(57)【要約】  一般式(I)の化合物:  【化１】2021512143.tif 000687(式中、R1、R2、R3、R4、R5a、R5b、X1、X2、Z、及びYは、本明細書に定義されている通りである)は、カルシウム活性化クロリドチャネル(CaCC)の正のモジュレーターであるTMEM16Aである。該化合物は、TMEM16Aの調節によって影響を受ける疾患及び疾病、特に、呼吸器疾患及び疾病を治療するのに有用である。【選択図】なし
2021512143.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬で使用するための、全ての互変異性形態、全てのエナンチオマー、及び同位体変種を含む一般式(I)の化合物、並びにその塩及び溶媒和物:
【化１】
2021512143.tif 000672
(式中:
R1は、H、CN、C(O)OR12、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、又はC2-3アルキニルであり、このアルキル、アルケニル、又はアルキニル基のいずれかは、フルオロ、OR12、N(R12)2、C(O)OR12、C(O)N(R12)2、C(O)R12、及びN(R13)C(O)R12から選択される1以上の置換基、好適には、1つの置換基で任意に置換されており;
ここで、各々のR12及びR13は、H、C1-6アルキル、及びC1-6フルオロアルキルから独立に選択され、
R2は、OR12で任意に置換されたH又はC1-6アルキルであり;
R3は:
そのいずれかが、フルオロ、CN、R14 OR14、OR15、N(R15)2、C(O)OR15、C(O)N(R15)2、N(R16)C(O)R15、N(R15)S(O)2R14、N(R15)S(O)2R16、及びN(R15)C(O)OR16から選択される1以上の置換基、好適には、1つの置換基で任意に置換されている、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、又はC2-10アルキニル;或いは
そのいずれかが、ハロ、CN、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、OR17、及びN(R17)2から選択される1以上の置換基で任意に置換されている、3〜7員炭素環式もしくはヘテロ環式環系又は6〜10員アリールもしくは5〜10員ヘテロアリール環系;
であり、
ここで、R14は、そのいずれかが、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、OR17、及びN(R17)2から選択される1以上の置換基で任意に置換されている、6〜10員アリールもしくは5〜10員ヘテロアリール環系又は3〜7員炭素環式もしくはヘテロ環式環系であり;ここで、各々のR17は、独立に、H、C1-4アルキル、又はC1-4ハロアルキルであり;
各々のR15及びR16は、独立に、H、C1-6アルキル、又はC1-6ハロアルキルであるか;或いは
R2及びR3は、それらが結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、ハロ、CN、OR9、N(R9)2、C(O)OR9、C(O)N(R9)2、C(O)R9、N(R9)C(O)R9、及びハロ、OR9、又はN(R9)2で任意に置換されたC1-4アルキルから選択される1以上の置換基で任意に置換された3〜10員炭素環式又はヘテロ環式環系を形成するか;或いは
R1、R2、及びR3は、それらが結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、そのいずれかが、ハロ、CN、OR9、N(R9)2、C(O)OR9、C(O)N(R9)2、C(O)R9、N(R9)C(O)R9、及びハロ、OR9、又はN(R9)2で任意に置換されたC1-4アルキルから選択される1以上の置換基で任意に置換されている、架橋5〜10員炭素環式もしくはヘテロ環式環系又はフェニルを形成し;
各々のR9は、独立に、H、C1-6アルキル、又はC1-6ハロアルキルから選択され;
X1及びX2の各々は、独立に、N又はCR8であり;
R8は、H、ハロ、OH、O(C1-4アルキル)、CN、又はNH2であり;
Yは、結合又は1以上の置換基R18で任意に置換されている直鎖C1-6アルキレン鎖であり、ここで、2つの置換基R18は、同じ又は異なる炭素原子に結合していてもよく;
ここで、各々のR18は、独立に、C1-3アルキル又はC1-3ハロアルキルであり、ここで、-CH2-は、-NH-又は-O-と任意に置換されており、かつ2つのR18基は、それらが結合している原子(単数又は複数)と組み合わさって、3〜6員炭素環式又はヘテロ環式環系を形成し;
Zは、-C(O)-又は-C(O)NH-であり;
R4は、そのいずれかが:
ハロ、CN、ニトロ、R19、OR19、OR6、SR6、NR6R7、C(O)R6、C(O)R19、C(O)OR6、C(O)N(R6)(R7)、N(R7)C(O)R6;
そのいずれかが、ハロ、CN、ニトロ、R19、OR6、SR6、NR6R7、C(O)R6 C(O)OR6、C(O)N(R6)(R7)、及びN(R7)C(O)R6から選択される1以上の置換基で任意に置換されている、C1-6アルキル又はO(C1-6アルキル);並びに
R4が完全芳香族の性質でないとき、オキソ
から選択される1以上の置換基で任意に置換されている、6〜14員アリール、5〜14員ヘテロアリール、又は5〜10員炭素環式環系であり;
ここで、R19は、そのいずれかが、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、OH、O(C1-4アルキル)、O(C1-4ハロアルキル)から選択される1以上の置換基で任意に置換されている、5もしくは6員アリールもしくはヘテロアリール環系又は3〜7員炭素環式もしくはヘテロ環式環系であり;
R6は、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ベンジル、3〜7員カルボシクリル、もしくは3〜7員ヘテロシクリルであり;
R7は、H、C1-6アルキル、もしくはC1-6ハロアルキルであるか;又は
R6及びR7は、それらが結合している窒素原子と一緒に、1以上のさらなるヘテロ原子を任意に含有し、かつオキソ及びハロから選択される1以上の置換基で任意に置換された4〜7員ヘテロ環式環を形成してもよく;かつ
R5a及びR5bの各々は、独立に、H、C1-4アルキル、又はハロである)。
【請求項２】
TMEM16Aの調節によって影響を受ける疾患及び疾病の治療又は予防における、請求項1記載の使用のための化合物。
【請求項３】
TMEM16Aの調節によって影響を受ける疾患及び疾病の治療又は予防のための医薬品の製造における、請求項1記載の一般式(I)の化合物の使用も提供される。
【請求項４】
TMEM16Aの調節によって影響を受ける疾患及び疾病の治療又は予防の方法であって、そのような治療を必要としている患者に、請求項1記載の一般式(I)の化合物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項５】
前記TMEM16Aの調節によって影響を受ける疾患又は疾病が、呼吸器疾患及び疾病、ドライマウス(口内乾燥症)、腸過剰運動、胆汁鬱滞、並びに眼疾病から選択される、請求項2〜4のいずれか一項記載の使用のための化合物、使用、又は方法。
【請求項６】
前記呼吸器疾患及び疾病が、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性気管支炎、気腫、非嚢胞性線維症気管支拡張症を含む気管支拡張症、喘息、及び原発性線毛ジスキネジアから選択される、請求項5記載の使用のための化合物、使用、又は方法。
【請求項７】
前記ドライマウス(口内乾燥症)が、シェーグレン症候群、放射線療法治療、又は乾燥を引き起こす薬物に起因する、請求項5記載の使用のための化合物、使用、又は方法。
【請求項８】
前記腸過剰運動が、胃消化不良、胃不全麻痺、慢性便秘、又は過敏性腸症候群と関連する、請求項5記載の使用のための化合物、使用、又は方法。
【請求項９】
前記眼疾患がドライアイ疾患である、請求項5記載の使用のための化合物、使用、又は方法。
【請求項１０】
前記一般式(I)の化合物において、該化合物が、式(Iz):
【化２】
2021512143.tif 000673
(式中、R1、R2、R3、R4、R5a、X1、X2、及びYは、請求項1に記載の通りである)
のものであるように、Zが-C(O)-であり、かつR5bがHであるか;又は
該一般式(I)の化合物において、該化合物が、一般式(Iy):
【化３】
2021512143.tif 000674
(式中、R1、R2、R3、R4、R5a、X1、X2、及びYは、請求項1に記載の通りである)
のものであるように、Zが-C(O)NH-であり、かつR5bがHであるか;又は
該一般式(I)の化合物が、全ての互変異性形態、全てのエナンチオマー、及び同位体変種、並びにこれらの塩及び溶媒和物を含む、一般式(Ix)の化合物:
【化４】
2021512143.tif 000675
(式中:
R1は、ハロ、OR12、N(R12)2、C(O)OR12、C(O)N(R12)2、C(O)R12、及びN(R13)C(O)R12から選択される1以上の置換基で任意に置換されたH、CN、もしくはC1-3アルキルであり;
ここで、各々のR12及びR13は、独立に、H、C1-6アルキル、もしくはC1-6ハロアルキルから選択され;
R2は、C1-6アルキルであり;
R3は、ハロ、OH、O(C1-6アルキル)、C(O)O-(C1-6アルキル)、及びN(H)C(O)O-(C1-6アルキル)から選択される1以上の置換基で任意に置換されたC1-6アルキルであるか;又は
R2及びR3は、それらが結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、ハロ、OR9、N(R9)2、C(O)OR9、C(O)N(R9)2、C(O)R9、及びN(R9)C(O)R9から選択される1以上の置換基で任意に置換された3〜10員炭素環式もしくはヘテロ環式環系を形成するか;又は
R1、R2、及びR3は、それらが結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、ハロ、OR9、N(R9)2、C(O)OR9、C(O)N(R9)2、C(O)R9、N(R9)C(O)R9から選択される1以上の置換基で任意に置換された架橋5〜10員炭素環式もしくはヘテロ環式環系を形成し;
各々のR9は、独立に、H、C1-6アルキル、又はC1-6ハロアルキルから選択され;
X1及びX2の各々は、独立に、N又はCR8であり;
R8は、H、ハロ、OH、CN、又はNH2であり;
Yは、結合又はC1-6アルキレンであり;
R4は、そのいずれかが:
ハロ、CN、ニトロ;
OR6、SR6、NR6R7、C(O)R6 C(O)OR6、C(O)N(R6)(R7)、N(R7)C(O)R6;
ハロ、CN、ニトロ、OR6、SR6、NR6R7、C(O)R6 C(O)OR6、C(O)N(R6)(R7)、及びN(R7)C(O)R6から選択される1以上の置換基で任意に置換されたC1-6アルキル;並びに
R4が完全芳香族の性質でないとき、オキソ
から選択される1以上の置換基で任意に置換されている、6〜10員アリール、5〜10員ヘテロアリール、又は5〜10員炭素環式もしくはヘテロ環式環系であり;
ここで、R6は、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、3〜7員カルボシクリル、もしくは3〜7員ヘテロシクリルであり;
R7は、H、C1-6アルキル、もしくはC1-6ハロアルキルであるか;又は
R6及びR7は、それらが結合している窒素原子と一緒に、1以上のさらなるヘテロ原子を任意に含有し、かつ1以上のオキソ置換基で任意に置換された4〜7員ヘテロ環式環を形成してもよく;かつ
R5は、H、C1-4アルキル、又はハロである)
である、
請求項1〜9のいずれか一項記載の使用のための化合物、使用、又は方法。
【請求項１１】
前記一般式(I)の化合物において、R1が、フルオロ、OR12、N(R12)2、C(O)OR12、C(O)N(R12)2、C(O)R12、及びN(R13)C(O)R12から選択される1以上の置換基で任意に置換されたH、CN、C(O)OR12、もしくはメチル、エチル、又はエチニルであり;
ここで、各々のR12及びR13が、独立に、請求項1記載の通りである、
請求項1〜10のいずれか一項記載の使用のための化合物、使用、又は方法。
【請求項１２】
前記一般式(I)の化合物において、R1が、H、CN、そのいずれかが非置換であるか又はOHで置換されているエチニル又はメチルである、請求項11記載の使用のための化合物、使用、又は方法。
【請求項１３】
前記一般式(I)の化合物において:
R2がメチルもしくはエチルであり;かつ
R3が、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、-C(O)O-(C1-4アルキル)、及び-N(H)C(O)O-(C1-4アルキル)から選択される1以上の置換基で任意に置換されたC1-4アルキルであるか;又は
R2が、H、メチル、もしくはエチルである、
請求項1〜12のいずれか一項記載の使用のための化合物、使用、又は方法。
【請求項１４】
前記一般式(I)の化合物において:
R3は、そのいずれかが、非置換であるか又はフルオロ、R14 OR14、OR15、C(O)OR15、N(R16)S(O)2R15、及びN(R16)C(O)OR15から選択される単一の置換基で置換されているC1-10アルキルもしくはC2-3アルキニルであり;ここで、
R14が、フェニル、ピリジル、及び5又は6員ヘテロ環式環から選択され;
R15がH又はC1-4アルキルから選択され;かつ
R16がHであるか;或いは
R3が非置換であるか又は請求項1記載の通りに置換されている3〜7員炭素環式又はヘテロ環式環系であるか;或いは
R3が、そのいずれかが非置換であるか又はOR17及びN(R17)2から選択される1以上の置換基で置換されているフェニルもしくはピリジルであり、ここで、各々のR17がH又はメチルである、
請求項1〜13のいずれか一項記載の使用のための化合物、使用、又は方法。
【請求項１５】
前記一般式(I)の化合物において:
R1がメチルもしくはCNであり、かつR2とR3が両方ともメチルであるか;又は
R2及びR3が、それらが結合している炭素原子と組み合わさって、炭素環式もしくはヘテロ環式環系を形成し、かつR1が、H、メチル、OHで置換されたメチル、CN、エチニル、もしくはC(O)OR12であり、ここで、R12が、請求項1記載の通りである、
請求項14記載の使用のための化合物、使用、又は方法。
【請求項１６】
前記一般式(I)の化合物において:
X1がNであり、かつX2がCR8であり、ここで、R8が請求項1記載の通りであるか;又は
X1とX2が両方ともCR8であり、ここで、各々のR8が、独立に、請求項1記載の通りである、
請求項1〜15のいずれか一項記載の使用のための化合物、使用、又は方法。
【請求項１７】
前記一般式(I)の化合物において、Yが、-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、又は-CH2CH2CH2-である、請求項1〜16のいずれか一項記載の使用のための化合物、使用、又は方法。
【請求項１８】
前記一般式(I)の化合物において、R5aとR5bが両方ともHである、請求項1〜17のいずれか一項記載の使用のための化合物、使用、又は方法。
【請求項１９】
前記一般式(I)の化合物において:
R4が、そのいずれかが、請求項1記載の通りに任意に置換されている、フェニル、ナフチル、インダニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、及びベンゾシクロヘプタニルから選択される6〜11員アリール基であるか;又は
R4が、そのいずれかが、請求項1記載の通りに任意に置換されている、ピリジル、キノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、フリル、及びチエニルから選択される5〜10員ヘテロアリール基であるか;
R4が、そのいずれかが、請求項1記載の通りに任意に置換されている、シクロヘキシル及びアダマンチルから選択されるカルボシクリル基であるか;又は
R4が、請求項1記載の1以上の置換基で任意に置換されたフェニルであるか;又は
R4が、そのいずれかが、請求項1記載の通りに任意に置換されている、ピリジル、ピロリル、チエニル、フリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、もしくはインダゾリルから選択される5〜10員ヘテロアリールである、
請求項1〜18のいずれか一項記載の使用のための化合物、使用、又は方法。
【請求項２０】
前記一般式(I)の化合物において、Yが-CH2-であり、R4がフェニルであり、かつ該化合物が、一般式(Ia)の化合物:
【化５】
2021512143.tif 000676
(式中、
R1、R2、R3、R5a、X1、及びX2は、請求項1に記載の通りであり;
R10は、H、OH、ハロ、C1-6アルキル、-O(C1-6アルキル)であり;
各々のR11は、独立に、H、ハロ、OH、CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-O(C1-6アルキル)、又はC(O)O-(C1-6アルキル)であり;かつ
nは、1又は2である)
である、請求項1〜19のいずれか一項記載の使用のための化合物、使用、又は方法。
【請求項２１】
前記一般式(I)の化合物が、一般式(Ib)もしくは(Ic)の化合物:
【化６】
2021512143.tif 000677
(式中、
R1、R2、R3、R5a、X1、及びX2は、請求項1に記載の通りであり;
R11aは、H、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、もしくはC(O)O(C1-4アルキル)であり;
R11bは、H、ハロ、C1-4アルキル、もしくはC1-4ハロアルキルであり;
R11cは、H、ハロ、CN、C1-4アルキル、もしくはC1-4ハロアルキルである)
であるか;又は
該一般式(I)の化合物が、一般式(Id)もしくは(Ie)の化合物:
【化７】
2021512143.tif 000678
(式中、R1、R2、R3、R11a、R11b、及びR11cは、一般式(Ib)及び(Ic)の化合物について上で定義されている通りである)
である、
請求項20記載の使用のための化合物、使用、又は方法。
【請求項２２】
前記一般式(I)の化合物が:
N-tert-ブチル-4-[[2-(2-ヒドロキシフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物1);
N-(1,1-ジメチルプロピル)-3-[[2-(2-ヒドロキシフェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物1.1);
N-(1-アダマンチル)-3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物1.2);
N-(1-アダマンチル)-4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物1.3);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(3-メトキシ-1,1-ジメチル-プロピル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物1.4);
3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチルプロピル)ベンズアミド(化合物1.5);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-メチルシクロブチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物1.6);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-メチルシクロヘキシル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物1.7);
tert-ブチル N-[3-[[4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボニル]アミノ]-3-メチル-ブチル]カルバメート(化合物1.8);
3-[[2-(2-ヒドロキシフェニル)アセチル]アミノ]-N-(2-メトキシ-1,1-ジメチル-エチル)ベンズアミド(化合物1.9);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-シクロヘキシル-ピリジン-2-カルボキサミド(化合物1.10);
N-tert-ブチル-3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物2);
N-tert-ブチル-3-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物2.1);
N-tert-ブチル-3-[[2-(3-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物2.2);
N-tert-ブチル-3-[[2-(4-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物2.3);
N-tert-ブチル-3-[[2-(2,6-ジヒドロキシフェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物2.4);
N-tert-ブチル-3-[3-(2-ヒドロキシフェニル)プロパンアミド]ベンズアミド(化合物2.5);
N-tert-ブチル-3-[[2-(2-ヒドロキシ-6-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物2.6);
N-tert-ブチル-3-[2-(2-ヒドロキシフェニル)プロパンアミド]ベンズアミド(化合物2.7);
N-tert-ブチル-3-[[2-(2-ヒドロキシ-3-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物2.8);
N-tert-ブチル-3-[[2-(3,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物2.9);
3-[[2-(5-ブロモ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-tert-ブチル-ベンズアミド(化合物2.10);
N-tert-ブチル-3-[[2-(2,3-ジフルオロ-6-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物2.11);
N-tert-ブチル-3-[[2-(4,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物2.12);
N-(1,1-ジメチルプロピル)-3-[[2-(4-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物2.13);
N-tert-ブチル-3-[[2-(2-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物2.14);
N-tert-ブチル-3-[[2-(2-フルオロ-6-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物2.15);
N-tert-ブチル-3-[[2-(2,3-ジヒドロキシフェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物2.16);
N-tert-ブチル-3-[[2-[2-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物2.17);
メチル 3-[2-[3-(tert-ブチルカルバモイル)アニリノ]-2-オキソ-エチル]-4-ヒドロキシ-ベンゾエート(化合物2.18);
N-tert-ブチル-3-[[2-[2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物2.19);
N-tert-ブチル-4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3);
N-(1,1-ジメチルプロピル)-4-[[2-(4-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.1a);
N-tert-ブチル-4-[[2-(4-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.2a);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2-クロロ-6-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.3a);
4-[[2-(4-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.4a);
4-[[2-(5-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノシクロブチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.5a);
4-[[2-(5-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-メチルシクロブチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.6a);
N-tert-ブチル-4-[2-(2,5-ジブロモ-3-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)アセトアミド]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.7a);
N-tert-ブチル-4-[[2-[2-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.5b);
N-tert-ブチル-4-[[2-(4-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.6b);
N-tert-ブチル-4-[[2-[2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.7b);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2-ヒドロキシ-5-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.8b);
N-tert-ブチル-4-[(6-ヒドロキシインダン-1-カルボニル)アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.9b);
N-tert-ブチル-4-[(7-ヒドロキシインダン-1-カルボニル)アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.10b);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2,5-ジブロモ-3-クロロ-6-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.11b);
N-tert-ブチル-4-[[2-(3-ヒドロキシフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.12b);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.13b);
N-tert-ブチル-4-[[2-(4-クロロ-3-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.14b);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2-クロロ-3-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.15b);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2-クロロ-5-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.16b);
N-tert-ブチル-4-[[2-(3-クロロ-5-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.17b);
N-tert-ブチル-3-[[2-(3-ヒドロキシフェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物4);
N-tert-ブチル-3-[[2-(1H-インダゾール-3-イル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物4.1);
N-tert-ブチル-3-[[2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物4.2);
N-tert-ブチル-3-[[2-(2-ヒドロキシフェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物4.3);
N-tert-ブチル-3-[[2-(7-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物4.4);
N-tert-ブチル-3-[[2-(1H-インドール-3-イル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物4.5);
N-tert-ブチル-3-[(2-フェニルアセチル)アミノ]ベンズアミド(化合物4.6);
N-tert-ブチル-3-[[2-(2-フルオロ-6-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物4.7);
N-tert-ブチル-3-[[2-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物4.8);
N-tert-ブチル-3-[[2-[2-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物4.9);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2-チエニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5);
4-[[2-(2-アダマンチル)アセチル]アミノ]-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.1);
N-tert-ブチル-4-[[2-(4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.2);
N-tert-ブチル-4-[[2-(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.3);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2-フリル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.4);
N-tert-ブチル-4-[[2-(3-クロロフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.5);
N-tert-ブチル-4-[[2-(1H-インドール-3-イル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.6);
N-tert-ブチル-4-[[2-(o-トリル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.7);
N-tert-ブチル-4-[[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.8);
N-tert-ブチル-4-[[2-(3-フルオロフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.9);
N-tert-ブチル-4-[[2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.10);
N-tert-ブチル-4-[[2-(p-トリル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.11);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2-フルオロフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.12);
N-tert-ブチル-4-[[2-(4-フルオロフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.13);
N-tert-ブチル-4-[[2-(m-トリル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.14);
4-[[2-(1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)アセチル]アミノ]-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.15);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2-クロロ-3-ピリジル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.16);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2,6-ジクロロフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.17);
N-tert-ブチル-4-[[2-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.18);
N-tert-ブチル-4-[[2-(3,5-ジクロロフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.19);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.20);
N-tert-ブチル-4-[[2-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.21);
N-tert-ブチル-4-(インダン-1-カルボニルアミノ)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.22);
N-tert-ブチル-4-[(2-キノキサリン-6-イルアセチル)アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.23);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2-ナフチル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.24);
N-tert-ブチル-4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-カルボニルアミノ)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.25);
N-tert-ブチル-4-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-カルボニルアミノ)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.26);
N-tert-ブチル-4-(テトラリン-1-カルボニルアミノ)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.27);
N-tert-ブチル-4-[[2-(6-キノリル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.29);
N-tert-ブチル-4-[[1-(3-クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.31);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.32);
N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)-4-[(2-イソクロマン-1-イルアセチル)アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.33);
4-[[2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.34);
N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)-4-[[2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.35);
N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)-4-[[2-[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.36);
N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)-4-[[2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.37);
N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)-4-[[2-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.38);
4-[[2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾオキサジン-4-イル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.39);
N-tert-ブチル-4-[[2-(5-シアノ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物6);
3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1,2,2-テトラメチルプロピル)ベンズアミド(化合物7);
3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチルブチル)ベンズアミド(化合物7.1);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチルブチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物7.2);
3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-シクロヘキシル-ベンズアミド(化合物7.3);
3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ベンズアミド(化合物7.4);
3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1,2-トリメチルプロピル)ベンズアミド(化合物7.5);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1,2-トリメチルプロピル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物7.6);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-イソプロピル-ピリジン-2-カルボキサミド(化合物7.7);
3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(4-メチルテトラヒドロピラン-4-イル)ベンズアミド(化合物7.8);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(4-メチルテトラヒドロピラン-4-イル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物7.9);
3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-メチルシクロブチル)ベンズアミド(化合物7.10);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピリジン-2-カルボキサミド(化合物7.11);
4-[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)アセトアミド]-N-[(1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル]ピリジン-2-
カルボキサミド(化合物7.12);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-sec-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(化合物7.13);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(2-ヒドロキシ-1,1,2-トリメチル-プロピル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物7.14);
N-(3-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル)-4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物7.15);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノシクロブチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物7.16);
tert-ブチル-3-[[3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンゾイル]アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物8);
tert-ブチル-3-[[4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボニル]アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物8.1);
tert-ブチル 4-[[3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンゾイル]アミノ]-4-メチル-ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物8.2);
tert-ブチル(1r,5s,6s)-6-{4-[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)アセトアミド]ピリジン-2-アミド}-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート(化合物8.3);
N-tert-ブチル-3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-4-フルオロ-ベンズアミド(化合物9);
N-tert-ブチル-3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-5-メチル-ベンズアミド(化合物9.1);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチルプロピル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物9.2);
N-tert-ブチル-4-[[2-(5-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物10);
N-tert-ブチル-5-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-2-ヒドロキシ-ベンズアミド(化合物11);
N-tert-ブチル-3-[[2-(5-シアノ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物12);
メチル 3-[2-[[2-(tert-ブチルカルバモイル)-4-ピリジル]アミノ]-2-オキソ-エチル]-4-ヒドロキシ-ベンゾエート(化合物13);
N-tert-ブチル-3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-4-ヒドロキシ-ベンズアミド(化合物14);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物15);
N-tert-ブチル-3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-4-メトキシ-ベンズアミド(化合物16);
N-tert-ブチル-5-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-2-フルオロ-ベンズアミド(化合物17);
N-tert-ブチル-3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-5-フルオロ-ベンズアミド(化合物18);
N-tert-ブチル-4-[[2-(3-ヒドロキシ-2-ピリジル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物19);
N-tert-ブチル-4-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物20);
N-tert-ブチル-4-[[(1R)又は(1S)-インダン-1-カルボニル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物21a);
N-tert-ブチル-4-[[(1R)又は(1S)-インダン-1-カルボニル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物21b);
N-tert-ブチル-4-[(2-フェニルアセチル)アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物22);
4-(3,3-ジメチルブタノイルアミノ)-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物22.1);
4-[(2-シクロペンチルアセチル)アミノ]-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物22.2);
4-[[2-(3-クロロ-4-ピリジル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物22.3);
4-[[2-(4-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノシクロプロピル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物23);
4-[[2-(3-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノシクロプロピル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物23.1);
4-[[2-(2-クロロ-5-フルオロ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノシクロプロピル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物23.2);
N-tert-ブチル-4-(インダン-2-カルボニルアミノ)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物23.3);
N-tert-ブチル-4-[[2-[2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物23.4);
N-tert-ブチル-4-[[2-[2-(ジフルオロメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物23.5);
N-tert-ブチル-4-[[2-(3,4-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物23.6);
N-tert-ブチル-4-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物23.7);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2,3-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物23.8);
4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピリジン-2-カルボキサミド(化合物23.9);
N-(1-シアノシクロブチル)-4-[[2-(6-キノリル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物23.11);
N-tert-ブチル-4-[[2-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物23.12);
4-[[2-(2-ブロモフェニル)アセチル]アミノ]-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(化合物23.13);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2-シアノフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物23.14);
4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(4-シアノテトラヒドロピラン-4-イル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物23.15);
N-(4-シアノテトラヒドロピラン-4-イル)-4-[[2-(6-キノリル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物23.16);
4-[[2-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノシクロプロピル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物24);
N-(3-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル)-4-[[2-(5-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物25);
-[[2-(5-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(4-シアノテトラヒドロピラン-4-イル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物25.1);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2-ヒドロキシ-5-フェニル-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物26);
N-tert-ブチル-4-[[2-[5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物27);
N-tert-ブチル-4-[[2-[4-[(tert-ブチルアミノ)メチル]-5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物27.1);
N-tert-ブチル-4-[[2-[5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-(モルホリノメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物27.2);
N-tert-ブチル-4-[[2-[5-クロロ-4-[(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メチル]-2-ヒドロキシ-フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物27.3);
N-tert-ブチル-4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-5-フルオロ-ピリジン-2-カルボキサミド(化合物28);
N-tert-ブチル-4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-3-フルオロ-ピリジン-2-カルボキサミド(化合物28.1);
4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノシクロブチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物30);
4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物30.1);
4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(4-フルオロ-1-ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物30.2);
4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シクロプロピル-1-メチル-エチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物30.3);
4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物30.3a);
4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-メチル-3-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物30.4);
4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノ-3-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物30.5);
4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物30.6);
4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノシクロプロピル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物30.7);
4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-メチルシクロプロピル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物30.8);
4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(3-フルオロ-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物30.9);
4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(2-フルオロ-1,1-ジメチル-エチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物30.10);
4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(4-エチニルテトラヒドロピラン-4-イル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物30.11);
4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノシクロペンチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物30.12);
4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(2,2-ジフルオロ-1,1-ジメチル-エチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物30.13);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(4-シアノテトラヒドロピラン-4-イル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物31);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-エチニルシクロペンチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物31.2);
4-[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)アセトアミド]-N-[(1s,2s)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物31.3);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]ピリジン-2-カルボキサミド又は4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物31.3a);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(4-エチニルテトラヒドロピラン-4-イル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物31.4);
N-[(6-アミノ-2-ピリジル)メチル]-4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物32);
12-[[4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボニル]アミノ]ドデカン酸(化合物32.1);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(3-ピリジルメチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物32.2);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(2-ピリジルメチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物32.3);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(4-ピリジルメチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物32.4);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(2-ヒドロキシフェニル)メチル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物32.5);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチル-2-モルホリノ-エチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物32.6);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物32.7);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(3,3-ジフルオロ-4-ピペリジル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物32.8);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1H-イミダゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物32.9);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物33);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物34);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(3R)-3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル]ピリジン-2-カルボキサミド又は4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(3S)-3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35a);
-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(3R)-3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル]ピリジン-2-カルボキサミド又は4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(3S)-3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35b);
立体異性体の6:4混合物としての4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(4-ヒドロキシ-4-メチル-シクロヘキシル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.1);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(1s,2r)-2-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.2);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(1s,3r)-3-ヒドロキシシクロペンチル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.3);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-エチル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.4);
立体異性体の混合物としての4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.6);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(3-フェノキシプロピル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.7);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-メチルシクロプロピル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.8);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[1-メチル-1-(2-ピリジル)エチル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.9);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(3-フェニルプロピル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.10);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[2-ヒドロキシ-1-(2-ピリジル)エチル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.11);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(5-メトキシ-2-ピリジル)メチル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.12);
エチル 3-[[4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボニル]アミノ]-3-メチル-ブタノエート(化合物35.13);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-プロピル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.14);
N-ベンジル-4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.15);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-フェニル-ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.16);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.17);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.18);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(1S,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.19);
3-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-メチルシクロヘキシル)ベンズアミド(化合物35.20);
N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)-3-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物35.21);
N-シクロヘキシル-3-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物35.22);
3-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル]ベンズアミド(化合物35.23);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-エチニルシクロヘキシル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.24);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[1-(ヒドロキシメチル)シクロブチル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.25);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.26);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノ-2-メトキシ-1-メチル-エチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.27);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(1-ヒドロキシシクロブチル)メチル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.28);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物36);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノ-1,2-ジメチル-プロピル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物37);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-メチルシクロペンチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物38);
N-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物39);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2-クロロ-3-フルオロ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物40);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2-クロロ-5-フルオロ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物40.1);
N-(4-シアノテトラヒドロピラン-4-イル)-3-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物41);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[4-(2-ヒドロキシエチル)テトラヒドロピラン-4-イル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物42);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[1,1-ジメチル-3-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)プロピル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物43);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(4-フルオロ-1-ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物44);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[3-(2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)-1,1-ジメチル-プロピル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物45);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノ-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物46);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(1S)-1-シアノ-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]ピリジン-2-カルボキサミド又は4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(1R)-1-シアノ-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物46a);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(1S)-1-シアノ-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]ピリジン-2-カルボキサミド又は4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(1R)-1-シアノ-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物46b);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(3-シアノテトラヒドロフラン-3-イル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物47);
メチル2-[4-[[4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボニル]アミノ]テトラヒドロピラン-4-イル]アセテート(化合物47.1);
メチル 4-[[4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボニル]アミノ]テトラヒドロピラン-4-カルボキシレート(化合物47.2);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(3-シアノオキセタン-3-イル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物47.3);
4-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-メチルシクロブチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物48);
N-(4-シアノテトラヒドロピラン-4-イル)-4-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物48.1);
N-[3-(tert-ブチルアミノ)-1,1-ジメチル-3-オキソ-プロピル]-4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物49);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[3-(メタンスルホンアミド)-1,1-ジメチル-プロピル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物50);
N-(3-アセトアミド-1,1-ジメチル-プロピル)-4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物51);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン-4-イル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物53);
N-tert-ブチル-4-[[2-[3-(1-ヒドロキシエチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物54);
N-tert-ブチル-5-クロロ-4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物55);
N-tert-ブチル-4-[[2-[5-クロロ-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物56);
N-tert-ブチル-4-[[(1S)又は(1R)-4-クロロ-7-ヒドロキシ-インダン-1-カルボニル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド及び実施例57b: N-tert-ブチル-4-[[(1S)又は(1R)-4-クロロ-7-ヒドロキシ-インダン-1-カルボニル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物57a);
N-tert-ブチル-4-[[(1S)又は(1R)-4-クロロ-7-ヒドロキシ-インダン-1-カルボニル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド及び実施例57b: N-tert-ブチル-4-[[(1S)又は(1R)-4-クロロ-7-ヒドロキシ-インダン-1-カルボニル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物57b);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2-シクロプロピルフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物58);
4-[[2-(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(化合物59);
N-(4-フルオロ-1-ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル)-4-[[2-(2-フルオロフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物60);
N-(1-シアノ-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-4-[[2-(2-フルオロフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物60.1);
N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)-4-[[2-(2-フルオロフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物60.2);
N-tert-ブチル-4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-イソプロピル-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物61);
N-tert-ブチル-4-[[2-[5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-(1-メトキシエチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物62);
4-[[2-(6-キノリル)アセチル]アミノ]-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピリジン-2-カルボキサミド(化合物63);
4-(ベンジルカルバモイルアミノ)-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(化合物64);
N-tert-ブチル-4-(シクロヘキシルメチルカルバモイルアミノ)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物64.1);
N-tert-ブチル-4-(2-フェニルエチルカルバモイルアミノ)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物64.2);
N-tert-ブチル-4-[[(1R)-1-フェニルエチル]カルバモイルアミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物64.3);
N-tert-ブチル-4-[[(1S)-1-フェニルエチル]カルバモイルアミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物64.4);
N-tert-ブチル-4-[(2-クロロフェニル)メチルカルバモイルアミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物64.5);
N-tert-ブチル-4-(1H-インドール-3-イルカルバモイルアミノ)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物64.6);
N-tert-ブチル-4-[(3-クロロフェニル)メチルカルバモイルアミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物64.7);
N-tert-ブチル-4-[(4-クロロフェニル)メチルカルバモイルアミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物64.8);
N-tert-ブチル-4-[(2-ヒドロキシフェニル)カルバモイルアミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物65);
N-tert-ブチル-4-[(2-メトキシフェニル)メチルカルバモイルアミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物65.1);
N-tert-ブチル-4-[(2-ヒドロキシフェニル)メチルカルバモイルアミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物65.2);
N-tert-ブチル-4-[(3-ヒドロキシフェニル)メチルカルバモイルアミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物65.3);
N-tert-ブチル-4-[(4-ヒドロキシフェニル)メチルカルバモイルアミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物65.4);
N-tert-ブチル-4-[[2-[2-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシエチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物66);
N-tert-ブチル-4-[[2-[2-ヒドロキシ-5-[1-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物67);
N-tert-ブチル-4-[[2-[3-(シアノメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物68);
N-tert-ブチル-4-[[2-[3-(メトキシメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物69);
N-tert-ブチル-4-[[2-[2-ヒドロキシ-5-(モルホリノメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物70);
3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(3-シアノテトラヒドロフラン-3-イル)ベンズアミド(化合物71);
3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-メチルシクロヘキシル)ベンズアミド(化合物71.1);
4-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物72);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[1-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシ-1-メチル-エチル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物73);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチルブタ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物73.1);
3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ベンズアミド(化合物74);
3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル]ベンズアミド(化合物74.1);
N-tert-ブチル-4-[[2-[2-ヒドロキシ-5-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物75);
4-[[2-(5-クロロ-4-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-メチルシクロブチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物76);
4-[[2-(2,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物77);
4-[[2-(2,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(4-フルオロ-1-ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物77.1);
4-[[2-(4-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物78);
N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)-4-[[2-[2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物78.1);
N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)-4-[[2-[2-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物78.2);
4-[(2-クロマン-4-イルアセチル)アミノ]-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物79);
N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)-4-[[2-(1-イソプロピル-3,5-ジメチル-ピラゾール-4-イル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物79.1);
N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)-4-[[2-(1H-インダゾール-4-イル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物79.2);
N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)-4-[[2-(1H-インドール-7-イル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物79.3);
3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(4-シアノテトラヒドロピラン-4-イル)ベンズアミド(化合物80);
N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-4-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物81);
N-(1-シアノ-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-4-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物81.1);
4-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-イソプロピル-ピリジン-2-カルボキサミド(化合物81.2);
N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)-4-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物81.3);
N-(4-フルオロ-1-ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル)-4-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物81.4);
4-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[1-(ヒドロキシメチル)シクロブチル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物81.5);
N-tert-ブチル-6-[[2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリミジン-4-カルボキサミド(化合物82);
N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-4-(チオフェン-3-カルボニルアミノ)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83);
N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-4-[(2-シクロヘキシルアセチル)アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.1);
N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-4-(シクロヘキサンカルボニルアミノ)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.2);
N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-4-[(3,3-ジフルオロシクロペンタンカルボニル)アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.3);
N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-4-[(1-メチルシクロペンタンカルボニル)アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.4);
N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-4-(3-シクロヘキシルプロパノイルアミノ)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.5);
4-(2-{ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル}アセトアミド)-N-(1-シアノ-1-メチルエチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.6);
N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-4-[[2-(1-メチルシクロヘキシル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.7);
N-[2-[(1-シアノ-1-メチル-エチル)カルバモイル]-4-ピリジル]-2-シクロプロピル-ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物83.8);
N-[2-[(1-シアノ-1-メチル-エチル)カルバモイル]-4-ピリジル]-3-イソブチル-イソオキサゾール-5-カルボキサミド(化合物83.9);
N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-4-[[2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.10);
4-[(1-ベンジルシクロプロパンカルボニル)アミノ]-N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.11);
N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-4-[3-(2-メトキシ-4-ピリジル)プロパノイルアミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.13);
4-[(5-tert-ブチル-2-メチル-ピラゾール-3-カルボニル)アミノ]-N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.14);
N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-4-[(2-ピラゾール-1-イルベンゾイル)アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.15);
N-[2-[(1-シアノ-1-メチル-エチル)カルバモイル]-4-ピリジル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.16);
N-[2-[(1-シアノ-1-メチル-エチル)カルバモイル]-4-ピリジル]-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-7-カルボキサミド(化合物83.17);
N-[2-[(1-シアノ-1-メチル-エチル)カルバモイル]-4-ピリジル]-1-エチル-インドール-2-カルボキサミド(化合物83.18);
N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-4-[[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-3-カルボニル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.19);
N-[2-[(1-シアノ-1-メチル-エチル)カルバモイル]-4-ピリジル]-3-フェニル-イソオキサゾール-4-カルボキサミド(化合物83.20);
4-[(1-ベンジルピラゾール-4-カルボニル)アミノ]-N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.21);
N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-4-[(2-メチル-5-フェニル-ピラゾール-3-カルボニル)アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.22);
N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-4-[[2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ベンゾイル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.23);
N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-4-[(3-メチル-1-フェニル-ピラゾール-4-カルボニル)アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.24);
N-[2-[(1-シアノ-1-メチル-エチル)カルバモイル]-4-ピリジル]-2-フェノキシ-ピリジン-3-カルボキサミド(化合物83.25);
N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-4-[[2,5-ジメチル-1-(2-チエニルメチル)ピロール-3-カルボニル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.26);
N-[2-[(1-シアノ-1-メチル-エチル)カルバモイル]-4-ピリジル]-5-(2-メトキシフェニル)イソオキサゾール-3-カルボキサミド(化合物83.27);
N-[2-[(1-シアノ-1-メチル-エチル)カルバモイル]-4-ピリジル]-4-メチル-2-フェニル-チアゾール-5-カルボキサミド(化合物83.28);
4-[(4-アセトアミドベンゾイル)アミノ]-N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.29);
N-[2-[(1-シアノ-1-メチル-エチル)カルバモイル]-4-ピリジル]-1,3-ベンゾチアゾール-7-カルボキサミド(化合物83.30);
N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-4-[3-(4-フルオロフェニル)ブタノイルアミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.31);
N-[2-[(1-シアノ-1-メチル-エチル)カルバモイル]-4-ピリジル]-1-メチル-2-オキソ-キノリン-3-カルボキサミド(化合物83.32);
N-tert-ブチル-3-[[2-(2-ヒドロキシシクロヘキシル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物84);
N-tert-ブチル-6-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリミジン-4-カルボキサミド(化合物85);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[1-シアノ-2-メトキシ-1-(メトキシメチル)エチル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物86);
4-[[2-(3-アミノ-4-tert-ブチル-フェニル)アセチル]アミノ]-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(化合物87);
4-[[2-(2-アミノ-4-tert-ブチル-フェニル)アセチル]アミノ]-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(化合物88);
N-tert-ブチル-4-[[2-(4-tert-ブチル-3-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物89);
N-tert-ブチル-4-[[2-(4-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物90);
N-tert-ブチル-4-[[2-(4-tert-ブチル-2-フルオロ-5-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物91);
4-[[2-(4-クロロ-3-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(4-シアノテトラヒドロピラン-4-イル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物92);
4-[[2-(4-クロロ-3-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物92.1);
4-[[2-(4-クロロ-3-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物92.2);
4-[[2-(4-クロロ-3-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(1s,2s)-2-ヒドロキシシクロペンチル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物92.3);
4-[[2-(4-tert-ブチル-3-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物93);
4-[[2-(4-tert-ブチル-3-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物93.1);
4-[[2-(4-tert-ブチル-3-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物93.2);
4-[[2-(4-tert-ブチル-3-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(4-シアノテトラヒドロピラン-4-イル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物93.3);
4-[[2-(4-tert-ブチル-3-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物93.4);
4-[[2-(4-tert-ブチル-3-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物93.5);並びに
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-メチル-1-フェニル-エチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物94);
並びの上記のいずれかの塩及び溶媒和物
から選択される、請求項1〜9のいずれか一項記載の使用のための化合物、使用、又は方法。
【請求項２３】
前記一般式(I)、(Iz)、(Iy)、(Ix)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、又は(Ie)の化合物が、呼吸器疾病の治療又は予防において有用な追加の活性剤と組み合わせて使用される、請求項1〜22のいずれか一項記載の使用のための化合物、使用、又は方法。
【請求項２４】
請求項1又は10〜22のいずれか一項記載の一般式(I)、(Iz)、(Iy)、(Ix)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、又は(Ie)の化合物(但し:
X1がNであり、かつX2がCHであり、Zが-C(O)-であり、かつYが結合であるとき、R4は、窒素原子を介してYに連結された5〜10員ヘテロアリール又はヘテロ環式環ではなく;かつ
X1とX2が両方ともCHであるとき、R4は、2又は3位のOH及び任意に請求項1記載の1以上のさらなる置換基を有するフェニルであり;かつ
X1がCHであり、かつX2がNであり:
Zが-C(O)-であり、かつYが結合ではなく;かつ
Zが-C(O)NH-であり、かつYが結合であるとき、R4は12員ヘテロアリール環系ではなく;かつ
X1とX2が両方ともNであるとき、かつR1及びR2のうちの1つがHであり、R1及びR2のうちのもう1つがH又はメチルであるとき、R3は置換されていないか又は非置換フェニルである)。
【請求項２５】
N-tert-ブチル-4-[[2-(2-ヒドロキシフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物1);
N-(1,1-ジメチルプロピル)-3-[[2-(2-ヒドロキシフェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物1.1);
N-(1-アダマンチル)-3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物1.2);
N-(1-アダマンチル)-4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物1.3);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(3-メトキシ-1,1-ジメチル-プロピル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物1.4);
3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチルプロピル)ベンズアミド(化合物1.5);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-メチルシクロブチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物1.6);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-メチルシクロヘキシル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物1.7);
tert-ブチル N-[3-[[4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボニル]アミノ]-3-メチル-ブチル]カルバメート(化合物1.8);
3-[[2-(2-ヒドロキシフェニル)アセチル]アミノ]-N-(2-メトキシ-1,1-ジメチル-エチル)ベンズアミド(化合物1.9);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-シクロヘキシル-ピリジン-2-カルボキサミド(化合物1.10);
N-tert-ブチル-3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物2);
N-tert-ブチル-3-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物2.1);
N-tert-ブチル-3-[[2-(3-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物2.2);
N-tert-ブチル-3-[[2-(4-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物2.3);
N-tert-ブチル-3-[[2-(2,6-ジヒドロキシフェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物2.4);
N-tert-ブチル-3-[3-(2-ヒドロキシフェニル)プロパンアミド]ベンズアミド(化合物2.5);
N-tert-ブチル-3-[[2-(2-ヒドロキシ-6-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物2.6);
N-tert-ブチル-3-[2-(2-ヒドロキシフェニル)プロパンアミド]ベンズアミド(化合物2.7);
N-tert-ブチル-3-[[2-(2-ヒドロキシ-3-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物2.8);
N-tert-ブチル-3-[[2-(3,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物2.9);
3-[[2-(5-ブロモ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-tert-ブチル-ベンズアミド(化合物2.10);
N-tert-ブチル-3-[[2-(2,3-ジフルオロ-6-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物2.11);
N-tert-ブチル-3-[[2-(4,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物2.12);
N-(1,1-ジメチルプロピル)-3-[[2-(4-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物2.13);
N-tert-ブチル-3-[[2-(2-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物2.14);
N-tert-ブチル-3-[[2-(2-フルオロ-6-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物2.15);
N-tert-ブチル-3-[[2-(2,3-ジヒドロキシフェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物2.16);
N-tert-ブチル-3-[[2-[2-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物2.17);
メチル 3-[2-[3-(tert-ブチルカルバモイル)アニリノ]-2-オキソ-エチル]-4-ヒドロキシ-ベンゾエート(化合物2.18);
N-tert-ブチル-3-[[2-[2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物2.19);
N-tert-ブチル-4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3);
N-(1,1-ジメチルプロピル)-4-[[2-(4-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.1a);
N-tert-ブチル-4-[[2-(4-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.2a);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2-クロロ-6-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.3a);
4-[[2-(4-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.4a);
4-[[2-(5-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノシクロブチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.5a);
4-[[2-(5-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-メチルシクロブチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.6a);
N-tert-ブチル-4-[2-(2,5-ジブロモ-3-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)アセトアミド]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.7a);
N-tert-ブチル-4-[[2-[2-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.5b);
N-tert-ブチル-4-[[2-(4-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.6b);
N-tert-ブチル-4-[[2-[2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.7b);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2-ヒドロキシ-5-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.8b);
N-tert-ブチル-4-[(6-ヒドロキシインダン-1-カルボニル)アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.9b);
N-tert-ブチル-4-[(7-ヒドロキシインダン-1-カルボニル)アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.10b);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2,5-ジブロモ-3-クロロ-6-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.11b);
N-tert-ブチル-4-[[2-(3-ヒドロキシフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.12b);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.13b);
N-tert-ブチル-4-[[2-(4-クロロ-3-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.14b);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2-クロロ-3-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.15b);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2-クロロ-5-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.16b);
N-tert-ブチル-4-[[2-(3-クロロ-5-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.17b);
N-tert-ブチル-3-[[2-(3-ヒドロキシフェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物4);
N-tert-ブチル-3-[[2-(1H-インダゾール-3-イル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物4.1);
N-tert-ブチル-3-[[2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物4.2);
N-tert-ブチル-3-[[2-(2-ヒドロキシフェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物4.3);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2-チエニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5);
4-[[2-(2-アダマンチル)アセチル]アミノ]-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.1);
N-tert-ブチル-4-[[2-(4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.2);
N-tert-ブチル-4-[[2-(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.3);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2-フリル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.4);
N-tert-ブチル-4-[[2-(3-クロロフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.5);
N-tert-ブチル-4-[[2-(1H-インドール-3-イル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.6);
N-tert-ブチル-4-[[2-(o-トリル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.7);
N-tert-ブチル-4-[[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.8);
N-tert-ブチル-4-[[2-(3-フルオロフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.9);
N-tert-ブチル-4-[[2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.10);
N-tert-ブチル-4-[[2-(p-トリル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.11);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2-フルオロフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.12);
N-tert-ブチル-4-[[2-(4-フルオロフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.13);
N-tert-ブチル-4-[[2-(m-トリル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.14);
4-[[2-(1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)アセチル]アミノ]-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.15);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2-クロロ-3-ピリジル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.16);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2,6-ジクロロフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.17);
N-tert-ブチル-4-[[2-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.18);
N-tert-ブチル-4-[[2-(3,5-ジクロロフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.19);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.20);
N-tert-ブチル-4-[[2-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.21);
N-tert-ブチル-4-(インダン-1-カルボニルアミノ)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.22);
N-tert-ブチル-4-[(2-キノキサリン-6-イルアセチル)アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.23);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2-ナフチル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.24);
N-tert-ブチル-4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-カルボニルアミノ)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.25);
N-tert-ブチル-4-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-カルボニルアミノ)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.26);
N-tert-ブチル-4-(テトラリン-1-カルボニルアミノ)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.27);
N-tert-ブチル-4-[[2-(6-キノリル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.29);
N-tert-ブチル-4-[[1-(3-クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.31);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.32);
N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)-4-[(2-イソクロマン-1-イルアセチル)アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.33);
4-[[2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.34);
N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)-4-[[2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.35);
N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)-4-[[2-[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.36);
N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)-4-[[2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.37);
