(57)【要約】  本明細書では、イソキサゾール化合物、それらの医薬組成物、そのような化合物及び組成物を調製する方法、並びに対象におけるＨＢＶ感染を阻害する、抑制する、又は予防する方法が提供される。
2021506852.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2021506852.tif 000072
（式中、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｏ又はＮであり、Ｘ１がＯである場合は、Ｘ２はＮであり、Ｘ１がＮである場合は、Ｘ２はＯであり；
Ｈｅｔは、チアゾール、ピリミジン及びピラゾールから成る群から選択される５若しくは６員のヘテロアリール環であり；ここで各チアゾール、ピリミジン及びピラゾールは、任意選択的に少なくとも１つのＲ７で置換されており；ここでＲ７は、ハロ及びＣ１〜４アルキルから成る群から選択され；前記Ｃ１〜４アルキルは、任意選択的にＯＨ及びＣ１〜４ハロアルキルから成る群から選択された１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立してＨ又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｘ３及びＸ４は、それぞれ独立して、Ｃ−Ｒ６又はＮであり；Ｘ３がＣ−Ｒ６又はＮである場合は、Ｘ４はＣ−Ｒ６であり、Ｘ４がＣ−Ｒ６又はＮである場合は、Ｘ４はＣ−Ｒ６であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル及びＣＮから成る群から選択され；及び
ｎは、０、１又は２である）の構造を有する、化合物及びそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体又はＮ−オキシド。
【請求項２】
Ｘ１はＯであり、Ｘ２はＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｈｅｔは、
【化２】
2021506852.tif 000073
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｈｅｔは、
【化３】
2021506852.tif 000074
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｈｅｔは、
【化４】
2021506852.tif 000075
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１は、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１は、ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２は、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２は、ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１及びＲ２は、それぞれＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３は、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３は、ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４は、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４は、ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘ３はＣ−Ｒ６であり、及びＲ６はＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘ３は、Ｎである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｘ４はＣ−Ｒ６であり、及びＲ６はハロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｘ４はＣ−Ｒ６であり、及びＲ６はＦである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｘ４は、Ｎである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ５は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル及びＣＮから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
ｎは、０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
ｎは、１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
ｎは、２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ又はＣＦ２Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｘ１は、Ｎであり；
Ｘ２は、Ｏであり；及び
Ｈｅｔは、
【化５】
2021506852.tif 000076
（式中、Ｒ７は、Ｈである）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれＨであり；及び
Ｒ４は、ＣＨ３である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｘ３は、Ｃ−Ｒ６（式中、Ｒ６は、Ｈ、ＣＦ３及びＣＮから成る群から選択される）であり；
Ｘ４は、Ｃ−Ｒ６（式中、Ｒ６は、Ｆである）であり；
ｎは、０又は１であり；及び
Ｒ５は、ＣＦ３又はＣＮである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｘ３は、Ｃ−Ｒ６（式中、Ｒ６は、Ｈ、ＣＦ２Ｈ及びＢｒから成る群から選択される）であり；
Ｘ４は、Ｎであり；
ｎは、１又は２であり；及び
各Ｒ５は、Ｆ、ＣＦ２Ｈ及びＢｒから成る群から独立して選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｘ１は、Ｏであり；
Ｘ２は、Ｎであり；及び
Ｈｅｔは、
【化６】
2021506852.tif 000077
（式中、Ｒ７は、Ｈである）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれＨであり；及び
Ｒ４は、ＣＨ３である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｘ３は、Ｃ−Ｒ６（式中、Ｒ６は、Ｈ、ＣＦ３及びＣＮから成る群から選択される）であり；
Ｘ４は、Ｃ−Ｒ６（式中、Ｒ６は、Ｆである）であり；
ｎは、０又は１であり；及び
Ｒ５は、ＣＦ３又はＣＮである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｘ３は、Ｃ−Ｒ６（式中、Ｒ６は、Ｈ、ＣＦ２Ｈ及びＢｒから成る群から選択される）であり；
Ｘ４は、Ｎであり；
ｎは、１又は２であり；及び
各Ｒ５は、Ｆ、ＣＦ２Ｈ及びＢｒから成る群から独立して選択される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３４】
式（ＩＡ）：
【化７】
2021506852.tif 000078
（式中、
Ｈｅｔは、
【化８】
2021506852.tif 000079
であり；
Ｒ１は、Ｈ又はＣＨ３であり；
Ｒ２は、Ｈ又はＣＨ３であり；
Ｒ３は、Ｈであり；
Ｒ４は、Ｈ又はＣＨ３であり；
Ｘ３は、Ｃ−Ｒ６（式中、Ｒ６は、Ｈである）であり；
Ｘ４は、Ｎ又はＣ−Ｒ６（式中、Ｒ６はＦである）であり；
各Ｒ５は、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３及びＣＮから成る群から独立して選択され；
ｎは、１又は２であり；及び
Ｒ７は、Ｈである）の構造を有する、請求項１に記載の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体又はＮ−オキシド。
【請求項３５】
式（ＩＢ）：
【化９】
2021506852.tif 000080
（式中、
Ｈｅｔは、
【化１０】
2021506852.tif 000081
であり；
Ｒ１は、Ｈ又はＣＨ３であり；
Ｒ２は、Ｈ又はＣＨ３であり；
Ｒ３は、Ｈであり；
Ｒ４は、Ｈ又はＣＨ３であり；
Ｘ３は、Ｃ−Ｒ６（式中、Ｒ６は、Ｈである）であり；
Ｘ４は、Ｎ又はＣ−Ｒ６（式中、Ｒ６は、Ｆである）であり；
各Ｒ５は、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３及びＣＮから成る群から独立して選択され；
ｎは、１又は２であり；及び
Ｒ７は、Ｈである）の構造を有する、式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体又はＮ−オキシド。
【請求項３６】
（Ｓ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロイソキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロピリジン−４−イル）−６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロイソキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロイソキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−ブロモ−３−フルオロピリジン−４−イル）−６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロイソキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロピリジン−４−イル）−６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−ブロモ−３−フルオロピリジン−４−イル）−６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−３−（ピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロイソキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，７−ジメチル−３−（ピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロイソキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロピリジン−４−イル）−７，７−ジメチル−３−（ピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロイソキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ブロモ−３−フルオロピリジン−４−イル）−７，７−ジメチル−３−（ピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロイソキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−３−（ピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，７−ジメチル−３−（ピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロピリジン−４−イル）−７，７−ジメチル−３−（ピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド；及び
Ｎ−（２−ブロモ−３−フルオロピリジン−４−イル）−７，７−ジメチル−３−（ピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド
から成る群から選択される化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物又はＮ−オキシド又はＮ−オキシド。
【請求項３７】
（Ａ）式（Ｉ）：
【化１１】
2021506852.tif 000082
（式中、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｏ又はＮであり、Ｘ１がＯである場合は、Ｘ２はＮであり、Ｘ１がＮである場合は、Ｘ２はＯであり；
Ｈｅｔは、チアゾール、ピリミジン及びピラゾールから成る群から選択される５若しくは６員のヘテロアリール環であり；ここで各チアゾール、ピリミジン及びピラゾールは、任意選択的に少なくとも１つのＲ７で置換されており；ここでＲ７は、ハロ及びＣ１〜４アルキルから成る群から選択され；前記Ｃ１〜４アルキルは、任意選択的にＯＨ及びＣ１〜４ハロアルキルから成る群から選択された１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｘ３及びＸ４は、それぞれ独立して、Ｃ−Ｒ６又はＮであり；Ｘ３がＣ−Ｒ６又はＮである場合は、Ｘ４はＣ−Ｒ６であり、Ｘ４がＣ−Ｒ６又はＮである場合は、Ｘ４はＣ−Ｒ６であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル及びＣＮから成る群から選択され；及び
ｎは、０、１又は２である）の化合物から選択される少なくとも１種の化合物及び式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体又はＮ−オキシド；及び
（Ｂ）少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３８】
請求項３６に記載の少なくとも１種の化合物及び少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３９】
それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、治療有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物を前記個体に投与する工程を含む方法。
【請求項４０】
それを必要とする個体においてＨＢＶ  ＤＮＡ含有粒子又はＨＢＶ  ＲＮＡ含有粒子の形成又は存在を阻害するか又は低減させる方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物を前記個体に投与する工程を含む方法。
【請求項４１】
前記個体に少なくとも１種の追加の治療剤を投与する工程を更に含む、請求項３９又は４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記追加の治療剤は、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、カプシド集合調節剤、逆転写酵素阻害剤、シクロフィリン／ＴＮＦ阻害剤、ＴＬＲ−アンタゴニスト及びＨＢＶワクチンから成る群の少なくとも１種から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記治療剤は、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、ｄｄＡ、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、エンテカビル、アプリシタビン、アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、テノフォビル、アデフォビル、ＰＭＰＡ、シドフォビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン又はエトラビリンから成る群から選択される逆転写酵素阻害剤である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記治療剤は、ＳＭ３６０３２０（９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−エトキシ）アデニン）及びＡＺＤ８８４８（メチル［３−（｛［３−（６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル］［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝メチル）フェニル］アセテート）から成る群から選択されるＴＬＲアゴニストである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
前記治療剤は、ＲＥＣＯＭＢＩＶＡＸ  ＨＢ、ＥＮＧＥＲＩＸ−Ｂ、ＥＬＯＶＡＣ  Ｂ、ＧＥＮＥＶＡＣ−Ｂ及びＳＨＡＮＶＡＣ  Ｂから成る群から選択されるＨＢＶワクチンである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４６】
本開示は、ＨＢＶ感染の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物に向けられる。
【請求項４７】
式（Ｘ）：
【化１２】
2021506852.tif 000083
（式中、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｏ又はＮであり、Ｘ１がＯである場合は、Ｘ２はＮであり、Ｘ１がＮである場合は、Ｘ２はＯであり；
Ｈｅｔは、チアゾール、ピリミジン及びピラゾールから成る群から選択される５若しくは６員のヘテロアリール環であり；ここで各チアゾール、ピリミジン及びピラゾールは、任意選択的に少なくとも１つのＲ７で置換されており；ここでＲ７は、ハロ及びＣ１〜４アルキルから成る群から選択され；前記Ｃ１〜４アルキルは、任意選択的にＯＨ及びＣ１〜４ハロアルキルから成る群から選択された１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１〜４アルキルである）の化合物。
【請求項４８】
式（Ｘ）の化合物及び式（ＸＩ）の化合物：
【化１３】
2021506852.tif 000084
（式中、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｏ又はＮであり、Ｘ１がＯである場合は、Ｘ２はＮであり、Ｘ１がＮである場合は、Ｘ２はＯであり；
Ｈｅｔは、チアゾール、ピリミジン及びピラゾールから成る群から選択される５若しくは６員のヘテロアリール環であり；ここで各チアゾール、ピリミジン及びピラゾールは、任意選択的に少なくとも１つのＲ７で置換されており；ここでＲ７は、ハロ及びＣ１〜４アルキルから成る群から選択され；前記Ｃ１〜４アルキルは、任意選択的にＯＨ及びＣ１〜４ハロアルキルから成る群から選択された１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｘ３及びＸ４は、それぞれ独立して、Ｃ−Ｒ６又はＮであり；Ｘ３がＣ−Ｒ６又はＮである場合は、Ｘ４はＣ−Ｒ６であり、Ｘ４がＣ−Ｒ６又はＮである場合は、Ｘ４はＣ−Ｒ６であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル及びＣＮから成る群から選択されており；及び
ｎは、０、１又は２である）を塩基及び溶媒の存在下で結合する工程を含む、式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
本出願は、２０１７年１２月２１日に出願され、その内容が参照により本明細書に全体として組み込まれる米国仮特許出願第６２／６０９，１９９号に対する優先権及びその利益を主張するものである。
【０００２】
本開示は、イソキサゾール化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、これらの化合物を調製するための化学的プロセス、並びに動物、特にヒトにおけるＨＢＶ感染に関連する疾患の治療におけるそれらの使用に関連する。
【背景技術】
【０００３】
慢性Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染は、重要な世界規模の健康問題であり、世界人口の５％超（世界中で３億５千万人超の人々及び米国内で１２５万人の個人）に影響を及ぼしている。
【０００４】
予防用ＨＢＶワクチンが入手可能になっているにもかかわらず、これは次善の治療選択肢であり、発展途上国の大半の地域においては新規感染率が持続しているために、慢性ＨＢＶ感染の負担は、重大な未だに対処されていない世界規模の医療問題であり続けている。現行治療は治癒をもたらさず、２つのクラスの薬剤（インターフェロンα及びヌクレオシド類似体／ウイルスポリメラーゼの阻害剤）のみに限定されており；薬剤耐性、低い有効性及び忍容性の問題がそれらの効果を制限している。ＨＢＶの低い治癒率は、少なくとも一部には、単一の抗ウイルス剤によるウイルス産生の完全な抑制が困難であるという事実に起因する。しかしながら、ＨＢＶ  ＤＮＡの持続的な抑制は、肝臓疾患の進行を遅らせ、肝細胞癌を予防するために役立つ。ＨＢＶ感染患者に関する現在の治療目標は、血清中のＨＢＶのＤＮＡを低いレベル又は検出不能なレベルにまで低減させ、最終的には肝硬変及び肝細胞癌の発症を低下又は予防することにある。
【０００５】
ＨＢＶカプシドタンパク質は、ウイルス生活環中に必須の機能を果たす。ＨＢＶカプシド／コアタンパク質は、細胞内通過の間にウイルスゲノムを保護する準安定性ウイルス粒子又はタンパク質殻を形成し、及び更に、ゲノムカプシド形成、ゲノム複製並びにビリオンの形態形成及び放出を含むウイルス複製プロセスにおいて中心的な役割を果たす。カプシド構造は更に、ウイルス侵入後に脱殻を可能にする環境要因に応答する。一貫して、カプシドの集合及び分解の適切なタイミング、適切なカプシド安定性及びコアタンパク質の機能は、ウイルスの感染性に極めて重要であることが見出されている。
【０００６】
ＨＢＶカプシドタンパク質の極めて重大な機能は、ウイルスカプシドタンパク質配列へ厳密な進化抑制を課し、観察された低い配列変動性及び高度保存をもたらす。一貫して、その集合を崩壊させるＨＢＶカプシドにおける突然変異は致死的であり、カプシド安定性を混乱させる突然変異は、ウイルス複製を重度に弱化させる。多機能性ＨＢＶコア／カプシドタンパク質への高度の機能的制約は、多数の突然変異が機能にとって有害であるので、高度配列保存と一致している。実際に、コア／カプシドタンパク質配列は、ＨＢＶ遺伝子型に渡り９０％超同一であり、小数の多形性残基しか示さない。従って、ＨＢＶコア／カプシドタンパク質結合化合物に対する耐性選択は、ウイルス複製適応度に大きな影響を及ぼさずに選択することは、困難な可能性がある。
【０００７】
ウイルスカプシドに結合してＨＩＶ、ライノウイルス及びＨＢＶの複製を阻害する化合物について記載している報告書は、抗ウイルス薬標的としてのウイルスカプシドタンパク質についての強力な薬物学的概念実証を提供する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
当該技術分野においては、ウイルス産生の抑制を増加させることができ、ＨＢＶ感染を治療、改善及び／又は予防することができる治療剤が必要とされている。単独療法として、又は他のＨＢＶ治療若しくは補助的な治療と組み合わせて、ＨＢＶ感染患者にそのような治療剤を投与することは、ウイルス量の減少、予後の改善、疾患進行の減少及びセロコンバージョン率の強化の可能性を高めるであろう。
【０００９】
感染患者にＨＢＶが及ぼす臨床的な影響を考えると、ウイルス産生の抑制を増加させ得る、及びＨＢＶ感染を治療、改善及び／又は予防できる化合物を同定する必要は、新規の治療剤を開発するための魅力的な手段を表す。本明細書ではそのような化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本開示は、それぞれ本明細書に添付した独立請求項及び従属請求項に定義された一般的実施形態及び好ましい実施形態に関しており、それらは本明細書に参照により組み込まれる。特に、本開示は、式（Ｉ）：
