(57)【要約】  本発明は、ＰＣＯＳに罹患している女性患者に、ｍｙｏ−イノシトールおよびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールをそれぞれ１：１〜９：１の重量比で含む組成物を投与することを含む、子宮内の胚着床率を高める方法、ＰＣＯＳに罹患している女性患者における胚着床不全を予防する方法、および妊娠率を改善する方法に関する。本発明はまた、女性患者におけるＰＣＯＳの治療もしくは予防に使用するための、多嚢胞性卵巣症候群に罹患している女性患者における不妊症の治療もしくは予防に使用するための、または多嚢胞性卵巣症候群に罹患しており、かつ卵巣刺激治療を受けた女性患者における卵巣過剰刺激症候群のリスクの予防もしくは低減に使用するための、ｍｙｏ−イノシトールおよびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールをそれぞれ１：１〜９：１の重量比で含む組成物に関する。本発明はまた、ａ）ソフトカプセルシェルと、ｂ）ｍｙｏ−イノシトールおよびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールをそれぞれ１：１〜９：１の重量比で含む医薬組成物とを含むソフトカプセルに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
子宮内の胚着床率を高める方法であって、多嚢胞性卵巣症候群に罹患している女性患者に、ｍｙｏ−イノシトールおよびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールをそれぞれ１：１〜９：１の重量比で含む組成物を投与することを含む、方法。
【請求項２】
多嚢胞性卵巣症候群に罹患している女性患者における胚着床不全を予防する方法であって、前記女性に、ｍｙｏ−イノシトールおよびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールを１：１〜９：１の重量比で含む組成物を投与することを含む、方法。
【請求項３】
妊娠率を改善する方法であって、多嚢胞性卵巣症候群に罹患している女性患者に、ｍｙｏ−イノシトールおよびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールをそれぞれ１：１〜９：１の重量比で含む組成物を投与することを含む、方法。
【請求項４】
前記組成物が、ｍｙｏ−イノシトールおよびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールをそれぞれ２：１〜５：１の重量比で含む、請求項１乃至３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
ｍｙｏ−イノシトールおよびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールの前記重量比がそれぞれ３．６６：１である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記組成物が経口投与用の固体剤形である、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記経口投与用の固体剤形が、粉末、顆粒、粒状物、サッシェ剤、錠剤、カプセル剤、ソフトカプセル剤、ゼラチンシェルを含むソフトカプセル剤、発泡性錠剤、チュアブル錠剤、丸剤、カシェ剤、即時放出錠剤および放出調節錠剤からなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記組成物中のｍｙｏ−イノシトールおよびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールの含有量が、ｍｙｏ−イノシトール５５０ｍｇおよびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトール１５０ｍｇ、またはｍｙｏ−イノシトール１１００ｍｇおよびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトール３００ｍｇである、請求項５乃至７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
女性患者における多嚢胞性卵巣症候群の治療に使用するための、ｍｙｏ−イノシトールおよびＤｃｈｉｒｏ−イノシトールをそれぞれ１：１〜９：１の重量比で含む組成物。
【請求項１０】
多嚢胞性卵巣症候群に罹患している女性患者における不妊症の治療に使用するための、ｍｙｏ−イノシトールとＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールをそれぞれ１：１〜９：１の重量比で含む組成物。
【請求項１１】
多嚢胞性卵巣症候群に罹患しており、かつ卵巣刺激治療を受けた女性患者における卵巣過剰刺激症候群のリスクの予防または低減に使用するための、ｍｙｏ−イノシトールおよびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールをそれぞれ１：１〜９：１の重量比で含む組成物。
【請求項１２】
前記卵巣刺激治療がゴナドトロピン放出ホルモン拮抗薬およびＦＳＨである、請求項１１に記載の使用のための組成物。
【請求項１３】
前記組成物がｍｙｏ−イノシトールおよびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールをそれぞれ２：１〜５：１の重量比で含む、請求項９乃至１２のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１４】
前記ｍｙｏ−イノシトールおよびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールがそれぞれ３．６６：１の重量比である、請求項１３に記載の使用のための組成物。
【請求項１５】
前記組成物が経口投与用の固体剤形である、請求項９乃至１４のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１６】
前記経口投与用の固体剤形が、粉末、顆粒、粒状物、サッシェ剤、錠剤、カプセル剤、ソフトカプセル剤、ゼラチンシェルを含むソフトカプセル剤、発泡性錠剤、チュアブル錠剤、丸剤、カシェ剤、即時放出錠剤および放出調節錠剤からなる群から選択される、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
ｍｙｏ−イノシトールおよびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールの含有量が、ｍｙｏ−イノシトール５５０ｍｇおよびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトール１５０ｍｇ、またはｍｙｏ−イノシトール１１００ｍｇおよびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトール３００ｍｇである、請求項１４または１６に記載の使用のための組成物。
【請求項１８】
ａ）ソフトカプセルシェルと
ｂ）ｍｙｏ−イノシトールおよびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールをそれぞれ１：１〜９：１の重量比で含む医薬組成物と
を含むソフトカプセル。
【請求項１９】
前記医薬組成物が、ｍｙｏ−イノシトールおよびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールをそれぞれ２：１〜５：１の重量比で含む、請求項１８に記載のソフトカプセル。
【請求項２０】
前記組成物が、ｍｙｏ−イノシトールおよびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールをそれぞれ３．６６：１の重量比で含む、請求項１９に記載のソフトカプセル。
【請求項２１】
前記医薬組成物中のｍｙｏ−イノシトールおよびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールの含有量が、ｍｙｏ−イノシトール５５０ｍｇおよびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトール１５０ｍｇ、またはｍｙｏ−イノシトール１０００ｍｇおよびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトール３００ｍｇである、請求項２０に記載のソフトカプセル。
【請求項２２】
前記シェルがゼラチンをさらに含む、請求項１８乃至２１のいずれか一項に記載のソフトカプセル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、胚着床を高める方法および多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）の症状の治療の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）は、代謝の問題を伴う婦人科障害が共存する、複雑で異質な疾患である。ＰＣＯＳの診断は、欧州ヒト生殖・発生学会および米国生殖医学会のロッテルダム合意を得ており、臨床的および／または生化学的なアンドロゲン過剰症、乏排卵症または無排卵症、ならびに超音波による多嚢胞性卵巣の３つの基準の中から２つを必要とする（Ｒｏｔｔｅｒｄａｍ  ＥＳＨＲＥ／ＡＳＲＭ−Ｓｐｏｎｓｏｒｅｄ  ＰＣＯＳ  Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  Ｗｏｒｋｓｈｏｐ  Ｇｒｏｕｐ  ２００４）。しかしながら、ロッテルダム基準を使用すると、ＰＣＯＳの高有病率を高める可能性があり、現在、ＰＣＯＳは女性における最も一般的な内分泌障害であり、世界中の妊娠可能年齢の女性の７〜１４％に影響を与えている（Ｂｏｚｄａｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍ  Ｒｅｐｒｏｄ．２０１６  Ｄｅｃ；３１（１２）：２８４１−２８５５）。
【０００３】
アンドロゲン過剰症（にきび、脂漏症、多毛症およびアンドロゲン性脱毛症）ならびに肥満（通常はアンドロイド型）の発現は、ＰＣＯＳならびに子宮内膜増殖症による希発月経、続発性無月経および機能不全性子宮出血の臨床発現である。また、心血管リスク、卵巣ホルモンのデレギュレーション（嚢胞の出現に起因する）およびインスリン抵抗性の増加に関連するパラメータを高めることがＰＣＯＳの女性の特徴である。
【０００４】
治療の目的は、インスリン抵抗性および高インスリン症に伴う、アンドロゲン過剰症、慢性無排卵症および代謝変化の是正である。この点について、インスリン抵抗性を改善するために、メトホルミン、トログリタゾンおよびイノシトール（Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトール（ＤＣＩ）またはＭｙｏ−イノシトール（ＭＩ））などの化合物が使用されている。
【０００５】
ＭＩの場合、ＰＣＯＳの治療にも有効であったが、必要とされる投与量はＤＣＩで使用される投与量の最大４倍である。ＭＩは体内で最も豊富なイノシトールであり、インスリン依存性エピメラーゼによってＭＩから合成されるＤＣＩの前駆体である。変換レベルは各臓器に固有であることから、ＭＩ／ＤＣＩ比は臓器ごとに異なる。
【０００６】