N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)-4-[[2-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.38);
4-[[2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾオキサジン-4-イル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.39);
N-tert-ブチル-4-[[2-(5-シアノ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物6);
3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1,2,2-テトラメチルプロピル)ベンズアミド(化合物7);
3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチルブチル)ベンズアミド(化合物7.1);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチルブチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物7.2);
3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-シクロヘキシル-ベンズアミド(化合物7.3);
3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ベンズアミド(化合物7.4);
3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1,2-トリメチルプロピル)ベンズアミド(化合物7.5);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1,2-トリメチルプロピル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物7.6);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-イソプロピル-ピリジン-2-カルボキサミド(化合物7.7);
3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(4-メチルテトラヒドロピラン-4-イル)ベンズアミド(化合物7.8);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(4-メチルテトラヒドロピラン-4-イル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物7.9);
3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-メチルシクロブチル)ベンズアミド(化合物7.10);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピリジン-2-カルボキサミド(化合物7.11);
4-[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)アセトアミド]-N-[(1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル]ピリジン-2-
カルボキサミド(化合物7.12);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-sec-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(化合物7.13);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(2-ヒドロキシ-1,1,2-トリメチル-プロピル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物7.14);
N-(3-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル)-4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物7.15);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノシクロブチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物7.16);
tert-ブチル-3-[[3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンゾイル]アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物8);
tert-ブチル-3-[[4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボニル]アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物8.1);
tert-ブチル 4-[[3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンゾイル]アミノ]-4-メチル-ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物8.2);
tert-ブチル(1r,5s,6s)-6-{4-[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)アセトアミド]ピリジン-2-アミド}-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート(化合物8.3);
N-tert-ブチル-3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-4-フルオロ-ベンズアミド(化合物9);
N-tert-ブチル-3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-5-メチル-ベンズアミド(化合物9.1);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチルプロピル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物9.2);
N-tert-ブチル-4-[[2-(5-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物10);
N-tert-ブチル-5-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-2-ヒドロキシ-ベンズアミド(化合物11);
N-tert-ブチル-3-[[2-(5-シアノ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物12);
メチル 3-[2-[[2-(tert-ブチルカルバモイル)-4-ピリジル]アミノ]-2-オキソ-エチル]-4-ヒドロキシ-ベンゾエート(化合物13);
N-tert-ブチル-3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-4-ヒドロキシ-ベンズアミド(化合物14);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物15);
N-tert-ブチル-3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-4-メトキシ-ベンズアミド(化合物16);
N-tert-ブチル-5-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-2-フルオロ-ベンズアミド(化合物17);
N-tert-ブチル-3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-5-フルオロ-ベンズアミド(化合物18);
N-tert-ブチル-4-[[2-(3-ヒドロキシ-2-ピリジル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物19);
N-tert-ブチル-4-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物20);
N-tert-ブチル-4-[[(1R)又は(1S)-インダン-1-カルボニル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物21a);
N-tert-ブチル-4-[[(1R)又は(1S)-インダン-1-カルボニル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物21b);
N-tert-ブチル-4-[(2-フェニルアセチル)アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物22);
4-(3,3-ジメチルブタノイルアミノ)-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物22.1);
4-[(2-シクロペンチルアセチル)アミノ]-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物22.2);
4-[[2-(3-クロロ-4-ピリジル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物22.3);
4-[[2-(4-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノシクロプロピル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物23);
4-[[2-(3-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノシクロプロピル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物23.1);
4-[[2-(2-クロロ-5-フルオロ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノシクロプロピル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物23.2);
N-tert-ブチル-4-(インダン-2-カルボニルアミノ)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物23.3);
N-tert-ブチル-4-[[2-[2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物23.4);
N-tert-ブチル-4-[[2-[2-(ジフルオロメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物23.5);
N-tert-ブチル-4-[[2-(3,4-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物23.6);
N-tert-ブチル-4-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物23.7);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2,3-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物23.8);
4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピリジン-2-カルボキサミド(化合物23.9);
N-(1-シアノシクロブチル)-4-[[2-(6-キノリル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物23.11);
N-tert-ブチル-4-[[2-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物23.12);
4-[[2-(2-ブロモフェニル)アセチル]アミノ]-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(化合物23.13);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2-シアノフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物23.14);
4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(4-シアノテトラヒドロピラン-4-イル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物23.15);
N-(4-シアノテトラヒドロピラン-4-イル)-4-[[2-(6-キノリル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物23.16);
4-[[2-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノシクロプロピル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物24);
N-(3-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル)-4-[[2-(5-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物25);
-[[2-(5-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(4-シアノテトラヒドロピラン-4-イル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物25.1);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2-ヒドロキシ-5-フェニル-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物26);
N-tert-ブチル-4-[[2-[5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物27);
N-tert-ブチル-4-[[2-[4-[(tert-ブチルアミノ)メチル]-5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物27.1);
N-tert-ブチル-4-[[2-[5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-(モルホリノメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物27.2);
N-tert-ブチル-4-[[2-[5-クロロ-4-[(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メチル]-2-ヒドロキシ-フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物27.3);
N-tert-ブチル-4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-5-フルオロ-ピリジン-2-カルボキサミド(化合物28);
N-tert-ブチル-4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-3-フルオロ-ピリジン-2-カルボキサミド(化合物28.1);
4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノシクロブチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物30);
4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物30.1);
4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(4-フルオロ-1-ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物30.2);
4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シクロプロピル-1-メチル-エチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物30.3);
4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物30.3a);
4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-メチル-3-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物30.4);
4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノ-3-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物30.5);
4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物30.6);
4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノシクロプロピル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物30.7);
4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-メチルシクロプロピル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物30.8);
4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(3-フルオロ-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物30.9);
4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(2-フルオロ-1,1-ジメチル-エチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物30.10);
4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(4-エチニルテトラヒドロピラン-4-イル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物30.11);
4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノシクロペンチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物30.12);
4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(2,2-ジフルオロ-1,1-ジメチル-エチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物30.13);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(4-シアノテトラヒドロピラン-4-イル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物31);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-エチニルシクロペンチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物31.2);
4-[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)アセトアミド]-N-[(1s,2s)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物31.3);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]ピリジン-2-カルボキサミド又は4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物31.3a);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(4-エチニルテトラヒドロピラン-4-イル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物31.4);
N-[(6-アミノ-2-ピリジル)メチル]-4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物32);
12-[[4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボニル]アミノ]ドデカン酸(化合物32.1);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(3-ピリジルメチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物32.2);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(2-ピリジルメチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物32.3);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(4-ピリジルメチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物32.4);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(2-ヒドロキシフェニル)メチル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物32.5);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチル-2-モルホリノ-エチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物32.6);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物32.7);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(3,3-ジフルオロ-4-ピペリジル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物32.8);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1H-イミダゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物32.9);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物33);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物34);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(3R)-3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル]ピリジン-2-カルボキサミド又は4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(3S)-3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35a);
-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(3R)-3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル]ピリジン-2-カルボキサミド又は4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(3S)-3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35b);
立体異性体の6:4混合物としての4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(4-ヒドロキシ-4-メチル-シクロヘキシル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.1);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(1s,2r)-2-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.2);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(1s,3r)-3-ヒドロキシシクロペンチル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.3);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-エチル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.4);
立体異性体の混合物としての4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.6);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(3-フェノキシプロピル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.7);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-メチルシクロプロピル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.8);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[1-メチル-1-(2-ピリジル)エチル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.9);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(3-フェニルプロピル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.10);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[2-ヒドロキシ-1-(2-ピリジル)エチル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.11);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(5-メトキシ-2-ピリジル)メチル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.12);
エチル 3-[[4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボニル]アミノ]-3-メチル-ブタノエート(化合物35.13);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-プロピル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.14);
N-ベンジル-4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.15);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-フェニル-ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.16);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.17);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.18);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(1S,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.19);
3-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-メチルシクロヘキシル)ベンズアミド(化合物35.20);
N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)-3-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物35.21);
N-シクロヘキシル-3-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物35.22);
3-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル]ベンズアミド(化合物35.23);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-エチニルシクロヘキシル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.24);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[1-(ヒドロキシメチル)シクロブチル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.25);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.26);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノ-2-メトキシ-1-メチル-エチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.27);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(1-ヒドロキシシクロブチル)メチル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.28);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物36);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノ-1,2-ジメチル-プロピル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物37);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-メチルシクロペンチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物38);
N-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物39);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2-クロロ-3-フルオロ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物40);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2-クロロ-5-フルオロ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物40.1);
N-(4-シアノテトラヒドロピラン-4-イル)-3-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物41);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[4-(2-ヒドロキシエチル)テトラヒドロピラン-4-イル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物42);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[1,1-ジメチル-3-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)プロピル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物43);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(4-フルオロ-1-ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物44);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[3-(2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)-1,1-ジメチル-プロピル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物45);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノ-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物46);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(1S)-1-シアノ-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]ピリジン-2-カルボキサミド又は4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(1R)-1-シアノ-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物46a);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(1S)-1-シアノ-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]ピリジン-2-カルボキサミド又は4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(1R)-1-シアノ-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物46b);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(3-シアノテトラヒドロフラン-3-イル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物47);
メチル2-[4-[[4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボニル]アミノ]テトラヒドロピラン-4-イル]アセテート(化合物47.1);
メチル 4-[[4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボニル]アミノ]テトラヒドロピラン-4-カルボキシレート(化合物47.2);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(3-シアノオキセタン-3-イル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物47.3);
4-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-メチルシクロブチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物48);
N-(4-シアノテトラヒドロピラン-4-イル)-4-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物48.1);
N-[3-(tert-ブチルアミノ)-1,1-ジメチル-3-オキソ-プロピル]-4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物49);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[3-(メタンスルホンアミド)-1,1-ジメチル-プロピル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物50);
N-(3-アセトアミド-1,1-ジメチル-プロピル)-4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物51);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン-4-イル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物53);
N-tert-ブチル-4-[[2-[3-(1-ヒドロキシエチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物54);
N-tert-ブチル-5-クロロ-4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物55);
N-tert-ブチル-4-[[2-[5-クロロ-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物56);
N-tert-ブチル-4-[[(1S)又は(1R)-4-クロロ-7-ヒドロキシ-インダン-1-カルボニル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド及び実施例57b: N-tert-ブチル-4-[[(1S)又は(1R)-4-クロロ-7-ヒドロキシ-インダン-1-カルボニル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物57a);
N-tert-ブチル-4-[[(1S)又は(1R)-4-クロロ-7-ヒドロキシ-インダン-1-カルボニル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド及び実施例57b: N-tert-ブチル-4-[[(1S)又は(1R)-4-クロロ-7-ヒドロキシ-インダン-1-カルボニル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物57b);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2-シクロプロピルフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物58);
4-[[2-(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(化合物59);
N-(4-フルオロ-1-ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル)-4-[[2-(2-フルオロフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物60);
N-(1-シアノ-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-4-[[2-(2-フルオロフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物60.1);
N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)-4-[[2-(2-フルオロフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物60.2);
N-tert-ブチル-4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-イソプロピル-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物61);
N-tert-ブチル-4-[[2-[5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-(1-メトキシエチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物62);
4-[[2-(6-キノリル)アセチル]アミノ]-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピリジン-2-カルボキサミド(化合物63);
4-(ベンジルカルバモイルアミノ)-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(化合物64);
N-tert-ブチル-4-(シクロヘキシルメチルカルバモイルアミノ)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物64.1);
N-tert-ブチル-4-(2-フェニルエチルカルバモイルアミノ)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物64.2);
N-tert-ブチル-4-[[(1R)-1-フェニルエチル]カルバモイルアミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物64.3);
N-tert-ブチル-4-[[(1S)-1-フェニルエチル]カルバモイルアミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物64.4);
N-tert-ブチル-4-[(2-クロロフェニル)メチルカルバモイルアミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物64.5);
N-tert-ブチル-4-(1H-インドール-3-イルカルバモイルアミノ)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物64.6);
N-tert-ブチル-4-[(3-クロロフェニル)メチルカルバモイルアミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物64.7);
N-tert-ブチル-4-[(4-クロロフェニル)メチルカルバモイルアミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物64.8);
N-tert-ブチル-4-[(2-ヒドロキシフェニル)カルバモイルアミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物65);
N-tert-ブチル-4-[(2-メトキシフェニル)メチルカルバモイルアミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物65.1);
N-tert-ブチル-4-[(2-ヒドロキシフェニル)メチルカルバモイルアミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物65.2);
N-tert-ブチル-4-[(3-ヒドロキシフェニル)メチルカルバモイルアミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物65.3);
N-tert-ブチル-4-[(4-ヒドロキシフェニル)メチルカルバモイルアミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物65.4);
N-tert-ブチル-4-[[2-[2-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシエチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物66);
N-tert-ブチル-4-[[2-[2-ヒドロキシ-5-[1-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物67);
N-tert-ブチル-4-[[2-[3-(シアノメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物68);
N-tert-ブチル-4-[[2-[3-(メトキシメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物69);
N-tert-ブチル-4-[[2-[2-ヒドロキシ-5-(モルホリノメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物70);
3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(3-シアノテトラヒドロフラン-3-イル)ベンズアミド(化合物71);
3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-メチルシクロヘキシル)ベンズアミド(化合物71.1);
4-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物72);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[1-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシ-1-メチル-エチル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物73);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチルブタ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物73.1);
3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ベンズアミド(化合物74);
3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル]ベンズアミド(化合物74.1);
N-tert-ブチル-4-[[2-[2-ヒドロキシ-5-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物75);
4-[[2-(5-クロロ-4-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-メチルシクロブチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物76);
4-[[2-(2,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物77);
4-[[2-(2,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(4-フルオロ-1-ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物77.1);
4-[[2-(4-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物78);
N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)-4-[[2-[2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物78.1);
N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)-4-[[2-[2-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物78.2);
4-[(2-クロマン-4-イルアセチル)アミノ]-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物79);
N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)-4-[[2-(1-イソプロピル-3,5-ジメチル-ピラゾール-4-イル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物79.1);
N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)-4-[[2-(1H-インダゾール-4-イル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物79.2);
N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)-4-[[2-(1H-インドール-7-イル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物79.3);
3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(4-シアノテトラヒドロピラン-4-イル)ベンズアミド(化合物80);
N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-4-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物81);
N-(1-シアノ-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-4-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物81.1);
4-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-イソプロピル-ピリジン-2-カルボキサミド(化合物81.2);
N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)-4-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物81.3);
N-(4-フルオロ-1-ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル)-4-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物81.4);
4-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[1-(ヒドロキシメチル)シクロブチル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物81.5);
N-tert-ブチル-6-[[2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリミジン-4-カルボキサミド(化合物82);
N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-4-(チオフェン-3-カルボニルアミノ)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83);
N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-4-[(2-シクロヘキシルアセチル)アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.1);
N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-4-(シクロヘキサンカルボニルアミノ)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.2);
N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-4-[(3,3-ジフルオロシクロペンタンカルボニル)アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.3);
N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-4-[(1-メチルシクロペンタンカルボニル)アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.4);
N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-4-(3-シクロヘキシルプロパノイルアミノ)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.5);
4-(2-{ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル}アセトアミド)-N-(1-シアノ-1-メチルエチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.6);
N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-4-[[2-(1-メチルシクロヘキシル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.7);
N-[2-[(1-シアノ-1-メチル-エチル)カルバモイル]-4-ピリジル]-2-シクロプロピル-ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物83.8);
N-[2-[(1-シアノ-1-メチル-エチル)カルバモイル]-4-ピリジル]-3-イソブチル-イソオキサゾール-5-カルボキサミド(化合物83.9);
N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-4-[[2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.10);
4-[(1-ベンジルシクロプロパンカルボニル)アミノ]-N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.11);
N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-4-[3-(2-メトキシ-4-ピリジル)プロパノイルアミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.13);
4-[(5-tert-ブチル-2-メチル-ピラゾール-3-カルボニル)アミノ]-N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.14);
N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-4-[(2-ピラゾール-1-イルベンゾイル)アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.15);
N-[2-[(1-シアノ-1-メチル-エチル)カルバモイル]-4-ピリジル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.16);
N-[2-[(1-シアノ-1-メチル-エチル)カルバモイル]-4-ピリジル]-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-7-カルボキサミド(化合物83.17);
N-[2-[(1-シアノ-1-メチル-エチル)カルバモイル]-4-ピリジル]-1-エチル-インドール-2-カルボキサミド(化合物83.18);
N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-4-[[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-3-カルボニル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.19);
N-[2-[(1-シアノ-1-メチル-エチル)カルバモイル]-4-ピリジル]-3-フェニル-イソオキサゾール-4-カルボキサミド(化合物83.20);
4-[(1-ベンジルピラゾール-4-カルボニル)アミノ]-N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.21);
N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-4-[(2-メチル-5-フェニル-ピラゾール-3-カルボニル)アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.22);
N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-4-[[2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ベンゾイル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.23);
N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-4-[(3-メチル-1-フェニル-ピラゾール-4-カルボニル)アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.24);
N-[2-[(1-シアノ-1-メチル-エチル)カルバモイル]-4-ピリジル]-2-フェノキシ-ピリジン-3-カルボキサミド(化合物83.25);
N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-4-[[2,5-ジメチル-1-(2-チエニルメチル)ピロール-3-カルボニル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.26);
N-[2-[(1-シアノ-1-メチル-エチル)カルバモイル]-4-ピリジル]-5-(2-メトキシフェニル)イソオキサゾール-3-カルボキサミド(化合物83.27);
N-[2-[(1-シアノ-1-メチル-エチル)カルバモイル]-4-ピリジル]-4-メチル-2-フェニル-チアゾール-5-カルボキサミド(化合物83.28);
4-[(4-アセトアミドベンゾイル)アミノ]-N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.29);
N-[2-[(1-シアノ-1-メチル-エチル)カルバモイル]-4-ピリジル]-1,3-ベンゾチアゾール-7-カルボキサミド(化合物83.30);
N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-4-[3-(4-フルオロフェニル)ブタノイルアミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.31);
N-[2-[(1-シアノ-1-メチル-エチル)カルバモイル]-4-ピリジル]-1-メチル-2-オキソ-キノリン-3-カルボキサミド(化合物83.32);
N-tert-ブチル-3-[[2-(2-ヒドロキシシクロヘキシル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物84);
N-tert-ブチル-6-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリミジン-4-カルボキサミド(化合物85);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[1-シアノ-2-メトキシ-1-(メトキシメチル)エチル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物86);
4-[[2-(3-アミノ-4-tert-ブチル-フェニル)アセチル]アミノ]-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(化合物87);
4-[[2-(2-アミノ-4-tert-ブチル-フェニル)アセチル]アミノ]-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(化合物88);
N-tert-ブチル-4-[[2-(4-tert-ブチル-3-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物89);
N-tert-ブチル-4-[[2-(4-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物90);
N-tert-ブチル-4-[[2-(4-tert-ブチル-2-フルオロ-5-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物91);
4-[[2-(4-クロロ-3-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(4-シアノテトラヒドロピラン-4-イル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物92);
4-[[2-(4-クロロ-3-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物92.1);
4-[[2-(4-クロロ-3-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物92.2);
4-[[2-(4-クロロ-3-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(1s,2s)-2-ヒドロキシシクロペンチル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物92.3);
4-[[2-(4-tert-ブチル-3-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物93);
4-[[2-(4-tert-ブチル-3-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物93.1);
4-[[2-(4-tert-ブチル-3-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物93.2);
4-[[2-(4-tert-ブチル-3-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(4-シアノテトラヒドロピラン-4-イル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物93.3);
4-[[2-(4-tert-ブチル-3-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物93.4);
4-[[2-(4-tert-ブチル-3-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物93.5);並びに
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-メチル-1-フェニル-エチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物94);並びに
上記のいずれかの塩及び溶媒和物
:から選択される、請求項24記載の化合物。
【請求項２６】
A. Zが-C(O)-である一般式(I)の化合物について:
一般式(II)の化合物:
【化８】
2021512143.tif 000679
(式中、R1、R2、R3、R5a、R5b、X1、及びX2は、請求項24記載の通りである);
を一般式(III)の化合物:
【化９】
2021512143.tif 000680
(式中、R4及びYは、請求項24記載の通りである);
とカップリング剤の存在下で反応させること;又は
一般式(II)の化合物を一般式(IV)の酸塩化物:
【化１０】
2021512143.tif 000681
(式中、R4及びYは、請求項24記載の通りである)
と反応させること;又は
B. ZがC(O)NHであり、かつYが-C1-2アルキレン-である一般式(I)の化合物について:
一般式(II)の化合物を一般式(XIV)の化合物:
O=C=N-Y1-R4        (XIV)
(式中、R4は、請求項24記載の通りであり、かつY1は、-CH2-又は-CH2CH2-である)
と反応させること
C. R11aがClであり、かつR11bがHである、請求項21記載の一般式(Ib)の化合物について:
一般式(II)の化合物を、構造:
【化１１】
2021512143.tif 000682
を有する5-クロロ-2(3H)-ベンゾフラノンと反応させること;又は
D.一般式(X)の化合物:
【化１２】
2021512143.tif 000683
(式中、X1、X2、Y、R4、R5a、及びR5bは、請求項24記載の通りである)
を一般式(VII)の化合物:
【化１３】
2021512143.tif 000684
(式中、R1、R2、及びR3は、請求項24記載の通りである)
と反応させること、又は
E.一般式(X)の化合物:
【化１４】
2021512143.tif 000685
(式中、X1、X2、Y、R4、R5a、及びR5bは、請求項24記載の通りである)
を上で定義されているような一般式(VII)の化合物と反応させること;又は
F.一般式(XV)の化合物:
【化１５】
2021512143.tif 000686
(式中、X1、X2、Y、R4、R5a、及びR5bは、請求項24記載の通りであり、かつR22はハロである)
を、上で定義されているような一般式(VII)のアミン及び一酸化炭素と、リン配位子及びパラジウム触媒の存在下で反応させること;又は
G.一般式(I)の化合物を一般式(I)の別の化合物に変換すること
:を含む、請求項24記載の化合物の調製プロセス。
【請求項２７】
請求項24又は請求項25記載の化合物を医薬として許容し得る賦形剤とともに含む医薬組成物。
【請求項２８】
経口、直腸、鼻腔、気管支(吸入)、局所(皮膚、経皮、点眼、口腔内、及び舌下を含む)、膣内、又は非経口(皮下、筋肉内、静脈内、及び皮内を含む)投与用に製剤化された、請求項27記載の医薬組成物。
【請求項２９】
呼吸器疾病の治療又は予防において有用な追加の活性剤をさらに含む、請求項27又は請求項28記載の医薬組成物。
【請求項３０】
TMEM16Aの調節によって影響を受ける疾患又は疾病の治療における同時的、逐次的、又は個別的使用のための組合せ調製物としての、一般式(I)の化合物及び呼吸器疾病の治療又は予防において有用な追加の薬剤を含む製品。
【請求項３１】
前記呼吸器疾病の治療又は予防において有用な追加の薬剤が:
β2アドレノ受容体アゴニスト、例えば、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、インダカテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロール メシレート、ピルブテロール、オロダテロール、ビランテロール、及びアベジテロール;
抗ヒスタミン薬、例えば、ヒスタミンH1受容体アンタゴニスト、例えば、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、レボセチリジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、及びクロルフェニラミン又はH4受容体アンタゴニスト;
ドルナーゼアルファ;
コルチコステロイド、例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、フランカルボン酸モメタゾン、及びフロ酸フルチカゾン;
ロイコトリエン拮抗薬、例えば、モンテルカスト及びザフィルルカスト;
抗コリン作動性化合物、特に、ムスカリン作動性拮抗薬、例えば、イプラトロピウム、チオトロピウム、グリコピロレート、アクリジニウム、及びウメクリジニウム;
CFTR修復療法(例えば、CFTR増強剤、中和剤、又は増幅剤)、例えば、イバカフトル、QBW251、VX659、VX445、VX561/CPT-656、VX152、VX440、GLP2737、GLP2222、GLP2451、PTI438、PTI801、PTI808、FDL-169、及びFDL-176、並びにCFTR中和剤、例えば、ルマカフトル及びデザカフトル;
ENaCモジュレーター、特に、ENaC阻害剤、例えば:
アミロライド、VX-371、AZD5634、QBW276、SPX-101、BI443651、ETD001、並びに:
2-[({3-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン2-イル}ホルムアミド)エチル]-6-(4-{ビス[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ}ピペリジン-1-カルボニル)-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
2-[({3-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン2-イル}ホルムアミド)メチル]-6-{[2-(4-{ビス[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ}ピペリジン-1-イル)エチル]カルバモイル}-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
2-[({3-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン2-イル}ホルムアミド)メチル]-5-[4-({ビス[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-カルボニル]-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
2-[({3-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン2-イル}ホルムアミド)メチル]-6-[(3R)-3-{ビス[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ}ピロリジン-1-カルボニル]-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
2-[({3-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン2-イル}ホルムアミド)メチル]-6-[(3S)-3-{ビス[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ}ピロリジン-1-カルボニル]-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
2-[({3-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン2-イル}ホルムアミド)メチル]-1,3-ジエチル-6-{[(1r,4r)-4-{ビス[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ}シクロヘキシル]カルバモイル}-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
2-[({3-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン2-イル}ホルムアミド)メチル]-1,3-ジエチル-6-{[(1s,4s)-4-{ビス[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ}シクロヘキシル]カルバモイル}-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
から選択されるカチオン、及び好適なアニオン、例えば、ハライド、スルフェート、ニトレート、ホスフェート、ホルメート、アセテート、トリフルオロアセテート、フマレート、シトレート、タートレート、オキサレート、スクシネート、マンデレート、メタンスルホネート、又はp-トルエンスルホネート
を有する化合物;
抗生物質;
気道水和剤(オスモロイト(osmoloytes))、例えば、高張生理食塩水及びマンニトール(Bronchitol(登録商標));並びに
粘液溶解薬、例えば、N-アセチルシステイン
から選択される、請求項23記載の使用される化合物、使用、もしくは方法、請求項29記載の医薬組成物、又は請求項30記載の製品。
【請求項３２】
請求項27又は28記載の医薬組成物の調製のための方法であって、請求項24又は請求項25記載の化合物を前記賦形剤と関連させることを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルシウム活性化クロリドチャネル(CaCC)であるTMEM16Aの正のモジュレーターとしての活性を有する新規の化合物に関する。本発明はまた、該化合物及びそれを含有する医薬組成物を調製する方法、並びにTMEM16Aによって調節される疾患及び疾病、特に、呼吸器疾患及び疾病の治療におけるこれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトは、毎日最大12,000Lの空気を吸入することができ、それには、空中浮遊病原体(例えば、細菌、ウイルス、及び真菌胞子)が気道に侵入する可能性が伴う。これらの空中浮遊病原体から防御するために、肺は、気道の感染及びコロニー形成の可能性を最小限に抑えるための先天性防御機構を進化させてきた。1つのそのような機構は、粘液クリアランスシステムであり、これにより、分泌された粘液は、繊毛の協調的拍動と咳クリアランスによって、気道の上方に及び外側に押し出される。肺のこの継続的な「洗浄」は、吸入された粒子及び微生物を絶えず除去し、それにより、感染のリスクを低下させる。
【０００３】
近年、粘液ゲルの水和が粘液クリアランスを可能にするのに重要であることが明らかになってきた(Boucherの文献、2007; Matsuiらの文献、1998)。正常で健康な気道において、粘液ゲルは、通常、97％の水と3％w/vの固体であり、その条件下で、粘液は、粘膜繊毛作用によって除去される。気道粘膜の水和は、いくつかのイオンチャネル及び輸送体の協調的活動により調節される。嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節因子(CFTR)及びカルシウム活性化クロリドコンダクタンス(CaCC; TMEM16A)を介して媒介されるアニオン(Cl-/HCO3-)分泌と上皮Na+チャネル(ENaC)を介するNa+吸収のバランスによって、気道粘膜の水和状況が決定される。イオンは上皮を横断して輸送されるので、水は、浸透圧に従わざるを得ず、したがって、流体は、分泌されるか又は吸収されるかのいずれかである。
【０００４】
慢性気管支炎及び嚢胞性線維症などの呼吸器疾患において、粘液ゲルの固体％は、水和が低下し、粘液クリアランスが低下するにつれて増加する(Boucherの文献、2007)。CFTRの機能喪失型突然変異によって流体を分泌する気道の能力が減弱する嚢胞性線維症では、固体％が15％まで増加することがあり、これは、小気道の閉塞及び粘液クリアランスの不全の一因になると考えられている。気道粘液の水和を増大させる戦略は、アニオンの刺激とそれによる流体の分泌か又はNa+吸収の阻害かのいずれかを含む。この目的のために、TMEM16Aチャネルの活性の刺激は、アニオン分泌を増大させ、それゆえ、気道粘膜における流体蓄積を増大させ、粘液を水和させ、かつ粘液クリアランス機構を増強することになる。
【０００５】
アノクタミン-1(Ano1)とも呼ばれるTMEM16Aは、カルシウム活性化クロリドチャネルという分子個性(molecular identity)である(Caputoらの文献、2008; Yangらの文献、2008)。TMEM16Aチャネルは、細胞内カルシウムレベルの上昇に応答して開口し、細胞膜を横断する塩化物、重炭酸塩、及び他のアニオンの双方向フラックスを可能にする。機能的に、TMEM16Aチャネルは、経上皮イオン輸送、消化管蠕動、侵害受容、及び細胞遊走/増殖を調節すると提唱されている(Pedemonte及びGaliettaの文献、2014)。
【０００６】
TMEM16Aチャネルは、肺、肝臓、腎臓、膵臓、及び唾液腺を含む様々な器官の上皮細胞によって発現される。気道上皮において、TMEM16Aは、粘液産生杯細胞、繊毛細胞、及び粘膜下腺で高レベルで発現される。生理学的に、TMEM16Aは、細胞内カルシウムを動員する刺激、特に、プリン作動性アゴニスト(ATP、UTP)によって活性化され、該アゴニストは、呼吸及び他の機械的刺激、例えば、咳によって生じる周期的剪断応力に応答して呼吸上皮により放出される。気道の水和の増強をもたらすアニオン分泌の増大の他に、TMEM16Aの活性化は、重炭酸塩分泌において重要な役割を果たす。重炭酸塩分泌は、粘液特性及び気道内腔pHの制御の重要な調節因子であり、したがって、ディフェンシンなどの天然の抗微生物物質の活性の重要な調節因子であると報告されている(Pezzuloらの文献、2012)。
【０００７】
細胞内カルシウムの上昇によるTMEM16Aの間接的調節が臨床的に検討されており、これには、例えば、デヌフォソルがある(Kunzelmann及びMallの文献、2003)。初期の有望な結果が小さい患者コホートで観察されたものの、このアプローチは、より大きい患者コホートでは、臨床的利益をもたらさなかった(Accursoらの文献、2011; Kellermanらの文献、2008)。この臨床効果の欠如は、上皮の表面におけるデヌフォソルの短い半減期及び受容体/経路脱感作の結果であるアニオン分泌のごく一時的な上昇、並びに細胞内カルシウム上昇の望ましくない効果、例えば、杯細胞からの粘液の放出の増大が原因である(Mossの文献、2013)。TMEM16Aに直接作用して、低レベルのカルシウム上昇でチャネル開口を増強する化合物は、患者におけるアニオン分泌及び粘膜繊毛クリアランスを永続的に増強し、かつ先天性防御を向上させると考えられる。TMEM16A活性はCFTR機能から独立しているので、TMEM16Aの正のモジュレーターは、全てのCF患者並びに慢性気管支炎及び重度の喘息を含む粘液過剰を特徴とする非CF呼吸器疾患に臨床的利益をもたらす可能性を有する。
【０００８】
TMEM16A調節は、シェーグレン症候群及び放射線療法における唾液腺不全に起因するドライマウス(口内乾燥症)、ドライアイ、胆汁鬱滞、並びに消化管運動障害の治療法として関係している。
【０００９】
本発明者らは、TMEM16Aの正のモジュレーターであり、かつそれゆえ、TMEM16Aの調節が役割を果たす疾患及び疾病、特に、呼吸器疾患及び疾病の治療において有用である、新規の化合物を開発した。
【発明の概要】
【００１０】
本発明の第一の態様において、医薬で使用するための、全ての互変異性形態、全てのエナンチオマー、及び同位体変種を含む一般式(I)の化合物、並びにその塩及び溶媒和物が提供される:
【化１】
2021512143.tif 000003
(式中:
R1は、H、CN、C(O)OR12、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、又はC2-3アルキニルであり、このアルキル、アルケニル、又はアルキニル基のいずれかは、フルオロ、OR12、N(R12)2、C(O)OR12、C(O)N(R12)2、C(O)R12、及びN(R13)C(O)R12から選択される1以上の置換基、好適には、1つの置換基で任意に置換されており;
ここで、各々のR12及びR13は、H、C1-6アルキル、及びC1-6フルオロアルキルから独立に選択され、
R2は、OR12で任意に置換されたH又はC1-6アルキルであり;
R3は:
そのいずれかが、フルオロ、CN、R14 OR14、OR15、N(R15)2、C(O)OR15、C(O)N(R15)2、N(R16)C(O)R15、N(R15)S(O)2R14、N(R15)S(O)2R16、及びN(R15)C(O)OR16から選択される1以上の置換基、好適には、1つの置換基で任意に置換されている、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、又はC2-10アルキニル;或いは
そのいずれかが、ハロ、CN、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、OR17、及びN(R17)2から選択される1以上の置換基で任意に置換されている、3〜7員炭素環式もしくはヘテロ環式環系又は6〜10員アリールもしくは5〜10員ヘテロアリール環系;
であり、
ここで、R14は、そのいずれかが、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、OR17、及びN(R17)2から選択される1以上の置換基で任意に置換されている、6〜10員アリールもしくは5〜10員ヘテロアリール環系又は3〜7員炭素環式もしくはヘテロ環式環系であり;ここで、各々のR17は、独立に、H、C1-4アルキル、又はC1-4ハロアルキルであり;
各々のR15及びR16は、独立に、H、C1-6アルキル、又はC1-6ハロアルキルであるか;或いは
R2及びR3は、それらが結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、ハロ、CN、OR9、N(R9)2、C(O)OR9、C(O)N(R9)2、C(O)R9、N(R9)C(O)R9、及びハロ、OR9、又はN(R9)2で任意に置換されたC1-4アルキルから選択される1以上の置換基で任意に置換された3〜10員炭素環式又はヘテロ環式環系を形成するか;或いは
R1、R2、及びR3は、それらが結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、そのいずれかが、ハロ、CN、OR9、N(R9)2、C(O)OR9、C(O)N(R9)2、C(O)R9、N(R9)C(O)R9、及びハロ、OR9、又はN(R9)2で任意に置換されたC1-4アルキルから選択される1以上の置換基で任意に置換されている、架橋5〜10員炭素環式もしくはヘテロ環式環系又はフェニルを形成し;
各々のR9は、独立に、H、C1-6アルキル、又はC1-6ハロアルキルから選択され;
X1及びX2の各々は、独立に、N又はCR8であり;
R8は、H、ハロ、OH、O(C1-4アルキル)、CN、又はNH2であり;
Yは、結合又は1以上の置換基R18で任意に置換されている直鎖C1-6アルキレン鎖であり、ここで、2つの置換基R18は、同じ又は異なる炭素原子に結合していてもよく;
ここで、各々のR18は、独立に、C1-3アルキル又はC1-3ハロアルキルであり、ここで、-CH2-は、-NH-又は-O-と任意に置換されており、かつ2つのR18基は、それらが結合している原子(単数又は複数)と組み合わさって、3〜6員炭素環式又はヘテロ環式環系を形成し;
Zは、-C(O)-又は-C(O)NH-であり;
R4は、そのいずれかが、から選択される1以上の置換基で任意に置換されている、6〜14員アリール、5〜14員ヘテロアリール、又は5〜10員炭素環式環系であり:
ハロ、CN、ニトロ、R19、OR19、OR6、SR6、NR6R7、C(O)R6、C(O)R19、C(O)OR6、C(O)N(R6)(R7)、N(R7)C(O)R6;
そのいずれかが、ハロ、CN、ニトロ、R19、OR6、SR6、NR6R7、C(O)R6 C(O)OR6、C(O)N(R6)(R7)、及びN(R7)C(O)R6から選択される1以上の置換基で任意に置換されている、C1-6アルキル又はO(C1-6アルキル);並びに
R4が完全芳香族の性質でないとき、オキソ;
ここで、R19は、そのいずれかが、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、OH、O(C1-4アルキル)、O(C1-4ハロアルキル)から選択される1以上の置換基で任意に置換されている、5もしくは6員アリールもしくはヘテロアリール環系又は3〜7員炭素環式もしくはヘテロ環式環系であり;
R6は、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ベンジル、3〜7員カルボシクリル、もしくは3〜7員ヘテロシクリルであり;
R7は、H、C1-6アルキル、もしくはC1-6ハロアルキルであるか;又は
R6及びR7は、それらが結合している窒素原子と一緒に、1以上のさらなるヘテロ原子を任意に含有し、かつオキソ及びハロから選択される1以上の置換基で任意に置換された4〜7員ヘテロ環式環を形成してもよく;かつ
R5a及びR5bの各々は、独立に、H、C1-4アルキル、又はハロである)。
【００１１】
本明細書において、文脈上、明確な文言又は必要な含意のために別途必要とされる場合を除き、「含む(comprises)」という単語又は「含む(comprises)」もしくは「含む(comprising)」などの変化形は、包括的な意味で、すなわち、本発明の様々な実施態様におけるさらなる特徴の存在又は追加を除外するためではなく、明記された特徴の存在を特定するために使用される。
【００１２】
本明細書において、「医薬としての使用」に対する言及は、疾患又は病状の治療又は予防のための、ヒト又は動物、特に、ヒト又は哺乳動物、例えば、家畜(domesticated)又は家畜(livestock)哺乳動物への投与のための使用を指す。「医薬組成物」という用語は、医薬としての使用に好適である組成物を指し、「医薬として許容し得る」は、医薬組成物中で使用するのに好適である薬剤を指す。他の類似の用語は、相応に解釈されるべきである。
【００１３】
本明細書において、「C1-6」アルキルという用語は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分岐完全飽和炭化水素基を指す。この用語は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びt-ブチルを包含する。他のアルキル基、例えば、C1-10アルキルは、上で定義されている通りであるが、異なる数の炭素原子を含有する。
【００１４】
「C2-6」アルケニルという用語は、1〜6個の炭素原子及び少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する直鎖又は分岐炭化水素基を指す。この用語は、エテニル、プロペン-1-イル、プロペン-2-イル、ブテン-1-イル、及びブテン-2-イルを包含する。他のアルケニル基、例えば、C2-10アルケニルは、上で定義されている通りであるが、異なる数の炭素原子を含有する。
【００１５】
「C2-6」アルキニルという用語は、1〜6個の炭素原子及び少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する直鎖又は分岐炭化水素基を指す。この用語は、エチニル、プロピン-1-イル、プロピン-2-イル、ブチン-1-イル、及びブチン-2-イルを包含する。他のアルキニル基、例えば、C2-10アルキニルは、上で定義されている通りであるが、異なる数の炭素原子を含有する。
【００１６】
「C1-6アルキレン」という用語は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分岐完全飽和炭化水素鎖を指す。アルキレン基の例としては、-CH2-、-CH2CH2-、CH(CH3)-CH2-、CH2CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH2CH3)-、及び-CH2CH(CH2CH3)CH2-が挙げられる。他のアルキレン基、例えば、C1-3アルキレンは、それが指定された数(例えば、1〜3個)の炭素原子を含有することを除き、上で定義されている通りである。
【００１７】
「炭素環式」及び「カルボシクリル」という用語は、別途示されない限り、3〜10個の環炭素原子及び任意に、1以上の二重結合を含有する非芳香族炭化水素環系を指す。炭素環式基は、単一の環であってもよく、又は縮合もしくは架橋され得る2個もしくは3個の環を含有していてもよく、この場合、架橋中の炭素原子は、環炭素原子の数に含まれる。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、及びシクロヘキセニル、並びにビシクロ[1.1.1]ペンチル、ビシクロ-[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ-[2.2.2]オクチル、及びアダマンチルなどの架橋系が挙げられる。
【００１８】
本明細書との関連において、「ヘテロ環式」及び「ヘテロシクリル」という用語は、N、O、及びSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む3〜10個の環原子を含有する非芳香環系を指す。ヘテロ環基は、単一の環であってもよく、又は縮合もしくは架橋され得る2個もしくは3個の環を含有していてもよく、この場合、架橋原子は、環原子の数に含まれる。例としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、及びチオモルホリニル、並びにシクロプロピル縮合ピロリジンなどの縮合系が挙げられる。
【００１９】
本明細書との関連における「アリール」及び「芳香族」という用語は、5〜14個の環炭素原子を有し、かつ最大3個の環を含有する芳香族特性を有する環系を指す。アリール基が複数の環を含有する場合、全ての環が完全に芳香族の性質でなくてもよい。芳香族部分の例は、ベンゼン、ナフタレン、フルオレン、テトラヒドロナフタレン、インダン、及びインデンである。
【００２０】
本明細書との関連における「ヘテロアリール」及び「ヘテロ芳香族」という用語は、その少なくとも1つがN、O、及びSから選択されるヘテロ原子である5〜14個の環原子を有し、かつ最大3個の環を含有する芳香族特性を有する環系を指す。ヘテロアリール基が複数の環を含有する場合、全ての環が完全に芳香族の性質でなくてもよい。ヘテロアリール基の例としては、ピリジン、ピリミジン、インドール、インダゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンゾイミダゾリン、キノリン、及びインドレンが挙げられる。
【００２１】
「オキソ」という用語は、炭素原子が、カルボシクリル、ヘテロシクリル基、又は芳香族の性質でないアリールもしくはヘテロアリール基の環の環原子であるC=O置換基を指す。
【００２２】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指し、「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード基を指す。同様に、「ハライド」は、フッ化物、塩化物、臭化物、又はヨウ化物を指す。
【００２３】
本明細書で使用される「C1-6ハロアルキル」という用語は、水素原子のうちの1つ又は複数がハロ基により置換されている上で定義されているようなC1-6アルキル基を指す。パーハロ置換まで、任意の数の水素原子が置換されていてもよい。例としては、トリフルオロメチル、クロロエチル、及び1,1-ジフルオロエチルが挙げられる。フルオロアルキル基は、ハロがフルオロであるハロアルキル基である。
【００２４】
「同位体変種」という用語は、1以上の原子が天然に最も多く見られる原子質量もしくは質量数と異なる原子質量もしくは質量数を有する原子により置換されているという事実以外、式(I)に記載されているものと同一であるか、又は天然にあまり見られない原子質量もしくは質量数を有する原子の比率が増加している同位体標識化合物を指す(後者の概念は、「同位体濃縮」と呼ばれる)。本発明の化合物に取り込まれることができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、ヨウ素、及び塩素の同位体、例えば、2H(ジュウテリウム)、3H、11C、13C、14C、18F、123I、又は125I(例えば、3H、11C、14C、18F、123I、又は125I)が挙げられ、これらは、天然又は非天然同位体であることができる。
【００２５】
一般式(I)の化合物は、TMEM16Aのモジュレーターであり、それゆえ、本発明のさらなる態様において、TMEM16Aの調節によって影響を受ける疾患及び疾病の治療又は予防において使用するための、上で定義されているような一般式(I)の化合物が提供される。
【００２６】
TMEM16Aの調節によって影響を受ける疾患及び疾病の治療又は予防のための医薬品の製造における一般式(I)の化合物の使用も提供される。
【００２７】
TMEM16Aの調節によって影響を受ける疾患及び疾病の治療又は予防のための方法であって、そのような治療を必要としている患者に、一般式(I)の化合物の有効量を投与することを含む、方法も提供される。
【００２８】
TMEM16Aの調節によって影響を受ける疾患及び疾病としては、呼吸器疾患及び疾病、ドライマウス(口内乾燥症)、腸過剰運動、胆汁鬱滞、並びに眼疾病が挙げられる。
【００２９】
以下のもの:
・呼吸器疾患及び疾病の治療又は予防において使用するための一般式(I)の化合物
・ドライマウス(口内乾燥症)の治療又は予防において使用するための一般式(I)の化合物
・腸過剰運動の治療又は予防において使用するための一般式(I)の化合物
・胆汁鬱滞の治療又は予防において使用するための一般式(I)の化合物
・眼疾病の治療又は予防において使用するための一般式(I)の化合物
も提供される。
【００３０】
本発明は:
・呼吸器疾患及び疾病の治療又は予防のための医薬品の製造における一般式(I)の化合物の使用
・ドライマウス(口内乾燥症)の治療又は予防のための医薬品の製造における一般式(I)の化合物の使用
・腸過剰運動の治療又は予防のための医薬品の製造における一般式(I)の化合物の使用
・胆汁鬱滞の治療又は予防のための医薬品の製造における一般式(I)の化合物の使用
・眼疾病の治療又は予防のための医薬品の製造における一般式(I)の化合物の使用
も提供する。
【００３１】
以下のもの:
・呼吸器疾患及び疾病の治療又は予防の方法であって、そのような治療を必要としている患者に、一般式(I)の化合物の有効量を投与することを含む、方法
・ドライマウス(口内乾燥症)の治療又は予防の方法であって、そのような治療を必要としている患者に、一般式(I)の化合物の有効量を投与することを含む、方法
・腸過剰運動の治療又は予防の方法であって、そのような治療を必要としている患者に、一般式(I)の化合物の有効量を投与することを含む、方法
・胆汁鬱滞の治療又は予防の方法であって、そのような治療を必要としている患者に、一般式(I)の化合物の有効量を投与することを含む、方法
・眼疾病の治療又は予防の方法であって、そのような治療を必要としている患者に、一般式(I)の化合物の有効量を投与することを含む、方法
がさらに提供される。
【００３２】
一般式(I)の化合物によって治療又は予防し得る呼吸器疾患及び疾病としては、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性気管支炎、気腫、非嚢胞性線維症気管支拡張症を含む気管支拡張症、喘息、及び原発性線毛ジスキネジアが挙げられる。
【００３３】
一般式(I)の化合物によって治療又予防し得るドライマウス(口内乾燥症)は、シェーグレン症候群(Sjorgens syndrome)、放射線療法治療、及び乾燥を引き起こす薬物(xerogenic drugs)に起因し得る。
【００３４】
一般式(I)の化合物によって治療又予防し得る腸過剰運動は、胃消化不良、胃不全麻痺、慢性便秘、及び過敏性腸症候群と関連し得る。
【００３５】
一般式(I)の化合物によって治療又予防し得る眼疾病としては、ドライアイ疾患が挙げられる。
【００３６】
いくつかの場合において、一般式(I)の化合物において、該化合物が式(Iz)のもの:
【化２】
2021512143.tif 000004
(式中、R1、R2、R3、R4、R5a、及びYは、一般式(I)について定義されている通りである)
であるように、Zは-C(O)-であり、かつR5bはHである。
【００３７】
いくつかの場合において、一般式(I)の化合物において、該化合物が一般式(Iy)のもの:
【化３】
2021512143.tif 000005
(式中、R1、R2、R3、R4、R5a、及びYは、一般式(I)について定義されている通りである)
であるように、Zは-C(O)NH-であり、かつR5bはHである。
【００３８】
一般式(Iz)のいくつかの化合物において、Yは、結合ではない。
【００３９】
いくつかの場合において、一般式(I)の化合物は、全ての互変異性形態、全てのエナンチオマー、及び同位体変種を含む一般式(Ix)の化合物、並びにその塩及び溶媒和物である:
【化４】
2021512143.tif 000006
(式中:
R1は、ハロ、OR12、N(R12)2、C(O)OR12、C(O)N(R12)2、C(O)R12、及びN(R13)C(O)R12から選択される1以上の置換基で任意に置換されたH、CN、もしくはC1-3アルキルであり;
ここで、各々のR12及びR13は、独立に、H、C1-6アルキル、もしくはC1-6ハロアルキルから選択され;
R2は、C1-6アルキルであり;
R3は、ハロ、OH、O(C1-6アルキル)、C(O)O-(C1-6アルキル)、及びN(H)C(O)O-(C1-6アルキル)から選択される1以上の置換基で任意に置換されたC1-6アルキルであるか;又は
R2及びR3は、それらが結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、ハロ、OR9、N(R9)2、C(O)OR9、C(O)N(R9)2、C(O)R9、及びN(R9)C(O)R9から選択される1以上の置換基で任意に置換された3〜10員炭素環式もしくはヘテロ環式環系を形成するか;又は
R1、R2、及びR3は、それらが結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、ハロ、OR9、N(R9)2、C(O)OR9、C(O)N(R9)2、C(O)R9、N(R9)C(O)R9から選択される1以上の置換基で任意に置換された架橋5〜10員炭素環式もしくはヘテロ環式環系を形成し;
各々のR9は、独立に、H、C1-6アルキル、又はC1-6ハロアルキルから選択され;
X1及びX2の各々は、独立に、N又はCR8であり
R8は、H、ハロ、OH、CN、又はNH2であり;
Yは、結合又はC1-6アルキレンであり;
R4は、そのいずれかが:
ハロ、CN、ニトロ;
OR6、SR6、NR6R7、C(O)R6 C(O)OR6、C(O)N(R6)(R7)、N(R7)C(O)R6;
ハロ、CN、ニトロ、OR6、SR6、NR6R7、C(O)R6 C(O)OR6、C(O)N(R6)(R7)、及びN(R7)C(O)R6から選択される1以上の置換基で任意に置換されたC1-6アルキル;並びに
R4が完全芳香族の性質でないとき、オキソ
から選択される1以上の置換基で任意に置換されている、6〜10員アリール、5〜10員ヘテロアリール、又は5〜10員炭素環式もしくはヘテロ環式環系であり;
ここで、R6は、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、3〜7員カルボシクリル、又は3〜7員ヘテロシクリルであり;
R7は、H、C1-6アルキル、もしくはC1-6ハロアルキルであり;又は
R6及びR7は、それらが結合している窒素原子と一緒に、1以上のさらなるヘテロ原子を任意に含有し、かつ1以上のオキソ置換基で任意に置換された4〜7員ヘテロ環式環を形成してもよく;
R5は、H、C1-4アルキル、又はハロである)。
【００４０】
本発明のいくつかの好適な化合物において、R1は、H、CN、C(O)OR12、又はフルオロ、OR12、N(R12)2、C(O)OR12、C(O)N(R12)2、C(O)R12、及びN(R13)C(O)R12から選択される1以上の置換基で任意に置換されたメチル、エチル、もしくはエチニルであり;
ここで、各々のR12及びR13は、独立に、上で定義されている通りであるが、より好適には、H又はC1-4アルキルである。
【００４１】
より好適には、R1は、H、CN、C(O)OH、C(O)OMe、又はそのいずれかが非置換であるかもしくはフルオロ、OH、メトキシ、C(O)OC1-4アルキル、NHC(O)C1-4アルキル、C(O)NHC1-4アルキル、NHC1-4アルキル、及びNHC1-4フルオロアルキルから選択される1以上の置換基で置換され得るメチル、エチル、もしくはエチニルである。
【００４２】
いくつかのより好適な化合物において、R1は、H、CN、そのいずれかが非置換であるか又はOHで置換され得るエチニル又はメチル;特に、H、CN、又はメチルである。
【００４３】
本発明のいくつかの好適な化合物において:
R2は、メチル又はエチル、特に、メチルであり;かつ
R3は、C1-4アルキル、又はより好適には、C1-3アルキル、例えば、メチル、エチル、もしくはイソプロピルであり;これらのいずれかは、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、-C(O)O-(C1-4アルキル)、及び-N(H)C(O)O-(C1-4アルキル)から選択される1以上の置換基で任意に置換されている。
【００４４】
より好適には、この場合、R3は、非置換であるか又はメトキシ、エトキシ、及び-N(H)C(O)O-(C1-4アルキル)、特に、メトキシ又は及び-N(H)C(O)O-(C1-4アルキル)から選択される単一の置換基で置換されている。
【００４５】
これらの化合物において、R1は、好適には、メチルである。
【００４６】
本発明の他の好適な化合物において、R2は、H又はC1-4アルキル、より好適には、H、メチル、又はエチル、特に、H又はメチルである。
【００４７】
本発明のいくつかの好適な化合物において、R3は、そのいずれかが上記のように任意に置換されている、C1-10アルキル、より好適には、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、又はC2-6アルキニルである。
【００４８】
より好適には、R3は、C1-10アルキル、より好適には、C1-6アルキル、又はC2-3アルキニルである。
【００４９】
より好適には、R3が、アルキル、アルケニル、又はアルキニル基であるとき、それは、非置換であるか又はフルオロ、R14 OR14、OR15、C(O)OR15、N(R16)S(O)2R15、及びN(R16)C(O)OR15から選択される単一の置換基で置換されており;ここで、R14、R15、及びR16は、上記の通りである。
【００５０】
これらの化合物において、R14が、フェニル、ピリジル、及び5又は6員ヘテロ環式環、特に、窒素含有環、より特には、6員窒素含有環、例えば、モルホリン、ピペリジン、又はピペラジンから選択されることはさらにより好適である。より好適には、R15は、H又はC1-4アルキルから選択される。R16は、好適には、Hである。
【００５１】
そのようなR3基の例としては:
OH、F、フェニル、O-フェニル、モルホリン、NHS(O)2C1-4アルキル、又はNHC(O)C1-4アルキルで任意に置換されたメチル又はエチル;
プロピニル、例えば、プロパ-1-イニル、及びエチニル
が挙げられる。
【００５２】
他の好適な化合物において、R3は、上で定義されている通りに置換されていてもよいが、より好適には、非置換である、3〜7員炭素環式又はヘテロ環式環系、特に、C3-7シクロアルキル基、例えば、シクロプロピルである。
【００５３】
一般式(I)のさらに他の好適な化合物において、R3は、そのいずれかが上で定義されている通りに任意に置換されている、6〜10員アリール又は5〜10員ヘテロアリール環系である。
【００５４】
より好適には、この場合、R3は、上で定義されている通りに任意に置換されたフェニル又は5もしくは6員ヘテロアリール基、特に、フェニル又はピリジルである。
【００５５】
そのような基R3は、非置換であっても、又は上で定義されている通りに置換されていてもよく、特に好適な置換基は、OR17及びN(R17)2から選択され、ここで、各々のR17は、独立に、上で定義されている通りであるが、より好適には、H又はメチルである。
【００５６】
本発明のいくつかの特に好適な化合物において、R1は、メチル又はCNであり、かつR2とR3は、どちらもメチルである。
【００５７】
本発明のいくつかの好適な化合物において、R2及びR3は、それらが結合している炭素原子と組み合わさって、炭素環式又はヘテロ環式環系を形成する。
【００５８】
R2及びR3によって形成される好適な炭素環式環としては:シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル;並びにビシクロ[1.1.1]ペンチル、ビシクロ-[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ-[2.2.2]オクチル、及びアダマンチルなどの架橋系が挙げられる(但し、R2及びR3が結合している原子は、架橋原子ではない)。
【００５９】
R2及びR3によって形成されるより好適な炭素環式環としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。
【００６０】
R2及びR3によって形成される好適なヘテロ環式環としては;テトラヒドロピラン-イル、例えば、テトラヒドロピラン-4-イル;テトラヒドロフラニル、例えば、テトラヒドロフラン-3-イル;オキセタニル、例えば、オキセタン-3-イル;ピペリジニル、例えば、ピペリジン-2-イル及びピペリジン-4-イル;モルホリニル、ピペラジニル、及びシクロプロピル縮合ピロリジンが挙げられる。
【００６１】
R2及びR3によって形成されるより好適なヘテロ環式環としては;テトラヒドロピラン-イル、例えば、テトラヒドロピラン-4-イル;テトラヒドロフラニル、例えば、テトラヒドロフラン-3-イル;オキセタニル、例えば、オキセタン-3-イル;ピペリジニル、例えば、ピペリジン-2-イル及びピペリジン-4-イル;並びにシクロプロピル縮合ピロリジンが挙げられる。
【００６２】
R2及びR3によって形成される環系はいずれも、上記の通りに置換されていてもよい。いくつかの場合において、該環系は、非置換であるか、又はOR9及びC(O)OR9から選択される単一の置換基で置換されており、ここで、R9は、上で定義されている通りであるが、好適には、C1-4アルキル、例えば、tert-ブチルである。
【００６３】
代わりの好適な化合物において、R2及びR3によって形成される炭素環式又はヘテロ環式環系は、非置換であってもよく、又は例えば、ハロ、OR9、C(O)OR9、非置換C1-4アルキル、及びハロもしくはOR9で置換されたC1-4アルキルから選択される、1以上の置換基、1個もしくは2個の置換基で、より好適には、フルオロ、OR9、C(O)OR9、非置換C1-4アルキル、及びフルオロもしくはOR9で置換されたC1-4アルキルから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されていてもよい。
【００６４】
特に、R2及びR3によって形成される炭素環式又はヘテロ環式環系は、非置換であってもよく、又はフルオロ、OH、C(O)O(C1-4アルキル)、非置換C1-4アルキル、もしくはOHで置換されたC1-4アルキルから選択される、1以上の置換基、例えば、1個もしくは2個の置換基で置換されていてもよい。
【００６５】
R2及びR3が炭素環式又はヘテロ環式環系を形成するいくつかの化合物において、R1は、Hである;
【００６６】
他のそのような化合物において、R1は、メチルである。
【００６７】
他のそのような化合物において、R1は、OHで置換されたメチルである。
【００６８】
さらに他のそのような化合物において、R1は、CNである。
【００６９】
さらに他のそのような化合物において、R1は、エチニルである。
【００７０】
さらに他のそのような化合物において、R1は、C(O)OR12、例えば、C(O)OCH3である。
【００７１】
R2及びR3が炭素環式又はヘテロ環式環系を形成する特に好適な化合物において:
R1は、H又はシアノであり、かつR2及びR3は、5又は6員炭素環式又はヘテロ環式環系、特に、6員環系、例えば、シクロヘキシル又はテトラヒドロピラニル、例えば、テトラヒドロピラン-4イルを形成する。
【００７２】
本発明のさらに他の好適な化合物において、R1、R2、及びR3は、それらが結合している炭素原子と組み合わさって、架橋炭素環式又はヘテロ環式環系、特に、炭素環式系、例えば、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ-[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ-[2.2.2]オクタニル、又はアダマンチルを形成する。
【００７３】
いくつかの場合において、炭素環式系は、3-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ビシクロ-[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ-[2.2.2]オクタニル、及び1-アダマンチルから選択することができる。
【００７４】
他の場合において、炭素環式環系は、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、及びアダマンチル、特に、3-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、1-ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、及び1-アダマンチルから選択することができる。
【００７５】
好適には、該環系は、非置換であるか、又はOR9及びC(O)OR9から選択される単一の置換基で置換されており、ここで、R9は、上で定義されている通りであるが、好適には、H、メチル、又はエチル、特に、H又はメチル、より特には、メチルである。より好適には、該環系は、非置換である。
【００７６】
或いは、該環系は、非置換であるか、又は1以上の置換基、好適には、1又は2個の置換基、及びより好適には、フルオロ、シアノ、C1-4アルキル、OR9、及びC(O)OR9から選択される単一の置換基で置換されていてもよく、ここで、R9は、上で定義されている通りであるが、好適には、H、メチル、又はエチル、特に、H又はメチル、より特には、メチルである。
【００７７】
本発明のさらに他の好適な化合物において、R1、R2、及びR3は、それらが結合している炭素原子と組み合わさって、上で定義されている通りに置換され得るが、より好適には、非置換である、フェニル基を形成する。
【００７８】
一般式(I)のいくつかの好適な化合物において、X1はNであり、かつX2はCR8であり、ここで、R8は、上で定義されている通りである。特に、X1はNであり、かつX2はCHである。
【００７９】
好適には、そのような化合物において、-ZがC(O)-であり、かつYが結合であるとき、R4は、環窒素原子を介してリンカーYに結合している5〜10員ヘテロアリール環系ではない。
【００８０】
一般式(I)の他の好適な化合物において、X1とX2はどちらもCR8であり、ここで、各々のR8は、独立に、上で定義されている通りである。
【００８１】
そのような化合物において、R4は、好適には、2又は3位のOH置換基及び任意に上で定義されているような1以上のさらなる置換基を有するフェニルである。
【００８２】
より好適には、R4は、2位のOH置換基及び任意に上で定義されているような1以上のさらなる置換基を有するフェニルである。
【００８３】
一般式(I)の他の好適な化合物において、X1はCR8であり、ここで、R8は上で定義されている通りであり、かつX2はNである。
【００８４】
この種のいくつかの好適な化合物において、Zは-C(O)-であり、かつYは結合ではない。したがって、Yは、上で定義されているような1以上の置換基 R18で任意に置換された直鎖C1-6アルキレン鎖であってもよい。
【００８５】
X1がCR8であり、X2がNであり、Zが-C(O)NH-であり、かつYが結合である他の化合物において、R4は、好適には、12員ヘテロアリール環系ではない。
【００８６】
X1がCR8であり、ここで、R8が上で定義されている通りであり、かつX2がNである一般式(I)の他の好適な化合物において:
R1とR2が両方ともHであるとき、R3は、上記の通りに任意に置換された5もしくは6員アリール又はヘテロアリール環系であり;かつR1がHであるとき、R2及びR3は、組み合わさって、シクロヘキシル環を形成しない。
【００８７】
一般式(I)のさらに他の好適な化合物において、X1とX2はどちらもNである。
【００８８】
これらの化合物において、好適には、R1及びR2のうちの一方がHであり、かつR1及びR2のうちのもう一方がH又はメチルであるとき、R3は、置換又は非置換フェニルである。
【００８９】
本発明の化合物において、X1及び/又はX2がCR8であるとき、R8は、好適には、H又はハロ、例えば、H又はフルオロである。代わりの好適な化合物において、R8は、H、ハロ、OH、メトキシ、又はエトキシ、特に、H、フルオロ、クロロ、OH、又はメトキシである。
【００９０】
上記のように、本発明のより好適な化合物において、Zは、-C(O)-又はC(O)NHであり、しかも、該化合物は、一般式(Iz)、(Iy)、又は(Ix)のものである。
【００９１】
本発明のいくつかのより好適な化合物において、Yは、C1-3アルキレン、さらにより好適には、-CH2-、-CH(CH3)CH2-、又は-CH2CH2-である。より好適には、Yは、-CH2-又は-CH2CH2-であり、特に好適な化合物において、Yは、-CH2-である。
【００９２】
本発明の他の好適な化合物において、Yは、結合である。
【００９３】
本発明の他の好適な化合物において、Yは、1以上の置換基R18で任意に置換された直鎖C1-3アルキレンであり、ここで、R18は、上で定義されている通りであり、かつ2つの置換基R18は、同じ又は異なる炭素原子に結合していてもよい。
【００９４】
好適には、そのような化合物において、各々のR18は、独立に、メチルもしくはエチルであるか、又は同じ炭素原子に結合した2つのR18基は、組み合わさって、シクロプロピル、シクロブチル、もしくはシクロペンチル環を形成する。
【００９５】
さらにより好適には、Yは、結合又は-C1-3アルキレン-である。
【００９６】
リンカーYの例としては、結合、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-、及び
【化５】
2021512143.tif 000007
が挙げられる。
【００９７】
一般式(I)の他の好適な化合物において、Yは、-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、又は-CH2CH2CH2-、特に、-CH2-又は-CH2CH2-、より特には、-CH2-である。
【００９８】
一般式(I)のいくつかの好適な化合物において、R5bは、H又はハロ、例えば、フルオロである。
【００９９】
より好適には、該化合物が上記の一般式(Iz)、(Iy)、又は(Ix)の化合物となるように、R5bは、Hである。
【０１００】
一般式(I)、(Iz)、及び(Iy)のいくつかの好適な化合物において、R5aは、H、C1-4アルキル、又はハロ、例えば、フルオロである。
【０１０１】
一般式(I)、(Iz)、及び(Iy)のいくつかの好適な化合物において、R5aは、メチル又はエチル、特に、メチルである。
【０１０２】
一般式(I)、(Iz)、及び(Iy)の他の好適な化合物において、R5aは、ハロ、特に、フルオロである。
【０１０３】
より一般的には、一般式(I)、(Iz)、及び(Iy)の化合物において、R5aは、Hである。
【０１０４】
一般式(Ix)のいくつかの好適な化合物において、R5は、Hである。
【０１０５】
一般式(Ix)の他の好適な化合物において、R5は、C1-4アルキル、より一般的には、メチル又はエチル、及び特に、メチルである。
【０１０６】
本発明のさらに他の好適な化合物において、R5は、ハロ、特に、フルオロである。
【０１０７】
一般式(I)の典型的な化合物において、R5aとR5bはどちらもHである。
【０１０８】
本発明の化合物において、R4は、そのいずれかが上で定義されている通りに任意に置換されている、6〜14員アリール、5〜14員ヘテロアリール、又は5〜10員炭素環式環系である。より好適には、R4は、そのいずれかが上記の1以上の置換基で任意に置換されている、6〜10員アリール、5〜10員ヘテロアリール、又は5〜10員炭素環式又はヘテロ環式環系である。
【０１０９】
一般式(I)のいくつかのより好適な化合物において、R4は、そのいずれかが上記のように任意に置換されている、6〜11員アリール基、例えば、フェニル、ナフチル、インダニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、及びベンゾシクロヘプタニルから選択される基である。
【０１１０】
一般式(I)の他のより好適な化合物において、R4は、そのいずれかが上記のように任意に置換されている、5〜10員ヘテロアリール基、例えば、ピリジル、キノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、フリル、及びチエニルから選択される基である。
【０１１１】
一般式(I)の他のより好適な化合物において、R4は、そのいずれかが非置換であるか又は上記のように置換されている、カルボシクリル基、例えば、シクロヘキシル及びアダマンチルから選択される基である。
【０１１２】
本発明のいくつかの好適な化合物において、R4は、上記のような1以上の置換基で任意に置換されたフェニルである。
【０１１３】
或いは、R4は、上記のようなに1以上の置換基で任意に置換された5〜10員ヘテロアリールである。より好適には、この場合、R4は、ピリジル、ピロリル、チエニル、フリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、又はインダゾリルである。
【０１１４】
いくつかの好適な化合物において、R4は:
ハロ、CN;
OR6、NR6R7、C(O)OR6、C(O)N(R6)(R7);
ハロ、CN、OR6、NR6R7、C(O)OR6、及びC(O)N(R6)(R7)から選択される1以上の置換基で任意に置換されたC1-6アルキル;
から選択される1以上の置換基で置換されており、
ここで、R6は、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、3〜7員カルボシクリル、もしくは3〜7員ヘテロシクリルであり;
R7は、H、C1-6アルキル、もしくはC1-6ハロアルキルであるか;又は
R6及びR7は、それらが結合している窒素原子と一緒に、1以上のさらなるヘテロ原子を任意に含有し、かつ1以上のオキソ置換基で任意に置換された、5もしくは6員ヘテロ環式環を形成していてもよい。
【０１１５】
R4がアリール基である他の好適な化合物において、それは、より好適には、非置換であるか、又は:
ハロ、CN、R19、OR19;
OR6、C(O)OR6;
ハロ、CN、R19、OR19、OR6、及びNR6R7から選択される1以上の置換基で任意に置換されたC1-4アルキルもしくはO(C1-4アルキル);
から選択される1以上の置換基で置換されており、
ここで、R6、R7、及びR19は、上で定義されている通りである。
【０１１６】
しかしながら、より好適には、R6は、H、C1-4アルキル、もしくはC1-4ハロアルキルであるか、又は部分NR6R7について、R6及びR7は、それらが結合している窒素原子と組み合わさって、1以上のさらなるヘテロ原子を任意に含有し、かつ1以上のハロ置換基で任意に置換された、5もしくは6員ヘテロ環式環を形成する。
【０１１７】
R19は、より好適には、そのいずれかが、ハロ、メチル、及びメトキシから選択される1以上の置換基で任意に置換されている、3〜6員カルボシクリル基又はフェニルである。
【０１１８】
特に好適な化合物において、R4は、2位又は3位のいずれかのOH基で、かつ一般式(I)について定義されているような1以上のさらなる置換基で、より好適には、すぐ上で定義されている置換基から選択される、1以上のさらなる置換基、例えば、1つのさらなる置換基で任意に置換されたフェニルである。
【０１１９】
R4が二環式アリール基であるとき、それは、より好適には、非置換であるか、又はOH及びハロから選択される1つもしくは2つの置換基で置換されている。
【０１２０】
R4がヘテロアリール基であるとき、それは、より好適には、非置換であるか、又はOH及びハロから選択される1以上の置換基で置換されている。
【０１２１】
R4が炭素環式基であるとき、それは、より好適には、非置換であるか、又はOH及びハロから選択される1以上の置換基で置換されている。さらにより好適には、それは、非置換である。
【０１２２】
本発明の特に好適な化合物において、Yは、-CH2-であり、R4は、フェニルであり、かつ該化合物は、一般式(Ia)の化合物である:
【化６】
2021512143.tif 000008
(式中、
R1、R2、R3、R5a、X1、及びX2は、一般式(I)について定義されている通りであり;
R10は、H、OH、ハロ、C1-6アルキル、-O(C1-6アルキル)であり;
各々のR11は、独立に、H、ハロ、OH、CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-O(C1-6アルキル)、又はC(O)O-(C1-6アルキル)であり;かつ
nは、1又は2である)。
【０１２３】
さらにより好適には、該化合物は、一般式(Ib)又は(Ic)の化合物である:
【化７】
2021512143.tif 000009
(式中、
R1、R2、R3、R5a、X1、及びX2は、一般式(I)について定義されている通りであり;
R11aは、H、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、又はC(O)O(C1-4アルキル)であり;
R11bは、H、ハロ、C1-4アルキル、又はC1-4ハロアルキルであり;かつ
R11cは、H、ハロ、CN、C1-4アルキル、又はC1-4ハロアルキルである)。
【０１２４】
一般式(Ib)の特に好適な化合物において、R11a及びR11bの一方又は両方はHである。
