(57)【要約】本出願は、個体におけるＣＮＳ障害（例えば、神経膠芽腫およびてんかん）を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に全身（例えば、静脈内または皮下）投与するステップを含み、第２の薬剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体、プロテアソーム阻害剤、またはアルキル化剤）を投与するステップを必要に応じてさらに含む、方法を提供する。
2021528362.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
個体におけるＣＮＳ障害を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を前記個体に全身投与するステップを含む、方法。
【請求項２】
前記ナノ粒子の組成物中の前記ｍＴＯＲ阻害剤の量が、各投与について約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１２０ｍｇ／ｍ２である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ナノ粒子組成物が、１週間ごとに１回、３週間ごとに２回、または４週間ごとに３回投与される、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ナノ粒子組成物中の前記ナノ粒子の平均直径が、約２００ｎｍ以下である、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記ナノ粒子組成物中の前記アルブミンの前記ｍＴＯＲ阻害剤に対する重量比が、約９：１以下である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記ナノ粒子が、前記アルブミンと会合する前記ｍＴＯＲ阻害剤を含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記ナノ粒子が、前記アルブミンでコーティングされた前記ｍＴＯＲ阻害剤を含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記ナノ粒子組成物が、少なくとも約１〜６サイクルにわたり投与され、各サイクルが、２１日間または２８日間からなる、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記ｍＴＯＲ阻害剤がリムス薬物である、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記ｍＴＯＲ阻害剤がラパマイシンである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＣＮＳ障害がてんかんである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記個体が、てんかん手術を受けている、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記個体が、てんかん手術後の３０日間に、少なくとも５回のてんかん発作を有する、またはてんかん手術後に１週間のてんかん発作消失を有さない、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
有効量の抗てんかん剤を前記個体に投与するステップをさらに含む、請求項１１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記ナノ粒子組成物中の前記ｍＴＯＲ阻害剤の量が、各投与について約０．１ｍｇ／ｍ２〜約２５ｍｇ／ｍ２である、請求項１１から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＣＮＳ障害が神経膠芽腫である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記神経膠芽腫が再発性神経膠芽腫である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記神経膠芽腫が、新たに診断された神経膠芽腫である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記個体が、前記ナノ粒子投与の開始前に、新たに診断された神経膠芽腫の手術的切除を受けている、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
抗ＶＥＧＦ抗体、アルキル化剤およびプロテアソーム阻害剤からなる群から選択される有効量の第２の薬剤を前記個体に投与するステップをさらに含む、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記ナノ粒子組成物中の前記ｍＴＯＲ阻害剤の量が、各投与について約２０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２である、請求項１から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記第２の薬剤が抗ＶＥＧＦ抗体である、請求項２０または請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記第２の薬剤がプロテアソーム阻害剤である、請求項２０または請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記プロテアソーム阻害剤がマリゾミブである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記第２の薬剤がアルキル化剤である、請求項２０または請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
前記アルキル化剤がテモゾロミドである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
放射線療法をさらに含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記放射線療法が限局放射線療法である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記アルキル化剤がニトロソウレア化合物である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
前記化合物がロムスチンである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記神経膠芽腫が、ｍＴＯＲ活性化異常を含む、請求項１６から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記ｍＴＯＲ活性化異常が、ＰＴＥＮ、ＴＳＣ１またはＴＳＣ２異常を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記個体がヒトである、請求項１から３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記ナノ粒子組成物が、前記個体に非経口投与される、請求項１から３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記ナノ粒子組成物が、前記個体に静脈内投与される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記ナノ粒子組成物が、前記個体に皮下投与される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
ＣＮＳ障害を処置するための、ｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子組成物を含むキット。
【請求項３８】
抗ＶＥＧＦ抗体、アルキル化剤およびプロテアソーム阻害剤からなる群から選択される薬剤をさらに含む、請求項３７に記載のキット。
【請求項３９】
ｍＴＯＲ活性化異常を評価するための薬剤をさらに含む、請求項３７または３８に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
この出願は、２０１８年３月２０日に出願された米国仮特許出願第６２／６４５，６３４号および２０１９年３月７日に出願された米国仮特許出願第６２／８１５，３４６号の優先権の利益を主張する。これらの出願の全内容は、すべての目的のためにこれにより参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
この出願は、単独でまたは第２の薬剤と組み合わせて、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物を投与することによる、ＣＮＳ障害の処置のための方法および組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
中枢神経系疾患は、中枢神経系障害としても公知であり、中枢神経系（ＣＮＳ）を集合的に形成する、脳または脊髄の構造または機能に影響を及ぼす神経学的障害のスペクトルである。現行の処置には、手術および処方薬が含まれる。しかし、多くのＣＮＳ障害は、脳における天然の関門に起因して、処置が困難である。
【０００４】
ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）は、細胞内および細胞外シグナルを統合して、細胞成長およびホメオスタシスを調節する、細胞におけるシグナル伝達の中心として働く、保存されたセリン／スレオニンキナーゼである。ｍＴＯＲ経路の活性化は、細胞増殖および生存と関連する一方、ｍＴＯＲシグナル伝達の阻害は、炎症および細胞死をもたらす。ｍＴＯＲシグナル伝達経路の調節不全は、がんおよび自己免疫性障害を含めた、ますます増えつつあるヒト疾患に関与している。したがって、ｍＴＯＲ阻害剤は、がん、臓器移植、再狭窄および関節リウマチなどの多様な病理学的状態の処置において幅広く利用されてきた。
【０００５】
ラパマイシンとしても知られているシロリムスは、臓器移植における拒絶を予防するために使用される、免疫抑制薬である。それは、腎臓移植においてとりわけ有用である。シロリムスを溶出するステントは、冠動脈の再狭窄を処置するため、米国で承認された。さらに、シロリムスは、様々な細胞系および動物モデルにおける、腫瘍増殖の有効な阻害剤として実証された。シロリムスのアナログなどの他のリムス薬物は、シロリムスの薬物動態特性および薬力学特性を改善するために設計された。例えば、テムシロリムスは、腎細胞癌の処置のために、米国および欧州で承認された。エベロリムスは、進行性乳がん、膵神経内分泌腫瘍、進行性腎細胞癌、および結節硬化症と関連する上衣下巨細胞星状細胞腫（ＳＥＧＡ）を処置するため、米国において承認された。シロリムスの作用様式は、細胞質ゾルタンパク質であるＦＫ−結合タンパク質１２（ＦＫＢＰ１２）に結合することであり、シロリムス−ＦＫＢＰ１２複合体は、次に、ｍＴＯＲ複合体１（ｍＴＯＲＣ１）に直接、結合することにより、ｍＴＯＲ経路を阻害する。
【０００６】
アルブミンをベースとするナノ粒子組成物は、実質的に水に不溶な薬物を送達するための薬物送達系として開発された。例えば、米国特許第５，９１６，５９６号、同第６，５０６，４０５号、同第６，７４９，８６８号および同第６，５３７，５７９号、同第７，８２０，７８８号および同第７，９２３，５３６号を参照のこと。パクリタキセルのアルブミン安定化ナノ粒子処方物であるＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）は、転移性乳がん、非小細胞肺がんおよび膵臓がんを処置するため、２００５年、米国、次いで他の様々な国において承認された。
本明細書で言及されるすべての刊行物、特許、特許出願、および特許出願公開の開示は、参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第５，９１６，５９６号明細書
【特許文献２】米国特許第６，５０６，４０５号明細書
【特許文献３】米国特許第６，７４９，８６８号明細書
【特許文献４】米国特許第６，５３７，５７９号明細書
【特許文献５】米国特許第７，８２０，７８８号明細書
【特許文献６】米国特許第７，９２３，５３６号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の要旨
本出願は、個体におけるＣＮＳ障害（例えば、てんかん、皮質異形成および神経膠芽腫）を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に全身投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、各投与について約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１２０ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、１週間ごとに１回、３週間ごとに２回、または４週間ごとに３回投与される。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均直径は、約２００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンのｍＴＯＲ阻害剤に対する重量比は、約９：１以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子は、アルブミンと会合するｍＴＯＲ阻害剤を含む。一部の実施形態では、ナノ粒子は、アルブミンでコーティングされたｍＴＯＲ阻害剤を含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約１〜６サイクルにわたり投与され、各サイクルは、２１日間または２８日間からなる。
【０００９】
本明細書に記載される方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ラパマイシンである。
【００１０】
本明細書に記載される方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、ＣＮＳ障害は、てんかんである。一部の実施形態では、個体は、てんかん手術を受けている。一部の実施形態では、個体は、てんかん手術後の３０日間に、少なくとも５回のてんかん発作を有する、またはてんかん手術後に１週間のてんかん発作消失を有さない。一部の実施形態では、この方法は、有効量の抗てんかん剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤は、各投与について約０．１ｍｇ／ｍ２〜約２５ｍｇ／ｍ２である。
【００１１】
本明細書に記載される方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、ＣＮＳ障害は、神経膠芽腫である。一部の実施形態では、神経膠芽腫は、再発性神経膠芽腫である。一部の実施形態では、神経膠芽腫は、新たに診断された神経膠芽腫である。一部の実施形態では、個体は、ナノ粒子投与の開始前に、新たに診断された神経膠芽腫の手術的切除を受けている。
【００１２】
本明細書に記載される方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、この方法は、抗ＶＥＧＦ抗体、アルキル化剤およびプロテアソーム阻害剤からなる群から選択される有効量の第２の薬剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、各投与について約２０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、第２の薬剤は、抗ＶＥＧＦ抗体である。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシズマブである。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦの量は、各投与について約１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、２週間ごとに１回投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、各週に約５ｍｇ／ｋｇ未満の量で投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、ナノ粒子の投与の１時間以内に投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤は、プロテアソーム阻害剤である。一部の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、マリゾミブである。一部の実施形態では、プロテアソーム阻害剤の量は、各投与について約０．１ｍｇ／ｍ２〜約５．０ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、４週間ごとに３回投与される。一部の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ナノ粒子の投与の１時間以内に投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤は、アルキル化剤である。一部の実施形態では、アルキル化剤は、テモゾロミドである。一部の実施形態では、アルキル化剤の量は、約２５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、アルキル化剤の量は、約５０ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、アルキル化剤は、毎日投与される。一部の実施形態では、アルキル化剤は、少なくとも約３週間にわたり毎日投与される。一部の実施形態では、アルキル化剤の量は、各投与について約１２５ｍｇ／ｍ２〜約１７５ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、アルキル化剤は、４週間ごとに約４〜６回投与される。一部の実施形態では、アルキル化剤は、４週間ごとに連続した５日間にわたり毎日投与される。一部の実施形態では、アルキル化剤は、少なくとも６サイクルにわたり投与され、各サイクルは、２８日間からなる。一部の実施形態では、アルキル化剤は、経口投与される。一部の実施形態では、アルキル化剤は、ニトロソウレア化合物である。一部の実施形態では、化合物は、ロムスチンである。一部の実施形態では、ニトロソウレア化合物の量は、各投与について約８０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、ニトロソウレア化合物は、経口投与される。一部の実施形態では、ニトロソウレア化合物は、６週間ごとに１回投与される。
【００１３】
本明細書に記載される方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、この方法は、放射線療法をさらに含む。一部の実施形態では、放射線療法は、限局放射線療法である。一部の実施形態では、限局放射線療法は、毎日投与される。一部の実施形態では、約４０〜８０Ｇｙの限局放射線療法が、各週に投与される。
【００１４】
本明細書に記載される方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、ＣＮＳ障害（例えば、神経膠芽腫）は、ｍＴＯＲ活性化異常を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＰＴＥＮ異常を含む。
【００１５】
本明細書に記載される方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、個体は、ヒトである。
【００１６】
本明細書に記載される方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、個体に非経口投与される。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、個体に静脈内投与される。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、個体に皮下投与される。
【００１７】
本出願は、ＣＮＳ障害を処置するための、ｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子組成物を含むキットを提供する。一部の実施形態では、キットは、抗ＶＥＧＦ抗体、アルキル化剤およびプロテアソーム阻害剤からなる群から選択される薬剤をさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常を評価するための薬剤をさらに含む。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１は、ラットへのＡＢＩ−００９の３種の異なる用量（１．７ｍｇ／ｋｇ、９．５ｍｇ／ｋｇおよび１７ｍｇ／ｋｇ）の静脈内投与２４時間、７２時間および１２０時間後の脳、心臓、肝臓、肺、膵臓および血液におけるラパマイシン濃度を提示する。
【００１９】
【図２】図２は、ラットへのＡＢＩ−００９の３種の異なる用量（１．７ｍｇ／ｋｇ、９．５ｍｇ／ｋｇおよび１７ｍｇ／ｋｇ）の静脈内投与２４時間、７２時間および１２０時間後の、異なる器官（脳、心臓、肝臓、肺および膵臓）におけるラパマイシン濃度の、血液におけるラパマイシン濃度に対する比を提示する。
【００２０】
【図３】図３は、ＡＢＩ−００９の静脈内投与後の血液および異なる器官におけるラパマイシン濃度を提示する。
【００２１】
【図４】図４は、投与後０〜２４時間の間の、ｎａｂ−ラパマイシン（ＡＢＩ−００９）の単回用量の皮下（ＳＣ）または静脈内（ＩＶ）投与後のラットから採取された全血試料におけるラパマイシン濃度を示す。
【００２２】
【図５】図５は、投与後０〜１６８時間の間の、ｎａｂ−ラパマイシン（ＡＢＩ−００９）の単回用量の皮下（ＳＣ）または静脈内（ＩＶ）投与後のラットから採取された全血試料におけるラパマイシン濃度を示す。
【００２３】
【図６】図６は、投与後０〜２４時間の間の、ｎａｂ−ラパマイシン（ＡＢＩ−００９）の単回用量の皮下（ＳＣ）または静脈内（ＩＶ）投与後のラットから採取された全血試料におけるラパマイシン濃度を示す。
【００２４】
【図７】図７は、計算される曲線下面積（ＡＵＣ）によって示される通り、ラットにおける単回用量の皮下（ｓｕｂＱ）または静脈内（ＩＶ）投与後のｎａｂ−ラパマイシン（ＡＢＩ−００９）のバイオアベイラビリティを示す。
【００２５】
【図８】図８は、ｎａｂ−ラパマイシン（ＡＢＩ−００９）の単回用量の皮下（ｓｕｂＱ）または静脈内（ＩＶ）投与２４または１６８時間後の、ラット骨髄（上）または脳（下）におけるラパマイシンの濃度を示す。
【００２６】
【図９】図９は、ｎａｂ−ラパマイシン（ＡＢＩ−００９）の単回用量の皮下（ｓｕｂＱ）または静脈内（ＩＶ）投与２４または１６８時間後の、ラット心臓（上）または肝臓（下）におけるラパマイシンの濃度を示す。
【００２７】
【図１０】図１０は、ｎａｂ−ラパマイシン（ＡＢＩ−００９）の単回用量の皮下（ｓｕｂＱ）または静脈内（ＩＶ）投与２４または１６８時間後の、ラット肺（上）または膵臓（下）におけるラパマイシンの濃度を示す。
【００２８】
【図１１】図１１は、１．７ｍｇ／ｋｇ、９．５ｍｇ／ｋｇまたは１７ｍｇ／ｋｇの用量のｎａｂ−ラパマイシン（ＡＢＩ−００９）の単回皮下用量の投与２４、７２および１２０時間後の、ラット由来の脳または全血における経時的なラパマイシン濃度の比較を示す。
【００２９】
【図１２】図１２は、異なる処置群の間の、ラット由来の皮膚において評価される病理組織学スコアの比較を示す。
【００３０】
【図１３】図１３は、群１（０．９％生理食塩水）におけるラット由来の皮膚の代表的な組織学的画像である。組織学的病変は、皮下の組織（ＳＣ）内の混合炎症性細胞の凝集物（黒色矢印）に限定される。真皮（Ｄ）および表皮（Ｅ）が示されている。
【００３１】
【図１４】図１４は、群２（０．９％生理食塩水中のＨＳＡ）におけるラット由来の皮膚の代表的な組織学的画像である。多巣性混合炎症性細胞凝集物（黒色矢印）は、皮下組織（ＳＣ）内で目に見える。表皮（Ｅ）および真皮（Ｄ）は目立たない。
【００３２】
【図１５】図１５は、群３（ＡＢＩ−００９、１．７ｍｇ／ｋｇ）におけるラット由来の皮膚の代表的な組織学的画像である。最小の混合炎症性細胞浸潤（黒色矢印）は、皮下の組織（ＳＣ）において目に見える。表皮（Ｅ）および真皮（Ｄ）が示されている。
【００３３】
【図１６】図１６は、群４（ＡＢＩ−００９、５ｍｇ／ｋｇ）におけるラット由来の皮膚の代表的な組織学的画像である。点在した混合炎症性細胞浸潤（黒色矢印）および最小の壊死の部位（青色矢印）は、皮下組織（ＳＣ）に存在する。表皮（Ｅ）および真皮（Ｄ）は目立たない。
【００３４】
【図１７】図１７は、群４（ＡＢＩ−００９、１０ｍｇ／ｋｇ）におけるラット由来の皮膚の代表的な組織学的画像である。皮下（ＳＣ）混合炎症性細胞浸潤（黒色矢印）および壊死の領域（青色矢印）が捕捉されている。表皮（Ｅ）および真皮（Ｄ）は目立たない。
【００３５】
【図１８】図１８は、１．７ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇのＡＢＩ−００９を投与されたラットにおける平均値トラフシロリムス血液レベルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
発明の詳細な説明
本出願は、個体におけるＣＮＳ障害（例えば、神経膠芽腫、てんかん、皮質異形成）を処置するための方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含む有効量の組成物を個体に全身（例えば、静脈内または皮下）投与するステップを含む、方法を提供する。ＣＮＳ疾患を処置することが困難であることの１つの重要な理由は、多くの治療剤が血液脳関門（ＢＢＢ）を通過できないことである。この出願は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）およびアルブミンを含む全身投与されるナノ粒子が、血液脳関門を透過するだけでなく、持続的な期間（例えば、少なくとも１２０時間）にわたってＣＮＳ中にとどまるという、本出願人らの驚くべき知見に基づく。一部の態様では、本出願は、てんかんを処置するための方法を提供する。一部の態様では、本出願は、皮質異形成（例えば、限局性皮質異形成）を処置するための方法を提供する。一部の態様では、本出願は、脳腫瘍、例えば神経膠芽腫を処置するための方法を提供する。
【００３７】
本出願は、個体におけるＣＮＳ障害（例えば、神経膠芽腫、てんかん、皮質異形成）を処置するための方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含む有効量の組成物を個体に全身（例えば、静脈内または皮下）投与するステップ；ｂ）第２の薬剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体、プロテアソーム阻害剤、例えばマリゾミブ、アルキル化剤、例えばテモゾロミドまたはロムスチン、抗てんかん薬物）を個体に投与するステップを含む、方法もまた提供する。
定義
【００３８】
特記しない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、この出願が属する分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。さらに、本明細書に記載される方法または材料と類似または等価な任意の方法または材料が、本出願の実施において使用され得る。本出願の目的のために、以下の用語が定義される。
【００３９】
本明細書に記載される出願の実施形態は、実施形態「からなる」こと、および／または実施形態「から本質的になる」ことを包含することを理解されたい。
【００４０】
本明細書における「おおよその」値またはパラメーターへの言及は、その値またはパラメーター自体を対象とするばらつきを包含（および記載）する。例えば、「約Ｘ」に言及する記載は、「Ｘ」の記載を包含する。
【００４１】
本明細書で使用される用語「約Ｘ〜Ｙ」は、「約Ｘ〜約Ｙ」と同じ意味を有する。本明細書で使用される表現「約Ｘ、Ｙおよび／またはＺ」は、「約Ｘ、約Ｙ、および／または約Ｚ」と同じ意味を有する。
【００４２】
本明細書で使用する場合、ある値またはパラメーター「ではない」という言及は、一般にある値またはパラメーター「以外」を意味および記載する。例えば、この方法が、タイプＸのがんを処置するために使用されないということは、この方法は、Ｘ以外のタイプのがんを処置するために使用されることを意味する。
【００４３】
用語「ある（ａ）」、「ある（ａｎ）」、または「その」は、本明細書で使用される場合、１つのメンバーを有する態様を包含するだけでなく、１つ超のメンバーを有する態様もまた包含する。例えば、単数形の「ある（ａ）」、「ある（ａｎ）」、および「その」は、文脈が別段に決定することが明らかでない限り、複数の指示を包含する。したがって、例えば、「ある細胞」への言及は、複数のかかる細胞を包含し、「その薬剤」への言及は、当該分野で公知の１つまたは複数の薬剤への言及などを包含する。
【００４４】
本明細書で用いられる「ｎａｂ」（商標）は、ナノ粒子アルブミン結合を表し、「ｎａｂ−シロリムス」は、シロリムスのアルブミン安定化ナノ粒子処方物である。ｎａｂ−シロリムスは、既に記載されている、ｎａｂ−ラパマイシンとしても知られている。例えば、それらのそれぞれの全体が、参照により本明細書に組み込まれている、ＷＯ２００８１０９１６３Ａ１、ＷＯ２０１４１５１８５３、ＷＯ２００８１３７１４８Ａ２およびＷＯ２０１２１４９４５１Ａ１を参照のこと。
【００４５】
本明細書の「ラパマイシン」への言及は、ラパマイシンまたはその誘導体に適用され、したがって、本出願は、これらすべての実施形態を企図し包含する。この出願では、「ラパマイシン」および「シロリムス」は、互換可能に使用される。ラパマイシンは、他の箇所で、ラパマイシン、ラパムン（ｒａｐａｍｍｕｎｅ）、またはラパミューンと呼ばれる場合がある。「ラパマイシン」への言及は、説明を単純化するためであり、例示的である。ラパマイシンの誘導体には、ラパマイシンと構造的に類似している、あるいは、ラパマイシン、ラパマイシンのアナログ、あるいはラパマイシンまたはその誘導体もしくはアナログの薬学的に許容される塩と同じ一般的な化学物質クラス中の化合物が含まれるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）は、基底ＡＫＴ活性を増加させる、ＡＫＴリン酸化を増加させる、ＰＩ３−キナーゼ活性を増加させる、ＡＫＴの活性化（例えば、外因性ＩＧＦ−１によって誘導される活性化）の長さを増加させる、ＩＲＳ−１のセリンリン酸化を阻害する、ＩＲＳ−１分解を阻害する、ＣＸＣＲ４細胞内局在を阻害もしくは変化させる、ＶＥＧＦ分泌を阻害する、サイクリンＤ２の発現を減少させる、サバイビンの発現を減少させる、ＩＬ−６誘導性多発性骨髄腫細胞成長を阻害する、肺高血圧症細胞増殖を阻害する、アポトーシスを増加させる、細胞サイクル停止を増加させる、ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼの切断を増加させる、カスパーゼ−８／カスパーゼ−９の切断を増加させる、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲおよび／もしくはサイクリンＤ１／網膜芽細胞腫経路におけるシグナル伝達を変化もしくは阻害する、血管新生を阻害する、ならびに／または破骨細胞形成を阻害する。一部の実施形態では、ラパマイシンの誘導体は、ラパマイシンと類似の１つまたは複数の生物学的、薬理学的、化学的および／または物理的特性（例えば、機能性が含まれる）を保持する。例示的なラパマイシン誘導体には、ベンゾイルラパマイシン、例えば、その全体がこれにより参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００６／０８９２０７の段落［００２２］に開示されるものが含まれる。他の例示的なラパマイシン誘導体には、ＷＹ−０９０２１７、ＡＹ−２２９８９、ＮＳＣ−２２６０８０、ＳｉｉＡ−９２６８Ａ、オキサアザシクロヘントリアコンチン（ｏｘａａｚａｃｙｃｌｏｈｅｎｔｒｉａｃｏｎｔｉｎｅ）、テムラパマイシン（ｔｅｍｒａｐａｍｙｃｉｎ）（ＣＣＩ７７９（Ｗｙｅｔｈ））、エベロリムス（ＲＡＤ  ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ））、ピメクロリムス（ＡＳＭ９８１）、ＳＤＺ−ＲＡＤ、ＳＡＲ９４３、ＡＢＴ−５７８、ＡＰ２３５７３、およびＢｉｏｌｉｍｕｓ  Ａ９が含まれる。
【００４６】
本明細書で用いられる「処置」または「処置すること」とは、臨床的な結果を含めた有益な結果または所望の結果を得るための手法である。この出願の目的では、有益または所望の臨床結果に、以下：疾患から結果として生じる１または複数の症状を緩和すること、疾患の程度を軽減すること、疾患を安定化させること（例えば、疾患の増悪を予防するかまたは遅延させること）、疾患の拡大（例えば、転移）を予防するかまたは遅延させること、疾患の再発を予防するかまたは遅延させること、疾患の再発率を低減すること、疾患の進行を遅延させるかまたは緩徐にすること、疾患状態を改善すること、疾患の寛解（部分寛解または完全寛解）をもたらすこと、疾患を処置するのに必要とされる１または複数の他の医薬の用量を低減すること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を向上させること、および／または生存を延長することのうちの１または複数が含まれるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、処置は、処置前の同一被験体における対応する症状に比べて、または処置を受けない他の被験体における対応する症状に比べて、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％または約１００％のうちのいずれかで、がんと関連する１または複数の症状の重症度を軽減する。同様に、「処置」とは、がんの病理学的帰結の低下が包含される。本出願の方法は、処置のこれらの態様のうちの任意の１または複数を企図する。
【００４７】
用語「再発（ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ）」、「再発（ｒｅｌａｐｓｅ）」または「再発した」とは、疾患の消失の臨床的評価の後にがんまたは疾患が戻ることを指す。遠隔転移または局所再発の診断は、再発と考えることができる。
【００４８】
本明細書で用いられる「有効量」という用語は、その症状のうちの１または複数を改善するか、緩和するか、軽減するか、かつ／または遅延させるなど、指定された障害、状態、または疾患を処置するのに十分な量の化合物または組成物を指す。癌について、有効量は、腫瘍を縮小させ、かつ／もしくは腫瘍の増殖速度を減少させる（腫瘍の増殖を抑制するなど）か、または癌における望ましくない他の細胞増殖を予防するかもしくは遅延させるのに十分な量を含む。一部の実施形態では、有効量が、癌の発症を遅延させるのに十分な量である。一部の実施形態では、有効量が、再発を予防するかまたは遅延させるのに十分な量である。一部の実施形態では、有効量は、個体における再発率を低下するのに十分な量である。有効量は、単回または複数回投与で投与することができる。薬物または組成物の有効量は、（ｉ）がん細胞の数を低下させること、（ｉｉ）腫瘍サイズを縮小すること、（ｉｉｉ）末梢器官へのがん細胞の浸潤をある程度、阻害する、遅らせる、減速させる、好ましくは停止させること、（ｉｖ）腫瘍転移を阻害すること（すなわち、ある程度まで減速させ、好ましくは停止させること）、（ｖ）腫瘍増殖を阻害すること、（ｖｉ）腫瘍の発生および／もしくは再発を予防または遅延させること、（ｖｉｉ）腫瘍の再発率を低下させること、および／または（ｖｉｉｉ）がんと関連する症状の１または複数をある程度、軽減することができる。
【００４９】
当分野において理解されている通り、「有効量」は、１または複数の用量であってもよく、すなわち、単回用量または複数回用量が、処置の所望のエンドポイントを達成するために必要となり得る。有効量は、１または複数の治療剤を投与する文脈において考慮することができ、ナノ粒子組成物（例えば、シロリムスおよびアルブミンを含む組成物）は、１または複数の他の薬剤と併せて、所望のまたは有益な結果となり得る、または達成される場合、有効量で投与されると見なすことができる。本出願の併用治療における成分（例えば、第１および第２の治療）は、各成分について同一または異なる投与経路を使用して、逐次に、同時にまたは同時発生的に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、投与され得る。したがって、併用治療の有効量は、逐次に、同時にまたは同時発生的に投与された場合に、所望の転帰を生じる、第１の治療の量および第２の治療の量を含む。
【００５０】
「と併せて」または「と組み合わせて」とは、同一の処置計画のもとで、同一個体に、本明細書に記載されるナノ粒子組成物を、他の薬剤の投与に加えて投与するなどの、１つの処置モダリティを、別の処置モダリティに加えて投与することを指す。したがって、「と併せて」または「と組み合わせて」とは、個体への１つの処置モダリティの投与であって、別の処置モダリティの送達前、その最中またはその後の、投与を指す。
【００５１】
本明細書で用いられる用語「同時投与」は、併用治療における第１の治療と第２の治療が、約１５分、例えば、約１０分、約５分または約１分のうちのいずれかを超えない時間を離して投与されることを意味する。第１および第２の治療が同時に投与される場合、第１の治療と第２の治療は、同一の組成物（例えば、第１の治療と第２の治療の両方を含む組成物）中に、または別個の組成物中に含まれてもよい（例えば、第１の治療がある組成物中に、第２の治療が別の組成物中に含まれる）。
【００５２】
本明細書で用いられる用語「逐次投与」は、併用治療における第１の治療および第２の治療が、約１５分、例えば、約２０分、約３０分、約４０分、約５０分、約６０分またはそれより長い時間のいずれかを超える時間を離して投与されることを意味する。第１の治療または第２の治療のいずれかが、最初に投与されてもよい。第１の治療および第２の治療は、別個の組成物中に含まれ、それらは、同一もしくは異なるパッケージまたはキット中に含まれてもよい。
【００５３】
本明細書で用いられる用語「同時発生的投与」は、併用治療における第１の治療の投与と第２の治療の投与が、互いに重なることを意味する。
【００５４】
本明細書で用いられる「薬学的に許容される」または「薬理学的に適合性の」とは、生物学的でも他の点でも望ましい材料を意味し、例えば、材料は、あらゆる顕著に望ましくない生物学的作用を引き起こさず、またはそれが含有される組成物の他の成分のうちのいずれかとも有害な様式で相互作用もせずに、患者に投与される医薬組成物へと組み込むことができる。薬学的に許容される担体または賦形剤は、好ましくは、毒性試験および製造試験の要求基準を満たし、かつ／または米国食品医薬品局により作成された「不活性成分についての指針」に含まれるものである。
ＣＮＳ疾患を処置する方法
【００５５】
本出願は、中枢神経系（ＣＮＳ）障害を処置するための、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシン）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を有するナノ粒子組成物を使用する様々な方法を提供する。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、個体に全身（例えば、静脈内または皮下）投与される。一部の実施形態では、ＣＮＳ障害は、てんかん（例えば、手術不応性てんかん）である。一部の実施形態では、ＣＮＳ障害は、神経膠芽腫（例えば、再発性神経膠芽腫、例えば、新たに診断された神経膠芽腫）である。一部の実施形態では、個体は、新たに診断された神経膠芽腫の手術的切除を受けている。一部の実施形態では、この方法は、第２の薬剤、例えば、アルキル化剤、プロテアソーム阻害剤および／または抗ＶＥＧＦ抗体をさらに含む。一部の実施形態では、この方法は、非侵襲性処置（例えば、例えば、腫瘍処置電場と呼ばれる低強度の波様電場を創出することによる、細胞（例えば、神経膠芽腫がん細胞分裂）を妨害する非侵襲性処置、例えば、Ｏｐｔｕｎｅ（登録商標）処置）をさらに含む。一部の実施形態では、この方法は、放射線療法（例えば、限局放射線療法）をさらに含む。
【００５６】
一部の実施形態では、個体におけるＣＮＳ障害を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に全身（例えば、静脈内または皮下）投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ラパマイシンである。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、約１００ｍｇ／ｍ２以下（例えば、約１００、５６、３０、１０、または５ｍｇ／ｍ２以下）である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、１週間ごとに１回、３週間ごとに２回、または４週間ごとに３回投与される。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子の平均直径は、約２００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンのｍＴＯＲ阻害剤に対する重量比は、約９：１以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子は、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約１〜６サイクルにわたり投与され、各サイクルは、２１日間または２８日間からなる。一部の実施形態では、ＣＮＳ障害は、ｍＴＯＲ活性化異常を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＰＴＥＮ異常を含む。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。
【００５７】
一部の実施形態では、個体におけるＣＮＳ障害を処置する方法であって、（ａ）ｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に全身（例えば、静脈内または皮下）投与するステップ；ならびに（ｂ）有効量の抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦの量は、各投与について約１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、２週間ごとに１回投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、各週に約５ｍｇ／ｋｇ未満の量で投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、ナノ粒子の投与の１時間以内に投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ラパマイシンである。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、約１００ｍｇ／ｍ２以下（例えば、約１００、５６、３０、１０、または５ｍｇ／ｍ２以下）である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、１週間ごとに１回、３週間ごとに２回、または４週間ごとに３回投与される。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子の平均直径は、約２００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンのｍＴＯＲ阻害剤に対する重量比は、約９：１以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子は、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約１〜６サイクルにわたり投与され、各サイクルは、２１日間または２８日間からなる。一部の実施形態では、ＣＮＳ障害は、ｍＴＯＲ活性化異常を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＰＴＥＮ異常を含む。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。
【００５８】
一部の実施形態では、個体におけるＣＮＳ障害を処置する方法であって、（ａ）ｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に全身（例えば、静脈内または皮下）投与するステップ；ならびに（ｂ）有効量のアルキル化剤（例えば、テモゾロミド）を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、アルキル化剤の量は、約２５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、アルキル化剤は、毎日投与される。一部の実施形態では、アルキル化剤は、少なくとも約３週間にわたり毎日投与される。一部の実施形態では、アルキル化剤の量は、各投与について約１２５ｍｇ／ｍ２〜約１７５ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、アルキル化剤は、４週間ごとに約４〜６回投与される。一部の実施形態では、アルキル化剤は、４週間ごとに連続した５日間にわたり毎日投与される。一部の実施形態では、アルキル化剤は、少なくとも６サイクルにわたり投与され、各サイクルは、２８日間からなる。一部の実施形態では、アルキル化剤は、経口投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ラパマイシンである。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、約１００ｍｇ／ｍ２以下（例えば、約１００、５６、３０、１０、または５ｍｇ／ｍ２以下）である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、１週間ごとに１回、３週間ごとに２回、または４週間ごとに３回投与される。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子の平均直径は、約２００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンのｍＴＯＲ阻害剤に対する重量比は、約９：１以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子は、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約１〜６サイクルにわたり投与され、各サイクルは、２１日間または２８日間からなる。一部の実施形態では、ＣＮＳ障害は、ｍＴＯＲ活性化異常を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＰＴＥＮ異常を含む。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。
【００５９】
一部の実施形態では、個体におけるＣＮＳ障害を処置する方法であって、（ａ）ｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に全身（例えば、静脈内または皮下）投与するステップ；（ｂ）有効量のアルキル化剤（例えば、テモゾロミド）を個体に投与するステップ；ならびに（ｃ）有効量の放射線療法を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、放射線療法は、限局放射線療法である。一部の実施形態では、アルキル化剤の量は、約２５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、アルキル化剤は、毎日投与される。一部の実施形態では、アルキル化剤は、少なくとも約３週間にわたり毎日投与される。一部の実施形態では、アルキル化剤の量は、各投与について約１２５ｍｇ／ｍ２〜約１７５ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、アルキル化剤は、４週間ごとに約４〜６回投与される。一部の実施形態では、アルキル化剤は、４週間ごとに連続した５日間にわたり毎日投与される。一部の実施形態では、アルキル化剤は、少なくとも６サイクルにわたり投与され、各サイクルは、２８日間からなる。一部の実施形態では、アルキル化剤は、経口投与される。一部の実施形態では、限局放射線療法は、毎日投与される。一部の実施形態では、約４０〜８０Ｇｙの限局放射線療法が、各週に投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ラパマイシンである。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、約１００ｍｇ／ｍ２以下（例えば、約１００、５６、３０、１０、または５ｍｇ／ｍ２以下）である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、１週間ごとに１回、３週間ごとに２回、または４週間ごとに３回投与される。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子の平均直径は、約２００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンのｍＴＯＲ阻害剤に対する重量比は、約９：１以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子は、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約１〜６サイクルにわたり投与され、各サイクルは、２１日間または２８日間からなる。一部の実施形態では、ＣＮＳ障害は、ｍＴＯＲ活性化異常を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＰＴＥＮ異常を含む。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。
【００６０】
一部の実施形態では、個体におけるＣＮＳ障害を処置する方法であって、（ａ）ｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に全身（例えば、静脈内または皮下）投与するステップ；ならびに（ｂ）有効量のアルキル化剤を個体に投与するステップを含み、アルキル化剤が、ニトロソウレア化合物（例えば、ロムスチン）である、方法が提供される。一部の実施形態では、ニトロソウレア化合物の量は、各投与について約８０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、ニトロソウレア化合物は、経口投与される。一部の実施形態では、ニトロソウレア化合物は、６週間ごとに１回投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ラパマイシンである。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、約１００ｍｇ／ｍ２以下（例えば、約１００、５６、３０、１０、または５ｍｇ／ｍ２以下）である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、１週間ごとに１回、３週間ごとに２回、または４週間ごとに３回投与される。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子の平均直径は、約２００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンのｍＴＯＲ阻害剤に対する重量比は、約９：１以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子は、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約１〜６サイクルにわたり投与され、各サイクルは、２１日間または２８日間からなる。一部の実施形態では、ＣＮＳ障害は、ｍＴＯＲ活性化異常を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＰＴＥＮ異常を含む。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。
【００６１】
一部の実施形態では、個体におけるＣＮＳ障害を処置する方法であって、（ａ）ｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に全身（例えば、静脈内または皮下）投与するステップ；（ｂ）有効量のプロテアソーム阻害剤を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、脳透過性プロテアソーム阻害剤である。一部の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、マリゾミブである。一部の実施形態では、プロテアソーム阻害剤の量は、各投与について約０．１ｍｇ／ｍ２〜約５．０ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、４週間ごとに３回投与される。一部の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ナノ粒子の投与の１時間以内に投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ラパマイシンである。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、約１００ｍｇ／ｍ２以下（例えば、約１００、５６、３０、１０、または５ｍｇ／ｍ２以下）である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、１週間ごとに１回、３週間ごとに２回、または４週間ごとに３回投与される。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子の平均直径は、約２００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンのｍＴＯＲ阻害剤に対する重量比は、約９：１以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子は、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約１〜６サイクルにわたり投与され、各サイクルは、２１日間または２８日間からなる。一部の実施形態では、ＣＮＳ障害は、ｍＴＯＲ活性化異常を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＰＴＥＮ異常を含む。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。
【００６２】
一部の実施形態では、有効量のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、シロリムス）を個体の脳に送達するための方法であって、ラパマイシンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物、例えば医薬組成物を皮下投与するステップを含み、脳に有効量のラパマイシンを送達するためのナノ粒子中のラパマイシンの用量が、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２（例えば、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２）ならびにそれらの中の値および範囲のいずれかである、方法が提供される。一部の実施形態では、個体は、ＣＮＳ障害（例えば、てんかん）を有する。
【００６３】
