(57)【要約】  本発明は、式Ｉの化合物を含む。    【化１】2021528398.tif 000263  ［式中、Ｒ１、Ｑ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ１、及びＡ２は、本明細書に定義されている。］。本発明は、ＲＯＲ−γ−ｔにより媒介される症候群、疾患、若しくは疾病を治療するか、又は寛解させるための方法も含み、当該症候群、疾患、又は疾病は、関節リウマチ、乾癬性関節炎、及び乾癬からなる群から選択される。本発明は、治療有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物を投与することにより、哺乳動物においてＲＯＲγｔ活性を調節する方法も含む。
2021528398.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2021528398.tif 000246
［式中、
Ｒ１は、−Ｃ（１〜４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル、−ＮＨＣ（１〜４）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ（１〜４）アルキル、又は−Ｎ（Ｃ（１〜４）アルキル）２であり、
Ｑは、ＣＨＲ２、ＮＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ、又はＯであり、
Ｒ２は、Ｈ、−ＯＨ、又は−ＮＨ２であり、
Ｒ３は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ（１〜４）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＮ、−ＮＨＣ（１〜４）アルキル、又は−ＣＯＮＨＣ（１〜４）アルキルであり、
Ｒ４は−Ｃｌ、−Ｃ（１〜４）アルキル、−Ｆ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
【化２】
2021528398.tif 000247
又は−Ｈであり、前記−Ｃ（１〜４）アルキルは、６個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ｒ５は、−Ｃ（１〜４）アルキルであり、前記−Ｃ（１〜４）アルキルは、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、又は６個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＣＤ３、−ＣＮ、−Ｃ（１〜３）アルキル、又は−ＯＣ（１〜３）アルキルであり、前記−Ｃ（１〜３）アルキル及び前記ＯＣ（１〜３）アルキルは、３個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ａ１は
【化３】
2021528398.tif 000248
−Ｃ（２〜５）アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（３〜６）シクロアルキルであり、前記−（ＣＨ２）ｍＣ（３〜６）シクロアルキルは、２個のフッ素原子、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、又は−ＯＨで任意に置換され、前記−Ｃ（２〜５）アルキルは、−ＳＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、及び６個以下のフッ素原子で任意に置換され、
ｍは、０又は１であり、
Ａ２は、Ｈであり、あるいはＡ１及びＡ２が、それらの結合した窒素と共に、
【化４】
2021528398.tif 000249
を形成し、
Ｒａは、−ＯＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ３、又はＦであり、
Ｒｂは、Ｈ又はＦである。］
の化合物。
【請求項２】
Ｒ１は、−Ｃ（１〜２）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（１〜２）アルキル、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、又は−Ｎ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ３は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、又は−ＣＨ２ＯＨであり、
Ｒ４は、−Ｃｌ、−Ｃ（１〜４）アルキル、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
【化５】
2021528398.tif 000250
又は−Ｈであり、
Ｒ５は、−Ｃ（１〜４）アルキルであり、前記−Ｃ（１〜４）アルキルは、−ＣＮ、−ＯＨ、又は−ＯＣＨ３で任意に置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、−Ｃ（１〜２）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（１〜２）アルキル、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であり、
Ｑは、ＣＨＲ２であり、
Ｒ２は、−Ｈ又は−ＯＨであり、
Ｒ３は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、又は−ＮＨ２であり、
Ｒ４は、−Ｃｌ、−Ｃ（１〜４）アルキル、−Ｆ、又は−ＣＮであり、
Ｒ５は、−Ｃ（１〜４）アルキルであり、
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃ（１〜３）アルキル、又は−ＯＣ（１〜３）アルキルであり、前記−Ｃ（１〜３）アルキル及び前記ＯＣ（１〜３）アルキルは、３個以下のフッ素原子で任意に置換される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１は、−Ｃ（１〜２）アルキルであり、
Ｒ３は、−Ｈ又は−ＯＨであり、
Ｒ４は、−Ｃｌ又は−Ｃ（１〜４）アルキルであり、
Ｒ６は、−Ｃ（１〜３）アルキル、又は−ＯＣ（１〜３）アルキルであり、前記−Ｃ（１〜３）アルキル及び前記ＯＣ（１〜３）アルキルは、３個以下のフッ素原子で任意に置換される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は、−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、−Ｃｌ又は−ＣＨ３であり、
Ｒ５は、−ＣＨ２ＣＨ３であり、
Ｒ６は、−Ｃ（１〜３）アルキル、−ＯＣＨＦ２、又は−ＯＣＨ３であり、前記−Ｃ（１〜３）アルキルは、３個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ａ１は
【化６】
2021528398.tif 000251
−Ｃ（２〜５）アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（３〜６）シクロアルキルであり、前記−（ＣＨ２）ｍＣ（３〜６）シクロアルキルは、２個のフッ素原子、−ＣＦ３、又は−ＣＨ２ＣＦ３で任意に置換され、前記−Ｃ（２〜５）アルキルは、−ＳＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、及び６個以下のフッ素原子で任意に置換される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
【化７】
2021528398.tif 000252
【化８】
2021528398.tif 000253
【化９】
2021528398.tif 000254
【化１０】
2021528398.tif 000255
【化１１】
2021528398.tif 000256
【化１２】
2021528398.tif 000257
【化１３】
2021528398.tif 000258
【化１４】
2021528398.tif 000259
【化１５】
2021528398.tif 000260
【化１６】
2021528398.tif 000261
【化１７】
2021528398.tif 000262
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物及びその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを混合することにより製造される医薬組成物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを混合することを含む、医薬組成物を製造するためのプロセス。
【請求項１０】
ＲＯＲγｔにより媒介される炎症性症候群、疾患、若しくは疾病を治療するか、又は寛解させるための方法であって、前記ＲＯＲγｔにより媒介される炎症性症候群、疾患、若しくは疾病を治療するか、又は寛解させる必要のある被験体に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１１】
前記疾病は、炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、好中球性喘息、ステロイド抵抗性喘息、多発性硬化症、及び全身性エリテマトーデスからなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記疾病は、鬱病及びメタボリックシンドロームからなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記疾病は、乾癬である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記疾病は、関節リウマチである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
前記炎症性腸疾患は、クローン病である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
前記疾病は、多発性硬化症である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】
前記疾病は、好中球性喘息である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１９】
前記疾病は、ステロイド抵抗性喘息である、請求項１１に記載の方法。
【請求項２０】
前記疾病は、乾癬性関節炎である、請求項１１に記載の方法。
【請求項２１】
前記疾病は、強直性脊椎炎である、請求項１１に記載の方法。
【請求項２２】
前記疾病は、全身性エリテマトーデスである、請求項１１に記載の方法。
【請求項２３】
前記疾病は、慢性閉塞性肺疾患である、請求項１１に記載の方法。
【請求項２４】
前記疾病は、鬱病である、請求項１２に記載の方法。
【請求項２５】
前記疾病は、メタボリックシンドロームである、請求項１２に記載の方法。
【請求項２６】
症候群、疾患、若しくは疾病の治療又は寛解を必要としている被験体において、前記症候群、疾患、若しくは疾病を治療するか、又は寛解させる方法であって、前記被験体に、有効量の請求項１に記載の化合物、又はその組成物若しくは薬剤を、１種以上の抗炎症剤又は免疫抑制剤との併用療法において投与することを含み、前記症候群、疾患、又は疾病は、関節リウマチ及び乾癬からなる群から選択される、方法。
【請求項２７】
症候群、疾患、若しくは疾病の治療又は寛解を必要としている被験体において、前記症候群、疾患、若しくは疾病を治療するか、又は寛解させる方法であって、前記被験体に、有効量の請求項１に記載の化合物、又はその組成物若しくは薬剤を、１種以上の抗炎症剤又は免疫抑制剤との併用療法において投与することを含み、前記症候群、疾患、又は疾病は、乾癬性関節炎及び乾癬からなる群から選択される、方法。
【請求項２８】
インターロイキン１７の産生を阻害する方法であって、インターロイキン１７の産生の阻害を必要としている被験体に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、米国特許仮出願第６２／６８６，３３５号（２０１８年６月１８日出願）に対する優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（配列表）
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に出願されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、配列表を含む。当該ＡＳＣＩＩのコピーは、２０１９年６月１１日に作成され、ファイル名はＰＲＤ３４７９ＷＯＰＣＴ１．ｔｘｔであり、そのサイズは８，２１１バイトである。
【０００３】
（発明の分野）
本発明は、核内受容体ＲＯＲγｔのモジュレーターである置換されたピラゾール化合物、医薬組成物、及びその使用方法を対象とする。より詳細には、上記ＲＯＲγｔのモジュレーターは、ＲＯＲγｔにより媒介される炎症性症候群、疾患、又は疾病の予防、治療、又は寛解に有用である。
【背景技術】
【０００４】
レチノイン酸受容体関連核内受容体γｔ（ＲＯＲγｔ）は、主に免疫系の細胞で発現される核内受容体であり、Ｔｈ１７細胞の分化を誘導する重要な転写因子である。Ｔｈ１７細胞は、炎症部位へのこの細胞の遊走を媒介するＣＣＲ６を細胞表面に発現している、ＣＤ４＋Ｔ細胞のサブセットであり、維持及び増殖は、ＩＬ−２３によるＩＬ−２３受容体を介した刺激に依存する。Ｔｈ１７細胞は、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−２１、及びＩＬ−２２を含む数種類の炎症性サイトカインを産生し（Ｋｏｒｎ，Ｔ．，Ｅ．Ｂｅｔｔｅｌｌｉ，ｅｔ  ａｌ．（２００９）．「ＩＬ−１７  ａｎｄ  Ｔｈ１７  Ｃｅｌｌｓ．」Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２７：４８５−５１７．）、組織細胞を刺激し、一連の炎症性ケモカイン、サイトカイン及びメタロプロテアーゼを産生し、顆粒球の動員を促進する（Ｋｏｌｌｓ，Ｊ．Ｋ．ａｎｄ  Ａ．Ｌｉｎｄｅｎ（２００４）．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７  ｆａｍｉｌｙ  ｍｅｍｂｅｒｓ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．」Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２１（４）：４６７−７６、Ｓｔａｍｐ，Ｌ．Ｋ．，Ｍ．Ｊ．Ｊａｍｅｓ，ｅｔ  ａｌ．（２００４）．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７：ｔｈｅ  ｍｉｓｓｉｎｇ  ｌｉｎｋ  ｂｅｔｗｅｅｎ  Ｔ−ｃｅｌｌ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｅｆｆｅｃｔｏｒ  ｃｅｌｌ  ａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ」Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ８２（１）：１−９）。Ｔｈ１７細胞は、コラーゲン誘発性関節炎（collagen-induced arthritis、ＣＩＡ）及び実験的自己免疫性脳脊髄炎（experimental autoimmune encephalomyelitis、ＥＡＥ）を含むいくつかの自己免疫性炎症モデルにおける主な病原体の集合であることが示されている。（Ｄｏｎｇ，Ｃ．（２００６）．「Ｄｉｖｅｒｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔ−ｈｅｌｐｅｒ−ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅａｇｅｓ：ｆｉｎｄｉｎｇ  ｔｈｅ  ｆａｍｉｌｙ  ｒｏｏｔ  ｏｆ  ＩＬ−１７−ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  ｃｅｌｌｓ．」Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ６（４）：３２９−３３；ＭｃＫｅｎｚｉｅ，Ｂ．Ｓ．，Ｒ．Ａ．Ｋａｓｔｅｌｅｉｎ，ｅｔ  ａｌ．（２００６）．「Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ｔｈｅ  ＩＬ−２３−ＩＬ−１７  ｉｍｍｕｎｅ  ｐａｔｈｗａｙ．」Ｔｒｅｎｄｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２７（１）：１７−２３）。ＲＯＲγｔ欠損マウスは健常であり、正常に繁殖するものの、インビトロではＴｈ１７細胞の分化不全が示され、インビボではＴｈ１７細胞集団の著しい減少が示され、ＥＡＥのかかりやすさの減少が示されている（Ｉｖａｎｏｖ，ＩＩ，Ｂ．Ｓ．ＭｃＫｅｎｚｉｅ，ｅｔ  ａｌ．（２００６）．「Ｔｈｅ  ｏｒｐｈａｎ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＲＯＲｇａｍｍａｔ  ｄｉｒｅｃｔｓ  ｔｈｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｐｒｏｇｒａｍ  ｏｆ  ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ＩＬ−１７＋  Ｔ  ｈｅｌｐｅｒ  ｃｅｌｌｓ．」Ｃｅｌｌ  １２６（６）：１１２１−３３）。Ｔｈ１７細胞の生存に必要なサイトカインであるＩＬ−２３が欠損したマウスは、Ｔｈ１７細胞を産生することができず、ＥＡＥ、ＣＩＡ及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に耐性がある（Ｃｕａ，Ｄ．Ｊ．，Ｊ．Ｓｈｅｒｌｏｃｋ，ｅｔ  ａｌ．（２００３���．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２３  ｒａｔｈｅｒ  ｔｈａｎ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１２  ｉｓ  ｔｈｅ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｆｏｒ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎ．」Ｎａｔｕｒｅ  ４２１（６９２４）：７４４−８．；Ｌａｎｇｒｉｓｈ，Ｃ．Ｌ．，Ｙ．Ｃｈｅｎ，ｅｔ  ａｌ．（２００５）．「ＩＬ−２３  ｄｒｉｖｅｓ  ａ  ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ  ｔｈａｔ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．」Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  ２０１（２）：２３３−４０；Ｙｅｎ，Ｄ．，Ｊ．Ｃｈｅｕｎｇら（２００６）．「ＩＬ−２３  ｉｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  Ｔ  ｃｅｌｌ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｃｏｌｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｖｉａ  ＩＬ−１７  ａｎｄ  ＩＬ−６．」Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １１６（５）：１３１０−６．）。これらの発見と一致して、抗ＩＬ−２３特異的モノクローナル抗体は、マウス疾患モデルにおける乾癬様炎症の発症を阻害する（Ｔｏｎｅｌ，Ｇ．，Ｃ．Ｃｏｎｒａｄ，ｅｔ  ａｌ．「Ｃｕｔｔｉｎｇ  ｅｄｇｅ：Ａ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ＩＬ−２３  ｉｎ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．」Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １８５（１０）：５６８８−９１）。
【０００５】
ＲＯＲγＴ欠損マウスは、学習性無力感への耐性を示した。ＲＯＲγＴ阻害剤のＳＲ１００１、又は抗インターロイキン−１７Ａ抗体を用いる治療により、Ｔｈ１７依存性学習性無力感が低減した（Ｂｅｕｒｅｌ，Ｅ．，Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ，Ｌ．Ｅ．，Ｊｏｐｅ，Ｒ．Ｓ．（２０１３）「Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｔ  ｈｅｌｐｅｒ  １７  ｃｅｌｌｓ  ｐｒｏｍｏｔｅ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ−ｌｉｋｅ  ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｉｎ  ｍｉｃｅ」Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ７３（７）：６２２−３０）。主な鬱病疾患を有するヒト患者において、末梢血リンパ球ＲＯＲγＴ  ｍＲＮＡ発現、及び末梢Ｔｈ１７細胞の両方が、対照群と比較して増加したことが発見された（Ｃｈｅｎ，Ｙ，ｅｔ  ａｌ．（２０１１）．「Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｔｅｎｄｅｎｃｙ  ｔｏｗａｒｄｓ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｐｒｏｃｅｓｓ  ｉｎ  ｍａｊｏｒ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ  ｐａｔｉｅｎｔｓ：Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｉｎｓｉｇｈｔ  ｆｒｏｍ  Ｔｈ１７  ｃｅｌｌｓ」Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １８８（２）：２２４−２３０）。
【０００６】
肥満した糖尿病マウスに、ＲＯＲγインバースアゴニストのＳＲ１５５５を投与することにより、脂肪質量の著しい減少を伴う、食物摂取の適度な減少がもたらされ、体重の低下、及びインスリン感受性の改善がもたらされた（Ｃｈａｎｇ，Ｍ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．（２０１５）「Ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ａ  Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｒｅｐｒｅｓｓｏｒ  ｏｆ  ＲＯＲγ」、Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８８（１）：４８−５６）。更に、Ｒｏｒγ−／−マウスは、肥満状態において高血糖及びインスリン抵抗性から保護される（Ｍｅｉｓｓｂｕｒｇｅｒ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ．（２０１１）「Ａｄｉｐｏｇｅｎｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｏｂｅｓｉｔｙ  ａｒｅ  ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｂｙ  ｒｅｔｉｎｏｉｄ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｏｒｐｈａｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｇａｍｍａ」、ＥＭＢＯ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ．３（１１）：６３７−６５１）。
【０００７】
ヒトにおいては、多数の観測結果が、炎症性疾患の発症におけるＩＬ−２３／Ｔｈ１７経路の役割を支持している。ＩＬ−１７は、Ｔｈ１７細胞によって産生される重要なサイトカインであり、種々のアレルギー疾患及び自己免疫疾患において高レベルで発現する（Ｂａｒｃｚｙｋ，Ａ．，Ｗ．Ｐｉｅｒｚｃｈａｌａ，ｅｔ  ａｌ．（２００３）．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７  ｉｎ  ｓｐｕｔｕｍ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ  ｗｉｔｈ  ａｉｒｗａｙ  ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ  ｔｏ  ｍｅｔｈａｃｈｏｌｉｎｅ．」Ｒｅｓｐｉｒ  Ｍｅｄ  ９７（６）：７２６−３３．；Ｆｕｊｉｎｏ，Ｓ．，Ａ．Ａｎｄｏｈ，ｅｔ  ａｌ．（２００３）．「Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ  １７  ｉｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ．」Ｇｕｔ  ５２（１）：６５−７０．；Ｌｏｃｋ，Ｃ．，Ｇ．Ｈｅｒｍａｎｓ，ｅｔ  ａｌ．（２００２）．「Ｇｅｎｅ−ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｌｅｓｉｏｎｓ  ｙｉｅｌｄｓ  ｎｅｗ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｖａｌｉｄａｔｅｄ  ｉｎ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ．」Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ８（５）：５００−８．；Ｋｒｕｅｇｅｒ，Ｊ．Ｇ．，Ｓ．Ｆｒｅｔｚｉｎ，ｅｔ  ａｌ．「ＩＬ−１７Ａ  ｉｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  ｃｅｌｌ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｇｅｎｅ  ｃｉｒｃｕｉｔｓ  ｉｎ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ  ｗｉｔｈ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．」Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １３０（１）：１４５−１５４  ｅ９．）。更に、ヒト遺伝子の研究は、Ｔｈ１７細胞表面受容体ＩＬ−２３Ｒ及びＣＣＲ６の遺伝子多形と、ＩＢＤ、多発性硬化症（multiple sclerosis、ＭＳ）、関節リウマチ（rheumatoid arthritis、ＲＡ）及び乾癬へのかかりやすさとの関係を示している（Ｇａｚｏｕｌｉ，Ｍ．，Ｉ．Ｐａｃｈｏｕｌａ，ｅｔ  ａｌ．「ＮＯＤ２／ＣＡＲＤ１５，ＡＴＧ１６Ｌ１  ａｎｄ  ＩＬ２３Ｒ  ｇｅｎｅ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ  ａｎｄ  ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ−ｏｎｓｅｔ  ｏｆ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．」Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  １６（１４）：１７５３−８．，Ｎｕｎｅｚ，Ｃ．，Ｂ．Ｄｅｍａ，ｅｔ  ａｌ．（２００８）．「ＩＬ２３Ｒ：ａ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｌｏｃｕｓ  ｆｏｒ  ｃｅｌｉａｃ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ？」Ｇｅｎｅｓ  Ｉｍｍｕｎ  ９（４）：２８９−９３．；Ｂｏｗｅｓ，Ｊ．ａｎｄ  Ａ．Ｂａｒｔｏｎ「Ｔｈｅ  ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ｐｓｏｒｉａｔｉｃ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ｌｅｓｓｏｎｓ  ｆｒｏｍ  ｇｅｎｏｍｅ−ｗｉｄｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｉｅｓ．」Ｄｉｓｃｏｖ  Ｍｅｄ  １０（５２）：１７７−８３；Ｋｏｃｈｉ，Ｙ．，Ｙ．Ｏｋａｄａ，ｅｔ  ａｌ．「Ａ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｖａｒｉａｎｔ  ｉｎ  ＣＣＲ６  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ．」Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ  ４２（６）：５１５−９．）。
【０００８】
ＩＬ−１２及びＩＬ−２３の両方を阻害する抗ｐ４０モノクローナル抗体であるウステキヌマブ（Ｓｔｅｌａｒａ（登録商標））は、光線療法又は全身療法の対象となる、中程度から重度の尋常性乾癬に罹患している成人患者（１８歳以上）の治療に対して認可されている。現在、モノクローナル抗体は、Ｔｈ１７サブセットをもっと選択的に阻害するために、ＩＬ−２３のみを特異的に標的とし、乾癬についても、臨床的に開発段階にあり（Ｇａｒｂｅｒ  Ｋ．（２０１１）．「Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ：ｆｒｏｍ  ｂｅｄ  ｔｏ  ｂｅｎｃｈ  ａｎｄ  ｂａｃｋ」Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ２９，５６３−５６６）、更に、この疾病におけるＩＬ−２３及びＲＯＲγｔによって誘発されるＴｈ１７経路の重要な役割を暗示している。最近の第ＩＩ相臨床試験の結果は、抗ＩＬ−１７受容体及び抗ＩＬ−１７治療抗体が両方とも慢性乾癬患者において高レベルの効能を示したため、この仮説を強く裏付けている（Ｐａｐｐ、Ｋ．Ａ．，「Ｂｒｏｄａｌｕｍａｂ、ａｎ  ａｎｔｉ−ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｆｏｒ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．」Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１２  ３６６（１３）：１１８１−９．；Ｌｅｏｎａｒｄｉ，Ｃ．，Ｒ．Ｍａｔｈｅｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．「Ａｎｔｉ−ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｉｘｅｋｉｚｕｍａｂ  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐｌａｑｕｅ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．」Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３６６（１３）：１１９０−９．）。抗ＩＬ−１７抗体はまた、ＲＡ及びブドウ膜炎における初期の治験で臨床的に関連した反応を実証している（Ｈｕｅｂｅｒ，Ｗ．，Ｐａｔｅｌ，Ｄ．Ｄ．，Ｄｒｙｊａ，Ｔ．，Ｗｒｉｇｈｔ，Ａ．Ｍ．，Ｋｏｒｏｌｅｖａ，Ｉ．，Ｂｒｕｉｎ，Ｇ．，Ａｎｔｏｎｉ，Ｃ．，Ｄｒａｅｌｏｓ，Ｚ．，Ｇｏｌｄ，Ｍ．Ｈ．，Ｄｕｒｅｚ，Ｐ．，Ｔａｋ，Ｐ．Ｐ．，Ｇｏｍｅｚ−Ｒｅｉｎｏ，Ｊ．Ｊ．，Ｆｏｓｔｅｒ，Ｃ．Ｓ．，Ｋｉｍ，Ｒ．Ｙ．，Ｓａｍｓｏｎ，Ｃ．Ｍ．，Ｆａｌｋ，Ｎ．Ｓ．，Ｃｈｕ，Ｄ．Ｓ．，Ｃａｌｌａｎａｎ，Ｄ．，Ｎｇｕｙｅｎ，Ｑ．Ｄ．，Ｒｏｓｅ，Ｋ．，Ｈａｉｄｅｒ，Ａ．，Ｄｉ  Ｐａｄｏｖａ，Ｆ．（２０１０）Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ＡＩＮ４５７，ａ  ｆｕｌｌｙ  ｈｕｍａｎ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｔｏ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７Ａ，ｏｎ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ，ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，ａｎｄ  ｕｖｅｉｔｉｓ．Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ  ２，５２７２．）。
【０００９】
上記のすべての証拠は、ＲＯＲγｔ活性を調節することによりＴｈ１７経路を阻害することを、免疫媒介性炎症性疾患の治療に対する効果的な戦略として支持している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、式Ｉ：
【００１１】
【化１】
2021528398.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、−Ｃ（１〜４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル、−ＮＨＣ（１〜４）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ（１〜４）アルキル、又は−Ｎ（Ｃ（１〜４）アルキル）２であり、
Ｑは、ＣＨＲ２、ＮＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ、又はＯであり、
Ｒ２は、Ｈ、−ＯＨ、又は−ＮＨ２であり、
Ｒ３は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ（１〜４）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＮ、−ＮＨＣ（１〜４）アルキル、又は−ＣＯＮＨＣ（１〜４）アルキルであり、
Ｒ４は、−Ｃｌ、−Ｃ（１〜４）アルキル、−Ｆ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
【００１２】
【化２】
2021528398.tif 000004
又は−Ｈであり、当該−Ｃ（１〜４）アルキルは、６個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ｒ５は、−Ｃ（１〜４）アルキルであり、当該−Ｃ（１〜４）アルキルは、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、又は６個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＣＤ３、−ＣＮ、−Ｃ（１〜３）アルキル、又は−ＯＣ（１〜３）アルキルであり、当該−Ｃ（１〜３）アルキル及び当該ＯＣ（１〜３）アルキルは、３個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ａ１は
【００１３】
【化３】
2021528398.tif 000005
−Ｃ（２〜５）アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（３〜６）シクロアルキルであり、当該−（ＣＨ２）ｍＣ（３〜６）シクロアルキルは、２個のフッ素原子、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、又は−ＯＨで任意に置換され、当該−Ｃ（２〜５）アルキルは、−ＳＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、及び６個以下のフッ素原子で任意に置換され、
ｍは、０又は１であり、
Ａ２は、Ｈであり、あるいはＡ１及びＡ２が、それらの結合した窒素と共に、
【００１４】
【化４】
2021528398.tif 000006
を形成し、
Ｒａは、−ＯＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ３、又はＦであり、
Ｒｂは、Ｈ又はＦである。］の化合物、
及びその医薬的に許容される塩を含む。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、式Ｉ：
【００１６】
【化５】
2021528398.tif 000007
［式中、
Ｒ１は、−Ｃ（１〜４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル、−ＮＨＣ（１〜４）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ（１〜４）アルキル、又は−Ｎ（Ｃ（１〜４）アルキル）２であり、
Ｑは、ＣＨＲ２、ＮＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ、又はＯであり、
Ｒ２は、Ｈ、−ＯＨ、又は−ＮＨ２であり、
Ｒ３は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ（１〜４）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＮ、−ＮＨＣ（１〜４）アルキル、又は−ＣＯＮＨＣ（１〜４）アルキルであり、
Ｒ４は、−Ｃｌ、−Ｃ（１〜４）アルキル、−Ｆ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
【００１７】
【化６】
2021528398.tif 000008
又は−Ｈであり、当該−Ｃ（１〜４）アルキルは、６個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ｒ５は、−Ｃ（１〜４）アルキルであり、当該−Ｃ（１〜４）アルキルは、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、又は６個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＣＤ３、−ＣＮ、−Ｃ（１〜３）アルキル、又は−ＯＣ（１〜３）アルキルであり、当該−Ｃ（１〜３）アルキル及び当該ＯＣ（１〜３）アルキルは、３個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ａ１は
【００１８】
【化７】
2021528398.tif 000009
−Ｃ（２〜５）アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（３〜６）シクロアルキルであり、当該−（ＣＨ２）ｍＣ（３〜６）シクロアルキルは、２個のフッ素原子、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、又は−ＯＨで任意に置換され、当該−Ｃ（２〜５）アルキルは、−ＳＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、及び６個以下のフッ素原子で任意に置換され、
ｍは、０又は１であり、
Ａ２は、Ｈであり、あるいはＡ１及びＡ２が、それらの結合した窒素と共に、
【００１９】
【化８】
2021528398.tif 000010
を形成し、
Ｒａは、−ＯＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ３、又はＦであり、
Ｒｂは、Ｈ又はＦである。］の化合物、
及びその医薬的に許容される塩を含む。
【００２０】
本発明の別の実施形態では、
Ｒ１は、−Ｃ（１〜２）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（１〜２）アルキル、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、又は−Ｎ（ＣＨ３）２であり、
Ｑは、ＣＨＲ２、ＮＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ、又はＯであり、
Ｒ２は、Ｈ、−ＯＨ、又は−ＮＨ２であり、
Ｒ３は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、又は−ＣＨ２ＯＨであり、
Ｒ４は、−Ｃｌ、−Ｃ（１〜４）アルキル、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
【００２１】
【化９】
2021528398.tif 000011
又は−Ｈであり、
Ｒ５は、−Ｃ（１〜４）アルキルであり、当該−Ｃ（１〜４）アルキルは、−ＣＮ、−ＯＨ、又は−ＯＣＨ３で任意に置換され、
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＣＤ３、−ＣＮ、−Ｃ（１〜３）アルキル、又は−ＯＣ（１〜３）アルキルであり、当該−Ｃ（１〜３）アルキル及び当該ＯＣ（１〜３）アルキルは、３個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ａ１は
【００２２】
【化１０】
2021528398.tif 000012
−Ｃ（２〜５）アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（３〜６）シクロアルキルであり、当該−（ＣＨ２）ｍＣ（３〜６）シクロアルキルは、２個のフッ素原子、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、又は−ＯＨで任意に置換され、当該−Ｃ（２〜５）アルキルは、−ＳＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、及び６個以下のフッ素原子で任意に置換され、
ｍは、０又は１であり、
Ａ２は、Ｈであり、あるいはＡ１及びＡ２が、それらの結合した窒素と共に、
【００２３】
【化１１】
2021528398.tif 000013
を形成し、
Ｒａは、−ＯＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ３、又はＦであり、
Ｒｂは、Ｈ又はＦである、化合物、
及びその医薬的に許容される塩を含む。
【００２４】
本発明の別の実施形態では、
Ｒ１は、−Ｃ（１〜２）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（１〜２）アルキル、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であり、
Ｑは、ＣＨＲ２であり、
Ｒ２は、−Ｈ又は−ＯＨであり、
Ｒ３は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、又は−ＮＨ２であり、
Ｒ４は、−Ｃｌ、−Ｃ（１〜４）アルキル、−Ｆ、又は−ＣＮであり、
Ｒ５は、−Ｃ（１〜４）アルキルであり、
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃ（１〜３）アルキル、又は−ＯＣ（１〜３）アルキルであり、当該−Ｃ（１〜３）アルキル及び当該ＯＣ（１〜３）アルキルは、３個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ａ１は
【００２５】
【化１２】
2021528398.tif 000014
−Ｃ（２〜５）アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（３〜６）シクロアルキルであり、当該−（ＣＨ２）ｍＣ（３〜６）シクロアルキルは、２個のフッ素原子、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、又は−ＯＨで任意に置換され、当該−Ｃ（２〜５）アルキルは、−ＳＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、及び６個以下のフッ素原子で任意に置換され、
ｍは、０又は１であり、
Ａ２は、Ｈであり、あるいはＡ１及びＡ２が、それらの結合した窒素と共に、
【００２６】
【化１３】
2021528398.tif 000015
を形成し、
Ｒａは、−ＯＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ３、又はＦであり、
Ｒｂは、Ｈ又はＦである、化合物、
及びその医薬的に許容される塩を含む。
【００２７】
本発明の別の実施形態では、
Ｒ１は、−Ｃ（１〜２）アルキルであり、
Ｑは、ＣＨＲ２であり、
Ｒ２は、−Ｈ又は−ＯＨであり、
Ｒ３は、−Ｈ又は−ＯＨであり、
Ｒ４は、−Ｃｌ又は−Ｃ（１〜４）アルキルであり、
Ｒ５は、−Ｃ（１〜４）アルキルであり、
Ｒ６は、−Ｃ（１〜３）アルキル、又は−ＯＣ（１〜３）アルキルであり、当該−Ｃ（１〜３）アルキル及び当該ＯＣ（１〜３）アルキルは、３個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ａ１は
【００２８】
【化１４】
2021528398.tif 000016
−Ｃ（２〜５）アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（３〜６）シクロアルキルであり、当該−（ＣＨ２）ｍＣ（３〜６）シクロアルキルは、２個のフッ素原子、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、又は−ＯＨで任意に置換され、当該−Ｃ（２〜５）アルキルは、−ＳＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、及び６個以下のフッ素原子で任意に置換され、
ｍは、０又は１であり、
Ａ２は、Ｈであり、あるいはＡ１及びＡ２が、それらの結合した窒素と共に、
【００２９】
【化１５】
2021528398.tif 000017
を形成し、
Ｒａは、−ＯＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ３、又はＦであり、
Ｒｂは、Ｈ又はＦである、化合物、
及びその医薬的に許容される塩を含む。
【００３０】
本発明の別の実施形態では、
Ｒ１は、−ＣＨ３であり、
Ｑは、ＣＨＲ２であり、
Ｒ２は、−Ｈ又は−ＯＨであり、
Ｒ３は、−Ｈ又は−ＯＨであり、
Ｒ４は、−Ｃｌ又は−ＣＨ３であり、
Ｒ５は、−ＣＨ２ＣＨ３であり、
Ｒ６は、−Ｃ（１〜３）アルキル、−ＯＣＨＦ２、又は−ＯＣＨ３であり、当該−Ｃ（１〜３）アルキルは、３個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ａ１は
【００３１】
【化１６】
2021528398.tif 000018
−Ｃ（２〜５）アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（３〜６）シクロアルキルであり、当該−（ＣＨ２）ｍＣ（３〜６）シクロアルキルは、２個のフッ素原子、−ＣＦ３、又は−ＣＨ２ＣＦ３で任意に置換され、当該−Ｃ（２〜５）アルキルは、−ＳＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、及び６個以下のフッ素原子で任意に置換され、
ｍは、０又は１であり、
Ａ２は、Ｈであり、あるいはＡ１及びＡ２が、それらの結合した窒素と共に、
【００３２】
【化１７】
2021528398.tif 000019
を形成し、
Ｒａは、−ＯＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ３、又はＦであり、
Ｒｂは、Ｈ又はＦである、化合物、
及びその医薬的に許容される塩を含む。
【００３３】
本発明の別の実施形態は、
【００３４】
【化１８】
2021528398.tif 000020
【００３５】
【化１９】
2021528398.tif 000021
【００３６】
【化２０】
2021528398.tif 000022
【００３７】
【化２１】
2021528398.tif 000023
【００３８】
【化２２】
2021528398.tif 000024
【００３９】
【化２３】
2021528398.tif 000025
【００４０】
【化２４】
2021528398.tif 000026
【００４１】
【化２５】
2021528398.tif 000027
【００４２】
【化２６】
2021528398.tif 000028
【００４３】
【化２７】
2021528398.tif 000029
及びその医薬的に許容される塩からなる群から選択される化合物である。
【００４４】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物、及び医薬的に許容される担体を含む。
【００４５】
本発明はまた、ＲＯＲγｔにより媒介される炎症性症候群、疾患又は疾病を予防、治療又は寛解させるための方法であって、ＲＯＲγｔにより媒介される炎症性症候群、疾患又は疾病の予防、治療又は寛解を必要としている被験体に、有効量の、式Ｉの化合物、又はその一形態、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００４６】
本発明は、症候群、疾患又は疾病を予防するか、治療するか、又は寛解させるための方法であって、当該症候群、疾患又は疾病は、眼疾患、ぶどう膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、腎炎、臓器同種異系移植片拒絶、肺線維症、嚢胞性線維症、腎不全、糖尿病及び糖尿病性合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性細小血管障害、結核、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、全身性エリテマトーデス、喘息、アレルギー性喘息、ステロイド抵抗性喘息、好中球性喘息、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再還流障害、糸球体腎炎、充実性腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、肺癌、前立腺癌、又は胃癌、鬱病、及びメタボリックシンドロームからなる群から選択され、当該症候群、疾患又は疾病の予防、治療、又は寛解を必要としている被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその一形態、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００４７】
本発明は、症候群、疾患又は疾病を治療するか、又は寛解させるための方法を提供し、当該症候群、疾患又は疾病は、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎からなる群から選択される。
【００４８】
本発明は、症候群、疾患又は疾病を治療するか、又は寛解させるための方法であって、当該症候群、疾患又は疾病が、鬱病及びメタボリックシンドロームからなる群から選択される、方法を提供する。
【００４９】
本発明は、症候群、疾患又は疾病を治療するか、又は寛解させるための方法であって、当該症候群、疾患又は疾病は、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎からなる群から選択され、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解を必要としている被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその一形態、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００５０】