【０１２５】
一般式(Ib)のいくつかのそのような化合物において、R11aは、H、ハロ、C1-4アルキル、又はC(O)O(C1-4アルキル)であり、かつR11bはHである。
【０１２６】
より好適には、R11aは、H、クロロ、C1-4アルキル、又はC(O)OCH3であり、かつR11bは、Hである。
【０１２７】
一般式(Ib)のいくつかの化合物において、R11aはクロロであり、かつR11bはHである。
【０１２８】
一般式(Ib)の他のそのような化合物において、R11aはHであり、かつR11bは、H、ハロ、又はC1-6ハロアルキルである。
【０１２９】
より好適には、R11aはHであり、かつR11bは、H、クロロ、ブロモ、又はトリフルオロメチルである。
【０１３０】
或いは、一般式(Ib)の他の特に好適な化合物において、R11aとR11bはどちらも、ハロ、特に、クロロ又はブロモである。
【０１３１】
一般式(Ic)のいくつかの特に好適な化合物において、R11aはHである。
【０１３２】
より好適には、一般式(Ic)の化合物において、R11bは、C1-4アルキル又はC1-4ハロアルキル、例えば、t-ブチルである。
【０１３３】
一般式(Ia)及び(Ib)の化合物において、好適なR1、R2、R3、R5、X1、及びX2基は、一般式(I)の化合物について上で示されている通りである。しかしながら、さらにより好適には、該化合物が、一般式(Id)又は(Ie)のもの:
【化８】
2021512143.tif 000010
(式中、R1、R2、R3、R11a、R11b、及びR11cは、一般式(Ib)及び(Ic)の化合物について上で定義されている通りである)
となるように、X1はNであり、X2はCHであり、かつR5bはHである。
【０１３４】
一般式(Id)のための特に好適な基R11a及びR11bは、一般式(Ib)について上で記載されている通りであり、かつ一般式(Ie)のための特に好適な基R11a及びR11bは、一般式(Ic)について上で記載されている通りである。
【０１３５】
一般式(I)の好適な化合物としては、以下のものが挙げられる。
【０１３６】
一般式(I)化合物の具体的な例としては、以下のもの:
N-tert-ブチル-4-[[2-(2-ヒドロキシフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物1);
N-(1,1-ジメチルプロピル)-3-[[2-(2-ヒドロキシフェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物1.1);
N-(1-アダマンチル)-3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物1.2);
N-(1-アダマンチル)-4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物1.3);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(3-メトキシ-1,1-ジメチル-プロピル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物1.4);
3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチルプロピル)ベンズアミド(化合物1.5);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-メチルシクロブチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物1.6);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-メチルシクロヘキシル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物1.7);
tert-ブチル N-[3-[[4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボニル]アミノ]-3-メチル-ブチル]カルバメート(化合物1.8);
3-[[2-(2-ヒドロキシフェニル)アセチル]アミノ]-N-(2-メトキシ-1,1-ジメチル-エチル)ベンズアミド(化合物1.9);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-シクロヘキシル-ピリジン-2-カルボキサミド(化合物1.10);
N-tert-ブチル-3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物2);
N-tert-ブチル-3-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物2.1);
N-tert-ブチル-3-[[2-(3-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物2.2);
N-tert-ブチル-3-[[2-(4-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物2.3);
N-tert-ブチル-3-[[2-(2,6-ジヒドロキシフェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物2.4);
N-tert-ブチル-3-[3-(2-ヒドロキシフェニル)プロパンアミド]ベンズアミド(化合物2.5);
N-tert-ブチル-3-[[2-(2-ヒドロキシ-6-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物2.6);
N-tert-ブチル-3-[2-(2-ヒドロキシフェニル)プロパンアミド]ベンズアミド(化合物2.7);
N-tert-ブチル-3-[[2-(2-ヒドロキシ-3-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物2.8);
N-tert-ブチル-3-[[2-(3,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物2.9);
3-[[2-(5-ブロモ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-tert-ブチル-ベンズアミド(化合物2.10);
N-tert-ブチル-3-[[2-(2,3-ジフルオロ-6-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物2.11);
N-tert-ブチル-3-[[2-(4,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物2.12);
N-(1,1-ジメチルプロピル)-3-[[2-(4-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物2.13);
N-tert-ブチル-3-[[2-(2-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物2.14);
N-tert-ブチル-3-[[2-(2-フルオロ-6-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物2.15);
N-tert-ブチル-3-[[2-(2,3-ジヒドロキシフェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物2.16);
N-tert-ブチル-3-[[2-[2-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物2.17);
メチル 3-[2-[3-(tert-ブチルカルバモイル)アニリノ]-2-オキソ-エチル]-4-ヒドロキシ-ベンゾエート(化合物2.18);
N-tert-ブチル-3-[[2-[2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物2.19);
N-tert-ブチル-4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3);
N-(1,1-ジメチルプロピル)-4-[[2-(4-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.1a);
N-tert-ブチル-4-[[2-(4-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.2a);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2-クロロ-6-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.3a);
4-[[2-(4-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.4a);
4-[[2-(5-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノシクロブチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.5a);
4-[[2-(5-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-メチルシクロブチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.6a);
N-tert-ブチル-4-[2-(2,5-ジブロモ-3-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)アセトアミド]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.7a);
N-tert-ブチル-4-[[2-[2-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.5b);
N-tert-ブチル-4-[[2-(4-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.6b);
N-tert-ブチル-4-[[2-[2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.7b);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2-ヒドロキシ-5-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.8b);
N-tert-ブチル-4-[(6-ヒドロキシインダン-1-カルボニル)アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.9b);
N-tert-ブチル-4-[(7-ヒドロキシインダン-1-カルボニル)アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.10b);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2,5-ジブロモ-3-クロロ-6-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.11b);
N-tert-ブチル-4-[[2-(3-ヒドロキシフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.12b);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.13b);
N-tert-ブチル-4-[[2-(4-クロロ-3-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.14b);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2-クロロ-3-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.15b);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2-クロロ-5-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.16b);
N-tert-ブチル-4-[[2-(3-クロロ-5-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.17b);
N-tert-ブチル-3-[[2-(3-ヒドロキシフェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物4);
N-tert-ブチル-3-[[2-(1H-インダゾール-3-イル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物4.1);
N-tert-ブチル-3-[[2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物4.2);
N-tert-ブチル-3-[[2-(2-ヒドロキシフェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物4.3);
N-tert-ブチル-3-[[2-(7-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物4.4);
N-tert-ブチル-3-[[2-(1H-インドール-3-イル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物4.5);
N-tert-ブチル-3-[(2-フェニルアセチル)アミノ]ベンズアミド(化合物4.6);
N-tert-ブチル-3-[[2-(2-フルオロ-6-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物4.7);
N-tert-ブチル-3-[[2-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物4.8);
N-tert-ブチル-3-[[2-[2-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物4.9);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2-チエニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5);
4-[[2-(2-アダマンチル)アセチル]アミノ]-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.1);
N-tert-ブチル-4-[[2-(4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.2);
N-tert-ブチル-4-[[2-(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.3);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2-フリル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.4);
N-tert-ブチル-4-[[2-(3-クロロフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.5);
N-tert-ブチル-4-[[2-(1H-インドール-3-イル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.6);
N-tert-ブチル-4-[[2-(o-トリル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.7);
N-tert-ブチル-4-[[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.8);
N-tert-ブチル-4-[[2-(3-フルオロフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.9);
N-tert-ブチル-4-[[2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.10);
N-tert-ブチル-4-[[2-(p-トリル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.11);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2-フルオロフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.12);
N-tert-ブチル-4-[[2-(4-フルオロフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.13);
N-tert-ブチル-4-[[2-(m-トリル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.14);
4-[[2-(1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)アセチル]アミノ]-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.15);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2-クロロ-3-ピリジル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.16);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2,6-ジクロロフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.17);
N-tert-ブチル-4-[[2-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.18);
N-tert-ブチル-4-[[2-(3,5-ジクロロフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.19);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.20);
N-tert-ブチル-4-[[2-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.21);
N-tert-ブチル-4-(インダン-1-カルボニルアミノ)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.22);
N-tert-ブチル-4-[(2-キノキサリン-6-イルアセチル)アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.23);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2-ナフチル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.24);
N-tert-ブチル-4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-カルボニルアミノ)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.25);
N-tert-ブチル-4-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-カルボニルアミノ)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.26);
N-tert-ブチル-4-(テトラリン-1-カルボニルアミノ)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.27);
N-tert-ブチル-4-[[2-(6-キノリル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.29);
N-tert-ブチル-4-[[1-(3-クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.31);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.32);
N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)-4-[(2-イソクロマン-1-イルアセチル)アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.33);
4-[[2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.34);
N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)-4-[[2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.35);
N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)-4-[[2-[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.36);
N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)-4-[[2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.37);
N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)-4-[[2-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.38);
4-[[2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾオキサジン-4-イル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.39);
N-tert-ブチル-4-[[2-(5-シアノ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物6);
3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1,2,2-テトラメチルプロピル)ベンズアミド(化合物7);
3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチルブチル)ベンズアミド(化合物7.1);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチルブチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物7.2);
3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-シクロヘキシル-ベンズアミド(化合物7.3);
3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ベンズアミド(化合物7.4);
3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1,2-トリメチルプロピル)ベンズアミド(化合物7.5);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1,2-トリメチルプロピル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物7.6);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-イソプロピル-ピリジン-2-カルボキサミド(化合物7.7);
3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(4-メチルテトラヒドロピラン-4-イル)ベンズアミド(化合物7.8);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(4-メチルテトラヒドロピラン-4-イル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物7.9);
3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-メチルシクロブチル)ベンズアミド(化合物7.10);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピリジン-2-カルボキサミド(化合物7.11);
4-[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)アセトアミド]-N-[(1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル]ピリジン-2-
カルボキサミド(化合物7.12);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-sec-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(化合物7.13);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(2-ヒドロキシ-1,1,2-トリメチル-プロピル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物7.14);
N-(3-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル)-4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物7.15);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノシクロブチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物7.16);
tert-ブチル-3-[[3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンゾイル]アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物8);
tert-ブチル-3-[[4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボニル]アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物8.1);
tert-ブチル 4-[[3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンゾイル]アミノ]-4-メチル-ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物8.2);
tert-ブチル(1r,5s,6s)-6-{4-[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)アセトアミド]ピリジン-2-アミド}-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート(化合物8.3);
N-tert-ブチル-3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-4-フルオロ-ベンズアミド(化合物9);
N-tert-ブチル-3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-5-メチル-ベンズアミド(化合物9.1);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチルプロピル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物9.2);
N-tert-ブチル-4-[[2-(5-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物10);
N-tert-ブチル-5-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-2-ヒドロキシ-ベンズアミド(化合物11);
N-tert-ブチル-3-[[2-(5-シアノ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物12);
メチル 3-[2-[[2-(tert-ブチルカルバモイル)-4-ピリジル]アミノ]-2-オキソ-エチル]-4-ヒドロキシ-ベンゾエート(化合物13);
N-tert-ブチル-3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-4-ヒドロキシ-ベンズアミド(化合物14);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物15);
N-tert-ブチル-3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-4-メトキシ-ベンズアミド(化合物16);
N-tert-ブチル-5-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-2-フルオロ-ベンズアミド(化合物17);
N-tert-ブチル-3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-5-フルオロ-ベンズアミド(化合物18);
N-tert-ブチル-4-[[2-(3-ヒドロキシ-2-ピリジル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物19);
N-tert-ブチル-4-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物20);
N-tert-ブチル-4-[[(1R)又は(1S)-インダン-1-カルボニル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物21a);
N-tert-ブチル-4-[[(1R)又は(1S)-インダン-1-カルボニル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物21b);
N-tert-ブチル-4-[(2-フェニルアセチル)アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物22);
4-(3,3-ジメチルブタノイルアミノ)-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物22.1);
4-[(2-シクロペンチルアセチル)アミノ]-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物22.2);
4-[[2-(3-クロロ-4-ピリジル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物22.3);
4-[[2-(4-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノシクロプロピル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物23);
4-[[2-(3-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノシクロプロピル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物23.1);
4-[[2-(2-クロロ-5-フルオロ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノシクロプロピル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物23.2);
N-tert-ブチル-4-(インダン-2-カルボニルアミノ)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物23.3);
N-tert-ブチル-4-[[2-[2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物23.4);
N-tert-ブチル-4-[[2-[2-(ジフルオロメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物23.5);
N-tert-ブチル-4-[[2-(3,4-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物23.6);
N-tert-ブチル-4-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物23.7);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2,3-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物23.8);
4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピリジン-2-カルボキサミド(化合物23.9);
N-(1-シアノシクロブチル)-4-[[2-(6-キノリル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物23.11);
N-tert-ブチル-4-[[2-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物23.12);
4-[[2-(2-ブロモフェニル)アセチル]アミノ]-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(化合物23.13);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2-シアノフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物23.14);
4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(4-シアノテトラヒドロピラン-4-イル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物23.15);
N-(4-シアノテトラヒドロピラン-4-イル)-4-[[2-(6-キノリル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物23.16);
4-[[2-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノシクロプロピル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物24);
N-(3-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル)-4-[[2-(5-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物25);
-[[2-(5-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(4-シアノテトラヒドロピラン-4-イル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物25.1);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2-ヒドロキシ-5-フェニル-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物26);
N-tert-ブチル-4-[[2-[5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物27);
N-tert-ブチル-4-[[2-[4-[(tert-ブチルアミノ)メチル]-5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物27.1);
N-tert-ブチル-4-[[2-[5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-(モルホリノメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物27.2);
N-tert-ブチル-4-[[2-[5-クロロ-4-[(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メチル]-2-ヒドロキシ-フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物27.3);
N-tert-ブチル-4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-5-フルオロ-ピリジン-2-カルボキサミド(化合物28);
N-tert-ブチル-4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-3-フルオロ-ピリジン-2-カルボキサミド(化合物28.1);
4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノシクロブチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物30);
4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物30.1);
4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(4-フルオロ-1-ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物30.2);
4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シクロプロピル-1-メチル-エチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物30.3);
4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物30.3a);
4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-メチル-3-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物30.4);
4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノ-3-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物30.5);
4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物30.6);
4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノシクロプロピル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物30.7);
4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-メチルシクロプロピル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物30.8);
4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(3-フルオロ-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物30.9);
4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(2-フルオロ-1,1-ジメチル-エチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物30.10);
4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(4-エチニルテトラヒドロピラン-4-イル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物30.11);
4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノシクロペンチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物30.12);
4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(2,2-ジフルオロ-1,1-ジメチル-エチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物30.13);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(4-シアノテトラヒドロピラン-4-イル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物31);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-エチニルシクロペンチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物31.2);
4-[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)アセトアミド]-N-[(1s,2s)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物31.3);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]ピリジン-2-カルボキサミド又は4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物31.3a);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(4-エチニルテトラヒドロピラン-4-イル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物31.4);
N-[(6-アミノ-2-ピリジル)メチル]-4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物32);
12-[[4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボニル]アミノ]ドデカン酸(化合物32.1);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(3-ピリジルメチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物32.2);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(2-ピリジルメチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物32.3);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(4-ピリジルメチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物32.4);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(2-ヒドロキシフェニル) メチル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物32.5);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチル-2-モルホリノ-エチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物32.6);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物32.7);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(3,3-ジフルオロ-4-ピペリジル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物32.8);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1H-イミダゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物32.9);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物33);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物34);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(3R)-3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル]ピリジン-2-カルボキサミド又は4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(3S)-3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35a);
-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(3R)-3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル]ピリジン-2-カルボキサミド又は4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(3S)-3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35b);
立体異性体の6:4混合物としての4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(4-ヒドロキシ-4-メチル-シクロヘキシル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.1);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(1s,2r)-2-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.2);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(1s,3r)-3-ヒドロキシシクロペンチル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.3);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-エチル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.4);
立体異性体の混合物としての4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.6);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(3-フェノキシプロピル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.7);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-メチルシクロプロピル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.8);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[1-メチル-1-(2-ピリジル)エチル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.9);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(3-フェニルプロピル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.10);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[2-ヒドロキシ-1-(2-ピリジル)エチル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.11);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(5-メトキシ-2-ピリジル)メチル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.12);
エチル 3-[[4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボニル]アミノ]-3-メチル-ブタノエート(化合物35.13);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-プロピル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.14);
N-ベンジル-4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.15);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-フェニル-ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.16);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.17);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.18);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(1S,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.19);
3-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-メチルシクロヘキシル)ベンズアミド(化合物35.20);
N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)-3-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物35.21);
N-シクロヘキシル-3-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物35.22);
3-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル]ベンズアミド(化合物35.23);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-エチニルシクロヘキシル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.24);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[1-(ヒドロキシメチル)シクロブチル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.25);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.26);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノ-2-メトキシ-1-メチル-エチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.27);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(1-ヒドロキシシクロブチル)メチル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.28);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物36);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノ-1,2-ジメチル-プロピル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物37);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-メチルシクロペンチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物38);
N-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物39);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2-クロロ-3-フルオロ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物40);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2-クロロ-5-フルオロ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物40.1);
N-(4-シアノテトラヒドロピラン-4-イル)-3-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物41);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[4-(2-ヒドロキシエチル)テトラヒドロピラン-4-イル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物42);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[1,1-ジメチル-3-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)プロピル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物43);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(4-フルオロ-1-ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物44);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[3-(2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)-1,1-ジメチル-プロピル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物45);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノ-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物46);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(1S)-1-シアノ-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]ピリジン-2-カルボキサミド又は4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(1R)-1-シアノ-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物46a);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(1S)-1-シアノ-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]ピリジン-2-カルボキサミド又は4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(1R)-1-シアノ-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物46b);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(3-シアノテトラヒドロフラン-3-イル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物47);
メチル2-[4-[[4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボニル]アミノ]テトラヒドロピラン-4-イル]アセテート(化合物47.1);
メチル 4-[[4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボニル]アミノ]テトラヒドロピラン-4-カルボキシレート(化合物47.2);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(3-シアノオキセタン-3-イル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物47.3);
4-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-メチルシクロブチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物48);
N-(4-シアノテトラヒドロピラン-4-イル)-4-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物48.1);
N-[3-(tert-ブチルアミノ)-1,1-ジメチル-3-オキソ-プロピル]-4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物49);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[3-(メタンスルホンアミド)-1,1-ジメチル-プロピル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物50);
N-(3-アセトアミド-1,1-ジメチル-プロピル)-4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物51);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン-4-イル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物53);
N-tert-ブチル-4-[[2-[3-(1-ヒドロキシエチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物54);
N-tert-ブチル-5-クロロ-4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物55);
N-tert-ブチル-4-[[2-[5-クロロ-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物56);
N-tert-ブチル-4-[[(1S)又は(1R)-4-クロロ-7-ヒドロキシ-インダン-1-カルボニル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド及び実施例57b: N-tert-ブチル-4-[[(1S)又は(1R)-4-クロロ-7-ヒドロキシ-インダン-1-カルボニル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物57a);
N-tert-ブチル-4-[[(1S)又は(1R)-4-クロロ-7-ヒドロキシ-インダン-1-カルボニル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド及び実施例57b: N-tert-ブチル-4-[[(1S)又は(1R)-4-クロロ-7-ヒドロキシ-インダン-1-カルボニル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物57b);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2-シクロプロピルフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物58);
4-[[2-(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(化合物59);
N-(4-フルオロ-1-ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル)-4-[[2-(2-フルオロフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物60);
N-(1-シアノ-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-4-[[2-(2-フルオロフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物60.1);
N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)-4-[[2-(2-フルオロフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物60.2);
N-tert-ブチル-4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-イソプロピル-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物61);
N-tert-ブチル-4-[[2-[5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-(1-メトキシエチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物62);
4-[[2-(6-キノリル)アセチル]アミノ]-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピリジン-2-カルボキサミド(化合物63);
4-(ベンジルカルバモイルアミノ)-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(化合物64);
N-tert-ブチル-4-(シクロヘキシルメチルカルバモイルアミノ)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物64.1);
N-tert-ブチル-4-(2-フェニルエチルカルバモイルアミノ)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物64.2);
N-tert-ブチル-4-[[(1R)-1-フェニルエチル]カルバモイルアミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物64.3);
N-tert-ブチル-4-[[(1S)-1-フェニルエチル]カルバモイルアミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物64.4);
N-tert-ブチル-4-[(2-クロロフェニル) メチルカルバモイルアミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物64.5);
N-tert-ブチル-4-(1H-インドール-3-イルカルバモイルアミノ)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物64.6);
N-tert-ブチル-4-[(3-クロロフェニル)メチルカルバモイルアミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物64.7);
N-tert-ブチル-4-[(4-クロロフェニル)メチルカルバモイルアミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物64.8);
N-tert-ブチル-4-[(2-ヒドロキシフェニル)カルバモイルアミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物65);
N-tert-ブチル-4-[(2-メトキシフェニル)メチルカルバモイルアミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物65.1);
N-tert-ブチル-4-[(2-ヒドロキシフェニル)メチルカルバモイルアミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物65.2);
N-tert-ブチル-4-[(3-ヒドロキシフェニル)メチルカルバモイルアミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物65.3);
N-tert-ブチル-4-[(4-ヒドロキシフェニル)メチルカルバモイルアミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物65.4);
N-tert-ブチル-4-[[2-[2-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシエチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物66);
N-tert-ブチル-4-[[2-[2-ヒドロキシ-5-[1-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物67);
N-tert-ブチル-4-[[2-[3-(シアノメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物68);
N-tert-ブチル-4-[[2-[3-(メトキシメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物69);
N-tert-ブチル-4-[[2-[2-ヒドロキシ-5-(モルホリノメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物70);
3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(3-シアノテトラヒドロフラン-3-イル)ベンズアミド(化合物71);
3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-メチルシクロヘキシル)ベンズアミド(化合物71.1);
4-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物72);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[1-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシ-1-メチル-エチル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物73);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチルブタ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物73.1);
3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ベンズアミド(化合物74);
3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル]ベンズアミド(化合物74.1);
N-tert-ブチル-4-[[2-[2-ヒドロキシ-5-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物75);
4-[[2-(5-クロロ-4-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-メチルシクロブチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物76);
4-[[2-(2,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物77);
4-[[2-(2,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(4-フルオロ-1-ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物77.1);
4-[[2-(4-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物78);
N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)-4-[[2-[2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物78.1);
N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)-4-[[2-[2-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物78.2);
4-[(2-クロマン-4-イルアセチル)アミノ]-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物79);
N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)-4-[[2-(1-イソプロピル-3,5-ジメチル-ピラゾール-4-イル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物79.1);
N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)-4-[[2-(1H-インダゾール-4-イル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物79.2);
N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)-4-[[2-(1H-インドール-7-イル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物79.3);
3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(4-シアノテトラヒドロピラン-4-イル)ベンズアミド(化合物80);
N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-4-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物81);
N-(1-シアノ-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-4-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物81.1);
4-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-イソプロピル-ピリジン-2-カルボキサミド(化合物81.2);
N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)-4-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物81.3);
N-(4-フルオロ-1-ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル)-4-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物81.4);
4-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[1-(ヒドロキシメチル)シクロブチル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物81.5);
N-tert-ブチル-6-[[2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリミジン-4-カルボキサミド(化合物82);
N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-4-(チオフェン-3-カルボニルアミノ)ピリジン-2-カルボキサミド  (化合物83);
N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-4-[(2-シクロヘキシルアセチル)アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.1);
N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-4-(シクロヘキサンカルボニルアミノ)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.2);
N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-4-[(3,3-ジフルオロシクロペンタンカルボニル)アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.3);
N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-4-[(1-メチルシクロペンタンカルボニル)アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.4);
N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-4-(3-シクロヘキシルプロパノイルアミノ)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.5);
4-(2-{ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル}アセトアミド)-N-(1-シアノ-1-メチルエチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.6);
N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-4-[[2-(1-メチルシクロヘキシル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.7);
N-[2-[(1-シアノ-1-メチル-エチル)カルバモイル]-4-ピリジル]-2-シクロプロピル-ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物83.8);
N-[2-[(1-シアノ-1-メチル-エチル)カルバモイル]-4-ピリジル]-3-イソブチル-イソオキサゾール-5-カルボキサミド(化合物83.9);
N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-4-[[2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.10);
4-[(1-ベンジルシクロプロパンカルボニル)アミノ]-N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.11);
N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-4-[3-(2-メトキシ-4-ピリジル)プロパノイルアミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.13);
4-[(5-tert-ブチル-2-メチル-ピラゾール-3-カルボニル)アミノ]-N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.14);
N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-4-[(2-ピラゾール-1-イルベンゾイル)アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.15);
N-[2-[(1-シアノ-1-メチル-エチル)カルバモイル]-4-ピリジル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.16);
N-[2-[(1-シアノ-1-メチル-エチル)カルバモイル]-4-ピリジル]-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-7-カルボキサミド(化合物83.17);
N-[2-[(1-シアノ-1-メチル-エチル)カルバモイル]-4-ピリジル]-1-エチル-インドール-2-カルボキサミド(化合物83.18);
N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-4-[[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-3-カルボニル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.19);
N-[2-[(1-シアノ-1-メチル-エチル)カルバモイル]-4-ピリジル]-3-フェニル-イソオキサゾール-4-カルボキサミド(化合物83.20);
4-[(1-ベンジルピラゾール-4-カルボニル)アミノ]-N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.21);
N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-4-[(2-メチル-5-フェニル-ピラゾール-3-カルボニル)アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.22);
N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-4-[[2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ベンゾイル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.23);
N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-4-[(3-メチル-1-フェニル-ピラゾール-4-カルボニル)アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.24);
N-[2-[(1-シアノ-1-メチル-エチル)カルバモイル]-4-ピリジル]-2-フェノキシ-ピリジン-3-カルボキサミド(化合物83.25);
N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-4-[[2,5-ジメチル-1-(2-チエニルメチル)ピロール-3-カルボニル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.26);
N-[2-[(1-シアノ-1-メチル-エチル)カルバモイル]-4-ピリジル]-5-(2-メトキシフェニル)イソオキサゾール-3-カルボキサミド(化合物83.27);
N-[2-[(1-シアノ-1-メチル-エチル)カルバモイル]-4-ピリジル]-4-メチル-2-フェニル-チアゾール-5-カルボキサミド(化合物83.28);
4-[(4-アセトアミドベンゾイル)アミノ]-N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.29);
N-[2-[(1-シアノ-1-メチル-エチル)カルバモイル]-4-ピリジル]-1,3-ベンゾチアゾール-7-カルボキサミド(化合物83.30);
N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-4-[3-(4-フルオロフェニル)ブタノイルアミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.31);
N-[2-[(1-シアノ-1-メチル-エチル)カルバモイル]-4-ピリジル]-1-メチル-2-オキソ-キノリン-3-カルボキサミド(化合物83.32);
N-tert-ブチル-3-[[2-(2-ヒドロキシシクロヘキシル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物84);
N-tert-ブチル-6-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリミジン-4-カルボキサミド(化合物85);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[1-シアノ-2-メトキシ-1-(メトキシメチル)エチル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物86);
4-[[2-(3-アミノ-4-tert-ブチル-フェニル)アセチル]アミノ]-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(化合物87);
4-[[2-(2-アミノ-4-tert-ブチル-フェニル)アセチル]アミノ]-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(化合物88);
N-tert-ブチル-4-[[2-(4-tert-ブチル-3-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物89);
N-tert-ブチル-4-[[2-(4-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物90);
N-tert-ブチル-4-[[2-(4-tert-ブチル-2-フルオロ-5-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物91);
4-[[2-(4-クロロ-3-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(4-シアノテトラヒドロピラン-4-イル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物92);
4-[[2-(4-クロロ-3-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物92.1);
4-[[2-(4-クロロ-3-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物92.2);
4-[[2-(4-クロロ-3-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(1s,2s)-2-ヒドロキシシクロペンチル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物92.3);
4-[[2-(4-tert-ブチル-3-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物93);
4-[[2-(4-tert-ブチル-3-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物93.1);
4-[[2-(4-tert-ブチル-3-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物93.2);
4-[[2-(4-tert-ブチル-3-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(4-シアノテトラヒドロピラン-4-イル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物93.3);
4-[[2-(4-tert-ブチル-3-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物93.4);
4-[[2-(4-tert-ブチル-3-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物93.5);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-メチル-1-フェニル-エチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物94);並びの上記のいずれかの塩及び溶媒和物
が挙げられる。
【０１３７】
一般式(I)のいくつかの化合物は、新しいものであり、それゆえ、本発明のさらなる態様において、上で定義されているような一般式(I)の化合物が提供され、但し:
X1がNであり、かつX2がCR8であるとき、特に、X1がNであり、かつX2がCHであり、Zが-C(O)-であり、かつYが結合であるとき、R4は、窒素原子を介してYに連結された5〜10員ヘテロアリール又はヘテロ環式環ではなく;かつ
X1とX2が両方ともCR8であるとき、特に、X1とX2が両方ともCHであるとき、R4は、2又は3位のOH及び任意に上で定義されているような1以上のさらなる置換基を有するフェニルであり;かつ
X1がCR8であり、かつX2がNであるとき、特に、X1がCHであり、かつX2がNであるとき:
Zが-C(O)-であり、Yが結合ではないとき;かつ
Zが-C(O)NH-であり、かつYが結合であるとき、R4は12員ヘテロアリール環系ではなく;かつ
X1とX2が両方ともNであるとき、かつR1及びR2のうちの1つがHであり、R1及びR2のうちのもう1つがH又はメチルであるとき、R3は、置換されていないか又は非置換フェニルである。
【０１３８】
R1、R2、R3、R4、R5、X1、X2、Y、及びZについての好適な値は、上で定義されている通りである。
【０１３９】
本発明のいくつかの特に好適な新規化合物において、X1はNであり、かつX2はCR8、特に、CHである。
【０１４０】
本発明による新規化合物の例は:
N-tert-ブチル-4-[[2-(2-ヒドロキシフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物1);
N-(1,1-ジメチルプロピル)-3-[[2-(2-ヒドロキシフェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物1.1);
N-(1-アダマンチル)-3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物1.2);
N-(1-アダマンチル)-4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物1.3);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(3-メトキシ-1,1-ジメチル-プロピル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物1.4);
3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチルプロピル)ベンズアミド(化合物1.5);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-メチルシクロブチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物1.6);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-メチルシクロヘキシル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物1.7);
tert-ブチル N-[3-[[4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボニル]アミノ]-3-メチル-ブチル]カルバメート(化合物1.8);
3-[[2-(2-ヒドロキシフェニル)アセチル]アミノ]-N-(2-メトキシ-1,1-ジメチル-エチル)ベンズアミド(化合物1.9);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-シクロヘキシル-ピリジン-2-カルボキサミド(化合物1.10);
N-tert-ブチル-3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物2);
N-tert-ブチル-3-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物2.1);
N-tert-ブチル-3-[[2-(3-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物2.2);
N-tert-ブチル-3-[[2-(4-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物2.3);
N-tert-ブチル-3-[[2-(2,6-ジヒドロキシフェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物2.4);
N-tert-ブチル-3-[3-(2-ヒドロキシフェニル)プロパンアミド]ベンズアミド(化合物2.5);
N-tert-ブチル-3-[[2-(2-ヒドロキシ-6-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物2.6);
N-tert-ブチル-3-[2-(2-ヒドロキシフェニル)プロパンアミド]ベンズアミド(化合物2.7);
N-tert-ブチル-3-[[2-(2-ヒドロキシ-3-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物2.8);
N-tert-ブチル-3-[[2-(3,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物2.9);
3-[[2-(5-ブロモ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-tert-ブチル-ベンズアミド(化合物2.10);
N-tert-ブチル-3-[[2-(2,3-ジフルオロ-6-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物2.11);
N-tert-ブチル-3-[[2-(4,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物2.12);
N-(1,1-ジメチルプロピル)-3-[[2-(4-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物2.13);
N-tert-ブチル-3-[[2-(2-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物2.14);
N-tert-ブチル-3-[[2-(2-フルオロ-6-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物2.15);
N-tert-ブチル-3-[[2-(2,3-ジヒドロキシフェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物2.16);
N-tert-ブチル-3-[[2-[2-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物2.17);
メチル 3-[2-[3-(tert-ブチルカルバモイル)アニリノ]-2-オキソ-エチル]-4-ヒドロキシ-ベンゾエート(化合物2.18);
N-tert-ブチル-3-[[2-[2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物2.19);
N-tert-ブチル-4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3);
N-(1,1-ジメチルプロピル)-4-[[2-(4-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.1a);
N-tert-ブチル-4-[[2-(4-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.2a);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2-クロロ-6-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.3a);
4-[[2-(4-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.4a);
4-[[2-(5-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノシクロブチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.5a);
4-[[2-(5-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-メチルシクロブチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.6a);
N-tert-ブチル-4-[2-(2,5-ジブロモ-3-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)アセトアミド]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.7a);
N-tert-ブチル-4-[[2-[2-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.5b);
N-tert-ブチル-4-[[2-(4-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.6b);
N-tert-ブチル-4-[[2-[2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.7b);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2-ヒドロキシ-5-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.8b);
N-tert-ブチル-4-[(6-ヒドロキシインダン-1-カルボニル)アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.9b);
N-tert-ブチル-4-[(7-ヒドロキシインダン-1-カルボニル)アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.10b);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2,5-ジブロモ-3-クロロ-6-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.11b);
N-tert-ブチル-4-[[2-(3-ヒドロキシフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.12b);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.13b);
N-tert-ブチル-4-[[2-(4-クロロ-3-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.14b);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2-クロロ-3-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.15b);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2-クロロ-5-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.16b);
N-tert-ブチル-4-[[2-(3-クロロ-5-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物3.17b);
N-tert-ブチル-3-[[2-(3-ヒドロキシフェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物4);
N-tert-ブチル-3-[[2-(1H-インダゾール-3-イル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物4.1);
N-tert-ブチル-3-[[2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物4.2);
N-tert-ブチル-3-[[2-(2-ヒドロキシフェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物4.3);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2-チエニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5);
4-[[2-(2-アダマンチル)アセチル]アミノ]-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.1);
N-tert-ブチル-4-[[2-(4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.2);
N-tert-ブチル-4-[[2-(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.3);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2-フリル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.4);
N-tert-ブチル-4-[[2-(3-クロロフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.5);
N-tert-ブチル-4-[[2-(1H-インドール-3-イル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.6);
N-tert-ブチル-4-[[2-(o-トリル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.7);
N-tert-ブチル-4-[[2-(3,4-ジクロロフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.8);
N-tert-ブチル-4-[[2-(3-フルオロフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.9);
N-tert-ブチル-4-[[2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.10);
N-tert-ブチル-4-[[2-(p-トリル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.11);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2-フルオロフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.12);
N-tert-ブチル-4-[[2-(4-フルオロフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.13);
N-tert-ブチル-4-[[2-(m-トリル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.14);
4-[[2-(1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)アセチル]アミノ]-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.15);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2-クロロ-3-ピリジル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.16);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2,6-ジクロロフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.17);
N-tert-ブチル-4-[[2-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.18);
N-tert-ブチル-4-[[2-(3,5-ジクロロフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.19);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.20);
N-tert-ブチル-4-[[2-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.21);
N-tert-ブチル-4-(インダン-1-カルボニルアミノ)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.22);
N-tert-ブチル-4-[(2-キノキサリン-6-イルアセチル)アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.23);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2-ナフチル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.24);
N-tert-ブチル-4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-カルボニルアミノ)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.25);
N-tert-ブチル-4-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-カルボニルアミノ)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.26);
N-tert-ブチル-4-(テトラリン-1-カルボニルアミノ)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.27);
N-tert-ブチル-4-[[2-(6-キノリル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.29);
N-tert-ブチル-4-[[1-(3-クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.31);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.32);
N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)-4-[(2-イソクロマン-1-イルアセチル)アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.33);
4-[[2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.34);
N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)-4-[[2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.35);
N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)-4-[[2-[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.36);
N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)-4-[[2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.37);
N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)-4-[[2-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.38);
4-[[2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾオキサジン-4-イル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物5.39);
N-tert-ブチル-4-[[2-(5-シアノ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物6);
3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1,2,2-テトラメチルプロピル)ベンズアミド(化合物7);
3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチルブチル)ベンズアミド(化合物7.1);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチルブチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物7.2);
3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-シクロヘキシル-ベンズアミド(化合物7.3);
3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ベンズアミド(化合物7.4);
3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1,2-トリメチルプロピル)ベンズアミド(化合物7.5);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1,2-トリメチルプロピル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物7.6);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-イソプロピル-ピリジン-2-カルボキサミド(化合物7.7);
3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(4-メチルテトラヒドロピラン-4-イル)ベンズアミド(化合物7.8);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(4-メチルテトラヒドロピラン-4-イル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物7.9);
3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-メチルシクロブチル)ベンズアミド(化合物7.10);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピリジン-2-カルボキサミド(化合物7.11);
4-[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)アセトアミド]-N-[(1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル]ピリジン-2-
カルボキサミド(化合物7.12);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-sec-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(化合物7.13);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(2-ヒドロキシ-1,1,2-トリメチル-プロピル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物7.14);
N-(3-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル)-4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物7.15);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノシクロブチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物7.16);
tert-ブチル-3-[[3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンゾイル]アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物8);
tert-ブチル-3-[[4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボニル]アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物8.1);
tert-ブチル 4-[[3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンゾイル]アミノ]-4-メチル-ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物8.2);
tert-ブチル(1r,5s,6s)-6-{4-[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)アセトアミド]ピリジン-2-アミド}-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート(化合物8.3);
N-tert-ブチル-3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-4-フルオロ-ベンズアミド(化合物9);
N-tert-ブチル-3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-5-メチル-ベンズアミド(化合物9.1);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチルプロピル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物9.2);
N-tert-ブチル-4-[[2-(5-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物10);
N-tert-ブチル-5-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-2-ヒドロキシ-ベンズアミド(化合物11);
N-tert-ブチル-3-[[2-(5-シアノ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物12);
メチル 3-[2-[[2-(tert-ブチルカルバモイル)-4-ピリジル]アミノ]-2-オキソ-エチル]-4-ヒドロキシ-ベンゾエート(化合物13);
N-tert-ブチル-3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-4-ヒドロキシ-ベンズアミド(化合物14);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物15);
N-tert-ブチル-3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-4-メトキシ-ベンズアミド(化合物16);
N-tert-ブチル-5-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-2-フルオロ-ベンズアミド(化合物17);
N-tert-ブチル-3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-5-フルオロ-ベンズアミド(化合物18);
N-tert-ブチル-4-[[2-(3-ヒドロキシ-2-ピリジル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物19);
N-tert-ブチル-4-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物20);
N-tert-ブチル-4-[[(1R)又は(1S)-インダン-1-カルボニル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物21a);
N-tert-ブチル-4-[[(1R)又は(1S)-インダン-1-カルボニル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物21b);
N-tert-ブチル-4-[(2-フェニルアセチル)アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物22);
4-(3,3-ジメチルブタノイルアミノ)-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物22.1);
4-[(2-シクロペンチルアセチル)アミノ]-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物22.2);
4-[[2-(3-クロロ-4-ピリジル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物22.3);
4-[[2-(4-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノシクロプロピル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物23);
4-[[2-(3-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノシクロプロピル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物23.1);
4-[[2-(2-クロロ-5-フルオロ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノシクロプロピル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物23.2);
N-tert-ブチル-4-(インダン-2-カルボニルアミノ)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物23.3);
N-tert-ブチル-4-[[2-[2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物23.4);
N-tert-ブチル-4-[[2-[2-(ジフルオロメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物23.5);
N-tert-ブチル-4-[[2-(3,4-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物23.6);
N-tert-ブチル-4-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物23.7);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2,3-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物23.8);
4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピリジン-2-カルボキサミド(化合物23.9);
N-(1-シアノシクロブチル)-4-[[2-(6-キノリル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物23.11);
N-tert-ブチル-4-[[2-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物23.12);
4-[[2-(2-ブロモフェニル)アセチル]アミノ]-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(化合物23.13);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2-シアノフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物23.14);
4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(4-シアノテトラヒドロピラン-4-イル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物23.15);
N-(4-シアノテトラヒドロピラン-4-イル)-4-[[2-(6-キノリル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物23.16);
4-[[2-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノシクロプロピル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物24);
N-(3-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル)-4-[[2-(5-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物25);
-[[2-(5-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(4-シアノテトラヒドロピラン-4-イル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物25.1);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2-ヒドロキシ-5-フェニル-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物26);
N-tert-ブチル-4-[[2-[5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物27);
N-tert-ブチル-4-[[2-[4-[(tert-ブチルアミノ)メチル]-5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物27.1);
N-tert-ブチル-4-[[2-[5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-(モルホリノメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物27.2);
N-tert-ブチル-4-[[2-[5-クロロ-4-[(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メチル]-2-ヒドロキシ-フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物27.3);
N-tert-ブチル-4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-5-フルオロ-ピリジン-2-カルボキサミド(化合物28);
N-tert-ブチル-4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-3-フルオロ-ピリジン-2-カルボキサミド(化合物28.1);
4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノシクロブチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物30);
4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物30.1);
