(57)【要約】【課題】本明細書では、メチル６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−カルボキシレートを、化合物（３）の鈴木カップリングにより調製するための新規な方法が提供される。【解決手段】ＬＧは、有機ホウ素試薬：（３）による脱離基を表す。化合物（３）は、脱離基ＬＧによる化合物（４）の活性化によって得られ、化合物（４）は、メチル５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−カルボキシレートの１−ＬＧ’−２，４−ジクロロベンゼンを用いたアルファ−アリール化によって得られる。ＬＧ’は脱離基を表す。【化１】2021536468.tif 000036
2021536468.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物（２）を調製する方法であって：
【化１】
2021536468.tif 000027
化合物（２）は、塩基形態または塩形態であり、化合物（３）の鈴木カップリングによって得られることを特徴とし、
【化２】
2021536468.tif 000028
ここで、ＬＧは、１つの脱離基を表し、
ＯｒｇａｎｏＢがホウ素誘導体であり、Ｘが次式の（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）−３−フェノキシピロリジン部分である、有機ホウ素試薬ＯｒｇａｎｏＢ−Ｘが用いられ：
【化３】
2021536468.tif 000029
場合によっては、塩化反応が続く、
方法。
【請求項２】
前記有機ホウ素試薬が、（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］ピロリジン）、対応する酸、またはそれらの塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記有機ホウ素試薬が、試薬（１）、（２）および（３）から選択される、請求項２に記載の方法：
【化４】
2021536468.tif 000030
【請求項４】
鈴木カップリングが、パラジウム錯体の存在下で実施される、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記パラジウム錯体が、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
鈴木カップリングが、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドおよび炭酸セシウムの存在下、有機溶媒中で実施される、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
化合物（３）中の脱離基ＬＧが、トリフラート基を表す、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
化合物（２）が、鈴木カップリング後に行われる塩化反応によって、シュウ酸塩の形態で調製される、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
化合物（２）のシュウ酸塩が、イソプロピルアセテート中でシュウ酸を用いて得られる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
化合物（３）が、脱離基ＬＧによる化合物（４）の活性化によって得られる、請求項１〜９のいずれかに記載の方法：
【化５】
2021536468.tif 000031
【請求項１１】
化合物（４）が、トリフレーション試薬によって、化合物（３’）へと活性化される、請求項１０に記載の方法：
【化６】
2021536468.tif 000032
【請求項１２】
水素化ナトリウムが強塩基として使用され、ＤＢＵが触媒として使用される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｎ−フェニルビストリフルイミドがトリフレーション試薬として、有機溶媒としてのＭｅ−ＴＨＦ中で使用される、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
化合物（４）が、メチル５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−カルボキレートの、１−ＬＧ’−２，４−ジクロロベンゼンによるアルファ−アリール化によって得られ、ＬＧ’は脱離基を表す、請求項１０〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記脱離基ＬＧ’が、臭素またはヨウ素から選択される１つのハロゲン原子である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記アルファ−アリール化が、有機溶媒中で、触媒としてのパラジウム誘導体、配位子、および鉱物塩基の存在下で、実施される、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記パラジウム誘導体が、Ｐｄ（ＯＡｃ）２またはＰｄ２ｄｂａ３である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記鉱物塩基が、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｃｓ２ＣＯ３またはｔＢｕＯＮａである、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記アルファ−アリール化が、トルエン中で、触媒としてのＰｄ２ｄｂａ３及び配位子としての４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンの存在下で実施される、請求項１６〜１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって：
【化７】
2021536468.tif 000033
化合物（２）の鹸化により：
【化８】
2021536468.tif 000034
化合物（２）が、請求項１〜１９のいずれかに記載の方法によって得られることを特徴とする、方法。
【請求項２１】
ＬＧは、１つの脱離基を表す、化合物（４）、（３）および（３’）。
【化９】
2021536468.tif 000035
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書では、メチル６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−カルボキシレートを調製するための新規な方法、およびそのような方法に有用な新規な化合物が提供される。
【０００２】
メチル６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−カルボキシレートは、６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−カルボン酸メチルエステルとも呼ばれ、以下「化合物（２）」と表記され、６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−カルボン酸（以下「化合物（１）」）の合成におけるＮ−１中間体である。実際、化合物（１）は、化合物（２）の鹸化によって得ることができる。
【背景技術】
【０００３】
以下に示す化合物（１）は、エストロゲン受容体アンタゴニスト特性を有し、エストロゲン受容体のプロテアソーム分解を加速する、選択的エストロゲン受容体分解物（ＳＥＲＤ）である。それは、特に抗がん剤として使用できる。この化合物は、特許文献１に開示されている。
