(57)【要約】  多段階フロー反応器における、ジアゾ化合物および基質の反応生成物の連続的生成のためのプロセスが開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
互いに流体連通する少なくとも２つの接続された反応器を含む多段階連続的フロー反応器において、ジアゾ化合物および基質の反応生成物の連続的生成のためのプロセスであって、ここで、多段階順序の各段階において形成される反応生成物は、それが形成される上流の反応器から連続的に排出され、連続的な流体ストリームとして、下流の反応器へ供給され、すると、これはさらなる変換を受けることができ、プロセスは、上流の反応器において連続的に形成されるジアゾ化合物の前駆体化合物が、ジアゾ化合物への変換を導く条件下で、下流の反応器へ連続的に排出されることを特徴とし、およびここで該下流の反応器が、ジアゾ化合物が反応して、ジアゾ化合物および基質の反応生成物を形成する基質を含有する、前記プロセス。
【請求項２】
ジアゾ化合物が、ジアゾアルカンおよびジアゾカルボキシラート、より具体的にジアゾメタン、ジアゾエタンおよびジアゾアセタートからなる群から選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
基質が、オレフィン、アルデヒド、ケトン、環状のケトン、カルボン酸および酸塩化物からなる群から選択される、請求項１または請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
基質が、ジ−またはポリオレフィン、およびより具体的に少なくとも１つの末端（一置換）二重結合を有するもの、から選択されるオレフィンである、請求項３に記載のプロセス。
【請求項５】
オレフィンが、イソプレン、ミルセン、ファルネセンおよびβ−スプリンゲンからなる群から選択される、請求項３または４に記載のプロセス。
【請求項６】
ジアゾ化合物前駆体が、Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソ尿素（ＭＮＵ）、Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソ−ｐ−トルエンスルホンアミド（Diazald）、メチルＮ−メチル−Ｎ−ニトロソカルバマート、エチルＮ−メチル−Ｎ−ニトロソカルバマート、およびＮ−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−オキソペンタン−２−イル）ニトロソアミド（Liquizald）からなる群から選択されるＮ−アルキル−Ｎ−ニトロソ化合物である、請求項１〜５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項７】
ジアゾ化合物がジアゾメタンであり、基質がオレフィンであり、およびそれらの反応生成物がシクロプロパン化化合物である、請求項１〜６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項８】
上流の反応器において形成されるジアゾメタン前駆体化合物を、オレフィン基質、触媒および有機溶媒と混合して有機相を形成し、この有機相を、塩基を含有する水相と混合して二相の反応混合物を形成し、反応混合物が反応してシクロプロパン化化合物を下流の反応器において形成する、請求項７に記載のプロセス。
【請求項９】
上流の反応器において形成されるジアゾメタン前駆体化合物が二相の混合物の有機相に含有され、ジアゾメタン前駆体化合物を含有する有機相がオレフィン基質、触媒および有機溶媒と混合する前に、二相の混合物の水相から分離される、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１０】
‐  互いに流体連結する少なくとも２つ、より具体的に少なくとも３つ、およびより具体的に少なくとも４つまたはそれ以上の接続された反応器を含む、多段階連続的フロー反応器を提供すること；
‐  反応の各段階において、反応生成物を形成することを導く条件下で、反応物の流体ストリームを方向づけられたフローにおいて反応器へ連続的に供給すること；
‐  反応生成物の流体ストリームを反応器から連続的に排出すること、およびこれを連続した反応器に供給し、さらなる変換を受けて連続した反応生成物を形成すること；
のステップを含み、
反応器において反応生成物として形成されたジアゾメタン前駆体化合物が、前駆体化合物をジアゾメタンに変換することを導く条件下で、連続した反応器に連続的に供給されることを特徴とし、ここで該連続した反応器が、ジアゾメタンがこれと反応してシクロプロパン化化合物を形成するオレフィン基質を含有する、
請求項７〜９のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１１】
反応器から排出されるジアゾメタン前駆体化合物を、触媒、基質および溶媒と連続的に混合して有機相を形成し、連続した反応器において、この有機相を混合し、塩基、例としてＫＯＨを含有する水相と連続的に反応させ、それによってシクロプロパン化化合物を形成する、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
フロー条件下で行われる、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１３】
反応をマイクロ反応器において行う、請求項１２に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野
本発明は、ジアゾ化合物の生成およびさらなる変換のための改善された方法および装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
ジアゾ化合物、ジアゾメタンは、化学合成において幅広く使用される反応性の高いガスである。とりわけ、シクロプロパンを形成するためにオレフィンとの環化付加反応において使用されてきた。残念ながら、ジアゾメタンは、爆発性、強力な発がん性でもあり、ならびにアレルギー性および毒性であり、工業的に有用な化合物の大規模合成におけるより広い採用に影響する、安全な取り扱いが難しいという問題がある。
【０００３】
先行技術は、有機合成化学におけるジアゾメタンなどのジアゾ化合物の安全な取り扱いに関する問題を取り上げている。とりわけ、US 9,249,088においてPoechlauerは、ジアゾ化合物の連続的形成および連続的反応のためのプロセスを記載している。Poechlauerは、より具体的には、塩基の存在下で、ジアゾメタンの前駆体化合物（例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソ尿素）が連続的に形成され、連続的にジアゾメタンに変換されるフロープロセスを記載している。溶媒中のジアゾメタンは、疎水性膜を介してそれが形成される反応器から連続的に除去され、第２のフロー反応チャンバーに供給される。第２のフロー反応チャンバーは、形成されたジアゾメタンと反応性である基質を含有し、基質およびジアゾメタンが反応して所望の反応生成物を形成する。