【化１】
2021506852.tif 000003
の化合物、及び式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、立体異性体、同位体変異体、Ｎ−オキシド又は溶媒和物に向けられる。
【００１１】
実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のそれぞれは、独立して水素又はＣ１〜４アルキルである。
【００１２】
Ｈｅｔは、５若しくは６員のヘテロアリール環を表す。実施形態では、５若しくは６員のヘテロアリール環は、チアゾール、ピリミジン又はピラゾールである。ヘテロアリール環は、任意選択的に少なくとも１つのＲ７と置換され得る。各Ｒ７は、独立して、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシル（ＯＨ）若しくはＣ１〜４ハロアルキルで置換されたＣ１〜４アルキルであり得る。
【００１３】
実施形態では、Ｘ１及びＸ２のそれぞれは、独立して酸素（Ｏ）又は窒素（Ｎ）である。実施形態では、Ｘ１がＯである場合は、Ｘ２はＮである。実施形態では、Ｘ１がＮである場合は、Ｘ２はＯである。
【００１４】
実施形態では、Ｘ３及びＸ４のそれぞれは、独立してＣ−Ｒ６又は窒素である。実施形態では、Ｘ３がＣ−Ｒ６又は窒素である場合は、Ｘ４はＣ−Ｒ６である。実施形態では、Ｘ４がＣ−Ｒ６又は窒素である場合は、Ｘ３はＣ−Ｒ６である。各Ｒ６は、独立して水素、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル又はシアノ（ＣＮ）であり得る。
【００１５】
０、１又は２個のＲ５置換基がある−ｎは０、１又は２である。各Ｒ５は、独立して水素、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル又はシアノ（ＣＮ）であり得る。
【００１６】
又別の実施形態には、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される代謝産物及び式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー及びジアステレオマー並びにそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【００１７】
実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、下記の詳細な説明において記載又は例示されたそれらの種から選択される化合物である。
【００１８】
本開示は、更に、式（Ｉ）の１種以上の化合物、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ及び式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される代謝産物を含む医薬組成物に向けられる。医薬組成物は、更に１種以上の薬学的に許容される賦形剤又は１種以上の他の薬剤若しくは治療薬を含み得る。
【００１９】
本開示は、更に式（Ｉ）の化合物の使用方法又は使用に向けられる。実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染を治療若しくは改善するため、ＨＢＶ産生の抑制を増加させるため、ＨＢＶカプシド集合又は他のＨＢＶウイルス複製工程若しくはそれらの生成物を妨害するために使用される。本方法は、そのような方法を必要とする対象に有効量の式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ及び式（Ｉ）の化合物の薬学的に活性な代謝産物を投与する工程を含む。詳細な説明では、治療方法の追加の実施形態を規定する。
【００２０】
本開示は、式（Ｘ）：
【化２】
2021506852.tif 000004
の化合物に更に向けられる。
【００２１】
実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のそれぞれは、独立して水素又はＣ１〜４アルキルである。
【００２２】
Ｈｅｔは、５若しくは６員のヘテロアリール環を表す。実施形態では、５若しくは６員のヘテロアリール環は、チアゾール、ピリミジン又はピラゾールである。ヘテロアリール環は、任意選択的に少なくとも１つのＲ７と置換され得る。各Ｒ７は、独立して、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシル（ＯＨ）若しくはＣ１〜４ハロアルキルで置換されたＣ１〜４アルキルであり得る。
【００２３】
実施形態では、Ｘ１及びＸ２のそれぞれは、独立して酸素（Ｏ）又は窒素（Ｎ）である。実施形態では、Ｘ１がＯである場合は、Ｘ２はＮである。実施形態では、Ｘ１がＮである場合は、Ｘ２はＯである。
【００２４】
本開示は更に、式（Ｉ）の化合物を調製するプロセス又は方法であって、式（Ｘ）の化合物と式（ＸＩ）の化合物とを塩基及び溶媒の存在下で結合する工程を含むプロセス又は方法に向けられる。
【化３】
2021506852.tif 000005
【００２５】
実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のそれぞれは、独立して水素又はＣ１〜４アルキルである。
【００２６】
Ｈｅｔは、５若しくは６員のヘテロアリール環を表す。実施形態では、５若しくは６員のヘテロアリール環は、チアゾール、ピリミジン又はピラゾールである。ヘテロアリール環は、任意選択的に少なくとも１つのＲ７と置換され得る。各Ｒ７は、独立して、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシル（ＯＨ）若しくはＣ１〜４ハロアルキルで置換されたＣ１〜４アルキルであり得る。
【００２７】
実施形態では、Ｘ１及びＸ２のそれぞれは、独立して酸素（Ｏ）又は窒素（Ｎ）である。実施形態では、Ｘ１がＯである場合は、Ｘ２はＮである。実施形態では、Ｘ１がＮである場合は、Ｘ２はＯである。
【００２８】
実施形態では、Ｘ３及びＸ４のそれぞれは、独立してＣ−Ｒ６又は窒素である。実施形態では、Ｘ３がＣ−Ｒ６又は窒素である場合は、Ｘ４はＣ−Ｒ６である。実施形態では、Ｘ４がＣ−Ｒ６又は窒素である場合は、Ｘ３はＣ−Ｒ６である。各Ｒ６は、独立して水素、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル又はシアノ（ＣＮ）であり得る。
【００２９】
０、１又は２個のＲ５置換基がある−ｎは０、１又は２である。各Ｒ５は、独立して水素、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル又はシアノ（ＣＮ）であり得る。
【００３０】
実施形態では、塩基は、アルキルアミン、例えばトリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジ−イソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）等である。
【００３１】
実施形態では、溶媒は、ハロ−アルカン、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロエタン（ＤＣＥ）等である。
【００３２】
本開示の目的は、従来技術及び／又は先行技術の欠点の少なくとも１つを克服若しくは改善すること、又はそれの有用な代替を提供することである。本開示の追加の実施形態、特徴及び利点は、下記の詳細な説明から、及び本明細書に開示した主題の実践を通して明白になるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本開示の主題の追加の実施形態、特徴及び利点は、そのような開示の下記の詳細な説明から、及びその実践を通して明白になるであろう。簡潔にするために、本明細書で言及した特許を含む刊行物は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００３４】
本明細書では、式（ＩＡ）及び（ＩＢ）を含む式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるプロドラッグ並びに本明細書に開示した化合物の薬学的に活性な代謝産物が提供される。
【００３５】
１つの態様では、本明細書では、式（Ｉ）：
【化４】
2021506852.tif 000006
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｈｅｔは、チアゾール、ピリミジン及びピラゾールから成る群から選択される５若しくは６員のヘテロアリール環であり、ここで各チアゾール、ピリミジン及びピラゾールは、任意選択的に少なくとも１つのＲ７で置換されており；
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｏ又はＮであり；
ここでＸ１がＯである場合は、Ｘ２はＮであり；Ｘ１がＮである場合は、Ｘ２はＯであり；
Ｘ３及びＸ４は、それぞれ独立して、Ｃ−Ｒ６又はＮであり；
ここでＸ３がＣ−Ｒ６又はＮである場合は、Ｘ４はＣ−Ｒ６であり；Ｘ４がＣ−Ｒ６又はＮである場合は、Ｘ３はＣ−Ｒ６であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣＮから成る群から選択され；
ｎは、０、１又は２であり；及び
Ｒ７は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＨで置換されたＣ１〜４アルキル及びＣ１〜４ハロアルキルから成る群から選択される）の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩、立体異性体、同位体変異体、Ｎ−オキシド又は溶媒和物
並びに式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体又はＮ−オキシドが提供される。
【００３６】
実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｒ１がＨである化合物である。
【００３７】
実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｒ１がＣＨ３である化合物である。
【００３８】
実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｒ１及びＲ２がそれぞれＣＨ３である化合物である。
【００３９】
実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｒ４がＨである化合物である。
【００４０】
実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｒ４がＣＨ３である化合物である。
【００４１】
実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式中Ｈｅｔが
【化５】
2021506852.tif 000007
である化合物である。
【００４２】
実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式中Ｈｅｔが
【化６】
2021506852.tif 000008
である化合物である。
【００４３】
実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式中Ｈｅｔが
【化７】
2021506852.tif 000009
である化合物である。
【００４４】
実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式中Ｘ３がＣ−Ｒ６であり、Ｒ６がＨである化合物である。
【００４５】
実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式中Ｘ３がＮである化合物である。
【００４６】
実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式中Ｘ４がＣ−Ｒ６であり、Ｒ６がハロである化合物である。
【００４７】
実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式中Ｘ４がＣ−Ｒ６であり、Ｒ６がＦである化合物である。
【００４８】
実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式中Ｘ４がＮである化合物である。
【００４９】
実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｒ５がハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル及びＣＮから選択される化合物である。
【００５０】
実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式中少なくとも１つのＲ５がフッ素である化合物である。
【００５１】
実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式中ｎが０である化合物である。
【００５２】
実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式中ｎが１である化合物である。
【００５３】
実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式中ｎが２である化合物である。
【００５４】
実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｒ７がＨ、Ｆ、ＣＦ２Ｈ（又はＣＨＦ２）である化合物である。
【００５５】
実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式中Ｘ１がＯであり、Ｘ２がＮである化合物である。
【００５６】
実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式中Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＯである化合物である。
【００５７】
本開示の１つの実施形態は、式（ＩＡ）：
【化８】
2021506852.tif 000010
（式中、
Ｈｅｔは、
【化９】
2021506852.tif 000011
であり；
Ｒ１は、Ｈ又はＣＨ３であり；
Ｒ２は、Ｈ又はＣＨ３であり；
Ｒ３は、Ｈであり；
Ｒ４は、Ｈ又はＣＨ３であり；
Ｘ３は、Ｃ−Ｒ６（式中、Ｒ６は、Ｈ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ２Ｈ（又はＣＨＦ２、ＣＦ３若しくはＣＮ）である）であり；
Ｘ４は、Ｎ又はＣ−Ｒ６（式中、Ｒ６はＦである）であり；
各Ｒ５は、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３及びＣＮから成る群から独立して選択され；
ｎは０、１又は２であり；及び
Ｒ７は、Ｈである）を有する式（Ｉ）の化合物
及び式（ＩＡ）の化合物の薬学的に許容される塩、Ｎ−オキシド又は溶媒和物である。
【００５８】
本開示の１つの実施形態は、式（ＩＢ）：
【化１０】
2021506852.tif 000012
（式中、
Ｈｅｔは、
【化１１】
2021506852.tif 000013
であり；
Ｒ１は、Ｈ又はＣＨ３であり；
Ｒ２は、Ｈ又はＣＨ３であり；
Ｒ３は、Ｈであり；
Ｒ４は、Ｈ又はＣＨ３であり；
Ｘ３は、Ｃ−Ｒ６（式中、Ｒ６は、Ｈ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ２Ｈ（又はＣＨＦ２）、ＣＦ３若しくはＣＮであり；
Ｘ４は、Ｎ又はＣ−Ｒ６（式中、Ｒ６は、Ｆである）であり；
各Ｒ５は、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３及びＣＮから成る群から独立して選択され；
ｎは、０、１又は２であり；及び
Ｒ７は、Ｈである）を有する式（Ｉ）の化合物
及び式（ＩＢ）の化合物の薬学的に許容される塩、Ｎ−オキシド又は溶媒和物である。
【００５９】
実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｘ１は、Ｎであり；Ｘ２は、Ｏであり；Ｒ１及びＲ２は、それぞれＨであり；Ｒ４は、ＣＨ３であり；Ｈｅｔは、
【化１２】
2021506852.tif 000014
であり；Ｘ３及びＸ４は、それぞれＣ−Ｒ６であり、各Ｒ６は、Ｈであり；及びＲ５は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル及びＣＮから選択される化合物である。
【００６０】
実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｘ１は、Ｏであり；Ｘ２は、Ｎであり；Ｒ１及びＲ２は、それぞれＨであり；Ｒ４は、ＣＨ３であり；Ｈｅｔは、
【化１３】
2021506852.tif 000015
であり；Ｘ３及びＸ４は、それぞれＣ−Ｒ６であり、各Ｒ６は、Ｈであり；及びＲ５は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル及びＣＮから選択される化合物である。
【００６１】
実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｘ１は、Ｎであり；Ｘ２は、Ｏであり；Ｒ１及びＲ２は、それぞれＣＨ３であり；Ｒ４は、Ｈであり；Ｈｅｔは、
【化１４】
2021506852.tif 000016
であり；Ｘ３及びＸ４は、それぞれＣ−Ｒ６であり、各Ｒ６は、Ｈであり；及びＲ５は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル及びＣＮから選択される化合物である。
【００６２】
実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｘ１は、Ｏであり；Ｘ２は、Ｎであり；Ｒ１及びＲ２は、それぞれＣＨ３であり；Ｒ４は、Ｈであり；Ｈｅｔは、
【化１５】
2021506852.tif 000017
であり；Ｘ３及びＸ４は、それぞれＣ−Ｒ６であり、各Ｒ６は、Ｈであり；及びＲ５は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル及びＣＮから選択される化合物である。
【００６３】
実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｘ１は、Ｎであり；Ｘ２は、Ｏであり；Ｒ１及びＲ２は、それぞれＨであり；Ｒ４は、ＣＨ３であり；Ｈｅｔは、
【化１６】
2021506852.tif 000018
であり；Ｘ３及びＸ４は、それぞれＣ−Ｒ６であり、各Ｒ６は、Ｈであり；及び少なくとも１つのＲ５は、Ｆである化合物である。
【００６４】
実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｘ１は、Ｏであり；Ｘ２は、Ｎであり；Ｒ１及びＲ２は、それぞれＣＨ３であり；Ｒ４は、Ｈであり；Ｈｅｔは、
【化１７】
2021506852.tif 000019
であり；Ｘ３及びＸ４は、それぞれＣ−Ｒ６であり、各Ｒ６は、Ｈであり；及び少なくとも１つのＲ５は、Ｆである化合物である。
【００６５】
実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｘ１は、Ｎであり；Ｘ２は、Ｏであり；Ｒ１及びＲ２は、それぞれＨであり；Ｒ４は、ＣＨ３であり；Ｈｅｔは、
【化１８】
2021506852.tif 000020
であり；Ｘ４は、Ｎであり；及びＲ５は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル及びＣＮから選択される化合物である。
【００６６】
実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｘ１は、Ｏであり；Ｘ２は、Ｎであり；Ｒ１及びＲ２は、それぞれＨであり；Ｒ４は、ＣＨ３であり；Ｈｅｔは、
【化１９】
2021506852.tif 000021
であり；Ｘ４は、Ｎであり；及びＲ５は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル及びＣＮから選択される化合物である。
【００６７】
実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｘ１は、Ｎであり；Ｘ２は、Ｏであり；Ｒ１及びＲ２は、それぞれＨであり；Ｒ４は、ＣＨ３であり；Ｈｅｔは、
【化２０】
2021506852.tif 000022
であり；Ｘ４は、Ｃ−Ｒ６（式中、Ｒ６は、Ｆである）であり；及びＲ５は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル及びＣＮから選択される化合物である。
【００６８】
実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｘ１は、Ｏであり；Ｘ２は、Ｎであり；Ｒ１及びＲ２は、それぞれＣＨ３であり；Ｒ４は、Ｈであり；Ｈｅｔは、
【化２１】
2021506852.tif 000023
であり；Ｘ４は、Ｃ−Ｒ６（Ｒ６は、Ｆである）であり；及びＲ５は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル及びＣＮから選択される化合物である。
【００６９】
実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｘ１は、Ｎであり；Ｘ２は、Ｏであり；Ｒ１及びＲ２は、それぞれＣＨ３であり；Ｒ４は、Ｈであり；Ｈｅｔは、
【化２２】
2021506852.tif 000024
であり；Ｘ４は、Ｎであり；及びＲ５は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル及びＣＮから選択される化合物である。
【００７０】
実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｘ１は、Ｏであり；Ｘ２は、Ｎであり；Ｒ１及びＲ２は、それぞれＨであり；Ｒ４は、ＣＨ３であり；Ｈｅｔは、
【化２３】
2021506852.tif 000025
であり；Ｘ４は、Ｎであり；及びＲ５は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル及びＣＮから選択される化合物である。
【００７１】
実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｘ１は、Ｎであり；Ｘ２は、Ｏであり；Ｒ１及びＲ２は、それぞれＣＨ３であり；Ｒ４は、Ｈであり；Ｈｅｔは、
【化２４】
2021506852.tif 000026
であり；Ｘ４は、Ｃ−Ｒ６（式中、Ｒ６は、Ｆである）であり；及びＲ５は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル及びＣＮから選択される化合物である。
【００７２】
実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｘ１は、Ｏであり；Ｘ２は、Ｎであり；Ｒ１及びＲ２は、それぞれＣＨ３であり；Ｒ４は、Ｈであり；Ｈｅｔは、
【化２５】
2021506852.tif 000027
であり；Ｘ４は、Ｃ−Ｒ６（式中、Ｒ６は、Ｆである）であり；及びＲ５は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル及びＣＮから選択される化合物である。
【００７３】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｘ１は、Ｎであり；Ｘ２はＯであり；及びＨｅｔは
【化２６】
2021506852.tif 000028
（式中、Ｒ７は、Ｈである）である化合物である。
【００７４】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｘ１は、Ｎであり；Ｘ２はＯであり；Ｈｅｔは
【化２７】
2021506852.tif 000029
（式中、Ｒ７は、Ｈである）であり；Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれＨであり；及びＲ４は、ＣＨ３である化合物である。