【化１】
2021536468.tif 000003
【０００４】
医薬品の有効成分とその合成中間体については、工業的実施に更に適した新しい合成ルートを見つける必要が常にある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特許出願ＷＯ２０１７／１４０６６９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本明細書では、化合物（２）（化合物（１）のメチルエステル）を調製するための新規な方法を記載する：
【化２】
2021536468.tif 000004
化合物（２）は化合物（３）の鈴木カップリングによって得られることを特徴とし、塩基形態または塩形態であり、ＬＧは有機ホウ素試薬による脱離基を表し：
【化３】
2021536468.tif 000005
場合によっては、塩化反応が続く。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本明細書では、化合物（２）の調製のための方法が提供され：
【化４】
2021536468.tif 000006
化合物（２）は化合物（３）の鈴木カップリングによって得られることを特徴とし、塩基形態または塩形態にあり、
【化５】
2021536468.tif 000007
ここで、ＬＧは脱離基を表し、
これは、有機ホウ素試薬ＯｒｇａｎｏＢ−Ｘによるものであり、ＯｒｇａｎｏＢはホウ素誘導体であり、Ｘは次式の（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）−３−フェノキシピロリジン部分であり：
【化６】
2021536468.tif 000008
場合によっては、塩化反応が続く。
【０００８】
本明細書で提供される方法の実施形態において、上記の化合物（３）は、脱離基ＬＧを有する化合物（４）の活性化によって得られる。
【化７】
2021536468.tif 000009
【０００９】
本明細書で提供される方法の別の実施形態において、上記の化合物（４）は、以下に定義される１−ＬＧ’−２，４−ジクロロベンゼンによって、メチル５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−カルボキシレート（下記に化合物（５）として示される）のアルファ−アリール化によって得られる。
【化８】
2021536468.tif 000010
【００１０】
本発明によれば、ＬＧ’は任意の脱離基を表す。
一実施形態では、ＬＧ’は、式−０−Ｓ０２−ＣｎＦ（２ｎ＋１）の脱離基（ｎ＝１〜４）、より具体的にはトリフラート（ｎ＝１の場合）またはノナフレート（ｎ＝４の場合）、または、臭素またはヨウ素から選択されるハロゲン原子、を表す。
１つの特定の実施形態において、１−ＬＧ’−２、４−ジクロロベンゼンは、１−Ｈａｌ−２，４−ジクロロベンゼンであり、ここで、Ｈａｌは、臭素またはヨウ素から選択されるハロゲン原子を表す。
【００１１】
本明細書で提供される方法において、脱離基ＬＧおよびＬＧ’は、脱離基の特性を示し、その後の化学反応におけるさらなる置換を可能にする化学部分として定義される。
より具体的には、化合物（３）の脱離基ＬＧは、化合物（４）のカルボニル官能基を活性化することによって得られる。化合物（４）におけるカルボニル官能基の従来の活性化反応は、当業者に知られているように使用することができる。
例えば、化合物（３）の脱離基ＬＧは、ハロゲン原子またはアルキルまたはアリールスルファメート、アルキルまたはアリールホスフェートまたはアルキルまたはアリールスルホネート、特にハロゲン原子またはアルキルまたはアリールスルホネートであってもよい。
一実施形態では、化合物（３）の脱離基は、ハロゲン原子またはメシレート、トシレート、スルファメート、ホスフェートまたはトリフラート基であってもよい。
本発明の別の実施形態では、脱離基ＬＧは、ハロゲン原子またはメシレート、トシレート、スルファメート、ホスフェート、トリフラートまたはノナフラート基である。
本発明の特定の実施形態において、脱離基ＬＧは、トリフラートまたはノナフラート基である。
有利には、脱離基ＬＧはトリフラート基（トリフルオロメタンスルホニル、式−０−Ｓ（０）２−ＣＦ３に対応する）である。
【００１２】
本発明の文脈において、以下の用語は、本明細書全体を通して特に言及されない限り、以下の定義を有する。
・アルキル基：特に明記しない限り、１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分岐飽和炭化水素ベースの脂肪族基（「（Ｃｉ−Ｃ６）−アルキル」と表記）である。例として、メチル、エチル、プロピル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルおよびイソヘキシル基などが述べられてもよいが、これらに限定されない。前記基は、部分的または完全にフッ素原子によって置換されていてもよく、パーフルオロメチル、パーフルオロエチル、パーフルオロプロピル、パーフルオロブチルなどを含んでもよいが、これらに限定されない。
・アリール基：フェニル、ナフチルまたは置換フェニルであり、ここで、置換フェニルは、１つまたは複数の水素が、ハロゲン原子、アルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびトリフルオロメチル基などの、同じまたは異なる置換基で置換されているフェニル基として定義されるが、これらに限定されない。
【００１３】
したがって、本明細書で提供される方法の実施形態において、化合物（４）は化合物（３’）へと活性化される。ここで、化合物（３’）は、ＬＧがトリフラート基を表す化合物（３）として定義されている。化合物（４）の化合物（３’）への活性化は、トリフレーション反応である。
【化９】
2021536468.tif 000011
【００１４】
このような反応では、Ｎ−フェニルビストリフルイミドまたはトリフリック無水物などのトリフレーション試薬が使用される。
好ましくは、Ｎ、Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アニリンとしても知られるＮ−フェニルビストリフルイミドは、トリフレーション試薬として使用される。この試薬は、化合物（４）に対してわずかに過剰な量、例えば約１．３ｅｑ．（当量）で使用される。
適切なトリフレーション媒体は、当業者に知られているように、使用されるトリフレーション試薬に依存する。
【００１５】
トリフレーション反応は、適切な有機溶媒、例えば、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、Ｍｅ−ＴＨＦ（メチル−テトラヒドロフラン）、アセトニトリル、ジオキサン、またはトルエンとＭｅ−ＴＨＦの混合物中で行われる。好ましくは、Ｍｅ−ＴＨＦが有機溶媒として使用される。
トリフレーション反応は、好ましくは、トリフレーション試薬としてＮ−フェニルビストリフルイミドを用いて、有機溶媒としてＭｅ−ＴＨＦ中で行われる。トリフレーション反応の温度は、好ましくは、０℃から室温の間で選択される。
トリフレーション反応は、強塩基、例えば水素化ナトリウム（ＮａＨ）、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）、またはＢＥＭＰ（２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン）またはＢＴＰＰ（ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−トリ（ピロリジノ）ホスホラン）などのホスファゼン塩基によって行われる。好ましくは、水素化ナトリウムが強塩基として使用される。
