(57)【要約】  本発明は、式Ｉの化合物（式中、ＲはＨまたはＦである）、またはその薬学的に許容される塩、およびアルツハイマー病などの神経変性疾患の治療のための式Ｉの化合物の使用を提供する。【化１】2021528428.tif 000037
2021528428.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式の化合物
【化１】
2021528428.tif 000036
（式中、ＲはＨまたはＦである）、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ＲがＨである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
ＲがＦである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
前記化合物が、（−）−６−［１−［４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−ピペリジル］エチル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジンである、請求項１または請求項２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
前記化合物が、（＋）−６−［１−［４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−ピペリジル］エチル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジンである、請求項１または請求項２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
前記化合物が、（−）−５−フルオロ−６−［１−［４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−ピペリジル］エチル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジンである、請求項１または請求項３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
（−）−５−フルオロ−６−［１−［４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−ピペリジル］エチル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジンである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物が、（＋）−５−フルオロ−６−［１−［４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−ピペリジル］エチル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジンである、請求項１または請求項３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
（＋）−５−フルオロ−６−［１−［４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−ピペリジル］エチル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジンである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
アルツハイマー病の患者を治療する方法であって、有効量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項１１】
患者における軽度認知障害のアルツハイマー病への進行を予防する方法であって、有効量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項１２】
進行性核上性麻痺の患者を治療する方法であって、有効量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項１３】
療法に使用するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
アルツハイマー病を治療することに使用するための請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
軽度認知障害の、アルツハイマー病への進行を予防することに使用するための請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
進行性核上性麻痺を治療することに使用するための請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、１種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と共に含む、薬学的組成物。
【請求項１８】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、１種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と混合することを含む、薬学的組成物を調製するためのプロセス。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規の２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン化合物、上記化合物を含む薬学的組成物、上記化合物を使用して神経変性障害、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）を治療する方法、および上記化合物の合成に有用な中間体およびプロセスに関する。
【０００２】
本発明は、ＡＤ、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、および総称してタウオパチーとして既知のタウ媒介性神経変性症に関与する他の疾患および障害の治療の分野におけるものである。
【０００３】
ＡＤは、世界中で何百万人もの患者を冒す破壊的な神経変性障害である。患者に一過性の症候的利益のみを提供する、市場で現在認可された薬剤の観点から、ＡＤの治療には重大な対処されていないニーズがある。
【０００４】
神経原線維変化（ＮＦＴ）および神経絨毛糸（ＮＴ）を生じさせる、対のらせん状フィラメント（ＰＨＦ）および直線状またはねじれ状フィラメントのような、フィラメント状構造への微小管関連タンパク質タウのオリゴマー化は、ＡＤおよび他のタウオパチーの決定的な病理学的特徴の１つである。ＡＤに罹患している個体の脳内のＮＦＴの数は、この疾患の重症度と密接に相関することが認められており、タウがニューロン機能障害および神経変性において重要な役割を担っていることを示唆している（Ｎｅｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ  Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ．，７１（５），３６２−３８１（２０１２））。より侵攻性の疾患経過を伴う症例は、進行がより遅い症例よりもより高いタウ負荷を有する点で、タウの病理は、ＰＳＰの疾患持続期間と相関することが示されてきた。（Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ，１３０，１５６６−７６（２００７））。
【０００５】
過去の研究（Ｙｕｚｗａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ，４（８），４８３−４９０（２００８））は、ＡＤおよび関連するタウ媒介性神経変性障害の治療において、タウ過剰リン酸化および病理学的タウへの凝集を制限するためのＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ（ＯＧＡ）阻害剤の治療可能性を支持する。より最近では、ＯＧＡ阻害剤Ｔｈｉａｍｅｔ−Ｇは、ＪＮＰＬ３タウマウスモデルにおける運動ニューロンの喪失を遅らせること（Ｙｕｚｗａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ，８，３９３−３９９（２０１２））、およびＴｇ４５１０タウマウスモデルにおけるタウ病理およびジストロフィ性神経突起の低減（Ｇｒａｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，７９，３０７−３１３（２０１４））と関連付けられてきた。したがって、ＯＧＡ阻害剤は、過剰にリン酸化した病理形態のタウの蓄積を低減するための有効な治療アプローチとして認識されている。
【０００６】
ＷＯ２０１６／０３０４４３Ａ１は、タウオパチーの治療に有用な特定のグリコシダーゼ阻害剤を開示する。ＷＯ２０１７／１４４６３９Ａ１およびＷＯ２０１７／１４４６３３Ａ１は、タウオパチーおよびＡＤの治療に有用な特定のグリコシダーゼ阻害剤を開示する。
【０００７】
脳浸透性であるＯＧＡ阻害剤は、アルツハイマー病およびＰＳＰなどのタウ媒介性神経変性障害のための治療を提供することが望まれる。本発明は、ＯＧＡの強力な阻害剤である、特定の新規な化合物を提供する。さらに、本発明は、ＡＤおよびＰＳＰなどのタウオパチーを効果的に治療するのに十分に脳浸透性である可能性がある、ＯＧＡの強力な阻害剤である特定の新規化合物を提供する。
【０００８】
したがって、本発明は、式Ｉの化合物
【化１】
2021528428.tif 000003
（式中、Ｒは、ＨまたはＦである）、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００９】
本発明はまた、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、患者に投与することを含む、そのような治療を必要とするアルツハイマー病の患者を治療する方法を提供する。
【００１０】
本発明は、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、患者に投与することを含む、そのような治療を必要とする患者における、軽度の認知障害のアルツハイマー病への進行を治療する方法をさらに提供する。
【００１１】
本発明はまた、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、患者に投与することを含む、そのような治療を必要とする進行性核上性麻痺の患者を治療する方法を提供する。本発明はまた、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、患者に投与することを含む、タウ媒介性神経変性障害の患者を治療する方法を提供する。
【００１２】
さらに、本発明は、療法における使用、特に、アルツハイマー病の治療における使用、または軽度認知障害のアルツハイマー病への進行の予防における使用のための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。加えて、本発明は、進行性核上性麻痺の治療における使用のための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。本発明はまた、タウ媒介性神経変性障害の治療における使用のための式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１３】
またさらに、本発明は、アルツハイマー病の治療のため、または軽度認知障害のアルツハイマー病への進行の予防のための医薬の製造に、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。加えて、本発明は、進行性核上性麻痺の処置治療のための医薬の製造に、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。本発明はまた、タウ媒介性神経変性障害の治療のための医薬の製造に、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００１４】
本発明はさらに、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、１種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と共に含む、薬学的組成物を提供する。本発明はさらに、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、１種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と混合することを含む、薬学的組成物を調製するためのプロセスを提供する。
【００１５】
軽度認知障害は、経時的に軽度認知障害からアルツハイマー病までを呈する患者の臨床所見および進行に基づき、アルツハイマー病と関連した認知症の潜在的な前駆期として定義されている。「軽度認知障害のアルツハイマー病への進行を予防する」という用語は、患者における軽度認知障害のアルツハイマー病への進行を抑制すること、遅延させること、停止させること、または回復させることを含む。
【００１６】
本明細書で使用される場合、「治療する」または「治療すること」という用語は、既存の症状または障害の進行または重症度を抑制すること、遅延させること、停止させること、または回復させることを含む。
【００１７】
本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、ヒトを指す。
【００１８】
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、患者に単回または複数回投与すると、診断中または治療中の患者に所望の効果を提供する、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の量または投与量を指す。
【００１９】
当業者は、公知の技術を用いて、類似の状況下で得られた結果を観察することにより、有効量を決定することができる。患者のための有効量を決定する際には、患者の人種；患者の大きさ、年齢、および健康状態全般；関与する特定の疾患または障害；疾患または障害の関与度または重症度の程度；個々の患者の応答；投与される特定の化合物；投与の様式；投与される調製物の生物学的利用能特性；選択された投薬計画；併用薬の使用；ならびに他の関連する状況を含むがこれらに限定されない、多数の要因が考慮される。本発明の化合物は、体重１ｋｇあたり約０．１〜約１５ｍｇの範囲内に入る１日当たりの投薬量で有効である。
