(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の多環式化合物、および医薬として許容できるそれらの塩、（式中、Ｒ1からＲ4、Ｒ7からＲ10、ＹおよびＡは、本明細書で定義されている通りである）に関する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、様々な疾患および障害の処置にこれらの化合物を使用する方法、これらの化合物を調製するための方法、およびこれらの方法に有用な中間体にも関する。2021513966.tif 000134                 (I)
2021513966.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物または医薬として許容できるその塩。
【化１】
2021513966.tif 000123
(I)
（式中、
Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
Ａは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-3アルキルまたはＯＣ1-3アルキルであり、
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1-3アルキルまたはＣ3-6シクロアルキルであり、Ｒ2基のＣ1-3アルキルまたはＣ3-6シクロアルキルのそれぞれが、ＯＨ、ハロまたはＯＣ1-3アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ3は、ＨまたはＣ1-3アルキルであり、
Ｒ2およびＲ3が、それらが付着する炭素原子と一緒に連結して、３〜６員炭素環式環を形成してもよく、
Ｒ4は、
ハロからなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよい、Ｃ1-6アルキル、
Ｃ3-6シクロアルキルメチルおよびＣ3-6シクロアルキルエチルのＣ3-6シクロアルキルが、ハロおよびメチルからなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよい、Ｃ3-6シクロアルキルメチルおよびＣ3-6シクロアルキルエチル、
１，２，３−チアジアゾリメチル、チアゾイルメチル、イソオキサゾリルメチル、または
式：
【化２】
2021513966.tif 000124
の基を表し、
式中、ｎは、０または１であり、
Ｒ5は、Ｈ、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、ＯＣ1-3アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ5基のＣ1-3アルキルおよびＯＣ1-3アルキルのそれぞれが、ハロ、オキソ、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）およびＮ（Ｃ1-3アルキル）2からなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ6は、Ｈ、ハロ、Ｃ1-3アルキルおよびＯＣ1-3アルキルからなる群から選択され、
Ｒ5およびＲ6が、連結して、５または６員炭素環式環を形成し得、５または６員炭素環式環の１または２個の炭素原子が、１または２個の酸素原子により置き換えられていてもよく、
Ｒ7は、Ｈ、ハロ、Ｃ1-3アルキルおよびＯＣ1-3アルキルからなる群から選択され、Ｒ7基のＣ1-3アルキルが、ハロからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ8は、Ｈおよびハロからなる群から選択され、
Ｒ9は、ＨまたはＣ1-3アルキルであり、
Ｒ2およびＲ9が、連結して、二環式環を形成し得、
Ｒ10は、ＨまたはＣ1-3アルキルである）
【請求項２】
ＹがＣＨであり、ＡがＮである、請求項１に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩。
【請求項３】
ＹがＣＨであり、ＡがＣＨである、請求項１に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩。
【請求項４】
ＹがＮであり、ＡがＣＨである、請求項１に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩。
【請求項５】
ＹがＮであり、ＡがＮである、請求項１に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩。
【請求項６】
Ｒ4が、式：
【化３】
2021513966.tif 000125
の基を表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩。
【請求項７】
Ｒ5が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、シクロプロピル、アセチルおよび（ＣＨ3）2ＮＣ（Ｏ）−からなる群から選択され、
Ｒ6が、Ｈ、Ｆおよびメトキシからなる群から選択され、
Ｒ5およびＲ6が、連結して、５または６員炭素環式環を形成し得、炭素環の２個の炭素原子が、２個の酸素原子により置き換えられる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩。
【請求項８】
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が、集合して、フェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、イソプロピルフェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−シクロプロピルフェニル、ベンゾニトリル、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドおよび４−アセチルフェニルからなる群から選択される基から選択される基を表す、請求項１に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩。
【請求項９】
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が、集合して、フェニルを表す、請求項１に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩。
【請求項１０】
Ｒ1からＲ3およびＲ7からＲ10が、それぞれＨである、請求項１、８または９のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩。
【請求項１１】
Ｒ4が、Ｃ1-6アルキルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩。
【請求項１２】
Ｒ4が、ｎ−プロピルおよびイソプロピルからなる群から選択される、請求項１〜５、および１１のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩。
【請求項１３】
Ｒ4が、Ｃ3-6シクロアルキルメチルまたはＣ3-6シクロアルキルエチルであり、Ｃ3-6シクロアルキルメチルおよびＣ3-6シクロアルキルエチルのＣ3-6シクロアルキルが、ハロおよびメチルからなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩。
【請求項１４】
Ｒ4が、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、２−メチルシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、３−メチルシクロブチルメチル、３，３−ジフルオロシクロブチルメチルおよびシクロヘキシルメチルからなる群から選択される、請求項１〜５および１３に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩。
【請求項１５】
化合物１〜５４からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩。
【表１】
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2021513966.tif 000127
2021513966.tif 000128
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【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩、および医薬として許容できる賦形剤もしくは担体を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
ＴＲＰＣ６阻害により緩和され得る疾患または障害を処置する方法であって、治療有効量の、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、方法。
【請求項１８】
疾患または障害が、心臓肥大、虚血、虚血再灌流損傷、高血圧、肺動脈性肺高血圧症、特発性肺動脈性肺高血圧症、再狭窄、慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、気腫、急性呼吸窮迫症候群、嚢胞性線維症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、外傷誘導性脳障害、喘息、関節リウマチ、骨関節炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、子癇前症および妊娠高血圧、非アルコール性脂肪性肝炎、巣状分節性糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、糖尿病性腎症、微小変化群、膜性糸球体腎炎、急速進行性糸球体腎炎、全身性紅斑性狼瘡、高血圧性腎症、腎不全、末期腎疾患、虚血または虚血再灌流損傷、癌および糖尿病から選択される、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬化合物、組成物と、心臓および呼吸器病態、腎疾患、肝疾患、筋ジストロフィー、線維性障害、疼痛、虚血または虚血再灌流損傷、ならびに癌を処置するため、また、一過性受容体電位Ｃ６イオンチャネル（ＴＲＰＣ６）を阻害するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
多彩なイオンチャネルタンパク質が存在して、細胞膜を通してイオン流を媒介している。イオンチャネルタンパク質の適正な発現および機能は、細胞機能、細胞内コミュニケーションなどの維持に不可欠である。細胞恒常性達成の重要な態様は、発現中の様々な細胞型における、また、多数の刺激に反応する適切なイオン濃度の維持である。多様なタイプのイオンチャネル多数が、イオンを細胞に入れ、原形質膜を通して細胞から出すことにより、また、細胞内では、例えば、小胞体、筋小胞体、ミトコンドリアを含む細胞内オルガネラ、および、エンドソームおよびリソソームを含むエンドサイトーシスオルガネラの膜を通してイオンに細胞内を移動させることにより、細胞恒常性を維持するように作用する。多くの疾患は、膜電位の制御異常、または、カルシウム処理の異常の結果である。細胞における膜電位およびイオン流の調節におけるイオンチャネルの中心的な重要性を考慮すると、特定のイオンチャネルを促進または阻害できる作用剤の特定は、調査ツールとして、また、見込みのある治療剤として、大いに関心が寄せられている。
【０００３】
そのようなチャネルの１つは、一過性受容体電位Ｃ６（ＴＲＰＣ６）チャネルである。ＴＲＰＣ６は、ＴＲＰイオンチャネルの大型ファミリーに属する（Desai et al., 2005 Eur J Physiol 451:11-18; Clapham et al., 2001 Nat Neurosci 2:387-396; Clapham, 2003 Nature 426: 517-524; Clapham et al., 2002 IUPHAR Compendiumを参照されたい）。ＴＲＰＣ６は、カルシウム透過チャネル、具体的には非選択的カルシウム透過性カチオンチャネルである。カルシウムイオンに加えて、ＴＲＰＣ６チャネルは、他のカチオン、例えばナトリウムも透過性である。したがって、ＴＲＰＣ６チャネルは、カルシウムおよびナトリウムイオンを含むカチオン流を調節することにより、細胞内カルシウム濃度だけでなく膜電位も調節する。ＴＲＰＣ６のような非選択的カチオンチャネルは、とりわけカルシウムイオン流を調節するが、これらは、電位依存型カルシウムチャネルとは機構的に異なる。一般的に、電位依存型カルシウムチャネルは、膜を通した電位差の脱分極に反応し、開口して、細胞外培地からカルシウムの流入、および細胞内カルシウムレベルまたは濃度の迅速な上昇を可能にすることができる。対照的に、ＴＲＰＣ６のような非選択的カチオンチャネルは、一般的に、シグナル伝達依存性であり、長時間作用し、イオン濃度における迅速な変化を抑制する。さらに、ＴＲＰＣ６は、圧力の変化に反応することがある。これらの機構の差は、電位依存型およびカチオン透過性チャネルの間における構造的な差を伴う。したがって、多様なチャネルが多く作用して、様々な細胞型において、また、多数の刺激に反応して、イオン流および膜電位を制御するが、異なる分類のイオンチャネルの間における構造的な、機能的な、および機構の顕著な差を認知することが重要である。
【０００４】
ＴＲＰＣ６機能は、とりわけ、筋原性緊張の調節に関わっている。ＴＲＰＣ６は、平滑筋細胞、血管平滑筋細胞、内皮細胞、心筋細胞、肺動脈、大動脈、心臓、肝臓、脳および腎臓に高度に発現する。ノックアウトマウスおよび培養における細胞で実施した実験に伴うＴＲＰＣ６の発現では、ＴＲＰＣ６は、高血圧、ならびに他の心臓および血管病態、子癇前症、巣状分節性糸球体硬化症（ｇｌｏｍｅｒｕｌｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）（ＦＳＧＳ）、ネフローゼ症候群、微小変化群、糖尿病性腎症または他の腎臓病態、呼吸器病態、再狭窄、肝疾患、筋ジストロフィー、線維性障害、疼痛、虚血および虚血再灌流損傷、ならびにある形態の癌の処置のために有用な標的を示し得ることが示唆されている。
【０００５】
Ｙｕｅらは、特発性肺動脈性肺高血圧症（ＩＰＡＨ）を引き起こし得る肺動脈平滑筋細胞増殖の媒介におけるＴＲＰＣ６チャネルの役割について研究した。過剰な肺動脈平滑筋細胞（ＰＡＳＭＣ）の増殖によって引き起こされる肺血管内側肥大は、ＩＰＡＨを有する患者における肺血管抵抗増加の主原因である。筆者らは、健常な肺組織からのＰＡＳＭＣにおいてＴＲＰＣ６が高度に発現し、ＴＲＰＣ３は最小限にしか発現しなかったことを見出した。しかし、ＩＰＡＨ患者からの肺組織において、ＴＲＰＣ３およびＴＲＰＣ６のｍＲＮＡおよびタンパク質の発現は、正常血圧の患者のものと比較して顕著に増加した。さらに、ＩＰＡＨ患者に由来するＰＡＳＭＣ細胞の増殖は、ＴＲＰＣ６  ｓｉＲＮＡとのインキュベーション後、目立って低下した。これらの結果に基づいて、筆者らは、ＴＲＰＣ６が、適正なＰＡＳＭＣ増殖の媒介に重要になり得ると、また、ＴＲＰＣ６の制御異常が、ＩＰＡＨ患者で観察されるＰＡＳＭＣ増殖および肺血管内膜肥大の亢進を引き起こし得ると結論付けた（Yu et al., 2004 Proc Natl Acad Sci 101(38):13861-6）。さらなる裏付けは、ＩＰＡＨ患者において、発現を増加させるＴＲＰＣ６のプロモーターにおける一塩基多型の頻度は、通常の対象と比較してより顕著に高かったという観察により得られる（Yue, et al., 2009 Circulation 119: 2313-22）。
ＴＲＰＣ６の制御異常がＩＰＡＨに関わるさらなる証拠は、ＩＰＡＨを処置するために臨床的に使用されている、デュアルエンドセリン受容体遮断薬であるボセンタンの研究から得られる。この阻害剤は、ＰＡＳＭＣの増殖を抑制するが、これが発生する機構は不明である。興味深いことに、ボセンタンは、ＩＰＡＨ患者の肺組織におけるＰＡＳＭＣの増殖、およびＴＲＰＣ６の発現も両方抑制する（Kunichika et al., 2004 Am J Respir Crit Care Med 170(10):1101-7）。
【０００６】
煙草煙（ＣＳ）をラットに慢性的に曝露させると、末端肺動脈におけるＴＲＰＣ６  ｍＲＮＡ、およびタンパク質の発現が増加し、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＰＡＳＭＣを使用して同様の効果が観察された。培養されたラットＰＡＳＭＣのニコチン処理により、ＴＲＰＣ６発現が上方制御され、細胞内カルシウムレベルが上昇し、その両方が、ＴＲＰＣ６  ｓｉＲＮＡサイレンシングにより低下した（Wang et al., 2014 Am J Physiol Cell Physiol 306:C364-73）。これらの結果から、ＣＳで誘導される肺損傷におけるＴＲＰＣ６の役割が示唆される。
【０００７】
証拠により、さらなる肺障害におけるＴＲＰＣ６の役割が裏付けられる。慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を有する患者からの肺胞マクロファージでは、ＴＲＰＣ６発現が、対照と比較した場合に増加すると見出された（Finney-Hayward et al., 2010 Am J Respir Cell Mol Biol 43:296-304）。ヒト嚢胞性線維症上皮細胞では、ＴＲＰＣ６に媒介されるカルシウム流入が異常増加し、粘液の過剰分泌に寄与し得る。ｓｉＲＮＡ−ＴＲＰＣ６は、この異常なカルシウム流入を抑制できた（Antigny et al. 2011 Am J Resp Cell Mol Biol, 44:83 - 90）。マウス肺線維芽細胞では、ＰＤＧＦの前線維症活性は、ＴＲＰＣ６の活性化に左右され、ＴＲＰＣ６阻害は、肺線維症を抑制することが示唆される（Lei et al., 2014 Biomaterials 35:2868-77）。肺内皮細胞の機能におけるＴＲＰＣ６の役割は、虚血−再灌流により誘導される浮腫、および、リポ多糖により誘導される炎症のマウス肺モデルにおいて実証され、これにおいて、ＴＲＰＣ６欠乏が内皮のバリア機能を保ったことにより、急性肺損傷を抑制できた（Weissmannら、2011 Nat Comm、3:649-58およびTauseefら、2012 J Exp Med 209:1953-68）。
【０００８】
最近の研究によれば、ＴＲＰＣ６の役割は、心臓肥大を含む他の心臓病態にも関わる。拡張型心筋症を有する患者の心臓では、通常の心臓と比較した場合、ＴＲＰＣ６  ｍＲＮＡ発現が増加した（Kuwahara et al., 2006 J Clin Invest 116:3114-26）。心臓肥大のマウスモデルでは、ＴＲＰＣ６心臓ｍＲＮＡレベルは、圧力過負荷（Kuwahara et al., 2006 J Clin Invest 116:3114-26）、慢性的なイソプロテレノール処置（Xie et al., 2012 Nat Commun 3:1238）、および部分的腎切除により誘導される尿毒性心筋症（Xie et al., 2015 J Am Soc Nephrol 26:1150-60）により上昇する。さらに、トランスジェニックマウスの心筋細胞（ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｔｅ）におけるＴＲＰＣ６の心臓特異的過剰発現により、心臓肥大および早死が誘導された（Kuwahara et al., 2006 J Clin Invest 116:3114-26）。
【０００９】
Ｗｕおよび同僚は、心臓特異的な手法で優性ネガティブＴＲＰＣ６を発現するトランスジェニックマウスは、神経内分泌アゴニストの注射または圧力過負荷刺激後に、弱毒化された心臓肥大反応を示したことを見出し、これにより、ＴＲＰＣ６は、肥大に不可欠な伝達物質のチャネル複合体の成分であることが指し示された（Wu et al., 2010 Proc Natl Acad Sci. 107:7000-05）。ＴＲＰＣ６を標的化する小分子薬も、最近は、心臓病態の処置における有望さを示し始めた。例えば、Ｓｅｏおよび同僚は、ＴＲＰＣ６およびＴＲＰＣ３アンタゴニスト（ＧＳＫ２３３２２５５ＢおよびＧＳＫ８３３５０３Ａ）が、新生児および成人の心筋細胞における細胞肥大シグナル伝達の用量依存的な阻害を呈したことを実証した（Seo et al., 2014 Proc Natl Acad Sci 111:1551-1556）。同様に、ＴＲＰＣ６欠乏マウスは、イソプロテレノールにより誘導される心臓肥大から保護された（Xie et al., 2012 Nat Commun 3:1238）。
【００１０】
ＴＲＰＣ６活性を低下させると、心血管疾患の処置に有益になり得る。Ｉｎ  ｖｉｔｒｏにて、アテローム易発性せん断応力の誘導は、ヒト血管内皮細胞（ＥＣ）においてアテロームで保護された流量条件と比較した場合、ＴＲＰＣ６  ｍＲＮＡレベルを上昇させる（Thilo, et al., 2012 Hypertension 59:1232-40）。ＥＣ遊走は、動脈損傷後の治癒に重要であり、ＴＲＰＣ６欠乏マウスからの細胞において、リゾホスファチジルコリンにより媒介されるＥＣ遊走の阻害が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで防止された。さらに、高コレステロール飼料を頸動脈損傷と組み合わせると、ＴＲＰＣ６欠乏マウスにおける治癒は、野生型対照と比較して損なわれなかった（Rosembaum et al., 2015 J Vasc Surg 62:1040-47およびChaudhuri et al., 2008 Mol Biol Cell 19: 3203-11）。同様に、バルーン拡張に誘導されるヒト内乳動脈損傷は、膨張していない動脈と比較した場合、ＴＲＰＣ６  ｍＲＮＡレベルはｅｘ  ｖｉｖｏで上昇した（Bergdahl et al., 2005 Am J Physiol Cell Physiol 288:C872-80）。内皮細胞のアポトーシスは、アテローム性動脈硬化病変の開始および進展に関与し、酸化した低密度リポタンパク質により誘導される、ヒト大動脈ＥＣのアポトーシスは、ＴＲＰＣ６に左右されると実証された（Zhang et al., 2015 Sci Rep 5:9401-10）。前脳虚血のラットモデルでは、ＴＲＰＣ６  ｍＲＮＡレベルは、血管ＳＭＣにおいて上昇し、大脳の血流減少と関連していた（Johannson et al., 2015 Acta Physiol 214:376-89）。さらに、ＴＲＰＣ６遺伝的欠損またはＴＲＰＣ６アンタゴニストを用いた処理により、マウスにおいて、軽度の外傷性脳損傷後に、内皮機能は改善した（Chen et al., 2019, J. Neuroinflamm. 16: 21）。
【００１１】
Ｒｅｉｓｅｒ、ＷｉｎｎおよびＳｃｈｌｏｎｄｏｒｆｆによる研究から、ＦＳＧＳを有する患者において、ＴＲＰＣ６の変異が同定された（Reiser et al., 2005 Nature Genet 37:739-744; Winn et al., 2005 Science 308:1801-1804; Schlondorff et al., 2009 Am J Physiol Cell Physiol 296:C558-69）。その後の研究から、ステロイド抵抗性ネフローゼ症候群に関連するさらなるＴＲＰＣ６変異が同定された（C. Sadowski et al., 2014 J Am Soc Nephrol 26:1279-89）。さらなる研究から、ＴＲＰＣ６は、カルシウム流入および活性化Ｔ細胞核内因子の活性化を管理することにより、通常のポドサイトの機能に重要となり、このチャネルを介する電流の増加は、腎臓損傷およびタンパク尿の誘導に関連することが実証された（Moller et al., 2007 J Am Soc Nephrol 18:29-36およびSchlondorff et al., 2009 Am J Physiol Cell Physiol 296:C558-69）。機能獲得変異に加えて、ＴＲＰＣ６の発現は、ＦＳＧＳ、微小変化群、膜性糸球体腎炎および糖尿病性腎症を含むヒト慢性腎臓疾患で（Moller et al., 2007 J Am Soc Nephrol 18:29-36およびThilo et al., 2011 Nephrol. Dial. Transplant 27:921-9）、ならびに、ポドサイト損傷のマウスモデルで増加することが示されている（Moller et al., 2007 J Am Soc Nephrol 18:29-36）。ＴＲＰＣ６欠乏マウスでは、アンギオテンシンＩＩ（Ａｎｇ  ＩＩ）により誘導されるアルブミン尿が減少することが実証されている（Eckel et al., 2011 J Am Soc Nephrol 22:526-35）一方、マウスにおけるヒトＧｏＦ変異のトランスジェニックポドサイト特異的発現は、アルブミン尿および糸球体病変を誘導する（Krall et al., 2010 PLoS ONE e12859およびCanales et al., 2015 Brit J Medicine Med Res 5:1198-1212）。結果として、ＴＲＰＣ６の阻害は、慢性腎臓疾患の処置に有用になり得る。これらの所見は、ＴＲＰＣ６が、通常、適正な腎機能を維持するように作用するだけでなく、ＴＲＰＣ６が、少なくとも一部ケースのＦＳＧＳの特異的原因として関わることを示唆する。腎機能におけるＴＲＰＣ６の考えられる役割に基づき、ＴＲＰＣ６阻害剤化合物を、ＴＲＰＣ６機能不全により引き起こされる慢性腎臓疾患または病態の処置または改善に（全体的にまたは部分的に）使用できる。さらに、ＴＲＰＣ６阻害剤化合物は、疾患の原因に関係なく、腎臓疾患の症状（例えば高血圧、タンパク尿）の処置または改善に使用できる。
【００１２】
ＴＲＰＣ６は、妊娠中に、子宮筋層および胎盤に発現する（Ku et al., 2006 J Soc Gynecol Investig 13:217-225; Clarson et al., 2003 J Physiol 550:515-528）。したがって、ＴＲＰＣ６は、胎盤における適正な筋原性緊張の維持、および／または、妊娠中の適正な胎児および母体の血圧維持に寄与し得る。
【００１３】
ＴＲＰＣ６はある形態の癌に関わる証拠が、最近浮上した。いくつかのグループが、ＴＲＰＣ６発現は、最も頻発し、治療不能なタイプの脳癌であるグリオバストーママルチフォームを有する患者から得られた細胞において増加することを証明した（Chigurupati, et al., 2010 Cancer Res, 70:418-427; Ding et al., 2010 J Natl Cancer Inst. 102:1052-1068）。同様に、Ｄｉｎｇらは、ヒト神経膠腫細胞においてＴＲＰＣ６のレベルが上昇し、薬理学的な、または優性ネガティブ変異体を用いたＴＲＰＣ６の阻害は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで細胞成長を抑えたことを見出した。ヒト神経膠腫の異種移植片モデル２つにおいて、皮下または頭蓋内インプラントの前に、腫瘍細胞において、優性ネガティブＴＲＰＣ６のレンチウイルスにより媒介される発現は、対照と比較した場合、腫瘍体積を減少させた（Ding et al., J. Natl. Cancer Inst. 2010, 102, 1052-1068）。ＴＲＰＣ６レベルの上昇は、とりわけ子宮頸癌（Wan et al, 2012 Onco Targets Ther 5:171-176）、乳癌（Dhennin-Duthille et al., 2011 Cell Physiol Biochem 28:813-822）、腎細胞癌（Song et al, 2013 Mol Biol Rep 40:5115-5122）、頭頸部扁平上皮癌（de Quiros, et al. 2013 BMC Cancer 13:116-127）および食道扁平上皮癌（Zhang et al., 2013 Med Oncol 30:607）も伴うことが見出された。肝細胞癌細胞では、ドキソルビシン、低酸素症および電離放射線は、ＴＲＰＣ６  ｍＲＮＡ発現を増加させること、および、ＴＲＰＣ６は、腫瘍組織において、腫瘍を伴わない組織より高いレベルで見出されることが実証された。上昇したＴＲＰＣ６は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＴＲＰＣ６  ＲＮＡサイレンシングにより低下した薬物抵抗性に関連していた。ＴＲＰＣ６の特異的なショートヘアピンＲＮＡをＨｕｈ７腫瘍細胞へとレンチウイルスで送達すると、マウスの皮下異種移植片モデルにインプラントする前に、腫瘍成長が抑制され、腫瘍をドキソルビシンに感作させる（Wen et al., 2016 Sci Rep 6:23269）。これらの所見から、ＴＲＰＣ６は、癌を処置するための有望な治療標的になり得ることが示唆される。
