(57)【要約】  本発明は、Ｄ１ポジティブアロステリック調節因子（ＰＡＭ）としての式Ｉのある特定の（フェニル）−（ピラゾール）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オン化合物、およびその薬学的組成物を提供する。本発明は、パーキンソン病、統合失調症、ＡＤＨＤ、またはアルツハイマー病のある特定の症状を治療するために式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を使用する方法をさらに提供する。2021518853.tif 000065
2021518853.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式の化合物、
【化１】
2021518853.tif 000057
（式中、
Ｒ１が、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
【化２】
2021518853.tif 000058
Ｒ２が、−Ｆまたは−Ｃｌであり、
Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、または−Ｃｌである）
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
以下の式である、請求項１に記載の化合物、
【化３】
2021518853.tif 000059
（式中、
Ｒ１が、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
【化４】
2021518853.tif 000060
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オン、
１−（（１Ｓ，３Ｒ）−５−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタン−１−オン、
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−５−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル））−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オン、
１−（（１Ｓ，３Ｒ）−５−（１−（２−（ｌ１−オキシダネイル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）エタン−１−オン、
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−５−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オン、
２−（２−クロロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オン、
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オン、
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オン、
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オン、
２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オン、
２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オン、
２−（２−フルオロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オン、
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オン、および
２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オンからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
以下の式の化合物
【化５】
2021518853.tif 000061
である請求項１に記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
以下の式の化合物
【化６】
2021518853.tif 000062
である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オン臭化水素酸塩一水和物である、化合物。
【請求項７】
結晶性２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オン臭化水素酸塩一水和物である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
回折角２シータで１７．４の回折ピークを、２７．０、１８．３、および２１．７からなる群から選択されたピークのうちの１つ以上と組み合わせて有するＣｕＫα放射線を使用したＸ線粉末回折パターンを特徴とし、前記回折角の許容誤差が０．２度である、結晶性２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オン臭化水素酸塩一水和物である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、もしくは賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
【請求項１０】
以下の式の化合物
【化７】
2021518853.tif 000063
またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、もしくは賦形剤と、を含む、請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
以下の式の化合物
【化８】
2021518853.tif 000064
薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む、請求項１０に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オン臭化水素酸塩一水和物と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む、請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
療法において使用するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
パーキンソン病の治療のための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
アルツハイマー病の治療のための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
パーキンソン病またはアルツハイマー病を治療するための医薬品の製造のための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１７】
パーキンソン病を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オンである化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項１８】
アルツハイマー病を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オンである化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ある特定の（フェニル）−（ピラゾール）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オン化合物、その薬学的組成物、ならびにパーキンソン病、アルツハイマー病、統合失調症、および注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療においてそれらを使用するための方法を提供する。
【０００２】
現在使用されている薬物の多くは、ドーパミン受容体を介して直接的または間接的に作用する。これらには、パーキンソン病のドーパミンアゴニストおよびドーパミン前駆体Ｌ−ＤＯＰＡ、注意欠陥障害およびナルコレプシーに関するドーパミン放出薬剤、ならびにうつ病に関するドーパミン再取り込み阻害薬が含まれる。Ｄ１受容体は、運動活動および報酬系に重要な役割を有し、作業記憶、注意、および実行機能のためのより高い認知機能を維持する上で特別な役割を有する（Ａｒｎｓｔｅｎ  ＡＦ，Ｃｅｒｅｂ．Ｃｏｒｔｅｘ（２０１３）１２３，２２６９−２２８１）。臨床使用のためのＤ１アゴニストを開発する試みはこれまでのところ成功しておらず、Ｄ１受容体活性を増大するための代替手法の探索に弾みがついている。
【０００３】
そのような手法の１つは、ドーパミンＤ１受容体のアロステリック増強因子（ポジティブアロステリック調節因子またはＰＡＭとしても既知である）を同定することである。（Ｓｖｅｎｓｓｏｎ  Ｋ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（２０１７）３６０：１１７−１２８）。アロステリック調節因子は、受容体のオルソステリック結合部位とは異なる部位（アロステリック結合部位）に結合することにより、天然リガンドの効果を増強するか（ポジティブアロステリック調節因子、またはＰＡＭ）、または阻害する（ネガティブアロステリック調節因子、またはＮＡＭ）薬剤である。Ｄ１受容体に対するドーパミンの親和性を増加させることにより、Ｄ１増強因子は内因性ドーパミンへの応答を増幅し、ドーパミンが放出されるタイミングおよび場所でＤ１トーンを増加させる可能性がある。この活動モードは、存在する限りアクセス可能なすべてのＤ１受容体を活性化するＤ１アゴニストとは対照的である。認知および自発運動活動の動物モデルでは、Ｄ１アゴニストはベル型の用量応答関係を示すが、これはおそらく高用量での過剰刺激によるものである。一部のＤ１アゴニストは、Ｄ１受容体が常に活性化しているため、耐性の急速な発達も示す。対照的に、Ｄ１増強因子は内因性のトーンに依存し、通常のフィードバック制御の対象となるため、過剰刺激の傾向がはるかに低くなる可能性がある。これらの中枢神経系機能におけるドーパミンおよびＤ１受容体シグナル伝達の関与を考えると、Ｄ１受容体活性を増大し得るＤ１増強因子は、ある特定のドーパミン関連疾患の治療のための代替および／または改善された薬剤を提供し得る。
【０００４】
パーキンソン病は、脳内のドーパミン作動性ニューロンの喪失を特徴とする慢性の進行性の神経変性障害である。パーキンソン病は、他の運動症状（例えば、運動緩慢および姿勢の不安定性）および非運動症状（例えば、認知障害、睡眠障害、およびうつ病）とともに安静時振戦で現れる。パーキンソン病の治療のための現在の療法には、レボドパなどの非選択的ドーパミン前駆体、およびドーパミン受容体アゴニストの投与が含まれる。直接作用型ドーパミン受容体アゴニスト療法は、Ｄ２受容体に対する親和性が比較的高いため、衝動調節障害、精神病、および認知機能の悪化と関連している場合もある。統合失調症は、複雑な病理学的メカニズムを有する衰弱性疾患である。統合失調症の構成要素は認知障害であり、これはＤ１受容体の活性化またはＤ１受容体の下方制御の不足と関連している可能性がある。Ｄ１の活性化は、Ｄ２の調節よりも選択的に、統合失調症に関連する認知障害の治療に有効である可能性があると仮定されている。アルツハイマー病は、大脳皮質およびある特定の皮質下領域のニューロンおよびシナプスの喪失を特徴とする慢性の進行性の神経変性障害である。疾患の進行には、少なくとも一部はＤ１受容体の活性化の低下が原因であると仮定されている認知障害が含まれ、そのため、Ｄ１の活性化は、アルツハイマー病に関連する認知障害の治療に療法上の利益を提供する可能性がある。ＡＤＨＤは、集中力の問題、過度の活動、または年齢に応じた適切な言動制御の困難を特徴とする神経発達障害である。Ｄ１の活性化がＡＤＨＤの治療に療法上の利益を提供する可能性があると仮定されている。したがって、代替および／または改善されたドーパミンＤ１受容体ポジティブアロステリック調節因子（Ｄ１ＰＡＭ）などの、統合失調症、パーキンソン病、アルツハイマー病、および／またはＡＤＨＤに関連する認知障害または他の神経障害の安全かつ効果的な治療に対する重要であるが満たされていない必要性が依然としてある。
【０００５】
ＷＯ２０１４／１９３７８１は、パーキンソン病、アルツハイマー病、統合失調症、うつ病、またはＡＤＨＤに関連する認知障害の治療のためのＤ１ＰＡＭとして、ある特定の３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル化合物を挙げている。
【０００６】
本発明は、ドーパミン１受容体（Ｄ１）の選択的ＰＡＭである、ある特定の新規化合物を提供し、ドーパミンに応答するヒトＤ１受容体シグナル伝達の増強、高い経口インビボアベイラビリティー、および環境に慣れている動物の自発運動活性化におけるインビボでの効力などの薬理学的特性の有利な組み合わせを実証する。したがって、本発明の化合物は、パーキンソン病、アルツハイマー病、統合失調症、および／またはＡＤＨＤの治療に有用であると考えられる。本発明の化合物は、そのような障害の代替治療を提供し得る。
【０００７】
本発明は、式Ｉの化合物、
【化１】
2021518853.tif 000003
（式中、
Ｒ１が、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
【化２】
2021518853.tif 000004
Ｒ２が、−Ｆまたは−Ｃｌであり、
Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、または−Ｃｌである）、
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００８】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、本発明の治療方法において特に有用であるが、ある特定の構成が好ましい。以下の段落は、そのような好ましい構成について説明する。式Ｉで表される本発明は全ての個々の鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびにラセミ化合物を含む該化合物のジアステレオマーの混合物および鏡像異性体の混合物を企図するが、以下に記載される絶対構成を有する化合物が好ましい。これらの選好が、本発明の治療方法および新規化合物、ならびにその薬学的に許容される塩に適用可能であることが理解される。
【０００９】
式Ｉの特定の化合物が、式Ｉａの化合物、
【化３】
2021518853.tif 000005
（式中、
Ｒ１が、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
【化４】
2021518853.tif 000006
またはその薬学的に許容される塩である。
【００１０】
式Ｉの特定の化合物が、式Ｉｂの化合物、
【化５】
2021518853.tif 000007
またはその薬学的に許容される塩であり、これは、遊離塩基の形態では、２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オンという名前でもあり得る。
【００１１】
さらに、本発明は、式Ｉ、Ｉａ、および／もしくはＩｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩、ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
【００１２】
以下の特定の実施形態は、式Ｉ、Ｉａ、および／またはＩｂの化合物および／または塩である。
【００１３】
本発明は、２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オンである化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１４】
本発明は、１−（（１Ｓ，３Ｒ）−５−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタン−１−オンである化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１５】