一部の実施形態では、有効量のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、シロリムス）を個体の脳に送達するための方法であって、ラパマイシンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物、例えば医薬組成物を（例えば、５分、４分、または３分以内のＩＶプッシュを介して）静脈内投与するステップを含み、脳に有効量のラパマイシンを送達するためのナノ粒子中のラパマイシンの用量が、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２（例えば、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２）、ならびにそれらの中の値および範囲のいずれかである、方法が提供される。一部の実施形態では、個体は、ＣＮＳ障害（例えば、てんかん）を有する。
【００６４】
本出願は、個体における複数のＣＮＳ障害を処置する方法を提供する。一部の実施形態では、ＣＮＳ障害は、中枢神経系中の腫瘍である。一部の実施形態では、ＣＮＳ障害は、中枢神経系中の発達障害である。一部の実施形態では、ＣＮＳ障害は、中枢神経系中の変性障害である。
【００６５】
一部の実施形態では、ＣＮＳ障害は、神経膠腫である。一部の実施形態では、ＣＮＳ障害は、神経膠芽腫である。一部の実施形態では、ＣＮＳ障害は、てんかんである。一部の実施形態では、ＣＮＳ障害は、皮質異形成（例えば、限局性皮質異形成）である。一部の実施形態では、ＣＮＳ障害は、結節性硬化症、脳腫瘍、脆弱Ｘ症候群、ダウン症候群、レット症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病からなる群から選択される。
Ａ．神経膠芽腫を処置する方法
【００６６】
一部の実施形態では、個体における神経膠芽腫（例えば、再発性神経膠芽腫または新たに診断された神経膠芽腫）を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に全身（例えば、静脈内または皮下）投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、個体は、ナノ粒子投与の開始前に手術的切除を受けている。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ラパマイシンである。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、約１００ｍｇ／ｍ２以下（例えば、約１００、５６、３０、１０、または５ｍｇ／ｍ２以下）である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、１週間ごとに１回、３週間ごとに２回、または４週間ごとに３回投与される。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子の平均直径は、約２００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンのｍＴＯＲ阻害剤に対する重量比は、約９：１以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子は、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約１〜６サイクルにわたり投与され、各サイクルは、２１日間または２８日間からなる。一部の実施形態では、神経膠芽腫は、ｍＴＯＲ活性化異常を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＰＴＥＮ異常を含む。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。
【００６７】
一部の実施形態では、個体における神経膠芽腫（例えば、再発性神経膠芽腫）を処置する方法であって、（ａ）有効量のｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物を個体に全身（例えば、静脈内または皮下）投与するステップ；ならびに（ｂ）有効量の抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦの量は、各投与について約１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、２週間ごとに１回投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、各週に約５ｍｇ／ｋｇ未満の量で投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、ナノ粒子の投与の１時間以内に投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ラパマイシンである。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、約１００ｍｇ／ｍ２以下（例えば、約６０ｍｇ／ｍ２）である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、１週間ごとに１回、３週間ごとに２回、または４週間ごとに３回投与される。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子の平均直径は、約２００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンのｍＴＯＲ阻害剤に対する重量比は、約９：１以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子は、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約１〜６サイクルにわたり投与され、各サイクルは、２１日間または２８日間からなる。一部の実施形態では、神経膠芽腫は、ｍＴＯＲ活性化異常を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＰＴＥＮ異常を含む。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。一部の実施形態では、個体は、グレード３またはグレード４の神経膠芽腫を有する。一部の実施形態では、個体は、退形成乏突起神経膠腫（例えば、グレード３の退形成乏突起神経膠腫）を有する。一部の実施形態では、個体は、神経膠芽腫についての以前の手術および／または以前の処置（例えば、標準テモゾロミド（ＴＭＺ）／放射線治療（ＲＴ）処置）に対して不応性である。
【００６８】
一部の実施形態では、個体における神経膠芽腫（例えば、再発性神経膠芽腫または新たに診断された神経膠芽腫）を処置する方法であって、（ａ）有効量のｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物を個体に全身（例えば、静脈内または皮下）投与するステップ；ならびに（ｂ）有効量のアルキル化剤（例えば、テモゾロミド）を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、個体は、ナノ粒子投与の開始前に、新たに診断された神経膠芽腫の手術的切除を受けている。一部の実施形態では、アルキル化剤（例えば、テモゾロミド）の量は、約２５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２（例えば、約５０ｍｇ／ｍ２）である。一部の実施形態では、アルキル化剤は、毎日投与される。一部の実施形態では、アルキル化剤は、少なくとも約３週間にわたり毎日投与される。一部の実施形態では、アルキル化剤の量は、各投与について約１２５ｍｇ／ｍ２〜約１７５ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、アルキル化剤は、４週間ごとに約４〜６回投与される。一部の実施形態では、アルキル化剤は、４週間ごとに連続した５日間にわたり毎日投与される。一部の実施形態では、アルキル化剤は、少なくとも６サイクルにわたり投与され、各サイクルは、２８日間からなる。一部の実施形態では、アルキル化剤は、経口投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ラパマイシンである。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、約１００ｍｇ／ｍ２以下（例えば、約４５〜６０ｍｇ／ｍ２）である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、１週間ごとに１回、３週間ごとに２回、または４週間ごとに３回投与される。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子の平均直径は、約２００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンのｍＴＯＲ阻害剤に対する重量比は、約９：１以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子は、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約１〜６サイクルにわたり投与され、各サイクルは、２１日間または２８日間からなる。一部の実施形態では、神経膠芽腫は、ｍＴＯＲ活性化異常を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＰＴＥＮ異常を含む。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。一部の実施形態では、個体は、グレード３またはグレード４の神経膠芽腫を有する。一部の実施形態では、個体は、神経膠芽腫についての以前の手術および／または以前の処置（例えば、標準テモゾロミド（ＴＭＺ）／放射線治療（ＲＴ）処置）に対して不応性である。
【００６９】
一部の実施形態では、個体において神経膠芽腫（例えば、新たに診断された神経膠芽腫）を処置する方法であって、（ａ）ｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に全身（例えば、静脈内または皮下）投与するステップ；（ｂ）有効量のアルキル化剤（例えば、テモゾロミド）を個体に投与するステップ；ならびに（ｃ）有効量の放射線療法を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、放射線療法は、限局放射線療法である。一部の実施形態では、個体は、ナノ粒子投与の開始前に、新たに診断された神経膠芽腫の手術的切除を受けている。一部の実施形態では、放射線療法は、限局放射線療法である。一部の実施形態では、アルキル化剤の量は、約２５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、アルキル化剤は、毎日投与される。一部の実施形態では、アルキル化剤は、少なくとも約３週間にわたり毎日投与される。一部の実施形態では、アルキル化剤の量は、各投与について約１２５ｍｇ／ｍ２〜約１７５ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、アルキル化剤は、４週間ごとに約４〜６回投与される。一部の実施形態では、アルキル化剤は、４週間ごとに連続した５日間にわたり毎日投与される。一部の実施形態では、アルキル化剤は、少なくとも６サイクルにわたり投与され、各サイクルは、２８日間からなる。一部の実施形態では、アルキル化剤は、経口投与される。一部の実施形態では、限局放射線療法は、毎日投与される。一部の実施形態では、約４０〜８０Ｇｙの限局放射線療法が、各週に投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ラパマイシンである。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、約１００ｍｇ／ｍ２以下（例えば、約１００、５６、３０、１０、または５ｍｇ／ｍ２以下）である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、１週間ごとに１回、３週間ごとに２回、または４週間ごとに３回投与される。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子の平均直径は、約２００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンのｍＴＯＲ阻害剤に対する重量比は、約９：１以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子は、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約１〜６サイクルにわたり投与され、各サイクルは、２１日間または２８日間からなる。一部の実施形態では、神経膠芽腫は、ｍＴＯＲ活性化異常を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＰＴＥＮ異常を含む。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。一部の実施形態では、個体は、グレード３またはグレード４の神経膠芽腫を有する。一部の実施形態では、個体は、神経膠芽腫についての以前の手術および／または以前の処置（例えば、標準テモゾロミド（ＴＭＺ）／放射線治療（ＲＴ）処置）に対して不応性である。
【００７０】
一部の実施形態では、個体における神経膠芽腫（例えば、再発性神経膠芽腫または新たに診断された神経膠芽腫）を処置する方法であって、（ａ）ｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に全身（例えば、静脈内または皮下）投与するステップ；ならびに（ｂ）有効量のアルキル化剤を個体に投与するステップを含み、アルキル化剤が、ニトロソウレア化合物（例えば、ロムスチン）である、方法が提供される。一部の実施形態では、個体は、ナノ粒子投与の開始前に、新たに診断された神経膠芽腫の手術的切除を受けている。一部の実施形態では、ニトロソウレア化合物（例えば、ロムスチン）の量は、各投与について約８０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２（例えば、約９０ｍｇ／ｍ２）である。一部の実施形態では、ニトロソウレア化合物は、経口投与される。一部の実施形態では、ニトロソウレア化合物は、６週間ごとに１回投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ラパマイシンである。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、約１００ｍｇ／ｍ２以下（例えば、約６０ｍｇ／ｍ２）である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、１週間ごとに１回、３週間ごとに２回、または４週間ごとに３回投与される。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子の平均直径は、約２００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンのｍＴＯＲ阻害剤に対する重量比は、約９：１以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子は、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約１〜６サイクルにわたり投与され、各サイクルは、２１日間または２８日間からなる。一部の実施形態では、神経膠芽腫は、ｍＴＯＲ活性化異常を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＰＴＥＮ異常を含む。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。一部の実施形態では、個体は、グレード３またはグレード４の神経膠芽腫を有する。一部の実施形態では、個体は、神経膠芽腫についての以前の手術および／または以前の処置（例えば、標準テモゾロミド（ＴＭＺ）／放射線治療（ＲＴ）処置、非侵襲性処置（例えば、ｏｐｔｕｎｅデバイス）、マリゾミブ処置およびＣＡＲ−Ｔ細胞免疫療法）に対して不応性である。
【００７１】
一部の実施形態では、個体における神経膠芽腫（例えば、再発性神経膠芽腫）を処置する方法であって、（ａ）ｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に全身（例えば、静脈内または皮下）投与するステップ；（ｂ）有効量のプロテアソーム阻害剤を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、脳透過性プロテアソーム阻害剤である。一部の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、マリゾミブである。一部の実施形態では、プロテアソーム阻害剤の量は、各投与について約０．１ｍｇ／ｍ２〜約５．０ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、４週間ごとに３回投与される。一部の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ナノ粒子の投与の１時間以内に投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ラパマイシンである。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、約１００ｍｇ／ｍ２以下（例えば、約１００、５６、３０、１０、または５ｍｇ／ｍ２以下）である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、１週間ごとに１回、３週間ごとに２回、または４週間ごとに３回投与される。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子の平均直径は、約２００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンのｍＴＯＲ阻害剤に対する重量比は、約９：１以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子は、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約１〜６サイクルにわたり投与され、各サイクルは、２１日間または２８日間からなる。一部の実施形態では、神経膠芽腫は、ｍＴＯＲ活性化異常を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＰＴＥＮ異常を含む。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。
【００７２】
一部の実施形態では、個体における神経膠芽腫（例えば、新たに診断された神経膠芽腫）を処置する方法であって、第１の処置、第２の処置および第３の処置を含み、第１の処置は、ｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物を全身（例えば、静脈内または皮下）投与するステップを含み；第２の処置は、ａ）ナノ粒子組成物を全身（例えば、静脈内または皮下）投与するステップ、ｂ）アルキル化剤を投与するステップ、およびｃ）放射線療法を投与するステップを含み；第３の処置は、ａ）ナノ粒子組成物を全身（例えば、静脈内または皮下）投与するステップ、およびｂ）アルキル化剤を投与するステップを含み；第２の処置は、第１の処置の完了後に開始し；第３の処置は、第２の処置の完了後に開始する、方法が提供される。一部の実施形態では、個体は、ナノ粒子投与の開始前に、新たに診断された神経膠芽腫の手術的切除を受けている。一部の実施形態では、第１の処置は、新たに診断された神経膠芽腫の手術的切除の約２〜５週間後に開始する。一部の実施形態では、第２の処置は、第１の処置の完了の１〜２週間後に開始する。一部の実施形態では、第３の処置は、第２の処置の完了の３〜５週間後に開始する。一部の実施形態では、アルキル化剤は、テモゾロミドである。一部の実施形態では、放射線療法は、限局放射線療法である。一部の実施形態では、個体は、ナノ粒子投与の開始前に、新たに診断された神経膠芽腫の手術的切除を受けている。一部の実施形態では、放射線療法は、限局放射線療法である。一部の実施形態では、アルキル化剤の量は、約２５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、アルキル化剤は、毎日投与される。一部の実施形態では、アルキル化剤は、少なくとも約３週間にわたり毎日投与される。一部の実施形態では、アルキル化剤の量は、各投与について約１２５ｍｇ／ｍ２〜約１７５ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、アルキル化剤は、４週間ごとに約４〜６回投与される。一部の実施形態では、アルキル化剤は、４週間ごとに連続した５日間にわたり毎日投与される。一部の実施形態では、アルキル化剤は、少なくとも６サイクルにわたり投与され、各サイクルは、２８日間からなる。一部の実施形態では、アルキル化剤は、経口投与される。一部の実施形態では、限局放射線療法は、毎日投与される。一部の実施形態では、約４０〜８０Ｇｙの限局放射線療法が、各週に投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ラパマイシンである。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、約１００ｍｇ／ｍ２以下（例えば、約１００、５６、３０、１０、または５ｍｇ／ｍ２以下）である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、１週間ごとに１回、３週間ごとに２回、または４週間ごとに３回投与される。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子の平均直径は、約２００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンのｍＴＯＲ阻害剤に対する重量比は、約９：１以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子は、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約１〜６サイクルにわたり投与され、各サイクルは、２１日間または２８日間からなる。一部の実施形態では、神経膠芽腫は、ｍＴＯＲ活性化異常を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＰＴＥＮ異常を含む。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。
【００７３】
一部の実施形態では、個体における再発性神経膠芽腫を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に全身（例えば、静脈内または皮下）投与するステップを含み、ｍＴＯＲ阻害剤が、３週間ごとに２回投与され、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量が、約５０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２（例えば、５６ｍｇ／ｍ２、６０ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２、１００ｍｇ／ｍ２）である、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子の平均直径は、約２００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンのｍＴＯＲ阻害剤に対する重量比は、約９：１以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子は、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約１〜６サイクルにわたり投与され、各サイクルは、２１日間からなる。一部の実施形態では、再発性神経膠芽腫は、ｍＴＯＲ活性化異常を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＰＴＥＮ異常を含む。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。
【００７４】
一部の実施形態では、個体における再発性神経膠芽腫を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に（例えば、５分、４分、または３分以内のＩＶプッシュを介して）静脈内投与するステップを含み、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）の量が、約１００ｍｇ／ｍ２以下（例えば、約１００、５６、３０、１０、または５ｍｇ／ｍ２以下）である、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、３週間ごとに約１回〜１週間に約１回（例えば、３週間ごとに約２回）の頻度で投与される。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子の平均直径は、約２００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンのｍＴＯＲ阻害剤に対する重量比は、約９：１以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子は、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約１〜６サイクルにわたり投与され、各サイクルは、２１日間からなる。一部の実施形態では、再発性神経膠芽腫は、ｍＴＯＲ活性化異常を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＰＴＥＮ異常を含む。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。
【００７５】
一部の実施形態では、個体における再発性神経膠芽腫を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に皮下投与するステップを含み、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）の量が、約１００ｍｇ／ｍ２以下（例えば、約１００、５６、３０、１０、または５ｍｇ／ｍ２以下）である、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、３週間ごとに約１回〜１週間に約１回（例えば、３週間ごとに約２回）の頻度で投与される。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子の平均直径は、約２００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンのｍＴＯＲ阻害剤に対する重量比は、約９：１以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子は、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約１〜６サイクルにわたり投与され、各サイクルは、２１日間からなる。一部の実施形態では、再発性神経膠芽腫は、ｍＴＯＲ活性化異常を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＰＴＥＮ異常を含む。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。
【００７６】
一部の実施形態では、個体における再発性神経膠芽腫を処置する方法であって、（ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に全身（例えば、静脈内または皮下）投与するステップ；ならびに（ｂ）有効量の抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）を個体に投与するステップを含み、ｍＴＯＲ阻害剤が、４週間ごとに３回投与され、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量が、約３０ｍｇ／ｍ２〜約６０ｍｇ／ｍ２（例えば、３０ｍｇ／ｍ２、４５ｍｇ／ｍ２、５６ｍｇ／ｍ２）であり、抗ＶＥＧＦ抗体が、２週間ごとに１回投与され、抗ＶＥＧＦの量が、各投与について約５ｍｇ／ｋｇである、方法が提供される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、ナノ粒子の投与の１時間以内に投与される。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子の平均直径は、約２００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンのｍＴＯＲ阻害剤に対する重量比は、約９：１以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子は、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約１〜６サイクルにわたり投与され、各サイクルは、２８日間からなる。一部の実施形態では、再発性神経膠芽腫は、ｍＴＯＲ活性化異常を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＰＴＥＮ異常を含む。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。
【００７７】
一部の実施形態では、個体における再発性神経膠芽腫を処置する方法であって、（ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に全身（例えば、静脈内または皮下）投与するステップ；（ｂ）有効量のマリゾミブを個体に投与するステップを含み、ｍＴＯＲ阻害剤およびマリゾミブが、４週間ごとに３回投与され、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量が、約３０ｍｇ／ｍ２〜約６０ｍｇ／ｍ２（例えば、３０ｍｇ／ｍ２、４５ｍｇ／ｍ２、５６ｍｇ／ｍ２）であり、プロテアソーム阻害剤の量が、各投与について約０．８ｍｇ／ｍ２である、方法が提供される。一部の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ナノ粒子の投与の１時間以内に投与される。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子の平均直径は、約２００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンのｍＴＯＲ阻害剤に対する重量比は、約９：１以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子は、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約１〜６サイクルにわたり投与され、各サイクルは、２８日間からなる。一部の実施形態では、再発性神経膠芽腫は、ｍＴＯＲ活性化異常を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＰＴＥＮ異常を含む。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。
【００７８】
一部の実施形態では、個体における再発性神経膠芽腫を処置する方法であって、（ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に全身（例えば、静脈内または皮下）投与するステップ；ならびに（ｂ）有効量のテモゾロミドを個体に投与するステップを含み、ｍＴＯＲ阻害剤が、４週間ごとに３回投与され、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量が、約３０ｍｇ／ｍ２〜約６０ｍｇ／ｍ２（例えば、３０ｍｇ／ｍ２、４５ｍｇ／ｍ２、５６ｍｇ／ｍ２）であり、テモゾロミドが、各投与について約５０ｍｇ／ｍ２の用量で毎日投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、テモゾロミドは、少なくとも約４週間にわたり投与される。一部の実施形態では、テモゾロミドは、少なくとも６サイクルにわたり投与され、各サイクルは、２８日間からなる。一部の実施形態では、テモゾロミドは、経口投与される。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子の平均直径は、約２００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンのｍＴＯＲ阻害剤に対する重量比は、約９：１以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子は、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約１〜６サイクルにわたり投与され、各サイクルは、２８日間からなる。一部の実施形態では、再発性神経膠芽腫は、ｍＴＯＲ活性化異常を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＰＴＥＮ異常を含む。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。
【００７９】
一部の実施形態では、個体における再発性神経膠芽腫を処置する方法であって、（ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に全身（例えば、静脈内または皮下）投与するステップ；ならびに（ｂ）有効量のロムスチンを個体に投与するステップを含み、ｍＴＯＲ阻害剤が、３週間ごとに２回投与され、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量が、約３０ｍｇ／ｍ２〜約６０ｍｇ／ｍ２（例えば、３０ｍｇ／ｍ２、４５ｍｇ／ｍ２、５６ｍｇ／ｍ２）であり、ロムスチンが、６週間ごとに１回投与され、ロムスチンの量が、各投与について約９０ｍｇ／ｍ２である、方法が提供される。一部の実施形態では、ロムスチンは、経口投与される。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子の平均直径は、約２００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンのｍＴＯＲ阻害剤に対する重量比は、約９：１以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子は、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約１〜６サイクルにわたり投与され、各サイクルは、２１日間からなる。一部の実施形態では、再発性神経膠芽腫は、ｍＴＯＲ活性化異常を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＰＴＥＮ異常を含む。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。
【００８０】
一部の実施形態では、個体において新たに診断された神経膠芽腫を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に全身（例えば、静脈内または皮下）投与するステップを含み、ｍＴＯＲ阻害剤が、１週間に１回投与され、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量が、約５０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２（例えば、５６ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２、１００ｍｇ／ｍ２）である、方法が提供される。一部の実施形態では、個体は、切除手術に供されている。一部の実施形態では、処置が開始されるのは、切除手術の完了の少なくとも約３週間後であった。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子の平均直径は、約２００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンのｍＴＯＲ阻害剤に対する重量比は、約９：１以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子は、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、約２８日間の１サイクルにわたり投与される。一部の実施形態では、新たに診断された神経膠芽腫は、ｍＴＯＲ活性化異常を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＰＴＥＮ異常を含む。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。
【００８１】
一部の実施形態では、個体において新たに診断された神経膠芽腫を処置する方法であって、（ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に全身（例えば、静脈内または皮下）投与するステップ；（ｂ）有効量のテモゾロミドを個体に投与するステップを含み、ｍＴＯＲ阻害剤が、４週間ごとに３回投与され、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量が、約３０ｍｇ／ｍ２〜約６０ｍｇ／ｍ２（例えば、３０ｍｇ／ｍ２、４５ｍｇ／ｍ２、５６ｍｇ／ｍ２）であり、テモゾロミドが、各投与について約１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、テモゾロミドは、１週間に約４〜６回にわたり毎日投与される。一部の実施形態では、テモゾロミドは、４週間ごとに連続した５日間にわたり毎日投与される。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子の平均直径は、約２００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンのｍＴＯＲ阻害剤に対する重量比は、約９：１以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子は、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物、および／またはテモゾロミドは、約６サイクルまたは少なくとも約６サイクルにわたり投与され、各サイクルは、２８日間からなる。一部の実施形態では、新たに診断された神経膠芽腫は、ｍＴＯＲ活性化異常を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＰＴＥＮ異常を含む。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。
【００８２】
一部の実施形態では、個体において新たに診断された神経膠芽腫を処置する方法であって、（ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に全身（例えば、静脈内または皮下）投与するステップ；ならびに（ｂ）有効量のテモゾロミドを個体に投与するステップ、ならびに（ｃ）有効量の放射線療法を個体に投与するステップを含み、ｍＴＯＲ阻害剤が、３週間ごとに２回投与され、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量が、約３０ｍｇ／ｍ２〜約６０ｍｇ／ｍ２（例えば、３０ｍｇ／ｍ２、４５ｍｇ／ｍ２、５６ｍｇ／ｍ２）であり、テモゾロミドが、各投与について約７５ｍｇ／ｍ２の用量で毎日投与され、約６０Ｇｙの放射線療法が、毎週投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、テモゾロミド（temolozomide）は、約６週間または少なくとも約６週間にわたり毎日投与される。一部の実施形態では、テモゾロミドは、経口投与される。一部の実施形態では、放射線療法は、限局放射線療法である。一部の実施形態では、放射線療法は、１週間に約５日間にわたり毎日投与される。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子の平均直径は、約２００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンのｍＴＯＲ阻害剤に対する重量比は、約９：１以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子は、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物、テモゾロミド、および／または放射線療法は、約２サイクルまたは少なくとも約２サイクルにわたり投与され、各サイクルは、２１日間からなる。一部の実施形態では、新たに診断された神経膠芽腫は、ｍＴＯＲ活性化異常を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＰＴＥＮ異常を含む。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。
Ｂ．てんかんを処置する方法
【００８３】
一部の実施形態では、個体においててんかん（例えば、手術不応性てんかん）を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に全身（例えば、静脈内または皮下）投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、個体は、てんかん手術を受けている。一部の実施形態では、個体は、てんかん手術後の３０日間に、少なくとも５回、６回、７回、もしくは８回のてんかん発作を有する、および／またはてんかん手術後に１週間のてんかん発作消失を有さない。一部の実施形態では、個体は、約２６歳以下である。一部の実施形態では、個体は、約３歳である。一部の実施形態では、個体は、約０〜２６、１〜２６、２〜２６、または３〜２６歳である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ラパマイシンである。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、約１００ｍｇ／ｍ２以下（例えば、約１００、５６、３０、１０、または５ｍｇ／ｍ２以下）である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、１週間ごとに１回、３週間ごとに２回、または４週間ごとに３回投与される。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子の平均直径は、約２００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンのｍＴＯＲ阻害剤に対する重量比は、約９：１以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子は、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約１〜６サイクルにわたり投与され、各サイクルは、２１日間または２８日間からなる。一部の実施形態では、個体は、ｍＴＯＲ活性化異常を有する。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＰＴＥＮ異常を含む。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。
【００８４】
一部の実施形態では、個体においててんかん（例えば、手術不応性てんかん）を処置する方法であって、（ａ）ｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に全身（例えば、静脈内または皮下）投与するステップ；ならびに（ｂ）第２の薬剤または非侵襲性処置（例えば、例えば、腫瘍処置電場と呼ばれる低強度の波様電場を創出することによる、細胞（例えば、神経膠芽腫がん細胞分裂）を妨害する非侵襲性処置、例えば、Ｏｐｔｕｎｅ（登録商標）処置）を投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、第２の薬剤は、抗てんかん薬物である。一部の実施形態では、抗てんかん薬物は、てんかんについての標準治療である。一部の実施形態では、抗てんかん薬物の投与量は、ラベル上の標準的なまたは推奨される投与量と顕著には異ならない。一部の実施形態では、個体は、てんかん手術を受けている。一部の実施形態では、個体は、てんかん手術後の３０日間に、少なくとも５回、６回、７回、もしくは８回のてんかん発作を有する、および／またはてんかん手術後に１週間のてんかん発作消失を有さない。一部の実施形態では、個体は、２６歳以下である。一部の実施形態では、個体は、３歳以上である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ラパマイシンである。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、約１００ｍｇ／ｍ２以下（例えば、約１００、５６、３０、１０、または５ｍｇ／ｍ２以下）である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、１週間ごとに１回、３週間ごとに２回、または４週間ごとに３回投与される。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子の平均直径は、約２００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンのｍＴＯＲ阻害剤に対する重量比は、約９：１以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子は、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約１〜６サイクルにわたり投与され、各サイクルは、２１日間または２８日間からなる。一部の実施形態では、個体は、ｍＴＯＲ活性化異常を有する。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＰＴＥＮ異常を含む。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。
【００８５】
一部の実施形態では、個体においててんかんを処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に全身（例えば、静脈内または皮下）投与するステップを含み、ｍＴＯＲ阻害剤が、毎週投与され、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲの量が、各投与について約１ｍｇ／ｍ２〜約２０ｍｇ／ｍ２（例えば、１ｍｇ／ｍ２、２．５ｍｇ／ｍ２、５ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２）である、方法が提供される。一部の実施形態では、個体は、処置前にてんかん手術に供されている。一部の実施形態では、個体は、てんかん手術後の３０日間に、少なくとも５回、６回、７回、もしくは８回のてんかん発作を有する、および／またはてんかん手術後に１週間のてんかん発作消失を有さない。一部の実施形態では、個体は、約０〜２６、１〜２６、２〜２６、または３〜２６歳である。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子の平均直径は、約２００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンのｍＴＯＲ阻害剤に対する重量比は、約９：１以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子は、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、約２４週間または少なくとも約２４週間にわたり投与される。一部の実施形態では、個体は、ｍＴＯＲ活性化異常を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＰＴＥＮ異常を含む。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。
【００８６】
一部の実施形態では、個体においててんかんを処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に（例えば、５分、４分、または３分以内のＩＶプッシュを介して）静脈内投与するステップを含み、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）の量が、約１００ｍｇ／ｍ２以下（例えば、約１００、５６、３０、１０、または５ｍｇ／ｍ２以下）である、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、３週間ごとに約１回〜１週間に約１回（例えば、３週間ごとに１回）の頻度で投与される。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子の平均直径は、約２００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンのｍＴＯＲ阻害剤に対する重量比は、約９：１以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子は、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含む。一部の実施形態では、個体は、以前の抗てんかん手術および／または少なくとも１つの（例えば、１つ、２つ、３つまたはそれよりも多くの）抗てんかん薬物（例えば、本明細書に記載されるもの）もしくは非侵襲性処置（例えば、例えば、腫瘍処置電場と呼ばれる低強度の波様電場を創出することによる、細胞（例えば、神経膠芽腫がん細胞分裂）を妨害する非侵襲性処置、例えば、Ｏｐｔｕｎｅ（登録商標）処置）に対して不応性である。一部の実施形態では、てんかんは、皮質異形成（例えば、２Ａ型および／または２Ｂ型皮質異形成）と関連する。一部の実施形態では、てんかんは、点頭てんかん（例えば、難治性点頭てんかん）と関連する。一部の実施形態では、てんかんは、不全片麻痺（例えば、左側先天性不全片麻痺）と関連する。一部の実施形態では、個体は、雄性である。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。一部の実施形態では、個体は、２６歳以下（例えば、２６、２４、２２、２０、または１８歳以下）である。
【００８７】
一部の実施形態では、個体においててんかんを処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に皮下投与するステップを含み、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）の量が、約１００ｍｇ／ｍ２以下（例えば、約１００、５６、３０、１０、または５ｍｇ／ｍ２以下）である、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、３週間ごとに約１回〜１週間に約１回（例えば、３週間ごとに１回）の頻度で投与される。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子の平均直径は、約２００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンのｍＴＯＲ阻害剤に対する重量比は、約９：１以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子は、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含む。一部の実施形態では、個体は、以前の抗てんかん手術および／または少なくとも１つの（例えば、１つ、２つ、３つまたはそれよりも多くの）抗てんかん薬物（例えば、本明細書に記載されるもの）もしくは非侵襲性処置（例えば、例えば、腫瘍処置電場と呼ばれる低強度の波様電場を創出することによる、細胞（例えば、神経膠芽腫がん細胞分裂）を妨害する非侵襲性処置、例えば、Ｏｐｔｕｎｅ（登録商標）処置）に対して不応性である。一部の実施形態では、てんかんは、皮質異形成（例えば、２Ａ型および／または２Ｂ型皮質異形成）と関連する。一部の実施形態では、てんかんは、点頭てんかん（例えば、難治性点頭てんかん）と関連する。一部の実施形態では、てんかんは、不全片麻痺（例えば、左側先天性不全片麻痺）と関連する。一部の実施形態では、個体は、雄性である。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。一部の実施形態では、個体は、２６歳以下（例えば、２６、２４、２２、２０、または１８歳以下）である。
【００８８】
一部の実施形態では、個体においててんかんを処置する方法であって、（ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に全身（例えば、静脈内または皮下）投与するステップ；ならびに（ｂ）第２の薬剤を投与するステップを含み、ｍＴＯＲ阻害剤が、毎週投与され、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲの量が、各投与について約１ｍｇ／ｍ２〜約２０ｍｇ／ｍ２（例えば、１ｍｇ／ｍ２、２．５ｍｇ／ｍ２、５ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２）であり、第２の薬剤が、抗てんかん薬物である、方法が提供される。一部の実施形態では、個体は、処置前にてんかん手術に供されている。一部の実施形態では、個体は、てんかん手術後の３０日間に、少なくとも５回、６回、７回、もしくは８回のてんかん発作を有する、および／またはてんかん手術後に１週間のてんかん発作消失を有さない。一部の実施形態では、個体は、約０〜２６、１〜２６、２〜２６、または３〜２６歳である。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子の平均直径は、約２００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンのｍＴＯＲ阻害剤に対する重量比は、約９：１以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子は、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、約２４週間または少なくとも約２４週間にわたり投与される。一部の実施形態では、個体は、ｍＴＯＲ活性化異常を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＰＴＥＮ異常を含む。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。
Ｃ．皮質異形成を処置する方法
【００８９】