【００７５】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｘ１は、Ｎであり；Ｘ２は、Ｏであり；Ｈｅｔは、
【化２８】
2021506852.tif 000030
（式中、Ｒ７は、Ｈである）であり；Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれＨであり；Ｒ４はＣＨ３であり；Ｘ３は、Ｃ−Ｒ６（式中、Ｒ６は、Ｈ、ＣＦ３及びＣＮから成る群から選択される）であり；Ｘ４はＣ−Ｒ６（式中、Ｒ６は、Ｆである）であり；ｎは、０若しくは１であり；及びＲ５は、ＣＦ３若しくはＣＮである）化合物である。
【００７６】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｘ１は、Ｎであり；Ｘ２は、Ｏであり；Ｈｅｔは、
【化２９】
2021506852.tif 000031
（式中、Ｒ７は、Ｈである）であり；Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれＨであり；Ｒ４はＣＨ３であり；Ｘ３は、Ｃ−Ｒ６（式中、Ｒ６は、Ｈ、ＣＦ２Ｈ及びＢｒから成る群から選択される）であり；Ｘ４は、Ｎであり；ｎは、１若しくは２であり；及び各Ｒ５は、Ｆ、ＣＦ２Ｈ及びＢｒから成る群から独立して選択される）化合物である。
【００７７】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｘ１は、Ｏであり；Ｘ２はＮであり；及びＨｅｔは、
【化３０】
2021506852.tif 000032
（式中、Ｒ７は、Ｈである）である）化合物である。
【００７８】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｘ１は、Ｏであり；Ｘ２はＮであり；Ｈｅｔは、
【化３１】
2021506852.tif 000033
（式中、Ｒ７は、Ｈである）であり；Ｒ２及びＲ３は、それぞれＨであり；及びＲ４は、ＣＨ３である）化合物である。
【００７９】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｘ１は、Ｏであり；Ｘ２は、Ｎであり；Ｈｅｔは、
【化３２】
2021506852.tif 000034
（式中、Ｒ７は、Ｈである）であり；Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれＨであり；Ｒ４は、ＣＨ３であり；Ｘ３は、Ｃ−Ｒ６（式中、Ｒ６は、Ｈ、ＣＦ３及びＣＮから成る群から選択される）であり；Ｘ４は、Ｃ−Ｒ６（式中、Ｒ６は、Ｆである）であり；ｎは、０若しくは１であり；及びＲ５は、ＣＦ３若しくはＣＮである）化合物である。
【００８０】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｘ１は、Ｏであり；Ｘ２は、Ｎであり；Ｈｅｔは、
【化３３】
2021506852.tif 000035
（式中、Ｒ７は、Ｈである）であり；Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれＨであり；Ｒ４はＣＨ３であり；Ｘ３は、Ｃ−Ｒ６（式中、Ｒ６は、Ｈ、ＣＦ２Ｈ及びＢｒから成る群から選択される）であり；Ｘ４は、Ｎであり；ｎは、１若しくは２であり；及び各Ｒ５は、Ｆ、ＣＦ２Ｈ及びＢｒから成る群から独立して選択される）化合物である。
【００８１】
本開示の又別の実施形態は、下記の表１：
【００８２】
【表１】
2021506852.tif 000036
に示した化合物及びそれらの薬学的に許容される塩、Ｎ−オキシド又は溶媒和物に関する。
【００８３】
医薬組成物
更に本明細書では、
（Ａ）少なくとも１種の式（Ｉ）：
【化３４】
2021506852.tif 000037
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｈｅｔは、チアゾール、ピリミジン及びピラゾールから選択される５若しくは６員のヘテロアリール環であり、ここで各チアゾール、ピリミジン及びピラゾールは、任意選択的に少なくとも１つのＲ７で置換されており；
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｏ又はＮであり；
ここでＸ１がＯである場合は、Ｘ２はＮであり；Ｘ１がＮである場合は、Ｘ２はＯであり；
Ｘ３及びＸ４は、それぞれ独立して、Ｃ−Ｒ６又はＮであり；
ここでＸ３がＣ−Ｒ６又はＮである場合は、Ｘ４はＣ−Ｒ６であり；Ｘ４がＣ−Ｒ６又はＮである場合は、Ｘ３はＣ−Ｒ６であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル及びＣＮから成る群から選択され；
ｎは、０、１又は２であり；及び
Ｒ７は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＨで置換されたＣ１〜４アルキル及びＣ１〜４ハロアルキルから成る群から選択される）の化合物並びに
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、立体異性体、同位体変異体、Ｎ−オキシド又は溶媒和物；及び
（Ｂ）少なくとも１種の医薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が開示される。
【００８４】
本開示の実施形態は、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤及び表１に列挙した少なくとも１種の化合物並びにそのような化合物の任意の薬学的に許容される塩、Ｎ−オキシド若しくは溶媒和物又はそのような化合物の任意の薬学的に許容されるプロドラッグ又はそのような化合物の薬学的に活性な代謝産物を含む医薬組成物である。
【００８５】
実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１種の追加の活性薬剤又は治療剤を含む。追加の活性治療剤は、例えば、抗ＨＢＶ剤、例えばＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、カプシド集合調節剤、逆転写酵素阻害剤、免疫調節剤、例えばＴＬＲアゴニスト、又はＨＢＶ生活環及び／又はＨＢＶ感染の結果に影響を及ぼす任意の他の薬剤を含み得る。本開示の活性薬剤は、本開示の医薬組成物を調製するために、単独で、又は１種以上の追加の活性薬剤と組み合わせて使用される。
【００８６】
本明細書で使用する用語「組成物」又は「医薬組成物」は、本開示の範囲内で有用な少なくとも１種の化合物と薬学的に許容される担体との混合物を指す。医薬組成物は、患者又は対象への化合物の投与を容易にする。当該技術分野では、限定されるものではないが、静脈内投与、経口投与、エアロゾル投与、非経口投与、眼内投与、肺内投与及び局所投与を含む、化合物を投与する多くの手法が存在している。
【００８７】
本明細書で使用する用語「薬学的に許容される担体」は、本開示の範囲内で有用な化合物を、その目的とする機能を果たすことができるように患者の体内で、又は患者に運搬若しくは輸送することに関与する、液体若しくは固体充填剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶媒又はカプセル化材料等の薬学的に許容される材料、組成物又は担体を意味する。典型的には、そのような構築物は、１つの臓器、又は身体の部分から別の臓器へ、又は身体の部分へ運搬又は輸送される。各担体は、本開示の範囲内で有用な化合物を含む製剤の他の成分との適合性を有し、患者に有害ではないという意味において「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として機能し得る材料の一部の例としては：ラクトース、グルコース及びスクロース等の糖類；コーンスターチ及びジャガイモデンプン等のデンプン；セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース等のその誘導体；粉末状トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバター及び坐剤ワックス等の賦形剤；落花生油、綿実油、ベニバナ油、ごま油、オリーブ油、コーン油及び大豆油等の油類；プロピレングリコール等のグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール等のポリオール類；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル等のエステル類；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム等の緩衝剤；界面活性剤；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；及び医薬製剤に用いられる他の無毒性適合性物質が挙げられる。
【００８８】
本明細書で使用する「薬学的に許容される担体」には、本開示の範囲内で有用な化合物の活性と適合性を有し、且つ患者に対して生理学的に許容されるありとあらゆるコーティング剤、抗菌剤及び抗真菌剤並びに吸収遅延剤等も含まれる。補助的活性化合物もまた、本組成物に組み込まれ得る。「薬学的に許容される担体」は更に、本開示の範囲内で有用な化合物の薬学的に許容される塩を含み得る。本開示の実施において用いられる医薬組成物に含まれ得る他の追加の成分は、当該技術分野において知られており、及び例えば、参照により本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｇｅｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，１９８５，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に記載されている。
【００８９】
「薬学的に許容される賦形剤」は、非傷害性、生物学的に忍容性である、及びさもなければ対象に投与するために生物学的に好適である物質、例えば薬理学的組成物に添加される、又はさもなければ薬剤の投与を促進するビヒクル、担体若しくは希釈剤として使用される、及びそれらと適合性である不活性物質を意味する。賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖並びにデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油及びポリエチレングリコールのタイプが挙げられる。
【００９０】
活性薬剤の１種以上の用量単位を含有する医薬組成物の送達形態は、好適な医薬賦形剤を使用し、及び当業者には知られている、又は当業者であれば入手可能になる配合技術を使用して調製され得る。組成物は、本発明の方法において、好適な送達経路、例えば、経口、非経口、経直腸、局所若しくは眼経路又は吸入によって投与され得る。
【００９１】
製剤は、錠剤、カプセル剤、サシェ剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、再構成用の粉末、液体製剤又は坐剤の形態にあってよい。好ましくは、組成物は、静脈内注入、局所投与又は経口投与のために調製される。
【００９２】
経口投与のためには、本開示の化合物は、錠剤若しくはカプセル剤の形態で、又は液剤、乳剤若しくは懸濁剤として提供され得る。経口組成物を調製するためには、化合物は、例えば、１日約０．０５〜約１００ｍｇ／ｋｇ、１日約０．０５〜約３５ｍｇ／ｋｇ又は１日約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量を産生するために調製され得る。例えば、１日約５ｍｇ〜５ｇの総１日量は、１日１回、２回、３回又は４回投与することによって達成され得る。
【００９３】
経口錠剤には、不活性希釈剤、錠剤崩壊剤、結合剤、潤滑剤、甘味剤、矯味剤、着色剤及び保存剤等の薬学的に許容される賦形剤と混合された、本開示による化合物を含み得る。好適な不活性充填剤には、炭酸ナトリウム及びカルシウム、リン酸ナトリウム及びカルシウム、ラクトース、デンプン、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトール等が含まれる。典型的な液体経口賦形剤には、エタノール、グリセロール、水等が含まれる。デンプン、ポリビニル−ピロリドン（ＰＶＰ）、グリコール酸デンプンナトリウム、微結晶セルロース及びアルギン酸は、好適な錠剤崩壊剤である。結合剤は、デンプン及びゼラチンを含み得る。潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであり得る。所望であれば、錠剤は、消化管内での吸収を遅延させるためにモノステアリン酸グリセリル若しくはジステアリン酸グリセリル等の物質でコーティングされ得る、又は腸溶コーティングでコーティングされ得る。
【００９４】
経口投与のためのカプセル剤には、硬質及び軟質ゼラチンカプセルが含まれる。硬質ゼラチンカプセルを調製するためには、本開示の化合物は、固形、半固形又は液体希釈剤と混合され得る。軟質ゼラチンカプセルは、本開示の化合物を水、落花生油若しくはオリーブ油等の油、流動パラフィン、短鎖脂肪酸のモノグリセリド及びジグリセリドの混合物、ポリエチレングリコール４００又はプロピレングリコールと混合することによって調製され得る。
【００９５】
経口投与のための液体は、懸濁剤、液剤、乳剤若しくはシロップ剤の形態にあってよい、又は使用前に水若しくは他の好適なビヒクルを用いて再構成するために凍結乾燥されてよい、又は乾燥製剤として提示されてよい。そのような液体組成物は；任意選択的に、懸濁剤（例えば、ソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムジェル等）等の薬学的に許容される賦形剤；非水性ビヒクル、例えば油（例えば、アーモンド油若しくは分別ココナッツ油）、プロピレングリコール、エチルアルコール若しくは水；保存剤（例えば、メチル若しくはプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸塩若しくはソルビン酸）；例えばレシチン等の湿潤剤；及び所望であれば矯味剤若しくは着色剤を含有し得る。
【００９６】
本開示の活性薬剤は、更に非経口経路によって投与され得る。例えば、組成物は、坐剤として直腸投与するために調製され得る。静脈内、筋肉内、腹腔内又は皮下経路を含む非経口使用のためには、本開示の化合物は、適切なｐＨ及び等張性に緩衝された無菌水溶液若しくは懸濁液中で、又は非経口で許容される油中で提供され得る。好適な水性ビヒクルには、リンガー液及び等張性塩化ナトリウムが含まれる。そのような形態は、例えばアンプル剤若しくはディスポーザブルの注入器具等の単一用量形、それから適切な用量を抜去できるバイアル等の複数回用量形、又は注射用製剤を調製するために使用され得る固体形若しくは前濃縮物で提示され得る。具体的な注入用量は、数分間〜数日間の範囲に及ぶ期間に渡って医薬担体と混合された、化合物の約１〜１０００μｇ／ｋｇ／分間の範囲に及び得る。
【００９７】
局所投与のためには、化合物は、ビヒクルに約０．１％〜約１０％の薬物の濃度で医薬的担体と混合され得る。本開示の化合物の別の投与様式は、経皮的送達に影響を及ぼすためにパッチ製剤を利用し得る。
【００９８】
本開示の化合物は、又は、吸入によって、経鼻若しくは経口経路によって、例えば、更に好適な担体も含有するスプレー製剤で、本開示の方法において投与され得る。
【００９９】
使用方法
本開示の化合物は、ヒト対象等の対象におけるＨＢＶ感染の治療及び予防において有用である。
【０１００】
非限定的な態様では、これらの化合物は、（ｉ）ＨＢＶ複製若しくは感染性粒子の生成にとって必要なＨＢＶ集合及びその他のＨＢＶコアタンパク質機能を調節若しくは崩壊させ得る、（ｉｉ）感染性ウイルス粒子の生成若しくは感染を阻害し得る、又は（ｉｉｉ）ＨＢＶカプシドと相互作用してカプシド集合調節剤として作用する減少した感染性若しくは複製能力を備える欠陥のあるウイルス粒子に作用を及ぼし得る。詳細には、及び任意の特定の作用機序に拘束されなくても、本開示の化合物は、ＨＢＶ治療において、それにより例えばビリオン集合及び／又は分解、ビリオン成熟、標的細胞のウイルス放出及び／又は感染等の抗ウイルス作用をもたらす異所性カプシド形態を誘導することによって、未成熟若しくは成熟粒子の正常なウイルスカプシド集合／分解を崩壊させる、促進する、低減させる、遅延させる、及び／又は阻害することによって有用であると考えられる。本開示の化合物は、ウイルスカプシドの安定性を混乱させるため、従ってその集合及び／又は分解に影響を及ぼすために、成熟若しくは未成熟ウイルスカプシドと相互作用するカプシド集合体の撹乱物質として機能し得る。本開示の化合物は、安定性のために必要とされるタンパク質のフォールディング及び／又は塩橋及び／又はウイルスカプシドの機能及び／又は正常な形態を混乱させ、それによってカプシド集合及び／又は分解を崩壊させる、及び／又は促進することができる。本開示の化合物は、カプシドに結合し、細胞ポリタンパク質及び前駆体の代謝を変化させることができ、細胞傷害性及び感染細胞の死を誘発するタンパク質モノマー及び／又はオリゴマー及び／又は異常な粒子の異常な蓄積をもたらし得る。本開示の化合物は、最適安定性のカプシドの形成の失敗を誘発し、ウイルスの効率的な脱殻及び／又は（例えば、感染性中の）分解に影響を及ぼし得る。本開示の化合物は、カプシドタンパク質が未成熟である場合は、カプシド集合及び／又は分解を崩壊及び／又は促進し得る。本開示の化合物は、カプシドタンパク質が成熟している場合は、カプシド集合及び／又は分解を崩壊及び／又は促進し得る。本開示の化合物は、更に又ＨＢＶウイルス感染性を減衰及び／又は減弱し得るウイルス感染性中のカプシド集合及び／又は分解を崩壊及び／又は促進し得る。本開示の化合物によるカプシド集合及び／又は分解の崩壊、促進、阻害、遅延及び／又は低減は、宿主生体からのウイルスを根絶し得る。本開示の化合物による対象からのＨＢＶの根絶は、有益にも長期に渡る長期療法の必要を取り除く、及び／又は長期療法の期間を低減させる。
【０１０１】
本開示は、ＨＢＶ感染の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物に向けられる。
【０１０２】
本開示は、ＨＢＶ感染を治療するための医薬品として使用するための式（Ｉ）の化合物に向けられる。
【０１０３】
本開示は、ＨＢＶ感染を治療するための式（Ｉ）の化合物の使用に向けられる。
【０１０４】
本開示の追加の実施形態は、ＨＢＶ感染に罹患している対象を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を投与する工程を含む方法である。
【０１０５】
本開示は、ＨＢＶ感染と関連するウイルス量を低減させる際に使用するための式（Ｉ）の化合物に向けられる。
【０１０６】
本開示は、ＨＢＶ感染に関連するウイルス量を低減させるための医薬品として使用するための式（Ｉ）の化合物に向けられる。
【０１０７】
本開示は、ＨＢＶ感染に関連するウイルス量を低減させるための式（Ｉ）の化合物の使用に向けられる。
【０１０８】
別の態様では、本明細書では、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染に関連するウイルス量を低減させる方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与する工程を含む方法が提供される。
【０１０９】
本開示は、ＨＢＶ感染の再発を低減させる際に使用するための式（Ｉ）の化合物に向けられる。
【０１１０】
本開示は、ＨＢＶ感染の再発を低減させるための医薬品として使用するための式（Ｉ）の化合物に向けられる。
【０１１１】
本開示は、ＨＢＶ感染の再発を低減させるための式（Ｉ）の化合物の使用に向けられる。
【０１１２】
又別の態様では、本明細書では、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染の再発を低減させる方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与する工程を含む方法が提供される。
【０１１３】
本開示は、ＨＢＶ  ＤＮＡ含有粒子若しくはＨＢＶ  ＲＮＡ含有粒子の形成若しくは存在を阻害又は低減させる際に使用するための式（Ｉ）の化合物に向けられる。
【０１１４】
本開示は、ＨＢＶ  ＤＮＡ含有粒子若しくはＨＢＶ  ＲＮＡ含有粒子の形成若しくは存在を阻害又は低減させるための医薬品として使用するための式（Ｉ）の化合物に向けられる。
【０１１５】
本開示は、ＨＢＶ  ＤＮＡ含有粒子若しくはＨＢＶ  ＲＮＡ含有粒子の形成若しくは存在を阻害又は低減させるための式（Ｉ）の化合物の使用に向けられる。
【０１１６】
又別の態様では、本明細書では、それを必要とする個体においてＨＢＶ  ＤＮＡ含有粒子又はＨＢＶ  ＲＮＡ含有粒子の形成又は存在を阻害又は低減させる方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与する工程を含む方法が提供される。
【０１１７】
又別の態様では、本明細書では、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染の有害な生理学的影響を低減させる方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与する工程を含む方法が提供される。
【０１１８】
又別の態様では、本明細書では、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染からの肝障害の緩解を誘導する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与する工程を含む方法が提供される。
【０１１９】
又別の態様では、本明細書では、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染のための長期抗ウイルス療法の生理学的影響を低減させる方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与する工程を含む方法が提供される。
【０１２０】
又別の態様では、本明細書では、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を予防的に治療する方法であって、ここでその個体は不顕性ＨＢＶ感染に罹患しており、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与する工程を含む方法が提供される。
【０１２１】
実施形態では、本開示の化合物は、単剤療法のために好適である。実施形態では、本開示の化合物は、天然又は自然ＨＢＶ菌株に対して有効である。実施形態では、本開示の化合物は、現在知られている薬物に対して抵抗性であるＨＢＶ菌株に対して有効である。
【０１２２】
又別の実施形態では、本明細書に提供した化合物は、ＨＢＶ  ｃｃｃＤＮＡの活性、安定性、機能及びウイルス複製特性を調節する（例えば、阻害又は崩壊させる）方法において使用され得る。
【０１２３】
更に又別の実施形態では、本開示の化合物は、ＨＢＶ  ｃｃｃＤＮＡの形成を減少若しくは予防する方法において使用され得る。
【０１２４】
又別の実施形態では、本明細書に提供した化合物は、ＨＢＶ  ｃｃｃＤＮＡの活性を調節する（例えば、阻害又は崩壊させる）方法において使用され得る。
【０１２５】
更に又別の実施形態では、本開示の化合物は、ＨＢＶ  ｃｃｃＤＮＡの形成を減少させる方法において使用され得る。
【０１２６】
又別の実施形態では、本開示の化合物は、感染細胞内からのＨＢＶ  ＲＮＡ粒子の生成若しくは放出を調節する、阻害する、又は崩壊させる方法において使用され得る。
【０１２７】
更に別の実施形態では、ＨＢＶ  ＲＮＡ粒子の全ウイルス量（又は濃度）が調節される。好ましい実施形態では、ＨＢＶ  ＲＮＡの全ウイルス量は減少させられる。
【０１２８】
又別の実施形態では、本明細書で提供する方法は、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、別個のカプシド集合調節剤、機序が別個若しくは不明の抗ウイルス化合物及びそれらの任意の組合せから成る群から選択される化合物の投与と比較して、大いに又はより迅速な速度で個体におけるウイルス量を減少させる。