生殖レベルでは、イノシトールは卵胞で検出されており、卵母細胞減数分裂にも介入していると思われる。ＰＣＯＳの女性の卵巣内では、他のすべての組織とは異なり、ＤＣＩの割合の増加を伴うＭＩ欠損がある。ＭＩによる栄養補給と排卵および自然妊娠とには関連性があることが観察されている。実際、無作為化臨床研究では、脂質プロファイルおよび過体重の改善のほか、不妊治療を受けているＰＣＯＳ患者のＦＳＨ要件、成熟卵母細胞の数および胚品質などの生殖変数がＭＩ治療後に改善されている（Ｐａｐａｌｅｏ  Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｆｅｒｔｉｋ  Ｓｔｅｒｕ  ２００９；９１：１７５０−４；Ｃｉｏｔｔａ  Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｒｅｖ  Ｍｅｄ  Ｐｈａｒｍａ  Ｃｏｌ  Ｓｃｉ  ２０１１；１５５０９−１４）。ＭＩ補給がＤＣＩ補給よりも体外受精においてより効果的であることが示されている（Ｄｅ  Ｌｅｏ  Ｖ．ｅｔ  ａｌ．，Ｍｉｎｅｒｖａ  Ｇｉｎｅｃｏｌ  ２０１２；６４（６）：５３１−８）。これは、卵母細胞の品質におけるＭＩの主要な役割と一致している。実際のところ、ＤＣＩが高濃度であると、卵母細胞の品質に悪影響を与える可能性があると報告されている（Ｉｓａｂｅｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｖａｒｉａｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０１２，５：１４）。
【０００７】
ＰＣＯＳに関連する受胎能の問題についてＭＩ／ＤＣＩの組み合わせで実施された研究は、４０：１の比率で実施されていた。著者は、立体異性体の血漿比に基づくこの比の使用を推奨している（Ｕｎｆｅｒ  Ｖ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１４；７（５）：６２３−３１）。ＰＣＯＳの卵巣はＭＩが欠損しており、エピメラーゼ活性の調節不全のためにＤＣＩの過剰産生を有しているので、ＤＣＩの割合は低いことが推奨されている。さらに、以前の研究では、投与量の増加が卵母細胞の品質に悪影響を及ぼすことが確認された（Ｉｓａｂｅｌｌａ  Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｏｖａｒｉａｎ  Ｒｅｓ．２０１２  Ｍａｙ  １５；５（１）：１４）。この研究では、ＰＣＯＳに罹患している女性にＤＣＩを投与すると、未熟な卵母細胞が増加し、成熟ＭＩＩ卵母細胞の数およびグレードＩ胚の数が減少することが示された。
【０００８】
したがって、ＰＣＯＳに罹患している女性患者において、受胎能の問題の代替的かつ効果的な治療および胚着床率を高める方法を提供することが、当該技術分野において依然として必要とされている。
【発明の概要】
【０００９】
本発明者らは、意外なことに、ＰＣＯＳに罹患している女性にＭＩ／ＤＣＩの組み合わせを１：１〜９：１の重量比で投与することにより、ＭＩに対するＤＣＩの割合が高いにもかかわらず、胚着床期の改善により妊娠率が有意に改善されることを見出した。さらに、別の関連する所見は、ＰＣＯＳに罹患しており、かつ生殖補助医療を受けている女性が、１：１〜９：１の重量比でＭＩ／ＤＣＩを組み合わせて治療した場合、卵巣過剰刺激症候群に罹患するリスクがより低いことを示している。
【００１０】
したがって、第１の態様において、本発明は、子宮内の胚着床率を高める方法であって、多嚢胞性卵巣症候群に罹患している女性患者に、ｍｙｏ−イノシトールおよびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールをそれぞれ１：１〜９：１の重量比で含む組成物を投与することを含む方法に関する。
【００１１】
本発明はまた、多嚢胞性卵巣症候群に罹患している女性患者における胚着床不全を予防する方法であって、ｍｙｏ−イノシトールおよびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールを１：１〜９：１の重量比で含む組成物を上記女性に投与することを含む方法に関する。
【００１２】
別の態様において、本発明は、妊娠率を改善する方法であって、多嚢胞性卵巣症候群に罹患している女性患者に、ｍｙｏ−イノシトールおよびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールをそれぞれ１：１〜９：１の重量比で含む組成物を投与することを含む方法に関する。別の態様において、本発明は、多嚢胞性卵巣症候群に罹患している女性患者における妊娠を促進する方法であって、ｍｙｏ−イノシトールおよびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールをそれぞれ１：１〜９：１の重量比で含む組成物を上記女性患者に投与することを含む方法に関する。
【００１３】
別の態様において、本発明は、女性患者における多嚢胞性卵巣症候群の治療または予防に使用するための、ｍｙｏ−イノシトールおよびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールをそれぞれ１：１〜９：１の重量比で含む組成物に関する。
【００１４】
別の態様において、本発明は、多嚢胞性卵巣症候群に罹患している女性患者における不妊症の治療または予防に使用するための、ｍｙｏ−イノシトールおよびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールをそれぞれ１：１〜９：１の重量比で含む組成物に関する。
【００１５】
別の態様において、本発明は、多嚢胞性卵巣症候群に罹患しており、かつ卵巣刺激治療を受けた女性患者における卵巣過剰刺激症候群のリスクの予防または低減に使用するための、ｍｙｏ−イノシトールおよびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールをそれぞれ１：１〜９：１の重量比で含む組成物に関する。
【００１６】
別の態様において、本発明は、
ａ）ソフトカプセルシェルと、
ｂ）ｍｙｏ−イノシトールおよびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールをそれぞれ１：１〜９：１の重量比で含む医薬組成物と
を含む、ソフトカプセルに関する。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】本研究のフローチャートを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
方法
一つの態様において、本発明は、子宮内の胚着床率を高める方法であって、多嚢胞性卵巣症候群に罹患している女性患者に、ｍｙｏ−イノシトールおよびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールをそれぞれ１：１〜９：１の重量比で含む組成物を投与することを含む方法に関する。
【００１９】
本発明はまた、多嚢胞性卵巣症候群に罹患している女性患者における胚着床不全を予防する方法であって、ｍｙｏ−イノシトールおよびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールを１：１〜９：１の重量比で含む組成物を上記女性に投与することを含む方法に関する。
【００２０】
予防とは、臨床症状、特に胚着床不全に対する感受性の低下を指す。
【００２１】
本明細書において「胚」に言及するときは、胞胚、胚盤胞、受精卵、またはその発達の早期段階にある生物、特に女性のレシピエントに着床される特徴的な見分けのつく形態に達する前の生物を含むことを意図している。
【００２２】
「着床」という用語は、胎盤動物において、胚盤胞（受胎産物）が子宮内膜に付着して浸潤するプロセスを説明するのに使用される。
【００２３】
「着床率」とは、所定の期間に移植された胚の数と比較した、着床に成功した胚の割合である。実際には、一般的に、経膣超音波検査で観察された子宮内胎嚢の数を、移植された胚の数で割ったものとして計算される。実例として、体外受精（ＩＶＦ）での着床率は、母体年齢が３５歳未満で３７％、３５歳から３７歳で３０％、３８歳から４０歳で２２％、４１歳から４２歳で１２％と報告されている。
【００２４】
本発明で使用される「着床率の増加」は、本発明に従って治療された患者において着床に成功した胚の割合が、未治療の患者において着床に成功した胚の割合と比較して、より高い割合であることに関する。好ましい実施形態において、着床率は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１００％、少なくとも１１０％、少なくとも１２０％、少なくとも１３０％、少なくとも１４０％、少なくとも１５０％、少なくとも１６０％、少なくとも１７０％、少なくとも１８０％またはそれ以上に増加する。
【００２５】
本発明による着床は、自然着床であってもよいし、人工授精もしくは生殖補助医療（ＡＲＴ）、体外受精（ＩＶＦ）、卵細胞質内精子注入（ＩＣＳＩ）などの生殖補助医療に続く着床、または新鮮な胚もしくは凍結された胚もしくはそれ以外の方法で保存された胚および配偶子の移植、配偶子卵管内移植（ＧＩＦＴ）または接合子卵管内移植（ＺＩＰＴ）の後の着床であってもよい。好ましい実施形態において、着床は体外受精（ＩＶＦ）によるものである。好ましい実施形態において、生殖補助医療はＩＣＳＩである。
【００２６】
本明細書で使用される「着床不全」は、良質な胚が、自然妊娠または複数の体外受精（ＩＶＦ）治療サイクルの後に着床しなかった場合に考慮される。現在のＩＶＦ治療の成功率および各サイクルで移植される胚の平均数を考慮すると、着床不全は、通常、少なくとも３回の連続したＩＶＦの試みにおいて、各サイクルで１〜２個の高グレードの胚が移植される着床不全と定義される。
【００２７】
本明細書で使用される「体外受精（ＩＶＦ）」は、体外（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）で卵子を精子と結合させる受精のプロセスに関する。ＩＶＦの手順は、公知の方法において実施される。卵巣内の卵胞からの卵母細胞の除去、単離された卵母細胞の培養、使用される培地、精子との受精、および卵管への胚の移植についての詳細は、文献、例えば米国特許第５，６９３，５３４号明細書に記載されている。
【００２８】
本発明の方法の結果として、妊娠率が改善される。したがって、本発明はまた、妊娠率を改善する方法であって、多嚢胞性卵巣症候群に罹患している女性患者に、ｍｙｏ−イノシトールおよびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールをそれぞれ１：１〜９：１の重量比で含む組成物を投与することを含む方法に関する。胚着床を高める方法の好ましい実施形態のすべては、胚着床不全を予防する方法および妊娠率を改善する方法にも適用される。
【００２９】
妊娠率を改善する方法の好ましい実施形態において、ｍｙｏ−イノシトールおよびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールをそれぞれ１：１〜９：１の重量比で含む組成物は、葉酸を含まない。
【００３０】
