(57)【要約】化合物Ｉ：2021512117.tif 000262を含む医薬組成物。かかる医薬組成物のうちの１つ以上を患者に投与することを含む嚢胞性線維症を処置する方法。
2021512117.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）１５ｍｇ〜２５０ｍｇの化合物Ｉ：
【化９９】
2021512117.tif 000241
と、
（ｂ）第１の固体分散体であって、１０ｍｇ〜１５０ｍｇの化合物ＩＩ：
【化１００】
2021512117.tif 000242
及び前記第１の固体分散体の総重量に対して１０重量％〜３０重量％のポリマーを含む、前記第１の固体分散体と、
（ｃ）第２の固体分散体であって、２５ｍｇ〜２００ｍｇの化合物ＩＩＩ：
【化１０１】
2021512117.tif 000243
、
及び前記第２の固体分散体の総重量に対して１０重量％〜３０重量％のポリマーを含む、前記第２の固体分散体と、を含む、医薬組成物。
【請求項２】
２５ｍｇ〜７５ｍｇまたは８０ｍｇ〜１２０ｍｇの化合物Ｉを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
８０ｍｇ〜１２０ｍｇ、８５ｍｇ〜１１５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１０ｍｇ、または９５ｍｇ〜１０５ｍｇの化合物Ｉを含む、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
２５ｍｇ、５０ｍｇ、または１００ｍｇの化合物Ｉを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
７５ｍｇ〜１２５ｍｇの化合物Ｉを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記第１の固体分散体が、２５ｍｇ〜７５ｍｇの化合物ＩＩを含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記第１の固体分散体が、５０ｍｇの化合物ＩＩを含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記第２の固体分散体が、２５ｍｇ〜５０ｍｇ、２５ｍｇ〜７５ｍｇ、５０ｍｇ〜１００ｍｇ、７５ｍｇ〜１２５ｍｇ、または１２５ｍｇ〜１７５ｍｇの化合物ＩＩＩを含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記第２の固体分散体が、７５ｍｇの化合物ＩＩＩを含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
（ａ）５０ｍｇ〜１２５ｍｇの化合物Ｉを含み、
前記第１の固体分散体が２５ｍｇ〜７５ｍｇの化合物ＩＩを含み、
前記第２の固体分散体が５０ｍｇ〜１７５ｍｇの化合物ＩＩＩを含むか、または
（ｂ）７０ｍｇ〜２４０ｍｇの化合物Ｉを含み、
前記第１の固体分散体が３０ｍｇ〜１２０ｍｇの化合物ＩＩを含み、
前記第２の固体分散体が５０ｍｇ〜１７０ｍｇの化合物ＩＩＩを含むか、または
（ｃ）３０ｍｇ〜１２０ｍｇの化合物Ｉを含み、
前記第１の固体分散体が１５ｍｇ〜６０ｍｇの化合物ＩＩを含み、
前記第２の固体分散体が２０ｍｇ〜９０ｍｇの化合物ＩＩＩを含むか、または
（ｄ）３０ｍｇ〜１２０ｍｇの化合物Ｉを含み、
前記第１の固体分散体が１５ｍｇ〜６０ｍｇの化合物ＩＩを含み、
前記第２の固体分散体が５０ｍｇ〜１７０ｍｇの化合物ＩＩＩを含むか、または
（ｅ）１５ｍｇ〜５５ｍｇの化合物Ｉを含み、
前記第１の固体分散体が１０ｍｇ〜５０ｍｇの化合物ＩＩを含み、
前記第２の固体分散体が２０ｍｇ〜９０ｍｇの化合物ＩＩＩを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
（ａ）７５ｍｇ〜１２５ｍｇの化合物Ｉを含み、
前記第１の固体分散体が５０ｍｇの化合物ＩＩを含み、
前記第２の固体分散体が７５ｍｇの化合物ＩＩＩを含むか、または
（ｂ）１００ｍｇの化合物Ｉを含み、
前記第１の固体分散体が５０ｍｇの化合物ＩＩを含み、
前記第２の固体分散体が７５ｍｇの化合物ＩＩＩを含むか、または
（ｃ）２００ｍｇの化合物Ｉを含み、
前記第１の固体分散体が１００ｍｇの化合物ＩＩを含み、
前記第２の固体分散体が１５０ｍｇの化合物ＩＩＩを含むか、または
（ｄ）１００ｍｇの化合物Ｉを含み、
前記第１の固体分散体が５０ｍｇの化合物ＩＩを含み、
前記第２の固体分散体が１５０ｍｇの化合物ＩＩＩを含むか、または
（ｅ）５０ｍｇの化合物Ｉを含み、
前記第１の固体分散体が２５ｍｇの化合物ＩＩを含み、
前記第２の固体分散体が７５ｍｇの化合物ＩＩＩを含むか、または
（ｆ）１００ｍｇの化合物Ｉを含み、
前記第１の固体分散体が１００ｍｇの化合物ＩＩを含み、
前記第２の固体分散体が１５０ｍｇの化合物ＩＩＩを含むか、または
（ｇ）５０ｍｇの化合物Ｉを含み、
前記第１の固体分散体が５０ｍｇの化合物ＩＩを含み、
前記第２の固体分散体が７５ｍｇの化合物ＩＩＩを含むか、または
（ｈ）５０ｍｇの化合物Ｉを含み、
前記第１の固体分散体が５０ｍｇの化合物ＩＩを含み、
前記第２の固体分散体が１５０ｍｇの化合物ＩＩＩを含むか、または
（ｉ）２５ｍｇの化合物Ｉを含み、
前記第１の固体分散体が２５ｍｇの化合物ＩＩを含み、
前記第２の固体分散体が１５０ｍｇの化合物ＩＩＩを含むか、または
（ｊ）２５ｍｇの化合物Ｉを含み、
前記第１の固体分散体が５０ｍｇの化合物ＩＩを含み、
前記第２の固体分散体が１５０ｍｇの化合物ＩＩＩを含むか、または
（ｋ）１２．５ｍｇの化合物Ｉを含み、
前記第１の固体分散体が２５ｍｇの化合物ＩＩを含み、
前記第２の固体分散体が７５ｍｇの化合物ＩＩＩを含むか、
（ｌ）３０ｍｇ〜７０ｍｇの化合物Ｉを含み、
前記第１の固体分散体が１５ｍｇ〜４０ｍｇの化合物ＩＩを含み、
前記第２の固体分散体が２０ｍｇ〜５５ｍｇの化合物ＩＩＩを含むか、または
（ｍ）７０ｍｇ〜１３０ｍｇの化合物Ｉを含み、
前記第１の固体分散体が３０ｍｇ〜７０ｍｇの化合物ＩＩを含み、
前記第２の固体分散体が５０ｍｇ〜１００ｍｇの化合物ＩＩＩを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記第２の固体分散体が、前記第２の固体分散体の総重量に対して０．５％のラウリル硫酸ナトリウムを更に含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
１種以上の充填剤、崩壊剤、滑沢剤、及びグリダントから選択される１種以上の薬学的に許容される賦形剤を更に含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記充填剤が、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、リン酸二カルシウム、マンニトール、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、デンプン、マルトデキストリン、寒天、及びグアーガムから選択され、
前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、トウモロコシデンプンまたはアルファ化デンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、及び微結晶性セルロースから選択され、
前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、及びタルクから選択され、
前記グリダントが、コロイド状二酸化ケイ素から選択される、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
微結晶性セルロース；クロスカルメロースナトリウム；及び任意によりステアリン酸マグネシウムを更に含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記医薬組成物が、５０ｍｇ〜２５０ｍｇの微結晶性セルロース；１０ｍｇ〜４５ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；及び任意により１ｍｇ〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記医薬組成物が、（ａ）において２５ｍｇ〜２５０ｍｇの化合物Ｉを含み、（ｂ）において前記第１の固体分散体が、２０ｍｇ〜１５０ｍｇの化合物ＩＩを含み、前記第２の固体分散体が、２５ｍｇ〜２００ｍｇの化合物ＩＩＩを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
医薬組成物であって、
（ａ）前記医薬組成物の総重量に対して１０重量％〜３０重量％の化合物Ｉ：
【化１０２】
2021512117.tif 000244
と、
（ｂ）前記医薬組成物の総重量に対して８重量％〜３０重量％の第１の固体分散体であって、
前記第１の固体分散体の総重量に対して７０重量％〜９０重量％の化合物ＩＩ：
【化１０３】
2021512117.tif 000245
及び前記第１の固体分散体の総重量に対して１０重量％〜３０重量％のポリマーを含む前記第１の固体分散体と、
（ｃ）前記医薬組成物の総重量に対して１０重量％〜４５重量％の第２の固体分散体であって、
前記第２の固体分散体の総重量に対して７０重量％〜９０重量％の化合物ＩＩＩ：
【化１０４】
2021512117.tif 000246
及び前記第２の固体分散体の総重量に対して１０重量％〜３０重量％のポリマーを含む前記第２の固体分散体と、を含む前記医薬組成物。
【請求項１９】
前記医薬組成物が、（ａ）において１０重量％〜３０重量％の化合物Ｉ、（ｂ）において８重量％〜３０重量％の前記第１の固体分散体、及び（ｃ）において１０重量％〜３０重量％の前記第２の固体分散体を含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
（ａ）化合物Ｉ：
【化１０５】
2021512117.tif 000247
と、
（ｂ）第１の固体分散体であって、前記第１の固体分散体の総重量に対して７０重量％〜９０重量％の化合物ＩＩ：
【化１０６】
2021512117.tif 000248
及び前記第１の固体分散体の総重量に対して１０重量％〜３０重量％のポリマーを含む前記第１の固体分散体と、
（ｃ）第２の固体分散体であって、前記第２の固体分散体の総重量に対して７０重量％〜９０重量％の化合物ＩＩＩ：
【化１０７】
2021512117.tif 000249
及び前記第２の固体分散体の総重量に対して１０重量％〜３０重量％のポリマーを含む前記第２の固体分散体と、を含む医薬組成物であって、
（ａ）の化合物Ｉ：（ｂ）の化合物ＩＩ：（ｃ）の化合物ＩＩＩの重量比が、４：２：３〜６の範囲である前記医薬組成物。
【請求項２１】
前記第２または第３の固体分散体のうちの少なくとも１つが噴霧乾燥分散体である、請求項１、１８、または２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記第１及び第２の固体分散体の両方が噴霧乾燥分散体である、請求項１、１８、または２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記第１の固体分散体中の前記ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、前記第２の固体分散体中の前記ポリマーが酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１、１８、または２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記第１の固体分散体中の前記ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ  Ｅ１５）であり、前記第２の固体分散体中の前記ポリマーが酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース  Ｈである、請求項１、１８、または２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記第１の固体分散体が、前記第１の固体分散体の総重量に対して７０重量％〜８５重量％の化合物ＩＩを含み、前記ポリマーが、前記第１の固体分散体の総重量に対して１５重量％〜３０重量％の量のヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、
前記第２の固体分散体が、前記第２の固体分散体の総重量に対して７０重量％〜８５重量％の化合物ＩＩＩ、前記第２の固体分散体の総重量に対して０．５％のラウリル硫酸ナトリウムを含み、前記ポリマーが、前記第２の固体分散体の総重量に対して１４．５重量％〜２９．５重量％の量の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１８または２０に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記第１の固体分散体が、前記第１の固体分散体の総重量に対して７５重量％〜８５重量％の化合物ＩＩを含む、請求項１８〜２５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記第１の固体分散体が、前記第１の固体分散体の総重量に対して８０重量％の化合物ＩＩ及び前記第１の固体分散体の総重量に対して２０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項１８〜２５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記第２の固体分散体が、前記第２の固体分散体の総重量に対して７５重量％〜８５重量％の化合物ＩＩＩを含む、請求項１８〜２７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記第２の固体分散体が、前記第２の固体分散体の総重量に対して８０重量％の化合物ＩＩＩ、前記第２の固体分散体の総重量に対して０．５％のラウリル硫酸ナトリウム、及び前記第２の固体分散体の総重量に対して１９．５重量％の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項１８〜２８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
１種以上の充填剤、崩壊剤、及び滑沢剤から選択される１種以上の薬学的に許容される賦形剤を更に含む、請求項１８〜２９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記充填剤が、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、ラクトース、リン酸二カルシウム、マンニトール、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、デンプン、マルトデキストリン、寒天、及びグアーガムから選択され、
前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、トウモロコシデンプンまたはアルファ化デンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、及び微結晶性セルロースから選択され、
前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、及びタルクから選択される、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
化合物Ｉが実質的に結晶質であり、化合物ＩＩ及びＩＩＩの各々が独立して実質的に非晶質である、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記医薬組成物が錠剤または顆粒形態である、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
微結晶性セルロース；クロスカルメロースナトリウム；及び任意によりステアリン酸マグネシウムを更に含む、請求項１８または２０に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記医薬組成物が、前記医薬組成物の総重量に対して１５重量％〜４５重量％の微結晶性セルロース；１重量％〜１０重量％のクロスカルメロースナトリウム；及び任意により０．５重量％〜３重量％ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１８または２０に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
（ａ）の化合物Ｉ：（ｂ）の化合物ＩＩ：（ｃ）の化合物ＩＩＩの重量比が、４：２：３、２：１：３、２：２：３、１：１：３、１：２：３、または１：２：６である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
（ａ）２５ｍｇ〜１２５ｍｇの化合物Ｉ
【化１０８】
2021512117.tif 000250
と、
（ｂ）６０ｍｇ〜６５ｍｇの第１の固体分散体であって、前記第１の固体分散体の総重量に対して８０重量％の化合物ＩＩ：
【化１０９】
2021512117.tif 000251
及び前記第１の固体分散体の総重量に対して２０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、前記第１の固体分散体と、
（ｃ）９０ｍｇ〜９５ｍｇまたは１８０ｍｇ〜１９０ｍｇの第２の固体分散体であって、前記第２の固体分散体の総重量に対して８０重量％の化合物ＩＩＩ：
【化１１０】
2021512117.tif 000252
前記第２の固体分散体の総重量に対して０．５重量％のラウリル硫酸ナトリウム、及び前記第２の固体分散体の総重量に対して１９．５重量％の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、前記第２の固体分散体と、
（ｄ）８５ｍｇ〜２７５ｍｇの微結晶性セルロースと、
（ｅ）１０ｍｇ〜３５ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
（ｆ）２ｍｇ〜７ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む単一錠剤。
【請求項３８】
（ａ）９０ｍｇ〜１１０ｍｇの化合物Ｉと、
（ｂ）６０ｍｇ〜６５ｍｇの前記第１の固体分散体と、
（ｃ）９０ｍｇ〜９５ｍｇの前記第２の固体分散体と、
（ｄ）２５ｍｇ〜３５ｍｇの前記クロスカルメロースナトリウムと、
（ｅ）１９５ｍｇ〜２０５ｍｇの前記微結晶性セルロースと、
（ｆ）２ｍｇ〜７ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、請求項３７に記載の単一錠剤。
【請求項３９】
（ａ）９０ｍｇ〜１１０ｍｇの化合物Ｉと、
（ｂ）６０ｍｇ〜６５ｍｇの前記第１の固体分散体と、
（ｃ）９０ｍｇ〜９５ｍｇの前記第２の固体分散体と、
（ｄ）２５ｍｇ〜３５ｍｇの前記クロスカルメロースナトリウムと、
（ｅ）１９５ｍｇ〜２００ｍｇの前記微結晶性セルロースと、
（ｆ）２ｍｇ〜７ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、請求項３７に記載の単一錠剤。
【請求項４０】
（ａ）１０ｍｇ〜１１０ｍｇの化合物Ｉ：
【化１１１】
2021512117.tif 000253
と、
（ｂ）２５ｍｇ〜７０ｍｇの第１の固体分散体であって、前記第１の固体分散体の総重量に対して８０重量％の化合物ＩＩ：
【化１１２】
2021512117.tif 000254
及び前記第１の固体分散体の総重量に対して２０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、前記第１の固体分散体と、
（ｃ）８５ｍｇ〜１９５ｍｇの第２の固体分散体であって、前記第２の固体分散体の総重量に対して８０重量％の化合物ＩＩＩ：
【化１１３】
2021512117.tif 000255
前記第２の固体分散体の総重量に対して０．５重量％のラウリル硫酸ナトリウム、及び前記第２の固体分散体の総重量に対して１９．５重量％の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、前記第２の固体分散体と、
（ｄ）１０ｍｇ〜４５ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
（ｅ）９５ｍｇ〜２８０ｍｇの微結晶性セルロースと、
（ｆ）２ｍｇ〜７ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む単一錠剤。
【請求項４１】
医薬組成物であって、
（ａ）前記医薬組成物の総重量に対して１２重量％〜３０重量％の化合物Ｉ：
【化１１４】
2021512117.tif 000256
と、
（ｂ）前記医薬組成物の総重量に対して５重量％〜１５重量％の化合物ＩＩ：
【化１１５】
2021512117.tif 000257
と、
（ｃ）前記医薬組成物の総重量に対して１０重量％〜２５重量％の化合物ＩＩＩまたは化合物ＩＩＩ−ｄ：
【化１１６】
2021512117.tif 000258
と、
（ｄ）前記医薬組成物の総重量に対して２０重量％〜４５重量％の微結晶性セルロースと、
（ｅ）前記医薬組成物の総重量に対して３重量％〜８重量％のクロスカルメロースナトリウムと、
（ｆ）前記医薬組成物の総重量に対して０．５重量％〜２重量％のステアリン酸マグネシウムと、を含む、前記医薬組成物。
【請求項４２】
前記医薬組成物が、
（ａ）前記医薬組成物の総重量に対して１８％〜２３重量％の化合物Ｉと、
（ｂ）前記医薬組成物の総重量に対して８重量％〜１２重量％の化合物ＩＩと、
（ｃ）前記医薬組成物の総重量に対して１３重量％〜１８重量％の化合物ＩＩＩまたは化合物ＩＩＩ−ｄと、
（ｄ）前記医薬組成物の総重量に対して３５重量％〜４５重量％の微結晶性セルロースと、
（ｅ）前記医薬組成物の総重量に対して３重量％〜７重量％のクロスカルメロースナトリウムと、
（ｆ）前記医薬組成物の総重量に対して０．５重量％〜１．５重量％のステアリン酸マグネシウムと、を含む、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記医薬組成物が、
（ａ）前記医薬組成物の総重量に対して１５％〜２５重量％の化合物Ｉと、
（ｂ）前記医薬組成物の総重量に対して５重量％〜１０重量％の化合物ＩＩと、
（ｃ）前記医薬組成物の総重量に対して７重量％〜１５重量％の化合物ＩＩＩまたは化合物ＩＩＩ−ｄと、
（ｄ）前記医薬組成物の総重量に対して３０重量％〜５０重量％の微結晶性セルロースと、
（ｅ）前記医薬組成物の総重量に対して３重量％〜７重量％のクロスカルメロースナトリウムと、
（ｆ）前記医薬組成物の総重量に対して０．５重量％〜１．５重量％のステアリン酸マグネシウムと、を含む、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記医薬組成物が、
（ａ）前記医薬組成物の総重量に対して２０％〜２５重量％の化合物Ｉと、
（ｂ）前記医薬組成物の総重量に対して７重量％〜１５重量％の化合物ＩＩと、
（ｃ）前記医薬組成物の総重量に対して１５重量％〜２０重量％の化合物ＩＩＩまたは化合物ＩＩＩ−ｄと、
（ｄ）前記医薬組成物の総重量に対して１５重量％〜２５重量％の微結晶性セルロースと、
（ｅ）前記医薬組成物の総重量に対して３重量％〜７重量％のクロスカルメロースナトリウムと、
（ｆ）前記医薬組成物の総重量に対して０．５重量％〜１．５重量％のステアリン酸マグネシウムと、を含む、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記医薬組成物が、
（ａ）前記医薬組成物の総重量に対して２０％〜２５重量％の化合物Ｉと、
（ｂ）前記医薬組成物の総重量に対して７重量％〜１５重量％の化合物ＩＩと、
（ｃ）前記医薬組成物の総重量に対して１５重量％〜２０重量％の化合物ＩＩＩまたは化合物ＩＩＩ−ｄと、
（ｄ）前記医薬組成物の総重量に対して２５重量％〜３５重量％の微結晶性セルロースと、
（ｅ）前記医薬組成物の総重量に対して３重量％〜７重量％のクロスカルメロースナトリウムと、
（ｆ）前記医薬組成物の総重量に対して０．５重量％〜１．５重量％のステアリン酸マグネシウムと、を含む、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
前記医薬組成物が、
（ａ）前記医薬組成物の総重量に対して２２％〜２８重量％の化合物Ｉと、
（ｂ）前記医薬組成物の総重量に対して１０重量％〜１５重量％の化合物ＩＩと、
（ｃ）前記医薬組成物の総重量に対して１５重量％〜２５重量％の化合物ＩＩＩまたは化合物ＩＩＩ−ｄと、
（ｄ）前記医薬組成物の総重量に対して１５重量％〜２５重量％の微結晶性セルロースと、
（ｅ）前記医薬組成物の総重量に対して３重量％〜７重量％のクロスカルメロースナトリウムと、
（ｆ）前記医薬組成物の総重量に対して０．５重量％〜１．５重量％のステアリン酸マグネシウムと、を含む、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
前記医薬組成物が、
（ａ）前記医薬組成物の総重量に対して１５％〜２０重量％の化合物Ｉと、
（ｂ）前記医薬組成物の総重量に対して７重量％〜１５重量％の化合物ＩＩと、
（ｃ）前記医薬組成物の総重量に対して１０重量％〜１５重量％の化合物ＩＩＩまたは化合物ＩＩＩ−ｄと、
（ｄ）前記医薬組成物の総重量に対して４５重量％〜５５重量％の微結晶性セルロースと、
（ｅ）前記医薬組成物の総重量に対して３重量％〜５重量％のクロスカルメロースナトリウムと、
（ｆ）前記医薬組成物の総重量に対して０．５重量％〜１．５重量％のステアリン酸マグネシウムと、を含む、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
医薬組成物であって、
（ａ）前記医薬組成物の総重量に対して１２重量％〜３０重量％の化合物Ｉ：
【化１１７】
2021512117.tif 000259
と、
（ｂ）前記医薬組成物の総重量に対して５重量％〜１５重量％の化合物ＩＩ：
【化１１８】
2021512117.tif 000260
と、
（ｃ）前記医薬組成物の総重量に対して１５重量％〜３５重量％の化合物ＩＩＩ：
【化１１９】
2021512117.tif 000261
と、
（ｄ）前記医薬組成物の総重量に対して１５重量％〜４５重量％の微結晶性セルロースと、
（ｅ）前記医薬組成物の総重量に対して１重量％〜１０重量％のクロスカルメロースナトリウムと、
（ｆ）前記医薬組成物の総重量に対して０．５重量％〜３重量％のステアリン酸マグネシウムと、を含む、前記医薬組成物。
【請求項４９】
前記医薬組成物が錠剤である、請求項４１〜４８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
化合物Ｉが結晶形態Ａである、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の医薬組成物または単一錠剤。
【請求項５１】
化合物Ｉの結晶形態Ａが実質的に純粋な形態である、請求項５０に記載の医薬組成物または単一錠剤。
【請求項５２】
化合物Ｉの結晶形態Ａが、６．６±０．２、７．６±０．２、９．６±０．２、１２．４±０．２、１３．１±０．２、１５．２±０．２、１６．４±０．２、１８．２±０．２、及び１８．６±０．２から選択される少なくとも３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、請求項５０に記載の医薬組成物または単一錠剤。
【請求項５３】
患者の嚢胞性線維症を処置する方法であって、請求項１〜５２のいずれか１項に記載の単一錠剤または医薬組成物のうちの１つ以上を前記患者に経口投与することを含む、前記方法。
【請求項５４】
前記単一錠剤または医薬組成物のうちの１つ以上が、１日１回または１日２回投与される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
２つの錠剤が１日１回投与される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
嚢胞性線維症を有する前記患者が、Ｆ５０８ｄｅｌ／最小機能遺伝子型を有する患者、Ｆ５０８ｄｅｌ／Ｆ５０８ｄｅｌ遺伝子型を有する患者、Ｆ５０８ｄｅｌ／ゲート開閉遺伝子型を有する患者、及びＦ５０８ｄｅｌ／残存機能遺伝子型を有する患者から選択される、請求項５３〜５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
（ａ）化合物Ｉと前記第１及び第２の固体分散体とを混合して、第１の混合物を形成することと、
（ｂ）前記第１の混合物を含む錠剤混合物を錠剤に圧縮することと、を含む、請求項３７〜４０のいずれか１項に記載の単一錠剤を調製する方法。
【請求項５８】
前記錠剤混合物が、１種以上の薬学的に許容される賦形剤を更に含み、前記方法が、前記第１の混合物を前記１種以上の賦形剤と混合して、前記錠剤混合物を形成することを更に含む、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記錠剤をコーティングすることを更に含む、請求項５７または５８に記載の方法。
【請求項６０】
（ａ）化合物Ｉと前記第１及び第２の固体分散体とを混合して第１の混合物を形成することと、
（ｂ）前記第１の混合物を前記微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムと混合して、錠剤混合物を形成することと、（ｃ）前記錠剤混合物を錠剤に圧縮することと、を含む、請求項３７に記載の単一錠剤を調製する方法。
【請求項６１】
前記錠剤をコーティングすることを更に含む、請求項６０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１８年２月５日に出願された米国仮出願第６２／６２６，５６７号及び２０１８年４月１３日に出願された同６２／６５７，５２２号の優先権を主張する。両方の仮出願の開示は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
本発明の一態様は、嚢胞性繊維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）のモジュレーターを含む医薬組成物を提供する。嚢胞性線維症（ＣＦ）は、全世界で約７０，０００人の小児及び成人が罹患している劣性遺伝性疾患である。ＣＦの処置における進歩にも関わらず、治療法は存在しない。
【０００３】
ＣＦを有する患者において、気道上皮において内因的に発現されるＣＦＴＲの変異は、頂端アニオン分泌の低減をもたらし、イオン輸送及び流体輸送の不均衡を引き起こす。アニオン輸送におけるこのように生じた減少は、肺における粘液蓄積の増進及びそれに付随する微生物感染に寄与し、これは最終的にＣＦ患者に死をもたらす。呼吸器疾患に加えて、ＣＦ患者は典型的には、胃腸の問題及び膵機能不全を患っており、これが処置されないままだと、死に至る。更に、嚢胞性線維症を有する男性の大部分は不妊であり、嚢胞性線維症を有する女性では生殖能力が減少する。
【０００４】
ＣＦＴＲ遺伝子の配列分析は、疾患を引き起こす種々の変異を明らかにした（Ｃｕｔｔｉｎｇ，Ｇ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ  ３４６：３６６−３６９；Ｄｅａｎ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｃｅｌｌ  ６１：８６３：８７０；及びＫｅｒｅｍ，Ｂ−Ｓ．ｅｔ  ａｌ．（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４５：１０７３−１０８０；Ｋｅｒｅｍ，Ｂ−Ｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８７：８４４７−８４５１）。これまでに、ＣＦ遺伝子において２０００超の変異が同定されている。現在、ＣＦＴＲ２データベースには、これらの同定された変異のうちの３２２の情報しか含まれておらず、２８１の変異を疾患を引き起こすものと定める十分な証拠が存在する。疾患を引き起こす最も一般的な変異は、ＣＦＴＲアミノ酸配列の５０８位でのフェニルアラニンの欠失であり、一般に、Ｆ５０８ｄｅｌ変異と称される。この変異は、嚢胞性線維症の症例の約７０％において存在し、重症疾患と関連する。
【０００５】
ＣＦＴＲにおける残基５０８の欠失は、新生タンパク質が正確に折り畳まれることを妨げる。これは、変異タンパク質が小胞体（ＥＲ）から出、形質膜へと輸送されることを不可能にする。その結果、膜内に存在するアニオン輸送のためのＣＦＴＲチャネルの数は、野性型ＣＦＴＲ、すなわち、変異を有さないＣＦＴＲを発現している細胞において観察されるよりはるかに少ない。輸送障害に加えて、この変異は、チャネル開閉異常をもたらす。膜内のチャネル数減少及びゲート開閉異常は、共に、上皮を横切るアニオン輸送及び流体輸送の減少をもたらす（Ｑｕｉｎｔｏｎ，Ｐ．Ｍ．（１９９０），ＦＡＳＥＢ  Ｊ．４：２７０９−２７２７）。Ｆ５０８ｄｅｌ変異のために不完全なチャネルは、野性型ＣＦＴＲチャネルよりも機能的ではないながらも機能する。（Ｄａｌｅｍａｎｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１），Ｎａｔｕｒｅ  Ｌｏｎｄ．３５４：５２６−５２８；Ｐａｓｙｋ  ａｎｄ  Ｆｏｓｋｅｔｔ  （１９９５），Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２７０：１２３４７−５０）。Ｆ５０８ｄｅｌに加えて、輸送、合成、及び／またはチャネル開閉の異常をもたらすＣＦＴＲにおける他の疾患を引き起こす変異が、アニオン分泌を変化させ、かつ疾患の進行及び／または重症度を修飾するように上方制御または下方制御され得る。
【０００６】
ＣＦＴＲは、吸収及び分泌上皮細胞を含む種々の細胞型において発現されるｃＡＭＰ／ＡＴＰ媒介アニオンチャネルであり、これらの細胞において、ＣＦＴＲは、膜を横切るアニオン流ならびに他のイオンチャネル及びタンパク質の活性を調節する。上皮細胞においてＣＦＴＲが正常に機能することは、呼吸及び消化組織を含む全身にわたる電解質輸送の維持のために重要である。ＣＦＴＲは、各々が６つの膜貫通ヘリックス及び１つのヌクレオチド結合ドメインを含む膜貫通ドメインの縦列反復で構成されるタンパク質をコードする約１４８０個のアミノ酸から構成される。２つの膜貫通ドメインは、チャネル活性及び細胞内輸送を調節する複数のリン酸化部位を有する極性のある大きな制御（Ｒ）ドメインによって連結されている。
【０００７】
塩化物輸送は、頂端膜に存在するＥＮａＣ及びＣＦＴＲならびに細胞の基底面に発現されるＮａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅポンプ及びＣｌ−チャネルの協調活性によって発生する。管腔側からの塩化物の第二次能動輸送は、細胞内塩化物の蓄積を引き起こし、次いで、その塩化物がＣｌ−チャネルによって細胞から受動的に出て、ベクトル輸送をもたらす。基底面上のＮａ＋／２Ｃｌ−／Ｋ＋共輸送体、Ｎａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅポンプ及び側底膜Ｋ＋チャネルならびに管腔側のＣＦＴＲの配置は、管腔側のＣＦＴＲを介する塩化物の分泌を調整する。水それ自体は、おそらく、決して能動的には輸送されないので、上皮を横切るその流れは、ナトリウム及び塩化物の総体流により作り出される小さな経上皮浸透勾配に依存する。
従って、ＣＦＴＲ媒介疾患の新規の処置法が必要である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｃｕｔｔｉｎｇ，Ｇ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ  ３４６：３６６−３６９
【非特許文献２】Ｄｅａｎ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｃｅｌｌ  ６１：８６３：８７０
【非特許文献３】Ｋｅｒｅｍ，Ｂ−Ｓ．ｅｔ  ａｌ．（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４５：１０７３−１０８０
【非特許文献４】Ｋｅｒｅｍ，Ｂ−Ｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８７：８４４７−８４５１
【非特許文献５】Ｑｕｉｎｔｏｎ，Ｐ．Ｍ．（１９９０），ＦＡＳＥＢ  Ｊ．４：２７０９−２７２７
【非特許文献６】Ｄａｌｅｍａｎｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１），Ｎａｔｕｒｅ  Ｌｏｎｄ．３５４：５２６−５２８
【非特許文献７】Ｐａｓｙｋ  ａｎｄ  Ｆｏｓｋｅｔｔ  （１９９５），Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２７０：１２３４７−５０
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本明細書では、化合物Ｉ及び／またはその薬学的に許容される塩、化合物ＩＩ及び／またはその薬学的に許容される塩、ならびに化合物ＩＩＩ−ｄもしくは化合物ＩＩＩ及び／またはそれらの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が開示される。化合物Ｉは、以下の構造：
【化１】
2021512117.tif 000003
を有するものとして示され得る。
化合物Ｉの化学名は、Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドである。参照により本明細書に組み込まれるＰＣＴ出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０６５４２５号は、化合物Ｉ、化合物Ｉの製造方法、化合物Ｉの形態Ａの製造方法、及び化合物Ｉが０．０７μＭのＥＣ５０を有するＣＦＴＲモジュレーターであることを開示する。幾つかの実施形態では、化合物Ｉは、非晶質である。
【００１０】
幾つかの実施形態では、化合物Ｉは、形態Ａである。幾つかの実施形態では、結晶形態Ａは、６．６±０．２、７．６±０．２、９．６±０．２、１２．４±０．２、１３．１±０．２、１５．２±０．２、１６．４±０．２、１８．２±０．２、及び１８．６±０．２から選択される少なくとも１つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、結晶形態Ａは、６．６±０．２、７．６±０．２、９．６±０．２、１２．４±０．２、１３．１±０．２、１５．２±０．２、１６．４±０．２、１８．２±０．２、及び１８．６±０．２から選択される少なくとも３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、結晶形態Ａは、６．６±０．２、９．６±０．２、１３．１±０．２、１５．２±０．２、１８．２±０．２、及び１８．６±０．２から選択される少なくとも３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、結晶形態Ａは、６．６±０．２、１３．１±０．２、１８．２±０．２の３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、結晶形態Ａは、６．６±０．２、９．６±０．２、１３．１±０．２、１５．２±０．２、１８．２±０．２、及び１８．６±０．２の６つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、結晶形態Ａは、図４Ａの粉末Ｘ線ディフラクトグラムと実質的に類似する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、結晶形態Ａは、図４Ｂの粉末Ｘ線ディフラクトグラムと実質的に類似する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。結晶形態Ａは、熱力学的に最も安定した形態であり、良好な生物学的利用能を提供することが分かった。
【００１１】
化合物ＩＩは、以下の構造：
【化２】
2021512117.tif 000004
を有するものとして示され得る。
化合物ＩＩの化学名は、（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドである。
【００１２】
化合物ＩＩＩ−ｄは、以下の構造：
【化３】
2021512117.tif 000005
を有するものとして示され得る。
化合物ＩＩＩ−ｄの化学名は、Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−ヒドロキシ−４−（２−（メチル−ｄ３）プロパン−２−イル−１，１，１，３，３，３−ｄ６）フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドである。
【００１３】
化合物ＩＩＩは、以下の構造：
【化４】
2021512117.tif 000006
を有するものとして示され得る。
化合物ＩＩＩの化学名は、Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドである。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１−１】ＣＦＴＲ遺伝子変異の代表的なリストである。
【図１−２】ＣＦＴＲ遺伝子変異の代表的なリストである。
【図１−３】ＣＦＴＲ遺伝子変異の代表的なリストである。
【図１−４】ＣＦＴＲ遺伝子変異の代表的なリストである。
【図１−５】ＣＦＴＲ遺伝子変異の代表的なリストである。
【図１−６】ＣＦＴＲ遺伝子変異の代表的なリストである。
【図１−７】ＣＦＴＲ遺伝子変異の代表的なリストである。
【図２Ａ】化合物Ｉの溶解データである。
【図２Ｂ】化合物ＩＩの溶解データである。
【図２Ｃ】化合物ＩＩＩ−ｄの溶解データである。
【図３Ａ】イヌにおける錠剤１、錠剤２、及び錠剤３での化合物Ｉの生物学的利用能を示す。
【図３Ｂ】イヌにおける錠剤１、錠剤２、及び錠剤３での化合物ＩＩの生物学的利用能を示す。
【図３Ｃ】イヌにおける錠剤１、錠剤２、及び錠剤３での化合物ＩＩＩ−ｄの生物学的利用能を示す。
【図４Ａ】化合物１の形態ＡのＸＲＰＤである。
【図４Ｂ】錠剤４の組成を有する錠剤のＸＲＰＤである。
【図５Ａ】錠剤４中の化合物Ｉの溶解データである。
【図５Ｂ】錠剤４中の化合物ＩＩの溶解データである。
【図５Ｃ】錠剤４中の化合物ＩＩＩの溶解データである。
【図６Ａ】錠剤１４中の化合物Ｉの溶解データである。
【図６Ｂ】錠剤１４中の化合物ＩＩの溶解データである。
【図６Ｃ】錠剤１４中の化合物ＩＩＩの溶解データである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
定義
本明細書で使用する場合、「ＣＦＴＲ」は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子を意味する。
【００１６】
本明細書で使用する場合、「変異」は、ＣＦＴＲ遺伝子またはＣＦＴＲタンパク質における変異を指し得る。「ＣＦＴＲ遺伝子変異」は、ＣＦＴＲ遺伝子における変異を指し、「ＣＦＴＲタンパク質変異」は、ＣＦＴＲタンパク質における変異を指す。遺伝子欠損もしくは変異、または遺伝子中のヌクレオチドの変化は、一般に、その遺伝子から翻訳されるＣＦＴＲタンパク質における変異、またはフレームシフト（複数可）をもたらす。
【００１７】
用語「Ｆ５０８ｄｅｌ」は、５０８位のアミノ酸フェニルアラニンを欠いている変異ＣＦＴＲタンパク質を指す。
【００１８】
本明細書で使用する場合、特定の遺伝子変異について「ホモ接合」である患者は、各対立遺伝子上に同一の変異を有する。
【００１９】
本明細書で使用する場合、特定の遺伝子変異について「ヘテロ接合」である患者は、一方の対立遺伝子上にこの変異、及び他方の対立遺伝子上に異なる変異を有する。
【００２０】
本明細書で使用する場合、用語「モジュレーター」は、タンパク質などの生物学的化合物の活性を増加させる化合物を指す。例えば、ＣＦＴＲモジュレーターは、ＣＦＴＲの活性を増加させる化合物である。ＣＦＴＲモジュレーターから得られる活性の増加には、ＣＦＴＲを補正し、増強し、安定化し、及び／または増幅する化合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００２１】
本明細書で使用する場合、用語「ＣＦＴＲ補正物質（ＣＦＴＲ  ｃｏｒｒｅｃｔｏｒ）」は、ＣＦＴＲのプロセシング及び輸送を促進して、細胞表面のＣＦＴＲの量を増加させる化合物を指す。本明細書において開示される化合物Ｉ、化合物ＩＩ、及びそれらの薬学的に許容される塩は、ＣＦＴＲ補正物質である。
【００２２】
本明細書で使用する場合、用語「ＣＦＴＲ増強物質（ＣＦＴＲ  ｐｏｔｅｎｔｉａｔｏｒ）」は、細胞表面に存在するＣＦＴＲタンパク質のチャネル活性を増加させ、イオン輸送の増強をもたらす化合物を指す。本明細書において開示される化合物ＩＩＩーｄ及び化合物ＩＩＩは、ＣＦＴＲ増強物質である。
【００２３】
本明細書で使用する場合、用語「活性医薬成分」（「ＡＰＩ」）は、生物活性化合物を指す。
【００２４】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」は、塩が無毒性である、本開示の化合物の塩形態を指す。本開示の化合物の薬学的に許容される塩には、好適な無機酸及び有機酸ならびに塩基から誘導されるものが含まれる。薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．は、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９に薬学的に許容される塩を詳細に記載している。
【００２５】
好適な薬学的に許容される塩は、例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９において開示されるものである。例えば、その論文の表１は、以下の薬学的に許容される塩を提供する。
表１：
【表１】
2021512117.tif 000007
【００２６】
薬学的に許容される酸付加塩の非限定的な例としては以下が挙げられる：無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、または過塩素酸によって形成される塩；有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸によって形成される塩；及び当該技術分野において使用される他の方法、例えば、イオン交換を使用することによって形成される塩。薬学的に許容される塩の非限定的な例としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリル酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、及び吉草酸塩が挙げられる。好適な塩基から誘導される薬学的に許容される塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、及びＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が挙げられる。本開示はまた、本明細書において開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定している。アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩の好適な非限定的な例としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウムが挙げられる。薬学的に許容される塩の更なる非限定的な例としては、対イオンを使用して形成されるアンモニウム、第４級アンモニウム、及びアミンカチオン、例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩が挙げられる。薬学的に許容される塩の他の好適な非限定的な例としては、ベシル酸塩及びグルコサミン塩が挙げられる。
【００２７】
本明細書で使用する場合、用語「ＸＲＰＤ」は、粉末Ｘ線回折の分析的特徴付け方法を指す。ＸＲＰＤパターンは、周囲条件にて回折計を使用して透過配置または反射配置で記録され得る。
【００２８】
本明細書で使用する場合、用語「粉末Ｘ線ディフラクトグラム」、「粉末Ｘ線回折パターン」、「ＸＲＰＤパターン」は、（横座標の）シグナル位置対（縦座標の）シグナル強度をプロットしている、実験により取得されたパターンを互換的に指す。非晶質物質では、粉末Ｘ線ディフラクトグラムは、１つ以上の広いシグナルを含み得る。結晶質物質では、粉末Ｘ線ディフラクトグラムは、１つ以上のシグナルを含み得、各シグナルは、粉末Ｘ線ディフラクトグラムの横座標に示される、２θ度（°２θ）で測定されるシグナルの角度値によって識別され、「・・・度２θでのシグナル」、「・・・の［１つの（ａ）］２θ値（複数可）でのシグナル」、及び／または「・・・から選択される少なくとも・・・の２θ値（複数可）でのシグナル」と表現され得る。
【００２９】
本明細書で使用する場合、「シグナル」または「ピーク」は、カウント数で測定される強度がローカルに存在する、ＸＲＰＤパターンにおける点を指す。当業者は、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のシグナル（またはピーク）は、重複していてもよく、例えば、肉眼ではっきりと見えなくてもよいことを理解するであろう。実際、当業者は、当該技術分野において承認されている幾つかの方法、例えば、リートベルト法が、シグナルがパターン中に存在するかどうかを判定することができ、かつ判定するのに好適であることを理解するであろう。
【００３０】
本明細書で使用する場合、「・・・度２θでのシグナル」、「・・・の［１つの（ａ）］２θ値（複数可）でのシグナル」、及び／または「・・・から選択される少なくとも・・・の２θ値（複数可）でのシグナル」は、粉末Ｘ線回折実験（°２θ）において測定及び観察されるＸ線反射位置を指す。
【００３１】
角度値の繰り返し精度は、±０．２°２θの範囲であり、すなわち、角度値は、記載された角度値＋０．２度２θ、角度値−０．２度２θ、またはそれら２つの端点（角度値＋０．２度２θ及び角度値−０．２度２θ）間の任意の値であり得る。
【００３２】
用語「シグナル強度」及び「ピーク強度」は、所与の粉末Ｘ線ディフラクトグラム内での相対的なシグナル強度を互換的に指す。相対的なシグナルまたはピーク強度に影響を及ぼしうる要因としては、試料の厚さ及び選択配向（例えば、結晶粒子はランダムに分布していない）が挙げられる。
【００３３】
本明細書で使用する場合、用語「・・・２θ値でのシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラム」は、粉末Ｘ線回折実験（°２θ）において測定及び観察されるＸ線反射位置を含むＸＲＰＤパターンを指す。
【００３４】
本明細書で使用する場合、２つのディフラクトグラムにおけるシグナルのうちの少なくとも９０％、例えば、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％が重複する場合、粉末Ｘ線ディフラクトグラムは、「実質的に［特定の］図の粉末Ｘ線ディフラクトグラムと類似」する。「実質的な類似」を決定する際に、当業者は、同一の結晶形態であっても、ＸＲＰＤディフラクトグラムにおける強度及び／またはシグナル位置に変動が存在し得ることを理解するであろう。従って、当業者は、ＸＲＰＤディフラクトグラムにおける、（本明細書で示される度２θ（°２θ）での）シグナル最大値が、一般に、報告される値の±０．２度２θ（当該技術分野において認められる分散）の範囲内で報告される値を意味することを理解するであろう。
【００３５】
本明細書で使用する場合、結晶形態は、それが、定量的ＸＲＰＤなどの当該技術分野の方法により決定されるように、試料中の全ての固体形態（複数可）の合計のうちの９０重量％以上の量を占める場合、「実質的に純粋」である。幾つかの実施形態では、固体形態は、それが、試料中の全ての固体形態（複数可）の合計のうちの９５％重量以上の量を占める場合、「実質的に純粋」である。幾つかの実施形態では、固体形態は、それが、試料中の全ての固体形態（複数可）の合計のうちの９９％重量以上の量を占める場合、「実質的に純粋」である。
【００３６】
本明細書で使用する場合、用語「非晶質」は、分子の位置が長距離秩序を持たない固体物質を指す。非晶質固体は、一般に、分子がランダムに配置されている過冷却液体であり、そのため明確な配置、例えば、分子パッキング、及び長距離秩序が存在しない。例えば、非晶質物質は、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、鋭い特徴的な結晶性のピークを有さない（すなわち、ＸＲＰＤで決定して結晶質ではない）固体物質である。代わりに、そのＸＲＰＤパターンにおいて１つ以上の広いピーク（例えば、ハロー）が見られる。広いピークは、非晶質固体の特徴である。非晶質物質及び結晶質物質のＸＲＰＤに比較については、ＵＳ２００４／０００６２３７を参照のこと。
【００３７】
本明細書で使用する場合、用語「実質的に非晶質」は、分子の位置において殆どまたは全く長距離秩序を有さない固体物質を指す。例えば、実質的に非晶質な物質は、１５％未満の結晶化度（例えば、１０％未満の結晶化度または５％未満の結晶化度）を有する。用語「実質的に非晶質」は、記述語「非晶質」を含み、これは、結晶化度が全くない（０％）物質を指すことにも留意されたい。
【００３８】
本明細書で使用する場合、用語「分散体」は、分散相である１つの物質が、第２の物質（連続相またはビヒクル）全体に不連続単位で分布している分散系を指す。分散相のサイズは大幅に異なり得る（例えば、ナノメートルの大きさのコロイド粒子から数ミクロンのサイズまで）。一般的に、分散相は、固体、液体、または気体であり得る。固体分散体の場合、分散相と連続相は共に固体である。医薬用途において、固体分散体には、非晶質ポリマー（連続相）中の結晶質薬物（分散相）、または代替的に、非晶質ポリマー（連続相）中の非晶質薬物（分散相）が含まれ得る。幾つかの実施形態では、固体分散体は、分散相を構成するポリマー、及び連続相を構成する薬物を含む。または、固体分散体は、分散相を構成する薬物、及び連続相を構成するポリマーを含む。
【００３９】
用語「患者」及び「対象」は、互換的に使用され、ヒトを含む動物を指す。
【００４０】
用語「有効用量」及び「有効量」は、本明細書で互換的に使用され、投与される目的である所望の効果（例えば、ＣＦもしくはＣＦの症状の改善、またはＣＦもしくはＣＦの症状の重症度軽減）を生じる化合物の量を指す。有効用量の正確な量は、処置の目的に依存し、公知の技術を使用して当業者により確認される（例えば、Ｌｌｏｙｄ  （１９９９）  Ｔｈｅ  Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇを参照のこと）。
【００４１】
本明細書で使用する場合、用語「処置」、「処置すること」などは、一般に、対象におけるＣＦもしくはその症状の改善、またはＣＦもしくはその症状の重症度軽減を意味する。本明細書で使用する場合、「処置」には、以下のものが含まれるが、それらに限定されない：対象の成長の増強、体重増加の増加、肺の粘液の低減、膵機能及び／または肝機能の改善、肺感染症の低減、及び／または咳もしくは息切れの低減。これらの症状のいずれかの改善またはその重症度軽減は、当該技術分野において公知の標準的な方法及び技術によって容易に評価され得る。
【００４２】
本明細書で使用する場合、用語「と組み合わせて」は、２種またはそれ以上の化合物、薬剤、または追加の活性医薬成分に言及する場合、２種またはそれ以上の化合物、薬剤、または活性医薬成分を、お互いの前に、お互いに同時に、またはお互いの後に患者に投与することを意味する。
【００４３】
用語「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」は、組成物または剤形の成分の用量、量、または重量パーセントに関して使用される場合、当業者が、特定の用量、量、または重量パーセントにより得られるものと同等の薬理学的効果を提供すると認識する、特定の用量、量、もしくは重量パーセントの値、または用量、量、もしくは重量パーセントの範囲を含む。
【００４４】
医薬組成物
本明細書では、第１の固体分散体及び第２の固体分散体を含む医薬組成物が開示され、ここで、当該医薬組成物は、
（ａ）２５ｍｇ〜２５０ｍｇの化合物Ｉ：
【化５】
2021512117.tif 000008
と、
（ｂ）第１の固体分散体であって、２０ｍｇ〜１５０ｍｇの化合物ＩＩ：
【化６】
2021512117.tif 000009
及び前記第１の固体分散体の総重量に対して１０重量％〜３０重量％のポリマーを含む、前記第１の固体分散体と、
（ｃ）第２の固体分散体であって、２５ｍｇ〜２００ｍｇの化合物ＩＩＩ−ｄ：
【化７】
2021512117.tif 000010
または
化合物（ＩＩＩ）
【化８】
2021512117.tif 000011
及び前記第２の固体分散体の総重量に対して１０重量％〜３０重量％のポリマーを含む、前記第２の固体分散体と、を含む。幾つかの実施形態では、医薬組成物は、単一錠剤である。
【００４５】
