(57)【要約】  本発明は、対象の皮膚障害を治療する方法で使用するための、式（Ｉ）の化合物2021504333.tif 000144（式中、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３が、互いに独立して、ＮまたはＣＨであるが、但し、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３のうちの少なくとも２つがＮであり、Ｙが、ＮまたはＣＨであり、Ｗが、ＨまたはＦであるが、但し、ＷがＦである場合、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３が、Ｎであり、Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、（ｉ）式（ＩＩ）のモルホリニルであって、2021504333.tif 000145式中、矢印が、式（Ｉ）における結合を表し、式中、Ｒ３およびＲ４が、互いに独立して、Ｈ、１または２個のＯＨで任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ２アルキルであるか、またはＲ３およびＲ４が一緒になって、１〜４個のＦで任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−から選択される二価の残基−Ｒ５Ｒ６−、または当該構造のうちのいずれかを形成し、2021504333.tif 000146；式中、矢印が、式（ＩＩ）における結合を表す、式（ＩＩ）のモルホリニルであるか、または（ｉｉ）チオモルホリニルおよびピペラジニルから選択され、１〜３個のＲ７で任意に置換された飽和６員複素環式環Ｚであって、式中、Ｒ７が、出現ごとに独立して、１または２個のＯＨで任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、または２つのＲ７の置換基が一緒になって、１〜４個のＦで任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、または−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−から選択される二価の残基−Ｒ８Ｒ９−を形成する、飽和６員複素環式環Ｚであるが、但し、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つが、式ＩＩのモルホリニルである）、ならびにそのプロドラッグ、代謝産物、互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩に関し、当該皮膚障害は、遺伝性皮膚症、血管異常、または強皮症、強皮症性慢性移植片対宿主病、硬化性苔癬、扁平苔癬、扁平紅色苔癬、および瘢痕から選択される皮膚障害である。
2021504333.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象の皮膚障害を治療する方法で使用するための、式（Ｉ）の化合物
2021504333.tif 000139
（式中、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３が、互いに独立して、ＮまたはＣＨであるが、但し、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３のうちの少なくとも２つがＮであり、
Ｙが、ＮまたはＣＨであり、
Ｗが、ＨまたはＦであるが、但し、ＷがＦである場合、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３が、Ｎであり、
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、
（ｉ）式（ＩＩ）のモルホリニルであって、
2021504333.tif 000140
式中、矢印が、式（Ｉ）における結合を表し、
式中、Ｒ３およびＲ４が、互いに独立して、Ｈ、１または２個のＯＨで任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ２アルキルであるか、またはＲ３およびＲ４が一緒になって、１〜４個のＦで任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−から選択される二価の残基−Ｒ５Ｒ６−、または前記構造のうちのいずれかを形成し、
2021504333.tif 000141
；
式中、矢印が、式（ＩＩ）における結合を表す、式（ＩＩ）のモルホリニルであるか、または
（ｉｉ）チオモルホリニルおよびピペラジニルから選択され、１〜３個のＲ７で任意に置換された飽和６員複素環式環Ｚであって、式中、Ｒ７が、出現ごとに独立して、１または２個のＯＨで任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、または２つのＲ７の置換基が一緒になって、１〜４個のＦで任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、または−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−から選択される二価の残基−Ｒ８Ｒ９−を形成する、飽和６員複素環式環Ｚであるが、
但し、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つが、式ＩＩのモルホリニルである）、
ならびにそのプロドラッグ、代謝産物、互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩であって、
前記皮膚障害が、遺伝性皮膚症、血管異常、または強皮症、強皮症性慢性移植片対宿主病、硬化性苔癬、扁平苔癬、扁平紅色苔癬、および瘢痕から選択される皮膚障害である、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのプロドラッグ、代謝産物、互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩。
【請求項２】
前記Ｒ１および前記Ｒ２が、互いに独立して、以下から選択される、請求項１に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物。
2021504333.tif 000142
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、以下から選択される、請求項１または２に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物。
2021504333.tif 000143
【請求項４】
前記化合物が、１、１＊、２、２＊、３、４、５、６、６＊、７、７＊、８、８＊、９、９＊、１０、１１、１２、１２＊、１３、１３＊、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２０＊、２１、２１＊、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４４、４５、４６、４７、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７７、７８、７９、８０、８２、８３、８４、８５、８６、および８８から選択される、請求項１に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物、ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩。
【請求項５】
前記化合物が、１、１＊、２、２＊、３、４、６＊、７、７＊、８、８＊、９、９＊、１２＊、１３、１３＊、２０＊、２１＊、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、８２、８３、８４、８５、８６、および８８から選択される、請求項１に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物、ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩。
【請求項６】
前記化合物が、５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン３；
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−（３−メチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン８；４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン４４；および５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン１＊から選択される、請求項１に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物、ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、式（ＩＩ）のモルホリニルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、Ｒ２に等しい、請求項７に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、Ｒ２と等しくない、請求項７に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
ＷがＨである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
前記皮膚障害が、遺伝性皮膚症であり、前記遺伝性皮膚症が、結節性硬化症複合体（ＴＳＣ）、Ｂｉｒｔ−Ｈｏｇｇ−Ｄｕｂｅ（ＢＨＤ、ホスファターゼおよびテンシンホモログ（ＰＴＥＮ）過誤腫腫瘍症候群（ＰＨＴＳ）、ならびに遺伝性ケラチノパシーから選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
前記皮膚障害が、血管異常であり、前記血管異常が、ポートワイン母斑（ＰＷＳ）、乳児血管腫、青色ゴムブレブ母斑症候群、および複雑な血管異常から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
前記皮膚障害が、強皮症、強皮症性慢性移植片対宿主病、硬化性苔癬、扁平苔癬、扁平紅色苔癬、および瘢痕から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
前記皮膚障害が、結節性硬化症複合体（ＴＳＣ）またはＢｉｒｔ−Ｈｏｇｇ−Ｄｕｂｅ（ＢＨＤに関連する皮膚障害、血管線維腫（ＡＦ）、好ましくは顔面血管線維腫、ＢＨＤの線維毛包腫、ホスファターゼおよびテンシンホモログ（ＰＴＥＮ）過誤腫腫瘍症候群（ＰＨＴＳ）、カウデン症候群（ＣＳ）、Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｒｉｌｅｙ−Ｒｕｖａｌｃａｂａ症候群（ＢＲＲＳ）、ＰＴＥＮ関連プロテウス症候群（ＰＳ）、Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｃｌｏｓ症候群、プロテウス様症候群、遺伝性ケラチノパチー、先天性爪肥厚症、血管異常、皮膚線維症、過誤腫、爪周囲線維腫、血管異常、ポートワイン母斑（ＰＷＳ）、乳児血管腫、青色ゴムブレブ母斑症候群、複雑な血管異常、カポジ型血管内皮腫、強皮症、強皮症慢性移植片対宿主病、硬化性苔癬、扁平苔癬、扁平紅色苔癬、ならびに瘢痕から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
前記皮膚障害が、血管線維腫（ＡＦ）、好ましくは顔面血管線維腫である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に、対象の皮膚障害の治療に使用するための化合物であって、当該皮膚障害が、遺伝性皮膚症、血管異常、または強皮症、強皮症性慢性移植片対宿主病、硬化性苔癬、扁平苔癬、扁平紅色苔癬、血管線維腫、好ましくは顔面血管線維腫、および瘢痕である、化合物、ならびにそれらの薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ラパマイシンの哺乳動物の標的（ｍＴＯＲ）は、大きなセリン／スレオニン特異的プロテインキナーゼであり、タンパク質結合パートナーと結合して、２つの機能的に異なるｍＴＯＲ複合体であるｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の１つを形成することができ、これらは、異なる細胞プロセスを調節する。ｍＴＯＲは、ＰＩ３Ｋおよび／もしくはＡＫＴのような上流キナーゼのいずれかの阻害、またはアロステリックに（ラパマイシンによる）もしくはＡＴＰ部位特異的阻害剤のいずれかによるｍＴＯＲキナーゼを直接阻害することによって阻害することができる（Ｓａｘｔｏｎ  ＲＡ，Ｓａｂａｔｉｎｉ  ＤＭ（２０１７）  Ｃｅｌｌ  １６８：９６０−９７６）。
【０００３】
ラパマイシン−ＦＫＢＰ１２複合体は、ｍＴＯＲＣ１を直接阻害するが、ｍＴＯＲＣ２は、急性ラパマイシン治療に対する無感受性を特徴とする。ラパマイシンの免疫抑制作用は、移植におけるラパマイシン誘導体の使用で利用されてきた機能である適応免疫応答の重要な側面であるＴ細胞活性化を遮断する能力に大きく起因する（Ｓａｘｔｏｎ  ＲＡ，Ｓａｂａｔｉｎｉ  ＤＭ（２０１７）  Ｃｅｌｌ  １６８：９６０−９７６）。対照的に、ＡＴＰ部位特異的ｍＴＯＲ阻害剤（ｍＴＯＲＫｉ）は、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を阻害する（Ｌｉｕ  Ｑ，ｅｔ  ａｌ．（２０１２）  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ８２１：４４７−４６０）。
【０００４】
血管増殖におけるｍＴＯＲシグナル伝達経路およびその下流効果の理解における最近の進歩により、結節性硬化症複合体および先天性爪肥厚症、複雑な血管異常、および炎症性皮膚病などの多くの困難な遺伝性皮膚症におけるｍＴＯＲ阻害剤の臨床応用が拡大した（Ａ．Ｌ．Ｆｏｇｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ２０１５；７２：８７９−８９およびそこに引用されている参考文献）。
【０００５】
結節性硬化症（ＴＳＣ）は、多系統性過誤腫の形成を特徴とするまれな常染色体優性多系統遺伝性皮膚症である。ＴＳＣは、脳ならびに腎臓、心臓、目、肺、および皮膚などの他の重要な臓器に良性腫瘍を増殖させる、ＴＳＣ１（ハマルチンをコードする）および／またはＴＳＣ２遺伝子（ツベリンをコードする）を含む遺伝性疾患（６，０００人に１人）である。ｍＴＯＲおよびＴＳＣ１／ＴＳＣ２タンパク質の両方は、ＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路の下流にあり、ＴＳＣ１／ＴＳＣ２複合体は、ｍＴＯＲ経路の負の調節因子であり、その機能の喪失がｍＴＯＲ経路の過剰活性化をもたらす。ＴＳＣ１またはＴＳＣ２のいずれかの変異が、患者の８０％に見られ、ｍＴＯＲの活動亢進が起こり、全身に過誤腫が形成される。病変は、腎臓、脳、心臓、肝臓、肺、および皮膚に発生する可能性があり、これらは平均余命の低下の原因である。良性の皮膚病変は、ほぼすべてのＴＳＣ患者に発生し、皮膚科学的兆候が早期に現れ、この疾患に特有である。最初の皮膚症状は、人生の最初の数カ月に獲得または存在する色素沈着斑に対応し、これは、時間とともに徐々に拡大および増殖する無数のピンク色の丘疹として現れる。非常に目立つ疾患のマーカーである病変は、自然に出血し、視力を損ない、精神的苦痛を引き起こす可能性がある。
【０００６】
血管線維腫（ＡＦ）は、多数の拡張した血管を含む線維性組織の良性腫瘍で、再発性の出血および顔の外観を損なう可能性があり、これらの患者の高い心理的罹患率と関連する。顔面の血管線維腫（「脂腺腫」、赤みのある斑点または隆起の発疹）は、鼻および頬に蝶形の分布で現れる。それらは、血管および線維組織からなる。この社会的に厄介な発疹は、小児期に現れ始め、皮膚剥離またはレーザー治療を使用して取り除くことができ、ＴＳＣの皮膚過誤腫（血管線維腫および爪周囲線維腫）は、上皮細胞および間葉細胞のクラスターからなる。Ｋｏｅｎｅｎ腫瘍としても知られている爪周囲線維腫は、足指の爪または指の爪の周りおよびその下に成長する小さな肉質の腫瘍であり、それらが拡大するか、または出血する場合、外科的に取り除く必要があり得る。これらは、小児期には非常にまれであるが、中年期には一般的である。それらは、爪床外傷によって誘発され得る（Ｓａｌｉｄｏ−Ｖａｌｌｅｊｏ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＣ（２０１４）  Ａｃｔａｓ  Ｄｅｒｍｏｓｉｆｉｌｉｏｇｒ．１０５：５５８−６８）。
【０００７】
ＡＦの診断は大幅に改善されたが、症状が続いているＴＳＣ治療では同じではない。顔面のＡＦの現在の治療には、皮膚剥離、外科的切除、およびレーザー治療などの破壊的アプローチが含まれ、これらの治療は永続的ではなく、皮膚病変が数カ月間再発するため、初期病変の予防には効果的ではない。多くのＴＳＣ患者は、破壊的なアプローチにもかかわらず再発する傾向があり、急速に多くの新しい病変を発症する多数の大きなＡＦを有する。さらに、積極的な治療と重大な永久的な瘢痕のリスクとのバランスをとる必要がある。すべてのリスクおよび起こり得る合併症を考慮して、ＴＳＣ患者の難治性腫瘍は、重要な治療上の課題を提示する（Ｓａｌｉｄｏ−Ｖａｌｌｅｊｏ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＣ（２０１４）  Ａｃｔａｓ  Ｄｅｒｍｏｓｉｆｉｌｉｏｇｒ．１０５：５５８−６８）。
【０００８】
近年、ラパログであるシロリムスおよびエベロリムスの全身性アロステリックｍＴＯＲＣ１阻害剤が、ＴＳＣの合併症の治療に使用されているが、副作用のために使用が制限されている。全身ラパログ療法は、重大な副作用と関連しており、休薬期間がしばしば必要である（Ａ．Ｌ．Ｆｏｇｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ２０１５；７２：８７９−８９で要約する）。局所製剤は、有害事象を軽減し、皮膚疾患に対する標的療法を提供するために開発されており、症例報告では、様々な皮膚疾患に対する局所ラパログ製剤の承認適応症外使用について説明されている（Ａ．Ｌ．Ｆｏｇｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ２０１５；７２：８７９−８９、Ｓａｌｉｄｏ−Ｖａｌｌｅｊｏ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＣ（２０１４）  Ａｃｔａｓ  Ｄｅｒｍｏｓｉｆｉｌｉｏｇｒ．１０５：５５８−６８、Ｂａｌｅｓｔｒｉ  Ｒ，ｅｔ  ａｌ  Ｍ（２０１５）．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｖｅｎｅｒｅｏｌｏｇｙ  ２９：１４−２０、Ｖｉｓｗａｎａｔｈ  Ｖ，ｅｔ  ａｌ．（２０１６）．Ｉｎｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  ６１：１１９−１１９）。
【０００９】
バートホッグデューブ症候群（ＢＨＤ）は、ＴＳＣと同様の臨床症状を有するが、ｍＴＯＲシグナル伝達経路と相互作用するフォリクリンをコードする遺伝子の変異によって引き起こされる（Ｓｃｈａｆｆｅｒ  ＪＶ，ｅｔ  ａｌ（２００５）．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  ５３：Ｓ１０８−Ｓ１１１、Ｌｕｉｊｔｅｎ  ＭＮ，ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ．２０１３；２２：４３８３−４３９７）。ｍＴＯＲ阻害剤は、ＢＨＤの潜在的な治療法であると仮定されており、ＢＨＤの皮膚線維毛包腫を治療するために局所シロリムスを使用する第ＩＩＩ相臨床試験が最近実施された（Ｓｔｅｅｎｓｅ  Ｍｖ．ｉｎ：Ｕ．Ｎ．Ｉ．ｏ．Ｈｅａｌｔｈ  ｅｄｉｔｏｒ．Ｏｎｌｉｎｅ２０１３．ｈｔｔｐ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ００９２８７９８？ｔｅｒｍ＝ｂｉｒｔ１ｈｏｇｇ１ｄｕｂｅ＆ｒａｎｋ＝２で利用可能）。ある症例報告では、家族性多発性円板状線維腫の治療のための局所シロリムスについて説明し、ＢＨＤとは異なる臨床的および遺伝的実体として最近説明されている依然として未確認の遺伝子変異を伴う非常にまれな遺伝性皮膚症である。
【００１０】
ホスファターゼおよびテンシンホモログ（ＰＴＥＮ）の機能の喪失が原因であるＰＴＥＮ過誤腫腫瘍症候群は、Ｃｏｗｄｅｎ病、Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｒｉｌｅｙ−Ｒｕｖａｌｃａｂａ症候群、およびＬｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｃｌｏｓ症候群を含むまれな臨床症候群の一群であり、これらはすべて、複数の臓器に過誤腫が存在し、様々な新生物に対する感受性が高まり、粘膜皮膚症状が顕著になる（Ｐｉｌａｒｓｋｉ  Ｒ，Ｅｎｇ  Ｃ．Ｊ  Ｍｅｄ  Ｇｅｎｅｔ．２００４；４１：３２３−３２６）。概念実証研究では、ラパログＴＯＲ阻害剤（アロステリックｍＴＯＲＣ１阻害剤）療法を使用した効果が示されている（Ｓｑｕａｒｉｚｅ  ＣＨ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００８；６８：７０６６−７０７２、Ｍａｒｓｈ  ＤＪ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｃｌｉｎ  Ｐｒａｃｔ  Ｏｎｃｏｌ．２００８；５：３５７−３６１）。Ｃｏｗｄｅｎおよび他のＰＴＥＮ過誤腫腫瘍症候群の治療における経口シロリムスを評価する第ＩＩ相非盲検試験が、近年米国で完了し、結果の公表が公開されている（Ｒａｊａｎ  Ａ．ｉｎ：Ｔ．Ｕ．Ｓ．Ｎ．Ｉ．ｏ．Ｈｅａｌｔｈ  ｅｄｉｔｏｒ．：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ｒｅｓｕｌｔｓ／ＮＣＴ００９７１７８９？ｔｅｒｍ＝ｐｔｅｎ１ｒａｐａｍｙｃｉｎ＆ｒａｎｋ＝１＆ｓｅｃｔ＝Ｘ７３６０１５＃ｏｕｔｃｏｍｅ２）。
【００１１】
遺伝性角化症。先天性爪肥厚症（ｐａｃｈｙｏｎｙｃｈｉａ  ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ）の原因に関与する、Ｋ６、Ｋ１６、およびＫ１７を含む誘導性ケラチン遺伝子は、ｍＴＯＲ阻害剤によって転写的に下方調節することができる（Ｈｉｃｋｅｒｓｏｎ  ＲＰ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｓｃｉ．２００９；５６：８２−８８、Ｃｈａｍｃｈｅｕ  ＪＣ，ｅｔ  ａｌ．Ａｒｃｈ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ．２０１１；５０８：１２３−１３７）。全身シロリムス治療のパイロット研究は、痛みを伴う足底カルスの顕著な臨床的減少および生活の質の改善を示したが、胃腸および粘膜皮膚毒性のために治療は、最終的に中止された（Ｈｉｃｋｅｒｓｏｎ  ＲＰ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｓｃｉ．２００９；５６：８２−８８）。この予備的研究は、この状態がスタチン、レチノイド、および尿素療法に難治性であり、有効な治療法が現在利用できないため、潜在的な飛躍的進歩を表す（Ｈｉｃｋｅｒｓｏｎ  ＲＰ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｓｃｉ．２００９；５６：８２−８８、Ｐｅｒａｍｏ  Ａ，Ｍａｒｃｅｌｏ  ＣＬ．Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｒｅｓ．２０１３；３０５：１６３−１７１）。予備的な事例研究は、局所シロリムス治療が開始された後に顕著な改善を示した。局所用シロリムスを用いた第Ｉｂ相臨床試験が現在進行中である。
【００１２】
血管異常。皮膚血管病変は、鑑別診断を有し、それらの臨床的外観、自然史、および組織病理学に基づいている。血管奇形は、動静脈、毛細血管、リンパ管、静脈、および複合病変に分けられる（Ｍｕｌｌｉｋｅｎ  ａｎｄ  Ｇｌｏｗａｃｋｉ，１９８２）。リンパ性および他の血管奇形／異常増殖障害は、静脈奇形（ＶＭ）におけるＰＩＫ３ＣＡなどの体細胞変異によって引き起こされ、内皮細胞チロシンキナーゼ受容体ＴＩＥ２の変異を活性化することによって、平滑筋細胞被覆病変がほとんどない拡張性静脈からなる。シロリムスは、近年、血管新生阻害剤として癌治療に使用されており、ＶＥＧＦレベルの低下、血管内皮細胞によるＶＥＧＦシグナル伝達への応答性の低下、およびプロテインキナーゼＢ（ＡＫＴ）シグナル伝達の下方調節に関連し、血管新生の低下および血管透過性の低下をもたらす（Ｇｕｂａ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｍｅｄ．２００２；８：１２８−１３５、Ｋｗｏｎ  ＹＳ，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓｌ  Ｓｃｉ．２００５；４６：４５４−４６０、Ｐｅｒｒｙ  Ｂ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００７；１４３：５０４−５０６、Ｐｈｕｎｇ  ＴＬ，ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｓｅｒｓ  Ｓｕｒｇ  Ｍｅｄ．２００８；４０：１−５）。
【００１３】
ポートワイン母斑（ＰＷＳ）。ＰＷＳは、先天性血管奇形であり、ほとんどの症例は、ＧＮＡＱ変異に関連している（Ｓｈｉｒｌｅｙ  ＭＤ，ｅｔ  ａｌ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．２０１３；３６８：１９７１−１９７９）。Ｓ６リン酸化によるシグナル伝達の増加は、Ｓｔｕｒｇｅ−Ｗｅｂｅｒ症候群を有する患者からの標本の７０％超で示され、これらの患者の血管増殖の治療におけるＴＯＲ阻害剤の可能な役割を示唆している（Ｓｈｉｒａｚｉ  Ｆ，ｅｔ  ａｌ．Ｌｙｍｐｈ  Ｒｅｓ  Ｂｉｏｌ．２００７；５：２３３−２３６）。現在、ＰＷＳに対する最適な治療は、表皮冷却を伴うパルス色素レーザー療法であるが、通常は小児期に繰り返し治療が必要であり、大きな体表面積で治療を行う場合は全身麻酔が、しばしば、必要である。ＰＷＳ病変の完全なクリアランスは、しばしば、困難であり、めったに達成されない（Ｎｅｌｓｏｎ  ＪＳ，ｅｔ  ａｌ．Ｌａｓｅｒｓ  Ｓｕｒｇ  Ｍｅｄ．１９９６；１９：２２４−２２９）。完全なクリアランスの失敗は、光凝固した血管の再生および血行再建が原因であると仮定されており、アジュバント全身アロステリックｍＴＯＲＣ１阻害剤療法は、動物モデルおよびヒトの事例研究で有益であることがわかっている（Ｊｉａ  Ｗ，ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｓｅｒｓ  Ｓｕｒｇ  Ｍｅｄ．２０１０；４２：１０５−１１２、Ｔａｎ  Ｗ，ｅｔ  ａｌ．Ｌａｓｅｒｓ  Ｓｕｒｇ  Ｍｅｄ．２０１２；４４：７９６−８０４、Ｌｏｅｗｅ  Ｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｕｔａｎ  Ｐａｔｈｏｌ．２０１０；３７（Ｓｕｐｐｌ１）：７６−８２）。特に、幼児ではリスクと便益の比率を考慮しているため、全身療法の実際の使用には、依然として疑問がある。今まで、局所的シロリムス治療と組み合わせたパルス色素レーザーの利点の評価はなく、ヒト対象における試験が切望されている。
【００１４】
乳児血管腫（ＩＨ）。ＩＨは、サイズ、解剖学的位置、および関連する全身症状に応じて、重大な罹患率を引き起こす可能性がある。ベータ遮断薬は、ＩＨの標準治療になりつつあるが、患者の１０％は治療に対して部分的またはまったく反応がなく、基礎となるＰＨＡＣＥ（後頭蓋窩脳奇形、血管腫、動脈異常、心臓異常、および眼の異常）症候群に原因するＩＨを示す患者は、ベータ遮断薬療法中の血管灌流の減少に続発する有害事象のリスクが高い可能性がある（Ｍｅｔｒｙ  Ｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１３；３０：７１−８９）。ｍＴＯＲ阻害剤の血管新生の特性により、複雑な血管腫の管理に対して潜在的な候補となり、難治性のＰＨＡＣＥ症候群を有する患者で全身シロリムスを使用した成功的治療の事例報告で支持されている（Ｋａｙｌａｎｉ  Ｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１３；３０：ｅ１９４−ｅ１９７）。
【００１５】
複雑な血管異常。血管増殖性疾患カポジ型血管内皮腫は、特に幼児において、凝固障害により引き起こされる有意な質量効果、血小板消費、および高い死亡率をもたらし得る（Ｂｌａｔｔ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃａｎｃｅｒ．２０１０；５５：１３９６−１３９８）。これらは、ＡＫＴおよびＶＥＧＦの変異に関連していると考えられており、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤によって修正可能であり得る。過剰な組織浸潤および出血のリスクがあるために外科的切除が、しばしば、実行できないことが多いため、この状態の代替療法が求められている。最近のいくつかの報告では、患者が他の代替療法に反応しなかった場合の全身シロリムス療法後の腫瘍退縮および血小板数の安定化について説明している。
【００１６】
青いゴムブレブ母斑症候群。別の血管奇形疾患である青いゴムブレブ母斑症候群は、主に、皮膚の小さな圧縮可能な青色から紫色の母斑様の静脈奇形を特徴とし、これは、血管発達に関与する遺伝子であるＴＩＥ２の活性化変異によって引き起こされ得る（Ｎｏｂｕｈａｒａ  Ｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｕｒｇ  ｔｏｄａｙ．２００６；３６：２８３−２８６）。ＴＩＥ２とＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ経路の関連性を考慮して、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤療法は現在、これらの患者で調査されており、事例報告は、臨床的改善を示す（Ｙｕｋｓｅｋｋａｙａ  Ｈ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ．２０１２；１２９：ｅ１０８０−ｅ１０８４）。カポジ型血管内皮腫ならびに静脈およびリンパ管奇形を含む生命にかかわる血管異常の治療にシロリムスを使用する最初の成功は、第ＩＩ相臨床試験を促した（Ｈａｍｍｉｌｌ  ＡＭ，ｅｔ  ａｌ．Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃａｎｃｅｒ．２０１１；５７：１０１８−１０２４）。