【０１２９】
又別の実施形態では、本明細書で提供する方法は、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、別個のカプシド集合調節剤、機序が別個若しくは不明の抗ウイルス化合物及びそれらの組合せから成る群から選択される化合物の投与と比較して、ウイルス成熟及び／又はウイルス耐性の低い発生率を誘発する。
【０１３０】
又別の実施形態では、本明細書で提供する方法は、少なくとも１種のＨＢＶワクチン、ヌクレオシドＨＢＶ阻害剤、インターフェロン又はそれらの任意の組合せを個体に投与する工程を更に含む。
【０１３１】
又別の態様では、本明細書では、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）又は式（ＩＢ））の化合物又はその薬学的に許容される塩を個体に、単独で又は逆転写酵素と組み合わせて投与する工程；及び更に治療有効量のＨＢＶワクチンを個体に投与する工程によってＨＢＶウイルス量を低減させることを含む方法が提供される。
【０１３２】
本開示の追加の実施形態は、ＨＢＶ感染に罹患している対象を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を投与する工程を含む方法である。
【０１３３】
又別の態様では、本明細書では、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染に関連するウイルス量を低減させる方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与する工程を含む方法が提供される。
【０１３４】
又別の態様では、本明細書では、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染の再発を低減させる方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与する工程を含む方法が提供される。
【０１３５】
又別の態様では、本明細書では、それを必要とする個体においてＨＢＶ  ＤＮＡ含有粒子又はＨＢＶ  ＲＮＡ含有粒子の形成又は存在を阻害又は低減させる方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与する工程を含む方法が提供される。
【０１３６】
又別の態様では、本明細書では、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染の有害な生理学的影響を低減させる方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与する工程を含む方法が提供される。
【０１３７】
又別の態様では、本明細書では、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染からの肝障害の緩解を誘導する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与する工程を含む方法が提供される。
【０１３８】
又別の態様では、本明細書では、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染のための長期抗ウイルス療法の生理学的影響を低減させる方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与する工程を含む方法が提供される。
【０１３９】
又別の態様では、本明細書では、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を予防的に治療する方法であって、ここでその固体は不顕性ＨＢＶ感染に罹患しており、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与する工程を含む方法が提供される。
【０１４０】
１つの実施形態では、本明細書で提供される方法は更に、対象のＨＢＶウイルス量をモニタリングする工程を含み、ここでその方法は、ＨＢＶウイルスが検出不可能となるような期間に渡り実施される。
【０１４１】
併用
本明細書では、１種以上の本開示の化合物と少なくとも１種の治療剤との併用が提供される。実施形態では、本明細書に提供した方法は、個体に少なくとも１種の追加の治療剤を投与する工程を更に含み得る。実施形態では、本開示の化合物は、併用療法に使用するために好適である。本開示の化合物は、ＨＢＶ感染若しくはＨＢＶ関連性若しくはＨＢＶ誘導性疾患又は肝疾患を治療するために有用な１種以上の追加の化合物と併用した場合に有用であり得る。これらの追加の化合物は、本開示の化合物又はＨＢＶ感染若しくはＨＢＶ関連性若しくはＨＢＶ誘導性疾患又は肝疾患の症状又は作用を治療する、予防する、又は低減させるために公知の化合物を含み得る。
【０１４２】
１つの態様では、それを必要とする哺乳動物におけるＨＢＶ感染若しくはＨＢＶ誘導性疾患の予防若しくは治療における同時、個別若しくは連続的使用のための併用製剤として第１化合物及び第２化合物を含む生成物であって、前記第１化合物は、前記第２化合物とは異なり、前記第１化合物は、本出願の化合物若しくは薬学的に許容される塩又は本出願の医薬組成物であり、前記第２化合物は、又別のＨＢＶ阻害剤である生成物が提供される。
【０１４３】
典型的な実施形態では、追加の有効成分は、例えば又別のＨＢＶカプシド集合調節剤又はＨＢＶ感染に関係する特定の状態若しくは障害、又はＨＢＶ感染自体と関連する又別の標的に対して活性である化合物等のＨＢＶ感染に関係する状態若しくは障害の治療において有効であることが公知である、又は見出されている有効成分である。併用は、有効性を（例えば、本開示による活性物質の効力若しくは有効性を増強する化合物の併用に含まれることによって）増加させる、１つ以上の副作用を減少させる、又は本開示による活性物質の必要量を減少させるために役立ち得る。又別の実施形態では、本明細書に提供した方法はそれを必要とする個体においてＨＢＶ感染を予防的に治療する際と同様の結果を達成するために必要とされる少なくとも１種の追加の治療剤を単独で投与する工程と比較して、より少ない用量若しくは頻度で少なくとも１種の追加の治療剤を投与することを可能にする。
【０１４４】
追加の有効成分は、ＨＢＶの阻害剤である有効成分を含み得る。ＨＢＶ阻害剤は、ＨＢＶ併用薬、ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、ｔｏｌｌ様（ＴＬＲ）受容体調節剤等の免疫調節剤、ペグ化インターフェロン及びインターフェロンα受容体リガンド等のインターフェロン、ヒアルロニダーゼ阻害剤、ｂ型肝炎表面抗原（ＨｂｓＡｇ）阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤、シクロフィリン阻害剤、ＴＮＦ阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド標的化ウイルスｍＲＮＡ、短鎖干渉性ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）及びｄｄＲＮＡｉエンドヌクレアーゼ調節剤、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、ＨＢＶ  Ｅ抗原阻害剤、共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤、ファルネソイド（ｆａｒｎｓｏｉｄ）Ｘ受容体アゴニスト、ＨＢＶ抗体、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質（ｎｕｃｅｌｏｐｒｏｔｅｉｎ）調節剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１刺激剤、ＮＯＤ２刺激剤、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（Ｐ１３Ｋ）阻害剤、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）経路阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、組換えチモシンα−１、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、ＫＤＭ阻害剤、ＨＢＶ複製阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、及び（その他の）抗ＨＢＶ薬剤、ＨＢＶワクチン及びＨＢＶ生活環に影響を及ぼす、及び／又はＨＢＶ感染の結果に影響を及ぼす任意の他の薬剤又はそれらの組合せから成る群から選択され得る。
【０１４５】
追加の有効成分は、ＨＢＶ逆転写酵素阻害剤、並びにラミブジン（３ＴＣ、Ｚｅｆｆｉｘ、Ｈｅｐｔｏｖｉｒ、Ｅｐｉｖｉｒ及びＥｐｉｖｉｒ−ＨＢＶ）、エンテカビル（Ｂａｒａｃｌｕｄｅ、Ｅｎｔａｖｉｒ）、アデフォビルピボキシル（Ｈｅｐｓａｒａ、Ｐｒｅｖｅｏｎ、ｂｉｓ−ＰＯＭ  ＰＭＥＡ）、テノフォビルジソプロキシマルフマル酸塩（Ｖｉｒｅａｄ、ＴＤＦ若しくはＰＭＰＡ）を含むがそれらに限定されないＤＮＡ及びＲＮＡポリメラーゼ阻害剤；インターフェロンα（ＩＦＮ−α）、インターフェロンβ（ＩＦＮ−β）、インターフェロンλ（ＩＦＮ−λ）及びインターフェロンγ（ＩＦＮ−γ）を含むがそれらに限定されないインターフェロン；ウイルス侵入阻害剤；ウイルス成熟阻害剤；ＢＡＹ  ４１−４１０９；逆転写酵素阻害剤；ＴＬＲアゴニスト等の免疫調節剤等を含むがそれらに限定されない文献に記載されたカプシド集合調節剤；並びにＡＴ−６１（（Ｅ）−Ｎ−（１−クロロ−３−オキソ−１−フェニル−３−（ピペリジン−１−イル）プロプ−１−エン−２−イル）ベンズアミド）、ＡＴ−１３０（（Ｅ）−Ｎ−（１−ブロモ−１−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−３−（ピペリジン−１−イル）プロプ−１−エン−２−イル）−４−ニトロベンズアミド）及び類似の類似体等を含むがそれらに限定されない別個若しくは未知の機序の作用物質を含み得る。
【０１４６】
実施形態では、追加の治療剤は、インターフェロンである。用語「インターフェロン」若しくは「ＩＦＮ」は、ウイルス複製及び細胞増殖を阻害し、且つ免疫応答を調節する、高度に相同な種特異的タンパク質のファミリーの任意のメンバーを指す。ヒトインターフェロンは、３つのクラス：インターフェロンα（ＩＦＮ−α）、インターフェロンβ（ＩＦＮ−β）及びインターフェロンω（ＩＦＮ−ω）を含むＩ型、インターフェロンγ（ＩＦＮ−γ）を含むＩＩ型、並びにインターフェロンλ（ＩＦＮ−λ）を含むＩＩＩ型に分類される。開発され、市販されている組換え型のインターフェロンは、本明細書で使用される用語「インターフェロン」によって包含される。化学的に修飾されたインターフェロン若しくは突然変異インターフェロン等のインターフェロンのサブタイプも、本明細書で使用される用語「インターフェロン」に包含される。化学的に修飾されたインターフェロンは、ペグ化インターフェロン及びグリコシル化インターフェロンを含む。インターフェロンの例としては、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−ｎ１、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ、インターフェロンλ−１、インターフェロンλ−２、及びインターフェロンλ−３も挙げられるが、これらに限定されない。ペグ化インターフェロンの例としては、ペグ化インターフェロンα−２ａ及びペグ化インターフェロンα−２ｂが挙げられる。
【０１４７】
従って、１つの実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ若しくはＩＶの化合物は、インターフェロンα（ＩＦＮ−α）、インターフェロンβ（ＩＦＮ−β）、インターフェロンλ（ＩＦＮ−λ）及びインターフェロンγ（ＩＦＮ−γ）からなる群から選択されるインターフェロンと組み合わせて投与され得る。１つの特定の実施形態では、インターフェロンは、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ又はインターフェロンα−ｎ１である。又別の特定の実施形態では、インターフェロンα−２ａ若しくはインターフェロンα−２ｂは、ペグ化されている。１つの好ましい実施形態では、インターフェロンα−２ａは、ペグ化インターフェロンα−２ａ（ＰＥＧＡＳＹＳ）である。
【０１４８】
又別の実施形態では、追加の治療剤は、インターフェロンクラスに属する生物学的薬剤を含む、免疫調節剤若しくは免疫刺激剤療法から選択される。
【０１４９】
更に、追加の治療剤は、他の必須ウイルスタンパク質又はＨＢＶの複製若しくは持続に必要とされる宿主タンパク質の機能を崩壊させる薬剤であり得る。
【０１５０】
又別の実施形態では、追加の治療剤は、ウイルスの侵入若しくはウイルス成熟を遮断するか又はヌクレオシド若しくはヌクレオチド若しくは非ヌクレオシ（チ）ドポリメラーゼ阻害剤等のＨＢＶポリメラーゼを標的とする抗ウイルス剤である。併用療法の更なる実施形態では、逆転写酵素阻害剤及び／又はＤＮＡ及び／又はＲＮＡポリメラーゼ阻害剤は、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、ｄｄＡ、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、エンテカビル、アプリシタビン、アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、テノフォビル、アデフォビル、ＰＭＰＡ、シドフォビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン又はエトラビリンである。
【０１５１】
１つの実施形態では、追加の治療剤は、関連のないウイルスに対して免疫応答の誘導をもたらす、生来の限定された免疫応答を誘導する免疫調節剤である。言い換えると、免疫調節剤は、抗原提示細胞の成熟、Ｔ細胞の増殖及びサイトカイン放出（例えば、特にＩＬ−１２、ＩＬ−１８、ＩＦＮ−アルファ、−ベータ及び−ガンマ並びにＴＮＦ−アルファ）をもたらす。
【０１５２】
更なる実施形態では、追加の治療剤は、ＴＬＲ修飾剤又はＴＬＲ−７アゴニスト若しくはＴＬＲ−９アゴニスト等のＴＬＲアゴニストである。併用療法の更なる実施形態では、ＴＬＲ−７アゴニストは、ＳＭ３６０３２０（９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−エトキシ）アデニン）及びＡＺＤ８８４８（メチル［３−（｛［３−（６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル］［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝メチル）フェニル］アセテート）から成る群から選択される。
【０１５３】
本明細書で提供する方法の何れかでは、本方法は更に、少なくとも１種のＨＢＶワクチン、ヌクレオシドＨＢＶ阻害剤、インターフェロン又はそれらの任意の組合せを個体に投与する工程を含み得る。１つの実施形態では、ＨＢＶワクチンは、ＲＥＣＯＭＢＩＶＡＸ  ＨＢ、ＥＮＧＥＲＩＸ−Ｂ、ＥＬＯＶＡＣ  Ｂ、ＧＥＮＥＶＡＣ−Ｂ又はＳＨＡＮＶＡＣ  Ｂの内の少なくとも１つである。
【０１５４】
又別の態様では、本明細書では、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、治療有効量の本開示の化合物を個体に単独で又は逆転写酵素と組み合わせて投与する工程；及び更に治療有効量のＨＢＶワクチンを個体に投与する工程によってＨＢＶウイルス量を低減させることを含む方法が提供される。逆転写酵素阻害剤は、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、ｄｄＡ、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、エンテカビル、アプリシタビン、アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、テノフォビル、アデフォビル、ＰＭＰＡ、シドフォビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン又はエトラビリンの内の１つであり得る。
【０１５５】
本出願の組成物及び免疫原組合せは、更に又少なくとも１種の他の抗ＨＢＶ剤と併用して投与され得る。本出願と共に使用するために好適な抗ＨＢＶ剤の例としては、ＨＢＶ  ｅｎｖ（Ｓ−ＣＡＲ細胞）に結合する小分子、抗体及び／又はＣＡＲ−Ｔ治療薬、カプシド集合調節剤ＴＬＲアゴニスト（例えば、ＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８アゴニスト）、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤（例えば、エンテカビル及びテノフォビル）及び／又は免疫チェックポイント阻害剤等が含まれるが、それらに限定されない。少なくとも１種の抗ＨＢＶ剤は、例えば、特にＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤；免疫調節剤；Ｔｏｌｌ様受容体７調節剤；Ｔｏｌｌ様受容体８調節剤；Ｔｏｌｌ様受容体３調節剤；インターフェロンα受容体リガンド；ヒアルロニダーゼ阻害剤；ＩＬ−１０の調節剤；ＨＢｓＡｇ阻害剤；Ｔｏｌｌ様受容体９調節剤；シクロフィリン阻害剤；ＨＢＶ予防用ワクチン；ＨＢＶ治療用ワクチン；ＨＢＶウイルス侵入阻害剤；ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、より特別には抗ＨＢＶアンチセンスオリゴヌクレオチド；短鎖干渉性ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、より特別には抗ＨＢＶ  ｓｉＲＮＡ；エンドヌクレアーゼ調節剤；リボヌクレオチド還元酵素阻害剤；Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤；Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体；ＨＢＶ抗体；ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト；チモシンアゴニスト；例えばＩＬ１２等のサイトカイン；カプシド集合調節剤、核タンパク質阻害剤（ＨＢＶコア若しくはカプシドタンパク質阻害剤）；核酸ポリマー（ＮＡＰ）；レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激剤；ＮＯＤ２の刺激剤；組換えチモシンアルファ−１；Ｂ型肝炎ウイルス複製阻害剤；ＰＩ３Ｋ阻害剤；ｃｃｃＤＮＡ阻害剤；ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、Ｌａｇ３阻害剤、ＣＴＬＡ−４阻害剤等の免疫チェックポイント阻害剤；ＣＤ２７、ＣＤ２８等の免疫細胞（より特別にはＴ細胞）上で発現する共刺激性受容体のアゴニスト；ＢＴＫ阻害剤；ＨＢＶを治療するための他の薬剤；ＩＤＯ阻害剤；アルギナーゼ阻害剤；並びにＫＤＭ５阻害剤から選択され得る。そのような抗ＨＢＶ剤は、同時又は連続的に組成物及び本出願の免疫原組合せと共に投与され得る。
【０１５６】
本明細書に記載した任意の併用療法に関して、相乗効果は、例えば、Ｓｉｇｍｏｉｄ−Ｅｍａｘ方程式（Ｈｏｌｆｏｒｄ  ＆  Ｓｃｈｅｉｎｅｒ，１９９８１，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．６：４２９〜４５３）、Ｌｏｅｗｅ相加性の方程式（Ｌｏｅｗｅ  ＆  Ｍｕｉｓｃｈｎｅｋ，１９２６，Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１４：３１３−３２６）及びｍｅｄｉａｎ−ｅｆｆｅｃｔ方程式（Ｃｈｏｕ  ＆  Ｔａｌａｌａｙ，１９８４，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．２２：２７−５５）等の好適な方法を使用して計算され得る。上で言及した各方程式を実験データに適用して、対応するグラフを生成し、薬物併用の効果を評価する助けとしてもよい。上で言及した方程式に関連付けられる対応グラフは、それぞれ濃度−効果曲線、アイソボログラム曲線及び組合せ指数曲線である。
【０１５７】
定義
本開示を説明するために使用した様々な用語の定義は、以下に列挙する。これらの定義は、特定の場合において別途限定されない限り、個々に、又は大きな群の一部として、本明細書及び特許請求の範囲の全体に渡って使用されるときにこれらの用語に適用される。
【０１５８】
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、適用可能な分野の当業者に一般に理解されている意味と同じ意味を有する。一般に、本明細書で使用される命名法並びに細胞培養、分子遺伝学、有機化学及びペプチド化学における検査法は、当該技術分野において周知であり、且つ一般に利用されるものである。
【０１５９】
本明細書で使用する冠詞「１つの（ａ及びａｎ）」は、冠詞の文法的目的語の１つ又は２つ以上（即ち、少なくとも１つ）を表す。例として、「１つの要素」は、１つの要素又は２つ以上の要素を意味する。
【０１６０】
本明細書で使用する用語「を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「を含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」及び「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、本明細書ではそれらの開放された、非限定的意味で使用する。
【０１６１】
用語「アルキル」は、鎖内に１〜１２個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐鎖アルキル基を表す。アルキル基の例としては、メチル（記号「／」によって構造的に描出され得るＭｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル並びに当業者の知識及び本明細書に提供した教示の観点に照らせば上記の例の何れか１つと同等であると見なされるであろう基が挙げられる。本明細書で使用される用語「Ｃ１〜４アルキル」は、鎖内に１〜４個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐鎖アルキル基を表す。本明細書で使用される用語「Ｃ１〜６アルキル」は、鎖内に１〜６個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐鎖アルキル基を表す。
【０１６２】
用語「ヘテロアリール」は、１複素環当たり３〜９個の環原子を有する、単環式若しくは縮合二環式複素環（炭素原子から選択される環原子並びに窒素、酸素及び硫黄から選択される４個までのヘテロ原子を有する環状構造）を表す。ヘテロアリール基の具体的な例としては、適正に結合された成分：
【化３５】
2021506852.tif 000038
の形態にある、下記の実体が挙げられる。
【０１６３】
当業者であれば、上記に列挙又は例示したヘテロアリール基の種が排他的ではないこと、及びこれらの定義した用語の範囲内の追加の種もまた選択され得ることを認識するであろう。
【０１６４】
用語「シアノ」は、−ＣＮ基を表す。
【０１６５】
用語「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモ若しくはヨードを表す。
【０１６６】
