホートの１日目のＣｍａｘおよびＡＵＣ０−２４の幾何平均値（表３７）と、本試験のＳＡＤ部分における、期間Ｄ、コホート１Ａの幾何平均値（表３５）とに関して、良好な一致があった。
【０６８２】
ｔｍａｘの中央値は、投与および試験日数にわたって２．００〜３．００時間の範囲であったが、重複する範囲があり（表３７）、継続的な投与による明らかな変化を示唆しなかった。幾何平均ｔ１／２と同様に、ＣＬ／ＦおよびＶｚ／Ｆの幾何平均は、３つのコホートにわたって一貫しており、そのすべてが本試験のＳＡＤ部分で観察されたものと一致していた（表３７）。
【０６８３】
１４日目のＣｍａｘおよびＡＵＣ０−２４対１日目のＣｍａｘおよびＡＵＣ０−２４の比として推定される化合物１Ａの蓄積の中央値は、それぞれ１．９９と２．９５であり、３つのコホート間で明らかな傾向はなかった。
【０６８４】
【表３７】
2021536446.tif 000066
【０６８５】
化合物１
【０６８６】
プロドラッグ化合物１の血漿濃度は、ＩＶ注入後４時間まで≧ＬＯＱであった（コホート１Ａ、期間Ａ）。経口処置の場合、１つの試料だけが≧ＬＯＱであり（０．５７ｎｇ／ｍＬ、コホート１Ａ、期間Ｄ、５００ｍｇの単回用量、被験体＃０１、２時間）、化合物１の化合物１Ａへの迅速な変換を示した。結果的に、ＰＫ分析は化合物１では実行可能ではなかった。
【０６８７】
試験間の結果の比較
【０６８８】
２００ｍｇ／３時間の化合物１のＩＶ用量を、化合物１の試験＃１（コホート４）および化合物１の試験＃２（コホート１Ａ）の両方において投与した。表２６（試験＃１）と表３５（試験＃２）の比較は、両方のコホート／試験に関する化合物１ＡのすべてのＰＫパラメータについて同等の幾何平均値を示し、試験および被験体の群にわたってＰＫの一貫性を示した。
【０６８９】
化合物１Ａの絶対的経口バイオアベイラビリティは、９０．６％〜１０１．２％の範囲であり、化合物１の本質的に完全な吸収と化合物１Ａへの変換を示した。結果的に、ＩＶ投与後のＣＬおよびＶｚの幾何平均値（表２６−２９および表３５）は、経口投与後のＣＬ／ＦおよびＶｚ／Ｆ（表３５−３７）と一致した。幾何平均ｔ１／２はまた、用量または投与経路のいずれかにも依存しなかった。
【０６９０】
データは、広範囲の単回投与および複数回投与にわたる化合物１のＩＶ投与および経口投与後の、化合物１ＡのＰＫの一貫性を示す。
【０６９１】
安全性
化合物１の臨床開発プログラムは、健康な男女の被験体のための化合物１に関して新しく生み出された安全性プロファイルを提供する。安全性データは、これらの完了した試験において、処置下で発現した事象に焦点をあてる。
【０６９２】
健康な被験体において、ＩＶ注入によって、ならびに、経口的に投与された化合物１の単回用量と複数回用量の安全性、容認性、およびＰＫを、２つの第１相試験（試験＃１と試験＃２）で評価した。
【０６９３】
化合物１の単回および複数回のＩＶ投与および経口投与はすべて、高い容認性が認められた。より速い注入（単回量：２、１、および０．５時間、ならびに複数回投与：１時間）は安全で、高い容認性が認められた。１日目に２回投与された１０００ｍｇの負荷量（２時間の注入を介して、注入の開始から９時間間隔をあける）は安全で、高い容認性が認められた。化合物１群およびプラセボ群の両方において低頻度で、中程度の事象が報告され、重度または非常に重度のＴＥＡＥあるいはＳＡＥは報告されず、ならびに、処置関連ＴＥＡＥによる中止はなかった。ＴＥＡＥまたは検査安全性試験の結果は、用量漸増を防いだ演繹的規則（ｐｒｉｏｒｉ  ｒｕｌｅｓ）のいずれも満たさなかった。用量制限毒性は観察されず、これらの試験で最大耐量（ＭＴＤ）は決定されなかった／到達しなかった。
【０６９４】
一般的に、両方の試験にけるＴＥＡＥプロファイルは類似していた。すべての処置群にわたって最も頻繁に報告されたＴＥＡＥは、神経系異常、胃腸障害、および一般・全身障害および投与部位の状態の器官別大分類内にあった。
【０６９５】
試験＃１では、１４日間連続して、１日１回、最大６００ｍｇの化合物１の複数回のＩＶ用量は、大半の被験体で高い容認性が認められた；しかし、その用量が３００ｍｇから６００ｍｇに増加すると、消化器系および神経系の異常に関連するＴＥＡＥの総数が増大した。しかし、ＡＥの頻度が増加しても、これらのＡＥは、重症度においてほとんどの場合軽症であり、介入を必要としなかった。試験＃２では、１４日間連続して、１日１回、５００ｍｇおよび１０００ｍｇの化合物１の複数回の経口用量は、大半の被験体で高い容認性が認められた；しかし、化合物１の経口用量が５００ｍｇから１０００ｍｇに増加すると、中程度のＴＥＡＥ（主に胃腸障害と関連するもの）の数が増加した。６００ｍｇのＩＶ投与群と同様に、ＡＥの頻度が増加しても、これらのＡＥは重症度においてほとんどの場合軽症であり、介入を必要としなかった。試験＃２では、単回用量、クロスオーバー、食事の影響のコホート、摂食条件下の投与は、消化器系異常（悪心、嘔吐）ならびに神経系異常（頭痛、疲労）に関連するＴＥＡＥを減少させることにより、容認性を改善した。注入部位ならびに血液サンプリングカテーテルと関連する一般・全身障害および投与部位の状態の器官別大分類内のＴＥＡＥの大半が、プラセボ群と化合物１群の両方における被験体により、静脈内ＭＡＤコホートで報告された。４つのＭＡＤ試験＃１のコホートでは、プラセボ群の被験体の７５％と比較して、被験体の１７％〜８３％が注入部位に関連するＴＥＡＥを報告した。４つのＭＡＤ試験＃１のコホートでは、被験体の１７％〜３３％が、プラセボ群の被験体の２５％と比較して、血液サンプリングカテーテルに関連するＴＥＡＥを報告した。
【０６９６】
両方の試験にわたって、基本語によって最も頻繁に報告された、治験薬に関連すると考えられるＴＥＡＥは、悪心、頭痛、嘔吐、およびめまいであった。
【０６９７】
試験＃２は主に、健康な被験体において、化合物１の経口用量の安全性、容認性、およびＰＫプロファイルと、その活性部分である化合物１Ａとを評価するように設計された。加えて、化合物１の絶対的経口バイオアベイラビリティ、容認性およびＰＫに対する食事の影響、ならびに薬物間相互作用可能性を評価した。
【０６９８】
化合物１の用量はすべて安全で、高い容認性が認められた。ＴＥＡＥの大半が軽症であり、一時的なものであり、介入なしに回復した。ＤＬＴは観察されず、ＴＥＡＥも実験室の安全性試験結果も、用量漸増を防いだ演繹的規則のいずれも満たさなかった。この試験で、ＭＴＤは決定されなかった／到達しなかった。
【０６９９】
２００ｍｇの化合物１の単回のＩＶ投与および１００ｍｇ〜５００ｍｇの用量範囲の単回の経口投与は、健康な男女の被験体群で高い容認性が認められた。
【０７００】
１４日間連続して１日１回投与された５００ｍｇおよび１０００ｍｇの複数回の経口用量は、健康な男女の被験体群で高い容認性が認められた。しかし、化合物１の用量を５００ｍｇから１０００ｍｇに増加させると、中程度のＴＥＡＥ（主に胃腸障害に関連する）の数が増加した。
【０７０１】
基本語（ＰＴ）によって最も頻繁に報告されたＴＥＡＥは、悪心、頭痛、嘔吐、および疲労であり、化合物１の複数回投与後には嘔吐および疲労が主に報告された。
【０７０２】
摂食状態下での投与は、消化器系異常および神経系異常に関連するＴＥＡＥを減少させることにより、容認性を改善するように思われた。
【０７０３】
この試験中に報告された死亡またはＳＡＥはなく、ＡＥによる中止はなかった。臨床検査室、バイタルサイン、ＥＣＧ、身体診察、および体重に関する臨床的に有意な知見はなかった。
【０７０４】
薬物動態学
絶食状態下での単回用量漸増試験
【０７０５】
プロドラッグ（化合物１）の血漿濃度は、ＩＶ注入後たった４時間まで≧ＬＯＱであり、経口処置では１つの試料のみが≧ＬＯＱであり、化合物１の化合物１Ａへの迅速な変換を示した。結果的に、ＰＫ分析は化合物１では実行可能ではなかった。
【０７０６】
１００ｍｇ〜５００ｍｇの用量の化合物１を経口投与した後に、化合物１Ａの幾何平均血漿濃度ならびにＣｍａｘ、ＡＵＣ０ｔ、およびＡＵＣ０−ｉｎｆの値が、用量に比例して増加した。ｔｍａｘの中央値は２．０〜３．０時間の範囲であり、４つの経口用量で一貫した範囲であった。
【０７０７】
Ｔ１／２の化合物１Ａの幾何平均値は、４つの経口処置で４４．９〜６４．７時間の範囲であり、ＩＶ処置で４９．１時間であり、化合物１の吸収および／または化合物１Ａへの変換が化合物１Ａの薬物動態学において律速段階ではなかったことを示した。化合物１Ａの絶対的経口バイオアベイラビリティは９０．６％〜１０１．２％の範囲であり、このことは、化合物１の本質的に完全な吸収と化合物１Ａへの変換を示していた。尿中に未変化化合物１Ａの無視できる排泄があり、幾何平均は用量の０．００９％〜０．０１２％であった。
【０７０８】
バイオアベイラビリティに対する食事の影響
【０７０９】
高脂肪／高カロリーの食事とともに化合物１を投与することは、化合物１Ａへの曝露に有意な効果がない。
【０７１０】
複数回用量漸増試験
【０７１１】
１４日間にわたって１日１回、５００ｍｇおよび１０００ｍｇの用量の化合物１を投与した後、１、７、および１４日目に化合物１Ａの幾何平均血漿濃度と、化合物１ＡのＣｍａｘおよびＡＵＣ０−２４幾何平均値とにおいて、用量に比例する増加があった。化合物１Ａのｔｍａｘの中央値は、用量および試験日数にわたって１〜４．５時間の範囲であったが、重複する範囲があり、継続的な投与による明らかな変化を示唆しなかった。
【０７１２】
化合物１Ａの幾何平均Ｔ１／２は、３つのコホートにわたって一貫しており、本試験のＳＡＤ相で観察された値と一致していた。１４日目のＣｍａｘおよびＡＵＣ０−２４と、１日目のＣｍａｘおよびＡＵＣ０−２４の比として推定された化合物１Ａの蓄積は、３つのコホートの間で一貫していた。ＣｍａｘおよびＡＵＣ０−２４に基づいた蓄積比の中央値は、それぞれ１．９９および２．９５であった。
【０７１３】
単回用量漸増試験
【０７１４】
全体的なＴＥＡＥの発生率
【０７１５】
合計６人の被験体（７５％）が１５のＴＥＡＥを報告した。これらのうち、３人の被験体（５０％）が、２００ｍｇのｓｄ  ＩＶ化合物１の処置期間に３つのＴＥＡＥを報告した；２人の被験体（３３％）が、１００ｍｇのｓｄ  経口の化合物１の処置期間に２つのＴＥＡＥを報告した；３人の被験体（５０％）が、３００ｍｇのｓｄ  経口の化合物１の処置期間に６つのＴＥＡＥを報告した；および、１人の被験体（１７％）が、５００ｍｇのｓｄ経口の化合物１の処置期間に１つのＴＥＡＥを報告した。ループされたプラセボｓｄ経口の処置期間に、１人の被験体（５０％）が３つのＴＥＡＥを報告し、プラセボｓｄ  ＩＶ処置期間にＴＥＡＥを報告した被験体はいなかった。
【０７１６】
複数回用量漸増試験
【０７１７】
全体的なＴＥＡＥの発生率
【０７１８】
合計１４人の被験体（８８％）が１５５のＴＥＡＥを報告した。１０００ｍｇのｍｄ経口の化合物１群では、６人の被験体（１００％）が１１９のＴＥＡＥを報告した；５００ｍｇのｍｄ経口の化合物１群では、５人の被験体（８３％）が２４のＴＥＡＥを報告した；プールされたプラセボ群では、３人の被験体（７５％）が１２のＴＥＡＥを報告した。
【０７１９】
全体的に見て、化合物１の用量が５００ｍｇのｍｄから１０００ｍｇのｍｄに増加すると、ＴＥＡＥを報告する被験体の割合およびＴＥＡＥの数が増加した。
【０７２０】
実施例３：標準治療の抗真菌剤処置への耐性が疑われる患者を含む、侵襲性カンジダ症の有無に関わらずカンジダ血症を有する非好中球減少患者における、化合物１の有効性および安全性を評価するための非盲検の試験
特に、造血幹細胞と実質器官の移植レシピエントなどの、免疫無防備状態の患者（感染症を発症させる特定のリスクがあり、処置が複雑になる可能性がある患者）の数の増加により、改善されたＩＦＤの処置へのニーズは高いままである。カンジダ属とアスペルギルス属の種は、これらの患者の真菌病の２つの主要な原因と認められるが、他の新たに出現してきた真菌、例えば、非Ｃ．アルビカンス（例えば、Ｃ．グラブラータおよびＣ．アウリス）、フザリウム属種、シェドスポリウム属種、ならびにムコール目の真菌は、これらの感染症を管理するための新しくより良い策略を見つける必要性に寄与している。既存の抗真菌剤は使いにくい場合があり、容認性が低いことが多く、または薬剤耐性の真菌株の増加によりますます効果がなくなっている。
