(57)【要約】本発明は、好適な経口剤形のニラパリブ化合物を、必要に応じて、ＰＤ−１阻害剤などの第２の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、小児対象におけるがんを処置する方法に関する。一態様では、本開示は、それを必要とする小児対象に、有効量のニラパリブ（例えば、本明細書に記載されている）を投与するステップを含む、がんを処置する方法を提供する。本明細書に記載されている例示的な方法を、単独で、または１種もしくは複数のさらなる治療剤もしくは処置（例えば、本明細書に記載されている）と組み合わせて使用し、ニラパリブに応答する任意のタイプのがんを有する小児対象を処置することができる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とする小児対象に、有効量のニラパリブを投与するステップを含む、がんを処置する方法。
【請求項２】
前記小児対象が、約６か月齢〜約２１歳である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記小児対象が、約６か月齢〜約１８歳、約１歳〜約１８歳、約１歳〜約６歳、または約６歳〜約１８歳である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記小児対象が、約６か月齢〜約１８歳である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記小児対象が、約６歳〜約１８歳である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
別の治療剤または処置を施すステップをさらに含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
手術、放射線療法、化学療法、免疫療法、抗血管新生剤または抗炎症剤のうちの１つまたは複数を施すステップをさらに含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記対象に免疫チェックポイント阻害剤がさらに投与されているか、または投与される、請求項６または７に記載の方法。
【請求項９】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ−１、ＬＡＧ−３、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＴＩＧＩＴ、ＣＥＡＣＡＭ、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、Ｂ７−Ｈ３（ＣＤ２７６）、Ｂ７−Ｈ４（ＶＴＣＮ１）、ＨＶＥＭ、ＫＩＲ、Ａ２ａＲ、ＭＨＣクラスＩ、ＭＨＣクラスＩＩ、ＧＡＬＳ、アデノシン、ＴＧＦＲ、Ｂ７−Ｈ１、Ｂ７−Ｈ４（ＶＴＣＮ１）、ＯＸ−４０、ＣＤ１３７、ＣＤ４０、ＩＤＯまたはＣＳＦ１Ｒの阻害剤から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ−１、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＧＩＴ、ＩＤＯまたはＣＳＦ１Ｒを阻害する薬剤である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ−１を阻害する薬剤である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＰＤ−１阻害剤が、低分子、核酸、ポリペプチド、炭水化物、脂質、金属、毒素またはＰＤ−１結合剤である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＰＤ−１阻害剤が、ＰＤ−Ｌ１／Ｌ２結合剤である、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＰＤ−Ｌ１／Ｌ２結合剤が、抗体、その抗体コンジュゲートまたは抗原結合性断片である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＰＤ−Ｌ１／Ｌ２結合剤が、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＢＧＢ−Ａ３３３、ＳＨＲ−１３１６、ＦＡＺ−０５３、ＣＫ−３０１もしくはＰＤ−Ｌ１ミラモレキュール、またはそれらの誘導体である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＰＤ−１阻害剤が、ＰＤ−１結合剤である、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＰＤ−１結合剤が、抗体、その抗体コンジュゲートまたは抗原結合性断片である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＰＤ−１阻害剤が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ＰＤＲ−００１、チスレリズマブ（ＢＧＢ−Ａ３１７）、セミプリマブ（ＲＥＧＮ２８１０）、ＬＹ−３３０００５４、ＪＮＪ−６３７２３２８３、ＭＧＡ０１２、ＢＩ−７５４０９１、ＩＢＩ−３０８、カムレリズマブ（ＨＲ−３０１２１０）、ＢＣＤ−１００、ＪＳ−００１、ＣＸ−０７２、ＡＭＰ−５１４／ＭＥＤＩ−０６８０、ＡＧＥＮ−２０３４、ＣＳ１００１、ＴＳＲ−０４２、Ｓｙｍ−０２１、ＰＦ−０６８０１５９１、ＬＺＭ００９、ＫＮ−０３５、ＡＢ１２２、ゲノリムズマブ（ＣＢＴ−５０１）、ＡＫ１０４もしくはＧＬＳ−０１０、またはそれらの誘導体である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＰＤ−１阻害剤がＴＳＲ−０４２である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＰＤ−１阻害剤が、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、前記対象に定期的に投与される、請求項１１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＰＤ−１阻害剤が、約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約８．０ｍｇ／ｋｇまたは約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約５．０ｍｇ／ｋｇの用量で、前記対象に定期的に投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＰＤ−１阻害剤が、約１．０ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、５．０ｍｇ／ｋｇ、５．５ｍｇ／ｋｇ、６．０ｍｇ／ｋｇ、６．５ｍｇ／ｋｇ、７．０ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、８．０ｍｇ／ｋｇ、８．５ｍｇ／ｋｇ、９．０ｍｇ／ｋｇ、または９．５ｍｇ／ｋｇの用量で前記対象に定期的に投与される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ＰＤ−１阻害剤が、約５０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇまたは約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの用量で、前記対象に定期的に投与される、請求項１１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＰＤ−１阻害剤が、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６５０ｍｇ、または約１７００ｍｇの用量で前記対象に定期的に投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＰＤ−１阻害剤が、毎週１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、４週間毎に１回、５週間毎に１回、６週間毎に１回、７週間毎に１回、８週間毎に１回、９週間毎に１回または１０週間毎に１回である投与間隔で、前記対象に定期的に投与される、請求項２０〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記ＰＤ−１阻害剤が、３週間毎に１回である投与間隔で、前記対象に定期的に投与される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＰＤ−１阻害剤が、３、４または５サイクルの間、３週間毎に１回、第１の用量として投与され、その後に、６週間毎に１回、第２の用量が投与される、請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項２８】
前記第１の用量が、約５００ｍｇの前記ＰＤ−１阻害剤である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記第２の用量が、約１０００ｍｇの前記ＰＤ−１阻害剤である、請求項２７または２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記がんが、相同組換え修復（ＨＲＲ）遺伝子欠失を特徴とする、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記がんが、ＤＮＡ損傷修復（ＤＤＲ）経路における変異を特徴とする、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記がんが、相同組換え欠損（ＨＲＤ）を特徴とする、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記がんが、ＢＲＣＡ欠損を特徴とする、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記がんが、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）変異を特徴とする、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記がんが、染色体転座を特徴とする、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記がんが、超変異体がんである、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記がんが、ＭＳＩ−ＨがんまたはＭＳＩ−Ｌがんである、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記がんが、ＭＳＳがんである、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記がんが、固形腫瘍である、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記がんが、非ＣＮＳがんである、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記がんが、神経芽細胞腫、肝芽腫、肝細胞癌、ウィルムス腫瘍、腎細胞癌、黒色腫、副腎皮質癌、結腸の腺癌、筋上皮癌、胸腺細胞癌、鼻咽頭癌、扁平上皮癌、中皮腫または斜台部脊索腫である、請求項３９または４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記がんが、頭蓋外胎児性神経芽細胞腫である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記がんが、ＣＮＳがんである、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記がんが、原発性ＣＮＳ悪性腫瘍である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記がんが、上衣腫である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記がんが、脳がんである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
前記がんが、多形神経膠芽腫、膠肉腫、星状細胞腫、神経膠芽腫、髄芽腫、神経膠腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、脈絡叢癌、悪性神経節腫、大脳神経膠腫症、髄膜腫または傍神経節腫である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記がんが、高悪性度星状細胞腫、低悪性度星状細胞腫、退形成性星状細胞腫、線維性星状細胞腫または毛様細胞性星状細胞腫である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
前記がんが、高悪性度神経膠腫、低悪性度神経膠腫、びまん性内在性橋神経膠腫（ＤＩＰＧ）、退形成性混合型神経膠腫である、請求項４４に記載の方法。
【請求項５０】
前記がんが、癌である、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記がんが、性腺腫瘍である、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
前記がんが、血液がんである、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記がんが、リンパ腫である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記がんが、ホジキンリンパ腫（例えば、再発性または不応性の古典的なホジキンリンパ腫（ｃＨＬ））、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫、リンパ上皮癌または悪性組織球症である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記がんが、肉腫である、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
前記がんが、ユーイング肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、胎児性横紋筋肉腫（ＥＲＳ）、滑膜肉腫、胞巣型横紋筋肉腫、胞巣状軟部肉腫、紡錘細胞肉腫、血管肉腫、類上皮肉腫、炎症性筋線維芽細胞腫、悪性ラブドイド腫瘍である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記がんが、ユーイング肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、髄芽腫、高悪性度神経膠腫または副腎皮質癌である、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
前記がんが、ＢＲＣＡ欠損、高い腫瘍変異量（ＴＭＢ）および／またはＰＤ−Ｌ１発現の増加を特徴とする、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記がんが、ユーイング肉腫、骨肉腫、ＥＲＳ、ＣＮＳ腫瘍または神経芽細胞腫である、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
前記がんが再発性である、請求項１〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
前記対象が、少なくとも１つの他の処置方針（ＬＯＴ）を受けていない、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
前記対象が、少なくとも１つの処置方針（ＬＯＴ）を以前に受けている、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
前記少なくとも１つの処置方針が、免疫療法処置ではない、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
以前の処置方針が、化学療法である、請求項６２または６３に記載の方法。
【請求項６５】
以前の処置方針が、放射線治療である、請求項６２〜６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
以前の処置方針が、手術である、請求項６２〜６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
前記がんが、以前の処置方針（ＬＯＴ）に不応性である、請求項６２〜６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
ニラパリブの投与量が、前記対象の体重によって決定される、請求項１〜６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６９】
ニラパリブの前記投与量が、前記対象の体表面積（ＢＳＡ）によって決定される、請求項１〜６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
遊離塩基に基づくニラパリブの投与量が、約２５ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２、約２５ｍｇ／ｍ２〜約２７５ｍｇ／ｍ２、約２５ｍｇ／ｍ２〜約２５０ｍｇ／ｍ２、約２５ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２〜約２７５ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２〜約２５０ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２〜約２７５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２〜約２５０ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２〜約２７５ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２〜約２５０ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２、約５５ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ／ｍ２、約６５ｍｇ／ｍ２、約７０ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２、約８５ｍｇ／ｍ２、約９０ｍｇ／ｍ２、約９５ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２、約１０５ｍｇ／ｍ２、約１１０ｍｇ／ｍ２、約１１５ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２、約１２５ｍｇ／ｍ２、約１３０ｍｇ／ｍ２、約１３５ｍｇ／ｍ２、約１４０ｍｇ／ｍ２、約１４５ｍｇ／ｍ２、約１５０ｍｇ／ｍ２、約１５５ｍｇ／ｍ２、約１６０ｍｇ／ｍ２、約１６５ｍｇ／ｍ２、約１７０ｍｇ／ｍ２、約１７５ｍｇ／ｍ２、約１８０ｍｇ／ｍ２、約１８５ｍｇ／ｍ２、約１９０ｍｇ／ｍ２、約１９５ｍｇ／ｍ２、または約２００ｍｇ／ｍ２である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
ニラパリブの前記投与量が、固定用量である、請求項１〜６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７２】
ニラパリブが、毎日１回、経口投与される、請求項１〜７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
ニラパリブが、２日毎に１回、３日毎に１回、４日毎に１回、５日毎に１回、６日毎に１回または７日毎に１回、経口投与される、請求項１〜７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
ニラパリブが、遊離塩基基準で、約２５ｍｇ〜約３００ｍｇまたは約２５ｍｇ〜約５００ｍｇのニラパリブである量で経口投与される、請求項１〜７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
前記ニラパリブが、
遊離塩基基準で、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇもしくは約２００ｍｇのニラパリブ
遊離塩基基準で、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１３０ｍｇもしくは約１６０ｍｇのニラパリブ
遊離塩基基準で、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２６０ｍｇもしくは約３２０ｍｇのニラパリブまたは
遊離塩基基準で、約２２５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３９０ｍｇもしくは約４８０ｍｇのニラパリブ
である量で経口投与される、請求項７４の方法。
【請求項７６】
前記ニラパリブが、遊離塩基基準で、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇまたは約２００ｍｇである量で経口投与される、請求項７４または７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記ニラパリブが、遊離塩基基準で、約１００ｍｇまたは約２００ｍｇのニラパリブである量で経口投与される、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
投与量が前記対象に投与される隔日に、ニラパリブの異なる２種の量が前記対象に投与される、請求項１〜７７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７９】
前記ニラパリブが、固体である単位用量形態として投与される、請求項１〜７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８０】
前記ニラパリブが、カプセル剤である単位用量形態として投与される、請求項１〜７９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８１】
前記カプセル剤が、粉末、スプリンクル、半固体または液体で充填されている、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記カプセル剤がシームレスカプセル剤である、請求項８０に記載の方法。
【請求項８３】
前記シームレスカプセル剤が、硬質カプセル、軟質カプセルまたはサシェに充填されている、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
前記ニラパリブが、遊離塩基基準で、約５０ｍｇのニラパリブを含むカプセル剤である単位用量形態として投与される、請求項１〜８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８５】
カプセル剤の内容物が、食物の上にふりかけられるか、または栄養チューブを介して投与される、請求項８０〜８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８６】
前記ニラパリブが、遊離塩基基準で、約１００ｍｇのニラパリブを含むカプセル剤である単位用量形態として投与される、請求項８４に記載の方法。
【請求項８７】
前記ニラパリブが、錠剤である単位用量形態として投与される、請求項１〜７９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８８】
前記錠剤が、口腔内分散性または溶解性錠剤である、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
ニラパリブが、遊離塩基基準で、約５０ｍｇのニラパリブを含む錠剤である単位用量形態として投与される、請求項８７または８８に記載の方法。
【請求項９０】
ニラパリブが、遊離塩基基準で、約１００ｍｇ、２００ｍｇまたは３００ｍｇのニラパリブを含む錠剤である単位用量形態として投与される、請求項８７または８８に記載の方法。
【請求項９１】
前記ニラパリブが、ミニ錠剤として投与される、請求項１〜７９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９２】
前記ニラパリブが、多粒子系として投与される、請求項１〜７９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９３】
前記ミニ錠剤または多粒子系が、カプセルまたはサシェに充填される、請求項９１または９２に記載の方法。
【請求項９４】
前記ニラパリブが、ロゼンジ剤として投与される、請求項１〜７９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９５】
前記ニラパリブが、舌下錠剤として投与される、請求項１〜７９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９６】
前記ニラパリブが、ガム剤として投与される、請求項１〜７９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９７】
前記ニラパリブが、フィルム剤として投与される、請求項１〜７９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９８】
前記ニラパリブが、経口液体製剤として投与される、請求項１〜７９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９９】
前記経口液体製剤が、液剤である、請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
前記経口液体製剤が、懸濁剤である、請求項９８に記載の方法。
【請求項１０１】
前記経口液体製剤が、錠剤またはカプセル剤形態から調製される、請求項９８〜１００のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０２】
ニラパリブが、ニラパリブトシル酸塩一水和物として投与される、請求項１〜１０１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０３】
ニラパリブが、食物と一緒に投与される、請求項１〜１０２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０４】
ニラパリブを含むカプセル剤の内容物が、食物と一緒に投与される、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
ニラパリブが、栄養チューブを介して投与される、請求項１〜１０２のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、それらのそれぞれの全体が参照により組み込まれている、２０１８年２月５日出願の米国特許出願第６２／６２６，６４４号、および２０１８年２月５日出願の米国特許出願第６２／６２６，６４６号の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
ニラパリブは、経口的に活性で強力なポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼすなわちＰＡＲＰの阻害剤である。ニラパリブおよび薬学的に許容されるその塩は、国際公開第ＷＯ２００７／１１３５９６号および欧州特許第ＥＰ２００７７３３Ｂ１号；国際公開第ＷＯ２００８／０８４２６１号および米国特許第８，０７１，６２３号；ならびに国際公開第ＷＯ２００９／０８７３８１号および米国特許第８，４３６，１８５号に開示されている。ニラパリブおよび薬学的に許容されるその塩を作製する方法は、国際公開第ＷＯ２０１４／０８８９８３号および同第ＷＯ２０１４／０８８９８４号に開示されている。がんをニラパリブおよび薬学的に許容されるその塩で処置する方法は、米国仮特許出願第６２／３５６，４６１号および同第６２／４０２，４２７号に開示されている。上述の参考文献の各々の全内容は、参照により本明細書に組み込まれている。
【０００３】
ＰＡＲＰは、ＤＮＡ修復、遺伝子発現、細胞周期制御、細胞内輸送およびエネルギー代謝を含めた、細胞における多くの機能に関与するタンパク質のファミリーである。ＰＡＲＰタンパク質は、塩基除去修復経路を介した一本鎖切断修復に重要な役割を果たす。ＰＡＲＰ阻害剤は、ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２などの既存のＤＮＡ修復欠損を有する腫瘍に対する単剤療法として、およびＤＮＡ損傷を誘導する抗がん剤と共に投与される場合、併用療法として活性であることが示されている。
【０００４】
卵巣がんの処置にいくつかの進展があるにもかかわらず、大部分の患者はやがて再発し、その後の追加処置に対する応答には、持続期間が限られることが多い。生殖細胞系ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２変異を有する女性は、高悪性度漿液状卵巣がん（ＨＧＳＯＣ）を発症する高いリスクを有しており、その腫瘍はＰＡＲＰ阻害剤による処置に特に感受性があると思われる。さらに、公開されている科学文献により、生殖細胞系ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２変異を有さない白金感受性ＨＧＳＯＣ患者も、ＰＡＲＰ阻害剤による処置から臨床利益を受けることがあることが示されている。
【０００５】
乳がんと診断された女性の５％〜１０％、または毎年１５，０００人を超える女性が、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２遺伝子のいずれかに生殖細胞系変異を有すると推測されている。これらの女性におけるがんの発症は、相同組換えとして知られる重要なＤＮＡ修復経路の機能不全を含む。がん細胞は、相同組換え経路が破綻しているにもかかわらず、生存力を維持し得るが、それらは、別のＤＮＡ修復経路が破綻すると、化学療法に対して特に脆弱となる。これは、いずれかの修復経路の個々の喪失が細胞生存能力に適合する状態である合成致死性として知られているが、両方の経路の同時の喪失は、がん細胞死をもたらす。ＰＡＲＰ阻害剤はＢＲＣＡ変異を有するがん細胞に関して、ＤＮＡ修復を遮断するので、ＰＡＲＰ阻害は、合成致死性をもたらす。この理由のため、ＢＲＣＡ遺伝子に生殖細胞系変異を有する患者は、ＰＡＲＰ阻害剤による処置の後に顕著な臨床利益を示す。
これらの原理は、他のがん（例えば、本明細書に記載されている）の処置に当てはまり得る。特に、本明細書に記載されている方法は、がん（例えば、乳がん感受性遺伝子（ＢＲＣＡ）ｎｅｓｓ変異シグネチャ（ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｇｅｎｅ  （ＢＲＣＡ）ｎｅｓｓ  ｍｕｔａｔｉｏｎａｌ  ｓｉｇｎａｔｕｒｅ）を示す再発性固形腫瘍）と診断された小児患者（例えば、≧６か月齢〜＜１８歳）の処置に特に好適となり得る。例示的ながんには、骨肉腫およびある特定のタイプの脳腫瘍が挙げられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００７／１１３５９６号
【特許文献２】欧州特許第２００７７３３号明細書
【特許文献３】国際公開第２００８／０８４２６１号
【特許文献４】米国特許第８０７１６２３号明細書
【特許文献５】国際公開第２００９／０８７３８１号
【特許文献６】米国特許第８４３６１８５号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
驚くことに、本発明による剤形（固形剤形を含む）は、本明細書に記載されている小児対象の処置方法に対するものを含めて、望ましい特性を有することが見いだされた。
【０００８】
一態様では、本開示は、それを必要とする小児対象に、有効量のニラパリブ（例えば、本明細書に記載されている）を投与するステップを含む、がんを処置する方法を提供する。
【０００９】
本明細書に記載されている例示的な方法を、単独で、または１種もしくは複数のさらなる治療剤もしくは処置（例えば、本明細書に記載されている）と組み合わせて使用し、ニラパリブに応答する任意のタイプのがんを有する小児対象を処置することができる。
【００１０】
実施形態では、小児対象は、新生児〜約２１歳である対象（例えば、その誕生日から約２１歳まで、または約１８歳までの対象）である。実施形態では、小児対象は、約６か月齢〜約２１歳である対象である。実施形態では、小児対象は、約６か月齢〜約２１歳である対象である。実施形態では、小児対象は、約６か月齢〜約１８歳、約１歳〜約１８歳、約１歳〜約６歳、または約６歳〜約１８歳である対象である。
【００１１】
実施形態では、ニラパリブは、約６か月齢〜約１８歳の小児対象に投与される。
【００１２】
実施形態では、ニラパリブは、約６歳〜約１８歳の小児対象に投与される。
【００１３】
実施形態では、ニラパリブはまた、別の治療剤または処置と組み合わせて投与され得る。実施形態では、小児対象に、手術、放射線療法、化学療法、免疫療法、抗血管新生剤または抗炎症剤（ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）のうちの１つまたは複数と組み合わせてニラパリブが投与される。
【００１４】
実施形態では、小児対象に、免疫チェックポイント阻害剤がさらに投与されているか、またはこれがさらに投与される。
【００１５】
実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１、ＬＡＧ−３、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＴＩＧＩＴ、ＣＥＡＣＡＭ、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、Ｂ７−Ｈ３（ＣＤ２７６）、Ｂ７−Ｈ４（ＶＴＣＮ１）、ＨＶＥＭ、ＫＩＲ、Ａ２ａＲ、ＭＨＣクラスＩ、ＭＨＣクラスＩＩ、ＧＡＬＳ、アデノシン、ＴＧＦＲ、Ｂ７−Ｈ１、Ｂ７−Ｈ４（ＶＴＣＮ１）、ＯＸ−４０、ＣＤ１３７、ＣＤ４０、ＩＤＯまたはＣＳＦ１Ｒの阻害剤である。実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＧＩＴ、ＩＤＯまたはＣＳＦ１Ｒを阻害する薬剤である。
【００１６】
実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１を阻害する薬剤（例えば、低分子、核酸、ポリペプチド、炭水化物、脂質、金属、毒素、ＰＤ−１結合剤またはＰＤ−Ｌ１結合剤）である。
【００１７】
実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１／Ｌ２結合剤（例えば、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＢＧＢ−Ａ３３３、ＳＨＲ−１３１６、ＦＡＺ−０５３、ＣＫ−３０１、もしくはＰＤ−Ｌ１ミラモレキュールまたはそれらの誘導体などの、抗体、抗体コンジュゲートまたはそれらの抗原結合性断片）である。
【００１８】
実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗体、その抗体コンジュゲートまたは抗原結合性断片、例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ＰＤＲ−００１、チスレリズマブ（ＢＧＢ−Ａ３１７）、セミプリマブ（ＲＥＧＮ２８１０）、ＬＹ−３３０００５４、ＪＮＪ−６３７２３２８３、ＭＧＡ０１２、ＢＩ−７５４０９１、ＩＢＩ−３０８、カムレリズマブ（ＨＲ−３０１２１０）、ＢＣＤ−１００、ＪＳ−００１、ＣＸ−０７２、ＡＭＰ−５１４／ＭＥＤＩ−０６８０、ＡＧＥＮ−２０３４、ＣＳ１００１、ＴＳＲ−０４２、Ｓｙｍ−０２１、ＰＦ−０６８０１５９１、ＬＺＭ００９、ＫＮ−０３５、ＡＢ１２２、ゲノリムズマブ（ＣＢＴ−５０１）、ＡＫ１０４もしくはＧＬＳ−０１０、またはそれらの誘導体）である。実施形態では、ＰＤ−１阻害剤がＴＳＲ−０４２である。
【００１９】
実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、対象に定期的に投与される。
【００２０】
実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約８．０ｍｇ／ｋｇまたは約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約５．０ｍｇ／ｋｇの用量で、対象に定期的に投与される。
【００２１】
実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、約１．０ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、５．０ｍｇ／ｋｇ、５．５ｍｇ／ｋｇ、６．０ｍｇ／ｋｇ、６．５ｍｇ／ｋｇ、７．０ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、８．０ｍｇ／ｋｇ、８．５ｍｇ／ｋｇ、９．０ｍｇ／ｋｇ、または９．５ｍｇ／ｋｇの用量で対象に定期的に投与される。
【００２２】
実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、約５０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇまたは約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの用量で、対象に定期的に投与される。
【００２３】
実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６５０ｍｇ、または約１７００ｍｇの用量で対象に定期的に投与される。
【００２４】
実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、毎週１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、４週間毎に１回、５週間毎に１回、６週間毎に１回、７週間毎に１回、８週間毎に１回、９週間毎に１回または１０週間毎に１回対象に投与される。実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、３週間毎に１回である投与間隔で、対象に定期的に投与される。
【００２５】
実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、３、４または５サイクルの間、３週間毎に１回、第１の用量として投与され、その後に、６週間毎に１回、第２の用量が投与される。実施形態では、第１の用量は、約５００ｍｇのＰＤ−１阻害剤である。実施形態では、第２の用量は、約１０００ｍｇのＰＤ−１阻害剤である。
【００２６】
実施形態では、がんは、相同組換え修復（ＨＲＲ）遺伝子欠失、ＤＮＡ損傷修復（ＤＤＲ）経路における変異、相同組換え欠損（ＨＲＤ）、ＢＲＣＡ欠損（例えば、乳がん感受性遺伝子（ＢＲＣＡ）ｎｅｓｓ変異シグネチャによって証明される）、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）変異、高い腫瘍変異量（ＴＭＢ）および／または染色体転座を特徴とするがんである。実施形態では、がんは、超変異体がん（ｈｙｐｅｒｍｕｔａｎｔ  ｃａｎｃｅｒ）、ＭＳＩ−Ｈがん、ＭＳＩ−ＬがんまたはＭＳＳがんである。実施形態では、がんは、これらの特徴の１つまたは複数を特徴とする。
【００２７】
実施形態では、がんは、固形腫瘍である。
【００２８】
実施形態では、がんは、非ＣＮＳがん（例えば、非ＣＮＳ固形がん）である。実施形態では、がんは、神経芽細胞腫、肝芽腫、肝細胞癌、ウィルムス腫瘍、腎細胞癌、黒色腫、副腎皮質癌、結腸の腺癌、筋上皮癌、胸腺細胞癌、鼻咽頭癌、扁平上皮癌、中皮腫または斜台部脊索腫である。実施形態では、がんは、頭蓋外胎児性神経芽細胞腫である。
【００２９】
実施形態では、がんは、ＣＮＳがん（例えば、原発性ＣＮＳ悪性腫瘍）である。実施形態では、がんは、上衣腫である。実施形態では、がんは、脳がん（例えば、多形神経膠芽腫、膠肉腫、星状細胞腫、神経膠芽腫、髄芽腫、神経膠腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、脈絡叢癌、悪性神経節腫、大脳神経膠腫症、髄膜腫または傍神経節腫）である。実施形態では、がんは、高悪性度星状細胞腫、低悪性度星状細胞腫、退形成性星状細胞腫、線維性星状細胞腫、毛様細胞性星状細胞腫、高悪性度神経膠腫、低悪性度神経膠腫、びまん性内在性橋神経膠腫（ＤＩＰＧ）または退形成性混合型神経膠腫である。
【００３０】
実施形態では、がんは、癌である。
【００３１】
実施形態では、がんは、性腺腫瘍である。
【００３２】
実施形態では、がんは、血液がんである。実施形態では、がんは、リンパ腫（例えば、ホジキンリンパ腫（例えば、再発性または不応性の古典的なホジキンリンパ腫（ｃＨＬ））、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫、リンパ上皮癌または悪性組織球症）である。
【００３３】
実施形態では、がんは、肉腫（例えば、ユーイング肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、胎児性横紋筋肉腫（ＥＲＳ）、滑膜肉腫、胞巣型横紋筋肉腫、胞巣状軟部肉腫、紡錘細胞肉腫、血管肉腫、類上皮肉腫、炎症性筋線維芽細胞腫、悪性ラブドイド腫瘍）である。
【００３４】
実施形態では、がんは、ユーイング肉腫、骨肉腫、ＥＲＳ、ＣＮＳ腫瘍または神経芽細胞腫である。
【００３５】
実施形態では、がんは、ユーイング肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、髄芽腫、高悪性度神経膠腫または副腎皮質癌である。
【００３６】
実施形態では、がんは、ＢＲＣＡ欠損、高い腫瘍変異量（ＴＭＢ）および／またはＰＤ−Ｌ１発現の増加を特徴とする。
【００３７】
実施形態では、がんは、ユーイング肉腫、骨肉腫、ＥＲＳ、ＣＮＳ腫瘍または神経芽細胞腫である。
【００３８】
実施形態では、がんは再発性である。
【００３９】
実施形態では、小児対象は、少なくとも１つの他の処置方針（ＬＯＴ）を受けていない。
【００４０】
実施形態では、小児対象は、以前に少なくとも１つの他の処置方針（ｌｉｎｅ  ｏｆ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ：ＬＯＴ）を受けている。実施形態では、以前の処置方針は、免疫療法である。実施形態では、以前の処置方針は、免疫療法ではない。実施形態では、小児対象は、以前に受けた処置方針（例えば、以前に投与された化学療法）に不応性である。実施形態では、小児対象は、以前に受けた処置方針（例えば、以前に投与された化学療法）に抵抗性である。
【００４１】
実施形態では、ニラパリブは、対象の体重によって、対象の体表面積（ＢＳＡ）によって、または固定用量に従い求められた投与レジメンに従って投与される。
【００４２】
実施形態では、ニラパリブは、約２５ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２、約２５ｍｇ／ｍ２〜約２７５ｍｇ／ｍ２、約２５ｍｇ／ｍ２〜約２５０ｍｇ／ｍ２、約２５ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２〜約２７５ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２〜約２５０ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２〜約２７５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２〜約２５０ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２〜約２７５ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２〜約２５０ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２、約５５ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ／ｍ２、約６５ｍｇ／ｍ２、約７０ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２、約８５ｍｇ／ｍ２、約９０ｍｇ／ｍ２、約９５ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２、約１０５ｍｇ／ｍ２、約１１０ｍｇ／ｍ２、約１１５ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２、約１２５ｍｇ／ｍ２、約１３０ｍｇ／ｍ２、約１３５ｍｇ／ｍ２、約１４０ｍｇ／ｍ２、約１４５ｍｇ／ｍ２、約１５０ｍｇ／ｍ２、約１５５ｍｇ／ｍ２、約１６０ｍｇ／ｍ２、約１６５ｍｇ／ｍ２、約１７０ｍｇ／ｍ２、約１７５ｍｇ／ｍ２、約１８０ｍｇ／ｍ２、約１８５ｍｇ／ｍ２、約１９０ｍｇ／ｍ２、約１９５ｍｇ／ｍ２、または約２００ｍｇ／ｍ２である量で投与され得る。
【００４３】
実施形態では、ニラパリブは、約２５ｍｇ〜約３００ｍｇまたは約２５ｍｇ〜約５００ｍｇである量で経口投与される。
【００４４】
実施形態では、ニラパリブは、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇまたは約２００ｍｇである量で投与される。
【００４５】
実施形態では、ニラパリブは、遊離塩基基準で、約１００ｍｇまたは約２００ｍｇのニラパリブである量で経口投与される。
【００４６】
実施形態では、ニラパリブは、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１３０ｍｇまたは約１６０ｍｇである量で投与される。
【００４７】
実施形態では、ニラパリブは、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２６０ｍｇまたは約３２０ｍｇである量で投与される。
【００４８】
実施形態では、ニラパリブは、約２２５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３９０ｍｇまたは約４８０ｍｇである量で投与される。
【００４９】
実施形態では、ニラパリブは、約５０ｍｇのニラパリブを含むカプセル剤である単位用量形態として投与される。
【００５０】
実施形態では、ニラパリブは、小児対象に定期的に投与される。実施形態では、ニラパリブは、毎日１回、投与される。実施形態では、ニラパリブは、２日毎に１回、３日毎に１回、４日毎に１回、５日毎に１回、６日毎に１回または７日毎に１回である。
【００５１】
実施形態では、投与量が対象に投与される隔日に、ニラパリブの異なる２種の量が前記対象に投与される。
【００５２】
実施形態では、前記ニラパリブは、固体である単位用量形態として投与される。
【００５３】
実施形態では、ニラパリブは、カプセル剤である単位用量形態として投与される。実施形態では、カプセル剤は、粉末、スプリンクル（ｓｐｒｉｎｋｌｅ）、半固体または液体が充填されたカプセル剤である。実施形態ではカプセル剤は、シームレスカプセル剤（例えば、硬質カプセル、軟質カプセルまたはサシェに充填された１個または複数のシームレスカプセル剤）である。
【００５４】
実施形態では、カプセル剤の内容物（例えば、シームレスカプセル剤の内容物）は、食物の上にふりかけられるか、または栄養チューブを介して投与される。
【００５５】
実施形態では、前記ニラパリブは、遊離塩基基準で、約５０ｍｇのニラパリブを含むカプセル剤である単位用量形態として投与される。
【００５６】
実施形態では、ニラパリブは、遊離塩基基準で、約１００ｍｇのニラパリブを含むカプセル剤である単位用量形態として投与される。
【００５７】
実施形態では、前記ニラパリブは、錠剤である単位用量形態として投与される。
【００５８】
実施形態では、錠剤は、口腔内分散性または溶解性錠剤である。
【００５９】
実施形態では、ニラパリブは、遊離塩基基準で、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、２００ｍｇまたは３００ｍｇのニラパリブを含む錠剤である単位用量形態として投与される。
【００６０】
実施形態では、ニラパリブは、ミニ錠剤として投与される。実施形態では、ミニ錠剤は、カプセルまたはサシェに充填される。
【００６１】
実施形態では、ニラパリブは、多粒子系として投与される。実施形態では、多粒子系は、カプセルまたはサシェに充填される。
【００６２】
実施形態では、ニラパリブは、ロゼンジ剤として投与される。
【００６３】
実施形態では、ニラパリブは、舌下錠剤として投与される。
【００６４】
実施形態では、ニラパリブは、ガム剤（ｇｕｍｍｙ）として投与される。
【００６５】
実施形態では、ニラパリブは、フィルム剤として投与される。
【００６６】
実施形態では、ニラパリブは、経口液体製剤として投与される。実施形態では、経口液体製剤は、錠剤（例えば、押し砕かれた錠剤）またはカプセル剤（例えば、カプセル剤の内容物）形態から調製される。
【００６７】
実施形態では、経口液体製剤は、液剤である。
【００６８】
実施形態では、経口液体製剤は、懸濁剤である。
【００６９】
実施形態では、ニラパリブは、ニラパリブトシル酸塩一水和物として投与される。
【００７０】
実施形態では、本明細書に記載されているニラパリブの投与量（例えば、約５０ｍｇのニラパリブを含む錠剤である単位用量）は、食物と一緒（例えば、用量は食物と混合される）に投与される。実施形態では、ニラパリブを含むカプセル剤の内容物は、食物と一緒に投与される。
【００７１】
実施形態では、ニラパリブは、栄養チューブを介して投与される。
参照による組込み
【００７２】
本明細書において言及されている、刊行物、特許および特許出願はすべて、個々の刊行物、特許または特許出願のそれぞれが、参照により組み込まれることが具体的かつ個々に示されているのと同じ程度に参照により本明細書に組み込まれている。
【００７３】
本発明の特徴は、添付の特許請求の範囲に具体的に記載されている。本発明の特徴および利点のより良好な理解は、本発明の原理を利用する例示的な実施形態を説明する以下の詳細な説明、および以下の添付の図面を参照することにより得られる。
【図面の簡単な説明】
【００７４】
【図１】図１は、ＩＲＣアセスメント（ＩＴＴ集団、Ｎ＝２０３）に基づいた、ｇＢＲＣＡｍｕｔコホートにおける、無増悪生存期間に関する例示的なカプラン−マイヤープロットである。
【００７５】
【図２】図２は、ＩＲＣアセスメント（ＩＴＴ集団、Ｎ＝３５０）に基づいた、全非ｇＢＲＣＡｍｕｔコホートにおける、無増悪生存期間に関する例示的なカプラン−マイヤーである。
【００７６】
【図３】図３は、ニラパリブ錠剤の例示的な湿式造粒製造プロセスの概略図である。
【００７７】
【図４】図４は、ニラパリブ錠剤の例示的な水分活性化乾式造粒（ＭＡＤＧ）製造プロセスの概略図である。
【００７８】
【図５】図５は、ニラパリブ錠剤の例示的な乾式造粒製造プロセスの概略図である。
【００７９】
【図６Ａ】図６Ａは、ニラパリブカプセル剤の例示的な製造プロセスの概略図である。
【００８０】
【図６Ｂ】図６Ｂは、ニラパリブカプセル剤の例示的な製造プロセスの概略図である。
【００８１】
【図７】図７は、バッチＤのカプセル封入中の層別均一性試験の結果の例示的なグラフである。このグラフは、カプセル封入工程全体の平均、最小および最大パーセントラベル表示値を示す。
【００８２】
【図８】図８は、バッチＥ、Ｆ、Ｇ、Ｊ、ＫおよびＬの粉末ブレンドの粒子サイズの例示的なグラフである。
【００８３】
【図９Ａ】図９Ａは、ブレンダー内のブレンドのレベルの例示的な略図であり、ここでは、一部の実施形態において、カプセル詰め込みがカットオフとなり得る例示的な点を示している。
【００８４】
【図９Ｂ】図９Ｂは、移送シュートに取り付けられた例示的なブレンダーの略図である。
【００８５】
【図９Ｃ】図９Ｃは、例示的な移送シュートの略図である。この移送シュートはブレンダーに取り付けることができ、粉末ブレンドは、ブレンダーから移送シュートを経てカプセル封入装置に移送することができる。
【００８６】
【図９Ｄ】図９Ｄは、例示的な移送シュートの略図である。
【００８７】
【図１０】図１０は、試験した様々なバッチからの個々の層別含量均一性データの例示的なグラフである。１７０分時に試験した１つのカプセル（バッチＫから）は、８８．３％のアッセイ値をもたらしたが、このカプセルは、工程内範囲の外側にあるため、重量選別中に不合格になったと思われる。層別含量均一性（ＳＣＵ）試料は、重量選別されない。
【００８８】
【図１１】図１１は、バッチＥ、Ｆ、Ｇ、Ｊ、ＫおよびＬについてのカプセル封入装置の投与ボウルの試料採取位置の例示的なグラフである。
【００８９】
【図１２】図１２は、ＵＳＰ溶出評価に使用した装置の例示的な図である。
【００９０】
【図１３】図１３は、ＵＳＰ溶出評価に使用した装置の例示的な図である。
【００９１】
【図１４】図１４は、ＵＳＰ溶出評価に使用した装置の例示的な図である。
【００９２】
【図１５Ａ】図１５Ａは、バッチで使用したニラパリブ粒子の例示的な走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像を示す図である。
【００９３】
【図１５Ｂ】図１５Ｂは、バッチで使用したニラパリブ粒子の例示的な走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像を示す図である。
【００９４】
【図１５Ｃ】図１５Ｃは、バッチで使用したニラパリブ粒子の例示的な走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像を示す図である。
【００９５】
【図１５Ｄ】図１５Ｄは、バッチで使用したニラパリブ粒子の例示的な走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像を示す図である。
【００９６】
【図１５Ｅ】図１５Ｅは、バッチで使用したニラパリブ粒子の例示的な走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像を示す図である。
【００９７】
【図１５Ｆ】図１５Ｆは、バッチで使用したニラパリブ粒子の例示的な走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像を示す図である。
【００９８】
【図１５Ｇ】図１５Ｇは、バッチで使用したニラパリブ粒子の例示的な走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像を示す図である。
【００９９】
【図１５Ｈ】図１５Ｈは、バッチで使用したニラパリブ粒子の例示的な走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像を示す図である。
【０１００】
【図１５Ｉ】図１５Ｉは、バッチで使用したニラパリブ粒子の例示的な走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０１０１】
ニラパリブの投与を含む、小児対象におけるがんを処置するための例示的な方法が、本明細書において提供される。
【０１０２】
小児集団におけるがんの処置は、重要な未だ満たされていない必要性が存在する。がんは、比較的稀であるが、欧州では、１歳を超える子供における、および米国では乳児期を過ぎた子供における、主な死因である。例えば、２０１８年では、米国では、１５，５９０名の子供および０〜１９歳の未成年者が、がんと診断され、１，７８０名が、この疾患で死亡していると推定された（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｔｙｐｅｓ／ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ−ｃａｎｃｅｒｓ／ｃｈｉｌｄ−ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔ−ｃａｎｃｅｒｓ−ｆａｃｔ−ｓｈｅｅｔ）。がん治療法における進歩によって、過去数十年間にわたり生存期間が改善してきたが、生存率は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、いくつかのＣＮＳ腫瘍、ＮＢならびに骨および軟組織肉腫などの処置の困難な疾患の場合、過去５年間にわたり頭打ちしている。小児固形腫瘍の約２０％〜３０％は再発し、再発率は、高悪性度神経膠腫などの特定の腫瘍タイプでは、７０％〜８０％と高い場合がある。したがって、小児集団における再発性固形腫瘍の処置に対する、重要な、満たされていない医療的必要性が存在する。
【０１０３】
ある特定の実施形態では、ニラパリブは、別の治療方針（例えば、本明細書に記載されている別の治療剤）と組み合わせて投与される。実施形態では、ニラパリブは、チェックポイント阻害剤（例えば、ＴＳＲ−０４２などのＰＤ−１阻害剤の静脈内投与）と組み合わせて経口投与される。
【０１０４】
本明細書に記載されている方法（例えば、ニラパリブの単独での、またはＴＳＲ−０４２などの別の治療剤と組み合わせた経口投与）。本明細書に記載されている方法は、長期の腫瘍退縮をもたらすことができる、抗腫瘍免疫応答を生じることができる。このような方法は、また、髄芽腫、高悪性度神経膠腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫または副腎皮質癌などの固形腫瘍の処置に特に有利となり得る。特に、本方法は、ＢＲＣＡ欠損（例えば、変異シグネチャによって決定されるようなもの）、高腫瘍変異量（ＴＭＢ）および／またはＰＤ−Ｌ１発現（例えば、高ＰＤ−Ｌ１発現などのポジティブＰＤ−Ｌ１発現）などの１つまたは複数のバイオマーカーを特徴とするがん（例えば、固形腫瘍）の処置に有益となり得る。本方法はまた、再発性がんの処置に有用となり得る。
【０１０５】
様々な医薬製品が、本明細書に記載されている形態を含めた、個体の身体内に、ニラパリブを含む薬学的に活性な組成物の経口投薬および放出に使用することができる。ニラパリブを含む例示的な好適な経口剤形としては、固形経口剤形（例えば、錠剤またはカプセル剤）および液体剤形（例えば、懸濁剤または液剤）が挙げられる。
【０１０６】
経口投薬医薬錠剤は、通常、選択量の１種または複数の薬学的に活性な組成物を、１種または複数の不活性な賦形剤材料と一緒に含有する。一部の実施形態では、本明細書において開示されている経口投薬医薬錠剤は、錠剤製造プロセスの間に、活性医薬成分の粘着／付着を低減することによって、錠剤の製造性を改善する。一部の実施形態では、本明細書において開示されている経口投薬医薬錠剤は、望ましい特性、すなわち、流動、引張強度、硬度、崩壊および、粒内材料と粒外材料との結合に関連する特性を改善した。一部の実施形態では、本明細書において開示されている経口投薬医薬錠剤は、錠剤へと圧縮する（ｃｏｍｐｒｅｓｓ）ために使用される最終ブレンドに望ましい特性を付与して、錠剤形成を改善する。一部の実施形態では、本経口投薬医薬錠剤は、良好な流動、錠剤結合性および錠剤の望ましい崩壊プロファイルを実現する、望ましい造粒サイズを有する顆粒から調製される。一部の実施形態では、本経口投薬医薬錠剤は、望ましい崩壊プロファイルを実現する、粒内相構成成分対粒外相構成成分の分布を有する。
【０１０７】
経口投与医薬カプセル剤には、直径または長さが数ミクロン程度の微粒子材料または顆粒が、通常、充填されている。カプセル封入した粒子は、通常、選択量の１種または複数の薬学的に活性な組成物を、１種または複数の不活性な賦形剤材料と一緒に含有する。典型的なカプセル封入工程では、カプセル封入される粒子材料（ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  ｍａｔｅｒｉａｌ）または粒子（ｐａｒｔｉｃｌｅ）の供給源は、ブレンダーからカプセル封入装置に移送され、カプセル封入装置は、各カプセルに添加される粒子の量を決める。カプセル封入装置は、必要量の粒子を開いたカプセル（ｏｐｅｎ  ｃａｐｓｕｌｅ）（例えば、カプセルの開いたシェル部分）に移送し、この開いたカプセルは、次に、密封される（例えば、粒子を充填した開いたシェル部分の上にシェルキャップを置くことによる）。
定義
【０１０８】
用語「ＡＵＣ」は、医薬組成物の投与後の時間／血漿中濃度曲線下面積を指す。ＡＵＣ０−Ｉｎｆｉｎｉｔｙは、時間０から無限までの血漿中濃度対時間曲線下面積を表し、ＡＵＣ０−ｔは、時間０から時間ｔまでの血漿中濃度対時間曲線下面積を表す。
【０１０９】
「結合剤」は、錠剤組成物などの組成物中で、構成成分を一緒に保持するために使用される。一部の実施形態では、結合剤は、顆粒を形成するために使用される。好適な結合剤の例には、以下に限定されないが、スクロースおよびラクトースなどの二糖類；デンプン、微結晶セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの多糖類およびその誘導体；キシリトール、ソルビトールまたはマルチトールなどの糖アルコール、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ポリビドンまたはポビドン）、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコールおよびポリメタクリレートが含まれる。一部の実施形態では、結合剤は、液体結合剤または解離結合剤である。液体結合剤の例には、以下に限定されないが、水、ゼラチン、セルロース、セルロース誘導体、ポビドン、デンプン、スクロースおよびポリエチレングリコールが含まれる。一部の実施形態では、ゼラチン、セルロース、セルロース誘導体、ポビドン、デンプン、スクロースまたはポリエチレングリコールが溶解され得る。例えば、それらは、水に溶解させてもよい。一部の実施形態では、液体結合剤は、ポビドン（ＰＶＰ）である。一部の実施形態では、結合剤は、乾燥結合剤である。好適な乾燥結合剤の例には、以下に限定されないが、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシルプロピルセルロース、ポビドン、ポリエチレングリコールが含まれる。一部の実施形態では、乾燥結合剤はヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）である。一部の実施形態では、液体結合剤は、結合剤として溶融液体を利用する溶融結合剤である。溶融結合剤の場合、水性溶媒および有機溶媒を必要としないことがある。したがって、乾燥ステップを必要としないことがあり、これにより、全加工時間が短縮され、操作費用が低減する。さらに、水に敏感な物質は、この造粒の非水性方法を使用して加工され得る。溶融結合剤は、親水性ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）およびポロキサマーならびに疎水性脂肪酸、脂肪アルコール、ワックス、水素化植物油およびグリセリドを含むことができる。
【０１１０】
「血漿中濃度」は、対象の血液の血漿成分中の、本明細書で提供される化合物の濃度を指す。
【０１１１】
用語「生物学的同等」とは、薬学的等価物または薬学的代替物中の活性成分または活性部分が、適切に設計された調査において類似の条件下、同モル濃度用量で投与された際に、薬物作用部位において利用可能となる割合および程度に有意な差異がないことを意味する。実際には、２つの生成物は、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ、または必要に応じて、Ｔｍａｘの９０％信頼区間が８０．００％〜１２５．００％の範囲内にある場合、生物学的同等と見なされる。
【０１１２】
「かさ密度」は、本明細書で使用する場合、利用されていない粉末試料の質量と粒子間空隙容量の寄与を含むその体積との比を指す。かさ密度は、単位体積あたりに充填することができる粉末材料の質量を示す。例えば、医薬組成物中に存在する顆粒は、０．５ｇ／ｃｍ３を超えるまたはそれに等しいかさ密度を有することができる。
【０１１３】
用語「Ｃｍａｘ」は、医薬組成物の投与後の血液中のイソトレチノインの最大濃度を指す。
【０１１４】
用語「がん」は、固形腫瘍と血液悪性腫瘍の両方を含む。がんには、以下に限定されないが、卵巣がん、乳がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、前立腺がん、精巣がん、膵臓がん、食道がん、頭頸部がん、胃がん、膀胱がん、肺がん（例えば、腺癌、ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、骨がん（例えば、骨肉腫）、結腸がん、直腸がん、甲状腺がん、脳および中枢神経系のがん、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、神経内分泌がん、ラブドイドがん、角化棘細胞腫、類表皮癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫（例えば、脂肪肉腫）、膀胱がん、肝臓がん（例えば、肝細胞癌）、腎臓がん（例えば、腎細胞癌）、骨髄性障害（例えば、ＡＭＬ、ＣＭＬ、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病）およびリンパ性障害（例えば、白血病、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、ＡＬＬ、ＣＬＬ、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫）が含まれる。
【０１１５】
用語「カプセル」は、粉末形態の医薬が充填された任意のカプセル封入シェルを包含することが意図されている。一般に、カプセルは、ゼラチン（動物タンパク質）および植物の多糖類のようなゲル化剤の溶液（ｌｉｑｕｉｄ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）から作製される。これらには、デンプンおよびセルロース、ならびにカラギーナンのような他の誘導体の修飾形態が含まれる。カプセルの成分は、以下として幅広く分類され得る：（１）ゼラチンカプセル：ゼラチンカプセルは、動物の皮膚または骨のコラーゲンから製造されたゼラチンから作製される。ゲルのキャップまたはゲルキャップとしても知られている。ゼラチンカプセルでは、その色調および硬度のため、カプセルの硬度をモジュレートするための可塑剤、水、グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、保存剤、着色剤、乳白剤、着香剤、甘味剤、滑沢剤および崩壊剤のような他の成分も添加され得る；（２）植物カプセル：それらは、デンプン、もしくはセルロースから配合されたポリマーから作製されるか、または代替として、ヒプロメロースもしくはポリビニルアルコール（ＰＶＡ）から作製され得る。
【０１１６】
用語「組成物」は、医薬組成物における場合と同様に、ニラパリブもしくはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、多形体、立体異性体またはそれらの混合物、および他の不活性成分（薬学的に許容される賦形剤）を含む、薬物製品を包含することが意図されている。このような医薬組成物は、ある特定の実施形態では、「製剤」および「剤形」と同義とすることができる。本発明の医薬組成物には、以下に限定されないが、顆粒剤、錠剤（単層錠剤、多層錠剤、ミニ錠剤、生体接着錠剤、カプレット剤、マトリックス錠剤、錠剤内錠剤、粘膜付着性錠剤、放出改変錠剤、経口崩壊錠剤、パルス放出錠剤、時間放出錠剤、遅延放出、制御放出、延長放出および持続放出錠剤）、カプセル剤（硬質および軟質、粉末、ペレットまたは液体充填カプセル）、丸剤、トローチ剤、サシェ剤、散剤、マイクロカプセル剤、カプセル剤中の錠剤およびミクロスフェア、マトリックス組成物などが含まれる。一部の実施形態では、本医薬組成物は、錠剤を指す。一部の実施形態では、医薬組成物は、最終剤形へと加工する前に、本明細書において提供される組成物のバルクブレンドを包含する。一部の実施形態では、医薬組成物は、本明細書において提供される組成物の１種または複数の賦形剤を含む製剤中にニラパリブを含む中間ブレンドまたは組成物を包含する。
【０１１７】
「Ｄ５０」とは、粒子の５０％が規定した測定値未満にあり、粒子の５０％が、規定した測定値より大きいことを意味する。Ｄ５０は、様々なパラメーター（体積、長さ、数、面積など）を説明するために使用することができる。Ｄ５０は、本明細書で使用する場合、例えば、レーザー／光散乱法または等価な方法によって測定される、体積加重メジアン径を示し、粒子の５０体積％が、より小さな直径を有している一方、５０体積％が、より大きな直径を有する。体積加重Ｄ５０はまた、ある特定のサイズ未満の粒子の重量百分率に関する。例えば、５００ｎｍのＤ５０とは、粒子の質量の５０％の直径が、５００ｎｍ未満であり、粒子の質量の５０％の直径が５００ｎｍより大きいことを意味する。粒子サイズは、当業者に周知の慣用的な粒子サイズ測定技法によって測定することができる。このような技法としては、例えば、沈降フィールドフロー分画、光子相関分光法、光散乱（例えば、Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ  ＵＰＡ  １５０を使用）、レーザー回折およびディスク遠心分離が含まれる。本明細書に記載されている組成物、製剤および方法の目的として、有効粒子サイズは、レーザー／光散乱装置および方法、例えば、Ｈｏｒｉｂａ  ＬＡ−９１０またはＨｏｒｉｂａ  ＬＡ−９５０を使用して決定される体積メジアン径である。同様に、「Ｄ９０」は、体積加重径であり、粒子の９０体積％がより小さい直径を有する一方、１０体積％が、より大きな直径を有し、「Ｄ１０」は、体積加重径であり、粒子の１０体積％が、より小さな直径を有する一方、９０体積％が、より大きい直径を有する。時として、室温（１５℃〜３０℃）において、約４０ワットの超音波出力を使用して、１分間またはそれ未満の間の超音波処理後にＤ５０の値を表すのが有用である。この低出力および短期間によって、通常、対象において、組成物のｉｎ  ｖｉｖｏでの性能に負の影響を及ぼさない、非常に緩い凝塊物を破壊することができる。
【０１１８】
「希釈剤」は、圧縮を容易にするため、または錠剤製剤向けに均一なブレンドとするために十分なかさを作り出すため、組成物のかさを増大させる。希釈剤は、本明細書で使用する場合、「充填剤」と同義である。このような化合物には、例えば、ラクトース一水和物などのラクトース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）などの微結晶セルロース；第二リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム二水和物；リン酸三カルシウム、リン酸カルシウム；ラクトース無水物、噴霧乾燥ラクトース；アルファ化デンプン、Ｄｉ−Ｐａｃ（登録商標）（Ａｍｓｔａｒ）などの圧縮糖；マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロースをベースとする希釈剤、粉砂糖；第二硫酸カルシウム一水和物、硫酸カルシウム二水和物；乳酸カルシウム三水和物、デキストレート；加水分解穀類固形物、アミロース；粉末セルロース、炭酸カルシウム；グリシン、カオリン；マンニトール、塩化ナトリウム；イノシトール、ベントナイトなどが含まれる。１種または複数の希釈剤の組合せも使用することができる。一部の実施形態では、希釈剤は、ラクトース一水和物である。一部の実施形態では、希釈剤は、ラクトース無水物である。一部の実施形態では、希釈剤は、マンニトールである。一部の実施形態では、希釈剤は、第二リン酸カルシウムである。一部の実施形態では、希釈剤は、微結晶セルロースである。一部の実施形態では、１種または複数の希釈剤は、組成物の脆弱性に影響を及ぼす。一部の実施形態では、１種または複数の希釈剤は、組成物の可塑性に寄与する。一部の実施形態では、第１の希釈剤は、組成物の脆弱性を調整するために使用され、第２の希釈剤は、組成物の可塑性を調整するために使用される。一部の実施形態では、第１の希釈剤は、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、マンニトールまたは第二リン酸カルシウムである。一部の実施形態では、第２の希釈剤は、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。
【０１１９】
「崩壊剤」は、例えば、消化管において、湿気により固形剤形または錠剤がばらばらになると、膨張して溶解し、吸収のために活性成分を放出する。崩壊剤は、錠剤が水に接触すると、より小さな断片に迅速に壊れ、溶出を促進するのを確実にする。一部の実施形態では、崩壊剤は、クロスポビドンまたはクロスカルメロースである。
【０１２０】
用語「有効量」または「治療有効量」は、本明細書で使用する場合、処置される疾患または状態の症状の１つまたは複数をある程度軽減することが予期されると思われる、投与されるニラパリブの十分な量を指す。例えば、本明細書において開示されているニラパリブの投与の結果は、がんの徴候、症状または原因の軽減および／または緩和である。例えば、治療的使用のための「有効量」は、過度の有害な副作用なしに、疾患症状の軽減または改善をもたらすために必要な、本明細書において開示されている製剤を構成するニラパリブの量である。用語「治療有効量」は、例えば、予防的有効量を含む。「有効量」または「治療有効量」は、一部の実施形態では、投与される化合物の代謝の変動、対象の年齢、体重、一般状態、処置される状態、処置される状態の重症度および処方医師の判断により、対象毎に様々となることが理解される。
【０１２１】
用語「増強する」または「増強すること」は、ニラパリブの効力もしくは所望の作用の期間、または治療剤の投与後の結果である任意の有害な総体的症候の軽減が増大することまたは延長することを指す。したがって、本明細書において開示されているニラパリブの作用の増強に関すると、用語「増強すること」とは、効力または期間、本明細書において開示されているニラパリブと組み合わせて使用されている他の治療剤の作用を増大または延長する能力を指す。「増強に有効な量」は、本明細書で使用する場合、所望の系において、別の治療剤またはニラパリブの作用を増強するのに十分なニラパリブまたは他の治療剤の量を指す。患者において使用する場合、この使用に有効な量は、疾患、障害または状態の重症度および経過、以前の治療法、患者の健康状態および薬物に対する応答、ならびに処置医師の判断に依存する。
【０１２２】
用語「賦形剤」は、希釈剤、滑沢剤、界面活性剤、担体などの薬理学的に不活性な構成成分を意味する。医薬組成物の調製に有用な賦形剤は、一般に、安全であり、非毒性であり、かつ、ヒト医薬使用に許容される。賦形剤という場合、１種類および１種を超えるこのような賦形剤の両方を含む。共処理された賦形剤もまた、本発明の範囲内に包含される。
【０１２３】
「充填剤（ｆｉｌｌｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）」または「充填剤（ｆｉｌｌｅｒ）」には、ラクトース、ラクトース一水和物、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅ）、デキストラン、デンプン、アルファ化デンプン、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコールなどの化合物が含まれる。
【０１２４】
「摩損度」は、もろい状態を意味し、これは、固体物質が、より小さな片へと小さくなる能力である。ある特定の固形剤形に関連付けられる摩損度は、以下に従って評価され得る：１）欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）：補足６．６（２００９年６月、公式には２０１０年１月に公開）、Ｆｒｉａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｕｎｃｏａｔｅｄ  Ｔａｂｌｅｔｓ（参考文献０１／２０１０：２０９０７）；２）日本薬局方（ＪＰ）：ＪＰ第１５版に見られる、ＪＰ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ２６．  Ｔａｂｌｅｔ  Ｆｒｉａｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔ（２００６年３月３１日、厚生労働省、通知第２８５号）であり、２００８年１１月５日付けのｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｔｄ．ｐｍｄａ．ｇｏ．ｊｐ／ｊｐＰＵＢ／Ｄａｔａ／ＥＮＧ／ｊｐｄａｔａ／Ｈ２０１１０５＿ｊｐ１５＿ｅｒｒａｔａ．ｐｄｆにおける、ＭＨＬＷによって公開された正誤表によって公式に更新；または３）５．２．３米国薬局方（ＵＳＰ）：＜１２１６＞  Ｔａｂｌｅｔ  Ｆｒｉａｂｉｌｉｔｙ、ＵＳＰ３２、２００９年５月１日に公式。上記の参考文献はそれぞれ、参照により本明細書に組み込まれている。摩損度はまた、適宜、上で引用されているこれらの参考文献の更新バージョンによっても決定され得る。
【０１２５】
「造粒」とは、本明細書で使用する場合、錠剤などの医薬剤形の製造を可能にする顆粒として知られている、より大きな粒子をもたらす、凝集による乾燥粉末組成物の粒子を結合する過程を指す。造粒は、最も多くの場合、２つのタイプ：過程中に液体を必要とする湿式造粒、およびいかなる液体も必要としない乾式造粒に分類される。湿式造粒は、付着による湿潤塊の形成によって凝集を促進する、造粒液体（結合剤／溶媒）を使用する一方、乾式造粒は、強打などの機械的圧縮、またはローラーコンパクションなどの圧縮（ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ）を使用して、凝集を促進する。ローラーコンパクションでは、ローラー圧縮器のロール間にブレンドを通すことによって、リボンを生成する。ロールの圧力および間隙距離（２つのロールの間に設定される）は、リボン厚さに影響を及ぼす、重要なパラメーターである。リボン厚さは、リボンのミリング効率に影響を及ぼすので、造粒の最終的な粒子サイズの調整（ｔａｉｌｏｒｉｎｇ）に重要である。リボン厚さは、工程全体にわたり、キャリパーを使用して測定することができる。厚さを測定する１つの方法は、圧縮過程から、少なくとも１インチ（２．５４ｃｍ）の長方形のリボン試料を得ることである。寸法（長さ、幅および厚さ）は、キャリパー、または１０分の１インチまたは１００分の１インチの間まで正確に測定するための他のデバイスを使用して測定される。測定することができる別のパラメーターは、リボン密度であり、これは、リボン試料の質量を概算体積（長さ×幅×厚さ）により除算することにより算出される。
【０１２６】
「粒内相」とは、錠剤の粒内相を指し、これは、錠剤化のために調製される顆粒を含み、かつ顆粒形成前の組成物中の構成成分または賦形剤を含む。「粒外相」とは、錠剤の粒外相を指し、顆粒形成後および圧縮前に組成物に添加されて、錠剤をもたらす賦形剤または構成成分を含む。
【０１２７】
「滑沢剤」および「流動促進剤」は、物質の付着または摩擦を防止する、低減するまたは阻止する化合物である。理論に関して限定するものではないが、流動促進剤は、ブレンド中の粉末の付着を防止する、低減するまたは阻止する。例えば、それらは、粒子間摩擦を防止、低減、もしくは阻止することができるか、または粉末の静電気の帯電を防止、低減もしくは阻止することができる。滑沢剤は、接触するようになる表面に粉末が付着するのを防止、低減または阻止することができる。流動促進剤および滑沢剤は、所望の機能を実現する任意の化合物とすることができるが、例示的な滑沢剤および流動促進剤には、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、水酸化カルシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム、鉱物油などの炭化水素、または水素化ダイズ油などの水素化植物油（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（登録商標））、高級脂肪酸、ならびに上記脂肪酸のアルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛などのアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、グリセロール、タルク、ワックス、Ｓｔｅａｒｏｗｅｔ（登録商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ−４０００）、またはＣａｒｂｏｗａｘ（商標）などのメトキシポリエチレングリコール、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸マグネシウムまたはラウリル硫酸ナトリウム、Ｓｙｌｏｉｄ（商標）、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）などのコロイド状シリカ、トウモロコシデンプンなどのデンプン、シリコーンオイル、界面活性剤などが含まれる。一部の実施形態では、流動促進剤は二酸化ケイ素である。一部の実施形態では、流動促進剤は、中間メソポーラスシリカ賦形剤（ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  ｍｅｓｏ−ｐｏｒｏｕｓ  ｓｉｌｉｃａ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）である。
【０１２８】
「粒子サイズ」とは、特に指定しない限り、測定された粒子の分布を指し、通常、「体積加重メジアン」サイズとして表される。
【０１２９】
「薬力学」とは、薬物の濃度に対して観察される生物応答を決定する因子を指す。
【０１３０】
「薬物動態」とは、適切な薬物の濃度の達成および維持を決定する因子を指す。
【０１３１】
「水分活性化乾式造粒」（ＭＡＤＧ）または「湿性造粒」とは、水などの液体を使用して、結合剤を活性化させて凝集を開始させる、造粒に関する過程を指す。この過程は、ある量の液体、例えば水を添加することによって促進される粉末粒子の湿式凝集、および水分吸着または分布を含む。水分吸着または分布は、過剰の水分の吸収を促進させるため、凝集後に、水分吸収材料または吸着剤もしくは吸収剤の添加を含む。好適な水分吸収材料、または吸着剤もしくは吸収剤の例には、以下に限定されないが、微結晶セルロースまたは二酸化ケイ素が含まれる。一部の実施形態では、吸着剤または吸収剤は、大型メソポーラスシリカ賦形剤、ベントナイト、タルク、微結晶セルロース、活性炭、ヒュームドシリカ、炭酸マグネシウムまたは類似の賦形剤である。
【０１３２】
「即時使用可能（Ｒｅａｄｙ−ｔｏ−ｕｓｅ）」とは、投与前に組成物または製品を、例えば、希釈、再構成、滅菌などによって、さらに変更、改変または最適化する必要なしに使用することができる医薬組成物または医薬製品を指す。
【０１３３】
「リボン」および「リボン厚さ」は、ロールまたはローラーコンパクションを利用するあるタイプの乾式造粒に関して述べられる。ロールまたはローラーコンパクションの一部の実施形態では、粉末は、重力によって、または２つの対向回転ローラーによる軸によって、ローラーにより印加される圧縮圧力（ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）による粒子の再配列によって供給され、こうして、得られた物質の高密度化を誘導する。ロールまたはローラーコンパクションの得られた物質は、「リボン」として知られており、この場合、物質の均一および連続流は、供給系により提供され、所望の「リボン厚さ」の「リボン」が形成される。リボン厚さは、当分野において利用される典型的な方法のいずれかによって測定され得る。
【０１３４】
粒子サイズ分布に関する、「安定な」または「安定性」は、粒子サイズ分布、例えばＤ５０またはＤ９０が、最初の時間が規定された後（例えば、粉砕期間または硬化期間（１〜３週間）の後）に実質的に変化しない（５０％超）ことを意味する。例えば、固形経口剤形中の本明細書に記載されている安定なニラパリブ粒子は、室温（１５℃〜２５℃）において、最大３、６、９、１２、２４または３６か月間の貯蔵まで、５０％より大きな有効粒子サイズの増大を示さない。ニラパリブの分解に関する「安定な」または「安定性」は、不純物または分解生成物の数が、最初の時間が規定された後に、実質的に変化しない（５０％より大きい）ことを意味する。一部の実施形態では、本明細書に記載されている製剤は、最初の時間の指定時における不純物レベルに比べて、室温（１５℃〜２５℃）で最大３、６、９、１２、２４または３６か月間貯蔵しても、約０．１重量％を超える個々のレベルで、ニラパリブ分解不純物を生成しない。
【０１３５】
固形剤形中を含めて、組成物に関する「貯蔵」は、医薬品使用の場合、任意の容器系またはタイプでの貯蔵が、薬物を保持するもしくは薬物を入れることを意図する物品であって、薬物と直接接触する、または接触する可能性がある物品であることを意味する。ある特定の貯蔵条件では、容器は、その保存可能期間にわたり、その剤形の質の劣化を引き起こす恐れのある因子（例えば、温度、光）からの適切な保護を剤形に提供すべきである。貯蔵は、ブリスター（例えば、２層からなる複数回投与用容器であり、その１つは、個々の用量を含むような形状にされている）、ボトル（例えば、多少なりともはっきりとした首部、および、通常、平坦な底部を有する容器）、単回投与用容器（例えば、固体、半固体または液体調製物の単回投与用容器）、ストリップ（例えば、固体または半固体調製物の単回用量を入れるのに適した、通常、孔が設けられた、２層からなる複数回投与用容器）、バッグ（例えば、平坦底部があるか否かに関わらず表面からなる容器であって、可撓性材料から作製されており、底部および封止により側面で閉じられている容器；上部は、使用目的に応じて、材料の融解によって閉じられていることがある）、または開放皿で行われ得る。
【０１３６】
用語「対象」は、ヒトまたは非ヒトを含む動物、好ましくは、哺乳動物を意味するために使用される。患者および対象という用語は、互換的に使用されてもよい。
【０１３７】
本明細書で使用する場合「錠剤」とは、剤形であって、ニラパリブなどの原薬もしくは医薬剤の粒子、および本明細書に記載されている賦形剤のいずれか１種などのある特定の賦形剤が、一緒に、押し圧される、圧縮される、または押し出される剤形を指す。一部の実施形態では、錠剤は、好適なパンチまたはダイを使用して、直接圧縮から調製される。一部の実施形態では、錠剤は、圧縮ユニットに取り付けた好適な型を使用して、注入または圧縮成形から調製される。一部の実施形態では、錠剤は、以下に限定されないが、流動床または高せん断造粒またはローラーコンパクション、次いで、圧縮などの造粒から調製される。一部の実施形態では、錠剤は、ペーストの型への押出成形から、または押出成形物を棒に裁断することから調製される。一部の実施形態では、錠剤は、固体錠剤である。
【０１３８】
「治療有効量」または「有効量」は、薬学的効果を達成する医薬剤の量である。用語「治療有効量」は、例えば、予防的有効量を含む。ニラパリブの「有効量」は、過度の有害な副作用なしに、所望の薬理学的効果または治療的改善を実現するのに必要な量である。ニラパリブの有効量は、特定の患者および疾患に応じて、当業者によって選択されよう。「有効量」または「治療有効量」は、ニラパリブの代謝の変動、対象の年齢、体重、一般状態、処置される状態、処置される状態の重症度および処方医師の判断により、対象毎に様々となり得ることが理解される。本明細書で使用する場合、特定の化合物または医薬組成物の投与による特定の疾患、障害または状態の症状の改善または軽減とは、恒久的なまたは一時的なものであれ、持続的または一過性のものであれ、化合物または組成物の投与に起因するまたは関連する、任意の重症度の軽減、発症の遅延、進行の減速、または期間の短縮を指す。
【０１３９】
用語「ｔｍａｘ」は、医薬組成物の投与後にＣｍａｘが達成される時間単位での時間を指す。
【０１４０】
用語「処置する」、「処置すること」または「処置」は、本明細書で使用する場合、予防的および／または治療的のいずれかでの、疾患もしくは状態、例えば、がん、症状の緩和、軽減もしくは改善、さらなる症状の予防、症状の根底にある代謝的原因の改善もしくは予防、疾患もしくは状態の阻害、例えば、疾患もしくは状態の発症の抑止、疾患もしくは状態の軽減、疾患もしくは状態の後退の誘導、疾患もしくは状態により引き起こされる状態の軽減、または疾患もしくは状態の症状の停止を含む。
【０１４１】
本明細書で使用する場合、「重量パーセント（ｗｅｉｇｈｔ  ｐｅｒｃｅｎｔ）」、「重量％（ｗｔ  ％）」、「重量パーセント（ｐｅｒｃｅｎｔ  ｂｙ  ｗｅｉｇｈｔ）」、「重量％（％  ｂｙ  ｗｅｉｇｈｔ）」およびそれらの変形は、その物質の重量を組成物の総重量により除算したものに１００を乗算したものとしての物質の濃度を指す。
【０１４２】
本明細書に記載されている方法および組成物の他の目的、特徴および利点は、以下の詳細な説明から明白になろう。しかし、詳細な説明および具体例は、特定の実施形態を示すが、単に例示として示されていることを理解すべきである。
小児対象
【０１４３】
本明細書に記載されている例示的な方法は、任意のタイプのがんを有する小児対象を処置するために使用することができる。
【０１４４】
実施形態では、小児対象は、その誕生日（例えば、０日齢）〜約２１歳の対象である。実施形態では、小児対象は、その誕生日（例えば、０日齢）〜約１８歳の対象である。実施形態では、小児対象は、約１日齢〜約２１歳の対象である。実施形態では、小児対象は、約１日齢〜約１８歳の対象である。
【０１４５】
実施形態では、小児対象は、約６か月齢〜約２１歳である対象である。実施形態では、小児対象は、約６か月齢〜約１８歳、約１歳〜約１８歳、約１歳〜約６歳、または約６歳〜約１８歳である。
【０１４６】
実施形態では、小児対象は、約４歳〜約１８歳である。実施形態では、小児対象は、約４歳〜約１０歳である。実施形態では、小児対象は、約１０歳〜約１５歳である。実施形態では、小児対象は、約１０歳〜約１８歳である。
【０１４７】
実施形態では、小児対象は、約６か月齢〜約１８歳である。
【０１４８】
実施形態では、小児対象は、約１歳〜約１８歳である。
【０１４９】
実施形態では、小児対象は、約１歳〜約６歳である。
【０１５０】
実施形態では、小児対象は、約６歳〜約１８歳である。
【０１５１】
実施形態では、小児対象は、約６か月齢以上である。
【０１５２】
実施形態では、小児対象は、約４歳以上である。
【０１５３】
実施形態では、小児対象は、約６歳以上である。
【０１５４】
実施形態では、小児対象は、約１８歳以下である。
処置に好適な適応症
【０１５５】
がん、例えば、乳がん、卵巣がん、子宮頸がん、上皮卵巣がん、上皮性卵巣がん、卵管がん、原発性腹膜がん、子宮内膜がん、前立腺がん、精巣がん、膵臓がん、食道がん、頭頸部がん、胃がん、膀胱がん、肺がん（例えば、腺癌、ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、骨がん（例えば、骨肉腫）、結腸がん、直腸がん、甲状腺がん、脳および中枢神経系のがん、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、神経内分泌がん、ラブドイドがん、角化棘細胞腫、類表皮癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫（例えば、脂肪肉腫）、膀胱がん、肝臓がん（例えば、肝細胞癌）、腎臓がん（例えば、腎細胞癌）、骨髄性障害（例えば、ＡＭＬ、ＣＭＬ、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病）およびリンパ性障害（例えば、白血病、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、ＡＬＬ、ＣＬＬ、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫）を有する任意の対象が、本明細書に記載の化合物および方法で処置され得る。
【０１５６】
一部の実施形態では、本発明の方法は、卵巣がんを有する対象を処置する。一部の実施形態では、本発明の方法は、上皮卵巣がんを有する対象を処置する。一部の実施形態では、本発明の方法は、卵管がんを有する対象を処置する。一部の実施形態では、本発明の方法は、原発性腹膜がんを有する対象を処置する。
【０１５７】
一部の実施形態では、本発明の方法は、再発性卵巣がんを有する対象を処置する。一部の実施形態では、本発明の方法は、再発性上皮卵巣がんを有する対象を処置する。一部の実施形態では、本発明の方法は、再発性卵管がんを有する対象を処置する。一部の実施形態では、本発明の方法は、再発性原発性腹膜がんを有する対象を処置する。
【０１５８】
一部の実施形態では、本発明の方法は、白金をベースとする化学療法などの、化学療法に完全または部分奏効後の再発性卵巣がんを有する対象を処置する。一部の実施形態では、本発明の方法は、白金をベースとする化学療法などの、化学療法に完全または部分奏効後の再発性上皮卵巣がんを有する対象を処置する。一部の実施形態では、本発明の方法は、白金をベースとする化学療法などの、化学療法に完全または部分奏効後の再発性卵管がんを有する対象を処置する。一部の実施形態では、本発明の方法は、白金をベースとする化学療法などの、化学療法に完全または部分奏効後の再発性原発性腹膜がんを有する対象を処置する。
【０１５９】
一部の実施形態では、本発明の方法は、白金をベースとする化学療法に完全または部分奏効後の再発性卵巣がん、再発性上皮卵巣がん、再発性卵管がんおよび／または再発性原発性腹膜がんを有する対象を処置し、対象は、その直近の白金含有レジメンの８週間後以内に、処置を開始する。例えば、対象は、その直近の白金含有レジメンの約７週間後に、ニラパリブによる処置を開始することができる。例えば、対象は、その直近の白金含有レジメンの約６週間後に、ニラパリブによる処置を開始することができる。例えば、対象は、その直近の白金含有レジメンの約６週間後に、ニラパリブによる処置を開始することができる。例えば、対象は、その直近の白金含有レジメンの約５週間後に、ニラパリブによる処置を開始することができる。例えば、対象は、その直近の白金含有レジメンの約４週間後に、ニラパリブによる処置を開始することができる。例えば、対象は、その直近の白金含有レジメンの約３週間後に、ニラパリブによる処置を開始することができる。例えば、対象は、その直近の白金含有レジメンの約２週間後に、ニラパリブによる処置を開始することができる。例えば、対象は、その直近の白金含有レジメンの約１週間後に、ニラパリブによる処置を開始することができる。
【０１６０】
一部の実施形態では、本発明の方法は、前立腺がんを有する対象を処置する。
【０１６１】
一部の実施形態では、本発明の方法は、小児がんを有する対象を処置する。例示的な小児がんには、以下に限定されないが、副腎皮質癌、星状細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、脳腫瘍、軟骨芽細胞腫、脈絡叢腫瘍、頭蓋咽頭腫、類腱腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍（ＤＮＴ）、上衣腫、線維肉腫、脳の胚細胞腫瘍、多形神経膠芽腫、びまん性橋神経膠腫、低悪性度神経膠腫、大脳神経膠腫症、肝芽腫、組織球症、腎臓腫瘍、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、脂肪肉腫、肝臓がん、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、悪性線維性組織球腫、黒色腫、骨髄異形成症候群、腎芽腫、神経芽細胞腫、神経線維肉腫、骨肉腫、毛様細胞性星状細胞腫、網膜芽細胞腫、腎臓のラブドイド腫瘍、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、軟組織肉腫、滑膜肉腫、脊髄腫瘍およびウィルムス腫瘍が含まれる。
【０１６２】
実施形態では、がんは、ユーイング肉腫、骨肉腫、胎児性横紋筋肉腫（ＥＲＳ）などの横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、ＣＮＳ腫瘍または神経芽細胞腫である。実施形態では、がんは、ＣＮＳ腫瘍である。
【０１６３】
実施形態では、がんは、ユーイング肉腫（ＥＳ）、骨肉腫（ＯＳ）、横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、神経芽細胞腫（ＮＢ）、髄芽腫（ＭＢ）、高悪性度神経膠腫（ＨＧＧ）または副腎皮質癌（ＡＣＣ）である。
バイオマーカー
【０１６４】
バイオマーカーレベルもまた、経路および／または間隔を含めた、対象への投与を決定するための因子として使用されてもよい。
【０１６５】
一部の実施形態では、バイオマーカーレベルは、疾患の性質、重症度、および対象の状態の程度などの他の因子と組み合わせて使用することができ、かつ／または適切な処置レジメンを特定するために使用することができる。
【０１６６】
実施形態では、対象は、バイオマーカー状態と無関係な処置を受ける。実施形態では、対象は、バイオマーカー状態の決定なしに処置を受ける。実施形態では、対象は、バイオマーカー状態の決定前に処置を受ける。
【０１６７】
本明細書で使用する場合、「バイオマーカー」または「マーカー」は、改変され得る遺伝子、ｍＲＮＡまたはタンパク質であり、前記改変は、がんに関連する。その改変は、正常組織もしくは健常組織、または正常細胞もしくは健常細胞（例えば、対照）における、その量、構造および／または活性と比べて、がん組織またはがん細胞における、その量、構造および／または活性とすることができ、疾患状態、例えば、がんに関連する。例えば、がんに関連する、もしくは抗がん治療剤への応答を予測するマーカーは、正常組織、健常組織または正常細胞、健常細胞と比べた、がん組織またはがん細胞における、改変ヌクレオチド配列、アミノ酸配列、染色体転座、染色体内逆位、コピー数、発現レベル、タンパク質レベル、タンパク質活性、エピジェネティック改変（例えば、メチル化またはアセチル化状態）または翻訳後修飾を有し得る。さらに、「マーカー」は、がんに関連する組織または細胞に存在する場合、その構造が改変された、例えば、変異した（変異を含む）、例えば、ヌクレオチドまたはアミノ酸レベルで、例えば、置換、欠失または挿入により野生型配列とは異なる分子を含む。
【０１６８】
標的遺伝子または遺伝子産物は、一塩基多型（ＳＮＰ）を含み得る。別の実施形態では、遺伝子または遺伝子産物は、小さな欠失、例えば、小さな遺伝子内欠失（例えば、インフレームまたはフレームシフト欠失）を有する。さらに別の実施形態では、標的配列は、遺伝子全体の欠失に起因する。さらに別の実施形態では、標的配列は、小さな挿入、例えば小さな遺伝子内挿入を有する。一実施形態では、標的配列は、逆位、例えば、染色体内逆位に起因する。
【０１６９】
実施形態では、がんは、相同組換え修復（ＨＲＲ）遺伝子欠失、ＤＮＡ損傷修復（ＤＤＲ）経路における変異、相同組換え欠損（ＨＲＤ）、ＢＲＣＡ欠損、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）変異、高い腫瘍変異量（ＴＭＢ）および／または染色体転座を特徴とするがんである。実施形態では、がんは、超変異体がん、ＭＳＩ−Ｈがん、ＭＳＩ−ＬがんまたはＭＳＳがんである。実施形態では、がんは、ＢＲＣＡ欠損、高ＴＭＢまたはＰＤ−Ｌ１発現を特徴とする。実施形態では、がんは、これらの特徴の１つまたは複数を特徴とする。