「妊娠率の改善」とは、処理された精液を用いた人工授精もしくは自然授精の後、または新鮮な胚もしくは凍結された胚もしくはそれ以外の方法で保存された胚の移植後の、好ましい妊娠アウトカムまたは周産期の生存率もしくは一般的な生存能の改善を含むことを意図している。妊娠率は、さまざまな手法で定義されてもよく、例示的な非限定的な例では、超音波検査で観察された胎児の心臓の動きに基づいてもよい。好ましい実施形態において、妊娠率は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１００％、少なくとも１１０％、少なくとも１２０％、少なくとも１３０％、少なくとも１４０％、少なくとも１５０％、少なくとも１６０％、少なくとも１７０％、少なくとも１８０％またはそれ以上に増加する。より好ましい実施形態において、本発明の方法は、妊娠率を少なくとも５０％に改善する方法に関する。
【００３１】
別の好ましい実施形態において、本発明の方法は、ＩＶＦの結果としての妊娠率を改善する方法に関する。
【００３２】
本発明の方法によれば、組成物は、多嚢胞性卵巣症候群に罹患している女性患者に投与される。
【００３３】
「メスの被験体」という用語は、メスの哺乳類を指し、マウスなどのネズミ目；ウサギなどのウサギ目；より具体的には、ネコ科（ネコ）およびイヌ科（イヌ）を含むネコ目；さらにより具体的には、ウシ目、ウシ属（ウシ）およびブタ科（ブタ）；ならびにウマ科（ウマ）を含むウマ目；ならびに最も具体的には、サル目、セボイド科およびシモイド科（サル）および類人猿類（ヒトおよび類人猿）を含むがこれらに限定されない。好ましい実施形態の哺乳類はヒトである。
【００３４】
本明細書で使用される「多嚢胞性卵巣症候群」とは、生殖ホルモンの不均衡によって引き起こされる一般的な健康問題に関するものである。ＰＣＯＳの徴候および症状として、月経異常または無月経、重い月経、過剰な体毛および顔の毛、にきび、骨盤の痛み、妊娠することの難しさ、および厚く、より黒い、ビロード状の皮膚のパッチが挙げられる。関連する病的状態として、２型糖尿病、肥満、閉塞性睡眠時無呼吸、心臓病、気分障害および子宮内膜癌が挙げられる。
【００３５】
好ましい実施形態において、女性患者は、月経と閉経との間の生殖年齢にある。別の好ましい実施形態において、女性患者は、卵巣刺激および卵母細胞産生のために治療される。別の好ましい実施形態において、女性患者はヒトの女性患者である。別の好ましい実施形態において、ヒトの女性患者は、３０ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを示し、したがって、女性患者は肥満を示さない。別の好ましい実施形態において、女性患者は葉酸で治療される。
【００３６】
別の好ましい実施形態において、女性患者は、本発明の方法に従って組成物を投与した後、卵巣刺激治療を受ける。
【００３７】
本明細書で使用される「卵巣刺激治療」とは、１つまたは複数の卵胞の成長を刺激するための薬物の使用に関するものである。クエン酸クロミフェン、ゴナドトロピン（ＦＳＨおよびＬＨ）またはヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）などの種々の薬物を使用することができる。好ましい実施形態において、卵巣刺激治療は、ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗薬およびＦＳＨである。
【００３８】
本発明の方法において使用される組成物は、ｍｙｏ−イノシトールおよびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールをそれぞれ１：１〜９：１の重量比で含む。本発明は、１：１〜９：１の範囲内のすべての可能な比を包含する。
【００３９】
本発明で使用される「組成物」とは、本発明の成分、すなわちｍｙｏ−イノシトールおよびＤ−チオ−イノシトールを含む任意の組成物に関するものである。組成物は、単一成分として処方されてもよく、または代替的に、別個の製剤としてそれらをまとめて投与するために組み合わせて提供されてもよいことが理解されるであろう。本発明の組成物はまた、各成分が別個に処方されているが、単一の容器に包装されているキット・オブ・パーツとして提供されてもよい。組成物という用語には、本発明によれば、あらゆるタイプの固体、半固体および流体組成物が含まれる。組成物という用語にはまた、栄養組成物および栄養補助食品が含まれる。
【００４０】
本発明の「栄養組成物」という用語は、それを摂取する患者に栄養素を提供するかどうかにかかわらず、生物の１つまたは複数の機能に有益な効果をもたらし、より良好な健康およびウェルネスを提供する食品を指す。したがって、そのような栄養組成物は、疾患もしくは疾患誘発因子の予防および／もしくは治療のために、または本発明の方法において使用され得る。したがって、本発明の「栄養組成物」という用語は、機能性食品または特定の医療食品もしくは栄養目的の食品の同義語として使用することができる。栄養組成物は、従来の食品と同様の外観を有しており、通常の食事の一部として消費される。
【００４１】
「栄養補助食品」とは、栄養および医薬品に由来する言葉で、食品から作られた製品を意味するが、通常は食品と関連付けられておらず、疾患の治療および／または予防に有益な特性を有する丸剤形、粉末および他の剤形に見出すことができる。
【００４２】
「Ｍｙｏ−イノシトール（ＭＩ）」、以前の名前はメソイノシトールもしくはｉ−イノシトール、または本明細書で使用されるシス−１，２，３，５−トランス−４，６−シクロヘキサンヘキソールとは、自然界のイノシトールの最も広範な立体異性体の形態に関するものである。
【００４３】
本明細書で使用される「Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトール（ＤＣＩ）」、１Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールとは、インスリンの体内での働きを高めるイノシトールホスホグリカンの成分であるシス−１，２，４−トランス−３，５，６−シクロヘキサンヘキソール、１Ｄ−１，２，４／３，５，６−シクロヘキサンヘキソールに関するものである。
【００４４】
好ましい実施形態において、胚着床率を高める方法に従って投与される組成物は、ｍｙｏ−イノシトール：Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールを１：１〜３：１の重量比の範囲、より好ましくは１：１、１．５：１、２：１、２．５：１または３：１で含む。別の参照される実施形態において、ｍｙｏ−イノシトール：Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールは、３：１〜５：１の重量比の範囲にあり、より好ましくは３：１、３．５：１、４：１、４．５：１または５：１である。別の参照される実施形態において、ｍｙｏ−イノシトール：Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールは、５：１〜７：１の重量比の範囲にあり、より好ましくは５：１、５．５：１、６：１、６．５：１または７：１である。別の参照される実施形態において、ｍｙｏ−イノシトール：Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールは、７：１〜９：１の重量比の範囲にあり、より好ましくは７：１、７．５：１、８：１、８．５：１または９：１である。
【００４５】
別の好ましい実施形態において、ｍｙｏ−イノシトール：Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールは、２：１〜５：１の重量比の範囲にあり、より好ましくは、２：１、２．５：１、３：１、３．５：１、４：１、４．５：１〜５：１である。別の好ましい実施形態において、ｍｙｏ−イノシトール：Ｄ−チオイノシトールの重量比は、３．１：１、３．２：１、３．３：１、３．４：１、３．５：１、３．６：１、３．７：１、３．８：１または３．９：１である。より好ましい実施形態において、ｍｙｏ−イノシトール：Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールの重量比は３．６６：１である。
【００４６】
別の好ましい実施形態において、本発明の方法に従って投与される組成物は、活性成分として、それぞれ１：１〜９：１の重量比でｍｙｏ−イノシトールおよびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールからなる。
【００４７】
本明細書で使用される「活性成分または有効成分」とは、薬学的に効果を発揮する医薬品製剤中の薬物または化学物質に関するものであって、医薬品添加剤または担体を含まない。
【００４８】
当業者であれば、ｍｙｏ−イノシトールおよびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールの量を変えてｍｙｏ−イノシトール：Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールの望ましい重量比を得ることができることを理解し得るように、それらのすべてが本発明に包含される。本発明の方法の好ましい実施形態において、組成物中のｍｙｏ−イノシトールおよびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールの含有量は、ｍｙｏ−イノシトール５５０ｍｇおよびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトール１５０ｍｇ、またはｍｙｏ−イノシトール１１００ｍｇおよびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトール３００ｍｇである。別の好ましい実施形態において、ｍｙｏ−イノシトールの含有量は１０００〜２０００ｍｇであり、Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールの含有量は３００〜５００ｍｇである。
【００４９】
別の好ましい実施形態において、本発明の方法に従って投与される組成物は、ｍｙｏ−イノシトール１０００ｍｇ〜２０００ｍｇを含む。別の好ましい実施形態において、本発明の方法に従って投与される組成物は、Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトール３００ｍｇ〜５００ｍｇを含む。別の好ましい実施形態において、組成物中のｍｙｏ−イノシトールおよびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールの含有量は、ｍｙｏ−イノシトール１０００ｍｇおよびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトール１５０ｍｇである。別の好ましい実施形態において、組成物中のｍｙｏ−イノシトールおよびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールの含有量は、ｍｙｏ−イノシトール２０００ｍｇおよびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトール３００ｍｇである。
【００５０】
本発明に従った方法において投与される組成物は、医薬組成物を得るために薬学的に許容される添加剤および／または担体とともに処方された、ｍｙｏ−イノシトール：Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールをそれぞれ１：１〜９：１の重量比の範囲で含む医薬組成物の形態であり得る。
【００５１】
本明細書で使用される「医薬組成物」とは、生理学的に許容され、かつヒトまたは動物に投与した場合、典型的にはアレルギー反応、または胃障害、めまいなどのような類似の好ましくない反応をもたらさない組成物および分子実体に関するものである。
