(57)【要約】  マイクロニードルアレイを製造する方法であって、所望される形状の複数のマイクロニードルを有するマイクロニードルアレイを提供すること、少なくとも１つのマイクロニードルを備えた前記マイクロニードルアレイの少なくとも一部分に光を照射すること、光学デバイスを用いて前記少なくとも１つのマイクロニードルの観察画像を取得すること、前記観察画像を電子的に処理して、前記少なくとも１つのマイクロニードルに対する少なくとも１つの形状パラメータを特定すること、前記少なくとも１つの形状パラメータが許容範囲内である場合に、前記マイクロニードルアレイを承認し、それによって、既知の形状の複数のマイクロニードルを備えたマイクロニードルアレイを提供すること、を含む。【選択図】図１
2021528155.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
マイクロニードルアレイを製造する方法であって：
所望される形状の複数のマイクロニードルを有するマイクロニードルアレイを提供すること；
少なくとも１つのマイクロニードルを備えた前記マイクロニードルアレイの少なくとも一部分に光を照射すること；
光学デバイスを用いて前記少なくとも１つのマイクロニードルの観察画像を取得すること；
前記観察画像を電子的に処理して、前記少なくとも１つのマイクロニードルに対する少なくとも１つの形状パラメータを特定すること；
前記少なくとも１つの形状パラメータが許容される範囲内である場合に、前記マイクロニードルアレイを承認し、それによって、既知の形状の前記複数のマイクロニードルを備えたマイクロニードルアレイを提供すること、
を含む、方法。
【請求項２】
前記少なくとも１つのマイクロニードルが、物質でコーティングされている、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記少なくとも１つのマイクロニードル上の物質の量を特定することをさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
光を照射する前記工程が、有向光源を用いて光を照射することをさらに含む、請求項１〜３の何れか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記光源が、前記マイクロニードルアレイの面に対して約１０°〜７５°の鋭角で、前記マイクロニードルアレイを通して光を投射する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記観察画像が、前記少なくとも１つのマイクロニードルから前記マイクロニードルアレイの面上に投影された少なくとも１つの影である、請求項１〜５の何れか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記少なくとも１つのマイクロニードルからの前記影が、近隣のマイクロニードルに投影されない、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記光学デバイスが、２Ｄアレイカメラを備える、請求項１〜７の何れか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記光学デバイスが、１Ｄラインスキャンカメラを備える、請求項１〜７の何れか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記光学デバイスが、前記マイクロニードルアレイの上方に配置され、前記光学デバイスから前記マイクロニードルアレイを通る直線が、前記アレイに対して垂直である、請求項１〜９の何れか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記観察画像を電子的に処理して、形状パラメータを特定する前記工程が、個々のマイクロニードルの理論的形状と、前記個々のマイクロニードルの観察された形状との間の差異を計算することをさらに含む、請求項１〜１０の何れか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記観察画像が、前記マイクロニードルアレイの面上に投影された少なくとも１つのマイクロニードルの影を有する前記少なくとも１つのマイクロニードルを含む８ビット〜１６ビットのグレースケール画像である、請求項１〜１１の何れか一項に記載の方法。
【請求項１３】
変動するバックグラウンド強度を考慮に入れるために、前記観察画像に水平方向にフラットフィールド補正を行うことをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記マイクロニードルアレイの前記面から前記複数のマイクロニードルの影を分割するバイナリ閾値をさらに含む、請求項１２又は１３に記載の方法。
【請求項１５】
個々のマイクロニードルの影を分離するために、ブロブ抽出アルゴリズムをさらに含む、請求項１２〜１４の何れか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記少なくとも１つのマイクロニードル上の物質の量を特定する前記工程が；
個々のマイクロニードルの影からコーティング領域を定めること；
前記コーティング領域を、マイクロニードル先端の中心軸線の周りに数学的に回転させて、回転体を形成すること；
前記回転体を成す第一の物質の量を計算すること；
前記コーティング領域において、下地のマイクロニードル構造を成す第二の物質の量を計算すること；
前記第一の物質の量から前記第二の物質の量を差し引き、それによって、前記少なくとも１つのマイクロニードル上の前記物質の量を特定すること、
をさらに含む、請求項３に記載の方法。
【請求項１７】
前記形状パラメータが、マイクロニードルの高さ、幅、角度、間隔、基部面積、又はこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つである、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
マイクロニードルアレイを検査するための装置であって：
光学デバイス；
光源；及び
少なくとも１つのマイクロニードルをコーティングしている物質を有する複数のマイクロニードルを備えたマイクロニードルアレイ、
を備えた、装置。
【請求項１９】
マイクロニードルアレイを検査する方法であって：
少なくとも１つのコーティングマイクロニードルを備えたマイクロニードルアレイの少なくとも一部分に、有向光源を用いて光を照射すること；
光学デバイスを用いて前記少なくとも１つのコーティングマイクロニードルの観察画像を取得すること；
前記観察画像を電子的に処理すること；及び
前記少なくとも１つのコーティングマイクロニードルをコーティングしている物質の量を特定すること、
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、皮膚の領域を治療するために、及び／又は活性剤を患者へ送達するために用いられるマイクロニードルアレイ全般に関し、より詳細には、そのようなマイクロニードルアレイを製造する設備及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
マイクロニードルアレイは、本技術分野において公知である。マイクロニードルアレイは、中空又は中実であってよく、患者へ送達されるべき物質（例：薬物などの活性剤）でコーティングされていてもよい非常に小さな複数のマイクロニードルを有する。アレイ中のマイクロニードルは、様々な形状及び配置が知られており、さらには射出成形などのマイクロニードルアレイを製造するための様々な方法も知られている。コーティングされたマイクロニードルアレイの場合、所望される物質をマイクロニードルアレイのマイクロニードル上にコーティングするための様々な方法が知られている。貫通及び送達に関してマイクロニードルアレイが適切に機能することを確保するために、形状及び何れのコーティングも意図する通りであることが重要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
マイクロニードルアレイを製造する公知の方法、及びマイクロニードルアレイ上に物質を効果的にコーティングする方法があるにも関わらず、そのようなアレイ及びコーティングは、針の形状の変動、並びに個々のマイクロニードル上のコーティングしている物質の量及び分布の変動、さらには個々のアレイ間での変動による影響を受け易いことが見出されている。本発明は、マイクロニードルアレイを製造する設備及び方法を提供し、この方法は、所望される形状の複数のマイクロニードルを有するマイクロニードルアレイを提供すること、少なくとも１つのマイクロニードルを備えた前記マイクロニードルアレイの少なくとも一部分に光を照射すること、光学デバイスを用いて前記少なくとも１つのマイクロニードルの観察画像を取得すること、前記観察画像を電子的に処理して、前記少なくとも１つのマイクロニードルに対する少なくとも１つの形状パラメータを特定すること、前記少なくとも１つの形状パラメータが許容範囲内である場合に、前記マイクロニードルアレイを承認し、それによって、既知の形状の複数のマイクロニードルを備えたマイクロニードルアレイを提供すること、を含む。
【０００４】
本発明は、針から送達されるべき物質（例えば活性剤）でコーティングされたマイクロニードルアレイという困難な状況において特に有用である。物質の量が意図する通りであることが極めて重要であり、本発明は、単一の画像から複数のマイクロニードルをコーティングしている物質の量を特定する、信頼性が高く、迅速で効率的な方法を提供する。さらに本発明によって、やはり重要であり得るマイクロニードル上での物質の分布を決定することも可能となる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の１つの態様は、コーティングされたマイクロニードルアレイの面に対して４０°の角度である光源、及びマイクロニードルアレイの上方にある光学デバイスであって、マイクロニードルアレイから光学デバイスまでの直線がマイクロニードルアレイの面に対して垂直であるように位置している、光学デバイス、を含んでよい。この光源は、マイクロニードルを通して光を投射し、対応するマイクロニードルの影が、マイクロニードルアレイの面上に観察される。次に、マイクロニードルの影の画像が処理されて、複数のコーティングマイクロニードルをコーティングしている物質の量が特定される。