【０１７０】
一部の実施形態では、１つのバイオマーカーの発現レベルは、他のバイオマーカーの発現レベルと組み合わせて使用されてもよい。一部の実施形態では、バイオマーカーの発現は、他のバイオマーカーの発現レベルと独立して使用されてもよい。実施形態では、がんは、ＢＲＣＡ欠損、高い腫瘍変異量（ＴＭＢ）および／またはＰＤ−Ｌ１発現の増加を特徴とする。
【０１７１】
実施形態では、がんは、変異シグネチャ（例えば、Ｃａｔａｌｏｇｕｅ  ｏｆ  Ｓｏｍａｔｉｃ  Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ（ＣＯＳＭＩＣ）中で特定される３０種の変異シグネチャのいずれか１つ）を特徴とする。実施形態では、がんは、ＣＯＳＭＩＣシグネチャ３（例えば、がんは、相同組換えによりＤＮＡ二本鎖切断の修復の失敗に関連する）を特徴とする。
ＢＲＣＡ
【０１７２】
ＢＲＣＡ欠損は、ＢＲＣＡ変異に起因し得る。本明細書で使用する場合、「ＢＲＣＡ変異」または「ＢＲＣＡの変異」とは、適切な参照配列（例えば、野生型参照および／または対象における非がん性細胞に存在する配列）に対する、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２遺伝子の一方または両方のうちの少なくとも１つのコピーの配列中の変化または差異を指す。ＢＲＣＡ１／２遺伝子における変異は、ＢＲＣＡ１／２欠損をもたらし得、この欠損は、例えば、ＢＲＣＡ遺伝子および／またはコードされたタンパク質の発現または機能の喪失または低下を含み得る。このような変異はまた、「有害な変異」と称されることがあるか、または有害変異が疑われることがある。ＢＲＣＡ変異は、「生殖細胞系ＢＲＣＡ変異」とすることができ、これは、一方または両方の親から遺伝されたことを示す。生殖細胞系変異は、生物においてあらゆる細胞に影響を及ぼし、子孫に受け継がれる。ＢＲＣＡ変異はまた、その寿命の間に獲得され得る、すなわち、患者の生存中の任意の時に、身体における任意の細胞（「体細胞」）に自発的に発生（すなわち、遺伝しない）し、これは、本明細書において、「散発性ＢＲＣＡ変異」または「体細胞ＢＲＣＡ変異」と互換的に称される。遺伝子検査が利用可能であり、当業者によって公知である。例えば、ＢＲＡＣＡｎａｌｙｓｉｓ  ＣＤｘ（登録商標）キットは、ＢＲＣＡ１／２バリアントを検出して分類するための、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの診断キットである。単離されたゲノムＤＮＡを使用して、ＢＲＡＣＡｎａｌｙｓｉｓ  ＣＤｘは、ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２遺伝子のタンパク質コード領域およびイントロン／エクソン境界における変異を同定する。単一ヌクレオチドバリアント、ならびに小さな挿入および欠失（インデル）は、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）およびヌクレオチド配列決定によって、同定することができる。ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２における大きな欠失および複製は、多重ＰＣＲを使用して検出され得る。
【０１７３】
「ＢＲＣＡ状態」の徴候は、少なくとも一部の場合では、変異が、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２のどちらか一方の少なくとも１つのコピーに存在するかどうかを指す。一部の実施形態では、ＢＲＣＡ状態の徴候は、ｍＲＮＡ発現レベル、メチル化レベル、またはＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２の一方もしくは両方の他のエピジェニックな改変を指すことができる。一部の実施形態では、「ポジティブＢＲＣＡ状態」を有する患者は、試料が、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２において変異を含むと決定された患者を指す。一部の実施形態では、ポジティブＢＲＣＡ状態とは、生殖細胞系ＢＲＣＡ変異（ｇＢＲＣＡｍｕｔ）または体細胞ＢＲＣＡ変異（ｓＢＲＣＡｍｕｔ）のどちらか一方が存在することを指す。一部の実施形態では、「ポジティブＢＲＣＡ状態」を有する患者とは、試料が、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２の発現の低下を有すると決定された患者を指す。一部の実施形態では、ＢＲＣＡ状態は、生殖細胞系ＢＲＣＡ変異（例えば、ｇＢＲＣＡｍｕｔ）に関して決定され、対象の血液試料に行う。一部の実施形態では、ＢＲＣＡ状態は、体細胞ＢＲＣＡ変異（ｓＢＲＣＡｍｕｔ）または全ＢＲＣＡ変異（ｔＢＲＣＡｍｕｔであり、これは、体細胞変異およびＢＲＣＡ生殖細胞系変異の両方を含む）について決定される。
【０１７４】
実施形態では、ＢＲＣＡ欠損は、「乳がん感受性遺伝子（ＢＲＣＡ）ｎｅｓｓ変異シグネチャ」とも称することができる、特定の変異シグネチャに相当するか、またはこれによって特定される。
腫瘍変異量（ＴＭＢ）
【０１７５】
腫瘍変異量は、腫瘍に存在するゲノムの変異の数を測定するものである。理論によって拘泥されることを望むものではないが、変異量が多いほど、腫瘍が生成し得るネオ抗原（または、「非自己」タンパク質）が多い。ネオ抗原が多いほど、免疫系が腫瘍を「非自己」と見なし、これを攻撃する可能性が高まる。
【０１７６】
本明細書に記載されている通り、ＴＭＢは、がんの疾患状態、がんの重症度または治療介入への応答の指標として使用することができるバイオマーカーである。ＴＭＢレベルは、指標として、単独で、または組み合わせて使用して、本明細書に記載されている処置のために、がん患者を評価して選択することができる。一部の実施形態では、ＴＭＢレベルは、１種または複数の追加のマーカー、特に、ある特定のがん、および／または免疫療法などの特定の治療方針（ＬＯＴ）に対する処置応答に関連することが知られているそのようなマーカーと連携させて使用することができる。
【０１７７】
一部の実施形態では、がんに対するＴＭＢレベルは、がん患者と正常な健常個体とが比較される。一部の実施形態では、ＴＭＢレベルは、様々なサブタイプのがんを有する患者間で比較される。
【０１７８】
一部の実施形態では、ＴＭＢレベルは、参照レベルと比較される。一部の実施形態では、参照レベルは、試料の集団に由来するＴＭＢデータに基づいて決定される。一部の実施形態では、処置を必要とする対象から得られた試料は、参照レベルよりもＴＭＢレベルが低いことを特徴とする。一部の実施形態では、処置を必要とする対象から得られた試料は、参照レベルよりもＴＭＢレベルが低いことを特徴とする。
【０１７９】
全エキソーム、ＷＥＳまたは標的化パネル、循環腫瘍ＤＮＡに基づく試験である循環腫瘍ＤＮＡに基づくアッセイ（ｃｔＤＮＡ）という次世代配列決定（ＮＧＳ）を使用してＴＭＢを測定することができる。
ＰＤ−Ｌ１発現
【０１８０】
プログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）は、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）と相互作用するタンパク質であり、例えば、免疫細胞および腫瘍細胞上に発現する（例えば、Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉ．  Ｒｅｐ．  ６，  ３６９５６；  ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓｒｅｐ３６９５６  （２０１６）を参照されたい）。特に、腫瘍上におけるＰＤ−Ｌ１の発現により、がんが誘発する免疫抑制の機構がもたらされ、この経路を標的とすることは、ある特定のがんを処置するのに有効となり得る（Ｓｈｕｋｕｙａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｈｏｒａｃｉｃ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，  １１（７）：９７６−９８８，  ２０１６）。
【０１８１】
実施形態では、対象は、ＰＤ−Ｌ１発現を特徴とするがんを有する。
【０１８２】
実施形態では、参照レベルと比べた、試料の測定されたＰＤ−Ｌ１発現に基づいた処置のために、対象が選択される。
【０１８３】
試料の腫瘍細胞における陽性率（Ｔｕｍｏｒ  Ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎ  Ｓｃｏｒｅ）（ＴＰＳ）は、任意の強度で部分的または完全な膜染色を示す、生存腫瘍細胞の百分率によって決定することができる。実施形態では、試料のＴＰＳは、ＩＨＣを使用して決定される。実施形態では、ポジティブＰＤ−Ｌ１発現は、少なくとも約１％（すなわち、ＴＰＳ≧１％）のＴＰＳを特徴とする。実施形態では、ポジティブＰＤ−Ｌ１発現は、約１％〜４９％のＴＰＳを特徴とする。実施形態では、ＰＤ−Ｌ１の高発現は、少なくとも約５０％（すなわち、ＴＰＳ≧５０％）であるＴＰＳを特徴とする。
【０１８４】
実施形態では、ＰＤ−Ｌ１発現は、合計したポジティブスコア（ＣＰＳ）として表される。試料の合計したポジティブスコア（ＣＰＳ）は、ＰＤ−Ｌ１染色細胞数（腫瘍細胞、リンパ球およびマクロファージ）を生存腫瘍細胞の総数によって除算し、次に１００を乗算することによって求めることができる。実施形態では、試料のＴＰＳは、ＩＨＣを使用して決定される。実施形態では、ＰＤ−Ｌ１を発現する試料は、少なくとも約１のＣＰＳ（すなわち、ＣＰＳ≧１）を有する。実施形態では、ＰＤ−Ｌ１を発現する試料は、少なくとも約１０のＣＰＳ（すなわち、ＣＰＳ≧１０）を有する。
【０１８５】
実施形態では、ＰＤ−Ｌ１発現は、任意の強度のＰＤ−Ｌ１発現腫瘍浸潤免疫細胞によって占有される腫瘍領域の割合（％ＩＣ）として表される。実施形態では、ポジティブＰＤ−Ｌ１発現は、少なくとも約１％（すなわち、％ＩＣ≧１％）の％ＩＣを特徴とする。実施形態では、ポジティブＰＤ−Ｌ１発現は、約１％〜４９％の％ＩＣを特徴とする。実施形態では、ＰＤ−Ｌ１を発現する試料は、少なくとも約５０％の％ＩＣ（すなわち、％ＩＣ≧５０％）を有する。
【０１８６】
実施形態では、ＰＤ−Ｌ１発現は、任意の強度のＰＤ−Ｌ１発現腫瘍細胞の百分率（％ＴＣ）として表される。実施形態では、ポジティブＰＤ−Ｌ１発現は、少なくとも約１％（すなわち、％ＴＣ≧１％）の％ＴＣを特徴とする。実施形態では、ポジティブＰＤ−Ｌ１発現は、約１％〜４９％の％ＴＣを特徴とする。実施形態では、ＰＤ−Ｌ１を発現する試料は、少なくとも約５０％の％ＴＣ（すなわち、％ＴＣ≧５０％）を有する。
【０１８７】
実施形態では、ＰＤ−Ｌ１発現は、免疫組織化学（ＩＨＣ）、フローサイトメトリー、ＰＥＴイメージング、免疫蛍光法および／またはウエスタンブロッティングを使用して決定される。例えば、Ｒｏｍ−Ｊｕｒｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｓｃｉ．，  １９：５６３，  ２０１８を参照されたい。実施形態では、ＰＤ−Ｌ１発現は、免疫組織化学（ＩＨＣ）を使用して決定される。実施形態では、ＰＤ−Ｌ１発現は、フローサイトメトリーを使用して決定される。実施形態では、ＰＤ−Ｌ１発現は、ＰＥＴイメージングを使用して決定される。実施形態では、ＰＤ−Ｌ１発現は、免疫蛍光法を使用して決定される。実施形態では、ＰＤ−Ｌ１発現は、ウエスタンブロッティングを使用して決定される。実施形態では、ＰＤ−Ｌ１発現は、ＰＤ−Ｌ１結合剤の使用を含む（例えば、診断用抗体または抗体断片）。
ユーイング肉腫
【０１８８】
実施形態では、がんは、ユーイング肉腫（ＥＳ）である。
【０１８９】
ＥＳは、主に骨、およびそれほど一般的ではない軟部組織に罹患する稀な腫瘍である。年間、１００万人あたり１〜３症例が、ＥＳと診断されていると推定されている。元々のＥＳ細胞は、間葉系幹細胞、またはＥＷＳＲ１とＥＴＳファミリーメンバー遺伝子（この場合、ＥＲＧ）との間における体細胞の染色体相互転座の結果としての、特徴的なキメラ転写因子発がん遺伝子を有する神経堤由来の幹細胞のどちらか一方と考えられてきた。ＥＳは、通常、骨から、時として病理学的骨折と共に発症する。しかし、患者の約２０％において、原発腫瘍は、軟部組織から発症する。
【０１９０】
実施形態では、ユーイング肉腫は、進行性ユーイング肉腫である。実施形態では、ユーイング肉腫は、転移性ユーイング肉腫である。実施形態では、ユーイング肉腫は、再発性ユーイング肉腫である。
【０１９１】
実施形態では、ユーイング肉腫は、ＭＳＩ−Ｈユーイング肉腫である。実施形態では、ユーイング肉腫は、ＭＳＳユーイング肉腫である。実施形態では、ユーイング肉腫は、ＰＯＬＥ変異体ユーイング肉腫である。実施形態では、ユーイング肉腫は、ＰＯＬＤ変異体ユーイング肉腫である。実施形態では、ユーイング肉腫は、高ＴＭＢユーイング肉腫である。実施形態では、ユーイング肉腫は、相同組換え修復欠損／相同修復欠損（「ＨＲＤ」）に関連しているか、または相同組換え修復（ＨＲＲ）遺伝子変異もしくは欠失を特徴とする。実施形態では、ユーイング肉腫は、ＢＲＣＡ欠損ユーイング肉腫である。実施形態では、ユーイング肉腫は、ＰＤ−Ｌ１発現（例えば、高ＰＤ−Ｌ１発現）を特徴とする。
【０１９２】
実施形態では、ユーイング肉腫を有する対象は、小児対象である（例えば、本明細書に記載されている通りである）。実施形態では、対象は、約１５歳以下である。実施形態では、対象は、約８歳〜約１８歳である。実施形態では、対象は、約８歳〜約１６歳、約８歳〜約１４歳、約１０歳〜約１８歳または約１０歳〜約１５歳である。
【０１９３】
実施形態では、対象は男性である。実施形態では、対象は女性である。
【０１９４】
実施形態では、ユーイング肉腫を有する対象は、四肢（ｅｘｔｒｅｍｅｔｉｅｓ）（例えば、遠位四肢）にＥＳ病変を有する。実施形態では、ユーイング肉腫を有する対象は、骨盤に病変を有する。実施形態では、ユーイング肉腫を有する対象は、骨外性原発腫瘍を有する。
【０１９５】
実施形態では、ユーイング肉腫を有する対象は、約２００ｍＬ未満の体積の腫瘍を有する。実施形態では、ユーイング肉腫を有する対象は、約２００ｍＬ未満またはこれに等しい体積の腫瘍を有する。実施形態では、ユーイング肉腫を有する対象は、約２００ｍＬより大きい体積の腫瘍を有する。実施形態では、ユーイング肉腫を有する対象は、約２００ｍＬより大きいまたはこれに等しい体積の腫瘍を有する。
【０１９６】
実施形態では、ユーイング肉腫を有する対象は、約８ｃｍ未満の単一寸法を有する腫瘍を有する。実施形態では、ユーイング肉腫を有する対象は、約８ｃｍ未満またはこれに等しい単一寸法を有する腫瘍を有する。実施形態では、ユーイング肉腫を有する対象は、約８ｃｍより大きな単一寸法を有する腫瘍を有する。実施形態では、ユーイング肉腫を有する対象は、約８ｃｍより大きなまたはこれに等しい単一寸法を有する腫瘍を有する。
【０１９７】
実施形態では、ユーイング肉腫を有する対象は、以前の処置方針（ＬＯＴ）を受けている。実施形態では、本明細書に記載されている治療レジメン（例えば、ニラパリブおよび／またはＴＳＲ−０４２などのＰＤ−１阻害剤による処置）は、さらなる処置方針（ＬＯＴ）と組み合わせて施行される。実施形態では、ＬＯＴは、手術、放射線療法、化学療法、免疫療法、抗血管新生剤もしくは抗炎症剤、またはそれらの任意の組合せである。
骨肉腫
【０１９８】
実施形態では、がんは、骨肉腫（ＯＳ）である。
【０１９９】
骨肉腫は、類骨の生成または未成熟骨を特徴とする。均衡の欠如した核型が、多くの場合、骨肉腫において観察され、腫瘍抑制遺伝子ＲＢ１（網膜芽細胞腫１）およびＴＰ５３のヘテロ接合性の喪失が、観察される生殖細胞系変異の大部分を構成する。
【０２００】
実施形態では、骨肉腫は、進行性骨肉腫である。実施形態では、骨肉腫は、転移性骨肉腫である。実施形態では、骨肉腫は、再発性骨肉腫である。
【０２０１】
実施形態では、骨肉腫は、ＭＳＩ−Ｈ骨肉腫である。実施形態では、骨肉腫は、ＭＳＳ骨肉腫である。実施形態では、骨肉腫は、ＰＯＬＥ変異体骨肉腫である。実施形態では、骨肉腫は、ＰＯＬＤ変異体骨肉腫である。実施形態では、骨肉腫は、高ＴＭＢ骨肉腫である。実施形態では、骨肉腫は、相同組換え修復欠損／相同修復欠損（「ＨＲＤ」）に関連しているか、または相同組換え修復（ＨＲＲ）遺伝子変異もしくは欠失を特徴とする。実施形態では、骨肉腫は、ＢＲＣＡ欠損骨肉腫である。実施形態では、骨肉腫は、ＰＤ−Ｌ１発現（例えば、高ＰＤ−Ｌ１発現）を特徴とする。
【０２０２】
実施形態では、骨肉腫を有する対象は、小児対象である（例えば、本明細書に記載されている通りである）。実施形態では、対象は、約１９歳以下である。実施形態では、対象は、約８歳〜約１９歳、約１０歳〜約１９歳、約１３歳〜約１９歳または約１５歳〜約１９歳である。実施形態では、対象は、約１０歳〜約１６歳、約８歳〜約１４歳、約１０歳〜約１８歳、約１０歳〜約１５歳、約１２歳〜約１８歳、約１２歳〜約１７歳、約１２歳〜約１６歳または約１３歳〜約１６歳である。
【０２０３】
実施形態では、対象は男性である。実施形態では、対象は女性である。
【０２０４】
実施形態では、骨肉腫を有する対象は、以前の処置方針（ＬＯＴ）を受けている。実施形態では、本明細書に記載されている治療レジメン（例えば、ニラパリブおよび／またはＴＳＲ−０４２などのＰＤ−１阻害剤による処置）は、さらなる処置方針（ＬＯＴ）と組み合わせて施行される。実施形態では、ＬＯＴは、手術、放射線療法、化学療法、免疫療法、抗血管新生剤もしくは抗炎症剤、またはそれらの任意の組合せである。実施形態では、ＬＯＴは、手術および／または化学療法である。
横紋筋肉腫
【０２０５】
実施形態では、がんは、横紋筋肉腫（ＲＭＳ）である。
【０２０６】
実施形態では、横紋筋肉腫は、進行性横紋筋肉腫である。実施形態では、横紋筋肉腫は、転移性横紋筋肉腫である。実施形態では、横紋筋肉腫は、再発性横紋筋肉腫である。
【０２０７】
実施形態では、横紋筋肉腫は、ＭＳＩ−Ｈ横紋筋肉腫である。実施形態では、横紋筋肉腫は、ＭＳＳ横紋筋肉腫である。実施形態では、横紋筋肉腫は、ＰＯＬＥ変異体横紋筋肉腫である。実施形態では、横紋筋肉腫は、ＰＯＬＤ変異体横紋筋肉腫である。実施形態では、横紋筋肉腫は、高ＴＭＢ横紋筋肉腫である。実施形態では、横紋筋肉腫は、相同組換え修復欠損／相同修復欠損（「ＨＲＤ」）に関連しているか、または相同組換え修復（ＨＲＲ）遺伝子変異もしくは欠失を特徴とする。実施形態では、横紋筋肉腫は、ＢＲＣＡ欠損横紋筋肉腫である。実施形態では、横紋筋肉腫は、ＰＤ−Ｌ１発現（例えば、高ＰＤ−Ｌ１発現）を特徴とする。
【０２０８】
実施形態では、横紋筋肉腫を有する対象は、小児対象である（例えば、本明細書に記載されている通りである）。実施形態では、対象は、約１８歳以下である。実施形態では、対象は、約１５歳以下である。実施形態では、対象は、約６歳以下である。実施形態では、対象は、約６歳〜約１８歳である。実施形態では、対象は、約４歳〜約１４歳、約２歳〜約１２歳または約１歳〜約１０歳である。実施形態では、対象は、約２歳〜約１０歳、約２歳〜約８歳、約４歳〜約１０歳または約４歳〜約８歳である。
【０２０９】
実施形態では、対象は男性である。実施形態では、対象は女性である。
【０２１０】
実施形態では、骨肉腫を有する対象は、以前の処置方針（ＬＯＴ）を受けている。実施形態では、本明細書に記載されている治療レジメン（例えば、ニラパリブおよび／またはＴＳＲ−０４２などのＰＤ−１阻害剤による処置）は、さらなる処置方針（ＬＯＴ）と組み合わせて施行される。実施形態では、ＬＯＴは、手術、放射線療法、化学療法、免疫療法、抗血管新生剤もしくは抗炎症剤、またはそれらの任意の組合せである。実施形態では、ＬＯＴは、化学療法である。
神経芽細胞腫
【０２１１】
実施形態では、がんは、神経芽細胞腫（ＮＢ）である。
【０２１２】
ＮＢは、原始交感神経節細胞から発生する神経芽細胞腫瘍である。ＮＢは、不均一性腫瘍タイプであり、腫瘍の位置、組織病理学的外観および生物学的特徴は様々である。臨床的腫瘍挙動および処置転帰に影響を及ぼす細胞遺伝学的因子および分子遺伝学的因子には、ＭＹＣＮ増幅、ＤＮＡ含有量（倍数性）、および染色体の全部または一部の獲得または喪失が含まれる。
【０２１３】
実施形態では、神経芽細胞腫は、進行性神経芽細胞腫である。実施形態では、神経芽細胞腫は、転移性神経芽細胞腫である。実施形態では、神経芽細胞腫は、再発性神経芽細胞腫である。
【０２１４】
実施形態では、神経芽細胞腫は、ＭＳＩ−Ｈ神経芽細胞腫である。実施形態では、神経芽細胞腫は、ＭＳＳ神経芽細胞腫である。実施形態では、神経芽細胞腫は、ＰＯＬＥ変異体神経芽細胞腫である。実施形態では、神経芽細胞腫は、ＰＯＬＤ変異体神経芽細胞腫である。実施形態では、神経芽細胞腫は、高ＴＭＢ神経芽細胞腫である。実施形態では、神経芽細胞腫は、相同組換え修復欠損／相同修復欠損（「ＨＲＤ」）に関連しているか、または相同組換え修復（ＨＲＲ）遺伝子変異もしくは欠失を特徴とする。実施形態では、神経芽細胞腫は、ＢＲＣＡ欠損神経芽細胞腫である。実施形態では、神経芽細胞腫は、ＰＤ−Ｌ１発現（例えば、高ＰＤ−Ｌ１発現）を特徴とする。
【０２１５】
実施形態では、神経芽細胞腫を有する対象は、小児対象である（例えば、本明細書に記載されている通りである）。実施形態では、対象は、約１８歳以下である。実施形態では、対象は、約１０歳以下である。実施形態では、対象は、約４歳以下である。実施形態では、対象は、約３歳以下である。実施形態では、対象は、約６か月齢〜約１８歳である。実施形態では、対象は、約６か月齢〜約１０歳である。実施形態では、対象は、約６か月齢〜約５歳である。実施形態では、対象は、約５歳〜約１０歳である。
【０２１６】
実施形態では、対象は男性である。実施形態では、対象は女性である。
【０２１７】
実施形態では、神経芽細胞腫を有する対象は、以前の処置方針（ＬＯＴ）を受けている。実施形態では、本明細書に記載されている治療レジメン（例えば、ニラパリブおよび／またはＴＳＲ−０４２などのＰＤ−１阻害剤による処置）は、さらなる処置方針（ＬＯＴ）と組み合わせて施行される。実施形態では、ＬＯＴは、手術、放射線療法、化学療法、免疫療法、抗血管新生剤もしくは抗炎症剤、またはそれらの任意の組合せである。
髄芽腫
【０２１８】
実施形態では、がんは、髄芽腫（ＭＢ）である。
【０２１９】
ＭＢは、最も一般的な小児脳腫瘍である。ＭＢおよび他の神経外胚葉性腫瘍は、すべての小児がんの１６％〜２５％を占める。ＭＢは、組織学的または遺伝学的に規定されたカテゴリーに細分類され得る。組織学的には、４つのカテゴリーのＭＢが存在する：古典的ＭＢ、線維形成性／結節性ＭＢ、高度結節性を有するＭＢおよび大細胞／退形成性ＭＢである。遺伝学的には、おおまかに４つのカテゴリーのＭＢが存在する：活性化ＷＮＴ（ウイングレス）を有する腫瘍、活性化ソニックヘッジホッグ（ＳＨＨ）および変異したＴＰ５３を有する腫瘍、非変異ＴＰ５３を有する活性化ＳＨＨを有する腫瘍、およびＷＮＴもＳＨＨも活性化されていない腫瘍。実施形態では、髄芽腫は、これらの組織学的および／または遺伝学的カテゴリーのいずれかである。
【０２２０】
実施形態では、髄芽腫は、進行性髄芽腫である。実施形態では、髄芽腫は、転移性髄芽腫である。実施形態では、髄芽腫は、再発性髄芽腫である。
【０２２１】
実施形態では、髄芽腫は、ＭＳＩ−Ｈ髄芽腫である。実施形態では、髄芽腫は、ＭＳＳ髄芽腫である。実施形態では、髄芽腫は、ＰＯＬＥ変異体髄芽腫である。実施形態では、髄芽腫は、ＰＯＬＤ変異体髄芽腫である。実施形態では、髄芽腫は、高ＴＭＢ髄芽腫である。実施形態では、髄芽腫は、相同組換え修復欠損／相同修復欠損（「ＨＲＤ」）に関連しているか、または相同組換え修復（ＨＲＲ）遺伝子変異もしくは欠失を特徴とする。実施形態では、髄芽腫は、ＢＲＣＡ欠損髄芽腫である。実施形態では、髄芽腫は、ＰＤ−Ｌ１発現（例えば、高ＰＤ−Ｌ１発現）を特徴とする。
【０２２２】
実施形態では、髄芽腫を有する対象は、小児対象である（例えば、本明細書に記載されている通りである）。実施形態では、対象は、約１８歳以下である。実施形態では、対象は、約１０歳以下である。実施形態では、対象は、約８歳以下である。実施形態では、対象は、約４歳以下である。実施形態では、対象は、約６か月齢〜約１０歳である。
【０２２３】
実施形態では、対象は男性である。実施形態では、対象は女性である。
【０２２４】
実施形態では、髄芽腫を有する対象は、以前の処置方針（ＬＯＴ）を受けている。実施形態では、本明細書に記載されている治療レジメン（例えば、ニラパリブおよび／またはＴＳＲ−０４２などのＰＤ−１阻害剤による処置）は、さらなる処置方針（ＬＯＴ）と組み合わせて施行される。実施形態では、ＬＯＴは、手術、放射線療法、化学療法、免疫療法、抗血管新生剤もしくは抗炎症剤、またはそれらの任意の組合せである。実施形態では、ＬＯＴは、造血細胞移植（例えば、骨髄移植または幹細胞移植）である。
高悪性度神経膠腫
【０２２５】
実施形態では、がんは、高悪性度神経膠腫（ＨＧＧ）である。
【０２２６】
ＨＧＧは、神経膠芽腫、退形成性星状細胞腫およびびまん性内在性橋神経膠腫を含めた、グリア起源のすべての高悪性度悪性腫瘍に関する総称である。ＨＧＧは、小児脳腫瘍すべての約１４％を構成する。≦１８歳の子供のうち、ＨＧＧは、１０代および青年において最も一般的に発生している。５年間の全生存（ＯＳ）率は、２０％未満である。
【０２２７】
ＨＧＧは、４つの部分群：前神経型、神経型、古典型および間葉型に分類することができる。部分群分類は、細胞タイプの起源に基づく。特定の変異は、前神経型（ＰＤＧＦＲ／ＩＤＨ１）、古典型（ＥＧＦＲ）および間葉型（ＮＦ１）の部分群に関して同定されてきた。多形神経膠芽腫を有する年長未成年者または若年成人では、ヒストン遺伝子（Ｈ３Ｆ３Ａ）における変異であるＨＧＧのサブタイプが、腫瘍の約３１％に観察された。これらの腫瘍におけるさらなる変異は、ＴＰ５３、ＡＴＲＸおよびＤＡＸＸに起こる。Ｈ３Ｆ３Ａ／ＡＴＲＸ／ＤＡＸＸ／ＴＰ５３変異の存在は、腫瘍細胞が、代替経路を使用して、そのテロメアを伸ばす能力に関連していた。
【０２２８】
実施形態では、高悪性度神経膠腫は、神経膠芽腫である。
【０２２９】
実施形態では、高悪性度神経膠腫は、退形成性星状細胞腫である。
【０２３０】
実施形態では、高悪性度神経膠腫は、びまん性内在性橋神経膠腫（ＤＩＰＧ）である。
【０２３１】
実施形態では、高悪性度神経膠腫は、進行性高悪性度神経膠腫である。実施形態では、高悪性度神経膠腫は、転移性高悪性度神経膠腫である。実施形態では、高悪性度神経膠腫は、再発性高悪性度神経膠腫である。
【０２３２】
実施形態では、高悪性度神経膠腫は、ＭＳＩ−Ｈ高悪性度神経膠腫である。実施形態では、高悪性度神経膠腫は、ＭＳＳ高悪性度神経膠腫である。実施形態では、高悪性度神経膠腫は、ＰＯＬＥ変異体高悪性度神経膠腫である。実施形態では、高悪性度神経膠腫は、ＰＯＬＤ変異体高悪性度神経膠腫である。実施形態では、高悪性度神経膠腫は、高ＴＭＢ高悪性度神経膠腫である。実施形態では、高悪性度神経膠腫は、相同組換え修復欠損／相同修復欠損（「ＨＲＤ」）に関連しているか、または相同組換え修復（ＨＲＲ）遺伝子変異もしくは欠失を特徴とする。実施形態では、高悪性度神経膠腫は、ＢＲＣＡ欠損高悪性度神経膠腫である。実施形態では、高悪性度神経膠腫は、ＰＤ−Ｌ１発現（例えば、高ＰＤ−Ｌ１発現）を特徴とする。
【０２３３】
実施形態では、高悪性度神経膠腫を有する対象は、小児対象である（例えば、本明細書に記載されている通りである）。実施形態では、対象は、約１８歳以下である。実施形態では、対象は、約６か月齢〜約１８歳である。実施形態では、対象は、約６か月齢〜約１６歳である。実施形態では、対象は、約６か月齢〜約１４歳である。
【０２３４】
実施形態では、対象は男性である。実施形態では、対象は女性である。
【０２３５】
実施形態では、高悪性度神経膠腫を有する対象は、以前の処置方針（ＬＯＴ）を受けている。実施形態では、本明細書に記載されている治療レジメン（例えば、ニラパリブおよび／またはＴＳＲ−０４２などのＰＤ−１阻害剤による処置）は、さらなる処置方針（ＬＯＴ）と組み合わせて施行される。実施形態では、ＬＯＴは、手術、放射線療法、化学療法、免疫療法、抗血管新生剤もしくは抗炎症剤、またはそれらの任意の組合せである。実施形態では、ＬＯＴは、化学療法である。
副腎皮質癌
【０２３６】
実施形態では、がんは、副腎皮質癌（ＡＣＣ）である。
【０２３７】
ＡＣＣは、非常に稀なタイプの腫瘍である。２０１３年の米国国立がん研究所のＳＥＥＲ解析からの結果により、２０歳未満の患者におけるＡＣＣの年間発生率は、１００万人あたりの患者数は０．２名であったと推定された。５年生存率は、年齢と強く相間した：≦４歳の患者の場合、９１％であり、５〜１９歳の間の患者では、３０％であった。オランダにおける＜２０歳の患者におけるＡＣＣの遡及的研究でも、年齢との強い相関関係が実証された。ＡＣＣを有する１２名の患者のうち、≦４歳の患者７名の全員が生存し、＞４歳の患者５名の全員が死亡した。
【０２３８】
小児ＡＣＣの病因論は、成人ＡＣＣのそれとは異なる。副腎皮質腫瘍（癌または腺腫）を有する大部分の子供は、ＴＰ５３遺伝子における変異によって引き起こされる、リ−フラウメニ症候群（Ｅｌｓｅ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１４）などの関連家族性がん症候群を有する。すべての小児ＡＣＣが、リ−フラウメニ症候群を伴う訳ではないが、すべての小児腫瘍の５０％〜８０％が、ＴＰ５３遺伝子における生殖細胞系変異を伴う。
【０２３９】
実施形態では、副腎皮質癌は、進行性副腎皮質癌である。実施形態では、副腎皮質癌は、転移性副腎皮質癌である。実施形態では、副腎皮質癌は、再発性副腎皮質癌である。
【０２４０】
実施形態では、副腎皮質癌は、ＭＳＩ−Ｈ副腎皮質癌である。実施形態では、副腎皮質癌は、ＭＳＳ副腎皮質癌である。実施形態では、副腎皮質癌は、ＰＯＬＥ変異体副腎皮質癌である。実施形態では、副腎皮質癌は、ＰＯＬＤ変異体副腎皮質癌である。実施形態では、副腎皮質癌は、高ＴＭＢ副腎皮質癌である。実施形態では、副腎皮質癌は、相同組換え修復欠損／相同修復欠損（「ＨＲＤ」）に関連しているか、または相同組換え修復（ＨＲＲ）遺伝子変異もしくは欠失を特徴とする。実施形態では、副腎皮質癌は、ＢＲＣＡ欠損副腎皮質癌である。実施形態では、副腎皮質癌は、ＰＤ−Ｌ１発現（例えば、高ＰＤ−Ｌ１発現）を特徴とする。
【０２４１】
実施形態では、副腎皮質癌を有する対象は、小児対象である（例えば、本明細書に記載されている通りである）。実施形態では、対象は、約１８歳以下である。実施形態では、対象は、約１０歳以下である。実施形態では、対象は、約４歳以下である。実施形態では、対象は、少なくとも約４歳である。実施形態では、実施形態では、対象は、少なくとも約５歳である。実施形態では、対象は、約６か月齢〜約４歳である。実施形態では、対象は、約６か月齢〜約１８歳である。
【０２４２】
実施形態では、対象は男性である。実施形態では、対象は女性である。
【０２４３】
実施形態では、副腎皮質癌を有する対象は、以前の処置方針（ＬＯＴ）を受けている。実施形態では、本明細書に記載されている治療レジメン（例えば、ニラパリブおよび／またはＴＳＲ−０４２などのＰＤ−１阻害剤による処置）は、さらなる処置方針（ＬＯＴ）と組み合わせて施行される。実施形態では、ＬＯＴは、手術、放射線療法、化学療法、免疫療法、抗血管新生剤もしくは抗炎症剤、またはそれらの任意の組合せである。実施形態では、ＬＯＴは、手術および／または化学療法である。
【０２４４】
一部の実施形態では、本発明の方法は、毎日１回、毎日２回、または毎日３回のニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩の１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ，７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ  ３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１０５０ｍｇ、１１００ｍｇ、１１５０ｍｇ、１２００ｍｇ、１２５０ｍｇ、１３００ｍｇ、１３５０ｍｇ、１４００ｍｇ、１４５０ｍｇ、１５００ｍｇ、１５５０ｍｇ、１６００ｍｇ、１６５０ｍｇ、１７００ｍｇ、１７５０ｍｇ、１８００ｍｇ、１８５０ｍｇ、１９００ｍｇ、１９５０ｍｇ、または２０００ｍｇの投与量でがんを有する対象を処置する。一部の実施形態では、本発明の方法は、毎日１回、毎日２回、または毎日３回のニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩の１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０ｍｇ〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０〜２９５ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、または３７０ｍｇ〜４００ｍｇの投与量でがんを有する対象を処置する。一部の実施形態では、本発明の方法は、毎日１回、毎日２回、または毎日３回のニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩の５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ．１７．５ｍｇ、２０ｍｇ、２２．５ｍｇ、２５ｍｇ、２７．５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、または１００ｍｇの投与量でがんを有する対象を処置する。
【０２４５】
一部の実施形態では、本発明の方法は、毎日１回、毎日２回、または毎日３回のニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩の約１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、３５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、９５０ｍｇ〜１０００ｍｇ、１０００ｍｇ〜１０５０ｍｇ、１０５０ｍｇ〜１１００ｍｇ、１１００ｍｇ〜１１５０ｍｇ、１１５０ｍｇ〜１２００ｍｇ、１２００ｍｇ〜約１２５０ｍｇ、１２５０ｍｇ〜１３００ｍｇ、１３００ｍｇ〜１３５０ｍｇ、１３５０ｍｇ〜１４００ｍｇ、１４００ｍｇ〜１４５０ｍｇ、１４５０ｍｇ〜１５００ｍｇ、１５００ｍｇ〜１５５０ｍｇ、１５５０ｍｇ〜１６００ｍｇ、１６００ｍｇ〜１６５０ｍｇ、１６５０ｍｇ〜１７００ｍｇ、１７００ｍｇ〜１７５０ｍｇ、１７５０ｍｇ〜１８００ｍｇ、１８００ｍｇ〜１８５０ｍｇ、１８５０ｍｇ〜１９００ｍｇ、１９００ｍｇ〜１９５０ｍｇ、または１９５０ｍｇ〜２０００ｍｇの投与量でがんを有する対象を処置する。一部の実施形態では、本発明の方法は、毎日１回、毎日２回、または毎日３回のニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩の約５ｍｇ〜７．５ｍｇ、７ｍｇ〜９．５ｍｇ、９ｍｇ〜１１．５ｍｇ、１１ｍｇ〜１３．５ｍｇ、１３ｍｇ〜１５．５ｍｇ、１５ｍｇ〜１７．５ｍｇ、１７〜１９．５ｍｇ、１９ｍｇ〜２１．５ｍｇ、２１ｍｇ〜２３／５ｍｇ、２３ｍｇ〜２５．５ｍｇ、２５ｍｇ〜２７．５ｍｇ、２７ｍｇ〜３０ｍｇ、３０ｍｇ〜３５ｍｇ、３５ｍｇ〜４０ｍｇ、４０ｍｇ〜４５ｍｇ、４５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜５５ｍｇ、５５ｍｇ〜６０ｍｇ、６０〜６５ｍｇ、６５ｍｇ〜７０ｍｇ、７０ｍｇ〜７５ｍｇ、７５ｍｇ〜８０ｍｇ、８０ｍｇ〜８５ｍｇ、８５ｍｇ〜９０ｍｇ、９０ｍｇ〜９５ｍｇ、または９５ｍｇ〜１００ｍｇの投与量でがんを有する対象を処置する。
組成物の投与
【０２４６】
実施形態では、ニラパリブは、対象に経口投与される。
【０２４７】
実施形態では、ニラパリブは、固形経口剤形で、対象に経口投与される。
実施形態では、固形経口剤形は、錠剤（例えば、本明細書に記載されている錠剤製剤のいずれか）である。実施形態では、固形経口剤形は、錠剤（例えば、本明細書に記載されているカプセル剤形のいずれか）である。
【０２４８】
実施形態では、ニラパリブは、液体経口剤形で、対象に経口投与される。実施形態では、液体経口剤形は、ニラパリブを含む液剤である。実施形態では、液体経口剤形は、ニラパリブを含む懸濁剤である。
【０２４９】
単剤療法として、本明細書に記載されているニラパリブの推奨投与量の１つは、毎日１回、経口服用される１００ｍｇの用量が３回であり、総日用量３００ｍｇに相当する。患者は、毎日およそ同じ時刻に、その用量を服用することが奨励され得る。悪心を管理するため、就寝時の投与が可能性のある方法となることがある。
【０２５０】
本明細書に記載されるように、ニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩の１〜２０００ｍｇの用量は、対象の処置のために投与することができ、本明細書に記載の方法および組成物は、毎日１回、毎日２回、または毎日３回の最大１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ，７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ  ３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１０５０ｍｇ、１１００ｍｇ、１１５０ｍｇ、１２００ｍｇ、１２５０ｍｇ、１３００ｍｇ、１３５０ｍｇ、１４００ｍｇ、１４５０ｍｇ、１５００ｍｇ、１５５０ｍｇ、１６００ｍｇ、１６５０ｍｇ、１７００ｍｇ、１７５０ｍｇ、１８００ｍｇ、１８５０ｍｇ、１９００ｍｇ、１９５０ｍｇ、または２０００ｍｇの用量の毎日１回、毎日２回、または毎日３回投与を含み得る。一部の実施形態では、ニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩の用量は、１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、３５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、９５０ｍｇ〜１０００ｍｇ、１０００ｍｇ〜１０５０ｍｇ、１０５０ｍｇ〜１１００ｍｇ、１１００ｍｇ〜１１５０ｍｇ、１１５０ｍｇ〜１２００ｍｇ、１２００ｍｇ〜１２５０ｍｇ、１２５０ｍｇ〜１３００ｍｇ、１３００ｍｇ〜１３５０ｍｇ、１３５０ｍｇ〜１４００ｍｇ、１４００ｍｇ〜１４５０ｍｇ、１４５０ｍｇ〜１５００ｍｇ、１５００ｍｇ〜１５５０ｍｇ、１５５０ｍｇ〜１６００ｍｇ、１６００ｍｇ〜１６５０ｍｇ、１６５０ｍｇ〜１７００ｍｇ、１７００ｍｇ〜１７５０ｍｇ、１７５０ｍｇ〜１８００ｍｇ、１８００ｍｇ〜１８５０ｍｇ、１８５０ｍｇ〜１９００ｍｇ、１９００ｍｇ〜１９５０ｍｇ、または１９５０ｍｇ〜２０００ｍｇ、毎日１回、毎日２回、または毎日３回である。一部の実施形態では、本発明の方法は、毎日１回、毎日２回、または毎日３回のニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩の１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ，７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ  ３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１０５０ｍｇ、１１００ｍｇ、１１５０ｍｇ、１２００ｍｇ、１２５０ｍｇ、１３００ｍｇ、１３５０ｍｇ、１４００ｍｇ、１４５０ｍｇ、１５００ｍｇ、１５５０ｍｇ、１６００ｍｇ、１６５０ｍｇ、１７００ｍｇ、１７５０ｍｇ、１８００ｍｇ、１８５０ｍｇ、１９００ｍｇ、１９５０ｍｇ、または２０００ｍｇの投与量でがんを有する対象を処置する。
【０２５１】
一部の実施形態では、１ｍｇ〜２０００ｍｇのニラパリブまたは薬学的に許容されるその塩の総日用量。一部の実施形態では、１ｍｇ〜１０００ｍｇ、例えばまたは５０〜３００ｍｇのニラパリブまたは薬学的に許容されるその塩の総日用量が投与される。一部の実施形態では、投与されるニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩の合計毎日用量１日あたり１００ｍｇを超える。一部の実施形態では、投与されるニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩の合計毎日用量１日あたり２００ｍｇを超える。一部の実施形態では、投与されるニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩の合計毎日用量１日あたり３００ｍｇを超える。一部の実施形態では、投与されるニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩の合計毎日用量１日あたり４００ｍｇを超える。一部の実施形態では、投与されるニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩の合計毎日用量１日あたり５００ｍｇを超える。
【０２５２】
一部の実施形態では、投与されるニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩の合計毎日用量１日あたり５００ｍｇを超えない。一部の実施形態では、投与されるニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩の合計毎日用量１日あたり３００ｍｇを超えない。一部の実施形態では、投与されるニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩の合計毎日用量１日あたり１００ｍｇを超えない。一部の実施形態では、投与されるニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩の合計毎日用量１日あたり５０ｍｇを超えない。一部の実施形態では、ニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩の合計毎日用量は、約１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、３５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、または９５０ｍｇ〜１０００ｍｇ、１０００ｍｇ〜１０５０ｍｇ、１０５０ｍｇ〜１１００ｍｇ、１１００ｍｇ〜１１５０ｍｇ、１１５０ｍｇ〜１２００ｍｇ、１２００ｍｇ〜１２５０ｍｇ、１２５０ｍｇ〜１３００ｍｇ、１３００ｍｇ〜１３５０ｍｇ、１３５０ｍｇ〜１４００ｍｇ、１４００ｍｇ〜１４５０ｍｇ、１４５０ｍｇ〜１５００ｍｇ、１５００ｍｇ〜１５５０ｍｇ、１５５０ｍｇ〜１６００ｍｇ、１６００ｍｇ〜１６５０ｍｇ、１６５０ｍｇ〜１７００ｍｇ、１７００ｍｇ〜１７５０ｍｇ、１７５０ｍｇ〜１８００ｍｇ、１８００ｍｇ〜１８５０ｍｇ、１８５０ｍｇ〜１９００ｍｇ、１９００ｍｇ〜１９５０ｍｇ、または１９５０ｍｇ〜２０００ｍｇである。ニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩の合計毎日用量は、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ，７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ  ３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９５０ｍｇ、または約２０００ｍｇである。
【０２５３】
ニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩の治療有効用量は、１日あたり約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ，７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ  ３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９５０ｍｇ、または約２０００ｍｇであり得る。一部の実施形態では、毎日投与されるニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩の量は、１日あたり約１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、３５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、９５０ｍｇ〜１０００ｍｇ、１０００ｍｇ〜１０５０ｍｇ、１０５０ｍｇ〜１１００ｍｇ、１１００ｍｇ〜１１５０ｍｇ、１１５０ｍｇ〜１２００ｍｇ、１２００ｍｇ〜１２５０ｍｇ、１２５０ｍｇ〜１３００ｍｇ、１３００ｍｇ〜１３５０ｍｇ、１３５０ｍｇ〜１４００ｍｇ、１４００ｍｇ〜１４５０ｍｇ、１４５０ｍｇ〜１５００ｍｇ、１５００ｍｇ〜１５５０ｍｇ、１５５０ｍｇ〜１６００ｍｇ、１６００ｍｇ〜１６５０ｍｇ、１６５０ｍｇ〜１７００ｍｇ、１７００ｍｇ〜１７５０ｍｇ、１７５０ｍｇ〜１８００ｍｇ、１８００ｍｇ〜１８５０ｍｇ、１８５０ｍｇ〜１９００ｍｇ、１９００ｍｇ〜１９５０ｍｇ、または１９５０ｍｇ〜２０００ｍｇである。
【０２５４】
一部の実施形態では、毎日１回投与されるニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩の量は、１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、３５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、または９５０ｍｇ〜１０００ｍｇ、１０００ｍｇ〜１０５０ｍｇ、１０５０ｍｇ〜１１００ｍｇ、１１００ｍｇ〜１１５０ｍｇ、１１５０ｍｇ〜１２００ｍｇ、１２００ｍｇ〜１２５０ｍｇ、１２５０ｍｇ〜１３００ｍｇ、１３００ｍｇ〜１３５０ｍｇ、１３５０ｍｇ〜１４００ｍｇ、１４００ｍｇ〜１４５０ｍｇ、１４５０ｍｇ〜１５００ｍｇ、１５００ｍｇ〜１５５０ｍｇ、１５５０ｍｇ〜１６００ｍｇ、１６００ｍｇ〜１６５０ｍｇ、１６５０ｍｇ〜１７００ｍｇ、１７００ｍｇ〜１７５０ｍｇ、１７５０ｍｇ〜１８００ｍｇ、１８００ｍｇ〜１８５０ｍｇ、１８５０ｍｇ〜１９００ｍｇ、１９００ｍｇ〜１９５０ｍｇ、または１９５０ｍｇ〜２０００ｍｇである。一部の実施形態では、毎日１回投与されるニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩の量は、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ，７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ  ３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９５０ｍｇ、または約２０００ｍｇである。
【０２５５】
一部の実施形態では、毎日２回投与されるニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩の量は、１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、３５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、９５０ｍｇ〜１０００ｍｇ、１０００ｍｇ〜１０５０ｍｇ、１０５０ｍｇ〜１１００ｍｇ、１１００ｍｇ〜１１５０ｍｇ、１１５０ｍｇ〜１２００ｍｇ、１２００ｍｇ〜１２５０ｍｇ、１２５０ｍｇ〜１３００ｍｇ、１３００ｍｇ〜１３５０ｍｇ、１３５０ｍｇ〜１４００ｍｇ、１４００ｍｇ〜１４５０ｍｇ、１４５０ｍｇ〜１５００ｍｇ、１５００ｍｇ〜１５５０ｍｇ、１５５０ｍｇ〜１６００ｍｇ、１６００ｍｇ〜１６５０ｍｇ、１６５０ｍｇ〜１７００ｍｇ、１７００ｍｇ〜１７５０ｍｇ、１７５０ｍｇ〜１８００ｍｇ、１８００ｍｇ〜１８５０ｍｇ、１８５０ｍｇ〜１９００ｍｇ、１９００ｍｇ〜１９５０ｍｇ、または１９５０ｍｇ〜２０００ｍｇである。一部の実施形態では、毎日２回投与されるニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩の量は、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ，７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ  ３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９５０ｍｇ、または約２０００ｍｇである。
【０２５６】
一部の実施形態では、毎日３回投与されるニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩の量は、１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、３５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、９５０ｍｇ〜１０００ｍｇ、１０００ｍｇ〜１０５０ｍｇ、１０５０ｍｇ〜１１００ｍｇ、１１００ｍｇ〜１１５０ｍｇ、１１５０ｍｇ〜１２００ｍｇ、１２００ｍｇ〜１２５０ｍｇ、１２５０ｍｇ〜１３００ｍｇ、１３００ｍｇ〜１３５０ｍｇ、１３５０ｍｇ〜１４００ｍｇ、１４００ｍｇ〜１４５０ｍｇ、１４５０ｍｇ〜１５００ｍｇ、１５００ｍｇ〜１５５０ｍｇ、１５５０ｍｇ〜１６００ｍｇ、１６００ｍｇ〜１６５０ｍｇ、１６５０ｍｇ〜１７００ｍｇ、１７００ｍｇ〜１７５０ｍｇ、１７５０ｍｇ〜１８００ｍｇ、１８００ｍｇ〜１８５０ｍｇ、１８５０ｍｇ〜１９００ｍｇ、１９００ｍｇ〜１９５０ｍｇ、または１９５０ｍｇ〜２０００ｍｇである。一部の実施形態では、毎日３回投与されるニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩の量は、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ，７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ  ３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９５０ｍｇ、または約２０００ｍｇである。
【０２５７】
一部の実施形態では、ニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、例えば、以下に限定されないが、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０．０ｍｇ、１０．５ｍｇ、１１．０ｍｇ、１１．５ｍｇ、１２．０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１３．０ｍｇ、１３．５ｍｇ、１４．０ｍｇ、１４．５ｍｇ、１５．０ｍｇ、１５．５ｍｇ、１６ｍｇ、１６．５ｍｇ、１７ｍｇ、１７．５ｍｇ、１８ｍｇ、１８．５ｍｇ、１９ｍｇ、１９．５ｍｇ、２０ｍｇ、２０．５ｍｇ、２１ｍｇ、２１．５ｍｇ、２２ｍｇ、２２．５ｍｇ、２３ｍｇ、２３．５ｍｇ、２４ｍｇ、２４．５ｍｇ、２５ｍｇ、２５．５ｍｇ、２６ｍｇ、２６．５ｍｇ、２７ｍｇ、２７．５ｍｇ、２８ｍｇ、２８．５ｍｇ、２９ｍｇ、２９．５ｍｇ、３０ｍｇ、３０．５ｍｇ、３１ｍｇ、３１．５ｍｇ、３２ｍｇ、３２．５ｍｇ、３３ｍｇ、３３．５ｍｇ、３４ｍｇ、３４．５ｍｇ、３５ｍｇ、３５．５ｍｇ、３６ｍｇ、３６．５ｍｇ、３７ｍｇ、３７．５ｍｇ、３８ｍｇ、３８．５ｍｇ、３９ｍｇ、３９．５ｍｇ、４０ｍｇ、４０．５ｍｇ、４１ｍｇ、４１．５ｍｇ、４２ｍｇ、４２．５ｍｇ、４３ｍｇ、４３．５ｍｇ、４４ｍｇ、４４．５ｍｇ、４５ｍｇ、４５．５ｍｇ、４６ｍｇ、４６．５ｍｇ、４７ｍｇ、４７．５ｍｇ、４８ｍｇ、４８．５ｍｇ、４９ｍｇ、４９．５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２０．５ｍｇ、１２１ｍｇ、１２１．５ｍｇ、１２２ｍｇ、１２２．５ｍｇ、１２３ｍｇ、１２３．５ｍｇ、１２４ｍｇ、１２４．５ｍｇ、１２５ｍｇ、１２５．５ｍｇ、１２６ｍｇ、１２６．５ｍｇ、１２７ｍｇ、１２７．５ｍｇ、１２８ｍｇ、１２８．５ｍｇ、１２９ｍｇ、１２９．５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、１９５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ  ３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９５０ｍｇ、または約２０００ｍｇの用量で存在する。
【０２５８】
一部の実施形態では、ニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、２５ｍｇ〜１００ｍｇ、３５ｍｇ〜１４０ｍｇ、７０ｍｇ〜１４０ｍｇ、８０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１０ｍｇ〜２５ｍｇ、２５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜１００ｍｇ、１００ｍｇ〜１５０ｍｇ、１５０ｍｇ〜２００ｍｇ、１０ｍｇ〜３５ｍｇ、３５ｍｇ〜７０ｍｇ、７０ｍｇ〜１０５ｍｇ、１０５ｍｇ〜１４０ｍｇ、１４０ｍｇ〜１７５ｍｇ、または１７５ｍｇ〜２００ｍｇ、３５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、または９５０ｍｇ〜１０００ｍｇ、１０００ｍｇ〜１０５０ｍｇ、１０５０ｍｇ〜１１００ｍｇ、１１００ｍｇ〜１１５０ｍｇ、１１５０ｍｇ〜１２００ｍｇ、１２００ｍｇ〜１２５０ｍｇ、１２５０ｍｇ〜１３００ｍｇ、１３００ｍｇ〜１３５０ｍｇ、１３５０ｍｇ〜１４００ｍｇ、１４００ｍｇ〜１４５０ｍｇ、１４５０ｍｇ〜１５００ｍｇ、１５００ｍｇ〜１５５０ｍｇ、１５５０ｍｇ〜１６００ｍｇ、１６００ｍｇ〜１６５０ｍｇ、１６５０ｍｇ〜１７００ｍｇ、１７００ｍｇ〜１７５０ｍｇ、１７５０ｍｇ〜１８００ｍｇ、１８００ｍｇ〜１８５０ｍｇ、１８５０ｍｇ〜１９００ｍｇ、１９００ｍｇ〜１９５０ｍｇ、または１９５０ｍｇ〜２０００ｍｇの用量で存在する。
併用療法
【０２５９】
実施形態では、小児対象に、手術、放射線療法、化学療法、免疫療法、抗血管新生剤または抗炎症剤のうちの１つまたは複数と組み合わせてニラパリブが投与される。
【０２６０】
実施形態では、小児対象に、免疫チェックポイント阻害剤がさらに投与されているか、またはこれがさらに投与される。
【０２６１】
例示的な免疫チェックポイント阻害剤には、ＰＤ−１、ＬＡＧ−３、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＴＩＧＩＴ、ＣＥＡＣＡＭ、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、Ｂ７−Ｈ３（ＣＤ２７６）、Ｂ７−Ｈ４（ＶＴＣＮ１）、ＨＶＥＭ、ＫＩＲ、Ａ２ａＲ、ＭＨＣクラスＩ、ＭＨＣクラスＩＩ、ＧＡＬＳ、アデノシン、ＴＧＦＲ、Ｂ７−Ｈ１、Ｂ７−Ｈ４（ＶＴＣＮ１）、ＯＸ−４０、ＣＤ１３７、ＣＤ４０、ＩＤＯまたはＣＳＦ１Ｒの阻害剤が含まれる。実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＧＩＴ、ＩＤＯまたはＣＳＦ１Ｒを阻害する薬剤である。
【０２６２】
実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１を阻害する薬剤である（例えば、低分子、核酸、ポリペプチド、炭水化物、脂質、金属、毒素、ＰＤ−１結合剤またはＰＤ−Ｌ１結合剤）。
【０２６３】
実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１／Ｌ２結合剤（例えば、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＢＧＢ−Ａ３３３、ＳＨＲ−１３１６、ＦＡＺ−０５３、ＣＫ−３０１、もしくはＰＤ−Ｌ１ミラモレキュールまたはそれらの誘導体などの、抗体、抗体コンジュゲートまたはそれらの抗原結合性断片）である。
【０２６４】
実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、ＰＤ−１結合剤（例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ＰＤＲ−００１、チスレリズマブ（ＢＧＢ−Ａ３１７）、セミプリマブ（ＲＥＧＮ２８１０）、ＬＹ−３３０００５４、ＪＮＪ−６３７２３２８３、ＭＧＡ０１２、ＢＩ−７５４０９１、ＩＢＩ−３０８、カムレリズマブ（ＨＲ−３０１２１０）、ＢＣＤ−１００、ＪＳ−００１、ＣＸ−０７２、ＡＭＰ−５１４／ＭＥＤＩ−０６８０、ＡＧＥＮ−２０３４、ＣＳ１００１、ＴＳＲ−０４２、Ｓｙｍ−０２１、ＰＦ−０６８０１５９１、ＬＺＭ００９、ＫＮ−０３５、ＡＢ１２２、ゲノリムズマブ（ＣＢＴ−５０１）、ＡＫ１０４もしくはＧＬＳ−０１０、またはそれらの誘導体などの抗体、抗体コンジュゲートまたはそれらの抗原結合性断片）である。実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、ＴＳＲ−０４２である。
【０２６５】
実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、約５０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇまたは約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの用量で、対象に定期的に投与される。
【０２６６】
実施形態では、ＰＤ−１阻害剤（例えば、ＴＳＲ−０４２）は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６５０ｍｇ、または約１７００ｍｇの用量で、対象に定期的に投与される。
【０２６７】
一部の実施形態では、ＰＤ−１阻害剤（例えば、ＴＳＲ−０４２）は、体重に対する量である用量で定期的に対象に投与される。一部の実施形態では、ＰＤ−１阻害剤（例えば、ＴＳＲ−０４２）の用量は、動物またはヒトの体重の、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内である。しかし、この例示的な範囲未満またはこれを超える用量が、本発明の範囲内にある。用量は、全体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇとすることができる（例えば、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、または上記の値のいずれか２つによって規定される範囲）。実施形態では、ＰＤ−１阻害剤（例えば、ＴＳＲ−０４２）の用量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約８ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約８ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ〜約８ｍｇ／ｋｇ、または約３ｍｇ／ｋｇ〜約８ｍｇ／ｋｇである。実施形態では、ＰＤ−１阻害剤（例えば、ＴＳＲ−０４２）の用量は、約１ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、５．０ｍｇ／ｋｇ、５．５ｍｇ／ｋｇ、６．０ｍｇ／ｋｇ、６．５ｍｇ／ｋｇ、７．０ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、８．０ｍｇ／ｋｇ、８．５ｍｇ／ｋｇ、９．０ｍｇ／ｋｇ、９．５ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇである。
【０２６８】
実施形態では、ＰＤ−１阻害剤（例えば、ＴＳＲ−０４２）の用量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜２．０ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇまたは１．５ｍｇ／ｋｇ）である。実施形態では、ＰＤ−１阻害剤（例えば、ＴＳＲ−０４２）の用量は、約３．０ｍｇ／ｋｇ〜５．０ｍｇ／ｋｇ（例えば、約３．０ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇまたは４．０ｍｇ／ｋｇ）である。実施形態では、ＰＤ−１阻害剤（例えば、ＴＳＲ−０４２）の用量は、約６．０ｍｇ／ｋｇ〜８．０ｍｇ／ｋｇ（例えば、約６．５ｍｇ／ｋｇ、約７．０ｍｇ／ｋｇまたは約７．５ｍｇ／ｋｇ）である。
【０２６９】
実施形態では、ＰＤ−１阻害剤（例えば、ＴＳＲ−０４２）は、毎週１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、４週間毎に１回、５週間毎に１回、６週間毎に１回、７週間毎に１回、８週間毎に１回、９週間毎に１回または１０週間毎に１回、対象に投与される。
【０２７０】
実施形態では、ＰＤ−１阻害剤（例えば、ＴＳＲ−０４２）は、３週間毎に１回、対象に投与される。
【０２７１】
実施形態では、ＰＤ−１阻害剤（例えば、ＴＳＲ−０４２）は、約５００ｍｇの用量で３週間毎に１回、対象に投与される。
【０２７２】
実施形態では、ＰＤ−１阻害剤（例えば、ＴＳＲ−０４２）は、３週間毎に１回、約１．０ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの用量で、対象に投与される。実施形態では、ＰＤ−１阻害剤（例えば、ＴＳＲ−０４２）の用量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜２．０ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇまたは１．５ｍｇ／ｋｇ）であり、３週間毎に１回、投与される。実施形態では、ＰＤ−１阻害剤（例えば、ＴＳＲ−０４２）の用量は、約３．０ｍｇ／ｋｇ〜５．０ｍｇ／ｋｇ（例えば、約３．０ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇまたは４．０ｍｇ／ｋｇ）であり、３週間毎に１回、投与される。実施形態では、ＰＤ−１阻害剤（例えば、ＴＳＲ−０４２）の用量は、約６．０ｍｇ／ｋｇ〜８．０ｍｇ／ｋｇ（例えば、約６．５ｍｇ／ｋｇ、約７．０ｍｇ／ｋｇまたは約７．５ｍｇ／ｋｇ）であり、３週間毎に１回、投与される。
【０２７３】
実施形態では、ＰＤ−１阻害剤（例えば、ＴＳＲ−０４２）は、３、４または５サイクルの間、３週間毎に１回、第１の用量として投与され、その後に、６週間毎に１回、第２の用量が投与される。実施形態では、第１の用量は、約５００ｍｇのＰＤ−１阻害剤（例えば、ＴＳＲ−０４２）である。実施形態では、第２の用量は、約１０００ｍｇのＰＤ−１阻害剤（例えば、ＴＳＲ−０４２）である。
投与頻度
【０２７４】
一部の実施形態では、本明細書において開示されている組成物は、それを必要とする個体に１回投与される。一部の実施形態では、本明細書において開示されている組成物は、それを必要とする個体に１回より多く投与される。一部の実施形態では、本明細書において開示されている組成物の１回目の投与の後に、本明細書において開示されている組成物の２回目の投与が続く。一部の実施形態では、本明細書において開示されている組成物の１回目の投与の後に、本明細書において開示されている組成物の２回目および３回目の投与が続く。一部の実施形態では、本明細書において開示されている組成物の１回目の投与の後に、本明細書において開示されている組成物の２回目、３回目および４回目の投与が続く。一部の実施形態では、本明細書において開示されている組成物の１回目の投与の後に、本明細書において開示されている組成物の２回目、３回目、４回目および５回目の投与が続く。一部の実施形態では、本明細書において開示されている組成物の１回目の投与の後に、休薬期間が続く。
【０２７５】
組成物がそれを必要とする個体に投与される回数は、医療専門家の裁量、障害、障害の重症度、および製剤に対する個体の応答に依存する。一部の実施形態では、本明細書において開示されている組成物は、それを必要とする軽度の急性状態を有する個体に１回投与される。一部の実施形態では、本明細書において開示されている組成物は、それを必要とする中度または重度の急性状態を有する個体に１回より多く投与される。医師の裁量により患者の状態が改善していない場合には、患者の疾患または状態の症状を改善するため、またはそうでない場合、制御もしくは制限するために、ニラパリブの投与が、慢性的に、すなわち、患者の生涯期間全体を含めて、長期間行われてもよい。
【０２７６】
一部の実施形態では、本組成物は、長期間にわたり、所定の時間間隔で投与される。一部の実施形態では、本ニラパリブ組成物は、毎日１回投与される。一部の実施形態では、本ニラパリブ組成物は１日おきに投与される。一部の実施形態では、本ニラパリブ組成物は、１週間、２週間、１か月、２か月、３か月、６か月、１年、２年、３年、４年、５年、６年、７年、８年、９年、１０年、１１年、または１２〜１５年にわたって投与される。
【０２７７】
一部の実施形態では、本ニラパリブ組成物は、用量毎のニラパリブ濃度の変動が５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、１０％未満、または５％未満を有する用量で投与される。
【０２７８】
医師の裁量により患者の状態が改善している場合には、ニラパリブの投与は継続的に行われてもよい。代替として、投与される薬物の用量を一時的に減らすか、またはある特定の期間、一時的に中止（すなわち、「休薬期間」）してもよい。休薬期間の長さは、単なる例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日および３６５日を含む２日〜１年の間で様々とすることができる。休薬期間の間、最初または２回目の用量減量は、単なる例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％および１００％を含めた、１０％〜１００％とすることができる。例えば、休薬期間の間、最初または２回目の用量減量は、５ｍｇ〜１ｍｇ、１０ｍｇ〜５ｍｇ、２０ｍｇ〜１０ｍｇ、２５ｍｇ〜１０ｍｇ、５０ｍｇ〜２５ｍｇ、７５ｍｇ〜５０ｍｇ、７５ｍｇ〜２５ｍｇ、１００ｍｇ〜５０ｍｇ、１５０ｍｇ〜７５ｍｇ、１００ｍｇ〜２５ｍｇ、２００ｍｇ〜１００ｍｇ、２００〜５０ｍｇ、２５０ｍｇ〜１００ｍｇ、３００ｍｇ〜５０ｍｇ、３００ｍｇ〜１００ｍｇ、３００ｍｇ〜２００ｍｇ、４００ｍｇ〜５０ｍｇ、４００ｍｇ〜１００ｍｇ、４００ｍｇ〜２００ｍｇ、５００ｍｇ〜５０ｍｇ、５００ｍｇ〜１００ｍｇ、５００ｍｇ〜２５０ｍｇ、１０００ｍｇ〜５０ｍｇ、１０００ｍｇ〜１００ｍｇ、または１０００ｍｇ〜５００ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、９５０ｍｇ〜１０００ｍｇ、１０００ｍｇ〜１０５０ｍｇ、１０５０ｍｇ〜１１００ｍｇ、１１００ｍｇ〜１１５０ｍｇ、１１５０ｍｇ〜１２００ｍｇ、１２００ｍｇ〜１２５０ｍｇ、１２５０ｍｇ〜１３００ｍｇ、１３００ｍｇ〜１３５０ｍｇ、１３５０ｍｇ〜１４００ｍｇ、１４００ｍｇ〜１４５０ｍｇ、１４５０ｍｇ〜１５００ｍｇ、１５００ｍｇ〜１５５０ｍｇ、１５５０ｍｇ〜１６００ｍｇ、１６００ｍｇ〜１６５０ｍｇ、１６５０ｍｇ〜１７００ｍｇ、１７００ｍｇ〜１７５０ｍｇ、１７５０ｍｇ〜１８００ｍｇ、１８００ｍｇ〜１８５０ｍｇ、１８５０ｍｇ〜１９００ｍｇ、１９００ｍｇ〜１９５０ｍｇ、または１９５０ｍｇ〜２０００ｍｇから減量された用量であり得る。例えば、休薬期間の間、最初または２回目の用量減量は、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ，７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ  ３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１０５０ｍｇ、１１００ｍｇ、１１５０ｍｇ、１２００ｍｇ、１２５０ｍｇ、１３００ｍｇ、���３５０ｍｇ、１４００ｍｇ、１４５０ｍｇ、１５００ｍｇ、１５５０ｍｇ、１６００ｍｇ、１６５０ｍｇ、１７００ｍｇ、１７５０ｍｇ、１８００ｍｇ、１８５０ｍｇ、１９００ｍｇ、１９５０ｍｇ、または２０００ｍｇ．だけ減量された用量であり得る。
【０２７９】
患者の状態の改善が一旦、起こると、必要であれば、維持ニラパリブ用量が投与される。次に、必要に応じて、投与量もしくは投与頻度、またはそれらの両方が、症状に応じて、疾患、障害または状態の改善が保持されるレベルまで引き下げられる。ある特定の実施形態では、患者は、症状の何らかの再発の際に、長期的に断続的な処置を必要とする。
ニラパリブ製剤
【０２８０】
本発明は、望ましい崩壊プロファイル、薬物動態特徴、流動特性および／または良好な貯蔵安定性を有するニラパリブの改善された剤形を提供する必要があることを認識する。本発明は、ポリ（アデノシン二リン酸［ＡＤＰ］−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）−１および−２阻害剤を含む、固体の経口投与可能な医薬組成物の調製方法、ならびに疾患の予防および／または処置のためのその使用に関する。本発明は、好都合の貯蔵安定性および崩壊特性を示す望ましい薬物動態特徴を有するニラパリブおよび薬学的に許容されるその塩（例えば、ニラパリブトシル酸塩一水和物）の固形剤形に関する。ニラパリブは以下の構造：
【化１】
2021513524.tif 000003
を有する。
【０２８１】
ニラパリブは、経口利用可能な選択的ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）１および２阻害剤である。ニラパリブトシル酸塩一水和物の化学名は、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール７−カルボキサミド４−メチルベンゼンスルホン酸塩水和物（１：１：１）であり、これは、以下の化学構造：
【化２】
2021513524.tif 000004
を有する。
【０２８２】
ニラパリブの実験分子式は、Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ５Ｓであり、その分子量は、５１０．６１である。ニラパリブトシル酸塩一水和物の原薬は、白色からオフホワイト色の、非吸湿性の結晶性固体である。ニラパリブの溶解度は、ｐＫａ９．９５未満ではｐＨに依存せず、生理的ｐＨ範囲全体にわたって、０．７ｍｇ／ｍＬ〜１．１ｍｇ／ｍＬの水性遊離塩基の溶解度となる。
【０２８３】
ニラパリブは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびマウス異種移植モデルにおいて、腫瘍細胞を選択的に死滅させる選択的ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）１および２阻害剤である。ＰＡＲＰ阻害は、回復不能の二本鎖切断（ＤＳＢ）、エラープローンＤＮＡ修復経路の使用、結果としてのゲノムの不安定性、および最終的に細胞死をもたらす。さらに、自動ＰＡＲ化の抑制の結果として、遺伝的病変において捕捉されたＰＡＲＰは、細胞毒性に寄与することができる。
【０２８４】
商標名ＺＥＪＵＬＡ（登録商標）であるニラパリブは、白金をベースとする化学療法への完全または部分奏効後の再発性上皮卵巣がん、卵管がん、または原発性腹膜がんを有する成人患者の維持または処置に適応されている。各ＺＥＪＵＬＡカプセル剤は、１００ｍｇのニラパリブ（トシル酸塩一水和物として）を含有する。硬質カプセルは、黒色インクで「１００ｍｇ」と印字された白色のボディ、および白色インクで「ニラパリブ」と印字された紫色キャップを有することができる。単剤療法としてのＺＥＪＵＬＡの現在の推奨用量は、毎日１回、経口で服用される、３個の１００ｍｇカプセル剤であり、総日用量３００ｍｇに相当する。
【０２８５】
本明細書において、ニラパリブまたは薬学的に許容されるその塩を含有する経口用組成物が提供される。
【０２８６】
一部の実施形態では、本経口用組成物は、がんなどの障害または状態の処置のため、約２０重量％〜約８０重量％のニラパリブ、および薬学的に許容される担体を含み、ニラパリブは薬学的に許容される担体全体に分布する。一部の実施形態では、本経口用組成物は、がんなどの障害または状態の処置のため、約２０重量％〜約６０重量％のニラパリブ、および薬学的に許容される担体を含み、ニラパリブは薬学的に許容される担体全体に実質的に均一に分布する。一部の実施形態では、本経口用組成物は、がんなどの障害または状態の処置のため、約３５重量％〜約５５重量％のニラパリブ、および薬学的に許容される担体を含み、ニラパリブは薬学的に許容される担体全体に実質的に均一に分布する。
【０２８７】
一部の実施形態では、障害または状態は、がん、例えば卵巣がんである。他の例示的ながんは、本明細書に記載されている。
【０２８８】
一部の実施形態では、ニラパリブは、薬学的に許容されるその塩である。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩は、ニラパリブトシル酸塩一水和物である。
【０２８９】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇのニラパリブトシル酸塩一水和物を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇのニラパリブトシル酸塩一水和物を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約１０ｍｇ〜約５２５ｍｇのニラパリブトシル酸塩一水和物を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約４２５ｍｇ〜約５２５ｍｇのニラパリブトシル酸塩一水和物を含む。
【０２９０】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇのニラパリブトシル酸塩一水和物を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約５０ｍｇ〜約５２５ｍｇのニラパリブトシル酸塩一水和物を含む。例えば、本医薬組成物は、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇのニラパリブトシル酸塩一水和物を含むことができる。例えば、本医薬組成物は、約１２５ｍｇ〜約１７５ｍｇのニラパリブトシル酸塩一水和物を含むことができる。
【０２９１】
本製剤は、ニラパリブを含めた、１種または複数の構成成分を含むことができる。この構成成分を混ぜ合わせて、顆粒を生成し、次に、圧縮して、錠剤を形成することができる。
【０２９２】
ニラパリブは、薬学的に許容される塩として、製剤中に存在してもよい。例えば、ニラパリブは、ニラパリブトシル酸塩一水和物とすることができる。一部の実施形態では、構成成分を混ぜ合わせて、カプセルに充填するために使用される粉末ブレンドを生成することができる。例えば、粉末ブレンドは、サイズ０のゼラチンカプセルなどのゼラチンカプセルに充填することができる。
【０２９３】
ニラパリブは、薬学的に許容される塩として、製剤中に存在してもよい。例えば、ニラパリブは、ニラパリブトシル酸塩一水和物とすることができる。
【０２９４】
例示的な製剤には、それらのそれぞれの全体が参照により組み込まれている、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ１８／５２９７９およびＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０２４６０３（ＷＯ／２０１８／１８３３５４）に記載されているものが含まれる。
【０２９５】
本製剤は、１種または複数の希釈剤を含むことができる。例えば、本製剤は、ラクトース一水和物を含むことができる。
【０２９６】
本製剤は、１種または複数の滑沢剤を含むことができる。例えば、例えば、本製剤は、ステアリン酸マグネシウムを含むことができる。
【０２９７】
本発明の例示的なニラパリブ製剤は、１００ｍｇのニラパリブ（遊離塩基基準で、１．０００ｍｇのニラパリブ無水遊離塩基は、１．５９４ｍｇのニラパリブトシル酸塩一水和物に相当する）、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含む。本発明の例示的なニラパリブ製剤は、１００ｍｇのニラパリブ（遊離塩基基準で、１．０００ｍｇのニラパリブ無水遊離塩基は、１．５９４ｍｇのニラパリブトシル酸塩一水和物に相当する）、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウムおよびタートラジンを含む。
【０２９８】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、固形経口医薬剤形に製剤化される。固形経口医薬剤形には、以下に限定されないが、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤およびサシェ剤が含まれる。例えば、固形経口医薬剤形は、錠剤またはカプセル剤とすることができる。
【０２９９】
実施形態では、本医薬組成物は、液体経口剤形に製剤化されている。実施形態では、液体経口剤形は、懸濁剤である。実施形態では、液体経口剤形は、液剤である。
【０３００】
ある特定の実施形態では、固形剤形は、本明細書に記載されている方法のいずれかにおいて使用するためにさらに操作され得る。例えば、錠剤は押し砕かれて、食物と一緒に投与することができるか、または液体と混合して、溶液または懸濁液を形成することができる。カプセル剤の内容物は、ふりかけとして、食物（例えば、柔らかい食物）と共に投与されてもよい。
【０３０１】
一部の実施形態では、固形剤形により、対象に投与される治療有効量のニラパリブまたは薬学的に許容されるその塩は、約１ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲にある。一部の実施形態では、固形剤形により、対象に投与される治療有効量のニラパリブまたは薬学的に許容されるその塩は、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲にある。一部の実施形態では、固形剤形により、対象に投与される治療有効量のニラパリブまたは薬学的に許容されるその塩は、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲にある。一部の実施形態では、ニラパリブ製剤は、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇの濃度で固形剤形として投与される。一部の実施形態では、ニラパリブ製剤は、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇの濃度で固形剤形として投与される。例えば、固体剤形を介して対象に投与されるニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩の治療有効量は、約１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、３５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、または９５０ｍｇ〜１０００ｍｇ、１０００ｍｇ〜１０５０ｍｇ、１０５０ｍｇ〜１１００ｍｇ、１１００ｍｇ〜１１５０ｍｇ、１１５０ｍｇ〜１２００ｍｇ、１２００ｍｇ〜１２５０ｍｇ、１２５０ｍｇ〜１３００ｍｇ、１３００ｍｇ〜１３５０ｍｇ、１３５０ｍｇ〜１４００ｍｇ、１４００ｍｇ〜１４５０ｍｇ、１４５０ｍｇ〜１５００ｍｇ、１５００ｍｇ〜１５５０ｍｇ、１５５０ｍｇ〜１６００ｍｇ、１６００ｍｇ〜１６５０ｍｇ、１６５０ｍｇ〜１７００ｍｇ、１７００ｍｇ〜１７５０ｍｇ、１７５０ｍｇ〜１８００ｍｇ、１８００ｍｇ〜１８５０ｍｇ、１８５０ｍｇ〜１９００ｍｇ、１９００ｍｇ〜１９５０ｍｇ、または１９５０ｍｇ〜２０００ｍｇであり得る。例えば、固体剤形を介して対象に投与されるニラパリブトシル酸塩一水和物の治療有効量は、約１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、例えば、約１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、３５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、９５０ｍｇ〜１０００ｍｇ、１０００ｍｇ〜１０５０ｍｇ、１０５０ｍｇ〜１１００ｍｇ、１１００ｍｇ〜１１５０ｍｇ、１１５０ｍｇ〜１２００ｍｇ、１２００ｍｇ〜１２５０ｍｇ、１２５０ｍｇ〜１３００ｍｇ、１３００ｍｇ〜１３５０ｍｇ、１３５０ｍｇ〜１４００ｍｇ、１４００ｍｇ〜１４５０ｍｇ、１４５０ｍｇ〜１５００ｍｇ、１５００ｍｇ〜１５５０ｍｇ、１５５０ｍｇ〜１６００ｍｇ、１６００ｍｇ〜１６５０ｍｇ、１６５０ｍｇ〜１７００ｍｇ、１７００ｍｇ〜１７５０ｍｇ、１７５０ｍｇ〜１８００ｍｇ、１８００ｍｇ〜１８５０ｍｇ、１８５０ｍｇ〜１９００ｍｇ、１９００ｍｇ〜１９５０ｍｇ、または１９５０ｍｇ〜２０００ｍｇであり得る。一部の局面では、固体経口剤形は、１日に１、２、または３回（ｂ．ｉ．ｄ）投与され得る。
【０３０２】
例えば、固体剤形を介して対象に投与されるニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩の治療有効量は、約１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、２５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、９５０ｍｇ〜１０００ｍｇ、１０００ｍｇ〜１０５０ｍｇ、１０５０ｍｇ〜１１００ｍｇ、１１００ｍｇ〜１１５０ｍｇ、１１５０ｍｇ〜１２００ｍｇ、１２００ｍｇ〜１２５０ｍｇ、１２５０ｍｇ〜１３００ｍｇ、１３００ｍｇ〜１３５０ｍｇ、１３５０ｍｇ〜１４００ｍｇ、１４００ｍｇ〜１４５０ｍｇ、１４５０ｍｇ〜１５００ｍｇ、１５００ｍｇ〜１５５０ｍｇ、１５５０ｍｇ〜１６００ｍｇ、１６００ｍｇ〜１６５０ｍｇ、１６５０ｍｇ〜１７００ｍｇ、１７００ｍｇ〜１７５０ｍｇ、１７５０ｍｇ〜１８００ｍｇ、１８００ｍｇ〜１８５０ｍｇ、１８５０ｍｇ〜１９００ｍｇ、１９００ｍｇ〜１９５０ｍｇ、または１９５０ｍｇ〜２０００ｍｇであり得る。例えば、固体剤形を介して対象に投与されるニラパリブトシル酸塩一水和物の治療有効量は、約１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、２５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、９５０ｍｇ〜１０００ｍｇ、１０００ｍｇ〜１０５０ｍｇ、１０５０ｍｇ〜１１００ｍｇ、１１００ｍｇ〜１１５０ｍｇ、１１５０ｍｇ〜１２００ｍｇ、１２００ｍｇ〜１２５０ｍｇ、１２５０ｍｇ〜１３００ｍｇ、１３００ｍｇ〜１３５０ｍｇ、１３５０ｍｇ〜１４００ｍｇ、１４００ｍｇ〜１４５０ｍｇ、１４５０ｍｇ〜１５００ｍｇ、１５００ｍｇ〜１５５０ｍｇ、１５５０ｍｇ〜１６００ｍｇ、１６００ｍｇ〜１６５０ｍｇ、１６５０ｍｇ〜１７００ｍｇ、１７００ｍｇ〜１７５０ｍｇ、１７５０ｍｇ〜１８００ｍｇ、１８００ｍｇ〜１８５０ｍｇ、１８５０ｍｇ〜１９００ｍｇ、１９００ｍｇ〜１９５０ｍｇ、または１９５０ｍｇ〜２０００ｍｇであり得る。一部の局面では、固体経口剤形は、１日に１、２、または３回（ｂ．ｉ．ｄ）投与され得る。
【０３０３】
例えば、固体剤形を介して対象に投与されるニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩の治療有効量は、約１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、２５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、９５０ｍｇ〜１０００ｍｇ、１０００ｍｇ〜１０５０ｍｇ、１０５０ｍｇ〜１１００ｍｇ、１１００ｍｇ〜１１５０ｍｇ、１１５０ｍｇ〜１２００ｍｇ、１２００ｍｇ〜１２５０ｍｇ、１２５０ｍｇ〜１３００ｍｇ、１３００ｍｇ〜１３５０ｍｇ、１３５０ｍｇ〜１４００ｍｇ、１４００ｍｇ〜１４５０ｍｇ、１４５０ｍｇ〜１５００ｍｇ、１５００ｍｇ〜１５５０ｍｇ、１５５０ｍｇ〜１６００ｍｇ、１６００ｍｇ〜１６５０ｍｇ、１６５０ｍｇ〜１７００ｍｇ、１７００ｍｇ〜１７５０ｍｇ、１７５０ｍｇ〜１８００ｍｇ、１８００ｍｇ〜１８５０ｍｇ、１８５０ｍｇ〜１９００ｍｇ、１９００ｍｇ〜１９５０ｍｇ、または１９５０ｍｇ〜２０００ｍｇであり得る。例えば、固体剤形を介して対象に投与されるニラパリブトシル酸塩一水和物の治療有効量は、約１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、３５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、９５０ｍｇ〜１０００ｍｇ、１０００ｍｇ〜１０５０ｍｇ、１０５０ｍｇ〜１１００ｍｇ、１１００ｍｇ〜１１５０ｍｇ、１１５０ｍｇ〜１２００ｍｇ、１２００ｍｇ〜１２５０ｍｇ、１２５０ｍｇ〜１３００ｍｇ、１３００ｍｇ〜１３５０ｍｇ、１３５０ｍｇ〜１４００ｍｇ、１４００ｍｇ〜１４５０ｍｇ、１４５０ｍｇ〜１５００ｍｇ、１５００ｍｇ〜１５５０ｍｇ、１５５０ｍｇ〜１６００ｍｇ、１６００ｍｇ〜１６５０ｍｇ、１６５０ｍｇ〜１７００ｍｇ、１７００ｍｇ〜１７５０ｍｇ、１７５０ｍｇ〜１８００ｍｇ、１８００ｍｇ〜１８５０ｍｇ、１８５０ｍｇ〜１９００ｍｇ、１９００ｍｇ〜１９５０ｍｇ、または１９５０ｍｇ〜２０００ｍｇであり得る。一部の実施形態では、固体剤形を介して対象に投与されるニラパリブトシル酸塩一水和物の治療有効量は、約７９．７ｍｇである。一部の実施形態では、固形剤形により、対象に投与される治療有効量のニラパリブトシル酸塩一水和物は、約１５９．４ｍｇである。一部の実施形態では、固形剤形により、対象に投与される治療有効量のニラパリブトシル酸塩一水和物は、約３１８．８ｍｇである。一部の実施形態では、固形剤形により、対象に投与される治療有効量のニラパリブトシル酸塩一水和物は、約４７８．０ｍｇである。一部の態様では、本固形経口剤形は、１日１回、２回または３回（ｂ．ｉ．ｄ）、投与され得る。
【０３０４】
企図される本発明の組成物は、投与後、約３０分〜約８時間の間隔にわたり、所望により、例えば、１日１回、１日２回、１日３回などの投与を可能とする、治療有効量のニラパリブまたは薬学的に許容されるその塩を提供する。
薬力学
【０３０５】
ニラパリブは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、それぞれ、３．８ｎＭ（０．８２ｎｇ／ｍＬ）および２．１ｎＭ（０．６７ｎｇ／ｍＬ）のＩＣ５０でＰＡＲＰ−１およびＰＡＲＰ−２酵素を阻害する。ニラパリブは、細胞内ＰＡＲＰ活性を４ｎＭ（１．２８ｍｇ／ｍＬ）のＩＣ５０および５０ｎＭ（１６ｎｇ／ｍＬ）のＩＣ９０で阻害する。腫瘍モデルでは、５０ｍｇ／ｋｇのニラパリブの単回投与は、＞９０％のＰＡＲＰ阻害をもたらし、毎日投与すると腫瘍退縮をもたらした。５０ｍｇ／ｋｇの用量では、６時間でＰＡＲＰ  ＩＣ９０を超える約４５６７ｎｇ／ｍＬの腫瘍濃度が達成され、腫瘍退縮をもたらした。この同じモデルにおいて、７５ｍｇ／ｋｇの用量のニラパリブは、腫瘍退縮をもたらさなかった。投与を５０ｍｇ／ｋｇ用量のニラパリブに切り替えると、腫瘍退縮が達成された。
【０３０６】
本明細書で使用する場合、空腹時ヒト薬物動態研究は、単回投与の空腹時ヒト薬物動態研究と複数回投与の空腹時ヒト薬物動態研究の両方を含む。複数回投与の空腹時ヒト薬物動態研究は、ＦＤＡ指針の書類および／または同様のＥＭＥＡガイドラインに従って行う。定常状態の値の薬物動態パラメーターは、複数回投与の空腹時ヒト薬物動態研究から直接、求めてもよく、または好都合には、標準法もしくはＷｉｎＮｏｎｌｉｎバージョン５．３もしくはそれより後のバージョンなどの工業規格ソフトウエアを使用して単回投与データの外挿によって求めてもよい。
【０３０７】
一部の実施形態では、ヒト対象への本明細書に記載されているニラパリブ組成物の毎日１回の経口投与により、６００ｎｇ／ｍＬ〜１０００ｎｇ／ｍＬの平均最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）が実現する。例えば、ヒト対象への本明細書に記載されているニラパリブ組成物の毎日１回の経口投与により、６００ｎｇ／ｍＬ、６２５ｎｇ／ｍＬ、６５０ｎｇ／ｍＬ、６７５ｎｇ／ｍＬ、７００ｎｇ／ｍＬ、７２５ｎｇ／ｍＬ、７５０ｎｇ／ｍＬ、７７５ｎｇ／ｍＬ、８００ｎｇ／ｍＬ、８２５ｎｇ／ｍＬ、８５０ｎｇ／ｍＬ、８７５ｎｇ／ｍＬ、９００ｎｇ／ｍＬ、９２５ｎｇ／ｍＬ、９５０ｎｇ／ｍＬ、９７５ｎｇ／ｍＬまたは１０００ｎｇ／ｍＬの平均最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を実現することができる。例えば、ヒト対象への本明細書に記載されているニラパリブ組成物の毎日１回の経口投与により、８０４ｎｇ／ｍＬの平均最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）が実現し得る。
【０３０８】
一部の実施形態では、ヒト対象への本明細書に記載されているニラパリブ組成物の毎日１回の経口投与により、０．５〜６時間で平均最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）が実現する。例えば、ヒト対象への本明細書に記載されているニラパリブ組成物の毎日１回の経口投与により、約０．５、０．７５、１、１．２５、１．５、１．７５、２、２．２５、２．５、２．７５、３、３．２５、３．５、３．７５、４、４．２５、４．５、４．７５、５、５．２５、５．５、５．７５または６時間で、平均最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を実現することができる。
【０３０９】
一部の実施形態では、本明細書に記載されている組成物において実現されるニラパリブの絶対生体利用率は、約６０〜９０％である。例えば、本明細書に記載されている組成物において実現されるニラパリブの絶対生体利用率は、約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％または９０％となり得る。例えば、本明細書に記載されている組成物において実現されるニラパリブの絶対生体利用率は、約７３％となり得る。
【０３１０】
一部の実施形態では、高脂肪食の併用投与は、本明細書に記載されている用量の投与後に、本明細書に記載されているニラパリブ組成物の薬物動態に有意な影響を及ぼさない。例えば、高脂肪食の併用投与は、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇまたは４００ｍｇ用量のニラパリブの投与後に、本明細書に記載されているニラパリブ組成物の薬物動態に有意な影響を及ぼし得ない。
【０３１１】
一部の実施形態では、ニラパリブは、ヒト対象への投与後に、ヒト血漿に対し中程度にタンパク質に結合する。例えば、ヒト対象への投与後に、ニラパリブの約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％または９０％が、ヒト血漿に対しタンパク質に結合する。例えば、ヒト対象への投与後に、ニラパリブの約８３％が、ヒト血漿に対しタンパク質に結合する。
【０３１２】
一部の実施形態では、ヒト対象への投与後のニラパリブの見かけの分布容積（Ｖｄ／Ｆ）は、約５００Ｌ〜約２０００Ｌである。例えば、ヒト対象への投与後のニラパリブの見かけの分布容積（Ｖｄ／Ｆ）は、約５００Ｌ、５５０Ｌ、６００Ｌ、６５０Ｌ、７００Ｌ、７５０Ｌ、８００Ｌ、８５０Ｌ、９００Ｌ、９５０Ｌ、１０００Ｌ、１１００Ｌ、１２００Ｌ、１３００Ｌ、１３５０Ｌ、１４００Ｌ、１４５０Ｌ、１５００Ｌ、１６００Ｌ、１７００Ｌ、１８００Ｌ、１９００Ｌまたは２０００Ｌとなり得る。例えば、ヒト対象への投与後のニラパリブの見かけの分布容積（Ｖｄ／Ｆ）は、約１２２０Ｌとなり得る。例えば、がんを有するヒト対象への投与後のニラパリブの見かけの分布容積（Ｖｄ／Ｆ）は、約１０７４Ｌとなり得る。
【０３１３】
一部の実施形態では、本明細書に記載されている組成物において提供されるニラパリブの投与後、ニラパリブの平均終末相半減期（ｔ１／２）は、約４０〜６０時間である。例えば、本明細書に記載されている組成物において提供されるニラパリブの投与後、ニラパリブの平均終末相半減期（ｔ１／２）は、約４０時間、４２時間、４４時間、４６時間、４８時間、５０時間、５２時間、５４時間、５６時間、５８時間または６０時間となり得る。例えば、本明細書に記載されている組成物において提供されるニラパリブの投与後、ニラパリブの平均終末相半減期（ｔ１／２）は、約４８〜５１時間となり得る。例えば、本明細書に記載されている組成物において提供されるニラパリブの投与後、ニラパリブの平均終末相半減期（ｔ１／２）は、約４８時間、４９時間、５０時間または５１時間となり得る。
【０３１４】
一部の実施形態では、本明細書に記載されている組成物において提供されるニラパリブの投与後、ニラパリブの見かけの総クリアランス（ＣＬ／Ｆ）は、約１０Ｌ／時間〜約２０Ｌ／時間である。例えば、本明細書に記載されている組成物において提供されるニラパリブの投与後、ニラパリブの見かけの総クリアランス（ＣＬ／Ｆ）は、約１０Ｌ／時間、１１Ｌ／時間、１２Ｌ／時間、１３Ｌ／時間、１４Ｌ／時間、１５Ｌ／時間、１６Ｌ／時間、１７Ｌ／時間、１８Ｌ／時間、１９Ｌ／時間または２０Ｌ／時間となり得る。例えば、本明細書に記載されている組成物において提供されるニラパリブの投与後、ニラパリブの見かけの総クリアランス（ＣＬ／Ｆ）は、約１６．２Ｌ／時間となり得る。
【０３１５】
一部の実施形態では、本明細書において開示されている製剤は、１分以内、または５分以内、または１０分以内、または１５分以内、または３０分以内、または６０分以内または９０分以内に組成物からのニラパリブの放出をもたらす。他の実施形態では、１分以内、または５分以内、または１０分以内、または１５分以内、または３０分以内、または６０分以内または９０分以内に組成物から、治療有効量のニラパリブが放出される。一部の実施形態では、本組成物は、ニラパリブの即時放出を実現するニラパリブ錠剤製剤を構成する。一部の実施形態では、本組成物は、１分以内、または５分以内、または１０分以内、または１５分以内、または３０分以内、または６０分以内、または９０分以内に、ニラパリブの即時放出を実現するニラパリブ錠剤製剤を構成する。
【０３１６】
本明細書に記載されているニラパリブ製剤および剤形は、定常状態において、約１０ｎｇ／ｍｌ〜約１００ｎｇ／ｍｌのＣｍｉｎニラパリブ血漿中レベルをもたらし得る薬物動態プロファイルを示す。一実施形態では、本明細書に記載されているニラパリブ製剤は、定常状態において、次の投与の直前に、約２５ｎｇ／ｍｌ〜約１００ｎｇ／ｍｌの血漿中レベル（Ｃｍｉｎ）をもたらす。別の実施形態では、本明細書に記載されているニラパリブ製剤は、定常状態において、約４０ｎｇ／ｍｌ〜約７５ｎｇ／ｍｌのＣｍｉｎ血漿中レベルをもたらす。さらに別の実施形態では、本明細書に記載されているニラパリブ製剤は、定常状態において、約５０ｎｇ／ｍｌのＣｍｉｎ血漿中レベルをもたらす。
【０３１７】
本明細書に記載されているニラパリブ製剤は、適正診療規範に従い、個々の患者の臨床状態、投与部位および方法、投与計画、ならびに医療実務者に公知の他の因子を考慮して、投与および服用される。ヒト治療では、本明細書に記載されている剤形は、ニラパリブのＣｍａｘ血漿中レベルの上昇に関連した副作用を軽減すると同時に、定常状態において血漿中、少なくとも１０ｎｇ／ｍｌ、または通常、少なくとも約１００ｎｇ／ｍｌという治療有効量のニラパリブを維持するニラパリブ製剤を送達する。
【０３１８】
一部の実施形態では、重量基準で投与されるニラパリブの約９５％超、または約９０％超、または約８０％超、または約７０％超が、投与後１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１６、１８または２４時間以内に血流中に吸収される。
ニラパリブ濃度／量
【０３１９】
本明細書に記載されている方法および組成物によって、本明細書に記載される所望の崩壊特性および目標薬物動態プロファイルを達成する製剤を作製することができる。例えば、治療有効用量のニラパリブは、これらの結果を達成するために、本明細書に記載されている製造方法および組成物を使用し、錠剤で、毎日１回、２回または３回投与することができる。一部の実施形態では、ニラパリブまたは薬学的に許容されるそのプロドラッグもしくは塩は、２０〜８０重量％、４５〜７０重量％、４０〜５０重量％、４５〜５５重量％、５０〜６０重量％、５５〜６５重量％、６０〜７０重量％、６５〜７５重量％、７０〜８０重量％、または４０〜６０重量％の量で存在する。
【０３２０】
一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、組成物の約１重量％〜約７０重量％、約５重量％〜約７０重量％、約１０重量％〜約７０重量％、約１５重量％〜約７０重量％、約２０重量％〜約７０重量％、約２５重量％〜約７０重量％、約３０重量％〜約７０重量％、約３５重量％〜約７０重量％、約４０重量％〜約７０重量％、約４５重量％〜約７０重量％、約５０重量％〜約７０重量％、約５５重量％〜約７０重量％、約６０重量％〜約７０重量％、約６５重量％〜約７０重量％のニラパリブまたはその薬学的に許容可能なプロドラッグもしくは塩の濃度を有する。
【０３２１】
一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、組成物の約１重量％〜約６５重量％、約５重量％〜約６５重量％、約１０重量％〜約６５重量％、約１５重量％〜約６５重量％、約２０重量％〜約６５重量％、約２５重量％〜約６５重量％、約３０重量％〜約６５重量％、約３５重量％〜約６５重量％、約４０重量％〜約６５重量％、約４５重量％〜約６５重量％、約５０重量％〜約６５重量％、約５５重量％〜約６５重量％、または約６０重量％〜約６５重量％のニラパリブまたはその薬学的に許容可能なプロドラッグもしくは塩の濃度を有する。
【０３２２】
一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、組成物の約１重量％〜約６０重量％、約５重量％〜約６０重量％、約１０重量％〜約６０重量％、約１５重量％〜約６０重量％、約２０重量％〜約６０重量％、約２５重量％〜約６０重量％、約３０重量％〜約６０重量％、約３５重量％〜約６０重量％、約４０重量％〜約６０重量％、約４５重量％〜約６０重量％、約５０重量％〜約６０重量％、または約５５重量％〜約６０重量％のニラパリブまたはその薬学的に許容可能なプロドラッグもしくは塩の濃度を有する。
【０３２３】
一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、組成物の約１重量％〜約５５重量％、約５重量％〜約５５重量％、約１０重量％〜約５５重量％、約１５重量％〜約５５重量％、約２０重量％〜約５５重量％、約２５重量％〜約５５重量％、約３０重量％〜約５５重量％、約３５重量％〜約５５重量％、約４０重量％〜約５５重量％、約４５重量％〜約５５重量％、または約５０重量％〜約５５重量％のニラパリブまたはその薬学的に許容可能なプロドラッグもしくは塩の濃度を有する。
【０３２４】