本発明は、２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−５−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オンである化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１６】
本発明は、１−（（１Ｓ，３Ｒ）−５−（１−（２−（ｌ１−オキシダネイル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）エタン−１−オンである化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１７】
本発明は、２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−５−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オンである化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１８】
本発明は、２−（２−クロロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オンである化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１９】
本発明は、２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オンである化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２０】
本発明は、２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オンである化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２１】
本発明は、２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オンである化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２２】
本発明は、２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オンである化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２３】
本発明は、２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オンである化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２４】
本発明は、２−（２−フルオロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オンである化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２５】
本発明は、２−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オンである化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２６】
本発明は、２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オンである化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２７】
さらに、本発明は、直前の上記リストの特定の実施形態のうちの１つの化合物および／または塩、ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を提供する。
【００２８】
本発明の化合物は、ドーパミン２（Ｄ２）受容体での活性が最小のドーパミン１（Ｄ１）受容体の選択的ＰＡＭである。本発明の化合物は、薬物間相互作用のリスクを回避しながら、それらの療法上の利益をさらに提供し得る。したがって、本発明の化合物は、運動症状、およびパーキンソン病に関連する認知障害、ならびに統合失調症に関連する認知障害および陰性症状、例えば、軽度の認知障害または認知症などのある特定の関連症状の緩和を含む、パーキンソン病および統合失調症などの、低減したＤ１の活動が役割を果たし、Ｄ２活性化が望ましくない状態の治療に有用であると考えられる。本発明の化合物はまた、単独療法として、または他の療法と組み合わせて、パーキンソン病の運動症状を改善するのに有用であると考えられる。本発明の化合物は、認知障害、例えば、軽度の認知障害などのアルツハイマー病のある特定の症状を治療するのにも有用であると考えられる。さらに、本発明の化合物は、ＡＤＨＤのある特定の症状を治療するのに有用であると考えられる。
【００２９】
さらに、本発明は、療法に使用するための式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。さらに、本発明は、療法に使用するための式Ｉａの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。さらに、本発明は、療法に使用するための式Ｉｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３０】
別の態様では、本発明は、式Ｉ、Ｉａ、またはＩｂの化合物と、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む薬学的組成物を提供する。さらに、本発明のこの態様は、式Ｉ、Ｉａ、またはＩｂの化合物と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤と、を含む、パーキンソン病、例えば、パーキンソン病に関連する認知障害を治療するための薬学的組成物を提供する。本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、またはＩｂの化合物と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤と、を含む、パーキンソン病に関連する運動障害を緩和するための薬学的組成物が提供される。
【００３１】
本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、またはＩｂの化合物と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤と、を含む、例えば、アルツハイマー病に関連する認知障害を軽減する、アルツハイマー病を治療するための薬学的組成物が提供される。
【００３２】
本発明のこの態様の別の実施形態は、式Ｉ、Ｉａ、またはＩｂの化合物と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤と、を含む、例えば、統合失調症に関連する認知障害を軽減する、統合失調症を治療するための薬学的組成物を提供する。
【００３３】
本発明の別の実施形態は、式Ｉ、Ｉａ、またはＩｂの化合物と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤と、を含む、ＡＤＨＤを治療するための薬学的組成物を提供する。
【００３４】
さらに、本発明は、例えば、パーキンソン病に関連する認知障害、または例えば、パーキンソン病に関連する運動障害を緩和する、パーキンソン病を治療する方法を提供し、それを必要とする患者に有効量の式Ｉ、Ｉａ、またはＩｂの化合物を投与することを含む。
【００３５】
さらに、本発明は、例えば、アルツハイマー病に関連する認知障害などのアルツハイマー病を治療する方法を提供し、それを必要とする患者に有効量の式Ｉ、Ｉａ、またはＩｂの化合物を投与することを含む。
【００３６】
さらに、本発明は、例えば、統合失調症に関連する認知障害などの統合失調症を治療する方法を提供し、それを必要とする患者に有効量の式Ｉ、Ｉａ、またはＩｂの化合物を投与することを含む。
【００３７】
さらに、本発明は、ＡＤＨＤを治療する方法を提供し、それを必要とする患者に有効量の式Ｉ、Ｉａ、またはＩｂの化合物を投与することを含む。
【００３８】
この態様の一実施形態では、本発明は、パーキンソン病の治療に使用するための式Ｉ、Ｉａ、またはＩｂの化合物を提供する。特定の一実施形態では、本発明は、パーキンソン病に関連する認知障害の治療に使用するための式Ｉ、Ｉａ、またはＩｂの化合物を提供する。別の特定の実施形態では、本発明は、パーキンソン病に関連する運動障害を緩和するのに使用するための式Ｉ、Ｉａ、またはＩｂの化合物を提供する。
【００３９】
さらに、本発明は、例えば、統合失調症に関連する認知障害の治療などの、統合失調症の治療に使用するための式Ｉ、Ｉａ、またはＩｂの化合物を提供する。
【００４０】
さらに、本発明は、ＡＤＨＤの治療に使用するための式Ｉ、Ｉａ、またはＩｂの化合物を提供する。
【００４１】
さらに、本発明は、例えば，アルツハイマー病に関連する認知障害の治療などの、アルツハイマー病の治療に使用するための式Ｉ、Ｉａ、またはＩｂの化合物を提供する。
【００４２】
さらに別の態様では、本発明は、例えば、パーキンソン病に関連する認知障害の治療、またはパーキンソン病に関連する運動障害の緩和などのパーキンソン病の治療のための医薬品の製造における式Ｉ、Ｉａ、またはＩｂの化合物の使用を提供する。
【００４３】
さらに、本発明は、例えば、統合失調症に関連する認知障害の治療などの統合失調症の治療のための医薬品の製造における式Ｉ、Ｉａ、またはＩｂの化合物の使用を提供する。
【００４４】
さらに、本発明は、例えば、アルツハイマー病に関連する認知障害の治療などの、アルツハイマー病の治療のための医薬品の製造における式Ｉ、Ｉａ、またはＩｂの化合物の使用を提供する。
【００４５】
さらに、本発明は、ＡＤＨＤの治療のための医薬品の製造における式Ｉ、Ｉａ、またはＩｂの化合物の使用を提供する。
【００４６】
本発明の方法で用いられる化合物を製剤化せずに直接投与することは可能であるが、本化合物は、通常、活性成分として式Ｉ、Ｉａ、またはＩｂの化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤、および／または賦形剤と、を含む薬学的組成物の形態で投与される。これらの組成物は、経口、舌下、鼻、皮下、静脈内、および筋肉内を含むさまざまな経路で投与することができる。そのような薬学的組成物およびそれらを調製するためのプロセスは、当該技術分野において周知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ｅｄ．，２１ｓｔ  ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｃｏ．，２００５）を参照されたい。
【００４７】
本組成物は、好ましくは、単位剤形で製剤化され、各投薬量は、約０．５〜約８００ｍｇの活性成分を含有する。「単位剤形」という用語は、ヒト対象および他の哺乳動物のための単位投薬量として好適な物理的に別個の単位を指し、各単位は、少なくとも１つの好適な薬学的に許容される担体、希釈剤、および／または賦形剤と関連して、所望の療法効果を生じるように計算された、予め決定された量の活性材料を含有する。実際に投与される化合物の量は、治療される状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、および応答、ならびに患者の症状の重症度を含む、関連する状況に照らして、医師により決定されることが理解されるであろう。本発明の化合物は、例えば、本発明の薬学的組成物において、アルツハイマー病、パーキンソン病、および／または統合失調症を治療するために、例えば、これらの疾患に関連する軽度の認知障害を治療するために慢性投与により使用されることが企図される。
【００４８】
本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、障害または疾患の治療を必要とする哺乳動物、例えば、ヒトを指す。ヒトが好ましい患者である。
【００４９】
本明細書で使用される場合、「治療」、「治療する」、または「緩和する」という用語は、全てのプロセスを指すことを意図しており、ここで、既存の障害の遅延、中断、阻止、制御、もしくは停止、および／またはその症状の低減があり得るが、必ずしも全ての症状の完全な排除を示すとは限らない。
【００５０】
本明細書で使用される場合、式Ｉ、Ｉａ、またはＩｂの化合物の「有効量」という用語は、患者におけるドーパミン媒介性応答を増強するのに有効である量、すなわち投薬量を指す。好ましい「有効量」は、未治療の患者と比較して、患者の覚醒状態または警戒状態を促進することができる量として決定され得る。式Ｉ、Ｉａ、またはＩｂの化合物の有効量または用量を決定する際に、投与される化合物およびその特定の配合；患者のサイズ、年齢、および一般的な健康状態；障害の関与の程度または重症度；個々の患者の応答；投与方法；ならびに他の関連する状況を含むがそれらに限定されない、いくつかの要因が考慮される。
【００５１】
「薬学的に許容される塩（複数可）」は、本発明の化合物の、比較的毒性のない無機および有機塩（複数可）を指す。本発明の化合物が塩を形成することができることは当業者により理解されるであろう。本発明の化合物は、塩基性複素環を含有し、したがって、多数の無機酸および有機酸のいずれかと反応して、薬学的に許容される酸付加塩を形成する。このような薬学的に許容される酸付加塩およびそれらを調製するための一般的な方法論は、当技術分野において周知である。例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌ，ｅｔ  ａｌ．，ＨＡＮＤＢＯＯＫ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＡＬＴＳ：ＰＲＯＰＥＲＴＩＥＳ，ＳＥＬＥＣＴＩＯＮ  ＡＮＤ  ＵＳＥ，（ＶＣＨＡ／Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００８）；Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ  ６６，Ｎｏ．１，Ｊａｎｕａｒｙ  １９７７を参照されたい。
【００５２】
本明細書で使用される略語は、次のように定義される。
「ＡＢＴ」は、１−アミノベンゾトリアゾールを意味する。
「ＡＭＰＡ」は、α−アミノ−３−ヒドロキシル−５−メチル−４−イソキサゾール−プロピオン酸を意味する。
「Ｂｎ」は、ベンジルを意味する。
「塩水」は、飽和ＮａＣｌを意味する。
「ＢＳＡ」は、ウシ血清アルブミンを意味する。
「ｃＡＭＰ」は、環状アデノシン一リン酸を意味する。
「ＣＨＯ」は、チャイニーズハムスターの卵巣を意味する。
「ＤＣＭ」は、ジクロロメタンを意味する。
「ＤＭＥＭ」は、ダルベッコ最小イーグル培地を意味する。
「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシド（ＮＭＲの場合は過重水素化［ｄ６］された）を意味する。
「ＥＣｘ」は、観察された最大効果のｘ％を生成する試験化合物の濃度を意味する。
「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルを意味する。
「ＥｔＯＨ」は、エタノールまたはエチルアルコールを意味する。
「ＦＢＳ」は、胎児ウシ血清を意味する。
「ＨＥＰＥＳ」は、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸を意味する。
「ＨＴＲＦ」は、均一な時間分解蛍光を意味する。
「時間（ｈｒ）」は、１時間以上を意味する。
「ＩＢＭＸ」は、３，７−ジヒドロ−１−メチル−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンを意味する。
「ＬＣＭＳ」は、液体クロマトグラフィー質量分析法を意味する。
「ＬＭＡ」は、自発運動活動を意味する。
「ＭｅＯＨ」は、メタノールまたはメチルアルコールを意味する。
「分（ｍｉｎ）」は、分を意味する。
「ＭＯＭ」は、メトキシメチルを意味する。
「ＭＳ」は、質量分析または質量スペクトルを意味する。
「ＰＣＲ」は、ポリメラーゼ連鎖反応を意味する。
「ＰＧ」は、保護基を意味する。
「ＲＡＦ」は、相対的な活動係数を意味する。
「ＳＥＭ」は平均の標準誤差を意味し、「ＳＥＭ、Ｎ」は、データポイントの数が後に続く平均の標準誤差を意味する。
「ＳＴＩＭ」は、（本明細書で定義される場合）刺激バッファを意味する。