本発明は、症候群、疾患又は疾病を治療するか、又は寛解させるための方法であって、当該症候群、疾患又は疾病は、炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、好中球性喘息、ステロイド抵抗性喘息、多発性硬化症、及び全身性エリテマトーデスからなる群から選択され、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解を必要としている被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその一形態、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００５１】
本発明は、症候群、疾患又は疾病を治療するか、又は寛解させるための方法であって、当該症候群、疾患又は疾病が、炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、好中球性喘息、ステロイド抵抗性喘息、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、鬱病及びメタボリックシンドロームからなる群から選択され、症候群、疾患又は疾病を予防、治療又は寛解を必要としている被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその一形態、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００５２】
本発明は、症候群、疾患又は疾病を治療するか、又は寛解させるための方法であって、当該症候群、疾患又は疾病は、関節リウマチ及び乾癬からなる群から選択され、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解を必要としている被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその一形態、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００５３】
本発明は、症候群、疾患又は疾病を治療するか、又は寛解させるための方法であって、当該症候群、疾患又は疾病が乾癬性関節炎及び乾癬からなる群から選択され、症候群、疾患又は疾病を予防、治療又は寛解を必要としている被験体に有効量の式Ｉの化合物、又はその一形態、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００５４】
本発明は、症候群、疾患又は疾病を治療するか、又は寛解させるための方法であって、当該症候群、疾患又は疾病が鬱病及びメタボリックシンドロームからなる群から選択され、症候群、疾患又は疾病を予防、治療又は寛解を必要としている被験体に有効量の式Ｉの化合物、又はその一形態、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００５５】
本発明は、症候群、疾患又は疾病治療又は寛解を必要としている被験体において、症候群、疾患又は疾病を治療するか、又は寛解させる方法であって、当該被験体に、１種若しくは２種以上の抗炎症剤又は免疫抑制剤との併用療法で、有効量の式Ｉの化合物、又はその組成物若しくは薬剤を投与することを含み、当該症候群、疾患又は疾病が、関節リウマチ及び乾癬からなる群から選択される、方法を提供する。
【００５６】
本発明は、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解を必要としている被験体において、症候群、疾患又は疾病を治療するか、又は寛解させるための方法であって、当該被験体に、１種若しくは２種以上の抗炎症剤又は免疫抑制剤との併用療法で、有効量の式Ｉの化合物、又はその組成物若しくは薬剤を投与することを含み、当該症候群、疾患又は疾病が、乾癬性関節炎及び乾癬からなる群から選択される、方法を提供する。
【００５７】
本発明は、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解を必要としている被験体において、症候群、疾患又は疾病を治療するか、又は寛解させる方法であって、当該被験体に、１種若しくは２種以上の抗炎症剤又は免疫抑制剤との併用療法で、有効量の式Ｉの化合物、又はその組成物若しくは薬剤を投与することを含み、当該症候群、疾患又は疾病が鬱病及びメタボリックシンドロームからなる群から選択される、方法を提供する。
【００５８】
本発明は、症候群、疾患又は疾病を治療するか、又は寛解させる方法であって、当該症候群、疾患又は疾病は関節リウマチであり、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解を必要としている被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその一形態、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００５９】
本発明は、症候群、疾患又は疾病を治療するか、又は寛解させる方法であって、当該症候群、疾患又は疾病は乾癬であり、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解を必要としている被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその一形態、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００６０】
本発明は、症候群、疾患又は疾病を治療するか、又は寛解させる方法であって、当該症候群、疾患又は疾病は慢性閉塞性肺疾患であり、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解を必要としている被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその一形態、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００６１】
本発明は、症候群、疾患又は疾病を治療するか、又は寛解させる方法であって、当該症候群、疾患又は疾病は乾癬性関節炎であり、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解を必要としている被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその一形態、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００６２】
本発明は、症候群、疾患又は疾病を治療するか、又は寛解させる方法であって、当該症候群、疾患又は疾病は強直性脊椎炎であり、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解を必要としている被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその一形態、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００６３】
本発明は、炎症性腸疾患を治療するか、又は寛解させる方法であって、当該炎症性腸疾患はクローン病であり、炎症性腸疾患の治療又は寛解を必要としている被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその一形態、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００６４】
本発明は、炎症性腸疾患を治療するか、又は寛解させる方法であって、当該炎症性腸疾患は潰瘍性大腸炎であり、炎症性腸疾患の治療又は寛解を必要としている被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその一形態、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００６５】
本発明は、症候群、疾患又は疾病を治療するか、又は寛解させる方法であって、当該症候群、疾患又は疾病は好中球性喘息であり、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解を必要としている被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその一形態、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００６６】
本発明は、症候群、疾患又は疾病を治療するか、又は寛解させる方法であって、当該症候群、疾患又は疾病はステロイド抵抗性喘息であり、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解を必要としている被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその一形態、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００６７】
本発明は、症候群、疾患又は疾病を治療するか、又は寛解させる方法であって、当該症候群、疾患又は疾病は多発性硬化症であり、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解を必要としている被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその一形態、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００６８】
本発明は、症候群、疾患又は疾病を治療するか、又は寛解させる方法であって、当該症候群、疾患又は疾病は全身性エリテマトーデスであり、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解を必要としている被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその一形態、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００６９】
本発明は、症候群、疾患又は疾病を治療するか、又は寛解させる方法であって、当該症候群、疾患又は疾病は鬱病であり、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解を必要としている被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその一形態、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００７０】
本発明は、症候群、疾患又は疾病を治療するか、又は寛解させる方法であって、当該症候群、疾患又は疾病はメタボリックシンドロームであり、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解を必要としている被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその一形態、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００７１】
本発明はまた、有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物を投与することにより、哺乳動物におけるＲＯＲγｔ活性の調節方法に関する。
【００７２】
本発明の別の実施形態は、インターロイキン−１７の産生を阻害する方法であって、有効量の式Ｉの化合物を、インターロイキン−１７の産生の阻害を必要としている被験体に投与することを含む、方法である。
【００７３】
定義
本発明の方法に関する用語「投与」は、式Ｉの化合物、又はその一形態、組成物若しくは薬剤を使用することにより、本明細書に記載の症候群、疾患又は疾病を、治療的又は予防的に、予防するか、治療するか又は寛解させる方法を意味する。このような方法は、有効量の上記化合物、化合物形態、組成物又は薬剤を、治療過程中の異なる時点で、又は併用形態で同時に、投与することを含む。本発明の方法は、既知の治療的処置レジメンをすべて包含するものとして理解されるものである。
【００７４】
用語「被験体」は、動物であってよく、典型的には哺乳動物、典型的にはヒトであり、治療、観察、又は試験の対象とされ、ＲＯＲγｔの異常発現又はＲＯＲγｔの過剰発現に関連する症候群、疾患又は疾病のリスクのある（又はそれらに易罹患性である）患者を指すか、あるいは、ＲＯＲγｔの異常発現又はＲＯＲγｔの過剰発現に関連する症候群、疾患又は疾病に随伴する炎症症状を有する患者を指す。
【００７５】
用語「有効量」は、研究者、獣医、医師、又はその他の臨床医が探求している、組織系、動物又はヒトにおいて生物学的又は医学的反応（治療される症候群、疾患又は疾病の症状を予防するか、治療するか、又は寛解させることを含む）を引き出す活性化合物又は医薬用製剤の量を意味する。
【００７６】
本明細書で使用するとき、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物、並びに、直接的又は間接的に特定の成分の特定の量の組み合わせから生じる任意の生成物を包含するよう意図される。
【００７７】
用語「アルキル」とは、特に断りのない限り、１２個以下の炭素原子、好ましくは６個以下の炭素原子からなる直鎖及び分岐鎖基の両方を意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、及びドデシルが挙げられるが、これらに限定されない。いずれのアルキル基も、任意に１個のＯＣＨ３、１個のＯＨ、又は２個以下のフッ素原子で置換されていてもよい。
【００７８】
用語「Ｃ（ａ〜ｂ）」（式中、ａ及びｂは炭素原子の所定の数を示す整数である）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル又はシクロアルキルラジカルを指すか、又は、アルキルが、ａ〜ｂ個の炭素原子を包括的に含む接頭語根として現れる、ラジカルのアルキル部分を指す。例えば、Ｃ（１〜４）は、１、２、３又は４個の炭素原子を含むラジカルを意味する。
【００７９】
医薬的に許容される塩
医薬的に許容される酸性／アニオン性の塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩及びトリエチオジドが挙げられるが、これらに限定されない。また、有機酸又は無機酸としては、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、グリコール酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、シュウ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サッカリン酸又はトリフルオロ酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８０】
医薬的に許容される塩基／カチオン塩としては、アルミニウム、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、トロメタン若しくは「ＴＲＩＳ」としても知られている）、アンモニア、ベンザチン、ｔ−ブチルアミン、カルシウム、グルコン酸カルシウム、水酸化カルシウム、クロロプロカイン、コリン、重炭酸コリン、塩化コリン、シクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、ＬｉＯＭｅ、Ｌ−リジン、マグネシウム、メグルミン、ＮＨ３、ＮＨ４ＯＨ、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ピペリジン、カリウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、水酸化カリウム（水溶液）、プロカイン、キニーネ、ナトリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウム−２−エチルヘキサノエート、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、又は亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８１】
使用方法
本発明は、ＲＯＲγｔにより媒介される炎症性症候群、疾患、又は疾病を予防するか、治療するか又は寛解させるための方法であって、ＲＯＲγｔにより媒介される炎症性症候群、疾患又は疾病の予防、治療又は寛解を必要としている被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその一形態、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を対象とする。
【００８２】
ＲＯＲγｔは、ＲＯＲγのＮ末端アイソフォームであるため、ＲＯＲγｔのモジュレーターである本発明の化合物は、同様にＲＯＲγのモジュレーターである可能性があると認識される。したがって、機能的記載である「ＲＯＲγｔモジュレーター」は、同様にＲＯＲγモジュレーターを包含するよう意図される。
【００８３】
ＲＯＲγｔモジュレーターとして使用するとき、本発明の化合物は、約０．５ｍｇ〜約１０ｇ、好ましくは約０．５ｍｇ〜約５ｇの投与量範囲内の有効量で、１日１回又は複数回で投与してよい。投与量は、投与経路、レシピエントの健康状態、体重及び年齢、治療頻度、並びに並行して行われる無関係な治療の存在などの要因に影響される。
【００８４】
また、本発明の化合物又はその医薬組成物の治療的有効量が、所望の効果に応じて変動することも当業者に自明である。したがって、最適投与量は、当業者によって容易に決定することができ、使用される具体的な化合物、投与方法、調製物の力価、及び病状の進行度に応じて変動する。加えて、被験体の年齢、体重、食事、及び投与時間を含む、治療される具体的な被験体に関連する要因は、投与量を適切な治療的濃度に調節する必要性を生じさせるものである。したがって、上記の投与量は平均的な場合の例である。当然ながら、これよりも多いか又は少ない投与量範囲が有効である個々の例もあり得、かかる例も本発明の範囲内である。
【００８５】
式Ｉの化合物は、いかなる既知の医薬的に許容される担体も含む医薬組成物に製剤化されてもよい。代表的な担体としては、あらゆる好適な溶媒、分散溶媒、コーティング、抗菌及び抗カビ剤、並びに等張剤が挙げられるが、これらに限定されない。製剤の構成成分ともなり得る代表的な賦形剤としては、充填剤、結合剤、崩壊剤及び潤滑剤を挙げることができる。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩としては、無機又は有機の酸又は塩基から形成される、従来の非毒性の塩又は第四級アンモニウム塩が挙げられる。かかる酸付加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、ドデシル硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩及び酒石酸塩が挙げられる。塩基性塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム塩及びカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミノ塩などの有機塩基との塩、並びにアルギニンなどのアミノ酸との塩が挙げられる。更に、塩基性の窒素含有基は、例えばハロゲン化アルキルによって四級化されてもよい。
【００８７】
本発明の医薬組成物は、その使用目的を実現する任意の手段によって投与することができる。例としては、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮的、口内又は眼内投与が挙げられる。代替的に、又はそれと同時に、経口経路により投与してもよい。非経口投与に好適な製剤としては、例えば、水溶性の塩、酸性溶液、アルカリ性溶液、デキストロース水溶液、等張炭水化物溶液、及びシクロデキストリン包接錯体の、水溶性形態の活性化合物の水溶液が挙げられる。
【００８８】
本発明はまた、医薬的に許容される担体を本発明の化合物のいずれかと混合することを含む、医薬組成物の製造方法も包含する。追加として、本発明は、医薬的に許容される担体を本発明の化合物のいずれかと混合することによって製造される医薬組成物を含む。
【００８９】
結晶多形及び溶媒和物
更に、本発明の化合物は、１種若しくは２種以上の結晶多形又は非晶質結晶形を有してよく、したがって、これらの形態も本発明の範囲に含まれるよう意図される。加えて、化合物は、例えば水（すなわち水和物）又は一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成してよい。本明細書で使用するとき、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つ又は２つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む、イオン結合及び共有結合の度合いの変化を伴う。特定の場合において、例えば１つ又は２つ以上の溶媒分子が結晶質固体の結晶格子に組み込まれているとき、この溶媒和物は分離することができるようになる。用語「溶媒和物」は、溶液相溶媒和物と、単離可能な溶媒和物の両方を包含するよう意図される。好適な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。
【００９０】
本発明の範囲には、本発明の化合物の結晶多形及び溶媒和物が含まれることが意図される。ゆえに、本発明の治療方法における用語「投与すること」には、本発明の化合物、あるいは具体的に開示されていなくとも、明らかに本発明の範囲内に含まれるであろう多形体又はその溶媒和物を用いて、本明細書に記載される、症候群、疾患又は疾病を治療、寛解又は予防する手段が包含されるものとする。
【００９１】
別の実施形態では、本発明は、医薬品として使用される式Ｉに記載の化合物に関する。
【００９２】
別の実施形態では、本発明は、上昇した、又は異常なＲＯＲγｔ活性と関連する疾病の治療用薬剤を調製するための、式Ｉに記載の化合物の使用に関する。
【００９３】
本発明の範囲内には、本発明の化合物のプロドラッグが含まれる。一般に、かかるプロドラッグは、インビボで目的の化合物に容易に変換可能な、当該化合物の機能的誘導体である。したがって、本発明の治療方法における用語「投与すること」には、本明細書に記載される様々な疾患の、具体的に開示された化合物による治療か、又は具体的に開示されていなくとも、患者への投与後にインビボで特定の化合物に変換される化合物による治療が包含されるものとする。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する従来の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）に記載されている。
【００９４】
更に、本発明の範囲内では、特に式Ｉの化合物に関連して述べるときのいずれかの元素は、天然に存在するか、又は合成生産された、天然存在比を有するか、又は同位体濃縮形態での、当該元素のすべての同位体及び同位体混合物を含むものとすることが意図される。例えば、水素への言及には、その範囲内に１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、及び３Ｈ（Ｔ）が含まれる。同様に、炭素及び酸素への言及は、それらの範囲内に１２Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃ、並びに１６Ｏ及び１８Ｏがそれぞれ含まれる。かかる同位体は、放射性同位体であってもよく、又は非放射性同位体であってもよい。式Ｉの放射性標識された化合物は、３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、及び８２Ｂｒからの群から選択される放射性同位体を含んでもよい。好ましくは、放射性同位体は、３Ｈ、１１Ｃ、及び１８Ｆからの群から選択される。
【００９５】
本発明のいくつかの化合物は、アトロプ異性体として存在してもよい。アトロプ異性体は、回転に対する立体ひずみ障害が十分に高く、配座異性体の分離が可能となる、単結合に関する回転障害から生じる立体異性体である。かかる配座異性体及びその混合物はすべて、本発明の範囲内に包含されると理解される。
【００９６】
本発明による化合物が少なくとも１つの立体中心を有する場合、結果としてそれらはエナンチオマー又はジアステレオマーとして存在し得る。かかる異性体及びその混合物はすべて、本発明の範囲内に包含されると理解される。
【００９７】
本発明による化合物の調製プロセスにより立体異性体の混合物が生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来技法により分離することができる。化合物はラセミ体で調製されてもよく、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ選択的合成若しくは分解のいずれかにより調製することもできる。化合物は、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸のような光学的に活性な酸で塩を形成させることでジアステレオマー対を形成した後、分別結晶化及び遊離塩基の再生などの標準的技法により、その成分であるエナンチオマーに分解することができる。化合物はまた、ジアステレオマーのエステル又はアミドを形成した後、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助基を除去することにより、分解することもできる。あるいは、キラルカラムバイアルＨＰＬＣ又はＳＦＣを使用して、化合物を分解してよい。場合によっては、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルにおいて、複雑なマルチプレット及びピークの一体化をもたらす、１Ｈ  ＮＭＲにより観察可能な、化合物の回転異性体が存在し得る。
【００９８】
絶対配置が既知のキラル中心は、標準的な配列規則操作により割り当てられる接頭辞Ｒ及びＳにより標識され、必要に応じて適切なロカントにより優先される。絶対配置ではなく相対配置が既知のキラル中心は、接頭辞Ｒ＊及びＳ＊により恣意的に標識され、必要に応じて適切なロカントにより優先される。これらの接頭辞は、最も小さいロカントを有するキラリティの中心が、キラリティＲを有するという、恣意的な推定による標準的な配列規則操作により割り当てられる。化合物が、既知の絶対配置を有するキラル中心、並びに、既知の相対配置、及び未知の絶対配置を有する、立体的に関係のない一連のキラル中心を含有する際、Ｒ＊及びＳ＊を使用して、後者を指定する。（Ｐｕｒｅ  ＆  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．４５，１９７６，１１−３０）。単一のキラル中心を含有するラセミ体は、ＲＳと標識されるか、又は標識されていない。２つ以上のキラル中心を含有するラセミ体については、最も小さいロカントを有するキラル中心をＲＳと標識し、他は最も小さいロカント有するキラル中心がＲであるときに、Ｒ又はＳであるか否かに応じて、ＲＳ又はＳＲと標識する。擬似不斉のステレオジェニック中心は、キラル中心と同じ方法で処理されるが、小文字記号ｒ又はｓが与えられる（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９８２，２１，５６７−５８３）。
【００９９】
本発明の化合物を調製するためのプロセスのいずれかにおいて、関連する分子のいずれかにおける感受性基又は反応性基を保護することが必要及び／又は望ましい場合がある。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３、及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１などに記載されるような従来の保護基を用いることによって達成されるだろう。保護基は、その後の好都合な段階において、当該技術分野で周知の方法を用いて除去することができる。
【０１００】
略語
本明細書及び本願を通して、以下の略語が使用され得る。
【０１０１】
【表１−１】
2021528398.tif 000030
【０１０２】
【表１−２】
2021528398.tif 000031
【０１０３】
一般スキーム：
本発明における式Ｉの化合物は、当業者に知られる一般的な合成法に従って合成することができる。以下の反応スキームは、本発明の実施例を示すものに過ぎず、本発明を何ら限定するものではない。
【０１０４】
式Ｉの化合物は、スキーム１に従って調製することができる。アミノピリジンピラゾールエステルＡ−Ｉは、１，４−ジオキサン又はＴＨＦなどの共溶媒中で水酸化水溶液を用いて加水分解して、カルボン酸Ａ−ＩＩを得ることができる。式Ｉのアミドは、ＨＡＴＵ又はＥＤＣＩなど試薬によって活性化されるアミン又はアミン塩と、ＤＭＦ又はＭｅＣＮなどの溶媒中でのＤＩＰＥＡなどの塩基とのＡ−ＩＩの反応によって形成することができる。式Ｉのアミドは、ＲｕＰｈｏｓ又はＢｒｅｔｔＰｈｏｓパラダサイクル触媒前駆体、対応するＲｕＰｈｏｓ又はＢｒｅｔｔＰｈｏｓリガンド、及び１，４−ジオキサンなどの溶媒中でＣｓ２ＣＯ３又はＮａＯｔ−Ｂｕなどの塩基を用いて、クロロピリジンピラゾールアミドＡ−ＩＩＩとアミン又はアミン塩とのＰｄ触媒アミノ化反応によっても形成することができる。あるいは、ＤＣＭなどの溶媒中でｍＣＰＢＡなどの酸化剤を用いてピリジンピラゾールアミドＡ−ＩＶを酸化し、続いて次のピリジンＮ−オキシド、Ａ−ＶとＣＨＣｌ３などの溶媒中でトシン酸無水物などの活性化剤によって活性化されるアミンとの反応によって、式Ｉのアミドを得ることができる。式Ｉのアミド（Ｒ４＝Ｃｌ）は、パラダサイクル触媒前駆体及びＲｕＰｈｏｓ  Ｇ１／ＲｕＰｈｏｓなどのリガンドの組み合わせと、１，４−ジオキサンなどの溶媒中でＫ２ＣＯ３などの炭酸塩基とを用いて、トリメチルボロキシンなどの有機ホウ素試薬とＳｕｚｕｋｉクロスカップリング反応を起こし、式Ｉのアミド（Ｒ４＝アルキル）を得ることができる。
【０１０５】
【化２８】
2021528398.tif 000032
【０１０６】
アミノピリジンピラゾールエステルＡ−Ｉ及びクロロピリジンピラゾールアミドＡ−ＩＩＩは、スキーム２に従って調製することができる。ハロピリジンＢ−Ｉは、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２又はＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２などの触媒と、水／トルエン又は水／１，４−ジオキサンの混合溶媒中でＫ２ＣＯ３などの塩基とを用いて、ピラゾールボロン酸エステルＢ−ＩＩ（Ｒ４＝Ｈ）とＳｕｚｕｋｉクロスカップリング反応を起こし、クロロピリジンピラゾールエステルＢ−ＩＩＩ（Ｒ４＝Ｈ）を得ることができる。ＤＣＭなどの溶媒中でＳＯ２Ｃｌ２などの試薬を用いたＢ−ＩＩＩ（Ｒ４＝Ｈ）の塩素化によって、クロロピリジンピラゾールエステルＢ−ＩＩＩ（Ｒ４＝Ｃｌ）を得ることができる。パラダサイクル触媒前駆体及びＲｕＰｈｏｓ  Ｇ１／ＲｕＰｈｏｓなどのリガンドの組み合わせと、１，４−ジオキサンなどの溶媒中でＣｓ２ＣＯ３などの塩基とを用いた、アミン又はアミン塩とのＢ−ＩＩＩ（Ｒ４＝Ｃｌ）のパラジウム触媒アミノ化反応によって、アミノピリジンピラゾールエステルＡ−Ｉ（Ｒ４＝Ｃｌ）を得ることができる。あるいは、Ｂ−ＩＩＩ（Ｒ４＝Ｃｌ）は、エステル加水分解し、続いてスキーム１に記載したようにアミド結合形成によって、クロロピリジンピラゾールエステルＡ−ＩＩＩ（Ｒ４＝Ｃｌ）を得ることができる。
【０１０７】
【化２９】
2021528398.tif 000033
【０１０８】
アミノピリジンピラゾールエステルＡ−Ｉ及びピリジンピラゾールアミドＡ−ＩＶ（Ｒ４＝Ｃｌ）は、スキーム３に従って調製することができる。ブロモピリジンＣ−Ｉは、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２などの触媒と、ＤＭＦ若しくは１，４−ジオキサン／水などの溶媒中でＬｉＯＨ又はＫ２ＣＯ３などの塩基とを用いて、ピラゾールボロン酸又はエステルＢ−ＩＩ（Ｒ４＝Ｈ）とＳｕｚｕｋｉクロスカップリング反応を起こし、ピリジンピラゾールエステルＣ−ＩＩ（Ｒ４＝Ｈ）を得ることができる。ＤＣＭなどの溶媒中でＳＯ２Ｃｌ２などの試薬を用いたＣ−ＩＩ（Ｒ４＝Ｈ）の塩素化によって、ピリジンクロロピラゾールエステルＣ−ＩＩ（Ｒ４＝Ｃｌ）を得ることができる。ＤＣＭなどの溶媒中でｍＣＰＢＡなどの酸化剤を用いてＣ−ＩＩ（Ｒ４＝Ｃｌ）を酸化し、続いて次のピリジンＮ−オキシドと、α，α，α−トリフルオロトルエンなどの溶媒中でトシン酸無水物などの活性化剤によって活性化されるアミンとの反応によって、アミノピリジンピラゾールエステルＡ−Ｉ（Ｒ４＝Ｃｌ）を得ることができる。パラダサイクル触媒前駆体及びＲｕＰｈｏｓ  Ｇ１／ＲｕＰｈｏｓなどのリガンドの組み合わせと、１，４−ジオキサンなどの溶媒中でＫ２ＣＯ３などの炭酸塩基とを用いた、トリメチルボロキシンなどの有機ホウ素試薬とＡ−Ｉ（Ｒ４＝Ｃｌ）のＳｕｚｕｋｉクロスカップリング反応によって、アミノピリジンピラゾールエステルＡ−Ｉ（Ｒ４＝アルキル）を得ることができる。あるいは、Ｃ−ＩＩ（Ｒ４＝Ｃｌ）は、エステル加水分解し、続いてスキーム１に記載したようにアミド結合形成によって、ピリジンピラゾールエステルＡ−ＩＶ（Ｒ４＝Ｃｌ）を得ることができる。
【０１０９】
【化３０】
2021528398.tif 000034
【０１１０】
クロロピリジンピラゾールエステルＢ−ＩＩＩ（Ｒ４＝Ｈ）の選択的調製をスキーム４に記載する。アセトフェノン（Ｄ−Ｉ）とシュウ酸ジエチルとの間での交差クライゼン縮合反応、続いてアルキルヒドラジンと得られたエチルジオキソブタノエートとの縮合によって、Ｂ−ＩＩＩ（Ｒ４＝Ｈ）を得ることができる。
【０１１１】
【化３１】
2021528398.tif 000035
【０１１２】
ピラゾールボロン酸及びエステルＢ−ＩＩ（Ｒ４＝Ｈ）は、スキーム５に記載されるように調製することができる。ＴＨＦなどの溶媒中でＫ２ＣＯ３などの塩基を用いて、ピラゾールエステルＥ−１をヨードアルカンでアルキル化すると、Ｎ−アルキルピラゾールエステルＥ−ＩＩを得ることができる。ピナコールボラン、（１，５−シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）二量体などの触媒、及びペンタン／ＴＨＦなどの混合溶媒中で１，１０−フェナントロリンなどのリガンドを用いた、Ｅ−ＩＩのイリジウム触媒Ｃ−Ｈホウ素化反応によって、ピラゾールピナコールボロナートＢ−ＩＩ（Ｒ４＝Ｈ、（ＯＲ７）２＝ピナコラト）を得ることができる。これらのボロン酸エステルは、ＭｅＯＨなどの溶媒中のＫＨＦ２水溶液で処理することによって、対応するカリウムトリフルオロボラートに変換することができる。その後、ＭｅＣＮなどの溶媒中でのＴＭＳＣｌ及び水を用いてカリウムトリフルオロボラートを加水分解すると、ボロン酸Ｂ−ＩＩ（Ｒ４＝Ｒ７＝Ｈ）を得ることができる。
【０１１３】
【化３２】
2021528398.tif 000036
【０１１４】
アセトフェノンＤ−Ｉは、スキーム６に記載されるように調製することができる。１，４−ジオキサンなどの共溶媒中でＮａＯＨ水溶液を用いて、クロロピリジンエステルＦ−Ｉを加水分解し、続いてＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩並びにＭｅＣＮなどの溶媒中でＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ及びＴＥＡなどの試薬の組み合わせを用いて、得られたカルボン酸を対応するＷｅｉｎｒｅｂアミドへ変換することによって、ＷｅｉｎｒｅｂアミドＦ−ＩＩを得ることができる。ＴＨＦなどの溶媒中のＭｅＭｇＢｒとＦ−ＩＩとの間のグリニャール付加反応によって、アセトフェノンＤ−１を得ることができる。あるいは、トルエンなどの溶媒中のＰｄ（ＰＰｈ３）４などの触媒を用いて、ハロピリジンＢ−Ｉとトリブチル（１−エトキシビニル）スタンナンとの間のスティルクロスカップリング反応によって、ビニルエーテルＦ−ＩＩＩを得ることができる。ＨＣｌなどの水性酸を用いたこれらのビニルエーテルの加水分解によって、アセトフェノンＤ−１を得ることができる。
【０１１５】
【化３３】
2021528398.tif 000037
【０１１６】
ハロピリジンＢ−Ｉ及びＣ−Ｉは、商業的供給元から購入することができるか、又はスキーム７に記載されるように調製することができる。ＡｃＯＨなどの溶媒中でＮＢＳなどの試薬を用いた、２−クロロピリジン−４−オール（Ｇ−Ｉ）の臭素化によって、３，５−ジブロモ−２−クロロピリジン−４−オール（Ｇ−ＩＩ）を得ることができる。ＴＨＦなどの溶媒中でＧ−ＩＩとｎ−ＢｕＬｉとの間のリチウム−ハロゲン交換反応、続いて水などのプロトン源を用いたプロト脱メタル化によって、５−ブロモ−２−クロロピリジン−４−オール（Ｇ−ＩＩＩ）を得ることができる。クロロジフルオロ酢酸ナトリウムなどの試薬及びＤＭＦなどの溶媒中でＣｓ２ＣＯ３などの塩基を用いた、Ｇ−ＩＩＩのジフルオロメチル化によって、５−ブロモ−２−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン（Ｂ−Ｉ、Ｒ６＝ＯＣＦ２Ｈ）を得ることができる。ＤＣＭなどの溶媒中でＤｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（登録商標）などの試薬を用いた、３−ブロモイソニコチンアルデヒド（Ｇ−ＩＶ）のジフルオロ化によって、３−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）ピリジン（Ｃ−Ｉ、Ｒ６＝ＣＦ２Ｈ）を得ることができる。ＴＨＦなどの溶媒中でＭｅＭｇＢｒとＧ−ＩＶとの間のグリニャール付加反応、続いてトルエンなどの溶媒中でＭｎＯ２を用いて、得られたアルコールを酸化することによって、１−（３−ブロモピリジン−４−イル）エタン−１−オン（Ｇ−Ｖ）を得ることができる。ＤＣＭなどの溶媒中でＤＡＳＴなどの試薬を用いた、Ｇ−Ｖのジフルオロ化によって、３−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）ピリジン（Ｃ−Ｉ、Ｒ６＝ＣＦ２Ｍｅ）を得ることができる。ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌで３−ブロモピリジン（Ｇ−ＶＩ）を連続処理し、次にＴＨＦなどの溶媒中でｐ−クロラニルを処理することによって、３−ブロモ−４−イソプロピルピリジン（Ｃ−Ｉ、Ｒ６＝ｉ−Ｐｒ）を得ることができる。代わりに、Ｇ−ＶＩを、フェニルクロロホルメート、ジメチルスルフィド、エチルマグネシウムブロミド、及びＴＨＦなどの溶媒中で触媒量のＣｕＩで処理した場合、それをジヒドロピリジンＧ−ＶＩＩに変換することができる。この中間体は、ｏ−クロラニルなどの試薬で酸化することによって、３−ブロモ−４−エチルピリジン（Ｃ−Ｉ、Ｒ６＝Ｅｔ）を得ることができる。クロロジフルオロ酢酸ナトリウムなどの試薬及びＤＭＦなどの溶媒中でＣｓ２ＣＯ３などの塩基を用いた、３−ブロモピリジン−４−オール（Ｇ−ＶＩＩＩ）のジフルオロメチル化によって、３−ブロモ−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン（Ｃ−Ｉ、Ｒ６＝ＯＣＦ２Ｈ）を得ることができる。
【０１１７】
【化３４】
2021528398.tif 000038
【０１１８】
（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−オール塩酸塩（（ｓ，ｓ）−Ｈ−ＶＩ）は、スキーム８に従って調製することができる。ＮａＢＨ４などの試薬による１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（Ｈ−Ｉ）の還元、続いて得られた二級アルコールのメシル化によって、シクロヘキサンメシレートＨ−ＩＩを得ることができる。極性非プロトン性溶媒中でナトリウムチオメトキシドとＨ−ＩＩの反応、続いてＨＣｌなどの水性酸によって活性化される１，３−ジオキソラン基の加水開裂によって、シクロヘキサノンスルフィドＨ−ＩＩＩを得ることができる。ｍＣＰＢＡなどの試薬によるスルフィドの酸化によって、シクロヘキサノンスルホンＨ−ＩＶを得ることができる。ＴＭＳＣＮ及びＴＥＡを用いたＨ−ＩＶのシアノシリル化によって、ニトリルＨ−Ｖを得ることができる。ボランでのＨ−Ｖの還元、続いてＨＣｌでのクエンチによって、アミノアルコールＨＣｌ塩、Ｈ−ＶＩのジアステレオマー混合物を得ることができる。異性体混合物の平衡化は、ＴＨＦ／ｔ−ＢｕＯＨ中でｔ−ＢｕＯＮａなどのアルコキシド塩基で加熱することによって活性化され、ｓ，ｓ異性体中の混合物を濃縮することができる。いったん熱力学的比率に達すると、混合物はＢｏｃ２Ｏと反応し、得られた生成物をＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタンで粉砕し、立体化学的に純粋なヒドロキシカルバメート（ｓ，ｓ）−Ｈ−ＶＩＩを提供することができる。エタノールＨＣｌなどの酸性条件下でのＢｏｃ基の除去によって、アミン塩（ｓ，ｓ）−Ｈ−ＶＩを得ることができる。
【０１１９】
【化３５】
2021528398.tif 000039
【０１２０】
（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミン塩酸塩（トランス−Ｉ−ＩＩＩ・ＨＣｌ）は、スキーム９に従って調製することができる。エーテル溶媒中のｔ−ＢｕＯＮａなどのアルコキシド塩基を有するＴｏｓＭＩＣを用いた、シクロヘキサノンスルフィドＨ−ＩＩＩの還元的シアノ化によって、シアノシクロヘキサンスルフィドＩ−Ｉを得ることができる。アセトン／水中のＯｘｏｎｅ（登録商標）などの試薬系によるＩ−Ｉの酸化によって、シアノシクロヘキサンスルホンＩ−ＩＩを得ることができる。エーテル溶媒中のＬＡＨでのＩ−ＩＩの還元によって、シス及びトランス異性体の混合物として、アミンＩ−ＩＩＩを得ることができる。対応するＢｏｃカルバメート中間体Ｉ−ＩＶは、Ｉ−ＩＩＩが単離されない場合に調製することができるが、代わりに、Ｂｏｃ２Ｏは、ＬＡＨ還元反応混合物をクエンチして、濾過した後に生成される溶液に添加される。Ｉ−ＩＶの単離、続いてＩＰＡ／ｎ−ヘプタン次にＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタンを用いた連続粉砕によって、立体化学的に純粋なトランス−Ｉ−ＩＶを提供することができる。エタノールＨＣｌなどの酸性条件下でのＢｏｃ基の除去によって、アミン塩トランス−Ｉ−ＩＩＩ・ＨＣｌを得ることができる。
【０１２１】
【化３６】
2021528398.tif 000040
【０１２２】
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１，２−ジオール塩酸塩（（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−Ｊ−ＩＩＩ）及び（１Ｓ＊，２Ｓ＊，４Ｓ＊）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１，２−ジオール塩酸塩（（１Ｓ＊，２Ｓ＊，４Ｓ＊）−Ｊ−ＩＩＩ）は、スキーム１０に従って調製することができる。ＤＭＥＮにより触媒されるシクロヘキサノンスルホンＨ−ＩＶとニトロメタンとの間の反応によって、ニトロシクロヘキセンＪ−Ｉを得ることができる。ＡｃＯＨ中の亜鉛金属を用いたＪ−Ｉの還元、続いて得られたアミン塩中間体とＢｏｃ２Ｏとを、ＴＨＦ及びＮａＨＣＯ３水溶液を含有する溶媒混合物中で反応させることによって、シクロヘキセンカルバメートＪ−ＩＩを得ることができる。Ｋ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏなどの触媒及びアセトン／水中のＮＭＯなどの末端還元剤を用いた、Ｊ−ＩＩのジヒドロキシル化によって、ジオール中間体を得ることができ、それはＢｏｃ基のＴＦＡ活性化開裂を起こし、続いてＨＣｌで処理することによって、Ｃ４エピマーの混合物としてアミノにジオールＨＣｌ塩（１ＲＳ，２ＲＳ）−Ｊ−ＩＩＩを得ることができる。異性体混合物の平衡化は、ｔ−ＢｕＯＨ中でｔ−ＢｕＯＫなどのアルコキシド塩基で加熱することによって活性化され、１ＲＳ，２ＲＳ，４ＲＳ異性体中の混合物を濃縮することができる。ＮａＨＣＯ３水溶液中でこの平衡化混合物をＣｂｚＣｌと反応させ、続いてＥｔＯＡｃ／ヘキサンで生成物を粉砕することによって、単一ジアステレオマーとしてカルバメート（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＲＳ）−Ｊ−ＩＶを得ることができる。キラル固定相を用いたＳＦＣによる（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＲＳ）−Ｊ−ＩＶの分解によって、立体化学的に純粋な形態で（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−Ｊ−ＩＶ及び（１Ｓ＊，２Ｓ＊，４Ｓ＊）−Ｊ−ＩＶを得ることができる。Ｐｄ／Ｃなどの触媒を用いて、水素ガスでＣｂｚカルバメートを水素化分解し、続いてＨＣｌで得られたアミンを処理することによって、アミノジオール塩（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−Ｊ−ＩＩＩ及び（１Ｓ＊，２Ｓ＊，４Ｓ＊）−Ｊ−ＩＩＩを得ることができる。
【０１２３】
【化３７】
2021528398.tif 000041
【０１２４】
（１ＲＳ，２ＳＲ，５ＲＳ）−２−（アミノメチル）−５−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−オール塩酸塩（（１ＲＳ，２ＳＲ，５ＲＳ）−Ｋ−ＩＩ）を、スキーム１１に従って調製することができる。第１のＢＨ３・ＴＨＦ、次に過酸化水素水溶液及び水酸化ナトリウムを用いた、ＴＨＦ中のシクロヘキセンカルバメートＪ−ＩＩの連続ヒドロホウ素化及び酸化によって、Ｃ４エピマーの混合物として、二級アルコール（１ＲＳ，２ＳＲ）−Ｋ−Ｉを得ることができる。エピマーのクロマトグラフィー分離により、（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＳＲ）−Ｋ−Ｉを得ることができる。ＴＦＡ及びＨＣｌで（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＳＲ）−Ｋ−Ｉを処理することによって、アミノアルコール塩（１ＲＳ，２ＳＲ，５ＲＳ）−Ｋ−ＩＩを得ることができる。
【０１２５】
【化３８】
2021528398.tif 000042
【０１２６】
中間体１
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール
【０１２７】
【化３９】
2021528398.tif 000043
【０１２８】
水素化ホウ素ナトリウム（８３．４ｇ、２．２１ｍｏｌ）を、内部温度を５℃未満に維持した速度で、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（１１５０ｇ、７．３７２ｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（７．０Ｌ）の撹拌０〜５℃溶液に２時間かけて分けて添加した。反応が完了した後、水を加え、混合物を濃縮した。次に、残渣をＤＣＭ及び水で希釈し、層を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に濃縮して、無色液体（６５．９％ｗ／ｗ）として表題化合物を得た。
【０１２９】
中間体２
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルメタンスルホネート
【０１３０】
【化４０】
2021528398.tif 000044
【０１３１】
メタンスルホニルクロリド（１０００ｇ、８．７９０ｍｏｌ）を、内部温度を１０℃〜２０℃に維持した速度で、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（１７２２ｇ、６５．９％ｗ／ｗ、７．１７ｍｏｌ、中間体１）及びＤＣＭ（１０Ｌ）中のＴＥＡ（２１７８ｇ、２１．５２ｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。反応が完了した後、同様の方法で調製した別の混合物と合わせた。合わせた混合物を水で洗浄し、次に濃縮した。残渣を室温で、ｎ−ヘプタン及びＥｔＯＨ（１０：１ｖ／ｖ）でスラリー化し、懸濁液を濾過した。濾過ケーキを真空下で乾燥させ、黄色固体として表題化合物を得た。
【０１３２】
中間体３
８−（メチルチオ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
【０１３３】
【化４１】
2021528398.tif 000045
【０１３４】
ナトリウムチオメトキシド（２４９ｇ、３．５６ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４．８Ｌ）中の１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルメタンスルホネート（８００ｇ、３．３９ｍｏｌ、中間体２）の撹拌０〜５℃溶液に、５回に分けて添加し、反応混合物を２４時間かけて１５〜２０℃まで温めた。次に、ＮａＳＭｅ（２３．７ｇ、０．３３９ｍｏｌ）の追加部分を加え、反応が完了するまで撹拌を続けた。次に水及びＭＴＢＥを加え、層を分離した。有機層を水で３回洗浄し、濃縮し、次に真空下で乾燥させ、黄色油状物として表題化合物を得た。
【０１３５】
中間体４
４−（メチルチオ）シクロヘキサン−１−オン
【０１３６】
【化４２】
2021528398.tif 000046
【０１３７】
８−（メチルチオ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（６８０ｇ、３．６１ｍｏｌ、中間体３）、ｉ−ＰｒＯＡｃ（６．８Ｌ）及び３Ｎ  ＨＣｌ水溶液（６８０ｍＬ）の混合物を２０〜２５℃で３０分間撹拌した。この後、層を分離した。有機層を、更に８回、上のプロセスに記載されるように、３Ｎ  ＨＣｌ水溶液（６８０ｍＬ）で処理した。最終洗浄中、混合物を１時間撹拌した。次に、有機層を濃縮して、黄色油状物として表題化合物を得た。
【０１３８】
中間体５
４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−オン
【０１３９】
【化４３】
2021528398.tif 000047
【０１４０】
ｍ−クロロ過安息香酸（１１５１ｇ、８５％ｗ／ｗ、５．６６８ｍｏｌ）を、内部温度を５℃未満に維持した速度で、ＤＣＭ（１１Ｌ）中の４−（メチルチオ）シクロヘキサン−１−オン（５４５ｇ、３．７８ｍｏｌ、中間体４）の撹拌−５〜５℃溶液に分けて添加した。添加が完了した後、４５分間撹拌を続けた後、ｍＣＰＢＡ（２３１ｇ、８５％ｗ／ｗ、１．１３ｍｏｌ）の追加部分を加え、３０分間撹拌を続けた。ｍＣＰＢＡ（７６．９ｇ、８５％ｗ／ｗ、０．３７８ｍｏｌ）の３回目を添加し、−５〜５℃で３０分間撹拌を続けた。次に、反応混合物を濾過した。濾過ケーキをＤＣＭですすぎ、濾液及びすすぎを合わせ、次に濃縮した。次に、残留ＤＣＭを、ＭＴＢＥ及び濃度で３サイクルの連続希釈によって除去した。次に、濃縮物をＭＴＢＥで希釈し、５０℃で１時間撹拌した後、室温まで冷却し、１６時間撹拌した。次に、スラリーを濾過し、濾過ケーキをＭＴＢＥですすぎ、真空下で乾燥させ、無色固体として表題化合物を得た。
【０１４１】
中間体６
４−（メチルスルホニル）−１−（（トリメチルシリル）オキソ）シクロヘキサン−１−カルボニトリル
【０１４２】
【化４４】
2021528398.tif 000048
【０１４３】