【０７２１】
健康な被験体におけるＩＶ注入によっておよび経口（ＰＯ）により投与された化合物１の単回用量および複数回用量の安全性、容認性、およびＰＫを、２つの第１相試験（化合物１の試験＃１と化合物１の試験＃２）で試験した。化合物１の試験＃１は、健康な被験体におけるＩＶ注入によって投与された化合物１の単回用量と複数回用量の安全性、容認性、およびＰＫを調べるための、ヒト初回（ＦＩＨ）第１相、無作為化、プラセボ対照試験であった。この試験についての最終の臨床研究報告書が出された。重度なＳＡＥまたはＳＡＥは報告されず、有害事象のほとんどが軽度であり、一時的なものであり、介入なしで回復した。実験室の安全性試験のベースラインから臨床的に関連する変化はなかった。０時点〜無限大時のＡＵＣ（ＡＵＣｉｎｆ）およびＣｍａｘは、線形で、用量に比例する。化合物１の投与はすべて安全で、高い容認性が認められ、および、ＴＥＡＥの大半が軽症であり、一時的なものであり、介入なしで回復した。３時間の注入で、最大３５０ｍｇの化合物１の単回のＩＶ用量と、０．５、１、２、および３時間の注入で、１０００ｍｇの単回のＩＶ用量は、高い容認性が認められた。より短い注入期間（つまり、０．５〜２時間にわたって１０００ｍｇ）は、３時間の注入期間と比較して  同様の容認性を有するように思われた。１４日間連続して１日１回（ＱＤ）、最大６００ｍｇの化合物１の複数回のＩＶ用量は、大半の被験体で高い容認性が認められた；しかし、用量を３００ｍｇから６００ｍｇに増加すると、胃腸（ＧＩ）の異常および神経系異常に関連するＴＥＡＥの総数が増加した。１日目に１日２回（ＢＩＤ）投与された１０００ｍｇの負荷量と、それに続く、６日間連続した６００ｍｇのＱＤの維持量は、高い容認性が認められた。化合物１の試験＃２は、化合物１の単回および複数回のＰＯ用量の安全性、容認性、およびＰＫを調べるための、ならびに、化合物１の絶対バイオアベイラビリティ、化合物１に対する食事の影響、および化合物１のＤＤＩ可能性を調べるための、第１相、無作為化、プラセボ対照試験であった。この試験についての最終の臨床研究報告書が出された。重度のＳＡＥまたはＳＡＥは報告されず、有害事象のほとんどが軽度であり、一時的であり、介在なしで回復した。実験室の安全性試験のベースラインから臨床的に関連する変化はなかった。ＡＵＣｉｎｆおよびＣｍａｘは線形で、用量に比例する。化合物１Ａの曝露（４００ｍｇの単回用量）のＰＫに対する食事の影響はなかった。コホート３（１０００ｍｇ、１４日間のＱＤ）では、有害事象を報告する被験体の数が増加した；しかし、報告された事象の強度は、複数回用量では増大しなかった。化合物１の投与はすべて安全で、高い容認性が認められ、および、ＴＥＡＥの大半が軽症であり、一時的なものであり、介入なしで回復した。２００ｍｇの化合物１の単回のＩＶ用量と、５００ｍｇ〜１００ｍｇの用量範囲の単回のＰＯ用量は、高い容認性が認められた。１４日間連続してＱＤ投与された化合物１の５００ｍｇおよび１０００ｍｇの複数回のＰＯ用量は、大半の被験体で高い容認性が認められた；しかし、化合物１のＰＯ用量を５００ｍｇから１０００ｍｇに増大すると、中程度のＴＥ���Ｅ（主にＧＩ障害に関連するもの）の数が増加した。摂食状態下の投与は、ＧＩ異常（悪心、嘔吐）および神経系異常（頭痛、疲労）に関連するＴＥＡＥを減少させることにより、容認性を改善した。本試験中に報告された死亡やＳＡＥはなく、有害事象による中止もなかった。実験室の安全性試験、バイタルサイン、心電図（ＥＣＧ）、身体診察、または重量に関する臨床的に有意な知見はなかった。ＤＬＴは観察されなかった。ＴＥＡＥまたは実験室の安全性試験は、用量漸増を妨げる基準のいずれも満たさなかった。ＭＴＤはこの試験で到達されなかった。本試験に参加している患者は、真菌病の処置に関する規制当局の承認なしに臨床開発中の薬物を受ける。１０００ｍｇのＩＶ  ＢＩＤの濃度での化合物１を１日目に投与し、６００ｍｇのＩＶ  ＱＤを２日目から３日目に投与し、その後、続いて６００ｍｇのＩＶまたは７００ｍｇのＰＯを治験薬処置期間にわたって投与する。この処置は、標準治療（ＳＯＣ）処置が治療有効性を示さないか、または制限された治療有効性を示す場合、特定の耐性の真菌病に対してＳＯＣ療法を上回る利点を有する可能性がある。
【０７２２】
主目的
この試験の主目的は、ＳＯＣ抗真菌剤処置への耐性が疑われるか、または確認された患者を含み得る、カンジダ血症を有する１８〜８０歳（包括的）の成人の非好中球減少患者の処置のための化合物１の有効性および安全性を評価することである。
【０７２３】
二次目的
この研究の二次目的は以下のとおりである。
・血液培養が初めて陰性になるまでの時間を評価する。
・治験薬投与の終了（ＥＯＳＴ）時、抗真菌剤処置の終了（ＥＯＴ）時、およびＥＯＴの２週間後と４週間後に、菌類学的アウトカムを有する患者の割合を評価する。
・ＥＯＴ時、およびＥＯＴの２週間後と４週間後に処置が成功した患者の割合を評価する。
・試験３０日目での全生存期間を評価する。
・ＴＥＡＥを有する患者の数を含む、安全パラメータを評価する。
・化合物１のＰＫパラメータを評価する。
【０７２４】
研究設計の要約
これは、１８〜８０歳（包括的）の非好中球減少患者において、抗真菌剤耐性が疑われるか、または確認されたカンジダ血症を含むカンジダ血症の一次処置のための化合物１の有効性および安全性を評価するための、多施設、非盲検、非比較、単一群試験である。抗真菌剤耐性のカンジダ血症が疑われることで十分であり、後の文書化された耐性は登録には必要ない。治験薬投与期間は、最大１４日間（負荷量［試験１日目］を含む）になる。１４日間の治験薬治療の完了後に、標準的治療法ガイドラインに従ってカンジダ血症の処置を完了するためにさらなる抗真菌剤処置の必要が示される場合、さらに最大７日間にわたって、フルコナゾール（感受性結果により、代替的な抗真菌剤治療が正当化されない限り）を開始する場合がある。ＥＯＴ後に４週間（＋４日）のフォローアップ期間がある。試験への参加期間の合計は、最大およそ７．５週間（スクリーニング期間［ベースライン前≦９６時間］を含む）である。
【０７２５】
血液培養あるいは正の迅速な診断法で同定された酵母を有する患者は、本試験に許可され、スクリーニングに適格である。試験への登録が検討されるためには、患者は、カンジダ血症の診断のための少なくとも１回の血液検査の結果、カンジダ属種（または、カンジダ属であると疑われる酵母）が陽性でなければならない。カンジダ属であると疑われる酵母を示す血液培養が陽性である患者は、投与前に確認された陽性の血液培養からカンジダ属種が同定されていなければければならない。スクリーニングとベースライン手順および化合物１治験薬の開始を、カンジダ属種の培養陽性または迅速な診断テストのためのＳＯＣ血液試料を採取した時間から９６時間以内に開始する。初回投与前９６時間以内にカンジダ血症の現在のエピソードを処置するための、承認された用量での全身的な抗真菌剤による２日間（＞４８時間）相当の前処置を受けた患者は、除外される。しかし、投与された特定の抗真菌剤に耐性を示すと証明されたカンジダ感染症患者は、≦５日（≦１２０時間）相当の前処置を受けていてもよい（感受性試験の結果が登録前に必要である）。
【０７２６】
初回投与前９６時間以内にカンジダ血症の現在のエピソードを処置するために、承認された用量での全身的な抗真菌剤による２日間（＞４８時間）相当の前処置を受けた患者は、除外される。しかし、投与された特定の抗真菌剤に耐性を示すと証明されたカンジダ感染症患者は、≦５日（≦１２０時間）相当の前処置を受けてもよい（感受性試験の結果が登録前に必要である）。
【０７２７】
試験の１日目に（または、夜に開始された場合は最初の２４時間にわたって）、１０００ｍｇの化合物１の負荷量を、ＩＶ注入ＢＩＤによって、３時間かけて投与する。治験薬の試験の２日目および３日目に、６００ｍｇの化合物１の維持量を、ＩＶ注入ＱＤによって、３時間にわたって投与する。試験４日目以降、化合物１の維持量を、６００ｍｇの化合物１の３時間かけたＩＶ注入ＱＤとして、または、７００ｍｇの化合物１のＰＯ  ＱＤとして投与する。最低３日間のＩＶ化合物１を完了しており、試験責任医師によって決定されるように臨床的に安定しており、錠剤を飲み込むことができ、および、直近の血液培養の４８時間後に起炎菌のさらなる成長を有していない患者は、試験４日目以降にＩＶ投与からＰＯ投与に切り替えることができる。治験薬は最大１４日間投与される。試験責任医師の裁量で、より長い期間の抗真菌剤治療を必要とする患者は、カンジダ症の処置のためのＩＤＳＡ標準的治療法ガイドラインに準拠するために、フルコナゾール（感受性結果により、代替的な抗真菌剤治療が正当化されない限り）に切り替えられる。カンジダ属種の血流感染を、治験薬処置中に毎日の血液培養によって、２回の連続する血液培養が陰性になるまでモニタリングし、ならびに、ＥＯＳＴ時、ＥＯＴ時、およびＥＯＴの２週間後と４週間後、または早期中止時にモニタリングする。同時に採取された血液試料を、ベースライン時にＴ２磁気共鳴（Ｔ２ＭＲ）アッセイによって、カンジダ属試験のために採取するか、または治験薬処置中、およびＥＯＳＴまたは早期中止時に採取する。他の部位におけるカンジダ血症感染の部位と程度を評価するために、他の培養、病理組織診断、および画像試験が、臨床的に示されるように実施され、その結果は電子症例報告書（ｅＣＲＦ）に記録されるべきである。血管内カテーテル、血管内装置、および、該当する場合、任意のドレインの管理を、関連する微生物学結果を含めて記録する。試験期間を通じて、安全性について患者をモニタリングする。
【０７２８】
ＰＫの血漿試料（化合物１［プロドラッグ］と化合物１Ａ［活性部分］）を、ベースライン時（投与前）、治験薬処置中に週に２回、ＥＯＳＴ時、ＥＯＴ時、ＥＯＴ後２週間、または早期中止時に採取する。（１，３）−β−Ｄ−グルカンレベルの血清試料を、ベースライン時（投与前）およびＥＯＳＴ時、または早期中止（該当する場合）に採取する。
【０７２９】
処置アウトカムの評価を、ＥＯＳＴ時、ＥＯＴ時、およびＥＯＴの２週間後と４週間後に、または早期中止時に評価した。試験の終了は、試験の最後の患者の最後の来院の後に起こる。
適応：抵抗性の抗真菌剤抵抗性のカンジダ血症であると疑われるか、または確認された患者を含む、カンジダ血症を有する非好中球減少患者の処置。
【０７３０】
個体群：
本試験は、新たにカンジダ血症と診断された（カンジダ属種の血液検査で陽性）１８〜８０歳（包括的）の男女の患者を登録する。
包含基準：
患者は、試験エントリーへの資格を有するために、以下の基準をすべて満たさなければならない。
１．１８〜８０歳（包括的）の男性または女性であること、
２．投与の９６時間以内に採取された血液試料に基づいて、以下ａまたはｂにより、カンジダ血症であると新たに診断されていること、
ａ．少なくとも１つのＳＯＣの全身的な抗真菌剤に耐性があると疑われる（試験責任医師の見解において）か、または実証されたカンジダ属種を含む、カンジダ属種の陽性の血液培養、または、
ｂ．カンジダ感染のための、スポンサーにより承認された迅速な診断の血液検査の陽性結果（適格性評価を開始するために迅速な診断テストを使用してもよいが、後の確証的な血液培養が化合物１の投与前に必要となる）。
３．既存の血管内カテーテルを除去し、置き換えることが可能であること（必要な場合）。
【０７３１】
投与基準
患者は、投与を開始するために以下の基準を満たさなければならない。
１．カンジダ血症の確定診断
２．カンジダ血症の現在のエピソードを処置するための承認された用量での全身的な抗真菌剤による≦２日（≦４８時間）相当の前処置を受けたか、または、投与された特定の前の抗真菌剤に耐性があると実証されたカンジダ属種によって引き起こされたカンジダ血症の≦５日（≦１２０時間）相当の前処置を受けた。
【０７３２】
処置群