【００１７】
全身性ラパログアロステリックｍＴＯＲＣ１阻害剤療法の好ましくない副作用プロファイルを考慮して、局所療法単独または低用量全身療法と局所療法の組み合わせのいずれかが、多くの皮膚科疾患の有益な代替手段であることを証明し得ると考えられる。
【００１８】
今まで、結節性硬化症複合体、先天性爪肥厚症、複雑な血管異常、および炎症性皮膚症などの多くの困難な障害における承認された標的薬理学的療法はない。血管増殖におけるｍＴＯＲシグナル伝達経路とその下流効果の理解における最近の進歩は、アロステリックｍＴＯＲＣ１阻害剤の臨床応用を示す。ラパマイシンによる全身治療は、いくつかの効果を示すが、全身性副作用に関する懸念のため、その使用は制限されている。皮膚科的応用のための全身アロステリックｍＴＯＲＣ１阻害剤の副作用を緩和するために、ラパマイシンおよび類似体の局所送達により、全身毒性を回避しながら効果的な長期治療が可能になり得る。したがって、固形臓器移植後の同種移植片の拒絶反応および上衣下巨細胞星状細胞腫（ＳＥＧＡ）に関連するＴＳＣおよびＴＳＣに関連する腎血管筋脂肪腫を予防するために最初に開発された、ラパマイシンの経口投与可能なバリアントであるエベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ／Ｃｅｒｔｉｃａｎ／Ｖｏｔｕｂｉａ／Ｚｏｒｔｒｅｓｓ）は、シロリムス自体と同様に、顔面血管線維腫の局所治療を含む承認適応症外の適応において使用されている（Ｈａｅｍｅｌ  ＡＫ，ｅｔ  ａｌ．Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１０；１４６：７１５−７１８、Ｋｏｅｎｉｇ  ＭＫ，ｅｔ  ａｌ．Ｄｒｕｇｓ  Ｒ  Ｄ．２０１２；１２：１２１−１２６）。さらに、ＵＳ２０１３−０２２５６３０は、顔面血管線維腫を治療するための局所的塗布によるラパマイシンの使用を開示している。しかしながら、ラパマイシンおよびその類似体の局所的塗布は、特に子供たちの顔面において、医師によって依然として望ましくないと考えられている。
【００１９】
したがって、血管線維腫および爪周囲線維腫などの血管形成および／または線維形成の過剰に起因する皮膚障害、ひいては、特に結節性硬化症複合体（ＴＳＣ）、他の遺伝性皮膚症、および複雑な血管異常に関連する皮膚障害の療法および治療に対する満たされていない医療ニーズが高い。
【発明の概要】
【００２０】
現在、驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物は、ｍＴＯＲの選択的かつ特異的な阻害剤であり、および／またはＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲの二重阻害剤であることが見出されている。したがって、ｍＴＯＲを阻害するための選択性および特異性に加えて、式（Ｉ）の本発明の化合物は、有利な薬理学的および毒性学的プロファイルを可能にするさらなる作用様式を含む。式（Ｉ）の好ましい本発明の化合物は、シロリムスよりも低い免疫抑制能力を示すことが見出されている。さらに、式（Ｉ）の化合物は、好ましい皮膚浸透特性を有するだけでなく、さらに、同一の実験的製剤における比較インビボ皮膚浸透研究によって証明されるように、シロリムスと比較して優れた皮膚浸透を示すことがさらに見出されている。さらに、ストレス条件下での本発明の化合物の化学的安定性は、シロリムスよりも有意に高いことが見出されている。
【００２１】
結果として、シロリムスとその類似体の報告された有益な効果を、その不当な副作用にもかかわらず考慮に入れると、対象の皮膚障害を治療する方法で使用するための式（Ｉ）の本発明の化合物の有益な使用を支持する。
【００２２】
したがって、第１の態様では、本発明は、対象の皮膚障害を治療する方法で使用するための式（Ｉ）の化合物を提供し、当該皮膚障害が、遺伝性皮膚症、血管異常、または強皮症、強皮症性慢性移植片対宿主病、硬化性苔癬、扁平苔癬、扁平紅色苔癬、および瘢痕から選択される皮膚障害であり、当該式（Ｉ）の化合物は、
2021504333.tif 000003
であり、式中、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３が、互いに独立して、ＮまたはＣＨであるが、但し、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３のうちの少なくとも２つがＮであり、
Ｙが、ＮまたはＣＨであり、
Ｗが、ＨまたはＦであるが、但し、ＷがＦである場合、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３が、Ｎであり、
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、
（ｉ）式（ＩＩ）のモルホリニルであって、
2021504333.tif 000004
式中、矢印が、式（Ｉ）における結合を表し、
式中、Ｒ３およびＲ４が、互いに独立して、Ｈ、１または２個のＯＨで任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ２アルキルであるか、またはＲ３およびＲ４が一緒になって、１〜４個のＦで任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−から選択される二価の残基−Ｒ５Ｒ６−、または以下の構造のうちのいずれかを形成し、
2021504333.tif 000005
；
式中、矢印が、式（ＩＩ）における結合を表す、式（ＩＩ）のモルホリニルであるか、または
（ｉｉ）チオモルホリニルおよびピペラジニルから選択され、１〜３個のＲ７で任意に置換された飽和６員複素環式環Ｚであって、式中、Ｒ７が、出現ごとに独立して、１または２個のＯＨで任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、または２つのＲ７の置換基が一緒になって、１〜４個のＦで任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、または−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−から選択される二価の残基−Ｒ８Ｒ９−を形成する、飽和６員複素環式環Ｚであるが、
但し、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つが、式ＩＩのモルホリニルである、化合物、
ならびにそのプロドラッグ、代謝産物、互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。
【００２３】
本発明の非常に好ましい実施形態では、対象の皮膚障害を治療する当該方法は、対象の皮膚障害を局所的に治療する方法である。
【００２４】
さらなる態様では、本発明は、対象の皮膚障害を治療する方法で使用するための薬学的組成物を提供し、当該皮膚障害は、遺伝性皮膚症、血管異常、または強皮症、強皮症性慢性移植片対宿主病、硬化性苔癬、扁平苔癬、扁平紅色苔癬、および瘢痕から選択される皮膚障害であり、当該薬学的組成物は、式（Ｉ）の本発明の化合物を薬学的に許容される担体とともに含み、好ましくは当該薬学的組成物は、経口、肺、直腸、結腸、非経口、大槽内、膣内、腹腔内、眼、耳、局所、全身、口腔、経鼻、または局所投与に適しており、さらに好ましくは当該薬学的組成物は、経口および局所投与に適しており、さらに好ましくは当該薬学的組成物は、局所投与に適している。したがって、好ましい実施形態では、使用するための当該本発明の薬学的組成物は、対象の皮膚障害を局所的に治療する方法で使用するための薬学的組成物である。
【００２５】
さらなる態様では、本発明は、過度の血管形成および／または線維形成を含む、好ましくは皮膚障害の治療、好ましくは局所的治療において皮膚血管形成および／または線維形成の障害を治療、好ましくは局所的に治療する方法で使用するための式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２６】
さらなる態様では、本発明は、皮膚障害を治療する、好ましくは局所的に治療する方法で使用するための式（Ｉ）の化合物を提供し、当該皮膚障害は、血管線維腫、好ましくは顔面血管線維腫である。
【００２７】
別の態様では、本発明は、結節性硬化症複合体（ＴＳＣ）を治療する方法で使用するための式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物の好ましい実施形態は、本発明のすべての態様に独立して適用されるべきであり、それぞれおよびいずれの態様についても繰り返されない。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】化合物１＊のＴｒｅｅｓｐｏｔ。ヒトキノムは、典型的なプロテインキナーゼの８つの主要なグループおよび非定型プロテインキナーゼの９つのグループを持つ環状系統樹として表される。いくつかのタンパク質キナーゼの変異型バリアントはまた、ヒトキノムに不可欠な部分ではない脂質キナーゼパネルも示される。結果は、マップ（Ｔｒｅｅｓｐｏｔ）として報告され、ヒトキノムおよび脂質キナーゼパネル全体の化合物の相互作用を視覚化できる。化合物１＊に結合することが見出されたキナーゼには丸が付けられ、丸が大きいほど親和性が高くなる。
【図２】本発明の化合物および対照を含む９つの製剤のＰＫプロファイルが評価された。対照製剤アルダラ（５％イミキモド）を塗布して、皮膚透過性の変動（同じ動物の局所変動および対象間の変動）を検出した。生検抽出中の汚染を避けるために、角質層をテープストリッピングによって取り除いた。９つの試験製剤を投与した塗布部位から、投与から６時間、１２時間、１８時間、および２４時間後に３つの複製生検を採取した。各対照部位から１つの生検を採取した。さらに、５つの空の試料を採取した。
【図３】本発明の化合物を含む３つの製剤のＰＫプロファイル。温度および湿度を制御するために、切り取ったブタの皮膚を気候チャンバーに入れた。すべての塗布部位（２０×４０ｍｍ）から、投与から６時間、１２時間、１８時間、２４時間後に３つの複製生検を採取した。生検を採取する前に、角質層をテープストリッピングによって取り除き、生検は残りの表皮および真皮全体からなった。
【図４Ａ】１％の１＊（プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のいずれか）のＰＫ。３０〜４５ｋｇの飼育ブタを、１２時間麻酔した。４つの製剤のそれぞれを、２４の異なる塗布部位に６回塗布した（６、９、１２時間の３つの時点のそれぞれについて２回の複製）。研究の終わりに、ブタを殺処分し、角質層をテープストリッピングによって取り除いた。
【図４Ｂ】生検内の化合物の絶対量は、化合物１＊（ＰＧ＋増粘剤ＴＨ）および３（ＰＧ＋増粘剤ＴＨ）、１＊（ＰＥＧ）、および対照イミキモド（アルダラ）に対して生検領域上に１２時間塗布した化合物の量と比較してプロット化した。
【図５】インビボでのブタの皮膚におけるシロリムスを含む本発明の化合物を含む試験製剤：１％１＊（９１．２％プロピレングリコール（ＰＧ）／７．５％ヒドロキシプロピルセルロースの分子量１００’０００（ＨＰＣ））；０．３％２（９１．２％ＰＧ／７．５％ＨＰＣ）；および１％シロリムス（９１．２％ＰＧ／７．５％ＨＰＣ）の皮膚ＰＫプロファイルの比較。本発明の化合物は、参照化合物であるシロリムスと比較して、ＣｍａｘおよびＡＵＣに関して好ましい浸透プロファイルを示した。皮膚濃度（ｎｇ／ｇ）は、ｙ軸に表示されるが、ｘ軸は時間（時間）を指す。化合物１＊は、完全な黒丸（●）、化合物２は、十字（ｘ）、シロリムスは、空き三角（△）として示される。
【図６】ストレス条件下（６０℃）で、シロリムス（ラパマイシン）と比較した、１＊（プロピレングリコール）の化学的安定性。残留試験項目の割合は、ＨＰＬＣによって決定された。ｙ軸は、ＨＬＰＣによる面積（％）を示す。Ｘ軸は、時間（時間）で示す。７２時間の観察期間中、化合物１＊（白丸−ｏ−として示される）は、１％低下したが、シロリムス（黒い三角形…▲‥として示される）は、３９％低下した。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
ここで、本発明の提示されたさらなる態様および提示されたさらなる実施形態を詳細に参照し、それらの例は、添付の構造および式に例示されている。本発明を、列挙されている実施形態と併せて説明するが、それらは、本発明をそれらの実施形態に限定することを意図していないことが理解されよう。当業者は、本発明の実施において使用され得る、本明細書に記載されるものと同様または同等の多くの方法および材料を認識するであろう。本発明は、本明細書に記載される方法および材料に決して限定されない。
【００３１】
本発明の特定の態様、実施形態、または実施例と併せて説明する特徴、整数、および特性は、本明細書に記載される任意の他の態様、実施形態、または実施例に適合しない場合を除き、適用可能であると理解されるべきである。本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約、および図面を含む）に開示されている特徴のすべて、および／またはそのように開示されている任意の方法またはプロセスのステップのすべては、そのような特徴および／またはステップの少なくとも一部が相互排他的である場合の組み合わせを除き、あらゆる組み合わせで組み合わせることができる。本発明は、任意の前述の実施形態の詳細に限定されない。本発明は、本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約、および図面を含む）に開示されている特徴の任意の新規のもの、または任意の新規の組み合わせ、または任意の方法もしくはプロセスのステップの任意の新規のもの、または任意の新規の組み合わせもそのように開示された。
【００３２】
別段、定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。
【００３３】
本明細書を解釈する目的で、以下の定義が適用され、適切な場合はいつでも、単数形で使用される用語は複数形も含み、逆もまた同様である。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的とし、限定することを意図するものではないことを理解されたい。
【００３４】
「含む」、「有する」、および「含む」という用語は、別段明記しない限り、制限のない用語（すなわち、「含むが、これに限定されない」を意味する）として解釈されるべきである。
【００３５】
「個体」、「対象」、または「患者」という用語は、本明細書では互換的に使用される。好ましい実施形態では、対象は、ヒトである。
【００３６】
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という語句は、本発明の化合物の薬学的に許容される有機または無機塩、特に酸付加塩を指す。例示的な塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン、または他の対イオンなどの別の分子の包含を含み得る。対イオンは、親化合物の電荷を安定化させる任意の有機または無機部分であり得る。さらに、薬学的に許容される塩は、その構造内に１つを超える電荷原子を有し得る。複数の電荷原子が薬学的に許容される塩の一部である場合は、複数の対イオンを有し得る。したがって、薬学的に許容される塩は、１つ以上の電荷原子および／または１つ以上の対イオンを有し得る。
【００３７】
本発明の化合物が塩基である場合、所望の薬学的に許容される塩は、当該技術分野で利用可能な任意の適切な方法、例えば、遊離塩基の無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸など）での処理、または有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸またはガラクツロン酸などのピラノシジル酸、クエン酸または酒石酸などのアルファヒドロキシ酸、アスパラギン酸またはグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸または桂皮酸などの芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸などのスルホン酸など）での処理によって調製することができる。
【００３８】
「薬学的に許容される」という語句は、物質または組成物が、製剤を構成する他の成分および／またはそれで治療される哺乳動物と、化学的および／または毒物学的に適合性がなければならないことを示す。
【００３９】
「溶媒和物」は、１つ以上の溶媒分子と本発明の化合物との会合体または複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例には、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、酢酸、およびエタノールアミンが含まれるが、これらに限定されない。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【００４０】
「保護基」という用語は、化合物の他の官能基の反応中に特定の官能基をブロックまたは保護するために一般的に使用される置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物のアミノ官能基をブロックまたは保護するアミノ基に結合した置換基である。適切なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル、および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。保護基およびそれらの使用の一般的な説明については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１を参照されたい。
【００４１】
「本発明の化合物」および「本発明の化合物」ならびに「式（Ｉ）の化合物」という用語は、立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、およびそれらの塩の溶媒和物を含む。
【００４２】
本明細書で使用される「治療」／「治療する」という用語は、（１）状態、障害、もしくは病態に罹患しているか、またはかかりやすい可能性があるが、状態、障害、もしくは病態の臨床もしくは亜臨床症状を未だ経験しても見せてもいない対象において発症している状態、障害、もしくは病態の臨床症状の出現を予防または遅延させること、（２）状態、障害、もしくは病態を阻害すること（例えば、少なくとも１つの臨床もしくは亜臨床症状の、疾患の発症を阻止する、低減させる、または遅延させること）、ならびに／あるいは（３）病態を緩和する（すなわち、状態、障害、もしくは病態、またはその臨床的もしくは亜臨床症状のうちの少なくとも１つの退行を引き起こすこと）を含む。治療される患者への利益は、統計的に有意であるか、または患者もしくは医師に少なくとも知覚可能である。しかしながら、薬物が疾患を治療するために患者に投与される場合、結果は常に効果的な治療であるとは限らない場合があることが理解されよう。一実施形態では、本明細書で使用される「治療」／「治療する」という用語は、治療的治療を指す。別の実施形態では、本明細書で使用される「治療」／「治療する」という用語は、予防的治療を指す。
【００４３】
「哺乳動物」という用語は、ヒト、マウス、ラット、モルモット、サル、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、およびヒツジを含むが、これらに限定されない。本明細書で使用される「哺乳動物」という用語は、好ましくはヒトを指す。
【００４４】
本明細書で使用される場合、「全身投与」という用語は、化合物が体内にかなりの量で広く分布して、血液中で生物学的効果、例えば、その所望の効果を有し、および／または血管系を介してその所望の作用部位に到達するような、本発明による化合物の投与を指す。典型的な全身投与経路は、（１）化合物を血管系に直接導入すること、または（２）化合物が吸収され、血管系に入り、血液を介して１つ以上の所望の作用部位（複数可）に輸送される、経口、肺、または筋肉内投与による投与を含む。
【００４５】
本明細書で使用される「経口」、「経口で」、および「経口投与」という用語は、本発明の化合物を経口で摂取することを指す。
【００４６】
「局所投与」または「局所的に投与する」という用語は、その最も広い意味で使用され、一般に周囲に開放されている身体の表面への投与を含む。これには、皮膚だけでなく、鼻道、口腔道、および生殖器も含まれる。したがって、局所投与は、皮膚への塗布、鼻道への塗布、口腔（上咽頭を含む）への塗布、および生殖器への塗布を含み得る。局所製剤は、クリーム、軟膏、溶液、ローション、懸濁液、ペースト、乳濁液、ゲル、スプレー、フォームなどを含む様々な形態で入手可能である。水混和性クリームは、一般に、湿潤性もしくは滲出性病変に使用されているのに対し、軟膏は、一般に、乾燥した苔癬化したもしくは鱗屑性病変、またはより閉塞性効果が必要な場合に選択されている。ローションは、一般に、広いまたは有毛領域への最小限の塗布が必要な場合、または滲出性病変の治療に対して有用であった。局所投与は、経皮パッチまたはイオン導入デバイスなどの経皮投与の使用も含み得る。
【００４７】
本明細書で使用される「非経口」という用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射、または注入技術を含む。
【００４８】
「有効量」という表現は、（ｉ）特定の疾患、病態、もしくは障害を治療または予防する、（ｉｉ）特定の疾患、病態、もしくは障害のうちの１つ以上の症状を軽減、改善、もしくは排除する、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、病態、もしくは障害の１つ以上の症状の発症を予防または遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。
【００４９】
本明細書で使用される「二重ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ」阻害剤という用語は、Ｉ型ＰＩ３ＫキナーゼおよびｍＴＯＲキナーゼ活性を少なくとも２μＭ、好ましくは少なくとも１μＭ阻害することができる化合物を指す。
【００５０】
本出願で使用される「プロドラッグ」という用語は、親化合物または薬物と比較して、より良好な溶解性、細胞毒性の低下、またはバイオアベイラビリティの増加などの改善された特性を有し得、より活性な親形態に活性化または変換することができる、本発明の化合物の前駆体または誘導体形態を指す。本発明のプロドラッグには、１つまたは２つの水素が適切な置換基で置換されているピリジンまたはピリミジン核に接続されたアミノ基の誘導体、またはＲ２がピペラジン−１−イルの場合、環アミノ官能基の誘導体が含まれるが、これらに限定されない。そのようなプロドラッグの例は、２０の最も頻繁に発生する天然Ｌ−アルファ−アミノ酸から選択されたアミノ酸によってアシル化され、Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａなどのジペプチドによって、炭酸、硫酸、またはリン酸によってアシル化された化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩である。
【００５１】
「代謝産物」は、特定の化合物またはその塩の体内での代謝を介して生じた産物である。化合物の代謝産物は、当該技術分野で周知の日常的な技術を使用して同定され得、それらの活性は、本明細書に記載されるものなどの試験を使用して決定され得る。そのような産物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断などから生じ得る。特に、モルホリン、ピペラジン、またはチオモルホリン環Ｒ１および／またはＲ２の任意の１つの位置で酸素化またはヒドロキシル化されている、上記で定義された式（Ｉ）の化合物は、代謝産物と見なされる。考慮されるさらなる代謝産物は、チオモルホリンＳ−オキシドおよびチオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキシドである。したがって、本発明はまた、本発明の化合物を哺乳動物と、その代謝産物を生じるのに十分な時間接触させることを含むプロセスによって生成される化合物を含む、本発明の化合物の代謝産物に関する。
【００５２】
第１の態様では、本発明は、対象の皮膚障害を治療する方法で使用するために、式（Ｉ）の化合物
2021504333.tif 000006
（式中、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３が、互いに独立して、ＮまたはＣＨであるが、但し、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３のうちの少なくとも２つがＮであり、
Ｙが、ＮまたはＣＨであり、
Ｗが、ＨまたはＦであるが、但し、ＷがＦである場合、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３が、Ｎであり、
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、
（ｉ）式（ＩＩ）のモルホリニルであって、
2021504333.tif 000007
式中、矢印が、式（Ｉ）における結合を表し、
式中、Ｒ３およびＲ４が、互いに独立して、Ｈ、１または２個のＯＨで任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ２アルキルであるか、またはＲ３およびＲ４が一緒になって、１〜４個のＦで任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−から選択される二価の残基Ｒ５Ｒ６、または以下の構造のうちのいずれかを形成し、
2021504333.tif 000008
；
式中、矢印が、式（ＩＩ）における結合を表す、式（ＩＩ）のモルホリニルであるか、または
（ｉｉ）チオモルホリニルおよびピペラジニルから選択され、１〜３個のＲ７で任意に置換された飽和６員複素環式環Ｚであって、式中、Ｒ７が、出現ごとに独立して、１または２個のＯＨで任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、または２つのＲ７の置換基が一緒になって、１〜４個のＦで任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、または−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−から選択される二価の残基−Ｒ８Ｒ９−を形成する、飽和６員複素環式環Ｚであるが、
但し、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つが、式ＩＩのモルホリニルである、）
ならびにそのプロドラッグ、代謝産物、互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩を提供し、
当該皮膚障害が、遺伝性皮膚症、血管異常、または強皮症、強皮症性慢性移植片対宿主病、硬化性苔癬、扁平苔癬、扁平紅色苔癬、および瘢痕、好ましくは肥厚性瘢痕から選択される皮膚障害である。本発明の非常に好ましい実施形態では、対象の皮膚障害を治療する当該方法は、対象の皮膚障害を局所的に治療する方法である。
Ｒ３およびＲ４は、当該式（ＩＩ）のモルホリニルの同じ炭素原子または当該式（ＩＩ）のモルホリニルの異なる炭素原子のいずれか両方にあり、これによって、さらに当該式（ＩＩ）のモルホリニルのヘテロ原子を連結する同じ炭素−炭素架橋または異なる炭素−炭素架橋のいずれかにある、本明細書で定義されるように、当該式（ＩＩ）のモルホリニルの２つの独立した置換および置換基を表す。典型的かつ好ましくは、Ｒ３およびＲ４は一緒になって、１〜４個のＦで任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−から選択される二価の残基−Ｒ５Ｒ６−、または以下の構造のうちのいずれかを形成し、
2021504333.tif 000009
、式中、矢印が、式（ＩＩ）において結合を表し、当該矢印によって表される二価の残基Ｒ５Ｒ６および当該結合は、当該式（ＩＩ）のモルホリニルのヘテロ原子を連結している異なる炭素−炭素架橋に位置する炭素原子に連結する。
【００５３】
各アルキル部分は、単独で、またはアルコキシなどのより大きな基の一部として、直鎖または分岐鎖であり、好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル、より好ましくはＣ１−Ｃ２アルキルである。例には、特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびプロプ−２−イル（イソ−プロピル）が含まれる。アルコキシの例には、特に、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、およびイソ−プロポキシが含まれる。本明細書に記載されるように、アルコキシは、ハロアルコキシ部分をもたらすハロゲン原子などのさらなる置換基を含み得る。
【００５４】
「アルコキシアルキル」という用語は、ＲおよびＲ’基が本明細書で定義されるようなアルキル基であるＲ−Ｏ−Ｒ’部分を指す。例には、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、およびメトキシプロピルが含まれる。
【００５５】
各アルキレン部分は、直鎖または分枝鎖であり、特に、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、または−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、好ましくは−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ（ＣＨ３）−である。
【００５６】
各ハロアルキル部分は、単独で、またはハロアルコキシなどのより大きな基の一部として、１つ以上の同じまたは異なるハロゲン原子で置換されたアルキル基である。ハロアルキル部分は、例えば、１〜５個のハロ置換基、または１〜３個のハロ置換基を含む。例には、特に、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、および２，２，２−トリフルオロ−エチルが含まれる。
【００５７】
各ハロアルケニル部分は、単独で、またはハロアルケニルオキシなどのより大きな基の一部として、１つ以上の同じまたは異なるハロゲン原子で置換されたアルケニル基である。例には、２−ジフルオロ−ビニルおよび１，２−ジクロロ−２−フルオロ−ビニルが含まれる。ハロアルケニル部分は、例えば、１〜５個のハロ置換基、または１〜３個のハロ置換基を含む。
【００５８】