トリメチルシリルシアニド（４１０ｇ、４．１３ｍｏｌ）を、内部温度を２５℃〜３０℃に維持した速度で、４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−オン（５６０ｇ、３．１８ｍｏｌ、中間体５）及びＤＣＭ（５．６Ｌ）中のＴＥＡ（１１３ｇ、１．１１ｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下し、得られた混合物を３０分間撹拌した。この後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、次に濃縮した。次に、残留ＤＣＭを、ｎ−ヘプタン及び濃度で２サイクルの連続希釈によって除去した。次に濃縮物を、ｎ−ヘプタン中のスラリーとして室温で１６時間撹拌した後、濾過した。濾過ケーキをｎ−ヘプタンですすぎ、真空下で乾燥させ、無色固体として表題化合物を得た。
【０１４４】
中間体７
１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−オール塩酸塩
【０１４５】
【化４５】
2021528398.tif 000049
【０１４６】
ボラン（１．７４Ｌ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ、１．７４ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．６Ｌ）中の４−（メチルスルホニル）−１−（（トリメチルシリル）オキソ）シクロヘキサン−１−カルボニトリル（４００ｇ、１．４５ｍｏｌ、中間体６）の撹拌６０℃溶液に滴下し、反応が完了するまで溶液を撹拌した。次に、溶液を氷水浴中で冷却し、ＭｅＯＨを注意深く加えることによってクエンチした。クエンチが完了した後、混合物を３３％エタノールＨＣｌ溶液（２００ｍＬ）で酸性化し、３０分間撹拌した。次に、混合物を濾過し、濾過ケーキをＭＴＢＥですすぎ、次に真空下で乾燥させ、無色固体として表題化合物を得た。
【０１４７】
中間体８
ｔｅｒｔ−ブチル（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）カルバメート
【０１４８】
【化４６】
2021528398.tif 000050
【０１４９】
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１８ｇ、１．０５ｍｏｌ）を、室温で、ｔ−ＢｕＯＨ（８５０ｍＬ）及びＴＨＦ（８５０ｍＬ）中の１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−オール塩酸塩（１７０ｇ、０．７０ｍｏｌ、中間体７）の撹拌溶液に分けて添加した。次に、得られた混合物を６０℃に加熱し、ＨＰＬＣ分析によって判断されるように、シス及びトランス異性体が平衡に達するまで撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却した後、３Ｎ  ＨＣｌ水溶液（７０ｍＬ、０．２１ｍｏｌ）を添加した。次に、ＴＨＦ（５１０ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（１５９ｇ、０．７２８ｍｏｌ）の溶液を室温で滴下し、反応が完了するまで混合物を撹拌した。得られた混合物を同様のスケールの同様の方法で、調製した別の混合物と合わせた。合わせた混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭですすいだ。濾液及び洗浄物を合わせ、次に濃縮し、灰白色固体を得て、これをＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（０．８Ｌ、１：１ｖ／ｖ）中のスラリーとして６０℃で１時間撹拌した。懸濁液を冷却し、次に濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（１：１ｖ／ｖ）ですすぎ、次に真空下で乾燥させ、無色固体として表題化合物を得た。
【０１５０】
中間体９
（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−オール塩酸塩
【０１５１】
【化４７】
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【０１５２】
エタノールＨＣｌ（０．９Ｌ、３３重量％）を、ＥｔＯＨ（０．９Ｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）カルバメート（２９０ｇ、０．９４ｍｏｌ、中間体８）の溶液に滴下し、混合物を室温で撹拌した。反応が完了した後、懸濁液を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＨですすいだ。次に、濾過ケーキをＥｔＯＨ中のスラリーとして還流温度で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。次に、懸濁液を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＨで３回洗浄した。次に、濾過ケーキを真空下、５０℃で乾燥させ、無色固体として表題化合物を得た。
【０１５３】
中間体１０
４−（メチルチオ）シクロヘキサン−１−カルボニトリル
【０１５４】
【化４８】
2021528398.tif 000052
【０１５５】
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６５５ｇ、５．８２ｍｏｌ）を、内部温度を−４０〜−３５℃に維持した速度で、４−（メチルチオ）シクロヘキサン−１−オン（３５０ｇ、２．４３ｍｏｌ、中間体４）、ＴｏｓＭＩＣ（６１６ｇ、３．１５ｍｏｌ）、及びＭＴＢＥ（７．０Ｌ）中のＥｔＯＨ（２６３ｍＬ、４．５０ｍｏｌ）の撹拌−３８℃混合物に分けて添加し、得られた混合物を１時間撹拌した。この後、混合物を３℃まで温め、次に濾過した。濾過ケーキを水で洗浄し、合わせた濾液及び洗浄物の層を分離した。次に、濾過ケーキを水層に懸濁し、得られた混合物を濾過した。濾過ケーキをＭＴＢＥで洗浄した。次に、合わせた濾液及び洗浄物の層を分離し、水層をＭＴＢＥで抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、食塩水で洗浄し、次に濃縮した。濃縮物を真空蒸留によって精製し、薄黄色油状物として表題化合物を得た。
【０１５６】
中間体１１
４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−カルボニトリル
【０１５７】
【化４９】
2021528398.tif 000053
【０１５８】
オキソン（２２３８ｇ、３．６４０ｍｏｌ）を、内部温度を２℃未満に維持した速度で、４−（メチルチオ）シクロヘキサン−１−カルボニトリル（２５５ｇ、１．６４ｍｏｌ、中間体１０）、アセトン（２．５Ｌ）及び水（２．５Ｌ）の撹拌−１０℃混合物に、４５分かけて添加し、得られた混合物を４０分間撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、濾過ケーキをアセトンで洗浄した。濾液を濃縮してアセトンの大部分を除去し、残渣をＥｔＯＡｃで５回抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色固体を得た。この固体をｎ−ヘプタン中のスラリーとして室温で一晩撹拌し、次に懸濁液を濾過した。濾過ケーキを真空下で乾燥させ、無色固体として表題化合物を得た。
【０１５９】
中間体１２
ｔｅｒｔ−ブチル（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）カルバメート
【０１６０】
【化５０】
2021528398.tif 000054
【０１６１】
ＴＨＦ（３．０Ｌ）中の４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−カルボニトリル（２００ｇ、１．０７ｍｏｌ、中間体１１）の溶液を、内部温度を−１０〜１０℃に維持した速度で、ＴＨＦ（１．０Ｌ）中のＬＡＨ（１２３ｇ、３．２４ｍｏｌ）の撹拌−１０〜−５℃懸濁液に３時間かけて滴下し、得られた混合物を２時間撹拌した。反応が完了した後、ＴＨＦ及び水（２４６ｇ、１：１ｗ／ｗ）の溶液、１５％ＮａＯＨ水溶液（１２３ｇ）、並びに水（３６９ｇ）を連続添加した。次に、混合物を濾過し、濾過ケーキをＴＨＦですすいだ。次に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２４５ｇ、３．４０ｍｏｌ）を合わせた濾液及びすすぎに添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物を濃縮した。残渣を水で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に濃縮した。この濃縮物を、同様のスケールの同様の方法で調製した追加の濃縮物と合わせ、ｉ−ＰｒＯＨ０．６Ｌ）で希釈し、８５℃で３０分間撹拌した。ｎ−ヘプタン（１．２Ｌ）を滴下し、得られた混合物を３０分間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却し、２時間撹拌を続けた。次に、混合物を濾過し、濾過ケーキをｎ−ヘプタンで洗浄し、真空下４５℃で乾燥させ、無色固体を得た。この固体を、同様の方法であるが、１／４のスケールで調製した別のバッチと合わせ、ＥｔＯＡｃ（０．６Ｌ）で溶解し、６０℃で約２時間撹拌した。次に、ｎ−ヘプタン（２．４Ｌ）を２時間かけて滴下し、６０℃で１時間撹拌を続けた。次に、得られた混合物を２５℃まで冷却し、２時間撹拌した。次に、混合物を濾過し、濾過ケーキをｎ−ヘプタンで洗浄し、真空下４０℃で乾燥させ、無色固体として表題化合物を得た。
【０１６２】
中間体１３
（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミン塩酸塩
【０１６３】
【化５１】
2021528398.tif 000055
【０１６４】
エタノールＨＣｌ（６８４ｇ、３３重量％、６．２７ｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（０．６Ｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）カルバメート（１８０ｇ、０．６２ｍｏｌ、中間体１２）の溶液に滴下し、得られた混合物を室温で撹拌した。反応が完了した後、ＭＴＢＥ（２．５Ｌ）を添加し、懸濁液を濾過した。濾過ケーキをＭＴＢＥですすぎ、次に真空下、５０℃で乾燥させ、無色固体として表題化合物を得た。
【０１６５】
中間体１４
４−（メチルスルホニル）−１−（ニトロメチル）シクロヘキサ−１−エン
【０１６６】
【化５２】
2021528398.tif 000056
【０１６７】
４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノン（１５．２７ｇ、８６．６５ｍｍｏｌ、中間体５）、ニトロメタン（１５ｍＬ、３５０ｍｍｏｌ）、及びベンゼン（２２０ｍＬ）中のＤＭＥＮ（２．８ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）の溶液を、ディーンスタークトラップに取り付けられた反応器内で、還流温度で１６時間撹拌した。この後、溶液を冷却し、次に１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物の層を混合し、次に分離し、水層を抽出した（ＥｔＯＡｃ）。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に濃縮して、無色固体として表題化合物を得た。
【０１６８】
中間体１５
（４−（メチルスルホニル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メタンアミン塩酸塩
【０１６９】
【化５３】
2021528398.tif 000057
【０１７０】
ＡｃＯＨ（８０ｍＬ）中の４−（メチルスルホニル）−１−（ニトロメチル）シクロヘキサ−１−エン（１５．５２ｇ、７０．７８ｍｍｏｌ、中間体１４）の温かい溶液を、ＡｃＯＨ（１００ｍＬ）中の亜鉛の撹拌懸濁液（５０ｇ、７６０ｍｍｏｌ）に１．５時間かけて滴下し、それを７０℃浴槽に浸漬した。滴下速度を、内部反応温度を８５℃未満に維持するように周期的に調整した。添加が完了した後、撹拌を７０℃で４時間続けた後、反応混合物を冷却した。次に、混合物を等体積のＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾液を濃縮し、ＩＰＡ（３００ｍＬ）で希釈し、濾過した。次に、濾液を原体積の半分まで濃縮した後、ＨＣｌ（１８ｍＬ、４．０Ｍ、７２ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液を添加した。得られた混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で希釈し、固体が十分に分散するまで撹拌した。得られた懸濁液を、原体積の半分まで濃縮し、等体積のＥｔＯＡｃで希釈し、次に濾過した。濾過ケーキを吸引で乾燥させ、無色固体として表題化合物を得た。
【０１７１】
中間体１６
ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（メチルスルホニル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）カルバメート
【０１７２】
【化５４】
2021528398.tif 000058
【０１７３】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（４−（メチルスルホニル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メタンアミン塩酸塩（２２．０ｇ、９７．５ｍｍｏｌ、中間体１５）の溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、Ｂｏｃ２Ｏ（２０．９ｍＬ、９７．５ｍｍｏｌ）を添加し、次に混合物を室温で１６時間撹拌した。この後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせ有機層を、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に濃縮して、黄褐色固体として表題化合物を得た。
【０１７４】
中間体１７
ｔｅｒｔ−ブチル（（（１ＲＳ，２ＲＳ）−１，２−ジヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）カルバメート
【０１７５】
【化５５】
2021528398.tif 000059
【０１７６】
オスミウム酸カリウム（ＶＩ）二水和物（４７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（メチルスルホニル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）カルバメート（１７．５５ｇ、５７．０１ｍｍｏｌ、９４％、中間体１６）及びアセトン／水（２５０ｍＬ、４：１ｖ／ｖ）中のＮＭＯ（８．７ｇ、６１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。この後、水（１５ｍＬ）中のＮａ２Ｓ２Ｏ４（３．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を３０分間撹拌した。この後、混合物を原体積の１／３まで濃縮した。濃縮物をＥｔＯＡｃ及び十分なヘキサンで希釈し、混合物を二相にした。水層のｐＨを１０ＭのＨ２ＳＯ４水溶液でｐＨ＜４に調整し、層を混合し、次に分離した。水層をＥｔＯＡｃで４回抽出し、次に有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、薄紫色樹脂として表題化合物を得た。
【０１７７】
中間体１８
（１ＲＳ，２ＲＳ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１，２−ジオール塩酸塩
【０１７８】
【化５６】
2021528398.tif 000060
【０１７９】
トリフルオロ酢酸（４８ｍＬ、０．６３ｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（（１ＲＳ，２ＲＳ）−１，２−ジヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）カルバメート（１７．７７ｇ、５１．６５ｍｍｏｌ、９４重量％、中間体１７）の溶液に添加し、得られた溶液を室温で２時間維持した。この後、溶液を濃縮し、ＭｅＯＨを添加し、溶液を再度濃縮した。濃縮物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン（１４．２ｍＬ、４．０Ｍ、５６．８ｍｍｏｌ）のＨＣｌの溶液を添加し、溶液を濃縮して褐色油状物を得た。この油状物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、次にＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を３０分かけて添加して結晶化を誘導した。得られたスラリーを濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、次に吸引によって乾燥させ、黄褐色固体として表題化合物を得た（ＮＭＲ分析によるｄｒ＝１．６：１．０）。
【０１８０】
中間体１９
（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＲＳ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１，２−ジオール塩酸塩
【０１８１】
【化５７】
2021528398.tif 000061
【０１８２】
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７．７ｇ、６８ｍｍｏｌ）を、ｔ−ＢｕＯＨ（１２０ｍＬ）中の（１ＲＳ，２ＲＳ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１，２−ジオール塩酸塩（１１．８４ｇ、４５．５８ｍｍｏｌ、中間体１８）の懸濁液に添加し、得られた濃い、不均質な混合物を６０℃で６５時間撹拌した。この後、混合物を冷却し、次に１，４−ジオキサン（１８．２ｍＬ、４．０Ｍ、７２．９ｍｍｏｌ）のＨＣｌの溶液を添加した。次に、混合物を濃縮し、黄褐色固体として表題化合物を得た（ＮＭＲ分析によるｄｒ＝１０：１．０）。
【０１８３】
中間体２０
ベンジル（（（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＲＳ）−１，２−ジヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）カルバメート
【０１８４】
【化５８】
2021528398.tif 000062
【０１８５】
ベンジルクロロホルメート（１６．６ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）を、（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＲＳ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１，２−ジオール塩酸塩（１９．８１ｇ、５６．０５ｍｍｏｌ、中間体１９）及び水（１６０ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（１４．１ｇ、１６８ｍｍｏｌ）の０〜５℃混合物に添加し、得られた混合物を激しく撹拌し、徐々に室温まで２４時間かけて温めた。この後、得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキを水で洗浄し、次に吸引によって乾燥させた。固体をヘキサン及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ、３：１ｖ／ｖ）で希釈し、３時間撹拌した。スラリーを濾過し、濾過ケーキをヘキサンで洗浄し、次に吸引によって乾燥させて、淡褐色固体として表題化合物を得た（ＮＭＲ分析によるｄｒ＞１００：１）。
【０１８６】
中間体２１
ベンジル（（（１Ｓ＊，２Ｓ＊，４Ｓ＊）−１，２−ジヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）カルバメート
【０１８７】
【化５９】
2021528398.tif 000063
【０１８８】
中間体２２
ベンジル（（（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−１，２−ジヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）カルバメート
【０１８９】
【化６０】
2021528398.tif 000064
【０１９０】
中間体２０を、キラル固定相（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、６０％ＣＯ２、４０％ＥｔＯＨ／ｉ−ＰｒＯＨ（１：１ｖ／ｖ））を用いてＳＦＣによって精製し、一対のエナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは中間体２１であり、２番目に溶出するエナンチオマーは、中間体２２であった。
【０１９１】
中間体２３
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１，２−ジオール塩酸塩
【０１９２】
【化６１】
2021528398.tif 000065
【０１９３】
ベンジル（（（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−１，２−ジヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）カルバメート（４．２２ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、中間体２２）及びＰｄ／Ｃ（２．５ｇ、１０％Ｐｄ、５０％水、デグッサＥ１０１  ＮＥ／Ｗ、１．２ｍｍｏｌ  Ｐｄ）を含有する容器を排気し、窒素で３回バックフィルした後、ＥｔＯＨ（１３０ｍＬ）を添加し、混合物を水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。この後、懸濁液を十分な水で希釈し、新たに形成された沈殿物を溶解し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、次に濃縮した。この濃縮物をＭｅＯＨ及び水（３０ｍＬ、１：１ｖ／ｖ）に溶解させた後、１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ、４．０Ｍ、１２ｍｍｏｌ）中のＨＣｌ溶液を添加し、得られた混合物を濃縮した。油状残渣をＥｔＯＨで希釈し、再度濃縮して無色固体を得た。この固体をＥｔＯＡｃに懸濁し、次に濾過により単離した。湿性濾過ケーキを真空下で乾燥させ、無色固体として表題化合物を得た。
【０１９４】
【数１】
2021528398.tif 000066
【０１９５】
中間体２４
（１Ｓ＊，２Ｓ＊，４Ｓ＊）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１，２−ジオール塩酸塩
【０１９６】
【化６２】
2021528398.tif 000067
【０１９７】
ベンジル（（（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−１，２−ジヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）カルバメートの代わりにベンジル（（（１Ｓ＊，２Ｓ＊，４Ｓ＊）−１，２−ジヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）カルバメート（中間体２１）を用いて、中間体２３の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０１９８】
【数２】
2021528398.tif 000068
【０１９９】
中間体２５
ｔｅｒｔ−ブチル（（（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＳＲ）−２−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）カルバメート
【０２００】
【化６３】
2021528398.tif 000069
【０２０１】
ＴＨＦ（３０ｍＬ、１．０Ｍ、３０ｍｍｏｌ）中のＢＨ３・ＴＨＦを、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（４−（メチルスルホニル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）カルバメート（２．９ｇ、１０ｍｍｏｌ、中間体１６）の０〜５℃溶液に添加し、得られた溶液を撹拌しながら室温まで１６時間かけて温めた。この後、得られた混合物を０〜５℃に冷却し、次に、水滴でクエンチした。泡立ちが止まった時点で、１０％ＮａＯＨ水溶液（８．０ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）、次にＨ２Ｏ２（２．５ｍＬ、５０％ｗ／ｗ、４３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５時間撹拌した。この後、混合物を食塩水で希釈し、層を混合し、次に分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に濃縮して無色樹脂を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（７５→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、無色固体として、最初に溶出するジアステレオマーを得た。この固体を、沸騰しているｉ−ＰｒＯＡｃ（１２ｍＬ）から結晶化させることによって、更に精製し、無色固体として表題化合物を得た。
【０２０２】
中間体２６
（１ＲＳ，２ＳＲ，５ＲＳ）−２−（アミノメチル）−５−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−オール塩酸塩
【０２０３】
【化６４】
2021528398.tif 000070
【０２０４】
ｔｅｒｔ−ブチル（（（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＳＲ）−２−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）カルバメート（４７０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、中間体２５）をＤＣＭ（５．３ｍＬ）で、次にＴＦＡ（１．４ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）で希釈し、得られた溶液を室温で２時間維持した。この後、溶液を濃縮し、次にＤＣＭ及びＭｅＯＨ（１：１ｖ／ｖ）の最小体積で希釈し、溶液を得た。次に、１，４−ジオキサン（０．３８ｍＬ、４．０Ｍ、１．５ｍｍｏｌ）中のＨＣｌの溶液を添加し、得られた懸濁液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで粉砕し、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。固体をＥｔＯＨから結晶化させ、無色固体として表題化合物を得た。
【０２０５】
中間体２７
３−ブロモ−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン
【０２０６】
【化６５】
2021528398.tif 000071
【０２０７】
クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（２４．１ｇ、１５８ｍｍｏｌ）、３−ブロモピリジン−４−オール（２５．０ｇ、１４４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（７０．０ｇ、２１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３７５ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。この後、反応混合物を氷浴中で１０分間冷却した後、水及びＥｔ２Ｏ（２：１ｖ／ｖ）で希釈した。層を混合し、次に分離し、水層をＥｔ２Ｏで抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に濃縮して黄色油状物として表題化合物を得た。
【０２０８】
中間体２８
エチル１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０２０９】
【化６６】
2021528398.tif 000072
【０２１０】
ヨードエタン（８３６ｇ、５．３６ｍｏｌ）を、エチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（５００ｇ、３．５７ｍｏｌ）及びＴＨＦ（１５Ｌ）中のＫ２ＣＯ３（９８７ｇ、７．１４ｍｏｌ）の混合物に滴下し、得られた混合物を還流温度で２４時間撹拌した。次に混合物を室温まで冷却した後、濾過し、次に濾過ケーキをＴＨＦで洗浄した。濾液及び洗浄物を合わせ、次に濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（９→３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し、淡黄色油状物として表題化合物を得た。
【０２１１】
中間体２９
エチル１−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０２１２】
【化６７】
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【０２１３】
（１，５−シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）二量体（１．１８ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（８４０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ピナコールボラン（３７．２ｇ、２９１ｍｍｏｌ）及びペンタン（１８０ｍＬ）の混合物を２０分間１０℃で撹拌した後、ペンタン／ＴＨＦ（２：１ｖ／ｖ）中のエチル１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（３０ｇ、１７８ｍｍｏｌ、中間体２８）に添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、混合物を濃縮し、濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（９→１１％、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し、無色固体として表題化合物を得た。
【０２１４】
中間体３０
（３−（エトキシカルボニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ボロン酸
【０２１５】
【化６８】
2021528398.tif 000074
【０２１６】
水（７８ｍＬ）中のフッ化水素カリウム（２７ｇ、３５０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＯＨ（１８０ｍＬ）中のエチル１−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール−３−カルボキシレート（１８．０ｇ、６１．２ｍｍｏｌ、中間体２９）の溶液に添加し、得られた懸濁液を室温で１８時間撹拌した。この後、混合物を濃縮し、残渣を２つの高温アセトン部分で抽出した。抽出物を濾過し、更に高温にし、次に濃縮して無色油状物を得た。この油状物をアセトン及びＥｔ２Ｏから結晶化し、次に、結晶をＥｔ２Ｏで洗浄して無色固体を得た。水（３．３ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）、次にＴＭＳＣｌ（２３．３ｍＬ、１８３ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５５０ｍＬ）中のこの固体の溶液に添加し、得られた懸濁液を室温で１時間撹拌した。次に、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に濃縮して無色固体として表題化合物を得た。
【０２１７】
中間体３１
エチル５−（４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０２１８】
【化６９】
2021528398.tif 000075
【０２１９】
水酸化リチウム（１．１６ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）を粉末に粉砕し、次に真空下、１４０℃で１４時間乾燥させた。容器を冷却した後、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（１．１５ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加し、容器を排気し、窒素で３回バックフィルした。次に、（３−（エトキシカルボニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ボロン酸（１１．８２ｇ、５５．７５ｍｍｏｌ、中間体３０）及びＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３−ブロモ−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン（１０．４ｇ、４６．４ｍｍｏｌ、中間体２７）の溶液をカニューレ移送によって添加し、移送に残っている残渣を、ＤＭＦ（４０ｍＬｘ２）の追加部分で反応混合物にすすいだ。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。この後、混合物を冷却し、次に濃縮した。濃縮物を水及びＥｔＯＡｃで希釈し、層を混合し、次に分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、次に有機層を合わせ、水で洗浄し、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、淡黄色固体として表題化合物を得た。
【０２２０】
中間体３２
エチル４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０２２１】
【化７０】
2021528398.tif 000076
【０２２２】
塩化スルフリル（２．８ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（５６ｍＬ）中のエチル５−（４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（９．７１ｇ、９１重量％、２８．４ｍｍｏｌ、中間体３１）の溶液に添加し、溶液を室温で１時間撹拌した後、更に３０分間５０℃に温めた。この後、得られた不均質な混合物を冷却し、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＤＣＭで希釈した。層を混合し、次に分離し、水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して淡黄色固体として表題化合物を得た。
【０２２３】
中間体３３
３−（４−クロロ−３−（エトキシカルボニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン１−オキシド
【０２２４】
【化７１】
2021528398.tif 000077
【０２２５】
ｍ−クロロ過安息香酸（７．７ｇ、７７重量％、３４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１９０ｍＬ）中のエチル４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１０．９ｇ、９１重量％、２８．７ｍｍｏｌ、中間体３２）の溶液に添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。この後、ｍＣＰＢＡ（１．３ｇ、７７重量％、５．７ｍｍｏｌ）の追加部分を添加し、２４時間撹拌を続けた。この後、混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に濃縮して無色発泡体として表題化合物を得た。
【０２２６】
中間体３４
エチル４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０２２７】
【化７２】
2021528398.tif 000078
【０２２８】
ｐ−トルエンスルホン無水物（１１．９ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）を、α，α，α−トリフルオロトルエン（９５ｍＬ）中の３−（４−クロロ−３−（エトキシカルボニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン１−オキシド（６．７７ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、中間体３３）及び４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−アミン（１１．５ｍＬ、９０．８ｍｍｏｌ）の０〜５℃溶液に３回に分けて１５分かけて添加し、得られた濃い、不均質な混合物を０〜５℃で３０分間撹拌した。次に、混合物をＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、得られた混合物を撹拌しながら室温まで温めた。次に層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０→４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、淡黄色発泡体として表題化合物を得た。
【０２２９】
中間体３５
エチル５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０２３０】
【化７３】
2021528398.tif 000079
【０２３１】
エチル５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（９５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、中間体３４）、ＲｕＰｈｏｓ  Ｇ１（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１１０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を容器内で合わせ、容器を排気し、窒素で３回バックフィルした。１，４−ジオキサン（１．１ｍＬ）及びトリメチルボロキシン（０．０８０ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を連続的に添加し、得られた混合物を９０℃で３０分間撹拌した。この後、混合物を冷却し、次にＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。次に、合わせた有機層を濃縮して茶色残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０→６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、淡黄色残渣として表題化合物を得た。
【０２３２】
中間体３６
エチル５−（６−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０２３３】
【化７４】
2021528398.tif 000080
【０２３４】
５−ブロモ−２−クロロ−４−メチルピリジン（１０ｇ、４８ｍｍｏｌ）、エチル１−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１４．２ｇ、４８．３ｍｍｏｌ、中間体２９）、並びに１，４−ジオキサン及び水（１２０ｍＬ、５：１ｖ／ｖ）中のＫ２ＣＯ３（２０．１ｇ、１４５ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンで５分間散布した後、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（１．２６ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を添加し、次に混合物をアルゴンで更に５分間散布した。次に、混合物を１００℃で１時間撹拌した後、室温まで冷却し、水で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２→３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し、黄色油状物として表題化合物を得た。
【０２３５】
中間体３７
エチル４−クロロ−５−（６−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０２３６】
【化７５】
2021528398.tif 000081
【０２３７】
塩化スルフリル（１５．２ｇ、１１３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のエチル５−（６−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１１ｇ、３７ｍｍｏｌ、中間体３６）の溶液に滴下し、得られた混合物を室温で６時間撹拌した。この後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、得られた混合物をＤＣＭで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（９→３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し、表題化合物を得た。
【０２３８】
中間体３８
３−ブロモ−４−イソプロピルピリジン
【０２３９】
【化７６】
2021528398.tif 000082
【０２４０】
未希釈ＢＦ３・ＯＥｔ２（８．９ｇ、６３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３−ブロモピリジン（９．０ｇ、５７ｍｍｏｌ）の０〜５℃溶液に滴下し、得られた混合物を０〜５℃で１５分間撹拌した。この後、混合物を−５０℃まで冷却し、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（５３ｍＬ、１．３Ｍ、６９ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を添加し、得られた混合物を−５０℃で３０分間撹拌した。次に、混合物を０℃まで温め、この時点で、クロラニル（２８．０ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を撹拌しながら２時間かけて室温まで温めた。この後、アンモニア水溶液（９０ｍＬ、２５％ｗ／ｗ）を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０→２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し、赤色油状物として表題化合物を得た。
【０２４１】
中間体３９
エチル１−エチル−５−（４−イソプロピルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０２４２】
【化７７】
2021528398.tif 000083
【０２４３】
３−ブロモ−４−イソプロピルピリジン（３．５ｇ、１７ｍｍｏｌ、中間体３８）、エチル１−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（５．６６ｇ、１９．２ｍｍｏｌ、中間体２９）、並びに１，４−ジオキサン及び水（３０ｍＬ、５：１ｖ／ｖ）中のＫ２ＣＯ３（７．２５ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンで５分間散布した後、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（８９４ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加し、次に混合物をアルゴンで更に５分間散布した。次に、混合物を１００℃で１６時間撹拌した後、室温まで冷却し、水で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５→５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し、黄色油状物として表題化合物を得た。
【０２４４】
中間体４０
エチル４−クロロ−１−エチル−５−（４−イソプロピルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０２４５】
【化７８】
2021528398.tif 000084
【０２４６】
塩化スルフリル（７．２８ｇ、５３．９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のエチル１−エチル−５−（４−イソプロピルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（３．１ｇ、１１ｍｍｏｌ、中間体３９）の溶液に滴下し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。時間後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍｌ）に注ぎ、得られた懸濁液を濾過した。濾過ケーキを水で洗浄し、次に吸引によって乾燥させて、黄色固体として表題化合物を得た。
【０２４７】
中間体４１
３−（４−クロロ−３−（エトキシカルボニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−イソプロピルピリジン１−オキシド
【０２４８】
【化７９】
2021528398.tif 000085
【０２４９】
エチル４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの代わりにエチル４−クロロ−１−エチル−５−（４−イソプロピルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体４０）を用いて、中間体３３の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０２５０】
中間体４２
エチル４−クロロ−１−エチル−５−（４−イソプロピル−６−（（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０２５１】
【化８０】
2021528398.tif 000086
【０２５２】
３−（４−クロロ−３−（エトキシカルボニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン１−オキシドの代わりに３−（４−クロロ−３−（エトキシカルボニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−イソプロピルピリジン１−オキシド（中間体４１）を用いて、中間体３４の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０２５３】
中間体４３
１−（３−ブロモピリジン−４−イル）エタン−１−オール
【０２５４】
【化８１】
2021528398.tif 000087
【０２５５】
Ｅｔ２Ｏ（５４ｍＬ、３．０Ｍ、１６０ｍｍｏｌ）中のＭｅＭｇＢｒを、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３−ブロモイソニコチンアルデヒド（１０ｇ、５４ｍｍｏｌ）の−６５℃溶液に滴下し、得られた混合物を撹拌し、３時間かけて０℃まで温めた。この後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に濃縮して、無色固体として表題化合物を得た。
【０２５６】
中間体４４
１−（３−ブロモピリジン−４−イル）エタン−１−オン
【０２５７】
【化８２】
2021528398.tif 000088
【０２５８】
前工程（９．５ｇ、４７ｍｍｏｌ、中間体４３）からの未精製１−（３−ブロモピリジン−４−イル）エタノール及びトルエン（１００ｍＬ）中のＭｎＯ２（３３．０ｇ、３８０ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で３時間撹拌した。この後、混合物を室温まで冷却し、次にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。パッドをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液及び洗浄物を合わせ、次に濃縮して黄色油状物として表題化合物を得た。
【０２５９】
中間体４５
３−ブロモ−４−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン
【０２６０】
【化８３】
2021528398.tif 000089
【０２６１】
（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（１４．５ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の１−（３−ブロモピリジン−４−イル）エタン−１−オン（６．０ｇ、３０ｍｍｏｌ、中間体４４）の０〜５℃溶液に添加し、得られた混合物を０〜５℃で２時間撹拌した後、１６時間かけて室温まで温めた。この後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、得られた混合物をＤＣＭで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２→１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し、黄色油状物として表題化合物を得た。
【０２６２】
中間体４６
エチル４−クロロ−５−（４−（１，１−ジフルオロエチル）−６−（（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０２６３】
【化８４】
2021528398.tif 000090
【０２６４】
３−ブロモ−４−イソプロピルピリジンの代わりに３−ブロモ−４−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン（中間体４５）を用いて、中間体４２の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０２６５】
中間体４７
２−クロロ−５−（１−エトキシビニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン
【０２６６】
【化８５】
2021528398.tif 000091
【０２６７】
