(57)【要約】  ウロリチンＡの塩、ひいてはウロリチンＡを調製する方法が開示される。本方法は、ウロリチンＡ又はその薬学的に許容される塩の大規模な調製に有利である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ウロリチンＡの塩を調製する方法であって、アルカリ性水溶液中で、銅含有触媒、２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸、及びレゾルシノールを合わせ、それによってウロリチンＡの塩を形成するステップを含む、方法。
【請求項２】
前記銅含有触媒が、銅粉、銅−青銅カップル、ＣｕＳＯ４五水和物、ＣｕＳＯ４水和物、無水ＣｕＳＯ４、Ｃｕ（ａｃａｃ）２、ＣｕＣｌ、ＣｕＣｌ２、ＣｕＢｒ、ＣｕＢｒ２、ＣｕＩ、Ｃｕ２Ｏ、ＣｕＯ、ＣｕＯＴｆ、ＣｕＣＮ、及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記銅含有触媒がＣｕＳＯ４五水和物である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記アルカリ性水溶液が、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＣｓＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、ＣａＣＯ３、又はＣｓ２ＣＯ３を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記アルカリ性水溶液がＮａＯＨを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記アルカリ性水溶液が、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＣｓＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、ＣａＣＯ３、又はＣｓ２ＣＯ３を含み、前記銅含有触媒がＣｕＳＯ４五水和物である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記アルカリ性水溶液が、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、又はＣｓＯＨを含み、前記銅含有触媒がＣｕＳＯ４五水和物である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記アルカリ性水溶液がＮａＯＨ又はＫＯＨを含み、前記銅含有触媒がＣｕＳＯ４五水和物である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記アルカリ性水溶液がＫＯＨを含み、前記銅含有触媒がＣｕＳＯ４五水和物である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記アルカリ性水溶液がＮａＯＨを含み、前記銅含有触媒がＣｕＳＯ４五水和物である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記銅含有触媒の量が、少なくとも微量であるが、２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸の量に対して０．０１モル当量以下である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
レゾルシノールの２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸に対するモル比が約３．５：１〜約５：１である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
レゾルシノールの２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸に対するモル比が約３．５：１〜約４．５：１である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
レゾルシノールの２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸に対するモル比が約３．８：１〜約４．２：１である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
レゾルシノールの２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸に対するモル比が約４．０：１である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記アルカリ性水溶液が、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＣｓＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、ＣａＣＯ３、又はＣｓ２ＣＯ３を含み；かつ、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＣｓＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、ＣａＣＯ３、又はＣｓ２ＣＯ３の２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸に対するモル比が約２．８：１〜約５：１である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記アルカリ性水溶液が、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＣｓＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、ＣａＣＯ３、又はＣｓ２ＣＯ３を含み；かつ、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＣｓＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、ＣａＣＯ３、又はＣｓ２ＣＯ３の２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸に対するモル比が約３．０：１〜約４．８：１である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記アルカリ性水溶液が、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＣｓＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、ＣａＣＯ３、又はＣｓ２ＣＯ３を含み；かつ、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＣｓＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、ＣａＣＯ３、又はＣｓ２ＣＯ３の２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸に対するモル比が約３．２：１〜約４．６：１である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記アルカリ性水溶液が、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＣｓＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、ＣａＣＯ３、又はＣｓ２ＣＯ３を含み；かつ、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＣｓＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、ＣａＣＯ３、又はＣｓ２ＣＯ３の２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸に対するモル比が約４．２：１〜約４．６：１である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記アルカリ性水溶液がＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＣｓＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、ＣａＣＯ３、又はＣｓ２ＣＯ３を含み；かつ、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＣｓＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、ＣａＣＯ３、又はＣｓ２ＣＯ３の２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸に対するモル比が約４．