試験２日目および試験３日目に、患者全員に、１０００ｍｇの化合物１の負荷量をＢＩＤで投与し、その後、６００ｍｇの化合物１の維持量ＱＤを投与する。試験４日目以降に、化合物１の維持量を、６００ｍｇの化合物１、ＩＶ注入、３時間、ＱＤとして投与するか、または、ＰＯ投与の基準が満たされる場合、７００ｍｇのＰＯ  ＱＤに切り替えることができる。
【０７３３】
用量
ＰＫ−ＰＤ試験では、免疫無防備状態のマウスを、カンジダ属の３つの種（Ｃ．アルビカンス、Ｃ．グラブラータ、またはＣ．アウリス）のうちの１つに感染させ、動物の複数の群に、異なる用量分割（ｄｏｓｅ  ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｉｏｎｓ）で化合物１を投与した。ＡＵＣ／ＭＩＣ比を、腎臓における真菌量（コロニー形成単位［ＣＦＵ］）によって評価されるように、抗真菌剤の有効性と最もよく相関したＰＫ−ＰＤ変数であると決定した。試験された各カンジダ属種について、目標達成確率（ＰＴＡ）の可能性を個別に計算した。ＰＴＡの計算には、静止エンドポイント（ｓｔａｓｉｓ  ｅｎｄｐｏｉｎｔ）での化合物１Ａを含まない薬物のＡＵＣレベルを、試験されたカンジダ属種の各々の生物の９０％の成長を阻害するために必要なＭＩＣ（ＭＩＣ９０）で割った値を用いた。ＡＵＣレベルを、第１相のＰＫデータから主に導き出した集団ＰＫモデルから推定した。静止エンドポイントを、評価のエンドポイント（つまり、Ｃ．アルビカンスで２４時間；Ｃ．グラブラータとＣ．アウリスで９６時間）でのＣＦＵと比較した、化合物１の投与の直前のＣＦＵでのカンジダ属種の量として定義した。試験されたカンジダ株のＭＩＣデータを、最近の監視データから得た。本試験で使用される投与レジメンにおける監視データおよび予測される曝露からのＭＩＣ９０とともに、静止エンドポイントでのＡＵＣを使用して、試験された３つのカンジダ属種のＰＴＡが、およそ１００％であることが示された。さらに、感受性分析を実施して、ＰＫパラメータの増加した可変性およびより高いカンジダ属種のＭＩＣ９０値を含む様々なシナリオでＰＴＡを評価した。両方のシナリオでは、ＰＴＡは＞９０％のままであった。
【０７３４】
健康な被験体における２回の第１相試験では、化合物１のＩＶおよびＰＯ用製剤は、安全で、高い容認性が認められた。ＴＥＡＥの大半が軽症であり、一時的なものであり、介入なしで回復した。ＤＬＴは観察されなかった。具体的に、ＦＩＨ第１相臨床試験では、１日目の１０００ｍｇの化合物１の負荷量（ＩＶ、２時間の注入ＢＩＤ）と、それに続く、２〜７日目までの６００ｍｇの化合物１の維持量（ＩＶ、１時間の注入ＱＤ）は、安全で、高い容認性が認められた。このＩＶ用量レジメンは、本試験で使用されるＩＶ用量レジメンと同一である。第２の第１相臨床試験では、１日目〜１４日目までＰＯ  ＱＤで投与した１０００ｍｇの化合物１の用量は、安全で、高い容認性が認められた。このＰＯ用量レジメンは、本試験で使用される７００ｍｇのＰＯ用量よりも高いものである。
【０７３５】
スケジュール
１４日間の化合物１の投与について安全性と容認性を確かなものにするために、本試験は、ＩＶとＰＯ治験薬治療を含む１４日間の治療の第１相ですでに試験されたことがある化合物１の用量および注入持続時間を使用する。１０００ｍｇ、ＩＶ、ＢＩＤ、３時間の注入と、それに続く６００ｍｇ、ＩＶ、ＱＤ、３時間の注入の負荷量は、試験において患者の安全性および容認性を最適化する。試験４日目に、患者が、プロトコルに定義されたＰＯへの切り替えの基準を満たす場合に限り、ＩＶとＰＯを組み合わせた化合物１による治療の１４日間以下にわたって、７００ｍｇ、ＱＤで、ＰＯの化合物１の用量に切り替える。
【０７３６】
無作為化および盲検化
これは非無作為化、非盲検の試験である。
【０７３７】
医薬品
製剤および包装化合物１の注射剤を、２０ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化する。その製剤は、化合物１の原薬、塩化ナトリウム、リン酸カリウム（二塩基および一塩基）、塩酸、水酸化ナトリウム、および注射用滅菌水からなる。５０ｍＬの無菌のバイアルを、３５ｍＬの化合物１の注射剤で満たした。化合物１の注射剤を再構成し、ＩＶ注入として投与する。調製および希釈について指示は、薬学マニュアルに記載されている。
【０７３８】
化合物１の錠剤を、１００ｍｇおよび２００ｍｇの白色コーティング錠の強度で製剤化する。上記製剤は、化合物１の原薬、微結晶性セルロース、無水リン酸水素カルシウム、コロイド状二酸化ケイ素、α化デンプン、ポビドン、タルク、マグネシウムからなる。
【０７３９】
治験薬投与
試験の１日目に（または、夜に開始された場合は最初の２４時間にわたって）、１０００ｍｇの化合物１の負荷量を、ＩＶ注入ＢＩＤによって、３時間かけて投与する。治験薬の試験の２日目および３日目に、６００ｍｇの化合物１の維持量を、ＩＶ注入ＱＤによって、３時間かけて投与する。試験４日目以降、化合物１の維持量を、６００ｍｇの化合物１の３時間かけたＩＶ注入ＱＤとして、または、７００ｍｇの化合物１のＰＯ  ＱＤとして投与する。最低３日間のＩＶ化合物１を完了しており、試験責任医師によって決定されるように臨床的に安定しており、錠剤を飲み込むことができ、および、直近の血液培養の４８時間後に起炎菌のさらなる成長を有していない患者は、試験４日目以降にＩＶ投与からＰＯ投与に切り替えることができる。治験薬は、最大１４日間（負荷量［試験１日目］を含む）投与される。錠剤は、その全量が毎日同じ時間に投与されることになっており、冷蔵庫から取り出されてから３０分以内に水とともに経口投与される。錠剤を分割することや粉砕することは、認められていない。抗真菌剤処置が１４日間以上であることが示される場合、カンジダ症の処置のためのＩＤＳＡ標準的治療法ガイドラインに準拠するために、試験責任医師の裁量で（感受性結果により、代替的な抗真菌剤治療が正当化されない限り）、治療の最大７日間にわたりフルコナゾールを開始する。
【０７４０】
抗真菌剤処置の終了（ＥＯＴ）時
１４日間の治験薬治療の完了後に、標準的治療法ガイドラインに従ってカンジダ血症の処置を完了するためにさらなる抗真菌剤処置の必要が示される場合、さらに最大７日間にわたって、フルコナゾール（感受性結果により、代替的な抗真菌剤治療が正当化されない限り）を開始する場合がある。該当する場合、有効性の評価も、この抗真菌剤処置の終了（ＥＯＴ）時に行う。処置の成功は、以下の基準をすべて満たすこととして定義される。
・２回の連続する血液培養がカンジダ属種について陰性である。
・ＥＯＴ時に生存している。
・ＥＯＴ処置の失敗までの間に、追加の全身的な抗真菌剤治療（プロトコルで認められたステップダウン処置（ｓｔｅｐ−ｄｏｗｎ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）［例えば、フルコナゾール］を除く）がないことは、処置成功の基準を満たさない症例として定義される。
【０７４１】
菌類学的アウトカム
除菌は、ＥＯＴまでに、追加の抗真菌剤治療（プロトコルで認められるステップダウン処置［例えば、フルコナゾール］を除く）がない場合に、カンジダ属種の血液培養陰性として定義される。
【０７４２】
フォローアップ時（抗真菌剤処置終了の２週間後および４週間後）
再発（Ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ）（菌類学）は、ＥＯＴ後４週間の同じベースラインのカンジダ属種を用いた血液培養に基づいて、菌類学的に確認された感染として定義される。再発（Ｒｅｌａｐｓｅ）（ＤＲＣ評価）は、フォローアップ期間中の血液培養におけるカンジダの再発、またはカンジダ感染の再発または遅発型伝播を示す診断パラメータとして定義される。
【０７４３】
本発明は、上記実施例を参照して説明されているが、変更および変形が本発明の精神ならびに範囲内に含まれることが理解されるだろう。したがって、本発明は、以下の請求項によってのみ限定される。
【０７４４】
実施例４：カンジダ・アウリスによって引き起こされたカンジダ血症および／または侵襲性カンジダ症の患者における化合物１の有効性と安全性を評価するための、第２相の非盲検の試験
本試験は、本試験の組み入れから＜１２０時間（カンジダ血症患者の場合）あるいは＜１６８時間（カンジダ血症を伴わない侵襲性カンジダ症患者の場合）で採取された試料から、カンジダ・アウリスによって引き起こされたカンジダ血症および／または侵襲性カンジダ症の確定診断を受けた１８歳以上の男女の患者を登録する。関連する地域／国の治療ガイドライン（例えば、南アフリカ：Ｔｈｅ  Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  Ｓｏｃｉｅｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ａｆｒｉｃａ  （ＦＩＤＳＳＡ），  ２０１９  ｉｎ  ｐｒｅｓｓ；  ＣＤＣ：  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃａｎｄｉｄａ  ａｕｒｉｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ）によって提唱されているように、患者は、標準治療の抗真菌剤治療に対する耐性、禁忌、非容認性（ｉｎｔｏｌｅｒａｎｃｅ）、あるいは臨床的応答の欠如により、処置オプションが制限されているか、またはまったくない。カンジダ・アウリスが、血液あるいは他の組織からの培養、吸引液、または通常無菌の部位からサンプリングされた体液中に確認されなければならず、本試験への適格性評価（ｑｕａｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）と、それに続く投与との前にすべての適格基準を満たす必要がある。
【０７４５】
適応：カンジダ・アウリスによって引き起こされたカンジダ血症および／または侵襲性カンジダ症の患者の処置
【０７４６】
目的：
【０７４７】
本試験の主目的は、カンジダ・アウリスよって引き起こされたカンジダ血症および／または侵襲性カンジダ症を有する、抗真菌剤処置のオプションが制限された１８歳以上の成人患者を処置するための化合物１の有効性と安全性を評価することである。
【０７４８】
この研究の二次目的は以下のとおりである。
・血液培養が初めて陰性になるまでの時間を評価する。
・治験薬処置の終了（ＥＯＳＴ）時に、およびＥＯＳＴの２週間後と４週間後に、成功した菌類学的アウトカムを有する患者の割合を評価する。
・ＥＯＳＴの２週間後と４週間後に、処置が成功した患者の割合を評価する。
・試験３０日目での全死亡率を評価する。
・治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）を有する患者の数を含む、安全パラメータを評価する。
・化合物１の薬物動態（ＰＫ）パラメータを評価する。
【０７４９】
本試験は、本試験の組み入れから＜１２０時間（カンジダ血症患者の場合）あるいは＜１６８時間（カンジダ血症を伴わない侵襲性カンジダ症患者の場合）で採取された試料から、カンジダ・アウリスによって引き起こされたカンジダ血症および／または侵襲性カンジダ症の確定診断を受けた１８歳以上の男女の患者を登録する。関連する地域／国の治療ガイドライン（例えば、南アフリカ：Ｔｈｅ  Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  Ｓｏｃｉｅｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ａｆｒｉｃａ  （ＦＩＤＳＳＡ），  ２０１９  ｉｎ  ｐｒｅｓｓ；  ＣＤＣ：  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃａｎｄｉｄａ  ａｕｒｉｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ）によって提唱されているように、患者は、標準治療の抗真菌剤治療に対する耐性、禁忌、非容認性、あるいは臨床的応答の欠如により、処置オプションが制限されるか、またはまったくない。カンジダ・アウリスが、血液あるいは他の組織からの培養、吸引液、または通常無菌の部位からサンプリングされた体液中に確認されなければならず、本試験への適格性評価と、それに続く投与との前にすべての適格基準を満たす必要がある。