【００１４】
非アルコール性脂肪性肝炎を含む肝疾患は、ＴＲＰＣ６の活性を低下させることにより処置され得る。低酸素症は、正常酸素条件と比較した場合、ヒト肝星細胞株においてＴＲＰＣ６発現を増加させる。これらの細胞を使用して、ＴＲＰＣ６  ＲＮＡサイレンシングは、アルファ平滑筋アクチンおよびコラーゲン１Ａ１に対する転写産物を下方制御し、これらはいずれも、低酸素症に反応する線維症に関連する（Iyer et al, 2015 Exp Cell Res 336:66-75）。
【００１５】
ＴＲＰＣ６の阻害により、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）を有する患者に利益を付与できる。単離した心筋細胞を使用したＤＭＤのｍｄｘ／ｕｔｒｎ+/-モデルでは、ＴＲＰＣ６欠乏により、応力で刺激される収縮力およびカルシウム過渡応答が、野生型ＴＲＰＣ６遺伝子を所有するマウスと比較した場合、通常に回復し、ＴＲＰＣ６阻害により、ＤＭＤ患者における心臓の機能は保たれることが示唆された（Seo et al., 2014 Circ Res 114:823-32）。
線維性障害は、ＴＲＰＣ６阻害剤で処置され得る。ＴＲＰＣ６の過剰発現により、筋線維芽細胞活性化が誘導された一方で、ＴＲＰＣ６の欠失により、トランスフォーミング成長因子ベータが誘導する筋線維芽細胞の変換が抑制された。さらに、ＴＲＰＣ６欠乏のマウスで、皮膚および心臓の創傷治癒が低下したことが実証された（Davis et al., 2012 Dev Cell 23:705-15）。ＴＲＰＣ６欠乏のマウスは、ブレオマイシンが誘導する肺線維症からも保護されていた（Hofmann et al., 2017 Biochim Biophys Acta 1863:560-568）。
【００１６】
ＴＲＰＣ６阻害剤は、全身性敗血症のマウスモデル（盲腸結紮穿刺、ＣＬＰ）における生存率が、ＴＲＰＣ６欠乏マウスで顕著に改善した（ビヒクル群で８０％ｖｓ１０％）ので、ＡＲＤＳ、敗血症、重度の敗血症および敗血症性ショックにおける死亡率を低下させるために有用になり得る（Tauseef et al., 2012 J Exp Med 209: 1953-1968）
ＴＲＰＣ６阻害剤は、疼痛の処置に有用になり得る。ＴＲＰＣ６アンチセンスオリゴヌクレオチドの脊髄送達により、前臨床疼痛モデルにおいて、機械的、低浸透圧および熱刺激により誘導される痛覚過敏が低下した（Alessandri-Haber et al., 2009 J Neurosci 29:6217-28）。
【００１７】
ＴＲＰＣ６機能の調節により、カルシウム恒常性、ナトリウム恒常性、細胞内カルシウムレベル、膜分極（静止膜電位）、および／または細胞におけるカチオンレベルを調節するための手段が得られる。１つまたは複数のＴＲＰＣ６機能を調節できる化合物は、カルシウム恒常性の維持、ナトリウム恒常性の維持、細胞内カルシウムレベルの調節、膜分極（膜電位）の調節、カチオンレベルの調節、および／あるいは、カルシウム恒常性、ナトリウム恒常性に関連する疾患、障害もしくは病態、カルシウムもしくはナトリウム恒常性不全、または膜分極／過分極（低興奮および過興奮を含む）の処置もしくは防止、および／あるいは、ＴＲＰＣ６発現もしくは機能の制御もしくは制御異常に関連する疾患、障害、または病態の処置または防止を含むが、それらに限定されない多くの態様に有用である。
【発明の概要】
【００１８】
本発明は、ＴＲＰＣ６を調節するので、高血圧、子癇前症、再狭窄、心臓または呼吸器病態、腎疾患、肝疾患、筋ジストロフィー、線維性障害、疼痛、虚血または虚血再灌流損傷、および癌を含む、ＴＲＰＣ６の調節により緩和され得る多彩な疾患および障害の処置に有用である、新規な化合物を提供する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、様々な疾患および障害の処置において、これらの化合物を使用する方法、これらの方法に有用なこれらの化合物および中間体を調製するための方法にも関する。
最も広範な実施形態（実施形態１）では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容できるその塩に関する。
【化１】
2021513966.tif 000003
(I)
（式中、
Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
Ａは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-3アルキルまたはＯＣ1-3アルキルであり、
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1-3アルキルまたはＣ3-6シクロアルキルであり、Ｒ2基のＣ1-3アルキルまたはＣ3-6シクロアルキルのそれぞれが、ＯＨ、ハロまたはＯＣ1-3アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ3は、ＨまたはＣ1-3アルキルであり、
Ｒ2およびＲ3は、それらが付着する炭素原子と一緒に連結して、３〜６員炭素環式環を形成してもよく、
Ｒ4は、
ハロからなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよい、Ｃ1-6アルキル、
Ｃ3-6シクロアルキルメチルおよびＣ3-6シクロアルキルエチルのＣ3-6シクロアルキルが、ハロおよびメチルからなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよい、Ｃ3-6シクロアルキルメチルおよびＣ3-6シクロアルキルエチル、
１，２，３−チアジアゾリメチル、チアゾイルメチル、イソオキサゾリルメチル、または
式
【００１９】
【化２】
2021513966.tif 000004
の基を表し、
式中、ｎは、０または１であり、
Ｒ5は、Ｈ、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、ＯＣ1-3アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ5基のＣ1-3アルキルおよびＯＣ1-3アルキルのそれぞれが、ハロ、オキソ、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）およびＮ（Ｃ1-3アルキル）2からなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ6は、Ｈ、ハロ、Ｃ1-3アルキルおよびＯＣ1-3アルキルからなる群から選択され、
Ｒ5およびＲ6は、連結して、５または６員炭素環式環を形成し得、５または６員炭素環式環の１または２個の炭素原子が、１または２個の酸素原子により置き換えられていてもよく、
Ｒ7は、Ｈ、ハロ、Ｃ1-3アルキルおよびＯＣ1-3アルキルからなる群から選択され、Ｒ7基のＣ1-3アルキルが、ハロからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ8は、Ｈおよびハロからなる群から選択され、
Ｒ9は、ＨまたはＣ1-3アルキルであり、
Ｒ2およびＲ9は、連結して、二環式環を形成し得、
Ｒ10は、ＨまたはＣ1-3アルキルである）
第２の実施形態（実施形態２）では、本発明は、ＹがＣＨであり、ＡがＮである、実施形態１による化合物、または医薬として許容できるその塩に関する。
第３の実施形態（実施形態３）では、本発明は、ＹがＣＨであり、ＡがＣＨである、実施形態１による化合物、または医薬として許容できるその塩に関する。
第４の実施形態（実施形態４）では、本発明は、ＹがＮであり、ＡがＣＨである、実施形態１による化合物、または医薬として許容できるその塩に関する。
第５の実施形態（実施形態５）では、本発明は、ＹがＮであり、ＡがＮである、実施形態１による化合物、または医薬として許容できるその塩に関する。
【００２０】
第６の実施形態（実施形態６）では、本発明は、Ｒ4が式
【化３】
2021513966.tif 000005
の基を表す、実施形態１〜５のいずれか１つによる化合物、または医薬として許容できるその塩に関する。
【００２１】
第７の実施形態（実施形態７）では、本発明は、
Ｒ5が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、シクロプロピル、アセチルおよび（ＣＨ3）2ＮＣ（Ｏ）−からなる群から選択され、
Ｒ6が、Ｈ、Ｆおよびメトキシからなる群から選択され、
Ｒ5およびＲ6が、連結して、５または６員炭素環式環を形成し得、炭素環の２個の炭素原子が、２個の酸素原子により置き換えられる、実施形態１〜６のいずれか１つによる化合物、または医薬として許容できるその塩に関する。
【００２２】
第８の実施形態（実施形態８）では、本発明は、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が、集合して、フェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、イソプロピルフェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−シクロプロピルフェニル、ベンゾニトリル、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドおよび４−アセチルフェニルからなる群から選択される基を表す、実施形態１による化合物、または医薬として許容できるその塩に関する。
第９の実施形態（実施形態９）では、本発明は、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が、集合して、フェニルを表す、実施形態１による化合物、または医薬として許容できるその塩に関する。
第１０の実施形態（実施形態１０）では、本発明は、Ｒ1からＲ3およびＲ7からＲ10が、それぞれＨである、実施形態１、８または９のいずれか１つによる化合物、または医薬として許容できるその塩に関する。
第１１の実施形態（実施形態１１）では、本発明は、Ｒ4がＣ1-6アルキルである、実施形態１〜５のいずれか１つによる化合物、または医薬として許容できるその塩に関する。
第１２の実施形態（実施形態１２）では、本発明は、Ｒ4が、ｎ−プロピルおよびイソプロピルからなる群から選択される、実施形態１〜５、および１１のいずれか１つによる化合物、または医薬として許容できるその塩に関する。
【００２３】
第１３の実施形態（実施形態１３）では、本発明は、Ｒ4が、Ｃ3-6シクロアルキルメチルまたはＣ3-6シクロアルキルエチルであり、Ｃ3-6シクロアルキルメチルおよびＣ3-6シクロアルキルエチルのＣ3-6シクロアルキルが、ハロおよびメチルからなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよい、実施形態１〜５のいずれか１つによる化合物、または医薬として許容できるその塩に関する。
【００２４】
第１４の実施形態（実施形態１４）では、本発明は、Ｒ4が、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、２−メチルシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、３−メチルシクロブチルメチル、３，３−ジフルオロシクロブチルメチルおよびシクロヘキシルメチルからなる群から選択される、実施形態１〜５、および１３のいずれか１つによる化合物、または医薬として許容できるその塩に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
表１は、以下の合成例セクションで示されている合成スキームおよび例、ならびに当業界で公知の方法により作られ得る本発明の化合物を示す。
【表１】
2021513966.tif 000006
2021513966.tif 000007
2021513966.tif 000008
2021513966.tif 000009
2021513966.tif 000010
2021513966.tif 000011
2021513966.tif 000012
2021513966.tif 000013
ある実施形態では、本発明は、上の表１で描写されている化合物１〜５４のいずれか、および医薬として許容できるそれらの塩に関する。
【００２６】
具体的に指し示されていない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲を通じて、所定の化学式または化学名は、互変異性体およびすべての立体的、光学的および幾何学的異性体（例えば鏡像異性体、ジアステレオ異性体、Ｅ／Ｚ異性体）、ならびにそれらのラセミ化合物、ならびに、比率が異なる別の鏡像異性体の混合物、ジアステレオ異性体の混合物、またはそのような異性体および鏡像異性体が存在する先述の形態のいずれかの混合物、ならびに医薬として許容できるそれらの塩を含む塩、ならびに、それらの溶媒和物、例えば、遊離化合物またはその化合物の塩の溶媒和物の溶媒和物を含む水和物を包含するものとする。
【００２７】
以下で定義されている基、ラジカルまたは部分では、炭素原子の数は、基に先行して明示されることが多く、例えば、Ｃ1-6アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはラジカルを意味する。一般に、ＨＯ、Ｈ2Ｎ、（Ｏ）Ｓ、（Ｏ）2Ｓ、ＮＣ（シアノ）、ＨＯＯＣ、Ｆ3Ｃのような基では、当業者は、基そのものの自由原子価からラジカルの分子への付着点が分かる。２つ以上のサブグループを含む組み合わせた基では、最後に命名されているサブグループは、ラジカルの付着点であり、例えば、置換基「アリール−Ｃ1-3アルキル」は、Ｃ1-3アルキル基に結合しているアリール基を意味し、このＣ1-3アルキル基は、核に、または置換基が付着している基に、結合している。
本発明の化合物が、化学名の形態で、また、式として描写されているケースにおいて、食い違う場合は式が優先されるものとする。
【００２８】
記号
【化４】
2021513966.tif 000014
は、下位式に使用して、定義されている核分子に接続する結合、例えば
【化５】
2021513966.tif 000015
を指し示すことがある。
本明細書で使用されている「置換されている」という用語は、指定された原子上の任意の１つまたは複数の水素が、指し示されている基から選択されたもので置き換えられていることを意味するが、但し、指定された原子の通常の価数を超えないこと、および置換により安定な化合物が生じることを条件とする。
本発明の鏡像異性的に純粋な化合物または中間体は、不斉合成を経由して、例えば、適切なジアステレオ異性体化合物、もしくは公知の方法により分離され得る中間体の調製および後続の分離により（例えばクロマトグラフィー分離または結晶化により）、ならびに／または、キラル試薬、例えばキラル出発材料、キラル触媒もしくはキラル助剤を使用することにより調製され得る。
【００２９】
さらに、対応するラセミ混合物から、例えば、キラル固定相での、対応するラセミ混合物のクロマトグラフィー分離により；または、適切な分割剤を使用したラセミ混合物の分割により、例えば、光学活性酸または塩基と、ラセミ化合物のジアステレオ異性体塩を形成し、後続して塩を分割し、所望の化合物を塩から放出することにより；または、対応するラセミ化合物を光学活性キラル補助試薬で誘導体化し、後続してジアステレオ異性体を分離し、キラル補助基を除去することにより；またはラセミ化合物の速度論的分割により（例えば酵素分割により）；好適な条件下での鏡像結晶の集合体から鏡像選択的結晶化により；または光学活性キラル補助剤の存在下で好適な溶媒からの（分別）結晶化により、鏡像異性的に純粋な化合物を調製する方法は当業者に公知である。
【００３０】
本発明は、本発明の化合物の医薬として許容できる誘導体を含む。「医薬として許容できる誘導体」は、任意の医薬として許容できる塩、もしくはエステル、または任意の他の化合物を指し、これらは、患者に投与されると、化合物、または薬理学的に活性な代謝物、または薬理学的に活性なその残留物を（直接的または間接的に）本発明に有用にすることが可能である。薬理学的に活性な代謝物は、酵素的または化学的に代謝されることが可能な任意の本発明の化合物を意味すると理解されるものとする。これは、例えば、本発明の化合物のヒドロキシル化または酸化された誘導体を含む。
【００３１】
本明細書で使用されている「医薬として許容できる塩」は、親化合物が、その酸性または塩基性塩を作ることにより修飾された、開示されている化合物の誘導体を指す。医薬として許容できる塩の例は、塩基性残基、例えばアミンの鉱酸または有機酸塩、酸性残基、例えばカルボン酸のアルカリまたは有機塩を含むが、それらに限定されない。例えば、そのような塩は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩、酒石酸水素塩、臭化物／臭化水素酸塩、エデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物／塩酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エタンジスルホン酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、酢酸フェニル、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミド、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリエチオダイド、アンモニウム、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミンおよびプロカインを含む。さらなる医薬として許容できる塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛のような金属からのカチオンと形成され得る。（Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19も参照されたい）。
本発明の医薬として許容できる塩は、従来の化学的方法により塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成され得る。一般的に、そのような塩は、水中、あるいは、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールもしくはアセトニトリル、またはそれらの混合物のような有機希釈剤中で、これらの化合物の遊離酸または塩基形態と、十分な量の適切な塩基または酸を反応させることにより調製され得る。
例えば、本発明の化合物を、精製する、または単離するのに有用な上で言及されているもの以外の酸の塩（例えばトリフルオロ酢酸塩）も、本発明の一部をなす。
さらに、本発明の化合物のプロドラッグの使用は、本発明の範囲内である。プロドラッグは、簡単に化学変換した場合、修飾されて、本発明の化合物を生じる化合物を含む。簡単な化学変換は、加水分解、酸化および還元を含む。具体的には、プロドラッグが患者に投与される場合、プロドラッグは、本明細書で上に開示されている化合物に変換され得、それにより、望ましい薬理学的効果が付与される。
【００３２】
本発明の化合物は、同位体的に標識された形態も含む。本発明の活性剤の組合せが同位体的に標識された形態は、前記活性剤の１個または複数の原子が、自然界で通常見出される前記原子の原子質量、もしくは質量数と異なる原子質量もしくは質量数を有する原子により置き換えられていることを別にすれば、前記活性剤と同一である。市販で容易に入手でき、十分に確立された手順に従って本発明の活性剤の組合せに組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆおよび36Ｃｌをそれぞれ含む。上で言及されている同位体および／または他の原子の他の同位体の１つまたは複数を含有する本発明の活性剤、それらのプロドラッグ、または医薬として許容できる塩の組合せは、本発明の範囲内において検討される。
【００３３】
一般的にフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表すハロゲンという用語
ｎが、２、３、４、５または６、好ましくは４または６から選択される整数である「Ｃ1-n−アルキル」という用語は、単体で、または、別のラジカルと組み合わせて、１〜ｎ個のＣ原子を有する非環式、飽和、分岐または直鎖状炭化水素ラジカルを表す。例えば、Ｃ1-5アルキルという用語は、ラジカルＨ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−およびＨ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−を包含する。
【００３４】
ｎが、４〜ｎの整数である「Ｃ3-n−シクロアルキル」という用語は、単体で、または、別のラジカルと組み合わせて、３〜ｎ個のＣ原子を有する環状、飽和、非分岐炭化水素ラジカルを表す。例えば、Ｃ3-6−シクロアルキルという用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。
「アルキル」、「アルキレン」または「シクロアルキル」基（飽和または不飽和）に付加される「ハロ」という用語は、１個または複数の水素原子が、フッ素、塩素または臭素、好ましくはフッ素および塩素のうちから選択され、フッ素が特に好ましいハロゲン原子により置き換えられているアルキルまたはシクロアルキル基である。例は、Ｈ2ＦＣ−、ＨＦ2Ｃ−、Ｆ3Ｃ−を含む。
【００３５】
単体で、または、別のラジカルと組み合わせて使用される「炭素環」という用語は、３〜９個の炭素原子からなり、かつＮ、ＯおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子からもなってもよい単環、二環または三環式環構造を意味する。「炭素環」という用語は、完全に飽和した環系を指し、縮合、架橋およびスピロ環系を包含する。
上で示されている用語の多くは、式または基の定義で繰り返し使用され得、各ケースにおいて、上で示されている意味の１つを互いに独立して有する。
【００３６】
本発明の化合物は、当業者により認識されるように、「化学的に安定」と想定されているものに過ぎない。例えば、「ダングリング原子価（ｄａｎｇｌｉｎｇ  ｖａｌｅｎｃｙ）」、または「カルボアニオン」を有すると考えられる化合物は、本明細書で開示されている本発明の方法に想定される化合物ではない。
本出願において、本明細書で上に開示されているすべての化合物では、命名が構造と不一致の場合、化合物は構造により定義されることが理解されるものとする。
【００３７】
本出願は、ＴＲＰＣ６機能を調節できる化合物を提供する。これらの化合物を用いる方法も提供される。ある実施形態は、細胞または動物におけるＴＲＰＣ６機能を調節する方法であって、ＴＲＰＣ６機能を阻害する有効量の化合物を投与するステップを含み、化合物が、ＴＲＰＣ６に媒介されるイオン流を阻害する、方法を提供する。ある実施形態は、細胞または動物におけるＴＲＰＣ６機能を調節する方法であって、ＴＲＰＣ６機能を阻害する有効量の化合物を投与するステップを含み、化合物が、ＴＲＰＣ６に媒介されるカルシウム流入を阻害する方法を提供する。ある実施形態は、細胞または動物におけるＴＲＰＣ６機能を調節する方法であって、ＴＲＰＣ６機能を阻害する有効量の化合物を投与するステップを含み、化合物が、ＴＲＰＣ６に媒介される細胞骨格再構成、または細胞形態における変化を阻害する方法を提供する。ある実施形態は、細胞におけるＴＲＰＣ６機能を調節する方法であって、細胞に、ＴＲＰＣ６機能を阻害する有効量の化合物を投与するステップを含み、化合物が、ＴＲＰＣ６により媒介される外向き電流を阻害する方法を提供する。ある実施形態は、細胞におけるＴＲＰＣ６機能を調節する方法であって、細胞に、ＴＲＰＣ６機能を阻害する有効量の化合物を投与するステップを含み、化合物が、ＴＲＰＣ６により媒介される内向き電流を阻害する方法を提供する。ある実施形態は、細胞におけるＴＲＰＣ６機能を調節する方法であって、細胞に、ＴＲＰＣ６機能を阻害する有効量の化合物を投与するステップを含み、化合物が、ＴＲＰＣ６により媒介される内向きおよび外向き電流の両方を阻害する方法を提供する。ある実施形態は、細胞におけるＴＲＰＣ６機能を調節する方法であって、細胞に、ＴＲＰＣ６機能を阻害する有効量の化合物を投与するステップを含み、化合物が、ＴＲＰＣ６により媒介される細胞内カルシウム濃度における上昇を阻害する方法を提供する。ある実施形態は、細胞におけるＴＲＰＣ６機能を調節する方法であって、細胞に、ＴＲＰＣ６機能を阻害する有効量の化合物を投与するステップを含み、化合物が、細胞形態における変化を阻害する方法を提供する。ある実施形態は、対象におけるＴＲＰＣ６機能に関連した疾患または病態を防止または処置する方法であって、対象に、ＴＲＰＣ６機能を阻害する治療有効量の化合物を投与するステップを含み、化合物が、ＴＲＰＣ６により媒介される内向き電流を阻害する方法も提供する。ある実施形態は、対象におけるＴＲＰＣ６機能に関連した疾患または病態を防止または処置する方法であって、対象に、ＴＲＰＣ６機能を阻害する治療有効量の化合物を投与するステップを含み、化合物が、ＴＲＰＣ６により媒介される外向き電流を阻害する方法を提供する。ある実施形態は、対象におけるＴＲＰＣ６機能に関連した疾患または病態を防止または処置する方法であって、対象に、ＴＲＰＣ６機能を阻害する治療有効量の化合物を投与するステップを含み、化合物が、ＴＲＰＣ６により媒介される内向きおよび外向き電流の両方を阻害する方法も提供する。ある実施形態は、対象におけるＴＲＰＣ６機能に関連した疾患または病態を防止または処置する方法であって、対象に、ＴＲＰＣ６機能を阻害する治療有効量の化合物を投与するステップを含み、化合物が、ＴＲＰＣ６により媒介されるイオン流を阻害する方法を提供する。特定の電流の阻害は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏアッセイにおいて、化合物がその電流（例えば、内向きおよび／または外向き）を阻害する能力を指すことは注目されたい。ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏアッセイにおける特定の電流の阻害は、特定の化合物の特定の機能的活性の代わりとしての機能を果たす。
本発明は、対象におけるＴＲＰＣ６により媒介される障害を処置する方法であって、有効量の本発明の化合物を投与するステップを含み、上の可変物のそれぞれが、本明細書、例えば、以下の詳細な説明に記載されている方法を提供する。
本発明は、対象におけるＴＲＰＣ６により媒介される障害を処置するための方法であって、本発明の化合物、および医薬として許容できる賦形剤、希釈剤または担体を含む組成物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。
【００３８】
本発明は、対象におけるＴＲＰＣ６により媒介される障害を処置するための方法であって、本発明の化合物、および医薬として許容できる賦形剤、希釈剤または担体を含む組成物を投与するステップを含み、ＴＲＰＣ６により媒介される障害が、心臓肥大、虚血、虚血再灌流損傷、高血圧、肺動脈性肺高血圧症、特発性肺動脈性肺高血圧症、再狭窄、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、外傷誘導性脳障害、喘息、関節リウマチ、骨関節炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（デュシェンヌ症候群）、子癇前症および妊娠高血圧、非アルコール性脂肪性肝炎、微小変化群を含むネフローゼ症候群、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）および膜性糸球体腎炎、急速進行性糸球体腎炎、糖尿病性腎症または糖尿病性腎臓疾患（ＤＫＤ）、慢性腎臓疾患、高血圧性腎症、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、腎不全、末期腎疾患、虚血または虚血再灌流損傷、癌、糖尿病、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、気腫および急性呼吸器疾患症候群（ＡＲＤＳ）、敗血症、重度の敗血症および敗血症性ショックから選択される方法をさらに提供する。