幾つかの実施形態では、化合物ＩＩ及び化合物ＩＩＩ−ｄの各々は、独立して実質的に非晶質である。幾つかの実施形態では、化合物ＩＩ及び化合物ＩＩＩ−ｄの各々は、独立して結晶質である。幾つかの実施形態では、化合物ＩＩ及び化合物ＩＩＩ−ｄまたは化合物ＩＩＩの各々は、独立して形態（結晶質及び／または非晶質）の混合物である。
【００４６】
固体分散体
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物（例えば、錠剤）は、化合物ＩＩを含む第１の固体分散体、及び化合物ＩＩＩ−ｄまたは化合物ＩＩＩを含む第２の固体分散体を含む。
【００４７】
幾つかの実施形態では、第１及び第２の固体分散体の各々は、独立して５〜１００ミクロンの平均粒径を有する複数の粒子を含む。幾つかの実施形態では、第１及び第２の固体分散体の各々は、独立して１５〜４０ミクロンの平均粒径を有する複数の粒子を含む。幾つかの実施形態では、第１及び第２の固体分散体の各々は、独立して１５ミクロンの平均粒径を有する複数の粒子を含む。
【００４８】
幾つかの実施形態では、本開示の第１の固体分散体及び第１の噴霧乾燥分散体は、独立して実質的に非晶質な化合物ＩＩを含む。幾つかの実施形態では、本開示の第２の固体分散体及び第２の噴霧乾燥分散体は、独立して実質的に非晶質な化合物ＩＩＩ−ｄまたは化合物ＩＩＩを含む。
【００４９】
幾つかの実施形態では、本開示の固体分散体及び噴霧乾燥分散体は、ポリマー及び／または界面活性剤などの他の賦形剤を含み得る。当技術分野において公知の任意の好適なポリマー及び界面活性剤が、本開示において使用され得る。ある種の例示的なポリマー及び界面活性剤を以下に記載する。
【００５０】
化合物ＩＩ、ＩＩＩ−ｄ、またはＩＩＩのいずれかの固体分散体は、当技術分野において公知の任意の好適な方法、例えば、噴霧乾燥、凍結乾燥、熱溶融、または凍結破砕（ｃｒｙｏｇｒｏｕｎｄｉｎｇ）／凍結粉砕（ｃｒｙｏｍｉｌｌｉｎｇ）技術によって調製され得る。例えば、ＷＯ２０１５／１６０７８７を参照のこと。典型的には、かかる噴霧乾燥、凍結乾燥、熱溶融、または凍結破砕（ｃｒｙｏｇｒｏｕｎｄｉｎｇ）／凍結粉砕（ｃｒｙｏｍｉｌｌｉｎｇ）技術は、ＡＰＩ（例えば、化合物ＩＩ、ＩＩＩ−ｄ、またはＩＩＩ）の非晶質形態を生成する。
【００５１】
噴霧乾燥は、液体供給材料を乾燥粒子形態に変換するプロセスである。残留溶媒を薬学的に許容されるレベルに低減するために、任意により、流動床乾燥または真空乾燥などの第２の乾燥プロセスが使用され得る。典型的には、噴霧乾燥は、高度に分散した懸濁液または溶液と、液滴の蒸発及び乾燥を引き起こすのに十分な容量の高温ガスとを接触させることを含む。噴霧乾燥される調製物は、選択された噴霧乾燥装置を使用して微粒化され得る任意の溶液、粗懸濁液、スラリー、コロイド分散体またはペーストであり得る。ある手法では、調製物は、溶媒を蒸発させ、乾燥された生成物を収集器（例えば、サイクロン）に運ぶ、フィルターを通した温かいガスに噴霧される。次いで、使用後のガスは、溶媒と共に排出されるか、または代替的に使用後の気体は、溶媒を捕捉し、場合により再利用するために凝縮器に送られる。市販のタイプの装置が、噴霧乾燥を実施するために使用され得る。例えば、市販の噴霧乾燥器は、Ｂｕｃｈｉ  Ｌｔｄ．及びＮｉｒｏ（例えば、Ｎｉｒｏにより製造されたＰＳＤ系列の噴霧乾燥器）により製造される（ＵＳ２００４／０１０５８２０；ＵＳ２００３／０１４４２５７を参照のこと）。
【００５２】
噴霧乾燥の技術及び方法は、Ｐｅｒｒｙ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，６ｔｈ  Ｅｄ．，Ｒ．Ｈ．Ｐｅｒｒｙ，Ｄ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ＆  Ｊ．Ｏ．Ｍａｌｏｎｅｙ，ｅｄｓ．），ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  ｂｏｏｋ  ｃｏ．（１９８４）；及びＭａｒｓｈａｌｌ  “Ａｔｏｍｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｐｒａｙ−Ｄｒｙｉｎｇ”  ５０，Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｐｒｏｇ．Ｍｏｎｏｇｒ．Ｓｅｒｉｅｓ  ２（１９５４）に見出され得る。
【００５３】
溶媒除去は、その後の乾燥ステップ、例えば、トレー乾燥、流動床乾燥、真空乾燥、高周波乾燥、回転ドラム乾燥またはバイコニカル真空乾燥を必要とし得る。
【００５４】
一実施形態では、本開示の固体分散体及び噴霧乾燥分散体は、流動床乾燥される。
【００５５】
あるプロセスでは、溶媒は揮発性溶媒、例えば約１００℃未満の沸点を有する溶媒である。幾つかの実施形態では、溶媒は、溶媒の混合物、例えば、揮発性溶媒の混合物または揮発性溶媒及び不揮発性溶媒の混合物を含む。溶媒の混合物が使用される場合、混合物は１種以上の不揮発性溶媒を含み得、例えば、ここで、不揮発性溶媒は、１５％未満、例えば、１２％未満、１０％未満、８％未満、５％未満、３％未満、または２％未満で混合物中に存在する。
【００５６】
幾つかのプロセスでは、溶媒は、ＡＰＩ（複数可）（例えば、化合物ＩＩ及び／または化合物ＩＩＩ−ｄ及び／または化合物ＩＩＩ）が少なくとも１０ｍｇ／ｍｌの（例えば、少なくとも１５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、３５ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ、４５ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌの、またはそれより高い）溶解性を有する溶媒である。他のプロセスでは、溶媒は、ＡＰＩ（複数可）（例えば、化合物ＩＩ及び／または化合物ＩＩＩ−ｄ及び／または化合物ＩＩＩ）が少なくとも２０ｍｇ／ｍｌの溶解性を有する溶媒を含む。
【００５７】
試験され得る例示的な溶媒としては、アセトン、シクロヘキサン、ジクロロメタンまたは塩化メチレン（ＤＣＭ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジオキサン、酢酸エチル、エチルエーテル、氷酢酸（ＨＡｃ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ペンタン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、酢酸イソプロピル、及びトルエンが挙げられる。例示的な共溶媒としては、ＤＣＭ／メタノール、アセトン／ＤＭＳＯ、アセトン／ＤＭＦ、アセトン／水、ＭＥＫ／水、ＴＨＦ／水、ジオキサン／水が挙げられる。２溶媒系においては、溶媒は０．１％〜９９．９％ｗ／ｗで存在し得る。幾つかの好ましい実施形態では、水はアセトンと共に共溶媒であり、ここで水は０．１％〜１５％、例えば、９％〜１１％、例えば、１０％で存在する。幾つかの好ましい実施形態では、水はＭＥＫと共に共溶媒であり、ここで水は０．１％〜１５％、例えば、９％〜１１％、例えば、１０％で存在する。幾つかの実施形態では、溶媒系は３種の溶媒を含む。ある種の例示的な溶媒としては、上記のもの、例えば、ＭＥＫ、ＤＣＭ、水、メタノール、ＩＰＡ、及びそれらの混合物が挙げられる。
【００５８】
粒子サイズ及び乾燥温度範囲は、最適な固体分散体を調製するように変更され得る。当業者が理解するように、小さな粒子サイズは、溶媒除去の改善をもたらす。しかし、出願人は、より小さな粒子は低い嵩密度をもたらし得、それはある条件下では、下流の処理、例えば錠剤化に最適な固体分散体を提供しないことを発見した。
【００５９】
本明細書において開示される固体分散体（例えば、噴霧乾燥分散体）は、任意により界面活性剤を含み得る。界面活性剤または界面活性剤混合物は、一般に、固体分散体と水性媒体との間の界面張力を減少させる。また、適切な界面活性剤または界面活性剤混合物は、固体分散体のＡＰＩ（複数可）（例えば、化合物ＩＩ及び／または化合物ＩＩＩ−ｄ及び／または化合物ＩＩＩ）の水溶性及び生物学的利用能も促進しうる。本開示に関連して使用される界面活性剤としては、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Ｓｐａｎ（登録商標））、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標））、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ドデシルベンゼン硫酸ナトリウム（ＳＤＢＳ）、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム（ドキュセートナトリウム）、ジオキシコール酸ナトリウム（ＤＯＳＳ）、モノステアリン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム（ＨＴＡＢ）、Ｎ−ラウロイルサルコシンナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ミリスチン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ビタミンＥ  コハク酸ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００（ＴＰＧＳ）、レシチン、グルタミン酸一ナトリウム一水和物、Ｌａｂｒａｓｏｌ、ＰＥＧ−８（カプリル／カプリン酸）グリセリズ、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ−１５、ポリエチレングリコール／ヒドロキシステアレート、タウロコール酸、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１０８、及びＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７（または任意の他のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標））もしくは飽和ポリグリコール化グリセリド（Ｇｅｌｕｃｉｒ（登録商標）））が挙げられるが、これらに限定されない。本開示と関連して使用される、かかる界面活性剤の具体例としては、Ｓｐａｎ  ６５、Ｓｐａｎ  ２５、Ｔｗｅｅｎ  ２０、Ｃａｐｒｙｏｌ  ９０、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１０８、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、プルロニック（登録商標）類、及びコポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６０】
幾つかの実施形態では、ＳＬＳが、化合物ＩＩＩ−ｄ及び／またはＩＩＩの固体分散体において界面活性剤として使用される。
【００６１】
固体分散体の総重量に対して界面活性剤（例えばＳＬＳ）の量は、０．１〜１５％ｗ／ｗでありうる。例えば、上記量は、０．５％〜１０％、例えば、０．５〜５％、例えば、０．５〜４％、０．５〜３％、０．５〜２％、０．５〜１％、または０．５％である。
【００６２】
ある種の実施形態では、固体分散体の総重量に対して界面活性剤の量は、少なくとも０．１％または少なくとも０．５％である。これらの実施形態では、界面活性剤は、１５％以下、または１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、もしくは１％以下の量で存在する。幾つかの実施形態では、界面活性剤は、約０．５重量％の量である。
【００６３】
候補界面活性剤（または他の成分）は、本開示における使用に対する適合性について、ポリマーの試験について記載されるのと同様の方法で試験され得る。
【００６４】
本開示の一態様は、噴霧乾燥分散体を生成する方法であって、（ｉ）１種以上のＡＰＩ及び溶媒の混合物を提供すること、ならびに（ｉｉ）ノズルを通して当該混合物を押し出し、当該混合物を噴霧乾燥条件下に置いて、当該噴霧乾燥分散体を生成することを含む、方法を提供する。
【００６５】
本開示の別の態様は、噴霧乾燥分散体を生成する方法であって、（ｉ）１種以上のＡＰＩ及び溶媒（複数可）を含む混合物を提供すること、ならびに（ｉｉ）噴霧乾燥条件下でノズルから当該混合物を押し出して、当該噴霧乾燥分散体を生成することを含む、方法を提供する。
【００６６】
本開示の別の態様は、噴霧乾燥分散体を生成する方法であって、（ｉ）ノズルを通して混合物を噴霧することであって、当該混合物が１種以上のＡＰＩ及び溶媒を含む、当該噴霧すること、ならびに（ｉｉ）噴霧乾燥条件下でノズルを通して当該混合物を押し出して、当該ＡＰＩを含む粒子を生成することを含む、方法を提供する。
【００６７】
本開示の別の態様は、１種以上のＡＰＩを含む噴霧乾燥分散体を提供し、ここで、当該分散体は、ポリマーを実質的に含まず、当該噴霧乾燥分散体は、（ｉ）１種以上のＡＰＩ及び溶媒から本質的になる混合物を提供すること、ならびに（ｉｉ）噴霧乾燥条件下でノズルを通して当該混合物を押し出して、当該噴霧乾燥分散体を生成することにより生成される。
【００６８】
本開示の別の態様は、１種以上のＡＰＩを含む噴霧乾燥分散体を提供し、ここで、当該分散体は、（ｉ）１種以上のＡＰＩ、ポリマー（複数可）、及び溶媒（複数可）を含む混合物を提供すること、ならびに（ｉｉ）噴霧乾燥条件下でノズルを通して当該混合物を押し出して、当該噴霧乾燥分散体を生成することにより生成される。
【００６９】
本開示の別の態様は、粒子を含む噴霧乾燥分散体を提供し、ここで、当該粒子は、１種以上のＡＰＩ及びポリマー（複数可）を含み、当該噴霧乾燥分散体は、（ｉ）ノズルを通して混合物を噴霧することであって、当該混合物が１種以上のＡＰＩ及び溶媒を含む、当該噴霧すること、ならびに（ｉｉ）噴霧乾燥条件下で当該混合物をノズルを通して押し出して、当該噴霧乾燥分散体を生成すること、により生成される。
【００７０】
本開示の別の態様は、粒子を含む噴霧乾燥分散体を提供し、ここで、当該粒子は１種以上のＡＰＩを含み、当該粒子はポリマーを実質的に含まず、当該噴霧乾燥分散体は、（ｉ）ノズルを通して混合物を噴霧することであって、当該混合物が１種以上のＡＰＩ及び溶媒を含む、当該噴霧すること、ならびに（ｉｉ）噴霧乾燥条件下でノズルを通して当該混合物を押し出して、当該噴霧乾燥分散体を生成すること、により生成される。
【００７１】
幾つかの実施形態では、１種以上のＡＰＩは、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ−ｄ、及び化合物ＩＩＩから選択される。
【００７２】
幾つかの実施形態は、更に噴霧乾燥分散体を乾燥させることを更に含む。例えば、噴霧乾燥分散体は、減圧下で乾燥される。他の例では、噴霧乾燥分散体は、５０℃〜１００℃の温度で乾燥される。
【００７３】
幾つかの実施形態では、溶媒は、極性有機溶媒を含む。極性有機溶媒の例としては、メチルエチルケトン、ＴＨＦ、ＤＣＭ、メタノール、もしくはＩＰＡ、またはそれらの任意の組み合わせ、例えば、ＤＣＭ／メタノールが挙げられる。他の例では、溶媒は、水を更に含む。例えば、溶媒は、メチルエチルケトン／水、ＴＨＦ／水、またはメチルエチルケトン／水／ＩＰＡであり得る。例えば、水に対する極性有機溶媒の容量比は、で７０：３０〜９５：５である。他の例では、水に対する極性有機溶媒の容量比は、９０：１０である。
【００７４】
幾つかの実施形態は、混合物を、それがノズルを通して押し出される前に、フィルターに通すことを更に含む。かかるフィルターに通すことは、好適な孔径を有する任意の好適なフィルター媒体を使用して達成され得る。
【００７５】
幾つかの実施形態は、混合物がノズルに入る際に、当該混合物に熱を加えることを更に含む。この加熱は、任意の好適な加熱要素を使用して達成され得る。
【００７６】
幾つかの実施形態では、ノズルは入口及び出口を含み、当該入口は、溶媒の沸点未満の温度に加熱される。
【００７７】
幾つかの実施形態では、混合物は、加圧ガスによってノズルを通して押し出される。好適な加圧ガスの例としては、第１の薬剤、第２の薬剤、及び溶媒に対して不活性である加圧ガスが挙げられる。一つの例では、加圧ガスは、元素状窒素を含む。
【００７８】
幾つかの実施形態では、加圧ガスは、９０ｐｓｉ〜１５０ｐｓｉの正圧を有する。
【００７９】
幾つかの実施形態では、実質的に非晶質なＡＰＩ（複数可）（例えば、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ−ｄ、化及び化合物ＩＩＩ）を含む本開示の薬学的に許容される組成物は、非噴霧乾燥技術、例えば、凍結破砕（ｃｒｙｏｇｒｏｕｎｄｉｎｇ）／凍結粉砕（ｃｒｙｏｍｉｌｌｉｎｇ）技術により調製され得る。実質的に非晶質なＡＰＩ（複数可）（例えば、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ−ｄ、及び化合物ＩＩＩ）を含む組成物は、熱溶融押出技術により調製され得る。
【００８０】
幾つかの実施形態では、本開示の固体分散体（例えば、噴霧乾燥分散体）は、ポリマー（複数可）を含む。当該技術分野において公知の任意の好適なポリマーが、本開示において使用され得る。例示的な好適なポリマーとしては、セルロース系ポリマー、ポリオキシエチレン系ポリマー、ポリエチレン−プロピレングリコールコポリマー、ビニル系ポリマー、ＰＥＯ−ポリビニルカプロラクタム系ポリマー、及びポリメタクリレート系ポリマーから選択されるポリマーが挙げられる。
【００８１】
セルロース系ポリマーとしては、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（ヒプロメロース）、ヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）、酢酸コハク酸ヒプロメロース、及びそれらのコポリマーが挙げられる。ポリオキシエチレン系ポリマーとしては、ポリエチレン−プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポロキサマー及びそれらのコポリマーが挙げられる。ビニル系ポリマーとしては、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）及びＰＶＰ／ＶＡが挙げられる。ＰＥＯ−ポリビニルカプロラクタム系ポリマーとしては、ポリエチレングリコール、ポリ酢酸ビニル、及びポリビニルカプロラクタム系グラフトコポリマー（例えば、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標））が挙げられる。ポリメタクリレート系ポリマーは、メタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタアクリル酸、及びメタクリル酸エステルの異なる比率での合成カチオンポリマー及び合成アニオンポリマーである。幾つかの種類が市販されており、乾燥粉末、水性分散体、または有機溶液として入手され得る。かかるポリメタクリレート系ポリマーの例としては、ポリ（メタアクリル酸、アクリル酸エチル）（１：１）、メタクリル酸ジメチルアミノエチル−メタアクリル酸メチルコポリマー、及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）が挙げられる。
【００８２】
幾つかの実施形態では、セルロース系ポリマーは、酢酸コハク酸ヒプロメロース（酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはＨＭＰＣＡＳとしても公知）及びヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはＨＰＭＣとしても公知）、または酢酸コハク酸ヒプロメロース及びヒプロメロースの組み合わせである。ＨＰＭＣＡＳは、ＨＰＭＣＡＳ分子におけるアセチル基及びスクシノイル基の（重量％）含量及び粒子サイズに基づく様々なグレードで利用可能である。例えば、ＨＰＭＣＡＳグレードＬ、Ｍ、及びＨが利用可能である。ＨＰＭＣＡＳ−Ｈは、約１０〜１４重量％のアセチル基及び約４〜８重量％のスクシノイル基を含有するグレードである。各ＨＰＭＣＡＳグレードは、２つの粒子サイズ、Ｆ（微粉）及びＧ（顆粒）で利用可能である。ＨＰＭＣは、様々なタイプ（例えば、ＨＰＭＣ  Ｅ、Ｆ、Ｊ、及びＫタイプ）がある。ＨＰＭＣ  Ｅタイプは、約２８〜３０％のメトキシ基及び約７〜１２％のヒドロキシプロポキシ基が存在することを意味する。低〜高粘性の範囲の様々なＥグレードが存在する。例えば、Ｅ３は、２％で測定されるＨＰＭＣについて、２０℃の水中で粘性が約２．４〜３．６ミリパスカル秒（ｍＰａ・ｓ）であることを意味し、Ｅ１５は、２％で測定されるＨＰＭＣについて、２０℃の水中で粘性が約１２〜１８ｍＰａ・ｓであることを意味し、Ｅ５０は、２％で測定されるＨＰＭＣについて、２０℃の水中で粘性が約４０〜６０ｍＰａ・ｓであることを意味する。
【００８３】
幾つかの実施形態では、セルロース系ポリマーは、酢酸コハク酸ヒプロメロース及びヒプロメロース、または酢酸コハク酸ヒプロメロース及びヒプロメロースの組み合わせである。
【００８４】
幾つかの実施形態では、セルロース系ポリマーは、ヒプロメロース  Ｅ１５、酢酸コハク酸ヒプロメロース  Ｌ、または酢酸コハク酸ヒプロメロース  Ｈである。
【００８５】
幾つかの実施形態では、ポリオキシエチレン系ポリマーまたはポリエチレン−プロピレングリコールコポリマーは、ポリエチレングリコールまたはプルロニック（登録商標）である。
【００８６】
幾つかの実施形態では、ポリオキシエチレン系ポリマーまたはポリエチレン−プロピレングリコールコポリマーは、ポリエチレングリコール３３５０またはポロキサマー４０７である。
【００８７】
幾つかの実施形態では、ビニル系ポリマーは、ポリビニルピロリドン系ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン  Ｋ３０またはポリビニルピロリドン  ＶＡ  ６４である。
【００８８】
幾つかの実施形態では、ポリメタクリレートポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００−５５またはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  ＰＯである。
【００８９】
幾つかの実施形態では、ポリマー（複数可）は、ＨＰＭＣ及び／またはＨＰＭＣＡＳなどのセルロースポリマーから選択される。
【００９０】
一実施形態では、ポリマーは、水性媒体に溶解することができる。ポリマーの溶解性は、ｐＨ非依存的またはｐＨ依存的であり得る。後者は、１種以上の腸溶性ポリマーを含みうる。用語「腸溶性ポリマー」は、胃のより酸性の環境下と比較して、腸のより酸性でない環境において優先的に可溶性であるポリマー、例えば、酸性水性媒体中で不溶性であるが、ｐＨ５〜６超の場合に可溶性であるポリマーを指す。適切なポリマーは、化学的及び生物学的に不活性である。固体分散体の物理的安定性を改善するために、ポリマーのガラス転移温度（Ｔｇ）はできるだけ高くする。例えば、ポリマーは、ＡＰＩのガラス転移温度と少なくとも等しいかまたはそれ以上のガラス転移温度を有する。他のポリマーは、ＡＰＩの１０〜１５℃の範囲内であるガラス転移温度を有する。
【００９１】
加えて、ポリマーの吸湿性はできるだけ低く、例えば、約１０％未満にする。本出願における比較のため、ポリマーまたは組成物の吸湿性は、６０％の相対湿度で特徴付けられる。幾つかの好ましい実施形態では、ポリマーは１０％未満の吸水性、例えば、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、または２％未満の吸水性である。また吸湿性は、固体分散体の物理的安定性にも影響を及ぼし得る。一般に、ポリマーに吸収される湿気は、ポリマー及び得られる固体分散体のＴｇを大きく低減し得、このことは、上記のように固体分散体の物理的安定性を更に低減する。
【００９２】
一実施形態では、ポリマーは、１種以上の水溶性ポリマー（複数可）または部分的に水溶性であるポリマー（複数可）である。水溶性または部分的に水溶性であるポリマーとしては、セルロース誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ））、またはエチルセルロース；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；アクリル酸エステル、例えば、ポリメタクリレート（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ）；シクロデキストリン（例えば、β−シクロデキストリン）、ならびに、例えば、ＰＶＰ−ＶＡ（ポリビニルピロリドン−酢酸ビニル）が含まれる、それらのコポリマー及び誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９３】
幾つかの実施形態では、ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、例えば、ＨＰＭＣ  Ｅ５０、ＨＰＭＣ  Ｅ１５、またはＨＰＭＣ  Ｅ３である。
【００９４】
本明細書において述べるように、ポリマーは、ｐＨ依存的な腸溶性ポリマーであり得る。かかるｐＨ依存的な腸溶性ポリマーとしては、セルロース誘導体（例えば、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ））、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、もしくはそれらの塩（例えば、ナトリウム塩（ＣＭＣ−Ｎａなど））；酢酸トリメリト酸セルロース（ＣＡＴ）、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣＡＰ）、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＰ）、及び酢酸フタル酸メチルセルロース（ＭＣＡＰ）、またはポリメタクリレート（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、ポリマーは、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）である。幾つかの実施形態では、ポリマーは、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ＨＧグレード（ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ）である。
【００９５】
更に別の実施形態では、ポリマーはポリビニルピロリドンコポリマー、例えば、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（ＰＶＰ／ＶＡ）である。
【００９６】
化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ−ｄ、または化合物ＩＩＩがポリマーと共に、例えば、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＡＳ、またはＰＶＰ／ＶＡポリマーと共に固体分散体を形成する実施形態では、固体分散体の総重量に対してポリマーの量は０．１〜９９重量％の範囲である。他に明記しない限り、記載される分散体内の薬物、ポリマー、及び他の賦形剤の百分率は、重量百分率で示される。ポリマーの量は、典型的には、少なくとも２０％であり、好ましくは少なくとも３０％、例えば、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、または５０％（例えば４９．５％）である。量は、典型的には９９％以下であり、好ましくは８０％以下、例えば、７５％以下、７０％以下、６５％以下、６０％以下、または５５％以下である。一実施形態では、ポリマーは分散体の総重量の５０％までの量（更により具体的には、４０％と５０％との間、例えば４９％、４９．５％、または５０％）である。
【００９７】
幾つかの実施形態では、ＡＰＩ（例えば、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ−ｄ、または化合物ＩＩＩ）及びポリマーは、ほぼ等量の重量で存在し、例えば、ポリマー及び薬物の各々は、分散体の重量百分率の半分を構成する。例えば、ポリマーは４９．５重量％で存在し、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ−ｄ、または化合物ＩＩＩは５０重量％で存在する。別の実施形態では、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ−ｄ、または化合物ＩＩＩは、分散体の重量百分率の半分を超える量で存在する。例えば、ポリマーは２０重量％で存在し、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ−ｄ、または化合物ＩＩＩは８０重量％で存在する。他の実施形態では、ポリマーは１９．５重量％で存在し、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ−ｄ、または化合物ＩＩＩは８０重量％で存在する。
【００９８】
幾つかの実施形態、ＡＰＩ（例えば、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ−ｄ、または化合物ＩＩＩ）及びポリマーは合わせて、噴霧乾燥前の噴霧乾燥溶液の１％〜２０％ｗ／ｗの全固形分に相当する。幾つかの実施形態では、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ−ｄ、または化合物ＩＩＩ及びポリマーは合わせて、噴霧乾燥前の噴霧乾燥溶液の５％〜１５％ｗ／ｗの全固形分に相当する。幾つかの実施形態では、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ−ｄ、または化合物ＩＩＩ及びポリマーは合わせて、噴霧乾燥前の噴霧乾燥溶液の１１％ｗ／ｗの全固形分に相当する。
【００９９】
幾つかの実施形態では、分散体は、他の微量成分、例えば、界面活性剤（例えばＳＬＳ）を更に含む。幾つかの実施形態では、界面活性剤は、分散体の１０％未満、例えば、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％、または０．５％で存在する。
【０１００】
ポリマーを含む実施形態では、当該ポリマーは固体分散体を安定化するのに有効な量で存在する。安定化は、ＡＰＩ（例えば、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ−ｄ、または化合物ＩＩＩ）の結晶化の阻害または防止を含む。かかる安定化は、ＡＰＩの非晶質形態から結晶形態への変換を阻害する。例えば、ポリマーは、ＡＰＩが非晶質形態から結晶形態へ変換することを少なくとも一部（例えば、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、またはそれより多く）防ぐ。安定化は、例えば、固体分散体のガラス転移温度を測定すること、結晶質物質の量を測定すること、非晶質物質の緩和速度を測定することにより、またはＡＰＩの溶解性もしくは生物学的利用能を測定することにより、測定され得る。
【０１０１】
幾つかの実施形態では、本開示で使用するためのポリマーは、ＡＰＩのガラス転移温度より１０〜１５℃低い温度以上のガラス転移温度を有する。一部の例では、ポリマーのガラス転移温度は、ＡＰＩのガラス転移温度より高く、一般に、薬物製品の望ましい貯蔵温度よりも少なくとも５０℃高い。例えば、少なくとも１００℃、少なくとも１０５℃、少なくとも１０５℃、少なくとも１１０℃、少なくとも１２０℃、少なくとも１３０℃、少なくとも１４０℃、少なくとも１５０℃、少なくとも１６０℃、少なくとも１６０℃、またはそれより高い。
【０１０２】
幾つかの実施形態では、本開示で使用するためのポリマーは、噴霧乾燥プロセスに好適な溶媒において、ＡＰＩ（例えば、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ−ｄ、または化合物ＩＩＩ）の溶解性と比較して同程度のまたはより良好な溶解性を有する。幾つかの実施形態では、ポリマーは、ＡＰＩと同一の溶媒または溶媒系のうちの１種以上に溶解する。
【０１０３】
幾つかの実施形態では、本開示で使用するためのポリマーは、水性媒体及び生理学的に関連する媒体における、ＡＰＩ（例えば、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ−ｄ、または化合物ＩＩＩ）の溶解性を、ポリマー非存在下での当該ＡＰＩの溶解性と比較して、または参照ポリマーと組み合わされた場合の当該ＡＰＩの溶解性と比較して増加させ得る。例えば、ポリマーは、固体非晶質分散体または懸濁液から結晶形態（複数可）に変換する、非晶質の化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ−ｄ、または化合物ＩＩＩの量を低減することによって、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ−ｄ、または化合物ＩＩＩの溶解性を増加させ得る。
【０１０４】
幾つかの実施形態では、本開示で使用するためのポリマーは、非晶質物質の緩和速度を減少させ得る。
【０１０５】
幾つかの実施形態では、本開示で使用するためのポリマーは、ＡＰＩ（例えば、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ−ｄ、または化合物ＩＩＩ）の物理的及び／または化学的安定性を増加させ得る。
【０１０６】
幾つかの実施形態では、本開示で使用するためのポリマーは、ＡＰＩ（例えば、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ−ｄ、または化合物ＩＩＩ）の製造容易性を改善し得る。
【０１０７】
幾つかの実施形態では、本開示で使用するためのポリマーは、ＡＰＩ（例えば、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ−ｄ、または化合物ＩＩＩ）の取扱性、投与特性、または貯蔵性のうちの１つ以上を改善し得る。
【０１０８】
幾つかの実施形態では、本開示で使用するためのポリマーは、他の医薬成分、例えば、賦形剤との好ましくない相互作用を殆どまたは全く有さない。
【０１０９】
候補ポリマー（または他の成分）の適合性は、本明細書に記載される噴霧乾燥法（または他の方法）を使用して、非晶質組成物を形成することにより試験され得る。候補組成物は、安定性、結晶形成に対する耐性、または他の性質の観点で比較され得、参照調製物、例えば、そのままの（ｎｅａｔ）非晶質化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ−ｄ、または化合物ＩＩＩと比較され得る。例えば、候補組成物は、溶媒により媒介される結晶化の開始時間を遅らせるかどうか、もしくは制御条件下における所定の時間での変換率を、参照調製物と同様に少なくとも５０％、７５％、または１００％阻害するかどうかを決定するために試験され得るか、または候補組成物は、結晶質化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ−ｄ、もしくは化合物ＩＩＩと比較して改善された生物学的利用能もしくは溶解性を有するかどうかを決定するために試験され得る。
【０１１０】
幾つかの実施形態では、第１の固体分散体は、セルロースポリマーを含む。例えば、第１の固体分散体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含む。幾つかの実施形態では、第１の固体分散体は、１：１０〜１：１の範囲のＨＰＭＣ対化合物ＩＩの重量比を含む。一部の例では、ＨＰＭＣ対化合物ＩＩの重量比は、１：３〜１：５である。
【０１１１】
幾つかの実施形態では、第２の固体分散体は、セルロースポリマーを含む。例えば、第２の固体分散体は、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）を含む。
【０１１２】
幾つかの実施形態では、第１及び第２の固体分散体の各々は、５〜１００ミクロンの平均粒径を有する複数の粒子を含む。幾つかの実施形態では、粒子は、５〜３０ミクロンの平均粒径を有する。幾つかの実施形態では、粒子は、１５ミクロンの平均粒径を有する。
【０１１３】
幾つかの実施形態では、第１の固体分散体は、７０重量％〜９０重量％（例えば、７５重量％〜８５重量％）の化合物ＩＩを含む。
【０１１４】
幾つかの実施形態では、第２の固体分散体は、７０重量％〜９０重量％（例えば、７５重量％〜８５重量％）の化合物ＩＩＩ−ｄまたはＩＩＩを含む。
【０１１５】
幾つかの実施形態では、第１及び第２の固体分散体の各々は、噴霧乾燥分散体である。
【０１１６】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、１種以上の薬学的に許容される賦形剤、例えば、薬学的に許容されるビヒクル、アジュバント、または担体を更に含む。
【０１１７】
各々の内容が参照により本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５，ｅｄ．Ｄ．Ｂ．Ｔｒｏｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，及びＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ  ａｎｄ  Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８−１９９９，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋは、薬学的に許容される組成物を製剤化する際に使用される様々な担体及びそれらを調製するための公知の技術を開示している。任意の従来の担体媒体が、任意の望ましくない生物学的効果を生じるか、または薬学的に許容される組成物の任意の他の成分（複数可）と有害な様式で相互作用するなどにより、本開示の化合物と適合しない場合を除いて、その使用は、本開示の範囲内にあることが意図される。
【０１１８】
一実施形態では、本開示の医薬組成物は、１種以上の充填剤、崩壊剤、及び滑沢剤を含む。
【０１１９】
本明細書において開示される医薬組成物に好適な充填剤は、医薬組成物の他の成分と適合可能であり、すなわち、それらは、医薬組成物の溶解性、硬度、化学的安定性、物理的安定性、または生物活性を実質的に低減しない。例示的な充填剤としては、以下が挙げられる：セルロース類、修飾セルロース（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース）、酢酸セルロース、微結晶性セルロース、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン）、糖類（例えば、マンニトール、ラクトース、スクロースなど）、またはこれらの任意の組み合わせ。一実施形態では、充填剤は、微結晶性セルロースである。
【０１２０】
幾つかの実施形態では、医薬組成物は、１種以上の充填剤を、医薬組成物の重量に対して少なくとも５重量％（例えば、少なくとも２０重量％、少なくとも３０重量％、または少なくとも４０重量％）の量で含む。例えば、医薬組成物は、医薬組成物の重量に対して１０重量％〜６０重量％（例えば、２０重量％〜５５重量％、２５重量％〜５０重量％、または２７重量％〜４５重量％）の充填剤を含む。他の例では、医薬組成物は、医薬組成物の重量に対して少なくとも２０重量％（例えば、少なくとも３０重量％または少なくとも４０重量％）の微結晶性セルロース、例えば、ＭＣＣ  Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２またはＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１を含む。更に別の例では、医薬組成物は、医薬組成物の重量に対して１０重量％〜６０重量％（例えば、２０重量％〜５５重量％または２５重量％〜４５重量％）のマイクロセルロースを含む。
【０１２１】
本明細書において開示される医薬組成物に好適な崩壊剤は、医薬組成物の分散を増強することができ、医薬組成物の他の成分と適合可能であり、すなわち、それらは、医薬組成物の化学的安定性、物理的安定性、硬度、または生物活性を実質的に低減しない。例示的な崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、またはこれらの組み合わせが挙げられる。一実施形態では、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。
【０１２２】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、医薬組成物の重量に対して１０重量％以下（例えば、７重量％以下、６重量％以下、または５重量％以下）の量の崩壊剤を含む。例えば、医薬組成物は、医薬組成物の重量に対して１重量％〜１０重量％（例えば、１．５重量％〜７．５重量％または２．５重量％〜６重量％）の崩壊剤を含む。他の例では、医薬組成物は、医薬組成物の重量に対して１０重量％以下（例えば、７重量％以下、６重量％以下、または５重量％以下）のクロスカルメロースナトリウムを含む。更に別の例では、医薬組成物は、医薬組成物の重量に対して１重量％〜１０重量％（例えば、１．５重量％〜７．５重量％または２．５重量％〜６重量％）のクロスカルメロースナトリウムを含む。幾つかの実施例では、医薬組成物は、医薬組成物の重量に対して０．１％〜１０重量％（例えば、０．５重量％〜７．５重量％または１．５重量％〜６重量％）の崩壊剤を含む。更なる他の実施形態では、医薬組成物の重量に対して医薬組成物は、０．５％〜１０重量％（例えば、１．５重量％〜７．５重量％または２．５重量％〜６重量％）の崩壊剤を含む。
【０１２３】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、滑沢剤を含む。滑沢剤は、混合物成分の表面（例えば、ミキシングボウル、造粒ロール、圧縮ダイ、及び／またはパンチの表面）への付着を防止することができる。また滑沢剤は、粒状体内の粒子間摩擦を低減することができ、圧縮ならびに圧縮された医薬組成物の造粒機及びダイプレス機からの排出を改善することができる。本明細書において開示される医薬組成物に好適な滑沢剤は、医薬組成物の他の成分と適合可能であり、すなわち、それらは、医薬組成物の溶解性、硬度、または生物活性を実質的に低減しない。例示的な滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸アルミニウム、ロイシン、ベヘン酸グリセリル、硬化植物油、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。実施形態において、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
【０１２４】
一実施形態では、医薬組成物は、医薬組成物の重量に対して５重量％以下（例えば、４．７５重量％、４．０重量％以下、または３．００重量％以下、または２．０重量％以下）の量の滑沢剤を含む。例えば、医薬組成物は、医薬組成物の重量に対して５重量％〜０．１０重量％（例えば、４．５重量％〜０．５重量％または３重量％〜１重量％）の滑沢剤を含む。他の例では、医薬組成物は、医薬組成物の重量に対して５重量％以下（例えば、４．０重量％以下、３．０重量％以下、または２．０重量％以下、または１．０重量％以下）のステアリン酸マグネシウムを含む。更に別の例では、医薬組成物は、医薬組成物の重量に対して５重量％〜０．１０重量％（例えば、４．５重量％〜０．１５重量％または３．０重量％〜０．５０重量％）のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１２５】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は錠剤である。
【０１２６】
化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ−ｄ、及び化合物ＩＩＩの任意の好適な噴霧乾燥分散体が、本明細書において開示される医薬組成物に使用され得る。化合物ＩＩ及びその薬学的に許容される塩の幾つかの例は、ＷＯ２０１１／１１９９８４及びＷＯ２０１４／０１５８４１において見出され得、これらの全てが参照により本明細書に組み込まれる。化合物ＩＩＩ及びその薬学的に許容される塩の幾つかの例は、ＷＯ２００７／１３４２７９、ＷＯ２０１０／０１９２３９、ＷＯ２０１１／０１９４１３、ＷＯ２０１２／０２７７３１、及びＷＯ２０１３／１３０６６９において見出され得、これらの全てが参照により本明細書に組み込まれる。
【０１２７】
化合物ＩＩ及び化合物ＩＩＩを含む医薬組成物は、参照により本明細書に組み込まれる、ＰＣＴ公開番号第ＷＯ２０１５／１６０７８７号において開示されている。代表的実施形態を、以下の表２に示す。
表２．１００ｍｇの化合物ＩＩ及び１５０ｍｇの化合物ＩＩＩを含む例示的な錠剤
【表２】
2021512117.tif 000012
【０１２８】
化合物ＩＩＩを含む医薬組成物は、参照により本明細書に組み込まれる、ＰＣＴ公開番号第ＷＯ２０１０／０１９２３９号において開示されている。代表的実施形態を、以下の表３に示す。
表３：化合物ＩＩＩの例示的な錠剤の成分。
【表３】
2021512117.tif 000013
【０１２９】
化合物ＩＩＩを含む更なる医薬組成物は、参照により本明細書に組み込まれるＰＣＴ公開番号第ＷＯ２０１３／１３０６６９号において開示されている。例示的な小型錠剤（直径約２ｍｍ、厚さ約２ｍｍ、各小型錠剤の重量が約６．９ｍｇ）を、以下の表４に列挙される量の成分を使用して、２６個の小型錠剤当たり５０ｍｇの化合物ＩＩＩ及び３９個の小型錠剤当たり７５ｍｇの化合物ＩＩＩを有するように配合した。
表４：５０ｍｇ及び７５ｍｇ力価での小型錠剤の成分
【表４−１】
2021512117.tif 000014
【表４−２】
2021512117.tif 000015
【０１３０】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、以下を含む。
【表２２】
2021512117.tif 000016
【０１３１】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、以下を含む。
【表２３】
2021512117.tif 000017
【０１３２】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、以下を含む。
【表２４】
2021512117.tif 000018
【０１３３】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、以下を含む。
【表２５】
2021512117.tif 000019
【０１３４】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、以下を含む。
【表２６】
2021512117.tif 000020
【０１３５】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、以下を含む。
【表２７】
2021512117.tif 000021
【０１３６】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、以下を含む。
【表２８−１】
2021512117.tif 000022
【表２８−２】
2021512117.tif 000023
【０１３７】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、以下を含む。
【表２９】
2021512117.tif 000024
【０１３８】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、以下を含む。
【表３０】
2021512117.tif 000025
【０１３９】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、以下を含む。
【表３１−１】
2021512117.tif 000026
【表３１−２】
2021512117.tif 000027
【０１４０】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、以下を含む。
【表３２】
2021512117.tif 000028
【０１４１】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、以下を含む。
【表３３−１】
2021512117.tif 000029
【表３３−２】
2021512117.tif 000030
【０１４２】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、以下を含む。
【表３４】
2021512117.tif 000031
【０１４３】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、以下を含む。
【表３５】
2021512117.tif 000032
【０１４４】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、以下を含む。
【表３６】
2021512117.tif 000033
【０１４５】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、以下を含む。
【表３７】
2021512117.tif 000034
【０１４６】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、以下を含む。
【表３８−１】
2021512117.tif 000035
【表３８−２】
2021512117.tif 000036
【０１４７】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、以下を含む。
【表３９】
2021512117.tif 000037
【０１４８】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、以下を含む。
【表４０】
2021512117.tif 000038
【０１４９】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、以下を含む。
【表４１】
2021512117.tif 000039
【０１５０】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、以下を含む。
【表４２】
2021512117.tif 000040
【０１５１】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、以下を含む。
【表４３】
2021512117.tif 000041
【０１５２】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、以下を含む。
【表４４】
2021512117.tif 000042
【０１５３】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、以下を含む。
【表４５】
2021512117.tif 000043
【０１５４】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、以下を含む。
【表４６】
2021512117.tif 000044
【０１５５】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、以下を含む。
【表４７】
2021512117.tif 000045
【０１５６】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、以下を含む。
【表４８】
2021512117.tif 000046
【０１５７】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、以下を含む。
【表４９】
2021512117.tif 000047
【０１５８】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、以下を含む。
【表５０】
2021512117.tif 000048
【０１５９】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、以下を含む。
【表５１】
2021512117.tif 000049
【０１６０】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、以下を含む。
【表５２】
2021512117.tif 000050
【０１６１】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、以下を含む。
【表５３−１】
2021512117.tif 000051
【表５３−２】
2021512117.tif 000052
【０１６２】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、以下を含む。
【表５４】
2021512117.tif 000053
【０１６３】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、以下を含む。
【表５５】
2021512117.tif 000054
【０１６４】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、以下を含む。
【表５６−１】
2021512117.tif 000055
【表５６−２】
2021512117.tif 000056
【０１６５】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、以下を含む。
【表５７】
2021512117.tif 000057
【０１６６】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、以下を含む。
【表５８】
2021512117.tif 000058
【０１６７】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、以下を含む。
【表５９】
2021512117.tif 000059
【０１６８】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、以下を含む。
【表６０】
2021512117.tif 000060
【０１６９】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、以下を含む。
【表６１】
2021512117.tif 000061
【０１７０】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、以下を含む。
【表６２】
2021512117.tif 000062
【０１７１】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、以下を含む。
【表６３】
2021512117.tif 000063
【０１７２】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、以下を含む。
【表６４】
2021512117.tif 000064
【０１７３】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、以下を含む。
【表６５】
2021512117.tif 000065
【０１７４】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、以下を含む。
【表６６】
2021512117.tif 000066
【０１７５】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、以下を含む。
【表６７】
2021512117.tif 000067
【０１７６】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、以下を含む。
【表６８−１】
2021512117.tif 000068
【表６８−２】
2021512117.tif 000069
【０１７７】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、以下を含む。
【表６９】
2021512117.tif 000070
【０１７８】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、以下を含む。
【表７０】
2021512117.tif 000071
【０１７９】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、以下を含む。
【表７１−１】
2021512117.tif 000072
【表７１−２】
2021512117.tif 000073
【０１８０】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、以下を含む。
【表７２】
2021512117.tif 000074
【０１８１】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、以下を含む。
【表７３】