一部の実施形態では、個体においてＣＮＳ異形成（例えば、皮質異形成、例えば、限局性皮質異形成）を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に全身（例えば、静脈内または皮下）投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、個体は、てんかん手術を受けている。一部の実施形態では、個体は、てんかん手術後の３０日間に、少なくとも５回、６回、７回、もしくは８回のてんかん発作を有する、および／またはてんかん手術後に１週間のてんかん発作消失を有さない。一部の実施形態では、個体は、２６歳以下である。一部の実施形態では、個体は、３歳以上である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ラパマイシンである。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、約１００ｍｇ／ｍ２以下（例えば、約１００、５６、３０、１０、または５ｍｇ／ｍ２以下）である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、１週間ごとに１回、３週間ごとに２回、または４週間ごとに３回投与される。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子の平均直径は、約２００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンのｍＴＯＲ阻害剤に対する重量比は、約９：１以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子は、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約１〜６サイクルにわたり投与され、各サイクルは、２１日間または２８日間からなる。一部の実施形態では、個体は、ｍＴＯＲ活性化異常を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＰＴＥＮ異常を含む。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。
【００９０】
一部の実施形態では、個体においてＣＮＳ異形成（例えば、皮質異形成、例えば、限局性皮質異形成）を処置する方法であって、（ａ）ｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に全身（例えば、静脈内または皮下）投与するステップ；ならびに（ｂ）第２の薬剤を投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、第２の薬剤は、抗てんかん薬物である。一部の実施形態では、抗てんかん薬物は、てんかんについての標準治療である。一部の実施形態では、抗てんかん薬物の投与量は、ラベル上の標準的なまたは推奨される投与量と顕著には異ならない。一部の実施形態では、個体は、てんかん手術を受けている。一部の実施形態では、個体は、てんかん手術後の３０日間に、少なくとも５回、６回、７回、もしくは８回のてんかん発作を有する、および／またはてんかん手術後に１週間のてんかん発作消失を有さない。一部の実施形態では、個体は、２６歳以下である。一部の実施形態では、個体は、３歳以上である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ラパマイシンである。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、約１００ｍｇ／ｍ２以下（例えば、約１００、５６、３０、１０、または５ｍｇ／ｍ２以下）である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、１週間ごとに１回、３週間ごとに２回、または４週間ごとに３回投与される。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子の平均直径は、約２００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンのｍＴＯＲ阻害剤に対する重量比は、約９：１以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子は、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約１〜６サイクルにわたり投与され、各サイクルは、２１日間または２８日間からなる。一部の実施形態では、個体は、ｍＴＯＲ活性化異常を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＰＴＥＮ異常を含む。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。
【００９１】
一部の実施形態では、個体において皮質異形成（例えば、限局性皮質異形成）を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に全身（例えば、静脈内または皮下）投与するステップを含み、ｍＴＯＲ阻害剤が、毎週投与され、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲの量が、各投与について約１ｍｇ／ｍ２〜約２０ｍｇ／ｍ２（例えば、１ｍｇ／ｍ２、２．５ｍｇ／ｍ２、５ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２）である、方法が提供される。一部の実施形態では、個体は、処置前にてんかん手術に供されている。一部の実施形態では、個体は、てんかん手術後の３０日間に、少なくとも５回、６回、７回、もしくは８回のてんかん発作を有する、および／またはてんかん手術後に１週間のてんかん発作消失を有さない。一部の実施形態では、個体は、約０〜２６、１〜２６、２〜２６、または３〜２６歳である。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子の平均直径は、約２００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンのｍＴＯＲ阻害剤に対する重量比は、約９：１以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子は、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、約２４週間または少なくとも約２４週間にわたり投与される。一部の実施形態では、個体は、ｍＴＯＲ活性化異常を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＰＴＥＮ異常を含む。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。
【００９２】
一部の実施形態では、個体において皮質異形成を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に（例えば、５分、４分、または３分以内のＩＶプッシュを介して）静脈内投与するステップを含み、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）の量が、約１００ｍｇ／ｍ２以下（例えば、約１００、５６、３０、１０、または５ｍｇ／ｍ２以下）である、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、３週間ごとに約１回〜１週間に約１回（例えば、３週間ごとに１回）の頻度で投与される。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子の平均直径は、約２００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンのｍＴＯＲ阻害剤に対する重量比は、約９：１以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子は、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含む。一部の実施形態では、個体は、以前の抗てんかん手術および／または少なくとも１つの（例えば、１つ、２つ、３つまたはそれよりも多くの）抗てんかん薬物（例えば、本明細書に記載されるもの）もしくは非侵襲性処置（例えば、例えば、腫瘍処置電場と呼ばれる低強度の波様電場を創出することによる、細胞（例えば、神経膠芽腫がん細胞分裂）を妨害する非侵襲性処置、例えば、Ｏｐｔｕｎｅ（登録商標）処置）に対して不応性である。一部の実施形態では、皮質異形成は、２Ａ型または２Ｂ型である。一部の実施形態では、個体は、雄性である。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。一部の実施形態では、個体は、２６歳以下（例えば、２６、２４、２２、２０、または１８歳以下）である。
【００９３】
一部の実施形態では、個体において皮質異形成を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に皮下投与するステップを含み、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）の量が、約１００ｍｇ／ｍ２以下（例えば、約１００、５６、３０、１０、または５ｍｇ／ｍ２以下）である、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、３週間ごとに約１回〜１週間ごとに約１回（例えば、３週間ごとに１回）の頻度で投与される。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子の平均直径は、約２００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンのｍＴＯＲ阻害剤に対する重量比は、約９：１以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子は、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含む。一部の実施形態では、個体は、以前の抗てんかん手術および／または少なくとも１つの（例えば、１つ、２つ、３つまたはそれよりも多くの）抗てんかん薬物（例えば、本明細書に記載されるもの）もしくは非侵襲性処置（例えば、例えば、腫瘍処置電場と呼ばれる低強度の波様電場を創出することによる、細胞（例えば、神経膠芽腫がん細胞分裂）を妨害する非侵襲性処置、例えば、Ｏｐｔｕｎｅ（登録商標）処置）に対して不応性である。一部の実施形態では、皮質異形成は、２Ａ型または２Ｂ型である。一部の実施形態では、個体は、雄性である。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。一部の実施形態では、個体は、２６歳以下（例えば、２６、２４、２２、２０、または１８歳以下）である。
【００９４】
一部の実施形態では、個体において皮質異形成（例えば、限局性皮質異形成）を処置する方法であって、（ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に全身（例えば、静脈内または皮下）投与するステップ；ならびに（ｂ）第２の薬剤を投与するステップを含み、ｍＴＯＲ阻害剤が、毎週投与され、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲの量が、各投与について約１ｍｇ／ｍ２〜約２０ｍｇ／ｍ２（例えば、１ｍｇ／ｍ２、２．５ｍｇ／ｍ２、５ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２）であり、第２の薬剤が、抗てんかん薬物である、方法が提供される。一部の実施形態では、個体は、処置前にてんかん手術に供されている。一部の実施形態では、個体は、てんかん手術後の３０日間に、少なくとも５回、６回、７回、もしくは８回のてんかん発作を有する、および／またはてんかん手術後に１週間のてんかん発作消失を有さない。一部の実施形態では、個体は、約０〜２６、１〜２６、２〜２６、または３〜２６歳である。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子の平均直径は、約２００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンのｍＴＯＲ阻害剤に対する重量比は、約９：１以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子は、アルブミンと会合する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、約２４週間または少なくとも約２４週間にわたり投与される。一部の実施形態では、個体は、ｍＴＯＲ活性化異常を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＰＴＥＮ異常を含む。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。
投薬および投与方法
Ａ．ナノ粒子組成物
【００９５】
一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、全身投与される。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、非経口投与される。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、静脈内、動脈内、腹腔内、膀胱内（ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃｕｌａｒｌｙ）、皮下、髄腔内、肺内、筋肉内、気管内、眼内、経皮、経口に、または吸入により投与される。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、（例えば、５分、４分、または３分以内のＩＶプッシュによって）静脈内投与される。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、皮下投与される。
【００９６】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、１週間に、少なくとも約１回、約２回、約３回、約４回、約５回、約６回、または約７回（すなわち、毎日）のいずれかで投与される。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、３日ごとに１回、５日ごとに１回、または１週間ごとに１回以下、投与される。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、２週間ごとに約１回、３週間ごとに約１回、４週間ごとに約１回、３週間ごとに約２回、または４週間ごとに約３回投与される。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、月に１回、２カ月ごとに１回、３カ月ごとに１回、または３カ月を超える期間ごとに１回、投与される。一部の実施形態では、各投与間の間隔は、約６カ月間、約３カ月間、約１カ月間、約１５日間、約８日間、約５日間、約３日間、または約１日間のいずれか未満である。一部の実施形態では、投薬スケジュールに休みがない。一部の実施形態では、各投与間の間隔は、約１週間以下である。
【００９７】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、個体（例えば、ヒト）に（例えば、５分、４分、または３分以内のＩＶプッシュを介して）静脈内投与され、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）の量は、約１００ｍｇ／ｍ２以下（例えば、約１００、５６、３０、１０、または５ｍｇ／ｍ２以下）である。
【００９８】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、個体（例えば、ヒト）に皮下投与され、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）の量は、約１００ｍｇ／ｍ２以下（例えば、約１００、５６、３０、１０、または５ｍｇ／ｍ２以下）である。
【００９９】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）の量は、以下の範囲：約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約２．５ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約５ｍｇ、約５ｍｇ〜約１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約２０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２５ｍｇ、約２０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約７５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約１７５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約２２５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約４５０ｍｇ、または約４５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約６００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約７００ｍｇ、約７００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約８００ｍｇ〜約９００ｍｇ、または約９００ｍｇ〜約１０００ｍｇ（これらの値の間のいずれかの範囲を含む）のいずれかに含まれる。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、個体への各投与について約５ｍｇ〜約３２０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２１０ｍｇ、または約１５ｍｇ〜約１６０ｍｇである。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、個体への各投与について少なくとも約５ｍｇ、１０ｍｇ、または１５ｍｇである。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、個体への各投与について約３２０ｍｇ、２１０ｍｇ、または１６０ｍｇ以下である。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）の濃度は、例えば、約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約５０ｍｇ／ｍｌ、約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約２０ｍｇ／ｍｌ、約１ｍｇ／ｍｌ〜約１０ｍｇ／ｍｌ、約２ｍｇ／ｍｌ〜約８ｍｇ／ｍｌ、約４ｍｇ／ｍｌ〜約６ｍｇ／ｍｌ、または約５ｍｇ／ｍｌのいずれかを含めて、希薄（約０．１ｍｇ／ｍｌ）であるかまたは濃縮（約１００ｍｇ／ｍｌ）されている。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）の濃度は、少なくとも約０．５ｍｇ／ｍｌ、約１．３ｍｇ／ｍｌ、約１．５ｍｇ／ｍｌ、約２ｍｇ／ｍｌ、約３ｍｇ／ｍｌ、約４ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌ、約６ｍｇ／ｍｌ、約７ｍｇ／ｍｌ、約８ｍｇ／ｍｌ、約９ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ、約１５ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍｇ／ｍｌ、約２５ｍｇ／ｍｌ、約３０ｍｇ／ｍｌ、約４０ｍｇ／ｍｌ、または約５０ｍｇ／ｍｌのいずれかである。
【０１００】
上記の態様のいずれかの一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）の量は、少なくとも約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約２．２５ｍｇ／ｋｇ  約２．５ｍｇ／ｋｇ、約２．７５ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６．５ｍｇ／ｋｇ、約７．５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、または約６０ｍｇ／ｋｇのいずれかである。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、個体への各投与について約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ〜約３．５ｍｇ／ｋｇ、または約０．２５ｍｇ／ｋｇ〜約２．７５ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、個体への各投与について少なくとも約０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇまたは０．２５ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、個体への各投与について約５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、または２．７５ｍｇ／ｋｇ以下である。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。
【０１０１】
一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、個体への各投与について約５ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２、約７．５ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２、約９．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、個体への各投与について少なくとも約５ｍｇ／ｍ２、７．５ｍｇ／ｍ２、または９．５ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、個体への各投与について約２００ｍｇ／ｍ２、１５０ｍｇ／ｍ２、または１００ｍｇ／ｍ２以下である。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。
【０１０２】
一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、各投与について約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、各投与について約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１２０ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、各投与について約２００ｍｇ／ｍ２、１５０ｍｇ／ｍ２、１２０ｍｇ／ｍ２、１００ｍｇ／ｍ２、８０ｍｇ／ｍ２、６０ｍｇ／ｍ２、４０ｍｇ／ｍ２、または２０ｍｇ／ｍ２以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、各投与について約１５ｍｇ／ｍ２、１２．５ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２、７．５ｍｇ／ｍ２、５ｍｇ／ｍ２、２．５ｍｇ／ｍ２、２ｍｇ／ｍ２、または１ｍｇ／ｍ２以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、各投与について約０．１〜２０ｍｇ／ｍ２、２０〜４０ｍｇ／ｍ２、４０〜６０ｍｇ／ｍ２、６０〜８０ｍｇ／ｍ２、８０〜１００ｍｇ／ｍ２、または１００〜１２０ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、この方法は、第２の薬剤を投与するステップを含み、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、各投与について約１００ｍｇ／ｍ２以下である。
【０１０３】
一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、いずれの３〜４週間についても、約２５ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２〜約４００ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２、または約６０ｍｇ／ｍ２〜約２２５ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、いずれの４週間についても、約１ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約４ｍｇ／ｍ２〜約８０ｍｇ／ｍ２、または約１０ｍｇ／ｍ２〜約２０ｍｇ／ｍ２である。
【０１０４】
ナノ粒子組成物の用量は、薬物有害反応を管理するために、用量低減を伴って、またはそれを伴わずに、中止または中断されてもよい。
【０１０５】
一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも１（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２またはそれよりも多くのいずれか）サイクルにわたり投与される。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、多くても１２（例えば、多くても１１、１０、９、８、７、６またはそれよりも少なくのいずれか）サイクルにわたり投与される。一部の実施形態では、サイクルは、３週間または４週間からなる。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約１〜６サイクルにわたり投与され、各サイクルは、２１日間または２８日間からなる。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、約６週間、８週間、１２週間、もしくは２４週間または少なくとも約６週間、８週間、１２週間、もしくは２４週間にわたり投与される。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、約１カ月間、２カ月間、３カ月間、４カ月間、５カ月間もしくは６カ月間または少なくとも約１カ月間、２カ月間、３カ月間、４カ月間、５カ月間もしくは６カ月間にわたり投与される。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、１２カ月間、１５カ月間、１８カ月間、１年間、または２年間以下にわたり投与される。
【０１０６】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物により、約２４時間よりも短い注入時間にわたる、個体へのｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物の注入が可能になる。例えば、一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）は、約２４時間、約１２時間、約８時間、約５時間、約３時間、約２時間、約１時間、約３０分間、約２０分間、または約１０分間のいずれか未満の注入期間にわたって投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）は、約３０分間の注入期間にわたって投与される。
【０１０７】
一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、３週間ごとに約２回投与され、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、各投与について約１００ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、約６カ月間または少なくとも約６カ月間にわたり投与される。
【０１０８】
一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、４週間ごとに約３回または３週間ごとに約２回全身（例えば、静脈内または皮下）投与され、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、各投与について約１００ｍｇ／ｍ２以下（例えば、０．１〜２０ｍｇ／ｍ２、約２０〜４０ｍｇ／ｍ２、４０〜６０ｍｇ／ｍ２、６０〜８０ｍｇ／ｍ２、または８０〜１００ｍｇ／ｍ２）である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、約６カ月間もしくは１２カ月間または少なくとも約６カ月間もしくは１２カ月間にわたり投与される。
【０１０９】
一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、ＣＮＳ障害を処置するための単一治療として投与される。
【０１１０】
ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）の量は、特定の組成物、投与形式、および処置されるＣＮＳ障害のタイプにより様々となり得る。一部の実施形態では、この用量は、客観的応答（例えば、部分奏効または完全奏効）を生じるのに有効である。一部の実施形態では、この用量は、個体において完全奏効を生じるのに十分である。一部の実施形態では、この用量は、個体において部分奏効を生じるのに十分である。一部の実施形態では、投与される用量は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）で処置される個体の集団において、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６４％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％または約９０％のいずれかよりも高い全奏効率を生じるのに十分である。本明細書に記載される方法の処置に対する個体の応答は、例えば、ＲＥＣＩＳＴレベルに基づいて決定され得る。
【０１１１】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）組成物の量は、個体の無増悪生存を延長するのに十分である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）組成物の量は、個体の全生存を延長するのに十分である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）の量は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物により処置された個体の集団の中で、約５０％、約６０％、約７０％または約７７％のいずれかを超えるものに臨床的利益を生じるのに十分である。
【０１１２】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）の量は、処置前の同一個体における対応する腫瘍サイズ、がん細胞数もしくは腫瘍増殖速度と比べて、または処置を受けていない他の個体における対応する活性と比べて、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％または約１００％のいずれかだけ、腫瘍（例えば、脳腫瘍、例えば、神経膠芽腫）サイズが縮小する、がん細胞数が低下する、または腫瘍増殖速度が低下するのに十分である。精製酵素、細胞をベースとするアッセイ、動物モデルまたはヒトへの試験によるｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイなどの標準方法を使用して、この効果の大きさを測定することができる。
【０１１３】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）の量は、処置前の同一個体におけるまたは処置を受けていない他の個体における対応する症状と比べてより低い程度まで、ＣＮＳ障害（例えば、てんかん）の症状（例えば、ある期間中のてんかん発作の大きさまたはてんかん発作の回数）を改善するのに十分である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）の量は、処置前の同一個体におけるまたは処置を受けていない他の個体における対応する症状と比べて、少なくとも約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％または約１００％のいずれかだけ、ＣＮＳ障害（例えば、てんかん）の症状（例えば、ある期間中のてんかん発作の大きさまたはてんかん発作の回数）を改善するのに十分である。例示的な症状には、頭痛；顔、背中、腕、または脚における疼痛；集中力の欠如；感覚の喪失；記憶喪失；筋力の喪失；振戦；てんかん発作；増加した反射、痙攣、チック；麻痺；および不明瞭発語が含まれるがこれらに限定されない。
【０１１４】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）の量は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物が個体に投与される場合に、毒性学的作用（すなわち、臨床的に許容されるレベルの毒性を超える作用）を誘発するレベル未満である、または潜在的な副作用が制御され得る、もしくは許容され得るレベルである。
【０１１５】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）の量は、この組成物の最大耐量（ＭＴＤ）に近い。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）の量は、ＭＴＤの約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、もしくは約９８％のいずれかである、またはＭＴＤの約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、もしくは約９８％のいずれかを超える。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）の量は、ＭＴＤの約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、または約９８％のいずれか未満である。
Ｂ．第２の薬剤
【０１１６】
本出願は、一部の実施形態では、第２の薬剤の投与を含む。一部の実施形態では、第２の薬剤は、全身投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤は、非経口投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤は、局所的に（ｔｏｐｉｃａｌｌｙ）（即ち、局所に（ｌｏｃａｌｌｙ））投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤は、静脈内、動脈内、腹腔内、膀胱内、皮下、髄腔内、肺内、筋肉内、気管内、眼内、経皮、経口に、または吸入により投与される。
【０１１７】
一部の実施形態では、ナノ粒子組成物および第２の薬剤は、個体に同時発生的に投与される。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物および第２の薬剤は、個体に逐次、投与される。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物および第２の薬剤は、個体に同時に投与される。
【０１１８】
一部の実施形態では、第２の薬剤は、ナノ粒子組成物の投与前に投与される。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、ナノ粒子組成物投与の完了後１時間、３０分、１５分、または１０分以内に投与される。
【０１１９】
一部の実施形態では、第２の薬剤は、ナノ粒子組成物投与の完了後に投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤は、ナノ粒子組成物投与の完了後１時間、３０分、１５分、または１０分以内に投与される。
【０１２０】
一部の実施形態では、第２の薬剤は、少なくとも１回について、ナノ粒子組成物の投与と同日に投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤は、３週間または４週間のサイクル中の少なくとも１回、２回、３回または４回について、ナノ粒子組成物の投与と同日に投与される。
【０１２１】
一部の実施形態では、第２の薬剤は、１週間に、少なくとも約１回、約２回、約３回、約４回、約５回、約６回、または約７回（すなわち、毎日）のいずれかで投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤は、２週間ごとに約１回、３週間ごとに約１回、４週間ごとに約１回、３週間ごとに約２回、または４週間ごとに約３回投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤は、月に１回、２カ月ごとに１回、３カ月ごとに１回、または３カ月ごとに１回よりも低頻度で、投与される。一部の実施形態では、各投与間の間隔は、約６カ月間、約３カ月間、約１カ月間、約１５日間、約８日間、約５日間、約３日間、または約１日間のいずれか未満である。一部の実施形態では、投薬スケジュールに休みがない。一部の実施形態では、各投与間の間隔は、約１週間以下である。
【０１２２】
一部の実施形態では、第２の薬剤は、少なくとも１（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２またはそれよりも多くのいずれか）サイクルにわたり投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤は、多くても１２（例えば、多くても１１、１０、９、８、７、６またはそれよりも少なくのいずれか）サイクルにわたり投与される。一部の実施形態では、サイクルは、３週間または４週間からなる。
【０１２３】
一部の実施形態では、本明細書に記載される第２の薬剤は、注入によって投与される。一部の実施形態では、注入時間は、約２４時間よりも短い。例えば、一部の実施形態では、第２の薬剤は、約２４時間、約１２時間、約８時間、約５時間、約３時間、約２時間、約１．５時間、約１時間、約３０分間、約２０分間、または約１０分間のいずれか未満の注入期間にわたって投与される。
【０１２４】
第２の薬剤の用量は、薬物有害反応を管理するために、用量低減を伴って、またはそれを伴わずに、中止または中断されてもよい。一部の実施形態では、第２の薬剤は、第２の薬剤の承認ブランドの処方情報に従って投与される。
【０１２５】
一部の実施形態では、同じ程度の処置を発揮するのに必要な、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシン）の通常の量の少なくとも約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、またはそれよりも高くのいずれかだけの減少を可能にするように、第２の薬剤が個体に適用される。一部の実施形態では、同じ程度の処置を発揮するのに必要な、第２の薬剤の通常の用量の少なくとも約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、またはそれよりも高くのいずれかだけの減少を可能にするように、ナノ粒子組成物中の十分なｍＴＯＲ阻害剤が投与される。
【０１２６】
一部の実施形態では、ナノ粒子組成物および第２の薬剤の投与の組合せは、相加効果を超える効果を生じる。
【０１２７】
個体（例えば、ヒト）に投与されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）の量および第２の薬剤の用量は、特定の組成物、投与形式、および処置されるＣＮＳ障害のタイプにより様々となり得る。一部の実施形態では、この用量は、客観的応答（例えば、部分奏効または完全奏効）を生じるのに有効である。一部の実施形態では、この用量は、個体において完全奏効を生じるのに十分である。一部の実施形態では、この用量は、個体において部分奏効を生じるのに十分である。一部の実施形態では、投与される用量は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）および第２の薬剤で処置される個体の集団において、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６４％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％または約９０％のいずれかよりも高い全奏効率を生じるのに十分である。本明細書に記載される方法の処置に対する個体の応答は、例えば、ＲＥＣＩＳＴレベルに基づいて決定され得る。
【０１２８】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）組成物および第２の薬剤の量は、個体の無増悪生存を延長するのに十分である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）組成物および第２の薬剤の量は、個体の全生存を延長するのに十分である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）および第２の薬剤の量は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物および第２の薬剤により処置された個体の集団の中で、約５０％、約６０％、約７０％または約７７％のいずれかを超えるものに臨床的利益を生じるのに十分である。
【０１２９】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）および第２の薬剤の量は、処置前の同一個体における対応する腫瘍サイズ、がん細胞数もしくは腫瘍増殖速度と比べて、または処置を受けていない他の個体における対応する活性と比べて、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％または約１００％のいずれかだけ、腫瘍（例えば、脳腫瘍、例えば、神経膠芽腫）サイズが縮小する、がん細胞数が低下する、または腫瘍増殖速度が低下するのに十分である。精製酵素、細胞をベースとするアッセイ、動物モデルまたはヒトへの試験によるｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイなどの標準方法を使用して、この効果の大きさを測定することができる。
【０１３０】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）および第２の薬剤の量は、処置前の同一個体におけるまたは処置を受けていない他の個体における対応する症状と比べてより低い程度まで、ＣＮＳ障害（例えば、てんかん）の症状（例えば、ある期間中のてんかん発作の大きさまたはてんかん発作の回数）を改善するのに十分である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）および第２の薬剤の量は、処置前の同一個体におけるまたは処置を受けていない他の個体における対応する症状と比べて、少なくとも約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％または約１００％のいずれかだけ、ＣＮＳ障害（例えば、てんかん）の症状（例えば、ある期間中のてんかん発作の大きさまたはてんかん発作の回数）を改善するのに十分である。例示的な症状には、頭痛；顔、背中、腕、または脚における疼痛；集中力の欠如；感覚の喪失；記憶喪失；筋力の喪失；振戦；てんかん発作；増加した反射、痙攣、チック；麻痺；および不明瞭発語が含まれるがこれらに限定されない。
【０１３１】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）および第２の薬剤の量は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物および第２の薬剤が個体に投与される場合に、毒性学的作用（すなわち、臨床的に許容されるレベルの毒性を超える作用）を誘発するレベル未満である、または潜在的な副作用が制御され得る、もしくは許容され得るレベルである。
【０１３２】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）の量は、第２の薬剤と一緒に投与される場合、同じ投薬レジメンに従って、この組成物の最大耐量（ＭＴＤ）に近い。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）の量は、第２の薬剤と一緒に投与される場合、ＭＴＤの約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、もしくは約９８％のいずれかを超える。
１．抗ＶＥＧＦ抗体
【０１３３】
一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）は、１週間に、少なくとも約１回、約２回、約３回、約４回、約５回、約６回、または約７回（すなわち、毎日）のいずれかで投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、２週間ごとに約１回、３週間ごとに約１回、４週間ごとに約１回、３週間ごとに約２回、または４週間ごとに約３回投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、月に１回、２カ月ごとに１回、３カ月ごとに１回、または３カ月を超える期間ごとに１回、投与される。一部の実施形態では、各投与間の間隔は、約６カ月間、約３カ月間、約１カ月間、約１５日間、約８日間、約５日間、約３日間、または約１日間のいずれか未満である。一部の実施形態では、投薬スケジュールに休みがない。一部の実施形態では、各投与間の間隔は、約１週間以下である。
【０１３４】
一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦの量は、各投与について約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約７．５ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦの量は、各投与について約２０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、または５ｍｇ／ｋｇ以下である。
【０１３５】
一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦの量（例えば、毎週投与されない場合の平均量）は、各週について約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約７．５ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦの量は、各週について約２０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、または５ｍｇ／ｋｇ以下である。
【０１３６】
一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦの量は、いずれの２週間についても、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約７．５ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦの量は、いずれの２週間についても、約２０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、または５ｍｇ／ｋｇ以下である。
【０１３７】
一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、静脈内投与される。
【０１３８】
一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体により、約２４時間よりも短い注入時間にわたる、個体への抗ＶＥＧＦ抗体の注入が可能になる。例えば、一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、約２４時間、約１２時間、約８時間、約５時間、約３時間、約２時間、約１．５時間、約１時間、約３０分間、約２０分間、または約１０分間のいずれか以下の注入期間にわたって投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体の第１の用量は、抗ＶＥＧＦ抗体のその後の用量のための注入期間と比べて、より長い注入期間にわたって投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体の第１の用量は、約６０〜１２０分間の注入期間にわたって投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体の第２の用量またはその後の用量は、約３０〜９０分間の注入期間にわたって投与される。
【０１３９】
一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）は、２週間ごとに１回静脈内投与され、抗ＶＥＧＦ抗体は、２週間ごとに約１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの量で投与される。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、ナノ粒子組成物投与の完了後１時間以内に投与される。
２．プロテアソーム阻害剤
【０１４０】
一部の実施形態では、プロテアソーム阻害剤（例えば、マリゾミブ）は、１週間に、少なくとも約１回、約２回、約３回、約４回、約５回、約６回、または約７回（すなわち、毎日）のいずれかで投与される。一部の実施形態では、プロテアソーム阻害剤（例えば、マリゾミブ）は、２週間ごとに約１回、３週間ごとに約１回、４週間ごとに約１回、３週間ごとに約２回、または４週間ごとに約３回投与される。一部の実施形態では、プロテアソーム阻害剤（例えば、マリゾミブ）は、月に１回、２カ月ごとに１回、３カ月ごとに１回、または３カ月を超える期間ごとに１回、投与される。一部の実施形態では、各投与間の間隔は、約６カ月間、約３カ月間、約１カ月間、約１５日間、約８日間、約５日間、約３日間、または約１日間のいずれか未満である。一部の実施形態では、投薬スケジュールに休みがない。一部の実施形態では、各投与間の間隔は、約１週間以下である。
【０１４１】
一部の実施形態では、プロテアソーム阻害剤（例えば、マリゾミブ）の量は、各投与について約０．０５ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約２．５ｍｇ／ｍ２、約０．２ｍｇ／ｍ２〜約１．５ｍｇ／ｍ２、約０．４ｍｇ／ｍ２〜約１．２ｍｇ／ｍ２、または約０．６ｍｇ／ｍ２〜約１．０ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、プロテアソーム阻害剤（例えば、マリゾミブ）の量は、各投与について約１．５ｍｇ／ｍ２、１．２ｍｇ／ｍ２、１．０ｍｇ／ｍ２、０．９ｍｇ／ｍ２、または０．８ｍｇ／ｍ２以下である。一部の実施形態では、プロテアソーム阻害剤（例えば、マリゾミブ）の量は、各投与について約０．４ｍｇ／ｍ２、０．５ｍｇ／ｍ２、０．６ｍｇ／ｍ２、０．７ｍｇ／ｍ２、または０．７５ｍｇ／ｍ２よりも多い。
【０１４２】
一部の実施形態では、プロテアソーム阻害剤（例えば、マリゾミブ）の量（例えば、毎週投与されない場合の平均量）は、各週について約０．０５ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約２．５ｍｇ／ｍ２、約０．２ｍｇ／ｍ２〜約１．５ｍｇ／ｍ２、約０．２ｍｇ／ｍ２〜約１．２ｍｇ／ｍ２、約０．２ｍｇ／ｍ２〜約１．０ｍｇ／ｍ２、約０．４ｍｇ／ｍ２〜約０．８ｍｇ／ｍ２、または約０．５ｍｇ／ｍ２〜約０．７ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、プロテアソーム阻害剤（例えば、マリゾミブ）の量は、各投与について約１．５ｍｇ／ｍ２、１．２ｍｇ／ｍ２、１．０ｍｇ／ｍ２、０．９ｍｇ／ｍ２、０．８ｍｇ／ｍ２、または０．６ｍｇ／ｍ２以下である。一部の実施形態では、プロテアソーム阻害剤（例えば、マリゾミブ）の量は、各週について約０．３ｍｇ／ｍ２、０．４ｍｇ／ｍ２、０．５ｍｇ／ｍ２、または０．６ｍｇ／ｍ２よりも多い。
【０１４３】
一部の実施形態では、プロテアソーム阻害剤（例えば、マリゾミブ）の量は、いずれの４週間についても、０．０５ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約７．５ｍｇ／ｍ２、約１ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２、約１．５ｍｇ／ｍ２〜約３．５ｍｇ／ｍ２、約２ｍｇ／ｍ２〜約３ｍｇ／ｍ２、約２．１ｍｇ／ｍ２〜約２．８ｍｇ／ｍ２、または約２．３ｍｇ／ｍ２〜約２．５ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、プロテアソーム阻害剤（例えば、マリゾミブ）の量は、いずれの４週間についても、約１０ｍｇ／ｍ２、７．５ｍｇ／ｍ２、５ｍｇ／ｍ２、３．５ｍｇ／ｍ２、３ｍｇ／ｍ２、または２．５ｍｇ／ｍ２以下である。一部の実施形態では、プロテアソーム阻害剤（例えば、マリゾミブ）の量は、いずれの４週間についても、約０．１ｍｇ／ｍ２、０．５ｍｇ／ｍ２、１ｍｇ／ｍ２、１．５ｍｇ／ｍ２、２ｍｇ／ｍ２、２．１ｍｇ／ｍ２、または２．３ｍｇ／ｍ２よりも多い。
【０１４４】
一部の実施形態では、プロテアソーム阻害剤（例えば、マリゾミブ）は、静脈内投与される。
【０１４５】
一部の実施形態では、プロテアソーム阻害剤（例えば、マリゾミブ）により、約２４時間よりも短い注入時間にわたる、個体へのプロテアソーム阻害剤（例えば、マリゾミブ）の注入が可能になる。例えば、一部の実施形態では、プロテアソーム阻害剤（例えば、マリゾミブ）は、約２４時間、約１２時間、約８時間、約５時間、約３時間、約２時間、約１．５時間、約１時間、約３０分間、約２０分間、または約１０分間のいずれか以下の注入期間にわたって投与される。
【０１４６】
一部の実施形態では、プロテアソーム阻害剤（例えば、マリゾミブ）は、４週間ごとに３回静脈内投与され、プロテアソーム阻害剤（例えば、マリゾミブ）は、各投与について約０．６ｍｇ／ｍ２〜約１．０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。一部の実施形態では、プロテアソーム阻害剤（例えば、マリゾミブ）は、ナノ粒子組成物投与の完了後１時間以内に投与される。
３．アルキル化剤
【０１４７】
一部の実施形態では、アルキル化剤（例えば、テモゾロミド）は、１週間に、少なくとも約１回、約２回、約３回、約４回、約５回、約６回、または約７回（すなわち、毎日）のいずれかで投与される。一部の実施形態では、アルキル化剤（例えば、テモゾロミド）は、２週間ごとに約１回、３週間ごとに約１回、４週間ごとに約１回、３週間ごとに約２回、または４週間ごとに約３回投与される。一部の実施形態では、アルキル化剤（例えば、テモゾロミド）は、月に１回、２カ月ごとに１回、３カ月ごとに１回、または３カ月を超える期間ごとに１回、投与される。一部の実施形態では、各投与間の間隔は、約６カ月間、約３カ月間、約１カ月間、約１５日間、約８日間、約５日間、約３日間、または約１日間のいずれか未満である。一部の実施形態では、投薬スケジュールに休みがない。一部の実施形態では、各投与間の間隔は、約１週間以下である。
【０１４８】
一部の実施形態では、アルキル化剤（例えば、テモゾロミド）は、約３日間、５日間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間もしくは６週間または少なくとも約３日間、５日間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間もしくは６週間にわたり毎日投与される。一部の実施形態では、アルキル化剤（例えば、テモゾロミド）は、交互の１週間スケジュール（７日間のオンおよび７日間のオフ）で投与される。一部の実施形態では、アルキル化剤（例えば、テモゾロミド）は、２１日間サイクルまたは２８日間サイクル中、連続した少なくとも２日間、連続した少なくとも３日間、連続した少なくとも４日間または連続した少なくとも５日間にわたり投与される。
【０１４９】