【０００６】
本発明の別の態様は、マイクロニードルアレイを製造するための装置に用いるための設備を含んでよく、この装置は、光学デバイス、光源、及び少なくとも１つのマイクロニードルをコーティングしている物質を有する複数のマイクロニードルを備えたマイクロニードルアレイ、を備える。好ましい実施形態では、光学デバイスは、２Ｄアレイカメラである。別の実施形態では、光源は、コリメートレンズを有する白色ＬＥＤである。装置は、所望に応じて、２つ以上の光源及び／又は光学デバイスを含んでいてよい。
【０００７】
本発明のさらなる態様は、少なくとも１つのマイクロニードルを備えたマイクロニードルアレイの少なくとも一部分に、光源を用いて光を照射すること、光学デバイスを用いて前記少なくとも１つのマイクロニードルの観察画像を取得すること、前記観察画像を電子的に処理すること、及び前記少なくとも１つのマイクロニードルをコーティングしている物質の量を特定すること、を含む、マイクロニードルアレイを検査するための方法をさらに提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は、本発明の実施形態に従うマイクロニードルアレイシステムの透視図である。
【図２】図２は、本発明の実施形態に従ってイメージングされたコーティングマイクロニードルアレイの図である。
【図３Ａ】図３Ａは、処理前のマイクロニードルの影の分解図である。
【図３Ｂ】図３Ｂは、処理後のマイクロニードルの影の分解図である。
【図４】図４は、図３Ｂに示されるマイクロニードルの影の２次元区画プロファイルである。
【図５】図５は、総用量測定のプロットである。
【図６】図６は、パッチあたりの測定用量のボックスプロットである。
【図７】図７は、マイクロニードルアレイの拡大側面立面図である（未コーティングマイクロニードルを上に向けて示す）。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本開示全体を通して、「１つの（a）」、「１つの（an）」、及び「その（the）」などの単数形が、多くの場合便宜上用いられるが、これらの単数形は、単数のみが明確に指定されていない限り、又は文脈から単数が明確に示されていない限り、複数を含むことを意図していることは理解されたい。
【００１０】
本出願で用いられるいくつかの用語は、本明細書で定められるように、特別の意味を有する。他のすべての用語は、当業者に公知であり、本発明の時点で当業者がそれらに付与したであろう意味が与えられるべきである。
【００１１】
「一般的な」、「一般的に用いられる」、及び同種の状態として言及される本明細書における要素は、マイクロニードル及びマイクロニードルアレイなどの物品及び本開示の方法の文脈の範囲内で一般的であると理解されるべきであり、この用語法は、これらの特徴が、先行技術において非常により一般的でない形で存在することを意味するために用いられるものではない。特に断りのない限り、本出願の背景技術のセクションのみが、先行技術について言及する。
【００１２】
本開示の何れの実施形態をも詳細に説明する前に、本発明は、以下の記述に示される又は以下の図面に図示される構成成分の構築及び配置の詳細にその適用が限定されるものではないことは理解されたい。本発明は、他の実施形態が可能であり、様々な方法で実践又は実施することが可能である。また、本明細書で用いられる語句及び用語は、記述の目的であり、限定するものとして見なされるべきではないことも理解されたい。「含んでいる（including）」、「備えている（comprising）」、又は「有している（having）」、及びこれらの変化形の使用は、本明細書において、その後に列挙された項目、及びそれらの均等物、さらには追加の項目を包含することを意図している。特に断りのない限り、又はそれ以外に限定されない限り、「結合される」の用語及びその変化形は、広い意味で用いられ、直接及び間接的な結合の両方を包含する。さらに、「前」、「後ろ」、「上部」、「底部」、「上向き」、「下向き」、「下に」、「垂直に」、及び同種の用語は、単に要素を互いに対する関係として記述するために用いられるものであり、装置の特定の方向を記載すること、装置の必要である若しくは必要とされる方向を示すこと若しくは暗示すること、又は本明細書で述べる本発明が使用中にどのように用いられるか、搭載されるか、表示されるか、若しくは配置されるかを指定することを意図するものではまったくない。
【００１３】
「経皮」の用語及びその変化形は、一般的に、皮膚の何れかの部分を通過する活性成分のいかなる種類の送達をも意味するために用いられる。すなわち、経皮は、一般的に、全身送達（すなわち、活性成分が真皮を横切って、又は実質的に通過して輸送され、それによって、活性成分が血流中へ送達される場合）、さらには皮内送達（すなわち、活性成分が、例えば皮膚の外層（角質層）を横切って、真皮を部分的に通過して輸送され、活性成分が皮膚中へ送達される場合、例えば乾癬治療のため又は局所麻酔剤送達のため）を含み得る。すなわち、経皮送達は、本明細書で用いられる場合、単なる皮膚の外層への局所的適用ではなく、皮膚の少なくとも一部分（しかし、必ずしも皮膚の層のすべてではない）を横切って輸送される活性成分の送達を含む。
【００１４】
マイクロニードルアレイ
図２及び７を参照すると、本明細書において「マイクロニードルデバイス」又は「パッチ」とも称され得るマイクロニードルアレイアセンブリ１００は、複数のマイクロニードル１１０（又は集合的に「マイクロニードルアレイ」）を含む。
【００１５】
いくつかの実施形態では、マイクロニードルによって対象へ送達されるべき物質は、活性成分又は活性剤である。本開示のアプリケーター中に組み込むことができる医薬活性剤（「薬物」とも称される）の例は、皮膚へ投与された場合に局所的効果又は全身効果を可能とする活性剤である。いくつかの例としては、アバロパラチド、ブプレノルフィン、クロニジン、ジクロフェナク、エストラジオール、グラニセトロン、二硝酸イソソルビド、レボノルゲストレル、リドカイン、メチルフェニデート、ニコチン、ニトログリセリン、オキシブチニン、リバスチグミン、ロチゴチン、スコポラミン、セレギリン、テストステロン、ツロブテロール、及びフェンタニルが挙げられ、これらは、経皮デバイスの形態で市販されている。他の例としては、抗炎症性薬物、ステロイド系（例：ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン）及び非ステロイド系（例：ナプロキセン、ピロキシカム）の両方；静菌剤（例：クロルヘキシジン、ヘキシルレゾルシノール）；抗菌剤（例：ペニシリンＶなどのペニシリン、セファレキシンなどのセファロスポリン、エリスロマイシン、テトラサイクリン、ゲンタマイシン、スルファチアゾール、ニトロフラントイン、並びにノルフロキサシン、フルメキン、及びイバフロキサチン（ibafloxacin）などのキノロン）；抗原虫剤（antiprotazoals）（例：メトロニダゾール）；抗真菌剤（例：ニスタチン）；冠拡張剤；カルシウムチャネル遮断剤（例：ニフェジピン、ジルチアゼム）：気管支拡張剤（例：テオフィリン、ピルブテロール、サルメテロール、イソプロテレノール）；コラゲナーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例：ドネペジル）、エラスターゼ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤（例：Ａ６４０７７）、及びアンジオテンシン変換酵素阻害剤（例：カプトプリル、リシノプリル）などの酵素阻害剤；他の降圧剤（例：プロパノロール）；ロイコトリエンアンタゴニスト（例：ＩＣＩ２０４、２１９）；Ｈ２アンタゴニストなどの抗潰瘍剤；ステロイド系ホルモン（例：プロゲステロン）；抗ウィルス剤及び／又は免疫調節剤（例：１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド、及びアシクロビル）；局所酔剤（例：ベンゾカイン、プロポフォール、テトラカイン、プリロカイン）；強心剤（例：ジギタリス、ジゴキシン）；鎮咳剤（例：コデイン、デキストロメトルファン）；抗ヒスタミン剤（例：ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、テルフェナジン）；麻薬性鎮痛剤（例：モルヒネ、フェンタニルクエン酸塩、スフェンタニル、ヒドロモルホン塩酸塩）；ペプチドホルモン（例：ヒト又は動物成長ホルモン、ＬＨＲＨ、副甲状腺ホルモン）；心房ペプチド（atriopeptides）などの心臓作用性産物；抗糖尿病剤（例：インスリン、エキセナチド）；酵素（例：抗プラーク酵素、リゾチーム、デキストラナーゼ）；抗嘔吐剤；抗痙攣剤（例：カルバマジン）；免疫抑制剤（例：シクロスポリン���；精神障害治療剤（例：ジアゼパム）；鎮静剤（例：フェノバルビタール）；抗凝固剤（例：ヘパリン、エノキサパリンナトリウム）；鎮痛剤（例：アセトアミノフェン）；抗片頭痛剤（例：エルゴタミン、メラトニン、スマトリプタン、ゾルミトリプタン）；抗不整脈剤（例：フレカイニド）；制吐剤（例：メトクロプラミド、オンダンセトロン、グラニセトロン塩酸塩）；抗癌剤（例：メトトレキサート）；抗不安剤などの神経作用剤；止血剤；抗肥満剤；ドパミンアゴニスト（例：アポモルヒネ）；ＧｎＲＨアゴニスト（例：リュープロリド、ゴセレリン、ナファレリン）；生殖ホルモン（例：ｈＣＧ、ｈＭＧ、ウロフォリトロピン）；インターフェロン（例：インターフェロン−アルファ、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ、ペグ化インターフェロン−アルファ）、及び同種のもの、さらにはこれらの医薬的に許容される塩及びエステルが挙げられる。治療効果量を構成する薬物の量は、特定の薬物、特定のキャリア、及び所望される治療効果のしかるべき考慮によって、当業者であれば容易に決定することができる。
【００１６】