【００５２】
「添加剤または担体」という用語は、有効成分とともに投与される賦形剤、希釈剤またはアジュバントを指す。好ましくは、「薬学的に許容される」という用語は、州政府もしくは連邦政府の規制機関によって承認されていること、ならびに／または動物における、より好ましくはヒトにおける使用のために米国薬局方および／もしくは他の一般的に認められた薬局方に含まれていることを意味する。
【００５３】
適切な薬学的に許容される添加剤として、例えば、水、塩水溶液、アルコール、油であって、石油、動物性、植物性油または合成由来の油、例えばピーナッツ油、大豆油、鉱物油、ヒマワリ油、ゴマ油およびこれらに類するものを含む油；ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、界面活性剤、ケイ酸、粘性パラフィン、グリセリン、香料油、脂肪酸のモノグリセリドおよびジグリセリド、脂肪酸エステルペトロエトラール（ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｅｓｔｅｒｓ  ｐｅｔｒｏｅｔｒａｌｓ）、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンおよびこれらに類するもの；ソフチザン、ワックス、例えばミツバチクローバーの黄色ワックス、レシチン、例えばヒマワリレシチンが挙げられる。
【００５４】
本発明の方法において使用される栄養組成物または栄養補助食品は、経口組成物または食品サプリメントのための通常の添加剤およびアジュバント、例えば、限定されないが、脂肪成分、水性成分、保湿剤、防腐剤、テクスチャー化剤、フレーバー、酸化防止剤および食品分野で一般的な顔料を用いて処方することができる。
【００５５】
ｍｙｏ−イノシトール：Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールをそれぞれ１：１〜９：１の重量比で含む組成物、または医薬組成物は、選択された投与経路に適していると考えられる任意の医薬的形態の投与、例えば、全身投与（例えば、静脈内、皮下、筋肉内注射）、経口投与、非経口投与または局所投与によって生ずることができ、そのために、所望の投与方法の処方に必要な薬学的に許容される添加剤を含むであろう。好ましい送達経路は経口である。別の好ましい実施形態において、送達経路は膣内である。さらに、上記で定義される本発明の組成物を、非侵襲的な投与様式により全身投与を可能にする経鼻的または舌下的に投与することも可能である。さらに、組成物を膣内投与により投与することも可能である。好ましい投与形態は、膣坐薬、膣錠、膣坐剤、膣リング、または半固形膣製剤、例えば軟膏、クリームもしくはゲルである。
【００５６】
静脈内投与以外の場合、組成物は、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含むことができる。組成物は、液状溶液、懸濁液、乳濁液、ゲル、ポリマーまたは徐放性製剤であり得る。組成物は、当該技術分野で知られているように、従来の結合剤および担体を用いて処方することができる。製剤は、標準的な担体、例えば医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、糖化ナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなど、医薬品の製造において十分に確立された機能を有する不活性担体を含むことができる。リポソーム、微粒子、マイクロカプセルなどへのカプセル化を含む、さまざまな送達システムが知られており、本発明の組成物を投与するために使用することができる。
【００５７】
必要に応じて、組成物は、可溶化剤および注射部位での任意の痛みを改善するための局所麻酔薬も含む組成物で構成される。一般的に、成分は、例えば、有効薬剤の量を示すアンプルまたはサッシェなどの密封容器に、凍結乾燥粉末または水を含まない濃縮物として、単位剤形の形態で別個にまたは一緒に混合して供給される。組成物が注入によって投与される場合、それは、滅菌された医薬グレードの水または生理食塩水を含む注入ボトルを用いて投薬することができる。組成物が注射によって投与される場合、投与前に成分が混合され得るように、注射用滅菌水または生理食塩水のアンプルを提供することができる。
【００５８】
経口投与用の固形剤形として、従来のカプセル剤、徐放性カプセル剤、従来の錠剤、徐放性錠剤、調節放出錠剤、チュアブル錠剤、舌下錠剤、発泡性錠剤、丸剤、懸濁剤、粉末、顆粒およびゲルを挙げることができる。これらの固体剤形では、有効化合物は、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１つの不活性の添加剤と混合することができる。そのような剤形はまた、通常の慣行のように、不活性の希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤を含むことができる。カプセル剤、錠剤、発泡性錠剤および丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含んでいてもよい。錠剤および丸剤は、腸管コーティングを施して調製することができる。さらに、本発明の方法で使用される栄養組成物または栄養補助食品の経口投与用の剤形は、栄養飲料、プディング、菓子（例えばキャンディ）、アイスクリーム、冷凍菓子、または非焼成押出食品の形態であってもよい。栄養サプリメントは、食事の一部として摂取されるようにスナックに処方することができる。
【００５９】
経口投与用の液体剤形として、当該技術で一般に使用される不活性希釈剤、例えば水を含む、薬学的に許容される乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを挙げることができる。それらの組成物はまた、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤ならびに甘味剤、香味剤および着香剤を含んでいてもよい。
【００６０】
注射可能な製剤、例えば、水性懸濁液または油性懸濁液、滅菌注射剤は、適切な分散剤、湿潤剤および／または懸濁剤を用いて公知の技術に従って処方されてもよい。使用可能な賦形剤および溶媒として、水、リンガー液および等張性塩化ナトリウム溶液が挙げられる。滅菌油も溶媒または懸濁化媒体として従来から使用されている。
【００６１】
局所投与用に、本発明の組成物は、クリーム、ゲル、ローション、液体、ポマード、スプレー溶液、分散液、固形バー、乳濁液、マイクロ乳濁液および類似物として処方することができ、これらは、例えば、乳化剤、界面活性剤、増粘剤、着色剤、およびそれらの２種以上の組み合わせなどの適切な添加剤を使用する従来の方法に従って処方することができる。
【００６２】
さらに、上記で定義される本発明の組成物、または本発明に従って使用される薬学的に許容される組成物は、経皮パッチまたはイオントフォレーゼおよびエレクトロポレーション装置の形態で投与されてもよい。一つの実施形態において、本発明の組成物は、例えば、徐放性経皮パッチの形態で、経皮パッチとして投与される。適切な経皮パッチは、当該技術分野で知られている。
【００６３】
例えば、リポソーム、マイクロバブル、乳濁液、マイクロ粒子、マイクロカプセルおよび類似物へのカプセル化を含む、いくつかの薬物送達システムが知られており、本発明の組成物を投与するために使用することができる。必要とされる投与量は、単一ユニットとして、または徐放性形態で投与することができる。
【００６４】
徐放性形態およびそれらの調製のための適切な材料および方法は、例えば、「Ｍｏｄｉｆｉｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」，Ｒａｔｈｂｏｎｅ，Ｍ．Ｊ．Ｈａｄｇｒａｆｔ，Ｊ．ａｎｄ  Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｍ．Ｓ．（ｅｄｓ．），Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（２００２），「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」，Ｗｉｓｅ，Ｄ．Ｌ．（ｅｄ．），Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（２０００）に記載されている。本発明の一つの実施形態において、本発明に従って使用される組成物の経口投与可能な形態は、徐放性形態であり、少なくとも１つのコーティングまたはマトリックスをさらに含む。コーティングまたは徐放性マトリックスとして、限定されないが、天然ポリマー、半合成もしくは合成の水不溶性の変性されたワックス、脂肪、脂肪アルコール、脂肪酸、天然の半合成もしくは合成の可塑剤、またはそれらの２種以上の組み合わせが挙げられる。腸溶性コーティングを、例えば、Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｊ．Ｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｔａｂｌｅｔ  ｃｏａｔｉｎｇ」，Ｃｏａｔｉｎｇｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ（Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｓａｔａｓ，Ｄ．ａｎｄ  Ｔｒａｃｔｏｎ，Ａ．Ａ．（ｅｄｓ），Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（２００１），Ｃａｒｓｔｅｎｓｅｎ，Ｔ．，「Ｃｏａｔｉｎｇ  Ｔａｂｌｅｔｓ  ｉｎ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ」，Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ，Ｊ．（ｅｄ．），Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（２００１），４５５−４６８に記載されているような、当業者に知られている従来のプロセスを使用して適用することができる。
【００６５】
好ましい実施形態において、本発明の方法において使用される組成物は、経口投与用の固形剤形である。
【００６６】
より好ましい実施形態において、本発明の方法において使用される組成物は、粉末、顆粒、粒状物、サッシェ剤、錠剤、カプセル剤、発泡性錠剤、チュアブル錠剤、丸剤、カシェ剤、即時放出錠剤および放出調節錠剤のほか、例えば、溶液、懸濁液、乳濁液、分散液および混合液などの流体または液体製剤の形態であってもよい。さらに、組成物は、例えば水性媒体などの液体媒体を添加して水性懸濁液を調製するのに適した粉末、分散性粉末または顆粒の形態であってもよい。さらにより好ましい実施形態において、本発明の方法において使用される組成物は、カプセルの形態であり、より具体的にはソフトカプセルの形態である。
【００６７】
「ソフトカプセル」という用語は、当該技術分野で周知であり、一体型の密封された弾性のある外側シェルに包まれた液体または半固体の充填物からなる単一ユニットの固形製剤を指す。カプセルは、硬いシェルで構成されているハードカプセルとは対照的に、ソフトカプセルのシェルを有する。シェルを形成するポリマーに応じて、それらは２つのカテゴリー、すなわちソフトゼラチンカプセルまたは「ソフトジェル」と非ゼラチンソフトカプセルとに細分化することができる。
【００６８】