4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(4-フルオロ-1-ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物30.2);
4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シクロプロピル-1-メチル-エチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物30.3);
4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物30.3a);
4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-メチル-3-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物30.4);
4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノ-3-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物30.5);
4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物30.6);
4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノシクロプロピル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物30.7);
4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-メチルシクロプロピル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物30.8);
4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(3-フルオロ-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物30.9);
4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(2-フルオロ-1,1-ジメチル-エチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物30.10);
4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(4-エチニルテトラヒドロピラン-4-イル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物30.11);
4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノシクロペンチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物30.12);
4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(2,2-ジフルオロ-1,1-ジメチル-エチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物30.13);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(4-シアノテトラヒドロピラン-4-イル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物31);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-エチニルシクロペンチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物31.2);
4-[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)アセトアミド]-N-[(1s,2s)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物31.3);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]ピリジン-2-カルボキサミド又は4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物31.3a);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(4-エチニルテトラヒドロピラン-4-イル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物31.4);
N-[(6-アミノ-2-ピリジル)メチル]-4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物32);
12-[[4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボニル]アミノ]ドデカン酸(化合物32.1);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(3-ピリジルメチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物32.2);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(2-ピリジルメチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物32.3);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(4-ピリジルメチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物32.4);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(2-ヒドロキシフェニル)メチル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物32.5);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチル-2-モルホリノ-エチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物32.6);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物32.7);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(3,3-ジフルオロ-4-ピペリジル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物32.8);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1H-イミダゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物32.9);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物33);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物34);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(3R)-3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル]ピリジン-2-カルボキサミド又は4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(3S)-3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35a);
-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(3R)-3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル]ピリジン-2-カルボキサミド又は4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(3S)-3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35b);
立体異性体の6:4混合物としての4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(4-ヒドロキシ-4-メチル-シクロヘキシル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.1);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(1s,2r)-2-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.2);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(1s,3r)-3-ヒドロキシシクロペンチル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.3);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-エチル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.4);
立体異性体の混合物としての4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.6);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(3-フェノキシプロピル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.7);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-メチルシクロプロピル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.8);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[1-メチル-1-(2-ピリジル)エチル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.9);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(3-フェニルプロピル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.10);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[2-ヒドロキシ-1-(2-ピリジル)エチル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.11);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(5-メトキシ-2-ピリジル)メチル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.12);
エチル 3-[[4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボニル]アミノ]-3-メチル-ブタノエート(化合物35.13);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-プロピル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.14);
N-ベンジル-4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.15);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-フェニル-ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.16);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.17);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.18);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(1S,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.19);
3-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-メチルシクロヘキシル)ベンズアミド(化合物35.20);
N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)-3-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物35.21);
N-シクロヘキシル-3-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物35.22);
3-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル]ベンズアミド(化合物35.23);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-エチニルシクロヘキシル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.24);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[1-(ヒドロキシメチル)シクロブチル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.25);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.26);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノ-2-メトキシ-1-メチル-エチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.27);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(1-ヒドロキシシクロブチル)メチル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物35.28);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物36);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノ-1,2-ジメチル-プロピル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物37);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-メチルシクロペンチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物38);
N-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物39);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2-クロロ-3-フルオロ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物40);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2-クロロ-5-フルオロ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物40.1);
N-(4-シアノテトラヒドロピラン-4-イル)-3-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物41);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[4-(2-ヒドロキシエチル)テトラヒドロピラン-4-イル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物42);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[1,1-ジメチル-3-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)プロピル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物43);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(4-フルオロ-1-ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物44);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[3-(2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)-1,1-ジメチル-プロピル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物45);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノ-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物46);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(1S)-1-シアノ-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]ピリジン-2-カルボキサミド又は4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(1R)-1-シアノ-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物46a);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(1S)-1-シアノ-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]ピリジン-2-カルボキサミド又は4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(1R)-1-シアノ-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物46b);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(3-シアノテトラヒドロフラン-3-イル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物47);
メチル2-[4-[[4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボニル]アミノ]テトラヒドロピラン-4-イル]アセテート(化合物47.1);
メチル 4-[[4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボニル]アミノ]テトラヒドロピラン-4-カルボキシレート(化合物47.2);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(3-シアノオキセタン-3-イル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物47.3);
4-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-メチルシクロブチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物48);
N-(4-シアノテトラヒドロピラン-4-イル)-4-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物48.1);
N-[3-(tert-ブチルアミノ)-1,1-ジメチル-3-オキソ-プロピル]-4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物49);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[3-(メタンスルホンアミド)-1,1-ジメチル-プロピル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物50);
N-(3-アセトアミド-1,1-ジメチル-プロピル)-4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物51);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン-4-イル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物53);
N-tert-ブチル-4-[[2-[3-(1-ヒドロキシエチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物54);
N-tert-ブチル-5-クロロ-4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物55);
N-tert-ブチル-4-[[2-[5-クロロ-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物56);
N-tert-ブチル-4-[[(1S)又は(1R)-4-クロロ-7-ヒドロキシ-インダン-1-カルボニル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド及び実施例57b: N-tert-ブチル-4-[[(1S)又は(1R)-4-クロロ-7-ヒドロキシ-インダン-1-カルボニル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物57a);
N-tert-ブチル-4-[[(1S)又は(1R)-4-クロロ-7-ヒドロキシ-インダン-1-カルボニル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド及び実施例57b: N-tert-ブチル-4-[[(1S)又は(1R)-4-クロロ-7-ヒドロキシ-インダン-1-カルボニル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物57b);
N-tert-ブチル-4-[[2-(2-シクロプロピルフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物58);
4-[[2-(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(化合物59);
N-(4-フルオロ-1-ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル)-4-[[2-(2-フルオロフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物60);
N-(1-シアノ-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-4-[[2-(2-フルオロフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物60.1);
N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)-4-[[2-(2-フルオロフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物60.2);
N-tert-ブチル-4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-イソプロピル-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物61);
N-tert-ブチル-4-[[2-[5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-(1-メトキシエチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物62);
4-[[2-(6-キノリル)アセチル]アミノ]-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピリジン-2-カルボキサミド(化合物63);
4-(ベンジルカルバモイルアミノ)-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(化合物64);
N-tert-ブチル-4-(シクロヘキシルメチルカルバモイルアミノ)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物64.1);
N-tert-ブチル-4-(2-フェニルエチルカルバモイルアミノ)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物64.2);
N-tert-ブチル-4-[[(1R)-1-フェニルエチル]カルバモイルアミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物64.3);
N-tert-ブチル-4-[[(1S)-1-フェニルエチル]カルバモイルアミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物64.4);
N-tert-ブチル-4-[(2-クロロフェニル)メチルカルバモイルアミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物64.5);
N-tert-ブチル-4-(1H-インドール-3-イルカルバモイルアミノ)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物64.6);
N-tert-ブチル-4-[(3-クロロフェニル)メチルカルバモイルアミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物64.7);
N-tert-ブチル-4-[(4-クロロフェニル)メチルカルバモイルアミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物64.8);
N-tert-ブチル-4-[(2-ヒドロキシフェニル)カルバモイルアミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物65);
N-tert-ブチル-4-[(2-メトキシフェニル)メチルカルバモイルアミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物65.1);
N-tert-ブチル-4-[(2-ヒドロキシフェニル)メチルカルバモイルアミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物65.2);
N-tert-ブチル-4-[(3-ヒドロキシフェニル)メチルカルバモイルアミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物65.3);
N-tert-ブチル-4-[(4-ヒドロキシフェニル)メチルカルバモイルアミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物65.4);
N-tert-ブチル-4-[[2-[2-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシエチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物66);
N-tert-ブチル-4-[[2-[2-ヒドロキシ-5-[1-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物67);
N-tert-ブチル-4-[[2-[3-(シアノメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物68);
N-tert-ブチル-4-[[2-[3-(メトキシメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物69);
N-tert-ブチル-4-[[2-[2-ヒドロキシ-5-(モルホリノメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物70);
3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(3-シアノテトラヒドロフラン-3-イル)ベンズアミド(化合物71);
3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-メチルシクロヘキシル)ベンズアミド(化合物71.1);
4-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物72);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[1-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシ-1-メチル-エチル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物73);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチルブタ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物73.1);
3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ベンズアミド(化合物74);
3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル]ベンズアミド(化合物74.1);
N-tert-ブチル-4-[[2-[2-ヒドロキシ-5-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物75);
4-[[2-(5-クロロ-4-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-メチルシクロブチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物76);
4-[[2-(2,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物77);
4-[[2-(2,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(4-フルオロ-1-ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物77.1);
4-[[2-(4-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物78);
N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)-4-[[2-[2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物78.1);
N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)-4-[[2-[2-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物78.2);
4-[(2-クロマン-4-イルアセチル)アミノ]-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物79);
N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)-4-[[2-(1-イソプロピル-3,5-ジメチル-ピラゾール-4-イル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物79.1);
N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)-4-[[2-(1H-インダゾール-4-イル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物79.2);
N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)-4-[[2-(1H-インドール-7-イル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物79.3);
3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(4-シアノテトラヒドロピラン-4-イル)ベンズアミド(化合物80);
N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-4-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物81);
N-(1-シアノ-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-4-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物81.1);
4-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-イソプロピル-ピリジン-2-カルボキサミド(化合物81.2);
N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)-4-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物81.3);
N-(4-フルオロ-1-ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル)-4-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物81.4);
4-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[1-(ヒドロキシメチル)シクロブチル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物81.5);
N-tert-ブチル-6-[[2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリミジン-4-カルボキサミド(化合物82);
N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-4-(チオフェン-3-カルボニルアミノ)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83);
N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-4-[(2-シクロヘキシルアセチル)アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.1);
N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-4-(シクロヘキサンカルボニルアミノ)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.2);
N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-4-[(3,3-ジフルオロシクロペンタンカルボニル)アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.3);
N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-4-[(1-メチルシクロペンタンカルボニル)アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.4);
N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-4-(3-シクロヘキシルプロパノイルアミノ)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.5);
4-(2-{ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル}アセトアミド)-N-(1-シアノ-1-メチルエチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.6);
N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-4-[[2-(1-メチルシクロヘキシル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.7);
N-[2-[(1-シアノ-1-メチル-エチル)カルバモイル]-4-ピリジル]-2-シクロプロピル-ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物83.8);
N-[2-[(1-シアノ-1-メチル-エチル)カルバモイル]-4-ピリジル]-3-イソブチル-イソオキサゾール-5-カルボキサミド(化合物83.9);
N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-4-[[2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.10);
4-[(1-ベンジルシクロプロパンカルボニル)アミノ]-N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.11);
N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-4-[3-(2-メトキシ-4-ピリジル)プロパノイルアミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.13);
4-[(5-tert-ブチル-2-メチル-ピラゾール-3-カルボニル)アミノ]-N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.14);
N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-4-[(2-ピラゾール-1-イルベンゾイル)アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.15);
N-[2-[(1-シアノ-1-メチル-エチル)カルバモイル]-4-ピリジル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.16);
N-[2-[(1-シアノ-1-メチル-エチル)カルバモイル]-4-ピリジル]-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-7-カルボキサミド(化合物83.17);
N-[2-[(1-シアノ-1-メチル-エチル)カルバモイル]-4-ピリジル]-1-エチル-インドール-2-カルボキサミド(化合物83.18);
N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-4-[[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-3-カルボニル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.19);
N-[2-[(1-シアノ-1-メチル-エチル)カルバモイル]-4-ピリジル]-3-フェニル-イソオキサゾール-4-カルボキサミド(化合物83.20);
4-[(1-ベンジルピラゾール-4-カルボニル)アミノ]-N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.21);
N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-4-[(2-メチル-5-フェニル-ピラゾール-3-カルボニル)アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.22);
N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-4-[[2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ベンゾイル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.23);
N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-4-[(3-メチル-1-フェニル-ピラゾール-4-カルボニル)アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.24);
N-[2-[(1-シアノ-1-メチル-エチル)カルバモイル]-4-ピリジル]-2-フェノキシ-ピリジン-3-カルボキサミド(化合物83.25);
N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-4-[[2,5-ジメチル-1-(2-チエニルメチル)ピロール-3-カルボニル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.26);
N-[2-[(1-シアノ-1-メチル-エチル)カルバモイル]-4-ピリジル]-5-(2-メトキシフェニル)イソオキサゾール-3-カルボキサミド(化合物83.27);
N-[2-[(1-シアノ-1-メチル-エチル)カルバモイル]-4-ピリジル]-4-メチル-2-フェニル-チアゾール-5-カルボキサミド(化合物83.28);
4-[(4-アセトアミドベンゾイル)アミノ]-N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.29);
N-[2-[(1-シアノ-1-メチル-エチル)カルバモイル]-4-ピリジル]-1,3-ベンゾチアゾール-7-カルボキサミド(化合物83.30);
N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-4-[3-(4-フルオロフェニル)ブタノイルアミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物83.31);
N-[2-[(1-シアノ-1-メチル-エチル)カルバモイル]-4-ピリジル]-1-メチル-2-オキソ-キノリン-3-カルボキサミド(化合物83.32);
N-tert-ブチル-3-[[2-(2-ヒドロキシシクロヘキシル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(化合物84);
N-tert-ブチル-6-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリミジン-4-カルボキサミド(化合物85);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[1-シアノ-2-メトキシ-1-(メトキシメチル)エチル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物86);
4-[[2-(3-アミノ-4-tert-ブチル-フェニル)アセチル]アミノ]-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(化合物87);
4-[[2-(2-アミノ-4-tert-ブチル-フェニル)アセチル]アミノ]-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(化合物88);
N-tert-ブチル-4-[[2-(4-tert-ブチル-3-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物89);
N-tert-ブチル-4-[[2-(4-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物90);
N-tert-ブチル-4-[[2-(4-tert-ブチル-2-フルオロ-5-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物91);
4-[[2-(4-クロロ-3-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(4-シアノテトラヒドロピラン-4-イル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物92);
4-[[2-(4-クロロ-3-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物92.1);
4-[[2-(4-クロロ-3-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物92.2);
4-[[2-(4-クロロ-3-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(1s,2s)-2-ヒドロキシシクロペンチル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物92.3);
4-[[2-(4-tert-ブチル-3-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物93);
4-[[2-(4-tert-ブチル-3-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物93.1);
4-[[2-(4-tert-ブチル-3-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物93.2);
4-[[2-(4-tert-ブチル-3-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(4-シアノテトラヒドロピラン-4-イル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物93.3);
4-[[2-(4-tert-ブチル-3-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物93.4);
4-[[2-(4-tert-ブチル-3-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物93.5);
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-メチル-1-フェニル-エチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物94);並びに
上記のいずれかの塩及び溶媒和物である。
【０１４１】
一般式(I)の化合物は、下記のように調製することができ、その調製プロセスは、本発明のさらなる態様を形成する。
【０１４２】
Zが-C(O)-である一般式(I)の化合物は、一般式(II)の化合物:
【化９】
2021512143.tif 000011
(式中、R1、R2、R3、R5a、及びR5b、X1、並びにX2は、一般式(I)について定義されている通りである);
から、一般式(III)の化合物:
【化１０】
2021512143.tif 000012
(式中、R4及びYは、一般式(I)について定義されている通りである)
との反応によって調製することができる。
【０１４３】
該反応は、好適には、カップリング試薬の存在下で実施され、この方法は、X1及びX2が、各々独立に、N又はCR8であり、ここで、R8がハロであり、かつYが結合又はアルキレンである、一般式(I)の化合物に特に好適である。
【０１４４】
好適なカップリング試薬の1つの例は、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)などのカルボジイミド及び1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(HOAt)又はヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)などのトリアゾールである。好適には、該反応は、塩基性条件下で、例えば、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)などのアミンの存在下で、かつDMFなどの有機溶媒中で実施される。
【０１４５】
或いは、カップリング試薬は、プロピルホスホン酸無水物(T3P)であることができる。T3Pがカップリング試薬として使用される場合、反応は、塩基性条件下で、例えば、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)又はトリエチルアミン(TEA)などのアミンの存在下で、かつジオキサンなどの有機溶媒中で実施することができる。
【０１４６】
例えば、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)- N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)、O-(7-アザベンゾチアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)、O-(7-アザベンゾチアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TATU)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)などの他の公知のペプチドカップリング剤を使用することもできる。
【０１４７】
一般式(III)の化合物は、市販されているか、又は当業者に公知の方法によって調製することができる。例えば、Yが-CH2-である一般式(III)の化合物は、水性塩基、例えば、金属水酸化物、例えば、水酸化リチウムとの反応、それに続く、例えば、塩酸による酸性化によって、一般式(XXIII)のニトリル:
【化１１】
2021512143.tif 000013
(式中、R4は、一般式(I)について定義されている通りである);
から合成することができる。
【０１４８】
該反応は、好適には、水性溶液中で実施され、かつ還流温度に加熱される。
【０１４９】
一般式(XXIII)のニトリルは、シアン化物塩、例えば、シアン化ナトリウムとの反応によって、一般式(XXIV)の化合物:
【化１２】
2021512143.tif 000014
(式中、R4は、一般式(I)について定義されている通りであり、かつR27は、ハロ、例えば、フルオロ、クロロ、又はブロモ、特に、クロロである);
から調製することができる。
【０１５０】
該反応は、N,N-ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、約15〜25℃の温度、典型的には、室温で実施することができる。
【０１５１】
一般式(XXIV)の化合物は、ハロゲン化剤との反応による、一般式(XXV)の化合物:
【化１３】
2021512143.tif 000015
(式中、R4は、一般式(I)について定義されている通りである)
のハロゲン化によって調製することができる。
【０１５２】
該反応で使用するための好適なハロゲン化剤は、どのハロ基R27が必要とされるかによって決まる。例えば、R27がクロロであるとき、該ハロゲン化剤は、塩化チオニルであることができる。該反応は、ジクロロメタンなどの有機溶媒中、約15〜25℃の温度、典型的には、室温で実施することができる。
【０１５３】
一般式(XXV)の化合物は、Yが結合である、すなわち、次式:
【化１４】
2021512143.tif 000016
(式中、R4は、一般式(I)について定義されている通りである)
を有する一般式(III)の化合物の還元によって得ることができる。
【０１５４】
該還元は、任意の好適な還元剤、例えば、ボラン-THFを用いて実施することができ、好適には、高温、例えば、30〜60℃、典型的には、約50℃で実施される。
【０１５５】
一般式(I)の化合物の代わりの調製方法において、上で定義されているような一般式(II)の化合物は、一般式(IV)の酸塩化物:
【化１５】
2021512143.tif 000017
(式中、R4及びYは、一般式(I)について定義されている通りである)
と反応させることができる。
【０１５６】
該反応は、好適には、塩基性条件下で、例えば、DIPEAなどのアミンの存在下で実施される。
【０１５７】
この方法は、Yが結合又はアルキレンである化合物に特に好適である。
【０１５８】
一般式(IV)の酸塩化物は、市販されているか、又は塩素化剤、例えば、塩化チオニルとの反応によって、一般式(III)のカルボン酸から得ることができる。
【０１５９】
一般式(III)の化合物は公知であり、かつ市販されているか、又は当業者に公知の方法によって調製することができるかのいずれかである。
【０１６０】
或いは、Zが-C(O)NH-である一般式(I)の化合物について、一般式(II)の化合物は、一般式(XIV)の化合物:
O=C=N-Y-R4          (XIV)
(式中、R4及びYは、一般式(I)について定義されている通りである)
と反応させることができる。
【０１６１】
好適には、該反応は、N,N-ジメチルホルムアミドなどの無水有機溶媒中、高温、例えば、約70〜85℃で実施される。
【０１６２】
一般式(Ia)又は(Ib)の化合物の代わりの調製方法は、一般式(II)の化合物を、一般式(XIII)の化合物:
【化１６】
2021512143.tif 000018
(式中、R10、R11、及びnは、一般式(Ia)について定義されている通りである)
と反応させることによるものである。
【０１６３】
例えば、R11aがClであり、かつR11bがHである一般式(Ib)の化合物を調製するために、一般式(XIII)の化合物は、構造:
【化１７】
2021512143.tif 000019
を有する5-クロロ-2(3H)-ベンゾフラノンであることができる。
【０１６４】
該反応は、トルエンなどの有機溶媒中、典型的には、高温、例えば、約90〜120℃、例えば、約100〜110℃で、かつ密封管中などの加圧条件下で実施することができる。
【０１６５】
一般式(XIII)及び(XIV)の化合物は公知であり、かつ市販されているか、又は当業者に公知の方法によって調製することができるかのいずれかである。
【０１６６】
一般式(II)の化合物は、一般式(VIII)の化合物:
【化１８】
2021512143.tif 000020
(式中、R5a、R5b、X1、及びX2は、一般式(I)について定義されている通りである);
と、一般式(VII)の化合物:
【化１９】
2021512143.tif 000021
(式中、R1、R2、及びR3は、一般式(I)について定義されている通りである)
の反応によって形成させることができる。
【０１６７】
好適には、該反応は、一般式(II)の化合物と一般式(III)の化合物の間の反応のための上記のカップリング剤の存在下で実施される。TBTUは、この反応のための特に好適なカップリング剤であるが、EDCI及びHOAt又はHOBtを使用することもできる。
【０１６８】
いくつかの場合において、一般式(VIII)の化合物は、一般式(VI)のカルバメートエステル:
【化２０】
2021512143.tif 000022
(式中、R5a、R5b、X1、及びX2は、一般式(I)について定義されている通りであり;かつR20は、C1-8アルキル又はベンジルである)
として保護することができる。
【０１６９】
この場合、一般式(VII)の化合物との反応は、一般式(V)のカルバメートエステル:
【化２１】
2021512143.tif 000023
(式中、R1、R2、R3、R5a、R5b、X1、及びX2は、一般式(I)について定義されている通りであり;かつR20は、一般式(VI)について定義されている通りである)
を生じさせる。
【０１７０】
カルバメート保護基は、加水分解、好ましくは、例えば、塩酸を用いる酸加水分解によって除去することができ、かつジクロロメタンなどの有機溶媒中で実施することができる。
【０１７１】
一般式(VI)、(VII)、及び(VIII)の化合物は公知であり、かつ市販されているか、又は当業者に公知の方法によって調製することができる。
【０１７２】
例えば、X2がC-Clである一般式(VIII)の化合物は、N-クロロスクシンイミドなどの塩素化剤との反応によって、X2がCHである一般式(VIII)の化合物から調製することができる。好適には、該反応は、N,N-ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、高温、例えば、約50〜70℃で起こる。
【０１７３】
また、R1がエチニルであり、かつR2及びR2が一緒に、炭素環式又はヘテロ環式環を形成する一般式(VII)の化合物は、一般式(XVII)の化合物:
【化２２】
2021512143.tif 000024
(式中、R2及びR3は、炭素環式又はヘテロ環式環を形成し、かつR21は、C3-8アルキル、例えば、t-ブチルである);
を、一般式(XVIII)の化合物:
【化２３】
2021512143.tif 000025
(式中、各々のR23は、独立に、C1-3アルキルである)
と、好適には、アルミニウム触媒及び塩基の存在下で反応させ;その後、酸を用いて、脱保護することにより調製することができる。
【０１７４】
好適な塩基としては、n-ブチルリチウムなどの強塩基が挙げられ、脱保護工程のための好適な酸は、好適には、ジオキサンなどの有機溶媒中の塩酸である。
【０１７５】
一般式(XVII)の化合物は、一般式(XIX)の化合物:
【化２４】
2021512143.tif 000026
(式中、R21は、一般式(XVII)について定義されている通りである);
と、一般式(XX)の化合物:
【化２５】
2021512143.tif 000027
(式中、R2及びR3は、炭素環式又はヘテロ環式環を形成する)
との反応によって調製することができる。
【０１７６】
好適には、該反応は、チタン(IV)触媒、例えば、チタン(IV)エトキシドで触媒される。
【０１７７】
一般式(XIX)及び(XX)の化合物は公知であり、かつ容易に入手可能である。
【０１７８】
一般式(II)の化合物の代わりの調製方法は、例えば、パラジウム触媒での水素化による、一般式(IX)の化合物:
【化２６】
2021512143.tif 000028
(式中、R1、R2、R3、R5a、R5b、X1、及びX2は、一般式(I)について定義されている通りである);
の還元によるものである。
【０１７９】
該水素化は、典型的には、エタノールなどのアルコール溶媒中、約15〜25℃の温度、例えば、室温で実施される。
【０１８０】
一般式(IX)の化合物は、一般式(VIIIa)の化合物:
【化２７】
2021512143.tif 000029
(式中、R5a、R5b、X1、及びX2は、一般式(I)について定義されている通りである);
と、一般式(VII)のアミンとの反応によって得ることができる。
【０１８１】
該反応は、カップリング剤、例えば、一般式(II)の化合物と一般式(III)の化合物の反応のための上記のカップリング剤のうちの1つの存在下で実施することができる。
【０１８２】
一般式(I)の化合物の代わりの調製方法は、一般式(X)の化合物:
【化２８】
2021512143.tif 000030
(式中、X1、X2、Y、R4、R5a、及びR5bは、一般式(I)について定義されている通りである);
を、上で定義されているような一般式(VII)の化合物と反応させることによるものである。
【０１８３】
この方法は、X1がN又はCR8(ここで、R8は、Hもしくはハロである)であり、かつ/或いはX2がN又はCR8(ここで、R8は、H、OH、もしくはO(C1-4アルキル)である)であり、かつ/或いはR5aがH又はFである化合物に特に好適である。
【０１８４】
好適には、該反応は、塩基性条件下、例えば、DIPEA又はTEAなどのアミンの存在下、かつ一般式(II)の化合物と一般式(III)の化合物の反応のための上記のカップリング剤の存在下で実施される。EDCI及びHOAt又はHOBtは、HATU、TBTU、及びHBTUと同様に、この反応のための好適なカップリング剤である。
【０１８５】
一般式(X)の化合物は、一般式(XI)の化合物:
【化２９】
2021512143.tif 000031
(式中、X1、X2、Y、R4、R5a、及びR5bは、一般式(I)について定義されている通りであり;かつR25は、C1-8アルキル又はベンジルである)
を脱保護することにより調製することができる。
【０１８６】
好適な脱保護剤の1つの例は、三臭化ホウ素であるが、カルボン酸を脱保護する他の方法が当技術分野で公知であり、かつ/又は以下で考察されている。
【０１８７】
三臭化ホウ素を脱保護に使用するこの方法は、標的化合物が、R4がOHで置換されている一般式(I)の化合物、例えば、一般式(Ib)、(Ic)、(d)、もしくは(Ie)の化合物、又はR10及び/もしくは1以上のR11基がOHである一般式(Ia)の化合物であるとき、特に好適である。そのような化合物において、一般式(XI)の化合物のR4部分上のOH基は、基OR26(ここで、R26は、C1-8アルキル又はベンジルである)として保護することができる。この保護基は、三臭化ホウ素を用いて除去することもできる。同様に、三臭化ホウ素脱保護は、X1及び/又はX2がCR8(ここで、R8はOHである)である一般式(X)の化合物の調製にも好適である。
【０１８８】
他方、要求される一般式(I)の化合物が、アルコキシ基を含む化合物、例えば、R4がO(C1-6アルキル)などの基で置換されている化合物又はX1及び/もしくはX2がC(OC1-4アルキル)である化合物である場合、脱保護は、加水分解、特に、例えば、水酸化リチウムなどの水酸化アルカリ金属を用いる塩基加水分解によって実施されることが好ましい。これにより、C(O)OR25基が、分子の他の部分のアルコキシ置換基に影響を及ぼすことなく、C(O)OHに加水分解されることが保証される。
【０１８９】
一般式(XI)の化合物は、一般式(XII)の化合物:
【化３０】
2021512143.tif 000032
(式中、X1及びX2、R5a及びR5bは、一般式(I)について定義されている通りであり;かつR25は、一般式(XI)について定義されている通りである)
から、上で定義されているような一般式(III)の化合物との反応によるか、又は上で定義されているような一般式(IV)の化合物との反応によるか、又はR11aがクロロであり、かつR11bがHである一般式(Ib)の化合物を生じる一般式(XIII)の化合物、例えば、5-クロロ-2(3H)-ベンゾフラノンとの反応によって調製することができる。
【０１９０】
一般式(III)の化合物との反応は、好適には、塩基性条件下、例えば、DIPEA又はTEAなどのアミンの存在下で実施され、かつカップリング剤は、一般式(II)の化合物と一般式(III)の化合物の反応のために上記の通りに使用される。EDCIとHOAt又はHOBtは、特に好適なカップリング剤である。
【０１９１】
一般式(IV)の化合物との反応は、通常、ジクロロメタンなどの有機溶媒中で実施される。一般式(IV)の化合物は、一般式(III)の化合物を塩化チオニルと反応させることにより、その場で生成させることができる。
【０１９２】
一般式(XIII)の化合物との反応は、トルエンなどの有機溶媒中、典型的には、高温、例えば、約90〜120℃、例えば、約100〜110℃で、かつ密封管中などの加圧条件下で実施することができる。
【０１９３】
一般式(XII)の化合物は公知であり、かつ市販されているか、又は当業者に公知の方法によって調製することができるかのいずれかである。
【０１９４】
さらなる代わりの方法において、一般式(I)の化合物は、XantPhosなどのリン配位子及びパラジウム触媒の存在下で、一般式(XV)の化合物:
【化３１】
2021512143.tif 000033
(式中、X1、X2、Y、R4、R5a、及びR5bは、一般式(I)について定義されている通りであり、かつR22は、ハロ、好適には、クロロ又はブロモである)
と、上で定義されているような一般式(VII)のアミン及び一酸化炭素との反応により調製することができる。
【０１９５】
一般式(XV)の化合物は、一般式(XVI)の化合物:
【化３２】
2021512143.tif 000034
(式中、X1、X2、R5a、及びR5bは、一般式(I)について定義されている通りであり、かつR22は、一般式(XV)について定義されている通りである);
を、上で定義されているような一般式(IV)の化合物又は上記の一般式(III)の化合物と、HATUなどのカップリング剤の存在下で反応させることにより調製することができる。
【０１９６】
該反応は、不活性雰囲気下、N,N-ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、約15〜25℃の温度で、好適には、室温で実施することができる。
【０１９７】
一般式(IV)の化合物を使用する場合、それは、一般式(III)の化合物と塩化チオニルとの反応によって、その場で生成させることができる。
【０１９８】
或いは、一般式(XVI)の化合物は、一般式(XIII)のラクトンと反応させることができる。
【０１９９】
一般式(XVI)の化合物は周知であり、かつ市販されているか、又は当業者によく知られている方法によって調製することができるかのいずれかである。
【０２００】
一般式(I)の化合物は、保護された誘導体として調製することができる。例えば、R4がOH置換基を有する一般式(I)の化合物は、該OHが、例えば、C1-6アルコキシ、ベンジルオキシ、又は置換ベンジルオキシ基として保護されている、一般式(I)の等価な化合物から調製することができ、ここで、該ベンジルオキシ基は、C1-6アルコキシ又はハロで置換されていてもよい。保護基は、一般式(III)、(IV)、(X)、(XI)、(XIII)、(XIV)、及び(XV)の前駆体中に存在していてもよく、かつ水性酸、例えば、水性塩酸を用いて、又は例えば、水素雰囲気下、パラジウム炭などの金属触媒の存在下での水素化によって除去してもよい。
【０２０１】
一般式(I)の化合物は、一般式(I)の他の化合物に変換することもできる。
【０２０２】
R4が1以上の-O(C1-6アルキル)置換基で置換されたアリール又はヘテロアリール環系である一般式(I)又は(Ia)の化合物は、-O(C1-6アルキル)置換基が三臭化ホウ素との反応によってOH置換基に置換されている一般式(I)又は(Ia)の化合物に変換することができる。この方法は、一般式(Ib)、(Ic)、(Id)、及び(Ie)の化合物を調製するのに有用である。
【０２０３】
R4がOHで置換されたアリール又はヘテロアリール環系である一般式(I)又は(Ia)の化合物は、R4が、亜硝酸ナトリウムと強酸、例えば、硫酸からその場で生成する亜硝酸とのジアゾ化反応によってNH2で置換されたアリール又はヘテロアリール環系である一般式(I)の等価な化合物の反応によって調製することもできる。得られるジアゾニウム塩は、水と反応して、例えば、酸化銅(I)の形態の銅(I)によって好適に触媒される反応において、R4基上にOH置換基を形成する。
【０２０４】
R4がNH2で置換されたアリール又はヘテロアリール環系である一般式(I)又は(Ia)の化合物は、R4がニトロで置換されたアリール又はヘテロアリール環系である一般式(I)の等価な化合物の還元によって調製することができる。典型的には、該還元は、好適には、パラジウムで触媒される、水素化によって達成される。
【０２０５】
R4がニトロで置換されたアリール又はヘテロアリール環系である一般式(I)又は(Ia)の化合物は、例えば、硫酸と混合した濃硝酸を用いる一般式(I)の等価な化合物の窒化によって調製することができる。或いは、窒化は、このプロセスの初期段階で実施することができる。例えば、窒化を一般式(III)又は一般式(IV)の化合物に対して実施することができ、その後、これらの窒化誘導体を一般式(I)の化合物に変換することができる。
【０２０６】
R4がハライド置換基で置換されたアリール又はヘテロアリール基である一般式(I)の化合物は、該ハライド置換基が、パラジウムにより触媒される炭素-炭素カップリング反応、例えば、ヘック反応、鈴木-宮浦反応、スティル反応、檜山反応、又は薗頭反応を使用することにより、CN、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)(R7)、N(R7)C(O)R6、R19、又はハロ、CN、ニトロ、シクロアルキル、OR6、SR6、NR6R7、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)(R7)、及びN(R7)C(O)R6から選択される1以上の置換基で任意に置換されたC1-6アルキル(ここで、R6及びR7は、一般式(I)について上で定義されている通りである)で置換されている、一般式(I)の化合物に変換することができる。この後、必要であれば、さらなるプロセス、例えば、水素化を行って、アルケニルからアルキル基に還元することができる。
【０２０７】
例えば、R4がハロ置換基である一般式(I)の化合物は、シアン化金属塩、例えば、シアン化亜鉛との反応によって、R4がシアノ置換基を有する類似体に変換することができる。該反応は、好適には、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などのパラジウム/ホスフィン錯体によって触媒される。
【０２０８】
R4がC(O)R6置換基を有する一般式(I)の化合物は、1-ビニルオキシアルカン又はビニルオキシシランとのパラジウム/ホスフィン触媒反応によって、等価なハロ置換化合物から調製することができる。好適には、ビニルオキシアルカンとの反応は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で実施され、かつ高温、例えば、約90〜120℃で、加圧条件下、例えば、密封管中で実施される。ビニルオキシシランとの反応は、フッ化亜鉛の存在下、かつN,N-ジメチルホルムアミドなどの無水溶媒中、高温、例えば、約60〜80℃で、密封管中などの加圧条件下で実施することができる。必要であれば、カルボニル基は、例えば、水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化物還元剤を用いて、OH基に還元することができる。
【０２０９】
同様に、R4がハロ置換基を有する一般式(I)の化合物は、一般式(XXII)の化合物:
【化３３】
2021512143.tif 000035
(式中、R6は、一般式(I)について定義されている通りであるが、より好適には、水素ではない)
とのパラジウム/ホスフィン触媒反応と、その後の接触水素化によって、R4がCH2CH2-C(O)OR6で置換されている化合物に変換することができる。
【０２１０】
一般式(XXII)の化合物との反応は、窒素雰囲気下、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、かつ高温、例えば、約60〜80℃で実施することができる。
【０２１１】
水素化は、パラジウム又はパラジウム/炭素によって触媒することができる。
【０２１２】
R6が水素以外である得られる化合物は、加水分解、典型的には、例えば、水酸化リチウムなどの水性水酸化アルカリ金属を用いる塩基加水分解によって、R6が水素である化合物に変換することができる。
【０２１３】
R4がCH2CH2-C(O)OHで置換されている一般式(I)の生成物を還元して、R4がCH2CH2-CH2OHで置換されている一般式(I)の化合物を生じることができる。好適には、酸をクロロギ酸メチルなどの適切なクロロギ酸アルキル試薬でまず混合無水物に変換し、その後、水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤で、所望のアルコールにその場還元することができる。該反応は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で実施することができる。
【０２１４】
R4がC(O)OR6置換基(ここで、R6はHではない)を有する一般式(I)の化合物は、一酸化炭素及び適切なアルコールとのパラジウム/ホスフィン触媒反応において、R4がハロで置換されている一般式(I)の化合物から調製することができる。触媒は、プレ触媒、好適には、XantPhosなどの第三世代のブッフバルトプレ触媒から生成させることができる。一酸化炭素は、ギ酸をメタン塩化スルホニルなどの薬剤及びトリエチルアミンなどの塩基と反応させることにより調製することができる。C(O)OR6基は、加水分解、例えば、水酸化リチウムなどの水酸化アルカリ金属を用いる塩基加水分解によって、C(O)OHに変換することができる。
【０２１５】
R4がハロ置換基を有する一般式(I)の化合物は、式(XXa)又は(XXb)の化合物:
【化３４】
2021512143.tif 000036
(式中、R6及びR7は、一般式(I)について定義されている通りであり、M+は、金属イオン、好適には、カリウムイオンであり、かつQは、C1-6アルキレン、好適には、-CH2-である)
とのパラジウム触媒反応において、R4がOR6又はNR6R7(ここで、R6及びR7は、一般式(I)について定義されている通りである)で置換されたC1-6アルキルで置換されている一般式(I)の化合物に変換することができる。
【０２１６】
好適には、該反応は、弱塩基性条件下、例えば、炭酸ナトリウムの存在下、高温、例えば、約70〜90℃で実施される。
【０２１７】
R4がハロで置換されたアリールである一般式(I)の化合物は、適切なアリールボロン酸との反応によって、R4がアリールで置換されたアリールである一般式(I)の化合物に変換することができる。該反応は、好適には、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)などのパラジウム/ホスフィン触媒によって触媒される。好適には、該反応は、1,4-ジオキサンなどの有機溶媒中で実施され、かつ高温、例えば、約90〜120℃で、加圧条件下、例えば、密封管中で実施される。
【０２１８】
R4がフェニルである一般式(I)の化合物は、強いルイス酸触媒、例えば、硫酸の存在下における適切なアルコール又はアルキルハライドとの反応によるフリーデル・クラフツ型のアルキル化を用いて、アルキル化することができる。アルキル化の位置は、環中の他の置換基の位置によって決まる。例えば、R4が2-フルオロ-5-ヒドロキシフェニルであるとき、アルキル化は、実施例91に例示されているように、4位で生じる。
【０２１９】
一般式(I)の化合物において、ハロとメチル基との置換は、鈴木-宮浦カップリングを介して達成することができ(Greyらの文献、Tetrahedron Letters, 41(32), 6237-6240; 2000);ニトリルの導入は、Willardsenらによって、Journal of Medicinal Chemistry, 47(16), 4089-4099; 2004に記載されているように達成することができる。エステル及びアミドの導入は、Veryserらによって、React. Chem. Eng., 2016,1, 142-146に記載されているように、カルボニル化を介するものであってもよい。
【０２２０】
R4が基OR6で置換されたアリール又はヘテロアリール環系である一般式(I)の化合物のR4基は、ハロゲン化剤、例えば、N-ハロスクシンイミド又は臭素との反応によって、ハロゲン化することができる。
【０２２１】
N-ハロスクシンイミドとの反応は、アセトニトリルなどの極性有機溶媒中、かつ高温、例えば、約50〜70℃で実施することができる。臭素との反応は、酢酸などの溶媒中の溶液中で、かつ低温、例えば、約-5〜5℃で起こることができる。
【０２２２】
R4がC(O)R6'(ここで、R6'は、C1-6アルキル又はハロアルキルである)で置換されている一般式(I)の化合物は、還元条件下、例えば、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムなどのボロヒドリドの存在下における、式(XXI)の化合物:
【化３５】
2021512143.tif 000037
(式中、R6及びR7は、一般式(I)について定義されている通りである);
との反応によって、R4がC(R6')-NR6R7(ここで、R6及びR7は、一般式(I)について定義されている通りである)で置換されている一般式(I)の化合物に変換することができる。該反応は、有機溶媒、例えば、ジクロロエタン又はジクロロメタンなどのハロゲン化溶媒中、酢酸などの適切な酸触媒の存在下で実施することができ、かつ反応温度は、約15〜25℃、典型的には、室温であることができる。
【０２２３】
R4がハロアルキルで置換されている一般式(I)の化合物は、臭化テトラブチルアンモニウムの存在下における第I族又は第II族シアン化金属塩、例えば、シアン化ナトリウムとの反応によって、R4がシアノアルキルで置換されている類似体に変換することができる。該反応は、好適には、約15〜80℃の温度で実施される。いくつかの場合において、該反応は、室温で起こることができる。反応溶媒は、水性溶媒、典型的には、水とジクロロメタンなどの有機溶媒の混合物であることができる。
【０２２４】
R4上の置換基を相互変換する反応は、このプロセスの初期段階で実施することもできる。例えば、一般式(III)、(IV)、(VI)、(X)、(XI)、又は(XV)の化合物は、一般式(I)の化合物と同じ方法で相互変換することもできる。
【０２２５】
R1がC(O)OHであるか、又はR1もしくはR3がC(O)OHで置換されているか、又はR4がC(O)OH基を含む置換基を有する化合物において、該C(O)OH基は、任意の好適な方法を用いて、OH基に還元することができる。水素化アルミニウムリチウムなどの水素化物還元剤は、特に好適である。
【０２２６】
一級又は二級アミノ基N(R)2で置換されたアルキル基を含む一般式(I)の化合物において、該アミノ基は、カップリング剤の存在下におけるカルボン酸との反応、又は塩基、次いで、無水物との反応によって、基-N(R)-C(O)-アルキル(ここで、Rは、分子中のアミノ基の位置に応じて、基R6、R12、又はR15である)に変換することができる。
【０２２７】
これらの化合物中の一級及び二級アミン基は、カルボン酸無水物との反応によって、基-N(R)-C(O)O-アルキルに変換することができる。このプロセスを、アルキルオキシカルボニルアミノ置換基を含有する化合物を酸又は三臭化ホウ素で処理することにより反転させて、一級又は二級アミンを生じさせることができる。
【０２２８】
R3がN(R15)S(O)2R14又はN(R15)S(O)2R16である一般式(I)の化合物は、スルホニルハライドW-S(O)2R14又はW-S(O)2R16(ここで、Wは、ハライド、特に、クロリドであり、かつR14、R15、及びR16は、上で定義されている通りである)との反応によって、R3がN(R15)2である一般式(I)の化合物から調製することができる。
【０２２９】
R1、R3、又はR4が基C(O)OR'(ここで、R'は、必要に応じて、R6、R7、R12、又はR15である)を含む一般式(I)の化合物は、カップリング試薬の存在下における適切なアミンとの反応によって、基C(O)N(R')2を含有する化合物に変換することができる。
【０２３０】
様々な置換基の他の相互変換は、当業者によく知られている方法によって実施することができる。
【０２３１】
本発明の化合物は、通常、医薬組成物の一部として投与され、それゆえ、本発明は、医薬として許容し得る賦形剤とともに、一般式((I)、(Iz)、(Iy)、(Ix)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、又は(Ie)の化合物を含む医薬組成物をさらに提供する。
【０２３２】
医薬組成物は、経口、直腸、鼻腔、気管支(吸入)、局所(皮膚、経皮、点眼、口腔内、及び舌下を含む)、膣内、又は非経口(皮下、筋肉内、静脈内、及び皮内を含む)投与用に製剤化することができ、かつ製薬の分野で周知の任意の方法によって調製することができる。
【０２３３】
該組成物は、上で定義されている活性剤を賦形剤と関連させることにより調製することができる。一般に、製剤は、活性剤を液体担体もしくは微細に分割された固体担体又は両方と均一にかつ密接に関連させ、その後、必要であれば、生成物を成形することにより調製される。本発明は、医薬組成物を調製する方法であって、一般式(I)の化合物を医薬として許容し得る担体又はビヒクルと併せる又は関連させることを含む、方法にまで及ぶ。
【０２３４】
本発明における経口投与のための製剤は:所定量の活性剤を各々含有するカプセル、サシェ、もしくは錠剤などの個別の単位として;粉末もしくは顆粒として;水性液体もしくは非水性液体中の活性剤の溶液もしくは懸濁液として;又は水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして;又はボーラスなどとして提示することができる。
【０２３５】
経口投与のための組成物(例えば、錠剤及びカプセル)について、「許容し得る担体」という用語は、一般的な賦形剤、例えば、結合剤、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、ポリビニルピロリドン(ポビドン)、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロース、及びデンプン;増量剤及び担体、例えば、トウモロコシデンプン、ゼラチン、ラクトース、スクロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、第二リン酸カルシウム、塩化ナトリウム、及びアルギン酸;並びに滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、及び他のステアリン酸金属塩、ステアリン酸グリセロール、ステアリン酸、シリコーン液、タルクワックス、オイル、並びにコロイド状シリカなどのビヒクルを含む。香味剤、例えば、ペパーミント、冬緑油、チェリーフレーバリングなどを使用することもできる。剤形を容易に識別できるようにするために、着色剤を添加することが望ましい場合もある。錠剤は、当技術分野で周知の方法によってコーティングすることもできる。
【０２３６】
錠剤は、任意に1以上の副成分を伴って、圧縮又は成型によって製造することができる。圧縮錠剤は、任意に、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、表面活性剤、又は分散剤と混合された、粉末又は顆粒などの自由流動形態の活性剤を好適な機械で圧縮することにより調製することができる。成型錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を好適な機械で成型することにより調製することができる。該錠剤は、任意にコーティングし、又は刻み目を入れることができ、かつ活性剤の低速又は制御放出をもたらすように製剤化することができる。
【０２３７】
経口投与に好適な他の製剤としては、香味基剤、通常、スクロース及びアラビアゴム又はトラガカント中に活性剤を含むロゼンジ;ゼラチンとグリセリン又はスクロースとアラビアゴムなどの不活性基剤中に活性剤を含む香錠;並びに好適な液体担体中に活性剤を含む洗口液が挙げられる。
【０２３８】
皮膚への局所適用のために、一般式(I)の化合物を、クリーム、軟膏、ゼリー、溶液、又は懸濁液などに仕上げることができる。薬物用に使用し得るクリーム又は軟膏製剤は、例えば、英国薬局方(British Pharmacopoeia)などの薬剤学の標準的な教科書に記載されているような、当技術分野で周知の従来の製剤である。
【０２３９】
肺への局所投与は、エアロゾル製剤の使用によって達成することができる。エアロゾル製剤は、典型的には、クロロフルオロカーボン(CFC)又はヒドロフルオロカーボン(HFC)などの好適なエアロゾル噴射剤に懸濁又は溶解した活性成分を含む。好適なCFC噴射剤としては、トリクロロモノフルオロメタン(噴射剤11)、ジクロロテトラフルオロメタン(噴射剤114)、及びジクロロジフルオロメタン(噴射剤12)が挙げられる。好適なHFC噴射剤としては、テトラフルオロエタン(HFC-134a)及びヘプタフルオロプロパン(HFC-227)が挙げられる。噴射剤は、典型的には、全吸入組成物の40重量％〜99.5重量％、例えば、40重量％〜90重量％を含む。該製剤は、共溶媒(例えば、エタノール)及び界面活性剤(例えば、レシチン、トリオレイン酸ソルビタンなど)を含む賦形剤を含むことができる。他の可能な賦形剤としては、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、グリセリンなどが挙げられる。エアロゾル製剤は、キャニスターにパッケージングされ、好適な用量は、定量バルブ(例えば、Bespak、Valois、もしくは3Mによって、又はその代わりに、Aptar、Coster、もしくはVariによって供給される)によって送達される。
【０２４０】
肺への局所投与は、水性溶液又は懸濁液などの非加圧型製剤の使用によって達成することもできる。これらは、ネブライザー、例えば、手持ち式かつ携帯型であることができるもの又は家庭もしくは病院で使用するためのもの(すなわち、非携帯型)によって投与することができる。該製剤は、水、緩衝剤、張性調整剤、pH調整剤、界面活性剤、及び共溶媒などの賦形剤を含むことができる。懸濁液及びエアロゾル製剤(加圧型又は非加圧型を問わない)は、典型的には、微細に分割された形態の、例えば、0.5〜10μm、例えば、約1〜5μmのD50を有する、本発明の化合物を含有する。粒径分布は、D10、D50、及びD90値を用いて表すことができる。粒径分布のD50メジアン値は、その分布を半分に分けるミクロン単位の粒径として定義される。レーザー回折から導き出される測定値は、より正確には、体積分布として記載されるので、この手順を用いて得られるD50値は、より意味のある形で、Dv50値(体積分布のメジアン)と呼ばれる。本明細書で使用される場合、Dv値は、レーザー回折を用いて測定される粒径分布を指す。同様に、レーザー回折との関連で使用されるD10及びD90値は、Dv10及びDv90値を意味するものと理解され、それぞれ、分布の10％がD10値よりも下に位置し、分布の90％がD90値よりも下に位置する粒径を指す。
【０２４１】
肺への局所投与は、乾燥粉末製剤の使用によって達成することもできる。乾燥粉末製剤は、微細に分割された形態の、典型的には、1〜10μmの質量平均直径(MMAD)又は0.5〜10μm、例えば、約1〜5μmのD50を有する、本開示の化合物を含有する。微細に分割された形態の本発明の化合物の粉末は、微粒子化プロセス又は同様のサイズ低下プロセスによって調製することができる。微粒子化は、ジェットミル、例えば、Hosokawa Alpineによって製造されているものを用いて実施することができる。得られる粒径分布は、レーザー回折(例えば、Malvern Mastersizer 2000S装置を使用)を用いて測定することができる。該製剤は、典型的には、通常、比較的大きい粒径、例えば、50μm以上、例えば、100μm以上の質量平均直径(MMAD)又は40〜150μmのD50の局所的に許容し得る希釈剤、例えば、ラクトース、グルコース、又はマンニトール(好適には、ラクトース)を含有する。本明細書で使用される場合、「ラクトース」という用語は、α-ラクトース一水和物、β-ラクトース一水和物、α-ラクトース無水物、β-ラクトース無水物、及び非晶質ラクトースを含む、ラクトース含有成分を指す。ラクトース成分は、微粒子化、篩別、ミリング、圧縮、凝集、又はスプレー乾燥によって処理することができる。様々な形態の市販形態のラクトース、例えば、Lactohale(登録商標)(吸入等級ラクトース; DFE Pharma)、InhaLac(登録商標)70(乾燥粉末吸入薬用の篩別ラクトース; Meggle)、Pharmatose(登録商標)(DFE Pharma)、及びRespitose(登録商標)(篩別吸入等級ラクトース; DFE Pharma)製品も包含される。一実施態様において、ラクトース成分は、α-ラクトース一水和物、α-ラクトース無水物、及び非晶質ラクトースからなる群から選択される。好ましくは、ラクトースは、α-ラクトース一水和物である。
【０２４２】
乾燥粉末製剤は、他の賦形剤を含有することもできる。したがって、一実施態様において、本開示による乾燥粉末製剤は、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウムを含む。特に、そのような製剤がラクトースも含有する場合、そのような製剤は、優れた化学的及び/又は物理的安定性を有することができる。
【０２４３】
乾燥粉末製剤は、典型的には、乾燥粉末吸入薬(DPI)装置を用いて送達される。例となる乾燥粉末送達系としては、SPINHALER(登録商標)、DISKHALER(登録商標)、TURBOHALER(登録商標)、DISKUS(登録商標)、SKYEHALER(登録商標)、ACCUHALER(登録商標)、及びCLICKHALER(登録商標)が挙げられる。乾燥粉末送達系のさらなる例としては、ECLIPSE、NEXT、ROTAHALER、HANDIHALER、AEROLISER、CYCLOHALER、BREEZHALER/NEOHALER、MONODOSE、FLOWCAPS、TWINCAPS、X-CAPS、TURBOSPIN、ELPENHALER、MIATHALER、TWISTHALER、NOVOLIZER、PRESSAIR、ELLIPTA、ORIEL乾燥粉末吸入薬、MICRODOSE、PULVINAL、EASYHALER、ULTRAHALER、TAIFUN、PULMOJET、OMNIHALER、GYROHALER、TAPER、CONIX、XCELOVAIR、及びPROHALERが挙げられる。
【０２４４】
一実施態様において、一般式(I)の化合物は、例えば、好適な等級のラクトースを含む、微粒子化された乾燥粉末製剤として提供される。
【０２４５】
したがって、本発明の一態様として、微粒子状のラクトースと組み合わせた微粒子形態の一般式(I)の化合物を含む医薬組成物であって、ステアリン酸マグネシウムを任意に含む、医薬組成物が提供される。
【０２４６】
一実施態様において、一般式(I)の化合物は、DISKUSなどの装置に充填された、好適な等級のラクトース及びステアリン酸マグネシウムを含む、微粒子化された乾燥粉末製剤として提供される。好適には、そのような装置は、複数回投与装置であり、例えば、製剤は、DISKUSなどの複数単位投与装置中で使用するためのブリスターに充填される。
【０２４７】
別の実施態様において、一般式(I)の化合物は、例えば、AEROLISERなどの単回投与装置中で使用するためのハードシェルカプセルに充填された、好適な等級のラクトースを含む、微粒子化された乾燥粉末製剤として提供される。
【０２４８】
別の実施態様において、一般式(I)の化合物は、AEROLISERなどの単回投与装置中で使用するためのハードシェルカプセルに充填された、好適な等級のラクトース及びステアリン酸マグネシウムを含む、微粒子化された乾燥粉末製剤として提供される。
【０２４９】
別の実施態様において、一般式(I)の化合物は、吸入剤形中で使用するための微細粉末として提供され、ここで、該粉末は、ジェットミル微粒子化以外のサイズ低下プロセス、例えば、スプレー乾燥、スプレー凍結乾燥、マイクロフルイダイゼーション、高圧ホモジナイゼーション、超臨界流体結晶化、超音波結晶化、もしくはこれらの方法の組合せ、又は0.5〜10μmの空気動力学的粒径を有する微細粒子を生成させるために使用される当技術分野で公知の他の好適な粒子形成方法によって生成された、0.5〜10μm、例えば、約1〜5μmのD50を有する微細粒子である。得られる粒径分布は、レーザー回折(例えば、Malvern Mastersizer 2000S装置を使用)を用いて測定することができる。該粒子は、該化合物を、単独で又はプロセシングを助け得る好適な他の賦形剤との組合せで含むことができる。得られる微細粒子は、ヒトへの送達のための最終的な製剤を形成することができるか、又は許容し得る剤形での送達を容易にするために、任意に他の好適な賦形剤とともにさらに製剤化することができる。
【０２５０】
本発明の化合物は、経直腸的に、例えば、水性又は油性溶液並びに懸濁液及びエマルジョン及びフォームを含む、坐剤又は浣腸剤の形態で投与することができる。そのような組成物は、当業者に周知の標準的な手順に従って調製される。例えば、坐剤は、活性成分を従来の坐剤基剤、例えば、ココアバター又は他のグリセリドと混合することにより調製することができる。この場合、薬物は、常温では固体であるが、直腸温度では液体となり、それゆえ、直腸内で溶解して、薬物を放出する、好適な非刺激性の賦形剤と混合される。そのような材料は、ココアバター及びポリエチレングリコールである。
【０２５１】
通常、点眼薬又は眼軟膏の形態で眼に局所投与されることが意図される組成物について、一般式(I)の化合物の総量は、約0.0001〜4.0％(w/w)未満である。
【０２５２】
好ましくは、局所眼投与のために、一般式(I)による投与される組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、及び他の剤形として製剤化される。製剤化が容易であること、及び患者が、罹患した眼に1〜2滴の溶液を滴下することにより、そのような組成物を簡単に投与することができることを踏まえると、水性溶液が、通常、好ましい。しかしながら、該組成物は、懸濁液、粘性もしくは半粘性ゲル、又は他のタイプの固体もしくは半固体組成物であることもできる。懸濁液は、水に難溶性である化合物に好ましい場合がある。
【０２５３】
眼への投与の代替手段は、一般式(I)の化合物の溶液又は懸濁液の硝子体内注射である。さらに、一般式(I)の化合物は、眼内インプラント又は眼内インサートによって導入することもできる。
【０２５４】
一般式(I)による投与される組成物は、限定されないが、張度調整剤、緩衝剤、界面活性剤、安定化ポリマー、防腐剤、共溶媒、及び粘度上昇剤を含む、様々な他の成分も含むことができる。一般式(I)の好適な医薬組成物は、張度調整剤及び緩衝剤とともに製剤化された本発明の化合物を含む。一般式(I)の医薬組成物は、界面活性剤及び/又は緩和剤及び/又は安定化ポリマーをさらに任意に含むことができる。
【０２５５】
組成物の張度を、好ましくは、眼科用組成物用に自然涙の張度に調整するために、様々な張度調整剤を利用することができる。例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、単糖、例えば、ブドウ糖、フルクトース、ガラクトース、及び/又は単純ポリオール、例えば、糖アルコールのマンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、イソマルチトール、マルチトール、及び水素化デンプン加水分解物を組成物に添加して、生理的張度に近似させることができる。張度調整剤のそのような量は、添加される特定の薬剤に応じて変動する。しかしながら、一般に、組成物は、最終組成物に眼科的に許容し得るオスモル濃度(通常、約150〜450mOsm、好ましくは、250〜350mOsm、最も好ましくは、約290mOsm)を有させるのに十分な量の張度調整剤を有する。一般に、本発明の張度調整剤は、2〜4％w/wの範囲で存在する。本発明の好ましい張度調整剤としては、単糖又はD-マンニトールなどのなどの糖アルコールが挙げられる。
【０２５６】
適切な緩衝剤系(例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、又はホウ酸)を組成物に添加して、保存条件下でのpHドリフトを防止することができる。特定の濃度は、利用される薬剤に応じて、変動する。しかしながら、好ましくは、緩衝剤は、目標pHをpH 5〜8の範囲に、より好ましくは、pH 5〜7の目標pHに維持するように選ばれる。
【０２５７】
界面活性剤は、より高濃度の一般式(I)の化合物を送達するために、任意に利用することができる。界面活性剤は、該化合物を可溶化し、ミセル溶液、マイクロエマルジョン、エマルジョン、及び懸濁液などのコロイド分散液を安定化するように機能する。任意に使用し得る界面活性剤の例としては、ポリソルベート、ポロキサマー、ポリオシル(polyosyl) 40ステアレート、ポリオキシルヒマシ油、チロキサポール、Triton、及びソルビタンモノラウレートが挙げられる。Triton X114及びチロキサポールなどの、本発明で利用される好ましい界面活性剤は、12.4〜13.2の範囲の親水性/親油性/バランス「HLB」を有し、かつ眼科的使用に許容し得る。
【０２５８】
一般式(I)の化合物の眼科用組成物に添加し得るさらなる薬剤は、安定化ポリマーとして機能する粘滑剤である。安定化ポリマーは、局所眼内使用に対する優先性を有するイオン性/荷電性の例、より具体的には、物理的安定性のために(-)10〜50mVのゼータ電位を示し得る負の電荷をその表面に担持し、かつ水への分散性(すなわち、水溶性)を作り出すことができるポリマーであるべきである。本発明の好ましい安定化ポリマーは、0.1〜0.5％w/wの架橋ポリアクリレートの族由来の高分子電解質、又は複数の場合、高分子電解質群(polyelectrolytes)、例えば、カルボマー及びPemulen(R)、具体的には、カルボマー974p(ポリアクリル酸)である。
【０２５９】
他の化合物を一般式(I)の化合物の眼科用組成物に添加して、担体の粘度を増大させることもできる。粘度増強剤の例としては:多糖、例えば、ヒアルロン酸及びその塩、コンドロイチン硫酸及びその塩、デキストラン、セルロース族の様々なポリマー;ビニルポリマー;並びにアクリル酸ポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６０】
局所眼科用製品は、典型的には、複数回投与形態でパッケージングされる。したがって、使用中の微生物汚染を防止するために、防腐剤が必要とされる。好適な防腐剤としては:塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、臭化ベンゾドデシニウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデント酸二ナトリウム(edentate disodium)、ソルビン酸、ポリクオタニウム-1、又は当業者に公知の他の薬剤が挙げられる。そのような防腐剤は、典型的には、0.001〜1.0％w/vのレベルで利用される。一般式(I)の単位用量組成物は、滅菌されているが、典型的には、防腐処理されていない(unpreserved)。それゆえ、そのような組成物は、典型的には、防腐剤を含有しない。
【０２６１】
非経口製剤は、通常、滅菌されている。
【０２６２】
医師又は他の専門家は、一般式(I)、(Ia)、又は(Ib)の化合物の好適な投薬量、したがって、任意の特定の医薬製剤に含まれるべき本発明の化合物の量(単位剤形であるか、それ以外の形であるかを問わない)を決定することができる。
【０２６３】
一般式(I)の化合物は、呼吸器疾患及び疾病の治療又は予防に有用である1以上の他の活性剤と組み合わせて使用することができる。
【０２６４】
この種のさらなる活性剤は、上記の医薬組成物に含まれていてもよいが、その代わりに、それを、一般式(I)の化合物と同時に又はそれより前にもしくは後に、別々に投与してもよい。
【０２６５】
それゆえ、本発明のさらなる態様において、TMEM16Aの調節によって影響を受ける疾患又は疾病、特に、呼吸器疾患又は呼吸器疾病、例えば、上で言及した該疾患及び疾病のうちの1つの治療における同時的、逐次的、又は個別的使用のための組合せ調製物としての一般式(I)の化合物及び呼吸器疾病の治療又は予防において有用な追加の薬剤を含む製品が提供される。
【０２６６】
TMEM16Aの調節によって影響を受ける疾患又は疾病、特に、呼吸器疾患又は呼吸器疾病、例えば、上で言及した該疾患及び疾病のうちの1つの治療における同時的、逐次的、又は個別的使用のための組合せ調製物としての一般式(I)の化合物と呼吸器疾病の治療又は予防において有用な追加の薬剤との組合せも提供される。
【０２６７】
一般式(I)の化合物とともに医薬組成物又は組合せ調製物に含めることができる好適な追加の活性剤としては:
β2アドレノ受容体アゴニスト、例えば、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、インダカテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、ピルブテロール、オロダテロール、ビランテロール、及びアベジテロール;
抗ヒスタミン薬、例えば、ヒスタミンH1受容体アンタゴニスト、例えば、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、レボセチリジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、及びクロルフェニラミン、又はH4受容体アンタゴニスト;
ドルナーゼアルファ;
コルチコステロイド、例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、フランカルボン酸モメタゾン、及びフロ酸フルチカゾン;
ロイコトリエン拮抗薬、例えば、モンテルカスト及びザフィルルカスト;
抗コリン作動性化合物、特に、ムスカリン作動性拮抗薬、例えば、イプラトロピウム、チオトロピウム、グリコピロレート、アクリジニウム、及びウメクリジニウム;
CFTR修復療法(例えば、CFTR増強剤、中和剤、又は増幅剤)、例えば、イバカフトル、QBW251、VX659、VX445、VX561/CPT-656、VX152、VX440、GLP2737、GLP2222、GLP2451、PTI438、PTI801、PTI808、FDL-169、及びFDL-176、並びにCFTR中和剤、例えば、ルマカフトル及びデザカフトル;
ENaCモジュレーター、特に、ENaC阻害剤;
抗生物質;
気道水和剤(オスモロイト(osmoloytes))、例えば、高張生理食塩水及びマンニトール(Bronchitol(登録商標));並びに
粘液溶解剤、例えば、N-アセチルシトステイン(N-acetyl cytsteine)
が挙げられる。
【０２６８】
追加の活性剤がENaCモジュレーターであるとき、それは、アミロリド、VX-371、AZD5634、QBW276、SPX-101、BI443651、及びETD001などのENaC阻害剤であり得る。他の好適なENaC遮断薬は、本発明者らの出願のWO 2017/221008号、WO 2018/096325号、PCT/GB2018/052982号、及びGB 1808093.7号に開示されており、これらの出願の化合物の例のいずれかを一般式(I)の化合物と組み合わせて使用することができる。一般式(I)の化合物と組み合わせて使用するための特に好適な化合物には:
2-[({3-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン2-イル}ホルムアミド)エチル]-6-(4-{ビス[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ}ピペリジン-1-カルボニル)-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
2-[({3-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン2-イル}ホルムアミド)メチル]-6-{[2-(4-{ビス[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ}ピペリジン-1-イル)エチル]カルバモイル}-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
2-[({3-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン2-イル}ホルムアミド)メチル]-5-[4-({ビス[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-カルボニル]-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
2-[({3-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン2-イル}ホルムアミド)メチル]-6-[(3R)-3-{ビス[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ}ピロリジン-1-カルボニル]-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
2-[({3-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン2-イル}ホルムアミド)メチル]-6-[(3S)-3-{ビス[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ}ピロリジン-1-カルボニル]-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
2-[({3-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン2-イル}ホルムアミド)メチル]-1,3-ジエチル-6-{[(1r,4r)-4-{ビス[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ}シクロヘキシル]カルバモイル}-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
2-[({3-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン2-イル}ホルムアミド)メチル]-1,3-ジエチル-6-{[(1s,4s)-4-{ビス[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ}シクロヘキシル]カルバモイル}-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
から選択されるカチオン、及び好適なアニオン、例えば、ハライド、スルフェート、ニトレート、ホスフェート、ホルメート、アセテート、トリフルオロアセテート、フマレート、シトレート、タートレート、オキサレート、スクシネート、マンデレート、メタンスルホネート、又はp-トルエンスルホネート
を有する化合物が含まれる。
【０２６９】
本発明は、以下の非限定的な実施例によって及び以下の図面に例示されている。
【図面の簡単な説明】
【０２７０】
【図１】図1は、生物学的実施例95で使用されている全細胞パッチクランプ(Qpatch) TMEM16A増強物質アッセイのトレースの例であり、このアッセイで使用された方法を例示している。
【実施例】
【０２７１】
(実施例)
本発明は、以下の実施例によって例示される。
【０２７２】
(一般条件:)
質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化を用いるLC-MSシステムで実行した。これらは、Waters PDA及びELS検出器を備えたWaters Acquity uPLCシステム又はShimadzu LCMS-2010EVシステムのいずれかを用いて実行した。[M+H]+は、モノアイソトピック分子量を指す。
【０２７３】
NMRスペクトルは、溶媒を内部重水素ロックとして用いて、5mm Broad Band Inverseプローブを備えたBruker Avance III HD 500 MHz、5mm Broad Band Observed SmartProbeを装備したBruker Avance III HD 250 MHz又は400MHz Avance III HD Nanobayで記録した。スペクトルは、別途明記されない限り、室温で記録し、溶媒ピークを用いて照合した。
【０２７４】
以下の実施例に関して、好ましい実施態様の化合物は、本明細書に記載される方法、又は当技術分野で公知である他の方法を用いて合成した。
【０２７５】
好ましい実施態様の様々な出発材料、中間体、及び化合物は、適切な場合、沈殿、濾過、結晶化、蒸発、蒸留、及びクロマトグラフィーなどの従来の技法を用いて、単離及び精製することができる。別途明記されない限り、出発材料は全て、商業的供給業者から取得し、それ以上精製することなく使用する。塩は、公知の塩形成手順によって、化合物から調製することができる。
【０２７６】
化合物は、Biotage(登録商標) Isoleraシステムで、適切なSNAPカートリッジ及び勾配を用いて、順相シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。或いは、化合物は、逆相シリカ上で適切なSNAP C18カートリッジ及び逆相溶離液とともにBiotage(登録商標) Isoleraシステムを用いて又は(別途明記されている場合)分取HPLCにより精製した。
【０２７７】
(酸性pH、早期溶出法を用いる分取HPLC)
精製は、Gilson LCシステムで、Waters Sunfire C18カラム(30mm×100mm、10μM;温度: RT)及び14.44分にわたる10〜95％Bの勾配(A＝水中の0.1％ギ酸; B＝アセトニトリル中の0.1％ギ酸)、その後、2.11分間の95％Bを用いて、1500μLの注入容量及び40mL/分の流速で実施した。UVスペクトルは、Gilson検出器を用いて、215nmで記録した。
【０２７８】
(酸性pH、標準溶出法を用いる分取HPLC)
分取HPLCによる精製(酸性pH、標準溶出法)は、Gilson LCシステムで、Waters Sunfire C18カラム(30mm×100mm、10μM;温度: RT)及び11分間にわたる30〜95％Bの勾配(A＝水中の0.1％ギ酸; B＝アセトニトリル中の0.1％ギ酸)、その後、2.11分間の95％Bを用いて、1500μLの注入容量及び40mL/分の流速で実施した。UVスペクトルは、Gilson検出器を用いて、215nmで記録した。
【０２７９】
(塩基性pH、早期溶出法を用いる分取HPLC)
分取HPLCによる精製(塩基性pH、早期溶出法)は、Gilson LCシステムで、Waters Xbridge C18カラムs(30mm×100mm、10μM;温度: RT)及び14.44分間にわたる10〜95％の勾配(A＝水中の0.2％水酸化アンモニウム; B＝アセトニトリル中の0.2％水酸化アンモニウム)、その後、2.11分間の95％Bを用いて、1500μLの注入容量及び40mL/分の流速で実施した。UVスペクトルは、Gilson検出器を用いて、215nmで記録した。
【０２８０】
(塩基性pH、標準溶出法を用いる分取HPLC)
分取HPLCによる精製(塩基性pH、標準溶出法)は、Gilson LCシステムで、Waters Xbridge C18カラムs(30mm×100mm、10μM;温度: RT)及び11分間にわたる30〜95％の勾配(A＝水中の0.2％水酸化アンモニウム; B＝アセトニトリル中の0.2％水酸化アンモニウム)、その後、2.11分間の95％Bを用いて、1500μLの注入容量及び40mL/分の流速で実施した。UVスペクトルは、Gilson検出器を用いて、215nmで記録した。
【０２８１】
別途示されない場合、分析的HPLC条件は、次の通りである:
(方法A)
カラム: Phenomenex Kinetix-XB C18 2.1×100mm、1.7μm
カラム温度  40℃
溶離剤:  A: H20 0.1％ギ酸、B:アセトニトリル、0.1％ギ酸
流速: 0.6mL/分
勾配: 0〜5.3分  5〜100％B、5.3〜5.8分  100％B、5.8〜5.82分  100〜5％B、5.82〜7.00分  5％B
(方法B)
カラム: Waters UPLC(登録商標) CSH(商標) C18 2.1×100mm 1.7μm
カラム温度  40℃
溶離剤: A: pH10に緩衝化した2mM重炭酸アンモニウム、B:アセトニトリル
流速: 0.6mL/分
勾配: 0〜5.3分  5〜100％B、5.3〜5.8分  100％B、5.8〜5.82分  100〜5％B、5.82〜7.00分  5％B
(方法C)
カラム: Waters UPLC(登録商標) BEH(商標) C18 2.1×100mm 1.7μm
カラム温度  40℃
溶離剤: A: pH10に緩衝化した2mM重炭酸アンモニウム、B: アセトニトリル
流速: 0.6mL/分
勾配: 0〜5.3分  5〜100％B、5.3〜5.8分  100％B、5.8〜5.82分  100〜5％B、5.82〜7.00分  5％B
(方法D)
カラム: Waters Atlantis dC18 2.1×100mm 3μm
カラム温度  40℃
溶離剤: A: H20＋0.1％ギ酸、B:アセトニトリル＋0.1％ギ酸
流速: 0.6mL/分
勾配: 0〜5分  5〜100％B、5〜5.4分  100％B、5.4〜5.42分  100〜5％B、5.42〜7.00分  5％B
(方法E)
カラム: Kinetex Core-Shell C18 2.1×50mm 5μm
カラム温度  40℃
溶離剤: A: H20＋0.1％ギ酸、B:アセトニトリル＋0.1％ギ酸
流速: 1.2mL/分
勾配: 0〜1.20分  5〜100％B、1.20〜1.30分  100％B、1.30〜1.31分  100〜5％B
(方法F)
カラム: Phenomenex Gemini-NX C18 2×50mm 3μm
カラム温度  40℃
溶離剤: A: pH10に緩衝化した2mM重炭酸アンモニウム、B:アセトニトリル
流速: 1mL/分
勾配: 0〜1.80分  1〜100％B、1.80〜2.10分  100％B、2.10〜2.30分  100〜1％B
【０２８２】
以下の実施例は、本発明を例示することが意図されており、それに対する限定として解釈されるべきではない。温度は、摂氏温度で与えられる。別途言及されない限り、蒸発は全て、好ましくは、約15mm Hg〜100mm Hg(＝20〜133mbar)の真空中で行われる。最終生成物、中間体、及び出発材料の構造は、標準的な分析方法、例えば、微量分析及び分光学的特徴、例えば、MS、IR、及びNMRによって確認される。使用される略語は、当技術分野において慣例的なものである。定義されていない場合、用語は、その一般的に許容されている意味を有する。
(略語)
【表１】
2021512143.tif 000038
【０２８３】
(実施例の調製)
(実施例1)
(N-tert-ブチル-4-[[2-(2-ヒドロキシフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化３６】
2021512143.tif 000039
(工程1:メチル 4-[[2-(2-メトキシフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキシレート)
【化３７】
2021512143.tif 000040
2-(2-メトキシフェニル)酢酸(218mg、1.31mmol)のDMF(4mL)溶液に、HOAt(179mg、1.31mmol)、EDCI(328mg、1.71mmol)、DIPEA(574μL、3.29mmol)、及びメチル 4-アミノピリジン-2-カルボキシレート(200mg、1.31mmol)を添加し、混合物を室温で6時間15分間撹拌した。得られた混合物をH2O(30mL)とDCM(30mL)の間で分配し、2つの相を分離した。水性のものをDCM(30mL)でさらに抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をヘプタン中のEtOAcで溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が薄黄色のゴム状物質として得られた。
【化３８】
2021512143.tif 000041
LC-MS(方法E): Rt 0.96分; MS m/z 301.1＝[M+H]+(99％＠215nm)
【０２８４】
(工程2: 4-[[2-(2-ヒドロキシフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸)
【化３９】
2021512143.tif 000042
メチル 4-[[2-(2-メトキシフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキシレート(工程1)(119mg、0.4mmol)のDCM(1.2mL)溶液を0℃に冷却し、DCM(2.38mL、2.38mmol)中の1M BBr3で15分間にわたって処理し、0℃で1時間撹拌した。室温に温めた後、反応液をさらに19時間撹拌した。追加分のDCM(1.19mL、1.19mmol)中の1M BBr3を室温で添加し、さらに72時間撹拌し続けた。水(25mL)を反応混合物にゆっくりと添加し、その後、二相溶液を真空中で濃縮すると、表題化合物が茶色の固体として得られた。
【化４０】
2021512143.tif 000043
(化合物純度85％)
LC-MS(方法E): Rt 0.74分; MS m/z 273.0＝[M+H]+(92％＠215nm)
【０２８５】
(工程3: N-tert-ブチル-4-[[2-(2-ヒドロキシフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
4-[[2-(2-ヒドロキシフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸(工程2)(138mg、0.43mmol)のDMF(1.5mL)溶液を、EDCI(107mg、0.56mmol)、HOAt(59mg、0.43mmol)、DIPEA(113μL、0.65mmol)、及び2-メチルプロパン-2-アミン(45μL、0.43mmol)で処理した。反応混合物を室温で21時間撹拌し、その後、真空中で濃縮した。粗残渣を分取HPLC(酸性pH、早期溶出法)により精製し、生成物を含有する画分を凍結乾燥させると、表題化合物が白色の固体として得られた。
【化４１】
2021512143.tif 000044
LC-MS(方法A): Rt 2.86分; MS m/z 328.2＝[M+H]+(100％＠215nm)
【０２８６】
(実施例1.1)
(N-(1,1-ジメチルプロピル)-3-[[2-(2-ヒドロキシフェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド)
【化４２】
2021512143.tif 000045
(工程1:メチル 3-[[2-(2-メトキシフェニル)アセチル]アミノ]ベンゾエート)
【化４３】
2021512143.tif 000046
DMF(1.5mL)中の2-(2-メトキシフェニル)酢酸(1.09g、6.62mmol)を、HOAt(900mg、6.62mmol)、EDCI(1.65g、8.6mmol)、DIPEA(2.89mL、16.54mmol)、及びメチル 3-アミノベンゾエート(1.0g、6.62mmol)で処理し、混合物を室温で3.5時間撹拌した。得られた混合物をH2O(30mL)とDCM(30mL)の間で分配し、2つの相を分離した。水性のものをDCM(30mL)でさらに抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をヘプタン中のEtOAcで溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物がベージュ色の結晶性固体として得られた。
【化４４】
2021512143.tif 000047
LC-MS(方法E): Rt 1.10分; MS m/z 300.0＝[M+H]+(100％＠215nm)
【０２８７】
(工程2: 3-[[2-(2-ヒドロキシフェニル)アセチル]アミノ]安息香酸)
【化４５】
2021512143.tif 000048
メチル 3-[[2-(2-メトキシフェニル)アセチル]アミノ]ベンゾエート(工程1)(1.21g、4.04mmol)のDCM(15mL)溶液を0℃に冷却し、DCM(16.17mL、16.17mmol)中の1M BBr3で15分間にわたって処理した。添加の終了後、混合物を0℃で1時間撹拌し、その後、室温で19時間撹拌した。水(50mL)を混合物にゆっくりと添加し、DCMを真空中で濃縮した。水性残渣をEtOAc(2×50mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。回収された材料をDCM(7.5mL)に懸濁させ、0℃に冷却し、DCM(7.0mL、7.0mmol)中の1M BBr3で10分間にわたって処理した。反応混合物を、0℃で1時間、その後、室温で4時間撹拌した。水(100mL)を反応混合物にゆっくりと添加し、DCMを真空中で濃縮した。得られた混合物をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、表題化合物が藁色の固体として得られた。
【化４６】
2021512143.tif 000049
LC-MS(方法E): Rt 0.93分; MS m/z 272.1＝[M+H]+(92％＠215nm)
【０２８８】
(工程3: N-(1,1-ジメチルプロピル)-3-[[2-(2-ヒドロキシフェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド)
3-[[2-(2-ヒドロキシフェニル)アセチル]アミノ]安息香酸(工程2)(70mg、0.24mmol)のDMF(1mL)溶液に、EDCI(59mg、0.31mmol)、HOAt(32mg、0.24mmol)、DIPEA(62.2μL、0.36mmol)、及び2-メチルブタン-2-アミン(36.1μL、0.31mmol)を添加し、混合物を室温で17時間撹拌した。得られた混合物を水(5mL)とDCM(5mL)の間で分配した。有機層を疎水性フリットを用いて回収し、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLC(酸性pH、早期溶出法)により精製し、生成物画分を一晩凍結乾燥させると、表題化合物がオフホワイト色の粉末として得られた。
【化４７】
2021512143.tif 000050
LC-MS (方法A): Rt 2.96分; MS m/z 341.2＝[M+H]+(99％＠215nm).
