(57)【要約】    本発明は、ＡＢＣの結晶質メタノール溶媒和物形態又は水和物形態、及びＡＢＣの水和物を可逆的に形成するＡＢＣの無水形態に関する。本発明はまた、前述のＡＢＣの溶媒和物形態、水和物形態、及び無水固相形態の調製に関する。更に、本発明は、本発明による前述の当該ＡＢＣの結晶質形態のうちの少なくとも１つを含む医薬組成物、及びそれを必要とする患者の治療のための、本発明による前述のＡＢＣの結晶質形態のうちの少なくとも１つの医薬的使用に関する。  【選択図】図５
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
アベマシクリブの結晶質メタノール溶媒和物又は水和物である、化合物。
【請求項２】
前記アベマシクリブのメタノール溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記アベマシクリブのメタノール溶媒和物が、形態Ｉのアベマシクリブの不定メタノール溶媒和物である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＣｕＫα線によって測定して、約１０．０、１７．７、２１．８、及び２６．１°２Θから選択される少なくとも２つ以上のＸ線粉末回折ピークを有する、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
斜方晶である、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
単結晶パラメータとして、
ａ＝８．３３３８（４）Å
ｂ＝１０．５４２７（５）Å
ｃ＝１７．６１３３（１０）Å
α＝１００．９５３（２）°
β＝９７．２８５（２）°
γ＝９３．８１９（２）°
を有する、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
セル容積＝１５００．５１（１３）Å３である、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
前記アベマシクリブの水和物が、アベマシクリブの水和物の形態ＩＩＩである、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
ＣｕＫα線によって測定して、約４．７、及び５．２°２Θから選択される少なくとも１つ又は２つのＸ線粉末回折ピークを有する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
約４０．５℃、８４．１℃、１２４．５℃、１３８．５℃、及び１７２℃における熱事象から選択される１つ以上の熱事象を有する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
無水アベマシクリブの結晶形態ＩＩである、化合物。
【請求項１２】
ＣｕＫα線によって測定して、５．１、６．２、及び１６．８°２Θから選択される少なくとも２つ以上のＸ線粉末回折ピークを有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
約３２０℃において分解の開始が示されるＴＧＡプロットを有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
約１８０〜１８２℃において熱事象を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
アベマシクリブの不定メタノール溶媒和物の固相形態Ｉの調製プロセスであって、
（ａ）アベマシクリブを温メタノール中に溶解し、アベマシクリブ２００ｍｇ／メタノールｍＬのメタノール溶液を形成することと、
（ｂ）前記アベマシクリブのメタノール溶液を冷却し、前記アベマシクリブの不定メタノール溶媒和物の固相形態Ｉを得ることと、
を含む、プロセス。
【請求項１６】
アベマシクリブの水和物の固相形態ＩＩＩの調製プロセスであって、
（ａ）無水アベマシクリブの形態ＩＩを湿潤条件に供し、アベマシクリブの水和物の形態ＩＩＩを形成すること、