「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを意味する。
「ＴＢＤＭＳ」は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを意味する。
「ＴＢＤＰＳ」は、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルを意味する。
【００５３】
一般化学
本発明の化合物は、当技術分野で既知であり、かつ認識されている一般的な方法により、または本明細書に記載されるプロセスにより調製され得る。これらのスキームのステップに好適な反応条件は、当技術分野で周知されており、溶媒および共試薬の適切な置換は、当技術分野の技術内である。同様に、合成中間体は、必要または所望に応じて種々の周知の技術により単離および／または精製されることができることは当業者により認識されるであろうし、頻繁に、後続の合成ステップにおいて種々の中間体を、ほとんどまたはまったく精製せずに直接使用することができることになる。さらに、当業者は、いくつかの状況において、複数の部分が導入される順序が重要ではないことを認識するであろう。
【化６】
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【００５４】
スキーム１は、化合物８の調製を図示する。当業者は、極性プロトン性溶媒に溶解された市販の適切に２−置換されたフェニルアラニン１（例えば、Ｘ＝Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）が好適な強酸でエステル化されて、エステル化塩２を得ることができることを認識するであろう。塩を水性塩基で洗浄して遊離塩基を得、非プロトン性溶媒に溶解し、適切な酸塩化物を添加することによる後続のアシル化が達成されて、３を得ることができる。適切な強酸中のパラホルムアルデヒドでの処理およびテトラヒドロイソキノリン４を得るための撹拌による２−置換Ｎ−アシル化フェニルアラニンメチルエステル３の環化は、当技術分野で周知されている。脱メチル化および脱炭酸は、酸水溶液で処理し、還流下で攪拌することにより達成されて、対応するアミン塩として５を得ることができる。当業者は、Ｎ−保護テトラヒドロイソキノリン６が、アミン塩５を適切な極性非プロトン性溶媒に溶解し、塩基および好適な無水物またはクロロギ酸アルキルを添加して、ｔｅｒｔブチルカルバメート６を得ることにより形成され得ることを認識するであろう。後続のメタノール誘導体７への還元は、極性非プロトン性溶媒中の金属水素化物、水素化ホウ素塩、またはジボランなどの一連の還元剤を使用してもたらされ得る。Ｏ保護テトラヒドロイソキノリン８は、最初にＮ保護テトラヒドロイソキノリン７を適切な強酸で処理し、真空下で濃縮することにより達成され得る。その後、アミン塩は、適切な非プロトン性溶媒に溶解され、塩基および好適な保護基（ＰＧ）（例えば、ＰＧ＝ＯＳｉ、ＯＢｎ、ＯＭＯＭなど）で処理されて、８を提供することができる。例えば、ＴＢＤＭＳまたはＴＢＤＰＳなどの酸安定性シリル基で一級アルコールを保護することは、当技術分野で周知されている。
【化７】
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【００５５】
スキーム２は、タイプＩ’の化合物の合成を図示する。テトラヒドロイソキノリン８からのイミン形成は、当業者に認識可能な種々の酸化条件下、具体的には、第二級アミンのハロゲン化および後続の好適な強塩基での脱離により、ジヒドロイソキノリン９を提供して達成され得る。立体選択的なグリニャール反応は、イミン９を好適なハロゲン化アルキルマグネシウムで処理して、トランステトラヒドロイソキノリン１０を得ることにより使用され得る。テトラヒドロイソキノリン１０の相対的構成は、適切なＮＭＲ分光実験、具体的には１Ｄ−ＮＯＥＳＹを用いて決定され得る。後続のＮ−アシル化は、当技術分野で周知されているアミドカップリング技術、例えば、化合物１１を調製するための穏やかな非求核性塩基の存在下でのベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを用いて達成され得る。適切に置換された化合物１１（例えば、Ｘ＝Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉなど）を使用したアリールカップリングは、当該技術分野で周知されているように、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｎｉ、またはＣｕを使用するなどの遷移金属触媒作用の下で、適切なアリールまたはヘテロアリールボロン酸またはエステルでもたらされ得る。例えば、適切に置換されたＮ−メチルピラゾールボロネートとのスズキカップリング１１は、１２を得るために達成され得る。当業者は、ＰＧ＝ＯＳｉ、ＯＢｎ、ＯＭＯＭなどの保護されたアルコール１２の脱保護が、種々の条件下で実行され得ることを認識するであろう。例えば、シリル保護基は、フッ化テトラブチルアンモニウムを用いて除去されて、タイプＩ’のキラル化合物を得ることができる。
【化８】
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【００５６】
スキーム３は、タイプＩ’の化合物の代替合成を図示しており、当業者に明らかなように、高温で、適切な強酸中でパラホルムアルデヒドで処理することによる２−置換Ｎ−アシル化フェニルアラニンメチルエステル３の環化により、テトラヒドロイソキノリンメチルエステル４とカルボン酸１３との混合物が生成され得る。メチルエステル４とカルボン酸１３との混合物は、完全なエステル加水分解のために適切な水性酸に供されて、カルボン酸アミン塩１４を産生することができる。後続のメタノール誘導体１５への還元は、極性非プロトン性溶媒中の金属水素化物、水素化ホウ素塩、またはジボランなどの一連の還元剤を使用してもたらされ得る。Ｏ保護ジヒドロイソキノリン１６は、スキーム１に前述されており、当技術分野で一般であるような、好適な塩基で処理し、適切な保護基の添加に続いて、第二級アミンをハロゲン化し、その後に好適な強塩基で脱離し、シュウ酸と攪拌して、ジヒドロイソキノリンシュウ酸塩１６を提供することにより達成され得る。立体選択的メチル化は、最初にイミンシュウ酸塩１６を水性塩基で処理し、好適な有機溶媒で抽出して、遊離塩基を産生することによりもたらされ得る。次に、グリニャール反応を用いて、適切なハロゲン化アルキルマグネシウムで処理した後、濃硫酸と撹拌して、トランステトラヒドロイソキノリンヘミ硫酸塩１７を得ることができる。テトラヒドロイソキノリン１７の相対的構成は、適切なＮＭＲ分光実験、具体的には１Ｄ−ＮＯＥＳＹを用いて決定され得る。当業者は、トランステトラヒドロイソキノリンヘミ硫酸塩１７が、好適な水性塩基の添加および後続の適切な有機溶媒による抽出により遊離塩基に変換され得ることを認識するであろう。該遊離塩基のＮ−アシル化は、当技術分野で周知されているアミドカップリング技術、例えば、化合物１１を調製するための穏やかな非求核性塩基の存在下での無水１−プロパンホスホン酸を用いて達成され得る。適切に置換された化合物１１（例えば、Ｘ＝Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉなど）を使用したアリールカップリングは、当該技術分野で周知されているように、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｎｉ、またはＣｕを使用するなどの遷移金属触媒作用の下で、適切なアリールまたはヘテロアリールボロン酸またはエステルでもたらされ得る。例えば、適切に置換されたＮ−メチルピラゾールボロネートとのスズキカップリング１１は、１２を得るために達成され得る。当業者は、スキーム２に記載されているものと同様の保護されたアルコール１２の脱保護がタイプＩ’の化合物を提供することを認識するであろう。
【００５７】
以下の例示的な調製および実施例では、溶媒は一般に減圧下で除去（蒸発）される。一部の手順では、示されている収率は、蒸発または濾過により単離され、さらに精製することなく直接使用される生成物の代表的な粗収率である。
【００５８】
調製物１
メチル２−ブロモ−Ｄ−フェニルアラニナト塩酸塩。
【化９】
2021518853.tif 000011
２−ブロモ−Ｄ−フェニルアラニン（２２．４ｇ、９１．８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４５９ｍＬ）中に溶解する。塩化アセチル（６５．３ｍＬ、９１７．７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、３６時間撹拌する。減圧下で濃縮して、表題化合物をもたらす（２７．２ｇ、＞９９％の収率）。ＭＳ：ｍ／ｚ２５８／２６０［Ｍ−Ｃｌ、７９Ｂｒ／８１Ｂｒ］。
【００５９】
あるいは、塩化アセチル（５６２．７９ｇ、７．１７ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０．００Ｌ）に０℃で添加する。混合物を１７．５℃に加熱し、３０分間攪拌する。２−ブロモ−Ｄ−フェニルアラニン（５００．００ｇ、２．０５モル）を添加し、４時間加熱還流する。混合物を２０℃に冷却し、溶媒を減圧下で除去して、オフホワイトの固体として表題化合物をもたらす（５８９ｇ、９６％の収率）。ＭＳ：ｍ／ｚ２５８／２６０［Ｍ−Ｃｌ、７９Ｂｒ／８１Ｂｒ］。
【００６０】
調製物２
メチル２−ブロモ−Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニナト。
【化１０】
2021518853.tif 000012
メチル２−ブロモ−Ｄ−フェニルアラニナト塩酸塩（２７．２ｇ、９２．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（９２３ｍＬ）および水（１８５ｍＬ）に溶解する。重炭酸ナトリウム（３１．０ｇ、３６９．４ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸メチル（７．８６ｍＬ、１０１．６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２．５時間撹拌する。水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。ジクロロメタン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１０〜７５％の勾配）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物をもたらす（２９．１ｇ、＞９９％の収率）。ＭＳ：ｍ／ｚ３１６／３１８［Ｍ＋Ｈ、７９Ｂｒ／８１Ｂｒ］。
【００６１】
あるいは、水（２．９４Ｌ）および炭酸水素ナトリウム（６４８．２５ｇ、７．６４ｍｏｌ）を、１０℃のジクロロメタン（９．８６Ｌ）中のメチル２−ブロモ−Ｄ−フェニルアラニナト塩酸塩（５８０ｇ、１．９１ｍｏｌ）に添加する。５分後、クロロギ酸メチル（１９８．５ｇ、２．１０ｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で３時間撹拌する。水（２．５Ｌ）を添加し、層を分離する。水性画分をジクロロメタンで抽出し、組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物をもたらす（５５６ｇ、９１％の収率）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１５／３１７［Ｍ＋Ｈ、７９Ｂｒ／８１Ｂｒ］。
【００６２】
調製物３
ジメチル（３Ｒ）−５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボキシレート。
【化１１】
2021518853.tif 000013
メチル２−ブロモ−Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニナト（２９．１ｇ、９２．１ｍｍｏｌ）とパラホルムアルデヒド（９．１３ｇ、１０１．３ｍｍｏｌ）との混合物を氷酢酸（１１５ｍＬ、２．０ｍｏｌ）および濃硫酸（３８．４ｍＬ、７１９．９ｍｍｏｌ）中で室温で７時間攪拌する。水およびＥｔＯＡｃに分配する。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。ＥｔＯＡｃ抽出物を組み合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（５〜４０％の勾配）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物をもたらす（２７．６ｇ、９１％の収率）。ＭＳ：ｍ／ｚ３２８／３３０［Ｍ＋Ｈ、７９Ｂｒ／８１Ｂｒ］。
【００６３】
調製物３ａ
ジメチル（３Ｒ）−５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボキシレート（３ａ）および（３Ｒ）−５−ブロモ−２−メトキシカルボニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−３−カルボン酸（３ｂ）。
【化１２】
2021518853.tif 000014
メチル２−ブロモ−Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニナト（５７２ｇ、１．８１ｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（２０５．９ｇ、２．１７ｍｏｌ）を酢酸（４．３Ｌ）に１０℃で添加する。１０分後、濃硫酸（２．６３ｋｇ、２６．８３ｍｏｌ）をゆっくりと添加し、３５℃で１２時間攪拌する。反応混合物を１５℃に冷却し、水（７．５Ｌ）およびＥｔＯＡｃ（６Ｌ）を添加する。層を分離し、水性画分をＥｔＯＡｃ（２．５Ｌ）で再抽出する。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物と酢酸との混合物をもたらす（６４０ｇ、＞９７％の収率）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３ａ：３２８／３３０［Ｍ＋Ｈ、７９Ｂｒ／８１Ｂｒ］、３ｂ：３１４／３１６［Ｍ＋Ｈ、７９Ｂｒ／８１Ｂｒ］。
【００６４】
調製物４
メチル（３Ｒ）−５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩。
【化１３】
2021518853.tif 000015
ジメチル（３Ｒ）−５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボキシレート（２７．６ｇ、８４．０ｍｍｏｌ）を５Ｎ  ＨＣｌ（３３０．６ｍＬ、１．７ｍｏｌ）に溶解し、３日間加熱還流する。減圧下で濃縮して、白色の固体をもたらす。固体をジエチルエーテルで洗浄し、４０℃で一晩真空乾燥させて、（３Ｒ）−５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシ酸塩酸塩（１：１）（２０．８ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）をもたらす。塩化アセチル（５０．６ｍＬ、７１１．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４７４ｍＬ）中の（３Ｒ）−５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシ酸塩酸塩（１：１）（２０．８ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）の０℃の混合物に添加する。室温に温め、３６時間攪拌する。減圧下で濃縮し、乾燥させて、表題化合物をもたらす（２１．９ｇ、８５％の収率）。ＭＳ：ｍ／ｚ２７０／２７２［Ｍ−Ｃｌ、７９Ｂｒ／８１Ｂｒ］。
【００６５】
調製物５
（３Ｒ）−５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシ酸塩酸塩。
【化１４】
2021518853.tif 000016