各シクロアルキル部分は、単環式または二環式の形態、典型的かつ好ましくは単環式の形態であり得、好ましくは３〜６個の炭素原子を含む。単環式シクロアルキル基の好ましい例には、特に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが含まれる。
【００５９】
「複素環」という用語は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を環員として含有する飽和または部分的に不飽和の炭素環を指す。かかる環は、環内に隣接する酸素原子、隣接する硫黄原子、または隣接する酸素および硫黄原子を含有しない。好ましい例には、特に、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、およびイソオキサゾリジニルが含まれる。
【００６０】
基が任意に置換されていると言われる場合、好ましくは任意に１〜３個の置換基、より好ましくは任意に１〜２個の置換基が存在する。
【００６１】
式（Ｉ）の特定の化合物は、キラリティーの１つまたは２つ以上の中心を含有し得、かかる化合物は、純粋な鏡像異性体または純粋なジアステレオ異性体ならびに任意の比率のそれらの混合物として提供され得る。本発明の化合物はまた、式（Ｉ）の化合物のすべての互変異性型も含む。
【００６２】
好ましい実施形態では、本発明は、対象の皮膚障害を治療する方法において使用するための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物、ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩を提供し、当該皮膚障害が、遺伝性皮膚症、血管異常、または強皮症、強皮症性慢性移植片対宿主病、硬化性苔癬、扁平苔癬、扁平紅色苔癬、および瘢痕、好ましくは肥厚性瘢痕から選択される皮膚障害である。
【００６３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、対象の皮膚障害を治療する方法において使用するための、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３が、Ｎである）を提供し、当該皮膚障害は、遺伝性皮膚症、血管異常、または強皮症、強皮症性慢性移植片対宿主病、硬化性苔癬、扁平苔癬、扁平紅色苔癬、および瘢痕、好ましくは肥厚性瘢痕から選択される皮膚障害である。
【００６４】
別の好ましい実施形態では、（ｉ）当該Ｘ１および当該Ｘ２は、Ｎであり、かつ当該Ｘ３はＣＨである、（ｉｉ）当該Ｘ１および当該Ｘ３は、Ｎであり、かつ当該Ｘ２はＣＨであるか、または（ｉｉｉ）当該Ｘ２および当該Ｘ３は、Ｎであり、かつ当該Ｘ１はＣＨであり、好ましくはその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。別の実施形態では、（ｉ）当該Ｘ１および当該Ｘ２は、Ｎであり、かつ当該Ｘ３はＣＨであるか、または（ｉｉ）当該Ｘ２および当該Ｘ３は、Ｎであり、かつ当該Ｘ１はＣＨであり、好ましくはその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。別の好ましい実施形態では、当該Ｘ１および当該Ｘ２は、Ｎであり、かつ当該Ｘ２はＣＨであり、好ましくはその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。
【００６５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、対象の皮膚障害を治療する方法において使用するための、式（Ｉ）の化合物（式中、ＷはＨである）を提供し、当該皮膚障害は、遺伝性皮膚症、血管異常、または強皮症、強皮症性慢性移植片対宿主病、硬化性苔癬、扁平苔癬、扁平紅色苔癬、および瘢痕、好ましくは肥厚性瘢痕から選択される皮膚障害である。
【００６６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、対象の皮膚障害を治療する方法において使用するための、式（Ｉ）の化合物（式中、ＷはＦである）を提供し、当該皮膚障害は、遺伝性皮膚症、血管異常、または強皮症、強皮症性慢性移植片対宿主病、硬化性苔癬、扁平苔癬、扁平紅色苔癬、および瘢痕、好ましくは肥厚性瘢痕から選択される皮膚障害である。
【００６７】
別の好ましい実施形態では、当該ＹはＮであり、好ましくはその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。別の好ましい実施形態では、当該ＹはＣＨであり、好ましくはその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。
【００６８】
別の好ましい実施形態では、当該Ｒ１および当該Ｒ２は、互いに独立して、以下から選択される。
2021504333.tif 000010
【００６９】
別の好ましい実施形態では、当該Ｒ１および当該Ｒ２は、互いに独立して、以下から選択される。
2021504333.tif 000011
【００７０】
別の好ましい実施形態では、当該Ｒ１および当該Ｒ２は、互いに独立して、以下から選択される。
2021504333.tif 000012
【００７１】
別の好ましい実施形態では、当該Ｒ１および当該Ｒ２は、互いに独立して、以下から選択される。
2021504333.tif 000013
【００７２】
別の好ましい実施形態では、当該化合物は、１、１＊、２、２＊、３、４、５、６、６＊、７、７＊、８、８＊、９、９＊、１０、１１、１２、１２＊、１３、１３＊、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２０＊、２１、２１＊、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４４、４５、４６、４７、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７７、７８、７９、８０、８２、８３、８４、８５、８６、および８８から選択され、かつその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。
【００７３】
別の好ましい実施形態では、当該化合物は、１、１＊、２、２＊、３、４、５、６、６＊、７、７＊、８、８＊、９、９＊、１０、１１、１２、１２＊、１３、１３＊、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２０＊、２１、２１＊、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４４、４５、４６、４７、８２、８３、８４、８５、８６、および８８から選択され、かつその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。
【００７４】
別の好ましい実施形態では、当該化合物は、１、１＊、２、２＊、３、４、６＊、７、７＊、８、８＊、９、９＊、１２＊、１３、１３＊、２０＊、２１＊、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、８２、８３、８４、８５、８６、および８８から選択され、かつその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。
【００７５】
別の好ましい実施形態では、当該化合物は、１、２、３、４、７、８、９、１３、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、８２、８３、８４、８５、８６、および８８から選択され、かつその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。
【００７６】
別の好ましい実施形態では、当該化合物は、１、１＊、２、２＊、３、４、６＊、７、７＊、８、８＊、９、９＊、１２＊、１３、１３＊、２０＊、２１＊、および４４から選択され、かつその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。
【００７７】
別の好ましい実施形態では、当該化合物は、１、１＊、２、２＊、３、４、６＊、７、７＊、８、８＊、９、９＊、１２＊、１３、１３＊、２０＊、２１＊から選択され、かつその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。
【００７８】
別の好ましい実施形態では、当該化合物は、１、２、３、４、７、８、９、１３、および４４から選択され、かつその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。
別の好ましい実施形態では、当該化合物は、以下から選択される。
１：４−（ジフルオロメチル）−５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン、
２：４−（ジフルオロメチル）−５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン、
３：５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
４：５−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
７：５−（４，６−ビス（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン、
８：（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−（３−メチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン、
９：（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−（３−メチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン、
１３：４−（ジフルオロメチル）−５−（４−モルホリノ−６−（ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン、および
４４：４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン。
【００７９】
別の好ましい実施形態では、当該化合物は、１、２、３、４、７、８、９、および１３から選択され、かつその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。
【００８０】
別の好ましい実施形態では、当該化合物は、１＊、２＊、６＊、７＊、８＊、９＊、１２＊、１３＊、２０＊、および２１＊から選択され、かつその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。
【００８１】
別の好ましい実施形態では、当該化合物は、１＊、２＊、６＊、７＊、８＊、９＊、および２０＊から選択され、かつその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。
別の好ましい実施形態では、当該化合物は、以下から選択される。
１＊：５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
２＊：５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン、
６＊：５−［４，６−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
７＊：５−［４，６−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン、
８＊：５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
９＊：５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン、および
２０＊：５−（４−モルホリノ−６−チオモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン。
【００８２】
別の好ましい実施形態では、当該化合物は、１＊、２、２＊、３、６＊、７＊、８、８＊、９＊、２０＊、および４４から選択され、かつその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。
【００８３】
別の好ましい実施形態では、当該化合物は、１＊、２、２＊、３、６＊、７＊、８、８＊、９＊、１２＊、１３＊、２０＊、および２１＊から選択され、かつその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。
【００８４】
別の好ましい実施形態では、当該化合物は、２、３、８、および４４から選択され、かつその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。
【００８５】
別の好ましい実施形態では、当該化合物は、２、３、および８から選択され、かつその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。
【００８６】
別の非常に好ましい実施形態では、当該化合物は、３、８、および４４から選択され、かつその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。
【００８７】
別の非常に好ましい実施形態では、当該化合物は、３および８から選択され、かつその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。
【００８８】
別の非常に好ましい実施形態では、当該化合物は、３、８、４４、および１＊から選択され、かつその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。
【００８９】
別の非常に好ましい実施形態では、当該化合物は、３、８、および１＊から選択され、かつその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。
【００９０】
別の非常に好ましい実施形態では、当該化合物は、３、４４、および１＊から選択され、かつその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。
【００９１】
別の非常に好ましい実施形態では、当該化合物は、３および１＊から選択され、かつその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。
【００９２】
別の非常に好ましい実施形態では、当該式（Ｉ）の化合物は、２である。
【００９３】
別の非常に好ましい実施形態では、当該式（Ｉ）の化合物は、２であり、かつその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。
【００９４】
別の非常に好ましい実施形態では、当該式（Ｉ）の化合物は、３である。
【００９５】
別の非常に好ましい実施形態では、当該式（Ｉ）の化合物は、３であり、かつその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。
【００９６】
別の非常に好ましい実施形態では、当該式（Ｉ）の化合物は、８である。
【００９７】
別の非常に好ましい実施形態では、当該式（Ｉ）の化合物は、８であり、かつその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。
【００９８】
別の非常に好ましい実施形態では、当該式（Ｉ）の化合物は、４４である。
【００９９】
別の非常に好ましい実施形態では、当該式（Ｉ）の化合物は、４４であり、かつその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。
【０１００】
別の非常に好ましい実施形態では、当該式（Ｉ）の化合物は、１＊である。
【０１０１】
別の非常に好ましい実施形態では、当該式（Ｉ）の化合物は、１＊であり、かつその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。
【０１０２】
別の好ましい実施形態では、当該Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、式（ＩＩ）のモルホリニルである。好ましい一実施形態では、当該Ｒ１は、Ｒ２に等しい。別の好ましい実施形態では、当該Ｒ１は、Ｒ２に等しくない。
【０１０３】
別の好ましい実施形態では、当該ＷはＨであり、かつ当該Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、式（ＩＩ）のモルホリニルである。好ましい一実施形態では、当該Ｒ１は、Ｒ２に等しい。別の好ましい実施形態では、当該Ｒ１は、Ｒ２に等しくない。
【０１０４】
別の好ましい実施形態では、当該ＷはＦであり、かつ当該Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、式（ＩＩ）のモルホリニルである。好ましい一実施形態では、当該Ｒ１は、Ｒ２に等しい。別の好ましい実施形態では、当該Ｒ１は、Ｒ２に等しくない。
【０１０５】
別の好ましい実施形態では、当該Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、式（ＩＩ）のモルホリニルおよび当該飽和６員複素環式環Ｚである。
【０１０６】
別の好ましい実施形態では、当該ＷはＨであり、当該Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、式（ＩＩ）のモルホリニルおよび当該飽和６員複素環式環Ｚである。
【０１０７】
別の好ましい実施形態では、当該ＷはＦであり、当該Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、式（ＩＩ）のモルホリニルおよび当該飽和６員複素環式環Ｚである。
【０１０８】
別の好ましい実施形態では、当該式（ＩＩ）のモルホリニル内で、
2021504333.tif 000014
Ｒ３およびＲ４が、互いに独立して、Ｈ、１または２個のＯＨで任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ２アルキルであるか、またはＲ３およびＲ４が一緒になって、１〜４個のＦで任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−から選択される二価の残基−Ｒ５Ｒ６−、または以下の構造のうちのいずれかを形成し、
2021504333.tif 000015
；式中、矢印が、式（ＩＩ）における結合を表す。
【０１０９】
別の好ましい実施形態では、当該式（ＩＩ）のモルホリニル内で、
2021504333.tif 000016
Ｒ３およびＲ４が、互いに独立して、Ｈ、１または２個、好ましくは１個のＯＨで任意に置換されたＣ１−Ｃ２アルキル、好ましくはメチル；Ｃ１−Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ２アルキルであるか、またはＲ３およびＲ４が一緒になって、１〜４個のＦで任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−から選択される二価の残基−Ｒ５Ｒ６−、または以下の構造のうちのいずれかを形成し、
2021504333.tif 000017
；式中、矢印が、式（ＩＩ）における結合を表す。
【０１１０】
Ｒ３とＲ４が一緒になって、二価の残基を形成し、かつ隣接炭素原子に結合している場合、環化されたモルホリニル置換基が、形成される。Ｒ３とＲ４が一緒になって、二価の残基を形成し、かつモルホリン環にまたがっている場合、架橋されたモルホリニル置換基が、形成される。Ｒ３とＲ４が一緒になって、二価の残基を形成し、モルホリンの同じ炭素原子に結合している場合、スピロモルホリニル置換基が、形成される。
【０１１１】
好ましい実施形態では、Ｒ３およびＲ４は一緒になって、１〜４個のＦで任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−から選択される二価の残基−Ｒ５Ｒ６−、または以下の構造のうちのいずれかを形成し、
2021504333.tif 000018
；
架橋モルホリニル置換基を形成する。
【０１１２】
別の好ましい実施形態では、当該Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、式（ＩＩ）のモルホリニルであり、式中、Ｒ３およびＲ４は一緒になって、二価の残基を形成して、架橋モルホリニルをもたらし、式中、Ｒ３およびＲ４は一緒になって、Ｃ１−Ｃ３アルキレン、好ましくはＣ１−Ｃ２アルキレン、−ＣＨ２ＣＦ２−、−ＣＨＦＣＨＦ−、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−から選択される二価の残基−Ｒ５Ｒ６−、または以下の構造のうちのいずれかを形成し、
2021504333.tif 000019
；式中、矢印が、式（ＩＩ）における結合を表す。
【０１１３】
さらに好ましい実施形態では、当該式（ＩＩ）のモルホリニルは、
2021504333.tif 000020
互いに独立して、当該式（ＩＩ）のモルホリニルであり、式中、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ２アルキルであるか、またはＲ３およびＲ４は一緒になって、Ｃ１−Ｃ３アルキレン、好ましくはＣ１−Ｃ２アルキレン、−ＣＨ２ＣＦ２−、−ＣＨＦＣＨＦ−、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−から選択される二価の残基−Ｒ５Ｒ６−、または以下の構造のうちのいずれかを形成し、
2021504333.tif 000021
；式中、矢印が、式（ＩＩ）における結合を表す。
【０１１４】
さらに好ましい実施形態では、当該式（ＩＩ）のモルホリニルは、
2021504333.tif 000022
互いに独立して、当該式（ＩＩ）のモルホリニルであり、式中、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、好ましくはメチル；ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ２アルキルであるか、またはＲ３およびＲ４は一緒になって、Ｃ１−Ｃ３アルキレン、好ましくはＣ１−Ｃ２アルキレン、−ＣＨ２ＣＦ２−、−ＣＨＦＣＨＦ−、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−から選択される二価の残基−Ｒ５Ｒ６−、または以下の構造のうちのいずれかを形成し、
2021504333.tif 000023
；式中、矢印が、式（ＩＩ）における結合を表す。
【０１１５】
さらに好ましい実施形態では、当該式（ＩＩ）のモルホリニルは、互いに独立して、当該式（ＩＩ）のモルホリニルであり、式中、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、ＨまたはＣＨ３である。
【０１１６】
さらに好ましい実施形態では、当該式（ＩＩ）のモルホリニルは、互いに独立して、当該式（ＩＩ）のモルホリニルであり、式中、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ２アルキル、好ましくはメチル；ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ２アルキルであるか、またはＲ３およびＲ４は一緒になって、Ｃ１−Ｃ３アルキレン、好ましくはＣ１−Ｃ２アルキレン、−ＣＨ２ＣＦ２−、−ＣＨＦＣＨＦ−、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−から選択される二価の残基−Ｒ５Ｒ６−、または以下の構造のうちのいずれかを形成し、
2021504333.tif 000024
；式中、矢印が、式（ＩＩ）における結合を表す。
【０１１７】
さらに好ましい実施形態では、当該式（ＩＩ）のモルホリニルは、互いに独立して、当該式（ＩＩ）のモルホリニルであり、式中、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、Ｃ２−Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ２アルキルであるか、またはＲ３およびＲ４は、一緒になって、−ＣＨ２−またはＣ３アルキレン、好ましくは−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＦ２−、−ＣＨＦＣＨＦ−、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−から選択される二価の残基−−Ｒ５Ｒ６−、または以下の構造のうちのいずれかを形成し、
2021504333.tif 000025
；式中、矢印が、式（ＩＩ）における結合を表す。
【０１１８】
さらに好ましい実施形態では、当該式（ＩＩ）のモルホリニルは、互いに独立して、以下から選択される。
2021504333.tif 000026
【０１１９】
さらに好ましい実施形態では、当該式（ＩＩ）のモルホリニルは、互いに独立して、以下から選択される。
2021504333.tif 000027
【０１２０】
さらに好ましい実施形態では、当該複素環式環Ｚは、１〜３個のＲ７で任意に置換されたチオモルホリニルおよびピペラジニルから選択される飽和６員複素環式環Ｚ（式中、Ｒ７は、出現ごとに独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、または２つのＲ７の置換基が一緒になって、１〜４個のＦで任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、または−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−から選択される二価の残基−Ｒ８Ｒ９−を形成し、
さらに好ましい実施形態では、当該複素環式環Ｚは、以下から選択される。
2021504333.tif 000028
【０１２１】
本発明の別の好ましい実施形態では、当該Ｒ１および当該Ｒ２は、互いに独立して、式（ＩＩ）のモルホリニルであり、
2021504333.tif 000029
式中、矢印が、式（Ｉ）における結合を表し、
式中、Ｒ３およびＲ４が、互いに独立して、Ｈ、１または２個のＯＨで任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ２アルキルであるか、またはＲ３およびＲ４が一緒になって、１〜４個のＦで任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−から選択される二価の残基−Ｒ５Ｒ６−、または以下の構造のうちのいずれかを形成し、
2021504333.tif 000030
；
式中、矢印が、式（ＩＩ）における結合を表す。
本発明の別の好ましい実施形態では、当該Ｒ１および当該Ｒ２は、互いに独立して、式（ＩＩ）のモルホリニルであり、
2021504333.tif 000031
式中、矢印が、式（Ｉ）における結合を表し、
式中、Ｒ３およびＲ４が、互いに独立して、Ｈ、１または２個、好ましくは１個のＯＨで任意に置換されたＣ１−Ｃ２アルキル、好ましくはメチル；Ｃ１−Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ２アルキルであるか、またはＲ３およびＲ４が一緒になって、１〜４個のＦで任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−から選択される二価の残基−Ｒ５Ｒ６−、または以下の構造のうちのいずれかを形成し、
2021504333.tif 000032
；
式中、矢印が、式（ＩＩ）における結合を表す。
【０１２２】
さらに好ましい実施形態では、当該Ｒ１は、当該Ｒ２に等しく、当該Ｒ１および当該Ｒ２は、互いに独立して、式（ＩＩ）のモルホリニルであり、
2021504333.tif 000033
式中、矢印が、式（Ｉ）における結合を表し、
式中、Ｒ３およびＲ４が、互いに独立して、Ｈ、１または２個のＯＨで任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ２アルキルであるか、またはＲ３およびＲ４が一緒になって、１〜４個のＦで任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−から選択される二価の残基−Ｒ５Ｒ６−、または構造のうちのいずれかを形成し、
2021504333.tif 000034
；
式中、矢印が、式（ＩＩ）における結合を表す。
【０１２３】
本発明のさらに好ましい実施形態では、当該Ｒ１および当該Ｒ２は、互いに独立して、式（ＩＩ）のモルホリニルであり、
2021504333.tif 000035
式中、矢印が、式（Ｉ）における結合を表し、
式中、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ２アルキルであるか、またはＲ３およびＲ４は一緒になって、Ｃ１−Ｃ３アルキレン、好ましくはＣ１−Ｃ２アルキレン、−ＣＨ２ＣＦ２−、−ＣＨＦＣＨＦ−、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−から選択される二価の残基−Ｒ５Ｒ６−、
または以下の構造のうちのいずれかを形成し、
2021504333.tif 000036
；
式中、矢印が、式（ＩＩ）における結合を表す。
【０１２４】
本発明のさらに好ましい実施形態では、当該Ｒ１および当該Ｒ２は、互いに独立して、式（ＩＩ）のモルホリニルであり、
2021504333.tif 000037
式中、矢印が、式（Ｉ）における結合を表し、
式中、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、好ましくはメチル；ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ２アルキルであるか、またはＲ３およびＲ４は一緒になって、Ｃ１−Ｃ３アルキレン、好ましくはＣ１−Ｃ２アルキレン、−ＣＨ２ＣＦ２−、−ＣＨＦＣＨＦ−、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−から選択される二価の残基−Ｒ５Ｒ６−、
または以下の構造のうちのいずれかを形成し、
2021504333.tif 000038
；
式中、矢印が、式（ＩＩ）における結合を表す。
【０１２５】
本発明のさらに好ましい実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２に等しく、当該Ｒ１および当該Ｒ２は、式（ＩＩ）のモルホリニルであり、
2021504333.tif 000039
式中、矢印が、式（Ｉ）における結合を表し、
式中、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ２アルキルであるか、またはＲ３およびＲ４は一緒になって、Ｃ１−Ｃ３アルキレン、好ましくはＣ１−Ｃ２アルキレン、−ＣＨ２ＣＦ２−、−ＣＨＦＣＨＦ−、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−から選択される二価の残基−Ｒ５Ｒ６−、