いくつかの実施形態では、ペプチド治療剤（天然、合成、又は遺伝子組換え）が、マイクロニードルを介して送達され得る。本開示のアプリケーター中に組み込むことができるペプチド治療剤の例としては、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、副甲状腺ホルモン関連タンパク質（ＰＴＨｒＰ）、カルシトニン、リゾチーム、インスリン、インスリン分泌性類似体、グラチラマー酢酸塩、ゴセレリン酢酸塩、ソマトスタチン、オクトレオチド、リュープロリド、バソプレッシン、デスモプレッシン、チモシンアルファ−１、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）、エンドルフィン、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、上皮増殖因子（ＥＦＧ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）、ドルナーゼアルファ、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）、ウロキナーゼ、ＡＮＰクリアランス阻害剤、黄体化ホルモン放出ホルモン（lutenizing hormone releasing hormone）（ＬＨＲＨ）、メラノサイト刺激ホルモン（アルファ及びベータＭＳＨ）、下垂体ホルモン（ｈＧＨ）、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）、ストレプトキナーゼ、インターロイキン（例：ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８）、プロテインＣ、プロテインＳ、アンジオテンシン、アンジオゲニン、エンドセリン、ペンチゲチド、脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）、ニューロペプチドＹ、膵島アミロイドポリペプチド（ＩＡＰＰ）、血管作用性小腸ペプチド（ＶＩＰ）、ヒルジン、グルカゴン、オキシトシン、及び上記ペプチド治療剤の何れかの誘導体が挙げられる。
【００１７】
いくつかの実施形態では、分子量の大きい薬物を、経皮送達することができる。薬物の分子量が増加するにつれて、補助なしの経皮送達の低下が引き起こされ得る。そのような大型分子の例としては、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド配列、モノクローナル抗体、ワクチン、ヘパリンなどのポリサッカリド、及びセフトリアキソンなどの抗生物質が挙げられる。適切なワクチンの例としては、治療用癌ワクチン、炭疽ワクチン、インフルエンザワクチン、ライム病ワクチン、狂犬病ワクチン、麻疹ワクチン、ムンプスワクチン、水疱ワクチン、天然痘ワクチン、肝炎ワクチン、Ａ型肝炎ワクチン、Ｂ型肝炎ワクチン、Ｃ型肝炎ワクチン、百日咳ワクチン、風疹ワクチン、ジフテリアワクチン、脳炎ワクチン、日本脳炎ワクチン、ＲＳウィルスワクチン、黄熱ワクチン、遺伝子組換えタンパク質ワクチン、ＤＮＡワクチン、ポリオワクチン、治療用癌ワクチン、ヘルペスワクチン、ヒトパピローマウィルスワクチン、肺炎球菌ワクチン、髄膜炎ワクチン、百日咳ワクチン、テタヌスワクチン、腸チフスワクチン、コレラワクチン、結核ワクチン、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）ワクチン、ＨＳＶ−１ワクチン、ＨＳＶ−２ワクチン、ＨＩＶワクチン、及びこれらの組み合わせが挙げられる。「ワクチン」の用語には、このように、限定されないが、タンパク質、ポリサッカリド、オリゴサッカリド、又は弱毒化若しくは不活化したウィルスの形態の抗原が含まれる。適切なワクチン及びワクチンアジュバントのさらなる例は、米国特許出願公開第２００４／００４９１５０号明細書（Dalton et al.）に記載されており、その開示内容は、その全体が参照により本明細書に援用される。
【００１８】
別の実施形態では、そうでなければ受動的経皮送達による送達が困難又は不可能である小型分子薬物を用いることができる。そのような分子の例としては、塩の形態；ナトリウムアレンドロネート又はパミドロネート（pamedronate）を含むビスホスホネートなどのイオン性分子；及び受動的経皮送達に用いることのできない物理化学的特性を有する分子が挙げられる。
【００１９】
なおさらなる実施形態では、マイクロニードルアレイは、対象に化粧物質を送達するために用いることができる。
【００２０】
本開示を実践するために有用であるマイクロニードルアレイは、様々な構成及び特徴を有していてよく、以下の特許及び特許出願に記載のものなどであり、それらの開示内容は、その全体が参照により本明細書に援用される。マイクロニードルアレイのための１つの実施形態は、米国特許出願公開第２００５／０２６１６３１号明細書（Clarke et al.）に開示される構造を含み、そこには、先を切った先細りの形状及び制御されたアスペクト比を有するマイクロニードルが記載されている。マイクロニードルアレイのための別の実施形態は、米国特許第６０９１９７５号明細書（Daddona et al.）に開示される構造を含み、そこには、皮膚に刺すためのブレード状のマイクロ突起が記載されている。
【００２１】
本開示のマイクロニードルアレイに用いることができるマイクロニードルの様々な実施形態が、液晶ポリマー（ＬＣＰ）マイクロニードルが記載されているＰＣＴ出願国際公開第２０１２／０７４５７６号パンフレット（Duan et al.）；並びに本開示のマイクロニードルに用いることができる様々な異なる種類及び組成のマイクロニードルが記載されているＰＣＴ出願国際公開第２０１２／１２２１６２号パンフレット（Zhang et al.）に記載されている。
【００２２】
いくつかの実施形態では、マイクロニードルの材料は、シリコン、ガラス、又はステンレス鋼、チタン、若しくはニッケルチタン合金などの金属であってよい（又はこれらを含んでよい）。いくつかの実施形態では、マイクロニードルの材料は、ポリマー材料、好ましくは医療グレードのポリマー材料であってよい（又はこれらを含んでよい）。医療グレードのポリマー材料の好ましい種類としては、ポリカーボネート、液晶ポリマー（ＬＣＰ）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、環状オレフィンコポリマー（ＣＯＣ）、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）が挙げられる。医療グレードのポリマー材料の好ましい種類としては、ポリカーボネート及びＬＣＰが挙げられる。
【００２３】
いくつかの実施形態では、マイクロニードルの材料は、生分解性ポリマー材料、好ましくは医療グレードの生分解性ポリマー材料であってよい（又はこれを含んでよい）。医療グレードの生分解性材料の好ましい種類としては、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ＰＧＡとＰＬＡとのコポリマー、ポリエステル−アミドポリマー（ＰＥＡ）が挙げられる。
【００２４】
いくつかの実施形態では、マイクロニードルは、本明細書において「溶解性マイクロニードル」と称される溶解性、分解性、又は崩壊性材料から製造されていてよい。溶解性、分解性、又は崩壊性材料は、使用の過程で溶解、分解、又は崩壊する何れかの固体材料である。特に、「溶解性マイクロニードル」は、角質層の下にある組織中で充分に溶解、分解、又は崩壊して、治療剤の組織中への放出が可能となる。治療剤は、溶解性マイクロニードルにコーティングされていても、又は中に組み込まれていてもよい。いくつかの実施形態では、溶解性材料は、炭水化物又は糖から選択される。いくつかの実施形態では、溶解性材料は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。いくつかの実施形態では、溶解性材料は、ヒアルロン酸、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、スクロース、グルコース、デキストラン、トレハロース、マルトデキストリン、及びこれらの組み合わせから成る群より選択される。
【００２５】
いくつかの実施形態では、マイクロニードルは、上述の材料の何れか２つ以上の組み合わせから製造されてよい（又はこれらを含んでよい）。例えば、マイクロニードルの先端は、溶解性材料であってよく、一方マイクロニードルの残りの部分は、医療グレードのポリマー材料である。
【００２６】
マイクロニードルの表面は、表面の官能性を変化させることができるプラズマ処理などの表面前処理によって変化されてよい。例えば、ポリカーボネートは、窒素プラズマでプラズマ処理されて、アミド官能性が引き起こされてよく、又は酸素プラズマでプラズマ処理されて、カルボキシレート官能性が引き起こされてもよい。窒素プラズマ処理及び酸素プラズマ処理の組み合わせが用いられて、混合された表面官能性が付与されてもよい。別の選択肢として、マイクロニードルの表面は、コーティングで処理されて、表面特性が変化されてもよい。そのようなコーティングは、熱又はプラズマによる堆積を用いることなどによって、固体材料として直接適用されてよい。アレイ上に硬化された材料の薄層の例としては、米国特許第６８８１５３８号明細書（その開示内容は参照により本明細書に援用される）に記載のものなどのプラズマ堆積ダイヤモンドライクガラスフィルム、米国特許第５４４０４４６号明細書（その開示内容は参照により本明細書に援用される）に記載のものなどの紫外線重合アクリレート、プラズマ堆積フルオロポリマー、又はスプレーコーティング若しくはロールコーティングなどの従来のコーティング法によって適用され、続いて何れかの適切な放射線を用いて架橋され得る他の何れかの薄層が挙げられる。１つの実施形態では、ダイヤモンドライクガラスフィルムがマイクロニードル上に堆積され、続いて酸素プラズマで処理されて、表面が親水性とされてもよい。
【００２７】
本発明の実施形態では、マイクロニードルアレイの少なくとも１つのマイクロニードルは、物質でコーティングされていてよい。本発明のさらなる実施形態では、マイクロニードルアレイの複数のマイクロニードルは、物質でコーティングされていてよい。マイクロニードルの物質によるコーティングは、複数のマイクロニードルの少なくとも一部分を、物質コーティング製剤と接触させることによって達成されてよい。コーティング工程は、本技術分野において公知の何れのマイクロニードルコーティング法を含んでいてもよい。例えば、製剤は、その開示内容が参照により本明細書に援用される米国特許第８４１４９５９号明細書（Choi et al.）、米国特許出願公開第２０１４／００６６８４２号明細書（Zhang et al.）、及び米国特許第９６９３９５０号明細書（Determan et al.）に例えば記載されているものなどのディップコーティングによってマイクロニードルに適用されてよい。