【００２０】
本発明の化合物は、本化合物を生物学的に利用可能にする、いずれかの経路によって投与される薬学的組成物として製剤化される  。好ましくは、そのような組成物は経口投与用である。このような薬学的組成物およびこれを調製するためのプロセスは、当技術分野で周知である（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｌ．Ｖ．Ａｌｌｅｎ，Ｅｄｉｔｏｒ，２２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，２０１２を参照されたい）。
【００２１】
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩は、本発明の治療方法において特に有用であり、特定の配置が好ましい。本発明の化合物の以下のリストは、そのような配置について説明する。これらの選好が、本発明の治療方法および化合物の両方に適用可能であることが理解されるであろう。
【００２２】
本発明の化合物は、
【化２】
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【化３】
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【化４】
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【化５】
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（−）−６−［１−［４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−ピペリジル］エチル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン、
（＋）−６−［１−［４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−ピペリジル］エチル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン、
（−）−５−フルオロ−６−［１−［４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−ピペリジル］エチル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３  −ｂ］ピリジン、および
（＋）−５−フルオロ−６−［１−［４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−ピペリジル］エチル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン、
ならびにその薬学的に許容される塩を含む。
【００２３】
当業者は、個々のエナンチオマーを、本発明の化合物の合成における任意の好都合な時点で、選択的結晶化技術、キラルクロマトグラフィ（例えば、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，”Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１、およびＥ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．  Ｗｉｌｅｎ，”Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４を参照されたい）、または超臨界流体クロマトグラフィ（ＳＦＣ）（例えば、Ｔ．Ａ．Ｂｅｒｇｅｒ；“Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｆｌｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ｐｒｉｍｅｒ，”Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｊｕｌｙ  ２０１５を参照されたい）のような方法によって分離または分割し得る。
【００２４】
本明細書で使用される場合、波状の結合で以下に描かれるキラル位置１のメチル基は、
【化６】
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化合物が単一のエナンチオマーであることを示す。ただし、化合物のこのキラル中心での絶対配置（Ｒ）または（Ｓ）は決定されておらず、化合物は、以下の関連する調製物および実施例のそれぞれの名前に示されているように、いずれかの（−）または（＋）エナンチオマーに対応する。（−）または（＋）の指定は、光学回転を測定するときに使用される温度、使用される溶媒、濃度、および光の波長などの特定の変数に応じて変化し得る特定のエナンチオマーによって示される光学回転の方向を示す経験値であることが、当業者によってさらに理解される。
【００２５】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、例えば、当技術分野で周知の標準的な条件下で、本発明の化合物の適切な遊離塩基および適切な薬学的に許容される酸の、好適な溶媒中での反応によって形成され得る。例えば、Ｇｏｕｌｄ，Ｐ．Ｌ．，“Ｓａｌｔ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｂａｓｉｃ  ｄｒｕｇｓ，”Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，３３：２０１−２１７（１９８６）；Ｂａｓｔｉｎ，Ｒ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｓａｌｔ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｎｅｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｔｉｔｉｅｓ，”Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，４：４２７−４３５（２０００）、およびＢｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１−１９，（１９７７）を参照されたい。
【００２６】
本発明の化合物またはその塩は、当業者に既知の種々の手順によって調製することができ、そのうちのいくつかを、以下のスキーム、調製物、および実施例で例示する。以下のスキームにおける各ステップの生成物は、抽出、蒸発、沈殿、クロマトグラフィ、濾過、粉砕、および結晶化を含む、当技術分野で周知の従来の方法によって回収することができる。以下のスキームにおいて、すべての置換基は、別途指示のない限り、すでに定義されたとおりである。試薬および出発材料は、当業者にとって容易に入手可能である。本発明の範囲を限定することなく、以下のスキーム、調製物、および実施例を、本発明をさらに例示するために提供する。さらに、当業者は、当業者が調製することができる、対応する所望の立体化学的配置を有する出発材料または中間体を使用することによって、式Ｉの化合物を調製し得ることを理解する。
【００２７】
特定の略語は次のように定義される。「ＡＣＮ」はアセトニトリルを指す。「Ａｃ」はアセチルを指す。「ＡｃＯＨ」は酢酸を指す。「Ａｃ２Ｏ」は無水酢酸を指す。「ｄｂａ」はジベンジリデンアセトンを指す。「ＤＣＭ」は、塩化メチレンまたはジクロロメタンを指す。「ＤＩＰＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンを指す。「ＤＭＥＡ」はジメチルエチルアミンを指す。「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを指す。「ｄｐｐｆ」はジフェニルホシノフェロセンを指す。「ＥＤＴＡ」は、エチレンジアミン四酢酸を指す。「ＥＳ／ＭＳ」はエレクトロスプレー質量分析を指す。「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを指す。「ＥｔＯＨ」はエタノールまたはエチルアルコールを指す。「ｈ」は時間（複数可）を指す。「ＩＰＡ」はイソプロパノールまたはイソプロピルアルコールを指す。「ＩＰＡｍ」はイソプロピルアミンを指す。「ＬｉＨＭＤＳ」はリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを指す。「ＫＯｔＢｕ」はカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドを指す。「Ｍｅ」はメチルを指す。「ＭＴＢＥ」はメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルを指す。「ｍｉｎ」は分（複数可）を指す。「ｎ−ＢｕＬｉ」はｎ−ブチルリチウムを指す。「ＯＡｃ」はアセテートを指す。「ＲＴ」は室温を指す。「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィを指す。「ＴＥＡ」はトリエチルアミンを指す。「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを指す。「ＴＭＡ」はトリメチルアミンを指す。「ＴＭＥＤＡ」はテトラメチルエチレンジアミンを指す。「Ｔｒｉｓ」は、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンまたは２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオールを指す。「［α］Ｄ２０」は、２０℃、５８９ｎｍでの特定の光学回転を指し、ここで、ｃはｇ／１００ｍＬにおける濃度である。
【００２８】
【化７】
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スキーム１は、２，６−ジクロロ−３−ヨードピリジンからの２−（２，６−ジクロロ−３−ピリジル）エタノールのいくつかの合成を示す。ステップＡにおいて、当技術分野で周知のように、遷移金属触媒作用を介したマロン酸ジエチルのクロスカップリングアリール化を達成し得る。例えば、約１当量の２，６−ジクロロ−３−ヨードピリジンを、約１．５〜２．５当量のジエチルマロン酸および約３当量のＣｓ２ＣＯ３のような好適な塩基と共に、１，４−ジオキサンのような好適な極性有機溶媒中、約０．０５〜０．０６当量のＣｕＩおよび０．１〜０．１５当量のピコリン酸の存在下で、約８０℃に約４〜８時間加熱し得る。得られた反応生成物を、抽出方法などの当技術分野で周知の技術によって単離し得る。例えば、冷却された反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌなどの適切な塩水溶液で希釈し、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、またはＥｔＯＡｃなどの適切な有機溶媒で抽出し得る。合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、追加の精製なしで追加の使用に十分である、スキーム１のステップＡの生成物であるジエチル２−（２，６−ジクロロ−３−ピリジル）プロパンジオエートを取得し得る。
【００２９】
スキーム１のステップＢにおける、加水分解熱脱炭酸については、当技術分野で十分に記載されている。例えば、スキーム１のステップＡの生成物である約１当量のジエチル２−（２，６−ジクロロ−３−ピリジル）プロパンジオエートを、ＨＣｌなどの鉱酸水溶液中で加熱還流し得る。得られた反応生成物を、濾過などの当技術分野で周知の技術によって単離し得る。例えば、冷却された脱炭酸反応混合物で観察された得られた沈殿物を濾過により収集して、追加の精製なしで追加の使用に十分である、スキーム１のステップＢの生成物である２−（２，６−ジクロロ−３−ピリジル）酢酸を得ることができる。
【００３０】
スキーム１のステップＣにおける２−アリール酢酸の酸部分の還元は、当技術分野で周知であり、広範囲の還元条件下で達成し得る。例えば、スキーム１のステップＢの生成物である約１当量の２−（２，６−ジクロロ−３−ピリジル）酢酸を、ＴＨＦまたは１，４−ジオキサンなどの極性有機溶媒に溶解し、約０℃で１．２〜２．２当量のボラン−ＴＨＦ錯体のような好適な還元剤で処理し得る。得られた反応生成物を、蒸発など、当技術分野で周知の標準的な技術によって単離し得る。例えば、ボラン反応混合物を、ＭｅＯＨなどの好適な極性プロトン性溶媒でクエンチし、得られた反応混合物を減圧下で濃縮して、追加の精製なしで追加の使用に十分である、スキーム１のステップＣの生成物である粗製の２−（２，６−ジクロロ−３−ピリジル）エタノールを取得し得る。
【００３１】
代替的に、２−（２，６−ジクロロ−３−ピリジル）エタノールを、Ｓｕｚｕｋｉクロスカップリング反応を介して２，６−ジクロロ−３−ヨードピリジンから調製し、３−ビニル−ピリジン中間体、およびその後のヒドロホウ素化を取得し得る。例えば、スキーム１のステップＤにおいて、約１当量の２，６−ジクロロ−３−ヨードピリジンを、約１〜１．１当量のビニルトリフルオロホウ酸カリウム、約０．１〜０．２当量の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムまたはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどの好適な遷移金属−配位子触媒、および約０．２〜０．３当量のＫ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、またはＫ３ＰＯ４などの好適な塩基を含有する、ＥｔＯＨ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、または１，４−ジオキサンのような好適な極性有機溶媒中で、アルゴンまたは窒素下で、約９０℃で１８〜３６時間加熱し得る。得られた反応生成物を、抽出およびカラムクロマトグラフィなどの当技術分野で周知の技術によって単離し得る。例えば、反応混合物は、ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなどの好適な有機溶媒で希釈され得、相は分離され得、有機抽出物は、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄され、ＭｇＳＯ４で乾燥され、濾過され、濾過され得、濾液は、減圧下で濃縮され得る。得られた残留物を、約１：０〜約０：１のシクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃなどの好適な有機溶媒混合物で溶出させる、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィに供して、溶媒蒸発後、スキーム１のステップＤの必要な２，６−ジクロロ−３−ビニル−ピリジン生成物を取得し得る。