2021512117.tif 000075
【０１８２】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、以下を含む。
【表７４−１】
2021512117.tif 000076
【表７４−２】
2021512117.tif 000077
【０１８３】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、以下を含む。
【表７５】
2021512117.tif 000078
【０１８４】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、以下を含む。
【表７６】
2021512117.tif 000079
【０１８５】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、以下を含む。
【表７７−１】
2021512117.tif 000080
【表７７−２】
2021512117.tif 000081
【０１８６】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、以下を含む。
【表７８】
2021512117.tif 000082
【０１８７】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、以下を含む。
【表７９】
2021512117.tif 000083
【０１８８】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、以下を含む。
【表８０−１】
2021512117.tif 000084
【表８０−２】
2021512117.tif 000085
【０１８９】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、以下を含む。
【表８１】
2021512117.tif 000086
【０１９０】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、以下を含む。
【表８２】
2021512117.tif 000087
【０１９１】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、以下を含む。
【表８３−１】
2021512117.tif 000088
【表８３−２】
2021512117.tif 000089
【０１９２】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、
（Ａ）粒内部分であって、
（ａ）１０ｍｇ〜１１０ｍｇの化合物Ｉと、
（ｂ）２５ｍｇ〜７０ｍｇの第１の固体分散体であって、当該第１の固体分散体の総重量に対して８０重量％の化合物ＩＩ及び当該第１の固体分散体の総重量に対して２０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、当該第１の固体分散体と、
（ｃ）８５ｍｇ〜１９５ｍｇの第２の固体分散体であって、当該第２の固体分散体の総重量に対して８０重量％の化合物ＩＩＩ、当該第２の固体分散体の総重量に対して０．５重量％のラウリル硫酸ナトリウム、及び当該第２の固体分散体の総重量に対して１９．５重量％の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、当該第２の固体分散体と、
（ｄ）１０ｍｇ〜４５ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
（ｅ）４０ｍｇ〜１１５ｍｇの微結晶性セルロースと、を含む当該粒内部分と、
（Ｂ）粒外部分であって、
（ｆ）５５ｍｇ〜１６５ｍｇの微結晶性セルロースと、
（ｇ）２ｍｇ〜７ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む当該粒外部分と、を含む。
【０１９３】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、
（Ａ）粒内部分であって、
（ａ）９５ｍｇ〜１０５ｍｇの化合物Ｉと、
（ｂ）６０ｍｇ〜６５ｍｇの第１の固体分散体であって、当該第１の固体分散体の総重量に対して８０重量％の化合物ＩＩ及び当該第１の固体分散体の総重量に対して２０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、当該第１の固体分散体と、
（ｃ）１８５ｍｇ〜１９０ｍｇの第２の固体分散体であって、当該第２の固体分散体の総重量に対して８０重量％の化合物ＩＩＩ、当該第２の固体分散体の総重量に対して０．５重量％のラウリル硫酸ナトリウム、及び当該第２の固体分散体の総重量に対して１９．５重量％の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、当該第２の固体分散体と、
（ｄ）３５ｍｇ〜４５ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
（ｅ）１０５ｍｇ〜１１５ｍｇの微結晶性セルロースと、を含む当該粒内部分と、
（Ｂ）粒外部分であって、
（ｆ）１５５ｍｇ〜１６５ｍｇの上記微結晶性セルロースと、
（ｇ）２ｍｇ〜７ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む当該粒外部分と、を含む。
【０１９４】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、
（Ａ）粒内部分であって、
（ａ）４５ｍｇ〜５５ｍｇの化合物Ｉと、
（ｂ）２５ｍｇ〜５５ｍｇの第１の固体分散体であって、当該第１の固体分散体の総重量に対して８０重量％の化合物ＩＩ及び当該第１の固体分散体の総重量に対して２０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、当該第１の固体分散体と、
（ｃ）９０ｍｇ〜１００ｍｇの第２の固体分散体であって、当該第２の固体分散体の総重量に対して８０重量％の化合物ＩＩＩ、当該第２の固体分散体の総重量に対して０．５重量％のラウリル硫酸ナトリウム、及び当該第２の固体分散体の総重量に対して１９．５重量％の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、当該第２の固体分散体と、
（ｄ）１５ｍｇ〜２５ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
（ｅ）５０ｍｇ〜６０ｍｇの微結晶性セルロースと、を含む当該粒内部分と、
（Ｂ）粒外部分であって、
（ｆ）７５ｍｇ〜８５ｍｇの微結晶性セルロースと、
（ｇ）２ｍｇ〜７ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む当該粒外部分と、を含む。
【０１９５】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、
（Ａ）粒内部分であって、
（ａ）４５ｍｇ〜５５ｍｇの化合物Ｉと、
（ｂ）６０ｍｇ〜６５ｍｇの第１の固体分散体であって、当該第１の固体分散体の総重量に対して８０重量％の化合物ＩＩ及び当該第１の固体分散体の総重量に対して２０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、当該第１の固体分散体と、
（ｃ）１８５ｍｇ〜１９０ｍｇの第２の固体分散体であって、当該第２の固体分散体の総重量に対して８０重量％の化合物ＩＩＩ、当該第２の固体分散体の総重量に対して０．５重量％のラウリル硫酸ナトリウム、及び当該第２の固体分散体の総重量に対して１９．５重量％の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、当該第２の固体分散体と、
（ｄ）３０ｍｇ〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
（ｅ）９０ｍｇ〜１００ｍｇの微結晶性セルロースと、を含む当該粒内部分と、
（Ｂ）粒外部分であって、
（ｆ）１３０ｍｇ〜１４５ｍｇの微結晶性セルロースと、
（ｇ）２ｍｇ〜７ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む当該粒外部分と、を含む。
【０１９６】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、
（Ａ）粒内部分であって、
（ａ）２０ｍｇ〜３０ｍｇの化合物Ｉと、
（ｂ）３０ｍｇ〜３５ｍｇの第１の固体分散体であって、当該第１の固体分散体の総重量に対して８０重量％の化合物ＩＩ及び当該第１の固体分散体の総重量に対して２０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、当該第１の固体分散体と、
（ｃ）９０ｍｇ〜１００ｍｇの第２の固体分散体であって、当該第２の固体分散体の総重量に対して８０重量％の化合物ＩＩＩ、当該第２の固体分散体の総重量に対して０．５重量％のラウリル硫酸ナトリウム、及び当該第２の固体分散体の総重量に対して１９．５重量％の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、当該第２の固体分散体と、
（ｄ）１５ｍｇ〜２５ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
（ｅ）４５ｍｇ〜５０ｍｇの微結晶性セルロースと、を含む当該粒内部分と、
（Ｂ）粒外部分であって、
（ｆ）６５ｍｇ〜７０ｍｇの微結晶性セルロースと、
（ｇ）２ｍｇ〜７ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む当該粒外部分と、を含む。
【０１９７】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、
（Ａ）粒内部分であって、
（ａ）２０ｍｇ〜３０ｍｇの化合物Ｉと、
（ｂ）６０ｍｇ〜６５ｍｇの第１の固体分散体であって、当該第１の固体分散体の総重量に対して８０重量％の化合物ＩＩ及び当該第１の固体分散体の総重量に対して２０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、当該第１の固体分散体と、
（ｃ）１８５ｍｇ〜１９０ｍｇの第２の固体分散体であって、当該第２の固体分散体の総重量に対して８０重量％の化合物ＩＩＩ、当該第２の固体分散体の総重量に対して０．５重量％のラウリル硫酸ナトリウム、及び当該第２の固体分散体の総重量に対して１９．５重量％の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、当該第２の固体分散体と、
（ｄ）３５ｍｇ〜４５ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
（ｅ）８０ｍｇ〜９０ｍｇの微結晶性セルロースと、を含む当該粒内部分と、
（Ｂ）粒外部分であって、
（ｆ）１２０ｍｇ〜１３０ｍｇの微結晶性セルロースと、
（ｇ）２ｍｇ〜７ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む当該粒外部分と、を含む。
【０１９８】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、
（Ａ）粒内部分であって、
（ａ）１０ｍｇ〜１５ｍｇの化合物Ｉと、
（ｂ）２５ｍｇ〜３５ｍｇの第１の固体分散体であって、当該第１の固体分散体の総重量に対して８０重量％の化合物ＩＩ及び当該第１の固体分散体の総重量に対して２０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、当該第１の固体分散体と、
（ｃ）９０ｍｇ〜１００ｍｇの第２の固体分散体であって、当該第２の固体分散体の総重量に対して８０重量％の化合物ＩＩＩ、当該第２の固体分散体の総重量に対して０．５重量％のラウリル硫酸ナトリウム、及び当該第２の固体分散体の総重量に対して１９．５重量％の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、当該第２の固体分散体と、
（ｄ）１０ｍｇ〜２０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
（ｅ）４０ｍｇ〜５０ｍｇの微結晶性セルロースと、を含む当該粒内部分と、
（Ｂ）粒外部分であって、
（ｆ）６０ｍｇ〜６５ｍｇの微結晶性セルロースと、
（ｇ）２ｍｇ〜７ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む当該粒外部分と、を含む。
【０１９９】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、以下を含む。
【表８４】
2021512117.tif 000090
【０２００】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、以下を含む。
【表８５】
2021512117.tif 000091
【０２０１】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、以下を含む。
【表８６】
2021512117.tif 000092
【０２０２】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、以下を含む。
【表８７−１】
2021512117.tif 000093
【表８７−２】
2021512117.tif 000094
【０２０３】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、以下を含む。
【表８８】
2021512117.tif 000095
【０２０４】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、以下を含む。
【表８９−１】
2021512117.tif 000096
【表８９−２】
2021512117.tif 000097
【０２０５】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、以下を含む。
【表９０】
2021512117.tif 000098
【０２０６】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、以下を含む。
【表９１】
2021512117.tif 000099
【０２０７】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、以下を含む。
【表９２−１】
2021512117.tif 000100
【表９２−２】
2021512117.tif 000101
【０２０８】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、以下を含む。
【表９３】
2021512117.tif 000102
【０２０９】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は錠剤である。
【０２１０】
錠剤製造のプロセス
本開示の錠剤は、混合物または組成物、例えば、粉末または顆粒を、安定した三次元形状（例えば、錠剤）を形成するような圧力下で押し固めること、または圧縮することによって生成され得る。本明細書で使用する場合、「錠剤」には、コーティングされているか、またはコーティングされていないかを問わない、全ての形状及びサイズの圧縮された医薬品単位剤形が含まれる。幾つかの実施形態では、本明細書において開示される錠剤を調製する方法は、（ａ）化合物Ｉと第１及び第２の固体分散体とを混合して、第１の混合物を形成すること、ならびに（ｂ）当該第１の混合物を含む錠剤混合物を錠剤に圧縮することを含む。本明細書で使用する場合、用語「混合」は、混合すること、混ぜること、及び組み合わせることを含む。幾つかの実施形態では、錠剤混合物は、１種以上の薬学的に許容される賦形剤を更に含み、上記方法は、第１の混合物を上記１種以上の賦形剤と混合して、錠剤混合物を形成することを更に含む。第１の混合物を１種以上の賦形剤と混合することは、１つ以上のステップで実行され得る。一実施形態では、第２の混合物を形成するために、１種以上の賦形剤が混合され、第１及び第２の混合物は、圧縮ステップの前に、錠剤混合物を形成するために一緒に混合される。一実施形態では、１種以上の賦形剤は、複数部分に分けて第１の混合物と混合され得、例えば、一部の賦形剤が最初に第１の混合物と混合され、残りの賦形剤が後に続く。幾つかの実施形態では、本明細書において開示される錠剤は、上記のように、粒内部分及び粒外部分を含み、当該粒内部分に含まれる１種以上の賦形剤は、第２の混合物を形成するために混合され、当該粒外部分に含まれる１種以上の賦形剤は、第３の混合物を形成するために混合され、第１の混合物は、当該第２の混合物と組み合わされ、組み合わされた第１及び第２の混合物は、錠剤混合物を形成するために当該第３の混合物と組み合わされる。
【０２１１】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される錠剤を調製する方法は、（ａ）化合物Ｉと第１及び第２の固体分散体とを混合して、第１の混合物を形成すること、（ｂ）当該第１の混合物を、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムのうちの１つ以上と混合して、錠剤混合物を形成すること、ならびに（ｃ）当該錠剤混合物を錠剤に圧縮することを含む。
【０２１２】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される錠剤を調製する方法は、
（ａ）化合物Ｉと上記の第１及び第２の固体分散体とを混合して、第１の混合物を形成すること、（ｂ）粒内部分用に、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムのうちの１つ以上を混合して、第２の混合物を形成すること；（ｃ）粒外部分用に、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムのうちの１つ以上を混合して、第３の混合物を形成すること、（ｄ）当該第１、第２、及び第３混合物を混合して、錠剤混合物を形成すること、ならびに（ｅ）当該第１、第２、及び第３混合物を含む錠剤混合物を錠剤に圧縮すること、を含む。ステップ（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）は、任意の順序で行われ得ることに注意されたい。
【０２１３】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される方法は、錠剤をコーティングすることを更に含む。
【０２１４】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される方法は、錠剤混合物の圧縮の前に、第１、第２、及び／または第３の混合物を造粒することを更に含む。医薬組成物の造粒及び圧縮のための、当該技術分野において公知の任意の好適な方法が使用され得る。ステップ（ａ）がステップ（ｂ）の前に行われ得るか、またはステップ（ｂ）がステップ（ａ）の前に行われ得ることに注意されたい。
【０２１５】
造粒及び圧縮
幾つかの実施形態では、１種以上のＡＰＩ（例えば、化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ−ｄ、及び／または化合物ＩＩＩ）及び含まれる薬学的に許容される賦形剤（例えば、充填剤、希釈剤、崩壊剤、界面活性剤、グリダント、結合剤、滑沢剤、またはそれらの任意の組み合わせ）を含む粉末、を含む固体形態は、乾式造粒プロセスに供され得る。乾式造粒プロセスは、粉末を、更なる処理に好適なサイズを有するより大きい粒子に凝集させる。乾式造粒は、質量変動または含量均一性の要求を満たす錠剤を作製するために、混合物の流動性を改善することができる。
【０２１６】
幾つかの実施形態では、配合物は、１つ以上の混合及び乾式造粒ステップを使用して作製され得る。造粒による混合の順序及び回数。賦形剤及びＡＰＩ（複数可）のうちの少なくとも１つ以上が、錠剤への圧縮の前に、乾式造粒または湿式高剪断造粒または二軸スクリュー湿式造粒に供され得る。湿式造粒プロセス（これもまた本明細書において意図される）とは対照的に、なんらの液体物質（水溶液形態でも、有機溶質を主成分とする溶液でも、その混合物でもない）も使用せずに混合物にエネルギーを伝達する乾式造粒は、機械的プロセスによって実施され得る。一般に、機械的プロセスは、ローラーコンパクションによって提供されるものなどのコンパクションを必要とする。乾式造粒の代替法の例は、スラッギングである。幾つかの実施形態では、乾式造粒の代わりに湿式造粒法が使用され得る。
【０２１７】
幾つかの実施形態では、ローラーコンパクションは、１種以上の物質を機械的に押し固めることを含む造粒プロセスである。幾つかの実施形態では、２つの回転ローラーの間でローラーコンパクションされている、粉末の混合物を含む医薬組成物は、固体シートを作製するために押圧され、当該固体シートはその後に、粒状物質を形成するために篩中で粉砕される。この粒状物質では、成分間の機械的密着が達成され得る。ローラーコンパクション装置の例は、Ｇｅｒｔｅｉｓ  Ｍａｓｃｈｉｎｅｎ＋Ｐｒｏｃｅｓｓｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ＡＧのＭｉｎｉｐａｃｔｏｒ（登録商標）、Ｇｅｒｔｅｉｓ  ３Ｗ−Ｐｏｌｙｇｒａｎである。
【０２１８】
幾つかの実施形態では、本開示による錠剤圧縮は、なんらの液体物質（水溶液形態でも、有機溶質を主成分とする溶液でも、その混合物でもない）も使用せずに、すなわち、乾式造粒プロセスにより行われ得る。典型的な実施形態では、得られるコアまたは錠剤は、０．５ＭＰａ〜３．０ＭＰａの範囲、例えば、１．０〜２．５ＭＰａ、例えば１．５〜２．０ＭＰａの範囲の引張強度を有する。
【０２１９】
幾つかの実施形態では、成分は、本明細書に定める式により計量される。次に、粒内成分の全てが篩分けされ、十分に混合される。成分は、好適な滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムにより潤滑され得る。次のステップは、粉末混合物及びサイズ分類された成分のコンパクション／スラッギングを含み得る。次に、コンパクションまたはスラッギングされた混合は、顆粒に粉砕され、望ましいサイズを得るために任意に篩分けされ得る。次に顆粒は、更に、例えば、ステアリン酸マグネシウムと混ぜ合わされ得るか、またはそれにより潤滑され得る。次に、本開示の粒状組成物は、好適なパンチによって、本開示による様々な医薬製剤に圧縮され得る。錠剤は、任意により、フィルムコートでコーティングされ得る。
【０２２０】
本開示の別の態様は、１種以上のＡＰＩ（例えば、化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ−ｄ、及び／または化合物ＩＩＩ）を含む組成物；及び１種以上の充填剤、希釈剤、結合剤、グリダント、界面活性剤、滑沢剤、崩壊剤から選択される１種以上の賦形剤の混合物、ならびに当該組成物を錠剤に圧縮すること、を含む医薬組成物を作製するための方法を提供する。
【０２２１】
コーティング
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される錠剤は、フィルムコーティングによってコーティングされ得、任意により、好適なインクを使用したロゴ、他の画像、及び／または文字によってラベル付けされ得る。更なる他の実施形態では、本明細書において開示される錠剤は、フィルムコーティングによってコーティングされ得、ワックスを塗布され得、任意により、好適なインクを使用したロゴ、他の画像、及び／または文字によってラベル付けされ得る。好適なフィルムコーティング及びインクは、錠剤の他の成分と適合可能であり、例えば、それらは、錠剤の溶解性、化学的安定性、物理的安定性、硬度、または生物活性を実質的に低減しない。好適な着色剤及びインクは、任意の色のものであり得、水性または溶剤系であり得る。一実施形態では、本明細書において開示される錠剤は、着色剤でコーティングされ、次いで、好適なインクを使用したロゴ、他の画像、及び／または文字によってラベル付けされる。
【０２２２】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される錠剤は、素錠の重量に対して２〜６重量％を構成するフィルムでコーティングされている。幾つかの実施形態では、フィルムは、１種以上の着色剤及び／または色素を含む。幾つかの実施形態では、本明細書において開示される錠剤は、１種以上の着色剤及び／または色素を含むフィルムでコーティングされており、ここで、当該フィルムは、素錠の重量に対して２〜５重量％を構成する。幾つかの実施形態では、本明細書において開示される錠剤は、１種以上の着色剤及び／または色素を含むフィルムでコーティングされており、ここで、当該フィルムは、素錠の重量に対して２〜４重量％を構成する。着色された錠剤は、好適なインクを使用した、錠剤の活性成分の力価を示すロゴ及び文字によりラベル付けされ得る。
処置方法
【０２２３】
本明細書において開示される錠剤は、１日１回、１日２回、または１日３回投与され得る。幾つかの実施形態では、投薬毎に１つ以上の錠剤が投与される。幾つかの実施形態では、投薬毎に２つの錠剤が投与される。幾つかの実施形態では、１日１回、投薬毎に２つの錠剤が投与される。幾つかの実施形態では、１日２回、投薬毎に２つの錠剤が投与される。有効量のＡＰＩ（例えば、化合物（Ｉ））は、１つ以上の本明細書において開示される錠剤と共に、またはそれを使用して患者に投与される。
【０２２４】
本明細書において開示される錠剤は、嚢胞性線維症を処置するのに有用である。
【０２２５】
一部の態様では、本明細書において開示される錠剤は、併用療法で使用され得る。幾つかの実施形態では、本明細書において開示される錠剤は、少なくとも１種の活性医薬成分または医療処置と同時に、それらの前に、またはそれらの後に投与され得る。
【０２２６】
幾つかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤である。幾つかの実施形態では、錠剤は、経口投与に好適である。
【０２２７】
任意により追加の活性医薬成分または医療処置を伴う、本明細書において開示される錠剤は、患者の嚢胞性線維症を処置するのに有用である。
【０２２８】
化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ−ｄ、及びＩＩＩは、上記で示されたものである。化合物ＩＶは、以下の構造：
【化９】
2021512117.tif 000103
を有するものとして示される。
【０２２９】
化合物ＩＶの化学名は、３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸である。
【０２３０】
ＣＦＴＲ変異は、ＣＦＴＲ量、すなわち、細胞表面のＣＦＴＲチャネルの数に影響を及ぼし得る、かまたはＣＦＴＲ機能、すなわち、各チャネルの開いて、イオンを輸送する機能的能力に影響を与え得る。ＣＦＴＲ量に影響を及ぼす変異としては、合成異常を引き起こす変異（クラスＩ欠損）、プロセシング及び輸送異常を引き起こす変異（クラスＩＩ欠損）、ＣＦＴＲ合成の減少を引き起こす変異（クラスＶ欠損）、及びＣＦＴＲの表面安定性を低減する変異（クラスＶＩ欠損）が挙げられる。ＣＦＴＲ機能に影響を及ぼす変異としては、ゲート開閉異常を引き起こす変異（クラスＩＩＩ欠損）及びコンダクタンス異常（クラスＩＶ欠損）を引き起こす変異が挙げられる。幾つかのＣＦＴＲ変異は、複数のクラスの特徴を示す。
【０２３１】
幾つかの実施形態では、有効量の本開示の化合物、その薬学的に許容される塩、もしくは前述のうちのいずれかの重水素化類似体；または医薬組成物をヒトなどの患者に投与することであって、当該患者が嚢胞性線維症を有する、当該投与することを含む、患者の嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を軽減するか、またはその症状を処置する方法が本明細書において開示される。幾つかの実施形態では、患者は、Ｆ５０８ｄｅｌ／最小機能（ＭＦ）遺伝子型、Ｆ５０８ｄｅｌ／Ｆ５０８ｄｅｌ遺伝子型（Ｆ５０８ｄｅｌ変異についてホモ接合）、Ｆ５０８ｄｅｌ／ゲート開閉遺伝子型、またはＦ５０８ｄｅｌ／残存機能（ＲＦ）遺伝子型を有する。幾つかの実施形態では、患者は、ヘテロ接合であり、１つのＦ５０８ｄｅｌ変異を有する。
【０２３２】
本明細書で使用する場合、「最小機能（ＭＦ）変異」は、最小限のＣＦＴＲ機能（殆どまたは全く機能しないＣＦＴＲタンパク質）に関連するＣＦＴＲ遺伝子変異を指し、例えば、チャネル開閉異常または「ゲート開閉変異」として公知の、ＣＦＴＲチャネルの開閉する能力の重篤な欠損に関連する変異；ＣＦＴＲの細胞内プロセシング及び細胞表面への送達における重篤な欠損に関連する変異；ＣＦＴＲが合成されない（または最小限に合成される）ことに関連する変異；及びチャネルコンダクタンスにおける重篤な欠損に関連する変異が挙げられる。以下の表Ｃは、ＦＤＡの認可を受けた遺伝子型判定アッセイによって検出可能であるＣＦＴＲ最小機能変異の非排他的なリストを含む。幾つかの実施形態では、変異は、それが以下の２つの基準のうちの少なくとも１つを満たす場合、ＭＦ変異とみなされる：
（１）タンパク質が翻訳されないことの生物学的妥当性（遺伝子配列によりＣＦＴＲタンパク質が完全に存在しないことが予測される）、または
（２）化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、または化合物ＩＩ及び化合物ＩＩＩの組み合わせへの応答性の欠如を支持するインビトロ試験、ならびに人口基準での臨床的重症度の証拠（大規模患者レジストリにおいて報告されている）。
【０２３３】
幾つかの実施形態では、最小機能変異は、殆どまたは全く機能しないＣＦＴＲタンパク質をもたらし、インビトロにおいて、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、または化合物ＩＩ及び化合物ＩＩＩの組み合わせに応答性でないもののことである。
【０２３４】
幾つかの実施形態では、最小機能変異は、インビトロにおいて、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、または化合物ＩＩ及び化合物ＩＩＩの組み合わせに応答性でないもののことである。幾つかの実施形態では、最小機能変異は、インビトロ実験において以下の基準を満たした、インビトロ試験に基づく変異である：
●  野生型ＣＦＴＲの＜１０％であったベースライン塩化物輸送、及び
●  アッセイにおけるＴＥＺ、ＩＶＡ、またはＴＥＺ／ＩＶＡの添加後のベースラインと比較して＜１０％の塩化物輸送の増加。
【０２３５】
幾つかの実施形態では、少なくとも１つの最小機能変異を有する患者は、以下の様に定義される臨床的重症度の証拠を示す：
●  平均汗塩化物＞８６ｍｍｏｌ／Ｌ、及び
●  膵機能不全（ＰＩ）の有病率＞５０％
【０２３６】
Ｆ５０８ｄｅｌ／最小機能遺伝子型を有する患者は、最小機能変異を含む第２のＣＦＴＲ対立遺伝子を有する、ヘテロ接合型Ｆ５０８ｄｅｌ−ＣＦＴＲである患者として定義される。幾つかの実施形態では、Ｆ５０８ｄｅｌ／最小機能遺伝子型を有する患者は、最小限のＣＦＴＲ機能を有するＣＦＴＲタンパク質（殆どまたは全く機能しないＣＦＴＲタンパク質）をもたらし、かつインビトロにおいて化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、または化合物ＩＩ及び化合物ＩＩＩの組み合わせに応答性でない変異を含む第２のＣＦＴＲ対立遺伝子を有する、ヘテロ接合型Ｆ５０８ｄｅｌ−ＣＦＴＲである患者である。
【０２３７】
幾つかの実施形態では、最小機能変異は、３つの主な情報源を使用して判定され得る：
●  変異が応答することの生物学的妥当性（すなわち、変異クラス）
●  人口に基づく臨床重症度の証拠（ＣＦＴＲ２患者レジストリ当たり；２０１６年２月１５日にアクセス）
○  平均汗塩化物＞８６ｍｍｏｌ／Ｌ、及び
○  膵機能不全の有病率（ＰＩ）＞５０％
●  インビトロ試験
○  野性型ＣＦＴＲの＜１０％のベースライン塩化物輸送をもたらす変異を、最小機能変異とみなした
○  化合物ＩＩ及び／または化合物ＩＩＩの添加後に野性型ＣＦＴＲの＜１０％の塩化物輸送をもたらす変異を、無応答とみなした。
【０２３８】
本明細書で使用する場合、「残存機能変異」は、いくらかの残存する塩化物輸送を有し、比較的軽度の臨床的表現型をもたらすクラスＩＩ〜Ｖ変異を指す。残存機能変異は、部分的なＣＦＴＲ活性を引き起こすことができる、細胞表面でのタンパク質量または機能の減少をもたらすＣＦＴＲ遺伝子の変異である。
【０２３９】
残存機能表現型をもたらすことが公知のＣＦＴＲ遺伝子変異の非限定的な例としては、２７８９＋５Ｇ→Ａ、３８４９＋１  ＯｋｂＣ→Ｔ、３２７２−２６Ａ→Ｇ、７１１＋３Ａ→Ｇ、Ｅ５６Ｋ、Ｐ６７Ｌ、Ｒ７４Ｗ、ＤｌｌＯＥ、Ｄｌ  ｌＯＨ、Ｒｌ１７Ｃ、Ｌ２０６Ｗ、Ｒ３４７Ｈ、Ｒ３５２Ｑ、Ａ４５５Ｅ、Ｄ５７９Ｇ、Ｅ８３１Ｘ、Ｓ９４５Ｌ、Ｓ９７７Ｆ、Ｆ１０５２Ｖ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄｌ  １５２Ｈ、Ｅｌ９３Ｋ、及びＫｌ０６０Ｔから選択されるＣＦＴＲ残存機能変異が挙げられる。例えば、２７８９＋５０７  ＡなどのｍＲＮＡスプライシング異常を引き起こすＣＦＴＲ変異は、タンパク質合成の減少をもたらすが、いくらかの機能的ＣＦＴＲを細胞表面に送達して、残存機能を提供する。Ｒｌ  １７Ｈなどのコンダクタンス及び／またはゲート開閉を低減する他のＣＦＴＲ変異は、細胞表面の正常な量のＣＦＴＲチャネルをもたらすが、機能レベルが低く、残存機能をもたらす。幾つかの実施形態では、ＣＦＴＲ残存機能変異は、Ｒ１１７Ｈ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｉ１０２７Ｔ、Ｒ６６８Ｃ、Ｇ５７６Ａ、Ｍ４７０Ｖ、Ｌ９９７Ｆ、Ｒ７５Ｑ、Ｒ１０７０Ｑ、Ｒ３１Ｃ、Ｄ６１４Ｇ、Ｇ１０６９Ｒ、Ｒ１１６２Ｌ、Ｅ５６Ｋ、Ａ１０６７Ｔ、Ｅ１９３Ｋ、及びＫ１０６０Ｔから選択される。幾つかの実施形態では、ＣＦＴＲ残存機能変異は、Ｒ１１７Ｈ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｉ１０２７Ｔ、Ｒ６６８Ｃ、Ｇ５７６Ａ、Ｍ４７０Ｖ、Ｌ９９７Ｆ、Ｒ７５Ｑ、Ｒ１０７０Ｑ、Ｒ３１Ｃ、Ｄ６１４Ｇ、Ｇ１０６９Ｒ、Ｒ１１６２Ｌ、Ｅ５６Ｋ、及びＡ１０６７Ｔから選択される。
【０２４０】
ＣＦＴＲ残存機能は、変異型ＣＦＴＲチャネルを通した塩化物輸送の量を測定するための細胞ベースのアッセイ、例えば、ＦＲＴアッセイ（Ｖａｎ  Ｇｏａｒ，Ｆ．ｅｔ  ａｌ．（２００９）  ＰＮＡＳ  Ｖｏｌ．１０６，Ｎｏ．４４，１８８２５−１８８３０；及びＶａｎ  Ｇｏｏｒ，Ｆ．ｅｔ  ａｌ．（２０１１）  ＰＮＡＳ  Ｖｏｌ．１０８，Ｎｏ．４６，１８８４３−１８８４６）を使用して、細胞（インビトロ）レベルで特徴付けられ得る。残存機能変異は、ＣＦＴＲ依存的なイオン輸送の減少をもたらすが、その完全な除去はもたらさない。幾つかの実施形態では、残存機能変異は、ＦＲＴアッセイにおけるＣＦＴＲ活性の少なくとも約１０％の減少をもたらす。幾つかの実施形態では、残存機能変異は、ＦＲＴアッセイにおけるＣＦＴＲ活性の約９０％までの減少をもたらす。
【０２４１】
Ｆ５０８ｄｅｌ／残存機能遺伝子型を有する患者は、部分的なＣＦＴＲ活性を引き起こすことができる、細胞表面でのタンパク質量または機能の減少をもたらす変異を含む第２のＣＦＴＲ対立遺伝子を有する、ヘテロ接合型Ｆ５０８ｄｅｌ−ＣＦＴＲである患者として定義される。
【０２４２】
Ｆ５０８ｄｅｌ／ゲート開閉変異遺伝子型を有する患者は、ゲート開閉異常に関連し、かつ化合物ＩＩＩに応答性であることが臨床的に実証されている変異を含む第２のＣＦＴＲ対立遺伝子を有する、ヘテロ接合型Ｆ５０８ｄｅｌ−ＣＦＴＲである患者として定義される。かかる変異の例としては、以下が挙げられる：Ｇ１７８Ｒ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｇ５５１Ｄ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｓ１２５５Ｐ、及びＧ１３４９Ｄ。
【０２４３】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を軽減するか、またはその症状を処置する方法は、それぞれ独立して患者のベースライン塩化物輸送を超える塩化物輸送の増加を引き起こす。
【０２４４】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を軽減するか、またはその症状を処置する方法において、患者は、Ｆ５０８ｄｅｌについてヘテロ接合であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異は任意のＣＦを引き起こす変異である。幾つかの実施形態では、患者はＦ５０８ｄｅｌについてヘテロ接合であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異は任意のＣＦを引き起こす変異であり、インビトロ及び／または臨床データに基づいて、本明細書において開示される新規化合物のいずれか、例えば、化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、及び／または化合物ＩＶ遺伝子型に応答性であると予想され、及び／または応答性である。幾つかの実施形態では、患者はＦ５０８ｄｅｌについてヘテロ接合であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異は任意のＣＦを引き起こす変異であり、インビトロ及び／または臨床データに基づいて、（ｉ）本明細書において開示される新規化合物、例えば、化合物Ｉならびに（ｉｉ）化合物ＩＩ及び／または化合物ＩＩＩ及び／または化合物ＩＶ遺伝子型の任意の組み合わせに応答性であると予想され、及び／または応答性である。
【０２４５】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を軽減するか、またはその症状を処置する方法において、患者は、表Ａに列挙される変異のいずれかから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を有する。
表Ａ．ＣＦ変異
【表Ａ−１】
2021512117.tif 000104
【表Ａ−２】
2021512117.tif 000105
【表Ａ−３】
2021512117.tif 000106
【表Ａ−４】
2021512117.tif 000107
【表Ａ−５】
2021512117.tif 000108
【表Ａ−６】
2021512117.tif 000109
【表Ａ−７】
2021512117.tif 000110
【表Ａ−８】
2021512117.tif 000111
【表Ａ−９】
2021512117.tif 000112
【表Ａ−１０】
2021512117.tif 000113
【表Ａ−１１】
2021512117.tif 000114
【０２４６】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を軽減するか、またはその症状を処置する方法において、患者は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２Ｖ、Ｇ１０６９Ｒ、Ｒ１１７Ｃ、Ｄ１１０Ｈ、Ｒ３４７Ｈ、Ｒ３５２Ｑ、Ｅ５６Ｋ、Ｐ６７Ｌ、Ｌ２０６Ｗ、Ａ４５５Ｅ、Ｄ５７９Ｇ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｓ９４５Ｌ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄ１１０Ｅ、Ｄ１２７０Ｎ、Ｄ１１５２Ｈ、１７１７−１Ｇ→Ａ、６２１＋１Ｇ→Ｔ、３１２０＋１Ｇ→Ａ、１８９８＋１Ｇ→Ａ、７１１＋１Ｇ→Ｔ、２６２２＋１Ｇ→Ａ、４０５＋１Ｇ→Ａ、４０６−１Ｇ→Ａ、４００５＋１Ｇ→Ａ、１８１２−１Ｇ→Ａ、１５２５−１Ｇ→Ａ、７１２−１Ｇ→Ｔ、１２４８＋１Ｇ→Ａ、１３４１＋１Ｇ→Ａ、３１２１−１Ｇ→Ａ、４３７４＋１Ｇ→Ｔ、３８５０−１Ｇ→Ａ、２７８９＋５Ｇ→Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ→Ｔ、３２７２−２６Ａ→Ｇ、７１１＋５Ｇ→Ａ、３１２０Ｇ→Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ→Ｇ、７１１＋３Ａ→Ｇ、１８９８＋３Ａ→Ｇ、１７１７−８Ｇ→Ａ、１３４２−２Ａ→Ｃ、４０５＋３Ａ→Ｃ、１７１６Ｇ／Ａ、１８１１＋１Ｇ→Ｃ、１８９８＋５Ｇ→Ｔ、３８５０−３Ｔ→Ｇ、ＩＶＳ１４ｂ＋５Ｇ→Ａ、１８９８＋１Ｇ→Ｔ、４００５＋２Ｔ→Ｃ、６２１＋３Ａ→Ｇ、１９４９ｄｅｌ８４、３１４１ｄｅｌ９、３１９５ｄｅｌ６、３１９９ｄｅｌ６、３９０５ＩｎｓＴ、４２０９ＴＧＴＴ→Ａ、Ａ１００６Ｅ、Ａ１２０Ｔ、Ａ２３４Ｄ、Ａ３４９Ｖ、Ａ６１３Ｔ、Ｃ５２４Ｒ、Ｄ１９２Ｇ、Ｄ４４３Ｙ、Ｄ５１３Ｇ、Ｄ８３６Ｙ、Ｄ９２４Ｎ、Ｄ９７９Ｖ、Ｅ１１６Ｋ、Ｅ４０３Ｄ、Ｅ４７４Ｋ、Ｅ５８８Ｖ、Ｅ６０Ｋ、Ｅ８２２Ｋ、Ｆ１０１６Ｓ、Ｆ１０９９Ｌ、Ｆ１９１Ｖ、Ｆ３１１ｄｅｌ、Ｆ３１１Ｌ、Ｆ５０８Ｃ、Ｆ５７５Ｙ、Ｇ１０６１Ｒ、Ｇ１２４９Ｒ、Ｇ１２６Ｄ、Ｇ１４９Ｒ、Ｇ１９４Ｒ、Ｇ１９４Ｖ、Ｇ２７Ｒ、Ｇ３１４Ｅ、Ｇ４５８Ｖ、Ｇ４６３Ｖ、Ｇ４８０Ｃ、Ｇ６２２Ｄ、Ｇ６２８Ｒ、Ｇ６２８Ｒ（Ｇ→Ａ）、Ｇ９１Ｒ、Ｇ９７０Ｄ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｈ１０８５Ｐ、Ｈ１０８５Ｒ、Ｈ１３７５Ｐ、Ｈ１３９Ｒ、Ｈ１９９Ｒ、Ｈ６０９Ｒ、Ｈ９３９Ｒ、Ｉ１００５Ｒ、Ｉ１２３４Ｖ、Ｉ１２６９Ｎ、Ｉ１３６６Ｎ、Ｉ１７５Ｖ、Ｉ５０２Ｔ、Ｉ５０６Ｓ、Ｉ５０６Ｔ、Ｉ６０１Ｆ、Ｉ６１８Ｔ、Ｉ８０７Ｍ、Ｉ９８０Ｋ、Ｌ１０２Ｒ、Ｌ１３２４Ｐ、Ｌ１３３５Ｐ、Ｌ１３８ｉｎｓ、Ｌ１４８０Ｐ、Ｌ１５Ｐ、Ｌ１６５Ｓ、Ｌ３２０Ｖ、Ｌ３４６Ｐ、Ｌ４５３Ｓ、Ｌ５７１Ｓ、Ｌ９６７Ｓ、Ｍ１１０１Ｒ、Ｍ１５２Ｖ、Ｍ１Ｔ、Ｍ１Ｖ、Ｍ２６５Ｒ、Ｍ９５２Ｉ、Ｍ９５２Ｔ、Ｐ５７４Ｈ、Ｐ５Ｌ、Ｐ７５０Ｌ、Ｐ９９Ｌ、Ｑ１１００Ｐ、Ｑ１２９１Ｈ、Ｑ１２９１Ｒ、Ｑ２３７Ｅ、Ｑ２３７Ｈ、Ｑ４５２Ｐ、Ｑ９８Ｒ、Ｒ１０６６Ｃ、Ｒ１０６６Ｈ、Ｒ１１７Ｇ、Ｒ１１７Ｌ、Ｒ１１７Ｐ、Ｒ１２８３Ｍ、Ｒ１２８３Ｓ、Ｒ１７０Ｈ、Ｒ２５８Ｇ、Ｒ３１Ｌ、Ｒ３３４Ｌ、Ｒ３３４Ｑ、Ｒ３４７Ｌ、Ｒ３５２Ｗ、Ｒ５１６Ｇ、Ｒ５５３Ｑ、Ｒ７５１Ｌ、Ｒ７９２Ｇ、Ｒ９３３Ｇ、Ｓ１１１８Ｆ、Ｓ１１５９Ｆ、Ｓ１１５９Ｐ、Ｓ１３Ｆ、Ｓ５４９Ｒ（Ａ→Ｃ）、Ｓ５４９Ｒ（Ｔ→Ｇ）、Ｓ５８９Ｎ、Ｓ７３７Ｆ、Ｓ９１２Ｌ、Ｔ１０３６Ｎ、Ｔ１０５３Ｉ、Ｔ１２４６Ｉ、Ｔ６０４Ｉ、Ｖ１１５３Ｅ、Ｖ１２４０Ｇ、Ｖ１２９３Ｇ、Ｖ２０１Ｍ、Ｖ２３２Ｄ、Ｖ４５６Ａ、Ｖ４５６Ｆ、Ｖ５６２Ｉ、Ｗ１０９８Ｃ、Ｗ１０９８Ｒ、Ｗ１２８２Ｒ、Ｗ３６１Ｒ、Ｗ５７Ｇ、Ｗ５７Ｒ、Ｙ１０１４Ｃ、Ｙ１０３２Ｃ、Ｙ１０９Ｎ、Ｙ１６１Ｄ、Ｙ１６１Ｓ、Ｙ５６３Ｄ、Ｙ５６３Ｎ、Ｙ５６９Ｃ、及びＹ９１３Ｃから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を有する。
【０２４７】
幾つかの実施形態では、患者は、以下から選択される少なくとも１つの組み合わせ変異を有する：Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２Ｖ、Ｇ１０６９Ｒ、Ｒ１１７Ｃ、Ｄ１１０Ｈ、Ｒ３４７Ｈ、Ｒ３５２Ｑ、Ｅ５６Ｋ、Ｐ６７Ｌ、Ｌ２０６Ｗ、Ａ４５５Ｅ、Ｄ５７９Ｇ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｓ９４５Ｌ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄ１１０Ｅ、Ｄ１２７０Ｎ、Ｄ１１５２Ｈ、１７１７−１Ｇ→Ａ、６２１＋１Ｇ→Ｔ、３１２０＋１Ｇ→Ａ、１８９８＋１Ｇ→Ａ、７１１＋１Ｇ→Ｔ、２６２２＋１Ｇ→Ａ、４０５＋１Ｇ→Ａ、４０６−１Ｇ→Ａ、４００５＋１Ｇ→Ａ、１８１２−１Ｇ→Ａ、１５２５−１Ｇ→Ａ、７１２−１Ｇ→Ｔ、１２４８＋１Ｇ→Ａ、１３４１＋１Ｇ→Ａ、３１２１−１Ｇ→Ａ、４３７４＋１Ｇ→Ｔ、３８５０−１Ｇ→Ａ、２７８９＋５Ｇ→Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ→Ｔ、３２７２−２６Ａ→Ｇ、７１１＋５Ｇ→Ａ、３１２０Ｇ→Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ→Ｇ、７１１＋３Ａ→Ｇ、１８９８＋３Ａ→Ｇ、１７１７−８Ｇ→Ａ、１３４２−２Ａ→Ｃ、４０５＋３Ａ→Ｃ、１７１６Ｇ／Ａ、１８１１＋１Ｇ→Ｃ、１８９８＋５Ｇ→Ｔ、３８５０−３Ｔ→Ｇ、ＩＶＳ１４ｂ＋５Ｇ→Ａ、１８９８＋１Ｇ→Ｔ、４００５＋２Ｔ→Ｃ、及び６２１＋３Ａ→Ｇ。
【０２４８】
幾つかの実施形態では、患者は、以下から選択される少なくとも１つの組み合わせ変異を有する：１９４９ｄｅｌ８４、３１４１ｄｅｌ９、３１９５ｄｅｌ６、３１９９ｄｅｌ６、３９０５ＩｎｓＴ、４２０９ＴＧＴＴ→Ａ、Ａ１２０Ｔ、Ａ２３４Ｄ、Ａ３４９Ｖ、Ａ６１３Ｔ、Ｃ５２４Ｒ、Ｄ１９２Ｇ、Ｄ４４３Ｙ、Ｄ５１３Ｇ、Ｄ８３６Ｙ、Ｄ９２４Ｎ、Ｄ９７９Ｖ、Ｅ１１６Ｋ、Ｅ４０３Ｄ、Ｅ４７４Ｋ、Ｅ５８８Ｖ、Ｅ６０Ｋ、Ｅ８２２Ｋ、Ｆ１０１６Ｓ、Ｆ１０９９Ｌ、Ｆ１９１Ｖ、Ｆ３１１ｄｅｌ、Ｆ３１１Ｌ、Ｆ５０８Ｃ、Ｆ５７５Ｙ、Ｇ１０６１Ｒ、Ｇ１２４９Ｒ、Ｇ１２６Ｄ、Ｇ１４９Ｒ、Ｇ１９４Ｒ、Ｇ１９４Ｖ、Ｇ２７Ｒ、Ｇ３１４Ｅ、Ｇ４５８Ｖ、Ｇ４６３Ｖ、Ｇ４８０Ｃ、Ｇ６２２Ｄ、Ｇ６２８Ｒ、Ｇ６２８Ｒ（Ｇ→Ａ）、Ｇ９１Ｒ、Ｇ９７０Ｄ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｈ１０８５Ｐ、Ｈ１０８５Ｒ、Ｈ１３７５Ｐ、Ｈ１３９Ｒ、Ｈ１９９Ｒ、Ｈ６０９Ｒ、Ｈ９３９Ｒ、Ｉ１００５Ｒ、Ｉ１２３４Ｖ、Ｉ１２６９Ｎ、Ｉ１３６６Ｎ、Ｉ１７５Ｖ、Ｉ５０２Ｔ、Ｉ５０６Ｓ、Ｉ５０６Ｔ、Ｉ６０１Ｆ、Ｉ６１８Ｔ、Ｉ８０７Ｍ、Ｉ９８０Ｋ、Ｌ１０２Ｒ、Ｌ１３２４Ｐ、Ｌ１３３５Ｐ、Ｌ１３８ｉｎｓ、Ｌ１４８０Ｐ、Ｌ１５Ｐ、Ｌ１６５Ｓ、Ｌ３２０Ｖ、Ｌ３４６Ｐ、Ｌ４５３Ｓ、Ｌ５７１Ｓ、Ｌ９６７Ｓ、Ｍ１１０１Ｒ、Ｍ１５２Ｖ、Ｍ１Ｔ、Ｍ１Ｖ、Ｍ２６５Ｒ、Ｍ９５２Ｉ、Ｍ９５２Ｔ、Ｐ５７４Ｈ、Ｐ５Ｌ、Ｐ７５０Ｌ、Ｐ９９Ｌ、Ｑ１１００Ｐ、Ｑ１２９１Ｈ、Ｑ１２９１Ｒ、Ｑ２３７Ｅ、Ｑ２３７Ｈ、Ｑ４５２Ｐ、Ｑ９８Ｒ、Ｒ１０６６Ｃ、Ｒ１０６６Ｈ、Ｒ１１７Ｇ、Ｒ１１７Ｌ、Ｒ１１７Ｐ、Ｒ１２８３Ｍ、Ｒ１２８３Ｓ、Ｒ１７０Ｈ、Ｒ２５８Ｇ、Ｒ３１Ｌ、Ｒ３３４Ｌ、Ｒ３３４Ｑ、Ｒ３４７Ｌ、Ｒ３５２Ｗ、Ｒ５１６Ｇ、Ｒ５５３Ｑ、Ｒ７５１Ｌ、Ｒ７９２Ｇ、Ｒ９３３Ｇ、Ｓ１１１８Ｆ、Ｓ１１５９Ｆ、Ｓ１１５９Ｐ、Ｓ１３Ｆ、Ｓ５４９Ｒ（Ａ→Ｃ）、Ｓ５４９Ｒ（Ｔ→Ｇ）、Ｓ５８９Ｎ、Ｓ７３７Ｆ、Ｓ９１２Ｌ、Ｔ１０３６Ｎ、Ｔ１０５３Ｉ、Ｔ１２４６Ｉ、Ｔ６０４Ｉ、Ｖ１１５３Ｅ、Ｖ１２４０Ｇ、Ｖ１２９３Ｇ、Ｖ２０１Ｍ、Ｖ２３２Ｄ、Ｖ４５６Ａ、Ｖ４５６Ｆ、Ｖ５６２Ｉ、Ｗ１０９８Ｃ、Ｗ１０９８Ｒ、Ｗ１２８２Ｒ、Ｗ３６１Ｒ、Ｗ５７Ｇ、Ｗ５７Ｒ、Ｙ１０１４Ｃ、Ｙ１０３２Ｃ、Ｙ１０９Ｎ、Ｙ１６１Ｄ、Ｙ１６１Ｓ、Ｙ５６３Ｄ、Ｙ５６３Ｎ、Ｙ５６９Ｃ、及びＹ９１３Ｃ。
【０２４９】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を軽減するか、またはその症状を処置する方法において、患者は、ＣＦＴＲ遺伝子変異であるＧ５５１Ｄを有する。幾つかの実施形態では、患者は、Ｇ５５１Ｄ遺伝子変異についてホモ接合である。幾つかの実施形態では、患者は、Ｇ５５１Ｄ遺伝子変異についてヘテロ接合である。幾つかの実施形態では、患者は、Ｇ５５１Ｄ遺伝子変異についてヘテロ接合であり、一方の対立遺伝子上にＧ５５１Ｄ変異及び他方の対立遺伝子上に任意の他のＣＦを引き起こす変異を有する。幾つかの実施形態では、患者は、一方の対立遺伝子上のＧ５５１Ｄ遺伝子変異についてヘテロ接合であり、他方の対立遺伝子上の他のＣＦを引き起こす遺伝子変異は、Ｆ５０８ｄｅｌ、Ｇ５４２Ｘ、Ｎ１３０３Ｋ、Ｗ１２８２Ｘ、Ｒ１１７Ｈ、Ｒ５５３Ｘ、１７１７−１Ｇ→Ａ、６２１＋１Ｇ→Ｔ、２７８９＋５Ｇ→Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ→Ｔ、Ｒ１１６２Ｘ、Ｇ８５Ｅ、３１２０＋１Ｇ→Ａ、ΔＩ５０７、１８９８＋１Ｇ→Ａ、３６５９ｄｅｌＣ、Ｒ３４７Ｐ、Ｒ５６０Ｔ、Ｒ３３４Ｗ、Ａ４５５Ｅ、２１８４ｄｅｌＡ、または７１１＋１Ｇ→Ｔのいずれかである。幾つかの実施形態では、患者はＧ５５１Ｄ遺伝子変異についてヘテロ接合であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異はＦ５０８ｄｅｌである。幾つかの実施形態では、患者はＧ５５１Ｄ遺伝子変異についてヘテロ接合であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異はＲ１１７Ｈである。
【０２５０】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を軽減するか、またはその症状を処置する方法において、患者は、ＣＦＴＲ遺伝子変異であるＦ５０８ｄｅｌを有する。幾つかの実施形態では、患者は、Ｆ５０８ｄｅｌ遺伝子変異についてホモ接合である。幾つかの実施形態では、患者は、Ｆ５０８ｄｅｌ遺伝子変異についてヘテロ接合であり、ここで、患者は、一方の対立遺伝子上のＦ５０８ｄｅｌ遺伝子変異及び他方の対立遺伝子上の任意のＣＦを引き起こす遺伝子変異を有する。幾つかの実施形態では、患者はＦ５０８ｄｅｌについてヘテロ接合であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異は、Ｇ５５１Ｄ、Ｇ５４２Ｘ、Ｎ１３０３Ｋ、Ｗ１２８２Ｘ、Ｒ１１７Ｈ、Ｒ５５３Ｘ、１７１７−１Ｇ→Ａ、６２１＋１Ｇ→Ｔ、２７８９＋５Ｇ→Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ→Ｔ、Ｒ１１６２Ｘ、Ｇ８５Ｅ、３１２０＋１Ｇ→Ａ、ΔＩ５０７、１８９８＋１Ｇ→Ａ、３６５９ｄｅｌＣ、Ｒ３４７Ｐ、Ｒ５６０Ｔ、Ｒ３３４Ｗ、Ａ４５５Ｅ、２１８４ｄｅｌＡ、または７１１＋１Ｇ→Ｔが含まれるが、これらに限定されない任意のＣＦを引き起こす変異である。幾つかの実施形態では、患者はＦ５０８ｄｅｌについてヘテロ接合であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異はＧ５５１Ｄである。幾つかの実施形態では、患者はＦ５０８ｄｅｌについてヘテロ接合であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異はＲ１１７Ｈである。
【０２５１】
幾つかの実施形態では、患者は、以下から選択される少なくとも１つの組み合わせ変異を有する：
Ｄ４４３Ｙ；Ｇ５７６Ａ；Ｒ６６８Ｃ、
Ｆ５０８Ｃ；Ｓ１２５１Ｎ、
Ｇ５７６Ａ；Ｒ６６８Ｃ、
Ｇ９７０Ｒ；Ｍ４７０Ｖ、
Ｒ７４Ｗ；Ｄ１２７０Ｎ、
Ｒ７４Ｗ；Ｖ２０１Ｍ、及び
Ｒ７４Ｗ；Ｖ２０１Ｍ；Ｄ１２７０Ｎ。
【０２５２】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を軽減するか、またはその症状を処置する方法において、患者は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２Ｖ、及びＧ１０６９Ｒから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を有する。幾つかの実施形態では、患者は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、及びＳ１２５１Ｎから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を有する。幾つかの実施形態では、患者は、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２Ｖ、及びＧ１０６９Ｒから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を有する。幾つかの実施形態では、上記方法は、患者のベースライン塩化物輸送と比較した塩化物輸送の増加を引き起こす。
【０２５３】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を軽減するか、またはその症状を処置する方法において、患者は、Ｒ１１７Ｃ、Ｄ１１０Ｈ、Ｒ３４７Ｈ、Ｒ３５２Ｑ、Ｅ５６Ｋ、Ｐ６７Ｌ、Ｌ２０６Ｗ、Ａ４５５Ｅ、Ｄ５７９Ｇ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｓ９４５Ｌ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄ１１０Ｅ、Ｄ１２７０Ｎ、及びＤ１１５２Ｈから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を有する。
【０２５４】
幾つかの実施形態では、患者は、１７１７−１Ｇ→Ａ、６２１＋１Ｇ→Ｔ、３１２０＋１Ｇ→Ａ、１８９８＋１Ｇ→Ａ、７１１＋１Ｇ→Ｔ、２６２２＋１Ｇ→Ａ、４０５＋１Ｇ→Ａ、４０６−１Ｇ→Ａ、４００５＋１Ｇ→Ａ、１８１２−１Ｇ→Ａ、１５２５−１Ｇ→Ａ、７１２−１Ｇ→Ｔ、１２４８＋１Ｇ→Ａ、１３４１＋１Ｇ→Ａ、３１２１−１Ｇ→Ａ、４３７４＋１Ｇ→Ｔ、３８５０−１Ｇ→Ａ、２７８９＋５Ｇ→Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ→Ｔ、３２７２−２６Ａ→Ｇ、７１１＋５Ｇ→Ａ、３１２０Ｇ→Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ→Ｇ、７１１＋３Ａ→Ｇ、１８９８＋３Ａ→Ｇ、１７１７−８Ｇ→Ａ、１３４２−２Ａ→Ｃ、４０５＋３Ａ→Ｃ、１７１６Ｇ／Ａ、１８１１＋１Ｇ→Ｃ、１８９８＋５Ｇ→Ｔ、３８５０−３Ｔ→Ｇ、ＩＶＳ１４ｂ＋５Ｇ→Ａ、１８９８＋１Ｇ→Ｔ、４００５＋２Ｔ→Ｃ、及び６２１＋３Ａ→Ｇから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を有する。幾つかの実施形態では、患者は、１７１７−１Ｇ→Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ→Ｇ、２７８９＋５Ｇ→Ａ、３２７２−２６Ａ→Ｇ、及び３８４９＋１０ｋｂＣ→Ｔから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を有する。幾つかの実施形態では、患者は、２７８９＋５Ｇ→Ａ、及び３２７２−２６Ａ→Ｇから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を有する。
【０２５５】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を軽減するか、またはその症状を処置する方法において、患者は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２Ｖ、Ｇ１０６９Ｒ、Ｒ１１７Ｃ、Ｄ１１０Ｈ、Ｒ３４７Ｈ、Ｒ３５２Ｑ、Ｅ５６Ｋ、Ｐ６７Ｌ、Ｌ２０６Ｗ、Ａ４５５Ｅ、Ｄ５７９Ｇ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｓ９４５Ｌ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄ１１０Ｅ、Ｄ１２７０Ｎ、Ｄ１１５２Ｈ、１７１７−１Ｇ→Ａ、６２１＋１Ｇ→Ｔ、３１２０＋１Ｇ→Ａ、１８９８＋１Ｇ→Ａ、７１１＋１Ｇ→Ｔ、２６２２＋１Ｇ→Ａ、４０５＋１Ｇ→Ａ、４０６−１Ｇ→Ａ、４００５＋１Ｇ→Ａ、１８１２−１Ｇ→Ａ、１５２５−１Ｇ→Ａ、７１２−１Ｇ→Ｔ、１２４８＋１Ｇ→Ａ、１３４１＋１Ｇ→Ａ、３１２１−１Ｇ→Ａ、４３７４＋１Ｇ→Ｔ、３８５０−１Ｇ→Ａ、２７８９＋５Ｇ→Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ→Ｔ、３２７２−２６Ａ→Ｇ、７１１＋５Ｇ→Ａ、３１２０Ｇ→Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ→Ｇ、７１１＋３Ａ→Ｇ、１８９８＋３Ａ→Ｇ、１７１７−８Ｇ→Ａ、１３４２−２Ａ→Ｃ、４０５＋３Ａ→Ｃ、１７１６Ｇ／Ａ、１８１１＋１Ｇ→Ｃ、１８９８＋５Ｇ→Ｔ、３８５０−３Ｔ→Ｇ、ＩＶＳ１４ｂ＋５Ｇ→Ａ、１８９８＋１Ｇ→Ｔ、４００５＋２Ｔ→Ｃ、及び６２１＋３Ａ→Ｇから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異ならびにＦ５０８ｄｅｌ、Ｒ１１７Ｈ、及びＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する。