【００２８】
さらに、画像の解像度、コントラスト、及び比較を改善するために、下地のマイクロニードル基材とは異なる特定の色のコーティングを適用することが望ましい場合がある。必要に応じて、これは、染料成分を、物質に、又はマイクロニードルの材料自体の上若しくは中の何れかに含めることによって向上させることができる。
【００２９】
本開示の実践に有用であるマイクロニードルアレイ中の１つのマイクロニードル又は複数のマイクロニードルは、角質層に刺すことができる様々な形状を有していてよい。いくつかの実施形態では、複数のマイクロニードルのうちの１又は複数は、四角錐形状、三角錐形状、階段状角錐形状、円錐形状、マイクロブレード形状、又は皮下針の形状を有していてよい。いくつかの実施形態では、複数のマイクロニードルのうちの１又は複数は、四角錐形状を有していてよい。いくつかの実施形態では、複数のマイクロニードルのうちの１又は複数は、三角錐形状を有していてよい。いくつかの実施形態では、複数のマイクロニードルのうちの１又は複数は、階段状角錐形状を有していてよい。いくつかの実施形態では、複数のマイクロニードルのうちの１又は複数は、円錐形状を有していてよい。いくつかの実施形態では、複数のマイクロニードルのうちの１又は複数は、マイクロブレード形状を有していてよい。いくつかの実施形態では、複数のマイクロニードルのうちの１又は複数は、皮下針の形状を有していてよい。形状は、対称又は非対称であってよい。形状は、先を切った形であってもよい（例えば、複数のマイクロニードルは、先を切った角錐形状又は先を切った円錐形状を有していてもよい）。好ましい実施形態では、マイクロニードルアレイ中の複数のマイクロニードルは、各々、四角錐形状を有する。
【００３０】
いくつかの実施形態では、マイクロニードルアレイ中の少なくとも１つのマイクロニードル又は複数のマイクロニードルは、中空であるが、送達されるべき物質でコーティングされていてよい。いくつかの実施形態では、マイクロニードルアレイ中の複数のマイクロニードルは、中実マイクロニードルであり（すなわち、マイクロニードル全体が中実である）、コーティングされるべき物質でコーティングされている。いくつかの実施形態では、中実マイクロニードルアレイ中の複数の中実マイクロニードルは、四角錐形状、三角錐形状、階段状角錐形状、円錐形状、又はマイクロブレード形状を有していてよい。いくつかの実施形態では、複数の中実マイクロニードルは、二重形状を有し、すなわち、針は、基部近傍の第一の形状と、先端近傍の第二の形状とを有する。好ましい実施形態では、中実マイクロニードルアレイ中の複数の中実マイクロニードルは、各々、四角錐形状を有する。
【００３１】
図７は、４つの未コーティングマイクロニードル１１０を含むマイクロニードルアレイ１００の一部分を示す。各マイクロニードル１１０は、高さｈを有し、それは、マイクロニードルの先端から基材のマイクロニードル基部までの長さである。単一マイクロニードル１１０の高さ又はマイクロニードルアレイ１００上のすべてのマイクロニードル１１０の平均高さの何れが、マイクロニードルの高さｈと称されてもよい。いくつかの実施形態では、複数のマイクロニードル１１０の各々（又は、複数のマイクロニードルのすべての平均）は、約１００〜約３０００マイクロメートル、いくつかの実施形態では、約１００〜約１５００マイクロメートル、いくつかの実施形態では、約１００〜約１２００マイクロメートル、いくつかの実施形態では、約１００〜約１０００マイクロメートルの高さを有する。
【００３２】
いくつかの実施形態では、複数のマイクロニードル１１０の各々（又は、複数のマイクロニードルのすべての平均）は、約２００〜約１２００マイクロメートル、約２００〜約１０００マイクロメートル、約２００〜約７５０マイクロメートル、又は約２００〜約６００マイクロメートルの高さを有する。
【００３３】
いくつかの実施形態では、複数のマイクロニードル１１０の各々（又は、複数のマイクロニードルのすべての平均）は、約２５０〜約１５００マイクロメートル、約５００〜約１０００マイクロメートル、又は約５００〜約７５０マイクロメートルの高さを有する。
【００３４】
いくつかの実施形態では、複数のマイクロニードル１１０の各々（又は、複数のマイクロニードルのすべての平均）は、約８００〜約１４００マイクロメートルの高さを有する。
【００３５】
いくつかの実施形態では、複数のマイクロニードル１１０の各々（又は、複数のマイクロニードルのすべての平均）は、約５００の高さを有する。
【００３６】
いくつかの実施形態では、複数のマイクロニードル１１０の各々（又は、複数のマイクロニードル１１０のすべての平均）は、約３０００マイクロメートル未満の高さを有する。他の実施形態では、複数のマイクロニードル１１０の各々（又は、複数のマイクロニードル１１０のすべての平均）は、約１５００マイクロメートル未満の高さを有する。さらに他の実施形態では、複数のマイクロニードル１１０の各々（又は、複数のマイクロニードル１１０のすべての平均）は、約１２００マイクロメートル未満の高さを有する。なおさらに他の実施形態では、複数のマイクロニードル１１０の各々（又は、複数のマイクロニードル１１０のすべての平均）は、約１０００マイクロメートル未満の高さを有する。さらなる実施形態では、複数のマイクロニードル１１０の各々（又は、複数のマイクロニードル１１０のすべての平均）は、約７５０マイクロメートル未満の高さを有する。なおさらなる実施形態では、複数のマイクロニードル１１０の各々（又は、複数のマイクロニードルのすべての平均）は、約６００マイクロメートル未満の高さを有する。
【００３７】
いくつかの実施形態では、複数のマイクロニードル１１０の各々（又は、複数のマイクロニードル１１０のすべての平均）は、少なくとも約１００マイクロメートルの高さを有する。他の実施形態では、複数のマイクロニードル１１０の各々（又は、複数のマイクロニードル１１０のすべての平均）は、少なくとも約２００マイクロメートルの高さを有する。さらに他の実施形態では、複数のマイクロニードル１１０の各々（又は、複数のマイクロニードル１１０のすべての平均）は、少なくとも約２５０マイクロメートルの高さを有する。さらなる実施形態では、複数のマイクロニードル１１０の各々（又は、複数のマイクロニードル１１０のすべての平均）は、少なくとも約５００マイクロメートルの高さを有する。なおさらなる実施形態では、複数のマイクロニードル１１０の各々（又は、複数のマイクロニードル１１０のすべての平均）は、少なくとも約８００マイクロメートルの高さを有する。
【００３８】
マイクロニードルアレイ１００中の単一のマイクロニードル１１０又は複数のマイクロニードル１１０は、それらのアスペクト比も特徴とし得る。マイクロニードルのアスペクト比は、マイクロニードルの高さｈの幅（マイクロニードルの基部）ｗ（図７に示されるように）に対する比である。アスペクト比は、ｈ：ｗとして表すことができる。いくつかの実施形態では、複数のマイクロニードル１１０の各々（又は、複数のマイクロニードル１１０のすべての平均）は、２：１〜５：１の範囲内のアスペクト比を有する。これらの実施形態のいくつかでは、複数のマイクロニードル１１０の各々（又は、複数のマイクロニードル１１０のすべての平均）は、少なくとも３：１のアスペクト比を有する。
【００３９】
いくつかの実施形態では、マイクロニードルアレイ１００は、マイクロニードルアレイ１００の１ｃｍ２あたりに約１００〜約１５００のマイクロニードル１１０を含有する。
【００４０】
いくつかの実施形態では、マイクロニードルアレイ１００は、マイクロニードルアレイ１００の１ｃｍ２あたりに約２００〜約５００のマイクロニードル１１０を含有する。
【００４１】
いくつかの実施形態では、マイクロニードルアレイ１００は、マイクロニードルアレイ１００の１ｃｍ２あたりに約３００〜約４００のマイクロニードル１１０を含有する。
【００４２】
いくつかの実施形態では、マイクロニードルアレイ１００中の複数のマイクロニードル１１０の各々（又は、複数のマイクロニードル１１０のすべての平均）は、約５０〜約１５００マイクロメートル、約５０〜約４００マイクロメートル、又は約５０〜約２５０マイクロメートルの深さまで皮膚の中に貫通することができる。
【００４３】
いくつかの実施形態では、マイクロニードルアレイ１００中の複数のマイクロニードル１１０の各々（又は、複数のマイクロニードル１１０のすべての平均）は、約１００〜約４００マイクロメートル、又は約１００〜約３００マイクロメートルの深さまで皮膚の中に貫通することができる。
【００４４】
いくつかの実施形態では、マイクロニードルアレイ１００中の複数のマイクロニードル１１０の各々（又は、複数のマイクロニードル１１０のすべての平均）は、約１５０〜約１５００マイクロメートル、又は約８００〜約１５００マイクロメートルの深さまで皮膚の中に貫通することができる。
【００４５】
いくつかの実施形態では、マイクロニードルアレイ１００中の複数のマイクロニードル１１０の各々（又は、複数のマイクロニードル１１０のすべての平均）は、約４００〜約８００マイクロメートルの深さまで皮膚の中に貫通することができる。
【００４６】
上記の実施形態のすべてにおいて、マイクロニードルアレイ１００中の複数のマイクロニードル１１０の各々（又は、複数のマイクロニードル１１０のすべての平均）の針入深さ（ＤＯＰ）が、マイクロニードル自体の全長でない場合があることは理解される。
【００４７】
いくつかの実施形態では、本開示に従うマイクロニードルアレイ１００は、パッチの形態であってよい。マイクロニードル１１０は、所望されるいかなるパターンで配置されてもよく、又はパッチ全体にランダムに分布されてもよい。図２に示されるように、マイクロニードル１１０は、均一な間隔の列に配置される。列に配置される場合、列は、マイクロニードル１１０が整列されるように又はずれる（offset）ように配置されてよい。いくつかの実施形態では（図示せず）、マイクロニードル１１０は、三角形、正方形、長方形、五角形、六角形、七角形、八角形、又は台形などの多角形パターンで配置されてよい。他の実施形態では（図示せず）、マイクロニードル１１０は、円形又は楕円形のパターンで配置されてよい。