または以下の構造のうちのいずれかを形成し、
2021504333.tif 000040
；
式中、矢印が、式（ＩＩ）における結合を表す。
【０１２６】
本発明のさらに好ましい実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２に等しく、当該Ｒ１および当該Ｒ２は、式（ＩＩ）のモルホリニルであり、
2021504333.tif 000041
式中、矢印が、式（Ｉ）における結合を表し、
式中、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、好ましくはメチル；ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ２アルキルであるか、またはＲ３およびＲ４は一緒になって、Ｃ１−Ｃ３アルキレン、好ましくはＣ１−Ｃ２アルキレン、−ＣＨ２ＣＦ２−、−ＣＨＦＣＨＦ−、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−から選択される二価の残基−Ｒ５Ｒ６−、
または以下の構造のうちのいずれかを形成し、
2021504333.tif 000042
；
式中、矢印が、式（ＩＩ）における結合を表す。
【０１２７】
別の態様および好ましい実施形態では、本発明は、対象の皮膚障害を治療する方法において使用するための、（Ｉ）の化合物を提供し、当該皮膚障害は、遺伝性皮膚症、血管異常、または強皮症、強皮症性慢性移植片対宿主病、硬化性苔癬、扁平苔癬、扁平紅色苔癬、および瘢痕、好ましくは肥厚性瘢痕から選択される皮膚障害であり、
2021504333.tif 000043
式中、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３が、互いに独立して、ＮまたはＣＨであるが、但し、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３のうちの少なくとも２つがＮであり、Ｙが、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、式（ＩＩ）のモルホリニルであり、
2021504333.tif 000044
式中、矢印が、式（Ｉ）における結合を表し、Ｒ１が、Ｒ２に等しくなく、かつ当該Ｒ１および当該Ｒ２のうちの少なくとも１つが、式（ＩＩ）のモルホリニルであり、
2021504333.tif 000045
式中、Ｒ３およびＲ４が、互いに独立して、Ｃ２−Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ２アルキルであるか、またはＲ３およびＲ４が、一緒になって、−ＣＨ２−またはＣ３アルキレン、好ましくは−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＦ２−、−ＣＨＦＣＨＦ−、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−から選択される二価の残基−Ｒ５Ｒ６−、または以下の構造のうちのいずれかを形成し、
2021504333.tif 000046
；式中、矢印が、式（ＩＩ）における結合を表す。
【０１２８】
別の態様および好ましい実施形態では、本発明は、対象の皮膚障害（遺伝性皮膚症、血管異常、または強皮症、強皮症性慢性移植片対宿主病、硬化性苔癬、扁平苔癬、扁平紅色苔癬、および瘢痕、好ましくは肥厚性瘢痕から選択される皮膚障害である）を治療する方法において使用するための、（Ｉ）の化合物を提供し、
2021504333.tif 000047
式中、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３が、互いに独立して、ＮまたはＣＨであるが、但し、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３のうちの少なくとも２つがＮであり、Ｙが、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、式（ＩＩ）のモルホリニルであり、
2021504333.tif 000048
式中、矢印が、式（Ｉ）における結合を表し、Ｒ１が、Ｒ２に等しくなく、かつ当該Ｒ１および当該Ｒ２のうちの少なくとも１つが、式（ＩＩ）のモルホリニルであり、
2021504333.tif 000049
式中、Ｒ３およびＲ４が、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ２アルキル、好ましくはメチル；ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ２アルキルであるか、またはＲ３およびＲ４が、一緒になって、−ＣＨ２−またはＣ３アルキレン、好ましくは−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＦ２−、−ＣＨＦＣＨＦ−、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−から選択される二価の残基−Ｒ５Ｒ６−、または以下の構造のうちのいずれかを形成し、
2021504333.tif 000050
；式中、矢印が、式（ＩＩ）における結合を表す。
好ましくは、当該Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、−ＣＨ２−またはＣ３アルキレン、好ましくは−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＦ２−、−ＣＨＦＣＨＦ−、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−から選択される二価の残基−Ｒ５Ｒ６−、または以下の構造のうちのいずれかを形成する。
2021504333.tif 000051
。
【０１２９】
別の好ましい実施形態では、Ｒ１は、４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、３，５−ジメチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル、または３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルであり、Ｒ２は、４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル、３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、４−ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−チオモルホリニルである。
【０１３０】
別の好ましい実施形態では、Ｒ１は、４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル、または３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルであり、Ｒ２は、４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル、３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、４−ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−チオモルホリニルである。
【０１３１】
別の好ましい実施形態では、Ｒ１は、４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、３，５−ジメチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル、または３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルであり、Ｒ２は、４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル、３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、４−ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−チオモルホリニルであり、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、Ｎであり、かつその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。別の好ましい実施形態では、Ｒ１は、４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル、または３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルであり、Ｒ２は、４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル、３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、４−ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−チオモルホリニルであり、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、Ｎであり、かつその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。好ましくは、Ｙは、ＮまたはＣＨであり、Ｒ１は、４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、３，５−ジメチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル、または３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルであり、Ｒ２は、４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル、３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、４−ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−チオモルホリニルであり、かつその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。好ましくは、Ｙは、ＮまたはＣＨであり、Ｒ１は、４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル、または３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルであり、Ｒ２は、４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル、３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、４−ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−チオモルホリニルであり、かつその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。
【０１３２】
さらに好ましい実施形態では、Ｒ１は、４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、３，５−ジメチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル、または３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルであり、Ｒ２は、４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル、３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、４−ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−チオモルホリニルであり、Ｘ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２はＣＨであり、かつその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。さらに好ましい実施形態では、Ｒ１は、４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル、または３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルであり、Ｒ２は、４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル、３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、４−ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−チオモルホリニルであり、Ｘ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２はＣＨであり、かつその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。好ましくは、Ｙは、ＮまたはＣＨであり、Ｒ１は、４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、３，５−ジメチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル、または３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルであり、Ｒ２は、４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル、３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、４−ピペラジン−１−ｙ、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−チオモルホリニルであり、かつその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。好ましくは、Ｙは、ＮまたはＣＨであり、Ｒ１は、４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル、または３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルであり、Ｒ２は、４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル、３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、４−ピペラジン−１−ｙ、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−チオモルホリニルであり、かつその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。
【０１３３】
好ましい実施形態では、Ｒ１は、４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、３，５−ジメチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル、または３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルであり、Ｒ２は、４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル、３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、４−ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−チオモルホリニルであり、Ｘ１およびＸ２は、Ｎであり、Ｘ３はＣＨであり、かつその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。好ましい実施形態では、Ｒ１は、４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル、または３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルであり、Ｒ２は、４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル、３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、４−ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−チオモルホリニルであり、Ｘ１およびＸ２は、Ｎであり、Ｘ３はＣＨであり、かつその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。好ましくは、Ｙは、ＮまたはＣＨであり、Ｒ１は、４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、３，５−ジメチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル、または３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルであり、Ｒ２は、４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル、３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、４−ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−チオモルホリニルであり、かつその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。好ましくは、Ｙは、ＮまたはＣＨであり、Ｒ１は、４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル、または３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルであり、Ｒ２は、４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル、３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、４−ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−チオモルホリニルであり、かつその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。
【０１３４】
好ましい実施形態では、Ｒ１は、４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、３，５−ジメチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル、または３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルであり、Ｒ２は、４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル、３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、４−ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−チオモルホリニルであり、Ｘ２およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ１はＣＨであり、かつその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。好ましい実施形態では、Ｒ１は、４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル、または３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルであり、Ｒ２は、４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル、３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、４−ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−チオモルホリニルであり、Ｘ２およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ１はＣＨであり、かつその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。好ましくは、Ｙは、ＮまたはＣＨであり、Ｒ１は、４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、３，５−ジメチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル、または３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルであり、Ｒ２は、４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル、３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、４−ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−チオモルホリニルであり、かつその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。好ましくは、Ｙは、ＮまたはＣＨであり、Ｒ１は、４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル、または３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルであり、Ｒ２は、４−モルホリニル、２−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−モルホリニル、オクタデューテリオ−４−モルホリニル、８−アザ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル、３−アザ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、４−ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−チオモルホリニルであり、かつその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。
【０１３５】
好ましい実施形態では、当該皮膚障害は、遺伝性皮膚症である。さらに好ましい実施形態では、当該遺伝性皮膚症は、結節性硬化症複合体（ＴＳＣ）、Ｂｉｒｔ−Ｈｏｇｇ−Ｄｕｂｅ（ＢＨＤ、ホスファターゼおよびテンシンホモログ（ＰＴＥＮ）過誤腫腫瘍症候群、および遺伝性ケラチノパシーから選択され、好ましくは当該遺伝性皮膚症は、結節性硬化症複合体（ＴＳＣ）に関連する皮膚障害、Ｂｉｒｔ−Ｈｏｇｇ−Ｄｕｂｅ（ＢＨＤに関連する皮膚障害、ホスファターゼおよびテンシンホモログ（ＰＴＥＮ）過誤腫腫瘍症候群、および遺伝性ケラチノパシーから選択される。
【０１３６】
さらに好ましい実施形態では、当該遺伝性皮膚症は、結節性硬化症複合体（ＴＳＣ）である。さらに好ましい実施形態では、当該遺伝性皮膚症は、Ｂｉｒｔ−Ｈｏｇｇ−Ｄｕｂｅ（ＢＨＤまたは遺伝性線維腫とも呼ばれる）である。さらに好ましい実施形態では、当該遺伝性皮膚症は、ホスファターゼおよびテンシンホモログ（ＰＴＥＮ）過誤腫腫瘍症候群（ＰＨＴＳ）である。さらに好ましい実施形態では、当該遺伝性皮膚症は、遺伝性ケラチノパシーである。さらに好ましい実施形態では、当該遺伝性皮膚症は、遺伝性ケラチノパシーであり、当該遺伝性ケラチノパシーは、先天性爪肥厚症である。さらに好ましい実施形態では、当該遺伝性皮膚症は、結節性硬化症複合体（ＴＳＣ）に関連する皮膚障害である。さらに好ましい実施形態では、当該遺伝性皮膚症は、Ｂｉｒｔ−Ｈｏｇｇ−Ｄｕｂｅ（ＢＨＤ）に関連する皮膚障害である。
【０１３７】
さらに好ましい実施形態では、結節性硬化症複合体（ＴＳＣ）に関連する当該皮膚障害は、血管線維腫（ＡＦ）である。非常に好ましい実施形態では、結節性硬化症複合体（ＴＳＣ）に関連する当該皮膚障害は、顔面血管線維腫である。さらに好ましい実施形態では、結節性硬化症複合体（ＴＳＣ）に関連する当該皮膚障害は。過誤腫である。さらに好ましい実施形態では、結節性硬化症複合体（ＴＳＣ）に関連する当該皮膚障害は、爪周囲線維腫である。別の好ましい実施形態では、Ｂｉｒｔ−Ｈｏｇｇ−Ｄｕｂｅ（ＢＨＤ）に関連する当該皮膚障害は、ＢＨＤの線維毛包腫である。さらに好ましい実施形態では、当該皮膚障害は、遺伝性ケラチノパシーである。さらに好ましい実施形態では、当該皮膚障害は、先天性爪肥厚症である。
【０１３８】
さらに好ましい実施形態では、当該ＰＴＥＮ過誤腫腫瘍症候群（ＰＨＴＳ）は、カウデン症候群（ＣＳ）、Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｒｉｌｅｙ−Ｒｕｖａｌｃａｂａ症候群（ＢＲＲＳ）、ＰＴＥＮ関連プロテウス症候群（ＰＳ）、Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｃｌｏｓ症候群、およびプロテウス様症候群から選択される。さらに好ましい実施形態では、当該ＰＴＥＮ過誤腫腫瘍症候群（ＰＨＴＳ）は、カウデン症候群（ＣＳ）である。さらに好ましい実施形態では、当該ＰＴＥＮ過誤腫腫瘍症候群（ＰＨＴＳ）は、Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｒｉｌｅｙ−Ｒｕｖａｌｃａｂａ症候群（ＢＲＲＳ）である。さらに好ましい実施形態では、当該ＰＴＥＮ過誤腫腫瘍症候群（ＰＨＴＳ）は、ＰＴＥＮ関連プロテウス症候群（ＰＳ）である。さらに好ましい実施形態では、当該ＰＴＥＮ過誤腫腫瘍症候群（ＰＨＴＳ）は、Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｃｌｏｓ症候群である。さらに好ましい実施形態では、当該ＰＴＥＮ過誤腫腫瘍症候群（ＰＨＴＳ）は、プロテウス様症候群である。さらに好ましい実施形態では、当該遺伝性ケラチノパシー、好ましくは当該遺伝性ケラチノパチーは、先天性爪肥厚症である。
【０１３９】
さらに好ましい実施形態では、当該皮膚障害は、ＰＴＥＮ過誤腫腫瘍症候群（ＰＨＴＳ）であり、好ましくは、当該ＰＴＥＮ過誤腫症候群（ＰＨＴＳ）は、カウデン症候群（ＣＳ）、Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｒｉｌｅｙ−Ｒｕｖａｌｃａｂａ症候群（ＢＲＲＳ）、ＰＴＥＮ関連プロテウス症候群（ＰＳ）、Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｃｌｏｓ症候群、およびプロテウス様症候群から選択される。さらに好ましい実施形態では、当該皮膚障害は、カウデン症候群（ＣＳ）である。さらに好ましい実施形態では、当該皮膚障害は、Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｒｉｌｅｙ−Ｒｕｖａｌｃａｂａ症候群（ＢＲＲＳ）である。さらに好ましい実施形態では、当該皮膚障害は、ＰＴＥＮ関連プロテウス症候群（ＰＳ）である。さらに好ましい実施形態では、当該皮膚障害は、Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｃｌｏｓ症候群である。さらに好ましい実施形態では、当該皮膚障害は、プロテウス様症候群である。さらに好ましい実施形態では、当該皮膚障害は、皮膚線維症である。さらに好ましい実施形態では、当該皮膚障害は、過誤腫である。さらに好ましい実施形態では、当該皮膚障害は、爪周囲線維腫である。
【０１４０】
さらに好ましい実施形態では、当該皮膚障害は、遺伝性皮膚症であり、当該遺伝性皮膚症は、結節性硬化症複合体（ＴＳＣ）、Ｂｉｒｔ−Ｈｏｇｇ−Ｄｕｂｅ（ＢＨＤ、ホスファターゼおよびテンシンホモログ（ＰＴＥＮ）過誤腫腫瘍症候群（ＰＨＴＳ）、および遺伝性ケラチノパシーから選択される。
【０１４１】
さらに好ましい実施形態では、当該皮膚障害は、血管異常であり、当該血管異常は、ポートワイン母斑（ＰＷＳ）、乳児血管腫、青色ゴムブレブ母斑症候群、および複雑な血管異常から選択される。
【０１４２】
好ましい実施形態では、当該皮膚障害は、血管異常である。さらに好ましい実施形態では、当該血管異常は、ポートワイン母斑（ＰＷＳ）、乳児血管腫、青色ゴムブレブ母斑症候群、および複雑な血管異常から選択される。さらに好ましい実施形態では、当該血管異常は、ポートワイン母斑（ＰＷＳまたはＳｔｕｒｇｅ  Ｗｅｂｅｒ症候群とも呼ばれる）である。さらに好ましい実施形態では、当該血管異常は、乳児血管腫である。さらに好ましい実施形態では、当該血管異常は、青色ゴムブレブ母斑症候群である。さらに好ましい実施形態では、当該血管異常は、複雑な血管異常である。さらに好ましい実施形態では、当該血管異常は、複雑な血管異常であり、当該複雑な血管異常は、カポジ型血管内皮腫である。
【０１４３】
さらに好ましい実施形態では、当該皮膚障害は、ポートワイン母斑（ＰＷＳ）、乳児血管腫、青色ゴムブレブ母斑症候群、および複雑な血管異常から選択される。さらに好ましい実施形態では、当該皮膚障害は、ポートワイン母斑（ＰＷＳまたはＳｔｕｒｇｅ  Ｗｅｂｅｒ症候群とも呼ばれる）である。さらに好ましい実施形態では、当該皮膚障害は、乳児血管腫である。さらに好ましい実施形態では、当該皮膚障害は、青色ゴムブレブ母斑症候群である。さらに好ましい実施形態では、当該皮膚障害は、複雑な血管異常である。さらに好ましい実施形態では、当該皮膚障害は、複雑な血管異常であり、当該複雑な血管異常は、カポジ型血管内皮腫である。さらに好ましい実施形態では、当該皮膚障害は、カポジ型血管内皮腫である。
【０１４４】
さらに好ましい実施形態では、当該皮膚障害は、強皮症、強皮症性慢性移植片対宿主病、硬化性苔癬、扁平苔癬、扁平紅色苔癬、および瘢痕、好ましくは肥厚性瘢痕から選択される。
【０１４５】
好ましい実施形態では、当該皮膚障害は、強皮症である。さらに好ましい実施形態では、当該皮膚障害は、強皮症性慢性移植片対宿主病である。さらに好ましい実施形態では、当該皮膚障害は、硬化性苔癬である。さらに好ましい実施形態では、当該皮膚障害は、扁平苔癬である。さらに好ましい実施形態では、当該皮膚障害は、扁平紅色苔癬である。さらに好ましい実施形態では、当該皮膚障害は、瘢痕である。さらに好ましい実施形態では、当該皮膚障害は、肥厚性瘢痕である。