５−ブロモ−２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（６．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（８．３ｇ、２３ｍｍｏｌ）、及びトルエン（５０ｍＬ）中のＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で５分間散布し、次に１２０℃で１時間撹拌した。この後、混合物を室温まで冷却し、次に飽和ＫＦ水溶液（１００ｍＬ）に注いだ。得られた混合物を３０分間激しく撹拌した後、次にＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０→５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し、黄色油状物として表題化合物を得た。
【０２６８】
中間体４８
１−（６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタン−１−オン
【０２６９】
【化８６】
2021528398.tif 000092
【０２７０】
前工程（３．２ｇ、１４ｍｍｏｌ、中間体４７）からの未精製２−クロロ−５−（１−エトキシビニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン及びＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ、３６％ｗ／ｗ）の混合物を室温で１時間撹拌した後、混合物のｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝８に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２→２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し、黄色油状物として表題化合物を得た。
【０２７１】
中間体４９
エチル４−（６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジオキソブタノエート
【０２７２】
【化８７】
2021528398.tif 000093
【０２７３】
ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（２３．５ｍＬ、１．０Ｍ、２３．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１−（６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタノン（３．５ｇ、１６ｍｍｏｌ、中間体４８）の−６５℃溶液に滴下し、得られた混合物を−６５℃で３０分間撹拌した。この後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のシュウ酸ジエチル（３．４ｇ、２３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた混合物を撹拌し、１８時間かけて室温まで温めた。次に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に濃縮して、黄色油状物として表題化合物を得た。
【０２７４】
中間体５０
エチル５−（６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０２７５】
【化８８】
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【０２７６】
エチル４−（６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジオキソブタノエート（４．５ｇ、１４ｍｍｏｌ、中間体４９）及びＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のエチルヒドラジンオキサレート（３．２ｇ、２１ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１８時間撹拌した。この後、混合物を室温まで冷却し、次に濃縮した。濃縮物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２→３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し、無色固体として表題化合物を得た。
【０２７７】
中間体５１
エチル４−クロロ−５−（６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０２７８】
【化８９】
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【０２７９】
エチル５−（６−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの代わりにエチル５−（６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体５０）を用いて、中間体３７の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０２８０】
中間体５２
３，５−ジブロモ−２−クロロピリジン−４−オール
【０２８１】
【化９０】
2021528398.tif 000096
【０２８２】
臭素（３．７０ｋｇ、２３．３ｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（７．０Ｌ）の２−クロロピリジン−４−オール（１．４３ｋｇ、１１．１ｍｏｌ）の溶液に滴下し、得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。次に、溶液を水に注ぎ、得られた懸濁液を濾過した。濾過ケーキを水でスラリー化し、濾過し、次に乾燥させて、淡黄色固体として表題化合物を得た。
【０２８３】
中間体５３
５−ブロモ−２−クロロピリジン−４−オール
【０２８４】
【化９１】
2021528398.tif 000097
【０２８５】
ｎ−ブチルリチウム（２．７１Ｌ、２．５Ｍ、６．８ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１３．６Ｌ）中の３，５−ジブロモ−２−クロロピリジン−４−オール（１．１３ｋｇ、３．９３ｍｏｌ、中間体５２）の撹拌−７８℃溶液に滴下し、得られた混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。この後、水（２Ｌ）を反応混合物に滴下し、次に０〜５℃に温めた。次に、混合物を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で３回洗浄し、合わせた水溶液をＥｔＯＡｃで２回逆抽出した。次に、すべての有機層を合わせて、濃縮した。濃縮物をヘプタンで２５〜３０℃でスラリー化し、３時間撹拌し、濾過し、次に真空下で乾燥させて、薄黄色固体として表題化合物を得た。
【０２８６】
中間体５４
５−ブロモ−２−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン
【０２８７】
【化９２】
2021528398.tif 000098
【０２８８】
ＤＭＦ（１．０Ｌ）中の５−ブロモ−２−クロロピリジン−４−オール（２００ｇ  ０．９６０ｍｏｌ、中間体５３）及びクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（２６４ｇ、１．７３ｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（１．０Ｌ）中のＣｓ２ＣＯ３（４６９ｇ、１．４４ｍｏｌ）の１１０〜１１５℃懸濁液に滴下し、得られた混合物を１１０〜１１５℃で撹拌した。反応が完了した後、混合物を５０〜６０℃に冷却し、次に氷水に注いだ。得られた混合物をＭＴＢＥで２回抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、次に濃縮した。濃縮物を蒸留によって精製して、無色液体として表題化合物を得た（１〜２ｍｍＨｇでｂｐ７５〜７８℃）。
【０２８９】
中間体５５
エチル５−（６−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０２９０】
【化９３】
2021528398.tif 000099
【０２９１】
５−ブロモ−２−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン（２４３ｇ、０．９３８ｍｏｌ、中間体５４）、エチル１−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（２３０ｇ、０．７８０ｍｏｌ、中間体２９）、Ｋ２ＣＯ３（２１６ｇ、１．５６ｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３５．８ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）、及びＰ（ｔ−Ｂｕ）３・ＨＢＦ４（２２．７ｇ、７８．２ｍｍｏｌ）をトルエン（３．５Ｌ）及びＨ２Ｏ（６９ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を２５３０℃で７時間撹拌した。次に、反応混合物を１５〜２０℃で冷却した後、濾過した。濾液の層を分離し、有機層を水で２回洗浄した。次に、有機層を濃縮し、濃縮物をヘプタン及び濃度で２サイクルの連続希釈にかけた。濃縮物をヘプタンでスラリー化し、撹拌し、次に濾過した。濾過ケーキをＤＭＥ及びヘプタン（１：２ｖ／ｖ）でスラリー化し、撹拌し、次に濾過した。濾過ケーキを乾燥させて、灰白色固体として表題化合物を得た。
【０２９２】
中間体５６
エチル４−クロロ−５−（６−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０２９３】
【化９４】
2021528398.tif 000100
【０２９４】
塩化スルフリル（３５．１ｇ、２６０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４５０ｍＬ）中のエチル５−（６−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（４５．０ｇ、１１８ｍｍｏｌ、中間体５５）の溶液に滴下し、反応が完了するまで得られた混合物を室温で撹拌した。次に、混合物を氷浴中で冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を、内部温度を５〜１５℃に維持した速度で添加した。次に、水層のｐＨをｐＨ７に調整し、層を分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、層を分離し、水層をＤＣＭで逆抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、次に濃縮した。次に、濃縮物をヘプタンでスラリー化し、濾過し、濾過ケーキを吸引によって乾燥させて、灰白色固体として表題化合物を得た。
【０２９５】
中間体５７
エチル４−クロロ−１−エチル−５−（４−メチル−６−（（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０２９６】
【化９５】
2021528398.tif 000101
【０２９７】
エチル４−クロロ−５−（６−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ、中間体３７）、ＲｕＰｈｏｓ  Ｇ１前触媒（１９ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．４５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を容器内で合わせ、容器を排気し、窒素で３回バックフィルした。１，４−ジオキサン（０．９２ｍＬ）及び２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミン（０．１５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃で２４時間撹拌した。この後、混合物を冷却し、次にＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０→５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、淡黄色油状物として表題化合物を得た。
【０２９８】
中間体５８
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＳＲ）−２−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０２９９】
【化９６】
2021528398.tif 000102
【０３００】
エチル５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノール塩酸塩の代わりに、エチル４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体３４）及び（１ＲＳ，２ＳＲ，５ＲＳ）−２−（アミノメチル）−５−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−オール塩酸塩（中間体２６）を用いて、実施例１の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０３０１】
中間体５９、工程ａ
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０３０２】
【化９７】
2021528398.tif 000103
【０３０３】
ＮａＯＨ水溶液（３．４ｍＬ、１．０Ｍ、３．４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３．３ｍＬ）中のエチル４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、中間体３２）の溶液に添加し、混合物を６５℃で２０分間撹拌した。得られた溶液を冷却し、ｐＨを１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝４に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、各抽出後、水層のｐＨをｐＨ＝４に再調整した。有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に濃縮して表題化合物を得た。
【０３０４】
中間体５９、工程ｂ
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０３０５】
【化９８】
2021528398.tif 000104
【０３０６】
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３カルボン酸（１４６ｍｇ、９１％ｗ／ｗ、０．４１８ｍｍｏｌ、中間体５９、工程ａ）、（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミン塩酸塩（９５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、中間体１３）、及びＨＯＢｔ（５７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（０．８４ｍＬ）で希釈した後、ＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０→１００％アセトン／ヘキサン）によって精製し、無色フィルムとして表題化合物を得た。
【０３０７】
中間体６０
３−（４−クロロ−１−エチル−３−（（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン１−オキシド
【０３０８】
【化９９】
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【０３０９】
エチル４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの代わりに、４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（中間体５９、工程ｂ）を用いて、中間体３３の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０３１０】
中間体６１
３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−２−メチルブタン−２−アミン（α，α，α−トリフルオロトルエンの溶液）
【０３１１】
【化１００】
2021528398.tif 000106
【０３１２】
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の無水ＣｅＣｌ３（１５ｇ、６１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。この後、スラリーを−７８℃まで冷却し、Ｅｔ２Ｏ（３８ｍＬ、１．６Ｍ、６１ｍｍｏｌ）中のＭｅＬｉの溶液を添加し、得られた黄色混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロパンアミド（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、更にＴＨＦ（５ｍＬ）で反応器へ移送容器内の残渣を洗浄した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、１時間かけて２０℃まで温めた。この後、水（１．２ｍＬ）を添加し、混合物を室温に一晩維持した。次に、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を添加し、混合物を濾過した。濾過ケーキをＥｔ２Ｏで洗浄し、濾液及び洗浄物を合わせ、得られた溶液を大気圧下で−７８℃の受けフラスコ内に蒸留した。留出物を室温まで温め、１，４−ジオキサン（３．１ｍＬ、４．０Ｍ、１２ｍｍｏｌ）中のＨＣｌの溶液を添加し、得られた混合物を濃縮した。残渣をヘキサンに懸濁し、濾過し、固体を真空下で乾燥させて、自由流動性の無色固体として表題化合物のＨＣｌ塩を得た。塩（５００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を最小体積の水（０．２ｍＬ）に溶解し、次にＮａＯＨ（１２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。ＮａＯＨを溶解した後、混合物をα，α，α−トリフルオロトルエン（２×１ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、表題化合物のα，α，α−トリフルオロトルエン溶液（１．８５ｍＬ、１７％ｗ／ｗ、ｄ：１．１９ｇ／ｍＬ）を得た。
【０３１３】
中間体６２
フェニル３−ブロモ−４−エチルピリジン−１（４Ｈ）−カルボキシレート
【０３１４】
【化１０１】
2021528398.tif 000107
【０３１５】
フェニルクロロホルメート（９．７ｍＬ、７７．５ｍｍｏｌ）を、３−ブロモピリジン（１２．０ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７２０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（１９０ｍＬ）中のジメチルスルフィド（１８ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）の−２０℃混合物に添加し、得られた暗褐色混合物を５分間撹拌した。この後、ＴＨＦ中のＥｔＭｇＢｒ（３８ｍＬ、２．０Ｍ、７６ｍｍｏｌ）の溶液を、内部温度を−１５〜−２０℃に維持した速度で、１５分かけて滴下した。添加が完了した後、得られた淡黄色溶液を２時間かけて室温まで温めた。次に、溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＥｔ２Ｏで希釈した。層を混合し、次に分離し、有機層を２０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液及び２０％ＮＨ４ＯＨ水溶液（１：１ｖ／ｖ）の溶液で２回洗浄し、水で洗浄し、１０％ＨＣｌ水溶液で洗浄し、食塩水で洗浄し、次に無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、次に濃縮して黄色油状物として表題化合物を得て、これを次の工程で直接用いた。
【０３１６】
中間体６３
３−ブロモ−４−エチルピリジン
【０３１７】
【化１０２】
2021528398.tif 000108
【０３１８】
トルエン（７５ｍＬ）中のフェニル３−ブロモ−４−エチルピリジン−１（４Ｈ）−カルボキシレート（１８ｇ、前工程からの未精製、中間体６２）の溶液を、ＡｃＯＨ（５０ｍＬ）中のｏ−クロラニル（１８．７ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）の溶液に２０分かけて滴下し、得られた暗赤色溶液を室温で一晩維持した。次に、反応混合物をトルエン／Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍＬ、１：１ｖ／ｖ）及び１０％ＮａＯＨ水溶液で希釈した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を添加し、混合物を５分間撹拌した。次に、混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾液の層を分離し、有機層を１０％ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、次にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して再度濾過した。濾液の層を分離し、有機層を〜５０ｍＬの体積まで濃縮した。濃縮物を１０％ＨＣｌ水溶液（４×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を〜７０ｍＬの体積まで濃縮した。濃縮物を１５％ＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、次にＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０→３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、無色油状物として表題化合物を得た。
【０３１９】
中間体６４
エチル４−クロロ−１−エチル−５−（４−エチル−６−（（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０３２０】
【化１０３】
2021528398.tif 000109
【０３２１】
３−ブロモ−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジンの代わりに３−ブロモ−４−エチルピリジン（中間体６３）を用いて、中間体３４の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０３２２】
中間体６５
４−クロロ−１−エチル−５−（４−エチル−６−（（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０３２３】
【化１０４】
2021528398.tif 000110
【０３２４】
エチル５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの代わりに、エチル４−クロロ−１−エチル−５−（４−エチル−６−（（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体６４）を用いて、実施例１、工程ａの合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０３２５】
中間体６６
６−クロロ−４−メトキシニコチン酸
【０３２６】
【化１０５】
2021528398.tif 000111
【０３２７】
ＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬ、１．０Ｎ、２００ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）中のメチル６−クロロ−４−メトキシニコチネート（２０ｇ、９９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。この後、混合物を濃縮し、次に水で希釈した。混合物のｐＨを１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ２に調整し、次に混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して表題化合物を得た。
【０３２８】
中間体６７
６−クロロ−Ｎ，４−ジメトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド
【０３２９】
【化１０６】
2021528398.tif 000112
【０３３０】
トリエチルアミン（７．０ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（９３ｍＬ）中の６−クロロ−４−メトキシニコチン酸（２．６１５ｇ、１３．９４ｍｍｏｌ、中間体６６）の懸濁液に添加した。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３．７４ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．６４ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．０５ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で３日間撹拌した。この後、混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと水とに溶解した。層を混合し分離し、水層をＥｔＯＡｃで５回抽出した。有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０→２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、表題化合物を得た。
【０３３１】
中間体６８
１−（６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）エタン−１−オン
【０３３２】
【化１０７】
2021528398.tif 000113
【０３３３】
塩化メチルマグネシウム（１７ｍＬ、ＴＨＦ中３．０Ｍ、５１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ，４−ジメトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド（８．８８ｇ、３８．５ｍｍｏｌ、中間体６７）の０℃溶液に添加し、得られた混合物を０℃で３時間撹拌した後、徐々に室温まで温めた。室温に達すると、反応物を氷浴中に浸漬し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで５回抽出した。有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して表題化合物を得た。
【０３３４】
中間体６９
エチル４−（６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジオキソブタノエート
【０３３５】
【化１０８】
2021528398.tif 000114
【０３３６】
ＴＨＦ（３７ｍＬ）中の１−（６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）エタン−１−オン（６．８４ｇ、３６．８ｍｍｏｌ、中間体６８）の溶液を、ＴＨＦ（１４５ｍＬ）中のＬｉＨＭＤＳ（４６ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、４６ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に添加し、得られた溶液を３０分間撹拌した。次に、シュウ酸ジエチル（６．２ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、−７８℃で１０分間撹拌した後、反応混合物を３時間かけて室温まで温めた。次に、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をエーテルで粉砕し、濾過し、吸引によって乾燥させて表題化合物を得た。
【０３３７】
中間体７０
エチル５−（６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０３３８】
【化１０９】
2021528398.tif 000115
【０３３９】
エチル４−（６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジオキソブタノエート（８．８１ｇ、３０．８ｍｍｏｌ、中間体６９）、エチルヒドラジンオキサレート（５．２６ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）、及び酢酸（１００ｍＬ）を合わせ、１００℃で２時間撹拌した。この後、混合物を室温まで冷却し、次に濃縮した。残渣を水で希釈し、混合物を氷浴中で冷却した。６Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を添加して混合物のｐＨを中和し、次にＥｔＯＡｃを添加した。層を混合し分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０→５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、表題化合物を得た。
【０３４０】
中間体７１
エチル４−クロロ−５−（６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０３４１】
【化１１０】
2021528398.tif 000116
【０３４２】
二塩化スルフリル（０．８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のエチル５−（６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（２．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ、中間体７０）の溶液に添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０→４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、表題化合物を得た。
【０３４３】
中間体７２
エチル４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０３４４】
【化１１１】
2021528398.tif 000117
【０３４５】
４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−アミンの代わりに１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−アミンを用いて、中間体３４の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０３４６】
中間体７３
エチル（Ｒ）−４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０３４７】
【化１１２】
2021528398.tif 000118
【０３４８】
４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−アミンの代わりに（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−アミンを用いて、中間体３４の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０３４９】
中間体７４
エチル（Ｓ）−４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０３５０】
【化１１３】
2021528398.tif 000119
【０３５１】
４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−アミンの代わりに（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−アミンを用いて、中間体３４の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０３５２】
中間体７５
エチル（Ｒ）−４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０３５３】
【化１１４】
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【０３５４】
４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−アミンの代わりに（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミンを用いて、中間体３４の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０３５５】
中間体７６
エチル５−（６−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０３５６】
【化１１５】
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【０３５７】
４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−アミンの代わりに２−メチルプロパン−２−アミンを用いて、中間体３４の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０３５８】
中間体７７
エチル４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（１，１，１−トリフルオロ−３−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０３５９】
【化１１６】
2021528398.tif 000122
【０３６０】
４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−アミンの代わりに１，１，１−トリフルオロ−３−メチルブタン−２−アミンを用いて、中間体３４の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０３６１】
中間体７８
エチル４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（ネオペントイルアミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０３６２】
【化１１７】
2021528398.tif 000123
【０３６３】
ジイソプロピルエチルアミン（０．０４８ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒｏＰ（登録商標）（４６ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、及び２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（０．０２５ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の３−（４−クロロ−３−（エトキシカルボニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン１−オキシド（２７ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、中間体３３）の溶液に添加し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。この後、混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０→５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、無色フィルムとして表題化合物を得た。
【０３６４】
中間体７９
４−クロロ−５−（６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０３６５】
【化１１８】
2021528398.tif 000124
【０３６６】
（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミン塩酸塩の代わりに、（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−オール塩酸塩（中間体９）を用いて、中間体８７の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０３６７】
中間体８０
４−クロロ−５−（６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０３６８】
【化１１９】
2021528398.tif 000125
【０３６９】
エチル５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの代わりに、エチル４−クロロ−５−（６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体５１）を用いて、実施例１の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０３７０】
中間体８１
４−クロロ−５−（６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０３７１】
【化１２０】
2021528398.tif 000126
【０３７２】
エチル５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノール塩酸塩の代わりに、エチル４−クロロ−５−（６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体５１）及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミン塩酸塩（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０３７３】
中間体８２
エチル４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（４，４，４−トリフルオロブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０３７４】
【化１２１】
2021528398.tif 000127
【０３７５】
４，４，４−トリフルオロブタン−１−アミンの代わりに４，４，４−トリフルオロブタン−２−アミン、並びに４−クロロ−５−（６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの代わりに、エチル４−クロロ−５−（６−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体５６）を用いて、実施例３４の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０３７６】
中間体８３
エチル４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（１，１，１−トリフルオロペンタン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０３７７】
【化１２２】
2021528398.tif 000128
【０３７８】
４，４，４−トリフルオロブタン−１−アミンの代わりに１，１，１−トリフルオロペンタン−３−アミン塩酸塩、並びに４−クロロ−５−（６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの代わりに、エチル４−クロロ−５−（６−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体５６）を用いて、実施例３４の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０３７９】
中間体８４
エチル４−クロロ−５−（６−（（１−シクロプロピル−３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０３８０】
【化１２３】
2021528398.tif 000129
【０３８１】
４，４，４−トリフルオロブタン−１−アミンの代わりに１−シクロプロピル−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−アミン塩酸塩、並びに４−クロロ−５−（６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの代わりに、エチル４−クロロ−５−（６−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体５６）を用いて、実施例３４の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０３８２】
中間体８５
エチル４−クロロ−５−（６−（（１−シクロプロピルプロパン−２−イル）アミノ）−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０３８３】
【化１２４】
2021528398.tif 000130
【０３８４】
４，４，４−トリフルオロブタン−１−アミンの代わりに１−シクロプロピルプロパン−２−アミン、並びに４−クロロ−５−（６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの代わりに、エチル４−クロロ−５−（６−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体５６）を用いて、実施例３４の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０３８５】
中間体８６
エチル４−クロロ−５−（６−（（１−シクロプロピル−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０３８６】
【化１２５】
2021528398.tif 000131
【０３８７】
４，４，４−トリフルオロブタン−１−アミンの代わりに１−シクロプロピル−２−メチルプロパン−２−アミン塩酸塩、並びに４−クロロ−５−（６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの代わりに、エチル４−クロロ−５−（６−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体５６）を用いて、実施例３４の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０３８８】
中間体８７
４−クロロ−５−（６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０３８９】
【化１２６】
2021528398.tif 000132
【０３９０】
エチル５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノール塩酸塩の代わりに、エチル４−クロロ−５−（６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体７１）及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミン塩酸塩（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０３９１】
中間体８８
４−クロロ−５−（６−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０３９２】
【化１２７】
2021528398.tif 000133
【０３９３】
エチル５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの代わりに、エチル４−クロロ−５−（６−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体３７）を用いて、実施例１の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０３９４】
中間体８９
４−クロロ−１−エチル−５−（４−メトキシ−６−（（（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０３９５】
【化１２８】
2021528398.tif 000134
【０３９６】
４，４，４−トリフルオロブタン−１−アミンの代わりに（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メタンアミンを用いて、実施例３４の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０３９７】
中間体９０
４−クロロ−５−（６−（（２，２−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−４−メトキシピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０３９８】
【化１２９】
2021528398.tif 000135
【０３９９】
４，４，４−トリフルオロブタン−１−アミンの代わりに２，２−ジフルオロシクロヘキサン−１−アミン塩酸塩を用いて、実施例３４の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０４００】
中間体９１
１−エチル−５−（４−メトキシ−６−（（（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０４０１】
【化１３０】
2021528398.tif 000136
【０４０２】
４−クロロ−１−エチル−５−（４−メトキシ−６−（（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの代わりに、４−クロロ−１−エチル−５−（４−メトキシ−６−（（（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（中間体８９）を用いて、実施例４３の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０４０３】
中間体９２
４−クロロ−５−（６−（（３，３−ジフルオロシクロペンチル）アミノ）−４−メトキシピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０４０４】
【化１３１】
2021528398.tif 000137
【０４０５】
４，４，４−トリフルオロブタン−１−アミンの代わりに３，３−ジフルオロシクロペンタン−１−アミン塩酸塩を用いて、実施例３４の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０４０６】
中間体９３
４−クロロ−５−（６−（（２，２−ジフルオロシクロペンチル）アミノ）−４−メトキシピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０４０７】
【化１３２】
2021528398.tif 000138
【０４０８】
４，４，４−トリフルオロブタン−１−アミンの代わりに２，２−ジフルオロシクロペンタン−１−アミン塩酸塩を用いて、実施例３４の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０４０９】
中間体９４
４−クロロ−１−エチル−５−（４−メトキシ−６−（（２−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０４１０】
【化１３３】
2021528398.tif 000139
【０４１１】
４，４，４−トリフルオロブタン−１−アミンの代わりに２−（トリフルオロメチル）シクロヘキサン−１−アミンを用いて、実施例３４の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０４１２】
中間体９５
４−クロロ−１−エチル−５−（４−メトキシ−６−（（３−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０４１３】
【化１３４】
2021528398.tif 000140
【０４１４】
４，４，４−トリフルオロブタン−１−アミンの代わりに３−（トリフルオロメチル）シクロヘキサン−１−アミンを用いて、実施例３４の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０４１５】
中間体９６
３−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）ピリジン
【０４１６】
【化１３５】
2021528398.tif 000141
【０４１７】
Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（登録商標）（５．９ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７０ｍＬ）中の３−ブロモピリジン−４−カルボキサルデヒド（３．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。０℃で３時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物を室温まで温めた。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。有機物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、表題化合物を得た。
【０４１８】
中間体９７
エチル４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメチル）−６−（（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０４１９】
【化１３６】
2021528398.tif 000142
【０４２０】
３−ブロモ−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジンの代わりに３−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）ピリジン（中間体９６）を用いて、中間体３４の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０４２１】
中間体９８
エチル（Ｒ）−４−クロロ−１−エチル−５−（４−メトキシ−６−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０４２２】
【化１３７】
2021528398.tif 000143
【０４２３】