【００３９】
略語リスト
以下の表は、使用される略語およびその定義を示す。
【表２】
2021513966.tif 000016
2021513966.tif 000017
【００４０】
合成例
後続する例は、当業者により認知されるように例証であり、詳細な試薬または条件は、個々の化合物の必要に応じて、過度の実験なしで変更できる。
以下は、市販されている中間体の例である。これらの例は、本発明の実施形態を裏付ける目的のためのものであり、決して本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
【００４１】
【化６】
2021513966.tif 000018
他の中間体は、以下に記載されている方法に従って調製できる。
【００４２】
本発明の化合物は、以下で提示されている一般的方法および例、ならびに当業者に公知の方法により調製され得る。最適な反応条件および反応時間は、使用される具体的な反応物に応じて変動し得る。特記しない限り、溶媒、温度、圧力および他の反応条件は、当業者により容易に選択できる。具体的な手順は、合成例セクションで示されている。以下の合成に使用される中間体は、市販されている、または当業者に公知の方法により容易に調製される。反応の進展は、従来の方法、例えば薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）または高圧液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＨＰＬＣ−ＭＳ）によりモニターされ得る。中間体および生成物は、カラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、分取ＴＬＣまたは再結晶化を含む当業界で公知の方法により精製され得る。
以下および合成例セクションに記載されている方法を使用して、発明の化合物を調製できる。
塩基性基または酸性基を持つ、以下で報告されている中間体および例は、用いられる精製方法および条件に応じて、対応する塩または中性化合物として得られる。塩は、当業者に公知の標準的な手順により、その中性の対応物に変換され得る。
【００４３】
一般的方法。別段注記されない限り、すべての反応は、不活性雰囲気下（例えばアルゴン、Ｎ2）で、および無水条件下で、室温（約２５℃）にて実行する。すべての化合物は、以下の方法の少なくとも１つを特徴とする。1Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、ＨＰＬＣ−ＭＳまたは融点。
【００４４】
典型的には、反応の進展は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）またはＨＰＬＣ−ＭＳによりモニターされる。中間体および生成物は、以下の方法の少なくとも１つを使用して精製する。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー、再結晶化、ＭｅＯＨ、イソプロピルアミン、および超臨界二酸化炭素のアイソクラティック混合物で溶出する３．０×２５．０ｃｍ  ＲｅｇｉｓＰａｃｋカラム、１２５ｂａｒ、８０ｍＬ／ｍｉｎを使用した超臨界流体（ＳＦＣ）キラルＨＰＬＣ、ならびに／または、ＭｅＯＨと２０ｍＭ  ＮＨ3、ＥｔＯＨと２０ｍＭ  ＮＨ3、またはイソプロピルアルコールと２０ｍＭ  ＮＨ3、および超臨界二酸化炭素のアイソクラティック混合物で溶出する１０×２５０ｍｍまたは２０×２５０ｍｍカラム、１５０ｂａｒ、６０〜８０ｍＬ／ｍｉｎまでを使用した超臨界流体（ＳＣＦ）キラルＨＰＬＣ、ならびに／または、
・ＡＣＮ＋０．１％ＴＦＡおよびＨ2Ｏ＋０．１％ＴＦＡ、
・ＡＣＮ＋０．１％ギ酸およびＨ2Ｏ＋０．１％ギ酸、もしくは
・ＡＣＮおよび２．５ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3を含有するＨ2Ｏ。
・ＡＣＮおよびＨ2Ｏおよび０．１％ＴＦＡ、
・ＡＣＮおよびＨ2Ｏおよび水中ＮＨ3０．１％溶液
・ＡＣＮおよびＨ2Ｏ＋０．１％ＴＦＡ
・ＡＣＮおよびＨ2Ｏ＋水中ＮＨ3０．１％溶液
・ＭｅＯＨおよびＨ2Ｏ＋０．１％ＴＦＡ
・ＭｅＯＨおよびＨ2Ｏ＋水中ＮＨ3０．１％溶液
のグラジエントで溶出するＣ１８半分取カラムを使用した逆相ＨＰＬＣ。
【００４５】
一般的な合成手順
調製
本発明による化合物およびその中間体は、当業者に公知の、また、有機合成の文献に記載されている合成方法を使用して得られる。好ましくは、化合物は、以下でより詳細に説明されている、詳細には実験セクションに記載されている調製方法と同じようにして得られる。いくつかのケースでは、反応スキームを実行する際に採用されるシークエンスは、変動させてよい。当業者に公知であるが、本明細書には詳細に記載されていないこれらの反応の変形も、使用してよい。本発明による化合物を調製するための一般的プロセスは、後続するスキームの研究により当業者に明らかになる。出発化合物は市販されている、または、文献もしくは本明細書に記載されている方法により調製され得る、または、同じような、もしくは類似した手段で調製され得る。反応を実行する前に、出発化合物における任意の官能基は、従来の保護基を使用して保護できる。これらの保護基は、当業者によく知られている、また、文献、例えば、"Protecting Groups", 3rd Edition, Philip J. Kocienski, Thieme, 2005および"Protective Groups in Organic Synthesis", 4th Edition, Peter G.M. Wuts, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, 2006に記載されている方法を使用して、反応シークエンス内の好適な段階で再度切断できる。
【００４６】
スキーム１で描写されているように、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、好適なカップリング剤（例えばＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、カルボジイミド試薬）、および塩基（例えばトリメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン、ピリジン）の存在下で、好適な溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）中における、式ＩＮＴ−１の好適なカルボン酸（遊離酸として、または好適な金属カチオン、例えばＬｉ+、Ｎａ+、Ｋ+との塩として）、および、一般式ＩＮＴ−２の好適なアミン中間体（遊離アミンとして、または塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩として）の反応により調製して、アミド結合を形成できる。スキーム１における基／用語Ｒ1からＲ4、Ｒ7からＲ10、ＡおよびＹは、以上に、および以下に定義されている意味を有する。
【００４７】
カルボン酸ＩＮＴ−１は、あるいは、（例えば、ジクロロメタン中の塩化チオニルまたは塩化オキサリルを使用して）塩化カルボン酸に変換してよく、それ自体を、適切な溶媒中において、適した塩基（例えばトリメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン、ピリジン）の存在下で、アミンＩＮＴ−２とカップリングしてよい。スキーム１における基／用語Ｒ1からＲ4、Ｒ7からＲ10、ＡおよびＹは、以上に、および以下に定義されている意味を有する。あるいは、カルボン酸ＩＮＴ−１は、ジ（イミダゾール−１−イル）メタノン（ＣＤＩ）で活性化され得、それ自体を、適切な溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）中で、好適な塩基（例えばトリメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン）の存在下で、アミンＩＮＴ−２とカップリングしてよい。中間体ＩＮＴ−１およびＩＮＴ−２は、当業界で公知である、または、以下、もしくは有機化学の文献に記載されている方法により調製され得る。
【００４８】
スキーム１：
【化７】
2021513966.tif 000019
スキーム１で示されている一般式ＩＮＴ−２の中間体は、Ｙ＝ＣＨのケースでは、スキーム２に従って調製され得る。スキーム２における基／用語Ｒ1からＲ3およびＲ9からＲ10、ＡおよびＹ＝ＣＨは、以上に、および以下に定義されている意味を有する。
【００４９】
中間体ＩＮＴ−５は、ボロン酸誘導体ＩＮＴ−３およびハロゲンを含有するヘテロ芳香族誘導体ＩＮＴ−４から調製され得る。反応は、上昇温度、例えば８０℃〜１５０℃にて、適切な溶媒（水／テトラヒドロフラン、水／１，４−ジオキサン、水／ｎ−ブタノール、１，４−ジオキサンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で、塩基（例えばリン酸カリウム、炭酸ナトリウム）の存在下で、パラジウム触媒（例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ＣＨ2Ｃｌ2−錯体（ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）*ＣＨ2Ｃｌ2）、またはクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  第二世代触媒）、またはトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウムＰｄ2（ｄｂａ）3と、リガンドとして追加のＸＰｈｏｓ）と行う。反応は、マイクロ波中において行ってもよい。
【００５０】
ヘテロ芳香族中間体ＩＮＴ−４が、保護またはマスキングされたアミノ基（ＮＬ2はＮＨ2ではない）と用いられるケースでは、この基は、その後、有機化学の文献で報告されている標準的な手順を適用して、保護基を切り離すことによりＮＨ2基に変換してよい。ｔｅｒｔ．−ブチルカルボニル基（例えばＢｏｃ保護基）は、好ましくは、溶媒、例えばジクロロメタン、１，４−ジオキサン、イソプロパノール、１，４−ジオキサン中のＨＣｌまたは酢酸エチル中において、酸性条件下、例えばトリフルオロ酢酸または塩酸で、切断する。ベンジル基は、遷移金属、例えばパラジウム炭素の存在下で水素を使用することにより除去され得る。芳香族環に電子供与基、例えばメトキシを持つベンジル基も、酸性条件下で（例えばトリフルオロ酢酸または塩酸で）除去され得る。２，５−ジメチルピロール環は、上昇温度、好ましくは８０〜１００℃にて、エタノールおよび水の混合物のような、適切な溶媒中の塩酸ヒドロキシルアミンおよびトリメチルアミンにより、切断して、アミノ官能基を放出できる。
【００５１】
中間体ＩＮＴ−３のピペリジン環の窒素原子は、適切な保護基ＰＧ１（例えばｔｅｒｔ−ブチル−オキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジル−オキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ベンジル（Ｂｎ））で保護され得る。保護基ＰＧ１は、当業者に公知の方法により導入できる。ＩＮＴ−６から保護基ＰＧ１を除去すると、スキーム２で示されているようにＹ＝ＮのＩＮＴ−２が得られ、この除去は、当業者に公知の、または以上に、および以下に記載されている方法により行われ得る。好ましくは、ｔｅｒｔ．−ブチルカルボニル基（例えばＢｏｃ保護基）は、溶媒、例えばジクロロメタン、１，４−ジオキサン、イソプロパノール、１，４−ジオキサン中のＨＣｌまたは酢酸エチル中において酸性条件下、例えばトリフルオロ酢酸または塩酸で切断できる。スキーム２における基／用語Ｒ1からＲ3、Ｒ9からＲ10、ＡおよびＹ＝ＣＨは、以上に、および以下に定義されている意味を有する。
【００５２】
中間体ＩＮＴ−３のピペリジン環における二重結合の位置は、置換基Ｒ2、Ｒ3およびＲ9によって決まることがある。基／用語Ｒ2、Ｒ3およびＲ9は、以上に、および以下に定義されている意味を有する。中間体ＩＮＴ−３、ＩＮＴ−５およびＩＮＴ−６の置換基Ｒ2は、適切な保護基も持ち得る官能基を含有し得る。詳細には、ヒドロキシ基は、適切なシリルを含有する保護基（例えばトリエチルシリル、ｔｅｒｔ．−ブチル−ジメチルシリル）で保護され得る。Ｒ2における官能基に対する保護基は、ＰＧ１を除去せずに保護基を除去して、Ｒ2におけるさらなる変更を可能とすることができる手段で選択され得る。シリル保護基は、周囲温度にて、または上昇温度の酸性条件下（例えば１，４−ジオキサン中の塩酸、１，４−ジオキサン中のＨＣｌ）で、適した溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中の、例えばフッ化物供給源（例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド）で、切断され得る。
【００５３】
スキーム２：
【化８】
2021513966.tif 000020
【００５４】
スキーム２で示されているように、中間体ＩＮＴ−５のピペリジン環において得られた二重結合の位置は、置換基Ｒ2、Ｒ3およびＲ9によって決まることがある。基／用語Ｒ1からＲ3、Ｒ9からＲ10およびＡは、以上に、および以下に定義されている意味を有する。中間体ＩＮＴ−５のピペリジン環における二重結合は、溶媒、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メタノール／酢酸中の遷移金属、好ましくはパラジウム炭素（またはＰｄ（ＯＨ）2など）の存在下で水素を使用することにより水素化して、ＩＮＴ−６を得ることができる。好ましくは、水素は、１〜５ｂａｒ圧力で適用し、反応は、室温５０℃までにて行われ得る。
【００５５】
反応条件および脱保護ストラテジー全体（ＩＮＴ−６からの保護基ＰＧ１の除去、およびＮＬ2のＮＨ2への変換）に応じて、Ｙ＝ＣＨの中間体ＩＮＴ−２が、遊離塩基、または塩、例えば塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩、臭化水素酸塩として得られる。中間体ＩＮＴ−２の塩は、当業者に公知の標準的な手順により、その中性の対応物に変換され得る
【００５６】
スキーム１で示されている一般式ＩＮＴ−２の化合物は、Ｙ＝Ｎである場合、スキーム３に従って調製できる。スキーム３における基／用語Ｒ1からＲ3、Ｒ9からＲ10、ＡおよびＹ＝Ｎは、以上に、および以下に定義されている意味を有する。スキーム３における中間体ＩＮＴ−２およびＩＮＴ−８の置換基Ｒ2は、適切な保護基も持ち得る官能基を含有し得る。詳細には、ヒドロキシ基は、適切なシリルを含有する保護基（例えばトリエチルシリル、ｔｅｒｔ．−ブチル−ジメチルシリル）で保護され得る。Ｒ2における官能基に対する保護基は、ＰＧ１を除去せずに保護基を除去して、Ｒ2におけるさらなる変更を可能とすることができる手段で選択され得る。シリル保護基は、周囲温度にて、または上昇温度の酸性条件下（例えば１，４−ジオキサン中の塩酸、１，４−ジオキサン中のＨＣｌ）で、適した溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中の、例えばフッ化物供給源（例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド）で、切断され得る。
【００５７】
スキーム３におけるＩＮＴ−４は、Ｎ−含有ヘテロ環ＩＮＴ−７と直接カップリングして、炭素−窒素結合を形成して、中間体ＩＮＴ−８を得ることができる。スキーム３における基／用語Ｒ1からＲ3、Ｒ9からＲ10、ＡおよびＹ＝Ｎは、以上に、および以下に定義されている意味を有する。反応は、好ましくは、４０〜１２０℃にて、適した溶媒（例えばトルエン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、など）中の塩基（例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸セシウム）の存在下で、パラジウム由来触媒（例えば２−（２’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）−ビフェニルパラジウム（ＩＩ）アセテート、または（２−ジシクロヘキシル−ホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］−パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  ３rd世代）、またはＣＰｈｏｓ−３Ｇ−パラダサイクルメタンスルホネート）と実施する。
【００５８】
ヘテロ芳香族中間体ＩＮＴ−４が、保護またはマスキングされたアミノ基（ＮＬ2はＮＨ2ではない）と用いられるケースでは、この基は、その後、有機化学の文献で報告されている、または以上に、および以下に記載されている、標準的な手順を適用して、保護基を切り離すことにより、ＮＨ2基に変換され得る。このＮＨ2基への変換は、スキーム３で示されているように、Ｙ＝Ｎの中間体ＩＮＴ２の合成全体のうち、合成ストラテジー全体および保護基ストラテジー全体に応じて、様々な段階で行われ得る（例えば、中間体ＩＮＴ−９またはＹ＝Ｎの中間体ＩＮＴ−２を得るために）。
【００５９】
ＩＮＴ−８またはＩＮＴ−９の保護基ＰＧ１の除去は、有機化学の文献で、または以上に、および以下に報告されているように行ってよい。ｔｅｒｔ．−ブチルカルボニル基（Ｂｏｃ）は、好ましくは、溶媒、例えばジクロロメタン、１，４−ジオキサン、イソプロパノールまたは酢酸エチル中において、酸性条件下、例えばトリフルオロ酢酸または塩酸で切断され得る。ベンジル（Ｂｎ）基またはベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基は、遷移金属、例えばパラジウム炭素の存在下で、水素を使用することにより除去され得る。芳香族環に電子供与基、例えばメトキシ基を持つベンジル基も、酸性条件下で（例えばトリフルオロ酢酸または塩酸で）除去してよい。
【００６０】
反応条件および脱保護ストラテジー全体に応じて、Ｙ＝Ｎの中間体ＩＮＴ−２は、遊離塩基として、または塩、例えば塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩、臭化水素酸塩として得られる。塩は、当業者に公知の標準的な手順により、その中性の対応物に変換され得る。保護基ＰＧ１の除去は、合成ストラテジーおよび脱保護ストラテジー全体に応じて、Ｙ＝Ｎの中間体ＩＮＴ−２の合成全体における様々なステップ（例えば中間体ＩＮＴ−９から保護基ＰＧ１を除去することにより、Ｙ＝ＮのＩＮＴ−２が生じる、または、スキーム３で示されているように、中間体ＩＮＴ−８からＩＮＴ−１０が生じる）で行われ得る。スキーム３における基／用語Ｒ1からＲ3、Ｒ9からＲ10、ＡおよびＹ＝Ｎは、以上に、および以下に定義されている意味を有する。
スキーム３：
【化９】
2021513966.tif 000021
一般式ＩＮＴ−２の中間体は、あるいは、スキーム４に従って調製され得る。スキーム４における基／用語Ｒ1からＲ4、Ｒ7からＲ10およびＡは、以上に、および以下に定義されている意味を有し、Ｙ＝Ｎである。
【００６１】
中間体ＩＮＴ−１２では、ＮＯnは、ニトロ基（ｎ＝２）またはニトロソ基（ｎ＝１）を表す。一般式ＩＮＴ−１２の中間体は、好適な溶媒（例えばエタノール）中において、また、好適な塩基（例えばジイソプロピル−エチル−アミン）の存在下で、一般式ＩＮＴ−１１のニトロまたはニトロソ基を持つ電子不足のヘテロ芳香族誘導体における、および、保護基ＰＧ1で保護され得る式ＩＮＴ−７の好適なピペラジン誘導体における、求核置換を経由して調製され得る。
【００６２】
あるいは、スキーム４におけるＹ＝Ｎの中間体ＩＮＴ−１２は、上昇温度、例えば８０〜１２０℃にて、好適な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中において、また、好適な塩基（例えば炭酸セシウム）の存在下で、触媒、好ましくはパラジウム触媒（例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウムＰｄ2（ｄｂａ）3）、および好適なリガンド、好ましくはキサントホス（４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）の存在下で、式ＩＮＴ−７の好適なピペラジン誘導体、および、一般式ＩＮＴ−１１のニトロ基（ｎ＝２）を持つヘテロ芳香族誘導体の遷移金属触媒カップリング反応により調製され得る。
【００６３】
中間体ＩＮＴ−９は、スキーム４に従っても合成され得る。スキーム４における基／用語Ｒ1からＲ4、Ｒ7からＲ10、ＡおよびＹ＝Ｎは、以上に、および以下に定義されている意味を有し、Ｙ＝Ｎである。ＩＮＴ−１２のニトロソ（ｎ＝１）またはニトロ（ｎ＝２）基は、当業者に公知の方法によりアミノ基に変換され得る。好ましくは、ＩＮＴ−１２のニトロソまたはニトロ基の還元は、水素雰囲気（例えば１〜５ｂａｒ）において、また、溶媒、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン中の遷移金属、好ましくはパラジウム炭素の存在下で行われ得る。同じような手段で、一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム４に従って、ニトロソまたはニトロ基の還元を経由してＩＮＴ−１４から合成され得る。中間体ＩＮＴ−９から保護基ＰＧ１を除去することにより、Ｙ＝Ｎの中間体ＩＮＴ−２が生じ、この除去は、スキーム３に記載されているものと同一の反応条件を使用して行われ得る。Ｙ＝Ｎの中間体ＩＮＴ−２から、一般式（Ｉ）の化合物への反応は、スキーム１に記載されているものと同一の反応条件を使用して行われ得る。
【００６４】
式ＩＮＴ−１４の中間体は、スキーム１における一般式（Ｉ）の化合物について記載されているものと類似した手段で、化合物ＩＮＴ−１３およびカルボン酸ＩＮＴ−１から調製され得る。一般式（Ｉ）の化合物は、有機化学の文献で報告されている手順と同じように、好ましくは水素雰囲気中で、好適な溶媒（例えばメタノール、エタノール）中のパラジウム炭素の存在下で、スキーム４で示されているように、ＩＮＴ−１４から、ニトロソ（ｎ＝１）またはニトロ（ｎ＝２）基からアミノ基への変換を経由しても合成され得る。スキーム４における基／用語Ｒ1からＲ4、Ｒ7からＲ10およびＡは、以上に、および以下に定義されている意味を有し、Ｙ＝Ｎである。
【００６５】
スキーム４：
【化１０】
2021513966.tif 000022
【００６６】
スキーム５で示されているように、基Ｒ4＝アリールは、様々な前駆体から開始して、酸素を経由して、ＩＮＴ−１６のフェニル部分に付着し得る。Ｒ7からＲ8およびＲ4＝アリールは、以上に、および以下に定義されている意味を有する。２つの部分（ＩＮＴ−１５のＲ4およびＩＮＴ−１６のフェニル部分）は、それらのうち、ヒドロキシル基（ＶまたはＷは、ＯＨを表している）で修飾されている一方、および、ボロン酸誘導体（例えばＷまたはＶは、Ｂ（ＯＨ）2、Ｂ（ＯＣＭｅ2ＣＭｅ2Ｏ）を表している）で修飾されているもう一方を使用して結び付き得る。このようにして用意された２つの構成単位ＩＮＴ−１５およびＩＮＴ−１６は、０〜６０℃にて、溶媒、例えばジクロロメタン中で、塩基（例えばピリジンまたはトリメチルアミン）、分子ふるいの存在下で、銅（酢酸）を用いてカップリングでき、共酸化剤（例えば酸素）の存在下でもよい。
【００６７】
あるいは、ＩＮＴ−１５のＲ4とＩＮＴ−１６のフェニル部分の間における酸素を経由した結び付きは、ＯＨ基（Ｖ＝ＯＨ）を持つアリール部分Ｒ4、および、脱離基（Ｗ＝例えばＦ、Ｃｌ）を持つＩＮＴ−１６のフェニル部分のカップリングの際に形成される。ＩＮＴ−１５のＯＨ基の酸素は、求核置換または遷移金属触媒反応により脱離基に置き換わる。この手順は、ＩＮＴ−１６の電子が欠乏したフェニル部分に特に適し、フェニル部分は、０〜２２０℃にて、好ましくは溶媒（例えばトルエン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アルコール、水またはそれらの混合物）中における、塩基（例えばＣｓ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、ＫＯＨ、トリメチルアミンまたはＮａＨ）の存在下で、ヒドロキシル化Ｒ4−部分とカップリングする。
【００６８】
スキーム５で示されているように、式ＩＮＴ−１のカルボン酸は、基／用語Ｒ4、およびＲ7からＲ8は、以上に、および以下に定義されている意味を有し、好ましくは、保護基ＰＧ２の性質に応じて、加水分解または水素化分解により、一般式ＩＮＴ−１７の対応するエステルから調製される。ＩＮＴ−１７のエステル基は、酸、例えば塩酸もしくは硫酸、または水酸化アルカリ金属、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの存在下で加水分解して、カルボン酸を得ることができる。加水分解は、好ましくは、０〜１２０℃にて、水性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アルコール（例えばメタノール、エタノールおよびイソプロパノール）またはジメチルスルホキシドと組み合わせた水中で実施される。ＩＮＴ−１７の保護基ＰＧ２が、低級アルキル基エステル、例えばエチルまたはメチルエステルを表す場合、それらは、好ましくは、水および好適な混和性溶媒（例えばテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、またはこれらの混合物）の混合物中の水酸化物塩基、例えばＮａＯＨ、ＬｉＯＨまたはＫＯＨを用いた、必要な場合は加熱しながらの加水分解により切断される。ｔｅｒｔ．−ブチルエステルは、好ましくは、好適な溶媒（例えばジクロロメタン、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水またはこれらの混合物）中における、酸性条件下（例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸）での処理により切断される。ベンジルエステルは、好ましくは、水素雰囲気下（好ましくは１〜５ｂａｒ）での、好適な溶媒（例えばエタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸エチル）中における、遷移金属（好ましくは、例えばパラジウム炭素）の存在下で、水素を使用して切断する。フェニル環に電子供与基、例えばメトキシを持つベンジルエステルも、酸化条件下で除去してよく、例えば硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）または２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノキノン（ＤＤＱ）は、このアプローチに通例使用される試薬である。スキーム５における酸ＩＮＴ−１は、反応条件に応じて、塩と金属カチオンとして、または遊離酸として単離され得る。
【００６９】
スキーム５：
【化１１】
2021513966.tif 000023
【００７０】
スキーム６で描写されているように、一般式ＩＮＴ−１７の化合物は、Ｒ4が、アリールを表さない場合、構成単位ＩＮＴ−２１およびＩＮＴ−１８を使用することにより組み立てられ得る。Ｒ4、およびＲ7からＲ8は、以上に、および以下に定義されている意味を有し、Ｒ4は、アリールを表さない。一般式ＩＮＴ−２１およびＩＮＴ−１８の構成単位は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応またはその変形の条件を用いる立体選択的な手法で組み合わせられ得る（スキーム６）。反応は、通常、−３０〜１００℃にて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、ジクロロメタンまたはそれらの混合物中のホスフィンおよびアゾジカルボン酸エステルまたはアミドと実施する。使用されることが多いホスフィンは、トリフェニルホスフィンおよびトリブチルホスフィンである。これらは、通例、アゾジカルボン酸ジメチル、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジ−（４−クロロベンジル）、アゾジカルボン酸ジベンジル、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、アゾジカルボン酸ビス−（ジメチルアミド）、アゾジカルボン酸ジピペリジンまたはアゾジカルボン酸ジモルホリドと組み合わせられる。