【０００４】
Poechlauerによれば、この連続的なプロセスは、相対的に低レベルのジアゾメタン（ならびに同様に毒性を有するその前駆体化合物）のみがフロー反応器内に形成されることを保証する。これは、大きな常在濃度のジアゾメタン（ならびにその前駆体化合物）の形成を伴う先行技術のバッチプロセスよりも改善されたことを表す。それにもかかわらず、Poechlauerのアプローチの問題点は、第１の反応器でジアゾメタンを形成し、膜を越えて第2の反応器に移動し、ここでそこに提供された基質とそれが反応することを教示していることである。換言すれば、このプロセスは必然的に、膜の片側に濃縮した危険なジアゾメタンを形成し、膜を超えたジアゾメタンの大量の移動を伴うが、これは瞬間的なものではなく、何らかの理由で膜を横切る通過がブロックされるか、または妨げられる場合はなおさらである。
【０００５】
さらに、第１の反応器において形成されたジアゾメタン（ならびにその前駆体化合物）と、第２の反応器で反応させようとする基質との間に膜を介在させることは、ジアゾメタンが形成されて膜を通過する速度と、膜を通過した後に基質と反応する速度のバランスをとる必要があり、反応器から未反応のまま排出されるのではなく、完全に消費されるようにする必要があるというプロセス工学的な複雑さを生み出す。
【０００６】
ジアゾ化合物、とりわけジアゾメタンを連続的に形成し、オレフィンなどの好適な基質と連続的に反応させるための改善されたプロセスを提供し、ジアゾ化合物の良好な変換および所望の反応生成物の非常に高い収率を確実にする必要がある。理想的には、ジアゾ化合物前駆体ならびにジアゾ化合物自体を定量的に変換し、これらの反応物による所望の反応生成物の混入を避ける必要がある。所与の反応の過程で生成されたジアゾ化合物/前駆体の総貯蔵量が、必然的に危険レベル内にあるかもしれないが、それにもかかわらず、いずれの時点においても、または反応器のいずれの領域または段階においても、ジアゾ化合物/前駆体化合物の濃度は、安全ではないおよび/または爆発性のレベルに達しないことを確実にすることによって、ジアゾ化合物およびその前駆体化合物の安全な取り扱いを保証するための改善されたプロセスも必要である。
【発明の概要】
【０００７】
本発明の概要
本出願人は先行技術における欠陥に対処し、および本発明に従って、多段階連続的フロー反応器において、ジアゾメタンなどのジアゾ化合物を連続的に形成し、次いで基質によって消費され、ジアゾ化合物の存在に関連するあらゆる危険性なく、多段階連続的フロー反応器から排出することができるジアゾ化合物および基質の反応生成物を生成し、および反応の間、ジアゾ化合物は、同じ反応チャンバーにおいて形成され、かつ基質とさらに反応し、それによって該反応生成物を生成する、プロセスを提供する。
【０００８】
結果的に、本発明は、第１の側面において、互いに流体連結する少なくとも２つの接続された反応器(反応チャンバーとも称される)を含む多段階連続的フロー反応器において、ジアゾ化合物および基質の反応生成物(いわゆる「ジアゾ反応生成物」)の連続的生成のためのプロセスであって、ここで多段階順序の各段階において形成される反応生成物は、それが形成される上流の反応器(または上流の反応チャンバー)から連続的に排出され、および連続的な流体ストリームとして、下流の反応器(または下流の反応チャンバー)へ供給され、すると、これはさらなる変換を受けることができ、プロセスは、上流の反応器(上流の反応チャンバー)において連続的に形成されるジアゾ化合物の前駆体化合物が、ジアゾ化合物への変換を導く条件下で、上流の反応器(上流の反応チャンバー)から下流の反応器(下流の反応チャンバー)へ連続的に排出されることを特徴とし、およびここで該下流の反応器(下流の反応チャンバー)が、ジアゾ化合物が反応して、ジアゾ反応生成物を形成する基質を含有する、前記プロセスを提供する。
【０００９】
さらにまた、別の側面において、本発明は、本明細書に記載の上記プロセスを実施するために好適な多段階連続的フロー反応器である装置を提供する。
【００１０】
本発明の詳細な説明
本発明の利点は、ジアゾ化合物が形成される同じ反応チャンバーに含有される基質を本質的に反応停止媒体として使用することにある。このように、ジアゾ化合物が形成された後、実質的に即時に基質によって消費され、ジアゾ反応生成物が形成されることを保証する。これにより、連続的な反応の全過程において大量のジアゾ化合物が形成される一方で、どの時点においても、また反応チャンバーまたは多段式連続流反応器のどの位置にも、危険な濃度のジアゾ化合物が存在しないことを保証する。
【００１１】
本発明において有用なジアゾ化合物は、末端官能基として２個の連結した窒素原子を有するあらゆる化合物であり得る。これらの化合物の単純な形態は、ジアゾメタン、ジアゾエタンまたはジアゾアセタートを包含し、これらはすべて本発明における試薬として有用であり、とりわけジアゾメタンが使用される。
【００１２】
ジアゾ化合物と反応し、所望されるジアゾ反応生成物を形成するために用いられる好適な基質は、オレフィン、アルデヒド、ケトン、環状のケトン、カルボン酸等を包含する。本発明における基質として具体的に関心があるのは、オレフィンであり、より具体的にジ-オレフィンまたはポリオレフィンであり、好ましくは少なくとも１つの末端（一置換）二重結合を有する。具体的に有用なオレフィンは、参照により本明細書に組み込まれるUS 9,718,741に記載されており、イソプレン、ミルセン、ファルネセンおよびβ−スプリンゲン（ファルネセンのジテルペノイド類似体）などのより具体的にポリプレーンタイプのオレフィン、具体的にファルネセンを含む。
【００１３】
ジアゾ化合物前駆体は、当該技術分野において周知であり、典型的には、Ｎ−アルキル−Ｎ−ニトロソ化合物を包含する。アルキル基は、典型的にはメチルであるが、エチル類似体、またはプロピル、ブチル等々などの線状または分枝状であり得、置換または非置換であり得るより高級アルキル類似体を包含し得る。具体的に有用な前駆体化合物は、これらに限定されないが、Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソ尿素（ＭＮＵ）、Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソ−ｐ−トルエンスルホンアミド（Diazald）、メチルメチル（ニトロソ）カルバマート、エチルメチル（ニトロソ）カルバマート、およびＮ−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−オキソペンタン−２−イル）ニトロソアミド（Liquizald）を包含し、Liquizaldは具体的に好ましい前駆体化合物を表す。
【００１４】
本明細書において上で言及されたＮ−アルキル−Ｎ−ニトロソ前駆体化合物は、典型的に、対応するＮ−アルキル化合物、例えば、アルキルアミン、またはアルキルアミンの誘導体、例えばメチル尿素が、亜硝酸ナトリウムなどの亜硝酸イオンの水溶液、および有機酸または鉱酸の作用によってニトロソ誘導体に変換されるときに形成される。