【００１６】
ＮａＨを強塩基として使用する場合、トリフレーション反応は、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）またはＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン）などの触媒を使用して実行される。好ましくは、ＤＢＵが触媒として使用される。
好ましくは、トリフレーション反応は、強塩基として水素化ナトリウムを使用し、触媒としてＤＢＵを使用して実行される。好ましくは、触媒量のＤＢＵおよび化学量論量のＮａＨ（約１．０〜１．１当量など）、または化学量論以下の量のＮａＨ（約０．７〜０．８当量）および化学量論量のＤＢＵ（約１．０−１．２当量）がトリフレーション反応（約０．２当量など）に使用される。
【００１７】
トリフレーション反応の後には、好ましくは、方法の次のステップを実行する前に、当業者に知られている結晶化技術に従って得られた生成物の結晶化が続き、９９％以上の純度レベルなどの高純度で化合物（３）が得られる。このような結晶化ステップは、例えば、アセトニトリル、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ヘプタンまたはジイソプロピルエーテル中で実施することができる。好ましくは、結晶化はアセトニトリル中で行われる。アセトニトリル中での結晶化は、好ましくは０℃で実施され、その後、約４５℃で乾燥することができる。
【００１８】
本明細書で提供される方法の実施形態において、化合物（４）を生成するための化合物（５）のアルファアリール化は、共に市販の反応物である、１−ヨード−２，４−ジクロロベンゼンまたは１−ブロモ−２，４−ジクロロベンゼンを用いて実施される。好ましくは、１−ブロモ−２，４−ジクロロベンゼンがアルファ−アリール化反応物として使用される。
このアルファアリール化ステップは、触媒としてのパラジウム誘導体、アルファアリール化反応のための適切な配位子、および鉱物塩基の存在下で、有機溶媒中で実施することができる。
【００１９】
好ましくは、アルファアリール化ステップは、有機溶媒として、キシレン、トルエン、ブチルアセテート、イソプロピルアセテートまたはＴＨＦ中で、触媒として、パラジウム（ＩＩ）アセテート（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２ｄｂａ３）、および配位子として、キサントホス（４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）を用いて、実施される。あるいは、Ｐｄ２ｄｂａ３を触媒として使用する場合、ＤＰＥＰｈｏｓ（ビス［（２−ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル）を配位子として使用することができる。アルファアリール化ステップで使用するための別の可能なパラジウム誘導体は、［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ））である。  好ましくは、アルファアリール化ステップは、有機溶媒としてトルエン中で、触媒としてＰｄ２ｄｂａ３を使用して実行される。これらの条件下で、還流加熱を適用することができる。
好ましくは、アルファアリール化ステップは、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、ＣＳ２ＣＯ３およびｔＢｕＯＮａなどの鉱物塩基の存在下で実施される。鉱物塩基は、好ましくは、化合物（５）に対して、１．５から４当量（ｅｑ．）、より具体的には、２．５〜４ｅｑ．などのように、過剰に存在する。
【００２０】
本明細書で提供される方法において、化合物（３）に適用されて化合物（２）を生成する鈴木反応は、有機ホウ素試薬および遷移金属ベースの触媒、好ましくはパラジウムベースの触媒を使用するカップリング反応として定義される。
好ましくは、本明細書で提供される方法の鈴木カップリングステップで使用するための有機ホウ素試薬は、試薬（１）すなわち特許出願ＷＯ２０１７／１４０６６９に記載されている、（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］ピロリジンであるか、または試薬（１）のエステル部分の加水分解によって得られる、対応する酸（以下に示すように試薬（２）と名付けられている）であるか、またはボロン酸の塩化あるいは二フッ化水素カリウム（ＫＨＦ２）による試薬（２）または（１）のエステル部分によって得られる、トリフルオロホウ酸カリウム塩（以下に示すように試薬（３）と名付けられている）のようなそれらの塩である：
【００２１】
【化１０】
2021536468.tif 000012
【００２２】
（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２］−イル）フェノキシ］ピロリジン（試薬（１））の調製に関する特許出願ＷＯ２０１７／１４０６６９の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で提供される方法の鈴木カップリングステップで使用するための有機ホウ素試薬は、好ましくは、化合物（３）に対して等モル量（すなわち、約１当量）で使用される。
本明細書で提供される方法の鈴木カップリングステップで使用するためのパラジウムベースの触媒は、好ましくは、式ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２のパラジウム錯体ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドである。
それは触媒量で、例えば約０．０５当量で、使用される。
本明細書で提供される方法の鈴木カップリングステップに適した反応媒体は、当業者に知られているように、使用される特定の試薬に依存する。
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドを触媒として使用する場合、反応は、好ましくは、炭酸セシウム（ＣＳ２ＣＯ３）などの無機塩基を用いて、水／アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）混合物などの有機溶媒中で実施される。
【００２３】
本明細書で提供される方法の実施形態では、鈴木カップリングステップの後に、化合物（２）を塩の形態で、好ましくはシュウ酸塩の形態で得るために、塩化反応を実施することができる。
したがって、鈴木カップリングステップの後に、例えば、化合物（２）のシュウ酸塩または化合物（２）のジベンゾイル酒石酸塩を得るための塩化反応を行うことができる。
化合物（２）のシュウ酸塩は、アセテート溶媒（例えば、エチルアセテートまたはイソプロピルアセテート）などのエステル型溶媒、ＭＴＢＥ（メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル）またはジイソプロピルエーテルなど）などのエーテル型溶媒、およびトルエンから選択される溶媒中で、シュウ酸を用いて得ることができる。
好ましくは、化合物（２）のシュウ酸塩は、加熱下（例えば、約７０℃）で、イソプロピルアセテート中でシュウ酸を用いて得られる。
【００２４】
化合物（２）のジベンゾイル酒石酸塩は、トルエンおよびヘプタン中で、ジベンゾイル酒石酸（（２Ｒ、３Ｒ）−２，３−ジベンゾイルオキシブタン二酸とも呼ばれる）を用いて得ることができる。
上記の化合物（２）の「塩化」という用語は、化合物（２）を沈殿させることを可能にする塩の形成を指す。