４：１である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記アルカリ性水溶液が、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、又はＣｓＯＨを含み；かつ、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、又はＣｓＯＨの２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸に対するモル比が約２．８：１〜約５：１である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記アルカリ性水溶液が、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、又はＣｓＯＨを含み；かつ、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、又はＣｓＯＨの２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸に対するモル比が約３．０：１〜約４．８：１である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記アルカリ水溶液が、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、又はＣｓＯＨを含み；かつ、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、又はＣｓＯＨの２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸に対するモル比が約３．２：１〜約４．６：１である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記アルカリ性水溶液が、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、又はＣｓＯＨを含み；かつ、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、又はＣｓＯＨの２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸に対するモル比が約４．２：１〜約４．６：１である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記アルカリ性水溶液が、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、又はＣｓＯＨを含み；かつ、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、又はＣｓＯＨの２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸に対するモル比が約４．４：１である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記アルカリ性水溶液がＮａＯＨ又はＫＯＨを含み；かつ、ＮａＯＨ又はＫＯＨの２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸に対するモル比が約２．８：１〜約５：１である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記アルカリ性水溶液がＮａＯＨ又はＫＯＨを含み；かつ、ＮａＯＨ又はＫＯＨの２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸に対するモル比が約３．０：１〜約４．８：１である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記アルカリ性水溶液がＮａＯＨ又はＫＯＨを含み；かつ、ＮａＯＨ又はＫＯＨの２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸に対するモル比が約３．２：１〜約４．６：１である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記アルカリ性水溶液がＮａＯＨ又はＫＯＨを含み；かつ、ＮａＯＨ又はＫＯＨの２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸に対するモル比が約４．２：１〜約４．６：１である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記アルカリ性水溶液がＮａＯＨ又はＫＯＨを含み；かつ、ＮａＯＨ又はＫＯＨの２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸に対するモル比が約４．４：１である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記アルカリ性水溶液がＫＯＨを含み；かつ、ＫＯＨの２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸に対するモル比が約２．８：１〜約５：１である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記アルカリ性水溶液がＫＯＨを含み；かつ、ＫＯＨの２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸に対するモル比が約３．０：１〜約４．８：１である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記アルカリ性水溶液がＫＯＨを含み；かつ、ＫＯＨの２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸に対するモル比が約３．２：１〜約４．６：１である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記アルカリ性水溶液がＫＯＨを含み；かつ、ＫＯＨの２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸に対するモル比が約４．２：１〜約４．６：１である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記アルカリ性水溶液がＫＯＨを含み；かつ、ＫＯＨの２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸に対するモル比が約４．４：１である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記アルカリ性水溶液がＮａＯＨを含み；かつ、ＮａＯＨの２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸に対するモル比が約２．８：１〜約５：１である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記アルカリ性水溶液がＮａＯＨを含み；かつ、ＮａＯＨの２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸に対するモル比が約３．０：１〜約４．８：１である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記アルカリ性水溶液がＮａＯＨを含み；かつ、ＮａＯＨの２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸に対するモル比が約３．２：１〜約４．６：１である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記アルカリ性水溶液がＮａＯＨを含み；かつ、ＮａＯＨの２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸に対するモル比が約４．２：１〜約４．６：１である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記アルカリ性水溶液がＮａＯＨを含み；かつ、ＮａＯＨの２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸に対するモル比が約４．４：１である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
ウロリチンＡの塩のモル収率が、２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸の量に対して少なくとも約４０％である、請求項１から４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