【００７１】
スキーム６
【化１２】
2021513966.tif 000024
スキーム７で描写されているように、一般式ＩＮＴ−２０の化合物は、スキーム１における一般式（Ｉ）の化合物の合成について記載されているものと同じような手段でアミド結合形成を経由して、一般式ＩＮＴ−１９の好適なカルボン酸（遊離酸として、または好適な金属カチオン、例えばＬｉ+、Ｎａ+との塩として）、および好適なアミンＩＮＴ−２（遊離アミンとして、または塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩として）の反応により調製され得る。スキーム７における基／用語Ｒ1からＲ3、Ｒ7からＲ10、ＡおよびＹは、以上に、および以下に定義されている意味を有する。
【００７２】
スキーム７：
【化１３】
2021513966.tif 000025
スキーム８で描写されているように、一般式（Ｉ）の化合物は、Ｒ4が、アリールを表さない場合、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応またはその変形の条件を用いて、構成単位ＩＮＴ−２１およびＩＮＴ−２０を組み合わせることにより合成され得る。スキーム８における基／用語Ｒ1からＲ4、Ｒ7からＲ10、ＡおよびＹは、以上に、および以下に定義されている意味を有し、Ｒ4は、アリールを表さない。Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応に対する一般的手順は、スキーム６におけるＩＮＴ−１７の合成で記載されている。
【００７３】
スキーム８：
【化１４】
2021513966.tif 000026
提示されている合成経路は、保護基の使用に依存し得る。例えば、存在する潜在的に反応性の基、例えばヒドロキシル、カルボニル、カルボキシル、アミノ、アルキルアミノまたはイミノは、反応後に再度切断される従来の保護基により、反応中に保護され得る。それぞれの官能基に対する好適な保護基、およびその除去は、当業者に周知であり、有機合成の文献に記載されている。
一般式Ｉの化合物は、以下で言及されているその鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体に分割してよい。したがって、例えば、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ混合物は、そのｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体に分割してよく、ラセミ化合物は、その鏡像異性体に分離され得る。
【００７４】
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ混合物は、例えば、クロマトグラフィーにより、そのｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体に分割され得る。ラセミ化合物として発生する一般式Ｉの化合物は、それ自体公知の方法により、その光学対掌体に分離することができ、一般式Ｉの化合物のジアステレオ異性体混合物は、それ自体公知の方法、例えばクロマトグラフィー、および／または分別結晶を使用して、異なる物理化学的性質を活かすことにより、そのジアステレオ異性体へと分割し、その後得られた化合物が、ラセミ化合物である場合、これらは、以下で言及されている鏡像異性体に分割することができる。
ラセミ化合物は、好ましくは、キラル相上でのカラムクロマトグラフィーにより、または、光学活性溶媒からの結晶化により、または、塩または誘導体、例えばエステルまたはアミドを形成する光学活性物質をラセミ化合物と反応させることにより分割される。塩は、塩基性化合物の場合は鏡像異性的に純粋な酸と、また、酸性化合物の場合は鏡像異性的に純粋な塩基と形成され得る。
【００７５】
ジアステレオ異性体誘導体は、鏡像異性的に純粋な補助化合物、例えば酸、およびその活性化誘導体、またはアルコールで形成される。このようにして得られた塩または誘導体のジアステレオ異性体混合物の分離は、それらの異なる物理化学的性質、例えば溶解度における差を活かすことにより達成され得、遊離対掌体は、好適な作用剤の作用により純粋ジアステレオ異性体塩または誘導体から放出され得る。通例そのような目的に使用される光学活性酸、ならびに補助残基として適用可能な光学活性アルコールは、当業者に公知である。
【００７６】
中間体の合成
４−（４−シクロプロピル−フェノキシ）−安息香酸（Ａ）の調製
【化１５】
2021513966.tif 000027
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のＡ−１（７００ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、Ａ−２（１．８８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、ピリジン（８４３μＬ、１０．４３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．４３ｍＬ、１０．４３ｍｍｏｌ）を添加する。生じた混合物を、酸素で１０ｍｉｎスパージする。酢酸銅（ＩＩ）（１．９０ｇ、１０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、酸素雰囲気下で周囲温度にて撹拌する。３日後、混合物を濾過し、濾液を水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮する。粗混合物は、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃで溶出するＳｉＯ2で精製し、Ａ−３を得る。
【００７７】
ＴＨＦ（６．５ｍＬ）および水（５．０ｍＬ）の混合物中のＡ−３（７００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃にてＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（２１８ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を周囲温度に温め、１２ｈ撹拌する。反応混合物をＥｔ2Ｏ（１０ｍＬ）で抽出する。相を分離し、有機層を水（２×１ｍＬ）で抽出する。合わせた水性層を０℃に冷却し、ＨＣｌ（４Ｎ）でｐＨ４．０に酸性化する。生じた混合物を濾過し、固体を水（３×１ｍＬ）およびＥｔ2Ｏ（３×３ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させ、表題生成物（Ａ）を得る。
【００７８】
４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−安息香酸（Ｂ）の調製
【化１６】
2021513966.tif 000028
表題化合物（Ｂ）は、中間体（Ａ）を合成するために記載されている手順に従って、３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェノール（６００ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）およびＡ−２（８９９ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）から合成する。
【００７９】
４−（４−クロロ−フェノキシ）−安息香酸（Ｃ）の調製
【化１７】
2021513966.tif 000029
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＣ−２（５００ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、Ｃ−１（２．０６ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、ピリジン（５３０μＬ、６．５７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（９００μＬ、６．５７ｍｍｏｌ）を添加する。生じた混合物を酸素で５ｍｉｎスパージする。酢酸銅（ＩＩ）（１．２０ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度にて撹拌する。３日後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出する。相を分離し、有機層を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮する。粗混合物は、ヘキサン中１％ＥｔＯＡｃで溶出するＳｉＯ2で精製して、Ｃ−３を得る。
【００８０】
０℃にて、ＴＨＦおよび水（１：１、５ｍＬ）の混合物中のＣ−３（１５０ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１０９ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を周囲温度にて５ｈ撹拌し、Ｅｔ2Ｏ（１０ｍＬ）で抽出する。相を分離し、有機層を水（２×１ｍＬ）で抽出する。合わせた水性層を、０℃にてＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ４．０に酸性化し、生じた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出する。合わせたＥｔＯＡｃ層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮して、表題生成物（Ｃ）を得る。
【００８１】
４−（４−エチル−フェノキシ）−安息香酸（Ｄ）の調製
【化１８】
2021513966.tif 000030
表題化合物（Ｄ）は、中間体（Ｃ）を合成するために記載されている手順に従って、４−エチルフェニルボロン酸（１．２３ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）およびＣ−２（５００ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）から合成する。
【００８２】
４−（４−シアノ−フェノキシ）−安息香酸（Ｅ）の調製
【化１９】
2021513966.tif 000031
表題化合物（Ｅ）は、中間体（Ｃ）を合成するために記載されている手順に従って、４−シアノフェニルボロン酸（２．９０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）およびＣ−２（１．００ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）から合成する。
【００８３】
４−（ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルオキシ）−安息香酸（Ｆ）の調製
【化２０】
2021513966.tif 000032
表題化合物（Ｆ）は、中間体（Ｃ）を合成するために記載されている手順に従って、（３，４−メチレンジオキシフェニル）ボロン酸（１．９０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）およびＣ−２（７００ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）から合成する。
【００８４】
４−（４−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−安息香酸（Ｇ）の調製
【化２１】
2021513966.tif 000033
表題化合物（Ｇ）は、中間体（Ｃ）を合成するために記載されている手順に従って、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸（３．８０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）およびＣ−２（１．００ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）から合成する。
【００８５】
４−（４−アセチル−フェノキシ）−安息香酸（Ｈ）の調製
【化２２】
2021513966.tif 000034
表題化合物（Ｈ）は、中間体（Ｃ）を合成するために記載されている手順に従って、４−アセチルフェニルボロン酸（２．１０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）およびＣ−２（１．３０ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）から合成する。
【００８６】
４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−安息香酸（Ｉ）の調製
【化２３】
2021513966.tif 000035
表題化合物（Ｉ）は、中間体（Ｃ）を合成するために記載されている手順に従って、３，４−ジクロロフェニルボロン酸（３．７６ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）およびＣ−２（１．００ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）から合成する。
【００８７】
４−（４−メトキシ−フェノキシ）−安息香酸（Ｊ）の調製
【化２４】
2021513966.tif 000036
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のＪ−２（１．５０ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、Ｊ−１（１．７８ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（９．１８ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を添加する。生じた混合物を１２０℃にて１５ｈ加熱する。混合物は、珪藻土パッドを通して濾過し、フィルターパッドをＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で洗浄し、濾液を水（３０ｍＬ）で抽出する。相を分離し、有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮する。粗製物は、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃで溶出するＳｉＯ2で精製して、Ｊ−３を得る。
表題化合物（Ｊ）は、中間体（Ａ）をＡ−３から合成するために記載されている手順に従って、Ｊ−３（３５０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）から合成する。
【００８８】
４−（４−フルオロ−フェノキシ）−安息香酸（Ｋ）の調製
【化２５】
2021513966.tif 000037
中間体Ｋ−２は、中間体Ｊ−３をＪ−１およびＪ−２から合成するために記載されている手順に従って、８０℃にて、ＤＭＦ（１３ｍＬ）中のＫ2ＣＯ3（３．７０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を使用して、Ｋ−１（１．５０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）およびＪ−２（３．０９ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）から合成する。
表題化合物（Ｋ）は、中間体（Ａ）をＡ−３から合成するために記載されている手順に従って、Ｋ−２（１．００ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）から合成する。
【００８９】
４−ｐ−トリルオキシ−安息香酸（Ｌ）の調製
【化２６】
2021513966.tif 000038
表題化合物（Ｌ）は、中間体（Ｋ）を合成するために記載されている手順に従って、４−メチル−フェノール（２．０８ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）およびＪ−２（１．５０ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）から合成する。
【００９０】
４−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−安息香酸（Ｍ）の調製
【化２７】
2021513966.tif 000039
表題化合物（Ｍ）は、中間体（Ｋ）を合成するために記載されている手順に従って、４−トリフルオロメトキシ−フェノール（２．５６ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）およびＪ−２（１．５０ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）から合成する。
【００９１】
４−（４−イソプロピル−フェノキシ）−安息香酸（Ｎ）の調製
【化２８】
2021513966.tif 000040
表題化合物（Ｎ）は、中間体（Ｋ）を合成するために記載されている手順に従って、４−イソプロピル−フェノール（１．９６ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）およびＪ−２（１．５０ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）から合成する。
【００９２】
６−ピペリジン−４−イル−ピリダジン−３−イルアミン二塩酸塩（Ｏ）の調製
【化２９】
2021513966.tif 000041
ＴＨＦ（２０．００ｍｌ、０．５Ｍ、１０．００ｍｍｏｌ）中のＯ−２の溶液を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のＯ−１（５００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２６３ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）およびジ−ｔ−ブチルネオペンチルホスホニウムテトラフルオロボレート（１７４ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ添加し、生じた混合物を周囲温度にて２４ｈ撹拌する。反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に再度溶解し、珪藻土パッドを通して濾過する。フィルターパッドをＭｅＯＨ（３×５ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮する。残留物は、逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含有する水中５％〜６０％アセトニトリルで溶出するＣ−１８カラム）を使用して精製する。生成物を、ＤＣＭ中１〜１０％ＭｅＯＨのグラジエントで溶出するＳｉＯ2でさらに精製して、Ｏ−３を得る。
【００９３】
１，２ジクロロエタン（１５ｍＬ）中のＯ−３（４８６ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌの溶液（５．００ｍＬ、４Ｍ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加する。生じた溶液を１６ｈ撹拌し、濃縮する。残留物をＤＣＭで粉砕し、真空下で乾燥させて、表題生成物（Ｏ）を得る。
【００９４】
６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−イルアミン二塩酸塩（Ｐ）の調製
【化３０】
2021513966.tif 000042
密閉した圧力容器中における、Ｐ−１（１０．０ｇ、７７．２ｍｍｏｌ）およびＰ−２（４３．１ｇ、２３２ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物を、１５０℃にて１５ｈ加熱する。反応混合物を周囲温度に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出する。有機層を水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮する。残留物をジエチルエーテルで粉砕して、Ｐ−３を得る。
表題化合物（Ｐ）は、中間体（Ｏ）をＯ−３から合成するために記載されている手順に従って、Ｐ−３（２．７３ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）から合成する。
【００９５】
１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−６−イルアミン二塩酸塩（Ｑ）の調製
【化３１】
2021513966.tif 000043
表題化合物（Ｑ）は、中間体（Ｏ）を合成するために記載されている手順に従って、Ｑ−１（３４６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびＯ−２（１２．０ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ、６．００ｍｍｏｌ）から合成する。
【００９６】
式Ｉの化合物の合成
５−［１−（４−フェノキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル］ピリジン−２−アミン（化合物１）の調製
【化３２】
2021513966.tif 000044
ＤＭＡ（１ｍＬ）中の１−１（４０．０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（５３．６ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）の混合物を、１５ｍｉｎ撹拌し、ＤＭＡ（０．５ｍＬ）中のＱ（６０．７ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１３０ｍＬ、０．７４６ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。生じた混合物を周囲温度にて１６ｈ振とうし、４０℃にて６ｈ撹拌する。粗反応混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム、２．５ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3を含有する水中５％〜９５％アセトニトリルで溶出する）を使用して精製して、表題生成物（１）を得る。
【００９７】
６−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（化合物２）の調製
【化３３】
2021513966.tif 000045
ＤＭＡ（１ｍＬ）中の２−１（４０．０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７０．０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）の溶液を、１５ｍｉｎ撹拌し、ＤＭＡ（０．５ｍＬ）中のＯ（３６．５ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０８６ｍＬ、０．４９６ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。生じた混合物を、４０℃にて１６ｈ振とうする。粗反応混合物を水（０．１ｍＬ）で処理し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム、０．１％ＴＦＡを含有する水中５％〜９５％アセトニトリルで溶出する）を使用して精製して、表題生成物（２）を得る。
【００９８】
以下の化合物は、先行するセクションに記載されている適切な中間体を使用した、化合物２を合成するために記載されている手順に従って調製する。
６−［１−（４−フェノキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル］ピリダジン−３−アミン（化合物３）
６−（１−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（化合物４）
６−｛１−［４−（４−メチルフェノキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝ピリダジン−３−アミン（化合物５）
６−｛４−［４−（４−シクロプロピルフェノキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝ピリダジン−３−アミン（化合物６）
４−｛４−［４−（６−アミノピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボニル］フェノキシ｝ベンゾニトリル（化合物７）
６−｛４−［４−（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝ピリダジン−３−アミン（化合物８）
６−｛１−［４−（４−メトキシフェノキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝ピリダジン−３−アミン（化合物９）
６−｛１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝ピリダジン−３−アミン（化合物１０）
６−｛４−［４−（４−クロロフェノキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝ピリダジン−３−アミン（化合物１１）
６−｛１−［４−（４−シクロプロピルフェノキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝ピリダジン−３−アミン（化合物１２）
６−｛１−［４−（４−クロロフェノキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝ピリダジン−３−アミン（化合物１３）
５−｛４−［４−（４−エチルフェノキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝ピリジン−２−アミン（化合物１４）
５−［４−（４−フェノキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−アミン（化合物１５）
１−（４−｛４−［４−（６−アミノピリダジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］フェノキシ｝フェニル）エタン−１−オン（化合物１６）
６−（１−｛４−［４−（プロパン−２−イル）フェノキシ］ベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（化合物１７）
６−（４−｛４−［４−（プロパン−２−イル）フェノキシ］ベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−アミン（化合物１８）
５−（４−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン（化合物１９）
６−｛４−［４−（４−エチルフェノキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝ピリダジン−３−アミン（化合物２０）
６−（４−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−アミン（化合物２１）
６−（４−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−アミン（化合物２２）
６−｛１−［４−（４−エチルフェノキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝ピリダジン−３−アミン（化合物２３）
６−［４−（４−フェノキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−アミン（化合物２４）
４−｛４−［４−（６−アミノピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボニル］フェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（化合物２５）