【０２８９】
以下の表に示された実施例の化合物(表1)は、2-(2-メトキシフェニル)酢酸(工程1)及びメチル 4-アミノピリジン-2-カルボキシレート(工程1)を適切な市販の酸及びアミンと置き換えることにより、及び2-メチルプロパン-2-アミン(工程3)を適切なアミンと置き換えることにより、実施例1と同様に調製された。
表1
【表２】
2021512143.tif 000051
2021512143.tif 000052
2021512143.tif 000053
【０２９０】
(実施例1.6)
(4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-メチルシクロブチル)ピリジン-2-カルボキサミド)
【化４８】
2021512143.tif 000054
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸(実施例31の工程1)(800mg、2.61mmol)、1-メチルシクロブタンアミン塩酸塩(381mg、3.13mmol)、及びTEA(800μL、5.74mmol)のDMF(15mL)溶液に、HATU(1.19g、3.13mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、残渣をEtOAcに溶解させ、水性1M HCl、飽和水性NaHCO3、ブライン、及び1M NaOH溶液で順次洗浄した。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。ヘプタン中の50〜100％酢酸エチルで溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、淡黄色の泡状物質が得られた。メタノール(15mL)に溶解させ、全ての固体が溶解するまで加熱還流することにより、単離された材料を再結晶化させた。混合物を室温までゆっくりと冷却させておいた。得られた結晶を濾過すると、表題化合物が淡黄色の固体として得られた。
【化４９】
2021512143.tif 000055
LC-MS(方法A): Rt 3.24分; MS m/z 374.3/376.3＝[M+H]+(100％＠215nm)
【０２９１】
(実施例1.10)
(4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-シクロヘキシル-ピリジン-2-カルボキサミド)
【化５０】
2021512143.tif 000056
(工程1: 4-[[2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-シクロヘキシル-ピリジン-2-カルボキサミド)
【化５１】
2021512143.tif 000057
4-[[2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸(実施例8.1、工程2)(3.0g、9.07mmol)、シクロヘキサンアミン(1.25mL、10.89mmol)、EDCI(2.09g、10.89mmol)、HOAt(1.48g、10.89mmol)、及びDIPEA(3.17mL、18.15mmol)のDMF(30mL)溶液を室温で19.5時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、残渣をEtOAc(200mL)と水(200mL)の間で分配した。有機部分を分離し、水性層をEtOAc(2×100mL)で再抽出した。合わせた有機抽出物を、水(2×100mL)、ブライン(2×100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、表題化合物が赤色/茶色の固体として得られた。
【化５２】
2021512143.tif 000058
LC-MS(方法E): Rt 1.26分; MS m/z 402.0/404.1＝[M+H]+(89％＠215nm)
【０２９２】
(工程2: 4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-シクロヘキシル-ピリジン-2-カルボキサミド)
DCM(21.26mL、21.26mmol)中の1M BBr3を4-[[2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-シクロヘキシル-ピリジン-2-カルボキサミド(工程1)(3.2g、7.09mmol)のDCM(50mL)撹拌溶液に0℃で添加した。添加後、氷浴を取り外し、反応液を室温で2時間撹拌した。反応液を水(〜70mL)の低速添加によりクエンチし、混合物を真空中で一部濃縮すると、揮発性溶媒が除去された。EtOAc(200mL)を添加し、その後、水(100mL)を添加した。有機部分を分離し、水性層をEtOAc(100mL)で抽出した。合わせた有機物を、飽和NaHCO3(2×150mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料を、0.1％ギ酸を含む水中の10〜100％MeCNで溶出させるC18逆相クロマトグラフィーにより精製すると、暗褐色/オレンジ色の固体が得られた。固体を最小容量の沸騰MeCN(〜100mL)に溶解させ、一晩静置しておいた。得られた結晶を真空濾過により回収し、真空オーブン中、40℃で5時間乾燥させると、表題化合物が淡いベージュ色の針状物として得られた。
【化５３】
2021512143.tif 000059
LC-MS(方法A): Rt 3.46分; MS m/z 388.2/390.1＝[M+H]+(100％＠215nm)
【０２９３】
(実施例2)
(N-tert-ブチル-3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド)
【化５４】
2021512143.tif 000060
(工程1a: tert-ブチル N-[3-(tert-ブチルカルバモイル)フェニル]カルバメート)
【化５５】
2021512143.tif 000061
DMF(40mL)中の市販の3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)安息香酸(2.5g、10.54mmol)を、HOAt(1.43g、10.54mmol)、EDCI(2.63g、13.7mmol)、TEA(1.9mL、13.7mmol)、及び2-メチルプロパン-2-アミン(1.44mL、13.7mmol)で処理し、室温で2時間撹拌した。得られた混合物を撹拌しながら水(100mL)で希釈し、得られた白い懸濁液を濾過により回収した。濾過ケーキを水(3×15mL)で洗浄し、オーブン乾燥させると、表題化合物がオフホワイト色の固体として得られた。
【化５６】
2021512143.tif 000062
LC-MS(方法E): Rt 1.17分; MS m/z 293.0＝[M+H]+(100％＠215nm)
【０２９４】
(工程1b: 3-アミノ-N-tert-ブチル-ベンズアミド塩酸塩)
【化５７】
2021512143.tif 000063
tert-ブチル N-[3-(tert-ブチルカルバモイル)フェニル]カルバメート(工程1a)(5.3g、18.13mmol)を1,4-ジオキサン(20mL)に懸濁させ、その後、ジオキサン(9.59mL、271.92mmol)中の4M HClを添加した。室温で24時間撹拌した後、得られた混合物を真空中で濃縮し、メタノールと共沸させた。得られた泡状物質を、真空オーブン中、40℃でさらに3時間乾燥させると、表題化合物が薄オレンジ色の泡状物質として得られた。
【化５８】
2021512143.tif 000064
LC-MS(方法E): Rt 0.73分; MS m/z 193.1＝[M+H]+(99％＠215nm)
【０２９５】
(工程2: 2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)酢酸)
【化５９】
2021512143.tif 000065
冷却した(-10℃)、2-(2-メトキシフェニル)酢酸(2.0g、12.04mmol)のTHF(34.8mL)撹拌溶液に、塩化スルフリル(1.37mL、16.85mmol)を15分間かけて滴加し、1時間撹拌し続けた。反応液を氷冷水(34.8mL)でクエンチし、EtOAc(3×50mL)中に抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、表題化合物がピンク色の固体として得られた。
【化６０】
2021512143.tif 000066
LC-MS(方法E): Rt 1.01分; MS m/z  特徴的な質量イオンは観察されなかった
【０２９６】
(工程3: N-tert-ブチル-3-[[2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド)
【化６１】
2021512143.tif 000067
DMF(3mL)中の2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)酢酸(工程2)(114mg、0.57mmol)に、HOAt(77mg、0.57mmol)、EDCI(142mg、0.74mmol)、DIPEA(248μL、1.42mmol)、及び3-アミノ-N-tert-ブチル-ベンズアミド塩酸塩(工程1b)(130mg、0.57mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。得られた混合物を水(8mL)と(DCM(8mL)の間で分配し、PTFE焼結相分離器を用いて、相を分離した。有機層を真空中で濃縮し、粗生成物を、ヘプタン中のEtOAcで溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を真空中に入れると、表題化合物が白色の固体として得られた。
【化６２】
2021512143.tif 000068
LC-MS(方法E): Rt 1.20分; MS m/z 375.0/377.0＝[M+H]+(94％＠215nm)
【０２９７】
(工程4: N-tert-ブチル-3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド)
N-tert-ブチル-3-[[2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド(工程3)(3.83g、10.2mmol)のDCM(80mL)溶液を0℃に冷却し、DCM(20.4mL、20.4mmol)中の1M BBr3を添加した。反応混合物を室温に温めておき、4時間撹拌した。得られた混合物を水(10mL)で希釈し、揮発性溶媒を真空中で除去すると、粘着性の残渣が得られた。該残渣をEtOAc(60mL)及び飽和重炭酸ナトリウム(60mL)に溶解させ、1時間撹拌して、完全な溶解を保証した。二相混合物を分離し、有機部分を、飽和重炭酸ナトリウム溶液(80mL)、ブライン(80mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、粘度の高いベージュ色の油状物が得られた。ヘプタン中の0〜100％EtOAcで溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、白色の泡状物質が得られた。該材料をMeCN(2×80mL)と共沸させ、その後、沸騰MeCN(〜30mL)に溶解させ、室温に冷却させておいた。3時間後、得られた結晶性固体を濾過により回収し、沸騰MeCN(40mL)からもう一度再結晶化させると、表題化合物が白色の結晶性固体として得られた。
【化６３】
2021512143.tif 000069
LC-MS(方法A): Rt 3.19分; MS m/z 361.1/363.2＝[M+H]+(100％＠215nm)
【０２９８】
以下の表に示された実施例の化合物(表2)は、2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)酢酸(工程2)を適切な市販の酸と置き換えることにより、実施例2と同様に調製された。
表2
【表３】
2021512143.tif 000070
2021512143.tif 000071
2021512143.tif 000072
2021512143.tif 000073
2021512143.tif 000074
2021512143.tif 000075
2021512143.tif 000076
【０２９９】
(実施例3)
(N-tert-ブチル-4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化６４】
2021512143.tif 000077
(工程1: 4-アミノ-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド)
【化６５】
2021512143.tif 000078
DMF(100mL)中の4-アミノピリジン-2-カルボン酸(8.0g、57.92mmol)、TBTU(22.32g、69.5mmol)、及びTEA(24.22mL、173.76mmol)の混合物に、2-メチルプロパン-2-アミン(7.30mL、69.5mmol)を添加した。得られた混合物を室温で22時間撹拌し、その後、真空中で濃縮した。粗材料を、DCM中の3.5Mメタノール性アンモニアで溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、生成物画分を合わせ、真空中で濃縮すると、表題化合物が薄黄色の固体として得られた。
【化６６】
2021512143.tif 000079
LC-MS(方法F): Rt 1.47分; MS m/z 194.3＝[M+H]+(100％＠215nm)
【０３００】
(工程2: N-tert-ブチル-4-[[2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化６７】
2021512143.tif 000080
2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)酢酸(2.26g、11.27mmol)の塩化チオニル(8.13mL、92.21mmol)溶液を70℃で30分間加熱した。室温に冷却した後、余分な塩化チオニルを真空中で除去し、トルエンと共沸させた。得られた残渣をDCM(5mL)に溶解させ、4-アミノ-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(工程1)(2.0g、10.25mmol)及びDIPEA(2.15mL、12.29mmol)のDCM(25mL)溶液に添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、その後、水(50mL)で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をヘプタン中の0〜50％EtOAcで溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が淡いオレンジ色の粉末として得られた。
【化６８】
2021512143.tif 000081
LC-MS(方法E): Rt 1.21分; MS m/z 376.1/378.1＝[M+H]+(92％＠215nm)
【０３０１】
(工程3: N-tert-ブチル-4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
N-tert-ブチル-4-[[2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(工程2)(2.7g、6.82mmol、95％)の0℃のDCM(10mL)溶液に、DCM(27.3mL、27.3mmol)中の1M BBr3を滴加した。添加が終了したら、混合物を室温に温めておき、1時間撹拌した。反応液を水(10mL)の低速添加によりクエンチし、DCMを真空中で除去した。得られた残渣をEtOAcに溶解させ、飽和NaHCO3溶液(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。有機部分を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣を、ヘプタン中の0〜70％EtOAcで溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製すると、生成物がオレンジ色の粉末として得られた。これを、0.1％ギ酸を含む水中の0〜100％MeCNで溶出させる逆相クロマトグラフィーによりさらに精製すると、生成物が無色の粉末として得られた。該生成物をMeCNから再結晶化させると、表題化合物が得られた。MeCN濾液に水を滴加し、その後、混合物を加熱し、冷却することにより、第二の収穫物を単離した。
【化６９】
2021512143.tif 000082
LC-MS(方法A): Rt 3.28分; MS m/z 362.1/364.1＝[M+H]+(99％＠215nm)
【０３０２】
以下の表に示された実施例の化合物(表3a)は、2-メチルプロパン-2-アミン(工程1)を適切なアミンと置き換えることにより、及び2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)酢酸(工程2)を適切な市販の酸と置き換えることにより、実施例3と同様に調製された。
表3a
【表４】
2021512143.tif 000083
2021512143.tif 000084
2021512143.tif 000085
【０３０３】
(実施例3.5b)
(N-tert-ブチル-4-[[2-[2-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化７０】
2021512143.tif 000086
(工程1: N-tert-ブチル-4-[[2-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化７１】
2021512143.tif 000087
4-アミノ-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(実施例3の工程1)(70mg、0.36mmol)、TEA(127μL、0.72mmol)、及び2-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(102mg、0.43mmol)の1,4-ジオキサン(1mL)溶液に、EtOAc中のT3P(登録商標) 50％溶液(948μL、0.8mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。得られた混合物を水(25mL)とEtOAc(25mL)の間で分配した。有機層を分離し、水(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をヘプタン中のEtOAcで溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が淡黄色の固体として得られた。
【化７２】
2021512143.tif 000088
LC-MS(方法E): Rt 1.23分; MS m/z 410.0＝[M+H]+(93％＠215nm)
【０３０４】
(工程2: N-tert-ブチル-4-[[2-[2-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
表題化合物は、実施例3の工程3と同様に、N-tert-ブチル-4-[[2-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(工程2)から調製された。
【化７３】
2021512143.tif 000089
LC-MS(方法A): Rt 3.41分; MS m/z 396.2＝[M+H]+(100％＠215nm)
【０３０５】
以下の表に示された実施例の化合物(表3b)は、2-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(工程1)を適切な市販の酸と置き換えることにより、実施例3.5bの工程1及び2と同様に調製された。
表3b
【表５】
2021512143.tif 000090
2021512143.tif 000091
2021512143.tif 000092
2021512143.tif 000093
2021512143.tif 000094
【０３０６】
(実施例4)
(N-tert-ブチル-3-[[2-(3-ヒドロキシフェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド)
【化７４】
2021512143.tif 000095
DCM(1.25mL)中の3-アミノ-N-tert-ブチル-ベンズアミド塩酸塩(実施例2の工程1b)(50mg、0.22mmol)、EDCI(50mg、0.26mmol)、HOAt(36mg、0.26mmol)、DIPEA(0.09mL、0.52mmol)を含む混合物を2-(3-ヒドロキシフェニル)酢酸(33mg、0.22mmol)で処理し、室温で1時間撹拌した。得られた混合物を水(5mL)で希釈し、DCM(3×5mL)で抽出した。合わせた有機物をPTFE相分離器に通し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取HPLC(酸性pH、早期溶出法)により精製し、生成物画分を濃縮し、真空中で乾燥させると、表題化合物が白色の固体として得られた。
【化７５】
2021512143.tif 000096
LC-MS(方法B): Rt 2.56分; MS m/z 344.3 ＝[M+NH3]+(99％＠215nm)
【０３０７】
以下の表に示された実施例の化合物(表4)は、2-(3-ヒドロキシフェニル)酢酸を適切な市販の酸と置き換えることにより、実施例4と同様に調製された。
表4
【表６】
2021512143.tif 000097
2021512143.tif 000098
2021512143.tif 000099
2021512143.tif 000100
【０３０８】
(実施例5)
(N-tert-ブチル-4-[[2-(2-チエニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化７６】
2021512143.tif 000101
4-アミノ-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(実施例3の工程1)(50mg、0.26mmol)、2-(2-チエニル)酢酸(37mg、0.26mmol)、及びTEA(0.09mL、0.52mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)溶液をEtOAc(617μL、0.97mmol)中の50％T3P(登録商標)溶液で処理し、不活性雰囲気下、室温で1時間撹拌した。得られた混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄した。有機部分を分離し、真空中で濃縮した。分取HPLC(酸性pH、標準溶出法)による精製及び生成物画分の凍結乾燥により、表題化合物が白色の固体として得られた。
【化７７】
2021512143.tif 000102
LC-MS(方法A): Rt 3.19分; MS m/z 318.2＝[M+H]+(99％＠215nm)。
【０３０９】
(実施例5.1)
(4-[[2-(2-アダマンチル)アセチル]アミノ]-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド)
【化７８】
2021512143.tif 000103
2-(2-アダマンチル)酢酸(40mg、0.21mmol)の塩化チオニル(160μL、1.82mmol)溶液を70℃で30分間加熱した。余分な塩化チオニルを真空中で除去し(DCMと共沸乾燥させ)、残渣をDCM(1.5mL)中の4-アミノ-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(実施例3の工程1)(40mg、0.21mmol)とDIPEA(43μL、0.25mmol)の混合物で処理し、室温で1時間撹拌した。得られた混合物を水(5mL)とDCM(5mL)の間で分配した。相をPTFE焼結分離器に通して分離し、有機層を真空中で濃縮した。粗生成物を分取HPLC(酸性pH、標準溶出法)により精製し、生成物画分を真空中で濃縮すると、表題化合物が白色の結晶性固体として得られた。
【化７９】
2021512143.tif 000104
LC-MS(方法A): Rt 4.29分; MS m/z 370.3＝[M+H]+(100％＠215nm)
【０３１０】
以下の表に示された実施例の化合物(表5)は、4-アミノ-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(実施例3の工程1)及び適切な市販の酸から、実施例5(T3P(登録商標)を使用)又は実施例5.1(塩化チオニルを使用)のいずれかと同様に調製された。
表5
【表７】
2021512143.tif 000105
2021512143.tif 000106
2021512143.tif 000107
2021512143.tif 000108
2021512143.tif 000109
2021512143.tif 000110
2021512143.tif 000111
2021512143.tif 000112
2021512143.tif 000113
2021512143.tif 000114
【０３１１】
(実施例5.33)
(N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)-4-[(2-イソクロマン-1-イルアセチル)アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化８０】
2021512143.tif 000115
表題化合物は、実施例5.1と同様に、4-アミノ-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド(実施例78の工程1)及び2-イソクロマン-1-イル酢酸から調製された。
【化８１】
2021512143.tif 000116
LC-MS(方法A): Rt 3.22分; MS m/z 378.3＝[M+H]+(100％＠215nm)
【０３１２】
(実施例5.34)
(4-[[2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド)
【化８２】
2021512143.tif 000117
表題化合物は、実施例5.1と同様に、4-アミノ-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド(実施例78の工程1)及び2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)酢酸から調製された。
【化８３】
2021512143.tif 000118
LC-MS(方法A): Rt 3.26分; MS m/z 364.3＝[M+H]+(97％＠215nm)
【０３１３】
(実施例5.35)
(N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)-4-[[2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化８４】
2021512143.tif 000119
表題化合物は、実施例5と同様に、4-アミノ-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド(実施例78の工程1)及び2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸から調製された。
【化８５】
2021512143.tif 000120
LC-MS(方法A): Rt 3.53分; MS m/z 390.2＝[M+H]+(100％＠215nm)
【０３１４】
(実施例5.36)
(N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)-4-[[2-[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化８６】
2021512143.tif 000121
(工程1: 2-[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]酢酸)
【化８７】
2021512143.tif 000122
過ヨウ素酸(278mg、1.22mmol)をMeCN(4.5mL)に添加し、室温で20分間撹拌した。この溶液に、MeCN(0.93mL)中の2-[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]エタノール(100mg、0.56mmol)を添加し、混合物を0℃に冷却した。クロロクロム酸ピリジニウム(8mg、0.04mmol)を添加し、混合物を徐々に室温に温め、90時間撹拌した。得られた混合物を過剰の水で希釈し、3M硫酸で酸性化し、飽和水性チオ硫酸ナトリウムでクエンチした。3日後、混合物を濾過し、水で洗浄すると、表題化合物が淡黄色の固体として得られた。
【化８８】
2021512143.tif 000123
LC-MS(方法E): Rt 0.77分; MS m/z 195.0＝[M+H]+(95％＠215nm)
【０３１５】
(工程2: N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)-4-[[2-[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
表題化合物は、実施例5と同様に、4-アミノ-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド(実施例78の工程1)及び2-[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]酢酸(工程1)から調製された。
【化８９】
2021512143.tif 000124
LC-MS(方法A): Rt 2.69分; MS m/z 380.2＝[M+H]+(100％＠215nm)
【０３１６】
(実施例5.37)
(N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)-4-[[2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化９０】
2021512143.tif 000125
表題化合物は、実施例5と同様に、4-アミノ-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド(実施例78の工程1)及び2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸から調製された。
【化９１】
2021512143.tif 000126
LC-MS(方法A): Rt 3.51分; MS m/z 390.2＝[M+H]+(100％＠215nm)
【０３１７】
(実施例5.38)
(N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)-4-[[2-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化９２】
2021512143.tif 000127
表題化合物は、実施例5と同様に、4-アミノ-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド(実施例78の工程1)及び2-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸から調製された。
【化９３】
2021512143.tif 000128
LC-MS(方法A): Rt 3.53分; MS m/z 390.2＝[M+H]+(100％＠215nm)
【０３１８】
(実施例5.39)
(4-[[2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾオキサジン-4-イル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド)
【化９４】
2021512143.tif 000129
表題化合物は、実施例5と同様に、4-アミノ-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド(実施例78の工程1)及び2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾオキサジン-4-イル)酢酸から調製された。
【化９５】
2021512143.tif 000130
LC-MS(方法A): Rt 3.32分; MS m/z 379.2＝[M+H]+(90％＠215nm)
【０３１９】
(実施例6)
(N-tert-ブチル-4-[[2-(5-シアノ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化９６】
2021512143.tif 000131
(工程1: 4-[[2-(5-ブロモ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド)
【化９７】
2021512143.tif 000132
塩化チオニル(1.25mL、14.2mmol)中の2-(5-ブロモ-2-メトキシ-フェニル)酢酸(348mg、1.42mmol)を、不活性雰囲気下、70℃で1時間撹拌した。得られた溶液を室温に冷却し、真空中で濃縮した(トルエン及びDCMと共沸させた)。乾燥した酸塩化物を無水DCM(10mL)に溶解させ、4-アミノ-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(実施例3の工程1)(274mg、1.42mmol)及びDIPEA(0.5mL、2.84mmol)の無水DCM(10mL)溶液に1滴ずつ添加した。反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で撹拌した。1時間後、混合物をDCM(25mL)で希釈し、水(2×25mL)で洗浄した。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗油状物をヘプタン中のEtOAcで溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製した。カラムをメタノールでフラッシュし、溶離液を回収し、真空中で濃縮すると、ベージュ色の固体が得られた。該固体をDCM中の0〜10％MeOHで溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより再精製し、生成物画分を真空中で濃縮し、真空オーブン中、40℃で2時間乾燥させると、表題化合物が得られた。
【化９８】
2021512143.tif 000133
LC-MS(方法A): Rt 3.62分; MS m/z 420.2, 422.2＝[M+H]+(100％＠215nm)
【０３２０】
(工程2: N-tert-ブチル-4-[[2-(5-シアノ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化９９】
2021512143.tif 000134
4-[[2-(5-ブロモ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(工程1)(75mg、0.18mmol)のDMF(2mL)溶液を窒素で5分間脱気した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(21mg、0.02mmol)を添加した。混合物を窒素でさらに5分間パージし、その後、シアン化亜鉛(27mg、0.23mmol)で処理した。得られた混合物を100℃で16時間撹拌した。追加分のシアン化亜鉛(27mg、0.23mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(21mg、0.02mmol)を添加し、混合物を窒素でパージし、100℃でさらに24時間撹拌し続けた。該混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、水(20mL)、水性NaHCO3(飽和)(20mL)、及びブライン(20mL)で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料をヘプタン中のEtOAcで溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を真空中で濃縮し、真空オーブン中で乾燥させると、表題化合物が黄色の固体として得られた。
【化１００】
2021512143.tif 000135
LC-MS(方法E): Rt 1.13分; MS m/z 367.1＝[M+H]+(95％＠215nm)
【０３２１】
(工程3: N-tert-ブチル-4-[[2-(5-シアノ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化１０１】
2021512143.tif 000136
N-tert-ブチル-4-[[2-(5-シアノ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(工程2)(20mg、0.05mmol)のDCM(2mL)溶液に、DCM(164μL、0.16mmol)中の1M BBr3を添加した。得られた混合物を不活性雰囲気下で2時間撹拌した。DCM中の追加の1M BBr3(164μL、0.16mmol)を添加し、混合物を室温でさらに16時間撹拌した。DCM(164μL、0.16mmol)中のさらなる1M BBr3を添加し、混合物を、窒素下、室温で24時間撹拌した。該混合物をDCM(20mL)で希釈し、水(2×20mL)で洗浄した。有機部分をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、0.1％ギ酸を含む水中の0〜100％MeCNで溶出させるC18逆相クロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を凍結乾燥させると、表題化合物が白色の固体として得られた。
【化１０２】
2021512143.tif 000137
LC-MS(方法A): Rt 2.84分; MS m/z 353.3＝[M+H]+(94％＠215nm)
【０３２２】
(実施例7)
(3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1,2,2-テトラメチルプロピル)ベンズアミド)
【化１０３】
2021512143.tif 000138
(工程1:メチル 3-[[2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンゾエート)
【化１０４】
2021512143.tif 000139
2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)酢酸(1200mg、5.98mmol)、EDCI(1376mg、7.18mmol)、HOAt(814mg、5.98mmol)、DIPEA(2.61mL、14.95mmol)、及びメチル 3-アミノベンゾエート(904mg、5.98mmol)のDMF(5mL)溶液を室温で17時間撹拌した。反応混合物を水(35mL)で希釈し、EtOAc(2×40mL)で抽出した。合わせた有機部分を水(2×40mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料をヘプタン中の10〜70％EtOAcで溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を真空中で濃縮すると、表題化合物がオフホワイト色の固体として得られた。
【化１０５】
2021512143.tif 000140
LC-MS(方法E): Rt 1.21分; MS m/z 334.1/336.1＝[M+H]+(96％＠215nm)
【０３２３】
(工程2: 3-[[2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]安息香酸)
【化１０６】
2021512143.tif 000141
2M LiOH(7.71mL、15.42mmol)をメチル 3-[[2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンゾエート(工程1)(1751mg、5.14mmol)のTHF(8mL)溶液に添加した。反応混合物を室温で7時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、水(8mL)で希釈し、水性2M HClでpH 2に酸性化した。沈殿が形成され、これを真空濾過により回収し、Et2O(2×20mL)で洗浄した。固体を真空オーブン中、40℃で3時間乾燥させると、表題化合物が淡いベージュ色の固体として得られた。
【化１０７】
2021512143.tif 000142
LC-MS(方法E): Rt 1.07分; MS m/z 320.1/322.1＝[M+H]+(100％＠215nm)
【０３２４】
(工程3: 3-[[2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1,2,2-テトラメチルプロピル)ベンズアミド)
【化１０８】
2021512143.tif 000143
3-[[2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]安息香酸(工程2)(70mg、0.22mmol)、EDCI(50mg、0.26mmol)、HOAt(36mg、0.26mmol)、DIPEA(0.11mL、0.66mmol)、及び2,3,3-トリメチルブタン-2-アミン塩酸塩(33mg、0.22mmol)のDMF(0.5mL)溶液を室温で3時間撹拌した。得られた混合物をEtOAc(5mL)及び水(5mL)で希釈した。水性層をEtOAc(5mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を、水(5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣を分取HPLC(酸性pH、早期溶出法)により精製し、生成物画分を真空中で濃縮すると、表題化合物がオフホワイト色の粉末として得られた。
【化１０９】
2021512143.tif 000144
LC-MS(方法E): Rt 1.32分; MS m/z 417.2/419.2＝[M+H]+(97％＠215nm)
【０３２５】
(工程4: 3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1,2,2-テトラメチルプロピル)ベンズアミド)
DCM(0.5mL)中の3-[[2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1,2,2-テトラメチルプロピル)ベンズアミド(工程3)(53mg、0.13mmol)の冷却(0℃)溶液に、DCM(0.38mL、0.38mmol)中の1M BBr3を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。得られた混合物を水(5mL)で希釈し、EtOAc(2×8mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣を分取HPLC(酸性pH、早期溶出法)により精製し、生成物画分を真空中で濃縮すると、表題化合物がオフホワイト色の粉末として得られた。
【化１１０】
2021512143.tif 000145
LC-MS(方法D): Rt 4.52分; MS m/z 403.2/405.2＝[M+H]+(100％＠215nm)。
【０３２６】
以下の表に示された実施例の化合物(表6)は、実施例7と同様に、適切なアミノエステル及び酸(工程1)から、及び2,3,3-トリメチルブタン-2-アミン塩酸塩(工程3)を適切な市販のアミンと置き換えることにより調製された。アミドカップリング工程は、(i)EDCl/HOAt/DIPEA又は(ii)TBTU/TEA又は(iii)T3P(登録商標)/TEAのいずれかを用いて実施された。
表6
【表８】
2021512143.tif 000146
2021512143.tif 000147
2021512143.tif 000148
2021512143.tif 000149
2021512143.tif 000150
2021512143.tif 000151
【０３２７】
(実施例8)
(tert-ブチル-3-[[3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンゾイル]アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート)
【化１１１】
2021512143.tif 000152
(工程1: 3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(3-ピペリジル)ベンズアミド)
【化１１２】
2021512143.tif 000153
表題化合物は、実施例7と同様に、2,3,3-トリメチルブタン-2-アミン塩酸塩(工程3)をtert-ブチル 3-アミノピペリジン-1-カルボキシレートと置き換えることにより調製された。
【化１１３】
2021512143.tif 000154
LC-MS(方法A): Rt 1.66分; MS m/z 388.2/390.2＝[M+H]+(96％＠215nm)
【０３２８】
(工程2: tert-ブチル-3-[[3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンゾイル]アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート)
3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(3-ピペリジル)ベンズアミド(工程1)(19mg、0.05mmol)のTHF(0.5mL)溶液に、BOC無水物(12mg、0.06mmol)を添加した。得られた混合物を室温で3時間撹拌した。追加のBOC無水物(12mg、0.06mmol)を添加し、さらに1時間撹拌し続けた。反応混合物を真空中で濃縮し、ヘプタン中のEtOAcで溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、表題化合物がオフホワイト色の粉末として得られた。
【化１１４】
2021512143.tif 000155
LC-MS(方法A): Rt 3.41分; MS m/z 488.3/490.4＝[M+H]+(99％＠215nm)
【０３２９】
(実施例8.1)
(tert-ブチル-3-[[4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボニル]アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート)
【化１１５】
2021512143.tif 000156
(工程1:メチル 4-[[2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキシレート)
【化１１６】
2021512143.tif 000157
2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)酢酸(24.19g、120.59mmol)を塩化チオニル(103.68mL、1427.48mmol)に懸濁させ、70℃で1.5時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。その後、残渣をDCM(135mL)に溶解させ、再濃縮した。得られた粘着性のある茶色の油状物をDCM(135mL)に溶解させ、メチル 4-アミノピリジン-2-カルボキシレート(17.9g、117.65mmol)及びDIPEA(30.82mL、176.47mmol)の冷却(氷浴)DCM(225mL)懸濁液に滴加した。反応混合物を室温に温めておき、一晩撹拌した。得られた混合物を水(180mL)で希釈し、10分間撹拌した。有機部分を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をEtOAcで溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物がオレンジ色のガラス状固体として得られた。
【化１１７】
2021512143.tif 000158
LC-MS(方法E): Rt 1.04分; MS m/z 335.0/337.0＝[M+H]+(98％＠215nm)
【０３３０】
(工程2: 4-[[2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸)
【化１１８】
2021512143.tif 000159
メチル 4-[[2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキシレート(工程1)(95％、38.09g、108.1mmol)のTHF(200mL)溶液に、水酸化リチウム水和物(162.15mL、324.29mmol)の2M水性溶液を添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。揮発性有機物を真空中で除去し、水性残渣を冷却(氷浴)し、3M水性HCl(150mL)の段階的添加により処理した。得られた懸濁液を濾過し、水(3×200mL)、ジエチルエーテル(2×250mL)で洗浄し、吸引下で乾燥させ、その後、高真空オーブン中、40℃でさらに乾燥させると、表題化合物がベージュ色の固体として得られた。
【化１１９】
2021512143.tif 000160
LC-MS(方法E): Rt 0.88分; MS m/z 320.9/323.0＝[M+H]+(97％＠215nm)
【０３３１】
(工程3: tert-ブチル 3-[[4-[[2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボニル]アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート)
【化１２０】
2021512143.tif 000161
4-[[2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸(工程2)(70mg、0.22mmol)、EDCI(50mg、0.26mmol)、HOAt(36mg、0.26mmol)、DIPEA(0.08mL、0.44mmol)、及びtert-ブチル 3-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(27.2μL、0.26mmol)のDMF(0.5mL)溶液を室温で20時間撹拌した。得られた混合物をEtOAc(5mL)及び水(5mL)で希釈した。水性層をEtOAc(5mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を、水(5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLC(酸性pH、早期溶出法)により精製すると、表題化合物がオフホワイト色の固体として得られた。
【化１２１】
2021512143.tif 000162
LC-MS(方法E): Rt 1.28分; MS m/z 503.3/505.2＝[M+H]+(93％＠215nm)
【０３３２】
(工程4及び5: tert-ブチル-3-[[4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボニル]アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート)
表題化合物は、実施例8と同様に、tert-ブチル 3-[[4-[[2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボニル]アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート(工程3)から調製された。
【化１２２】
2021512143.tif 000163
LC-MS(方法A): Rt 3.51分; MS m/z 489.3/491.3＝[M+H]+(99％＠215nm)
【０３３３】
以下の表に示された実施例の化合物(表7)は、実施例8と同様に、適切なアリール酸から、及びtert-ブチル 3-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(実施例8、工程1)を適切な市販のアミンと置き換えることにより調製された。
表7
【表９】
2021512143.tif 000164
【０３３４】
(実施例9)
(N-tert-ブチル-3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-4-フルオロ-ベンズアミド)
【化１２３】
2021512143.tif 000165
(工程1: 3-アミノ-N-tert-ブチル-4-フルオロ-ベンズアミド)
【化１２４】
2021512143.tif 000166
3-アミノ-4-フルオロ-安息香酸(205mg、1.32mmol)のDCM(5mL)溶液に、2-メチルプロパン-2-アミン(306μL、2.91mmol)、DIPEA(0.92mL、5.29mmol)、及びHATU(553mg、1.46mmol)を順次添加し、混合物を室温で一晩振盪させた。得られた混合物を2M HCl(5mL)及び飽和NaHCO3溶液(5mL)で洗浄した。有機相を疎水性フリットに通すことにより分離し、真空中で濃縮した。ヘプタン中の0〜100％EtOAcで溶出させるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物がオフホワイト色の固体として得られた。
【化１２５】
2021512143.tif 000167
LC-MS(方法E): Rt 0.95分; MS m/z 211.1＝[M+H]+(97％＠215nm)
【０３３５】
(工程2: N-tert-ブチル-3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-4-フルオロ-ベンズアミド)
3-アミノ-N-tert-ブチル-4-フルオロ-ベンズアミド(工程1)(105mg、0.5mmol)及び5-クロロ-3H-ベンゾフラン-2-オン(84mg、0.5mmol)のトルエン(3mL)懸濁液を110℃まで密封管中で4日間加熱した。室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮し、粗残渣を分取HPLC(酸性pH、早期溶出法)により精製すると、表題化合物がオフホワイト色の粉末として得られた。
【化１２６】
2021512143.tif 000168
LC-MS(方法A): Rt 3.18分; MS m/z 379.1/381.1＝[M+H]+(97％＠215nm)
【０３３６】
(実施例9.1)
(N-tert-ブチル-3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-5-メチル-ベンズアミド)
【化１２７】
2021512143.tif 000169
表題化合物は、実施例9と同様に、3-アミノ-4-フルオロ-安息香酸(工程1)を3-アミノ-5-メチル-安息香酸と置き換えることにより調製された。
【化１２８】
2021512143.tif 000170
LC-MS(方法A): Rt 3.32分; MS m/z 375.2/377.2＝[M+H]+(99％＠215nm)。
【０３３７】
(実施例9.2)
(4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチルプロピル)ピリジン-2-カルボキサミド)
【化１２９】
2021512143.tif 000171
(工程1: 4-アミノ-N-(1,1-ジメチルプロピル)ピリジン-2-カルボキサミド)
【化１３０】
2021512143.tif 000172
2-メチルブタン-2-アミン(1.69mL、14.48mmol)、TBTU(1023mg、3.19mmol)、及びTEA(0.81mL、5.79mmol)の混合物に、4-アミノピリジン-2-カルボン酸(400mg、2.9mmol)を添加し、混合物を室温で5時間撹拌した。得られた混合物を水(40mL)とDCM(40mL)の間で分配した。相を分離し、有機部分を真空中で濃縮した。粗生成物を、0.1％水酸化アンモニウムを含むH2O中のMeCNで溶出させるC18逆相クロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が白色の固体として得られた。
【化１３１】
2021512143.tif 000173
LC-MS(方法F): Rt 1.55分; MS m/z 208.3＝[M+H]+(100％＠215nm)
【０３３８】
(工程2: 4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチルプロピル)ピリジン-2-カルボキサミド)
表題化合物は、実施例9(工程2)と同様に、4-アミノ-N-(1,1-ジメチルプロピル)ピリジン-2-カルボキサミド及び5-クロロ-3H-ベンゾフラン-2-オンから調製された。
【化１３２】
2021512143.tif 000174
LC-MS(方法A): Rt 3.50分; MS m/z 376.0/378.0＝[M+H]+(98％＠215nm)。
【０３３９】
(実施例10)
(N-tert-ブチル-4-[[2-(5-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化１３３】
2021512143.tif 000175
(工程1: N-tert-ブチル-4-[[2-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化１３４】
2021512143.tif 000176
表題化合物は、実施例4と同様に、4-アミノ-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(実施例3の工程1)及び市販の2-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)酢酸から調製された。
【化１３５】
2021512143.tif 000177
LC-MS(方法E): Rt 1.31分; MS m/z 398.2＝[M+H]+(85％＠215nm)
【０３４０】
(工程2: N-tert-ブチル-4-[[2-(5-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
表題化合物は、実施例3(工程3)と同様に、N-tert-ブチル-4-[[2-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミドから調製された。
【化１３６】
2021512143.tif 000178
LC-MS(方法A): Rt 3.81分; MS m/z 384.3＝[M+H]+(97％＠215nm)
【０３４１】
(実施例11)
(N-tert-ブチル-5-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-2-ヒドロキシ-ベンズアミド)
【化１３７】
2021512143.tif 000179
(工程1:メチル 5-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-2-メトキシ-ベンゾエート)
【化１３８】
2021512143.tif 000180
トルエン(2mL)中の5-クロロ-3H-ベンゾフラン-2-オン(75mg、0.44mmol)及びメチル 5-アミノ-2-メトキシ-ベンゾエート(81mg、0.44mmol)の混合物を、密封管中、100℃で2時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却させておき、トルエンを添加し、懸濁液を濾過し、トルエンで洗浄した。固体を真空中で乾燥させると、表題化合物がオフホワイト色の固体として得られた。
【化１３９】
2021512143.tif 000181
LC-MS(方法E): Rt 1.05分; MS m/z 350.0/351.9＝[M+H]+(98％＠215nm)
【０３４２】
(工程2: 5-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-2-メトキシ-安息香酸)
【化１４０】
2021512143.tif 000182
メチル 5-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-2-メトキシ-ベンゾエート(工程1)(105mg、0.29mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)溶液に、水性2M LiOH(0.29mL、0.59mmol)を添加し、混合物を室温で5時間振盪させた。さらなる当量の水性2M LiOH(0.15mL、0.29mmol)を添加し、1時間振盪させ続けた。ジオキサンを真空中で除去し、得られた混合物を1M HCl(1mL)でpH 1に酸性化した。混合物をEtOAc(2×5mL)で抽出し、合わせた抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、表題化合物がオフホワイト色の固体として得られた。
【化１４１】
2021512143.tif 000183
LC-MS(方法E): Rt 0.99分; MS m/z 336.0/338.0＝[M+H]+(99％＠215nm)
【０３４３】
(工程3: N-tert-ブチル-5-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-2-メトキシ-ベンズアミド)
【化１４２】
2021512143.tif 000184
表題化合物は、実施例1の工程3と同様に、5-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-2-メトキシ-安息香酸(工程2)から調製された。
【化１４３】
2021512143.tif 000185
LC-MS(方法A): Rt 3.34分; MS m/z 391.2/393.2＝[M+H]+(99％＠215nm)
【０３４４】
(工程4: N-tert-ブチル-5-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-2-ヒドロキシ-ベンズアミド)
表題化合物は、実施例3の工程3と同様に、N-tert-ブチル-5-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-2-メトキシ-ベンズアミド(工程3)から調製された。
【化１４４】
2021512143.tif 000186
LC-MS(方法A): Rt 3.29分; MS m/z 377.2/379.2＝[M+H]+(95％＠215nm)
【０３４５】
(実施例12)
(N-tert-ブチル-3-[[2-(5-シアノ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド)
【化１４５】
2021512143.tif 000187
(工程1: 3-[[2-(5-ブロモ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-tert-ブチル-ベンズアミド)
【化１４６】
2021512143.tif 000188
表題化合物は、実施例4と同様に、3-アミノ-N-tert-ブチル-ベンズアミド塩酸塩(実施例2の工程1b)及び2-(5-ブロモ-2-メトキシ-フェニル)酢酸から調製された。
【化１４７】
2021512143.tif 000189
LC-MS(方法A): Rt 3.41分; MS m/z 419.2, 421.2＝[M+H]+(100％＠215nm)
【０３４６】
(工程2〜3: N-tert-ブチル-3-[[2-(5-シアノ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド)
表題化合物は、実施例6の工程2及び3と同様に、3-[[2-(5-ブロモ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-tert-ブチル-ベンズアミド(工程1)から調製された。
【化１４８】
2021512143.tif 000190
LC-MS(方法A): Rt 2.66分; MS m/z 352.2＝[M+H]+(98％＠215nm)
【０３４７】
(実施例13)
(メチル 3-[2-[[2-(tert-ブチルカルバモイル)-4-ピリジル]アミノ]-2-オキソ-エチル]-4-ヒドロキシ-ベンゾエート)
【化１４９】
2021512143.tif 000191
(工程1: 4-[[2-(5-ブロモ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド)
【化１５０】
2021512143.tif 000192
4-[[2-(5-ブロモ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(実施例6、工程1)(500mg、1.19mmol)のDCM(25mL)溶液をDCM(3.57mL、3.57mmol)中の1M BBr3で処理し、窒素下、室温で一晩撹拌した。得られた混合物をDCM(50mL)で希釈し、水(25mL×2)で洗浄した。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。0.1％ギ酸を含む水中の0〜100％MeCNで溶出させるC18逆相クロマトグラフィーによる粗固体の精製により、表題化合物が薄黄色の固体として得られた。
【化１５１】
2021512143.tif 000193
LC-MS(方法A): Rt 3.34分; MS m/z 406.1/408.1＝[M+H]+(90％＠215nm)
【０３４８】
(工程2:メチル 3-[2-[[2-(tert-ブチルカルバモイル)-4-ピリジル]アミノ]-2-オキソ-エチル]-4-ヒドロキシ-ベンゾエート)
全ての試薬を、以下の手順に従って、Coware装置(一酸化炭素発生システム)に投入した;チャンバーAに、炭酸ナトリウム(53mg、0.50mmol)、4-[[2-(5-ブロモ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(工程1)(75mg、0.16mmol)、XantPhos Pd-G3(第三世代(G3)ブッフバルトプレ触媒)(8mg、0.01mmol)、及びトルエン(2mL)を添加した。反応混合物を5分間脱気し、MeOH(0.25mL)を添加した。チャンバーBに、トルエン(2mL)中のギ酸(19μL、0.50mmol)を添加し、その後、塩化メシル(39μL、0.50mmol)を添加した。両方のチャンバーを密閉し、TEA(139μL、0.99mmol)をチャンバーB添加すると、一酸化炭素が発生した。Coware装置を75℃で7時間加熱した。得られた混合物を真空中で濃縮し、EtOAc(20mL)に溶解させ、水(2×20mL)で洗浄した。有機部分を真空中で濃縮し、分取HPLC(酸性pH、早期溶出法)により精製した。生成物画分を単離し、凍結乾燥させると、表題化合物がオフホワイト色の固体として得られた。
【化１５２】
2021512143.tif 000194
LC-MS(方法A): Rt 2.94分; MS m/z 386.3＝[M+H]+(95％＠215nm)
【０３４９】
(実施例14)
(N-tert-ブチル-3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-4-ヒドロキシ-ベンズアミド)
【化１５３】
2021512143.tif 000195
(工程1:メチル 3-[[2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-4-メトキシ-ベンゾエート)
【化１５４】
2021512143.tif 000196
表題化合物は、実施例6(工程1)と同様に、メチル 3-アミノ-4-メトキシ-ベンゾエート及び2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)酢酸から調製された。
【化１５５】
2021512143.tif 000197
LC-MS(方法E): Rt 1.20分; MS m/z 364.1/366.1＝[M+H]+(72％＠215nm)
【０３５０】
(工程2: 3-[[2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-4-メトキシ-安息香酸)
【化１５６】
2021512143.tif 000198
メチル 3-[[2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-4-メトキシ-ベンゾエート(工程1)(301mg、0.83mmol)の1,4-ジオキサン(4mL)溶液に、水性2M LiOH(1.24mL、2.48mmol)を添加し、混合物を室温で一晩振盪させた。ジオキサンを真空中で除去し、得られた混合物を1M HClでpH 1に酸性化した。該混合物をEtOAc(2×5mL)で洗浄した。水性相を真空中で濃縮し、得られた固体をMeOH(20mL)とともに超音波処理した。懸濁液を濾過し、さらなるMeOH(5mL)で洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮すると、オフホワイト色の固体が得られた。
【化１５７】
2021512143.tif 000199
LC-MS(方法E): Rt 1.08分; MS m/z 350.1/352.1＝[M+H]+(85％＠215nm)
【０３５１】
(工程3: N-tert-ブチル-3-[[2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-4-メトキシ-ベンズアミド)
【化１５８】
2021512143.tif 000200
3-[[2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-4-メトキシ-安息香酸(工程2)(201mg、0.57mmol)のDMF(2mL)溶液に、EDCI(110mg、0.57mmol)、HOAt(78mg、0.57mmol)、DIPEA(251μL、1.44mmol)、及び2-メチルプロパン-2-アミン(79μL、0.75mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩振盪させ、その後、DCM(6mL)と水(6mL)の間で分配した。有機層を、疎水性フリットを用いて回収し、真空中で濃縮した。ヘプタン中のEtOAcで溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより、表題化合物が無色のガラスとして得られた。
【化１５９】
2021512143.tif 000201
LC-MS(方法E): Rt 1.20分; MS m/z 405.1/407.1＝[M+H]+(62％＠215nm)
【０３５２】
(工程4: N-tert-ブチル-3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-4-ヒドロキシ-ベンズアミド)
表題化合物は、実施例3の工程3と同様に、N-tert-ブチル-3-[[2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-4-メトキシ-ベンズアミド(工程3)から調製された。
【化１６０】
2021512143.tif 000202
LC-MS(方法A): Rt 2.93分; MS m/z 377.3/379.2＝[M+H]+(99％＠215nm)。
【０３５３】
(実施例15)
(N-tert-ブチル-4-[[2-(2-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化１６１】
2021512143.tif 000203
(工程1: N-tert-ブチル-4-[[2-(2-メトキシ-5-メチル-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化１６２】
2021512143.tif 000204
4-[[2-(5-ブロモ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(実施例6の工程1)(200mg、0.48mmol)及び炭酸カリウム(132mg、0.95mmol)のジグリム(5mL)溶液に、Pd(dppf)2Cl2(17mg、0.02mmol)を添加し、その後、THF(50％、0.16mL、0.57mmol)中の2,4,6-トリメチル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリボリナンを添加した。得られた混合物を窒素で5分間脱気し、その後、圧力管中、100℃で16時間撹拌した。得られた混合物をEtOAc(25mL)で希釈し、水(2×25mL)及びブライン(2×25mL)で洗浄した。有機部分をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮し、ヘプタン中のEtOAcで溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を真空中で濃縮すると、表題化合物がベージュ色の固体として得られた。
【化１６３】
2021512143.tif 000205
LC-MS(方法E): Rt 1.22分; MS m/z 356.2＝[M+H]+(97％＠215nm)
【０３５４】
(工程2: N-tert-ブチル-4-[[2-(2-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
表題化合物は、実施例3(工程3)と同様に、N-tert-ブチル-4-[[2-(2-メトキシ-5-メチル-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(工程1)から調製された。
【化１６４】
2021512143.tif 000206
LC-MS(方法A): Rt 3.19分; MS m/z 342.3＝[M+H]+(100％＠215nm)
【０３５５】
(実施例16)
(N-tert-ブチル-3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-4-メトキシ-ベンズアミド)
【化１６５】
2021512143.tif 000207
表題化合物は、実施例11の工程1〜3と同様に、メチル 3-アミノ-4-メトキシ-ベンゾエート and 5-クロロ-3H-ベンゾフラン-2-オンから調製された。
【化１６６】
2021512143.tif 000208
LC-MS(方法A): Rt 3.18分; MS m/z 391.2/393.2＝[M+H]+(95％＠215nm)
【０３５６】
(実施例17)
(N-tert-ブチル-5-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-2-フルオロ-ベンズアミド)
【化１６７】
2021512143.tif 000209
(工程1-2: 5-[[2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-2-フルオロ-安息香酸)
【化１６８】
2021512143.tif 000210
表題化合物は、実施例7の工程1及び2と同様に、メチル 5-アミノ-2-フルオロ-ベンゾエート及び2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)酢酸から調製された。
【化１６９】
2021512143.tif 000211
LC-MS(方法E): Rt 1.04分; MS m/z 338.0, 340.1＝[M+H]+(95％＠215nm)
【０３５７】
(工程3: N-tert-ブチル-5-[[2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-2-フルオロ-ベンズアミド)
【化１７０】
2021512143.tif 000212
DMF(1.5mL)中の5-[[2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-2-フルオロ-安息香酸(工程2)(100mg、0.28mmol)、TBTU(108mg、0.34mmol)、及びTEA(0.08mL、0.56mmol)の混合物に、2-メチルプロパン-2-アミン(35μL、0.34mmol)を添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、残渣を水(10mL)とDCM(10mL)の間で分配した。有機相を分離し、真空中で濃縮した。ヘプタン中のEtOAcで溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、表題化合物が白色の固体として得られた。
【化１７１】
2021512143.tif 000213
LC-MS(方法E): Rt 1.22分; MS m/z 393.2、395.1＝[M+H]+(99％＠215nm)
【０３５８】
(工程4: N-tert-ブチル-5-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-2-フルオロ-ベンズアミド)
表題化合物は、実施例7の工程4と同様に、N-tert-ブチル-5-[[2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-2-フルオロ-ベンズアミド(工程3)から調製された。
【化１７２】
2021512143.tif 000214
LC-MS(方法A): Rt 3.30分; MS m/z 379.2/381.1＝[M+H]+(99％＠215nm)
【０３５９】
(実施例18)
(N-tert-ブチル-3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-5-フルオロ-ベンズアミド)
【化１７３】
2021512143.tif 000215
(工程1: 3-アミノ-N-tert-ブチル-5-フルオロ-ベンズアミド)
表題化合物は、実施例9の工程1と同様に、3-アミノ-5-フルオロ-安息香酸から調製された。
【化１７４】
2021512143.tif 000216
LC-MS(方法E): Rt 0.96分; MS m/z 211.1＝[M+H]+(100％＠215nm)
【０３６０】
(工程2〜3: N-tert-ブチル-3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-5-フルオロ-ベンズアミド)
表題化合物は、実施例3の工程2及び3と同様に、3-アミノ-N-tert-ブチル-5-フルオロ-ベンズアミド(工程1)から調製された。
【化１７５】
2021512143.tif 000217
LC-MS(方法A): Rt 3.34分; MS m/z 379.1/381.1＝[M+H]+(97％＠215nm)
【０３６１】
(実施例19)
(N-tert-ブチル-4-[[2-(3-ヒドロキシ-2-ピリジル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化１７６】
2021512143.tif 000218
(工程1 : N-tert-ブチル-4-[[2-(3-メトキシ-2-ピリジル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化１７７】
2021512143.tif 000219
表題化合物は、実施例5と同様に、4-アミノ-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(実施例3の工程1)及び2-(3-メトキシ-2-ピリジル)酢酸から調製された。
【化１７８】