水（１．３Ｌ）および３６．５％塩酸（９．１ｋｇ、９０．８モル）をジメチル（３Ｒ）−５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボキシレートと（３Ｒ）−５−ブロモ−２−メトキシカルボニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−３−カルボン酸（５２０ｇ、１．２７モル）との混合物に添加し、混合物を９５℃で１２時間撹拌する。混合物を１０℃に冷却し、さらに１５分間攪拌する。混合物を濾過し、固体を４０℃で真空乾燥させて、表題化合物をもたらす（３３２ｇ、８９％の収率）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５６／２５８［Ｍ−Ｃｌ、７９Ｂｒ／８１Ｂｒ］。
【００６６】
調製物６
２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−（３Ｒ）−５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボキシレート。
【化１５】
2021518853.tif 000017
メチル（３Ｒ）−５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩（２１．０ｇ、６８．５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６８５ｍＬ）に溶解する。飽和重炭酸ナトリウム溶液（６８５ｍＬ、１７．５ｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２９．９ｇ、１３７．０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、二相混合物を９０分間撹拌する。ＥｔＯＡｃで抽出する。ＥｔＯＡｃを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（５〜５０％の勾配）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物をもたらす（１９．５ｇ、７７％の収率）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７０／２７２［Ｍ−ｔＢｏｃ＋Ｈ、７９Ｂｒ／８１Ｂｒ］。
【００６７】
調製物７
［（３Ｒ）−５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］メタノール。
【化１６】
2021518853.tif 000018
水素化アルミニウムリチウム（２Ｌ、２．００ｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ）をＴＨＦ（４．８８Ｌ）中の（３Ｒ）−５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシ酸塩酸塩（３２５．４ｇ、１．１１ｍｏｌ）に−３５℃で添加する。攪拌しながら６０分以上かけて２５℃まで温める。３時間後、混合物を−５℃に冷却し、水（７６ｍＬ）を添加し、１５％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム水溶液（７６ｍＬ）を添加し、続いて追加の水（２２８ｍＬ）を添加する。混合物を２５℃に加熱し、攪拌しながら無水硫酸マグネシウム（７５０ｇ）を添加する。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、固体をもたらす。ジクロロメタン（６９０ｍＬ）を固体に添加し、３０分間スラリー化してから濾過して、固体をもたらす。固体を３５℃で真空乾燥させて、表題化合物をもたらす（１４８．９ｇ、５９％の収率）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４２／２４４［Ｍ＋Ｈ、７９Ｂｒ／８１Ｂｒ］。
【００６８】
調製物８
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシレート。
【化１７】
2021518853.tif 000019
メタノール（１０．１ｍＬ、２４８．５ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素リチウム（９９．４ｍＬ、１９８．８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ）をＴＨＦ（４９７ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−（３Ｒ）−５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボキシレート（１８．４ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）の溶液に室温で水浴上に添加する。４０分間攪拌し、水で反応をクエンチする。酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。酢酸エチル：ヘキサン（５〜８０％の勾配）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製する。一晩、高真空乾燥させて、白色の固体として表題化合物をもたらす（１９．１ｇ、＞９９％の収率）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８６／２８８［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ、７９Ｂｒ／８１Ｂｒ］。
【００６９】
調製物９
［（３Ｒ）−５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］メトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン。
【化１８】
2021518853.tif 000020
トリフルオロ酢酸（７５．５ｍＬ、９９８．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２２６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシレート（１５．５ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加する。３０分間攪拌し、減圧下で濃縮する。真空乾燥させて、湿った固体として［（３Ｒ）−５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］メタノール；２，２，２−トリフルオロ酢酸をもたらす。［（３Ｒ）−５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］メタノール；２，２，２−トリフルオロ酢酸をジクロロメタン（７５３ｍＬ）に溶解する。１Ｈ−イミダゾール（５１．３ｇ、７５３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（４６０ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、およびｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１３．６ｇ、９０．４ｍｍｏｌ）を添加する。室温で一晩撹拌する。飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、ジクロロメタンで抽出する。ジクロロメタン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシレート（６．６ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）と実質的に同じ反応実行からの粗生成物と組み合わせる。酢酸エチル：ヘキサン（５〜４０％の勾配）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物をもたらす（１４．３ｇ、８９％の収率）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５６／３５８［Ｍ＋Ｈ、７９Ｂｒ／８１Ｂｒ］。
【００７０】
［（３Ｒ）−５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］メトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シランの代替合成。
【００７１】
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１９３．７ｇ、１．３ｍｏｌ）をジクロルメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）（２．６１Ｌ）中の［（３Ｒ）−５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］メタノール（１４８．９ｇ、０．６ｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール（２０２．９ｇ、２．９２ｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（７２０ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０４Ｌ）の混合物に２０℃で添加し、適切な容器で攪拌する。３時間後、混合物を１０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１．３Ｌ）を添加する。ジクロロメタンで水溶液を抽出し、組み合わせた有機抽出物を塩水（２ｘ２Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣をもたらす。残渣をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１．５Ｌ）に溶解し、塩水（２ｘ１Ｌ）で洗浄する。有機相をトルエン（５Ｌ）で希釈し、減圧下で濃縮して、残渣をもたらす。トルエン（２．６Ｌ）を残渣に添加し、減圧下で濃縮して、表題化合物をもたらす（２１０ｇ、８１％の収率））。ＭＳ（ｍ／ｚ）。３５６／３５８［Ｍ＋Ｈ、７９Ｂｒ／８１Ｂｒ］。
【００７２】
調製物１０
［（３Ｒ）−５−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−３−イル］メトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン。
【化１９】
2021518853.tif 000021
［（３Ｒ）−５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］メトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（４．２ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１１８ｍＬ）に溶解する。Ｎ−クロロスクシンイミド（２．３６ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を添加する。室温で３０分間攪拌し、減圧下で濃縮する。残渣を水酸化カリウム（４２．０ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中の５％）に溶解し、室温で３０分間攪拌する。水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。ジクロロメタン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。酢酸エチル：ヘキサン（５〜１００％の勾配）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物をもたらす（３．４０ｇ、８２％の収率）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５４／３５６［Ｍ＋Ｈ、７９Ｂｒ／８１Ｂｒ］。
【００７３】
［（３Ｒ）−５−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−３−イル］メトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シランの代替合成。
【００７４】
Ｎ−クロロスクシンイミド（１０６．７ｇ、７９０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．８５Ｌ）中の［（３Ｒ）−５−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−３−イル］メトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（２２０ｇ、５２０ｍｍｏｌ）の溶液に２０℃で適切な容器中で添加し、攪拌する。３０分後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をメタノール（２．２Ｌ、１．７モル）中の５％ｗ／ｗ水酸化カリウムに溶解し、２０℃で攪拌する。３０分後、混合物を水（３Ｌ）に添加し、ジクロロメタン（３ｘ１Ｌ）で３回抽出する。組み合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物をもたらす（２１０ｇ、＞９９％の収率）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５４／３５６［Ｍ＋Ｈ、７９Ｂｒ／８１Ｂｒ］。
【００７５】
調製物１１
［（１Ｓ，３Ｒ）−５−ブロモ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］メトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン
【化２０】
2021518853.tif 000022
［（３Ｒ）−５−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−３−イル］メトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（３．４ｇ、９．６ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１６０ｍＬ）に溶解する。ドライアイス−アセトン浴で−７８℃に冷却する。ＴＨＦ中の塩化メチルマグネシウムの３Ｍ溶液（２６．９ｍＬ、８０．６ｍｍｏｌ）を液滴添加する。反応混合物をゆっくりと室温まで温め、一晩撹拌する。飽和塩化アンモニウム溶液でゆっくりとクエンチする。ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。１．７ｍｍｏｌの［（３Ｒ）−５−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−３−イル］メトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シランと実質的に同じ反応実行からの粗生成物と組み合わせる。酢酸エチル：ヘキサン（５〜６５％の勾配）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物をもたらす（３．７８ｇ、＞９９％の収率）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７０／３７２［Ｍ＋Ｈ、７９Ｂｒ／８１Ｂｒ］。
【００７６】
化合物［（１Ｓ，３Ｒ）−５−ブロモ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］メトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シランの相対構成は、一次元ＮＯＥ実験（１Ｄ−ＮＯＥＳＹ）を使用するＮＭＲ分光法により決定される。１．３０ｐｐｍでメチル基を選択的に励起すると、３．１１ｐｐｍでＨａのＮＯＥが発生する。このＮＯＥの強化は、メチルおよびＨａがリング（トランス異性体）の同じ側にある構成とのみ一致するが、これは、シス異性体ではメチルプロトンがＨａから離れすぎてＮＯＥを示すことができないためである。３位の絶対化学はＲであることがわかっているため、１位の絶対化学はＳであると推定される。
【化２１】
2021518853.tif 000023
【００７７】
［（１Ｓ，３Ｒ）−５−ブロモ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］メトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シランの代替合成
【化２２】