エチル４−クロロ−５−（６−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート及び２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミンの代わりに、エチル４−クロロ−５−（６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体７１）及び（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミンを用いて、中間体５７の合成について記載したように表題化合物を調製した。
【０４２４】
実施例１、工程ａ
５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０４２５】
【化１３８】
2021528398.tif 000144
【０４２６】
ＮａＯＨ水溶液（０．６１ｍＬ、１．０Ｍ、０．６１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（０．６１ｍＬ）中のエチル５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（７１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、中間体３５）の溶液に添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた溶液のｐＨを１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝４に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、各抽出後、水層のｐＨをｐＨ＝４に再調整した。有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に濃縮して淡黄色フィルムとして表題化合物を得た。
【０４２７】
実施例１、工程ｂ
５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０４２８】
【化１３９】
2021528398.tif 000145
【０４２９】
５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３７ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、９１重量％、実施例１、工程ａ）及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノール塩酸塩（２１ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、中間体９）をＤＭＦ（０．４ｍＬ）で希釈し、次に、ＤＩＰＥＡ（０．０３１ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２９ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。この後、得られた溶液をＭｅＯＨで希釈し、濾過し、次に分取ＨＰＬＣ（Ｉｎｅｒｓｉｌ  ＯＤＳ−３、５→９５％ＭｅＣＮ／水、０．０５％ＴＦＡ）によって精製して、無色固体として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９−６．４８（ｍ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、５．６０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．０２−３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．５３−３．３７（ｍ，２Ｈ）、２．８７−２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｑ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．１８−２．０９（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．０３−１．９２（ｍ，４Ｈ）、１．６７（ｓ，６Ｈ）、１．４７−１．３５（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６２６．２。
【０４３０】
実施例２
４−クロロ−１−エチル−５−（４−メチル−６−（（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０４３１】
【化１４０】
2021528398.tif 000146
【０４３２】
エチル５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノール塩酸塩の代わりに、エチル４−クロロ−１−エチル−５−（４−メチル−６−（（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体５７）及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミン塩酸塩（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．２７（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、４．１０−３．８９（ｍ，４Ｈ）、３．４０−３．２９（ｍ，２Ｈ）、２．８８−２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．３２−２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．１１−２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．７４−１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．６０（ｑｄ，Ｊ＝１３．１、３．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．１４（ｑｄ，Ｊ＝１３．３、３．５Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５８６．２。
【０４３３】
実施例３
４−クロロ−１−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−５−（４−メチル−６−（（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０４３４】
【化１４１】
2021528398.tif 000147
【０４３５】
エチル５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの代わりに、エチル４−クロロ−１−エチル−５−（４−メチル−６−（（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体５７）を用いて、実施例１の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．４６（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、４．１０−３．９０（ｍ，４Ｈ）、３．５３−３．４２（ｍ，２Ｈ）３．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）２．８６−２．７８（ｍ，１Ｈ）２．８４（ｓ，３Ｈ）２．２７（ｓ，３Ｈ）２．１６−２．０９（ｍ，２Ｈ）２．０３−１．９２（ｍ，４Ｈ）１．４６（ｔｄ，Ｊ＝１３．８、３．６Ｈｚ，２Ｈ）１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６０２．２。
【０４３６】
実施例４
４−クロロ−１−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−５−（４−メチル−６−（（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０４３７】
【化１４２】
2021528398.tif 000148
【０４３８】
エチル４−クロロ−５−（６−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート及び２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミンの代わりに、４−クロロ−５−（６−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（中間体８８）及び１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−アミンを用いて、中間体５７の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、４．７０（ｓ，１Ｈ）、４．０５−３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．５１−３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．０６（ｓ，１Ｈ）、２．８４−２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．１６−２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、２．０３−１．９３（ｍ，４Ｈ）、１．７０（ｓ，３Ｈ）、１．６９（ｓ，３Ｈ）、１．４７−１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５８０．２。
【０４３９】
実施例５
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０４４０】
【化１４３】
2021528398.tif 000149
【０４４１】
エチル５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノール塩酸塩の代わりに、エチル４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体３４）及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミン塩酸塩（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９−６．４６（ｍ，１Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、４．０７−３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．４０−３．２９（ｍ，２Ｈ）、２．８７−２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．８０−２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．３１−２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．１０−２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．７４−１．５４（ｍ，９Ｈ）、１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．１４（ｑｄ，Ｊ＝１３．２、３．５Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６３０．１。
【０４４２】
実施例６
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（（１Ｓ＊，２Ｓ＊，４Ｓ＊）−１，２−ジヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０４４３】
【化１４４】
2021528398.tif 000150
【０４４４】
エチル５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノール塩酸塩の代わりに、エチル４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体３４）及び（１Ｓ＊，２Ｓ＊，４Ｓ＊）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１，２−ジオール塩酸塩（中間体２４）を用いて、実施例１の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９−６．４６（ｍ，１Ｈ）、６．５４（ｍ，１Ｈ）、４．０９−３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．２、１２．６、８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５、４．７、１．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．１１（ｔｄ，Ｊ＝１３．７、５．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．８８−２．６６（ｍ，６Ｈ）、２．３０−２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．０９−２．０２（ｍ，１Ｈ）、２．０１−１．８７（ｍ，３Ｈ）、１．６６（ｓ，３Ｈ）、１．６５（ｓ，３Ｈ）、１．５７−１．４８（ｍ，１Ｈ）、１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６６２．２。
【０４４５】
実施例７
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−１，２−ジヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０４４６】
【化１４５】
2021528398.tif 000151
【０４４７】
エチル５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノール塩酸塩の代わりに、エチル４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体３４）及び（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１，２−ジオール塩酸塩（中間体２３）を用いて、実施例１の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０−６．４８（ｍ，１Ｈ）、６．５６（ａｐｐａｒ  ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．８１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．０８−３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．２、１２．１、８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５、４．７、１．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１、１２．７、５．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．８９−２．８０（ｍ，４Ｈ）、２．８０−２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．２９−２．２３（ｍ，１Ｈ）、２．０８−２．０２（ｍ，１Ｈ）、２．０１−１．８６（ｍ，３Ｈ）、１．６６（ｓ，３Ｈ）、１．６５（ｓ，３Ｈ）、１．５７−１．４８（ｍ，１Ｈ）、１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６６２．２。
【０４４８】
実施例８
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１Ｒ＊，２Ｓ＊，４Ｓ＊）−２−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０４４９】
【化１４６】
2021528398.tif 000152
【０４５０】
実施例９
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１Ｓ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−２−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０４５１】
【化１４７】
2021528398.tif 000153
【０４５２】
中間体５８を、キラル固定相（（Ｓ，Ｓ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ  １、５０％ＣＯ２、５０％ｉ−ＰｒＯＨ）を用いてＳＦＣによって精製し、一対のエナンチオマーを得た。最初に溶出する異性体は実施例８であり、２番目に溶出する異性体、実施例９であった。実施例８：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１８−８．１４（ｍ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝７２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、５．１７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１−３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．４５−３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．３７−３．２４（ｍ，２Ｈ）、３．１７−３．００（ｍ，３Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、２．２５−２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．０５−１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．８６（ｄｑ，Ｊ＝１３．５、３．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．４８（ｓ，６Ｈ）、１．４６−１．３９（ｍ，１Ｈ）、１．３８−１．２６（ｍ，５Ｈ）、１．０９（ｑｄ，Ｊ＝１３．３、３．６Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６４６．２。実施例９：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１８−８．１４（ｍ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、５．１７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１−３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．４５−３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．３７−３．２４（ｍ，２Ｈ）、３．１７−３．００（ｍ，３Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、２．２５−２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．０５−１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．８６（ｄｑ，Ｊ＝１３．５、３．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．４８（ｓ，６Ｈ）、１．４６−１．３９（ｍ，１Ｈ）、１．３８−１．２６（ｍ，５Ｈ）、１．０９（ｑｄ，Ｊ＝１３．３、３．６Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６４６．２。
【０４５３】
実施例１０
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０４５４】
【化１４８】
2021528398.tif 000154
【０４５５】
ｐ−トルエンスルホン無水物（８３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、３−（４−クロロ−１−エチル−３−（（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン１−オキシド（６８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、中間体６０）及びＣＨＣｌ３（０．６４ｍＬ）中の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−アミン（０．０７０ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）の０〜５℃溶液に添加した。得られた不均質混合物を０〜５℃で３０分間撹拌した後、更にＣＨＣｌ３（０．７ｍＬ）を添加し、濃い混合物を３時間かけて室温まで温めた。次に、混合物を１．５時間６０℃まで温めた後、更に１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−アミン（０．０３０ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸無水物（２２ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を６０℃で１５時間続けた。この後、混合物を冷却し、次に、ＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、ＭｅＯＨで希釈し、次に、分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３０→１００％ＭｅＣＮ／水、０．０５％ＴＦＡ）によって精製されることによって精製し、凍結乾燥後に無色粉末を得た。この粉末をシリカゲルクロマトグラフィー（４０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、無色固体として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０６（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２−６．３９（ｍ，１Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、６．０５−５．９５（ｍ，１Ｈ）、５．１６（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６−３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．４０−３．３０（ｍ，２Ｈ）、２．８８−２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．３２−２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．１１−２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．７４−１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．６５−１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．１４（ｑｄ，Ｊ＝１３．２、３．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６５６．２。
【０４５６】
実施例１１
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０４５７】
【化１４９】
2021528398.tif 000155
【０４５８】
（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミン塩酸塩の代わりに（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−オール塩酸塩（中間体９）を用いて、実施例１０の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２−６．４１（ｍ，１Ｈ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、６．０４−５．９６（ｍ，１Ｈ）、５．１９（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７−３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．５２−３．４２（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｓ，１Ｈ）、２．８５−２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．１６−２．０９（ｍ，２Ｈ）、２．０３−１．９３（ｍ，４Ｈ）、１．４９−１．３７（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６７２．１。
【０４５９】
実施例１２
５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−４−メチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０４６０】
【化１５０】
2021528398.tif 000156
【０４６１】
（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−オール塩酸塩の代わりに（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミン塩酸塩（中間体１３）を用いて、実施例１、工程ｂの合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７−６．４７（ｍ，１Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、６．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０１−３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．３７−３．２７（ｍ，２Ｈ）、２．８７−２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｑ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．３２−２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、２．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．６、３．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．７２−１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．６７（ｓ，６Ｈ）、１．６０（ｑｄ，Ｊ＝１３．０、３．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．１３（ｑｄ，Ｊ＝１３．２、３．５Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６１０．３。
【０４６２】
実施例１３
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−２−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０４６３】
【化１５１】
2021528398.tif 000157
【０４６４】
４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−アミン及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミン塩酸塩の代わりに、３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−２−メチルブタン−２−アミン溶液（中間体６１）及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−オール塩酸塩（中間体９）を用いて、実施例５の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．３８（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｄｄ，Ｊ＝７１．０、６９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９−３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．５４−３．４１（ｍ，２Ｈ）、２．８６−２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．１７−２．０８（ｍ，２Ｈ）、２．０２−１．９１（ｍ，４Ｈ）、１．７７（ｓ，６Ｈ）、１．５０−１．３９（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６８２．２。
【０４６５】
実施例１４
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−２−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０４６６】
【化１５２】
2021528398.tif 000158
【０４６７】
４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−アミンの代わりに３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−２−メチルブタン−２−アミン溶液（中間体６１）を用いて、実施例５の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．２３（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、６．６４（ｄｄ，Ｊ＝７１．２、６９．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７−３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．４０−３．２９（ｍ，２Ｈ）、２．８８−２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．３２−２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．１０−２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．７７（ｓ，６Ｈ）、１．７４−１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．６０（ｑｄ，Ｊ＝１３．０、３．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．１４（ｑｄ，Ｊ＝１３．２、３．５Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６６６．１。
【０４６８】
実施例１５
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０４６９】
【化１５３】
2021528398.tif 000159
【０４７０】
エチル５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの代わりに、エチル４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体３４）を用いて、実施例１の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４−６．３４（ｍ，１Ｈ）、６．１６（ｓ，１Ｈ）、４．６６（ｓ，１Ｈ）、４．０７−３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．５２−３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｓ，１Ｈ）、３．０８−２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．８５−２．７６（ｍ，４Ｈ）、２．１７−２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．０４−１．９３（ｍ，４Ｈ）、１．６１−１．５６（ｍ，６Ｈ）、１．４８−１．３７（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６４６．２。
【０４７１】
実施例１６
４−クロロ−１−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−５−（４−イソプロピル−６−（（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０４７２】
【化１５４】
2021528398.tif 000160
【０４７３】
エチル５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの代わりに、エチル４−クロロ−１−エチル−５−（４−イソプロピル−６−（（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体４２）を用いて、実施例１の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、４．０５−３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．９６−３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１４．１、６．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１４．１、６．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８７−２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、２．７３−２．６１（ｍ，３Ｈ）、２．１７−２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．０４−１．９２（ｍ，４Ｈ）、１．７０（ｓ，６Ｈ）、１．５１−１．４１（ｍ，５Ｈ）、１．２５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６２２．３。
【０４７４】
実施例１７
４−クロロ−１−エチル−５−（４−イソプロピル−６−（（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０４７５】
【化１５５】
2021528398.tif 000161
【０４７６】
エチル５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノール塩酸塩の代わりに、エチル４−クロロ−１−エチル−５−（４−イソプロピル−６−（（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体４２）及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミン塩酸塩（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、４．０３−３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．９５−３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．４１−３．３０（ｍ，２Ｈ）、２．８８−２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．７３−２．６１（ｍ，３Ｈ）、２．３２−２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．１１−２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．７４−１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．６９（ｓ，６Ｈ）、１．６０（ｑｄ，Ｊ＝１２．９、３．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．２０−１．１０（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６０６．３。
【０４７７】
実施例１８
４−クロロ−１−エチル−５−（４−エチル−６−（（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０４７８】
【化１５６】
2021528398.tif 000162
【０４７９】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．５ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノール塩酸塩（１．７４ｇ、７．１４ｍｍｏｌ、中間体９）を、４−クロロ−１−エチル−５−（４−エチル−６−（（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２．７２ｇ、６．４９ｍｍｏｌ、中間体６５）、ＨＯＢｔ（９２０ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）、及びＭｅＣＮ（１３ｍＬ）中のＥＤＣＩ（１．３１ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、混合物を室温で１９時間撹拌した。この後、混合物を十分な水で希釈して均質にし、次に混合物が再び不均質になるまで更に水を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、濃いスラリーになった。このスラリーを濾過し、濾過ケーキを水で洗浄した。次に、濾過ケーキを水に懸濁し、１５分間撹拌し、次に濾過した。濾過ケーキを水で洗浄し、次に吸引によって乾燥させて、無色固体として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．３１（ｓ，１Ｈ）、４．５１（ｓ，１Ｈ）、４．０３−３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．５３−３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．１６（ｓ，１Ｈ）、３．１２−２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．９４−２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．３７−２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．１７−２．０９（ｍ，２Ｈ）、２．０５−１．９２（ｍ，４Ｈ）、１．５８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，６Ｈ）、１．４４（ｔｄ，Ｊ＝１３．８、３．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．０６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６０８．２。
【０４８０】
実施例１９
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０４８１】
【化１５７】
2021528398.tif 000163
【０４８２】
エチル４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミン塩酸塩の代わりに、エチル４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体７２）及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−オール塩酸塩（中間体９）を用いて、中間体５９の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．００（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１−６．３１（ｍ，１Ｈ）、６．４０（ｓ，１Ｈ）、４．９０（ｓ，１Ｈ）、４．０８−３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．４７（ｄｄ，Ｊ＝６．３、２．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．０２（ｓ，１Ｈ）、２．８６−２．７３（ｍ，４Ｈ）、２．１８−２．０７（ｍ，２Ｈ）、２．０４−１．９０（ｍ，４Ｈ）、１．７１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、１．４９−１．３６（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６３２．２。
【０４８３】
実施例２０
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０４８４】
【化１５８】
2021528398.tif 000164
【０４８５】
エチル４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの代わりにエチル４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体７２）を用いて、中間体５９の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．００（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５０（ｄｄ，Ｊ＝７３．９、７０．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４０（ｓ，１Ｈ）、４．９０（ｓ，１Ｈ）、４．０７−３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．９０−２．７６（ｍ，４Ｈ）、２．３５−２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．１２−２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．７６−１．５０（ｍ，１０Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．２０−１．０５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６１６．２。
【０４８６】
実施例２１
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０４８７】
【化１５９】
2021528398.tif 000165
【０４８８】
エチル４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの代わりにエチル（Ｒ）−４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体７３）を用いて、中間体５９の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０３−７．９７（ｍ，１Ｈ）、６．９７−６．８９（ｍ，１Ｈ）、６．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝７３．７、６９．９、２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．３２（ｓ，１Ｈ）、４．７７−４．６６（ｍ，１Ｈ）、４．０８−３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９１−２．７６（ｍ，４Ｈ）、２．３４−２．２１（ｍ，２Ｈ）、２．１３−１．９２（ｍ，３Ｈ）、１．７７−１．５０（ｍ，３Ｈ）、１．４４−１．３４（ｍ，３Ｈ）、１．２１−１．０３（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６１６．２。
【０４８９】
実施例２２
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４Ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０４９０】
【化１６０】
2021528398.tif 000166
【０４９１】
エチル４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミン塩酸塩の代わりに、エチル（Ｒ）−４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体７３）及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−オール塩酸塩（中間体９）を用いて、中間体５９の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０２−７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．２５−７．１９（ｍ，１Ｈ）、６．７３−６．３４（ｍ，１Ｈ）、６．３２（ｓ，１Ｈ）、４．８９−４．６７（ｍ，２Ｈ）、４．０８−３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．５２−３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．０７−３．０１（ｍ，１Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．８１−２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．１８−２．０８（ｍ，２Ｈ）、２．０６−１．９１（ｍ，５Ｈ）、１．７１−１．５９（ｍ，１Ｈ）、１．４９−１．３６（ｍ，５Ｈ）、１．０９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６３２．２。
【０４９２】
実施例２３
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４Ｓ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０４９３】
【化１６１】
2021528398.tif 000167
【０４９４】
エチル４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの代わりにエチル（Ｓ）−４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体７４）を用いて、中間体５９の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０４−７．９７（ｍ，１Ｈ）、６．９７−６．８８（ｍ，１Ｈ）、６．７４−６．３３（ｍ，１Ｈ）、６．３１（ｓ，１Ｈ）、４．７１（ｓ，２Ｈ）、４．０７−３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．８８−２．７６（ｍ，４Ｈ）、２．３３−２．２３（ｍ，２Ｈ）、２．１２−２．０５（ｍ，２Ｈ）、２．０３−１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．７６−１．５６（ｍ，４Ｈ）、１．３９（ｔｄ，Ｊ＝７．２、１．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．２０−１．０４（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６１６．２。
【０４９５】
実施例２４
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４Ｒ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０４９６】
【化１６２】
2021528398.tif 000168
【０４９７】
エチル４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミン塩酸塩の代わりに、エチル（Ｓ）−４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体７４）及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−オール塩酸塩（中間体９）を用いて、中間体５９の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０３−７．９７（ｍ，１Ｈ）、７．２５−７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．７３−６．３５（ｍ，１Ｈ）、６．３３−６．３０（ｓ，１Ｈ）、４．７２（ｓ，２Ｈ）、４．０８−３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．５１−３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．０６−２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．８２−２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．２０−２．０８（ｍ，２Ｈ）、２．０７−１．９０（ｍ，５Ｈ）、１．７２−１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．４９−１．３５（ｍ，５Ｈ）、１．０９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６３２．２。
【０４９８】
実施例２５
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０４９９】
【化１６３】
2021528398.tif 000169
【０５００】