【００４８】
いくつかの実施形態では、マイクロニードル１１０で覆われているアレイ１００の表面積は、約０．１ｃｍ２〜約２０ｃｍ２である。これらの実施形態のいくつかでは、マイクロニードル１１０で覆われているアレイ１００の表面積は、約０．５ｃｍ２〜約５ｃｍ２である。これらの実施形態の他のいくつかでは、マイクロニードル１１０で覆われているアレイ１００の表面積は、約１ｃｍ２〜約３ｃｍ２である。これらの実施形態のさらに他では、マイクロニードル１１０で覆われているアレイ１００の表面積は、約１ｃｍ２〜約２ｃｍ２である。
【００４９】
いくつかの実施形態では、本開示のマイクロニードル１１０は、アレイ１００の実質的に全面にわたって配置されてよい。他の実施形態では（図示せず）、基材の一部分は、マイクロニードル１１０を備えていなくてもよい（すなわち、アレイの一部分は構造化されていない）。これらの実施形態のいくつかでは、構造化されていない面は、皮膚面に面するデバイス面の総面積の約１パーセント超及び約７５パーセント未満の面積を有する。これらの実施形態の別では、構造化されていない面は、約０．６５ｃｍ２（０．１０平方インチ）超〜約６．５ｃｍ２（１平方インチ）未満の面積を有する。
【００５０】
いくつかの実施形態では、隣接するマイクロニードル１１０間の平均間隔（マイクロニードルの先端からマイクロニードルの先端まで測定した場合）は、約２００マイクロメートル〜約２０００マイクロメートルである。他の実施形態では、隣接するマイクロニードル１１０間の平均間隔は、約２００マイクロメートル〜約６００マイクロメートルである。さらに他の実施形態では、隣接するマイクロニードル１１０間の平均間隔は、約２００マイクロメートル〜約３００マイクロメートルである。なおさらなる他の実施形態では、隣接するマイクロニードル１１０間の平均間隔は、約５００マイクロメートル〜約６００マイクロメートルである。
【００５１】
いくつかの実施形態では、隣接するマイクロニードル１１０間の平均間隔（マイクロニードルの先端からマイクロニードルの先端まで測定した場合）は、約２００マイクロメートル超である。他の実施形態では、隣接するマイクロニードル１１０間の平均間隔は、約５００マイクロメートル超である。
【００５２】
いくつかの実施形態では、隣接するマイクロニードル１１０間の平均間隔は、約２０００マイクロメートル未満である。他の実施形態では、隣接するマイクロニードル１１０間の平均間隔は、約１０００マイクロメートル未満である。さらに他の実施形態では、隣接するマイクロニードル１１０間の平均間隔は、約６００マイクロメートル未満である。なおさらに他の実施形態では、隣接するマイクロニードル１１０間の平均間隔は、約３００マイクロメートル未満である。
【００５３】
マイクロニードルアレイ１００は、射出成形、圧縮成形、金属射出成形、スタンプ成形、フォトリソグラフィ、又は押出しなど（限定されないが）の適切ないかなる方法で製造されてもよい。
【００５４】
光学的方法
図１は、既知量の物質がマイクロニードル１１０をコーティングしているマイクロニードルアレイ１００を製造する方法に関する本発明の実施形態を示す。この方法は、マイクロニードル１１０をコーティングしている物質の形状及び／又は量を光学的に特定することを含み、このことは、数ある特質の中でも、マイクロニードルアレイの非破壊的なインライン品質管理を可能とする。様々な実施形態は、限定されないが、以下の段落を含む。
【００５５】
図１を参照すると、方法は、光源１０２を用いてマイクロニードルアレイ１００に光を照射することを含み、個々のマイクロニードルアレイに光を照射する。適切な光源は、本技術分野において公知の光源である。優先的には、光源は、マイクロニードルアレイ１００の少なくとも一部分に光を照射することができる。光源は、周囲背景光であってよい。特に有用な光源は、広帯域白色光、単色光、レーザー、ＬＥＤ、白熱灯、蛍光灯、ＯＬＥＤ、又はこれらの組み合わせを含む。光源１０２は、レンズ１０３を有していてよい。光源から発光される光は、適切ないかなる波長であってもよい。光源から発光される光は、可視光帯域内であってもよい。光源から発光される光は、可視光帯域外であってもよい。適切な光は、広帯域光、白色光、単色光、コリメート光、又はこれらの組み合わせを含んでよい。入射光強度は、マイクロニードルアレイの少なくとも一部分に光を照射するように充分に強い。いくつかの実施形態では、２つ以上の光源を用いることが有益であり得る。優先的には、光源は、光源１０２からマイクロニードルアレイ１００の面までの直線１０７によって定められる鋭角でマイクロニードルアレイを通して光を投射する。他の実施形態では、鋭角は、マイクロニードルアレイ１００に対して、少なくとも８９°、少なくとも８０°、少なくとも７０°、少なくとも６０°、少なくとも４５°、少なくとも３０°、約３０°〜約９０°、約５°〜約８５°、約１０°〜７５°、約２０°〜６０°、約３０°〜５０°、約８０°、約７０°、約６０°、約５０°、より好ましくは約４０°である。追加の実施形態では、光源は、少なくとも１つのマイクロニードルの影が、近隣のマイクロニードルに投影されないように配置される。別の実施形態では、光源は、複数のマイクロニードルの影が、近隣のマイクロニードルに投影されないように配置される。
【００５６】
実施形態では、マイクロニードルアレイの画像が、光学デバイス１０１であってよいデバイスを用いて取得される。優先的には、光学デバイス１０１は、画像の取得に適するいかなるデバイスであってもよい。特に、光学デバイス１０１として、分光器が用いられてよい。特に、光学デバイス１０１として、ＣＣＤカメラが用いられてよい。特に、光学デバイス１０１として、２Ｄビデオカメラが用いられてよい。特に、光学デバイス１０１として、２Ｄアレイカメラが用いられてよい。特に、光学デバイス１０１として、１Ｄラインスキャンカメラが用いられてよい。画像取得デバイスは、テレセントリックレンズを備えていてよい。特に、テレセントリックレンズは、観察画像を拡大することができる。拡大倍率は、画像の取得に適するいかなる拡大倍率であってもよい。特に、拡大倍率は、１×、２×、３×、４×、５×、又は５×超であってよい。特定の実施形態では、画像取得デバイスは、拡大倍率２×のテレセントリックレンズを有する２Ｄアレイカメラである。いくつかの実施形態では、２つ以上のカメラ光学デバイスを用いることが有益であり得る。いくつかの実施形態では、光学デバイスは、画像処理デバイスと接続されている。特定の画像処理デバイスは、コンピュータ１０５を含む。
【００５７】
マイクロニードルアレイは、光源１０２からマイクロニードルアレイ１００までの直線１０７に対して任意の方向を有するように、回転される。特に、光源１０２からマイクロニードルアレイ１００までの直線１０７の方向におけるマイクロニードル間の距離を最大化する方向である。いくつかの実施形態では、マイクロニードルアレイ１００は、入射光に対する個々のマイクロニードルの断面積が最も広くなるように回転される。
【００５８】
観察画像は、複数のコーティングマイクロニードルを有するマイクロニードルアレイであってよい。別の実施形態では、観察画像は、少なくとも１つのマイクロニードルの影が観察される少なくとも１つのコーティングマイクロニードルを有するマイクロニードルアレイであってよい。別の実施形態では、少なくとも１つのマイクロニードルは、複数のマイクロニードルである。別の実施形態では、観察画像は、個々のコーティングマイクロニードルからの影である。なお別の実施形態では、観察画像は、マイクロニードルアレイの面上に投影された類似の数のマイクロニードルの影を有するすべてのコーティングマイクロニードルである。さらなる実施形態では、２つ以上のコーティングマイクロニードルアレイがイメージングされてよい。
【００５９】
さらなる実施形態では、観察画像は、複数の未コーティングマイクロニードルを有するマイクロニードルアレイであってよい。別の実施形態では、観察画像は、少なくとも１つの影が観察される少なくとも１つの未コーティングマイクロニードルを有するマイクロニードルアレイであってよい。別の実施形態では、少なくとも１つのマイクロニードルは、複数のマイクロニードルである。別の実施形態では、観察画像は、個々の未コーティングマイクロニードルからの影である。なお別の実施形態では、観察画像は、マイクロニードルアレイの面上に投影された類似の数のマイクロニードルの影を有するすべての未コーティングマイクロニードルである。さらなる実施形態では、２つ以上の未コーティングマイクロニードルアレイがイメージングされてよい。
【００６０】
形状パラメータは、観察画像から特定することができる。複数の形状パラメータを、単一の観察画像から特定することができる。特定することができる形状パラメータとしては、マイクロニードルの高さ、幅、角度、間隔、基部面積、並びに先を切った針及び均一ではない形状などの考え得る不完全性が挙げられる。コーティングマイクロニードルによる実施形態では、複数のマイクロニードル上のコーティングの形状及びコーティングの位置を特定することができる。
【００６１】
いくつかの実施形態では、光学デバイス１０１は、マイクロニードルアレイの上方に、及び光学デバイス１０１からマイクロニードルアレイ１００を通る直線１０６が、アレイ１００に対して少なくとも４０°、５０°、６０°、７０°、８０°、９０°の角度となるように配置される。特に、光学デバイス１０１は、マイクロニードルアレイ１００の上方に配置され、光学デバイス１０１からマイクロニードルアレイ１００を通る直線１０６は、アレイ１００に対して垂直である。
【００６２】
いくつかの実施形態では、方法は、さらに、１又は複数の画像処理技術を用いて観察画像を処理することを含んでよい。有用な画像処理技術としては、限定されないが、バイナリ化、水平フラットフィールド補正（horizontal flat-fielding）、アンシャープマスキング、線形デコンボリューション、非線形デコンボリューション、ブラインドデコンボリューション、ブロブ抽出、バイナリ閾値、又はこれらの組み合わせが挙げられる。
【００６３】
観察画像からの形状パラメータを許容される形状パラメータと電子的に比較することは、デジタル方式で又は人手によって行われてよい。好ましいデジタルデバイスとしては、コンピュータが挙げられる。観察画像からの形状パラメータを許容される形状パラメータと比較するプロセスは、本技術分野で公知のいかなる手段で行われてもよい。いくつかの実施形態では、観察された形状パラメータの許容される形状パラメータからの許容される逸脱は、１％以下、３％以下、５％以下、７％以下、１０％以下、１５％以下、２０％以下、２５％以下、又はさらには５０％以下であってよい。