を含む、プロセス。
【請求項１７】
無水アベマシクリブの固相形態ＩＩの調製プロセスであって、
（ａ）アベマシクリブの不定メタノール溶媒和物の形態Ｉを、高温で約８時間以上にわたって真空乾燥し、無水アベマシクリブの固相形態ＩＩを得ること、
を含む、プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アベマシクリブ（ＡＢＣ）の固相メタノール溶媒和物形態、水和物形態、及び無水形態、前述の形態の調製並びにその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＡＢＣ、すなわちＮ−［５−［（４−エチル−１−ピペラジニル）メチル］−２−ピリジニル］−５−フルオロ−４−［４−フルオロ−２−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］−２−ピリミジンアミン   は、以下の式Ｉのものであり、
【化１】
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進行性又は転移性乳癌の治療に有用な、ＣＤＫ４及びＣＤＫ６に対して選択的なＣＤＫ阻害剤である。
【０００３】
米国特許第７８５５２１１号及び米国特許出願公開第２０１７０１７３０１３号には、ＡＢＣ並びに２つの多形である形態Ｉ及びＩＩＩの調製が開示されている。形態Ｉは、ＸＲＰＤピーク４．５１、５．８９、８．９８、１１．２、１２．５７、１３．０９、１５．９３、１６．３１、１７．０１、１８．５８、１８．８２、２０．８６、２１．９、２３．１２、２３．５３、２６．７１、及び２６．８５±０．２°２Θを有する。形態ＩＩＩは、ＸＲＰＤピーク７．４４、１０．９１、１１．５４、１２．１３、１３．８９、１４．９１、１５．６３、１６．０６、１８．５９、１８．９４、２０．４３、２１．２９、２１．９１、２２．１３、２２．４５、２３．１２、２３．４２、２５．９５、及び２９．４２を有する。国際公開第２０１７１０８７８１号には、ＡＢＣの形態ＩＶは、６．０、６．８、７．５、１０．４、１２．０、１３．４、１３．９、１５．３、１５．６、１６．３、１８．２、１８．５、１９．２、１９．９、２１．０、２２．２、２２．７、２５．０、２６．１、２７．１、２８．２、及び３１．７±０．２°ΘにおけるＸＲＰＤピークによって決定することができることが開示されている。ＡＢＣの形態ＩＶは、１２３（±５）℃の開始温度及び１３３（±１）℃のピーク温度での１つの吸熱、１７４（±２）℃及び１８１（±２）℃の開始温度並びにそれぞれ１７６（±１）℃及び１８２（±１）℃のピーク温度での他の吸熱、並びに１３７（±５）℃の開始温度及び１４０（±２）℃のピーク温度での吸熱を有するものとして開示されている。
【０００４】
参考文献のいずれにも、ＡＢＣの固相ＭｅＯＨ溶媒和物も水和物も開示されていない。参考文献のいずれにも、ＡＢＣの水溶媒和形態を可逆的に形成するＡＢＣの無水多形は開示されていない。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、ＡＢＣの結晶質メタノール溶媒和物形態又は水和物形態、及びＡＢＣの水和物を可逆的に形成するＡＢＣの無水形態に関する。本発明はまた、ＡＢＣの前述の溶媒和物形態、水和物形態、及び無水固相形態の調製に関する。更に、本発明は、本発明による前述の当該ＡＢＣの結晶質形態のうちの少なくとも１つを含む医薬組成物、及びそれを必要とする患者の治療のための、本発明による前述のＡＢＣの結晶質形態のうちの少なくとも１つの医薬的使用に関する。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】部分的に脱溶媒和されたＡＢＣの不定メタノール溶媒和物の固相形態ＩのＸＲＰＤパターン（上段の破線プロット）、及びＡＢＣの不定メタノール溶媒和物の形態ＩについてのＳＣＸＲＤデータから計算されたパターン（下段の実線プロット）である。
【図２】ＳＣＸＲＤから識別されたＡＢＣの不定メタノール溶媒和物の結晶質形態Ｉの三次元構造である。