ウロリチンＡの塩がウロリチンＡ一ナトリウム塩である、請求項１から４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
ウロリチンＡの塩がウロリチンＡ二ナトリウム塩である、請求項１から４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記アルカリ性水溶液が約６０℃〜約９０℃の範囲の温度で加熱される、請求項１から４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記アルカリ性水溶液が約７０℃〜約８０℃の範囲の温度で加熱される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記アルカリ性水溶液が約７５℃の温度で加熱される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
ウロリチンＡの塩を単離して、ウロリチンＡの単離塩を得るステップをさらに含む、請求項１から４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
ウロリチンＡの単離塩が濾過によって単離される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
ウロリチンＡの単離塩が約１ｐｐｍ未満の銅を含む、請求項４７又は４８に記載の方法。
【請求項５０】
ブレンステッド酸とウロリチンＡの単離塩とを合わせて、スラリーを得るステップをさらに含む、請求項４７〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記ブレンステッド酸がカルボン酸である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記カルボン酸が酢酸である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記カルボン酸が氷酢酸である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
ウロリチンＡの単離塩がウロリチンＡ一ナトリウム塩である、請求項４７から５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
ウロリチンＡの単離塩がウロリチンＡ二ナトリウム塩である、請求項４７から５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
ウロリチンの前記単離塩が少なくとも９５％の純度である、請求項４７から５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
ウロリチンの前記単離塩が少なくとも９７％の純度である、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
ウロリチンの前記単離塩が少なくとも９８％の純度である、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
ウロリチンの前記単離塩が少なくとも９９％の純度である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
ウロリチンの前記単離塩が少なくとも９９．５％の純度である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記スラリーが約１００℃〜約１３０℃の範囲の温度で加熱される、請求項５０から６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
前記スラリーが約１１０℃〜約１２０℃の範囲の温度で加熱される、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記スラリーが約１１５℃の温度で加熱される、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記スラリーが約１０℃〜約３０℃の範囲の温度で維持される、請求項５０から６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
前記スラリーが約１５℃〜約２５℃の範囲の温度で維持される、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記スラリーが約２０℃の温度で維持される、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記スラリーからウロリチンＡを単離するステップをさらに含む、請求項５０から６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
前記ウロリチンＡが濾過によって単離される、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記単離されたウロリチンＡが少なくとも９９％の純度である、請求項６７又は６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記単離されたウロリチンＡが少なくとも９９．５％の純度である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記単離されたウロリチンＡが少なくとも９９．８％の純度である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記単離されたウロリチンＡが少なくとも９９．９％の純度である、請求項７１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本願は、２０１８年２月２７日出願の米国仮特許出願第６２／６３５，８９３号；及び、２０１８年８月１７日出願の米国仮特許出願第６２／７６５，１２５号に対する優先権の利益を主張する。
【技術分野】
【０００２】
本出願は、ウロリチンＡのプロセススケール合成に関する。
【背景技術】
【０００３】
近年、ウロリチンが多くの人間の健康上の利益をもたらすことが示されている。Ｒｙｕらの研究は、ウロリチンＡ（ＵＡ）がミトコンドリアと筋肉の機能を改善することを示している（非特許文献１）。本研究はさらに、マイトファジーのＵＡ活性化が、加齢に伴う機能不全のミトコンドリアの蓄積を防ぎ、その結果、寿命を延ばすことを実証した。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ryu et al., Nature Medicine (2016) 22, pages 879‐888
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ウロリチンの治療上の有望性に照らして、ウロリチンＡを製造するための安全で経済的で信頼性が高く、かつ拡張性のある合成アプローチが必要とされている。数キロ及び数トンの量のウロリチンＡの信頼できる供給源により、その完全な治療可能性を活用するという究極の目標とともに、さらなる臨床的かつ商業的開発が可能となる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の一態様はウロリチンＡの塩を調製する方法であり、該方法は、アルカリ性水溶液中で、銅含有触媒、２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸、及びレゾルシノールを合わせ、それによってウロリチンＡの塩を形成するステップを含む。本発明の一態様は、ウロリチンＡの塩をプロトン化してウロリチンＡを得ることを含む、ウロリチンＡの塩からウロリチンＡを調製する方法である。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】ウロリチンＡのＧＭＰ合成のステップ１のプロセスフロー図
【図２】ウロリチンＡのＧＭＰ合成のステップ２のプロセスフロー図
【発明を実施するための形態】
【０００８】
ウロリチンのプロセススケール合成の開発には、大幅な革新が必要とされた。有用なプロセススケールの合成は、効率的で、費用効果が高く、かつ再現可能でなければならない。さらには、すべての出発物質及び試薬は、大量に確実に入手可能であるか、又は安全で経済的な方法で現場生産することができる必要がある。低い不純物レベル及びプロセスの全体的な安全性に関する厳格な規制基準は、開発をさらに困難なものにする。
【０００９】
定義
幾つかの略語及び定義された用語が本明細書で使用されている。説明及びその定義を以下に示す。
【００１０】
本明細書で用いられる場合、「ＷＦＩ」とは、注入用の水を指し、著しい汚染のない非常に高品質の水である。滅菌バージョンのＷＦＩは、注射によって与えられる溶液の作製に用いられる。非滅菌バージョンを製造に使用して、滅菌は製造プロセスの後半で行ってもよい。