用語「パーハロアルキル」又は「ハロアルキル」は、任意選択的に水素をハロゲンと置換している鎖内に１〜６個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐鎖アルキル基を表す。本明細書で使用する用語「Ｃ１〜４ハロアルキル」は、任意選択的に水素をハロゲンと置換している、鎖内に１〜４個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐鎖アルキル基を表す。本明細書で使用する用語「Ｃ１〜６ハロアルキル」は、任意選択的に水素をハロゲンと置換している、鎖内に１〜６個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐鎖アルキル基を表す。「パーハロアルキル」、「ハロアルキル」基の例としては、トリフルオロメチル（ＣＦ３）、ジフルオロメチル（ＣＦ２Ｈ）、モノフルオロメチル（ＣＨ２Ｆ）、ペンタフルオロエチル（ＣＦ２ＣＦ３）、テトラフルオロエチル（ＣＨＦＣＦ３）、モノフルオロエチル（ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、トリフルオロエチル（ＣＨ２ＣＦ３）、テトラフルオロトリフルオロメチルエチル（−ＣＦ（ＣＦ３）２）及び当業者の知識及び本明細書に提供した教示の観点に照らせば上記の例の何れか１つと同等であると見なされるであろう基が挙げられる。
【０１６７】
用語「置換（された）」は、特定の基若しくは部分が１つ以上の置換基を有することを意味する。用語「未置換」は、特定の基が置換基を全く有していないことを意味する。用語「任意選択的に置換された」は、特定の基が１つ以上の置換基によって置換されていない、又は置換されていることを意味する。用語「置換（された）」が構造系を説明するために使用される場合は、置換は、系上の任意の原子価が許容する位置で発生することを意味する。特定の成分若しくは基が任意選択的に置換されている、又は任意の特定の置換基を用いて置換されていると明示的に述べられていない場合には、そのような成分若しくは基は、未置換であることが意図されることを理解されたい。
【０１６８】
用語「パラ」、「メタ」及び「オルト」は、当該技術分野において理解されている意味を有する。従って、例えば、完全に置換されたフェニル基は、フェニル環の結合点に隣接する両方の「オルト」（ｏ）位置、両方の「メタ」（ｍ）位置及び結合点の向かいの一方の「パラ」（ｐ）位置で置換基を有する。フェニル環上の置換基の位置をより詳細に解明するために、２つの異なるオルト位置は、オルト及びオルト’と指定され、２つの異なるメタ位置は、下記：
【化３６】
2021506852.tif 000039
に例示するようにメタ及びメタ’位置と指定される。
【０１６９】
ピリジル基上の置換基について言及する場合、用語「パラ」、「メタ」及び「オルト」は、ピリジル環の結合点に比較した置換基の配置を表す。例えば、下記の構造：
【化３７】
2021506852.tif 000040
は、オルト位置でＸ１置換基、メタ位置でＸ２置換基及びパラ位置でＸ３置換基を備える３−ピリジルであると記載される。
【０１７０】
より簡潔な説明を提供するために、本明細書に提供した一部の定量的表現は、用語「約」を用いて修飾されない。用語「約」が明示的に使用されてもされなくても、本明細書に提供するあらゆる量は、実際的所定値を表すことが意図されており、更に、そのような所定値についての実験的及び／又は測定条件に起因する当量及び近似値を含む、当業者の知識に基づいて合理的に推論されるであろうそのような所定値への近似値を表すことも意図されることを理解されたい。収率がパーセンテージとして与えられる場合、そのような収率は、それに対する収率が特定化学量論的条件下で得られ得る同一実体の最高量に比して与えられる実体の質量を表す。特に異なることが指示されない限り、パーセンテージとして与えられる濃度は、質量比を意味する。
【０１７１】
用語「緩衝（された）」液若しくは「緩衝剤」液は、本明細書ではそれらの標準的意味に従って互換的に使用される。緩衝液は、媒体のｐＨを制御するために使用され、それらの選択、使用及び機能は当業者には公知である。例えば、特に緩衝剤液及び緩衝剤成分の濃度が緩衝剤のｐＨとどのように関連するのかについて記載している、Ｇ．Ｄ．Ｃｏｎｓｉｄｉｎｅ，ｅｄ．，Ｖａｎ  Ｎｏｓｔｒａｎｄ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐ．２６１，５ｔｈ  ｅｄ．（２００５）を参照されたい。例えば、緩衝液は、溶液のｐＨを約７．５に維持するためにＭｇＳＯ４及びＮａＨＣＯ３を１０：１（ｗ／ｗ）の比で溶液に添加することによって得られる。
【０１７２】
本明細書に提供した任意の式は、構造式並びに所定の変形若しくは形態によって描出された構造を有する化合物を表すことが意図されている。特に、本明細書に提供した任意の式の化合物は、不斉中心を有する可能性があり、従って異なるエナンチオマー形態で存在し得る。一般式の化合物の全ての光学異性体及びそれらの混合物は、式の範囲内に含まれると考えられる。従って、本明細書に提供した任意の式は、ラセミ体、１つ以上のエナンチオマー形態、１つ以上のジアステレオマー形態、１つ以上のアトロプ異性体形態及びそれらの混合物を表すと意図されている。更に、所定の構造は、幾何異性体（即ち、シス及びトランス異性体）として、互変異性体として、又はアトロプ異性体として存在し得る。
【０１７３】
更に、同一分子式を有するが、それらの原子の結合の性質若しくは配列又は空間内のそれらの原子の配列において相違する化合物は、「異性体」と称されることも理解すべきである。
【０１７４】
相互の鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオマー」と称され、お互いに重ね合わせることのできない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」と称される。化合物が不斉中心を有する場合は、例えば、４種の異なる基に結合し、１対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配位によって特徴付けることができ、カーン及びプレローグのＲ及びＳ順位則によって、又は分子が右旋性又は左旋性（即ち、それぞれ（＋）−若しくは（−）−異性体として）と称される偏光面を回転させる方法によって説明される。キラル化合物は、個別エナンチオマーとして、又はそれらの混合物としての何れかで存在し得る。同等の比率のエナンチオマーを含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【０１７５】
「互変異性体」は、特定化合物の構造の互換可能な形態である、及び水素原子及び電子の転位において異なる化合物を意味する。従って、２つの構造は、π電子及び１つの原子（通常はＨ）の運動を通して平衡状態にあり得る。例えば、エノール及びケトンは、それらが酸若しくは塩基何れかを用いた処理によって迅速に相互転換されるために、互変異性体である。互変異性の又別の例は、酸若しくは塩基を用いた処理によって同様に形成されるフェニルニトロメタンのアシ形及びニトロ形である。
【０１７６】
互変異性体形は、関心対象の化合物が最高の化学反応性及び生物活性を達成するために重要である可能性がある。
【０１７７】
本開示の化合物は、１つ以上の不斉中心を有する可能性がある：従ってそのような化合物は、個々の（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−立体異性体として、又はそれらの混合物として生成され得る。
【０１７８】
他に特に指示されない限り、本明細書及び特許請求の範囲内の特定の化合物についての説明若しくは命名は、両方の個別エナンチオマー及びそれらの混合物、さもなければそれらのラセミ体を含むことが意図されている。立体異性体の立体化学及び分離を決定するための方法は、当該技術分野において周知である。
【０１７９】
所定の例は、絶対エナンチオマーとして描出されるが、立体配置が未知であるエナンチオピュアな（ｅｎａｔｉｏｐｕｒｅ）物質を示すことが意図されている化学構造を含有する。これらの場合には、（Ｒ＊）若しくは（Ｓ＊）は、対応する立体中心の絶対立体化学が未知であることを示すために名称に付して使用される。従って、（Ｒ＊）と指名された化合物は、（Ｒ）若しくは（Ｓ）の絶対配位を備えるエナンチオピュアな化合物を意味する。絶対立体化学が確証されている場合には、これらの構造は（Ｒ）及び（Ｓ）を使用して命名される。
【０１８０】
記号
【化３８】
2021506852.tif 000041
及び
【化３９】
2021506852.tif 000042
は、本明細書に示した化学構造における同一の空間的配置を意味するとして使用される。
同様に、記号
【化４０】
2021506852.tif 000043
及び
【化４１】
2021506852.tif 000044
は、本明細書に示した化学構造における同一の空間的配置を意味するとして使用される。
【０１８１】
更に、本明細書に提供した任意の式は、たとえそのような形態が明示的に列挙されていなくても、そのような化合物の水化物、溶媒和物及び多形体、並びにそれらの混合物を指すことが意図されている。式（Ｉ）の所定の化合物、又は式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、溶媒和物として入手され得る。溶媒和物としては、本開示の化合物と、溶液中又は固体若しくは結晶形の何れかである１種以上の溶媒との相互作用又は錯化から形成された溶媒和物が挙げられる。一部の実施形態では、溶媒は水であり、溶媒和物は水化物である。更に、式（Ｉ）の所定の化合物、又は式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩の所定の結晶形は、共結晶として入手され得る。本開示の所定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、結晶形で入手された。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形は、実際は立方晶であった。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、結晶形で入手された。更に他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、数種の多形体形の１つで、結晶形の混合物として、多形体形として、又は非晶質形として入手された。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、溶液中において１種以上の結晶形及び／又は多形体形の間で転換する。
【０１８２】
本明細書の化合物についての言及は、（ａ）そのような化合物の実際に列挙した形態、及び（ｂ）その中で化合物が命名される時点に考慮される媒体中のそのような化合物の形態の何れかの何れか１つについての言及を表す。例えば、本明細書でのＲ−ＣＯＯＨ等の化合物についての言及は、例えば、Ｒ−ＣＯＯＨ（ｓ）、Ｒ−ＣＯＯＨ（ｓｏｌ）及びＲ−ＣＯＯ−（ｓｏｌ）の何れか１つについての言及を包含する。この例では、Ｒ−ＣＯＯＨ（ｓ）は、例えば、錠剤若しくは一部の他の固体医薬組成物若しくは製剤中にあり得るので固体化合物を表し；Ｒ−ＣＯＯＨ（ｓｏｌ）は、溶媒中の化合物の非解離形を表し；及びＲ−ＣＯＯ−（ｓｏｌ）は、例えば水性環境中の化合物の解離形等の、そのような解離形がＲ−ＣＯＯＨ由来であるか、その塩に由来するか、又は考慮されている培地中での解離後にＲ−ＣＯＯ−を産生する任意の他の実体に由来するかとは無関係に、溶媒中の化合物の解離形を表す。又別の例では、「式Ｒ−ＣＯＯＨの化合物に実体を暴露させる」等の表現は、その中でそのような曝露が発生する媒体中で存在する、１種以上の化合物Ｒ−ＣＯＯＨの１つ以上の形態へのそのような実体の曝露を表す。更に又別の例では、「１つの実体を式Ｒ−ＣＯＯＨの化合物と反応させる工程」との表現は、（ａ）その中でそのような反応が発生する媒体中に存在するそのような実体の１つ以上の化学的に重要な形態にあるそのような実体を（ｂ）そのような反応が発生する媒体中で存在する化合物Ｒ−ＣＯＯＨの１つ以上の化学的に重要な形態と反応させる工程を表す。この関連で、そのような実体が、例えば水性環境内にある場合は、化合物Ｒ−ＣＯＯＨはそのような同一媒体中に存在するので、従って、その実体は、Ｒ−ＣＯＯＨ（ａｑ）及び／又はＲ−ＣＯＯ−（ａｑ）等の種に曝露させられるが、ここで下付き文字「（ａｑ）」は、化学及び生化学における従来の意味に従って「水性」を表す。カルボン酸官能基は、これらの命名例において選択されている；この選択は限定的であることは意図されておらず、単に例示である。類似の例は、ヒドロキシル、例えばアミン中にあるような塩基性窒素員、及び本化合物を含有する媒体中の公知の方法に従って相互作用又は形質転換する任意の他の基を含むがそれらに限定されない他の官能基によって提供され得ると理解されている。そのような相互作用及び形質転換には、解離、会合、互変異性、加水分解を含む加溶媒分解、水化を含む溶媒和、プロトン化及び脱プロトン化が含まれるがそれらに限定されない。所定の媒体中のこれらの相互作用及び形質転換は当業者であれば公知であるので、本明細書ではこれに関連する又別の例は提供しない。
【０１８３】
又別の例では、両性イオン性化合物は、それがその両性イオン性形で明示的に指名されない場合でさえ、両性イオンを形成することが公知である化合物を表すことによって本明細書に包含される。両性イオン及びそれらの同義語である両性イオン性化合物等の用語は、周知であり、標準セットの定義された学名の一部である標準ＩＵＰＡＣ（国際純正応用化学連合）に承認された名称である。これに関連して、「両性イオン」の名称には、分子実体のＣｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｔｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（ＣｈＥＢＩ）辞書によって、識別名称ＣＨＥＢＩ：２７３６９が指定されている。一般に周知であるように、両性イオン若しくは両性イオン性化合物は、異符号の正式単位電荷を有する天然化合物である。時々は、これらの化合物は、用語「分子内塩」によって表される。他の情報源は、これらの化合物を「双極子イオン」と表しているが、後者の用語は、更に他の情報源によっては誤称であると見なされている。特定の例として、アミノエタン酸（アミノ酸のグリシン）は、式Ｈ２ＮＣＨ２ＣＯＯＨを有し、これは一部の媒体中（この場合には中性媒体中）では両性イオン＋Ｈ３ＮＣＨ２ＣＯＯ−の形態で存在する。これらの用語の公知の明確に確立された意味における両性イオン、両性イオン性化合物、分子内塩及び双極子イオンは、何れの場合においても当業者によってそのように理解されるであろうから、本開示の範囲内に含まれる。当業者によって認識されるであろうありとあらゆる実施形態を命名する必要はないので、本開示の化合物と関連する両性イオン性化合物の構造は、本明細書では明示的に提供されない。しかしそれらは、本開示の実施形態の一部である。所定の化合物の様々な形態をもたらす所定の媒体中のこれらの相互作用及び形質転換は当業者には公知であるので、本明細書ではこれに関連する又別の例は提供しない。
【０１８４】
本明細書に提供した任意の式は、更に化合物の未標識形並びに同位体標識形を表すことも意図されている。同位体により標識された化合物は、１個以上の原子が選択された原子量若しくは質量数を有する原子によって置換されることを除いて、本明細書に提供した式によって描出される構造を有する。本開示の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２５Ｉ等が挙げられる。そのような同位体的に標識された化合物は、薬物若しくは基質組織分布アッセイを含む代謝研究（好ましくは１４Ｃを用いる）、化学反応速度研究（例えば、重水素（即ち、Ｄ若しくは２Ｈ）；又は三重水素（即ち、Ｔ若しくは３Ｈ））を用いる）、検出又は画像化技術、例えば陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）又は単光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）又は患者の放射線治療において有用である。詳細には、１８Ｆ若しくは１１Ｃ標識化合物は、特にＰＥＴ若しくはＳＰＥＣＴ研究において好ましい。更に、重水素（即ち、２Ｈ等）のより重い同位体による置換は、より大きい代謝安定性の結果としてもたらされる特定の治療上の利点（例えば、インビボでの半減期の増加又は投薬必要量の減少）をもたらし得る。本開示の同位体的に標識された化合物及びそれらのプロドラッグは、一般に、同位体的に標識されていない試薬を容易に入手できる同位体的に標識された試薬と交換することにより、スキーム又は下記に記載する実施例及び調製方法に開示した手法を実施することによって調製され得る。
【０１８５】
本明細書に提供した任意の式について言及する場合、特定の変数についての考え得る種のリストからの特定成分の選択は、他の場所で出現する変数についての種の同一選択を規定することは意図されていない。これを言い換えると、変数が２回以上出現する場合、特定のリストからの種の選択は、他に特に指示されない限り、式内の他の場所の同一変数についての種の選択とは無関係である。
【０１８６】
指定及び命名法に関する上記の解釈上の考察によると、本明細書の１セットについての明示的な言及は、化学的に重要であり、他に特に指示されていない限り、そのようなセットの実施形態への独立した言及及び明示的に言及されたそのセットのサブセットのありとあらゆる考え得る実施形態についての言及を意味している。
【０１８７】
置換基の用語に関する第１の例として、置換基のＳ１ｅｘａｍｐｌｅがＳ１及びＳ２の内の１つである場合は、及び置換基Ｓ２ｅｘａｍｐｌｅがＳ３及びＳ４の内の１つである場合は、これらの指定は、Ｓ１ｅｘａｍｐｌｅがＳ１であり、Ｓ２ｅｘａｍｐｌｅがＳ３である；Ｓ１ｅｘａｍｐｌｅがＳ１であり、Ｓ２ｅｘａｍｐｌｅがＳ４である；Ｓ１ｅｘａｍｐｌｅがＳ２であり、Ｓ２ｅｘａｍｐｌｅがＳ３である；Ｓ１ｅｘａｍｐｌｅがＳ２であり、Ｓ２ｅｘａｍｐｌｅがＳ４である；及びそのような選択の各１つの同等物、という選択に従って提供された本開示の実施形態に関する。従って、本明細書においては、短い用語「Ｓ１ｅｘａｍｐｌｅはＳ１及びＳ２の内の１つであり、及びＳ２ｅｘａｍｐｌｅはＳ３及びＳ４の内の１つである」は、簡潔にするために使用するものであり、決して限定するためではない。一般用語で記載された置換基用語に関する上記の最初の例は、本明細書に記載した様々な置換基の指定を例示することを意図している。置換基について本明細書に提供した上記の慣例は、適用できる場合は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、ｎ、Ｈｅｔ、ＰＧ等のメンバー及び本明細書で使用する任意の他の一般的な置換基記号にも適用される。
【０１８８】
更に、任意のメンバー若しくは置換基に対して２つ以上の指定が与えられる場合、本開示の実施形態は、独立して採用される列挙した指定及びそれらの同等物から作成できる様々なグループ分けを含む。置換基用語に関する第２の例として、本明細書で置換基ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１、Ｓ２及びＳ３の内の１つであると記載される場合は、この列挙は、Ｓｅｘａｍｐｌｅは、Ｓ１であり；Ｓｅｘａｍｐｌｅは、Ｓ２であり；ＳｅｘａｍｐｌｅはＳ３であり；Ｓｅｘａｍｐｌｅは、Ｓ１及びＳ２の内の１つであり；Ｓｅｘａｍｐｌｅは、Ｓ１及びＳ３の内の１つであり；Ｓｅｘａｍｐｌｅは、Ｓ２及びＳ３の内の１つであり；Ｓｅｘａｍｐｌｅは、Ｓ１、Ｓ２及びＳ３の内の１つであり；並びにＳｅｘａｍｐｌｅは、これらの選択の各１つの任意の同等物である本開示の実施形態を表す。従って、短い用語「Ｓｅｘａｍｐｌｅは、Ｓ１、Ｓ２及びＳ３の内の１つである」は、本明細書では簡潔にするために使用するものであり、決して限定するためではない。一般用語で記載された置換基用語に関する上記の第２の例は、本明細書に記載した様々な置換基の指定を例示することを意図している。置換基について本明細書に提供した上記の慣例は、適用できる場合は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、ｎ、Ｈｅｔ、ＰＧ等のメンバー及び本明細書で使用する任意の他の一般的な置換基記号にも適用される。
【０１８９】
術語の「Ｃｉ〜ｊ」（式中、ｊ＞ｉ）は、本明細書で１クラスの置換基に適用される場合、ｉ及びｊを含むｉ〜ｊのありとあらゆる炭素員の数が独立して実現される本開示の実施形態を意味することが意図されている。例として、用語Ｃ１〜４は、１個の炭素員（Ｃ１）を有する実施形態、２個の炭素員（Ｃ２）を有する実施形態、３個の炭素員（Ｃ３）を有する実施形態、及び４個の炭素員（Ｃ４）を有する実施形態を独立して表す。
【０１９０】
用語Ｃｎ〜ｍアルキルは、直鎖状であろうと分岐状であろうと、鎖内にｎ≦Ｎ≦ｍ（式中、ｍ＞ｎ）を満たす総数Ｎ個の炭素員を備える脂肪族鎖を指す。本明細書で言及した任意の二置換基は、２つ以上のそのような可能性が許容される場合は、様々な結合可能性を含むことが意図されている。例えば、二置換基−Ａ−Ｂ−（式中、Ａ≠Ｂ）についての言及は、本明細書では第１置換基員に結合したＡ及び第２置換基員に結合したＢを備えるそのような二置換基を指しており、更に、第２置換基員に結合したＡ及び第１置換基員に結合したＢを備えるそのような二置換基も指している。
【０１９１】
本開示には、更に式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び式（ＩＢ））の化合物の、好ましくは上述した化合物及び本明細書で例示した特定化合物の薬学的に許容される塩並びにそのような塩を使用した処理方法もまた含まれる。
【０１９２】
用語「薬学的に許容される」は、動物、及びより特別にはヒトにおいて使用するために、連邦若しくは州政府によって、又は米国以外の国々における対応する機関によって、又は米国薬局方若しくは他の一般に認められた薬局方において承認された、若しくは承認見込みであることを意味する。
【０１９３】
「薬学的に許容される塩」は、非傷害性、生物学的に忍容性である、又はさもなければ対象に投与するために生物学的に好適である、式（Ｉ）によって表される化合物の遊離酸若しくは遊離塩基の塩を意味することが意図されている。「薬学的に許容される塩」は、親化合物の所望の薬理学的活性を有しているはずである。一般に、Ｇ．Ｓ．Ｐａｕｌｅｋｕｈｎ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ａｃｔｉｖｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｓａｌｔ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ  Ｄａｔａｂａｓｅ”，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００７，５０：６６６５−７２，Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ．，１９７７，６６：１−１９，ａｎｄ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄｓ．，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ａｎｄ  ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２を参照されたい。薬学的に許容される塩の例は、無用な傷害性、刺激又はアレルギー反応を伴わずに、薬理学的に有効であり、且つ患者の組織と接触するために好適である塩である。式（Ｉ）の化合物は、十分に酸性の基、十分に塩基性の基、又は両方のタイプの官能基を有し得るので、従って多数の無機塩基若しくは有機塩基、並びに無機酸及び有機酸と反応して薬学的に許容される塩を形成する。
【０１９４】
薬学的に許容される塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩，メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン−スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩及びマンデル酸塩が挙げられる。
【０１９５】