【図３】ＡＢＣの不定メタノール溶媒和物の固相形態Ｉの結晶のＰＬＭである。
【図４】ＡＢＣの不定メタノール溶媒和物の固相形態ＩのＤＳＣプロットである。
【図５】ＡＢＣの不定メタノール溶媒和物の固相形態ＩのＸＲＰＤパターン（下段のプロット）と、無水ＡＢＣの形態ＩＩのＸＲＰＤパターン（中段のプロット）と、ＡＢＣの水和物の形態ＩＩＩのＸＲＰＤパターン（上段のプロット）との比較である。
【図６】無水ＡＢＣの固相形態ＩＩのＤＳＣ及びＴＧＡプロットである。
【図７】無水ＡＢＣの形態ＩＩの固相の動的蒸気吸着（ＤＶＳ）プロットである。
【図８】無水ＡＢＣの形態ＩＩの固相の吸着等温プロットである。
【図９】ＡＢＣの水和物の固相形態ＩＩＩのＤＳＣプロットである。
【発明の詳細な説明】
【０００７】
以下の説明は、当業者が様々な実施形態を作製及び使用することを可能にするために提示される。具体的なデバイス、技術、及び用途の説明は、例としてのみ提示される。本明細書に記載の実施例に対する様々な修正は、当業者には容易に明らかとなり、本明細書に記載の全般的原理は、様々な実施形態の趣旨及び範囲から逸脱することなく、他の実施例及び用途に適用することができる。したがって、様々な実施形態は、本明細書に記載の、示された実施例に限定することを意図するものではないが、特許請求の範囲と一致する範囲が与えられるものである。
【０００８】
本明細書で使用するとき、用語ＡＢＣの「固相形態」は、結晶質形態又は多形形態、非晶質相、及び溶媒和物を包含する。
【０００９】
用語「約」又は記号「〜」の使用は、その値又はパラメータ自体を包含し、説明する。例えば、「約ｘ」は、「ｘ」自体を包含し、説明する。用語「約」は、測定に関連して使用される場合、又は値、単位、定数、若しくは値の範囲を修飾するために使用される場合、±５％の変動を指す。
【００１０】
固相形態に関する用語「実質的に」又は「実質的に含まない／純粋」は、その形態が、約３０重量％未満、約２０重量％未満、約１５重量％未満、約１０重量％未満、約５重量％未満、又は約１重量％未満の不純物を含有することを意味する。不純物には、例えば、結晶質固相形態のもの以外の他の多形形態、水及び溶媒が含まれることがある。
【００１１】
用語「室温」は、１５〜２９℃、好ましくは２０〜２３℃の温度として定義される。
【００１２】
本特許出願で使用するとき、用語「乾燥させる／乾燥させること／乾燥させた」は、４５℃及び真空下で乾燥させる／乾燥させること／乾燥させたことを意味する。
【００１３】
本明細書に列挙される全ての範囲は、端点を含む。「約」、「概ね」、及び「実質的に」などの用語は、ある絶対値ではないように、用語又は値を修飾するものとして解釈されるものである。これは、少なくとも、値を測定するために使用される所与の技術に関する、予想される実験誤差、技術誤差、及び装置誤差の程度を包含する。
【００１４】
用語「医薬的に許容可能な」は、概ね非毒性であり、生物学的に望ましくないものではない、医薬組成物を調製するのに有用であるものを意味し、獣医学的使用及び／又はヒトの医薬的使用に許容可能であるものを包含する。
【００１５】
用語「医薬組成物」は、活性成分（複数可）、担体を構成する医薬的に許容可能な賦形剤、及び、成分のうちの任意の２つ以上の組み合わせ、錯化、又は凝集を直接的若しくは間接的にもたらす任意の製造物を包含することを意図する。したがって、医薬組成物は、活性成分、活性成分分散体又は複合体、追加の活性成分（複数可）、及び医薬的に許容可能な賦形剤を混合することによって作製された、任意の組成物を包含する。
【００１６】
実施形態
したがって、本発明の目的は、ＡＢＣの固相ＭｅＯＨ溶媒和物形態又は水和物形態、及びＡＢＣの水和物形態を可逆的に形成するＡＢＣの固相無水多形を提供することである。更に、本発明の目的は、このようなＡＢＣのＭｅＯＨ溶媒和物形態又は水和物形態、及びＡＢＣの水和物形態を可逆的に形成するＡＢＣの無水多形、更に具体的にはＡＢＣのＭｅＯＨ溶媒和物形態から調製されたものの調製プロセスを提供することである。本発明の更に別の目的は、ＡＢＣの医薬剤形を調剤するために、ＡＢＣのＭｅＯＨ溶媒和物形態若しくはＡＢＣの水和物形態、又はＡＢＣの水和物形態を可逆的に形成するＡＢＣの無水多形、更に具体的にはＡＢＣのＭｅＯＨ溶媒和物形態から調製されたものを使用することである。