【００１１】
本明細書で用いられる場合、「商業的に入手可能な」化合物は、例えば、標準的な商業的供給元から入手することができる。
【００１２】
本明細書で用いられる場合、合成ステップを実施するための「適切な条件」は、本明細書に明示的に提供されるか、又は合成有機化学で用いられる方法に関する刊行物を参照することによって識別することができるか、又は当業者に一般に知られている。本発明の化合物の調製に有用な中間体の合成を説明する以下に記載の参考図書及び詳細な説明もまた、本発明による合成ステップを実施するための適切な条件を提供するであろう。
【００１３】
「安定な化合物」及び「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度への単離及び／又は有効な治療剤への製剤化を耐え抜くのに十分に堅牢な化合物を示すことを意味する。
【００１４】
「任意選択的な」又は「任意選択的に」とは、以下に説明する事象又は状況が発生する場合と発生しない場合があり、その説明には、当該事象又は状況が発生する場合と発生しない場合が含まれることを意味する。例えば、「任意選択的に置換されたアリール」とは、アリールラジカルが置換されていてもされていなくてもよく、その説明が、置換されたアリールラジカルと置換されていないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。
【００１５】
「薬学的に許容される塩」には、酸付加塩及び塩基付加塩の両方が含まれる。「薬学的に許容される酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的又は他の望ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、並びに、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの有機酸で形成される塩を指す。
【００１６】
本明細書に記載される単離及び精製手順は、必要に応じて、任意の適切な分離又は精製手順、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィ、薄層クロマトグラフィ又は分取クロマトグラフィ、若しくはこれらの手順の組合せなどによって実施することができる。以下の例を参照することにより、適切な分離及び単離手順の具体的な説明を得ることができる。しかしながら、他の同等の分離又は単離手順もまた使用することができる。
【００１７】
本発明の方法
本発明の一態様は、ウロリチンＡの塩を調製する方法に関し、該方法は、アルカリ性水溶液中で、銅含有触媒、２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸、及びレゾルシノールを合わせ、それによってウロリチンＡの塩を形成するステップを含む。
【００１８】
ある特定の実施態様では、銅含有触媒は、銅粉、銅−青銅カップル、ＣｕＳＯ４五水和物、ＣｕＳＯ４水和物、無水ＣｕＳＯ４、Ｃｕ（ａｃａｃ）２、ＣｕＣｌ、ＣｕＣｌ２、ＣｕＢｒ、ＣｕＢｒ２、ＣｕＩ、Ｃｕ２Ｏ、ＣｕＯ、ＣｕＯＴｆ、ＣｕＣＮ、及びそれらの混合物からなる群より選択される。
【００１９】
ある特定の実施態様では、銅含有触媒はＣｕＳＯ４五水和物である。
【００２０】
ある特定の実施態様では、銅含有触媒の量は、少なくとも微量であるが、２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸の量に対して０．０５モル当量以下である。
【００２１】
ある特定の実施態様では、銅含有触媒の量は、少なくとも微量であるが、２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸の量に対して０．０２モル当量以下である。
【００２２】
ある特定の実施態様では、銅含有触媒の量は、少なくとも微量であるが、２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸の量に対して０．０１モル当量以下である。
【００２３】
ある特定の実施態様では、銅含有触媒の量は、少なくとも微量であるが、２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸の量に対して０．００５モル当量以下である。
【００２４】
ある特定の実施態様では、銅含有触媒の量は、少なくとも微量であるが、２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸の量に対して０．００１モル当量以下である。
【００２５】
ある特定の実施態様では、銅含有触媒の量が、少なくとも微量であるが、２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸の量に対して０．０００５（５×１０−４）モル当量以下である。
【００２６】
ある特定の実施態様では、銅含有触媒の量が、少なくとも微量であるが、２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸の量に対して０．０００１（１×１０−４）モル当量以下である。
【００２７】
ある特定の実施態様では、アルカリ性水溶液は、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＣｓＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、ＣａＣＯ３、又はＣｓ２ＣＯ３を含む。ある特定の実施態様では、アルカリ性水溶液は、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、又はＣｓＯＨを含む。ある特定の実施態様では、アルカリ性水溶液はＮａＯＨ又はＫＯＨを含む。ある特定の実施態様では、アルカリ性水溶液はＫＯＨを含む。ある特定の実施態様では、アルカリ性水溶液はＮａＯＨを含む。
【００２８】
ある特定の実施態様では、アルカリ性水溶液は、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＣｓＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、ＣａＣＯ３、又はＣｓ２ＣＯ３を含み、銅含有触媒はＣｕＳＯ４五水和物である。ある特定の実施態様では、アルカリ性水溶液は、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、又はＣｓＯＨを含み、銅含有触媒はＣｕＳＯ４五水和物である。ある特定の実施態様では、アルカリ性水溶液はＮａＯＨ又はＫＯＨを含み、銅含有触媒はＣｕＳＯ４五水和物である。ある特定の実施態様では、アルカリ性水溶液はＫＯＨを含み、銅含有触媒はＣｕＳＯ４五水和物である。ある特定の実施態様では、アルカリ性水溶液はＮａＯＨを含み、銅含有触媒はＣｕＳＯ４五水和物である。
【００２９】
ある特定の実施態様では、レゾルシノールの２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸に対するモル比は、３：１より大きい。ある特定の実施態様では、レゾルシノールの２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸に対するモル比は、３．５：１より大きい。ある特定の実施態様では、レゾルシノールの２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸に対するモル比は、４：１より大きい。ある特定の実施態様では、レゾルシノールの２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸に対するモル比は、約４：１である。
【００３０】
ある特定の実施態様では、レゾルシノールの２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸に対するモル比は、約３：１〜約１０：１である。ある特定の実施態様では、レゾルシノールの２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸に対するモル比は、約３．５：１〜約８：１である。ある特定の実施態様では、レゾルシノールの２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸に対するモル比は、約３．５：１〜約５：１である。ある特定の実施態様では、レゾルシノールの２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸に対するモル比は、約３．５：１〜約４．５：１である。ある特定の実施態様では、レゾルシノールの２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸に対するモル比は、約３．８：１〜約４．２：１である。ある特定の実施態様では、レゾルシノールの２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸に対するモル比は、約４．０：１である。