【００１５】
Ｎ−アルキル化合物またはその誘導体の例は、市販であるか、または市販の出発材料から調製することができる。具体的なＮ−アルキル化合物は、これらに限定されないが、Ｎ−メチル尿素、Ｎ−メチル−トルオールスルホニルアミド、エチルメチルカルバマート、および４−メチル−４−（メチルアミノ）ペンタン−２−オン、とりわけ４−メチル−４−（メチルアミノ）ペンタン−２−オンを包含する。
【００１６】
本発明のプロセスは、連続的なプロセスであり、これは、プロセスが、試薬、反応物、溶媒または同種のものを含有する、１以上の連続的な流体ストリームを管を通して反応器（または反応チャンバー）へ供給することを伴い、それによって、該流体ストリームが互いに接触し化学的反応を起こし、形成された反応生成物を流体ストリームに連続的に排出することができ、任意にさらなる接続された反応器（または反応チャンバー）へ渡すことを意味する。これは、反応混合物または反応生成物のかなりの量が、反応混合物または反応生成物を排出することができる選択の瞬間まで反応槽内に保持されるバッチ式反応と対照的である。
【００１７】
さらにまた、本発明に従うプロセスは多段階反応として実行してもよく、これは、ジアゾ反応生成物が、複数の連続した反応段階を用いて形成され、ここで反応の各段階の間、前の段階で形成された反応生成物が、これが生成された反応器（または反応チャンバー）から排出され、連続した反応器（反応チャンバー）に反応物として供給され、それによってさらなる化学的変換を受け、このプロセスが、ジアゾ反応生成物が生成されるまで繰り返されることを意味する。
【００１８】
本発明に従うプロセスは、連続的なフロー条件のために設定された、あらゆる形態の反応器において実施することができる。マイクロ反応器などの連続的フロー反応器は、とりわけ、本発明に従って有用である。マイクロ反応器は、本質的に小型化されたフロー反応器であって、大抵チューブの形態であり、ほとんどの場合、チップ上またはチップ内に配置された、約１ｍｍまでのマイクロメートルで測定される特徴的な管の直径を有する管を有する。かかる反応器は、当該技術分野において周知であり、本明細書において詳細な記載は必要とされないが、特にアップスケーリングを考慮する場合、管の直径を、センチメートルではなくてもミリメートルまで増大させることで、試薬、反応パートナー、溶媒および反応生成物の処理量を増大させることができることがよく理解さている。これらの寸法の範囲内において、単に「フロー反応器」という一般的な用語が使用され、対応する管の微細な構造または配置のあらゆる可能性を有する。代替的に、１つ以上のおよび原則として無制限のマイクロ反応器を並行して運転することも可能であり、これは元の単一のマイクロ反応器管の理論的な直径を増すことにもなる（いわゆる「拡大（outscaling）」）。
【００１９】
多段階反応の具体的な段階において導入されることが意図される試薬、反応物、溶媒、または同種のものを、フィーダー管およびＴ−コネクターを用いて、流体ストリームを形成するために一緒に混合してもよく、混合物は、次いで単一のまたは複数の流体供給ストリームとして、さらなる管またはフロー反応器（または反応チャンバー）にさらに輸送され、ここで反応が起こり得、対応する反応生成物は反応器（または反応チャンバー）の出口を通って連続的に排出される。用語「反応器」および「反応チャンバー」は、交換可能である。ともに、全体的な多段階連続的フロー反応器の部分を表す。
【００２０】
多段階プロセスにおいて、多段階連続的フロー反応器は、少なくとも２つの反応器または反応チャンバー、より具体的に少なくとも３つの反応器または反応チャンバー、およびさらにより具体的に少なくとも４つまたはそれ以上の反応器または反応チャンバーを含み、これらは接続され、互いに流体連結しており、それらの中へおよびそれらを通って、方向づけられたフローを適用することができる。反応器または反応チャンバーは、それぞれ、試薬および反応生成物夫々の流体ストリームを供給および排出するための入口および出口を備え、および反応器または反応チャンバーは、試薬、反応物、溶媒等が反応し、連続した反応生成物を形成する、内部の体積を規定する。
【００２１】
フィーダー管およびＴ−コネクターは、温度、圧力などの最適な反応条件を制御するため、ならびに混合物の組成を制御するために、試薬、反応物、溶媒または同種のものを、混合し、供給し、および排出する様式を時間的におよび空間的の両方において制御するように組み立てることができ、それによって連続した反応生成物が、最適化された様式で形成されることを保証する。安全性および実施要件を満たすために、１以上の反応物、試薬、溶媒または同種のものが、最適化された時間的および分散された様式で、反応チャンバーへ供給されるプロセスが、本発明の具体的な目的である。
【００２２】
本発明に従うプロセスは、オレフィン基質へのジアゾメタンの付加を引き起こして、基質上のオレフィン二重結合へのジアゾメタンの作用によって形成されたシクロプロパン官能基を含有するジアゾ反応生成物を提供することに、具体的に好適である。
【００２３】
結果的に、具体的な本発明の側面において、シクロプロパン化化合物を生成する連続的なプロセスが提供され、当該プロセスは、
-  互いに流体連結する少なくとも２つ、より具体的に少なくとも３つ、およびよりさらに具体的に少なくとも４つまたはそれ以上の接続された反応チャンバーを含む、多段階連続的フロー反応器を提供すること；
-  反応の各段階において、反応生成物を形成することを導く条件下で、反応物、試薬、溶媒または同種のものの流体ストリームを方向づけられたフローにおいて、反応チャンバーへ連続的に供給すること；
-  その反応チャンバーから、反応生成物の流体ストリームを連続的に排出し、連続した反応チャンバーにそれを供給し、さらなる変換を受けて連続した反応生成物を形成すること；
のステップを含み、反応チャンバーにおいて反応生成物として形成されたジアゾメタン前駆体化合物が、前駆体化合物をジアゾメタンに変換することを導く条件下で、その反応チャンバー（上流の反応器）から連続的に排出され、連続した反応チャンバー（下流の反応器）に連続的に供給されることを特徴とし、ここで該連続した反応チャンバーが、ジアゾメタンと反応して、所望されるシクロプロパン化化合物を形成するオレフィンを含有する基質を含有する、前記プロセス。
【００２４】
本発明の態様において、シクロプロパン化化合物を形成するプロセスは、４−（アルキルアミノ）−４−メチルペンタン−２−オン、またはとりわけ４−メチル−４−（メチルアミノ）ペンタン−２−オンなどのＮ−アルキル化合物誘導体を反応生成物として形成することを導く条件下で、メシチルオキシドを含有する有機相およびアルキルアミンを含む水相を含む反応混合物の連続的な流体ストリームを第１の反応チャンバーへ供給するステップを含む。
【００２５】