エチル４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの代わりにエチル（Ｒ）−４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体７５）を用いて、中間体５９の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｓ，１Ｈ）、６．９７−６．８９（ｍ，１Ｈ）、６．７２−６．３２（ｍ，１Ｈ）、６．３１（ｓ，１Ｈ）、５．０８−４．６９（ｍ，２Ｈ）、４．０９−３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９０−２．７７（ｍ，４Ｈ）、２．２８（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．０７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．７７−１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．６５−１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．４８−１．４２（ｍ，３Ｈ）、１．４２−１．３５（ｍ，３Ｈ）、１．２１−１．０６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６０２．２。
【０５０１】
実施例２６
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０５０２】
【化１６４】
2021528398.tif 000170
【０５０３】
エチル４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミン塩酸塩の代わりに、エチル（Ｒ）−４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体７５）及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−オール塩酸塩（中間体９）を用いて、中間体５９の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．２５−７．１７（ｍ，１Ｈ）、６．７３−６．３３（ｍ，１Ｈ）、６．３１（ｓ，１Ｈ）、５．０７−４．７１（ｍ，２Ｈ）、４．０８−３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．５４−３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．０７−２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．８２−２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．１８−２．０７（ｍ，２Ｈ）、２．０４−１．８９（ｍ，４Ｈ）、１．５０−１．３４（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６１８．２。
【０５０４】
実施例２７
５−（６−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−４−クロロ−１−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０５０５】
【化１６５】
2021528398.tif 000171
【０５０６】
エチル４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミン塩酸塩の代わりに、エチル５−（６−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体７６）及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−オール塩酸塩（中間体９）を用いて、中間体５９の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．２５−７．１９（ｍ，１Ｈ）、６．４９（ｄｄ，Ｊ＝７４．３、７０．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．２１（ｓ，１Ｈ）、４．０９−３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．５１−３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．０７（ｓ，１Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．８１−２．７３（ｍ，１Ｈ）、２．１９−２．０８（ｍ，２Ｈ）、２．０６−１．８９（ｍ，４Ｈ）、１．５０−１．４５（ｍ，１０Ｈ）、１．４６−１．３６（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５７８．３。
【０５０７】
実施例２８
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（１，１，１−トリフルオロ−３−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０５０８】
【化１６６】
2021528398.tif 000172
【０５０９】
エチル４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミン塩酸塩の代わりに、エチル４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（１，１，１−トリフルオロ−３−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体７７）及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−オール塩酸塩（中間体９）を用いて、中間体５９の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０２−７．９７（ｍ，１Ｈ）、７．２５−７．１９（ｍ，１Ｈ）、６．５４（ｄｄ，Ｊ＝７３．８、７０．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３３（ｓ，１Ｈ）、４．９６−４．７１（ｍ，２Ｈ）、４．０９−３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．５３−３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．０７−２．９７（ｍ，１Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．８１−２．７３（ｍ，１Ｈ）、２．３４−２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．２０−２．０６（ｍ，２Ｈ）、２．０４−１．９０（ｍ，４Ｈ）、１．４９−１．３５（ｍ，５Ｈ）、１．０８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６４６．２
【０５１０】
実施例２９
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（（Ｒ＊）−１，１，１−トリフルオロ−３−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４Ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０５１１】
【化１６７】
2021528398.tif 000173
【０５１２】
実施例３０
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（（Ｓ＊）−１，１，１−トリフルオロ−３−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４Ｒ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０５１３】
【化１６８】
2021528398.tif 000174
【０５１４】
実施例２８を、キラル固定相（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、１０％ＭｅＯＨ、９０％ＣＯ２、０．２％ｉ−ＰｒＮＨ２）を用いてＳＦＣによって精製し、一対のエナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは実施例２９であり、２番目に溶出するエナンチオマーは実施例３０であった。実施例２９：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０２−７．９７（ｍ，１Ｈ）、７．２５−７．１９（ｍ，１Ｈ）、６．５４（ｄｄ，Ｊ＝７３．９、７０．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３２（ｓ，１Ｈ）、４．９４−４．７５（ｍ，２Ｈ）、４．０８−３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．５３−３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．０８−２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．８９−２．７４（ｍ，４Ｈ）、２．３３−２．２１（ｍ，１Ｈ）、２．１９−２．０８（ｍ，２Ｈ）、２．０６−１．９０（ｍ，４Ｈ）、１．４９−１．３６（ｍ，５Ｈ）、１．０８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６４６．２。実施例３０：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０２−７．９７（ｍ，１Ｈ）、７．２５−７．１９（ｍ，１Ｈ）、６．７４−６．３５（ｍ，１Ｈ）、６．３３（ｓ，１Ｈ）、４．９７−４．７０（ｍ，２Ｈ）、４．１０−３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．５３−３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．０７−２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．８９−２．７４（ｍ，４Ｈ）、２．３６−２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．２０−２．０７（ｍ，２Ｈ）、２．０７−１．８９（ｍ，４Ｈ）、１．５０−１．３４（ｍ，５Ｈ）、１．１４−１．０２（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６４６．２。
【０５１５】
実施例３１
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（ネオペントイルアミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０５１６】
【化１６９】
2021528398.tif 000175
【０５１７】
エチル４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミン塩酸塩の代わりに、エチル４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（ネオペントイルアミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体７８）及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−オール塩酸塩（中間体９）を用いて、中間体５９の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４（ｄｄ，Ｊ＝７４．３、７０．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．１９（ｓ，１Ｈ）、５．０７−４．９３（ｍ，１Ｈ）、４．０９−３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．５２−３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．１９−３．０７（ｍ，３Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．８２−２．７３（ｍ，１Ｈ）、２．１８−２．０７（ｍ，２Ｈ）、２．０３−１．８９（ｍ，４Ｈ）、１．５１−１．３３（ｍ，５Ｈ）、１．０３（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５９２．３。
【０５１８】
実施例３２
４−クロロ−５−（４−（１，１−ジフルオロエチル）−６−（（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０５１９】
【化１７０】
2021528398.tif 000176
【０５２０】
エチル５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノール塩酸塩の代わりに、エチル４−クロロ−５−（４−（１，１−ジフルオロエチル）−６−（（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体４６）及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミン塩酸塩（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８４（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８−６．６２（ｍ，１Ｈ）、４．００−３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．０７−２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．９１−２．７７（ｍ，５Ｈ）、２．５３（ｂｒ  ｓ，ＮＨプラス余剰水）、２．２９（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．０８（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．７７−１．５３（ｍ，１２Ｈ）、１．３７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．１４（ｑｄ，Ｊ＝１３．１、３．５Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６２８．３。
【０５２１】
実施例３３
４−クロロ−５−（４−（１，１−ジフルオロエチル）−６−（（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０５２２】
【化１７１】
2021528398.tif 000177
【０５２３】
エチル５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの代わりに、エチル４−クロロ−５−（４−（１，１−ジフルオロエチル）−６−（（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体４６）を用いて、実施例１の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．２９−７．２６（ｍ，１Ｈ）、６．６７−６．６４（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｄｄｔ，Ｊ＝３３．８、１３．８、７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．０６−２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．９１−２．７６（ｍ，５Ｈ）、２．４３（ｂｒ  ｓ，ＯＨ，ＮＨプラス余剰水）、２．１８−２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．０４−１．９３（ｍ，４Ｈ）、１．７１（ｔ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．６１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，６Ｈ）、１．４９−１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６４４．２。
【０５２４】
実施例３４
４−クロロ−１−エチル−５−（４−メトキシ−６−（（４，４，４−トリフルオロブチル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０５２５】
【化１７２】
2021528398.tif 000178
【０５２６】
４−クロロ−５−（６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ、中間体８７）、ＲｕＰｈｏｓ  Ｇ１前触媒（１６．６５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１０．６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．３１７ｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）を容器内で合わせ、容器を排気し、アルゴンで３回バックフィルした。１，４−ジオキサン（１．８ｍＬ）及び４，４，４−トリフルオロブタン−１−アミン（０．０６ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃で３時間撹拌した。この後、混合物を室温まで冷却し、次にＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５→９９％ＭｅＣＮ／水、２０ｍＭ  ＮＨ４ＯＨ）によって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８４（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．９２（ｓ，１Ｈ）、４．７５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３−３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．５２−３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．３７−３．３０（ｍ，２Ｈ）、２．８６−２．７９（ｍ，４Ｈ）、２．３２−２．１９（ｍ，４Ｈ）、２．０７（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．９８−１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．７３−１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．６３−１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．１９−１．０８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５８０．２。
【０５２７】
実施例３５
４−クロロ−１−エチル−５−（４−メトキシ−６−（（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０５２８】
【化１７３】
2021528398.tif 000179
【０５２９】
４，４，４−トリフルオロブタン−１−アミンの代わりに２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エタン−１−アミン塩酸塩を用いて、実施例３４の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８４（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．９９（ｓ，１Ｈ）、５．０３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２−３．８６（ｍ，４Ｈ）、３．８５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．７０−３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．３８−３．２８（ｍ，２Ｈ）、２．８６−２．７９（ｍ，４Ｈ）、２．３１−２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．１０−２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．７３−１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．６３−１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．１８−１．０８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５９６．２。
【０５３０】
実施例３６
４−クロロ−１−エチル−５−（４−メトキシ−６−（（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロピル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０５３１】
【化１７４】
2021528398.tif 000180
【０５３２】
４，４，４−トリフルオロブタン−１−アミンの代わりに３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン−１−アミン塩酸塩を用いて、実施例３４の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８３（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．９３（ｓ，１Ｈ）、５．０３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５−３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．７９−３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．５３−３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．３７−３．３０（ｍ，２Ｈ）、２．８７−２．７８（ｍ，４Ｈ）、２．３３−２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．１１−２．０３（ｍ，２Ｈ）、２．０１−１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．７３−１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．６４−１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．１９−１．０７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６１０．２。
【０５３３】
実施例３７
４−クロロ−１−エチル−５−（４−メトキシ−６−（（２−（（トリフルオロメチル）チオ）エチル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０５３４】
【化１７５】
2021528398.tif 000181
【０５３５】
４，４，４−トリフルオロブタン−１−アミンの代わりに、２−（（トリフルオロメチル）チオ）エタン−１−アミンを用いて、実施例３４の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．９８（ｓ，１Ｈ）、５．０５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６−３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．４０−３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．２５−３．１７（ｍ，２Ｈ）、２．８９−２．７８（ｍ，４Ｈ）、２．３４−２．２３（ｍ，２Ｈ）、２．１３−２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．６１−１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．２０−１．０７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５９８．２。
【０５３６】
実施例３８
４−クロロ−１−エチル−５−（４−メトキシ−６−（（（（１ｓ＊，４ｓ＊）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０５３７】
【化１７６】
2021528398.tif 000182
【０５３８】
実施例３９
４−クロロ−１−エチル−５−（４−メトキシ−６−（（（（１ｒ＊，４ｒ＊）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０５３９】
【化１７７】
2021528398.tif 000183
【０５４０】
中間体８９を、キラル固定相（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ、８５％ＣＯ２、１５％ＭｅＯＨ、０．２％ＴＥＡ）を用いてＳＦＣによって精製し、一対のジアステレオマーを得た。最初に溶出する異性体は実施例３８であり、２番目に溶出する異性体は実施例３９であった。実施例３８：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８２（ｓ，１Ｈ）、６．９７−６．８９（ｍ，１Ｈ）、５．９２（ｓ，１Ｈ）、５．３３−５．０４（ｍ，１Ｈ）、４．０４−３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．４２−３．２５（ｍ，４Ｈ）、２．９４−２．７５（ｍ，４Ｈ）、２．３４−２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．１９−１．９４（ｍ，７Ｈ）、１．８０−０．９７（ｍ，１３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６３３．７。実施例３９：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８２（ｓ，１Ｈ）、６．９５−６．９０（ｍ，１Ｈ）、５．９０（ｓ，１Ｈ）、４．９０−４．８０（ｍ，１Ｈ）、４．００−３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．３６−３．３１（ｍ，２Ｈ）、３．２５−３．２０（ｍ，２Ｈ）、２．８６−２．７８（ｍ，４Ｈ）、２．３１−２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．１０−１．９７（ｍ，７Ｈ）、１．４５−１．３２（ｍ，８Ｈ）、１．１９−１．０３（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６３３．７。
【０５４１】
実施例４０
４−クロロ−５−（６−（（（Ｓ）−１−シクロプロピルエチル）アミノ）−４−メトキシピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４Ｓ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０５４２】
【化１７８】
2021528398.tif 000184
【０５４３】
４，４，４−トリフルオロブタン−１−アミンの代わりに（Ｓ）−１−シクロプロピルエタン−１−アミンを用いて、実施例３４の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８１（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．８８（ｓ，１Ｈ）、４．７７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４−３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．４１−３．３０（ｍ，３Ｈ）、２．８６−２．７８（ｍ，４Ｈ）、２．３２−２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．１１−２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．７２−１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．６５−１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｔｄ，Ｊ＝７．３、１．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．２０−１．０７（ｍ，２Ｈ）、１．００−０．９２（ｍ，１Ｈ）、０．６１−０．４８（ｍ，２Ｈ）、０．４０−０．２７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５３８．２。
【０５４４】
実施例４１
４−クロロ−５−（６−（（（Ｒ＊）−２，２−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−４−メトキシピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０５４５】
【化１７９】
2021528398.tif 000185
【０５４６】
実施例４２
４−クロロ−５−（６−（（（Ｓ＊）−２，２−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）−４−メトキシピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４Ｓ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０５４７】
【化１８０】
2021528398.tif 000186
【０５４８】
中間体９０を、キラル固定相（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、６５％ＣＯ２、３５％ｉ−ＰｒＯＨ、０．３％ｉ−ＰｒＮＨ２）を用いてＳＦＣによって精製し、一対のエナンチオマーを得た。最初に溶出する異性体は実施例４１であり、２番目に溶出する異性体は実施例４２であった。実施例４１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８４（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、６．９６−６．８９（ｍ，１Ｈ）、４．８２（ｄｄ，Ｊ＝２３．０、９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１−３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，３Ｈ）、３．３７−３．３１（ｍ，２Ｈ）、２．８７−２．７７（ｍ，４Ｈ）、２．３２−２．０２（ｍ，７Ｈ）、１．８４−１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．７２−１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．６４−１．４５（ｍ，６Ｈ）、１．３５（ｔｄ，Ｊ＝７．２、２．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．２０−１．０６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５８８．３。実施例４２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８４（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、６．９６−６．８９（ｍ，１Ｈ）、４．８２（ｄｄ，Ｊ＝２３．０、９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１−３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，３Ｈ）、３．３７−３．３１（ｍ，２Ｈ）、２．８７−２．７７（ｍ，４Ｈ）、２．３２−２．０２（ｍ，７Ｈ）、１．８４−１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．７２−１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．６４−１．４５（ｍ，６Ｈ）、１．３５（ｔｄ，Ｊ＝７．２、２．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．２０−１．０６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５８８．３。
【０５４９】
実施例４３
１−エチル−５−（４−メトキシ−６−（（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０５５０】
【化１８１】
2021528398.tif 000187
【０５５１】
ＲｕＰｈｏｓ  Ｇ１前触媒（５．５ｍｇ、０．００６７ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（３．８ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（５１．７ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）を容器内で合わせ、容器を排気し、アルゴンで３回バックフィルした。１，４−ジオキサン（０．９ｍＬ）中の４−クロロ−１−エチル−５−（４−メトキシ−６−（（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（５４ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、実施例３５）の溶液を添加し、続いて２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（０．０４ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で１．２５時間撹拌した。この後、混合物を室温まで冷却し、次にＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５→９９％ＭｅＣＮ／水、２０ｍＭ  ＮＨ４ＯＨ）によって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．９９（ｓ，１Ｈ）、４．９４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９−３．８２（ｍ，６Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．６８−３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．３４−３．２７（ｍ，２Ｈ）、２．８７−２．７７（ｍ，４Ｈ）、２．２７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、２．０８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．７２−１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．６４−１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．２０−１．０５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５７６．３。
【０５５２】
実施例４４
１−エチル−５−（４−メトキシ−６−（（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロピル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０５５３】
【化１８２】
2021528398.tif 000188
【０５５４】
４−クロロ−１−エチル−５−（４−メトキシ−６−（（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの代わりに、４−クロロ−１−エチル−５−（４−メトキシ−６−（（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロピル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（実施例３６）を用いて、実施例４３の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．９３（ｓ，１Ｈ）、４．９６−４．９０（ｍ，１Ｈ）、３．９８−３．８２（ｍ，４Ｈ）、３．８１−３．７６（ｍ，５Ｈ）、３．５３−３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．３３−３．２７（ｍ，２Ｈ）、２．８７−２．７７（ｍ，４Ｈ）、２．３１−２．２３（ｍ，２Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、２．１２−２．０４（ｍ，２Ｈ）、２．０２−１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．７２−１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．６４−１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．１９−１．０６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５９０．３。
【０５５５】
実施例４５
１−エチル−５−（４−メトキシ−６−（（２−（（トリフルオロメチル）チオ）エチル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０５５６】
【化１８３】
2021528398.tif 000189
【０５５７】
４−クロロ−１−エチル−５−（４−メトキシ−６−（（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの代わりに、４−クロロ−１−エチル−５−（４−メトキシ−６−（（２−（（トリフルオロメチル）チオ）エチル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（実施例３７）を用いて、実施例４３の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．９７（ｓ，１Ｈ）、４．９７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１−３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３５−３．２６（ｍ，２Ｈ）、３．２３−３．１８（ｍ，２Ｈ）、２．８８−２．７７（ｍ，４Ｈ）、２．２７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、２．０８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．７２−１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．６４−１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．１９−１．０６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５７８．２。
【０５５８】
実施例４６
１−エチル−５−（４−メトキシ−６−（（（（１ｓ＊，４ｓ＊）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０５５９】
【化１８４】
2021528398.tif 000190
【０５６０】
実施例４７
１−エチル−５−（４−メトキシ−６−（（（（１ｒ＊，４ｒ＊）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０５６１】
【化１８５】
2021528398.tif 000191
【０５６２】
中間体９１を、キラル固定相（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ、８８％ＣＯ２、１２％ＭｅＯＨ、０．２％ＴＥＡ）を用いてＳＦＣによって精製し、一対のジアステレオマーを得た。最初に溶出する異性体は実施例４６であり、２番目に溶出する異性体は実施例４７であった。実施例４６：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．０７−７．０２（ｍ，１Ｈ）、５．９０（ｓ，１Ｈ）、４．７５−４．６９（ｍ，１Ｈ）、４．００−３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．３４−３．２７（ｍ，２Ｈ）、３．２５−３．２０（ｍ，２Ｈ）、２．８６−２．７８（ｍ，４Ｈ）、２．２７（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、２．１１−１．９７（ｍ，７Ｈ）、１．７０−１．６３（ｍ，１Ｈ）、１．４２−１．２３（ｍ，７Ｈ）、１．１８−１．０１（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６１３．８。実施例４７：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．９１（ｓ，１Ｈ）、４．６９（ｓ，１Ｈ）、４．００−３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．３７−３．２７（ｍ，４Ｈ）、２．８７−２．７８（ｍ，４Ｈ）、２．２７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、２．０８（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．０１−１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．８０−１．５２（ｍ，１２Ｈ）、１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．２０−１．０６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６１３．８。
【０５６３】
実施例４８
５−（６−（（（Ｓ）−１−シクロプロピルエチル）アミノ）−４−メトキシピリジン−３−イル）−１−エチル−４−メチル−Ｎ−（（（１ｒ，４Ｓ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０５６４】
【化１８６】
2021528398.tif 000192
【０５６５】
４−クロロ−１−エチル−５−（４−メトキシ−６−（（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの代わりに、４−クロロ−５−（６−（（（Ｓ）−１−シクロプロピルエチル）アミノ）−４−メトキシピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（実施例４０）を用いて、実施例４３の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．８９（ｓ，１Ｈ）、４．７２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８−３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．４１−３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．３３−３．２７（ｍ，２Ｈ）、２．８７−２．７７（ｍ，４Ｈ）、２．２７（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．１６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）、２．０８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．７１−１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．６５−１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．３５−１．２９（ｍ，６Ｈ）、１．１８−１．０６（ｍ，２Ｈ）、１．００−０．９２（ｍ，１Ｈ）、０．５９−０．４８（ｍ，２Ｈ）、０．４３−０．２７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５１８．３。
【０５６６】
実施例４９
４−クロロ−１−エチル−５−（４−メトキシ−６−（（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０５６７】
【化１８７】
2021528398.tif 000193
【０５６８】
４，４，４−トリフルオロブタン−１−アミンの代わりに４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−アミンを用いて、実施例３４の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８２（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８８（ｓ，１Ｈ）、４．５０（ｓ，１Ｈ）、４．０２−３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．３９−３．２９（ｍ，２Ｈ）、３．１５−２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．８６−２．７８（ｍ，４Ｈ）、２．３３−２．２３（ｍ，２Ｈ）、２．１１−２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．６０−１．５１（ｍ，８Ｈ）、１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．１９−１．０７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５９３．７。
【０５６９】
実施例５０
４−クロロ−５−（６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−メトキシピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０５７０】
【化１８８】
2021528398.tif 000194
【０５７１】
４，４，４−トリフルオロブタン−１−アミンの代わりに３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩を用いて、実施例３４の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９３（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．８７（ｓ，１Ｈ）、４．５０−４．３９（ｍ，４Ｈ）、４．０３−３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．３７−３．３０（ｍ，２Ｈ）、２．８６−２．７９（ｍ，４Ｈ）、２．３１−２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．１１−２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．７３−１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．６２−１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．１８−１．０８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５４５．７。
【０５７２】
実施例５１
４−クロロ−１−エチル−５−（４−メトキシ−６−（３−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０５７３】
【化１８９】
2021528398.tif 000195
【０５７４】
４，４，４−トリフルオロブタン−１−アミンの代わりに３−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン塩酸塩を用いて、実施例３４の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８９（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．７５（ｓ，１Ｈ）、４．３４−４．２７（ｍ，２Ｈ）、４．０１−３．８３（ｍ，４Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．３６−３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．１７−３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．８７−２．７７（ｍ，４Ｈ）、２．５８−２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．３２−２．２３（ｍ，２Ｈ）、２．１１−２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．７３−１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．６４−１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．１９−１．０７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５９１．７。
【０５７５】
実施例５２
４−クロロ−５−（６−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−４−メトキシピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０５７６】
【化１９０】
2021528398.tif 000196
【０５７７】