ソフトカプセルのシェルは、一般的に、ゼラチン、水および可塑剤をさまざまに混合して作られており、壁（シェル）に弾力性および柔軟性を与える。ソフトカプセルは、通常、１つのピースで形成されているのに対し、ハードカプセルは、２つのピースを組み合わせたシェルで構成されている。
【００６９】
好ましい実施形態において、ソフトカプセルはゼラチンシェルを含む。
【００７０】
一つの実施形態において、ソフトカプセルシェルは、ゼラチンと、グリセロール、ソルビトール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジメチル、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、およびそれらの混合物からなる群から選択される可塑剤、好ましくは、グリセロール、ソルビトール、およびそれらの混合物からなる群から選択される可塑剤を含む。
【００７１】
ソフトカプセルシェルの製造に使用されるゼラチンは、医薬品または栄養剤の用途として地元当局から認可されたものである。これらのゼラチンは、主にアルカリ性（Ｂタイプ）または酸性（Ａタイプ）の２つの異なるタイプがあり、中程度のゲル強度（中程度のブルーム、例えば１５０〜２００ブルーム）を有する。両方のタイプを組み合わせて使用してもよいし、別個に使用してもよい。好ましくは、ＡタイプのゼラチンとＢタイプのゼラチンの組み合わせが用いられる。Ｂタイプのゼラチンの例は、石灰化骨ゼラチン、石灰化皮ゼラチンである。Ａタイプのゼラチンの例は、豚皮ゼラチン、酸皮ゼラチンおよび魚類ゼラチンである。
【００７２】
一つの実施形態において、ソフトカプセルシェルはさらに、薬学的に許容される不透明化剤および／または薬学的に許容される着色剤を含む。不透明化剤は、シェルを不透明にし、ひいてはソフトカプセル充填物、すなわち医薬組成物を光から保護するために、ソフトカプセルシェルに添加される。適切な不透明化剤は、当該技術分野で知られており、二酸化チタン、タルクなどを含む。着色剤は、シェルに所望の色を与えるために、ソフトカプセルシェルに添加される。適切な着色剤は、当該技術分野で知られており、サンセットイエローＦＣＦ（Ｅ−１１０）、インジゴカルミン（Ｅ−１３２）、エリスロシン（Ｅ−１２７）、キノリンイエロー（Ｅ−１０４）、酸化鉄Ｅ−１７２（黄色または褐色）、二酸化チタンＥ−１７１などを含む。
【００７３】
更なる実施形態において、本発明に従って使用される組成物は、カルシウムまたはその薬学的に許容される誘導体、好ましくはカルシウムイオン（Ｃａ２＋）をさらに含む。カルシウムおよびその薬学的に許容される誘導体は、任意のカルシウムまたはカルシウムイオンの薬学的に許容される供給源、例えば薬学的に許容されるカルシウム塩、水酸化カルシウムおよびヒドロキシアパタイトを指す。上記薬学的に許容されるカルシウム塩の例は、炭酸カルシウム、塩化物、塩化物六水和物、クエン酸塩、ギ酸塩、グリシン酸塩、ビスグリシン酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルコノラクト酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、リン酸水素塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラクトリン酸塩、レブリン酸塩、オレイン酸塩、一塩基性または三塩基性リン酸塩、ピドリン酸塩、硫酸塩である。好ましくは、カルシウムまたはカルシウムイオンは、グリシン酸カルシウム、ビスグリシン酸カルシウム、水酸化カルシウムまたはそれらの混合物として提供される。より好ましくは、カルシウムまたはカルシウムイオンは、グリシン酸カルシウム、ビスグリシン酸カルシウム、またはそれらの混合物として提供される。
【００７４】
更なる実施形態において、本発明の組成物はさらに、鉄もしくはその薬学的に許容される誘導体；ビタミンＢ１２；ビタミンＢ９（葉酸もしくは葉酸塩としても知られる）；ビタミンＤ、レボメ葉酸もしくはその薬学的に許容される塩；ならびに／または必須の不飽和脂肪酸もしくはそれらの混合物を含む。
【００７５】
鉄およびその誘導体とは、任意の薬学的に許容される鉄の供給源、例えば、薬学的に許容される鉄塩として提供されてもよい鉄イオン（Ｆｅ２＋および／またはＦｅ３＋）；ならびに金属タンパク質または配位錯体として提供されてもよい元素鉄を指し、ここで、鉄（Ｆｅ（ＩＩＩ）またはＦｅ（ＩＩ））は、タンパク質または別の薬学的に許容される有機化合物のアミノ酸残基に属する窒素、酸素または硫黄中心によって配位されている。上記薬学的に許容される鉄塩の例は、第一鉄塩および第二鉄塩であり、好ましくは、例えばクエン酸第二鉄アンモニウム、リン酸第二鉄、ピロリン酸第二鉄、フェリチン、フェロコリネート、アスコルビン酸第一鉄、アスパラギン酸第一鉄、塩化第一鉄、硫酸第一鉄、酒石酸第一鉄、フマル酸第一鉄、グルコン酸第一鉄、グルセプト酸第一鉄、硫酸第一鉄グリシン、乳酸第一鉄、シュウ酸第一鉄およびコハク酸第一鉄である。上記鉄金属タンパク質または配位錯体の例は、鉄グリシン酸錯体、鉄グルコース錯体、鉄フルクトース錯体、鉄ポリマルトース錯体、および鉄スクロース錯体である。
【００７６】
本発明における使用のために、組成物が存在し、有効量で投与される。
【００７７】
薬物または薬学的に有効な薬剤の「有効」量または「治療有効量」という用語は、所望の効果を提供するために無毒ではあるが十分な量の薬物または薬剤を意味する。
【００７８】
個々のニーズが異なっていても、本発明の組成物の有効量の最適範囲を決定することは、当業者の共通の経験に属する。一般に、当業者によって調節され得るそのような化合物の有効量を提供するために必要な投与量は、システム薬物送達を使用する場合、および化合物が薬物の組み合わせの一部として投与される場合、年齢、健康、体力、性別、食事、体重、治療の頻度ならびに障害または病気の性質および程度、患者の病状、投与経路、薬理学的考慮事項、例えば、使用される特定の組成物の活性、有効性、薬物動態および毒性プロファイルに応じて変化するだろう。
【００７９】
本発明の組成物の有効量は、広い範囲内で変化することができ、一般には、適用の特定の状況、曝露の持続時間、および他の考慮事項に応じて変化するだろう。
【００８０】
好ましい実施形態において、組成物がｍｙｏ−イノシトール５５０ｍｇおよびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトール１５０ｍｇを含み、かつ女性患者がヒトである場合には、１日２回投与され、ここで、組成物がｍｙｏ−イノシトール１１００ｍｇおよびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトール３００ｍｇを含み、女性患者がヒトである場合には、組成物は１日１回投与される。
【００８１】
本発明の方法の好ましい実施形態において、組成物は少なくとも１２週間投与される。
【００８２】
医学的利用
別の態様において、本発明は、女性患者における多嚢胞性卵巣症候群の治療または予防に使用するための、ｍｙｏ−イノシトールおよびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールをそれぞれ１：１〜９：１の重量比で含む組成物に関する（第１の医学的利用）。
【００８３】
あるいは、本発明は、多嚢胞性卵巣症候群を治療または予防する方法であって、治療を必要とする女性患者に、ｍｙｏ−イノシトールおよびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールを含む組成物をそれぞれ１：１〜９：１の重量比で投与することを含む方法に関する。
【００８４】
あるいは、本発明は、女性患者における多嚢胞性卵巣症候群の治療または予防のための医薬品を調製するための、ｍｙｏ−イノシトールおよびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールをそれぞれ１：１〜９：１の重量比で含む組成物に関する。
【００８５】
別の態様において、本発明は、多嚢胞性卵巣症候群に罹患している女性患者における不妊症の治療または予防における使用のための、ｍｙｏ−イノシトールおよびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールをそれぞれ１：１〜９：１の重量比で含む組成物に関する（第２の医学的利用）。
【００８６】
あるいは、本発明は、多嚢胞性卵巣症候群に罹患している女性患者の不妊症を治療または予防する方法であって、治療を必要とする女性患者に、ｍｙｏ−イノシトールおよびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールを含む組成物をそれぞれ１：１〜９：１の重量比で投与することを含む方法に関する。
【００８７】
あるいは、本発明は、多嚢胞性卵巣症候群に罹患している女性患者における不妊症の治療または予防のための医薬品の調製のための、ｍｙｏ−イノシトールおよびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールをそれぞれ１：１〜９：１の重量比で含む組成物に関する。
【００８８】
本明細書で使用される「不妊症」とは、女性が自然な方法で生殖することができないことに関するものである。特に、１２ヶ月以上の定期的な無防備な性交渉の後に臨床妊娠を達成できない（および母乳育児または産後の無月経などの他の理由がない）ことによって定義される生殖系の疾患である。不妊症は、いくつかの理由によってもたらされ得る。好ましい実施形態において、治療される女性患者は、胚着床の不全を示す。
【００８９】
別の態様において、本発明は、多嚢胞性卵巣症候群に罹患しており、かつ卵巣刺激治療を受けた女性患者における卵巣過剰刺激症候群のリスクの予防または低減に使用するための、ｍｙｏ−イノシトールおよびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールをそれぞれ１：１〜９：１の重量比で含む組成物に関する（第３の医学的利用）。
【００９０】
あるいは、本発明は、多嚢胞性卵巣症候群に罹患しており、かつ卵巣刺激治療を受けた女性患者における卵巣過剰刺激症候群のリスクを予防または低減するための医薬品の調製における、ｍｙｏ−イノシトールおよびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールをそれぞれ１：１〜９：１の重量比で含む組成物の使用に関する。
【００９１】
あるいは、本発明は、多嚢胞性卵巣症候群に罹患しており、かつ卵巣刺激治療を受けた女性患者における卵巣過剰刺激症候群のリスクを予防または低減する方法に関するものであって、当該方法は、治療を必要とする患者に、ｍｙｏ−イノシトールおよびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールをそれぞれ１：１〜９：１の重量比で含む組成物を投与することを含む。
【００９２】
本明細書で使用される「卵巣過剰刺激症候群」またはＯＨＳＳとは、卵子の成長を刺激するために排卵誘発剤を服用している一部の女性に起こり得る病状に関するものである。ＯＨＳＳは、卵巣肥大および二次性合併症につながる卵巣内の複数の黄体化嚢胞の存在によって特徴付けられている。臨床的に有意なＯＨＳＳの主要な特徴は、血管過透過性の進行およびその結果として生じる体液の第三空間への移行である。卵巣過剰刺激症候群は、特に、最終的な卵母細胞の成熟を誘導するためおよび／または卵母細胞の放出を誘発するために使用されるヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）と呼ばれるホルモンの注射と関連付けられている。排卵後にｈＣＧを複数回服用し、この治療により妊娠に至った場合には、さらにこのリスクは高まる。