【００３２】
スキーム１のステップＥにおいて、スキーム１のステップＤの生成物である２，６−ジクロロ−３−ビニル−ピリジンのビニル部分のその後のヒドロホウ素化は、当技術分野で十分に記載されており、約１当量の２，６−ジクロロ−３−ビニルピリジンと、約１．４〜５当量の９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンとの混合物を、約４５℃で約２時間加熱することによって達成し得る。得られた混合物を、ＮａＯＨ水溶液およびＨ２Ｏ２で処理し得る。得られた反応生成物を、抽出およびカラムクロマトグラフィなどの当技術分野で周知の技術によって単離し得る。例えば、反応混合物をＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなどの好適な有機溶媒で希釈し、相を分離し、有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し得る。得られた残留物を、約１：０〜約１：１のシクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃなどの好適な有機溶媒混合物で溶出させる、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィに供して、溶媒蒸発後、必要な２−（２，６−ジクロロ−３−ピリジル）エタノールを取得し得る。
【００３３】
代替的に、スキーム１のステップＦでは、２−［（Ｅ）−２−エトキシビニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランおよび２，６−ジクロロ−３−ヨードピリジンのＳｕｚｕｋｉクロスカップリング反応を、スキーム１のステップＤに示されているのと同様に達成して、２，６−ジクロロ−３−［（Ｅ）−２−エトキシビニル］ピリジンを取得し得る。アルデヒドの、アルコールへのその場での還元を伴うその後のＯ−脱アルキル化を、スキーム１のステップＧに示されるように、ビニルエーテルについて当技術分野で周知のように達成し得る。例えば、スキーム１のステップＦの生成物である約１当量の２，６−ジクロロ−３−［（Ｅ）−２−エトキシビニル］ピリジンを、アセトンまたは１，４−ジオキサンなどの極性有機溶媒中で、約４〜６当量のＨＣｌのような鉱酸水溶液で処理し、得られた混合物を約６０℃に３〜８時間加熱し得る。得られたアルデヒドを、抽出などの当技術分野で周知の技術によって回収し得る。例えば、反応混合物を、ＥｔＯＡｃなどの好適な有機溶媒で希釈し、ＮａＨＣＯ３などの無機塩基の水溶液でクエンチし得る。得られた層を分離し、水層をさらにＥｔＯＡｃで抽出し得る。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し得る。得られた残留物を、ＭｅＯＨおよびＴＨＦなどの極性有機溶媒の好適な混合物に溶解し、約１．３〜１．８当量の水素化アルミニウムリチウムまたはＮａＢＨ４などの好適な水素化アルミニウムまたは水素化ホウ素還元剤で処理し得る。得られた反応生成物を、抽出およびカラムクロマトグラフィなどの当技術分野で周知の技術によって単離し得る。例えば、反応混合物は、ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなどの好適な有機溶媒で希釈され得、相は、分離され得、有機抽出物は、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄され、ＭｇＳＯ４で乾燥され、濾過され得、濾液は、減圧下で濃縮され得る。得られた残留物を、約１：０〜約２：３のシクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃなどの好適な有機溶媒混合物で溶出させる、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィに供して、溶媒除去後、スキーム１のステップＧの生成物である２−（２，６−ジクロロ−３−ピリジル）エタノールを取得し得る。
【００３４】
【化８】
2021528428.tif 000010
スキーム２は、式Ｉａの合成を示す。スキーム２のステップＡにおいて、当業者は、約１当量の２−（２，６−ジクロロ−３−ピリジル）エタノールを、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、または２−メチル−２−ブタノールなどの好適な溶媒中で、約１．５当量のナトリウム−ｔ−ブトキシドのような強塩基と約６０℃で加熱しながら処理することで、所望の６−クロロ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジンがもたらされ得ることを認識するであろう（Ｏｎｄａｃｈｉ，Ｐａｕｌｉｎｅ  Ｗ；Ｃｏｍｉｎｓ，Ｄａｎｉｅｌ  Ｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；７５（５），１７０６−１６，２０１０を参照されたい）。得られた反応生成物を、抽出などの当技術分野で周知の技術によって単離し得る。例えば、反応混合物を、ＤＣＭまたはＣＨＣｌ３などの好適な混合有機溶媒、およびＮＨ４Ｃｌなどの飽和塩水溶液で希釈し得る。得られた層を分離し、水層を適切な有機溶媒でさらに抽出し得、合わせた抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、追加の精製なしで追加の使用に好適な、スキーム２のステップＡの生成物である、６−クロロ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジンを取得し得る。
【００３５】
スキーム２のステップＢにおける、遷移金属触媒作用による２−塩化物のＣＮによる置換は文献でよく知られている。例えば、約１当量の６−クロロ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン、約０．１〜０．５当量のフェロシアン化カリウム三水和物、および約０．５当量の酢酸カリウムの混合物を、約２０％の水および約０．０２５〜０．０５当量のアリル（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）パラジウム（ＩＩ）トリフレートなどの好適なパラジウム源および約０．０２５〜０．０５当量の２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニルなどの好適な配位子を含有する、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、またはＤＭＳＯなどの好適な有機溶媒中で、約１００℃に約１２〜２４時間加熱し得る。得られた反応生成物を、抽出およびカラムクロマトグラフィなどの当技術分野で周知の技術によって単離し得る。例えば、反応混合物を、ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなどの好適な有機溶媒および水で希釈し、相を分離し、有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し得る。得られた残留物を、約１：０〜約２：３のシクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃなどの好適な有機溶媒混合物で溶出させる、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィに供し、溶媒除去後、スキーム２のステップＢの生成物である２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルを取得し得る。
【００３６】
シアノ部分の、対応するメチルケトンへの変換は、当技術分野でよく知られているように、Ｇｒｉｇｎａｒｄまたは有機リチウム試薬で処理することによって達成し得る。例えば、スキーム２のステップＣにおいて、Ｅｔ２Ｏ、ＴＨＦ、または１，４−−ジオキサンなどの好適な有機溶媒に溶解した約１当量の２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルを、約０℃で約１〜４時間、Ｅｔ２Ｏ中の約２当量のメチルマグネシウムブロミド溶液で処理し得る。得られた反応生成物を、抽出およびカラムクロマトグラフィなどの当技術分野で周知の技術によって単離し得る。例えば、反応混合物を、ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなどの好適な有機溶媒、および水で希釈し、相を分離し、有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し得る。得られた残留物を、約１：０〜約２：３のシクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃなどの好適な有機溶媒混合物で溶出させる、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィに供して、溶媒を除去した後、スキーム２のステップＣの生成物である１−（２，３−）ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）エタノンを取得し得る。
【００３７】
代替的に、スキーム２のステップＤでは、６−クロロ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジンを、遷移金属触媒作用下で、１−（２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルエタノンに変換し得る。例えば、約１当量の６−クロロ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジンおよび約３当量のエチレングリコールモノビニルエーテルを、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドまたは［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）−プロパン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどの約０．０５当量の好適な遷移金属−配位子錯体、およびＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの約３〜３．５当量の適切な非求核性アミンを含有する、エチレングリコールまたはＤＭＳＯのような好適な極性有機溶媒中で、約１１０〜１７０℃に約３０〜２４０分間加熱し得る。得られた混合物を減圧下で濃縮し、ＨＣｌなどの過剰の鉱酸水溶液で約５分〜２時間処理し得る。得られた反応生成物を、抽出などの当技術分野で周知の技術によって単離し得る。例えば、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ、ＣＨＣｌ３、またはＥｔＯＡｃなどの適切な有機溶媒で抽出し得る。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、追加の精製なしで追加の使用に好適な、スキーム２のステップＤの生成物である、１−（２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）エタノンを取得し得る。
【００３８】
当業者は、ケトンの還元を、多種多様な条件下、例えば、非立体選択的水素化アルミニウムもしくは水素化ホウ素で、または酵素的還元などのエナンチオ選択的還元剤で達成し、ラセミまたはエナンチオ選択的カルビノールのいずれかを取得し得ることを認識するであろう。例えば、スキーム２のステップＥにおいて、約１当量の１−（２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）エタノンを、ケトレダクターゼＰ３−Ｃ１２酵素などの過剰な酵素的エナンチオ選択的キラル還元剤およびケトレダクターゼリサイクルミックスで処理することにより、１−（２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）エタノールの鏡像異性的に濃縮された混合物が取得され得る。得られた反応生成物を、抽出およびカラムクロマトグラフィなどの当技術分野で周知の技術によって単離し得る。例えば、反応混合物を、ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなどの好適な有機溶媒および水で希釈し、相を分離し、有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し得る。得られた残留物を、約１：１〜約０：１のイソヘキサンおよびＥｔ２Ｏなどの好適な有機溶媒混合物で溶出させる、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィに供して、溶媒除去後、スキーム２のステップＥの生成物である１−（２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）エタノールの分離されたエナンチオマーを取得し得る。当業者は、ラセミまたは鏡像異性的に濃縮された生成物混合物の分割をさらに、カラムおよび／またはキラルクロマトグラフィによる分離を介して達成し得ることを認識するであろう。
【００３９】
スキーム２のステップＦにおいて、カルビノールの、アルキル塩化物への変換を、当技術分野で周知の種々のＳＮ２型の塩素化条件下で達成し得る。例えば、ＤＣＭなどの好適な有機溶媒に溶解され、約２．５当量のＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの好適な非求核アミン塩基を含有する、約１当量の１−（２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）エタノールを、約２当量のメタンスルホニルクロリドで、約０℃〜室温で約２４時間〜７日間処理し得る。得られた反応生成物を、抽出およびカラムクロマトグラフィなどの当技術分野で周知の技術によって単離し得る。例えば、反応混合物を、ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなどの好適な有機溶媒、および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、相を分離し、有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し得る。得られた残留物を、約７：３〜約１：１のイソヘキサンおよびＥｔ２Ｏなどの好適な有機溶媒混合物で溶出させる、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィに供して、溶媒除去後、スキーム２のステップＦの生成物である６−（１−クロロエチル）−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジンのラセミ混合物を取得し得る。当業者は、ラセミまたは鏡像異性的に濃縮された生成物混合物の分割を、さらにＳＦＣ法を含むカラムおよびキラルクロマトグラフィによる分離によって達成し得ることを認識するであろう。