【０１４６】
さらに非常に好ましい実施形態では、当該皮膚障害は、結節性硬化症複合体（ＴＳＣ）またはＢｉｒｔ−Ｈｏｇｇ−Ｄｕｂｅ（ＢＨＤに関連する皮膚障害、血管線維腫（ＡＦ）、好ましくは顔面血管線維腫、ＢＨＤの線維毛包腫、ホスファターゼおよびテンシンホモログ（ＰＴＥＮ）過誤腫腫瘍症候群（ＰＨＴＳ）、カウデン症候群（ＣＳ）、Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｒｉｌｅｙ−Ｒｕｖａｌｃａｂａ症候群（ＢＲＲＳ）、ＰＴＥＮ関連プロテウス症候群（ＰＳ）、Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｃｌｏｓ症候群、プロテウス様症候群、遺伝性ケラチノパチー、先天性爪肥厚症、血管異常、皮膚線維症、過誤腫、爪周囲線維腫、血管異常、ポートワイン母斑（ＰＷＳ）、乳児血管腫、青色ゴムブレブ母斑症候群、複雑な血管異常、カポジ型血管内皮腫、強皮症、強皮症慢性移植片対宿主病、硬化性苔癬、扁平苔癬、扁平紅色苔癬、および瘢痕、好ましくは肥厚性瘢痕から選択される。
【０１４７】
非常に好ましい実施形態では、当該皮膚障害は、血管線維腫（ＡＦ）である。さらに非常に好ましい実施形態では、当該皮膚障害は、顔面血管線維腫である。
【０１４８】
非常に好ましい実施形態では、対象の皮膚障害を治療する方法に使用するための当該式（Ｉ）の化合物であって、当該皮膚障害は、遺伝性皮膚症であり、当該遺伝子性皮膚症は、結節性硬化症複合体（ＴＳＣ）、Ｂｉｒｔ−Ｈｏｇｇ−Ｄｕｂｅ（ＢＨＤ、ホスファターゼおよびテンシンホモログ（ＰＴＥＮ）過誤腫腫瘍症候群（ＰＨＴＳ）、および遺伝性ケラチノパシーから選択され、当該式（Ｉ）の化合物は、対象に局所的に投与される。
【０１４９】
さらに好ましい実施形態では、対象の皮膚障害を治療する方法で使用するための本発明の当該式（Ｉ）の化合物であって、当該皮膚障害は、血管異常であり、当該血管異常は、ポートワイン母斑（ＰＷＳ）、乳児血管腫、青色ゴムブレブ母斑症候群、および複雑な血管異常から選択され、当該式（Ｉ）の化合物は、対象に局所的に投与される。
【０１５０】
さらに好ましい実施形態では、対象の皮膚障害を治療する方法で使用するための本発明の当該式（Ｉ）の化合物であって、当該皮膚障害は、結節性硬化症複合体（ＴＳＣ）またはＢｉｒｔ−Ｈｏｇｇ−Ｄｕｂｅ（ＢＨＤに関連する皮膚障害、血管線維腫（ＡＦ）、好ましくは顔面血管線維腫、ＢＨＤの線維毛包腫、ホスファターゼおよびテンシンホモログ（ＰＴＥＮ）過誤腫腫瘍症候群（ＰＨＴＳ）、カウデン症候群（ＣＳ）、Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｒｉｌｅｙ−Ｒｕｖａｌｃａｂａ症候群（ＢＲＲＳ）、ＰＴＥＮ関連プロテウス症候群（ＰＳ）、Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｃｌｏｓ症候群、プロテウス様症候群、遺伝性ケラチノパチー、先天性爪肥厚症、血管異常、皮膚線維症、過誤腫、爪周囲線維腫、血管異常、ポートワイン母斑（ＰＷＳ）、乳児血管腫、青色ゴムブレブ母斑症候群、複雑な血管異常、カポジ型血管内皮腫、強皮症、強皮症慢性移植片対宿主病、硬化性苔癬、扁平苔癬、扁平紅色苔癬、および瘢痕、好ましくは肥厚性瘢痕から選択され、当該式（Ｉ）の化合物は、対象に局所的に投与される。
【０１５１】
さらに好ましい実施形態では、対象の皮膚障害を治療する方法で使用するための本発明の当該式（Ｉ）の化合物であって、当該皮膚障害は、血管線維腫（ＡＦ）、好ましくは顔面血管線維腫であり、当該式（Ｉ）の化合物は、対象に局所的に投与される。
【０１５２】
さらに好ましい実施形態では、対象の皮膚障害を治療する方法に使用するための本発明の当該式（Ｉ）の化合物であって、当該式（Ｉ）の化合物が、対象に全身に、好ましくは経口投与される。
【０１５３】
非常に好ましい実施形態では、対象の皮膚障害を治療する方法に使用するための当該式（Ｉ）の化合物であって、当該皮膚障害は、遺伝性皮膚症であり、当該遺伝子性皮膚症は、結節性硬化症複合体（ＴＳＣ）、Ｂｉｒｔ−Ｈｏｇｇ−Ｄｕｂｅ（ＢＨＤ、ホスファターゼおよびテンシンホモログ（ＰＴＥＮ）過誤腫腫瘍症候群（ＰＨＴＳ）、および遺伝性ケラチノパシーから選択され、当該式（Ｉ）の化合物が、対象に全身に、好ましくは経口投与される。
【０１５４】
さらに好ましい実施形態では、対象の皮膚障害を治療する方法で使用するための当該式（Ｉ）の化合物であって、当該皮膚障害は、血管異常であり、当該血管異常は、ポートワイン母斑（ＰＷＳ）、乳児血管腫、青色ゴムブレブ母斑症候群、および複雑な血管異常から選択され、当該式（Ｉ）の化合物は、対象に全身に、好ましくは経口投与される。
【０１５５】
さらに好ましい実施形態では、対象の皮膚障害を治療する方法で使用するための本発明の当該式（Ｉ）の化合物であって、当該皮膚障害は、結節性硬化症複合体（ＴＳＣ）またはＢｉｒｔ−Ｈｏｇｇ−Ｄｕｂｅ（ＢＨＤに関連する皮膚障害、血管線維腫（ＡＦ）、好ましくは顔面血管線維腫、ＢＨＤの線維毛包腫、ホスファターゼおよびテンシンホモログ（ＰＴＥＮ）過誤腫腫瘍症候群（ＰＨＴＳ）、カウデン症候群（ＣＳ）、Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｒｉｌｅｙ−Ｒｕｖａｌｃａｂａ症候群（ＢＲＲＳ）、ＰＴＥＮ関連プロテウス症候群（ＰＳ）、
Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｃｌｏｓ症候群、プロテウス様症候群、遺伝性ケラチノパチー、先天性爪肥厚症、血管異常、皮膚線維症、過誤腫、爪周囲線維腫、血管異常、ポートワイン母斑（ＰＷＳ）、乳児血管腫、青色ゴムブレブ母斑症候群、複雑な血管異常、カポジ型血管内皮腫、強皮症、強皮症慢性移植片対宿主病、硬化性苔癬、扁平苔癬、扁平紅色苔癬、および瘢痕、好ましくは肥厚性瘢痕から選択され、当該式（Ｉ）の化合物は、対象に全身に、好ましくは経口投与される。
【０１５６】
さらに好ましい実施形態では、対象の皮膚障害を治療する方法で使用するための本発明の当該式（Ｉ）の化合物であって、当該皮膚障害は、血管線維腫（ＡＦ）、好ましくは顔面血管線維腫であり、当該式（Ｉ）の化合物は、対象に全身に、好ましくは経口投与される。
【０１５７】
好ましい実施形態では、対象の皮膚障害を治療する方法において使用するための、当該式（Ｉ）の化合物は、２、３、８、１＊、および４４、ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩から選択されるか、または代替的に、当該式（Ｉ）の化合物は、２、３、８、および１＊、ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩から選択され、当該皮膚障害は、遺伝性皮膚症であり、当該遺伝性皮膚症は、結節性硬化症複合体（ＴＳＣ）、Ｂｉｒｔ−Ｈｏｇｇ−Ｄｕｂｅ（ＢＨＤ、ホスファターゼおよびテンシンホモログ（ＰＴＥＮ）過誤腫腫瘍症候群（ＰＨＴＳ）、および遺伝性ケラチノパシーから選択され、当該式（Ｉ）の化合物は、対象に局所的に投与される。
【０１５８】
好ましい実施形態では、対象の皮膚障害を治療する方法において使用するための、当該式（Ｉ）の化合物は、２、３、８、および４４、ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩から選択されるか、または代替的に、当該式（Ｉ）の化合物は、２、３、および８、ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩から選択され、当該皮膚障害は、遺伝性皮膚症であり、当該遺伝性皮膚症は、結節性硬化症複合体（ＴＳＣ）、Ｂｉｒｔ−Ｈｏｇｇ−Ｄｕｂｅ（ＢＨＤ、ホスファターゼおよびテンシンホモログ（ＰＴＥＮ）過誤腫腫瘍症候群（ＰＨＴＳ）、および遺伝性ケラチノパシーから選択され、当該式（Ｉ）の化合物は、対象に局所的に投与される。
【０１５９】
さらに好ましい実施形態では、対象の皮膚障害を治療する方法において使用するための、当該化合物は、１＊ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩であり、当該皮膚障害は、遺伝性皮膚症であり、当該遺伝子性皮膚症は、結節性硬化症複合体（ＴＳＣ）、Ｂｉｒｔ−Ｈｏｇｇ−Ｄｕｂｅ（ＢＨＤ、ホスファターゼおよびテンシンホモログ（ＰＴＥＮ）過誤腫腫瘍症候群（ＰＨＴＳ）、および遺伝性ケラチノパシーから選択され、好ましくは当該式（Ｉ）の化合物は、対象に局所的に投与される。
【０１６０】
さらに好ましい実施形態では、対象の皮膚障害を治療する方法において使用するための、当該化合物は、４４ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩であり、当該皮膚障害は、遺伝性皮膚症であり、当該遺伝子性皮膚症は、結節性硬化症複合体（ＴＳＣ）、Ｂｉｒｔ−Ｈｏｇｇ−Ｄｕｂｅ（ＢＨＤ、ホスファターゼおよびテンシンホモログ（ＰＴＥＮ）過誤腫腫瘍症候群（ＰＨＴＳ）、および遺伝性ケラチノパシーから選択され、好ましくは当該式（Ｉ）の化合物は、対象に局所的に投与される。
【０１６１】
さらに好ましい実施形態では、対象の皮膚障害を治療する方法において使用するための、当該式（Ｉ）の化合物は、２、３、８、１＊、および４４、ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩から選択されるか、または代替的に、当該式（Ｉ）の化合物は、２、３、８、および１＊、ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩から選択され、当該皮膚障害は、血管異常であり、当該血管異常は、ポートワイン母斑（ＰＷＳ）、乳児血管腫、青色ゴムブレブ母斑症候群、および複雑な血管異常から選択され、好ましくは当該式（Ｉ）の化合物は、対象に局所的に投与される。
【０１６２】
さらに好ましい実施形態では、対象の皮膚障害を治療する方法において使用するための、当該式（Ｉ）の化合物は、２、３、８、および４４、ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩から選択されるか、または代替的に、当該式（Ｉ）の化合物は、２、３、および８、ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩から選択され、当該皮膚障害は、血管異常であり、当該血管異常は、ポートワイン母斑（ＰＷＳ）、乳児血管腫、青色ゴムブレブ母斑症候群、および複雑な血管異常から選択され、好ましくは当該式（Ｉ）の化合物は、対象に局所的に投与される。
【０１６３】
さらに好ましい実施形態では、対象の皮膚障害を治療する方法で使用するための、当該式（Ｉ）の化合物は、１＊ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩であり、当該皮膚障害は、血管異常であり、当該血管異常は、ポートワイン母斑（ＰＷＳ）、乳児血管腫、青色ゴムブレブ母斑症候群、および複雑な血管異常から選択され、好ましくは当該式（Ｉ）の化合物は、対象に局所的に投与される。
【０１６４】
さらに好ましい実施形態では、対象の皮膚障害を治療する方法で使用するための、当該式（Ｉ）の化合物は、４４ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩であり、当該皮膚障害は、血管異常であり、当該血管異常は、ポートワイン母斑（ＰＷＳ）、乳児血管腫、青色ゴムブレブ母斑症候群、および複雑な血管異常から選択され、好ましくは当該式（Ｉ）の化合物は、対象に局所的に投与される。
【０１６５】
好ましい実施形態では、対象の皮膚障害を治療する方法で使用するための、当該式（Ｉ）の化合物は、２、３、８、１＊、および４４、ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩から選択されるか、または代替的に、当該式（Ｉ）の化合物は、２、３、８、および１＊、ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩から選択され、当該皮膚障害は、結節性硬化症複合体（ＴＳＣ）またはＢｉｒｔ−Ｈｏｇｇ−Ｄｕｂｅ（ＢＨＤに関連する皮膚障害、血管線維腫（ＡＦ）、好ましくは顔面血管線維腫、ＢＨＤの線維毛包腫、ホスファターゼおよびテンシンホモログ（ＰＴＥＮ）過誤腫腫瘍症候群（ＰＨＴＳ）、カウデン症候群（ＣＳ）、Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｒｉｌｅｙ−Ｒｕｖａｌｃａｂａ症候群（ＢＲＲＳ）、ＰＴＥＮ関連プロテウス症候群（ＰＳ）、Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｃｌｏｓ症候群、プロテウス様症候群、遺伝性ケラチノパチー、先天性爪肥厚症、血管異常、皮膚線維症、過誤腫、爪周囲線維腫、血管異常、ポートワイン母斑（ＰＷＳ）、乳児血管腫、青色ゴムブレブ母斑症候群、複雑な血管異常、カポジ型血管内皮腫、強皮症、強皮症慢性移植片対宿主病、硬化性苔癬、扁平苔癬、扁平紅色苔癬、および瘢痕、好ましくは肥厚性瘢痕から選択され、好ましくは当該式（Ｉ）の化合物は、対象に局所的に投与される。
【０１６６】
好ましい実施形態では、対象の皮膚障害を治療する方法で使用するための、当該式（Ｉ）の化合物は、２、３、８、および４４、ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩から選択されるか、または代替的に、当該式（Ｉ）の化合物は、２、３、および８、ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩から選択され、当該皮膚障害は、結節性硬化症複合体（ＴＳＣ）またはＢｉｒｔ−Ｈｏｇｇ−Ｄｕｂｅ（ＢＨＤに関連する皮膚障害、血管線維腫（ＡＦ）、好ましくは顔面血管線維腫、ＢＨＤの線維毛包腫、ホスファターゼおよびテンシンホモログ（ＰＴＥＮ）過誤腫腫瘍症候群（ＰＨＴＳ）、カウデン症候群（ＣＳ）、Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｒｉｌｅｙ−Ｒｕｖａｌｃａｂａ症候群（ＢＲＲＳ）、ＰＴＥＮ関連プロテウス症候群（ＰＳ）、Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｃｌｏｓ症候群、プロテウス様症候群、遺伝性ケラチノパチー、先天性爪肥厚症、血管異常、皮膚線維症、過誤腫、爪周囲線維腫、血管異常、ポートワイン母斑（ＰＷＳ）、乳児血管腫、青色ゴムブレブ母斑症候群、複雑な血管異常、カポジ型血管内皮腫、強皮症、強皮症慢性移植片対宿主病、硬化性苔癬、扁平苔癬、扁平紅色苔癬、および瘢痕、好ましくは肥厚性瘢痕から選択され、好ましくは当該式（Ｉ）の化合物は、対象に局所的に投与される。
【０１６７】
さらに好ましい実施形態では、対象の皮膚障害を治療する方法で使用するための、当該式（Ｉ）の化合物は、１＊ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩であり、当該皮膚障害は、結節性硬化症複合体（ＴＳＣ）またはＢｉｒｔ−Ｈｏｇｇ−Ｄｕｂｅ（ＢＨＤに関連する皮膚障害、血管線維腫（ＡＦ）、好ましくは顔面血管線維腫、ＢＨＤの線維毛包腫、ホスファターゼおよびテンシンホモログ（ＰＴＥＮ）過誤腫腫瘍症候群（ＰＨＴＳ）、カウデン症候群（ＣＳ）、Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｒｉｌｅｙ−Ｒｕｖａｌｃａｂａ症候群（ＢＲＲＳ）、ＰＴＥＮ関連プロテウス症候群（ＰＳ）、Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｃｌｏｓ症候群、プロテウス様症候群、遺伝性ケラチノパチー、先天性爪肥厚症、血管異常、皮膚線維症、過誤腫、爪周囲線維腫、血管異常、ポートワイン母斑（ＰＷＳ）、乳児血管腫、青色ゴムブレブ母斑症候群、複雑な血管異常、カポジ型血管内皮腫、強皮症、強皮症慢性移植片対宿主病、硬化性苔癬、扁平苔癬、扁平紅色苔癬、および瘢痕、好ましくは肥厚性瘢痕から選択され、好ましくは当該式（Ｉ）の化合物は、対象に局所的に投与される。
【０１６８】
さらに好ましい実施形態では、対象の皮膚障害を治療する方法で使用するための、当該式（Ｉ）の化合物は、４４ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩であり、当該皮膚障害は、結節性硬化症複合体（ＴＳＣ）またはＢｉｒｔ−Ｈｏｇｇ−Ｄｕｂｅ（ＢＨＤに関連する皮膚障害、血管線維腫（ＡＦ）、好ましくは顔面血管線維腫、ＢＨＤの線維毛包腫、ホスファターゼおよびテンシンホモログ（ＰＴＥＮ）過誤腫腫瘍症候群（ＰＨＴＳ）、カウデン症候群（ＣＳ）、Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｒｉｌｅｙ−Ｒｕｖａｌｃａｂａ症候群（ＢＲＲＳ）、ＰＴＥＮ関連プロテウス症候群（ＰＳ）、Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｃｌｏｓ症候群、プロテウス様症候群、遺伝性ケラチノパチー、先天性爪肥厚症、血管異常、皮膚線維症、過誤腫、爪周囲線維腫、血管異常、ポートワイン母斑（ＰＷＳ）、乳児血管腫、青色ゴムブレブ母斑症候群、複雑な血管異常、カポジ型血管内皮腫、強皮症、強皮症慢性移植片対宿主病、硬化性苔癬、扁平苔癬、扁平紅色苔癬、および瘢痕、好ましくは肥厚性瘢痕から選択され、好ましくは当該式（Ｉ）の化合物は、対象に局所的に投与される。
【０１６９】
好ましい実施形態では、対象の皮膚障害を治療する方法において使用するための、当該式（Ｉ）の化合物は、２、３、８、１＊、および４４、ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩から選択されるか、または代替的に、当該式（Ｉ）の化合物は、２、３、８、および１＊、ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩から選択され、当該皮膚障害は、血管線維腫（ＡＦ）、好ましくは顔面血管線維腫であり、好ましくは当該式（Ｉ）の化合物は、対象に局所的に投与される。
【０１７０】
好ましい実施形態では、対象の皮膚障害を治療する方法において使用するための、当該式（Ｉ）の化合物は、２、３、８、および４４、ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩から選択されるか、または代替的に、当該式（Ｉ）の化合物は、２、３、および８、ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩から選択され、当該皮膚障害は、血管線維腫（ＡＦ）、好ましくは顔面血管線維腫であり、好ましくは当該式（Ｉ）の化合物は、対象に局所的に投与される。
【０１７１】
さらに好ましい実施形態では、対象の皮膚障害を治療する方法で使用するための当該式（Ｉ）の化合物は、１＊ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩であり、当該皮膚障害は、血管線維腫（ＡＦ）、好ましくは顔面血管線維腫であり、好ましくは当該式（Ｉ）の化合物は、対象に局所的に投与される。
【０１７２】
さらに好ましい実施形態では、対象の皮膚障害を治療する方法で使用するための当該式（Ｉ）の化合物は、４４ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩であり、当該皮膚障害は、血管線維腫（ＡＦ）、好ましくは顔面血管線維腫であり、好ましくは当該式（Ｉ）の化合物は、対象に局所的に投与される。
【０１７３】
さらに好ましい実施形態では、対象の皮膚障害を治療する方法で使用するための当該式（Ｉ）の化合物は、１＊ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩であり、当該皮膚障害は、血管線維腫（ＡＦ）、好ましくは顔面血管線維腫であり、当該式（Ｉ）の化合物は、対象に局所的に投与される。
【０１７４】
さらに非常に好ましい実施形態では、対象の皮膚障害を治療する方法で使用するための当該式（Ｉ）の化合物は、４４ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩であり、当該皮膚障害は、血管線維腫（ＡＦ）、好ましくは顔面血管線維腫であり、当該式（Ｉ）の化合物は、対象に局所的に投与される。
【０１７５】
さらに非常に好ましい実施形態では、対象の皮膚障害を治療する方法で使用するための当該式（Ｉ）の化合物は、１＊ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩であり、当該皮膚障害は、顔面血管線維腫であり、当該式（Ｉ）の化合物は、対象に局所的に投与される。
【０１７６】
さらに非常に好ましい実施形態では、対象の皮膚障害を治療する方法で使用するための当該式（Ｉ）の化合物は、４４ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩であり、当該皮膚障害は、顔面血管線維腫であり、当該式（Ｉ）の化合物は、対象に局所的に投与される。
【０１７７】
さらに非常に好ましい実施形態では、対象の皮膚障害を治療する方法で使用するための当該式（Ｉ）の化合物は、１＊であり、当該皮膚障害は、血管線維腫（ＡＦ）、好ましくは顔面血管線維腫であり、当該式（Ｉ）の化合物は、対象に局所的に投与される。
【０１７８】
さらに非常に好ましい実施形態では、対象の皮膚障害を治療する方法で使用するための当該式（Ｉ）の化合物は、４４＊であり、当該皮膚障害は、血管線維腫（ＡＦ）、好ましくは顔面血管線維腫であり、当該式（Ｉ）の化合物は、対象に局所的に投与される。
【０１７９】
さらに非常に好ましい実施形態では、対象の皮膚障害を治療する方法で使用するための当該式（Ｉ）の化合物は、１＊であり、当該皮膚障害は、顔面血管線維腫であり、当該式（Ｉ）の化合物は、対象に局所的に投与される。
【０１８０】
さらに非常に好ましい実施形態では、対象の皮膚障害を治療する方法で使用するための当該式（Ｉ）の化合物は、４４であり、当該皮膚障害は、顔面血管線維腫であり、当該式（Ｉ）の化合物は、対象に局所的に投与される。
【０１８１】
さらに好ましい実施形態では、対象の皮膚障害を治療する方法において使用するための、当該式（Ｉ）の化合物は、３ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩であり、当該皮膚障害は、遺伝性皮膚症であり、当該遺伝子性皮膚症は、結節性硬化症複合体（ＴＳＣ）、Ｂｉｒｔ−Ｈｏｇｇ−Ｄｕｂｅ（ＢＨＤ、ホスファターゼおよびテンシンホモログ（ＰＴＥＮ）過誤腫腫瘍症候群（ＰＨＴＳ）、および遺伝性ケラチノパシーから選択され、当該式（Ｉ）の化合物は、対象に局所的に投与される。
【０１８２】
さらに好ましい実施形態では、対象の皮膚障害を治療する方法において使用するための、当該式（Ｉ）の化合物は、８ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩であり、当該皮膚障害は、遺伝性皮膚症であり、当該遺伝子性皮膚症は、結節性硬化症複合体（ＴＳＣ）、Ｂｉｒｔ−Ｈｏｇｇ−Ｄｕｂｅ（ＢＨＤ、ホスファターゼおよびテンシンホモログ（ＰＴＥＮ）過誤腫腫瘍症候群（ＰＨＴＳ）、および遺伝性ケラチノパシーから選択され、当該式（Ｉ）の化合物は、対象に局所的に投与される。
【０１８３】
さらに好ましい実施形態では、対象の皮膚障害を治療する方法で使用するための、当該式（Ｉ）の化合物は、３ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩であり、当該皮膚障害は、血管異常であり、当該血管異常は、ポートワイン母斑（ＰＷＳ）、乳児血管腫、青色ゴムブレブ母斑症候群、および複雑な血管異常から選択され、当該式（Ｉ）の化合物は、対象に局所的に投与される。
【０１８４】
さらに好ましい実施形態では、対象の皮膚障害を治療する方法で使用するための、当該式（Ｉ）の化合物は、８ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩であり、当該皮膚障害は、血管異常であり、当該血管異常は、ポートワイン母斑（ＰＷＳ）、乳児血管腫、青色ゴムブレブ母斑症候群、および複雑な血管異常から選択され、当該式（Ｉ）の化合物は、対象に局所的に投与される。
【０１８５】
好ましい実施形態では、対象の皮膚障害を治療する方法で使用するための、当該式（Ｉ）の化合物は、３ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩であり、当該皮膚障害は、結節性硬化症複合体（ＴＳＣ）またはＢｉｒｔ−Ｈｏｇｇ−Ｄｕｂｅ（ＢＨＤに関連する皮膚障害、血管線維腫（ＡＦ）、好ましくは顔面血管線維腫、ＢＨＤの線維毛包腫、ホスファターゼおよびテンシンホモログ（ＰＴＥＮ）過誤腫腫瘍症候群（ＰＨＴＳ）、カウデン症候群（ＣＳ）、Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｒｉｌｅｙ−Ｒｕｖａｌｃａｂａ症候群（ＢＲＲＳ）、ＰＴＥＮ関連プロテウス症候群（ＰＳ）、Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｃｌｏｓ症候群、プロテウス様症候群、遺伝性ケラチノパチー、先天性爪肥厚症、血管異常、皮膚線維症、過誤腫、爪周囲線維腫、血管異常、ポートワイン母斑（ＰＷＳ）、乳児血管腫、青色ゴムブレブ母斑症候群、複雑な血管異常、カポジ型血管内皮腫、強皮症、強皮症慢性移植片対宿主病、硬化性苔癬、扁平苔癬、扁平紅色苔癬、および瘢痕、好ましくは肥厚性瘢痕から選択され、当該式（Ｉ）の化合物は、対象に局所的に投与される。
【０１８６】
好ましい実施形態では、対象の皮膚障害を治療する方法で使用するための、当該式（Ｉ）の化合物は、８ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩であり、当該皮膚障害は、結節性硬化症複合体（ＴＳＣ）またはＢｉｒｔ−Ｈｏｇｇ−Ｄｕｂｅ（ＢＨＤに関連する皮膚障害、血管線維腫（ＡＦ）、好ましくは顔面血管線維腫、ＢＨＤの線維毛包腫、ホスファターゼおよびテンシンホモログ（ＰＴＥＮ）過誤腫腫瘍症候群（ＰＨＴＳ）、カウデン症候群（ＣＳ）、Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｒｉｌｅｙ−Ｒｕｖａｌｃａｂａ症候群（ＢＲＲＳ）、ＰＴＥＮ関連プロテウス症候群（ＰＳ）、Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｃｌｏｓ症候群、プロテウス様症候群、遺伝性ケラチノパチー、先天性爪肥厚症、血管異常、皮膚線維症、過誤腫、爪周囲線維腫、血管異常、ポートワイン母斑（ＰＷＳ）、乳児血管腫、青色ゴムブレブ母斑症候群、複雑な血管異常、カポジ型血管内皮腫、強皮症、強皮症慢性移植片対宿主病、硬化性苔癬、扁平苔癬、扁平紅色苔癬、および瘢痕、好ましくは肥厚性瘢痕から選択され、当該式（Ｉ）の化合物は、対象に局所的に投与される。
【０１８７】
好ましい実施形態では、対象の皮膚障害を治療する方法で使用するための、当該式（Ｉ）の化合物は、３ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩であり、当該皮膚障害は、血管線維腫（ＡＦ）、好ましくは顔面血管線維腫であり、当該式（Ｉ）の化合物は、対象に局所的に投与される。
【０１８８】
好ましい実施形態では、対象の皮膚障害を治療する方法で使用するための、当該式（Ｉ）の化合物は、８ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩であり、当該皮膚障害は、血管線維腫（ＡＦ）、好ましくは顔面血管線維腫であり、当該式（Ｉ）の化合物は、対象に局所的に投与される。
【０１８９】
好ましい実施形態では、対象の皮膚障害を治療する方法で使用するための、本発明の式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、式（ＩＩ）のモルホリニルである）ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が、提供され、当該皮膚障害は、結節性硬化症複合体（ＴＳＣ）またはＢｉｒｔ−Ｈｏｇｇ−Ｄｕｂｅ（ＢＨＤに関連する皮膚障害、血管線維腫（ＡＦ）、好ましくは顔面血管線維腫、ＢＨＤの線維毛包腫、ホスファターゼおよびテンシンホモログ（ＰＴＥＮ）過誤腫腫瘍症候群（ＰＨＴＳ）、カウデン症候群（ＣＳ）、Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｒｉｌｅｙ−Ｒｕｖａｌｃａｂａ症候群（ＢＲＲＳ）、ＰＴＥＮ関連プロテウス症候群（ＰＳ）、Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｃｌｏｓ症候群、プロテウス様症候群、遺伝性ケラチノパチー、先天性爪肥厚症、血管異常、皮膚線維症、過誤腫、爪周囲線維腫、血管異常、ポートワイン母斑（ＰＷＳ）、乳児血管腫、青色ゴムブレブ母斑症候群、複雑な血管異常、カポジ型血管内皮腫、強皮症、強皮症慢性移植片対宿主病、硬化性苔癬、扁平苔癬、扁平紅色苔癬、および瘢痕、好ましくは肥厚性瘢痕から選択され、好ましくは当該式（Ｉ）の化合物は、対象に局所的に投与される。
【０１９０】
好ましい実施形態では、対象の皮膚障害を治療する方法で使用するための、本発明の式（Ｉ）の化合物（式中、当該Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、式（ＩＩ）のモルホリニルおよび当該飽和６員複素環式環Ｚである）、ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が、提供され、当該皮膚障害は、結節性硬化症複合体（ＴＳＣ）またはＢｉｒｔ−Ｈｏｇｇ−Ｄｕｂｅ（ＢＨＤに関連する皮膚障害、血管線維腫（ＡＦ）、好ましくは顔面血管線維腫、ＢＨＤの線維毛包腫、ホスファターゼおよびテンシンホモログ（ＰＴＥＮ）過誤腫腫瘍症候群（ＰＨＴＳ）、カウデン症候群（ＣＳ）、Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｒｉｌｅｙ−Ｒｕｖａｌｃａｂａ症候群（ＢＲＲＳ）、ＰＴＥＮ関連プロテウス症候群（ＰＳ）、Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｃｌｏｓ症候群、プロテウス様症候群、遺伝性ケラチノパチー、先天性爪肥厚症、血管異常、皮膚線維症、過誤腫、爪周囲線維腫、血管異常、ポートワイン母斑（ＰＷＳ）、乳児血管腫、青色ゴムブレブ母斑症候群、複雑な血管異常、カポジ型血管内皮腫、強皮症、強皮症慢性移植片対宿主病、硬化性苔癬、扁平苔癬、扁平紅色苔癬、および瘢痕、好ましくは肥厚性瘢痕から選択され、好ましくは当該式（Ｉ）の化合物は、対象に局所的に投与される。
【０１９１】