【０２５６】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を軽減するか、またはその症状を処置する方法において、患者は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２Ｖ、Ｇ１０６９Ｒ、Ｒ１１７Ｃ、Ｄ１１０Ｈ、Ｒ３４７Ｈ、Ｒ３５２Ｑ、Ｅ５６Ｋ、Ｐ６７Ｌ、Ｌ２０６Ｗ、Ａ４５５Ｅ、Ｄ５７９Ｇ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｓ９４５Ｌ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄ１１０Ｅ、Ｄ１２７０Ｎ、Ｄ１１５２Ｈ、１７１７−１Ｇ→Ａ、６２１＋１Ｇ→Ｔ、３１２０＋１Ｇ→Ａ、１８９８＋１Ｇ→Ａ、７１１＋１Ｇ→Ｔ、２６２２＋１Ｇ→Ａ、４０５＋１Ｇ→Ａ、４０６−１Ｇ→Ａ、４００５＋１Ｇ→Ａ、１８１２−１Ｇ→Ａ、１５２５−１Ｇ→Ａ、７１２−１Ｇ→Ｔ、１２４８＋１Ｇ→Ａ、１３４１＋１Ｇ→Ａ、３１２１−１Ｇ→Ａ、４３７４＋１Ｇ→Ｔ、３８５０−１Ｇ→Ａ、２７８９＋５Ｇ→Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ→Ｔ、３２７２−２６Ａ→Ｇ、７１１＋５Ｇ→Ａ、３１２０Ｇ→Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ→Ｇ、７１１＋３Ａ→Ｇ、１８９８＋３Ａ→Ｇ、１７１７−８Ｇ→Ａ、１３４２−２Ａ→Ｃ、４０５＋３Ａ→Ｃ、１７１６Ｇ／Ａ、１８１１＋１Ｇ→Ｃ、１８９８＋５Ｇ→Ｔ、３８５０−３Ｔ→Ｇ、ＩＶＳ１４ｂ＋５Ｇ→Ａ、１８９８＋１Ｇ→Ｔ、４００５＋２Ｔ→Ｃ、６２１＋３Ａ→Ｇ、ならびにＦ５０８ｄｅｌ、Ｒ１１７Ｈ、及びＧ５５１Ｄから選択されるＣＦＴＲ変異から選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異；ならびにＦ５０８ｄｅｌ、Ｒ１１７Ｈ及びＧ５５１Ｄから選択されるＣＦＴＲ変異を有する。
【０２５７】
幾つかの実施形態では、患者は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２Ｖ、及びＧ１０６９Ｒから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびにＦ５０８ｄｅｌ、Ｒ１１７Ｈ、及びＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する。幾つかの実施形態では、患者は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、及びＳ１２５１Ｎから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびにＦ５０８ｄｅｌ、Ｒ１１７Ｈ、及びＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する。幾つかの実施形態では、患者は、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２Ｖ、及びＧ１０６９Ｒから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびにＦ５０８ｄｅｌ、Ｒ１１７Ｈ、及びＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する。
【０２５８】
幾つかの実施形態では、患者は、Ｒ１１７Ｃ、Ｄ１１０Ｈ、Ｒ３４７Ｈ、Ｒ３５２Ｑ、Ｅ５６Ｋ、Ｐ６７Ｌ、Ｌ２０６Ｗ、Ａ４５５Ｅ、Ｄ５７９Ｇ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｓ９４５Ｌ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄ１１０Ｅ、Ｄ１２７０Ｎ、及びＤ１１５２Ｈから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびにＦ５０８ｄｅｌ、Ｒ１１７Ｈ、及びＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する。
【０２５９】
幾つかの実施形態では、患者は、１７１７−１Ｇ→Ａ、６２１＋１Ｇ→Ｔ、３１２０＋１Ｇ→Ａ、１８９８＋１Ｇ→Ａ、７１１＋１Ｇ→Ｔ、２６２２＋１Ｇ→Ａ、４０５＋１Ｇ→Ａ、４０６−１Ｇ→Ａ、４００５＋１Ｇ→Ａ、１８１２−１Ｇ→Ａ、１５２５−１Ｇ→Ａ、７１２−１Ｇ→Ｔ、１２４８＋１Ｇ→Ａ、１３４１＋１Ｇ→Ａ、３１２１−１Ｇ→Ａ、４３７４＋１Ｇ→Ｔ、３８５０−１Ｇ→Ａ、２７８９＋５Ｇ→Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ→Ｔ、３２７２−２６Ａ→Ｇ、７１１＋５Ｇ→Ａ、３１２０Ｇ→Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ→Ｇ、７１１＋３Ａ→Ｇ、１８９８＋３Ａ→Ｇ、１７１７−８Ｇ→Ａ、１３４２−２Ａ→Ｃ、４０５＋３Ａ→Ｃ、１７１６Ｇ／Ａ、１８１１＋１Ｇ→Ｃ、１８９８＋５Ｇ→Ｔ、３８５０−３Ｔ→Ｇ、ＩＶＳ１４ｂ＋５Ｇ→Ａ、１８９８＋１Ｇ→Ｔ、４００５＋２Ｔ→Ｃ、及び６２１＋３Ａ→Ｇから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびにＦ５０８ｄｅｌ、Ｒ１１７Ｈ、及びＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する。幾つかの実施形態では、患者は、１７１７−１Ｇ→Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ→Ｇ、２７８９＋５Ｇ→Ａ、３２７２−２６Ａ→Ｇ、及び３８４９＋１０ｋｂＣ→Ｔから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびにＦ５０８ｄｅｌ、Ｒ１１７Ｈ、及びＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する。幾つかの実施形態では、患者は、２７８９＋５Ｇ→Ａ及び３２７２−２６Ａ→Ｇから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびにＦ５０８ｄｅｌ、Ｒ１１７Ｈから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する。
【０２６０】
幾つかの実施形態では、患者は、一方の対立遺伝子上のＣＦを引き起こす変異及び他方の対立遺伝子上のＣＦを引き起こす変異を有するヘテロ接合体である。幾つかの実施形態では、患者は、Ｆ５０８ｄｅｌについてヘテロ接合であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異は任意のＣＦを引き起こす変異であり、一方のＣＦＴＲ対立遺伝子上のＦ５０８ｄｅｌ及び第２のＣＦＴＲ対立遺伝子上のＣＦＴＲ最小機能、ＣＦＴＲ残存機能、またはＣＦＴＲチャネル開閉活性における欠損に関連するＣＦＴＲ変異が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６１】
幾つかの実施形態では、ＣＦを引き起こす変異は、表Ａから選択される。幾つかの実施形態では、ＣＦを引き起こす変異は、表Ｂから選択される。幾つかの実施形態では、ＣＦを引き起こす変異は、表Ｃから選択される。幾つかの実施形態では、ＣＦを引き起こす変異は、図３から選択される。幾つかの実施形態では、患者は、図３の表に列挙される変異から選択される、一方のＣＦＴＲ対立遺伝子上のＣＦを引き起こす変異を有するヘテロ接合体であり、他方のＣＦＴＲ対立遺伝子上のＣＦを引き起こす変異は、表Ｂに列挙されるＣＦＴＲ変異から選択される。
【表Ｂ−１】
2021512117.tif 000115
【表Ｂ−２】
2021512117.tif 000116
表Ｃ：ＣＦＴＲ変異
【表Ｃ−１】
2021512117.tif 000117
【表Ｃ−２】
2021512117.tif 000118
【表Ｃ−３】
2021512117.tif 000119
【表Ｃ−４】
2021512117.tif 000120
【０２６２】
幾つかの実施形態では、患者は、Ｆ５０８ｄｅｌ／ＭＦ（Ｆ／ＭＦ）遺伝子型（Ｆ５０８ｄｅｌ及び化合物ＩＩＩなどのＣＦＴＲモジュレーターに応答性であると予想されないＭＦ変異についてヘテロ接合）を有する；Ｆ５０８ｄｅｌ／Ｆ５０８ｄｅｌ（Ｆ／Ｆ）遺伝子型（Ｆ５０８ｄｅｌについてホモ接合）を有する；及び／またはＦ５０８ｄｅｌ／ゲート開閉（Ｆ／Ｇ）遺伝子型（Ｆ５０８ｄｅｌ及びＣＦＴＲモジュレーター応答性（例えば、化合物ＩＩＩ応答性）であることが公知のゲート開閉変異についてヘテロ接合体）を有する。幾つかの実施形態では、Ｆ５０８ｄｅｌ／ＭＦ（Ｆ／ＭＦ）遺伝子型を有する患者は、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、及び化合物ＩＩと化合物ＩＩＩの両方に応答性であると予想されないＭＦ変異を有する。幾つかの実施形態では、Ｆ５０８ｄｅｌ／ＭＦ（Ｆ／ＭＦ）遺伝子型を有する患者は、表ＣのＭＦ変異のいずれかを有する。
【０２６３】
幾つかの実施形態では、患者はＦ５０８ｄｅｌについてヘテロ接合であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異は、短縮型変異、スプライス部位変異、小規模（≦３ヌクレオチド）挿入または欠失（ｉｎｓ／ｄｅｌ）によるフレームシフト変異；非小規模（＞３ヌクレオチド）挿入または欠失による（ｉｎｓ／ｄｅｌ）フレームシフト変異；及び単独での化合物ＩＩＩ、または化合物ＩＩもしくは化合物ＩＶとの組み合わせでの化合物ＩＩＩに応答性でないクラスＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ変異が含まれる、任意のＣＦを引き起こす変異である。
【０２６４】
幾つかの実施形態では、患者はＦ５０８ｄｅｌについてヘテロ接合であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異は短縮型変異である。幾つかの特定の実施形態では、短縮型変異は、表Ｃに列挙される短縮型変異である。
【０２６５】
幾つかの実施形態では、患者はＦ５０８ｄｅｌについてヘテロ接合であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異はスプライス部位変異である。幾つかの特定の実施形態では、スプライス部位変異は、表Ｃに列挙されるスプライス部位変異である。
【０２６６】
幾つかの実施形態では、患者はＦ５０８ｄｅｌについてヘテロ接合であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異は小規模（≦３ヌクレオチド）挿入または欠失（ｉｎｓ／ｄｅｌ）によるフレームシフト変異である。幾つかの特定の実施形態では、小規模（≦３ヌクレオチド）挿入または欠失（ｉｎｓ／ｄｅｌ）によるフレームシフト変異は、表Ｃに列挙される小規模（≦３ヌクレオチド）挿入または欠失（ｉｎｓ／ｄｅｌ）によるフレームシフト変異である。
【０２６７】
幾つかの実施形態では、患者は、Ｆ５０８ｄｅｌについてヘテロ接合であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異は、インビトロ及び／または臨床データに基づいて、（ｉ）本明細書において開示されるものから選択される新規化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）の化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩、及びそれらの重水素化誘導体）と、（ｉｉ）化合物ＩＩ及び／または化合物ＩＩＩ及び／または化合物ＩＶとの任意の組み合わせに応答性であると予想され、及び／または応答性である任意のＣＦを引き起こす変異である。
【０２６８】
幾つかの実施形態では、患者は、Ｆ５０８ｄｅｌについてヘテロ接合であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異は、インビトロ及び／または臨床データに基づいて、本明細書において開示されるものから選択される新規化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）の化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩、及びそれらの重水素化誘導体）と化合物ＩＩと化合物ＩＩＩとの３種組み合わせに応答性であると予想され、及び／または応答性である任意のＣＦを引き起こす変異である。
【０２６９】
幾つかの実施形態では、患者はＦ５０８ｄｅｌについてヘテロ接合であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異は、非小規模（＞３ヌクレオチド）挿入または欠失（ｉｎｓ／ｄｅｌ）によるフレームシフト変異である。幾つかの特定の実施形態では、非小規模（＞３ヌクレオチド）挿入または欠失（ｉｎｓ／ｄｅｌ）によるフレームシフト変異は、表５Ｂに列挙される非小規模（＞３ヌクレオチド）挿入または欠失（ｉｎｓ／ｄｅｌ）によるフレームシフト変異である。
【０２７０】
幾つかの実施形態では、患者は、Ｆ５０８ｄｅｌについてヘテロ接合であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異は、単独での化合物ＩＩＩ、または化合物ＩＩもしくは化合物ＩＶとの組み合わせでの化合物ＩＩＩに応答性でないクラスＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ変異である。幾つかの特定の実施形態では、単独での化合物ＩＩＩ、または化合物ＩＩもしくは化合物ＩＶとの組み合わせでの化合物ＩＩＩに応答性でないクラスＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ変異は、表Ｃに列挙される、単独での化合物ＩＩＩ、または化合物ＩＩもしくは化合物ＩＶとの組み合わせでの化合物ＩＩＩに応答性でないクラスＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ変異である。
【０２７１】
幾つかの実施形態では、患者は、Ｆ５０８ｄｅｌについてヘテロ接合であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異は、表Ｃに列挙される任意の変異である。
【０２７２】
幾つかの実施形態では、患者は、Ｆ５０８ｄｅｌについてヘテロ接合であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異は、表Ａ、Ｂ、Ｃ、及び図３に列挙される任意の変異であるが、Ｆ５０８ｄｅｌ以外である。
【０２７３】
幾つかの実施形態では、患者は、Ｆ５０８ｄｅｌについてヘテロ接合であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異は、表Ａに列挙される任意の変異である。幾つかの実施形態では、患者は、Ｆ５０８ｄｅｌについてヘテロ接合であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異は、表Ｂに列挙される任意の変異である。幾つかの実施形態では、患者は、Ｆ５０８ｄｅｌについてヘテロ接合であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異は、表Ｃに列挙される任意の変異である。幾つかの実施形態では、患者は、Ｆ５０８ｄｅｌについてヘテロ接合であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異は、図３に列挙される任意の変異である。
【０２７４】
幾つかの実施形態では、患者は、Ｆ５０８ｄｅｌについてホモ接合である。
【０２７５】
幾つかの実施形態では、患者は、一方のＣＦＴＲ対立遺伝子上に図３の表に列挙される変異から選択される１つのＣＦを引き起こす変異を有するヘテロ接合体であり、他方のＣＦＴＲ対立遺伝子上の別のＣＦを引き起こす変異は、表Ｃに列挙されるＣＦＴＲ変異から選択される。
【０２７６】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される組成物は、呼吸及び非呼吸上皮の頂端膜においてＣＦＴＲ残存活性を示す患者における嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を軽減するか、またはその症状を処置するのに有用である。上皮表面でのＣＦＴＲ残存活性の存在は、当該技術分野において公知の方法、例えば、標準的な電気生理学的、生化学的、または組織化学的技術を使用して容易に検出され得る。かかる方法は、インビボもしくはエクスビボでの電気生理学的技術、汗もしくは唾液Ｃｌ−濃度の測定、または細胞表面密度をモニタリングするエクスビボでの生化学的もしくは組織化学的技術を使用してＣＦＴＲ活性を明らかにする。最も一般的な変異であるＦ５０８ｄｅｌ、及びＧ５５１Ｄ変異またはＲ１１７Ｈ変異などの他の変異についてホモ接合またはヘテロ接合である患者を含む、種々の異なる変異についてヘテロ接合またはホモロ接合である患者のＣＦＴＲ残存活性は、かかる方法を使用して容易に検出され得る。幾つかの実施形態では、本明細書において開示される組成物は、ＣＦＴＲ残存活性を殆どまたは全く示さない患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を軽減するか、またはその症状を処置するのに有用である。幾つかの実施形態では、本明細書において開示される組成物は、気道上皮の頂端膜におけるＣＦＴＲ残存活性を殆どまたは全く示さない患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を軽減するか、またはその症状を処置するのに有用である。
【０２７７】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される組成物は、薬理学的方法を使用することでＣＦＴＲ残存活性を示す患者における嚢胞性線維症を処置するか、またはその重症度を軽減するのに有用である。かかる方法は、細胞表面に存在するＣＦＴＲの量を増加させ、これにより、患者においてそれまで存在しなかったＣＦＴＲ活性を誘導するか、または患者における既存のＣＦＴＲ残存活性のレベルを増加させる。
【０２７８】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される組成物は、ＣＦＴＲ残存活性を示す特定の遺伝子型を有する患者において嚢胞性線維症を処置するか、またはその重症度を軽減するのに有用である。
【０２７９】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される組成物は、特定の臨床的表現型、例えば、典型的に上皮頂端膜でのＣＦＴＲ残存活性の量と相関する軽度から中度の臨床的表現型の範囲内の患者における嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を軽減するか、またはその症状を処置するのに有用である。かかる表現型は、十分な膵外分泌機能を示す患者を含む。
【０２８０】
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される組成物は、十分な膵外分泌機能、特発性膵炎、及び先天性両側輪精管欠損症、または軽度の肺疾患と診断された患者を処置するか、その重症度を軽減するか、またはその症状を処置するのに有用であり、ここで、当該患者はＣＦＴＲ残存活性を示す。
【０２８１】
幾つかの実施形態では、本開示は、チャネルを本明細書において開示される組成物と接触させることを含む、インビトロまたはインビボでのアニオンチャネル活性を増加または誘導する方法に関する。幾つかの実施形態では、アニオンチャネルは、塩化物チャネルまたは重炭酸チャネルである。幾つかの実施形態では、アニオンチャネルは、塩化物チャネルである。
【０２８２】
本明細書において開示される嚢胞性線維症を処置する方法の幾つかの実施形態では、化合物Ｉ及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１種の化合物、化合物ＩＩ及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１種の化合物、ならびに化合物ＩＩＩまたはＩＩＩ−ｄ及びそれらの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１種の化合物の投与の１５日後における患者の１秒間の予測強制呼気量パーセント（ｐｐＦＥＶ１）の絶対変化は、上記投与前の患者のｐｐＦＥＶ１に対して３％〜４０％の範囲である。
【０２８３】
本明細書において開示される嚢胞性線維症を処置する方法の幾つかの実施形態では、化合物Ｉ及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１種の化合物、化合物ＩＩ及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１種の化合物、ならびに化合物ＩＩＩ及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１種の化合物の投与の２９日後における患者の１秒間の予測強制呼気量パーセント（ｐｐＦＥＶ１）の絶対変化は、上記投与前の患者のｐｐＦＥＶ１に対して３％〜４０％の範囲である。
【０２８４】
本明細書において開示される嚢胞性線維症を処置する方法の幾つかの実施形態では、化合物Ｉ及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１種の化合物、化合物ＩＩ及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１種の化合物、ならびに化合物ＩＩＩまたはＩＩＩ−ｄ及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１種の化合物の投与の１５日後における患者の汗塩化物の絶対変化は、ベースラインから、すなわち、上記投与前の患者の汗塩化物と比較して、−２〜−６５ｍｍｏｌ／Ｌの範囲である。幾つかの実施形態では、上記患者の汗塩化物の絶対変化は、−５〜−６５ｍｍｏｌ／Ｌの範囲である。幾つかの実施形態では、上記患者の汗塩化物の絶対変化は、−１０〜−６５ｍｍｏｌ／Ｌの範囲である。幾つかの実施形態では、上記患者の汗塩化物の絶対変化は、−２〜−６５ｍｍｏｌ／Ｌの範囲である。
【０２８５】
本明細書において開示される嚢胞性線維症を処置する方法の幾つかの実施形態では、化合物Ｉ及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１種の化合物、化合物ＩＩ及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１種の化合物、ならびに化合物ＩＩＩ及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１種の化合物の投与の２９日後における患者の汗塩化物の絶対変化は、ベースラインから、すなわち、上記投与前の患者の汗塩化物と比較して、−２〜−６５ｍｍｏｌ／Ｌの範囲である。幾つかの実施形態では、上記患者の汗塩化物の絶対変化は、−５〜−６５ｍｍｏｌ／Ｌの範囲である。幾つかの実施形態では、上記患者の汗塩化物の絶対変化は、−１０〜−６５ｍｍｏｌ／Ｌの範囲である。幾つかの実施形態では、上記患者の汗塩化物の絶対変化は、−２〜−６５ｍｍｏｌ／Ｌの範囲である。
【０２８６】
幾つかの実施形態では、３種組み合わせが、１つのＦ５０８ｄｅｌ変異及び１つの最小機能変異を有し、化合物Ｉ及びその薬学的に許容される塩から選択される上記少なくとも１種の化合物、化合物ＩＩ及びその薬学的に許容される塩から選択される上記少なくとも１種の化合物、ならびに化合物ＩＩＩまたはＩＩＩ−ｄ及びそれらの薬学的に許容される塩から選択される上記少なくとも１種の化合物のいずれも服用していない患者に投与される。
【０２８７】
幾つかの実施形態では、３種組み合わせが、２コピーのＦ５０８ｄｅｌ変異を有する患者に投与され、ここで、患者は、化合物ＩＩ及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１種の化合物、ならびに化合物ＩＩＩまたはＩＩＩ−ｄ及びそれらの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１種の化合物を服用しているが、化合物Ｉ及びその薬学的に許容される塩から選択される上記少なくとも１種の化合物のいずれも服用していない。
【０２８８】
幾つかの実施形態では、化合物Ｉ及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１種の化合物、化合物ＩＩ及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１種の化合物、ならびに化合物ＩＩＩまたはＩＩＩ−ｄ及びそれらの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１種の化合物の投与の１５日後における患者のｐｐＦＥＶ１の絶対変化は、上記投与前の患者のｐｐＦＥＶ１に対して３％〜３５％の範囲である。
【０２８９】
幾つかの実施形態では、化合物Ｉ及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１種の化合物、化合物ＩＩ及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１種の化合物、ならびに化合物ＩＩＩ及びそれらの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１種の化合物の投与の２９日後における患者のｐｐＦＥＶ１の絶対変化は、上記投与前の患者のｐｐＦＥＶ１に対して３％〜３５％の範囲である。
【０２９０】
幾つかの実施形態では、患者のｐｐＦＥＶ１の、３種組み合わせのかかる投与前の患者のｐｐＦＥＶ１と比較した絶対変化は、（ポストベースライン値−ベースライン値）で算出され得る。ベースライン値は、処置期間（１日目）における治験薬の初回投与前に収集された直近の非欠測値として定義される。
【０２９１】
必要とされるＡＰＩ（複数可）及びかかるＡＰＩ（複数可）を含む錠剤の正確な量は、対象の種、年齢、及び全身状態、疾患の重症度、具体的な薬剤、その投与様式などに応じて対象毎に異なる。本開示の化合物は、投与の容易さ及び投与量の均一性のために単位剤形で配合され得る。「単位剤形」という表現は、本明細書で使用する場合、処置される患者に適切な薬剤の物理的に分離した単位を指す。しかし、本開示のＡＰＩ（複数可）及びかかるＡＰＩ（複数可）を含む錠剤の毎日の合計使用量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解されよう。任意の具体的な患者または生物に特異的な有効用量レベルは、処置されている障害または障害の重症度；用いられる具体的なＡＰＩの活性；用いられる具体的な組成物；患者の年齢、体重、健康状態、性別、及び食事；用いられる具体的な化合物の投与時間、投与経路、及び排出速度；処置期間；用いられる具体的な化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、ならびに医学分野において周知の同様の因子を含む種々の因子に依存する。本明細書で使用する場合、用語「患者」は、哺乳動物などの、更に言えばヒトなどの動物を意味する。
【０２９２】
幾つかの実施形態では、本開示はまた、１つ以上の原子が、通常天然に存在する原子の原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する１つの原子または複数の原子によって置き換えられていることを除いて、本明細書において開示されるものと同一の構造を有する、前述の化合物の同位体標識化合物（標識された同位体）を使用した処置方法も対象とする。市販されており、かつ本開示に好適である同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌが挙げられる。
【０２９３】
同位体標識化合物及び塩は、多数の有益な方法において使用され得る。それらは、薬剤及び／または種々のタイプのアッセイ、例えば、基質組織分布アッセイに好適であり得る。例えば、三重水素（３Ｈ）標識化合物及び／または炭素１４（１４Ｃ）標識化合物は、比較的簡単な調製及び優れた検出性のために、種々のタイプのアッセイ、例えば、基質組織分布アッセイに特に有用である。例えば、非２Ｈ標識化合物を超える潜在的な治療上の利点を有する重水素（２Ｈ）標識されたものは、治療上有用である。一般に、重水素（２Ｈ）標識化合物及び塩は、以下に記載される速度論的同位体効果のために、同位体標識されていないものと比較して、より高い代謝的安定性を有し得る。より高い代謝的安定性は、直接的に、所望であり得る増加したｉｎ  ｖｉｖｏ半減期またはより低い投与量につながる。同位体標識化合物及び塩は、通常、同位体標識されていない反応物質を、容易に入手可能である同位体標識された反応物質と置き換えて、本文書内の実施例パート及び調製パートにおける合成スキーム及び関連する記載において開示される手順を実施することにより調製され得る。
【０２９４】
幾つかの実施形態では、同位体標識化合物及び塩は、重水素（２Ｈ）標識されたものである。幾つかの特定の実施形態では、同位体標識化合物及び塩は、重水素（２Ｈ）標識されており、ここで、その中の１つ以上の水素原子は、重水素によって置き換えられている。化学構造において、重水素は、「２Ｈ」または「Ｄ」として表される。
【０２９５】
重水素（２Ｈ）標識化合物及び塩は、化合物の酸化的代謝を、一次速度論的同位体効果によって操作することができる。一次速度論的同位体効果とは、同位体核の交換に起因する化学反応の速度変化であり、またこれは、この同位体交換後における共有結合形成に必要な基底状態エネルギーの変化によって引き起こされる。より重い同位体の交換は、通常、化学結合の基底状態エネルギーの低下をもたらし、これにより、律速的な結合切断の減少を引き起こす。結合切断が、多生成物反応の座標に沿った鞍点領域においてまたはその付近において起こる場合、生成物の分布比は、実質的に変更され得る。説明のために：重水素が交換可能でない位置において炭素原子に結合している場合、ｋＭ／ｋＤ＝２〜７の速度差が典型的である。更なる考察については、関連する部分が独立して参照により本明細書に組み込まれる、Ｓ．Ｌ．Ｈａｒｂｅｓｏｎ  ａｎｄ  Ｒ．Ｄ．Ｔｕｎｇ，Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ  Ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，４６，４０３−４１７；及びＴ．Ｇ．Ｇａｎｔ  “Ｕｓｉｎｇ  ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ  ｉｎ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ：ｌｅａｖｉｎｇ  ｔｈｅ  ｌａｂｅｌ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｒｕｇ”  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１４，５７，３５９５−３６１１を参照のこと。
【０２９６】
本開示の同位体標識化合物及び塩に組み込まれる同位体（複数可）（例えば、重水素）の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。用語「同位体濃縮係数」は、本明細書で使用する場合、特定の同位体の同位体存在度と天然存在度との間の比率を意味する。幾つかの実施形態では、本開示の化合物の置換基が重水素で表わされる場合、かかる化合物は、各指定の重水素原子について、少なくとも３５００（各指定の重水素原子での５２．５％の重水素の組み込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素の組み込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素の組み込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素の組み込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素の組み込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素の組み込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素の組み込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素の組み込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素の組み込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素の組み込み）の同位体濃縮係数を有する。
【０２９７】
当業者は、治療薬を発見及び開発するとき、所望のインビトロ特性を保持すると共に、薬物動態パラメータを最適化することを試みる。薬物動態プロファイルが不良な多くの化合物は、酸化的代謝の影響を受けやすいと仮定することは妥当であり得る。
【０２９８】
当業者は、化合物または活性代謝物における１つ以上の代謝的に不安定な位置の重水素化が、対応する水素類似体と比較して生物活性を維持すると共に、１つ以上の優れたＤＭＰＫ特性の改善をもたらし得ることを理解するであろう。１つまたは複数の優れたＤＭＰＫ特性は、製剤の最適な吸収のための、曝露、半減期、クリアランス、代謝、及び／または食糧必要量でさえにも影響を及ぼし得る。重水素化は、重水素化化合物の他の非重水素化位置での代謝も変化させ得る。
【０２９９】
本明細書で使用する場合、化合物ＩＩＩーｄには、米国特許第８，８６５，９０２号（参照により本明細書に組み込まれる）に開示されている重水素化化合物、及びＣＴＰ−６５６が含まれる。
【０３００】
上記したように、化合物ＩＩＩ−ｄは、以下である：
【化１０】
2021512117.tif 000121
【０３０１】
本開示の代表的実施形態は、以下を含む。
１．（ａ）２５ｍｇ〜１５０ｍｇの化合物Ｉ：
【化１１】
2021512117.tif 000122
と、
（ｂ）第１の固体分散体であって、２０ｍｇ〜１５０ｍｇの化合物ＩＩ：
【化１２】
2021512117.tif 000123
及び前記第１の固体分散体の総重量に対して１０重量％〜３０重量％のポリマーを含む、前記第１の固体分散体と、
（ｃ）第２の固体分散体であって、２５ｍｇ〜２００ｍｇの化合物ＩＩＩ−ｄ：
【化１３】
2021512117.tif 000124
及び前記第２の固体分散体の総重量に対して１０重量％〜３０重量％のポリマーを含む、前記第２の固体分散体と、を含む単一錠剤。
【０３０２】
２．前記第１または第２の固体分散体のうちの少なくとも１つが噴霧乾燥分散体である、実施形態１に記載の単一錠剤。
【０３０３】
３．前記第１及び第２の固体分散体の両方が噴霧乾燥分散体である、実施形態１に記載の単一錠剤。
【０３０４】
４．前記第１の固体分散体中の前記ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、前記第２の固体分散体中の前記ポリマーが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、実施形態１に記載の単一錠剤。
【０３０５】
５．前記第１の固体分散体中の前記ポリマーが、ＨＰＭＣ  Ｅ１５であり、前記第２の固体分散体中の前記ポリマーが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース  Ｈである、実施形態１に記載の単一錠剤。
【０３０６】
６．前記第１の固体分散体中の前記ポリマーが、ＨＰＭＣ  Ｅ１５であり、前記第２の固体分散体中の前記ポリマーが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ＨＧである、実施形態１に記載の単一錠剤。
【０３０７】
６ａ．化合物Ｉが結晶形態Ａである、実施形態１に記載の単一錠剤。
【０３０８】
６ｂ．化合物Ｉの結晶形態Ａが実質的に純粋な形態である、実施形態６ａに記載の単一錠剤。
【０３０９】
６ｃ．化合物Ｉの結晶形態Ａが、６．６±０．２、７．６±０．２、９．６±０．２、１２．４±０．２、１３．１±０．２、１５．２±０．２、１６．４±０．２、１８．２±０．２、及び１８．６±０．２から選択される少なくとも３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、実施形態６ａに記載の単一錠剤。
【０３１０】
６ｄ．化合物Ｉの結晶形態Ａが、６．６±０．２、９．６±０．２、７．６±０．２、１５．２±０．２、１２．４±０．２、及び１６．４±０．２から選択される少なくとも３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、実施形態６ａに記載の単一錠剤。
【０３１１】
６ｅ．化合物Ｉの結晶形態Ａが、６．６±０．２、９．６±０．２、１５．２±０．２の３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、実施形態６ａに記載の単一錠剤。
【０３１２】
６ｆ．化合物Ｉの結晶形態Ａが、６．６±０．２、９．６±０．２、７．６±０．２、１５．２±０．２、１２．４±０．２、及び１６．４±０．２の６つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、実施形態６ａに記載の単一錠剤。
【０３１３】
６ｇ．化合物Ｉの結晶形態Ａが、図４Ａのものと実質的に類似する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、実施形態６ａに記載の単一錠剤。
【０３１４】
６ｈ．化合物Ｉの結晶形態Ａが、図４Ｂのものと実質的に類似する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、実施形態６ａに記載の単一錠剤。
【０３１５】
７．８０ｍｇ〜１２０ｍｇの化合物Ｉを含む、実施形態１〜６ｇのいずれか１項に記載の単一錠剤。
【０３１６】
８．８０ｍｇ〜１２０ｍｇ、８５ｍｇ〜１１５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１０ｍｇ、または９５ｍｇ〜１０５ｍｇの化合物Ｉを含む、実施形態１〜６ｇのいずれか１項に記載の単一錠剤。
【０３１７】
９．１００ｍｇの化合物Ｉを含む、実施形態１〜６ｇのいずれか１項に記載の単一錠剤。
【０３１８】
１０．７５ｍｇ〜１２５ｍｇの化合物Ｉを含む、実施形態１〜６ｇのいずれか１項に記載の単一錠剤。
【０３１９】
１１．前記第１の固体分散体が２５ｍｇ〜７５ｍｇの化合物ＩＩを含む、実施形態１〜１０のいずれか１項に記載の単一錠剤。
【０３２０】
１２．前記第１の固体分散体が５０ｍｇの化合物ＩＩを含む、実施形態１〜１０のいずれか１項に記載の単一錠剤。
【０３２１】
１３．前記第２の固体分散体が、２５ｍｇ〜５０ｍｇ、２５ｍｇ〜７５ｍｇ、５０ｍｇ〜１００ｍｇ、または７５ｍｇ〜１２５ｍｇの化合物ＩＩＩ−ｄを含む、実施形態１〜１２のいずれか１項に記載の単一錠剤。
【０３２２】
１４．前記第２の固体分散体が７５ｍｇの化合物ＩＩＩ−ｄを含む、実施形態１〜１２のいずれか１項に記載の単一錠剤。
【０３２３】
１５．５０ｍｇ〜１２５ｍｇの化合物Ｉを含み、
前記第１の固体分散体が２５ｍｇ〜７５ｍｇの化合物ＩＩを含み、
前記第２の固体分散体が７５ｍｇ〜１２５ｍｇの化合物ＩＩＩ−ｄを含む、実施形態１〜６のいずれか１項に記載の単一錠剤。
【０３２４】
１６．７５ｍｇ〜１２５ｍｇの化合物Ｉを含み、
前記第１の固体分散体が５０ｍｇの化合物ＩＩを含み、
前記第２の固体分散体が７５ｍｇの化合物ＩＩＩ−ｄを含む、実施形態１〜６のいずれか１項に記載の単一錠剤。
【０３２５】
１７．１００ｍｇの化合物Ｉを含み、
前記第１の固体分散体が５０ｍｇの化合物ＩＩを含み、
前記第２の固体分散体が７５ｍｇの化合物ＩＩＩ−ｄを含む、実施形態１〜６のいずれか１項に記載の単一錠剤。
【０３２６】
１８．前記第２の固体分散体が、前記第２の固体分散体の総重量に対して０．５％のラウリル硫酸ナトリウムを更に含む、実施形態１〜１７のいずれか１項に記載の単一錠剤。
【０３２７】
１９．１種以上の充填剤、崩壊剤、滑沢剤、及びグリダントから選択される１種以上の薬学的に許容される賦形剤を更に含む、実施形態１〜１８のいずれか１項に記載の単一錠剤。
【０３２８】
２０．充填剤が、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、リン酸二カルシウム、マンニトール、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、デンプン、マルトデキストリン、寒天、及びグアーガムから選択される、実施形態１９に記載の単一錠剤。
【０３２９】
２１．崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、トウモロコシデンプンまたはアルファ化デンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、及び微結晶性セルロースから選択される、実施形態１９に記載の単一錠剤。
【０３３０】
２２．滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、及びタルクから選択される、実施形態１９に記載の単一錠剤。
【０３３１】
２３．グリダントがコロイド状二酸化ケイ素である、実施形態１９に記載の単一錠剤。
【０３３２】
２４．化合物Ｉが実質的に結晶質であり、化合物ＩＩ及びＩＩＩ−ｄの各々が独立して実質的に非晶質である、実施形態１〜２３のいずれか１項に記載の単一錠剤。
【０３３３】
２５．医薬組成物であって、
（ａ）  前記医薬組成物の総重量に対して１０重量％〜３０重量％の化合物Ｉ：
【化１４】
2021512117.tif 000125
と、
（ｂ）前記医薬組成物の総重量に対して１０重量％〜３０重量％の第１の固体分散体であって、
前記第１の固体分散体の総重量に対して７０重量％〜９０重量％の化合物ＩＩ：
【化１５】
2021512117.tif 000126
及び前記第１の固体分散体の総重量に対して１０重量％〜３０重量％のポリマーを含む、前記第１の固体分散体と、
（ｃ）前記医薬組成物の総重量に対して１０重量％〜３０重量％の第２の固体分散体であって、
前記第２の固体分散体の総重量に対して７０重量％〜９０重量％の化合物ＩＩＩーｄ：
【化１６】
2021512117.tif 000127
及び前記第２の固体分散体の総重量に対して１０重量％〜３０重量％のポリマーを含む前記第２の固体分散体と、を含む前記医薬組成物。
【０３３４】
２６．前記第１または第２の固体分散体のうちの少なくとも１つが噴霧乾燥分散体である、実施形態２５に記載の医薬組成物。
【０３３５】
２７．前記第１及び第２の固体分散体の両方が噴霧乾燥分散体である、実施形態２５に記載の医薬組成物。
【０３３６】
２８．前記第１の固体分散体中の前記ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、前記第２の固体分散体中の前記ポリマーが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、実施形態２５に記載の医薬組成物。
【０３３７】
２９．前記第１の固体分散体中の前記ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ  Ｅ１５）であり、前記第２の固体分散体中の前記ポリマーが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース  Ｈである、実施形態２５に記載の医薬組成物。
【０３３８】
３０．前記第１の固体分散体が、前記第１の固体分散体の総重量に対して７０重量％〜８５重量％の化合物ＩＩを含み、前記ポリマーが、前記第１の固体分散体の総重量に対して１５重量％〜３０重量％の量のヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、
前記第２の固体分散体が、前記第２の固体分散体の総重量に対して７０重量％〜８５重量％の化合物ＩＩＩ−ｄ、前記第２の固体分散体の総重量に対して０．５％のラウリル硫酸ナトリウムを含み、前記ポリマーが、前記第２の固体分散体の総重量に対して１４．５重量％〜２９．５重量％の量の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、実施形態２５に記載の医薬組成物。
【０３３９】
３１．前記第１の固体分散体が、前記第１の固体分散体の総重量に対して７５重量％〜８５重量％の化合物ＩＩを含む、実施形態２５〜３０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０３４０】
３２．前記第１の固体分散体が、前記第１の固体分散体の総重量に対して８０重量％の化合物ＩＩ及び前記第１の固体分散体の総重量に対して２０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、実施形態２５〜３１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０３４１】
３３．前記第２の固体分散体が、前記第２の固体分散体の総重量に対して７５重量％〜８５重量％の化合物ＩＩＩ−ｄを含む、実施形態２５〜３２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０３４２】
３４．前記第２の固体分散体が、前記第２の固体分散体の総重量に対して８０重量％の化合物ＩＩＩ−ｄ、前記第２の固体分散体の総重量に対して０．５％のラウリル硫酸ナトリウム、及び前記第２の固体分散体の総重量に対して１９．５重量％の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、実施形態２５〜３３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０３４３】
３５．１種以上の充填剤、崩壊剤、滑沢剤、及びグリダントから選択される１種以上の薬学的に許容される賦形剤を更に含む、実施形態２５〜３４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０３４４】
３６．充填剤が、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、リン酸二カルシウム、マンニトール、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、デンプン、マルトデキストリン、寒天、及びグアーガムから選択される、実施形態３５に記載の医薬組成物。
【０３４５】
３７．崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、トウモロコシデンプンまたはアルファ化デンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、及び微結晶性セルロースから選択される、実施形態３５に記載の医薬組成物。
【０３４６】
３８．滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、及びタルクから選択される、実施形態３５に記載の医薬組成物。
【０３４７】
３９．グリダントがコロイド状二酸化ケイ素である、実施形態３５に記載の医薬組成物。
【０３４８】
４０．化合物Ｉが実質的に結晶質であり、化合物ＩＩ及びＩＩＩ−ｄの各々が独立して実質的に非晶質である、実施形態２５〜３９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０３４９】
４１．前記医薬組成物が錠剤である、実施形態２５〜４０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０３５０】
４２．前記医薬組成物が顆粒形態である、実施形態２５〜４０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０３５１】
４３．（ａ）化合物Ｉ：
【化１７】
2021512117.tif 000128
と、
（ｂ）第１の固体分散体であって、
前記第１の固体分散体の総重量に対して７０重量％〜９０重量％の化合物ＩＩ：
【化１８】
2021512117.tif 000129
及び１０重量％〜３０重量％のポリマーを含む前記第１の固体分散体と、
（Ｃ）第２の固体分散体であって、
前記第２の固体分散体の総重量に対して７０重量％〜９０重量％の化合物ＩＩＩ−ｄ：
【化１９】
2021512117.tif 000130
及び１０重量％〜３０重量％のポリマーを含む前記第２の固体分散体と、を含む医薬組成物であって、
（ａ）の化合物Ｉ：（ｂ）の化合物ＩＩ：（ｃ）の化合物ＩＩＩ−ｄの重量比が、１〜４：２：３の範囲である、前記医薬組成物。
【０３５２】
４３ａ．（ａ）の化合物Ｉ：（ｂ）の化合物ＩＩ：（ｃ）の化合物ＩＩＩ−ｄの重量比が、２：２：３である、実施形態４３に記載の医薬組成物。
【０３５３】
４３ｂ．（ａ）の化合物Ｉ：（ｂ）の化合物ＩＩ：（ｃ）の化合物ＩＩＩ−ｄの重量比が、１：２：３である、実施形態４３に記載の医薬組成物。
【０３５４】
４３ｃ．（ａ）の化合物Ｉ：（ｂ）の化合物ＩＩ：（ｃ）の化合物ＩＩＩ−ｄの重量比が、４：２：３である、実施形態４３に記載の医薬組成物。
【０３５５】
４４．前記第２または第３の固体分散体のうちの少なくとも１つが噴霧乾燥分散体である、実施形態４３に記載の医薬組成物。
【０３５６】
４５．前記第１及び第２の固体分散体の両方が噴霧乾燥分散体である、実施形態４３に記載の医薬組成物。
【０３５７】
４６．前記第１の固体分散体中の前記ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、前記第２の固体分散体中の前記ポリマーが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、実施形態４３に記載の医薬組成物。
【０３５８】
４７．前記第１の固体分散体中の前記ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ  Ｅ１５）であり、前記第２の固体分散体中の前記ポリマーが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース  Ｈである、実施形態４３に記載の医薬組成物。
【０３５９】
４８．前記第１の固体分散体が、前記第１の固体分散体の総重量に対して７０重量％〜８５重量％の化合物ＩＩを含み、前記ポリマーが、前記第１の固体分散体の総重量に対して１５重量％〜３０重量％の量のヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、
前記第２の固体分散体が、前記第２の固体分散体の総重量に対して７０重量％〜８５重量％の化合物ＩＩＩ−ｄ、前記第２の固体分散体の総重量に対して０．５％のラウリル硫酸ナトリウムを含み、前記ポリマーが、前記第２の固体分散体の総重量に対して１４．５重量％〜２９．５重量％の量の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、実施形態４３に記載の医薬組成物。
【０３６０】
４９．前記第１の固体分散体が、前記第１の固体分散体の総重量に対して７５重量％〜８５重量％の化合物ＩＩを含む、実施形態４３〜４８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０３６１】
５０．前記第１の固体分散体が、前記第１の固体分散体の総重量に対して８０重量％の化合物ＩＩ及び前記第１の固体分散体の総重量に対して２０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、実施形態４３〜４９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０３６２】
５１．前記第２の固体分散体が、前記第２の固体分散体の総重量に対して７５重量％〜８５重量％の化合物ＩＩＩを含む、実施形態４３〜５０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０３６３】
５２．前記第２の固体分散体が、前記第２の固体分散体の総重量に対して８０重量％の化合物ＩＩＩ−ｄ、前記第２の固体分散体の総重量に対して０．５％のラウリル硫酸ナトリウム、及び前記第２の固体分散体の総重量に対して１９．５重量％の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、実施形態４３〜５１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０３６４】
５３．１種以上の充填剤、崩壊剤、滑沢剤、及びグリダントから選択される１種以上の薬学的に許容される賦形剤を更に含む、実施形態４３〜４２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０３６５】
５４．充填剤が、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、リン酸二カルシウム、マンニトール、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、デンプン、マルトデキストリン、寒天、及びグアーガムから選択される、実施形態５３に記載の医薬組成物。
【０３６６】
５５．崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、トウモロコシデンプンまたはアルファ化デンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、及び微結晶性セルロースから選択される、実施形態５３に記載の医薬組成物。
【０３６７】
５６．滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、及びタルクから選択される、実施形態５３に記載の医薬組成物。
【０３６８】
５７．グリダントがコロイド状二酸化ケイ素である、実施形態５３に記載の医薬組成物。
【０３６９】
５８．化合物Ｉが実質的に結晶質であり、化合物ＩＩ及びＩＩＩ−ｄの各々が独立して実質的に非晶質である、実施形態４３〜５７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０３７０】
５９．前記医薬組成物が錠剤である、実施形態４３〜５８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０３７１】
６０．前記医薬組成物が顆粒形態である、実施形態４３〜５８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０３７２】
６１．（ａ）２５ｍｇ〜１２５ｍｇの化合物Ｉ：
【化２０】
2021512117.tif 000131
と、
（ｂ）６０ｍｇ〜６５ｍｇの第１の固体分散体であって、前記第１の固体分散体の総重量に対して８０重量％の化合物ＩＩ：
【化２１】
2021512117.tif 000132
及び前記第１の固体分散体の総重量に対して２０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む前記第１の固体分散体と、
（ｃ）９０ｍｇ〜９５ｍｇの第２の固体分散体であって、前記第２の固体分散体の総重量に対して８０重量％の化合物ＩＩＩ−ｄ：
【化２２】
2021512117.tif 000133
前記第２の固体分散体の総重量に対して０．５重量％のラウリル硫酸ナトリウム、及び前記第２の固体分散体の総重量に対して１９．５重量％の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む前記第２の固体分散体と、
（ｄ）７５ｍｇ〜２３０ｍｇの微結晶性セルロースと、
（ｅ）２０ｍｇ〜４５ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
（ｆ）２ｍｇ〜７ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む単一錠剤。
【０３７３】
６２．前記錠剤が、粒内部分及び粒外部分を含み、
（Ａ）前記粒内部分が、
（ａ）９０ｍｇ〜１１０ｍｇの化合物Ｉと、
（ｂ）６０ｍｇ〜６５ｍｇの前記第１の固体分散体と、
（ｃ）９０ｍｇ〜９５ｍｇの前記第２の固体分散体と、
（ｄ）７５ｍｇ〜８５ｍｇの前記微結晶性セルロースと、
（ｅ）２５ｍｇ〜３５ｍｇの前記クロスカルメロースナトリウムと、を含み、
（Ｂ）前記粒外部分が、
（ａ）１１５ｍｇ〜１２０ｍｇの前記微結晶性セルロースと、
（ｂ）３ｍｇ〜７ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態６１に記載の単一錠剤。
【０３７４】
６３．前記錠剤が、粒内部分及び粒外部分を含み、
（Ａ）前記粒内部分が、
（ａ）９０ｍｇ〜１１０ｍｇの化合物Ｉと、
（ｂ）６０ｍｇ〜６５ｍｇの前記第１の固体分散体と、
（ｃ）９０ｍｇ〜９５ｍｇの前記第２の固体分散体と、
（ｄ）２０ｍｇ〜２５ｍｇの前記クロスカルメロースナトリウムと、を含み、
（Ｂ）前記粒外部分が、
（ａ）８５ｍｇ〜９５ｍｇの前記微結晶性セルロースと、
（ｂ）２ｍｇ〜６ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態６１に記載の単一錠剤。
【０３７５】
６４．（ａ）９０ｍｇ〜１１０ｍｇの化合物Ｉと、
（ｂ）６０ｍｇ〜６５ｍｇの前記第１の固体分散体と、
（ｃ）９０ｍｇ〜９５ｍｇの前記第２の固体分散体と、
（ｄ）２５ｍｇ〜３５ｍｇの前記クロスカルメロースナトリウムと、
（ｅ）１９５ｍｇ〜２００ｍｇの前記微結晶性セルロースと、