【０７５０】
包含基準
【０７５１】
患者は、試験エントリーへの資格を有するために、以下の基準をすべて満たさなければならない。
１．１８歳以上の男性または女性である
２．関連する地域／国の治療ガイドラインによって提唱されるように、標準治療の抗真菌剤治療に対する耐性、禁忌、非容認性、あるいは臨床的応答の欠如により、処置オプションが制限されているか、またはまったくない。
３．本試験の適格性評価の前＜１２０時間（カンジダ血症の場合）あるいは＜１６８時間（カンジダ血症を伴わない侵襲性カンジダ症の場合）で採取された試料から、カンジダ血症および／または侵襲性カンジダ症であるとの菌類学的ならびに臨床的な確定診断を受けた。
ａ．カンジダ血症の基準
ｉ．Ｃ．アウリスとして同定されたカンジダ属種の≧１つの血液培養の陽性、
および、
ｉｉ．本試験への適格性評価の前１２０時間以内にカンジダ血症に起因する、以下の少なくとも１つを含む臨床徴候：（ａ）熱（＞３８℃）、（ｂ）低温症（＜３６℃）、または（ｃ）低血圧症（ＳＢＰ＜９０ｍｍＨｇ、あるいは＞３０ｍｍＨｇの減少）
ｂ．侵襲性カンジダ症の基準
ｉ．Ｃ．アウリスとして同定された酵母／カンジダ属種について陽性の、通常無菌の部位の培養から無菌的にサンプリングされた、＞１つの検体（例えば、組織、吸引液／体液）、
および、
ｉｉ．本試験への適格性評価の前１６８時間以内に侵襲性カンジダ症に起因する、以下の少なくとも１つを含む臨床的症状：（ａ）熱（＞３８℃）、（ｂ）低温症（＜３６℃）、または（ｃ）低血圧症（ＳＢＰ＜９０ｍｍＨｇ、あるいは＞３０ｍｍＨｇの減少）、または（ｄ）カンジダに感染した臓器／部位（例えば、眼、腹内）に関連する兆候。
４．単一のＣ．アウリス感染症の患者、またはカンジダ・アウリスと他のカンジダ属種（Ｃ．クルセイ以外の）の混合感染症の患者は、本試験に適格である。
５．既存の血管内カテーテルを除去し、置き換えることが可能であること（必要な場合）。
６．男性パートナーとの出産の可能性がある女性、および出産の可能性がある女性パートナーを持つ男性は、本試験の期間を通して、および最後の治験薬の投与後９０日間にわたって、２つの形態の非常に有効な避妊法（そのうちの１つは、バリア法でなければならない）を使用することに同意しなければならない。避妊の容認可能なバリア形態は、コンドームおよびペッサリー（ｄｉａｐｈｒａｇｍ）である。本試験のための避妊の容認可能な非バリア形態は、経口避妊法（例えば、経口避妊薬、デポー剤、パッチ、あるいは注射剤）、禁欲法、子宮内器具、および／または殺精子薬である。閉経後とは、他の医学的要因あるいは実証された不妊手術（例えば、両側卵管切除術、両側卵巣摘出術、あるいは子宮摘出術）なしに、＞１２ヶ月間の無月経として定義される。真の禁欲とは、患者の望む普段のライフスタイルに合う場合、治験薬処置に関連するリスクの全期間に異性との性交を控えることとして定義される場合のみ、非常に有効な方法であると考えられる。（周期的禁欲法［例えば、月経周期、排卵、基礎体温、排卵後を考慮した方法］および膣外射精法は避妊法とは認めない）。
７．出産の可能性がある女性は、ベースラインの（つまり、試験１日目の投与前）９６時間以内の尿妊娠検査で陰性である。
８．試験に参加する意思があり、書面でのインフォームドコンセントを提供する意思があり、および試験制限を遵守する意思がある。地方条例によって認められている場合、同意を与えることができない患者については、法的代理人（ＬＡＲ）からの書面でのインフォームドコンセントが得られる。
【０７５２】
除外基準
【０７５３】
以下の基準のいずれかを満たす患者は、本試験に適格ではない。
１．Ｃ．クルセイ陽性の血液培養、または他の培養
２．試験責任医師の見解では＜７日間の平均寿命
３．投与前２週間の任意の時点での重度または中程度の肝障害（Ｃｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈ分類＞６ポイント）
４．投与前２週間の任意の時点での重度または中程度の腎臓機能障害（つまり、Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｄｉｅｔ  ｉｎ  Ｒｅｎａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ［ＭＤＲＤ］研究の方程式によって計算される、推定された糸球体濾過率（ＧＦＲ）＜６０ｍＬ／分）
５．異常運動または痙攣性疾患などの、ベースラインの神経学的状態
６．ＣＹＰ３Ａ４の中程度から強度の誘導物質である抗レトロウイルス療法を受けているか、検出可能なウイルス血症を有するか、またはスクリーニング前の６か月以内に活性な日和見感染症を有するヒト免疫不全ウイルス感染症患者
７．アラニンアミノトランスフェラーゼまたはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ≧５×正常上限（ＵＬＮ）
８．総ビリルビン＞３×ＵＬＮ（単離された高ビリルビン血症でない限り、または文書化されたジルベール病による）。
９．女性の患者は、妊娠しているかまたは授乳中である。
１０．不適切な真菌感染源の管理（例えば、持続性留置カテーテルまたは血管内装置）
１１．投与の３０日以内または半減期の５倍のいずれか長いほうで投与された治験薬
１２．ＣＹＰ酵素の強力な誘導物質である薬剤の併用（例えば、リファンピン、カルバマゼピン、フェニトイン、リファブチン、エファビレンツ、ネビラピン、フェノバルビタール、モダフィニル、ナフシリン、セントジョンズワート、およびエンザルタミド）
１３．試験責任医師の見解では、患者を本試験への参加の許容できないリスクにさらすか、または本試験に含まれる評価を妨げる可能性のある、任意の他の状態または検査所見の異常
１４．治験薬処置の最大期間（つまり、６週間［４２日］）を超える抗真菌剤療法を必要とする、ハードウェア関連の敗血症性関節炎、骨髄炎、心内膜炎、心筋炎、肝脾カンジダ症、または中枢神経系感染症、あるいは感染部位を引き起こす根深いカンジダ関連感染症の診断。
【０７５４】
投与基準
【０７５５】
患者は、投与を開始するために以下の基準を満たさなければならない。
【０７５６】
血液培養陽性あるいは通常無菌の部位からサンプリングされた検体からの培養陽性を示す＜１２０時間（カンジダ血症の場合）あるいは＜１６８時間（カンジダ血症を伴わない侵襲性カンジダ症の場合）以内の、Ｃ．アウリス（単一または混合型のカンジダ感染）によって引き起こされたカンジダ血症および／または侵襲性カンジダ症の確定診断、および、他のすべての適格基準を満たし、化合物１を投与する患者の資格があることの確認。本試験への適格性評価の１２時間以内に、化合物１の初回投与を開始しなければならない。
【０７５７】
被験体数の決定
【０７５８】
文書で証明されたＣ．アウリス感染を有するおよそ１５人の患者の被験体数が、本非盲検の試験においてリクルートされる。被験者数決定のための正式な統計的評価は実施していない。この被験者数は、Ｃ．アウリスによって引き起こされた、文書化されたカンジダ血症および／または侵襲性カンジダ症患者における、化合物１の有効性および安全性を評価するために必要なデータを提供するのに適切であると考えられる。
【０７５９】
試験デザインおよび期間
【０７６０】
これは、抗真菌剤処置オプションが制限されている１８歳以上の患者において、Ｃ．アウリスによって引き起こされたカンジダ血症および／または侵襲性カンジダ症の処置のための化合物１の有効性および安全性を評価するための、多施設、非盲検、非比較、単一群の試験である。治験薬投与期間は、最大４２日間（負荷量［試験１日目］を含む）になる。ＥＯＳＴ後に４週間（＋４日）のフォローアップ期間がある。本試験への参加期間の合計は、最大およそ１０．５週間（スクリーニング期間［ベースライン前の≦１６８時間］を含む）である。患者は、本試験の適格性評価および投与前の＜１２０時間（カンジダ血症の場合）あるいは＜１６８時間（カンジダ血症を伴わない侵襲性カンジダ症の場合）に、培養でＣ．アウリスを確認していなければならない。
【０７６１】
スクリーニングおよびベースライン手順を、Ｃ．アウリス陽性のＳＯＣ血液および／または組織試料あるいは吸引液／体液が採取された時間から１２０時間以下（カンジダ血症の場合）あるいは１６８時間以下（カンジダ血症を伴わない侵襲性カンジダ症の場合）以内に実施し、いかなる未処理のベースライン手順も試験薬剤の初回投与前に完了させる。
【０７６２】
ＳＯＣで示されないプロトコル規定手順を実施し得る前に、すべての患者（または、患者のＬＡＲ）はＩＣＦに署名する。包含／除外基準の評価、病歴、人口統計、およびＡＰＡＣＨＥ（Ａｃｕｔｅ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ）ＩＩスコアを、投与前に集める。最初の同意にＬＡＲが用いられる場合、患者は、可能になるとすぐに、試験中に同意される。
【０７６３】
試験１日目に（または、投与を夜に開始する場合は最初の２４時間にわたって）、１０００ｍｇの化合物１の負荷量を、１日２回（ＢＩＤ）、ＩＶ注入によって、３時間かけて投与する。試験２日目および３日目に、６００ｍｇの化合物１の維持量を、１日１回（ＱＤ）、ＩＶ注入によって、３時間かけて投与する。試験４日目以降、化合物１の維持量を、６００ｍｇの化合物１の３時間かけたＩＶ注入ＱＤとして、または、８００ｍｇの化合物１のＰＯ  ＱＤとして投与する。最低３日間の化合物１のＩＶ投与を完了しており、試験責任医師によって決定されるように臨床的に安定しており、および錠剤を飲み込むことができる患者は、試験４日目以降に、ＩＶ投与からＰＯ投与に切り替えることができる。カンジダ属生物を血流から排除した（２回の連続する血液培養の陰性）後に治験薬を１４日間投与し、および、他の感染した部位に適用可能な臨床判断に従って、最大４２日間投与する。
【０７６４】
患者を、毎日の血液培養によって、インフォームドコンセントへの署名から治験薬処置中の投与まで、カンジダ属種についての２回の連続する血液培養の結果が陰性になるまで、ＥＯＳＴ時、およびＥＯＳＴの２週間後と４週間後に、または早期中止時にモニタリングする。侵襲性カンジダ症と診断された患者の場合、カンジダ感染の部位、程度、進行、ならびにアウトカムを評価するための関連する培養、病理組織診断、および画像化試験を、臨床的に示されるように実施する。その結果はすべて電子症例報告書に記録されるべきである。血管内カテーテル、血管内装置、および、該当する場合、任意のドレインの管理を、関連する微生物学結果を含めて記録する。
【０７６５】
試験期間を通じて、安全性について患者をモニタリングする。安全性評価は、バイタルサイン、臨床検査室評価（血液生化学検査、血液学的検査、凝固検査、および尿検査）、身体診察、神経学的評価（処置中週２回）、前治療薬および併用治療薬の報告、および有害事象の報告を含む。１２誘導心電図（ＥＣＧ）を、ベースライン時（投与前）、ＥＯＳＴ時、ＥＯＳＴの４週間後、または早期中止時に実施する。拡張した眼底検査をベースライン期間に少なくとも１回実施し、もっぱらこの評価の場合、本試験の３日目までに実施される。３日目まで（あるいは、臨床的に必要であればそれ以上）に陽性結果を有していた患者については、フォローアップの眼底検査が、ＥＯＳＴ、およびＥＯＳＴの４週間後、または早期中止時に必要である。尿妊娠検査（出産の可能性がある女性の場合）を、スクリーニング時、ベースライン時（投与前）、地方条例によって必要とされる場合は処置の間に３０日ごと、ＥＯＳＴ、およびＥＯＳＴの２週間後と４週間後、または早期中止時に実施する。
【０７６６】
化合物１の試験処置で不適切な応答／失敗がある場合、治験薬が中止され、代替的な抗真菌剤処置が開始される。
【０７６７】