特にシュウ酸塩の場合、このような塩化ステップにより、反応混合物から化合物（２）を高純度で回収することができる。それはまた、反応混合物から化合物（２）を高純度で回収するためのカラムクロマトグラフィーの使用を回避することも可能にする。
塩を形成するこのような合成ルートは、工業規模および化合物（２）の貯蔵に特に便利である。
化合物（２）のジベンゾイル酒石酸塩は約９３％の純度で沈殿し、化合物（２）のシュウ酸塩は９８％以上の純度レベルで沈殿する。
【００２５】
このテキストはまた、シュウ酸塩の形態で化合物（２）を説明している：
【化１１】
2021536468.tif 000013
【００２６】
このテキストはまた、ジベンゾイル酒石酸塩の形態の化合物（２）を記載している：
【化１２】
2021536468.tif 000014
【００２７】
上記の説明を考慮して、化合物（２）の調製のために本明細書で提供される方法の実施形態は以下のスキーム１に表され、ここで、ＬＧ’およびＬＧは、上記で定義された通りである。
【化１３】
2021536468.tif 000015
【００２８】
化合物（２）の調製のために本明細書で提供される方法の別の実施形態は、以下のスキーム２に表され、ここで、ＬＧ’は上で定義された通りである：
【化１４】
2021536468.tif 000016
【００２９】
化合物（２）は鹸化反応を進行させることができ、それにより、エステル官能基の加水分解は、対応する酸官能基を生じて、化合物（１）を産出する。このような鹸化反応は、当業者に知られている条件下、すなわち、塩基性媒体、好ましくは塩基として水酸化ナトリウムを用いて、そして、有機溶媒、好ましくはメタノールなどのアルコール溶媒中で行うことができる。エステル部分の加水分解を促進するために、例えば約６０℃で、鹸化反応中に加熱が与えられる。このような鹸化反応は、特許出願ＷＯ２００７／１４０６６９に記載されている。
化合物（２）の塩形態が使用される場合には、鹸化反応を実施する前に、例えば炭酸カリウムの水溶液を使用して、化合物（２）の遊離塩基が調製される。
【００３０】
化合物（１）またはその薬学的に許容される塩の調製のための方法も、本明細書において提供される：
【化１５】
2021536468.tif 000017
化合物（２）の鹸化による：
【化１６】
2021536468.tif 000018
ここで、化合物（２）は、上記の方法によって得られる。
【００３１】
化合物（４）、（３）および（３’）も本明細書で提供され、ここで、ＬＧは、上記のような脱離基を表す：
【化１７】
2021536468.tif 000019
化合物（４）、（３）および（３’）は、化合物（２）の調製における新規中間体として有用である。
【００３２】
本明細書で提供される化合物（２）の調製方法は、これまでに知られている化合物（２）の他の合成方法よりも少ない反応ステップを含むので、工業的実施に特に好ましく、これは特許出願ＷＯ２００７／１４０６６９に記載されている。
【００３３】
以下のスキーム３は、ＷＯ２０１７／１４０６６９に記載されている化合物（２）の合成のための最短の方法を示している。スキーム３では、各中間体は、上記の国際特許出願で提供されているのと同じ名前で示されている。スキーム３に示される、市販の中間体２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−オンから出発する、この方法は、以後「ルートＡ」と称される。
【化１８】
2021536468.tif 000020
【００３４】
スキーム３に示されているルートＡ下で、化合物（２）は、メチル５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−カルボキシレート（同じ化合物が本明細書において「化合物（５）」として、およびＷＯ２００７／１４０６６９における「中間体（Ａ５）」として指定されている）から出発して４ステップで得られている。したがって、本明細書で提供される化合物（２）の調製の方法は、ルートＡと比較して、メチル５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−カルボキシレートから出発してわずか３ステップでこの化合物を得ることができる。
【００３５】
化合物（２）の合成の第２の方法は、ＷＯ２０１７／１４０６６９に記載されており、上記のスキーム３と同じ中間体２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−オンおよび中間体（Ａ２）から出発している。化合物（２）のこの第２の合成方法は、以下のスキーム４に示され、そこでは、各中間体は、特許出願ＷＯ２０１７／１４０６６９で提供されるのと同じ名前で指定されている。スキーム４下のこの方法は、以後「ルートＢ」と称される。
【化１９】
2021536468.tif 000021
【００３６】
したがって、スキーム４下での化合物（２）の調製方法は、スキーム３下での方法よりもはるかに多くの反応ステップを伴うように見える。
したがって、本明細書で提供される化合物（２）の合成のための新しい方法は、ＷＯ２０１７／１４０６６９に記載されるように、ルートＡおよびＢの両方と比較して、ステップ数の点で短い。
【実施例】
【００３７】
以下に、本明細書で提供される新しい合成方法による、化合物（２）の合成のための手順の例を説明する。
【００３８】
実施例１：有機ホウ素誘導体「試薬（１）」の調製
本明細書で提供される化合物（２）の合成方法の鈴木カップリングステップにおいて有用な試薬（１）の調製は、特許出願ＷＯ２０１７／１４０６６９から複製された以下のスキーム５に示されている。
【化２０】
2021536468.tif 000022
【００３９】
スキーム５によれば、市販の化合物（ａ）（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で、（Ｒ）−１−Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシピロリジン上で、カップリング剤としてＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミドを用いて、室温で縮合させる。
ステップ２によれば、このようにして得られた化合物（ｃ）は、酸性剤、例えばジオキサン中のＨＣｌ  ４Ｎの溶液を用いて、室温でメタノール（ＭｅＯＨ）中でＮ脱保護される。
次に、ピロリジン窒素のアルキル化は、化合物（ｄ）を、対応する１，１−二置換  １−ハロゲノ−３−フルオロプロパン、例えば１−ヨード−３−フルオロプロパンと、アセトニトリル中で、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）の存在下、約４０℃で反応させることにより、ステップ３下で実施される。
【００４０】
スキーム５のステップ１から３は、以下の詳細な手順によって示される。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＲＸ−４００分光計上で、３０３Ｋの温度で２．５０ｐｐｍに参照された溶媒ジメチルスルホキシド−ｄ６（ｄＤＭＳＯ−ｄ６）中の化学シフト（ｐｐｍ単位のδ）によって、実行された。結合定数（Ｊ）はヘルツ単位で与えられる。
液体クロマトグラフィー／質量分析法（ＬＣ／ＭＳ）データは、ＵＰＬＣ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｗａｔｅｒｓ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ、光散乱検出器Ｓｅｄｅｒｅ、およびＳＱＤＷａｔｅｒｓ質量分析計、ＵＶ検出ＤＡＤ２１０＜ｌ＜４００ｎｍおよびカラムＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ  ＣＳＨ  Ｃ１８  １．７μｍ、寸法２．１×３０ｍｍ、移動相Ｈ２０＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ  ／  ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈを使用して取得した。