【００３１】
ある特定の実施態様では、アルカリ性水溶液はＮａＯＨを含み；かつ、ＮａＯＨの２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸に対するモル比は３：１より大きい。ある特定の実施態様では、アルカリ性水溶液はＮａＯＨを含み；かつ、ＮａＯＨの２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸に対するモル比は３．５：１より大きい。ある特定の実施態様では、アルカリ性水溶液はＮａＯＨを含み；かつ、ＮａＯＨの２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸に対するモル比は４：１より大きい。ある特定の実施態様では、アルカリ性水溶液はＮａＯＨを含み；かつ、ＮａＯＨの２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸に対するモル比は約４：１である。
【００３２】
ある特定の実施態様では、アルカリ性水溶液は、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＣｓＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、ＣａＣＯ３、又はＣｓ２ＣＯ３を含み；かつ、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＣｓＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、ＣａＣＯ３、又はＣｓ２ＣＯ３の２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸に対するモル比は、約２．８：１〜約５：１である。ある特定の実施態様では、アルカリ性水溶液は、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＣｓＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、ＣａＣＯ３、又はＣｓ２ＣＯ３を含み；かつ、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＣｓＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、ＣａＣＯ３、又はＣｓ２ＣＯ３の２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸に対するモル比は、約３．０：１〜約４．８：１である。ある特定の実施態様では、アルカリ性水溶液は、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＣｓＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、ＣａＣＯ３、又はＣｓ２ＣＯ３を含み；かつ、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＣｓＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、ＣａＣＯ３、又はＣｓ２ＣＯ３の２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸に対するモル比は、約３．２：１〜約４．６：１である。ある特定の実施態様では、アルカリ性水溶液は、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＣｓＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、ＣａＣＯ３、又はＣｓ２ＣＯ３を含み；かつ、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＣｓＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、ＣａＣＯ３、又はＣｓ２ＣＯ３の２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸に対するモル比は、約４．２：１〜約４．６：１である。ある特定の実施態様では、アルカリ性水溶液は、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＣｓＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、ＣａＣＯ３、又はＣｓ２ＣＯ３を含み；かつ、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＣｓＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、ＣａＣＯ３、又はＣｓ２ＣＯ３の２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸に対するモル比は、約４．４：１である。
【００３３】
ある特定の実施態様では、アルカリ性水溶液は、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、又はＣｓＯＨを含み；かつ、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、又はＣｓＯＨの２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸に対するモル比は、約２．８：１〜約５：１である。ある特定の実施態様では、アルカリ性水溶液は、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、又はＣｓＯＨを含み；かつ、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、又はＣｓＯＨの２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸に対するモル比は、約３．０：１〜約４．８：１である。ある特定の実施態様では、アルカリ性水溶液は、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、又はＣｓＯＨを含み；かつ、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、又はＣｓＯＨの２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸に対するモル比は、約３．２：１〜約４．６：１である。ある特定の実施態様では、アルカリ性水溶液は、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、又はＣｓＯＨを含み；かつ、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、又はＣｓＯＨの２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸に対するモル比は、約４．２：１〜約４．６：１である。ある特定の実施態様では、アルカリ性水溶液は、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、又はＣｓＯＨを含み；かつ、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、又はＣｓＯＨの２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸に対するモル比は、約４．４：１である。
【００３４】
ある特定の実施態様では、アルカリ性水溶液はＮａＯＨ又はＫＯＨを含み；かつ、ＮａＯＨ又はＫＯＨの２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸に対するモル比は、約２．８：１〜約５：１である。ある特定の実施態様では、アルカリ性水溶液はＮａＯＨ又はＫＯＨを含み；かつ、ＮａＯＨ又はＫＯＨの２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸に対するモル比は、約３．０：１〜約４．８：１である。ある特定の実施態様では、アルカリ性水溶液はＮａＯＨ又はＫＯＨを含み；かつ、ＮａＯＨ又はＫＯＨの２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸に対するモル比は、約４．２：１〜約４．６：１である。ある特定の実施態様では、アルカリ性水溶液はＮａＯＨ又はＫＯＨを含み；かつ、ＮａＯＨ又はＫＯＨの２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸に対するモル比は、約４．４：１である。
【００３５】