2021518853.tif 000024
【００７８】
ＴＨＦ中の塩化メチルマグネシウムの３Ｍ溶液（０．６６Ｌ、１．９９ｍｏｌ）をジエチルエーテル（２．８Ｌ）中の［（３Ｒ）−５−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−３−イル］メトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（９３．５ｇ、０．２ｍｏｌ）の溶液に−６５℃で適切な容器中で添加する。次に、反応混合物を２時間かけて２０℃まで加熱し、攪拌する。１６時間後、混合物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２．５Ｌ）で反応をクエンチし、酢酸エチル（２．５Ｌ）で抽出し、混合物を濾過する。組み合わせた有機抽出物を塩水（１Ｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、油として粗表題化合物をもたらす。［（３Ｒ）−５−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−３−イル］メトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シランの実質的に同じ反応からの粗生成物と油を組み合わせ、プールした粗生成物をヘキサン中の酢酸エチル（勾配５〜６５％の酢酸エチル）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をもたらす（１５１ｇ、９７％の収率、２回の実験実行からの組み合わせ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７０／３７２［Ｍ＋Ｈ、７９Ｂｒ／８１Ｂｒ］。
【００７９】
調製物１２
１−［（１Ｓ，３Ｒ）−５−ブロモ−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタノン
【化２３】
2021518853.tif 000025
ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（７．９ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５１．０ｍＬ）中の［（１Ｓ，３Ｒ）−５−ブロモ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］メトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（３．７８ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）と２，６−ジクロロフェニル酢酸（２．３ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）との混合物に添加する。トリエチルアミン（２．１ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間攪拌する。水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。ジクロロメタン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。酢酸エチル：ヘキサン（５〜５０％の勾配）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物をもたらす（４．７ｇ、５５％の収率）。ＭＳ：ｍ／ｚ５５６／５５８［Ｍ＋Ｈ、３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）］。
【００８０】
以下の化合物は、本質的に調製物１２の方法により調製される。
【表１−１】
2021518853.tif 000026
【表１−２】
2021518853.tif 000027
【００８１】
調製物２１
１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタン−１−オン
【化２４】
2021518853.tif 000028
１−（（１Ｓ，３Ｒ）−５−ブロモ−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタン−１−オン（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ−２−イル）ピラゾール（１４９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３．６ｍＬ）に溶解する。炭酸ナトリウムの０．２Ｍ水溶液（１．８ｍＬ、０／４ｍｍｏｌ）を添加し、窒素を１０分間泡立てる。ビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（５０ｍｇ、７２μｍｏｌ）を添加する。９０℃に２時間加熱する。周囲温度に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘキサン中の５％〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を提供する（１９５ｍｇ、９７％の収率）。ＭＳ：ｍ／ｚ５５８／５６０［Ｍ＋Ｈ、３５Ｃｌ／３７Ｃｌ］。
【００８２】
以下の化合物を、１−（（１Ｓ，３Ｒ）−５−ブロモ−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタン−１−オンおよび適切に置換されたピラゾローボロン酸またはボロン酸エステル誘導物を使用して、本質的に調製物２１の方法により調製する。
【表２】
2021518853.tif 000029
【００８３】
調製物２７
１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
【化２５】
2021518853.tif 000030
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を溶解し、炭酸セシウム（３．３５８ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）および（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１．３５６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を添加する。６０℃に３時間加熱する。水で希釈し、ジクロロメタンで２回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘキサン中の０％〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得る（１．２ｇ、６７％の収率）。ＭＳ：ｍ／ｚ３５３［Ｍ＋Ｈ］。
【００８４】
調製物２８
ベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−５−ブロモ−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
【化２６】
2021518853.tif 000031
［（１Ｓ，３Ｒ）−５−ブロモ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］メトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（２．１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２８．５ｍＬ）に溶解する。炭酸カリウム（２．３６２ｇ、１７．０８９ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸ベンジル（１ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を添加する。一晩攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで２回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘキサン中の０％〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得る（３ｇ、＞９９％の収率）。ＭＳ：５０４／５０６［Ｍ＋Ｈ、７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）］。
【００８５】
調製物２９
ベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチル−５−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
【化２７】
2021518853.tif 000032
ベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−５−ブロモ−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（５００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および１−（オキセタン−３−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２９７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（９．９ｍＬ）に溶解する。炭酸ナトリウムの０．２Ｍ水溶液（５．０ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を添加し、窒素を１０分間泡立てる。ビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（１３９ｍｇ、１９８μｍｏｌ）を添加する。８０℃に２時間加熱する。周囲温度に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘキサン中の５％〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得る（１８０ｍｇ、３３％の収率）。ＭＳ：ｍ／ｚ５４８［Ｍ＋Ｈ］。
【００８６】
調製物３０
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチル−５−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化２８】
2021518853.tif 000033
ベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチル−５−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１７．５ｍｇ、１６．４μｍｏｌ）をエタノール（６．５ｍＬ）に添加する。水素バルーン下で４時間攪拌する。セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、蒸発させて、粗表題化合物を得る（１４０ｍｇ、＞９９％の収率）。ＭＳ：ｍ／ｚ４１４［Ｍ＋Ｈ］。
【００８７】
調製物３１
１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチル−５−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタン−１−オン
【化２９】
2021518853.tif 000034
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチル−５−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１３６．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および２，６−ジクロロフェニル酢酸（７４．４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．３ｍＬ）に溶解する。Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１８８．２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（８６．３２μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を２時間攪拌する。水で希釈し、ジクロロメタンで２回抽出し、硫酸ソルディウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、ヘキサン中の０％〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得る（１６６ｍｇ、８４％の収率）。ＭＳ：ｍ／ｚ６００／６０２［Ｍ＋Ｈ、３５Ｃｌ／３７Ｃｌ］。
【００８８】
実施例１
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オン
【化３０】
2021518853.tif 000035
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中の１Ｍ、０．４ｍＬ）をＴＨＦ（３．５ｍＬ）中の１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシメチル］−１−メチル−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタノン（１９５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加する。４時間攪拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘキサン中の０％〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色の泡として表題化合物を得る（１４１ｍｇ、９１％の収率）。ＭＳ：ｍ／ｚ４４４／４４６［Ｍ＋Ｈ、３５Ｃｌ／３７Ｃｌ］。
【００８９】
以下の化合物は、本質的に実施例１の方法により調製される。
【表３】
2021518853.tif 000036
【００９０】
調製物３２
（Ｒ）−５−ブロモ−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン、シュウ酸塩
【化３１】
2021518853.tif 000037
（１Ｈ）−イミダゾール（３０．７ｇ、０．４ｍｏｌ）をジクロロメタン（４５９．０ｇ、５．４ｍｏｌ）中の（３Ｒ）−（５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メタノール（６９．０ｇ、０．３ｍｏｌ）の溶液に室温で添加し、２０分間撹拌する。ｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（１００．４ｇ、０．４ｍｏｌ）を液滴添加する。室温で１２時間攪拌する。０℃に冷却する。
【００９１】
トリエチルアミン（１００．２ｇ、１．０ｍｏｌ）を０℃で添加し、２０分間攪拌する。Ｎ−クロロスクシンイミド（６０ｇ、０．４５ｍｏｌ）を少しずつ添加し、温度を＜５℃に維持し、０℃で１２時間攪拌する。温度を＜５℃に維持しながら１５％塩化アンモニウム水溶液を添加し、０℃で２時間攪拌する。有機層を抽出し、水で２回洗浄する。減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃを添加する。シュウ酸（３０．８ｇ、０．３ｍｏｌ）を添加し、４０℃で１０時間攪拌する。混合物を濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄する。固体を４５℃で１６時間乾燥させて、表題中間体をもたらす（１３１．９ｇ、７４．６％の収率）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７８．０／４８０［Ｍ＋Ｈ、７９Ｂｒ／８１Ｂｒ］。
【００９２】
調製物３３
（１Ｓ，３Ｒ）−５−ブロモ−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、ヘミ硫酸。
【化３２】
2021518853.tif 000038