ＰＫ（化合物１［プロドラッグ］および化合物１Ａ［活性部分］）の血漿試料を、ベースライン時（投与前）、治験薬処置中週２回、およびＥＯＳＴ時、ＥＯＳＴの２週間後、または早期中止時に採取する。本試験の臨床検査室評価のために試料を採取するのと同時に、ＰＫの血漿試料を採取する。（１，３）−β−Ｄ−グルカンレベルの血清試料を、ベースライン時（投与前）およびＥＯＳＴ時、または早期中止（該当する場合）に採取する。
【０７６８】
随意に、ＰＫの血液サンプリングのおよそ２時間以内に日常的な患者の管理（例えば、気管支肺胞洗浄、腰椎穿刺、穿刺、硝子体液の採取、膿瘍ドレナージ）の一部として、体液がサンプリングされる場合、これらの試料は、化合物１および化合物１Ａレベルの将来の分析のために保存され得る。
【０７６９】
治療アウトカムの評価を、ＥＯＳＴ時、およびＥＯＳＴの２週間後と４週間後、または早期中止時に評価する。
【０７７０】
試験の終了は、試験の最後の患者の最後の来院の後に起こる。
【０７７１】
剤形および投与経路
【０７７２】
試験１日に（または、投与を夜に開始する場合、最初の２４時間にわたって）、１０００ｍｇの化合物１の負荷量を、ＩＶ注入によって、ＢＩＤで、３時間かけて投与する。
【０７７３】
試験２日目および３日目に、６００ｍｇの化合物１の維持量を、ＩＶ注入によって、ＱＤで、３時間かけて投与する。
【０７７４】
１０００ｍｇおよび６００ｍｇの両方の用量の化合物１の注入量は、２５０ｍＬになる。
【０７７５】
試験４日目以降、化合物１の維持量を以下のいずれかとして投与する。
・６００ｍｇの化合物１、ＱＤ、３時間にわたるＩＶ注入、または
・８００ｍｇ、ＰＯ、ＱＤ
【０７７６】
静脈内投与から経口投与へと切り替える基準
【０７７７】
最低３日間の化合物１のＩＶ投与を完了した患者は、試験４日目以降、ＰＯへの切り替えに適格であり得る。患者は、化合物１のＩＶ投与からＰＯ投与に切り替えるために、以下の基準をすべて満たさなければならない。
・試験責任医師によって判断されるように、臨床的に安定している。
・錠剤を飲み込むことができる。
【０７７８】
用量およびスケジュールの選択の理論的根拠
【０７７９】
用量
【０７８０】
薬物動態／薬力学（ＰＫ−ＰＤ）の試験では、免疫無防備状態のマウスを、カンジダ属の３つの種（Ｃ．アルビカンス、Ｃ．グラブラータ、またはＣ．アウリス）のうちの１つに感染させ、動物の複数の群に異なる用量分割で化合物１を投与した。ＡＵＣ／ＭＩＣ比を、腎臓における真菌量（ＣＦＵ）によって評価されるように、抗真菌剤の有効性と最もよく相関したＰＫ−ＰＤ変数であると決定した。試験された各カンジダ属種について、目標達成確率（ＰＴＡ）の可能性を個別に計算した。ＰＴＡの計算には、静止エンドポイントでの化合物１Ａを含まない薬物のＡＵＣレベルを、試験されたカンジダ属種の各々の生物の９０％の成長を阻害するために必要なＭＩＣ（ＭＩＣ９０）で割った値を用いた。
【０７８１】
ＡＵＣレベルを、第１相のＰＫデータから主に導き出した集団ＰＫモデルから推定した。静止エンドポイントを、評価のエンドポイント（つまり、Ｃ．アルビカンスで２４時間、Ｃ．グラブラータおよびＣ．アウリスで９６時間）でのＣＦＵと比較した、化合物１の投与直前のＣＦＵでのカンジダ属種の量として定義した。試験されたカンジダ株のＭＩＣデータを、直近の監視データから得た。
【０７８２】
本試験で使用される投与レジメンにおける監視データおよび予測される曝露からのＭＩＣ９０とともに、静止エンドポイントでのＡＵＣを使用して、試験された３つのカンジダ属種のＰＴＡがおよそ１００％であることが示された。さらに、感受性分析を実施して、ＰＫパラメータの増加した可変性およびより高いカンジダ属種のＭＩＣ９０値を含む様々なシナリオでＰＴＡを評価した。両方のシナリオでは、ＰＴＡは＞９０％のままであった。
【０７８３】
健康な被験体における２回の第１相試験では、化合物１のＩＶおよびＰＯ用製剤は、安全で、高い容認性が認められた。大半のＴＥＡＥは軽症であり、一時的なものであり、介入なしで回復した。ＤＬＴは観察されなかった。具体的に、ヒト初回の第１相臨床試験では、１日目、１０００ｍｇの化合物１のＢＩＤでの２時間のＩＶ注入と、それに続く、２〜７日目、６００ｍｇの化合物１の維持量のＱＤでの１時間のＩＶ注入の負荷量レジメンは安全で、高い容認性が認められた。化合物１の追加の第１相試験では、１日目、１０００ｍｇの化合物１の負荷量のＢＩＤでの３時間のＩＶ注入と、それに続く、２〜７日目、６００ｍｇの化合物１の維持量のＱＤでの３時間のＩＶ注入、および、８日目から４２日目まで、８００ｍｇの化合物１のＱＤでの経口的投与からなる投与レジメンは安全で、高い容認性が認められた。
【０７８４】
スケジュール
【０７８５】
４２日間の化合物１の投与の安全性および容認性を確かなものにするために、本試験は、ＩＶとＰＯの治験薬治療を含む４２日間の治療の第１相ですでに試験されている化合物１の用量および注入時間を使用する。１０００ｍｇの化合物１のＢＩＤでの３時間のＩＶ注入と、それに続く、６００ｍｇの化合物１のＱＤでの３時間のＩＶ注入の負荷量レジメンは、本試験中の患者の安全性および容認性を最適化するように設計された。試験４日目以降、プロトコルで定義されたＰＯへの切り換えの基準を満たす場合に限り、患者は、経口、化合物１、８００ｍｇ、ＱＤに切り替えられ得る。治験薬を、カンジダ属生物を血流から排除した後に１４日間投与し、および、他の感染した部位に適用可能な臨床判断に従って、合計最大４２日まで、ＩＶとＰＯを組み合わせた化合物１による治療を施す。
【０７８６】
有効性エンドポイント
主要な有効性パラメータは、データレビュー委員会（ＤＲＣ）によって決定される、ＥＯＳＴ時に処置が成功している患者の割合である。二次有効性エンドポイントは以下を含む。
・初めて血液培養が陰性になるまでの時間
・ＥＯＳＴ時、およびＥＯＳＴの２週間後と４週間後に、成功した菌類学的アウトカムを有する患者の割合試験責任医師によって決定される、ＥＯＳＴ時に処置が成功している患者の割合
・試験責任医師およびＤＲＣによって決定される、ＥＯＳＴの２週間後と４週間後に処置が成功している患者の割合
・試験３０日目での全死亡率
・ＴＥＡＥを有する患者の数。
【０７８７】
探索的効果パラメータは以下を含む
【０７８８】
ベースライン（投与前）からＥＯＳＴまでの血清（１，３）−β−Ｄグルカンレベルの変動
【０７８９】
有効性評価
【０７９０】
治験薬処置の終了（ＥＯＳＴ）時：処置の成功は、以下の基準をすべて満たすこととして定義される。
・カンジダ属種陰性の２回の連続する血液培養、および／または、感染の深在性部位を有する患者の場合、少なくとも１つの組織培養が陰性であるか、あるいは吸引液／体液培養が陰性である。
〇組織培養が入手できない内臓を含む感染の深在性部位を有する患者の場合、ベースラインで記録された感染に起因する臨床的兆候の回復と、該当する場合、感染部位に関連する放射線学的改良が必要である。
・ＥＯＳＴ時に生存している。
・ＥＯＳＴまでに他の全身的な抗真菌剤治療の併用がない。
注：いずれかの部位でカンジダ感染が疑われるか、または実証される場合、ＥＯＳＴの直後に別の全身的な抗真菌剤を投与することは、ＥＯＳＴにおける処置成功を構成しない。処置失敗は、処置成功の基準を満たさないあらゆる症例として定義される。
成功した菌類学的アウトカム
・根絶（ｅｒａｄｉｃａｔｉｏｎ）とは、ＥＯＳＴまでに、併用抗真菌剤治療がない場合の、カンジダ属種の血液（および／または他の感染部位）培養陰性として定義される。
・推定された根絶（侵襲性カンジダ症に適用可能）は、組織試料が入手できない侵襲性カンジダ感染症の臨床効果として定義される（ベースラインで使用される診断パラメータの回復／改善の証拠により裏付けられる）。
上記の定義は両方とも、併用または追加の全身的な抗真菌剤治療がない場合である。
【０７９１】
フォローアップ時（治験薬処置の終了［ＥＯＳＴ］の２週間後および４週間後）
・処置成功（持続的）とは、フォローアップ期間中に変化がなく、ＥＯＳＴ時に処置成功の基準を満たすこととして定義される。
・再発は、フォローアップ期間中の血液培養におけるカンジダの再発、あるいは他の感染部位からのカンジダの再発、または、カンジダ感染症の再発もしくは遅発型伝播を示す診断パラメータとして定義される。
・その他：
〇死亡
〇フォローアップに利用できないか、または他の理由でフォローアップ時に利用できない。
追加のＤＲＣ評価カテゴリーは、ＤＲＣ  Ｃｈａｒｔｅｒにおいて提供される。
【０７９２】
菌類学的再発は、ＥＯＳＴ後の４週間の間、同じベースラインのカンジダ属種を用いた血液培養（または、通常無菌の部位から培養された他の検体）に基づいて、菌類学的に確認された感染症として定義される。
【０７９３】
安全性
【０７９４】
安全性パラメータは以下を含む。
・スクリーニング時、ベースライン時、治験薬処置中、ＥＯＳＴ時、ＥＯＳＴの２週間後と４週間後、あるいは早期中止時の有害事象の評価。
注入部位応答は、現行版の有害事象共通用語規準に従って類別されるべきである
・スクリーニング時、ベースライン時（投与前）、外来患者の場合、治験薬処置中の試験１日目から４日目まで毎日、その後は週に２回（一方、入院患者は毎日）、ＥＯＳＴ時、およびＥＯＳＴの２週間後と４週間後、または早期中止時に集められた、バイタルサイン（温度、血圧、心拍数、呼吸数、酸素飽和度、および体重）。身長をベースライン時に（患者のカルテから）集める。
・スクリーニング時、ベースライン時（投与前）、治験薬処置中週に２回、ＥＯＳＴ、ＥＯＳＴの２週間後と４週間後、または早期中止時に、臨床検査室評価（血液生化学検査、血液学的検査、凝固検査、および尿検査）を行う。臨床的に必要であれば、および試験責任医師の裁量で、または、疑わしい有害事象が特定される場合、臨床検査室評価を試験中にいつでも実施し、ベースラインと比較することができる。
・ベースライン時（投与前）、治験薬処置中（週２回の神経学的評価）、ＥＯＳＴ時、およびＥＯＳＴの２週間後と４週間後、または早期中止時の、神経学的評価を含む身体診察。
・ベースライン時（投与前）、ＥＯＳＴ時、およびＥＯＳＴの４週間後、または早期中止時のＥＣＧ。
【０７９５】
リスク／利益
【０７９６】
本試験に参加する被験体は、真菌病の処置に関する規制当局の承認なしに、臨床開発中の薬物を受ける。１０００ｍｇ、ＩＶ、ＢＩＤの濃度での化合物１を１日目に施し、６００ｍｇ、ＩＶ、ＱＤを２日目から３日目まで投与し、その後、６００ｍｇ、ＩＶまたは８００ｍｇ、ＰＯ、ＱＤを、治験薬処置期間にわたって投与する。この処置は、標準治療（ＳＯＣ）処置が治療有効性を示さないか、または制限された治療有効性を示す場合、特定の耐性の真菌病に対するＳＯＣ療法を上回る利点を有する可能性があり、さらに、化合物１は、分化した安全性プロファイルを有しており、ＩＶおよび経口用製剤として利用可能であり、ＳＯＣより少ない薬物間相互作用を有し得る。化合物１の有効性が患者においてまだ証明されていないため、この濃度での化合物１のさらなる保護は保証されない場合がある。化合物１に関連する潜在的な有害事象は、頭痛、めまい、疲労、悪心嘔吐であった。化合物１の安全性プロファイルに関するより詳細な情報については、治験薬概要書を参照されたい。本臨床試験に参加する被験体は、手順のスケジュールに詳述されるように、より集中的な健康モニタリングを受ける。
【０７９７】
製剤と包装
【０７９８】
化合物１の注射剤を２０ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化する。その製剤は、化合物１の原薬、塩化ナトリウム、塩酸、水酸化ナトリウム、および注射用滅菌水からなる。５０ｍＬの無菌のバイアルを、３５ｍＬの化合物１の注射剤で満たした。化合物１の注射剤を再構成し、ＩＶ注入として投与する。調製および希釈について指示は、薬学マニュアルに記載されている。
【０７９９】
化合物１の錠剤を、２００ｍｇの白色コーティング錠の強度で製剤化する。その製剤は、化合物１の原薬、微結晶性セルロース、修飾されたラクトース一水和物  、コロイド状二酸化ケイ素、α化デンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および白色コーティング（オパドライＩＩ  ＡＭＢ）、ならびに精製水からなる。上記錠剤は、小児安全容器を備えた高密度ポリエチレンボトルに保存される。