【００１７】
ＡＢＣを温メタノール（約５０〜６０℃の範囲、好ましくは約５５℃）に溶解（約２００ｍｇ／ｍＬ）し、次いで冷却（−１０℃〜−５℃の範囲、好ましくは−５℃）し、ＡＢＣの不定メタノール溶媒和物の形態Ｉである白色粉末を沈殿させる。
【００１８】
ＡＢＣの不定メタノール溶媒和物の形態Ｉを、高温（４０〜６０℃の範囲、好ましくは４５℃）で８時間以上真空乾燥させ、ＡＢＣの無水物の形態ＩＩを得る。
【００１９】
ＡＢＣの無水物の形態ＩＩを、湿潤環境（約＞６０％のＲＨ、好ましくは８０％のＲＨであり、約１５〜４０℃、好ましくは約２５℃の温度）に入れ、ＡＢＣの水和物の形態ＩＩＩを得る。
【００２０】
別の全般的な態様では、医薬組成物の調製に使用するための、本発明によるＡＢＣの固相形態の使用であって、より具体的には、組成物が、１つ以上の医薬的に許容可能な成分と一緒の溶液である、使用である。本発明によるＡＢＣの固相形態を含む医薬組成物は、国際公開第２０１７１０８７８１号によって調製することができ、その全容が参照により本明細書に組み込まれ、より具体的には、組成物は、微結晶セルロース１０２、微結晶セルロース１０１、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、二酸化ケイ素を含み得る。医薬組成物の用量は、広範囲にわたって変更することができる。投与される最適用量及び投与レジメンは、当業者によって容易に決定され得、投与様式、調剤の強度、及び疾患病状の進行とともに変化する。加えて、患者の性別、年齢、体重、食事、身体活動、投与回数、及び付随疾患を含む、治療される患者に関連する因子により、用量及び／又はレジメンを調節する必要が生じる。例えば、本発明の医薬組成物の合計用量は、３００ｍｇ又は４００ｍｇ（１５０ｍｇ又は２００ｍｇを毎日２回）として、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、及び２００ｍｇの錠剤の用量を使用して、実施可能である。更に、本発明はまた、（１）ホルモン受容体（ＨＲ）陽性、ヒト表皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性の進行性又は転移性乳癌を有する閉経後の女性の治療のための初期内視鏡ベース療法として、アロマターゼ阻害剤と組み合わせての治療方法、（２）内視鏡療法後の、疾患進行を伴う、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性、ヒト表皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性の進行性又は転移性乳癌を有する女性の治療のための、フルベストラントと組み合わせての治療方法、及び（３）転移状況において内視鏡療法後で化学療法前の、疾患進行を伴う、ＨＲ陽性、ＨＥＲ２陰性の進行性又は転移性乳癌を有する成人患者の治療のための単剤療法としての治療方法にも関する。
【００２１】
以下の説明は、当業者が様々な実施形態を作製及び使用することを可能にするために提示される。具体的なデバイス、技術、及び用途の説明は、例としてのみ提示される。本明細書に記載の実施例に対する様々な修正は、当業者には容易に明らかとなり、本明細書に記載の全般的原理は、様々な実施形態の趣旨及び範囲から逸脱することなく、他の実施例及び用途に適用することができる。したがって、様々な実施形態は、本発明の例示であり、本発明は、本明細書に記載の、示された実施例に限定されることを意図するものではない。
【実施例】
【００２２】
分析実験
分析−ＸＲＰＤ（Ｘ線粉末回折法）
回折図は、ＣｕＫα線（Ｘ＝１．５４２Å）を使用して、実験室回折計、ＢＲＵＫＥＲ  Ｄ−８Ａｄｖａｎｃｅ回折計及びＬｙｎｘｅｙｅ超高速検出器を用いて得られる。