好ましい実施形態では、対象の皮膚障害を治療する方法で使用するための、本発明の式（Ｉ）の化合物（式中、ＷがＨであり、Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、式（ＩＩ）のモルホリニルである）、ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が、提供され、当該皮膚障害は、結節性硬化症複合体（ＴＳＣ）またはＢｉｒｔ−Ｈｏｇｇ−Ｄｕｂｅ（ＢＨＤに関連する皮膚障害、血管線維腫（ＡＦ）、好ましくは顔面血管線維腫、ＢＨＤの線維毛包腫、ホスファターゼおよびテンシンホモログ（ＰＴＥＮ）過誤腫腫瘍症候群（ＰＨＴＳ）、カウデン症候群（ＣＳ）、Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｒｉｌｅｙ−Ｒｕｖａｌｃａｂａ症候群（ＢＲＲＳ）、ＰＴＥＮ関連プロテウス症候群（ＰＳ）、Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｃｌｏｓ症候群、プロテウス様症候群、遺伝性ケラチノパチー、先天性爪肥厚症、血管異常、皮膚線維症、過誤腫、爪周囲線維腫、血管異常、ポートワイン母斑（ＰＷＳ）、乳児血管腫、青色ゴムブレブ母斑症候群、複雑な血管異常、カポジ型血管内皮腫、強皮症、強皮症慢性移植片対宿主病、硬化性苔癬、扁平苔癬、扁平紅色苔癬、および瘢痕、好ましくは肥厚性瘢痕から選択され、好ましくは当該式（Ｉ）の化合物は、対象に局所的に投与される。
【０１９２】
好ましい実施形態では、対象の皮膚障害を治療する方法で使用するための、本発明の式（Ｉ）の化合物（式中、ＷがＨであり、当該Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、式（ＩＩ）のモルホリニルおよび当該飽和６員複素環式環Ｚである）、ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が、提供され、当該皮膚障害は、結節性硬化症複合体（ＴＳＣ）またはＢｉｒｔ−Ｈｏｇｇ−Ｄｕｂｅ（ＢＨＤに関連する皮膚障害、血管線維腫（ＡＦ）、好ましくは顔面血管線維腫、ＢＨＤの線維毛包腫、ホスファターゼおよびテンシンホモログ（ＰＴＥＮ）過誤腫腫瘍症候群（ＰＨＴＳ）、カウデン症候群（ＣＳ）、Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｒｉｌｅｙ−Ｒｕｖａｌｃａｂａ症候群（ＢＲＲＳ）、ＰＴＥＮ関連プロテウス症候群（ＰＳ）、Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｃｌｏｓ症候群、プロテウス様症候群、遺伝性ケラチノパチー、先天性爪肥厚症、血管異常、皮膚線維症、過誤腫、爪周囲線維腫、血管異常、ポートワイン母斑（ＰＷＳ）、乳児血管腫、青色ゴムブレブ母斑症候群、複雑な血管異常、カポジ型血管内皮腫、強皮症、強皮症慢性移植片対宿主病、硬化性苔癬、扁平苔癬、扁平紅色苔癬、および瘢痕、好ましくは肥厚性瘢痕から選択され、好ましくは当該式（Ｉ）の化合物は、対象に局所的に投与される。
【０１９３】
好ましい実施形態では、対象の皮膚障害を治療する方法で使用するための、本発明の式（Ｉ）の化合物（式中、ＷがＦであり、Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、式（ＩＩ）のモルホリニルである）、ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が、提供され、当該皮膚障害は、結節性硬化症複合体（ＴＳＣ）またはＢｉｒｔ−Ｈｏｇｇ−Ｄｕｂｅ（ＢＨＤに関連する皮膚障害、血管線維腫（ＡＦ）、好ましくは顔面血管線維腫、ＢＨＤの線維毛包腫、ホスファターゼおよびテンシンホモログ（ＰＴＥＮ）過誤腫腫瘍症候群（ＰＨＴＳ）、カウデン症候群（ＣＳ）、Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｒｉｌｅｙ−Ｒｕｖａｌｃａｂａ症候群（ＢＲＲＳ）、ＰＴＥＮ関連プロテウス症候群（ＰＳ）、Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｃｌｏｓ症候群、プロテウス様症候群、遺伝性ケラチノパチー、先天性爪肥厚症、血管異常、皮膚線維症、過誤腫、爪周囲線維腫、血管異常、ポートワイン母斑（ＰＷＳ）、乳児血管腫、青色ゴムブレブ母斑症候群、複雑な血管異常、カポジ型血管内皮腫、強皮症、強皮症慢性移植片対宿主病、硬化性苔癬、扁平苔癬、扁平紅色苔癬、および瘢痕、好ましくは肥厚性瘢痕から選択され、好ましくは当該式（Ｉ）の化合物は、対象に局所的に投与される。
【０１９４】
好ましい実施形態では、対象の皮膚障害を治療する方法で使用するための、本発明の式（Ｉ）の化合物（式中、ＷがＦであり、当該Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、式（ＩＩ）のモルホリニルおよび当該飽和６員複素環式環Ｚである）、ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が、提供され、当該皮膚障害は、結節性硬化症複合体（ＴＳＣ）またはＢｉｒｔ−Ｈｏｇｇ−Ｄｕｂｅ（ＢＨＤに関連する皮膚障害、血管線維腫（ＡＦ）、好ましくは顔面血管線維腫、ＢＨＤの線維毛包腫、ホスファターゼおよびテンシンホモログ（ＰＴＥＮ）過誤腫腫瘍症候群（ＰＨＴＳ）、カウデン症候群（ＣＳ）、Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｒｉｌｅｙ−Ｒｕｖａｌｃａｂａ症候群（ＢＲＲＳ）、ＰＴＥＮ関連プロテウス症候群（ＰＳ）、Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｃｌｏｓ症候群、プロテウス様症候群、遺伝性ケラチノパチー、先天性爪肥厚症、血管異常、皮膚線維症、過誤腫、爪周囲線維腫、血管異常、ポートワイン母斑（ＰＷＳ）、乳児血管腫、青色ゴムブレブ母斑症候群、複雑な血管異常、カポジ型血管内皮腫、強皮症、強皮症慢性移植片対宿主病、硬化性苔癬、扁平苔癬、扁平紅色苔癬、および瘢痕、好ましくは肥厚性瘢痕から選択され、好ましくは当該式（Ｉ）の化合物は、対象に局所的に投与される。
【０１９５】
好ましい実施形態では、対象の皮膚障害を治療する方法で使用するための、本発明の式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、式（ＩＩ）のモルホリニルである）、ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が、提供され、当該皮膚障害は、血管線維腫（ＡＦ）、好ましくは顔面血管線維腫であり、好ましくは当該式（Ｉ）の化合物は、対象に局所的に投与される。
【０１９６】
好ましい実施形態では、対象の皮膚障害を治療する方法で使用するための、本発明の式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、式（ＩＩ）のモルホリニルである）、ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が、提供され、当該皮膚障害は、血管線維腫（ＡＦ）、好ましくは顔面血管線維腫であり、当該式（Ｉ）の化合物は、対象に局所的に投与される。
【０１９７】
好ましい実施形態では、対象の皮膚障害を治療する方法で使用するための、本発明の式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、式（ＩＩ）のモルホリニルである）、ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が、提供され、当該皮膚障害は、顔面血管線維腫であり、当該式（Ｉ）の化合物は、対象に局所的に投与される。
【０１９８】
好ましい実施形態では、対象の皮膚障害を治療する方法で使用するための、本発明の式（Ｉ）の化合物（式中、当該Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、式（ＩＩ）のモルホリニルおよび当該飽和６員複素環式環Ｚである）、ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が、提供され、当該皮膚障害は、血管線維腫（ＡＦ）、好ましくは顔面血管線維腫であり、好ましくは当該式（Ｉ）の化合物は、対象に局所的に投与される。
【０１９９】
好ましい実施形態では、対象の皮膚障害を治療する方法で使用するための、本発明の式（Ｉ）の化合物（式中、ＷがＨであり、Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、式（ＩＩ）のモルホリニルである）、ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が、提供され、当該皮膚障害は、血管線維腫（ＡＦ）、好ましくは顔面血管線維腫であり、好ましくは当該式（Ｉ）の化合物は、対象に局所的に投与される。
【０２００】
好ましい実施形態では、対象の皮膚障害を治療する方法で使用するための、本発明の式（Ｉ）の化合物（式中、ＷがＨであり、当該Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、式（ＩＩ）のモルホリニルおよび当該飽和６員複素環式環Ｚである）、ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が、提供され、当該皮膚障害は、血管線維腫（ＡＦ）、好ましくは顔面血管線維腫であり、好ましくは当該式（Ｉ）の化合物は、対象に局所的に投与される。
【０２０１】
好ましい実施形態では、対象の皮膚障害を治療する方法で使用するための、本発明の式（Ｉ）の化合物（式中、ＷがＦであり、Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、式（ＩＩ）のモルホリニルである）、ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が、提供され、当該皮膚障害は、血管線維腫（ＡＦ）、好ましくは顔面血管線維腫であり、好ましくは当該式（Ｉ）の化合物は、対象に局所的に投与される。
【０２０２】
好ましい実施形態では、対象の皮膚障害を治療する方法で使用するための、本発明の式（Ｉ）の化合物（式中、ＷがＦであり、当該Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、式（ＩＩ）のモルホリニルおよび当該飽和６員複素環式環Ｚである）、ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が、提供され、当該皮膚障害は、血管線維腫（ＡＦ）、好ましくは顔面血管線維腫であり、好ましくは当該式（Ｉ）の化合物は、対象に局所的に投与される。
【０２０３】
好ましい実施形態では、対象の皮膚障害を治療する方法で使用するための、本発明の式（Ｉ）の化合物（式中、当該Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、式（ＩＩ）のモルホリニルおよび当該飽和６員複素環式環Ｚである）、ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が、提供され、当該皮膚障害は、顔面血管線維腫であり、当該式（Ｉ）の化合物は、対象に局所的に投与される。
【０２０４】
好ましい実施形態では、対象の皮膚障害を治療する方法で使用するための、本発明の式（Ｉ）の化合物（式中、ＷがＨであり、Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、式（ＩＩ）のモルホリニルである）、ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が、提供され、当該皮膚障害は、顔面血管線維腫であり、当該式（Ｉ）の化合物は、対象に局所的に投与される。
【０２０５】
好ましい実施形態では、対象の皮膚障害を治療する方法で使用するための、本発明の式（Ｉ）の化合物（式中、ＷがＨであり、当該Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、式（ＩＩ）のモルホリニルおよび当該飽和６員複素環式環Ｚである）、ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が、提供され、当該皮膚障害は、顔面血管線維腫であり、当該式（Ｉ）の化合物は、対象に局所的に投与される。
【０２０６】
好ましい実施形態では、対象の皮膚障害を治療する方法で使用するための、本発明の式（Ｉ）の化合物（式中、ＷがＦであり、Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、式（ＩＩ）のモルホリニルである）、ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が、提供され、当該皮膚障害は、顔面血管線維腫であり、当該式（Ｉ）の化合物は、対象に局所的に投与される。
【０２０７】
好ましい実施形態では、対象の皮膚障害を治療する方法で使用するための、本発明の式（Ｉ）の化合物（式中、ＷがＦであり、当該Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、式（ＩＩ）のモルホリニルおよび当該飽和６員複素環式環Ｚである）、ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が、提供され、当該皮膚障害は、顔面血管線維腫であり、当該式（Ｉ）の化合物は、対象に局所的に投与される。
【０２０８】
好ましい実施形態では、本発明の式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１が、Ｒ２に等しい）、ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が、提供される。
【０２０９】
好ましい実施形態では、本発明の式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１が、Ｒ２に等しくない）、ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が、提供される。
【０２１０】
さらなる態様では、本発明は、対象の皮膚障害を治療する方法を提供し、当該皮膚障害は、遺伝性皮膚症、血管異常、または強皮症、強皮症性慢性移植片対宿主病、硬化性苔癬、扁平苔癬、扁平紅色苔癬、および瘢痕から選択される皮膚障害であり、当該対象に有効量の当該式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。非常に好ましい実施形態では、当該皮膚障害は、血管線維腫（ＡＦ）、好ましくは顔面血管線維腫であり、好ましくは当該有効量の当該式（Ｉ）の化合物は、対象に局所的に投与される。
【０２１１】
特に好ましい実施形態では、対象の皮膚障害を治療する方法が提供され、当該対象に有効量の本発明の式（Ｉ）の化合物を投与することを含み、当該式（Ｉ）の化合物は、２、３、８、４４、および１＊、好ましくは１＊または４４、ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩から選択されるか、または代替的に、当該化合物は、２、３、８、および１＊、好ましくは１＊、ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩から選択され、当該皮膚障害は、血管線維腫（ＡＦ）、好ましくは顔面血管線維腫であり、好ましくは当該有効量の当該式（Ｉ）の化合物は、対象に局所的に投与される。
【０２１２】
特に好ましい実施形態では、対象の皮膚障害を治療する方法が提供され、当該対象に、有効量の本発明の式（Ｉ）の化合物を投与することを含み、当該式（Ｉ）の化合物は、１＊ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩であり、当該皮膚障害は、血管線維腫（ＡＦ）、好ましくは顔面血管線維腫であり、好ましくは当該有効量の当該式（Ｉ）の化合物は、対象に局所的に投与される。
【０２１３】
特に好ましい実施形態では、対象の皮膚障害を治療する方法が提供され、当該対象に、有効量の本発明の式（Ｉ）の化合物を投与することを含み、当該式（Ｉ）の化合物は、４４ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩であり、当該皮膚障害は、血管線維腫（ＡＦ）、好ましくは顔面血管線維腫であり、好ましくは当該有効量の当該式（Ｉ）の化合物は、対象に局所的に投与される。
【０２１４】
なおさらなる態様では、本発明は、対象の皮膚障害を治療するための医薬品の製造のために式（Ｉ）の化合物の使用を提供し、当該皮膚障害は、遺伝性皮膚症、血管異常、または強皮症、強皮症性慢性移植片対宿主病、硬化性苔癬、扁平苔癬、扁平紅色苔癬、および瘢痕から選択される皮膚障害である。特に好ましい実施形態では、当該化合物は、２、３、８、４４、および１＊、好ましくは１＊または４４、ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩から選択されるか、または代替的に、２、３、８、および１＊、好ましくは１＊、ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩から選択され、当該皮膚障害は、血管線維腫（ＡＦ）、好ましくは顔面血管線維腫であり、好ましくは当該有効量の当該式（Ｉ）の化合物は、対象に局所的に投与される。
【０２１５】
なおさらなる態様では、本発明は、対象の皮膚障害を治療するための医薬品の製造のために式（Ｉ）の化合物の使用を提供し、当該皮膚障害は、遺伝性皮膚症、血管異常、または強皮症、強皮症性慢性移植片対宿主病、硬化性苔癬、扁平苔癬、扁平紅色苔癬、および瘢痕から選択される皮膚障害である。特に好ましい実施形態では、当該化合物は、１＊ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩であり、当該皮膚障害は、血管線維腫（ＡＦ）、好ましくは顔面血管線維腫であり、好ましくは当該有効量の当該式（Ｉ）の化合物は、対象に局所的に投与される。
【０２１６】
なおさらなる態様では、本発明は、対象の皮膚障害を治療するための医薬品の製造のために式（Ｉ）の化合物の使用を提供し、当該皮膚障害は、遺伝性皮膚症、血管異常、または強皮症、強皮症性慢性移植片対宿主病、硬化性苔癬、扁平苔癬、扁平紅色苔癬、および瘢痕から選択される皮膚障害である。特に好ましい実施形態では、当該化合物は、４４ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩であり、当該皮膚障害は、血管線維腫（ＡＦ）、好ましくは顔面血管線維腫であり、好ましくは当該有効量の当該式（Ｉ）の化合物は、対象に局所的に投与される。
【０２１７】
本発明において最も好ましいのは、式によって示される以下の化合物である：（対応する構造の名称は、ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ、バージョン１３．０．１ならびにその下位および上位ソフトウェアバージョン、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  Ｃｏｒｐ．、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  ＭＡを使用して生成された）。
2021504333.tif 000052
2021504333.tif 000053
2021504333.tif 000054
2021504333.tif 000055
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【０２１８】
本発明の化合物の調製
本発明の化合物は、特に本明細書に含まれた説明に照らして、化学分野では周知のプロセスに類似したプロセスを含む合成経路によって合成されてもよい。さらに、本発明の化合物の合成および本発明の化合物の当該合成に使用される中間体は、ＷＯ２０１６／０７５１３０ならびに２０１７年５月１７日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０２５１３７にすでに記載されている。出発材料は、一般に、商業的供給源から入手可能であるか、または当業者に周知の方法を用いて容易に調製される。
【０２１９】
本発明の化合物を調製する際に、中間体の遠隔官能基（例えば、第一級または第二級アミン）の保護が必要となり得る。かかる保護の必要性は、遠隔官能基の性質および調製方法の条件に応じて異なる。適切なアミノ保護基は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、ビス−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、またはジメチルアミノメチレニルを含む。かかる保護の必要性は、当業者によって容易に判断される。保護基の概要およびその使用については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１を参照されたい。
【０２２０】
分離の方法
本発明の化合物を調製する方法において、反応生成物を互いにおよび／または出発材料から分離することが有利であり得る。各ステップまたは一連のステップの所望の生成物は、当該技術分野において一般的な技術によって、所望の程度の均質性になるまで分離および／または精製される。一般に、かかる分離は、多相抽出、溶媒もしくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、またはクロマトグラフィーを伴う。通常、このような分離には、多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、またはクロマトグラフィーが含まれる。クロマトグラフィーには、例えば、逆相および順相；高、中、および低圧液体クロマトグラフィー方法および装置；小規模分析；および分取薄層または厚層クロマトグラフィー、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィーの技術を含む多数の方法を伴い得る。
【０２２１】
適切な分離の方法の選択は、関与する材料の性質、例えば、クロマトグラフィーにおける極性官能基の有無、多相抽出における酸性および塩基性媒体中の材料の安定性などに依存する。当業者は、所望の分離を達成する可能性が最も高い技術を適用するであろう。
【実施例】
【０２２２】
実施例は、本発明を制限することなく、本発明を例示することを意図している。
【０２２３】
実施例に記載される化学反応は、本発明の他の多くの化合物を調製するために容易に適合され得、本発明の化合物を調製するための代替方法は、本発明の範囲内であると見なされる。例えば、本発明による例示されていない化合物の合成は、当業者に明らかな修正によって、例えば、干渉基を適切に保護することによって、記載されるもの以外の当該技術分野で公知の他の適切な試薬に利用することによって、および／または反応条件の日常的な修正を行うことによって首尾よく実施し得る。代替的に、本明細書に開示されているかまたは当該技術分野で公知の他の反応は、本発明の他の化合物を調製するための適用性を有すると認識されるであろう。
【０２２４】
概して、調製された化合物の１Ｈ  ＮＭＲおよび質量スペクトルが得られた。以下に記載される実施例では、別段明記しない限り、すべての温度は、摂氏（℃）で示されている。試薬は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ、Ａｃｒｏｓ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、ＴＣＩ、またはＭａｙｂｒｉｄｇｅなどの商業的供給元から購入し、別段明記しない限り、さらに精製することなく使用した。以下で示される反応は、概して、窒素の陽圧下または無水溶媒中で（別段明記しない限り）乾燥管を用いて行い、反応フラスコには、一般に、シリンジを介する基質および試薬の導入用のゴム隔膜が装着されているものとした。ガラス製品は、オーブンで乾燥させた。カラムクロマトグラフィーは、メルクシリカゲルを使用して行った。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ機器で記録した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、ＣＤＣｌ３、（ＣＤ３）２ＳＯ、ＣＤ３ＯＤ、または（ＣＤ３）２ＣＯなどの様々な重水素化溶媒中の溶液として得られた。化学シフトδ値は、ｐｐｍで報告され、重水素化溶媒（ＣＤＣｌ３の場合は７．２６ｐｐｍ）またはＴＭＳ（０ｐｐｍ）のシグナルに補正された。１９Ｆ  ＮＭＲスペクトルは、外部標準としてＣＦＣｌ３（δ＝０ｐｐｍ）に対して較正した。１９Ｆ  ＮＭＲスペクトルは、１Ｈデカップリングして記録した。ピーク多重度が報告される場合、以下の略語を使用する：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｍ（多重項）、ｑｕｉｎｔ（五重項）、ｂｒ（広域）。カップリング定数を定める場合には、ヘルツ（Ｈｚ）で報告する。ＭＡＬＤＩ−ＴｏＦ質量スペクトル（ＭＳ）は、ｍ／ｚで測定されたＶｏｙａｇｅｒ−ＤｅＴＭ  Ｐｒｏで得られている。
【０２２５】
以下では、以下の略語を使用する：ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＥＳＩ（電子スプレーイオン化）、ＨＣｌ（塩酸）、Ｍ（モル）、ＭＡＬＤＩ（マトリックス支援レーザー脱離／イオン化）、ＭＳ（質量分析）、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、ｎｄ（未判定）。
【０２２６】
実施例１
中間化合物および本発明の化合物の調製
中間化合物の調製
以下の方法を使用して、式（Ｉ）の化合物を生成するために使用される中間体化合物を調製した。当該中間体を調製するために使用される当該方法および本発明の化合物を調製するために使用される例示的な中間体の合成は、ＷＯ２０１６／０７５１３０ならびに２０１７年５月１７日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０２５１３７にすでに記載されている。その中で、これらの方法は、番号が付けられ、「方法１」、「方法２」などと呼ばれ、当該方法によって例示および合成された中間体は、「ｉ１」、「ｉ２」などと呼ばれる。かかる番号付けは、中間体を式（Ｉ）の化合物から区別するために使用される。式（Ｉ）の化合物に言及する場合、「１」、「２」、「１＊」、「２＊」などのような接頭辞「ｉ」のない化合物番号が、使用される。本明細書では、特定の方法、特定の中間体、および特定の化合物について、同じ番号付けの概念ならびに同じ特定の参照および参照番号を使用する。結果として、本発明の方法、特定の中間体、および特定の化合物に関しては、ＷＯ２０１６／０７５１３０および２０１７年５月１７日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０２５１３７の対応する開示を明示的に参照する。
方法１：８−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（ｉ１）
2021504333.tif 000063
【０２２７】
方法１およびｉ１の合成は、ＷＯ２０１６／０７５１３０および２０１７年５月１７日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０２５１３７に記載されているように行われた。
【０２２８】
方法１はまた、中間化合物ｉ２〜ｉ１０、ならびに中間体ｉ７９〜ｉ８１およびｉ９０の調製にも使用された。
2021504333.tif 000064
2021504333.tif 000065
【０２２９】
方法２：２，４−ジクロロ−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン（ｉ１１）
2021504333.tif 000066
方法２およびｉ１１の合成は、ＷＯ２０１６／０７５１３０および２０１７年５月１７日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０２５１３７に記載されているように行われた。
方法３：８−（４−クロロ−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−３−オキサ−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタン（ｉ１２）
2021504333.tif 000067
【０２３０】
方法３およびｉ１２の合成は、ＷＯ２０１６／０７５１３０および２０１７年５月１７日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０２５１３７に記載されているように行われた。
【０２３１】
方法３はまた、中間体化合物ｉ１３〜ｉ１６、ならびに中間体ｉ８７およびｉ９１の調製にも使用された。
2021504333.tif 000068
2021504333.tif 000069
【０２３２】
方法４：（Ｓ）−４−（４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−３−メチルモルホリン（ｉ１７）
2021504333.tif 000070
方法４およびｉ１７の合成は、ＷＯ２０１６／０７５１３０および２０１７年５月１７日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０２５１３７に記載されているように行われた。
【０２３３】
方法５：８−（４−クロロ−６−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（ｉ１８）
2021504333.tif 000071
方法５およびｉ１８の合成は、ＷＯ２０１６／０７５１３０および２０１７年５月１７日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０２５１３７に記載されているように行われた。
【０２３４】
方法６：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ｉ１９）
2021504333.tif 000072
方法６およびｉ１９の合成は、ＷＯ２０１６／０７５１３０および２０１７年５月１７日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０２５１３７に記載されているように行われた。
【０２３５】
方法７：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ｉ２０）
2021504333.tif 000073
方法７およびｉ２０の合成は、ＷＯ２０１６／０７５１３０および２０１７年５月１７日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０２５１３７に記載されているように行われた。
【０２３６】
方法７はまた、中間化合物ｉ２１の調製にも使用された。
2021504333.tif 000074
【０２３７】
方法８：４，４’−（６−クロロピリミジン−２，４−ジイル）ジモルホリン（ｉ２２）および４，４’−（２−クロロピリミジン−４，６−ジイル）ジモルホリン（ｉ２３）
2021504333.tif 000075