一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、組成物の約１重量％〜約５０重量％、約５重量％〜約５０重量％、約１０重量％〜約５０重量％、約１５重量％〜約５０重量％、約２０重量％〜約５０重量％、約２５重量％〜約５０重量％、約３０重量％〜約５０重量％、約３５重量％〜約５０重量％、約４０重量％〜約５０重量％、または約４５重量％〜約５０重量％のニラパリブまたはその薬学的に許容可能なプロドラッグもしくは塩の濃度を有する。
【０３２５】
一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、組成物の約１重量％〜約４５重量％、約５重量％〜約４５重量％、約１０重量％〜約４５重量％、約１５重量％〜約４５重量％、約２０重量％〜約４５重量％、約２５重量％〜約４５重量％、約３０重量％〜約４５重量％、約３５重量％〜約４５重量％、または約４０重量％〜約４５重量％のニラパリブまたはその薬学的に許容可能なプロドラッグもしくは塩の濃度を有する。
【０３２６】
一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、組成物の約１重量％〜約４０重量％、約５重量％〜約４０重量％、約１０重量％〜約４０重量％、約１５重量％〜約４０重量％、約２０重量％〜約４０重量％、約２５重量％〜約４０重量％、約３０重量％〜約４０重量％、約３５重量％〜約４０重量％のニラパリブまたはその薬学的に許容可能なプロドラッグもしくは塩の濃度を有する。
【０３２７】
一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、組成物の約１重量％〜約３５重量％、約５重量％〜約３５重量％、約１０重量％〜約３５重量％、約１５重量％〜約３５重量％、約２０重量％〜約３５重量％、約２５重量％〜約３５重量％、または約３０重量％〜約３５重量％のニラパリブまたはその薬学的に許容可能なプロドラッグもしくは塩の濃度を有する。
【０３２８】
一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、組成物の約１重量％、５重量％、１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％、３５重量％、４０重量％、４５重量％、５０重量％、５５重量％、または６０重量％のニラパリブまたはその薬学的に許容可能なプロドラッグもしくは塩の濃度を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、組成物の約１９．１６重量％のニラパリブトシル酸塩一水和物の濃度を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、組成物の約３８．３２重量％のニラパリブトシル酸塩一水和物の濃度を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、組成物の約４７．８重量％のニラパリブトシル酸塩一水和物の濃度を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、組成物の約５７．４８重量％のニラパリブトシル酸塩一水和物の濃度を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、組成物の約７６．６４重量％のニラパリブトシル酸塩一水和物の濃度を有する。
【０３２９】
一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、約１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、２５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、９５０ｍｇ〜１０００ｍｇ、１０００ｍｇ〜１０５０ｍｇ、１０５０ｍｇ〜１１００ｍｇ、１１００ｍｇ〜１１５０ｍｇ、１１５０ｍｇ〜１２００ｍｇ、１２００ｍｇ〜１２５０ｍｇ、１２５０ｍｇ〜１３００ｍｇ、１３００ｍｇ〜１３５０ｍｇ、１３５０ｍｇ〜１４００ｍｇ、１４００ｍｇ〜１４５０ｍｇ、１４５０ｍｇ〜１５００ｍｇ、１５００ｍｇ〜１５５０ｍｇ、１５５０ｍｇ〜１６００ｍｇ、１６００ｍｇ〜１６５０ｍｇ、１６５０ｍｇ〜１７００ｍｇ、１７００ｍｇ〜１７５０ｍｇ、１７５０ｍｇ〜１８００ｍｇ、１８００ｍｇ〜１８５０ｍｇ、１８５０ｍｇ〜１９００ｍｇ、１９００ｍｇ〜１９５０ｍｇ、または１９５０ｍｇ〜２０００ｍｇのニラパリブまたはその薬学的に許容可能なプロドラッグもしくは塩の量を有する。
【０３３０】
例えば、本明細書に記載の組成物は、約１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、例えば、約１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、２５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、９５０ｍｇ〜１０００ｍｇ、１０００ｍｇ〜１０５０ｍｇ、１０５０ｍｇ〜１１００ｍｇ、１１００ｍｇ〜１１５０ｍｇ、１１５０ｍｇ〜１２００ｍｇ、１２００ｍｇ〜１２５０ｍｇ、１２５０ｍｇ〜１３００ｍｇ、１３００ｍｇ〜１３５０ｍｇ、１３５０ｍｇ〜１４００ｍｇ、１４００ｍｇ〜１４５０ｍｇ、１４５０ｍｇ〜１５００ｍｇ、１５００ｍｇ〜１５５０ｍｇ、１５５０ｍｇ〜１６００ｍｇ、１６００ｍｇ〜１６５０ｍｇ、１６５０ｍｇ〜１７００ｍｇ、１７００ｍｇ〜１７５０ｍｇ、１７５０ｍｇ〜１８００ｍｇ、１８００ｍｇ〜１８５０ｍｇ、１８５０ｍｇ〜１９００ｍｇ、１９００ｍｇ〜１９５０ｍｇ、または１９５０ｍｇ〜２０００ｍｇのニラパリブトシル酸塩一水和物の量を有し得る。
【０３３１】
一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ，７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ  ３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１０５０ｍｇ、１１００ｍｇ、１１５０ｍｇ、１２００ｍｇ、１２５０ｍｇ、１３００ｍｇ、１３５０ｍｇ、１４００ｍｇ、１４５０ｍｇ、１５００ｍｇ、１５５０ｍｇ、１６００ｍｇ、１６５０ｍｇ、１７００ｍｇ、１７５０ｍｇ、１８００ｍｇ、１８５０ｍｇ、１９００ｍｇ、１９５０ｍｇ、または２０００ｍｇのニラパリブまたはその薬学的に許容可能なプロドラッグもしくは塩の量を有する。例えば、本明細書に記載の組成物ｃは、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ，７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ  ３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１０５０ｍｇ、１１００ｍｇ、１１５０ｍｇ、１２００ｍｇ、１２５０ｍｇ、１３００ｍｇ、１３５０ｍｇ、１４００ｍｇ、１４５０ｍｇ、１５００ｍｇ、１５５０ｍｇ、１６００ｍｇ、１６５０ｍｇ、１７００ｍｇ、１７５０ｍｇ、１８００ｍｇ、１８５０ｍｇ、１９００ｍｇ、１９５０ｍｇ、または２０００ｍｇのニラパリブトシル酸塩一水和物の量を有する。
【０３３２】
一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９５０ｍｇ、または約２０００ｍｇのニラパリブまたはその薬学的に許容可能なプロドラッグもしくは塩の量を有する。例えば、本明細書に記載の組成物は、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９５０ｍｇ、または約２０００ｍｇのニラパリブトシル酸塩一水和物の量を有し得る。一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、約７９．７ｍｇのニラパリブトシル酸塩一水和物の量を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、約１５９．４ｍｇのニラパリブトシル酸塩一水和物の量を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、約３１８．８ｍｇのニラパリブトシル酸塩一水和物の量を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、約４７８．０ｍｇまたは約４７８．２ｍｇのニラパリブトシル酸塩一水和物の量を有する。
薬学的に許容される塩
【０３３３】
一部の実施形態では、本明細書において開示されている組成物に使用されるニラパリブは、遊離塩基、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、類似体または複合体の形態である。一部の例では、ニラパリブは、薬学的に許容される塩の形態を含む。一部の実施形態では、組成物中のニラパリブに関して、薬学的に許容される塩には、以下に限定されないが、４−メチルベンゼンスルホン酸塩、硫酸塩、ベンゼン硫酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、およびそれらの立体異性体または互変異性体が含まれる。一部の実施形態では、組成物中のニラパリブに関して、薬学的に許容される塩には、以下に限定されないが、トシル酸塩が含まれる。一部の実施形態では、組成物中のニラパリブに関して、薬学的に許容される塩には、以下に限定されないが、トシル酸塩一水和物が含まれる。
薬学的に許容される賦形剤
【０３３４】
一部の態様では、本明細書において開示されている医薬組成物は、１種または複数の薬学的に許容される賦形剤を含む。一部の態様では、本明細書において開示されている医薬組成物は、１種または複数の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。一部の実施形態では、１種または複数の薬学的に許容される賦形剤は、約０．１〜９９重量％の量で存在する。本明細書において開示されている医薬組成物のための例示的な薬学的に許容される賦形剤には、以下に限定されないが、結合剤、崩壊剤、超崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、充填剤、香味剤、流動促進剤、吸収剤、可溶化剤、キレート剤、乳化剤、増粘剤、分散剤、安定剤、懸濁化剤、吸着剤、造粒剤、保存剤、緩衝剤、着色剤および甘味剤、またはそれらの組合せが含まれる。結合剤の例には、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルポリピロリドン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セラトニア、キトサン、綿実油、デキストレート、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グルコース、ベヘン酸グリセリル、ガラクトマンナン多糖、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、イヌリン、ラクトース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポロキサマー、ポリカルボフィル、ポリデキストロース、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリメタクリレート、アルギン酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン、スクロース、ヒマワリ油、植物油、トコフェルソラン、ゼイン、またはそれらの組合せが含まれる。崩壊剤の例には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ラクトース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メチルセルロース、ポラクリリンカリウム、アルギン酸ナトリウム、デンプン、またはそれらの組合せが含まれる。滑沢剤の例には、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸マグネシウム、鉱油、パルミチン酸、ミリスチン酸、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、ステアリン酸亜鉛、安息香酸カリウム、ステアリン酸マグネシウムまたはそれらの組合せが含まれる。希釈剤の例には、タルク、アルギン酸アンモニウム、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、硫酸カルシウム、セルロース、酢酸セルロース、トウモロコシデンプン、デキストレート、デキストリン、デキストロース、エリトリトール、エチルセルロース、フルクトース、フマル酸、パルミトステアリン酸グリセリル、イソマルト、カオリン、ラクチトール、ラクトース、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、微結晶セルロース、ポリデキストロース、ポリメタクリレート、シメチコン、アルギン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン、スクロース、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、トラガカント、トレハロース、キシリトール、またはそれらの組合せが含まれる。一部の実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。一部の実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）である。一部の実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、ラクトースである。一部の実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、ラクトース一水和物である。一部の実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、ステアリン酸マグネシウムである。一部の実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムである。
【０３３５】
様々な有用な充填剤または希釈剤には、以下に限定されないが、炭酸カルシウム（Ｂａｒｃｒｏｆｔ（商標）、ＭａｇＧｒａｎ（商標）、Ｍｉｌｌｉｃａｒｂ（商標）、Ｐｈａｒｍａ−Ｃａｒｂ（商標）、Ｐｒｅｃａｒｂ（商標）、Ｓｔｕｒｃａｌ（商標）、Ｖｉｖａｐｒｅｓ  Ｃａ（商標））、無水第二リン酸カルシウム（Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ  Ａｎｈｙｄｒｏｕｓ（商標）、Ｆｕｊｉｃａｌｉｎ（商標））、第二リン酸カルシウム二水和物（Ｃａｌｓｔａｒ（商標）、Ｄｉ−Ｃａｆｏｓ（商標）、Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ（商標））、第三リン酸カルシウム（Ｔｒｉ−Ｃａｆｏｓ（商標）、ＴＲＩ−ＴＡＢ（商標））、硫酸カルシウム（Ｄｅｓｔａｂ（商標）、Ｄｒｉｅｒｉｔｅ（商標）、Ｓｎｏｗ  Ｗｈｉｔｅ（商標）、Ｃａｌ−Ｔａｂ（商標）、Ｃｏｍｐａｃｔｒｏｌ（商標））、粉末セルロース（Ａｒｂｏｃｅｌ（商標）、Ｅｌｃｅｍａ（商標）、Ｓａｎａｃｅｔ（商標））、ケイ化微結晶セルロース（ＰｒｏＳｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ）、酢酸セルロース、圧縮糖（Ｄｉ−Ｐａｃ（商標））、粉砂糖、デキストレート（Ｃａｎｄｅｘ（商標）、Ｅｍｄｅｘ（商標））、デキストリン（Ａｖｅｄｅｘ（商標）、Ｃａｌｏｒｅｅｎ（商標）、Ｐｒｉｍｏｇｒａｎ  Ｗ（商標））、デキストロース（Ｃａｒｉｄｅｘ（商標）、Ｄｅｘｔｒｏｆｉｎ（商標）、Ｔａｂ  ｆｉｎｅ  Ｄ−ＩＯＯ（商標））、フルクトース（Ｆｒｕｃｔｏｆｉｎ（商標）、Ｋｒｙｓｔａｒ（商標））、カオリン（Ｌｉｏｎ（商標）、Ｓｉｍ９０（商標））、ラクチトール（Ｆｉｎｌａｃ  ＤＣ（商標）、Ｆｉｎｌａｃ  ＭＣＸ（商標））、ラクトース（Ａｎｈｙｄｒｏｘ（商標）、ＣａｐｓｕＬａｃ（商標）、Ｆａｓｔ−Ｆｌｏ（商標）、ＦｌｏｗＬａｃ（商標）、ＧｒａｎｕＬａｃ（商標）、ＩｎｈａＬａｃ（商標）、Ｌａｃｔｏｃｈｅｍ（商標）、Ｌａｃｔｏｈａｉｅ（商標）、Ｌａｃｔｏｐｒｅｓｓ（商標）、Ｍｉｃｒｏｆｍｅ（商標）、Ｍｉｃｒｏｔｏｓｅ（商標）、Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ（商標）、Ｐｒｉｓｍａ  Ｌａｃ（商標）、Ｒｅｓｐｉｔｏｓｅ（商標）、ＳａｃｈｅＬａｃ（商標）、ＳｏｒｂｏＬａｃ（商標）、Ｓｕｐｅｒ−Ｔａｂ（商標）、Ｔａｂｌｅｔｔｏｓｅ（商標）、Ｗｙｎｄａｌｅ（商標）、Ｚｅｐａｒｏｘ（商標））、ラクトース一水和物、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム（ＭａｇＧｒａｎ  ＭＯ（商標））、マルトデキストリン（Ｃ＊Ｄｒｙ  ＭＤ（商標）、Ｌｙｃａｔａｂ  ＤＳＨ（商標）、Ｍａｌｄｅｘ（商標）、Ｍａｉｔａｇｒａｎ（商標）、Ｍａｌｔｒｉｎ（商標）、Ｍａｌｔｒｉｎ  ＱＤ（商標）、Ｐａｓｅｌｌｉ  ＭＤ１０ＰＨ（商標）、Ｓｔａｒ−Ｄｒｉ（商標））、マルトース（Ａｄｖａｎｔｏｓｅ  １００（商標））、マンニトール（Ｍａｎｎｏｇｅｍ（商標）、Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（商標））、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ（商標）、Ｃｅｌｅｘ（商標）、Ｃｅｌｐｈｅｒｅ（商標）、Ｃｅｏｌｕｓ  ＫＧ（商標）、Ｅｍｃｏｃｅｌ（商標）、Ｐｈａｒｍａｃｅｌ（商標）、Ｔａｂｕｌｏｓｅ（商標）、Ｖｉｖａｐｕｒ（商標））、ポリデキストロース（Ｌｉｔｅｓｓｅ（商標））、シメチコン（Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｑ７−２２４３  ＬＶＡ（商標）、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｑ���−２５８７（商標）、Ｓｅｎｔｒｙ  Ｓｉｍｅｔｈｉｃｏｎｅ（商標））、アルギン酸ナトリウム（Ｋｅｌｔｏｎｅ（商標）、Ｐｒｏｔａｎａｌ（商標））、塩化ナトリウム（Ａｌｂｅｒｇｅｒ（商標））、ソルビトール（Ｌｉｐｏｎｅｃ  ７０−ＮＣ（商標）、Ｌｉｐｏｎｉｃ  ７６−ＮＣｖ、Ｍｅｒｉｔｏｌ（商標）、Ｎｅｏｓｏｒｂ（商標）、Ｓｏｒｂｉｔｏｌ  Ｉｎｓｔａｎｔ（商標）、Ｓｏｒｂｏｇｅｍ（商標））、デンプン（Ｆｌｕｆｉｅｘ  Ｗ（商標）、Ｉｎｓｔａｎｔ  Ｐｕｒｅ−Ｃｏｔｅ（商標）、Ｍｅｌｏｊｅｉ（商標）、Ｍｅｒｉｔｅｎａ  Ｐａｙｇｅｌ５５（商標）、Ｐｅｒｆｅｃｔａｍｙｌ  Ｄ６ＰＨ（商標）、Ｐｕｒｅ−Ｃｏｔｅ（商標）、Ｐｕｒｅ−Ｄｅｎｔ（商標）、Ｐｕｒｅ−Ｇｅｌ（商標）、Ｐｕｒｅ−Ｓｅｔ（商標）、Ｐｕｒｉｔｙ２１（商標）、Ｐｕｒｉｔｙ８２６（商標）、Ｔａｂｌｅｔ  Ｗｈｉｔｅ（商標））、アルファ化デンプン、スクロース、トレハロースおよびキシリトール、またはそれらの混合物が含まれる。
【０３３６】
一部の実施形態では、充填剤、例えば、ラクトース一水和物は約５〜９０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、充填剤、例えば、ラクトース一水和物は約５〜８０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、充填剤、例えば、ラクトース一水和物は約５〜７０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、充填剤、例えば、ラクトース一水和物は約５〜６０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、充填剤、例えば、ラクトース一水和物は約５〜５０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、充填剤、例えば、ラクトース一水和物は約５〜４０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、充填剤、例えば、ラクトース一水和物は約５〜３０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、充填剤、例えば、ラクトース一水和物は約２５〜９０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、充填剤、例えば、ラクトース一水和物は約２５〜８０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、充填剤、例えば、ラクトース一水和物は約２５〜７０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、充填剤、例えば、ラクトース一水和物は約２５〜６０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、充填剤、例えば、ラクトース一水和物は約２５〜５０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、充填剤、例えば、ラクトース一水和物は約２５〜４０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、充填剤、例えば、ラクトース一水和物は約４０〜９０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、充填剤、例えば、ラクトース一水和物は約４０〜８０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、充填剤、例えば、ラクトース一水和物は約４０〜７０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、充填剤、例えば、ラクトース一水和物は約４０〜６０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、充填剤、例えば、ラクトース一水和物は約４０〜５０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、充填剤、例えば、ラクトース一水和物は約４０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、充填剤、例えば、ラクトース一水和物は約５０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、充填剤、例えば、ラクトース一水和物は約６０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、充填剤、例えば、ラクトース一水和物は約７０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、充填剤、例えば、ラクトース一水和物は約８０重量％の量で存在する。
【０３３７】
一部の実施形態では、充填剤、例えば、ラクトース一水和物は約２５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で存在する。例えば、充填剤、例えば、ラクトース一水和物は約２５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で存在し得る。
【０３３８】
一部の実施形態では、充填剤、例えば、ラクトース一水和物は約２５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約５００ｍｇ〜約５５０ｍｇの量で存在する。例えば、充填剤、例えば、ラクトース一水和物は約２５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約５００ｍｇ〜約５５０ｍｇの量で存在し得る。
【０３３９】
一部の実施形態では、充填剤、例えば、ラクトース一水和物は約１５ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、または約５００ｍｇの量で存在する。例えば、充填剤、例えば、ラクトース一水和物は約１５ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、または約５００ｍｇの量で存在し得る。一部の実施形態では、充填剤、例えば、ラクトース一水和物は約３３４．２ｍｇの量で存在する。一部の実施形態では、充填剤、例えば、ラクトース一水和物は約２５４．５ｍｇの量で存在する。一部の実施形態では、充填剤、例えば、ラクトース一水和物は約１７４．８ｍｇの量で存在する。一部の実施形態では、充填剤、例えば、ラクトース一水和物は約９５．１ｍｇの量で存在する。一部の実施形態では、充填剤、例えば、ラクトース一水和物は約１５．４ｍｇの量で存在する。
【０３４０】
様々な有用な崩壊剤には、以下に限定されないが、アルギン酸（Ｐｒｏｔａｃｉｄ（商標）、Ｓａｔｉａｌｇｉｎｅ  Ｈ８（商標））、第三リン酸カルシウム（ＴＲＩ−ＴＡＢ（商標））、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＥＣＧ５０５（商標））、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｋｕｃｅｌｌ（商標）、Ｆｉｎｎｆｉｘ（商標）、Ｎｙｍｃｅｌ  Ｔｙｌｏｓｅ  ＣＢ（商標））、コロイド状二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ（商標）、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（商標）、Ｗａｃｋｅｒ  ＨＤＫ（商標））、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（商標）、Ｐｈａｒｍａｃｅｌ  ＸＬ（商標）、Ｐｒｉｍｅｌｌｏｓｅ（商標）、Ｓｏｌｕｔａｂ（商標）、Ｖｉｖａｓｏｌ（商標））、クロスポビドン（Ｃｏｌｌｉｓｏｎ  ＣＬ（商標）、Ｃｏｌｌｉｓｏｎ  ＣＬ−Ｍ（商標）、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬ（商標））、ドキュセートナトリウム、グアーガム（Ｍｅｙｐｒｏｄｏｒ（商標）、Ｍｅｙｐｒｏｆｍ（商標）、Ｍｅｙｐｒｏｇｕａｒ（商標））、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（Ｍａｇｎａｂｉｔｅ（商標）、Ｎｅｕｓｉｌｉｎ（商標）、Ｐｈａｒｍｓｏｒｂ（商標）、Ｖｅｅｇｕｍ（商標））、メチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）、Ｍｅｔｏｌｏｓｅ（商標））、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ（商標）、Ｃｅｏｉｕｓ  ＫＧ（商標）、Ｅｍｃｏｅｌ（商標）、Ｅｔｈｉｓｐｈｅｒｅｓ（商標）、Ｆｉｂｒｏｃｅｌ（商標）、Ｐｈａｒｍａｃｅｌ（商標）、Ｖｉｖａｐｕｒ（商標））、ポビドン（Ｃｏｌｌｉｓｏｎ（商標）、Ｐｌａｓｄｏｎｅ（商標））、アルギン酸ナトリウム（Ｋｅｌｃｏｓｏｌ（商標）、Ｋｅｔｏｎｅ（商標）、Ｐｒｏｔａｎａｌ（商標））、デンプングリコール酸ナトリウム、ポラクリリンカリウム（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＰ８８（商標））、ケイ化微結晶セルロース（ＰｒｏＳｏｔｖ（商標））、デンプン（Ａｙｔｅｘ  Ｐ（商標）、Ｆｌｕｆｔｅｘ  Ｗ（商標）、Ｍｅｌｏｊｅｌ（商標）、Ｍｅｒｉｔｅｎａ（商標）、Ｐａｙｇｅｌ５５（商標）、Ｐｅｒｆｅｃｔａｍｙｌ  Ｄ６ＰＨ（商標）、Ｐｕｒｅ−Ｂｉｎｄ（商標）、Ｐｕｒｅ−Ｃｏｔｅ（商標）、Ｐｕｒｅ−Ｄｅｎｔ（商標）、Ｐｕｒｉｔｙ２１（商標）、Ｐｕｒｉｔｙ８２６（商標）、Ｔａｂｌｅｔ  Ｗｈｉｔｅ（商標））またはアルファ化デンプン（Ｌｙｃａｔａｂ  ＰＧＳ（商標）、Ｍｅｒｉｇｅｌ（商標）、Ｎａｔｉｏｎａｌ７８−１５５１（商標）、Ｐｈａｒｍａ−Ｇｅｌ（商標）、Ｐｒｅｊｅｌ（商標）、Ｓｅｐｉｓｔａｂ  ＳＴ２００（商標）、Ｓｐｒｅｓｓ  Ｂ８２０（商標）、Ｓｔａｒｃｈ  １５００Ｇ（商標）、Ｔａｂｌｉｔｚ（商標）、Ｕｎｉｐｕｒｅ  ＬＤ（商標））、またはそれらの混合物が含まれる。一部の実施形態では、崩壊剤は、約０．１〜９９重量％の量で必要に応じて使用される。一部の実施形態では、崩壊剤は、約０．１〜５０重量％の量で必要に応じて使用される。一部の実施形態では、崩壊剤は、約０．１〜１０重量％の量で必要に応じて使用される。一部の実施形態では、崩壊剤は約０．１ｍｇ〜０．５ｍｇ、０．５ｍｇ〜１ｍｇ、１ｍｇ〜２ｍｇ、２ｍｇ〜２．５ｍｇ、２．５ｍｇ〜５ｍｇ、��ｍｇ〜７．５ｍｇ、７ｍｇ〜９．５ｍｇ、９ｍｇ〜１１．５ｍｇ、１１ｍｇ〜１３．５ｍｇ、１３ｍｇ〜１５．５ｍｇ、１５ｍｇ〜１７．５ｍｇ、１７〜１９．５ｍｇ、１９ｍｇ〜２１．５ｍｇ、２１ｍｇ〜２３．５ｍｇ、２３ｍｇ〜２５．５ｍｇ、２５ｍｇ〜２７．５ｍｇ、２７ｍｇ〜３０ｍｇ、２９ｍｇ〜３１．５ｍｇ、３１ｍｇ〜３３．５ｍｇ、３３ｍｇ〜３５．５ｍｇ、３５ｍｇ〜３７．５ｍｇ、３７ｍｇ〜４０ｍｇ、４０ｍｇ〜４５ｍｇ、４５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜５５ｍｇ、５５ｍｇ〜６０ｍｇ、６０ｍｇ〜６５ｍｇ、６５ｍｇ〜７０ｍｇ、７０ｍｇ〜７５ｍｇ、７５ｍｇ〜８０ｍｇ、８０ｍｇ〜８５ｍｇ、８５ｍｇ〜９０ｍｇ、９０ｍｇ〜９５ｍｇ、または９５ｍｇ〜１００ｍｇの量で存在する。一部の実施形態では、崩壊剤は約０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、７ｍｇ、９ｍｇ、１１ｍｇ、１３ｍｇ、１５ｍｇ、１７ｍｇ、１９ｍｇ、２１ｍｇ、２３ｍｇ、２５ｍｇ、２７．５ｍｇ、３０ｍｇ、３１．５ｍｇ、３３．５ｍｇ、３５．５ｍｇ、３７．５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、または１００ｍｇの量で存在する。
【０３４１】
様々な有用な滑沢剤には、以下に限定されないが、ステアリン酸カルシウム（ＨｙＱｕａｌ（商標））、モノステアリン酸グリセリン（Ｉｍｗｉｔｏｒ（商標）１９１および９００、Ｋｅｓｓｃｏ  ＧＭＳ５（商標）、４５０および６００、Ｍｙｖａｐｌｅｘ  ６００Ｐ（商標）、Ｍｙｖａｔｅｘ（商標）、Ｒｉｔａ  ＧＭＳ（商標）、Ｓｔｅｐａｎ  ＧＭＳ（商標）、Ｔｅｇｉｎ（商標）、Ｔｅｇｉｎ（商標）５０３および５１５、Ｔｅｇｉｎ  ４１００（商標）、Ｔｅｇｉｎ  Ｍ（商標）、Ｕｎｉｍａｔｅ  ＧＭＳ（商標））、ベヘン酸グリセリル（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ８８８  ＡＴＯ（商標））、パルミトステアリン酸グリセリル（Ｐｒｅｃｉｒｏｌ  ＡＴＯ５（商標））、水素化ヒマシ油（Ｃａｓｔｏｒｗａｘ  ＭＰ８０（商標）、Ｃｒｏｄｕｒｅｔ（商標）、Ｃｕｔｉｎａ  ＨＲ（商標）、Ｆａｎｃｏｌ（商標）、Ｓｉｍｕｌｓｏｌ１２９３（商標））、水素化植物油０タイプＩ（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（商標）、Ｄｙｎａｓａｎ  Ｐ６０（商標）、Ｈｙｄｒｏｃｏｔｅ（商標）、Ｌｉｐｏｖｏｌ  ＨＳ−Ｋ（商標）、Ｓｔｅｒｏｔｅｘ  ＨＭ（商標））、ラウリル硫酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、中鎖トリグリセリド（Ｃａｐｔｅｘ３００（商標）、Ｌａｂｒａｆａｃ  ＣＣ（商標）、Ｍｉｇｌｙｏｌ８１０（商標）、Ｎｅｏｂｅｅ  Ｍ５（商標）、Ｎｅｓａｔｏｌ（商標）、Ｗａｇｌｉｎｏｌ  ３／９２８０（商標））、ポロキサマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）、Ｓｙｎｐｅｒｏｎｉｃ（商標））、ポリエチレン５グリコール（Ｃａｒｂｏｗａｘ  Ｓｅｎｔｒｙ（商標）、Ｌｉｐｏ（商標）、Ｌｉｐｏｘｏｌ（商標）、Ｌｕｔｒｏｌ  Ｅ（商標）、Ｐｌｕｒｉｏｌ  Ｅ（商標））、安息香酸ナトリウム（Ａｎｔｉｍｏｌ（商標））、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム（Ｅｌｆａｎ  ２４０（商標）、Ｔｅｘａｐｏｎ  Ｋｌ  ２Ｐ（商標））、フマル酸ステアリルナトリウム（Ｐｒｕｖ（商標））、ステアリン酸（Ｈｙｓｔｒｅｎｅ（商標）、ｉｎｄｕｓｔｒｅｎｅ（商標）、Ｋｏｒｔａｃｉｄ１８９５（商標）、Ｐｒｉｓｔｅｒｅｎｅ（商標））、タルク（Ａｌｔａｉｃ（商標）、Ｌｕｚｅｎａｃ（商標）、Ｌｕｚｅｎａｃ  Ｐｈａｒｍａ（商標）、Ｍａｇｓｉｌ  Ｏｓｍａｎｔｈｕｓ（商標）、０  Ｍａｇｓｉｌ  Ｓｔａｒ（商標）、Ｓｕｐｅｒｉｏｒｅ（商標））、ステアリン酸スクロース（Ｓｕｒｆｈｏｐｅ  ＳＥ  Ｐｈａｒｍａ  Ｄ−１８０３  Ｆ（商標））およびステアリン酸亜鉛（ＨｙＱｕａｌ（商標））またはそれらの混合物が含まれる。好適な滑沢剤の例には、以下に限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、タルク、ベヘン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシドポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ＤＬ−ロイシン、コロイド状シリカ、および当分野で公知の他のものが含まれる。一部の実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
【０３４２】
一部の実施形態では、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムは約０．１〜５重量％の量で存在する。一部の実施形態では、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムは約０．１〜２重量％の量で存在する。一部の実施形態では、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムは約０．１〜１重量％の量で存在する。一部の実施形態では、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムは約０．１〜０．７５重量％の量で存在する。一部の実施形態では、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムは約０．１〜５重量％の量で存在する。一部の実施形態では、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムは約０．２〜５重量％の量で存在する。一部の実施形態では、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムは約０．２〜２重量％の量で存在する。一部の実施形態では、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムは約０．２〜１重量％の量で存在する。一部の実施形態では、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムは約０．２〜０．７５重量％の量で存在する。一部の実施形態では、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムは約０．３重量％の量で存在する。一部の実施形態では、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムは約０．４重量％の量で存在する。一部の実施形態では、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムは約０．５重量％の量で存在する。一部の実施形態では、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムは約０．６重量％の量で存在する。一部の実施形態では、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムは約０．７重量％の量で存在する。一部の実施形態では、滑沢剤は約０．０１ｍｇ〜０．０５ｍｇ、０．０５ｍｇ〜０．１ｍｇ、０．１ｍｇ〜０．２ｍｇ、０．２ｍｇ〜０．２５ｍｇ、０．２５ｍｇ〜０．５ｍｇ、０．５ｍｇ〜０．７５ｍｇ、０．７ｍｇ〜０．９５ｍｇ、０．９ｍｇ〜１．１５ｍｇ、１．１ｍｇ〜１．３５ｍｇ、１．３ｍｇ〜１．５ｍｇ、１．５ｍｇ〜１．７５ｍｇ、１．７５〜１．９５ｍｇ、１．９ｍｇ〜２．１５ｍｇ、２．１ｍｇ〜２．３５ｍｇ、２．３ｍｇ〜２．５５ｍｇ、２．５ｍｇ〜２．７５ｍｇ、２．７ｍｇ〜３．０ｍｇ、２．９ｍｇ〜３．１５ｍｇ、３．１ｍｇ〜３．３５ｍｇ、３．３ｍｇ〜３．５ｍｇ、３．５ｍｇ〜３．７５ｍｇ、３．７ｍｇ〜４．０ｍｇ、４．０ｍｇ〜４．５ｍｇ、４．５ｍｇ〜５．０ｍｇ、５．０ｍｇ〜５．５ｍｇ、５．５ｍｇ〜６．０ｍｇ、６．０ｍｇ〜６．５ｍｇ、６．５ｍｇ〜７．０ｍｇ、７．０ｍｇ〜７．５ｍｇ、７．５ｍｇ〜８．０ｍｇ、８．０ｍｇ〜８．５ｍｇ、８．５ｍｇ〜９．０ｍｇ、９．０ｍｇ〜９．５ｍｇ、または９．５ｍｇ〜１０．０ｍｇの量で存在する。一部の実施形態では、滑沢剤は約０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７ｍｇ、０．９ｍｇ、１．１ｍｇ、１．３ｍｇ、１．５ｍｇ、１．７ｍｇ、１．９ｍｇ、２．ｍｇ、２．３ｍｇ、２．５ｍｇ、２．７５ｍｇ、３．０ｍｇ、３．１ｍｇ、３．３ｍｇ、３．５ｍｇ、３．７ｍｇ、４．０ｍｇ、４．５ｍｇ、５．０ｍｇ、５．５ｍｇ、６．０ｍｇ、６．５ｍｇ、７．０ｍｇ、７．５ｍｇ、８．０ｍｇ、８．５ｍｇ、９．０ｍｇ、９．５ｍｇ、または１０．０ｍｇの量で存在する。
【０３４３】
様々な有用な流動促進剤には、以下に限定されないが、第三リン酸カルシウム（ＴＲＩ−ＴＡＢ（商標））、ケイ酸カルシウム、粉末セルロース（Ｓａｎａｃｅｌ（商標）、Ｓｏｌｋａ−Ｆｌｏｅ（商標））、コロイド状二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ（商標）、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ  Ｍ−５Ｐ（商標）、Ｗａｃｋｅｒ  ＨＤＫ（商標））、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、デンプン（Ｍｅｌｏｊｅｌ（商標）、Ｍｅｒｉｔｅｎａ（商標）、Ｐａｙｇｅｌ  ５５（商標）、Ｐｅｒｆｅｃｔａｍｙｌ  Ｄ６ＰＨ（商標）、Ｐｕｒｅ−Ｂｉｎｄ（商標）、Ｐｕｒｅ−Ｃｏｔｅ（商標）、Ｐｕｒｅ−Ｄｅｎｔ（商標）、Ｐｕｒｅ−Ｇｅｌ（商標）、Ｐｕｒｅ−Ｓｅｔ（商標）、Ｐｕｒｉｔｙ２１（商標）、Ｐｕｒｉｔｙ  ８２６（商標）、Ｔａｂｌｅｔ  Ｗｈｉｔｅ（商標））およびタルク（Ｌｕｚｅｎａｃ  Ｐｈａｒｍａ（商標）、Ｍａｇｓｉｌ  Ｏｓｍａｎｔｈｕｓ（商標）、Ｍａｇｓｉｌ  Ｓｔａｒ（商標）、Ｓｕｐｅｒｉｏｒｅ（商標））、またはそれらの混合物が含まれる。一部の実施形態では、流動促進剤は、約０〜１５重量％の量で必要に応じて使用される。一部の実施形態では、流動促進剤は約０．１ｍｇ〜０．５ｍｇ、０．５ｍｇ〜１ｍｇ、１ｍｇ〜２ｍｇ、２ｍｇ〜２．５ｍｇ、２．５ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜７．５ｍｇ、７ｍｇ〜９．５ｍｇ、９ｍｇ〜１１．５ｍｇ、１１ｍｇ〜１３．５ｍｇ、１３ｍｇ〜１５．５ｍｇ、１５ｍｇ〜１７．５ｍｇ、１７〜１９．５ｍｇ、１９ｍｇ〜２１．５ｍｇ、２１ｍｇ〜２３．５ｍｇ、２３ｍｇ〜２５．５ｍｇ、２５ｍｇ〜２７．５ｍｇ、２７ｍｇ〜３０ｍｇ、２９ｍｇ〜３１．５ｍｇ、３１ｍｇ〜３３．５ｍｇ、３３ｍｇ〜３５．５ｍｇ、３５ｍｇ〜３７．５ｍｇ、３７ｍｇ〜４０ｍｇ、４０ｍｇ〜４５ｍｇ、４５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜５５ｍｇ、５５ｍｇ〜６０ｍｇ、６０ｍｇ〜６５ｍｇ、６５ｍｇ〜７０ｍｇ、７０ｍｇ〜７５ｍｇ、７５ｍｇ〜８０ｍｇ、８０ｍｇ〜８５ｍｇ、８５ｍｇ〜９０ｍｇ、９０ｍｇ〜９５ｍｇ、または９５ｍｇ〜１００ｍｇの量で存在する。一部の実施形態では、流動促進剤は約０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、７ｍｇ、９ｍｇ、１１ｍｇ、１３ｍｇ、１５ｍｇ、１７ｍｇ、１９ｍｇ、２１ｍｇ、２３ｍｇ、２５ｍｇ、２７．５ｍｇ、３０ｍｇ、３１．５ｍｇ、３３．５ｍｇ、３５．５ｍｇ、３７．５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、または１００ｍｇの量で存在する。
【０３４４】
薬学的に許容される界面活性剤には、以下に限定されないが、医薬剤形での使用に好適な、非イオン性界面活性剤とイオン性界面活性剤の両方が含まれる。イオン性界面活性剤は、陰イオン性、陽イオン性または両性イオン性界面活性剤の１種または複数を含むことができる。様々な有用な界面活性剤には、以下に限定されないが、ラウリル硫酸ナトリウム、モノオレイン酸ナトリウム、モノラウリン酸ナトリウム、モノパルミチン酸ナトリウム、モノステアリン酸ナトリウム、またはポリオキシエチレンソルビタンの別のエステル、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム（ＤＯＳＳ）、レシチン、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、コレステロール、ポリオキシエチレンリシン油、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド、ポロキサマー、またはＳＥＰＩＴＲＡＰ（登録商標）８０もしくはＳＥＰＩＴＲＡＰ（登録商標）４０００のような他のいずれかの市販されている共処理された界面活性剤、およびそれらの混合物が含まれる。一部の実施形態では、界面活性剤は、約０〜５重量％の量で必要に応じて使用される。一部の実施形態では、界面活性剤は約０．１ｍｇ〜０．５ｍｇ、０．５ｍｇ〜１ｍｇ、１ｍｇ〜２ｍｇ、２ｍｇ〜２．５ｍｇ、２．５ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜７．５ｍｇ、７ｍｇ〜９．５ｍｇ、９ｍｇ〜１１．５ｍｇ、１１ｍｇ〜１３．５ｍｇ、１３ｍｇ〜１５．５ｍｇ、１５ｍｇ〜１７．５ｍｇ、１７〜１９．５ｍｇ、１９ｍｇ〜２１．５ｍｇ、２１ｍｇ〜２３．５ｍｇ、２３ｍｇ〜２５．５ｍｇ、２５ｍｇ〜２７．５ｍｇ、２７ｍｇ〜３０ｍｇ、２９ｍｇ〜３１．５ｍｇ、３１ｍｇ〜３３．５ｍｇ、３３ｍｇ〜３５．５ｍｇ、３５ｍｇ〜３７．５ｍｇ、３７ｍｇ〜４０ｍｇ、４０ｍｇ〜４５ｍｇ、４５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜５５ｍｇ、５５ｍｇ〜６０ｍｇ、６０ｍｇ〜６５ｍｇ、６５ｍｇ〜７０ｍｇ、７０ｍｇ〜７５ｍｇ、７５ｍｇ〜８０ｍｇ、８０ｍｇ〜８５ｍｇ、８５ｍｇ〜９０ｍｇ、９０ｍｇ〜９５ｍｇ、または９５ｍｇ〜１００ｍｇの量で存在する。一部の実施形態では、界面活性剤は約０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、７ｍｇ、９ｍｇ、１１ｍｇ、１３ｍｇ、１５ｍｇ、１７ｍｇ、１９ｍｇ、２１ｍｇ、２３ｍｇ、２５ｍｇ、２７．５ｍｇ、３０ｍｇ、３１．５ｍｇ、３３．５ｍｇ、３５．５ｍｇ、３７．５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、または１００ｍｇの量で存在する。
崩壊
【０３４５】
崩壊は、経口剤形、例えば錠剤の品質の尺度である。一般に、薬局方（例えば、米国薬局方、英国薬局方、インド薬局方）は、その独自の一連の規格を有しており、崩壊試験を指定している。いくつかの国際的な実在の薬局方は、医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）によって統一が図られており、相互交換可能である。崩壊試験は、固形経口剤形が完全に崩壊するのにかかる時間を見いだすために行われる。崩壊時間は、品質の尺度となり得る。これは、例えば、崩壊事象が、錠剤によって行われる活性物質の放出に対する律速段階であるからである。崩壊時間が遅すぎる場合、それは、活性成分が、ひいては、あまりにもゆっくりと放出される可能性があり、したがって、一旦、摂取されると、身体への活性の提示速度に影響を及ぼす可能性があることを意味する。反対に、崩壊が速すぎる場合、その逆のことが当てはまり得る。
【０３４６】
崩壊試験は、崩壊試験装置を使用して行う。異なる薬局方には、わずかな違いがあるが、基本構成および装置の仕組みは、一般に同じままである。典型的な試験は、以下の通りである。装置は、透明なポリビニル材料または他のプラスチック材料から作製されているバスケットからなる。通常、このバスケットには、チューブが、直径の等しい同じバスケット中へとセットされており、均一なメッシュサイズを有するステンレス鋼製のワイヤメッシュが、そのチューブの各々に固定されている。小さな金属ディスクを使用して、剤形を完全に浸漬させることができる。往復モーターによって、バスケットラックアセンブリの全体が動くことができ、このモーターは、バスケットラックアセンブリの頂点に固定されている。このアセンブリ全体を、崩壊試験が行われる媒体を含有する容器に浸漬する。この容器には、所望の温度まで流体媒体の温度を調節する温度自動調節器が備えられている。
【０３４７】
各剤形に対する崩壊試験は、薬局方に示されている。典型的なタイプの剤形に対して、いくつかの一般試験がある。剤形のタイプおよびそれらの崩壊試験の一部は、以下である：（１）非被覆錠剤  −  この試験は、１分あたり、２９〜３２サイクルで、３７＋／−２Ｃの媒体として蒸留水を使用することができる。試験は、１５分後に完了する。サイクルの終わりにはっきりと分かるコアが存在しない場合（少なくとも５個の錠剤またはカプセル剤の場合）、およびその塊が、浸漬ディスクに粘着していない場合、許容される。（２）被覆錠剤  −  同じ試験手順が採用されてもよいが、操作時間は、３０分間である。（３）腸溶性被覆／胃抵抗性錠剤  −  この試験は、最初に、蒸留水中で行うことができ（室温で、５分間；ＵＳＰ、ならびにＢＰおよびＩＰによる場合、蒸留水ではない）、次に、０．１Ｍ  ＨＣＬ（最大２時間；ＢＰ）中、または疑似胃液（Ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｆｌｕｉｄ）（１時間；ＵＳＰ）、次いで、リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）（１時間；ＢＰ）、または酵素不含の疑似腸液（１時間；ＵＳＰ）中で試験する。（４）チュアブル錠剤  −  崩壊試験（ＢＰおよびＩＰ）、４時間（ＵＳＰ）を免除する。これらは、例示のためのいくつかの例である。
【０３４８】
例示的な崩壊試験は、標準ＵＳＰ＜７０１＞の試験装置を使用する。錠剤を１個ずつ、底部にステンレス鋼製メッシュを含む、崩壊試験器のスロットの６か所に入れる。磁気センサーを錠剤の上部に置く。スロットを入れたバスケットを、３７Ｃで温度制御した水浴に浸ける。このバスケットを、１分あたり２９〜３２サイクルの間で、浴中で上下に動かす。錠剤が一旦、完全に崩壊すると、錠剤の上部のセンサーをメッシュに接触させる。センサーは、錠剤が崩壊した時間を自動的に記録する。
【０３４９】
一部の実施形態では、錠剤は、約３０秒〜約３００秒の崩壊時間を有する。一部の実施形態では、錠剤は、約３０秒〜約２００秒の崩壊時間を有する。一部の実施形態では、錠剤は、約３０秒〜約１５０秒の崩壊時間を有する。一部の実施形態では、錠剤は、約３０秒、約４０秒、約５０秒、約６０秒、約７０秒、約８０秒、約９０秒、約１００秒、約１１０秒、約１２０秒、約１３０秒、約１４０秒、約１５０秒、約１６０秒、約１７０秒、約１８０秒、約１９０秒、約２００秒、約２１０秒、約２２０秒、約２３０秒、約２４０秒、約２５０秒、約２６０秒、約２７０秒、約２８０秒、約２９０秒または約３００秒の崩壊時間を有する。
溶出
【０３５０】
薬物溶出は、全身性吸収の速度に影響する重要な因子となる。医薬製剤の溶出特性を評価するために、様々なｉｎ  ｖｉｔｒｏでの方法が開発されており、薬物生体利用率の直接的評価の代替として溶出試験が時として使用される。例えば、Ｅｍｍａｎｕｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  （２０１０），  ２：３５１  −３６３およびここに引用されている参考文献を参照されたい。溶出試験は、制御された試験条件下で規定の時間にわたり、薬物製品（すなわち、錠剤またはカプセル剤）から放出され、溶出媒体中に溶解したＡＰＩの百分率を測定する。浸漬条件を維持するため、溶出媒体中の薬物の飽和溶解度は、薬物濃度の少なくとも３倍とするべきである。低溶解度化合物の場合、溶出は、時として、非浸漬条件下で決定されてもよい。溶出は、ＡＰＩの特性（例えば、粒子サイズ、結晶形、かさ密度）、薬物製品の組成（例えば、薬物負荷、賦形剤）、製造プロセス（例えば、圧縮力）および貯蔵条件（例えば、温度、湿度）での安定性によって影響を受ける。本明細書に記載されている方法によって調製されるカプセル剤形に、米国薬局方３７、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａｌ  Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、Ｍｄ．、２０１４の試験７１１「Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ」（「ＵＳＰ７１１」）に従って、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶出評価を施し、活性物質が剤形から放出される速度を求めることができ、活性物質の含量は、高速液体クロマトグラフィーによって溶液中で求めることができる。この試験は、経口投与される剤形に関する個々のモノグラフに述べられている溶出要件との適合性を決定するために提供される。この一般章では、投薬単位は、１個の錠剤または１個のカプセルまたは指定量として定義される。本明細書に記載されている装置のタイプのうち、個々のモノグラフに指定されているものを使用する。物品が腸溶被覆されているとラベルが表示している場合、および遅延放出物品に適用されると具体的に述べられていない溶出試験または崩壊試験が個々のモノグラフに含まれている場合、個々のモノグラフにおいて特に断りがない限り、遅延放出剤形に対して示されている手順および解釈が適用される。溶出規格に適合しない硬質または軟質ゼラチンカプセル剤、およびゼラチン被覆錠剤は、以下の通り試験を繰り返す。個々のモノグラフで媒体として、水またはｐＨ６．８未満の媒体が指定されている場合、１０００ｍＬあたり７５０，０００単位またはそれ未満の活性を生じる精製ペプシンを添加した、指定されたものと同じ媒体を使用してもよい。６．８またはそれより高いｐＨを有する媒体の場合、１０００ｍＬあたり１７５０のＵＳＰ単位以下のプロテアーゼ活性を生じるようにパンクレアチンを加えることができる。
【０３５１】
図１２〜１４は、ＵＳＰ溶出評価に使用した装置の例示的な図である。
ＵＳＰ＜７１１＞装置１（バスケット装置）
【０３５２】
アセンブリは、以下を備えることができる：ガラスまたは他の不活性な透明材料から作製された、蓋がされていてもよい容器；モーター；金属製ドライブシャフト；および円筒状バスケット。容器は、任意の都合のよいサイズの好適な水浴中に一部が浸漬されるか、または加熱ジャケットなどの好適なデバイスによって加熱される。水浴または加熱デバイスは、試験中、容器内の温度を３７±０．５に保持し、浴の流体を一定の滑らかな動きで維持することを可能とする。アセンブリが置かれている環境を含め、アセンブリのどの部分も、滑らかに回転する撹拌エレメントによるものを超える有意な運動、撹拌および振動に寄与しない。試験中、検体および撹拌エレメントの観察を可能とする装置が好ましい。容器は、半球形の底部、ならびに以下の寸法および容量のうちの１つを有する円筒状とすることができる：公称容量１Ｌの場合、高さは１６０ｍｍ〜２１０ｍｍとすることができ、その内径は９８ｍｍ〜１０６ｍｍとすることができる；２Ｌの公称容量の場合、高さは２８０ｍｍ〜３００ｍｍとすることができ、その内径は９８ｍｍ〜１０６ｍｍとすることができる；また、公称容量４Ｌの場合、高さは２８０ｍｍ〜３００ｍｍとすることができ、その内径は１４５ｍｍ〜１５５ｍｍとすることができる。その側面は上部にフランジが付いている。取り付けられた蓋は、蒸発を遅らせるために使用されてもよい。シャフトはその軸がいずれの点でも容器の垂直軸から２ｍｍ以下となり、結果に影響を及ぼし得る有意な揺動なく、滑らかに回転するような位置にあることができる。シャフトの回転速度を選択し、個々のモノグラフに示されている指定速度を±４％以内に維持することを可能とする速度調節デバイスを使用することができる。
【０３５３】
撹拌エレメントのシャフトおよびバスケット構成要素は、ステンレス鋼タイプ３１６、または他の不活性材料から製造することができる。約０．０００１インチ（２．５μｍ）の厚さの金コーティングを有するバスケットを使用してもよい。投薬単位は、各試験の開始時に乾燥バスケットに入れることができる。試験中、容器の内底とバスケットの底部との間の距離は、２５±２ｍｍに維持することができる。
ＵＳＰ＜７１１＞装置２（パドル装置）
【０３５４】
ブレードおよびシャフトから形成されるパドルが撹拌エレメントとして使用されること以外、装置１からのアセンブリを使用する。シャフトはその軸がいずれの点でも容器の垂直軸から２ｍｍ以下となり、結果に影響を及ぼし得る有意な揺動なく、滑らかに回転するような位置にある。ブレードの垂直中心線は、ブレードの底部がシャフトの底部とぴったり重なるようシャフトの軸を通る。パドルは図４０に示されている仕様に適合するものである。試験中、ブレードの底部と容器の内底との距離は２５±２ｍｍに維持する。金属製の、または好適には不活性な剛性ブレードおよびシャフトが、単一実体を構成する。好適な２つの部分の取り外しできる設計を使用することができ、但し、試験中にアセンブリは強固な係合を維持することを条件とする。パドルブレードおよびシャフトは、それらを不活性にするよう、好適なコーティング剤で被覆されていてもよい。投薬単位は、ブレードの回転が始まる前に、容器の底部に浸漬させることが可能である。数ターン以下のワイヤらせんなどの非反応性材料の緩い小片を、そうでなければ浮く投薬単位に付着させてもよい。代替のシンカーデバイスが図４１に示されている。他の検証済みシンカーデバイスが使用されてもよい。
【０３５５】
試験品と参照製品とを比較する場合、溶出プロファイルは、類似性因子（ｆ２）を使用して比較することができる。類似性因子は、二乗誤差の和の逆数平方根対数変換であり、２曲線間の溶出パーセント（％）の類似性の測定値である。ｆ２値が５０と等しいか、またはこれより大きい場合、２つの溶出プロファイルは同様と見なすことができる。
ｆ２＝５０・ｌｏｇ｛［１＋（ｌ／ｎ）Σｔ＝１ｎ（Ｒｔ−Ｔｔ）２］−０．５・１００｝
【０３５６】
一部の態様では、溶出速度は、ＵＳＰ７１１、装置２に開示されている、標準的なＵＳＰ２回転パドル装置によって測定する。一部の実施形態では、剤形を、緩衝剤、例えば、リン酸塩、ＨＣｌ、酢酸塩、ホウ酸塩、炭酸塩またはクエン酸塩の緩衝剤を含有する溶液に加える。一部の実施形態では、剤形を、溶出媒体の所望のプロテアーゼ活性をもたらす量の酵素を含む、緩衝剤、例えば、リン酸塩、ＨＣｌ、酢酸塩、ホウ酸塩、炭酸塩またはクエン酸塩の緩衝剤を含有する溶液に加える。一部の実施形態では、試験の開始（例えば、装置への剤形の挿入）後の適当な時間で、試験媒体からろ過した一定分量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によってニラパリブに関して分析する。溶出結果は、時間に対して溶出した、試験したニラパリブの総用量のパーセントとして報告する。
【０３５７】
一部の態様では、溶出速度は、ＵＳＰ７１１、装置２に開示されている、標準的なＵＳＰ２回転式パドル装置によって測定する。一部の実施形態では、剤形を緩衝剤、例えば、リン酸塩、ＨＣｌ、酢酸塩、ホウ酸塩、炭酸塩またはクエン酸塩の緩衝剤を含有する溶液に加える。一部の実施形態では、剤形を、ｐＨ２〜１３、３〜１２、４〜１０、５〜９、６〜８、４．１〜５．５、または５．８〜８．８を有する溶液、例えば、ｐＨ２、３、３．５、４、４．１、５、５．８、６、７、７．２、７．５、８、８．３、８．８、９、１０、１１、１２または１３を有する溶液に加える。一部の実施形態では、剤形を、所望のプロテアーゼ活性をもたらす量の酵素を含む、緩衝剤、例えば、リン酸塩、ＨＣｌ、酢酸塩、ホウ酸塩、炭酸塩またはクエン酸塩の緩衝剤を含有する溶液に加える。一部の実施形態では、試験の開始（例えば、装置への剤形の挿入）後の適当な時間で、試験媒体からろ過した一定分量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によってニラパリブに関して分析する。溶出結果は、時間に対して溶出した、試験したニラパリブの総用量の割合として報告する。本明細書に記載されている組成物の溶出速度は一定となり得、例えば、組成物の溶出は、５、１０、１５、３０、４５、６０または９０分で、少なくとも９０％、９５％、９８％、９９％または１００％となり得る。
【０３５８】
一部の実施形態では、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価において、５分間で２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％以上のニラパリブを溶解する。一部の実施形態では、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、１０分間で２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％以上のニラパリブを溶解する。
【０３５９】
一部の実施形態では、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、１５分間で２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％以上のニラパリブを溶解する。
【０３６０】
一部の実施形態では、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、３０分間で２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％以上のニラパリブを溶解する。
【０３６１】
一部の実施形態では、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、４５分間で２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％以上のニラパリブを溶解する。
【０３６２】
一部の実施形態では、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、６０分間で２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％以上のニラパリブを溶解する。
【０３６３】
一部の実施形態では、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、９０分間で２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％以上のニラパリブを溶解する。
【０３６４】
一部の実施形態では、２５℃／６０％ＲＨで３か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価において、５分間で５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％以上のニラパリブを溶解する。
【０３６５】
一部の実施形態では、２５℃／６０％ＲＨで３か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、１０分間で５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％以上のニラパリブを溶解する。一部の実施形態では、２５℃／６０％ＲＨで３か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、１５分間で５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％以上のニラパリブを溶解する。
【０３６６】
一部の実施形態では、２５℃／６０％ＲＨで３か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、３０分間で５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％以上のニラパリブを溶解する。一部の実施形態では、２５℃／６０％ＲＨで３か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、１０分間で５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％以上のニラパリブを溶解する。
【０３６７】
一部の実施形態では、２５℃／６０％ＲＨで３か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、６０分間で５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％以上のニラパリブを溶解する。一部の実施形態では、２５℃／６０％ＲＨで３か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、９０分間で５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％以上のニラパリブを溶解する。
【０３６８】
一部の実施形態では、２５℃／６０％ＲＨで６か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、５分間で５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％以上のニラパリブを溶解する。一部の実施形態では、２５℃／６０％ＲＨで６か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、１０分間で５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％以上のニラパリブを溶解する。
【０３６９】
一部の実施形態では、２５℃／６０％ＲＨで６か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、１５分間で５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％以上のニラパリブを溶解する。一部の実施形態では、２５℃／６０％ＲＨで６か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、３０分間で５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％以上のニラパリブを溶解する。
【０３７０】
一部の実施形態では、２５℃／６０％ＲＨで６か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、１０分間で５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％以上のニラパリブを溶解する。
【０３７１】
一部の実施形態では、２５℃／６０％ＲＨで６か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、６０分間で５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％以上のニラパリブを溶解する。一部の実施形態では、２５℃／６０％ＲＨで６か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、９０分間で５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％以上のニラパリブを溶解する。
【０３７２】
一部の実施形態では、２５℃／６０％ＲＨで９か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、５分間で５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％以上のニラパリブを溶解する。一部の実施形態では、２５℃／６０％ＲＨで９か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、１０分間で５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％以上のニラパリブを溶解する。
【０３７３】
一部の実施形態では、２５℃／６０％ＲＨで９か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、１５分間で５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％以上のニラパリブを溶解する。一部の実施形態では、２５℃／６０％ＲＨで９か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、３０分間で５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％以上のニラパリブを溶解する。
【０３７４】
一部の実施形態では、２５℃／６０％ＲＨで９か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、１０分間で５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％以上のニラパリブを溶解する。一部の実施形態では、２５℃／６０％ＲＨで９か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、６０分間で５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％以上のニラパリブを溶解する。
【０３７５】
一部の実施形態では、２５℃／６０％ＲＨで９か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、９０分間で５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％以上のニラパリブを溶解する。一部の実施形態では、２５℃／６０％ＲＨで１２か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、５分間で５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％以上のニラパリブを溶解する。
【０３７６】
一部の実施形態では、２５℃／６０％ＲＨで１２か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、１０分間で５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％以上のニラパリブを溶解する。一部の実施形態では、２５℃／６０％ＲＨで１２か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、１５分間で５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％以上のニラパリブを溶解する。
【０３７７】
一部の実施形態では、２５℃／６０％ＲＨで１２か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、３０分間で５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％以上のニラパリブを溶解する。一部の実施形態では、２５℃／６０％ＲＨで１２か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、１０分間で５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％以上のニラパリブを溶解する。
【０３７８】
一部の実施形態では、２５℃／６０％ＲＨで１２か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、６０分間で５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％以上のニラパリブを溶解する。一部の実施形態では、２５℃／６０％ＲＨで１２か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、９０分間で５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％以上のニラパリブを溶解する。
【０３７９】
一部の実施形態では、２５℃／６０％ＲＨで２４か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、５分間で５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％以上のニラパリブを溶解する。一部の実施形態では、２５℃／６０％ＲＨで２４か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、１０分間で５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％以上のニラパリブを溶解する。
【０３８０】
一部の実施形態では、２５℃／６０％ＲＨで２４か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、１５分間で５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％以上のニラパリブを溶解する。一部の実施形態では、２５℃／６０％ＲＨで２４か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、３０分間で５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％以上のニラパリブを溶解する。一部の実施形態では、２５℃／６０％ＲＨで２４か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、１０分間で５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％以上のニラパリブを溶解する。一部の実施形態では、２５℃／６０％ＲＨで２４か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、６０分間で５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％以上のニラパリブを溶解する。一部の実施形態では、２５℃／６０％ＲＨで２４か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、９０分間で５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％以上のニラパリブを溶解する。一部の実施形態では、２５℃／６０％ＲＨで３６か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、５分間で５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％以上のニラパリブを溶解する。一部の実施形態では、２５℃／６０％ＲＨで３６か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、１０分間で５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％以上のニラパリブを溶解する。一部の実施形態では、２５℃／６０％ＲＨで３６か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、１５分間で５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％以上のニラパリブを溶解する。一部の実施形態では、２５℃／６０％ＲＨで３６か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、３０分間で５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％以上のニラパリブを溶解する。
【０３８１】
一部の実施形態では、２５℃／６０％ＲＨで３６か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、１０分間で５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％以上のニラパリブを溶解する。一部の実施形態では、２５℃／６０％ＲＨで３６か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、６０分間で５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％以上のニラパリブを溶解する。
【０３８２】
一部の実施形態では、２５℃／６０％ＲＨで３６か月間貯蔵した後に、本明細書に記載の実施形態のいずれかの固体剤形は、溶出評価の条件下で、９０分間で５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％以上のニラパリブを溶解する。
安定性
【０３８３】
一部の実施形態では、本明細書において開示されている医薬組成物は、少なくとも約３０日間、約６０日間、約９０日間、約６か月間、約１年間、約１８か月間、約２年間、約３年間、約４年間、または約５年間、安定であり、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定すると、例えば、医薬組成物中の活性医薬剤の約８０％〜１００％、例えば、約８０％、約９０％、約９５％または約１００％が安定である。一部の実施形態では、本明細書において開示されている医薬組成物中のニラパリブまたは薬学的に許容されるその塩（例えば、ニラパリブトシル酸塩一水和物）の約８０％〜１００％（例えば、約９０％〜１００％または約９５〜１００％）が、少なくとも約３０、約６０、約９０、約１８０、約３６０、約５４０または約７２０日間、例えば、９０日より長い間、安定であり、これはＨＰＬＣにより測定することができる。一部の実施形態では、ニラパリブまたは薬学的に許容されるその塩（例えば、ニラパリブトシル酸塩一水和物）の約８０％、約８５％、約９０％、約９５％または約１００％（例えば、約９５％）が、３０日間またはそれより長い間、安定であり、これはＨＰＬＣにより測定することができる。
【０３８４】
一部の実施形態では、本明細書において開示されている医薬組成物は、少なくとも約３０日間、約６０日間、約９０日間、約６か月間、約１年間、約１８か月間、約２年間、約３年間、約４年間または約５年間、粒子サイズ分布に関して安定であり、例えば、本医薬組成物の約８０％〜１００％、例えば、約８０％、約９０％、約９５％または約１００％が粒子サイズ分布に関して安定である。一部の実施形態では、固体経口剤形の本明細書に記載の安定ニラパリブ粒子は、室温（約１５℃〜約２５℃）での約３、６、９、１２、２４または３６か月の貯蔵まで５０％より多くの有効粒子サイズの増大を示さない。一部の実施形態では、固体経口剤形の本明細書に記載の安定ニラパリブ粒子は、室温（約１５℃〜約２５℃）での約３、６、９、１２、２４または３６か月の貯蔵まで６０％より多くの有効粒子サイズの増大を示さない。一部の実施形態では、固体経口剤形の本明細書に記載の安定ニラパリブ粒子は、室温（約１５℃〜約２５℃）での約３、６、９、１２、２４または３６か月の貯蔵まで７０％より多くの有効粒子サイズの増大を示さない。一部の実施形態では、固体経口剤形の本明細書に記載の安定ニラパリブ粒子は、室温（約１５℃〜約２５℃）での約３、６、９、１２、２４または３６か月の貯蔵まで８０％より多くの有効粒子サイズの増大を示さない。一部の実施形態では、固体経口剤形の本明細書に記載の安定ニラパリブ粒子は、室温（約１５℃〜約２５℃）での約３、６、９、１２、２４または３６か月の貯蔵まで９０％より多くの有効粒子サイズの増大を示さない。一部の実施形態では、固体経口剤形の本明細書に記載の安定ニラパリブ粒子は、室温（約１５℃〜約２５℃）での約３、６、９、１２、２４または３６か月の貯蔵まで９５％より多くの有効粒子サイズの増大を示さない。
【０３８５】
一部の実施形態では、固体経口剤形の本明細書に記載の安定ニラパリブ粒子は、約１５℃〜３０℃、１５℃〜４０℃、または１５℃〜５０℃での３、６、９、１２、２４または３６か月の貯蔵まで５０％より多くの有効粒子サイズの増大を示さない。一部の実施形態では、固体経口剤形の本明細書に記載の安定ニラパリブ粒子は、約１５℃〜３０℃、１５℃〜４０℃、または１５℃〜５０℃での３、６、９、１２、２４または３６か月の貯蔵まで６０％より多くの有効粒子サイズの増大を示さない。一部の実施形態では、固体経口剤形の本明細書に記載の安定ニラパリブ粒子は、約１５℃〜３０℃、１５℃〜４０℃、または１５℃〜５０℃での３、６、９、１２、２４または３６か月の貯蔵まで７０％より多くの有効粒子サイズの増大を示さない。一部の実施形態では、固体経口剤形の本明細書に記載の安定ニラパリブ粒子は、約１５℃〜３０℃、１５℃〜４０℃、または１５℃〜５０℃での３、６、９、１２、２４または３６か月の貯蔵まで８０％より多くの有効粒子サイズの増大を示さない。一部の実施形態では、固体経口剤形の本明細書に記載の安定ニラパリブ粒子は、約１５℃〜３０℃、１５℃〜４０℃、または１５℃〜５０℃での３、６、９、１２、２４または３６か月の貯蔵まで９０％より多くの有効粒子サイズの増大を示さない。一部の実施形態では、固体経口剤形の本明細書に記載の安定ニラパリブ粒子は、約１５℃〜３０℃、１５℃〜４０℃、または１５℃〜５０℃での３、６、９、１２、２４または３６か月の貯蔵まで９５％より多くの有効粒子サイズの増大を示さない。
【０３８６】
一部の実施形態では、本明細書において開示されている医薬組成物は、少なくとも約３０日間、約６０日間、約９０日間、約６か月間、約１年間、約１８か月間、約２年間、約３年間、約４年間または約５年間、化合物変性に関して安定であり、例えば、本医薬組成物中の活性医薬剤の約８０％〜１００％、例えば、約８０％、約９０％、約９５％または約１００％が安定である。安定性は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定することができる。一部の実施形態では、本明細書において開示されている医薬組成物中のニラパリブまたは薬学的に許容されるその塩（例えば、ニラパリブトシル酸塩一水和物）の約８０％〜１００％（例えば、約９０％〜１００％または約９５〜１００％）が、少なくとも約３０、約６０、約９０、約１８０、約３６０、約５４０または約７２０日間、例えば、９０日より長い間、安定である。一部の実施形態では、ニラパリブまたは薬学的に許容されるその塩（例えば、ニラパリブトシル酸塩一水和物）の約８０％、約８５％、約９０％、約９５％または約１００％（例えば、約９５％）が、３０日間またはそれより長い間、化合物変性に関して安定である。各場合において、安定性は、ＨＰＬＣまたは当分野において公知の別の方法によって測定することができる。固形剤形の化学的貯蔵安定性を評価する方法は、文献に記載されている。例えば、Ｓ．  Ｔ．  Ｃｏｌｇａｎ，  Ｔ．  Ｊ．  Ｗａｔｓｏｎ，  Ｒ．  Ｄ．  Ｗｈｉｐｐｌｅ，  Ｒ．  Ｎｏｓａｌ，  Ｊ．  Ｖ．  Ｂｅａｍａｎ，  Ｄ．  Ｄｅ  Ａｎｔｏｎｉｓ，  ”Ｔｈｅ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｒｉｓｋ  Ｂａｓｅｄ  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ｔｏ  Ｄｒｕｇ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ”  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｉｎｎｏｖ．  ７：２０５−２０１３  （２０１２）；  Ｗａｔｅｒｍａｎ  ＫＣ，  Ｃａｒｅｌｌａ  ＡＪ，  Ｇｕｍｋｏｗｓｋｉ  ＭＪ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｐｒｏｔｏｃｏｌ  ａｎｄ  ｄａｔａ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｆｏｒ  ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ  ｓｈｅｌｆ−ｌｉｆｅ  ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｏｌｉｄ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ．  Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ  ２００７；  ２４（４）：７８０−９０；およびＳ．  Ｔ．  Ｃｏｌｇａｎ，  Ｒ．  Ｊ．  Ｔｉｍｐａｎｏ，  Ｄ．  Ｄｉａｚ，  Ｍ．  Ｒｏｂｅｒｔｓ，  Ｒ．  Ｗｅａｖｅｒ，  Ｋ．  Ｒｙａｎ，  Ｋ．  Ｆｉｅｌｄｓ，  Ｇ．  Ｓｃｒｉｖｅｎｓ，  Ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ  ｆｏｒ  Ｌｅａｎ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ”  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｉｎｎｏｖ．  ９：２５９−２７１  （２０１４）を参照されたい。
【０３８７】
一部の実施形態では、本明細書に記載されている医薬製剤は、貯蔵条件（例えば、室温）下、少なくとも約１日間、少なくとも約２日間、少なくとも約３日間、少なくとも約４日間、少なくとも約５日間、少なくとも約６日間、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約５週間、少なくとも約６週間、少なくとも約７週間、少なくとも約８週間、少なくとも約３か月間、少なくとも約４か月間、少なくとも約５か月間、少なくとも約６か月間、少なくとも約７か月間、少なくとも約８か月間、少なくとも約９か月間、少なくとも約１０か月間、少なくとも約１１か月間、少なくとも約１２か月間、少なくとも約２４か月間、または少なくとも約３６か月間のいずれかの期間にわたり、化合物の分解に関して安定である（例えば、３０％未満の分解、２５％未満の分解、２０％未満の分解、１５％未満の分解、１０％未満の分解、８％未満の分解、５％未満の分解、３％未満の分解、２％未満の分解、または５％未満の分解）。一部の実施形態では、本明細書に記載されている製剤は、少なくとも約１週間の期間にわたり、化合物の分解に関して安定である。一部の実施形態では、本明細書に記載されている製剤は、少なくとも約１か月間の期間にわたり、化合物の分解に関して安定である。一部の実施形態では、本明細書に記載されている製剤は、少なくとも約３か月間の期間にわたり、化合物の分解に関して安定である。一部の実施形態では、本明細書に記載されている製剤は、少なくとも約６か月間の期間にわたり、化合物の分解に関して安定である。一部の実施形態では、本明細書に記載されている製剤は、少なくとも約９か月間の期間にわたり、化合物の分解に関して安定である。一部の実施形態では、本明細書に記載されている製剤は、少なくとも約１２か月間の期間にわたり、化合物の分解に関して安定である。
【０３８８】
加速劣化条件下を含めた、貯蔵中の固形剤形の化学安定性を評価する方法は、文献に記載されている。例えば、Ｓ．  Ｔ．  Ｃｏｌｇａｎ，  Ｔ．  Ｊ．  Ｗａｔｓｏｎ，  Ｒ．  Ｄ．  Ｗｈｉｐｐｌｅ，  Ｒ．  Ｎｏｓａｌ，  Ｊ．  Ｖ．  Ｂｅａｍａｎ，  Ｄ．  Ｄｅ  Ａｎｔｏｎｉｓ，  ”Ｔｈｅ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｒｉｓｋ  Ｂａｓｅｄ  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ｔｏ  Ｄｒｕｇ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ”  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｉｎｎｏｖ．  ７：２０５−２０１３  （２０１２）；  Ｗａｔｅｒｍａｎ  ＫＣ，  Ｃａｒｅｌｌａ  ＡＪ，  Ｇｕｍｋｏｗｓｋｉ  ＭＪ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｐｒｏｔｏｃｏｌ  ａｎｄ  ｄａｔａ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｆｏｒ  ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ  ｓｈｅｌｆ−ｌｉｆｅ  ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｏｌｉｄ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ．  Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ  ２００７；  ２４（４）：７８０−９０；およびＳ．  Ｔ．  Ｃｏｌｇａｎ，  Ｒ．  Ｊ．  Ｔｉｍｐａｎｏ，  Ｄ．  Ｄｉａｚ，  Ｍ．  Ｒｏｂｅｒｔｓ，  Ｒ．  Ｗｅａｖｅｒ，  Ｋ．  Ｒｙａｎ，  Ｋ．  Ｆｉｅｌｄｓ，  Ｇ．  Ｓｃｒｉｖｅｎｓ，  Ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ  ｆｏｒ  Ｌｅａｎ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ”  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｉｎｎｏｖ．  ９：２５９−２７１  （２０１４）を参照されたい。貯蔵中の固形剤形の化学安定性はまた、医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）または世界保健機関（ＷＨＯ）によって記され得る。
【０３８９】
医薬組成物が使用および／または貯蔵されるよう意図されている世界の地域に応じて、安定性調査は、その国の気候条件に従い行われてもよい。世界は、一般に、５つの異なるゾーン：温帯、地中海性／亜熱帯、高温乾燥帯、高温多湿／熱帯、および高温／超多湿（ｈｏｔ／ｈｉｇｈｅｒ  ｈｕｍｉｄｉｔｙ）帯に分けられる。当業者は、特定の気候ゾーンにおいて試験するための適切な条件を決定することができる。
【０３９０】
一部の実施形態では、本発明は、ニラパリブおよび薬学的に許容される担体を含む経口剤形を提供し、ここで、剤形は、５℃での１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％０．００５重量％、または０．００１重量％未満の１つまたは複数の分解生成物、例えば、１つまたは複数のニラパリブ分解生成物、の形成を呈する。一部の実施形態では、本発明は、ニラパリブおよび薬学的に許容される担体を含む経口剤形を提供し、ここで、剤形は、２５℃かつ６０％相対湿度（ＲＨ）での１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％０．００５重量％、または０．００１重量％未満の１つまたは複数の分解生成物、例えば、１つまたは複数のニラパリブ分解生成物、の形成を呈する。一部の実施形態では、本発明は、ニラパリブおよび薬学的に許容される担体を含む経口剤形を提供し、ここで、剤形は、３０℃かつ６５％相対湿度（ＲＨ）での１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％０．００５重量％、または０．００１重量％未満の１つまたは複数の分解生成物、例えば、１つまたは複数のニラパリブ分解生成物、の形成を呈する。一部の実施形態では、本発明は、ニラパリブおよび薬学的に許容される担体を含む経口剤形を提供し、ここで、剤形は、４０℃かつ７５％相対湿度（ＲＨ）での１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％０．００５重量％、または０．００１重量％未満の１つまたは複数の分解生成物、例えば、１つまたは複数のニラパリブ分解生成物、の形成を呈する。
【０３９１】
一部の実施形態では、本発明は、ニラパリブおよび薬学的に許容される担体を含む経口剤形を提供し、ここで、剤形は、５℃での１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％０．００５重量％、または０．００１重量％未満の不純物（例えば、本明細書に記載の例示的な不純物）の形成を呈する。一部の実施形態では、本発明は、ニラパリブおよび薬学的に許容される担体を含む経口剤形を提供し、ここで、剤形は、２５℃かつ６０％相対湿度（ＲＨ）での１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％０．００５重量％、または０．００１重量％未満の公知の不純物の形成を呈する。一部の実施形態では、本発明は、ニラパリブおよび薬学的に許容される担体を含む経口剤形を提供し、ここで、剤形は、３０℃かつ６５％相対湿度（ＲＨ）での１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％０．００５重量％、または０．００１重量％未満の公知の不純物の形成を呈する。一部の実施形態では、本発明は、ニラパリブおよび薬学的に許容される担体を含む経口剤形を提供し、ここで、剤形は、４０℃かつ７５％相対湿度（ＲＨ）での１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％０．００５重量％、または０．００１重量％未満の公知の不純物の形成を呈する。
【０３９２】
一部の実施形態では、本発明は、ニラパリブおよび薬学的に許容される担体を含む経口剤形を提供し、ここで、剤形は、５℃．での１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０５重量％、０．０２５重量％、または０．００１重量％未満の任意の単一の不特定の分解生成物、例えば、任意の単一の不特定のニラパリブ分解生成物の形成を呈する。一部の実施形態では、本発明は、ニラパリブおよび薬学的に許容される担体を含む経口剤形を提供し、ここで、剤形は、２５℃かつ６０％相対湿度（ＲＨ）での１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０５重量％、０．０２５重量％、または０．００１重量％未満の任意の単一の不特定の分解生成物、例えば、任意の単一の不特定のニラパリブ分解生成物の形成を呈する。一部の実施形態では、本発明は、ニラパリブおよび薬学的に許容される担体を含む経口剤形を提供し、ここで、剤形は、３０℃かつ６５％相対湿度（ＲＨ）での１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０５重量％、０．０２５重量％、または０．００１重量％未満の任意の単一の不特定の分解生成物、例えば、任意の単一の不特定のニラパリブ分解生成物の形成を呈する。一部の実施形態では、本発明は、ニラパリブおよび薬学的に許容される担体を含む経口剤形を提供し、ここで、剤形は、４０℃かつ７５％相対湿度（ＲＨ）での１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０５重量％、０．０２５重量％、または０．００１重量％未満の任意の単一の不特定の分解生成物、例えば、任意の単一の不特定のニラパリブ分解生成物の形成を呈する。
【０３９３】
一部の実施形態では、本発明は、ニラパリブおよび薬学的に許容される担体を含む経口剤形を提供し、ここで、剤形は、５°Ｃでの１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に３．０重量％、２．５重量％、２．０重量％、１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０５重量％、０．０２５重量％、または０．００１重量％未満の全分解生成物、例えば、全ニラパリブ分解生成物の形成を呈する。一部の実施形態では、本発明は、ニラパリブおよび薬学的に許容される担体を含む経口剤形を提供し、ここで、剤形は、２５℃かつ６０％相対湿度（ＲＨ）での１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０５重量％、０．０２５重量％、または０．００１重量％未満の全分解生成物、例えば、全ニラパリブ分解生成物の形成を呈する。一部の実施形態では、本発明は、ニラパリブおよび薬学的に許容される担体を含む経口剤形を提供し、ここで、剤形は、３０℃かつ６５％相対湿度（ＲＨ）での１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０５重量％、０．０２５重量％、または０．００１重量％未満の全分解生成物、例えば、全ニラパリブ分解生成物の形成を呈する。一部の実施形態では、本発明は、ニラパリブおよび薬学的に許容される担体を含む経口剤形を提供し、ここで、剤形は、４０℃かつ７０％相対湿度（ＲＨ）での１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０５重量％、０．０２５重量％、または０．００１重量％未満の全分解生成物、例えば、全ニラパリブ分解生成物の形成を呈する。
【０３９４】
一態様では、それを必要とする対象に投与する場合にポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害する有効量のニラパリブを含む錠剤を構成する組成物であって、錠剤が、以下：ａ）錠剤が、０．２重量％未満の任意の単一のニラパリブ分解生成物を含むこと；ｂ）錠剤が、４０℃および７５％の相対湿度（ＲＨ）で１か月間、貯蔵した後に、０．２重量％未満の任意の単一のニラパリブ分解生成物を含むこと；およびｃ）錠剤が、４０℃および７５％の相対湿度（ＲＨ）で２か月間、貯蔵した後に、０．２重量％未満の任意の単一のニラパリブ分解生成物を含むことのうちの少なくとも１つを有する、組成物が本明細書において提供される。
【０３９５】
一部の実施形態では、錠剤は、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％、０．００５重量％、または０．００１重量％未満の任意の単一のニラパリブ分解生成物を含む。一部の実施形態では、錠剤は、４０℃かつ７５％相対湿度（ＲＨ）での１か月間の貯蔵後に０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％、０．００５重量％、または０．００１重量％未満の任意の単一のニラパリブ分解生成物を含む。一部の実施形態では、錠剤は、４０℃かつ７５％相対湿度（ＲＨ）での２か月間の貯蔵後に０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％、０．００５重量％、または０．００１重量％未満の任意の単一のニラパリブ分解生成物を含む。
【０３９６】
一部の実施形態では、錠剤は、約０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％、０．００５重量％、または０．００１重量％の任意の単一のニラパリブ分解生成物を含む。一部の実施形態では、錠剤は、４０℃かつ７５％相対湿度（ＲＨ）での１か月間の貯蔵後に約０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％、０．００５重量％、または０．００１重量％の任意の単一のニラパリブ分解生成物を含む。一部の実施形態では、錠剤は、４０℃かつ７５％相対湿度（ＲＨ）での２か月間の貯蔵後に約０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％、０．００５重量％、または０．００１重量％の任意の単一のニラパリブ分解生成物を含む。
【０３９７】
一部の実施形態では、本発明は、ニラパリブおよび薬学的に許容される担体を含む経口剤形を提供し、ここで、剤形は、５℃での１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％０．００５重量％、または０．００１重量％未満の１つまたは複数の分解生成物、例えば、１つまたは複数のニラパリブ分解生成物、の形成を呈する。一部の実施形態では、本発明は、ニラパリブおよび薬学的に許容される担体を含む経口剤形を提供し、ここで、剤形は、２５℃かつ６０％相対湿度（ＲＨ）での１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％０．００５重量％、または０．００１重量％未満の１つまたは複数の分解生成物、例えば、１つまたは複数のニラパリブ分解生成物、の形成を呈する。一部の実施形態では、本発明は、ニラパリブおよび薬学的に許容される担体を含む経口剤形を提供し、ここで、剤形は、３０℃かつ６５％相対湿度（ＲＨ）での１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％０．００５重量％、または０．００１重量％未満の１つまたは複数の分解生成物、例えば、１つまたは複数のニラパリブ分解生成物、の形成を呈する。一部の実施形態では、本発明は、ニラパリブおよび薬学的に許容される担体を含む経口剤形を提供し、ここで、剤形は、４０℃かつ７５％相対湿度（ＲＨ）での１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％０．００５重量％、または０．００１重量％未満の１つまたは複数の分解生成物、例えば、１つまたは複数のニラパリブ分解生成物、の形成を呈する。
【０３９８】
一部の実施形態では、ニラパリブの全不純物または分解生成物の１つまたは複数の量は、約０．０１ｍｇ〜０．０５ｍｇ、０．０５ｍｇ〜０．１ｍｇ、０．１ｍｇ〜０．２ｍｇ、０．２ｍｇ〜０．２５ｍｇ、０．２５ｍｇ〜０．５ｍｇ、０．５ｍｇ〜０．７５ｍｇ、０．７ｍｇ〜０．９５ｍｇ、０．９ｍｇ〜１．１５ｍｇ、１．１ｍｇ〜１．３５ｍｇ、１．３ｍｇ〜１．５ｍｇ、１．５ｍｇ〜１．７５ｍｇ、１．７５〜１．９５ｍｇ、１．９ｍｇ〜２．１５ｍｇ、２．１ｍｇ〜２．３５ｍｇ、２．３ｍｇ〜２．５５ｍｇ、２．５ｍｇ〜２．７５ｍｇ、２．７ｍｇ〜３．０ｍｇ、２．９ｍｇ〜３．１５ｍｇ、３．１ｍｇ〜３．３５ｍｇ、３．３ｍｇ〜３．５ｍｇ、３．５ｍｇ〜３．７５ｍｇ、３．７ｍｇ〜４．０ｍｇ、４．０ｍｇ〜４．５ｍｇ、４．５ｍｇ〜５．０ｍｇ、５．０ｍｇ〜５．５ｍｇ、５．５ｍｇ〜６．０ｍｇ、６．０ｍｇ〜６．５ｍｇ、６．５ｍｇ〜７．０ｍｇ、７．０ｍｇ〜７．５ｍｇ、７．５ｍｇ〜８．０ｍｇ、８．０ｍｇ〜８．５ｍｇ、８．５ｍｇ〜９．０ｍｇ、９．０ｍｇ〜９．５ｍｇ、または９．５ｍｇ〜１０．０ｍｇである。一部の実施形態では、ニラパリブの全不純物または分解生成物の１つまたは複数の量は、約０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７ｍｇ、０．９ｍｇ、１．１ｍｇ、１．３ｍｇ、１．５ｍｇ、１．７ｍｇ、１．９ｍｇ、２．ｍｇ、２．３ｍｇ、２．５ｍｇ、２．７５ｍｇ、３．０ｍｇ、３．１ｍｇ、３．３ｍｇ、３．５ｍｇ、３．７ｍｇ、４．０ｍｇ、４．５ｍｇ、５．０ｍｇ、５．５ｍｇ、６．０ｍｇ、６．５ｍｇ、７．０ｍｇ、７．５ｍｇ、８．０ｍｇ、８．５ｍｇ、９．０ｍｇ、９．５ｍｇ、または１０．０ｍｇであるか約それ未満である。．