本発明の態様において、第１の反応チャンバーにおいて形成された、４−（アルキルアミノ）−４−メチルペンタン−２−オンなどの、および例えば４−メチル−４−（メチルアミノ）ペンタン−２−オンなどのＮ−アルキル化合物誘導体を含む有機相を、酸、および亜硝酸イオンを含む水相と混合して、反応混合物を形成し、この反応混合物の連続的なストリームを、反応生成物としてジアゾメタン前駆体Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−オキソペンタン−２−イル）亜硝酸アミド（Liquizaldとしても知られる）を形成することを導く条件下で、第１の反応チャンバーの下流の連続した反応チャンバーへ供給する。
【００２６】
本発明の態様において、反応チャンバーにおいて形成されたＮ−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−オキソペンタン−２−イル）亜硝酸アミド（Liquizald）を含み、水相から相分離によって分離した有機相を、ジアゾメタンの形成を導く条件下で、連続した反応チャンバーにおいて、オレフィン基質、パラジウム触媒および好適な塩基を含有する水相と混合し、ここで、形成したジアゾメタンが、オレフィン基質と反応してシクロプロパン化化合物を形成し、これは、反応チャンバーから連続的な流体ストリームとして排出される。
【００２７】
以下の図は、本発明または本発明の特定の側面をさらに説明するために役立つ：
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】「ジアゾ反応生成物」の連続的生成のためのプロセスのために好適な多段階連続的フロー反応器の略図。
【図２】フロープロセスにおいて、ジアゾ反応生成物が形成され、試薬の新たな添加モードが適用される、反応チャンバーの略図。
【図３】フロープロセスにおいて、ジアゾ反応生成物が形成され、試薬のバッチに関連する添加モードが適用される、反応チャンバーの略図。
【図４】「ジアゾ反応生成物」の連続的生成のためのプロセスに好適であり、複数の連続的撹拌タンク反応器（Continuously Stirred Tank Reactor：ＣＳＴＲ）および二相のセトラーをさらに含む、代替の多段階連続的フロー反応器の略図。
【００２９】
前駆体化合物（例としてLiquizald）をジアゾメタンに、およびさらにジアゾ反応生成物に変換するプロセスにおいて、反応物および試薬の添加の順序が具体的に重要である。かかる合成ステップを、先行技術のバッチプロセスに説明されるように（例としてWO2015059290におけるように）実施する場合、トルエンなどの好適な有機溶媒中のLiquizaldは、ファルネセンなどのオレフィン二重結合を含有する基質、好適な触媒、例としてPd(acac)2、および塩基、例としてＫＯＨを含む、激しく撹拌される二相の混合物に添加される。かかるバッチプロセスの代表的な例を、例（例１参照）に示す。しかしながら、連続的なフローを使用する本発明の方法においてこの添加順序を採用することには問題がある。より具体的に、これはLiquizaldの添加前に二相の混合物を予備混合およびポンピングする必要があるために、より多くの数のポンプおよびマイクロ反応器を必要とするという、装置セットアップにおいて追加の複雑さを生じさせる。さらにまた、反応は基質のより低い変換をもたらし、これは、反応器における、不均一な混合物のポンピングおよび貧弱な相混合におそらく起因しているであろう。これは、例においてさらに実証されており、およびより具体的に図３に従うセットアップを表す例７および８、ならびに図２および図３の比較において示されている。
【００３０】
水相（例として水中のＫＯＨ）および有機相（トルエン中のPd(acac)2、LiquizaldおよびFarnesene）を、連続的に混合する添加順序は、変換の最適化および技術的なセットアップに関して、よりかなり効率的であり単純であることが見いだされた（図２）。反応器または反応チャンバーに対応する、単一のマイクロ反応器、および滞留ユニットにおけるこの反応の例を例２に示す。図２は、図１または図４における最後の反応チャンバーの配置を図示し、ここの中でジアゾ反応生成物が形成されるが、独立した連続的フロー反応器としてもみなすことができる。
【００３１】
本明細書において上述したシクロプロパン化化合物を形成するための多段階プロセスにおけるステップは、有機および水相を含む二相の媒体において実施してもよい。一例として、４−メチル−４−（メチルアミノ）ペンタン−２−オンの形成後、プロセスの各段階の間に形成された連続した反応生成物は、有機相に可溶性または分散性である。したがって、所望される場合は、水溶性または分散性廃液または副生成物を、相分離技法を用いて有機相から連続的に分離することができる。
【００３２】
前駆体化合物−Liquizald−の水相からの分離は、具体的に重要であり、これは、Liquizaldは酸性の条件下で形成され、一方でLiquizaldからのジアゾメタンの形成は、塩基性条件の下で二相の混合物において実行されるからである。結果的に、Liquizaldを反応チャンバーに連続的に供給して、ジアゾメタンを形成する前に、Liquizaldを含有する有機相を水相から好適な相分離手段によって分離することが所望され、およびこれに連続した合成ステップを行う前に、Liquizaldを含有する相から、好適な水性塩基の一部で洗浄することによって、酸の痕跡を除去することがさらに有益である。
【００３３】
相分離および水性塩基での洗浄は、連続的なフロー条件下で、前駆体化合物（例としてLiquizald）を含有する二相の反応混合物を連続的撹拌タンク反応器（ＣＳＴＲ）などの連続的な抽出装置に通すことにより、実施することができる。マルチステップフロー順序における対流抽出の使用は、例えばK. P. Cole等によってScience 356, 1144-1150 (2017)に記載されている。理想的には、例えばLiquizaldの定常量を減少する、液−液分離器（ＬＬＳ）および撹拌セル抽出器（ＡＣＸ）で行うことができる抽出および洗浄、およびシクロプロパン化ステップのためのLiquizaldを含有する相の連続した反応器へ供給の間のLiquizaldの体積を小さくするためにＣＳＴＲは小型化される。液−液分離器（ＬＬＳ）を使用する原理は、例えばZaiput Flow Technologiesなどの企業からの技術ノート、またはかかるＬＬＳの使用を説明するマルチステップフロー刊行物に記載されている、例えばJ. Britton, C. L. Raston, Chem. Soc. Rev. 46, 1250-1271 (2017)参照。対流抽出のために撹拌セル抽出器を使用する原理は、一般に当該技術分野において周知あり、AM Technologyなどの企業からの技術ノート、またはかかる技法の原理を説明するレビューに記載されている、例えばF. Visscher, J. van der Schaaf, T. A. Nijhuis, J. C. Schouten, Chemical Engineering Research and Design 91, 1923-1940 (2013)参照。