水（２００ｍＬ）混合物中の炭酸カリウム（９．７ｇ、７０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２８０ｇ、３．３ｍｏｌ）中の（Ｒ）−５−ブロモ−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン、シュウ酸塩（２０ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。２５℃で２時間攪拌する。有機層を抽出し、水で洗浄する。減圧下で濃縮し、乾燥ＴＨＦ（リピート）を添加する。乾燥ＴＨＦ（３６０ｇ、５．０ｍｏｌ）を添加し、−７５℃に冷却する。塩化トリメチルシリル（６ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間攪拌する。＜−７０℃の温度を維持しながら、ＴＨＦ中のメチルリチウムの１Ｍ溶液（７７ｇ、９０．６ｍｏｌ）を少しずつ添加する。−７５℃で６時間攪拌する。温度を＜０℃に維持しながら、飽和塩化アンモニウム溶液をゆっくりと添加する。室温に温め、水およびＥｔＯＡｃを添加し、２時間撹拌する。有機層を抽出し、水および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄する。減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１４５ｇ、１．６５ｍｏｌ）を添加する。濃硫酸（１．４ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、５０℃で４時間攪拌する。２０℃に冷却し、１６時間攪拌する。混合物を濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄する。４５℃で１６時間固体を乾燥させる。ＴＨＦ（６３ｇ、０．９ｍｏｌ）に固体を溶解し、５０℃に加熱する。１時間攪拌し、温度を４５〜５０℃に維持しながら、ＥｔＯＡｃ（１０８ｇ）をゆっくりと添加する。１時間攪拌し、２０℃に冷却する。６時間攪拌し、次に濾過して固体を収集する。フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、固体を４５℃で乾燥させて、表題中間体をもたらす（９．９ｇ、５７％の収率）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９４／４９６［Ｍ＋Ｈ、７９Ｂｒ／８１Ｂｒ］。
【００９３】
調製物３４
［（１Ｓ，３Ｒ）−５−ブロモ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］メトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラン。
【化３３】
2021518853.tif 000039
ジクロロメタン（７００ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ）−５−ブロモ−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、ヘミ硫酸（９１．０ｇ、１６７．４ｍｍｏｌ）の溶液を攪拌し、水（７００ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（１４５．５ｇ、１３７３．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、周囲温度で１５分間撹拌する。層を分離し、水溶液をジクロロメタン（２５０ｍＬ）で抽出する。有機層を組み合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄橙色の油として表題化合物を産生する（８６．５ｇ、９５％の収率、追加の使用に十分な純度）。ＭＳ：ｍ／ｚ４９４／４９６［Ｍ＋Ｈ、７９Ｂｒ／８１Ｂｒ］。
【００９４】
調製物３５
１−［（１Ｓ，３Ｒ）−５−ブロモ−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタノン。
【化３４】
2021518853.tif 000040
アセトニトリル（７５０ｍＬ）に［（１Ｓ，３Ｒ）−５−ブロモ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］メトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラン（８６．５ｇ、１５９．１ｍｍｏｌ）を溶解し、トリメチルアミン（５０ｍＬ、３５９ｍｍｏｌ）および２−（２，６−ジクロロフェニル）酢酸（３８．４ｇ、１８７．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５分間撹拌する。５℃および１０℃で混合物を冷却する。別の容器で、ＥｔＯＡｃ中の１−プロパンホスホン酸無水物の５０％溶液（１０３ｍＬ、１７３．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８５ｍＬ）で希釈し、内部温度を１０℃未満に維持しながら、反応混合物に１５分かけて液滴添加する。５〜１０℃で１時間攪拌し、周囲温度まで温める。混合物を濾過し、得られたフィルターケーキをアセトニトリル（２ｘ１５０ｍＬ）で洗浄し、４５℃で一晩真空乾燥させて、表題中間体を産生する（１００．５ｇ、９３％の収率）。ＭＳ：ｍ／ｚ６８０／６８２／６８４［Ｍ＋Ｈ、３５Ｃｌ／３７Ｃｌ／７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）］。
【００９５】
調製物３６
１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−１−メチル−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタノン
【化３５】
2021518853.tif 000041
１−［（１Ｓ，３Ｒ）−５−ブロモ−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタノン（６０．３ｇ、８３．２ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（２０．７ｇ、９９．５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２６．４ｇ、２４９ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）（１．２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を３つ口の２Ｌフラスコに添加し、反応システムを密封して真空／窒素サイクルで３回パージする。１，４−ジオキサン（５５０ｍＬ）および水（３００ｍＬ）を添加し、さらに真空／窒素循環を３回繰り返して脱気し、得られた混合物を８０℃に７５分間加熱する。１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（５．０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）（５８０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加する。密封して真空／窒素サイクルで３回パージし、８０℃にさらに７５分間加熱する。室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、層を分離し、有機層をシリカゲルのプラグに通して、橙色の油として粗表題化合物を産生する（９９．６７ｇ、追加の使用に十分な純度）。ＭＳ：ｍ／ｚ６８２／６８４［Ｍ＋Ｈ、３５Ｃｌ／３７Ｃｌ］。
【００９６】
実施例１の代替手順
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オン
２−メチルテトラヒドロフラン（１Ｌ）に１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−１−メチル−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタノン（９９．６７ｇ、１０３．６ｍｍｏｌ）を溶解し、窒素雰囲気下で２Ｌフラスコに入れた。ＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ溶液（１５５ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）を２分かけて添加し、室温で４時間撹拌する。水（５００ｍＬ）で希釈し、有機層を分離する。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、淡い橙色の油を産生する。ヘプタン（２Ｌ）、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１：１、４Ｌ）、およびＥｔＯＡｃ（６Ｌ）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより得られた残渣を精製して、白色の泡として表題化合物を産生する（３３ｇ）。ジクロロメタン中の０％〜５０％ＭＴＢＥの勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより再度精製して、白色の泡として表題化合物を産生する（２８．６ｇ、６１％の収率）。ＭＳ：ｍ／ｚ４４４／４４６［Ｍ＋Ｈ、３５Ｃｌ／３７Ｃｌ］。
【００９７】
調製物３７
１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタン−１−オン
【化３６】
2021518853.tif 000042
１，２−ジメトキシエタン（３６ｍＬ）に１−（（１Ｓ，３Ｒ）−５−ブロモ−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタン−１−オン（２．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．７４ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を溶解する。炭酸カリウムの０．２Ｍ水溶液（１７．９ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、窒素を１０分間泡立てる。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４１４．０ｍｇ、３５９．０μｍｏｌ）を添加する。１００℃に１８時間加熱する。室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、ヘキサン中の２％〜８０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を提供する（７５０ｍｇ、３８％の収率）。ＭＳ：ｍ／ｚ５４４／５４６［Ｍ＋Ｈ、３５Ｃｌ／３７Ｃｌ］。
【００９８】
実施例８
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オン
【化３７】
2021518853.tif 000043
ＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ溶液（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１３．８ｍＬ）中の１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタン−１−オン（７５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加する。得られた混合物を３時間攪拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、ヘキサン中の０％〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより得られた残渣を精製して、白色の泡として表題化合物を得る（５６０ｍｇ、８３％の収率）。ＭＳ：ｍ／ｚ４３０／４３２［Ｍ＋Ｈ、３５Ｃｌ／３７Ｃｌ］。
【００９９】
実施例８の代替合成
調製物３８
１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタン−１−オン
【化３８】
2021518853.tif 000044
１，４−ジオキサン（６３ｍＬ）に１−（（１Ｓ，３Ｒ）−５−ブロモ−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタン−１−オン（４．２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）および（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）ボロン酸（２．２ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を溶解する。炭酸ナトリウム（１．６ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）塩化パラジウム（ＩＩ）（３０７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および水（２１ｍＬ）を添加する。窒素を５分間泡立てる。９０℃に１９時間加熱する。室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、３：７のＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得る（２．９８ｇ、６３％の収率）。ＭＳ：ｍ／ｚ６２８／６３０［Ｍ＋Ｈ、３５Ｃｌ／３７Ｃｌ］。
【０１００】
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オン
１０−カンファースルホン酸（３．２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３８．２ｍＬ）中の１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタン−１−オン（３．８ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液に室温で１０分かけて少しずつ添加する。１７時間攪拌する。真空下で溶媒を除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。組み合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、ヘキサン中の２０％〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色の泡として表題化合物を得る（１．７２ｇ、６６％の収率）。ＭＳ：ｍ／ｚ４３０／４３２［Ｍ＋Ｈ、３５Ｃｌ／３７Ｃｌ］。
【０１０１】
実施例９
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オン
【化３９】
2021518853.tif 000045
炭酸カリウム（９２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１６０．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン二塩化パラジウム（１１．６ｍｇ、２０μｍｏｌ）、１−［（１Ｓ，３Ｒ）−５−ブロモ−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）エタノン（２４０．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）、および水（１．０ｍＬ）の混合物をマイクロ波反応器で１００℃で１時間加熱する。室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、真空で濃縮して、褐色の粗残渣を得る。残渣をメタノール（６ｍＬ）に溶解し、メタノール中の１．２５ＭのＨＣｌ水溶液（２．８ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を添加する。得られた溶液を５０℃に８時間加熱する。室温に冷却し、最初にメタノールで溶離し、所望の生成物をメタノール中の２Ｎアンモニアで溶離するＳＣＸカラムに注ぐ。メタノール性アンモニア画分を濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をもたらす（４０ｍｇ、２４％の収率）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１４／４１４［Ｍ＋Ｈ、３５Ｃｌ／３７Ｃｌ］