【００２３】
ピーク値に対する相対的な強度は、試料調製、実装、並びにスペクトルを得るために使用される装置の分析手順及び設定を含む、いくつかの要因に応じて変化し得る。
【００２４】
ＳＣＸＲＤ（単結晶Ｘ線回折）は、ＣｈｅｍＭａｔＣＡＲＳのＢｅａｍｌｉｎｅ１５−ＩＤ−ＢにおけるＰＩＬＡＴＵＳ３Ｘ  ＣｄＴｅ１Ｍ検出器、又はＣｕＫαＩＮＣＯＡＴＥＣ  Ｉｍｕｓ微細焦点源（λ＝１．５４１７８Å）を備えたＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８Ｖｅｎｔｕｒｅ  ＰＨＯＴＯＮ１００ＣＭＯＳ回折計のいずれかを使用して得られる。
【００２５】
分析−ＤＳＣ（示差走査熱量測定）
ＤＳＣ測定は、熱量計、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ２０００及びＲＳＣ４０で行われる。
【００２６】
試料は、アルミニウムパン内で秤量される。検討は、加熱速度１０℃／分で２０〜４００℃の温度範囲にて、５０ｍＬ／分の流量の窒素でパージし行われた。
【００２７】
分析−ＴＧＡ（熱重量分析）
ＴＧＡ測定値は、ＴＡ  Ｑ５００装置を使用して記録される。試料は、アルミニウムパン内で秤量される。ＴＧＡの検討は、１０．０℃／分の加熱速度で３０〜３５０℃の温度範囲にわたって、６０ｍＬ／分の流量で窒素でパージして行われる。
【００２８】
分析−１Ｈ  ＮＭＲ
１Ｈ  ＮＭＲの測定値は、ＤＭＳＯ−ｄ６中でＢｒｕｋｅｒ３００ＭＨｚ  Ａｄｖａｎｃｅ  ＮＭＲスペクトル計を使用して記録される。
【００２９】
分析−偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）
試料は、ＰＡＸｃａｍ３デジタル顕微鏡カメラを備えたＯｌｙｍｐｕｓ  ＢＸ５３偏光顕微鏡を使用して分析される。
【００３０】
Ｉ．ＡＢＣの不定メタノール溶媒和物の固相形態Ｉ
ＡＢＣの不定メタノール溶媒和物は、ＡＢＣを温メタノール（５５℃）に溶解（約２００ｍｇ／ｍＬ）し、次いで冷却（−５℃）して、白色粉末を沈殿させることによって製造される。得られた粉末は、まだ湿潤している間にＸＲＰＤにより試験される（図１、上段のパターン）。単結晶は、貧溶媒（好ましくは酢酸エチル）中にメタノールをゆっくりと蒸発させることによって、又は飽和溶液を５０℃から０℃まで数時間の過程にわたって空気に曝露させずゆっくりと冷却することによって成長させ、溶媒和物の蒸発及び結晶格子の崩壊が予防される。単結晶Ｘ線回折（ＳＣＸＲＤ）のデータは、１００°Ｋで始まり、回折の質が改善されるとともに、脱溶媒和が防止される。単結晶について計算されたＸＲＰＤパターン（図１、下段のパターン）は、湿潤結晶のＸＲＰＤパターンと完全には一致しなかった。この理由は、ＳＣＸＲＤが収集される条件により、ＡＢＣの不定メタノール溶媒和物について計算されたＸＲＰＤピークが移動する単位結晶におけるわずかな変化をもたらすためである。単結晶は、約２．５〜３分子のメタノール、好ましくは約２．７５分子のメタノールを有する、ＡＢＣの不定メタノール溶媒和物の形態Ｉ（図２）であると判断される。ＡＢＣの不定メタノール溶媒和物の形態Ｉは、不安定である。
【００３１】
ＸＲＰＤは、ＲＤＮの不定メタノール溶媒和物の固相形態Ｉに関し、２Θ及びピークに対する相対的な強度％値は表Ｉに示されている。
【表１】
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【００３２】
角度測定値は、±０．２°２Θである。ＡＢＣの不定メタノール溶媒和物の固相形態Ｉについてのピークを特定するキーには、１０．０、１７．７、２１．８、及び２６．１°２Θが含まれる。
【００３３】
ＳＣＸＲＤによって決定された、不定メタノール溶媒和ＡＢＣの固相形態Ｉについての単結晶パラメータは、以下のとおりである。
ａ＝８．３３３８（４）Å
ｂ＝１０．５４２７（５）Å
ｃ＝１７．６１３３（１０）Å
α＝１００．９５３（２）°
β＝９７．２８５（２）°
γ＝９３．８１９（２）°