一部の実施形態では、アルキル化剤（例えば、テモゾロミド）の量は、各投与について約１ｍｇ／ｍ２〜約２５０ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２〜約９０ｍｇ／ｍ２、約４５ｍｇ／ｍ２〜約８５ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、アルキル化剤（例えば、テモゾロミド）の量は、各投与について約１０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約２５ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２〜約６０ｍｇ／ｍ２、または約５０ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、アルキル化剤（例えば、テモゾロミド）の量は、各投与について約１０ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２、約２５ｍｇ／ｍ２〜約１２５ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２、または約７５ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、アルキル化剤（例えば、テモゾロミド）の量は、各投与について約１０ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２、約１２５ｍｇ／ｍ２〜約１７５ｍｇ／ｍ２、または約１５０ｍｇ／ｍ２である。
【０１５０】
一部の実施形態では、アルキル化剤（例えば、テモゾロミド）の量は、各日について約１ｍｇ／ｍ２〜約２５０ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２〜約９０ｍｇ／ｍ２、約４５ｍｇ／ｍ２〜約８５ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、アルキル化剤（例えば、テモゾロミド）の量は、各日について約１０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約２５ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２〜約６０ｍｇ／ｍ２、または約５０ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、アルキル化剤（例えば、テモゾロミド）の量は、各日について約１０ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２、約２５ｍｇ／ｍ２〜約１２５ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２、または約７５ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、アルキル化剤（例えば、テモゾロミド）の量は、各日について約１０ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２、約１２５ｍｇ／ｍ２〜約１７５ｍｇ／ｍ２、または約１５０ｍｇ／ｍ２である。
【０１５１】
一部の実施形態では、アルキル化剤（例えば、テモゾロミド）の量は、各週について約１０ｍｇ／ｍ２〜約８００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２〜約６００ｍｇ／ｍ２、または約１００ｍｇ／ｍ２〜約５３０ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、アルキル化剤（例えば、テモゾロミド）の量は、各週について約２００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２〜約４００ｍｇ／ｍ２、約３２５ｍｇ／ｍ２〜約３７５ｍｇ／ｍ２、または約３５０ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、アルキル化剤（例えば、テモゾロミド）の量は、各週について約３００ｍｇ／ｍ２〜約７５０ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２〜約６５０ｍｇ／ｍ２、約５００ｍｇ／ｍ２〜約５５０ｍｇ／ｍ２、または約５２５ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、アルキル化剤（例えば、テモゾロミド）の量は、各週について約２５ｍｇ／ｍ２〜約１７５ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２〜約１２５ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２〜約１１５ｍｇ／ｍ２、または約１０５ｍｇ／ｍ２〜約１１０ｍｇ／ｍ２である。
【０１５２】
一部の実施形態では、アルキル化剤（例えば、テモゾロミド）の量は、４週間（即ち、２８日間）のサイクルについて約５００ｍｇ／ｍ２〜約２５００ｍｇ／ｍ２、約６５０ｍｇ／ｍ２〜約２３００ｍｇ／ｍ２、約７５０ｍｇ／ｍ２〜約２１００ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、アルキル化剤（例えば、テモゾロミド）の量は、４週間（即ち、２８日間）のサイクルについて約７００ｍｇ／ｍ２〜約２１００ｍｇ／ｍ２、約１０００ｍｇ／ｍ２〜約１８００ｍｇ／ｍ２、約１２００ｍｇ／ｍ２〜約１６００ｍｇ／ｍ２、または約１４００ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、アルキル化剤（例えば、テモゾロミド）の量は、４週間（即ち、２８日間）のサイクルについて約１０００ｍｇ／ｍ２〜約３２００ｍｇ／ｍ２、約１５００ｍｇ／ｍ２〜約２７００ｍｇ／ｍ２、約１８００ｍｇ／ｍ２〜約２４００ｍｇ／ｍ２、または約２１００ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、アルキル化剤（例えば、テモゾロミド）の量は、４週間（即ち、２８日間）のサイクルについて約３００ｍｇ／ｍ２〜約１２００ｍｇ／ｍ２、約５００ｍｇ／ｍ２〜約１０００ｍｇ／ｍ２、約６５０ｍｇ／ｍ２〜約８５０ｍｇ／ｍ２、約７００ｍｇ／ｍ２〜約８００ｍｇ／ｍ２、または約７５０ｍｇ／ｍ２である。
【０１５３】
一部の実施形態では、アルキル化剤（例えば、テモゾロミド）は、経口投与される。
【０１５４】
一部の実施形態では、アルキル化剤（例えば、テモゾロミド）は、毎日経口投与され、アルキル化剤（例えば、テモゾロミド）は、各投与について約２５ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。一部の実施形態では、アルキル化剤（例えば、テモゾロミド）は、少なくとも４週間にわたり毎日経口投与され、アルキル化剤（例えば、テモゾロミド）は、各投与について約５０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で投与される。一部の実施形態では、アルキル化剤（例えば、テモゾロミド）は、２８日間のサイクル中、連続した少なくとも４日間にわたり経口投与され、アルキル化剤（例えば、テモゾロミド）は、各投与について約１００ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２の量で投与される。
ａ）ニトロソウレア化合物
【０１５５】
一部の実施形態では、アルキル化剤は、ニトロソウレア化合物である。一部の実施形態では、ニトロソウレア化合物は、ロムスチン（ＣＣＮＵ）である。一部の実施形態では、ニトロソウレア化合物（例えば、ロムスチン）は、１週間ごとに約１回、２週間ごとに約１回、３週間ごとに約１回、４週間ごとに約１回、５週間ごとに約１回または６週間ごとに約１回投与される。一部の実施形態では、ニトロソウレア化合物（例えば、ロムスチン）は、１週間に、少なくとも約１回、約２回、約３回、約４回、約５回、約６回、または約７回（すなわち、毎日）のいずれかで投与される。一部の実施形態では、ニトロソウレア化合物（例えば、ロムスチン）は、３週間ごとに約２回、または４週間ごとに約３回投与される。一部の実施形態では、ニトロソウレア化合物（例えば、ロムスチン）は、月に１回、２カ月ごとに１回、３カ月ごとに１回、または３カ月を超える期間ごとに１回、投与される。一部の実施形態では、各投与間の間隔は、約６カ月間、約３カ月間、約１カ月間、約１５日間、約８日間、約５日間、約３日間、または約１日間のいずれか未満である。一部の実施形態では、投薬スケジュールに休みがない。一部の実施形態では、各投与間の間隔は、約１週間以下である。
【０１５６】
一部の実施形態では、ニトロソウレア化合物（例えば、ロムスチン）の量は、各投与について約３０ｍｇ／ｍ２〜約１８０ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２、約７０ｍｇ／ｍ２〜約１２０ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約９０ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、ニトロソウレア化合物（例えば、ロムスチン）の量は、各投与について約１８０ｍｇ／ｍ２、１５０ｍｇ／ｍ２、１２０ｍｇ／ｍ２、１００ｍｇ／ｍ２、または９０ｍｇ／ｍ２以下である。一部の実施形態では、ニトロソウレア化合物（例えば、ロムスチン）の量は、各投与について約３０ｍｇ／ｍ２、５０ｍｇ／ｍ２、７０ｍｇ／ｍ２、８０ｍｇ／ｍ２、または８５ｍｇ／ｍ２よりも多い。
【０１５７】
一部の実施形態では、ニトロソウレア化合物（例えば、ロムスチン）の量は、いずれの６週間についても、約３０ｍｇ／ｍ２〜約１８０ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２、約７０ｍｇ／ｍ２〜約１２０ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、または約９０ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、ニトロソウレア化合物（例えば、ロムスチン）の量は、いずれの６週間についても、約１８０ｍｇ／ｍ２、１５０ｍｇ／ｍ２、１２０ｍｇ／ｍ２、１１０ｍｇ／ｍ２、１００ｍｇ／ｍ２、９５ｍｇ／ｍ２、または９０ｍｇ／ｍ２以下である。一部の実施形態では、ニトロソウレア化合物（例えば、ロムスチン）の量は、いずれの６週間についても、約３０ｍｇ／ｍ２、５０ｍｇ／ｍ２、７０ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２、８０ｍｇ／ｍ２、または８５ｍｇ／ｍ２よりも多い。
【０１５８】
一部の実施形態では、ニトロソウレア化合物（例えば、ロムスチン）は、経口投与される。
【０１５９】
一部の実施形態では、ニトロソウレア化合物（例えば、ロムスチン）は、６週間ごとに１回経口投与され、ニトロソウレア化合物（例えば、ロムスチン）は、各投与について約７０ｍｇ／ｍ２〜約１２０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。一部の実施形態では、ニトロソウレア化合物（例えば、ロムスチン）は、ナノ粒子組成物投与の完了後１時間以内に投与される。
Ｃ．放射線療法
【０１６０】
一部の実施形態では、この方法は、放射線療法をさらに含む。本明細書に企図されている放射線には、例えば、７線、Ｘ線（外部ビーム）、およびＣＮＳ障害と関連する細胞／組織への放射性同位体の指向性の送達が含まれる。他の形態のＤＮＡ損傷因子もまた企図され、例えば、マイクロ波およびＵＶ照射もまた企図される。放射線は、単一の線量で、または線量分割スケジュールで一連の小さい線量で、与えられ得る。
【０１６１】
一部の実施形態では、同じ程度の処置を発揮するのに必要な、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシン）の通常の量および／または第２の薬剤の用量の少なくとも約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、またはそれよりも高くのいずれかだけの減少を可能にするように、十分な放射線療法が個体に適用される。一部の実施形態では、同じ程度の処置を発揮するのに必要な、放射線療法の通常の線量の少なくとも約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、またはそれよりも高くのいずれかだけの減少を可能にするように、ナノ粒子組成物中の十分なｍＴＯＲ阻害剤および／または第２の薬剤が投与される。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシン）の量、第２の薬剤の用量、および放射線療法の線量は、三重の組合せで使用されない場合の各々の対応する通常の用量（線量）と比べて、すべて減少される。
【０１６２】
一部の実施形態では、ナノ粒子組成物（必要に応じて第２の薬剤を伴う）および放射線治療の投与の組合せは、相加効果を超える効果を生じる。
【０１６３】
一部の実施形態では、放射線療法は、全脳放射線療法である。一部の実施形態では、放射線療法は、強度変調放射線治療（ＩＭＲＴ）である。一部の実施形態では、放射線療法は、限局放射線療法である。
【０１６４】
一部の実施形態では、放射線療法は、１週間に少なくとも約１、２、３、４、または５日間投与される。一部の実施形態では、放射線療法は、約１、２、３、４、５、もしくは６週間または少なくとも約１、２、３、４、５、もしくは６週間にわたり投与される。一部の実施形態では、放射線療法は、多くても約１２、１１、１０、９、８、７、または６週間にわたり投与される。
【０１６５】
一部の実施形態では、約１０〜１２０Ｇｙ、２０〜１００Ｇｙ、３０〜９０Ｇｙ、４０〜８０Ｇｙ、５０〜７０Ｇｙ、５５〜６５Ｇｙまたは６０Ｇｙの放射線療法の総線量が、１週間に少なくとも１、２、３、４、または５日間にわたり、個体に毎日投与される。一部の実施形態では、約１０Ｇｙ、２０Ｇｙ、３０Ｇｙ、４０Ｇｙ、５０Ｇｙ、５５Ｇｙもしくは６０Ｇｙまたは少なくとも約１０Ｇｙ、２０Ｇｙ、３０Ｇｙ、４０Ｇｙ、５０Ｇｙ、５５Ｇｙもしくは６０Ｇｙの放射線療法の総線量が、１週間に少なくとも１、２、３、４、または５日間にわたり、個体に毎日投与される。一部の実施形態では、多くても約１２０Ｇｙ、１１０Ｇｙ、１００Ｇｙ、９０Ｇｙ、８０Ｇｙ、７５Ｇｙ、７０Ｇｙ、６５Ｇｙまたは６０Ｇｙの放射線療法の総線量が、１週間に少なくとも１、２、３、４、または５日間にわたり、個体に毎日投与される。
【０１６６】
一部の実施形態では、個体に毎日投与される放射線療法の総線量は、約１０〜５０、１５〜４５、２０〜４０、２５〜３５、２８〜３２、または３０分割の放射線を有する。一部の実施形態では、各分割の線量は、約５０〜３５０ｃＧｙ、１００〜３００ｃＧｙ、１２５〜２７５ｃＧｙ、１５０〜２５０ｃＧｙ、１７５〜２２５ｃＧｙ、１９０〜２１０ｃＧｙまたは約２００ｃＧｙである。
【０１６７】
一部の実施形態では、約５０〜７０Ｇｙの放射線療法の総線量が、１週間に少なくとも５日間にわたり、個体に毎日投与され、放射線療法の各総線量は、約２５〜３５分割の放射線を有し、各分割の線量は、約１５０〜２５０ｃＧｙである。
【０１６８】
放射性同位体についての投与量範囲は、広く様々となり、同位体の半減期ならびに放出される放射線の強さおよびタイプに依存する。
ＣＮＳ障害
【０１６９】
本出願は、個体におけるＣＮＳ障害を処置する方法を提供する。一部の実施形態では、ＣＮＳ障害は、中枢神経系中の腫瘍である。一部の実施形態では、ＣＮＳ障害は、中枢神経系中の発達障害である。一部の実施形態では、ＣＮＳ障害は、中枢神経系中の変性障害である。
【０１７０】
一部の実施形態では、ＣＮＳ障害は、神経膠腫である。一部の実施形態では、ＣＮＳ障害は、神経膠芽腫である。一部の実施形態では、ＣＮＳ障害は、てんかんである。一部の実施形態では、ＣＮＳ障害は、皮質異形成（例えば、限局性皮質異形成）である。一部の実施形態では、ＣＮＳ障害は、結節性硬化症、脳腫瘍、脆弱Ｘ症候群、ダウン症候群、レット症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病からなる群から選択される。
Ａ．腫瘍
【０１７１】
一部の実施形態では、ＣＮＳ障害は、中枢神経系中の腫瘍である。一部の実施形態では、腫瘍は、悪性である。一部の実施形態では、腫瘍は、脳腫瘍である。一部の実施形態では、腫瘍は、原発性脳腫瘍である。一部の実施形態では、腫瘍は、二次性脳腫瘍である。一部の実施形態では、腫瘍は、神経膠腫である。
１．神経膠芽腫
【０１７２】
一部の実施形態では、ＣＮＳ障害は、神経膠芽腫（ＧＢＭ）である。一部の実施形態では、神経膠芽腫は、古典的、前神経、神経、または間葉系サブタイプとして分類される。Verhaak  et  al.,  Cancer  Cell.  2010  Jan  19;  17(1):  98を参照のこと。
【０１７３】
一部の実施形態では、神経膠芽腫は、脳中の腫瘍を含む。一部の実施形態では、腫瘍は、大脳にある。一部の実施形態では、腫瘍は、小脳にある。一部の実施形態では、腫瘍は、脳幹にある。一部の実施形態では、腫瘍は、間脳にある。
【０１７４】
一部の実施形態では、腫瘍は、約５〜６ｃｍ未満のサイズを有する。一部の実施形態では、腫瘍は、約５〜６ｃｍよりも大きいサイズを有する。一部の実施形態では、腫瘍は、正中線を横断する。一部の実施形態では、腫瘍は、正中線を横断しない。
【０１７５】
一部の実施形態では、神経膠芽腫は、受容体チロシンキナーゼ／Ｒａｓ／ホスホイノシチド３−キナーゼシグナル伝達経路の遺伝的変化を含む。一部の実施形態では、神経膠芽腫は、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）上に遺伝的変化を含む。一部の実施形態では、変化は、ＥＧＦＲの過剰発現を特徴とする。一部の実施形態では、神経膠芽腫は、ホスフェートおよびテンシンホモログ（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ａｎｄ  ｔｅｎｓｉｎ  ｈｏｍｏｌｏｇｕｅ）（ＰＴＥＮ）上に遺伝的変化を含む。一部の実施形態では、神経膠芽腫は、ＰＴＥＮ上に変異を含む。一部の実施形態では、神経膠芽腫は、第１０ｑ染色体の喪失を有する。一部の実施形態では、神経膠芽腫は、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）上に変異を含む。一部の実施形態では、神経膠芽腫は、ｐ５３上に変異を含む。一部の実施形態では、神経膠芽腫は、第１９ｑ染色体の喪失を有する。
【０１７６】
一部の実施形態では、神経膠芽腫は、側頭葉中の原発性神経膠腫を含む。一部の実施形態では、神経膠芽腫は、側頭葉外中の原発性神経膠腫を含む。一部の実施形態では、神経膠芽腫は、前頭葉中の原発性神経膠腫を含む。一部の実施形態では、神経膠芽腫は、頭頂葉中の原発性神経膠腫を含む。一部の実施形態では、神経膠芽腫は、後頭葉中の原発性神経膠腫を含む。
【０１７７】
一部の実施形態では、神経膠芽腫は、原発性である。一部の実施形態では、神経膠芽腫は、ｄｅ  ｎｏｖｏである。一部の実施形態では、神経膠芽腫は、二次性である。一部の実施形態では、神経膠芽腫は、既知の前駆体なしに生じる。
ａ）再発性神経膠芽腫
【０１７８】
一部の実施形態では、神経膠芽腫は、再発性神経膠芽腫である。
【０１７９】
一部の実施形態では、再発性神経膠芽腫は、ＲＡＮＯ基準（２つの垂直直径で≧１０ｍｍ）による、少なくとも１、２、３、４、または５つの測定可能な病変を特徴とする。
【０１８０】
一部の実施形態では、個体は、処置前に放射線治療に供されている。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物および／または第２の薬剤の投与が開始されるのは、放射線治療の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２週間後であった。
【０１８１】
一部の実施形態では、再発性神経膠芽腫は、放射線治療後の放射線場の外側の新たな病変を特徴とする。一部の実施形態では、再発性神経膠芽腫は、放射線治療後の再発（ｒｅｌａｐｓｅ）を特徴とする。一部の実施形態では、再発性神経膠芽腫は、神経膠芽腫の以前の発生から少なくとも４、６、または８週間離れている。一部の実施形態では、再発性神経膠芽腫は、放射線場の外側の新たな病変、放射線治療後の再発（ｒｅｌａｐｓｅ）、または神経膠芽腫の以前の発生から少なくとも４、６、もしくは８週間離れて発生した再発性神経膠芽腫を有することを特徴とし、処置は、放射線治療の約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２週間未満後に開始される。
【０１８２】
一部の実施形態では、個体は、処置前にアルキル化剤（例えば、テモゾロミド）に供されている。一部の実施形態では、個体は、処置前に放射線治療およびアルキル化剤（例えば、テモゾロミド）の両方に供されている。
【０１８３】
一部の実施形態では、個体は、処置前に手術的切除に供されている。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物および／または第２の薬剤の投与が開始されるのは、手術的切除の少なくとも１、２、３、または４週間後であった。
【０１８４】
一部の実施形態では、個体は、処置前に抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）に供されていない。一部の実施形態では、個体は、処置前にｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、ラパマイシン）に供されていない。一部の実施形態では、個体は、処置前に抗血管新生剤にもｍＴＯＲ阻害剤にも供されていない。一部の実施形態では、個体における再発性神経膠芽腫を処置するための方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含む有効量のナノ粒子組成物を個体に全身（例えば、静脈内または皮下）投与するステップ、ならびにｂ）抗ＶＥＧＦ抗体を個体に投与するステップを含み、個体は、処置前に抗血管新生剤にもｍＴＯＲ阻害剤にも供されていない。
【０１８５】
一部の実施形態では、個体は、処置前にプロテアソーム阻害剤（例えば、マリゾミブ）に供されていない。一部の実施形態では、個体は、処置前にｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、ラパマイシン）に供されていない。一部の実施形態では、個体は、処置前にプロテアソーム阻害剤にもｍＴＯＲ阻害剤にも供されていない。一部の実施形態では、個体における再発性神経膠芽腫を処置するための方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含む有効量のナノ粒子組成物を個体に全身（例えば、静脈内または皮下）投与するステップ、ならびにｂ）プロテアソーム阻害剤を個体に投与するステップを含み、個体は、処置前にプロテアソーム阻害剤にもｍＴＯＲ阻害剤にも供されていない。
【０１８６】
一部の実施形態では、個体は、処置前に少なくとも約７、１０、または１４日間にわたりてんかん発作を有さない。一部の実施形態では、個体は、少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、または７０％のカルノフスキーパフォーマンスステータススコアを有する。
ｂ）新たに診断された神経膠芽腫
【０１８７】
一部の実施形態では、神経膠芽腫は、新たに診断された神経膠芽腫（ｎｄＧＢＭ）である。
【０１８８】
一部の実施形態では、個体は、処置前に切除手術に供されている。一部の実施形態では、新たに診断された神経膠芽腫は、手術後の、ＲＡＮＯ基準（２つの垂直直径で≧１０ｍｍ）による、少なくとも１、２、３、４、または５つの測定可能な病変を特徴とする。
【０１８９】
一部の実施形態では、個体は、処置前にｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、ラパマイシン）に供されていない。一部の実施形態では、個体は、処置前に局所治療に供されていない。一部の実施形態では、個体は、処置前に全身治療に供されていない。一部の実施形態では、個体は、処置前に局所治療にも全身治療にも供されていない。
【０１９０】
一部の実施形態では、個体は、処置前に少なくとも約７、１０、または１４日間にわたりてんかん発作を有さない。一部の実施形態では、個体は、少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、または７０％のカルノフスキーパフォーマンスステータススコアを有する。
Ｂ．てんかん
【０１９１】
一部の実施形態では、ＣＮＳ障害は、てんかんである。一部の実施形態では、てんかんは、治療抵抗性（即ち、難治性）である。一部の実施形態では、個体は、少なくとも２つ、３つ、もしくは４つの抗てんかん薬物（ＡＥＤ）または非侵襲性処置（例えば、例えば、腫瘍処置電場と呼ばれる低強度の波様電場を創出することによる、細胞（例えば、神経膠芽腫がん細胞分裂）を妨害する非侵襲性処置、例えば、Ｏｐｔｕｎｅ（登録商標）処置）で処置された後に持続する、月に少なくとも１回、２回、３回、４回、または５回のてんかん発作を有する。一部の実施形態では、てんかんは、ＭＲＩ上の病変と関連する。
【０１９２】
てんかん発作およびてんかんは一般に、てんかん発作開始の方式に従って、焦点および全般へと分類され、根底にある原因または病因に従って、素因性、構造的、代謝性、免疫性、感染性、または病因不明へと分類される。一部の実施形態では、てんかんは、素因性の基礎を有する（例えば、特発性局在関連てんかん）。一部の実施形態では、てんかんは、潜因性てんかんである。一部の実施形態では、てんかんは、代謝性てんかんである。一部の実施形態では、てんかんは、構造的てんかんである。一部の実施形態では、てんかんは、免疫性てんかんである。一部の実施形態では、てんかんは、感染性てんかんである。
【０１９３】
一部の実施形態では、個体は、６カ月、１２カ月、１歳、１歳半、２歳、３歳、４歳、５歳、６歳、９歳、１２歳、１５歳または１８歳の前のてんかん発作開始を有する。
【０１９４】
一部の実施形態では、個体は、精神遅滞、周産期無酸素症、新生児痙攣の既往歴、および／またはてんかん重積状態の既往歴を有する。
【０１９５】
一部の実施形態では、個体は、頻繁なてんかん発作（例えば、１カ月に少なくとも１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、または１０回のてんかん発作（単数または複数））を有する。別の例として、個体は、１週間に少なくとも１回、２回、３回、４回、５回、６回、または７回（即ち、毎日）のてんかん発作（単数または複数）を有する。別の例として、個体は、１日に少なくとも１回、２回、または３回のてんかん発作（単数または複数）を有する。
【０１９６】
一部の実施形態では、個体は、頻繁な初期てんかん発作（例えば、最初の１カ月間、または最初の２、３、４、５、６、９、１２、または２４カ月間に、少なくとも１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、または１０回のてんかん発作（単数または複数））を有する。別の例として、個体は、最初の１週間に、少なくとも１回、２回、３回、４回、５回、６回、または７回（即ち、毎日）のてんかん発作（単数または複数）を有する。別の例として、個体は、最初の１日間、または最初の２、３、４、５もしくは６日間に、少なくとも１回、２回、３回、４回、５回、６回、または７回のてんかん発作（単数または複数）を有する。
【０１９７】
一部の実施形態では、個体は、ベースラインにおいて、比較的低い比率のてんかん発作を有する。例えば、一部の実施形態では、個体は、処置の開始前の最後の３０日間に、１週間に平均約１０回、９回、８回、７回、６回、５回、４回、３回、または２回以下のてんかん発作を有する。
【０１９８】
一部の実施形態では、個体は、ベースラインにおいて、比較的高い比率のてんかん発作を有する。例えば、一部の実施形態では、個体は、処置の開始前の最後の３０日間に、１週間に少なくとも平均約１２回、１３回、１４回、１５回、１６回、１７回、１８回、１９回、２０回、２１回、２２回、２３回または２４回のてんかん発作を有する。
【０１９９】
一部の実施形態では、個体は、てんかん発作の間に、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２事象の異常な脳波記録（ＥＥＧ）所見（単数または複数）を有する。一部の実施形態では、てんかん発作は、部分てんかん発作（即ち、焦点てんかん発作）である。一部の実施形態では、ＥＥＧは、焦点ＥＥＧである。一部の実施形態では、てんかん発作は、全般てんかん発作である。一部の実施形態では、異常なＥＥＧ所見（単数または複数）は、前頭葉における所見を含む。一部の実施形態では、異常なＥＥＧ所見（単数または複数）は、側頭葉における所見を含む。一部の実施形態では、異常なＥＥＧ所見（単数または複数）は、頭頂葉における所見を含む。一部の実施形態では、異常なＥＥＧ所見（単数または複数）は、後頭葉における所見を含む。一部の実施形態では、てんかんは、びまん性ＥＥＧパターンを特徴とする。
【０２００】
一部の実施形態では、てんかんは、側頭葉てんかんを含む。一部の実施形態では、てんかんは、制御されない（ｕｎｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ）および／または片側性側頭葉てんかんを含む。
【０２０１】
一部の実施形態では、てんかんは、側頭葉外てんかんを含む。
【０２０２】
一部の実施形態では、てんかんは、６カ月、９カ月、１２カ月、１８カ月、１歳、１歳半、２歳、３歳、４歳、５歳、６歳、１２歳、または１８歳の前に発症した難治性てんかんを含む。
【０２０３】
一部の実施形態では、個体は、処置前にてんかん手術に供されている。一部の実施形態では、てんかん手術は、てんかん開始の半年、１年、１年半、または２年以内に実施される。一部の実施形態では、てんかん手術は、個体が６カ月、１歳、１歳半、２歳、５歳、８歳、１２歳、１５歳、または１８歳未満のときに実施される。一部の実施形態では、手術は、限局性または大葉性切除手術である。一部の実施形態では、手術は、半球切除手術である。一部の実施形態では、切除は、全切除（即ち、ＭＲＩ上で目視可能な病変または頭蓋内ＥＥＧによって決定されるてんかん性病巣の切除）である。一部の実施形態では、切除は、亜全切除である。Kabat  et  al,  Pol.  J.  Radiol,  2012;  77(2):  35-43を参照のこと。一部の実施形態では、個体は、手術に対して不応性である。
【０２０４】
一部の実施形態では、手術は、側頭切除を含む。一部の実施形態では、手術は、側頭葉外切除を含まない。一部の実施形態では、手術は、側頭葉外切除を含む。一部の実施形態では、手術は、側頭切除を含まない。一部の実施形態では、てんかんは、手術後のゼロてんかん発作の期間を特徴とする。一部の実施形態では、この期間は、約１、２、３、４、５、６カ月間である。
【０２０５】
一部の実施形態では、てんかんは、手術および少なくとも１つの（例えば、１つ、２つ、３つ、またはそれよりも多くの）抗てんかん薬物または非侵襲性処置（例えば、例えば、腫瘍処置電場と呼ばれる低強度の波様電場を創出することによる、細胞（例えば、神経膠芽腫がん細胞分裂）を妨害する非侵襲性処置、例えば、Ｏｐｔｕｎｅ（登録商標）処置）の両方に対して抵抗性である。
【０２０６】
一部の実施形態では、てんかんは、皮質異形成（例えば、２Ａ型および／または２Ｂ型皮質異形成）と関連する。
【０２０７】
一部の実施形態では、てんかんは、点頭てんかん（例えば、難治性点頭てんかん）と関連する。一部の実施形態では、てんかんは、不全片麻痺（例えば、左側先天性不全片麻痺）と関連する。
【０２０８】
一部の実施形態では、てんかんは、腫瘍と関連する。一部の実施形態では、腫瘍は、低グレードの新生物性腫瘍である。一部の実施形態では、腫瘍は、神経膠腫である。一部の実施形態では、腫瘍は、神経節膠腫である。一部の実施形態では、腫瘍は、胚芽異形成性神経上皮腫瘍（ＤＮＥＴ）である。一部の実施形態では、ＤＮＥＴは、皮質異形成と関連する。
【０２０９】
一部の実施形態では、てんかんは、周産期梗塞と関連する。一部の実施形態では、てんかんは、感染（例えば、細菌性またはウイルス性脳炎）と関連する。一部の実施形態では、てんかんは、硬化症と関連する。一部の実施形態では、硬化症は、海馬硬化症である。
【０２１０】
一部の実施形態では、てんかんは、結節性硬化症と関連する。一部の実施形態では、結節性硬化症は、焦点または多焦点性てんかん発作を引き起こすことを特徴とする。一部の実施形態では、てんかん発作は、処置抵抗性である。一部の実施形態では、てんかん発作は、認知神経科学的発達を損なう。
【０２１１】
一部の実施形態では、てんかんは、ラスムッセン症候群と関連する。一部の実施形態では、てんかんは、視床下部過誤腫と関連する。一部の実施形態では、てんかんは、片側巨脳症（hemimegaloencephaly）と関連する。一部の実施形態では、てんかんは、レノックス・ガストー症候群と関連する。
【０２１２】
一部の実施形態では、個体は、１、２、３、５、１０、１２、１５、１６、１８、または２６歳未満である。一部の実施形態では、個体は、約０．５、１、１．５、２、３、５、１０、１２、１５、１６、１８、または２６歳よりも年長である。一部の実施形態では、個体は、約０〜２６、１〜２６、２〜２６、３〜２６、０〜１８、０〜１５、または０〜１２歳である。
Ｃ．皮質異形成（例えば、限局性皮質異形成）
【０２１３】
一部の実施形態では、ＣＮＳ障害は、皮質異形成（例えば、限局性皮質異形成）である。
【０２１４】
一部の実施形態では、皮質異形成（例えば、限局性皮質異形成）は、軽症形態である。一部の実施形態では、皮質異形成（例えば、限局性皮質異形成）は、重症形態である。Palmini  et  al.,  Neurology,  2004.  62(6  Suppl  3):  p.  S2-8.およびVinters  et  al.,  Int.  Rev.  Neurobiol,  2002.  49:  p.63-76を参照のこと。一部の実施形態では、皮質異形成（例えば、限局性皮質異形成）は、重症形態であり、側頭葉外である。
【０２１５】
一部の実施形態では、皮質異形成（例えば、限局性皮質異形成）は、Ｉ型、ＩＩ型、またはＩＩＩ型である。一部の実施形態では、皮質異形成（例えば、限局性皮質異形成）は、Ｉａ型またはＩｂ型である。一部の実施形態では、皮質異形成（例えば、限局性皮質異形成）は、ＩＩａ型またはＩＩｂ型である。一部の実施形態では、皮質異形成（例えば、限局性皮質異形成）は、ＩＩＩａ型、ＩＩＩｂ型またはＩＩＩｃ型である。Kabat  et  al,  Pol.  J.  Radiol,  2012;  77(2):  35-43を参照のこと。
【０２１６】
一部の実施形態では、皮質異形成（例えば、限局性皮質異形成）は、結節硬化症を含む。
【０２１７】
一部の実施形態では、皮質異形成（例えば、限局性皮質異形成）は、測定可能な病変を特徴とする。一部の実施形態では、病変は、側頭葉にある。一部の実施形態では、病変は、側頭葉外にある。
【０２１８】
一部の実施形態では、皮質異形成（例えば、限局性皮質異形成）は、不明瞭なてんかん病巣を特徴とする。一部の実施形態では、皮質異形成（例えば、限局性皮質異形成）は、二次性全般強直間代てんかん発作を特徴とする。一部の実施形態では、皮質異形成（例えば、限局性皮質異形成）は、頭蓋内電極適用を特徴とする。一部の実施形態では、皮質異形成（例えば、限局性皮質異形成）は、広範な切除を特徴とする。
【０２１９】
一部の実施形態では、皮質異形成（例えば、限局性皮質異形成）は、てんかんを特徴とする。一部の実施形態では、てんかんは、難治性である。一部の実施形態では、皮質異形成（例えば、限局性皮質異形成）は、精神遅滞を特徴とする。一部の実施形態では、皮質異形成（例えば、限局性皮質異形成）は、てんかん発作の早期開始を特徴とする。例えば、てんかん発作開始時の年齢は、約６カ月、１２カ月、１歳、１歳半、または２歳である。一部の実施形態では、皮質異形成（例えば、限局性皮質異形成）は、高頻度のてんかん発作を特徴とする。例えば、てんかん発作は、１週間に少なくとも１回、２回、３回、４回、５回、６回、または７回（即ち、毎日）生じる。別の例として、てんかん発作は、１日に少なくとも１回、２回、または３回生じる。別の例として、てんかん発作は、１カ月に少なくとも１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、または１０回生じる。
【０２２０】
一部の実施形態では、皮質異形成（例えば、限局性皮質異形成）は、以前の切除手術を特徴とする。一部の実施形態では、以前の切除手術は、疾患症状（例えば、てんかん）の開始の半年、１年、１年半、または２年以内に実施される。一部の実施形態では、切除手術は、個体が６カ月、１歳、１歳半、２歳、５歳、８歳、１２歳、１５歳、または１８歳未満のときに実施される。一部の実施形態では、手術は、限局性または大葉性切除手術である。一部の実施形態では、手術は、半球切除手術である。一部の実施形態では、切除は、全切除（即ち、ＭＲＩ上で目視可能な病変または頭蓋内ＥＥＧによって決定されるてんかん性病巣の切除）である。一部の実施形態では、切除は、亜全切除である。Kabat  et  al,  Pol.  J.  Radiol,  2012;  77(2):  35-43を参照のこと。
【０２２１】
一部の実施形態では、手術は、側頭切除を含む。一部の実施形態では、手術は、側頭葉外切除を含まない。一部の実施形態では、手術は、側頭葉外切除を含む。一部の実施形態では、手術は、側頭切除を含まない。一部の実施形態では、てんかんは、手術後のゼロてんかん発作の期間を特徴とする。一部の実施形態では、この期間は、約１、２、３、４、５、６カ月間である。
【０２２２】
一部の実施形態では、個体は、１、２、３、５、１０、１５、１６、１８、または２６歳未満である。一部の実施形態では、個体は、約０．５、１、１．５、２、３、５、１０、１５、１６、１８、または２６歳よりも年長である。一部の実施形態では、個体は、約０〜２６、１〜２６、２〜２６、または３〜２６歳である。
個体
【０２２３】
一部の実施形態では、個体は、哺乳動物である。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。
【０２２４】
一部の実施形態では、個体は、１、２、３、５、１０、１２、１５、１６、１８、または２６歳未満である。一部の実施形態では、個体は、約０．５、１、１．５、２、３、５、１０、１２、１５、１６、１８、または２６歳よりも年長である。一部の実施形態では、個体は、約０〜２６、１〜２６、２〜２６、３〜２６、０〜１８、０〜１５、または０〜１２歳である。
【０２２５】
一部の実施形態では、個体は、雄性である。
【０２２６】
一部の実施形態では、個体は、医学的に難治性のてんかんと診断される。医学的に難治性のてんかんは、６カ月間の期間にわたる、すべての臨床的てんかん発作を除去するための少なくとも２回の適切に投薬され許容されたＡＥＤの失敗によって定義される。一部の実施形態では、ＡＥＤ処置（単数または複数）は、てんかん手術の前である。
【０２２７】
一部の実施形態では、個体は、それぞれのてんかん手術（即ち、てんかん切除手術）に供されている。
【０２２８】
一部の実施形態では、個体は、少なくとも１、２、または３カ月間持続する臨床的てんかん発作を有する。一部の実施形態では、臨床的てんかん発作は、それぞれのてんかん手術後に生じる。
【０２２９】
一部の実施形態では、個体は、処置の開始前の最後の３０日間に、少なくとも１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、または９回のてんかん発作を有する。一部の実施形態では、個体は、処置の開始前の最後の３０日間に、７日間、１０日間または１４日間よりも長く持続するてんかん発作消失期間を有さない。一部の実施形態では、個体は、処置の開始前の最後の３０日間に、２週間のてんかん発作消失を伴わずに、少なくとも８回または９回のてんかん発作を有する。
【０２３０】
一部の実施形態では、個体は、ベースラインにおいて、比較的低い比率のてんかん発作を有する。例えば、一部の実施形態では、個体は、処置の開始前の最後の３０日間に、１週間に平均約１０回、９回、８回、７回、６回、５回、４回、３回、または２回以下のてんかん発作を有する。
【０２３１】
一部の実施形態では、個体は、ベースラインにおいて、比較的高い比率のてんかん発作を有する。例えば、一部の実施形態では、個体は、処置の開始前の最後の３０日間に、１週間に少なくとも平均約１２回、１３回、１４回、１５回、１６回、１７回、１８回、１９回、２０回、２１回、２２回、２３回または２４回のてんかん発作を有する。
【０２３２】
一部の実施形態では、個体は、皮質異形成（例えば、２Ａ型および／または２Ｂ型）を有する。一部の実施形態では、個体は、難治性点頭てんかんを有する。一部の実施形態では、個体は、左側先天性不全片麻痺を有する。
【０２３３】
一部の実施形態では、個体は、切除手術に供されていない。一部の実施形態では、個体は、切除手術に供されている。一部の実施形態では、手術は、障害（例えば、てんかん）の開始の半年、１年、１年半、または２年以内に実施される。一部の実施形態では、手術は、個体が６カ月、１歳、１歳半、２歳、５歳、８歳、１２歳、１５歳、または１８歳未満のときに実施される。一部の実施形態では、手術は、限局性または大葉性切除手術である。一部の実施形態では、手術は、半球切除手術である。一部の実施形態では、切除は、全切除（即ち、ＭＲＩ上で目視可能な病変または頭蓋内ＥＥＧによって決定されるてんかん性病巣の切除）である。一部の実施形態では、切除は、亜全切除である。Kabat  et  al,  Pol.  J.  Radiol,  2012;  77(2):  35-43を参照のこと。一部の実施形態では、手術は、側頭切除を含む。一部の実施形態では、手術は、側頭葉外切除を含まない。一部の実施形態では、手術は、側頭葉外切除を含む。一部の実施形態では、手術は、側頭切除を含まない。一部の実施形態では、以前の切除手術は、疾患症状（例えば、てんかん）の開始の半年、１年、１年半、または２年以内に実施される。
【０２３４】
一部の実施形態では、個体は、手術後にゼロてんかん発作の期間を有する。一部の実施形態では、この期間は、約１、２、３、４、５、または６カ月間である。一部の実施形態では、この期間は、約１、２、３、または４週間である。一部の実施形態では、個体は、手術後の約１、２、３、４、５、６カ月間に、少なくとも１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、または１０回のてんかん発作を有する。一部の実施形態では、個体は、手術後の約１、２、３、または４週間に、少なくとも１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、または１０回のてんかん発作を有する。
【０２３５】
一部の実施形態では、個体は、ＲＡＮＯ基準（２つの垂直直径で≧１０ｍｍ）による、少なくとも１、２、３、４、または５つの測定可能な病変を有する。
【０２３６】
一部の実施形態では、個体は、処置前に放射線治療に供されている。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物および／または第２の薬剤の投与が開始されるのは、放射線治療の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２週間後であった。
【０２３７】
一部の実施形態では、個体は、放射線治療後の放射線場の外側の新たな病変を有する。一部の実施形態では、個体は、放射線治療後の再発（ｒｅｌａｐｓｅ）を有する。一部の実施形態では、個体は、再発性神経膠芽腫を有し、再発性神経膠芽腫は、神経膠芽腫の以前の発生から少なくとも４、６、または８週間離れている。一部の実施形態では、個体は、放射線治療後の放射線場の外側の新たな病変、放射線治療後の再発（ｒｅｌａｐｓｅ）、または神経膠芽腫の以前の発生から少なくとも４、６、もしくは８週間離れて発生した再発性神経膠芽腫を有し、処置は、放射線治療の約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２週間未満後に開始される。一部の実施形態では、個体は、グレード３またはグレード４の神経膠芽腫を有する。一部の実施形態では、個体は、退形成乏突起神経膠腫（例えば、グレード３の退形成乏突起神経膠腫）を有する。一部の実施形態では、個体は、神経膠芽腫についての以前の手術および／または以前の処置（例えば、標準テモゾロミド（ＴＭＺ）／放射線治療（ＲＴ）処置、Ｏｐｔｕｎｅ（登録商標）処置、マリゾミブ処置およびＣＡＲ−Ｔ細胞免疫療法）に対して不応性である。
【０２３８】
一部の実施形態では、個体は、処置前にアルキル化剤（例えば、テモゾロミド）に供されている。一部の実施形態では、個体は、処置前に放射線治療およびアルキル化剤（例えば、テモゾロミド）の両方に供されている。
【０２３９】
一部の実施形態では、個体は、処置前に手術的切除に供されている。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物および／または第２の薬剤の投与が開始されるのは、手術的切除の少なくとも１、２、３、または４週間後であった。
【０２４０】
一部の実施形態では、個体は、処置前に抗血管新生剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）に供されていない。一部の実施形態では、個体は、処置前にｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、ラパマイシン）に供されていない。一部の実施形態では、個体は、処置前に抗血管新生剤にも、ｍＴＯＲ阻害剤にも供されていない。一部の実施形態では、個体におけるＣＮＳ障害を処置するための方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含む有効量のナノ粒子組成物を個体に全身（例えば、静脈内または皮下）投与するステップ、ならびにｂ）抗ＶＥＧＦ抗体を個体に投与するステップを含み、個体は、処置前に抗血管新生剤にも、ｍＴＯＲ阻害剤にも供されていない。
【０２４１】
一部の実施形態では、個体は、処置前にプロテアソーム阻害剤（例えば、マリゾミブ）に供されていない。一部の実施形態では、個体は、処置前にｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、ラパマイシン）に供されていない。一部の実施形態では、個体は、処置前にプロテアソーム阻害剤にもｍＴＯＲ阻害剤にも供されていない。一部の実施形態では、個体におけるＣＮＳ障害を処置するための方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含む有効量のナノ粒子組成物を個体に全身（例えば、静脈内または皮下）投与するステップ、ならびにｂ）プロテアソーム阻害剤を個体に投与するステップを含み、個体は、処置前にプロテアソーム阻害剤にも、ｍＴＯＲ阻害剤にも供されていない。
【０２４２】
一部の実施形態では、個体は、処置前に局所治療に供されていない。一部の実施形態では、個体は、処置前に全身治療に供されていない。一部の実施形態では、個体は、処置前に局所治療にも全身治療にも供されていない。
【０２４３】
一部の実施形態では、個体は、少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、または７０％のカルノフスキーパフォーマンスステータススコアを有する。
【０２４４】
一部の実施形態では、個体は、少なくとも２つ、３つ、もしくは４つの抗てんかん薬物（ＡＥＤ）または非侵襲性処置（例えば、例えば、腫瘍処置電場と呼ばれる低強度の波様電場を創出することによる、細胞（例えば、神経膠芽腫がん細胞分裂）を妨害する非侵襲性処置、例えば、Ｏｐｔｕｎｅ（登録商標）処置）で処置された後に持続する、月に少なくとも１回、２回、３回、４回、または５回のてんかん発作を有する。
【０２４５】
一部の実施形態では、個体は、６カ月、１２カ月、１歳、１歳半、２歳、３歳、４歳、５歳、６歳、９歳、１２歳、１５歳または１８歳の前のてんかん発作開始を有する。
【０２４６】
一部の実施形態では、個体は、精神遅滞、周産期無酸素症、新生児痙攣の既往歴、および／またはてんかん重積状態の既往歴を有する。
【０２４７】
一部の実施形態では、個体は、頻繁なてんかん発作（例えば、１カ月に少なくとも１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、または１０回のてんかん発作（単数または複数））を有する。別の例として、個体は、１週間に少なくとも１回、２回、３回、４回、５回、６回、または７回（即ち、毎日）のてんかん発作（単数または複数）を有する。別の例として、個体は、１日に少なくとも１回、２回、または３回のてんかん発作（単数または複数）を有する。
【０２４８】
一部の実施形態では、個体は、頻繁な初期てんかん発作（例えば、最初の１カ月間、または最初の２、３、４、５、６、９、１２、または２４カ月間に、少なくとも１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、または１０回のてんかん発作（単数または複数））を有する。別の例として、個体は、最初の１週間に、少なくとも１回、２回、３回、４回、５回、６回、または７回（即ち、毎日）のてんかん発作（単数または複数）を有する。別の例として、個体は、最初の１日間、または最初の２、３、４、５もしくは６日間に、少なくとも１回、２回、３回、４回、５回、６回、または７回のてんかん発作（単数または複数）を有する。
【０２４９】
一部の実施形態では、個体は、てんかん発作の間に、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２事象の異常な脳波記録（ＥＥＧ）所見（単数または複数）を有する。一部の実施形態では、てんかん発作は、部分てんかん発作（即ち、焦点てんかん発作）である。一部の実施形態では、ＥＥＧは、焦点ＥＥＧである。一部の実施形態では、てんかん発作は、全般てんかん発作である。一部の実施形態では、異常なＥＥＧ所見（単数または複数）は、前頭葉における所見を含む。一部の実施形態では、異常なＥＥＧ所見（単数または複数）は、側頭葉における所見を含む。一部の実施形態では、異常なＥＥＧ所見（単数または複数）は、頭頂葉における所見を含む。一部の実施形態では、異常なＥＥＧ所見（単数または複数）は、後頭葉における所見を含む。一部の実施形態では、個体は、びまん性ＥＥＧパターンを有する。
【０２５０】
一部の実施形態では、個体は、６カ月、９カ月、１２カ月、１８カ月、１歳、１歳半、２歳、３歳、４歳、５歳、６歳、１２歳、または１８歳の前に発症した難治性てんかんを有する。
【０２５１】
一部の実施形態では、個体は、以前のてんかん手術を有する。一部の実施形態では、以前のてんかん手術は、てんかん開始の半年、１年、１年半、または２年以内に実施される。一部の実施形態では、てんかん手術は、個体が６カ月、１歳、１歳半、２歳、５歳、８歳、１２歳、１５歳、または１８歳未満のときに実施される。一部の実施形態では、手術は、限局性または大葉性切除手術である。一部の実施形態では、手術は、半球切除手術である。一部の実施形態では、切除は、全切除（即ち、ＭＲＩ上で目視可能な病変または頭蓋内ＥＥＧによって決定されるてんかん性病巣の切除）である。一部の実施形態では、切除は、亜全切除である。Kabat  et  al,  Pol.  J.  Radiol,  2012;  77(2):  35-43を参照のこと。
【０２５２】
一部の実施形態では、手術は、側頭切除を含む。一部の実施形態では、手術は、側頭葉外切除を含まない。一部の実施形態では、手術は、側頭葉外切除を含む。一部の実施形態では、手術は、側頭切除を含まない。一部の実施形態では、てんかんは、手術後のゼロてんかん発作の期間を特徴とする。一部の実施形態では、この期間は、約１、２、３、４、５、６カ月間である。
【０２５３】
一部の実施形態では、個体は、不明瞭なてんかん病巣を有する。一部の実施形態では、個体は、二次性全般強直間代てんかん発作を有する。一部の実施形態では、個体は、広範な切除を有する。
【０２５４】
一部の実施形態では、個体は、てんかん発作の早期開始を有する。例えば、てんかん発作開始時の年齢は、約６カ月、１２カ月、１歳、１歳半、または２歳である。
【０２５５】
一部の実施形態では、個体は、てんかんを有し、手術または少なくとも１つの抗てんかん薬物に対して不応性である。一部の実施形態では、個体は、てんかんを有し、手術および少なくとも１つの抗てんかん薬物の両方に対して不応性である。
ナノ粒子組成物
【０２５６】
本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含む（様々な実施形態では、これらから本質的になる、またはこれらからなる）ナノ粒子を含む。水への溶解性に乏しい薬物（マクロライドなど）のナノ粒子は、例えば、それらの各々の全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第５，９１６，５９６号、同第６，５０６，４０５号、同第６，７４９，８６８号、同第６，５３７，５７９号、同第７，８２０，７８８号および同第８，９１１，７８６号、ならびにやはり、米国特許出願公開第２００６／０２６３４３４号および同第２００７／００８２８３８号；ＰＣＴ特許出願Ｗ００８／１３７１４８に開示されている。
【０２５７】
一部の実施形態では、組成物は、約９００、８００、７００、６００、５００、４００、３００、２００および１００ナノメートル（ｎｍ）以下のいずれかなど、約１０００ｎｍ以下の平均直径または平均値直径を有するナノ粒子を含む。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均値直径は、約２００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均値直径は、約１５０ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均値直径は、約１００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均値直径は、約１０〜約４００ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均値直径は、約１０〜約１５０ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均値直径は、約４０〜約１２０ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均値直径は、約５０ｎｍ以上である。一部の実施形態では、ナノ粒子は、滅菌ろ過可能である。
【０２５８】
一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物におけるナノ粒子は、例えば、約１９０、１８０、１７０、１６０、１５０、１４０、１３０、１２０、１１０、１００、９０、８０、７０または６０ｎｍ以下のうちいずれか１つを含む、約２００ｎｍ以下の平均直径を有する。一部の実施形態では、組成物におけるナノ粒子の少なくとも約５０％（例えば、少なくとも約６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または９９％のうちいずれか１つ）は、例えば、約１９０、１８０、１７０、１６０、１５０、１４０、１３０、１２０、１１０、１００、９０、８０、７０または６０ｎｍ以下のうちいずれか１つを含む、約２００ｎｍ以下の直径を有する。一部の実施形態では、組成物におけるナノ粒子の少なくとも約５０％（例えば、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または９９％のうちいずれか１つ）は、例えば、約１０ｎｍ〜約２００ｎｍ、約２０ｎｍ〜約２００ｎｍ、約３０ｎｍ〜約１８０ｎｍ、約４０ｎｍ〜約１５０ｎｍ、約４０ｎｍ〜約１２０ｎｍおよび約６０ｎｍ〜約１００ｎｍを含む、約１０ｎｍ〜約４００ｎｍの範囲内に収まる。
【０２５９】