【００４０】
スキーム２のステップＧは、式Ｉａの調製を示す。塩基性条件下でのアミン求核試薬による６−（１−クロロエチル）−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジンの塩化物置換は、当技術分野でよく知られている。例えば、約１当量の６−（１−クロロエチル）−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジンおよび約２当量の適切に置換されたピペリジン（例えば、４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン）の混合物を、ＡＣＮ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、またはＤＭＳＯなどの適切な有機溶媒中で、約１００〜１３０℃で、約９０〜２４０分間熱的に加熱、またはマイクロ波条件下で加熱／照射し得る。得られた反応生成物を、抽出およびカラムクロマトグラフィなどの当技術分野で周知の技術によって単離し得る。例えば、反応混合物を、ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなどの好適な有機溶媒、および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、相を分離し、有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し得る。得られた残留物を、約１：０〜約９：１のＤＣＭおよびＭｅＯＨなどの好適な有機溶媒混合物で溶出させる、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィに供し、ＣＯ２中にＤＭＥＡまたはＴＥＡなどの非求核性アミンを含有するイソプロパノールなどのアルコール性溶媒の好適な混合物、例えば、ＣＯ２中に約０．２％のＤＭＥＡを含有する約１：９〜１：４のイソプロパノールで溶出させる、Ｃ−１８シリカゲルでのＳＦＣキラルクロマトグラフィによりさらに精製し、溶媒を除去した後、スキーム２のステップＧの生成物である、６−［１−［４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−ピペリジル］エチル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジンの分離されたエナンチオマーを取得し得る。
【００４１】
代替的に、当技術分野でよく理解されているように、式Ｉａを、スキーム２のステップＨに示されるように、還元的アミノ化技術を介して調製し得る。例えば、約１当量の１−（２，３−ジヒドロフロ［２、３−ｂ］ピリジン−６−イル）エタノンおよび約２当量の適切に置換されたピペリジン（例えば、４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン）の、約２当量のチタン（ＩＶ）イソプロポキシド、塩化亜鉛（ＩＩ）または亜鉛（ＩＩ）アセテートなどの好適なルイス酸を含有する、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＣＭ、ジクロロエタン、またはＣＨＣｌ３などの好適な有機溶媒中の混合物。反応混合物をほぼ室温でほぼ還流まで撹拌し得、約３当量の水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、またはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤を加える。反応混合物を、約４０℃にほぼ還流まで約１２〜２４時間加熱し得る。得られた反応生成物を、抽出およびキラルカラムクロマトグラフィなどの当技術分野で周知の技術によって単離し得る。例えば、反応混合物を、ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなどの好適な有機溶媒、および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、相を分離し、有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し得る。得られた残留物を、ＡＣＮ中のほぼＮＨ４ＨＣＯ３水溶液の好適な混合物で溶出させる、Ｃ−１８シリカゲルでのフラッシュキラルクロマトグラフィに供し、ＣＯ２中にＤＭＥＡまたはＴＥＡなどの非求核性アミンを含有するイソプロパノールなどのアルコール性溶媒の好適な混合物、例えば、ＣＯ２中に約０．２％のＤＭＥＡを含有する約１：９〜１：４のイソプロパノールで溶出させる、Ｃ−１８シリカゲルでのＳＦＣキラルクロマトグラフィによりさらに精製し、溶媒除去後、スキーム２のステップＨの生成物である、６−［１−［４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−ピペリジル］エチル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジンの分離されたエナンチオマーを取得し得る。当業者は、ＳＦＣを含む、キラルクロマトグラフィを介したスキーム２の合成の任意のステップで、必要に応じて、任意のキラル材料を分離し得ることを認識するであろう。
【００４２】
【化９】
2021528428.tif 000011
スキーム３は、式Ｉｂの合成を示す。スキーム３のステップＡでは、約１当量の１−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル）エタノン（ＵＳ８，６２９，２７０）を、トリエチルオルトホルメート中の約０．２５〜０．５当量のトリフルオロメタンスルホン酸で、室温で約４８〜９６時間処理し得る。得られた反応生成物を、蒸発およびカラムクロマトグラフィなどの当技術分野で周知の技術によって単離し得る。例えば、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、約９５：５〜約８５：１５のイソヘキサンおよびＥｔ２Ｏなどの好適な有機溶媒混合物で溶出させる、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィに供し、溶媒除去後、スキーム３のステップＡの生成物である、２−クロロ−４−（１，１−ジエトキシエチル）−５−フルオロ−ピリミジンを取得し得る。
【００４３】
２−クロロ−４−（１，１−ジエトキシエチル）−５−フルオロ−ピリミジンの塩化物部分の求核置換と、それに続く４位のケトンへの脱保護を、当技術分野でよく記述されているように、塩化物置換生成物の単離なしで、２つのステップで連続して達成し得る。例えば、ＴＨＦまたは１，４−ジオキサンなどの非プロトン性、極性有機溶媒に溶解された約１当量の３−ブチン−１−オールを、鉱油中の約１当量のＮａＨの６０％分散液で約３０分〜２時間処理し、同様の非プロトン性、極性溶媒に溶解された約０．９５〜１当量の２−クロロ−４−（１，１−ジエトキシエチル）−５−フルオロ−ピリミジンの溶液を加え得る。得られた混合物を約６０〜１８０分間撹拌し得る。得られた粗反応生成物を、抽出法などの当技術分野で周知の技術によって回収し得る。例えば、冷却された反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌなどの適切な塩水溶液で希釈し、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、またはＥｔＯＡｃなどの適切な有機溶媒で抽出し得る。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し得る。得られた残留物を、ＴＨＦまたは１，４−ジオキサンなどの適切な極性有機溶媒に溶解し、ＨＣｌなどの過剰の鉱酸で処理し、約３〜２４時間撹拌し得る。得られた反応生成物を、濾過などの当技術分野で周知の技術によって回収し得る。例えば、反応混合物を減圧下で部分容量に濃縮し、得られた残留物をヘキサンまたはシクロヘキサンなどの好適な非極性有機溶媒で粉砕し、得られた沈殿物を濾過により収集して、スキーム３のステップＢの生成物である、１−（  ２−ブト−３−イノキシ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル）エタノンを取得し得る。
【００４４】
対応するテトラヒドロアザベンゾフランを得るためのピリミジンアルキンのその後の逆還化を伴う逆電子要求ヘテロＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ型反応を介する分子内環化は、文献で報告されている（Ｒ．Ｅ．Ｍａｒｔｉｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１２，４７−５２を参照されたい）。したがって、スキーム３のステップＣでは、１−（２−ブト−３−イノキシ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル）エタノンの溶液を、Ｎ−メチルピロリジノンまたはスルホランのような適切な高沸点溶媒中で、約２３５℃に約３０分間加熱し得る。得られた反応生成物を、カラムクロマトグラフィなどの当技術分野で周知の技術によって単離し得る。例えば、反応混合物を、約７：３〜約１：４のイソヘキサンおよびＭＴＢＥなどの好適な有機溶媒混合物で溶出させる、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィに供し、溶媒蒸発後、スキーム３のステップＣの生成物である、１−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）エタノンを取得し得る。
【００４５】
スキーム３のステップＤは、スキーム２のステップＥに記載されたものと同様の条件下で達成し得る。さらに、ケトンの、対応するキラルカルビノールへの不斉還元を、当技術分野でよく理解されているように一連のキラル触媒を使用して達成し得る。例えば、約１当量の１−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）エタノンおよび約を、約０．０５〜０．１当量のルテニウム系キラル触媒、例えば、［Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（アミノ−κＮ）−１，２−ジフェニルエチル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド  −κＮ］クロロ［（１，２，３，４，５，６−η）−１−メチル−４−（１−メチルエチル）ベンゼン］−ルテニウムを含有する、ＨＣＯ２Ｈ−ＴＥＡの５：２錯体中で加熱し得る。混合物を、約３５℃に約２〜４時間窒素下で加熱し得、得られた反応生成物を、抽出およびカラムクロマトグラフィなどの当技術分野で周知の技術によって単離し得る。例えば、反応混合物を、ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなどの好適な有機溶媒および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、相を分離し、有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し得る。得られた残留物を、約１：１のヘキサンおよびＥｔＯＡｃなどの好適な有機溶媒混合物で溶出させる、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィに供して、溶媒除去後、スキーム３のステップＤの生成物である、１−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）エタノールの分離されたエナンチオマーを取得し得る。
【００４６】
スキーム３のステップＥ〜Ｆにおいて、式Ｉｂの分離されたエナンチオマーを、スキーム２のステップＦ〜Ｇに記載された条件と同様に調製し得る。代替的に、スキーム３のステップＧにおいて、式Ｉｂの分離されたエナンチオマーを、１−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）エタノンから、スキーム２のステップＨと同様の還元的アミノ化を介して調製し得る。スキーム２におけるように、当業者は、スキーム３の合成の任意のステップで、必要に応じて標準的な技術を使用して、キラル材料を分離し得ることを認識するであろう。
【００４７】
調製物および実施例
下記の調製物および実施例は、本発明をさらに例示し、本発明の化合物の典型的な合成を表す。試薬および出発材料は、当業者によって容易に入手可能であるか、または容易に合成され得る。調製物および実施例は、限定ではなく例示として示され、当業者により種々の変更が行われ得ることを理解されたい。
【００４８】
ＬＣ−ＥＳ／ＭＳは、ＡＧＩＬＥＮＴ（登録商標）ＨＰ１１００液体クロマトグラフィシステムにおいて行われる。エレクトロスプレー質量分析測定（ポジティブおよび／またはネガティブモードで取得される）は、ＨＰ１１００ＨＰＬＣとインターフェース接続するＭａｓｓ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ四重極質量分析計で行われる。ＬＣ−ＭＳ条件（低ｐＨ）：カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）ＧＥＭＩＮＩ（登録商標）ＮＸ  Ｃ−１８  ２．１×５０ｍｍ  ３．０μｍ、勾配：５〜１００％Ｂで３分間、次に１００％Ｂで０．７５分間、カラム温度：５０℃＋／−１０℃、流速：１．２ｍＬ／分、溶媒Ａ：０．１％ＨＣＯＯＨ含有脱イオン水、溶媒Ｂ：０．１％ギ酸含有ＡＣＮ、波長２１４ｎｍ。代替ＬＣ−ＭＳ条件（高ｐＨ）：カラム：ＸＴＥＲＲＡ（登録商標）ＭＳ  Ｃ１８カラム２．１×５０ｍｍ、３．５μｍ、勾配：５％の溶媒Ａで０．２５分間、勾配：５％〜１００％の溶媒Ｂで３分間、および１００％の溶媒Ｂで０．５分間、または１０％〜１００％の溶媒Ｂで３分間、および１００％の溶媒Ｂで０．７５分間、カラム温度：５０℃＋／−１０℃、流速：１．２ｍＬ／分、溶媒Ａ：１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ９、溶媒Ｂ：ＡＣＮ、波長：２１４ｎｍ。