セル容積＝１５００．５１（１３）Å３
【００３４】
ＡＢＣの不定メタノール溶媒和物の形態Ｉの結晶は、ＰＬＭ（図３）によって試験され、斜方晶であると判断される。
【００３５】
ＡＢＣの不定メタノール溶媒和物の形態ＩのＤＳＣプロット（図４）により、溶媒及び約１８４℃の溶融に関連する不明確な吸熱が示されている。
【００３６】
ＩＩ．無水ＡＢＣの固相形態ＩＩ
無水ＡＢＣの固相形態ＩＩは、高温（４５℃）で約８時間以上にわたって、ＡＢＣの不定メタノール溶媒和物の形態Ｉを真空乾燥することによって調製される。
【００３７】
ＸＲＰＤは、不定メタノール溶媒和物ＡＢＣの形態Ｉ（図５、下段のパターン）から得られた無水ＡＢＣの固相形態ＩＩ（図５、中段のパターン）を表し、２Θ及びピークに対する相対的な強度％値を、表ＩＩに示す。
【表２】
2021518375.tif 000005
【００３８】
角度測定値は、±０．２°２Θである。固相形態ＩＩの無水ＡＢＣについてのピークを特定するキーには、５．１、６．２、及び１６．８°２Θが含まれる。
【００３９】
固相形態ＩＩの無水ＡＢＣについてのＤＳＣプロット（図６）では、１８０℃から１８２℃までで融解し、ＴＧＡプロットは、分解の開始が約３２０℃あることを示している（図６）。固相形態ＩＩの無水ＡＢＣのＤＶＳプロット（図７）では、０〜９０％の相対湿度（ＲＨ）で約８重量％のＨ２Ｏが吸収される。固相形態ＩＩの無水ＡＢＣの吸着等温プロットでは、水吸着がほぼ直線的であることが示され、他方、脱着は主に３０〜２０％のＲＨで起こり、４％のＨ２Ｏがこの１ステップで失われる（図８）。
【００４０】
ＩＩＩ．ＡＢＣの水和物の固相形態ＩＩＩ
ＡＢＣの水和物溶媒和物の固相形態ＩＩＩは、数百ｍｇの無水ＡＢＣの形態ＩＩを、４０℃／７５％ＲＨ又は２５℃／９７％ＲＨで、１週間保管することによって製造される。図ＶＩＩ及び図ＶＩＩＩにおける結果により、形態ＩＩの無水ＡＢＣからＡＢＣの水和物の形態ＩＩＩへの変換は可逆的であり、２０％のＲＨで脱着中の重量低下は約４％であり水の分子の減少と一致することが示されている。
【００４１】
ＡＢＣの水和物の固相形態ＩＩＩのＸＲＰＤは、図５（上段のパターン）に表され、無水ＡＢＣの固相形態ＩＩ（図５、中段のパターン）から得られる。２Θ及びＡＢＣの水和物の固相形態ＩＩＩのピークに対する相対的な強度％値を、表ＩＩＩに示す。
【表３】
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【００４２】
角度測定値は、±０．２°２Θである。ＡＢＣの水和物の固相形態ＩＩＩのピークを特定するキーには、約５．２°のピークが含まれ、これのみならず、キーはまた、４．７°２Θにおいて新たなピークも有する。
【００４３】
ＡＢＣの水和物の形態ＩＩＩのＤＳＣプロット（図９）には、１７２℃における融解の前の複数の吸熱（４０．５℃、８４．１℃、１２４．５℃、及び１３８．５℃）が示されている。
【００４４】
上記の説明は、当業者が様々な実施形態を作製及び使用することを可能にするために提示される。具体的なデバイス、技術、及び用途の説明は、例としてのみ提示される。本明細書に記載の下文の実施例に対する様々な修正は、当業者には容易に明らかとなり、上記及び以下で、本明細書に記載の全般的原理は、本発明の範囲から逸脱することなく、他の実施例及び用途に適用することができる。したがって、様々な実施形態は、本明細書の下文に記載の実施例に限定されることを意図するものではない。
【００４５】
本発明は、その特定の実施形態に関して説明されてきたが、ある特定の修正及び等価物が当業者には明らかとなり、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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2021518375.tif 000017
2021518375.tif 000018
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