【００３４】
図１は、本発明の具体的に好ましい態様に従う、シクロプロパン化化合物の連続的生成のためのプロセスおよび装置の略図を描写し、この図および記載は、本発明をさらに説明することに役立つ。当該記載は、単純化のために、連続的なLiquizaldの合成、Farneseneのシクロプロパン化のためのその使用に言及するが、Ｎ−アルキル−Ｎ−（２−メチル−４−オキソペンタン−２−イル）亜硝酸アミド前駆体などのあらゆる他の前駆体化合物を作ることができ、およびあらゆる他のアルケン基質をシクロプロパン化のために使用することができる。以下の要素が、図１において配置されている：リザーバ１０１〜１０７、ポンプ１１１〜１１９、矢印で表される管内フロー、マイクロ反応器１２１、スタティック混合物を有する滞留コイル１３１、反応停止槽１４１、プラグフロー反応器１５１〜１５２、液−液分離器（ＬＬＳ）１６１、背圧レギュレータ１７１、撹拌セル抽出器（ＡＣＸ）１８１、Ｔ−接合部１９１〜１９４。
【００３５】
図１を参照して：
-  第１のステップにおいて、メシチルオキシド（リザーバ１０１から、フィードＡを介して、ポンプ１１１）およびメチルアミン（リザーバ１０２から、フィードＢを介して、ポンプ１１２）は、Ｔ継手（１９１、Ｔ１）およびプラグフロー反応器（１５１、ｐｆｒ１）において混合され、ここでこれらの成分が反応し、４−メチル−４−（メチルアミノ）ペンタン−２−オン（ＭＯＭＡ＝メシチルオキシド／メチルアミン付加体）を形成する；
【００３６】
‐  第２および第３のステップにおいて、トルエン中の酸（リザーバ１０３から、フィードＣを介して、ポンプ１１３）および水中の亜硝酸ナトリウム（リザーバ１０４から、フィードＤを介して、ポンプ１１４）は、２つのこれに連続したＴ継手（１９２、Ｔ２および１９３、Ｔ３）に添加され、すると、これらの成分は反応し、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−オキソペンタン−２−イル）亜硝酸アミド（Liquizald）を、第３のＴ継手（１９３、Ｔ３）およびこれに連続したプラグフロー反応器（１５２、ｐｆｒ２）において提供する。代替的に亜硝酸ナトリウムをまず添加し、次いで酸を添加する；
【００３７】
‐  第４のおよび第５のステップにおいて、ステップ３からの、その結果得られる二相の混合物を、液−液分離器（１６１、ＬＬＳ、ステップ４）によって分離し、酸性の水性廃棄物を（背圧レギュレータ１７１を通して）除去する。有機相は前進し（ポンプ１１５）、および残余酸を、連続的な洗浄（ステップ５）によって撹拌セル抽出器（１８１、ＡＣＸ）において除去し、ここへ水性塩基を添加する（リザーバ１０５からから、フィードＥを介して、ポンプ１１６）；
【００３８】
‐  第６のステップにおいて、Liquizaldを含有する有機層を、Ｔ継手（１９４、Ｔ４）へポンプし（ポンプ１１７）、ここで、これをトルエン中のポリエン基質（Farnesene）および触媒と混合する（リザーバ１０６から、フィードＦを介して、ポンプ１１８）；
【００３９】
‐  その結果得られるLiquizaldを含有する混合物を、マイクロ反応器（１２１）へポンプし、これを第７のステップにおいて、水性塩基と混合する（リザーバ１０７からから、フィードＧを介して、ポンプ１１９）、すると、シクロプロパン化生成物が、マイクロ反応器１２１およびこれに連続した滞留コイル１３１において形成される。その結果得られるシクロプロパン化生成物混合物は、滞留コイルから反応停止溶液を含有する槽１４１へと方向づけられ、ここで二相の混合物を落ち着かせる。反応停止溶液は、安全性理由のために使用される。完全に変換されたLiquizaldおよびジアゾメタンの場合、反応停止は必要ではない。
【００４０】
ステップ７の後、二相の混合物は、有機相中のシクロプロパン化化合物（ジアゾ反応生成物）および廃棄物混合物を含有する水相を含み、通常のバッチ−ワイズ分離によって分離することができ、それは、この混合物がいかなる未反応のLiquizaldおよび／またはジアゾメタンも含有しないことを保証するために、反応パラメータを調整することができるためである。任意に、フロー条件下での生成物のワークアップおよび精製で継続することももちろん実行可能である。
【００４１】
以下に、本発明を説明するために役立つ一連の例が続く。以下の例は、本発明の好ましい態様を説明するために与えられる。これらの例は例示的なものであり、本発明はこれらに限定されるとは考えられないことが理解されるであろう。
【００４２】
一般：
非極性ＧＣ条件：１００℃、１ｍｉｎ、２４０℃まで２０℃／ｍｉｎ、５ｍｉｎ、２４０℃。HP 7890A Series GCシステムを備えたGCMS Agilent 5975C MSD。非極性カラム：Agilent TechnologiesからのＨＰ−５、０．３２ｍｍ×０．２５ｍｍ×３０ｍ。キャリアガス：水素。インジェクタ温度：２３０℃。スプリット１：５０。Liquizald８０％（ＮＭＲによって判断）およびデカンでのＧＣキャリブレーション。ｒｐａ％＝相対的なピーク面積。
【００４３】
非極性ＧＣＭＳ−条件：５０℃、２ｍｉｎ、２４０℃まで２０℃／ｍｉｎ、２７０℃まで３５℃／ｍｉｎ。HP 7890A Series GCシステムを備えたGCMS Agilent 5975C MSD。非極性カラム：SGEからのBPX5、５％フェニル９５％ジメチルポリシロキサン０．２ｍｍ×０．２５ｍｍ×１２ｍ。キャリアガス：ヘリウム。インジェクタ温度：２３０℃。スプリット１：５０。フロー：１．０ｍｌ／ｍｉｎ。トランスファーライン：２３０℃。ＭＳ−四重極：１５０℃。ＭＳ−供給源：２３０℃。ｒｐａ％＝相対的なピーク面積。
【００４４】
例１（比較）
バッチ条件下でのシクロプロパン化反応を以下に示す：
【化１】
2021528472.tif 000002
【００４５】
トルエン中のLiquizald４６％（１８．３ｇ、５３ｍｍｏｌ、１．７ｅｑ）を、４５℃でおよび２ｈかけて、トルエン（２７ｍｌ）中のFarnesene９８％（６．４ｇ、３１ｍｏｌ）およびPd(acac)2（６．３ｍｇ、２０μｍｏｌ、０．０６５％）、および水（３４ｍｌ）中のＫＯＨ（８ｇ、０．１２ｍｏｌ）の撹拌した二相の混合物に添加する。３０分４５℃で、およびＧＣで検出される完全な変換の後、反応混合物を酢酸（２５ｍｌ）に注ぐ。相分離の後、有機相を、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、および溶媒を蒸発させる。茶オレンジ色の油（７ｇ）は、ＧＣに従って、９２％Δ−Farnesene、８％のΔ２−Farneseneを含有し、これは、ＧＣ−キャリブレーションした純度（８４％）のΔ−Farneseneで、Farneseneに基づいて８６％Δ−Farneseneの修正収率に相当する。
【００４６】
【化２】
2021528472.tif 000003
【００４７】
例２