【００９３】
好ましい実施形態において、女性患者は、より好ましくは本発明の医学的利用の前に、卵巣刺激治療を受ける。より好ましい実施形態において、卵巣刺激治療は、ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗薬および／またはＦＳＨである。
【００９４】
本明細書で使用される「治療する」、「治療」、または「〜の治療」という用語は、特定の疾患もしくは障害の可能性を低減すること、特定の疾患もしくは障害の発生を低減すること、および／または特定の疾患または障害の重症度を低減すること、好ましくは、患者がそのために不快感および／または機能の変化をもはや受けない程度まで低減することを指す。例えば、「治療する」とは、患者に投与した場合、特定の疾患もしくは障害の発生を防止すること、および／または特定の疾患の症状、徴候もしくは原因を治癒または緩和するための、本発明の組成物の能力を指すことができる。「治療」とはまた、少なくとも１つの臨床症状を緩和または減少させること、および／または状態の進行を抑制もしくは遅延させること、および／または疾患もしくは病気の発症を予防もしくは遅延させることを指す。したがって、「治療する（「ｔｒｅａｔ」，「ｔｒｅａｔｉｎｇ」）」または「〜の治療」（または文法的に等価な用語）とは、予防的および治療的な治療計画の両方を指す。特に、本明細書で使用される「治療」とは、望ましくない生理学的な変化もしくは障害を予防するか、または遅らせる（軽減する）ことを目的とする、疾患の初期または早期段階での投与を含む、多嚢胞性卵巣症候群に罹患している女性患者に、本発明に従った組成物または本発明に従った医薬組成物を投与することに関するものである。
【００９５】
本開示は、一般的に治療上の有益性または所望の臨床結果を提供する方法および組成物を提供する。治療上の有益性は、必ずしも特定の疾患または障害の治療ではなく、むしろ、最も典型的には、疾患もしくは障害の軽減または生存率の増加、疾患もしくは障害の除去、疾患もしくは障害に伴う症状の減少もしくは軽減、一次的な疾患もしくは障害の発生に起因する二次的な疾患、障害もしくは状態の予防もしくは軽減、疾患の程度の減少、疾患の状態の安定化（すなわち、悪化しないこと）、疾患の進行の遅延もしくは減速、病状の改善もしくは緩和、および寛解（部分的もしくは全体的であるかどうかにかかわらず）、検出可能もしくは検出不能であるかどうかにかかわらず、および／または疾患もしくは障害の予防を含む結果を包含する。治療はまた、治療を受けていない場合に予想される生存期間と比較して、生存期間を延ばすことを意味する。好ましい実施形態において、「治療」という用語は、不妊症、インスリン抵抗性、多毛症、脱毛症、にきび、過体重からなる群から選択される疾患の少なくとも１つの症状の緩和に関するものである。別の好ましい実施形態において、この用語は、ＰＣＯＳの２つ以上の症状の緩和を包含する。
【００９６】
本明細書で使用される「予防」、「予防する（「ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ」ｏｒ「ｐｒｅｖｅｎｔ」）」という用語は、投与時に多嚢胞性卵巣症候群または卵巣過剰刺激症候群を有する可能性があると診断されていないが、通常であれば上記疾患を発症することが予想されるか、または上記疾患のリスクが増大することが予想される女性患者に、本発明に従った組成物または本発明に従った医薬組成物を投与することに関するものである。予防は、上記疾患の出現を回避しようとするものである。予防は完全なものであってもよい（例えば、疾患の完全な消失）。予防はまた部分的なものであってもよく、例えば、患者における疾患の発生率が、本発明の組み合わせまたは組成物の投与がなければ発生したであろう疾患の発生率よりも少なくなる。予防とはまた、臨床状態に対する感受性の低下も指す。予防はまた、疾患に罹患するリスクを低減することを含む。「組成物」、「ｍｙｏ−イノシトール」、「Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトール」およびその実施形態は、前に説明されており、本発明のこの態様にも同様に適用可能である。
【００９７】
本発明の医学的利用の好ましい実施形態において、組成物はｍｙｏ−イノシトール：Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールを、１：１〜３：１、より好ましくは１：１、１．５：１、２：１、２．５：１または３：１の重量比の範囲で含む。別の参照される実施形態において、ｍｙｏ−イノシトール：Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールは、３：１〜５：１の重量比の範囲にあり、より好ましくは３：１、３．５：１、４：１、４．５：１または５：１である。別の参照される実施形態において、ｍｙｏ−イノシトール：Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールは、５：１〜７：１の重量比の範囲にあり、より好ましくは５：１、５．５：１、６：１、６．５：１または７：１である。別の参照される実施形態において、ｍｙｏ−イノシトール：Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールは、７：１〜９：１の重量比の範囲にあり、より好ましくは７：１、７．５：１、８：１、８．５：１または９：１である。
【００９８】
別の参照される実施形態において、ｍｙｏ−イノシトール：Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールは、２：１〜５：１、より好ましくは２：１、２：５：１、３：１、３：５：１、４：１、４：５：１〜５：１の重量比の範囲にある。別の好ましい実施形態において、ｍｙｏ−イノシトール：Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールの重量比は、３．１：１、３．２：１、３．３：１、３．４：１、３．５：１、３．６：１、３．７：１、３．８：１または３．９：１である。より好ましい実施形態において、ｍｙｏ−イノシトール：Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールの重量比は３．６６：１である。
【００９９】
当業者であれば、ｍｙｏ−イノシトールおよびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールの量を変えてｍｙｏ−イノシトール：Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールの望ましい重量比を得ることができることを理解し得るように、それらのすべてが本発明に包含される。本発明の医学的利用の好ましい実施形態において、組成物中のｍｙｏ−イノシトールおよびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールの含有量は、ｍｙｏ−イノシトール５５０ｍｇおよびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトール１５０ｍｇ、またはｍｙｏ−イノシトール１１００ｍｇおよびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトール３００ｍｇである。
【０１００】
別の好ましい実施形態において、本発明の医学的利用に従って投与される組成物は、ｍｙｏ−イノシトール１０００ｍｇ〜２０００ｍｇを含む。別の好ましい実施形態において、組成物中のｍｙｏ−イノシトールおよびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールの含有量は、ｍｙｏ−イノシトール１０００ｍｇおよびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトール１５０ｍｇである。別の好ましい実施形態において、組成物中のｍｙｏ−イノシトールおよびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールの含有量は、ｍｙｏ−イノシトール２０００ｍｇおよびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトール３００ｍｇである。
【０１０１】
別の好ましい実施形態において、組成物がｍｙｏ−イノシトール５５０ｍｇおよびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトール１５０ｍｇを含み、かつ女性患者がヒトである場合には、１日２回投与され、ここで、組成物がｍｙｏ−イノシトール１１００ｍｇおよびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトール３００ｍｇを含み、女性患者がヒトである場合には、組成物は１日１回投与される。本発明の方法の好ましい実施形態において、組成物は少なくとも１２週間投与される。
【０１０２】
好ましい実施形態において、本発明の方法において使用される組成物は、経口投与用の固体剤形にある。
【０１０３】
より好ましい実施形態において、本発明の方法において使用される組成物は、粉末、顆粒、粒状物、サッシェ剤、錠剤、カプセル剤、発泡性錠剤、チュアブル錠剤、丸剤、カシェ剤、即時放出錠剤および放出調節錠剤のほか、例えば、溶液、懸濁液、乳濁液、分散液および混合液などの流体または液体製剤の形態であってもよい。さらに、組成物は、例えば水性媒体などの液体媒体を添加して水性懸濁液を調製するのに適した粉末、分散性粉末または顆粒の形態であってもよい。さらにより好ましい実施形態において、本発明の方法において使用される組成物は、カプセルの形態であり、より具体的にはソフトカプセルの形態である。好ましい実施形態において、ソフトカプセルはゼラチンシェルを含む。
【０１０４】
本発明の医学的利用の好ましい実施形態において、組成物はさらに、多嚢胞性卵巣症候群の治療に適した化合物を含む。
【０１０５】
処方された治療薬のほとんどは、ＰＣＯＳの特定の発現に対処するものであり、疾患の根本的な原因に対処するものではない。多嚢胞性卵巣症候群、またはその兆候のいずれか、例えば、アンドロゲン過剰症および関連する症状（例えば、多毛症、にきび）を治療するのに適した化合物は、エストロゲン−プロゲスチン避妊薬、抗アンドロゲン薬、抗にきび治療薬、ならびにスピロノラクトン、フルラミン、フィナステリドまたはエフロルニチンなどの不要な毛の成長を除去または遅らせるための処方薬および市販の脱毛剤である。さらに、排卵誘発剤（例えば、クロミフェン、レトロゾール、または卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）注射）を用いて、無排卵症および受胎能の問題が治療される。他の治療薬は、高血圧（例えば、降圧薬）、高脂血症（例えば、スタチン、他のコレステロール低下剤）、およびインスリン抵抗性／２型糖尿病（例えば、メトホルミン、他の糖尿病薬）を有するＰＣＯＳ患者のために処方される。
【０１０６】
前に説明したすべての用語および実施形態は、本発明のこの態様にも同様に適用可能である。
【０１０７】
ソフトカプセルおよびその調製方法
別の態様において、本発明は、
ａ）ソフトカプセルシェルと
ｂ）ｍｙｏ−イノシトールおよびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールをそれぞれ１：１〜９：１の重量比で含む医薬組成物と