式（Ｉ）の化合物が塩基性窒素を含有する場合は、所望の薬学的に許容される塩は、当該技術分野で利用可能な任意の好適な方法によって調製され得る。例えば、遊離塩基の無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、リン酸等との、又は有機酸、例えば酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシジル酸、例えばグルクロン酸若しくはガラクツロ酸、α−ヒドロキシ酸、例えばマンデリン酸、クエン酸若しくは酒石酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸、グルタル酸若しくはグルタミン酸、芳香族酸、例えば安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸、若しくは桂皮酸、スルホン酸、例えばラウリルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、本明細書に例として提供した酸等の任意の適合する酸の混合物並びに当業者の通常の知識レベルに照らして同等物若しくは許容される置換物であると見なされる任意の酸及びそれらの混合物を用いた処理。
【０１９６】
式（Ｉ）の化合物が酸、例えばカルボン酸若しくはスルホン酸である場合は、所望の薬学的に許容される塩は、任意の好適な方法、例えば、遊離酸と無機若しくは有機塩基、例えばアミン（第１級、第２級若しくは第３級）、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、例えば本明細書の実施例として提供された塩基等の任意の適合する塩基の混合物、並びに当業者の知識レベルに照らして同等物若しくは許容される置換物として見なされる任意の他の塩基及びそれらの混合物を用いた処理によって調製され得る。好適な塩の具体的な例としては、アミノ酸に由来する有機塩、例えばＮ−メチル−Ｄ−グルタミン、リシン、コリン、グリシン及びアルギニン、アンモニア、炭酸塩、重炭酸塩、第１級、第２級及び第３級アミン、並びに環状アミン、例えばトロメタミン、ベンジルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン及びピペラジン並びにナトリウム、カルシウム、カリウムマ、グネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムに由来する無機塩が挙げられる。
【０１９７】
本開示は、更に式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、及びそのような薬学的に許容されるプロドラッグを使用する処理方法にも関する。用語「プロドラッグ」は、対象への投与後に、例えば加溶媒分解若しくは酵素的開裂等の化学的若しくは生理学的プロセスを介して、又は生理学的条件下でインビボでその化合物を産生する指定化合物の前駆体を意味する（例えば、生理学的ｐＨに持ち込まれるプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物に変換させられる。「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、非傷害性であり、生物学的に忍容性であり、他の点では対象に投与するために生物学的に好適であるプロドラッグである。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製についての具体的手法は、例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【０１９８】
典型的なプロドラッグとしては、１つのアミノ酸残基、又は式（Ｉ）の化合物の遊離アミノ基、ヒドロキシル基若しくはカルボン酸基のアミノ酸残基にアミド結合若しくはエステル結合を通して共有結合している２個以上（例えば、２、３若しくは４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖を有する化合物が挙げられる。アミノ酸残基の例としては、一般に３文字記号によって指定される２０種の天然型アミノ酸、並びに４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリンホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンが挙げられる。
【０１９９】
追加のタイプのプロドラッグは、例えば、式（Ｉ）の構造の遊離カルボキシル基をアミド若しくはアルキルエステルとして誘導体化することによって生成され得る。アミドの例としては、アンモニア、第１級Ｃ１〜６アルキルアミン及び第２級ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミンから誘導体化されたアミドが挙げられる。第２級アミンとしては、５若しくは６員のヘテロシクロアルキル環又はヘテロアリール環部分が挙げられる。アミドの例としては、アンモニア、第１級Ｃ１〜３アルキル第１級アミン及びジ（Ｃ１〜２アルキル）アミンから誘導体化されたアミドが挙げられる。本開示のエステルの例としては、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ５〜７シクロアルキル、フェニル及びフェニル（Ｃ１〜６アルキル）エステルが挙げられる。好ましいエステルとしては、メチルエステルが挙げられる。プロドラッグは、更に又、Ｆｌｅｉｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９６，１９，１１５−１３０に略述された手法等の手法に従って、ヘミコハク酸塩、リン酸エステル、ジメチルアミノ酢酸塩及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含む基を使用してヒドロキシ基を誘導体化することによって調製され得る。ヒドロキシ基及びアミノ基のカルバメート誘導体もまた、プロドラッグを産生し得る。炭酸塩誘導体、スルホン酸エステル及びヒドロキシ基の硫酸エステルもまたプロドラッグを提供し得る。ヒドロキシ基の（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエステルとしての誘導体化もまた、アシル基が任意選択的に１種以上のエーテル、アミン又はカルボン酸官能基で置換されたアルキルエステルであってよい、又はアシル基が上述したアミノ酸エステルである場合には、プロドラッグを産生するためにも有用である。このタイプのプロドラッグは、Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．１９９６，３９（１），１０−１８に記載されたように調製され得る。遊離アミンもまた、アミド、スルホンアミド又はホスホンアミドとして誘導体化され得る。これらのプロドラッグ部分は全部が、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基を含む基を組み込み得る。
【０２００】
本開示は更に、本開示の方法においても使用され得る、式（Ｉ）の化合物の薬学的に活性な代謝産物に関する。「薬学的に活性な代謝産物」は、式（Ｉ）の化合物又はその塩の身体内での代謝の薬理学的に活性な生成物を意味する。化合物のプロドラッグ及び活性な代謝産物は、当該技術分野において公知又は利用できるルーチン技術を使用して決定され得る。例えば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，２０１１−２０１６；Ｓｈａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ．１９９７，８６（７），７６５−７６７；Ｂａｇｓｈａｗｅ，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ  Ｒｅｓ．１９９５，３４，２２０−２３０；Ｂｏｄｏｒ，Ａｄｖ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．１９８４，１３，２２４−３３１；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；及びＬａｒｓｅｎ，Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９１）を参照されたい。
【０２０１】
用語「調節剤」には、阻害剤及び活性化因子の両方が含まれるが、ここで「阻害剤」は、ＨＢＶ複製又は感染性粒子の生成のために必要なＨＢＶ集合及び他のＨＢＶコアタンパク質機能を減少させる、防止する、不活化する、脱感作する、又はダウンレギュレートする化合物を指す。
【０２０２】
本明細書で使用する用語「カプシド集合調節剤」は、通常のカプシド集合（例えば、成熟の間）又は通常のカプシド分解（例えば、感染性の間）を崩壊させるか又は促進するか又は阻害するか又は妨害するか又は遅らせるか又は減少させるか又は調節するか又はカプシド安定性を不安定化させ、それにより異常なカプシド形態及び機能を誘導する化合物を指す。１つの実施形態では、カプシド集合調節剤は、カプシド集合又は分解を促進し、それにより異常なカプシド形態を誘導する。又別の実施形態では、カプシド集合調節剤は、主要なカプシド集合タンパク質（ＣＡ）と相互作用し（例えば、活性部位に結合するか、アロステリック部位に結合するか、フォールディングを調節及び／又は妨害する等）、それによりカプシド集合又は分解を崩壊させる。更に又別の実施形態では、カプシド集合調節剤は、ＣＡの構造又は機能（例えば、集合する、分解する、基質に結合する、好適な立体構造にフォールドする等の能力）における不安定化をもたらし、それによりウイルス感染性を減弱するか、又はウイルスにとって致死性である。
【０２０３】
本明細書で使用する用語「治療」又は「治療する」は、ＨＢＶ感染、ＨＢＶ感染の症状、又はＨＢＶ感染を発症する可能性を治癒させる、治す、緩和する、軽減する、変化させる、矯正する、寛解させる、改善する、又は影響を及ぼすという目的で、ＨＢＶ感染、ＨＢＶ感染の症状、又はＨＢＶ感染を発症する可能性を有する患者に対し、治療剤、即ち、本開示の化合物を（単独で又は別の医薬品と組み合わせて）適用又は投与すること、或いは、患者から単離された組織又は細胞株への治療剤の（例えば、診断又は生体外適用のための）適用又は投与であると定義されている。このような治療は、薬理ゲノミクスの分野から得られる知識に基づいて具体的に調整又は改変され得る。
【０２０４】
本明細書で使用する用語「予防する」又は「予防」は、障害若しくは疾患の発症が生じていなかった場合には、障害若しくは疾患の発症がないことを意味し、又は既に障害若しくは疾患の発症が生じていた場合には、更なる障害若しくは疾患の発症がないことを意味する。更に、障害又は疾患に関連する症状の一部又は全てを予防する個体の能力も考慮される。
【０２０５】
本明細書で使用する用語「患者」、「個体」又は「対象」は、ヒト又は非ヒト哺乳動物を指す。非ヒト哺乳動物としては、例えば、ヒツジ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ及びネズミ科の動物等の家畜及びペットが挙げられる。好ましくは、患者、対象又は個体は、ヒトである。
【０２０６】
本開示に従った治療方法では、本開示に従った有効量の医薬品は、そのような疾患、障害又は状態に罹患している、又はそのような疾患、障害又は状態を有すると診断された対象に投与される。「有効量」は、指定の疾患、障害又は状態のためにそのような治療を必要とする患者において所望の治療的又は予防的利点を一般にもたらすために十分な量又は用量を意味する。本開示の化合物の有効量又は有効用量は、例えば、モデリング、用量増加試験若しくは臨床試験等のルーチン法によって、及びルーチン因子、例えば投与又は薬物送達の様式若しくは経路、化合物の薬物動態、疾患、障害又は状態の重症度及び経過、対象の治療歴又は進行中の療法、対象の健康状態及び薬物への反応並びに治療医の判断を考慮に入れることによって確定され得る。用量の例は、単回用量単位又は分割用量単位（例えば、ＢＩＤ（１日２回）、ＴＩＤ（１日３回）、ＱＩＤ（１日４回）で、対象の体重１ｋｇ当たり１日当たり化合物約０．００１〜約２００ｍｇ、好ましくは約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約１〜３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。体重７０ｋｇのヒトについては、好適な投与量の具体的範囲は、約０．０５〜約７ｇ／日又は約０．２〜約２．５ｇ／日である。
【０２０７】
化合物の用量の１つの例は、約１ｍｇ〜約２，５００ｍｇである。一部の実施形態では、本明細書に記載した組成物中で使用される本開示の化合物の用量は、約１０，０００ｍｇ未満、又は約８，０００ｍｇ未満、又は約６，０００ｍｇ未満、又は約５，０００ｍｇ未満、又は約３，０００ｍｇ未満、又は約２，０００ｍｇ未満、又は約１，０００ｍｇ未満、又は約５００ｍｇ未満、又は約２００ｍｇ未満、又は約５０ｍｇ未満である。同様に、一部の実施形態では、本明細書に記載した第２化合物（即ち、ＨＢＶ治療のための又別の薬物）の用量は、約１，０００ｍｇ未満、又は約８００ｍｇ未満、又は約６００ｍｇ未満、又は約５００未満、又は約４００ｍｇ未満、又は約３００ｍｇ未満、又は約２００ｍｇ未満、又は約１００ｍｇ未満、又は約５０ｍｇ未満、又は約４０ｍｇ未満、又は約３０ｍｇ未満、又は約２５ｍｇ未満、又は約２０ｍｇ未満、又は約１５ｍｇ未満、又は約１０ｍｇ未満、又は約５ｍｇ未満、又は約２ｍｇ未満、又は約１ｍｇ未満、又は約０．５ｍｇ未満、並びにそのありとあらゆる全体的又は部分的な増分である。
【０２０８】
患者の疾患、障害又は状態の改善が発生したら、用量は、予防的治療又は維持治療のために調製され得る。例えば、投与量若しくは投与頻度又はその両方は、所望の治療的若しくは予防的効果が維持されるレベルへ、症状の関数として低減させることができる。当然ながら、症状が適切なレベルへ軽減されていれば、治療を中止することができる。しかしながら、患者は、症状が再発した場合、長期間に渡り間欠的治療を必要とすることもある。
【実施例】
【０２０９】
次に、本開示の方法において有用な典型的な化合物について、それらの一般的調製についての以下の具体的な合成スキーム及び下記の特定の実施例を参照することによって説明する。当業者は、本明細書における様々な化合物を得るために、適切に保護を伴って、又は伴わずに、最終的に所望の置換基が反応スキームを通して運ばれて所望の生成物が産生するように、出発材料が好適に選択され得ることを理解するであろう。或いは、最終的に所望の置換基の代わりに、反応スキームを通して運ばれ、且つ適宜に、所望の置換基で置換されてもよい好適な基を使用することが必要であるか又は望ましい場合がある。特に明記されない限り、変数は、式（Ｉ）に関して上で定義した通りである。反応は、溶媒の融点と還流温度との間、好ましくは０℃と溶媒の還流温度との間で実施され得る。反応は、従来型の加熱又はマイクロ波加熱を用いて加熱され得る。反応は、密閉圧力容器内で溶媒の通常の還流温度より高い温度で実施され得る。
【０２１０】
本明細書で使用する略語及び頭字語には、表２に規定したものが含まれる：
【０２１１】
【表２】
2021506852.tif 000045
【０２１２】
【表３】
2021506852.tif 000046
【０２１３】
【表４】
2021506852.tif 000047
【０２１４】
合成
次に、本発明の方法において有用な典型的な化合物について以下のそれらの一般的調製に関する具体的な合成スキーム及びそれに続く具体例を参照することによって説明する。
【化４２】
2021506852.tif 000048
【０２１５】
スキーム１によると、式（ＩＶ）のβケト−エステルは、式（ＩＩ）（式中、ＰＧは、Ｂｏｃ等の好適な窒素保護基であり、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ又はＣ１〜４アルキルである）の化合物と式（ＩＩＩ）（式中、Ｈｅｔは、ピリミジン等の任意選択的に置換された５若しくは６員のヘテロアリール環である）の化合物；ＬｉＨＭＤＳ若しくはＬＤＡ等の好適な塩基との；ＴＨＦ若しくはジオキサン等の溶媒中において０℃〜１５℃の範囲内の温度で；３〜６時間の期間に渡る反応によって形成される。例えば、式（ＩＩ）（式中、ＰＧは、Ｂｏｃであり、Ｒ３は、Ｈであり、及びＲ４はＣＨ３である）の化合物をＬｉＨＭＤＳ等の好適な塩基、式（ＩＩＩ）（式中、Ｈｅｔは、ピリミジンである）の化合物と；ＴＨＦ等の溶媒中において反応させると、式（ＩＶ）の化合物が提供される。式（ＩＶ）のβケト−エステルを塩酸ヒドロキシルアミンと、ＥｔＯＨ等の好適な溶媒中において、約７０℃の温度で、約６０時間の期間に渡り反応させると、式（Ｖａ）及び式（Ｖｂ）のイソキサゾール化合物が提供される。イソキサゾールへの環化及びその後の脱保護は、インサイチューで進行する。式（Ｖａ）及び（Ｖｂ）（式中、Ｈｅｔは、チアゾール又はピラゾールである）の化合物は、式（ＩＩＩ）（式中、Ｈｅｔは、チアゾール又はピラゾールである）の化合物を使用して以前に記載された方法で調製され得る。
【化４３】
2021506852.tif 000049
【０２１６】
スキーム２によると、式（ＶＩＩ）（式中、Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１〜４アルキルであり、及びＰＧは、Ｂｏｃ等の好適な窒素保護基である）の化合物は、以前に記載した式（ＩＶ）の化合物に類似する方法で調製される。例えば、ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジメチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレートは、ＬｉＨＭＤＳ等の塩基と、ＴＨＦ等の溶媒中において、約−７８℃の温度で、その後式（ＩＩＩ）（式中、Ｈｅｔは、ピリミジンである）の化合物の添加が続き、−７８℃〜２０℃の範囲内の温度で、２時間に渡り反応させられると、式（ＶＩＩ）の化合物が提供される。式（ＶＩＩＩａ）及び（ＶＩＩＩｂ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物から２工程で調製される。第１工程では、式（ＶＩＩ）（式中、Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１〜４アルキルであり、及びＰＧは、Ｂｏｃである）のβケト−エステルは、塩酸ヒドロキシルアミン及びＮａＯＡｃと、ＥｔＯＨ等の好適な溶媒中において、約７０℃の温度で、約６０時間の期間に渡り反応させられると、オキシム中間体が提供される。第２工程では、オキシム中間体とＭｓＣｌ、ＴＥＡ等の塩基との、ＤＣＭ等の溶媒中において、約０℃〜２５℃の温度での反応は、式（ＶＩＩＩａ）及び（ＶＩＩＩｂ）の環化イソキサゾール化合物を生じさせる。式（ＶＩＩＩａ）又は（ＶＩＩＩｂ）の化合物は、ＴＦＡ、ＨＣｌ等の酸を用いて、ＤＣＭ等の好適な溶媒中において、脱保護されると、式（ＩＸａ）又は（ＩＸｂ）の化合物が提供される。
【化４４】
2021506852.tif 000050
【０２１７】
スキーム３によると、式（Ｘ）［並びにＶａ、Ｖｂ、ＩＸａ、ＩＸｂ］（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１〜４アルキルであり、及びＸ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｏ又はＮである）の化合物を；市販で入手できる、又は合成により入手できる式（ＸＩ）（式中、Ｘ３及びＸ４は、それぞれ独立して、Ｃ−Ｒ６又はＮであり；Ｘ３がＣ−Ｒ６又はＮである場合は、Ｘ４は、Ｃ−Ｒ６であり；Ｘ４がＣ−Ｒ６又はＮである場合は、Ｘ３は、Ｃ−Ｒ６であり；Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル及びＣＮから成る群から選択され；及びｎは、１若しくは２である）の化合物；ＴＥＡ若しくはＤＩＥＡ等の塩基と；ＤＣＭ若しくはＤＣＥ等の好適な溶媒中において反応させると、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【０２１８】
式（Ｉ）の化合物は、当業者には公知である方法を使用してそれらの対応する塩に変換され得る。例えば、式（Ｉ）のアミンは、トリフルオロ酢酸、ＨＣｌ又はクエン酸と、Ｅｔ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、クロロホルム又はイソプロパノール等の溶媒中において反応させると、対応する塩形態が提供される。或いは、トリフルオロ酢酸又はギ酸塩は、逆相ＨＰＬＣ精製条件の結果として得られる。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩の結晶形態は、極性溶媒（極性溶媒と極性溶媒の水性混合物の混合物を含む）又は非極性溶媒（非極性溶媒の混合物を含む）の再結晶化から結晶形態で入手され得る。
【０２１９】
本開示による化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合は、従ってそれらはエナンチオマーとして存在し得る。化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合は、それらは追加してジアステレオマーとして存在し得る。更に、全てのそのような異性体及びそれらの混合物は、本開示の範囲内に包含されると理解されたい。
【０２２０】
上述したスキームによって調製された化合物は、形態特異的合成又は分解によって、単一エナンチオマー等の単一形態として入手され得る。上述のスキームによって調製された化合物は、又は、ラセミ形（１：１）又は非ラセミ形（非１：１）等の様々な形態の混合物として入手され得る。エナンチオマーのラセミ形及び非ラセミ形の混合物が得られる場合は、単一エナンチオマーは、キラルクロマトグラフィー、再結晶化、ジアステレオマー塩形成法、ジアステレオマー付加化合物への誘導体化、生体内形質転換又は酵素的形質転換等の当業者には公知の従来型分離法を使用して単離され得る。位置異性体又はジアステレオマー混合物が得られる場合は、該当する場合は、単一異性体は、クロマトグラフィー又は結晶化等の従来型方法を使用して分離され得る。
【０２２１】
実施例
下記の特定の実施例は、本開示及び様々な好ましい実施形態を詳細に例示するために提供される。
【０２２２】
下記の実施例に記載した化合物及び対応する分析データを入手する際には、他に特に指示されない限り、下記の実験プロトコール及び分析プロトコールに従った。
【０２２３】
他に指示されない限り、反応混合物は、窒素雰囲気下の室温（ｒｔ）で磁気的に撹拌した。溶液が「乾燥させられた」場合には、それらは一般にＮａ２ＳＯ４又はＭｇＳＯ４等の乾燥剤の上方に通して乾燥させた。混合物、溶液及び抽出物を「濃縮した」場合は、それらは減圧下のロータリーエバポレーター上で濃縮した。
【０２２４】
順相シリカゲルクロマトグラフィー（ＦＣＣ）は、プレパックカートリッジを使用してシリカゲル（ＳｉＯ２）上で実施した。
【０２２５】
分取逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ  ＨＰＬＣ）を下記の何れかの方法で実施した：
方法Ａ．Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８（１０μｍ、１５０×２５ｍｍ）若しくはＢｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ  Ｃ１８（５μｍ、１５０×３０ｍｍ）、及び水（０．２２５％のＦＡを含む）中の５〜９９％のＡＣＮの移動相を備える、２５ｍＬ／分の流量で１０分間に渡る、及び次に１００％のＡＣＮで２分間保持する、Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ−２８１セミ分取ＨＰＬＣ。
又は
方法Ｂ．Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８（１０μｍ、１５０×２５ｍｍ）若しくはＢｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ  Ｃ１８（５μｍ、１５０×３０ｍｍ）、及び水（０．１％のＴＦＡを含む）中の５〜９９％のＡＣＮの移動相を備える、２５ｍＬ／分の流量で１０分間に渡る、及び次に１００％のＡＣＮで２分間保持する、Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ−２８１セミ分取ＨＰＬＣ。