平均粒子サイズを決定する方法は、当技術分野で公知であり、例えば、動的光散乱法（ＤＬＳ）が、マイクロメートルに満たないサイズの粒子ベースのサイズの決定においてルーチンに使用されてきた。International  Standard  ISO22412  Particle  Size  Analysis  -  Dynamic  Light  Scattering,  International  Organisation  for  Standardisation  (ISO)  2008  and  Dynamic  Light  Scattering  Common  Terms  Defined,  Malvern  Instruments  Limited,  2011。一部の実施形態では、粒子サイズは、組成物におけるナノ粒子の体積加重（ｗｅｉｇｈｔｅｄ）平均値粒子サイズ（Ｄｖ５０）として測定される。
【０２６０】
一部の実施形態では、ナノ粒子は、アルブミンと会合したｍＴＯＲ阻害剤を含む。一部の実施形態では、ナノ粒子は、アルブミンでコーティングされたｍＴＯＲ阻害剤を含む。
【０２６１】
一部の実施形態では、アルブミンは、ジスルフィド結合を形成することができるスルフヒドリル基を有する。一部の実施形態では、組成物のナノ粒子部分におけるアルブミンの少なくとも約５％（例えば、少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％のうちいずれか１つを含む）が架橋されている（例えば、１または複数のジスルフィド結合を介して架橋されている）。
【０２６２】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含むナノ粒子は、アルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）と会合する（例えば、これでコーティングされる）。一部の実施形態では、組成物は、ナノ粒子および非ナノ粒子形態の両方でのｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含み（例えば、溶液の形態で、または可溶性質アルブミン／ナノ粒子複合体の形態で）、組成物におけるｍＴＯＲ阻害剤の少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または９９％のうちいずれか１つが、ナノ粒子形態である。一部の実施形態では、ナノ粒子におけるｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）は、ナノ粒子の重量で約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または９９％超のうちいずれか１つを構成する。一部の実施形態では、ナノ粒子は、非ポリマーマトリクスを有する。一部の実施形態では、ナノ粒子は、ポリマー材料（ポリマーマトリクスなど）を実質的に含まない、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）のコアを含む。
【０２６３】
一部の実施形態では、組成物は、組成物のナノ粒子および非ナノ粒子部分の両方にアルブミンを含み、組成物におけるアルブミンの少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または９９％のうちいずれか１つが、組成物の非ナノ粒子部分に存在する。
【０２６４】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物におけるアルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）とｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）の重量比は、約１５：１またはそれ未満、例えば、約１０：１またはそれ未満など、約１８：１またはそれ未満である。一部の実施形態では、組成物におけるアルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）とｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）の重量比は、約１：１〜約１８：１、約２：１〜約１５：１、約３：１〜約１３：１、約４：１〜約１２：１、約５：１〜約１０：１のうちいずれか１つの範囲内に収まる。一部の実施形態では、組成物のナノ粒子部分におけるアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）の重量比は、約１：２、１：３、１：４、１：５、１：９、１：１０、１：１５またはそれ未満のうちいずれか１つである。一部の実施形態では、組成物におけるアルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）とｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）の重量比は、次のうちいずれか１つである：約１：１〜約１８：１、約１：１〜約１５：１、約１：１〜約１２：１、約１：１〜約１０：１、約１：１〜約９：１、約１：１〜約８：１、約１：１〜約７：１、約１：１〜約６：１、約１：１〜約５：１、約１：１〜約４：１、約１：１〜約３：１、約１：１〜約２：１、約１：１〜約１：１。
【０２６５】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物など）は、上述の特徴のうち１または複数を含む。
【０２６６】
本明細書に記載されるナノ粒子は、乾燥処方物（凍結乾燥組成物など）中に存在することができる、または生体適合性媒体中に懸濁することができる。適した生体適合性媒体には、水、水性緩衝媒体、生理食塩水、緩衝生理食塩液、アミノ酸の必要に応じて緩衝させた溶液、タンパク質の必要に応じて緩衝させた溶液、糖の必要に応じて緩衝させた溶液、ビタミンの必要に応じて緩衝させた溶液、合成ポリマーの必要に応じて緩衝させた溶液、脂質含有エマルジョンなどが含まれるがこれらに限定されない。
【０２６７】
一部の実施形態では、薬学的に許容される担体は、アルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）を含む。アルブミンは、天然の起源または合成的に調製されたもののいずれかとなることができる。一部の実施形態では、アルブミンは、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンである。一部の実施形態では、アルブミンは、組換えアルブミンである。
【０２６８】
ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）は、Ｍｒ６５Ｋの高度に可溶性の球状タンパク質であり、５８５アミノ酸からなる。ＨＳＡは、血漿に最も豊富なタンパク質であり、ヒト血漿のコロイド浸透圧の７０〜８０％を占める。ＨＳＡのアミノ酸配列は、総計１７個のジスルフィド架橋、１個の遊離チオール（Ｃｙｓ３４）および単一のトリプトファン（Ｔｒｐ２１４）を含有する。ＨＳＡ溶液の静脈内使用は、血液量減少性ショックの予防および処置に適応があり（例えば、Tullis,  JAMA,  237:  355-360,  460-463,  (1977)およびHouser  et  al.,  Surgery,  Gynecology  and  Obstetrics,  150:  811-816  (1980)を参照）、新生児高ビリルビン血症の処置における交換輸血（例えば、Finlayson,  Seminars  in  Thrombosis  and  Hemostasis,  6,  85-120,  (1980)を参照）と共に行われる。ウシ血清アルブミンなど、他のアルブミンが考慮される。このような非ヒトアルブミンの使用は、例えば、獣医学（家庭用ペットおよび農業上の状況を含む）などの非ヒト哺乳動物におけるこれらの組成物の使用の状況で適切となる場合がある。ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）は、複数の疎水性結合部位（ＨＳＡの内在性リガンドである脂肪酸に対する総計８個）を有し、多様なセットの薬物、特に、中性および負に荷電した疎水性化合物に結合する（Goodman  et  al.,  The  Pharmacological  Basis  of  Therapeutics,  9th  ed,  McGraw-Hill  New  York  (1996)）。２個の高アフィニティーの結合部位が、ＨＳＡのＩＩＡサブドメインおよびＩＩＩＡサブドメインにおいて提唱され、これらは、極性リガンド特色の結合点として機能する、表面付近に荷電したリシンおよびアルギニン残基を有する非常に細長い疎水性ポケットである（例えば、Fehske  et  al.,  Biochem.  Pharmcol.,  30,  687-92  (198a),  Vorum,  Dan.  Med.  Bull.,  46,  379-99  (1999),  Kragh-Hansen,  Dan.  Med.  Bull.,  1441,  131-40  (1990),  Curry  et  al.,  Nat.  Struct.  Biol.,  5,  827-35  (1998),  Sugio  et  al.,  Protein.  Eng.,  12,  439-46  (1999),  He  et  al.,  Nature,  358,  209-15  (199b)およびCarter  et  al.,  Adv.  Protein.  Chem.,  45,  153-203  (1994)  を参照）。ラパマイシンおよびプロポフォールは、ＨＳＡに結合することが示された（例えば、Paal  et  al.,  Eur.  J.  Biochem.,  268(7),  2187-91  (200a),  Purcell  et  al.,  Biochim.  Biophys.  Acta,  1478(a),  61-8  (2000),  Altmayer  et  al.,  Arzneimittelforschung,  45,  1053-6  (1995)およびGarrido  et  al.,  Rev.  Esp.  Anestestiol.  Reanim.,  41,  308-12  (1994)を参照）。加えて、ドセタキセルは、ヒト血漿タンパク質に結合することが示された（例えば、Urien  et  al.,  Invest.  New  Drugs,  14(b),  147-51  (1996)を参照）。
【０２６９】
一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（またはＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標）（ＢＡＳＦ）を含むポリオキシエチル化ヒマシ油）などの界面活性剤を実質的に含まない（それを含まないなど）。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物など）は、界面活性剤を実質的に含まない（それを含まないなど）。ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物など）が個体に投与されたときに、組成物におけるＣｒｅｍｏｐｈｏｒまたは界面活性剤の量が、個体に１または複数の副作用（単数または複数）を引き起こすのに十分でない場合、組成物は、「Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒを実質的に含まない」または「界面活性剤を実質的に含まない」。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物など）は、約２０％、１５％、１０％、７．５％、５％、２．５％または１％未満のうちいずれか１つの有機溶媒または界面活性剤を含有する。一部の実施形態では、アルブミンは、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンである。一部の実施形態では、アルブミンは、組換えアルブミンである。
【０２７０】
本明細書に記載される組成物におけるアルブミンの量は、組成物における他の成分に依存して変動する。一部の実施形態では、組成物は、水性懸濁物において、例えば、安定したコロイド状懸濁物（ナノ粒子の安定した懸濁物など）の形態で、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を安定化するのに十分な量でアルブミンを含む。一部の実施形態では、アルブミンは、水性媒体におけるｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）の沈降速度を低下させる量で存在する。粒子含有組成物に関して、アルブミンの量は、ｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子のサイズおよび密度にも依存する。
【０２７１】
ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）は、少なくとも約０．１、０．２、０．２５、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、２４、３６、４８、６０または７２時間のいずれかなどの延長された期間、水性媒体において懸濁を維持する場合（目視可能な沈殿または沈降がないなど）、水性懸濁物において「安定化」されている。懸濁物は、一般に、個体（ヒトなど）への投与に適するが、必ずしもそうであるとは限らない。懸濁物の安定性は、一般に、保存温度（室温（２０〜２５℃など）または冷蔵条件（４℃など）など）で評価される（が、必ずしもそうであるとは限らない）。例えば、懸濁物の調製後約１５分で、懸濁物が、肉眼で目視可能な、または１０００倍の光学顕微鏡を使用して観察したときに、フロキュレーションも粒子凝集も示さない場合、その懸濁物は、保存温度で安定的である。安定性は、約４０℃またはそれよりも高い温度などの加速試験条件下で評価することもできる。
【０２７２】
一部の実施形態では、アルブミンは、ある特定の濃度で水性懸濁物においてｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を安定化するのに十分な量で存在する。例えば、組成物におけるｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）の濃度は、例えば、約０．１〜約５０ｍｇ／ｍｌ、約０．１〜約２０ｍｇ／ｍｌ、約１〜約１０ｍｇ／ｍｌ、約２ｍｇ／ｍｌ〜約８ｍｇ／ｍｌ、約４〜約６ｍｇ／ｍｌまたは約５ｍｇ／ｍｌのいずれかを含む、約０．１〜約１００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）の濃度は、少なくとも約１．３ｍｇ／ｍｌ、１．５ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、６ｍｇ／ｍｌ、７ｍｇ／ｍｌ、８ｍｇ／ｍｌ、９ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌおよび５０ｍｇ／ｍｌのいずれかである。一部の実施形態では、組成物が、界面活性剤（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒなど）を含まなくてよいまたはこれを実質的に含まなくてよいように、アルブミンは、界面活性剤（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒなど）の使用を回避する量で存在する。
【０２７３】
一部の実施形態では、液体形態の組成物は、約０．１％〜約５０％（ｗ／ｖ）（例えば、約０．５％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）、約１０％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）、約２０％（ｗ／ｖ）、約３０％（ｗ／ｖ）、約４０％（ｗ／ｖ）または約５０％（ｗ／ｖ））のアルブミンを含む。一部の実施形態では、液体形態の組成物は、約０．５％〜約５％（ｗ／ｖ）のアルブミンを含む。
【０２７４】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物におけるアルブミンのｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）に対する重量比は、十分な量のｍＴＯＲ阻害剤が、細胞に結合する、またはこれによって輸送されるようなものである。アルブミンのｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）に対する重量比は、異なるアルブミンおよびｍＴＯＲ阻害剤組合せに対して最適化される必要があるが、一般に、アルブミンのｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）に対する重量比（ｗ／ｗ）は、約０．０１：１〜約１００：１、約０．０２：１〜約５０：１、約０．０５：１〜約２０：１、約０．１：１〜約２０：１、約１：１〜約１８：１、約２：１〜約１５：１、約３：１〜約１２：１、約４：１〜約１０：１、約５：１〜約９：１または約９：１である。一部の実施形態では、アルブミン対ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）重量比は、約１８：１またはそれ未満、１５：１またはそれ未満、１４：１またはそれ未満、１３：１またはそれ未満、１２：１またはそれ未満、１１：１またはそれ未満、１０：１またはそれ未満、９：１またはそれ未満、８：１またはそれ未満、７：１またはそれ未満、６：１またはそれ未満、５：１またはそれ未満、４：１またはそれ未満および３：１またはそれ未満のいずれかである。一部の実施形態では、組成物におけるアルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）に対する重量比は、次のうちいずれか１つである：約１：１〜約１８：１、約１：１〜約１５：１、約１：１〜約１２：１、約１：１〜約１０：１、約１：１〜約９：１、約１：１〜約８：１、約１：１〜約７：１、約１：１〜約６：１、約１：１〜約５：１、約１：１〜約４：１、約１：１〜約３：１、約１：１〜約２：１、約１：１〜約１：１。
【０２７５】
一部の実施形態では、アルブミンは、組成物が、有意な副作用を伴わずに個体（ヒトなど）に投与されることを可能にする。一部の実施形態では、アルブミン（ヒト血清アルブミンまたはヒトアルブミンなど）は、ヒトへのｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）の投与の１または複数の副作用を低下させるのに有効な量で存在する。ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）の投与の「１または複数の副作用の低下」という用語は、ｍＴＯＲ阻害剤によって引き起こされる１または複数の望ましくない効果と共に、ｍＴＯＲ阻害剤の送達に使用される送達ビヒクル（リムス薬物を注射に適したものにする溶媒など）によって引き起こされる副作用の低下、軽減、排除または回避を指す。このような副作用は、例えば、骨髄抑制、神経毒性、過敏症、炎症、静脈刺激、静脈炎、疼痛、皮膚刺激、末梢性神経障害、好中球減少性発熱、アナフィラキシー反応、静脈血栓症、管外遊出、およびこれらの組合せを含む。しかし、これらの副作用は、単に例示的であり、リムス薬物（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）に伴う他の副作用または副作用の組合せが低下される場合もある。
【０２７６】
一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下の平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００〜１２０ｎｍ、例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、シロリムスおよびヒトアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００〜１２０ｎｍ、例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、シロリムスおよびヒトアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子の平均直径または平均値直径は、約１０〜約１５０ｎｍである。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、シロリムスおよびヒトアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子の平均直径または平均値直径は、約４０〜約１２０ｎｍである。
【０２７７】
一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有し、組成物におけるアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１以下（約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下の平均直径を有し、組成物におけるアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１以下（約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍの平均直径を有し、組成物におけるアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１以下（約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、シロリムスおよびヒトアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００〜１２０ｎｍ、例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有し、組成物におけるアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１または約８：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均値直径は、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均値直径は、約４０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。
【０２７８】
一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）と会合した（例えば、これでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含むナノ粒子を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）と会合した（例えば、これでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）と会合した（例えば、これでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下の平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）と会合した（例えば、これでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍの平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）と会合した（例えば、これでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約４０ｎｍ〜約１２０ｎｍの平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ヒトアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）と会合した（例えば、これでコーティングされた）シロリムスを含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００〜１２０ｎｍ、例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ヒトアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）と会合した（例えば、これでコーティングされた）シロリムスを含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍの平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ヒトアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）と会合した（例えば、これでコーティングされた）シロリムスを含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約４０ｎｍ〜約１２０ｎｍの平均直径を有する。
【０２７９】
一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）と会合した（例えば、これでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含むナノ粒子を含み、組成物におけるアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１以下（約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）と会合した（例えば、これでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有し、組成物におけるアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１以下（約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）と会合した（例えば、これでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下の平均直径を有し、組成物におけるアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１以下（約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）と会合した（例えば、これでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍの平均直径を有し、組成物におけるアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１以下（約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ヒトアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）と会合した（例えば、これでコーティングされた）シロリムスを含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００〜１２０ｎｍ、例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有し、組成物におけるアルブミンとシロリムスの重量比は、約９：１または約８：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均値直径は、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均値直径は、約４０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。
【０２８０】
一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）によって安定化されたｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含むナノ粒子を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）によって安定化されたｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）によって安定化されたｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下の平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）によって安定化されたｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００〜１２０ｎｍ、例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ヒトアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）によって安定化されたシロリムスを含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００〜１２０ｎｍ、例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有する。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均値直径は、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均値直径は、約４０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。
【０２８１】
一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）によって安定化されたｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含むナノ粒子を含み、組成物におけるアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１以下（約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）によって安定化されたｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有し、組成物におけるアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１以下（約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）によって安定化されたｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下の平均直径を有し、組成物におけるアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１以下（約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）によって安定化されたｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍの平均直径を有し、組成物におけるアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１以下（約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ヒトアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）によって安定化されたシロリムスを含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００〜１２０ｎｍ、例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有し、組成物におけるアルブミンとシロリムスの重量比は、約９：１または約８：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均値直径は、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均値直径は、約４０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。
【０２８２】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。Ｎａｂ−シロリムスは、直接注射可能な生理学的溶液中に分散されていてよい、ヒトアルブミンＵＳＰによって安定化されたシロリムスの処方物である。ヒトアルブミンとシロリムスの重量比は、約８：１〜約９：１である。０．９％塩化ナトリウム注射または５％デキストロース注射などの適した水性媒体中に分散される場合、ｎａｂ−シロリムスは、シロリムスの安定したコロイド状懸濁物を形成する。コロイド状懸濁物におけるナノ粒子の平均値粒子サイズは、約１００ナノメートルである。ＨＳＡは、水に溶けやすいため、ｎａｂ−シロリムスは、例えば、約２ｍｇ／ｍｌ〜約８ｍｇ／ｍｌ、または約５ｍｇ／ｍｌを含む、希釈（０．１ｍｇ／ｍｌシロリムスまたはその誘導体）から濃縮（２０ｍｇ／ｍｌシロリムスまたはその誘導体）に及ぶ広範囲の濃度で再構成され得る。
【０２８３】
ナノ粒子組成物を作製する方法は、当技術分野で公知である。例えば、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミン（ヒト血清アルブミンまたはヒトアルブミンなど）を含有するナノ粒子は、高せん断力の条件下で調製することができる（例えば、超音波処理、高圧ホモジナイゼーションなど）。これらの方法は、例えば、米国特許第５，９１６，５９６号、同第６，５０６，４０５号、同第６，７４９，８６８号、同第６，５３７，５７９号、同第７，８２０，７８８号および同第８，９１１，７８６号、ならびにやはり、米国特許出願公開第２００７／００８２８３８号、同第２００６／０２６３４３４号およびＰＣＴ出願第ＷＯ０８／１３７１４８に開示されている。
【０２８４】
簡潔に説明すると、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）は、有機溶媒に溶解され、この溶液は、アルブミン溶液に添加され得る。この混合物は、高圧ホモジナイゼーションに付される。次に、有機溶媒は、蒸発によって除去され得る。得られた分散物は、さらに凍結乾燥されてよい。適した有機溶媒は、例えば、ケトン、エステル、エーテル、塩素化溶媒、および当技術分野で公知の他の溶媒を含む。例えば、有機溶媒は、塩化メチレンまたはクロロホルム／エタノール（例えば、１：９、１：８、１：７、１：６、１：５、１：４、１：３、１：２、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１または９：１の比で）となることができる。
Ａ．ｍＴＯＲ阻害剤
【０２８５】
本明細書に記載される方法は、一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物の投与を含む。本明細書で使用される「ｍＴＯＲ阻害剤」は、ｍＴＯＲの阻害剤を指す。ｍＴＯＲは、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／Ａｋｔ（タンパク質キナーゼＢ）経路の下流のセリン／スレオニン特異的タンパク質キナーゼであり、細胞生存、増殖、ストレスおよび代謝の肝要な調節因子である。ｍＴＯＲ経路調節不全は、多くのヒト癌腫に見出され、ｍＴＯＲ阻害は、腫瘍進行における実質的な阻害効果を産生した。
【０２８６】
ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）（ラパマイシンの機構的標的またはＦＫ５０６結合タンパク質１２−ラパマイシン関連タンパク質１（ＦＲＡＰ１）としても公知）は、２種の別個の複合体であるｍＴＯＲ複合体１（ｍＴＯＲＣ１）およびｍＴＯＲ複合体２（ｍＴＯＲＣ２）に存在する、非定型セリン／スレオニンタンパク質キナーゼである。ｍＴＯＲＣ１は、ｍＴＯＲ、ｍＴＯＲ調節関連タンパク質（Ｒａｐｔｏｒ）、哺乳動物致死性（ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｌｅｔｈａｌ  ｗｉｔｈ）ＳＥＣ１３タンパク質８（ＭＬＳＴ８）、ＰＲＡＳ４０およびＤＥＰＴＯＲで構成される（Kim  et  al.  (2002).  Cell  110:  163-75;  Fang  et  al.  (2001).  Science  294  (5548):  1942-5）。ｍＴＯＲＣ１は、４種の主要シグナルインプット：栄養素（アミノ酸およびホスファチジン酸など）、増殖因子（インスリン）、エネルギーおよびストレス（低酸素およびＤＮＡ損傷など）を統合する。アミノ酸利用能は、ＲａｇおよびＲａｇｕｌａｔｏｒ（ＬＡＭＴＯＲ１−３）増殖因子が関与する経路を介してｍＴＯＲＣ１へとシグナル伝達され、ホルモン（例えば、インスリン）は、Ａｋｔを介してｍＴＯＲＣ１へとシグナル伝達し、これは、ＴＳＣ２を不活性化して、ｍＴＯＲＣ１の阻害を防止する。その代わりに、低いＡＴＰレベルは、ＴＳＣ２のＡＭＰＫ依存性活性化およびｒａｐｔｏｒのリン酸化をもたらして、ｍＴＯＲＣ１シグナル伝達タンパク質を低下させる。
【０２８７】
活性ｍＴＯＲＣ１は、下流標的（４Ｅ−ＢＰ１およびｐ７０  Ｓ６キナーゼ）のリン酸化によるｍＲＮＡの翻訳、オートファジー（Ａｔｇ１３、ＵＬＫ１）の抑制、リボソーム新生、およびミトコンドリア代謝または脂肪生成をもたらす転写の活性化を含む、いくつかの下流生物学的効果を有する。したがって、ｍＴＯＲＣ１活性は、条件が都合よい場合は細胞増殖、またはストレスにおけるもしくは条件が都合悪い場合は異化プロセスのいずれかを促進する。
【０２８８】
ｍＴＯＲＣ２は、ｍＴＯＲ、ｍＴＯＲのラパマイシン非感受性コンパニオン（ＲＩＣＴＯＲ）、ＧβＬ、および哺乳動物ストレス活性化タンパク質キナーゼ相互作用タンパク質１（ｍＳＩＮ１）で構成される。多くの上流シグナルおよび細胞機能が定義された（上述を参照）ｍＴＯＲＣ１とは対照的に、相対的にｍＴＯＲＣ２生物学については殆ど分かっていない。ｍＴＯＲＣ２は、それによるＦ−アクチン張線維、パキシリン、ＲｈｏＡ、Ｒａｃ１、Ｃｄｃ４２およびタンパク質キナーゼＣα（ＰＫＣα）の刺激を介して細胞骨格組織化を調節する。ｍＴＯＲＣ２成分のノックダウンが、アクチン重合に影響を与え、細胞形態を撹乱することが観察された（Jacinto  et  al.  (2004).  Nat.  Cell  Biol.  6,  1122-1128;  Sarbassov  et  al.  (2004).  Curr.  Biol.  14,  1296-1302）。このことは、ｍＴＯＲＣ２が、タンパク質キナーゼＣα（ＰＫＣα）リン酸化、パキシリンのリン酸化および接着斑へのその再局在化、ならびにＲｈｏＡおよびＲａｃ１のＧＴＰ負荷を促進することにより、アクチン細胞骨格を制御することを示唆する。ｍＴＯＲＣ２がこれらのプロセスを調節する分子機構は決定されていない。
【０２８９】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）は、ｍＴＯＲＣ１の阻害剤である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）は、ｍＴＯＲＣ２の阻害剤である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）は、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方の阻害剤である。
【０２９０】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスおよびそのアナログを含むリムス薬物である。リムス薬物の例には、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、リダフォロリムス（ＡＰ−２３５７３）、デフォロリムス（ＭＫ−８６６９）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８）、ピメクロリムスおよびタクロリムス（ＦＫ−５０６）が含まれるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、リムス薬物は、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、リダフォロリムス（ＡＰ−２３５７３）、デフォロリムス（ＭＫ−８６６９）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８）、ピメクロリムスおよびタクロリムス（ＦＫ−５０６）からなる群から選択される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ＣＣ−１１５またはＣＣ−２２３などのｍＴＯＲキナーゼ阻害剤である。
【０２９１】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスである。シロリムスは、ＦＫＢＰ−１２と複合体形成し、ｍＴＯＲＣ１に結合することによりｍＴＯＲ経路を阻害する、マクロライド系抗生物質である。
【０２９２】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムス（ラパマイシン）、ＢＥＺ２３５（ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５）、エベロリムス（ＲＡＤ００１、ゾートレス（Ｚｏｒｔｒｅｓｓ）、サーティカンおよびアフィニトールとしても公知）、ＡＺＤ８０５５、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９およびトーリセルとしても公知）、ＣＣ−１１５、ＣＣ−２２３、ＰＩ−１０３、Ｋｕ−００６３７９４、ＩＮＫ  １２８、ＡＺＤ２０１４、ＮＶＰ−ＢＧＴ２２６、ＰＦ−０４６９１５０２、ＣＨ５１３２７９９、ＧＤＣ−０９８０（ＲＧ７４２２）、トリン（Ｔｏｒｉｎ）１、ＷＡＹ−６００、ＷＹＥ−１２５１３２、ＷＹＥ−６８７、ＧＳＫ２１２６４５８、ＰＦ−０５２１２３８４（ＰＫＩ−５８７）、ＰＰ−１２１、ＯＳＩ−０２７、パロミド（Ｐａｌｏｍｉｄ）５２９、ＰＰ２４２、ＸＬ７６５、ＧＳＫ１０５９６１５、ＷＹＥ−３５４およびリダフォロリムス（デフォロリムスとしても公知）からなる群から選択される。
【０２９３】
ＢＥＺ２３５（ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５）は、ｍＴＯＲＣ１触媒阻害剤であるイミダゾキノリン（imidazoquilonine）誘導体である（Roper  J,  et  al.  PLoS  One,  2011,  6(9),  e25132）。エベロリムスは、シロリムスの４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）誘導体であり、シクロフィリンＦＫＢＰ−１２に結合し、この複合体はまた、ｍＴＯＲＣ１に結合する。ＡＺＤ８０５５は、ｍＴＯＲＣ１（ｐ７０Ｓ６Ｋおよび４Ｅ−ＢＰ１）のリン酸化を阻害する小分子である。テムシロリムスは、ＦＫ５０６結合タンパク質と複合体を形成し、ｍＴＯＲＣ１複合体に存する場合はｍＴＯＲの活性化を禁止する小分子である。ＰＩ−１０３は、ラパマイシン感受性（ｍＴＯＲＣ１）複合体の活性化を阻害する小分子である（Knight  et  al.  (2006)  Cell.  125:  733-47）。ＫＵ−００６３７９４は、用量依存性および時間依存性様式で、ｍＴＯＲＣ１のＳｅｒ２４４８におけるリン酸化を阻害する小分子である。ＩＮＫ  １２８、ＡＺＤ２０１４、ＮＶＰ−ＢＧＴ２２６、ＣＨ５１３２７９９、ＷＹＥ−６８７はそれぞれ、ｍＴＯＲＣ１の小分子阻害剤である。ＰＦ−０４６９１５０２は、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する。ＧＤＣ−０９８０は、クラスＩ  ＰＩ３キナーゼおよびＴＯＲＣ１を阻害する、経口で生体利用可能な小分子である。トリン１は、ｍＴＯＲの強力な小分子阻害剤である。ＷＡＹ−６００は、ｍＴＯＲの強力な、ＡＴＰ競合的および選択的阻害剤である。ＷＹＥ−１２５１３２は、ｍＴＯＲＣ１のＡＴＰ競合的小分子阻害剤である。ＧＳＫ２１２６４５８は、ｍＴＯＲＣ１の阻害剤である。ＰＫＩ−５８７は、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３ＫγおよびｍＴＯＲの高度に強力な二重阻害剤である。ＰＰ−１２１は、ＰＤＧＦＲ、Ｈｃｋ、ｍＴＯＲ、ＶＥＧＦＲ２、ＳｒｃおよびＡｂｌの多標的阻害剤である。ＯＳＩ−０２７は、それぞれ２２ｎＭおよび６５ｎＭのＩＣ５０による、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の選択的かつ強力な二重阻害剤である。パロミド５２９は、ＡＢＣＢ１／ＡＢＣＧ２に対する親和性を欠き、優れた脳透過性を有する、ｍＴＯＲＣ１の小分子阻害剤である（Lin  et  al.  (2013)  Int  J  Cancer  DOI:  10.1002/ijc.  28126（印刷より先んじて電子出版された））。ＰＰ２４２は、選択的ｍＴＯＲ阻害剤である。ＸＬ７６５は、ｍＴＯＲ、ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０γおよびｐ１１０δに対するｍＴＯＲ／ＰＩ３ｋの二重阻害剤である。ＧＳＫ１０５９６１５は、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３ＫγおよびｍＴＯＲの新規の二重阻害剤である。ＷＹＥ−３５４は、ＨＥＫ２９３細胞（０．２μＭ〜５μＭ）およびＨＵＶＥＣ細胞（１０ｎＭ〜１μＭ）におけるｍＴＯＲＣ１を阻害する。ＷＹＥ−３５４は、ｍＴＯＲの強力で特異的なＡＴＰ競合的阻害剤である。デフォロリムス（リダフォロリムス、ＡＰ２３５７３、ＭＫ−８６６９）は、選択的ｍＴＯＲ阻害剤である。
Ｂ．ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物における他の成分
【０２９４】
本明細書に記載されるナノ粒子は、他の薬剤、賦形剤または安定化剤を含む組成物中に存在することができる。例えば、ナノ粒子の負のゼータ電位を増加させることにより安定性を増加させるために、ある特定の負に荷電した成分を添加することができる。このような負に荷電した成分には、グリココール酸、コール酸、ケノデオキシコール酸、タウロコール酸、グリコケノデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、リトコール酸（ｌｉｔｏｃｈｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）、ウルソデオキシコール酸、デヒドロコール酸およびその他からなる胆汁酸の胆汁酸塩；次のホスファチジルコリン：パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン、パルミトイルリノレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルリノレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルオレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルアラキドイル（ａｒａｃｈｉｄｏｙｌ）ホスファチジルコリンおよびジパルミトイルホスファチジルコリンを含むレシチン（卵黄）に基づくリン脂質を含むリン脂質が含まれるがこれらに限定されない。Ｌ−α−ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジステアロイル（distearyol）ホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、水素添加大豆ホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）を含む他のリン脂質、および他の関係する化合物。負に荷電した界面活性剤または乳化剤、例えば、コレステリル硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ  ｓｕｌｆａｔｅ）なども、添加剤として適する。
【０２９５】
一部の実施形態では、組成物は、ヒトへの投与に適する。一部の実施形態では、組成物は、獣医学的な状況において、家庭用ペットおよび農業用動物などの哺乳動物への投与に適する。ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物など）の多種多様な適した処方物が存在する（例えば、米国特許第５，９１６，５９６号および同第６，０９６，３３１号を参照）。次の処方物および方法は、単に例示的であり、決して限定するものではない。経口投与に適した処方物は、（ａ）水、生理食塩水またはオレンジジュースなどの希釈剤に溶解された有効量の化合物などの液体の溶液、（ｂ）固体または顆粒としての所定量の有効成分をそれぞれ含有する、カプセル、小袋または錠剤、（ｃ）適切な液体における懸濁物、および（ｄ）適したエマルジョンからなることができる。錠剤形態は、ラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、微結晶セルロース、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、滑石、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、および他の賦形剤、着色料、希釈剤、緩衝剤、保湿剤、防腐剤、矯味矯臭剤、および薬理学的に適合性の賦形剤のうち１または複数を含むことができる。ロゼンジ形態は、矯味矯臭薬、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントガムに有効成分を含むことができると共に、ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤に有効成分を含む香錠や、有効成分に加えて、当技術分野で公知のこのような賦形剤を含有するエマルジョン、ゲルなどを含むことができる。
【０２９６】
適した担体、賦形剤および希釈剤の例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカントガム、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、生理食塩溶液、シロップ、メチルセルロース、メチルおよびプロピルヒドロキシ安息香酸塩、滑石、ステアリン酸マグネシウム、ならびに鉱油が含まれるがこれらに限定されない。処方物は、潤滑剤、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、防腐剤、甘味剤または矯味矯臭剤をその上含むことができる。
【０２９７】
非経口投与に適した処方物は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および処方物を意図されるレシピエントの血液と適合性にする溶質を含有することができる、水性および非水性等張性滅菌注射溶液、ならびに懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤および防腐剤を含むことができる、水性および非水性滅菌懸濁物を含む。処方物は、アンプルおよびバイアルなど、単位用量または複数回用量の封着された容器内に提示することができ、使用直前に注射用の滅菌液体賦形剤、例えば、水の添加のみを要求するフリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵することができる。即時注射溶液および懸濁物は、以前に記載された種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。注射用処方物が好まれる。
【０２９８】
一部の実施形態では、組成物は、例えば、約５．０〜約８．０、約６．５〜約７．５および約６．５〜約７．０のいずれかのｐＨ範囲を含む、約４．５〜約９．０のｐＨ範囲を有するように処方される。一部の実施形態では、組成物のｐＨは、例えば、約６．５、７または８以上のいずれか（約８など）を含む、約６以上となるように処方される。組成物は、グリセロールなどの適した浸透圧修飾因子の添加によって血液と等張性となるように作製することもできる。
第２の薬剤
【０２９９】
本明細書に記載される第２の薬剤は、ＣＮＳ障害の処置に有用ないずれかの薬物療法または治療法となることができる。
【０３００】
一部の実施形態では、第２の薬剤は、抗てんかん薬である。
【０３０１】
一部の実施形態では、第２の薬剤は、血液脳関門（ＢＢＢ）を透過することができる。
【０３０２】
一部の実施形態では、第２の薬剤は、血管新生阻害剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）である。一部の実施形態では、第２の薬剤は、プロテアソーム阻害剤（例えば、マリゾミブ）である。一部の実施形態では、第２の薬剤は、アルキル化剤（例えば、テモゾロミド、ロムスチン）である。一部の実施形態では、第２の薬剤は、ＶＥＧＦＲ阻害剤である。
Ａ．抗ＶＥＧＦ抗体
【０３０３】
血管新生は、血管内皮細胞が、増殖、剪定、再編成して、既存の血管網から新たな血管を形成する、重要な細胞的事象である。血管新生はまた、腫瘍、増殖性網膜症、加齢性黄斑変性症、関節リウマチ（ＲＡ）および乾癬を含むがこれらに限定されない、様々な障害の病因に関係付けられる。血管新生は、大部分の原発性腫瘍の増殖およびその後の転移に必須である。腫瘍は、最大で１〜２ｍｍのサイズまで、単純拡散によって十分な栄養素および酸素を吸収することができ、この時点で、そのさらなる増殖には、血管供給の精緻化を要求する。このプロセスは、腫瘍塊に向かって増殖しその後そこに浸潤する新たな毛細血管の出芽を始めるための、近隣の宿主成熟血管系の動員が関与すると考えられる。加えて、腫瘍血管新生は、新血管新生を促進するために、骨髄からの循環内皮前駆細胞の動員が関与する。Kerbel  (2000)  Carcinogenesis  21:505-515；  Lynden  et  al.  (2001)  Nat.  Med.  7:1194-1201。
【０３０４】
ＶＥＧＦ−Ａまたは血管透過性因子（ＶＰＦ）とも命名される、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）は、正常および異常血管新生の両方の中枢的調節因子である。Ferrara  and  Davis-Smyth  (1997)  Endocrine  Rev.  18:4-25；  Ferrara  (1999)  J.  Mol.  Med.  77:527-543。
【０３０５】
用語「ＶＥＧＦ」および「ＶＥＧＦ−Ａ」は、Leung  et  al.  Science,  246:1306  (1989)およびHouck  et  al.  Mol.  Endocrin.,  5:1806  (1991)によって記載されている１６５アミノ酸血管内皮細胞増殖因子ならびに関係する１２１、１８９および２０６アミノ酸血管内皮細胞増殖因子を、それらの天然に存在する対立遺伝子およびプロセシングされた形態と共に指すように互換的に使用される。一部の実施形態では、用語「ＶＥＧＦ」はまた、１６５アミノ酸ヒト血管内皮細胞増殖因子のアミノ酸８〜１０９または１〜１０９を含むポリペプチドの切断形態を指すように使用される。「切断された」天然ＶＥＧＦのアミノ酸位置は、天然ＶＥＧＦ配列に示される通りに番号付けされる。例えば、切断された天然ＶＥＧＦにおけるアミノ酸１７位（メチオニン）は、天然ＶＥＧＦにおいても１７位（メチオニン）である。切断された天然ＶＥＧＦは、天然ＶＥＧＦに匹敵する、ＫＤＲおよびＦｌｔ−１受容体に対する結合親和性を有する。
【０３０６】