【００６４】
好ましい実施形態のリスト
以下の実施形態は、例示的であることを意図しており、特に断りのない限り、限定することを意図するものではない。
【００６５】
１．マイクロニードルアレイを製造する方法であって：
所望される形状の複数のマイクロニードルを有するマイクロニードルアレイを提供すること；
少なくとも１つのマイクロニードルを備えた前記マイクロニードルアレイの少なくとも一部分に光を照射すること；
光学デバイスを用いて前記少なくとも１つのマイクロニードルの観察画像を取得すること；
前記観察画像を電子的に処理して、前記少なくとも１つのマイクロニードルに対する少なくとも１つの形状パラメータを特定すること；
前記少なくとも１つの形状パラメータが許容される範囲内である場合に、前記マイクロニードルアレイを承認し、
それによって、既知の形状の複数のマイクロニードルを備えたマイクロニードルアレイを提供すること、
を含む、方法。
【００６６】
２．少なくとも１つのマイクロニードルが、物質でコーティングされている、実施形態１に記載の方法。
【００６７】
３．前記少なくとも１つのマイクロニードル上の物質の量を特定することをさらに含む、実施形態２に記載の方法。
【００６８】
４．マイクロニードルアレイの少なくとも１つの個々のマイクロニードル上に既知量の物質を含む、実施形態２又は３に記載の方法。
【００６９】
５．マイクロニードルアレイのマイクロニードルが、シリコン、ガラス、金属、ポリマー材料、溶解性材料、又はこれらの組み合わせを含む、実施形態１から４の何れか１つに記載の方法。
【００７０】
６．マイクロニードルのうちの１又は複数が、四角錐形状、三角錐形状、階段状角錐形状、円錐形状、マイクロブレード形状、皮下針形状、又はこれら組み合わせの形状を有する、実施形態１から５の何れか１つに記載の方法。
【００７１】
７．マイクロニードルが、対象の角質層に刺すことができるものである、実施形態１から６の何れか１つに記載の方法。
【００７２】
８．複数のマイクロニードルの各々が、約１００〜約３０００マイクロメートルの高さを有する、実施形態１から７の何れか１つに記載の方法。
【００７３】
９．複数のマイクロニードルの各々が、２：１〜５：１のアスペクト比を有する、実施形態１から８の何れか１つに記載の方法。
【００７４】
１０．マイクロニードルアレイが、マイクロニードルアレイの１ｃｍ２あたり約１００〜約１５００のマイクロニードルを備える、実施形態１から９の何れか１つに記載の方法。
【００７５】
１１．マイクロニードルアレイ中の複数のマイクロニードルの各々が、約５０〜約１５００マイクロメートルの深さまで対象の皮膚に貫通することができる、実施形態１から１０の何れか１つに記載の方法。
【００７６】
１２．複数のマイクロニードルをコーティングしている前記物質が、薬剤を含む、実施形態２又は３に記載の方法。
【００７７】
１３．マイクロニードルアレイが、パッチ上に配置される、実施形態１から１２の何れか１つに記載の方法。
【００７８】
１４．マイクロニードルアレイが、マイクロニードルを含有する部分とマイクロニードルを含有しない部分とを備え、及びマイクロニードルを含有する部分が、マイクロニードルアレイ上で約０．１ｃｍ２〜約２０ｃｍ２の表面積を有する、実施形態１から１３の何れか１つに記載の方法。
【００７９】
１５．マイクロニードルアレイの隣接するマイクロニードル間の平均間隔が、約２００マイクロメートル〜約２０００マイクロメートルである、実施形態１から１４の何れか１つに記載の方法。
【００８０】
１６．光を照射する工程が、有向光源（directed light source）を用いて光を照射することをさらに含む、実施形態１から１５の何れか１つに記載の方法。
【００８１】
１７．光を照射する工程が、コリメート光源を用いて光を照射することをさらに含む、実施形態１から１６の何れか１つに記載の方法。
【００８２】
１８．光を照射する工程が、広帯域白色光源を用いて光を照射することをさらに含む、実施形態１から１７の何れか１つに記載の方法。
【００８３】
１９．光源が、コリメートレンズを有するＬＥＤである、実施形態１６から１８の何れか１つに記載の方法。
【００８４】
２０．光源が、マイクロニードルアレイの面に対して約１０°〜７５°の鋭角で、マイクロニードルアレイを通して光を投射する、実施形態１６から１９の何れか１つに記載の方法。
【００８５】
２１．光源が、マイクロニードルアレイの面に対して約３０°〜５０°の鋭角で、マイクロニードルアレイを通して光を投射する、実施形態１６から２０の何れか１つに記載の方法。
【００８６】
２２．観察画像が、前記少なくとも１つのマイクロニードルからマイクロニードルアレイの面上に投影された少なくとも１つの影である、実施形態１から２１の何れか１つに記載の方法。
【００８７】
２３．観察画像が、マイクロニードルアレイの面上に投影された類似の数のマイクロニードルの影を有するすべてのマイクロニードルである、実施形態１から２２の何れか１つに記載の方法。
【００８８】
２４．前記少なくとも１つのマイクロニードルからの影が、近隣のマイクロニードルに投影されない、実施形態１から２３の何れか１つに記載の方法。
【００８９】
２５．光学デバイスが、分光器を備える、実施形態１から２４の何れか１つに記載の方法。
【００９０】
２６．光学デバイスが、ＣＣＤカメラを備える、実施形態１から２５の何れか１つに記載の方法。
【００９１】
２７．光学デバイスが、２Ｄアレイカメラを備える、実施形態１から２６の何れか１つに記載の方法。
【００９２】
２８．光学デバイスが、テレセントリックレンズを有する２Ｄアレイカメラを備える、実施形態１から２７の何れか１つに記載の方法。
【００９３】
２９．光学デバイスが、拡大倍率２×のテレセントリックレンズを有する２Ｄアレイカメラを備える、実施形態１から２８の何れか１つに記載の方法。
【００９４】
３０．光学デバイスが、１Ｄラインスキャンカメラを備える、実施形態１から２５の何れか１つに記載の方法。
【００９５】
３１．光学デバイスが、マイクロニードルアレイの上方に配置され、光学デバイスからマイクロニードルアレイを通る直線が、アレイに対して垂直である、実施形態１から３０の何れか１つに記載の方法。
【００９６】
３２．前記観察画像を電子的に処理して、少なくとも１つの形状パラメータを特定する工程が、個々のマイクロニードルの理論的形状と、個々のマイクロニードルの観察された形状との間の差異を計算することをさらに含む、実施形態１から３１の何れか１つに記載の方法。
【００９７】
３３．個々のマイクロニードルの理論的形状が、デジタル方式で生成される、実施形態３２に記載の方法。
【００９８】
３４．観察画像が、８ビット〜１６ビットのグレースケール画像である、実施形態１から３３の何れか１つに記載の方法。
【００９９】
３５．変動するバックグラウンド強度を考慮に入れるために、観察画像を水平方向にフラットフィールド補正を行うことをさらに含む、実施形態３４に記載の方法。
【０１００】
３６．画像鮮鋭化工程をさらに含む、実施形態３４又は３５に記載の方法。
【０１０１】
３７．画像鮮鋭化工程が、アンシャープマスキング技術を含む、実施形態３４から３６の何れか１つに記載の方法。
【０１０２】
３８．画像鮮鋭化工程が、非線形デコンボリューションフィルターを含む、実施形態３４から３６の何れか１つに記載の方法。
【０１０３】
３９．マイクロニードルアレイの前記面から複数のマイクロニードルの影を分割するバイナリ閾値をさらに含む、実施形態３４から３８の何れか１つに記載の方法。
【０１０４】
４０．個々のマイクロニードルの影を分離するために、ブロブ抽出アルゴリズムをさらに含む、実施形態３４から３９の何れか１つに記載の方法。
【０１０５】
４１．前記少なくとも１つのマイクロニードル上の物質の量を特定する工程が；
個々のマイクロニードルの影からコーティング領域を定めること；
コーティング領域を、マイクロニードル先端の中心軸線の周りに数学的に回転させて、回転体を形成すること；
回転体を成す第一の物質の量を計算すること；
コーティング領域において、下地のマイクロニードル構造を成す第二の物質の量を計算すること；
第一の物質の量から第二の物質の量を差し引き、
それによって、前記少なくとも１つのマイクロニードル上の前記物質の量を特定すること、
をさらに含む、実施形態３に記載の方法。
【０１０６】
４２．前記形状パラメータが、マイクロニードルの高さ、幅、角度、間隔、基部面積、又はこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つである、実施形態１から４１の何れか１つに記載の方法。
【０１０７】
４３．マイクロニードルアレイを検査するための装置であって：
光学デバイス；
光源；及び
少なくとも１つのマイクロニードルをコーティングしている物質を有する複数のマイクロニードルを備えたマイクロニードルアレイ、
を備えた、装置。
【０１０８】
４４．画像処理デバイスをさらに備える、実施形態４３に記載の装置。
【０１０９】
４５．画像処理デバイスが、コンピュータである、実施形態４４に記載の装置。
【０１１０】
４６．マイクロニードルアレイがイメージングされる面をさらに備える、実施形態４３から４５の何れか１つに記載の装置。
【０１１１】
４７．光学デバイスが、２Ｄアレイカメラである、実施形態４３から４６の何れか１つに記載の装置。
【０１１２】
４８．光源が、コリメートレンズを有する白色ＬＥＤである、実施形態４３から４７の何れか１つに記載の装置。
【０１１３】
４９．マイクロニードルアレイを検査する方法であって：
少なくとも１つのマイクロニードルを備えたマイクロニードルアレイの少なくとも一部分に、有向光源を用いて光を照射すること；
光学デバイスを用いて前記少なくとも１つのマイクロニードルの観察画像を取得すること；
観察画像を電子的に処理すること；及び
前記少なくとも１つのマイクロニードルをコーティングしている物質の量を特定すること、
を含む、方法。
【０１１４】
５０．光源が、白色ＬＥＤである、実施形態４９に記載の方法。
【０１１５】