６−（４−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−アミン（化合物２６）
【００９９】
（実施例２７）
５−｛４−［２−フルオロ−４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル｝−４−メトキシピリジン−２−アミン
メチル２−フルオロ−４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾエート
【化３４】
2021513966.tif 000046
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のメチル２，４−ベンゾエート（１．００ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェノール（０．７２ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．６１ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）を、９０℃にて４時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで３回抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋ＴＦＡ）により精製する。
収率：０．４５ｇ（２９％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６５［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．１５ｍｉｎ（方法１）
【０１００】
２−フルオロ−４−（４−フルオロフェノキシ）安息香酸
【化３５】
2021513966.tif 000047
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のメチル２−フルオロ−４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾエート（０．４５ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１ｍｏｌ／Ｌ、水溶液、５．１１ｍＬ、５．１１ｍｍｏｌ）を、５０℃にて２時間撹拌する。有機溶媒を蒸発させ、残った反応混合物を、ＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ、水溶液）で酸性化させる。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥炉で乾燥させる。
収率：０．４０ｇ（９４％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５１［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．０２ｍｉｎ（方法１）
【０１０１】
５−ブロモ−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−メトキシピリジン
【化３６】
2021513966.tif 000048
トルエン（８０ｍＬ）中の５−ブロモ−４−メトキシ−ピリジン−２−イルアミン（９．５０ｇ、４６．７９ｍｍｏｌ）、ヘキサン−２，５−ジオン（７．０８ｍＬ、６０．８３ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．８１ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）は、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ−装置を使用して、終夜１２０℃にて撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ）により精製する。
収率：７．６０ｇ（５８％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８１および２８３［Ｍ＋Ｈ］+（Ｂｒ−同位体パターン）、Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．１３ｍｉｎ（方法１）
【０１０２】
ｔｅｒｔ−ブチル７−［６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−メトキシピリジン−３−イル］−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−４−カルボキシレート
【化３７】
2021513966.tif 000049
反応は、アルゴン雰囲気下で行う。１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−メトキシピリジン（１．５５ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−４−カルボキシレート（１．２０ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）、ＣＰｈｏｓ−Ｐｄ−３Ｇ触媒（０．４４ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５．３８ｇ、１６．５０ｍｍｏｌ）を、８０℃にて終夜撹拌する。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水で数回洗浄する。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。
収率：定量的、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．０７ｍｉｎ（方法１）
【０１０３】
７−［６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−メトキシピリジン−３−イル］−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン*トリフルオロ酢酸
【化３８】
2021513966.tif 000050
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−［６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−メトキシピリジン−３−イル］−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−４−カルボキシレート（２．３０ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２．００ｍＬ、２５．９２ｍｍｏｌ）を、ＲＴにて終夜撹拌する。同量のＴＦＡを添加し、反応混合物を４５℃にて４時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、さらなる精製なしで使用する。
収率：定量的、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１３［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．７０ｍｉｎ（方法１）
【０１０４】
５−｛４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル｝−４−メトキシピリジン−２−アミン
【化３９】
2021513966.tif 000051
ＥｔＯＨ／水（２／１、１００ｍＬ）中の７−［６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−メトキシピリジン−３−イル］−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン*トリフルオロ酢酸（２．００ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（１．９６ｇ、２８．１４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．３０ｍＬ、９．２６ｍｍｏｌ）を、９０℃にて終夜撹拌する。有機溶媒を蒸発させ、残った水性層をＤＣＭで数回洗浄する。水性層を減圧下で濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水／ＮＨ4ＯＨ）により精製する。生成物をＰＥで粉砕し、濾過する。望ましい生成物を、さらなる精製なしで使用する。
収率：定量的、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３５［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．６０ｍｉｎ（方法３）
【０１０５】
５−｛４−［２−フルオロ−４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル｝−４−メトキシピリジン−２−アミン
【化４０】
2021513966.tif 000052
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−フルオロ−４−（４−フルオロフェノキシ）安息香酸（３０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４５．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６９．２μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を、ＲＴにて５分撹拌する。５−｛４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル｝−４−メトキシピリジン−２−アミン（２３．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加する。１時間撹拌した後で、反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水／ＮＨ4ＯＨ）により精製する。
収率：１１．０ｍｇ（２４％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６７［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．９９ｍｉｎ（方法３）
【０１０６】
（実施例２８）
５−｛４−［２，５−ジフルオロ−４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル｝−４−メトキシピリジン−２−アミン
２，５−ジフルオロ−４−（４−フルオロフェノキシ）安息香酸
【化４１】
2021513966.tif 000053
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のエチル２，４，５−トリフルオロベンゾエート（０．５０ｇ、２．４５ｍｍｏｌ、商業的に利用可能なＣＡＳ−Ｎｒ．：３５１３５４−４１−１）、４−フルオロフェノール（０．３０ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．６８ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を、８０℃にて２時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで３回抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（１ｍｏｌ／Ｌ、水溶液、７．３５ｍＬ、７．３５ｍｍｏｌ）を添加する。５０℃にて２時間撹拌した後で、有機溶媒を蒸発させる。残った水性層をＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ、水溶液）で酸性化させる。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥炉で乾燥させる。
収率：０．６３ｇ（９６％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６９［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．０４ｍｉｎ（方法１）
【０１０７】
５−｛４−［２，５−ジフルオロ−４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル｝−４−メトキシピリジン−２−アミン
【化４２】
2021513966.tif 000054
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２，５−ジフルオロ−４−（４−フルオロフェノキシ）安息香酸（３２．２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４５．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６９．２μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を、ＲＴにて５分撹拌する。５−｛４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル｝−４−メトキシピリジン−２−アミン（２３．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加する。１時間撹拌した後で、反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水／ＮＨ4ＯＨ）により精製する。
収率：１４．０ｍｇ（２９％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８５［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．００ｍｉｎ（方法３）
【０１０８】
（実施例２９）
５−｛１−［２−フルオロ−４−（４−フルオロフェノキシ）−５−メトキシベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝−４−メトキシピリジン−２−アミン
２−フルオロ−４−（４−フルオロフェノキシ）−５−メトキシ安息香酸
【化４３】
2021513966.tif 000055
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のメチル２，４−ジフルオロ−５−メトキシベンゾエート（０．７０ｇ、３．４６ｍｍｏｌ、商業的に利用可能なＣＡＳ−Ｎｒ．１８０４４１６−２１−４））、４−フルオロフェノール（０．４３ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．９６ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）を、９０℃にて２時間撹拌する。反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋ＴＦＡ）により精製する。残留物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（１ｍｏｌ／Ｌ、水溶液、６．９３ｍＬ、６．９３ｍｍｏｌ）を添加する。４５℃にて３時間撹拌した後で、反応混合物を減圧下で濃縮する。残留物を水に溶解し、ＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ、水溶液）を使用してｐＨ５に酸性化する。得られた沈殿物を濾過し、乾燥炉で乾燥させる。
収率：０．６５ｇ（６７％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８１［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．０１ｍｉｎ（方法１）
【０１０９】
ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−４−メトキシ−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−１’−カルボキシレート
【化４４】
2021513966.tif 000056
反応は、アルゴン雰囲気下で行う。１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）中の５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−アミン（７．４０ｇ、３２．８０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシレート（１１．１６ｇ、３６．０８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２ｍｏｌ／Ｌ、水溶液、６５．６０ｍＬ、１３１．２１ｍｍｏｌ）を、アルゴンでパージする。５分後、Ｘｐｈｏｓ  第二世代触媒（０．７７ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、密閉したバイアル中で１００℃にて終夜撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。残留物を水に溶解し、ＥｔＯＡｃで数回抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製する。
収率：９．６９ｇ（９７％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０６［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．８３ｍｉｎ（方法２）
【０１１０】
ｔｅｒｔ．−ブチル４−（６−アミノ−４−メトキシピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４５】
2021513966.tif 000057
水素雰囲気下で（Ｐａｒｒ装置、５０ｐｓｉ）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−４−メトキシ−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−１’−カルボキシレート（５．１１ｇ、１６．７３ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、０．６０ｇ）を、ＲＴにて４１．５時間撹拌する。この時間中、追加の触媒を２回添加し、反応混合物をさらに水素化する。触媒を濾過により除去した後で、母液を減圧下で濃縮する。生成物を、さらなる精製なしで使用する。
収率：４．７１ｇ（９２％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０８［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．８２ｍｉｎ（方法２）
【０１１１】
４−メトキシ−５−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン二塩酸塩
【化４６】
2021513966.tif 000058
ＤＣＭ（８９．７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ．−ブチル４−（６−アミノ−４−メトキシピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−カルボキシレート（６．９０ｇ、２２．４５ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（４ｍｏｌ／Ｌ、１，４−ジオキサン中溶液、６９．００ｍＬ、２７６．０ｍｍｏｌ）を、ＲＴにて終夜撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。残留物をＥｔ2Ｏで粉砕し、濾過する。望ましい生成物を、さらなる精製なしで使用する。
収率：５．３０ｇ（８４％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０８［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．６６ｍｉｎ（方法３）
【０１１２】
５−｛１−［２−フルオロ−４−（４−フルオロフェノキシ）−５−メトキシベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝−４−メトキシピリジン−２−アミン
【化４７】
2021513966.tif 000059
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−フルオロ−４−（４−フルオロフェノキシ）−５−メトキシ安息香酸（３３．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４５．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６９．２μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を、ＲＴにて５分撹拌する。４−メトキシ−５−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン二塩酸塩（２８．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加する。１時間撹拌した後で、反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水／ＮＨ4ＯＨ）により精製する。
収率：３７．０ｍｇ（７９％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７０［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．９９ｍｉｎ（方法３）
【０１１３】
（実施例３０）
５−｛１−［２，５−ジフルオロ−４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝−４−メトキシピリジン−２−アミン
【化４８】
2021513966.tif 000060
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２，５−ジフルオロ−４−（４−フルオロフェノキシ）安息香酸（３２．２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４５．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６９．２μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を、ＲＴにて５分撹拌する。４−メトキシ−５−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン二塩酸塩（２８．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加する。１時間撹拌した後で、反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水／ＮＨ4ＯＨ）により精製する。
収率：２９．１ｍｇ（６４％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５８［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．８１ｍｉｎ（方法６）
【０１１４】
（実施例３１）
５−｛１−［２−フルオロ−４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝−４−メトキシピリジン−２−アミン
【化４９】
2021513966.tif 000061
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−フルオロ−４−（４−フルオロフェノキシ）安息香酸（３０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４５．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６９．２μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を、ＲＴにて５分撹拌する。４−メトキシ−５−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン二塩酸塩（２８．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加する。１時間撹拌した後で、反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水／ＮＨ4ＯＨ）により精製する。
収率：２８．２ｍｇ（６４％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４０［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．８０ｍｉｎ（方法６）
【０１１５】
（実施例３２）
５−｛１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝−４−メトキシピリジン−２−アミン
４−メトキシ−５−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−アミンビス（トリフルオロ酢酸）
【化５０】
2021513966.tif 000062
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ．−ブチル４−（６−アミノ−４−メトキシピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−カルボキシレート（８．７４ｇ、２８．４３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２１．９４ｍＬ、２８４．３３ｍｍｏｌ）を、ＲＴにて終夜撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。残留物をジエチルエーテルで粉砕し、濾過し、乾燥炉で乾燥させる。残留物をさらなる精製なしで使用する。
収率：１０．６０ｇ（８６％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０８［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．６８ｍｉｎ（方法３）
【０１１６】
５−｛１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝−４−メトキシピリジン−２−アミン*トリフルオロ酢酸
【化５１】
2021513966.tif 000063
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−メトキシ−５−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−アミンビス（トリフルオロ酢酸）（４６．９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、４−（４−フルオロフェノキシ）安息香酸（２５．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７６．０μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を、ＲＴにて撹拌する。ＨＡＴＵ（４０．９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加する。終夜撹拌した後で、反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋ＴＦＡ）により精製する。