（ｆ）３ｍｇ〜７ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態６１に記載の単一錠剤。
【０３７６】
６５．（ａ）９０ｍｇ〜１１０ｍｇの化合物Ｉと、
（ｂ）６０ｍｇ〜６５ｍｇの前記第１の固体分散体と、
（ｃ）９０ｍｇ〜９５ｍｇの前記第２の固体分散体と、
（ｄ）２０ｍｇ〜２５ｍｇの前記クロスカルメロースナトリウムと、
（ｅ）８５ｍｇ〜９５ｍｇの前記微結晶性セルロースと、
（ｆ）２ｍｇ〜６ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態６１に記載の単一錠剤。
【０３７７】
６６．（ａ）９０ｍｇ〜１１０ｍｇの化合物Ｉと、
（ｂ）６０ｍｇ〜６５ｍｇの前記第１の固体分散体と、
（ｃ）９０ｍｇ〜９５ｍｇの前記第２の固体分散体と、
（ｄ）２０ｍｇ〜３０ｍｇの前記クロスカルメロースナトリウムと、
（ｅ）１３５ｍｇ〜１４５ｍｇの前記微結晶性セルロースと、
（ｆ）２ｍｇ〜６ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態６１に記載の単一錠剤。
【０３７８】
６７．（ａ）９０ｍｇ〜１１０ｍｇの化合物Ｉと、
（ｂ）６０ｍｇ〜６５ｍｇの前記第１の固体分散体と、
（ｃ）９０ｍｇ〜９５ｍｇの前記第２の固体分散体と、
（ｄ）３５ｍｇ〜４０ｍｇの前記クロスカルメロースナトリウムと、
（ｅ）１０５ｍｇ〜１１５ｍｇのラクトース一水和物と、
（ｆ）２２０ｍｇ〜２３０ｍｇの前記微結晶性セルロースと、
（ｇ）１ｍｇ〜５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素と、
（ｈ）４ｍｇ〜７ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態６１に記載の単一錠剤。
【０３７９】
６８．（ａ）９０ｍｇ〜１１０ｍｇの化合物Ｉと、
（ｂ）６０ｍｇ〜６５ｍｇの前記第１の固体分散体と、
（ｃ）９０ｍｇ〜９５ｍｇの前記第２の固体分散体と、
（ｄ）２０ｍｇ〜３０ｍｇの前記クロスカルメロースナトリウムと、
（ｅ）４０ｍｇ〜５０ｍｇのラクトース一水和物と、
（ｆ）９０ｍｇ〜１００ｍｇの前記微結晶性セルロースと、
（ｇ）１ｍｇ〜５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素と、
（ｈ）２ｍｇ〜７ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態６１に記載の単一錠剤。
【０３８０】
６９．（ａ）９０ｍｇ〜１１０ｍｇの化合物Ｉと、
（ｂ）６０ｍｇ〜６５ｍｇの前記第１の固体分散体と、
（ｃ）９０ｍｇ〜９５ｍｇの前記第２の固体分散体と、
（ｄ）２０ｍｇ〜３０ｍｇの前記クロスカルメロースナトリウムと、
（ｅ）１３５ｍｇ〜１４５ｍｇの前記微結晶性セルロースと、
（ｆ）１ｍｇ〜５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素と、
（ｇ）２ｍｇ〜７ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態６１に記載の単一錠剤。
【０３８１】
７０．（ａ）９０ｍｇ〜１１０ｍｇの化合物Ｉと、
（ｂ）６０ｍｇ〜６５ｍｇの前記第１の固体分散体と、
（ｃ）９０ｍｇ〜９５ｍｇの前記第２の固体分散体と、
（ｄ）２０ｍｇ〜３０ｍｇの前記クロスカルメロースナトリウムと、
（ｅ）１３５ｍｇ〜１４５ｍｇの前記微結晶性セルロースと、
（ｆ）２ｍｇ〜７ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態６１に記載の単一錠剤。
【０３８２】
７１．（ａ）２５ｍｇ〜１５０ｍｇの化合物Ｉ：
【化２３】
2021512117.tif 000134
と、
（ｂ）第１の固体分散体であって、２０ｍｇ〜１５０ｍｇの化合物ＩＩ：
【化２４】
2021512117.tif 000135
及び前記第１の固体分散体の総重量に対して１０重量％〜３０重量％のポリマーを含む、前記第１の固体分散体と、
（ｃ）第２の固体分散体であって、２５ｍｇ〜２００ｍｇの化合物ＩＩＩ：
【化２５】
2021512117.tif 000136
及び前記第２の固体分散体の総重量に対して１０重量％〜３０重量％のポリマーを含む、前記第２の固体分散体と、を含む単一錠剤。
【０３８３】
７２．前記第１または第２の固体分散体のうちの少なくとも１つが噴霧乾燥分散体である、実施形態７１に記載の単一錠剤。
【０３８４】
７３．前記第１及び第２の固体分散体の両方が噴霧乾燥分散体である、実施形態７１に記載の単一錠剤。
【０３８５】
７４．前記第１の固体分散体中の前記ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、前記第２の固体分散体中の前記ポリマーが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、実施形態７１に記載の単一錠剤。
【０３８６】
７５．前記第１の固体分散体中の前記ポリマーが、ＨＰＭＣ  Ｅ１５であり、前記第２の固体分散体中の前記ポリマーが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース  Ｈである、実施形態７１に記載の単一錠剤。
【０３８７】
７６．前記第１の固体分散体中の前記ポリマーが、ＨＰＭＣ  Ｅ１５であり、前記第２の固体分散体中の前記ポリマーが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ＨＧである、実施形態７１に記載の単一錠剤。
【０３８８】
７７．８０ｍｇ〜１２０ｍｇの化合物Ｉを含む、実施形態７１〜７６のいずれか１項に記載の単一錠剤。
【０３８９】
７８．８０ｍｇ〜１２０ｍｇ、８５ｍｇ〜１１５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１０ｍｇ、または９５ｍｇ〜１０５ｍｇの化合物Ｉを含む、実施形態７１〜７６のいずれか１項に記載の単一錠剤。
【０３９０】
７９．１００ｍｇの化合物Ｉを含む、実施形態７１〜７６のいずれか１項に記載の単一錠剤。
【０３９１】
８０．７５ｍｇ〜１２５ｍｇの化合物Ｉを含む、実施形態７１〜７６のいずれか１項に記載の単一錠剤。
【０３９２】
８１．前記第１の固体分散体が２５ｍｇ〜７５ｍｇの化合物ＩＩを含む、実施形態７１〜８０のいずれか１項に記載の単一錠剤。
【０３９３】
８２．前記第１の固体分散体が５０ｍｇの化合物ＩＩを含む、実施形態７１〜８０のいずれか１項に記載の単一錠剤。
【０３９４】
８３．前記第２の固体分散体が、２５ｍｇ〜５０ｍｇ、２５ｍｇ〜７５ｍｇ、５０ｍｇ〜１００ｍｇ、または７５ｍｇ〜１２５ｍｇの化合物ＩＩＩを含む、実施形態７１〜８２のいずれか１項に記載の単一錠剤。
【０３９５】
８４．前記第２の固体分散体が７５ｍｇの化合物ＩＩＩを含む、実施形態７１〜８２のいずれか１項に記載の単一錠剤。
【０３９６】
８５．５０ｍｇ〜１２５ｍｇの化合物Ｉを含み、
前記第１の固体分散体が２５ｍｇ〜７５ｍｇの化合物ＩＩを含み、
前記第２の固体分散体が７５ｍｇ〜１２５ｍｇの化合物ＩＩＩを含む、実施形態７１〜７６のいずれか１項に記載の単一錠剤。
【０３９７】
８６．７５ｍｇ〜１２５ｍｇの化合物Ｉを含み、
前記第１の固体分散体が５０ｍｇの化合物ＩＩを含み、
前記第２の固体分散体が７５ｍｇの化合物ＩＩＩを含む、実施形態７１〜８２のいずれか１項に記載の単一錠剤。
【０３９８】
８７．１００ｍｇの化合物Ｉを含み、
前記第１の固体分散体が５０ｍｇの化合物ＩＩを含み、
前記第２の固体分散体が７５ｍｇの化合物ＩＩＩを含む、実施形態７１〜８２のいずれか１項に記載の単一錠剤。
【０３９９】
８８．前記第２の固体分散体が、前記第２の固体分散体の総重量に対して０．５％のラウリル硫酸ナトリウムを更に含む、実施形態７１〜８７のいずれか１項に記載の単一錠剤。
【０４００】
８９．１種以上の充填剤、崩壊剤、滑沢剤、及びグリダントから選択される１種以上の薬学的に許容される賦形剤を更に含む、実施形態７１〜８８のいずれか１項に記載の単一錠剤。
【０４０１】
９０．充填剤が、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、リン酸二カルシウム、マンニトール、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、デンプン、マルトデキストリン、寒天、及びグアーガムから選択される、実施形態８９に記載の単一錠剤。
【０４０２】
９１．崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、トウモロコシデンプンまたはアルファ化デンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、及び微結晶性セルロースから選択される、実施形態８９に記載の単一錠剤。
【０４０３】
９２．滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、及びタルクから選択される、実施形態８９に記載の単一錠剤。
【０４０４】
９３．グリダントがコロイド状二酸化ケイ素である、実施形態８９に記載の単一錠剤。
【０４０５】
９４．化合物Ｉが実質的に結晶質であり、化合物ＩＩ及びＩＩＩの各々が独立して実質的に非晶質である、実施形態７１〜９３のいずれか１項に記載の単一錠剤。
【０４０６】
９５．医薬組成物であって、
（ａ）前記医薬組成物の総重量に対して１０重量％〜３０重量％の化合物Ｉ：
【化２６】
2021512117.tif 000137
と、
（ｂ）前記医薬組成物の総重量に対して８重量％〜３０重量％の第１の固体分散体であって、
前記第１の固体分散体の総重量に対して７０重量％〜９０重量％の化合物ＩＩ：
【化２７】
2021512117.tif 000138
及び前記第１の固体分散体の総重量に対して１０重量％〜３０重量％のポリマーを含む前記第１の固体分散体と、
（ｃ）前記医薬組成物の総重量に対して１０重量％〜３０重量％の第２の固体分散体であって、
前記第２の固体分散体の総重量に対して７０重量％〜９０重量％の化合物ＩＩＩ：
【化２８】
2021512117.tif 000139
及び前記第２の固体分散体の総重量に対して１０重量％〜３０重量％のポリマーを含む前記第２の固体分散体と、を含む前記医薬組成物
【０４０７】
９６．前記第２または第３の固体分散体のうちの少なくとも１つが噴霧乾燥分散体である、実施形態９５に記載の医薬組成物。
【０４０８】
９７．前記第１及び第２の固体分散体の両方が噴霧乾燥分散体である、実施形態９５に記載の医薬組成物。
【０４０９】
９８．前記第１の固体分散体中の前記ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、前記第２の固体分散体中の前記ポリマーが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、実施形態９５に記載の医薬組成物。
【０４１０】
９９．前記第１の固体分散体中の前記ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ  Ｅ１５）であり、前記第２の固体分散体中の前記ポリマーが酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースＨである、実施形態９５に記載の医薬組成物。
【０４１１】
１００．前記第１の固体分散体が、前記第１の固体分散体の総重量に対して７０重量％〜８５重量％の化合物ＩＩを含み、前記ポリマーが、前記第１の固体分散体の総重量に対して１５重量％〜３０重量％の量のヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、
前記第２の固体分散体が、前記第２の固体分散体の総重量に対して７０重量％〜８５重量％の化合物ＩＩＩ、前記第２の固体分散体の総重量に対して０．５％のラウリル硫酸ナトリウムを含み、前記ポリマーが、前記第２の固体分散体の総重量に対して１４．５重量％〜２９．５重量％の量の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、実施形態９５に記載の医薬組成物。
【０４１２】
１０１．前記第１の固体分散体が、前記第１の固体分散体の総重量に対して７５重量％〜８５重量％の化合物ＩＩを含む、実施形態９５〜１００のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０４１３】
１０２．前記第１の固体分散体が、前記第１の固体分散体の総重量に対して８０重量％の化合物ＩＩ及び前記第１の固体分散体の総重量に対して２０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、実施形態９５〜１００のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０４１４】
１０３．前記第２の固体分散体が、前記第２の固体分散体の総重量に対して７５重量％〜８５重量％の化合物ＩＩＩを含む、実施形態９５〜１０２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０４１５】
１０４．前記第２の固体分散体が、前記第２の固体分散体の総重量に対して８０重量％の化合物ＩＩＩ、前記第２の固体分散体の総重量に対して０．５％のラウリル硫酸ナトリウム、及び前記第２の固体分散体の総重量に対して１９．５重量％の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、実施形態９５〜１０３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０４１６】
１０５．１種以上の充填剤、崩壊剤、及び滑沢剤から選択される１種以上の薬学的に許容される賦形剤を更に含む、実施形態９５〜１０４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０４１７】
１０６．充填剤が、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、ラクトース、リン酸二カルシウム、マンニトール、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、デンプン、マルトデキストリン、寒天、及びグアーガムから選択される、実施形態１０５に記載の医薬組成物。
【０４１８】
１０７．崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、トウモロコシデンプンまたはアルファ化デンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、及び微結晶性セルロースから選択される、実施形態１０５に記載の医薬組成物。
【０４１９】
１０８．滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、及びタルクから選択される、実施形態１０５に記載の医薬組成物。
【０４２０】
１０９．化合物Ｉが実質的に結晶質であり、化合物ＩＩ及びＩＩＩの各々が独立して実質的に非晶質である、実施形態９５〜１０８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０４２１】
１１０．前記医薬組成物が錠剤である、実施形態９５〜１０９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０４２２】
１１１．前記医薬組成物が顆粒形態である、実施形態９５〜１０９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０４２３】
１１２．（ａ）化合物Ｉ：
【化２９】
2021512117.tif 000140
と、
（ｂ）第１の固体分散体であって、前記第１の固体分散体の総重量に対して７０重量％〜９０重量％の化合物ＩＩ：
【化３０】
2021512117.tif 000141
及び前記第１の固体分散体の総重量に対して１０重量％〜３０重量％のポリマーを含む前記第１の固体分散体と、
（ｃ）第２の固体分散体であって、前記第２の固体分散体の総重量に対して７０重量％〜９０重量％の化合物ＩＩＩ：
【化３１】
2021512117.tif 000142
及び前記第２の固体分散体の総重量に対して１０重量％〜３０重量％のポリマーを含む前記第２の固体分散体と、を含む医薬組成物であって、
（ａ）の化合物Ｉ：（ｂ）の化合物ＩＩ：（ｃ）の化合物ＩＩＩ−ｄの重量比が、２：４：５〜６：１：１の範囲である、前記医薬組成物。
【０４２４】
１１３．前記第２または第３の固体分散体のうちの少なくとも１つが噴霧乾燥分散体である、実施形態１１２に記載の医薬組成物。
【０４２５】
１１４．前記第１及び第２の固体分散体の両方が噴霧乾燥分散体である、実施形態１１２に記載の医薬組成物。
【０４２６】
１１５．前記第１の固体分散体中の前記ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、前記第２の固体分散体中の前記ポリマーが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、実施形態１１２に記載の医薬組成物。
【０４２７】
１１６．前記第１の固体分散体中の前記ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ  Ｅ１５）であり、前記第２の固体分散体中の前記ポリマーが酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースＨである、実施形態１１２に記載の医薬組成物。
【０４２８】
１１７．前記第１の固体分散体が、前記第１の固体分散体の総重量に対して７０重量％〜８５重量％の化合物ＩＩを含み、前記ポリマーが、前記第１の固体分散体の総重量に対して１５重量％〜３０重量％の量のヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、
前記第２の固体分散体が、前記第２の固体分散体の総重量に対して７０重量％〜８５重量％の化合物ＩＩＩ、前記第２の固体分散体の総重量に対して０．５％のラウリル硫酸ナトリウムを含み、前記ポリマーが、前記第２の固体分散体の総重量に対して１４．５重量％〜２９．５重量％の量の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、実施形態１１２に記載の医薬組成物。
【０４２９】
１１８．前記第１の固体分散体が、前記第１の固体分散体の総重量に対して７５重量％〜８５重量％の化合物ＩＩを含む、実施形態１１２〜１１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０４３０】
１１９．前記第１の固体分散体が、前記第１の固体分散体の総重量に対して８０重量％の化合物ＩＩ及び前記第１の固体分散体の総重量に対して２０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、実施形態１１２〜１１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０４３１】
１２０．前記第２の固体分散体が、前記第２の固体分散体の総重量に対して７５重量％〜８５重量％の化合物ＩＩＩを含む、実施形態１１２〜１１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０４３２】
１２１．前記第２の固体分散体が、前記第２の固体分散体の総重量に対して８０重量％の化合物ＩＩＩ、前記第２の固体分散体の総重量に対して０．５％のラウリル硫酸ナトリウム、及び前記第２の固体分散体の総重量に対して１９．５重量％の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、実施形態１１２〜１２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０４３３】
１２２．１種以上の充填剤、崩壊剤、及び滑沢剤から選択される１種以上の薬学的に許容される賦形剤を更に含む、実施形態１１２〜１２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０４３４】
１２３．充填剤が、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、ラクトース、リン酸二カルシウム、マンニトール、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、デンプン、マルトデキストリン、寒天、及びグアーガムから選択される、実施形態１２２に記載の医薬組成物。
【０４３５】
１２４．崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、トウモロコシデンプンまたはアルファ化デンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、及び微結晶性セルロースから選択される、実施形態１２２に記載の医薬組成物。
【０４３６】
１２５．滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、及びタルクから選択される、実施形態１２２に記載の医薬組成物。
【０４３７】
１２６．化合物Ｉが実質的に結晶質であり、化合物ＩＩ及びＩＩＩの各々が独立して実質的に非晶質である、実施形態１１２〜１２５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０４３８】
１２７．前記医薬組成物が錠剤である、実施形態１１２〜１２６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０４３９】
１２８．前記医薬組成物が顆粒形態である、実施形態１１２〜１２６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０４４０】
１２９．（ａ）２５ｍｇ〜１２５ｍｇの化合物Ｉ：
【化３２】
2021512117.tif 000143
と、
（ｂ）６０ｍｇ〜６５ｍｇの第１の固体分散体であって、前記第１の固体分散体の総重量に対して８０重量％の化合物ＩＩ：
【化３３】
2021512117.tif 000144
及び前記第１の固体分散体の総重量に対して２０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む前記第１の固体分散体と、
（ｃ）９０ｍｇ〜９５ｍｇの第２の固体分散体であって、前記第２の固体分散体の総重量に対して８０重量％の化合物ＩＩＩ：
【化３４】
2021512117.tif 000145
前記第２の固体分散体の総重量に対して０．５重量％のラウリル硫酸ナトリウム、及び前記第２の固体分散体の総重量に対して１９．５重量％の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む前記第２の固体分散体と、
（ｄ）８５ｍｇ〜２７５ｍｇの微結晶性セルロースと、
（ｅ）１０ｍｇ〜３５ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
（ｆ）２ｍｇ〜７ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む単一錠剤。
【０４４１】
１３０．前記錠剤が、粒内部分及び粒外部分を含み、
（Ａ）前記粒内部分が、
（ａ）９０ｍｇ〜１１０ｍｇの化合物Ｉと、
（ｂ）６０ｍｇ〜６５ｍｇの前記第１の固体分散体と、
（ｃ）９０ｍｇ〜９５ｍｇの前記第２の固体分散体と、
（ｄ）２５ｍｇ〜３５ｍｇの前記クロスカルメロースナトリウムと、
（ｅ）７５ｍｇ〜８５ｍｇの前記微結晶性セルロースと、を含み、
（Ｂ）前記粒外部分が、
（ａ）１１５ｍｇ〜１２０ｍｇの前記微結晶性セルロースと、
（ｂ）３ｍｇ〜７ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態１２９に記載の単一錠剤。
【０４４２】
１３１．前記錠剤が、粒内部分及び粒外部分を含み、
（Ａ）前記粒内部分が、
（ａ）９０ｍｇ〜１１０ｍｇの化合物Ｉと、
（ｂ）６０ｍｇ〜６５ｍｇの前記第１の固体分散体と、
（ｃ）９０ｍｇ〜９５ｍｇの前記第２の固体分散体と、
（ｄ）２０ｍｇ〜２５ｍｇの前記クロスカルメロースナトリウムと、
（ｅ）８５ｍｇ〜９０ｍｇの前記微結晶性セルロースと、を含み、
（Ｂ）前記粒外部分が、
（ａ）１１５ｍｇ〜１２０ｍｇの微結晶性セルロースと、
（ｂ）２ｍｇ〜７ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態１２９に記載の単一錠剤。
【０４４３】
１３２．前記錠剤が、粒内部分及び粒外部分を含み、
（Ａ）前記粒内部分が、
（ａ）９０ｍｇ〜１１０ｍｇの化合物Ｉと、
（ｂ）６０ｍｇ〜６５ｍｇの前記第１の固体分散体と、
（ｃ）９０ｍｇ〜９５ｍｇの前記第２の固体分散体と、
（ｄ）２０ｍｇ〜２５ｍｇの前記クロスカルメロースナトリウムと、を含み、
（Ｂ）前記粒外部分が、
（ａ）８５ｍｇ〜９５ｍｇの微結晶性セルロースと、
（ｂ）２ｍｇ〜６ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態１２９に記載の単一錠剤。
【０４４４】
１３３．前記錠剤が、粒内部分及び粒外部分を含み、
（Ａ）前記粒内部分が、
（ａ）９０ｍｇ〜１１０ｍｇの化合物Ｉと、
（ｂ）６０ｍｇ〜６５ｍｇの前記第１の固体分散体と、
（ｃ）９０ｍｇ〜９５ｍｇの前記第２の固体分散体と、
（ｄ）２０ｍｇ〜２５ｍｇの前記クロスカルメロースナトリウムと、を含み、
（Ｂ）前記粒外部分が、
（ａ）２７０ｍｇ〜２７５ｍｇの微結晶性セルロースと、
（ｂ）２ｍｇ〜７ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態１２９に記載の単一錠剤。
【０４４５】
１３４．前記錠剤が、粒内部分及び粒外部分を含み、
（Ａ）前記粒内部分が、
（ａ）９０ｍｇ〜１１０ｍｇの化合物Ｉと、
（ｂ）６０ｍｇ〜６５ｍｇの前記第１の固体分散体と、
（ｃ）９０ｍｇ〜９５ｍｇの前記第２の固体分散体と、
（ｄ）２０ｍｇ〜２５ｍｇの前記クロスカルメロースナトリウムと、
（ｅ）８５ｍｇ〜９０ｍｇの前記微結晶性セルロースと、を含み、
（Ｂ）前記粒外部分が、
（ａ）５ｍｇ〜１０ｍｇの前記クロスカルメロースナトリウムと、
（ｂ）１０５ｍｇ〜１１５ｍｇの微結晶性セルロースと、
（ｃ）２ｍｇ〜７ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態１２９に記載の単一錠剤。
【０４４６】
１３５．前記錠剤が、粒内部分及び粒外部分を含み、
（Ａ）前記粒内部分が、
（ａ）９０ｍｇ〜１１０ｍｇの化合物Ｉと、
（ｂ）６０ｍｇ〜６５ｍｇの前記第１の固体分散体と、
（ｃ）９０ｍｇ〜９５ｍｇの前記第２の固体分散体と、
（ｄ）１０５ｍｇ〜１１５ｍｇの前記微結晶性セルロースと、を含み、
（Ｂ）前記粒外部分が、
（ａ）２５ｍｇ〜３５ｍｇの前記クロスカルメロースナトリウムと、
（ｂ）８５ｍｇ〜９０ｍｇの微結晶性セルロースと、
（ｃ）２ｍｇ〜７ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態１２９に記載の単一錠剤。
【０４４７】
１３６．前記錠剤が、粒内部分及び粒外部分を含み、
（Ａ）前記粒内部分が、
（ａ）９０ｍｇ〜１１０ｍｇの化合物Ｉと、
（ｂ）６０ｍｇ〜６５ｍｇの前記第１の固体分散体と、
（ｃ）９０ｍｇ〜９５ｍｇの前記第２の固体分散体と、
（ｄ）１９５ｍｇ〜２００ｍｇの前記微結晶性セルロースと、を含み、
（Ｂ）前記粒外部分が、
（ａ）２５ｍｇ〜３５ｍｇの前記クロスカルメロースナトリウムと、
（ｂ）２ｍｇ〜７ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態１２９に記載の単一錠剤。
【０４４８】
１３７．前記錠剤が、粒内部分及び粒外部分を含み、
（Ａ）前記粒内部分が、
（ａ）６０ｍｇ〜６５ｍｇの前記第１の固体分散体と、
（ｂ）９０ｍｇ〜９５ｍｇの前記第２の固体分散体と、
（ｃ）１２ｍｇ〜１７ｍｇの前記クロスカルメロースナトリウムと、
（ｄ）６０ｍｇ〜７０ｍｇの前記微結晶性セルロースと、を含み、
（Ｂ）前記粒外部分が、
（ａ）９０ｍｇ〜１１０ｍｇの化合物Ｉと、
（ｂ）９５ｍｇ〜１０５ｍｇの微結晶性セルロースと、
（ｃ）２ｍｇ〜７ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態１２９に記載の単一錠剤。
【０４４９】
１３８．前記錠剤が、粒内部分及び粒外部分を含み、
（Ａ）前記粒内部分が、
（ａ）６０ｍｇ〜６５ｍｇの前記第１の固体分散体と、
（ｂ）９０ｍｇ〜９５ｍｇの前記第２の固体分散体と、
（ｃ）１０ｍｇ〜２０ｍｇの前記クロスカルメロースナトリウムと、
（ｄ）６０ｍｇ〜７０ｍｇの前記微結晶性セルロースと、を含み、
（Ｂ）前記粒外部分が、
（ａ）９０ｍｇ〜１１０ｍｇの化合物Ｉと、
（ｂ）１９５ｍｇ〜２０５ｍｇの微結晶性セルロースと、
（ｃ）２ｍｇ〜７ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態１２９に記載の単一錠剤。
【０４５０】
１３９．（ａ）９０ｍｇ〜１１０ｍｇの化合物Ｉと、
（ｂ）６０ｍｇ〜６５ｍｇの前記第１の固体分散体と、
（ｃ）９０ｍｇ〜９５ｍｇの前記第２の固体分散体と、
（ｄ）２５ｍｇ〜３５ｍｇの前記クロスカルメロースナトリウムと、
（ｅ）１９５ｍｇ〜２０５ｍｇの前記微結晶性セルロースと、
（ｆ）２ｍｇ〜７ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態１２９に記載の単一錠剤。
【０４５１】
１４０．（ａ）９０ｍｇ〜１１０ｍｇの化合物Ｉと、
（ｂ）６０ｍｇ〜６５ｍｇの前記第１の固体分散体と、
（ｃ）９０ｍｇ〜９５ｍｇの前記第２の固体分散体と、
（ｄ）２０ｍｇ〜２５ｍｇの前記クロスカルメロースナトリウムと、
（ｅ）２００ｍｇ〜２１０ｍｇの前記微結晶性セルロースと、
（ｆ）２ｍｇ〜７ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態１２９に記載の単一錠剤。
【０４５２】
１４１．（ａ）９０ｍｇ〜１１０ｍｇの化合物Ｉと、
（ｂ）６０ｍｇ〜６５ｍｇの前記第１の固体分散体と、
（ｃ）９０ｍｇ〜９５ｍｇの前記第２の固体分散体と、
（ｄ）２０ｍｇ〜２５ｍｇの前記クロスカルメロースナトリウムと、
（ｅ）８５ｍｇ〜９５ｍｇの前記微結晶性セルロースと、
（ｆ）２ｍｇ〜６ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態１２９に記載の単一錠剤。
【０４５３】
１４２．（ａ）９０ｍｇ〜１１０ｍｇの化合物Ｉと、
（ｂ）６０ｍｇ〜６５ｍｇの前記第１の固体分散体と、
（ｃ）９０ｍｇ〜９５ｍｇの前記第２の固体分散体と、
（ｄ）２０ｍｇ〜２５ｍｇの前記クロスカルメロースナトリウムと、
（ｅ）２７０ｍｇ〜２７５ｍｇの前記微結晶性セルロースと、
（ｆ）２ｍｇ〜７ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態１２９に記載の単一錠剤。
【０４５４】
１４３．（ａ）９０ｍｇ〜１１０ｍｇの化合物Ｉと、
（ｂ）６０ｍｇ〜６５ｍｇの前記第１の固体分散体と、
（ｃ）９０ｍｇ〜９５ｍｇの前記第２の固体分散体と、
（ｄ）２５ｍｇ〜３５ｍｇの前記クロスカルメロースナトリウムと、
（ｅ）１９５ｍｇ〜２０５ｍｇの前記微結晶性セルロースと、
（ｆ）２ｍｇ〜７ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態１２９に記載の単一錠剤。
【０４５５】
１４４．（ａ）９０ｍｇ〜１１０ｍｇの化合物Ｉと、
（ｂ）６０ｍｇ〜６５ｍｇの前記第１の固体分散体と、
（ｃ）９０ｍｇ〜９５ｍｇの前記第２の固体分散体と、
（ｄ）２５ｍｇ〜３５ｍｇの前記クロスカルメロースナトリウムと、
（ｅ）１９５ｍｇ〜２０５ｍｇの前記微結晶性セルロースと、
（ｆ）２ｍｇ〜７ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態１２９に記載の単一錠剤。
【０４５６】
１４５．（ａ）９０ｍｇ〜１１０ｍｇの化合物Ｉと、
（ｂ）６０ｍｇ〜６５ｍｇの前記第１の固体分散体と、
（ｃ）９０ｍｇ〜９５ｍｇの前記第２の固体分散体と、
（ｄ）２５ｍｇ〜３５ｍｇの前記クロスカルメロースナトリウムと、
（ｅ）１９５ｍｇ〜２００ｍｇの前記微結晶性セルロースと、
（ｆ）２ｍｇ〜７ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態１２９に記載の単一錠剤。
【０４５７】
１４６．（ａ）９０ｍｇ〜１１０ｍｇの化合物Ｉと、
（ｂ）６０ｍｇ〜６５ｍｇの前記第１の固体分散体と、
（ｃ）９０ｍｇ〜９５ｍｇの前記第２の固体分散体と、
（ｄ）１２ｍｇ〜１７ｍｇの前記クロスカルメロースナトリウムと、
（ｅ）１６０ｍｇ〜１７０ｍｇの前記微結晶性セルロースと、
（ｆ）２ｍｇ〜７ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態１２９に記載の単一錠剤。
【０４５８】
１４７．（ａ）９０ｍｇ〜１１０ｍｇの化合物Ｉと、
（ｂ）６０ｍｇ〜６５ｍｇの前記第１の固体分散体と、
（ｃ）９０ｍｇ〜９５ｍｇの前記第２の固体分散体と、
（ｄ）１０ｍｇ〜２０ｍｇの前記クロスカルメロースナトリウムと、
（ｅ）２６０ｍｇ〜２７０ｍｇの前記微結晶性セルロースと、
（ｆ）２ｍｇ〜７ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態１２９に記載の単一錠剤。
【０４５９】
１４８．医薬組成物であって、
（ａ）前記医薬組成物の総重量に対して１０重量％〜３０重量％の化合物Ｉ：
【化３５】
2021512117.tif 000146
と、
（ｂ）前記医薬組成物の総重量に対して５重量％〜１５重量％の化合物ＩＩ：
【化３６】
2021512117.tif 000147
と、
（ｃ）前記医薬組成物の総重量に対して１０重量％〜２５重量％の化合物ＩＩＩまたは化合物ＩＩＩ−ｄ：
【化３７】
2021512117.tif 000148
と、
（ｄ）前記医薬組成物の総重量に対して２０重量％〜４５重量％の微結晶性セルロースと、
（ｅ）前記医薬組成物の総重量に対して３重量％〜８重量％のクロスカルメロースナトリウムと、
（ｆ）前記医薬組成物の総重量に対して０．５重量％〜２重量％のステアリン酸マグネシウムと、を含む、前記医薬組成物。
【０４６０】
１４９．前記医薬組成物が、
（ａ）前記医薬組成物の総重量に対して１８％〜２３重量％の化合物Ｉと、
（ｂ）前記医薬組成物の総重量に対して８重量％〜１２重量％の化合物ＩＩと、
（ｃ）前記医薬組成物の総重量に対して１３重量％〜１８重量％の化合物ＩＩＩまたは化合物ＩＩＩ−ｄと、
（ｄ）前記医薬組成物の総重量に対して３５重量％〜４５重量％の微結晶性セルロースと、
（ｅ）前記医薬組成物の総重量に対して３重量％〜７重量％のクロスカルメロースナトリウムと、
（ｆ）前記医薬組成物の総重量に対して０．５重量％〜１．５重量％のステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態１４８に記載の医薬組成物。
【０４６１】
１５０．前記医薬組成物が、
（ａ）前記医薬組成物の総重量に対して１５％〜２５重量％の化合物Ｉと、
（ｂ）前記医薬組成物の総重量に対して５重量％〜１０重量％の化合物ＩＩと、
（ｃ）前記医薬組成物の総重量に対して７重量％〜１５重量％の化合物ＩＩＩまたは化合物ＩＩＩ−ｄと、
（ｄ）前記医薬組成物の総重量に対して３０重量％〜５０重量％の微結晶性セルロースと、
（ｅ）前記医薬組成物の総重量に対して３重量％〜７重量％のクロスカルメロースナトリウムと、
（ｆ）前記医薬組成物の総重量に対して０．５重量％〜１．５重量％のステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態１４８に記載の医薬組成物。
【０４６２】
１５１．前記医薬組成物が、
（ａ）前記医薬組成物の総重量に対して２０％〜２５重量％の化合物Ｉと、
（ｂ）前記医薬組成物の総重量に対して７重量％〜１５重量％の化合物ＩＩと、
（ｃ）前記医薬組成物の総重量に対して１５重量％〜２０重量％の化合物ＩＩＩまたは化合物ＩＩＩ−ｄと、
（ｄ）前記医薬組成物の総重量に対して１５重量％〜２５重量％の微結晶性セルロースと、
（ｅ）前記医薬組成物の総重量に対して３重量％〜７重量％のクロスカルメロースナトリウムと、
（ｆ）前記医薬組成物の総重量に対して０．５重量％〜１．５重量％のステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態１４８に記載の医薬組成物。
【０４６３】
１５２．前記医薬組成物が、
（ａ）前記医薬組成物の総重量に対して２０％〜２５重量％の化合物Ｉと、
（ｂ）前記医薬組成物の総重量に対して７重量％〜１５重量％の化合物ＩＩと、
（ｃ）前記医薬組成物の総重量に対して１５重量％〜２０重量％の化合物ＩＩＩまたは化合物ＩＩＩ−ｄと、
（ｄ）前記医薬組成物の総重量に対して２５重量％〜３５重量％の微結晶性セルロースと、
（ｅ）前記医薬組成物の総重量に対して３重量％〜７重量％のクロスカルメロースナトリウムと、
（ｆ）前記医薬組成物の総重量に対して０．５重量％〜１．５重量％のステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態１４８に記載の医薬組成物。
【０４６４】
１５３．前記医薬組成物が、
（ａ）前記医薬組成物の総重量に対して２２％〜２８重量％の化合物Ｉと、
（ｂ）前記医薬組成物の総重量に対して１０重量％〜１５重量％の化合物ＩＩと、
（ｃ）前記医薬組成物の総重量に対して１５重量％〜２５重量％の化合物ＩＩＩまたは化合物ＩＩＩ−ｄと、
（ｄ）前記医薬組成物の総重量に対して１５重量％〜２５重量％の微結晶性セルロースと、
（ｅ）前記医薬組成物の総重量に対して３重量％〜７重量％のクロスカルメロースナトリウムと、
（ｆ）前記医薬組成物の総重量に対して０．５重量％〜１．５重量％のステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態１４８に記載の医薬組成物。
【０４６５】
１５４．前記医薬組成物が、
（ａ）前記医薬組成物の総重量に対して１５％〜２０重量％の化合物Ｉと、
（ｂ）前記医薬組成物の総重量に対して７重量％〜１５重量％の化合物ＩＩと、
（ｃ）前記医薬組成物の総重量に対して１０重量％〜１５重量％の化合物ＩＩＩまたは化合物ＩＩＩ−ｄと、
（ｄ）前記医薬組成物の総重量に対して４５重量％〜５５重量％の微結晶性セルロースと、
（ｅ）前記医薬組成物の総重量に対して３重量％〜５重量％のクロスカルメロースナトリウムと、
（ｆ）前記医薬組成物の総重量に対して０．５重量％〜１．５重量％のステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態１４８に記載の医薬組成物。
【０４６６】
１５５．前記医薬組成物が錠剤である、実施形態１４８〜１５４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０４６７】
１５６．患者の嚢胞性線維症を処置する方法であって、実施形態１〜１５５のいずれか１項に記載の単一錠剤または医薬組成物のうちの１つ以上を前記患者に経口投与することを含む、前記方法。
【０４６８】
１５７．前記単一錠剤または医薬組成物のうちの１つ以上が、１日１回投与される、実施形態１５６に記載の方法。
【０４６９】
１５８．前記単一錠剤または医薬組成物のうちの１つ以上が、１日２回投与される、実施形態１５６に記載の方法。
【０４７０】
１５９．２つの錠剤が１日１回投与される、実施形態１５６に記載の方法。
【０４７１】
１６０．嚢胞性線維症を有する前記患者が、Ｆ５０８ｄｅｌ／最小機能遺伝子型を有する患者、Ｆ５０８ｄｅｌ／Ｆ５０８ｄｅｌ遺伝子型を有する患者、Ｆ５０８ｄｅｌ／ゲート開閉遺伝子型を有する患者、及びＦ５０８ｄｅｌ／残存機能遺伝子型を有する患者から選択される、実施形態１５６〜５９のいずれか１項に記載の方法。
【０４７２】
１６１．Ｆ５０８ｄｅｌ／最小機能遺伝子型を有する前記患者が、以下から選択される最小機能変異を有する、実施形態１６０に記載の方法。
【表９４】
2021512117.tif 000149
【０４７３】
１６２．Ｆ５０８ｄｅｌ／ゲート開閉遺伝子型を有する前記患者が、Ｇ１７８Ｒ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｇ５５１Ｄ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｓ１２５５Ｐ、及びＧ１３４９Ｄから選択されるゲート開閉変異を有する、実施形態１６０に記載の方法。
【０４７４】
１６３．Ｆ５０８ｄｅｌ／残存機能遺伝子型を有する前記患者が、２７８９＋５Ｇ→Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ→Ｔ、３２７２−２６Ａ→Ｇ、７１１＋３Ａ→Ｇ、Ｅ５６Ｋ、Ｐ６７Ｌ、Ｒ７４Ｗ、Ｄ１１０Ｅ、Ｄ１１０Ｈ、Ｒ１１７Ｃ、Ｌ２０６Ｗ、Ｒ３４７Ｈ、Ｒ３５２Ｑ、Ａ４５５Ｅ、Ｄ５７９Ｇ、Ｅ８３１Ｘ、Ｓ９４５Ｌ、Ｓ９７７Ｆ、Ｆ１０５２Ｖ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄ１１５２Ｈ、Ｄ１２７０Ｎ、Ｅ１９３Ｋ、Ｋ１０６０Ｔ、Ｒ１１７Ｈ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｉ１０２７Ｔ、Ｒ６６８Ｃ、Ｇ５７６Ａ、Ｍ４７０Ｖ、Ｌ９９７Ｆ、Ｒ７５Ｑ、Ｒ１０７０Ｑ、Ｒ３１Ｃ、Ｄ６１４Ｇ、Ｇ１０６９Ｒ、Ｒ１１６２Ｌ、Ｅ５６Ｋ、Ａ１０６７Ｔ、Ｅ１９３Ｋ、及びＫ１０６０Ｔから選択される残存機能変異を有する、実施形態１６０に記載の方法。
【０４７５】
１６４．（ａ）化合物Ｉと前記第１及び第２の固体分散体とを混合して、第１の混合物を形成することと、
（ｂ）前記第１の混合物を含む錠剤混合物を錠剤に圧縮することと、を含む、実施形態１、４１、５９、６１、７１、１１０、１２７、１２９、または１５５のいずれか１項に記載の単一錠剤を調製する方法。
【０４７６】
１６５．前記錠剤混合物が、１種以上の薬学的に許容される賦形剤を更に含み、前記方法が、前記第１の混合物を前記１種以上の賦形剤と混合して、前記錠剤混合物を形成することを更に含む、実施形態１６４に記載の方法。
【０４７７】
１６６．前記錠剤をコーティングすることを更に含む、実施形態１６４または１６５に記載の方法。
【０４７８】
１６７．（ａ）化合物Ｉと前記第１及び第２の固体分散体とを混合して第１の混合物を形成することと、
（ｂ）前記第１の混合物を前記微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムと混合して、錠剤混合物を形成することと、（ｃ）前記錠剤混合物を錠剤に圧縮することと、を含む、実施形態６１または１２９に記載の単一錠剤を調製する方法。
【０４７９】
１６８．前記錠剤をコーティングすることを更に含む、実施形態１６７に記載の方法。
【０４８０】
本開示の更なる代表的実施形態は、以下を含む。
１．（ａ）２５ｍｇ〜２５０ｍｇの化合物Ｉ：
【化３８】
2021512117.tif 000150
と、
（ｂ）第１の固体分散体であって、２０ｍｇ〜１５０ｍｇの化合物ＩＩ：
【化３９】
2021512117.tif 000151
及び前記第１の固体分散体の総重量に対して１０重量％〜３０重量％のポリマーを含む、前記第１の固体分散体と、
（ｃ）第２の固体分散体であって、２５ｍｇ〜２００ｍｇの化合物ＩＩＩ−ｄ：
【化４０】
2021512117.tif 000152
及び前記第２の固体分散体の総重量に対して１０重量％〜３０重量％のポリマーを含む、前記第２の固体分散体と、を含む、医薬組成物。
【０４８１】
２．前記第１または第２の固体分散体のうちの少なくとも１つが噴霧乾燥分散体である、実施形態１に記載の医薬組成物。
【０４８２】
３．前記第１及び第２の固体分散体の両方が噴霧乾燥分散体である、実施形態１に記載の医薬組成物。
【０４８３】
４．前記第１の固体分散体中の前記ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、前記第２の固体分散体中の前記ポリマーが酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、実施形態１に記載の医薬組成物。
【０４８４】
５．前記第１の固体分散体中の前記ポリマーが、ＨＰＭＣ  Ｅ１５であり、前記第２の固体分散体中の前記ポリマーが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース  Ｈである、実施形態１に記載の医薬組成物。
【０４８５】
６．前記第１の固体分散体中の前記ポリマーが、ＨＰＭＣ  Ｅ１５であり、前記第２の固体分散体中の前記ポリマーが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ＨＧである、実施形態１に記載の医薬組成物。
【０４８６】
７．２５ｍｇ〜７５ｍｇまたは８０ｍｇ〜１２０ｍｇの化合物Ｉを含む、実施形態１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０４８７】
８．８０ｍｇ〜１２０ｍｇ、８５ｍｇ〜１１５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１０ｍｇ、または９５ｍｇ〜１０５ｍｇの化合物Ｉを含む、実施形態１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０４８８】
９．２５ｍｇ、５０ｍｇ、または１００ｍｇの化合物Ｉを含む、実施形態１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０４８９】
１０．７５ｍｇ〜１２５ｍｇの化合物Ｉを含む、実施形態１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０４９０】
１１．前記第１の固体分散体が２５ｍｇ〜７５ｍｇの化合物ＩＩを含む、実施形態１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０４９１】
１２．前記第１の固体分散体が、５０ｍｇの化合物ＩＩを含む、実施形態１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０４９２】
１３．前記第２の固体分散体が、２５ｍｇ〜５０ｍｇ、２５ｍｇ〜７５ｍｇ、５０ｍｇ〜１００ｍｇ、７５ｍｇ〜１２５ｍｇ、または１２５ｍｇ〜１７５ｍｇの化合物ＩＩＩ−ｄを含む、実施形態１〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０４９３】
１４．前記第２の固体分散体が、７５ｍｇまたは１５０ｍｇの化合物ＩＩＩ−ｄを含む、実施形態１〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０４９４】
１５．５０ｍｇ〜１２５ｍｇの化合物Ｉを含み、
前記第１の固体分散体が２５ｍｇ〜７５ｍｇの化合物ＩＩを含み、
前記第２の固体分散体が７５ｍｇ〜１２５ｍｇの化合物ＩＩＩ−ｄを含む、実施形態１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０４９５】
１６．（ａ）７５ｍｇ〜１２５ｍｇの化合物Ｉを含み、
前記第１の固体分散体が５０ｍｇの化合物ＩＩを含み、
前記第２の固体分散体が７５ｍｇの化合物ＩＩＩ−ｄを含むか、または（ｂ）１００ｍｇの化合物Ｉを含み、
前記第１の固体分散体が５０ｍｇの化合物ＩＩを含み、
前記第２の固体分散体が７５ｍｇの化合物ＩＩＩ−ｄを含む、実施形態１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０４９６】
１７．前記第２の固体分散体が、前記第２の固体分散体の総重量に対して０．５％のラウリル硫酸ナトリウムを更に含む、実施形態１〜１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０４９７】
１８．１種以上の充填剤、崩壊剤、滑沢剤、及びグリダントから選択される１種以上の薬学的に許容される賦形剤を更に含む、実施形態１〜１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０４９８】
１９．充填剤が、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、リン酸二カルシウム、マンニトール、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、デンプン、マルトデキストリン、寒天、及びグアーガムから選択され、
崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、トウモロコシデンプンまたはアルファ化デンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、及び微結晶性セルロースから選択され、
滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、及びタルクから選択され、
グリダントが、コロイド状二酸化ケイ素である、実施形態１９に記載の医薬組成物。
【０４９９】
２０．化合物Ｉが実質的に結晶質であり、化合物ＩＩ及びＩＩＩ−ｄの各々が独立して実質的に非晶質である、実施形態１〜１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０５００】
２１．前記医薬組成物が錠剤または顆粒形態である、実施形態１〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０５０１】
２２．微結晶性セルロース；クロスカルメロースナトリウム；及び任意によりステアリン酸マグネシウムを更に含む、実施形態１に記載の医薬組成物。
【０５０２】
２３．前記医薬組成物が、５０ｍｇ〜２５０ｍｇの微結晶性セルロース；１０ｍｇ〜４５ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；及び任意により１ｍｇ〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む、実施形態２２に記載の医薬組成物。
【０５０３】
２４．（ａ）の化合物Ｉ：（ｂ）の化合物ＩＩ：（ｃ）の化合物ＩＩＩ−ｄの重量比が、４：２：３、２：２：３、または１：２：３である、実施形態１〜２３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０５０４】
２５．医薬組成物であって、
（ａ）前記医薬組成物の総重量に対して１０重量％〜３０重量％の化合物Ｉ：
【化４１】
2021512117.tif 000153
と、
（ｂ）前記医薬組成物の総重量に対して１０重量％〜３０重量％の第１の固体分散体であって、
前記第１の固体分散体の総重量に対して７０重量％〜９０重量％の化合物ＩＩ：
【化４２】
2021512117.tif 000154
及び前記第１の固体分散体の総重量に対して１０重量％〜３０重量％のポリマーを含む前記第１の固体分散体と、
（ｃ）前記医薬組成物の総重量に対して１０重量％〜３０重量％の第２の固体分散体であって、
前記第２の固体分散体の総重量に対して７０重量％〜９０重量％の化合物ＩＩＩーｄ：
【化４３】
2021512117.tif 000155
及び前記第２の固体分散体の総重量に対して１０重量％〜３０重量％のポリマーを含む前記第２の固体分散体と、を含む前記医薬組成物。
【０５０５】
２６．前記第１または第２の固体分散体のうちの少なくとも１つが噴霧乾燥分散体である、実施形態２５に記載の医薬組成物。
【０５０６】
２７．前記第１及び第２の固体分散体の両方が噴霧乾燥分散体である、実施形態２５に記載の医薬組成物。
【０５０７】
２８．前記第１の固体分散体中の前記ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、前記第２の固体分散体中の前記ポリマーが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、実施形態２５に記載の医薬組成物。
【０５０８】
２９．前記第１の固体分散体中の前記ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ  Ｅ１５）であり、前記第２の固体分散体中の前記ポリマーが酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースＨである、実施形態２５に記載の医薬組成物。
【０５０９】
３０．前記第１の固体分散体が、前記第１の固体分散体の総重量に対して７０重量％〜８５重量％の化合物ＩＩを含み、前記ポリマーが、前記第１の固体分散体の総重量に対して１５重量％〜３０重量％の量のヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、
前記第２の固体分散体が、前記第２の固体分散体の総重量に対して７０重量％〜８５重量％の化合物ＩＩＩ−ｄ、前記第２の固体分散体の総重量に対して０．５％のラウリル硫酸ナトリウムを含み、前記ポリマーが、前記第２の固体分散体の総重量に対して１４．５重量％〜２９．５重量％の量の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、実施形態２５に記載の医薬組成物。
【０５１０】
３１．前記第１の固体分散体が、前記第１の固体分散体の総重量に対して７５重量％〜８５重量％の化合物ＩＩを含む、実施形態２５〜３０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０５１１】
３２．前記第１の固体分散体が、前記第１の固体分散体の総重量に対して８０重量％の化合物ＩＩ及び前記第１の固体分散体の総重量に対して２０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、実施形態２５〜３１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０５１２】
３３．前記第２の固体分散体が、前記第２の固体分散体の総重量に対して７５重量％〜８５重量％の化合物ＩＩＩを含む、実施形態２５〜３２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０５１３】
３４．前記第２の固体分散体が、前記第２の固体分散体の総重量に対して８０重量％の化合物ＩＩＩ−ｄ、前記第２の固体分散体の総重量に対して０．５％のラウリル硫酸ナトリウム、及び前記第２の固体分散体の総重量に対して１９．５重量％の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、実施形態２５〜３３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０５１４】
３５．１種以上の充填剤、崩壊剤、滑沢剤、及びグリダントから選択される１種以上の薬学的に許容される賦形剤を更に含む、実施形態２５〜３４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０５１５】
３６．充填剤が、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、リン酸二カルシウム、マンニトール、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、デンプン、マルトデキストリン、寒天、及びグアーガムから選択され、
崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、トウモロコシデンプンまたはアルファ化デンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、及び微結晶性セルロースから選択され、
滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、及びタルクから選択され、
グリダントが、コロイド状二酸化ケイ素である、実施形態３５に記載の医薬組成物。
【０５１６】
３７．化合物Ｉが実質的に結晶質であり、化合物ＩＩ及びＩＩＩ−ｄの各々が独立して実質的に非晶質である、実施形態２５〜３６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０５１７】
３８．前記医薬組成物が錠剤または顆粒形態である、実施形態２５〜３７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０５１８】
３９．微結晶性セルロース；クロスカルメロースナトリウム；及びステアリン酸マグネシウムを更に含む、実施形態３５に記載の医薬組成物。
【０５１９】
４０．前記医薬組成物が、５０ｍｇ〜２５０ｍｇの微結晶性セルロース；１０ｍｇ〜４５ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；及び任意により１ｍｇ〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む、実施形態３９に記載の医薬組成物。
【０５２０】
４１．前記医薬組成物が、前記医薬組成物の総重量に対して１５重量％〜４５重量％の微結晶性セルロース；１重量％〜１０重量％のクロスカルメロースナトリウム；及び任意により０．５重量％〜３重量％ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む、実施形態３９に記載の医薬組成物。
【０５２１】