を含むソフトカプセルに関する。
【０１０８】
「ソフトカプセル」、「医薬組成物」、「ｍｙｏ−イノシトール」、「Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトール」という用語およびその実施形態は、胚着床を高める方法に関連して前に説明されており、本発明のこの態様にも同様に適用可能である。好ましい実施形態において、シェルはさらにゼラチンを含む。
【０１０９】
本発明の好ましい実施形態において、組成物はｍｙｏ−イノシトール：Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールを、１：１〜３：１、より好ましくは１：１、１．５：１、２：１、２．５：１または３：１の重量比の範囲で含む。別の参照される実施形態において、ｍｙｏ−イノシトール：Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールは、３：１〜５：１の重量比の範囲にあり、より好ましくは３：１、３．５：１、４：１、４．５：１または５：１である。別の参照される実施形態において、ｍｙｏ−イノシトール：Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールは、５：１〜７：１の重量比の範囲にあり、より好ましくは５：１、５．５：１、６：１、６．５：１または７：１である。別の参照される実施形態において、ｍｙｏ−イノシトール：Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールは、７：１〜９：１の重量比の範囲にあり、より好ましくは７：１、７．５：１、８：１、８．５：１または９：１である。
【０１１０】
別の参照される実施形態において、ｍｙｏ−イノシトール：Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールは、２：１〜５：１、より好ましくは２：１、２：５：１、３：１、３：５：１、４：１、４：５：１〜５：１の重量比の範囲にある。別の好ましい実施形態において、ｍｙｏ−イノシトール：Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールの重量比は、３．１：１、３．２：１、３．３：１、３．４：１、３．５：１、３．６：１、３．７：１、３．８：１または３．９：１である。より好ましい実施形態において、ｍｙｏ−イノシトール：Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールの重量比は３．６６：１である。
【０１１１】
当業者であれば、ｍｙｏ−イノシトールおよびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールの量を変えてｍｙｏ−イノシトール：Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールの望ましい重量比を得ることができることを理解し得るように、それらのすべてが本発明に包含される。好ましい実施形態において、組成物中のｍｙｏ−イノシトールおよびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールの含有量は、ｍｙｏ−イノシトール５５０ｍｇおよびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトール１５０ｍｇ、またはｍｙｏ−イノシトール１１００ｍｇおよびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトール３００ｍｇである。
【０１１２】
別の好ましい実施形態において、組成物は、ｍｙｏ−イノシトール１０００ｍｇ〜２０００ｍｇを含む。別の好ましい実施形態において、組成物は、Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトール３００ｍｇ〜５００ｍｇを含む。別の好ましい実施形態において、組成物中のｍｙｏ−イノシトールおよびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールの含有量は、ｍｙｏ−イノシトール１０００ｍｇおよびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトール１５０ｍｇである。別の好ましい実施形態において、組成物中のｍｙｏ−イノシトールおよびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールの含有量は、ｍｙｏ−イノシトール２０００ｍｇおよびＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトール３００ｍｇである。
【０１１３】
別の態様において、本発明は、本発明に従ってソフトカプセルを調製するための方法に関する。
【０１１４】
本発明のソフトカプセルは、ソフトカプセルを調製するための当該技術分野で知られている任意の従来の製造プロセス（例えば、Ｇｕｒａｖａ  ｒｅｄｄｙ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ａｄｖ．Ｐｈａｒｍ．Ｇｅｎ．Ｒｅｓ．２０１３，１，２０−２９）、例えばプレートプロセス、ロータリーダイプロセス、レシプロダイまたはアコジェルマシンによって調製することができる。ゼラチンカプセルの調製の例示的な非限定的な例として、プレートプロセスは、多数のダイポケットを含むダイプレートの上にゼラチンシートを置き、真空を適用してシートをダイポケットに引き込み、ポケットに液体またはペーストを充填し、充填されたポケットの上に別のゼラチンシートを置き、ダイプレスの下で挟み込み、そこでカプセルが形成され、切り離される。非限定的な例示的な例として、ロータリーダイプロセスでは、カプセル化される医薬組成物は重力によって流れ、ゼラチンシートは、ダイロールのダイポケットと並んだ小さなオリフィスを含むロールの上に供給される。可塑化された２本のゼラチンリボンに、回転ダイ機構のローラーの間で、液体またはペーストの充填物が連続的かつ同時に供給され、そこでカプセルが同時に充填され、成形され、密封され、ゼラチンリボンから切断される。カプセルの封止は、ダイロールの上の機械的圧力およびウェッジによるリボンの加熱（３７〜４０℃）によって達成されてもよい。前に説明したすべての用語および実施形態は、本発明のこの態様にも同様に適用可能である。
【０１１５】
以下の実施例は、本発明を例示するものであり、本発明を限定するものと考えるべきではない。
【実施例】
【０１１６】
材料および方法
研究デザイン
本研究は、二重盲検、２アーム、フェーズ２／フェーズ３；四重盲検（被験者、医療関係者従事者、治験担当医師および結果評価者）による多施設共同無作為化臨床研究（ＲＣＴ）であった。本研究は、２０１６年２月から２０１７年４月までスペインの５つの施設で行われ、ヘルシンキ宣言（Ｄｅｃｌａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｅｌｓｉｎｋｉ）および良き臨床上の基準（Ｇｏｏｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ）のガイドラインに従って実施されたもので、ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖに識別子ＮＣＴ０３２０１６０１で登録されている。
【０１１７】
実験的治療での妊娠率が通常治療での妊娠率の２倍であることを検査する優越性試験において、検出力８０％および有意水準５％の対照治療で妊娠率が３０％と仮定すると、必要とされる１群あたりのサンプル数は１群あたり３０人の患者数であった。それは治療群における妊娠率６０％（３０％のマージン）を検査するためのものであり、したがって、サンプルの必要数は１群あたり３０人の患者数である。
【０１１８】
被験者
細胞質内精子注入（ＩＣＳＩ）を受ける予定であったＰＣＯＳの女性を、研究に含められるかについてスクリーニングし、採卵および胚移植の前に登録した（募集期間は２０１６年２月から２０１７年４月、最後の被験者は２０１７年４月１９日に無作為化した）。患者は、ＰＣＯＳの診断が確定された後、適格性についてスクリーニングし、所期の臨床研究のためのインフォームドコンセントを提供した。
【０１１９】
採用基準：研究に登録されたのは、ロッテルダム基準に則ったＰＣＯＳを有し、ＢＭＩが３０未満、ベースラインＦＳＨが１０ＩＵ／ｌ未満である１８〜４０歳の女性であり、ＩＣＳＩを受けており、研究への参加およびインフォームドコンセント文書の署名に進んで同意した人たちであった。すべての参加者は、正常な子宮腔を有している必要があった。
【０１２０】
除外基準
ＩＣＳＩの禁忌、先天性副腎過形成、高プロラクチン血症、甲状腺疾患、重度の子宮内膜症（ＩＩＩまたはＩＶ期）、過去の不妊治療での反応不良、低いコンプライアンスおよび／または共同研究への期待、ならびに重度の男性因子（Ｃｒｙｐｔｏｚｏｏｓｐｅｒｍｉｃ）。
【０１２１】
方法
この治験は、ＭＹＯ／ＤＣＩ（３．６：１）がＩＣＳＩパラメータに関してＭＹＯ／ＤＣＩ（４０：１）よりも優れた治療であるかどうかを検査し、ＩＣＳＩを受けているＰＣＯＳの女性の妊娠を達成するためにデザインした。
【０１２２】
６０人の被験者に、ＭＹＯ５５０ｍｇ＋ＤＣＩ１５０ｍｇを１日２回（３．６：１）（研究群−ＳＧ−）またはＭＹＯ５５０ｍｇ＋ＤＣＩ１３．８ｍｇを１日２回（４０：１）（対照群−ＣＧ−）のいずれかを１２週間にわたって無作為に経口投与した。ＤＣＩおよびＭＹＯは、Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ  Ｌｉｆｅ（スペイン）から提供された。ＤＣＩは、Ｃｅｒａｔｏｎｉａ  ｓｉｌｉｑｕａ  Ｌ．（Ｃａｒｏｎｏｓｉｔｏｌ（登録商標））から入手した。２つの治療薬は、同じ外観を有するソフトゼラチンカプセルで、それらのカプセルがどちらの群に属しているかボランティアと研究者のいずれにもわからないように、内容物に一切言及することなく投与した。各参加者は、毎日朝と夜に各治療薬を２カプセルずつ摂取し、食事や生活習慣に制限はなかった。研究中は、葉酸（４００μｇ／日）を除いて、他のビタミンまたは酸化防止剤の摂取は認められなかった。患者は、妊娠検査（胚移植後２週間）まで研究薬を服用し続けた。
【０１２３】
初回排卵刺激は、ＧｎＲＨアンタゴニストサイクルおよび１５０単位の組換えＦＳＨの５日間にわたる初回投与量を使用して、すべての参加センターで均一に実施した（Ｇｏｎａｌ−Ｆ，Ｍｅｒｃｋ  Ｓｅｒｏｎｏ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ；Ｐｕｒｅｇｏｎ，ＭＳＤ；ＵＳＡ）。初回刺激の後、各患者をその反応（これは２日毎に膣超音波によって測定した）およびエストラジオールおよびＬＨレベルに応じて個別に治療した。すべてのケースで、トリプトレリン（デカペプチル；Ｆｅｒｒｉｎｇ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）０．２ｍｇを用いてトリガーを実施した。トリガーの約３６〜３７時間後に卵胞穿刺が予定されていた。胚移植は、各ボランティアの特徴および個々の反応に応じて個別に行われたが、３個を超えて胚は移植されなかった。胚移植が行われたすべてのケースで、黄体期サポートのために、微粒化天然プロゲステロン（（Ｐｒｏｇｅｆｆｉｋ，Ｅｆｆｉｋ；Ｕｔｒｏｇｅｓｔａｎ，ＳＥＩＤ）（毎日４００ｍｇの用量））による治療を処方した。
【０１２４】
測定