収率：３２．９ｍｇ（５７％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２２［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．６５ｍｉｎ（方法１１）
【０１１７】
（実施例３３）
５−｛１−［２−フルオロ−５−メトキシ−４−（２−メチルプロポキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝−４−メトキシピリジン−２−アミン
メチル２−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾエート
【化５２】
2021513966.tif 000064
一酸化炭素雰囲気下（５ｂａｒ）で、メタノール（２５ｍＬ）中の４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェノール（０．３１ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、無水酢酸ナトリウム（０．１３ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム−（ＩＩ）錯体とジクロロメタン（１：１）（０．０６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、１００℃にて１９ｈ撹拌する。溶媒を減圧下で除去する。残留物を適切な体積のＤＭＦに溶解し、ＰＬ−チオールカートリッジ（体積１ｍＬ、ＭｅＯＨで予め洗浄する）上で濾過する。カートリッジは、適切な体積のＤＭＦ／ＭｅＯＨ（比９／１）で溶出する。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋ＴＦＡ）により精製する。
収率：０．１８ｇ（６４％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０１［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．８４ｍｉｎ（方法１）
【０１１８】
２−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ安息香酸
【化５３】
2021513966.tif 000065
２０ｍＬ  ＴＨＦおよび２ｍＬメタノール中のメチル２−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾエート（０．７０ｇ、３．５０ｍｍｏｌ、商業的に利用可能なＣＡＳ−Ｎｏ．１９３５３６４−０７−０）を、ＲＴにて撹拌し、８ｍＬの１Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（８．０ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を、５０℃にて終夜撹拌する。追加の２ｍＬの１Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（２．０ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃にて終夜撹拌する。有機溶媒を減圧下で除去し、水性層を４Ｍ  ＨＣＬ水溶液で酸性化させる。得られた沈殿物を濾過し、乾燥炉で４５℃にて乾燥させる。
収率：０．６３ｇ（９６％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８７［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．５９ｍｉｎ（方法２）
【０１１９】
４−［４−（６−アミノ−４−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−５−フルオロ−２−メトキシフェノール
【化５４】
2021513966.tif 000066
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の２−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ安息香酸（０．２０ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、４−メトキシ−５−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−アミンビス（トリフルオロ酢酸）（０．４６ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．７５ｍＬ、４．３４ｍｍｏｌ）を、ＲＴにて撹拌する。ＨＡＴＵ（０．４０ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加する。終夜撹拌した後で、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出する。有機層を分離し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製する。
収率：０．１２ｇ（３０％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７６［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．７１ｍｉｎ（方法２）
【０１２０】
５−｛１−［２−フルオロ−５−メトキシ−４−（２−メチルプロポキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝−４−メトキシピリジン−２−アミントリフルオロ酢酸
【化５５】
2021513966.tif 000067
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の４−［４−（６−アミノ−４−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−５−フルオロ−２−メトキシフェノール（２０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン−１−オール（１１．１μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＴＰＰ（４０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＴＡＤ（３０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、６０℃にて１時間撹拌する。反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋ＴＦＡ）により精製する。
収率：１１．６ｍｇ（４０％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３２［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．７９ｍｉｎ（方法８）
【０１２１】
（実施例３４）
５−（１−｛２−フルオロ−５−メトキシ−４−［（３−メチルシクロブチル）メトキシ］ベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）−４−メトキシピリジン−２−アミントリフルオロ酢酸
【化５６】
2021513966.tif 000068
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の４−［４−（６−アミノ−４−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−５−フルオロ−２−メトキシフェノール（２０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、（３−メチルシクロブチル）メタノール（１２．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＴＰＰ（４０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＴＡＤ（３０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、６０℃にて１時間撹拌する。反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋ＴＦＡ）により精製する。
収率：６．８ｍｇ（２２％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５８［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．８７ｍｉｎ（方法８）
【０１２２】
（実施例３５）
５−｛１−［４−（シクロプロピルメトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝−４−メトキシピリジン−２−アミントリフルオロ酢酸
【化５７】
2021513966.tif 000069
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の４−［４−（６−アミノ−４−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−５−フルオロ−２−メトキシフェノール（２５．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、シクロプロピルメタノール（１６．２μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＴＰＰ（３４．９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＤＴＡＤ（３０．７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、６０℃にて２時間撹拌する。反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋ＴＦＡ）により精製する。
収率：２１．０ｍｇ（３６％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３０［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．８６ｍｉｎ（方法３）
【０１２３】
（実施例３６）
５−｛１−［４−（シクロブチルメトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝−４−メトキシピリジン−２−アミントリフルオロ酢酸
【化５８】
2021513966.tif 000070
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の４−［４−（６−アミノ−４−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−５−フルオロ−２−メトキシフェノール（２５．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、シクロブチルメタノール（１９．３μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＴＰＰ（３４．９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＤＴＡＤ（３０．７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、６０℃にて２時間撹拌する。反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋ＴＦＡ）により精製する。
収率：２３．０ｍｇ（６２％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４４［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．９１ｍｉｎ（方法１）
【０１２４】
（実施例３７）
５−（１−｛４−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ］−２−フルオロ−５−メトキシベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）−４−メトキシピリジン−２−アミントリフルオロ酢酸
【化５９】
2021513966.tif 000071
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の４−［４−（６−アミノ−４−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−５−フルオロ−２−メトキシフェノール（２０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、（３，３−ジフルオロシクロブチル）メタノール（１４．７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＴＰＰ（４０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＴＡＤ（３０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、６０℃にて１時間撹拌する。反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋ＴＦＡ）により精製する。
収率：１１．５ｍｇ（３６％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８０［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．７４ｍｉｎ（方法８）
【０１２５】
（実施例３８）
５−［１−（２−フルオロ−４−｛［ｔｒａｎｓ−２−メチルシクロプロピル］メトキシ｝ベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−４−メトキシピリジン−２−アミン
４−［４−（６−アミノ−４−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−３−フルオロフェノール
【化６０】
2021513966.tif 000072
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の２−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸（１．２５ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（２．５７ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７．００ｍＬ、４０．６９ｍｍｏｌ）を、ＲＴにて５分撹拌する。４−メトキシ−５−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン二塩酸塩（２．３３ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）を添加する。５０℃にて２時間撹拌した後で、追加の２−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸およびＴＢＴＵを添加し、５０℃にて終夜撹拌する。反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水／ＮＨ4ＯＨ）により精製し、さらに（ＡＣＮ／水＋ＴＦＡ）、続いて再度（ＡＣＮ／水／ＮＨ4ＯＨ）で精製する。
収率：１．８０ｇ（６５％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４６［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．７２ｍｉｎ（方法１）
【０１２６】
５−［１−（２−フルオロ−４−｛［ｔｒａｎｓ−２−メチルシクロプロピル］メトキシ｝ベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−４−メトキシピリジン−２−アミン
【化６１】
2021513966.tif 000073
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の４−［４−（６−アミノ−４−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−３−フルオロフェノール（２５．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、［ｔｒａｎｓ−２−メチルシクロプロピル］メタノール（１４．６μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＴＰＰ（５０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＤＴＡＤ（４０．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、６０℃にて１時間撹拌する。反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水／ＮＨ4ＯＨ）により精製する。
収率：１６．３ｍｇ（３６％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１４［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．６７ｍｉｎ（方法６）
【０１２７】
（実施例３９）
５−［１−（２−フルオロ−４−プロポキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−４−メトキシピリジン−２−アミントリフルオロ酢酸
【化６２】
2021513966.tif 000074
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の４−［４−（６−アミノ−４−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−３−フルオロフェノール（２５．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、プロパン−１−オール（１２．２μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＴＰＰ（５０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＤＴＡＤ（４０．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、６０℃にて１時間撹拌する。反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋ＴＦＡ）により精製する。
収率：２５．７ｍｇ（７１％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８８［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．６２ｍｉｎ（方法１１）
【０１２８】
（実施例４０）
５−（１−｛２−フルオロ−４−［（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）メトキシ］ベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）−４−メトキシピリジン−２−アミントリフルオロ酢酸
【化６３】
2021513966.tif 000075
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の４−［４−（６−アミノ−４−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−３−フルオロフェノール（２５．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）メタノール（１９．７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＴＰＰ（５０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＤＴＡＤ（４０．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、６０℃にて１時間撹拌する。反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋ＴＦＡ）により精製する。
収率：２３．７ｍｇ（５９％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４４［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．５１ｍｉｎ（方法１１）
【０１２９】
（実施例４１）
５−｛１−［４−（シクロヘキシルメトキシ）−２−フルオロベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝−４−メトキシピリジン−２−アミントリフルオロ酢酸
【化６４】
2021513966.tif 000076
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の４−［４−（６−アミノ−４−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−３−フルオロフェノール（２５．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルメタノール（２１．１μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＴＰＰ（５０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＤＴＡＤ（４０．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、６０℃にて１時間撹拌する。反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋ＴＦＡ）により精製する。
収率：２７．３ｍｇ（６８％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４２．５［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．７８ｍｉｎ（方法１１）
【０１３０】
（実施例４２）
５−｛１−［４−（２−シクロプロピルエトキシ）−２−フルオロベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝−４−メトキシピリジン−２−アミントリフルオロ酢酸
【化６５】
2021513966.tif 000077
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の４−［４−（６−アミノ−４−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−３−フルオロフェノール（２５．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、２−シクロプロピルエタン−１−オール（１４．６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＴＰＰ（５０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＤＴＡＤ（４０．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、６０℃にて１時間撹拌する。反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋ＴＦＡ）により精製する。
収率：２７．２ｍｇ（７１％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１４［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．６７ｍｉｎ（方法１１）
【０１３１】
（実施例４３）
５−｛１−［４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝−４−メトキシピリジン−２−アミントリフルオロ酢酸
【化６６】
2021513966.tif 000078
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の４−［４−（６−アミノ−４−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−３−フルオロフェノール（２５．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、フェニルメタノール（１７．６μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＴＰＰ（５０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＤＴＡＤ（４０．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、６０℃にて１時間撹拌する。反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋ＴＦＡ）により精製する。
収率：２６．５ｍｇ（６７％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．６６ｍｉｎ（方法１１）
【０１３２】
（実施例４４）
５−｛１−［４−（シクロブチルメトキシ）−３−メトキシベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝−４−メトキシピリジン−２−アミン
４−［４−（６−アミノ−４−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−２−メトキシフェノール
【化６７】
2021513966.tif 000079
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸（０．１４ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．３３ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４９ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を、ＲＴにて５分撹拌する。４−メトキシ−５−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン二塩酸塩（０．２０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＴにて２時間撹拌した後で、ＮａＯＨ（１ｍｏｌ／Ｌ、水溶液、０．５ｍＬ）を添加し、３日間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水／ＮＨ4ＯＨ）により精製する。
収率：０．１ｇ（３９％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５８［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．６９ｍｉｎ（方法３）
【０１３３】
５−｛１−［４−（シクロブチルメトキシ）−３−メトキシベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝−４−メトキシピリジン−２−アミントリフルオロ酢酸
【化６８】
2021513966.tif 000080