【０３９９】
一部の実施形態では、本発明は、ニラパリブおよび薬学的に許容される担体を含む経口剤形を提供し、ここで、剤形は、５℃での１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％０．００５重量％、または０．００１重量％未満の１つまたは複数の分解生成物の形成を呈する。一部の実施形態では、本発明は、ニラパリブおよび薬学的に許容される担体を含む経口剤形を提供し、ここで、剤形は、２５℃かつ６０％相対湿度（ＲＨ）での１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％０．００５重量％、または０．００１重量％未満の１つまたは複数の分解生成物の形成を呈する。一部の実施形態では、本発明は、ニラパリブおよび薬学的に許容される担体を含む経口剤形を提供し、ここで、剤形は、３０℃かつ６５％相対湿度（ＲＨ）での１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％０．００５重量％、または０．００１重量％未満の１つまたは複数の分解生成物の形成を呈する。一部の実施形態では、本発明は、ニラパリブおよび薬学的に許容される担体を含む経口剤形を提供し、ここで、剤形は、４０℃かつ７５％相対湿度（ＲＨ）での１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％０．００５重量％、または０．００１重量％未満の１つまたは複数の分解生成物の形成を呈する。
【０４００】
一部の実施形態では、本発明は、ニラパリブおよび薬学的に許容される担体を含む経口剤形を提供し、ここで、剤形は、５℃での１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０５重量％、０．０２５重量％、または０．００１重量％未満の任意の単一の分解生成物、の形成を呈する。一部の実施形態では、本発明は、ニラパリブおよび薬学的に許容される担体を含む経口剤形を提供し、ここで、剤形は、２５℃かつ６０％相対湿度（ＲＨ）での１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０５重量％、０．０２５重量％、または０．００１重量％未満の任意の単一の分解生成物、の形成を呈する。一部の実施形態では、本発明は、ニラパリブおよび薬学的に許容される担体を含む経口剤形を提供し、ここで、剤形は、３０℃かつ６５％相対湿度（ＲＨ）での１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０５重量％、０．０２５重量％、または０．００１重量％未満の任意の単一の分解生成物、の形成を呈する。一部の実施形態では、本発明は、ニラパリブおよび薬学的に許容される担体を含む経口剤形を提供し、ここで、剤形は、４０℃かつ７５％相対湿度（ＲＨ）での１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０５重量％、０．０２５重量％、または０．００１重量％未満の任意の単一の分解生成物、の形成を呈する。
【０４０１】
一部の実施形態では、本発明は、ニラパリブおよび薬学的に許容される担体を含む経口剤形を提供し、ここで、剤形は、５°Ｃでの１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０５重量％、０．０２５重量％、または０．００１重量％未満の全分解生成物（ニラパリブ分解生成物を含む）の形成を呈する。一部の実施形態では、本発明は、ニラパリブおよび薬学的に許容される担体を含む経口剤形を提供し、ここで、剤形は、２５℃かつ６０％相対湿度（ＲＨ）での１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０５重量％、０．０２５重量％、または０．００１重量％未満の全分解生成物（ニラパリブ分解生成物を含む）の形成を呈する。一部の実施形態では、本発明は、ニラパリブおよび薬学的に許容される担体を含む経口剤形を提供し、ここで、剤形は、３０℃かつ６５％相対湿度（ＲＨ）での１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０５重量％、０．０２５重量％、または０．００１重量％未満の全分解生成物（ニラパリブ分解生成物を含む）の形成を呈する。一部の実施形態では、本発明は、ニラパリブおよび薬学的に許容される担体を含む経口剤形を提供し、ここで、剤形は、４０℃かつ７０％相対湿度（ＲＨ）での１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０５重量％、０．０２５重量％、または０．００１重量％未満の全分解生成物（ニラパリブ分解生成物を含む）の形成を呈する。
【０４０２】
一部の実施形態では、組成物は、１０重量％未満の水を含む。一部の実施形態では、組成物は、１か月間の４０℃かつ７５％相対湿度（ＲＨ）での貯蔵後に１０重量％未満の水を含む。一部の実施形態では、組成物は、２か月間の４０℃かつ７５％相対湿度（ＲＨ）での貯蔵後に１０重量％未満の水を含む。
【０４０３】
一部の実施形態では、組成物は、３０重量％、２５重量％、２０重量％、１５重量％、１０重量％、９重量％、８重量％、７重量％、６重量％、５重量％、４重量％、３重量％、２重量％、１重量％、０．５重量％、または０．１重量％未満の水を含む。一部の実施形態では、組成物は、約３０重量％、２５重量％、２０重量％、１５重量％、１０重量％、９重量％、８重量％、７重量％、６重量％、５重量％、４重量％、３重量％、２重量％、１重量％、０．５重量％、または０．１重量％の水を含む。一部の実施形態では、組成物は、１か月間の４０℃かつ７５％相対湿度（ＲＨ）での貯蔵後に３０重量％、２５重量％、２０重量％、１５重量％、１０重量％、９重量％、８重量％、７重量％、６重量％、５重量％、４重量％、３重量％、２重量％、１重量％、０．５重量％、または０．１重量％未満の水を含む。一部の実施形態では、組成物は、１か月間の４０℃かつ７５重量％相対湿度（ＲＨ）での貯蔵後に約３０重量％、２５重量％、２０重量％、１５重量％、１０重量％、９重量％、８重量％、７重量％、６重量％、５重量％、４重量％、３重量％、２重量％、１重量％、０．５重量％、または０．１重量％の水を含む。一部の実施形態では、組成物は、２か月間の４０℃かつ７５％相対湿度（ＲＨ）での貯蔵後に３０重量％、２５重量％、２０重量％、１５重量％、１０重量％、９重量％、８重量％、７重量％、６重量％、５重量％、４重量％、３重量％、２重量％、１重量％、０．５重量％、０．１重量％未満の水を含む。一部の実施形態では、組成物は、２か月間の４０℃かつ７５％相対湿度（ＲＨ）での貯蔵後に約３０重量％、２５重量％、２０重量％、１５重量％、１０重量％、９重量％、８重量％、７重量％、６重量％、５重量％、４重量％、３重量％、２重量％、１重量％、０．５重量％、または０．１重量％の水を含む。一部の実施形態では、組成物は、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の４０℃かつ７５％相対湿度（ＲＨ）での貯蔵後に３０重量％、２５重量％、２０重量％、１５重量％、１０重量％、９重量％、８重量％、７重量％、６重量％、５重量％、４重量％、３重量％、２重量％、１重量％、０．５重量％、または０．１重量％未満の水を含む。一部の実施形態では、組成物は、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の４０℃かつ７５％相対湿度（ＲＨ）での貯蔵後に約３０重量％、２５重量％、２０重量％、１５重量％、１０重量％、９重量％、８重量％、７重量％、６重量％、５重量％、４重量％、３重量％、２重量％、１重量％、０．５重量％、または０．１重量％の水を含む。
粒子サイズ
【０４０４】
一部の実施形態では、本明細書において開示されている医薬組成物は、複数の粒子を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、複数の第１の粒子および複数の第２の粒子を含む。一部の実施形態では、複数の第１の粒子は、ニラパリブを含む。一部の実施形態では、複数の第２の粒子は、ラクトース一水和物を含む。一部の実施形態では、本明細書において開示されている医薬組成物は、複数の第３の粒子を含む。一部の実施形態では、複数の第３の粒子は、ステアリン酸マグネシウムを含む。
【０４０５】
ニラパリブ粒子の粒子サイズは、生体利用率、ブレンドの均一性、分離および流動特性に影響を及ぼし得る重要な因子であり得る。一般に、薬物の粒子サイズが小さいほど、表面積および動的溶出速度を増加させることによって実質的に水に難溶解性である浸透性薬物の薬物吸収速度が増加する。ニラパリブの粒子サイズは、医薬製剤の懸濁特性またはブレンド特性にも影響を及ぼし得る。例えば、小さい粒子ほど沈降しにくく、したがって、より優れた懸濁液を形成する。一部の実施形態では、ニラパリブは、必要に応じて、ふるい分けされたニラパリブとすることができる。一部の実施形態では、ニラパリブは、ふるい分けされない。
【０４０６】
本明細書において開示されている医薬組成物は、ニラパリブ粒子を含む。様々な実施形態では、ニラパリブ製剤は、水性分散液においてまたは乾燥粉末（この乾燥粉末は、懸濁用の粉末として直接投与することもでき、または固形剤形で使用することができる）として、ニラパリブを適合可能な賦形剤と共に含むことができる。
【０４０７】
粒子サイズの縮小技法には、例として、摩砕、ミリング（例えば、エア−アトリションミリング（ジェットミリング）、ボールミリング）、コアセルベーション、複合コアセルベーション、高圧ホモジナイズ、噴霧乾燥および／または超臨界流体結晶化が含まれる。一部の例では、粒子は、機械的衝撃（例えば、ハンマーミル、ボールミルおよび／またはピンミルによる）によってサイジングされる。一部の例では、粒子は、流体エネルギー（例えば、スパイラルジェットミル、ループジェットミルおよび／または流動床ジェットミルによる）によってサイジングされる。
【０４０８】
一部の実施形態では、粒子サイズ分布を含む目標および最大粒子サイズは、ＵＳＰ＜７８６＞または他の適切に検証済みの方法に従った、分析的ふるい分けによって決定される。粒子サイズの生成に使用される例示的フィルターには、限定なしに、＃１６、＃１８、＃２０、＃２５、＃３０、＃４０、＃６０、＃８０、＃１００、＃１２０、＃１４０、＃１６０、＃１８０、＃２００、＃２２０および＃２４０サイズのメッシュふるいが含まれる。顆粒の直径は、Ｒｅｔｓｃｈ  ＡＳ２００磁器式ふるいシェーカーを使用し、３０〜９０Ｈｚの振幅で、５〜３０分の時間間隔で求めることができる（参照：分析的ふるい分けによるＵＳＰ２９＜７８６＞粒子サイズ分布概算）。
【０４０９】
一部の実施形態では、ニラパリブ粒子は、０．９９ｍｇ／ｍＬ未満、０．９８ｍｇ／ｍＬ未満、０．９７ｍｇ／ｍＬ未満、０．９６ｍｇ／ｍＬ未満、０．９５ｍｇ／ｍＬ未満、０．９４ｍｇ／ｍＬ未満、０．９３ｍｇ／ｍＬ未満、０．９２ｍｇ／ｍＬ未満、０．９１ｍｇ／ｍＬ未満、０．９０ｍｇ／ｍＬ未満、０．８９ｍｇ／ｍＬ未満、０．８８ｍｇ／ｍＬ未満、０．８７ｍｇ／ｍＬ未満、０．８６ｍｇ／ｍＬ未満、０．８５ｍｇ／ｍＬ未満、０．８４ｍｇ／ｍＬ未満、０．８３ｍｇ／ｍＬ未満、０．８２ｍｇ／ｍＬ未満、０．８１ｍｇ／ｍＬ未満、０．８０ｍｇ／ｍＬ未満、０．７９ｍｇ／ｍＬ未満、０．７８ｍｇ／ｍＬ未満、０．７７ｍｇ／ｍＬ未満、０．７６ｍｇ／ｍＬ未満、０．７５ｍｇ／ｍＬ未満、０．７４ｍｇ／ｍＬ未満、０．７３ｍｇ／ｍＬ未満、０．７２ｍｇ／ｍＬ未満、０．７１ｍｇ／ｍＬ未満、０．７０ｍｇ／ｍＬ未満、０．６９ｍｇ／ｍＬ未満、０．６８ｍｇ／ｍＬ未満、０．６７ｍｇ／ｍＬ未満、０．６６ｍｇ／ｍＬ未満、０．６５ｍｇ／ｍＬ未満、０．６４ｍｇ／ｍＬ未満、０．６３ｍｇ／ｍＬ未満、０．６２ｍｇ／ｍＬ未満、０．６１ｍｇ／ｍＬ未満、０．６０ｍｇ／ｍＬ未満、０．５９ｍｇ／ｍＬ未満、０．５８ｍｇ／ｍＬ未満、０．５７ｍｇ／ｍＬ未満、０．５６ｍｇ／ｍＬ未満、０．５５ｍｇ／ｍＬ未満、０．５４ｍｇ／ｍＬ未満、０．５３ｍｇ／ｍＬ未満、０．５２ｍｇ／ｍＬ未満、０．５１ｍｇ／ｍＬ未満、０．５０ｍｇ／ｍＬ未満、０．４９ｍｇ／ｍＬ未満、０．４８ｍｇ／ｍＬ未満、０．４７ｍｇ／ｍＬ未満、０．４６ｍｇ／ｍＬ未満、０．４５ｍｇ／ｍＬ未満、０．４４ｍｇ／ｍＬ未満、０．４３ｍｇ／ｍＬ未満、０．４２ｍｇ／ｍＬ未満、０．４１ｍｇ／ｍＬ未満、０．４０ｍｇ／ｍＬ未満、０．３９ｍｇ／ｍＬ未満、０．３８ｍｇ／ｍＬ未満、０．３７ｍｇ／ｍＬ未満、０．３６ｍｇ／ｍＬ未満、０．３５ｍｇ／ｍＬ未満、０．３４ｍｇ／ｍＬ未満、０．３３ｍｇ／ｍＬ未満、０．３２ｍｇ／ｍＬ未満、０．３１ｍｇ／ｍＬ未満、０．３０ｍｇ／ｍＬ未満、０．２９ｍｇ／ｍＬ未満、０．２８ｍｇ／ｍＬ未満、０．２７ｍｇ／ｍＬ未満、０．２６ｍｇ／ｍＬ未満、０．２５ｍｇ／ｍＬ未満、０．２４ｍｇ／ｍＬ未満、０．２３ｍｇ／ｍＬ未満、０．２２ｍｇ／ｍＬ未満、０．２１ｍｇ／ｍＬ未満、０．２０ｍｇ／ｍＬ未満、０．１９ｍｇ／ｍＬ未満、０．１８ｍｇ／ｍＬ未満、０．１７ｍｇ／ｍＬ未満、０．１６ｍｇ／ｍＬ未満、０．１５ｍｇ／ｍＬ未満、０．１４ｍｇ／ｍＬ未満、０．１３ｍｇ／ｍＬ未満、０．１２ｍｇ／ｍＬ未満、０．１１ｍｇ／ｍＬ未満、または０．１０ｍｇ／ｍＬ未満のタップ密度を有する。
【０４１０】
一部の実施形態では、ニラパリブ粒子は、０．９９ｍｇ／ｍＬ未満、０．９８ｍｇ／ｍＬ未満、０．９７ｍｇ／ｍＬ未満、０．９６ｍｇ／ｍＬ未満、０．９５ｍｇ／ｍＬ未満、０．９４ｍｇ／ｍＬ未満、０．９３ｍｇ／ｍＬ未満、０．９２ｍｇ／ｍＬ未満、０．９１ｍｇ／ｍＬ未満、０．９０ｍｇ／ｍＬ未満、０．８９ｍｇ／ｍＬ未満、０．８８ｍｇ／ｍＬ未満、０．８７ｍｇ／ｍＬ未満、０．８６ｍｇ／ｍＬ未満、０．８５ｍｇ／ｍＬ未満、０．８４ｍｇ／ｍＬ未満、０．８３ｍｇ／ｍＬ未満、０．８２ｍｇ／ｍＬ未満、０．８１ｍｇ／ｍＬ未満、０．８０ｍｇ／ｍＬ未満、０．７９ｍｇ／ｍＬ未満、０．７８ｍｇ／ｍＬ未満、０．７７ｍｇ／ｍＬ未満、０．７６ｍｇ／ｍＬ未満、０．７５ｍｇ／ｍＬ未満、０．７４ｍｇ／ｍＬ未満、０．７３ｍｇ／ｍＬ未満、０．７２ｍｇ／ｍＬ未満、０．７１ｍｇ／ｍＬ未満、０．７０ｍｇ／ｍＬ未満、０．６９ｍｇ／ｍＬ未満、０．６８ｍｇ／ｍＬ未満、０．６７ｍｇ／ｍＬ未満、０．６６ｍｇ／ｍＬ未満、０．６５ｍｇ／ｍＬ未満、０．６４ｍｇ／ｍＬ未満、０．６３ｍｇ／ｍＬ未満、０．６２ｍｇ／ｍＬ未満、０．６１ｍｇ／ｍＬ未満、０．６０ｍｇ／ｍＬ未満、０．５９ｍｇ／ｍＬ未満、０．５８ｍｇ／ｍＬ未満、０．５７ｍｇ／ｍＬ未満、０．５６ｍｇ／ｍＬ未満、０．５５ｍｇ／ｍＬ未満、０．５４ｍｇ／ｍＬ未満、０．５３ｍｇ／ｍＬ未満、０．５２ｍｇ／ｍＬ未満、０．５１ｍｇ／ｍＬ未満、０．５０ｍｇ／ｍＬ未満、０．４９ｍｇ／ｍＬ未満、０．４８ｍｇ／ｍＬ未満、０．４７ｍｇ／ｍＬ未満、０．４６ｍｇ／ｍＬ未満、０．４５ｍｇ／ｍＬ未満、０．４４ｍｇ／ｍＬ未満、０．４３ｍｇ／ｍＬ未満、０．４２ｍｇ／ｍＬ未満、０．４１ｍｇ／ｍＬ未満、０．４０ｍｇ／ｍＬ未満、０．３９ｍｇ／ｍＬ未満、０．３８ｍｇ／ｍＬ未満、０．３７ｍｇ／ｍＬ未満、０．３６ｍｇ／ｍＬ未満、０．３５ｍｇ／ｍＬ未満、０．３４ｍｇ／ｍＬ未満、０．３３ｍｇ／ｍＬ未満、０．３２ｍｇ／ｍＬ未満、０．３１ｍｇ／ｍＬ未満、０．３０ｍｇ／ｍＬ未満、０．２９ｍｇ／ｍＬ未満、０．２８ｍｇ／ｍＬ未満、０．２７ｍｇ／ｍＬ未満、０．２６ｍｇ／ｍＬ未満、０．２５ｍｇ／ｍＬ未満、０．２４ｍｇ／ｍＬ未満、０．２３ｍｇ／ｍＬ未満、０．２２ｍｇ／ｍＬ未満、０．２１ｍｇ／ｍＬ未満、０．２０ｍｇ／ｍＬ未満、０．１９ｍｇ／ｍＬ未満、０．１８ｍｇ／ｍＬ未満、０．１７ｍｇ／ｍＬ未満、０．１６ｍｇ／ｍＬ未満、０．１５ｍｇ／ｍＬ未満、０．１４ｍｇ／ｍＬ未満、０．１３ｍｇ／ｍＬ未満、０．１２ｍｇ／ｍＬ未満、０．１１ｍｇ／ｍＬ未満、または０．１０ｍｇ／ｍＬ未満のかさ密度を有する。
【０４１１】
一部の実施形態では、賦形剤の粒子の１０重量％、５０重量％、または９０重量％は１００μｍ、１２５μｍ、１５０μｍ、１７５μｍ、２００μｍ、２２５μｍ、２５０μｍ、２７５μｍ、３００μｍ、３２５μｍ、３５０μｍ、３７５μｍ、４００μｍ、４２５μｍ、４５０μｍ、４７５μｍ、５００μｍ、５５０μｍ、６００μｍ、６５０μｍ、７００μｍ、７５０μｍ、８００μｍ、８５０μｍ、９００μｍ、９５０μｍ、１０００μｍ、１０５０μｍ、１１００μｍ、１１５０μｍまたは１２００μｍ未満の粒子サイズを有する。
【０４１２】
一部の実施形態では、賦形剤の粒子の１０重量％、５０重量％、または９０重量％は、１００μｍ、１２５μｍ、１５０μｍ、１７５μｍ、２００μｍ、２２５μｍ、２５０μｍ、２７５μｍ、３００μｍ、３２５μｍ、３５０μｍ、３７５μｍ、４００μｍ、４２５μｍ、４５０μｍ、４７５μｍ、５００μｍ、５５０μｍ、６００μｍ、６５０μｍ、７００μｍ、７５０μｍ、８００μｍ、８５０μｍ、９００μｍ、９５０μｍ、１０００μｍ、１０５０μｍ、１１００μｍ、１１５０μｍまたは１２００μｍより大きな粒子サイズを有する。
【０４１３】
一部の実施形態では、１０重量％のラクトース一水和物粒子は１００μｍ、１２５μｍ、１５０μｍ、１７５μｍ、２００μｍ、２２５μｍ、２５０μｍ、２７５μｍ、３００μｍ、３２５μｍ、３５０μｍ、３７５μｍ、４００μｍ、４２５μｍ、４５０μｍ、４７５μｍ、５００μｍ、５５０μｍ、６００μｍ、６５０μｍ、７００μｍ、７５０μｍ、８００μｍ、８５０μｍ、９００μｍ、９５０μｍ、１０００μｍ、１０５０μｍ、１１００μｍ、１１５０μｍまたは１２００μｍ未満の粒子サイズを有する。一部の実施形態では、５０重量％のラクトース一水和物粒子は１００μｍ、１２５μｍ、１５０μｍ、１７５μｍ、２００μｍ、２２５μｍ、２５０μｍ、２７５μｍ、３００μｍ、３２５μｍ、３５０μｍ、３７５μｍ、４００μｍ、４２５μｍ、４５０μｍ、４７５μｍ、５００μｍ、５５０μｍ、６００μｍ、６５０μｍ、７００μｍ、７５０μｍ、８００μｍ、８５０μｍ、９００μｍ、９５０μｍ、１０００μｍ、１０５０μｍ、１１００μｍ、１１５０μｍまたは１２００μｍ未満の粒子サイズを有する。一部の実施形態では、９０重量％のラクトース一水和物粒子は１００μｍ、１２５μｍ、１５０μｍ、１７５μｍ、２００μｍ、２２５μｍ、２５０μｍ、２７５μｍ、３００μｍ、３２５μｍ、３５０μｍ、３７５μｍ、４００μｍ、４２５μｍ、４５０μｍ、４７５μｍ、５００μｍ、５５０μｍ、６００μｍ、６５０μｍ、７００μｍ、７５０μｍ、８００μｍ、８５０μｍ、９００μｍ、９５０μｍ、１０００μｍ、１０５０μｍ、１１００μｍ、１１５０μｍまたは１２００μｍ未満の粒子サイズを有する。
【０４１４】
一部の実施形態では、１０重量％のラクトース一水和物粒子は、５μｍ、１０μｍ、１５μｍ、２０μｍ、２５μｍ、３０μｍ、３５μｍ、４０μｍ、４５μｍ、５０μｍ、５５μｍ、６０μｍ、６５μｍ、７０μｍ、７５μｍ、８０μｍ、８５μｍ、９０μｍ、９５μｍ、１００μｍ、１２５μｍ、１５０μｍ、１７５μｍ、２００μｍ、２２５μｍ、２５０μｍ、２７５μｍ、３００μｍ、３２５μｍ、３５０μｍ、３７５μｍ、４００μｍ、４２５μｍ、４５０μｍ、４７５μｍ、５００μｍ、５５０μｍ、６００μｍ、６５０μｍ、７００μｍ、７５０μｍ、８００μｍ、８５０μｍ、９００μｍ、９５０μｍ、または１０００μｍより大きな粒子サイズを有する。一部の実施形態では、５０重量％のラクトース一水和物粒子は、５μｍ、１０μｍ、１５μｍ、２０μｍ、２５μｍ、３０μｍ、３５μｍ、４０μｍ、４５μｍ、５０μｍ、５５μｍ、６０μｍ、６５μｍ、７０μｍ、７５μｍ、８０μｍ、８５μｍ、９０μｍ、９５μｍ、１００μｍ、１２５μｍ、１５０μｍ、１７５μｍ、２００μｍ、２２５μｍ、２５０μｍ、２７５μｍ、３００μｍ、３２５μｍ、３５０μｍ、３７５μｍ、４００μｍ、４２５μｍ、４５０μｍ、４７５μｍ、５００μｍ、５５０μｍ、６００μｍ、６５０μｍ、７００μｍ、７５０μｍ、８００μｍ、８５０μｍ、９００μｍ、９５０μｍ、または１０００μｍより大きな粒子サイズを有する。一部の実施形態では、９０重量％のラクトース一水和物粒子は、５μｍ、１０μｍ、１５μｍ、２０μｍ、２５μｍ、３０μｍ、３５μｍ、４０μｍ、４５μｍ、５０μｍ、５５μｍ、６０μｍ、６５μｍ、７０μｍ、７５μｍ、８０μｍ、８５μｍ、９０μｍ、９５μｍ、１００μｍ、１２５μｍ、１５０μｍ、１７５μｍ、２００μｍ、２２５μｍ、２５０μｍ、２７５μｍ、３００μｍ、３２５μｍ、３５０μｍ、３７５μｍ、４００μｍ、４２５μｍ、４５０μｍ、４７５μｍ、５００μｍ、５５０μｍ、６００μｍ、６５０μｍ、７００μｍ、７５０μｍ、８００μｍ、８５０μｍ、９００μｍ、９５０μｍ、または１０００μｍより大きな粒子サイズを有する。
【０４１５】
一部の実施形態では、ラクトース一水和物粒子は、０．９９ｍｇ／ｍＬ未満、０．９８ｍｇ／ｍＬ未満、０．９７ｍｇ／ｍＬ未満、０．９６ｍｇ／ｍＬ未満、０．９５ｍｇ／ｍＬ未満、０．９４ｍｇ／ｍＬ未満、０．９３ｍｇ／ｍＬ未満、０．９２ｍｇ／ｍＬ未満、０．９１ｍｇ／ｍＬ未満、０．９０ｍｇ／ｍＬ未満、０．８９ｍｇ／ｍＬ未満、０．８８ｍｇ／ｍＬ未満、０．８７ｍｇ／ｍＬ未満、０．８６ｍｇ／ｍＬ未満、０．８５ｍｇ／ｍＬ未満、０．８４ｍｇ／ｍＬ未満、０．８３ｍｇ／ｍＬ未満、０．８２ｍｇ／ｍＬ未満、０．８１ｍｇ／ｍＬ未満、０．８０ｍｇ／ｍＬ未満、０．７９ｍｇ／ｍＬ未満、０．７８ｍｇ／ｍＬ未満、０．７７ｍｇ／ｍＬ未満、０．７６ｍｇ／ｍＬ未満、０．７５ｍｇ／ｍＬ未満、０．７４ｍｇ／ｍＬ未満、０．７３ｍｇ／ｍＬ未満、０．７２ｍｇ／ｍＬ未満、０．７１ｍｇ／ｍＬ未満、０．７０ｍｇ／ｍＬ未満、０．６９ｍｇ／ｍＬ未満、０．６８ｍｇ／ｍＬ未満、０．６７ｍｇ／ｍＬ未満、０．６６ｍｇ／ｍＬ未満、０．６５ｍｇ／ｍＬ未満、０．６４ｍｇ／ｍＬ未満、０．６３ｍｇ／ｍＬ未満、０．６２ｍｇ／ｍＬ未満、０．６１ｍｇ／ｍＬ未満、０．６０ｍｇ／ｍＬ未満、０．５９ｍｇ／ｍＬ未満、０．５８ｍｇ／ｍＬ未満、０．５７ｍｇ／ｍＬ未満、０．５６ｍｇ／ｍＬ未満、０．５５ｍｇ／ｍＬ未満、０．５４ｍｇ／ｍＬ未満、０．５３ｍｇ／ｍＬ未満、０．５２ｍｇ／ｍＬ未満、０．５１ｍｇ／ｍＬ未満、０．５０ｍｇ／ｍＬ未満、０．４９ｍｇ／ｍＬ未満、０．４８ｍｇ／ｍＬ未満、０．４７ｍｇ／ｍＬ未満、０．４６ｍｇ／ｍＬ未満、０．４５ｍｇ／ｍＬ未満、０．４４ｍｇ／ｍＬ未満、０．４３ｍｇ／ｍＬ未満、０．４２ｍｇ／ｍＬ未満、０．４１ｍｇ／ｍＬ未満、０．４０ｍｇ／ｍＬ未満、０．３９ｍｇ／ｍＬ未満、０．３８ｍｇ／ｍＬ未満、０．３７ｍｇ／ｍＬ未満、０．３６ｍｇ／ｍＬ未満、０．３５ｍｇ／ｍＬ未満、０．３４ｍｇ／ｍＬ未満、０．３３ｍｇ／ｍＬ未満、０．３２ｍｇ／ｍＬ未満、０．３１ｍｇ／ｍＬ未満、０．３０ｍｇ／ｍＬ未満、０．２９ｍｇ／ｍＬ未満、０．２８ｍｇ／ｍＬ未満、０．２７ｍｇ／ｍＬ未満、０．２６ｍｇ／ｍＬ未満、０．２５ｍｇ／ｍＬ未満、０．２４ｍｇ／ｍＬ未満、０．２３ｍｇ／ｍＬ未満、０．２２ｍｇ／ｍＬ未満、０．２１ｍｇ／ｍＬ未満、０．２０ｍｇ／ｍＬ未満、０．１９ｍｇ／ｍＬ未満、０．１８ｍｇ／ｍＬ未満、０．１７ｍｇ／ｍＬ未満、０．１６ｍｇ／ｍＬ未満、０．１５ｍｇ／ｍＬ未満、０．１４ｍｇ／ｍＬ未満、０．１３ｍｇ／ｍＬ未満、０．１２ｍｇ／ｍＬ未満、０．１１ｍｇ／ｍＬ未満、または０．１０ｍｇ／ｍＬ未満のタップ密度を有する。
【０４１６】
一部の実施形態では、ラクトース一水和物粒子は、０．９９ｍｇ／ｍＬ未満、０．９８ｍｇ／ｍＬ未満、０．９７ｍｇ／ｍＬ未満、０．９６ｍｇ／ｍＬ未満、０．９５ｍｇ／ｍＬ未満、０．９４ｍｇ／ｍＬ未満、０．９３ｍｇ／ｍＬ未満、０．９２ｍｇ／ｍＬ未満、０．９１ｍｇ／ｍＬ未満、０．９０ｍｇ／ｍＬ未満、０．８９ｍｇ／ｍＬ未満、０．８８ｍｇ／ｍＬ未満、０．８７ｍｇ／ｍＬ未満、０．８６ｍｇ／ｍＬ未満、０．８５ｍｇ／ｍＬ未満、０．８４ｍｇ／ｍＬ未満、０．８３ｍｇ／ｍＬ未満、０．８２ｍｇ／ｍＬ未満、０．８１ｍｇ／ｍＬ未満、０．８０ｍｇ／ｍＬ未満、０．７９ｍｇ／ｍＬ未満、０．７８ｍｇ／ｍＬ未満、０．７７ｍｇ／ｍＬ未満、０．７６ｍｇ／ｍＬ未満、０．７５ｍｇ／ｍＬ未満、０．７４ｍｇ／ｍＬ未満、０．７３ｍｇ／ｍＬ未満、０．７２ｍｇ／ｍＬ未満、０．７１ｍｇ／ｍＬ未満、０．７０ｍｇ／ｍＬ未満、０．６９ｍｇ／ｍＬ未満、０．６８ｍｇ／ｍＬ未満、０．６７ｍｇ／ｍＬ未満、０．６６ｍｇ／ｍＬ未満、０．６５ｍｇ／ｍＬ未満、０．６４ｍｇ／ｍＬ未満、０．６３ｍｇ／ｍＬ未満、０．６２ｍｇ／ｍＬ未満、０．６１ｍｇ／ｍＬ未満、０．６０ｍｇ／ｍＬ未満、０．５９ｍｇ／ｍＬ未満、０．５８ｍｇ／ｍＬ未満、０．５７ｍｇ／ｍＬ未満、０．５６ｍｇ／ｍＬ未満、０．５５ｍｇ／ｍＬ未満、０．５４ｍｇ／ｍＬ未満、０．５３ｍｇ／ｍＬ未満、０．５２ｍｇ／ｍＬ未満、０．５１ｍｇ／ｍＬ未満、０．５０ｍｇ／ｍＬ未満、０．４９ｍｇ／ｍＬ未満、０．４８ｍｇ／ｍＬ未満、０．４７ｍｇ／ｍＬ未満、０．４６ｍｇ／ｍＬ未満、０．４５ｍｇ／ｍＬ未満、０．４４ｍｇ／ｍＬ未満、０．４３ｍｇ／ｍＬ未満、０．４２ｍｇ／ｍＬ未満、０．４１ｍｇ／ｍＬ未満、０．４０ｍｇ／ｍＬ未満、０．３９ｍｇ／ｍＬ未満、０．３８ｍｇ／ｍＬ未満、０．３７ｍｇ／ｍＬ未満、０．３６ｍｇ／ｍＬ未満、０．３５ｍｇ／ｍＬ未満、０．３４ｍｇ／ｍＬ未満、０．３３ｍｇ／ｍＬ未満、０．３２ｍｇ／ｍＬ未満、０．３１ｍｇ／ｍＬ未満、０．３０ｍｇ／ｍＬ未満、０．２９ｍｇ／ｍＬ未満、０．２８ｍｇ／ｍＬ未満、０．２７ｍｇ／ｍＬ未満、０．２６ｍｇ／ｍＬ未満、０．２５ｍｇ／ｍＬ未満、０．２４ｍｇ／ｍＬ未満、０．２３ｍｇ／ｍＬ未満、０．２２ｍｇ／ｍＬ未満、０．２１ｍｇ／ｍＬ未満、０．２０ｍｇ／ｍＬ未満、０．１９ｍｇ／ｍＬ未満、０．１８ｍｇ／ｍＬ未満、０．１７ｍｇ／ｍＬ未満、０．１６ｍｇ／ｍＬ未満、０．１５ｍｇ／ｍＬ未満、０．１４ｍｇ／ｍＬ未満、０．１３ｍｇ／ｍＬ未満、０．１２ｍｇ／ｍＬ未満、０．１１ｍｇ／ｍＬ未満、または０．１０ｍｇ／ｍＬ未満のかさ密度を有する。
【０４１７】
一部の実施形態では、１０重量％のステアリン酸マグネシウム粒子は１００μｍ、１２５μｍ、１５０μｍ、１７５μｍ、２００μｍ、２２５μｍ、２５０μｍ、２７５μｍ、３００μｍ、３２５μｍ、３５０μｍ、３７５μｍ、４００μｍ、４２５μｍ、４５０μｍ、４７５μｍ、５００μｍ、５５０μｍ、６００μｍ、６５０μｍ、７００μｍ、７５０μｍ、８００μｍ、８５０μｍ、９００μｍ、９５０μｍ、１０００μｍ、１０５０μｍ、１１００μｍ、１１５０μｍまたは１２００μｍ未満の粒子サイズを有する。一部の実施形態では、５０重量％のステアリン酸マグネシウム粒子は１００μｍ、１２５μｍ、１５０μｍ、１７５μｍ、２００μｍ、２２５μｍ、２５０μｍ、２７５μｍ、３００μｍ、３２５μｍ、３５０μｍ、３７５μｍ、４００μｍ、４２５μｍ、４５０μｍ、４７５μｍ、５００μｍ、５５０μｍ、６００μｍ、６５０μｍ、７００μｍ、７５０μｍ、８００μｍ、８５０μｍ、９００μｍ、９５０μｍ、１０００μｍ、１０５０μｍ、１１００μｍ、１１５０μｍまたは１２００μｍ未満の粒子サイズを有する。一部の実施形態では、９０重量％のステアリン酸マグネシウム粒子は１００μｍ、１２５μｍ、１５０μｍ、１７５μｍ、２００μｍ、２２５μｍ、２５０μｍ、２７５μｍ、３００μｍ、３２５μｍ、３５０μｍ、３７５μｍ、４００μｍ、４２５μｍ、４５０μｍ、４７５μｍ、５００μｍ、５５０μｍ、６００μｍ、６５０μｍ、７００μｍ、７５０μｍ、８００μｍ、８５０μｍ、９００μｍ、９５０μｍ、１０００μｍ、１０５０μｍ、１１００μｍ、１１５０μｍまたは１２００μｍ未満の粒子サイズを有する。
【０４１８】
一部の実施形態では、１０重量％のステアリン酸マグネシウム粒子は、５μｍ、１０μｍ、１５μｍ、２０μｍ、２５μｍ、３０μｍ、３５μｍ、４０μｍ、４５μｍ、５０μｍ、５５μｍ、６０μｍ、６５μｍ、７０μｍ、７５μｍ、８０μｍ、８５μｍ、９０μｍ、９５μｍ、１００μｍ、１２５μｍ、１５０μｍ、１７５μｍ、２００μｍ、２２５μｍ、２５０μｍ、２７５μｍ、３００μｍ、３２５μｍ、３５０μｍ、３７５μｍ、４００μｍ、４２５μｍ、４５０μｍ、４７５μｍ、５００μｍ、５５０μｍ、６００μｍ、６５０μｍ、７００μｍ、７５０μｍ、８００μｍ、８５０μｍ、９００μｍ、９５０μｍ、または１０００μｍより大きな粒子サイズを有する。一部の実施形態では、５０重量％のステアリン酸マグネシウム粒子は、５μｍ、１０μｍ、１５μｍ、２０μｍ、２５μｍ、３０μｍ、３５μｍ、４０μｍ、４５μｍ、５０μｍ、５５μｍ、６０μｍ、６５μｍ、７０μｍ、７５μｍ、８０μｍ、８５μｍ、９０μｍ、９５μｍ、１００μｍ、１２５μｍ、１５０μｍ、１７５μｍ、２００μｍ、２２５μｍ、２５０μｍ、２７５μｍ、３００μｍ、３２５μｍ、３５０μｍ、３７５μｍ、４００μｍ、４２５μｍ、４５０μｍ、４７５μｍ、５００μｍ、５５０μｍ、６００μｍ、６５０μｍ、７００μｍ、７５０μｍ、８００μｍ、８５０μｍ、９００μｍ、９５０μｍ、または１０００μｍより大きな粒子サイズを有する。一部の実施形態では、９０重量％のステアリン酸マグネシウム粒子は、５μｍ、１０μｍ、１５μｍ、２０μｍ、２５μｍ、３０μｍ、３５μｍ、４０μｍ、４５μｍ、５０μｍ、５５μｍ、６０μｍ、６５μｍ、７０μｍ、７５μｍ、８０μｍ、８５μｍ、９０μｍ、９５μｍ、１００μｍ、１２５μｍ、１５０μｍ、１７５μｍ、２００μｍ、２２５μｍ、２５０μｍ、２７５μｍ、３００μｍ、３２５μｍ、３５０μｍ、３７５μｍ、４００μｍ、４２５μｍ、４５０μｍ、４７５μｍ、５００μｍ、５５０μｍ、６００μｍ、６５０μｍ、７００μｍ、７５０μｍ、８００μｍ、８５０μｍ、９００μｍ、９５０μｍ、または１０００μｍより大きな粒子サイズを有する。
【０４１９】
一部の実施形態では、１０重量％のラクトース一水和物粒子は５μｍ〜１０００μｍ、２０μｍ〜１０００μｍ、５０μｍ〜１０００μｍ、７５μｍ〜１０００μｍ、１００μｍ〜１０００μｍ、２５０μｍ〜１０００μｍ、５００μｍ〜１０００μｍ、または７５０μｍ〜１０００μｍの粒子サイズを有する。一部の実施形態では、５０重量％のラクトース一水和物粒子は５μｍ〜１０００μｍ、２０μｍ〜１０００μｍ、５０μｍ〜１０００μｍ、７５μｍ〜１０００μｍ、１００μｍ〜１０００μｍ、２５０μｍ〜１０００μｍ、５００μｍ〜１０００μｍ、または７５０μｍ〜１０００μｍの粒子サイズを有する。一部の実施形態では、９０重量％のラクトース一水和物粒子は５μｍ〜１０００μｍ、２０μｍ〜１０００μｍ、５０μｍ〜１０００μｍ、７５μｍ〜１０００μｍ、１００μｍ〜１０００μｍ、２５０μｍ〜１０００μｍ、５００μｍ〜１０００μｍ、または７５０μｍ〜１０００μｍの粒子サイズを有する。
【０４２０】
一部の実施形態では、１０重量％のラクトース一水和物粒子は５μｍ〜５００μｍ、２０μｍ〜５００μｍ、５０μｍ〜５００μｍ、７５μｍ〜５００μｍ、１００μｍ〜５００μｍ、または２５０μｍ〜５００μｍの粒子サイズを有する。一部の実施形態では、５０重量％のラクトース一水和物粒子は５μｍ〜５００μｍ、２０μｍ〜５００μｍ、５０μｍ〜５００μｍ、７５μｍ〜５００μｍ、１００μｍ〜５００μｍ、または２５０μｍ〜５００μｍの粒子サイズを有する。一部の実施形態では、９０重量％のラクトース一水和物粒子は５μｍ〜５００μｍ、２０μｍ〜５００μｍ、５０μｍ〜５００μｍ、７５μｍ〜５００μｍ、１００μｍ〜５００μｍ、または２５０μｍ〜５００μｍの粒子サイズを有する。
【０４２１】
一部の実施形態では、１０重量％のラクトース一水和物粒子は５μｍ〜２５０μｍ、２０μｍ〜２５０μｍ、５０μｍ〜２５０μｍ、７５μｍ〜２５０μｍ、または１００μｍ〜２５０μｍの粒子サイズを有する。一部の実施形態では、５０重量％のラクトース一水和物粒子は５μｍ〜２５０μｍ、２０μｍ〜２５０μｍ、５０μｍ〜２５０μｍ、７５μｍ〜２５０μｍ、または１００μｍ〜２５０μｍの粒子サイズを有する。一部の実施形態では、９０重量％のラクトース一水和物粒子は５μｍ〜２５０μｍ、２０μｍ〜２５０μｍ、５０μｍ〜２５０μｍ、７５μｍ〜２５０μｍ、または１００μｍ〜２５０μｍの粒子サイズを有する。
【０４２２】
一部の実施形態では、重量基準で、ラクトース一水和物粒子の約３０％、４０％、５０％、６０％、７０％または８０％が、５３μｍ〜５００μｍの粒子サイズを有する。
【０４２３】
ニラパリブを含む製剤を作製する方法は、ニラパリブを得るステップ；ふるいによりふるい分けされたラクトース一水和物を得るステップ；ニラパリブをふるい分けされたラクトース一水和物と一緒にして、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含む組成物を形成するステップ；ニラパリブおよびラクトース一水和物を含む組成物をブレンドするステップ；ニラパリブおよびラクトース一水和物を含むブレンド組成物をステアリン酸マグネシウムと一緒にして、ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含む組成物を形成するステップ；ならびにニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含む組成物をブレンドするステップを含むことができる。一部の実施形態では、ニラパリブを得るステップは、ふるい分けされたニラパリブを得ることを含む。一部の実施形態では、ニラパリブをふるい分けされたラクトース一水和物と一緒にするステップは、ふるい分けされていないニラパリブをふるい分けされたラクトース一水和物と一緒にすることを含む。
粉末特徴
【０４２４】
本明細書で使用する場合、「透過性」は、粉末の気流への抵抗の尺度である。透過性試験は、空気を粉末カラムに通過させると同時に、換気ピストンを利用して、ある範囲の垂直応力の適用下で、粉末カラムに強制する。粉末カラムの底部と上部との間の気圧の相対差は、粉末の透過性の関数である。試験は、ある範囲の垂直応力および空気流量下で行うことができる。通常、圧力低下が小さいほど、より高い透過性および多くの場合、より良好な流動特性を示す。
【０４２５】
本明細書で使用する場合、「流量指数」（またはＦＲＩ）は、可変流に対する粉末の感受性の尺度であり、１０ｍｍ／秒および１００ｍｍ／秒のブレード先端速度で粉末流動を誘導するのに必要な総エネルギーの比として得られる。１からの逸脱が大きいほど、可変流に対する粉末の感受性が大きいことを示す。
ＦＲＩ＝流動エネルギー＠１０ｍｍ／秒／流動エネルギー＠１００ｍｍ／＊
【０４２６】
本明細書で使用する場合、「比エネルギー」またはＳＥは、低応力環境での粉末流動の尺度であり、ブレードが上方に回転して粉末を通過する際に、ブレードに作用するせん断力から導かれる。ＳＥは、上記のＦＴ４パウダーレオメーターにおいてブレードの上昇スパイラル運動の間に、その重量によって正規化した粉末の流動エネルギーとして、ｍＪ／ｇで記録される。ＳＥが低いほど、低凝集性の粉末およびより良好な流動特性であることを示す。
【０４２７】
本明細書で使用する場合、「流れ関数」またはＦＦは、粉末の流動性を等級付けするために一般に使用されるパラメーターであり、せん断試験を使用して求められる。せん断試験で生じるデータは、せん断応力と垂直応力との間の関係を表し、これをプロットして粉末の降伏軌跡を定義することができる。モールの応力円を降伏軌跡に当てはめると、最大主応力（Ｍａｊｏｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ  Ｓｔｒｅｓｓ）（ＭＰＳ）および一軸降伏強度（ＵＹＳ）が特定される。流れ関数は、最大主応力（ＭＰＳ）の一軸降伏強度（ＵＹＳ）に対する比：
ＦＦ＝ＭＰＳ／ＵＹＳ
である。
【０４２８】
流動特性は、安息角、Ｃａｒｒの指数、ハウスナー比またはオリフィスを通る流量などの種々の試験によって評価することができる。本発明による組成物が良好な流動特性および分散特性を有することを保証するために採用され得る手段には、粉末粒子の調製または加工が含まれる。
【０４２９】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されている粉末特性は、ＦＴ４パウダーレオメーター（Ｆｒｅｅｍａｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、例えば、２３．５ｍｍの直径のブレード、換気ピストン、セグメント化された回転せん断セルアクセサリ、および１０または２５ｍｌのボロシリケート容器を有する２５ｍｍ容器アセンブリを有するＦＴ４パウダーレオメーターを使用して求めることができる。ＦＴ４パウダーレオメーターは、粒子組成物の流動特性を定量的に測定することができ、これらの測定値を利用して、例えば、希薄相中、空気圧で搬送された場合の、粒子組成物の特徴を予測することができる。ＦＴ４パウダーレオメーターは、粉末試料を保持するための容器、およびブレードを容器に対して回転させながら粉末試料を通って軸方向に（例えば、垂直に）移動するように構成されている複数のブレードを有するローターを含む。例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、Ｆｒｅｅｍａｎらによる米国特許第６，０６５，３３０号を参照されたい。粉末試験は、一般に、動的試験、透過性試験およびせん断試験の３つのカテゴリーに分けることができる。
【０４３０】
例えば、動的試験は、ボロシリケート試験容器において、２３．５ｍｍ径のブレードと２５ｍＬの粉末試料を使用することができる。粉末を容器に充填し、ブレードを同時に回転させて粉末試料中へと軸方向に移動させ、この際、軸力および回転力を測定し、これらを使用して、流量指数（ＦＲＩ）および比エネルギー（ＳＥ）などの動的流動性パラメーターを計算する。
【０４３１】
例えば、ＦＴ４粉末試料を使用し、製造した様々なブレンドにＦＴ４ユーザーマニュアルおよび／または関連するＦｒｅｅｍａｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ文献に記載されている通り、以下の試験を施すことができる：ＦＴ４通気試験により、基本流動性エネルギー、比エネルギー、調整かさ密度（Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ  Ｂｕｌｋ  Ｄｅｎｓｉｔｙ）、通気エネルギー、通気比および正規化通気感受性が求まる。標準的な２５ｍｍの通気プログラムは、Ｆｒｅｅｍａｎ法よりも再現性の改善を実現するよう最適化することができる。ＦＴ４透過性試験は、０．６ｋＰａ〜１５ｋＰａの圧縮圧力における圧力低下を求めるものである。標準的な２５ｍｍの透過性プログラムは、Ｆｒｅｅｍａｎ法よりも再現性の改善を実現するよう最適化することができる。ＦＴ４せん断試験は、３ｋＰａの圧縮圧力までの初期せん断応力を求める標準的な２５ｍｍせん断３ｋＰａプログラムを使用して行うことができる。ＦＴ４圧縮率試験は、１５ｋＰａの圧縮圧力までのパーセント圧縮率を求める標準的な２５ｍｍ圧縮率１〜１５ｋＰａを使用して行うことができる。例えば、粉末を容器に充填することができる。換気ピストンを備える粉末床を、例えば、１ｋＰａから１５ｋＰａの段階的に増加する様々な垂直応力に曝露することができる。空気を一定速度、例えば、２ｍｍ／秒で粉末に勢いよく流している間に、粉末床にかかる圧力低下を測定することがきる。
【０４３２】
せん断試験は、粉末流動を開始するのに必要な応力限界を含む粉末せん断特性を測定するために使用することができる。せん断試験は、セグメント化された回転せん断セルヘッドとボロシリケート試験容器中の１０ｍｌの粉末試料を使用する。この容器に粉末を充填する。せん断セルベッドを同時に回転させて粉末試料の下を軸方向に、所定の垂直応力で移動させ、この際に、せん断応力を測定し、流れ関数（ＦＦ）を含むいくつかのパラメーターを計算する。通常、低凝集性の粉末ほど高いＦＦを有し、より良好な流動特性を示す。透過性試験は、粉末の流動性に関連付けることができるバルク粉末への空気伝達のしやすさを測定することができる。例えば、透過性試験は、通気ベース板を備えた換気ピストンとボロシリケート化試験容器中での１０ｍＬの粉末試料を使用することができる。
【０４３３】
ＢＦＥおよびＳＥは、安定性および可変流量法（Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｖａｒｉａｂｌｅ  Ｆｌｏｗ  Ｒａｔｅ  ｍｅｔｈｏｄ）（「ＳＶＦＲ法」）を使用し、ＦＴ４パウダーレオメーターにより求める。ＳＶＦＲ法は、安定性法を使用した７回の試験サイクル、および可変流量法を使用した４回の試験サイクルを含み、この場合、各試験サイクルは、測定が行われる前のコンディショニングステップを含む。コンディショニングステップでは、試料全体に粒子の均一な低応力充填を作り出すことによって組成物を均質にし、これによって、測定前にいかなる応力履歴も過剰の同伴空気も除去する。安定性法は、試験サイクル中にブレード先端速度を約１００ミリメートル毎秒（ｍｍ／秒）に維持するステップを含む一方、可変流量法は、異なるブレード先端速度、すなわち、約１００ｍｍ／秒、約７０ｍｍ／秒、約４０ｍｍ／秒および約１０ｍｍ／秒を使用した４種類の測定値を含む。この試験は、ブレードを回転させて、容器の上部から底部まで粉末に通し、かつブレードを回転させて、容器の底部から上部まで粉末に通すのに必要なエネルギーを測定する。
【０４３４】
ＢＦＥは、ブレードが容器の上部から底部に回転している間の、上記のＳＶＦＲ法の安定性法測定の間の７回目のサイクルの間に測定（すなわち、１００ｍｍ／秒に設定された先端速度で）される総エネルギーである。ＢＦＥは、（調整後）粉末における特定の流動パターンを確立するために必要なエネルギーの測定値であり、これは、圧縮応力下で粉末を押すブレードの下向き反時計回りの動きによって確立される。ＢＦＥは、他の粉末特徴と関係付けて考慮した場合、本明細書に記載されている組成物の空気圧搬送特性を予測するために使用することができる。一部の粒子組成物の場合、ＢＦＥが低いほど、本明細書に記載されている組成物を、規則的かつ一定の方法で、例えば、ライン圧の有意な変動なしに、より容易に流動させることができる。しかし、体積の小さな極微小粒子を有する組成物の場合、その組成物は、そうでなければ極微小粒子を取り囲む同伴空気がないために、比較的非圧縮性となることがある。すなわち、本明細書において開示されている組成物は、比較的効率的な充填状態で開始することができ、したがって、レオメーターにおけるブレードの移動は、より凝集性の高い粉末、すなわち、より高いレベルの極微小粒子を含有する粉末中に存在するエアポケットによって収容されない。これにより、多数の極微小粒子を含む粉末よりも大きな接触応力、したがって、高いＢＦＥが生じ得る。
【０４３５】
ＳＥは、流動パターンがパウダーレオメーターにおけるブレードの上方向の時計回りの動きによって生じ、組成物の緩やかな持ち上げおよび低応力流動を生じるという意味で、ＢＦＥの逆である。具体的には、ＳＥは、ブレードが容器の底部から上部に回転している間の、上記のＳＶＦＲ法の安定性法測定の間の７回目のサイクルの間に測定（すなわち、−１００ｍｍ／秒に設定された先端速度で）される総エネルギーである。ＢＦＥの場合、本明細書に記載されている組成物中の数の少ない極微小粒子は、有効粒子充填状態を作り出すことができ、ＳＥは、より大きい体積の極微小粒子を含む同じまたは類似した粉末に比べて大きくなる。
【０４３６】
調整かさ密度（「ＣＢＤ」）もまた、ＳＶＦＲ法を使用してＦＴ４パウダーレオメーターにより測定することができる。かさ密度は、様々な充填条件で測定することができ、厳密な体積の調整粉末の質量の測定によりＣＢＤが得られる。極微小粒子の割合が低い、例えば極微小粒子を除去するよう分級された組成物のＣＢＤは、より高い割合の極微小粒子を含む（例えば、極微小粒子を除去するために分級されていない）同じ粉末のＣＢＤよりも高くなることがある。したがって、より高いＣＢＤは、組成物中のより少ない非常に微細なサイズの粒子（例えば、＜５μｍ）が存在することを示し得る。
【０４３７】
ＡＥは、粉末が空気を含むようになるためにどれくらいのエネルギーが必要かという尺度であり、これは、粉末の粘着強度（すなわち、粒子が「固着」し合う傾向）に直接、関連する。ＡＥは、ＦＴ４パウダーレオメーターで通気試験を使用して求めることができ、これにより、粉末を含有する容器の底部への正確な気流速度が得られ、ブレードを回転させて、粉末試料に通過させるのに必要なエネルギーの変化を気流速度の変化として測定する。通気試験中、気流速度（例えば、ｍｍ／秒）は、約０．２ミリメートル毎秒（ｍｍ／秒）〜約２．０ｍｍ／秒の範囲にわたり、例えば、０．２ｍｍ／秒刻みで変わる。原則として、凝集性が低い、したがって、より容易に流動化する組成物ほどＡＥは低く、粉末組成物はより容易に空気圧で搬送され得る。
【０４３８】
凝集性の別の尺度はＡＲであり、これは、ゼロ気流速度におけるＡＥの所与の気流速度におけるＡＥに対する比を表す無単位量である。ＡＲが１である場合、気流速度が増加する場合のＡＥ変化は極めて小さく、組成物は凝集性であると言われる。２〜２０のＡＲを有する粉末は、平均的な通気感受性を有すると言われ、ほとんどの粉末がこの範囲に収まる。２０を超えるＡＲでは、粉末は、通気に感受性が高いと見なされる。原則として、ＡＲが大きく、ＡＥが小さいほど、凝集性は小さく、したがって、粉末はより容易に流動化され、空気圧で搬送される。
【０４３９】
透過性試験により測定される圧力低下は、粒子間および粉末床を通過する気流への抵抗の尺度である。圧力低下は、透過性試験を使用して、ＦＴ４パウダーレオメーターにより測定することができ、この透過性試験とは、適用した垂直応力（運動学的）の関数として粉末床にかかる圧力低下をｋＰａで測定するものである。測定される圧力低下が少ないほど、粉末は、空気圧で搬送される場合、流動する可能性が高まる。通常、透過性の低い粉末は、約１５ｋＰａおよび０．５ｍｍ／秒の気流速度において、５０ｍｂａｒを超える圧力低下を生じる。対照的に、透過性粉末は、この気流速度では圧力低下をほとんど記録しない。粉末の透過性は、薬物製品の製造中に、発生することが極めて望ましくない架橋または分離に対する粉末の傾向に関連し得る。透過数値は、空気が調整粉末床を移動する相対的容易さを測定する。低い数値は高い透過性であること、したがって、架橋／分離が起こる機会が少ないことを示す。
【０４４０】
圧縮率は、流動性に影響を及ぼし得る別の特徴であり、圧縮率試験を使用して、ＦＴ４パウダーレオメーターによって測定することができる。圧縮率は、圧縮時にどれだけかさ密度が増大するかの尺度である。粉末は、圧縮性が低いほど、空気圧で搬送される場合に流動する可能性が高くなり、これは空気の通路が多く存在するからである。言い換えると、自由流動材料は圧縮性に非感受性となる傾向がある。例えば、流動性が低い、圧縮性の高い組成物は、１５ｋＰａにおいて、約４０％の圧縮率を特徴とし、より流動性の高い試料は、１５ｋＰａにおいて２０％未満の圧縮率を有すると思われる。
形態
【０４４１】
三次元形態により、本発明の粉砕された、もしくは焼還された、もしくはふるい分けされたニラパリブ粒子またはブレンド組成物は、粉砕されてない、もしくは焼還されていない、もしくはふるい分けされていないニラパリブ粒子またはブレンド組成物よりも、薬物製品の製造、例えば、被覆、混合、圧縮、押出成形などにより好適なものになり得る。
【０４４２】
本発明のニラパリブ粒子またはブレンド組成物は、当分野で公知の任意の好適な方法によって調製することができる。ある特定の実施形態では、本発明のニラパリブ粒子またはブレンド組成物は、本明細書に記載されている方法によって調製される。ニラパリブ粒子は、一部の実施形態では、針状形状を有することができる。ニラパリブ粒子（ｎｉｒａｐａｒｉｂ  ｐａｒｔｉｃｅ）は、一部の実施形態では、ロッド形状を有することができる。一部の実施形態では、ニラパリブ粒子は、微細ロッドおよびプレートのような形状をしており、交差偏光下で複屈折性である。
【０４４３】
「アスペクト比」は、粒子の幅を長さで除算した比である。
【０４４４】
「細長い」は、アスペクト比１と定義される。円または正方形などのすべての軸において対称な形状は、０に近い細長さを有する傾向がある一方、針状形状の粒子は１に近い値を有する。細長いとは、表面粗さというよりも全体的な形態の指標である。
【０４４５】
「凸性」は、粒子の表面粗さの大きさであり、粒子周囲の仮想の弾性帯の周囲長を粒子の真の周囲長で除算することによって計算される。形態に関係なく、平滑な形状は、凸性１を有する一方、非常に「尖った」または不規則な物体は、０に近い凸性を有する。
【０４４６】
「真円度」または「高感度真円度（ｈｉｇｈ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｃｉｒｃｕｌａｒｉｔｙ）」は、粒子の実際の周囲長の同じ面積の円の周囲長に対する比の大きさである。真円は真円度１を有する一方、非常に細いロッドは、０に近い高感度（ＨＳ）真円度を有する。ＨＳ真円度の値が大きいほど、それは円に近づく。直観的に、真円度は不規則性または真円からの差異の尺度である。
ミリング
【０４４７】
一部の実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、粉砕されていないニラパリブ粒子、粉砕されたニラパリブ粒子、または粉砕されたニラパリブ粒子と粉砕されていないニラパリブ粒子との混合物を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されている組成物のニラパリブ粒子は、粉砕されてないニラパリブ粒子である。一部の実施形態では、本明細書に記載されている組成物のニラパリブ粒子は、粉砕されたニラパリブ粒子である。一部の実施形態では、本明細書に記載されている組成物のニラパリブ粒子は、湿式粉砕された粒子である。
【０４４８】
一部の実施形態では、ニラパリブ粒子は、ミリング装置を用いて粉砕することができる。例えば、ウェットミル、ボールミル、ロータリーミルおよび流体空気ミリングシステムを含めた、様々なミリング装置が当分野で公知である。
【０４４９】
本発明の方法の一実施形態は、ニラパリブを湿式ミリングして湿式粉砕したニラパリブ組成物を提供することを含む。「湿式ミリング」は、「媒体ミリング」または「湿式ビーズミリング」とも称することができる。本発明の一実施形態では、この方法は、ニラパリブを任意の好適な方法で湿式ミリングするステップを含む。湿式ミリングに好適となり得る例示的なミルには、以下に限定されないが、ボール（またはビーズ）ミル、ロッドミル、ハンマーミル、コロイドミル、流体エネルギーミル、高速機械式ふるいミル、および遠心分級ミルが含まれる。ミリング媒体（例えば、ビーズ）のサイズおよび量は、適切な場合、例えば、ニラパリブ粒子の所望のサイズおよびミリングの期間に応じて、様々になり得る。一部の実施形態では、ミリング媒体（例えば、ビーズ）は、約０．５ｍｍ〜約１０ｍｍであってもよい。この方法は、任意の好適な量のミリング媒体を使用して湿式ミリングするステップを含むことができる。一部の実施形態では、ミリング媒体は、ミルチャンバーの体積の約３０％〜約７０％を占めることができる。
【０４５０】
本発明の方法は、任意の好適な期間、混合物を湿式ミリングするステップを含むことができる。湿式ミリングの期間は、適切な場合、例えば、ニラパリブ粒子の所望のサイズ、ビーズのサイズおよび／もしくは量、ならびに／またはバッチサイズに応じて様々となり得る。本発明の一部の実施形態では、湿式ミリングの期間は、約１分間またはそれ未満から約２０分間またはそれより長くてもよい。一部の実施形態では、湿式ミリングの期間は、約２分間〜約１５分間とすることができる。本発明の一実施形態では、ミリング速度（羽根車／先端速度）、ミリング媒体のサイズまたは量、混合物がミルに供給される速度、混合物の粘度または温度、混合物中のニラパリブの量、およびニラパリブ粒子のサイズまたは硬度のうちいずれか１つまたは複数が変わると、所望の粒子サイズを達成するために必要なミリングの期間が変わり得る。
【０４５１】
ニラパリブと水性液体担体との混合物を湿式ミリングするステップを含む一部の実施形態では、その方法は、湿式粉砕された、所望のニラパリブ粒子サイズを有するニラパリブ組成物を乾燥するステップを含む。乾燥は、以下に限定されないが、噴霧乾燥を含む任意の好適な方法で行ってもよい。本方法の一実施形態は、湿式粉砕されたニラパリブ組成物を任意の好適な医薬組成物に加工するステップをさらに含む。
【０４５２】
一部の実施形態では、方法は、湿式粉砕されたニラパリブ組成物を再通気するステップを含むことができる。脱気は必要に応じてであり、一部の実施形態では、本方法は、再通気ステップがなくてもよい。脱気は、例えば、混合物を真空にするなどによる任意の好適な方法で行ってもよい。
【０４５３】
一部の実施形態では、湿式粉砕されたニラパリブ組成物の再通気により、初回通過湿式粉砕されたニラパリブ組成物が得られる。「通過」は、本明細書で使用する場合、本明細書に記載される通り、湿式ミリングを１回および再通気を１回、行うことを含む。本発明の方法は、任意の好適な通過回数を含むことができる。通過回数は限定されず、一部の実施形態では、本発明の方法は、１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、またはそれを超える通過数を含むことができる。この点では、本発明の方法は、本明細書に記載されている湿式ミリングおよび／または再通気を１回または複数回、繰り返すステップを含むことができる。通過回数は、適切な場合、ニラパリブ粒子の所望のサイズ、ニラパリブ粒子の開始サイズ、混合物中のニラパリブの量、液体担体の量、混合物がミルに添加される速度、および／またはミリングチャンバーの温度に応じて、様々となり得る。一部の実施形態では、本方法は、ニラパリブ粒子が所望のサイズ範囲を有するかどうか決定するために、各通過の後に湿式粉砕されたニラパリブ組成物の試料をサイジングするステップを含む。ニラパリブ粒子が大きすぎる場合、本方法は、１回または複数のさらなる通過のために、湿式ミリングを繰り返すステップを含んでもよい。ニラパリブ粒子が、許容されるサイズを有する場合、本方法は、湿式粉砕されたニラパリブ組成物を加工して、医薬組成物を得るステップを含むことができる。
【０４５４】
本発明の方法の湿式ミリングは、通過回数にかかわらず、任意の好適な累積サイズ分布を有するニラパリブ粒子を提供することができる。
【０４５５】
本発明の方法の一実施形態は、湿式粉砕されたニラパリブ組成物を加工して、医薬組成物を得るステップを含む。本発明の方法の加工は、任意の好適な方法で、任意の好適な剤形を得ることができる。一部の実施形態では、湿式粉砕されたニラパリブ組成物の加工は、湿式粉砕されたニラパリブ組成物をカプセル封入して、カプセル剤を得ることを含む。本発明の方法により調製された医薬組成物は、大規模生産法を使用してカプセル封入することができる。カプセル封入の好適な方法には、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎに開示されている、プレート法、ロータリーダイ法、マイクロカプセル封入法、および機械カプセル封入法が含まれる。
【０４５６】
本発明の別の実施形態は、液体担体中でニラパリブ粒子を湿式ミリングして湿式粉砕されたニラパリブ組成物を得るステップ、および湿式粉砕されたニラパリブ組成物を加工して医薬組成物を得るステップを含む、医薬組成物を調製する方法を提供する。この方法は、本発明の他の態様に関する、本明細書に記載されている湿式ミリングするステップおよび加工するステップを含む。
【０４５７】
ボールミルは、材料の摩砕または混合に使用される円筒状のデバイスである。ボールミルは、通常、水平軸の周りを回転し、使用される場合、任意の摩砕用媒体に加えて、摩砕される材料が一部、充填される。高密度アルミナ媒体などのセラミック製ボール、フリントボール（ｆｌｉｎｔ  ｐｅｂｂｌｅ）およびステンレス鋼製ボールを含む様々な材料が媒体として使用される。内部カスケード効果により、粒子材料をより微細な粉末へと小さくする。工業用ボールミルは、連続的に運転することができ、一端から供給し、他端から排出する。大型〜中型のボールミルを軸上で機械的に回転させるが、小型のものは、通常、回転運動を伝達するために使用されるベルトを備えた２本のドライブシャフト上に位置する円筒状の蓋付き容器からなる。
【０４５８】
ロータリーミルは、バーミル、ディスクミル、およびアトリションミルとも称され、通常、小さな突起（すなわち、バー）を有する２枚の金属製プレートを含む。代替的に、砥石が摩砕プレートとして使用されてもよい。１枚のプレートは静置される一方、他が回転してもよく、または両方が反対方向に回転してもよい。
【０４５９】
流体空気ミリングシステムは、共通の筐体内で、高効率遠心分級器と組み合わせた、乱流自由噴流を利用する。典型的な流体空気ミリングシステムは、入口、ローターを備えたチャンバー、ふるいおよび出口を含む。供給物は、ダブルフラッパーバルブまたはインジェクターのいずれかを介して共通筐体に導入することができる。粉砕ゾーンを摩砕ノズルより上のレベルまであふれさせると、ミル負荷が形成される。衝撃を与えて砕くために、乱流自由噴流を使用して、粒子を加速することができる。衝撃の後、流体およびサイズの低下した粒子は床を出て、上方へと遠心分級器の方に移動し、ここで、ローター速度により、どのサイズがローターを流れ続けるか、およびどのサイズが排除されてさらなるサイズ低下のために粒子床に戻されるかが規定される。高い等級の粒子分散物が粉砕ゾーンから出ることは、分級器による極微小粒子の効率的除去の一助となる。ローター速度、ノズル圧および床レベルの操作パラメーターによって、生産性、製品サイズおよび分布形状（傾き）の最適化が可能となる。低圧空気パージを使用して、ローターと出口プレナムとの間の間隙を封止し、ローターを迂回する粒子を排除して、トップサイズの厳密な制御を可能とすることができる。
【０４６０】
粉末の粒子サイズが小さくなると、表面積は、一般に大きくなる。しかし、粉末の粒子サイズが小さくなると、集塊を形成する傾向も増大し得る。この集塊を形成する傾向は、表面積を増加させることによって得られる任意の利益を相殺し得る。
【０４６１】
一部の実施形態では、粉砕した粒子は、より高いパッキング密度（すなわち、粉砕されていない同じ粒子に比べて）を有する。例えば、パッキング密度は、０．２、０．４、０．６、０．８、１．０または１．２ｇ／ｃｃまで高めることができる。均一な５または１０％のパッキング密度の増大は、輸送用に粉末化した材料の体積を低減するために、特に有益となり得る。一部の実施形態では、粉砕粒子または粒子ブレンドのパッキング密度は、粉砕されていない同じ粒子または粒子ブレンドに比べて、少なくとも２０％、増大する。
アニーリング
【０４６２】
一部の実施形態では、ニラパリブカプセル製剤などの本明細書に記載されている組成物を作製する方法は、ニラパリブ粒子を１回または複数回、アニーリングするステップを含む。例えば、ニラパリブカプセル製剤を作製する方法は、ニラパリブ粒子を１回、２回、３回、４回、５回またはそれより多い回数、加熱および冷却するステップを含むことができる。一部の実施形態では、ニラパリブ粒子は、湿式ミリングなどのミリング後にアニーリングされる。
【０４６３】
アニーリングは、ニラパリブ粒子を加熱および冷却することを含むことができる。例えば、アニーリングは、ニラパリブ粒子を約５０℃、５１℃、５２℃、５３℃、５４℃、５５℃、５６℃、５７℃、５８℃、５９℃、６０℃、６１℃、６２℃、６３℃、６４℃、６５℃、６６℃、６７℃、６８℃、６９℃、７０℃、７１℃、７２℃、７３℃、７４℃、７５℃、７６℃、７７℃、７８℃、７９℃、８０℃、８１℃、８２℃、８３℃、８４℃、８５℃、８６℃、８７℃、８８℃、８９℃または９０℃の温度まで、約１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間、４時間、４．５時間、５時間、５．５時間、６時間、６．５時間、７時間、７．５時間、８時間、８．５時間、９時間、９．５時間、１０時間、１０．５時間、１１時間、１１．５時間、１２時間、１２．５時間、１３時間、１３．５時間または１４時間、加熱し、次いで、ニラパリブ粒子を冷却することを含むことができる。
【０４６４】
例えば、ニラパリブ粒子を加熱した後に、ニラパリブ粒子を、約０℃、１℃、２℃、３℃、４℃、５℃、６℃、７℃、８℃、９℃、１０℃、１１℃、１２℃、１３℃、１４℃、１５℃、１６℃、１７℃、１８℃、１９℃、２０℃、２１℃、２２℃、２３℃、２４℃または２５℃の温度まで、ある期間にわたり冷却することができる。例えば、ニラパリブ粒子を加熱した後に、ニラパリブ粒子を約０℃、１℃、２℃、３℃、４℃、５℃、６℃、７℃、８℃、９℃、１０℃、１１℃、１２℃、１３℃、１４℃、１５℃、１６℃、１７℃、１８℃、１９℃、２０℃、２１℃、２２℃、２３℃、２４℃または２５℃の温度まで、約１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間、４時間、４．５時間、５時間、５．５時間、６時間、６．５時間、７時間、７．５時間、８時間、８．５時間、９時間、９．５時間、１０時間、１０．５時間、１１時間、１１．５時間、１２時間、１２．５時間、１３時間、１３．５時間、１４時間、１５時間、１５時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間もしくは２４時間、またはそれより長い期間にわたり冷却することができる。
【０４６５】
例えば、アニーリングは、ニラパリブ粒子を約５０℃、５１℃、５２℃、５３℃、５４℃、５５℃、５６℃、５７℃、５８℃、５９℃、６０℃、６１℃、６２℃、６３℃、６４℃、６５℃、６６℃、６７℃、６８℃、６９℃、７０℃、７１℃、７２℃、７３℃、７４℃、７５℃、７６℃、７７℃、７８℃、７９℃、８０℃、８１℃、８２℃、８３℃、８４℃、８５℃、８６℃、８７℃、８８℃、８９℃または９０℃の温度まで加熱し、次いで、ニラパリブ粒子を約０℃、１℃、２℃、３℃、４℃、５℃、６℃、７℃、８℃、９℃、１０℃、１１℃、１２℃、１３℃、１４℃、１５℃、１６℃、１７℃、１８℃、１９℃、２０℃、２１℃、２２℃、２３℃、２４℃、または２５℃の温度まで、約１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間、４時間、４．５時間、５時間、５．５時間、６時間、６．５時間、７時間、７．５時間、８時間、８．５時間、９時間、９．５時間、１０時間、１０．５時間、１１時間、１１．５時間、１２時間、１２．５時間、１３時間、１３．５時間、１４時間、１５時間、１５時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間もしくは２４時間、またはそれより長い期間にわたり冷却することを含むことができる。
【０４６６】
一部の実施形態では、ニラパリブ粒子などの本明細書に記載されている組成物の粒子は、１回または複数回、焼還（例えば、加熱と冷却）される。例えば、本明細書に記載されている組成物のニラパリブ粒子は、１回、２回、３回、４回、５回またはそれより多い回数、加熱および冷却され得る。
【０４６７】
一部の実施形態では、焼還した粒子は、総エネルギーがより低い粉末流動を示す（すなわち、焼還されていない同じ粒子と比較して）。一部の実施形態では、２回または３回または４回または５回またはそれより多い回数など、２回またはそれより多い回数、焼還された粒子は、総エネルギーがより低い粉末流動を示す（すなわち、焼還されていないまたは焼還が１回された同じ粒子と比較して）。これは、粉末にした材料の取り扱い（ｈａｎｄｉｎｇ）（例えば、搬送および混合）に対する、より少ないエネルギー消費に相当する。２回またはそれより多い回数のアニーリングにより、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％またはそれを超えて、粉末流動の総エネルギーを低下させることができる。
【０４６８】
自由流動粉末は、すぐ上に記載した通りの改善された特性のいずれか１つまたは組合せを示し得る。一部の実施形態では、本発明のニラパリブ粒子は、三次元形態を有する。
【０４６９】
本明細書に記載されているニラパリブ製剤に関する粒子サイズの測定は、例えば、Ｈｙｄｒｏ  ＭＶ試料分散ユニットを備えたＭａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ３０００  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒを使用し、粒子サイズを決定する湿式分散レーザー回折法を使用することができる。粒子サイズ分析装置は、低角レーザー光散乱を使用して粒子サイズを決定することができ、結果を等価な球体に基づく％体積で計算する。Ｄ１０、Ｄ５０、Ｄ９０、Ｄ４，３およびＤ３，２の体積分布を求めることができる。吸光度（ｏｂｓｃｕｒａｔｉｏｎ）１０％を目標に吸光度が範囲内に入るまで槽に懸濁液を加える。吸光度が一定の状態になると、測定を行う。
【０４７０】
より濃厚な粒子の百分率は、静止画像解析の技術、例えば、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉ  Ｇ３などによって、粒子のサイズおよび形状を測定する機器を使用して求めることができる。光の強度は、検出器に到達する光の量に依存するグレースケールファクターによって定量することができる。粒子のグレースケール画像は、０（黒）〜２５５（白）の範囲であり、粒子の厚さに関連する。強度値が低いほど、画像は濃くなり、したがって、粒子は濃厚になる。ある特定の実施形態では、本発明のニラパリブ粒子またはブレンド組成物は、強度が８０未満の粒子を３０％より多く、４０％より多く、４５％より多くまたは５０％より多く有する。一実施形態では、本発明のニラパリブ粒子またはブレンド組成物の３０〜１００％、３０〜９０％、３０〜８０％、３０％〜７０％、３０〜６０％、４０〜６０％または４０〜５０％が、８０未満の強度を有する。
【０４７１】
図１５Ａ〜１５Ｉはそれぞれ、バッチで使用したニラパリブ粒子の例示的な走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像を図示している。
【０４７２】
一部の実施形態では、本発明のブレンド組成物中の粉砕した、またはアニーリングした、またはふるい分けされたニラパリブ粒子は、ブレンド組成物中の粉砕されていない、またはアニーリングされていない、またはふるい分けされていないニラパリブ粒子よりも、それぞれ、アスペクト比が低いこと、ＨＳ真円度が低いこと、および凸値が小さいことによって示される通り、わずかに細長く、円形に乏しく、かつ鋭い。一部の実施形態では、本発明のブレンド組成物中のニラパリブ粒子は、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２または０．１未満の範囲の真円度値を有する。別の実施形態では、ブレンド組成物中のニラパリブ粒子の、累積体積基準で４０％のものが、０．１〜０．６の範囲の真円度値を有する。一部の実施形態では、本発明のブレンド組成物中のニラパリブ粒子は、０．５５〜１．０の範囲のアスペクト比を有する。一部の実施形態では、本発明のブレンド組成物中のニラパリブ粒子は、０．９５〜１．０の範囲の凸値を有する。
内部摩擦角
【０４７３】
一部の実施形態では、ニラパリブ粒子間または本明細書に記載のブレンド組成物の粒子間の内部摩擦の角度は、最大最大約２８．０、２８．１、２８．２、２８．３、２８．４、２８．５、２８．６、２８．７、２８．８、２８．９、３０．０、２９．１、２９．２、２９．３、２９．４、２９．５、２９．６、２９．７、２９．８、２９．９、３０．０、３０．１、３０．２、３０．３、３０．４、３０．５、３０．６、３０．７、３０．８、３０．９、３１．０、３１．１、３１．２、３１．３、３１．４、３１．５、３１．６、３１．７、３１．８、３１．９、３２．０、３２．１、３２．２、３２．３、３２．４、３２．５、３２．６、３２．７、３２．８、３２．９、３３．０、３３．１、３３．２、３３．３、３３．４、３３．５、３３．６、３３．７、３３．８、３３．９、３４．０、３４．１、３４．２、３４．３、３４．４、３４．５、３４．６、３４．７、３４．８、３４．９、３５．０、３５．１、３５．２、３５．３、３５．４、３５．５、３５．６、３５．７、３５．８、３５．９、３６．０、３６．１、３６．２、３６．３、３６．４、３６．５、３６．６、３６．７、３６．８、３６．９、３７．０、３７．１、３７．２、３７．３、３７．４、３７．５、３７．６、３７．７、３７．８、３７．９、３８．０、３８．１、３８．２、３８．３、３８．４、３８．５、３８．６、３８．７、３８．８、３８．９、３９．０、３９．１、３９．２、３９．３、３９．４、３９．５、３９．６、３９．７、３９．８、３９．９、４０．０、４０．１、４０．２、４０．３、４０．４、４０．５、４０．６、４０．７、４０．８、４０．９または５０．０度であり得る。
【０４７４】
一部の実施形態では、ニラパリブ粒子間の内部摩擦の角度は、最大約２８．０、２８．１、２８．２、２８．３、２８．４、２８．５、２８．６、２８．７、２８．８、２８．９、３０．０、２９．１、２９．２、２９．３、２９．４、２９．５、２９．６、２９．７、２９．８、２９．９、３０．０、３０．１、３０．２、３０．３、３０．４、３０．５、３０．６、３０．７、３０．８、３０．９、３１．０、３１．１、３１．２、３１．３、３１．４、３１．５、３１．６、３１．７、３１．８、３１．９、３２．０、３２．１、３２．２、３２．３、３２．４、３２．５、３２．６、３２．７、３２．８、３２．９、３３．０、３３．１、３３．２、３３．３、３３．４、３３．５、３３．６、３３．７、３３．８、３３．９、３４．０、３４．１、３４．２、３４．３、３４．４、３４．５、３４．６、３４．７、３４．８、３４．９、３５．０、３５．１、３５．２、３５．３、３５．４、３５．５、３５．６、３５．７、３５．８、３５．９、３６．０、３６．１、３６．２、３６．３、３６．４、３６．５、３６．６、３６．７、３６．８、３６．９、３７．０、３７．１、３７．２、３７．３、３７．４、３７．５、３７．６、３７．７、３７．８、３７．９、３８．０、３８．１、３８．２、３８．３、３８．４、３８．５、３８．６、３８．７、３８．８、３８．９、３９．０、３９．１、３９．２、３９．３、３９．４、３９．５、３９．６、３９．７、３９．８、３９．９、４０．０、４０．１、４０．２、４０．３、４０．４、４０．５、４０．６、４０．７、４０．８、４０．９または５０．０度であり得る。
【０４７５】
一部の実施形態では、ニラパリブ粒子およびラクトース一水和物粒子のブレンドの粒子間の内部摩擦の角度は、最大約２８．０、２８．１、２８．２、２８．３、２８．４、２８．５、２８．６、２８．７、２８．８、２８．９、３０．０、２９．１、２９．２、２９．３、２９．４、２９．５、２９．６、２９．７、２９．８、２９．９、３０．０、３０．１、３０．２、３０．３、３０．４、３０．５、３０．６、３０．７、３０．８、３０．９、３１．０、３１．１、３１．２、３１．３、３１．４、３１．５、３１．６、３１．７、３１．８、３１．９、３２．０、３２．１、３２．２、３２．３、３２．４、３２．５、３２．６、３２．７、３２．８、３２．９、３３．０、３３．１、３３．２、３３．３、３３．４、３３．５、３３．６、３３．７、３３．８、３３．９、３４．０、３４．１、３４．２、３４．３、３４．４、３４．５、３４．６、３４．７、３４．８、３４．９、３５．０、３５．１、３５．２、３５．３、３５．４、３５．５、３５．６、３５．７、３５．８、３５．９、３６．０、３６．１、３６．２、３６．３、３６．４、３６．５、３６．６、３６．７、３６．８、３６．９、３７．０、３７．１、３７．２、３７．３、３７．４、３７．５、３７．６、３７．７、３７．８、３７．９、３８．０、３８．１、３８．２、３８．３、３８．４、３８．５、３８．６、３８．７、３８．８、３８．９、３９．０、３９．１、３９．２、３９．３、３９．４、３９．５、３９．６、３９．７、３９．８、３９．９、４０．０、４０．１、４０．２、４０．３、４０．４、４０．５、４０．６、４０．７、４０．８、４０．９または５０．０度であり得る。一部の実施形態では、ニラパリブ粒子およびラクトース一水和物粒子のブレンドの粒子間の内部摩擦の角度は、最大約２８．０、２８．１、２８．２、２８．３、２８．４、２８．５、２８．６、２８．７、２８．８、２８．９、３０．０、２９．１、２９．２、２９．３、２９．４、２９．５、２９．６、２９．７、２９．８、２９．９、３０．０、３０．１、３０．２、３０．３、３０．４、３０．５、３０．６、３０．７、３０．８、３０．９、３１．０、３１．１、３１．２、３１．３、３１．４、３１．５、３１．６、３１．７、３１．８、３１．９、３２．０、３２．１、３２．２、３２．３、３２．４、３２．５、３２．６、３２．７、３２．８、３２．９、３３．０であり得る。
【０４７６】
一部の実施形態では、ニラパリブ粒子、ラクトース一水和物粒子およびステアリン酸マグネシウム粒子のブレンドの粒子間の内部摩擦の角度は、最大約２８．０、２８．１、２８．２、２８．３、２８．４、２８．５、２８．６、２８．７、２８．８、２８．９、３０．０、２９．１、２９．２、２９．３、２９．４、２９．５、２９．６、２９．７、２９．８、２９．９、３０．０、３０．１、３０．２、３０．３、３０．４、３０．５、３０．６、３０．７、３０．８、３０．９、３１．０、３１．１、３１．２、３１．３、３１．４、３１．５、３１．６、３１．７、３１．８、３１．９、３２．０、３２．１、３２．２、３２．３、３２．４、３２．５、３２．６、３２．７、３２．８、３２．９、３３．０、３３．１、３３．２、３３．３、３３．４、３３．５、３３．６、３３．７、３３．８、３３．９、３４．０、３４．１、３４．２、３４．３、３４．４、３４．５、３４．６、３４．７、３４．８、３４．９、３５．０、３５．１、３５．２、３５．３、３５．４、３５．５、３５．６、３５．７、３５．８、３５．９、３６．０、３６．１、３６．２、３６．３、３６．４、３６．５、３６．６、３６．７、３６．８、３６．９、３７．０、３７．１、３７．２、３７．３、３７．４、３７．５、３７．６、３７．７、３７．８、３７．９、３８．０、３８．１、３８．２、３８．３、３８．４、３８．５、３８．６、３８．７、３８．８、３８．９、３９．０、３９．１、３９．２、３９．３、３９．４、３９．５、３９．６、３９．７、３９．８、３９．９、４０．０、４０．１、４０．２、４０．３、４０．４、４０．５、４０．６、４０．７、４０．８、４０．９または５０．０度であり得る。一部の実施形態では、ニラパリブ粒子、ラクトース一水和物粒子およびステアリン酸マグネシウム粒子のブレンドの粒子間の内部摩擦の角度は、最大約２８．０、２８．１、２８．２、２８．３、２８．４、２８．５、２８．６、２８．７、２８．８、２８．９、３０．０、２９．１、２９．２、２９．３、２９．４、２９．５、２９．６、２９．７、２９．８、２９．９、３０．０、３０．１、３０．２、３０．３、３０．４、３０．５、３０．６、３０．７、３０．８、３０．９、３１．０、３１．１、３１．２、３１．３、３１．４、３１．５、３１．６、３１．７、３１．８、３１．９、３２．０、３２．１、３２．２、３２．３、３２．４、３２．５、３２．６、３２．７、３２．８、３２．９、３３．０であり得る。
流れ関数（ＦＦ）比
【０４７７】
一部の実施形態では、ニラパリブ粒子または本明細書に記載のブレンド組成物の粒子の流れ関数（ＦＦ）比は、少なくとも約２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、１２．０、１２．１、１２．２、１２．３、１２．４、１２．５、１２．６、１２．７、１２．８、１２．９、１３．０、１３．１、１３．２、１３．３、１３．４、１３．５、１３．６、１３．７、１３．８、１３．９、１４．０、１４．１、１４．２、１４．３、１４．４、１４．５、１４．６、１４．７、１４．８、１４．９、１５．０、１５．１、１５．２、１５．３、１５．４、１５．５、１５．６、１５．７、１５．８、１５．９、１６．０、１６．１、１６．２、１６．３、１６．４、１６．５、１６．６、１６．７、１６．８、１６．９、１７．０、１７．１、１７．２、１７．３、１７．４、１７．５、１７．６、１７．７、１７．８、１７．９、１８．０、１８．１、１８．２、１８．３、１８．４、１８．５、１８．６、１８．７、１８．８、１８．９、１９．０、１９．１、１９．２、１９．３、１９．４、１９．５、１９．６、１９．７、１９．８、１９．９、２０．０、２０．１、２０．２、２０．３、２０．４、２０．５、２０．６、２０．７、２０．８、２０．９、２１．０、２１．１、２１．２、２１．３、２１．４、２１．５、２１．６、２１．７、２１．８、２１．９、２２．０、２２．１、２２．２、２２．３、２２．４、２２．５、２２．６、２２．７、２２．８、２２．９、２３．０、２３．１、２３．２、２３．３、２３．４、２３．５、２３．６、２３．７、２３．８、２３．９、２４．０、２４．１、２４．２、２４．３、２４．４、２４．５、２４．６、２４．７、２４．８、２４．９、２５．０、２５．１、２５．２、２５．３、２５．４、２５．５、２５．６、２５．７、２５．８、２５．９、または２６．０であり得る。
【０４７８】
一部の実施形態では、ニラパリブ粒子の流れ関数（ＦＦ）比は、少なくとも約２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、または９．０であり得る。
【０４７９】
一部の実施形態では、ニラパリブ粒子およびラクトース一水和物粒子のブレンドの粒子の流れ関数（ＦＦ）比は、少なくとも約２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、１２．０、１２．１、１２．２、１２．３、１２．４、１２．５、１２．６、１２．７、１２．８、１２．９、１３．０、１３．１、１３．２、１３．３、１３．４、１３．５、１３．６、１３．７、１３．８、１３．９、１４．０、１４．１、１４．２、１４．３、１４．４、１４．５、１４．６、１４．７、１４．８、１４．９、１５．０、１５．１、１５．２、１５．３、１５．４、１５．５、１５．６、１５．７、１５．８、１５．９、１６．０、１６．１、１６．２、１６．３、１６．４、１６．５、１６．６、１６．７、１６．８、１６．９、１７．０、１７．１、１７．２、１７．３、１７．４、１７．５、１７．６、１７．７、１７．８、１７．９、１８．０、１８．１、１８．２、１８．３、１８．４、１８．５、１８．６、１８．７、１８．８、１８．９、１９．０、１９．１、１９．２、１９．３、１９．４、１９．５、１９．６、１９．７、１９．８、１９．９、２０．０、２０．１、２０．２、２０．３、２０．４、２０．５、２０．６、２０．７、２０．８、２０．９、２１．０、２１．１、２１．２、２１．３、２１．４、２１．５、２１．６、２１．７、２１．８、２１．９、２２．０、２２．１、２２．２、２２．３、２２．４、２２．５、２２．６、２２．７、２２．８、２２．９、２３．０、２３．１、２３．２、２３．３、２３．４、２３．５、２３．６、２３．７、２３．８、２３．９、２４．０、２４．１、２４．２、２４．３、２４．４、２４．５、２４．６、２４．７、２４．８、２４．９、２５．０、２５．１、２５．２、２５．３、２５．４、２５．５、２５．６、２５．７、２５．８、２５．９、または２６．０であり得る。一部の実施形態では、ニラパリブ粒子（例えば、ミリングされたニラパリブ粒子）およびラクトース一水和物粒子のブレンドの粒子のの流れ関数（ＦＦ）比は、少なくとも約１３．０、１３．１、１３．２、１３．３、１３．４、１３．５、１３．６、１３．７、１３．８、１３．９、１４．０、１４．１、１４．２、１４．３、１４．４、１４．５、１４．６、１４．７、１４．８、１４．９、１５．０、１５．１、１５．２、１５．３、１５．４、１５．５、１５．６、１５．７、１５．８、１５．９、１６．０、１６．１、１６．２、１６．３、１６．４、１６．５、１６．６、１６．７、１６．８、１６．９、１７．０、１７．１、１７．２、１７．３、１７．４、１７．５、１７．６、１７．７、１７．８、１７．９、１８．０、１８．１、１８．２、１８．３、１８．４、１８．５、１８．６、１８．７、１８．８、１８．９、１９．０、１９．１、１９．２、１９．３、１９．４、１９．５、１９．６、１９．７、１９．８、１９．９、２０．０、２０．１、２０．２、２０．３、２０．４、２０．５、２０．６、２０．７、２０．８、２０．９、２１．０、２１．１、２１．２、２１．３、２１．４、２１．５、２１．６、２１．７、２１．８、２１．９、２２．０、２２．１、２２．２、２２．３、２２．４、２２．５、２２．６、２２．７、２２．８、２２．９、２３．０、２３．１、２３．２、２３．３、２３．４、２３．５、２３．６、２３．７、２３．８、２３．９、２４．０、２４．１、２４．２、２４．３、２４．４、２４．５、２４．６、２４．７、２４．８、２４．９、２５．０、２５．１、２５．２、２５．３、２５．４、２５．５、２５．６、２５．７、２５．８、２５．９、または２６．０であり得る。
【０４８０】
一部の実施形態では、ニラパリブ粒子、ラクトース一水和物粒子およびステアリン酸マグネシウム粒子のブレンドの粒子の流れ関数（ＦＦ）比は、少なくとも約２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、１２．０、１２．１、１２．２、１２．３、１２．４、１２．５、１２．６、１２．７、１２．８、１２．９、１３．０、１３．１、１３．２、１３．３、１３．４、１３．５、１３．６、１３．７、１３．８、１３．９、１４．０、１４．１、１４．２、１４．３、１４．４、１４．５、１４．６、１４．７、１４．８、１４．９、１５．０、１５．１、１５．２、１５．３、１５．４、１５．５、１５．６、１５．７、１５．８、１５．９、１６．０、１６．１、１６．２、１６．３、１６．４、１６．５、１６．６、１６．７、１６．８、１６．９、１７．０、１７．１、１７．２、１７．３、１７．４、１７．５、１７．６、１７．７、１７．８、１７．９、１８．０、１８．１、１８．２、１８．３、１８．４、１８．５、１８．６、１８．７、１８．８、１８．９、１９．０、１９．１、１９．２、１９．３、１９．４、１９．５、１９．６、１９．７、１９．８、１９．９、２０．０、２０．１、２０．２、２０．３、２０．４、２０．５、２０．６、２０．７、２０．８、２０．９、２１．０、２１．１、２１．２、２１．３、２１．４、２１．５、２１．６、２１．７、２１．８、２１．９、２２．０、２２．１、２２．２、２２．３、２２．４、２２．５、２２．６、２２．７、２２．８、２２．９、２３．０、２３．１、２３．２、２３．３、２３．４、２３．５、２３．６、２３．７、２３．８、２３．９、２４．０、２４．１、２４．２、２４．３、２４．４、２４．５、２４．６、２４．７、２４．８、２４．９、２５．０、２５．１、２５．２、２５．３、２５．４、２５．５、２５．６、２５．７、２５．８、２５．９、または２６．０であり得る。一部の実施形態では、ニラパリブ粒子、ラクトース一水和物粒子およびステアリン酸マグネシウム粒子のブレンドの粒子の流れ関数（ＦＦ）比は、少なくとも約１３．０、１３．１、１３．２、１３．３、１３．４、１３．５、１３．６、１３．７、１３．８、１３．９、１４．０、１４．１、１４．２、１４．３、１４．４、１４．５、１４．６、１４．７、１４．８、１４．９、１５．０、１５．１、１５．２、１５．３、１５．４、１５．５、１５．６、１５．７、１５．８、１５．９、１６．０、１６．１、１６．２、１６．３、１６．４、１６．５、１６．６、１６．７、１６．８、１６．９、１７．０、１７．１、１７．２、１７．３、１７．４、１７．５、１７．６、１７．７、１７．８、１７．９、１８．０、１８．１、１８．２、１８．３、１８．４、１８．５、１８．６、１８．７、１８．８、１８．９、１９．０、１９．１、１９．２、１９．３、１９．４、１９．５、１９．６、１９．７、１９．８、１９．９、２０．０、２０．１、２０．２、２０．３、２０．４、２０．５、２０．６、２０．７、２０．８、２０．９、２１．０、２１．１、２１．２、２１．３、２１．４、２１．５、２１．６、２１．７、２１．８、２１．９、２２．０、２２．１、２２．２、２２．３、２２．４、２２．５、２２．６、２２．７、２２．８、２２．９、２３．０、２３．１、２３．２、２３．３、２３．４、２３．５、２３．６、２３．７、２３．８、２３．９、２４．０、２４．１、２４．２、２４．３、２４．４、２４．５、２４．６、２４．７、２４．８、２４．９、２５．０、２５．１、２５．２、２５．３、２５．４、２５．５、２５．６、２５．７、２５．８、２５．９、または２６．０であり得る。
壁面摩擦
【０４８１】
粉末とカプセル封入装置またはブレンダーまたはホッパーなどの加工装置の表面との間の滑り抵抗の測定値を得るために、壁面摩擦試験を使用することができる。これは、ホッパーからの排出挙動、移送シュート内の流れの連続性および錠剤排出力を理解するために重要となり得る。それはまた、粉末が加工装置の壁面、ならびにサシェ、カプセルおよび他の包装材料の内側などの様々な他の表面に付着するかどうかを調査する場合に有用である。測定原理は、せん断セル試験によく似ているが、この試験では、粉末に対して粉末をせん断するのではなく、加工装置の壁面に相当する材料の小片が対象とする粉末に対してせん断される。ＦＴ４壁面摩擦アクセサリによって、ある範囲の小片を調査することが可能となり、必要であれば、特注表面も製造することができる。データは、通常、垂直応力に対するせん断応力のプロットとして表され、壁面摩擦角（ｐｈｉ）の決定が可能となる。壁面摩擦角が大きいほど、粉末と壁面の小片との間の抵抗が大きくなる。
【０４８２】
例示的なブレンダーおよび移送シュートに関連する例示的な略図が、図９Ａ〜９Ｄに提示されている。
【０４８３】
ホッパーは、加工環境全体にわたり広範囲に使用され、単純な系と考えられる場合が多いが、加工の中断および製品品質という多大な問題を生じる原因となる。粉末が、ホッパー形状および装置表面に対して最適化されていない特性を有する場合、ホッパーからの流れは、変動することがあるか、またはなんら存在しないことさえある。せん断セルおよび壁面摩擦試験からのデータを使用して、良好な流れを確保するために重要なホッパー寸法を計算することができる。
【０４８４】
粉末と加工装置の表面との間の滑り抵抗を測定するために、壁面摩擦試験を使用することができる。これは、ホッパーからの排出挙動、移送シュート内の流れの連続性および錠剤排出力を理解するために、特に重要である。それはまた、粉末が加工装置の壁面、ならびにサシェ、カプセルおよび他の包装材料の内側などの様々な他の表面に付着するかどうかを調査する場合に有用である。
【０４８５】
測定原理は、せん断セル試験によく似ているが、この試験では、粉末に対して粉末をせん断するのではなく、加工装置の壁面に相当する材料の小片が対象とする粉末に対してせん断される。ＦＴ４壁面摩擦アクセサリによって、ある範囲の小片を調査することが可能となる。壁面摩擦は、通常、垂直応力に対するせん断応力のプロットとして表され、壁面摩擦角（ｐｈｉ）の決定が可能となる。壁面摩擦角が大きいほど、粉末と壁面の小片の間の抵抗が大きくなる。
【０４８６】
一部の実施形態では、ニラパリブ粒子または本明細書に記載のブレンド組成物粒子の壁面摩擦角は、最大約１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、１２．０、１２．１、１２．２、１２．３、１２．４、１２．５、１２．６、１２．７、１２．８、１２．９、１３．０、１３．１、１３．２、１３．３、１３．４、１３．５、１３．６、１３．７、１３．８、１３．９、１４．０、１４．１、１４．２、１４．３、１４．４、１４．５、１４．６、１４．７、１４．８、１４．９、１５．０、１５．１、１５．２、１５．３、１５．４、１５．５、１５．６、１５．７、１５．８、１５．９、１６．０、１６．１、１６．２、１６．３、１６．４、１６．５、１６．６、１６．７、１６．８、１６．９、１７．０、１７．１、１７．２、１７．３、１７．４、１７．５、１７．６、１７．７、１７．８、１７．９、１８．０、１８．１、１８．２、１８．３、１８．４、１８．５、１８．６、１８．７、１８．８、１８．９、１９．０、１９．１、１９．２、１９．３、１９．４、１９．５、１９．６、１９．７、１９．８、１９．９、２０．０、２０．１、２０．２、２０．３、２０．４、２０．５、２０．６、２０．７、２０．８、２０．９、２１．０、２１．１、２１．２、２１．３、２１．４、２１．５、２１．６、２１．７、２１．８、２１．９、２２．０、２２．１、２２．２、２２．３、２２．４、２２．５、２２．６、２２．７、２２．８、２２．９、２３．０、２３．１、２３．２、２３．３、２３．４、２３．５、２３．６、２３．７、２３．８、２３．９、２４．０、２４．１、２４．２、２４．３、２４．４、２４．５、２４．６、２４．７、２４．８、２４．９、２５．０、２５．１、２５．２、２５．３、２５．４、２５．５、２５．６、２５．７、２５．８、２５．９、または２６．０度であり得る。
【０４８７】
一部の実施形態では、ニラパリブ粒子の壁面摩擦角は、最大約１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、１２．０、１２．１、１２．２、１２．３、１２．４、１２．５、１２．６、１２．７、１２．８、１２．９、１３．０、１３．１、１３．２、１３．３、１３．４、１３．５、１３．６、１３．７、１３．８、１３．９、１４．０、１４．１、１４．２、１４．３、１４．４、１４．５、１４．６、１４．７、１４．８、１４．９、１５．０、１５．１、１５．２、１５．３、１５．４、１５．５、１５．６、１５．７、１５．８、１５．９、１６．０、１６．１、１６．２、１６．３、１６．４、１６．５、１６．６、１６．７、１６．８、１６．９、１７．０、１７．１、１７．２、１７．３、１７．４、１７．５、１７．６、１７．７、１７．８、１７．９、１８．０、１８．１、１８．２、１８．３、１８．４、１８．５、１８．６、１８．７、１８．８、１８．９、１９．０、１９．１、１９．２、１９．３、１９．４、１９．５、１９．６、１９．７、１９．８、１９．９、２０．０、２０．１、２０．２、２０．３、２０．４、２０．５、２０．６、２０．７、２０．８、２０．９、２１．０、２１．１、２１．２、２１．３、２１．４、２１．５、２１．６、２１．７、２１．８、２１．９、２２．０、２２．１、２２．２、２２．３、２２．４、２２．５、２２．６、２２．７、２２．８、２２．９、２３．０、２３．１、２３．２、２３．３、２３．４、２３．５、２３．６、２３．７、２３．８、２３．９、２４．０、２４．１、２４．２、２４．３、２４．４、２４．５、２４．６、２４．７、２４．８、２４．９、２５．０、２５．１、２５．２、２５．３、２５．４、２５．５、２５．６、２５．７、２５．８、２５．９、または２６．０度であり得る。
【０４８８】
一部の実施形態では、ニラパリブ粒子およびラクトース一水和物粒子のブレンドの粒子の壁面摩擦角は、最大約１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、１２．０、１２．１、１２．２、１２．３、１２．４、１２．５、１２．６、１２．７、１２．８、１２．９、１３．０、１３．１、１３．２、１３．３、１３．４、１３．５、１３．６、１３．７、１３．８、１３．９、１４．０、１４．１、１４．２、１４．３、１４．４、１４．５、１４．６、１４．７、１４．８、１４．９、１５．０、１５．１、１５．２、１５．３、１５．４、１５．５、１５．６、１５．７、１５．８、１５．９、１６．０、１６．１、１６．２、１６．３、１６．４、１６．５、１６．６、１６．７、１６．８、１６．９、１７．０、１７．１、１７．２、１７．３、１７．４、１７．５、１７．６、１７．７、１７．８、１７．９、１８．０、１８．１、１８．２、１８．３、１８．４、１８．５、１８．６、１８．７、１８．８、１８．９、１９．０、１９．１、１９．２、１９．３、１９．４、１９．５、１９．６、１９．７、１９．８、１９．９、２０．０、２０．１、２０．２、２０．３、２０．４、２０．５、２０．６、２０．７、２０．８、２０．９、２１．０、２１．１、２１．２、２１．３、２１．４、２１．５、２１．６、２１．７、２１．８、２１．９、２２．０、２２．１、２２．２、２２．３、２２．４、２２．５、２２．６、２２．７、２２．８、２２．９、２３．０、２３．１、２３．２、２３．３、２３．４、２３．５、２３．６、２３．７、２３．８、２３．９、２４．０、２４．１、２４．２、２４．３、２４．４、２４．５、２４．６、２４．７、２４．８、２４．９、２５．０、２５．１、２５．２、２５．３、２５．４、２５．５、２５．６、２５．７、２５．８、２５．９、または２６．０度であり得る。一部の実施形態では、ニラパリブ粒子（例えば、ミリングされたニラパリブ粒子）およびラクトース一水和物粒子のブレンドの粒子の壁面摩擦角は、最大約１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、１２．０、１２．１、１２．２、１２．３、１２．４、１２．５、１２．６、１２．７、１２．８、１２．９、１３．０、１３．１、１３．２、１３．３、１３．４、１３．５、１３．６、１３．７、１３．８、１３．９、１４．０、１４．１、１４．２、１４．３、１４．４、１４．５、１４．６、１４．７、１４．８、１４．９、１５．０、１５．１、１５．２、１５．３、１５．４、１５．５、１５．６、１５．７、１５．８、１５．９、１６．０、１６．１、１６．２、１６．３、１６．４、１６．５、１６．６、１６．７、１６．８、１６．９、１７．０、１７．１、１７．２、１７．３、１７．４、１７．５、１７．６、１７．７、１７．８、１７．９、１８．０、１８．１、１８．２、１８．３、１８．４、１８．５、１８．６、１８．７、１８．８、１８．９、１９．０、１９．１、１９．２、１９．３、１９．４、１９．５、１９．６、１９．７、１９．８、１９．９、２０．０、２０．１、２０．２、２０．３、２０．４、２０．５、２０．６、２０．７、２０．８、２０．９、２１．０、２１．１、２１．２、２１．３、２１．４、２１．５、２１．６、２１．７、２１．８、２１．９、２２．０、２２．１、２２．２、２２．３、２２．４、２２．５、２２．６、２２．７、２２．８、２２．９、２３．０、２３．１、２３．２、２３．３、２３．４、２３．５、２３．６、２３．７、２３．８、２３．９、２４．０、２４．１、２４．２、２４．３、２４．４、２４．５、２４．６、２４．７、２４．８、２４．９、２５．０、２５．１、２５．２、２５．３、２５．４、２５．５、２５．６、２５．７、２５．８、２５．９、または２６．０であり得る。
【０４８９】
一部の実施形態では、ニラパリブ粒子、ラクトース一水和物粒子およびステアリン酸マグネシウム粒子のブレンド、の粒子の壁面摩擦角は、最大約１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、１２．０、１２．１、１２．２、１２．３、１２．４、１２．５、１２．６、１２．７、１２．８、１２．９、１３．０、１３．１、１３．２、１３．３、１３．４、１３．５、１３．６、１３．７、１３．８、１３．９、１４．０、１４．１、１４．２、１４．３、１４．４、１４．５、１４．６、１４．７、１４．８、１４．９、１５．０、１５．１、１５．２、１５．３、１５．４、１５．５、１５．６、１５．７、１５．８、１５．９、１６．０、１６．１、１６．２、１６．３、１６．４、１６．５、１６．６、１６．７、１６．８、１６．９、１７．０、１７．１、１７．２、１７．３、１７．４、１７．５、１７．６、１７．７、１７．８、１７．９、１８．０、１８．１、１８．２、１８．３、１８．４、１８．５、１８．６、１８．７、１８．８、１８．９、１９．０、１９．１、１９．２、１９．３、１９．４、１９．５、１９．６、１９．７、１９．８、１９．９、２０．０、２０．１、２０．２、２０．３、２０．４、２０．５、２０．６、２０．７、２０．８、２０．９、２１．０、２１．１、２１．２、２１．３、２１．４、２１．５、２１．６、２１．７、２１．８、２１．９、２２．０、２２．１、２２．２、２２．３、２２．４、２２．５、２２．６、２２．７、２２．８、２２．９、２３．０、２３．１、２３．２、２３．３、２３．４、２３．５、２３．６、２３．７、２３．８、２３．９、２４．０、２４．１、２４．２、２４．３、２４．４、２４．５、２４．６、２４．７、２４．８、２４．９、２５．０、２５．１、２５．２、２５．３、２５．４、２５．５、２５．６、２５．７、２５．８、２５．９、または２６．０度であり得る。一部の実施形態では、ニラパリブ粒子、ラクトース一水和物粒子およびステアリン酸マグネシウム粒子のブレンド、の粒子の壁面摩擦角は、最大約１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、１２．０、１２．１、１２．２、１２．３、１２．４、１２．５、１２．６、１２．７、１２．８、１２．９、１３．０、１３．１、１３．２、１３．３、１３．４、１３．５、１３．６、１３．７、１３．８、１３．９、１４．０、１４．１、１４．２、１４．３、１４．４、１４．５、１４．６、１４．７、１４．８、１４．９、１５．０、１５．１、１５．２、１５．３、１５．４、１５．５、１５．６、１５．７、１５．８、１５．９、１６．０、１６．１、１６．２、１６．３、１６．４、１６．５、１６．６、１６．７、１６．８、１６．９、１７．０、１７．１、１７．２、１７．３、１７．４、１７．５、１７．６、１７．７、１７．８、１７．９、１８．０、１８．１、１８．２、１８．３、１８．４、１８．５、１８．６、１８．７、１８．８、１８．９、１９．０、１９．１、１９．２、１９．３、１９．４、１９．５、１９．６、１９．７、１９．８、１９．９、２０．０、２０．１、２０．２、２０．３、２０．４、２０．５、２０．６、２０．７、２０．８、２０．９、２１．０、２１．１、２１．２、２１．３、２１．４、２１．５、２１．６、２１．７、２１．８、２１．９、２２．０、２２．１、２２．２、２２．３、２２．４、２２．５、２２．６、２２．７、２２．８、２２．９、２３．０、２３．１、２３．２、２３．３、２３．４、２３．５、２３．６、２３．７、２３．８、２３．９、２４．０、２４．１、２４．２、２４．３、２４．４、２４．５、２４．６、２４．７、２４．８、２４．９、２５．０、２５．１、２５．２、２５．３、２５．４、２５．５、２５．６、２５．７、２５．８、２５．９、または２６．０度であり得る。
圧縮率
【０４９０】