４２．（ａ）の化合物Ｉ：（ｂ）の化合物ＩＩ：（ｃ）の化合物ＩＩＩ−ｄの重量比が、４：２：３、２：２：３、または１：２：３である、実施形態２５〜４１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０５２２】
４３．（ａ）化合物Ｉ：
【化４４】
2021512117.tif 000156
と、
（ｂ）第１の固体分散体であって、
前記第１の固体分散体の総重量に対して７０重量％〜９０重量％の化合物ＩＩ：
【化４５】
2021512117.tif 000157
及び１０重量％〜３０重量％のポリマーを含む前記第１の固体分散体と、
（Ｃ）第２の固体分散体であって、
前記第２の固体分散体の総重量に対して７０重量％〜９０重量％の化合物ＩＩＩ−ｄ：
【化４６】
2021512117.tif 000158
及び１０重量％〜３０重量％のポリマーを含む、前記第２の固体分散体と、を含む医薬組成物であって、
（ａ）の化合物Ｉ：（ｂ）の化合物ＩＩ：（ｃ）の化合物ＩＩＩ−ｄの重量比が、１〜４：２：３の範囲である、前記医薬組成物。
【０５２３】
４４．前記第２または第３の固体分散体のうちの少なくとも１つが噴霧乾燥分散体である、実施形態４３に記載の医薬組成物。
【０５２４】
４５．前記第１及び第２の固体分散体の両方が噴霧乾燥分散体である、実施形態４３に記載の医薬組成物。
【０５２５】
４６．前記第１の固体分散体中の前記ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、前記第２の固体分散体中の前記ポリマーが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、実施形態４３に記載の医薬組成物。
【０５２６】
４７．前記第１の固体分散体中の前記ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ  Ｅ１５）であり、前記第２の固体分散体中の前記ポリマーが酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースＨである、実施形態４３に記載の医薬組成物。
【０５２７】
４８．前記第１の固体分散体が、前記第１の固体分散体の総重量に対して７０重量％〜８５重量％の化合物ＩＩを含み、前記ポリマーが、前記第１の固体分散体の総重量に対して１５重量％〜３０重量％の量のヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、
前記第２の固体分散体が、前記第２の固体分散体の総重量に対して７０重量％〜８５重量％の化合物ＩＩＩ−ｄ、前記第２の固体分散体の総重量に対して０．５％のラウリル硫酸ナトリウムを含み、前記ポリマーが、前記第２の固体分散体の総重量に対して１４．５重量％〜２９．５重量％の量の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、実施形態４３に記載の医薬組成物。
【０５２８】
４９．前記第１の固体分散体が、前記第１の固体分散体の総重量に対して７５重量％〜８５重量％の化合物ＩＩを含む、実施形態４３〜４８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０５２９】
５０．前記第１の固体分散体が、前記第１の固体分散体の総重量に対して８０重量％の化合物ＩＩ及び前記第１の固体分散体の総重量に対して２０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、実施形態４３〜４９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０５３０】
５１．前記第２の固体分散体が、前記第２の固体分散体の総重量に対して７５重量％〜８５重量％の化合物ＩＩＩを含む、実施形態４３〜５０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０５３１】
５２．前記第２の固体分散体が、前記第２の固体分散体の総重量に対して８０重量％の化合物ＩＩＩ−ｄ、前記第２の固体分散体の総重量に対して０．５％のラウリル硫酸ナトリウム、及び前記第２の固体分散体の総重量に対して１９．５重量％の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、実施形態４３〜５１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０５３２】
５３．１種以上の充填剤、崩壊剤、滑沢剤、及びグリダントから選択される１種以上の薬学的に許容される賦形剤を更に含む、実施形態４３〜５２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０５３３】
５４．充填剤が、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、リン酸二カルシウム、マンニトール、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、デンプン、マルトデキストリン、寒天、及びグアーガムから選択され、
崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、トウモロコシデンプンまたはアルファ化デンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、及び微結晶性セルロースから選択され、
滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、及びタルクから選択され、
グリダントが、コロイド状二酸化ケイ素である、実施形態５３に記載の医薬組成物。
【０５３４】
５５．化合物Ｉが実質的に結晶質であり、化合物ＩＩ及びＩＩＩ−ｄの各々が独立して実質的に非晶質である、実施形態４３〜５４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０５３５】
５６．前記医薬組成物が錠剤または顆粒形態である、実施形態４３〜５５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０５３６】
５７．（ａ）の化合物Ｉ：（ｂ）の化合物ＩＩ：（ｃ）の化合物ＩＩＩ−ｄの重量比が、４：２：３、２：２：３、または１：２：３である、実施形態４３〜５６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０５３７】
５８．微結晶性セルロース；クロスカルメロースナトリウム；及びステアリン酸マグネシウムを更に含む、実施形態４３に記載の医薬組成物。
【０５３８】
５９．前記医薬組成物が、５０ｍｇ〜２５０ｍｇの微結晶性セルロース；１０ｍｇ〜４５ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；及び任意により１ｍｇ〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む、実施形態５８に記載の医薬組成物。
【０５３９】
６０．前記医薬組成物が、前記医薬組成物の総重量に対して１５重量％〜４５重量％の微結晶性セルロース；１重量％〜１０重量％のクロスカルメロースナトリウム；及び任意により０．５重量％〜３重量％ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む、実施形態５８に記載の医薬組成物。
【０５４０】
６１．（ａ）２５ｍｇ〜１２５ｍｇの化合物Ｉ：
【化４７】
2021512117.tif 000159
と、
（ｂ）６０ｍｇ〜６５ｍｇの第１の固体分散体であって、前記第１の固体分散体の総重量に対して８０重量％の化合物ＩＩ：
【化４８】
2021512117.tif 000160
及び前記第１の固体分散体の総重量に対して２０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、前記第１の固体分散体と、
（ｃ）９０ｍｇ〜９５ｍｇの第２の固体分散体であって、前記第２の固体分散体の総重量に対して８０重量％の化合物ＩＩＩ−ｄ：
【化４９】
2021512117.tif 000161
前記第２の固体分散体の総重量に対して０．５重量％のラウリル硫酸ナトリウム、及び前記第２の固体分散体の総重量に対して１９．５重量％の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、前記第２の固体分散体と、
（ｄ）７５ｍｇ〜２３０ｍｇの微結晶性セルロースと、
（ｅ）２０ｍｇ〜４５ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
（ｆ）２ｍｇ〜７ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む単一錠剤。
【０５４１】
６２．（ａ）９０ｍｇ〜１１０ｍｇまたは３５ｍｇ〜７５ｍｇの化合物Ｉと、
（ｂ）６０ｍｇ〜６５ｍｇの前記第１の固体分散体と、
（ｃ）９０ｍｇ〜９５ｍｇの前記第２の固体分散体と、
（ｄ）１９０ｍｇ〜２０５ｍｇの前記微結晶性セルロースと、
（ｅ）２５ｍｇ〜３５ｍｇの前記クロスカルメロースナトリウムと、
（ｆ）３ｍｇ〜７ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態６１に記載の単一錠剤。
【０５４２】
６３．（ａ）９０ｍｇ〜１１０ｍｇの化合物Ｉと、
（ｂ）６０ｍｇ〜６５ｍｇの前記第１の固体分散体と、
（ｃ）９０ｍｇ〜９５ｍｇの前記第２の固体分散体と、
（ｄ）２０ｍｇ〜２５ｍｇの前記クロスカルメロースナトリウムと、
（ｅ）８５ｍｇ〜９５ｍｇの前記微結晶性セルロースと、
（ｆ）２ｍｇ〜６ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態６１に記載の単一錠剤。
【０５４３】
６４．（ａ）９０ｍｇ〜１１０ｍｇの化合物Ｉと、
（ｂ）６０ｍｇ〜６５ｍｇの前記第１の固体分散体と、
（ｃ）９０ｍｇ〜９５ｍｇの前記第２の固体分散体と、
（ｄ）２５ｍｇ〜３５ｍｇの前記クロスカルメロースナトリウムと、
（ｅ）１９５ｍｇ〜２００ｍｇの前記微結晶性セルロースと、
（ｆ）３ｍｇ〜７ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態６１に記載の単一錠剤。
【０５４４】
６５．（ａ）９０ｍｇ〜１１０ｍｇの化合物Ｉと、
（ｂ）６０ｍｇ〜６５ｍｇの前記第１の固体分散体と、
（ｃ）９０ｍｇ〜９５ｍｇの前記第２の固体分散体と、
（ｄ）２０ｍｇ〜２５ｍｇの前記クロスカルメロースナトリウムと、
（ｅ）８５ｍｇ〜９５ｍｇの前記微結晶性セルロースと、
（ｆ）２ｍｇ〜６ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態６１に記載の単一錠剤。
【０５４５】
６６．（ａ）９０ｍｇ〜１１０ｍｇの化合物Ｉと、
（ｂ）６０ｍｇ〜６５ｍｇの前記第１の固体分散体と、
（ｃ）９０ｍｇ〜９５ｍｇの前記第２の固体分散体と、
（ｄ）２０ｍｇ〜３０ｍｇの前記クロスカルメロースナトリウムと、
（ｅ）１３５ｍｇ〜１４５ｍｇの前記微結晶性セルロースと、
（ｆ）２ｍｇ〜６ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態６１に記載の単一錠剤。
【０５４６】
６７．（ａ）９０ｍｇ〜１１０ｍｇの化合物Ｉと、
（ｂ）６０ｍｇ〜６５ｍｇの前記第１の固体分散体と、
（ｃ）９０ｍｇ〜９５ｍｇの前記第２の固体分散体と、
（ｄ）３５ｍｇ〜４０ｍｇの前記クロスカルメロースナトリウムと、
（ｅ）１０５ｍｇ〜１１５ｍｇのラクトース一水和物と、
（ｆ）２２０ｍｇ〜２３０ｍｇの前記微結晶性セルロースと、
（ｇ）１ｍｇ〜５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素と、
（ｈ）４ｍｇ〜７ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態６１に記載の単一錠剤。
【０５４７】
６８．（ａ）９０ｍｇ〜１１０ｍｇの化合物Ｉと、
（ｂ）６０ｍｇ〜６５ｍｇの前記第１の固体分散体と、
（ｃ）９０ｍｇ〜９５ｍｇの前記第２の固体分散体と、
（ｄ）２０ｍｇ〜３０ｍｇの前記クロスカルメロースナトリウムと、
（ｅ）４０ｍｇ〜５０ｍｇのラクトース一水和物と、
（ｆ）９０ｍｇ〜１００ｍｇの前記微結晶性セルロースと、
（ｇ）１ｍｇ〜５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素と、
（ｈ）２ｍｇ〜７ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態６１に記載の単一錠剤。
【０５４８】
６９．（ａ）９０ｍｇ〜１１０ｍｇの化合物Ｉと、
（ｂ）６０ｍｇ〜６５ｍｇの前記第１の固体分散体と、
（ｃ）９０ｍｇ〜９５ｍｇの前記第２の固体分散体と、
（ｄ）２０ｍｇ〜３０ｍｇの前記クロスカルメロースナトリウムと、
（ｅ）１３５ｍｇ〜１４５ｍｇの前記微結晶性セルロースと、
（ｆ）１ｍｇ〜５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素と、
（ｇ）２ｍｇ〜７ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態６１に記載の単一錠剤。
【０５４９】
７０．（ａ）９０ｍｇ〜１１０ｍｇの化合物Ｉと、
（ｂ）６０ｍｇ〜６５ｍｇの前記第１の固体分散体と、
（ｃ）９０ｍｇ〜９５ｍｇの前記第２の固体分散体と、
（ｄ）２０ｍｇ〜３０ｍｇの前記クロスカルメロースナトリウムと、
（ｅ）１３５ｍｇ〜１４５ｍｇの前記微結晶性セルロースと、
（ｆ）２ｍｇ〜７ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態６１に記載の単一錠剤。
【０５５０】
７１．（ａ）１５ｍｇ〜２５０ｍｇの化合物Ｉ：
【化５０】
2021512117.tif 000162
と、
（ｂ）第１の固体分散体であって、１０ｍｇ〜１５０ｍｇの化合物ＩＩ：
【化５１】
2021512117.tif 000163
及び前記第１の固体分散体の総重量に対して１０重量％〜３０重量％のポリマーを含む、前記第１の固体分散体と、
（ｃ）第２の固体分散体であって、２５ｍｇ〜２００ｍｇの化合物ＩＩＩ：
【化５２】
2021512117.tif 000164
及び前記第２の固体分散体の総重量に対して１０重量％〜３０重量％のポリマーを含む、前記第２の固体分散体と、を含む、医薬組成物。
【０５５１】
７２．前記第１または第２の固体分散体のうちの少なくとも１つが噴霧乾燥分散体である、実施形態７１に記載の医薬組成物。
【０５５２】
７３．前記第１及び第２の固体分散体の両方が噴霧乾燥分散体である、実施形態７１に記載の医薬組成物。
【０５５３】
７４．前記第１の固体分散体中の前記ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、前記第２の固体分散体中の前記ポリマーが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、実施形態７１に記載の医薬組成物。
【０５５４】
７５．前記第１の固体分散体中の前記ポリマーが、ＨＰＭＣ  Ｅ１５であり、前記第２の固体分散体中の前記ポリマーが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース  Ｈである、実施形態７１に記載の医薬組成物。
【０５５５】
７６．前記第１の固体分散体中の前記ポリマーが、ＨＰＭＣ  Ｅ１５であり、前記第２の固体分散体中の前記ポリマーが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ＨＧである、実施形態７１に記載の医薬組成物。
【０５５６】
７７．２５ｍｇ〜７５ｍｇまたは８０ｍｇ〜１２０ｍｇの化合物Ｉを含む、実施形態７１〜７６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０５５７】
７８．８０ｍｇ〜１２０ｍｇ、８５ｍｇ〜１１５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１０ｍｇ、または９５ｍｇ〜１０５ｍｇの化合物Ｉを含む、実施形態７１〜７６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０５５８】
７９．２５ｍｇ、５０ｍｇ、または１００ｍｇの化合物Ｉを含む、実施形態７１〜７６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０５５９】
８０．７５ｍｇ〜１２５ｍｇの化合物Ｉを含む、実施形態７１〜７６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０５６０】
８１．前記第１の固体分散体が２５ｍｇ〜７５ｍｇの化合物ＩＩを含む、実施形態７１〜８０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０５６１】
８２．前記第１の固体分散体が５０ｍｇの化合物ＩＩを含む、実施形態７１〜８０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０５６２】
８３．前記第２の固体分散体が、２５ｍｇ〜５０ｍｇ、２５ｍｇ〜７５ｍｇ、５０ｍｇ〜１００ｍｇ、７５ｍｇ〜１２５ｍｇ、または１２５ｍｇ〜１７５ｍｇの化合物ＩＩＩを含む、実施形態７１〜８２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０５６３】
８４．前記第２の固体分散体が７５ｍｇの化合物ＩＩＩを含む、実施形態７１〜８２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０５６４】
８５．（ａ）５０ｍｇ〜１２５ｍｇの化合物Ｉを含み、
前記第１の固体分散体が２５ｍｇ〜７５ｍｇの化合物ＩＩを含み、
前記第２の固体分散体が５０ｍｇ〜１７５ｍｇの化合物ＩＩＩを含むか、または
（ｂ）７０ｍｇ〜２４０ｍｇの化合物Ｉを含み、
前記第１の固体分散体が３０ｍｇ〜１２０ｍｇの化合物ＩＩを含み、
前記第２の固体分散体が５０ｍｇ〜１７５ｍｇの化合物ＩＩＩを含むか、または
（ｃ）３０ｍｇ〜１２０ｍｇの化合物Ｉを含み、
前記第１の固体分散体が１５ｍｇ〜６０ｍｇの化合物ＩＩを含み、
前記第２の固体分散体が２０ｍｇ〜９０ｍｇの化合物ＩＩＩを含むか、または
（ｄ）３０ｍｇ〜１２０ｍｇの化合物Ｉを含み、
前記第１の固体分散体が１５ｍｇ〜６０ｍｇの化合物ＩＩを含み、
前記第２の固体分散体が５０ｍｇ〜１７０ｍｇの化合物ＩＩＩを含むか、または
（ｅ）１５ｍｇ〜５５ｍｇの化合物Ｉを含み、
前記第１の固体分散体が１０ｍｇ〜５０ｍｇの化合物ＩＩを含み、
前記第２の固体分散体が２０ｍｇ〜９０ｍｇの化合物ＩＩＩを含む、実施形態７１〜７６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０５６５】
８６．（ａ）７５ｍｇ〜１２５ｍｇの化合物Ｉを含み、
前記第１の固体分散体が５０ｍｇの化合物ＩＩを含み、
前記第２の固体分散体が７５ｍｇの化合物ＩＩＩを含むか、または
（ｂ）１００ｍｇの化合物Ｉを含み、
前記第１の固体分散体が５０ｍｇの化合物ＩＩを含み、
前記第２の固体分散体が７５ｍｇの化合物ＩＩＩを含むか、または
（ｃ）２００ｍｇの化合物Ｉを含み、
前記第１の固体分散体が１００ｍｇの化合物ＩＩを含み、
前記第２の固体分散体が１５０ｍｇの化合物ＩＩＩを含むか、または
（ｄ）１００ｍｇの化合物Ｉを含み、
前記第１の固体分散体が５０ｍｇの化合物ＩＩを含み、
前記第２の固体分散体が１５０ｍｇの化合物ＩＩＩを含むか、または
（ｅ）５０ｍｇの化合物Ｉを含み、
前記第１の固体分散体が２５ｍｇの化合物ＩＩを含み、
前記第２の固体分散体が７５ｍｇの化合物ＩＩＩを含むか、または
（ｆ）１００ｍｇの化合物Ｉを含み、
前記第１の固体分散体が１００ｍｇの化合物ＩＩを含み、
前記第２の固体分散体が１５０ｍｇの化合物ＩＩＩを含むか、または
（ｇ）５０ｍｇの化合物Ｉを含み、
前記第１の固体分散体が５０ｍｇの化合物ＩＩを含み、
前記第２の固体分散体が７５ｍｇの化合物ＩＩＩを含むか、または
（ｈ）５０ｍｇの化合物Ｉを含み、
前記第１の固体分散体が５０ｍｇの化合物ＩＩを含み、
前記第２の固体分散体が１５０ｍｇの化合物ＩＩＩを含むか、または
（ｉ）２５ｍｇの化合物Ｉを含み、
前記第１の固体分散体が２５ｍｇの化合物ＩＩを含み、
前記第２の固体分散体が１５０ｍｇの化合物ＩＩＩを含むか、または
（ｊ）２５ｍｇの化合物Ｉを含み、
前記第１の固体分散体が５０ｍｇの化合物ＩＩを含み、
前記第２の固体分散体が１５０ｍｇの化合物ＩＩＩを含むか、または
（ｋ）１２．５ｍｇの化合物Ｉを含み、
前記第１の固体分散体が２５ｍｇの化合物ＩＩを含み、
前記第２の固体分散体が７５ｍｇの化合物ＩＩＩを含むか、または
（ｌ）３０ｍｇ〜７０ｍｇの化合物Ｉを含み、
前記第１の固体分散体が１５ｍｇ〜４０ｍｇの化合物ＩＩを含み、
前記第２の固体分散体が２０ｍｇ〜５５ｍｇの化合物ＩＩＩを含むか、または
（ｍ）７０ｍｇ〜１３０ｍｇの化合物Ｉを含み、
前記第１の固体分散体が３０ｍｇ〜７０ｍｇの化合物ＩＩを含み、
前記第２の固体分散体が５０ｍｇ〜１００ｍｇの化合物ＩＩＩを含む、実施形態７１〜７６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０５６６】
８７．前記第２の固体分散体が、前記第２の固体分散体の総重量に対して０．５％のラウリル硫酸ナトリウムを更に含む、実施形態７１〜８６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０５６７】
８８．１種以上の充填剤、崩壊剤、滑沢剤、及びグリダントから選択される１種以上の薬学的に許容される賦形剤を更に含む、実施形態７１〜８７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０５６８】
８９．前記充填剤が、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、リン酸二カルシウム、マンニトール、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、デンプン、マルトデキストリン、寒天、及びグアーガムから選択され、
前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、トウモロコシデンプンまたはアルファ化デンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、及び微結晶性セルロースから選択され、
前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、及びタルクから選択され、
前記グリダントが、コロイド状二酸化ケイ素から選択される、実施形態８８に記載の医薬組成物。
【０５６９】
９０．化合物Ｉが実質的に結晶質であり、化合物ＩＩ及びＩＩＩの各々が独立して実質的に非晶質である、実施形態７１〜８９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０５７０】
９１．微結晶性セルロース；クロスカルメロースナトリウム；及び任意によりステアリン酸マグネシウムを更に含む、実施形態７１に記載の医薬組成物。
【０５７１】
９２．前記医薬組成物が、５０ｍｇ〜２５０ｍｇの微結晶性セルロース；１０ｍｇ〜４５ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；及び任意により１ｍｇ〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む、実施形態９１に記載の医薬組成物。
【０５７２】
９３．前記医薬組成物が、（ａ）において２５ｍｇ〜２５０ｍｇの化合物Ｉを含み、前記第１の固体分散体が、（ｂ）において２０ｍｇ〜１５０ｍｇの化合物ＩＩを含み、前記第２の固体分散体が、２５ｍｇ〜２００ｍｇの化合物ＩＩＩを含む、実施形態７１〜９２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０５７３】
９４．（ａ）の化合物Ｉ：（ｂ）の化合物ＩＩ：（ｃ）の化合物ＩＩＩの重量比が、４：２：３、２：１：３、２：２：３、１：１：３、１：２：３、または１：２：６である、実施形態１〜２３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０５７４】
９５．医薬組成物であって、
（ａ）前記医薬組成物の総重量に対して１０重量％〜３０重量％の化合物Ｉ：
【化５３】
2021512117.tif 000165
と、
（ｂ）前記医薬組成物の総重量に対して８重量％〜３０重量％の第１の固体分散体であって、
前記第１の固体分散体の総重量に対して７０重量％〜９０重量％の化合物ＩＩ：
【化５４】
2021512117.tif 000166
及び前記第１の固体分散体の総重量に対して１０重量％〜３０重量％のポリマーを含む前記第１の固体分散体と、
（ｃ）前記医薬組成物の総重量に対して１０重量％〜４５重量％の第２の固体分散体であって、
前記第２の固体分散体の総重量に対して７０重量％〜９０重量％の化合物ＩＩＩ：
【化５５】
2021512117.tif 000167
及び前記第２の固体分散体の総重量に対して１０重量％〜３０重量％のポリマーを含む前記第２の固体分散体と、を含む前記医薬組成物。
【０５７５】
９６．前記第２または第３の固体分散体のうちの少なくとも１つが噴霧乾燥分散体である、実施形態９５に記載の医薬組成物。
【０５７６】
９７．前記第１及び第２の固体分散体の両方が噴霧乾燥分散体である、実施形態９５に記載の医薬組成物。
【０５７７】
９８．前記第１の固体分散体中の前記ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、前記第２の固体分散体中の前記ポリマーが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、実施形態９５に記載の医薬組成物。
【０５７８】
９９．前記第１の固体分散体中の前記ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ  Ｅ１５）であり、前記第２の固体分散体中の前記ポリマーが酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース  Ｈである、実施形態９５に記載の医薬組成物。
【０５７９】
１００．前記第１の固体分散体が、前記第１の固体分散体の総重量に対して７０重量％〜８５重量％の化合物ＩＩを含み、前記ポリマーが、前記第１の固体分散体の総重量に対して１５重量％〜３０重量％の量のヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、
前記第２の固体分散体が、前記第２の固体分散体の総重量に対して７０重量％〜８５重量％の化合物ＩＩＩ、前記第２の固体分散体の総重量に対して０．５％のラウリル硫酸ナトリウムを含み、前記ポリマーが、前記第２の固体分散体の総重量に対して１４．５重量％〜２９．５重量％の量の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、実施形態９５に記載の医薬組成物。
【０５８０】
１０１．前記第１の固体分散体が、前記第１の固体分散体の総重量に対して７５重量％〜８５重量％の化合物ＩＩを含む、実施形態９５〜１００のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０５８１】
１０２．前記第１の固体分散体が、前記第１の固体分散体の総重量に対して８０重量％の化合物ＩＩ及び前記第１の固体分散体の総重量に対して２０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、実施形態９５〜１００のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０５８２】
１０３．前記第２の固体分散体が、前記第２の固体分散体の総重量に対して７５重量％〜８５重量％の化合物ＩＩＩを含む、実施形態９５〜１０２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０５８３】
１０４．前記第２の固体分散体が、前記第２の固体分散体の総重量に対して８０重量％の化合物ＩＩＩ、前記第２の固体分散体の総重量に対して０．５％のラウリル硫酸ナトリウム、及び前記第２の固体分散体の総重量に対して１９．５重量％の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、実施形態９５〜１０３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０５８４】
１０５．１種以上の充填剤、崩壊剤、及び滑沢剤から選択される１種以上の薬学的に許容される賦形剤を更に含む、実施形態９５〜１０４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０５８５】
１０６．前記充填剤が、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、ラクトース、リン酸二カルシウム、マンニトール、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、デンプン、マルトデキストリン、寒天、及びグアーガムから選択され、
前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、トウモロコシデンプンまたはアルファ化デンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、及び微結晶性セルロースから選択され、
前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、及びタルクから選択される、実施形態１０５に記載の医薬組成物。
【０５８６】
１０７．前記医薬組成物が錠剤または顆粒形態である、実施形態９５〜１０７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０５８７】
１０８．微結晶性セルロース；クロスカルメロースナトリウム；及び任意によりステアリン酸マグネシウムを更に含む、実施形態９５に記載の医薬組成物。
【０５８８】
１０９．前記医薬組成物が、前記医薬組成物の総重量に対して１５重量％〜４５重量％の微結晶性セルロース；１重量％〜１０重量％のクロスカルメロースナトリウム；及び任意により０．５重量％〜３重量％ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む、実施形態１０８に記載の医薬組成物。
【０５８９】
１１０．前記医薬組成物が、（ａ）において１０重量％〜３０重量％の化合物Ｉ、（ｂ）において８重量％〜３０重量％の前記第１の固体分散体、及び（ｃ）において１０重量％〜３０重量％の前記第２の固体分散体を含む、実施形態９５〜１０９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０５９０】
１１１．（ａ）の化合物Ｉ：（ｂ）の化合物ＩＩ：（ｃ）の化合物ＩＩＩの重量比が、４：２：３、２：１：３、２：２：３、１：１：３、１：２：３、または１：２：６である、実施形態９５〜１１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０５９１】
１１２．（ａ）化合物Ｉ：
【化５６】
2021512117.tif 000168
と、
（ｂ）第１の固体分散体であって、前記第１の固体分散体の総重量に対して７０重量％〜９０重量％の化合物ＩＩ：
【化５７】
2021512117.tif 000169
及び前記第１の固体分散体の総重量に対して１０重量％〜３０重量％のポリマーを含む前記第１の固体分散体と、
（ｃ）第２の固体分散体であって、前記第２の固体分散体の総重量に対して７０重量％〜９０重量％の化合物ＩＩＩ：
【化５８】
2021512117.tif 000170
及び前記第２の固体分散体の総重量に対して１０重量％〜３０重量％のポリマーを含む前記第２の固体分散体と、を含む医薬組成物であって、
（ａ）の化合物Ｉ：（ｂ）の化合物ＩＩ：（ｃ）の化合物ＩＩＩの重量比が、４：２：３〜６の範囲である、前記医薬組成物。
【０５９２】
１１３．前記第２または第３の固体分散体のうちの少なくとも１つが噴霧乾燥分散体である、実施形態１１２に記載の医薬組成物。
【０５９３】
１１４．前記第１及び第２の固体分散体の両方が噴霧乾燥分散体である、実施形態１１２に記載の医薬組成物。
【０５９４】
１１５．前記第１の固体分散体中の前記ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、前記第２の固体分散体中の前記ポリマーが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、実施形態１１２に記載の医薬組成物。
【０５９５】
１１６．前記第１の固体分散体中の前記ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ  Ｅ１５）であり、前記第２の固体分散体中の前記ポリマーが酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース  Ｈである、実施形態１１２に記載の医薬組成物。
【０５９６】
１１７．前記第１の固体分散体が、前記第１の固体分散体の総重量に対して７０重量％〜８５重量％の化合物ＩＩを含み、前記ポリマーが、前記第１の固体分散体の総重量に対して１５重量％〜３０重量％の量のヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、
前記第２の固体分散体が、前記第２の固体分散体の総重量に対して７０重量％〜８５重量％の化合物ＩＩＩ、前記第２の固体分散体の総重量に対して０．５％のラウリル硫酸ナトリウムを含み、前記ポリマーが、前記第２の固体分散体の総重量に対して１４．５重量％〜２９．５重量％の量の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、実施形態１１２に記載の医薬組成物。
【０５９７】
１１８．前記第１の固体分散体が、前記第１の固体分散体の総重量に対して７５重量％〜８５重量％の化合物ＩＩを含む、実施形態１１２〜１１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０５９８】
１１９．前記第１の固体分散体が、前記第１の固体分散体の総重量に対して８０重量％の化合物ＩＩ及び前記第１の固体分散体の総重量に対して２０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、実施形態１１２〜１１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０５９９】
１２０．前記第２の固体分散体が、前記第２の固体分散体の総重量に対して７５重量％〜８５重量％の化合物ＩＩＩを含む、実施形態１１２〜１１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０６００】
１２１．前記第２の固体分散体が、前記第２の固体分散体の総重量に対して８０重量％の化合物ＩＩＩ、前記第２の固体分散体の総重量に対して０．５％のラウリル硫酸ナトリウム、及び前記第２の固体分散体の総重量に対して１９．５重量％の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、実施形態１１２〜１２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０６０１】
１２２．１種以上の充填剤、崩壊剤、及び滑沢剤から選択される１種以上の薬学的に許容される賦形剤を更に含む、実施形態１１２〜１２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０６０２】
１２３．前記充填剤が、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、ラクトース、リン酸二カルシウム、マンニトール、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、デンプン、マルトデキストリン、寒天、及びグアーガムから選択され、
前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、トウモロコシデンプンまたはアルファ化デンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、及び微結晶性セルロースから選択され、
前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、及びタルクから選択される、実施形態１２２に記載の医薬組成物。
【０６０３】
１２４．化合物Ｉが実質的に結晶質であり、化合物ＩＩ及びＩＩＩの各々が独立して実質的に非晶質である、実施形態１１２〜１２３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０６０４】
１２５．前記医薬組成物が錠剤または顆粒形態である、実施形態１１２〜１２４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０６０５】
１２６．微結晶性セルロース；クロスカルメロースナトリウム；及びステアリン酸マグネシウムを更に含む、実施形態１１２に記載の医薬組成物。
【０６０６】
１２７．前記医薬組成物が、前記医薬組成物の総重量に対して１５重量％〜４５重量％の微結晶性セルロース；１重量％〜１０重量％のクロスカルメロースナトリウム；及び０．５重量％〜３重量％ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む、実施形態５８に記載の医薬組成物。
【０６０７】
１２８．（ａ）の化合物Ｉ：（ｂ）の化合物ＩＩ：（ｃ）の化合物ＩＩＩの重量比が、４：２：３、２：１：３、２：２：３、１：１：３、１：２：３、または１：２：６である、実施形態５８に記載の医薬組成物。
【０６０８】
１２９．（ａ）２５ｍｇ〜１２５ｍｇの化合物Ｉ：
【化５９】
2021512117.tif 000171
と、
（ｂ）６０ｍｇ〜６５ｍｇの第１の固体分散体であって、前記第１の固体分散体の総重量に対して８０重量％の化合物ＩＩ：
【化６０】
2021512117.tif 000172
及び前記第１の固体分散体の総重量に対して２０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、前記第１の固体分散体と、
（ｃ）９０ｍｇ〜９５ｍｇまたは１８０ｍｇ〜１９０ｍｇの第２の固体分散体であって、前記第２の固体分散体の総重量に対して８０重量％の化合物ＩＩＩ：
【化６１】
2021512117.tif 000173
前記第２の固体分散体の総重量に対して０．５重量％のラウリル硫酸ナトリウム、及び前記第２の固体分散体の総重量に対して１９．５重量％の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、前記第２の固体分散体と、
（ｄ）８５ｍｇ〜２７５ｍｇの微結晶性セルロースと、
（ｅ）１０ｍｇ〜３５ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
（ｆ）２ｍｇ〜７ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む単一錠剤。
【０６０９】
１３０．（ａ）９０ｍｇ〜１１０ｍｇの化合物Ｉと、
（ｂ）６０ｍｇ〜６５ｍｇの前記第１の固体分散体と、
（ｃ）１８０ｍｇ〜１９０ｍｇの前記第２の固体分散体と、
（ｄ）２５ｍｇ〜３５ｍｇの前記クロスカルメロースナトリウムと、
（ｅ）１９５ｍｇ〜２０５ｍｇの前記微結晶性セルロースと、
（ｆ）２ｍｇ〜７ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態１２９に記載の単一錠剤。
【０６１０】
１３１．（ａ）９０ｍｇ〜１１０ｍｇの化合物Ｉと、
（ｂ）６０ｍｇ〜６５ｍｇの前記第１の固体分散体と、
（ｃ）１８０ｍｇ〜１９０ｍｇの前記第２の固体分散体と、
（ｄ）２５ｍｇ〜３５ｍｇの前記クロスカルメロースナトリウムと、
（ｅ）１９５ｍｇ〜２０５ｍｇの前記微結晶性セルロースと、
（ｆ）２ｍｇ〜７ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態１２９に記載の単一錠剤。
【０６１１】
１３２．（ａ）９０ｍｇ〜１１０ｍｇの化合物Ｉと、
（ｂ）６０ｍｇ〜６５ｍｇの前記第１の固体分散体と、
（ｃ）１８０ｍｇ〜１９０ｍｇの前記第２の固体分散体と、
（ｄ）２０ｍｇ〜２５ｍｇの前記クロスカルメロースナトリウムと、
（ｅ）２００ｍｇ〜２１０ｍｇの前記微結晶性セルロースと、
（ｆ）２ｍｇ〜７ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態１２９に記載の単一錠剤。
【０６１２】
１３３．（ａ）９０ｍｇ〜１１０ｍｇの化合物Ｉと、
（ｂ）６０ｍｇ〜６５ｍｇの前記第１の固体分散体と、
（ｃ）１８０ｍｇ〜１９０ｍｇの前記第２の固体分散体と、
（ｄ）２０ｍｇ〜２５ｍｇの前記クロスカルメロースナトリウムと、
（ｅ）８５ｍｇ〜９５ｍｇの前記微結晶性セルロースと、
（ｆ）２ｍｇ〜６ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態１２９に記載の単一錠剤。
【０６１３】
１３４．（ａ）９０ｍｇ〜１１０ｍｇの化合物Ｉと、
（ｂ）６０ｍｇ〜６５ｍｇの前記第１の固体分散体と、
（ｃ）１８０ｍｇ〜１９０ｍｇの前記第２の固体分散体と、
（ｄ）２０ｍｇ〜２５ｍｇの前記クロスカルメロースナトリウムと、
（ｅ）２７０ｍｇ〜２７５ｍｇの前記微結晶性セルロースと、
（ｆ）２ｍｇ〜７ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態１２９に記載の単一錠剤。
【０６１４】
１３５．（ａ）９０ｍｇ〜１１０ｍｇの化合物Ｉと、
（ｂ）６０ｍｇ〜６５ｍｇの前記第１の固体分散体と、
（ｃ）１８０ｍｇ〜１９０ｍｇの前記第２の固体分散体と、
（ｄ）２５ｍｇ〜３５ｍｇの前記クロスカルメロースナトリウムと、
（ｅ）１９５ｍｇ〜２０５ｍｇの前記微結晶性セルロースと、
（ｆ）２ｍｇ〜７ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態１２９に記載の単一錠剤。
【０６１５】
１３６．（ａ）９０ｍｇ〜１１０ｍｇの化合物Ｉと、
（ｂ）６０ｍｇ〜６５ｍｇの前記第１の固体分散体と、
（ｃ）１８０ｍｇ〜１９０ｍｇの前記第２の固体分散体と、
（ｄ）２５ｍｇ〜３５ｍｇの前記クロスカルメロースナトリウムと、
（ｅ）１９５ｍｇ〜２０５ｍｇの前記微結晶性セルロースと、
（ｆ）２ｍｇ〜７ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態１２９に記載の単一錠剤。
【０６１６】
１３７．（ａ）９０ｍｇ〜１１０ｍｇの化合物Ｉと、
（ｂ）６０ｍｇ〜６５ｍｇの前記第１の固体分散体と、
（ｃ）１８０ｍｇ〜１９０ｍｇの前記第２の固体分散体と、
（ｄ）１２ｍｇ〜１７ｍｇの前記クロスカルメロースナトリウムと、
（ｅ）１６０ｍｇ〜１７０ｍｇの前記微結晶性セルロースと、
（ｆ）２ｍｇ〜７ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態１２９に記載の単一錠剤。
【０６１７】
１３８．（ａ）９０ｍｇ〜１１０ｍｇの化合物Ｉと、
（ｂ）６０ｍｇ〜６５ｍｇの前記第１の固体分散体と、
（ｃ）１８０ｍｇ〜１９０ｍｇの前記第２の固体分散体と、
（ｄ）１０ｍｇ〜２０ｍｇの前記クロスカルメロースナトリウムと、
（ｅ）２６０ｍｇ〜２７０ｍｇの前記微結晶性セルロースと、
（ｆ）２ｍｇ〜７ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態１２９に記載の単一錠剤。
【０６１８】
１３９．（ａ）９０ｍｇ〜１１０ｍｇの化合物Ｉと、
（ｂ）６０ｍｇ〜６５ｍｇの前記第１の固体分散体と、
（ｃ）９０ｍｇ〜９５ｍｇの前記第２の固体分散体と、
（ｄ）２５ｍｇ〜３５ｍｇの前記クロスカルメロースナトリウムと、
（ｅ）１９５ｍｇ〜２０５ｍｇの前記微結晶性セルロースと、
（ｆ）２ｍｇ〜７ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態１２９に記載の単一錠剤。
【０６１９】
１４０．（ａ）９０ｍｇ〜１１０ｍｇの化合物Ｉと、
（ｂ）６０ｍｇ〜６５ｍｇの前記第１の固体分散体と、
（ｃ）９０ｍｇ〜９５ｍｇの前記第２の固体分散体と、
（ｄ）２０ｍｇ〜２５ｍｇの前記クロスカルメロースナトリウムと、
（ｅ）２００ｍｇ〜２１０ｍｇの前記微結晶性セルロースと、
（ｆ）２ｍｇ〜７ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態１２９に記載の単一錠剤。
【０６２０】
１４１．（ａ）９０ｍｇ〜１１０ｍｇの化合物Ｉと、
（ｂ）６０ｍｇ〜６５ｍｇの前記第１の固体分散体と、
（ｃ）９０ｍｇ〜９５ｍｇの前記第２の固体分散体と、
（ｄ）２０ｍｇ〜２５ｍｇの前記クロスカルメロースナトリウムと、
（ｅ）８５ｍｇ〜９５ｍｇの前記微結晶性セルロースと、
（ｆ）２ｍｇ〜６ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態１２９に記載の単一錠剤。
【０６２１】
１４２．（ａ）９０ｍｇ〜１１０ｍｇの化合物Ｉと、
（ｂ）６０ｍｇ〜６５ｍｇの前記第１の固体分散体と、
（ｃ）９０ｍｇ〜９５ｍｇの前記第２の固体分散体と、
（ｄ）２０ｍｇ〜２５ｍｇの前記クロスカルメロースナトリウムと、
（ｅ）２７０ｍｇ〜２７５ｍｇの前記微結晶性セルロースと、
（ｆ）２ｍｇ〜７ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態１２９に記載の単一錠剤。
【０６２２】
１４３．（ａ）９０ｍｇ〜１１０ｍｇの化合物Ｉと、
（ｂ）６０ｍｇ〜６５ｍｇの前記第１の固体分散体と、
（ｃ）９０ｍｇ〜９５ｍｇの前記第２の固体分散体と、
（ｄ）２５ｍｇ〜３５ｍｇの前記クロスカルメロースナトリウムと、
（ｅ）１９５ｍｇ〜２０５ｍｇの前記微結晶性セルロースと、
（ｆ）２ｍｇ〜７ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態１２９に記載の単一錠剤。
【０６２３】
１４４．（ａ）９０ｍｇ〜１１０ｍｇの化合物Ｉと、
（ｂ）６０ｍｇ〜６５ｍｇの前記第１の固体分散体と、
（ｃ）９０ｍｇ〜９５ｍｇの前記第２の固体分散体と、
（ｄ）２５ｍｇ〜３５ｍｇの前記クロスカルメロースナトリウムと、
（ｅ）１９５ｍｇ〜２０５ｍｇの前記微結晶性セルロースと、
（ｆ）２ｍｇ〜７ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態１２９に記載の単一錠剤。
【０６２４】
１４５．（ａ）９０ｍｇ〜１１０ｍｇの化合物Ｉと、
（ｂ）６０ｍｇ〜６５ｍｇの前記第１の固体分散体と、
（ｃ）９０ｍｇ〜９５ｍｇの前記第２の固体分散体と、
（ｄ）２５ｍｇ〜３５ｍｇの前記クロスカルメロースナトリウムと、
（ｅ）１９５ｍｇ〜２００ｍｇの前記微結晶性セルロースと、
（ｆ）２ｍｇ〜７ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態１２９に記載の単一錠剤。
【０６２５】
１４６．（ａ）９０ｍｇ〜１１０ｍｇの化合物Ｉと、
（ｂ）６０ｍｇ〜６５ｍｇの前記第１の固体分散体と、
（ｃ）９０ｍｇ〜９５ｍｇの前記第２の固体分散体と、
（ｄ）１２ｍｇ〜１７ｍｇの前記クロスカルメロースナトリウムと、
（ｅ）１６０ｍｇ〜１７０ｍｇの前記微結晶性セルロースと、
（ｆ）２ｍｇ〜７ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態１２９に記載の単一錠剤。
【０６２６】
１４７．（ａ）９０ｍｇ〜１１０ｍｇの化合物Ｉと、
（ｂ）６０ｍｇ〜６５ｍｇの前記第１の固体分散体と、
（ｃ）９０ｍｇ〜９５ｍｇの前記第２の固体分散体と、
（ｄ）１０ｍｇ〜２０ｍｇの前記クロスカルメロースナトリウムと、
（ｅ）２６０ｍｇ〜２７０ｍｇの前記微結晶性セルロースと、
（ｆ）２ｍｇ〜７ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態１２９に記載の単一錠剤。
【０６２７】
１４８．（ａ）１０ｍｇ〜１１０ｍｇの化合物Ｉ：
【化６２】
2021512117.tif 000174
と、
（ｂ）２５ｍｇ〜７０ｍｇの第１の固体分散体であって、前記第１の固体分散体の総重量に対して８０重量％の化合物ＩＩ：
【化６３】
2021512117.tif 000175
及び前記第１の固体分散体の総重量に対して２０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、前記第１の固体分散体と、
（ｃ）８５ｍｇ〜１９５ｍｇの第２の固体分散体であって、前記第２の固体分散体の総重量に対して８０重量％の化合物ＩＩＩ：
【化６４】
2021512117.tif 000176
前記第２の固体分散体の総重量に対して０．５重量％のラウリル硫酸ナトリウム、及び前記第２の固体分散体の総重量に対して１９．５重量％の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、前記第２の固体分散体と、
（ｄ）１０ｍｇ〜４５ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
（ｅ）９５ｍｇ〜２８０ｍｇの微結晶性セルロースと、
（ｆ）２ｍｇ〜７ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む単一錠剤。
【０６２８】
１４９．（ａ）９５ｍｇ〜１０５ｍｇの化合物Ｉと、
（ｂ）６０ｍｇ〜６５ｍｇの前記第１の固体分散体と、
（ｃ）１８５ｍｇ〜１９０ｍｇの前記第２の固体分散体と、
（ｄ）３５ｍｇ〜４５ｍｇの前記クロスカルメロースナトリウムと、
（ｅ）２６０ｍｇ〜２８０ｍｇの前記微結晶性セルロースと、
（ｆ）２ｍｇ〜７ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態１４８に記載の単一錠剤。
【０６２９】
１５０．（ａ）４５ｍｇ〜５５ｍｇの化合物Ｉと、
（ｂ）２５ｍｇ〜５５ｍｇの前記第１の固体分散体と、
（ｃ）９０ｍｇ〜１００ｍｇの前記第２の固体分散体と、
（ｄ）１５ｍｇ〜２５ｍｇの前記クロスカルメロースナトリウムと、
（ｅ）１２５ｍｇ〜１４５ｍｇの前記微結晶性セルロースと、
（ｆ）２ｍｇ〜７ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態１４８に記載の単一錠剤。
【０６３０】
１５１．（ａ）４５ｍｇ〜５５ｍｇの化合物Ｉと、
（ｂ）６０ｍｇ〜６５ｍｇの前記第１の固体分散体と、
（ｃ）１８５ｍｇ〜１９０ｍｇの前記第２の固体分散体と、
（ｄ）３０ｍｇ〜４０ｍｇの前記クロスカルメロースナトリウムと、
（ｅ）２２０ｍｇ〜２４５ｍｇの前記微結晶性セルロースと、
（ｆ）２ｍｇ〜７ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態１４８に記載の単一錠剤。
【０６３１】
１５２．（ａ）２０ｍｇ〜３０ｍｇの化合物Ｉと、
（ｂ）３０ｍｇ〜３５ｍｇの前記第１の固体分散体と、
（ｃ）９０ｍｇ〜１００ｍｇの前記第２の固体分散体と、
（ｄ）１５ｍｇ〜２５ｍｇの前記クロスカルメロースナトリウムと、
（ｅ）１１０ｍｇ〜１２０ｍｇの前記微結晶性セルロースと、
（ｆ）２ｍｇ〜７ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態１４８に記載の単一錠剤。
【０６３２】
１５３．（ａ）２０ｍｇ〜３０ｍｇの化合物Ｉと、
（ｂ）６０ｍｇ〜６５ｍｇの前記第１の固体分散体と、
（ｃ）１８５ｍｇ〜１９０ｍｇの前記第２の固体分散体と、
（ｄ）３５ｍｇ〜４５ｍｇの前記クロスカルメロースナトリウムと、
（ｅ）２００ｍｇ〜２２０ｍｇの前記微結晶性セルロースと、
（ｆ）２ｍｇ〜７ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態１４８に記載の単一錠剤。
【０６３３】
１５４．（ａ）１０ｍｇ〜１５ｍｇの化合物Ｉと、
（ｂ）２５ｍｇ〜３５ｍｇの前記第１の固体分散体と、
（ｃ）９０ｍｇ〜１００ｍｇの前記第２の固体分散体と、
（ｄ）１０ｍｇ〜２０ｍｇの前記クロスカルメロースナトリウムと、
（ｅ）１００ｍｇ〜１１５ｍｇの前記微結晶性セルロースと、
（ｆ）２ｍｇ〜７ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態１４８に記載の単一錠剤。
【０６３４】
１５５．医薬組成物であって、
（ａ）前記医薬組成物の総重量に対して１２重量％〜３０重量％の化合物Ｉ：
【化６５】
2021512117.tif 000177
と、
（ｂ）前記医薬組成物の総重量に対して５重量％〜１５重量％の化合物ＩＩ：
【化６６】
2021512117.tif 000178
と、
（ｃ）前記医薬組成物の総重量に対して１０重量％〜２５重量％の化合物ＩＩＩまたは化合物ＩＩＩ−ｄ：
【化６７】
2021512117.tif 000179
と、
（ｄ）前記医薬組成物の総重量に対して２０重量％〜４５重量％の微結晶性セルロースと、
（ｅ）前記医薬組成物の総重量に対して３重量％〜８重量％のクロスカルメロースナトリウムと、
（ｆ）前記医薬組成物の総重量に対して０．５重量％〜２重量％のステアリン酸マグネシウムと、を含む、前記医薬組成物。
【０６３５】
１５６．前記医薬組成物が、
（ａ）前記医薬組成物の総重量に対して１８％〜２３重量％の化合物Ｉと、
（ｂ）前記医薬組成物の総重量に対して８重量％〜１２重量％の化合物ＩＩと、
（ｃ）前記医薬組成物の総重量に対して１３重量％〜１８重量％の化合物ＩＩＩまたは化合物ＩＩＩ−ｄと、
（ｄ）前記医薬組成物の総重量に対して３５重量％〜４５重量％の微結晶性セルロースと、
（ｅ）前記医薬組成物の総重量に対して３重量％〜７重量％のクロスカルメロースナトリウムと、
（ｆ）前記医薬組成物の総重量に対して０．５重量％〜１．５重量％のステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態１５５に記載の医薬組成物。
【０６３６】
１５７．前記医薬組成物が、
（ａ）前記医薬組成物の総重量に対して１５％〜２５重量％の化合物Ｉと、
（ｂ）前記医薬組成物の総重量に対して５重量％〜１０重量％の化合物ＩＩと、
（ｃ）前記医薬組成物の総重量に対して７重量％〜１５重量％の化合物ＩＩＩまたは化合物ＩＩＩ−ｄと、
（ｄ）前記医薬組成物の総重量に対して３０重量％〜５０重量％の微結晶性セルロースと、
（ｅ）前記医薬組成物の総重量に対して３重量％〜７重量％のクロスカルメロースナトリウムと、
（ｆ）前記医薬組成物の総重量に対して０．５重量％〜１．５重量％のステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態１５５に記載の医薬組成物。
【０６３７】
１５８．前記医薬組成物が、
（ａ）前記医薬組成物の総重量に対して２０％〜２５重量％の化合物Ｉと、
（ｂ）前記医薬組成物の総重量に対して７重量％〜１５重量％の化合物ＩＩと、
（ｃ）前記医薬組成物の総重量に対して１５重量％〜２０重量％の化合物ＩＩＩまたは化合物ＩＩＩ−ｄと、
（ｄ）前記医薬組成物の総重量に対して１５重量％〜２５重量％の微結晶性セルロースと、
（ｅ）前記医薬組成物の総重量に対して３重量％〜７重量％のクロスカルメロースナトリウムと、
（ｆ）前記医薬組成物の総重量に対して０．５重量％〜１．５重量％のステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態１５５に記載の医薬組成物。
【０６３８】
１５９．前記医薬組成物が、
（ａ）前記医薬組成物の総重量に対して２０％〜２５重量％の化合物Ｉと、
（ｂ）前記医薬組成物の総重量に対して７重量％〜１５重量％の化合物ＩＩと、
（ｃ）前記医薬組成物の総重量に対して１５重量％〜２０重量％の化合物ＩＩＩまたは化合物ＩＩＩ−ｄと、
（ｄ）前記医薬組成物の総重量に対して２５重量％〜３５重量％の微結晶性セルロースと、
（ｅ）前記医薬組成物の総重量に対して３重量％〜７重量％のクロスカルメロースナトリウムと、
（ｆ）前記医薬組成物の総重量に対して０．５重量％〜１．５重量％のステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態１５５に記載の医薬組成物。
【０６３９】
１６０．前記医薬組成物が、
（ａ）前記医薬組成物の総重量に対して２２％〜２８重量％の化合物Ｉと、
（ｂ）前記医薬組成物の総重量に対して１０重量％〜１５重量％の化合物ＩＩと、
（ｃ）前記医薬組成物の総重量に対して１５重量％〜２５重量％の化合物ＩＩＩまたは化合物ＩＩＩ−ｄと、
（ｄ）前記医薬組成物の総重量に対して１５重量％〜２５重量％の微結晶性セルロースと、
（ｅ）前記医薬組成物の総重量に対して３重量％〜７重量％のクロスカルメロースナトリウムと、
（ｆ）前記医薬組成物の総重量に対して０．５重量％〜１．５重量％のステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態１５５に記載の医薬組成物。
【０６４０】
１６１．前記医薬組成物が、
（ａ）前記医薬組成物の総重量に対して１５％〜２０重量％の化合物Ｉと、
（ｂ）前記医薬組成物の総重量に対して７重量％〜１５重量％の化合物ＩＩと、
（ｃ）前記医薬組成物の総重量に対して１０重量％〜１５重量％の化合物ＩＩＩまたは化合物ＩＩＩ−ｄと、