４，４，４−トリフルオロブタン−１−アミンの代わりに３，３−ジフルオロシクロブタン−１−アミン塩酸塩を用いて、実施例３４の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．９１（ｓ，１Ｈ）、４．９６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０−４．１９（ｍ，１Ｈ）、４．０４−３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．３８−３．２９（ｍ，２Ｈ）、３．２０−３．０４（ｍ，２Ｈ）、２．８７−２．７８（ｍ，４Ｈ）、２．６１−２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．０７（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．７４−１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．６５−１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．２０−１．０７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５５９．８。
【０５７８】
実施例５３
４−クロロ−１−エチル−５−（４−メトキシ−６−（３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０５７９】
【化１９１】
2021528398.tif 000197
【０５８０】
４，４，４−トリフルオロブタン−１−アミンの代わりに３−（トリフルオロメチル）アゼチジン塩酸塩を用いて、実施例３４の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９１（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．７９（ｓ，１Ｈ）、４．３３−４．２３（ｍ，２Ｈ）、４．２２−４．１４（ｍ，２Ｈ）、４．０３−３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．４９−３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．３６−３．３１（ｍ，２Ｈ）、２．８７−２．７８（ｍ，４Ｈ）、２．２７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．０７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．７３−１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．６４−１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．１９−１．０７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５７７．６。
【０５８１】
実施例５４
４−クロロ−５−（６−（３−（ジフルオロメトキシ）アゼチジン−１−イル）−４−メトキシピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０５８２】
【化１９２】
2021528398.tif 000198
【０５８３】
４，４，４−トリフルオロブタン−１−アミンの代わりに３−（ジフルオロメトキシ）アゼチジン塩酸塩を用いて、実施例３４の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９０（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．３０（ｔ，Ｊ＝７２．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．７９（ｓ，１Ｈ）、５．１５（ｔｔ，Ｊ＝６．７、４．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５−４．３７（ｍ，２Ｈ）、４．１８−４．１１（ｍ，２Ｈ）、４．０１−３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．３６−３．３１（ｍ，２Ｈ）、２．８７−２．７８（ｍ，４Ｈ）、２．２７（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．０７（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．７４−１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．６４−１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．１９−１．０７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５７５．７。
【０５８４】
実施例５５
４−クロロ−５−（６−（（（Ｓ＊）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）アミノ）−４−メトキシピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４Ｓ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０５８５】
【化１９３】
2021528398.tif 000199
【０５８６】
実施例５６
４−クロロ−５−（６−（（（Ｒ＊）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）アミノ）−４−メトキシピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０５８７】
【化１９４】
2021528398.tif 000200
【０５８８】
中間体９２を、キラル固定相（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、６５％ＣＯ２、３５％ＭｅＯＨ、０．３％ｉ−ＰｒＮＨ２）を用いてＳＦＣによって精製し、一対のエナンチオマーを得た。最初に溶出する異性体は実施例５５であり、２番目に溶出する異性体は実施例５６であった。実施例５５：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．９３−５．９０（ｍ，１Ｈ）、４．８３−４．７７（ｍ，１Ｈ）、４．４９−４．４１（ｍ，１Ｈ）、４．０１−３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ）、３．３８−３．２９（ｍ，２Ｈ）、２．８６−２．７８（ｍ，４Ｈ）、２．７２−２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．４０−２．２３（ｍ，４Ｈ）、２．２３−２．００（ｍ，４Ｈ）、１．８５−１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．７３−１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．６４−１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．１８−１．０８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５７４．４。実施例５６：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．９３−５．９０（ｍ，１Ｈ）、４．８３−４．７７（ｍ，１Ｈ）、４．４９−４．４１（ｍ，１Ｈ）、４．０１−３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ）、３．３８−３．２９（ｍ，２Ｈ）、２．８７−２．７８（ｍ，４Ｈ）、２．７１−２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．４１−２．２３（ｍ，４Ｈ）、２．２２−１．９９（ｍ，４Ｈ）、１．８５−１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．７２−１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．６４−１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．１８−１．０８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５７４．４。
【０５８９】
実施例５７
４−クロロ−５−（６−（（（Ｓ＊）−２，２−ジフルオロシクロペンチル）アミノ）−４−メトキシピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４Ｓ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０５９０】
【化１９５】
2021528398.tif 000201
【０５９１】
実施例５８
４−クロロ−５−（６−（（（Ｒ＊）−２，２−ジフルオロシクロペンチル）アミノ）−４−メトキシピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０５９２】
【化１９６】
2021528398.tif 000202
【０５９３】
中間体９３を、キラル固定相（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、６５％ＣＯ２、３５％ｉ−ＰｒＯＨ、０．３％ｉ−ＰｒＮＨ２）を用いてＳＦＣによって精製し、一対のエナンチオマーを得た。最初に溶出する異性体は実施例５７であり、２番目に溶出する異性体は実施例５８であった。実施例５７：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７（ｄｄ，Ｊ＝２８．８、８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５−４．４０（ｍ，１Ｈ）、４．０１−３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，３Ｈ）、３．３７−３．２９（ｍ，２Ｈ）、２．８６−２．７８（ｍ，４Ｈ）、２．４０−２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．３１−２．１３（ｍ，４Ｈ）、２．１０−２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．９３−１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．７３−１．４９（ｍ，４Ｈ）、１．３５（ｔｄ，Ｊ＝７．２、３．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．２０−１．０５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５７４．４。実施例５８：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５−６．９０（ｍ，１Ｈ）、６．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８（ｄｄ，Ｊ＝２９．８、８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２−４．４１（ｍ，１Ｈ）、４．０１−３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，３Ｈ）、３．３７−３．３０（ｍ，２Ｈ）、２．８６−２．７９（ｍ，４Ｈ）、２．４１−２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．３１−２．１２（ｍ，４Ｈ）、２．１２−２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．９２−１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．７３−１．５２（ｍ，４Ｈ）、１．３５（ｔｄ，Ｊ＝７．３、３．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．１８−１．０８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５７４．４。
【０５９４】
実施例５９
４−クロロ−１−エチル−５−（４−メトキシ−６−（（２−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、フラクションＡ
【０５９５】
【化１９７】
2021528398.tif 000203
【０５９６】
実施例６０
４−クロロ−１−エチル−５−（４−メトキシ−６−（（２−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、フラクションＢ
【０５９７】
【化１９８】
2021528398.tif 000204
【０５９８】
中間体９４を、キラル固定相（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、７０％ＣＯ２、３０％ＥｔＯＨ、０．３％ｉ−ＰｒＮＨ２）を用いてＳＦＣによって精製し、２つのフラクションを得た。最初に溶出するフラクションは実施例５９であり、２番目に溶出するフラクションは実施例６０であった。実施例５９：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｔ，１Ｈ）、５．９５（ｓ，１Ｈ）、４．９９−４．８６（ｍ，１Ｈ）、４．５８−４．３８（ｍ，１Ｈ）、４．０５−３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．８３−３．７７（ｍ，３Ｈ）、３．３６−３．３０（ｍ，２Ｈ）、２．８５−２．７６（ｍ，４Ｈ）、２．５１−２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．３４−２．２１（ｍ，２Ｈ）、２．１１−２．０２（ｍ，３Ｈ）、１．９７−１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．５５（ｍ，８Ｈ）、１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．２０−１．０７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６２０．３。実施例６０：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｔ，１Ｈ）、５．９６（ｓ，１Ｈ）、５．００−４．８３（ｍ，１Ｈ）、４．５７−４．３９（ｍ，１Ｈ）、４．０７−３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．８３−３．７４（ｍ，３Ｈ）、３．３９−３．２５（ｍ，２Ｈ）、２．８９−２．７５（ｍ，４Ｈ）、２．５５−２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．３２−２．２１（ｍ，２Ｈ）、２．１１−２．０１（ｍ，３Ｈ）、１．９７−１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．７６−１．５５（ｍ，８Ｈ）、１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．２１−１．０７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６２０．３。
【０５９９】
実施例６１
４−クロロ−１−エチル−５−（４−メトキシ−６−（（３−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、フラクションＡ
【０６００】
【化１９９】
2021528398.tif 000205
【０６０１】
実施例６２
４−クロロ−１−エチル−５−（４−メトキシ−６−（（３−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、フラクションＢ
【０６０２】
【化２００】
2021528398.tif 000206
【０６０３】
中間体９５を、キラル固定相（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、７０％ＣＯ２、３０％ｉ−ＰｒＯＨ、０．３％ｉ−ＰｒＮＨ２）を用いてＳＦＣによって精製し、２つのフラクションを得た。最初に溶出するフラクションは実施例６１であり、２番目に溶出するフラクションは実施例６２であった。実施例６１：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８５−７．８２（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．８９（ｓ，１Ｈ）、４．６２−４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．０３−３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．９０−３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．８０−３．７６（ｍ，３Ｈ）、３．３８−３．２９（ｍ，２Ｈ）、２．８７−２．７８（ｍ，４Ｈ）、２．４３−２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．３１−２．１３（ｍ，４Ｈ）、２．１１−２．０４（ｍ，２Ｈ）、２．０１−１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．６２−１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．５２−１．４１（ｍ，１Ｈ）、１．３５（ｔｄ，Ｊ＝７．２、２．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．３２−１．０７（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６２０．３。実施例６２：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８４−７．８３（ｍ，１Ｈ）、６．９６−６．９１（ｍ，１Ｈ）、５．８８（ｓ，１Ｈ）、４．５７−４．５（ｍ，１Ｈ）、４．０２−３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．８９−３．７６（ｍ，４Ｈ）、３．３６−３．３０（ｍ，２Ｈ）、２．８７−２．７７（ｍ，４Ｈ）、２．４４−２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．３２−２．１３（ｍ，４Ｈ）、２．１０−１．９３（ｍ，４Ｈ）、１．７２−１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．５４−１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．３８−１．３３（ｍ，３Ｈ）、１．３３−１．０７（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６２０．３。
【０６０４】
実施例６３
４−クロロ−１−エチル−５−（４−メトキシ−６−（（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０６０５】
【化２０１】
2021528398.tif 000207
【０６０６】
４，４，４−トリフルオロブタン−１−アミンの代わりに４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサン−１−アミンを用いて、実施例３４の合成について記載したように表題化合物を調製し、ジアステレオマーの混合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８３（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．８９（ｓ，１Ｈ）、４．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６−３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．７５−３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．３６−３．３０（ｍ，２Ｈ）、２．８７−２．７８（ｍ，４Ｈ）、２．３３−２．２３（ｍ，４Ｈ）、２．１１−１．９４（ｍ，５Ｈ）、１．７４−１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．６５−１．４６（ｍ，４Ｈ）、１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．３２−１．０５（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６１９．６。
【０６０７】
実施例６４
１−エチル−５−（４−メトキシ−６−（（４，４，４−トリフルオロブチル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０６０８】
【化２０２】
2021528398.tif 000208
【０６０９】
４−クロロ−１−エチル−５−（４−メトキシ−６−（（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの代わりに、４−クロロ−１−エチル−５−（４−メトキシ−６−（（４，４，４−トリフルオロブチル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（実施例３４）を用いて、実施例４３の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．９２（ｓ，１Ｈ）、４．６６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．００−３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．５１−３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．３５−３．２６（ｍ，２Ｈ）、２．８７−２．７８（ｍ，４Ｈ）、２．３１−２．１９（ｍ，４Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、２．１２−２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．９９−１．８９（ｍ，２Ｈ）１．７１−１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．６４−１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．１８−１．０６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５５９．８。
【０６１０】
実施例６５
４−クロロ−５−（６−（（６，６−ジフルオロスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）アミノ）−４−メトキシピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０６１１】
【化２０３】
2021528398.tif 000209
【０６１２】
４，４，４−トリフルオロブタン−１−アミンの代わりに６，６−ジフルオロスピロ［３．３］ヘプタン−２−アミン塩酸塩を用いて、実施例３４の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８３（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．８２（ｓ，１Ｈ）、４．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６−４．１５（ｍ，１Ｈ）、４．０２−３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．３７−３．３０（ｍ，２Ｈ）、２．８７−２．７８（ｍ，４Ｈ）、２．７４−２．５４（ｍ，６Ｈ）、２．２７（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．１５−２．０３（ｍ，４Ｈ）、１．７３−１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．６５−１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．１９−１．０７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５９９．７。
【０６１３】
実施例６６
４−クロロ−１−エチル−５−（４−メトキシ−６−（（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０６１４】
【化２０４】
2021528398.tif 000210
【０６１５】
４，４，４−トリフルオロブタン−１−アミンの代わりに（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メタンアミン塩酸塩を用いて、実施例３４の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８２（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．９５（ｓ，１Ｈ）、４．８８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２−３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．７０−３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．３６−３．３１（ｍ，２Ｈ）、２．８７−２．７６（ｍ，４Ｈ）、２．３２−２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．１１−２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．７４−１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．６５−１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．２０−１．０４（ｍ，４Ｈ）、０．９２−０．８６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５９１．７。
【０６１６】
実施例６７
４−クロロ−１−エチル−５−（４−メトキシ−６−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）シクロプロピル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０６１７】
【化２０５】
2021528398.tif 000211
【０６１８】
４−クロロ−５−（６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（５１．３ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、中間体８７）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｇ３前触媒（５．１ｍｇ、０．００５６ｍｍｏｌ）、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）シクロプロパン−１−アミン塩酸塩（２９．５ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３０．５ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）を容器内で合わせ、容器を排気し、アルゴンでバックフィルした。１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）を添加し、アルゴンを、反応混合物を通して３０秒間バブリングした。次に反応物を１２０℃で一晩撹拌した。この後、混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に濃縮乾固した。残渣をＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５→９９％ＭｅＣＮ／水、２０ｍＭ  ＮＨ４ＯＨ）によって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８８（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），４．０４−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．７８（ｍ，４Ｈ），２．５４−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１９−１．０８（ｍ，２Ｈ），１．０６−０．９８（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５９２．２。
【０６１９】
実施例６８
４−クロロ−１−エチル−５−（４−メトキシ−６−（（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０６２０】
【化２０６】
2021528398.tif 000212
【０６２１】
１−（２，２，２−トリフルオロエチル）シクロプロパン−１−アミン塩酸塩の代わりに１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メタンアミン塩酸塩を用いて、実施例６７の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．９６（ｓ，１Ｈ）、４．７８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３−３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．３９−３．２９（ｍ，２Ｈ）、２．８６−２．７８（ｍ，４Ｈ）、２．３９−２．３１（ｍ，２Ｈ）、２．３１−２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．１２−１．９９（ｍ，６Ｈ）、１．７２−１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．６５−１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．３８−１．３３（ｍ，３Ｈ）、１．１９−１．０８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６０６．１。
【０６２２】
実施例６９
４−クロロ−１−エチル−５−（４−メトキシ−６−（（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０６２３】
【化２０７】
2021528398.tif 000213
【０６２４】
１−（２，２，２−トリフルオロエチル）シクロプロパン−１−アミン塩酸塩の代わりに３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン塩酸塩を用いて、実施例６７の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８３（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．９６（ｓ，１Ｈ）、４．７９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２−３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３９−３．２８（ｍ，２Ｈ）、２．８７−２．７８（ｍ，４Ｈ）、２．３１−２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．１０−２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．７１−１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．６２−１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．２２（ｓ，６Ｈ）、１．１９−１．０７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５９４．３。
【０６２５】
実施例７０
４−クロロ−１−エチル−５−（４−メトキシ−６−（（２−（トリフルオロメチル）シクロブチル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０６２６】
【化２０８】
2021528398.tif 000214
【０６２７】
１−（２，２，２−トリフルオロエチル）シクロプロパン−１−アミン塩酸塩の代わりに２−（トリフルオロメチル）シクロブタン−１−アミン塩酸塩を用いて、実施例６７の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．９５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．１６−５．０７（ｍ，１Ｈ）、４．３９（ｄｔ，Ｊ＝２６．１、７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２−３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ）、３．３９−３．２７（ｍ，２Ｈ）、２．９８−２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．８８−２．７７（ｍ，４Ｈ）、２．５５−２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．３２−２．２３（ｍ，２Ｈ）、２．１６−１．８６（ｍ，６Ｈ）、１．６４−１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｔｄ，Ｊ＝７．２、１．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．２０−１．０６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５９２．２。
【０６２８】
実施例７１
４−クロロ−１−エチル−５−（４−メトキシ−６−（（２−（トリフルオロメチル）シクロブチル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、フラクションＡ
【０６２９】
【化２０９】
2021528398.tif 000215
【０６３０】
実施例７２
４−クロロ−１−エチル−５−（４−メトキシ−６−（（２−（トリフルオロメチル）シクロブチル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、フラクションＢ
【０６３１】
【化２１０】
2021528398.tif 000216
【０６３２】
実施例７０を、キラル固定相（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、７５％ＣＯ２、２５％ＭｅＯＨ、０．３％ｉ−ＰｒＮＨ２）を用いてＳＦＣによって精製し、２つのフラクションを得た。最初に溶出するフラクションを、アキラル固定相（ジエチルアミノプロピル、８０％ＣＯ２、２０％ＭｅＯＨ、０．３％ｉ−ＰｒＮＨ２）を用いてＳＦＣによって精製し、実施例７１を得た。２番目に溶出したフラクションは実施例７２であった。実施例７１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８８−７．７９（ｍ，１Ｈ）、６．９３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９９−５．９３（ｍ，１Ｈ）、５．０８（ｄｄ，Ｊ＝１８．１、７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９−４．２９（ｍ，１Ｈ）、４．０４−３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．４０−３．２６（ｍ，２Ｈ）、２．９９−２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．８８−２．７６（ｍ，４Ｈ）、２．５４−２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．３３−２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．１３−２．０３（ｍ，３Ｈ）、２．０３−１．８７（ｍ，３Ｈ）、１．７３−１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．４１−１．３０（ｍ，３Ｈ）、１．２１−１．０６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５９２．２。実施例７２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８８−７．８１（ｍ，１Ｈ）、６．９３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．９９−５．９０（ｍ，１Ｈ）、５．０８−４．９９（ｍ，１Ｈ）、４．４７−４．２９（ｍ，１Ｈ）、４．０３−３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．４２−３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．０２−２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．８８−２．７８（ｍ，４Ｈ）、２．５５−２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．３２−２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．１４−２．０２（ｍ，３Ｈ）、２．０２−１．８９（ｍ，３Ｈ）、１．６３−１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．４１−１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．２２−１．０３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５９２．２。
【０６３３】
実施例７３
４−クロロ−１−エチル−５−（４−メトキシ−６−（（３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０６３４】
【化２１１】
2021528398.tif 000217
【０６３５】
１−（２，２，２−トリフルオロエチル）シクロプロパン−１−アミン塩酸塩の代わりに３−（トリフルオロメチル）シクロブタン−１−アミン塩酸塩を用いて、実施例６７の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８４（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），５．１２−５．０２（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．０５−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．７７（ｍ，４Ｈ），２．７５−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．１７（ｍ，３Ｈ），２．１４−１．９４（ｍ，３Ｈ），１．７２−１．４７（ｍ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２０−１．０５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５９２．２。
【０６３６】
実施例７４
４−クロロ−１−エチル−５−（４−メトキシ−６−（（（１ｓ＊，３ｓ＊）−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０６３７】
【化２１２】
2021528398.tif 000218
【０６３８】
実施例７５
４−クロロ−１−エチル−５−（４−メトキシ−６−（（（１ｒ＊，３ｒ＊）−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０６３９】
【化２１３】
2021528398.tif 000219
【０６４０】
実施例７３を、キラル固定相（Ｗｈｅｌｋ  Ｏ１（Ｓ，Ｓ）、６０％ＣＯ２、４０％ＭｅＯＨ、０．３％ｉ−ＰｒＮＨ２）を用いてＳＦＣによって精製し、一対のジアステレオマーを得た。最初に溶出する異性体は実施例７４であり、２番目に溶出する異性体は実施例７５であった。実施例７４：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５９２．３。実施例７５：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５９２．３。
【０６４１】
実施例７６
４−クロロ−１−エチル−５−（４−メトキシ−６−（（２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０６４２】
【化２１４】
2021528398.tif 000220
【０６４３】
１−（２，２，２−トリフルオロエチル）シクロプロパン−１−アミン塩酸塩の代わりに２−（トリフルオロメチル）シクロプロパン−１−アミン塩酸塩を用いて、実施例６７の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．３６（ｓ，１Ｈ）、５．４７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６−３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．４０−３．２８（ｍ，２Ｈ）、２．９８−２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．８８−２．７７（ｍ，４Ｈ）、２．３２−２．２３（ｍ，２Ｈ）、２．１１−２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．８３−１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．６５−１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．４５−１．３８（ｍ，１Ｈ）、１．３６（ｔｄ，Ｊ＝７．２、１．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．３０−１．２１（ｍ，２Ｈ）、１．２０−１．０７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５７８．２。
【０６４４】
実施例７７
４−クロロ−１−エチル−５−（４−メトキシ−６−（（２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、フラクションＡ
【０６４５】
【化２１５】
2021528398.tif 000221
【０６４６】
実施例７８
４−クロロ−１−エチル−５−（４−メトキシ−６−（（２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、フラクションＢ
【０６４７】
【化２１６】
2021528398.tif 000222
【０６４８】
実施例７６を、キラル固定相（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＸ、８０％ＣＯ２、２０％ＥｔＯＨ、０．２％ＴＥＡ）を用いてＳＦＣによって精製し、２つのフラクションを得た。最初に溶出するフラクションは実施例７７であり、２番目に溶出するフラクションは実施例７８であった。実施例７７：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．３６（ｓ，１Ｈ）、５．２８（ｓ，１Ｈ）、４．０４−３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．４０−３．２７（ｍ，２Ｈ）、２．９８−２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．８９−２．７８（ｍ，４Ｈ）、２．３１−２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．１２−２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．８２−１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．７２−１．５０（ｍ，３Ｈ）、１．４７−１．３１（ｍ，４Ｈ）、１．３１−１．２２（ｍ，１Ｈ）、１．２２−１．０６（ｍ，２Ｈ）。実施例７８：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．３６（ｓ，１Ｈ）、５．３３（ｓ，１Ｈ）、４．０６−３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．３８−３．２８（ｍ，２Ｈ）、３．００−２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．９０−２．７７（ｍ，４Ｈ）、２．３３−２．２３（ｍ，２Ｈ）、２．１２−２．００（ｍ，２Ｈ）、１．８２−１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．６５−１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．４５−１．３２（ｍ，４Ｈ）、１．２９−１．２３（ｍ，１Ｈ）、１．１９−１．０７（ｍ，２Ｈ）。
【０６４９】
実施例７９
４−クロロ−１−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−５−（４−メトキシ−６−（（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０６５０】
【化２１７】
2021528398.tif 000223
【０６５１】
１−（２，２，２−トリフルオロエチル）シクロプロパン−１−アミン塩酸塩の代わりに４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−アミン、並びに４−クロロ−５−（６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの代わりに４−クロロ−５−（６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（中間体７９）を用いて、実施例６７の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．８８（ｓ，１Ｈ）、４．５０（ｓ，１Ｈ）、４．０４−３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．５２−３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．１９（ｓ，１Ｈ）、３．１３−３．００（ｍ，１Ｈ）、２．９１−２．７６（ｍ，５Ｈ）、２．１６−２．０９（ｍ，２Ｈ）、２．０４−１．９２（ｍ，４Ｈ）、１．６０−１．５６（ｍ，６Ｈ）、１．４６−１．３５（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６１０．２。
【０６５２】
実施例８０
４−クロロ−１−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−５−（４−メチル−６−（（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０６５３】
【化２１８】
2021528398.tif 000224
【０６５４】
１−（２，２，２−トリフルオロエチル）シクロプロパン−１−アミン塩酸塩の代わりに４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−アミン、並びに４−クロロ−５−（６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの代わりに４−クロロ−５−（６−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（中間体８８）を用いて、実施例６７の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３０−６．２８（ｍ，１Ｈ）、４．４６（ｓ，１Ｈ）、４．０５−３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．５２−３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．０８−２．９９（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｓ，１Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．８２−２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．１６−２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．０６−１．９３（ｍ，７Ｈ）、１．５８−１．５５（ｍ，６Ｈ）、１．４８−１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．３７−１．３２（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５９４．３。
【０６５５】
実施例８１
４−クロロ−１−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−５−（４−メチル−６−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）シクロプロピル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０６５６】
【化２１９】
2021528398.tif 000225
【０６５７】