2021512143.tif 000220
LC-MS(方法A): Rt 2.11分; MS m/z 343.2＝[M+H]+(100％＠215nm)
【０３６２】
(工程2: N-tert-ブチル-4-[[2-(3-ヒドロキシ-2-ピリジル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
表題化合物は、実施例7の工程4と同様に、N-tert-ブチル-4-[[2-(3-メトキシ-2-ピリジル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(工程1)から調製された。
【化１７９】
2021512143.tif 000221
LC-MS(方法A): Rt 1.60分; MS m/z 329.1＝[M+H]+(98％＠215nm)
【０３６３】
(実施例20)
(N-tert-ブチル-4-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化１８０】
2021512143.tif 000222
(工程1: N-tert-ブチル-4-[[2-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化１８１】
2021512143.tif 000223
2-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)酢酸(57mg、0.31mmol)の塩化チオニル(246μL、2.79mmol)溶液を70℃で1時間加熱した。余分な塩化チオニルを真空中で除去し、DCMと共沸させた。残渣をDCM(30mL)中の4-アミノ-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(実施例3の工程1)(60mg、0.31mmol)及びDIPEA(65μL、0.37mmol)の混合物に添加し、混合物を室温で撹拌した。1時間後、該混合物を水(25mL)とDCM(25mL)の間で分配した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ヘプタン中のEtOAcで溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーによる粗残渣の精製と、その後の生成物画分の凍結乾燥により、表題化合物が白色の固体として得られた。
【化１８２】
2021512143.tif 000224
LC-MS(方法E): Rt 1.16分; MS m/z 360.1＝[M+H]+(98％＠215nm)
【０３６４】
(工程2: N-tert-ブチル-4-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
N-tert-ブチル-4-[[2-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(工程1)(54.1mg、0.15mmol)のDCM(1.3mL)溶液に、DCM(452μL、0.45mmol)中の1M BBr3を室温でゆっくりと添加した。反応液を室温で2.5時間撹拌し、その後、真空中で濃縮した。残渣をH2O(10mL)とEtOAc(10mL)の間で分配し、有機部分を分離し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取HPLC(酸性pH、早期溶出法)により精製すると、表題化合物が白色の固体として得られた。
【化１８３】
2021512143.tif 000225
LC-MS(方法A): Rt 3.01分; MS m/z 346.1＝[M+H]+(98％＠215nm)
【０３６５】
(実施例21)
(ラセミ体N-tert-ブチル-4-[[-インダン-1-カルボニル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化１８４】
2021512143.tif 000226
1,4-ジオキサン(1mL)中の4-アミノ-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(実施例3の工程1)(100mg、0.52mmol)及びインダン-1-カルボン酸(84mg、0.52mmol)の混合物をEtOAc(616μL、1.03mmol)及びTEA(181μL、1.03mmol)中の50％T3P(登録商標)溶液で処理し、室温で1.5時間撹拌した。得られた混合物をEtOAc(20mL)及び水(20mL)で希釈した。有機部分を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をヘプタン中のEtOAcで溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製すると、ラセミ体のN-tert-ブチル-4-[[-インダン-1-カルボニル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミドが得られた。
【０３６６】
(実施例21a: N-tert-ブチル-4-[[(1R)又は(1S)-インダン-1-カルボニル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド及び実施例21b: N-tert-ブチル-4-[[(1R)又は(1S)-インダン-1-カルボニル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化１８５】
2021512143.tif 000227
超臨界流体クロマトグラフィー[キラル相カラム(25％IPA:75％CO2、Chiralcel OD-H 25cmカラムを15ml/分で使用)]を用いるラセミ体N-tert-ブチル-4-[[-インダン-1-カルボニル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミドのキラル分離により、個々のエナンチオマーが得られた:
【０３６７】
(実施例21a:)
第一の溶出ピーク: N-tert-ブチル-4-[[(1R)-インダン-1-カルボニル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド又はN-tert-ブチル-4-[[(1S)-インダン-1-カルボニル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド
SFC保持時間: 5.46分、MS m/z 338.3＝[M+H]+(100％＠215nm)
【化１８６】
2021512143.tif 000228
e.e 100％
【０３６８】
(実施例21b:)
第二の溶出ピーク: N-tert-ブチル-4-[[(1R)-インダン-1-カルボニル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド又はN-tert-ブチル-4-[[(1S)-インダン-1-カルボニル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド
SFC保持時間: 8.00分、MS m/z 338.3＝[M+H]+(91％＠215nm)
【化１８７】
2021512143.tif 000229
e.e 88％
【０３６９】
(実施例22)
(N-tert-ブチル-4-[(2-フェニルアセチル)アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化１８８】
2021512143.tif 000230
DCM(2.59mL)中の4-アミノ-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(実施例3の工程1)(50mg、0.26mmol)の混合物に、TEA(113μL、0.65mmol)及び2-フェニルアセチルクロリド(41μL、0.31mmol)を添加し、混合物を16時間撹拌した。得られた混合物をDCM(10mL)で希釈し、水(2×10mL)、その後、飽和水性NaHCO3(10mL)で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をDMSO:MeCN(800μl、1:1)の混合物に溶解させ、濾過し、分取HPLC(酸性pH、早期溶出法)により精製した。生成物画分を合わせ、飽和水性NaHCO3(20mL)を用いて、混合物のpHをpH 7に調整し、DCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、表題化合物がオフホワイト色の固体として得られた。
【化１８９】
2021512143.tif 000231
LC-MS(方法A): Rt 3.23分; MS m/z 312.2＝[M+H]+(100％＠215nm)
【０３７０】
(実施例22.1)
(4-(3,3-ジメチルブタノイルアミノ)-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド)
【化１９０】
2021512143.tif 000232
表題化合物は、実施例22と同様に、4-アミノ-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド(実施例78の工程1)及び3,3-ジメチルブタノイルクロリドから調製された。
【化１９１】
2021512143.tif 000233
LC-MS(方法A): Rt 3.22分; MS m/z 302.2＝[M+H]+(100％＠215nm)
【０３７１】
(実施例22.2)
(4-[(2-シクロペンチルアセチル)アミノ]-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド)
【化１９２】
2021512143.tif 000234
表題化合物は、実施例22と同様に、4-アミノ-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド(実施例78の工程1)及び2-シクロペンチルアセチルクロリドから調製された。
【化１９３】
2021512143.tif 000235
LC-MS(方法A): Rt 3.33分; MS m/z 314.2＝[M+H]+(97％＠215nm)
【０３７２】
(実施例22.3)
(4-[[2-(3-クロロ-4-ピリジル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド)
【化１９４】
2021512143.tif 000236
表題化合物は、実施例22と同様に、4-アミノ-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド(実施例78の工程1)及び2-(3-クロロ-4-ピリジル)酢酸塩酸塩から調製された。
【化１９５】
2021512143.tif 000237
LC-MS(方法A): Rt 2.53分; MS m/z 357.1/359.1＝[M+H]+(100％＠215nm)
【０３７３】
(実施例23)
(4-[[2-(4-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノシクロプロピル)ピリジン-2-カルボキサミド)
【化１９６】
2021512143.tif 000238
(工程1: 4-アミノ-N-(1-シアノシクロプロピル)ピリジン-2-カルボキサミド)
【化１９７】
2021512143.tif 000239
DMF(8mL)中の4-アミノピリジン-2-カルボン酸(1g、7.24mmol)、TBTU(2.79g、8.69mmol)、及びTEA(1.21mL、8.69mmol)の混合物に、1-アミノシクロプロパンカルボニトリル(22.82mL、8.69mmol)を添加し、混合物を40℃で2日間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、粗残渣をEtOAc(15mL)に溶解させた。混合物を、水(20mL)、NaHCO3(15mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、表題化合物がオレンジ色の固体として得られた。
【化１９８】
2021512143.tif 000240
LC-MS(方法E): Rt 0.25分; MS m/z 203.1＝[M+H]+
【０３７４】
(工程2: 4-[[2-(4-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノシクロプロピル)ピリジン-2-カルボキサミド)
4-アミノ-N-(1-シアノシクロプロピル)ピリジン-2-カルボキサミド(工程1)(100mg、0.45mmol)、2-(4-クロロフェニル)酢酸(83.52mg、0.49mmol)、及びTEA(155μL、0.89mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)溶液に、EtOAc(529.41μL、0.89mmol)中の50％T3P(登録商標)溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗残渣をEtOAc(10mL)に溶解させ、NaHCO3(15mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。分取HPLC(酸性pH、早期溶出法)による精製により、表題化合物がオフホワイト色の固体として得られた。
【化１９９】
2021512143.tif 000241
LC-MS(方法A): Rt 2.92分; MS m/z 355.3＝[M+H]+(98％＠215nm)
【０３７５】
以下の表に示された実施例の化合物(表8)は、実施例23と同様に、1-アミノシクロプロパンカルボニトリル(工程1)を適切なアミンと置き換えることにより、及び2-(4-クロロフェニル)酢酸(工程2)を適切な市販の酸と置き換えることにより調製された。
表8
【表１０】
2021512143.tif 000242
2021512143.tif 000243
2021512143.tif 000244
2021512143.tif 000245
2021512143.tif 000246
2021512143.tif 000247
【０３７６】
(実施例24)
(4-[[2-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノシクロプロピル)ピリジン-2-カルボキサミド)
【化２００】
2021512143.tif 000248
(工程1及び2: N-(1-シアノシクロプロピル)-4-[[2-(3-メトキシフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
表題化合物は、実施例23と同様に、2-(4-クロロフェニル)酢酸(工程2)を2-(3-メトキシフェニル)酢酸と置き換えることにより調製された。
【化２０１】
2021512143.tif 000249
LC-MS(方法E): Rt 1.03分; MS m/z 351.0＝[M+H]+(97％＠215nm)
【０３７７】
(工程2: 4-[[2-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノシクロプロピル)ピリジン-2-カルボキサミド)
N-(1-シアノシクロプロピル)-4-[[2-(3-メトキシフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(工程1)(81mg、0.23mmol)のMeCN(33.7mL)溶液に、NCS(77mg、0.58mmol)を添加し、混合物を60℃で16時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮すると、粗乾燥残渣が得られた。該乾燥残渣をEtOAc(10mL)に溶解させ、水(10mL)、NaHCO3(10ml)で洗浄し、真空中で濃縮した。分取HPLC(酸性pH、標準溶出法)による精製により、表題化合物がオフホワイト色の固体として得られた。
【化２０２】
2021512143.tif 000250
LC-MS(方法A): Rt 2.84分; MS m/z 385.2/387.2＝[M+H]+(100％＠215nm)
【０３７８】
(実施例25)
(N-(3-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル)-4-[[2-(5-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化２０３】
2021512143.tif 000251
(工程1:メチル 4-[[2-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキシレート)
【化２０４】
2021512143.tif 000252
2-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)酢酸(700mg、3.15mmol)を塩化チオニル(2.5mL、28.37mmol)に溶解させ、70℃で30分間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、トルエン(3×5mL)と共沸させた。残渣をDCM(15mL)に溶解させて、酸塩化物の溶液を形成し、メチル 4-アミノピリジン-2-カルボキシレート(527mg、3.46mmol)のDCM(15mL)撹拌溶液に添加した。10分間撹拌した後、混合物を真空中で濃縮すると、茶色のゴム状物質が得られた。該ゴム状物質を、ヘプタン中の25〜100％EtOAcで溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が暗黄色のガラスとして得られた。
【化２０５】
2021512143.tif 000253
LC-MS(方法E): Rt 1.17分; MS m/z 357＝[M+H]+
【０３７９】
(工程2: 4-[[2-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸)
【化２０６】
2021512143.tif 000254
メチル 4-[[2-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキシレート(工程1)(594mg、1.55mmol)のTHF(12mL)溶液に、1M水酸化ナトリウム溶液(1.86mL、1.86mmol)を添加し、混合物を30分間撹拌した。得られた混合物のpHを、塩酸の添加により、pH 4に調整した。混合物をEtOAc(20mL)と水(20mL)の間で分配し、この時点で、沈殿が有機層中に形成された。有機懸濁液を、水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、相分離器に通して濾過し、乾燥させると、表題化合物が微細な粉末として得られた。
【化２０７】
2021512143.tif 000255
LC-MS(方法E): Rt 0.98分; MS m/z 343＝[M+H]+
【０３８０】
(工程3: 4-[[2-(5-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸)
【化２０８】
2021512143.tif 000256
4-[[2-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸(工程2)(330mg、0.93mmol)のDCM(9mL)氷冷懸濁液をDCM(1.85mL、1.85mmol)中の1M BBr3で処理し、70分間撹拌した。反応液をメタノール(1mL)でクエンチし、混合物をEtOAc(20mL)と水(20mL)の間で分配すると、結果として、微細な白い沈殿が形成された。該沈殿を濾過し、乾燥させると、表題化合物が固体として得られた。
【化２０９】
2021512143.tif 000257
LC-MS(方法E): Rt 0.97分; MS m/z 329＝[M+H]+(91％＠215nm)
【０３８１】
(工程4: N-(3-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル)-4-[[2-(5-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
4-[[2-(5-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸(工程3)(25mg、0.08mmol)のDMF(0.5mL)懸濁液に、ビシクロ[1.1.1]ペンタン-3-アミン塩酸塩(11mg、0.09mmol)、DIPEA(0.05mL、0.3mmol)、及びHATU(43mg、0.11mmol)を添加した。室温で18時間撹拌した後、混合物をEtOAc(10mL)と水(10mL)の間で分配し、水性部分をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣を、0.1％ギ酸を含む水中の45〜65％MeCNで溶出させるC18逆相クロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が白色の粉末として得られた。
【化２１０】
2021512143.tif 000258
LC-MS(方法A): Rt 3.71分; MS m/z 394＝[M+H]+
【０３８２】
(実施例25.1)
(4-[[2-(5-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(4-シアノテトラヒドロピラン-4-イル)ピリジン-2-カルボキサミド)
【化２１１】
2021512143.tif 000259
表題化合物は、実施例25の工程4と同様に、4-[[2-(5-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸(実施例25、工程3)及び4-アミノテトラヒドロピラン-4-カルボニトリルから調製された。
【化２１２】
2021512143.tif 000260
LC-MS(方法A): Rt 3.22分; MS m/z 437＝[M+H]+(100％＠215nm)
【０３８３】
(実施例26)
(N-tert-ブチル-4-[[2-(2-ヒドロキシ-5-フェニル-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化２１３】
2021512143.tif 000261
(工程1: N-tert-ブチル-4-[[2-(2-メトキシ-5-フェニル-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化２１４】
2021512143.tif 000262
圧力管に、1,4-ジオキサン(4mL)中の4-[[2-(5-ブロモ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(実施例6、工程1)(250mg、0.59mmol)、リン酸三カリウム(379mg、1.78mmol)、フェニルボロン酸(80mg、0.65mmol)を投入し、懸濁液を窒素で脱気した。ビス[3-(ジフェニルホスファニル)シクロペンタ-2,4-ジエン-1-イル]鉄;ジクロロメタン;ジクロロパラジウム(24mg、0.03mmol)を窒素雰囲気下で添加し、密封管を80℃まで23時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗残渣をEtOAcに再溶解させた。混合物をCelite(登録商標)(濾材)に通して濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、茶色の油状物が得られた。該油状物をヘプタン中の25〜100％EtOAcで溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が白色の固体として得られた。
【化２１５】
2021512143.tif 000263
LC-MS(方法E): Rt 1.29分; MS m/z 418＝[M+H]+
【０３８４】
(工程2: N-tert-ブチル-4-[[2-(2-ヒドロキシ-5-フェニル-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
N-tert-ブチル-4-[[2-(2-メトキシ-5-フェニル-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(工程1)(160mg、0.38mmol)のDCM(2.5mL)氷冷溶液に、DCM(1.92mL、1.92mmol)中の1M BBr3を滴加した。10分間撹拌した後、反応液をメタノール(1mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を真空中で濃縮し、残渣をEtOAc(20mL)と水(20mL)の間で分配した。有機層を分離し、水性部分をEtOAc(2×20mL)で再抽出した。合わせた有機抽出物を、水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、表題化合物が琥珀色のガラスとして得られた。
【化２１６】
2021512143.tif 000264
LC-MS(方法A): Rt 3.64分; MS m/z 404＝[M+H]+
【０３８５】
(実施例27)
(N-tert-ブチル-4-[[2-[5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化２１７】
2021512143.tif 000265
(工程1: 2-(4-ブロモ-5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)酢酸)
【化２１８】
2021512143.tif 000266
2-(4-ブロモ-2-メトキシ-フェニル)酢酸(2g、8.16mmol)及びNCS(1.14g、8.57mmol)をMeCN(40.8mL)に溶解させ、50℃で22時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、残渣をヘプタン中の20〜100％EtOAcで溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製した。生成物をEtOAc(100mL)に溶解させることによりさらに精製し、飽和水性NaHCO3(3×100mL)中に抽出した。合わせた水性抽出物を1M HClで酸性化し、EtOAc(3×150mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、表題化合物が無色の固体として得られた。
【化２１９】
2021512143.tif 000267
LC-MS(方法E): Rt 1.07分; MS m/zは観測されなかった＝[M+H]+
【０３８６】
(工程2: 4-[[2-(4-ブロモ-5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド)
【化２２０】
2021512143.tif 000268
表題化合物は、実施例3.5bの工程1と同様に、4-アミノ-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド及び2-(4-ブロモ-5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)酢酸(工程1)から調製された。
【化２２１】
2021512143.tif 000269
LC-MS(方法E): Rt 1.28分; MS m/z 454＝[M+H]+ 97％＠215nm)
【０３８７】
(工程3: N-tert-ブチル-4-[[2-[5-クロロ-2-メトキシ-4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化２２２】
2021512143.tif 000270
容器に、4-[[2-(4-ブロモ-5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(工程2)(100mg、0.21mmol)、カリウムトリフルオロピロリン-1-イルメチル)ボラヌイド(45mg、0.23mmol)、Xphos(6mg、0.01mmol)、Pd(Oac)2(1.4mg、0.01mmol)、及びCs2CO3(209mg、0.64mmol)を投入し、窒素雰囲気下に置いた。THF:水(1mLの10:1混合物)を添加し、混合物を80℃で20時間加熱した。得られた混合物を水(2mL)で希釈し、DCM(3×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をヘプタン中の0〜100％EtOAcで溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が無色の固体として得られた。
【化２２３】
2021512143.tif 000271
LC-MS(方法E): Rt 1.04分; MS m/z 459/461＝[M+H]+(78％＠215nm)
【０３８８】
(工程4: N-tert-ブチル-4-[[2-[5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
表題化合物は、実施例26の工程2と同様に、N-tert-ブチル-4-[[2-[5-クロロ-2-メトキシ-4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド N-tert-ブチル-4-[[2-[5-(工程3)から調製された。
【化２２４】
2021512143.tif 000272
LC-MS(方法A): Rt 2.08分; MS m/z 445.3/447.3＝[M+H]+(99％＠215nm)
【０３８９】
以下の表に示された実施例の化合物(表9)は、実施例27と同様に、カリウムトリフルオロピロリン-1-イルメチル)ボラヌイド(工程3)を適切なボラヌイドと置き換えることにより調製された。
表9
【表１１】
2021512143.tif 000273
【０３９０】
(実施例28)
(N-tert-ブチル-4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-5-フルオロ-ピリジン-2-カルボキサミド)
【化２２５】
2021512143.tif 000274
(工程1: N-(2-クロロ-5-フルオロ-4-ピリジル)-2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)アセトアミド)
【化２２６】
2021512143.tif 000275
2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)酢酸(753mg、3.75mmol)の塩化チオニル(6.01mL、68.24mmol)溶液を70℃で1時間撹拌した。得られた混合物を濃縮乾固し、トルエン(2×10mL)と共沸させた。粗残渣をDMF(10mL)に溶解させ、2-クロロ-5-フルオロ-ピリジン-4-アミン(500mg、3.41mmol)のDMF(3mL)溶液、次いで、DIPEA(1.49mL、8.53mmol)で滴下処理した。不活性雰囲気下、室温で16時間撹拌した後、混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、水(2×50mL)及びブライン(2×50mL)で洗浄した。有機部分をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料を、0.1％ギ酸調節剤を含む水中の0〜100％MeCNで溶出させるC18逆相クロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が薄黄色の固体として得られた。
【化２２７】
2021512143.tif 000276
LC-MS(方法E): Rt 1.25分; MS m/z 328.9、330.9＝[M+H]+
【０３９１】
(工程2: N-tert-ブチル-4-[[2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-5-フルオロ-ピリジン-2-カルボキサミド)
【化２２８】
2021512143.tif 000277
全ての試薬を、以下の手順に従って、Coware装置(一酸化炭素発生システム)に投入した;チャンバーAに、N-(2-クロロ-5-フルオロ-4-ピリジル)-2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)アセトアミド(工程1)(170mg、0.52mmol)、炭酸ナトリウム(164mg、1.55mmol)、XantPhos Pd-G3(第三世代の(G3)ブッフバルトプレ触媒)(49mg、0.05mmol)、及びトルエン(5mL)、次いで、2-メチルプロパン-2-アミン(64mg、0.88mmol)を添加した。得られた溶液を窒素で5分間脱気した。チャンバーBに、トルエン(5mL)中のギ酸(49μL、1.29mmol)、次いで、塩化メシル(100μL、1.29mmol)を添加した。容器を密閉し、TEA(288μL、2.07mmol)をチャンバーBに添加して、一酸化炭素を発生させた。Coware装置を100℃で一晩加熱し、室温に冷却させておいた。得られた混合物を真空中で濃縮し、EtOAc(30mL)に溶解させ、水(2×25mL)で洗浄した。有機部分をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。分取HPLC(酸性pH、早期溶出法)による粗残渣の精製により、表題化合物がベージュ色の固体として得られた。
【化２２９】
2021512143.tif 000278
LC-MS(方法E): Rt 1.25分; MS m/z 394.1、396.1＝[M+H]+(97％＠215nm)
【０３９２】
(工程3: N-tert-ブチル-4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-5-フルオロ-ピリジン-2-カルボキサミド)
DCM(2mL)中のN-tert-ブチル-4-[[2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-5-フルオロ-ピリジン-2-カルボキサミド(工程2)(30mg、0.08mmol)の冷却(0℃)溶液に、DCM(190μL、0.19mmol)中の1M BBr3を添加した。反応混合物を室温に温めておき、さらに1時間撹拌し続けた。反応液を水(0.5mL)の添加によりクエンチし、真空中で濃縮した。粗材料をEtOAc(2mL)に再溶解させ、飽和NaHCO3(2mL)で洗浄した。有機部分を真空中で濃縮し、粗残渣の精製をC18逆相クロマトグラフィー(0.1％ギ酸調節剤を含む水中の0〜100％MeCN)により実施した。生成物画分を真空中で濃縮し、凍結乾燥させると、表題化合物が白色の固体として得られた。
【化２３０】
2021512143.tif 000279
LC-MS(方法A): Rt 3.37分; MS m/z 380.3/381.3/382.3＝[M+H]+(99％＠215nm)
【０３９３】
(実施例28.1)
(N-tert-ブチル-4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-3-フルオロ-ピリジン-2-カルボキサミド)
【化２３１】
2021512143.tif 000280
表題化合物は、実施例28の工程1〜3と同様に、2-クロロ-3-フルオロ-ピリジン-4-アミン及び2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)酢酸から調製された。
【化２３２】
2021512143.tif 000281
LC-MS(方法A): Rt 3.30分; MS m/z 380.2/382.2＝[M+H]+
【０３９４】
(実施例30)
(4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノシクロブチル)ピリジン-2-カルボキサミド)
【化２３３】
2021512143.tif 000282
(工程1:メチル 4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキシレート)
【化２３４】
2021512143.tif 000283
2-(2-クロロフェニル)酢酸(3.08g、18.07mmol)、メチル 4-アミノピリジン-2-カルボキシレート(2.5g、16.43mmol)、及びTEA(4.3mL、24.65mmol)の1,4-ジオキサン(40mL)撹拌溶液に、EtOAc(14.68mL、24.65mmol)中の50％T3P(登録商標)溶液を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、その後、EtOAc(100mL)及び水(100mL)で希釈した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をヘプタン中の10〜100％EtOAcで溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が淡いオレンジ色の固体として得られた。
【化２３５】
2021512143.tif 000284
LC-MS(方法E): Rt 1.00分; MS m/z 305.0/307.0＝[M+H]+(96％＠215nm)
【０３９５】
(工程2: 4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸)
【化２３６】
2021512143.tif 000285
2M LiOH(16.07mL、32.13mmol)をメチル 4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキシレート(工程2)(3.4g、10.71mmol)のTHF(40mL)撹拌溶液に添加し、室温で20分間撹拌した。得られた混合物を真空中で一部濃縮して、揮発性溶媒を除去し、2M水性HClでpH 2に酸性化した。得られた懸濁液を濾過し、真空オーブン中、40℃で乾燥させると、表題化合物がオフホワイト色の固体として得られた。
【化２３７】
2021512143.tif 000286
LC-MS(方法E): Rt 0.89分; MS m/z 290.9/292.9＝[M+H]+(100％＠215nm)
【０３９６】
(工程3: 4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノシクロブチル)ピリジン-2-カルボキサミド)
1-アミノシクロブタンカルボニトリル(33mg、0.34mmol)、DIPEA(0.07mL、0.41mmol)、HATU(131mg、0.34mmol)、及び4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸(工程2)(100mg、0.34mmol)のDMF(2mL)溶液を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、残渣をEtOAc(10mL)と水(10mL)の間で分配した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLC(酸性pH、早期溶出法)により精製し、生成物画分を一晩凍結乾燥させると、表題化合物がオフホワイト色の粉末として得られた。
【化２３８】
2021512143.tif 000287
LC-MS(方法A): Rt 3.02分; MS m/z 369.2＝[M+H]+(100％＠215nm)
【０３９７】
(実施例30.1)
(4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド)
【化２３９】
2021512143.tif 000288
2-メチルブタ-3-イン-2-アミン(14mg、0.17mmol)、DIPEA(0.08mL、0.43mmol)、HATU(65mg、0.17mmol)、及び4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸(実施例30、工程2)(50mg、0.17mmol)のDMF(1mL)溶液を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、その後、残渣をEtOAc(10mL)と水(10mL)の間で分配した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLC(酸性pH、早期溶出法)により精製し、生成物画分を合わせ、一晩凍結乾燥させると、表題化合物がオフホワイト色の粉末として得られた。
【化２４０】
2021512143.tif 000289
LC-MS(方法A): Rt 3.25分; MS m/z 356.3/358.2＝[M+H]+(100％＠215nm)
【０３９８】
(実施例30.2)
(4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(4-フルオロ-1-ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル)ピリジン-2-カルボキサミド)
【化２４１】
2021512143.tif 000290
4-フルオロビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-アミン塩酸塩(26mg、0.17mmol)、DIPEA(0.08mL、0.43mmol)、HATU(65mg、0.17mmol)、及び4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸(実施例30、工程2)(50mg、0.17mmol)のDMF(1mL)溶液を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、残渣をEtOAc(10mL)と水(10mL)の間で分配した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLC(酸性pH、早期溶出法)により精製し、生成物画分を合わせ、一晩凍結乾燥させると、表題化合物がオフホワイト色の粉末として得られた。
【化２４２】
2021512143.tif 000291
LC-MS(方法A): Rt 3.39分; MS m/z 388.3/390.3＝[M+H]+(99％＠215nm)
【０３９９】
(実施例30.3)
(4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シクロプロピル-1-メチル-エチル)ピリジン-2-カルボキサミド)
【化２４３】
2021512143.tif 000292
表題化合物は、実施例30の工程3と同様に、4-[[2-(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸(実施例30の工程2)及び2-シクロプロピルプロパン-2-アミンから調製された。
【化２４４】
2021512143.tif 000293
LC-MS(方法A): Rt 3.73分; MS m/z 372.2/374.2＝[M+H]+(100％＠215nm)
【０４００】
以下の表に示された実施例の化合物(表9a)は、実施例30と同様に、1-アミノシクロブタンカルボニトリル(工程3)を適切な市販のアミンと置き換えることにより調製された。
表9a
【表１２】
2021512143.tif 000294
2021512143.tif 000295
2021512143.tif 000296
2021512143.tif 000297
*実施例30.11: 4-エチニルテトラヒドロピラン-4-アミン塩酸塩というアミンは、Journal of Organic Chemistry, 71(18), 7110-7112; 2006に記載されている手順に従って調製された。
【０４０１】
(実施例31)
(4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(4-シアノテトラヒドロピラン-4-イル)ピリジン-2-カルボキサミド)
【化２４５】
2021512143.tif 000298
(工程1: 4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸)
【化２４６】
2021512143.tif 000299
DCM(308.67mL、308.67mmol)中の1M BBr3を、4-[[2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸(実施例8.1、工程2)(25.0g、77.17mmol、99％)のDCM(500mL)懸濁液に、不活性N2雰囲気下、0〜5℃で1時間かけて、ゆっくりと添加した。混合物を室温に温めておき、さらに1時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を0℃でEtOAc(500mL)及び水(500mL)に懸濁させた。得られた混合物を室温に温めておき、飽和水性NaHCO3(350mL)を少しずつ添加して、水性層をpH 4に調整した。沈殿を濾過により回収し、水(2×100mL)、EtOAc(2×100mL)、ジエチルエーテル(2×150mL)で洗浄し、高真空オーブン中、40℃で乾燥させると、表題化合物がベージュ色の固体として得られた。
【化２４７】
2021512143.tif 000300
LC-MS(方法E): Rt 0.86分; MS m/z 306.9/308.9＝[M+H]+(97％＠215nm)
【０４０２】
(工程2: 4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(4-シアノテトラヒドロピラン-4-イル)ピリジン-2-カルボキサミド)
【化２４８】
2021512143.tif 000301
HATU(19.34g、50.86mmol)を4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸(実施例31の工程1)(13g、42.39mmol)、4-アミノテトラヒドロピラン-4-カルボニトリル(8.02g、63.58mmol)、及びDIPEA(18.51mL、105.97mmol)のDMF(150mL)撹拌溶液に添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を0.5M水性NaOH(100mL)で希釈し、室温で30分間撹拌した。水(500mL)及びEtOAc(500mL)を添加し、得られた沈殿を濾過により除去した。水性部分をEtOAc(250mL)で抽出し、合わせた有機物を、水(2×750mL)、飽和NaHCO3(500mL)、ブライン(700mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、黄色の油状物が得られた。該材料を、ヘプタン中の0〜100％EtOAc、その後、EtOac中の0〜15％MeOHで溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を合わせ、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の50〜100％EtOAc、その後、EtOAc中の0〜15％MeOHで溶出させるKP-NHシリカで順次精製した。清澄な生成物画分を合わせ、真空中で濃縮し、MeCN(3×500mL)と共沸させると、表題化合物が得られた。
【化２４９】
2021512143.tif 000302
LC-MS(方法A): Rt 2.67分; MS m/z 415.2/417.2＝[M+H]+
【０４０３】
(工程3: 4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(4-シアノテトラヒドロピラン-4-イル)ピリジン-2-カルボキサミドの再結晶化)
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(4-シアノテトラヒドロピラン-4-イル)ピリジン-2-カルボキサミド(工程2)(1881mg、4.44mmol)をMeCN(16mL)に懸濁させ、還流状態で10分間加熱した。追加のMeCN(2mL)を添加し、混合物を還流状態で30分間加熱し、この時点で、全ての材料が溶液に溶けていることが観察された。熱を55℃に低下させ、混合物に、4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(4-シアノテトラヒドロピラン-4-イル)ピリジン-2-カルボキサミドの結晶をシード添加した。混合物の温度を55℃で1時間維持し、その後、室温にまで一晩ゆっくりと冷却させておいた。得られた結晶を濾過により回収し、最小容量の氷冷MeCN(〜5mL)で洗浄し、真空オーブン中、40℃で2時間乾燥させると、表題化合物がオフホワイト色の結晶性固体として得られた。
【化２５０】
2021512143.tif 000303
LC-MS(方法A): Rt 2.68分; MS m/z 415.3/417.2＝[M+H]+(99％＠215nm)
【０４０４】
(実施例31.2)
(4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-エチニルシクロペンチル)ピリジン-2-カルボキサミド)
【化２５１】
2021512143.tif 000304
表題化合物は、実施例31の工程2と同様に、4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸(実施例31の工程1)及び1-エチニルシクロペンタンアミン塩酸塩から調製された。
【化２５２】
2021512143.tif 000305
LC-MS(方法A): Rt 3.34分; MS m/z 398.2/400.2＝[M+H]+(100％＠215nm)
【０４０５】
(実施例31.3)
(4-[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)アセトアミド]-N-[(1s,2s)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化２５３】
2021512143.tif 000306
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(2-ヒドロキシシクロヘキシル)ピリジン-2-カルボキサミドは、実施例31の工程2と同様に、4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸(実施例31の工程1)及びtrans-2-アミノシクロヘキサノールから調製された。
【化２５４】
2021512143.tif 000307
LC-MS(方法A): Rt 2.64分; MS m/z 404.3/406.3＝[M+H]+(97％＠215nm)
【０４０６】
(実施例31.3a)
(4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]ピリジン-2-カルボキサミド又は4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化２５５】
2021512143.tif 000308
超臨界流体クロマトグラフィーSFC(15％メタノール＋0.2％DEA:85％CO2、Chiralcel OJ-H 25cmカラムを4ml/分で使用)を用いる4-[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)アセトアミド]-N-[(1s,2s)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例31.3)のキラル分離により、表題化合物が得られた。
SFC保持時間(第二の溶出ピーク)＝23.32分 MS(ESIPos): m/z＝404.1(M+H)+。
【化２５６】
2021512143.tif 000309
LC-MS(方法A): Rt 2.64分; MS m/z 404.2/406.2＝[M+H]+(100％＠215nm)
【０４０７】
(実施例31.4)
(4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(4-エチニルテトラヒドロピラン-4-イル)ピリジン-2-カルボキサミド)
【化２５７】
2021512143.tif 000310
(工程1: 2-メチル-N-テトラヒドロピラン-4-イリデン-プロパン-2-スルフィンアミド)
【化２５８】
2021512143.tif 000311
不活性雰囲気下のTHF(50mL)中のテトラヒドロピラン-4-オン(2.4g、23.97mmol)の溶液を、テトラエトキシチタニウム(9.57g、41.95mmol)、次いで、2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(2.91g、23.97mmol)で処理し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物を飽和水性NaHCO3(100mL)に注ぎ入れ、5分間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、固体を水(50mL)及びEtOAc(100mL)で洗浄した。濾液を分離し、水性層をEtOAc(50mL)でもう一度洗浄した。合わせた有機部分をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗油状物が得られた。該油状物をヘプタン中の0〜100％EtOAcで溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が無色の油状物として得られた。
LC-MS(方法E): Rt 0.74分; MS m/z 204.0＝[M+H]+(100％＠215nm)
【０４０８】
(工程2: 4-エチニルテトラヒドロピラン-4-アミン塩酸塩)
【化２５９】
2021512143.tif 000312
窒素下のトルエン(10mL)中のエチニル(トリメチル)シラン(725mg、7.38mmol)の冷却(-78℃)溶液をn-BuLi(ヘキサン中、1.6M)(3.38mL、5.41mmol)で滴下処理した。-78℃で15分間撹拌した後、混合物を、カニューレを介して、トルエン(5mL)及びトリメチルアルマン(1.48mL、2.95mmol)中の2-メチル-N-テトラヒドロピラン-4-イリデン-プロパン-2-スルフィンアミド(500mg、2.46mmol)の冷却(-78℃)溶液で処理した。-78℃で2時間撹拌し続け、その後、該溶液を室温に温めておき、一晩撹拌した。得られた混合物を0℃に冷却し、飽和水性Na2SO4(〜20mL)でクエンチした。混合物を濾過し、EtOAc(〜50mL)で洗浄した。二相濾液を分離し、有機部分を水(25mL)でさらに洗浄した。水性層をEtOAc(50mL)で逆抽出し、合わせた有機抽出物をブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、オフホワイト色の固体が得られた。該固体を無水ジオキサン(2mL)に溶解させ、4M HCl(2mL)で処理した。室温で4時間撹拌した後、得られた沈殿を濾過し、冷ジオキサンで洗浄すると、表題化合物がベージュ色の固体として得られた。
【化２６０】
2021512143.tif 000313
LC-MS(方法E): Rt 0.2分; MS m/z 126.0＝[M+H]+
【０４０９】
(工程3: 4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(4-エチニルテトラヒドロピラン-4-イル)ピリジン-2-カルボキサミド)
表題化合物は、実施例31の工程2と同様に、4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸(実施例31の工程1)及び4-エチニルテトラヒドロピラン-4-アミン塩酸塩(工程2)から調製された。
【化２６１】
2021512143.tif 000314
LC-MS(方法A): Rt 2.80分; MS m/z 414.2/416.2＝[M+H]+(99％＠215nm)
【０４１０】
(実施例32)
(N-[(6-アミノ-2-ピリジル)メチル]-4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化２６２】
2021512143.tif 000315
(工程1: tert-ブチル N-[6-[[[4-[[2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボニル]アミノ]メチル]-2-ピリジル]カルバメート)
【化２６３】
2021512143.tif 000316
4-[[2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸(実施例8.1、工程2)(100mg、0.3mmol)のDMF(1mL)溶液に、tert-ブチル N-[6-(アミノメチル)-2-ピリジル]カルバメート(68mg、0.3mmol)、次いで、DIPEA(63μL、0.36mmol)を添加し、混合物を室温で15分間撹拌した。HATU(126mg、0.33mmol)を添加し、室温で1時間撹拌し続けた。得られた混合物をH2O(2mL)で希釈し、飽和水性NH4Clの添加により、pHをpH 6に調整した。混合物をEtOAc(2×5mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をMeCN及びで粉砕化すると、表題化合物が白色の固体として得られた。
【化２６４】
2021512143.tif 000317
LC-MS(方法A): Rt 3.78分; MS m/z 526.3/528.2＝[M+H]+(100％＠215nm)
【０４１１】
(工程2: N-[(6-アミノ-2-ピリジル)メチル]-4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
tert-ブチル N-[6-[[[4-[[2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボニル]アミノ]メチル]-2-ピリジル]カルバメート(工程1)(107mg、0.2mmol)をDCM(895μL、0.9mmol)中の1M BBr3の冷却(0〜5℃)DCM(1.1mL)懸濁液に添加した。氷浴を除去し、混合物を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、残渣をEtOAc(5mL)と水(4mL)の間で分配した。飽和水性NaHCO3の添加により、水性層のpHをpH7にし、有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をMeCN:H2O(4:1)中で粉砕し、濾過し、MeCNで洗浄し、高真空オーブン中で乾燥させると、表題化合物が薄褐色の固体として得られた。
【化２６５】
2021512143.tif 000318
LC-MS(方法A): Rt 1.70分; MS m/z 412.2/414.4＝[M+H]+(97％＠215nm)
【０４１２】
以下の表に示された実施例の化合物(表10)は、実施例32と同様に、tert-ブチル N-[6-(アミノメチル)-2-ピリジル]カルバメート(工程1)を適切な市販のアミンと置き換えることにより調製された。
表10
【表１３】
2021512143.tif 000319
2021512143.tif 000320
2021512143.tif 000321
2021512143.tif 000322
【０４１３】
(実施例33)
(4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチル]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化２６６】
2021512143.tif 000323
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸(実施例31の工程1)(100mg、0.33mmol)、(1R,2R)-2-アミノシクロペンタノール塩酸塩(45mg、0.33mmol)、及びDIPEA(228μL、1.3mmol)のDMF(2mL)溶液に、HATU(149mg、0.39mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。得られた混合物をEtOAc(10mL)と水(15mL)の間で分配し、その後、飽和水性NaHCO3(10mL)で洗浄した。合わせた水性洗浄液をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。EtOAc中の0〜15％MeOHで溶出させるBiotage Isolera 11g KP-NHシステムを用いるシリカ上でのクロマトグラフィーによる粗残渣の精製により、表題化合物がオフホワイト色の固体として得られた。
【化２６７】
2021512143.tif 000324
LC-MS(方法A): Rt 2.50分; MS m/z 390.3/392.3＝[M+H]+(99％＠215nm)
【０４１４】
(実施例34)
(4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)ピリジン-2-カルボキサミド)
【化２６８】
2021512143.tif 000325
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸(実施例31の工程1)(4.0g、13.04mmol)及び2-アミノ-2-メチル-プロパンニトリル塩酸塩(3.15g、26.08mmol)をDMF(40mL)に懸濁させ、DIPEA(9.11mL、52.17mmol)で処理し、撹拌すると、溶液が形成された。HATU(5.95g、15.65mmol)を添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。得られた混合物を水(60mL)及び4:1のEtOAc/ヘプタン(100ml)で希釈した。二相懸濁液を、最小のEtOAcを用いて濾過し、有機部分を分離し、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。ヘプタン中の0〜100％EtOAc、次いで、EtOAc中の0〜100％MeOHで溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーによる残渣の精製により、黄色のガラス状固体が得られた。TBME(10mL)を該固体に添加し、混合物を加熱還流し(90℃)、さらにTBME(90mL)を徐々に添加した。完全な溶解が起こるまで(9mL)、MeCNを0.5mLのアリコート中に添加した。混合物を60℃に、その後、0℃に、3時間冷却した。得られた混合物を室温で4日間静置しておき、その後、濾過し、真空オーブン中で乾燥させると、表題化合物が白色の結晶性固体として得られた。
【化２６９】
2021512143.tif 000326
LC-MS(方法A): Rt 2.81分; MS m/z 373.2/375.2＝[M+H]+(98％＠215nm)
【０４１５】
(実施例35)
(4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化２７０】
2021512143.tif 000327
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸(実施例31の工程1)(150mg、0.49mmol)及びDIPEA(256.27μL、1.47mmol)をDMF(2mL)に懸濁させ、(3-アミノテトラヒドロフラン-3-イル)メタノール(69mg、0.59mmol)及びHATU(223mg、0.59mmol)で処理した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、その後、EtOAc(15mL)と水(15mL)の間で分配した。有機部分を飽和水性NaHCO3(10mL)で洗浄した。合わせた水性洗浄液をEtOAc(2×10mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。0〜15％DCM/MeOHで溶出させるBiotage Isolera 11g KP-NHシステムを用いるシリカ上でのクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物がオフホワイト色の固体として得られた。
【化２７１】
2021512143.tif 000328
LC-MS(方法A): Rt 2.36分; MS m/z 406.3/408.3＝[M+H]+(97％＠215nm)
【０４１６】
(実施例35a及び35b)
(4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イルピリジン-2-カルボキサミドのエナンチオマー)
超臨界流体クロマトグラフィー[キラル相カラム(1mg/mLのMeOH＋95/5％CO2/(IPOH)＋0.5％IPAmで5μL、Chiralpak IG(300mm×4.6) 20μmカラムを2.4mL/分で使用)]を用いるラセミ体4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イルピリジン-2-カルボキサミド(実施例35)のキラル分離により、個々のエナンチオマーが得られた:
【０４１７】
(実施例35a: 4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(3R)-3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル]ピリジン-2-カルボキサミド又は4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(3S)-3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化２７２】
2021512143.tif 000329
第一の溶出ピーク: SFC保持時間 =6.10分
【化２７３】
2021512143.tif 000330
LC-MS(方法A): Rt 2.23分; MS m/z 406.2/408.2＝[M+H]+(97％＠215nm)
【０４１８】
(実施例35b: 4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(3R)-3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル]ピリジン-2-カルボキサミド又は4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(3S)-3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化２７４】
2021512143.tif 000331
第二の溶出ピーク: SFC保持時間＝7.70分
【化２７５】
2021512143.tif 000332
LC-MS(方法A): Rt 2.23分; MS m/z 406.2/408.2＝[M+H]+(97％＠215nm)
【０４１９】
以下の表に示された実施例の化合物(表11)は、実施例35と同様に、4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸(実施例31の工程1)又は3-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]安息香酸(実施例41の工程3)のいずれか及び適切な市販のアミンから調製された。
表11
【表１４】
2021512143.tif 000333
2021512143.tif 000334
2021512143.tif 000335
2021512143.tif 000336
2021512143.tif 000337
2021512143.tif 000338
2021512143.tif 000339
2021512143.tif 000340
2021512143.tif 000341
2021512143.tif 000342
【０４２０】
(実施例36)
(4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド)
【化２７６】
2021512143.tif 000343
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸(実施例31の工程1)(20g、63.25mmol、97％)、2-メチルブタ-3-イン-2-アミン(7.99mL、75.9mmol)、及びDIPEA(16.57mL、94.88mmol)のDMF(315mL)溶液に、HATU(28.86g、75.9mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、残渣をEtOAcに溶解させ、1M HCl、1M NaOH、及びブラインで順次洗浄した。酸洗浄液をEtOAcで再抽出し、合わせた有機抽出物を、1M NaOH、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、黄色の泡状物質が得られた。該泡状物質をシリカに吸収させ、ヘプタン中の0〜100％EtOAcで溶出させるクロマトグラフィーにより精製した。単離された材料をMeCN(50mL)に懸濁させ、全ての固体が溶解するまで加熱還流した。得られた溶液を室温に冷却し、8時間静置しておくと、結晶が得られた。該結晶を濾過し、氷冷MeCNで洗浄し、真空オーブン中で一晩乾燥させると、表題化合物の収穫物1が得られた。濾液をクロマトグラフィー由来の不純画分と合わせ、ヘプタン中の0〜100％EtOAcで溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより再精製した。単離された材料を収穫物1と合わせ、MeCN中で還流状態で加熱することにより、もう一度再結晶化させた。溶液を冷却し、室温で静置しておくと、結晶が得られ、これを濾過し、氷冷MeCNで洗浄し、真空オーブン中で乾燥させると、表題化合物が結晶性固体として得られた。
【化２７７】
2021512143.tif 000344
LC-MS(方法A): Rt 3.07分; MS m/z 372.1/374.1＝[M+H]+(99％＠215nm)
【０４２１】
(実施例37)
(4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノ-1,2-ジメチル-プロピル)ピリジン-2-カルボキサミド)
【化２７８】
2021512143.tif 000345
(工程1: 4-[[2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノ-1,2-ジメチル-プロピル)ピリジン-2-カルボキサミド)
【化２７９】
2021512143.tif 000346
4-[[2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸(実施例8.1、工程2)(100mg、0.31mmol)のDMF(2mL)溶液に、DIPEA(0.06mL、0.33mmol)及びHATU(124mg、0.33mmol)を添加し、混合物を15分間撹拌した。得られた混合物を2-アミノ-2,3-ジメチル-ブタンニトリル(37mg、0.33mmol)で処理し、55分間撹拌し続けた。混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗油状物が得られた。粗油状物をシリカに吸着させ、ヘプタン中の10〜100％EtOAcで溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製すると、油状物が得られた。該油状物をエーテルで粉砕化すると、表題化合物が白色の固体として得られた。
【化２８０】
2021512143.tif 000347
LC-MS(方法E): Rt 1.21分; MS m/z 415.1/417.1＝[M+H]+(95％@215nm)
【０４２２】
(工程2: 4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノ-1,2-ジメチル-プロピル)ピリジン-2-カルボキサミド)
DCM(2mL)中の4-[[2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノ-1,2-ジメチル-プロピル)ピリジン-2-カルボキサミド(工程1)(84mg、0.19mmol)の冷却(0℃)溶液をDCM(962μL、0.96mmol)中の1M BBr3で処理し、室温で15分間撹拌した。反応液をメタノール(1mL)でクエンチし、得られた混合物を真空中で減少させた。残渣をEtOAcに再溶解させ、飽和NaHCO3及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をDMSO:MeOH(800μl、1:1)に溶解させ、濾過し、分取HPLC(酸性pH、標準溶出法)により精製した。生成物画分を合わせ、真空中で濃縮し、残渣をMeCN:H2O(5mL、1:2)に再溶解させ、凍結乾燥させると、表題化合物が白色の粉末として得られた。
【化２８１】
2021512143.tif 000348
LC-MS(方法A): Rt 3.25分; MS m/z 401.2/403.2＝[M+H]+(100％＠215nm)
【０４２３】
(実施例38)
(4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-メチルシクロペンチル)ピリジン-2-カルボキサミド)
【化２８２】
2021512143.tif 000349
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸(実施例31の工程1)(100mg、0.33mmol)及びDIPEA(0.23mL、1.3mmol)をDMF(2.1mL)に懸濁させ、1-メチルシクロペンタンアミン塩酸塩(66mg、0.49mmol)、次いで、HATU(149mg、0.39mmol)で処理し、混合物を室温で24時間撹拌した。得られた混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、飽和水性NaHCO3(10mL)、水(10ml)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をMeOH(800μl)に溶解させ、濾過し、分取HPLC(酸性pH、早期溶出法)により精製すると、表題化合物が白色の固体として得られた。
【化２８３】
2021512143.tif 000350
LC-MS(方法A): Rt 3.54分; MS m/z 388.2/390.2＝[M+H]+(100％＠215nm)
【０４２４】
(実施例39)
(N-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(1:1混合物シス/トランス))
【化２８４】
2021512143.tif 000351
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸(実施例31の工程1)(150mg、0.49mmol)及びDIPEA(0.26mL、1.47mmol)をDMF(1.95mL)に懸濁させ、4-tert-ブチルシクロヘキサンアミン(1:1混合物シス/トランス)(91mg、0.59mmol)及びHATU(223mg、0.59mmol)で処理し、混合物を3時間撹拌した。混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、有機物を飽和水性NaHCO3(2×10mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をDMSO:MeCN(800μl、1:1)に溶解させ、濾過し、分取HPLC(酸性pH、早期溶出法)により精製した。生成物画分を合わせ、飽和重炭酸ナトリウムで中性化し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮すると、表題化合物が淡黄色の固体として得られた。
【化２８５】
2021512143.tif 000352
cis生成物とtrans生成物の1:1混合物を含有する
LC-MS(方法A): Rt 4.34分; MS m/z 444.4/446.4＝[M+H]+(42％＠215nm)
LC-MS(方法A): Rt 4.36分; MS m/z 444.4/446.4＝[M+H]+(52％＠215nm)
【０４２５】
(実施例40)
(N-tert-ブチル-4-[[2-(2-クロロ-3-フルオロ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化２８６】
2021512143.tif 000353
2-(2-クロロ-3-フルオロ-フェニル)酢酸(146mg、0.78mmol)のTHF(3mL)溶液に、DIPEA(271μL、1.55mmol)、4-アミノ-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(実施例3の工程1)(100mg、0.52mmol)、及びHATU(236mg、0.62mmol)を添加し、混合物を室温で90分間撹拌した。得られた混合物をEtOAc(20mL)と水(20mL)の間で分配し、水性部分をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をヘプタン中のEtOAcで溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が白色の非晶質固体として得られた。
【化２８７】
2021512143.tif 000354
LC-MS(方法A): Rt 3.49分; MS m/z 364.2/366.2＝[M+H]+(100％@215)
【０４２６】
(実施例40.1)
(N-tert-ブチル-4-[[2-(2-クロロ-5-フルオロ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化２８８】
2021512143.tif 000355
表題化合物は、実施例40と同様に、4-アミノ-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(実施例3の工程1)及び2-(2-クロロ-5-フルオロ-フェニル)酢酸から調製された。
【化２８９】
2021512143.tif 000356
LC-MS(方法A): Rt 3.51分; MS m/z 364＝[M+H]+
【０４２７】
(実施例41)
(N-(4-シアノテトラヒドロピラン-4-イル)-3-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド)
【化２９０】
2021512143.tif 000357
(工程1:エチル 3-[[2-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンゾエート)
【化２９１】
2021512143.tif 000358
1,4-ジオキサン(5mL)中のエチル 3-アミノベンゾエート(300mg、1.82mmol)と2-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)酢酸(334mg、1.82mmol)の混合物をEtOAc(2.31mL、1.82mmol)及びTEA(634μL、3.63mmol)中の50％T3P(登録商標)溶液で処理した。室温で2時間撹拌した後、混合物を水(20mL)とEtOAc(20mL)の間で分配した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。ヘプタン中のEtOAcで溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーによる粗残渣の精製により、表題化合物が白色の固体として得られた。
【化２９２】
2021512143.tif 000359
LC-MS(方法E): Rt 1.20分; MS m/z 332.1＝[M+H]+(100％＠215nm)
【０４２８】
(工程2: 3-[[2-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]安息香酸)
【化２９３】
2021512143.tif 000360