本明細書に記載される方法は、一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体の投与を含む。「抗ＶＥＧＦ抗体」は、十分な親和性および特異性でＶＥＧＦに結合する抗体である。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、ＶＥＧＦ活性が関与する疾患または状態の標的化および干渉における治療剤として使用される。抗ＶＥＧＦ抗体は通常、ＶＥＧＦ−ＢまたはＶＥＧＦ−Ｃなどの他のＶＥＧＦホモログにも、ＰｌＧＦ、ＰＤＧＦまたはｂＦＧＦなどの他の増殖因子にも結合しない。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、モノクローナル抗体である。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、ハイブリドーマＡＴＣＣ  ＨＢ  １０７０９によって産生されたモノクローナル抗ＶＥＧＦ抗体Ａ４．６．１と同じエピトープに結合する。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、組換え抗体である。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、ヒト化抗体である。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦは、組換えヒト化抗体である。一部の実施形態では、組換えヒト化抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシズマブ（ＢＶ；Ａｖａｓｔｉｎ（商標））として公知の抗体を含むがこれに限定されない、Presta  et  al.  (1997)  Cancer  Res.  57:4593-4599に従って生成された抗体である。
【０３０７】
一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、抗ＶＥＧＦ抗体の断片（例えば、Ｆａｂ断片）である。一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、ラニビズマブである。
【０３０８】
一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、血液脳関門（ＢＢＢ）を透過することができる。
Ｂ．プロテアソーム阻害剤
【０３０９】
用語「プロテアソーム」は、例えば、Coux,  O.,  Tanaka,  K.  and  Goldberg,  A.,  Ann.  Rev.  Biochem.  65  (1996)  801-847；  Voges,  D.,  Annu  Rev  Biochem.  68  (1999)  1015-68またはKisselev,  A.L.,  et  al.,  Chem  Biol  Vol.  8  (8)  (2001)  739-758に記載されている通り、２６Ｓプロテアソームを指す。
【０３１０】
用語「プロテアソーム阻害剤」は、本明細書で使用される場合、２６Ｓプロテアソームの活性を阻害する薬剤を指す。このようなプロテアソーム阻害剤は、例えば、ペプチドアルデヒド（例えば、ＭＧ１３２、ＭＧｌ  １５、ＣＥＰ−１６１５、ＰＳＩまたはイムノプロテアソーム特異的阻害剤ＩＰＳＩ−ＯＯｌ（Ｃｂｚ−ＬｎＬ−ＣＨＯ＝Ｎ−カルボベンジルオキシ−ロイシル−ノルロイシナール、ＵＳ２００６／０２４１０５６を参照）、ペプチドボロン酸塩（例えば、ボルテゾミブ（ＰＳ−３４１）またはＤＦＬＢ）、ペプチドエポキシケトン（例えば、エポキソミシン、ジヒドロエポネマイシン（ｄｉｈｙｄｒｏｅｐｏｎｅｍｙｃｉｎ）またはエポキソミシン誘導体カルフィルゾミブ（ＰＲ−１７１））またはペプチドビニルスルホン（例えば、ＮＬＶＳ）などのペプチド誘導体、およびサリノスポラミドＡ（ＮＰＩ−００５２）、サリノスポラミドＡ派生物、ラクタシスチンまたはラクタシスチン誘導体（例えば、クラスト（ｃｌａｓｔｏ）−ラクタシスチン−Ｌ−ラクトン（オムラリド（ｏｍｕｒａｌｉｄｅ））またはＰＳ−５１９）などの非ペプチド誘導体をとりわけ含む。前記プロテアソーム阻害剤の異なる型および構造は、例えば、Kisselev,  A.L.,  et  al.,  Chem  Biol  Vol.  8  (8)  (2001)  739-758、ＷＯ２００４／００４７４９およびJoazeiro,  C,  et  al.,  Cancer  Res.  66(16)  (2006)  7840-7842),  Kanagasabaphy,  P.,  et  al.,  Curr  Opin  Investig  Drugs  8  (2007)  447-51,  Adams,  J.,  Nat  Rev  Cancer  4  (2004)  349-360およびＵＳ２００６／０２４１０５６に記載されている。
【０３１１】
本明細書に記載されるプロテアソーム阻害剤は、いずれか公知のプロテアソーム阻害剤と共に、プロテアソーム活性を阻害するその能力に関してルーチンに検査することができる他の分子を含む。このような阻害剤の特定のための様々な戦略が、当技術分野で例証されている。例えば、植物またはより単純な生物由来の抽出物を多くの場合含む、小分子ライブラリーを、特異的プロテアーゼ型を阻害するその能力に関してスクリーニングすることができる。その代わりに、例えば、プロテアソーム構成成分の活性部位と相互作用するように特異的に設計されたペプチドまたはペプチド模倣化合物を使用して、合理的設計アプローチを適用することができる（例えば、Siman,  et  al.、ＷＯ９１／１３９０４；Powers,  et  al.,  in  Proteinase  Inhibitors,  Barrett,  et  al.  (eds.),  Elsevier,  pp.  55-152  (1986)  を参照）。阻害剤は、プロテアソームのキモトリプシン様活性を阻害する、Ｚ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｈなどの触媒遷移状態の安定したアナログとなることができる（Orlowski,  Biochemistry  29:  10289  (1990)；Kennedy  and  Schultz,  Biochem.  18:  349  (1979)も参照）。
【０３１２】
加えて、．アルファ．−ジケトンまたは．アルファ．−ケトンエステル、ペプチドクロロメチルケトン、イソクマリン、ペプチドスルホニルフルオライド、ペプチジルボロン酸塩、ペプチドエポキシドおよびペプチジルジアゾメタンを含有するペプチドを含む、文献において報告された様々な天然および化学的プロテアソーム阻害剤、またはこれらのアナログは、本出願によって包含されることが意図される。Angelastro,  et  al.,  J.  Med.  Chem.  33:  11  (1990)；  Bey,  et  al.、ＥＰＯ３６３，２８４；Bey,  et  al.、ＥＰＯ３６３，２８４；Bey,  et  al.、ＥＰＯ３６４，３４４；Grubb,  et  al.、ＷＯ８８／１０２６６；Higuchi,  et  al.、ＥＰＯ３９３，４５７；Ewoldt,  et  al.,  Mol.  Immunol.  29(6):  713  (1992)；  Hernandez,  et  al.,  J.  Med.  Chem.  35(6):  1121  (1992)；  Vlasak,  et  al.,  J.  Virol.  63(5):  2056  (1989)；  Hudig,  et  al.,  J.  Immunol.  147(4):  1360  (1991)；  Odakc,  et  al.,  Biochem.  30(8):  2217  (1991)；  Vijayalakshmi,  et  al.,  Biochem.  30(8):  2175  (1991)；  Kam,  et  al.,  Thrombosis  and  Haemostasis  64(1):  133  (1990)；  Powers,  et  al.,  J.  Cell.  Biochem.  39(1):  33  (1989)；  Powers,  et  al.,  Proteinase  Inhibitors,  Barrett  et  al.,  Eds.,  Elsevier,  pp.  55-152  (1986)；  Powers,  et  al.,  Biochem  29(12):  3108  (1990)；  Oweida,  et  al.,  Thrombosis  Res.  58(2):  391  (1990)；  Hudig,  et  al.,  Mol.  Immunol.  26(8):  793  (1989)；  Orlowski,  et  al.,  Arch.  Biochem.  and  Biophys.  269(1):  125  (1989)；  Zunino,  et  al.,  Biochem.  et  Biophys.  Acta  967(3):  331  (1988)；  Kam,  et  al.,  Biochem.  27(7):  2547  (1988)；  Parkes,  et  al.,  Biochem.  J.  230:  509  (1985)；  Green,  et  al.,  J.  Biol.  Chem.  256:  1923  (1981)；  Angliker,  et  al.,  Biochem.  J.  241:  871  (1987)；  Puri,  et  al.,  Arch.  Biochem.  Biophys.  27:  346  (1989)；  Hanada,  et  al.,  Proteinase  Inhibitors:  Medical  and  Biological  Aspects,  Katunuma,  et  al.,  Eds.,  Springer-Verlag  pp.  25-36  (1983)；  Kajiwara,  et  al.,  Biochem.  Int.  15:  935  (1987)；  Rao,  et  al.,  Thromb.  Res.  47:  635  (1987)；  Tsujinaka,  et  al.,  Biochem.  Biophys.  Res.  Commun.  153:  1201  (1988))。
【０３１３】
プロテアソームのキモトリプシン様活性の潜在的阻害剤として、Vinitsky,  et  al.  (Biochem.  31:  9421  (1992)、Orlowski,  et  al.,  Biochem.  32:  1563  (1993)も参照）によって検査されたＰ．ｓｕｂ．１位置に疎水性残基を含有するペプチドアルデヒドおよびペプチドアルファ−ケトエステルも、本出願によって包含されることが意図される。文献において記載された他のトリペプチドは、Ａｃ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｈ、Ａｃ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＯＲ、Ａｃ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−ＯＲ、Ａｃ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＯＲ、Ａｃ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｈ、Ｚ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｈ、Ｚ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＨおよびＺ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ｈ（式中、ＯＲは、先行するアミノ酸残基のカルボニルと共に、エステル基を表す）を含み、本出願によって包含されることが意図される。
【０３１４】
Siman,  et  al.（ＷＯ０１／１３９０４）によって開示されているキモトリプシン様プロテアーゼおよびその阻害剤も、本出願によって包含されることが意図される。これらの阻害剤は、式Ｒ−Ａ４−Ａ３−Ａ２−Ｙ（式中、Ｒは、水素またはＮ末端遮断基であり；Ａ４は、共有結合、アミノ酸またはペプチドであり；Ａ３は、共有結合、Ｄ−アミノ酸、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、ＶａｌまたはＶａｌの保存的アミノ酸置換であり；Ａ２は、疎水性アミノ酸もしくはリシンまたはそれらの保存的アミノ酸置換である、またはＡ４が少なくとも２個のアミノ酸を含む場合、Ａ２はいずれかのアミノ酸であり；Ｙは、前記プロテアーゼの活性部位と反応性の基である）を有する。ペプチドケトアミド、ケト酸およびケトエステル、ならびにPowers（ＷＯ９２／１２１４０）によって開示されているセリンプロテアーゼおよびシステインプロテアーゼの阻害におけるそれらの使用、ならびにBartus,  et  al.（ＷＯ９２／１８５０）によって開示されているカルパイン阻害剤化合物およびこれを含有する医薬組成物のための使用も、本出願によって包含されることが意図される。
【０３１５】
次の化合物またはそのアナログも、本出願におけるプロテアソーム阻害剤としての使用に考慮される：カルパイン阻害剤Ｉ、ＭＧ１０１、カルパイン阻害剤ＩＩ、エポキソミシン、画分Ｉ（ＦｒＩ、Ｈｅｌａ）、画分ＩＩ（ＦＩＩ）、クラスト−ラクタシスチンベータ−ラクトン、ラクタシスチン、ＭＧ−１１５、ＭＧ−１３２、ＮＥＤＤ８、ＰＡ２８活性化因子、２０Ｓプロテアソームに対する抗血清、プロテアソーム２０Ｓアルファ−１型サブユニットに対するポリクローナル抗体、プロテアソーム２６ＳサブユニットＳ１０Ｂに対するポリクローナル抗体、プロテアソーム２６ＳサブユニットＳ２に対するポリクローナル抗体、プロテアソーム２６ＳサブユニットＳ４に対するポリクローナル抗体、プロテアソーム２６ＳサブユニットＳ５Ａに対するポリクローナル抗体、プロテアソーム２６ＳサブユニットＳ６に対するポリクローナル抗体、プロテアソーム２６ＳサブユニットＳ６’に対するポリクローナル抗体、プロテアソーム２６ＳサブユニットＳ７に対するポリクローナル抗体、プロテアソーム２６ＳサブユニットＳ８に対するポリクローナル抗体、プロテアソーム活性化因子ＰＡ２８アルファに対するポリクローナル抗体、プロテアソーム活性化因子ＰＡ２８ガンマに対するポリクローナル抗体、プロテアソーム活性化因子ＰＡ７００サブユニット１０Ｂ、２６Ｓプロテアソーム画分に対するポリクローナル抗体、プロテアソーム阻害剤Ｉ、プロテアソーム阻害剤ＩＩ、プロテアソーム基質Ｉ（蛍光発生的）、プロテアソーム基質ＩＩ（蛍光発生的）、プロテアソーム基質ＩＩＩ（蛍光発生的）、プロテアソーム基質ＩＶ（蛍光発生的）、Ｓ−１００画分、ＳＵＭＯ−１／セントリン−１（１−１０１）、ＳＵＭＯ−１／セントリン−１（１−９７）、ＳＵＭＯ−１／セントリン−１に対する抗血清、Ｕｂｃ１０、Ｕｂｃ５ｂ、Ｕｂｃ５ｃ、Ｕｂｃ６、Ｕｂｃ７、Ｕｂｃ９に対する抗血清、Ｕｂｃ９、ＵｂＣＨ２／Ｅ２−１４Ｋ、ＵｂＣＨ３／Ｃｄｃ３４、ＵｂＣＨ５ａ、ユビキチン活性化酵素（Ｅ１）、ユビキチン活性化酵素（Ｅ１）、ユビキチンアルデヒド、ユビキチンコンジュゲート酵素画分、ユビキチンＣ末端ヒドロラーゼ、ユビキチンＫ４８Ｒ、メチル化ユビキチン、ＧＳＴ−ユビキチン、（Ｈｉｓ）６ユビキチン、ユビキチン−ＡＭＣ、ユビキチン−セファロース。
【０３１６】
一部の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、可逆的プロテアソーム阻害剤である。一部の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、不可逆的プロテアソーム阻害剤である。
【０３１７】
一部の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、デランゾミブ、イキサゾミブ、カルフィルゾミブ、オプロゾミブ（ｏｐｒｏｚｏｍｉｂ）、ＭＧ１３２およびマリゾミブからなる群から選択される。一部の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ペプチドアルデヒド（好ましくは、Ｎ−カルボベンジルオキシ−ロイシル−ノルロイシナール（ＩＰＳＩ−ＯＯｌ））、ペプチドボロン酸塩（好ましくは、ボルテゾミブ（ＰＳ−３４１））、ペプチドエポキシケトン（好ましくは、エポキソミシン誘導体カルフィルゾミブ（ＰＲ−１７１））またはサリノスポラミドＡ（ＮＰＩ−００５２、すなわち、マリゾミブ）からなる群から選択される。
【０３１８】
一部の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、マリゾミブ（ＭＲＺ）である。
【０３１９】
一部の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、約１０μＭ、７．５μＭ、５μＭ、２．５μＭ、１μＭまたはそれ未満の抗プロテアソーム阻害活性のＩＣ５０を有する。一部の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、約５００ｎＭ、２５０ｎＭ、１００ｎＭ、８０ｎＭ、６０ｎＭ、４０ｎＭ、２０ｎＭ、１０ｎＭまたはそれ未満の抗プロテアソーム阻害活性のＩＣ５０を有する。
【０３２０】
一部の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、血液脳関門（ＢＢＢ）を透過することができる。
Ｃ．アルキル化剤
【０３２１】
一部の実施形態では、第２の薬剤は、アルキル化剤である。一部の実施形態では、アルキル化剤は、抗腫瘍性アルキル化剤である。
【０３２２】
例示的なアルキル化剤には、シクロホスファミド（シトキサン）、メクロレタミン、クロラムブシル、メルファラン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、チオテパ、ブスルファン、スルホン酸アルキル、エチレンイミン、ナイトロジェンマスタードアナログ、リン酸エストラムスチンナトリウム、イホスファミド、ニトロソウレア、ロムスチンおよびストレプトゾシンが含まれるがこれらに限定されない。
【０３２３】
一部の実施形態では、アルキル化剤は、二官能性アルキル化薬（例えば、シクロホスファミド、メクロレタミン、クロラムブシル、メルファラン）である。
【０３２４】
一部の実施形態では、アルキル化剤は、単官能性アルキル化薬（例えば、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、ニトロソウレア、テモゾロミド）である。
【０３２５】
アルキル化剤の例は、テモゾロミド（ＴＭＺ）；ＭｅＯＳＯ２（ＣＨ２）２−レキシトロプシン（ｌｅｘｉｔｒｏｐｓｉｎ）（Ｍｅ−Ｌｅｘ）；シス−ジアミンジクロロ白金（ｄｉａｍｍｉｎｅｄｉｃｈｌｏｒｏｐｌａｔｉｎｕｍ）ＩＩ（シス−ＤＤＰ）；マイトマイシン生体内還元性アルキル化剤；キノン；ＳＴＺ（ストレプトゾトシン）；シクロホスファミド；クロラムブシル（chloroambucil）などのナイトロジェンマスタードファミリーメンバー；ペントスタチン（プリンアナログ）；フルダラビン；リボムスチン（Ｒｉｂｏｍｕｓｔｉｎ）の有効成分であるベンダムスチン塩酸塩（ナイトロジェンマスタードファミリーと共通してアルキル化群であり、代謝拮抗薬でもある）；クロロエチル化ニトロソウレア（ロムスチン、ホテムスチン、システムスチン（ｃｙｓｔｅｍｕｓｔｉｎｅ））；ダカルバジン（ＤＴＩＣ）；およびプロカルバジンを含む。
【０３２６】
一部の実施形態では、アルキル化剤は、テモゾロミドである。
【０３２７】
一部の実施形態では、アルキル化剤は、血液脳関門を透過することができる。
ａ）ニトロソウレア化合物
【０３２８】
一部の実施形態では、アルキル化剤は、ニトロソウレア化合物である。ニトロソウレア化合物の例は、アラビノピラノシル−Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソウレア（アラノース（ａｒａｎｏｓｅ））、カルムスチン（ＢＣＮＵ、ＢｉＣＮＵ）、クロロゾトシン（ｃｈｌｏｒｏｚｏｔｏｃｉｎ）、エチルニトロソウレア（ＥＮＵ）、ホテムスチン、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ニムスチン、Ｎ−ニトロソ−Ｎ−メチルウレア（ＮＭＵ）、ラニムスチン（ＭＣＮＵ）、セムスチンおよびストレプトゾシン（ストレプトゾトシン）を含む。一部の実施形態では、アルキル化剤は、ロムスチン、セムスチンおよびストレプトゾトシンから選択される。
【０３２９】
一部の実施形態では、アルキル化剤は、ロムスチン（ＣＣＮＵ）である。
【０３３０】
一部の実施形態では、ニトロソウレア化合物（例えば、ロムスチン）は、血液脳関門を透過することができる。
Ｄ．抗てんかん薬（ＡＥＤ）
【０３３１】
一部の実施形態では、第２の薬剤は、抗てんかん薬である。一部の実施形態では、抗てんかん薬は、アセタゾラミド（例えば、ダイアモックスＳＲ）、カルバマゼピン（例えば、カルバゲン（Ｃａｒｂａｇｅｎ）ＳＲ）、クロバザム（例えば、フリシウム（Ｆｒｉｓｉｕｍ）、タプクロブ（Ｔａｐｃｌｏｂ））、クロナゼパム（例えば、リボトリール）、エスリカルバゼピン酢酸エステル（例えば、ゼビニクス（Ｚｅｂｉｎｉｘ））、エトスクシミド（例えば、エメシド（Ｅｍｅｓｉｄｅ）、ザロチン（Ｚａｒｏｔｉｎ））、ガバペンチン（例えば、ニューロチン（Ｎｅｕｒｏｔｉｎ））、ラコサミド（例えば、ビムパット）、ラモトリギン（例えば、ラミクタール）、レベチラセタム（例えば、デシトレンド（Ｄｅｓｉｔｒｅｎｄ）、ケプラ）、ニトラゼパム、オクスカルバゼピン（例えば、トリレプタル）、ペランパネル（例えば、フィコンパ）、ピラセタム（例えば、ノオトロピル（Ｎｏｏｔｒｏｐｉｌ））、フェノバルビタール、フェニトイン（例えば、エパヌチン（Ｅｐａｎｕｔｉｎ）、フェノチオイン（Ｐｈｅｎｏｔｙｏｉｎ）ナトリウムフリン（Ｆｌｙｎｎ））、プレガバリン（例えば、リリカ）、プリミドン、ルフィナミド（例えば、イノベロン（Ｉｎｏｖｅｌｏｎ））、バルプロ酸ナトリウム（例えば、コンブレクス（Ｃｏｎｖｕｌｅｘ）、エピリム、エピリムクロノ（Ｃｈｒｏｎｏ）、エピリムクロノスフェア（Ｃｈｒｏｎｏｓｐｈｅｒｅ）、エピセンタ（Ｅｐｉｓｅｎｔａ）、エピバル（Ｅｐｉｖａｌ））、スチリペントール（例えば、ディアコミット）、チアガビン（例えば、ガビトリル（Ｇａｂｉｔｒｉｌ））、トピラマート（例えば、トポマックス（Ｔｏｐｏｍａｘ））、ビガバトリン（例えば、サブリル）、ゾニサミド（例えば、ゾネグラン（Ｚｏｎｅｇｒａｎ））からなる群から選択される。
Ｅ．ＶＥＧＦＲ阻害剤
【０３３２】
一部の実施形態では、第２の薬剤は、ＶＥＧＦＲ阻害剤である。一部の実施形態では、ＶＥＧＦＲ阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤である。本出願のＶＥＧＦＲ阻害剤は、小分子（例えば、約１０００ダルトン未満）または大分子（例えば、約１０００ダルトンを超えるポリペプチド）となることができる。例示的なＶＥＧＦＲ阻害剤には、ベバシズマブ、パゾパニブ、スニチニブ、アキシチニブ、ポナチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ラムシルマブ、レゴラフェニブ、バンデタニブおよびｚｉｖ−アフリベルセプトが含まれるがこれらに限定されない。
バイオマーカーの存在に基づく処置方法
本出願は、一態様では、１または複数のｍＴＯＲ関連遺伝子における１または複数のｍＴＯＲ活性化異常の状態に基づき、個体におけるＣＮＳ障害を処置する方法を提供する。一部の実施形態では、１または複数のバイオマーカーは、ｍＴＯＲ阻害剤による処置に対する都合よい応答を示す。
Ａ．ｍＴＯＲ活性化異常
【０３３３】
本出願は、参照配列からの逸脱（すなわち遺伝的異常）、１または複数のｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な発現レベルおよび／または異常な活性レベルを含めた、いずれか１または複数の上記のｍＴＯＲ関連遺伝子における、ｍＴＯＲ活性化異常を企図する。本出願は、本明細書において開示されているｍＴＯＲ活性化異常の任意の１または複数の状態に基づく処置および方法を企図する。
【０３３４】
本明細書に記載されるｍＴＯＲ活性化異常は、ｍＴＯＲシグナル伝達レベルまたは活性レベルの向上（すなわち、過剰活性化）に関係している。本出願において記載されているｍＴＯＲシグナル伝達レベルまたはｍＴＯＲ活性レベルは、上記の上流のシグナルのいずれか１つまたはいずれかの組み合わせに応答する、ｍＴＯＲシグナル伝達を含むことができ、ｍＴＯＲＣ１および／またはｍＴＯＲＣ２によるｍＴＯＲシグナル伝達を含むことができ、これにより、下流の分子プロセス、細胞プロセスまたは生理学的プロセス（例えば、タンパク質合成、オートファジー、代謝、細胞周期停止、アポトーシスなど）のいずれか１つまたは組み合わせの測定可能な変化がもたらされ得る。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ｍＴＯＲ活性化異常のないｍＴＯＲ活性のレベルよりも、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％、約２００％、約５００％またはそれよりも高くのいずれか１つだけｍＴＯＲ活性を過剰活性化する。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性の過剰活性化は、ｍＴＯＲＣ１によってのみ媒介される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性の過剰活性化は、ｍＴＯＲＣ２によってのみ媒介される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性の過剰活性化は、ｍＴＯＲＣ１とｍＴＯＲＣ２の両方によって媒介される。
【０３３５】
ｍＴＯＲ活性を決定する方法は、当分野において公知である。例えば、Ｂｒｉａｎ  ＣＧら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２０１４年、４巻：５５４〜５６３頁を参照のこと。ｍＴＯＲ活性は、上記のｍＴＯＲシグナル伝達経路の下流の出力（例えば、分子レベル、細胞レベルおよび／または生理学的レベルにおけるもの）のいずれか１つを定量することにより測定することができる。例えば、ｍＴＯＲＣ１によるｍＴＯＲ活性は、リン酸化４ＥＢＰ１（例えばＰ−Ｓ６５−４ＥＢＰ１）のレベル、および／またはリン酸化Ｓ６Ｋ１（例えばＰ−Ｔ３８９−Ｓ６Ｋ１）のレベル、および／またはリン酸化ＡＫＴ１（例えばＰ−Ｓ４７３−ＡＫＴ１）のレベルを決定することにより測定することができる。ｍＴＯＲＣ２によるｍＴＯＲ活性は、リン酸化ＦｏｘＯ１および／またはＦｏｘＯ３ａのレベルの決定により測定することができる。リン酸化タンパク質のレベルは、目的のリン酸化タンパク質を特異的に認識する抗体を使用して、ウエスタンブロットアッセイなどの、当分野において公知の任意の方法を使用して決定することができる。
【０３３６】
候補ｍＴＯＲ活性化異常は、様々な方法により、例えば、文献検索によって、または遺伝子発現プロファイリング実験（例えば、ＲＮＡ配列決定またはマイクロアレイ実験）、定量的プロテオミクス実験および遺伝子配列決定実験を含むがこれらに限定されない当技術分野で公知の実験方法によって特定することができる。例えば、対照試料と比較してＣＮＳ障害を有する個体から収集された試料において行われる遺伝子発現プロファイリング実験および定量的プロテオミクス実験は、異常レベルで存在する遺伝子および遺伝子産物（ＲＮＡ、タンパク質およびリン酸化タンパク質など）のリストを提供することができる。一部の実例では、対照試料と比較してＣＮＳ障害を有する個体から収集された試料において行われる遺伝子配列決定（エクソーム配列決定など）実験は、遺伝的異常のリストを提供することができる。統計的関連性解析（ゲノムワイド関連解析など）を、ＣＮＳ障害を有する個体の集団から収集された実験データにおいて実行して、実験において特定された異常（異常レベルまたは遺伝的異常など）をＣＮＳ障害と関連付けることができる。一部の実施形態では、標的化配列決定実験（ＯＮＣＯＰＡＮＥＬ（商標）試験など）が行われて、ＣＮＳ障害を有する個体における遺伝的異常のリストを提供する。
【０３３７】
ＯＮＣＯＰＡＮＥＬ（商標）試験が、種々の供給源の試料（例えば、腫瘍生検または血液試料）由来のＤＮＡにおける、体細胞変異、コピー数多型および構造的再編成を含む遺伝的異常の検出のために、がん関連遺伝子のエクソンＤＮＡ配列およびイントロン領域を調査するために使用され得、それによって、ｍＴＯＲ活性化異常であり得る遺伝的異常の候補リストを提供する。一部の実施形態では、このｍＴＯＲ関連遺伝子の異常は、ＯＮＣＯＰＡＮＥＬ（商標）試験（ＣＬＩＡ認証）から選択される遺伝子における遺伝的異常または異常なレベル（例えば、発現レベルまたは活性レベル）である。例えば、Ｗａｇｌｅ  Ｎ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２巻、１号（２０１２年）：８２〜９３頁を参照のこと。
【０３３８】
ＯＮＣＯＰＡＮＥＬ（商標）試験の例示的なバージョンは、３００のがん遺伝子、および３５の遺伝子にわたる１１３のイントロンを含む。例示的なＯＮＣＯＰＡＮＥＬ（商標）試験に含まれる３００の遺伝子は、ＡＢＬ１、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３、ＡＬＫ、ＡＬＯＸ１２Ｂ、ＡＰＣ、ＡＲ、ＡＲＡＦ、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＡＲＩＤ２、ＡＳＸＬ１、ＡＴＭ、ＡＴＲＸ、ＡＵＲＫＡ、ＡＵＲＫＢ、ＡＸＬ、Ｂ２Ｍ、ＢＡＰ１、ＢＣＬ２、ＢＣＬ２Ｌ１、ＢＣＬ２Ｌ１２、ＢＣＬ６、ＢＣＯＲ、ＢＣＯＲＬ１、ＢＬＭ、ＢＭＰＲ１Ａ、ＢＲＡＦ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＢＲＤ４、ＢＲＩＰ１、ＢＵＢ１Ｂ、ＣＡＤＭ２、ＣＡＲＤ１１、ＣＢＬ、ＣＢＬＢ、ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＤ２、ＣＣＮＤ３、ＣＣＮＥ１、ＣＤ２７４、ＣＤ５８、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤＣ７３、ＣＤＨ１、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＣＤＫＮ１Ｂ、ＣＤＫＮ１Ｃ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＤＫＮ２Ｂ、ＣＤＫＮ２Ｃ、ＣＥＢＰＡ、ＣＨＥＫ２、ＣＩＩＴＡ、ＣＲＥＢＢＰ、ＣＲＫＬ、ＣＲＬＦ２、ＣＲＴＣ１、ＣＲＴＣ２、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ３Ｒ、ＣＴＮＮＢ１、ＣＵＸ１、ＣＹＬＤ、ＤＤＢ２、ＤＤＲ２、ＤＥＰＤＣ５、ＤＩＣＥＲ１、ＤＩＳ３、ＤＭＤ、ＤＮＭＴ３Ａ、ＥＥＤ、ＥＧＦＲ、ＥＰ３００、ＥＰＨＡ３、ＥＰＨＡ５、ＥＰＨＡ７、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ３、ＥＲＢＢ４、ＥＲＣＣ２、ＥＲＣＣ３、ＥＲＣＣ４、ＥＲＣＣ５、ＥＳＲ１、ＥＴＶ１、ＥＴＶ４、ＥＴＶ５、ＥＴＶ６、ＥＷＳＲ１、ＥＸＴ１、ＥＸＴ２、ＥＺＨ２、ＦＡＭ４６Ｃ、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＥ、ＦＡＮＣＦ、ＦＡＮＣＧ、ＦＡＳ、ＦＢＸＷ７、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＨ、ＦＫＢＰ９、ＦＬＣＮ、ＦＬＴ１、ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、ＦＵＳ、ＧＡＴＡ３、ＧＡＴＡ４、ＧＡＴＡ６、ＧＬＩ１、ＧＬＩ２、ＧＬＩ３、ＧＮＡ１１、ＧＮＡＱ、ＧＮＡＳ、ＧＮＢ２Ｌ１、ＧＰＣ３、ＧＳＴＭ５、Ｈ３Ｆ３Ａ、ＨＮＦ１Ａ、ＨＲＡＳ、ＩＤ３、ＩＤＨ１、ＩＤＨ２、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＩＮＳＩＧ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＫＣＮＩＰ１、ＫＤＭ５Ｃ、ＫＤＭ６Ａ、ＫＤＭ６Ｂ、ＫＤＲ、ＫＥＡＰ１、ＫＩＴ、ＫＲＡＳ、ＬＩＮＣ００８９４、ＬＭＯ１、ＬＭＯ２、ＬＭＯ３、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ４、ＭＡＰ３Ｋ１、ＭＡＰＫ１、ＭＣＬ１、ＭＤＭ２、ＭＤＭ４、ＭＥＣＯＭ、ＭＥＦ２Ｂ、ＭＥＮ１、ＭＥＴ、ＭＩＴＦ、ＭＬＨ１、ＭＬＬ（ＫＭＴ２Ａ）、ＭＬＬ２（ＫＴＭ２Ｄ）、ＭＰＬ、ＭＳＨ２、ＭＳＨ６、ＭＴＯＲ、ＭＵＴＹＨ、ＭＹＢ、ＭＹＢＬ１、ＭＹＣ、ＭＹＣＬ１（ＭＹＣＬ）、ＭＹＣＮ、ＭＹＤ８８、ＮＢＮ、ＮＥＧＲ１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＮＦＥ２Ｌ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＮＦＫＢＩＺ、ＮＫＸ２−１、ＮＯＴＣＨ１、ＮＯＴＣＨ２、ＮＰＭ１、ＮＰＲＬ２、ＮＰＲＬ３、ＮＲＡＳ、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、ＮＴＲＫ３、ＰＡＬＢ２、ＰＡＲＫ２、ＰＡＸ５、ＰＢＲＭ１、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＨＦ６、ＰＨＯＸ２Ｂ、ＰＩＫ３Ｃ２Ｂ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＭ１、ＰＭＳ１、ＰＭＳ２、ＰＮＲＣ１、ＰＲＡＭＥ、ＰＲＤＭ１、ＰＲＦ１、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＰＲＫＣＩ、ＰＲＫＣＺ、ＰＲＫＤＣ、ＰＲＰＦ４０Ｂ、ＰＲＰＦ８、ＰＳＭＤ１３、ＰＴＣＨ１、ＰＴＥＮ、ＰＴＫ２、ＰＴＰＮ１１、ＰＴＰＲＤ、ＱＫＩ、ＲＡＤ２１、ＲＡＦ１、ＲＡＲＡ、ＲＢ１、ＲＢＬ２、ＲＥＣＱＬ４、ＲＥＬ、ＲＥＴ、ＲＦＷＤ２、ＲＨＥＢ、ＲＨＰＮ２、ＲＯＳ１、ＲＰＬ２６、ＲＵＮＸ１、ＳＢＤＳ、ＳＤＨＡ、ＳＤＨＡＦ２、ＳＤＨＢ、ＳＤＨＣ、ＳＤＨＤ、ＳＥＴＢＰ１、ＳＥＴＤ２、ＳＦ１、ＳＦ３Ｂ１、ＳＨ２Ｂ３、ＳＬＩＴＲＫ６、ＳＭＡＤ２、ＳＭＡＤ４、ＳＭＡＲＣＡ４、ＳＭＡＲＣＢ１、ＳＭＣ１Ａ、ＳＭＣ３、ＳＭＯ、ＳＯＣＳ１、ＳＯＸ２、ＳＯＸ９、ＳＱＳＴＭ１、ＳＲＣ、ＳＲＳＦ２、ＳＴＡＧ１、ＳＴＡＧ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ６、ＳＴＫ１１、ＳＵＦＵ、ＳＵＺ１２、ＳＹＫ、ＴＣＦ３、ＴＣＦ７Ｌ１、ＴＣＦ７Ｌ２、ＴＥＲＣ、ＴＥＲＴ、ＴＥＴ２、ＴＬＲ４、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＰ５３、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、Ｕ２ＡＦ１、ＶＨＬ、ＷＲＮ、ＷＴ１、ＸＰＡ、ＸＰＣ、ＸＰＯ１、ＺＮＦ２１７、ＺＮＦ７０８、ＺＲＳＲ２である。例示的なＯＮＣＯＰＡＮＥＬ（商標）試験において調査されるイントロン領域は、ＡＢＬ１、ＡＫＴ３、ＡＬＫ、ＢＣＬ２、ＢＣＬ６、ＢＲＡＦ、ＣＩＩＴＡ、ＥＧＦＲ、ＥＲＧ、ＥＴＶ１、ＥＷＳＲ１、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＵＳ、ＩＧＨ、ＩＧＬ、ＪＡＫ２、ＭＬＬ、ＭＹＣ、ＮＰＭ１、ＮＴＲＫ１、ＰＡＸ５、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＰＡＲＧ、ＲＡＦ１、ＲＡＲＡ、ＲＥＴ、ＲＯＳ１、ＳＳ１８、ＴＲＡ、ＴＲＢ、ＴＲＧ、ＴＭＰＲＳＳ２の特定のイントロン上に敷き詰められる。上に列挙した遺伝子およびイントロン領域が含まれるがこれらに限定されない、ＯＮＣＯＰＡＮＥＬ（商標）試験の任意の実施形態またはバージョン中に含まれる遺伝子のいずれかのｍＴＯＲ活性化異常（例えば、遺伝的異常および異常なレベル）は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物による処置について個体を選択するための根拠として機能することが、本出願によって企図される。
【０３３９】
候補遺伝的異常または異常レベルがｍＴＯＲ活性化異常であるか否かは、当技術分野で公知の方法により決定することができる。細胞（細胞系など）または動物モデルにおいて遺伝的実験を実行して、実験において観察される全異常から特定されたＣＮＳ障害関連異常がｍＴＯＲ活性化異常であることを確かめることができる。例えば、遺伝的異常をクローニングし、細胞系または動物モデルにおいて操作することができ、操作された細胞系または動物モデルのｍＴＯＲ活性を測定し、遺伝的異常がない対応する細胞系または動物モデルと比較することができる。このような実験におけるｍＴＯＲ活性の増加は、遺伝的異常が候補ｍＴＯＲ活性化異常であることを示すことができ、これは、臨床試験において検査することができる。
Ｂ．遺伝的異常
【０３４０】
１または複数のｍＴＯＲ関連遺伝子の遺伝的異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコード化、非コード化、調節、エンハンサー、サイレンサー、プロモーター、イントロン、エクソン、および非翻訳領域が含まれるがこれらに限定されない、ｍＴＯＲ関連遺伝子と関連する核酸（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡ）、またはタンパク質配列（すなわち変異）、またはエピジェネティック特徴への変化を含むことができる。
【０３４１】
遺伝的異常は、生殖細胞系変異（染色体再編成を含む）または体細胞変異（染色体再編成を含む）となることができる。一部の実施形態では、遺伝的異常は、個体の正常組織およびＣＮＳ障害に関連する組織を含む全組織に存在する。一部の実施形態では、遺伝的異常は、ＣＮＳ障害に関連する組織のみに存在する。一部の実施形態では、遺伝的異常は、ＣＮＳ障害に関連する組織のごく一部のみに存在する。
【０３４２】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、欠失、フレームシフト、挿入、インデル、ミスセンス変異、ナンセンス変異、点変異、一塩基多様性（ＳＮＶ）、サイレント変異、スプライス部位変異、スプライスバリアントおよび転座が含まれるがこれらに限定されない、ｍＴＯＲ関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、変異は、ｍＴＯＲシグナル伝達経路の負の調節因子に対する機能喪失変異、またはｍＴＯＲシグナル伝達経路の正の調節因子の機能獲得変異とすることができる。
【０３４３】
一部の実施形態では、遺伝的異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコピー数多型を含む。通常、ゲノムあたり各ｍＴＯＲ関連遺伝子の２つのコピーが存在する。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコピー数は、遺伝的異常によって増幅され、ゲノムにおけるｍＴＯＲ関連遺伝子の少なくとも約３、約４、約５、約６、約７、約８またはそれより多いコピーのいずれかをもたらす。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子の遺伝的異常は、ゲノムにおけるｍＴＯＲ関連遺伝子のコピーの一方またはその両方の喪失をもたらす。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコピー数多型は、ｍＴＯＲ関連遺伝子のヘテロ接合性の喪失である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコピー数多型は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の欠失である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコピー数多型は、染色体またはその断片の欠失、重複、逆位および転座を含めた、ゲノムの構造再編成によって引き起こされる。
【０３４４】
一部の実施形態では、遺伝的異常は、ＤＮＡメチル化、ヒドロキシメチル化、異常なヒストン結合、クロマチン再構成などが含まれるがこれらに限定されない、ｍＴＯＲ関連遺伝子と関連する異常なエピジェネティック特徴を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子のプロモーターは、対照レベル（例えば、標準化された試験における臨床的に共用された正常レベル）と比べて、例えば、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％またはそれよりも高くのいずれかだけ、個体において過剰メチル化される。
【０３４５】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、上述のｍＴＯＲ関連遺伝子のうちいずれか１つにおける遺伝的異常（変異またはコピー数多型など）である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＡＫＴ１、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＲＨＥＢ、ＳＴＫ１１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＰＴＥＮ、ＴＰ５３、ＦＧＦＲ４およびＢＡＰ１から選択される１または複数の遺伝子における変異またはコピー数多型である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＰＴＥＮにおける変異またはコピー数多型である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＴＳＣ１における変異またはコピー数多型である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＴＳＣ２における変異またはコピー数多型である。
【０３４６】
ｍＴＯＲ関連遺伝子における遺伝的異常は、遺伝性がんおよび散発性がんを含めた、様々なヒトがんにおいて特定された。例えば、ＴＳＣ１／２における生殖細胞系不活性化変異は結節硬化症を引き起こし、この状態を有する患者は、皮膚および脳過誤腫、腎血管筋脂肪腫および腎細胞癌（ＲＣＣ）を含む病変を呈する（Ｋｒｙｍｓｋａｙａ  ＶＰら  ２０１１年、ＦＡＳＥＢ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ２５巻（６号）：１９２２〜１９３３頁）。ＰＴＥＮ過誤腫性症候群（ＰＴＥＮ  ｈａｍａｒｔｏｍａ  ｔｕｍｏｒ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ＰＨＴＳ）は、不活性化生殖細胞系ＰＴＥＮ変異にリンクしており、乳がん、子宮内膜がん、濾胞性甲状腺がん、過誤腫およびＲＣＣを含めた、臨床的症状発現の範囲と関連する（Ｌｅｇｅｎｄｒｅ  Ｃ．ら、２００３年、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ３５巻（補遺３）：１５１Ｓ〜１５３Ｓ頁）。さらに、散発性腎臓がんもまた、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴＯＲ経路（例えばＡＫＴ１、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＴＥＮ、ＲＨＥＢ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２）におけるいくつかの遺伝子の体細胞変異を保持することが示されている（Ｐｏｗｅｒ  ＬＡ、１９９０年、Ａｍ．  Ｊ．  Ｈｏｓｐ．  Ｐｈａｒｍ．  ４７５巻、５号：１０３３〜１０４９頁；Ｂａｄｅｓｃｈ  ＤＢら  ２０１０年、Ｃｈｅｓｔ  １３７巻（２号）：３７６〜３８７ｌ頁；Ｋｉｍ  ＪＣおよびＳｔｅｉｎｂｅｒｇ  ＧＤ、２００１年、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｕｒｏｌｏｇｙ、１６５巻（３号）：７４５〜７５６頁；ＭｃＫｉｅｒｎａｎ  Ｊ．ら、２０１０年、Ｊ．  Ｕｒｏｌ．  １８３巻（補遺４））。明細胞型腎細胞癌におけるＣａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ａｔｌａｓにより特定された上位５０種のかなりの変異を受けた遺伝子のうち、変異率は、ｍＴＯＲＣ１活性化に収束する遺伝子変異について約１７％である（Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ａｔｌａｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｎｅｔｗｏｒｋ．、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｌｅａｒ  ｃｅｌｌ  ｒｅｎａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ．」、２０１３年  Ｎａｔｕｒｅ  ４９９巻：４３〜４９頁）。ｍＴＯＲ関連遺伝子における遺伝的異常は、リムス薬物による処置に対してがんを有する個体の感受性を付与することが分かった。例えば、Ｗａｇｌｅら、Ｎ．  Ｅｎｇ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ２０１４年、３７１巻：１４２６〜３３頁；Ｉｙｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２０１２年、３３８巻：２２１頁；Ｗａｇｌｅら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２０１４年、４巻：５４６〜５５３頁；Ｇｒａｂｉｎｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２０１４年、４巻：５５４〜５６３頁；Ｄｉｃｋｓｏｎら．  Ｉｎｔ  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ  ２０１３年、１３２巻（７号）：１７１１〜１７１７頁およびＬｉｍら、Ｊ  Ｃｌｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．  ３３巻、２０１５年、補遺；抄録１１０１０を参照のこと。上記の参照文献によって記載されているｍＴＯＲ関連遺伝子の遺伝的異常は、本明細書に組み込まれている。一部のｍＴＯＲ関連遺伝子における例示的な遺伝的異常が以下に記載されており、本出願は、本明細書に記載される例示的な遺伝的異常に限定されないことが理���される。
【０３４７】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＭＴＯＲにおける遺伝的異常を含む。一部の実施形態では、遺伝的異常は、ＭＴＯＲの活性化変異を含む。一部の実施形態では、ＭＴＯＲの活性化変異は、Ｎ２６９、Ｌ１３５７、Ｎ１４２１、Ｌ１４３３、Ａ１４５９、Ｌ１４６０、Ｃ１４８３、Ｅ１５１９、Ｋ１７７１、Ｅ１７９９、Ｆ１８８８、Ｉ１９７３、Ｔ１９７７、Ｖ２００６、Ｅ２０１４、Ｉ２０１７、Ｎ２２０６、Ｌ２２０９、Ａ２２１０、Ｓ２２１５、Ｌ２２１６、Ｒ２２１７、Ｌ２２２０、Ｑ２２２３、Ａ２２２６、Ｅ２４１９、Ｌ２４３１、Ｉ２５００、Ｒ２５０５、およびＤ２５１２からなる群より選択されるＭＴＯＲのタンパク質配列における、１または複数の位置（例えば、約１、約２、約３、約４、約５、約６またはそれより多い位置のいずれか１つ）におけるものである。一部の実施形態では、ＭＴＯＲの活性化変異は、Ｎ２６９Ｓ、Ｌ１３５７Ｆ、Ｎ１４２１Ｄ、Ｌ１４３３Ｓ、Ａ１４５９Ｐ、Ｌ１４６０Ｐ、Ｃ１４８３Ｆ、Ｃ１４８３Ｒ、Ｃ１４８３Ｗ、Ｃ１４８３Ｙ、Ｅ１５１９Ｔ、Ｋ１７７１Ｒ、Ｅ１７９９Ｋ、Ｆ１８８８Ｉ、Ｆ１８８８Ｉ  Ｌ、Ｉ１９７３Ｆ、Ｔ１９７７Ｒ、Ｔ１９７７Ｋ、Ｖ２００６Ｉ、Ｅ２０１４Ｋ、Ｉ２０１７Ｔ、Ｎ２２０６Ｓ、Ｌ２２０９Ｖ、Ａ２２１０Ｐ、Ｓ２２１５Ｙ、Ｓ２２１５Ｆ、Ｓ２２１５Ｐ、Ｌ２２１６Ｐ、Ｒ２２１７Ｗ、Ｌ２２２０Ｆ、Ｑ２２２３Ｋ、Ａ２２２６Ｓ、Ｅ２４１９Ｋ、Ｌ２４３１Ｐ、Ｉ２５００Ｍ、Ｒ２５０５Ｐ、およびＤ２５１２Ｈからなる群より選択される、１または複数のミスセンス変異（例えば、約１、約２、約３、約４、約５、約６またはそれより多い変異のいずれか１つ）である。一部の実施形態では、ＭＴＯＲの活性化変異は、ＭＴＯＲがＲＨＥＢに結合するのを撹乱する。一部の実施形態では、ＭＴＯＲの活性化変異は、ＭＴＯＲがＤＥＰＴＯＲに結合するのを撹乱する。
【０３４８】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＴＳＣ１またはＴＳＣ２における遺伝的異常を含む。一部の実施形態では、遺伝的異常は、ＴＳＣ１またはＴＳＣ２におけるヘテロ接合性の喪失を含む。一部の実施形態では、遺伝的異常は、ＴＳＣ１またはＴＳＣ２における機能喪失変異を含む。一部の実施形態では、機能喪失変異は、ＴＳＣ１またはＴＳＣ２における、フレームシフト変異またはナンセンス変異である。一部の実施形態では、機能喪失変異は、ＴＳＣ１における、フレームシフト変異ｃ．１９０７＿１９０８ｄｅｌである。一部の実施形態では、機能喪失変異は、ＴＳＣ１：ｃ．１０１９＋１Ｇ＞Ａのスプライスバリアントである。一部の実施形態では、機能喪失変異は、ＴＳＣ２におけるナンセンス変異ｃ．１０７３Ｇ＞Ａおよび／またはＴＳＣ１におけるナンセンス変異ｐ．Ｔｒｐ１０３＊である。一部の実施形態では、機能喪失変異は、ＴＳＣ１またはＴＳＣ２における、ミスセンス変異を含む。一部の実施形態では、ミスセンス変異は、ＴＳＣ１のＡ２５６位、および／またはＴＳＣ２のＹ７１９位にある。一部の実施形態では、ミスセンス変異は、ＴＳＣ１におけるＡ２５６ＶまたはＴＳＣ２におけるＹ７１９Ｈを含む。
【０３４９】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＲＨＥＢにおける遺伝的異常を含む。一部の実施形態では、遺伝的異常は、ＲＨＥＢにおける機能喪失変異を含む。一部の実施形態では、機能喪失変異は、Ｙ３５およびＥ１３９から選択される、ＲＨＥＢのタンパク質配列における１または複数の位置にある。一部の実施形態では、ＲＨＥＢにおける機能喪失変異は、Ｙ３５Ｎ、Ｙ３５Ｃ、Ｙ３５ＨおよびＥ１３９Ｋから選択される。
【０３５０】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＮＦ１における遺伝的異常を含む。一部の実施形態では、遺伝的異常は、ＮＦ１における機能喪失変異を含む。一部の実施形態では、ＮＦ１における機能喪失変異は、ＮＦ１におけるＤ１６４４位のミスセンス変異である。一部の実施形態では、ミスセンス変異は、ＮＦ１におけるＤ１６４４Ａである。
【０３５１】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＮＦ２における遺伝的異常を含む。一部の実施形態では、遺伝的異常は、ＮＦ２における機能喪失変異を含む。一部の実施形態では、ＮＦ２における機能喪失変異は、ナンセンス変異である。一部の実施形態では、ＮＦ２におけるナンセンス変異は、ｃ．８６３Ｃ＞Ｇである。
【０３５２】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＰＴＥＮにおける遺伝的異常を含む。一部の実施形態では、遺伝的異常は、ゲノムにおけるＰＴＥＮの欠失を含む。一部の実施形態では、遺伝的異常は、ＰＴＥＮにおける機能喪失変異を含む。一部の実施形態では、機能喪失変異は、ミスセンス変異、ナンセンス変異またはフレームシフト変異を含む。一部の実施形態では、変異は、Ｋ１２５Ｅ、Ｋ１２５Ｘ、Ｅ１５０Ｑ、Ｄ１５３Ｙ、Ｄ１５３Ｎ、Ｋ６２Ｒ、Ｙ６５Ｃ、Ｖ２１７ＡおよびＮ３２３Ｋからなる群より選択される、ＰＴＥＮの位置で含む。一部の実施形態では、遺伝的異常は、ＰＴＥＮ遺伝子座におけるヘテロ接合性の喪失（ＬＯＨ）を含む。
【０３５３】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＰＩ３Ｋにおける遺伝的異常を含む。一部の実施形態では、遺伝的異常は、ＰＩＫ３ＣＡまたはＰＩＫ３ＣＧにおける機能喪失変異を含む。一部の実施形態では、機能喪失変異は、Ｅ５４２、Ｉ８４４およびＨ１０４７からなる群より選択される、ＰＩＫ３ＣＡのある位置におけるミスセンス変異を含む。一部の実施形態では、機能喪失変異は、Ｅ５４２Ｋ、Ｉ８４４ＶおよびＨ１０４７Ｒからなる群より選択される、ＰＩＫ３ＣＡにおけるミスセンスを含む。
【０３５４】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＡＫＴ１における遺伝的異常を含む。一部の実施形態では、遺伝的異常は、ＡＫＴ１における活性化変異を含む。一部の実施形態では、活性化変異は、ＡＫＴ１のＨ２３８位におけるミスセンス変異である。一部の実施形態では、ミスセンス変異は、ＡＫＴ１におけるＨ２３８Ｙである。
【０３５５】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常は、ＴＰ５３における遺伝的異常を含む。一部の実施形態では、遺伝的異常は、ＴＰ５３における機能喪失変異を含む。一部の実施形態では、機能喪失変異は、Ａ３９ｆｓ＊５などの、ＴＰ５３における、フレームシフト変異である。
【０３５６】
ｍＴＯＲ関連遺伝子の遺伝的異常は、個体に由来する試料および／または参照試料などの試料に基づいて評価することができる。一部の実施形態では、試料は、組織試料、または組織試料から抽出された核酸である。一部の実施形態では、試料は、細胞試料（例えば、ＣＴＣ試料）、または細胞試料から抽出された核酸である。一部の実施形態では、試料は、腫瘍の生検材料である。一部の実施形態では、試料は、腫瘍試料、または腫瘍試料から抽出された核酸である。一部の実施形態では、試料は、生検試料、または生検試料から抽出された核酸である。一部の実施形態では、試料は、ホルムアルデヒド固定化パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）試料、またはＦＦＰＥ試料から抽出された核酸である。一部の実施形態では、試料は、血液試料である。一部の実施形態では、無細胞ＤＮＡは、血液試料から単離される。一部の実施形態では、生物学的試料は血漿試料、または血漿試料から抽出された核酸である。
【０３５７】
ｍＴＯＲ関連遺伝子の遺伝的異常は、当分野において公知の任意の方法により決定することができる。例えば、Ｄｉｃｋｓｏｎら．Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ、２０１３年、１３２巻（７号）：１７１１〜１７１７頁；Ｗａｇｌｅ  Ｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２０１４年、４巻：５４６〜５５３頁；およびＣａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ａｔｌａｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｎｅｔｗｏｒｋ．  Ｎａｔｕｒｅ  ２０１３年、４９９巻：４３〜４９頁を参照のこと。例示的な方法には、サンガー配列決定もしくは次世代配列決定プラットフォームを使用するゲノムＤＮＡ配列決定、亜硫酸水素塩配列決定、または他のＤＮＡ配列決定をベースとする方法；ポリメラーゼ連鎖反応アッセイ；Ｉｎ−ｓｉｔｕハイブリダイゼーションアッセイ；およびＤＮＡマイクロアレイが含まれるがこれらに限定されない。個体から単離した試料に由来する１または複数のｍＴＯＲ関連遺伝子のエピジェネティック特徴（例えば、ＤＮＡメチル化、ヒストン結合またはクロマチン改変）は、対照試料に由来する１または複数のｍＴＯＲ関連遺伝子のエピジェネティック特徴と比較してもよい。試料から抽出された核酸分子が、ＡＫＴ１、ＦＬＴ−３、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＲＨＥＢ、ＳＴＫ１１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＴＰ５３、ＦＧＦＲ４、ＢＡＰ１、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳおよびＰＴＥＮの野生型配列などの、参照配列と比べた、ｍＴＯＲ活性化遺伝的異常の存在について、配列決定または解析が行われ得る。