ある特定の実施態様では、アルカリ性水溶液はＫＯＨを含み；かつ、ＫＯＨの２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸に対するモル比は、約３．２：１〜約４．６：１である。ある特定の実施態様では、アルカリ性水溶液はＫＯＨを含み；かつ、ＫＯＨの２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸に対するモル比は、約２．８：１〜約５：１である。ある特定の実施態様では、アルカリ性水溶液はＫＯＨを含み；かつ、ＫＯＨの２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸に対するモル比は、約３．０：１〜約４．８：１である。ある特定の実施態様では、アルカリ性水溶液はＫＯＨを含み；かつ、ＫＯＨの２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸に対するモル比は、約３．２：１〜約４．６：１である。ある特定の実施態様では、アルカリ性水溶液はＫＯＨを含み；かつ、ＫＯＨの２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸に対するモル比は、約４．２：１〜約４．６：１である。ある特定の実施態様では、アルカリ性水溶液はＫＯＨを含み；かつ、ＫＯＨの２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸に対するモル比は、約４．４：１である。
【００３６】
ある特定の実施態様では、アルカリ性水溶液はＮａＯＨを含み；かつ、ＮａＯＨの２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸に対するモル比は、約２．８：１〜約５：１である。ある特定の実施態様では、アルカリ性水溶液はＮａＯＨを含み；かつ、ＮａＯＨの２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸に対するモル比は、約３．０：１〜約４．８：１である。ある特定の実施態様では、アルカリ性水溶液はＮａＯＨを含み；かつ、ＮａＯＨの２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸に対するモル比は、約３．２：１〜約４．６：１である。ある特定の実施態様では、アルカリ性水溶液はＮａＯＨを含み；かつ、ＮａＯＨの２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸に対するモル比は、約４．２：１〜約４．６：１である。ある特定の実施態様では、アルカリ性水溶液はＮａＯＨを含み；かつ、ＮａＯＨの２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸に対するモル比は約４．４：１である。
【００３７】
ある特定の実施態様では、アルカリ性水溶液はＮａＯＨを含み；かつ、ＮａＯＨの２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸に対するモル比は、約３：１〜約１０：１である。ある特定の実施態様では、アルカリ性水溶液はＮａＯＨを含み；かつ、ＮａＯＨの２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸に対するモル比は、約３．５：１〜約８：１である。ある特定の実施態様では、アルカリ性水溶液はＮａＯＨを含み；かつ、ＮａＯＨの２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸に対するモル比は、約３．５：１〜約５：１である。ある特定の実施態様では、アルカリ性水溶液はＮａＯＨを含み；かつ、ＮａＯＨの２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸に対するモル比は、約３．５：１〜約４．５：１である。ある特定の実施態様では、アルカリ性水溶液はＮａＯＨを含み；かつ、ＮａＯＨの２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸に対するモル比は、約３．８：１〜約４．２：１である。
【００３８】
ある特定の実施態様では、ウロリチンＡの塩のモル収率は、２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸の量に対して少なくとも約４０％である。ある特定の実施態様では、ウロリチンＡの塩のモル収率は、２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸の量に対して少なくとも約５０％である。ある特定の実施態様では、ウロリチンＡの塩のモル収率は、２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸の量に対して少なくとも約６０％である。ある特定の実施態様では、ウロリチンＡの塩のモル収率は、２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸の量に対して少なくとも約７０％である。ある特定の実施態様では、ウロリチンＡの塩のモル収率は、２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸の量に対して少なくとも約８０％である。ある特定の実施態様では、ウロリチンＡの塩のモル収率は、２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸の量に対して少なくとも約９０％である。
【００３９】
ある特定の実施態様では、ウロリチンＡの塩は、ウロリチンＡ一ナトリウム塩である。
【００４０】
ある特定の実施態様では、ウロリチンＡの塩は、ウロリチンＡ二ナトリウム塩である。
【００４１】
ある特定の実施態様では、ウロリチンＡの塩は、少なくとも９０％の純度で単離される。ある特定の実施態様では、ウロリチンＡの塩は、少なくとも９５％の純度で単離される。ある特定の実施態様では、ウロリチンＡの塩は、少なくとも９７％の純度で単離される。ある特定の実施態様では、ウロリチンＡの塩は、少なくとも９８％の純度で単離される。ある特定の実施態様では、ウロリチンＡの塩は、少なくとも９９％の純度で単離される。ある特定の実施態様では、ウロリチンＡの塩は、少なくとも９９．５％の純度で単離される。ある特定の実施態様では、ウロリチンＡの塩は、少なくとも９９．８％の純度で単離される。ある特定の実施態様では、ウロリチンＡの塩は、少なくとも９９．９％の純度で単離される。
【００４２】
ある特定の実施態様では、アルカリ性水溶液は、約６０℃〜約９０℃の範囲の温度で加熱される。ある特定の実施態様では、アルカリ性水溶液は、約７０℃〜約８０℃の範囲の温度で加熱される。ある特定の実施態様では、アルカリ性水溶液は、約６０℃の温度で加熱される。ある特定の実施態様では、アルカリ性水溶液は、約６５℃の温度で加熱される。ある特定の実施態様では、アルカリ性水溶液は、約７０℃の温度で加熱される。ある特定の実施態様では、アルカリ性水溶液は、約７５℃の温度で加熱される。ある特定の実施態様では、アルカリ性水溶液は、約８０℃の温度で加熱される。ある特定の実施態様では、アルカリ性水溶液は、約８５℃の温度で加熱される。ある特定の実施態様では、アルカリ性水溶液は、約９０℃の温度で加熱される。
【００４３】
ある特定の実施態様では、本方法は、ウロリチンＡの塩を単離して、ウロリチンＡの単離塩を得るステップをさらに含む。
【００４４】
ある特定の実施態様では、ウロリチンＡの塩は濾過によって単離される。
【００４５】
ある特定の実施態様では、ウロリチンＡの単離塩は約１ｐｐｍ未満の銅を含む。
【００４６】
ある特定の実施態様では、本方法は、ブレンステッド酸とウロリチンＡの単離塩とを合わせて、スラリーを得るステップをさらに含む。
【００４７】
ある特定の実施態様では、ブレンステッド酸はカルボン酸である。ある特定の実施態様では、カルボン酸は酢酸である。ある特定の実施態様では、カルボン酸は氷酢酸である。
【００４８】
ある特定の実施態様では、スラリーは約１００℃〜約１３０℃の範囲の温度で加熱される。ある特定の実施態様では、スラリーは約１１０℃〜約１２０℃の範囲の温度で加熱される。ある特定の実施態様では、スラリーは約１００℃の温度で加熱される。ある特定の実施態様では、スラリーは約１０５℃の温度で加熱される。ある特定の実施態様では、スラリーは約１１０℃の温度で加熱される。ある特定の実施態様では、スラリーは、約１１５℃の温度で加熱される。ある特定の実施態様では、スラリーは約１２０℃の温度で加熱される。ある特定の実施態様では、スラリーは約１２５℃の温度で加熱される。ある特定の実施態様では、スラリーは約１３０℃の温度で加熱される。
【００４９】