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の４−［４−（６−アミノ−４−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−２−メトキシフェノール（２５．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、シクロブチルメタノール（２０．３μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＴＰＰ（３６．７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＤＴＡＤ（３２．２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、６０℃にて２時間撹拌する。反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋ＴＦＡ）により精製する。
収率：１２．１ｍｇ（３２％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２６［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．６４ｍｉｎ（方法１２）
【０１３４】
（実施例４５）
６−｛１−［２，５−ジフルオロ−４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝ピリダジン−３−アミン
ｔｅｒｔ．−ブチル４−（６−アミノピリダジン−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシレート
【化６９】
2021513966.tif 000081
反応は、アルゴン雰囲気下で行う。１，４−ジオキサン（３５０ｍＬ）中の６−クロロピリダジン−３−アミン（５．２０ｇ、４０．１４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシレート（１３．６５ｇ、４４．１５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２ｍｏｌ／Ｌ、水溶液、８０．２８ｍＬ、１６０．５６ｍｍｏｌ）を、アルゴンでパージする。５分後、Ｘｐｈｏｓ第二世代触媒（０．９５ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、密閉したバイアル中で１００℃にて終夜撹拌する。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をＭｅＯＨに溶解し、水で沈殿させ、濾過する。沈殿物を、乾燥炉で５０℃にて乾燥させる。生成物を、さらなる精製なしで使用する。
収率：定量的、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７７［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．７８ｍｉｎ（方法２）
【０１３５】
ｔｅｒｔ．−ブチル４−（６−アミノピリダジン−３−イル）−ピペリジン−１−カルボキシレート
【化７０】
2021513966.tif 000082
水素雰囲気下で（Ｐａｒｒ装置、４ｂａｒ）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ．−ブチル４−（６−アミノピリダジン−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシレート（４．８５ｇ、１７．５５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、０．５０ｇ）を、ＲＴにて３時間撹拌する。触媒を濾過により除去した後で、母液を減圧下で濃縮する。生成物を、さらなる精製なしで使用する。
収率：定量的、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７９［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．８６（方法３）
【０１３６】
６−（ピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン二塩酸塩
【化７１】
2021513966.tif 000083
１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリダジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１００．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（４ｍｏｌ／Ｌ、１，４−ジオキサン中溶液、１．００ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を、ＲＴにて１６時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、さらなる精製なしで使用する。
収率：８２ｍｇ（８２％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７９［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．２８ｍｉｎ（方法３）
【０１３７】
６−｛１−［２，５−ジフルオロ−４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝ピリダジン−３−アミン
【化７２】
2021513966.tif 000084
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２，５−ジフルオロ−４−（４−フルオロフェノキシ）安息香酸（３２．２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４５．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６９．２μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を、ＲＴにて５分撹拌する。６−（ピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン二塩酸塩（２５．１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＴにて１時間撹拌した後で、反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水／ＮＨ4ＯＨ）により精製する。
収率：３２．６ｍｇ（７６％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２９［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．７２ｍｉｎ（方法６）
【０１３８】
（実施例４６）
６−｛１−［２−フルオロ−４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝ピリダジン−３−アミン
【化７３】
2021513966.tif 000085
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−フルオロ−４−（４−フルオロフェノキシ）安息香酸（３０．２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４５．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６９．２μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を、ＲＴにて５分撹拌する。６−（ピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン二塩酸塩（２５．１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＴにて１時間撹拌した後で、反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水／ＮＨ4ＯＨ）により精製する。
収率：２８．４ｍｇ（６４％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１１［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．７０ｍｉｎ（方法６）
【０１３９】
（実施例４７）
６−｛１−［２−フルオロ−４−（４−フルオロフェノキシ）−５−メトキシベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝ピリダジン−３−アミン
【化７４】
2021513966.tif 000086
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−フルオロ−４−（４−フルオロフェノキシ）−５−メトキシ安息香酸（３３．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４５．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６９．２μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を、ＲＴにて５分撹拌する。６−（ピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン二塩酸塩（２５．１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＴにて１時間撹拌した後で、反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水／ＮＨ4ＯＨ）により精製する。
収率：３５．０ｍｇ（８０％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４１［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．９２ｍｉｎ（方法３）
【０１４０】
（実施例４８）
６−｛１−［３−フルオロ−４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝ピリダジン−３−アミン
３−フルオロ−４−（４−フルオロフェノキシ）安息香酸
【化７５】
2021513966.tif 000087
アセトン（１０ｍＬ）および水（８ｍＬ）中の３−フルオロ−４−（４−フルオロフェノキシ）ベンズアルデヒド（国際公開第２０１３０１４１８５号パンフレットに記載されている）（０．７０ｇ、３．００ｍｍｏｌ）および過マンガン酸カリウム（０．７５ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）を、ＲＴにて２時間撹拌する。ＮａＯＨ（１ｍｏｌ／Ｌ、水溶液、３ｍＬ）を添加し、反応混合物は、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、水で洗浄する。有機溶媒を蒸発させ、水性層は、ＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ、水溶液、５ｍＬ）を使用して酸性化する。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させる。
収率：０．７０ｇ（９３％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４９［Ｍ−Ｈ］-
【０１４１】
６−｛１−［３−フルオロ−４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝ピリダジン−３−アミントリフルオロ酢酸
【化７６】
2021513966.tif 000088
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−フルオロ−４−（４−フルオロフェノキシ）安息香酸（３０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、６−（ピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン二塩酸塩（４８．７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ））およびＤＩＰＥＡ（８４．６μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を、ＲＴにて撹拌する。ＨＡＴＵ（４５．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＴにて終夜撹拌した後で、反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋ＴＦＡ）により精製する。
収率：４０．２ｍｇ（６４％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１１［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．６２ｍｉｎ（方法１１）
【０１４２】
（実施例４９）
６−｛１−［４−フェノキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝ピリダジン−３−アミン
４−フェノキシ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸
【化７７】
2021513966.tif 000089
アセトン（１０ｍＬ）および水（８ｍＬ）中の４−フェノキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（国際公開第２００７１２９７４５号パンフレットによる合成）（０．６７ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）および過マンガン酸カリウム（０．７０ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を、ＲＴにて２時間撹拌する。ＮａＯＨ（１ｍｏｌ／Ｌ、水溶液、３ｍＬ）を添加し、反応混合物は、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、水で洗浄する。有機溶媒を蒸発させ、水性層は、ＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ、水溶液、５ｍＬ）を使用して酸性化する。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させる。
収率：０．５８ｇ（８１％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８１［Ｍ−Ｈ］-
【０１４３】
６−（ピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミンビス（トリフルオロ酢酸）
【化７８】
2021513966.tif 000090
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ．−ブチル４−（６−アミノピリダジン−３−イル）−ピペリジン−１−カルボキシレート（９．１０ｇ、３２．６９ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２５．１９ｍＬ、３２６．９３ｍｍｏｌ）を、ＲＴにて終夜撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。残留物をジエチルエーテルで粉砕し、濾過し、乾燥炉で５０℃にて乾燥させる。
収率：定量的、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７９［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．２８ｍｉｎ（方法３）
【０１４４】
６−｛１−［４−フェノキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝ピリダジン−３−アミントリフルオロ酢酸
【化７９】
2021513966.tif 000091
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６−（ピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミンビス（トリフルオロ酢酸）（４３．２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、４−フェノキシ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（３０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７５．０μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を、ＲＴにて撹拌する。ＨＡＴＵ（４０．４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を、反応が完了するまでＲＴにて撹拌する。反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋ＴＦＡ）により精製する。
収率：３４．４ｍｇ（５８％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４３［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．６７ｍｉｎ（方法１１）
【０１４５】
（実施例５０）
６−｛１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝−４−メチルピリダジン−３−アミン
６−クロロ−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−４−メチルピリダジン−３−アミン
【化８０】
2021513966.tif 000092
ＤＩＰＥＡ（０．９３ｍＬ、５．３４ｍｍｏｌ）中の３，６−ジクロロ−４−メチルピリダジン（０．８７ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）および（２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．８８ｍＬ、５．８７ｍｍｏｌ）を、１００℃にて終夜撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製する。
収率：０．５３ｇ（３４％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９４および２９６［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．８４ｍｉｎ（方法１）
【０１４６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−｛［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ｝−５−メチルピリダジン−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシレート
【化８１】
2021513966.tif 000093
反応は、アルゴン雰囲気下で行う。６−クロロ−Ｎ−［（２，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル］−４−メチルピリダジン−３−アミン（０．３５ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３，３，４，４−テトラメチル−ボロラン−１−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシレート（０．３７ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ第二世代触媒（０．０３ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２ｍｏｌ／Ｌ、水溶液、２．３８ｍＬ、４．７７ｍｍｏｌ）、ならびに１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を１００℃にて終夜撹拌する。溶媒を除去し、残留物をＤＣＭに溶解し、水で洗浄する。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。生成物を、さらなる精製なしで使用する。
収率：０．４８ｇ（９１％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４１［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．９１ｍｉｎ（方法１）
【０１４７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−｛［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ｝−５−メチルピリダジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化８２】
2021513966.tif 000094
水素雰囲気下で（Ｐａｒｒ装置、３ｂａｒ）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−｛［（２，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル］アミノ｝−５−メチルピリダジン−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシレート（０．４８ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、０．０５ｇ）を、ＲＴにて１６時間撹拌する。触媒を濾過により除去した後で、母液を減圧下で濃縮する。生成物を、さらなる精製なしで使用する。
収率：０．４８ｇ（定量的）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４３［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．９０ｍｉｎ（方法１）
【０１４８】
４−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン二塩酸塩
【化８３】
2021513966.tif 000095
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−｛［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ｝−５−メチルピリダジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４２ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（ＤＣＭ中３０％溶液、５ｍＬ）を、ＲＴにて３時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋ＴＦＡ）により精製する。分画を含有する生成物を減圧下で濃縮し、残留物をＨＣｌ（１．５ｍｏｌ／Ｌ、ＭｅＯＨ中溶液）に溶解し、再度減圧下で濃縮する。生成物を、さらなる精製なしで使用する。
収率：０．２５ｇ（９９％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９３［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．１２ｍｉｎ（方法１）
【０１４９】
６−｛１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝−４−メチルピリダジン−３−アミントリフルオロ酢酸
【化８４】
2021513966.tif 000096
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−（４−フルオロフェノキシ）安息香酸（３５．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、４−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン二塩酸塩（４０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０３．３μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を、ＲＴにて撹拌する。ＨＡＴＵ（６３．１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＴにて終夜撹拌した後で、反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋ＴＦＡ）により精製する。
収率：２０．０ｍｇ（２６％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．８６ｍｉｎ（方法１）
【０１５０】
（実施例５１）
６−｛１−［２−フルオロ−４−（４−フルオロフェノキシ）−５−メトキシベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝−５−メチルピリダジン−３−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノ−４−メチルピリダジン−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシレート
【化８５】
2021513966.tif 000097
反応は、アルゴン雰囲気下で行う。１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中の６−クロロ−５−メチルピリダジン−３−アミン（３．００ｇ、２０．９０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシレート（７．１１ｇ、２２．９８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２ｍｏｌ／Ｌ、水溶液、４１．７９ｍＬ、８３．５８ｍｍｏｌ）を、アルゴンでパージする。Ｘｐｈｏｓ第二世代触媒（０．４９ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃にて終夜撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。残留物を水に溶解し、ＥｔＯＡｃで数回抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製する。
収率：５．２０ｇ（８６％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９１［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．７９ｍｉｎ（方法２）
【０１５１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノ−４−メチルピリダジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化８６】
2021513966.tif 000098
水素雰囲気下で（Ｐａｒｒ装置、５０ｐｓｉ）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノ−４−メチルピリダジン−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシレート（５．２０ｇ、１７．９１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、０．７５ｇ）を、ＲＴにて１７時間撹拌する。触媒を濾過により除去した後で、母液を減圧下で濃縮する。生成物を、さらなる精製なしで使用する。
収率：５．００ｇ（９６％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９３［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．７９ｍｉｎ（方法２）
【０１５２】