THF(3mL)及びMeOH(1mL)中のエチル 3-[[2-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンゾエート(工程1)(470mg、1.42mmol)を2M水性LiOH溶液(2.84mL、5.67mmol)で処理し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。揮発性溶媒を真空中で除去し、水性部分を水(100mL)で希釈し、2M HCl溶液でpH 2に酸性化した。得られた沈殿を濾過により回収し、水(30mL)で洗浄し、真空下に置くと、表題化合物が白色の固体として得られた。
【化２９４】
2021512143.tif 000361
LC-MS(方法E): Rt 1.02分; MS m/z 304.0＝[M+H]+(98％＠215nm)
【０４２９】
(工程3: 3-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]安息香酸)
【化２９５】
2021512143.tif 000362
3-[[2-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]安息香酸(工程2)(400mg、1.29mmol)のDCM(5mL)溶液に、DCM(5.17mL、5.17mmol)中の1M BBr3を添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、粗残渣を水(60mL)とEtOAc(60mL)の間で分配した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、表題化合物が灰紫色の固体として得られた。
【化２９６】
2021512143.tif 000363
LC-MS(方法E): Rt 0.98分; MS m/z 290.0＝[M+H]+(89％＠215nm)
【０４３０】
(工程4: N-(4-シアノテトラヒドロピラン-4-イル)-3-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンズアミド)
表題化合物は、実施例1.1の工程3と同様に、3-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]安息香酸(工程3)及び4-アミノテトラヒドロピラン-4-カルボニトリルから調製された。
【化２９７】
2021512143.tif 000364
LC-MS(方法A): Rt 2.41分; MS m/z 398.2＝[M+H]+(97％＠215nm)
【０４３１】
(実施例42)
(4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[4-(2-ヒドロキシエチル)テトラヒドロピラン-4-イル]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化２９８】
2021512143.tif 000365
(工程1:メチル 2-[4-[[4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボニル]アミノ]テトラヒドロピラン-4-イル]アセテート)
【化２９９】
2021512143.tif 000366
表題化合物は、実施例33と同様に、メチル 2-(4-アミノテトラヒドロピラン-4-イル)アセテート及び4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸(実施例31の工程1)から調製された。
【化３００】
2021512143.tif 000367
LC-MS(方法E): Rt 1.06分; MS m/z 462.1＝[M+H]+(87％＠215nm)
【０４３２】
(工程2: 4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[4-(2-ヒドロキシエチル)テトラヒドロピラン-4-イル]ピリジン-2-カルボキサミド)
無水THF(2mL)中のメチル 2-[4-[[4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボニル]アミノ]テトラヒドロピラン-4-イル]アセテート(工程1)(50mg、0.11mmol)の冷却(-78℃)溶液をTHF(90μL、0.22mmol)中の2.4M水素化アルミニウムリチウムで処理し、-78℃で10分間撹拌した。追加分のTHF(45μL、0.11mmol)中の2.4M水素化アルミニウムリチウムを添加し、-78℃で5分間撹拌し続けた。得られた混合物を室温に温めておき、16時間撹拌した。2M NaOH(3mL)を添加し、混合物をEtOAc(10mL)で抽出した。有機相をロシェル塩溶液(2×10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。分取HPLC(酸性pH、標準溶出法)による精製により、表題化合物がオフホワイト色の固体として得られた。
【化３０１】
2021512143.tif 000368
LC-MS(方法A): Rt 2.32分; MS m/z 434.2/434.6＝[M+H]+(100％＠215nm)
【０４３３】
(実施例43)
(4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[1,1-ジメチル-3-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)プロピル]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化３０２】
2021512143.tif 000369
(工程1: tert-ブチル N-[3-[[4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボニル]アミノ]-3-メチル-ブチル]カルバメート)
【化３０３】
2021512143.tif 000370
表題化合物は、実施例33と同様に、tert-ブチル N-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)カルバメート及び4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸(実施例31の工程1)から調製された。
【化３０４】
2021512143.tif 000371
LC-MS(方法E): Rt 1.18分; MS m/z 491/493＝[M+H]+(92％＠215nm)
【０４３４】
(工程2: N-(3-アミノ-1,1-ジメチル-プロピル)-4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化３０５】
2021512143.tif 000372
tert-ブチル N-[3-[[4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボニル]アミノ]-3-メチル-ブチル]カルバメート(工程1)(302mg、0.62mmol)をDCM(2.0mL)中の20％TFAに溶解させ、混合物を室温で18時間撹拌した。得られた混合物を、重力下で、2g Isolute(登録商標) SCX-2カートリッジに充填し、カラムを1:1のDCM/MeOH(100mL)で洗浄した。生成物をMeOH(100mL)中の1:1のDCM/1M NH3で溶出させると、表題化合物が白色の結晶性固体として得られた。
【化３０６】
2021512143.tif 000373
LC-MS(方法E): Rt 0.86分; MS m/z 391.1/393.1＝[M+H]+(99％＠215nm)
【０４３５】
(工程3: 4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[1,1-ジメチル-3-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)プロピル]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化３０７】
2021512143.tif 000374
N-(3-アミノ-1,1-ジメチル-プロピル)-4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(工程2)(39mg、0.1mmol)のTHF(1mL)溶液を2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(0.015mL、0.10mmol)で処理し、室温で16時間撹拌した。追加分の2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(0.015mL、0.10mmol)を添加し、混合物をさらに2時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ヘプタン中の75％EtOAcで溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィー(アイソクラティック勾配)による粗生成物の精製により、表題化合物が白色の固体として得られた。
【化３０８】
2021512143.tif 000375
LC-MS(方法A): Rt 2.10分; MS m/z 473.2/475.2＝[M+H]+(100％＠215nm)
【０４３６】
(実施例44)
(4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(4-フルオロ-1-ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル)ピリジン-2-カルボキサミド)
【化３０９】
2021512143.tif 000376
4-フルオロビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-アミン塩酸塩(21mg、0.14mmol)、DIPEA(0.09mL、0.52mmol)、及び4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸(実施例31の工程1)(40mg、0.13mmol)のDMF(1mL)溶液に、HATU(55mg、0.14mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。得られた混合物をEtOAc(10mL)及び水(10mL)で希釈した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をDMSO:MeCN:H2O(1.4mL、3:3:1)に溶解させ、濾過し、分取HPLC(塩基性pH、早期溶出法)により精製すると、表題化合物がオフホワイト色の固体として得られた。
【化３１０】
2021512143.tif 000377
LC-MS(方法A): Rt 3.21分; MS m/z 404.3/406.3＝[M+H]+(100％＠215nm)
【０４３７】
(実施例45)
(4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[3-(2,2-ジメチルプロパノイルアミノ)-1,1-ジメチル-プロピル]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化３１１】
2021512143.tif 000378
表題化合物は、実施例33と同様に、N-(3-アミノ-1,1-ジメチル-プロピル)-4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例43の工程2)及び2,2-ジメチルプロパン酸から調製された。
【化３１２】
2021512143.tif 000379
LC-MS(方法A): Rt 3.0分; MS m/z 475.4/477.4＝[M+H]+(100％＠215nm)
【０４３８】
(実施例46)
(4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノ-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)ピリジン-2-カルボキサミド)
【化３１３】
2021512143.tif 000380
4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸(実施例31の工程1)(120mg、0.39mmol)及びDIPEA(273μL、1.57mmol)をTHF(2mL)に懸濁させ、2-アミノ-3-ヒドロキシ-2-メチル-プロパンニトリル塩酸塩(64mg、0.47mmol)、次いで、HATU(179mg、0.47mmol)で処理した。室温で18時間撹拌した後、得られた混合物をDCM(10ml)と水(10ml)の間で分配した。有機部分を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の0〜100％TBME、MeOH中の0〜100％TBMEで溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製した。得られた残渣をDMSO:MeOH(1200μl、1:1)に溶解させ、分取HPLC(酸性pH、早期溶出法)により精製し、生成物画分を真空中で濃縮して、揮発性有機物を除去した。得られた水性混合物を飽和水性NaHCO3(3mL)及びDCM(5ml)で処理し、透明になるまで撹拌した。有機部分を、疎水性PTFE焼結チューブに通して濾過することにより分離し、真空中で濃縮すると、表題化合物が白色の結晶性固体として得られた。
【化３１４】
2021512143.tif 000381
LC-MS(方法A): Rt 2.47分; MS m/z 389.3/391.2＝[M+H]+(99％＠215nm) 
【０４３９】
超臨界流体クロマトグラフィー[キラル相カラム: 25％エタノール:75％CO2、Chiralpak IC 25cmカラムを4ml/分で使用]を用いるラセミ体4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-シアノ-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)ピリジン-2-カルボキサミドのキラル分離により、個々のエナンチオマーが得られた:
【０４４０】
(実施例46a: 4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(1S)-1-シアノ-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]ピリジン-2-カルボキサミド又は4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(1R)-1-シアノ-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化３１５】
2021512143.tif 000382
第一の溶出ピーク: SFC保持時間＝8.89分; MS m/z 389.0/391.0
【化３１６】
2021512143.tif 000383
100％e.e
【０４４１】
(実施例46b: 4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(1S)-1-シアノ-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]ピリジン-2-カルボキサミド又は4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[(1R)-1-シアノ-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化３１７】
2021512143.tif 000384
第二の溶出ピーク: SFC保持時間＝10.84分; MS m/z 389.0/391.0
【化３１８】
2021512143.tif 000385
88％e.e.
【０４４２】
(実施例47)
(4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(3-シアノテトラヒドロフラン-3-イル)ピリジン-2-カルボキサミド)
【化３１９】
2021512143.tif 000386
DMF(2mL)中の3-アミノテトラヒドロフラン-3-カルボニトリル塩酸塩(31mg、0.21mmol)及び4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸(実施例31の工程1)(60mg、0.18mmol、90％)を含む混合物に、EDCI(74mg、0.39mmol)、HOAt(53mg、0.39mmol)、及びDIPEA(123μL、0.7mmol)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。得られた混合物を水(10mL)で希釈し、その後、10％クエン酸水性溶液でpH 4に酸性化し、DCM(10mL)で抽出した。PTFE焼結チューブを用いて、有機層を分離し、真空中で濃縮した。粗残渣を分取HPLC(酸性pH、早期溶出法)により精製し、生成物画分を凍結乾燥させると、表題化合物が白色の固体として得られた。
【化３２０】
2021512143.tif 000387
LC-MS(方法A): Rt 2.68分; MS m/z 401.1/403.1＝[M+H]+(98％＠215nm)
【０４４３】
以下の表に示された実施例の化合物(表12)は、実施例47と同様に、3-アミノテトラヒドロフラン-3-カルボニトリル塩酸塩を適切な市販のアミンと置き換えることにより調製された。
表12
【表１５】
2021512143.tif 000388
2021512143.tif 000389
【０４４４】
(実施例48)
(4-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-メチルシクロブチル)ピリジン-2-カルボキサミド)
【化３２１】
2021512143.tif 000390
(工程1〜3: 4-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸)
【化３２２】
2021512143.tif 000391
表題化合物は、実施例41の工程1〜3と同様に、メチル 4-アミノピリジン-2-カルボキシレート及び2-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)酢酸から調製された。
【化３２３】
2021512143.tif 000392
LC-MS(方法E): Rt 0.76分; MS m/z 291.0＝[M+H]+(84％＠215nm)
【０４４５】
(工程4: 4-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-メチルシクロブチル)ピリジン-2-カルボキサミド)
表題化合物は、実施例47と同様に、4-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸(工程1〜3)及び1-メチルシクロブタンアミン塩酸塩から調製された。
【化３２４】
2021512143.tif 000393
LC-MS(方法A): Rt 3.00分; MS m/z 358.2/359.2＝[M+H]+(95％＠215nm)
【０４４６】
(実施例48.1)
(N-(4-シアノテトラヒドロピラン-4-イル)-4-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化３２５】
2021512143.tif 000394
表題化合物は、実施例47と同様に、4-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸(実施例48、工程1〜3)及び4-アミノテトラヒドロピラン-4-カルボニトリルから調製された。
【化３２６】
2021512143.tif 000395
LC-MS(方法A): Rt 2.45分; MS m/z 399.2/400.2＝[M+H]+(99％＠215nm)
【０４４７】
(実施例49)
(N-[3-(tert-ブチルアミノ)-1,1-ジメチル-3-オキソ-プロピル]-4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化３２７】
2021512143.tif 000396
(工程1: 3-[[4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボニル]アミノ]-3-メチル-ブタン酸)
【化３２８】
2021512143.tif 000397
エチル 3-[[4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボニル]アミノ]-3-メチル-ブタノエート(実施例35.13)(688mg、1.57mmol)のTHF(7.5mL)溶液を2M水性水酸化ナトリウム(1.57mL、3.14mmol)で処理し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。得られた混合物をDCM(25ml)と水(10mL)の間で分配し、2M水性KHSO4(10mL)を添加した。二相溶液を該溶液が清澄化するまで撹拌した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、表題化合物が黄色の粘性ゲルとして得られた。
【化３２９】
2021512143.tif 000398
LC-MS(方法E): Rt 1.04分; MS m/z 406.2/408.1＝[M+H]+(83％＠215nm)
【０４４８】
(工程2: N-[3-(tert-ブチルアミノ)-1,1-ジメチル-3-オキソ-プロピル]-4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
3-[[4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボニル]アミノ]-3-メチル-ブタン酸(工程1)(120mg、0.39mmol)及びDIPEA(205μL、1.17mmol)をTHF(2mL)に懸濁させ、2-メチルプロパン-2-アミン(62μL、0.59mmol)、次いで、HATU(179mg、0.47mmol)で処理した。得られた混合物を室温で42時間撹拌し、その後、DCM(10ml)と水(10ml)の間で分配した。有機部分を疎水性PTFE焼結チューブに通して濾過することにより分離し、真空中で濃縮した。分取HPLC(酸性pH、早期溶出法)による残渣の精製により、表題化合物が白色の結晶性固体として得られた。
【化３３０】
2021512143.tif 000399
LC-MS(方法A): Rt 3.16分; MS m/z 461.3/463.3＝[M+H]+(99％＠215nm)
【０４４９】
(実施例50)
(4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[3-(メタンスルホンアミド)-1,1-ジメチル-プロピル]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化３３１】
2021512143.tif 000400
N-(3-アミノ-1,1-ジメチル-プロピル)-4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例43、工程2)(76mg、0.19mmol)のTHF(0.5mL)溶液をK2CO3(54mg、0.39mmol)で処理し、反応混合物を室温で撹拌した。塩化メタンスルホニル(1000μLのTHF中、63.2μL)の溶液を調製し、250μLのアリコートを反応混合物に滴加し、室温で1時間撹拌した。得られた混合物をDCMと水(8mL、1:1)の間で分配し、有機部分を疎水性PTFE焼結チューブに通して濾過することにより分離し、真空中で濃縮した。残渣をDMSO:MeOH(1200μl、1:1)に溶解させ、(酸性pH、早期溶出法)により精製し、第一の主要な生成物ピーク画分を真空中で濃縮した。得られた濁った水性混合物を飽和水性NaHCO3(3mL)及びDCM(5mL)で処理し、透明な二相溶液が得られるまで、二相溶液を撹拌した。有機部分を疎水性PTFE焼結チューブに通して濾過することにより分離し、真空中で濃縮すると、表題化合物が白色の結晶性固体として得られた。
【化３３２】
2021512143.tif 000401
LC-MS(方法A): Rt 2.73分; MS m/z 469.2/471.2＝[M+H]+(99％＠215nm)
【０４５０】
(実施例51)
(N-(3-アセトアミド-1,1-ジメチル-プロピル)-4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化３３３】
2021512143.tif 000402
N-(3-アミノ-1,1-ジメチル-プロピル)-4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド; 2,2,2-トリフルオロ酢酸(実施例43の工程2のTFA塩)(100mg、0.16mmol)のTHF(2.5mL)溶液を、DIPEA(113μL、0.65mmol)、次いで、無水酢酸(17μL、0.18mmol)で処理し、混合物を室温で6時間撹拌した。1M水性NaOH(0.5mL)を添加し、室温で1時間撹拌し続けた。さらなる1M水性NaOH(0.5mL)、次いで、MeOH(〜0.25mL)を添加し、混合物を一晩撹拌した。得られた混合物をDCM(5mL)と水(3mL)の間で分配し、有機部分を分離した。水性層を真空中で濃縮し、粗残渣を1:1のDCM/MeOHに溶解させ、ヘプタン中の0〜100％TBME、次いで、TBME中のMeOHで溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が透明な白色の結晶性固体として得られた。
【化３３４】
2021512143.tif 000403
LC-MS(方法A): Rt 2.51分; MS m/z 433.3/435.3＝[M+H]+(97％＠215nm)
【０４５１】
(実施例53)
(4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン-4-イル]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化３３５】
2021512143.tif 000404
THF(1.5mL)中のメチル 4-[[4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボニル]アミノ]テトラヒドロピラン-4-カルボキシレート(実施例47.2)(52mg、0.1161mmol)の冷却(-78℃)溶液に、窒素雰囲気下で、2.4M水素化アルミニウムリチウムのTHF(97μL、0.23mmol)溶液を滴加した。-78℃で45分間撹拌した後、混合物を室温に温めておき、1時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、分取HPLC(酸性pH、早期溶出法)による精製により、表題化合物が白色の固体として得られた。
【化３３６】
2021512143.tif 000405
LC-MS(方法A): Rt 2.33分; MS m/z 420.1/422.1＝[M+H]+(98％＠215nm)
【０４５２】
(実施例54)
(N-tert-ブチル-4-[[2-[3-(1-ヒドロキシエチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化３３７】
2021512143.tif 000406
(工程1: 4-[[2-(3-ブロモフェニル)アセチル]アミノ]-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド)
【化３３８】
2021512143.tif 000407
表題化合物は、実施例21と同様に、2-(3-ブロモフェニル)酢酸及び4-アミノ-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(実施例3の工程1)から調製された。
【化３３９】
2021512143.tif 000408
LC-MS(方法E): Rt 1.23分; MS m/z 390.1/392.1＝[M+H]+(98％＠215nm)
【０４５３】
(工程2: 4-[[2-(3-アセチルフェニル)アセチル]アミノ]-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド)
【化３４０】
2021512143.tif 000409
4-[[2-(3-ブロモフェニル)アセチル]アミノ]-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(工程1)(200mg、0.51mmol)、1-ビニルオキシブタン(332μL、2.56mmol)、トリフェニルホスフィン(27mg、0.1mmol)、及びTEA(107μL、0.61mmol)のMeCN(1mL)溶液を窒素で脱気し、Pd(OAc)2(12mg、0.05mmol)で処理した。混合物を密封し、100℃で一晩加熱した。追加分の1-ビニルオキシブタン(332μL、2.56mmol)、TEA(107μL、0.61mmol)、トリフェニルホスフィン(27mg、0.1mmol)、及びPd(OAc)2(12mg、0.05mmol)を添加し、100℃でさらに8時間加熱し続けた。得られた混合物をCelite(登録商標)に通して濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液をシリカに吸収させ、ヘプタン中の0〜100％EtOAcで溶出させるクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物がオレンジ色のガラス状固体として得られた。
【化３４１】
2021512143.tif 000410
LC-MS(方法E): Rt 1.13分; MS m/z 354.1＝[M+H]+(93％＠215nm)
【０４５４】
(工程3: N-tert-ブチル-4-[[2-[3-(1-ヒドロキシエチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
4-[[2-(3-アセチルフェニル)アセチル]アミノ]-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(工程2)(45mg、0.12mmol)の0℃のメタノール(1mL)溶液に、NaBH4(4.5mg、0.12mmol)を添加し、混合物を室温に温めておいた。1時間撹拌した後、反応液を3滴の飽和NaHCO3溶液の添加によりクエンチし、分取HPLC(酸性pH、標準溶出法)による精製により、表題化合物が無色の粉末として得られた。
【化３４２】
2021512143.tif 000411
LC-MS(方法A): Rt 2.77分; MS m/z 356.3＝[M+H]+
【０４５５】
(実施例55
(N-tert-ブチル-5-クロロ-4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化３４３】
2021512143.tif 000412
(工程1:メチル 4-アミノ-5-クロロ-ピリジン-2-カルボキシレート)
【化３４４】
2021512143.tif 000413
NCS(483mg、3.61mmol)をメチル 4-アミノピリジン-2-カルボキシレート(500mg、3.29mmol)のDMF(10mL)溶液に添加し、反応混合物を60℃で一晩撹拌した。得られた混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(2×50mL)、ブライン(2×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗残渣を、DCM中の0〜10％MeOHで溶出させるKP-NHシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製した。混合画分を合わせ、真空中で濃縮した。得られた粗残渣をヘプタン中の0〜100％EtOAcで溶出させるKP-NHシリカ上でのクロマトグラフィーによりさらに精製すると、表題化合物が薄いピンク色の固体として得られた。
【化３４５】
2021512143.tif 000414
LC-MS(方法C): Rt 1.61分; MS m/z 186.8/188.8＝[M+H]+(90％＠215nm)
【０４５６】
(工程2:メチル 5-クロロ-4-[[2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキシレート)
【化３４６】
2021512143.tif 000415
2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)酢酸(106mg、0.53mmol)及びメチル 4-アミノ-5-クロロ-ピリジン-2-カルボキシレート(工程1)(100.mg、0.48mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)溶液に、TEA(0.17mL、0.96mmol)、次いで、EtOAc(0.57mL、0.96mmol)中の50％T3P(登録商標)溶液を添加した。得られた混合物を、不活性雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、水(2×10mL)及びブライン(10mL)で洗浄した。有機部分をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をヘプタン中の0〜100％EtOAcで溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が白色の固体として得られた。
【化３４７】
2021512143.tif 000416
LC-MS(方法E): Rt 1.15分; MS m/z 369.0/371.0＝[M+H]+(91％＠215nm)
【０４５７】
(工程3: 5-クロロ-4-[[2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸)
【化３４８】
2021512143.tif 000417
メチル 5-クロロ-4-[[2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキシレート(工程2)(106mg、0.26mmol)のTHF(3mL)の溶液を1M NaOH(392μL、0.39mmol)で処理し、室温で2時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、残渣を水(15mL)に溶解させた。1M HClの添加により、pHをpH 5に調整し、得られた沈殿を濾過し、真空オーブン中、40℃で乾燥させると、表題化合物が白色の固体として得られた。
【化３４９】
2021512143.tif 000418
LC-MS(方法E): Rt 1.05分; MS m/z 355.0/357.0＝[M+H]+(79％＠215nm)
【０４５８】
(工程4-5: N-tert-ブチル-5-クロロ-4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
表題化合物は、実施例32の工程1及び2と同様に、5-クロロ-4-[[2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸(工程3)及び2-メチルプロパン-2-アミンから調製された。
【化３５０】
2021512143.tif 000419
LC-MS(方法A): Rt 3.64分; MS m/z 396.2/398.2＝[M+H]+(97％＠215nm)
【０４５９】
(実施例56)
(N-tert-ブチル-4-[[2-[5-クロロ-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化３５１】
2021512143.tif 000420
N-tert-ブチル-4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例3)(164mg、0.45mmol)を無水アセトン(10mL)に懸濁させ、K2CO3(94mg、0.68mmol)、次いで、1-(ブロモメチル)-4-メトキシ-ベンゼン(100mg、0.5mmol)で処理した。反応混合物を、圧力管中、50℃で一晩加熱した。得られた混合物を真空中で濃縮し、その後、EtOAc(25mL)に再溶解させた。混合物を水(25mL)及びブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。固体をEtOAc/MeOH(2:1、〜15mL)に溶解させ、懸濁液を濾過し、EtOAc(20mL)で洗浄すると、表題化合物が白色の固体として得られた。
【化３５２】
2021512143.tif 000421
LC-MS(方法A): Rt 4.13分; MS m/z 482.3/484.3＝[M+H]+(91％＠215nm)
【０４６０】
(実施例57a: N-tert-ブチル-4-[[(1S)又は(1R)-4-クロロ-7-ヒドロキシ-インダン-1-カルボニル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド及び実施例57b: N-tert-ブチル-4-[[(1S)又は(1R)-4-クロロ-7-ヒドロキシ-インダン-1-カルボニル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化３５３】
2021512143.tif 000422
(工程1: N-tert-ブチル-4-[(7-メトキシインダン-1-カルボニル)アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化３５４】
2021512143.tif 000423
1,4-ジオキサン(5mL)中の4-アミノ-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(実施例3の工程1)(200mg、1.03mmol)及び7-メトキシインダン-1-カルボン酸(199mg、1.03mmol)の混合物に、EtOAc(1231μL、2.07mmol)及びTEA(362μL、2.07mmol)中の50％T3P(登録商標)溶液を添加した。反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で16時間撹拌した。得られた混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、有機混合物を、水(20mL)、飽和NaHCO3(20mL)、及びブライン(20mL)で洗浄した。有機部分をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をEtOAc中の0〜80％ヘプタンで溶出させるKP-NHシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が薄ピンク色の泡状物質として得られた。
【化３５５】
2021512143.tif 000424
LC-MS(方法E): Rt 1.21分; MS m/z 368.1＝[M+H]+(100％＠215nm)
【０４６１】
(工程2: N-tert-ブチル-4-[(4-クロロ-7-メトキシ-インダン-1-カルボニル)アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化３５６】
2021512143.tif 000425
表題化合物は、実施例24の工程2と同様に、N-tert-ブチル-4-[(7-メトキシインダン-1-カルボニル)アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(工程1)から調製された。
【化３５７】
2021512143.tif 000426
LC-MS(方法E): Rt 1.27分; MS m/z 402.1/404.1＝[M+H]+
【０４６２】
(工程3: 実施例57a: N-tert-ブチル-4-[[(1S)又は(1R)-4-クロロ-7-ヒドロキシ-インダン-1-カルボニル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド及び実施例57b: N-tert-ブチル-4-[[(1S)又は(1R)-4-クロロ-7-ヒドロキシ-インダン-1-カルボニル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
N-tert-ブチル-4-[(4-クロロ-7-メトキシ-インダン-1-カルボニル)アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(工程2)(50mg、0.12mmol)のDCM(2mL)溶液に、DCM(249μL、0.25mmol)中の1M BBr3を添加した。得られた混合物を、不活性雰囲気下、室温で1時間撹拌した。DCM(249μL、0.25mmol)中のさらなる1M BBr3を添加し、混合物をさらに24時間撹拌した。反応液を水(1mL)でクエンチし、真空中で濃縮した。粗材料をEtOAc(20mL)に溶解させ、有機混合物を、飽和NaHCO3(20mL)、水(20mL)、及びブライン(20mL)で洗浄した。有機部分を真空中で濃縮すると、ラセミ混合物が得られた。超臨界流体クロマトグラフィー[キラル相カラム(15％エタノール:95％CO2、Chiralpak IC 25cmカラムを15ml/分で使用)]を用いるラセミ体N-tert-ブチル-4-[[4-クロロ-7-ヒドロキシ-インダン-1-カルボニル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミドのキラル分離により、個々のエナンチオマーが得られた:
【０４６３】
(実施例57a: N-tert-ブチル-4-[[(1S)又は(1R)-4-クロロ-7-ヒドロキシ-インダン-1-カルボニル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
SFC保持時間: 6.00分
【化３５８】
2021512143.tif 000427
LC-MS(方法A): Rt 3.58分; MS m/z 388.2/390.2＝[M+H]+(96％＠215nm)
【０４６４】
(実施例57b: N-tert-ブチル-4-[[(1S)又は(1R)-4-クロロ-7-ヒドロキシ-インダン-1-カルボニル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
SFC保持時間: 7.84分
【化３５９】
2021512143.tif 000428
LC-MS(方法A): Rt 3.58分; MS m/z 388.2/390.2＝[M+H]+(95％＠215nm)
【０４６５】
(実施例58)
(N-tert-ブチル-4-[[2-(2-シクロプロピルフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化３６０】
2021512143.tif 000429
トルエン(5mL)及び水(0.5mL)中の4-[[2-(2-ブロモフェニル)アセチル]アミノ]-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド((実施例23.13)(100mg、0.25mmol)、シクロプロピルボロン酸(44mg、0.51mmol)、リン酸三カリウム(215mg、1.01mmol)を含む混合物を窒素で10分間脱気し、Pd(OAc)2(11mg、0.05mmol)及びP(Cy)3(28mg、0.1mmol)で処理した。反応混合物を密封し、100℃で5時間加熱した。室温に冷却した後、該混合物をCelite(登録商標)に通して濾過し、濾液をEtOAc(10mL)及び水(10mL)で希釈した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料を、分取HPLC(塩基性pH、早期溶出法)、次いで、分取HPLC(酸性pH、早期溶出法)により精製した。ヘプタン中の0〜100％EtOAcで溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーを用いるさらなる精製により、表題化合物がオフホワイト色の固体として得られた。
【化３６１】
2021512143.tif 000430
LC-MS(方法A): Rt 3.69分; MS m/z 352.3＝[M+H]+(99％＠215nm)
【０４６６】
(実施例59)
(4-[[2-(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド)
【化３６２】
2021512143.tif 000431
(工程1: 2-(3-ブロモ-5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)酢酸)
【化３６３】
2021512143.tif 000432
臭素(8mL、139.34mmol)を2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)酢酸(1g、4.98mmol)の酢酸(8mL)撹拌溶液に添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、EtOAc(50mL)、次いで、飽和水性Na2S2O3(約30mL)で処理した。有機層を分離し、真空中で濃縮すると、黄色の粘着性固体が得られた。該固体を10〜100％で溶出させるC18逆相クロマトグラフィー(水中の0.1％ギ酸:MeCN中の0.1％ギ酸)により精製すると、表題化合物がオフホワイト色の固体として得られた。
【化３６４】
2021512143.tif 000433
LC-MS(方法E): Rt 1.08分; MS m/zは観測されなかった＝[M+H]+(100％＠215nm)
【０４６７】
(工程2: 4-[[2-(3-ブロモ-5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド)
【化３６５】
2021512143.tif 000434
2-(3-ブロモ-5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)酢酸(工程1)(755mg、2.7mmol)、4-アミノ-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(実施例3の工程1)(475.mg、2.46mmol)、及びTEA(644μL、3.69mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)撹拌溶液に、EtOAc中の50％T3P(登録商標)溶液(2.19mL、3.69mmol)を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、その後、水(40mL)及びEtOAc(50mL)で希釈した。有機層を分離し、水(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料をヘプタン中の0〜100％EtOAcで溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物がオフホワイト色の固体として得られた。
【化３６６】
2021512143.tif 000435
LC-MS(方法E): Rt 1.29分; MS m/z 454.0/456.0/458.0＝[M+H]+(99％＠215nm)
【０４６８】
(工程3: 4-[[2-(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド)
DCM(0.2mL、0.2mmol)中の1M BBr3を、4-[[2-(3-ブロモ-5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(工程2)(30mg、0.07mmol)のDCM(1mL)撹拌懸濁液に0℃で添加した。混合物を室温に温めておき、1時間撹拌した。反応液を飽和NaHCO3(20mL)の滴加によりクエンチし、その後、EtOAc(20mL)で希釈した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を分取HPLC(酸性pH、早期溶出法)により精製し、生成物含有画分を合わせ、一晩凍結乾燥させると、表題化合物がオフホワイト色の粉末として得られた。
【化３６７】
2021512143.tif 000436
LC-MS(方法A): Rt 3.81分; MS m/z 440.1/442.1＝[M+H]+(99％＠215nm)
【０４６９】
(実施例60)
(N-(4-フルオロ-1-ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル)-4-[[2-(2-フルオロフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化３６８】
2021512143.tif 000437
(工程1〜2: 4-[[2-(2-フルオロフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸)
【化３６９】
2021512143.tif 000438
表題化合物は、実施例30の工程1〜2と同様に、2-(2-フルオロフェニル)酢酸及びメチル 4-アミノピリジン-2-カルボキシレートから調製された。
【化３７０】
2021512143.tif 000439
LC-MS(方法E): Rt 0.81分; MS m/z 275.0＝[M+H]+(100％＠215nm)
【０４７０】
(工程3: N-(4-フルオロ-1-ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル)-4-[[2-(2-フルオロフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
表題化合物は、実施例30の工程3と同様に、4-[[2-(2-フルオロフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸(工程1-2)及び4-フルオロビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-アミン塩酸塩から調製された。
【化３７１】
2021512143.tif 000440
LC-MS(方法A): Rt 3.22分; MS m/z 372.3＝[M+H]+(98％＠215nm)
【０４７１】
(実施例60.1)
(N-(1-シアノ-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-4-[[2-(2-フルオロフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化３７２】
2021512143.tif 000441
表題化合物は、実施例30の工程3と同様に、4-[[2-(2-フルオロフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸(工程1-2)及び2-アミノ-3-ヒドロキシ-2-メチル-プロパンニトリル塩酸塩から調製された。
【化３７３】
2021512143.tif 000442
LC-MS(方法A): Rt 2.41分; MS m/z 357.2＝[M+H]+(99％＠215nm)
【０４７２】
(実施例60.2)
(N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)-4-[[2-(2-フルオロフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化３７４】
2021512143.tif 000443
表題化合物は、実施例30の工程3と同様に、4-[[2-(2-フルオロフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸(工程1-2)及び2-メチルブタ-3-イン-2-アミンから調製された。
【化３７５】
2021512143.tif 000444
LC-MS(方法A): Rt 3.08分; MS m/z 340.2＝[M+H]+(99％＠215nm)
【０４７３】
(実施例61)
(N-tert-ブチル-4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-イソプロピル-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化３７６】
2021512143.tif 000445
(工程1: N-tert-ブチル-4-[[2-(5-クロロ-3-イソプロペニル-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化３７７】
2021512143.tif 000446
表題化合物は、実施例58と同様に、4-[[2-(3-ブロモ-5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(実施例59の工程2)及び2-イソプロペニル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランから調製された。
【化３７８】
2021512143.tif 000447
LC-MS(方法E): Rt 1.33分; MS m/z 416.1＝[M+H]+(86％＠215nm)
【０４７４】
(工程2: N-tert-ブチル-4-[[2-(5-クロロ-3-イソプロピル-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化３７９】
2021512143.tif 000448
10％Pd/C(9mg、0.01mmol)をN-tert-ブチル-4-[[2-(5-クロロ-3-イソプロペニル-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(工程1)(120mg、0.17mmol)のEtOH(10mL)撹拌溶液に添加した。得られた混合物を水素雰囲気下に置き、16時間撹拌した後、混合物をCelite(登録商標)に通して濾過し、EtOH(15mL)で洗い流した。濾液を真空中で濃縮し、分取HPLC(酸性pH、早期溶出法)により精製すると、表題化合物が淡黄色の固体として得られた。
【化３８０】
2021512143.tif 000449
LC-MS(方法E): Rt 1.34分; MS m/z 418.2＝[M+H]+(99％＠215nm)
【０４７５】
(工程3: N-tert-ブチル-4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-イソプロピル-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
DCM(0.34mL、0.34mmol)中の1M BBr3をN-tert-ブチル-4-[[2-(5-クロロ-3-イソプロピル-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(工程2)(48mg、0.11mmol)のDCM(2mL)撹拌懸濁液に添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応液をMeOH(5mL)でクエンチし、混合物を真空中で濃縮した。得られた残渣をEtOAc(5mL)で希釈し、飽和NaHCO3(5mL)で洗浄し、有機部分をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料を分取HPLC(酸性pH、早期溶出法)により精製し、生成物画分を合わせ、一晩凍結乾燥させると、表題化合物がオフホワイト色の粉末として得られた。
【化３８１】
2021512143.tif 000450
LC-MS(方法A): Rt 3.25分; MS m/z 356.3＝[M+H]+(100％＠215nm)
【０４７６】
(実施例62)
(N-tert-ブチル-4-[[2-[5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-(1-メトキシエチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化３８２】
2021512143.tif 000451
(工程1: N-tert-ブチル-4-[[2-[5-クロロ-3-(1-ヒドロキシエチル)-2-メトキシ-フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化３８３】
2021512143.tif 000452
表題化合物は、実施例54の工程2〜3と同様に、4-[[2-(3-ブロモ-5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(実施例59の工程2)及び1-ビニルオキシブタンから調製された。
【化３８４】
2021512143.tif 000453
LC-MS(方法E): Rt 1.18分; MS m/z 420.2/422.2＝[M+H]+(100％＠215nm)
【０４７７】
(工程2: N-tert-ブチル-4-[[2-[5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-(1-メトキシエチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
DCM(0.5mL、0.5mmol)中の1M BBr3を、DCM(2mL)中のN-tert-ブチル-4-[[2-[5-クロロ-3-(1-ヒドロキシエチル)-2-メトキシ-フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(70mg、0.17mmol)の冷却(0℃)懸濁液に添加し、室温で1時間撹拌した。反応液を飽和NaHCO3(1mL)の添加によりクエンチし、その後、DCM(7mL)で希釈した。有機層を分離し、真空中で濃縮し、粗残渣を分取HPLC(酸性pH、早期溶出法)により精製すると、表題化合物がオフホワイト色の粉末として得られた。
【化３８５】
2021512143.tif 000454
LC-MS(方法A): Rt 3.80分; MS m/z 420.3＝[M+H]+(100％＠215nm)
【０４７８】
(実施例63)
(4-[[2-(6-キノリル)アセチル]アミノ]-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピリジン-2-カルボキサミド)
【化３８６】
2021512143.tif 000455
(工程1: 4-ニトロ-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピリジン-2-カルボキサミド)
【化３８７】
2021512143.tif 000456
HATU(724mg、1.9mmol)のDMF(1mL)撹拌溶液に、DIPEA(363μL、2.08mmol)及び4-ニトロピリジン-2-カルボン酸(320mg、1.9mmol)を添加し、混合物を15分間撹拌した。テトラヒドロピラン-4-アミン(0.18mL、1.73mmol)を一度に添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。得られた混合物を、水(10mL)、NaHCO3(10mL)で洗浄し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、表題化合物が淡いオレンジ色の固体として得られた。
【化３８８】
2021512143.tif 000457
【０４７９】
(工程2: 4-アミノ-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピリジン-2-カルボキサミド)
【化３８９】
2021512143.tif 000458
EtOH(4mL)中の4-ニトロ-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピリジン-2-カルボキサミド(工程1)(338mg、1.35mmol)及び10％Pd-C(29mg、0.13mmol)を含む混合物を水素雰囲気下で16時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液をEtOAc(2×10mL)で洗浄した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮し、粗残渣をヘプタン中の0〜100％EtOAcで溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が淡いオレンジ色の固体として得られた。
【化３９０】
2021512143.tif 000459
LC-MS(方法C): Rt 0.32分; MS m/z 222.0＝[M+H]+(98％＠215nm)
【０４８０】
(工程3: 4-[[2-(6-キノリル)アセチル]アミノ]-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピリジン-2-カルボキサミド)
1,4-ジオキサン(2mL)中の4-アミノ-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピリジン-2-カルボキサミド(工程2)(104mg、0.47mmol)及び2-(6-キノリル)酢酸(87.99mg、0.47mmol)の混合物をEtOAc(1118μL、0.94mmol)及びTEA(164μL、0.94mmol)中の50％T3P(登録商標)溶液で処理した。室温で1.5時間撹拌した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣を、水(15mL)、NaHCO3(10mL)で洗浄し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。0〜20％EtOAc/MeOHで抽出させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物がオフホワイト色の固体として得られた。
【化３９１】
2021512143.tif 000460
LC-MS(方法A): Rt 1.51分; MS m/z 391.0＝[M+H]+(99％＠215nm)
【０４８１】
(実施例64)
(4-(ベンジルカルバモイルアミノ)-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド)
【化３９２】
2021512143.tif 000461
無水DMF(1mL)中のイソシアナトメチルベンゼン(72μL、0.52mmol)及び4-アミノ-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(実施例3の工程1)(100mg、0.52mmol)の混合物を80℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、残渣をEtOAc(2mL)とブライン(2mL)の間で分配した。有機部分を分離し、水性層をEtOAc(2mL)で再抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をDMSO:MeCN:H2O(1.1mL、5:4:1)に溶解させ、濾過し、分取HPLC(酸性pH、早期溶出法)により精製すると、表題化合物がオフホワイト色の固体として得られた。
【化３９３】
2021512143.tif 000462
LC-MS(方法A): Rt 2.74分; MS m/z 327.3＝[M+H]+(98％＠215nm)
【０４８２】
以下の表に示された実施例の化合物(表13)は、実施例64と同様に、4-アミノ-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(実施例3の工程1)及び適切なイソシアネートから調製された。
表13
【表１６】
2021512143.tif 000463
2021512143.tif 000464
2021512143.tif 000465
【０４８３】
(実施例65)
(N-tert-ブチル-4-[(2-ヒドロキシフェニル)カルバモイルアミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化３９４】
2021512143.tif 000466
(工程1: N-tert-ブチル-4-[(2-メトキシフェニル)カルバモイルアミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化３９５】
2021512143.tif 000467
表題化合物は、実施例64と同様に、1-イソシアナト-2-メトキシ-ベンゼン及び4-アミノ-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(実施例3の工程1)から調製された。
【化３９６】
2021512143.tif 000468
LC-MS(方法A): Rt 3.21分; MS m/z 343.2＝[M+H]+(100％＠215nm)
【０４８４】
(工程2: N-tert-ブチル-4-[(2-ヒドロキシフェニル)カルバモイルアミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
N-tert-ブチル-4-[(2-メトキシフェニル)カルバモイルアミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(工程1)(41mg、0.12mmol)をDCM(532μL、0.53mmol)中の1M BBr3のDCM(1mL)懸濁液に0℃〜5℃で添加した。室温で2.5時間撹拌した後、混合物を真空中で濃縮し、残渣をEtOAc(4mL)と水(4mL)の間で分配した。水性層のpHを飽和水性NaHCO3でpH 5〜6に調整し、有機層を分離し、ブライン(2mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をMeCN:H2O(1.1mL、4:1)に溶解させ、濾過し、分取HPLC(酸性pH、早期溶出法)により精製すると、表題化合物がベージュ色の固体として得られた。
【化３９７】
2021512143.tif 000469
LC-MS(方法A): Rt 2.72分; MS m/z 329.3＝[M+H]+(100％＠215nm)
【０４８５】
(実施例65.1)
(N-tert-ブチル-4-[(2-メトキシフェニル)メチルカルバモイルアミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化３９８】
2021512143.tif 000470
表題化合物は、実施例65の工程1と同様に、4-アミノ-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(実施例3の工程1)及び1-(イソシアナトメチル)-2-メトキシ-ベンゼンから調製された。
【化３９９】
2021512143.tif 000471
LC-MS(方法A): Rt 2.86分; MS m/z 357.3＝[M+H]+(99％＠215nm)
【０４８６】
(実施例65.2)
(N-tert-ブチル-4-[(2-ヒドロキシフェニル)メチルカルバモイルアミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化４００】
2021512143.tif 000472
表題化合物は、実施例65の工程2と同様に、N-tert-ブチル-4-[(2-メトキシフェニル)メチルカルバモイルアミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例65.1)から調製された。
【化４０１】
2021512143.tif 000473
LC-MS(方法A): Rt 2.56分; MS m/z 343.2＝[M+H]+(97％＠215nm)
【０４８７】
(実施例65.3)
(N-tert-ブチル-4-[(3-ヒドロキシフェニル)メチルカルバモイルアミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化４０２】
2021512143.tif 000474
表題化合物は、実施例65の工程1及び2と同様に、4-アミノ-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(実施例3の工程1)及び1-(イソシアナトメチル)-3-メトキシ-ベンゼンから調製された。
【化４０３】
2021512143.tif 000475
LC-MS(方法A): Rt 2.24分; MS m/z 343.3＝[M+H]+(96％＠215nm)
【０４８８】
(実施例65.4)
(N-tert-ブチル-4-[(4-ヒドロキシフェニル)メチルカルバモイルアミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化４０４】
2021512143.tif 000476
表題化合物は、実施例65の工程1及び2と同様に、4-アミノ-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(実施例3の工程1)及び1-(イソシアナトメチル)-4-メトキシ-ベンゼンから調製された。
【化４０５】
2021512143.tif 000477
LC-MS(方法A): Rt 2.16分; MS m/z 343.3＝[M+H]+(98％＠215nm)
【０４８９】
(実施例66)
(N-tert-ブチル-4-[[2-[2-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシエチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化４０６】
2021512143.tif 000478
(工程1: 4-[[2-(5-アセチル-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド)
【化４０７】
2021512143.tif 000479
4-[[2-(5-ブロモ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(実施例6、工程1)(985mg、2.34mmol)、ZnF2(218mg、1.87mmol)、及びPd(dba)2(135mg、0.23mmol)を室温で無水DMF(10mL)に溶解させ、密閉した圧力バイアル中、N2で脱気した。混合物に、トリ-tert-ブチルホスフィン(トルエン中1M、0.47mL、0.47mmol)、次いで、トリメチル(ビニルオキシ)シラン(0.42mL、2.81mmol)を添加し、バイアルを70℃で一晩加熱した。追加のトリメチル(ビニルオキシ)シラン(105μL、0.70mmol)を添加し、混合物を70℃でさらに4時間加熱した。室温に冷却した後、該混合物をTBME(40mL)で希釈し、キーゼルグールのパッドに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をヘプタン中の0〜100％TBMEで溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が黄色の固体として得られた。
【化４０８】
2021512143.tif 000480
LC-MS(方法E): Rt 1.11分; MS m/z 384.1＝[M+H]+(78％＠215nm)
【０４９０】
(工程2: N-tert-ブチル-4-[[2-[5-(1-ヒドロキシエチル)-2-メトキシフェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化４０９】
2021512143.tif 000481
4-[[2-(5-アセチル-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(工程1)(45mg、0.09mmol)のMeOH(1mL)溶液をNaBH4(4mg、0.1mmol)で処理し、室温で2時間撹拌した。反応液を10％水性H3PO4(1mL)への添加によりクエンチし、混合物をEtOAc(2×2mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2mL)及びブライン(2mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、表題化合物がオフホワイト色の固体として得られた。
【化４１０】
2021512143.tif 000482
LC-MS(方法E): Rt 1.06分; MS m/z 386.1＝[M+H]+(97％＠215nm)
【０４９１】
(工程3: N-tert-ブチル-4-[[2-[2-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシエチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
N-tert-ブチル-4-[[2-[5-(1-ヒドロキシエチル)-2-メトキシ-フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(工程2)(39mg、0.09mmol)をDCM(303μL、0.3mmol)中の1M BBr3のDCM(1mL)中のDCM(1mL)懸濁液に0〜5℃で添加した。室温で2時間撹拌した後、混合物を真空中で濃縮し、残渣をEtOAc(4mL)と水(4mL)の間で分配した。水性層のpHを飽和水性NaHCO3でpH 5〜6に調整し、有機層を分離し、ブライン(2mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をMeCN:H2O(1.1mL、4:1)に溶解させ、濾過し、分取HPLC(酸性pH、早期溶出法)により精製すると、表題化合物がベージュ色の粉末として得られた。
【化４１１】
2021512143.tif 000483
LC-MS(方法A): Rt 2.45分; MS m/z 372.3＝[M+H]+(99％＠215nm)
【０４９２】
(実施例67)
(N-tert-ブチル-4-[[2-[2-ヒドロキシ-5-[1-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化４１２】
2021512143.tif 000484
(工程1: N-tert-ブチル-4-[[2-[2-メトキシ-5-[1-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化４１３】
2021512143.tif 000485
4-[[2-(5-アセチル-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(実施例66の工程1)(73mg、0.15mmol)のジクロロエタン(1.5mL)溶液に、2,2,2-トリフルオロエタンアミン(14μL、0.18mmol)及び酢酸(17μL、0.3mmol)を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(40mg、0.19mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、残渣をEtOAc(4mL)に溶解させた。混合物を、飽和水性NaHCO3(4mL)、ブライン(4mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLC(酸性pH、早期溶出法)により精製し、生成物画分を合わせ、飽和水性NaHCO3を用いて、pHをpH8に調整した。疎水性相分離器を用いて、混合物をDCMで抽出し、濾液を真空中で濃縮すると、表題化合物がオフホワイト色の固体として得られた。
LC-MS(方法E): Rt 1.07分; MS m/z 467.2＝[M+H]+(99％＠215nm)
【０４９３】
(工程2: N-tert-ブチル-4-[[2-[2-ヒドロキシ-5-[1-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
表題化合物は、実施例66の工程3と同様に、N-tert-ブチル-4-[[2-[2-メトキシ-5-[1-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル]フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(工程1)から調製された。
【化４１４】
2021512143.tif 000486
LC-MS(方法A): Rt 2.22分; MS m/z 453.3＝[M+H]+(97％＠215nm)
【０４９４】
(実施例68)
(N-tert-ブチル-4-[[2-[3-(シアノメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化４１５】
2021512143.tif 000487
(工程1: 4-[[2-[3-(ブロモメチル)フェニル]アセチル]アミノ]-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド)
【化４１６】
2021512143.tif 000488
表題化合物は、実施例3.5bの工程1と同様に、2-[3-(ブロモメチル)フェニル]酢酸及び4-アミノ-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(実施例3の工程1)から調製された。
LC-MS(方法E): Rt 1.20分; MS m/z 404.0/406.0＝[M+H]+(44％＠215nm)
【０４９５】
(工程2: N-tert-ブチル-4-[[2-[3-(シアノメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
4-[[2-[3-(ブロモメチル)フェニル]アセチル]アミノ]-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(工程1)(50mg、0.05mmol)をDCM:水(2mL)の1:1混合物中のシアン化ナトリウム(5mg、0.11mmol)及び臭化テトラブチルアンモニウム(2mg、0.01mmol)で処理し、室温で18時間撹拌した。得られた混合物を飽和水性NaHCO3(5mL)で希釈し、DCM(3×5mL)中に抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮し、残渣をDMSO:MeCN(800μl、1:1)に溶解させ、濾過し、分取HPLC(酸性pH、早期溶出法)により精製すると、表題化合物が無色のガラス状固体として得られた。
【化４１７】
2021512143.tif 000489
LC-MS(方法A): Rt 3.04分; MS m/z 351.2＝[M+H]+(96％＠215nm)
【０４９６】
(実施例69)
(N-tert-ブチル-4-[[2-[3-(メトキシメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化４１８】
2021512143.tif 000490
容器に、4-[[2-(3-ブロモフェニル)アセチル]アミノ]-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(実施例54の工程1)(50mg、0.13mmol)、PdCl2dppf(3mg)、カリウムトリフルオロ(メトキシメチル)ボラヌイド(0.45mL、0.26mmol)、2M水性炭酸ナトリウム(0.26mL、0.51mmol)を投入し、80℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却させておき、水(20mL)中に注ぎ入れ、EtOAc(3×20mL)中に抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をDMSO:MeCN(800μl、1:1)に溶解させ、濾過し、分取HPLC(酸性pH、早期溶出法)により精製すると、表題化合物がオフホワイト色の固体として得られた。
【化４１９】
2021512143.tif 000491
LC-MS(方法C): Rt 3.18分; MS m/z 356.3＝[M+H]+(94％＠215nm)
【０４９７】
(実施例70)