５１．観察画像が、マイクロニードルアレイの面上に投影された少なくとも１つのマイクロニードルの影を有する少なくとも１つのマイクロニードルである、実施形態４９又は５０に記載の方法。
【０１１６】
５２．光学デバイスが、２Ｄアレイカメラである、実施形態４９から５１の何れか１つに記載の方法。
【０１１７】
５３．前記少なくとも１つのマイクロニードル上の物質の量を特定する工程が；
個々のマイクロニードルの影からコーティング領域を定めること；
コーティング領域を、マイクロニードル先端の中心軸線の周りに数学的に回転させて、回転体を形成すること；
回転体を成す第一の物質の量を計算すること；
コーティング領域において、下地のマイクロニードル構造を成す第二の物質の量を計算すること；
第一の物質の量から第二の物質の量を差し引き、
それによって、前記少なくとも１つのマイクロニードル上の前記物質の量を特定すること、
をさらに含む、実施形態４９から５２の何れか１つに記載の方法。
【０１１８】
５４．マイクロニードルアレイを製造する方法であって：
所望される形状の複数のマイクロニードルを有するマイクロニードルアレイを提供すること；
複数のマイクロニードルを備えた前記マイクロニードルアレイの少なくとも一部分に光を照射すること；
光学デバイスを用いて前記複数のマイクロニードルの観察画像を取得すること；
前記観察画像を電子的に処理して、前記複数のマイクロニードルに対する少なくとも１つの形状パラメータを特定すること；
前記少なくとも１つの形状パラメータが許容される範囲内である場合に、前記マイクロニードルアレイを承認し、
それによって、既知の形状の複数のマイクロニードルを備えたマイクロニードルアレイを提供すること、
を含む、方法。
【０１１９】
５５．複数のマイクロニードルが、物質でコーティングされている、実施形態５４に記載の方法。
【０１２０】
５６．前記複数のマイクロニードル上の物質の量を特定することをさらに含む、実施形態５５に記載の方法。
【０１２１】
５７．マイクロニードルアレイの少なくとも１つの個々のマイクロニードル上に既知量の物質を含む、実施形態５５又は５６に記載の方法。
【０１２２】
５８．マイクロニードルアレイのマイクロニードルが、シリコン、ガラス、金属、ポリマー材料、溶解性材料、又はこれらの組み合わせを含む、実施形態５４から５７の何れか１つに記載の方法。
【０１２３】
５９．マイクロニードルのうちの少なくとも１つが、四角錐形状、三角錐形状、階段状角錐形状、円錐形状、マイクロブレード形状、皮下針形状、又はこれら組み合わせの形状を有する、実施形態５４から５８の何れか１つに記載の方法。
【０１２４】
６０．マイクロニードルが、対象の角質層に刺すことができるものである、実施形態５４から５９の何れか１つに記載の方法。
【０１２５】
６１．複数のマイクロニードルの各々が、約１００〜約３０００マイクロメートルの高さを有する、実施形態５４から６０の何れか１つに記載の方法。
【０１２６】
６２．複数のマイクロニードルの各々が、２：１〜５：１のアスペクト比を有する、実施形態５４から６１の何れか１つに記載の方法。
【０１２７】
６３．マイクロニードルアレイが、マイクロニードルアレイの１ｃｍ２あたり約１００〜約１５００のマイクロニードルを備える、実施形態５４から６２の何れか１つに記載の方法。
【０１２８】
６４．マイクロニードルアレイ中の複数のマイクロニードルの各々が、約５０〜約１５００マイクロメートルの深さまで対象の皮膚に貫通することができる、実施形態５４から６３の何れか１つに記載の方法。
【０１２９】
６５．複数のマイクロニードルをコーティングしている前記物質が、薬剤を含む、実施形態５５又は５６に記載の方法。
【０１３０】
６６．マイクロニードルアレイが、パッチ上に配置される、実施形態５４から６５の何れか１つに記載の方法。
【０１３１】
６７．マイクロニードルアレイが、マイクロニードルを含有する部分とマイクロニードルを含有しない部分とを備え、及びマイクロニードルを含有する部分が、マイクロニードルアレイ上で約０．１ｃｍ２〜約２０ｃｍ２の表面積を有する、実施形態５４から６６の何れか１つに記載の方法。
【０１３２】
６８．マイクロニードルアレイの隣接するマイクロニードル間の平均間隔が、約２００マイクロメートル〜約２０００マイクロメートルである、実施形態５４から６７の何れか１つに記載の方法。
【０１３３】
６９．光を照射する工程が、有向光源を用いて光を照射することをさらに含む、実施形態５４から６８の何れか１つに記載の方法。
【０１３４】
７０．光を照射する工程が、コリメート光源を用いて光を照射することをさらに含む、実施形態５４から６９の何れか１つに記載の方法。
【０１３５】
７１．光を照射する工程が、広帯域白色光源を用いて光を照射することをさらに含む、実施形態５４から７０の何れか１つに記載の方法。
【０１３６】
７２．光源が、コリメートレンズを有するＬＥＤである、実施形態６９から７１の何れか１つに記載の方法。
【０１３７】
７３．光源が、マイクロニードルアレイの面に対して約１０°〜７５°の鋭角で、マイクロニードルアレイを通して光を投射する、実施形態６９から７２の何れか１つに記載の方法。
【０１３８】
７４．光源が、マイクロニードルアレイの面に対して約３０°〜５０°の鋭角で、マイクロニードルアレイを通して光を投射する、実施形態６９から７３の何れか１つに記載の方法。
【０１３９】
７５．観察画像が、前記複数のマイクロニードルからマイクロニードルアレイの面上に投影された複数の影である、実施形態５４から７４の何れか１つに記載の方法。
【０１４０】
７６．観察画像が、マイクロニードルアレイの面上に投影された類似の数のマイクロニードルの影を有するすべてのマイクロニードルである、実施形態５４から７５の何れか１つに記載の方法。
【０１４１】
７７．前記複数のマイクロニードルからの影が、近隣のマイクロニードルに投影されない、実施形態５４から７６の何れか１つに記載の方法。
【０１４２】
７８．光学デバイスが、分光器を備える、実施形態５４から７７の何れか１つに記載の方法。
【０１４３】
７９．光学デバイスが、ＣＣＤカメラを備える、実施形態５４から７８の何れか１つに記載の方法。
【０１４４】
８０．光学デバイスが、２Ｄアレイカメラを備える、実施形態５４から７９の何れか１つに記載の方法。
【０１４５】
８１．光学デバイスが、テレセントリックレンズを有する２Ｄアレイカメラを備える、実施形態５４から８０の何れか１つに記載の方法。
【０１４６】
８２．光学デバイスが、拡大倍率２×のテレセントリックレンズを有する２Ｄアレイカメラを備える、実施形態５４から８１の何れか１つに記載の方法。
【０１４７】
８３．光学デバイスが、１Ｄラインスキャンカメラを備える、実施形態５４から７８の何れか１つに記載の方法。
【０１４８】
８４．光学デバイスが、マイクロニードルアレイの上方に配置され、光学デバイスからマイクロニードルアレイを通る直線が、アレイに対して垂直である、実施形態５４から８２の何れか１つに記載の方法。
【０１４９】
８５．前記観察画像を電子的に処理して、少なくとも１つの形状パラメータを特定する工程が、個々のマイクロニードルの理論的形状と、個々のマイクロニードルの観察された形状との間の差異を計算することをさらに含む、実施形態５４から８４の何れか１つに記載の方法。
【０１５０】
８６．個々のマイクロニードルの理論的形状が、デジタル方式で生成される、実施形態８５に記載の方法。
【０１５１】
８７．観察画像が、８ビット〜１６ビットのグレースケール画像である、実施形態５４から８６の何れか１つに記載の方法。
【０１５２】
８８．変動するバックグラウンド強度を考慮に入れるために、観察画像に水平方向にフラットフィールド補正を行うことをさらに含む、実施形態８７に記載の方法。
【０１５３】
８９．画像鮮鋭化工程をさらに含む、実施形態８７又は８８に記載の方法。
【０１５４】
９０．画像鮮鋭化工程が、アンシャープマスキング技術を含む、実施形態８７から８９の何れか１つに記載の方法。
【０１５５】
９１．画像鮮鋭化工程が、非線形デコンボリューションフィルターを含む、実施形態８７から８９の何れか１つに記載の方法。
【０１５６】
９２．マイクロニードルアレイの前記面から複数のマイクロニードルの影を分割するバイナリ閾値をさらに含む、実施形態８７から９１の何れか１つに記載の方法。
【０１５７】
９３．個々のマイクロニードルの影を分離するために、ブロブ抽出アルゴリズムをさらに含む、実施形態８７から９２の何れか１つに記載の方法。
【０１５８】
９４．前記複数のマイクロニードル上の物質の量を特定する工程が；
個々のマイクロニードルの影からコーティング領域を定めること；
コーティング領域を、マイクロニードル先端の中心軸線の周りに数学的に回転させて、回転体を形成すること；
回転体を成す第一の物質の量を計算すること；
コーティング領域において、下地のマイクロニードル構造を成す第二の物質の量を計算すること；
第一の物質の量から第二の物質の量を差し引き、
それによって、前記複数のマイクロニードル上の前記物質の量を特定すること、
をさらに含む、実施形態５６に記載の方法。
【０１５９】
９５．前記形状パラメータが、マイクロニードルの高さ、幅、角度、間隔、基部面積、又はこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つである、実施形態５４から９４の何れか１つに記載の方法。
【０１６０】
９６．マイクロニードルアレイを検査するための装置であって：
光学デバイス；
光源；及び
複数のマイクロニードルをコーティングしている物質を有する複数のマイクロニードルを備えたマイクロニードルアレイ、
を備えた、装置。
【０１６１】
９７．画像処理デバイスをさらに備える、実施形態９６に記載の装置。
【０１６２】
９８．画像処理デバイスが、コンピュータである、実施形態９７に記載の装置。
【０１６３】
９９．マイクロニードルアレイがイメージングされる面をさらに備える、実施形態９６から９８の何れか１つに記載の装置。
【０１６４】
１００．光学デバイスが、２Ｄアレイカメラである、実施形態９６から９９の何れか１つに記載の装置。
【０１６５】
１０１．光源が、コリメートレンズを有する白色ＬＥＤである、実施形態９６から１００の何れか１つに記載の装置。
【０１６６】
１０２．マイクロニードルアレイを検査する方法であって：
複数のマイクロニードルを備えたマイクロニードルアレイの少なくとも一部分に、有向光源を用いて光を照射すること；