【０８００】
化合物１の注射剤に使用されるバイアルのサイズ、および／または化合物１の錠剤の強度は、場合によっては変化する可能性があるが（再供給品（ｒｅ−ｓｕｐｐｌｉｅｓ）が製造されるにつれて）、投与される化合物１の用量は変わらない。いかなる変化も薬学マニュアルに詳述される。
【０８０１】
化合物１の供給品はすべて、現行の適正製造基準（Ｇｏｏｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ）および良き臨床上の基準（Ｇｏｏｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ）（ＧＣＰ）ガイドラインだけでなく、地域法と法律制定の要件にも従って標識される。
【０８０２】
治験薬の投与
【０８０３】
試験の１日目に（または、夜に開始された場合は最初の２４時間にわたって）、１０００ｍｇの化合物１の負荷量を、ＩＶ注入ＢＩＤによって、３時間かけて投与する。
【０８０４】
１０００ｍｇおよび６００ｍｇの両方の化合物１用量の注入量は、２５０ｍＬになる。
【０８０５】
試験４日目以降、化合物１の維持量を以下のいずれかとして投与する。
・６００ｍｇの化合物１、３時間かけたＩＶ注入、ＱＤ、または
・８００ｍｇの化合物１、ＰＯ、ＱＤ
【０８０６】
最低３日間の化合物１のＩＶ投与を完了しており、試験責任医師によって決定されるように臨床的に安定しており、錠剤を飲み込むことができる被験体は、試験４日目以降、ＩＶ投与からＰＯ投与に切り替えることができる。カンジダ属種の排除後に、治験薬を最低１４日間投与する。感染の他の深在性部位のための化合物１の処置時間は、試験責任医師の判断および処置ガイドライン従うが、合計で最大６週間を超えることはできない（４２日、負荷量［試験１日目］を含む）。
【０８０７】
錠剤は、その全量が毎日同じ時間に投与されることになっており、冷蔵庫から取り出されてから３０分以内に水とともに経口投与される。錠剤を分割することや粉砕することは、認められていない。化合物１の注射剤は−２０℃で保存され、錠剤は２〜８℃で保存される。
【０８０８】
実施例５Ａ−５Ｃ：安定性試験
実施例５Ａ：二成分の賦形剤の適合性
二成分の賦形剤の適合性試験を、臨床製剤で使用される化合物１および可能性のある賦形剤を用いて実施した（表Ｂ１−Ｂ１５を参照）。スクリーニングされた各賦形剤について、表８５に示されるように、３週間あるいは４週間で引き上げる（ｐｕｌｌｅｄ）ことができる３つの条件（５℃、室温、４０℃／７５％のＲＨ、５０℃）があった。不測の事態に備えて、１つのバイアルを１つの賦形剤につき各条件で保存した。各時点で、適合性試料に加えて、各条件の適切な活性試料コントロールバイアルを再構成し、分析した。
【０８０９】
【表３８】
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【０８１０】
【表３９】
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【０８１１】
【表４０】
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【０８１２】
【表４１】
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【０８１３】
【表４２】
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【０８１４】
二成分の賦形剤の適合性試験の結果は、化合物１が、総純度プロファイルに基づいて、いずれかの保存条件で３週間後に、試験された賦形剤と適合し、ニート（ｎｅａｔ）ＡＰＩ（対照）に匹敵する良好な安定性の結果を示し、および、そのＡＰＩとの相互作用のリスクが低いことを示す。このことは、乾式混合造粒プロセスを支持する。
【０８１５】
第１相と第２相の両方の錠剤製剤のための化合物１の錠剤を、賦形剤の適合性および既知の安定性に基づいて調製した。他の賦形剤が安定性を援助するには必要でなかったか、または溶解度を増大させなかったため、製剤を、ＧＲＡＳ賦形剤を使用して単一となるように開発した。
【０８１６】
【表４３】
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【０８１７】
【表４４】
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【０８１８】
【表４５】
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【０８１９】
【表４６】
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【０８２０】
【表４７】
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【０８２１】
【表４８】
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【０８２２】
【表４９】
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【０８２３】
【表５０】
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【０８２４】
【表５１】
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【０８２５】
【表５２】
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実施例５Ｂ：化合物１の注射剤の安定性試験
【０８２６】
化合物１の注射剤（２０ｍｇ／ｍＬ）の安定性試験で使用されるＨＰＬＣ方法は、２０ｍｇ／ｍＬの化合物１の注射剤中の化合物１のアッセイ、関連物質、含量均一性、同定、および非存在の決定に使用される、特異的で安定性を示す方法である。上記方法は、アッセイ、純度、および関連物質を測定する、グラジエント逆相ＨＰＬＣ系である。試料のピーク応答を基準のピーク応答と比較することにより、アッセイ（％ｗ／ｗ）を決定する。純度および関連物質に使用したのと同じＨＰＬＣ方法を、関連物質を測定するために使用する。化合物１の原薬に対する関連物質を、面積比として報告する。不純物の面積を、すべての試料関連ピークの総面積で割る。関連物質は、親ピークに対する保持時間（ＲＲＴ）によって報告される。
【０８２７】
保持時間による特定
【０８２８】
【数１】
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【０８２９】
アッセイ
【０８３０】
【数２】
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【０８３１】
関連物質：
【０８３２】
【数３】
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【０８３３】
説明文：
Ｒｓａｍ＝試料注射からの化合物１の面積応答
Ｒｓｔｄ＝ブラケッティング標準注射からの化合物１の平均面積応答
Ｗｓｔｄ＝化合物１の標準品（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｓｔａｎｄａｒｄ）の重量（ｍｇ）
Ｐ＝標準品からの化合物１の純度（１０進形式）
Ｖｓｔｄ＝標準溶液の量（ｍＬ）
Ｄｓａｍ＝試料溶液の希釈
Ｖｓａｍ＝試料溶液の量（ｍＬ）
Ｖｐｉｐ＝ピペッティングされた標準溶液の量（ｍＬ）
ＬＣ＝化合物１の表示値（Ｌａｂｅｌ  Ｃｌａｉｍ）（液体試料中２０ｍｇ／ｍＬ）
１００＝パーセントへの変換
Ｒｉｍｐ＝試料注入における不純物ピークのピーク面積応答
ＲＴｓａｍ＝試料の平均保持時間（２回の注射）
ＲＴｓｔｄ＝ブラケッティング基準の平均保持時間
ＲＲＦ＝相対応答係数。すべての未知の不純物および化合物１Ａについて１．００と仮定する。化合物１ＡのＲＦを、分析法の妥当性確認（ｍｅｔｈｏｄ  ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ）中に決定する。
【０８３４】
化合物１の注射剤、第１相の製剤
【０８３５】
化合物１の注射剤（２０ｍｇ／ｍＬ）を、化合物１、塩化ナトリウム、ならびに、塩酸および／または水酸化ナトリウムを使用したｐＨ７．５へのｐＨ調整を含有する、第１相臨床試験に適した非緩衝液として調製した。化合物１の注射剤（２０ｍｇ／ｍＬ）を調製し、凍結融解（３サイクル）と、調製ならびに投与の時間（つまり、＜７２時間）をカバーする保存周囲条件とを含む、短期安定下に置いた。さらに、化合物１の注射剤に対して、より長期的な保存のために、−２０℃および５℃のＩＣＨ安定性プログラムを行った。試料を、外観、アッセイ、関連物質、およびｐＨについて分析した。化合物１の注射剤（ＧＭＰ下で製造されたエンジニアリングバッチ＃７０７）に対して、５℃および２５℃／６０％のＲＨでＩＣＨ安定性プログラムを行った。試料を、外観、アッセイ、関連物質、粒子状物質、およびｐＨについて分析した。これらの試料を最大１２ヶ月試験した（例えば、初期、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９月、および１２ヶ月の時点で）。短期安定性試験（＜７２時間）で報告された有意な物理変化またはアッセイ関連変化はなかった。１２ヶ月間の安定性において、データを分析したが、有意な物理変化または化学変化は報告されなかった。
【０８３６】
化合物１（２０ｍｇ／ｍＬ）の注射バイアルの各臨床バッチを、承認された規格に対して試験した。表３８は、支持的な安定性試験からのデータを提示する。表３９は、最大４リットルに及ぶ、臨床試験で使用される化合物１の注射剤のＣＴＭバッチに関する分析的な結果を提供する。
【０８３７】
【表５３】
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【０８３８】
【表５４】
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【０８３９】
表４０は、０．０４ｍｇ／ｍＬおよび４．０ｍｇ／ｍＬの濃度で、２０℃および５℃で保管された場合の、最大４８時間の混合適合性研究を示す。表４０は、混合溶液が、０．０４ｍｇ／ｍＬおよび４ｍｇ／ｍＬで最大４８時間安定していることを示す。０．０４ｍｇ／ｍＬが、分析法の名目上の濃度の１０分の１であり、かつ、２０ｍｇ／ｍＬの７２時間の安定性データにより、化合物１が＜０．１０％の分解を示すことが示されたため、本試験で不純物は報告されなかった。
【０８４０】
表４０は、−２０℃、５℃で保存された場合の、化合物１の注射剤に関する開発バッチ７１７−１の１２ヶ月間の安定性結果と、２５℃／６０％のＲＨで保存された場合の１ヶ月間の安定性結果を示す。予想通りに、安定性データで認められた主な変化は、化合物１の主な既知の分解物であり、化合物１のプロドラッグの活性成分でもある、化合物１Ａのいくらかの増加である。化合物１の注射剤バッチ７１７−１を製造するために使用される原薬バッチは、不純物をほとんど含有しておらず、３つの保存条件のいずれかで測定した既知の不純物または新しい関連物質の分解物のいずれにおいても、実質的に化学変化はなかった。
【０８４１】
表４２は、５℃および２５℃／６０％のＲＨで保存された場合の、化合物１の注射剤のエンジニアリングバッチの１２ヶ月間の安定性結果を示す。ＧＭＰエンジニアリングバッチ７０７を、初期の時点に関する関連物質データによって示されるように、多くの不純物を含有していた原薬ロット１７１Ａを使用して製造した。本試験では、化合物１Ａの予想された増加が観察されるが、いくつかの関連物質の不純物の増加は、ＲＲＴ〜０．４０、ＲＲＴ〜０．５０、およびＲＲＴ〜０．６５での温位依存性分解物を示す。ＲＲＴ〜１．３０およびＲＲＴ〜１．４５で他の不純物にいくつかの変化が認められたが、これらの変化は、複数の時点にわたって一貫した傾向を示さず、時点間の可変性を反映している可能性がある。
【０８４２】
【表５５】