【００４９】
分取逆相クロマトグラフィは、Ｍａｓｓ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ質量分析計およびＬＥＡＰ（登録商標）自動回収装置／自動分取装置を備えたＡＧＩＬＥＮＴ（登録商標）１２００ＬＣ−ＥＳ／ＭＳで行われる。高ｐＨ法を、７５×３０ｍｍのＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）ＧＥＭＩＮＩ（登録商標）−ＮＸ、１０×２０ｍｍのガードを備えた５μｍ粒径カラムで実施する。流速は８５ｍＬ／分である。特記しない限り、溶離液は、アセトニトリル中の１０ｍＭの重炭酸アンモニウム（ｐＨ１０）である。
【００５０】
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＩＩＩ  ＨＤ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒで行われ、ＣＤＣｌ３溶液またはＤＭＳＯ溶液として取得され、残留溶媒［ＣＤＣｌ３、７．２６ｐｐｍ、（ＣＤ３）２ＳＯ、２．０５ｐｐｍ］を参照標準として使用してｐｐｍで報告される。ピーク多重度を報告する場合、次の略語を使用し得る。ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ−ｓ（ブロード一重線）、ｄｄ（二重線の二重線）、ｄｔ（三重線の二重線）。結合定数（Ｊ）を報告する場合、ヘルツ（Ｈｚ）で報告する。
【００５１】
調製物１
【化１０】
2021528428.tif 000012
スキーム１のステップＡ：１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中のマロン酸ジエチル（１７．８ｍＬ、１１７ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロ−３−ヨードピリジン（２１．８ｇ、７８．１ｍｍｏｌ）、ピコリン酸（１．２ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．８ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（７４．８ｇ、２２９．６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で８０℃で６時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）を加える。得られた混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機抽出物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄する。有機抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、さらなる精製なしで使用するのに好適である、褐色の油として表題化合物を取得する（２９．４ｇ、９３％収率）。ＥＳ／ＭＳ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ  ）  ｍ／ｚ：  ３０６／３０８（Ｍ＋Ｈ）．
【００５２】
調製物２
【化１１】
2021528428.tif 000013
スキーム１のステップＢ：ＨＣｌの５Ｍ水溶液（１１ｍＬ）中のジエチル２−（２，６−ジクロロ−３−ピリジル）プロパンジオエート（１．２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液を、２４時間加熱還流する。反応物を室温に冷却し、得られた白色沈殿物を濾過により収集して、表題化合物を白色粉末として取得する（３６２ｍｇ、６４％収率）。ＥＳ／ＭＳ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）ｍ／ｚ：２０６／２０８（Ｍ＋Ｈ）．
【００５３】
調製物３
【化１２】
2021528428.tif 000014
スキーム１のステップＦ：スターラおよび空気凝縮器を備えた１つ口丸底フラスコに、２，６−ジクロロ−３−ヨード−ピリジン（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、２−［（Ｅ）−２−エトキシビニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．９ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．７５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１９．２ｍＬ）、および水（４．２６  ｍＬ）を、窒素下で加える。この反応混合物を、真空および窒素の間で交互に３回パージし、［１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．２ｇ）を加える。得られた混合物を９０℃で３時間撹拌し、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、水性混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。得られた残留物を、シクロヘキサン中のＥｔＯＡｃを０〜１００％の勾配で溶出させる、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、所望のクロマトグラフィ画分の溶媒蒸発後、表題化合物を取得する（７４８ｍｇ、８９％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  １．３７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｍ，  １Ｈ），７．６０  （ｍ，  １Ｈ）．
【００５４】
調製物４
【化１３】
2021528428.tif 000015
スキーム１のステップＤ：丸底フラスコに、２，６−ジクロロ−３−ヨード−ピリジン（６．３ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（３．０９ｇ、２３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物（３２７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（４．８５ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）を加える。フラスコを排気し、窒素を３回再充填する。ＥｔＯＨ（７５．１ｍＬ）を加え、フラスコを再び排気し、窒素を３回再充填する。反応混合物を９０℃で一晩加熱し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。得られた残留物を、シクロヘキサン中のＥｔＯＡｃを０〜１００％の勾配で溶出させる、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製して、所望のクロマトグラフィ画分の溶媒蒸発後、表題化合物を取得する（３．０ｇ、６９％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ５．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｍ，  １Ｈ），７．８２  （ｍ，  １Ｈ）．
【００５５】
調製物５
【化１４】
2021528428.tif 000016
スキーム１のステップＣ：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−（２，６−ジクロロ−３−ピリジル）酢酸（８．１ｇ、３７ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴で冷却する。ＴＨＦ中のＢＨ３−ＴＨＦ錯体の１Ｍ溶液（５５．５ｍＬ、５５．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。反応混合物を１時間撹拌し、室温に温め、さらに２０時間撹拌する。ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を注意深く加え、得られた溶液を５分間撹拌し、減圧下で濃縮する。得られた残留物をＭｅＯＨに溶解し、再び減圧下で濃縮して、表題化合物を、追加の精製なしで使用するのに好適である、濃厚な褐色の油として取得する（７．７ｇ、９８％収率）。ＥＳ／ＭＳ  （３５Ｃｌ／３７Ｃｌ  ）  ｍ／ｚ：  １９２／１９４  （Ｍ＋Ｈ）．
【００５６】
調製物５の代替手順
スキーム１のステップＧ：スターラおよび空気凝縮器を備えた１つ口丸底フラスコに、窒素下で、２，６−ジクロロ−３−［（Ｅ）−２−エトキシビニル］ピリジン（７４８ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、アセトン（１７．１ｍＬ）およびＨＣｌの２Ｍ水溶液（８．６ｍＬ）に加える。得られた混合物を、６０℃に加熱し、３．５時間撹拌する。得られた混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチする。得られた水性混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。得られた残留物をＭｅＯＨ（８．６ｍＬ）およびＴＨＦ（４．９ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ４（１９５ｍｇ）を５分かけて少しずつ加える。反応混合物を室温で４０分間撹拌し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。得られた残留物を、シクロヘキサン中のＥｔＯＡｃを０〜６０％の勾配で溶出させる、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、所望のクロマトグラフィ画分の溶媒蒸発後、表題化合物を取得する（３１５ｍｇ、４７％収率）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：  １９３  （Ｍ＋Ｈ）．
【００５７】
調製物５の代替手順
スキーム１のステップＥ：フラスコに、２，６−ジクロロ−３−ビニル−ピリジン（３ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１．５ｍＬ）を室温で加えた。混合物を氷水浴中で撹拌し、ＴＨＦ中の９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンの０．５Ｍ溶液（４９．１ｍＬ）を２分かけて滴下する。反応混合物を４５℃の加熱ブロック内で２時間撹拌する。反応混合物を氷水浴中で撹拌し、２ＮのＮａＯＨ水溶液（２６．３ｍＬ）を５分かけて滴下し、続いて３５％のＨ２Ｏ２水溶液（４．８７ｍＬ）を２分かけて滴下し、得られた反応混合物を室温で２時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機抽出物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３−５Ｈ２Ｏ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られた残留物を、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンで溶出させる、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、所望のクロマトグラフィ画分の溶媒蒸発後に、表題化合物を取得する（１．８ｇ、５５％収率）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：  １９３  （Ｍ＋Ｈ）．
【００５８】
調製物６
【化１５】
2021528428.tif 000017
スキーム２のステップＡ：２−（２，６−ジクロロ−３−ピリジル）エタノール（１０．８ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９．５ｇ、８４．５ｍｍｏｌ）の水溶液を、２−メチル−２−ブタノール（２００ｍＬ）中で、６０℃で２時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で部分容量に濃縮し、得られた混合物をＣＨＣｌ３および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈する。得られた層を分離し、水相をさらにＣＨ３Ｃｌで２回抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、追加の精製なしで使用するのに十分な純度の、室温で放置すると固化する表題化合物を褐色油として取得する（８．７ｇ、８４％収率）。ＥＳ／ＭＳ  （３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）  ｍ／ｚ：  １５６／１５８  （Ｍ＋Ｈ）．
【００５９】
調製物７
【化１６】
2021528428.tif 000018
スキーム２のステップＢ：丸底フラスコに、６−クロロ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１２６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、アリル（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）パラジウム（ＩＩ）トリフラート（２０８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３５３ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、およびフェロシアン化カリウム三水和物（４９２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加える。混合物に水（２．２ｍＬ）および１，４−ジオキサン（７．２ｍＬ）を加え、窒素を混合物によって室温で１０分間泡立てるる。反応混合物を１００℃の加熱ブロック内で一晩撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水でクエンチし、相を分離し、水相をさらにＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。得られた残留物を、シクロヘキサン中のＥｔＯＡｃを０〜４０％の勾配で溶出させる、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、所望のクロマトグラフィ画分の溶媒蒸発後、表題化合物を取得する（６００ｍｇ、５７％収率）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：  １４７  （Ｍ＋Ｈ）．