（ｄ）前記医薬組成物の総重量に対して４５重量％〜５５重量％の微結晶性セルロースと、
（ｅ）前記医薬組成物の総重量に対して３重量％〜５重量％のクロスカルメロースナトリウムと、
（ｆ）前記医薬組成物の総重量に対して０．５重量％〜１．５重量％のステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態１５５に記載の医薬組成物。
【０６４１】
１６２．医薬組成物であって、
（ａ）前記医薬組成物の総重量に対して１２重量％〜３０重量％の化合物Ｉ：
【化６８】
2021512117.tif 000180
と、
（ｂ）前記医薬組成物の総重量に対して５重量％〜１５重量％の化合物ＩＩ：
【化６９】
2021512117.tif 000181
と、
（ｃ）前記医薬組成物の総重量に対して１５重量％〜３５重量％の化合物ＩＩＩ：
【化７０】
2021512117.tif 000182
と、
（ｄ）前記医薬組成物の総重量に対して１５重量％〜４５重量％の微結晶性セルロースと、
（ｅ）前記医薬組成物の総重量に対して１重量％〜１０重量％のクロスカルメロースナトリウムと、
（ｆ）前記医薬組成物の総重量に対して０．５重量％〜３重量％のステアリン酸マグネシウムと、を含む、前記医薬組成物。
【０６４２】
１６３．前記医薬組成物が錠剤である、実施形態１５５〜１６２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０６４３】
１６４．化合物Ｉが結晶形態Ａである、実施形態１〜１６３のいずれか１項に記載の医薬組成物または単一錠剤。
【０６４４】
１６５．化合物Ｉの結晶形態Ａが実質的に純粋な形態である、実施形態１６４に記載の医薬組成物または単一錠剤。
【０６４５】
１６６．化合物Ｉの結晶形態Ａが、６．６±０．２、７．６±０．２、９．６±０．２、１２．４±０．２、１３．１±０．２、１５．２±０．２、１６．４±０．２、１８．２±０．２、及び１８．６±０．２から選択される少なくとも３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、実施形態１６４に記載の医薬組成物または単一錠剤。
【０６４６】
１６７．患者の嚢胞性線維症を処置する方法であって、実施形態１〜１６３のいずれか１項に記載の単一錠剤または医薬組成物のうちの１つ以上を前記患者に経口投与することを含む、前記方法。
【０６４７】
１６８．前記単一錠剤または医薬組成物のうちの１つ以上が、１日１回または１日２回投与される、実施形態１６７に記載の方法。
【０６４８】
１６９．２つの錠剤が１日１回投与される、実施形態１６８に記載の方法。
【０６４９】
１７０．嚢胞性線維症を有する前記患者が、Ｆ５０８ｄｅｌ／最小機能遺伝子型を有する患者、Ｆ５０８ｄｅｌ／Ｆ５０８ｄｅｌ遺伝子型を有する患者、Ｆ５０８ｄｅｌ／ゲート開閉遺伝子型を有する患者、及びＦ５０８ｄｅｌ／残存機能遺伝子型を有する患者から選択される、実施形態１６７〜１６８のいずれか１項に記載の方法。
【０６５０】
１７１．Ｆ５０８ｄｅｌ／最小機能遺伝子型を有する前記患者が、以下から選択される最小機能変異を有する、実施形態１７０に記載の方法：
【表９５−１】
2021512117.tif 000183
【表９５−２】
2021512117.tif 000184
【表９５−３】
2021512117.tif 000185
【０６５１】
１７２．Ｆ５０８ｄｅｌ／ゲート開閉遺伝子型を有する前記患者が、Ｇ１７８Ｒ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｇ５５１Ｄ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｓ１２５５Ｐ、及びＧ１３４９Ｄから選択されるゲート開閉変異を有する、実施形態１７０に記載の方法。
【０６５２】
１７３．Ｆ５０８ｄｅｌ／残存機能遺伝子型を有する前記患者が、２７８９＋５Ｇ→Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ→Ｔ、３２７２−２６Ａ→Ｇ、７１１＋３Ａ→Ｇ、Ｅ５６Ｋ、Ｐ６７Ｌ、Ｒ７４Ｗ、Ｄ１１０Ｅ、Ｄ１１０Ｈ、Ｒ１１７Ｃ、Ｌ２０６Ｗ、Ｒ３４７Ｈ、Ｒ３５２Ｑ、Ａ４５５Ｅ、Ｄ５７９Ｇ、Ｅ８３１Ｘ、Ｓ９４５Ｌ、Ｓ９７７Ｆ、Ｆ１０５２Ｖ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄ１１５２Ｈ、Ｄ１２７０Ｎ、Ｅ１９３Ｋ、Ｋ１０６０Ｔ、Ｒ１１７Ｈ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｉ１０２７Ｔ、Ｒ６６８Ｃ、Ｇ５７６Ａ、Ｍ４７０Ｖ、Ｌ９９７Ｆ、Ｒ７５Ｑ、Ｒ１０７０Ｑ、Ｒ３１Ｃ、Ｄ６１４Ｇ、Ｇ１０６９Ｒ、Ｒ１１６２Ｌ、Ｅ５６Ｋ、Ａ１０６７Ｔ、Ｅ１９３Ｋ、及びＫ１０６０Ｔから選択される残存機能変異を有する、実施形態１７０に記載の方法。
【０６５３】
１７４．（ａ）化合物Ｉと前記第１及び第２の固体分散体とを混合して、第１の混合物を形成することと、
（ｂ）前記第１の混合物を含む錠剤混合物を錠剤に圧縮することと、を含む、実施形態１、４１、５９、６１、７１、１１０、１２７、１２９、１４８、または１６３のいずれか１項に記載の単一錠剤を調製する方法。
【０６５４】
１７５．前記錠剤混合物が、１種以上の薬学的に許容される賦形剤を更に含み、前記方法が、前記第１の混合物を前記１種以上の賦形剤と混合して、前記錠剤混合物を形成することを更に含む、実施形態１７４に記載の方法。
【０６５５】
１７６．前記錠剤をコーティングすることを更に含む、実施形態１７３または１７４に記載の方法。
【０６５６】
１７７．（ａ）化合物Ｉと前記第１及び第２の固体分散体とを混合して第１の混合物を形成することと、
（ｂ）前記第１の混合物を前記微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムと混合して、錠剤混合物を形成することと、（ｃ）前記錠剤混合物を錠剤に圧縮することと、を含む、実施形態６１または１２９に記載の単一錠剤を調製する方法。
【０６５７】
１７８．前記錠剤をコーティングすることを更に含む、実施形態１７７に記載の方法。
【０６５８】
１７９．以下の配合を有する医薬組成物：
【表９６−１】
2021512117.tif 000186
【表９６−２】
2021512117.tif 000187
【０６５９】
１８０．前記医薬組成物が錠剤である、実施形態１〜６０、７１〜１２８、１５５〜１６８、または１７９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０６６０】
化合物及び錠剤を調製する方法
一般的な実験手順
試薬及び出発物質は、特に明記しない限り、民間の供給元から入手し、精製せずに使用した。プロトン及びカーボンＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚ及び１００ＭＨｚの１Ｈ及び１３Ｃ共振周波数でそれぞれ動作するＢｒｕｋｅｒ  Ｂｉｏｓｐｉｎ  ＤＲＸ  ４００ＭＨｚ  ＦＴＮＭＲスペクトロメーター、または３００ＭＨｚ  ＮＭＲスペクトロメーターのいずれかで取得した。一次元プロトン及びカーボンスペクトルは、広帯域観察（ＢＢＦＯ）プローブを使用して、２０Ｈｚ試料回転により、それぞれ、０．１８３４及び０．９０８３Ｈｚ／Ｐｔデジタル分解能で取得した。全てのプロトン及びカーボンスペクトルは、標準の以前に公開されたパルスシーケンス及びルーチン処理パラメーターを使用して、３０℃で温度制御して取得した。
【０６６１】
化合物の最終純度は、Ｗａｔｅｒｓ（ｐｎ：１８６００２３５０）により製造されたＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（５０×２．１ｍｍ、１．７μｍ粒子）、及び３．０分かけた１〜９９％移動相Ｂからのデュアルグラジエント実行を使用して、逆相ＵＰＬＣによって決定された。移動相Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％のＣＦ３ＣＯ２Ｈ）。移動相Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％のＣＦ３ＣＯ２Ｈ）。流速＝１．２ｍＬ／分、注入量＝１．５μＬ、及びカラム温度＝６０℃。最終純度は、２つのＵＶトレース（２２０ｎｍ、２５４ｎｍ）の曲線下面積（ＡＵＣ）を平均することで算出した。低分解能質量スペクトルは、検出範囲にわたって０．１Ｄａの質量精度及び最小分解能１０００（分解能の単位なし）を達成することが可能なエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）供給源を備えた単一の四重極型質量分析計を使用して取得された［Ｍ＋Ｈ］＋種として報告された。（２Ｓ）−２，４−ジメチル−４−ニトロ−ペンタン酸メチルの光学純度は、２．０ｍＬ／分流速（Ｈ２キャリアガス）、２２０℃の注入温度、及び１２０℃のオーブン温度で１５分間、Ｒｅｓｔｅｋ  Ｒｔ−βＤＥＸｃｓｔ（３０ｍ×０．２５ｍｍ×０．２５ｕｍ＿ｄｆ）カラムを使用した、Ａｇｉｌｅｎｔ  ７８９０Ａ／ＭＳＤ  ５９７５Ｃ機器でのキラルガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析を使用して決定した。
【０６６２】
粉末Ｘ線回折測定は、室温で銅放射線（１．５４０６０Å）を用いるＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌのＸ−ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ回折計を使用して実行した。入射ビーム光学系は、試料上及び回折ビーム側における一定の照射長を確実にするための可変発散スリットで構成されたものであった。高速線形固体状態検出器を、スキャンモードにおいて測定される２．１２度２θの有効長で使用した。粉末試料をゼロバックグラウンドシリコンホルダーの凹部上に詰め、回転を実施してより良好な統計を達成した。対称スキャンは、０．０１７度のステップサイズ及び１５．５秒のスキャンステップ時間を用い、３〜４０度２θで測定した。
【０６６３】
固体状態１３Ｃ及び１９Ｆ  ＮＭＲデータを、Ｂｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ  ４ｍｍ  ＨＦＸプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ  ４００ＭＨｚ  広口径スペクトロメーターを使用して取得した。試料を４ｍｍのローターに詰め、マジック回転角（ＭＡＳ）条件下、１２．５ｋＨｚの典型的な回転速度で回転させた。プロトン緩和時間を、１Ｈ  ＭＡＳ  Ｔ１飽和回復緩和実験により推定し、１３Ｃ交差分極（ＣＰ）ＭＡＳ実験の適切な待ち時間（ｒｅｃｙｃｌｅ  ｄｅｌａｙ）を設定するために使用した。フッ素緩和時間を、１９Ｆ  ＭＡＳ  Ｔ１飽和回復緩和実験により推定し、１９Ｆ  ＭＡＳ実験の適切な待ち時間（ｒｅｃｙｃｌｅ  ｄｅｌａｙ）を設定するために使用した。ＣＰＭＡＳ実験のＣＰ接触時間を２ｍｓに設定した。直線勾配（５０％〜１００％）のＣＰプロトンパルスを使用した。アダマンタンの炭素共鳴を２９．５ｐｐｍに設定するように磁界を調整することによって、全てのスペクトルを外部参照した。１３Ｃ及び１９Ｆの両方の取得について、ＴＰＰＭ１５プロトンデカップリングシークエンスを、約１００ｋＨｚの磁界強度で使用した。
【０６６４】
化合物の最終純度は、Ｗａｔｅｒｓ（ｐｎ：１８６００２３５０）により製造されたＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（５０×２．１ｍｍ、１．７μｍ粒子）、及び３．０分かけた１〜９９％移動相Ｂからのデュアルグラジエント実行を使用して、逆相ＵＰＬＣによって決定された。移動相Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％のＣＦ３ＣＯ２Ｈ）。移動相Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％のＣＦ３ＣＯ２Ｈ）。流速＝１．２ｍＬ／分、注入量＝１．５μＬ、及びカラム温度＝６０℃。最終純度は、２つのＵＶトレース（２２０ｎｍ、２５４ｎｍ）の曲線下面積（ＡＵＣ）を平均することで算出した。低分解能質量スペクトルは、検出範囲にわたって０．１Ｄａの質量精度及び最小分解能１０００（分解能の単位なし）を達成することが可能なエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）供給源を備えた単一の四重極型質量分析計を使用して取得された［Ｍ＋Ｈ］＋種として報告された。（２Ｓ）−２，４−ジメチル−４−ニトロ−ペンタン酸メチルの光学純度は、２．０ｍＬ／分流速（Ｈ２キャリアガス）、２２０℃の注入温度、及び１２０℃のオーブン温度で１５分間、Ｒｅｓｔｅｋ  Ｒｔ−βＤＥＸｃｓｔ（３０ｍ×０．２５ｍｍ×０．２５ｕｍ＿ｄｆ）カラムを使用した、Ａｇｉｌｅｎｔ  ７８９０Ａ／ＭＳＤ  ５９７５Ｃ機器でのキラルガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析を使用して決定した。
【実施例】
【０６６５】
実施例１：化合物Ｉの合成：Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ）：
【化７１】
2021512117.tif 000188
【０６６６】
パートＡ：（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン塩酸塩の合成
【化７２】
2021512117.tif 000189
ステップ１：メチル−２，４−ジメチル−４−ニトロ−ペンタノエート
【化７３】
2021512117.tif 000190
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、４．５Ｌ）を２０Ｌのガラス反応器に添加し、室温にてＮ２下で撹拌した。次いで、２−ニトロプロパン（１．５ｋｇ、１６．８３ｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（１．２８２ｋｇ、８．４２ｍｏｌ）を反応器に加え、ジャケット温度を５０℃に増加させた。反応器の内容物を一旦５０℃近くにし、メタクリル酸メチル（１．８５４ｋｇ、１８．５２ｍｏｌ）を１００分かけてゆっくり添加した。反応温度を５０℃にまたは５０℃近くに２１時間維持した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、反応器に戻し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（１４Ｌ）で希釈した。２ＭのＨＣｌ（７．５Ｌ）を添加し、この混合物を５分間撹拌し、次いで、沈降させた。下部の黄色の水相及び上部の緑色の有機相という２つの透明な層が見られた。水層を除去し、有機層を２ＭのＨＣｌ（３Ｌ）と共に再び撹拌した。分離後、ＨＣｌ洗浄物を再び合わせ、ＭＴＢＥ（３Ｌ）と共に５分間撹拌した。水層を除去し、全ての有機層を反応器内で合わせ、水（３Ｌ）と共に５分間撹拌した。分離後、有機層を減圧下で濃縮し、濁った緑色油を得た。粗生成物をＭｇＳＯ４で処理し、濾過して、メチル−２，４−ジメチル−４−ニトロ−ペンタノエートを透明な緑色油として得た（３．１６ｋｇ、９９％収率）。
【０６６７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ３．６８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５６  −  ２．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１１  −  ２．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．５７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０６６８】
ステップ２：（２Ｓ）−２，４−ジメチル−４−ニトロ−ペンタン酸メチルの合成
【化７４】
2021512117.tif 000191
反応器に、精製水（２０９０Ｌ；１０容量）を加え、次いで、リン酸二水素カリウム（２７ｋｇ、１９８．４モル；水の添加に対して１３ｇ／Ｌ）を加えた。反応器内容物のｐＨを２０％（ｗ／ｖ）炭酸カリウム溶液でｐＨ６．５（±０．２）に調整した。反応器にラセミメチル−２，４−ジメチル−４−ニトロ−ペンタノエート（２０９ｋｇ；１１０４．６モル）及びＰａｌａｔａｓｅ  ２００００Ｌリパーゼ（１３Ｌ、１５．８ｋｇ；０．０６容量）を加えた。
【０６６９】
反応混合物を３２±２℃に調整し、１５〜２１時間撹拌し、２０％炭酸カリウム溶液の自動添加によりｐＨスタットを使用してｐＨ６．５を維持した。ラセミ出発物質が、キラルＧＣによって決定して＞９８％ｅｅのＳ−エナンチオマーに変換されたとき、外部加熱のスイッチを切った。次いで、反応器にＭＴＢＥ（３５Ｌ；５容量）を加え、水層をＭＴＢＥ（３回、４００〜１０００Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水性Ｎａ２ＣＯ３（４回、５２２Ｌ、１８％ｗ／ｗ、２．５容量）、水（５２３Ｌ；２．５容量）、及び１０％水性ＮａＣｌ（３１４Ｌ、１．５容量）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して、（２Ｓ）−２，４−ジメチル−４−ニトロ−ペンタン酸メチルを流動性の黄色油として得た（＞９８％ｅｅ、９４．４ｋｇ；４５％収率）。
【０６７０】
ステップ３：（３Ｓ）−３，５，５−トリメチルピロリジン−２−オンの合成
【化７５】
2021512117.tif 000192
２０Ｌ反応器をＮ２でパージした。容器に、ＤＩ水で濯いだ湿ったＲａｎｅｙ（登録商標）Ｎｉ（２８００グレード、２５０ｇ）、（２Ｓ）−２，４−ジメチル−４−ニトロ−ペンタン酸メチル（１７４１ｇ、９．２ｍｏｌ）、及びエタノール（１３．９Ｌ、８容量）を順次加えた。反応物を９００ｒｐｍで撹拌し、反応器をＨ２でフラッシングし、約２．５バールに維持した。次いで、反応混合物を６０℃に５時間加温した。反応混合物を冷却し、濾過して、Ｒａｎｅｙニッケルを除去し、固体ケーキをエタノール（３．５Ｌ、２容量）で濯いだ。生成物のエタノール溶液を、第２の同じサイズのバッチと合わせ、減圧下で濃縮し、最小容量のエタノールまで減少させた（約１．５容量）。ヘプタン（２．５Ｌ）を添加し、懸濁液を約１．５容量に再び濃縮した。これを３回繰り返した。得られた懸濁液を０〜５℃に冷却し、吸引下で濾過し、ヘプタン（２．５Ｌ）で洗浄した。生成物を減圧下で２０分間乾燥し、次いで、乾燥トレイに移し、真空オーブンにおいて４０℃で一晩乾燥し、（３Ｓ）−３，５，５−トリメチルピロリジン−２−オンを白色結晶固体として得た（２．０４２ｋｇ、１６．１ｍｏｌ、８７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ６．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ２．６２  （ｄｄｑ，  Ｊ  ＝  ９．９，  ８．６，  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．４，  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．５，  ９．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０６７１】
ステップ４：（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン塩酸塩の合成
【化７６】
2021512117.tif 000193
ガラス内張り１２０Ｌ反応器に水素化アルミニウムリチウムペレット（２．５ｋｇ、６６ｍｏｌ）及び乾燥ＴＨＦ（６０Ｌ）を加え、３０℃に加温した。得られた懸濁液に、反応温度を３０〜４０℃で維持しながら、２時間かけてＴＨＦ（２５Ｌ）中の（Ｓ）−３，５，５−トリメチルピロリジン−２−オン（７．０ｋｇ、５４ｍｏｌ）を加えた。添加が完了した後、反応温度を６０〜６３℃に増加させ、一晩維持した。反応混合物を２２℃に冷却し、次いで、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（１．０Ｌ、１０モル）、続いて、ＴＨＦ（３．４Ｌ）及び水（２．５ｋｇ、２．０当量）の混合物、次いで、水（１．７５ｋｇ）と５０％水酸化ナトリウム水溶液（７５０ｇ、アルミニウムに対して２当量の水と１．４当量の水酸化ナトリウム）との混合物、続いて、７．５Ｌの水の添加によって注意してクエンチした。添加が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、固体を濾過によって除去し、ＴＨＦ（３×２５Ｌ）で洗浄した。温度を３０℃未満に維持しながら、濾液及び洗浄液を合わせ、５．０Ｌ（５８モル）の３７％ＨＣｌ水溶液（１．０５当量）で処理した。得られた溶液を減圧蒸留によって濃縮してスラリーとした。イソプロパノール（８Ｌ）を添加し、溶液を減圧蒸留によって乾固寸前まで濃縮した。イソプロパノール（４Ｌ）を添加し、生成物を約５０℃に加温することによってスラリー化した。ＭＴＢＥ（６Ｌ）を添加し、スラリーを２〜５℃に冷却した。生成物を濾過によって収集し、１２ＬのＭＴＢＥによって濯ぎ、真空オーブン（５５℃／３００トル／Ｎ２ブリード）内で乾燥して、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン・ＨＣｌを白色結晶固体として得た（６．２１ｋｇ、７５％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３４  （ｂｒ  ｄ，  ２Ｈ），  ３．３３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．４，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．４，  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５０  −  ２．３９  （ｍ，  １Ｈ），  １．９７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．７，  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  １０．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０６７２】
パートＢ：Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１）の調製
【化７７】
2021512117.tif 000194
出発物質の調製：３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロパン−１−オール
【化７８】
2021512117.tif 000195
１Ｌの三つ口丸底フラスコに、機械的撹拌器、冷却浴、滴下漏斗、及びＪ−Ｋｅｍ温度プローブを装着した。容器に、水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）ペレット（６．３ｇ、０．１６６５ｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。次いで、容器にテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を窒素雰囲気下で加えた。混合物を室温で０．５時間攪拌させ、ペレットを溶解させた。次いで、冷却浴に水中の砕氷を加え、反応温度を０℃に低下させた。滴下漏斗に、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパン酸（２０ｇ、０．１２８１ｍｏｌ）の溶液を加え、透明な淡黄色の溶液を１時間かけて滴加した。添加が完了した後、混合物を室温にゆっくり温め、攪拌を２４時間継続した。懸濁液を冷却浴中の砕氷水で０℃に冷却し、次いで、水（６．３ｍｌ）を非常にゆっくり滴加することによってクエンチし、続いて、水酸化ナトリウム溶液（１５重量％；６．３ｍＬ）、最後に水（１８．９ｍＬ）でクエンチした。得られた白色懸濁液の反応温度は５℃と記録された。懸濁液を約５℃で３０分間攪拌し、次いで、２０ｍｍ層のセライトを通して濾過した。濾過ケーキをテトラヒドロフラン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を硫酸ナトリウム（１５０ｇ）上で乾燥し、次いで、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、ＴＨＦ中の生成物である３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロパン−１−オールの混合物を含有する透明な無色油（１５ｇ）を得た（１Ｈ−ＮＭＲによって決定されるように、７３重量％の生成物約１０．９５ｇ、及び２７重量％のＴＨＦ）。回転蒸発からの蒸留物を、３０ｃｍ  Ｖｉｇｒｅｕｘカラムを使用して大気圧で蒸留し、６０重量％のＴＨＦ及び４０重量％の生成物（約３．５ｇ）を含有する８．７５ｇの残留物を得た。生成物の推定総量は、１４．４５ｇ（７９％収率）である。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ４．９９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．８，  ０．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．９  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０６７３】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート
【化７９】
2021512117.tif 000196
Ｓｙｒｒｉｓの５０Ｌ制御反応器を起動し、ジャケットを２０℃に設定し、１５０ｒｐｍ、還流冷却器（１０℃）、及び窒素パージ下で攪拌した。ＭｅＯＨ（２．８６０Ｌ）及びメチル（Ｅ）−３−メトキシプロパ−２−エノエート（２．６４３ｋｇ、２２．７６ｍｏｌ）を加え、反応器にキャップを付けた。反応物を４０℃の内部温度に加熱し、ジャケット温度を４０℃に保つようにシステムを設定した。ヒドラジン水和物（１３００ｇの５５％ｗ／ｗ、２２．３１ｍｏｌ）を、滴下漏斗により３０分かけて何度かに分けて添加した。反応物を６０℃に１時間加熱した。反応混合物を２０℃に冷却し、トリエチルアミン（２．４８３ｋｇ、３．４２０Ｌ、２４．５４ｍｏｌ）を、反応温度を＜３０℃に維持しながら何度かに分けて添加した（発熱）。ＭｅＯＨ（２．８６０Ｌ）中のＢｏＣ無水物（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート）（４．９６７ｋｇ、５．２２８Ｌ、２２．７６ｍｏｌ）の溶液を、温度を＜４５℃に維持しながら何度かに分けて添加した。反応混合物を２０℃で１６時間攪拌した。反応溶液を部分濃縮し、ＭｅＯＨを除去し、透明な明琥珀色油が得られた。得られた油を５０Ｌの反応器に移し、攪拌し、水（７．１５０Ｌ）及びヘプタン（７．１５０Ｌ）を添加した。添加により少量の生成物の沈殿が引き起こされた。水層を清浄な容器に注ぎ、界面及びヘプタン層を濾過し、固体（生成物）を分離した。水層を反応器に戻し、回収した固体を反応器に戻し、水層と混合した。滴下漏斗を反応器に付け、酢酸（１．４７４ｋｇ、１．３９６Ｌ、２４．５４ｍｏｌ）を加えた後、酸の滴加を開始した。ジャケットを０℃に設定し、クエンチ発熱を吸収した。添加（ｐＨ＝５）後、反応混合物を１時間攪拌した。固体を濾過で回収し、水で洗浄し（７．１５０Ｌ）、水（３．５７５Ｌ）でもう一度洗浄し、乾燥させた。結晶固体を濾液からすくい取って、２０Ｌのロータリーエバポレーターバルブに入れ、ヘプタン（７．１５０Ｌ）を加えた。混合物を４５℃で３０分間スラリー化し、次いで、１〜２容量の溶媒を留去した。ロータリーエバポレーターフラスコ中のスラリーを濾過し、固体をヘプタン（３．５７５Ｌ）で洗浄し、乾燥させた。固体を減圧下で更に乾燥させ（５０℃、１５ｍバール）、ｔｅｒｔ−ブチル  ５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−２−カルボキシレート（２９２１ｇ、７１％）を粗製の結晶固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５４  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０６７４】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−カルボキシレート
【化８０】
2021512117.tif 000197
トルエン（１３０ｍＬ）中の３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロパン−１−オール（１０ｇ、７０．３６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシピラゾール−１−カルボキシレート（１２．９６ｇ、７０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、トリフェニルホスフィン（２０．３０ｇ、７７．４０ｍｍｏｌ）、次いで、イソプロピル  Ｎ−イソプロポキシカルボニルイミノカルバメート（１４．９９ｍＬ、７７．４０ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１１０℃で１６時間攪拌した。黄色溶液を減圧下で濃縮し、ヘプタン（１００ｍＬ）で希釈し、沈殿したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過で除去し、ヘプタン／トルエン４：１（１００ｍＬ）で洗浄した。黄色の濾液を蒸発させて、残留物を、ヘキサン中の直線勾配（０〜４０％）の酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−カルボキシレート（１２．３ｇ、５７％）をオフホワイト固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３０８．１３４７７，実測値３０９．０（Ｍ＋１）  ＋；保持時間：１．８４分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１８  （ｓ，  ２Ｈ），  １．５５  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２１  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０６７５】
ステップＢ：３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール
【化８１】
2021512117.tif 000198
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−カルボキシレート（１３．５ｇ、４３．７９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５４．７５ｍＬ、２１９．０ｍｍｏｌ）中の４Ｍの塩化水素で処理し、混合物を４５℃で１時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残留物を、１ＭのＮａＯＨ水溶液（１００ｍｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍｌ）で抽出し、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール（９．０ｇ、９６％）をオフホワイトのワックス状固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２０８．０８２３５、実測値２０９．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．２２分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０６  （ｓ，  ２Ｈ），  １．１９  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０６７６】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル  ２，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシレート
【化８２】
2021512117.tif 000199
ＴＨＦ（２１０ｍＬ）中の２，６−ジクロロピリジン−３−カルボン酸（１０ｇ、５２．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１７ｇ、７７．８９ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（３．２ｇ、２６．１９ｍｍｏｌ）で逐次処理し、室温で一晩攪拌させた。この時点で、１ＮのＨＣｌ（４００ｍＬ）を添加し、混合物を約１０分間激しく攪拌した。生成物を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（３００ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１２．９４ｇ（９６％収率）のｔｅｒｔ−ブチル  ２，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシレートを無色油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２４７．０１６６８、実測値２４８．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．２７分。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｐｐｍ  １．６０  （ｓ，  ９Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ＝７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０６７７】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−クロロ−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート
【化８３】
2021512117.tif 000200
ＤＭＦ（１１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ２，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシレート（１０．４ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）及び３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール（９．０ｇ、４１．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（７．５３ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（７０６ｍｇ、６．２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間攪拌した。クリーム状の懸濁液を冷水浴中で冷却し、冷水（１３０ｍＬ）をゆっくり添加した。濃厚懸濁液を室温で１時間攪拌し、濾過し、多量の水で洗浄して、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−クロロ−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（１７．６ｇ、９９％）をオフホワイト固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４１９．１２２３４、実測値４２０．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．３６分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２７  （ｓ，  ２Ｈ），  １．５７  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２４  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０６７８】
ステップＥ：２−クロロ−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸
【化８４】
2021512117.tif 000201
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−クロロ−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（１７．６ｇ、４０．２５ｍｍｏｌ）を、塩酸（３４ｍＬの６Ｍ、２０１ｍｍｏｌ）で処理したイソプロパノール（８５ｍＬ）中に懸濁させ、３時間還流加熱した（還流でほぼ完全に溶液になり、再び沈殿し始めた）。懸濁液を還流下にて水（５１ｍＬ）で希釈し、２．５時間攪拌しながら室温に冷却した。固体を濾過で回収し、イソプロパノール／水  １：１（５０ｍＬ）、多量の水で洗浄し、窒素ブリードしながら、４５〜５０℃にて減圧下で、乾燥キャビネット中で一晩乾燥して、２−クロロ−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１３．７ｇ、９１％）をオフホワイト固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３６３．０５９７５、実測値３６４．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．７９分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２８  （ｓ，  ２Ｈ），  １．２４  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０６７９】
ステップＦ：２−クロロ−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化８５】
2021512117.tif 000202
２−クロロ−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２６６７ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（５１２ｍｇ、３．１５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５８２．０μＬ）中で合わせ、混合物を室温で攪拌した。その間、１，３−ジメチルピラゾール−４−スルホニルクロリド（６２ｍｇ、０．３１８５ｍｍｏｌ）を別個のバイアル中でアンモニア（メタノール中）と合わせ、白色固体を瞬時に形成した。更に２０分間攪拌後、揮発物を蒸発によって除去し、１ｍＬのジクロロメタンを固体残留物に添加し、蒸発もさせた。次いで、ＤＢＵ（１００μＬ、０．６６８７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で５分間攪拌し、続いてＴＨＦ（１ｍＬ）を添加し、その後、これを蒸発させた。次いで、ＴＨＦ中のＣＤＩ活性化カルボン酸を含有するバイアルの内容物を、新しく形成されたスルホンアミド及びＤＢＵを含有するバイアルに添加し、反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を１０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１０ｍＬのクエン酸溶液（１Ｍ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮して、生成物を白色固体（１３７ｍｇ、９９％）として得、これを更に精製せずに次ステップに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５２０．０９０７６、実測値５２１．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．６８分。
【０６８０】
ステップＧ：Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化８６】
2021512117.tif 000203
２−クロロ−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１３７ｍｇ、０．２６３０ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（１１８ｍｇ、０．７８８４ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２１９ｍｇ、１．５８５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（６８５．０μＬ）中で合わせ、混合物を１３０℃で１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、１ｍＬの水を添加した。１５分間攪拌後、バイアルの内容物を沈降させて、液体部分を、ピペットにより除去し、残った固体を２０ｍＬの酢酸エチルで溶解し、１Ｍクエン酸（１５ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、水層を１５ｍＬの酢酸エチルで更に２回抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。得られた固体を、ジクロロメタン中のメタノールの勾配（０〜１０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって更に精製して、Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（７２ｍｇ、４１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５９７．２３４５、実測値５９８．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．１分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １２．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．４，  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．７，  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．４２  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．２３  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０６８１】
代替ステップＦ及びＧ：
代替ステップＦ：２−クロロ−Ｎ−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−６−（３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【化８７】
2021512117.tif 000204
ＴＨＦ（７８．４０ｍＬ）中の２−クロロ−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（２０．０ｇ、５３．８９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、固体のカルボニルジイミダゾール（約１０．４９ｇ、６４．６７ｍｍｏｌ）を何度かに分けて加え、得られた溶液を室温で攪拌した（１８〜２１℃のわずかな発熱が観察された）。１時間後、固体の１，３−ジメチルピラゾール−４−スルホンアミド（約１１．３３ｇ、６４．６７ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＢＵ（約９．８４５ｇ、９．６７１ｍＬ、６４．６７ｍｍｏｌ）を２つの等量で１分かけて加えた（１９〜３５℃の発熱）。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１１８ｍＬ）、次いで、ＨＣｌ（約１０７．８ｍＬの２Ｍ、２１５．６ｍｍｏｌ）で希釈した。相を分離し、水相を酢酸エチル（７８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（３９．２ｍＬ）、次いで、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。得られた発泡体を１：１のイソプロパノール：ヘプタン混合物（８０ｍＬ）から結晶化し、２−クロロ−Ｎ−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−６−（３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド（２６．１ｇ、９３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５２０．０、実測値５２０．９（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．８３分。
【０６８２】
代替ステップＧ：Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化８８】
2021512117.tif 000205
２−クロロ−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（２０．０ｇ、３８．３９ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（約１４．３６ｇ、９５．９８ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（約２６．５４ｇ、１９２．０ｍｍｏｌ）を、還流冷却器を備えた５００ｍＬフラスコ内のＤＭＳＯ（８０．００ｍＬ）及び１，２−ジエトキシエタン（２０．００ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を１２０℃で１６時間加熱し、次いで、室温に冷却した。反応物をＤＣＭ（２００．０ｍＬ）及びＨＣｌ（約１７２．８ｍＬの２Ｍ、３４５．５ｍｍｏｌ）；約ｐＨ１の水溶液で希釈した。相を分離し、水相をＤＣＭ（１００．０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、水（１００．０ｍＬ）（３×）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、琥珀色の溶液を得た。この溶液を、ＤＣＭ充填シリカゲルベッド（８０ｇ；４ｇ／ｇ）を通して濾過し、２０％のＥｔＯＡＣ／ＤＣＭ（５×２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液／洗浄液を濃縮し、２２．２ｇのオフホワイト粉末を得た。粉末をＭＴＢＥ（１４０ｍＬ）で３０分間スラリー化した。固体を濾過（紙／焼結ガラス）により回収し、空気乾燥後、２４ｇを得た。固体を乾燥皿に移し、一晩真空乾燥させ（４０℃／２００トル／Ｎ２ブリード）、２０．７０ｇ（９０％）の白色粉末を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５９７．２３４５、実測値５９８．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．１８分。
【０６８３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １３．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．３，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．３，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６７  −  ２．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．３，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．４，  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２７  （ｓ，  ６Ｈ），  １．２０  （ｄ，  ３Ｈ）。
【０６８４】
３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１Ｈ−ピラゾールの代替合成
【化８９】
2021512117.tif 000206
ステップ１：３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパン−１−オールの調製
【化９０】
2021512117.tif 000207
反応器に、トルエン（３００ｍＬ）及び３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパン酸（３０ｇ、１９２．２ｍｍｏｌ）を加え、キャップを付け、窒素下でパージした。内部温度を４０℃に制御するように反応を設定した。Ｖｉｔｒｉｄｅ（トルエン中６５％。約１１９．６ｇの６５％ｗ／ｗ、１１５．４ｍＬの６５％ｗ／ｗ、３８４．４ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジによる添加用に準備し、添加を４０℃で開始し、標的添加温度を４０〜５０℃にした。反応物を４０℃で９０分間攪拌した。反応物を１０℃に冷却し、次いで、残りのＶｉｔｒｉｄｅを、水（６ｍＬ）をゆっくり加えてクエンチした。１５％のＮａＯＨ水溶液（３０ｍＬ）を少しずつ添加し、固体は塩基添加の途中で沈殿した。水（６０．００ｍＬ）を加えた。混合物を３０℃に温め、少なくとも１５分間保持した。次いで、混合物を２０℃に冷却した。水層を除去した。有機層を水（６０ｍＬ×３）で洗浄し、次いで、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。洗浄した有機層をＮａ２ＳＯ４、続いて、ＭｇＳＯ４下で乾燥させた。混合物を、セライトを通して濾過し、ケーキをトルエン（６０．００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた。生成物である３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロパン−１−オール（２２．５ｇ、８２％）を、透明な無色の溶液として得た。
【０６８５】
ステップ２：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−エチル３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１，４−ジカルボキシレートの調製
【化９１】
2021512117.tif 000208
反応器に、トルエン（２５０ｇ）中の３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパン−１−オール（１７．４８ｇ、１２３．０ｍｍｏｌ）溶液、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−エチル  ３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１，４−ジカルボキシレート（３０．０ｇ、１１７．１ｍｍｏｌ）、及びＰＰｈ３（３５．３３ｇ、１３４．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４０℃に加熱した。ＤＩＡＤ（２６．０９ｍＬ、１３４．７ｍｍｏｌ）を計量し、シリンジに入れ、内部温度を４０〜５０℃の範囲に維持しながら１０分かけて添加した。次いで、反応物を３０分かけて１００℃に加熱した。１００℃で３０分間保持した後、反応を完了し、混合物を１５分かけて７０℃に冷却した。ヘプタン（１８０．０ｍＬ）を添加し、ジャケットを１時間かけて１５℃に冷却した。（ＴＰＰＯは、約３５℃で結晶化を開始した）。混合物を１５℃で攪拌しながら濾過し（高速）、ケーキをトルエン（６０ｍＬ）及びヘプタン（６０ｍＬ）の予め混合した溶液で洗浄し、次いで、乾燥させた。透明な溶液を、ワックス状の固体（４５℃、真空、ロータリーエバポレーター）に濃縮した。粗製の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−エチル  ３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１，４−ジカルボキシレート（５３．４９ｇ）を、ワックス状の固体（理論質量の約１２０％を回収した）として得た。
【０６８６】
ステップ３：３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の調製
【化９２】
2021512117.tif 000209
２−メチルテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−エチル  ３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１，４−ジカルボキシレート（５０．０ｇ、１３１ｍｍｏｌ）の溶液を反応器中で調製し、４０℃で攪拌した。次いで、ＫＯｔ−Ｂｕ（８０．８５ｇ、７２０．５ｍｍｏｌ）を分割して３０分かけて添加した。添加は発熱であった。２０後、５３．４９ｇ。ＵＰＬＣ−ＭＳにより、ＢｏＣ基の完全除去が示されたので、水（３．５３ｇ、３．５３ｍＬ、１９６ｍｍｏｌ）を、シリンジにより２０分かけて滴加し、反応温度を４０〜５０℃に保った。次いで、混合物を１７時間攪拌し、反応を完了した。次いで、混合物を２０℃に冷却し、水（４００ｍＬ）を加えた。攪拌を停止し、層を分離した。水層中の目的の生成物を反応器に戻し、有機層を廃棄した。水層を２−Ｍｅ−ＴＨＦ（２００ｍＬ）で洗浄した。イソプロパノール（５０．ｍＬ）を添加し、続いてＨＣｌ水溶液（１３１ｍＬの６．０Ｍ、７８６．０ｍｍｏｌ）を滴加し、温度を３０℃未満に維持しながらｐＨ＜３に調整した。次いで、得られた固体を濾過によって単離し、濾過ケーキを水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、粘着性ケーキが得られるまで乾燥させた。次いで、固体を減圧下で５５℃にて乾燥させて、３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２３．２５ｇ）をオフホワイト微細固体として得た。
【０６８７】
ステップ４：３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１Ｈ−ピラゾールの調製
３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１．０当量）を、反応器に添加し、続いてＤＭＦ（６．０容量、２．６重量当量）を添加した。混合物を１８〜２２℃で攪拌した。ＤＢＵ（０．２当量）を、約４５ｍＬ／分の速度で反応混合物に加えた。次いで、反応温度を４５分かけて９８〜１０２℃に上昇させた。反応混合物を９８〜１０２℃で１０時間以上攪拌した。次いで、反応混合物を約１時間かけて−２℃〜２℃に冷却し、単離せずに使用して、２−クロロ−６−（３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸エチルを作製した。
【０６８８】
２−クロロ−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸の調製のための代替手順
【化９３】
2021512117.tif 000210
ステップ１：２−クロロ−６−（３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸エチル
【化９４】
2021512117.tif 000211
ＤＭＦ（１．５３Ｌ）中の２，６−ジクロロニコチン酸エチル（２５６ｇ、１．１６ｍｏｌ）及び３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール（２４２ｇ、１．１６ｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（２０９ｇ、１．５１ｍｏｌ）及びＤＡＢＣＯ（１９．６ｇ、１７４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた懸濁液を攪拌し、１４〜２５℃に発熱させ、次いで、３日間外部冷却して２０〜２５℃に維持した。温度を２５℃未満に維持しながら、水（２．０Ｌ）を糸状に少しずつ添加し、懸濁液を１０℃未満に冷却した。添加が完了した後、懸濁液を更に１時間攪拌した。固体を濾過（焼結ガラス／ポリパッド）で回収し、濾過ケーキを水（２×５００ｍＬ）で洗浄し、２時間吸引乾燥させて、水分を含む２−クロロ−６−（３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸エチル（５１２ｇ；１１３％収率）を白色粉末として得、これを更なるステップを経ずにその後の反応に使用した。