【００４１】
化合物（ｃ）。  Ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］ピロリジン−１−カルボンキシレート。
【化２１】
2021536468.tif 000023
【００４２】
ＴＨＦ（２Ｌ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（ａ）（８２．７ｇ、３６４．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で、（Ｒ）−１−Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシピロリジン（ｂ）（８４．４３ｇ、４３７．４１ｍｍｏｌ）が、続いてＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（９９．１ｇ、５４６．７７ｍｍｏｌ）が、加えられた。透明な反応混合物がオレンジに変わり、トリフェニルホスフィン（１４３．４１ｇ、５４６．７７ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、その間にトリフェニルホスフィンオキシドの沈殿物（Ｐｈ３Ｐ＝Ｏ）が形成された。反応混合物を水（１．５Ｌ）に注ぎ、エチルアセテート（ＡｃＯＥｔ）（３×１．５Ｌ）で抽出した。集められた有機相をマグネシウムサルフェート（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を採取してジイソプロピルエーテル（１．５Ｌ）に入れ、形成された固体（Ｐｈ３Ｐ＝Ｏ）を濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を、カラムクロマトグラフィーによってヘプタンとＡｃＯＥｔとの混合物（９０／１０；ｖ／ｖ）で溶出して精製し、１４５ｇ（１００％）のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート（ｃ）を無色の油として得た。
【００４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．２７（ｓ，１２Ｈ）；１．３９（ｓ，９Ｈ）；２．０５（ｍ，１Ｈ）；２．１４（ｍ，１Ｈ）；３．３７（３Ｈ）；３，５５（ｍ，１Ｈ）；５．０５（ｓ，１Ｈ）；６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．
【００４４】
化合物（ｄ）。（３Ｓ）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］ピロリジン、塩酸塩。
【化２２】
2021536468.tif 000024
【００４５】
ＭｅＯＨ（４５０ｍｌ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（ｃ）（８０ｇ、１９５．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（２５０ｍｌ）中のＨＣｌ  ４Ｎを、ゆっくりと加えた。
１．５時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を撹拌しながらＥｔ２Ｏに取り、固体を得、次にこれを濾過し、真空下で乾燥させて、化合物（ｄ）６１．８ｇ（９５％）を白色粉末として得た。
【００４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：１．２８（ｓ：１２Ｈ）；２．１０（ｍ：１Ｈ）；２．２１（ｍ：１Ｈ）；３．３１（３Ｈ）；３．４８（ｍ、：１Ｈ）；５．１９（ｍ：１Ｈ）；６．９７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ：２Ｈ）；７．６３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ：２Ｈ）；９．４８（ｓ：１Ｈ）；９．７１（ｓ：１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２９０
【００４７】
試薬（１）。  （３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］ピロリジン
【化２３】
2021536468.tif 000025
【００４８】
アセトニトリル（１００ｍｌ）中の（Ｓ）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン塩酸塩（ｄ）（２０ｇ、６１．４２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（２１．２２ｇ、１５３．５４ｍｍｏｌ）と１−ヨード−３−フルオロプロパン（１２．１５ｇ、６１．４２ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加えた。反応混合物を４０℃で２４時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過し、アセトニトリルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭに取り、形成された固体を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮して、試薬（１）２１．５ｇ（１００％）を黄色の泡として得た。
【００４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．２７（ｓ，１２Ｈ）；１．７７（ｍ，２Ｈ）；１．８４（ｍ，１Ｈ）；２．２７（ｍ，１Ｈ）；２．４１（ｍ，１Ｈ）；２．４９（２Ｈ）；２．６２（ｄｄ，Ｊ＝２，６および１０，４Ｈｚ，１Ｈ）；２．６９（ｍ，１Ｈ）；２．８３（ｄｄ，Ｊ＝６．２および１．４Ｈｚ，１Ｈ）；４．４７（ｔｄ，Ｊ＝６．２および４７Ｈｚ，２Ｈ）；４．９９（ｍ，１Ｈ）；６．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３５０
【００５０】
実施例２：カルボキシメトキシ−ベンゾスベロン（５）からの化合物（２）の合成
中間体と最終化合物の番号付け（２）、（３’）、（４）、および（５）は、前述のスキーム２を参照している。
１番目のステップＳ１では、化合物（５）（カルボキシメトキシベンゾスベロン）の５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾ［７］アヌレンのコアが、還流トルエン中で、炭酸カリウムの存在下で、１−ブロモ−２，４−ジクロロベンゼンのパラジウム触媒カップリングを介して６位でアリール化され、シリカゲル濾過後にＭｅ−ＴＨＦ溶液として単離される２，４−ジクロロフェニル前駆体（４）を生成する。
２番目のステップＳ２では、化合物（４）の原Ｍｅ−ＴＨＦ溶液を、Ｎ−フェニル−ビス−トリフルイミドと、触媒ＤＢＵおよび過剰の水素化ナトリウムの存在下で反応させる。水洗およびアセトニトリルへの溶媒交換後、目的のトリフラート化合物（３’）を結晶化により白色固体として単離する。