４−クロロ−５−（６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの代わりに、４−クロロ−５−（６−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（中間体８８）を用いて、実施例６７の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．２６−７．２２（ｍ，１Ｈ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、５．２８（ｓ，１Ｈ）、４．０６−３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．５４−３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．０９（ｓ，１Ｈ）、２．８６−２．７５（ｍ，４Ｈ）、２．５２−２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．１７−２．０６（ｍ，５Ｈ）、２．０５−１．９１（ｍ，４Ｈ）、１．４９−１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．０４−０．９６（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５９２．２。
【０６５８】
実施例８２
４−クロロ−１−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−５−（６−（（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−イル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０６５９】
【化２２０】
2021528398.tif 000226
【０６６０】
４−クロロ−５−（６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド及び１−（２，２，２−トリフルオロエチル）シクロプロパン−１−アミン塩酸塩の代わりに、４−クロロ−５−（６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（中間体８１）及び４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−アミンを用いて、実施例６７の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９８（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、４．８５（ｓ，１Ｈ）、４．００−３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．３８−３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．１５−２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．９１−２．７７（ｍ，５Ｈ）、２．３３−２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．１２−２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．６３−１．５３（ｍ，８Ｈ）、１．３８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．２１−１．０８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６３２．２。
【０６６１】
実施例８３
４−クロロ−１−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−５−（６−（（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−イル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０６６２】
【化２２１】
2021528398.tif 000227
【０６６３】
１−（２，２，２−トリフルオロエチル）シクロプロパン−１−アミン塩酸塩の代わりに４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−アミン、並びに４−クロロ−５−（６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの代わりに４−クロロ−５−（６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（中間体８０）を用いて、実施例６７の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．２６−７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、４．８７（ｓ，１Ｈ）、４．０２−３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．６１−３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．１４−２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｓ，１Ｈ）、２．８７−２．７６（ｍ，４Ｈ）、２．１９−１．８０（ｍ，６Ｈ）、１．６２−１．６０（ｍ，６Ｈ）、１．５０−１．３４（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６４８．３。
【０６６４】
実施例８４
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（４，４，４−トリフルオロブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０６６５】
【化２２２】
2021528398.tif 000228
【０６６６】
エチル５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの代わりに、エチル４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（４，４，４−トリフルオロブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体８２）を用いて、実施例１の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝７４．０、７０．１、１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．２０（ｓ，１Ｈ）、４．７６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６−４．３３（ｍ，１Ｈ）、４．１０−３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．５２−３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．１０−３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．８６−２．７５（ｍ，４Ｈ）、２．６５−２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．４５−２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．１９−２．０８（ｍ，２Ｈ）、２．０７−１．９０（ｍ，４Ｈ）、１．５１−１．３５（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６３２．２。
【０６６７】
実施例８５
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（（Ｓ＊）−４，４，４−トリフルオロブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４Ｒ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０６６８】
【化２２３】
2021528398.tif 000229
【０６６９】
実施例８６
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（（Ｒ＊）−４，４，４−トリフルオロブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４Ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０６７０】
【化２２４】
2021528398.tif 000230
【０６７１】
実施例８４を、キラル固定相（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、８５％ＣＯ２、１５％ＭｅＯＨ及びｉ−ＰｒＯＨ（１：１ｖ／ｖ）、０．３％ｉ−ＰｒＮＨ２）を用いてＳＦＣによって精製し、一対のエナンチオマーを得た。最初に溶出する異性体は実施例８５であり、２番目に溶出する異性体は実施例８６であった。実施例８５：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７−６．３６（ｍ，１Ｈ）、６．２０（ｓ，１Ｈ）、４．７９−４．７２（ｍ，１Ｈ）、４．４６−４．３２（ｍ，１Ｈ）、４．０８−３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．５１−３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．０７（ｓ，１Ｈ）、２．８４−２．７６（ｍ，４Ｈ）、２．６３−２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．４２−２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．１６−２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．０３−１．９３（ｍ，４Ｈ）、１．４８−１．３５（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６３２．２。実施例８６：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．００（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７−６．３６（ｍ，１Ｈ）、６．２０（ｓ，１Ｈ）、４．７９−４．７２（ｍ，１Ｈ）、４．４５−４．３４（ｍ，１Ｈ）、４．０７−３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．５１−３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．０６（ｓ，１Ｈ）、２．８５−２．７６（ｍ，４Ｈ）、２．６０−２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．４１−２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．１７−２．１（ｍ，２Ｈ）、２．０１−１．９３（ｍ，４Ｈ）、１．４８−１．３７（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６３２．２。
【０６７２】
実施例８７
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（１，１，１−トリフルオロペンタン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０６７３】
【化２２５】
2021528398.tif 000231
【０６７４】
エチル５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの代わりに、エチル４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（１，１，１−トリフルオロペンタン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体８３）を用いて、実施例１の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．２５−７．１９（ｍ，１Ｈ）、６．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝７４．１、７０．１、１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．２０（ｓ，１Ｈ）、４．７３（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４−４．１４（ｍ，１Ｈ）、４．１２−３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．５１−３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．０９（ｓ，１Ｈ）、２．８５−２．７４（ｍ，４Ｈ）、２．５３−２．３７（ｍ，２Ｈ）、２．２０−２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｑ，Ｊ＝１２．３、１１．８Ｈｚ，４Ｈ）、１．８９−１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．７６−１．６３（ｍ，１Ｈ）、１．５０−１．３２（ｍ，５Ｈ）、１．０３（ｔ，Ｊ＝７．９、６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６４６．２。
【０６７５】
実施例８８
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（（Ｓ＊）−１，１，１−トリフルオロペンタン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４Ｒ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０６７６】
【化２２６】
2021528398.tif 000232
【０６７７】
実施例８９
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（（Ｒ＊）−１，１，１−トリフルオロペンタン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４Ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０６７８】
【化２２７】
2021528398.tif 000233
【０６７９】
実施例８７を、キラル固定相（Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４、７０％ＣＯ２、２７％ＭｅＣＮ、３％ＭｅＯＨ）を用いてＳＦＣによって精製し、一対のエナンチオマーを得た。最初に溶出する異性体は実施例８８であり、２番目に溶出する異性体は実施例８９であった。実施例８８：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝７４．１、７０．１、１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．１３（ｓ，１Ｈ）、４．７３−４．６２（ｍ，１Ｈ）、４．２３−４．０７（ｍ，１Ｈ）、４．０１−３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．４５−３．３３（ｍ，２Ｈ）、３．０１（ｓ，１Ｈ）、２．８０−２．６６（ｍ，４Ｈ）、２．４４−２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．１１−２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．９７−１．８２（ｍ，４Ｈ）、１．８２−１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．６９−１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．４２−１．２８（ｍ，５Ｈ）、０．９６（ｔ，Ｊ＝７．８、６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６４６．５。実施例８９：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．１８−７．１２（ｍ，１Ｈ）、６．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝７４．０、７０．０、１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．１３（ｓ，１Ｈ）、４．７１−４．６１（ｍ，１Ｈ）、４．２３−４．０７（ｍ，１Ｈ）、４．０１−３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．４３−３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｓ，１Ｈ）、２．７９−２．６７（ｍ，４Ｈ）、２．４３−２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．１２−２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．９９−１．８４（ｍ，４Ｈ）、１．８２−１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．６９−１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．４２−１．２８（ｍ，５Ｈ）、０．９６（ｔ，Ｊ＝７．８、６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６４６．５。
【０６８０】
実施例９０
４−クロロ−５−（６−（（１−シクロプロピル−３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０６８１】
【化２２８】
2021528398.tif 000234
【０６８２】
エチル５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの代わりに、エチル４−クロロ−５−（６−（（１−シクロプロピル−３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体８４）を用いて、実施例１の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｄｄ，Ｊ＝７４．０，７０．１，１Ｈ）、６．２１（ｓ，１Ｈ）、４．９６−４．８９（ｍ，１Ｈ）、４．０５−３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．７０−３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．５１−３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｓ，１Ｈ）、２．８５−２．７６（ｍ，４Ｈ）、２．７３−２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．１６−２．０９（ｍ，２Ｈ）、２．０３−１．９３（ｍ，４Ｈ）、１．４４−１．３６（ｍ，５Ｈ）、１．１５−１．０７（ｍ，１Ｈ）、０．７４−０．６７（ｍ，１Ｈ）、０．６４−０．５７（ｍ，１Ｈ）、０．４７−０．３６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６５８．２。
【０６８３】
実施例９１
４−クロロ−５−（６−（（（Ｓ＊）−１−シクロプロピル−３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４Ｒ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０６８４】
【化２２９】
2021528398.tif 000235
【０６８５】
実施例９２
４−クロロ−５−（６−（（（Ｒ＊）−１−シクロプロピル−３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４Ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０６８６】
【化２３０】
2021528398.tif 000236
【０６８７】
実施例９０を、キラル固定相（Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４、７０％ＣＯ２、２７％ＭｅＣＮ、３％ＭｅＯＨ）を用いてＳＦＣによって精製し、一対のエナンチオマーを得た。最初に溶出する異性体は実施例９１であり、２番目に溶出する異性体は実施例９２であった。実施例９１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．１９−７．１３（ｍ，１Ｈ）、６．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝７３．８、７０．０、２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．１７（ｓ，１Ｈ）、５．３７−５．１８（ｍ，１Ｈ）、４．０２−３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．６０−３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．４５−３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．０１（ｓ，１Ｈ）、２．８０−２．６５（ｍ，４Ｈ）、２．６４−２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．１１−２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．９８−１．８５（ｍ，４Ｈ）、１．４２−１．２９（ｍ，５Ｈ）、１．１０−１．０１（ｍ，１Ｈ）、０．６９−０．５１（ｍ，２Ｈ）、０．４０−０．２９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６５７．８。実施例９２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．１９−７．１３（ｍ，１Ｈ）、６．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝７３．８、７０．０、２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．１７（ｓ，１Ｈ）、５．３７−５．１８（ｍ，１Ｈ）、４．０２−３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．６０−３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．４５−３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．０１（ｓ，１Ｈ）、２．８０−２．６５（ｍ，４Ｈ）、２．６４−２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．１１−２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．９８−１．８５（ｍ，４Ｈ）、１．４２−１．２９（ｍ，５Ｈ）、１．１０−１．０１（ｍ，１Ｈ）、０．６９−０．５１（ｍ，２Ｈ）、０．４０−０．２９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６５７．８。
【０６８８】
実施例９３
４−クロロ−５−（６−（（１−シクロプロピルプロパン−２−イル）アミノ）−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０６８９】
【化２３１】
2021528398.tif 000237
【０６９０】
エチル５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの代わりに、エチル４−クロロ−５−（６−（（１−シクロプロピルプロパン−２−イル）アミノ）−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体８５）を用いて、実施例１の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｄｄ，Ｊ＝７４．２，７０．１，１Ｈ）、６．１７（ｓ，１Ｈ）、４．９３（ｓ，１Ｈ）、４．０８−３．８７（ｍ，３Ｈ）、３．５２−３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．１１（ｓ，１Ｈ）、２．８５−２．７６（ｍ，４Ｈ）、２．１６−２．０９（ｍ，２Ｈ）、２．０４−１．９３（ｍ，４Ｈ）、１．５８−１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．４３−１．３６（ｍ，５Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．８２−０．７２（ｍ，１Ｈ）、０．５５−０．４７（ｍ，２Ｈ）、０．１６−０．０７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６０４．３。
【０６９１】
実施例９４
４−クロロ−５−（６−（（（Ｓ＊）−１−シクロプロピルプロパン−２−イル）アミノ）−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４Ｒ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０６９２】
【化２３２】
2021528398.tif 000238
【０６９３】
実施例９５
４−クロロ−５−（６−（（（Ｒ＊）−１−シクロプロピルプロパン−２−イル）アミノ）−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４Ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０６９４】
【化２３３】
2021528398.tif 000239
【０６９５】
実施例９３を、キラル固定相（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、８０％ＣＯ２、２０％ｉ−ＰｒＯＨ、０．３％ｉ−ＰｒＮＨ２）を用いてＳＦＣによって精製し、一対のエナンチオマーを得た。最初に溶出する異性体は実施例９４であり、２番目に溶出する異性体は実施例９５であった。実施例９４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．２６−７．２１（ｍ，１Ｈ）、６．７２−６．３４（ｍ，１Ｈ）、６．１６（ｓ，１Ｈ）、５．００−４．９３（ｍ，１Ｈ）、４．０８−３．８６（ｍ，３Ｈ）、３．５１−３．４１（ｍ，２Ｈ）、２．８６−２．７６（ｍ，４Ｈ）、２．１６−２．０８（ｍ，２Ｈ）、２．０４−１．９１（ｍ，４Ｈ）、１．６２−１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．４９−１．２９（ｍ，１０Ｈ）、０．８１−０．７２（ｍ，１Ｈ）、０．５４−０．４８（ｍ，２Ｈ）、０．１５−０．０８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６０４．５。実施例９５：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．３０−７．２４（ｍ，１Ｈ）、６．７３−６．３５（ｍ，１Ｈ）、６．１９−６．１５（ｍ，１Ｈ）、５．０２−４．９３（ｍ，１Ｈ）、４．０９−３．８６（ｍ，３Ｈ）、３．５１−３．４１（ｍ，２Ｈ）、２．８８−２．７６（ｍ，４Ｈ）、２．１６−２．０７（ｍ，２Ｈ）、２．０３−１．８９（ｍ，４Ｈ）、１．６２−１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．５０−１．２８（ｍ，１０Ｈ）、０．８１−０．７１（ｍ，１Ｈ）、０．５４−０．４７（ｍ，２Ｈ）、０．１５−０．０８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６０４．５。
【０６９６】
実施例９６
４−クロロ−５−（６−（（１−シクロプロピル−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０６９７】
【化２３４】
2021528398.tif 000240
【０６９８】
エチル５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの代わりに、エチル４−クロロ−５−（６−（（１−シクロプロピル−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体８６）を用いて、実施例１の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９（ｄｄ，Ｊ＝７４．５、７０．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．２１−６．１８（ｍ，１Ｈ）、４．９９（ｓ，１Ｈ）、４．０５−３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．４９−３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｓ，１Ｈ）、２．８５−２．７６（ｍ，４Ｈ）、２．１７−２．０９（ｍ，２Ｈ）、２．０４−１．９２（ｍ，４Ｈ）、１．７５−１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．５２（ｓ，６Ｈ）、１．４８−１．３７（ｍ，５Ｈ）、０．７８−０．６８（ｍ，１Ｈ）、０．５３−０．４８（ｍ，２Ｈ）、０．１１−０．０６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６１８．３。
【０６９９】
実施例９７
４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメチル）−６−（（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０７００】
【化２３５】
2021528398.tif 000241
【０７０１】
エチル４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミン塩酸塩の代わりに、エチル４−クロロ−５−（４−（ジフルオロメチル）−６−（（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体９７）及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−オール塩酸塩（中間体９）を用いて、中間体５９の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．２５−７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．７０−６．６５（ｍ，１Ｈ）、６．５１−６．２０（ｍ，１Ｈ）、４．７７（ｓ，１Ｈ）、４．０６−３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．４７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．１０−２．７７（ｍ，７Ｈ）、２．１８−２．０９（ｍ，２Ｈ）、２．０５−１．９２（ｍ，４Ｈ）、１．６４−１．５８（ｍ，６Ｈ）、１．５０−１．３４（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６３０．２。
【０７０２】
実施例９８
４−クロロ−１−エチル−５−（４−メトキシ−６−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０７０３】
【化２３６】
2021528398.tif 000242
【０７０４】
エチル５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−（（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノール塩酸塩の代わりに、エチル（Ｒ）−４−クロロ−１−エチル−５−（４−メトキシ−６−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体９８）及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミン塩酸塩（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載したように表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｓ，１Ｈ）、６．０６−６．００（ｍ，１Ｈ）、５．０３−４．６８（ｍ，２Ｈ）、４．０３−３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．８２−３．７８（ｍ，３Ｈ）、３．３９−３．２８（ｍ，２Ｈ）、２．８７−２．８１（ｍ，４Ｈ）、２．３２−２．２３（ｍ，２Ｈ）、２．１１−２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．７２−１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．６３−１．５３（ｍ，３Ｈ）、１．４６−１．４２（ｍ，３Ｈ）、１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．１９−１．０８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５６６．０。
【０７０５】
インビトロでの生物学的データ
ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）アッセイ
ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）は、タンパク質の熱安定性に対するリガンドの作用を測定することによってリガンドの結合親和性を推定する蛍光に基づいたアッセイである（Ｐａｎｔｏｌｉａｎｏ，Ｍ．Ｗ．，Ｐｅｔｒｅｌｌａ，Ｅ．Ｃ．，Ｋｗａｓｎｏｓｋｉ，Ｊ．Ｄ．，Ｌｏｂａｎｏｖ，Ｖ．Ｓ．，Ｍｙｓｌｉｋ，Ｊ．，Ｇｒａｆ，Ｅ．，Ｃａｒｖｅｒ，Ｔ．，Ａｓｅｌ，Ｅ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｂ．Ａ．，Ｌａｎｅ，Ｐ．，ａｎｄ  Ｓａｌｅｍｍｅ，Ｆ．Ｒ．（２００１）Ｈｉｇｈ−ｄｅｎｓｉｔｙ  ｍｉｎｉａｔｕｒｉｚｅｄ  ｔｈｅｒｍａｌ  ｓｈｉｆｔ  ａｓｓａｙｓ  ａｓ  ａ  ｇｅｎｅｒａｌ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．Ｊ  Ｂｉｏｍｏｌ  Ｓｃｒｅｅｎ  ６，４２９−４０、及びＭａｔｕｌｉｓ，Ｄ．，Ｋｒａｎｚ，Ｊ．Ｋ．，Ｓａｌｅｍｍｅ，Ｆ．Ｒ．及びＴｏｄｄ，Ｍ．Ｊ．（２００５）Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｃａｒｂｏｎｉｃ  ａｎｈｙｄｒａｓｅ：ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ  ｏｆ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ａｎｄ  ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｙ  ｕｓｉｎｇ  ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４４，５２５８−６６）。この手法は広範な系に適用することができ、かつ平衡結合定数（ＫＤ）による理論的な解釈に基づく厳密なものである。
【０７０６】
ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）試験では、温度を低速で上昇させたときの、タンパク質の安定性をモニターするが、その際、平衡結合するリガンドにより、アンフォールディング変性温度（Ｔｍ）の中点がより高温にシフトする。ΔＴｍとして記載する、融点のシフトは、リガンドの濃度及び親和性に比例する。化合物の効力は、一定の化合物濃度でのΔＴｍ値の、又は用量反応曲線から推定されるＫＤ値のいずれかのランク付けとして比較することもできる。
【０７０７】
ＲＯＲγｔ  ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）アッセイ構築物
ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）アッセイで使用するＲＯＲγｔ構築物について、ヌクレオチド配列は、ヒトＲＯＲγｔの転写物変異体２（ＮＣＢＩアクセッション：ＮＭ＿００１００１５２３．１（配列番号１）の参照配列に基づいていた。ｐＥＴ大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）発現ベクター（Ａｃｃｅｌａｇｅｎ社製、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ）を改変したｐＨＩＳ１ベクターに、野生型ヒトＲＯＲγｔリガンド結合ドメイン（ＲＯＲγｔ  ＬＢＤ）をコードするヌクレオチド８５０−１６３５（配列番号２）をクローニングした。ｐＨＩＳ１ベクターは、Ｎ末端にインフレームでＨｉｓ−ｔａｇを有し、クローニングした挿入配列の上流にＴｕｒｂｏＴＥＶプロテアーゼ切断部位（ＥＮＬＹＦＱＧ、配列番号３）を有する。Ｔｈｅｒｍｏｆｌｕｏｒ（登録商標）アッセイに使用したＲＯＲγｔ構築物のアミノ酸配列を配列番号４として示す。
【０７０８】
３−Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．を買収したＪａｎｓｓｅｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｌ．Ｌ．Ｃ．の所有している装置を使用して、ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）試験を実施した。１，８−ＡＮＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を蛍光染料として使用した。タンパク質及び化合物の溶液を３８４ウェルのポリプロピレン製黒色ＰＣＲマイクロプレート（Ａｂｇｅｎｅ社製）に分注し、シリコーン油（１μＬ、Ｆｌｕｋａ社製、ＤＣ２００タイプ）で覆って、蒸発を防いだ。
【０７０９】
バーコードを付与したアッセイプレートを、自動装置を用いて、一定温度に制御したＰＣＲタイプのサーマルブロックに搭載し、次に、すべての実験において、通常１℃／分のランプ速度で加熱した。蛍光は光ファイバーを介して供給し、バンドパスフィルタ（３８０〜４００ｎｍ；＞６ＯＤカットオフ）を通してフィルタリングしたＵＶ光（Ｈａｍａｍａｔｓｕ  ＬＣ６）での連続照明により測定した。３８４ウェルプレート全体の蛍光発光は、５００±２５ｎｍ検出用フィルタを設置したＣＣＤカメラ（Ｓｅｎｓｙｓ，Ｒｏｐｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）を用いて光強度を測定することによって検出し、これにより、３８４ウェルすべてを同時に、かつ独立に読み取りした。各温度でイメージを収集し、アッセイプレートの所定の領域における、温度に対するピクセル強度の合計を記録した。参照ウェルには、化合物を添加せずにＲＯＲγｔを添加した。アッセイ条件は以下のとおりとした：
０．０６５ｍｇ／ｍＬ  ＲＯＲγｔ
６０μＭ  １，８−ＡＮＳ
１００ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．０）
１０ｍＭ  ＮａＣｌ
２．５ｍＭ  ＧＳＨ
０．００２％  Ｔｗｅｅｎ−２０
【０７１０】
対象化合物を予め盛られた（ｐｒｅ−ｄｏｓｅｄ）マザープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−ｏｎｅ社製）に配置した。このとき、化合物は、１０ｍＭの高濃度から開始し、一連の１２カラムにわたって１００％  ＤＭＳＯにより１：２で連続希釈した（カラム１２は、化合物を含有せず、ＤＭＳＯを含有する参照ウェルとした）。Ｈｕｍｍｉｎｇｂｉｒｄキャピラリー液体処理装置（Ｄｉｇｉｌａｂ社製）を用いて、アッセイプレートに直接、自動操作により化合物を分注した（１ｘ＝４６ｎＬ）。化合物を分注した後、タンパク質及び色素を含むバッファーを添加して最終アッセイ量を３μＬとし、続いて１μＬのシリコーン油を添加した。
【０７１１】
結合親和性は、次のタンパク質のアンフォールディングに関する熱力学的パラメータを用い、既報の通りに評価した（Ｍａｔｕｌｉｓ，Ｄ．，Ｋｒａｎｚ，Ｊ．Ｋ．，Ｓａｌｅｍｍｅ，Ｆ．Ｒ．，ａｎｄ  Ｔｏｄｄ，Ｍ．Ｊ．（２００５）Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｃａｒｂｏｎｉｃ  ａｎｈｙｄｒａｓｅ：ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ  ｏｆ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ａｎｄ  ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｙ  ｕｓｉｎｇ  ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ４４，５２５８−６６）。
参照ＲＯＲγｔ  Ｔｍ：４７．８℃
ΔＨ（Ｔｍ）＝１１５ｋｃａｌ／ｍｏｌ
ΔＣｐ（Ｔｍ）＝３ｋｃａｌ／ｍｏｌ
【０７１２】
細胞ベースの生物学的データ
ＲＯＲγｔ（ヒト全長型）レポーターアッセイ：
２つの類似するレポーターアッセイプロトコル（以下に示す）を用いて、全長ヒトＲＯＲγｔにより誘導される転写活性化に対する、ＲＯＲγｔ調節化合物の機能的活性を試験した。両方とも、同様のデータを提供し、交換可能に使用することができる。
【０７１３】
条件Ａ
このアッセイで使用する細胞に、３種類の異なるプラスミドを一時的に同時トランスフェクトした。ＣＭＶプロモーター（ＮＨ２−Ｇａｌ４−ＤＢＤ：ｐＣＭＶ−ＢＤ中、ＲＯＲＣ−ＣＯＯＨ、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ  ２１１３４２番）制御下でＧＡＬ４−ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）−ＲＯＲγｔ融合タンパク質を発現するプラスミドと、ＧＡＬ４プロモーター（ｐＦＲ−Ｌｕｃ２×ＧＡＬ４）制御下のホタルルシフェラーゼレポーター及びＣＭＶプロモーター制御下のウミシイタケルシフェラーゼレポーター（ｐＲＬ−ＣＭＶ、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｅ２２６１番）を発現する２種類のレポータープラスミドである。ヒトＲＯＲγｔの完全長のコード配列、すなわち、ヒトＲＯＲγｔ、転写物変異体２、ＮＣＢＩ受託番号：ＮＭ＿００１００１５２３．１（配列番号１）のヌクレオチド１４２−１６３５を用いた。９６ウェルプレートに入れたＤＭＥＭ培地（１０％  ＦＢＳ）に、１ウェルあたり３５０００個のＨＥＫ２９３Ｔ細胞を播種した。１８〜２２時間インキュベート後、１７０．５ｎｇの総ＤＮＡ／ウェルでＰＥＩ溶液［ウェルあたり、５０ｎｇのｐＣＭＶ−ＢＤ−ＲＯＲ＋２０ｎｇのｐＦＲ−Ｌｕｃレポーター、及び０．５ｎｇのｐＲＬ−ＣＭＶ  レポーター＋１００ｎｇのＣａｒｒｉｅｒ  ＤＮＡ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ社製＃６３０４４０）］を用いて、トランスフェクトを実施した。トランスフェクトの４〜６時間後、細胞を、ＦＢＳ１．３％及びＤＭＳＯ  ０．１％（最終濃度）を添加した培地中で、化合物で一晩処理した。一晩（１６〜２０時間）インキュベートした後、培地を除去し、細胞を５０μＬのＧｌｏ  Ｌｙｓｉｓ  Ｂｕｆｆｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）により１０〜１５分溶解し、続いて５０μＬのＤｕａｌ  Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）で、室温で１０分間インキュベートした。ホタルルシフェラーゼの蛍光を、ＢＭＧ  Ｐｈｅｒａｓｔａｒプレートリーダーを用いて測定した。各ウェルに、５０μＬのＳｔｏｐ及びＧｌｏ試薬を添加し、室温で１０分間インキュベートした。ウミシイタケルシフェラーゼの蛍光を、ＢＭＧ  Ｐｈｅｒａｓｔａｒプレートリーダーを用いて測定した。ＲＯＲγｔ活性に対する化合物の影響度を算出するため、ホタルの値を、ＤＭＳＯのみの場合の値と、飽和濃度の参照化合物の値と、に対して正規化し、更にはウミシイタケのシグナルに対して正規化した。最終的なウミシイタケの正規化データを化合物濃度に対しプロットすることによりＩＣ５０を求め、ＤＭＳＯの対照と比較して阻害率を算出した。
【０７１４】
条件Ｂ
このアッセイで使用する細胞に、３種類の異なるプラスミドを一時的に同時トランスフェクトした。ＣＭＶプロモーター（ＮＨ２−Ｇａｌ４−ＤＢＤ：ｐＣＭＶ−ＢＤ中、ＲＯＲＣ−ＣＯＯＨ、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ  ２１１３４２番）制御下でＧＡＬ４−ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）−ＲＯＲγｔ融合タンパク質を発現するプラスミドと、ＧＡＬ４プロモーター（ｐＦＲ−Ｌｕｃ２×ＧＡＬ４）制御下のホタルルシフェラーゼレポーター及びＣＭＶプロモーター制御下のウミシイタケルシフェラーゼレポーター（ｐＲＬ−ＣＭＶ、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｅ２２６１番）を発現する２種類のレポータープラスミドである。ヒトＲＯＲγγｔの完全長のコード配列、すなわち、ヒトＲＯＲγｔ、転写物変異体２、ＮＣＢＩアクセッション：ＮＭ＿００１００１５２３．１（配列番号１）のヌクレオチド１４２−１６３５を用いた。３８４ウェルプレートに入れたＤＭＥＭ培地（１０％  ＦＢＳ）に、１ウェルあたり８７５０個のＨＥＫ２９３Ｔ細胞を播種した。１８〜２２時間インキュベート後、４２．６ｎｇの総ＤＮＡ／ウェルでＰＥＩ溶液［ウェルあたり、１２．５ｎｇのｐＣＭＶ−ＢＤ−ＲＯＲ、５ｎｇのｐＦＲ−Ｌｕｃレポーター、及び０．１２５ｎｇのｐＲＬ−ＣＭＶレポーター２５ｎｇのＣａｒｒｉｅｒ  ＤＮＡ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ社製＃６３０４４０）］を用いて、トランスフェクトを実施した。トランスフェクトの４〜６時間後、細胞を、ＦＢＳ１．３％及びＤＭＳＯ  ０．１％（最終濃度）を添加した培地中で、化合物で一晩処理した。一晩（１６〜２０時間）インキュベートした後、培地を除去し、細胞を２０μＬのＧｌｏ  Ｌｙｓｉｓ  Ｂｕｆｆｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）により１０〜１５分溶解し、続いて２０μＬのＤｕａｌ  Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）で、室温で１０分間インキュベートした。ホタルルシフェラーゼの蛍光を、ＢＭＧ  Ｐｈｅｒａｓｔａｒプレートリーダーを用いて測定した。各ウェルに、２０μＬのＳｔｏｐ及びＧｌｏ試薬を添加し、室温で１０分間インキュベートした。ウミシイタケルシフェラーゼの蛍光を、ＢＭＧ  Ｐｈｅｒａｓｔａｒプレートリーダーを用いて測定した。ＲＯＲγｔ活性に対する化合物の影響度を算出するため、ホタルの値を、ＤＭＳＯのみの場合の値と、飽和濃度の参照化合物の値と、に対して正規化し、更にはウミシイタケのシグナルに対して正規化した。最終的なウミシイタケの正規化データを化合物濃度に対しプロットすることによりＩＣ５０を求め、ＤＭＳＯの対照と比較して阻害率を算出した。
【０７１５】
ヒトＴｈ１７アッセイ
ヒトＴｈ１７アッセイでは、Ｔｈ１７の分化に望ましい条件下、ＲＯＲγｔ調節化合物がＣＤ４  Ｔ細胞によるＩＬ−１７産生に対して及ぼす影響を試験する。ＣＤ４＋  Ｔ細胞単離キットＩＩを使用し、製造元（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ社）の使用説明書に従い、健常なドナーの末梢血単核球（ＰＢＭＣ）から全ＣＤ４＋  Ｔ細胞を単離した。１０％のウシ胎児血清、ペニシリン、ストレプトマイシン、グルタミン酸塩、及びβ−メルカプトエタノールを加えたＲＰＭＩ−１６４０培地中に細胞を再懸濁し、１ウェルあたり１．５ｘ１０５／１００μＬで９６ウェルプレートに添加した。ＤＭＳＯの最終濃度を０．２％として、ＤＭＳＯ中、滴定濃度の５０μＬの化合物を、各ウェルに添加した。細胞を１時間インキュベートした後、５０μＬのＴｈ１７細胞分化培地を各ウェルに加えた。分化培地中の抗体及びサイトカイン（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社製）の最終濃度は以下の通りとした：３ｘ１０６／ｍＬの抗ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズ（ヒトＴ細胞活性化／増殖キット（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ社製）を用いて調製）、１０μｇ／ｍＬの抗ＩＬ４、１０μｇ／ｍＬの抗ＩＦＮγ、１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ１β、１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ２３、５０ｎｇ／ｍＬのＩＬ６、３ｎｇ／ｍＬのＴＧＦβ、及び２０Ｕ／ｍＬのＩＬ２。細胞を３７℃及び５％  ＣＯ２で３日間培養した。上清を回収し、ＭＵＬＴＩ−ＳＰＯＴ（登録商標）Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｐｌａｔｅを用い、製造元（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ社）の使用説明書に従い、培地中に蓄積したＩＬ−１７を測定した。Ｓｅｃｔｏｒ  Ｉｍａｇｅｒ  ６０００を使用してプレートを読み取り、標準曲線からＩＬ−１７濃度を推定した。ＧｒａｐｈＰａｄによりＩＣ５０を求めた。
【０７１６】
【表２−１】
2021528398.tif 000243
【０７１７】
【表２−２】
2021528398.tif 000244
【０７１８】
【表２−３】
2021528398.tif 000245
ＮＤ：値は決定されていない。＊３μＭの化合物濃度において示された阻害％、＊＊２μＭの化合物濃度において示された阻害％、＊＊＊１μＭの化合物濃度において示された阻害％、＊＊＊＊０．３３μＭの化合物濃度において示された阻害％。
【０７１９】
上記の明細書は、説明を目的として与えられる実施例と共に本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施には、以下の特許請求の範囲及びその均等物の範囲内に含まれるすべての通常の変形例、適合例及び／又は改変例が包含される点が理解されるであろう。
【０７２０】
引用したすべての文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
【配列表】
2021528398000001.app
【国際調査報告】
2021528398.tif 000264
2021528398.tif 000265