【０６８９】
ステップ２：２−クロロ−６−（３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸
【化９５】
2021512117.tif 000212
ＥｔＯＨ（１．１４Ｌ）及びＴＨＦ（４５５ｍＬ）中の水分を含む２−クロロ−６−（３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸エチル（４５５ｇ、１．１６ｍｏｌ；前ステップから１００％収率と仮定）に、１ＭのＮａＯＨ（１．１６Ｌ、１．１６ｍｏｌ）を添加し、周囲温度で（１７℃）攪拌した。反応混合物は３０℃に発熱し、これを４０℃で２時間更に温めた。溶液を１ＭのＨＣｌ（１．３９Ｌ、１．３９ｍｏｌ）でクエンチし、これは即時沈殿をもたらし、酸を添加するとより厚くなった。クリーム状の懸濁液を室温に冷却し、一晩攪拌した。固体を濾過（焼結ガラス／ポリパッド）により回収した。濾過ケーキを水（２×５００ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを１時間吸引乾燥させたが、湿潤なままであった。湿った固体を１０ＬのＢｕＣＨｉフラスコに移し、更に乾燥させたが（５０℃／２０トル）、有効ではなかった。ｉ−ＰｒＯＨと共に追い出すことで乾燥させる更なる努力も効果がなかった。湿った固体をｉ−ＰｒＯＡＣ（３Ｌ）と共に充填し、懸濁液を６０℃で加熱し（均質化）、再度濃縮乾固（５０℃／２０トル）した後、良好な乾燥が達成され、乾燥２−クロロ−６−（３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸（４０８ｇ；２ステップで９７％収率）を微細白色粉末として得た。生成物を真空オーブン（５０℃／１０トル／Ｎ２ブリード）中で２時間更に乾燥させたが、ほんのわずかな減量が観察された。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４９  −  ８．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２８  （ｓ，  ２Ｈ），  １．２４  （ｓ，  ６Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −７５．２。ＫＦ分析：０．０４％の水。
【０６９０】
化合物１の形態Ａの調製
化合物１の結晶形態Ａは、以下の合成の結果として得た。合わせた２−クロロ−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１０８ｇ、２０７．３ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（７７．５５ｇ、５１８．２ｍｍｏｌ）を、還流冷却器付きの１ＬのＲＢフラスコ内で、ＤＭＳＯ（４３２．０ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１４３．２ｇ、１．０３６ｍｏｌ）及び１，２−ジエトキシエタン（１０８．０ｍＬ）と合わせた。得られた懸濁液を１２０℃で加熱し、温度で一晩攪拌した。次いで、反応物をＤＣＭ（１．０８０Ｌ）で希釈し、ＨＣｌ（２Ｍの９３３．０ｍＬ、１．８６６ｍｏｌ）をゆっくり添加した。液相を分離し、水相をＤＣＭ（５４０．０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、水（５４０．０ｍＬ）（３×）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、琥珀色の溶液を得た。シリカゲル（２５ｇ）を添加し、次いで、乾燥剤／シリカゲルを濾過して取り除いた。濾床をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を合わせ、濃縮して（４０℃／４０トル）、粗製のＮ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１９８．６ｇ、１６０％理論）をオフホワイト固体として得た。固体をＭＴＢＥ（７５０ｍＬ）で希釈し、６０℃（外部温度）で温め、均質懸濁液に混合した。懸濁液を、攪拌しながら３０℃に冷却し、固体を濾過により回収し、空気乾燥させて、真空乾燥させて、化合物１（１１１．１ｇ；９０％）を微細白色粉末として得た。
【０６９１】
化合物１の結晶形態Ａは、以下の手順によっても得られた。ｉＰｒＯＨ（４８０ｍＬ）及び水（１２０ｍＬ）中の化合物１（１５０．０ｇ、２２８．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８２℃に加熱し、溶液を得た。この溶液を、１０℃／時間の冷却速度でＪ−Ｋｅｍコントローラーで冷却した。温度が７４℃に達したら、この溶液に結晶形態Ａの化合物１の試料をシードとして添加した。結晶化が直ちに発生した。試料を約５℃に冷却し、１時間攪拌し、次いで、固体を濾過（焼結ガラス／紙）により回収した。濾過ケーキをｉ−ＰｒＯＨ（７５ｍＬ）（２×）で洗浄し、吸引で空気乾燥させて、乾燥皿中で空気乾燥させ（１２０．６ｇ、殆ど乾燥）、４時間真空乾燥させ（５５℃／３００トル／Ｎ２ブリード）、次いで、室温で一晩乾燥させた。一晩乾燥により１１８．３ｇ（８７％収率）の白色粉末が得られた。
【０６９２】
ｉＰｒＯＨ（３７１ｍＬ）及び水（９３ｍＬ）中の化合物Ｉ（１１６ｇ、１７６．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８２℃で加熱して、溶液を得た。この溶液を、１０℃／時間の冷却速度でＪ−Ｋｅｍコントローラーを用いて２０℃まで冷却した。温度が７４℃に達したら、この溶液に結晶形態Ａの化合物１の試料をシードとして添加した。結晶化が直ちに発生した。冷却を２０℃で停止し、混合物を一晩撹拌した。固体を濾過により回収し、ｉ−ＰｒＯＨ（２×７５ｍＬ）で洗浄し、吸引で空気乾燥させて、真空乾燥させて（５５℃／３００トル／Ｎ２ブリード）、化合物１の形態Ａ（１０３．３ｇ）を白色粉末として得た。
【０６９３】
実施例２：化合物ＩＩの合成：（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化９６】
2021512117.tif 000213
【０６９４】
ステップ１：２−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸（Ｒ）−ベンジル及び２−（１−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル
炭酸セシウム（８．２３ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（１７ｍＬ）中の２−（６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸ベンジル（３．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンゼンスルホン酸（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル（７．２３ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応物を窒素雰囲気下で８０℃にて４６時間攪拌した。次いで、混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過し、濃縮した。上記の生成物の両方を含有する粗生成物である粘性褐色油を、更に精製せずに次のステップに直接使用した。２−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸（Ｒ）−ベンジル、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４７０．２、実測値４７１．５（Ｍ＋１）＋。保持時間２．２０分。２−（１−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４９４．５、実測値４９５．７（Ｍ＋１）＋。保持時間２．０１分。
【０６９５】
ステップ２：（Ｒ）−２−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール
ステップ（Ａ）で得られた粗製の反応混合物を、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）（４２ｍＬ）中に溶解し、氷水浴中で冷却した。ＬｉＡｌＨ４（１６．８ｍＬの１Ｍ溶液、１６．８ｍｍｏｌ）を滴加した。添加が完了した後、混合物を更に５分間攪拌した。水（１ｍＬ）、１５％のＮａＯＨ溶液（１ｍＬ）、次いで、水（３ｍＬ）を添加することで反応をクエンチした。混合物をセライト上で濾過し、固体をＴＨＦ及び酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（３０〜６０％の酢酸エチル−ヘキサン）によって精製し、（Ｒ）−２−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オールを褐色油（２．６８ｇ、２ステップで８７％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３６６．４、実測値３６７．３（Ｍ＋１）＋。保持時間１．６８分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６４  −  ４．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５２  −  ４．４２（ｍ，  ２Ｈ），  ４．１６  −  ４．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７６  −  ３．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６３  −  ３．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３８  −  １．３６  （ｍ，  ６Ｈ）  及び  １．１９  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ。（ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドである）。
【０６９６】
ステップ３：（Ｒ）−２−（５−アミノ−１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール
（Ｒ）−２−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール（２．５ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）をエタノール（７０ｍＬ）中に溶解し、反応物をＮ２でフラッシングした。次いで、Ｐｄ−Ｃ（２５０ｍｇ、５重量％）を添加した。反応物を窒素で再びフラッシングし、次いで、Ｈ２（雰囲気）下で攪拌した。２．５時間後、生成物への部分的な変換のみがＬＣＭＳによって観察された。反応物を、セライトを通して濾過し、濃縮した。残留物を上記の条件に再び供した。２時間後、ＬＣＭＳは、生成物への完全な変換を示した。反応混合物を、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、生成物（１．８２ｇ、７９％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３３６．２、実測値３３７．５（Ｍ＋１）＋。保持時間０．８６分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７９  −  ４．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３７  −  ４．３１  （ｍ，  ３Ｈ），４．０６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．１，  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７０  −  ３．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５５  −  ３．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３２  （ｓ，  ６Ｈ）  及び  １．２１  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ。
【０６９７】
ステップ４：（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
ＤＭＦ（３滴）を、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（１．８７ｇ、７．７ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル（１．３０ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に加えた。１時間後、透明な溶液が形成された。溶液を減圧下で濃縮し、次いで、トルエン（３ｍＬ）を添加し、混合物を再び濃縮した。トルエンステップをもう一度繰り返し、残留物を高真空に１０分間置いた。次いで、酸塩化物をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、ジクロロメタン（４５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（５−アミノ−１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール（１．８ｇ、５．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．２４ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応物を室温で１時間攪拌した。反応物を１ＮのＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、生成物（３ｇ、１００％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５６０．６、実測値５６１．７（Ｍ＋１）＋。保持時間２．０５分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４２  −  ７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３４  −  ７．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５１  −  ４．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３９  −  ４．３４  （ｍ，２Ｈ），  ４．０８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．０，  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５８  −  ３．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４８  −  １．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３４  −  １．３３  （ｍ，  ６Ｈ），  １．１８  （ｓ，  ３Ｈ）  及び  １．１４  −  １．１２  （ｍ，  ２Ｈ）  ｐｐｍ。
【０６９８】
ステップ５：（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を、メタノール（５２ｍＬ）中に溶解した。水（５．２ｍＬ）を添加し、続いてｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（ｐ−トルエンスルホン酸水和物）（２０４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で４５分間加熱した。溶液を濃縮し、次いで、酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配した。酢酸エチル層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（５０〜１００％の酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して、生成物（１．３ｇ、４７％、ＳＦＣによるｅｅ＞９８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５２０．５、実測値５２１．７（Ｍ＋１）＋。保持時間１．６９分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４２  −  ７．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３３  −  ７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．６，  １５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  １５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６５  −  ３．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４８  −  ３．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４８  −  １．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３２  （ｓ，  ３Ｈ）  及び  １．１４  −  １．１１  （ｍ，  ２Ｈ）  ｐｐｍ。
【０６９９】
実施例３：化合物ＩＩＩ：Ｎ−（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドの合成
【０７００】
パートＡ：４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成
【化９７−１】
2021512117.tif 000214
ステップ１：２−フェニルアミノメチレン−マロン酸ジエチルエステル
アニリン（２５．６ｇ、０．２７５ｍｏｌ）及び２−（エトキシメチレン）マロン酸ジエチル（６２．４ｇ、０．２８８ｍｏｌ）の混合物を１４０〜１５０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下で乾燥させて、２−フェニルアミノメチレン−マロン酸ジエチルエステルを固体として得、これを更に精製せずに次ステップに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．００  （ｄ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６−７．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１３−７．１７  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１７−４．３３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．１８−１．４０  （ｍ，  ６Ｈ）。
【０７０１】
ステップ２：４−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
機械的撹拌器を装着した１Ｌの三つ口フラスコに、２−フェニルアミノメチレン−マロン酸ジエチルエステル（２６．３ｇ、０．１００ｍｏｌ）、ポリリン酸（２７０ｇ）、及び塩化ホスホリル（７５０ｇ）を加えた。混合物を７０℃に加熱し、４時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、濾過した。残留物をＮａ２ＣＯ３水溶液で処理し、濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。４−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸エチルエステルを薄茶色固体（１５．２ｇ、７０％）として得た。粗生成物を更に精製せずに次ステップに使用した。
【０７０２】
ステップ３：４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
４−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１５ｇ、６９ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ、１５０ｍＬ）中で懸濁させ、還流させながら２時間攪拌した。冷却後、混合物を濾過し、濾液を２ＮのＨＣｌでｐＨ４に酸性化した。得られた沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸を淡白色固体（１０．５ｇ、９２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １５．３４  （ｓ，  １  Ｈ），  １３．４２  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｍ，  １Ｈ）。
【０７０３】
パートＢ：Ｎ−（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドの合成
【化９７−２】
2021512117.tif 000215
ステップ１：カルボン酸  ２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルエステルメチルエステル
クロロギ酸メチル（５８ｍＬ、７５０ｍｍｏｌ）を、氷水浴中で０℃まで冷却したジクロロメタン（４００ｍＬ）中の２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノール（１０３．２ｇ、５００ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１３９ｍＬ、１０００ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（３．０５ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。混合物を一晩攪拌しながら室温に温め、次いで、溶離液として１０％の酢酸エチル−ヘキサン（約４Ｌ）を使用してシリカゲル（約１Ｌ）を通して濾過した。合わせた濾液を濃縮して、カルボン酸  ２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルエステルメチルエステルを黄色油（１３２ｇ、定量収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３０  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２９  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０７０４】
ステップ２：カルボン酸  ２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニルエステルメチルエステル及びカルボン酸  ２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−フェニルエステルメチルエステル
氷水浴中で冷却した濃硫酸（２ｍＬ）中のカルボン酸  ２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルエステルメチルエステル（４．７６ｇ、１８０ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、硫酸（２ｍＬ）及び硝酸（２ｍＬ）の冷却混合物を添加した。反応温度が５０℃を超えないように添加をゆっくり行った。反応物を室温に温めながら２時間攪拌させた。次いで、反応混合物を氷水に添加し、ジエチルエーテルに抽出した。エーテル層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０〜１０％の酢酸エチル−ヘキサン）によって精製し、カルボン酸  ２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニルエステルメチルエステル及びカルボン酸  ２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−フェニルエステルメチルエステルの混合物を淡黄色固体（４．２８ｇ）として得、これを次ステップで直接使用した。
【０７０５】
ステップ３：２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノール及び２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−フェノール
カルボン酸  ２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニルエステルメチルエステル及びカルボン酸  ２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−フェニルエステルメチルエステル（４．２ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の混合物をＭｅＯＨ（６５ｍＬ）中に溶解した後、ＫＯＨ（２．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、反応混合物を、濃ＨＣｌを添加することで酸性化し（ｐＨ２〜３）、水とジエチルエーテルとの間で分配した。エーテル層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０〜５％の酢酸エチル−ヘキサン）によって精製し、２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノール（１．３１ｇ、２ステップで２９％）及び２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−フェノールを得た。２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノール：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．１４  （ｓ，  １Ｈ，  ＯＨ），  ７．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｓ，  １Ｈ），  １．３６  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３０  （ｓ，  ９Ｈ）。２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−フェノール：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １１．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４７  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３４  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０７０６】
ステップ４：５−アミノ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノール
エタノール（７５ｍＬ）中の２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノール（１．８６ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（１．８６ｇ）の還流溶液に、５重量％パラジウム−活性炭素（９００ｍｇ）を添加した。反応混合物を還流させながら２時間攪拌し、室温まで冷却し、セライトを通して濾過した。セライトをメタノールで洗浄し、合わせた濾液を濃縮して、５−アミノ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノールを灰色固体（１．６６ｇ、定量収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．６４  （ｓ，  １Ｈ，  ＯＨ），  ６．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３９  （ｓ，  ２Ｈ，  ＮＨ２），  １．２７  （ｍ，  １８Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間２．７２分、１０〜９９％のＣＨ３ＣＮ、５分実行；ＥＳＩ−ＭＳ  ２２２．４  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０７】
ステップ５：Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド
【化９８】
2021512117.tif 000216
ＤＭＦ（２８０ｍＬ）中の４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（３５．５ｇ、１８８ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（８５．７ｇ、２２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（６３．０ｍＬ、４５１ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。混合物は均質となり、１０分間攪拌させた後、５−アミノ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノール（５０．０ｇ、２２６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を周囲温度で一晩攪拌させた。混合物は反応の過程で不均一となった。全ての酸が消費された後（ＬＣ−ＭＳ分析、ＭＨ＋１９０、１．７１分）、溶媒を減圧下で除去した。ＥｔＯＨ（エチルアルコール）を、オレンジ色の固体物質に添加し、スラリーを生成した。混合物を、系を減圧下に置かずにロータリーエバポレーター（浴温６５℃）上で１５分間攪拌した。混合物を濾過し、捕捉固体をヘキサンで洗浄し、ＥｔＯＨ晶粒である白色固体を得た。Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）を、上で得た固体にスラリーを形成するまで添加した。混合物を、系を減圧下に置かずにロータリーエバポレーター（浴温２５℃）上で１５分間攪拌した。混合物を濾過し、固体を捕捉した。この手順を合計５回行った。５回目の沈殿後に得られた固体を、減圧下で一晩置き、Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（３８ｇ、５２％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間３．４５分、１０〜９９％のＣＨ３ＣＮ、５分実行；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．８８  （ｓ，  １Ｈ），  １１．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３−７．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４−７．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｓ，  １Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３７  （ｓ，  ９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３９２．２１；実測値３９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０８】
実施例４：錠剤配合物１（「錠剤１」）の調製
表５の粒内成分：化合物Ｉ、８０重量％の実質的に非晶質な化合物ＩＩ及び２０重量％のＨＰＭＣを含む固体分散体（全ての内容が参照により本明細書に組み込まれる、ＰＣＴ公開番号第ＷＯ２０１５／１６０７８７号を参照のこと）、８０重量％の実質的に非晶質な化合物ＩＩＩ−ｄ、１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、及び０．５重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含む固体分散体、ならびに賦形剤を、篩にかけ、混合した。８０重量％の実質的に非晶質な化合物ＩＩＩ−ｄ、１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、及び０．５重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含むＳＤＤは、ＰＣＴ公開番号第ＷＯ２０１５／１６０７８７に記載されている、８０重量％の実質的に非晶質な化合物ＩＩＩ、１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、及び０．５重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含むＳＤＤを作製するのと同様に作製した。次いで、ローラーコンパクターを使用して混合物を造粒し、粉砕した。粉砕した物質を、篩にかけた粒外成分（微結晶性セルロース及びステアリン酸マグネシウム）と共にビンブレンダーに添加し、更に混合した。最終的な混合物を、表５の量を含有する錠剤に圧縮した。
表５：１００ｍｇの化合物Ｉ、５０ｍｇの化合物ＩＩ、及び７５ｍｇの化合物ＩＩＩ−ｄを含む「錠剤１」。
【表５】
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【０７０９】
実施例５：錠剤配合物２（「錠剤２」）の調製
表６の粒内成分：化合物Ｉ、８０重量％の実質的に非晶質な化合物ＩＩ及び２０重量％のＨＰＭＣを含む固体分散体（全ての内容が参照により本明細書に組み込まれる、ＰＣＴ公開番号第ＷＯ２０１５／１６０７８７号を参照のこと）、８０重量％の実質的に非晶質な化合物ＩＩＩ−ｄ、１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、及び０．５重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含む固体分散体、ならびにクロスカルメロースナトリウムを、篩にかけ、混合した。８０重量％の実質的に非晶質な化合物ＩＩＩ−ｄ、１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、及び０．５重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含むＳＤＤは、ＰＣＴ公開番号第ＷＯ２０１５／１６０７８７に記載されている、８０重量％の実質的に非晶質な化合物ＩＩＩ、１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、及び０．５重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含むＳＤＤを作製するのと同様に作製した。次いで、ローラーコンパクターを使用して混合物を造粒し、粉砕した。粉砕した物質を、篩にかけた粒外成分（微結晶性セルロース及びステアリン酸マグネシウム）と共にビンブレンダーに添加し、更に混合した。最終的な混合物を、表６の量を含有する錠剤に圧縮した。
表６：１００ｍｇの化合物Ｉ、５０ｍｇの化合物ＩＩ、及び７５ｍｇの化合物ＩＩＩ−ｄを含む「錠剤２」。
【表６−１】
2021512117.tif 000218
【表６−２】
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2021512117.tif 000220
【０７１０】
実施例６：錠剤配合物３（「錠剤３」）の調製
表７の成分：化合物Ｉ、８０重量％の実質的に非晶質な化合物ＩＩ及び２０重量％のＨＰＭＣを含む固体分散体（全ての内容が参照により本明細書に組み込まれる、ＰＣＴ公開番号第ＷＯ２０１５／１６０７８７号を参照のこと）、８０重量％の実質的に非晶質な化合物ＩＩＩ−ｄ、１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、及び０．５重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含む固体分散体、微結晶性セルロース、ならびにクロスカルメロースナトリウムを、篩にかけ、混合した。８０重量％の実質的に非晶質な化合物ＩＩＩ−ｄ、１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、及び０．５重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含むＳＤＤは、ＰＣＴ公開番号第ＷＯ２０１５／１６０７８７に記載されている、８０重量％の実質的に非晶質な化合物ＩＩＩ、１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、及び０．５重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含むＳＤＤを作製するのと同様に作製した。篩にかけたステアリン酸マグネシウムを添加し、混合物を更に混合した。最終的な混合物を、表７の量を含有する錠剤に圧縮した。
表７：１００ｍｇの化合物Ｉ、５０ｍｇの化合物ＩＩ、及び７５ｍｇの化合物ＩＩＩ−ｄを含む錠剤「３」。
【表７−１】
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【表７−２】
2021512117.tif 000222
【０７１１】
実施例７：溶解試験
溶解試験を、ＵＳＰ＜７１１＞に従い、ＵＳＰ装置ＩＩ（パドル）を使用して、５０ｍＭの酢酸緩衝液（ｐＨ４．５）溶解溶媒中０．５％のＣＴＡＢで実行した。試料を、オートサンプラーを使用して回収し、１０μｍのＰＶＤＦフィルターを通して逆相ＨＰＬＣ分析用のＨＰＬＣバイアルに濾過した。溶解試験の結果を図２Ａ、２Ｂ、及び２Ｃに示す。
【０７１２】
実施例８：イヌでのインビボ薬物動態研究
雄性ビーグル犬を、少なくとも８時間、一晩絶食させ、投薬の２時間前に食餌を与えた。錠剤を経口投与し、血液試料を、投与前、ならびに投与の０．２５、０．５、１、２、４、８、３４、４８、７２、及び９６時間後に採取した。血漿中の化合物Ｉ、化合物ＩＩ、及び化合物ＩＩＩ−ｄを定量化した。生物学的利用能を、用量で標準化したＡＵＣにより評価した。データを、図３Ａ、３Ｂ、及び３Ｃに示す。
【０７１３】
実施例９：錠剤配合物４（「錠剤４」）の調製
表８の粒内成分：化合物Ｉ、８０重量％の実質的に非晶質な化合物ＩＩ及び２０重量％のＨＰＭＣを含む固体分散体（全ての内容が参照により本明細書に組み込まれる、ＰＣＴ公開番号第ＷＯ２０１５／１６０７８７号を参照のこと）、８０重量％の実質的に非晶質な化合物ＩＩＩ、１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、及び０．５重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含む固体分散体、ならびに賦形剤を、篩にかけ、混合した（全ての内容が参照により本明細書に組み込まれる、ＰＣＴ公開番号第ＷＯ２０１５／１６０７８７号を参照のこと）。次いで、ローラーコンパクターを使用して混合物を造粒し、粉砕した。粉砕した物質を、篩にかけた粒外成分（微結晶性セルロース及びステアリン酸マグネシウム）と混合した。最終的な混合物を、錠剤に圧縮し、フィルムコーティングして、表８の量を含有する最終的な錠剤を作製した。
表８：１００ｍｇの化合物Ｉ、５０ｍｇの化合物ＩＩ、及び７５ｍｇの化合物ＩＩＩを含む「錠剤４」。
【表８−１】
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【表８−２】
2021512117.tif 000224
【０７１４】
実施例１０：溶解試験
溶解試験を、ＵＳＰ＜７１１＞に従い、ＵＳＰ装置ＩＩ（パドル）を使用して、５０ｍＭの酢酸緩衝液（ｐＨ４．５）溶解溶媒中０．５％のＣＴＡＢで実行した。試料を、オートサンプラーを使用して回収し、１０μｍのＰＶＤＦフィルターを通して逆相ＨＰＬＣ分析用のＨＰＬＣバイアルに濾過した。錠剤４の溶解試験の結果を、図５Ａ、５Ｂ、及び５Ｃに示す。
【０７１５】
実施例１１：錠剤配合物５〜１３（「錠剤５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３」）の調製
表９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、及び１７にそれぞれ示す、化合物Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩ、ならびに賦形剤を含む錠剤５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３は、錠剤１、２、３、及び４について上記で示すように調製され得る。８０重量％の実質的に非晶質な化合物ＩＩ及び２０重量％のＨＰＭＣを含む固体分散体、ならびに８０重量％の実質的に非晶質な化合物ＩＩＩ、１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、及び０．５重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含む固体分散体は、ＰＣＴ公開番号第ＷＯ２０１５／１６０７８７号（全ての内容が参照により本明細書に組み込まれる）において示されるように調製され得る。
表９：１００ｍｇの化合物Ｉ、５０ｍｇの化合物ＩＩ、及び１５０ｍｇの化合物ＩＩＩを含む「錠剤５」。
【表９−１】
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【表９−２】
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表１０：１００ｍｇの化合物Ｉ、５０ｍｇの化合物ＩＩ、及び１５０ｍｇの化合物ＩＩＩを含む「錠剤６」。
【表１０】
2021512117.tif 000227
表１１：１００ｍｇの化合物Ｉ、５０ｍｇの化合物ＩＩ、及び１５０ｍｇの化合物ＩＩＩを含む「錠剤７」。
【表１１−１】
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【表１１−２】
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表１２：１００ｍｇの化合物Ｉ、５０ｍｇの化合物ＩＩ、及び１５０ｍｇの化合物ＩＩＩを含む「錠剤８」。
【表１２】
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表１３：５０ｍｇの化合物Ｉ、２５ｍｇの化合物ＩＩ、及び７５ｍｇの化合物ＩＩＩを含む「錠剤９」。
【表１３−１】
2021512117.tif 000231
【表１３−２】
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表１４：５０ｍｇの化合物Ｉ、５０ｍｇの化合物ＩＩ、及び１５０ｍｇの化合物ＩＩＩを含む「錠剤１０」。
【表１４】
2021512117.tif 000233
表１５：２５ｍｇの化合物Ｉ、２５ｍｇの化合物ＩＩ、及び７５ｍｇの化合物ＩＩＩを含む「錠剤１１」。
【表１５】
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表１６：２５ｍｇの化合物Ｉ、５０ｍｇの化合物ＩＩ、及び１５０ｍｇの化合物ＩＩＩを含む「錠剤１２」。
【表１６】
2021512117.tif 000235
表１７：１２．５ｍｇの化合物Ｉ、２５ｍｇの化合物ＩＩ、及び７５ｍｇの化合物ＩＩＩ含む「錠剤１３」。
【表１７】
2021512117.tif 000236
【０７１６】
実施例１２：錠剤配合物１４（「錠剤１４」）の調製
表１８に示す、化合物Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩ、ならびに賦形剤を含む錠剤１４は、錠剤４について上記で示すように調製した。８０重量％の実質的に非晶質な化合物ＩＩ及び２０重量％のＨＰＭＣを含む固体分散体、ならびに８０重量％の実質的に非晶質な化合物ＩＩＩ、１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、及び０．５重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含む固体分散体を、ＰＣＴ公開番号第ＷＯ２０１５／１６０７８７号（全ての内容が参照により本明細書に組み込まれる）において示されるように調製した。
表１８：５０ｍｇの化合物Ｉ、２５ｍｇの化合物ＩＩ、及び３７．５ｍｇの化合物ＩＩＩを含む「錠剤１４」。
【表１８−１】
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【表１８−２】
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【０７１７】
実施例１３：錠剤１４の溶解試験
錠剤１４中の化合物Ｉの溶解試験を、ＵＳＰ装置ＩＩを使用して、５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液中１．８％のＴｗｅｅｎ２０で実行した。試料を回収し、ＨＰＬＣ分析のために１０μｍのＰＶＤＦフィルターを通して濾過した。
【０７１８】
錠剤１４中の化合物ＩＩの溶解試験を、ＵＳＰ装置ＩＩを使用して、５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液中０．２％のＳＤＳで実行した。試料を回収し、ＨＰＬＣ分析のために１０μｍのＰＶＤＦフィルターを通して濾過した。
【０７１９】
錠剤１４中の化合物ＩＩＩの溶解試験を、ＵＳＰ装置ＩＩを使用して、５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液中０．４％のＳＬＳで実行した。試料を回収し、ＨＰＬＣ分析のために１０μｍのＰＶＤＦフィルターを通して濾過した。
【０７２０】
錠剤１４の溶解試験の結果を、図６Ａ、６Ｂ、及び６Ｃに示す。
【０７２１】
実施例１４：化合物のＦ５０８ｄｅｌ−ＣＦＴＲモジュレーター特性を検出及び測定するためのアッセイ
Ｆ５０８ｄｅｌ−ＣＦＴＲモジュレーター特性を分析するための膜電位光学測定法
化合物のＣＦＴＲモジュレーター特性を決定するために、光学アッセイを使用して膜電位の変化を測定した。このアッセイは、蛍光プレートリーダー（例えば、ＦＬＩＰＲ  ＩＩＩ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｉｎｃ．）を使用して、ＮＩＨ３Ｔ３細胞における機能的Ｆ５０８ｄｅｌの増加に関する情報としての膜電位の変化を測定するために電圧感知蛍光色素を利用した。反応の駆動力は、チャネル活性化と関連し、細胞に電圧感知色素を予め加えた後の単一の液体添加ステップによる化合物処理と同時に発生する塩化物イオン勾配の生成であった。
【０７２２】
アッセイ手順
Ｆ５０８ｄｅｌを安定的に発現するＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を、膜電位の光学的測定のために使用した。細胞を、５％ＣＯ２及び９０％湿度で３７℃にて、１７５ｃｍ２の培養フラスコ内の２ｍＭのグルタミン、１０％ウシ胎仔血清、１×ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１×ペニシリン／ストレプトマイシン、及び２５ｍＭのＨＥＰＥＳを補足したダルベッコ改変イーグル培地中で維持した。全ての光学アッセイについて、３８４ウェルのマトリゲルコーティングされたプレートに細胞を約１２，０００細胞／ウェルで播種した。補正アッセイ（ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ  ａｓｓａｙ）について、細胞を３７℃にて１８〜２４時間培養し、電圧感知色素を加えた。次いで、細胞を活性化し、化合物Ｉで処理した。１８〜２４時間後に、細胞内の電圧感知色素からの蛍光を測定して、ＮＩＨ３Ｔ３細胞内の機能的Ｆ５０８ｄｅｌ  ＣＦＴＲの増加に関する情報としての膜電位の変化を評価した。
【０７２３】
この方法を使用すると、化合物１は、３μＭ未満のＥＣ５０及び化合物ＩＩと比較して≧１００％の％有効性を有した。
【０７２４】
Ｕｓｓｉｎｇチャンバーアッセイ
Ｕｓｓｉｎｇチャンバー実験を、Ｆ５０８ｄｅｌを発現する分極した気道上皮細胞で実行して、上記の光学アッセイにおいて同定されたＦ５０８ｄｅｌモジュレーターを更に特徴付けた。非ＣＦ及びＣＦ気道上皮を気管支組織から単離し、当該技術分野において周知の方法を使用して培養し、ＮＩＨ３Ｔ３馴化培地でプレコーティングしたＣｏｓｔａｒ（登録商標）Ｓｎａｐｗｅｌｌ（商標）フィルター上に蒔いた。４日後、頂端の培地を除去し、細胞を使用前に＞１４日間、気液界面で増殖させた。これは、繊毛性（気道上皮に特徴的な形質）である完全に分化した円柱細胞の単層をもたらした。非ＣＦであるヒト気管支上皮（ＨＢＥ）細胞は、なんらの既知の肺疾患も有さない非喫煙者から単離した。ＣＦ−ＨＢＥ細胞は、Ｆ５０８ｄｅｌについてホモ接合である患者（Ｆ５０８ｄｅｌ／Ｆ５０８ｄｅｌ−ＨＢＥ）、または他方の対立遺伝子上に異なる疾患を引き起こす変異を有する、Ｆ５０８ｄｅｌについてヘテロ接合である患者から単離した。
【０７２５】
Ｃｏｓｔａｒ（登録商標）Ｓｎａｐｗｅｌｌ（商標）細胞培養インサート上で増殖させたＨＢＥ細胞をＵｓｓｉｎｇチャンバー（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）に取り付け、基底側から頂端側のＣｌ−勾配（ＩＳＣ）の存在下での経上皮抵抗及び短絡電流を、電位固定システム（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｉｏｗａ、ＩＡ）を使用して測定した。簡潔には、ＨＢＥ細胞を、電位固定記録条件（Ｖｈｏｌｄ＝０ｍＶ）下で３７℃にて試験した。基底側溶液は、（ｍＭで）１４５のＮａＣｌ、０．８３のＫ２ＨＰＯ４、３．３のＫＨ２ＰＯ４、１．２のＭｇＣｌ２、１．２のＣａＣｌ２、１０のグルコース、１０のＨＥＰＥＳ（ｐＨはＮａＯＨで７．３５に調整）を含有し、頂端側溶液は、（ｍＭで）１４５のグルコン酸ナトリウム、１．２のＭｇＣｌ２、１．２のＣａＣｌ２、１０のグルコース、１０のＨＥＰＥＳ（ｐＨはＮａＯＨで７．３５に調整）を含有した。
【０７２６】
Ｕｓｓｉｎｇチャンバーアッセイの手順
基底膜から頂端膜のＣｌ−濃度勾配を以下の通りに設定した。通常のリンガー液を基底膜に使用したが、頂端側のＮａＣｌは等モルのグルコン酸ナトリウム（ＮａＯＨでｐＨ７．４に滴定）と置き換えて、上皮を横切る大きなＣｌ−濃度勾配を生じさせた。化合物Ｉは、アッセイの１８〜２４時間前に基底側に添加したか、またはアッセイの間に頂端側に添加した。アッセイの間、フォルスコリン（１０μＭ）を頂端側に添加して、ＣＦＴＲによって媒介されるＣｌ−輸送を刺激した。塩化物電流を測定して、細胞膜における機能的ＣＦＴＲの増加を評価した。
【０７２７】
表２０において、以下の意味が適用される：ＥＣ５０：「＋＋＋」は＜２ｕＭを意味する；「＋＋」は２ｕＭ〜５ｕＭを意味する；「＋」は５ｕＭ〜２５ｕＭを意味する。％有効性：「＋」は＜２５％を意味する；「＋＋」は２５％〜１００％を意味する；「＋＋＋」は＞１００％を意味する。
表２０
【表２０】
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【０７２８】
実施例１５
化合物Ｉは、Ｆ５０８ｄｅｌ−ＣＦＴＲタンパク質のプロセシング及び細胞表面への輸送を促進することにより機能し、これにより増強された塩化物輸送をもたらす、強力、効果的、かつ選択的な次世代のＣＦＴＲ補正物質である。
【０７２９】
化合物１及び化合物ＩＩの組み合わせは、いずれかのＣＦＴＲ補正物質単独と比較して、ＣＦＴＲのプロセシング及び輸送において相加的を超える改善をもたらした。このことは、２種のＣＦＴＲ補正物質が、異なる作用機序により作用し、このことが相乗的に作用して、細胞表面に送達されるＦ５０８ｄｅｌ−ＣＦＴＲの量を増加させることを示唆する。
【０７３０】
加えて、化合物Ｉ及び化合物ＩＩの組み合わせのＣＦＴＲのプロセシング及び輸送に対する相加的を超える効果は、２種のＣＦＴＲ補正物質が異なるメカニズムにより作用して、いずれかのＣＦＴＲ補正物質単独と比較して、細胞表面へのより多くのＣＦＴＲタンパク質の送達をもたらすことを示唆する。
【０７３１】
化合物Ｉ、化合物ＩＩ、及び化合物ＩＩＩのの３種組み合わせは、殆どの化合物Ｉ濃度において、二種組み合わせより大きく塩化物輸送を増強した。化合物１は、１０％ＮＭＰ、１５％ＥｔＯＨ、３５％ＰＥＧ４００、１０％Ｓｏｌｕｔｏｌ、及び３０％Ｄ５Ｗの溶液中、３．０ｍｇ／ｋｇの単回名目静脈内（ＩＶ）用量として雄性スプラーグドーリーラットに投与された。また化合物１は、５％ＮＭＰ、３０％ＰＥＧ４００、１０％ＴＰＧＳ、５％ＰＶＰ−Ｋ３０の溶液として３ｍｇ／ｋｇの単回名目経口用量（ＰＯ）、５ｍＬ／ｋｇの投与容量で雄性スプラーグドーリーラットに投与された。
【０７３２】
研究計画、試料追跡、データ、実行計画、及び個々の血漿試料濃度を、Ｗａｔｓｏｎ  ＬＩＭＳソフトウェア、バージョン７．４．２（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を使用して保存した。予定（名目）サンプリング時間でのスプラーグドーリーラットにおける化合物１の血漿濃度−時間プロファイルを、Ｗａｔｓｏｎ  ＬＩＭＳソフトウェア、バージョン７．４．２（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）のＰＫ機能を使用して、非区画型の薬物動態学的方法によって分析した。重要な薬物動態学的パラメータ、例えば、薬物投与時間である外挿された時刻ゼロから無限大までの「曲線下面積」（ＡＵＣ）、クリアランス（ＣＬ）、及び経口生物学的利用能のパーセント（％Ｆ）を決定した。ＡＵＣ値は、線形台形法を使用して計算した。
【０７３３】
以下の表２１において、化合物Ｉは、有利なラット経口曝露量（ＡＵＣ）及び経口生物学的利用能を有することを示す。
表２１
【表２１】
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【０７３４】
他の実施形態
上記説明は、単に本開示の代表的実施形態を開示及び記載しているにすぎない。当業者であれば、かかる説明及び添付の図面及び特許請求の範囲から、それらの中で様々な変更、改変、及び変形が、以下の特許請求の範囲で定義される本開示の精神及び範囲から逸脱することなくなされ得ることを容易に理解するであろう。
【図１−１】
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【図１−２】
2021512117.tif 000264
【図１−３】
2021512117.tif 000265
【図１−４】
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【図１−５】
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【図１−６】
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【図１−７】
2021512117.tif 000269
【図２Ａ】
2021512117.tif 000270
【図２Ｂ】
2021512117.tif 000271
【図２Ｃ】
2021512117.tif 000272
【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
2021512117.tif 000280
【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【国際調査報告】
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2021512117.tif 000285
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