【０１０２】
以下の化合物は、本質的に実施例９の方法により調製される。
【表４】
2021518853.tif 000046
【０１０３】
実施例１Ａの調製物
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オン塩酸塩一水和物
実施例１の化合物（２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オン、４１２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を６０℃／１０００ｒｐｍでアセトン（５ｍＬ）に溶解する。ＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの１Ｍ溶液（１ｍＬ）を液滴添加する。添加後、白色の固体が沈殿し、濃厚な白色のスラリーになる。得られた白色の固体をワットマン紙での濾過により単離し、空気流下で３０分間乾燥させて、結晶性固体として表題化合物をもたらす（４００ｍｇ回収、８６．５％の収率）。
【０１０４】
実施例１Ｂの調製物
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オン臭化水素酸塩
実施例１の化合物（２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オン、４３２．６ｇ、５６３ｍｍｏｌ）を５５℃でアセトン（６Ｌ）に溶解する。内部温度が５０℃に達したら、ＨＢｒの４８％水溶液（７０ｍＬ、６１９ｍｍｏｌ）を添加する。２分後、沈殿物が形成され、混合物を１０分間撹拌し、室温に冷却する。得られた沈殿物を焼結ガラスフィルターでの濾過により収集し、アセトン（約１．５Ｌ）で洗浄し、焼結体での真空吸引により乾燥させ、淡い桃色の結晶性固体として表題化合物をもたらす（２７１．２ｇ、９１％の収率）。
【０１０５】
実施例１Ｃの調製物
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オン臭化水素酸塩一水和物
実施例１の化合物（２．６ｇ、５．８ｍｍｏｌ）をアセトン（２０ｍＬ）に６０℃／１０００ｒｐｍで溶解する。アセトン（８ｍＬ）で１：９に希釈した４８％ＨＢｒ水溶液の混合物を５００μＬ／分で添加する。１ｍＬの添加後、白色の固体が沈殿し始める。酸の添加後、濃い白色のスラリーが生じ、混合物を室温に冷却する。白色の固体をワットマン紙での濾過により収集し、空気流下で９０分間乾燥させて、結晶性固体として表題化合物を得る（２．９ｇ、９１％の収率）。
【０１０６】
本発明は、結晶性２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オン臭化水素酸塩一水和物を提供する。本発明の実施形態は、回折角２シータで１７．４の回折ピークを、２７．０、１８．３、および２１．７からなる群から選択されたピークのうちの１つ以上と組み合わせて有するＣｕＫα放射線を使用したＸ線粉末回折パターンを特徴とし、回折角の許容誤差が０．２度である、結晶性２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オン臭化水素酸塩一水和物である。本発明は、２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オン臭化水素酸塩一水和物と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む薬学的組成物をさらに提供する。本発明は、結晶性２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オン臭化水素酸塩一水和物と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む薬学的組成物をさらに提供する。
【０１０７】
実施例１Ｄの調製物
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オンヨウ化水素酸塩
実施例１の化合物（１６６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を室温／１０００ｒｐｍでアセトン（３ｍＬ）に溶解する。５７％ＨＩの水溶液（６０μＬ）を添加する。混合物を１時間撹拌すると、溶液から白色の固体が沈殿し、茶色の上澄みに白色の固体の濃厚なスラリーが形成される。白色の固体をワットマン紙での濾過により収集し、空気流下で１０分間乾燥させて、結晶性固体として表題化合物を得る（１５８ｍｇ、７４％の収率）。
【０１０８】
実施例１Ｅの調製物
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オンヨウ化水素酸塩一水和物
実施例１の化合物（２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オン、２０９．６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を室温／１０００ｒｐｍでアセトン（３ｍＬ）に溶解する。５７％ＨＩの水溶液（８０μＬ）を添加する。混合物を３０分間撹拌すると、溶液から白色の固体が沈殿し、茶色の上澄みに白色の固体の濃厚なスラリーが形成される。白色の固体をワットマン紙での濾過により収集し、空気流下で１０分間乾燥させて、結晶性固体として表題化合物を得る（２６２ｍｇ、９４％の収率）。
【０１０９】
結晶形態のＸ線粉末回折
ＣｕＫａ源（λ＝１．５４０６０Å）およびＶａｎｔｅｃ検出器を備えた、３５ｋＶおよび５０ｍＡで動作するＢｒｕｋｅｒ  Ｄ４  Ｅｎｄｅａｖｏｒ  Ｘ線粉末回折計で結晶性固体のＸＲＤパターンが得られる。２θで０．００８°のステップサイズおよび０．５秒／ステップの走査速度で、ならびに１．０ｍｍの発散スリット、６．６の固定散乱防止スリット、および１１．３ｍｍの検出器スリットで、２θにおいて４〜４０°で試料を走査する。乾燥粉末を石英試料ホルダーに充填し、ガラススライドを使用して滑らかな表面を得る。結晶形態の回折パターンを周囲温度および相対湿度で収集する。８．８５３および２６．７７４  ２θ°でピークを有する内部ＮＩＳＴ６７５標準に基づいて、パターン全体をシフトした後、ＭＤＩ−Ｊａｄｅの結晶ピーク位置を決定する。結晶学の分野において、任意の所与の結晶形態に関して、結晶形態および晶癖などの要因から生じる好ましい配向に起因して、回折ピークの相対強度が変化し得ることが周知されている。好ましい配向の効果が存在する場合、ピーク強度は変化するが、多形体の特徴的なピーク位置は変化しない。例えば、Ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ＃２３，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ  ＃１８，ｐａｇｅｓ  １８４３−１８４４，１９９５を参照されたい。さらに、所与の任意の結晶形態について、角ピーク位置がわずかに変化し得ることも、結晶学の分野において周知である。例えば、ピーク位置は、試料が分析される温度の変動、試料の変位、または内部標準の有無に起因して変動し得る。本発明の場合、０．２  ２θ°のピーク位置の変動は、示された結晶形態の明確な同定を妨げることなくこれらの潜在的な変動を考慮すると推定される。結晶形態の確認は、顕著なピークの任意の固有の組み合わせに基づいて行うことができる。
【０１１０】
例１ＡのＸＲＤ
実施例１Ａで調製された結晶性試料（２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オン塩酸塩一水和物）は、以下の表１に記載されるように、回折ピーク（２シータ値）を有する、特に１５．３、１７．５、および２８．３からなる群から選択されるピークのうちの１つ以上と組み合わせて８．６でピークを有するような、ＣｕＫａ方射線を使用したＸＲＤパターンを特徴とし、回折角の許容誤差が０．２度である。
【表５】
2021518853.tif 000047
【０１１１】
実施例１ＢのＸＲＤ
実施例１Ｂで調製された結晶性試料（２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オン臭化水素酸塩）は、以下の表２に記載されるように、回折ピーク（２シータ値）を有する、特に２４．９、１１．９、および２１．５からなる群から選択されるピークのうちの１つ以上と組み合わせて１５．５でピークを有するような、ＣｕＫａ方射線を使用したＸＲＤパターンを特徴とし、回折角の許容誤差が０．２度である。
【表６】
2021518853.tif 000048
【０１１２】
実施例１ＣのＸＲＤ
実施例１Ｃで調製された結晶性試料（２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オン臭化水素酸塩一水和物）は、以下の表３に記載されるように、回折ピーク（２シータ値）を有する、特に２７．０、１８．３、および２１．７からなる群から選択されるピークのうちの１つ以上と組み合わせて１７．４でピークを有するような、ＣｕＫａ方射線を使用したＸＲＤパターンを特徴とし、回折角の許容誤差が０．２度である。
【表７】
2021518853.tif 000049
【０１１３】
実施例１ＤのＸＲＤ
実施例１Ｄで調製された結晶性試料（２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オンヨウ化水素酸塩）は、以下の表４に記載されるように、回折ピーク（２シータ値）を有する、特に２１．５、１１．７、および２４．５からなる群から選択されるピークのうちの１つ以上と組み合わせて１５．３でピークを有するような、ＣｕＫａ方射線を使用したＸＲＤパターンを特徴とし、回折角の許容誤差が０．２度である。
【表８】
2021518853.tif 000050
【０１１４】
実施例１ＥのＸＲＤ
実施例１Ｅで調製された結晶性試料（２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オンヨウ化水素酸塩一水和物）は、以下の表５に記載されるように、回折ピーク（２シータ値）を有する、特に２１．５、１９．６、および２８．１からなる群から選択されるピークのうちの１つ以上と組み合わせて１７．２でピークを有するような、ＣｕＫａ方射線を使用したＸＲＤパターンを特徴とし、回折角の許容誤差が０．２度である。
【表９】
2021518853.tif 000051
【０１１５】
ヒトＤ１受容体ＰＡＭアッセイ
本発明の化合物のＰＡＭ活性は、本質的にＳｖｅｎｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎ  Ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｔｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ１  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  Ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｄ１  Ｋｎｏｃｋ−ｉｎ  Ｍｉｃｅｓ  ｗｉｔｈｏｕｔ  Ｃａｓｕｓｉｎｇ  Ｓｔｅｒｅｏｔｙｐｙ  ｏｒ  Ｔａｃｈｙｐｈｙｌａｘｉｓ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（２０１７）３６０：１１７−１２８に記載されているように測定され得る。
【０１１６】
より具体的には、ヒトＤ１受容体（アクセッション番号ＮＭ＿０００７９４）を安定して発現するＨＥＫ２９３細胞は、ｐＢＡＢＥ−ｂｌｅｏレトロウイルスベクターを使用した遺伝子導入により生成され、Ｚｅｏｃｉｎ（商標）（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）で選択される。約８０％の集密度で、細胞は、ＴｒｙｐＬＥ（商標）Ｅｘｐｒｅｓｓ（Ｇｉｂｃｏ）を使用して回収され、ＦＢＳプラス８％ＤＭＳＯに懸濁され、液体窒素に保存される。アッセイの日に、細胞は解凍され、ＳＴＩＭバッファ（０．１％のＢＳＡ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５００μＭのＩＢＭＸ、および１００μＭのアスコルビン酸を補充したハンクス平衡塩類溶液）に再懸濁される。
【０１１７】
音響分注（Ｌａｂｃｙｔｅ）を使用して、試験化合物をＤＭＳＯでアッセイプレート（ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ−３８４Ｐｌｕｓ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に段階希釈（１：２）して、完全な応答曲線の２０の濃度を提供する。２０００個の細胞を含有する５μＬのＳＴＩＭバッファ、およびＥＣ２０レベルの応答（ストック溶液で２４ｎＭ、または最終的には１２ｎＭ）を生成するＳＴＩＭバッファの５μＬの２Ｘ濃度のドーパミン溶液に試験化合物（８０ｎＬ）を添加し、ウェル中のＤＭＳＯの最終濃度は０．８％である。プレートを室温で６０分間の合計反応時間インキュベートする。
【０１１８】
製造業者の説明書に従ってＨＴＲＦ（登録商標）検出（Ｃｉｓｂｉｏ）を使用して、ｃＡＭＰ生成を定量する。一般に、抗ｃＡＭＰクリプテート（５μＬ）およびＤ２コンジュゲート（ＨＴＲＦ（登録商標）キットから）（５μＬ）を含有する溶解バッファをウェルに添加し、プレートをさらに６０〜９０分間インキュベートし、時間分解蛍光を、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）プレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して検出する。蛍光データを、ｃＡＭＰ標準曲線を使用してｃＡＭＰ濃度に変換し、４パラメーターの非線形ロジスティック方程式（Ｇｅｎｅｄａｔａ  Ｓｃｒｅｅｎｅｒ、バージョン１３．０．５標準）を使用して分析する。増強因子モードの濃度応答曲線の場合、結果は、ドーパミン単独のＥＣ２０濃度での応答（０％に正規化）と、ドーパミンに対する最大応答（５μＭのドーパミン、最終濃度、１００％の正規化への応答により定義される）との間のウィンドウのパーセントとして表される。
【０１１９】
絶対ＥＣ５０値を対照アゴニスト（ドーパミン）の最大および最小応答に基づいて計算する。増強％（上位％）を濃度応答曲線の適合された上位から決定する。絶対ＥＣ５０および上位％を以下の表６に示す。
【表１０】
2021518853.tif 000052
【０１２０】
表６の実施例１〜１５に提供される絶対ＥＣ５０値は、ドーパミンに応答するヒトＤ１受容体シグナル伝達の増強を例示し、ヒトドーパミンＤ１受容体のポジティブアロステリック調節因子としての請求項１の化合物の活性を例示する。
【０１２１】
ヒトＤ１受容体ノックインマウスの世代
マウスのドーパミン１（Ｄ１）受容体がヒトの対応物で置き換えられたトランスジェニックマウスは、標準的な手法で生成され得る（一般に、Ｓｖｅｎｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（２０１７）３６０：１１７−１２８を参照されたい）。例えば、マウスゲノムフラグメントは、ＲＰ２３バクテリア人工染色体ライブラリーからサブクローニングされ、ＰＧＫネオ標的ベクターに再クローニングされる。マウスオープンリーディングフレームは、エクソン２のヒトＤ１受容体オープンリーディングフレームに置き換えられる。エクソン２の上流のネオ選択マーカーは、後で除去するためにｆｒｔサイトに隣接している。ｌｏｘＰ選択部位によるエクソン２の隣接により、ｃｒｅヌクレアーゼ遺伝子を発現するマウスと交配することにより、Ｄ１ノックアウトマウスを生成するオプションが可能になる。
【０１２２】
Ｃ５７ＢＬ／６Ｎ胚性幹細胞株Ｂ６−３は、２０％ＦＢＳおよび２ｘ１０６単位／ｌの白血病阻害因子を有する高グルコースＤＭＥＭで、マウス胚性線維芽細胞の有糸分裂不活性化フィーダー層上で成長する。１０００万の胚性幹細胞および３０マイクログラムの線形化されたベクターＤＮＡを電気穿孔し、Ｇ４１８選択（２００μｇ／ｍｌ）に供する。クローンを単離し、サザンブロッティングにより分析する。
【０１２３】