方法８ならびにｉ２２およびｉ２３の合成は、ＷＯ２０１６／０７５１３０および２０１７年５月１７日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０２５１３７に記載されているように行われた。
【０２３８】
方法９：８−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−クロロピリミジン−２−イル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（ｉ２４）
2021504333.tif 000076
方法９およびｉ２４の合成は、ＷＯ２０１６／０７５１３０および２０１７年５月１７日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０２５１３７に記載されているように行われた。
【０２３９】
方法９はまた、中間体化合物ｉ２５の調製にも使用された。
2021504333.tif 000077
【０２４０】
方法１０：４−（４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）モルホリン（ｉ２６）および４−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）モルホリン（ｉ２７）
2021504333.tif 000078
方法１０ならびにｉ２６およびｉ２７の合成は、ＷＯ２０１６／０７５１３０および２０１７年５月１７日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０２５１３７に記載されているように行われた。
【０２４１】
方法１１：（Ｓ）−４−（２−クロロ−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（ｉ２８）
2021504333.tif 000079
方法１１およびｉ２８の合成は、ＷＯ２０１６／０７５１３０および２０１７年５月１７日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０２５１３７に記載されているように行われた。
【０２４２】
方法１１はまた、中間体化合物ｉ２９の調製にも使用された。
2021504333.tif 000080
【０２４３】
方法１２：（Ｓ）−４−（６−クロロ−２−モルホリノピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（ｉ３０）
2021504333.tif 000081
方法１２およびｉ３０の合成は、ＷＯ２０１６／０７５１３０および２０１７年５月１７日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０２５１３７に記載されているように行われた。
方法１４：８−（４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（ｉ３２）
2021504333.tif 000082
【０２４４】
方法１４およびｉ３２の合成は、ＷＯ２０１６／０７５１３０および２０１７年５月１７日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０２５１３７に記載されているように行われた。
【０２４５】
方法１４はまた、中間化合物ｉ３３およびｉ３４の調製にも使用された。
2021504333.tif 000083
【０２４６】
方法１５：９−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン（ｉ３５）
2021504333.tif 000084
方法１５およびｉ３５の合成は、ＷＯ２０１６／０７５１３０および２０１７年５月１７日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０２５１３７に記載されているように行われた。
【０２４７】
方法１６：９−（４−クロロ−６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン（ｉ３６）
2021504333.tif 000085
方法１６およびｉ３６の合成は、ＷＯ２０１６／０７５１３０および２０１７年５月１７日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０２５１３７に記載されているように行われた。
【０２４８】
方法１６はまた、中間体化合物ｉ３７〜ｉ５３、中間体ｉ８２および中間体ｉ８５、ｉ８６、ｉ９２、ｉ９３、ｉ９４の調製にも使用された。
2021504333.tif 000086
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【０２４９】
方法１７：９−（４−クロロ−６−（３，３−ジメチルモルホリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン（ｉ５４）
2021504333.tif 000088
方法１７およびｉ５４の合成は、ＷＯ２０１６／０７５１３０および２０１７年５月１７日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０２５１３７に記載されているように行われた。
【０２５０】
方法１７はまた、以下の中間化合物ｉ５５〜ｉ６４の調製にも使用された。
2021504333.tif 000089
【０２５１】
方法１８：４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（ｉ６５）
2021504333.tif 000090
方法１８およびｉ５４の合成は、ＷＯ２０１６／０７５１３０および２０１７年５月１７日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０２５１３７に記載されているように行われた。
【０２５２】
方法１９：５−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（ｉ６６）
2021504333.tif 000091
方法１９およびｉ６６の合成は、ＷＯ２０１６／０７５１３０および２０１７年５月１７日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０２５１３７に記載されているように行われた。
【０２５３】
方法２０：Ｎ’−（５−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（ｉ６７）
2021504333.tif 000092
方法２０およびｉ６７の合成は、ＷＯ２０１６／０７５１３０および２０１７年５月１７日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０２５１３７に記載されているように行われた。
【０２５４】
方法２１：Ｎ’−（４−（ジフルオロメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（ｉ６８）
2021504333.tif 000093
方法２１およびｉ６８の合成は、ＷＯ２０１６／０７５１３０および２０１７年５月１７日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０２５１３７に記載されているように行われた。
【０２５５】
方法２２：４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（ｉ６９）
2021504333.tif 000094
方法２２およびｉ６９の合成は、ＷＯ２０１６／０７５１３０および２０１７年５月１７日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０２５１３７に記載されているように行われた。
【０２５６】
方法２３：５−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（ｉ７０）
2021504333.tif 000095
方法２３およびｉ７０の合成は、ＷＯ２０１６／０７５１３０および２０１７年５月１７日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０２５１３７に記載されているように行われた。
【０２５７】
方法２４：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレート−Ｎ−（５−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）カルバメート（ｉ７１）
2021504333.tif 000096
方法２４およびｉ７１の合成は、ＷＯ２０１６／０７５１３０および２０１７年５月１７日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０２５１３７に記載されているように行われた。
【０２５８】
方法２７：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（５−（４−クロロ−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）カルバメート（ｉ７４）
2021504333.tif 000097
方法２７ならびにｉ１１およびｉ７４の合成は、ＷＯ２０１６／０７５１３０および２０１７年５月１７日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０２５１３７に記載されているように行われた。
【０２５９】
方法３２：（Ｅ）−４−エトキシ−１，１−ジフルオロ−ブタ−３−エン−２−オン（ｉ８３）
2021504333.tif 000098
方法３２およびｉ８３の合成は、ＷＯ２０１６／０７５１３０および２０１７年５月１７日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０２５１３７に記載されているように行われた。
【０２６０】
方法３３：（Ｅ）−３−（ジフルオロメチル）−５−エトキシ−３−ヒドロキシ−ペント−４−エンニトリル（ｉ８４）
2021504333.tif 000099
方法３３およびｉ８４の合成は、ＷＯ２０１６／０７５１３０および２０１７年５月１７日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０２５１３７に記載されているように行われた。
【０２６１】
方法３４：４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（ｉ６５）
2021504333.tif 000100
方法３４およびｉ６５の合成は、ＷＯ２０１６／０７５１３０および２０１７年５月１７日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０２５１３７に記載されているように行われた。
【０２６２】
方法３５：９−［４−クロロ−６−（３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン（ｉ８９）
2021504333.tif 000101
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン塩酸塩（１７６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．０５当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４２ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ、２．１当量）の溶液に、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中のｉ８８（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を添加する。得られた混合物を３時間（７５℃）加熱する。次いで、酢酸エチル（２０ｍＬ）および飽和重硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を添加する。相を分離し、有機層を飽和重硫酸ナトリウム水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。粗混合物は、
自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル２：１〜０：１）によって精製して、無色固体として表題化合物ｉ８９（２９７ｍｇ、７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ４．５８（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９７（ｍ，４Ｈ），３．９４−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．６４（ｍ，６Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｍ，１Ｈ）ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝３６８．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２６３】
本発明の化合物の調製
以下の一般的な手順を使用して、式（Ｉ）の化合物を調製した。当該手順は、ＷＯ２０１６／０７５１３０ならびに２０１７年５月１７日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０２５１３７にすでに記載されている。その中で、これらの手順は、番号が付けられ、「一般手順１」および「一般手順２」と称され、「１」、「２」などの化合物番号が称される式（Ｉ）の例示された好ましい化合物の調製は、それぞれ、同じ番号が付けられた実施例（ＷＯ２０１６／０７５１３０）または化合物番号の見出し（２０１７年５月１７日に出願されたＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０２５１３７）の下に記載されている。「１＊」、「２＊」などの化合物番号が称される式（Ｉ）の例示された好ましい化合物の調製もまた、当業者には既知であり、とりわけ、「一般的な手順Ａ〜Ｆ」に記載されているように、具体的にまたは類似の方法で、ＷＯ２０１０／０５２５６９およびＷＯ２０１５／１６２０８４においてすでに記載されている。
【０２６４】
一般的な手順１：
2021504333.tif 000102
置換されたモノクロロ−トリアジンまたは置換されたモノクロロ−ピリミジン（１．０当量）、化合物ｉ６８（１．１当量）、三塩基性リン酸カリウム（２．０当量）、およびクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル）−１，１′−ビフェニル）［２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］−パラジウム（ＩＩ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、製品番号７４１８２５、０．０５当量）を、フラスコに入れる。窒素雰囲気下で、１，４−ジオキサン（３０容量）および脱イオン水（１．５容量）を添加し、得られた混合物を、９５℃に予熱した油浴に直接入れる。反応混合物を、この温度で２時間撹拌する。５Ｍの水性ＨＣｌ溶液（２０当量）を添加する。得られた混合物を、６０℃に一晩加熱する。得られた混合物のｐＨを、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液の添加により、８〜９に調整し、次いで、混合物を、酢酸エチル（３×２０容量）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、構造（Ｉ）の所望の生成物を得る。
【０２６５】
一般的な手順２：
2021504333.tif 000103
化合物ｉ７１（１．０当量）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ、製品番号Ｍ２３１７０、１．５当量）、酢酸カリウム（３．０当量）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、製品番号６９７２３０、０．０９９当量）を、窒素雰囲気下で１，４−ジオキサン（１２．５容量）で溶解する。得られた混合物を、１００℃で１５分間加熱する（溶液は黒色に変色する）。ＴＬＣモニタリング（シクロヘキサン／酢酸エチル３：１）を使用して、出発材料の完全な消費を示す。
【０２６６】
得られた混合物に、置換されたクロロ−トリアジンまたは置換されたクロロ−ピリミジン（１．１当量）、炭酸カリウム水溶液（２Ｍ、３．０当量）、ならびにテトラヒドロフラン（１００容量）中のトリフェニルホスフィン（０．１２当量）および酢酸パラジウム（０．０４当量）の予め混合した溶液を添加する。得られた混合物を、６０℃で２時間加熱し、その後、室温まで冷却する。
【０２６７】
５Ｍの水性ＨＣｌ溶液（２０当量）を添加する。得られた混合物を、６０℃に一晩加熱する。得られた混合物のｐＨを、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液の添加により、８〜９に調整し、次いで、混合物を、酢酸エチル（３×２０容量）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物を得る。
【０２６８】
化合物１：４−（ジフルオロメチル）−５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１）
2021504333.tif 000104
一般的な手順１に従って、化合物１を、無色固体として出発材料ｉ２およびｉ６８から収率７３％で得る。
化合物１＊：５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１＊）を、ＷＯ２０１０／０５２５６９の実施例５４およびＷＯ２０１５／１６２０８４にそれぞれ記載されているように、同様に調製した。
【０２６９】
化合物２：４−（ジフルオロメチル）−５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（２）
2021504333.tif 000105
一般的な手順２に従って、化合物２を、無色固体として出発材料ｉ２およびｉ７１から収率７４％で得る。
化合物２＊：５−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（２＊）を、ＷＯ２０１０／０５２５６９の実施例４７およびＷＯ２０１５／１６２０８４にそれぞれ記載されているように、同様に調製した。
化合物３、４、および５を、ＷＯ２０１６／０７５１３０および２０１７年５月１７日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０２５１３７に記載されているように、それぞれ、調製した。
【０２７０】
化合物６：５−（４，６−ビス（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）−ピリジン−２−アミン（６）
2021504333.tif 000106
一般的な手順１に従って、化合物６を、無色固体として出発材料ｉ３およびｉ６８から収率７９％で得る。
化合物６＊：５−［４，６−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−アミン（６＊）を、ＷＯ２０１０／０５２５６９およびＷＯ２０１５／１６２０８４にそれぞれ記載されているように、同様に調製した。
【０２７１】
化合物７：５−（４，６−ビス（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）−ピリミジン−２−アミン（７）
2021504333.tif 000107
一般的な手順２に従って、化合物７を、無色固体として出発材料ｉ７１およびｉ３から収率５２％で得る。
化合物７＊：５−［４，６−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（トリフルオロ−メチル）ピリミジン−２−アミン（７＊）を、ＷＯ２０１０／０５２５６９およびＷＯ２０１５／１６２０８４にそれぞれ記載されているように、同様に調製した。
【０２７２】
化合物８：（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−（３−メチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン（８）
2021504333.tif 000108
一般的な手順１に従って、化合物８を、無色固体として出発材料ｉ１３およびｉ６８から収率４７％で得る。
化合物８＊：５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（８＊）を、ＷＯ２０１０／０５２５６９実施例６４およびＷＯ２０１５／１６２０８４にそれぞれ記載されているように、同様に調製した。
【０２７３】
化合物９：（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−５−（４−（３−メチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（９）
2021504333.tif 000109
一般的な手順２に従って、化合物９を、無色固体として出発材料ｉ７１およびｉ１３から収率６０％で得る。
化合物９＊：５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（９＊）を、ＷＯ２０１０／０５２５６９およびＷＯ２０１５／１６２０８４にそれぞれ記載されているように、同様に調製した。
化合物１０および１１を、ＷＯ２０１６／０７５１３０および２０１７年５月１７日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０２５１３７にそれぞれ記載されているように、調製した。
【０２７４】
化合物１２：４−（ジフルオロメチル）−５−（４−モルホリノ−６−（ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１２）
2021504333.tif 000110
一般的な手順１に従って、化合物１２を、無色固体として出発材料ｉ６８およびｉ１４から収率８６％で得る。
化合物１２＊：５−（４−モルホリノ−６−ピペラジン−１−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−アミン（１２＊）を、ＷＯ２０１０／０５２５６９の実施例５７およびＷＯ２０１５／１６２０８４にそれぞれ記載されているように、同様に調製した。
【０２７５】
化合物１３：４−（ジフルオロメチル）−５−（４−モルホリノ−６−（ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（１３）
2021504333.tif 000111
一般的な手順２に従って、化合物１３を、無色固体として出発材料ｉ７１およびｉ１４から収率５５％で得る。
化合物１３＊：５−（４−モルホリノ−６−ピペラジン−１−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−２−アミン（１３＊）を、ＷＯ２０１０／０５２５６９の実施例５０およびＷＯ２０１５／１６２０８４にそれぞれ記載されているように、同様に調製した。
化合物１４、１５、１６、１７、１８、および１９を、ＷＯ２０１６／０７５１３０および２０１７年５月１７日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０２５１３７にそれぞれ記載されているように、調製した。
【０２７６】
化合物２０：４−（ジフルオロメチル）−５−（４−モルホリノ−６−チオモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン（２０）
2021504333.tif 000112
一般的な手順１に従って、化合物２０を、無色固体として出発材料ｉ１５およびｉ６８から収率７７％で得る。
化合物２０＊：５−（４−モルホリノ−６−チオモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−アミン（２０＊）を、ＷＯ２０１０／０５２５６９およびＷＯ２０１５／１６２０８４にそれぞれ記載されているように、同様に調製した。
【０２７７】
化合物２１：４−（ジフルオロメチル）−５−（４−モルホリノ−６−チオモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（２１）
2021504333.tif 000113
一般的な手順２に従って、化合物２１を、無色固体として出発材料ｉ７１およびｉ１５から収率７０％で得る。
化合物２１＊：５−（４−モルホリノ−６−チオモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（２１＊）を、ＷＯ２０１０／０５２５６９およびＷＯ２０１５／１６２０８４にそれぞれ記載されているように、同様に調製した。
化合物２２〜７７を、ＷＯ２０１６／０７５１３０および２０１７年５月１７日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０２５１３７にそれぞれ記載されているように、調製した。
【０２７８】
化合物７８：４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン（７８）
2021504333.tif 000114
一般的な手順１に従って、化合物７８を、無色固体として出発材料ｉ８５およびｉ６８から収率７１％で得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．９０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，３Ｈ），４．１５−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，３Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｍ，６Ｈ），１．２４（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ−１１４．９（ｂｒ  ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４３５．４（［Ｍ］＋）。
【０２７９】
化合物７９：４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン（７９）
2021504333.tif 000115
一般的な手順１に従って、化合物７９を、無色固体として出発材料ｉ８６およびｉ６８から収率６５％で得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．９１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，３Ｈ），４．１５−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，３Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｍ，６Ｈ），１．２４（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ−１１４．９（ｂｒ  ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４３４．３（［Ｍ］＋）。
【０２８０】
化合物８０：４−（ジフルオロメチル）−５−［４−モルホリノ−６−（３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン（８０）
2021504333.tif 000116
一般的な手順１に従って、化合物８０を、無色固体として出発材料ｉ８７およびｉ６８から収率５７％で得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．８５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．６１−４．５７（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．６５（ｍ，１０Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．５７（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ−１１５．４（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４３４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２８１】
化合物８２：４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−６−（３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン（８２）
2021504333.tif 000117
一般的な手順１に従って、化合物８２を、無色固体として出発材料ｉ８９およびｉ６８から収率５１％で得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．８４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．９２（ｍ，６Ｈ），３．７５−３．６２（ｍ，６Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．５７（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ−１１５．７（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４７６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２８２】
化合物８３：５−［４，６−ビス［（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（８３）
2021504333.tif 000118
一般的な手順１に従って、化合物８３を、無色固体として出発材料ｉ９０およびｉ６８から収率５６％で得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．９２（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｍ，４Ｈ），４．１４（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，１２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ−１１５．５（ｂｒ  ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４４８．３（［Ｍ］＋）。