一部の実施形態では、組成物、例えば、ミリングされていないもしくはミリングされた本明細書に記載の組成物の粒子の１５ｋＰａで測定した圧縮率は、最大または少なくとも約３．０％、３．１％、３．２％、３．３％、３．４％、３．５％、３．６％、３．７％、３．８％、３．９％、４．０％、４．１％、４．２％、４．３％、４．４％、４．５％、４．６％、４．７％、４．８％、４．９％、５．０％、５．１％、５．２％、５．３％、５．４％、５．５％、５．６％、５．７％、５．８％、５．９％、６．０％、６．１％、６．２％、６．３％、６．４％、６．５％、６．６％、６．７％、６．８％、６．９％、７．０％、７．１％、７．２％、７．３％、７．４％、７．５％、７．６％、７．７％、７．８％、７．９％、８．０％、８．１％、８．２％、８．３％、８．４％、８．５％、８．６％、８．７％、８．８％、８．９％、９．０％、９．１％、９．２％、９．３％、９．４％、９．５％、９．６％、９．７％、９．８％、９．９％、１０．０％、１０．１％、１０．２％、１０．３％、１０．４％、１０．５％、１０．６％、１０．７％、１０．８％、１０．９％、１１．０％、１１．１％、１１．２％、１１．３％、１１．４％、１１．５％、１１．６％、１１．７％、１１．８％、１１．９％、１２．０％、１２．１％、１２．２％、１２．３％、１２．４％、１２．５％、１２．６％、１２．７％、１２．８％、１２．９％、１３．０％、１３．１％、１３．２％、１３．３％、１３．４％、１３．５％、１３．６％、１３．７％、１３．８％、１３．９％、１４．０％、１４．１％、１４．２％、１４．３％、１４．４％、１４．５％、１４．６％、１４．７％、１４．８％、１４．９％、１５．０％、１５．１％、１５．２％、１５．３％、１５．４％、１５．５％、１５．６％、１５．７％、１５．８％、１５．９％、１６．０％、１６．１％、１６．２％、１６．３％、１６．４％、１６．５％、１６．６％、１６．７％、１６．８％、１６．９％、１７．０％、１７．１％、１７．２％、１７．３％、１７．４％、１７．５％、１７．６％、１７．７％、１７．８％、１７．９％、１８．０％、１８．１％、１８．２％、１８．３％、１８．４％、１８．５％、１８．６％、１８．７％、１８．８％、１８．９％、１９．０％、１９．１％、１９．２％、１９．３％、１９．４％、１９．５％、１９．６％、１９．７％、１９．８％、１９．９％、２０．０％、２０．１％、２０．２％、２０．３％、２０．４％、２０．５％、２０．６％、２０．７％、２０．８％、２０．９％、２１．０％、２１．１％、２１．２％、２１．３％、２１．４％、２１．５％、２１．６％、２１．７％、２１．８％、２１．９％、２２．０％、２２．１％、２２．２％、２２．３％、２２．４％、２２．５％、２２．６％、２２．７％、２２．８％、２２．９％、２３．０％、２３．１％、２３．２％、２３．３％、２３．４％、２３．５％、２３．６％、２３．７％、２３．８％、２３．９％、２４．０％、２４．１％、２４．２％、２４．３％、２４．４％、２４．５％、２４．６％、２４．７％、２４．８％、２４．９％、２５．０％、２５．１％、２５．２％、２５．３％、２５．４％、２５．５％、２５．６％、２５．７％、２５．８％、２５．９％、２６．０％、２６．１％、２６．２％、２６．３％、２６．４％、２６．５％、２６．６％、２６．７％、２６．８％、２６．９％、２７．１％、２７．２％、２７．３％、２７．４％、２７．５％、２７．６％、２７．７％、２７．８％、２７．９％、２８．０％、２８．１％、２８．２％、２８．３％、２８．４％、２８．５％、２８．６％、２８．７％、２８．８％、２８．９％、３０．０％、２９．１％、２９．２％、２９．３％、２９．４％、２９．５％、２９．６％、２９．７％、２９．８％、２９．９％、３０．０％、３０．１％、３０．２％、３０．３％、３０．４％、３０．５％、３０．６％、３０．７％、３０．８％、３０．９％、３１．０％、３１．１％、３１．２％、３１．３％、３１．４％、３１．５％、３１．６％、３１．７％、３１．８％、３１．９％、３２．０％、３２．１％、３２．２％、３２．３％、３２．４％、３２．５％、３２．６％、３２．７％、３２．８％、３２．９％、３３．０％、３３．１％、３３．２％、３３．３％、３３．４％、３３．５％、３３．６％、３３．７％、３３．８％、３３．９％、３４．０％、３４．１％、３４．２％、３４．３％、３４．４％、３４．５％、３４．６％、３４．７％、３４．８％、３４．９％、３５．０％、３５．１％、３５．２％、３５．３％、３５．４％、３５．５％、３５．６％、３５．７％、３５．８％、３５．９％、３６．０％、３６．１％、３６．２％、３６．３％、３６．４％、３６．５％、３６．６％、３６．７％、３６．８％、３６．９％、３７．０％、３７．１％、３７．２％、３７．３％、３７．４％、３７．５％、３７．６％、３７．７％、３７．８％、３７．９％、３８．０％、３８．１％、３８．２％、３８．３％、３８．４％、３８．５％、３８．６％、３８．７％、３８．８％、３８．９％、３９．０％、３９．１％、３９．２％、３９．３％、３９．４％、３９．５％、３９．６％、３９．７％、３９．８％、３９．９％、４０．０％、４０．１％、４０．２％、４０．３％、４０．４％、４０．５％、４０．６％、４０．７％、４０．８％、４０．９％または５０．０％であり得る。
【０４９１】
一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物のミリングされたまたはミリングされていないニラパリブ粒子の１５ｋＰａで測定した圧縮率は、最大または少なくとも約２０．０％、２０．１％、２０．２％、２０．３％、２０．４％、２０．５％、２０．６％、２０．７％、２０．８％、２０．９％、２１．０％、２１．１％、２１．２％、２１．３％、２１．４％、２１．５％、２１．６％、２１．７％、２１．８％、２１．９％、２２．０％、２２．１％、２２．２％、２２．３％、２２．４％、２２．５％、２２．６％、２２．７％、２２．８％、２２．９％、２３．０％、２３．１％、２３．２％、２３．３％、２３．４％、２３．５％、２３．６％、２３．７％、２３．８％、２３．９％、２４．０％、２４．１％、２４．２％、２４．３％、２４．４％、２４．５％、２４．６％、２４．７％、２４．８％、２４．９％、２５．０％、２５．１％、２５．２％、２５．３％、２５．４％、２５．５％、２５．６％、２５．７％、２５．８％、２５．９％、２６．０％、２６．１％、２６．２％、２６．３％、２６．４％、２６．５％、２６．６％、２６．７％、２６．８％、２６．９％、２７．１％、２７．２％、２７．３％、２７．４％、２７．５％、２７．６％、２７．７％、２７．８％、２７．９％、２８．０％、２８．１％、２８．２％、２８．３％、２８．４％、２８．５％、２８．６％、２８．７％、２８．８％、２８．９％、３０．０％、２９．１％、２９．２％、２９．３％、２９．４％、２９．５％、２９．６％、２９．７％、２９．８％、２９．９％、３０．０％、３０．１％、３０．２％、３０．３％、３０．４％、３０．５％、３０．６％、３０．７％、３０．８％、３０．９％、３１．０％、３１．１％、３１．２％、３１．３％、３１．４％、３１．５％、３１．６％、３１．７％、３１．８％、３１．９％、３２．０％、３２．１％、３２．２％、３２．３％、３２．４％、３２．５％、３２．６％、３２．７％、３２．８％、３２．９％、３３．０％、３３．１％、３３．２％、３３．３％、３３．４％、３３．５％、３３．６％、３３．７％、３３．８％、３３．９％、３４．０％、３４．１％、３４．２％、３４．３％、３４．４％、３４．５％、３４．６％、３４．７％、３４．８％、３４．９％、３５．０％、３５．１％、３５．２％、３５．３％、３５．４％、３５．５％、３５．６％、３５．７％、３５．８％、３５．９％、３６．０％、３６．１％、３６．２％、３６．３％、３６．４％、３６．５％、３６．６％、３６．７％、３６．８％、３６．９％、３７．０％、３７．１％、３７．２％、３７．３％、３７．４％、３７．５％、３７．６％、３７．７％、３７．８％、３７．９％、３８．０％、３８．１％、３８．２％、３８．３％、３８．４％、３８．５％、３８．６％、３８．７％、３８．８％、３８．９％、３９．０％、３９．１％、３９．２％、３９．３％、３９．４％、３９．５％、３９．６％、３９．７％、３９．８％、３９．９％、４０．０％、４０．１％、４０．２％、４０．３％、４０．４％、４０．５％、４０．６％、４０．７％、４０．８％、４０．９％または５０．０％であり得る。
【０４９２】
一部の実施形態では、１回焼還された本明細書に記載の組成物のミリングされていないもしくはミリングされたニラパリブ粒子の１５ｋＰａで測定した圧縮率は、少なくとも約２０．０％、２０．１％、２０．２％、２０．３％、２０．４％、２０．５％、２０．６％、２０．７％、２０．８％、２０．９％、２１．０％、２１．１％、２１．２％、２１．３％、２１．４％、２１．５％、２１．６％、２１．７％、２１．８％、２１．９％、２２．０％、２２．１％、２２．２％、２２．３％、２２．４％、２２．５％、２２．６％、２２．７％、２２．８％、２２．９％、２３．０％、２３．１％、２３．２％、２３．３％、２３．４％、２３．５％、２３．６％、２３．７％、２３．８％、２３．９％、２４．０％、２４．１％、２４．２％、２４．３％、２４．４％、２４．５％、２４．６％、２４．７％、２４．８％、２４．９％、２５．０％、２５．１％、２５．２％、２５．３％、２５．４％、２５．５％、２５．６％、２５．７％、２５．８％、２５．９％、２６．０％、２６．１％、２６．２％、２６．３％、２６．４％、２６．５％、２６．６％、２６．７％、２６．８％、２６．９％、２７．１％、２７．２％、２７．３％、２７．４％、２７．５％、２７．６％、２７．７％、２７．８％、２７．９％、２８．０％、２８．１％、２８．２％、２８．３％、２８．４％、２８．５％、２８．６％、２８．７％、２８．８％、２８．９％、３０．０％、２９．１％、２９．２％、２９．３％、２９．４％、２９．５％、２９．６％、２９．７％、２９．８％、２９．９％、３０．０％、３０．１％、３０．２％、３０．３％、３０．４％、３０．５％、３０．６％、３０．７％、３０．８％、３０．９％、３１．０％、３１．１％、３１．２％、３１．３％、３１．４％、３１．５％、３１．６％、３１．７％、３１．８％、３１．９％、３２．０％、３２．１％、３２．２％、３２．３％、３２．４％、３２．５％、３２．６％、３２．７％、３２．８％、３２．９％、３３．０％、３３．１％、３３．２％、３３．３％、３３．４％、３３．５％、３３．６％、３３．７％、３３．８％、３３．９％、３４．０％、３４．１％、３４．２％、３４．３％、３４．４％、３４．５％、３４．６％、３４．７％、３４．８％、３４．９％、３５．０％、３５．１％、３５．２％、３５．３％、３５．４％、３５．５％、３５．６％、３５．７％、３５．８％、３５．９％、３６．０％、３６．１％、３６．２％、３６．３％、３６．４％、３６．５％、３６．６％、３６．７％、３６．８％、３６．９％、３７．０％、３７．１％、３７．２％、３７．３％、３７．４％、３７．５％、３７．６％、３７．７％、３７．８％、３７．９％、３８．０％、３８．１％、３８．２％、３８．３％、３８．４％、３８．５％、３８．６％、３８．７％、３８．８％、３８．９％、３９．０％、３９．１％、３９．２％、３９．３％、３９．４％、３９．５％、３９．６％、３９．７％、３９．８％、３９．９％、４０．０％、４０．１％、４０．２％、４０．３％、４０．４％、４０．５％、４０．６％、４０．７％、４０．８％、４０．９％または５０．０％であり得る。一部の実施形態では、１回焼還された本明細書に記載の組成物のミリングされていないもしくはミリングされたニラパリブ粒子の１５ｋＰａで測定した圧縮率は、最大約３０．０％、２９．１％、２９．２％、２９．３％、２９．４％、２９．５％、２９．６％、２９．７％、２９．８％、２９．９％、３０．０％、３０．１％、３０．２％、３０．３％、３０．４％、３０．５％、３０．６％、３０．７％、３０．８％、３０．９％、３１．０％、３１．１％、３１．２％、３１．３％、３１．４％、３１．５％、３１．６％、３１．７％、３１．８％、３１．９％、３２．０％、３２．１％、３２．２％、３２．３％、３２．４％、３２．５％、３２．６％、３２．７％、３２．８％、３２．９％、３３．０％、３３．１％、３３．２％、３３．３％、３３．４％、３３．５％、３３．６％、３３．７％、３３．８％、３３．９％、３４．０％、３４．１％、３４．２％、３４．３％、３４．４％、３４．５％、３４．６％、３４．７％、３４．８％、３４．９％、３５．０％、３５．１％、３５．２％、３５．３％、３５．４％、３５．５％、３５．６％、３５．７％、３５．８％、３５．９％、３６．０％、３６．１％、３６．２％、３６．３％、３６．４％、３６．５％、３６．６％、３６．７％、３６．８％、３６．９％、３７．０％、３７．１％、３７．２％、３７．３％、３７．４％、３７．５％、３７．６％、３７．７％、３７．８％、３７．９％、３８．０％、３８．１％、３８．２％、３８．３％、３８．４％、３８．５％、３８．６％、３８．７％、３８．８％、３８．９％、３９．０％、３９．１％、３９．２％、３９．３％、３９．４％、３９．５％、３９．６％、３９．７％、３９．８％、３９．９％、４０．０％、４０．１％、４０．２％、４０．３％、４０．４％、４０．５％、４０．６％、４０．７％、４０．８％、４０．９％、５０．０％、または６０％であり得る。
【０４９３】
一部の実施形態では、２回またはそれより多く焼還された本明細書に記載の組成物のミリングされていないもしくはミリングされたニラパリブ粒子の１５ｋＰａで測定した圧縮率は、少なくとも約３．０％、３．１％、３．２％、３．３％、３．４％、３．５％、３．６％、３．７％、３．８％、３．９％、４．０％、４．１％、４．２％、４．３％、４．４％、４．５％、４．６％、４．７％、４．８％、４．９％、５．０％、５．１％、５．２％、５．３％、５．４％、５．５％、５．６％、５．７％、５．８％、５．９％、６．０％、６．１％、６．２％、６．３％、６．４％、６．５％、６．６％、６．７％、６．８％、６．９％、７．０％、７．１％、７．２％、７．３％、７．４％、７．５％、７．６％、７．７％、７．８％、７．９％、８．０％、８．１％、８．２％、８．３％、８．４％、８．５％、８．６％、８．７％、８．８％、８．９％、９．０％、９．１％、９．２％、９．３％、９．４％、９．５％、９．６％、９．７％、９．８％、９．９％、１０．０％、１０．１％、１０．２％、１０．３％、１０．４％、１０．５％、１０．６％、１０．７％、１０．８％、１０．９％、１１．０％、１１．１％、１１．２％、１１．３％、１１．４％、１１．５％、１１．６％、１１．７％、１１．８％、１１．９％、１２．０％、１２．１％、１２．２％、１２．３％、１２．４％、１２．５％、１２．６％、１２．７％、１２．８％、１２．９％、１３．０％、１３．１％、１３．２％、１３．３％、１３．４％、１３．５％、１３．６％、１３．７％、１３．８％、１３．９％、１４．０％、１４．１％、１４．２％、１４．３％、１４．４％、１４．５％、１４．６％、１４．７％、１４．８％、１４．９％、１５．０％、１５．１％、１５．２％、１５．３％、１５．４％、１５．５％、１５．６％、１５．７％、１５．８％、１５．９％、１６．０％、１６．１％、１６．２％、１６．３％、１６．４％、１６．５％、１６．６％、１６．７％、１６．８％、１６．９％、１７．０％、１７．１％、１７．２％、１７．３％、１７．４％、１７．５％、１７．６％、１７．７％、１７．８％、１７．９％、１８．０％、１８．１％、１８．２％、１８．３％、１８．４％、１８．５％、１８．６％、１８．７％、１８．８％、１８．９％、１９．０％、１９．１％、１９．２％、１９．３％、１９．４％、１９．５％、１９．６％、１９．７％、１９．８％、１９．９％、２０．０％、２０．１％、２０．２％、２０．３％、２０．４％、２０．５％、２０．６％、２０．７％、２０．８％、２０．９％、２１．０％、２１．１％、２１．２％、２１．３％、２１．４％、２１．５％、２１．６％、２１．７％、２１．８％、２１．９％、２２．０％、２２．１％、２２．２％、２２．３％、２２．４％、２２．５％、２２．６％、２２．７％、２２．８％、２２．９％、２３．０％、２３．１％、２３．２％、２３．３％、２３．４％、２３．５％、２３．６％、２３．７％、２３．８％、２３．９％、２４．０％、２４．１％、２４．２％、２４．３％、２４．４％、２４．５％、２４．６％、２４．７％、２４．８％、２４．９％、２５．０％、２５．１％、２５．２％、２５．３％、２５．４％、２５．５％、２５．６％、２５．７％、２５．８％、２５．９％、２６．０％、２６．１％、２６．２％、２６．３％、２６．４％、２６．５％、２６．６％、２６．７％、２６．８％、２６．９％、２７．１％、２７．２％、２７．３％、２７．４％、２７．５％、２７．６％、２７．７％、２７．８％、２７．９％、２８．０％、２８．１％、２８．２％、２８．３％、２８．４％、２８．５％、２８．６％、２８．７％、２８．８％、２８．９％、３０．０％、２９．１％、２９．２％、２９．３％、２９．４％、２９．５％、２９．６％、２９．７％、２９．８％、２９．９％または３０．０％であり得る。一部の実施形態では、２回またはそれより多く焼還された本明細書に記載の組成物のミリングされていないもしくはミリングされたニラパリブ粒子の１５ｋＰａで測定した圧縮率は、最大約１０．０％、１０．１％、１０．２％、１０．３％、１０．４％、１０．５％、１０．６％、１０．７％、１０．８％、１０．９％、１１．０％、１１．１％、１１．２％、１１．３％、１１．４％、１１．５％、１１．６％、１１．７％、１１．８％、１１．９％、１２．０％、１２．１％、１２．２％、１２．３％、１２．４％、１２．５％、１２．６％、１２．７％、１２．８％、１２．９％、１３．０％、１３．１％、１３．２％、１３．３％、１３．４％、１３．５％、１３．６％、１３．７％、１３．８％、１３．９％、１４．０％、１４．１％、１４．２％、１４．３％、１４．４％、１４．５％、１４．６％、１４．７％、１４．８％、１４．９％、１５．０％、１５．１％、１５．２％、１５．３％、１５．４％、１５．５％、１５．６％、１５．７％、１５．８％、１５．９％、１６．０％、１６．１％、１６．２％、１６．３％、１６．４％、１６．５％、１６．６％、１６．７％、１６．８％、１６．９％、１７．０％、１７．１％、１７．２％、１７．３％、１７．４％、１７．５％、１７．６％、１７．７％、１７．８％、１７．９％、１８．０％、１８．１％、１８．２％、１８．３％、１８．４％、１８．５％、１８．６％、１８．７％、１８．８％、１８．９％、１９．０％、１９．１％、１９．２％、１９．３％、１９．４％、１９．５％、１９．６％、１９．７％、１９．８％、１９．９％、２０．０％、２０．１％、２０．２％、２０．３％、２０．４％、２０．５％、２０．６％、２０．７％、２０．８％、２０．９％、２１．０％、２１．１％、２１．２％、２１．３％、２１．４％、２１．５％、２１．６％、２１．７％、２１．８％、２１．９％、２２．０％、２２．１％、２２．２％、２２．３％、２２．４％、２２．５％、２２．６％、２２．７％、２２．８％、２２．９％、２３．０％、２３．１％、２３．２％、２３．３％、２３．４％、２３．５％、２３．６％、２３．７％、２３．８％、２３．９％、２４．０％、２４．１％、２４．２％、２４．３％、２４．４％、２４．５％、２４．６％、２４．７％、２４．８％、２４．９％、２５．０％、２５．１％、２５．２％、２５．３％、２５．４％、２５．５％、２５．６％、２５．７％、２５．８％、２５．９％、２６．０％、２６．１％、２６．２％、２６．３％、２６．４％、２６．５％、２６．６％、２６．７％、２６．８％、２６．９％、２７．１％、２７．２％、２７．３％、２７．４％、２７．５％、２７．６％、２７．７％、２７．８％、２７．９％、２８．０％、２８．１％、２８．２％、２８．３％、２８．４％、２８．５％、２８．６％、２８．７％、２８．８％、２８．９％、３０．０％、２９．１％、２９．２％、２９．３％、２９．４％、２９．５％、２９．６％、２９．７％、２９．８％、２９．９％または３０．０％であり得る。
【０４９４】
一部の実施形態では、ニラパリブ粒子の１５ｋＰａで測定した圧縮率は、最大または少なくとも約２０．０％、２０．１％、２０．２％、２０．３％、２０．４％、２０．５％、２０．６％、２０．７％、２０．８％、２０．９％、２１．０％、２１．１％、２１．２％、２１．３％、２１．４％、２１．５％、２１．６％、２１．７％、２１．８％、２１．９％、２２．０％、２２．１％、２２．２％、２２．３％、２２．４％、２２．５％、２２．６％、２２．７％、２２．８％、２２．９％、２３．０％、２３．１％、２３．２％、２３．３％、２３．４％、２３．５％、２３．６％、２３．７％、２３．８％、２３．９％、２４．０％、２４．１％、２４．２％、２４．３％、２４．４％、２４．５％、２４．６％、２４．７％、２４．８％、２４．９％、２５．０％、２５．１％、２５．２％、２５．３％、２５．４％、２５．５％、２５．６％、２５．７％、２５．８％、２５．９％、２６．０％、２６．１％、２６．２％、２６．３％、２６．４％、２６．５％、２６．６％、２６．７％、２６．８％、２６．９％、２７．１％、２７．２％、２７．３％、２７．４％、２７．５％、２７．６％、２７．７％、２７．８％、２７．９％、２８．０％、２８．１％、２８．２％、２８．３％、２８．４％、２８．５％、２８．６％、２８．７％、２８．８％、２８．９％、３０．０％、２９．１％、２９．２％、２９．３％、２９．４％、２９．５％、２９．６％、２９．７％、２９．８％、２９．９％、３０．０％、３０．１％、３０．２％、３０．３％、３０．４％、３０．５％、３０．６％、３０．７％、３０．８％、３０．９％、３１．０％、３１．１％、３１．２％、３１．３％、３１．４％、３１．５％、３１．６％、３１．７％、３１．８％、３１．９％、３２．０％、３２．１％、３２．２％、３２．３％、３２．４％、３２．５％、３２．６％、３２．７％、３２．８％、３２．９％、３３．０％、３３．１％、３３．２％、３３．３％、３３．４％、３３．５％、３３．６％、３３．７％、３３．８％、３３．９％、３４．０％、３４．１％、３４．２％、３４．３％、３４．４％、３４．５％、３４．６％、３４．７％、３４．８％、３４．９％、３５．０％、３５．１％、３５．２％、３５．３％、３５．４％、３５．５％、３５．６％、３５．７％、３５．８％、３５．９％、３６．０％、３６．１％、３６．２％、３６．３％、３６．４％、３６．５％、３６．６％、３６．７％、３６．８％、３６．９％、３７．０％、３７．１％、３７．２％、３７．３％、３７．４％、３７．５％、３７．６％、３７．７％、３７．８％、３７．９％、３８．０％、３８．１％、３８．２％、３８．３％、３８．４％、３８．５％、３８．６％、３８．７％、３８．８％、３８．９％、３９．０％、３９．１％、３９．２％、３９．３％、３９．４％、３９．５％、３９．６％、３９．７％、３９．８％、３９．９％、４０．０％、４０．１％、４０．２％、４０．３％、４０．４％、４０．５％、４０．６％、４０．７％、４０．８％、４０．９％または５０．０％であり得る。
【０４９５】
一部の実施形態では、ニラパリブ粒子およびラクトース一水和物粒子のブレンドの粒子の１５ｋＰａで測定した圧縮率は、最大または少なくとも約３．０％、３．１％、３．２％、３．３％、３．４％、３．５％、３．６％、３．７％、３．８％、３．９％、４．０％、４．１％、４．２％、４．３％、４．４％、４．５％、４．６％、４．７％、４．８％、４．９％、５．０％、５．１％、５．２％、５．３％、５．４％、５．５％、５．６％、５．７％、５．８％、５．９％、６．０％、６．１％、６．２％、６．３％、６．４％、６．５％、６．６％、６．７％、６．８％、６．９％、７．０％、７．１％、７．２％、７．３％、７．４％、７．５％、７．６％、７．７％、７．８％、７．９％、８．０％、８．１％、８．２％、８．３％、８．４％、８．５％、８．６％、８．７％、８．８％、８．９％、９．０％、９．１％、９．２％、９．３％、９．４％、９．５％、９．６％、９．７％、９．８％、９．９％、１０．０％、１０．１％、１０．２％、１０．３％、１０．４％、１０．５％、１０．６％、１０．７％、１０．８％、１０．９％、１１．０％、１１．１％、１１．２％、１１．３％、１１．４％、１１．５％、１１．６％、１１．７％、１１．８％、１１．９％、１２．０％、１２．１％、１２．２％、１２．３％、１２．４％、１２．５％、１２．６％、１２．７％、１２．８％、１２．９％、１３．０％、１３．１％、１３．２％、１３．３％、１３．４％、１３．５％、１３．６％、１３．７％、１３．８％、１３．９％、１４．０％、１４．１％、１４．２％、１４．３％、１４．４％、１４．５％、１４．６％、１４．７％、１４．８％、１４．９％、１５．０％、１５．１％、１５．２％、１５．３％、１５．４％、１５．５％、１５．６％、１５．７％、１５．８％、１５．９％、１６．０％、１６．１％、１６．２％、１６．３％、１６．４％、１６．５％、１６．６％、１６．７％、１６．８％、１６．９％、１７．０％、１７．１％、１７．２％、１７．３％、１７．４％、１７．５％、１７．６％、１７．７％、１７．８％、１７．９％、１８．０％、１８．１％、１８．２％、１８．３％、１８．４％、１８．５％、１８．６％、１８．７％、１８．８％、１８．９％、１９．０％、１９．１％、１９．２％、１９．３％、１９．４％、１９．５％、１９．６％、１９．７％、１９．８％、１９．９％または２０．０％であり得る。一部の実施形態では、ニラパリブ粒子（例えば、ミリングされたニラパリブ粒子）およびラクトース一水和物粒子のブレンドの１５ｋＰａで測定した圧縮率は、最大約３．０％、３．１％、３．２％、３．３％、３．４％、３．５％、３．６％、３．７％、３．８％、３．９％、４．０％、４．１％、４．２％、４．３％、４．４％、４．５％、４．６％、４．７％、４．８％、４．９％、５．０％、５．１％、５．２％、５．３％、５．４％、５．５％、５．６％、５．７％、５．８％、５．９％、６．０％、６．１％、６．２％、６．３％、６．４％、６．５％、６．６％、６．７％、６．８％、６．９％、７．０％、７．１％、７．２％、７．３％、７．４％、７．５％、７．６％、７．７％、７．８％、７．９％、８．０％、８．１％、８．２％、８．３％、８．４％、８．５％、８．６％、８．７％、８．８％、８．９％、９．０％、９．１％、９．２％、９．３％、９．４％、９．５％、９．６％、９．７％、９．８％、９．９％、１０．０％、１０．１％、１０．２％、１０．３％、１０．４％、１０．５％、１０．６％、１０．７％、１０．８％、１０．９％、１１．０％、１１．１％、１１．２％、１１．３％、１１．４％、１１．５％、１１．６％、１１．７％、１１．８％、１１．９％、１２．０％、１２．１％、１２．２％、１２．３％、１２．４％、１２．５％、１２．６％、１２．７％、１２．８％、１２．９％または１３．０％であり得る。一部の実施形態では、ニラパリブ粒子（例えば、ミリングされたニラパリブ粒子）およびラクトース一水和物粒子のブレンドの１５ｋＰａで測定した圧縮率は、少なくとも約５．０％、５．１％、５．２％、５．３％、５．４％、５．５％、５．６％、５．７％、５．８％、５．９％、６．０％、６．１％、６．２％、６．３％、６．４％、６．５％、６．６％、６．７％、６．８％、６．９％、７．０％、７．１％、７．２％、７．３％、７．４％、７．５％、７．６％、７．７％、７．８％、７．９％、８．０％、８．１％、８．２％、８．３％、８．４％、８．５％、８．６％、８．７％、８．８％、８．９％、９．０％、９．１％、９．２％、９．３％、９．４％、９．５％、９．６％、９．７％、９．８％、９．９％、１０．０％、１０．１％、１０．２％、１０．３％、１０．４％、１０．５％、１０．６％、１０．７％、１０．８％、１０．９％、１１．０％、１１．１％、１１．２％、１１．３％、１１．４％、１１．５％、１１．６％、１１．７％、１１．８％、１１．９％、１２．０％、１２．１％、１２．２％、１２．３％、１２．４％、１２．５％、１２．６％、１２．７％、１２．８％、１２．９％、１３．０％、１３．１％、１３．２％、１３．３％、１３．４％、１３．５％、１３．６％、１３．７％、１３．８％、１３．９％、１４．０％、１４．１％、１４．２％、１４．３％、１４．４％、１４．５％、１４．６％、１４．７％、１４．８％、１４．９％、１５．０％、１５．１％、１５．２％、１５．３％、１５．４％、１５．５％、１５．６％、１５．７％、１５．８％、１５．９％、１６．０％、１６．１％、１６．２％、１６．３％、１６．４％、１６．５％、１６．６％、１６．７％、１６．８％、１６．９％、または１７．０％であり得る。
【０４９６】
一部の実施形態では、ニラパリブ粒子、ラクトース一水和物粒子およびステアリン酸マグネシウム粒子のブレンドの１５ｋＰａで測定した圧縮率は、最大または少なくとも約３．０％、３．１％、３．２％、３．３％、３．４％、３．５％、３．６％、３．７％、３．８％、３．９％、４．０％、４．１％、４．２％、４．３％、４．４％、４．５％、４．６％、４．７％、４．８％、４．９％、５．０％、５．１％、５．２％、５．３％、５．４％、５．５％、５．６％、５．７％、５．８％、５．９％、６．０％、６．１％、６．２％、６．３％、６．４％、６．５％、６．６％、６．７％、６．８％、６．９％、７．０％、７．１％、７．２％、７．３％、７．４％、７．５％、７．６％、７．７％、７．８％、７．９％、８．０％、８．１％、８．２％、８．３％、８．４％、８．５％、８．６％、８．７％、８．８％、８．９％、９．０％、９．１％、９．２％、９．３％、９．４％、９．５％、９．６％、９．７％、９．８％、９．９％、１０．０％、１０．１％、１０．２％、１０．３％、１０．４％、１０．５％、１０．６％、１０．７％、１０．８％、１０．９％、１１．０％、１１．１％、１１．２％、１１．３％、１１．４％、１１．５％、１１．６％、１１．７％、１１．８％、１１．９％、１２．０％、１２．１％、１２．２％、１２．３％、１２．４％、１２．５％、１２．６％、１２．７％、１２．８％、１２．９％、１３．０％、１３．１％、１３．２％、１３．３％、１３．４％、１３．５％、１３．６％、１３．７％、１３．８％、１３．９％、１４．０％、１４．１％、１４．２％、１４．３％、１４．４％、１４．５％、１４．６％、１４．７％、１４．８％、１４．９％、１５．０％、１５．１％、１５．２％、１５．３％、１５．４％、１５．５％、１５．６％、１５．７％、１５．８％、１５．９％、１６．０％、１６．１％、１６．２％、１６．３％、１６．４％、１６．５％、１６．６％、１６．７％、１６．８％、１６．９％、１７．０％、１７．１％、１７．２％、１７．３％、１７．４％、１７．５％、１７．６％、１７．７％、１７．８％、１７．９％、１８．０％、１８．１％、１８．２％、１８．３％、１８．４％、１８．５％、１８．６％、１８．７％、１８．８％、１８．９％、１９．０％、１９．１％、１９．２％、１９．３％、１９．４％、１９．５％、１９．６％、１９．７％、１９．８％、１９．９％または２０．０％であり得る。一部の実施形態では、ニラパリブ粒子、ラクトース一水和物粒子およびステアリン酸マグネシウム粒子のブレンドの粒子の１５ｋＰａで測定した圧縮率は、最大約３．０％、３．１％、３．２％、３．３％、３．４％、３．５％、３．６％、３．７％、３．８％、３．９％、４．０％、４．１％、４．２％、４．３％、４．４％、４．５％、４．６％、４．７％、４．８％、４．９％、５．０％、５．１％、５．２％、５．３％、５．４％、５．５％、５．６％、５．７％、５．８％、５．９％、６．０％、６．１％、６．２％、６．３％、６．４％、６．５％、６．６％、６．７％、６．８％、６．９％、７．０％、７．１％、７．２％、７．３％、７．４％、７．５％、７．６％、７．７％、７．８％、７．９％、８．０％、８．１％、８．２％、８．３％、８．４％、８．５％、８．６％、８．７％、８．８％、８．９％、９．０％、９．１％、９．２％、９．３％、９．４％、９．５％、９．６％、９．７％、９．８％、９．９％、１０．０％、１０．１％、１０．２％、１０．３％、１０．４％、１０．５％、１０．６％、１０．７％、１０．８％、１０．９％、１１．０％、１１．１％、１１．２％、１１．３％、１１．４％、１１．５％、１１．６％、１１．７％、１１．８％、１１．９％、１２．０％、１２．１％、１２．２％、１２．３％、１２．４％、１２．５％、１２．６％、１２．７％、１２．８％、１２．９％または１３．０％であり得る。
【０４９７】
一部の実施形態では、ニラパリブ粒子、ラクトース一水和物粒子およびステアリン酸マグネシウム粒子のブレンドの粒子の１５ｋＰａで測定した圧縮率は、少なくとも約５．０％、５．１％、５．２％、５．３％、５．４％、５．５％、５．６％、５．７％、５．８％、５．９％、６．０％、６．１％、６．２％、６．３％、６．４％、６．５％、６．６％、６．７％、６．８％、６．９％、７．０％、７．１％、７．２％、７．３％、７．４％、７．５％、７．６％、７．７％、７．８％、７．９％、８．０％、８．１％、８．２％、８．３％、８．４％、８．５％、８．６％、８．７％、８．８％、８．９％、９．０％、９．１％、９．２％、９．３％、９．４％、９．５％、９．６％、９．７％、９．８％、９．９％、１０．０％、１０．１％、１０．２％、１０．３％、１０．４％、１０．５％、１０．６％、１０．７％、１０．８％、１０．９％、１１．０％、１１．１％、１１．２％、１１．３％、１１．４％、１１．５％、１１．６％、１１．７％、１１．８％、１１．９％、１２．０％、１２．１％、１２．２％、１２．３％、１２．４％、１２．５％、１２．６％、１２．７％、１２．８％、１２．９％、１３．０％、１３．１％、１３．２％、１３．３％、１３．４％、１３．５％、１３．６％、１３．７％、１３．８％、１３．９％、１４．０％、１４．１％、１４．２％、１４．３％、１４．４％、１４．５％、１４．６％、１４．７％、１４．８％、１４．９％、１５．０％、１５．１％、１５．２％、１５．３％、１５．４％、１５．５％、１５．６％、１５．７％、１５．８％、１５．９％、１６．０％、１６．１％、１６．２％、１６．３％、１６．４％、１６．５％、１６．６％、１６．７％、１６．８％、１６．９％、または１７．０％であり得る。
用量毎の均一性
【０４９８】
本開示は、それぞれが、実質的に類似した濃度のニラパリブまたはその薬学的に許容される塩を含有する、ニラパリブ製剤（例えば、カプセル製剤）中に存在する課題をさらに認識するものである。特に、各単位剤形（例えば、各カプセル剤）において、ニラパリブ含量および／または分布に関する用量毎の均一性を実現することが望ましい。
【０４９９】
典型的なカプセル剤が包装され、経口投与される。例えば、ニラパリブカプセル剤の単回投与（すなわち、単回用量）は、対象によって経口により服用される１個のカプセル、２個のカプセル、３個のカプセルまたはそれより多くを含んでもよい。
【０５００】
用量毎の変動が、課題となり得る。具体的には、カプセル剤のロットまたはバッチの１個または複数のカプセル剤が、カプセル剤毎に薬物含量に有意な変動を有することは望ましくない。例えば、カプセル封入工程の間の後期にカプセル封入されたカプセル剤のロットまたはバッチの１個または複数のカプセル剤が、カプセル封入工程の間の初期にカプセル封入されたカプセル剤の１個もしくは複数または全部よりも高濃度のニラパリブを含んでいることは望ましくない。カプセル封入工程の間のある時点にカプセル封入されたカプセル剤のロットまたはバッチの１個または複数のカプセル剤が、カプセル封入工程の間の他の時点にカプセル封入されたカプセル剤の１個もしくは複数、または全部よりも高濃度のニラパリブを含むことは望ましくない。
【０５０１】
理論に関して制限されないが、カプセル剤毎の薬物含量の変動を生じ得る少なくとも２つの可能性が存在する。変動は、バルク容器内のニラパリブ分離から生じ得るか、またはカプセル封入工程自体の間のニラパリブ分離から生じ得る。物理的ブレンドの分離は多くの理由で生じ得るが、通常、製剤の構成成分の物理的特性および製造プロセスという２つの主要な、時として共に寄与する属性（ｃｏ−ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｎｇ  ａｔｔｒｉｂｕｔｅ）を含む。
【０５０２】
一部の実施形態では、本組成物は、５０％未満の用量毎のニラパリブ濃度の変動を有する。一部の実施形態では、本組成物は、４０％未満の用量毎のニラパリブ濃度の変動を有する。一部の実施形態では、本組成物は、３０％未満の用量毎のニラパリブ濃度の変動を有する。一部の実施形態では、本組成物は、２０％未満の用量毎のニラパリブ濃度の変動を有する。一部の実施形態では、本組成物は、１０％未満の用量毎のニラパリブ濃度の変動を有する。一部の実施形態では、本組成物は、５％未満の用量毎のニラパリブ濃度の変動を有する。投与量の均一性に関する具体的な基準は、その各々が、参照により本明細書に組み込まれている、１）Ｐｈ．Ｅｕｒ．２．９．４０．Ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ  ｏｆ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｕｎｉｔｓ、２）ＪＰ６．０２  Ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ  ｏｆ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｕｎｉｔｓ、および３）ＵＳＰ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｃｈａｐｔｅｒ  Ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ  ｏｆ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｕｎｉｔｓに見いだすことができる。
【０５０３】
一部の実施形態では、用量毎のニラパリブ濃度の変動は、１０連続用量に基づく。一部の実施形態では、用量毎のニラパリブ濃度の変動は、８連続用量に基づく。一部の実施形態では、用量毎のニラパリブ濃度の変動は、５連続用量に基づく。一部の実施形態では、用量毎のニラパリブ濃度の変動は、３連続用量に基づく。一部の実施形態では、用量毎のニラパリブ濃度の変動は、２連続用量に基づく。
カプセル剤
【０５０４】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、カプセル剤である固形経口医薬剤形に製剤化される。
【０５０５】
実施形態では、カプセル剤は、参照により本明細書に組み込まれているＷＯ２０１８／１８３３４９になんらかが記載されている。
【０５０６】
カプセルという用語は、粉末、ペレット、半固体または液体の形態にある医薬が充填された任意のカプセル封入シェルを包含することが意図されている。一般に、カプセルは、ゼラチン（動物タンパク質）および植物多糖類のようなゲル化剤の溶液から作製される。これらには、デンプンおよびセルロース、ならびにカラギーナンのような他の誘導体、ならびにＰＶＡなどのポリマーの修飾形態が含まれる。カプセルの成分は、以下の通り幅広く分類され得る：（１）ゼラチンカプセル：ゼラチンカプセルは、動物の皮膚または骨のコラーゲンから製造されたゼラチンから作製される。ゲルのキャップまたはゲルキャップとしても知られている、コハク酸化ゼラチンもまた、好適である。ゼラチンカプセルでは、その形状、色調および硬度のために可塑剤、カプセルの硬度を低下または増大するためのソルビトール、保存剤、着色剤、滑沢剤および崩壊剤のような他の成分も添加され得る；（２）植物性または非ゼラチンカプセル：それらは、デンプン、ＨＰＭＣ、カラギーナン、ＰＶＡまたはヒプロメロース、セルロースから配合されたポリマーから作製される。
【０５０７】
一部の実施形態では、固形剤形により、対象に投与される治療有効量のニラパリブまたは薬学的に許容されるその塩は、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲にある。一部の実施形態では、固形剤形により対象に投与される、治療有効量のニラパリブまたは薬学的に許容されるその塩は、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲にある。一部の実施形態では、ニラパリブ製剤は、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇの濃度で固形剤形として投与される。一部の実施形態では、ニラパリブ製剤は、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇの濃度で固形剤形として投与される。例えば、固体剤形を介して対象に投与されるニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩の治療有効量は、約１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、３５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、または９５０ｍｇ〜１０００ｍｇであり得る。例えば、固体剤形を介して対象に投与されるニラパリブトシル酸塩一水和物の治療有効量は、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、例えば、約１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、３５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、または９５０ｍｇ〜１０００ｍｇであり得る。一部の局面では、固体経口剤形は、１日に１、２、または３回（ｂ．ｉ．ｄ）投与され得る。
【０５０８】
例えば、固体剤形を介して対象に投与されるニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩の治療有効量は、約１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、２５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、または９５０ｍｇ〜１０００ｍｇであり得る。例えば、固体剤形を介して対象に投与されるニラパリブトシル酸塩一水和物の治療有効量は、約１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、２５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、または９５０ｍｇ〜１０００ｍｇであり得る。一部の局面では、固体経口剤形は、１日に１、２、または３回（ｂ．ｉ．ｄ）投与され得る。
【０５０９】
例えば、固体剤形を介して対象に投与されるニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩の治療有効量は、約１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、２５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、または９５０ｍｇ〜１０００ｍｇであり得る。例えば、固体剤形を介して対象に投与されるニラパリブトシル酸塩一水和物の治療有効量は、約１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、３５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、または９５０ｍｇ〜１０００ｍｇであり得る。一部の実施形態では、固形剤形により、対象に投与される治療有効量のニラパリブトシル酸塩一水和物は、約７９．７ｍｇである。一部の実施形態では、固形剤形により、対象に投与される治療有効量のニラパリブトシル酸塩一水和物は、約１５９．４ｍｇである。一部の実施形態では、固形剤形により、対象に投与される治療有効量のニラパリブトシル酸塩一水和物は、約３１８．８ｍｇである。一部の実施形態では、固形剤形により、対象に投与される治療有効量のニラパリブトシル酸塩一水和物は、約４７８．２ｍｇである。一部の態様では、本固形経口剤形は、１日１回、２回または３回（ｂ．ｉ．ｄ）、投与され得る。
【０５１０】
企図される本発明の組成物は、投与後、約３０分〜約８時間の間隔にわたり、所望の場合、例えば、１日１回、１日２回、１日３回などの投与を可能とする、治療有効量のニラパリブまたは薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０５１１】
本明細書に記載されている製剤は、カプセル封入装置、例えば、ペレット投与チャンバーを備えたカプセル封入装置を使用することにより好適なカプセルに導入することができる。カプセルサイズは、００、００ＥＬ、０、０ＥＬ、１、１ＥＬ、２、２ＥＬ、３、４または５とすることができる。一部の実施形態では、カプセル中の粒子は、サイズ０またはそれより小さい、例えば、サイズ１またはそれより小さいカプセルに存在する。
【０５１２】
一部の態様では、本明細書において開示されている医薬組成物は、個別の単位としてカプセル封入される。一部の実施形態では、個別の単位は、カプセルまたはパケットである。一部の実施形態では、本明細書において開示されている医薬組成物は、カプセルに封入される。
【０５１３】
一部の実施形態では、カプセルは、以下に限定されないが、天然または合成ゼラチン、ペクチン、カゼイン、コラーゲン、タンパク質、デンプン、加工デンプン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アクリルポリマー、セルロース誘導体またはそれらの組合せを含む材料を使用して形成される。一部の実施形態では、カプセルは、保存剤、着色剤および乳白剤、香味剤および甘味剤、糖、胃耐性物質、またはそれらの組合せを使用して形成される。一部の実施形態では、カプセルは被覆されている。一部の実施形態では、カプセルを被覆するコーティング剤には、以下に限定されないが、即時放出性コーティング剤、保護コーティング剤、腸溶または遅延放出性コーティング剤、持続放出性コーティング剤、バリアコーティング剤、シールコーティング剤、またはそれらの組合せが含まれる。一部の実施形態では、本明細書のカプセルは、硬質または軟質である。一部の実施形態では、カプセルはシームレスである。一部の実施形態では、カプセルは壊され、こうして、粒子がリンゴソースなどの柔らかい食物の上に振りかけられる、液体（水、ジュース（リンゴ、オレンジ、ブドウなど）、ミルク、調合ミルク）に分散または溶解し、咀嚼しないで飲み込まれる、または経鼻胃管もしくは胃管から投与される。一部の実施形態では、カプセルの形状およびサイズも、様々である。カプセル形状の例には、以下に限定されないが、球形、卵形、管状、長楕円、ねじ切り形または非標準形が含まれる。カプセルのサイズは、粒子の体積に応じて様々となり得る。一部の実施形態では、カプセルのサイズは、粒子および粉末の体積に基づいて調整される。硬質または軟質ゼラチンカプセルは、標準的なカプセル形状を含む単一のボディユニットとして従来法に従って製造されてもよい。単一ボディ軟質ゼラチンカプセルは、通常、例えば、１〜２４ミニム（１ミニムは０．０６１６ｍｌに等しい）のサイズで、ならびに卵形、長楕円およびその他の形状で提供され得る。ゼラチンカプセルはまた、従来法に従い、例えば、密封されたまたは密封されていない、通常、標準形状および様々な標準サイズ、すなわち（０００）、（００）、（０）、（１）、（２）、（３）、（４）および（５）として慣用的に指定されているツーピース硬質ゼラチンカプセルとして製造され得る。最大数は、最小サイズに相当する。一部の実施形態では、本明細書において開示されている医薬組成物（例えば、カプセル剤）は、まとめて飲み込まれる。他の好適なカプセル剤はまた、チュアブルカプセル剤；シームレスカプセル剤（例えば、食物の上に振りかけるのに好適なもの、または管を介して投与される）；またはロゼンジ剤として好適なカプセル剤を含む。一部の実施形態では、本明細書において開示されている医薬組成物（例えば、カプセル剤）は、約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０分以内に口腔内で完全には崩壊しない。一部の実施形態では、本明細書において開示されている医薬組成物は、フィルム剤ではない。一部の実施形態では、本明細書において開示されている医薬組成物は、頬側投与用ではない。一部の実施形態では、本明細書において開示されている医薬組成物（例えば、カプセル剤）は、胃または腸で溶解する。
【０５１４】
一部の実施形態では、本明細書に開示されるカプセルは、約１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、３５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、または９５０ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲の正味重量を有する。例えば、本明細書に開示されるカプセルは、約５０ｍｇ〜１５０ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約９０ｍｇ〜約１１０ｍｇ、約９３ｍｇ〜約１０７ｍｇ、約９４ｍｇ〜約１０６ｍｇ、または約９５ｍｇ〜約１０５ｍｇの範囲の正味重量を有し得る。
【０５１５】
一部の実施形態では、本明細書に開示されるカプセルは、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ，７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ  ３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、または１０００ｍｇの正味重量を有する。例えば、本明細書に開示されるカプセルは、約１００ｍｇ、約９８ｍｇ、約９６ｍｇ、約９４ｍｇ、約９２ｍｇ、約９０ｍｇ、約８０ｍｇ、約７０ｍｇ、約６０ｍｇ、または約５０ｍｇの正味重量を有し得る。
【０５１６】
一部の場合では、カプセルは、約０．１〜０．９ｍｌ、例えば、約０．６ｍｌ〜約０．８ｍｌ、約０．４ｍｌ〜約０．６ｍｌ、約０．３ｍｌ〜約０．５ｍｌ、約０．２ｍｌ〜約０．４ｍｌ、または約０．１ｍｌ〜約０．３ｍｌの範囲の体積を有する。一部の場合では、カプセルは、約０．９ｍｌ、約０．８ｍｌ、約０．７ｍｌ、約０．６ｍｌ、約０．５ｍｌ、約０．４ｍｌ、約０．３５ｍｌ、約０．３ｍｌ、約０．２５ｍｌ、約０．２ｍｌ、約０．１５ｍｌ、または約０．１ｍｌの体積を有する。一部の場合では、カプセルの本体は、約９ｍｍ〜約２０ｍｍ長、例えば、約１７ｍｍ〜約２０ｍｍ長、約１７ｍｍ〜約１９ｍｍ長、約１６ｍｍ〜約２０ｍｍ長、約１５ｍｍ〜約１９ｍｍ長、約１４ｍｍ〜約１８ｍｍ長、約１３ｍｍ〜約１７ｍｍ長、約１２ｍｍ〜約１６ｍｍ長、約１１ｍｍ〜約１５ｍｍ長、約１０ｍｍ〜約１４ｍｍ長、約９ｍｍ〜約１３ｍｍ長、約９ｍｍ〜約１２ｍｍ長、約９ｍｍ〜約１１ｍｍ長、または約９ｍｍ〜約１０ｍｍ長の範囲である。一部の場合では、カプセルの本体は、約１８ｍｍ長、約１７ｍｍ長、約１６ｍｍ長、約１５ｍｍ長、約１４ｍｍ長、約１３ｍｍ長、約１２ｍｍ長、約１１ｍｍ長、約１０ｍｍ長、または約９ｍｍ長である。一部の場合では、カプセルのキャップは、約６ｍｍ〜約１２ｍｍ長、例えば、約１０ｍｍ〜１２ｍｍ長、約９ｍｍ〜約１１ｍｍ長、約８ｍｍ〜約１０ｍｍ長、約７ｍｍ〜約９ｍｍ長、または約６ｍｍ〜約８ｍｍ長の範囲である。一部の場合では、カプセルのキャップは、約１１ｍｍ長、約１０ｍｍ長、約９ｍｍ長、約８ｍｍ長、約７ｍｍ長、または約６ｍｍ長である。一部の場合では、カプセルの本体は、約４ｍｍ〜約９ｍｍ、例えば、約６ｍｍ〜約８ｍｍ、約７ｍｍ〜約９ｍｍ、約７ｍｍ〜約８ｍｍ、約５ｍｍ〜約７ｍｍ、または約４ｍｍ〜約６ｍｍの範囲の外径を有する。一部の場合では、カプセルの本体は、約９ｍｍ、約８ｍｍ、約７ｍｍ、約６ｍｍ、約５ｍｍ、または約４ｍｍの外径を有する。一部の場合では、カプセルのキャップは、約４ｍｍ〜約９ｍｍ、例えば、約７ｍｍ〜約９ｍｍ、約６ｍｍ〜約９ｍｍ、約７ｍｍ〜約８ｍｍ、約５ｍｍ〜約７ｍｍ、または約４ｍｍ〜約６ｍｍの範囲の外径を有する。一部の場合では、カプセルのキャップは、約９ｍｍ、約８ｍｍ、約７ｍｍ、約６ｍｍ、約５ｍｍ、または約４ｍｍの外径を有する。一部の場合では、カプセルの全閉長（ｏｖｅｒａｌｌ  ｃｌｏｓｅｄ  ｌｅｎｇｔｈ）は、約１０ｍｍ〜約２４ｍｍ、例えば、約２０ｍｍ〜約２４ｍｍ、または約２１ｍｍ〜約２３ｍｍ、約２０ｍｍ〜約２２ｍｍ、約１９ｍｍ〜約２１ｍｍ、約１８ｍｍ〜約２０ｍｍ、約１７ｍｍ〜約１９ｍｍ、約１６ｍｍ〜約１８ｍｍ、約１５ｍｍ〜約１７ｍｍ、約１４ｍｍ〜約１６ｍｍ、約１３ｍｍ〜約１５ｍｍ、約１２ｍｍ〜約１４ｍｍ、約１１ｍｍ〜約１３ｍｍ、または約１０ｍｍ〜約１２ｍｍの範囲である。一部の場合では、カプセルの全閉長は、約２２ｍｍ、約２４ｍｍ、約２３ｍｍ、約２１ｍｍ、約２０ｍｍ、約１９ｍｍ、約１８ｍｍ、約１７ｍｍ、約１６ｍｍ、約１５ｍｍ、約１４ｍｍ、約１３ｍｍ、約１２ｍｍ、約１１ｍｍ、または約１０ｍｍである。
【０５１７】
一部の場合では、カプセルは、約１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、３５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、または９５０ｍｇ〜１０００ｍｇの容量を有する。一部の場合では、カプセルは、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ，７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ  ３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、または１０００ｍｇの容量を有する。
【０５１８】
例えば、カプセルは、約５０ｍｇ〜約８００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約３００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約６００ｇ、約５００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４００ｍｇ、約３７５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３００ｍｇ、約２７５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２００ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１００ｍｇ、または約７５ｍｇの容量を有し得る。一部の場合、カプセル剤は、約０．４ｇ／ｍｌ〜約１．６ｇ／ｍｌ、例えば、約０．４ｇ／ｍｌ、ｇ／ｍｌ、１．２ｇ／ｍｌ、ｇ／ｍｌ、１ｇ／ｍｌ、またはｇ／ｍｌ、０．８ｇ／ｍｌの粉末密度を有する粉末を含む。一部の場合、カプセル剤は、長楕円である。
【０５１９】
本方法は、毎日１回、２回または３回、１個、２個、３個または４個のカプセル剤、例えば、１個または２個または３個のカプセル剤でのニラパリブ組成物の投与を含むことができる。
【０５２０】
一部の実施形態では、活性医薬成分（例えば、ニラパリブ、またはニラパリブトシル酸塩一水和物などの薬学的に許容されるその塩）の非活性医薬成分（例えば、ラクトース一水和物）に対する重量比は、それぞれ、約１：１０〜約１０：１、例えば、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０、約１０：１、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１または約２：１である。一部の実施形態では、活性医薬成分（例えば、ニラパリブ、またはニラパリブトシル酸塩一水和物などの薬学的に許容されるその塩）の非活性医薬成分（例えば、ステアリン酸マグネシウム）に対する重量比は、それぞれ、約１０：１〜約１００：１、例えば、約１０：１、約２０：１、約３０：１、約４０：１、約５０：１、約６０：１、約７０：１、約８０：１または約９０：１である。一部の実施形態では、非活性医薬成分（例えば、ラクトース一水和物またはステアリン酸マグネシウム）の活性医薬成分（例えば、ニラパリブ、またはニラパリブトシル酸塩一水和物などの薬学的に許容されるその塩）に対する重量比は、約３：２〜約１１：１、約３：１〜約７：１、約１：１〜約５：１、約９：２〜約１１：２、約４：２〜約６：２、約５：１または約２．５：１である。一部の実施形態では、活性医薬成分（例えば、ニラパリブ、またはニラパリブトシル酸塩一水和物などの薬学的に許容されるその塩）の非活性医薬成分（例えば、ラクトース一水和物またはステアリン酸マグネシウム）に対する重量比は、約１：１．６である。一部の実施形態では、活性医薬成分（例えば、ニラパリブ、またはニラパリブトシル酸塩一水和物などの薬学的に許容されるその塩）の非活性医薬成分（例えば、ラクトース一水和物またはステアリン酸マグネシウム）に対する重量比は、約１：２である。一部の実施形態では、ニラパリブ、またはニラパリブトシル酸塩一水和物などの薬学的に許容されるその塩のラクトース一水和物に対する重量比は、約３８：６１、例えば、３８．３２：６１．１８である。一部の実施形態では、ニラパリブ、またはニラパリブトシル酸塩一水和物などの薬学的に許容されるその塩のステアリン酸マグネシウムに対する重量比は、約７７：１、例えば、７６．６４：１である。
【０５２１】
一部の実施形態では、第１の非活性医薬成分の第２の非活性医薬成分に対する重量比は、それぞれ、約５：１〜約２００：１、例えば、約５：１、約１０：１、約２０：１、約４０：１、約５０：１、約７５：１、約１００：１、約１１０：１、約１２０：１、約１３０：１、約１４０：１、約１５０：１、約１６０：１、約１７０：１、約１８０：１、約１９０：１または約２００：１である。一部の実施形態では、ラクトース一水和物のステアリン酸マグネシウムに対する重量比は、約１２０：１〜約１２５：１である。一部の実施形態では、ラクトース一水和物のステアリン酸マグネシウムに対する重量比は、約１２２．３６：１である。
錠剤
【０５２２】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、錠剤である固形経口医薬剤形に製剤化される。
【０５２３】
実施形態では、錠剤は、参照により本明細書に組み込まれている国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ１８／５２９７９に記載されている任意の錠剤である。
【０５２４】
一部の実施形態では、固形剤形により、対象に投与される治療有効量のニラパリブまたは薬学的に許容されるその塩は、約１ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲にある。一部の実施形態では、固形剤形により、対象に投与される治療有効量のニラパリブまたは薬学的に許容されるその塩は、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲にある。一部の実施形態では、固形剤形により、対象に投与される、治療有効量のニラパリブまたは薬学的に許容されるその塩は、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲にある。一部の実施形態では、ニラパリブ製剤は、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇの濃度で固形剤形として投与される。一部の実施形態では、ニラパリブ製剤は、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇの濃度で固形剤形として投与される。例えば、固体剤形を介して対象に投与されるニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩の治療有効量は、約１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、３５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、または９５０ｍｇ〜１０００ｍｇ、１０００ｍｇ〜１０５０ｍｇ、１０５０ｍｇ〜１１００ｍｇ、１１００ｍｇ〜１１５０ｍｇ、１１５０ｍｇ〜１２００ｍｇ、１２００ｍｇ〜１２５０ｍｇ、１２５０ｍｇ〜１３００ｍｇ、１３００ｍｇ〜１３５０ｍｇ、１３５０ｍｇ〜１４００ｍｇ、１４００ｍｇ〜１４５０ｍｇ、１４５０ｍｇ〜１５００ｍｇ、１５００ｍｇ〜１５５０ｍｇ、１５５０ｍｇ〜１６００ｍｇ、１６００ｍｇ〜１６５０ｍｇ、１６５０ｍｇ〜１７００ｍｇ、１７００ｍｇ〜１７５０ｍｇ、１７５０ｍｇ〜１８００ｍｇ、１８００ｍｇ〜１８５０ｍｇ、１８５０ｍｇ〜１９００ｍｇ、１９００ｍｇ〜１９５０ｍｇ、または１９５０ｍｇ〜２０００ｍｇであり得る。例えば、固体剤形を介して対象に投与されるニラパリブトシル酸塩一水和物の治療有効量は、約１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、例えば、約１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、３５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、９５０ｍｇ〜１０００ｍｇ、１０００ｍｇ〜１０５０ｍｇ、１０５０ｍｇ〜１１００ｍｇ、１１００ｍｇ〜１１５０ｍｇ、１１５０ｍｇ〜１２００ｍｇ、１２００ｍｇ〜１２５０ｍｇ、１２５０ｍｇ〜１３００ｍｇ、１３００ｍｇ〜１３５０ｍｇ、１３５０ｍｇ〜１４００ｍｇ、１４００ｍｇ〜１４５０ｍｇ、１４５０ｍｇ〜１５００ｍｇ、１５００ｍｇ〜１５５０ｍｇ、１５５０ｍｇ〜１６００ｍｇ、１６００ｍｇ〜１６５０ｍｇ、１６５０ｍｇ〜１７００ｍｇ、１７００ｍｇ〜１７５０ｍｇ、１７５０ｍｇ〜１８００ｍｇ、１８００ｍｇ〜１８５０ｍｇ、１８５０ｍｇ〜１９００ｍｇ、１９００ｍｇ〜１９５０ｍｇ、または１９５０ｍｇ〜２０００ｍｇであり得る。一部の局面では、固体経口剤形は、１日に１、２、または３回（ｂ．ｉ．ｄ）投与され得る。
【０５２５】
例えば、固体剤形を介して対象に投与されるニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩の治療有効量は、約１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、２５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、９５０ｍｇ〜１０００ｍｇ、１０００ｍｇ〜１０５０ｍｇ、１０５０ｍｇ〜１１００ｍｇ、１１００ｍｇ〜１１５０ｍｇ、１１５０ｍｇ〜１２００ｍｇ、１２００ｍｇ〜１２５０ｍｇ、１２５０ｍｇ〜１３００ｍｇ、１３００ｍｇ〜１３５０ｍｇ、１３５０ｍｇ〜１４００ｍｇ、１４００ｍｇ〜１４５０ｍｇ、１４５０ｍｇ〜１５００ｍｇ、１５００ｍｇ〜１５５０ｍｇ、１５５０ｍｇ〜１６００ｍｇ、１６００ｍｇ〜１６５０ｍｇ、１６５０ｍｇ〜１７００ｍｇ、１７００ｍｇ〜１７５０ｍｇ、１７５０ｍｇ〜１８００ｍｇ、１８００ｍｇ〜１８５０ｍｇ、１８５０ｍｇ〜１９００ｍｇ、１９００ｍｇ〜１９５０ｍｇ、または１９５０ｍｇ〜２０００ｍｇであり得る。例えば、固体剤形を介して対象に投与されるニラパリブトシル酸塩一水和物の治療有効量は、約１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、２５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、９５０ｍｇ〜１０００ｍｇ、１０００ｍｇ〜１０５０ｍｇ、１０５０ｍｇ〜１１００ｍｇ、１１００ｍｇ〜１１５０ｍｇ、１１５０ｍｇ〜１２００ｍｇ、１２００ｍｇ〜１２５０ｍｇ、１２５０ｍｇ〜１３００ｍｇ、１３００ｍｇ〜１３５０ｍｇ、１３５０ｍｇ〜１４００ｍｇ、１４００ｍｇ〜１４５０ｍｇ、１４５０ｍｇ〜１５００ｍｇ、１５００ｍｇ〜１５５０ｍｇ、１５５０ｍｇ〜１６００ｍｇ、１６００ｍｇ〜１６５０ｍｇ、１６５０ｍｇ〜１７００ｍｇ、１７００ｍｇ〜１７５０ｍｇ、１７５０ｍｇ〜１８００ｍｇ、１８００ｍｇ〜１８５０ｍｇ、１８５０ｍｇ〜１９００ｍｇ、１９００ｍｇ〜１９５０ｍｇ、または１９５０ｍｇ〜２０００ｍｇであり得る。一部の局面では、固体経口剤形は、１日に１、２、または３回（ｂ．ｉ．ｄ）投与され得る。
【０５２６】
例えば、固体剤形を介して対象に投与されるニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩の治療有効量は、約１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、２５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、９５０ｍｇ〜１０００ｍｇ、１０００ｍｇ〜１０５０ｍｇ、１０５０ｍｇ〜１１００ｍｇ、１１００ｍｇ〜１１５０ｍｇ、１１５０ｍｇ〜１２００ｍｇ、１２００ｍｇ〜１２５０ｍｇ、１２５０ｍｇ〜１３００ｍｇ、１３００ｍｇ〜１３５０ｍｇ、１３５０ｍｇ〜１４００ｍｇ、１４００ｍｇ〜１４５０ｍｇ、１４５０ｍｇ〜１５００ｍｇ、１５００ｍｇ〜１５５０ｍｇ、１５５０ｍｇ〜１６００ｍｇ、１６００ｍｇ〜１６５０ｍｇ、１６５０ｍｇ〜１７００ｍｇ、１７００ｍｇ〜１７５０ｍｇ、１７５０ｍｇ〜１８００ｍｇ、１８００ｍｇ〜１８５０ｍｇ、１８５０ｍｇ〜１９００ｍｇ、１９００ｍｇ〜１９５０ｍｇ、または１９５０ｍｇ〜２０００ｍｇであり得る。例えば、固体剤形を介して対象に投与されるニラパリブトシル酸塩一水和物の治療有効量は、約１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、３５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、９５０ｍｇ〜１０００ｍｇ、１０００ｍｇ〜１０５０ｍｇ、１０５０ｍｇ〜１１００ｍｇ、１１００ｍｇ〜１１５０ｍｇ、１１５０ｍｇ〜１２００ｍｇ、１２００ｍｇ〜１２５０ｍｇ、１２５０ｍｇ〜１３００ｍｇ、１３００ｍｇ〜１３５０ｍｇ、１３５０ｍｇ〜１４００ｍｇ、１４００ｍｇ〜１４５０ｍｇ、１４５０ｍｇ〜１５００ｍｇ、１５００ｍｇ〜１５５０ｍｇ、１５５０ｍｇ〜１６００ｍｇ、１６００ｍｇ〜１６５０ｍｇ、１６５０ｍｇ〜１７００ｍｇ、１７００ｍｇ〜１７５０ｍｇ、１７５０ｍｇ〜１８００ｍｇ、１８００ｍｇ〜１８５０ｍｇ、１８５０ｍｇ〜１９００ｍｇ、１９００ｍｇ〜１９５０ｍｇ、または１９５０ｍｇ〜２０００ｍｇであり得る。一部の実施形態では、固体剤形を介して対象に投与されるニラパリブトシル酸塩一水和物の治療有効量は、約７９．７ｍｇである。一部の実施形態では、固形剤形により、対象に投与される治療有効量のニラパリブトシル酸塩一水和物は、約１５９．４ｍｇである。一部の実施形態では、固形剤形により、対象に投与される治療有効量のニラパリブトシル酸塩一水和物は、約３１８．８ｍｇである。一部の実施形態では、固形剤形により、対象に投与される治療有効量のニラパリブトシル酸塩一水和物は、約４７８．０ｍｇである。一部の態様では、本固形経口剤形は、１日１回、２回または３回（ｂ．ｉ．ｄ）、投与され得る。
【０５２７】
企図される本発明の組成物は、投与後、約３０分〜約８時間の間隔にわたり、所望により、例えば、１日１回、１日２回、１日３回などの投与を可能にする、治療有効量のニラパリブまたは薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０５２８】
一部の実施形態では、錠剤は、以下に限定されないが、天然または合成ゼラチン、ペクチン、カゼイン、コラーゲン、タンパク質、加工デンプン、ポリビニルピロリドン、アクリルポリマー、セルロース誘導体またはそれらの組合せを含む材料を使用して形成される。一部の実施形態では、錠剤は、保存剤、着色剤および乳白剤、香味剤および甘味剤、糖、胃耐性物質、またはそれらの組合せを使用して形成される。一部の実施形態では、錠剤は被覆されている。一部の実施形態では、錠剤を被覆するコーティング剤には、以下に限定されないが、即時放出性コーティング剤、保護コーティング剤、腸溶または遅延放出性コーティング剤、持続放出性コーティング剤、バリアコーティング剤、シールコーティング剤、またはそれらの組合せが含まれる。用語「被覆すること」は、非被覆型よりも特定の利益を付与するために、剤形の表面にコーティング剤材料の外側層を塗布する方法を意味する。被覆は、剤形の表面への、糖またはポリマー製コーティング剤を含めたコーティング剤の塗布を含む。錠剤を被覆する利点は、味覚のマスキング、臭気のマスキング、物理的および化学的保護、胃中での薬物の保護、およびその放出プロファイルを制御することである。被覆は、粒子剤、散剤、顆粒剤、結晶剤、ペレット剤および錠剤などの、幅広い範囲の経口固形剤形に適用することができる。被覆用組成物が、コーティングパン中で、錠剤のバッチに塗布される場合、錠剤表面は、ポリマーフィルムにより被覆された状態になる。
【０５２９】
一部の実施形態では、錠剤は、粒子が柔らかい食物の上に振りかけられて、咀嚼しないで飲み込まれるよう、または栄養チューブを介して投与するのに好適となり得るよう、破壊または押し砕かれる。一部の実施形態では、錠剤の形状およびサイズも、様々である。一部の実施形態では、本明細書において開示されている医薬組成物（例えば、錠剤）は、まとめて飲み込まれる。一部の実施形態では、本明細書において開示されている医薬組成物は、フィルム剤ではない。一部の実施形態では、本明細書において開示されている医薬組成物は、頬側投与用ではない。一部の実施形態では、本明細書において開示されている医薬組成物（例えば、錠剤）は、胃または腸で溶解する。
【０５３０】
一態様では、それを必要とする対象に投与すると、ポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害する有効な量のニラパリブを含む錠剤を構成する組成物であって、錠剤が、以下：ａ）少なくとも２００、５００または８００ｍｇの正味重量、ｂ）少なくとも４．０ｍｍの厚さ、およびｃ）２％未満の摩損度のうちの少なくとも１つを有しており、有効量のニラパリブが、ニラパリブ遊離塩基基準で、約５０ｍｇ〜約３５０ｍｇである、組成物が本明細書において提供される。
【０５３１】
一部の実施形態では、有効量のニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基基準で、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇである。一部の実施形態では、有効量のニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基基準で、約５０ｍｇ、約１００ｍｇまたは約１５０ｍｇである。一部の実施形態では、有効量のニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基基準で、約１００ｍｇである。
【０５３２】
一部の実施形態では、本明細書に開示される錠剤は、少なくとも２００ｍｇ、少なくとも２１０ｍｇ、少なくとも２２０ｍｇ、少なくとも２３０ｍｇ、少なくとも２４０ｍｇ、少なくとも２５０ｍｇ、少なくとも２６０ｍｇ、少なくとも２７０ｍｇ、少なくとも２８０ｍｇ、少なくとも２９０ｍｇ、少なくとも３００ｍｇ、少なくとも３１０ｍｇ、少なくとも３２０ｍｇ、少なくとも３３０ｍｇ、少なくとも３４０ｍｇ、少なくとも３５０ｍｇ、少なくとも３６０ｍｇ、少なくとも３７０ｍｇ、少なくとも３８０ｍｇ、少なくとも３９０ｍｇ、少なくとも４００ｍｇ、少なくとも４１０ｍｇ、少なくとも４２０ｍｇ、少なくとも４３０ｍｇ、少なくとも４４０ｍｇ、少なくとも４５０ｍｇ、少なくとも４６０ｍｇ、少なくとも４７０ｍｇ、少なくとも４８０ｍｇ、少なくとも４９０ｍｇ、または少なくとも５００ｍｇの正味重量を有する。一部の実施形態では、本明細書に開示される錠剤は、少なくとも３００ｍｇの正味重量を有する。
【０５３３】
一部の実施形態では、有効量のニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基に基づき約１７５ｍｇ〜約２２５ｍｇである。一部の実施形態では、有効量のニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基に基づき約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、または約２５０ｍｇである。一部の実施形態では、有効量のニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基に基づき約２００ｍｇである。
【０５３４】
一部の実施形態では、本明細書に開示される錠剤は、少なくとも５００ｍｇ、少なくとも５１０ｍｇ、少なくとも５２０ｍｇ、少なくとも５３０ｍｇ、少なくとも５４０ｍｇ、少なくとも５５０ｍｇ、少なくとも５６０ｍｇ、少なくとも５７０ｍｇ、少なくとも５８０ｍｇ、少なくとも５９０ｍｇ、少なくとも６００ｍｇ、少なくとも６１０ｍｇ、少なくとも６２０ｍｇ、少なくとも６３０ｍｇ、少なくとも６４０ｍｇ、少なくとも６５０ｍｇ、少なくとも６６０ｍｇ、少なくとも６７０ｍｇ、少なくとも６８０ｍｇ、少なくとも６９０ｍｇ、少なくとも７００ｍｇ、少なくとも７１０ｍｇ、少なくとも７２０ｍｇ、少なくとも７３０ｍｇ、少なくとも７４０ｍｇ、少なくとも７５０ｍｇ、少なくとも７６０ｍｇ、少なくとも７７０ｍｇ、少なくとも７８０ｍｇ、少なくとも７９０ｍｇ、または少なくとも８００ｍｇの正味重量を有する。一部の実施形態では、錠剤は、少なくとも６００ｍｇの正味重量を有する。
【０５３５】
一部の実施形態では、有効量のニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基に基づき約２７５ｍｇ〜約３２５ｍｇである。一部の実施形態では、有効量のニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基に基づき約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、または約３５０ｍｇである。一部の実施形態では、有効量のニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基に基づき約３００ｍｇである。
【０５３６】
一部の実施形態では、本明細書に開示される錠剤は、少なくとも８００ｍｇ、少なくとも８１０ｍｇ、少なくとも８２０ｍｇ、少なくとも８３０ｍｇ、少なくとも８４０ｍｇ、少なくとも８５０ｍｇ、少なくとも８６０ｍｇ、少なくとも８７０ｍｇ、少なくとも８８０ｍｇ、少なくとも８９０ｍｇ、少なくとも９００ｍｇ、少なくとも９１０ｍｇ、少なくとも９２０ｍｇ、少なくとも９３０ｍｇ、少なくとも９４０ｍｇ、少なくとも９５０ｍｇ、少なくとも９６０ｍｇ、少なくとも９７０ｍｇ、少なくとも９８０ｍｇ、少なくとも９９０ｍｇ、少なくとも１０００ｍｇ、少なくとも１０１０ｍｇ、少なくとも１０２０ｍｇ、少なくとも１０３０ｍｇ、少なくとも１０４０ｍｇ、少なくとも１０５０ｍｇ、少なくとも１０６０ｍｇ、少なくとも１０７０ｍｇ、少なくとも１０８０ｍｇ、少なくとも１０９０ｍｇ、少なくとも１１００ｍｇ、少なくとも１１１０ｍｇ、少なくとも１１２０ｍｇ、少なくとも１１３０ｍｇ、少なくとも１１４０ｍｇ、少なくとも１１５０ｍｇ、少なくとも１１６０ｍｇ、少なくとも１１７０ｍｇ、少なくとも１１８０ｍｇ、少なくとも１１９０ｍｇ、または少なくとも１２００ｍｇの正味重量を有する。一部の実施形態では、本明細書に開示される錠剤は、約９００ｍｇ、約９１０ｍｇ、約９２０ｍｇ、約９３０ｍｇ、約９４０ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９６０ｍｇ、約９７０ｍｇ、約９８０ｍｇ、約９９０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０１０ｍｇ、約１０２０ｍｇ、約１０３０ｍｇ、約１０４０ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０６０ｍｇ、約１０７０ｍｇ、約１０８０ｍｇ、約１０９０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１１０ｍｇ、約１１２０ｍｇ、約１１３０ｍｇ、約１１４０ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１１６０ｍｇ、約１１７０ｍｇ、約１１８０ｍｇ、約１１９０ｍｇ、または約１２００ｍｇの正味重量を有する。一部の実施形態では、錠剤は、少なくとも１０００の正味重量を有する。
【０５３７】
一部の実施形態では、本明細書に開示される錠剤は、少なくとも４．０ｍｍ、少なくとも４．１ｍｍ、少なくとも４．２ｍｍ、少なくとも４．３ｍｍ、少なくとも４．４ｍｍ、少なくとも４．５ｍｍ、少なくとも４．６ｍｍ、少なくとも４．７ｍｍ、少なくとも４．８ｍｍ、少なくとも４．９ｍｍ、少なくとも５．０ｍｍ、少なくとも５．１ｍｍ、少なくとも５．２ｍｍ、少なくとも５．３ｍｍ、少なくとも５．４ｍｍ、少なくとも５．５ｍｍ、少なくとも５．６ｍｍ、少なくとも５．７ｍｍ、少なくとも５．８ｍｍ、少なくとも５．９ｍｍ、少なくとも６．０ｍｍ、少なくとも６．１ｍｍ、少なくとも６．２ｍｍ、少なくとも６．３ｍｍ、少なくとも６．４ｍｍ、少なくとも６．５ｍｍ、少なくとも６．６ｍｍ、少なくとも６．７ｍｍ、少なくとも６．８、少なくとも６．９ｍｍ、少なくとも７．０ｍｍ、少なくとも７．１ｍｍ、少なくとも７．２ｍｍ、少なくとも７．３ｍｍ、少なくとも７．４ｍｍ、少なくとも７．５ｍｍ、少なくとも７．６ｍｍ、少なくとも７．７ｍｍ、少なくとも７．８ｍｍ、少なくとも７．９ｍｍ、少なくとも８．０ｍｍ、少なくとも８．５ｍｍ、少なくとも９．０ｍｍ、少なくとも９．５ｍｍ、または少なくとも１０ｍｍの厚さを有する。一部の実施形態では、本明細書に開示される錠剤は、約４．５ｍｍ、約４．６ｍｍ、約４．７ｍｍ、約４．８ｍｍ、約４．９ｍｍ、約５．０ｍｍ、約５．１ｍｍ、約５．２ｍｍ、約５．３ｍｍ、約５．４ｍｍ、約５．５ｍｍ、約５．６ｍｍ、約５．７ｍｍ、約５．８ｍｍ、約５．９ｍｍ、約６．０ｍｍ、約６．１ｍｍ、約６．２ｍｍ、約６．３ｍｍ、約６．４ｍｍ、約６．５ｍｍ、約６．６ｍｍ、約６．７ｍｍ、約６．８、約６．９ｍｍ、約７．０ｍｍ、約７．１ｍｍ、約７．２ｍｍ、約７．３ｍｍ、約７．４ｍｍ、約７．５ｍｍ、約７．６ｍｍ、約７．７ｍｍ、約７．８ｍｍ、約７．９ｍｍ、約８．０ｍｍ、約８．５ｍｍ、約９．０ｍｍ、約９．５ｍｍ、または約１０ｍｍの厚さを有する。
【０５３８】
一部の実施形態では、本明細書に開示される錠剤は、２％未満、１．９％未満、１．８％未満、１．７％未満、１．６％未満、１．５％未満、１．４％未満、１．３％未満、１．２％未満、１．１％未満、１．０％未満、０．９％未満、０．８％未満、０．７％未満、０．６％未満、０．５％未満、０．４％未満、０．３％未満、０．２％未満、または０．１％未満の摩損度を有する。
【０５３９】
一部の実施形態では、本明細書に開示される錠剤は、約１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、３５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、９５０ｍｇ〜１０００ｍｇ、１０００ｍｇ〜１０５０ｍｇ、１０５０ｍｇ〜１１００ｍｇ、１１００ｍｇ〜１１５０ｍｇ、１１５０ｍｇ〜１２００ｍｇ、１２００ｍｇ〜１２５０ｍｇ、１２５０ｍｇ〜１３００ｍｇ、１３００ｍｇ〜１３５０ｍｇ、１３５０ｍｇ〜１４００ｍｇ、１４００ｍｇ〜１４５０ｍｇ、１４５０ｍｇ〜１５００ｍｇ、１５００ｍｇ〜１５５０ｍｇ、１５５０ｍｇ〜１６００ｍｇ、１６００ｍｇ〜１６５０ｍｇ、１６５０ｍｇ〜１７００ｍｇ、１７００ｍｇ〜１７５０ｍｇ、１７５０ｍｇ〜１８００ｍｇ、１８００ｍｇ〜１８５０ｍｇ、１８５０ｍｇ〜１９００ｍｇ、１９００ｍｇ〜１９５０ｍｇ、または１９５０ｍｇ〜２０００ｍｇの範囲の正味重量を有する。例えば、本明細書に開示される錠剤は、約５０ｍｇ〜１５０ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約９０ｍｇ〜約１１０ｍｇ、約９３ｍｇ〜約１０７ｍｇ、約９４ｍｇ〜約１０６ｍｇ、または約９５ｍｇ〜約１０５ｍｇの範囲の正味重量を有し得る。別の場合では、本明細書に開示される錠剤は、約８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、約９００ｍｇ〜約９５０ｍｇ、約９５０ｍｇ〜１０００ｍｇ、約１０００ｍｇ〜約１０５０ｍｇ、約１０５０ｍｇ〜約１１００ｍｇ、約１１００ｍｇ〜１１５０ｍｇ、約１１５０ｍｇ〜１２００ｍｇ、約１２００ｍｇ〜１２５０ｍｇ、約１２５０ｍｇ〜１３００ｍｇ、約１３００ｍｇ〜１３５０ｍｇ、約１３５０ｍｇ〜１４００ｍｇ、約１４００ｍｇ〜１４５０ｍｇ、約１４５０ｍｇ〜１５００ｍｇ、約１５００ｍｇ〜１５５０ｍｇ、約１５５０ｍｇ〜１６００ｍｇ、約１６００ｍｇ〜１６５０ｍｇ、約１６５０ｍｇ〜１７００ｍｇ、約１７００〜約１７５０ｍｇ、約１７５０ｍｇ〜１８００ｍｇ、約１８００ｍｇ〜約１８５０ｍｇ、約１８５０ｍｇ〜１９００ｍｇ、約１９００ｍｇ〜約１９５０ｍｇ、または約１９５０ｍｇ〜２０００ｍｇの範囲の正味重量を有する。
【０５４０】
一部の実施形態では、本明細書に開示される錠剤は、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ，７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ  ３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１０５０ｍｇ、１１００ｍｇ、１１５０ｍｇ、１２００ｍｇ、１２５０ｍｇ、１３００ｍｇ、１３５０ｍｇ、１４００ｍｇ、１４５０ｍｇ、１５００ｍｇ、１５５０ｍｇ、１６００ｍｇ、１６５０ｍｇ、１７００ｍｇ、１７５０ｍｇ、１８００ｍｇ、１８５０ｍｇ、１９００ｍｇ、１９５０ｍｇ、または２０００ｍｇの正味重量を有する。例えば、本明細書に開示される錠剤は、約１００ｍｇ、約９８ｍｇ、約９６ｍｇ、約９４ｍｇ、約９２ｍｇ、約９０ｍｇ、約８０ｍｇ、約７０ｍｇ、約６０ｍｇ、または約５０ｍｇの正味重量を有し得る。別の場合では、本明細書に開示される錠剤は、約１０５０ｍｇ、１０４０ｍｇ、１０３０ｍｇ、１０２０ｍｇ、１０１０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約９９０ｍｇ、約９８０ｍｇ、約９７０ｍｇ、約９６０ｍｇ、約９５０ｍｇ、または約９４０ｍｇの範囲の正味重量を有する。
【０５４１】
一部の実施形態では、ニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基または薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、ニラパリブの薬学的に許容される塩は、ニラパリブトシル酸塩である。
【０５４２】
本方法は、毎日１回、２回または３回の１個、２個、３個または４個の錠剤、例えば、１個または２個または３個の錠剤でのニラパリブ組成物の投与を含むことができる。
【０５４３】
一部の実施形態では、活性医薬成分（例えば、ニラパリブ、またはニラパリブトシル酸塩一水和物などの薬学的に許容されるその塩）の非活性医薬成分（例えば、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、マンニトールまたは第二リン酸カルシウム）に対する重量比は、それぞれ、約１：１０〜約１０：１、例えば、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０、約１０：１、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１または約２：１である。一部の実施形態では、活性医薬成分（例えば、ニラパリブ、またはニラパリブトシル酸塩一水和物などの薬学的に許容されるその塩）の非活性医薬成分（例えば、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシドまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））に対する重量比は、それぞれ、約１：１０〜約１０：１、例えば、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０、約１０：１、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１または約２：１である。一部の実施形態では、活性医薬成分（例えば、ニラパリブ、またはニラパリブトシル酸塩一水和物などの薬学的に許容されるその塩）の非活性医薬成分（例えば、ポビドン、ヒドロキシルプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）に対する重量比は、それぞれ、約１０：１〜約１００：１、例えば、約１０：１、約２０：１、約３０：１、約４０：１、約５０：１、約６０：１、約７０：１、約８０：１または約９０：１である。一部の実施形態では、活性医薬成分（例えば、ニラパリブ、またはニラパリブトシル酸塩一水和物などの薬学的に許容されるその塩）の非活性医薬成分（例えば、ステアリン酸マグネシウム）に対する重量比は、それぞれ、約１０：１〜約１００：１、例えば、約１０：１、約２０：１、約３０：１、約４０：１、約５０：１、約６０：１、約７０：１、約８０：１または約９０：１である。一部の実施形態では、非活性医薬成分の活性医薬成分（例えば、ニラパリブ、またはニラパリブトシル酸塩一水和物などの薬学的に許容されるその塩）に対する重量比は、約３：２〜約１１：１、約３：１〜約７：１、約１：１〜約５：１、約９：２〜約１１：２、約４：２〜約６：２、約５：１または約２．５：１である。一部の実施形態では、活性医薬成分（例えば、ニラパリブ、またはニラパリブトシル酸塩一水和物などの薬学的に許容されるその塩）の非活性医薬成分に対する重量比は、約１：１．６である。一部の実施形態では、活性医薬成分（例えば、ニラパリブ、またはニラパリブトシル酸塩一水和物などの薬学的に許容されるその塩）の非活性医薬成分に対する重量比は、約１：２である。一部の実施形態では、活性医薬成分（例えば、ニラパリブ、またはニラパリブトシル酸塩一水和物などの薬学的に許容されるその塩）の非活性医薬成分に対する重量比は、約１：１．１である。一部の実施形態では、活性医薬成分（例えば、ニラパリブ、またはニラパリブトシル酸塩一水和物などの薬学的に許容されるその塩）の非活性医薬成分に対する重量比は、約１：１である。一部の実施形態では、ニラパリブまたはニラパリブトシル酸塩一水和物などの薬学的に許容されるその塩のラクトース一水和物に対する重量比は、約４８：２０、例えば、４７．８：２０．４である。一部の実施形態では、ニラパリブまたはニラパリブトシル酸塩一水和物などの薬学的に許容されるその塩のラクトース一水和物に対する重量比は、約４８：１９、例えば、４７．８：１９．４である。一部の実施形態では、ニラパリブまたはニラパリブトシル酸塩一水和物などの薬学的に許容されるその塩のラクトース一水和物に対する重量比は、約４８：１８、例えば、４７．８：１７．９である。一部の実施形態では、ニラパリブまたはニラパリブトシル酸塩一水和物などの薬学的に許容されるその塩のステアリン酸マグネシウムに対する重量比は、約４８：１、例えば、４７．８：１である。
【０５４４】
一部の実施形態では、第１の非活性医薬成分の第２の非活性医薬成分に対する重量比は、それぞれ、約１：１〜約２００：１、例えば、約１：１、約２：１、約３：１、約４：１、約５：１、約１０：１、約１５：１、約２０：１、約２５：１、約３０：１、約４０：１、約５０：１、約６０：１、約７０：１、約７５：１、約８０：１、約９０：１、約１００：１、約１１０：１、約１２０：１、約１３０：１、約１４０：１、約１５０：１、約１６０：１、約１７０：１、約１８０：１、約１９０：１または約２００：１である。一部の実施形態では、ラクトース一水和物のステアリン酸マグネシウムに対する重量比は、約１２０：１〜約１２５：１である。一部の実施形態では、ラクトース一水和物のステアリン酸マグネシウムに対する重量比は、約１２２．３６：１である。一部の実施形態では、ラクトース一水和物のステアリン酸マグネシウムに対する重量比は、約２０：１である。一部の実施形態では、ラクトース一水和物のステアリン酸マグネシウムに対する重量比は、約１０：１である。
【０５４５】
一実施形態では、例示的なニラパリブ製剤は、粒内相について、４７８．０ｍｇのニラパリブトシル酸塩一水和物、２０３．５ｍｇのラクトース一水和物、２０３．５ｍｇの微結晶セルロース、４０．０ｍｇのクロスポビドンおよび２０．０ｍｇのポビドン、ならびに粒外相について、４０．０ｍｇのクロスポビドン、５．０ｍｇの二酸化ケイ素および１０．０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。一実施形態では、例示的なニラパリブ製剤は、粒内相について、４７．８重量％のニラパリブトシル酸塩一水和物、２０．４重量％のラクトース一水和物、２０．４重量％の微結晶セルロース、４．０重量％のクロスポビドンおよび２．０重量％のポビドン、ならびに粒外相について、４．０重量％のクロスポビドン、０．５重量％の二酸化ケイ素および１．０重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５４６】
一実施形態では、例示的なニラパリブ製剤は、粒内相について、４７８．０ｍｇのニラパリブトシル酸塩一水和物、１９３．５ｍｇのラクトース一水和物、１９３．５ｍｇの微結晶セルロース、４０．０ｍｇのクロスカルメロースおよび４０．０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、ならびに粒外相について、４０．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、５．０ｍｇの二酸化ケイ素および１０．０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。一実施形態では、例示的なニラパリブ製剤は、粒内相について、４７．８重量％のニラパリブトシル酸塩一水和物、１９．４重量％のラクトース一水和物、１９．４重量％の微結晶セルロース、４．０重量％のクロスカルメロースおよび４．０重量％のヒドロキシプロピルセルロース、ならびに粒外相について、４．０重量％のクロスカルメロースナトリウム、０．５重量％の二酸化ケイ素および１．０重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５４７】
一実施形態では、例示的なニラパリブ製剤は、粒内相について、４７８．０ｍｇのニラパリブトシル酸塩一水和物、１７８．５ｍｇのラクトース一水和物、１７８．５ｍｇの微結晶セルロース、４０．０ｍｇのクロスポビドン、４０．０ｍｇのポビドンおよび２５．０ｍｇの二酸化ケイ素、ならびに粒外相について、４０．０ｍｇのクロスポビドン、１０．０ｍｇの二酸化ケイ素および１０．０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。一実施形態では、例示的なニラパリブ製剤は、粒内相について、４７．８重量％のニラパリブトシル酸塩一水和物、１７．９重量％のラクトース一水和物、１７．９重量％の微結晶セルロース、４．０重量％のクロスポビドン、４．０重量％のポビドンおよび２．５重量％の二酸化ケイ素、ならびに粒外相について、４．０重量％のクロスポビドン、１．０重量％の二酸化ケイ素および１．０重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５４８】
一実施形態では、例示的なニラパリブ製剤は、粒内相について、４７８．０ｍｇのニラパリブトシル酸塩一水和物、２０１．０ｍｇの微結晶セルロース、２０１．０ｍｇの第二リン酸カルシウム、４０．０ｍｇのクロスポビドン、２０．０ｍｇのポビドンおよび５．０ｍｇのステアリン酸マグネシウム、ならびに粒外相について、４０．０ｍｇのクロスポビドン、５．０ｍｇの二酸化ケイ素および１０．０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。一実施形態では、例示的なニラパリブ製剤は、粒内相について、４７．８重量％のニラパリブトシル酸塩一水和物、２０．１重量％の微結晶セルロース、２０．１重量％の第二リン酸カルシウム、４．０重量％のクロスポビドン、２．０重量％のポビドンおよび０．５重量％のステアリン酸マグネシウム、ならびに粒外相について、４．０重量％のクロスポビドン、０．５重量％の二酸化ケイ素および１．０重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５４９】
一実施形態では、例示的なニラパリブ製剤は、粒内相について、４７８．０ｍｇのニラパリブトシル酸塩一水和物、２０１．０ｍｇの微結晶セルロース、２０１．０ｍｇのマンニトール、４０．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、２０．０ｍｇのヒドロキシルプロピルセルロースおよび５．０ｍｇのステアリン酸マグネシウム、ならびに粒外相について、４０．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、５．０ｍｇの二酸化ケイ素および１０．０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。一実施形態では、例示的なニラパリブ製剤は、粒内相について、４７．８重量％のニラパリブトシル酸塩一水和物、２０．１重量％の微結晶セルロース、２０．１重量％のマンニトール、４．０重量％のクロスカルメロースナトリウム、２．０重量％のヒドロキシルプロピルセルロースおよび０．５重量％のステアリン酸マグネシウム、ならびに粒外相について、４．０重量％のクロスカルメロースナトリウム、０．５重量％の二酸化ケイ素および１．０重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５５０】
一実施形態では、例示的なニラパリブ製剤は、粒内相について、４７８．０ｍｇのニラパリブトシル酸塩一水和物、２０１．０ｍｇの微結晶セルロース、２０１．０ｍｇのマンニトール、４０．０ｍｇのクロスポビドン、２０．０ｍｇのポビドンおよび５．０ｍｇのステアリン酸マグネシウム、ならびに粒外相について、４０．０ｍｇのクロスポビドン、５．０ｍｇの二酸化ケイ素および１０．０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。一実施形態では、例示的なニラパリブ製剤は、粒内相について、４７．８重量％のニラパリブトシル酸塩一水和物、２０．１重量％の微結晶セルロース、２０．１重量％のマンニトール、４．０重量％のクロスポビドン、２．０重量％のポビドンおよび０．５重量％のステアリン酸マグネシウム、ならびに粒外相について、４．０重量％のクロスポビドン、０．５重量％の二酸化ケイ素および１．０重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５５１】
一態様では、ａ）それを必要とする対象に投与すると、ポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ；ｂ）ラクトース一水和物、ラクトース無水物、マンニトールおよび第二リン酸カルシウムから選択される第１の希釈剤；ｃ）ステアリン酸マグネシウム；ｄ）微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシドおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）から選択される第２の希釈剤；ならびにｅ）ポビドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）から選択される結合剤を含む、錠剤組成物が本明細書において開示されている。
【０５５２】
別の態様では、重量百分率基準で、以下の構成成分：
（ａ）粒内部分において：
（ｉ）４０〜５０％のニラパリブトシル酸塩一水和物
（ｉｉ）９〜１１％の第１の希釈剤
（ｉｉｉ）３０〜４０％の第２の希釈剤
（ｉｖ）１〜３％の結合剤
（ｖ）０．１〜２％の崩壊剤
（ｖｉ）２〜４％の流動促進剤または吸着剤または吸収剤、および
（ｖｉｉ）０．１〜２％の滑沢剤
（ｂ）粒外部分において：
（ｉ）０．１〜２％の崩壊剤
（ｉｉ）０．１〜２％の流動促進剤または吸着剤または吸収剤、および
（ｉｉｉ）０．１〜２％の滑沢剤
を含む錠剤組成物が、本明細書において開示されている。
【０５５３】
別の態様では、重量百分率基準で、以下の構成成分：
（ａ）粒内部分中：
（ｉ）４０〜５０％のニラパリブトシル酸塩一水和物
（ｉｉ）９〜４０％の希釈剤
（ｉｉｉ）１〜３％の結合剤
（ｉｖ）０．１〜２％の崩壊剤
（ｖ）２〜４％の流動促進剤または吸着剤または吸収剤、および
（ｖｉ）０．１〜２％の滑沢剤
（ｂ）粒外部分中：
（ｖｉｉ）０．１〜２％の崩壊剤
（ｖｉｉｉ）０．１〜２％の流動促進剤または吸着剤または吸収剤、および
（ｉｘ）０．１〜２％の滑沢剤
を含む錠剤を構成する組成物が、本明細書において提供される。
【０５５４】
一部の実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
【０５５５】
一部の実施形態では、希釈剤は、ラクトース、マンニトール、第二リン酸カルシウム、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシドまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。一部の実施形態では、ラクトースは、無水物、一水和物、結晶性であるか、または噴霧乾燥されている。一部の実施形態では、マンニトールは、噴霧乾燥されているか、または結晶性である。
【０５５６】
一部の実施形態では、第１の希釈剤は、ラクトース一水和物である。一部の実施形態では、ラクトース一水和物は、噴霧乾燥されているか、または結晶性である。一部の実施形態では、第１の希釈剤は、マンニトールである。一部の実施形態では、マンニトールは、噴霧乾燥されているか、または結晶性である。一部の実施形態では、第１の希釈剤は、第二リン酸カルシウムである。
【０５５７】
一部の実施形態では、第２の希釈剤は、微結晶セルロースである。一部の実施形態では、第２の希釈剤は、デンプン、ポリエチレンオキシドまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。
【０５５８】
一部の実施形態では、結合剤はポビドン（ＰＶＰ）である。一部の実施形態では、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）である。一部の実施形態では、結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。
【０５５９】
一部の実施形態では、組成物は、崩壊剤をさらに含む。一部の実施形態では、崩壊剤は、クロスポビドンまたはクロスカルメロースである。一部の実施形態では、クロスカルメロースは、クロスカルメロースナトリウムである。一部の実施形態では、本組成物は、吸着剤として大型メソポーラスシリカ賦形剤をさらに含む。一部の実施形態では、大型メソポーラスシリカ賦形剤は、水を吸収する。一部の実施形態では、本組成物は、流動促進剤として中間メソポーラスシリカ賦形剤をさらに含む。一部の実施形態では、中間メソポーラスシリカは、ｓｙｌｏｉｄ  ＦＰ−２４４を含む。一部の実施形態では、本組成物は、吸着剤として、ベントナイト、タルク、微結晶セルロース、活性炭、ヒュームドシリカ、炭酸マグネシウムまたは類似の賦形剤などの追加の賦形剤をさらに含む。
【０５６０】
一部の実施形態では、本組成物は、二酸化ケイ素をさらに含む。一部の実施形態では、二酸化ケイ素は、約０．１重量％〜約１０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、二酸化ケイ素は、約０．１重量％〜約５重量％の量で存在する。一部の実施形態では、二酸化ケイ素は、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約１．５重量％、約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、約４．５重量％、または約５重量％の量で存在する。
【０５６１】
一部の実施形態では、本組成物は、粒内相をさらに含む。一部の実施形態では、粒内相は、二酸化ケイ素を含む。一部の実施形態では、粒内相中の二酸化ケイ素は、約０．１重量％〜約１０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、粒内相中の二酸化ケイ素は、約０．１重量％〜約５重量％の量で存在する。一部の実施形態では、粒内相中の二酸化ケイ素は、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約１．５重量％、約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、約４．５重量％または約５重量％の量で存在する。
【０５６２】
一部の実施形態では、粒内相は、ステアリン酸マグネシウムを含まない。一部の実施形態では、粒内相は、ニラパリブ、ラクトース一水和物、微結晶セルロース、クロスポビドンおよびポビドンを含む。一部の実施形態では、粒内相は、ニラパリブ、ラクトース一水和物、微結晶セルロース、クロスカルメロースおよびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を含む。一部の実施形態では、粒内相は、ニラパリブ、ラクトース一水和物、微結晶セルロース、クロスカルメロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＭＰＣ）を含む。一部の実施形態では、粒内相は、ニラパリブ、ラクトース一水和物、微結晶セルロース、クロスポビドン、ポビドン、および吸着剤もしくは吸収剤として、大型メソポーラスシリカ賦形剤、または流動促進剤として、中間メソポーラスシリカ賦形剤を含む。一部の実施形態では、粒内相は、ニラパリブ、ラクトース一水和物、微結晶セルロース、クロスポビドン、ポビドン、および吸着剤または吸収剤として、大型メソポーラスシリカ賦形剤を含む。一部の実施形態では、粒内相は、ニラパリブ、ラクトース一水和物、微結晶セルロース、クロスポビドン、ポビドン、および流動促進剤として中間メソポーラスシリカ賦形剤を含む。
【０５６３】