３番目のステップＳ３では、環状エノールトリフラート（３’）は、前述のように、炭酸セシウムを塩基として用いて、アセトニトリル／水混合物中４０±３℃で実行される、パラジウムで触媒された鈴木反応を介して、キラルなボロン酸エステル「試薬（１）」にカップリングされる。水性の後処理とイソプロピルアセテートとの溶媒交換の後、パラジウム残渣は、連続したエチレンジアミン、木炭、およびジメルカプトトリアジンのグラフト化シリカ処理によって除去される。化合物（２）の粗シュウ酸塩は、イソプロピルアセテート中での結晶化によって単離される。
【００５１】
これらの手順は、以下の詳細な手順によって示されている。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、３００または４００ＭＨｚのＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ分光計上で、３０３Ｋの温度において２．５０ｐｐｍで参照された、溶媒ジメチルスルホキシド−ｄ６（ｄＤＭＳＯ−ｄ６）の化学シフト（ｐｐｍ単位のδ）によって、実行された。結合定数（Ｊ）はヘルツ単位で与えられた。
液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）データは、ＵＰＬＣ−ＳＱＤ  Ｗａｔｅｒｓ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ、蒸発光散乱検出器Ｓｅｄｅｒｅ、およびＵＶ検出ＤＡＤ  ２１０＜ｌ＜４００ｎｍとカラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＣＳＨ  Ｃ１８  １．７ｐｍ、寸法２．１×５０ｍｍ、移動相Ｈ２０＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ／ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈを使用したＳＱＤ  Ｗａｔｅｒｓ質量分析計で取得した。
【００５２】
２．１：ステップＳ１とＳ２の連結
メチル５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−カルボキシレート（５）（４０ｇ）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３、４０〜１０１ｇ、すなわち１．５〜４当量）、ブロモ−ジクロロベンゼン（６２．１ｇ）、キサントホス（２１．２ｇ）およびＰｄ２ｄｂａ３（８．３９ｇ）の脱気混合物を、トルエン（３２０ｍｌ）中、窒素下で還流し、完了するまで激しく攪拌する。
室温まで冷却した後、不溶性物質を、シリカパッド（８０ｇ）上で濾過し、続いてフィルターをトルエン（６００ｍｌ）で洗浄することにより除去する。トルエンを濾液から蒸留除去し、そして、Ｍｅ−ＴＨＦで交換して、ＭｅＴＨＦ（４００ｍｌ）中にα−アリール化生成物（４）（メチル６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾ［７］アヌレン−２−カルボキシレート）を生成して、次のステップでそのまま使用する。
純粋な生成物（４）のサンプルは、アリコート（溶離液：ジクロロメタン−ヘプタン）のシリカゲルクロマトグラフィーによって分離された。
【００５３】
単離された化合物（４）の１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｐｐｍ単位のＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７７（ｍ、１Ｈ）２．００（ｍ、１Ｈ）；２．１８（ｍ、２Ｈ）；３．０８（ｍ、１Ｈ）；３．２０（ｍ、１Ｈ）；３．８９（ｓ、３Ｈ）；４．４６（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、３．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．４６（ｍ、２Ｈ）；７．５９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．６４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．９１（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．９４（ｓ、１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）：３６３
【００５４】
ステップＳ１で得られた化合物（４）のＭｅ−ＴＨＦ溶液（スケール：化合物（４）４０ｇ）に、Ｎ、Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アニリン（８０ｇ）を加える。得られた溶液を、０℃で、撹拌しながら、ＤＢＵ（５ｍｌ）を含むＮａＨ（１０ｇ−６０％油中分散液）のＭｅ−ＴＨＦ（２００ｍｌ）懸濁液に、滴下する。反応混合物を、完了するまで室温で撹拌する。
０℃に冷却した後、酢酸（４ｍｌ）、続いて水（４００ｍｌ）を滴下して加える。水相を室温で分離し、有機相を希釈した塩化ナトリウム水溶液（ＮａＣｌ、０．６Ｍ；３×４００ｍｌ）で洗浄する。Ｍｅ−ＴＨＦを蒸留除去し、アセトニトリルで交換する。不溶性物質を熱アセトニトリル中での濾過により除去した後、化合物（３’）（メチル６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−カルボキシレート）を２５０ｍｌのアセトニトリル中で結晶化し、濾過および冷アセトニトリルおよびヘプタンでの洗浄により単離して、６１．２ｇの純粋なトリフラートを白色の固体として得る。
収率：６７．４％（Ｓ１およびＳ２の２ステップにおいて）。
【００５５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｐｐｍ単位のＤＭＳＯ−ｄ６）：２．１８（ｍ，２Ｈ）；２．４１（ｍ，２Ｈ）；２．９５（ｍ，２Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；７．５５（ｍ，２Ｈ）；７．６８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．８０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｅｌｍ／ｚ）：４９４＋
化合物（３’）の純度：９９．０％、ＨＰＬＣで測定：
．移動相：水／アセトニトリル／ＨＣＯＯＨ；
．固定相：ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８−３．５ｐｍ（Ｗａｔｅｒｓ）または同等のもの；
．カラム長：１００ｍｍ；
．カラム内径：４．６ｍｍ；
．流量：１ｍＬ／分；
．注入量：１０ｐＬ；
．検出：２５４ｎｍ（ＵＶ）。
【００５６】
２．２：ステップＳ３
トリフラート（３’）（２０ｇ）、ボロン酸エステル「試薬（１）」（１４．１ｇ）、ＣＳ２ＣＯ３（１９．７ｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１．４ｇ）、水（１００ｍｌ）およびアセトニトリル（２６０ｍｌ）の脱気混合物を、４０℃、窒素下で撹拌する。変換が完了した後、反応媒体を室温に冷却し、イソプロピルアセテート（１００ｍｌ）を加え、水相を分離する。有機相を希釈したＮａＣｌ水溶液（０．３Ｍ；２×２００ｍｌ）で洗浄し、イソプロピルアセテートとの共沸蒸留によって乾燥させ、続いてエチレンジアミン、木炭およびジメルカプトトリアジングラフト化シリカで処理して、パラジウム残渣を除去する。