５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミンビス（トリフルオロ酢酸）
【化８７】
2021513966.tif 000099
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノ−４−メチルピリダジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５．００ｇ、１７．１０ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１３．１９ｍＬ、１７１．０１ｍｍｏｌ）を、ＲＴにて終夜撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。残留物をジエチルエーテルで粉砕し、濾過し、乾燥炉で５０℃にて乾燥させる。
収率：７．２０ｇ（定量的）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９３［Ｍ＋Ｈ］+
【０１５３】
６−｛１−［２−フルオロ−４−（４−フルオロフェノキシ）−５−メトキシベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝−５−メチルピリダジン−３−アミン
【化８８】
2021513966.tif 000100
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−フルオロ−４−（４−フルオロフェノキシ）−５−メトキシ安息香酸（３３．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４５．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６９．２μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を、ＲＴにて５分撹拌する。５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミンビス（トリフルオロ酢酸）（４２．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＴにて１時間撹拌した後で、反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水／ＮＨ4ＯＨ）により精製する。
収率：２５．０ｍｇ（５５％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５５［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．９５ｍｉｎ（方法３）
【０１５４】
（実施例５２）
［（２Ｓ）−４−（６−アミノピリダジン−３−イル）−１−［２，５−ジフルオロ−４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］ピペリジン−２−イル］メタノール
（８ａＳ）−７−（６−アミノピリダジン−３−イル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−３−オン
【化８９】
2021513966.tif 000101
ステップ１：
反応は、アルゴン雰囲気下で行う。１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の６−クロロピリダジン−３−アミン（０．４９ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、（８ａＳ）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ，８Ｈ，８ａＨ−［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−３−オン（１．００ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）（米国特許第２０１５０２１８１６５号明細書に記載されている（８ａＲ）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ，８Ｈ，８ａＨ−［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−３−オンと同じように合成される）、Ｘｐｈｏｓ第二世代触媒（０．０９ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２ｍｏｌ／Ｌ、水溶液、７．５４ｍＬ、１５．０９ｍｍｏｌ）を、１００℃にて終夜撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで数回抽出する。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製し、次のステップに用いる。
収率：０．７１ｇ（８１％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３３［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．５１ｍｉｎ（方法３）
【０１５５】
ステップ２：
水素雰囲気下で（Ｐａｒｒ装置、５０ｐｓｉ）、ＴＨＦ（１４ｍＬ）中の、以前のステップ１からの生成物（０．７１ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．０７ｇ）および酢酸（１．００ｍＬ、１７．１５ｍｍｏｌ）を、５０℃にて２日間撹拌する。追加の触媒を添加し、さらに水素化する。触媒を濾過により除去した後で、母液を減圧下で蒸発させる。残留物をさらなる精製なしで使用する。
収率：０．７１ｇ（定量的）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３５［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．２８ｍｉｎ（方法３）
【０１５６】
［（２Ｓ）−４−（６−アミノピリダジン−３−イル）ピペリジン−２−イル］メタノール
【化９０】
2021513966.tif 000102
水（１６ｍＬ）および１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中の（８ａＳ）−７−（６−アミノピリダジン−３−イル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−３−オン（０．７１ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）および水酸化バリウム（３．１３ｇ、１８．２４ｍｍｏｌ）を、還流しながら４時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＭｅＯＨに溶解する。不溶性物質を濾過し、廃棄する。母液を減圧下で濃縮する。残留物をＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶解し、不溶性物質を濾過し、廃棄し、母液を減圧下で濃縮する。残留物をさらなる精製なしで使用する。
収率：定量的、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０９［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．１９ｍｉｎ（方法３）
【０１５７】
［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（６−アミノピリダジン−３−イル）−１−［２，５−ジフルオロ−４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］ピペリジン−２−イル］メタノール（実施例５２ａ）および［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノピリダジン−３−イル）−１−［２，５−ジフルオロ−４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］ピペリジン−２−イル］メタノール（実施例５２ｂ）
【化９１】
2021513966.tif 000103
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の［（２Ｓ）−４−（６−アミノピリダジン−３−イル）ピペリジン−２−イル］メタノール（６０．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および２，５−ジフルオロ−４−（４−フルオロフェノキシ）安息香酸（７７．３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２０３．２μＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を、ＲＴにて撹拌する。ＨＡＴＵ（１０９．５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＴにて終夜撹拌した後で、反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水／ＮＨ4ＯＨ）により精製して、ジアステレオ異性体の混合物を得る。ジアステレオ異性体を、キラルＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌ  Ａｒｔ（登録商標）Ａｍｙｌｏｓｅ  ＳＡ、ｓｃＣＯ2／ＩＰＡとＮＨ3、４０℃）により分離する。相対立体化学を、ＮＭＲにより判定する。
収率（（実施例５２）ａ）：５．０ｍｇ（４％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５９［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：３．１４ｍｉｎ（方法ＳＦＣ１）
収率（（実施例５２）ｂ）：３０．０ｍｇ（２３％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５９［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：４．２２ｍｉｎ（方法ＳＦＣ１）
【０１５８】
（実施例５３）
５−（１−｛２−フルオロ−４−［（１，２−オキサゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）−４−メトキシピリジン−２−アミントリフルオロ酢酸
【化９２】
2021513966.tif 000104
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の４−［４−（６−アミノ−４−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−３−フルオロフェノール（２５．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、（１，２−オキサゾール−３−イル）メタノール（６．８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＴＰＰ（５０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＤＴＡＤ（４０．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、６０℃にて１時間撹拌する。反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋ＴＦＡ）により精製する。
収率：２０．０ｍｇ（３９％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２７［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．５２ｍｉｎ（方法１１）
【０１５９】
（実施例５４）
５−（１−｛２−フルオロ−４−［（１，３−チアゾール−２−イル）メトキシ］ベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）−４−メトキシピリジン−２−アミントリフルオロ酢酸
【化９３】
2021513966.tif 000105
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の４−［４−（６−アミノ−４−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−３−フルオロフェノール（２５．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、（１，３−チアゾール−２−イル）メタノール（１９．６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＴＰＰ（５０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＤＴＡＤ（４０．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、６０℃にて１時間撹拌する。反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋ＴＦＡ）により精製する。
収率：３１．１ｍｇ（７７％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４３［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．５３ｍｉｎ（方法１１）
【０１６０】
分析データ
報告されている質量分析（ＭＳ）データ（表３）は、観察された質量（例えば、［Ｍ＋Ｈ］+）に対するものである。ＨＰＬＣ方法が、表２に記載されている本発明の化合物を特徴付けるために使用される。ＨＰＬＣ方法Ａ、１〜３、６、８、１１および１２は、以下に記載されている。（ＨＰＬＣ方法４、５、７、９および１０は、意図的に省略されている。）
【０１６１】
【表３】
2021513966.tif 000106
2021513966.tif 000107
2021513966.tif 000108
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2021513966.tif 000119
化合物１〜２６で観察された質量および保持時間（方法Ａ）は、表３で示されている。
【０１６２】
【表４】
2021513966.tif 000120
【０１６３】
生物学的活性の評価
ハイスループットスクリーニングアッセイ
このスクリーニングアッセイは、市販のＤＡＧリガンド類似体ＯＡＧ（１−オレオイル−２−アセチル−ｓｎ−グリセロール）または、ＴＲＰＣ６アゴニスト１−［１−（４，５，６，７，８−ペンタヒドロシクロヘプタ［２，１−ｄ］チオフェン−２−イルカルボニル）−４−ピペリジル］−３−ヒドロベンゾイミダゾール−２−オン（ＧＳＫ１７０２９３４Ａ）の添加を経由して、ＴＲＰＣ６（一過性受容体電位カチオンチャネル、サブファミリーＣ、メンバー６）のイオンチャネル活性化を測定する。アッセイは、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓからの、電位感受性インジケーターであるＦＬＩＰＲ膜電位（ＦＭＰ）色素を、蛍光消光物質と利用する。膜脱分極中に増加する蛍光シグナルにより測定した膜電位における変化から、チャネル活性が測定される。
【０１６４】
ハイスループットスクリーニングアッセイ方法１：
ヒトＴＲＰＣ６チャネル（Ａｘｘａｍ／ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を発現する市販のＨＥＫ２９３細胞株を、バルクでスケールアップさせ、液体窒素中で冷凍する。冷凍細胞ストックを解凍し、０．５ｍｇ／ｍｌのジェネテシン（ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ）を補充した製造業者により推奨されている培養基中で再懸濁して、ＴＲＰＣ６構造体の保持を促進する。細胞は、Ｇｒｅｉｎｅｒ３８４ウェルポリ−Ｄ−リジンコーティング黒色クリアボトムプレートに１５，０００細胞／ウェルの密度で播種し、３７℃および５％ＣＯ2にて１８〜２０ｈインキュベートする。アッセイを開始するために、プレートウォッシャーを使用して増殖培地を除去し、２５μｌのＦＭＰ色素ミックスを各ウェルに添加する。製造業者からの４×ストックＦＭＰ色素は、３６μＭ  ＢＡＰＴＡ／ＡＭを含有するアッセイ緩衝液（低カルシウムタイロードアッセイ緩衝液：１３０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、０．１５ｍＭ  ＣａＣｌ2、１ｍＭ  ＭｇＣｌ2、５ｍＭ  ＮａＨＣＯ3、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４）で１×希釈する。細胞を、室温（１９〜２２℃）にて３０分インキュベートする。スクリーニングアッセイでは、５μＬの希釈した化合物ストックを、各ウェルに添加し、室温（１９〜２２℃）にて１５分インキュベートする。Ｈａｍａｍａｔｓｕ  ＦＤＳＳ６０００またはＦＤＳＳ７０００を使用して、１０μＬの、１，２ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）の合成した膜透過性類似体である１−オレオイル−２−アセトイル−ｎ−グリセロール（ＯＡＧ）を添加し、蛍光の読み取りは、５０秒間〜３分間毎秒行う。これにより、最終濃度は、試験化合物で３μｇ／ｍｌ、ＯＡＧで６０μＭ、ＤＭＳＯで３％となる。対照およびブランクは、ＯＡＧに曝露したＨＥＫ２９３  ＴＲＰＣ６細胞からなる。試験化合物と添加された参照阻害剤は、ブランクの一部として含まれる。この阻害剤は、ＴＲＰＣ６チャネル活性化を抑える。これらの対照は、スクリーニングウインドウを定義し、「ヒット」は、ＯＡＧによって引き起こされる膜脱分極を少なくとも５０％まで阻害する化合物と定義される。ＩＣ50値は、１１ポイント３倍段階希釈を使用して、化合物ストックを３０μＭの最終的な開始濃度で滴定することにより、これらの基準を満たす化合物に関して判定される。曲線は、非線形回帰を使用して、各データセットを４パラメーターロジスティック方程式に当てはめることにより生成される。
【０１６５】
ハイスループットスクリーニングアッセイ方法２：
市販のＨＥＫ２９３細胞株（ＡＴＣＣ）に、ｐｃＤＮＡ３．１（＋）（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ）中のヒトＴＲＰＣ６遺伝子構造体を安定的にトランスフェクトし、スクリーニングして、ＴＲＰＣ６が発現したクローンを見出した。これらの細胞を、４００μｇ／ｍｌ  Ｇ４１８を補充した、製造業者により推奨されている増殖培地中で維持して、ＴＲＰＣ６構造体の保持を促進する。集密状態近くまで成長させた後で、細胞を、クリアボトム黒色壁ポリ−Ｄ−Ｌｙｓコーティング３８４ウェル組織培養処理プレート（ＴｗｉｎＨｅｌｉｘ、ｃａｔ．＃ＧＲ  ４３３２  ＣＰＬ）において、１５，０００細胞／ウェルの密度で、Ｇ４１８がない増殖培地に播種し、２４ｈｒｓ成長させた。増殖培地をウェルから除去し、次いで細胞は、タイロードアッセイ緩衝液（１３０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、０．１５ｍＭ  ＣａＣｌ2、１ｍＭ  ＭｇＣｌ2、５ｍＭ  ＮａＨＣＯ3、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．４）中の３０μＭ  ＢＡＰＴＡ−ＡＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）の存在下で、２０μＬの０．５×膜電位感受性色素（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）に負荷し、暗中で、室温にて６０ｍｉｎインキュベートした。１０μＬ／ウェルの試験化合物または対照は、ＦＬＩＰＲTETRA（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を有するウェルに添加し、５分インキュベートした。化合物を８種の濃度（タイロードアッセイ緩衝液中で希釈した１０、３．１６、１、０．３１６、０．１、０．０３１６、０．０１および０．００３１６μＭ、ならびに最終濃度０．５％ＤＭＳＯ）で試験し、プレート間の重複データポイントが含まれた。続いて、１５μＬ／ウェルのタイロードアッセイ緩衝液中のＧＳＫ１７０２９３４Ａアゴニストを、ＦＬＩＰＲTETRAにより３μＭの最終濃度まで添加し、発光した蛍光シグナル（励起：５１０〜５４５ｎｍ、発光：５６５〜６２５ｎｍ）を３分記録した。陰性および陽性対照は、各プレートに含まれていた。陰性対照ウェルは、タイロードアッセイ緩衝液およびアゴニスト溶液に曝露した細胞からなっていたが、試験化合物はなかった。陽性対照は、タイロードアッセイ緩衝液、ならびに最終濃度０．５％ＤＭＳＯおよびアゴニスト溶液中で希釈した１００ｍＭ塩酸ベラパミル（Ｔｏｃｒｉｓ、ｃａｔ．＃０６５４）に曝露した細胞からなっていた。阻害は、対照の割合として表現し、０％活性は、試験ウェルの反応値が、ベラパミルとＧＳＫ１７０２９３４Ａを含有するウェルと同一のレベルに達する結果であり、１００％活性は、試験ウェルの反応値が、ＧＳＫ１７０２９３４Ａ単体を含有するウェルと同一のレベルに達する結果である。Ｇｅｎｅｄａｔａ  Ｓｃｒｅｅｎｅｒ（登録商標）１４．０．６を、データ分析に使用して、ＩＣ50曲線を当てはめた。
【０１６６】
【表５】
2021513966.tif 000121
【０１６７】
【表６】
2021513966.tif 000122
【０１６８】
治療的使用方法
本明細書で開示されている化合物は、ＴＲＰＣ６活性を効率的に阻害する。ＴＲＰＣ６の阻害は、ＴＲＰＣ６活性により増悪する多彩な疾患または病態を、防止および処置するための、興味を引く手段である。したがって、化合物は、以下の病態および疾患を含む、背景技術および発明を実施するための形態セクションに記載されている疾患および病態の処置に有用である：
心臓病態（例えば心臓肥大）、高血圧（例えば、原発性または二次性）、肺動脈性肺高血圧症（例えばＩＰＡＨ）、神経変性疾患または障害（例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、および、外傷または加齢を含む他の侵襲によって引き起こされる他の脳障害）、炎症性疾患（例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、骨関節炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症および免疫系の障害）、再狭窄、嚢胞性線維症、筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、非アルコール性脂肪性肝炎、微小変化群、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、気腫および急性呼吸器疾患症候群（ＡＲＤＳ）、子癇前症および妊娠高血圧、腎臓疾患（巣状分節性糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、微小変化群、膜性糸球体腎炎、急速進行性糸球体腎炎、高血圧性腎症、全身性紅斑性狼瘡、糖尿病性腎症、腎不全、末期腎疾患、糖尿病性腎臓疾患（ＤＫＤ）または慢性腎臓疾患）、虚血または虚血再灌流損傷、癌、代謝障害、例えば糖尿病。先述または以下の疾患および病態のいずれかを防止または処置するための方法は、これらの疾患または病態に関連する症状のいずれかを処置するステップを含む。例えば、腎臓疾患を処置するための方法は、二次性高血圧、タンパク尿、脂肪尿、高コレステロール血症、高脂血症および凝固異常を含むが、それらに限定されない症状を処置することを想定している。
【０１６９】
カルシウムの制御は、細胞活性化、細胞骨格再配置、遺伝子発現、細胞輸送およびアポトーシス細胞死を含む多くの細胞プロセスにおいて働く重要な役割のため、カルシウム恒常性不全は、多くの疾患および障害に関わる。これらの疾患および障害は、神経学的および神経変性疾患および障害；炎症性疾患および障害、例えば炎症性腸疾患およびクローン病；腎臓疾患、例えば高カルシウム血症、腎結石および多発性嚢胞腎疾患；肥満および糖尿病を含む代謝疾患および障害；肝臓および腎臓疾患および障害；高血圧を含む心血管疾患および障害；ＣＯＰＤ、ＩＰＡＨおよび喘息を含む呼吸器疾患、ならびに脳、乳房、腎臓、子宮頸部、前立腺、胃腸管、皮膚および上皮の癌を含む癌を含む。
これらの障害は、ヒトで十分に特徴付けられているが、他の哺乳動物にも類似した病因が存在し、本発明の医薬組成物により処置できる。
【０１７０】
したがって、本明細書に記載されている本発明の化合物、または医薬として許容できるその塩は、上で、ならびに背景技術および発明を実施するための形態セクションに言及されているものを含む、ＴＲＰＣ６により媒介される疾患または障害を処置するための医薬の調製に使用され得る。
治療的使用のために、本発明の化合物は、任意の従来の医薬剤形として、医薬組成物を経由して、任意の従来の手段で投与され得る。従来の剤形は、典型的には、選択される特定の剤形に好適な医薬として許容できる担体を含む。投与経路は、静脈内、筋肉内、皮下、関節滑液嚢内、注射、舌下、経皮、経口、局所または吸入を含むが、それらに限定されない。好ましい投与様式は、経口および静脈内である。
【０１７１】
本発明の化合物は、単体で、またはアジュバントと組み合わせて投与され得、これらは、阻害剤の安定性を向上させ、ある実施形態ではこれらを含有する医薬組成物の投与を促進し、溶解または分散を向上させ、阻害活性を上昇させ、補助療法を実現し、他の活性成分を含む。一実施形態では、例えば、本発明の複数の化合物が投与され得る。有利には、そのような組合せ療法は、より投与量が低い従来の治療薬を利用するので、そのような作用剤を単独療法として使用する場合に考えられる毒性および発生する有害な副作用が避けられる。本発明の化合物は、従来の治療薬または他のアジュバントと、単一の医薬組成物に物理的に組み合わせられ得る。有利には、化合物は、次いで、単一の剤形として一緒に投与され得る。いくつかの実施形態では、そのような化合物の組合せを含む、医薬組成物は、本発明の化合物、またはそれらの組合せを少なくとも約５％を含有するが、より好ましくは少なくとも約２０％（ｗ／ｗ）含む。本発明の化合物の最適な百分率（ｗ／ｗ）は、変動し得、当業者の範囲内にあり得る。あるいは、本発明の化合物および従来の治療薬または他のアジュバントは、別々に投与され得る（順次または並行して）。別々の投与により、投与計画におけるフレキシビリティをより良好にすることが可能になる。
【０１７２】
上で言及されているように、本発明の化合物の剤形は、当業者に公知の医薬として許容できる担体およびアジュバントを含み得、剤形に好適になり得る。これらの担体およびアジュバントは、例えば、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、緩衝物質、水、塩または電解質およびセルロース系物質を含む。好ましい剤形は、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、液状剤、液剤、懸濁液剤、エマルション剤、ロゼンジ剤、シロップ剤、再構成可能な散剤、粒剤、坐剤および経皮パッチを含む。そのような剤形を調製するための方法は、公知である（例えば、H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger (1990)を参照されたい）。本発明の化合物の投与量レベルおよび要件は、特定の患者に好適な、利用できる方法および技術から、当業者により選択される。いくつかの実施形態では、投与量レベルは、７０ｋｇの患者に対して約１〜１０００ｍｇ／用量の範囲である。１日１回は十分になり得るが、１日５回まで投与してよい。経口用量では、２０００ｍｇ／日までが必要とされ得る。当業者が認識するように、具体的な要因に応じて、より低い、またはより高い用量が必要とされ得る。例えば、具体的な投与量および処置レジメンは、要因、例えば患者の全般的な健康プロファイル、患者の障害の重度および経過またはその傾向、ならびに処置する医師の判断によって決まる。
【国際調査報告】
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