【０２８３】
化合物８４：４−（ジフルオロメチル）−５−［４−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン（８４）
2021504333.tif 000119
一般的な手順１に従って、化合物８４を、無色固体として出発材料ｉ９１およびｉ６８から収率６３％で得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．８６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｍ，４Ｈ），３．７４−３．６５（ｍ，１２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ−１１５．６（ｂｒ  ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４３６．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２８４】
化合物８５：４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｓ）−３−エチルモルホリン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン（８５）
2021504333.tif 000120
一般的な手順１に従って、化合物８５を、無色固体として出発材料ｉ９２およびｉ６８から収率５２％で得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．８８（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．７０−４．２５（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｍ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ−１１４．９（ｂｒ  ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４３６．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２８５】
化合物８６：４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−エチルモルホリン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン（８６）
2021504333.tif 000121
一般的な手順１に従って、化合物８６を、無色固体として出発材料ｉ９３およびｉ６８から収率４７％で得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．８８（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．３０（ｍ，３Ｈ），３．９３−３．８２（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．１４（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｍ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ−１１５．３（ｂｒ  ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４３６．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２８６】
化合物８８：４−（ジフルオロメチル）−５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナン−５−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピリジン−２−アミン（８８）
2021504333.tif 000122
一般的な手順１に従って、化合物８８を、無色固体として出発材料ｉ９４およびｉ６８から収率５０％で得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．８２（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｍ，３Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ−１１４．９（ｂｒ  ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４４６．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２８７】
実施例２
インビトロｍＴＯＲ結合アッセイおよび細胞内ウエスタンブロット
インビトロｍＴＯＲ結合アッセイ
Ｎ末端にＧＳＴタグを付加したｍＴＯＲ（カタログ番号ＰＲ８６８３Ｂ；０．４５ｍｇ／ｍｌ；短縮バージョン：アミノ酸１３６０〜２５４９）、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７標識キナーゼトレーサー３１４（カタログ番号ＰＶ６０８７）、ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ  Ｅｕ−抗−ＧＳＴタグ抗体（カタログ番号ＰＶ５５９４）は、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから購入した。１ＸのｍＴＯＲキナーゼ緩衝液は、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、および０．０１％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−１２７（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｐ２４４３−２５０Ｇ）からなる。
【０２８８】
各化合物の１０ポイント４倍段階希釈（最高濃度は１０μｍｏｌ／Ｌ、最低濃度は４０ｐｍｏｌ／Ｌ）を、３８４ウェルプレートでｍＴＯＲ結合について２重に試験した。ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎキナーゼ結合アッセイを実行するために、最終濃度の３倍濃度の５μｌの試験化合物、５μｌの９ｎＭ  ＧＳＴ−ｍＴＯＲ／６ｎＭ  Ｅｕ−抗ＧＳＴ抗体混合物、および５μｌの３０ｎＭ  トレーサー３１４溶液を混合して、１ウェル当たり、最終濃度の３ｎＭのＧＳＴ−ｍＴＯＲ、２ｎＭのＥｕ−抗ＧＳＴ抗体、および１０ｎＭのトレーサー３１４を得た。ＲＴで３０分のインキュベーション後、Ｓｙｎｅｒｇｙ  ４マルチモードマイクロプレートリーダー（Ｂｉｏｔｅｋ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して、データ収集前の１００マイクロ秒の遅延、データ収集のための２００マイクロ秒の時間、データポイント当たり１０の測定値の設定を使用して、時間分解ＦＲＥＴを測定した。放出フィルター：感度を１９０に設定した状態で６６５ｎｍ／８ｎｍ、感度を１３０に設定した状態で６２０ｎｍ／１０ｎｍ。励起フィルター：３４０ｎｍ／３０ｎｍ；二色性ミラー４００ｎｍ。
【０２８９】
データ分析のために、平均バックグラウンド（ｍＴＯＲキナーゼ緩衝液のみを用いたウェル）を差し引いて、受容体（ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ（登録商標）６４７標識付きトレーサー３１４）から６６５ｎｍで放出されたシグナルを、ドナー（Ｅｕ標識抗体）から６２０ｎｍで放出されたシグナルによって分割することによって放出比を計算した。各化合物のＩＣ５０値は、放出比対化合物濃度（対数目盛）をプロットし、次いで、このデータを、ＧｒａｐｈＰａｄ（商標）Ｐｒｉｓｍを用いて可変勾配によるシグモイド用量反応曲線に適合させることによって解析した。
【０２９０】
細胞内ウエスタンブロット
Ａ２０５８細胞を、９６ウェルプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、カタログ番号６００５５５８）中で２０，０００個の細胞／ウェルで藩種し、２４時間後に異なる化合物で１時間処理した。各化合物について、７つの異なる濃度（５μＭ、１．２５μＭ、０．６２５μＭ、０．３１２５μＭ、０．１５５μＭ、０．０８μＭ、および０．０４μＭ）を細胞に塗布する。細胞を、４％パラホルムアルデヒドで室温で３０分間固定し、ＰＢＳ中の１％ＢＳＡで２回洗浄し、ＰＢＳ／１％ＢＳＡ中の０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００で室温で３０分間透過処理し、ＰＢＳ／１％ＢＳＡ／０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００中の５％ヤギ血清を室温で３０分間で遮断する。細胞を、マウス抗α−チューブリン（１：２０００；正規化に使用；Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｔ９０２６）と組み合わせたウサギ抗ｐＰＫＢ  Ｓ４７３（１：５００；Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、カタログ番号４０５８）、またはマウス抗α−チューブリン（１：２０００；正規化に使用）と組み合わせたウサギ抗ｐＳ６  Ｓ２３５／Ｓ２３６（１：５００；Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、カタログ番号４８５６）のいずれかを有する一次抗体で、４℃で一晩染色した。ＰＢＳ／１％ＢＳＡ／０．１％トリトンで５分間３回洗浄した後、細胞を、二次抗体ヤギ抗マウスＩＲＤｙｅ６８０（ＬＩＣＯＲ、カタログ番号９２６−６８０７０）およびヤギ抗ウサギＩＲＤｙｅ８００（ＬＩＣＯＲ、９２６−３２２１１）（それぞれＰＢＳ／１％ＢＳＡ／０．１％トリトンで１：５００に希釈）で、暗所で振とうしながら１時間処理する。細胞を、ＰＢＳ／１％ＢＳＡ／０．１％トリトンで５分間３回洗浄し、７００および８００ｎｍのチャネルの両方を用いてＯｄｙｓｓｅｙ  Ｉｎｆｒａｒｅｄ  Ｓｃａｎｎｉｎｇシステムでプレートを走査する。０％阻害の対照として、ビヒクル（０．２％ＤＭＳＯ）を、細胞に添加する。データ分析でのバックグラウンド染色を補正するために、ウェルを、二次抗体のみで処理する。
【０２９１】
データ分析のために、チャネル７００ｎｍおよび８００ｎｍからの平均バックグラウンドシグナルを、それぞれ、チャネル７００ｎｍおよび８００ｎｍの各シグナルから差し引く。各チャネルのシグナルを、０％阻害に正規化され、７００ｎｍを超える８００ｎｍのシグナル比を実行して、α−チューブリンに正規化されたｐＰＫＢ  Ｓ４７３またはｐＳ６  Ｓ２３５／Ｓ２３６のいずれかの値を得る。
【０２９２】
各化合物のＩＣ５０値は、それぞれ、正規化されたｐＰＢＫ  Ｓ４７３およびｐＳ６  Ｓ２３５／Ｓ２３６シグナル対化合物濃度（対数目盛）をプロットし、次いで、ＧｒａｐｈＰａｄ（商標）Ｐｒｉｓｍを用いて可変勾配によるシグモイド用量反応曲線に適合させることによって解析する。
2021504333.tif 000123
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【０２９３】
実施例３
Ａ：キナーゼ結合
１＊のＰＩ３Ｋアイソフォームおよび関連キナーゼへの結合を試験するために、生化学学的アッセイを、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ（Ｆｒｅｍｏｎｔ、ＵＳＡ）で実行した（表１３、１〜７行）。
【０２９４】
Ｂ：キナーゼ阻害
さらに、化合物１＊および参照化合物を、ＰＩＫ３ＣＡおよび関連キナーゼ（Ｐｒｏｑｉｎａｓｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ）のキナーゼ機能を阻害する能力について分析した（表１３の３列目）。脂質キナーゼＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＰＩＫ３ＣＤ、（ＰＩ３Ｋα、β、γ、およびδδ）、ＰＩＫ３Ｃ２Ａ、ＰＩＫ３Ｃ２Ｂ、ＰＩＫ３Ｃ２Ｇ、ＰＩＫ３Ｃ３、ＰＩＫ４Ｂは、ＡＤＰ−Ｇｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ，ＵＳＡ）で試験した。タンパク質キナーゼｍＴＯＲおよびＤＮＡＰＫを、放射性３３Ｐ−γＡＴＰアッセイ（３３ＰａｎＱｉｎａｓｅ（登録商標）活性アッセイ，Ｐｒｏｑｉｎａｓｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ）で試験した。ＩＣ５０値は、１×１０−０４Ｍから３×１０−０９Ｍの範囲の各化合物の１０の半対数濃度を１通り試験することによって測定した。試験前に、化合物は、化合物提出フォーム（ＣＳＦ）に記載されているように、１００％ＤＭＳＯの容量で１×１０−０２Ｍのストック溶液に溶解した。１００μｌの各ストック溶液を、マイクロタイタープレートの２列目に移した。続いて、マスタープレートの２列目における１×１０−０２Ｍのストック溶液を、１００％ＤＭＳＯを溶媒として用いる連続半対数希釈に供した。これにより、１０個の異なる濃度が得られ、希釈エンドポイントは、３×１０−０７Ｍ／１００％ＤＭＳＯであった。純粋なＤＭＳＯを、対照として使用した。化合物を、水で希釈し、次いで、アッセイに移し、１×１０−０４Ｍから３×１０−０９Ｍの濃度範囲の１％ＤＭＳＯ溶液を得た。
【０２９５】
脂質キナーゼ阻害を測定するために、９６ウェルハーフエリアマイクロタイタープレートでアッセイを行った。以下の溶液を混合し、３０℃で４０分間インキュベートした：１０μｌのＡＴＰ溶液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ、ｐＨ７．５、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０３％ＣＨＡＰＳ、２ｍＭ  ＤＴＴ、ＡＴＰ（ＰＩＫ３Ｃ３、  ２０μＭ；ＰＩＫ３ＣＡ、１５０μＭ、ＰＩＫ３ＣＢ  ３００μＭ、ＰＩＫ３ＣＧ  ５００μＭ、ＰＩＫ３ＣＧ  １００μＭ）、キナーゼ（ＰＫ３Ｃ３、２５ｎｇ／２５μｌ；ＰＩＫ３ＣＡ、２  ２５ｎｇ／２５μｌ、ＰＩＫ３ＣＢ  １０  ２５ｎｇ／２５μｌ、ＰＩＫ３ＣＧ  ５  ２５ｎｇ／２５μｌ、ＰＩＫ３ＣＧ  ４０  ２５ｎｇ／２５μｌ）および基質（それぞれ、５０または１００μＭ）、５％ＤＭＳＯ中の５μｌの試験試料、および１０μｌの酵素／基質混合物。ＰＩＫ３Ｃ３のアッセイには、さらに３ｍＭ  ＭｎＣｌ２が含まれ、ＰＩＫ３ＣＡ／ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３ＣＢ／ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３ＣＤ／ＰＩＫ３Ｒ１およびＰＩＫ３ＣＧのアッセイにはさらに３ｍＭ  ＭｇＣｌ２が含まれた。１ウェル当たり５０μｌのキナーゼ検出試薬を添加し、続いて室温でさらに６０分間インキュベートした。シグナルは、マイクロプレートリーダー（Ｖｉｃｔｏｒ２，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａ，ＵＳＡ）を用いて、発光モードで測定した。
【０２９６】
タンパク質キナーゼ活性を測定するために、反応混合物を、以下の順序で４段階で９６ウェルプレートにピペットで移した：２０μｌのアッセイ緩衝液、５μｌのＡＴＰ溶液（Ｈ２Ｏ中）、５μｌの試験化合物（１０％ＤＭＳＯ中）、２０μｌの酵素／基質混合。すべてのタンパク質キナーゼのアッセイには、７０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ  ｐＨ７．５、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、３ｍＭ  ＭｎＣｌ２、３μＭ  Ｎａ−オルソバナデート、１．２ｍＭ  ＤＴＴ、５０μｇ／ｍｌ  ＰＥＧ２００００、１μＭ  ＡＴＰ、［γ−３３Ｐ］−ＡＴＰ（１ウェル当たり約１．８×１００６ｃｐｍ）、タンパク質キナーゼ（０．１ｎＭ  ＤＮＡ−ＰＫ；２．４ｎＭ  ｍＴＯＲ）、および基質（ＤＮＡ−ＰＫの場合は２μｇ／ウェル、ｍＴＯＲの場合は１μｇ／ウェル）が含まれた。ＤＮＡ−ＰＫアッセイは、さらに２．５μｇ／ｍｌ  ＤＮＡを含んだ。反応カクテルを、３０℃で６０分間インキュベートした。５０μｌの２％（ｖ／ｖ）Ｈ３ＰＯ４で反応を停止させ、プレートを吸引し、２００μｌの０．９％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌで２回洗浄した。３３Ｐｉの取り込みは、マイクロプレートシンチレーションカウンター（Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ，Ｗａｌｌａｃ）で測定した。すべてのアッセイは、Ｂｅｃｋｍａｎコールター／ＳＡＧＩＡＮ（商標）コアシステムを用いて実行された。
【０２９７】
試験したすべてのキナーゼの化合物ＩＣ５０値は、Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｗｏｒｋｆｌｏｗ  Ｖ３．１．０（Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＧｍｂＨ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて計算した。
【０２９８】
Ｋｉｎｏｍｅ  Ｓｃａｎで５０％超の阻害を示したキナーゼに対する化合物１＊の親和性を特定するために、クラスＩＩ  ＰＩ３Ｋ  ＰＩＫ３Ｃ２Ｂ、クラスＩＩＩ  ＰＩ３Ｋ  ＰＩＫ３Ｃ３（Ｖｐｓ３４）、ＰＩＫＫ（クラスＩＶ）ｍＴＯＲおよびＤＮＡＰＫ、ＰＩ４キナーゼＰＩＫ４Ｂに対して、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ（α、β、γ、およびδ）のＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ技術を用いて、化合物１＊の解離定数（Ｋｄ）を、用量反応曲線から決定した。解離定数が小さいほど、試験化合物とキナーゼの間の親和性は高くなる。Ｋｄの測定により、化合物１＊がＰＩ３ＫクラスＩファミリーのＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋγ、およびＰＩ３ＫδのＡＴＰ部位に、それぞれ、０．００２μＭ、０．０１１μＭ、０．０２５μＭ、および０．０２５μＭの高い親和性で結合していたことを示した（表１３、２列目）。クラスＩＩ  ＰＩＫ３ＣＢ（Ｋｄ：０，８２μＭ）、およびクラスＩＩＩファミリーキナーゼＰＩＫ３Ｃ３（Ｋｄ：０，２３μＭ）への弱い結合が観察された。化合物１＊は、クラスＩＶ  ＰＩＫＫ  ｍＴＯＲ（Ｋｄ：０．０１２μＭ）への高い親和性を示した一方で、他のＰＩＫＫメンバーであるＤＮＡＰＫへの結合は、約１３０倍弱（Ｋｄ：１．６μＭ）であり、ＰＩ４キナーゼＰＩＫ４Ｂへの結合は観察されなかった（Ｋｄ＞４０μＭ）。
【０２９９】
ヒトキノム全体の選択性および相互作用を調査するために、化合物１＊を、ＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ（商標）で試験した。ＤｉｓｃｏｖｅＲｘによって開発されたＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ（商標）は、独自の活性部位依存性競合結合アッセイを採用しており、タンパク質および脂質キナーゼのＡＴＰ部位に対する化合物の親和性の判定を可能にする。ＫＩＮＯＭＥｓｃａｎアッセイは、ＡＴＰを必要とせず、それによってＡＴＰ濃度に依存し得るＩＣ５０値とは対照的に、真の熱力学的相互作用の親和性を報告する（詳細は、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｉｓｃｏｖｅｒｘ．ｃｏｍ／ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ−ｐｌａｔｆｏｒｍｓ／ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ−ｂｉｎｄｉｎｇ−ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ／ｋｉｎｏｍｅｓｃａｎ−ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ−ｐｌａｔｆｏｒｍ＃ｓｔｈａｓｈ．ＴＲｚｊＹＴｍＫ．ｄｐｕｆを参照されたい。
【０３００】
一次スクリーニングでは、化合物１＊を、４５６のヒトタンパク質および脂質キナーゼに対して１０．０μＭの単一濃度で試験した。これらのアッセイでは、試験化合物のキナーゼへの結合によりシグナルが減少し、一次スクリーニングの結果は、対照（％）（対照のパーセンテージ）として報告され、数値が小さいほどヒットが強いことを示す（図１）。
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【０３０１】
結合試験：各試験化合物の１１ポイントの３倍連続希釈液を、最終試験濃度の１００倍で、１００％  ＤＭＳＯ中で調製し、続いて、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ（Ｆｒｅｍｏｎｔ，ＵＳＡ）によって記載されるように、アッセイ（最終ＤＭＳＯ濃度＝２．５％）において１倍になるまで希釈した（表１３）。表１３（１列目）に示すように、化合物１＊の１０．０μＭでの強力な結合の阻害剤を、ＰＩ３ＫクラスＩファミリー（ＰＩ３Ｋα、β、γ、およびδ）、関連するＰＩ３Ｋα（ＰＩＫ３ＣＡ）変異体、ならびにｍＴＯＲおよびある程度のクラスＩＩ（Ｋｄ＝０．８２μＭのＰＩＫ３ＣＢ）について観察した。Ｋｄの測定により、化合物１＊がＰＩ３ＫクラスＩファミリーのＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３ＫγおよびＰＩ３ＫδのＡＴＰ部位に、それぞれ、２ｎＭ、１１ｎＭ、２５ｎＭ、および２５ｎＭで結合していたことを示した。ｍＴＯＲのＡＴＰ部位への強力な結合（Ｋｄ：１２ｎＭ）も観察された。化合物１＊は、ナノモル範囲［２〜２５ｎＭ］のＩＣ５０で変異バージョンのＰＩ３ＫαおよびｍＴＯＲ、ならびに生化学的アッセイで試験した他の脂質およびタンパク質キナーゼ（Ｋｉｎｏｍｅｓｃａｎの４５６キナーゼ、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ）に大きな影響を与えることなく、ある程度までクラスＩＩ（Ｋｄ＝０．８２μＭであるＰＩＫ３ＣＢ）を含むすべての組換え生成ＰＩ３ＫクラスＩサブタイプの脂質キナーゼ活性を強力に阻害する。
【０３０２】
キナーゼアッセイ：ＰＩＫ３ＣＡおよび関連キナーゼ（Ｐｒｏｑｉｎａｓｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ）のキナーゼ機能を阻害する能力について、化合物１＊も分析した。脂質キナーゼＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＰＩＫ３Ｃ２Ａ、ＰＩＫ３Ｃ２Ｂ、ＰＩＫ３Ｃ２Ｇ、ＰＩＫ３Ｃ３、ＰＩＫ４Ｂは、ＡＤＰ−Ｇｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ，ＵＳＡ）で試験した。タンパク質キナーゼｍＴＯＲおよびＤＮＡＰＫを、放射性３３Ｐ−γＡＴＰアッセイ（３３ＰａｎＱｉｎａｓｅ（登録商標）活性アッセイ，Ｐｒｏｑｉｎａｓｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ）で試験した。ＩＣ５０値は、１×１０−０４Ｍから３×１０−０９Ｍの範囲の各化合物の１０の半対数濃度を１通り試験することによって測定した。
【０３０３】
実施例４
本発明の化合物のブタ皮膚浸透
経皮浸透の評価は、ヒトでの使用を目的とした新製品および製剤の開発を成功させる鍵である。さらに、製薬業界における局所的に作用する製品の生物学的同等性評価にとってさらに重要である。皮膚浸透研究を実施するためにより一般的に使用されるモデルは、エクスビボのヒトまたは動物の皮膚である。プロトコルおよび技術の標準化により、利用可能な皮膚モデルは、局所製品の生物学的同等性を評価するためのインビボのヒト皮膚の代理モデルとして有用であり得る。広範囲の動物モデルは、物質の経皮浸透を評価するために、ヒト皮膚への代用として使用されている。ブタ（ブタ）の皮膚は、同等のＳＣの厚さが２１〜２６μｍであるヒト皮膚に組織学的に類似している。さらに、ブタの耳の皮膚の平均毛包密度は、ヒトの額の皮膚では１４〜３２／ｃｍ２と比較して、２０／ｃｍ２である。ブタの耳の皮膚は、ヒト皮膚に類似しているだけでなく、入手も簡単で、皮膚浸透の研究で広く使用されている。したがって、ヒト皮膚への浸透を模倣するには、エクスビボまたはインビボでのブタ皮膚の使用で十分であり、予測可能である。
【０３０４】
ブタの皮膚における本発明の化合物を含む様々な薬物物質の浸透を評価するためのエクスビボおよびインビボモデルが確立されている。これらのブタモデルは、ある対象における本発明の化合物を含むいくつかの薬物候補のＰＫプロファイルを評価することを可能にし、それによって比較可能性を高め、対象間の変動を回避する。
【０３０５】
最初の研究（図２、表１５）では、ｐＨ３またはｐＨ７で８０％ＳＢＥＣＤを用いて、９つの試験製剤のＰＫプロファイルが評価されている。塗布から数時間後に皮膚が乾燥したにもかかわらず、１％の実験的製剤として１＊および３は、エクスビボでかなりの程度までブタ皮膚（表皮下層および真皮）に浸透した。アルダラと比較して、５％のＴＬＲ７アゴニストであるイミキモドを含有するクリームである１＊の固有の浸透特性は、イミキモドと同様であると推定され、一方、３の特性は、わずかに低かった。
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【０３０６】
エクスビボのブタ皮膚における以下の４つの試験製剤：１％の１＊（９０％プロピレングリコール（ＰＧ）／１０％オレイルアルコール（ＯＡ））、１％の１＊（１００％ＰＧ製剤）、１％の３（９０％ＰＧ／１０％ＯＡ製剤）、および対照製剤アルダラ（５％イミキモドを含有する）の皮膚ＰＫプロファイルを調査するために、さらなる研究が行われた。ＰＫプロファイルを、表１６および図３に示す。１＊（９０％ＰＧおよび１０％ＯＡ製剤）が、皮膚浸透性が最も高く、続いて、３（９０％ＰＧおよび１０％ＯＡ）の皮膚浸透が高いことを示した。１＊（１００％ＰＧ）の皮膚濃度は、唯一、１０％ＯＡを含有する調製物と比較して低かったが、依然として、対照製剤アルダラの皮膚濃度よりもはるかに高かった。３（１００％ＰＧ）の皮膚ＰＫプロファイルは、１＊に匹敵した。
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【０３０７】
結論として、標準溶媒のプロピレングリコールを含有する１％実験的調製物の１＊および３を用いたエクスビボでのブタ皮膚の局所的治療は、表皮下層および真皮の高い薬物濃度をもたらし、これらの濃度は、標準製品アルダラ（５％イミキモドを含有する）による局所的治療後に達成された皮膚濃度と比較して高かった。
【０３０８】
さらなる研究の目的は、ブタにおける１＊および３の同じ製剤の皮膚浸透をインビボで測定することである。以下の製剤を試験した：
・１％１＊（プロピレングリコール（ＰＧ））
・増粘剤を含む１％１＊プロピレングリコール（ＰＧ＋ＴＨ）
・１％１＊（ＰＥＧ）
・対照製剤としてのイミキモド（アルダラ５％クリーム）
【０３０９】
インビボでのブタモデルの簡単な説明：
この研究では、生後４カ月の飼育ブタを使用した。研究開始の３日前に、ブタの背部および両脇腹を剃り、ブタに麻酔をかけた。塗布部位は、外科用ステンシルで皮膚に印を付け、試験製剤を塗布した。研究の終わりに、ブタを殺処分し、残りの実験的試験調製物および対照製剤を塗布部位から取り除き、角質層をテープストリッピングによって取り除いた。各塗布部位から、投与から６時間、９時間、および１２時間後に、３つの複製生検を採取した。生検をクライオチューブに入れ、重量を量り、化合物濃度を分析した。
【０３１０】
ＰＥＧ製剤を除いて、高レベルの１＊は、生存しているブタの表皮および真皮においてテープストリッピングによって角質層が取り除かれた後に見られた（図４Ａ）。
【０３１１】
次に、生検内の化合物の絶対量は、図４Ｂに示すように、化合物１＊（ＰＧ＋増粘剤ＴＨ）、３（ＰＧ＋増粘剤ＴＨ）、１＊（ＰＥＧ）、および対照イミキモド（アルダラ）に対して生検領域上に１２時間塗布した化合物の量と比較してプロット化した。
【０３１２】
この研究からの結論として、有意なレベルの１＊および３は、生存しているブタの表皮および真皮においてテープストリッピングによって角質層が取り除かれた後に見られた（図４Ｂ）。したがって、プロピレングリコールなどの標準的な溶媒を用いた実験的試験製剤の１＊および３の両方が、インビボでのブタモデルにおいて１回の局所的塗布後に有意な皮膚浸透を示した。局所的に塗布された化合物に対する皮膚にける薬物の絶対量を考えれば、ＰＥＧ製剤１＊（ＰＥＧ）は、アルダラのイミキモドよりも浸透がわずかに少ないことが明らかになる。
【０３１３】
実施例５
シロリムス（ラパマイシン）と比較した、本発明の化合物１、２、および８のインビボでのブタ皮膚浸透評価
インビボでのブタの皮膚にシロリムス（ラパマイシン）を含む３つの試験製剤：１％１＊（９１．２％プロピレングリコール（ＰＧ）／７．５％ヒドロキシプロピルセルロースの分子量１００’０００（ＨＰＣ））；０．３％２（９１．２％ＰＧ／７．５％ＨＰＣ）；１％８（９１．２％ＰＧ／７．５％ＨＰＣ）、および１％シロリムス（９１．２％ＰＧ／７．５％ＨＰＣ）の皮膚ＰＫプロファイルの比較するために、さらなる研究が再度行われた。
【０３１４】
本発明の化合物は、参照化合物シロリムスと比較して、曲線下面積（ＡＵＣ）として表される最大達成濃度（Ｃｍａｘ）および総曝露に関して、化合物の曝露に関して好ましい浸透プロファイルを示した（図５）。
【０３１５】
実施例６
本発明の化合物１＊およびシロリムスのストレス安定性の比較
ストレス条件下（６０℃）で、シロリムス（ラパマイシン）と比較した、１＊（プロピレングリコール）の化学的安定性を評価するための研究が行われた。プロピレングリコール中の試験項目の等濃度（１％）を６０℃に加熱し、残留試験項目の割合は、ＨＰＬＣによって決定された。観察期間（７２時間）中、化合物１＊は、１％低下したが、シロリムスは、３９％低下した（図６）。化学的安定性が、局所的製剤に塗布される薬物の重要な側面であるため、提供されたデータは、驚くべきことに、本発明の化合物１＊の優れた安定性特性を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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