スクリーニング時の訪問はすべての研究施設で標準化されており、各施設ではＢｉｏｓｅａｒｃｈ社のデータ連携センターで作成した同一の症例報告様式が使用された。データ収集のための様式と手順は、両コホートで同一であった。
【０１２５】
ＢＭＩは、スクリーニング訪問時に実施された身長と体重の測定値から計算した。参加者は、靴を履かずに薄手の服を着用した状態で体重を測定した。身長は、靴を履かずに測定した。多毛症を、全参加者についてＦｅｒｒｉｍａｎ−Ｇａｌｌｗｅｙ多毛症スコアリングスケールを使用して評価した（Ｆｅｒｒｉｍａｎ  ａｎｄ  Ｇａｌｌｗｅｙ，１９６１）。
【０１２６】
治療の開始時と終了時に、それぞれ７．５ｍｌの２つの血液サンプルを採取した。抽出と献体は、対応するクリニックで分析した。本発明者らは、インスリン抵抗性（ＩＲ）の指標として、ＨＯＭＡ（インスリン感受性を評価するための恒常性モデル評価）を使用した（Ｍａｊｉｄ  ｅｔ  ａｌ  ２０１７）。インスリンレベルは、化学発光イムノアッセイによって決定し、総血漿テストステロン濃度は、酵素結合蛍光アッセイ（ＥＬＦＡ）を使用して決定した。
【０１２７】
結果
一次アウトカムは妊娠率であり、二次アウトカムは、卵母細胞の質、胚の質、テストステロンレベルおよびインスリン感受性であった。
【０１２８】
卵母細胞の品質は、中期ＩＩ（ＭＩＩ）卵母細胞の割合によって定義した。
【０１２９】
胚の品質は、割球の数、断片化の程度、多核細胞化、および割球の大きさに応じて定義した：
・非常に良質（Ａ）：＋２／３日目に同じ大きさの４／８単核割球、断片化が１０％未満
・良質（Ｂ）：発生段階に適した数と大きさの割球５０％超；断片化が１０〜２５％の単核細胞
・低品質（Ｃ）：発生段階に適さない数と大きさの割球の５０％超；断片化が２５％超の多核細胞化
【０１３０】
妊娠した参加者を、超音波検査で子宮内妊娠（胎児の心拍動）の証拠があるかについて臨床現場で追跡調査し、産科医療にまわした。妊娠経過および分娩結果に関する情報は、乳児および母体のカルテレビューによって入手した。妊娠結果は以下のように定義した：
・妊娠は、胚移植から２週間後に検査で陽性であることを定義した。
・臨床妊娠：１つまたは複数の妊娠嚢の超音波検査による可視化を伴う妊娠。
・進行中の妊娠：１つまたは複数の妊娠嚢と妊娠１２週目以降の胎児心拍の超音波検査による可視化を伴う妊娠
・１サイクルあたりの臨床妊娠率：実施された刺激の１サイクルあたりに妊娠した患者の割合。
・胚移植による臨床妊娠率：胚移植により妊娠した患者の割合。
・着床率：移植後に子宮に着床した胚の割合。
【０１３１】
倫理的承認
研究は各臨床現場で承認された。各患者には、分析値の機密性を確保するためのキーが割り当てられた。患者は、研究の手順と起こり得るリスクについて患者に通知するインフォームドコンセント文書に署名した。ＩＣＳＩはすべてのケースで正常精子の状況で実施され、患者には、ＩＶＦに対してＩＣＳＩでは胎児の異常がより高くなる可能性があることを知らせていた。
【０１３２】
脱落者
研究の脱落者とは、治療と治験を中止し、研究のフォローアップができなくなった参加者を指す。脱落した女性は最終分析から除外した。
【０１３３】
中止した理由に関して、治療群間に有意差はなかった。２つの治療群で、脱落者について同様の割合と理由が観察された。個人的な理由でＳＧの女性１人（３．４５％）；ＣＧの女性２人、個人的な理由で１人、もう１人は事故のため（７．４１％）。個人的な理由のほとんどは、これらの個人がＩＣＳＩを受けないことを決めたためであった。
【０１３４】
統計的方法論
まず、タバコの使用、アルコール消費、活動および病歴などの女性のサンプルおよび個人情報の説明が治療群から提供された。治療の取り組みにおいて与えられた個人的変数の二変量統計検定を実施して、治療群間の女性の特徴の均一性を決定した。頻度と割合を計算し、質的変数についてカイ二乗検定（頻度分布に応じて、正確または漸近）を実施した。量的変数については、平均、標準偏差（ＳＤ）および９５％信頼区間が得られ、ｔ検定の漸近ｔ検定またはブートストラップ手法（正規性の仮定に応じて）を実施して各群を比較した。さらに、卵母細胞および胚についての情報を収集するための研究を終えた女性のサブセットについても同様の分析を行った。
【０１３５】
次に、一次および二次アウトカムの記述分析を実施した。卵母細胞の数は、群内の計数データを考慮するとともに、１群あたりの平均値とＳＤでまとめ、各群の卵母細胞の発生率と９５％信頼区間を有する発生率比（ＩＲＲ）を提供した。胚の数をまとめるのにも同じ手法を用いた。成熟卵母細胞の数は、１群あたりの平均値とＳＤによって記述した。さらに、患者から得られる可能性のあるｎ個の卵母細胞の中から、ｎを卵母細胞の総数、ｐを成熟卵母細胞である確率とした二項分布を考慮した応答を、１群あたりの成熟卵母細胞の成功の確率およびＯＲ（９５％信頼区間）としてまとめた。同様のデータ計算が、患者からのすべての胚からのＡ型、Ｂ型またはＣ型の胚の数について得られた。さらに、各患者の成熟卵母細胞の比率を計算し、群間の比率の違いを確認し、試験した。妊娠の成功の主要アウトカムは、１群あたりの頻度と割合としてのほか、１群あたりの妊娠の確率、対応するＯＲとその信頼区間とにより記述した。刺激の日数を１０日以下と１０日超に分類し、１群ごとに頻度と割合を求め、カイ二乗検定を行った。移植された胚に関して、応答は１、２または２を超える移植胚よりも低いかまたは等しいと分類した。１群あたりの応答の分布の違いの検定は、カイ二乗ｔ検定を用いて実施した。カイ二乗検定を用いて群間で嚢の数も比較し、１つまたは複数の嚢がある確率を計算した。
【０１３６】
成熟卵母細胞と妊娠の成功確率により治療の効果を結論付けるために、多変量一般化回帰モデルを適用した。モデルは個々の患者の特徴によって適合し、治療群の調整オッズ比を得た。
【０１３７】
グルコース、インスリン、ＨＯＭＡおよびテストステロンを、ベースライン時と研究終了時に群間で比較した。各時点で独立検定を使用して、群間の平均値の差を検定した。さらに、統計的多変量モデリングを適用して、パラメータの進化に関して群間の違いを確認し、これには多変量線形混合回帰モデルと被験者内ランダム効果を使用し、患者の特性に適合させた。
【０１３８】
多変量モデルの選択手順については、変数を潜在的な交絡因子として調査し、モデルに導入された変数間の相互作用項を行うステップフォワード法での手動導入を使用した。記載される方法を使用した変数の選択が終了したら、手動で後方ステップワイズ法を使用して第２の手順を実施し、最初に破棄された変数の影響に起こり得る変化を確認した。個々の因子の有意な効果、変数が破棄された場合の推定パラメータの変化、ベイズ情報基準およびＡＩＫ情報基準をモデル選択のすべてのステップにわたって確認した。Ｒプロジェクト３．３．を使用した。
【０１３９】
実施例１：
ＰＣＯＳの女性６０人をこの研究に含めるために無作為化した。無作為化後、個人的な理由（ＩＣＳＩを受けないことを決めた）のために、または除外基準を満たしていたので、４人の女性を除外し、同意が完了した。最終的に、ＰＣＯＳの女性５６人（９３．３３％）が研究に参加した。ベースライン時には、２つの群間に違いはなかった（表１を参照）。
【０１４０】
【表１−１】
2021504360.tif 000002
【表１−２】
2021504360.tif 000003
【０１４１】
３人の患者が個人的な理由（各群に１人）のために研究を終えず、ＣＧの１人の女性が事故のために研究を終えなかった。９人の別の被験者は卵巣穿刺に至らなかった：３人が自然妊娠のために研究から離脱し（ＳＧに２人、ＣＧに１人）、３人が卵巣過剰刺激症候群（ＯＨＳＳ）のリスクのために研究から除外された（ＳＧに１人、ＣＧに２人）。ＣＧの別の３人の患者もまた、ＯＨＳＳのリスクが原因で胚移植を受けなかった。世界的に見て、ＯＳＳＨのリスクが原因で除外した割合はＳＧの方が低かった（３．４４対１８．５％、ｐ＝０．０７）。参加者のフォローアップを図１に示す。
【０１４２】
ＯＳＳＨリスクが原因でＴＥが達成されなかった場合、卵巣穿刺時にインスリン検査、グルコース検査、テストステロン検査を実施した。
【０１４３】
研究の終了時に、卵巣刺激の持続期間は両群で類似していた。同様に、テストステロン、グルコース、インスリンの合計レベル、ＨＯＭＡ、ＭＩＩ卵母細胞の数および良質な胚の割合も両群で類似していた（表２）。
【０１４４】
【表２−１】
2021504360.tif 000004
2021504360.tif 000005
【表２−２】
2021504360.tif 000006
【０１４５】
４５人の患者が胚着床を受けた（ＳＧで２５人、ＣＧで２０人）。移植された胚の平均数や２つ以上の胚が移植された女性の割合にも違いは見られなかった。しかしながら、妊娠率と出生率はＣＧよりもＳＧの方が有意に高かった（６５．５対２５．９、ｐ＝０．００３および５５．２対１４．８、ｐ＝０．００２）。さらに、胚移植（ＥＴ）後の妊娠は、ＣＧよりもＳＧの方が高かった（６８％対３１．６％、ｐ＝０．０１７）。各妊娠率のグローバルデータを表３に示す。
【０１４６】
【表３】
2021504360.tif 000007
【０１４７】
多変量ロジスティック回帰モデルを妊娠の成功に適用した（可変妊娠率）。妊娠の結果には治療の有意な効果があり、ＳＧの女性はＣＧの女性よりも妊娠する可能性が高くなる。特に、ＳＧの妊娠率はＣＧに比べて５．４３倍であった（ＯＲ＝５．４３；９５％ＣＩ（１．７５、１８．６１）；ｐ＝０．０２２）。研究対象のいずれの因子も妊娠と有意に関連していなかった。さらに、ロジスティック回帰モデルを適用して、嚢を１つ以上有している確率を推定した（１人の患者だけが２つの嚢を有していたことに留意されたい）。有意な治療効果が認められ、ＣＧで嚢を有している可能性は低下した（ＯＲ＝０．２３；９５％ＣＩ（０．０５、０．８５）；ｐ＝０．０４３）。考慮された他のいずれの因子も嚢に有意に関連していなかった。
【０１４８】
研究の脱落者のためにサンプル数が減少した中で結果の精度を確認するために、検出力のポストホック計算を実行した。その結果、対照群で２５．９％の妊娠率、実験群で６５．５％の妊娠率が示され、５％有意水準でＣＧの患者は２７人であり、ＳＧの患者は２９人であった。無調整ＯＲ０．１９の検出力は、治療に対する制御では０．８５２、調整ＯＲ＝０．１０２では０．９８０である。
【０１４９】
テストステロンレベルに関して、被験者内ランダム効果を有する線形混合モデルをデータに適合させた。研究の終了時にベースライン値に調整された治療間の有意差は認められなかった（ＣＧ−ＳＧの差＝−０．００７；９５％ＣＩ（−０．１３、０．１２）；ｐ＝０．９０４）。ベースラインから研究の終了時までに有意差が認められたが、その差は両群で類似していた（Ｄｉｆ＝−０．１３；９５％（−０．１７、−０．０８）；ｐ値＜０．００１）。ＨＯＭＡをパラメータとする多変量モデルを適用した結果、両群でベースラインから研究の終了時までの減少が観察されたが、治療の有意な効果ｐ＝０．８７５は認められなかった（Ｄｉｆ＝−０．７０；９５％ＣＩ（−１．２３、−０．１６）；ｐ＝０．０１１）。
【０１５０】
結論として、高用量のＤＣＩでのＭＹＯ−ＤＣＩの組み合わせにより、その生理的濃度に関して出生率（および他のすべての割合）が改善される。この同じ組み合わせにより、ＯＨＳＳのリスクが軽減される。これらの結果は、ＩＣＳＩを受けているＰＣＯＳの女性におけるＤＣＩ補充の重要性を強調している。
【図１】
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【国際調査報告】
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