ある特定の実施態様では、スラリーは約１０℃〜約３０℃の範囲の温度で維持される。ある特定の実施態様では、スラリーは約１５℃〜約２５℃の範囲の温度で維持される。ある特定の実施態様では、スラリーは約１０℃の温度で維持される。ある特定の実施態様では、スラリーは約１５℃の温度で維持される。ある特定の実施態様では、スラリーは約２０℃の温度で維持される。ある特定の実施態様では、スラリーは約２５℃の温度で維持される。ある特定の実施態様では、スラリーは約３０℃の温度で維持される。
【００５０】
ある特定の実施態様では、本方法は、スラリーからウロリチンＡを単離するステップをさらに含む。ある特定の実施態様では、ウロリチンＡは濾過によって単離される。
【００５１】
ある特定の実施態様では、ウロリチンＡは、少なくとも９０％の純度で単離される。ある特定の実施態様では、ウロリチンＡは、少なくとも９５％の純度で単離される。ある特定の実施態様では、ウロリチンＡは、少なくとも９７％の純度で単離される。ある特定の実施態様では、ウロリチンＡは、少なくとも９８％の純度で単離される。ある特定の実施態様では、ウロリチンＡは、少なくとも９９％の純度で単離される。ある特定の実施態様では、ウロリチンＡは、少なくとも９９．５％の純度で単離される。ある特定の実施態様では、ウロリチンＡは、少なくとも９９．８％の純度で単離される。ある特定の実施態様では、ウロリチンＡは、少なくとも９９．９％の純度で単離される。
【００５２】
ある特定の実施態様では、ウロリチンＡは約２５ｐｐｍ未満の銅を含む。ある特定の実施態様では、ウロリチンＡは約１０ｐｐｍ未満の銅を含む。ある特定の実施態様では、ウロリチンＡは約５ｐｐｍ未満の銅を含む。ある特定の実施態様では、ウロリチンＡは約２ｐｐｍ未満の銅を含む。ある特定の実施態様では、ウロリチンＡは約１ｐｐｍの銅を含む。ある特定の実施態様では、ウロリチンＡは約１ｐｐｍ未満の銅を含む。
【００５３】
ある特定の実施態様では、ウロリチンの製造における合成ステップは、酸素を含む雰囲気中で行われる。ある特定の実施態様では、ウロリチンの製造における合成ステップは、大気中の酸素レベル未満の酸素レベルを含む雰囲気中で行われる。幾つかの実施態様では、ウロリチンの製造における合成ステップは、酸素を含まない雰囲気中で行われる。幾つかの実施態様では、ウロリチンの製造における合成ステップは、窒素下で行われる。幾つかの実施態様では、ウロリチンの製造における合成ステップは、アルゴン下で行われる。
【００５４】
製造ステップ１
【００５５】
【化１】
2021513994.tif 000002
【００５６】
製造ステップ２
【００５７】
【化２】
2021513994.tif 000003
【００５８】
本発明の組成物
本発明のある態様は、銅とウロリチンＡとを含む組成物である。
【００５９】
ある特定の実施態様では、組成物は２５ｐｐｍ未満の銅を含む。ある特定の実施態様では、組成物は１０ｐｐｍ未満の銅を含む。ある特定の実施態様では、組成物は５ｐｐｍ未満の銅を含む。ある特定の実施態様では、組成物は１ｐｐｍ未満の銅を含む。
【実施例】
【００６０】
本開示を読めば当業者に明らかになるように、本明細書に記載及び図示された個々の実施態様の各々は、本発明の範囲又は精神から逸脱することなく、他の幾つかの実施態様のいずれかの特徴から容易に分離することができ、又はそれらと組み合わせることができる別個の構成要素及び特徴を有する。任意の列挙された方法は、列挙された事象の順序で、又は論理的に可能な他の任意の順序で実行することができる。これより、本発明が一般的に記述されるが、本発明の特定の態様及び実施態様を説明する目的でのみ含まれ、本発明を限定することを意図していない以下を参照することにより、より容易に理解される。
【００６１】
実施例１  ウロリチンＡの合成
２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸とレゾルシノールのウルマン型カップリング
市販の試薬である２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸及びレゾルシノールから開始する、ウロリチンの短時間かつ実用的な合成の最初のステップが、本明細書に記載されている。
【００６２】
スキーム１−反応スキーム
製造ステップ１
【００６３】
【化３】
2021513994.tif 000004
【００６４】
手順：
１．反応器（反応器２）に、Ｎ２下でレゾルシノール（４．００当量）及びＷＦＩ（７体積）を充填する。
【００６５】
２．溶液をＮ２でバブリングする。
【００６６】
３．５０％のＮａＯＨ−２水溶液（３．３０当量）及びＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（０．００１０当量）を充填する。
【００６７】
４．溶液をＮ２でバブリングする。
【００６８】
５．上記で得られた溶液を、粒子洗浄かつＮ２パージした反応器（反応器３）に研磨濾過する。
【００６９】
６．フラスコ／ラインをＷＦＩ水（３体積）で洗浄／すすぐ。
【００７０】
７．反応器３内の溶液を７５±５℃に加熱する。
【００７１】
８．７５±５℃を維持しつつ、研磨フィルタを通して、ポンプを介して反応器３に２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸の事前に調製した溶液を４時間かけてゆっくりと充填する（下記手順を参照）。添加中は一定の添加速度を維持する。
【００７２】
９．反応器３／ラインをＷＦＩ水（１体積）で洗浄／すすぐ。
【００７３】
１０．添加の完了後、さらに１時間、７５±５℃で撹拌を続け、次に１回目のＩＰＣを行う。反応が完了していない場合は、反応が完了するまで７５℃で撹拌を続ける。
【００７４】
１１．反応が完了したら、反応を２０±５℃に冷却する。
【００７５】
１２．スラリーを濾過し；濾過ケーキを水（５体積、４×）で洗浄する。
【００７６】
１３．ケーキをＨＯＡｃ（５体積）で洗浄し、ケーキの粉砕の準備を整える。
【００７７】
ステップ８に必要な２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸の溶液の事前調製：
ａ．ＷＦＩ水（１０体積）及びＮａＯＨ（１．１０当量）を充填する
ｂ．溶液をＮ２でパージする
ｃ．２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸（１．００当量）を充填し、完全に溶解するまで撹拌する
ｄ．溶液をＮ２でパージする
この反応は酸素に敏感である。Ｎ２雰囲気は反応に有益である。
【００７８】
２．粉砕：
製造ステップ２．プロトン化及び精製
【００７９】
【化４】
2021513994.tif 000005
【００８０】
１１５±５℃での粉砕の手順
１．粗ウロリチンＡ若しくはその二ナトリウム塩又は一ナトリウム塩とＨＯＡｃ（氷酢酸）（ステップ１のスケールに基づいて２０体積）とをＮ２下でバッフル付きの粒子洗浄反応器に充填する。
【００８１】
２．スラリーを１１５±５℃（目標：還流温度）に加熱し、少なくとも１８時間、激しい撹拌でスラリーを攪拌し続ける。
【００８２】
３．温度を１００±５℃に下げる。
【００８３】
４．スラリー温度を１００±５℃に維持しつつ、スラリーを熱濾過する。
【００８４】
５．ケーキを熱いＷＦＩ水（水温：９５±５℃）（５体積、４×）で洗浄する。
【００８５】
６．湿潤ケーキをＨＰＬＣにかける。
【００８６】
７．仕様を満たしている場合には、＃８に進む。それ以外の場合、ウロリチンＡは再処理に供することができる。
【００８７】
８．一定の質量が得られるまでケーキを乾燥させる。
【００８８】
２０±５℃での粉砕の手順
１．粗ウロリチンＡ又はその二ナトリウム塩又は一ナトリウム塩とＨＯＡｃ（氷酢酸）（ステップ１のスケールに基づいて２０体積）とをＮ２下でバッフル付きの粒子洗浄反応器に充填する。
【００８９】
２．少なくとも１８時間、激しい撹拌でスラリーを撹拌する。
【００９０】
３．スラリーを濾過する。
【００９１】
４．ケーキをＷＦＩ水（５体積、４×）で洗浄する。
【００９２】
５．湿潤ケーキをＨＰＬＣにかける。
【００９３】
６．仕様を満たたしている場合には、項目＃７に進む。それ以外の場合、ウロリチンＡは再処理に供することができる。
【００９４】
７．一定の質量が得られるまでケーキを乾燥させる。
【００９５】
実施例２  ウロリチンＡのｃＧＭＰ生産
ステップ１
バッチ１ 
【００９６】
【化５】
2021513994.tif 000006
【００９７】
【表１】
2021513994.tif 000007
【００９８】
【表２】
2021513994.tif 000008
【００９９】
バッチ２
【０１００】
【表３】
2021513994.tif 000009
【０１０１】
【表４】
2021513994.tif 000010
【０１０２】
バッチ３
【０１０３】
【表５】
2021513994.tif 000011
【０１０４】
【表６】
2021513994.tif 000012
【０１０５】
ステップ２
バッチ１のウロリチンＡ
【０１０６】
【化６】
2021513994.tif 000013
【０１０７】
【表７】