光学デバイスを用いて前記複数のマイクロニードルの観察画像を取得すること；
観察画像を電子的に処理すること；及び
前記複数のマイクロニードルをコーティングしている物質の量を特定すること、
を含む、方法。
【０１６７】
１０３．光源が、白色ＬＥＤである、実施形態１０２に記載の方法。
【０１６８】
１０４．観察画像が、マイクロニードルアレイの面上に投影された複数のマイクロニードルの影を有する複数のマイクロニードルである、実施形態１０２又は１０３に記載の方法。
【０１６９】
１０５．光学デバイスが、２Ｄアレイカメラである、実施形態１０２から１０４の何れか１つに記載の方法。
【０１７０】
１０６．前記複数のマイクロニードル上の物質の量を特定する工程が；
個々のマイクロニードルの影からコーティング領域を定めること；
コーティング領域を、マイクロニードル先端の中心軸線の周りに数学的に回転させて、回転体を形成すること；
回転体を成す第一の物質の量を計算すること；
コーティング領域において、下地のマイクロニードル構造を成す第二の物質の量を計算すること；
第一の物質の量から第二の物質の量を差し引き、
それによって、前記複数のマイクロニードル上の前記物質の量を特定すること、
をさらに含む、実施形態１０２から１０５の何れか１つに記載の方法。
【実施例】
【０１７１】
垂直入射光の影の検査
図１を参照すると、マイクロニードルアレイ１００を、平らな面１０４上に置いた。用いた光学デバイス１０１は、拡大倍率２×のテレセントリックレンズを備え、マイクロニードルアレイ１００の上方に配向した２Ｄアレイカメラであり、この場合、光学デバイス１０１からマイクロニードルアレイ１００までの直線１０６が、マイクロニードルアレイの面に対して垂直である。マイクロニードルアレイ１００に、コリメートレンズ１０３を備えたＬＥＤ光源１０２を用いて光を照射した。光源１０２は、光源１０２からマイクロニードルアレイ１００の面までの直線１０７が、マイクロニードルアレイ１００の面に対して約４５°の鋭角となるように配置した。パッチも、マイクロニードルの列（図２に示す）が、マイクロニードル１１０によって投影された影１１１から４５°の角度となるように回転させた。マイクロニードル１１０によって投影された影１１１に焦点が合うように、カメラのフォーカス面をアレイの基部に合わせた。図３Ａに示されるように、影は、各先端及び物質がコーティングしているその卵形のふくらみ部の断面プロファイルを作り出している。図３Ａの画像を処理して、図３Ｂに示されるように、マイクロニードルアレイの背景から影を分離した。次に、未コーティングのマイクロニードルの部分１２０を、コーティングされた卵形領域１２２から分離する。サンプルが完全にフラットである場合、すべての先端のプロファイルを、単一の画像で測定することができる。加えて、ｚ軸線断面プロファイルは、回転対称であると仮定する。したがって、パッチ全体をコーティングしている物質の体積を計算するために必要な全情報が、単一の画像で入手可能である。
【０１７２】
コリメート光の構成を最適化するための実験から、パッチの基部からの約４５°の角度が、最良の影シグナルを与えることが示された。これよりも小さい角度では（０°又はマイクロニードルアレイ面に対して平行な状態に近づく）、影が隣接するマイクロニードルの基部に重なることになり、これよりも大きい角度では（９０°又はマイクロニードルアレイの面に対して垂直な状態に近づく）、影の面積が減少する。
【０１７３】
様々な可視光波長を試験したが、何れも、広帯域白色光と比較して大きな改善は示さなかった。パッチの背景が飽和状態に近くなるように光レベルを上げることで、影のコントラストが改善された。
【０１７４】
図２に示されるように、最終的な光学的構成は、物質のコーティングの存在を示すシャープな影及び非常に明瞭なふくらみ部を有する画像を作り出している。
【０１７５】
画像処理アルゴリズム
画像を取得した後、画像を処理して、パッチ上に存在する物質の総用量の推計を抽出することができる。３段階の方法を用いて、パッチ上に存在する物質の総用量の推計を抽出した。この方法は、例示的であることを意図しており、限定するものではない。この画像処理は、より多い又はより少ない工程を含んでいてよく、さらに、本明細書で述べる工程とは異なる工程を含んでいてもよい。
１．画像をバイナリ化し、ブロブを抽出して、各マイクロニードル先端の影を識別する。
２．影プロファイル上の薬物コーティングふくらみ部を見つけ出す。
３．ふくらみ部の体積を計算する。
【０１７６】
１．先端の影を分離する
アルゴリズムの第一段階への入力画像は、任意サイズの８ビットグレースケール画像であった。画像を、まず、照明設定からの変動するバックグラウンド強度を考慮に入れるために、水平方向にフラットフィールド補正した。次に、アンシャープマスキング又は非線形デコンボリューションフィルターなどの画像鮮鋭化技術を用いて、影のエッジを向上させた。
【０１７７】
画像を処理した後、バイナリ閾値によって、影を背景から分割する。次に、ブロブ抽出アルゴリズムを実行して、各個々のマイクロニードルの影を分離した。識別されたすべての先端に対して、記載した残りの工程を実行する。図３Ｂは、単一のマイクロニードル先端に対するバイナリ化の結果を示す。
【０１７８】
２．コーティングふくらみ部を見出す
図３Ｂを参照すると、未コーティングマイクロニードル部分１２０は、物質がコーティングされた卵形領域１２２へと変化しており、これら２つの領域は、点線１２１で分割されている。影は、完全に水平に投射されており（カメラの配向によって意図的に設定）、したがって、影のプロファイルを、バイナリ化マイクロニードルの列ごとの合計を取ることによって作成する（図３Ｂ参照）。２で除することによって、この結果を、影の直径の測定値（ピクセル単位で）からその半径の測定値（ピクセル単位で）に変換し、図４に示すプロファイルを得る。
【０１７９】
影のプロファイルが見出された後、アルゴリズムは、未コーティングマイクロニードル部分１２０の公称エッジを推計する。図４を参照すると、人手による検査から、影のプロファイルの基部から２０〜４０ピクセルの部分のおおよそ直線である領域１３０は、物質のコーティングを含有していないと結論づけた。おおよそ直線である領域１３０内のデータ点に対して直線回帰を用いて、マイクロニードル構造の先端に対して未コーティングエッジを外挿した（図４の黒点線１３２）。
【０１８０】
公称マイクロニードルエッジを超えた影プロファイルの最も長い連続するスパン１３１を、薬物コーティングの位置であると特定した（図３Ｂの点線１２１とマイクロニードル先端１２３との間の領域）。
【０１８１】
３．物質の量を計算する
各マイクロニードル上の物質の量の推計を、次に、コーティングの２次元プロファイル（図４）を用いて計算する。まず、コーティング領域を、マイクロニードルの中心軸線の周りに数学的に回転させて、回転体を形成する。回転体の体積を、以下の式１で与えられる離散ディスク総和法（method of discrete disk summation）を用いて計算し、式中、「ａ」は、総和の最初の出発点であり、「ｂ」は、総和の終点であり、「ｒｉ」は、回転体の半径である。
【数１】
2021528155.tif 000003
【０１８２】
しかし、この体積は、完全にコーティング物質を構成する分けではないため、下地のマイクロニードル構造を差し引く必要がある。この例で用いたマイクロニードルは、角錐形状を有し、したがって、基部の辺幅が「ａ」及び「ｂ」であり、高さが「ｈ」である先を切った角錐形状に対する式を、式２に示す。
【数２】
2021528155.tif 000004
【０１８３】
次に、先を切った角錐形状に対する体積を、回転体の体積から差し引く。計算した値を、イメージングシステムの空間解像度（ｓ３）を用いてピクセル３からμｍ３に変換して、体積を得る。次に、得られた体積を、パッチ上の先端の総数（ｎ）で調整して、送達システム全体での推計薬物用量を得る。物質の密度（ρ）を掛けることにより、マイクロニードルアレイをコーティングしている物質の総質量を得る。最終式を以下に示し、式中、ｒｋは、インデックスｋでのプロファイルの半径（ピクセル）であり、ｒｆは、最初のインデックスｆでのプロファイルの半径（ピクセル）であり、ｒｌは、最後のインデックスｌでのプロファイルの半径（ピクセル）であり、ｌは、最後のインデックス（ピクセル）であり、ｆは、最初のインデックス（ピクセル）である。
【数３】
2021528155.tif 000005
【０１８４】
４．実験結果
薬物アバロパラチド（abalopartide）でのコーティングによる１２のマイクロニードルパッチで方法を検証した。４つのパッチは薬物でコーティングせず（０％コーティング）、４つは、およそ２００ｍｃｇでコーティングし（４０％コーティング）、４つは、およそ４００ｍｃｇでコーティングした（１００％コーティング）。薬物コーティングの質量を、既に記載した方法を用いて、各パッチ上の２０〜３０の先端に対して測定した。各結果を、パッチ上の先端の総数（ｎ＝３１６）で調整して、測定した先端のみに基づいたパッチの総薬物含有量を推計した。
【０１８５】
総用量測定の個々の値のプロットを図５に示し、パッチあたりの測定用量のボックスプロットを図６に示す。これらの結果は、３つの異なるコーティング条件の間での統計的な有意差を示し（Ｐ＝０．０００）、１２のサンプルの予測された薬物用量と良く対応している。
【０１８６】
本明細書で引用する特許、特許文書、及び刊行物の完全な開示内容は、各々が個々に援用されているかのごとく、その全体が参照により本明細書に援用される。本発明の範囲及び趣旨から逸脱することのない本発明に対する様々な改変及び変更は、当業者に明らかとなるであろう。本発明が、本明細書に示す例示的な実施形態及び例に過度に限定されることを意図するものではないこと、並びにそのような例及び実施形態が、単なる例として提示されるものであり、本発明の範囲は、本明細書において以下に示される請求項によってのみ限定されることを意図していることは理解されたい。
【図１】
2021528155.tif 000006
【図２】
2021528155.tif 000007
【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2021528155.tif 000013
【国際調査報告】
2021528155.tif 000014
2021528155.tif 000015