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【０８４３】
【表５６】
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【０８４４】
【表５７】
2021536446.tif 000089
【０８４５】
【表５８】
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【０８４６】
【表５９】
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【０８４７】
【表６０】
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【０８４８】
化合物１の注射剤、第２相の製剤
【０８４９】
化合物１の注射剤（２０ｍｇ／ｍＬ）を、化合物１、塩化ナトリウム、リン酸カリウム（一塩基と二塩基）、ならびに、塩酸および／または水酸化ナトリウムを使用したｐＨ７．５および８．０へのｐＨ調整を含有する、第２相臨床試験に適したリン酸緩衝液として調製した。第２相の製剤を、ＩＣＨガイドライン（表４８および４９）に従って、長期保存（−２０℃、最大２４ヶ月間）と、加速化された保存（５℃、最大１２ヶ月間）下に置いた。実施している試験は、すべての時点の外観、ＨＰＬＣアッセイと関連物質、ｐＨ、粒子状物質、および臨床試験材料の１２および２４ヶ月の時点の無菌性である。有効期間についての試験および規格が表４７に示される。第２相の臨床試験で使用されるすべての化合物１の注射剤（２０ｍｇ／ｍＬ）のバッチを、ＩＣＨの安定性試験にかけた。
【０８５０】
化合物１の注射剤（２０ｍｇ／ｍＬ）のバイアルの各臨床バッチを、臨床試験での使用前に承認された規格に対して試験し、ＩＣＨの安定性プログラムにかけた。表４６は、支持的な安定性試験からのデータを提示する。
【０８５１】
【表６１】
2021536446.tif 000093
【０８５２】
化合物１Ａ（化合物１から化合物１Ａへの分解、ホスフェート部分の喪失）以外に、化合物１の注射剤中にさらなる分解物が存在するとは予想されない。
【０８５３】
【表６２】
2021536446.tif 000094
【０８５４】
化合物１の注射剤のための現在の安定性規格には、バッチ出荷の規格よりわずかに広い、関連物質および不純物に対する制限がある。将来の臨床バッチについては、出荷規格および安定性規格は、関連物質および不純物の点で合わせられる。化合物１の注射剤の将来のバッチの規格は、（１）個別規格を設定した既知の不純物／分解物と、（２）個別規格を設定した未知の不純物／分解物と、（３）個別規格を設定しない未知の不純物／分解物とを含む、関連物質カテゴリーを含む。個別規格を設定した既知および未知のカテゴリーの範囲を、開発の段階、製造経験、および不純物安全性の確認（ｉｍｐｕｒｉｔｙ  ｑｕａｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）に基づいて設定する。個別規格を設定しない未知の不純物／分解物の制限を、０．２％の構造決定の必要な閾値に設定する。ＩＣＨＱ３Ａに従って、化合物１の注射剤における不純物および分解物を特定し、認定し、制御する適切な取り組みを、開発全体を通じて継続する。
【０８５５】
長期保存条件である−２０℃で保存された場合に、化合物１の注射剤が非常に安定していることが、現在までの安定性試験により示される。主な関連物質の変化は、化合物１のプロドラッグの活性成分である化合物１Ａの予想された増加である。いくつかのバッチでは、不純物ＲＲＴ〜０．４０、ＲＲＴ〜０．５０、およびとりわけ、ＲＲＴ〜０．６５を、主に加速条件下で、わずかに増加する。第１相の製剤における１つのバッチおよび第２相の製剤におけるいくつかのバッチのための試験において、ＲＲＴ〜０．４０、ＲＲＴ〜０．５０、およびＲＲＴ〜０．６５の関連物質に対する増加は、これらの不純物が初期時点のデータにおいてより高いレベルで存在する場合、より大きい（もとの原薬中の不純物の存在を反映する）ように思われることが示される。それらの不純物は、ＧＭＰバッチ中で有意に増加しておらず、それぞれ１２ヶ月間および９ヶ月間にわたって、−２０℃で保存される。これらの分解物は、非臨床試験において認定されており、開発中も必要に応じて、引き続きモニタリングおよび特定される。
【０８５６】
表５０は、１ｍｇ／ｍＬ、４ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１６ｍｇ／ｍＬ、および２０ｍｇ／ｍＬの濃度で、１５℃〜２５℃、および２℃〜８℃で保存される場合の、最大４８時間にわたる混合適合性試験を要約する。表５０は、混合溶液が、試験されたすべての濃度で、最大４８時間にわたり安定していることを示す。総不純物の変化が０．１６％未満であり、かつ個々の不純物が、保存および試験された期間にわたって０．０７％を超えて変化しなかったため、個々の不純物は、すべての評価された濃度の混合物試験についての調査書類において報告されなかった。
【０８５７】
−２０℃および５℃で１２ヶ月間、ならびに、２５℃で１ヶ月間保存された開発バッチ１０７および１０８の安定性のデータが、表５１−５８に示される。これらのバッチを、初期時点の関連物質データによって示されるように、不純物のレベルがより高い開発原薬バッチを使用して調製した。原薬ロット１７１Ａは、ＧＭＰ下で調製されたが、不純物のレベルがより高かったため、臨床研究での使用のためには出荷されなかったが、化合物１の注射剤の開発試験で使用された。これらの試験では、化合物１Ａの予想された増加が観察されるが、一部の関連物質の不純物の増加は、およそＲＲＴ〜０．４０、ＲＲＴ〜０．５０、およびＲＲＴ〜０．６５での温位依存性分解物を示唆している。一部の変化もまた、ＲＲＴ〜１．３０およびＲＲＴ〜１．４５の他の不純物において示された；しかし、これらは、複数の時点にわたって一貫した傾向を示さず、および、分解ではなく時点間の可変性を反映する可能性がある。
【０８５８】
−２０℃および５℃で保存される場合の、ＧＭＰロット５９２に関する１２ヶ月間の進行中の安定性試験の結果が、表５７および表５８で提供され、および、ＧＭＰロット２１７に関する９ヶ月間の進行中の安定性結果が表５９および表６０で提供される。両方のバッチは、両方の保存条件で、それぞれ１２ヶ月および９ヶ月で、依然として規格内にある。主な変化は、５℃の保存条件下での化合物１Ａの予想された増加であり、１２ヶ月で０．４３％増加し（５９２）、および９ヶ月で０．３２％増加し（２１７）、ならびに、−２０℃では、いずれの試験においても事実上変化がない。０．０９％の増加があり、０．０９％は５℃の条件のみで、それぞれ１２ヶ月および９ヶ月で、ＲＲＴ〜０．６５の不純物（以前に見られた主な分解物）において示された。いずれの条件においても、他の関連物質の不純物に明らかな傾向はなかった。他の安定性パラメータの有意な変化は、試験された複数の時点にわたって、−２０℃および５℃で示されなかった。ＩＣＨ  Ｑ１Ｅ、ＧＭＰ第２相臨床バッチの進行中の安定性データ、および開発バッチから裏付けられる安定性、ならびに第１相製剤試験に基づいて、化合物１の注射剤には−２０℃で保存される場合、２４ヶ月間のリテスト期日がある。現在のＧＭＰ第２相の化合物１の注射剤のリテスト期日／有効期間は、表４９に記載されるように、および表４７の規格に従って、臨床バッチに関する進行中の同時的なＩＣＨ安定性試験からの追加の安定性データに基づいて更新される。
【０８５９】
【表６３】
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【０８６０】
【表６４】
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【０８６１】
【表６５−１】
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【０８６２】
【表６５−２】
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【０８６３】
【表６６】
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【０８６４】
【表６７】
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【０８６５】
【表６８】
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【０８６６】
【表６９】
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【０８６７】
【表７０】
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【０８６８】
【表７１】
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【０８６９】
【表７２】
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【０８７０】
【表７３】
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【０８７１】
【表７４】
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【０８７２】
【表７５】
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【０８７３】
実施例５Ｃ：化合物１の錠剤の安定性試験
アッセイおよび関連物質
【０８７４】
ＨＰＬＣ方法は、１００ｍｇおよび２００ｍｇの強度を備えた化合物１錠剤における、化合物１のアッセイ、関連物質、含量均一性、同定、および非存在の決定に使用される、特異的で安定性を示す方法である。上記方法は、アッセイ、純度、および関連物質を測定する、グラジエント逆相ＨＰＬＣ系である。化合物１の原薬の試料および化合物１の標準品を、希釈液（７０：３０、１０ｍＭのリン酸塩緩衝液：ＡＣＮ）において０．４ｍｇ／ｍＬの濃度で調製する。上記試料および標準品を、Ｍｉｇｈｔｙｓｉｌ  ＲＰ−１８  ＧＰ、４．６×１５０ｍｍ、１０μＬの注射剤量を有する３μｍのカラム、１．０ｍＬ／分の流量、２７１ｎｍの検出波長、および、移動相Ａ（９００：１００：１：０．１の水：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ：Ｈ３ＰＯ４）ならびに移動相Ｂ（１００：９００：１：０．１の水：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ：Ｈ３ＰＯ４）からなるグラジエント移動相を利用する逆相ＨＰＬＣ系上に注入する。化合物を、４０分の実行時間にわたって、グラジエントを使用して、カラムから溶出する。試料のピーク応答を基準のピーク応答と比較することにより、アッセイ（％ｗ／ｗ）を決定する。
【０８７５】
純度および関連物質に使用したのと同じＨＰＬＣ方法を、関連物質を測定するために使用する。化合物１の原薬に対する関連物質を、面積比として報告する。不純物の面積を、０．４ｍｇ／ｍＬの試料調製物の注射からのすべての試料関連ピークの総面積で割る。関連物質は、親ピークに対する保持時間（ＲＲＴ）によって報告される。
【０８７６】
活性物質のアッセイ、含量均一性、および非存在
【０８７７】
【数４】
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【０８７８】
混合均一性
【０８７９】
【数５】
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【０８８０】
関連物質
【０８８１】
【数６】
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【０８８２】
説明文：
Ｒｓａｍ＝試料注射からの化合物１の面積応答
Ｒｓｔｄ＝ブラケッティング標準注射からの化合物１の平均面積応答