【００６０】
調製物８
【化１７】
2021528428.tif 000019
スキーム２のステップＤ：６−クロロ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン（８．６ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）、エチレングリコールモノビニルエーテル（１３ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ）、［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１．４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（２３ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）の混合物を、エチレングリコール（１００ｍＬ）中で、１６０℃に１時間加熱する。得られた混合物を冷却し、減圧下で濃縮する。５ＮのＨＣｌの水溶液（５０ｍＬ）を得られた残留物に加え、混合物を１０分間撹拌し、ＤＣＭで３回抽出する。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃでスラリー化する。得られた混合物を濾過し、濾液を水で３回洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、室温で放置するとゆっくり固化する褐色の油として、追加の精製なしで使用するのに好適な、表題化合物を取得する（７．０ｇ、８２％収率）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：  １６４  （Ｍ＋Ｈ）．
【００６１】
調製物８の代替手順
スキーム２のステップＣ：フラスコにＴＨＦ（４．７ｍＬ）中の２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（３４９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加える。Ｅｔ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の臭化メチルマグネシウムの３Ｍの溶液を０℃で添加し、得られた反応混合物を２時間撹拌する。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、２０分間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。得られた残留物を、シクロヘキサン中のＥｔＯＡｃを０〜４０％の勾配で溶出させる、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、所望のクロマトグラフィ画分の溶媒蒸発後、表題化合物を取得する（３３９ｍｇ、８７％収率）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：  １６４  （Ｍ＋Ｈ）．
【００６２】
調製物９
【化１８】
2021528428.tif 000020
スキーム２のステップＥ：水（１６０ｍＬ）およびＩＰＡ（４０ｍＬ）中の１−（２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）エタノン（１．８ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＲＥＤ  Ｐ３−Ｃ１２酵素（０．９ｇ）およびＫＲＥＤリサイクルミックスＰ（０．９ｇ）を加える。反応物を３５℃で１８時間撹拌し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機抽出物を水および飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。得られた残留物を、Ｅｔ２Ｏ：イソヘキサンを５０〜１００％の勾配で溶出させる、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製し、所望のクロマトグラフィ画分の溶媒蒸発後に表題化合物を取得する（１．３５ｇ、７３％収率）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：  １６６  （Ｍ＋Ｈ）．［α］Ｄ２０＝−５８．２°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。上記で使用されるように、調製物９の「（−）」または「（−）エナンチオマー」という用語は、メタノール中の記載された濃度「ｃ」（ｇ／１００ｍＬ）を有する、２０℃および５８９ｎｍで反時計回り（または「（−）」）である光学回転を有する調製物９のエナンチオマーを指す。
【００６３】
調製物１０
【化１９】
2021528428.tif 000021
スキーム２のステップＦ：ＤＣＭ（３５ｍＬ）中の（−）−１−（２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）エタノール（１．３５ｇ、８．２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．８  ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴で冷却し、メタンスルホニルクロリド（１．２ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を滴下する。反応物を室温に温め、７日間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチする。混合物を相分離器カートリッジに注ぎ、ＤＣＭで洗浄する。減圧下で溶媒を除去した後、得られた残留物を、Ｅｔ２Ｏ：イソヘキサンの勾配で溶出させる、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製し、所望のクロマトグラフィ画分の溶媒蒸発後に表題化合物を取得する（１．２ｇ、７６％収率）。ＥＳ／ＭＳ  （３５Ｃｌ／３７Ｃｌ  ）  ｍ／ｚ：  １８４／１８６  （Ｍ＋Ｈ）．［α］Ｄ２０＝＋８８．２°（ｃ＝１、ＤＣＭ）。上記で使用されるように、調製物１０の「（＋）」または「（＋）エナンチオマー」という用語は、ＤＣＭ中の記載された濃度「ｃ」（ｇ／１００ｍＬ）を有する、２０℃および５８９ｎｍで時計回り（または「（＋）」）である光学回転を有する調製物１０のエナンチオマーを指す。
【００６４】
調製物１１
【化２０】
2021528428.tif 000022
スキーム３のステップＡ：オルトギ酸トリエチル（１２０ｍＬ）中の１−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル）エタノン（４６．４ｇ、２６６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（１ｍＬ）を加える。反応物を７２時間撹拌し、真空で濃縮する。得られた残留物を、Ｅｔ２Ｏ／イソヘキサンを５〜１５％の勾配で溶出させる、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製し、所望のクロマトグラフィ画分の溶媒蒸発後に表題化合物を取得する（５３．９ｇ、７０％収率）。ＥＳ／ＭＳ  （３５Ｃｌ／３７Ｃｌ  ）  ｍ／ｚ：  ２４９／２５１  （Ｍ＋Ｈ）．
【００６５】
調製物１２
【化２１】
2021528428.tif 000023
スキーム３のステップＢ：ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の３−ブチン−１−オール（１７ｍＬ、２１８ｍｍｏｌ）の氷浴冷却溶液に、鉱油中の６０％ＮａＨの懸濁液（８．７ｇ、２１８ｍｍｏｌ）を少しずつ加える。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２−クロロ−４−（１，１−ジエトキシエチル）−５−フルオロ−ピリミジン（５３．９ｇ、２１７ｍｍｏｌ）を滴下する。暗赤色の混合物を９０分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチする。水性混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。ＴＨＦ（４００ｍＬ）および２ＮのＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）に溶解した得られた残留物を加える。得られた混合物を３時間撹拌し、減圧下で濃縮する。得られた沈殿物を濾過により収集し、シクロヘキサンで粉砕して、濾過後、表題化合物を取得する（３９．６ｇ、８５％収率）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２０９  （Ｍ＋Ｈ）．
【００６６】
調製物１３
【化２２】
2021528428.tif 000024
スキーム３のステップＣ：スルホラン（２０ｍＬ）中の（１−（２−ブト−３−イノキシ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル）エタノン（３．２５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を、２３５℃に３０分間加熱する。混合物を、ＭＴＢＥ：イソヘキサンを４０〜８０％の勾配で溶出させる、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、所望のクロマトグラフィ画分の溶媒蒸発後に黄色油を取得する。得られた残留物を、ＭＴＢＥ：イソヘキサンを３０〜５０％の勾配で溶出させる、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによりさらに精製し、所望のクロマトグラフィ画分の溶媒蒸発後、表題化合物を黄色の固体として取得する（７３９ｍｇ、２７％収率）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：  １８２  （Ｍ＋Ｈ）．
【００６７】
調製物１４
【化２３】
2021528428.tif 000025
スキーム３のステップＤ：ＴＨＦ（３０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の１−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）エタノン（９０４ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴で冷却する。ＮａＢＨ４（１９４ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１．５時間撹拌する。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を注意深く加えることによりクエンチし、減圧下で濃縮する。水およびＤＣＭを得られた残留物に順次加え、得られた二相混合物を、相分離器カートリッジを通して濾過する。分離したＤＣＭ濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を取得する（８４５ｍｇ、９４％収率）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：  １８４  （Ｍ＋Ｈ）．
【００６８】
調製物１５
【化２４】
2021528428.tif 000026
スキーム３のステップＥ：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）エタノール（８４５ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴で冷却し、メタンスルホニルクロリド（０．８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を滴下する。反応物を室温に温め、１６時間撹拌する。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を使用してクエンチする。混合物を相分離器カートリッジに注ぎ、ＤＣＭで洗浄する。ＤＣＭ相を収集し、減圧下で濃縮し、得られた残留物を、Ｅｔ２Ｏ：イソヘキサンを５０〜１００％の勾配で溶出させる、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、所望のクロマトグラフィ画分の溶媒蒸発後、表題化合物を取得する（８５８ｍｇ、８３％収率）。ＥＳ／ＭＳ  （３５Ｃｌ／３７Ｃｌ  ）  ｍ／ｚ：  ２０２．０／２０４  （Ｍ＋Ｈ）．
【００６９】
調製物１６
【化２５】
2021528428.tif 000027
スキーム３のステップＤ：１−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）エタノン（３．４１９ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）および［Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（アミノ−κＮ）−１，２−ジフェニルエチル］  −４−メチルベンゼンスルホンアミド  −κＮ］クロロ［（１，２，３，４，５，６−η）−１−メチル−４−（１−メチルエチル）ベンゼン］−ルテニウム（１．０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、ＨＣＯＯＨ−ＴＥＡ５：２錯体（３０ｍＬ）中で合わせ、撹拌しながら窒素で５分間パージする。得られた混合物をＮ２下で３５℃に２時間加熱する。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈する。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濾液から溶媒を除去する。ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃの混合物を使用する、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィによって粗生成物を精製して、所望のクロマトグラフィ画分の溶媒蒸発後に表題化合物を取得する（３．０ｇ、８７％収率）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：  １８４  （Ｍ＋Ｈ）．［α］Ｄ２０＝−１６．８°（ｃ＝２、ＭｅＯＨ）。上記で使用されるように、調製物１６の「（−）」または「（−）エナンチオマー」という用語は、メタノール中の記載された濃度「ｃ」（ｇ／１００ｍＬ）を有する、２０℃および５８９ｎｍで反時計回り（または「（−）」）である光学回転を有する調製物１６のエナンチオマーを指す。