【０３５８】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子の遺伝的異常は、無細胞ＤＮＡ配列決定方法を使用して評価される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子の遺伝的異常は、次世代配列決定を使用して評価される。一部の実施形態では、血液試料から単離されたｍＴＯＲ関連遺伝子の遺伝的異常は、次世代配列決定を使用して評価される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子の遺伝的異常は、エキソーム配列決定を使用して評価される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子の遺伝的異常は、蛍光ｉｎ−ｓｉｔｕハイブリダイゼーション分析を使用して評価される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子の遺伝的異常は、本明細書に記載される処置方法の開始前に評価される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子の遺伝的異常は、本明細書に記載される処置方法の開始後に評価される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子の遺伝的異常は、本明細書に記載される処置方法の開始前および開始後に評価される。
Ｃ．異常なレベル
【０３５９】
ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常なレベルは、異常な発現レベルまたは異常な活性レベルを指すことができる。
【０３６０】
ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な発現レベルは、対照レベルと比べて、ｍＴＯＲ関連遺伝子によってコードされる分子のレベルの増加または低下を含む。ｍＴＯＲ関連遺伝子によってコードされる分子は、ＲＮＡ転写物（例えば、ｍＲＮＡ）、タンパク質アイソフォーム、タンパク質アイソフォームのリン酸化および／または脱リン酸化状態、タンパク質アイソフォームのユビキチン化および／または脱ユビキチン化状態、タンパク質アイソフォームの膜局在化（例えば、ミリストイル化、パルミトイル化など）状態、タンパク質アイソフォームの他の転写後改変状態、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる。
【０３６１】
ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な活性レベルは、下流の標的遺伝子のエピジェネティック調節、転写調節、翻訳調節、翻訳後調節またはそれらの任意の組み合わせを含めた、ｍＴＯＲ関連遺伝子の下流の任意の標的遺伝子によってコードされる分子の増強または抑制を含む。さらに、ｍＴＯＲ関連遺伝子の活性は、タンパク質合成、細胞成長、増殖、シグナル伝達、ミトコンドリア代謝、ミトコンドリア生合成、ストレス応答、細胞周期停止、オートファジー、微小管組織化および脂質代謝が含まれるがこれらに限定されない、ｍＴＯＲ活性化異常に応答する、下流の細胞作用および／または生理学的作用を含む。
【０３６２】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常（例えば、異常な発現レベル）は、異常なタンパク質リン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、異常なリン酸化レベルは、ＡＫＴ、ＴＳＣ２、ｍＴＯＲ、ＰＲＡＳ４０、Ｓ６Ｋ、Ｓ６および４ＥＢＰ１からなる群より選択される、ｍＴＯＲ関連遺伝子によってコードされるタンパク質中に存在する。関連するバイオマーカーとして働くことができるｍＴＯＲ関連遺伝子の例示的なリン酸化種には、ＡＫＴ  Ｓ４７３リン酸化、ＰＲＡＳ４０  Ｔ２４６リン酸化、ｍＴＯＲ  Ｓ２４４８リン酸化、４ＥＢＰ１  Ｔ３６リン酸化、Ｓ６Ｋ  Ｔ３８９リン酸化、４ＥＢＰ１  Ｔ７０リン酸化およびＳ６  Ｓ２３５リン酸化が含まれるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、個体は、個体におけるタンパク質がリン酸化されている場合に、処置について選択される。一部の実施形態では、個体は、個体におけるタンパク質がリン酸化されていない場合に、処置について選択される。一部の実施形態では、タンパク質のリン酸化状態は、免疫組織化学によって決定される。
【０３６３】
個体におけるｍＴＯＲ関連遺伝子のレベル（発現レベルおよび／または活性レベルなど）は、試料（例えば、個体由来の試料または参照試料）に基づいて決定することができる。一部の実施形態では、試料は、組織、器官、細胞または腫瘍に由来する。一部の実施形態では、試料は、生物学的試料である。一部の実施形態では、生物学的試料は、生物学的流体試料または生物学的組織試料である。さらなる実施形態では、生物学的流体試料は、体液である。一部の実施形態では、試料は、ＣＮＳ障害に関連する組織、ＣＮＳ障害に関連する前記組織に隣接する正常組織、ＣＮＳ障害に関連する前記組織の遠位の正常組織、血液試料、または他の生物学的試料である。一部の実施形態では、試料は、固定された試料である。固定された試料には、ホルマリン固定された試料、パラフィン包埋された試料、または凍結された試料が含まれるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、試料は、ＣＮＳ障害組織由来の細胞を含有する生検材料である。さらなる実施形態では、生検材料は、ＣＮＳ障害に関連する組織由来の細胞の微細針の吸引物である。一部の実施形態では、生検細胞は、ペレットとなるように遠心分離され、固定され、パラフィンに包埋される。一部の実施形態では、生検細胞は、急速冷凍される。一部の実施形態では、生検細胞は、ｍＴＯＲ関連遺伝子によってコードされる分子を認識する抗体と混合される。一部の実施形態では、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連遺伝子は、下流標的遺伝子のエピジェネティック調節、転写調節、翻訳調節、翻訳後調節またはこれらのいずれかの組合せを含む、ｍＴＯＲ関連遺伝子のいずれかの下流標的遺伝子によってコードされる分子の増強または抑圧を含む。その上、ｍＴＯＲ関連遺伝子の活性は、タンパク質合成、細胞成長、増殖、シグナル伝達、ミトコンドリア代謝、ミトコンドリア生合成、ストレス応答、細胞周期停止、オートファジー、微小管組織化および脂質代謝を含むがこれらに限定されない、ｍＴＯＲ活性化異常に応答した下流の細胞および／または生理学的効果を含む。
【０３６４】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常（例えば、異常な発現レベル）は、異常なタンパク質リン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、異常なリン酸化レベルは、ＡＫＴ、ＴＳＣ２、ｍＴＯＲ、ＰＲＡＳ４０、Ｓ６Ｋ、Ｓ６および４ＥＢＰ１からなる群より選択される、ｍＴＯＲ関連遺伝子によってコードされるタンパク質中に存在する。関連するバイオマーカーとして働くことができるｍＴＯＲ関連遺伝子の例示的なリン酸化種には、ＡＫＴ  Ｓ４７３リン酸化、ＰＲＡＳ４０  Ｔ２４６リン酸化、ｍＴＯＲ  Ｓ２４４８リン酸化、４ＥＢＰ１  Ｔ３６リン酸化、Ｓ６Ｋ  Ｔ３８９リン酸化、４ＥＢＰ１  Ｔ７０リン酸化およびＳ６  Ｓ２３５リン酸化が含まれるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、個体は、個体におけるタンパク質がリン酸化されている場合、処置について選択される。一部の実施形態では、個体は、個体におけるタンパク質がリン酸化されていない場合、処置するために選択される。一部の実施形態では、タンパク質のリン酸化状態は、免疫組織化学により決定される。
【０３６５】
ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常レベルは、がんに関連付けられてきた。例えば、高レベル（７４％）のリン酸化ｍＴＯＲ発現が、ヒト膀胱がん組織アレイにおいて見出され、リン酸化ｍＴＯＲ強度は、生存低下に関連付けられた（Hansel  DE  et  al,  (2010)  Am.  J.  Pathol.  176:  3062-3072）。Ｔ２筋浸潤性膀胱腫瘍の７０症例のうち５４症例（７７％）において活性化されたｐＳ６−キナーゼの活性化によって明らかな通り、ｍＴＯＲ発現は、表在性疾患から浸潤性膀胱がんへの進行における疾患ステージの関数として増加することが示された（Seager  CM  et  al,  (2009)  Cancer  Prev.  Res.  (Phila)  2,  1008-1014）。ｍＴＯＲシグナル伝達経路はまた、肺動脈性肺高血圧症において過剰活性化されることが公知である。
【０３６６】
個体におけるｍＴＯＲ関連遺伝子のレベル（発現レベルおよび／または活性レベルなど）は、試料（例えば、個体由来の試料または参照試料）に基づいて決定することができる。一部の実施形態では、試料は、組織、器官、細胞または腫瘍に由来する。一部の実施形態では、試料は、生物学的試料である。一部の実施形態では、生物学的試料は、生物学的流体試料または生物学的組織試料である。さらなる実施形態では、生物学的流体試料は、体液である。一部の実施形態では、試料は、ＣＮＳ障害に関連する組織、ＣＮＳ障害に関連する前記組織に隣接する正常組織、ＣＮＳ障害に関連する前記組織の遠位の正常組織、血液試料、または他の生物学的試料である。一部の実施形態では、試料は、固定された試料である。固定された試料には、ホルマリン固定された試料、パラフィン包埋された試料、または凍結された試料が含まれるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、試料は、ＣＮＳ障害に関連する組織由来の細胞を含有する生検材料である。さらなる実施形態では、生検材料は、ＣＮＳ障害に関連する組織由来の細胞の微細針の吸引物である。一部の実施形態では、生検細胞は、ペレットとなるように遠心分離され、固定され、パラフィンに包埋される。一部の実施形態では、生検細胞は、急速冷凍される。一部の実施形態では、生検細胞は、下流標的遺伝子のエピジェネティック調節、転写調節、翻訳調節、翻訳後調節、またはこれらのいずれかの組合せを含む、ｍＴＯＲ関連遺伝子のいずれかの下流標的遺伝子によってコードされる分子の増強または抑圧を含む、ｍＴＯＲ関連遺伝子によってコードされるタンパク質の異常リン酸化レベルを含む、ｍＴＯＲ関連バイオマーカーによってコードされる分子を認識する抗体と混合される。その上、ｍＴＯＲ関連遺伝子の活性は、タンパク質合成、細胞成長、増殖、シグナル伝達、ミトコンドリア代謝、ミトコンドリア生合成、ストレス応答、細胞周期停止、オートファジー、微小管組織化および脂質代謝を含むがこれらに限定されない、ｍＴＯＲ活性化異常に応答した下流の細胞作用および／または生理学的作用を含む。
【０３６７】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常（例えば、異常発現レベル）は、異常タンパク質リン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、異常リン酸化レベルは、ＰＴＥＮ、ＡＫＴ、ＴＳＣ２、ｍＴＯＲ、ＰＲＡＳ４０、Ｓ６Ｋ、Ｓ６および４ＥＢＰ１からなる群から選択されるｍＴＯＲ関連遺伝子によってコードされるタンパク質に存在する。関連するバイオマーカーとして機能し得るｍＴＯＲ関連遺伝子の例示的なリン酸化種には、ＰＴＥＮ  Ｔｈｒ３６６、Ｓｅｒ３７０、Ｓｅｒ３８０、Ｔｈｒ３８２、Ｔｈｒ３８３および／またはＳｅｒ３８５リン酸化、ＡＫＴ  Ｓ４７３リン酸化、ＰＲＡＳ４０  Ｔ２４６リン酸化、ｍＴＯＲ  Ｓ２４４８リン酸化、４ＥＢＰ１  Ｔ３６リン酸化、Ｓ６Ｋ  Ｔ３８９リン酸化、４ＥＢＰ１  Ｔ７０リン酸化、ならびにＳ６  Ｓ２３５リン酸化が含まれるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、個体におけるタンパク質がリン酸化されている場合、個体は、処置のために選択される。一部の実施形態では、個体におけるタンパク質がリン酸化されていない場合、個体は、処置のために選択される。一部の実施形態では、タンパク質のリン酸化状態は、免疫組織化学によって決定される。
【０３６８】
ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常なレベルは、がんに関連している。例えば、高レベル（７４％）のリン酸化ｍＴＯＲ発現が、ヒト膀胱がん組織アレイにおいて見いだされており、リン酸化ｍＴＯＲの強度は、生存の低下に関連した（Ｈａｎｓｅｌ  ＤＥら、（２０１０年）Ａｍ．  Ｊ．  Ｐａｔｈｏｌ．  １７６巻：３０６２〜３０７２頁）。ｍＴＯＲ発現は、７０の症例のうちの５４症例（７７％）のＴ２筋浸潤性膀胱腫瘍において活性化されたｐＳ６−キナーゼの活性化によって証明されている通り、表在性疾患から浸潤性膀胱がんまでの進行における疾患ステージに応じて、増加することが示された（Ｓｅａｇｅｒ  ＣＭら、（２００９年）Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｅｖ．  Ｒｅｓ．（Ｐｈｉｌａ）２巻、１００８〜１０１４頁）。ｍＴＯＲシグナル伝達経路もまた、肺動脈性高血圧症において、過剰に活性化されることが知られている。
【０３６９】
個体におけるｍＴＯＲ関連遺伝子のレベル（発現レベルおよび／または活性レベルなど）は、試料（例えば、個体由来の試料または参照試料）に基づいて決定することができる。一部の実施形態では、試料は、組織、器官、細胞または腫瘍に由来する。一部の実施形態では、試料は、生物学的試料である。一部の実施形態では、生物学的試料は、生物学的流体試料または生物学的組織試料である。さらなる実施形態では、生物学的流体試料は、体液である。一部の実施形態では、試料は、ＣＮＳ障害に関連する組織、ＣＮＳ障害に関連する前記組織に隣接する正常組織、ＣＮＳ障害に関連する前記組織の遠位の正常組織、血液試料、または他の生物学的試料である。一部の実施形態では、試料は、固定された試料である。固定された試料には、ホルマリン固定された試料、パラフィン包埋された試料、または凍結された試料が含まれるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、試料は、ＣＮＳ障害に関連する組織由来の細胞を含有する生検材料である。さらなる実施形態では、生検材料は、ＣＮＳ障害に関連する細胞の微細針の吸引物である。一部の実施形態では、生検細胞は、ペレットとなるように遠心分離され、固定され、パラフィンに包埋される。一部の実施形態では、生検細胞は、急速冷凍される。一部の実施形態では、生検細胞は、ｍＴＯＲ関連遺伝子によってコードされる分子を認識する抗体と混合される。一部の実施形態では、生検材料は、個体がＣＮＳ障害を有するか決定するために採取され、次いで、試料として使用される。一部の実施形態では、試料は、ＣＮＳ障害に関連する組織から外科手術により得られた細胞を含む。一部の実施形態では、試料は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の発現レベルの決定が起こるときとは異なる時点で得ることができる。
【０３７０】
一部の実施形態では、試料は、循環転移性がん細胞を含む。一部の実施形態では、試料は、血液からの循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）を選別することにより得られる。さらなる実施形態では、ＣＴＣは、原発性腫瘍から剥がれて、体液中を循環する。さらなる実施形態では、ＣＴＣは、原発性腫瘍から剥がれて、血流中を循環する。さらなる実施形態では、ＣＴＣは、転移の指標である。
【０３７１】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子によってコードされるタンパク質のレベルが決定されて、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常発現レベルを評価する。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子の下流標的遺伝子によってコードされるタンパク質のレベルが決定されて、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常活性レベルを評価する。一部の実施形態では、タンパク質レベルは、個々のタンパク質またはそのタンパク質分解断片の１または複数のエピトープに特異的な１または複数の抗体を使用して決定される。本出願の実施における使用に適した検出方法には、免疫組織化学、酵素結合免疫吸着検査法（ＥＬＩＳＡ）、ウエスタンブロット法、質量分析および免疫ＰＣＲが含まれるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、試料におけるｍＴＯＲ関連遺伝子および／またはその下流標的遺伝子（単数または複数）によってコードされるタンパク質（単数または複数）のレベルは、同じ試料におけるハウスキーピングタンパク質（グリセルアルデヒド３−ホスフェートデヒドロゲナーゼまたはＧＡＰＤＨなど）のレベルによって正規化される（これで割られるなど）。
【０３７２】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子によってコードされるｍＲＮＡのレベルを決定して、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な発現レベルを評価する。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子の下流の標的遺伝子によってコードされるｍＲＮＡのレベルを決定して、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な活性レベルを評価する。一部の実施形態では、逆転写（ＲＴ）ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）アッセイ（定量的ＲＴ−ＰＣＲアッセイを含む）を使用して、ｍＲＮＡレベルを決定する。一部の実施形態では、遺伝子チップまたは次世代配列決定方法（例えば、ＲＮＡ（ｃＤＮＡ）配列決定またはエキソーム配列決定）を使用して、ｍＴＯＲ関連遺伝子および／またはその下流の標的遺伝子によってコードされるＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ）のレベルを決定する。一部の実施形態では、試料中のｍＴＯＲ関連遺伝子および／またはその下流の標的遺伝子のｍＲＮＡレベルは、同一試料における、ハウスキーピングタンパク質（例えば、ＧＡＰＤＨ）のｍＲＮＡレベルによって正規化（例えば、除算する）される。
【０３７３】
ｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルは、対照または参照と比べて、高いレベルまたは低いレベルであり得る。ｍＴＯＲ関連遺伝子がｍＴＯＲ活性（例えば、ｍＴＯＲＣ１および／またはｍＴＯＲＣ２活性）の正の調節因子である一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常なレベルは、対照と比べて高レベルである。ｍＴＯＲ関連遺伝子がｍＴＯＲ活性（例えば、ｍＴＯＲＣ１および／またはｍＴＯＲＣ２活性）の負の調節因子である一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常なレベルは、対照と比べて低レベルである。
【０３７４】
一部の実施形態では、個体におけるｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルは、対照試料におけるｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルと比較される。一部の実施形態では、個体におけるｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルは、複数の対照試料におけるｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルと比較される。一部の実施形態では、複数の対照試料が使用されて、ＣＮＳ障害を有する個体におけるｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルの分類に使用される統計量を生成する。
【０３７５】
ｍＴＯＲ関連遺伝子のレベル（すなわち、高いまたは低い）の分類または順位付けは、対照レベルの統計的分布に対して決定することができる。一部の実施形態では、分類または順位付けは、個体から得られた、正常組織（例えば、末梢血単核細胞）、または正常な上皮細胞試料（例えば、口腔内スワップ（ｂｕｃｃａｌ  ｓｗａｐ）または皮膚パンチ）などの対照試料に対するものである。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルは、対照レベルの統計的分布に対して、分類または順位付けされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルは、個体から得られる対照試料に由来するレベルに対して、分類または順位付けされる。
【０３７６】
対照試料は、非対照試料と同じ供給源および方法を使用して得ることができる。一部の実施形態では、対照試料は、異なる個体（例えば、ＣＮＳ障害がない個体；ＣＮＳ障害に対応する疾患の良性もしくはあまり進行していない形態を有する個体；および／または同様の民族、年齢および性別を共有する個体）から得られる。一部の実施形態では、試料が腫瘍組織試料である場合、対照試料は、同じ個体由来の非がん性試料となることができる。一部の実施形態では、複数の対照試料（例えば、異なる個体に由来する）が使用されて、特定の組織、器官または細胞集団におけるｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルの範囲を決定する。
【０３７７】
一部の実施形態では、対照試料は、適切な対照であると決定された培養組織または細胞である。一部の実施形態では、対照は、ｍＴＯＲ活性化異常を有していない細胞である。一部の実施形態では、標準化された試験における臨床的に許容された正常レベルが、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常なレベルを決定するための対照レベルとして使用される。一部の実施形態では、個体における、ｍＴＯＲ関連遺伝子またはその下流の標的遺伝子のレベルは、免疫組織化学に基づいたスコアリング系などの、スコアリング系に従い、高い、中間または低いに分類される。
【０３７８】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルは、個体におけるｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルを測定し、対照または参照と比較することによって決定される（例えば、所与の患者集団の中央値レベル、または第２の個体のレベル）。例えば、単一個体のｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルが、患者集団の平均レベルより上にあることが決定された場合、その個体は、高い発現レベルのｍＴＯＲ関連遺伝子を有すると決定される。あるいは、単一個体のｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルが、患者集団の中央値レベルより下にあることが決定された場合、その個体は、低い発現レベルのｍＴＯＲ関連遺伝子を有すると決定される。一部の実施形態では、個体を、処置に応答する第２の個体および／または患者集団と比較する。一部の実施形態では、個体を、処置に応答しない第２の個体および／または患者集団と比較する。一部の実施形態では、レベルは、ｍＴＯＲ関連遺伝子および／またはその下流の標的遺伝子によってコードされる核酸のレベルを測定することによって決定される。例えば、単一個体について、ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされた分子（例えば、ｍＲＮＡまたはタンパク質）のレベルが、患者集団の中央値レベルより上にあることが決定された場合、その個体は、ｍＴＯＲ関連遺伝子によってコードされた、高い発現レベルの分子（例えば、ｍＲＮＡまたはタンパク質）を有すると決定される。あるいは、単一個体について、ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされた分子（例えば、ｍＲＮＡまたはタンパク質）のレベルが、患者集団の中央値レベルより下にあることが決定された場合、その個体は、ｍＴＯＲ関連遺伝子によってコードされた、低いレベルの分子（例えば、ｍＲＮＡまたはタンパク質）を有すると決定される。
【０３７９】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子の対照レベルは、ｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルの統計的分布を得ることによって決定される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルは、対照レベル、または対照レベルの統計的分布に対して、分類または順位付けされる。
【０３８０】
一部の実施形態では、バイオインフォーマティクス方法は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の活性レベルの尺度として、ｍＴＯＲ関連遺伝子の下流の標的遺伝子のレベルを含めた、ｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルを決定および分類するために使用される。遺伝子発現プロファイリングデータを使用して遺伝子セット発現プロファイルを評価するために、多数のバイオインフォーマティクス手法が開発された。方法としては、Ｓｅｇａｌ，  Ｅ．ら、Ｎａｔ．  Ｇｅｎｅｔ．  ３４：６６−１７６  （２００３年）；Ｓｅｇａｌ，  Ｅ．ら、Ｎａｔ．  Ｇｅｎｅｔ．  ３６：１０９０−１０９８頁（２００４年）；Ｂａｒｒｙ，  Ｗ．  Ｔ．ら、Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  ２１：１９４３−１９４９頁（２００５年）；Ｔｉａｎ，  Ｌ．ら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １０２：１３５４４−１３５４９頁（２００５年）；Ｎｏｖａｋ  Ｂ  ＡおよびＪａｉｎ  Ａ  Ｎ．  Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  ２２：２３３−４１頁（２００６年）；Ｍａｇｌｉｅｔｔａ  Ｒら、Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  ２３：２０６３−７２頁（２００７年）；Ｂｕｓｓｅｍａｋｅｒ  Ｈ  Ｊ，  ＢＭＣ  Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  ８  Ｓｕｐｐｌ  ６：Ｓ６頁（２００７年）に記載されるものが挙げられるがこれらに限定されない。
【０３８１】
一部の実施形態では、対照レベルは、予め決定された閾値レベルである。一部の実施形態では、ｍＲＮＡが決定され、低レベルは、臨床的に正常と見なされるもの、または対照から得られたレベルのものよりも、約１倍、約０．９倍、約０．８倍、約０．７倍、約０．６倍、約０．５倍、約０．４倍、約０．３倍、約０．２倍、約０．１倍、約０．０５倍、約０．０２倍、約０．０１倍、約０．００５倍、約０．００２倍、約０．００１倍またはそれ未満のいずれかより低いｍＲＮＡレベルである。一部の実施形態では、高レベルは、臨床的に正常と見なされるもの、または対照から得られたレベルのものよりも、約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．５倍、約１．７倍、約２倍、約２．２倍、約２．５倍、約２．７倍、約３倍、約５倍、約７倍、約１０倍、約２０倍、約５０倍、約７０倍、約１００倍、約２００倍、約５００倍、約１０００倍または１０００倍超を超えるｍＲＮＡレベルである。
【０３８２】
一部の実施形態では、タンパク質発現レベルは、例えばウエスタンブロットまたは酵素結合免疫吸着検査法（ＥＬＩＳＡ）によって決定される。例えば、低レベルまたは高レベルに関する基準は、ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされるタンパク質を特異的に認識する抗体によってブロットされるｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされるタンパク質に対応するタンパク質ゲル上のバンドの全強度に基づいてなされ、ハウスキーピングタンパク質（例えば、ＧＡＰＤＨ）を特異的に認識する抗体によってブロットされたハウスキーピングタンパク質（例えば、ＧＡＰＤＨ）に対応する同一試料の同一タンパク質ゲルのバンドによって正規化（例えば、除算する）することができる。一部の実施形態では、タンパク質レベルが、臨床的に正常と見なされるもの、または対照から得られたレベルのものの、約１倍、約０．９倍、約０．８倍、約０．７倍、約０．６倍、約０．５倍、約０．４倍、約０．３倍、約０．２倍、約０．１倍、約０．０５倍、約０．０２倍、約０．０１倍、約０．００５倍、約０．００２倍、約０．００１倍またはそれ未満のいずれかより低い場合、このタンパク質レベルは低い。一部の実施形態では、タンパク質レベルが、臨床的に正常と見なされるもの、または対照から得られたレベルのものの、約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．５倍、約１．７倍、約２倍、約２．２倍、約２．５倍、約２．７倍、約３倍、５倍、約７倍、約１０倍、約２０倍、約５０倍または１００倍または１００倍超のいずれかより高い場合、このタンパク質レベルは高い。
【０３８３】
一部の実施形態では、タンパク質発現レベルは、例えば、免疫組織化学によって決定される。例えば、低いレベルまたは高いレベルについての基準は、例えばｍＴＯＲ関連遺伝によってコードされるタンパク質を特異的に認識する抗体を使用することによる、陽性染色細胞の数および／または染色の強度に基づいて作成され得る。一部の実施形態では、このバイオマーカーレベルは、約１％未満、約５％未満、約１０％未満、約１５％未満、約２０％未満、約２５％未満、約３０％未満、約３５％未満、約４０％未満、約４５％未満または約５０％未満の細胞が陽性染色を有する場合、低い。一部の実施形態では、このバイオマーカーレベルは、染色が、陽性対照染色よりも、１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％または５０％低い強度である場合、低い。一部の実施形態では、このバイオマーカーレベルは、約４０％超、約４５％超、約５０％超、約５５％超、約６０％超、約６５％超、約７０％超、約７５％超、約８０％超、約８５％超または約９０％超の細胞が陽性染色を有する場合、高い。一部の実施形態では、このバイオマーカーレベルは、染色が陽性対照染色と同等の強度である場合、高い。一部の実施形態では、このバイオマーカーレベルは、染色が陽性対照染色の強度の８０％、８５％または９０％である場合、高い。
【０３８４】
一部の実施形態では、スコアリングは、米国特許出願第２０１３／０００５６７８号に記載されている「Ｈ−スコア」に基づく。Ｈ−スコアは、式：３×染色が強力な細胞の割合＋２×染色が中程度の細胞の割合＋染色が弱い細胞の割合によって得られ、０〜３００の範囲で与えられる。
【０３８５】
一部の実施形態では、強い染色、中程度の染色および弱い染色は、範囲が確立され、染色の強度がその範囲内にビニングされる（ｂｉｎｎｅｄ）、較正されたレベルの染色である。一部の実施形態では、強い染色は、７５パーセンタイルを上回る強度範囲の染色であり、中程度の染色は、２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの強度範囲の染色であり、低い染色は、２５パーセンタイルを下回る強度範囲の染色である。一部の態様では、特定の染色技術に精通している当業者は、ビンのサイズを調整し、染色カテゴリーを定義する。
【０３８６】
一部の実施形態では、染色された細胞の５０％超が強力な反応性を示す場合、高い染色という標識が割りあてられ、染色された細胞の５０％未満に染色が観察されない場合、染色がないという標識が割りあてられ、他の場合のすべてについて、低い染色という標識が割りあてられる。
【０３８７】
一部の実施形態では、試料、患者などにおけるｍＴＯＲ関連遺伝子の遺伝的異常もしくはレベルの評価および／またはスコアリングは、１または複数の経験の豊富な臨床医、すなわち、ｍＴＯＲ関連遺伝子発現およびｍＴＯＲ関連遺伝子の産物の染色パターンに経験のある臨床医によって行われる。例えば、一部の実施形態では、臨床医は、評価およびスコアリングされる試料、患者などに関する臨床的特徴および転帰について盲検にされる。
【０３８８】
一部の実施形態では、タンパク質リン酸化のレベルが決定される。タンパク質のリン酸化状態は、様々な試料供給源から評価され得る。一部の実施形態では、試料は、腫瘍の生検材料である。タンパク質のリン酸化状態は、様々な方法により評価され得る。一部の実施形態では、リン酸化状態は免疫組織化学を使用して評価される。タンパク質のリン酸化状態は、部位特異的となり得る。タンパク質のリン酸化状態は、対照試料と比較され得る。一部の実施形態では、リン酸化状態は、本明細書に記載される処置方法の開始前に評価される。一部の実施形態では、リン酸化状態は、本明細書に記載される処置方法の開始後に評価される。一部の実施形態では、リン酸化状態は、本明細書に記載される処置方法の開始前および開始後に評価される。
【０３８９】
さらに、ｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルの決定のために診断用研究室に試料を送達することにより；ｍＴＯＲ関連遺伝子の公知レベルを有する対照試料を提供することにより；ｍＴＯＲ関連遺伝子によってコードされる分子に対する抗体もしくはｍＴＯＲ関連遺伝子の下流標的遺伝子によってコードされる分子に対する抗体を提供することにより；試料および対照試料を抗体と個々に接触させることにより、および／または抗体結合の相対量を検出することにより、ＣＮＳ障害の処置を指示する方法であって、試料のレベルが使用されて、患者が、本明細書に記載される方法のうちいずれか１つによる処置を受けるべきであるという結論を提供する、方法が本明細書に提供される。
【０３９０】
また、ＣＮＳ障害の処置を指示する方法であって、試料におけるｍＴＯＲ活性化異常の状態（存在／非存在またはレベルなど）に関するデータを審査または解析するステップと；医療提供者または医療管理者などの個体に、処置に応答する個体の見込みまたは適合性に関する結論を提供するステップであって、結論が、データの審査または解析に基づく、ステップとをさらに含む方法が本明細書に提供される。本出願の一態様では、結論は、ネットワークにわたるデータの伝送である。
Ｄ．抵抗性バイオマーカー
【０３９１】
ある種の遺伝子の遺伝的異常および異常なレベルは、本明細書に記載される処置方法に対する抵抗性と関連することがある。一部の実施形態では、抵抗性バイオマーカーにおける異常（例えば、遺伝的異常または異常なレベル）を有する個体は、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子を使用する処置方法から除外される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化異常の１または複数の状態と組み合わせた抵抗性バイオマーカーの状態は、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子を使用した処置方法のいずれか１つに関して個体を選択するための根拠として使用される。
【０３９２】
例えば、ＩＧＨＭエンハンサー３、ＴＦＥＡ、ＲＣＣＰ２、ＲＣＣＸ１またはｂＨＬＨｅ３３に結合する転写因子としても知られているＴＦＥ３は、遺伝子のプロモーターにおけるＭＵＥ３−タイプのＥボックス配列を特異的に認識して結合する転写因子である。ＴＦＥ３は、形質転換増殖因子ベータ（ＴＧＦ−ベータ）シグナル伝達の下流の遺伝子の発現を促進する。ＴＦＥ３の転座は、腎細胞癌および他のがんと関連する。一部の実施形態では、野生型ＴＦＥ３遺伝子の核酸配列は、ヒトゲノムのＧＲＣｈ３８．ｐ２アセンブリによれば、Ｘ染色体の補体鎖のヌクレオチド４９０２８７２６からヌクレオチド４９０４３５１７までのＧｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＣ＿００００２３．１１によって特定される。本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子を使用する処置に対する抵抗性と関連し得るＴＦＥ３の例示的な転座には、ｔ（Ｘ；１）（ｐ１１．２；ｑ２１）、ｔ（Ｘ；１）（ｐ１１．２；ｐ３４）、（Ｘ；１７）（ｐ１１．２；ｑ２５．３）およびｉｎｖ（Ｘ）（ｐ１１．２；ｑ１２）などのＸｐ１１転座が含まれるがこれらに限定されない。ＴＦＥ３座の転座は、免疫組織化学的方法または蛍光ｉｎ−ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）を使用して評価することができる。
製造物品およびキット
【０３９３】
本出願の一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物など）を含む、ＣＮＳ障害の処置に有用な材料を含有する製造物品が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物など）、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体、プロテアソーム阻害剤（例えば、マリゾミブ）、アルキル化剤（例えば、テモゾロミドまたはロムスチン）および抗てんかん薬から選択される第２の薬剤を含む、ＣＮＳ障害の処置に有用な材料を含有する製造物品が提供される。本出願の一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物など）、およびｍＴＯＲ活性化異常を評価するための薬剤を含む、ＣＮＳ障害の処置に有用な材料を含有する製造物品が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物など）；抗ＶＥＧＦ抗体、プロテアソーム阻害剤（例えば、マリゾミブ）、アルキル化剤（例えば、テモゾロミドまたはロムスチン）および抗てんかん薬からなる群から選択される第２の薬剤；ならびにｍＴＯＲ活性化異常を評価するための第３の薬剤を含む、ＣＮＳ障害の処置に有用な材料を含有する製造物品が提供される。
【０３９４】
製造物品は、容器と、容器に貼られたまたはこれに添えられたラベルまたは添付文書とを含むことができる。適した容器は、例えば、ボトル、バイアル、シリンジなどを含む。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から作ることができる。一般に、容器は、本明細書に記載される疾患または障害の処置に有効な組成物を保持し、滅菌アクセスポートを有することができる（例えば、容器は、皮下用注射針で貫通可能な栓を有する静脈内溶液バッグまたはバイアルとなることができる）。組成物における少なくとも１種の活性剤は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子処方物；またはｂ）抗ＶＥＧＦ抗体、プロテアソーム阻害剤（例えば、マリゾミブ）、アルキル化剤（例えば、テモゾロミドまたはロムスチン）および抗てんかん薬からなるリストから選択される薬剤である。ラベルまたは添付文書は、組成物が、個体における特定のＣＮＳ障害の処置に使用されることを示す。ラベルまたは添付文書は、個体に組成物を投与するための使用説明書をさらに含む。本明細書に記載される併用療法を含む製造物品およびキットも考慮される。
【０３９５】
添付文書は、治療製品の商業的包装に通例含まれる使用説明書を指し、これは、このような治療製品の使用に関する適応症、用法、投与量、投与、禁忌および／または注意事項に関する情報を含有する。一部の実施形態では、添付文書は、組成物がＣＮＳ障害の処置に使用されることを示す。
【０３９６】
さらに、製造物品は、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝食塩水、リンゲル溶液およびデキストロース溶液などの、薬学的に許容される緩衝液を含む、第２の容器をさらに含み得る。製造物品は、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針およびシリンジを含めた、市販および使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含み得る。
【０３９７】
様々な目的に、例えば、ＣＮＳ障害の処置に有用なキットも提供される。本出願のキットは、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物など）（または単位剤形および／または製造物品）を含む１または複数の容器を含み、一部の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体、プロテアソーム阻害剤（例えば、マリゾミブ）、アルキル化剤（例えば、テモゾロミドまたはロムスチン）および抗てんかん薬から選択される薬剤、および／または本明細書に記載される方法のいずれかに従った使用のための使用説明書をさらに含む。一部の実施形態では、キットは、ｍＴＯＲ活性化異常（ＰＴＥＮ異常など）を評価するための薬剤をさらに含む。キットは、処置に適した個体の選択の記載をさらに含むことができる。本出願のキットに供給される使用説明書は典型的に、ラベルまたは添付文書（例えば、キットに含まれる紙のシート）に書かれた書面の使用説明書であるが、機械可読な使用説明書（例えば、磁気または光記憶ディスクで運ばれた使用説明書）も許容される。
【０３９８】
例えば、一部の実施形態では、キットは、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物など）を含む組成物を含む。一部の実施形態では、キットは、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物など）を含む組成物、ならびにｂ）抗ＶＥＧＦ抗体、プロテアソーム阻害剤（例えば、マリゾミブ）、アルキル化剤（例えば、テモゾロミドまたはロムスチン）および抗てんかん薬から選択される第２の薬剤を含む。一部の実施形態では、キットは、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物など）を含む組成物、ならびにｂ）ＣＮＳ障害の処置のために個体に、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物を、必要に応じて、抗ＶＥＧＦ抗体、プロテアソーム阻害剤（例えば、マリゾミブ）、アルキル化剤（例えば、テモゾロミドまたはロムスチン）および抗てんかん薬から選択される第２の薬剤と組み合せて投与するための使用説明書を含む。一部の実施形態では、キットは、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物など）を含む組成物、ｂ）抗ＶＥＧＦ抗体、プロテアソーム阻害剤（例えば、マリゾミブ）、アルキル化剤（例えば、テモゾロミドまたはロムスチン）および抗てんかん薬からなる群から選択される第２の薬剤、ならびにｃ）ＣＮＳ障害の処置のために個体に、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体、プロテアソーム阻害剤（例えば、マリゾミブ）、アルキル化剤（例えば、テモゾロミドまたはロムスチン）および抗てんかん薬からなる群から選択される第２の薬剤を投与するための使用説明書を含む。一部の実施形態では、キットは、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物など）を含む組成物、ｂ）抗ＶＥＧＦ抗体、プロテアソーム阻害剤（例えば、マリゾミブ）、アルキル化剤（例えば、テモゾロミドまたはロムスチン）および抗てんかん薬からなる群から選択される第２の薬剤、ｃ）ｍＴＯＲ活性化異常を評価するための第３の薬剤、ならびにｄ）ＣＮＳ障害の処置のために個体に、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物、ならびに抗ＶＥＧＦ抗体、プロテアソーム阻害剤（例えば、マリゾミブ）、アルキル化剤（例えば、テモゾロミドまたはロムスチン）および抗てんかん薬からなる群から選択される第２の薬剤を投与するための使用説明書を含む。ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物など）と、抗ＶＥＧＦ抗体、プロテアソーム阻害剤（例えば、マリゾミブ）、アルキル化剤（例えば、テモゾロミドまたはロムスチン）および抗てんかん薬からなる群から選択される第２の薬剤は、別々の容器または単一の容器に存在することができる。例えば、キットは、１種の別個の組成物または２種もしくはそれよりも多い組成物を含むことができ、その場合、一方の組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物など）を含み、別の組成物は、抗ＶＥＧＦ抗体、プロテアソーム阻害剤（例えば、マリゾミブ）、アルキル化剤（例えば、テモゾロミドまたはロムスチン）および抗てんかん薬からなる群から選択される第２の薬剤を含む。
【０３９９】
本出願のキットは、適したパッケージング内に存在する。適したパッケージングには、バイアル、ボトル、ジャー、可撓性パッケージング（例えば、封着されたマイラー（Ｍｙｌａｒ）またはプラスチック製のバッグ）などが含まれるがこれらに限定されない。キットは、緩衝剤および解釈のための情報などの追加的な構成成分を必要に応じて提供することができる。よって、本出願は、バイアル（封着されたバイアルなど）、ボトル、ジャー、可撓性パッケージングなどを含む製造物品も提供する。
【０４００】
ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物など）ならびに抗ＶＥＧＦ抗体、プロテアソーム阻害剤（例えば、マリゾミブ）、アルキル化剤（例えば、テモゾロミドまたはロムスチン）および抗てんかん薬からなる群から選択される第２の薬剤の使用に関する使用説明書は一般に、意図される処置のための投与量、投薬スケジュールおよび投与経路に関する情報を含む。容器は、単位用量、バルクパッケージ（例えば、複数用量パッケージ）または単位未満の（ｓｕｂ−ｕｎｉｔ）用量となることができる。例えば、１週間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、７ヶ月間、８ヶ月間、９ヶ月間、１２ヶ月間、２４ヶ月間またはそれよりも多くのいずれかなどの延長された期間にわたり個体の有効な処置をもたらすために、本明細書に開示されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物など）ならびに抗ＶＥＧＦ抗体、プロテアソーム阻害剤（例えば、マリゾミブ）、アルキル化剤（例えば、テモゾロミドまたはロムスチン）および抗てんかん薬からなる群から選択される第２の薬剤の十分な投与量を含有するキットが提供され得る。キットは、薬局、例えば、病院薬局および調剤薬局における貯蔵および使用に十分な含量で包装された、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物など）ならびに抗ＶＥＧＦ抗体、プロテアソーム阻害剤（例えば、マリゾミブ）、アルキル化剤（例えば、テモゾロミドまたはロムスチン）および抗てんかん薬からなる群から選択される第２の薬剤の複数の単位用量、ならびに使用のための使用説明書を含むこともできる。
【０４０１】
当業者は、本出願の範囲および精神内で、いくつかの実施形態が可能であることを認識する。そこで次に、次の非限定的な実施例を参照しつつ、本出願についてより詳細に記載する。次の実施例は、本出願をさらに説明するが、当然ながら、決してその範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
例示的な実施形態
【０４０２】
実施形態１。個体におけるＣＮＳ障害を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に全身投与するステップを含む、方法。
【０４０３】
実施形態２。ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量が、各投与について約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１２０ｍｇ／ｍ２である、実施形態１に記載の方法。
【０４０４】
実施形態３。ナノ粒子組成物が、１週間ごとに１回、３週間ごとに２回、または４週間ごとに３回投与される、実施形態１または実施形態２に記載の方法。
【０４０５】
実施形態４。ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均直径が、約２００ｎｍ以下である、実施形態１から３のいずれか１つに記載の方法。
【０４０６】
実施形態５。ナノ粒子組成物中のアルブミンのｍＴＯＲ阻害剤に対する重量比が、約９：１以下である、実施形態１から４のいずれか１つに記載の方法。
【０４０７】
実施形態６。ナノ粒子が、アルブミンと会合するｍＴＯＲ阻害剤を含む、実施形態１から５のいずれか１つに記載の方法。
【０４０８】
実施形態７。ナノ粒子が、アルブミンでコーティングされたｍＴＯＲ阻害剤を含む、実施形態１から６のいずれか１つに記載の方法。
【０４０９】
実施形態８。ナノ粒子組成物が、少なくとも約１〜６サイクルにわたり投与され、各サイクルが、２１日間または２８日間からなる、実施形態１から７のいずれか１つに記載の方法。
【０４１０】
実施形態９。ｍＴＯＲ阻害剤がリムス薬物である、実施形態１から８のいずれか１つに記載の方法。
【０４１１】
実施形態１０。ｍＴＯＲ阻害剤がラパマイシンである、実施形態９に記載の方法。
【０４１２】
実施形態１１。ＣＮＳ障害がてんかんである、実施形態１から１０のいずれか１つに記載の方法。
【０４１３】
実施形態１２。個体が、てんかん手術を受けている、実施形態１１に記載の方法。
【０４１４】
実施形態１３。個体が、てんかん手術後の３０日間に、少なくとも５回のてんかん発作を有する、またはてんかん手術後に１週間のてんかん発作消失を有さない、実施形態１２に記載の方法。
【０４１５】
実施形態１４。有効量の抗てんかん剤を個体に投与するステップをさらに含む、実施形態１１から１３のいずれか１つに記載の方法。
【０４１６】
実施形態１５。ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量が、各投与について約０．１ｍｇ／ｍ２〜約２５ｍｇ／ｍ２である、実施形態１１から１４のいずれか１つに記載の方法。
【０４１７】
実施形態１６。ＣＮＳ障害が神経膠芽腫である、実施形態１から１０のいずれか１つに記載の方法。
【０４１８】
実施形態１７。神経膠芽腫が再発性神経膠芽腫である、実施形態１６に記載の方法。
【０４１９】
実施形態１８。神経膠芽腫が、新たに診断された神経膠芽腫である、実施形態１６に記載の方法。
【０４２０】
実施形態１９。個体が、ナノ粒子投与の開始前に、新たに診断された神経膠芽腫の手術的切除を受けている、実施形態１８に記載の方法。
【０４２１】
実施形態２０。抗ＶＥＧＦ抗体、アルキル化剤およびプロテアソーム阻害剤からなる群から選択される有効量の第２の薬剤を個体に投与するステップをさらに含む、実施形態１６から１９のいずれか１つに記載の方法。
【０４２２】
実施形態２１。ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量が、各投与について約２０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２である、実施形態１６から２０のいずれか１つに記載の方法。
【０４２３】
実施形態２２。第２の薬剤が抗ＶＥＧＦ抗体である、実施形態２０または実施形態２１に記載の方法。
【０４２４】
実施形態２３。抗ＶＥＧＦ抗体が、ベバシズマブである、実施形態２２に記載の方法。
【０４２５】
実施形態２４。抗ＶＥＧＦの量が、各投与について約１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇである、実施形態２２または実施形態２３に記載の方法。
【０４２６】
実施形態２５。抗ＶＥＧＦ抗体が、２週間ごとに１回投与される、実施形態２２から２４のいずれか１つに記載の方法。
【０４２７】
実施形態２６。抗ＶＥＧＦ抗体が、毎週約５ｍｇ／ｋｇ未満の量で投与される、実施形態２２または実施形態２３に記載の方法。
【０４２８】
実施形態２７。抗ＶＥＧＦ抗体が、ナノ粒子の投与の１時間以内に投与される、実施形態２２から２６のいずれか１つに記載の方法。
【０４２９】
実施形態２８。第２の薬剤が、プロテアソーム阻害剤である、実施形態２０または実施形態２１に記載の方法。
【０４３０】
実施形態２９。プロテアソーム阻害剤が、マリゾミブである、実施形態２８に記載の方法。
【０４３１】
実施形態３０。プロテアソーム阻害剤の量が、各投与について約０．１ｍｇ／ｍ２〜約５．０ｍｇ／ｍ２である、実施形態２８または実施形態２９に記載の方法。
【０４３２】
実施形態３１。プロテアソーム阻害剤が、４週間ごとに３回投与される、実施形態２８から３０のいずれか１つに記載の方法。
【０４３３】
実施形態３２。プロテアソーム阻害剤が、ナノ粒子の投与の１時間以内に投与される、実施形態２８から３１のいずれか１つに記載の方法。
【０４３４】
実施形態３３。第２の薬剤が、アルキル化剤である、実施形態２０または実施形態２１に記載の方法。
【０４３５】
実施形態３４。アルキル化剤が、テモゾロミドである、実施形態３３に記載の方法。
【０４３６】
実施形態３５。アルキル化剤の量が、約２５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２である、実施形態３３または３４に記載の方法。
【０４３７】
実施形態３６。アルキル化剤の量が、約５０ｍｇ／ｍ２である、実施形態３５に記載の方法。
【０４３８】
実施形態３７。アルキル化剤が、毎日投与される、実施形態３３から３６のいずれか１つに記載の方法。
【０４３９】
実施形態３８。アルキル化剤が、少なくとも約３週間、毎日投与される、実施形態３６または３７に記載の方法。
【０４４０】
実施形態３９。アルキル化剤の量が、各投与について約１２５ｍｇ／ｍ２〜約１７５ｍｇ／ｍ２である、実施形態３４または３５に記載の方法。
【０４４１】
実施形態４０。アルキル化剤が、４週間ごとに約４〜６回投与される、実施形態３９に記載の方法。
【０４４２】
実施形態４１。アルキル化剤が、４週間ごとに連続５日間、毎日投与される、実施形態４０に記載の方法。
【０４４３】
実施形態４２。アルキル化剤が、少なくとも６サイクルにわたり投与され、各サイクルが、２８日間からなる、実施形態４１に記載の方法。
【０４４４】
実施形態４３。アルキル化剤が、経口投与される、実施形態３４から４２のいずれか１つに記載の方法。
【０４４５】
実施形態４４。放射線療法をさらに含む、実施形態３４から４３のいずれか１つに記載の方法。
【０４４６】
実施形態４５。放射線療法が、限局放射線療法である、実施形態４４に記載の方法。
【０４４７】
実施形態４６。限局放射線療法が、毎日投与される、実施形態４５に記載の方法。
【０４４８】
実施形態４７。約４０〜８０Ｇｙ限局放射線療法が、毎週投与される、実施形態４５または実施形態４６に記載の方法。
【０４４９】
実施形態４８。アルキル化剤が、ニトロソウレア化合物である、実施形態３３に記載の方法。
【０４５０】
実施形態４９。化合物が、ロムスチンである、実施形態４８に記載の方法。
【０４５１】