Ｗｓｔｄ＝化合物１の標準品の重量（ｍｇ）
Ｐ＝標準品からの化合物１の純度（１０進形式）
Ｖｓｔｄ＝標準溶液の量（ｍＬ）
Ｄｓａｍ＝試料溶液の希釈
Ｖｓａｍ＝試料溶液の量（ｍＬ）
＃Ｔａｂｓ＝分析された錠剤の総数
Ｗｓａｍ＝化合物１の混合均一性試料の重量
Ｗｒｕｎ＝理論上の（目標）錠剤ラン重量（ｍｇ）
ＬＣ＝化合物１の表示値（１０ｍｇ／錠剤、５０ｍｇ／錠剤、１００ｍ／錠剤、または２００ｍｇ／錠剤）
１００＝パーセントへの変換
Ｒｉｍｐ＝試料注入における不純物ピークのピーク面積応答
ＲＲＦ＝相対応答係数；化合物１Ａ  ＲＲＦ＝１．２８；すべての未知の不純物について１．００と仮定する。
【０８８３】
溶解方法は、７５ｒｐｍのパドル速度での１００ｍｇの強度および２００ｍｇの強度のための、９００ｍＬの５０ｍＭのリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．８）を用いた器具ＩＩ（パドル）を使用する、ＵＳＰ溶解方法＜７１１＞に基づく。５、１０、１５、３０、４５、および６０分（２５０ｒｐｍのパドル速度で無限大）に、試料を採取する。化合物１の濃度は、ＨＰＬＣによって決定される。
【０８８４】
分析法は、５μＬの注射剤量、１．０ｍＬ／分の流量、２７１ｎｍの検出波長、およびグラジエント移動相を用いた、ＡＣＥ  Ｅｘｃｅｌ  Ｃ１８（３×５０ｍｍ、２μｍ）を利用するイソクラティック（ｉｓｏｃｒａｔｉｃ）逆相ＨＰＬＣ系である。化合物を、５分のランタイムにわたって、グラジエントを使用してカラムから溶出する。試料のピーク応答を基準のピーク応答と比較することにより、アッセイ（ｗ／ｗ％）を決定する。
【０８８５】
化合物１の錠剤、第１相の製剤
【０８８６】
表１３９−１４２は、５℃および２５℃／６０％のＲＨで保存される場合の、化合物１の錠剤に関する１２ヶ月間の開発の安定性結果を示す。表１４３−１４６は、５℃および２５℃／６０％のＲＨの加速された安定性で保存される場合の、臨床使用のための化合物１の錠剤の最大２４ヶ月間の安定性結果を示す。データは、安定下に置かれたロットについて、５℃および２５℃／６０％のＲＨで保存された試料の有意な化学変化または物理変化を示さない。利用可能な安定性データは、化合物１の錠剤の３６ヶ月の有効期限日を支持する。
【０８８７】
表６１は、生産された開発バッチの分析結果を示し、表６２−６３は、生産された臨床バッチの分析結果を示す。
【０８８８】
【表７６】
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【０８８９】
【表７７】
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【０８９０】
【表７８】
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【０８９１】
化合物１Ａ以外のさらなる分解物が、化合物１の錠剤中に存在するとは予想されない。
【０８９２】
化合物１の錠剤（５０ｍｇと２００ｍｇ）の開発バッチを調製し、表６４に記載される複数の時点で安定性試験にかけた。さらに、化合物１の錠剤（５０ｍｇと２００ｍｇ）のＧＭＰバッチに対して、表６５に示されるように、ＩＣＨ安定性プログラムを行った。試料を、外観、アッセイ、関連物質、溶解、含水量、および微生物限度について分析した。開発バッチおよびＧＭＰバッチのこれらの試料を、１２ヶ月後に試験した。
【０８９３】
現在までの賦形剤の適合性および安定性を分析したが、有意な物理変化または化学変化が報告されなかった。有効期間についての試験および規格が表６６に示される。
【０８９４】
【表７９】
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【０８９５】
【表８０】
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【０８９６】
【表８１】
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【０８９７】
【表８２】
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【０８９８】
【表８３】
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【０８９９】
【表８４】
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【０９００】
【表８５】
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【０９０１】
【表８６】
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【０９０２】
【表８７】
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【０９０３】
【表８８】
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【０９０４】
【表８９】
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【０９０５】
【表９０】
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【０９０６】
【表９１】
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【０９０７】
【表９２】
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【０９０８】
【表９３】
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【０９０９】
化合物１の錠剤、第２相の製剤
表８９−９２は、２５℃／６０％のＲＨで、５℃で、最大９ヶ月間の加速安定性で保存される場合の、化合物１の錠剤の最大１８ヶ月の開発安定性の結果を示す。表９３−９６は、５℃および２５℃／６０％のＲＨで保存される場合時の、ＧＭＰ化合物１の１００ｍｇおよび２００ｍｇの錠剤（ロット＃６４５および６４６）それぞれに関する１２ヶ月の安定性の結果を示す。データは、試験された複数の時点にわたって、５℃および２５℃／６０％のＲＨで保存された試料について有意な化学変化または物理変化を示さず、第１相の錠剤の安定性データと一致している。同様に、表９７および表９８のデータは、ロット１９２の２００ｍｇの錠剤が、５℃と２５℃／６０％のＲＨ条件の両方で、６ヶ月の時点で安定していることを示す。
【０９１０】
低温保存データ、賦形剤の適合性データ、第１相の製剤の安定性データ、および現在の第２相の安定性データに基づいて、化合物１の錠剤が５℃で保存される場合、利用可能な安定性データは、ＩＣＨ  Ｑ１Ｅに基づいて、３０ヶ月間の有効期間を支持する。ＧＭＰ化合物１の錠剤のリテスト期日／有効期間を、表８１に記載されるように、および表８３に示される規格に従って、臨床試験と同時に実行される進行中および将来のＩＣＨ安定性試験からのさらなる安定性データに基づいて更新する。
【０９１１】
化合物１の１００ｍｇおよび２００ｍｇの錠剤のバッチ分析の各臨床バッチを、臨床試験での使用前に承認された規格に対して試験し、ならびにＩＣＨ安定性プログラムを行った。表７９−８０は、支持的な安定性試験からの試験データを提示する。
【０９１２】
【表９４】
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【０９１３】
【表９５】
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【０９１４】
化合物１の錠剤（１００ｍｇと２００ｍｇ）の開発バッチを調製し、表８１−８２に記載される複数の時点で安定性試験にかけた。さらに、化合物１の錠剤（１００ｍｇと２００ｍｇ）のＧＭＰバッチに対して、表８１−８２に示されるように、ＩＣＨ安定性プログラムを行った。試料を、外観、アッセイ、関連物質、溶解、含水量、および微生物限度について分析した。
【０９１５】
第２相の臨床試験を始める前に、第２相の臨床バッチをＩＣＨ安定性試験にかけた。追加のバッチを、化合物１の臨床プログラムを裏付けるために製造し、各ロットを安定下に置いた。現在までの賦形剤の適合性および安定性が分析されたが、有意な物理変化または化学変化は報告されなかった。有効期間についての試験および規格が表６６に示される。
【０９１６】
【表９６】
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【０９１７】
【表９７】
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【０９１８】
【表９８】
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【０９１９】
化合物１の提案された臨床剤形を、ローラー圧縮を用いて直接混合乾式造粒（ｄｉｒｅｃｔ  ｂｌｅｎｄ  ｄｒｙ  ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）として製剤化する。混合物は、４００ｍｇの丸い白色コーティング錠、および８００ｍｇの白色楕円形のコーティング錠へと圧縮する。１００ｍｇおよび２００ｍｇの医薬品有効成分（ＡＰＩ）の有効性成分含量は、同じ賦形剤および製剤を利用することによって達成される。１００ｍｇおよび２００ｍｇの強度の化合物１の錠剤を得るために、錠剤を、２つの異なる形状、サイズ、および重量に圧縮する。剤形は経口的に投与される。錠剤を、小児安全容器（ＣＲＣ）を備えたＨＤＰＥ瓶にパッケージする。
【０９２０】
化合物１の錠剤について、第２相の臨床試験のさらなる製剤開発を実施した。第１相の錠剤の製造中に、およびスケールアップ時に、製剤およびプロセスにある程度の最適化が必要であると決定された。製剤の全体的な策略は同じままであり、混合、ローラー圧縮、ミリング、およびＧＲＡＳ賦形剤を使用する圧縮をすべて、賦形剤の適合性試験中に評価した。第２相の錠剤の製剤およびプロセスが確立された後、５０ｍｇ、１００ｍｇ、および２００ｍｇの錠剤の圧縮およびコーティングを用いて、マルチキログラム（ｍｕｌｔｉｋｉｌｏｇｒａｍ）混合物を調製した。１００ｍｇおよび２００ｍｇのバッチを試験し、ＩＣＨ安定性プログラムを行い、それらのバッチが処理が改善された第１相の製剤と一致していることが示された。
【０９２１】
製剤開発計画
【０９２２】
第１相試験で５０ｍｇおよび２００ｍｇの錠剤が使用されたため、提案された第２相の臨床試験では、化合物１を、１００ｍｇおよび２００ｍｇの固体投与単位形態として経口的に投与する。混合物が圧縮されて第１相および第２相の錠剤製剤の両方のための錠剤を生成するように、ローラー圧縮と、それに続く直接混合を利用する乾式造粒法とを使用して、固体投与製剤を評価した。造粒を改善するための混合物の流動特性のために、ローラー圧縮が必要とされる。製剤開発中に、賦形剤の安定性／適合性、製造可能性、およびインビトロの溶解を使用して、第１相および第２相の錠剤製剤の両方のための臨床製剤を選択した。
【０９２３】
本開示の好ましい実施形態が本明細書中で示され、記載されてきたが、このような実施形態はほんの一例として提供されているに過ぎないということが、当業者に明らかであろう。多くの変更、変化、および置換が、本開示から逸脱することなく、当業者には思い浮かぶであろう。本明細書に記載される本開示の実施形態の様々な代替が、本開示を実施する際に利用可能であることを理解されたい。以下の特許請求の範囲は本開示の範囲を定義するものであり、ならびに、この特許請求の範囲およびその同等物の範囲内の方法および構造はそれによって包含されることが意図されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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