予想されるサイズのインサートを含むクローンを胚盤胞に挿入し、得られたマウスをＰＣＲにより遺伝子型分類する。オスのキメラを、ｆｌｐヌクレアーゼ遺伝子を含むメスと交配して、選択マーカーを排除する。選択マーカーなしでヒトＤ１受容体を含む子孫をＰＣＲにより同定する。オスのヘテロ接合体をメスのＣ５７ＢＬ／６マウスと交配させる。ヒトＤ１受容体を含むオスおよびメスの子孫を交配させ、ホモ接合体をＰＣＲにより同定する。ホモ接合体の挙動および繁殖は正常であることがわかり、コロニーは次の世代の間、ホモ接合体の状態に維持される。
【０１２４】
基礎（習慣）自発運動活動
本化合物のインビボでの効力は、マウスの自発運動活動を使用して、Ｄ１受容体を通じて作用することが実証され得る。マウスの動きを追跡する自動システムを使用して、自発運動活動を測定する。マウスの自発運動活動挙動のモニタリングは、吸収性寝具用の木材チップの１ｃｍの深さがあり、換気フィルター付きプラスチックケージの上部で覆われている４５ｘ２５ｘ２０ｃｍの寸法を有する透明なプラスチック製の靴箱ケージで行われる。体の動き（歩行運動）を検出するために、ケージの床から２．５センチメートルのところに配置され、コンピュータにより記録される８ｘ４構成（Ｋｉｎｄｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｐｏｗａｙ，ＣＡ）の１２個のフォトセルビームのグリッドを含む長方形のフレームにケージを入れた。
【０１２５】
オスのヒトＤ１受容体ノックインマウスをチャンバーに入れ、チャンバーに６０分間慣れさせる。慣れ期間中、マウスは予想通り、時間の経過とともに自発運動の減少を示す。本発明の化合物の投与後、動物の動きは用量依存的に増加することが見出される。
【０１２６】
マウスを無作為に処置群に割り当てる。用量応答研究では、各マウスを６０分間の慣れ期間中、自発運動活動ボックスのうちの１つに個別に入れる。次に、マウスに、２０％ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンビヒクル中の試験化合物を使用し、かつ１０ｍＬ／ｋｇの用量を使用して経口投薬する。投薬後、マウスをＬＭＡボックスに戻し入れ、歩行運動の総数を６０分の測定期間中、各マウスの１０分の間隔ごとに記録する。一元配置分散分析を使用して統計分析を実行し、その後、ダンネットの比較試験を使用して事後分析を実行する。
【０１２７】
実施例１および実施例８の化合物を本質的に上記のようにアッセイすると、用量依存的な様式で基礎運動を増加させることが見出される（表７および表８）。
【表１１】
2021518853.tif 000053
【表１２】
2021518853.tif 000054
【０１２８】
表７および表８に示す実施例１および実施例８の基礎自発運動活動データは、本発明の化合物、特に実施例１および実施例８が、環境に慣れている動物の自発運動活性化に有効であることを例示する。この活性は、アロステリック増強を介したＤ１受容体の中枢活性化の結果であると考えられる（例えば、Ｓｖｅｎｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（２０１７）３６０：１１７−１２８を参照されたい）。実施例１および実施例８について表７および表８に提供するデータは、内因性ドーパミン媒介応答の増強に対する本発明の化合物の薬理学的に有利なインビボ効力を例示する。実施例１および実施例８について表７および表８に提供するデータは、実施例１および実施例８、ならびに式Ｉの化合物の薬理学的に有利な経口バイオアベイラビリティをさらに例示する。
【０１２９】
血漿および脳レベル：
実施例１を摂食状態で１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇのオスマウスに経口投薬し、血漿および脳濃度を投薬の１．５時間後に決定する。本化合物の非結合画分を前述のようにインビトロで決定する（Ｚａｍｅｋ−Ｇｌｉｓｚｃｚｙｎｓｋｉ  ＭＪ，Ｒｕｔｅｒｂｏｒｉｅｓ  ＫＪ，Ａｊａｍｉｅ  ＲＴ，Ｗｉｃｋｒｅｍｓｉｎｈｅ  ＥＲ，Ｐｏｔｈｕｒｉ  Ｌ，Ｒａｏ  ＭＶ，Ｂａｓａｖａｎａｋａｔｔｉ  ＶＮ，Ｐｉｎｊａｒｉ  Ｊ，Ｒａｍａｎａｔｈａｎ  ＶＫ，Ｃｈａｕｄｈａｒｙ  ＡＫ（２０１１）Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ９６−ｗｅｌｌ  ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ  ｄｉａｌｙｓｉｓ  ｗｉｔｈ  ｎｏｎ−ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  ｄｒｕｇ  ｆｏｒ  ｄｅｆｉｎｉｔｉｖｅ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｉｇｈｌｙ−ｂｏｕｎｄ  ｄｒｕｇｓ．Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  １００：２４９８−２５０７）。非結合脳濃度（Ｃｕ、脳）対非結合血漿濃度（Ｃｕ、血漿）の比率（Ｋｐｕｕ）を前述のように決定する（Ｒａｕｂ  ＴＪ，Ｗｉｓｈａｒｔ  ＧＮ，Ｋｕｌａｎｔｈａｉｖｅｌ  Ｐ，Ｓｔａｔｏｎ  ＢＡ，Ａｊａｍｉｅ  ＲＴ，Ｓａｗａｄａ  ＧＡ，Ｇｅｌｂｅｒｔ  ＬＭ，Ｓｈａｎｎｏｎ  ＨＥ，Ｓａｎｃｈｅｚ−Ｍａｒｔｉｎｅｚ  Ｃ，Ｄｅ  Ｄｉｏｓ  Ａ（２０１５）Ｂｒａｉｎ  Ｅｘｐｏｓｕｒｅ  ｏｆ  Ｔｗｏ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｄｕａｌ  ＣＤＫ４  ａｎｄ  ＣＤＫ６  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ＣＤＫ４  ａｎｄ  ＣＤＫ６  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ  ｉｎ  ａｎ  Ｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌ  Ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ  Ｘｅｎｏｇｒａｆｔ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ  Ｄｉｓｐｏｓ．４３：１３６０−７１）。実施例１について以下に提示するデータは、各用量での３匹の動物からの平均である。「濃度（Ｃｏｎ．）」は、濃度を指す。
【表１３】
2021518853.tif 000055
【０１３０】
実施例８を摂食状態で３ｍｇ／ｋｇ〜６０ｍｇ／ｋｇのオスマウスに経口投薬し、血漿および脳濃度を投薬の１時間後に決定した。本化合物の非結合画分を前述のようにインビトロで決定した（Ｚａｍｅｋ−Ｇｌｉｓｚｃｚｙｎｓｋｉ  ＭＪ，ｅｔ  ａｌ．，Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ９６−ｗｅｌｌ  ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ  ｄｉａｌｙｓｉｓ  ｗｉｔｈ  ｎｏｎ−ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  ｄｒｕｇ  ｆｏｒ  ｄｅｆｉｎｉｔｉｖｅ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｉｇｈｌｙ−ｂｏｕｎｄ  ｄｒｕｇｓ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（２０１１）１００：２４９８−２５０７）。非結合脳濃度（Ｃｕ、脳）対非結合血漿濃度（Ｃｕ、血漿）の比率（Ｋｐｕｕ）を前述のように決定した（Ｒａｕｂ  ＴＪ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｅｘｐｏｓｕｒｅ  ｏｆ  Ｔｗｏ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｄｕａｌ  ＣＤＫ４  ａｎｄ  ＣＤＫ６  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ＣＤＫ４  ａｎｄ  ＣＤＫ６  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ  ｉｎ  ａｎ  Ｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌ  Ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ  Ｘｅｎｏｇｒａｆｔ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．（２０１５）４３：１３６０−７１）。実施例８について以下に提示するデータは、各用量での３匹の動物からの平均である。
【表１４】
2021518853.tif 000056
【０１３１】
本発明の化合物、例えば、実施例１は、前臨床試験において、ドーパミンに応答するヒトＤ１受容体シグナル伝達の増強、高い経口インビボアベイラビリティー、環境に慣れている動物の自発運動活性化におけるインビボ効力、および好ましい毒性プロファイルなどの薬理学的特性の有利な組み合わせを示す。例えば、実施例１は、ドーパミン（１６．４±３．１８ｎＭ（ｎ＝１０））に応答するヒトＤ１受容体シグナル伝達の増強、ならびに６、１０、および３０ｍｇ／ｋｇのＰＯで経口投与したときの環境に慣れているヒトＤ１受容体ノックインマウスの自発運動活性化における有意なインビボ効力を実証し、この化合物の好ましい経口バイオアベイラビリティも例示する。さらに、実施例１は、一般に、正常なラットにインビボで幅広い用量範囲で投与された場合に耐容性良好であり、このインビボ実験において毒性の有利な欠如を示す。したがって、実施例１は、ドーパミンＤ１受容体増強のための経口投与される療法剤としての可能な使用、ならびにパーキンソン病、統合失調症、ＡＤＨＤ、および／またはアルツハイマー病の治療を支持する好ましい薬理学的特性の有利な組み合わせを実証する。
【手続補正書】
【提出日】令和2年10月19日(2020.10.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式の化合物、
【化１】
2021518853.tif 000066
（式中、
Ｒ１が、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
【化２】
2021518853.tif 000067
Ｒ２が、−Ｆまたは−Ｃｌであり、
Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、または−Ｃｌである）
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
以下の式である、請求項１に記載の化合物、
【化３】
2021518853.tif 000068
（式中、
Ｒ１が、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
【化４】
2021518853.tif 000069
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オン、
１−（（１Ｓ，３Ｒ）−５−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタン−１−オン、
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−５−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル））−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オン、
１−（（１Ｓ，３Ｒ）−５−（１−（２−（ｌ１−オキシダネイル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（２−クロロフェニル）エタン−１−オン、
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−５−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オン、
２−（２−クロロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オン、
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オン、
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オン、
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オン、
２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オン、
２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オン、
２−（２−フルオロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オン、
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オン、および
２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オン
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
以下の式の化合物
【化５】
2021518853.tif 000070
である請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
以下の式の化合物
【化６】
2021518853.tif 000071
である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オン臭化水素酸塩一水和物である、化合物。
【請求項７】
結晶性２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オン臭化水素酸塩一水和物である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
回折角２シータで１７．４の回折ピークを、２７．０、１８．３、および２１．７からなる群から選択されたピークのうちの１つ以上と組み合わせて有する、ＣｕＫα放射線を使用したＸ線粉末回折パターンを特徴とし、前記回折角の許容誤差が０．２度である、結晶性２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オン臭化水素酸塩一水和物である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、もしくは賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
【請求項１０】
以下の式の化合物
【化７】
2021518853.tif 000072
またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、もしくは賦形剤と、を含む、請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
以下の式の化合物
【化８】
2021518853.tif 000073
薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む、請求項１０に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オン臭化水素酸塩一水和物と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む、請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
パーキンソン病の治療のための、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
アルツハイマー病の治療のための、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
パーキンソン病またはアルツハイマー病を治療するための医薬品の製造のための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【国際調査報告】
2021518853.tif 000074
2021518853.tif 000075