図２で表される、フロー条件下および０．０６５％Pd(acac)2での新しい添加モードのシクロプロパン化反応
機器：Sigma-Aldrich Microreaction Explorer Kit No. 19979-1kt, (c)2007, Version 1.02, Sigma Aldrich Production GmbH, Buchs, Switzerland。マイクロ反応プレート：MR #437383, Little Things Factory, Volume 0.7 ml, ＰＴＦＥ管、ホウケイ酸ガラス、セラミック、最高内圧６．５ｂａｒ。２つの１００ｍｌ丸底フラスコ。反応停止として酢酸入りの２００ｍｌスルホン化フラスコ。１つの酢酸入りガス洗浄瓶および１つの安全瓶。２つのIsmatecポンプ。レジデンスコイル：１．２５ｍステンレス鋼管、５ｍｍ内径、１８ｍｌ体積、１９のスタティックポリプロピレンミキサーが充填された。自作の滞留ユニットは、Fabian Ruethiからの学士研究 (“TPO continuously for Silvanone”、72 および124頁、Zuercher Hochschule fuer Angewandte Wissenschaften, 2012)に記載されている：１．２５ｍステンレス鋼管管、５ｍｍ内径、１８ｍｌ体積、１９スタティックミキサーが充填された。スタティックミキサー：６．５ｍｍ長さ、４．８ｍｍ直径。ポンプ、マイクロ反応器および滞留コイルは、１．５ｍｍ内径のテフロン（登録商標）チューブで接合されている。
【００４８】
フィードＡ：３．４ｍｌ／ｍｉｎでマイクロ反応器および滞留ユニットへポンプされる、トルエン（５ｍｌ）中の９８％純度のFarnesene（６．４ｇ、３１ｍｍｏｌ）、Pd(acac)2（６．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ．０．０６５ｍｏｌ％）［注記１］、およびトルエン（１３ｍｌ）に予備混合したLiquizaldトルエン中３３％（２５．７ｇ、５３．６ｍｍｏｌ、１．７ｍｏｌ−ｅｑ）。フィードＢ：２．２ｍｌ／ｍｉｎで、マイクロ反応器および滞留ユニットへポンプされる、３．５Ｍ水性のＫＯＨ（３４ｍｌ、１１７ｍｍｏｌ）。
【００４９】
フィードＡ（リザーバ２０１から）およびフィードＢ（リザーバ２０２から）を、図２のセットアップを介して、外側を７５℃および内温を７０〜６０℃に温めた油浴内のマイクロ反応器２２１および滞留コイル２３１へポンプする（ポンプ２１１および２１２）［注記２］。生成物フロー（５．６ｍｌ／ｍｉｎ、マイクロ反応器および滞留ユニットにおける滞留時間３．３ｍｉｎ）を、表面下でおよび冷却下で（ＨＯＡｃの固化を避けるため１０〜２０℃内温で）、酢酸（１５ｇ、０．２５ｍｏｌ）を介して反応停止する（槽２４１内）［注記３］。二相の反応停止混合物を、分離漏斗に移し、相を分離し、有機相を水（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４（３０ｇ）上で乾燥し、ろ過、減圧下で蒸発させる。粗Δ−Farnesene（６．９ｇ）は、茶色油として、ＧＣ−およびＮＭＲ−キャリブレーションによる判断で、８２．５％の純度で得られた［注記４］。この材料のＧＣＭＳは、Δ−Farnesene（９２％ｒｐａ）およびΔ２−Farnesene（８％ｒｐａ）への定量的変換およびLiquizaldの不在を示す。FarneseneからのΔ−Farneseneの収率（純度によって修正）：８４％［注記４］。Δ−FarneseneおよびΔ２−Farneseneの分析データは、WO2015059290に記載されたものと同一であった。
【００５０】
注記：
［１］触媒Pd(acac)2は、トルエンに可溶性である。
［２］マイクロ反応器中のセンサは、反応ストリームと接続されていない。
［３］マイクロ反応器における完全なシクロプロパン化を証明し、反応停止槽における可能な後反応を排除する必要があるため、純粋なＨＯＡｃを使用した。過剰のＨＯＡｃ（使用したＫＯＨに対して２×モル過剰）は、非塩基性の反応停止条件を保証した。窒素は、ジアゾメタンの制御された分解によってマイクロ反応器内で生成され、反応停止槽から純粋なＨＯＡｃで満たされた洗浄ボトルを介して導かれる。ＮＭＲにより、同じ洗浄ボトルを使用していくつかの同様の最適化実験を行った後にのみ、痕跡量のＭｅＯＡｃ（〜０．０２％）が洗浄ボトルから検出された。反応停止溶液は安全性の理由のために適用することができる。完全に変換されたLiquizaldおよびジアゾメタンの場合、反応停止は必要ではない。
［４］Δ−Farneseneの含量は、ＮＭＲ−およびＧＣ−キャリブレーションによって８２．５％と判断された。
【００５１】
例１（バッチ反応）および例２（フロー反応）の比較は、他の点で同一の条件下で、収率および純度は、バッチおよびフロー条件下において同様（２％の誤差内）であることを示す。
【００５２】
例３
例２に記載のフロー反応を、大体同一の条件下で、同じ機器においてであるが、滞留ユニットなしで、繰り返した：
フィードＡ：１．７ｍｌ／ｍｉｎで滞留ユニットを有さないマイクロ反応器へポンプされる、トルエン（１８ｍｌ）に予備混合した、トルエン中の、９８％純度のFarnesene（６．７６ｇ、３２ｍｍｏｌ）、Pd(acac)2（６．５ｍｇ、２１μｍｏｌ、０．０６５ｍｏｌ％）およびLiquizald３８％（２３．３４ｇ、５５．３ｍｍｏｌ、１．７ｍｏｌ−ｅｑ）。フィードＢ：１ｍｌ／ｍｉｎで滞留ユニットを有さないマイクロ反応器へポンプされる、３．５Ｍ水性のＫＯＨ（３３ｍｌ、１１４ｍｍｏｌ）。
【００５３】
フィードＡおよびフィードＢを、７５℃外側および７０〜６０℃内温に温めた油浴内のマイクロ反応器にポンプする（例２に記載されるように、連続しているが、滞留コイルを有しない）。生成物フロー（２．７ｍｌ／ｍｉｎ、マイクロ反応器における滞留時間１５ｓｅｃ）を、表面下でおよび冷却下で（１０〜２０℃で）、酢酸（１５ｇ、０．２５ｍｏｌ）を介して反応停止する。完全な反応停止の３０分後に取ったＧＣは、Liquizald（２６％）、Farnesene（６７％）およびΔ−Farnesene（７％）を示す。
【００５４】
この実験は、滞留ユニットが不在であることに起因して、滞留時間が２０倍短縮され、FarneseneおよびLiquizaldのΔ−Farneseneへの変換を大幅に減少することを示す。
【００５５】
例４
例２に記載のフロー反応を１．２ｍｏｌ−ｅｑのLiquizald（１．７ｍｏｌ−ｅｑ対Farneseneの代わり）で実施した：
【００５６】
フィードＡ：３．４ｍｌ／ｍｉｎで、マイクロ反応器および滞留ユニットへポンプされる、トルエン（２２ｍｌ）に予備混合した、トルエン中の、９８％純度のFarnesene（８．９６ｇ、４３ｍｍｏｌ）、Pd(acac)2（８．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびLiquizald４０％（２０．８ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）。フィードＢ：１．４ｍｌ／ｍｉｎでマイクロ反応器および滞留ユニットへポンプされる、１．７５Ｍ水性のＫＯＨ（２３ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）。