得られた化合物（２）の溶液、すなわち６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−｛４−［１−（３−フルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−カルボン酸メチルエステルを、イソプロピルアセテート中で、２００ｍｌに調整して、７０℃に加熱し、イソプロピルアセテート（４３ｍｌ）中のシュウ酸（３．６ｇ）溶液を、撹拌しながら滴下する。シード化（従来の結晶化技術によって製品の別のバッチで以前に準備されたシードを使用して）および０℃に冷却した後、以下に示す化合物（２）の目的のシュウ酸塩が結晶化し、濾過によって７０％の収率（１８．６ｇの白い粉）で分離される：
【化２４】
2021536468.tif 000026
【００５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｐｐｍ単位のＤＭＳＯ−ｄ６）：７．９２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．０及び２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．５９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．３及び２．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；６．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．７８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；６．７３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；４．９８（ｍ，１Ｈ）；４．５０（ｄｔ，Ｊ＝４７．２及び５．７Ｈｚ，２Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８及び５．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．３８〜３．０８（ｍ，５Ｈ）；２．９４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）；２．３４（ｍ，１Ｈ）；２．２３〜２．１１（ｍ，３Ｈ）；２．０７〜１．９３（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）：５６８
化合物（２）の純度、シュウ酸塩：９８．２％は、上記のステップＳ２で説明したのと同じ条件下でＨＰＬＣによって測定。
【００５８】
実施例３：ステップＳ１の代替手順
３．１：代替１
ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウムの２ＭＴＨＦ溶液（１９．４８ｍｌ）を、６０℃で、化合物（５）（５ｇ）、１−ブロモ−２，４−ジクロロベンゼン（７．７６ｇ）、パラジウムアセテート（２５７ｍｇ）、キサントホス（６６０ｍｇ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）を含む脱気混合物に滴下する。反応物を完了するまで６０℃で加熱し、室温に冷却し、モルＫＨ２ＰＯ４水溶液でクエンチする。エチルアセテート抽出、水洗浄、およびシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後に、化合物（４）を７０％の収率および９２％の純度で単離する。
【００５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｐｐｎ単位のＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７８（ｍ，１Ｈ）；２．０１（ｍ，１Ｈ）；２．１９（ｍ，２Ｈ）；３．１０（ｍ，１Ｈ）；３．２２（ｍ，１Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，３．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．４７（ｍ，２Ｈ）；７．６１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．９２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．９５（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）：３６３
【００６０】
３．２：代替２
化合物（５）（０．５ｇ）、１−ヨード−２，４−ジクロロベンゼン（０．７６ｍｌ）、トルエン（９ｍｌ）、水（１ｍｌ）、ＣＳ２ＣＯ３（１．０５ｇ）、パラジウムアセテート（５０ｍｇ）およびキサントホス（２５０ｍｇ）を含む脱気混合物を、約２２時間、還流するように加熱する。室温まで冷却した後、有機相をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、７３０ｍｇ（８７％）の白色固体を得る。
【００６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｐｐｍ単位のＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７８（ｍ，１Ｈ）；２．０１（ｍ，１Ｈ）；２．１９（ｍ，２Ｈ）；３．０９（ｍ，１Ｈ）；３．２１（ｍ，１Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，３．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．４７（ｍ，２Ｈ）；７．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．９５（ｓ，１Ｈ）。
【００６２】
実施例４：ステップＳ２の代替手順
３．１：代替１
カリウムビス−トリメチルシリルアミドの０．５ＭのＴＨＦ溶液（７．７０ｍｌ）を、−５０℃で、ＴＨＦ（１８ｍｌ）中の化合物（４）（１ｇ）とＮ−フェニルビス−トリフルイミド（１．２２ｇ）の混合物に滴下して加える。室温まで温めた後、反応媒体を０〜５℃の水でクエンチし、ジクロロメタン、続いてエチルアセテートで抽出し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン−ヘプタン）で精製して、所望の化合物（３’）を、収率８０％、ＬＣ／ＭＳで測定した純度９０％で得る。
【００６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６（ｐｐｍ））：２．１８（ｍ，２Ｈ）；２．４１（ｍ，２Ｈ）；２．９５（ｍ，２Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；７．５５（ｍ，２Ｈ）；７．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．８０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；８．０１（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）：４９４
【００６４】
３．２：代替２
ＤＢＵ（２４７μｌ）を、０〜５℃で、アセトニトリル（２ｍｌ）中に化合物（４）（５００ｍｇ）、およびＮ、Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アニリン（６３９ｍｇ）を含む懸濁液に、滴下する。