一部の実施形態では、粒内相は、ステアリン酸マグネシウムを含む。一部の実施形態では、粒内相は、ニラパリブ、微結晶セルロース、第二リン酸カルシウム、クロスポビドン、ポビドンおよびステアリン酸マグネシウムを含む。一部の実施形態では、粒内相は、ニラパリブ、微結晶セルロース、マンニトール、クロスカルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）およびステアリン酸マグネシウムを含む。一部の実施形態では、粒内相は、ニラパリブ、微結晶セルロース、マンニトール、クロスカルメロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）およびステアリン酸マグネシウムを含む。一部の実施形態では、粒内相は、ニラパリブ、微結晶セルロース、マンニトール、クロスポビドン、ポビドンおよびステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５６４】
一部の実施形態では、本組成物は、粒外相をさらに含む。一部の実施形態では、粒外相は、ステアリン酸マグネシウムを含む。一部の実施形態では、粒外相は、クロスポビドンを含む。一部の実施形態では、粒外相は、クロスカルメロースを含む。
【０５６５】
一部の実施形態では、粒外相は、二酸化ケイ素を含む。一部の実施形態では、粒外相中の二酸化ケイ素は約０．１重量％〜約１０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、粒外相中の二酸化ケイ素は約０．１重量％〜約５重量％の量で存在する。一部の実施形態では、粒外相中の二酸化ケイ素は約０．１重量％〜約２．５重量％の量で存在する。一部の実施形態では、粒外相中の二酸化ケイ素は約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約１．５重量％、約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、約４．５重量％、または約５重量％の量で存在する。
【０５６６】
一部の実施形態では、ニラパリブは約５〜９０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、ニラパリブは約５〜８０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、ニラパリブは約５〜７０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、ニラパリブは約５〜６０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、ニラパリブは約５〜５０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、ニラパリブは約５〜４０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、ニラパリブは約５〜３０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、ニラパリブは約５〜２０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、ニラパリブは約５〜１０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、ニラパリブは約１０〜９０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、ニラパリブは約１０〜８０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、ニラパリブは約１０〜７０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、ニラパリブは約１０〜６０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、ニラパリブは約１０〜５０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、ニラパリブは約１０〜４０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、ニラパリブは約１０〜３０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、ニラパリブは約１０〜２０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、ニラパリブは約２０〜９０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、ニラパリブは約２０〜８０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、ニラパリブは約２０〜７０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、ニラパリブは約２０〜６０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、ニラパリブは約２０〜５０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、ニラパリブは約２０〜４０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、ニラパリブは約２０〜３０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、ニラパリブは約３０〜９０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、ニラパリブは約３０〜８０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、ニラパリブは約３０〜７０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、ニラパリブは約３０〜６０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、ニラパリブは約３０〜５０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、ニラパリブは約３０〜４０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、ニラパリブは約４０〜９０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、ニラパリブは約４０〜８０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、ニラパリブは約４０〜７０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、ニラパリブは約４０〜６０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、ニラパリブは約４０〜５０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、ニラパリブは約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、約２５重量％、約２６重量％、約２７重量％、約２８重量％、約２９重量％、約３０重量％、約３１重量％、約３２重量％、約３３重量％、約３４重量％、約３５重量％、約３６重量％、約３７重量％、約３８重量％、約３９重量％、約４０重量％、約４１重量％、約４２重量％、約４３重量％、約４４重量％、約４５重量％、約４６重量％、約４７重量％、約４８重量％、約４９重量％、約５０重量％、約５１重量％、約５２重量％、約５３重量％、約５４重量％、約５５重量％、約５６重量％、約５７重量％、約５８重量％、約５９重量％、約６０重量％、約６１重量％、約６２重量％、約６３重量％、約６４重量％、約６５重量％、約６６重量％、約６７重量％、約６８重量％、約６９重量％、約７０重量％、約７１重量％、約７２重量％、約７３重量％、約７４重量％、約７５重量％、約７６重量％、約７７重量％、約７８重量％、約７９重量％、約８０重量％、約８１重量％、約８２重量％、約８３重量％、約８４重量％、約８５重量％、約８６重量％、約８７重量％、約８８重量％、約８９重量％、または約９０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、ニラパリブは、ニラパリブの薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、ニラパリブはニラパリブトシル酸塩一水和物である。
【０５６７】
一部の実施形態では、第２の希釈剤（例えば、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、およびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＭＣ））は約５〜９０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、第２の希釈剤（例えば、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、およびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＭＣ））は約５〜８０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、第２の希釈剤（例えば、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、およびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＭＣ））は約５〜７０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、第２の希釈剤（例えば、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、およびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＭＣ））は約５〜６０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、第２の希釈剤（例えば、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、およびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＭＣ））は約５〜５０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、第２の希釈剤（例えば、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、およびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＭＣ））は約５〜４０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、第２の希釈剤（例えば、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、およびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＭＣ））は約５〜３０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、第２の希釈剤（例えば、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、およびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＭＣ））は約５〜２０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、第２の希釈剤（例えば、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、およびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＭＣ））は約５〜１０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、第２の希釈剤（例えば、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、およびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＭＣ））は約１０〜９０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、第２の希釈剤（例えば、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、およびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＭＣ））は約１０〜８０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、第２の希釈剤（例えば、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、およびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＭＣ））は約１０〜７０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、第２の希釈剤（例えば、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、およびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＭＣ））は約１０〜６０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、第２の希釈剤（例えば、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、およびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＭＣ））は約１０〜５０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、第２の希釈剤（例えば、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、およびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＭＣ））は約１０〜４０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、第２の希釈剤（例えば、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、およびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＭＣ））は約１０〜３０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、第２の希釈剤（例えば、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、およびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＭＣ））は約１０〜２０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、第２の希釈剤（例えば、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、およびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＭＣ））は約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、約２５重量％、約２６重量％、約２７重量％、約２８重量％、約２９重量％、約３０重量％、約３１重量％、約３２重量％、約３３重量％、約３４重量％、約３５重量％、約３６重量％、約３７重量％、約３８重量％、約３９重量％、約４０重量％、約４１重量％、約４２重量％、約４３重量％、約４４重量％、約４５重量％、約４６重量％、約４７重量％、約４８重量％、約４９重量％、約５０重量％、約５１重量％、約５２重量％、約５３重量％、約５４重量％、約５５重量％、約５６重量％、約５７重量％、約５８重量％、約５９重量％、約６０重量％、約６１重量％、約６２重量％、約６３重量％、約６４重量％、約６５重量％、約６６重量％、約６７重量％、約６８重量％、約６９重量％、約７０重量％、約７１重量％、約７２重量％、約７３重量％、約７４重量％、約７５重量％、約７６重量％、約７７重量％、約７８重量％、約７９重量％、約８０重量％、約８１重量％、約８２重量％、約８３重量％、約８４重量％、約８５重量％、約８６重量％、約８７重量％、約８８重量％、約８９重量％、または約９０重量％の量で存在する。
【０５６８】
一部の実施形態では、微結晶セルロースは約５〜９０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、微結晶セルロースは約５〜８０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、微結晶セルロースは約５〜７０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、微結晶セルロースは約５〜６０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、微結晶セルロースは約５〜５０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、微結晶セルロースは約５〜４０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、微結晶セルロースは約５〜３０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、微結晶セルロースは約５〜２０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、微結晶セルロースは約５〜１０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、微結晶セルロースは約１０〜９０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、微結晶セルロースは約１０〜８０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、微結晶セルロースは約１０〜７０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、微結晶セルロースは約１０〜６０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、微結晶セルロースは約１０〜５０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、微結晶セルロースは約１０〜４０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、微結晶セルロースは約１０〜３０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、微結晶セルロースは約１０〜２０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、微結晶セルロースは約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、約２５重量％、約２６重量％、約２７重量％、約２８重量％、約２９重量％、約３０重量％、約３１重量％、約３２重量％、約３３重量％、約３４重量％、約３５重量％、約３６重量％、約３７重量％、約３８重量％、約３９重量％、約４０重量％、約４１重量％、約４２重量％、約４３重量％、約４４重量％、約４５重量％、約４６重量％、約４７重量％、約４８重量％、約４９重量％、約５０重量％、約５１重量％、約５２重量％、約５３重量％、約５４重量％、約５５重量％、約５６重量％、約５７重量％、約５８重量％、約５９重量％、約６０重量％、約６１重量％、約６２重量％、約６３重量％、約６４重量％、約６５重量％、約６６重量％、約６７重量％、約６８重量％、約６９重量％、約７０重量％、約７１重量％、約７２重量％、約７３重量％、約７４重量％、約７５重量％、約７６重量％、約７７重量％、約７８重量％、約７９重量％、約８０重量％、約８１重量％、約８２重量％、約８３重量％、約８４重量％、約８５重量％、約８６重量％、約８７重量％、約８８重量％、約８９重量％、または約９０重量％の量で存在する。
【０５６９】
一部の実施形態では、第１の希釈剤、例えば、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、マンニトール、および第二リン酸カルシウム、は約５〜９０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、第１の希釈剤、例えば、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、マンニトール、および第二リン酸カルシウム、は約５〜８０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、第１の希釈剤、例えば、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、マンニトール、および第二リン酸カルシウム、は約５〜７０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、第１の希釈剤、例えば、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、マンニトール、および第二リン酸カルシウム、は約５〜６０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、第１の希釈剤、例えば、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、マンニトール、および第二リン酸カルシウム、は約５〜５０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、第１の希釈剤、例えば、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、マンニトール、および第二リン酸カルシウム、は約５〜４０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、第１の希釈剤、例えば、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、マンニトール、および第二リン酸カルシウム、は約５〜３０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、第１の希釈剤、例えば、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、マンニトール、および第二リン酸カルシウム、は約５〜２０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、第１の希釈剤、例えば、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、マンニトール、および第二リン酸カルシウム、は約５〜１０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、第１の希釈剤、例えば、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、マンニトール、および第二リン酸カルシウム、は約１０〜９０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、第１の希釈剤、例えば、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、マンニトール、および第二リン酸カルシウム、は約１０〜８０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、第１の希釈剤、例えば、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、マンニトール、および第二リン酸カルシウム、は約１０〜７０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、第１の希釈剤、例えば、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、マンニトール、および第二リン酸カルシウム、は約１０〜６０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、第１の希釈剤、例えば、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、マンニトール、および第二リン酸カルシウム、は約１０〜５０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、第１の希釈剤、例えば、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、マンニトール、および第二リン酸カルシウム、は約１０〜４０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、第１の希釈剤、例えば、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、マンニトール、および第二リン酸カルシウムは約１０〜３０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、第１の希釈剤、例えば、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、マンニトール、および第二リン酸カルシウムは約１０〜２０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、第１の希釈剤、例えば、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、マンニトール、および第二リン酸カルシウム、は約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、約２５重量％、約２６重量％、約２７重量％、約２８重量％、約２９重量％、約３０重量％、約３１重量％、約３２重量％、約３３重量％、約３４重量％、約３５重量％、約３６重量％、約３７重量％、約３８重量％、約３９重量％、約４０重量％、約４１重量％、約４２重量％、約４３重量％、約４４重量％、約４５重量％、約４６重量％、約４７重量％、約４８重量％、約４９重量％、約５０重量％、約５１重量％、約５２重量％、約５３重量％、約５４重量％、約５５重量％、約５６重量％、約５７重量％、約５８重量％、約５９重量％、約６０重量％、約６１重量％、約６２重量％、約６３重量％、約６４重量％、約６５重量％、約６６重量％、約６７重量％、約６８重量％、約６９重量％、約７０重量％、約７１重量％、約７２重量％、約７３重量％、約７４重量％、約７５重量％、約７６重量％、約７７重量％、約７８重量％、約７９重量％、約８０重量％、約８１重量％、約８２重量％、約８３重量％、約８４重量％、約８５重量％、約８６重量％、約８７重量％、約８８重量％、約８９重量％、または約９０重量％の量で存在する。
【０５７０】
一部の実施形態では、希釈剤、例えば、ラクトース、マンニトール、第二リン酸カルシウム、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、またはヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＭＣ）、は約５〜９０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、ラクトースは、無水物、一水和物、結晶であるかまたは噴霧乾燥されている。一部の実施形態では、マンニトールは、噴霧乾燥されているかまたは結晶である。一部の実施形態では、希釈剤、例えば、ラクトース、マンニトール、第二リン酸カルシウム、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、またはヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＭＣ）、は約５〜８０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、希釈剤、例えば、ラクトース、マンニトール、第二リン酸カルシウム、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、またはヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＭＣ）、は約５〜７０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、希釈剤、例えば、ラクトース、マンニトール、第二リン酸カルシウム、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、またはヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＭＣ）、は約５〜６０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、希釈剤、例えば、ラクトース、マンニトール、第二リン酸カルシウム、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、またはヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＭＣ）、は約５〜５０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、希釈剤、例えば、ラクトース、マンニトール、第二リン酸カルシウム、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、またはヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＭＣ）、は約５〜４０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、希釈剤、例えば、ラクトース、マンニトール、第二リン酸カルシウム、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、またはヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＭＣ）、は約５〜３０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、希釈剤、例えば、ラクトース、マンニトール、第二リン酸カルシウム、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、またはヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＭＣ）、は約５〜２０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、希釈剤、例えば、ラクトース、マンニトール、第二リン酸カルシウム、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、またはヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＭＣ）、は約５〜１０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、希釈剤、例えば、ラクトース、マンニトール、第二リン酸カルシウム、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、またはヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＭＣ）、は約１０〜９０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、希釈剤、例えば、ラクトース、マンニトール、第二リン酸カルシウム、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、またはヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＭＣ）、は約１０〜８０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、希釈剤、例えば、ラクトース、マンニトール、第二リン酸カルシウム、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、またはヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＭＣ）、は約１０〜７０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、希釈剤、例えば、ラクトース、マンニトール、第二リン酸カルシウム、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、またはヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＭＣ）、は約１０〜６０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、希釈剤、例えば、ラクトース、マンニトール、第二リン酸カルシウム、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、またはヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＭＣ）、は約１０〜５０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、希釈剤、例えば、ラクトース、マンニトール、第二リン酸カルシウム、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、またはヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＭＣ）、は約１０〜４０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、希釈剤、例えば、ラクトース、マンニトール、第二リン酸カルシウム、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、またはヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＭＣ）、は約１０〜３０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、希釈剤、例えば、ラクトース、マンニトール、第二リン酸カルシウム、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、またはヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＭＣ）、は約１０〜２０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、希釈剤、例えば、ラクトース、マンニトール、第二リン酸カルシウム、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシド、またはヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＭＣ）、は約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、約２５重量％、約２６重量％、約２７重量％、約２８重量％、約２９重量％、約３０重量％、約３１重量％、約３２重量％、約３３重量％、約３４重量％、約３５重量％、約３６重量％、約３７重量％、約３８重量％、約３９重量％、約４０重量％、約４１重量％、約４２重量％、約４３重量％、約４４重量％、約４５重量％、約４６重量％、約４７重量％、約４８重量％、約４９重量％、約５０重量％、約５１重量％、約５２重量％、約５３重量％、約５４重量％、約５５重量％、約５６重量％、約５７重量％、約５８重量％、約５９重量％、約６０重量％、約６１重量％、約６２重量％、約６３重量％、約６４重量％、約６５重量％、約６６重量％、約６７重量％、約６８重量％、約６９重量％、約７０重量％、約７１重量％、約７２重量％、約７３重量％、約７４重量％、約７５重量％、約７６重量％、約７７重量％、約７８重量％、約７９重量％、約８０重量％、約８１重量％、約８２重量％、約８３重量％、約８４重量％、約８５重量％、約８６重量％、約８７重量％、約８８重量％、約８９重量％、または約９０重量％の量で存在する。
【０５７１】
一部の実施形態では、結合剤、例えば、ポビドン、ヒドロキシルプロピルセルロース、またはヒドロキシプロピルセルロース、は約１〜４０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、結合剤、例えば、ポビドン、ヒドロキシルプロピルセルロース、またはヒドロキシプロピルセルロース、は約１〜３０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、結合剤、例えば、ポビドン、ヒドロキシルプロピルセルロース、またはヒドロキシプロピルセルロース、は約１〜２０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、結合剤、例えば、ポビドン、ヒドロキシルプロピルセルロース、またはヒドロキシプロピルセルロース、は約１〜１０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、結合剤、例えば、ポビドン、ヒドロキシルプロピルセルロース、またはヒドロキシプロピルセルロース、は約１〜５重量％の量で存在する。一部の実施形態では、結合剤、例えば、ポビドン、ヒドロキシルプロピルセルロース、またはヒドロキシプロピルセルロース、は約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、約２５重量％、約２６重量％、約２７重量％、約２８重量％、約２９重量％、約３０重量％、約３１重量％、約３２重量％、約３３重量％、約３４重量％、約３５重量％、約３６重量％、約３７重量％、約３８重量％、約３９重量％、または約４０重量％の量で存在する。
【０５７２】
一部の実施形態では、崩壊剤、例えば、クロスポビドンまたはクロスカルメロース、は約０．１〜４０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、崩壊剤、例えば、クロスポビドンまたはクロスカルメロース、は約０．１〜３０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、崩壊剤、例えば、クロスポビドンおよびクロスカルメロース、は約０．１〜２０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、崩壊剤、例えば、クロスポビドンまたはクロスカルメロース、は約０．１〜１０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、崩壊剤、例えば、クロスポビドンおよびクロスカルメロース、は約０．１〜５重量％の量で存在する。一部の実施形態では、崩壊剤、例えば、クロスポビドンまたはクロスカルメロース、は約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、約２５重量％、約２６重量％、約２７重量％、約２８重量％、約２９重量％、約３０重量％、約３１重量％、約３２重量％、約３３重量％、約３４重量％、約３５重量％、約３６重量％、約３７重量％、約３８重量％、約３９重量％、または約４０重量％の量で存在する。
【０５７３】
一部の実施形態では、クロスポビドンは約０．１〜４０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、クロスポビドンは約０．１〜３０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、クロスポビドンは約０．１〜２０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、クロスポビドンは約０．１〜１０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、クロスポビドンは約０．１〜５重量％の量で存在する。一部の実施形態では、クロスポビドンは約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、約２５重量％、約２６重量％、約２７重量％、約２８重量％、約２９重量％、約３０重量％、約３１重量％、約３２重量％、約３３重量％、約３４重量％、約３５重量％、約３６重量％、約３７重量％、約３８重量％、約３９重量％、または約４０重量％の量で存在する。
【０５７４】
一部の実施形態では、クロスカルメロースは約０．１〜４０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、クロスカルメロースは約０．１〜３０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、クロスカルメロースは約０．１〜２０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、クロスカルメロースは約０．１〜１０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、クロスカルメロースは約０．１〜５重量％の量で存在する。一部の実施形態では、クロスカルメロースは約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、約２５重量％、約２６重量％、約２７重量％、約２８重量％、約２９重量％、約３０重量％、約３１重量％、約３２重量％、約３３重量％、約３４重量％、約３５重量％、約３６重量％、約３７重量％、約３８重量％、約３９重量％、または約４０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、クロスカルメロースはクロスカルメロースナトリウムである。
【０５７５】
一部の実施形態では、流動促進剤、例えば、二酸化ケイ素、は約０．１〜４０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、流動促進剤、例えば、二酸化ケイ素、は約０．１〜３０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、流動促進剤、例えば、二酸化ケイ素、は約０．１〜２０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、流動促進剤、例えば、二酸化ケイ素、は約０．１〜１０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、流動促進剤、例えば、二酸化ケイ素、は約０．１〜５重量％の量で存在する。一部の実施形態では、流動促進剤、例えば、二酸化ケイ素、は約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、約２５重量％、約２６重量％、約２７重量％、約２８重量％、約２９重量％、約３０重量％、約３１重量％、約３２重量％、約３３重量％、約３４重量％、約３５重量％、約３６重量％、約３７重量％、約３８重量％、約３９重量％、または約４０重量％の量で存在する。
【０５７６】
一部の実施形態では、二酸化ケイ素、は約０．１〜４０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、二酸化ケイ素は約０．１〜３０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、二酸化ケイ素は約０．１〜２０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、二酸化ケイ素は約０．１〜１０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、二酸化ケイ素は約０．１〜５重量％の量で存在する。一部の実施形態では、二酸化ケイ素は約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、約２５重量％、約２６重量％、約２７重量％、約２８重量％、約２９重量％、約３０重量％、約３１重量％、約３２重量％、約３３重量％、約３４重量％、約３５重量％、約３６重量％、約３７重量％、約３８重量％、約３９重量％、または約４０重量％の量で存在する。
【０５７７】
一部の実施形態では、粒内相または粒外相中の滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムは約０．１〜４０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、粒内相または粒外相中の滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムは約０．１〜３０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、粒内相または粒外相中の滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムは約０．１〜２０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、粒内相または粒外相中の滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムは約０．１〜１０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、粒内相または粒外相中の滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムは約０．１〜５重量％の量で存在する。一部の実施形態では、粒内相または粒外相中の滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムは約０．１〜２．５重量％の量で存在する。一部の実施形態では、粒内相または粒外相中の滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムは約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約１．５重量％、約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、約４．５重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、約２５重量％、約２６重量％、約２７重量％、約２８重量％、約２９重量％、約３０重量％、約３１重量％、約３２重量％、約３３重量％、約３４重量％、約３５重量％、約３６重量％、約３７重量％、約３８重量％、約３９重量％、または約４０重量％の量で存在する。
【０５７８】
一部の実施形態では、粒内相中のステアリン酸マグネシウムは約０．１〜４０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、粒内相中のステアリン酸マグネシウムは約０．１〜３０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、粒内相中のステアリン酸マグネシウムは約０．１〜２０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、粒内相中のステアリン酸マグネシウムは約０．１〜１０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、粒内相中のステアリン酸マグネシウムは約０．１〜５重量％の量で存在する。一部の実施形態では、粒内相中のステアリン酸マグネシウムは約０．１〜２．５重量％の量で存在する。一部の実施形態では、粒内相中のステアリン酸マグネシウムは約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約１．５重量％、約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、約４．５重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、約２５重量％、約２６重量％、約２７重量％、約２８重量％、約２９重量％、約３０重量％、約３１重量％、約３２重量％、約３３重量％、約３４重量％、約３５重量％、約３６重量％、約３７重量％、約３８重量％、約３９重量％、または約４０重量％の量で存在する。
【０５７９】
一部の実施形態では、粒外相中のステアリン酸マグネシウムは約０．１〜４０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、粒外相中のステアリン酸マグネシウムは約０．１〜３０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、粒外相中のステアリン酸マグネシウムは約０．１〜２０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、粒外相中のステアリン酸マグネシウムは約０．１〜１０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、粒外相中のステアリン酸マグネシウムは約０．１〜５重量％の量で存在する。一部の実施形態では、粒外相中のステアリン酸マグネシウムは約０．１〜２．５重量％の量で存在する。一部の実施形態では、粒外相中のステアリン酸マグネシウムは約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約１．５重量％、約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、約４．５重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、約２５重量％、約２６重量％、約２７重量％、約２８重量％、約２９重量％、約３０重量％、約３１重量％、約３２重量％、約３３重量％、約３４重量％、約３５重量％、約３６重量％、約３７重量％、約３８重量％、約３９重量％、または約４０重量％の量で存在する。
【０５８０】
別の態様では、ａ）それを必要とする対象に投与すると、ポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ；およびｂ）二酸化ケイ素を含む錠剤を構成する組成物であって、有効量のニラパリブが、ニラパリブ遊離塩基基準で、約５０ｍｇ〜約３５０ｍｇである、組成物も提供される。
【０５８１】
一部の実施形態では、有効量のニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基に基づき約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇである。一部の実施形態では、有効量のニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基に基づき約５０ｍｇ、１００ｍｇ、または約１５０ｍｇである。一部の実施形態では、有効量のニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基に基づき約１００ｍｇである。一部の実施形態では、有効量のニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基に基づき約１７５ｍｇ〜約２２５ｍｇである。一部の実施形態では、有効量のニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基に基づき約１５０ｍｇ、２００ｍｇ、または約２５０ｍｇである。一部の実施形態では、有効量のニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基に基づき約２００ｍｇである。一部の実施形態では、有効量のニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基に基づき約２７５ｍｇ〜約３２５ｍｇである。一部の実施形態では、有効量のニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基に基づき約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、または約３５０ｍｇである。一部の実施形態では、有効量のニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基に基づき約３００ｍｇである。一部の実施形態では、ニラパリブは、ニラパリブ遊離塩基またはその薬学的に許容可能な塩を含む。一部の実施形態では、ニラパリブの薬学的に許容される塩は、ニラパリブトシル酸塩である。
【０５８２】
一部の実施形態では、二酸化ケイ素は、流動特性の改善をもたらす。一部の実施形態では、二酸化ケイ素は、引張強度、硬度および／または粒内材料の結合を改善する。一部の実施形態では、二酸化ケイ素は、組成物の付着または粘着を低減するなどの、直接、圧縮して錠剤を形成するニラパリブを含む組成物の特性を改善する。
【０５８３】
一部の実施形態では、二酸化ケイ素は、粒内相に存在する。一部の実施形態では、粒内相中の二酸化ケイ素は約０．１〜４０％の量で存在する。一部の実施形態では、粒内相中の二酸化ケイ素は約０．１〜３０％の量で存在する。一部の実施形態では、粒内相中の二酸化ケイ素は約０．１〜２０％の量で存在する。一部の実施形態では、粒内相中の二酸化ケイ素は約０．１〜１０％の量で存在する。一部の実施形態では、粒内相中の二酸化ケイ素は約０．１〜５％の量で存在する。一部の実施形態では、粒内相中の二酸化ケイ素は約０．１〜２．５％の量で存在する。一部の実施形態では、粒内相中の二酸化ケイ素は約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約１．５％、約２％、約２．５％、約３％、約３．５％、約４％、約４．５％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、または約４０％の量で存在する。
【０５８４】
一部の実施形態では、二酸化ケイ素は、粒外相に存在する。一部の実施形態では、粒外相中の二酸化ケイ素は約０．１〜４０％の量で存在する。一部の実施形態では、粒外相中の二酸化ケイ素は約０．１〜３０％の量で存在する。一部の実施形態では、粒外相中の二酸化ケイ素は約０．１〜２０％の量で存在する。一部の実施形態では、粒外相中の二酸化ケイ素は約０．１〜１０％の量で存在する。一部の実施形態では、粒外相中の二酸化ケイ素は約０．１〜５％の量で存在する。一部の実施形態では、粒外相中の二酸化ケイ素は約０．１〜２．５％の量で存在する。一部の実施形態では、粒外相中の二酸化ケイ素は約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約１．５％、約２％、約２．５％、約３％、約３．５％、約４％、約４．５％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、または約４０％の量で存在する。
粒内相／粒外相の分布
【０５８５】
一部の実施形態では、粒内相の構成成分および粒外相の構成成分の分布により、望ましい崩壊プロファイルが実現する。別の態様では、それを必要とする対象に投与すると、ポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブを含む錠剤を構成する組成物であって、錠剤が、粒内相および粒外相をさらに含み、以下：ａ）粒内相を形成させるために使用される構成成分の量が錠剤組成物の約５０重量％〜約９８重量％であること、およびｂ）粒外相を形成させるために使用される構成成分の量が錠剤組成物の約２重量％〜約５０重量％であることの少なくとも１つを有する、組成物が、本明細書において提供される。
【０５８６】
一部の実施形態では、粒内相を形成させるために使用される構成成分の量が錠剤組成物の約５０重量％〜約９８重量％である。一部の実施形態では、粒内相を形成させるために使用される構成成分の量が錠剤組成物の約５５重量％〜約９８重量％である。一部の実施形態では、粒内相を形成させるために使用される構成成分の量が錠剤組成物の約６０重量％〜約９８重量％である。一部の実施形態では、粒内相を形成させるために使用される構成成分の量が錠剤組成物の約６５重量％〜約９８重量％である。一部の実施形態では、粒内相を形成させるために使用される構成成分の量が錠剤組成物の約７０重量％〜約９８重量％である。一部の実施形態では、粒内相を形成させるために使用される構成成分の量が錠剤組成物の約７５重量％〜約９８重量％である。一部の実施形態では、粒内相を形成させるために使用される構成成分の量が錠剤組成物の約８０重量％〜約９８重量％である。一部の実施形態では、粒内相を形成させるために使用される構成成分の量が錠剤組成物の約８５重量％〜約９８重量％である。一部の実施形態では、粒内相を形成させるために使用される構成成分の量が錠剤組成物の約９０重量％〜約９８重量％である。一部の実施形態では、粒内相を形成させるために使用される構成成分の量が錠剤組成物の約９２．５重量％〜約９７．５重量％である。一部の実施形態では、粒内相を形成させるために使用される構成成分の量が錠剤組成物の約９５重量％である。一部の実施形態では、粒内相を形成させるために使用される構成成分の量が錠剤組成物の約５０重量％、約５５重量％、約６０重量％、約６５重量％、約７０重量％、約７５重量％、約８０重量％、約８５重量％、約９０重量％、約９１重量％、約９２重量％、約９３重量％、約９４重量％、約９５重量％、約９６重量％、約９７重量％、または約９８重量％である。
【０５８７】
一部の実施形態では、粒外相を形成させるために使用される構成成分の量が錠剤組成物の約２重量％〜約５０重量％である。一部の実施形態では、粒外相を形成させるために使用される構成成分の量が錠剤組成物の約２重量％〜約４５重量％である。一部の実施形態では、粒外相を形成させるために使用される構成成分の量が錠剤組成物の約２重量％〜約４０重量％である。一部の実施形態では、粒外相を形成させるために使用される構成成分の量が錠剤組成物の約２重量％〜約３５重量％である。一部の実施形態では、粒外相を形成させるために使用される構成成分の量が錠剤組成物の約２重量％〜約３０重量％である。一部の実施形態では、粒外相を形成させるために使用される構成成分の量が錠剤組成物の約２重量％〜約２５重量％である。一部の実施形態では、粒外相を形成させるために使用される構成成分の量が錠剤組成物の約２重量％〜約２０重量％である。一部の実施形態では、粒外相を形成させるために使用される構成成分の量が錠剤組成物の約２重量％〜約１５重量％である。一部の実施形態では、粒外相を形成させるために使用される構成成分の量が錠剤組成物の約２重量％〜約１０重量％である。一部の実施形態では、粒外相を形成させるために使用される構成成分の量が錠剤組成物の約２重量％〜約５重量％である。一部の実施形態では、粒外相を形成させるために使用される構成成分の量が錠剤組成物の約２．５重量％〜約７．５重量％である。一部の実施形態では、粒外相を形成させるために使用される構成成分の量が錠剤組成物の約５重量％である。一部の実施形態では、粒外相を形成させるために使用される構成成分の量が錠剤組成物の約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、約４．５重量％、約５重量％、約５．５重量％、約６．０重量％、約６．５重量％、約７．０重量％、約７．５重量％、約８．０重量％、約８．５重量％、約９．０重量％、約９．５重量％、約１０．０重量％、約１５重量％、約２０重量％、約２５重量％、約３０重量％、約３５重量％、約４０重量％、約４５重量％、または約５０重量％である。
ニラパリブ製剤を作製する方法
【０５８８】
ニラパリブ組成物（例えば、本明細書に記載されている方法に好適なもの）を製造する方法が、本明細書において提供される。
ニラパリブカプセル製剤を作製する方法
【０５８９】
がんを処置するためのニラパリブカプセル剤の組成物を製造する方法が、本明細書において提供される。開示されている方法により形成されるニラパリブトシル酸塩一水和物、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含有するニラパリブカプセル製剤、ならびにこのような製剤の経口による治療的使用も本明細書において記載されている。開示されている製剤は、カプセル剤内に、活性医薬成分（ＡＰＩ）としてニラパリブ、ラクトース一水和物などの賦形剤、およびステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を含有する乾燥粉末混合物とすることができる。ニラパリブカプセル剤の組成物は、１９．２〜３８．３％ｗ／ｗのニラパリブ、６１．２〜８０．３％ｗ／ｗのラクトース、および少なくとも０．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含有することができる。
【０５９０】
製造プロセスは、ふるい分けされたラクトースをニラパリブとブレンドし、次いで、ふるい分けされたステアリン酸マグネシウムと混合してブレンドし、さらに次いでカプセル封入するステップを含むことができ、この場合、ラクトースは、例えば最大でも６００ミクロンのメッシュサイズを有するメッシュふるいに通してふるい分けし、かつステアリン酸マグネシウムは、例えば２５０ミクロンより大きいサイズを有するメッシュふるいに通してふるい分けされる。本製造プロセスは、ふるい分けされたラクトースをふるい分けされたニラパリブとブレンドし、次いで、ふるい分けされたステアリン酸マグネシウムと混合してブレンドし、さらに次いでカプセル封入するステップを含むことができ、この場合、ラクトースは、例えば最大でも６００ミクロンのメッシュサイズを有するメッシュふるいに通してふるい分けされており、ニラパリブは、例えば４２５ミクロンよりも大きなサイズを有するメッシュふるいに通してふるい分けされており、ステアリン酸マグネシウムは、例えば２５０ミクロンより大きいサイズを有するメッシュふるいに通してふるい分けされている。一部の実施形態では、本製造プロセスは、例えば約６００ミクロンのサイズを有するメッシュふるいに通してふるい分けされた、ふるい分け済みラクトースを得るステップ、および例えば約１１８０ミクロンのサイズを有するメッシュふるいに通してふるい分けされた、ふるい分け済みニラパリブを得るステップ、および例えば約６００ミクロンのサイズを有するメッシュふるいに通してふるい分けされた、ふるい分け済みステアリン酸マグネシウムを得るステップを含む。製造プロセスを示す例示的な略図が、図６に示されている。
【０５９１】
製造プロセスがふるい分けされたニラパリブを利用する場合、様々なふるい分け方法、例えば、コニカルミル、振動式ふるいまたは揺動式ふるいがニラパリブのふるい分けに使用することができる。
【０５９２】
混合した組成物をブレンドするために、様々なブレンダー、例えば、Ｖブレンダーおよびダブルコーンブレンダーを使用することができる。サイズ、速度、およびブレンドの時間の変動を含む、異なるサイズを有するブレンダーに様々なブレンド条件を使用することができる。
【０５９３】
一部の実施形態では、ブレンドとカプセル封入との間の保持時間は、約１、２、３または４日間である。一部の実施形態では、ブレンドとカプセル封入との間の保持時間は、１、２、３または４日間未満である。
【０５９４】
手動、半自動および全自動カプセル封入装置を含めた、様々なカプセル封入装置が使用される。一部の実施形態では、手動カプセル封入装置が使用される。また、一部の他の実施形態では、自動カプセル封入装置が使用される。一部の実施形態では、Ｐｒｏｆｉｌｌ（Ｔｏｒｐａｃ、Ｆａｉｒｆｉｅｌｄ、ＮＪ）手動カプセル封入装置が使用される。また、一部の他の実施形態では、自動Ｂｏｓｃｈ  ＧＫＦ３３０粉末充填カプセル封入装置が使用される。カプセル封入装置の速度は、非理想粉末流動を補助するために調整することができる。カプセル封入装置は、遠心力に頼り、ホッパーから投与ボウルに粉末を移動させ、ここで、次に、この粉末は投与ディスクの穴に充填される。カプセル封入装置の速度を増加させると、ボウルの回転速度および関連する遠心力が増加する。力の増大は、粉末流動を改善し、分離を低減する潜在性を有する。
【０５９５】
一部の実施形態では、カプセル封入装置の速度は、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１，０００、２，０００、３，０００、４，０００、５，０００、６，０００、７，０００、８，０００、９，０００、１０，０００、１１，０００、１２，０００、１３，０００、１２４，０００、１５，０００、１６，０００、１７，０００、１８，０００、１９，０００、２０，０００、２１，０００、２２，０００、２３，０００、２４，０００、２５，０００、５０，０００、７５，０００、１００，０００、１５０，０００または２００，０００カプセル／時間よりも大きい。一部の実施形態では、カプセル封入装置の速度は、１２，０００〜１８，０００カプセル／時間の範囲である。
【０５９６】
投与ディスクの高さは、あふれるのを防止するため、１７．５ｍｍより低い高さに設定することができる。製造の間に、あるバッチにおいて、タンピングピンおよび投与ディスクへの粘着が認められた。粘着の潜在性を軽減するために、タンピングピンおよび投与ディスクにコーティング剤を加えることができ、原薬のふるい分けを行うことができる。タンピングピンおよび投与ディスクは、カプセル封入中の蓄積および起こり得る粘着をなくす一助となる、ニッケルおよびクロムのコーティング剤により被覆することができる。静電荷の結果であった可能性があるカプセル封入中の非理想的粉末流動および粘着をなくすまたは軽減するために、ふるい分けを導入して、原薬の塊を壊すことができる。機械的撹拌の低減により、ふるい分けは、原薬の摩擦帯電の潜在性を低減することができる。
【０５９７】
一部の実施形態では、本発明の医薬組成物は、ニラパリブを賦形剤とブレンドすることによって調製される。上記構成成分のブレンドは、ミキサー、例えば、タンブルブレンダーで好ましくは行うことができる。かさ密度およびタップ密度は、ＵＳＰ２４、試験６１６「Ｂｕｌｋ  Ｄｅｎｓｉｔｙ  ａｎｄ  Ｔａｐｐｅｄ  Ｄｅｎｓｉｔｙ」に従って決定することができる。
【０５９８】
一部の実施形態では、本発明の固形剤形は、散剤（無菌包装散剤、分散性散剤または発泡性散剤を含む）、またはカプセル剤（軟質または硬質カプセル剤の両方、例えば、動物由来のゼラチンもしくは植物由来のＨＰＭＣ製のカプセル剤、または「スプリンクルカプセル剤」を含む）の形態であることができる。一部の実施形態では、医薬製剤は、散剤の形態である。さらに、本発明の医薬製剤は、単一カプセル剤として、または複数のカプセル剤形で投与され得る。一部の実施形態では、本医薬製剤は、１個、または２個、または３個、または４個のカプセル剤で投与される。
【０５９９】
一部の実施形態では、固形剤形、例えば、カプセル剤は、ニラパリブ粒子を１種または複数の医薬賦形剤と混合してバルクブレンド組成物を形成することにより調製される。これらのバルクブレンド組成物を均一と称する場合には、ニラパリブ粒子が組成物全体に一様に分散されて、この組成物がカプセル剤などの有効性が等しい単位剤形に容易に分割することができることを意味する。個々の単位投与量はまた、経口摂取の際または希釈剤との接触の際に崩壊するフィルムコーティング剤を含んでもよい。
【０６００】
固形剤形の調製のための非限定的な医薬技法には、例えば、（１）乾式混合、（２）直接圧縮、（３）ミリング、（４）乾式または非水性造粒、（５）湿式造粒、または（６）融解という方法の１つまたは組合せが含まれる。例えば、Ｌａｃｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｅ  Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  （１９８６）を参照されたい。他の方法には、例えば、噴霧乾燥、パンコーティング、溶融造粒、造粒、流動床噴霧乾燥またはコーティング（例えば、ワースターコーティング）、タンジェンシャルコーティング、トップスプレー、打錠、押出成形などが含まれる。
【０６０１】
本発明は、構成成分を組み合わせるためのこれらの特定の条件に限定されるとみなされるべきではなく、有利な特性が他の条件によって達成できることが本開示に基づいて理解されよう。ただし、構成成分がそれらの基本特性を保持し、製剤のブレンド製剤の構成成分の実質的な均一性がそれ以外の点で、いかなる有意な分離なく達成されることを条件とする。
【０６０２】
ブレンドを調製するための一実施形態では、構成成分が秤量され、ブレンド用容器に入れられる。ブレンドは、好適な混合装置を使用して、均一なブレンドを生成するために一定期間、行われる。必要に応じて、このブレンドは、ブレンドの塊を壊すためにメッシュふるいに通される。ふるい分けされたブレンドは、ブレンド用容器に戻され、さらなる期間、ブレンドされてもよい。次に、滑沢剤を添加し、ブレンドが、さらなる期間、混合されてもよい。
【０６０３】
医薬産業において、固体物質の粒子サイズを小さくするために、ミリングが使用されることが多い。コーンミル、ピンミル、ハンマーミルおよびジェットミルを含む多数のタイプのミルが利用可能である。最も一般に使用されるミルのタイプの１つが、ハンマーミルである。ハンマーミルは、いくつかの固定式または振動式ハンマーが取り付けられた高速ローターを利用する。これらのハンマーは、ナイフ面またはハンマー面のどちらか一方が材料に接触するように取り付けることができる。材料がミルに供給されると、回転しているハンマーに衝突し、材料は壊れてより小さい粒子となる。ふるいはハンマーの下に位置し、これにより、より小さい粒子が、ふるいの開口部を通過することが可能となる。より大きな粒子は、ミル内に留まり、粒子がふるいを通り抜けるのに十分に細かくなるまでハンマーによって破壊され続ける。材料は、必要に応じて、ふるい分けされてもよい。ふるい分けでは、材料を１つのメッシュふるいまたは一連のメッシュふるいに置いて通過させて、所望の粒子サイズを得る。
【０６０４】
カプセル剤は、例えば、カプセルの内部に上記のバルクブレンドニラパリブ製剤を入れることによって調製することができる。一部の実施形態では、ニラパリブ製剤（非水性懸濁剤および液剤）を軟質ゼラチンカプセルに入れる。他の実施形態では、ニラパリブ製剤を標準的なゼラチンカプセルまたは非ゼラチンカプセルに入れる。他の実施形態では、ニラパリブ製剤をスプリンクルカプセルに入れ、この場合、このカプセル全体を飲み込んでもよく、または食事前にカプセルを開けて、その内容物を食物の上に振りかけてもよい。本発明の一部の実施形態では、治療用量は、複数の（例えば、２個、３個または４個の）カプセルに分割される。一部の実施形態では、ニラパリブ製剤の全用量が、カプセル形態で送達される。例えば、カプセルは約１ｍｇ〜約１０００ｍｇのニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩を含み得る。一部の実施形態では、カプセルは約１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、３５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、または２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、または９５０ｍｇ〜１０００ｍｇのニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩を含む。一部の実施形態では、カプセルは約１〜約３００ｍｇのニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩を含む。一部の実施形態では、カプセルは約３００ｍｇ〜約１０００ｍｇのニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩を含む。一部の実施形態では、カプセルは約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ，７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ  ３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、または１０００ｍｇのニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩を含む。
【０６０５】
本発明の別の実施形態はまた、ニラパリブまたは薬学的に許容されるその塩（例えば、ニラパリブトシル酸塩一水和物）の医薬組成物を調製する方法であって、ふるい分けされたニラパリブを得るステップ；ふるいによりふるい分けされたラクトース一水和物を得るステップ；ふるい分けされたニラパリブをふるい分けされたラクトース一水和物と一緒にして、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含む組成物を形成するステップ；ニラパリブおよびラクトース一水和物を含む組成物をブレンドするステップ；ニラパリブおよびラクトース一水和物を含むブレンド組成物をステアリン酸マグネシウムと一緒にして、ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含む組成物を形成するステップ；ならびにニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含む組成物をブレンドするステップを含む方法を提供する。本方法は、ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含む組成物をカプセル封入するステップをさらに含むことができる。
【０６０６】
本発明の別の実施形態はまた、ニラパリブまたは薬学的に許容されるその塩（例えば、ニラパリブトシル酸塩一水和物）の医薬組成物を調製する方法であって、４２５ミクロンより大きなメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたニラパリブを得るステップ；ふるい分けされたニラパリブをラクトース一水和物と一緒にして、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含む組成物を形成するステップ；ニラパリブおよびラクトース一水和物を含む組成物をブレンドするステップ；ニラパリブおよびラクトース一水和物を含むブレンド組成物をステアリン酸マグネシウムと一緒にして、ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含む組成物を形成するステップ；ならびにニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含む組成物をブレンドするステップを含む方法を提供する。本方法は、ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含む組成物をカプセル封入するステップをさらに含むことができる。
【０６０７】
本発明の別の実施形態はまた、ニラパリブまたは薬学的に許容されるその塩（例えば、ニラパリブトシル酸塩一水和物）の医薬組成物を調製する方法であって、ふるい分けされたニラパリブを得るステップ；ふるい分けされたニラパリブをふるい分けされたラクトース一水和物と一緒にして、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含む組成物を形成するステップ；ニラパリブおよびラクトース一水和物を含む組成物をブレンドするステップ；ニラパリブおよびラクトース一水和物を含むブレンド組成物をステアリン酸マグネシウムと一緒にして、ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含む組成物を形成するステップであって、ステアリン酸マグネシウムが、２５０ミクロンより大きなメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたステアリン酸マグネシウムである、ステップ；ならびにニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含む組成物をブレンドするステップを含む方法を提供する。
【０６０８】
一部の実施形態では、ふるい分けされたニラパリブを得ることは、５μｍ、１０μｍ、１５μｍ、２０μｍ、２５μｍ、３０μｍ、３５μｍ、４０μｍ、４５μｍ、５０μｍ、５５μｍ、６０μｍ、６５μｍ、７０μｍ、７５μｍ、８０μｍ、８５μｍ、９０μｍ、９５μｍ、１００μｍ、１２５μｍ、１５０μｍ、１７５μｍ、２００μｍ、２２５μｍ、２５０μｍ、２７５μｍ、３００μｍ、３２５μｍ、３５０μｍ、３７５μｍ、４００μｍ、４２５μｍ、４５０μｍ、４７５μｍ、５００μｍ、５５０μｍ、６００μｍ、６５０μｍ、７００μｍ、７５０μｍ、８００μｍ、８５０μｍ、９００μｍ、９５０μｍ、または１０００μｍより大きなメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたニラパリブを得ることを含む。一部の実施形態では、ふるい分けされたニラパリブを得ることは、４２５μｍより大きなメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたニラパリブを得ることを含む。
【０６０９】
一部の実施形態では、ふるい分けされたニラパリブを得ることは、約５μｍ、１０μｍ、１５μｍ、２０μｍ、２５μｍ、３０μｍ、３５μｍ、４０μｍ、４５μｍ、５０μｍ、５５μｍ、６０μｍ、６５μｍ、７０μｍ、７５μｍ、８０μｍ、８５μｍ、９０μｍ、９５μｍ、１００μｍ、１２５μｍ、１５０μｍ、１７５μｍ、２００μｍ、２２５μｍ、２５０μｍ、２７５μｍ、３００μｍ、３２５μｍ、３５０μｍ、３７５μｍ、４００μｍ、４２５μｍ、４５０μｍ、４７５μｍ、５００μｍ、５５０μｍ、６００μｍ、６５０μｍ、７００μｍ、７５０μｍ、８００μｍ、８５０μｍ、９００μｍ、９５０μｍ、または１０００μｍのメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたニラパリブを得ることを含む。一部の実施形態では、ふるい分けされたニラパリブを得ることは、約１１８０ミクロンのメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたニラパリブを得ることを含む。
【０６１０】
一部の実施形態では、ふるいでふるい分けされたふるい分けされたラクトース一水和物を得ることは、最大約５μｍ、１０μｍ、１５μｍ、２０μｍ、２５μｍ、３０μｍ、３５μｍ、４０μｍ、４５μｍ、５０μｍ、５５μｍ、６０μｍ、６５μｍ、７０μｍ、７５μｍ、８０μｍ、８５μｍ、９０μｍ、９５μｍ、１００μｍ、１２５μｍ、１５０μｍ、１７５μｍ、２００μｍ、２２５μｍ、２５０μｍ、２７５μｍ、３００μｍ、３２５μｍ、３５０μｍ、３７５μｍ、４００μｍ、４２５μｍ、４５０μｍ、４７５μｍ、５００μｍ、５５０μｍ、６００μｍ、６５０μｍ、７００μｍ、７５０μｍ、８００μｍ、８５０μｍ、９００μｍ、９５０μｍ、または１０００μｍのメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたふるい分けされたラクトース一水和物を得ることを含む。一部の実施形態では、ふるいでふるい分けされたふるい分けされたラクトース一水和物を得ることは、最大約６００ミクロンのメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたふるい分けされたラクトース一水和物を得ることを含む。
【０６１１】
一部の実施形態では、ふるいでふるい分けされたふるい分けされたラクトース一水和物を得ることは、約５μｍ、１０μｍ、１５μｍ、２０μｍ、２５μｍ、３０μｍ、３５μｍ、４０μｍ、４５μｍ、５０μｍ、５５μｍ、６０μｍ、６５μｍ、７０μｍ、７５μｍ、８０μｍ、８５μｍ、９０μｍ、９５μｍ、１００μｍ、１２５μｍ、１５０μｍ、１７５μｍ、２００μｍ、２２５μｍ、２５０μｍ、２７５μｍ、３００μｍ、３２５μｍ、３５０μｍ、３７５μｍ、４００μｍ、４２５μｍ、４５０μｍ、４７５μｍ、５００μｍ、５５０μｍ、６００μｍ、６５０μｍ、７００μｍ、７５０μｍ、８００μｍ、８５０μｍ、９００μｍ、９５０μｍ、または１０００μｍのメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたふるい分けされたラクトース一水和物を得ることを含む。一部の実施形態では、ふるいでふるい分けされたふるい分けされたラクトース一水和物を得ることは、約６００ミクロンのメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたふるい分けされたラクトース一水和物を得ることを含む。一部の実施形態では、５０％を上回るふるい分けされたラクトース一水和物が、５３ミクロン〜５００ミクロンの直径を有する粒子として存在する。
【０６１２】
一部の実施形態では、ステアリン酸マグネシウムは、５μｍ、１０μｍ、１５μｍ、２０μｍ、２５μｍ、３０μｍ、３５μｍ、４０μｍ、４５μｍ、５０μｍ、５５μｍ、６０μｍ、６５μｍ、７０μｍ、７５μｍ、８０μｍ、８５μｍ、９０μｍ、９５μｍ、１００μｍ、１２５μｍ、１５０μｍ、１７５μｍ、２００μｍ、２２５μｍ、２５０μｍ、２７５μｍ、３００μｍ、３２５μｍ、３５０μｍ、３７５μｍ、４００μｍ、４２５μｍ、４５０μｍ、４７５μｍ、５００μｍ、５５０μｍ、６００μｍ、６５０μｍ、７００μｍ、７５０μｍ、８００μｍ、８５０μｍ、９００μｍ、９５０μｍ、または１０００μｍより大きなメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたステアリン酸マグネシウムである。一部の実施形態では、ステアリン酸マグネシウムは、２５０ミクロンより大きなメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたステアリン酸マグネシウムである。
【０６１３】
一部の実施形態では、ステアリン酸マグネシウムは、約５μｍ、１０μｍ、１５μｍ、２０μｍ、２５μｍ、３０μｍ、３５μｍ、４０μｍ、４５μｍ、５０μｍ、５５μｍ、６０μｍ、６５μｍ、７０μｍ、７５μｍ、８０μｍ、８５μｍ、９０μｍ、９５μｍ、１００μｍ、１２５μｍ、１５０μｍ、１７５μｍ、２００μｍ、２２５μｍ、２５０μｍ、２７５μｍ、３００μｍ、３２５μｍ、３５０μｍ、３７５μｍ、４００μｍ、４２５μｍ、４５０μｍ、４７５μｍ、５００μｍ、５５０μｍ、６００μｍ、６５０μｍ、７００μｍ、７５０μｍ、８００μｍ、８５０μｍ、９００μｍ、９５０μｍ、または１０００μｍのメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたステアリン酸マグネシウムである。一部の実施形態では、ステアリン酸マグネシウムは、約６００ミクロンのメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたステアリン酸マグネシウムである。
【０６１４】
一部の実施形態では、本方法はふるい分けされたラクトース一水和物を得た後に、ふるい分けされたニラパリブをふるい分けされたラクトース一水和物と一緒にして、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含む組成物を形成するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ラクトース一水和物の粒子サイズは、ニラパリブの粒子サイズとほぼ同じである。
【０６１５】
一部の実施形態では、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含む組成物は、最大約５μｍ、１０μｍ、１５μｍ、２０μｍ、２５μｍ、３０μｍ、３５μｍ、４０μｍ、４５μｍ、５０μｍ、５５μｍ、６０μｍ、６５μｍ、７０μｍ、７５μｍ、８０μｍ、８５μｍ、９０μｍ、９５μｍ、１００μｍ、１２５μｍ、１５０μｍ、１７５μｍ、２００μｍ、２２５μｍ、２５０μｍ、２７５μｍ、３００μｍ、３２５μｍ、３５０μｍ、３７５μｍ、４００μｍ、４２５μｍ、４５０μｍ、４７５μｍ、５００μｍ、５５０μｍ、６００μｍ、６５０μｍ、７００μｍ、７５０μｍ、８００μｍ、８５０μｍ、９００μｍ、９５０μｍ、または１０００μｍのメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされる。
【０６１６】
一部の実施形態では、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含む組成物は、約５μｍ、１０μｍ、１５μｍ、２０μｍ、２５μｍ、３０μｍ、３５μｍ、４０μｍ、４５μｍ、５０μｍ、５５μｍ、６０μｍ、６５μｍ、７０μｍ、７５μｍ、８０μｍ、８５μｍ、９０μｍ、９５μｍ、１００μｍ、１２５μｍ、１５０μｍ、１７５μｍ、２００μｍ、２２５μｍ、２５０μｍ、２７５μｍ、３００μｍ、３２５μｍ、３５０μｍ、３７５μｍ、４００μｍ、４２５μｍ、４５０μｍ、４７５μｍ、５００μｍ、５５０μｍ、６００μｍ、６５０μｍ、７００μｍ、７５０μｍ、８００μｍ、８５０μｍ、９００μｍ、９５０μｍ、または１０００μｍのメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされる。
【０６１７】
一部の実施形態では、ふるい分けされたニラパリブは、コニカルミル、振動式ふるいまたは揺動式ふるいによりふるい分けさられる。
【０６１８】
一部の実施形態では、本方法は、ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含むブレンド組成物をカプセル封入するステップをさらに含む。
【０６１９】
一部の実施形態では、カプセル封入するステップは、ゼラチンを含むカプセルに、ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含むブレンド組成物をカプセル封入することを含む。
【０６２０】
一部の実施形態では、ニラパリブおよび賦形剤をブレンドするためのブレンド回転の数は、約５回転、１０回転、１５回転、２０回転、２５回転、３０回転、３５回転、４０回転、４５回転、５０回転、５５回転、６０回転、６５回転、７０回転、７５回転、８０回転、８５回転、９０回転、９５回転、１００回転、１２５回転、１５０回転、１７５回転、２００回転、２２５回転、２５０回転、２７５回転、３００回転、３２５回転、３５０回転、３７５回転、４００回転、４２５回転、４５０回転、４７５回転、５００回転、５５０回転、６００回転、６５０回転、７００回転、７５０回転、８００回転、８５０回転、９００回転、９５０回転、または１０００回転である。
【０６２１】
一部の実施形態では、ニラパリブおよびラクトース一水和物をブレンドするためのブレンド回転の数は、約５回転、１０回転、１５回転、２０回転、２５回転、３０回転、３５回転、４０回転、４５回転、５０回転、５５回転、６０回転、６５回転、７０回転、７５回転、８０回転、８５回転、９０回転、９５回転、１００回転、１２５回転、１５０回転、１７５回転、２００回転、２２５回転、２５０回転、２７５回転、３００回転、３２５回転、３５０回転、３７５回転、４００回転、４２５回転、４５０回転、４７５回転、５００回転、５５０回転、６００回転、６５０回転、７００回転、７５０回転、８００回転、８５０回転、９００回転、９５０回転、または１０００回転である。
【０６２２】
一部の実施形態では、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含む組成物をステアリン酸マグネシウムとブレンドするためのブレンド回転の数は、約５回転、１０回転、１５回転、２０回転、２５回転、３０回転、３５回転、４０回転、４５回転、５０回転、５５回転、６０回転、６５回転、７０回転、７５回転、８０回転、８５回転、９０回転、９５回転、１００回転、１２５回転、１５０回転、１７５回転、２００回転、２２５回転、２５０回転、２７５回転、３００回転、３２５回転、３５０回転、３７５回転、４００回転、４２５回転、４５０回転、４７５回転、５００回転、５５０回転、６００回転、６５０回転、７００回転、７５０回転、８００回転、８５０回転、９００回転、９５０回転、または１０００回転である。
ニラパリブ錠剤製剤を作製する方法
【０６２３】
がんを処置するためのニラパリブ錠剤組成物を製造する方法が、本明細書において提供される。開示されている方法により形成されるニラパリブトシル酸塩一水和物および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含有するニラパリブ錠剤製剤、ならびにこのような製剤の経口による治療的使用も本明細書において記載されている。一部の実施形態では、本製剤は、ニラパリブ；ラクトース一水和物、ラクトース無水物、マンニトールおよび第二リン酸カルシウムから選択される第１の希釈剤、ステアリン酸マグネシウム；微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシドおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）から選択される第２の希釈剤；ならびにポビドン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される結合剤を含む。一部の実施形態では、本製剤は、約３５％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗの活性ニラパリブトシル酸塩（一水和物）を含む。一部の実施形態では、本製剤は、約４０％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗの活性ニラパリブトシル酸塩（一水和物）を含む。一部の実施形態では、本製剤は、約４５％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗの活性ニラパリブトシル酸塩（一水和物）を含む。一部の実施形態では、本製剤は、約４７．８％ｗ／ｗの活性ニラパリブトシル酸塩（一水和物）を含む。
【０６２４】
一部の実施形態では、本発明の医薬組成物は、ニラパリブを賦形剤とブレンドすることによって調製される。上記構成成分のブレンドは、好ましくは、ミキサー、例えばタンブルブレンダーで行うことができる。かさ密度およびタップ密度は、ＵＳＰ２４、試験６１６「Ｂｕｌｋ  Ｄｅｎｓｉｔｙ  ａｎｄ  Ｔａｐｐｅｄ  Ｄｅｎｓｉｔｙ」に従って決定することができる。
【０６２５】
一部の実施形態では、本発明の固形剤形は、散剤（無菌包装散剤、分散性散剤または発泡性散剤を含む）、カプセル剤（軟質または硬質カプセル剤の両方、例えば、動物由来のゼラチンもしくは植物由来のＨＰＭＣ製のカプセル剤、または「スプリンクルカプセル剤」を含む）、または錠剤の形態であることができる。一部の実施形態では、本医薬製剤は、散剤の形態である。さらに、本発明の医薬製剤は、単一カプセル剤として、または複数のカプセル剤形で投与され得る。一部の実施形態では、本医薬製剤は、１個、または２個、または３個、または４個のカプセル剤で投与される。一部の実施形態では、本明細書において開示されている固形剤形は、錠剤の形態である。一部の実施形態では、本明細書において開示されている医薬製剤は、単一錠剤として、または複数の錠剤剤形で投与される。一部の実施形態では、本医薬製剤は、１個、または２個、または３個、または４個の錠剤で投与される。
【０６２６】
一部の実施形態では、固形剤形は、ニラパリブ粒子を１種または複数の医薬賦形剤と混合してバルクブレンド組成物を形成することにより調製される。これらのバルクブレンド組成物を均一と称する場合には、ニラパリブ粒子がこの組成物全体に一様に分散され、その結果、この組成物がカプセル剤または錠剤などの有効性が等しい単位剤形に容易に分割することができることを意味する。個々の単位投与量はまた、経口摂取の際または希釈剤との接触の際に崩壊するフィルムコーティング剤を含んでもよい。
【０６２７】
固形剤形の調製のための非限定的な医薬技法には、例えば、（１）乾式混合、（２）直接圧縮、（３）ミリング、（４）乾式もしくは非水性造粒、（５）湿式もしくは乾式造粒、または（６）融解という方法の１つまたは組合せが含まれる。例えば、Ｌａｃｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｅ  Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  （１９８６）を参照されたい。他の方法には、例えば、噴霧乾燥、パンコーティング、溶融造粒、造粒、流動床噴霧乾燥またはコーティング（例えば、ワースターコーティング）、タンジェンシャルコーティング、トップスプレー、打錠、押出成形などが含まれる。
【０６２８】
本発明は、構成成分を組み合わせるためのこれらの特定の条件に限定されるとみなされるべきではなく、有利な特性が他の条件によって達成できることが本開示に基づいて理解されよう。ただし、構成成分がそれらの基本特性を保持し、製剤のブレンド製剤の構成成分の実質的な均一性がそれ以外の点で、いかなる有意な分離なく達成されることを条件とする。
【０６２９】
ブレンドを調製するための一実施形態では、構成成分が秤量され、ブレンド用容器に入れられる。ブレンドは、好適な混合装置を使用して、均一なブレンドを生成するために一定期間、行われる。必要に応じて、このブレンドは、ブレンドの塊を壊すためにメッシュふるいに通される。ふるい分けされたブレンドは、ブレンド用容器に戻され、さらなる期間、ブレンドされてもよい。次に、滑沢剤を添加し、ブレンドが、さらなる期間、混合されてもよい。
【０６３０】
医薬産業において、固体物質の粒子サイズを小さくするために、ミリングが使用されることが多い。ピンミル、ハンマーミルおよびジェットミルを含む多数のタイプのミルが利用可能である。最も一般に使用されるミルのタイプの１つが、ハンマーミルである。ハンマーミルは、いくつかの固定式または振動式ハンマーが取り付けられた高速ローターを利用する。これらのハンマーは、ナイフ面またはハンマー面のどちらか一方が材料に接触するように取り付けることができる。材料がミルに供給されると、回転しているハンマーに衝突し、材料は壊れてより小さい粒子となる。ふるいはハンマーの下に位置し、これにより、より小さい粒子が、ふるいの開口部を通過することが可能となる。より大きな粒子は、ミル内に留まり、粒子がふるいを通り抜けるのに十分に細かくなるまでハンマーによって破壊され続ける。材料は、必要に応じて、ふるい分けされてもよい。ふるい分けでは、材料を１つのメッシュふるいまたは一連のメッシュふるいに置いて通過させて、所望の粒子サイズを得る。
湿式造粒
【０６３１】
一部の実施形態では、湿式造粒を使用して、本明細書において開示されている製剤を調製する。
【０６３２】
一態様では、湿式造粒から、ニラパリブを含む錠剤を構成する組成物を作製する方法であって、ａ）ｉ）ニラパリブ、第１の希釈剤（例えば、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、マンニトールおよび第二リン酸カルシウム）および第２の希釈剤（例えば、微結晶セルロース−微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシドおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））を一緒にして、ニラパリブ、第１の希釈剤および第２の希釈剤を含む組成物を形成すること、およびｉｉ）ニラパリブ、第１の希釈剤および第２の希釈剤を含む組成物を湿式造粒して、顆粒を形成することを含む、粒内相を形成するステップ；ｂ）ｉｉｉ）顆粒を少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤と一緒にして、混合物を形成することを含む粒外相を形成するステップ；ならびにｃ）ステップｉｉｉ）から得られた混合物を圧縮することにより錠剤を形成するステップを含む方法が、本明細書において開示されている。
【０６３３】
湿式造粒から、ニラパリブを含む錠剤を構成する組成物を作製する方法であって、ａ）ｉ）ニラパリブ、ラクトース一水和物および微結晶セルロースを一緒にして、ニラパリブ、ラクトース一水和物および微結晶セルロースを含む組成物を形成すること；およびｉｉ）ニラパリブ、ラクトース一水和物および微結晶セルロースを含む組成物を湿式造粒して、顆粒を形成することを含む、粒内相を形成するステップ；ｂ）ｉｉｉ）顆粒を少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤と一緒にして、混合物を形成することを含む粒外相を形成するステップ；ならびにｃ）ステップｉｉｉ）から得られた混合物を圧縮することにより錠剤を形成するステップを含む方法も、本明細書において開示されている。
【０６３４】
一部の実施形態では、ステップｉｉ）の湿式造粒は、結合剤を添加することをさらに含む。一部の実施形態では、結合剤は、液体結合剤である。一部の実施形態では、液体結合剤は、溶解ポビドンである。一部の実施形態では、液体結合剤は、溶解デンプン、溶解ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、溶解ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）または液状ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。一部の実施形態では、液体結合剤は、溶融結合剤である。一部の実施形態では、溶融結合剤は、親水性ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポロキサマー、疎水性脂肪酸、脂肪アルコール、ワックス、水素化植物油またはグリセリドである。一部の実施形態では、結合剤は、乾燥結合剤である。一部の実施形態では、乾燥結合剤はヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）である。一部の実施形態では、乾燥結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。一部の実施形態では、乾燥結合剤は、ポビドン（ＰＶＰ）またはデンプンである。一部の実施形態では、ステップｉｉ）の湿式造粒は、湿式ふるい分けをさらに含む。一部の実施形態では、ステップｉｉ）の湿式造粒は、乾燥および乾式ふるい分けをさらに含む。
水分活性化乾式造粒
【０６３５】
一部の実施形態では、水分活性化乾式造粒を使用して、本明細書に記載されている製剤を調製する。
【０６３６】