【００７０】
調製物１７
【化２６】
2021528428.tif 000028
スキーム３のステップＥ：ＤＭＦ（７５ｍＬ）中の（−）−１−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）エタノール（３．０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）  の溶液を、塩化ベンゾイル（２．９ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）で滴下処理する。反応混合物を室温で１６時間、窒素下で撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈する。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濾液から溶媒を除去する。ヘキサン中のＥｔＯＡｃの５％〜１００％の勾配を使用する、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、所望のクロマトグラフィ画分の溶媒蒸発後に表題化合物を取得する（３．１ｇ、９５％収率）。ＥＳ／ＭＳ  （３５Ｃｌ／３７Ｃｌ  ）  ｍ／ｚ：  ２０２．０／２０４  （Ｍ＋Ｈ）．［α］Ｄ２０＝＋６８．２°（ｃ＝０．２、ＤＣＭ）。上記で使用されるように、調製物１７の「（−）」または「（−）エナンチオマー」という用語は、ＤＣＭ中の記載された濃度「ｃ」（ｇ／１００ｍＬ）を有する、２０℃および５８９ｎｍで時計回り（または「（＋）」）である光学回転を有する調製物１７のエナンチオマーを指す。
【００７１】
調製物１８
【化２７】
2021528428.tif 000029
フラスコに、ＴＨＦ（１５０．８ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−カルボン酸（１５．０ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）を加える。溶液を氷水浴中で撹拌し、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１５．２ｇ、９２．１ｍｍｏｌ）を一度に加える。反応混合物を室温で２時間撹拌し、アセトヒドラジド（６．５ｇ、８５．５ｍｍｏｌ）を０℃で一度に加える。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ）および２−メチルテトラヒドロフランで希釈する。混合物を分液漏斗に移し、層を分離する。水層を２−メチルテトラヒドロフランで抽出し、合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。水層をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。２つの有機溶液を合わせ、減圧下で濃縮して残留物を取得し、これをＭＴＢＥ（３００ｍＬ）と合わせる。混合物を５０℃の加熱ブロック内で１時間撹拌し、室温で一晩撹拌し、濾過し、濾過固形物をＭＴＢＥで洗浄する。濾過した固体を真空下、４５℃で３時間乾燥させて、表題化合物を白色固体として取得する（１４．５ｇ、４８．５ｍｍｏｌ、７３．７％収率）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３０８  （Ｍ＋Ｎａ）．
【００７２】
調製物１９
【化２８】
2021528428.tif 000030
フラスコにトリフェニルホスフィン（１６．４ｇ、６１．９ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１７７ｍＬ）を加える。溶液を室温で撹拌し、Ｉ２（１６．０ｇ、６１．９ｍｍｏｌ）を少しずつ加える。ＴＥＡ（１０．９ｍＬ、７７．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌する。混合物を氷水浴中で撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アセトアミドカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（９．３ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を氷水浴中で２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物を分液漏斗に移す。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出する。合わせた有機抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を得て、これをＤＣＭ（１８６ｍＬ）に溶解させる。溶液にＴＦＡ（４６．５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をＤＣＭおよび水と合わせる。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。水層を、５０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ約１４に塩基性化し、ＤＣＭで６回抽出する。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して固体を得、これを真空下、４０℃で２時間乾燥させて、表題化合物をオフホワイトの固体として取得する（４．３ｇ、２５．９ｍｍｏｌ、８３％収率）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：  １６８  （Ｍ＋Ｈ）．
【００７３】
実施例１
【化２９】
2021528428.tif 000031
スキーム２のステップＧ：ＡＣＮ（１８ｍＬ）中の（＋）−６−［１−クロロエチル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン（２４７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン（４７６ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１９５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃でマイクロ波を１５０分間照射する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチする。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させる。濾液を減圧下で蒸発させ、得られた残留物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭを０〜１０％の勾配で溶出させる、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、所望のクロマトグラフィ画分の溶媒蒸発後に黄色油を取得する（３３３ｍｇ）。この材料を、追加の実験の実施から同様の方法で生成された追加の材料とプールし（シリカゲルでのクロマトグラフィ後、合計５４０ｍｇ）、ＣＯ２中１８％ＩＰＡ／０．２％ＤＭＥＡで溶出させる、ＳＦＣキラルクロマトグラフィ（Ｃｈｉｒａｌ  ＡＤ−Ｈカラム２５０×３０ｍｍ、５μｍ、カラム温度３５℃、流速１２０ｇ／分）によってさらに精製し、表題化合物を油として取得する（３８３ｍｇ）。分析用ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．３５分、＞９９％ｅｅ（Ａｍｙ１キラルカラム、３．３×１５０ｍｍ、流速１．５ｍＬ／分、８２％ＣＯ２中の１８％ＩＰＡ／０．２％ＩＰＡｍ、カラム温度３５℃、２８７ｎＭ）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３１５．０  （Ｍ＋Ｈ）．［α］Ｄ２０＝−１２．７°（ｃ＝０．２４、ＭｅＯＨ）。本明細書で上記のように使用される場合、実施例１の「（−）」または「（−）エナンチオマー」という用語は、メタノール中の記載された濃度「ｃ」（ｇ／１００ｍＬ）を有する、２０℃および５８９ｎｍで反時計回り（または「（−）」）である光学回転を有する実施例１のエナンチオマーを指す。
【００７４】
実施例１の代替手順
スキーム２のステップＨ：ＣＨＣｌ３（５．２ｍＬ）中の１−（２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）エタノン（１００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および２−メチル−５−（４−ピペリジル）−１，３，４−オキサジアゾール（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（３６３μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌する。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３９０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を４０℃で一晩撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）で２０分間希釈し、混合物を珪藻土のベッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。得られた残留物を、ＡＣＮ中のｐＨ約９．０の１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３水溶液の混合物で溶出させる（４分間の勾配時間で２０％〜４０％、流速２５ｍＬ／分）、Ｃ１８シリカゲルの逆相クロマトグラフィ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ１９×１００ｍｍ、２１４ｎｍおよび３００ｎｍ、ＭＳ−ＥＳＩ１００〜８００）により精製し、ＣＯ２中１８％ＩＰＡ／０．２％ＤＭＥＡで溶出させる、ＳＣＦキラルクロマトグラフィ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラム、２５０×３０ｍｍ、５μｍ、カラム温度３５℃、流速１２０ｍＬ／分）によってさらに精製して、所望のクロマトグラフィ画分の溶媒蒸発後、表題化合物を取得する（２７ｍｇ、５５％収率）。ｔＲ＝０．０９６分、＞９９％ｅｅ（Ａｍｙ１キラルカラム、３．３×１５０ｍｍ、流速１．５ｍＬ／分、８２％ＣＯ２中の１８％ＩＰＡ／０．２％ＩＰＡｍ、カラム温度３５℃、２８７ｎＭ）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３１５  （Ｍ＋Ｈ）．
【００７５】
実施例２
【化３０】
2021528428.tif 000032
スキーム３のステップＦ：ＡＣＮ（８ｍＬ）中の６−（１−クロロエチル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン（１１１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン（１０７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（８５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２７時間加熱する。反応混合物を冷却し、ＤＣＭで希釈し、水でクエンチする。得られた二相混合物を相分離器カートリッジに注ぐ。減圧下でＤＣＭを蒸発させ、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンの５０〜１００％勾配で溶出させる、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより残留物を精製し、所望のクロマトグラフィ画分の溶媒蒸発後に白色固体を取得する。ＣＯ２中の４０％ＭｅＯＨ／０．２％ＩＰＡで溶出させる、ＳＦＣキラルクロマトグラフィ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＺ−３カラム１５０×３ｍｍ、３μｍ、カラム温度３５℃、流速１．５ｍＬ／分）によりさらに精製し、所望のクロマトグラフィ画分の溶媒蒸発後、＞９９％ｅｅで表題化合物を取得する（４４ｍｇ、３９％収率）。分析用ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．７分、＞９９％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌ  ＡＺ−３カラム、３．３×１５０ｍｍ、流速１．５ｍＬ／分、６０％ＣＯ２中の４０％ＭｅＯＨ／０．２％ＩＰＡｍ、３５℃のカラム温度３５℃、２２０ｎＭ）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３３３．０  （Ｍ＋Ｈ）．［α］Ｄ２０＝−１１７．５°（ｃ＝０．２、ＤＣＭ）。
【００７６】