室温で２２時間撹拌した後の転化率は約８０％である。反応混合物を０〜５℃に冷却し、水素化ナトリウム（２７．５ｍｇの６０％油中分散液）を加える。室温で１．５時間撹拌した後、変換率は約１００％である。得られた懸濁液を０〜５℃に冷却し、濾過し、予冷したアセトニトリル（０．５ｍｌ）、続いて水（２ｍｌ）で洗浄して、４６０ｍｇの化合物（３’）を、ＬＣ／ＭＳで測定した純度９８％の白色粉末（収率：６７．５％）として得た。
【００６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｐｐｍ単位のＤＭＳＯ−ｄ６）：２．１８（ｍ，２Ｈ）；２．４２（ｍ，２Ｈ）；２．９５（ｍ，２Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；７．５５（ｍ，２Ｈ）；７．６８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．８２（ｓ，１Ｈ）；８．０２（ｍ，２Ｈ）。
【００６６】
上記の例に示されるように、本明細書で提供される化合物（２）の新しい合成方法は、化合物（５）から化合物（２）まで、約３３〜４９％の全体的な収率を可能にする。これは、スキーム３に記載の前述の合成方法で見られるものよりも高い収率であり、化合物（２）を得るための収率は、同じ化合物メチル５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−カルボキシレートから出発する場合、約２６％である。
また、本明細書で提供される新しい合成方法により、鈴木カップリングスステップ後に、既知の合成ルートで必要とされていたが工業レベルで適用可能な合成ルートを求める場合には適切ではないカラムクロマトグラフィーを実行する必要なしに、化合物（２）を良好な収率で得ることができる。
【手続補正書】
【提出日】令和1年12月23日(2019.12.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物（２）を調製する方法であって：
【化１】
2021536468.tif 000037
化合物（２）は、塩基形態または塩形態であり、化合物（３）の鈴木カップリングによって得られることを特徴とし、
【化２】
2021536468.tif 000038
ここで、ＬＧは、トリフラート基およびノナフレート基からなる群から選択される１つの脱離基を表し、
ＯｒｇａｎｏＢがホウ素誘導体であり、Ｘが次式の（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）−３−フェノキシピロリジン部分である、有機ホウ素試薬ＯｒｇａｎｏＢ−Ｘが用いられ：
【化３】
2021536468.tif 000039
場合によっては、塩化反応が続く、
方法。
【請求項２】
前記有機ホウ素試薬が、（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］ピロリジン）、対応する酸、またはそれらの塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記有機ホウ素試薬が、試薬（１）、（２）および（３）から選択される、請求項２に記載の方法：
【化４】
2021536468.tif 000040
【請求項４】
鈴木カップリングが、パラジウム錯体の存在下で実施される、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記パラジウム錯体が、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
鈴木カップリングが、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドおよび炭酸セシウムの存在下、有機溶媒中で実施される、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
化合物（３）中の脱離基ＬＧが、トリフラート基を表す、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
化合物（２）が、鈴木カップリング後に行われる塩化反応によって、シュウ酸塩の形態で調製される、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
化合物（２）のシュウ酸塩が、イソプロピルアセテート中でシュウ酸を用いて得られる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
化合物（３）が、脱離基ＬＧによる化合物（４）の活性化によって得られる、請求項１〜９のいずれかに記載の方法：
【化５】
2021536468.tif 000041
【請求項１１】
化合物（４）が、トリフレーション試薬によって、化合物（３’）へと活性化される、請求項１０に記載の方法：
【化６】
2021536468.tif 000042
【請求項１２】
水素化ナトリウムが強塩基として使用され、ＤＢＵが触媒として使用される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｎ−フェニルビストリフルイミドがトリフレーション試薬として、有機溶媒としてのＭｅ−ＴＨＦ中で使用される、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
化合物（４）が、メチル５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−カルボキレートの、１−ＬＧ’−２，４−ジクロロベンゼンによるアルファ−アリール化によって得られ、ＬＧ’は脱離基を表す、請求項１０〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記脱離基ＬＧ’が、臭素またはヨウ素から選択される１つのハロゲン原子である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記アルファ−アリール化が、有機溶媒中で、触媒としてのパラジウム誘導体、配位子、および鉱物塩基の存在下で、実施される、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記パラジウム誘導体が、Ｐｄ（ＯＡｃ）２またはＰｄ２ｄｂａ３である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記鉱物塩基が、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｃｓ２ＣＯ３またはｔＢｕＯＮａである、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記アルファ−アリール化が、トルエン中で、触媒としてのＰｄ２ｄｂａ３及び配位子としての４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンの存在下で実施される、請求項１６〜１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって：
【化７】
2021536468.tif 000043
化合物（２）の鹸化により：
【化８】
2021536468.tif 000044
化合物（２）が、請求項１〜１９のいずれかに記載の方法によって得られることを特徴とする、方法。
【請求項２１】
ＬＧは、トリフラート基およびノナフレート基からなる群から選択される１つの脱離基を表す、化合物（４）および（３）。
【化９】
2021536468.tif 000045
【国際調査報告】
2021536468.tif 000046
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