【００５７】
フィードＡおよびフィードＢは、図２のセットアップを介して、７５℃外側および７０〜６０℃内温に温められた油浴内のマイクロ反応器および滞留コイルにポンプする。生成物フロー（４．８ｍｌ／ｍｉｎ、滞留時間４ｍｉｎ）を、表面下および冷却下（１０−２０℃）で酢酸（１５ｇ、０．２５ｍｏｌ）を介して反応停止する［注記３］。二相の反応停止混合物を、分離漏斗に移し、相を分離し、有機相は、水（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４（３０ｇ）上で乾燥させ、ろ過しおよび減圧下で蒸発させた。粗Δ−Farnesene（１１．６ｇ）は、茶色油として、ＧＣ−およびＮＭＲ−キャリブレーションによる判断で６６％の純度で得られた］。この材料のＧＣＭＳは、Δ−Farnesene（８５％ｒｐａ）およびΔ２−Farnesene（６％ｒｐａ）への９１％変換およびLiquizaldの不在を示す。FarneseneからのΔ−Farneseneの収率（純度によって修正）：８２％。
【００５８】
例２と比較して、この結果は、より少ないLiquizald（Liquizald／Farnesene比率、１．７の代わりに１．２）で、Farneseneの変換は、それでも豊富であり、Δ−Farneseneのｃｏｒｒ．収率（８２％）は、より多い（１．７ｅｑ）Liquizaldを使用して得られたそれ（例２における８４％）にそれでも匹敵する。ビス−シクロプロパン化副生成物は再利用することができないのに対し、変換されていないFarneseneは、Δ−Farneseneからの蒸留分離の後、基質として再利用することができるため、不完全な変換は、Δ２−Farneseneへの過剰なシクロプロパン化よりは許容し得ることを、ここで言及しなければならない。
【００５９】
例５
例２において説明したフロー反応を、０．０２％触媒（０．０６５％触媒の代わりに）で実行した。
フィードＡ：１．７ｍｌ／ｍｉｎでマイクロ反応器および滞留ユニットへポンプされる、トルエン（２４ｍｌ）に予備混合される、トルエン中の９８％純度のFarnesene（６．４８ｇ、３１ｍｍｏｌ）、Pd(acac)2（２ｍｇ、６．４μｍｏｌ）およびLiquizald４３％（１９．８ｇ、５４ｍｍｏｌ、１．７ｅｑ）。フィードＢ：１．１ｍｌ／ｍｉｎでマイクロ反応器および滞留ユニットへポンプされる、３．５５Ｍ水性のＫＯＨ（３４ｍｌ、１２０ｍｍｏｌ）。
【００６０】
フィードＡおよびフィードＢを、例２および図２において説明したように、マイクロ反応器および滞留コイルへポンプする。総フロー：２．８ｍｌ／ｍｉｎ。滞留時間：６．５ｍｉｎ。生成物フローを、酢酸を介して表面下で反応停止する。完全な反応停止の３０分後に取ったＧＣは、Δ−Farnesene（７７％ｒｐａ）およびΔ２−Farnesene（４％ｒｐａ）への８２％変換およびLiquizaldの不在を示す。
【００６１】
この例は、より低い触媒濃度（０．０６５ｍｏｌ％の代わりに０．０２）においても、許容し得る変換が、フローにおいて得られることを示す。
【００６２】
例６
例５において説明したフロー反応を、バッチモードにおいて実行した。
トルエン中のLiquizald３７％（２３．１ｇ、５３ｍｍｏｌ、１．７ｅｑ）を、４５℃で２ｈかけて、トルエン（２７ｍｌ）中のFarnesene９８％（６．４ｇ、３１ｍｏｌ）およびPd(acac)2（２ｍｇ、６．３μｍｏｌ、０．０２％）、および水（３４ｍｌ）中のＫＯＨ（８ｇ、０．１２ｍｏｌ）の撹拌した二相混合物へ、添加する。完全な反応停止の３０分後に取ったＧＣは、Δ−Farnesene（７０％）、Δ２−Farnesene（４％）および別のモノシクロプロパン化副生成物（２％）への７８％変換を示す。
【００６３】
バッチ（例６）およびフローモード（例５）の結果の比較は、フロー条件下で得られた変換および純度（７７％ｒｐａを有する８２％Δ−Farnesene）は、バッチ条件下で得られたそれよりも（７０％ｒｐａを有する７７％Δ−Farnesene）より優れなくとも、少なくとも同程度に良好であることを示す。
【００６４】
例７
０．０６５％触媒／基質比率で、および図３で表されるバッチ−（例１）に関する添加モードを用いた、フロー条件下のシクロプロパン化反応：
機器：例２におけるようであるが、（１つの代わりに）２つのマイクロ反応器および（２つの代わりに）３つポンプ。
【００６５】
フィードＡ：１．５ｍｌ／ｍｉｎでポンプされる、トルエン（１３ｍｌ）中の、９８％純度のFarnesene（６．３ｇ、３１ｍｍｏｌ）、Pd(acac)2（６．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ．０．０６５ｍｏｌ％）。フィードＢ：２．２ｍｌ／ｍｉｎでポンプされる、３．５Ｍ水性のＫＯＨ（３４ｍｌ、１１８ｍｍｏｌ）。フィードＣ：１．９ｍｌ／ｍｉｎでポンプされる、トルエン中のLiquizald３３．５％（２４．９ｇ）およびトルエン（１ｍｌ）。
【００６６】
フィードＡ（リザーバ３０１から）およびフィードＢ（リザーバ３０２から）を、図３のセットアップを介して、第１のマイクロ反応器（３２１、ｍｒｘ  １）へポンプし（ポンプ３１１および３１２）、ここで二相の混合物が予備形成される。第１のマイクロ反応器から、フロー（３．７ｍｌ／ｍｉｎ）は、第２のマイクロ反応器（３２２、ｍｒｘ  ２）へ方向づけられ、ここで、これがフィードＣ（リザーバ３０３から）と組み合わされ、これが、１．９ｍｌ／ｍｉｎで、第２のマイクロ反応器３２２へポンプされる（ポンプ３１３）。ｍｒｘ  ２から、フローが滞留コイル３３１へ方向づけられ、ここから、生成物フロー（５．６ｍｌ／ｍｉｎ）を、表面下でおよび冷却下（１０−２０℃内温で、酢酸（１５ｇ、０．２５ｍｏｌ）を介して、反応停止する（槽３４１）。例２において説明したワークアップは、変換されていないFarneseneおよび粗Δ−Farneseneの混合物（７ｇ）を、茶色油として、ＧＣ−およびＮＭＲ−キャリブレーションによる判断で４７％の純度で与える。この材料のＧＣは、Farnesene（４４％ｒｐａ）、Δ−Farnesene（５６％ｒｐａ）および痕跡量のLiquizaldおよびΔ２−Farneseneを示す。FarneseneからのΔ−Farneseneの収率（純度によって修正）：４８％。
【００６７】
この実験は、トルエン中のFarnesene、Pd(acac)2および水中のＫＯＨの予備形成された２−相混合物にLiquizaldへ添加するバッチ例１の添加モードが、フロー条件下で２つの主な不利な点を有することを示す：
‐  より増した複雑さ（より多くのポンプおよびマイクロ反応器）
‐  Farneseneの有意により低下した変換（１００％の代わりに５６％）、これは恐らく、不均一な混合物（フィードＡ＋フィードＢ）の第２のマイクロ反応器へのポンプに起因する。