代替的に、ＡＣＮ（２５ｍＬ）中の（＋）−６−（１−クロロエチル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン（８２９ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃に７２時間加熱する。混合物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。次に、抽出物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。得られた残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨを０．５％〜１０％の勾配で溶出させる、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、所望のクロマトグラフィ画分の溶媒蒸発後、７６．６％ｅｅで５８６ｍｇの表題化合物を取得する。表題化合物を、８５％ＣＯ２中の１５％ＭｅＯＨ／０．２％ＩＰＡｍ）で溶出させる、ＳＦＣキラルクロマトグラフィ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ、２１×２５０ｍｍ、３μｍ、カラム温度４０℃、流速８０ｍＬ／分）によってさらに精製し、所望のクロマトグラフィ画分の溶媒蒸発後、９６．５％ｅｅの表題生成物を取得する（４５７  ｍｇ、５５％収率）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３３３．０  （Ｍ＋Ｈ）．分析用ＨＰＬＣ：ＴＲ＝２．０８分、＞９６．５％ｅｅ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ、４．６×１５０ｍｍ、流速５ｍＬ／分、ＣＯ２中の１５％ＭｅＯＨ／０．２％ＩＰＡｍ）。［α］Ｄ２０＝−１０９．９  °（Ｃ＝０．２、ＤＣＭ）．本明細書で上記のように使用される場合、実施例２の「（−）」または「（−）エナンチオマー」という用語は、ＤＣＭ中の記載された濃度「ｃ」（ｇ／１００ｍＬ）を有する、２０℃、５８９ｎｍで反時計回り（または「（−）」）の光学回転を有する実施例２のエナンチオマーを指す。
【００７７】
実施例３
【化３１】
2021528428.tif 000033
表題化合物を、（−）−６−［１−クロロエチル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジンおよび４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−）イル）ピペリジンから、または１−（２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）エタノンおよび２−メチル−５−（４−ピペリジル）−１，３，４−オキサジアゾールから、実施例１に記載の手順と同様の方法でキラルクロマトグラフィを利用して調製することができる。［α］Ｄ２０＝＋１９．３°（ｃ＝０．２０、ＭｅＯＨ）
本明細書で上記のように使用される場合、実施例３の「（＋）」または「（＋）エナンチオマー」という用語は、ＭｅＯＨ中の記載された濃度「ｃ」（ｇ／１００ｍＬ）を有する２０℃および５８９ｎｍで時計回り（または「（＋）」）の光学回転を有する実施例３のエナンチオマーを指す。
【００７８】
実施例４
【化３２】
2021528428.tif 000034
表題化合物を、６−（１−クロロエチル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジンおよび４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジンから、実施例２に記載の手順と同様の方法でキラルクロマトグラフィを利用して調製することができる。
実施例２に記載されたのと同じ分析ＨＰＬＣ条件下で、ｔＲ＝２．０分。［α］Ｄ２０＝＋１０７．３°（ｃ＝０．２０、ＤＣＭ）
【００７９】
本明細書で上記のように使用される場合、実施例４の「（＋）」または「（＋）エナンチオマー」という用語は、ＤＣＭ中の記載された濃度「ｃ」（ｇ／１００ｍＬ）を有する、２０℃および５８９ｎｍで時計回り（または「（＋）」）の光学回転を有する実施例４のエナンチオマーを指す。
【００８０】
インビトロヒトＯＧＡ酵素アッセイ
ＯＧＡ酵素の生成
全長ヒトＯ−ＧｌｃＮＡｃ−β−Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼ（ＮＭ＿０１２２１５）をコードするヌクレオチド配列を、Ｎ末端ポリヒスチジン（ＨＩＳ）タグと共にｐＦａｓｔＢａｃ１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）ベクターに挿入する。バキュロウイルス生成を、Ｂａｃ−ｔｏ−Ｂａｃ  Ｂａｃｕｒｏｖｉｒｕｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ系（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）プロトコルに従って行う。Ｓｆ９細胞に、培養物のリットル当たり１０ｍＬのＰ１ウイルスを使用して１．５×１０６細胞／ｍＬを感染させ、２８℃で４８時間インキュベートする。細胞を遠心沈降させ、ＰＢＳですすぎ、ペレットを−８０℃で保存する。
上記ＯＧＡタンパク質（Ｈｉｓ−ＯＧＡ）を、次のように精製する。４Ｌの細胞を、５０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ８．０、３００ｍＭのＮａＣｌ、１０％のグリセロール、１０ｍＭのイミダゾール、１ｍＭのジチオトレイトール（ＤＴＴ）、０．１％のＴｒｉｔｏｎ（商標）Ｘ−１００、４錠のプロテアーゼ阻害剤（完全ＥＤＴＡ非含有、Ｒｏｃｈｅ）を含有する２００ｍＬの緩衝液中で、４℃で４５分間溶解する。次いで、この細胞溶解物を４℃、１６，５００ｒｐｍで４０分間遠心沈降させ、上清を６ｍＬのＮｉ−ＮＴＡ樹脂（ニッケル−ニトリロ三酢酸）と共に４℃で２時間インキュベートする。
【００８１】
次に、樹脂をカラムに充填し、５０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ８．０、３００ｍＭのＮａＣｌ、１０％のグリセロール、１０ｍＭのイミダゾール、０．１％のＴｒｉｔｏｎ（商標）Ｘ−１００、１ｍＭのＤＴＴ、続いて５０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ８．０、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのイミダゾール、１０％のグリセロール、１ｍＭのＤＴＴで洗浄する。タンパク質を５０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ８．０、１５０ｍＭのＮａＣｌ、３００ｍＭのイミダゾール、１０％のグリセロール、１ｍＭのＤＴＴで溶出させる。プールしたＨｉｓ−ＯＧＡ含有画分を６ｍｌに濃縮し、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ７５（１６／６０）に入れる。タンパク質を５０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ８．０、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１０％のグリセロール、２ｍＭのＤＴＴで溶出させる。Ｈｉｓ−ＯＧＡ含有画分をプールし、タンパク質濃度をＢＣＡ  （Ｂｒａｄｆｏｒｄ  Ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ  Ａｓｓａｙ）で測定する。
【００８２】
ＯＧＡ酵素アッセイ
ＯＧＡ酵素は、核細胞質タンパク質からのＯ−ＧｌｃＮＡｃの除去を触媒する。この活性を測定するために、Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎジ−Ｎ−アセチル−β−Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニド（ＦＤ−ＧｌｃＮＡｃ，Ｋｉｍ，Ｅｕｎ  Ｊｕ；Ｋａｎｇ，Ｄａｅ  Ｏｏｋ；Ｌｏｖｅ，Ｄｏｎａ  Ｃ．；Ｈａｎｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ａ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００６），３４１（８），９７１−９８２）を（３８４ウェルアッセイ形式における）６．７μＭの最終濃度で基質として使用する。この蛍光発生基質は、ＯＧＡによる切断の際に蛍光性となるので、酵素活性は、５３５ｎｍ（４８５ｎｍでの励起）で検出される蛍光の増大によって測定することができる。
【００８３】
アッセイ緩衝液を調製し、５０ｍＭのＨ２ＮａＰＯ３−ＨＮａ２ＰＯ３、０．０１％のウシ血清アルブミン、および０．０１％のＴｒｉｔｏｎ（商標）Ｘ−１００の水中での最終濃度、ｐＨ７を得る。試験すべき化合物を、１０点濃度応答曲線を用いて、純粋なジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に希釈する。反応混合物中の最大化合物濃度は、３０または１μＭである。基質の添加によって反応が始まる前に、適切な濃度の化合物をＯＧＡ酵素と共に３０分間プレインキュベートする。最終酵素濃度は、最大化合物濃度が３０または１μＭの場合、それぞれ３．２４ｎＭまたは０．５ｎＭである。反応を室温で６０分間進行させておく。次いで、反応を停止させることなく蛍光を読み取る。ＩＣ５０値を、正規化データ対化合物のｌｏｇをプロットし、４パラメータロジスティック方程式を用いてデータを当てはめることによって計算する。
【００８４】
実施例１〜４の化合物は、本質的に上記のように試験され、表１に示すように、以下のＩＣ５０値を提示した。
【表１】
2021528428.tif 000035
これらの結果は、実施例１〜４の化合物が、ＯＧＡ酵素活性をインビトロで阻害することを実証する。
【手続補正書】
【提出日】令和2年12月21日(2020.12.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式の化合物
【化１】
2021528428.tif 000038
（式中、ＲはＨまたはＦである）
、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ＲがＨである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
ＲがＦである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
前記化合物が、（−）−６−［１−［４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−ピペリジル］エチル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジンである、請求項１または請求項２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
前記化合物が、（＋）−６−［１−［４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−ピペリジル］エチル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジンである、請求項１または請求項２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
前記化合物が、（−）−５−フルオロ−６−［１−［４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−ピペリジル］エチル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジンである、請求項１または請求項３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
（−）−５−フルオロ−６−［１−［４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−ピペリジル］エチル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジンである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物が、（＋）−５−フルオロ−６−［１−［４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−ピペリジル］エチル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジンである、請求項１または請求項３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
（＋）−５−フルオロ−６−［１−［４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−ピペリジル］エチル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジンである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、アルツハイマー病の患者を治療するための薬学的組成物。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、患者における軽度認知障害の、アルツハイマー病への進行を予防するための薬学的組成物。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、進行性核上性麻痺の患者を治療するための薬学的組成物。
【請求項１３】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、１種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と共に含む、薬学的組成物。
【請求項１４】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、１種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と混合することを含む、薬学的組成物を調製するためのプロセス。
【請求項１５】
アルツハイマー病の治療のための医薬の製造のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１６】
軽度認知障害の、アルツハイマー病への進行を予防するための医薬の製造のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１７】
進行性核上性麻痺の治療のための医薬の製造のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【国際調査報告】
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