実施形態５０。ニトロソウレア化合物の量が、各投与について約８０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２である、実施形態４８または実施形態４９に記載の方法。
【０４５２】
実施形態５１。ニトロソウレア化合物が、経口投与される、実施形態４８から５０のいずれか１つに記載の方法。
【０４５３】
実施形態５２。ニトロソウレア化合物が、６週間ごとに１回投与される、実施形態４８から５１のいずれか１つに記載の方法。
【０４５４】
実施形態５３。神経膠芽腫が、ｍＴＯＲ活性化異常を含む、実施形態１６から５２のいずれか１つに記載の方法。
【０４５５】
実施形態５４。ｍＴＯＲ活性化異常が、ＰＴＥＮ異常を含む、実施形態５３に記載の方法。
【０４５６】
実施形態５５。個体がヒトである、実施形態１から５４のいずれか１つに記載の方法。
【０４５７】
実施形態５６。ナノ粒子組成物が、個体に非経口投与される、実施形態１から５５のいずれか１つに記載の方法。
【０４５８】
実施形態５７。ナノ粒子組成物が、個体に静脈内投与される、実施形態５６に記載の方法。
【０４５９】
実施形態５８。ナノ粒子組成物が、個体に皮下投与される、実施形態５６に記載の方法。
【０４６０】
実施形態５９。ＣＮＳ障害を処置するための、ｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子組成物を含むキット。
【０４６１】
実施形態６０。抗ＶＥＧＦ抗体、アルキル化剤およびプロテアソーム阻害剤からなる群から選択される薬剤をさらに含む、実施形態５９に記載のキット。
【０４６２】
実施形態６１。ｍＴＯＲ活性化異常を評価するための薬剤をさらに含む、実施形態５９または６０に記載のキット。
【実施例】
【０４６３】
（実施例１）
再発性神経膠芽腫（ｒＧＢＭ）患者における単一薬物療法としてのまたは第２の薬剤と組み合せたＮａｂ−ラパマイシンの使用
ＡＢＩ−００９（「ｎａｂ−ラパマイシン」）は、注射可能懸濁物のためのラパマイシンタンパク質結合ナノ粒子である（アルブミン結合）。本試験は、ＢＥＶ、ｍＴＯＲ阻害剤またはＭＲＺへの以前の曝露がない再発性神経膠芽腫を有する対象における、静脈内ＡＢＩ−００９の単剤としての、およびベバシズマブ（ＢＥＶ）、マリゾミブ（ＭＲＺ）、テモゾロミド（ＴＭＺ）またはロムスチン（ＣＣＮＵ）と組み合せた安全性および活性を評価するための、以前の治療法後の進行性神経膠芽腫を有するベバシズマブナイーブ対象におけるＡＢＩ−００９（ｎａｂ−ラパマイシン）の第２相オープンラベル試験である。本試験は、また、対象集団における、ＡＢＩ−００９の単剤としての、またはＢＥＶ、ＭＲＺ、ＴＭＺおよびＣＣＮＵと組み合せた安全性および活性を評価することを目標とする。
Ａ．治療法投与
２．単剤としてのｎａｂ−ラパマイシンの使用
【０４６４】
ＡＢＩ−００９は、各２１日間サイクルの１および８日目に、３０分間ＩＶ注入として１００ｍｇ／ｍ２で対象にＩＶ投与される。ＡＢＩ−００９の２種の用量低下レベルが許容される：７５ｍｇ／ｍ２および５６ｍｇ／ｍ２。
３．ベバシズマブ（ＢＥＶ）と組み合せたｎａｂ−ラパマイシンの使用
【０４６５】
ＡＢＩ−００９は、各２８日間サイクルの１、８および１５日目に、３０分間ＩＶ注入として５６ｍｇ／ｍ２で対象に静脈内投与される。この用量は、固形腫瘍を有する対象における以前の第１相試験（Gonzalez-Angulo  et  al.  2013）において決定された１００ｍｇ／ｍ２の最大耐量（ＭＴＤ）よりも約５０％低い。ＡＢＩ−００９の２種の用量低下レベルが許容される：４５ｍｇ／ｍ２および３０ｍｇ／ｍ２。
【０４６６】
ベバシズマブ（ＢＥＶ）は、各２８日間サイクルの１および１５日目に、５ｍｇ／ｋｇの固定用量でＩＶ注入（９０分間の第１の用量、６０分間の第２の用量および３０分間のその後の用量、耐容性を仮定）として投与される。ＢＥＶは、ＡＢＩ−００９の終わりのおよそ１０分後に投与される。理論に制約されるものではないが、より低い用量のＢＥＶが、化学療法送達および最終的に患者成績を潜在的に改善し得るという仮説が立つ（Weathers  et  al.  2016）。レトロスペクティブ解析の１つでは、低用量強度ベバシズマブ（＜５ｍｇ／ｋｇ／週）は、改善されたＰＦＳおよびＯＳに関連付けられ、１０ｍｇ／ｋｇの正常用量強度ベバシズマブと比較した場合に、用量強度および全生存の間に反比例関係が見られた（Lorgis  et  al.  2012）。したがって、本試験のために５ｍｇ／ｋｇのＢＥＶ用量が選択される。
４．マリゾミブ（ＭＲＺ）と組み合せたｎａｂ−ラパマイシンの使用
【０４６７】
ＡＢＩ−００９は、各２８日間サイクルの１、８および１５日目に、３０分間ＩＶ注入として５６ｍｇ／ｍ２でＩＶ投与される。ＡＢＩ−００９の２種の用量低下レベルが許容される：４５ｍｇ／ｍ２および３０ｍｇ／ｍ２。
【０４６８】
ＭＲＺは、各２８日間サイクルの１、８および１５日目に、１０分間ＩＶ注入として０．８ｍｇ／ｍ２で投与される。ＭＲＺは、ＡＢＩ−００９注入の終わりのおよそ１０分後に投与される。
５．テモゾロミド（ＴＭＺ）と組み合せたｎａｂ−ラパマイシンの使用
【０４６９】
ＡＢＩ−００９は、各２８日間サイクルの１、８および１５日目に、３０分間ＩＶ注入として５６ｍｇ／ｍ２でＩＶ投与される。ＡＢＩ−００９の２種の用量低下レベルが許容される：４５ｍｇ／ｍ２および３０ｍｇ／ｍ２。
【０４７０】
ＴＭＺは、毎日５０ｍｇ／ｍ２で経口投与される。
６．ロムスチン（ＣＣＮＵ）と組み合せたｎａｂ−ラパマイシンの使用
【０４７１】
ＡＢＩ−００９は、各２１日間サイクルの１および８日目に、３０分間ＩＶ注入として５６ｍｇ／ｍ２でＩＶ投与される。ＡＢＩ−００９の２種の用量低下レベルが許容される：４５ｍｇ／ｍ２および３０ｍｇ／ｍ２。
【０４７２】
ＣＣＮＵは、６週間ごとに９０ｍｇ／ｍ２で経口投与される。
【０４７３】
上述の治療法のいずれかを受けている対象は、疾患進行まで、許容できない毒性が生じるまで、治験責任医師の見解において対象がもはや治療法から利益を得なくなるまで、または対象の裁量で治療法を受け続ける。
Ｂ．エンドポイントならびに効力および安全性を評価するための基準
１．エンドポイント
【０４７４】
本試験のための主要エンドポイントは、客観的全奏効率（ＯＲＲ、ＲＡＮＯ  ２０１０基準を使用した独立した放射線学的評価により決定）である。本試験のための副次的エンドポイントは、応答期間（ＤＯＲ）、６ヶ月間目の無増悪生存（ＰＦＳ）率、ＰＦＳ、全生存（ＯＳ）および安全性を含む。本試験は、１）ｍＴＯＲ経路の活性および活性／耐容性との相関（例えば、１週間あたりのてんかん発作の数、クオリティ・オブ・ライフ（ＱＯＬ））に関する前処置アーカイブ腫瘍試料の評価；２）利用できるのであれば、進行後の腫瘍バイオマーカー（例えば、１週間あたりのまたは経過中のてんかん発作の数、ＱＯＬ）；ならびに３）毎週処置後のラパマイシンのトラフレベルを含む、探索的エンドポイントも有する。
２．効力を評価するための基準
【０４７５】
ＡＢＩ−００９とＢＥＶ、ＭＲＺまたはＴＭＺの併用療法下の対象のため、完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）、安定疾患（ＳＤ）または進行性疾患（ＰＤ）を含む腫瘍応答が、Ｘ線検査奏効率；無増悪生存（ＰＦＳ）および全生存（ＯＳ）を含むＲＡＮＯ  ２０１０基準に従って２サイクルごとに（治療法の偶数サイクルのそれぞれの終わりにおいて、８週間ごとに）ＭＲＩイメージングにより評価される。ＡＢＩ−００９の単剤療法およびＡＢＩ−００９とＣＣＮＵの併用療法下の対象のため、腫瘍応答は、６週間ごとにＭＲＩイメージングにより評価される。
【０４７６】
疾患進行後に、患者は、死亡、同意の撤回または試験終了のうちいずれかが最初に起こるまで、１２週間ごとにまたは必要な場合はより高頻度で生存について追跡される。
【０４７７】
主要エンドポイントは、独立した放射線学的審査によるＯＲＲであり、ＲＡＮＯ  ２０１０基準に従って確認されたＰＲまたはＣＲを達成した対象の割合として定義される。ＤＯＲ、６ヶ月間目のＰＦＳ、ＰＦＳ中央値およびＯＳが、カプラン・マイヤー（ＫＭ）解析を使用して要約される。９５％ＣＩによる四分位値が要約される。
３．安全性を評価するための基準
【０４７８】
対象は、少なくとも１用量のＡＢＩ−００９を受ける場合、安全性解析に関して評価される。安全性および耐容性は、処置下で出現したおよび処置関連の有害事象（ＡＥ）、特に興味深いＡＥ、検査値異常、ならびにＡＥによる用量修正、用量遅延／投与されない用量、用量中断および／またはＩＰの早期中止を経験する患者の発生率の継続的報告によりモニターされる。全ＡＥは、患者がインフォームドコンセントにサインしたときからＩＰの最後の用量から２８日後まで、治験責任医師によって記録される。有害事象は、国立がん研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）（ＮＣＩ）有害事象共通用語規準（Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔｓ）（ＣＴＣＡＥ）ｖ４．０３によってグレード分類される。
【０４７９】
身体検査、バイタルサイン、検査値評価（例えば、血清化学、血液学）およびＥＣＯＧ活動状態がモニターされる。全ＳＡＥ（ＩＰとの関係性に関係なく）は、消散まで追跡される。検査値解析は、試験スケジュール通りに実行される。
【０４８０】
処置される集団（全解析セット）は、全安全性解析のための解析集団である。有害事象は、医薬品規制用語集（Medical  Dictionary  for  Medical  Activities）（ＭｅｄＤＲＡ）を使用してコード化され、その器官別大分類および好まれる用語によって群分けされる。要約表は、ＡＥ、重篤ＡＥ、致死的ＡＥおよび他の目的のＡＥを有する患者の数およびパーセンテージを含む。
Ｃ．患者
【０４８１】
患者は、次の基準が全て満たされる場合に限り、本試験における算入に適格である。１．全対象は、神経膠芽腫の組織学的証拠および再発または疾患進行（増強の最大２次元積（ｂｉ−ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔ）の２５％超の増加、新たな増強病変、またはＴ２  ＦＬＡＩＲの有意な増加のいずれかとして定義）のＸ線検査証拠を有する必要がある。対象は、ＲＡＮＯ基準による少なくとも１個の測定可能な病変（２つの垂直直径が≧１０ｍｍ）を有する必要がある。２．対象は、標準放射線療法を以前に完了し、テモゾロミドに付されていた必要がある。３．上述のいずれかの治療法下の対象は、ｍＴＯＲ阻害剤による以前の処置下にない。ＡＢＩ−００９およびＢＥＶの併用療法下の対象は、ＢＥＶ、またはソラフェニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブもしくはシレンギチドを含む他のいずれかの抗血管新生剤による以前の処置下にない。ＡＢＩ−００９およびＭＲＺの併用療法下の対象は、ＭＲＺ、またはボルテゾミブ（ＢＴＺ）、カルフィルゾミブ（ＣＦＺ）もしくはイキサゾミブ（ＩＸＺ）を含む他のいずれかのプロテアソーム阻害剤によるいずれかの以前の処置下にない。４．腫瘍生検材料もしくは照射野の外側の新たな病変により再燃が確認されない限り、または、およそ８週間あけて進行性疾患を確認する２つのＭＲＩが存在する場合、本試験における登録に先立ち、外科的切除から少なくとも４週間を、また、放射線療法の終わりから少なくとも１２週間を置いた。５．カルノフスキー活動状態（ＫＰＳ）スコア≧７０％。６．試験薬の第１の用量に先立つ４週間以内に治験剤なし。７．以前の治療法および外科手術に起因する全ＡＥは、ＮＣＩ−ＣＴＣＡＥ（ｖ．４．０３）グレード≦１まで解決されている必要がある（下に概要を述べる検査値パラメーターを除く）。８．ａ）好中球絶対数≧１．５×１０９／Ｌ；ｂ）血小板≧１００×１０９／Ｌ；ｃ）ヘモグロビン≧９ｇ／ｄＬ；ｄ）血清クレアチニン≦１．５×検査値正常の上限（ＵＬＮ）；ｅ）総血清ビリルビン≦１．５×ＵＬＮ、またはジルベール病が考証される場合は≦３×ＵＬＮ；ｆ）アスパラギン酸セリントランスアミナーゼ（ＡＳＴ）、アスパラギン酸ロイシントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）≦２．５×ＵＬＮ；ならびにｆ）血清トリグリセリド＜３００ｍｇ／ｄＬおよび血清コレステロール＜３５０ｍｇ／ｄＬを含む、適切な血液学的、腎および肝機能（試験処置に先立つ１４日間以内に実行された評価）。９．対象は、登録に先立ち少なくとも１４日間てんかん発作がなく、抗てんかん薬物（ＡＥＤ）による処置を受ける患者は、登録に先立ち少なくとも１４日間安定した用量を受けている。１０．脳浮腫の制御のためのステロイド療法は、治験責任医師の裁量で許可される。対象は、試験薬の第１の用量に先立ち少なくとも１週間、コルチコステロイドの安定したまたは減少する用量を受けている。
Ｄ．処置の持続時間
【０４８２】
本試験は、最初の患者の登録から最後の患者の経過観察まで、およそ３２ヶ月間を要し、これは、およそ２４ヶ月間の登録期間、推定６ヶ月間の処置（または許容される毒性もしくは疾患進行まで）および最後の処置後４週間（＋／−７日間）目の処置来診の終わりを含む。
【０４８３】
試験の終わり（ＥＯＳ）は、プロトコールに予め指定されている通り、試験を完了する最後の患者の最後の来診日、または一次、二次および／または探索的解析に要求される最後の患者からの最後のデータ点の受領日のいずれかとして定義される。
【０４８４】
患者のための処置の終わり（ＥＯＴ）は、ＡＢＩ−００９の最後の用量の日付として定義される。患者のための処置来診の終わりは、最後の処置後に安全性評価および手順が実行されるときであり、これは、ＡＢＩ−００９の最後の用量の少なくとも４週間（±７日間）後に起こる必要がある。
【０４８５】
経過観察期間は、ＥＯＴ来診後の試験中（ｏｎ−ｓｔｕｄｙ）期間である。試験薬を中断し、試験に参加する完全な同意を撤回していない全患者は、生存および抗がん療法開始のため、経過観察期において続く。経過観察は、死亡、同意の撤回または試験終了のうちいずれかが最初に起こるまで、およそ１２週間ごとに（＋／−３週間）続く。この評価は、記録審査および／または電話による接触によって為すことができる。
Ｅ．再発性高悪性度グリオーマを有するベバシズマブナイーブ患者におけるＡＢＩ−００９（ｎａｂ−ラパマイシン）の第２相オープンラベル試験
【０４８６】
詳細に後述する異なるコホートにおける患者は、ＡＢＩ−００９で処置した。コホート２〜４における患者は、第２の薬剤でも処置した。
１．コホート１、１００／ｍｇ／ｍ２のＡＢＩ−００９
【０４８７】
患者１は、グレード４  ＧＢＭを有し、ｎｄＧＢＭのための完了した外科手術、標準ＴＭＺ／ＲＴ処置、Ｏｐｔｕｎｅデバイス、および再発性疾患のための外科手術を受けた。患者１は、３サイクル（９週間）にわたる試験において、１００ｍｇ／ｍ２のＡＢＩ−００９で処置した。
【０４８８】
患者２は、グレード４  ＧＢＭを有し、ｎｄＧＢＭのための完了した外科手術、標準ＴＭＺ／ＲＴ処置、再発性疾患のための外科手術を受けた。患者２は、２サイクル（６週間）にわたる試験において、１００ｍｇ／ｍ２のＡＢＩ−００９で処置した。
【０４８９】
患者３は、グレード４  ＧＢＭを有し、ｎｄＧＢＭのための完了した外科手術、標準ＴＭＺ／ＲＴ処置、および再発性疾患のための外科手術を受けた。患者３は、３サイクル（９週間）にわたる試験において、１００ｍｇ／ｍ２のＡＢＩ−００９で処置した。
【０４９０】
患者４は、グレード４  ＧＢＭを有し、ｎｄＧＢＭのための完了した外科手術、標準ＴＭＺ／ＲＴ処置を受けた。患者４は、再発性疾患のための処置を受けなかった。患者４は、３サイクル（９週間）にわたる試験において、１００ｍｇ／ｍ２のＡＢＩ−００９で処置し、次いで、用量を７５、続いて６０ｍｇ／ｍ２に低下させ、維持した。
２．コホート２、６０／ｍｇ／ｍ２のＡＢＩ−００９、５０ｍｇ／ｍ２のＴＭＺ
【０４９１】
患者１は、グレード４  ＧＢＭを有し、ｎｄＧＢＭのための完了した外科手術および標準ＴＭＺ／ＲＴ処置を受けた。患者１は、再発性疾患のための処置を受けなかった。患者１は、６０ｍｇ／ｍ２のＡＢＩ−００９で処置し、次いで、５週間にわたる試験において、用量を４５ｍｇ／ｍ２に低下させた。
３．コホート３、６０／ｍｇ／ｍ２のＡＢＩ−００９、５ｍｇ／ｋｇのＢＥＶ
【０４９２】
患者１は、グレード３退形成乏突起神経膠腫を有し、新たに診断された高悪性度グリオーマ（ｎｄＨＧＧ）のための完了した外科手術、および再発性疾患のための外科手術を受けた。患者は、１サイクル（４週間）にわたる試験において、６０ｍｇ／ｍ２のＡＢＩ−００９で処置した。
【０４９３】
患者２は、グレード４  ＧＢＭを有し、ｎｄＧＢＭのための完了した外科手術および標準ＴＭＺ／ＲＴ処置を受けた。患者２は、再発性疾患のための処置を受けなかった。患者２は、２週間にわたる試験において、６０ｍｇ／ｍ２のＡＢＩ−００９で処置した。
４．コホート４、６０／ｍｇ／ｍ２のＡＢＩ−００９、９０ｍｇ／ｍ２のＣＣＮＵ
【０４９４】
患者１は、グレード４  ＧＢＭを有し、ｎｄＧＢＭのための完了した外科手術および標準ＴＭＺ／ＲＴ処置、Ｏｐｔｕｎｅデバイス、マリゾミブ、ならびに再発性疾患のためのＣＡＲ−Ｔ細胞免疫療法を受けた。患者１は、１サイクル（３週間）にわたる試験において、６０ｍｇ／ｍ２のＡＢＩ−００９で処置した。
（実施例２）
新たに診断された神経膠芽腫（ｎｄＧＢＭ）を有する患者における単一薬物療法としてのまたは第２の薬剤と組み合せたＮａｂ−ラパマイシンの使用
【０４９５】
上述の通り、ＡＢＩ−００９（「ｎａｂ−ラパマイシン」）は、注射可能懸濁物のためのラパマイシンタンパク質結合ナノ粒子である（アルブミン結合）。本試験は、１）単剤としてのＡＢＩ−００９（後述する開始処置を参照）、２）ＡＢＩ−００９、テモゾロミド（ＴＭＺ）および放射線療法（ＲＴ）の組合せ（付随処置を参照）ならびに３）ＡＢＩ−００９およびＴＭＺの組合せの安全性および活性を評価するための、新たに診断された神経膠芽腫を有する対象におけるＡＢＩ−００９（ｎａｂ−ラパマイシン）の第２相オープンラベル試験である。
Ａ．治療法投与
【０４９６】
治療法は、処置の３相を含む：ａ）開始処置；ｂ）付随処置；およびｃ）補助処置。
１．開始処置
【０４９７】
開始処置は、ｎｄＧＢＭの外科的切除の３〜４週間後に始まる。ＭＲＩによって検出された増強する腫瘍を有する対象のため、ＡＢＩ−００９は、４週間にわたり毎週、３０分間ＩＶ注入として１００ｍｇ／ｍ２でＩＶ投与される。２種の用量低下レベルが許可される：７５ｍｇ／ｍ２および５６ｍｇ／ｍ２。
２．付随処置
【０４９８】
付随処置は、開始処置の完了の１週間後に始まり、６週間持続する。ＡＢＩ−００９は、各２１日間サイクルの８および１５日目に、３０分間ＩＶ注入として５６ｍｇ／ｍ２でＩＶ投与される。２種の用量低下レベルが許可される：４５ｍｇ／ｍ２および３０ｍｇ／ｍ２。ＴＭＺは、６週間にわたり毎日、７５ｍｇ／ｍ２で経口投与される。限局放射線療法は、総線量６０Ｇｙのため、３０×２００ｃＧｙ、５日間／週で毎日与えられる。
３．補助処置
【０４９９】
補助処置は、付随処置の完了の４週間後に始まり、２４週間持続する。ＡＢＩ−００９は、６サイクルにわたる各２８日間サイクルの１、８および１５日目に、３０分間ＩＶ注入として５６ｍｇ／ｍ２でＩＶ投与される。２種の用量低下レベルが許可される：４５ｍｇ／ｍ２および３０ｍｇ／ｍ２。ＴＭＺは、６サイクルにわたる各２８日間サイクルの１〜５日目に毎日１５０ｍｇ／ｍ２で経口投与される。
Ｂ．エンドポイントならびに効力および安全性を評価するための基準
１．エンドポイント
【０５００】
本試験のための主要エンドポイントは、客観的全奏効率（ＯＲＲ、ＲＡＮＯ  ２０１０基準を使用した独立した放射線学的評価により決定）である。本試験のための副次的エンドポイントは、ＰＦＳ、ＯＳおよび安全性を含む。本試験は、１）ｍＴＯＲ経路の活性および活性／耐容性との相関（例えば、１週間あたりのてんかん発作の数、クオリティ・オブ・ライフ（ＱＯＬ））に関する前処置アーカイブ腫瘍試料の評価；２）利用できるのであれば、進行後の腫瘍バイオマーカー（例えば、１週間あたりのまたは経過中のてんかん発作の数、ＱＯＬ）；ならびに３）毎週処置後のラパマイシンのトラフレベルを含む、探索的エンドポイントも有する。
２．効力を評価するための基準
【０５０１】
腫瘍応答は、開始処置の完了の１週間後に、放射線療法の完了の４週間後に、また、その後３ヶ月ごとに、ＭＲＩイメージングにより評価される。
【０５０２】
疾患進行後に、患者は、死亡、同意の撤回または試験終了のうちいずれかが最初に起こるまで、１２週間ごとにまたは必要な場合はより高頻度で生存について追跡される。
【０５０３】
主要エンドポイントは、独立した放射線学的審査によるＯＲＲであり、ＲＡＮＯ  ２０１０基準に従って確認されたＰＲまたはＣＲを達成した対象の割合として定義される。ＤＯＲ、６ヶ月間目のＰＦＳ、ＰＦＳ中央値およびＯＳが、カプラン・マイヤー（ＫＭ）解析を使用して要約される。９５％ＣＩによる四分位値が要約される。
３．安全性を評価するための基準
【０５０４】
対象は、少なくとも１用量のＡＢＩ−００９を受ける場合、安全性解析に関して評価される。安全性および耐容性は、処置下で出現したおよび処置関連の有害事象（ＡＥ）、特に興味深いＡＥ、検査値異常、ならびにＡＥによる用量修正、用量遅延／投与されない用量、用量中断および／またはＩＰの早期中止を経験する患者の発生率の継続的報告によりモニターされる。全ＡＥは、患者がインフォームドコンセントにサインしたときからＩＰの最後の用量から２８日後まで、治験責任医師によって記録される。有害事象は、国立がん研究所（ＮＣＩ）有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ）ｖ４．０３によってグレード分類される。
【０５０５】
身体検査、バイタルサイン、検査値評価（例えば、血清化学、血液学）およびＥＣＯＧ活動状態がモニターされる。全ＳＡＥ（ＩＰとの関係性に関係なく）は、消散まで追跡される。検査値解析は、試験スケジュール通りに実行される。
【０５０６】
処置される集団（全解析セット）は、全安全性解析のための解析集団である。有害事象は、医薬品規制用語集（ＭｅｄＤＲＡ）を使用してコード化され、その器官別大分類および好まれる用語によって群分けされる。要約表は、ＡＥ、重篤ＡＥ、致死的ＡＥおよび他の目的のＡＥを有する患者の数およびパーセンテージを含む。
Ｃ．患者
【０５０７】
患者は、次の基準が全て満たされる場合に限り、本試験における算入に適格である。１．患者は、新たに診断された神経膠芽腫を有することが組織学的に確認される。２．患者は、外科手術を受けており、ＭＲＩによって検出される、外科手術後の測定可能な対比後（ｐｏｓｔ−ｃｏｎｔｒａｓｔ）病変を有する。３．ｍＴＯＲ阻害剤による以前の処置も、ＧＢＭのための以前の局所的または全身性治療法もない。４．カルノフスキー活動状態（ＫＰＳ）スコア≧７０％。５．試験薬の第１の用量に先立つ４週間以内に治験剤なし。６．以前の治療法および外科手術に起因する全ＡＥは、ＮＣＩ−ＣＴＣＡＥ（ｖ．４．０３）グレード≦１まで解決されている必要がある（下に概要を述べる検査値パラメーターを除く）。７．ａ）好中球絶対数≧１．５×１０９／Ｌ；ｂ）血小板≧１００×１０９／Ｌ；ｃ）ヘモグロビン≧９ｇ／ｄＬ；ｄ）血清クレアチニン≦１．５×検査値正常の上限（ＵＬＮ）；ｅ）総血清ビリルビン≦１．５×ＵＬＮ、またはジルベール病が考証される場合は≦３×ＵＬＮ；ｆ）アスパラギン酸セリントランスアミナーゼ（ＡＳＴ）、アスパラギン酸ロイシントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）≦２．５×ＵＬＮ；ならびにｆ）血清トリグリセリド＜３００ｍｇ／ｄＬおよび血清コレステロール＜３５０ｍｇ／ｄＬを含む、適切な血液学的、腎および肝機能（試験処置に先立つ１４日間以内に実行された評価）。８．対象は、登録に先立ち少なくとも１４日間てんかん発作がなく、抗てんかん薬物（ＡＥＤ）による処置を受ける患者は、登録に先立ち少なくとも１４日間安定した用量を受けている。９．脳浮腫の制御のためのステロイド療法は、治験責任医師の裁量で許可される。対象は、試験薬の第１の用量に先立ち少なくとも１週間、コルチコステロイドの安定したまたは減少する用量を受けている。
Ｄ．処置の持続時間
【０５０８】
本試験は、最初の患者の登録から最後の患者の経過観察まで、およそ２４ヶ月間を要し、これは、およそ１６ヶ月間の登録期間、最大１２ヶ月間の処置（または許容される毒性もしくは疾患進行まで）、および最後の処置後４週間（＋／−７日間）目の処置来診の終わりを含む。
【０５０９】
試験の終わり（ＥＯＳ）は、プロトコールに予め指定されている通り、試験を完了する最後の患者の最後の来診日、または一次、二次および／または探索的解析に要求される最後の患者からの最後のデータ点の受領日のいずれかとして定義される。
【０５１０】
患者のための処置の終わり（ＥＯＴ）は、ＡＢＩ−００９の最後の用量の日付として定義される。患者のための処置来診の終わりは、最後の処置後に安全性評価および手順が実行されるときであり、これは、ＡＢＩ−００９の最後の用量の少なくとも４週間（±７日間）後に起こる必要がある。
【０５１１】
経過観察期間は、ＥＯＴ来診後の試験中期間である。試験薬を中断し、試験に参加する完全な同意を撤回していない全患者は、生存および抗がん療法開始のため、経過観察期において続く。経過観察は、死亡、同意の撤回または試験終了のうちいずれかが最初に起こるまで、およそ１２週間ごとに（＋／−３週間）続く。この評価は、記録審査および／または電話による接触によって為すことができる。
（実施例３）
外科的に難治性のてんかんを有する患者におけるＮａｂ−ラパマイシンの使用
【０５１２】
上述の通り、ＡＢＩ−００９（「ｎａｂ−ラパマイシン」）は、注射可能懸濁物のためのラパマイシンタンパク質結合ナノ粒子である（アルブミン結合）。本試験は、てんかん手術に失敗した医学的に難治性のてんかんを有する患者における安全性、耐容性、てんかん発作制御およびクオリティ・オブ・ライフを調査するための、プロスペクティブ単一施設第Ｉ相安全性試験である。このような患者は、てんかん手術（治癒する意図をもった切除による外科手術）の少なくとも３ヶ月後であるにもかかわらず、継続したてんかん発作を有する。登録後に、患者は、患者の既存の臨床処方された抗てんかん薬物（ＡＥＤ）レジメンを１ヶ月間続けられ、観察された。１ヶ月間のマークにおいて、患者は、標準３＋３用量設定設計をそれぞれ使用して、３名の患者のコホートにおいて異なる用量レベルで静脈内に毎週ＡＢＩ−００９を受ける。ＡＢＩ−００９は、総計２４週間続けられる。次に、ＡＢＩ−００９は中断され、患者は、さらにもう３ヶ月間観察される。
Ａ．治療法投与
１．ＡＢＩ−００９
【０５１３】
用量設定のため、ＡＢＩ−００９の投与は、標準３＋３用量設定設計をそれぞれ使用して、３名の患者のコホートにおいて、各４週間サイクルの１、８、１５および２８日目に５ｍｇ／ｍ２／用量ＩＶから始まる。表１を参照されたい。
【表１】
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【０５１４】
３名の患者の新たなコホートによる次の用量レベルへの漸増は、最初の２回の処置サイクル（６週間）においてＤＬＴが観察されなかった後に起こる。患者内用量漸増は許可されない。コホートにおいてＤＬＴが起こる場合、追加的な３名の患者がコホートにリクルートされる。さらなるＤＬＴが起こらない場合、次のより高い用量レベルにおける３名の患者の新たなコホートを登録することができる。用量レベル１における２／６名の患者が、ＤＬＴを経験する場合、当該コホートは、さらなる登録を締め切り、３名の患者が次のより低い用量レベルにおいて登録される、などなど。ＭＴＤは、≦１名の患者がＤＬＴを有する最高の用量レベルである。
【０５１５】
ＡＢＩ−００９は、総計２４週間にわたり、１、８、Ｘ＋７日目など、７日ごとにＩＶ投与される。
２．付随薬物療法
【０５１６】
後述する禁止薬物療法セクションに記述されている処置を除いて、てんかんのための標準治療法が許可される。延長されたてんかん発作事象またはてんかん発作のクラスターのために、レスキュー薬物療法が許可される。
【０５１７】
次に挙げる薬物療法変化が治験参加中に禁止され、そのようなものは、プロトコール違反と考慮される。１．処置担当の神経学者によって決定される治療量未満のレベルのＡＥＤに単に取り組むのでない限り、ＡＥＤレジメンの投与量に何らかの変化をもたらす治療法。２．医学的に必要であり治験責任医師によって議論されない限り、参加中に対象のＡＥＤレジメンにＡＥＤの何らかの追加または除去をもたらす治療法。
３．対照
【０５１８】
ＡＢＩ−００９による処置を始める前に、対象の既存のＡＥＤレジメンを登録後１ヶ月間続けることにより、対象は、それ自身の対照として機能する。処置時に、薬物投与を進めるために、対象は、２週間のてんかん発作なしを伴わない３０日間において＞８回のてんかん発作を起こした必要がある。
Ｂ．目的およびエンドポイント
１．目的
【０５１９】
本試験の主要目的を次に示す：１）外科的に難治性のてんかんを有する患者におけるＡＢＩ−００９の用量規制毒性（ＤＬＴ）および最大耐量（ＭＴＤ）を決定すること；２）その既存のＡＥＤレジメンと併せて投与される、外科的切除に失敗した医学的に困難なてんかんのためのＡＢＩ−００９治療法によるＡＥを記録し、その重症度を考証すること；ならびに３）家族の薬物療法遵守を記録し、自発的に、またはＡＥに続発する必要性により、処置から撤退する患者の数を記録すること。
【０５２０】
副次的目的は、１）既存のＡＥＤレジメンと併せたＡＢＩ−００９による処置の開始後０〜４週目（ベースライン）から１６および２４週目にかけて、次いで、処置の終わりの３ヶ月後に、てんかん発作頻度を変化させること（≧５０％低下を実証する患者の％）；２）既存のＡＥＤレジメンと併せたＡＢＩ−００９による処置の前、その最中およびその後に、対象のクオリティ・オブ・ライフ指標を評価することである。
２．エンドポイント
【０５２１】
主要エンドポイントは、次のものを含む：１）ＤＬＴ；２）ＭＴＤ；３）有害事象および臨床上有意な異常検査室値の発生率；４）試験から撤退した対象の数；ならびに５）処方されたＡＢＩ−００９レジメンに対するアドヒアランス。
【０５２２】
副次的エンドポイントは、１）てんかん発作の数／週およびベースラインてんかん発作頻度からのパーセント低下の両方として表現される、てんかん発作頻度；２）クオリティ・オブ・ライフおよび行動指標を含む。
Ｃ．患者
【０５２３】
患者は、次の基準が全て満たされる場合に限り、本試験における算入に適格である。１．患者は、最初の来診時に２６歳以下かつ３歳以上である。２．患者は、６ヶ月間の期間にわたり（てんかん手術に先立ち）全ての臨床てんかん発作を排除するための少なくとも２回の適切に投薬され耐容性を示したＡＥＤの失敗によって定義される、医学的に困難なてんかんの診断の考証を有する。３．患者は、適切な前外科的評価後の切除によるてんかん手術の考証を有する。４．患者は、切除によるてんかん手術の少なくとも３ヶ月後に存続する継続した臨床てんかん発作の考証を有する。処置時に、薬物投与を進めるために、患者は、２週間のてんかん発作なしを伴わない最後の３０日間において＞８回のてんかん発作を起こす。５．患者は、対象が、いかなる追加的な切除によるてんかん手術の候補でもないまたはそれを拒否することの考証を有する。６．患者は、てんかんのために全身性ｍＴＯＲ阻害剤で以前に処置されたことがない。しかし、ラパマイシンまたはエベロリムスによるスキンクリーム使用は容認されている。７．患者は、治療法を始める前に、適切な骨髄機能（ＡＮＣ≧１，０００／ｍｍ３、血小板数≧１００，０００／ｍｍ３およびヘモグロビン≧９ｇｍ／ｄＬ）、肝臓機能（ＳＧＰＴ／ＡＬＴ≦５倍ＵＬＮおよびビリルビン≦５倍ＵＬＮ）、およびクレアチニンクリアランスもしくは放射性同位体ＧＦＲ＞／＝７０ｍＬ／分／１．７３ｍ２または表２に示す年齢／性別に基づく血清クレアチニンとして定義される腎機能を有する。８．患者は、治療法を始める前に、空腹時コレステロールレベル＜３５０ｍｇ／ｄＬおよびトリグリセリド＜４００ｍｇ／ｄＬを有する。これらの一方または両方が超えられた場合、患者は、適切な脂質低下薬物療法が開始され、治療法の開始前にコレステロール＜３５０ｍｇ／ｄＬおよびトリグリセリド＜４００ｍｇ／ｄｌの考証が得られた後でのみ含まれることができる。
【表２】
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この表における閾値クレアチニン値は、CDCによって発表された、小児の長さおよび身長データを利用してGFRを推定するためのシュワルツ(Schwartz)の式から導かれた。
Ｄ．ＡＢＩ−００９で処置される、外科的に難治性のてんかんを有する患者
【０５２４】
参加患者は、抗てんかん薬物療法に対して難治性であり、脳への外科手術の後であっても継続したてんかん発作を起こした。
【０５２５】
参加患者は、ベースラインてんかん発作頻度および比率を得るための４週間のベースライン観察期間を有した。ベースライン期間後に、参加者は、総計３週間にわたり週に１回与えられる割り当てられた用量のＡＢＩ−００９を始め、てんかん発作頻度およびてんかん発作の比率を測定した。ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ  ｖ５に従って、いかなる有害事象も記述および報告した。
【０５２６】
４名の患者が本試験に同意した。患者３は、本試験を始める前に同意を撤回したため、３名の患者（患者１、２および４）のデータを利用できた。３名の患者は、３週間にわたり週に１回、３分以内のＩＶプッシュによって与えられる５ｍｇ／ｍ２の用量のＡＢＩ−００９を受けた。
【０５２７】
効力結果を下に作表する。
【表３】
2021528362.tif 000005
【表４】
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【表５】
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【０５２８】
患者１は、皮質異形成２Ａ型および２Ｂ型を有する１８歳男性である。当該患者は、ベースライン時に相対的により低い比率のてんかん発作を起こした（平均ほぼ２回のてんかん発作／週）。３週間にわたるＡＢＩ−００９による処置の後に、てんかん発作は観察されず、てんかん発作消失の日の％は、７４％から１００％へと増加した。
【０５２９】
患者２は、左前頭部領域内に皮質異形成を有する１５歳女性である。当該患者は、ベースライン時に中程度の比率のてんかん発作を起こした（平均ほぼ１１回のてんかん発作／週）。３週間にわたるＡＢＩ−００９による処置の後に、てんかん発作の頻度は減少しなかった。
【０５３０】
患者４は、困難な点頭てんかんおよび左側の先天性不全片麻痺を有する１２歳男性である。当該患者は、ベースライン時に高い比率のてんかん発作を起こした（平均ほぼ２４回のてんかん発作／週）。３週間にわたるＡＢＩ−００９による処置の後に、てんかん発作の頻度は、７５％減少し、てんかん発作消失の日の％は、６％から７１％へと増加した。
【０５３１】
よって、外科手術および抗てんかん薬物療法の両方に対して難治性であった３名の患者のうち２名が、ＡＢＩ−００９による処置に応答した。現在、これらの患者のための承認された処置は存在しない。
【０５３２】
安全性：この薬物に関する有害事象は、軽度（全てグレード１）であり、増加したアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、好酸球増加症、下痢、筋痛、および血小板数減少を含んだ。
（実施例４）
ＡＢＩ−００９の単一静脈内投与後の異なる器官へのラパマイシン分布
【０５３３】
本実施例は、齧歯類におけるＡＢＩ−００９の単一静脈内投与後の脳を含む異なる器官へのラパマイシン分布について記載する。
【０５３４】
本試験において、雌ＳＤラットは、１０ｍｌ／ｋｇ投薬体積で１．７、９．５および１７ｍｇ／ｋｇのＡＢＩ−００９の単一静脈内用量を受けた。投与２、８、２４、７２および１２０時間後に、各ＡＢＩ−００９用量の３匹の動物から全血および器官試料を収集した。全血は、予め冷却したＫ２ＥＤＴＡチューブ内に収集し、−８０℃で貯蔵し、一方、脳、心臓、肝臓、肺および膵臓は、収集し、生理食塩水で洗い流して血液を除去し、２部分に分け、個々にラベルしたチューブ内で急速冷凍し、−８０℃で貯蔵した。
【０５３５】
全組織試料を秤量し、解析前に組織１グラムにつき５ｍｌのホモジネート溶媒の比で溶媒を添加した後にホモジネートした。５０：５０メタノール：硫酸亜鉛を使用したタンパク質沈殿により、溶解した全血または組織ホモジネートからラパマイシンを抽出した。抽出に先立ち内部標準としてタクロリムスを添加した。ボルテックス混合および遠心分離後に、上清の部分を、クリーンプレートに移し、勾配酢酸アンモニウム／水／ギ酸／アセトニトリル移動相によるＳｙｎｅｒｇｉ  Ｐｏｌａｒ−ＲＰカラムを使用したＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムに注射した。Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ５０００により産生された陽イオンのＭＳ−ＭＳモニタリングにより検出を行った。
【０５３６】
血液、脳、心臓、肝臓、肺および膵臓におけるラパマイシン濃度を図３に収載する。
【０５３７】
単一ＡＢＩ−００９  ＩＶ投薬後２時間〜２４時間の間に血液ラパマイシンレベルの急速な減退が見られた。このような初期の時点で、大部分は用量に比例した様式で、より高いＡＢＩ−００９用量で増加する血液ラパマイシンレベルが見られた。７２時間後に、血液にごく微量のラパマイシンが存在し、異なるＡＢＩ−００９用量群の間に差は観察されなかった（図１）。
【０５３８】
心臓、肝臓、肺および膵臓を含む十分に灌流された器官において、ラパマイシン濃度プロファイルは、より初期の時点に高いピークを有する血液のプロファイルと同様であり、これは、２時間〜２４時間の間に時間と共に迅速に降下した。血液とは対照的に、有意なレベルのラパマイシンは、７２および１２０時間後に心臓、肝臓、肺および膵臓に残り、これらの器官が、ＡＢＩ−００９  ＩＶ投与後しばらく治療レベルのラパマイシンを保持し得ることを実証し、これらの器官における疾患状態の処置のために、週に１回またはさらにより低い頻度でのＡＢＩ−００９の投薬を支持する（図１）。全時点で、ラパマイシン濃度の高い器官／血液比が見られ、ＡＢＩ−００９による血液からのラパマイシンの有効な抽出および器官への分布を実証する（図２）。２、８および２４時間の初期時点で、十分に灌流された器官において、大部分は用量に比例した様式で、より高いＡＢＩ−００９用量により増加するラパマイシンレベルが見られた。７２時間後に、これらの器官におけるラパマイシンレベルは、異なるＡＢＩ−００９用量群の間で同様であった。
【０５３９】
十分に灌流された器官とは対照的に、脳におけるラパマイシン濃度は、２時間で相対的に低かったが、経時的に定常レベルで維持した。脳へのより低い初期分布はおそらく、血液脳関門の存在が原因である。５日後に、脳におけるラパマイシンレベルは、他の器官と比較して同様またはより高く、ＡＢＩ−００９による脳への実質的なかつ延長された薬物分布を示唆する。血液ラパマイシンレベルの降下に伴い、時間と共に大部分の器官の器官／血液比が増加する；しかし、脳／血液ラパマイシン濃度比が、経時的に最も有意に増加する。また、他の器官とは対照的に、全時点で、特に、７２時間および１２０時間後に、ＡＢＩ−００９のより高い初期用量により、脳におけるラパマイシンレベルおよび脳／血液比も増加した。まとめると、単一ＩＶ  ＡＢＩ−００９投薬後の脳分布プロファイルは、他の器官とは有意に異なる。ＡＢＩ−００９  ＩＶ投与は、延長された時間にわたり脳におけるｍＴＯＲ阻害剤のための５〜２０ｎｇ／ｍｌの要求される最小治療レベルを優に上回る、有意なかつ定常のラパマイシン濃度をもたらす。このＰＫ試験の結果は、週に１回またはさらにより低い頻度でのＡＢＩ−００９  ＩＶ投与による脳における異なる疾患状態の処置を強く支持し、より高い初期ＡＢＩ−００９用量により、脳におけるより高い持続可能なラパマイシンレベルが達成され得ることを立証する。
【０５４０】
本試験の予想外の所見は、次のものを含む。
【０５４１】
相当に平坦なまたは増加する組織レベルを示した脳を除いた全器官に関して、最初の２４時間においてラパマイシンの組織レベルの初期急速減少が見られた。
【０５４２】
組織レベルに関する用量応答は、最初の２４時間のみで観察された。７２時間およびその後に、脳を除いた全組織において観察可能な用量応答はなかった。
【０５４３】
これらのデータは、脳が、１２０時間にわたり薬物をゆっくり蓄積し、一方、他の組織は全て、２４時間後に薬物を急速に排除したことを示唆した。
【０５４４】
脳を除いた全器官に関する組織レベルは、ラパマイシンの血液クリアランスプロファイルを追いかけた。これは、実験の期間にわたりラパマイシンの組織／血液比を観察することによりさらに支持された。脳を除いた全組織に関する組織／血液比は、１２０時間にわたり相当に一定を維持した。対照的に、脳／血液比は、同じ期間にわたり増加した。
【０５４５】
脳へのラパマイシンの優先的な蓄積が見られ、器官のいずれかに対する最高の組織抽出比が１２０時間で観察された。
【０５４６】
全時点および全用量で、脳におけるラパマイシンの組織レベルは、治療活性に要求される５〜２０ｎｇ／ｍｌ（またはｎｇ／ｇ）の閾値を優に上回った。
【０５４７】
前臨床試験は、他のｍＴＯＲ阻害剤であるエベロリムスおよびテムシロリムスが、不十分な脳透過性を有し、脳における疾患状態の処置のためのそれらの潜在的な使用を限定することを示した。対照的に、ＡＢＩ−００９  ＩＶ投与は、５〜２０ｎｇ／ｍｌの要求される最小治療レベルを優に上回る脳ラパマイシン濃度を達成することができる。
【０５４８】
脳は、投与１２０時間後（５日目）より後に組織レベルに関して用量応答を示した唯一の組織であった。他の全器官に関して、異なる初期ＡＢＩ−００９用量により、７２時間後にラパマイシン濃度の有意差は観察されなかった。
【０５４９】
これらの結果は、高いＡＢＩ−００９用量が、脳における疾患状態の処置のための改善された臨床利益の達成に望ましくなり得ることも支持する。
（実施例５）
スプラーグドーリー（ＳＤ）ラットにおけるＡＢＩ−００９の皮下および静脈内投薬後の薬物動態試験
【０５５０】
雌ＳＤラットは、皮下（すなわち、「ＳＣ」または「ｓｕｂＱ」）または静脈内（ＩＶ）でｎａｂ−ラパマイシン（ＡＢＩ−００９）の単回用量を受けた。試験設計は、下の表６に要約されている。生理食塩水対照（ビヒクル）と比較して、いかなる時点でも、皮下注射部位に投与後の炎症も毒性も観察されなかった。
【表６】
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【０５５１】
ＡＢＩ−００９の皮下または静脈内注射後に、異なる時点で全血におけるラパマイシン濃度を測定した。全血収集の結果を図４〜図６に示し、下の表７および８に要約する。
【表７】
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【表８】
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【０５５２】
驚いたことに、図７および下の表９に要約される通り、皮下投与は、静脈内投与と比較して、総曲線下面積（ＡＵＣ）によって示される通りにバイオアベイラビリティを増強した。僅か０．５６ｍｇ／ｋｇ  ＡＢＩ−００９の皮下投与は、ＩＶ  ＡＢＩ−００９の用量（１．７ｍｇ／ｋｇ）の１／３で同様の薬物曝露を産生した。さらに、皮下投与は、達成される最大濃度（Ｃｍａｘ）を低下させ、最大濃度に達するまでの時間（Ｃｍａｘ時間）を遅延させた。血液におけるラパマイシンピークレベルおよびＡＵＣは、より高い皮下ＡＢＩ−００９用量により増加した。
【表９】
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（実施例６）
ラットにおける投与後のＡＢＩ−００９の体内分布
【０５５３】
ＡＢＩ−００９の皮下（ｓｕｂＱ）または静脈内（ＩＶ）経路による投与２４時間または１６８時間後のいずれかに（試験設計については表６を参照）、実施例５における上述のラットから組織を収集した。投与２４または１６８時間後の特定のラット組織におけるラパマイシンの濃度は、図８（骨髄および脳）、図９（心臓および肺）および図１０（肺および膵臓）に示す。
【０５５４】
投与の皮下経路は、骨髄、脳、心臓、肝臓、肺および膵臓を含む、検査した全器官への有意な分布をもたらした。器官分布のパターンは、皮下および静脈内の間で同様であったが、０．５６ｍｇ／ｋｇ用量での皮下投与は、１．７ｍｇ／ｋｇ用量での静脈内投与と同様の組織濃度を産生することができた。心臓、肝臓、肺および膵臓を含む十分に灌流された器官において、２４〜１６８時間の間にラパマイシン濃度の有意な降下が見られた。しかし、脳濃度は、２４〜１６８時間の間で相対的に安定していた。
【０５５５】
ラパマイシンの脳および血液分布の間の差をさらに明らかにするために、ラットを用いてさらなる実験を行った。ラットに、１．７ｍｇ／ｋｇ、９．５ｍｇ／ｋｇまたは１７ｍｇ／ｋｇの用量でｎａｂ−ラパマイシン（ＡＢＩ−００９）の単回用量を皮下投与した。２４、７２および１２０時間でマウスを屠殺し、全血および脳組織を収集した。各試料の各時点でラパマイシン濃度を測定した。図１１に示す通り、脳ラパマイシンレベルの用量依存性増加が観察された。驚いたことに、ラパマイシンの血液レベルは、高い１７ｍｇ／ｋｇ用量であってもベースラインに急速に近づいたが、脳ラパマイシンレベルは、最低用量であっても全１２０時間にわたり十分に維持された。
（実施例７）
ＳＤラットにおけるＡＢＩ−００９の反復皮下投薬後の毒性学試験
【０５５６】
本試験の目的は、ＳＤラットにおける反復ＡＢＩ−００９  ＳＣ注射後に、全体的な安全性および注射部位における局所的毒性を評価することであった。臨床窮迫の徴候を観察して、毒性を決定した。注射部位由来の皮膚試料を、病理組織学により炎症および壊死の徴候に関して解析した。
【０５５７】
本試験では１６０〜１８０ｇの重さの１５匹の雌スプラーグドーリー（ＳＤ）ラットを使用した。生理食塩水にＡＢＩ−００９を溶解して、ストック溶液（１０ｍｇ／ｍｌ）を調製し、次いで、ＨＳＡ  ０．９％生理食塩溶液にさらに希釈して、皮下（体積：１．０ｍｌ／ｋｇ）を調製した。
Ａ．試験設計
【０５５８】
それぞれ３匹の動物の５群にラットを分けた。ラットを秤量し、４週間にわたり４日ごとに（７回の注射）、表１０に指定される通りにＳＣ投薬した。
【表１０】
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【０５５９】
全体的毒性の臨床徴候に関して動物を毎日試験し、皮下注射に対する反応に関して局所的注射部位を試験した。
【０５６０】
ＡＢＩ−００９を受ける動物（群３、４および５）の各注射に先立ち、全血試料を収集し、トラフシロリムスレベルに関して解析した。
【０５６１】
４週間後に全動物を安楽死させ、局所的注射部位由来の皮膚試料を、局所的毒性の徴候に関して病理組織学によって試験した。
Ｂ．実験手順
１．投薬溶液調製
【０５６２】
ビヒクル対照は、０．９％生理食塩溶液および０．９％生理食塩溶液中のＨＳＡからなる。ＨＳＡ  溶液の最終濃度は、被験物ＡＢＩ−００９（製造ロット＃Ｃ３４５−００１、Ｆｉｓｈｅｒロット＃５１３９４．２）の９：１のアルブミン：シロリムス比に基づき、９０ｍｇ／ｍｌである。ＡＢＩ−００９（Ｃ３４５−００１）の各バイアルは、９７．４ｍｇシロリムスおよび８７４ｍｇヒトアルブミンを含有する。ＨＳＡ生理食塩溶液は、２０％Ｇｒｉｆｏｌｓアルブミンストック溶液（２００ｍｇ／ｍｌ）から希釈される。
【０５６３】
ＡＢＩ−００９投薬溶液のため、先ず、１０ｍｇ／ｍｌのストックＡＢＩ−００９溶液を作製し、次いで、ＨＳＡ−生理食塩溶液を使用して、投薬溶液のための所望の濃度になるように希釈する。バイアルの１００ｍｇのＡＢＩ−００９を、１０ｍｌの０．９％生理食塩水に溶解して、１０ｍｇ／ｍｌの溶液を調製した。
【０５６４】
０．６ｍｌのストック溶液（１０ｍｇ／ｍｌ）を０．６ｍｌのＨＳＡ−０．９％生理食塩水で希釈することにより、５ｍｇ／ｍｌのＡＢＩ−００９溶液を調製して、群４のための５．０ｍｇ／ｍｌの溶液を調製した。０．３ｍｌの群４由来ＡＢＩ−００９溶液（５．０ｍｇ／ｍｌ）を０．６ｍｌのＨＳＡ−０．９％生理食塩水で希釈することにより、１．７ｍｇ／ｍｌのＡＢＩ−００９溶液を調製して、群３のための１．７ｍｇ／ｍｌの溶液を調製した。
２．投薬
【０５６５】
ラットを麻酔し、秤量し、４週間にわたり４日ごとに（７回の注射）、皮下（ＳＣ）注射により表１１に従ってＡＢＩ−００９溶液、ＨＳＡ溶液および生理食塩水を投与した。
【０５６６】
【表１１】
2021528362.tif 000013
【０５６７】
全体的毒性の臨床徴候に関して、および局所的注射部位の皮下注射に対する反応に関して、ラットを毎日１回試験した。臨床窮迫の徴候を観察して、毒性を決定した。立毛、体重減少、嗜眠、眼脂（ｄｉｓｃｈａｒｇｅ）、神経学的症状、罹患率、注射部位の発赤および炎症、ならびに動物行動にとって異常と考慮される他のいずれかの徴候。ＳＣ注射の前および後に、全ラットの注射部位の写真を撮影した。
３．試料収集および解析
【０５６８】
ＡＢＩ−００９で処置したラット（群３、４および５）のため、各投与（第１の用量を除く）の前に、ラットを麻酔し、試料のため出血させ、予め冷却したＫ２ＥＤＴＡチューブに入れた。全血を収集し、−８０℃でラベルしたＥｐｐｅｎｄｏｒｆチューブ内に貯蔵し、トラフシロリムスレベルに関して解析した。
【０５６９】
２９日目（４週目２５日目ＡＢＩ−００９投与の９６時間後）の最終安楽死時点にて、全動物を安楽死させた。最終安楽死時点で、トラフシロリムスレベルの解析のために全血試料を収集した。脳、肺、肝臓、心臓、膵臓および骨髄を収集し、生理食塩水で洗い流して血液を除去し、２部分に分け、個々にラベルしたチューブ内で急速冷凍し、−８０℃で貯蔵した。ＡＢＩ−００９処置群（群３、４および５）由来の凍結した血液試料は、ドライアイス上に置いてＢＡＳｉへと輸送される。トラフシロリムス血液レベルは、ＢＡＳｉによって、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法により解析された。
【０５７０】
最終安楽死時点で、病理組織学による炎症の徴候に関するＨ＆Ｅ染色による組織学的解析のため、ＳＣ投与領域の皮膚およびより下層の皮層を切除した。１５個のホルマリン固定されたラット皮膚試料を病理組織学的測定に付し、ルーチンに処理した。各ブロックから１枚のスライドを切片作製し、ヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色した。光学顕微鏡を使用して、委員会認定の獣医学病理学者によりスライドを評価した。組織学的病変を重症度０〜５（０＝存在せず／正常、１＝最小、２＝軽度、３＝中等度、４＝顕著、５＝重度）に関してグレード分類した。異なる群の平均値スコアをｔ検定によって解析した。
Ｃ．結果
１．全身性毒性
【０５７１】
臨床窮迫の徴候を毎日観察して、毒性を決定した。立毛、体重減少、嗜眠、眼脂、神経学的症状、罹患率、注射部位の発赤および炎症、ならびに動物行動にとって異常と考慮される他のいずれかの徴候。ラットは、生理食塩水、ＨＳＡおよび現在の用量レジメンのＡＢＩ−００９（１．７〜１０ｍｇ／ｋｇ、７用量）の投薬後に正常であり、試験中に臨床窮迫の徴候は観察されなかった。
【０５７２】
体重減少（＜２０％）は見られず、全処置群は、試験中に体重を増した（表１２）。結果は、ラットが、１．７〜１０．０ｍｇ／ｋｇの用量範囲にわたるＡＢＩ−００９の皮下注射に耐容性を示したことを示した。
【０５７３】
【表１２】
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２．局所的毒性
【０５７４】
ＳＣ投与領域由来の１５個のホルマリン固定されたラット皮膚試料を病理組織学的測定に付した。皮膚試料における病理組織学的所見は、壊死および血管周囲帯域における炎症性細胞の混合浸潤物を含んだ；両方の病変が皮下の組織／皮下組織に観察された。
【０５７５】
壊死は限局的であり、可変的隣接線維増殖症を伴う、正常細胞損失、好中球浸潤、出血およびフィブリン滲出の領域によって特徴付けられた。壊死は、５ｍｇ／ｋｇ（群４、最小の壊死を有する１匹の動物）および１０ｍｇ／ｋｇ（群５、軽度〜顕著な壊死を有する全３匹の動物）用量レベルのＡＢＩ−００９で処置した動物由来の試料においてのみ観察され、一方、生理食塩水（群１）、ＨＳＡ（群２）および１．７ｍｇ／ｋｇのＡＢＩ−００９（群３）は、壊死を引き起こさなかった。表１３および図１２を参照されたい。１０ｍｇ／ｋｇの最高用量のＡＢＩ−００９のみが、ＨＳＡ群と比較して、有意に増加した壊死スコアを示した（Ｐ＝０．０２、ｔ検定）。
【表１３】
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【０５７６】
表皮下血管周囲帯域における混合炎症性細胞浸潤は、リンパ球、形質細胞、マクロファージ、時に多核巨細胞、および可変的な数の好中球の浸潤および凝集によって特徴付けられた。混合炎症性細胞浸潤は、全処置群において観察され、平均値スコアは、ＨＳＡ（群２）および１０ｍｇ／ｋｇのＡＢＩ−００９（群５）で処置した動物において最高であった。１．７ｍｇ／ｋｇでの低用量ＡＢＩ−００９注射（群３）に関して、平均値スコアは、生理食塩水注射を受ける対照群（群１）と同様であった。表１３および図１２を参照されたい。生理食塩水対照と比較してＨＳＡ群（群２）において観察された高い混合炎症性細胞浸潤（Ｐ＝０．０１、ｔ検定）は、局所的炎症が、大部分は、異種タンパク質ヒト血清アルブミンの注射によって引き起こされたことを示唆する。
【０５７７】
各群のラットの代表的な組織学画像を図１３〜図１７に示した。
【０５７８】
ＡＢＩ−００９処置群に関して、増加するＡＢＩ−００９用量により、局所的毒性の用量関連増加が見られた。ＡＢＩ−００９  １．７ｍｇ／ｋｇの最低用量で、局所的注射部位の組織学は、生理食塩水対照群と同様であった；一方、壊死および皮下の組織の炎症性細胞浸潤は、１０ｍｇ／ｋｇ用量レベルのＡＢＩ−００９処置動物において最も重度であった。
３．トラフシロリムス血液レベル
【０５７９】
ＡＢＩ−００９で処置した群の各注射前に（５、９、１３、１７、２１、２５、２９日目に）（１日目の第１の用量を除く）トラフシロリムス血液試料を収集し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法を使用してＢＡＳｉにより解析された。個々のトラフレベルを表１４に示す。ＳＣ注射４日後の大部分のトラフシロリムス血液レベルは、一貫して、２〜２０ｎｇ／ｍｌの範囲内にあった。ＡＢＩ−００９  １０ｍｇ／ｋｇ群（群５）における２種の試料は明確に外れ値であった。この観察の理由を確かめることはできない。しかし、異常な高トラフレベルは、皮下の組織における軽度〜顕著な壊死も示した最高のＡＢＩ−００９用量群でのみ起こり、皮膚病変が、ＡＢＩ−００９の正常吸収を妨害し、延長された薬物保持をもたらし得ることを示唆する。
【表１４】
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【０５８０】
各ＡＢＩ−００９処置群に関して、トラフ血液シロリムスレベルは全般的に安定したままであったため、試験の時間経過にわたり有意な薬物蓄積は見られなかった。増加するＡＢＩ−００９用量により、平均値トラフ血液シロリムスレベルの用量依存性増加が見られた。ＡＢＩ−００９  １．７ｍｇ／ｋｇ群と比較して、ＡＢＩ−００９  ５ｍｇ／ｋｇ群（Ｐ＝０．０６）および１０ｍｇ／ｋｇ群（Ｐ＝０．０１）において、より高いトラフレベルが観察された（図１８）。
【０５８１】
まとめると、ラットは、現在の用量レジメンのＡＢＩ−００９（１．７〜１０ｍｇ／ｋｇ、７用量）の投薬後に正常であり、試験中に体重減少は観察されなかった。病理組織学結果は、最高のＡＢＩ−００９用量（１０ｍｇ／ｋｇ）における軽度〜顕著な壊死により、毒性の用量関連の局所的徴候を実証した。混合炎症性細胞浸潤は、おそらく、異種タンパク質ＨＳＡによって引き起こされた可能性がある。１．７ｍｇ／ｋｇのＡＢＩ−００９（溶液濃度１．７ｍｇ／ｍｌ）は、生理食塩水対照と同様の局所的注射応答を示した。反復ＳＣ注射後に有意な薬物蓄積は見られなかった。トラフ血液シロリムスレベルは、より高いＡＢＩ−００９用量により増加した。
【０５８２】
結果は、ラットが、皮下注射による１．７〜１０．０ｍｇ／ｋｇの範囲にわたる複数用量のＡＢＩ−００９による全身性に耐容性を示したことを示した。局所的には、１．７ｍｇ／ｍｌ濃度のＡＢＩ−００９溶液は、十分に耐容性を示した。この投与量レベルに関して有害効果は観察されなかった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【国際調査報告】
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