又は
方法Ｃ．Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８（１０μｍ、１５０×２５ｍｍ）若しくはＢｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ  Ｃ１８（５μｍ、１５０×３０ｍｍ）、及び水（０．０５％のＨＣｌを含む）中の５〜９９％のＡＣＮの移動相を備える、２５ｍＬ／分の流量で１０分間に渡る、及び次に１００％のＡＣＮで２分間保持する、Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ−２８１セミ分取ＨＰＬＣ。
又は
方法Ｄ．Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８（１０μｍ、１５０×２５ｍｍ）、ＡＤ（１０μｍ、２５０×３０ｍｍ）若しくはＷａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（５μｍ、１５０×３０ｍｍ）、及び水（０．０５体積／体積の水酸化アンモニアを含む）中の０〜９９％のＡＣＮの移動相を備える、２５ｍＬ／分の流量で１０分間に渡る、及び次に１００％のＡＣＮで２分間保持する、Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ−２８１セミ分取ＨＰＬＣ。
又は
方法Ｅ．Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８（１０μｍ、１５０×２５ｍｍ）若しくはＷａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（５μｍ、１５０×３０ｍｍ）、及び水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３を含む）中の５〜９９％のＡＣＮの移動相を備える、２５ｍＬ／分の流量で１０分間に渡る、及び次に１００％のＡＣＮで２分間保持する、Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ−２８１セミ分取ＨＰＬＣ。
【０２２６】
分取超臨界高速流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）は、Ｔｈａｒ  ８０  Ｐｒｅｐ−ＳＦＣシステム又はＷａｔｅｒｓ製のＷａｔｅｒｓ  ８０Ｑ  Ｐｒｅｐ−ＳＦＣシステムの何れかで実施した。ＡＢＰＲは、ＣＯ２をＳＦ条件で維持するために１００ｂａｒに設定し、流量は、５０ｇ／分〜７０ｇ／分の流量を用いて、化合物の特徴に従って検証することができる。カラム温度は、周囲温度であった。
【０２２７】
質量スペクトル（ＭＳ）は、他に指定されない限り、ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣＭＳ−２０２０  ＭＳＤ又はＡｇｉｌｅｎｔ  １２００＼Ｇ６１１０Ａ  ＭＳＤ上でエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を使用して、ポジティブモードで入手した。計算（ｃａｌｃｄ．）質量は、正確な質量に対応する。
【０２２８】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＩＩＩ  ４００型分光計上で入手した。多重度についての定義は、次の通りである：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｂｒ＝ブロード。交換可能な陽子を含む化合物については、前記陽子は、ＮＭＲスペクトルをランするために使用した溶媒の選択及び溶液中の化合物の濃度に依存して、ＮＭＲスペクトル上で見える場合、又は見えない場合があることは理解されるであろう。
【０２２９】
化学名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  １２．０、ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  １４．０（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  Ｃｏｒｐ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）又はＡＣＤ／Ｎａｍｅ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  １０．０１（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）を使用して生成した。
【０２３０】
Ｒ＊又はＳ＊と指定した化合物は、絶対配置が決定されなかったエナンチオピュアな化合物である。
【０２３１】
中間体１：（Ｓ）−６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン。
【化４５】
2021506852.tif 000051
工程Ａ．（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−オキソ−５−（ピリミジン−２−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート。ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（５ｇ、２３．４４ｍｍｏｌ）の混合物にＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、４６．８８ｍＬ）を１回でＮ２下の０℃で添加した。この反応混合物を０℃で５時間撹拌し、次にＴＨＦ（４０ｍＬ）中のメチルピリミジン−２−カルボキシレート（５．５０ｇ、３９．８５ｍｍｏｌ）をこの溶液に０℃で添加し、４時間に渡り１５℃で撹拌した。この反応混合物を水性ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）中に注入し、１分間攪拌した。水相を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を分離し、塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、及び真空中で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜０：１）により、（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−オキソ−５−（ピリミジン−２−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５．５ｇ、１７．２２ｍｍｏｌ、収率７３．４７％）が黄色油として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ２１Ｎ３Ｏ４についての質量計算値：３１９．２；ｍ／ｚの実測値、３４２．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２３２】
工程Ｂ．（Ｓ）−６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジ２−メチル−４−オキソ−５−（ピリミジン−２−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（５８７．５１ｍｇ、８．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で６０時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で洗浄した。次に水相のｐＨを水性ＮａＯＨ（１Ｍ）により９に調整した。水層をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。結合したＤＣＭ層を、塩水（３０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＲＰ  ＨＰＬＣ（条件Ｄ）を介して精製し、次にＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＭｅＯＨ］；Ｂ％：５０％〜５０％）によって分離すると、黄色固体としての標題化合物（Ｒｔ＝４．１２１分間、６０ｍｇ、収率７６．８０％、純度９６％）及び（Ｓ）−６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジンが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１２Ｎ４Ｏについての質量計算値：２１６．１；ｍ／ｚの実測値、２１７．０［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．４９（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．０７−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．４１（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２３３】
中間体２：（Ｓ）−６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン。
【化４６】
2021506852.tif 000052
標題化合物は、ＳＦＣによって中間体１、工程Ｂ：（保持時間＝３．６０３分間、５０ｍｇ、収率６４．００％、純度９６％）から単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１２Ｎ４Ｏについての質量計算値：２１６．１；ｍ／ｚの実測値、２１７．０［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．４２（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２３４】
中間体３：ｔｅｒｔ−ブチル７，７−ジメチル−３−（ピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロイソキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート。
【化４７】
2021506852.tif 000053
工程Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジメチル−４−オキソ−５−（ピリミジン−２−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジメチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレート（３ｇ、１３．２０ｍｍｏｌ）の混合物にＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、２６．４０ｍＬ）を−７８℃℃で添加した。反応混合液を次に−７８℃のＮ２下で０．５時間撹拌した。メチルピリミジン−２−カルボキシレート（３．１０ｇ、２２．４４ｍｍｏｌ）をこの混合物に−７８℃のＮ２下で添加した。この混合物を２０℃のＮ２雰囲気下で２時間撹拌した。この反応をＮＨ４Ｃｌ（８０ｍＬ）の水溶液でクエンチし、次に希ＨＣｌ（１Ｎ、８０ｍＬ）によって希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。結合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４の上方で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜３：１）により、標題化合物（３．８ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ、収率８５．２４％、純度９８．７％）が黄色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ２３Ｎ３Ｏ４についての質量計算値：３３３．２；ｍ／ｚの実測値、３５６．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２３５】
工程Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル７，７−ジメチル−３−（ピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロイソキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル７，７−ジメチル−３−（ピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート。ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジメチル−４−オキソ−５−（ピリミジン−２−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．６ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＮａ（１．２８ｇ、１５．６０ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１．０８ｇ、１５．６０ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）中で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると３ｇの粗生成物が黄色固体として得られたので、これをそれ以上精製せずに次の工程で粗のまま使用した。Ｎ２下で０℃に冷却したＤＣＭ（３０ｍＬ）中の粗生成物の溶液にＴＥＡ（１．３１ｇ、１２．９２ｍｍｏｌ、１．８０ｍＬ）及びＭｓＣｌ（９８６．３９ｍｇ、８．６１ｍｍｏｌ、６６６．４８μＬ）を添加した。反応混合物を２５℃のＮ２下で２時間撹拌した。この反応混合物を氷水（３０ｍＬ）中に注入し、１分間撹拌した。水相をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。結合有機層を塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜１：１）により１．９ｇの標題化合物の混合物が得られた。精製（ＳＦＣ（ＯＤ−３Ｓ＿３＿５＿４０＿３ＭＬカラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−３  １００×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、３μｍの移動相：５％〜４０％の流量のＣＯ２中のメタノール（０．０５％のＤＥＡ）：３ｍＬ／分の波長：２２０ｎｍ））は、白色固体としての標題化合物（ｔｅｒｔ−ブチル７，７−ジメチル−３−ピリミジン−２−イル−４，６−ジヒドロイソキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート、２５６ｍｇ、収率１６．３８％、純度９１％）；及び白色固体としてのｔｅｒｔ−ブチル７，７−ジメチル−３−ピリミジン−２−イル−４，６−ジヒドロイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（１．５２ｇ、純度９９％）をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏ３についての質量計算値：３３０．２；ｍ／ｚの実測値、３５３．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２３６】
工程Ｃ．７，７−ジメチル−３−（ピリミジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン。ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７，７−ジメチル−３−ピリミジン−２−イル−４，６−ジヒドロイソキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（３５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＴＦＡ（４．０１ｇ、３５．１５ｍｍｏｌ、２．６０ｍＬ、３３．１８当量）を１時間に渡り３０℃で攪拌しながら添加した。反応混合物を減圧下で濃縮すると、標題化合物が黄色油としてＴＦＡ塩（３９１ｍｇ）として得られたので、これをそれ以上精製せずに直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１４Ｎ４Ｏについての質量計算値：２３０．１；ｍ／ｚの実測値、２３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
中間体４：ｔｅｒｔ−ブチル７，７−ジメチル−３−（ピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート。
【化４８】
2021506852.tif 000054
標題化合物は、中間体３、工程Ｃと類似する方法で、ｔｅｒｔ−ブチル７，７−ジメチル−３−ピリミジン−２−イル−４，６−ジヒドロイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（中間体３、工程２からの生成物）を使用して調製した。標題化合物をそれ以上精製せずに粗で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１４Ｎ４Ｏについての質量計算値：２３０．１；ｍ／ｚの実測値、２３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
実施例１：（Ｓ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロイソキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド。
【化４９】
2021506852.tif 000055
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソキサゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン（中間体１、５０ｍｇ、２１７．３５μｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（１１６．９９ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１６０．９２μＬ）及びフェニル（３−シアノ−４−フルオロフェニル）カルバメート（５６．８５ｍｇ、２１９．６６μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で３時間に渡り撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。ＲＰ  ＨＰＬＣ（条件Ａ）による精製は、白色固体としての標題化合物（５５．２９ｍｇ、収率６１．９７％、純度９８．０５％）をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１５ＦＮ６Ｏ２についての質量計算値：３７８．１；ｍ／ｚの実測値、３７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．９３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７４−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．７０  −７．６５（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），５．１９−５．１５（ｍ，１Ｈ），５．１３−５．０５（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．６２（ｄ，１Ｈ），３．１８−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９５（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２３９】
実施例２：（Ｓ）−Ｎ−（２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロピリジン−４−イル）−６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロイソキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド。
【化５０】
2021506852.tif 000056
標題化合物は、実施例１に類似する方法で、フェニル（３−シアノ−４−フルオロフェニル）カルバメートをフェニル（２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロピリジン−４−イル）カルバメートに置き換えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１５Ｆ３Ｎ６Ｏ２についての計算質量値、４０４．１；ｍ／ｚの実測値、４０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．９４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．３８−８．３４（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．６１（ｍ，１Ｈ），５．２７−５．２０（ｍ，１Ｈ），５．２５  −５．２１（ｍ，１Ｈ），５．１１−５．０８（ｍ，１Ｈ），４．７３  −４．６９（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．６８（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０６−２．９８（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２４０】
実施例３：（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロイソキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド。
【化５１】
2021506852.tif 000057
標題化合物は、実施例１に類似する方法で、フェニル（３−シアノ−４−フルオロフェニル）カルバメートをフェニル（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバメートに置き換えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１５Ｆ４Ｎ５Ｏ２についての計算質量値、４２１．１；ｍ／ｚの実測値、４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．９３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６８−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），５．２１  −５．１７（ｍ，１Ｈ），５．１２−５．０６（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．６１（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９４（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２４１】
実施例４：（Ｓ）−Ｎ−（２−ブロモ−３−フルオロピリジン−４−イル）−６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロイソキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド。