別の態様では、水分活性化乾式造粒から、ニラパリブを含む錠剤を構成する組成物を作製する方法であって、ａ）ｉ）ニラパリブ、第１の希釈剤（例えば、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、マンニトールおよび第二リン酸カルシウム）および第２の希釈剤（例えば、微結晶セルロース  微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシドおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））を一緒にして、ニラパリブ、第１の希釈剤および第２の希釈剤を含む組成物を形成すること、ｉｉ）ニラパリブ、第１の希釈剤および第２の希釈剤を含む組成物を造粒して、顆粒を形成することを含む、粒内相を形成するステップ；およびｂ）ｉｉｉ）顆粒を少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤と一緒にして、混合物を形成することを含む粒外相を形成するステップ；およびｃ）ステップｉｉｉ）から得られた混合物を圧縮することにより錠剤を形成するステップを含む方法が、本明細書において提供される。一緒にするステップｉ）が、吸着剤または吸収剤と一緒にすることをさらに含む、本明細書において提供される方法。
【０６３７】
別の態様では、水分活性化乾式造粒から、ニラパリブを含む錠剤を構成する組成物を作製する方法であって、（ａ）ｉ）ニラパリブ、ラクトース一水和物および微結晶セルロースを一緒にして、ニラパリブ、ラクトース一水和物および微結晶セルロースを含む組成物を形成すること；ｉｉ）ニラパリブ、ラクトース一水和物および微結晶セルロースを含む組成物を造粒して、顆粒を形成することを含む、粒内相を形成するステップ；および（ｂ）ｉｉｉ）顆粒を少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤と一緒にして、混合物を形成することを含む粒外相を形成するステップ；および（ｃ）ステップｉｉｉ）から得られた混合物を圧縮することにより錠剤を形成するステップを含む方法が、本明細書において提供される。
【０６３８】
一部の実施形態では、ステップｉｉ）の造粒は、結合剤を添加することをさらに含む。一部の実施形態では、結合剤は、液体結合剤である。一部の実施形態では、液体結合剤は、溶解ポビドンである。一部の実施形態では、液体結合剤は、水、溶解デンプン、溶解ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、溶解ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）または液状ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。一部の実施形態では、本組成物は、乾燥結合剤をさらに含む。一部の実施形態では、水が、乾燥結合剤を含む組成物に添加される。一部の実施形態では、ステップｉｉ）の造粒は、乾燥および乾式ふるい分けをさらに含む。一部の実施形態では、乾燥は、流動促進剤の添加を含む。一部の実施形態では、流動促進剤は二酸化ケイ素である。一部の実施形態では、流動促進剤は、二酸化ケイ素、第三リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、デンプン、タルクまたはそれらの混合物である。
乾式造粒
【０６３９】
一部の実施形態では、乾式造粒を使用して、本明細書に記載されている製剤を調製する。
【０６４０】
別の態様では、乾式造粒から、ニラパリブを含む錠剤を構成する組成物を作製する方法であって、ａ）ｉ）ニラパリブ、第１の希釈剤（例えば、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、マンニトールおよび第二リン酸カルシウム）、第２の希釈剤（例えば、微結晶セルロース  微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシドおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））、および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）を一緒にして、ニラパリブ、第１の希釈剤、第２の希釈剤および滑沢剤を含む組成物を形成すること、およびｉｉ）ニラパリブ、第１の希釈剤、第２の希釈剤および滑沢剤を含む組成物を乾式造粒して、顆粒を形成することを含む、粒内相を形成するステップ；ｂ）ｉｉｉ）顆粒を少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤と一緒にして、混合物を形成することを含む粒外相を形成するステップ；ならびにｃ）ステップｉｉｉ）から得られた混合物を圧縮することにより錠剤を形成するステップを含む方法が、提供される。
【０６４１】
一部の実施形態では、本組成物は、乾燥結合剤をさらに含む。一部の実施形態では、水が、乾燥結合剤を含む組成物に添加される。一部の実施形態では、ステップｉ）の、ニラパリブ、第１の希釈剤、第２の希釈剤および滑沢剤を一緒にして、ニラパリブ、第１の希釈剤、第２の希釈剤および滑沢剤を含む組成物を形成するステップは、ニラパリブ、第１の希釈剤、第２の希釈剤および滑沢剤をブレンドすることをさらに含む。一部の実施形態では、ステップｉｉ）の乾式造粒は、スラギングおよびミリングを含む。一部の実施形態では、リボン厚さは、約０．１ｍｍ〜約２ｍｍである。一部の実施形態では、リボン厚さは、約０．１ｍｍ、約０．２ｍｍ、約０．３ｍｍ、約０．４ｍｍ、約０．５ｍｍ、約０．６ｍｍ、約０．７ｍｍ、約０．８ｍｍ、約０．９ｍｍ、約１．０ｍｍ、約１．１ｍｍ、約１．２ｍｍ、約１．３、約１．４ｍｍ、約１．５ｍｍ、約１．６ｍｍ、約１．７ｍｍ、約１．８ｍｍ、約１．９ｍｍまたは約２．０ｍｍである。
【０６４２】
別の態様では、乾式造粒から、ニラパリブを含む錠剤を構成する組成物を作製する方法であって、ａ）ｉ）ニラパリブ、マンニトールおよび第二リン酸カルシウムから選択される希釈剤、微結晶セルロース、ならびにステアリン酸マグネシウムを一緒にして、ニラパリブ、マンニトールおよび第二リン酸カルシウムから選択される希釈剤、微結晶セルロース、ならびにステアリン酸マグネシウムを含む組成物を形成すること；およびｉｉ）ニラパリブ、マンニトールおよび第二リン酸カルシウムから選択される希釈剤、微結晶セルロース、ならびにステアリン酸マグネシウムを含む組成物を乾式造粒して、顆粒を形成することを含む、粒内相を形成するステップ；ｂ）ｉｉｉ）顆粒と少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とを一緒にして、混合物を形成することを含む粒外相を形成するステップ；ならびにｃ）ステップｉｉｉ）から得られた混合物を圧縮することにより錠剤を形成するステップを含む方法が、提供される。
【０６４３】
一部の実施形態では、本組成物は、乾燥結合剤をさらに含む。一部の実施形態では、水が、乾燥結合剤を含む組成物に添加される。一部の実施形態では、ステップｉ）の、ニラパリブ、マンニトールおよび第二リン酸カルシウムから選択される希釈剤、微結晶セルロース、ならびにステアリン酸マグネシウムを一緒にして、ニラパリブ、マンニトールおよび第二リン酸カルシウムから選択される希釈剤、微結晶セルロース、ならびにステアリン酸マグネシウムを含む組成物を形成するステップは、ニラパリブ、マンニトールおよび第二リン酸カルシウムから選択される希釈剤、微結晶セルロース、ならびにステアリン酸マグネシウムをブレンドすることをさらに含む。一部の実施形態では、ステップｉｉ）の乾式造粒は、スラギングおよびミリングを含む。一部の実施形態では、リボン厚さは、約０．１ｍｍ〜約２ｍｍである。
【０６４４】
一部の実施形態では、ステップｉ）からの組成物は、流動促進剤（例えば、二酸化ケイ素）をさらに含む。一部の実施形態では、ステップｉｉｉ）の、顆粒を少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤と一緒にして、混合物を形成するための少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤は、流動促進剤（例えば、二酸化ケイ素）である。一部の実施形態では、ステップｉｉｉ）の、顆粒を少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤と一緒にして、混合物を形成するための少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤は、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）である。一部の実施形態では、ステップｉｉｉ）の、顆粒を少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤と一緒にして混合物を形成するステップは、顆粒を少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とブレンドすることを含む。一部の実施形態では、ステップｉ）からの組成物は、ブレンド組成物である。
【０６４５】
一部の実施形態では、ステップｉ）からの組成物は、二酸化ケイ素をさらに含む。一部の実施形態では、ステップｉｉｉ）の、顆粒を少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤と一緒にして、混合物を形成するための少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤は、二酸化ケイ素である。一部の実施形態では、ステップｉｉｉ）の、顆粒を少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤と一緒にして、混合物を形成するための少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤は、ステアリン酸マグネシウムである。一部の実施形態では、ステップｉｉｉ）の、顆粒を少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤と一緒にして混合物を形成するステップは、顆粒を少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とブレンドすることを含む。一部の実施形態では、ステップｉ）からの組成物は、ブレンド組成物である。
【０６４６】
一部の実施形態では、粒内相を形成するために使用される構成成分の量は、錠剤組成物の約５０重量％〜約９８重量％である。一部の実施形態では、粒内相を形成するために使用される構成成分の量は、錠剤組成物の約８５重量％〜約９８重量％である。一部の実施形態では、粒内相を形成するために使用される構成成分の量は、錠剤組成物の約９０重量％〜約９８重量％である。一部の実施形態では、粒内相を形成するために使用される構成成分の量は、錠剤組成物の約９２．５重量％〜約９７．５重量％である。一部の実施形態では、粒内相を形成するために使用される構成成分の量は、錠剤組成物の約９５重量％である。
【０６４７】
一部の実施形態では、粒外相を形成するために使用される構成成分の量は、錠剤組成物の約２重量％〜約５０重量％である。一部の実施形態では、粒外相を形成するために使用される構成成分の量は、錠剤組成物の約２重量％〜約１５重量％である。一部の実施形態では、粒外相を形成するために使用される構成成分の量は、錠剤組成物の約２重量％〜約１０重量％である。一部の実施形態では、粒外相を形成するために使用される構成成分の量は、錠剤組成物の約２．５重量％〜約７．５重量％である。一部の実施形態では、粒外相を形成するために使用される構成成分の量は、錠剤組成物の約５重量％である。
【０６４８】
一部の実施形態では、顆粒は、約０．１０〜約０．９９ｇ／ｃｍ３のかさ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約０．１０〜約０．９０ｇ／ｃｍ３のかさ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約０．１０〜約０．８０ｇ／ｃｍ３のかさ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約０．１０〜約０．７０ｇ／ｃｍ３のかさ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約０．１０〜約０．６０ｇ／ｃｍ３のかさ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約０．１０〜約０．５０ｇ／ｃｍ３のかさ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約０．１０〜約０．４０ｇ／ｃｍ３のかさ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約０．１０〜約０．３０ｇ／ｃｍ３のかさ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約０．１０〜約０．２０ｇ／ｃｍ３のかさ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約０．２０〜約０．９９ｇ／ｃｍ３のかさ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約０．２０〜約０．９０ｇ／ｃｍ３のかさ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約０．２０〜約０．８０ｇ／ｃｍ３のかさ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約０．２０〜約０．７０ｇ／ｃｍ３のかさ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約０．２０〜約０．６０ｇ／ｃｍ３のかさ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約０．２０〜約０．５０ｇ／ｃｍ３のかさ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約０．２０〜約０．４０ｇ／ｃｍ３のかさ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約０．２０〜約０．３０ｇ／ｃｍ３のかさ密度を有する。
【０６４９】
一部の実施形態では、顆粒は、約０．１０、約０．１１、約０．１２、約０．１３、約０．１４、約０．１５、約０．１６、約０．１７、約０．１８、約０．１９、約０．２０、約０．２１、約０．２２、約０．２３、約０．２４、約０．２５、約０．２６、約０．２７、約０．２８、約０．２９、約０．３０、約０．３１、約０．３２、約０．３３、約０．３４、約０．３５、約０．３６、約０．３７、約０．３８、約０．３９、約０．４０、約０．４１、約０．４２、約０．４３、約０．４４、約０．４５、約０．４６、約０．４７、約０．４８、約０．４９、約０．５０、約０．５１、約０．５２、約０．５３、約０．５４、約０．５５、約０．５６、約０．５７、約０．５８、約０．５９、約０．６０、約０．６１、約０．６２、約０．６３、約０．６４、約０．６５、約０．６６、約０．６７、約０．６８、約０．６９、約０．７０、約０．７１、約０．７２、約０．７３、約０．７４、約０．７５、約０．７６、約０．７７、約０．７８、約０．７９，約０．８０、約０．８１、約０．８２、約０．８３、約０．８４、約０．８５、約０．８６、約０．８７、約０．８８、約０．８９、約０．９０、約０．９１、約０．９２、約０．９３、約０．９４、約０．９５、約０．９６、約０．９７、約０．９８、または約０．９９ｇ／ｃｍ３のかさ密度を有する。
【０６５０】
一部の実施形態では、顆粒は、約０．１０〜約０．９９ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約０．１０〜約０．９０ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約０．１０〜約０．８０ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約０．１０〜約０．７０ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約０．１０〜約０．６０ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約０．１０〜約０．５０ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約０．１０〜約０．４０ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約０．１０〜約０．３０ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約０．１０〜約０．２０ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約０．２０〜約０．９９ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約０．２０〜約０．９０ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約０．２０〜約０．８０ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約０．２０〜約０．７０ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約０．２０〜約０．６０ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約０．２０〜約０．５０ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約０．２０〜約０．４０ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約０．２０〜約０．３０ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約０．３０〜約０．９９ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約０．３０〜約０．９０ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約０．３０〜約０．８０ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約０．３０〜約０．７０ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約０．３０〜約０．６０ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約０．３０〜約０．５０ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する。一部の実施形態では、顆粒は、約０．３０〜約０．４０ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する。
【０６５１】
一部の実施形態では、顆粒は、約０．１０、約０．１１、約０．１２、約０．１３、約０．１４、約０．１５、約０．１６、約０．１７、約０．１８、約０．１９、約０．２０、約０．２１、約０．２２、約０．２３、約０．２４、約０．２５、約０．２６、約０．２７、約０．２８、約０．２９、約０．３０、約０．３１、約０．３２、約０．３３、約０．３４、約０．３５、約０．３６、約０．３７、約０．３８、約０．３９、約０．４０、約０．４１、約０．４２、約０．４３、約０．４４、約０．４５、約０．４６、約０．４７、約０．４８、約０．４９、約０．５０、約０．５１、約０．５２、約０．５３、約０．５４、約０．５５、約０．５６、約０．５７、約０．５８、約０．５９、約０．６０、約０．６１、約０．６２、約０．６３、約０．６４、約０．６５、約０．６６、約０．６７、約０．６８、約０．６９、約０．７０、約０．７１、約０．７２、約０．７３、約０．７４、約０．７５、約０．７６、約０．７７、約０．７８、約０．７９、約０．８０、約０．８１、約０．８２、約０．８３、約０．８４、約０．８５、約０．８６、約０．８７、約０．８８、約０．８９、約０．９０、約０．９１、約０．９２、約０．９３、約０．９４、約０．９５、約０．９６、約０．９７、約０．９８、または約０．９９ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する。
粒内相／粒外相の分布
【０６５２】
別の態様では、粒内相および粒外相の構成成分の特定の分布を有する製剤を調製する方法が、本明細書において提供される。一態様では、ニラパリブを含む錠剤を構成する組成物を作製する方法であって、ａ）ｉ）ニラパリブおよび少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を一緒にして、ニラパリブおよび少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を形成すること；およびｉｉ）ニラパリブおよび少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を造粒して、顆粒を形成することを含む、粒内相を形成するステップ；ｂ）ｉｉｉ）顆粒を少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤と一緒にして、混合物を形成することを含む粒外相を形成するステップ；ならびにｃ）ステップｉｉｉ）から得られた混合物を圧縮することにより錠剤を形成するステップを含み、錠剤が、以下：（１）粒内相を形成するために使用される構成成分の量が錠剤組成物の約５０重量％〜約９８重量％であること、および（２）粒外相を形成するために使用される構成成分の量が錠剤組成物の約２重量％〜約５０重量％であることの少なくとも１つを有する、方法が提供される。
【０６５３】
一部の実施形態では、粒内相を形成するために使用される構成成分の量は、錠剤組成物の約５０重量％〜約９８重量％である。一部の実施形態では、粒内相を形成するために使用される構成成分の量は、錠剤組成物の約８５重量％〜約９８重量％である。一部の実施形態では、粒内相を形成するために使用される構成成分の量は、錠剤組成物の約９０重量％〜約９８重量％である。一部の実施形態では、粒内相を形成するために使用される構成成分の量は、錠剤組成物の約９２．５重量％〜約９７．５重量％である。一部の実施形態では、粒内相を形成するために使用される構成成分の量は、錠剤組成物の約９５重量％である。一部の実施形態では、粒外相を形成するために使用される構成成分の量は、錠剤組成物の約２重量％〜約５０重量％である。一部の実施形態では、粒外相を形成するために使用される構成成分の量は、錠剤組成物の約２重量％〜約１５重量％である。一部の実施形態では、粒外相を形成するために使用される構成成分の量は、錠剤組成物の約２重量％〜約１０重量％である。一部の実施形態では、粒外相を形成するために使用される構成成分の量は、錠剤組成物の約２．５重量％〜約７．５重量％である。一部の実施形態では、粒外相を形成するために使用される構成成分の量は、錠剤組成物の約５重量％である。
【０６５４】
一部の実施形態では、ステップｉ）の少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤は、第２の希釈剤（例えば、微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシドおよびヒドロキシルプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。一部の実施形態では、ステップｉ）の少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤は、第１の希釈剤（例えば、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、マンニトールおよび第二リン酸カルシウム）である。一部の実施形態では、ステップｉ）の少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤は、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）である。一部の実施形態では、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤は、流動促進剤（例えば、二酸化ケイ素）である。
【０６５５】
一部の実施形態では、ステップｉ）の少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤は、微結晶セルロースである。一部の実施形態では、ステップｉ）の少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤は、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、マンニトールまたは第二リン酸カルシウムである。一部の実施形態では、ステップｉ）の少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤は、ステアリン酸マグネシウムである。一部の実施形態では、ステップｉ）の少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤は、二酸化ケイ素である。
【０６５６】
一部の実施形態では、ステップｉｉ）の造粒は、湿式造粒である。一部の実施形態では、湿式造粒は、結合剤を添加することをさらに含む。一部の実施形態では、結合剤は、液体結合剤である。一部の実施形態では、液体結合剤は、溶解ポビドンである。一部の実施形態では、液体結合剤は、溶解デンプン、溶解ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、溶解ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）または液状ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。一部の実施形態では、液体結合剤は、溶融結合剤である。一部の実施形態では、溶融結合剤は、親水性ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポロキサマー、疎水性脂肪酸、脂肪アルコール、ワックス、水素化植物油またはグリセリドである。一部の実施形態では、結合剤は、乾燥結合剤である。一部の実施形態では、乾燥結合剤はヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）である。一部の実施形態では、乾燥結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。一部の実施形態では、乾燥結合剤は、ポビドン（ＰＶＰ）またはデンプンである。一部の実施形態では、ステップｉｉ）の湿式造粒は、湿式ふるい分けをさらに含む。一部の実施形態では、ステップｉｉ）の湿式造粒は、乾燥および乾式ふるい分けをさらに含む。一部の実施形態では、乾燥は、流動促進剤の添加を含む。一部の実施形態では、流動促進剤は、二酸化ケイ素である。
【０６５７】
一部の実施形態では、ステップｉｉ）の造粒は、乾式造粒である。一部の実施形態では、乾式造粒は、スラギングおよびミリングを含む。
【０６５８】
一部の実施形態では、ステップｉｉｉ）の、顆粒を少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤と一緒にして、混合物を形成するための少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤は、二酸化ケイ素である。一部の実施形態では、ステップｉｉｉ）の、顆粒を少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤と一緒にして、混合物を形成するための少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
剤形コーティング
【０６５９】
用語「被覆すること」は、非被覆型よりも特定の利益を付与するために、剤形の表面にコーティング剤材料の外側層を塗布する方法を意味する。被覆は、剤形の表面への、糖またはポリマー製コーティング剤を含めたコーティング剤の塗布を含む。錠剤を被覆する利点は、味覚のマスキング、臭気のマスキング、物理的および化学的保護、剤形取り扱いの安全性の増強、化学的に難題な環境（例えば、胃）中での薬物の保護、およびその放出プロファイルを制御することである。被覆は、粒子剤、散剤、顆粒剤、結晶剤、ペレット剤および錠剤などの、幅広い範囲の経口固形剤形に適用することができる。被覆用組成物が、コーティングパン中で、錠剤のバッチに塗布される場合、錠剤表面は、ポリマーフィルムにより被覆された状態になる。一部の実施形態では、固形剤形は、可塑剤として、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ／Ｍａｃｒｏｇｏｌ）によるポリビニルアルコール（ＰＶＡ）の被覆系を含んでもよい。一部の実施形態では、被覆系は、ｉ）ＰＶＡ、ｉｉ）可塑剤として、三酢酸グリセロール（トリアセチン）を含むＨＰＭＣ、ｉｉｉ）可塑剤を含むエチルセルロース、ｉｖ）可塑剤を含むオイドラギット、およびｖ）アクリレートを含むことができる。市販の被覆系はまた、当分野において入手可能であり、本明細書において開示されている固形剤形のいずれかと共に使用することができる。
キット／製造物品
【０６６０】
所望の場合、ニラパリブは、キットで提供されてもよい。本キットは、がんなどの疾患および状態を処置するための治療有効用量のニラパリブを含む。剤形は、毎日の投与に便利で付着を改善するためにブリスターカードに包装されていてもよい。
【０６６１】
本開示はまた、哺乳動物において疾患または障害の症状を予防、処置または改善するためのキットを提供する。このようなキットは、一般に、本明細書において開示されているニラパリブ組成物またはデバイスのうちの１つまたは複数、および該キットを使用するための指示を含む。本開示はまた、がんを有する、がんを有する疑いがある、またはがんを発症するリスクがあるヒトなどの哺乳動物において、疾患、機能不全または障害の症状を処置、弱化、軽減または改善するための医薬の製造における、ニラパリブ組成物の１つまたは複数の使用を企図する。
【０６６２】
一部の実施形態では、キットは、本明細書に記載されている製剤の使用に関する商業的観点およびユーザー観点から望ましい様々な物質（必要に応じて、濃縮形態の試薬および／またはデバイスなど）のうちの１つまたは複数をそれぞれ含む、１つまたは複数の追加容器を含む。このような物質の非限定例には、以下に限定されないが、バッファ、希釈剤、フィルター、針、シリンジ；担体、パッケージ、容器、内容物を一覧表示したバイアルおよび／もしくは管のラベル、ならびに／または使用のための指示および使用のための指示を含む添付文書が含まれる。一組の指示が、必要に応じて含まれる。さらなる実施形態では、ラベルは、容器上にあるか、または容器に付随している。なおさらなる実施形態では、ラベルは、ラベルを形成する文字、数字または他の記号が容器自体に貼付されている、型取りされているまたは刻み込まれている場合、容器上にある。ラベルは、例えば、添付文書として、容器も保持する入れ物または担体内に存在する場合、容器に付随している。他の実施形態では、ラベルは、内容物が特定の治療用途に使用されるべきであることを表示するために使用される。さらに別の実施形態では、ラベルはまた、本明細書に記載されている方法などにおける、内容物の使用方法を表示する。
【０６６３】
ある特定の実施形態では、本医薬組成物は、本明細書に提供されている化合物を含有する１つまたは複数の単位剤形を含有するパックまたは分注デバイスで提供される。別の実施形態では、パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属製またはプラスチック製ホイルを含有する。さらなる実施形態では、パックまたは分注デバイスは、投与に関する指示を伴う。なおさらなる実施形態では、パックまたはディスペンサーにはまた、医薬品の製造、使用または販売を規制する政府機関によって規定された形態で、容器に付随している注意（ｎｏｔｉｃｅ）も添付されており、この注意は、ヒト投与または獣医学的投与のための薬物の形態の、当局による承認を反映するものである。別の実施形態では、このような注意は、例えば、処方薬に関して米国食品医薬品局により承認された表示、または承認されたプロダクトインサートである。さらに別の実施形態では、適合する医薬担体中に製剤化された本明細書に提供される化合物を含有する組成物はまた、調製され、適当な容器に入れられ、適応状態の処置に関してラベルが貼られている。
【０６６４】
本発明の好ましい実施形態が本明細書に示されて、記載されているが、このような実施形態が単なる例として提示されていることは、当業者に明白である。本発明から逸脱することなく、多数の変形、変更および置き換えが、今や、当業者には想起される。本発明の実施に、本明細書に記載されている発明の実施形態への様々な代替を使用することができることを理解すべきである。以下の特許請求の範囲は、本発明の範囲を規定すること、およびこれらの特許請求の範囲内の方法および構造、ならびにそれらの等価物が、これらにより包含されることが意図されている。
【実施例】
【０６６５】
以下の実施例は、本発明の一部の実施形態および態様を例示する。様々な修正、追加および置き換えなどが、本発明の趣旨や範囲を変更することなく行うことができること、ならびにこのような修正および変形は、以下の特許請求の範囲に定義されている発明と共に包含されることが、当業者には明らかである。本明細書において開示されている発明は、以下の実施例によってさらに例示され、これは、限定するものと決して解釈されるべきではない。
（実施例１）
臨床研究
【０６６６】
維持療法として、ニラパリブの安全性および有効性を、白金感受性の再発性上皮卵巣がん、卵管がんまたは原発性腹膜がんを有する患者において、第３相の無作為化二重盲検プラセボ対照試験（ＮＯＶＡ）で調査した。患者のすべてが、少なくとも２種の以前の白金含有レジメンを受けており、その直近の白金をベースとするレジメンに奏効した（完全または部分）。
【０６６７】
適格患者は、生殖細胞系ＢＲＣＡ変異試験の結果に基づいた２つのコホートのうちの１つに割り当てた。遺伝性生殖細胞系ＢＲＣＡ変異キャリアである女性は、生殖細胞系ＢＲＣＡ変異（ｇＢＲＣＡｍｕｔ）コホート（ｎ＝２０３）に割り当て、遺伝性生殖細胞系ＢＲＣＡ変異を有さない女性は、非ｇＢＲＣＡｍｕｔコホート（ｎ＝３５０）に割り当てた。患者は、各コホート内で、ニラパリブとプラセボの２：１の割り当てを使用して無作為化した。無作為化は、直近の白金含有レジメンの最後の投与の８週間以内に行った。
【０６６８】
各コホート内の無作為化は、最後から２番目の白金治療後、進行までの時間（６〜＜１２か月および≧１２か月）；最後から２番目または最後の白金レジメンと併用したベバシズマブの使用（使用／不使用）；および直近の白金レジメンの間の最良応答（完全奏効および部分奏効）によって階層化した。
【０６６９】
患者は、サイクル１／１日目に、ニラパリブ３００ｍｇを用いて処置を開始したか、または連続２８日サイクルにおいて、プラセボ投与したＱＤと一致させた。病院来診は、各サイクルで行った（４週間±３日）。プラセボに無作為化した患者は、いつでも、ニラパリブ処置に対してクロスオーバーさせなかった。
【０６７０】
プライマリーエンドポイントであるＰＦＳ（無増悪生存期間）は、ＲＥＣＩＳＴ（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ、ｖｅｒｓｉｏｎ  １．１）による独立中央評価、または臨床的徴候および症状ならびにＣＡ−１２５の増大によって決定した。ＮＯＶＡ研究において定義したＰＦＳは、無作為化のとき（直近の化学療法レジメンの完了後、最大で２か月で行う）から疾患進行または死亡まで測定した。
【０６７１】
研究を盲検解除する前に、非ｇＢＲＣＡｍｕｔコホートに無作為化した患者の腫瘍に、Ｍｙｒｉａｄ  ｍｙＣｈｏｉｃｅ（登録商標）ＨＲＤ試験を使用して、相同組換え欠損（ＨＲＤ）の存在について試験し、この試験は、腫瘍ゲノムの不安定性の３つの独立したバイオマーカー：ヘテロ接合性の喪失、テロメアアレルの不均衡および大規模状態の遷移を評価するものである。相同組換え欠損を伴う腫瘍および体細胞ＢＲＣＡ変異を伴う腫瘍は、ＨＲＤポジティブ（ＨＲＤｐｏｓ）と定義した。
【０６７２】
ＰＦＳに関する主要有効性解析は、前向きに定義し、ｇＢＲＣＡｍｕｔコホートに関して評価した。ＰＦＳに関する主要有効性解析は、前向きに定義し、階層別試験スキームにより非ｇＢＲＣＡｍｕｔコホートに関して評価した。第１のステップでは、ＨＲＤｐｏｓ腫瘍を有する患者の群でＰＦＳを評価し、有意な場合、ＰＦＳを全非ｇＢＲＣＡｍｕｔコホートで評価した。
【０６７３】
は、化学療法完全休薬期間（ＣＦＩ）、その後の最初の治療までの時間（ＴＦＳＴ）、その後の最初の治療後のＰＦＳ（ＰＦＳ２）、その後の２番目の治療までの時間（ＴＳＳＴ）およびＯＳ（全生存期間）を含んだ。
【０６７４】
表１は、主要有効性集団の各々に対するＰＦＳプライマリーエンドポイントの結果を示している（ｇＢＲＣＡｍｕｔコホート、全非ｇＢＲＣＡｍｕｔコホートおよび非ｇＢＲＣＡｍｕｔコホートにおけるＨＲＤｐｏｓ群）。
【０６７５】
ＰＦＳは、３つのすべての主要有効性集団の場合で、プラセボを受けた患者と比較すると、ニラパリブを受けた患者の場合、有意に長かった。
【０６７６】
ｇＢＲＣＡｍｕｔコホート内では、無作為化の時間からのメジアンＰＦＳは、ニラパリブの場合、２１．０か月であるのに対し、プラセボの場合、５．５か月であった。
【０６７７】
全非ｇＢＲＣＡｍｕｔコホートでは、無作為化のときからのメジアンＰＦＳは、ニラパリブの場合、９．３か月であるのに対し、プラセボの場合、３．９か月であった。
【０６７８】
ＰＦＳもまた、非ｇＢＲＣＡｍｕｔコホートのＨＲＤｐｏｓ群におけるプラセボの場合よりも、ニラパリブの場合の方が有意に長かった：１２．９か月対３．８か月。
【表１】
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【０６７９】
ｇＢＲＣＡｍｕｔコホートにおける２つの処置群に関するカプラン−マイヤー曲線により、曲線の早期分岐（ｅａｒｌｙ  ｄｉｖｅｒｇｅｎｃｅ）が示され、観察期間全体を通じて、ニラパリブ曲線が、プラセボの曲線よりも一貫して上にあり、持続して、曲線が間をあけていた（図１）。
【０６８０】
全非ｇＢＲＣＡｍｕｔコホートにおける２つの処置群に関するカプラン−マイヤー曲線により、曲線の早期分岐が示され、観察期間全体を通じて、ニラパリブ曲線が、プラセボの曲線よりも一貫して上にあり、持続して、曲線が間をあけていた（図２）。
【０６８１】
副次的エンドポイントＣＦＩおよびＴＦＳＴにより、ｇＢＲＣＡｍｕｔコホートでは、ニラパリブ処置群に有利な持続する処置効果が実証された：メジアンＣＦＩは、ＨＲ０．２６（９５％ＣＩ：０．１６６、０．４０９）の場合、プラセボ群では９．４か月（９５％ＣＩ：７．９、１０．６）であるのに比べ、ニラパリブ群では２２．８か月（９５％ＣＩ：１７．９、ＮＥ）であった（ｐ＜０．０００１）。メジアンＴＦＳＴは、ＨＲ０．３１（９５％ＣＩ：０．２０５、０．４８１）の場合、プラセボ群では８．４か月（９５％ＣＩ：６．６、１０．６）であるのに比べ、ニラパリブ群では２１．０か月（９５％ＣＩ：１７．５、ＮＥ）であった（ｐ＜０．０００１）。
【０６８２】
非ｇＢＲＣＡｍｕｔコホートでは、メジアンＣＦＩは、ＨＲ０．５０（９５％ＣＩ：０．３７０、０．６６６）の場合、プラセボ群では８．６か月（９５％ＣＩ：６．９、１０．０）であるのに比べ、ニラパリブ群では１２．７か月（９５％ＣＩ：１１．０、１４．７）であった（ｐ＜０．０００１）。メジアンＴＦＳＴは、ＨＲ０．５５（９５％ＣＩ：０．４１２、０．７２１）の場合、プラセボ群では７．２か月（９５％ＣＩ：５．７、８．５）であるのに比べ、ニラパリブ群では１１．８か月（９５％ＣＩ：９．７、１３．１）であった（ｐ＜０．０００１）。
【０６８３】
解析時に、ＰＦＳ２、ＯＳおよびＴＳＳＴに関する副次的エンドポイントは、評価するには十分に完成しなかった。しかし、エンドポイントのいずれに関しても、データカットオフ時に、有害作用は観察されなかった。
（実施例２）
小児研究
【０６８４】
ニラパリブは、経口利用可能な、強力かつ非常に選択性の高いＰＡＲＰ１およびＰＡＲＰ２阻害剤であり、これらは、成人患者におけるある特定のがんの処置に関して承認されている。がんを有する小児対象におけるニラパリブの効果を、２パート試験で研究する。
【０６８５】
この試験は、プログラム細胞死タンパク質−１（ＰＤ−１）に高い親和性で結合するヒト化モノクローナル抗体であるＴＳＲ−０４２と組み合わせたニラパリブの効果を評価し、プログラム細胞死−リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）およびプログラム細胞死−リガンド２への結合阻害をもたらした。ＴＳＲ−０４２を調製する方法は、例えば、国際公開番号ＷＯ２０１４／１７９６６４に記載されている。
【０６８６】
この試験は、乳がん感受性遺伝子（ＢＲＣＡ）ｎｅｓｓ変異シグネチャを示す、再発性固形腫瘍と診断される６か月齢〜１８歳の患者を使用する。「ＢＲＣＡｎｅｓｓ」変異シグネチャは、相同組換え欠損（ＨＲＤ）の指標として働くことができ、ある特定の小児固形腫瘍の間で、とりわけ高頻度で見られる。ＢＲＣＡｎｅｓｓの定義は、ＣＯＳＭＩＣ（Ｃａｔａｌｏｇｕｅ  ｏｆ  Ｓｏｍａｔｉｃ  Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  ２０１５）からの変異シグネチャ３に基づく。シグネチャ３に対する９５％信頼区間（ＣＩ）の下限値が、０より大きい場合、腫瘍はＢＲＣＡｎｅｓｓポジティブと定義される。ＢＲＣＡｎｅｓｓ変異の高い有病率を有する小児がんには、骨肉腫（１０〜１９年の最初の診断のメジアン年齢を有する）、神経芽細胞腫（２６か月の最初の診断のメジアン年齢を有する）および副腎皮質癌（稀ではあるが、４年の最初の診断のメジアン年齢を有する）が挙げられる。
【０６８７】
第１の部分では、この試験は、少なくとも２０ｋｇのベースライン体重を有する最大で３２名の患者の初期コホートを評価する。患者が、ＢＲＣＡｎｅｓｓ変異シグネチャ、または試験して再発性疾患から確認された既知のＢＲＣＡｎｅｓｓ変異シグネチャの高い有病率を有する固形腫瘍の１つを有する場合、患者は、バイオマーカー状態にかかわりなく、登録する資格がある。この部分では、ＴＳＲ−０４２は、１〜７．５ｍｇ／ｋｇ範囲（開始投与量３ｍｇ／ｋｇ）の用量で投与する。ニラパリブは、１００ｍｇ（５０ｋｇまでの患者）または２００ｍｇ（５０ｋｇを超える患者）のどちらか一方の毎日の量で経口投与する。患者のこの第１のコホートで得られる投与量応答に基づいて、本研究は範囲を広げ、２０ｋｇ未満のベースライン体重を有する患者を含ませる（最大で１６名の患者のコホート）。本研究の間に用量漸増または漸減をする必要性は、２１日間のサイクルで、観察された用量制限毒性（ＤＬＴ）に基づいて決定する。用量漸増および漸減は、調整毒性確率間隔法２（ｍＴＰＩ−２）設計によって進める。ＤＬＴの目標確率は、０．３として選択し、適切な投与毒性間隔は、［０．２６、０．３４］として定義する。すなわち、適切な投与間隔に収まるＤＬＴの真の確率を有する任意の用量を最大耐量（ＭＴＤ）の候補とみなす。研究のこの第１の部分により、第２の部分において使用する推奨投与量を確認する。この研究のこの部分におけるニラパリブに関する初期投与量は、幼若ラット（試験の開始時に約５週齢）およびビーグル犬（試験の開始時に約８か月齢）で行った、毒性研究に基づいて算出する。それらの研究では、１か月間のニラパリブの投与は、幼若ラットでは、１０ｍｇ／ｋｇ／日、および幼若犬では、６ｍｇ／ｋｇ／日の無有害作用量であると決定された。
【０６８８】
試験の第２の部分である第２相では、約４０名の小児患者の集団において、多施設単一群非盲検バスケット研究を行い、処置の有効性および安全性を評価する。患者は、以下の再発性固形腫瘍（骨肉腫、髄芽腫、高悪性度神経膠腫、神経芽細胞腫、副腎皮質癌、ユーイング肉腫または横紋筋肉腫）のいずれか、または腫瘍組織の全ＤＮＡ配列決定から得られたＢＲＣＡｎｅｓｓ変異シグネチャ３に関してポジティブと証明された任意の腫瘍組織学のいずれかの診断に適格である。研究のこの部分では、バイオマーカー−ネガティブ患者は、患者総数の３０％を上限とする。患者は、腫瘍タイプによって階層化しない。適格患者はすべて、サイクル１の１日目に処置を開始し、連続的な毎日の投与レジメンに従って、ニラパリブを経口投与する。開始用量は、本研究の第１の部分から求めた通りとする。ＴＳＲ−０４２は、３週間毎にＩＶ投与する。患者は、疾患進行または許容できない毒性があるまで、３か月間の処置に対する予期されるメジアン時間で、研究に関する処置を継続して受ける。研究処置に対する腫瘍応答を評価するＸ線写真の評価を、研究処置時の間、９週間毎に、または疾患の進行が疑われる場合はどんなときでも行う。
【０６８９】
本研究の主要目的は、小児集団における処置の有効性（客観的奏効率）を評価することである。副次的目的には、小児集団における、疾患制御率（完全奏効、部分奏効または安定疾患）、無増悪生存期間、奏効の期間および全生存期間の評価を含む。
【０６９０】
本研究の結果は、ニラパリブは、小児がん患者の処置に首尾よく使用することができることを示している。この結果は、小児集団が、単剤療法処置を受ける場合、有意な臨床応答がほとんどまたは全くないことを示した以前の研究（例えば、Ｂｌｕｍｅｎｔｈａｌ  ｅｔ  ａｌ．，  ”Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ：  ｆｉｒｓｔ  ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ  ｗｉｔｈ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ  （ＣＮＳ）  ｔｕｍｏｒｓ”  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｏｎｃｏｌ．  （２０１６）  １２９（３）：４５３−４６０）と対照的となり得る。
小児年齢の範囲
【０６９１】
小児対象は、誕生日から約２１歳まで、または約１８歳までの対象である。小児対象は、約６か月齢〜約２１歳である対象である。小児対象は、約６か月齢〜約１８歳、約１歳〜約１８歳、約１歳〜約６歳、または約６歳〜約１８歳である。
【０６９２】
実施形態では、ニラパリブは、約６歳〜約１８歳の小児対象に投与される。
がん
【０６９３】
本明細書に記載されている例示的な方法を、単独で、または１種もしくは複数のさらなる治療剤もしくは処置（例えば、本明細書に記載されている）と組み合わせて使用し、ニラパリブに応答する任意のタイプのがんを有する小児対象を処置することができる。
【０６９４】
実施形態では、がんは、相同組換え修復（ＨＲＲ）遺伝子欠失、ＤＮＡ損傷修復（ＤＤＲ）経路における変異、相同組換え欠損（ＨＲＤ）、ＢＲＣＡ欠損（例えば、ＢＲＣＡｎｅｓｓによって特徴付けられる）、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）変異、高い腫瘍変異量（ＴＭＢ）および／または染色体転座を特徴とするがんである。実施形態では、がんは、超変異体がん（ｈｙｐｅｒｍｕｔａｎｔ  ｃａｎｃｅｒ）、ＭＳＩ−Ｈがん、ＭＳＩ−ＬがんまたはＭＳＳがんである。実施形態では、がんは、これらの特徴の１つまたは複数を特徴とする。
【０６９５】
実施形態では、がんは、固形腫瘍である。
【０６９６】
実施形態では、がんは、非ＣＮＳがん（例えば、非ＣＮＳ固形がん）である。実施形態では、がんは、神経芽細胞腫、肝芽腫、肝細胞癌、ウィルムス腫瘍、腎細胞癌、黒色腫、副腎皮質癌、結腸の腺癌、筋上皮癌、胸腺細胞癌、鼻咽頭癌、扁平上皮癌、中皮腫または斜台部脊索腫である。実施形態では、がんは、頭蓋外胎児性神経芽細胞腫である。
【０６９７】
実施形態では、がんは、ＣＮＳがん（例えば、原発性ＣＮＳ悪性腫瘍）である。実施形態では、がんは、上衣腫である。実施形態では、がんは、脳がん（例えば、多形神経膠芽腫、膠肉腫、星状細胞腫、神経膠芽腫、髄芽腫、神経膠腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、脈絡叢癌、悪性神経節腫、大脳神経膠腫症、髄膜腫または傍神経節腫）である。実施形態では、がんは、高悪性度星状細胞腫、低悪性度星状細胞腫、退形成性星状細胞腫、線維性星状細胞腫、毛様細胞性星状細胞腫、高悪性度神経膠腫、低悪性度神経膠腫、びまん性内在性橋神経膠腫（ＤＩＰＧ）または退形成性混合型神経膠腫である。
【０６９８】
実施形態では、がんは、癌である。
【０６９９】
実施形態では、がんは、性腺腫瘍である。
【０７００】
実施形態では、がんは、血液がんである。実施形態では、がんは、リンパ腫（例えば、ホジキンリンパ腫（例えば、再発性または不応性の古典的なホジキンリンパ腫（ｃＨＬ））、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫、リンパ上皮癌または悪性組織球症）である。
【０７０１】
実施形態では、がんは、肉腫（例えば、ユーイング肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、胎児性横紋筋肉腫、滑膜肉腫、胞巣型横紋筋肉腫、胞巣状軟部肉腫、紡錘細胞肉腫、血管肉腫、類上皮肉腫、炎症性筋線維芽細胞腫、悪性ラブドイド腫瘍）である。
【０７０２】
実施形態では、がんは、ユーイング肉腫、骨肉腫、ＥＲＳ、ＣＮＳ腫瘍または神経芽細胞腫である。
【０７０３】
実施形態では、がんは再発性である。
【０７０４】
実施形態では、対象は、固形腫瘍（例えば、再発性固形腫瘍）を有する小児対象である。実施形態では、固形腫瘍は、バイオマーカー（例えば、ＢＲＣＡ欠損、高ＴＭＢおよび／またはＰＤ−Ｌ１発現）を特徴とする。実施形態では、固形腫瘍（例えば、再発性固形腫瘍）は、ユーイング肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、髄芽腫、高悪性度神経膠腫または副腎皮質癌である。
【０７０５】
実施形態では、小児対象は、少なくとも１つの他の処置方針（ＬＯＴ）を受けていない。
【０７０６】
実施形態では、小児対象は、以前に少なくとも１つの他の処置方針（ｌｉｎｅ  ｏｆ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ：ＬＯＴ）を受けている。実施形態では、以前の処置方針は、免疫療法である。実施形態では、以前の処置方針は、免疫療法ではない。実施形態では、小児対象は、以前に受けた処置方針（例えば、以前に投与された化学療法）に不応性である。実施形態では、小児対象は、以前に受けた処置方針（例えば、以前に投与された化学療法）に抵抗性である。
ニラパリブの例示的投与量レジメン
【０７０７】
ニラパリブは、対象の体重によって、対象の体表面積（ＢＳＡ）によって、または固定用量に従い求められた投与量レジメンに従って投与することができる。
【０７０８】
ニラパリブ遊離塩基に基づく例示的なニラパリブの投与量は、本明細書に記載されている。実施形態では、ニラパリブは、ニラパリブトシル酸塩一水和物として投与される。
【０７０９】
例えば、ニラパリブは、約２５ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２、約２５ｍｇ／ｍ２〜約２７５ｍｇ／ｍ２、約２５ｍｇ／ｍ２〜約２５０ｍｇ／ｍ２、約２５ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２〜約２７５ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２〜約２５０ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２〜約２７５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２〜約２５０ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２〜約２７５ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２〜約２５０ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２、約５５ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ／ｍ２、約６５ｍｇ／ｍ２、約７０ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２、約８５ｍｇ／ｍ２、約９０ｍｇ／ｍ２、約９５ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２、約１０５ｍｇ／ｍ２、約１１０ｍｇ／ｍ２、約１１５ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２、約１２５ｍｇ／ｍ２、約１３０ｍｇ／ｍ２、約１３５ｍｇ／ｍ２、約１４０ｍｇ／ｍ２、約１４５ｍｇ／ｍ２、約１５０ｍｇ／ｍ２、約１５５ｍｇ／ｍ２、約１６０ｍｇ／ｍ２、約１６５ｍｇ／ｍ２、約１７０ｍｇ／ｍ２、約１７５ｍｇ／ｍ２、約１８０ｍｇ／ｍ２、約１８５ｍｇ／ｍ２、約１９０ｍｇ／ｍ２、約１９５ｍｇ／ｍ２、または約２００ｍｇ／ｍ２である量で投与され得る。
【０７１０】
ニラパリブは、約２５ｍｇ〜約３００ｍｇまたは約２５ｍｇ〜約５００ｍｇである量で経口投与することができる。
【０７１１】
実施形態では、ニラパリブは、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇまたは約２００ｍｇである量で投与される。
【０７１２】
実施形態では、ニラパリブは、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１３０ｍｇまたは約１６０ｍｇである量で投与される。実施形態では、ニラパリブは、約１００ｍｇである量で投与される。
【０７１３】
実施形態では、ニラパリブは、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２６０ｍｇまたは約３２０ｍｇである量で投与される。実施形態では、ニラパリブは、約２００ｍｇである量で投与される。
【０７１４】
実施形態では、ニラパリブは、約２２５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３９０ｍｇまたは約４８０ｍｇである量で投与される。実施形態では、ニラパリブは、約３００ｍｇである量で投与される。
【０７１５】
実施形態では、ニラパリブは、約５０ｍｇのニラパリブを含むカプセル剤である単位用量形態として投与される。
【０７１６】
ニラパリブは、小児対象に定期的に投与される。実施形態では、ニラパリブは、毎日１回、投与される。実施形態では、ニラパリブは、２日毎に１回、３日毎に１回、４日毎に１回、５日毎に１回、６日毎に１回または７日毎に１回である。
【０７１７】
実施形態では、投与量が対象に投与される隔日に、ニラパリブの異なる２種の量が前記対象に投与される。
【０７１８】
実施形態では、本明細書に記載されているニラパリブの投与量（例えば、約５０ｍｇのニラパリブを含む錠剤である単位用量）は、食物と一緒（例えば、用量は食物と混合される）に投与される。
例示的な併用療法
【０７１９】
ニラパリブはまた、別の治療剤または処置と組み合わせて投与され得る。実施形態では、小児対象に、手術、放射線療法、化学療法、免疫療法、抗血管新生剤または抗炎症剤のうちの１つまたは複数と組み合わせてニラパリブが投与される。
【０７２０】
併用療法の実施形態では、ニラパリブは、遊離塩基基準で、約５０ｍｇの日用量で、対象に経口投与される。
【０７２１】
併用療法の実施形態では、ニラパリブは、遊離塩基基準で、約１００ｍｇの日用量で、対象に経口投与される。
【０７２２】
併用療法の実施形態では、ニラパリブは、遊離塩基基準で、約２００ｍｇの日用量で、対象に経口投与される。
【０７２３】
実施形態では、小児対象に、免疫チェックポイント阻害剤がさらに投与されているか、またはこれがさらに投与される。
【０７２４】
例示的な免疫チェックポイント阻害剤には、ＰＤ−１、ＬＡＧ−３、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＴＩＧＩＴ、ＣＥＡＣＡＭ、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、Ｂ７−Ｈ３（ＣＤ２７６）、Ｂ７−Ｈ４（ＶＴＣＮ１）、ＨＶＥＭ、ＫＩＲ、Ａ２ａＲ、ＭＨＣクラスＩ、ＭＨＣクラスＩＩ、ＧＡＬＳ、アデノシン、ＴＧＦＲ、Ｂ７−Ｈ１、Ｂ７−Ｈ４（ＶＴＣＮ１）、ＯＸ−４０、ＣＤ１３７、ＣＤ４０、ＩＤＯまたはＣＳＦ１Ｒの阻害剤が含まれる。実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＧＩＴ、ＩＤＯまたはＣＳＦ１Ｒを阻害する薬剤である。
【０７２５】
実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１を阻害する薬剤（例えば、低分子、核酸、ポリペプチド、炭水化物、脂質、金属、毒素、ＰＤ−１結合剤またはＰＤ−Ｌ１結合剤）である。
【０７２６】
実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１／Ｌ２結合剤（例えば、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＢＧＢ−Ａ３３３、ＳＨＲ−１３１６、ＦＡＺ−０５３、ＣＫ−３０１、もしくはＰＤ−Ｌ１ミラモレキュールまたはそれらの誘導体などの、抗体、抗体コンジュゲートまたはそれらの抗原結合性断片）である。
【０７２７】
実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、ＰＤ−１結合剤（例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ＰＤＲ−００１、チスレリズマブ（ＢＧＢ−Ａ３１７）、セミプリマブ（ＲＥＧＮ２８１０）、ＬＹ−３３０００５４、ＪＮＪ−６３７２３２８３、ＭＧＡ０１２、ＢＩ−７５４０９１、ＩＢＩ−３０８、カムレリズマブ（ＨＲ−３０１２１０）、ＢＣＤ−１００、ＪＳ−００１、ＣＸ−０７２、ＡＭＰ−５１４／ＭＥＤＩ−０６８０、ＡＧＥＮ−２０３４、ＣＳ１００１、ＴＳＲ−０４２、Ｓｙｍ−０２１、ＰＦ−０６８０１５９１、ＬＺＭ００９、ＫＮ−０３５、ＡＢ１２２、ゲノリムズマブ（ＣＢＴ−５０１）、ＡＫ１０４もしくはＧＬＳ−０１０、またはそれらの誘導体などの抗体、抗体コンジュゲートまたはそれらの抗原結合性断片）である。実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、ＴＳＲ−０４２である。
【０７２８】
実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、静脈内に投与される。
【０７２９】
実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、約５０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇまたは約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの用量で、対象に定期的に投与される。
【０７３０】
実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６５０ｍｇまたは約１７００ｍｇの用量で、定期的に対象に投与される。
【０７３１】
一部の実施形態では、ＰＤ−１阻害剤（例えば、ＴＳＲ−０４２）の用量は、体重に対する量である。一部の実施形態では、ＰＤ−１阻害剤（例えば、ＴＳＲ−０４２）の用量は、動物またはヒトの体重の、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内である。しかし、この例示的な範囲未満またはこれを超える用量が、本発明の範囲内にある。ＰＤ−１阻害剤（例えば、ＴＳＲ−０４２）の用量は、全体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇとすることができる（例えば、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、または上記の値のいずれか２つによって規定される範囲）。
【０７３２】
実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、毎週１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、４週間毎に１回、５週間毎に１回、６週間毎に１回、７週間毎に１回、８週間毎に１回、９週間毎に１回または１０週間毎に１回、対象に投与される。実施形態では、ＰＤ−１阻害剤（例えば、ＴＳＲ−０４２）は、３週間毎に１回、対象に投与される。
【０７３３】
実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、３、４または５サイクルの間、３週間毎に１回、第１の用量として投与され、その後に、６週間毎に１回、第２の用量が投与される。実施形態では、第１の用量は、約５００ｍｇのＰＤ−１阻害剤である。実施形態では、第２の用量は、約１０００ｍｇのＰＤ−１阻害剤である。
【０７３４】
実施形態では、ＰＤ−１阻害剤（例えば、ＴＳＲ−０４２）は、遊離塩基基準で毎日５０ｍｇのニラパリブの経口投与と組み合わせて、約３週間毎に１回、約５００ｍｇの用量として投与される。実施形態では、ニラパリブは、固形経口剤形（例えば、錠剤またはカプセル剤）として投与される。実施形態では、ニラパリブは、液体経口剤形（例えば、液剤または懸濁剤）として投与される。
【０７３５】
実施形態では、ＰＤ−１阻害剤（例えば、ＴＳＲ−０４２）は、遊離塩基基準で毎日１００ｍｇのニラパリブの経口投与と組み合わせて、約３週間毎に１回、約５００ｍｇの用量として投与される。実施形態では、ニラパリブは、固形経口剤形（例えば、錠剤またはカプセル剤）として投与される。実施形態では、ニラパリブは、液体経口剤形（例えば、液剤または懸濁剤）として投与される。
【０７３６】
実施形態では、ＰＤ−１阻害剤（例えば、ＴＳＲ−０４２）は、遊離塩基基準で毎日２００ｍｇのニラパリブの経口投与と組み合わせて、約３週間毎に１回、約５００ｍｇの用量として投与される。実施形態では、ニラパリブは、固形経口剤形（例えば、錠剤またはカプセル剤）として投与される。実施形態では、ニラパリブは、液体経口剤形（例えば、液剤または懸濁剤）として投与される。
【０７３７】
実施形態では、ＰＤ−１阻害剤（例えば、ＴＳＲ−０４２）は、遊離塩基基準で毎日５０ｍｇのニラパリブの経口投与と組み合わせて、約３週間毎に１回、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの重量基準用量として投与される。実施形態では、３週間毎に投与される、ＰＤ−１阻害剤（例えば、ＴＳＲ−０４２）の用量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇまたは１．５ｍｇ／ｋｇ）である。実施形態では、３週間毎に投与される、ＰＤ−１阻害剤（例えば、ＴＳＲ−０４２）の用量は、約３．０ｍｇ／ｋｇ〜５．０ｍｇ／ｋｇ（例えば、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇまたは４．０ｍｇ／ｋｇ）である。実施形態では、３週間毎に投与される、ＰＤ−１阻害剤（例えば、ＴＳＲ−０４２）の用量は、約６．０ｍｇ／ｋｇ〜８．０ｍｇ／ｋｇ（例えば、６．５ｍｇ／ｋｇ、７．０ｍｇ／ｋｇまたは７．５ｍｇ／ｋｇ）である。実施形態では、ニラパリブは、固形経口剤形（例えば、錠剤またはカプセル剤）として投与される。実施形態では、ニラパリブは、液体経口剤形（例えば、液剤または懸濁剤）として投与される。
【０７３８】
実施形態では、ＰＤ−１阻害剤（例えば、ＴＳＲ−０４２）は、遊離塩基基準で毎日１００ｍｇのニラパリブの経口投与と組み合わせて、約３週間毎に１回、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの重量基準用量として投与される。実施形態では、３週間毎に投与される、ＰＤ−１阻害剤（例えば、ＴＳＲ−０４２）の用量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇまたは１．５ｍｇ／ｋｇ）である。実施形態では、３週間毎に投与される、ＰＤ−１阻害剤（例えば、ＴＳＲ−０４２）の用量は、約３．０ｍｇ／ｋｇ〜５．０ｍｇ／ｋｇ（例えば、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇまたは４．０ｍｇ／ｋｇ）である。実施形態では、３週間毎に投与される、ＰＤ−１阻害剤（例えば、ＴＳＲ−０４２）の用量は、約６．０ｍｇ／ｋｇ〜８．０ｍｇ／ｋｇ（例えば、６．５ｍｇ／ｋｇ、７．０ｍｇ／ｋｇまたは７．５ｍｇ／ｋｇ）である。実施形態では、ニラパリブは、固形経口剤形（例えば、錠剤またはカプセル剤）として投与される。実施形態では、ニラパリブは、液体経口剤形（例えば、液剤または懸濁剤）として投与される。
【０７３９】
実施形態では、ＰＤ−１阻害剤（例えば、ＴＳＲ−０４２）は、遊離塩基基準で毎日２００ｍｇのニラパリブの経口投与と組み合わせて、約３週間毎に１回、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの重量基準用量として投与される。実施形態では、３週間毎に投与される、ＰＤ−１阻害剤（例えば、ＴＳＲ−０４２）の用量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇまたは１．５ｍｇ／ｋｇ）である。実施形態では、３週間毎に投与される、ＰＤ−１阻害剤（例えば、ＴＳＲ−０４２）の用量は、約３．０ｍｇ／ｋｇ〜５．０ｍｇ／ｋｇ（例えば、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇまたは４．０ｍｇ／ｋｇ）である。実施形態では、３週間毎に投与される、ＰＤ−１阻害剤（例えば、ＴＳＲ−０４２）の用量は、約６．０ｍｇ／ｋｇ〜８．０ｍｇ／ｋｇ（例えば、６．５ｍｇ／ｋｇ、７．０ｍｇ／ｋｇまたは７．５ｍｇ／ｋｇ）である。実施形態では、ニラパリブは、固形経口剤形（例えば、錠剤またはカプセル剤）として投与される。実施形態では、ニラパリブは、液体経口剤形（例えば、液剤または懸濁剤）として投与される。
（実施例３）
湿式造粒から調製した錠剤製剤
【０７４０】
表２〜３に示されている以下の製剤は、図３に示されている湿式造粒により調製した。
【表２】
2021513524.tif 000006
【表３】
2021513524.tif 000007
（実施例４）
水分活性化乾式造粒から調製した錠剤製剤
【０７４１】
表４に示されている以下の製剤は、図４に示されている水分活性化乾式造粒により調製した。
【表４】
2021513524.tif 000008
（実施例５）
乾式造粒から調製した錠剤製剤
【０７４２】
表５〜７に示されている以下の製剤は、図５に示されている乾式造粒により調製した。
【表５】
2021513524.tif 000009
【表６】
2021513524.tif 000010
【表７】
2021513524.tif 000011
（実施例６）
貯蔵条件下での錠剤安定性
【０７４３】
実施例１〜３に開示されている錠剤などの、本明細書において開示されている錠剤の安定性は、４０℃および７５％の相対湿度（ＲＨ）などの加速条件下、ＨＤＰＥボトルの「開放皿」での貯蔵下で評価する。安定性は、例えば、１  ３、６、９、１２、２４または３６か月間、評価することができる。
【０７４４】
製剤１〜６に対応する錠剤を、４０℃および７５％の相対湿度（ＲＨ）で、０、１および２か月間の貯蔵後の全不純物の量について評価し、これらの錠剤の各々に関して測定された全不純物は、０．２％未満であった。
【０７４５】
製剤１〜６に対応する錠剤もまた、４０℃および７５％の相対湿度（ＲＨ）で、０、１および２か月間の貯蔵後の水分含量について評価し、結果を表８にまとめている。
【表８】
2021513524.tif 000012
（実施例７）
【０７４６】
様々なバッチサイズを有するニラパリブ１００ｍｇのカプセル剤の様々なバッチを、本明細書に記載されている方法によって生成した。バッチサイズは、Ｖブレンダーまたはダブルコーンブレンダーを使用して、約１０，０００個のカプセル剤〜約３００，０００個のカプセル剤の範囲とした。すべてのバッチに関して、全構成成分（ＡＰＩ、ラクトースおよびステアリン酸マグネシウム）をふるい分けした。手動および自動カプセル封入装置の両方を使用した。本明細書において生成した様々なバッチを表９にまとめる。
【表９】
2021513524.tif 000013
（実施例８）
【０７４７】
ブレンドの均一性試験を、バルクホールドドラムにおいて、２つの時点で行った。試料は、このドラムの上部、中央部および下部から採取した。均一性試験の結果を表１０にまとめる。カラム回収率％の結果は、採取した３つの試料に対して、５．９％の範囲に及ぶことがわかる。
【表１０】
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（実施例９）
【０７４８】
アッセイおよび均一性試験が表１１に記載されている。
【表１１】
2021513524.tif 000015
（実施例１０）
【０７４９】
２つのより大規模のバッチを生成した。規模を増大しながら、ブレンドした物質の試料採取を行い、使用したプロセスパラメーターが均一なブレンドを生じたことを確認した。追加の試料採取には、Ｖブレンダー内およびバルク受容用容器内のブレンド均一性を含んだ。かさ密度およびタップ密度を測定し、ハウスナー比およびＣａｒｒ指数の計算に使用した。得られたデータにより、かさ密度０．５２５〜０．５９０ｇ／ｃｃ、タップ密度０．８２０〜０．９００ｇ／ｃｃ、ハウスナー比１．５２〜１．６７およびＣａｒｒ指数３４〜４０が実証される。ステアリン酸マグネシウムの添加後の予備潤滑ブレンド均一性（ｐｒｅｌｕｂｒｉｃａｔｉｏｎ  ｂｌｅｎｄ  ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ）は、均一であった。
（実施例１１）
【０７５０】
ブレンドおよび試料採取ステップの後、バッチＢおよびＣのバルクブレンドをそれぞれ、いくつかの容器に分離し、ブレンド均一性のために試料採取した後に、カプセル封入した。容器はすべて、低い標準偏差で、約１００％の類似した均一性を実証する。両方のバッチとも、類似した溶出プロファイルを示した。
（実施例１２）
【０７５１】
ブレンドの均一性は、最初のブレンドの後と滑沢剤を添加した後に測定した。次に、排出したブレンドの均一性をバルク容器内で試験した。カプセル封入の実施中にカプセル中の均一なアッセイを確保するため、カプセル封入に予め指定した点でカットオフを行った。図６Ａおよび６Ｂは、基本的製造プロセスを例示する。ブレンドは、滑沢剤を添加する前と添加した後の両方で、均一にブレンドした。カプセル封入の準備をするため、両バッチについて単一容器に内容物を排出した。均一性に関して単一容器から試料採取し、結果は、このバルクブレンドは、最終バルク容器に移送した後に均一であることを示した。かさ密度およびタップ密度を測定し、ハウスナー比およびＣａｒｒ指数の計算に使用した。かさ密度およびタップ密度を測定し、ハウスナー比およびＣａｒｒ指数の計算に使用した。得られたデータより、かさ密度０．５１６〜０．５８２ｇ／ｃｃ、タップ密度０．８３１〜０．０．８４６ｇ／ｃｃ、ハウスナー比１．４３〜１．６４、Ｃａｒｒ指数２０〜２２およびフローデックス（Ｆｌｏｗｄｅｘ）２０〜２２ｍｍが実証された。
（実施例１３）
【０７５２】
ある特定の薬物製品のバッチの調製において、カプセルに充填中、特に、粉末ブレンドの充填を終了する間に、ブレンドの分離が発生した。したがって、実施の終了時に、カプセルの層別含量均一性（ＳＣＵ）の測定および投与ボウルからの試料採取を行った。試料採取の結果により、設定およびカプセル封入の全体を通じたニラパリブ含量は均一であることが実証された。層別含量均一性（ＳＣＵ）測定値からのニラパリブ含量は、設定およびカプセル封入を通して、９８．７％〜１０５．６％であった。実施の終了時の投与ボウルからの結果により、バルク容器ブレンドの均一性試験結果に比べて、ニラパリブ含量はわずかに高いことが実証された（１０４．９％対１０５．１％）。これらのバッチの溶出は均一であった。図１１は、バッチＥ、Ｆ、Ｇ、Ｊ、ＫおよびＬのカプセル封入装置の投与ボウルの試料採取の位置の例示的グラフである。
（実施例１４）
【０７５３】
Ｖブレンダーおよび自動カプセル封入装置を使用して、１８５，０００個のカプセル規模で１つまたは複数のバッチを生成した。カプセル封入工程全体を通じた、カプセルの均一性を評価するために工程内試料採取を行った。２０以上の層別含量均一性（ＳＣＵ）の工程内試料を、バッチＤのカプセル封入工程の間に採取した。ブレンド均一性の試験を行い、結果により、すべての試料採取時間で、比較的低い標準偏差で、予備潤滑ブレンドおよび最終ブレンドにおいてブレンド均一性が実証された。粉末ブレンドの粉末特徴を測定し、計算した。得られたデータにより、かさ密度０．５２５〜０．５９０ｇ／ｃｃ、タップ密度０．８０８６〜０．９００ｇ／ｃｃ、ハウスナー比１．４１〜１．６７およびＣａｒｒ指数２９〜４０およびフローデックス２０〜２２ｍｍが実証される。１つまたは複数のバッチの製造中、層別含量均一性（ＳＣＵ）は、後の時点、特に、最後の２つの時点（８５５および８８５分）まで、実施している間にわたり、一貫していた。図７は、あるバッチのカプセル封入工程全体にわたる、平均、最小および最大パーセントラベル表示値を例示している。図１０は、様々な試験バッチからの個々の層別含量均一性データの例示的グラフである。１７０分時に試験した１つのカプセル（バッチＫから）では、８８．３％のアッセイ値が得られたが、工程内範囲の外側にあるため、このカプセルは、重量選別中に不合格になったと思われる。層別含量均一性（ＳＣＵ）試料は、重量選別されない。
（実施例１５）
【０７５４】
ブレンド分離を最小化するために、追加のバッチを生成した。これらのバッチを様々な時間間隔でサブロットに分割し、各サブロットの含量均一性を分析した。使用したバッチを表１２に記載する。ニラパリブトシル酸塩一水和物は、体積平均径約３４．４ミクロン〜約５８．４ミクロン、Ｄ（３，２）約１４．９ミクロン〜約２３．４ミクロン、かさ密度０．３４〜０．４５ｇ／ｃｃ、および／またはタップ密度０．５３〜０．６６ｇ／ｃｃを有した。
【表１２】
2021513524.tif 000016
（実施例１６）
【０７５５】
予備潤滑ブレンドとＡＰＩおよびラクトースの初期混合後（ステアリン酸マグネシウム前）、ブレンド均一性分析のために試料を取り出した。結果のすべてが、滑沢剤であるステアリン酸マグネシウムの添加前に均一なブレンドを実証した。塊を呈するいずれのバッチでも、Ｖブレンダーから全ブレンドを取り出し、メッシュふるいに通してふるい分けし、追加のブレンドのためにＶブレンダーに戻す。水分含量のいかなる変化も、ブレンド貯蔵中に観察された場合でも、カプセル封入にも最終薬物製品にも影響を及ぼさなかった。予備潤滑ブレンドの受容後、ステアリン酸マグネシウムを加え、Ｖブレンダーでブレンドした。Ｖブレンダーは、最終ブレンドの均一性のためブレンダー内の様々な場所から試料を採取し、それらの結果により、最終ブレンドが均一に混合されたことが実証された。最終ブレンドの後、分析用に試料を採取し、それらのバッチの密度は非常に類似していたことが実証される。粒子サイズを図８にグラフ表示している。最終ブレンド試料を採取した後に、最終ブレンドをバルク容器に排出し、ブレンドは、カプセル封入前にバルク容器に排出した後に均一なままであることを示す。これらのバッチから採取したすべての試料の平均回収率％は、９６．８％〜１０１．７％であり、合理的に均一なブレンドを示した。
（実施例１７）
【０７５６】
上記試料のバッチの層別均一性を試験した。カプセル封入中に観察された潜在的分離に取り組むために、カプセルをサブロットに分割した。ブレンドホッパーが定義したレベルに一旦、到達すると、カプセルの収集を停止した。予め定義したカットオフ点は、粉末ブレンドがブレンドホッパーの円筒部分の終点に到達する場所とした。カットオフ前に試験したすべてのカプセルが、工程内管理試験における規格値／適否の判定基準（ｉｎ−ｐｒｏｃｅｓｓ  ａｃｃｅｐｔａｎｃｅ  ｃｒｉｔｅｒｉａ）に合格した。分離は、いずれのバッチでも観察されなかった。
（実施例１８）
【０７５７】
バルクホールド安定性は、市販の包装に代表的な包装構成で、ある特定のバッチに対して行った。バルク安定性評価のために、定期的な間隔でカプセルのアッセイ、分解生成物および溶出に関して試験した。５℃、２５℃／６０％ＲＨ、３０℃／６５％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨで貯蔵したバッチからバルクホールド研究（ｂｕｌｋ  ｈｏｌｄ  ｓｔｕｄｙ）測定を行った。これらの結果より、試験したすべての試料に対して、最初に０．０５％ｗｔ／ｗｔ未満の不純物が存在し、５℃、２５℃／６０％ＲＨ、３０℃／６５％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨで、１および３か月間の貯蔵後に、０．０５％ｗｔ／ｗｔ未満ならびに６、９および１２か月間の貯蔵後に０．１％が存在することが実証された。試験したすべての試料に関して、約０．０６％ｗｔ／ｗｔ未満または約０．０６％ｗｔ／ｗｔの任意の単一分解生成物が最初に存在し、５℃、２５℃／６０％ＲＨ、３０℃／６５％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨで１、３、６、９および１２か月間の貯蔵後に、０．１％ｗｔ／ｗｔ未満の任意の単一分解生成物が存在した。試験したすべての試料に関して、約０．０６％ｗｔ／ｗｔ未満または約０．０６％ｗｔ／ｗｔの全分解生成物が最初に存在し、５℃、２５℃／６０％ＲＨ、３０℃／６５％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨで１、３、６、９および１２か月間の貯蔵後に、０．１％ｗｔ／ｗｔ未満の全分解生成物が存在した。溶出はすべて、許容判定基準に合格した。
（実施例１９）
溶出データ
【０７５８】
１００ｍｇニラパリブカプセル剤を製造した。製造時点で、カプセル剤を試験し、緩衝溶液を使用してＵＳＰ７１１装置２により放出させた。ニラパリブカプセル剤の溶出プロファイルは、バルク放出時、指定した市販包装での包装後、および指定した試験間隔で安定貯蔵中に得た。溶出はすべて、許容判定基準に合格した。
（実施例２０）
粉末組成物の特徴の決定
【０７５９】
粉末組成物の試料を調製し、本明細書において開示されている粉末組成物を評価した。Ｆｒｅｅｍａｎ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製のＦＴ−４パウダーレオメーターを使用して、以下の試験／測定を行った。表１３を参照されたい。
【表１３】
2021513524.tif 000017
【０７６０】
ＦＴ−４パウダーレオメーターを使用してせん断セル試験を行うことによって、凝集力（ｋＰａ）、一軸降伏強度（ＵＹＳ）（ｋＰａ）、最大主応力（ＭＰＳ）（ｋＰａ）、流れ関数（ＦＦ）（ＭＰＳ／ＵＹＳ）、内部摩擦角（ＡＩＦ）およびかさ密度（ＢＤ）（ｇ／ｃｍ３）を決定し、これらの結果は、以下の表で見ることができる。
【表１４】
2021513524.tif 000018
【表１５】
2021513524.tif 000019
（実施例２１）
壁面摩擦試験
【０７６１】
壁面摩擦試験法は、原薬とステンレス鋼との間の相互作用を評価するために開発された。使用する装置は、Ｆｒｅｅｍａｎ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製のＦＴ−４パウダーレオメーターである。本発明の方法によって得られた様々なニラパリブ粒子およびニラパリブのブレンドを、試料、および垂直応力と回転応力の両方を誘導するための壁面摩擦ヘッドを含む容器に入れた。粉末試料は、コンディショニング、次に標準的なＦＴ４ブレードおよび換気ピストンを使用して事前圧密を行うことによって調製した。
【０７６２】
平均粗さが１．２ミクロンの３１６のステンレス鋼ディスクを装備した壁面摩擦ヘッドを、試料の表面に向かって下方向に動かし、ディスクが試料の上部に接触したときに、垂直応力を誘導させる。このヘッドは、必要な垂直応力が確立されるまで下方向に動かし続ける。次に、壁面摩擦ヘッドのゆっくりとした回転を開始し、せん断応力を誘導する。せん断面は、ディスクと試料表面との間に確立する。粉末床が壁面摩擦ヘッドの回転に抵抗する際には、その抵抗が最終的に克服されるまでトルクを増す。この時点で、最大トルクが観察される。壁面摩擦ヘッドは、１８度／分で５分間、回転し続ける。この回転を維持するために必要なトルクを測定し、これにより「定常状態」のせん断応力の計算が可能となる。垂直応力は、そのステップ全体を通じて、各ステップに対する目標適用応力で一定に維持される。ある範囲の目標適用応力に対する一連のせん断応力値を測定する。試料の性質、および正確な一定回転トルクを達成する可能性が乏しいために、ソフトウエアにより、せん断時間の１０％の間の平均値を求める。次に、グラフ上のデータ点まで最良適合線を引き、この最良適合線と水平線との間にできた角度を測定することによって、壁面摩擦角を計算する。結果をプロットした。
【０７６３】
これらの結果より、本発明の粒子は、金属表面に対して低い粘着挙動を示すこと、したがって、例えば、本明細書に記載されているニラパリブ製剤の自動カプセル封入に関する改善された加工性を有することが示唆される。
【表１６】
2021513524.tif 000020
【表１７−１】
2021513524.tif 000021
【表１７−２】
2021513524.tif 000022
【表１８】
2021513524.tif 000023
（実施例２２）
圧縮率決定
【０７６４】
圧縮率は、適用される垂直応力の関数として、密度がどのように変化するかの尺度である。定義によれば、圧縮率は、圧縮後の体積変化率（％）である。測定は、Ｆｒｅｅｍａｎ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製のＦＴ−４パウダーレオメーターを使用して行った。
【０７６５】
ニラパリブ粒子およびそのブレンドを容器に入れ、換気ピストンを使用して、それらの粒子を圧縮する。換気ピストンは、圧縮面が編まれたステンレス鋼メッシュから構成され、粉末中の同伴空気が粉末床の表面全体に均一に逃げることが可能となるように設計されている。垂直応力は、０．５ｋＰａで始まり、１５ｋＰａで終了する８段階の連続圧縮ステップで適用した。各ステップにおいて、垂直応力を６０秒間、一定に保持し、圧縮率を体積変化の百分率として自動計算した。結果をプロットし、様々なニラパリブ粉末組成物に関して、１５ｋＰａで圧縮率の百分率を測定した。
【０７６６】
実施例２０〜２２の上記データによって例示される通り、粉末組成物を生成するために本明細書に記載されている方法を使用すると、上記で特定された特徴の好都合の変化、とりわけニラパリブ散剤によって証明される通り、流動性が有意に増大することが判明した。
第１の組の実施形態
１．  それを必要とする対象に投与すると、ポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ
を含む錠剤を構成する組成物であって、
錠剤が、以下：
（ａ）錠剤が、０．２重量％未満の任意の単一のニラパリブ分解生成物を含むこと、
（ｂ）錠剤が、４０℃および７５％の相対湿度（ＲＨ）で１か月間、貯蔵した後に、０．２重量％未満の任意の単一のニラパリブ分解生成物を含むこと、および
（ｃ）錠剤が、４０℃および７５％の相対湿度（ＲＨ）で２か月間、貯蔵した後に、０．２重量％未満の任意の単一のニラパリブ分解生成物を含むこと
のうちの少なくとも１つを有する、組成物。
２．  錠剤が、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％、０．００５重量％または０．００１重量％未満の任意の単一のニラパリブ分解生成物を含む、実施形態１の組成物。
３．  錠剤が、４０℃および７５％の相対湿度（ＲＨ）で１か月間、貯蔵した後に、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％、０．００５重量％または０．００１重量％未満の任意の単一のニラパリブ分解生成物を含む、実施形態１の組成物。
４．  錠剤が、４０℃および７５％の相対湿度（ＲＨ）で２か月間、貯蔵した後に、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％、０．００５重量％または０．００１重量％未満の任意の単一のニラパリブ分解生成物を含む、実施形態１の組成物。
５．  それを必要とする対象に投与すると、ポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ
を含む錠剤を構成する組成物であって、
錠剤が、以下：
（ａ）少なくとも２００、５００または８００ｍｇの重量
（ｂ）少なくとも４．０ｍｍの厚さ、および
（ｃ）２％未満の摩損度
のうちの少なくとも１つを有しており、
有効量のニラパリブが、ニラパリブ遊離塩基基準で、約５０ｍｇ〜約３５０ｍｇである、
組成物。
６．  有効量のニラパリブが、ニラパリブ遊離塩基基準で、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇである、実施形態５の組成物。
７．  有効量のニラパリブが、ニラパリブ遊離塩基基準で、約５０ｍｇ、１００ｍｇまたは約１５０ｍｇである、実施形態５の組成物。
８．  有効量のニラパリブが、ニラパリブ遊離塩基基準で、約１００ｍｇである、実施形態５の組成物。
９．  錠剤が、少なくとも２００ｍｇ、少なくとも２１０ｍｇ、少なくとも２２０ｍｇ、少なくとも２３０ｍｇ、少なくとも２４０ｍｇ、少なくとも２５０ｍｇ、少なくとも２６０ｍｇ、少なくとも２７０ｍｇ、少なくとも２８０ｍｇ、少なくとも２９０ｍｇ、３００ｍｇ、少なくとも３１０ｍｇ、少なくとも３２０ｍｇ、少なくとも３３０ｍｇ、少なくとも３４０ｍｇ、少なくとも３５０ｍｇ、少なくとも３６０ｍｇ、少なくとも３７０ｍｇ、少なくとも３８０ｍｇ、少なくとも３９０ｍｇ、少なくとも４００ｍｇ、少なくとも４１０ｍｇ、少なくとも４２０ｍｇ、少なくとも４３０ｍｇ、少なくとも４４０ｍｇ、少なくとも４５０ｍｇ、少なくとも４６０ｍｇ、少なくとも４７０ｍｇ、少なくとも４８０ｍｇ、少なくとも４９０ｍｇ、または少なくとも５００ｍｇの正味重量を有する、実施形態５〜８のいずれか１つの組成物。
１０．  錠剤が、少なくとも３００ｍｇの正味重量を有する、実施形態５〜８のいずれか１つの組成物。
１１．  有効量のニラパリブが、ニラパリブ遊離塩基基準で、約１７５ｍｇ〜約２２５ｍｇである、実施形態５の組成物。
１２．  有効量のニラパリブが、ニラパリブ遊離塩基基準で、約１５０ｍｇ、２００ｍｇまたは約２５０ｍｇである、実施形態５の組成物。
１３．  有効量のニラパリブが、ニラパリブ遊離塩基基準で、約２００ｍｇである、実施形態５の組成物。
１４．  錠剤が、少なくとも５００ｍｇ、少なくとも５１０ｍｇ、少なくとも５２０ｍｇ、少なくとも５３０ｍｇ、少なくとも５４０ｍｇ、少なくとも５５０ｍｇ、少なくとも５６０ｍｇ、少なくとも５７０ｍｇ、少なくとも５８０ｍｇ、少なくとも５９０ｍｇ、少なくとも６００ｍｇ、少なくとも６１０ｍｇ、少なくとも６２０ｍｇ、少なくとも６３０ｍｇ、少なくとも６４０ｍｇ、少なくとも６５０ｍｇ、少なくとも６６０ｍｇ、少なくとも６７０ｍｇ、少なくとも６８０ｍｇ、少なくとも６９０ｍｇ、少なくとも７００ｍｇ、少なくとも７１０ｍｇ、少なくとも７２０ｍｇ、少なくとも７３０ｍｇ、少なくとも７４０ｍｇ、少なくとも７５０ｍｇ、少なくとも７６０ｍｇ、少なくとも７７０ｍｇ、少なくとも７８０ｍｇ、少なくとも７９０ｍｇ、または少なくとも８００ｍｇの正味重量を有する、実施形態１１〜１３のいずれか１つの組成物。
１５．  錠剤が、少なくとも６００ｍｇの正味重量を有する、実施形態１１〜１３のいずれか１つの組成物。
１６．  有効量のニラパリブが、ニラパリブ遊離塩基基準で、約２７５ｍｇ〜約３２５ｍｇである、実施形態５の組成物。
１７．  有効量のニラパリブが、ニラパリブ遊離塩基基準で、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇまたは約３５０ｍｇである、実施形態５の組成物。
１８．  有効量のニラパリブが、ニラパリブ遊離塩基基準で、約３００ｍｇである、実施形態５の組成物。
１９．  錠剤が、少なくとも８００ｍｇ、少なくとも８１０ｍｇ、少なくとも８２０ｍｇ、少なくとも８３０ｍｇ、少なくとも８４０ｍｇ、少なくとも８５０ｍｇ、少なくとも８６０ｍｇ、少なくとも８７０ｍｇ、少なくとも８８０ｍｇ、少なくとも８９０ｍｇ、少なくとも９００ｍｇ、少なくとも９１０ｍｇ、少なくとも９２０ｍｇ、少なくとも９３０ｍｇ、少なくとも９４０ｍｇ、少なくとも９５０ｍｇ、少なくとも９６０ｍｇ、少なくとも９７０ｍｇ、少なくとも９８０ｍｇ、少なくとも９９０ｍｇ、少なくとも１０００ｍｇ、少なくとも１０１０ｍｇ、少なくとも１０２０ｍｇ、少なくとも１０３０ｍｇ、少なくとも１０４０ｍｇ、少なくとも１０５０ｍｇ、少なくとも１０６０ｍｇ、少なくとも１０７０ｍｇ、少なくとも１０８０ｍｇ、少なくとも１０９０ｍｇ、少なくとも１１００ｍｇ、少なくとも１１１０ｍｇ、少なくとも１１２０ｍｇ、少なくとも１１３０ｍｇ、少なくとも１１４０ｍｇ、少なくとも１１５０ｍｇ、少なくとも１１６０ｍｇ、少なくとも１１７０ｍｇ、少なくとも１１８０ｍｇ、少なくとも１１９０ｍｇ、または少なくとも１２００ｍｇの正味重量を有する、実施形態１６〜１８のいずれか１つの組成物。
２０．  錠剤が、少なくとも１０００ｍｇの正味重量を有する、実施形態１６〜１８のいずれか１つの組成物。
２１．  錠剤が、少なくとも４．０ｍｍ、少なくとも４．１ｍｍ、少なくとも４．２ｍｍ、少なくとも４．３ｍｍ、少なくとも４．４、少なくとも４．５ｍｍ、少なくとも４．６ｍｍ、少なくとも４．７ｍｍ、少なくとも４．８ｍｍ、少なくとも４．９ｍｍ、少なくとも５．０ｍｍ、少なくとも５．１ｍｍ、少なくとも５．２ｍｍ、少なくとも５．３ｍｍ、少なくとも５．４ｍｍ、少なくとも５．５ｍｍ、少なくとも５．６ｍｍ、少なくとも５．７ｍｍ、少なくとも５．８ｍｍ、少なくとも５．９ｍｍ、少なくとも６．０ｍｍ、少なくとも６．１ｍｍ、少なくとも６．２ｍｍ、少なくとも６．３ｍｍ、少なくとも６．４ｍｍ、少なくとも６．５ｍｍ、少なくとも６．６ｍｍ、少なくとも６．７ｍｍ、少なくとも６．８、少なくとも６．９ｍｍ、少なくとも７．０ｍｍ、少なくとも７．１ｍｍ、少なくとも７．２ｍｍ、少なくとも７．３ｍｍ、少なくとも７．４ｍｍ、少なくとも７．５ｍｍ、少なくとも７．６ｍｍ、少なくとも７．７ｍｍ、少なくとも７．８ｍｍ、少なくとも７．９ｍｍ、少なくとも８．０ｍｍ、少なくとも８．５ｍｍ、少なくとも９．０ｍｍ、少なくとも９．５ｍｍ、または少なくとも１０ｍｍの厚さを有する、実施形態５〜２０のいずれか１つの組成物。
２２．  錠剤が、２％未満、１．９％未満、１．８％未満、１．７％未満、１．６％未満、１．５％未満、１．４％未満、１．３％未満、１．２％未満、１．１％未満、１．０％未満、０．９％未満、０．８％未満、０．７％未満、０．６％未満、０．５％未満、０．４％未満、０．３％未満、０．２％未満または０．１％未満の摩損度を有する、実施形態５〜２１のいずれか１つの組成物。
２３．  ニラパリブが、ニラパリブ遊離塩基または薬学的に許容されるその塩を含む、実施形態５〜２２のいずれか１つの組成物。
２４．  ニラパリブの薬学的に許容される塩が、ニラパリブトシル酸塩である、実施形態２３の組成物。
２５．  （ａ）それを必要とする対象に投与すると、ポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ、および
（ｂ）二酸化ケイ素
を含む錠剤を構成する組成物であって、
有効量のニラパリブが、ニラパリブ遊離塩基基準で、約５０ｍｇ〜約３５０ｍｇである、
組成物。
２６．  有効量のニラパリブが、ニラパリブ遊離塩基基準で、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇである、実施形態２５の組成物。
２７．  有効量のニラパリブが、ニラパリブ遊離塩基基準で、約５０ｍｇ、１００ｍｇまたは約１５０ｍｇである、実施形態２５の組成物。
２８．  有効量のニラパリブが、ニラパリブ遊離塩基基準で、約１００ｍｇである、実施形態２５の組成物。
２９．  有効量のニラパリブが、ニラパリブ遊離塩基基準で、約１７５ｍｇ〜約２２５ｍｇである、実施形態２５の組成物。
３０．  有効量のニラパリブが、ニラパリブ遊離塩基基準で、約１５０ｍｇ、２００ｍｇまたは約２５０ｍｇである、実施形態２５の組成物。
３１．  有効量のニラパリブが、ニラパリブ遊離塩基基準で、約２００ｍｇである、実施形態２５の組成物。
３２．  有効量のニラパリブが、ニラパリブ遊離塩基基準で、約２７５ｍｇ〜約３２５ｍｇである、実施形態２５の組成物。
３３．  有効量のニラパリブが、ニラパリブ遊離塩基基準で、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇまたは約３５０ｍｇである、実施形態２５の組成物。
３４．  有効量のニラパリブが、ニラパリブ遊離塩基基準で、約３００ｍｇである、実施形態２５の組成物。
３５．  ニラパリブが、ニラパリブ遊離塩基または薬学的に許容されるその塩を含む、実施形態２５〜３４のいずれか１つの組成物。
３６．  ニラパリブの薬学的に許容される塩が、ニラパリブトシル酸塩である、実施形態３５の組成物。
３７．  それを必要とする対象に投与すると、ポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ
を含む錠剤を構成する組成物であって、
錠剤が、粒内相および粒外相をさらに含み、錠剤が、以下：
（ａ）粒内相を形成するために使用される構成成分の量が、錠剤組成物の約５０重量％〜約９８重量％であること、
（ｂ）粒外相を形成するために使用される構成成分の量が、錠剤組成物の約２重量％〜約５０重量％であること
のうちの少なくとも１つを有する、組成物。
３８．  粒内相を形成するために使用される構成成分の量が、錠剤組成物の約５０重量％〜約９８重量％である、実施形態３７の組成物。
３９．  粒内相を形成するために使用される構成成分の量が、錠剤組成物の約８５重量％〜約９８重量％である、実施形態３７の組成物。
４０．  粒内相を形成するために使用される構成成分の量が、錠剤組成物の約９０重量％〜約９８重量％である、実施形態３７の組成物。
４１．  粒内相を形成するために使用される構成成分の量が、錠剤組成物の約９２．５重量％〜約９７．５重量％である、実施形態３７の組成物。
４２．  粒内相を形成するために使用される構成成分の量が、錠剤組成物の約９５重量％である、実施形態３７の組成物。
４３．  粒外相を形成するために使用される構成成分の量が、錠剤組成物の約２重量％〜約５０重量％である、実施形態３７〜４２のいずれか１つの組成物。
４４．  粒外相を形成するために使用される構成成分の量が、錠剤組成物の約２重量％〜約１５重量％である、実施形態３７〜４２のいずれか１つの組成物。
４５．  粒外相を形成するために使用される構成成分の量が、錠剤組成物の約２重量％〜約１０重量％である、実施形態３７〜４２のいずれか１つの組成物。
４６．  粒外相を形成するために使用される構成成分の量が、錠剤組成物の約２．５重量％〜約７．５重量％である、実施形態３７〜４２のいずれか１つの組成物。
４７．  粒外相を形成するために使用される構成成分の量が、錠剤組成物の約５重量％である、実施形態３７〜４２のいずれか１つの組成物。
４８．  第１の希釈剤をさらに含む、実施形態１〜４７のいずれか１つの組成物。
４９．  第２の希釈剤をさらに含む、実施形態１〜４８のいずれか１つの組成物。
５０．  滑沢剤をさらに含む、実施形態１〜４９のいずれか１つの組成物。
５１．  結合剤をさらに含む、実施形態１〜５０のいずれか１つの組成物。
５２．  重量百分率基準で、以下の構成成分：
（ａ）粒内部分中：
（ｉ）４０〜５０％のニラパリブトシル酸塩一水和物
（ｉｉ）９〜１１％の第１の希釈剤
（ｉｉｉ）３０〜４０％の第２の希釈剤
（ｉｖ）１〜３％の結合剤
（ｖ）０．１〜２％の崩壊剤
（ｖｉ）２〜４％の流動促進剤または吸着剤または吸収剤、および
（ｖｉｉ）０．１〜２％の滑沢剤
（ｂ）粒外部分中：
（ｉ）０．１〜２％の崩壊剤
（ｉｉ）０．１〜２％の流動促進剤または吸着剤または吸収剤、および
（ｉｉｉ）０．１〜２％の滑沢剤
を含む錠剤を構成する組成物。
５３．  滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムである、実施形態５２の組成物。
５４．  （ａ）それを必要とする対象に投与すると、ポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ
（ｂ）ラクトース一水和物、ラクトース無水物、マンニトールおよび第二リン酸カルシウムから選択される、第１の希釈剤
（ｃ）ステアリン酸マグネシウム
（ｄ）微結晶セルロース、デンプン、ポリエチレンオキシドおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）から選択される第２の希釈剤、ならびに
（ｅ）ポビドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）から選択される結合剤
を含む錠剤を構成する組成物。
５５．  第１の希釈剤が、ラクトース一水和物である、実施形態４８〜５４のいずれか１つの組成物。
５６．  ラクトース一水和物が、噴霧乾燥されているか、または結晶性である、実施形態５５の組成物。
５７．  第１の希釈剤が、マンニトールである、実施形態４８〜５４のいずれか１つの組成物。
５８．  マンニトールが、噴霧乾燥されているか、または結晶性である、実施形態５７の組成物。
５９．  第１の希釈剤が、第二リン酸カルシウムである、実施形態４８〜５４のいずれか１つの組成物。
６０．  第２の希釈剤が、微結晶セルロースである、実施形態４９〜５９のいずれか１つの組成物。
６１．  第２の希釈剤が、デンプン、ポリエチレンオキシドまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である、実施形態４９〜５９のいずれか１つの組成物。
６２．  結合剤がポビドン（ＰＶＰ）である、実施形態５１〜６１のいずれか１つの組成物。
６３．  結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）である、実施形態５１〜６１のいずれか１つの組成物。
６４．  結合剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である、実施形態５１〜６１のいずれか１つの組成物。
６５．  崩壊剤をさらに含む、実施形態１〜６４のいずれか１つの組成物。
６６．  崩壊剤が、クロスポビドンまたはクロスカルメロースである、実施形態６５の組成物。
６７．  クロスカルメロースが、クロスカルメロースナトリウムである、実施形態６６の組成物。
６８．  吸着剤または吸収剤として、大型メソポーラスシリカ賦形剤をさらに含む、実施形態１〜６７のいずれか１つの組成物。
６９．  大型メソポーラスシリカ賦形剤が水を吸収する、実施形態６８の組成物。