【００６８】
例８：
０．０２％触媒／基質比率のフロー条件下および図３で表されるバッチ（例１）に関する添加モードでのシクロプロパン化反応：
フィードＡ：０．７４ｍｌ／ｍｉｎでポンプされる、トルエン（１３ｍｌ）中の９８％純度のFarnesene（６．４ｇ、３１ｍｍｏｌ）およびPd(acac)2（１．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０２ｍｏｌ％）。フィードＢ：１．１ｍｌ／ｍｉｎでポンプされる、３．５Ｍ水性のＫＯＨ（３４ｍｌ、１１８ｍｍｏｌ）。フィードＣ：０．９６ｍｌ／ｍｉｎでポンプされる、トルエン中のLiquizald３９％（２１．３ｇ）およびトルエン（５ｍｌ）。
【００６９】
例７において説明したフロー反応を、同じ機器セットアップであるが、わずかに変更されたフィードおよび６．２ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ、０．０６５ｍｏｌ％）の代わりに２ｍｇ（６．４μｍｏｌ、０．０２ｍｏｌ％）Pd(acac)2で実施した。例２において説明したワークアップは変換されていないFarneseneおよび粗Δ−Farneseneの混合物（７ｇ）を、茶色油として、ＧＣ−およびＮＭＲ−キャリブレーションによる判断で４３％の純度で与えた。この材料のＧＣは、Farnesene（４７％ｒｐａ）、Δ−Farnesene（５０％ｒｐａ）、Δ３−Farnesene（３％ｒｐａ）および痕跡量のΔ２−FarneseneおよびLiquizaldを示す。FarneseneからのΔ−Farneseneの収率（純度によって修正）：４４％。
【００７０】
【化３】
2021528472.tif 000004
この実験は、例７におけるものと同様の効果を、より低い触媒濃度で示す。
【００７１】
例９
図４で表されるマルチステップフロー実験。
機器：例２に記載され（図１によってあらわされる）フロー反応のようであって、いくつかの追加のデバイスを有する：
‐  ５つの追加の供給ポンプ（合計７つ）
‐  ６つの蠕動ポンプ
‐  ３つの追加のＴ−接合部（合計４つ）
‐  ２つのプラグフロー反応器（ｐｆｒ）
‐  追加の試薬、反応物および溶媒のための５つの追加のリザーバ（合計７つ）
‐  二相セトラーを有する４つのＣＳＴＲ（連続的撹拌タンク反応器）
‐  ２つの背圧レギュレータ
【００７２】
ポンプ、Ｔ−接合部、マイクロ反応器、プラグフロー反応器およびＣＳＴＲは、テフロン（登録商標）チューブで接続される。Ｔ−接合部は、テフロン（登録商標）で作られ、例えば、Sigma-Aldrich(Merck)から入手可能である。プラグフロー反応器は、１．２５ｍステンレス鋼管管である。スタティックミキサーが充填された滞留コイルは、例２において説明される。
【００７３】
フィードＡ：メシチルオキシド（７００ｇ、７ｍｏｌ）。フィードＢ：水中のメチルアミン４０％（５８０ｍｌ、７．５ｍｏｌ）。フィードＣ：７００ｍｌトルエン中の酸（１１．４ｍｏｌ）。フィードＤ：水（８２０ｍｌ）中のＮａＮＯ２（５４３ｇ、７．６ｍｏｌ）。フィードＥ：水（１４００ｍｌ）中の塩基２５％。フィードＦ：Farnesene（６４０ｇ、３ｍｏｌ）およびトルエン（５５０ｍｌ）中のPd(acac)2（０．２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ．０．０２ｍｏｌ％）。フィードＧ：３．５Ｍ水性のＫＯＨ（３４００ｍｌ、１１．７ｍｏｌ）。流速、滞留時間および管直径は、明確化のために省略する。
【００７４】
フィードＡ（リザーバ４０１から）およびフィードＢ（リザーバ４０２から）を、上記のスキームのセットアップを介して、Ｔ−接合部Ｔ１（４９１）および第１のプラグフロー反応器（４５１、ｐｆｒ１）へポンプし（ポンプ４１１および４１２）、ここでこれらの反応物は、メシチロキシドメチルアミン付加体（ＭＯＭＡ）へとマイケル付加を受け、これはＴ−接合部Ｔ２（４９２）へ方向づけられ、ここで、トルエン中の酸（リザーバ４０３から、フィードＣを介して）および水中のＮａＮＯ２（リザーバ４０４から、フィードＤを介して）を、２つのポンプ（４１３、４１４）を介して続いて添加する。Ｔ−接合部Ｔ３（４９３）および第２のプラグフロー反応器（４５２、ｐｆｒ２）における、酸性ニトロ化の後、その結果得られるトルエンおよび水中の二相の混合物中のLiquizaldを、第１のＣＳＴＲ（４６１ａ、連続的撹拌タンク反応器）および二相のセトラー（４６１ｂ）へ供給し、ここで相を酸性の廃棄水ストリーム（背圧レギュレータ４７１を通る）およびトルエン中のLiquizaldストリームに分離し、これを数個の蠕動ポンプによって、次の３つのＣＳＴＲ（４６２ａ、４６３ａ、４６４ａ）および対応する二相のセトラー（４６２ｂ、４６３ｂ、４６４ｂ）に供給する。洗浄は、水性塩基（リザーバ４０５から、フィードＥ）に影響され、これは第４のＣＳＴＲ（４６４ａ）およびその二相セトラー（４６４ｂ）から、第３のＣＳＴＲ（４６３ａ）およびその二相セトラー（４６３ｂ）を介して、第２のＣＳＴＲ（４６２ａ）へ向流方向にポンプされ（ポンプ４１５）、ここから、塩基性廃棄水ストリームは、二相セトラー（４６２ｂ）および背圧レギュレータ４７２を通って廃棄される。トルエン中の酸−を含まないLiquizaldのストリームは、ＣＳＴＲ４（４６４ａ）の二相のセトラー４６４ｂからＴ−接合部Ｔ４（４９４）へ方向づけられる（ポンプ４１６）。それと同時に、Farneseneおよび触媒Pd(acac)2（リザーバ４０６から、フィードＦ）は、Ｔ−接合部Ｔ４（４９４）へポンプされ（ポンプ４１７）、均一な有機ストリームを与え、これは、スタティックミキサーが充填されたマイクロ反応器（４２１）および滞留ユニット（４３１）ｒｃ３に方向づけられる。それと同時に、均一な水性塩基（リザーバ４０７から、フィードＧ）は、マイクロ反応器（４２１）および滞留ユニット（４３１、ｒｃ３）へポンプされる（ポンプ４１８）。６０℃で、スタティックミキサーが充填されたマイクロ反応器および滞留ユニットにおけるシクロプロパン化反応の後、生成物は、表面下で（槽４４１）および冷却下で、酢酸（１．５ｋｇ、２２．５ｍｏｌ）を介して反応停止され、二相の反応停止混合物は、分離され、有機相を、水（１０ｌ）で洗浄し、減圧下で共沸乾燥し、蒸発させる。粗Δ−Farnesene（６００ｇ）は、Δ２−Farnesene（３％ｒｐａ）および変換されていないFarnesene（１６％ｒｐａ）を含む８０％（ＧＣｒｐａ）の純度の茶色油として得られた。FarneseneからのΔ−Farneseneの収率（純度によって修正）：７８％。粗産物は蒸留によってさらに精製される。
【図１】
2021528472.tif 000005
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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