【化５２】
2021506852.tif 000058
標題化合物は、実施例１に類似する方法で、フェニル（３−シアノ−４−フルオロフェニル）カルバメートをフェニル（２−ブロモ−３−フルオロピリジン−４−イル）カルバメートに置き換えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１４ＢｒＦＮ６Ｏ２についての質量計算値：４３２．０；ｍ／ｚの実測値、４３３．０／４３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．９４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．２３−８．１６（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），５．２４−５．２０（ｍ，１Ｈ），５．１３−５．０４（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．６８（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．９７（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２４２】
実施例５：（Ｓ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド。
【化５３】
2021506852.tif 000059
標題化合物は、実施例１に類似する方法で、（Ｓ）−６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（中間体１）を（Ｓ）−６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（中間体２）で置き換えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１５ＦＮ６Ｏ２についての質量計算値：３７８．１；ｍ／ｚの実測値、３７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．９２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７３−７．７１（ｍ  １Ｈ），７．７０−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），５．２０−５．１５（ｍ，１Ｈ），５．０６−５．０２（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．５０（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．８１（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２４３】
実施例６：（Ｓ）−Ｎ−（２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロピリジン−４−イル）−６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド。
【化５４】
2021506852.tif 000060
標題化合物は、実施例１に類似する方法で、（Ｓ）−６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（中間体２）及びフェニル（２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロピリミジン−４−イル）カルバメートを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１５Ｆ３Ｎ５Ｏ２についての計算質量値、４０４．１；ｍ／ｚの実測値、４０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．９４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．９６−８．９２（ｍ，１Ｈ），８．３７−８．３２（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．６１（ｍ，１Ｈ），５．２２−５．０８（ｍ，２Ｈ），４．６２−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．５６（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．８４（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２４４】
実施例７：（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド。
【化５５】
2021506852.tif 000061
標題化合物は、実施例１に類似する方法で、（Ｓ）−６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（中間体２）をフェニル（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバメートと共に使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１５Ｆ４Ｎ５Ｏ２についての計算質量値、４２１．１；ｍ／ｚの実測値、４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．９３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６７−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），５．２０−５．１４（ｍ，１Ｈ），５．０７−５．０３（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．５１（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．８２（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２４５】
実施例８：（Ｓ）−Ｎ−（２−ブロモ−３−フルオロピリジン−４−イル）−６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド。
【化５６】
2021506852.tif 000062
標題化合物は、実施例１に類似する方法で、（Ｓ）−６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（中間体２）及びフェニル（２−（ブロモ−３−フルオロピリミジン−４−イル）カルバメートを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１４ＢｒＦＮ６Ｏ２についての質量計算値：４３２．０；ｍ／ｚの実測値、４３３．０／４３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．９４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．２１−８．１５（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．２０−５．１４（ｍ，１Ｈ），５．１２−５．０８（ｍ，１Ｈ），４．６１−４．５７（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．８５（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２４６】
実施例９：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−３−（ピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロイソキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド。
【化５７】
2021506852.tif 000063
標題化合物は、実施例１に類似する方法で、７，７−ジメチル−３−（ピリミジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（中間体３）及びフェニル（３−（シアノ−４−フルオロフェニル）カルバメートを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１７ＦＮ６Ｏ２についての質量計算値：３９２．１；ｍ／ｚの実測値、３９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．９４（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ）．
【０２４７】
実施例１０：Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，７−ジメチル−３−（ピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロイソキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド。
【化５８】
2021506852.tif 000064
標題化合物は、実施例１に類似する方法で、７，７−ジメチル−３−（ピリミジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（中間体Ｃ）及びフェニル（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバメートを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１７Ｆ４Ｎ５Ｏ２についての計算質量値、４３５．１；ｍ／ｚの実測値、４３６．１．［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．９４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７２−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ）．
【０２４８】
実施例１１：Ｎ−（２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロピリジン−４−イル）−７，７−ジメチル−３−（ピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロイソキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド。
【化５９】
2021506852.tif 000065
標題化合物は、実施例１に類似する方法で、７，７−ジメチル−３−（ピリミジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（中間体３）及びフェニル（２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロピリミジン−４−イル）カルバメートを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１７Ｆ３Ｎ６Ｏ２についての計算質量値、４１８．１；ｍ／ｚの実測値、４１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．９４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．４５−８．３４（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．６０（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），１．５３（ｓ，６Ｈ）．
【０２４９】
実施例１２：Ｎ−（２−ブロモ−３−フルオロピリジン−４−イル）−７，７−ジメチル−３−（ピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロイソキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド。
【化６０】
2021506852.tif 000066
標題化合物は、実施例１に類似する方法で、７，７−ジメチル−３−（ピリミジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（中間体３）及びフェニル（２−ブロモ−３−フルオロピリミジン−４−イル）カルバメートを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１６ＢｒＦＮ６Ｏ２についての質量計算値：４４６．１；ｍ／ｚの実測値、４４７．０／４４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．９４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．２６−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｂｒｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），１．５３（ｓ，６Ｈ）．
【０２５０】
実施例１３：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−３−（ピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド。
【化６１】
2021506852.tif 000067
標題化合物は、実施例１に類似する方法で、（中間体４）とフェニル（３−（シアノ−４−フルオロフェニル）カルバメートとを反応させるために、７，７−ジメチル−３−（ピリミジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジンを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１７ＦＮ６Ｏ２についての質量計算値：３９２．１；ｍ／ｚの実測値、３９３．１．［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．９２（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８２−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．７３（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ）．
【０２５１】
実施例１４：Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，７−ジメチル−３−（ピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド。
【化６２】
2021506852.tif 000068
標題化合物は、実施例１に類似する方法で、７，７−ジメチル−３−（ピリミジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（中間体４）及びフェニル（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバメートを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１７Ｆ４Ｎ５Ｏ２についての計算質量値、４３５．１；ｍ／ｚの実測値、４３６．１．［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．９３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７０−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ）．
【０２５２】
実施例１５：Ｎ−（２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロピリジン−４−イル）−７，７−ジメチル−３−（ピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド。
【化６３】
2021506852.tif 000069
標題化合物は、実施例１に類似する方法で、７，７−ジメチル−３−（ピリミジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（中間体４）及びフェニル（２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロピリミジン−４−イル）カルバメートを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１７Ｆ３Ｎ６Ｏ２についての計算質量値、４１８．１；ｍ／ｚの実測値、４１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．９４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．４２−８．３５（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．５９（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ）．
【０２５３】
実施例１６：Ｎ−（２−ブロモ−３−フルオロピリジン−４−イル）−７，７−ジメチル−３−（ピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド。
【化６４】
2021506852.tif 000070
標題化合物は、実施例１に類似する方法で、７，７−ジメチル−３−ピリミジン−２−イル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（中間体４）及びフェニルＮ−（２−ブロモ−３−フルオロ−４−ピリジル）カルバメートを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１６ＢｒＦＮ６Ｏ２についての質量計算値：４４６．１；ｍ／ｚの実測値、４４７．０／４４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）δ  ８．９３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），８．２３−８．１８（ｍ，１Ｈ），８．１３−８．０８（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．０５（ｍ，１Ｈ），４．９３−４．８５（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ）．
【０２５４】
生物学的データ
ＨＢＶ複製阻害アッセイ
本開示化合物によるＨＢＶ複製阻害は、ＨｅｐＧ２．２．１５細胞（Ｓｅｌｌｓ  ｅｔ  ａｌ．１９８７）等のＨＢＶで感染若しくはトランスフェクトされた細胞又はＨＢＶが安定的に組み込まれた細胞中で決定した。この実施例では、ＨｅｐＧ２．２．１５細胞は、１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ）、ジェネティシン、Ｌ−グルタミン、ペニシリン及びストレプトマイシンを含有する細胞培養培地中で維持した。ＨｅｐＧ２．２．１５細胞は、９６ウエルプレート内に４０，０００ｃｅｌｌｓ／ウエルの密度で播種し、０．５％の最終ＤＭＳＯ濃度で連続希釈した化合物を単独で、又はチェッカーボックスフォーマット内の薬物を添加することにより組み合わせての何れかで用いて処理した。細胞は、３日間に渡り化合物と共にインキュベートし、その後に培地を取り除き、化合物を含有する新鮮培地を細胞に添加し、更に３日間インキュベートした。第６日に、上清を取り除き、３７℃で６０分間、ＤＮａｓｅを用いて処理し、その後に１５分間に渡り７５℃で酵素不活化を実施した。カプシド封入されたＨＢＶ  ＤＮＡは、５０℃で４０分間、２．５μｇのプロテイナーゼＫを含有する溶解緩衝剤（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  ＱＳ００１０）中でインキュベートすることにより、ビリオン及び共有結合したＨＢＶポリメラーゼから放出された。ＨＢＶ  ＤＮＡは、０．２ＭのＮａＯＨの添加によって変性させ、分岐鎖ＤＮＡ（ＢＤＮＡ）ＱｕａｎｔｉＧｅｎｅアッセイキットを製造業者（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）の勧告に従って使用して検出した。ＨＢＶ  ＤＮＡレベルは更に、ＨＢＶ  ＤＮＡにハイブリダイズできるＨＢＶ特異的ＰＣＲプローブ及び定量のための蛍光標識プローブを使用したＱｕｉｃｋＥｘｔｒａｃｔｉｏｎ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｅｐｉｃｅｎｔｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いたカプシド形成されたＨＢＶ  ＤＮＡ抽出の増幅及びＨＢＶ  ＤＮＡの増幅に基づいて、ｑＰＣＲを使用して定量した。更に、単独で、又は組み合わせて試験化合物と共にインキュベートしたＨｅｐＧ２．２．１５細胞の細胞生存性は、製造業者（Ｐｒｏｍｅｇａ）のプロトコールに従ってＣｅｌｌＴｉｔｒｅ−Ｇｌｏ試薬を使用することによって決定した。培養培地しか含有していないウエルからの平均バックグラウンドシグナルを全部の他の試料から減じ、各化合物濃度での阻害率は、方程式Ｅ１を使用して、０．５％のＤＭＳＯを用いて処理したＨｅｐＧ２．２．１５細胞からのシグナルを正規化することによって計算した。
Ｅ１：阻害率（％）＝（ＤＭＳＯａｖｅ−Ｘｉ）／ＤＭＳＯａｖｅ×１００％
式中、ＤＭＳＯａｖｅは、ＤＭＳＯコントロール（０％阻害コントロール）を用いて処理したウエルから計算した平均シグナルであり、Ｘｉは、個別ウエルから測定したシグナルである。５０％の阻害作用を達成した有効濃度であるＥＣ５０値は、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウエア（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用して非線形フィッティング及び方程式Ｅ２によって決定した。
Ｅ２：Ｙ＝Ｙｍｉｎ＋（Ｙｍａｘ−Ｙｍｉｎ）／（１＋１０（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ）×ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ）
式中、Ｙは、阻害率値（％）を表し、Ｘは、化合物濃度の対数を表す。
【０２５５】
選択した開示化合物を上述のようにＨＢＶ複製アッセイ（ＢＤＮＡアッセイ）によってアッセイし、これらの活性化合物の代表的群は、表３に示した。表３は、選択化合物の群についてＢＤＮＡアッセイによって得られたＥＣ５０値を示している。表３では、「Ａ」は、１ｎＭ＜ＥＣ５０≦１００ｎＭを表し；「Ｂ」は、１００ｎＭ＜ＥＣ５０≦１，０００ｎＭを表し；及び「Ｃ」は、１，０００ｎＭ＜ＥＣ５０≦１０，０００ｎＭを表す。
【０２５６】
【表５】
2021506852.tif 000071
【０２５７】
本明細書で引用した各々の及び全ての特許、特許出願及び刊行物の開示は、それらの全体を参照することにより本明細書に組み込まれる。
【０２５８】
本開示は、特定の実施形態を参照して開示されているが、本発明の真の趣旨及び範囲から逸脱することなく、当業者によって本開示の他の実施形態及び変形形態が考案され得ることは明らかである。添付の特許請求の範囲は、全てのそのような実施形態及び同等の変形形態を含むと解釈されることが意図されている。
【国際調査報告】
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