７０．  流動促進剤として、中間メソポーラスシリカ賦形剤をさらに含む、実施形態１〜６７のいずれか１つの組成物。
７１．  中間メソポーラスシリカが、ｓｙｌｏｉｄ  ＦＰ−２４４を含む、実施形態７０のいずれか１つの組成物。
７２．  二酸化ケイ素をさらに含む、実施形態１〜７１のいずれか１つの組成物。
７３．  二酸化ケイ素が、約０．１重量％〜約１０重量％の量で存在する、実施形態７２の組成物。
７４．  二酸化ケイ素が、約０．１重量％〜約５重量％の量で存在する、実施形態７２の組成物。
７５．  二酸化ケイ素が、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約１．５重量％、約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、約４．５重量％または約５重量％の量で存在する、実施形態７２の組成物。
７６．  粒内相をさらに含む、実施形態１〜７５のいずれか１つの組成物。
７７．  粒内相が二酸化ケイ素を含む、実施形態７６の組成物。
７８．  粒内相中の二酸化ケイ素が、約０．１重量％〜約１０重量％の量で存在する、実施形態７７の組成物。
７９．  粒内相中の二酸化ケイ素が、約０．１重量％〜約５重量％の量で存在する、実施形態７７の組成物。
８０．  粒内相中の二酸化ケイ素が、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約１．５重量％、約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、約４．５重量％または約５重量％の量で存在する、実施形態７７の組成物。
８１．  粒内相が、ステアリン酸マグネシウムを含まない、実施形態７６の組成物。
８２．  粒内相が、ニラパリブ、ラクトース一水和物、微結晶セルロース、クロスポビドンおよびポビドンを含む、実施形態８１の組成物。
８３．  粒内相が、ニラパリブ、ラクトース一水和物、微結晶セルロース、クロスカルメロースおよびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を含む、実施形態８１の組成物。
８４．  粒内相が、ニラパリブ、ラクトース一水和物、微結晶セルロース、クロスカルメロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＭＰＣ）を含む、実施形態８１の組成物。
８５．  粒内相が、ニラパリブ、ラクトース一水和物、微結晶セルロース、クロスポビドン、ポビドン、および吸着剤または吸収剤として、大型メソポーラスシリカ賦形剤、または流動促進剤として、中間メソポーラスシリカ賦形剤を含む、実施形態８１の組成物。
８６．  粒内相が、ニラパリブ、ラクトース一水和物、微結晶セルロース、クロスポビドン、ポビドン、および吸着剤または吸収剤として、大型メソポーラスシリカ賦形剤を含む、実施形態８１の組成物。
８７．  粒内相が、ニラパリブ、ラクトース一水和物、微結晶セルロース、クロスポビドン、ポビドン、および流動促進剤として中間メソポーラスシリカ賦形剤を含む、実施形態８１の組成物。
８８．  粒内相が、ステアリン酸マグネシウムを含む、実施形態７６の組成物。
８９．  粒内相が、ニラパリブ、微結晶セルロース、第二リン酸カルシウム、クロスポビドン、ポビドンおよびステアリン酸マグネシウムを含む、実施形態８８の組成物。
９０．  粒内相が、ニラパリブ、微結晶セルロース、マンニトール、クロスカルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）およびステアリン酸マグネシウムを含む、実施形態８８の組成物。
９１．  粒内相が、ニラパリブ、微結晶セルロース、マンニトール、クロスカルメロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）およびステアリン酸マグネシウムを含む、実施形態８８の組成物。
９２．  粒内相が、ニラパリブ、微結晶セルロース、マンニトール、クロスポビドン、ポビドンおよびステアリン酸マグネシウムを含む、実施形態８８の組成物。
９３．  粒外相をさらに含む、実施形態１〜９２のいずれか１つの組成物。
９４．  粒外相が、ステアリン酸マグネシウムを含む、実施形態９３の組成物。
９５．  粒外相が、クロスポビドンを含む、実施形態９３または９４の組成物。
９６．  粒外相が、クロスカルメロースを含む、実施形態９３または９４の組成物。
９７．  粒外相が、二酸化ケイ素を含む、実施形態９３〜９６のいずれか１つの組成物。
９８．  粒外相中の二酸化ケイ素が、約０．１重量％〜約１０重量％の量で存在する、実施形態９７の組成物。
９９．  粒外相中の二酸化ケイ素が、約０．１重量％〜約５重量％の量で存在する、実施形態９７の組成物。
１００．  粒外相中の二酸化ケイ素が、約０．１重量％〜約２．５重量％の量で存在する、実施形態９７の組成物。
１０１．  粒外相中の二酸化ケイ素が、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約１．５重量％、約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、約４．５重量％または約５重量％の量で存在する、実施形態９７の組成物。
１０２．  錠剤が、約３０秒〜約３００秒の崩壊時間を有する、実施形態１〜１０１のいずれか１つの組成物。
１０３．  錠剤が、約３０秒〜約２００秒の崩壊時間を有する、実施形態１〜１０１のいずれか１つの組成物。
１０４．  錠剤が、約３０秒〜約１５０秒の崩壊時間を有する、実施形態１〜１０１のいずれか１つの組成物。
１０５．  錠剤が、約３０秒、約４０秒、約５０秒、約６０秒、約７０秒、約８０秒、約９０秒、約１００秒、約１１０秒、約１２０秒、約１３０秒、約１４０秒、約１５０秒、約１６０秒、約１７０秒、約１８０秒、約１９０秒、約２００秒、約２１０秒、約２２０秒、約２３０秒、約２４０秒、約２５０秒、約２６０秒、約２７０秒、約２８０秒、約２９０秒または約３００秒の崩壊時間を有する、実施形態１〜１０１のいずれか１つの組成物。
１０６．  １０重量％未満の水を含む、実施形態１〜１０５のいずれか１つの組成物。
１０７．  ４０℃および７５％の相対湿度（ＲＨ）で１か月間、貯蔵した後に、１０重量％未満の水を含む、実施形態１〜１０６のいずれか１つの組成物。
１０８．  ４０℃および７５％の相対湿度（ＲＨ）で２か月間、貯蔵した後に、１０重量％未満の水を含む、実施形態１〜１０７のいずれか１つの組成物。
１０９．  湿式造粒から、ニラパリブを含む錠剤を構成する組成物を作製する方法であって、
（ａ）粒内相を形成するステップであって、
ｉ）ニラパリブ、ラクトース一水和物および微結晶セルロースを一緒にして、ニラパリブ、ラクトース一水和物および微結晶セルロースを含む組成物を形成すること、および
ｉｉ）ニラパリブ、ラクトース一水和物および微結晶セルロースを含む組成物を湿式造粒して、顆粒を形成すること
を含むステップ、
（ｂ）粒外相を形成するステップであって、
ｉｉｉ）顆粒を少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤と一緒にして、混合物を形成すること
を含むステップ、ならびに
（ｃ）ステップｉｉｉ）から得られた混合物を圧縮することにより錠剤を形成するステップ
を含む、方法。
１１０．  ステップｉｉ）の湿式造粒が、結合剤を添加することをさらに含む、実施形態１０９の方法。
１１１．  結合剤が液体結合剤である、実施形態１１０の方法。
１１２．  液体結合剤が、溶解ポビドンである、実施形態１１１の方法。
１１３．  液体結合剤が、溶解デンプン、溶解ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、溶解ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）または液状ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である、実施形態１１１の方法。
１１４．  液体結合剤が、溶融結合剤である、実施形態１１１の方法。
１１５．  溶融結合剤が、親水性ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポロキサマー、疎水性脂肪酸、脂肪アルコール、ワックス、水素化植物油またはグリセリドである、実施形態１１４の方法。
１１６．  結合剤が乾燥結合剤である、実施形態１１０の方法。
１１７．  乾燥結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）である、実施形態１１６の方法。
１１８．  乾燥結合剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である、実施形態１１６の方法。
１１９．  乾燥結合剤が、ポビドン（ＰＶＰ）またはデンプンである、実施形態１１６の方法。
１２０．  ステップｉｉ）の湿式造粒が、湿式ふるい分けをさらに含む、実施形態１０９〜１１９のいずれか１つの方法。
１２１．  ステップｉｉ）の湿式造粒が、乾燥および乾式ふるい分けをさらに含む、実施形態１０９〜１２０のいずれか１つの方法。
１２２．  水分活性化乾式造粒から、ニラパリブを含む錠剤を構成する組成物を作製する方法であって、
（ａ）粒内相を形成するステップであって、
ｉ）ニラパリブ、ラクトース一水和物および微結晶セルロースを一緒にして、ニラパリブ、ラクトース一水和物および微結晶セルロースを含む組成物を形成すること、および
ｉｉ）ニラパリブ、ラクトース一水和物および微結晶セルロースを含む組成物を造粒して、顆粒を形成すること
を含むステップ、
（ｂ）粒外相を形成するステップであって、
ｉｉｉ）顆粒を少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤と一緒にして、混合物を形成すること
を含むステップ、ならびに
（ｃ）ステップｉｉｉ）から得られた混合物を圧縮することにより錠剤を形成するステップ
を含む、方法。
１２３．  ステップｉｉ）の造粒が、結合剤を添加することをさらに含む、実施形態１２２の方法。
１２４．  結合剤が液体結合剤である、実施形態１２３の方法。
１２５．  液体結合剤が、溶解ポビドンである、実施形態１２４の方法。
１２６．  液体結合剤が、水、溶解デンプン、溶解ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、溶解ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）または液状ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である、実施形態１２４の方法。
１２７．  組成物が乾燥結合剤をさらに含む、実施形態１２２の方法。
１２８．  水が、乾燥結合剤を含む組成物に添加される、実施形態１２７の方法。
１２９．  ステップｉｉ）の造粒が、乾燥および乾式ふるい分けをさらに含む、実施形態１２２〜１２８のいずれか１つの方法。
１３０．  乾燥が、流動促進剤の添加を含む、実施形態１２９の方法。
１３１．  流動促進剤が二酸化ケイ素である、実施形態１３０の方法。
１３２．  流動促進剤が、二酸化ケイ素、第三リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、デンプン、タルクまたはそれらの混合物である、実施形態１３０の方法。
１３３．  乾式造粒から、ニラパリブを含む錠剤を構成する組成物を作製する方法であって、
（ａ）粒内相を形成するステップであって、
ｉ）ニラパリブ、マンニトールおよび第二リン酸カルシウムから選択される希釈剤、微結晶セルロース、ならびにステアリン酸マグネシウムを一緒にして、ニラパリブ、マンニトールおよび第二リン酸カルシウムから選択される希釈剤、微結晶セルロース、ならびにステアリン酸マグネシウムを含む組成物を形成すること、および
ｉｉ）ニラパリブ、マンニトールおよび第二リン酸カルシウムから選択される希釈剤、微結晶セルロース、ならびにステアリン酸マグネシウムを含む組成物を乾式造粒して、顆粒を形成すること
を含むステップ、
（ｂ）粒外相を形成するステップであって、
ｉｉｉ）顆粒を少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤と一緒にして、混合物を形成すること
を含むステップ、ならびに
（ｃ）ステップｉｉｉ）から得られた混合物を圧縮することにより錠剤を形成するステップ
を含む、方法。
１３４．  組成物が乾燥結合剤をさらに含む、実施形態１３３の方法。
１３５．  水が、乾燥結合剤を含む組成物に添加される、実施形態１３４の方法。
１３６．  ステップｉ）の、ニラパリブ、マンニトールおよび第二リン酸カルシウムから選択される希釈剤、微結晶セルロース、ならびにステアリン酸マグネシウムを一緒にして、ニラパリブ、マンニトールおよび第二リン酸カルシウムから選択される希釈剤、微結晶セルロース、ならびにステアリン酸マグネシウムを含む組成物を形成するステップが、ニラパリブ、マンニトールおよび第二リン酸カルシウムから選択される希釈剤、微結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウムをブレンドすることをさらに含む、実施形態１３３〜１３５のいずれか１つの方法。
１３７．  ステップｉｉ）の乾式造粒が、スラギングおよびミリングを含む、実施形態１３３〜１３６のいずれか１つの方法。
１３８．  リボン厚さが約０．１ｍｍ〜約２ｍｍである、実施形態１３３〜１３６のいずれか１つの方法。
１３９．  ステップｉ）からの組成物が、二酸化ケイ素をさらに含む、実施形態１０９〜１３８のいずれか１つの方法。
１４０．  ステップｉｉｉ）の、顆粒を少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤と一緒にして、混合物を形成するための少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤が、二酸化ケイ素である、実施形態１０９〜１３９のいずれか１つの方法。
１４１．  ステップｉｉｉ）の、顆粒を少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤と一緒にして、混合物を形成するための少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤が、ステアリン酸マグネシウムである、実施形態１０９〜１４０のいずれか１つの方法。
１４２．  ステップｉｉｉ）の、顆粒を少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤と一緒にして混合物を形成するステップが、顆粒を少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とブレンドすることを含む、実施形態１０９〜１４１のいずれか１つの方法。
１４３．  ステップｉ）からの組成物が、ブレンド組成物である、実施形態１０９〜１４２のいずれか１つの方法。
１４４．  粒内相を形成するために使用される構成成分の量が、錠剤組成物の約５０重量％〜約９８重量％である、実施形態１０９〜１４３のいずれか１つの方法。
１４５．  粒内相を形成するために使用される構成成分の量が、錠剤組成物の約８５重量％〜約９８重量％である、実施形態１０９〜１４３のいずれか１つの方法。
１４６．  粒内相を形成するために使用される構成成分の量が、錠剤組成物の約９０重量％〜約９８重量％である、実施形態１０９〜１４３のいずれか１つの方法。
１４７．  粒内相を形成するために使用される構成成分の量が、錠剤組成物の約９２．５重量％〜約９７．５重量％である、実施形態１０９〜１４３のいずれか１つの方法。
１４８．  粒内相を形成するために使用される構成成分の量が、錠剤組成物の約９５重量％である、実施形態１０９〜１４３のいずれか１つの方法。
１４９．  粒外相を形成するために使用される構成成分の量が、錠剤組成物の約２重量％〜約５０重量％である、実施形態１０９〜１４８のいずれか１つの方法。
１５０．  粒外相を形成するために使用される構成成分の量が、錠剤組成物の約２重量％〜約１５重量％である、実施形態１０９〜１４８のいずれか１つの方法。
１５１．  粒外相を形成するために使用される構成成分の量が、錠剤組成物の約２重量％〜約１０重量％である、実施形態１０９〜１４８のいずれか１つの方法。
１５２．  粒外相を形成するために使用される構成成分の量が、錠剤組成物の約２．５重量％〜約７．５重量％である、実施形態１０９〜１４８のいずれか１つの方法。
１５３．  粒外相を形成するために使用される構成成分の量が、錠剤組成物の約５重量％である、実施形態１０９〜１４８のいずれか１つの方法。
１５４．  顆粒が、約０．２〜約０．７ｇ／ｃｍ３のかさ密度を有する、実施形態１０９〜１５３のいずれか１つの方法。
１５５．  顆粒が、約０．３〜約０．９ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する、実施形態１０９〜１５４のいずれか１つの方法。
１５６．  ニラパリブを含む錠剤を構成する組成物を作製する方法であって、
（ａ）粒内相を形成するステップであって、
ｉ）ニラパリブおよび少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を一緒にして、ニラパリブおよび少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を形成すること、および
ｉｉ）ニラパリブおよび少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を造粒して、顆粒を形成すること
を含むステップ、
（ｂ）粒外相を形成するステップであって、
ｉｉｉ）顆粒と少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とを一緒にして、混合物を形成すること
を含むステップ、ならびに
（ｃ）ステップｉｉｉ）から得られた混合物を圧縮することにより錠剤を形成するステップ
を含み、
錠剤が、以下：
（１）粒内相を形成するために使用される構成成分の量が、錠剤組成物の約５０重量％〜約９８重量％であること、および
（２）粒外相を形成するために使用される構成成分の量が、錠剤組成物の約２重量％〜約５０重量％であること
のうちの少なくとも１つを有する、方法。
１５７．  粒内相を形成するために使用される構成成分の量が、錠剤組成物の約５０重量％〜約９８重量％である、実施形態１５６の方法。
１５８．  粒内相を形成するために使用される構成成分の量が、錠剤組成物の約８５重量％〜約９８重量％である、実施形態１５６の方法。
１５９．  粒内相を形成するために使用される構成成分の量が、錠剤組成物の約９０重量％〜約９８重量％である、実施形態１５６の方法。
１６０．  粒内相を形成するために使用される構成成分の量が、錠剤組成物の約９２．５重量％〜約９７．５重量％である、実施形態１５６の方法。
１６１．  粒内相を形成するために使用される構成成分の量が、錠剤組成物の約９５重量％である、実施形態１５６の方法。
１６２．  粒外相を形成するために使用される構成成分の量が、錠剤組成物の約２重量％〜約５０重量％である、実施形態１５６〜１６１のいずれか１つの方法。
１６３．  粒外相を形成するために使用される構成成分の量が、錠剤組成物の約２重量％〜約１５重量％である、実施形態１５６〜１６１のいずれか１つの方法。
１６４．  粒外相を形成するために使用される構成成分の量が、錠剤組成物の約２重量％〜約１０重量％である、実施形態１５６〜１６１のいずれか１つの方法。
１６５．  粒外相を形成するために使用される構成成分の量が、錠剤組成物の約２．５重量％〜約７．５重量％である、実施形態１５６〜１６１のいずれか１つの方法。
１６６．  粒外相を形成するために使用される構成成分の量が、錠剤組成物の約５重量％である、実施形態１５６〜１６１のいずれか１つの方法。
１６７．  ステップｉ）の少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤が、微結晶セルロースである、実施形態１５６〜１６６のいずれか１つの方法。
１６８．  ステップｉ）の少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤が、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、マンニトールまたは第二リン酸カルシウムである、実施形態１５６〜１６７のいずれか１つの方法。
１６９．  ステップｉ）の少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤が、ステアリン酸マグネシウムである、実施形態１５６〜１６８のいずれか１つの方法。
１７０．  ステップｉ）の少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤が、二酸化ケイ素である、実施形態１５６〜１６９のいずれか１つの方法。
１７１．  ステップｉｉ）の造粒が、湿式造粒である、実施形態１５６〜１７０のいずれか１つの方法。
１７２．  湿式造粒が、結合剤を添加することをさらに含む、実施形態１７１の方法。
１７３．  結合剤が液体結合剤である、実施形態１７２の方法。
１７４．  液体結合剤が、溶解ポビドンである、実施形態１７３の方法。
１７５．  液体結合剤が、溶解デンプン、溶解ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、溶解ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）または液状ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である、実施形態１７３の方法。
１７６．  液体結合剤が、溶融結合剤である、実施形態１７３の方法。
１７７．  溶融結合剤が、親水性ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポロキサマー、疎水性脂肪酸、脂肪アルコール、ワックス、水素化植物油またはグリセリドである、実施形態１７６の方法。
１７８．  結合剤が乾燥結合剤である、実施形態１７２の方法。
１７９．  乾燥結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）である、実施形態１７８の方法。
１８０．  乾燥結合剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である、実施形態１７８の方法。
１８１．  乾燥結合剤が、ポビドン（ＰＶＰ）またはデンプンである、実施形態１７８の方法。
１８２．  ステップｉｉ）の湿式造粒が、湿式ふるい分けをさらに含む、実施形態１７１〜１８１のいずれか１つの方法。
１８３．  ステップｉｉ）の湿式造粒が、乾燥および乾式ふるい分けをさらに含む、実施形態１７１〜１８２のいずれか１つの方法。
１８４．  乾燥が、流動促進剤の添加を含む、実施形態１８３の方法。
１８５．  ステップｉｉ）の造粒が、乾式造粒である、実施形態１５６〜１７０のいずれか１つの方法。
１８６．  乾式造粒が、スラギングおよびミリングを含む、実施形態１８５の方法。
１８７．  ステップｉｉｉ）の、顆粒を少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤と一緒にして、混合物を形成するための少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤が、二酸化ケイ素である、実施形態１５６〜１８６のいずれか１つの方法。
１８８．  ステップｉｉｉ）の、顆粒を少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤と一緒にして、混合物を形成するための少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤が、ステアリン酸マグネシウムである、実施形態１５６〜１８７のいずれか１つの方法。
１８９．  それを必要とする対象に、有効量の実施形態１〜１０８のいずれか１つによる組成物を投与するステップを含む、がんを処置する方法。
１９０．  がんが、卵巣がん、乳がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、前立腺がん、精巣がん、膵臓がん、食道がん、頭頸部がん、胃がん、膀胱がん、肺がん、骨がん、結腸がん、直腸がん、甲状腺がん、脳および中枢神経系のがん、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、神経内分泌がん、ラブドイドがん、角化棘細胞腫、類表皮癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱がん、肝臓がん、腎臓がん、骨髄腫、リンパ腫およびそれらの組合せからなる群から選択される、実施形態１８９の方法。
１９１．  がんが、卵巣がん、卵管がん、原発性腹膜がんおよびそれらの組合せからなる群から選択される、実施形態１８９または１９０の方法。
１９２．  前記対象が小児対象である、実施形態１８９の方法。
１９３．  それを必要とする小児対象に、有効量のニラパリブを投与するステップを含む、がんを処置する方法。
１９４．  前記がんが、相同組換え修復（ＨＲＲ）遺伝子欠失を特徴とする、実施形態１９２または１９３の方法。
１９５．  前記がんが、ＤＮＡ損傷修復（ＤＤＲ）経路における変異を特徴とする、実施形態１９２〜１９４のいずれか１つの方法。
１９６．  前記がんが、相同組換え欠損（ＨＲＤ）を特徴とする、実施形態１９２〜１９５のいずれか１つの方法。
１９７．  前記がんが、ＢＲＣＡ欠損を特徴とする、実施形態１９２〜１９６のいずれか１つの方法。
１９８．  前記がんが、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）変異を特徴とする、実施形態１９２〜１９７のいずれか１つの方法。
１９９．  前記がんが、染色体転座を特徴とする、実施形態１９２〜１９８のいずれか１つの方法。
２００．  前記がんが、超変異体がんである、実施形態１９２〜１９９のいずれか１つの方法。
２０１．  前記がんが、ＭＳＩ−ＨがんまたはＭＳＩ−Ｌがんである、実施形態１９２〜２００のいずれか１つの方法。
２０２．  前記がんが、ＭＳＳがんである、実施形態１９２〜２００のいずれか１つの方法。
２０３．  前記がんが、非ＣＮＳがんである、実施形態１９２〜２０２のいずれか１つの方法。
２０４．  前記がんが、固形腫瘍である、実施形態２０３の方法。
２０５．  前記がんが、神経芽細胞腫、肝芽腫、肝細胞癌、ウィルムス腫瘍、腎細胞癌、黒色腫、副腎皮質癌、結腸の腺癌、筋上皮癌、胸腺細胞癌、鼻咽頭癌、扁平上皮癌、中皮腫、斜台部脊索腫である、実施形態２０３または２０４の方法。
２０６．  前記がんが、頭蓋外胎児性神経芽細胞腫である、実施形態２０５の方法。
２０７．  前記がんが、ＣＮＳがんである、実施形態１９２〜２０２のいずれか１つの方法。
２０８．  前記がんが、原発性ＣＮＳ悪性腫瘍である、実施形態２０７の方法。
２０９．  前記がんが、上衣腫である、実施形態２０７の方法。
２１０．  前記がんが、脳がんである、実施形態２０７の方法。
２１１．  前記がんが、多形神経膠芽腫、膠肉腫、星状細胞腫、神経膠芽腫、髄芽腫、神経膠腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、脈絡叢癌、悪性神経節腫、大脳膠腫症、髄膜腫または傍神経節腫である、実施形態２１０の方法。
２１２．  前記がんが、高悪性度星状細胞腫、低悪性度星状細胞腫、退形成性星状細胞腫、線維性星状細胞腫または毛様細胞性星状細胞腫である、実施形態２１１の方法。
２１３．  前記がんが、高悪性度神経膠腫、低悪性度神経膠腫、びまん性内在性橋神経膠腫（ＤＩＰＧ）、または退形成性混合型神経膠腫である、実施形態２１１の方法。
２１４．  前記がんが、癌である、実施形態１９２〜２０２のいずれか１つの方法。
２１５．  前記がんが、性腺腫瘍である、実施形態１９２〜２０２のいずれか１つの方法。
２１６．  前記がんが、血液がんである、実施形態１９２〜２０２のいずれか１つの方法。
２１７．  前記がんが、リンパ腫である、実施形態２１６の方法。
２１８．  前記がんが、ホジキンリンパ腫（例えば、再発性または不応性の古典的なホジキンリンパ腫（ｃＨＬ））、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫、リンパ上皮癌または悪性組織球症である、実施形態２１７の方法。
２１９．  前記がんが肉腫である、実施形態１９２〜２０２のいずれか１つの方法。
２２０．  前記がんが、ユーイング肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、胎児性横紋筋肉腫、滑膜肉腫、胞巣型横紋筋肉腫、胞巣状軟部肉腫、紡錘細胞肉腫、血管肉腫、類上皮肉腫（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｏｉｄ  ｓａｒｃｏｍａ）、炎症性筋線維芽細胞腫、悪性ラブドイド腫瘍である、実施形態２１９の方法。
２２１．  前記がんが、ユーイング肉腫、骨肉腫、ＥＲＳ、ＣＮＳ腫瘍または神経芽細胞腫である、実施形態１９２〜２０２のいずれか１つの方法。
２２２．  前記がんが、再発性である、実施形態１９２〜２２１のいずれか１つの方法。
２２３．  前記対象が、少なくとも１つの他の処置方針（ＬＯＴ）を受けていない、実施形態１９２〜２２２のいずれか１つの方法。
２２４．  前記対象が、少なくとも１つの処置方針（ＬＯＴ）を以前に受けている、実施形態１９２〜２２２のいずれか１つの方法。
２２５．  前記少なくとも１つの処置方針が、免疫療法処置ではない、請求項２２４の方法。
２２６．  前記がんが、以前の処置方針（ＬＯＴ）に不応性である、実施形態２２４または２２５の方法。
２２７．  小児患者が、約６か月齢〜約１８歳、約１歳〜約６歳、または約６歳〜約１８歳である、実施形態１９２〜２２６のいずれか１つの方法。
２２８．  ニラパリブの投与量が、前記対象の体重によって決定される、実施形態１９２〜２２７のいずれか１つの方法。
２２９．  ニラパリブの投与量が、前記対象の体表面積（ＢＳＡ）によって決定される、実施形態１９２〜２２７のいずれか１つの方法。
２３０．  ニラパリブの投与量が、約２５ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２、約２５ｍｇ／ｍ２〜約２７５ｍｇ／ｍ２、約２５ｍｇ／ｍ２〜約２５０ｍｇ／ｍ２、約２５ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２〜約２７５ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２〜約２５０ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２〜約２７５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２〜約２５０ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２〜約２７５ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２〜約２５０ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２、約５５ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ／ｍ２、約６５ｍｇ／ｍ２、約７０ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２、約８５ｍｇ／ｍ２、約９０ｍｇ／ｍ２、約９５ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２、約１０５ｍｇ／ｍ２、約１１０ｍｇ／ｍ２、約１１５ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２、約１２５ｍｇ／ｍ２、約１３０ｍｇ／ｍ２、約１３５ｍｇ／ｍ２、約１４０ｍｇ／ｍ２、約１４５ｍｇ／ｍ２、約１５０ｍｇ／ｍ２、約１５５ｍｇ／ｍ２、約１６０ｍｇ／ｍ２、約１６５ｍｇ／ｍ２、約１７０ｍｇ／ｍ２、約１７５ｍｇ／ｍ２、約１８０ｍｇ／ｍ２、約１８５ｍｇ／ｍ２、約１９０ｍｇ／ｍ２、約１９５ｍｇ／ｍ２、または約２００ｍｇ／ｍ２である、実施形態２２９の方法。
２３１．  ニラパリブの投与量が、固定用量である、実施形態１９２〜２２７のいずれか１つの方法。
２３２．  ニラパリブが、毎日１回、経口投与される、実施形態１９２〜２３１のいずれか１つの方法。
２３３．  ニラパリブが、２日毎に１回、３日毎に１回、４日毎に１回、５日毎に１回、６日毎に１回または７日毎に１回、経口投与される、実施形態１９２〜２３１のいずれか１つの方法。
２３４．  ニラパリブが、約２５ｍｇ〜約３００ｍｇまたは約２５ｍｇ〜約５００ｍｇである量で経口投与される、実施形態１９２〜２３３のいずれか１つの方法。
２３５．  前記ニラパリブが、
約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇもしくは約２００ｍｇ
約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１３０ｍｇもしくは約１６０ｍｇ
約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２６０ｍｇもしくは約３２０ｍｇ、または
約２２５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３９０ｍｇもしくは約４８０ｍｇ
である量で経口投与される、実施形態２３４の方法。
２３６．  投与量が対象に投与される隔日に、ニラパリブの異なる２種の量が前記対象に投与される、実施形態１９２〜２３５のいずれか１つの方法。
２３７．  前記ニラパリブが、約５０ｍｇのニラパリブを含む錠剤である単位用量形態として投与される、実施形態１９２〜２３６のいずれか１つの方法。
２３８．  別の治療剤または処置を施すステップをさらに含む、実施形態１９２〜２３７のいずれか１つの方法。
２３９．  手術、放射線療法、化学療法、免疫療法、抗血管新生剤または抗炎症剤のうちの１つまたは複数を施すステップをさらに含む、実施形態２３８の方法。
２４０．  対象に免疫チェックポイント阻害剤がさらに投与されているか、または投与される、実施形態２３８または２３９の方法。
２４１．  免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ−１、ＬＡＧ−３、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＴＩＧＩＴ、ＣＥＡＣＡＭ、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、Ｂ７−Ｈ３（ＣＤ２７６）、Ｂ７−Ｈ４（ＶＴＣＮ１）、ＨＶＥＭ、ＫＩＲ、Ａ２ａＲ、ＭＨＣクラスＩ、ＭＨＣクラスＩＩ、ＧＡＬＳ、アデノシン、ＴＧＦＲ、Ｂ７−Ｈ１、Ｂ７−Ｈ４（ＶＴＣＮ１）、ＯＸ−４０、ＣＤ１３７、ＣＤ４０、ＩＤＯまたはＣＳＦ１Ｒの阻害剤から選択される、実施形態２４０の方法。
２４２．  免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ−１、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＧＩＴ、ＩＤＯまたはＣＳＦ１Ｒを阻害する薬剤である、実施形態２４１の方法。
２４３．  免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ−１を阻害する薬剤である、実施形態２４２の方法。
２４４．  ＰＤ−１阻害剤が、低分子、核酸、ポリペプチド、炭水化物、脂質、金属、毒素またはＰＤ−１結合剤である、実施形態２４３の方法。
２４５．  ＰＤ−１阻害剤が、ＰＤ−Ｌ１／Ｌ２結合剤である、実施形態２４３の方法。
２４６．  ＰＤ−Ｌ１／Ｌ２結合剤が、抗体、その抗体コンジュゲートまたは抗原結合性断片である、実施形態２４５の方法。
２４７．  ＰＤ−Ｌ１／Ｌ２結合剤が、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＢＧＢ−Ａ３３３、ＳＨＲ−１３１６、ＦＡＺ−０５３、ＣＫ−３０１もしくはＰＤ−Ｌ１ミラモレキュール、またはそれらの誘導体である、実施形態２４６の方法。
２４８．  ＰＤ−１阻害剤が、ＰＤ−１結合剤である、実施形態２４３または２４４の方法。
２４９．  ＰＤ−１結合剤が、抗体、その抗体コンジュゲートまたは抗原結合性断片である、実施形態２４８の方法。
２５０．  ＰＤ−１阻害剤が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ＰＤＲ−００１、チスレリズマブ（ＢＧＢ−Ａ３１７）、セミプリマブ（ＲＥＧＮ２８１０）、ＬＹ−３３０００５４、ＪＮＪ−６３７２３２８３、ＭＧＡ０１２、ＢＩ−７５４０９１、ＩＢＩ−３０８、カムレリズマブ（ＨＲ−３０１２１０）、ＢＣＤ−１００、ＪＳ−００１、ＣＸ−０７２、ＡＭＰ−５１４／ＭＥＤＩ−０６８０、ＡＧＥＮ−２０３４、ＣＳ１００１、ＴＳＲ−０４２、Ｓｙｍ−０２１、ＰＦ−０６８０１５９１、ＬＺＭ００９、ＫＮ−０３５、ＡＢ１２２、ゲノリムズマブ（ＣＢＴ−５０１）、ＡＫ１０４もしくはＧＬＳ−０１０、またはそれらの誘導体である、実施形態２４９の方法。
２５１．  ＰＤ−１阻害剤がＴＳＲ−０４２である、実施形態２５０の方法。
２５２．  ＰＤ−１阻害剤が、約５０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇまたは約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの用量で、前記対象に定期的に投与される、実施形態２４３〜２５１のいずれか１つの方法。
２５３．  ＰＤ−１阻害剤が、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６５０ｍｇ、または約１７００ｍｇの用量で前記対象に定期的に投与される、実施形態２５２の方法。
２５４．  ＰＤ−１阻害剤が、毎週１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、４週間毎に１回、５週間毎に１回、６週間毎に１回、７週間毎に１回、８週間毎に１回、９週間毎に１回または１０週間毎に１回である投与間隔で、前記対象に定期的に投与される、実施形態２５２または２５３のいずれか１つの方法。
２５５．  ＰＤ−１阻害剤が、３、４または５サイクルの間、３週間毎に１回、第１の用量として投与され、その後に、６週間毎に１回、第２の用量が投与される、実施形態２５２または２５３の方法。
２５６．  第１の用量が、約５００ｍｇの前記ＰＤ−１阻害剤である、実施形態２５５の方法。
２５７．  第２の用量が、約１０００ｍｇの前記ＰＤ−１阻害剤である、実施形態２５５または２５６の方法。
２５８．  ニラパリブが、食物と一緒に投与される、実施形態１９２〜２５７のいずれか１つの方法。
第２の組の実施形態
１．  ニラパリブを含む製剤を作製する方法であって、
（ａ）ニラパリブを得るステップ、
（ｂ）ふるいによりふるい分けされたラクトース一水和物を得るステップ、
（ｃ）ニラパリブをふるい分けされたラクトース一水和物と一緒にして、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含む組成物を形成するステップ、
（ｄ）ニラパリブおよびラクトース一水和物を含む組成物をブレンドするステップ、
（ｅ）ニラパリブおよびラクトース一水和物を含むブレンド組成物をステアリン酸マグネシウムと一緒にして、ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含む組成物を形成するステップ、ならびに
（ｆ）ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含む組成物をブレンドするステップ
を含む方法。
２．  ニラパリブを得るステップが、ふるい分けされたニラパリブを得ることを含む、実施形態１の方法。
３．  ニラパリブをふるい分けされたラクトース一水和物と一緒にするステップが、ふるい分けされていないニラパリブをふるい分けされたラクトース一水和物と一緒にすることを含む、実施形態１の方法。
４．  ニラパリブを含む製剤を作製する方法であって、
（ａ）ニラパリブを得るステップであって、ニラパリブが、必要に応じて、ふるい分けされたニラパリブである、ステップ、
（ｂ）ふるいによりふるい分けされたラクトース一水和物を得るステップ、
（ｃ）ふるい分けされたニラパリブをふるい分けされたラクトース一水和物と一緒にして、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含む組成物を形成するステップ、
（ｄ）ニラパリブおよびラクトース一水和物を含む組成物をブレンドするステップ、
（ｅ）ニラパリブおよびラクトース一水和物を含むブレンド組成物をステアリン酸マグネシウムと一緒にして、ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含む組成物を形成するステップ、ならびに
（ｆ）ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含む組成物をブレンドするステップ
を含む方法。
５．  ニラパリブを得るステップが、ふるい分けされたニラパリブを得ることを含む、実施形態４の方法。
６．  ふるい分けされたニラパリブを得るステップが、４２５ミクロンより大きなメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたニラパリブを得ることを含む、実施形態５の方法。
７．  ４２５ミクロンより大きなメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたニラパリブを得るステップが、約８５０ミクロンまたは約１１８０ミクロンのメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたニラパリブを得ることを含む、実施形態６の方法。
８．  ふるいによりふるい分けされたラクトース一水和物を得るステップが、最大でも約６００ミクロンのメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされた、ふるい分け済みラクトース一水和物を得ることを含む、実施形態１〜７のいずれか１つの方法。
９．  ふるい分けされたラクトース一水和物の５０％を超えるものが、５３ミクロン〜５００ミクロンの間の直径を有する粒子として存在する、実施形態８の方法。
１０．  ステアリン酸マグネシウムが、２５０ミクロンより大きなメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたステアリン酸マグネシウムである、実施形態１〜９のいずれか１つの方法。
１１．  ステアリン酸マグネシウムが、約６００ミクロンのメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたステアリン酸マグネシウムである、実施形態１０の方法。
１２．  ニラパリブおよびラクトース一水和物を含むブレンド組成物をふるい分けした後、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含むブレンド組成物をステアリン酸マグネシウムと一緒にするステップをさらに含む、実施形態１〜１１のいずれか１つの方法。
１３．  ニラパリブおよびラクトース一水和物を含むブレンド組成物が、約６００ミクロンのメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされる、実施形態１２の方法。
１４．  ニラパリブを含む製剤を作製する方法であって、
（ａ）ニラパリブを得るステップであって、ニラパリブが、必要に応じて、４２５ミクロンより大きなメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたニラパリブである、ステップ、
（ｂ）ニラパリブをラクトース一水和物と一緒にして、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含む組成物を形成するステップ、
（ｃ）ニラパリブおよびラクトース一水和物を含む組成物をブレンドするステップ、
（ｄ）ニラパリブおよびラクトース一水和物を含むブレンド組成物をステアリン酸マグネシウムと一緒にして、ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含む組成物を形成するステップ、ならびに
（ｅ）ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含む組成物をブレンドするステップ
を含む方法。
１５．  ラクトース一水和物をふるい分けした後に、ふるい分けされたニラパリブをラクトース一水和物と一緒にして、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含む組成物を形成する、実施形態１４の方法。
１６．  ふるい分けされたラクトース一水和物が、最大でも約６００ミクロンのメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされている、実施形態１５の方法。
１７．  ふるい分けされたラクトース一水和物の５０％を超えるものが、５３ミクロン〜５００ミクロンの間の直径を有する粒子として存在する、実施形態１５または１６の方法。
１８．  ４２５ミクロンより大きなメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたニラパリブを得るステップが、約８５０ミクロンまたは約１１８０ミクロンのメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたニラパリブを得ることを含む、実施形態１４〜１７のいずれか１つの方法。
１９．  ステアリン酸マグネシウムが、２５０ミクロンより大きなメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたステアリン酸マグネシウムである、実施形態１４〜１８のいずれか１つの方法。
２０．  ステアリン酸マグネシウムが、約６００ミクロンのメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたステアリン酸マグネシウムである、実施形態１９の方法。
２１．  ニラパリブおよびラクトース一水和物を含むブレンド組成物をふるい分けした後、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含むブレンド組成物をステアリン酸マグネシウムと一緒にするステップをさらに含む、実施形態１４〜２０のいずれか１つの方法。
２２．  ニラパリブおよびラクトース一水和物を含むブレンド組成物が、約６００ミクロンのメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされる、実施形態２１の方法。
２３．  ニラパリブを含む製剤を作製する方法であって、
（ａ）必要に応じてふるい分けされた、ニラパリブを得るステップ、
（ｂ）ニラパリブをラクトース一水和物と一緒にして、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含む組成物を形成するステップ、
（ｃ）ニラパリブおよびラクトース一水和物を含む組成物をブレンドするステップ、
（ｄ）ニラパリブおよびラクトース一水和物を含むブレンドされた組成物をステアリン酸マグネシウムと一緒にして、ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含む組成物を形成するステップであって、ステアリン酸マグネシウムが、２５０ミクロンより大きなメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたステアリン酸マグネシウムである、ステップ、ならびに
（ｅ）ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含む組成物をブレンドするステップ
を含む方法。
２４．  ステアリン酸マグネシウムが、約６００ミクロンのメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたステアリン酸マグネシウムである、実施形態２３の方法。
２５．  ラクトース一水和物をふるい分けした後に、ふるい分けされたニラパリブをラクトース一水和物と一緒にして、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含む組成物を形成する、実施形態２３または２４の方法。
２６．  ラクトース一水和物が、最大でも約６００ミクロンのメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされている、実施形態２５の方法。
２７．  ふるい分けされたラクトース一水和物の５０％を超えるものが、５３ミクロン〜５００ミクロンの間の直径を有する粒子として存在する、実施形態２５または２６の方法。
２８．  ふるい分けされたニラパリブを得るステップが、４２５ミクロンより大きなメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたニラパリブを得ることを含む、実施形態２３〜２７のいずれか１つの方法。
２９．  ４２５ミクロンより大きなメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたニラパリブを得るステップが、約８５０ミクロンまたは約１１８０ミクロンのメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたニラパリブを得ることを含む、実施形態２８の方法。
３０．  ニラパリブおよびラクトース一水和物を含むブレンド組成物をふるい分けした後、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含むブレンド組成物をステアリン酸マグネシウムと一緒にするステップをさらに含む、実施形態２３〜２９のいずれか１つの方法。
３１．  ニラパリブおよびラクトース一水和物を含むブレンド組成物が、約６００ミクロンのメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされる、実施形態３０の方法。
３２．  ニラパリブを含む製剤を作製する方法であって、
（ａ）必要に応じてふるい分けされた、ニラパリブを得るステップ、
（ｂ）ニラパリブをラクトース一水和物と一緒にして、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含む組成物を形成するステップ、
（ｃ）ニラパリブおよびラクトース一水和物を含む組成物をブレンドするステップ、
（ｄ）ニラパリブおよびラクトース一水和物を含むブレンド組成物をふるい分けするステップ、
（ｅ）ニラパリブおよびラクトース一水和物を含むふるい分けされた組成物をステアリン酸マグネシウムと一緒にして、ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含む組成物を形成するステップ、ならびに
（ｆ）ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含む組成物をブレンドするステップ
を含む方法。
３３．  ニラパリブおよびラクトース一水和物を含むブレンド組成物が、約６００ミクロンのメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされる、実施形態３２の方法。
３４．  ラクトース一水和物をふるい分けした後に、ふるい分けされたニラパリブをラクトース一水和物と一緒にして、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含む組成物を形成する、実施形態３２または３３の方法。
３５．  ラクトース一水和物が、最大でも約６００ミクロンのメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされている、実施形態３４の方法。
３６．  ふるい分けされたラクトース一水和物の５０％を超えるものが、５３ミクロン〜５００ミクロンの間の直径を有する粒子として存在する、実施形態３４または３５の方法。
３７．  ふるい分けされたニラパリブを得るステップが、４２５ミクロンより大きなメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたニラパリブを得ることを含む、実施形態３２〜３６のいずれか１つの方法。
３８．  ４２５ミクロンより大きなメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたニラパリブを得るステップが、８５０ミクロンまたは約１１８０ミクロンのメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたニラパリブを得ることを含む、実施形態３７の方法。
３９．  ステアリン酸マグネシウムが、２５０ミクロンより大きなメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたステアリン酸マグネシウムである、実施形態３２〜３８のいずれか１つの方法。
４０．  ステアリン酸マグネシウムが、約６００ミクロンのメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたステアリン酸マグネシウムである、実施形態３９の方法。
４１．  ふるい分けされたニラパリブが、１回または複数回、アニーリングされている、実施形態１〜４０のいずれか１つの方法。
４２．  ニラパリブを含む製剤を作製する方法であって、
（ａ）必要に応じてふるい分けされた、ニラパリブを得るステップであって、ニラパリブが２回またはそれより多く焼還されている、ステップ、
（ｂ）ニラパリブをラクトース一水和物と一緒にして、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含む組成物を形成するステップ、
（ｃ）ニラパリブおよびラクトース一水和物を含む組成物をブレンドするステップ、
（ｄ）ニラパリブおよびラクトース一水和物を含むブレンドされた組成物をステアリン酸マグネシウムと一緒にして、ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含む組成物を形成するステップ、ならびに
（ｅ）ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含む組成物をブレンドするステップ
を含む方法。
４３．  ニラパリブおよびラクトース一水和物を含むブレンド組成物が、約６００ミクロンのメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされる、実施形態４２の方法。
４４．  ラクトース一水和物をふるい分けした後に、ふるい分けされたニラパリブをラクトース一水和物と一緒にして、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含む組成物を形成する、実施形態４２または４３の方法。
４５．  ラクトース一水和物が、最大でも約６００ミクロンのメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされている、実施形態４４の方法。
４６．  ふるい分けされたラクトース一水和物の５０％を超えるものが、５３ミクロン〜５００ミクロンの間の直径を有する粒子として存在する、実施形態４４または４５の方法。
４７．  ふるい分けされたニラパリブを得るステップが、４２５ミクロンより大きなメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたニラパリブを得ることを含む、実施形態４２〜４６のいずれか１つの方法。
４８．  ４２５ミクロンより大きなメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたニラパリブを得るステップが、８５０ミクロンまたは約１１８０ミクロンのメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたニラパリブを得ることを含む、実施形態４７の方法。
４９．  ステアリン酸マグネシウムが、２５０ミクロンより大きなメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたステアリン酸マグネシウムである、実施形態４２〜４８のいずれか１つの方法。
５０．  ステアリン酸マグネシウムが、約６００ミクロンのメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたステアリン酸マグネシウムである、実施形態４９の方法。
５１．  ニラパリブおよびラクトース一水和物を含むブレンド組成物をふるい分けした後、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含むブレンド組成物をステアリン酸マグネシウムと一緒にするステップをさらに含む、実施形態４２〜５０のいずれか１つの方法。
５２．  ニラパリブおよびラクトース一水和物を含むブレンド組成物が、約６００ミクロンのメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされる、実施形態５１の方法。
５３．  ニラパリブを含む製剤を作製する方法であって、
（ａ）４２５ミクロンより大きなメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたニラパリブを得るステップ、
（ｂ）ふるいによりふるい分けされたラクトース一水和物を得るステップ、
（ｃ）ふるい分けされたニラパリブをラクトース一水和物と一緒にして、ニラパリブおよびラクトース一水和物を含む組成物を形成するステップ、
（ｄ）ニラパリブおよびラクトース一水和物を含む組成物をブレンドするステップ、
（ｅ）ニラパリブおよびラクトース一水和物を含むブレンド組成物をふるい分けするステップ、
（ｆ）ニラパリブおよびラクトース一水和物を含むふるい分けされた組成物をステアリン酸マグネシウムと一緒にして、ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含む組成物を形成するステップであって、ステアリン酸マグネシウムが、２５０ミクロンより大きなメッシュサイズを有するふるいによりふるい分けされたステアリン酸マグネシウムである、ステップ、ならびに
（ｇ）ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含む組成物をブレンドするステップ
を含む方法。
５４．  ニラパリブが、１回または複数回、アニーリングされている、実施形態５３の方法。
５５．  ニラパリブが粉砕されている、実施形態１〜５４のいずれか１つの方法。
５６．  ニラパリブが湿式粉砕されている、実施形態５５の方法。
５７．  ニラパリブがふるい分けされ、ふるい分けが、塊を壊してもよいか、または手作業によりもしくは機械的に、他のこのような粉末の取り扱いがされてもよい、実施形態１〜５６のいずれか１つの方法。
５８．  ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含むブレンド組成物を１個または複数のカプセルにカプセル封入するステップをさらに含む、実施形態１〜５７のいずれか１つの方法。
５９．  １個または複数のカプセルが、ゼラチンカプセルである、実施形態５８の方法。
６０．  カプセル封入するステップが、カプセル封入装置を使用することを含む、実施形態５８または５９の方法。
６１．  カプセル封入するステップが、１個または複数のカプセルの、少なくとも約５，０００、６，０００、７，０００、８，０００、９，０００、１０，０００、１１，０００、１２，０００、１３，０００、１２４，０００、１５，０００、１６，０００、１７，０００、１８，０００、１９，０００、２０，０００、２１，０００、２２，０００、２３，０００、２４，０００、２５，０００、５０，０００、１００，０００、１５０，０００、２００，０００、３００，０００、４００，０００または５００，０００をカップセル封入することを含む、実施形態５８〜６０のいずれか１つの方法。
６２．  カプセル封入するステップが、１個または複数の、少なくとも約５，０００、６，０００、７，０００、８，０００、９，０００、１０，０００、１１，０００、１２，０００、１３，０００、１２４，０００、１５，０００、１６，０００、１７，０００、１８，０００、１９，０００、２０，０００、２１，０００、２２，０００、２３，０００、２４，０００、２５，０００、５０，０００、７５，０００、１００，０００、１５０，０００または２００，０００カプセル／時間の速度でカップセル封入することを含む、実施形態５８〜６１のいずれか１つの方法。
６３．  カプセル封入するステップが、カプセル封入装置中に存在する、ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含む組成物を含むバッチからの、１個または複数のカプセルをカプセル封入することを含む、実施形態５８〜６２のいずれか１つの方法。
６４．  カプセル封入装置中のバッチの体積の一部が、１個または複数のカプセルを封入するために使用される、実施形態６３の方法。
６５．  １個または複数のカプセルをカプセル封入するために使用されるカプセル封入装置中のバッチの体積の一部が、バッチの初期総体積の１００％、９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９０％、８５％、８０％または７５％未満である、実施形態６４の方法。
６６．  カプセル封入装置の１つまたは複数の部分が、コーティング剤により被覆されている、実施形態５８〜６５のいずれか１つの方法。
６７．  １つまたは複数の被覆部分が、タンピングピン、投与ディスクまたはそれらの両方を備える、実施形態６６の方法。
６８．  コーティング剤が、ニッケル、クロムまたはそれらの組合せを含む、実施形態６６または６７の方法。
６９．  カプセル封入するステップが、自動カプセル封入を含む、実施形態５８〜６８のいずれか１つの方法。
７０．  組成物の１種または複数のカプセル封入用構成成分への付着が、低減または防止される、実施形態５８〜６９のいずれか１つの方法。
７１．  カプセル封入装置の詰まりが、低減または防止される、実施形態５８〜７０のいずれか１つの方法。
７２．  ニラパリブおよびラクトース一水和物を含む組成物をブレンドするステップが、約５回転、１０回転、１５回転、２０回転、２５回転、３０回転、３５回転、４０回転、４５回転、５０回転、５５回転、６０回転、６５回転、７０回転、７５回転、８０回転、８５回転、９０回転、９５回転、１００回転、１２５回転、１５０回転、１７５回転、２００回転、２２５回転、２５０回転、２７５回転、３００回転、３２５回転、３５０回転、３７５回転、４００回転、４２５回転、４５０回転、４７５回転、５００回転、５５０回転、６００回転、６５０回転、７００回転、７５０回転、８００回転、８５０回転、９００回転、９５０回転、または１０００回転にわたってブレンドすることを含む、実施形態１〜７１のいずれか１つの方法。
７３．  ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含む組成物をブレンドするステップが、約５回転、１０回転、１５回転、２０回転、２５回転、３０回転、３５回転、４０回転、４５回転、５０回転、５５回転、６０回転、６５回転、７０回転、７５回転、８０回転、８５回転、９０回転、９５回転、１００回転、１２５回転、１５０回転、１７５回転、２００回転、２２５回転、２５０回転、２７５回転、３００回転、３２５回転、３５０回転、３７５回転、４００回転、４２５回転、４５０回転、４７５回転、５００回転、５５０回転、６００回転、６５０回転、７００回転、７５０回転、８００回転、８５０回転、９００回転、９５０回転、または１０００回転にわたってブレンドすることを含む、実施形態１〜７２のいずれか１つの方法。
７４．  ブレンドするステップが、ブレンダーを使用することを含み、ニラパリブが、ブレンダー全体にわたり実質的に均一に分布されている、実施形態１〜７３のいずれか１つの方法。
７５．  １個または複数のカプセル剤の用量毎のニラパリブ濃度の変動が、５０％未満である、実施形態５８〜７４のいずれか１つの方法。
７６．  １個または複数のカプセル剤の用量毎のニラパリブ濃度の変動が、４０％未満である、実施形態７５の方法。
７７．  １個または複数のカプセル剤の用量毎のニラパリブ濃度の変動が、３０％未満である、実施形態７５の方法。
７８．  １個または複数のカプセル剤の用量毎のニラパリブ濃度の変動が、２０％未満である、実施形態７５の方法。
７９．  １個または複数のカプセル剤の用量毎のニラパリブ濃度の変動が、１０％未満である、実施形態７５の方法。
８０．  １個または複数のカプセル剤の用量毎のニラパリブ濃度の変動が、５％未満である、実施形態７５の方法。
８１．  用量毎のニラパリブ濃度の変動が、１０連続用量に基づく、実施形態７５〜８０のいずれか１つの方法。
８２．  用量毎のニラパリブ濃度の変動が、８連続用量に基づく、実施形態８１の方法。
８３．  用量毎のニラパリブ濃度の変動が、５連続用量に基づく、実施形態８１の方法。
８４．  用量毎のニラパリブ濃度の変動が、３連続用量に基づく、実施形態８１の方法。
８５．  用量毎のニラパリブ濃度の変動が、２連続用量に基づく、実施形態８１の方法。
８６．  （ａ）ヒトに投与すると、ポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ
（ｂ）ラクトース一水和物、および
（ｃ）ステアリン酸マグネシウム
を含む製剤を含むカプセル剤を構成する組成物であって、
カプセル剤が、実施形態１〜８５のいずれか１つの方法により生成した、ニラパリブ、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含む組成物を含む、
組成物。
８７．  （ａ）ヒトに投与すると、ポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ
（ｂ）ラクトース一水和物、および
（ｃ）ステアリン酸マグネシウム
を含む製剤を含むカプセル剤を構成する組成物。
８８．  （ａ）ヒトに投与すると、ポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ
（ｂ）ラクトース一水和物、および
（ｃ）ステアリン酸マグネシウム
を含む製剤を含むカプセル剤を構成する組成物であって、
ニラパリブが、２回またはそれより多い回数、アニーリングされている、
組成物。
８９．  （ａ）ヒトに投与すると、ポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ
（ｂ）ラクトース一水和物、および
（ｃ）ステアリン酸マグネシウム
を含む製剤を含むカプセル剤を構成する組成物であって、
カプセル剤中のニラパリブが、１．７未満のハウスナー比を有する、
組成物。
９０．  カプセル剤中のニラパリブが、約１．４８またはそれ未満のハウスナー比を有する、実施形態８９の組成物。
９１．  カプセル剤中のニラパリブが、約１．３８またはそれ未満のハウスナー比を有する、実施形態８９の組成物。
９２．  （ａ）ヒトに投与すると、ポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ
（ｂ）ラクトース一水和物、および
（ｃ）ステアリン酸マグネシウム
を含む製剤を含むカプセル剤を構成する組成物であって、
カプセル剤中の製剤が、約１．７またはそれ未満のハウスナー比を有する、
組成物。
９３．  カプセル剤中の製剤が、約１．６４またはそれ未満のハウスナー比を有する、実施形態９２の組成物。
９４．  カプセル剤中の製剤が、約１．５２またはそれ未満のハウスナー比を有する、実施形態９２の組成物。
９５．  カプセル剤中の製剤が、約１．４７またはそれ未満のハウスナー比を有する、実施形態９２の組成物。
９６．  カプセル剤中の製剤が、約１．４３またはそれ未満のハウスナー比を有する、実施形態９２の組成物。
カプセル剤中の製剤が、約１．４１またはそれ未満のハウスナー比を有する、実施形態９２の組成物。
９７．  （ａ）ヒトに投与すると、ポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ
（ｂ）ラクトース一水和物、および
（ｃ）ステアリン酸マグネシウム
を含む製剤を含むカプセル剤を構成する組成物であって、
（ｉ）カプセル剤中のニラパリブが、３３．１度またはそれより大きな内部摩擦角を有し、
（ｉｉ）カプセル剤中の製剤が、３４度未満の内部摩擦角を有し、
（ｉｉｉ）カプセル剤中のニラパリブが、６．４より高い流れ関数比の値を有し、
（ｉｖ）カプセル剤中の製剤が、１４．４より高い流れ関数比の値を有し、
（ｖ）カプセル剤中のニラパリブが、０．０５のＲａにおいて、２９未満の壁面摩擦角を有し、
（ｖｉ）カプセル剤中の製剤が、０．０５のＲａにおいて、１５度未満の壁面摩擦角を有し、かつ／または
（ｖｉｉ）カプセル剤中の製剤が、１．２のＲａにおいて、２６度未満の壁面摩擦角を有する、
組成物。
９８．  （ａ）ヒトに投与すると、ポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ
（ｂ）ラクトース一水和物、および
（ｃ）ステアリン酸マグネシウム
を含む製剤を含むカプセル剤を構成する組成物であって、
カプセル剤中のラクトース一水和物が、（ｉ）約０．２〜０．８ｍｇ／ｃｍ３のかさ密度、および／または（ｉｉ）約０．３〜０．９ｍｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する、
組成物。
９９．  （ａ）ヒトに投与すると、ポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するのに有効な量のニラパリブ
（ｂ）ラクトース一水和物粒子、および
（ｃ）ステアリン酸マグネシウム
を含む製剤を含むカプセル剤を構成する組成物であって、
カプセル剤中のラクトース一水和物粒子の５０％またはそれより多くが、少なくとも約５３ミクロン〜約５００ミクロンの直径を有し、かつ／またはカプセル剤中のラクトース一水和物粒子の５０％またはそれより多くが、最大でも約２５０ミクロンの直径を有する、
組成物。
１００．  組成物が、５℃で１か月間、３か月間、６か月間、９か月間、１２か月間、２４か月間または３６か月間、貯蔵した後に、ニラパリブの分解に関して安定である、実施形態８６〜９９のいずれか１つの組成物。
１０１．  組成物が、１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の５℃での貯蔵後に１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％０．００５重量％、または０．００１重量％未満の１つまたは複数のニラパリブ分解生成物を含む、実施形態１００の組成物。
１０２．  組成物が、１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の２５℃かつ６０％相対湿度（ＲＨ）での貯蔵後に１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％０．００５重量％、または０．００１重量％未満の１つまたは複数のニラパリブ分解生成物を含む、実施形態１００の組成物。
１０３．  組成物が、１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の３０℃かつ６５％相対湿度（ＲＨ）での貯蔵後に１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％０．００５重量％、または０．００１重量％未満の１つまたは複数のニラパリブ分解生成物を含む、実施形態１００の組成物。
１０４．  組成物が、１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の４０℃かつ７５％相対湿度（ＲＨ）での貯蔵後に１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％０．００５重量％、または０．００１重量％未満の１つまたは複数のニラパリブ分解生成物を含む、実施形態１００の組成物。
１０５．  組成物が、１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の５℃での貯蔵後に１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％０．００５重量％、または０．００１重量％未満の不純物を含む、実施形態１００の組成物。
１０６．  組成物が、１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の２５℃かつ６０％相対湿度（ＲＨ）での貯蔵後に１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％０．００５重量％、または０．００１重量％未満の不純物を含む、実施形態１００の組成物。
１０７．  組成物が、１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の３０℃かつ６５％相対湿度（ＲＨ）での貯蔵後に１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％０．００５重量％、または０．００１重量％未満の不純物を含む、実施形態１００の組成物。
１０８．  組成物が、１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の４０℃かつ７５％相対湿度（ＲＨ）での貯蔵後に１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％０．００５重量％、または０．００１重量％未満の不純物を含む、実施形態１００の組成物。
１０９．  組成物が、１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の５℃での貯蔵後に１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％０．００５重量％、または０．００１重量％未満の任意の単一の不特定のニラパリブ分解生成物を含む、実施形態１００の組成物。
１１０．  組成物が、１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の２５℃かつ６０％相対湿度（ＲＨ）での貯蔵後に１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％０．００５重量％、または０．００１重量％未満の任意の単一の不特定のニラパリブ分解生成物を含む、実施形態１００の組成物。
１１１．  組成物が、１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の３０℃かつ６５％相対湿度（ＲＨ）での貯蔵後に１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％０．００５重量％、または０．００１重量％未満の任意の単一の不特定のニラパリブ分解生成物を含む、実施形態１００の組成物。
１１２．  組成物が、１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の４０℃かつ７５％相対湿度（ＲＨ）での貯蔵後に１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％０．００５重量％、または０．００１重量％未満の任意の単一の不特定のニラパリブ分解生成物を含む、実施形態１００の組成物。
１１３．  組成物が、１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の５℃での貯蔵後に３．０重量％、２．５重量％、２．０重量％、１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０５重量％、０．０２５重量％、または０．００１重量％未満の全ニラパリブ分解生成物を含む、実施形態１００の組成物。
１１４．  組成物が、１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の貯蔵後に１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０５重量％、０．０２５重量％、または０．００１重量％未満の全ニラパリブ分解生成物を含む、組成物が、１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の３０℃かつ６５％相対湿度（ＲＨ）での貯蔵後に１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０５重量％、０．０２５重量％、または０．００１重量％未満の全ニラパリブ分解生成物を含む、実施形態１００の組成物。
１１５．  組成物が、１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の４０℃かつ７０％相対湿度（ＲＨ）での貯蔵後に１．５重量％、１．４重量％、１．３重量％、１．２重量％１．１重量％、１．０重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０５重量％、０．０２５重量％、または０．００１重量％未満の全ニラパリブ分解生成物を含む、実施形態１００の組成物。
１１６．  約６０〜約９０％のニラパリブの絶対生体利用率である、実施形態８６〜１１５のいずれか１つの組成物。
１１７．  溶出評価において５、１０、１５、２０、３０、４５、６０、９０、または１２０分間で３０％、３５％、４０％、４５％、５５％、６０％、６５％  ７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％以上の前記ニラパリブが溶解する、実施形態８６〜１１６のいずれか１つの組成物。
１１８．  ３０％、３５％、４０％、４５％、５５％、６０％、６５％  ７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％以上のニラパリブが、組成物の１か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、２４か月、または３６か月間の２５℃かつ６０％相対湿度（ＲＨ）での貯蔵後の溶出評価において５、１０、１５、２０、３０、４５、６０、９０、または１２０分間で溶解する、実施形態１１７または１１８の組成物。
１１９．  各々が製剤を含む２個またはそれより多いカプセル剤を構成する、実施形態８６〜１１８のいずれか１つの組成物。
１２０．  ２個またはそれより多いカプセル剤が、少なくとも約１００、５００、１，０００、５，０００、６，０００、７，０００、８，０００、９，０００、１０，０００、１１，０００、１２，０００、１３，０００、１２４，０００、１５，０００、１６，０００、１７，０００、１８，０００、１９，０００、２０，０００、２１，０００、２２，０００、２３，０００、２４，０００、２５，０００、５０，０００、１００，０００、１５０，０００、２００，０００、３００，０００、４００，０００または５００，０００のカプセル剤を含む、実施形態１１９の組成物。
１２１．  それを必要とする対象に、有効量の実施形態８６〜１２０のいずれか１つによる組成物を投与するステップを含む、がんを処置する方法。
１２２．  組成物が、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、１０％未満、または５％未満の用量毎のニラパリブ濃度の変動を有する用量で投与される、実施形態１２１の方法。
１２３．  がんが、腺癌、子宮内膜がん、乳がん、卵巣がん、子宮頸がん、卵管がん、精巣がん、原発性腹膜がん、結腸がん、結腸直腸がん、小腸がん、肛門の扁平上皮癌、陰茎の扁平上皮癌、子宮頸部の扁平上皮癌、膣の扁平上皮癌、外陰部の扁平上皮癌、軟組織肉腫、黒色腫、腎細胞癌、肺がん、非小細胞肺がん、肺の腺癌、肺の扁平上皮癌、胃がん、膀胱がん、胆嚢がん、肝臓がん、甲状腺がん、喉頭がん、唾液腺がん、食道がん、頭頸部がん、頭頸部の扁平上皮癌、前立腺がん、膵臓がん、中皮腫、メルケル細胞癌、肉腫、神経膠芽腫、血液がん、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫／原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、神経芽細胞腫、ＣＮＳ腫瘍、びまん性内在性橋神経膠腫（ＤＩＰＧ）、ユーイング肉腫、胎児性横紋筋肉腫、骨肉腫またはウィルムス腫瘍、およびそれらの組合せからなる群から選択される、実施形態１２１または１２２の方法。
１２４．  がんが、卵巣がん、卵管がん、原発性腹膜がんおよびそれらの組合せからなる群から選択される、実施形態１２１〜１２３のいずれか１つの方法。
１２５．  がんが再発性がんである、実施形態１２１〜１２４のいずれか１つの方法。
１２６．  対象がヒト対象である、実施形態１２１〜１２５のいずれか１つの方法。
１２７．  ヒト対象が、以前に化学療法により処置されている、実施形態１２６の方法。
１２８．  化学療法が白金をベースとする化学療法である、実施形態１２７の方法。
１２９．  ヒト対象が、化学療法に対して完全または部分奏効を有する、実施形態１２７または１２８の方法。
１３０．  対象が、ニラパリブの６００ｎｇ／ｍＬ〜１０００ｎｇ／ｍＬの平均最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を有する、実施形態１２１〜１２９のいずれか１つの方法。
１３１．  対象が、投与後０．５〜６時間以内に、平均最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を有する、実施形態１３０の方法。
１３２．  ニラパリブの約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％または９０％が、投与後に、対象のヒト血漿中タンパク質に結合している、実施形態１２１〜１３１のいずれか１つの方法。
１３３．  ヒト対象への投与後のニラパリブの見かけの分布容積（Ｖｄ／Ｆ）が、約５００Ｌ〜約２０００Ｌである、実施形態１２１〜１３２のいずれか１つの方法。
１３４．  ニラパリブが、投与後に、約３０〜約６０時間の平均終末相半減期（ｔ１／２）を有する、実施形態１２１〜１３３のいずれか１つの方法。
１３５．  ニラパリブが、投与後に、約１０Ｌ／時〜約２０Ｌ／時の見かけの総クリアランス（ＣＬ／Ｆ）を有する、実施形態１２１〜１３４のいずれか１つの方法。
１３６．  ニラパリブの少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％が、投与後、１分以内、または５分以内、または１０分以内、または１５分以内、または３０分以内、または６０分以内、または９０分以内に、組成物から放出される、実施形態１２１〜１３５のいずれか１つの方法。
１３７．  対象が、投与後に、定常状態において、約１０ｎｇ／ｍｌ〜約１００ｎｇ／ｍｌのＣｍｉｎニラパリブ血漿中レベルを有する、実施形態１２１〜１３６のいずれか１つの方法。
１３８．  ニラパリブの少なくとも約７０％、８０％、９０％または９５％が、投与後、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１６、１８または２４時間以内に、対象の血流に吸収される、実施形態１２１〜１３７のいずれか１つの方法。
１３９．  前記対象が小児対象である、実施形態１２１〜１３８のいずれか１つの方法。
１４０．  それを必要とする小児対象に、有効量のニラパリブを投与するステップを含む、がんを処置する方法。
１４１．  前記がんが、相同組換え修復（ＨＲＲ）遺伝子欠失を特徴とする、実施形態１２１〜１４０のいずれか１つの方法。
１４２．  前記がんが、ＤＮＡ損傷修復（ＤＤＲ）経路における変異を特徴とする、実施形態１２１〜１４１のいずれか１つの方法。
１４３．  前記がんが、相同組換え欠損（ＨＲＤ）を特徴とする、実施形態１２１〜１４３のいずれか１つの方法。
１４４．  前記がんが、ＢＲＣＡ欠損を特徴とする、実施形態１２１〜１４４のいずれか１つの方法。
１４５．  前記がんが、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）変異を特徴とする、実施形態１２１〜１４１のいずれか１つの方法。
１４６．  前記がんが、染色体転座を特徴とする、実施形態１２１〜１４２のいずれか１つの方法。
１４７．  前記がんが、超変異体がんである、実施形態１２１〜１４６のいずれか１つの方法。
１４８．  前記がんが、ＭＳＩ−ＨがんまたはＭＳＩ−Ｌがんである、実施形態１２１〜１４７のいずれか１つの方法。
１４９．  前記がんが、ＭＳＳがんである、実施形態１２１〜１４７のいずれか１つの方法。
１５０．  前記がんが、非ＣＮＳがんである、実施形態１２１〜１４９のいずれか１つの方法。
１５１．  前記がんが、固形腫瘍である、実施形態１５０の方法。
１５２．  前記がんが、神経芽細胞腫、肝芽腫、肝細胞癌、ウィルムス腫瘍、腎細胞癌、黒色腫、副腎皮質癌、結腸の腺癌、筋上皮癌、胸腺細胞癌、鼻咽頭癌、扁平上皮癌、中皮腫または斜台部脊索腫である、実施形態１５０または１５１の方法。
１５３．  前記がんが、頭蓋外胎児性神経芽細胞腫である、実施形態１５２の方法。
１５４．  前記がんが、ＣＮＳがんである、実施形態１２１〜１４９のいずれか１つの方法。
１５５．  前記がんが、原発性ＣＮＳ悪性腫瘍である、実施形態１５４の方法。
１５６．  前記がんが、上衣腫である、実施形態１５５の方法。
１５７．  前記がんが、脳がんである、実施形態１５４の方法。
１５８．  前記がんが、多形神経膠芽腫、膠肉腫、星状細胞腫、神経膠芽腫、髄芽腫、神経膠腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、脈絡叢癌、悪性神経節腫、大脳神経膠腫症、髄膜腫または傍神経節腫である、実施形態１５７の方法。
１５９．  前記がんが、高悪性度星状細胞腫、低悪性度星状細胞腫、退形成性星状細胞腫、線維性星状細胞腫または毛様細胞性星状細胞腫である、実施形態１５８の方法。
１６０．  前記がんが、高悪性度神経膠腫、低悪性度神経膠腫、びまん性内在性橋神経膠腫（ＤＩＰＧ）、退形成性混合型神経膠腫である、実施形態１５８の方法。
１６１．  前記がんが、癌である、実施形態１２１〜１４９のいずれか１つの方法。
１６２．  前記がんが、性腺腫瘍である、実施形態１２１〜１４９のいずれか１つの方法。
１６３．  前記がんが、血液がんである、実施形態１２１〜１４９のいずれか１つの方法。
１６４．  前記がんが、リンパ腫である、実施形態１６３の方法。
１６５．  前記がんが、ホジキンリンパ腫（例えば、再発性または不応性の古典的なホジキンリンパ腫（ｃＨＬ））、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫、リンパ上皮癌または悪性組織球症である、実施形態１６４の方法。
１６６．  前記がんが、肉腫である、実施形態１２１〜１４９のいずれか１つの方法。
１６７．  前記がんが、ユーイング肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、胎児性横紋筋肉腫、滑膜肉腫、胞巣型横紋筋肉腫、胞巣状軟部肉腫、紡錘細胞肉腫、血管肉腫、類上皮肉腫、炎症性筋線維芽細胞腫、悪性ラブドイド腫瘍である、実施形態１６６の方法。
１６８．  前記がんが、ユーイング肉腫、骨肉腫、ＥＲＳ、ＣＮＳ腫瘍または神経芽細胞腫である、実施形態１２１〜１４９のいずれか１つの方法。
１６９．  前記がんが再発性である、実施形態１２１〜１６８のいずれか１つの方法。
１７０．  前記対象が、少なくとも１つの他の処置方針（ＬＯＴ）を受けていない、実施形態１２１〜１６９のいずれか１つの方法。
１７１．  前記対象が、少なくとも１つの処置方針（ＬＯＴ）を以前に受けている、実施形態１２１〜１６９のいずれか１つの方法。
１７２．  前記少なくとも１つの処置方針が、免疫療法処置ではない、実施形態１７１の方法。
１７３．  前記がんが、以前の処置方針（ＬＯＴ）に不応性である、実施形態１７１または１７２の方法。
１７４．  小児患者が、約６か月齢〜約１８歳、約１歳〜約６歳、または約６歳〜約１８歳である、実施形態１３９〜１７３のいずれか１つの方法。
１７５．  ニラパリブの投与量が、前記対象の体重によって決定される、実施形態１３９〜１７４のいずれか１つの方法。
１７６．  ニラパリブの前記投与量が、前記対象の体表面積（ＢＳＡ）によって決定される、実施形態１３９〜１７５のいずれか１つの方法。
１７７．  ニラパリブの投与量が、約２５ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２、約２５ｍｇ／ｍ２〜約２７５ｍｇ／ｍ２、約２５ｍｇ／ｍ２〜約２５０ｍｇ／ｍ２、約２５ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２〜約２７５ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２〜約２５０ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２〜約２７５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２〜約２５０ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２〜約２７５ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２〜約２５０ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２、約５５ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ／ｍ２、約６５ｍｇ／ｍ２、約７０ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２、約８５ｍｇ／ｍ２、約９０ｍｇ／ｍ２、約９５ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２、約１０５ｍｇ／ｍ２、約１１０ｍｇ／ｍ２、約１１５ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２、約１２５ｍｇ／ｍ２、約１３０ｍｇ／ｍ２、約１３５ｍｇ／ｍ２、約１４０ｍｇ／ｍ２、約１４５ｍｇ／ｍ２、約１５０ｍｇ／ｍ２、約１５５ｍｇ／ｍ２、約１６０ｍｇ／ｍ２、約１６５ｍｇ／ｍ２、約１７０ｍｇ／ｍ２、約１７５ｍｇ／ｍ２、約１８０ｍｇ／ｍ２、約１８５ｍｇ／ｍ２、約１９０ｍｇ／ｍ２、約１９５ｍｇ／ｍ２、または約２００ｍｇ／ｍ２である、実施形態１７６の方法。
１７８．  ニラパリブの前記投与量が、固定用量である、実施形態１３９〜１７５のいずれか１つの方法。
１７９．  ニラパリブが、毎日１回、経口投与される、実施形態１３９〜１７８のいずれか１つの方法。
１８０．  ニラパリブが、２日毎に１回、３日毎に１回、４日毎に１回、５日毎に１回、６日毎に１回または７日毎に１回、経口投与される、実施形態１３９〜１７８のいずれか１つの方法。
１８１．  ニラパリブが、約２５ｍｇ〜約３００ｍｇまたは約２５ｍｇ〜約５００ｍｇである量で経口投与される、実施形態１３９〜１８０のいずれか１つの方法。
１８２．  前記ニラパリブが、
約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇもしくは約２００ｍｇ；
約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１３０ｍｇもしくは約１６０ｍｇ；
約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２６０ｍｇもしくは約３２０ｍｇ；または
約２２５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３９０ｍｇもしくは約４８０ｍｇ
である量で経口投与される、実施形態１８０の方法。
１８３．  投与量が対象に投与される隔日に、ニラパリブの異なる２種の量が前記対象に投与される、実施形態１３９〜１８２のいずれか１つの方法。
１８４．  前記ニラパリブが、約５０ｍｇのニラパリブを含むカプセル剤である単位用量形態として投与される、実施形態１３９〜１８３のいずれか１つの方法。
１８５．  別の治療剤または処置を施すステップをさらに含む、実施形態１２１〜１８４のいずれか１つの方法。
１８６．  手術、放射線療法、化学療法、免疫療法、抗血管新生剤または抗炎症剤のうちの１つまたは複数を施すステップをさらに含む、実施形態１８５の方法。
１８７．  対象に免疫チェックポイント阻害剤がさらに投与されているか、または投与される、実施形態１８５または１８６の方法。
１８８．  免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ−１、ＬＡＧ−３、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＴＩＧＩＴ、ＣＥＡＣＡＭ、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、Ｂ７−Ｈ３（ＣＤ２７６）、Ｂ７−Ｈ４（ＶＴＣＮ１）、ＨＶＥＭ、ＫＩＲ、Ａ２ａＲ、ＭＨＣクラスＩ、ＭＨＣクラスＩＩ、ＧＡＬＳ、アデノシン、ＴＧＦＲ、Ｂ７−Ｈ１、Ｂ７−Ｈ４（ＶＴＣＮ１）、ＯＸ−４０、ＣＤ１３７、ＣＤ４０、ＩＤＯまたはＣＳＦ１Ｒの阻害剤から選択される、実施形態１８７の方法。
１８９．  免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ−１、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＧＩＴ、ＩＤＯまたはＣＳＦ１Ｒを阻害する薬剤である、実施形態１８８の方法。
１９０．  免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ−１を阻害する薬剤である、実施形態１８９の方法。
１９１．  ＰＤ−１阻害剤が、低分子、核酸、ポリペプチド、炭水化物、脂質、金属、毒素またはＰＤ−１結合剤である、実施形態１９０の方法。
１９２．  ＰＤ−１阻害剤が、ＰＤ−Ｌ１／Ｌ２結合剤である、実施形態１９０または１９１の方法。
１９３．  ＰＤ−Ｌ１／Ｌ２結合剤が、抗体、その抗体コンジュゲートまたは抗原結合性断片である、実施形態１９２の方法。
１９４．  ＰＤ−Ｌ１／Ｌ２結合剤が、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＢＧＢ−Ａ３３３、ＳＨＲ−１３１６、ＦＡＺ−０５３、ＣＫ−３０１もしくはＰＤ−Ｌ１ミラモレキュール、またはそれらの誘導体である、実施形態１９３の方法。
１９５．  ＰＤ−１阻害剤が、ＰＤ−１結合剤である、実施形態１９０または１９１の方法。
１９６．  ＰＤ−１結合剤が、抗体、その抗体コンジュゲートまたは抗原結合性断片である、実施形態１９５の方法。
１９７．  ＰＤ−１阻害剤が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ＰＤＲ−００１、チスレリズマブ（ＢＧＢ−Ａ３１７）、セミプリマブ（ＲＥＧＮ２８１０）、ＬＹ−３３０００５４、ＪＮＪ−６３７２３２８３、ＭＧＡ０１２、ＢＩ−７５４０９１、ＩＢＩ−３０８、カムレリズマブ（ＨＲ−３０１２１０）、ＢＣＤ−１００、ＪＳ−００１、ＣＸ−０７２、ＡＭＰ−５１４／ＭＥＤＩ−０６８０、ＡＧＥＮ−２０３４、ＣＳ１００１、ＴＳＲ−０４２、Ｓｙｍ−０２１、ＰＦ−０６８０１５９１、ＬＺＭ００９、ＫＮ−０３５、ＡＢ１２２、ゲノリムズマブ（ＣＢＴ−５０１）、ＡＫ１０４もしくはＧＬＳ−０１０、またはそれらの誘導体である、実施形態１９６の方法。
１９８．  ＰＤ−１阻害剤がＴＳＲ−０４２である、実施形態１９７の方法。
１９９．  ＰＤ−１阻害剤が、約５０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇまたは約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの用量で、前記対象に定期的に投与される、実施形態１９０〜１９８のいずれか１つの方法。
２００．  ＰＤ−１阻害剤が、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６５０ｍｇ、または約１７００ｍｇの用量で前記対象に定期的に投与される、実施形態１９９の方法。
２０１．  ＰＤ−１阻害剤が、毎週１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、４週間毎に１回、５週間毎に１回、６週間毎に１回、７週間毎に１回、８週間毎に１回、９週間毎に１回または１０週間毎に１回である投与間隔で、前記対象に定期的に投与される、実施形態１９９または２００の方法。
２０２．  ＰＤ−１阻害剤が、３、４または５サイクルの間、３週間毎に１回、第１の用量として投与され、その後に、６週間毎に１回、第２の用量が投与される、実施形態１９９または２００の方法。
２０３．  第１の用量が、約５００ｍｇの前記ＰＤ−１阻害剤である、実施形態２０２の方法。
２０４．  第２の用量が、約１０００ｍｇの前記ＰＤ−１阻害剤である、実施形態２０２または２０３の方法。
２０５．  ニラパリブが食物と一緒に投与される、実施形態１３９〜２０４のいずれか１つの方法。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図９Ｄ】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
2021513524.tif 000041
【図１５Ａ】
2021513524.tif 000042
【図１５Ｂ】
2021513524.tif 000043
【図１５Ｃ】
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【図１５Ｄ】
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【図１５Ｅ】
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【図１５Ｆ】
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【図１５Ｇ】
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【図１５Ｈ】
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【図１５Ｉ】
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【国際調査報告】
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2021513524.tif 000052
2021513524.tif 000053
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