2021513994.tif 000014
【０１０８】
【表８】
2021513994.tif 000015
【０１０９】
バッチ２のウロリチンＡ 
【０１１０】
【表９】
2021513994.tif 000016
【０１１１】
【表１０】
2021513994.tif 000017
【０１１２】
バッチ３のウロリチンＡ
【０１１３】
【化７】
2021513994.tif 000018
【０１１４】
【表１１】
2021513994.tif 000019
【０１１５】
【表１２】
2021513994.tif 000020
【０１１６】
実施例３  スケールアップした５０ｋｇのウロリチンＡのＧＭＰ合成
【０１１７】
【表１３】
2021513994.tif 000021
【０１１８】
手順：
１．５４．２±０．２ｋｇのレゾルシノールを固形物充填ビン１及び固形物充填ビン２に事前に計量する。
【０１１９】
２．固形物充填ビン１及び固形物充填ビン２のヘッドスペースをＬＰ  Ｎ２でパージする。
【０１２０】
３．３６．５±２．０ｋｇのＰＵＷを移動式タンク１に事前に計量する。
【０１２１】
４．反応器１に３回の真空不活性化サイクルを実施する。
【０１２２】
５．移動式タンク１内のＰＵＷを反応器１に移す。
【０１２３】
６．３２．５±０．５ｋｇの５０％ＮａＯＨを反応器１に真空充填する。
【０１２４】
７．撹拌を開始し、次に、窒素を少なくとも１５分間、パージする。
【０１２５】
８．固形物充填ビン１及び固形物充填ビン２内のレゾルシノールを反応器１に移す。
【０１２６】
９．溶解を確認する。
【０１２７】
１０．反応器１の内容物を移動式タンク２に移す。
【０１２８】
１１．１４．０±２．０ｋｇのＰＵＷを移動式タンク１に事前に計量する。
【０１２９】
１２．移動式タンク１内のＰＵＷを反応器１に移す。
【０１３０】
１３．反応器１のすすぎ液を移動式タンク２に移す。
【０１３１】
１４．２６．７±０．２ｋｇの２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸を固形物充填ビン３に事前に計量する。
【０１３２】
１５．固形物充填ビン３のヘッドスペースをＬＰ  Ｎ２でパージする。
【０１３３】
１６．４８．８±２．０ｋｇのＰＵＷを移動式タンク１に事前に計量する。
【０１３４】
１７．反応器１に３回の真空不活性化サイクルを実施する。
【０１３５】
１８．移動式タンク１内のＰＵＷを反応器１に移す。
【０１３６】
１９．１０．８±０．５ｋｇの５０％ＮａＯＨを反応器１に真空充填する。
【０１３７】
２０．撹拌を開始し、次いで窒素を少なくとも１５分間、パージする。
【０１３８】
２１．固形物充填ビン３内の２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸を反応器２に移す。
【０１３９】
２２．撹拌を開始し、次いで溶解を確認する。
【０１４０】
２３．反応器３内の７５±５℃の温度を維持しつつ、０．６μｍの研磨フィルタを介して反応器２の内容物を反応器３にゆっくりと移す。注：この添加には、約４時間以上かかる場合がある。
【０１４１】
２４．１４．０±２．０ｋｇのＰＵＷを移動式タンク１に事前に計量する。
【０１４２】
２５．移動式タンク１内のＰＵＷを反応器２に移す。
【０１４３】
２６．０．６μｍの研磨フィルタを介して反応器２のすすぎ液を反応器３に移す。
【０１４４】
反応器３
２７．３１±２．０ｇの硫酸銅（ＩＩ）五水和物を１リットルのサンプルジャーに事前に計量する。
【０１４５】
２８．サンプルジャー内の硫酸銅（ＩＩ）五水和物を反応器３に移す。
【０１４６】
２９．反応器３に３回の真空不活性化サイクルを実施する。
【０１４７】
３０．移動式タンク２（反応器１の項目１０及び１３）からレゾルシノール溶液及びすすぎ液を０．６μｍの研磨フィルタを介して受け取る。
【０１４８】
３１．撹拌を開始し、次いで窒素を少なくとも１５分間、パージする。
【０１４９】
３２．バッチ温度を７５±５℃に調整する。
【０１５０】
３３．７５±５℃の温度を維持しつつ、反応器２（反応器２の項目２３及び２６）から２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸溶液及びすすぎ液を受け取る。注：この添加には、約４時間以上かかる場合がある。
【０１５１】
３４．反応器３の内容物を７５±５℃で少なくとも２時間保持する。
【０１５２】
３５．浸漬チューブサンプラーを介してＩＰＣサンプルを得る。
【０１５３】
３６．サンプルが基準に合格したら、反応器のバッチ温度を２０±５℃で冷却する。
【０１５４】
３７．反応器３の内容物を２０±５℃で少なくとも１時間保持する。
【０１５５】
３８．反応器３内のスラリーの半分を、移動式タンク３の母液を受け入れる移動式バスケットフィルタに移す。
【０１５６】
３９．２６７±５ｋｇのＰＵＷを移動式タンク１に事前に計量する。
【０１５７】
４０．移動式タンク１内のＰＵＷを、移動式タンク３の母液を受け入れる移動式バスケットフィルタに移す。
【０１５８】
４１．項目３８〜４０を繰り返す。注：２回目のＰＵＷ洗浄液は、３回に分けたすすぎ液として反応器３に通すことができる。
【０１５９】
４２．純度用にＦＩＯ湿潤ケーキサンプルを得る。
【０１６０】
４３．主要経路（main way）を介して湿潤ケーキを移動式バスケットフィルタから反応器３に移す。
【０１６１】
４４．Ｎ２を使用して３回の真空不活性化サイクルを実施する。
【０１６２】
４５．２６７±２ｋｇの氷酢酸を、０．６μｍの研磨フィルタを介して反応器３に真空充填する。
【０１６３】
４６．反応器３の内容物を１１５±５℃に加熱し、約１８時間以上保持する。
【０１６４】
４７．反応器３のバッチ温度を２０±５℃に冷却する。
【０１６５】
４８．反応器３内のスラリーの半分を、移動式タンク３の母液を受け入れる遠心分離機に移す。
【０１６６】
４９．２６７±５ｋｇのＰＵＷを移動式タンク１に事前に計量する。
【０１６７】
５０．移動式タンク１内のＰＵＷの約半分を、移動式タンク３の母液を受け入れる遠心分離機に移す。
【０１６８】
５１．反応器３内のスラリーの残りの量を、移動式タンク３内の母液を受け入れる遠心分離機に移す。
【０１６９】
５２．移動式タンク１内のＰＵＷの残りの量を数回（例えば、３回）に分けて反応器３に移す。
【０１７０】
５３．反応器３のすすぎ液を、移動式タンク３内の母液を受け入れる遠心分離機に移す。
【０１７１】
５４．遠心分離機内の湿潤ケーキを固形物バルク容器に移す。
【０１７２】
円錐スクリュー乾燥機
５５．固形物バルク容器内の湿潤ケーキを円錐スクリュー乾燥機に移す。
【０１７３】
５６．ジャケット上、完全真空下、５５℃で、円錐スクリュー乾燥機内で乾燥させる。
【０１７４】
５７．酢酸含有量、水分含有量、及び純度用に円錐スクリュー乾燥機をサンプリングする。
【０１７５】
５８．連続バッグライナーを使用して、円錐スクリュー乾燥機をポリエチレンバッグで裏打ちされたＨＤＰＥドラムに移す。
【０１７６】
５９．リリース用サンプルを得る。
【０１７７】
６０．ＱＣ試験をする（例えば、ＵＳＰ＜６１＞及び＜６２＞）。
【０１７８】
等価物
本発明は、本明細書において広く一般的に説明されてきた。当業者は、機能を実行するため、及び／又は結果及び／又は本明細書に記載される１つ以上の利点を得るためのさまざまな他の手段及び／又は構造を容易に想像するであろう。このような変形及び／又は修正のそれぞれは、本発明の範囲内であるとみなされる。より一般的には、当業者は、本明細書に記載されるすべてのパラメータ、寸法、材料、及び構成が例示的であることを意味し、実際のパラメータ、寸法、材料、及び／又は構成が、本発明の教示が使用される一又は複数の特定の用途に依存することを容易に理解するであろう。当業者は、本明細書に記載される本発明の特定の実施態様と同等のものを多く認識し、又は通常の実験のみを使用して確認することができる。したがって、前述の実施態様は単なる例として提示されており、添付の特許請求の範囲及びその等価物の範囲内で、本発明は、具体的に記載及び特許請求される以外の方法で実施することができるものと理解されたい。本発明は、本明細書に記載される個々の特徴、システム、物品、材料、キット、及び／又は方法のそれぞれを対象とする。加えて、このような特徴、システム、物品、材料、キット、及び／又は方法の２つ以上の組合せは、このような特徴、システム、物品、材料、キット、及び／又は方法が相互に矛盾しない場合には、本発明の範囲内に含まれる。さらには、一般的開示内に含まれる、より狭い種及び亜属集団のそれぞれもまた、本発明の一部を形成する。これは、切除された材料が本明細書に具体的に記載されているかどうかに関係なく、属から主題を取り除く但し書き又は否定的な制限を伴う本発明の一般的な説明を含む。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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