(N-tert-ブチル-4-[[2-[2-ヒドロキシ-5-(モルホリノメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化４２０】
2021512143.tif 000492
表題化合物は、実施例27の工程3及び4と同様に、4-[[2-(5-ブロモ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(実施例6の工程1)及びカリウムトリフルオロ(モルホリノメチル)ボラヌイドから調製された。
【化４２１】
2021512143.tif 000493
LC-MS(方法A): Rt 1.66分; MS m/z 427.4＝[M+H]+(98％＠215nm)
【０４９８】
(実施例71)
(3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(3-シアノテトラヒドロフラン-3-イル)ベンズアミド)
【化４２２】
2021512143.tif 000494
(工程1:メチル 3-[[2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンゾエート)
【化４２３】
2021512143.tif 000495
DMF(10mL)中のメチル 3-アミノベンゾエート(1g、6.62mmol)及び2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)酢酸(1.39g、6.95mmol)を含む溶液を、DIPEA(1.73mL、9.92mmol)、次いで、HATU(3019mg、7.94mmol)で処理し、室温で1時間撹拌した。得られた混合物を水(50mL)及びEtOAc(60mL)で希釈すると、二相溶液が形成された。ヘプタン(15ml)を添加し、有機部分を分離し、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をTBME(50ml)で処理し、得られた懸濁液を濾過し、TBMEで洗い流し、真空中で乾燥させると、表題化合物がオフホワイト色の粉末状固体として得られた。
【化４２４】
2021512143.tif 000496
LC-MS(方法E): Rt 1.17分; MS m/z 334.0/336.0＝[M+H]+(98％＠215nm)
【０４９９】
(工程2: 3-[[2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]安息香酸)
【化４２５】
2021512143.tif 000497
表題化合物は、実施例41の工程2と同様に、メチル 3-[[2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ベンゾエート(工程1)から調製された。
【化４２６】
2021512143.tif 000498
LC-MS(方法E): Rt 1.06分; MS m/z 319.9/321.7＝[M+H]+(99％＠215nm)
【０５００】
(工程3: 3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]安息香酸)
【化４２７】
2021512143.tif 000499
表題化合物は、実施例41の工程3と同様に、3-[[2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]安息香酸(工程2)から調製された。
【化４２８】
2021512143.tif 000500
LC-MS(方法E): Rt 1.01分; MS m/z 305.9/308.0＝[M+H]+(99％＠215nm)
【０５０１】
(工程4: 3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(3-シアノテトラヒドロフラン-3-イル)ベンズアミド)
3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]安息香酸(工程3)(150mg、0.49mmol)、3-アミノテトラヒドロフラン-3-カルボニトリル塩酸塩(73mg、0.49mmol)、及びDIPEA(343μL、1.96mmol)のDMF(1.5mL)溶液に、HATU(224mg、0.59mmol)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。得られた混合物をEtOAcで希釈し、1M NaOH(3×20mL)で洗浄した。水性層をEtOAc(2×10mL)中に抽出し、その後、1M HClで酸性化し、残存する生成物をEtOAc(3×30mL)中に抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。分取HPLC(酸性pH、早期溶出法)による精製により、表題化合物がオフホワイト色の固体として得られた。
【化４２９】
2021512143.tif 000501
LC-MS(方法A): Rt 2.64分; MS m/z 400.3/402.2＝[M+H]+(99％＠215nm)
【０５０２】
(実施例71.1)
(3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-メチルシクロヘキシル)ベンズアミド)
【化４３０】
2021512143.tif 000502
表題化合物は、実施例71と同様に、3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]安息香酸(実施例71の工程3)及び1-メチルシクロヘキサンアミンから調製された。
【化４３１】
2021512143.tif 000503
LC-MS(方法A): Rt 3.58分; MS m/z 401.2/403.2＝[M+H]+(96％＠215nm)
【０５０３】
(実施例72)
(4-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化４３２】
2021512143.tif 000504
表題化合物は、実施例35と同様に、4-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸(実施例49の工程1〜3)及び(3-アミノテトラヒドロフラン-3-イル)メタノールから調製された。
【化４３３】
2021512143.tif 000505
LC-MS(方法A): Rt 1.99分; MS m/z 390.2/392.3＝[M+H]+(100％＠215nm)
【０５０４】
(実施例73)
(4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[1-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシ-1-メチル-エチル]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化４３４】
2021512143.tif 000506
表題化合物は、実施例35と同様に、4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸(実施例31、工程1)及び2-アミノ-3-メトキシ-2-メチル-プロパン-1-オール塩酸塩(Tetrahedron、第56巻、第23号、2000年6月2日、3799〜3816ページに従って調製した)から調製された。
【化４３５】
2021512143.tif 000507
LC-MS(方法A): Rt 2.63分; MS m/z 408.2＝[M+H]+(99％＠215nm)
【０５０５】
(実施例73.1)
(4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチルブタ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド)
【化４３６】
2021512143.tif 000508
表題化合物は、実施例73と同様に、4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸(実施例31、工程1)及び2-メチルペンタ-3-イン-2-アミン塩酸塩(WO 03048128 A1号、55ページに従って調製した)から調製された。
【化４３７】
2021512143.tif 000509
LC-MS(方法A): Rt 3.31分; MS m/z 386.3/388.2＝[M+H]+(97％＠215nm)
【０５０６】
(実施例74)
(3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ベンズアミド)
【化４３８】
2021512143.tif 000510
2-メチルブタ-3-イン-2-アミン(49mg、0.59mmol)及び3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]安息香酸(実施例71の工程3)(150mg、0.49mmol)をDMF(1mL)に溶解させ、TEA(0.26mL、1.47mmol)、次いで、HATU(224mg、0.59mmol)で処理し、2時間撹拌した。得られた混合物をEtOAcで希釈し、飽和水性Na2CO3(10mL)で洗浄した。水性層をEtOAc(2×10mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を1M NaOH(3×20mL)で洗浄した。水性層を1M HClで酸性化し、残存する生成物をEtOAc(3×30mL)中に抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液洗浄液で中性化し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣を分取HPLC(酸性pH、早期溶出法)により精製すると、表題化合物がオフホワイト色の泡状固体として得られた。
【化４３９】
2021512143.tif 000511
LC-MS(方法A): Rt 2.92分; MS m/z 371.2/373.2＝[M+H]+(97％＠215nm)
【０５０７】
(実施例74.1)
(3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル]ベンズアミド)
【化４４０】
2021512143.tif 000512
表題化合物は、実施例74と同様に、3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]安息香酸(実施例71の工程3)及び(3-アミノテトラヒドロフラン-3-イル)メタノールから調製された。
【化４４１】
2021512143.tif 000513
LC-MS(方法A): Rt 2.24分; MS m/z 405.2/407.2＝[M+H]+(100％＠215nm)
【０５０８】
(実施例75)
(N-tert-ブチル-4-[[2-[2-ヒドロキシ-5-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化４４２】
2021512143.tif 000514
(工程1:エチル(E)-3-[3-[2-[[2-(tert-ブチルカルバモイル)-4-ピリジル]アミノ]-2-オキソ-エチル]-4-メトキシ-フェニル]プロパ-2-エノエート)
【化４４３】
2021512143.tif 000515
窒素雰囲気下のDMF(10mL)中の4-[[2-(5-ブロモ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(実施例6の工程1)(500mg、1.19mmol)、エチルプロパ-2-エノエート(0.52mL、4.76mmol)、Pd2(dba)3(109mg、0.12mmol)、トリ-o-トリルホスフィン(109mg、0.36mmol)、TEA(1.04mL、5.95mmol)を含む混合物を90℃で18時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、EtOAc(10mL)で希釈し、ブライン(1×10mL)で洗浄した。ブラインをEtOAc(2×10mL)で再抽出し、合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をヘプタン中の0〜100％EtOAcで溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物がオレンジ色/茶色の固体として得られた。
【化４４４】
2021512143.tif 000516
LC-MS(方法E): Rt 1.23分; MS m/z 440.0＝[M+H]+(65％＠215nm)
【０５０９】
(工程2: エチル 3-[3-[2-[[2-(tert-ブチルカルバモイル)-4-ピリジル]アミノ]-2-オキソ-エチル]-4-メトキシ-フェニル]プロパノエート)
【化４４５】
2021512143.tif 000517
窒素下のEtOH(9.24mL)中のエチル(E)-3-[3-[2-[[2-(tert-ブチルカルバモイル)-4-ピリジル]アミノ]-2-オキソ-エチル]-4-メトキシ-フェニル]プロパ-2-エノエート(工程1)(625mg、0.92mmol)を10％Pd-C(50％w/w、20mg、0.09mmol)で処理し、水素下に置いた。室温で19時間撹拌した後、混合物をキーゼルグール(珪藻土)に通して濾過し、EtOAcで洗い流した。濾液を真空中で濃縮すると、表題化合物がオフホワイト色の固体として得られた。
【化４４６】
2021512143.tif 000518
LC-MS(方法E): Rt 1.23分; MS m/z 442.3＝[M+H]+(61％＠215nm)
【０５１０】
(工程3: 3-[3-[2-[[2-(tert-ブチルカルバモイル)-4-ピリジル]アミノ]-2-オキソ-エチル]-4-メトキシ-フェニル]プロパン酸)
【化４４７】
2021512143.tif 000519
エチル 3-[3-[2-[[2-(tert-ブチルカルバモイル)-4-ピリジル]アミノ]-2-オキソ-エチル]-4-メトキシ-フェニル]プロパノエート(工程2)(332mg、0.75mmol)のTHF(4.3mL)/水(1mL)溶液に、1M LiOH(631mg、15.04mmol)を添加し、反応混合物を室温で5.5時間撹拌した。得られた混合物をEtOAcで抽出し、水性層を水で希釈し、6M HClでpH 3〜4に酸性化した。得られた混合物をEtOAc(3×25ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を濾過し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、表題化合物が黄色の油状物として得られた。
【化４４８】
2021512143.tif 000520
LC-MS(方法E): Rt 1.08分; MS m/z 414.2＝[M+H]+(79％＠215nm)
【０５１１】
(工程4: N-tert-ブチル-4-[[2-[5-(3-ヒドロキシプロピル)-2-メトキシ-フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化４４９】
2021512143.tif 000521
THF(3.96mL)中の3-[3-[2-[[2-(tert-ブチルカルバモイル)-4-ピリジル]アミノ]-2-オキソ-エチル]-4-メトキシ-フェニル]プロパン酸(工程3)(196mg、0.47mmol)の冷却(0℃)溶液に、TEA(0.17mL、1.19mmol)を添加し、次いで、メチルカルボノクロリデート(0.09mL、1.19mmol)を滴加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、その後、NaBH4(90mg、2.37mmol)で処理し、次いで、MeOH(0.5mL)を滴加した。0℃でさらに90分間撹拌した後、混合物を水で希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和NaHCO3(10mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、その後、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をヘプタン中の0〜100％EtOAcで溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物がオフホワイト色の固体として得られた。
【化４５０】
2021512143.tif 000522
LC-MS(方法E): Rt 1.09分; MS m/z 400.1＝[M+H]+(100％＠215nm)
【０５１２】
(工程5: N-tert-ブチル-4-[[2-[2-ヒドロキシ-5-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
表題化合物は、実施例41の工程3と同様に、N-tert-ブチル-4-[[2-[5-(3-ヒドロキシプロピル)-2-メトキシ-フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(工程4)から調製された。
【化４５１】
2021512143.tif 000523
LC-MS(方法A): Rt 2.57分; MS m/z 386.3＝[M+H]+(97％＠215nm)
【０５１３】
(実施例76)
(4-[[2-(5-クロロ-4-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-メチルシクロブチル)ピリジン-2-カルボキサミド)
【化４５２】
2021512143.tif 000524
(工程1: 4-アミノ-N-(1-メチルシクロブチル)ピリジン-2-カルボキサミド)
【化４５３】
2021512143.tif 000525
4-アミノピリジン-2-カルボン酸(700mg、5.07mmol)及びDIPEA(3.54mL、20.27mmol)をDMF(39mL)に懸濁させ、1-メチルシクロブタンアミン塩酸塩(924mg、7.6mmol)及びHATU(2312mg、6.08mmol)で処理した。室温で4日間撹拌した後、反応混合物を濾過し、固体をDMF(2×2mL)で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粗残渣をEtOAc(20mL)に溶解させ、飽和NaHCO3溶液(20mL)で洗浄した。水性層をEtOAc(20mL)で再抽出し、合わせた有機層をブライン(2×20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。水中の5〜100％MeCNで溶出させるC18逆相クロマトグラフィーによる粗残渣の精製により、表題化合物が白色の固体として得られた。
【化４５４】
2021512143.tif 000526
LC-MS(方法E): Rt 0.62分; MS m/z 206.0＝[M+H]+(99％＠215nm)
【０５１４】
(工程2: 4-[[2-(5-クロロ-4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-メチルシクロブチル)ピリジン-2-カルボキサミド)
【化４５５】
2021512143.tif 000527
4-アミノ-N-(1-メチルシクロブチル)ピリジン-2-カルボキサミド(工程1)(81mg、0.4mmol)及び2-(5-クロロ-4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)酢酸(100mg、0.36mmol)のDMF(1.9mL)溶液をTEA(0.16mL、0.9mmol)及びT3P(登録商標)(50％EtOAc溶液)(0.21mL、0.72mmol)で処理し、室温で17時間撹拌した。反応液を飽和NaHCO3(2mL)でクエンチし、EtOAc(3×5mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をヘプタン中の0〜100％EtOAcで溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物がオフホワイト色の固体として得られた。
【化４５６】
2021512143.tif 000528
LC-MS(方法E): Rt 1.22分; MS m/z 406.1/408.2＝[M+H]+(79％＠215nm)
【０５１５】
(工程3: 4-[[2-(5-クロロ-4-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-メチルシクロブチル)ピリジン-2-カルボキサミド)
表題化合物は、実施例41の工程3と同様に、4-[[2-(5-クロロ-4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-メチルシクロブチル)ピリジン-2-カルボキサミド(工程2)から調製された。
【化４５７】
2021512143.tif 000529
LC-MS(方法A): Rt 3.34分; MS m/z 392.2/394.2＝[M+H]+(100％＠215nm)
【０５１６】
(実施例77)
(4-[[2-(2,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド)
【化４５８】
2021512143.tif 000530
(工程1:メチル 4-[[2-(2,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキシレート)
【化４５９】
2021512143.tif 000531
2-(2,5-ジフルオロフェニル)酢酸(407mg、2.37mmol)を塩化チオニル(1.8mL、20.43mmol)に溶解させ、混合物を70℃で1時間加熱した。得られた混合物を真空中で濃縮し、残渣をトルエンとともに共沸乾燥させた。粗酸塩化物をDCM(4mL)に溶解させ、DCM(6mL)中のメチル 4-アミノピリジン-2-カルボキシレート(300mg、1.97mmol)及びDIPEA(0.69mL、3.94mmol)の冷却(0℃)溶液に滴加した。混合物を室温に温めておき、一晩撹拌した。得られた混合物を分液漏斗に移し、水(10mL)及び飽和NaHCO3溶液(10mL)で順次洗浄した。有機部分を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。ヘプタン中の50〜100％EtOAcで溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーによる粗材料の精製により、表題化合物が無色のガラス状物質として得られた。
【化４６０】
2021512143.tif 000532
LC-MS(方法E): Rt 0.99分; MS m/z 307.0＝[M+H]+
【０５１７】
(工程2: 4-[[2-(2,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸)
【化４６１】
2021512143.tif 000533
メチル 4-[[2-(2,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキシレート(工程1)(364mg、1.07mmol)のTHF(2mL)/MeOH(2mL)/水(2mL)溶液に、1M LiOH(31mg、1.28mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。さらに0.5当量の1M LiOHを添加し、2時間撹拌し続けた。得られた混合物を1M HCl溶液(2mL)を用いてpH 2に酸性化すると、沈殿が形成された。水(5mL)を混合物に添加し、5分間撹拌し、固体を濾過し、真空オーブン中で乾燥させると、表題化合物が無色の粉末として得られた。
【化４６２】
2021512143.tif 000534
LC-MS(方法E): Rt 0.83分; MS m/z 293.0＝[M+H]+
【０５１８】
(工程3: 4-[[2-(2,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド)
4-[[2-(2,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸(工程2)(50mg、0.16mmol)及びDIPEA(60μL、0.34mmol)のDMF(1mL)溶液に、HATU(68mg、0.18mmol)を添加し、混合物を5分間撹拌し、その後、2-メチルブタ-3-イン-2-アミン(19μL、0.18mmol)で処理した。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、その後、EtOAcで希釈した。混合物を、1M HCl溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣を分取HPLCにより精製すると、表題化合物が無色の粉末として得られた。
【化４６３】
2021512143.tif 000535
LC-MS(方法A): Rt 3.16分; MS m/z 358.2＝[M+H]+
【０５１９】
(実施例77.1)
(4-[[2-(2,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(4-フルオロ-1-ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル)ピリジン-2-カルボキサミド)
【化４６４】
2021512143.tif 000536
表題化合物は、実施例77の工程3と同様に、4-[[2-(2,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸(実施例77の工程2)及び4-フルオロビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-アミン塩酸塩から調製された。
【化４６５】
2021512143.tif 000537
LC-MS(方法A): Rt 3.28分; MS m/z 390.2＝[M+H]+
【０５２０】
(実施例78)
(4-[[2-(4-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド)
【化４６６】
2021512143.tif 000538
(工程1: 4-アミノ-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド)
【化４６７】
2021512143.tif 000539
DMF(36mL)中の4-アミノピリジン-2-カルボン酸(2g、14.48mmol)、TBTU(5.58g、17.38mmol)、及びTEA(2.42mL、17.38mmol)の混合物に、2-メチルブタ-3-イン-2-アミン(22.82mL、17.38mmol)を添加し、混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣をEtOAc(40mL)に溶解させ、飽和NaHCO3溶液(40mL)で洗浄した。水性物をEtOAc(40mL)でさらに抽出し、合わせた有機部分をブライン(2×40mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料を最小量のエーテルで0℃で粉砕化すると、表題化合物がオフホワイト色の結晶性固体として得られた。
【化４６８】
2021512143.tif 000540
LC-MS(方法F): Rt 1.28分; MS m/z 204.3＝[M+H]+
【０５２１】
(工程2: 4-[[2-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド)
【化４６９】
2021512143.tif 000541
表題化合物は、実施例3.5bと同様に、4-アミノ-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド(工程1)及び2-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニル)酢酸から調製された。
【化４７０】
2021512143.tif 000542
LC-MS(方法A): Rt 3.44分; MS m/z 386.2/388.2＝[M+H]+(96％＠215nm)
【０５２２】
(工程3: 4-[[2-(4-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド)
表題化合物は、実施例3の工程3と同様に、4-[[2-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド(工程2)から調製された。
【化４７１】
2021512143.tif 000543
LC-MS(方法A): Rt 3.09分; MS m/z 372.2/374.2＝[M+H]+(99％＠215nm)
【０５２３】
(実施例78.1)
(N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)-4-[[2-[2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化４７２】
2021512143.tif 000544
表題化合物は、実施例78の工程2及び3と同様に、4-アミノ-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド(実施例78、工程1)及び2-[2-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸から調製された。
【化４７３】
2021512143.tif 000545
LC-MS(方法A): Rt 3.27分; MS m/z 406.2＝[M+H]+(98％＠215nm)
【０５２４】
(実施例78.2)
(N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)-4-[[2-[2-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化４７４】
2021512143.tif 000546
表題化合物は、実施例78の工程2及び3と同様に、4-アミノ-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド(実施例78、工程1)及び2-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸から調製された。
【化４７５】
2021512143.tif 000547
LC-MS(方法A): Rt 3.25分; MS m/z 406.2＝[M+H]+(98％＠215nm)
【０５２５】
(実施例79)
(4-[(2-クロマン-4-イルアセチル)アミノ]-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド)
【化４７６】
2021512143.tif 000548
表題化合物は、実施例3.5bと同様に、4-アミノ-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド(実施例78、工程1)及び2-クロマン-4-イル酢酸から調製された。
【化４７７】
2021512143.tif 000549
LC-MS(方法A): Rt 3.38分; MS m/z 378.3＝[M+H]+(98％＠215nm)
【０５２６】
(実施例79.1)
(N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)-4-[[2-(1-イソプロピル-3,5-ジメチル-ピラゾール-4-イル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化４７８】
2021512143.tif 000550
表題化合物は、実施例3.5bと同様に、4-アミノ-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド(実施例78、工程1)及び2-(1-イソプロピル-3,5-ジメチル-ピラゾール-4-イル)酢酸から調製された。
【化４７９】
2021512143.tif 000551
LC-MS(方法A): Rt 2.54分; MS m/z 382.3＝[M+H]+(100％＠215nm)
【０５２７】
(実施例79.2)
(N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)-4-[[2-(1H-インダゾール-4-イル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化４８０】
2021512143.tif 000552
表題化合物は、実施例3.5bと同様に、4-アミノ-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド(実施例78、工程1)及び2-(1H-インダゾール-4-イル)酢酸から調製された。
【化４８１】
2021512143.tif 000553
LC-MS(方法A): Rt 2.51分; MS m/z 362.2＝[M+H]+
【０５２８】
(実施例79.3)
(N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)-4-[[2-(1H-インドール-7-イル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化４８２】
2021512143.tif 000554
表題化合物は、実施例3.5bと同様に、4-アミノ-N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)ピリジン-2-カルボキサミド(実施例78、工程1)及び2-(1H-インドール-7-イル)酢酸から調製された。
【化４８３】
2021512143.tif 000555
LC-MS(方法A): Rt 3.19分; MS m/z 361.2＝[M+H]+
【０５２９】
(実施例80)
(3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(4-シアノテトラヒドロピラン-4-イル)ベンズアミド)
【化４８４】
2021512143.tif 000556
(工程1: 3-[[2-[5-クロロ-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]フェニル]アセチル]アミノ]安息香酸)
【化４８５】
2021512143.tif 000557
3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]安息香酸(実施例71の工程3)(464mg、1.046mmol)のDMF(5mL)溶液に、K2CO3(619mg、4.48mmol)及び1-(ブロモメチル)-4-メトキシ-ベンゼン(751mg、3.73mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。得られた混合物を水(10mL)で希釈すると、沈殿が形成され、これを濾過し、水で洗浄した。固体をTHF(7mL)に溶解させ、水性1M LiOH(8.96mL、8.96mmol)で処理し、室温で20時間撹拌した。揮発性溶媒を真空中で除去し、沈殿の形成を引き起こした。混合物を水(50mL)で希釈し、水性3M HCl溶液で中性化した。沈殿を濾過し、水で洗浄すると、表題化合物がオフホワイト色の固体として得られた。
【化４８６】
2021512143.tif 000558
LC-MS(方法E): Rt 1.18分; MS m/z 448.0/450.1 ＝[M+Na]+(96％＠215nm)
【０５３０】
(工程2: 3-[[2-[5-クロロ-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]フェニル]アセチル]アミノ]-N-(4-シアノテトラヒドロピラン-4-イル)ベンズアミド)
【化４８７】
2021512143.tif 000559
表題化合物は、実施例31の工程2と同様に、3-[[2-[5-クロロ-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]フェニル]アセチル]アミノ]安息香酸(工程1)及び4-アミノテトラヒドロピラン-4-カルボニトリルから調製された。
【化４８８】
2021512143.tif 000560
LC-MS(方法E): Rt 1.20分; MS m/z 556.1/558.0＝[M+H]+(95％＠215nm)
【０５３１】
(工程3: 3-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(4-シアノテトラヒドロピラン-4-イル)ベンズアミド)
3-[[2-[5-クロロ-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]フェニル]アセチル]アミノ]-N-(4-シアノテトラヒドロピラン-4-イル)ベンズアミド(工程2)(70mg、0.13mmol)をジオキサン中の1M HCl(1.97mL、1.97mmol)に溶解させ、室温で4時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(5mL)及び水(5mL)で希釈した。有機部分を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。分取HPLC(酸性pH、標準溶出法)による粗材料の精製により、表題化合物がオフホワイト色の固体として得られた。
【化４８９】
2021512143.tif 000561
LC-MS(方法A): Rt 2.66分; MS m/z 414.2/416.2＝[M+H]+(100％＠215nm)
【０５３２】
(実施例81)
(N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-4-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化４９０】
2021512143.tif 000562
(工程1:メチル 4-[[2-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキシレート)
【化４９１】
2021512143.tif 000563
表題化合物は、実施例8の工程1と同様に、メチル 4-アミノピリジン-2-カルボキシレート及び2-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)酢酸から調製された。
【化４９２】
2021512143.tif 000564
LC-MS(方法E): Rt 0.99分; MS m/z 319.0(83％＠215nm)
【０５３３】
(工程2: 4-[[2-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸)
【化４９３】
2021512143.tif 000565
表題化合物は、実施例7の工程2と同様に、メチル 4-[[2-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキシレート(工程1)から調製された。
【化４９４】
2021512143.tif 000566
LC-MS(方法A): Rt 0.87分; MS m/z 305.0＝[M+H]+
【０５３４】
(工程3: N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-4-[[2-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化４９５】
2021512143.tif 000567
表題化合物は、4-[[2-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸(工程2)及び2-アミノ-2-メチル-プロパンニトリル塩酸から調製された。
【化４９６】
2021512143.tif 000568
LC-MS(方法E): Rt 1.09分; MS m/z 371.1＝[M+H]+(87％＠215nm)
【０５３５】
(工程4: N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-4-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
表題化合物は、実施例3の工程3と同様に、N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-4-[[2-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(工程3)から調製された。
【化４９７】
2021512143.tif 000569
LC-MS(方法A): Rt 2.53分; MS m/z 357.2＝[M+H]+(99％＠215nm)
【０５３６】
(実施例81.1)
(N-(1-シアノ-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-4-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化４９８】
2021512143.tif 000570
表題化合物は、実施例81の工程3及び4と同様に、4-[[2-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸(実施例81の工程2)及び2-アミノ-3-ヒドロキシ-2-メチル-プロパンニトリルから調製された。
【化４９９】
2021512143.tif 000571
LC-MS(方法A): Rt 2.20分; MS m/z 373.3＝[M+H]+(100％＠215nm)
【０５３７】
(実施例81.2)
(4-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-イソプロピル-ピリジン-2-カルボキサミド)
【化５００】
2021512143.tif 000572
表題化合物は、実施例81の工程3及び4と同様に、4-[[2-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸(実施例81の工程2)から調製された。
【化５０１】
2021512143.tif 000573
LC-MS(方法A): Rt 2.56分; MS m/z 322.2＝[M+H]+(100％＠215nm)
【０５３８】
(実施例81.3)
(N-(1,1-ジメチルプロパ-2-イニル)-4-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化５０２】
2021512143.tif 000574
表題化合物は、実施例81の工程3及び4と同様に、4-[[2-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸(実施例81の工程2)及び2-メチルブタ-3-イン-2-アミンから調製された。
【化５０３】
2021512143.tif 000575
LC-MS(方法A): Rt 2.84分; MS m/z 356.2＝[M+H]+(97％＠215nm)
【０５３９】
(実施例81.4)
(N-(4-フルオロ-1-ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル)-4-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化５０４】
2021512143.tif 000576
表題化合物は、実施例81の工程3及び4と同様に、4-[[2-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸(実施例81の工程2)及び4-フルオロビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-アミン塩酸塩から調製された。
【化５０５】
2021512143.tif 000577
LC-MS(方法A): Rt 2.97分; MS m/z 388.2＝[M+H]+(98％＠215nm)
【０５４０】
(実施例81.5)
(4-[[2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[1-(ヒドロキシメチル)シクロブチル]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化５０６】
2021512143.tif 000578
表題化合物は、実施例81の工程3及び4と同様に、4-[[2-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸(実施例81の工程2)及び(1-アミノシクロブチル)メタノール塩酸塩から調製された。
【化５０７】
2021512143.tif 000579
LC-MS(方法A): Rt 2.33分; MS m/z 374.2＝[M+H]+(96％＠215nm)
【０５４１】
(実施例82)
(N-tert-ブチル-6-[[2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリミジン-4-カルボキサミド)
【化５０８】
2021512143.tif 000580
(工程1: 2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-N-(6-クロロピリミジン-4-イル)アセトアミド)
【化５０９】
2021512143.tif 000581
6-クロロピリミジン-4-アミン(250mg、1.93mmol)及び2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)酢酸(0.14mL、2.03mmol)の1,4-ジオキサン(2.5mL)懸濁液を、DIPEA(1.01mL、5.79mmol)、次いで、T3P(登録商標)(EtOAc中50％)(2754μL、2.32mmol)で処理し、混合物を室温で2時間撹拌した。得られた混合物をEtOAc(10mL)と飽和水性NaHCO3(10mL)の間で分配し、有機部分を分離し、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の0〜100％EtOAc、次いで、EtOAc中の0〜100％MeOHの勾配で溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物がオレンジ色の粉末状固体として得られた。
【化５１０】
2021512143.tif 000582
LC-MS(方法E): Rt 1.14分; MS m/z 311.9/313.9＝[M+H]+(100％＠215nm)
【０５４２】
(工程2: N-tert-ブチル-6-[[2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリミジン-4-カルボキサミド)
以下の手順は、文献参照: CA 2915356、131ページを基にした。全ての試薬をCOware装置(一酸化炭素発生システム)に投入した:
チャンバーA:塩化アリール、2-メチルプロパン-2-アミン、BINAP、Pd(OAc)2、TEA、1,4-ジオキサン
チャンバーB:ギ酸、MsCl、TEA、1,4-ジオキサン
【０５４３】
チャンバーAに、2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-N-(6-クロロピリミジン-4-イル)アセトアミド(工程1)(202mg、0.65mmol)、Pd(OAc)2(15mg、0.06mmol)、2-メチルプロパン-2-アミン(95mg、1.29mmol)、及びBINAP(81mg、0.13mmol)を添加した。反応容器を窒素でフラッシュし、その後、1,4-ジオキサン(2.5mL)を添加した。チャンバーBに、1,4-ジオキサン(2.5mL)、次いで、塩化メシル(125μL、1.62mmol)及びギ酸(61μL、1.62mmol)を添加し、混合物を撹拌した。チャンバーAに、トリエチルアミン(283μL、1.94mmol)を添加し、チャンバーBに、トリエチルアミン(361μL、2.59mmol)を添加すると、これは、素速くCOガスを放出した。COware装置を80℃で22時間加熱し、室温に冷却させておいた。チャンバーAからの混合物をDCM(5mL)と水(5mL)の間で分配し、有機部分を疎水性PTFE焼結チューブに通す濾過により分離した。濾液を真空中で濃縮し、残渣を分取HPLC(酸性pH、標準溶出法)により精製した。生成物画分を合わせ、真空中で濃縮して、揮発性溶媒を除去した。水性残渣をDCM(10mL)及び飽和水性NaHCO3(10mL)で処理し、有機部分を疎水性PTFE焼結チューブに通す濾過により分離した。濾液を真空中で濃縮すると、表題化合物が桃色の結晶性固体として得られた。
【化５１１】
2021512143.tif 000583
LC-MS(方法A): Rt 3.56分; MS m/z 377.2/379.2＝[M+H]+(97％＠215nm)
【０５４４】
(実施例83)
(N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-4-(チオフェン-3-カルボニルアミノ)ピリジン-2-カルボキサミド)
【化５１２】
2021512143.tif 000584
(工程1: 4-アミノ-N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)ピリジン-2-カルボキサミド)
【化５１３】
2021512143.tif 000585
DMF(271.52mL)中の4-アミノピリジン-2-カルボン酸(15g、108.6mmol)、TBTU(41.84g、130.32mmol)、及びトリエチルアミン(37.84mL、271.5mmol)の混合物に、2-アミノ-2-メチル-プロパンニトリル塩酸塩(14.4g、119.46mmol)を添加し、混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をDMF(2×30mL)で洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮し、粗残渣をEtOAc(300mL)に溶解させ、飽和NaHCO3溶液(2×300mL)で洗浄した。水性部分をEtOAc(30mL)で再抽出し、有機層を合わせ、ブライン(160mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。ヘプタン中の0〜100％EtOAcで溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーによる得られた固体の精製により、固体が得られ、これを氷冷TBME:ヘプタン(3:1混合物)で粉砕化すると、表題化合物が無色の結晶性固体として得られた。
【化５１４】
2021512143.tif 000586
LCMS(方法E) Rt 0.35分; MS m/z 205.0＝[M+H]+
【０５４５】
(工程2: N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-4-(チオフェン-3-カルボニルアミノ)ピリジン-2-カルボキサミド)
塩化オキサリル(29μL、0.331mmol)を、1,4-ジオキサン(1mL)中のDMF(1滴、〜5μL)に溶解させたチオフェン-3-カルボン酸(47mg、0.368mmol)の撹拌溶液に添加した。混合物を密封し、室温で1時間撹拌した。得られた酸塩化物混合物を1,4-ジオキサン(1.5mL)中の4-アミノ-N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)ピリジン-2-カルボキサミド(工程1)(45mg、0.22mmol)及びTEA(100μL、0.72mmol)のストック溶液(1.6mL)で処理した。混合物を再密閉し、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、粗残渣を分取HPLC(酸性pH、標準溶出法)により精製すると、表題化合物がオフホワイト色の粉末として得られた。
【化５１５】
2021512143.tif 000587
LCMS(方法A) Rt 2.60分; MS m/z 315.2＝[M+H]+(99％＠215nm)
【０５４６】
以下の表に示された実施例の化合物(表14)は、チオフェン-3-カルボン酸を適切な市販の酸と置き換えることにより、実施例83の工程2と同様に、4-アミノ-N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)ピリジン-2-カルボキサミド(実施例83の工程1)から調製された。
表14
【表１７】
2021512143.tif 000588
2021512143.tif 000589
2021512143.tif 000590
2021512143.tif 000591
2021512143.tif 000592
2021512143.tif 000593
2021512143.tif 000594
2021512143.tif 000595
2021512143.tif 000596
2021512143.tif 000597
2021512143.tif 000598
【０５４７】
(実施例84)
(N-tert-ブチル-3-[[2-(2-ヒドロキシシクロヘキシル)アセチル]アミノ]ベンズアミド)
【化５１６】
2021512143.tif 000599
HATU(268mg、0.7mmol)を2-(2-オキソシクロヘキシル)酢酸(100mg、0.64mmol)、3-アミノ-N-tert-ブチル-ベンズアミド塩酸塩(146mg、0.64mmol)、及びDIPEA(0.28mL、1.6mmol)のDMF(2mL)撹拌溶液に添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(10mL)及び水(10mL)で希釈した。水性層をEtOAc(10mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を、水(2×20mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。その後、粗材料をMeOH(2mL)に溶解させ、NaBH4(36mg、0.96mmol)で処理した。得られた混合物を室温で10分間撹拌し、その後、真空中で濃縮した。粗残渣を水(20mL)とEtOAc(20mL)の間で分配した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。分取HPLC(酸性pH、早期溶出法)による精製により、表題化合物がジアステレオ異性体の7:3混合物としてのオフホワイト色の粉末として得られた。
【化５１７】
2021512143.tif 000600
LCMS(方法A) Rt 2.63分; MS m/z 333.3＝[M+H]+(61％＠215nm); Rt 2.65分; MS m/z 333.3＝[M+H]+(38％@215nm)
【０５４８】
(実施例85)
(N-tert-ブチル-6-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリミジン-4-カルボキサミド)
【化５１８】
2021512143.tif 000601
表題化合物は、実施例1の工程2と同様に、N-tert-ブチル-6-[[2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリミジン-4-カルボキサミド(実施例82)から調製された。
【化５１９】
2021512143.tif 000602
LCMS(方法A) Rt 3.16分; MS m/z 363.2＝[M+H]+(98％＠215nm)
【０５４９】
(実施例86)
(4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[1-シアノ-2-メトキシ-1-(メトキシメチル)エチル]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化５２０】
2021512143.tif 000603
(工程1:メチル 2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセテート)
【化５２１】
2021512143.tif 000604
メチル 2-(2-ヒドロキシフェニル)アセテート(1.68g、10.11mmol)、NCS(1.35g、10.11mmol)、及びトリフェニルホスフィンスルフィド(298mg、1.01mmol)をクロロホルム(40mL)に溶解させ、室温で1時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、残渣をEtOAc(50mL)に溶解させた。混合物を水(2×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をヘプタン中の0〜50％EtOAcで溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が粘性のある無色の油状物として得られ、これを室温で静置すると固化した。
【化５２２】
2021512143.tif 000605
LC-MS(方法E): Rt 1.02分; MS m/z  イオン化は観察されなかった
【０５５０】
(工程2:メチル 2-[5-クロロ-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]フェニル]アセテート)
【化５２３】
2021512143.tif 000606
メチル 2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセテート(工程1)(1.83mL、7.76mmol)を無水アセトン(50mL)に懸濁させ、K2CO3(1.61g、11.64mmol)、次いで、1-(ブロモメチル)-4-メトキシ-ベンゼン(1.2mL、8.55mmol)で処理した。還流状態(60℃)で2時間加熱した後、混合物を真空中で濃縮した。残渣をEtOAc(50mL)に溶解させ、水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗残渣をヘプタン中の0〜25％EtOAcで溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が粘性のある黄色の油状物として得られた。
【化５２４】
2021512143.tif 000607
LC-MS(方法E): Rt 1.23分; MS m/z  イオン化は観察されなかった＝[M+H]+
【０５５１】
(工程3:リチウム 2-[5-クロロ-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]フェニル]アセテート)
【化５２５】
2021512143.tif 000608
メチル 2-[5-クロロ-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]フェニル]アセテート(工程2)(2.4g、6.57mmol)をTHF(5mL)に溶解させ、2M水性水酸化リチウム水和物溶液(3.45mL、6.9mmol)で処理した。室温で1時間撹拌した後、MeOH(5mL)を二相混合物に添加し、室温で1時間撹拌し続けた。追加の水酸化リチウム水和物(13.8mg、0.33mmol、0.05当量)を添加し、溶液をさらに1時間撹拌した。追加分の水酸化リチウム水和物(13.8mg、0.33mmol、0.05当量)を添加し、1時間撹拌し続けた。得られた混合物を真空中で濃縮し、MeCN(3×50mL)とともに共沸させた。固体をジエチルエーテル(50mL)に懸濁させ、濾過し、ジエチルエーテル(2×25mL)で洗浄し、吸引下で乾燥させると、表題化合物が白色の粉末状固体として得られた。
【化５２６】
2021512143.tif 000609
LC-MS(方法E): Rt 1.17分; MS m/z 260.9＝[M-H]-(95％＠215nm)[脱カルボキシル化イオン断片について観察された主な質量イオン]
【０５５２】
(工程4:メチル 4-[[2-[5-クロロ-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキシレート)
【化５２７】
2021512143.tif 000610
無水1,4-ジオキサン(50mL)中のリチウム 2-[5-クロロ-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]フェニル]アセテート(工程3)(1.5g、4.8mmol)及びメチル 4-アミノピリジン-2-カルボキシレート(0.8g、5.28mmol)の混合物に、50％T3P(登録商標)のEtOAc溶液(5.71mL、9.59mmol)とTEA(3.35mL、19.19mmol)を同時に添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、その後、NaHCO3(50mL)を注意深く添加してクエンチした。H2O(10mL)を添加して、過剰な塩を溶解させ、混合物をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。ヘプタン中の0〜100％EtOAcの勾配で溶出させるNH-シリカ上でのクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物がオフホワイト色の固体として得られた。
【化５２８】
2021512143.tif 000611
LC-MS(方法F): Rt 1.63分; MS m/z 441.2/443.2＝[M+H]+(100％＠215nm)
【０５５３】
(工程5: 4-[[2-[5-クロロ-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸)
【化５２９】
2021512143.tif 000612
メチル 4-[[2-[5-クロロ-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキシレート(工程4)(1.98g、4.49mmol)をTHF(2.5mL)及びMeOH(2.5mL)に溶解させ、2M水性水酸化リチウム水和物溶液(2.47mL、4.94mmol)で処理し、室温で1時間撹拌した。さらなるTHF(2.5mL)、MeOH(2.5mL)、及び水(2.5mL)を添加し、室温で一晩撹拌し続けた。得られた混合物をEtOAc(50mL)及び水(50mL)で希釈した。2M KHSO4(2mL)を用いて、pHをpH 5に調整し、沈殿を濾過した。濾過ケーキを、水(20mL)、EtOAc(20mL)、ジエチルエーテル(20mL)で洗浄し、真空下で乾燥させると、表題化合物が白色の固体として得られた。
【化５３０】
2021512143.tif 000613
LC-MS(方法E): Rt 1.04分; MS m/z 427.0/429.0＝[M+H]+(98％＠215nm)
【０５５４】
(工程6: 2-アミノ-3-メトキシ-2-(メトキシメチル)プロパンニトリル)
【化５３１】
2021512143.tif 000614
7Mアンモニア中の1,3-ジメトキシプロパン-2-オン(400mg、3.39mmol)のMeOH(4.84mL、33.86mmol)懸濁液に、塩化アンモニウム(226mg、4.23mmol)、次いで、シアン化ナトリウム(207mg、4.23mmol)を添加した。室温で15分間撹拌した後、水(2.4mL)を添加し、3時間撹拌し続けた。混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、飽和炭酸ナトリウム溶液(3×20mL)及びブライン(2×20mL)で洗浄した。有機部分を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、表題化合物が無色の油状物として得られた。
【化５３２】
2021512143.tif 000615
LC-MS(方法E): Rt 0.66分; MS m/z 145.1＝[M+H]+(67％＠215nm)
【０５５５】
(工程7: 4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[1-シアノ-2-メトキシ-1-(メトキシメチル)エチル]ピリジン-2-カルボキサミド)
DMF(2mL)中のDIPEA(0.25mL、1.41mmol)、4-[[2-[5-クロロ-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]フェニル]アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸(工程5)(200mg、0.47mmol)、及び50％T3P(登録商標)のEtOAc溶液(0.6mL、0.94mmol)の溶液に、2-アミノ-3-メトキシ-2-(メトキシメチル)プロパンニトリル(工程6)(101mg、0.7mmol)を添加し、反応混合物を室温で6時間撹拌した。得られた混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、ブライン(10mL)で洗浄した。水性層をEtOAc(10mL)で再抽出し、合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をジオキサン(2mL)に溶解させ、ジオキサン中の4N HCl(2mL、8.0mmol)で処理した。室温で2時間撹拌した後、混合物を真空中で濃縮し、粗生成物を分取HPLC(酸性pH、早期溶出法)により精製すると、表題化合物がオフホワイト色の固体として得られた。
【化５３３】
2021512143.tif 000616
LC-MS(方法A): Rt 3.09分; MS m/z 433.1＝[M+H]+(98％＠215nm)
【０５５６】
(実施例87  4-[[2-(3-アミノ-4-tert-ブチル-フェニル)アセチル]アミノ]-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド及び実施例88  4-[[2-(2-アミノ-4-tert-ブチル-フェニル)アセチル]アミノ]-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド)
(工程1: 2-(4-tert-ブチル-2-ニトロ-フェニル)酢酸と2-(4-tert-ブチル-3-ニトロ-フェニル)酢酸の混合物)
【化５３４】
2021512143.tif 000617
2-(4-tert-ブチルフェニル)酢酸(1.0g、5.2mmol)の水(5mL)撹拌溶液を硝酸(0.65mL、15.6mmol)及び硫酸(0.55mL、10.4mmol)で滴下処理し、混合物を室温で10時間撹拌した。得られた混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、ブライン(10mL)で洗浄した。有機部分を分離し、ブライン(2mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。ヘプタン中の0〜100％EtOAcで溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーによる精製により、表題混合物が黄色の油状物として得られた。
【化５３５】
2021512143.tif 000618
LC-MS(方法E): Rt 1.13分; MS m/z＝イオン化は観察されなかった
【０５５７】
(工程2: N-tert-ブチル-4-[[2-(4-tert-ブチル-2-ニトロ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミドとN-tert-ブチル-4-[[2-(4-tert-ブチル-3-ニトロ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミドの混合物)
【化５３６】
2021512143.tif 000619
DMF(5mL)中のDIPEA(1.36mL、7.76mmol)、50％T3P(登録商標)のEtOAc溶液(0.6mL、5.17mmol)、及び2-(4-tert-ブチル-2-ニトロ-フェニル)酢酸と2-(4-tert-ブチル-3-ニトロ-フェニル)酢酸の混合物(工程1)(720mg、3.03mmol)の溶液に、4-アミノ-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(645mg、3.34mmol)を添加し、反応混合物を室温で6時間撹拌した。得られた混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、ブライン(10mL)で洗浄した。水性層をEtOAc(10mL)で再抽出し、合わせた抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、表題化合物が黄色の油状物として得られた。
【化５３７】
2021512143.tif 000620
LC-MS(方法E): Rt 1.29分; MS m/z 413.5＝[M+H]+(100％＠215nm)
【０５５８】
(工程3: 4-[[2-(3-アミノ-4-tert-ブチル-フェニル)アセチル]アミノ]-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド及び4-[[2-(2-アミノ-4-tert-ブチル-フェニル)アセチル]アミノ]-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド)
EtOH(5mL)中のN-tert-ブチル-4-[[2-(4-tert-ブチル-2-ニトロ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミドとN-tert-ブチル-4-[[2-(4-tert-ブチル-3-ニトロ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(工程2)(950mg、2.3mmol)の混合物に、10％Pd-C(123mg、1.15mmol)を添加し、混合物を水素雰囲気下で18時間撹拌した。得られた混合物をCelite(登録商標)に通して濾過し、メタノールで洗い流した。濾液を真空中で濃縮し、粗製物を分取HPLC(塩基性pH、早期溶出法)により精製すると、以下の化合物が白色の固体として得られた。
【０５５９】
(実施例87: 4-[[2-(3-アミノ-4-tert-ブチル-フェニル)アセチル]アミノ]-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド)
【化５３８】
2021512143.tif 000621
LC-MS(方法A): Rt 3.56分; MS m/z 383.3＝[M+H]+(100％＠215nm)
【０５６０】
(実施例88: 4-[[2-(2-アミノ-4-tert-ブチル-フェニル)アセチル]アミノ]-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド)
【化５３９】
2021512143.tif 000622
LC-MS(方法A): Rt 3.58分; MS m/z 383.3＝[M+H]+(99％＠215nm)
【０５６１】
(実施例89
N-tert-ブチル-4-[[2-(4-tert-ブチル-3-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化５４０】
2021512143.tif 000623
水(0.2mL)中の4-[[2-(3-アミノ-4-tert-ブチル-フェニル)アセチル]アミノ]-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(実施例87)(100mg、0.26mmol)の冷却(0℃)溶液に、水(0.3mL)中の硫酸(0.02mL、0.29mmol)、次いで、水(0.5mL)中の亜硝酸ナトリウム(20mg、0.29mmol)を添加した。5℃で3時間撹拌した後、水(0.5mL)中の硫酸銅五水和物(326mg、1.31mmol)及び酸化銅(I)(112.23mg、0.78mmol)を添加し、混合物を室温で12時間撹拌した。得られた混合物をEtOAc(10mL)及び水(10mL)で希釈した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料を分取HPLC(酸性pH、早期溶出法)により精製すると、表題化合物が白色の固体として得られた。
【化５４１】
2021512143.tif 000624
LC-MS(方法A): Rt 3.76分; MS m/z 384.2＝[M+H]+(99％＠215nm)
【０５６２】
(実施例90)
(N-tert-ブチル-4-[[2-(4-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化５４２】
2021512143.tif 000625
表題化合物は、実施例89と同様に、4-[[2-(2-アミノ-4-tert-ブチル-フェニル)アセチル]アミノ]-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(実施例88)から調製された。
【化５４３】
2021512143.tif 000626
LC-MS(方法A): Rt 3.76分; MS m/z 384.2＝[M+H]+(100％＠215nm)
【０５６３】
(実施例91)
(N-tert-ブチル-4-[[2-(4-tert-ブチル-2-フルオロ-5-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化５４４】
2021512143.tif 000627
N-tert-ブチル-4-[[2-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(実施例3.13b)(300mg、0.87mmol)のDCM(12mL)溶液に、tert-ブタノール(332μL、3.47mmol)及びH2SO4(250μL、0.87mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、EtOAc(20mL)と水(20mL)の間で分配した。有機部分を分離し、ブライン(20mL)で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLC(酸性pH、標準溶出法)により精製すると、表題化合物が白色の固体として得られた。
【化５４５】
2021512143.tif 000628
LC-MS(方法A): Rt 3.89分; MS m/z 402.3＝[M+H]+(96％＠215nm)
【０５６４】
(実施例92)
(4-[[2-(4-クロロ-3-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(4-シアノテトラヒドロピラン-4-イル)ピリジン-2-カルボキサミド)
【化５４６】
2021512143.tif 000629
(工程1:メチル 4-[[2-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキシレート)
【化５４７】
2021512143.tif 000630
表題化合物は、実施例41の工程1と同様に、2-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)酢酸及びメチル 4-アミノピリジン-2-カルボキシレートから調製された。
【化５４８】
2021512143.tif 000631
LC-MS(方法E): Rt 1.03分; MS m/z 335.0/337.0＝[M+H]+(95％＠215nm)
【０５６５】
(工程2: 4-[[2-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸)
【化５４９】
2021512143.tif 000632
表題化合物は、実施例41の工程2と同様に、メチル 4-[[2-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキシレート(工程1)から調製された。
【化５５０】
2021512143.tif 000633
LC-MS(方法E): Rt 0.88分; MS m/z 321.0/322.9＝[M+H]+(100％＠215nm)
【０５６６】
(工程3: 4-[[2-(4-クロロ-3-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸)
【化５５１】
2021512143.tif 000634
表題化合物は、実施例31の工程1と同様に、4-[[2-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸(工程2)及びBBr3から調製された。
LC-MS(方法E): Rt 0.80分; MS m/z 306.9/308.9＝[M+H]+(62％＠215nm)
【０５６７】
(工程4: 4-[[2-(4-クロロ-3-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(4-シアノテトラヒドロピラン-4-イル)ピリジン-2-カルボキサミド)
4-[[2-(4-クロロ-3-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸(工程3)(65％、50mg、0.11mmol)、4-アミノテトラヒドロピラン-4-カルボニトリル(16mg、0.13mmol)、及びDIPEA(0.04mL、0.21mmol)のDMF(0.5mL)溶液に、HATU(48mg、0.13mmol)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を0.5M NaOH(水性、0.4mL)で希釈し、5分間撹拌し、その後、2M水性HClでpH 5に酸性化した。水性層をEtOAc(2×5mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を水(5mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。分取HPLC(酸性pH、早期溶出法)により精製し、その後、清澄な画分を凍結乾燥させると、表題化合物がオフホワイト色の粉末として得られた。
【化５５２】
2021512143.tif 000635
LC-MS(方法A): Rt 2.50分; MS m/z 415.1/417.1＝[M+H]+(100％＠215nm)
【０５６８】
以下の表に示された実施例の化合物(表15)は、4-アミノテトラヒドロピラン-4-カルボニトリルを適切な市販のアミンと置き換えることにより、実施例92の工程4と同様に、4-[[2-(4-クロロ-3-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸(実施例92、工程3)から調製された。
表15
【表１８】
2021512143.tif 000636
【０５６９】
(実施例93)
(4-[[2-(4-tert-ブチル-3-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル]ピリジン-2-カルボキサミド)
【化５５３】
2021512143.tif 000637
(工程1:(4-tert-ブチル-3-メトキシ-フェニル)メタノール)
【化５５４】
2021512143.tif 000638
4-tert-ブチル-3-メトキシ-安息香酸(1.9g、9.12mmol)のTHF(20mL)撹拌溶液に、1Mボラン-THF(25.55mL、25.55mmol)を添加し、混合物を50℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、反応液をメタノール(10mL)でクエンチし、揮発性溶媒を真空中で除去した。さらなるメタノール(10mL)を添加し、揮発性物質を真空中で除去した。このプロセスをもう1回反復すると、表題化合物が淡黄色の油状物として得られた。
【化５５５】
2021512143.tif 000639
【０５７０】
(工程2: 1-tert-ブチル-4-(クロロメチル)-2-メトキシ-ベンゼン)
【化５５６】
2021512143.tif 000640
(4-tert-ブチル-3-メトキシ-フェニル)メタノール(工程1)(1.56g、8.03mmol)及びDMF(0.59mL、8.03mmol)のDCM(20mL)撹拌溶液を塩化チオニル(1.42mL、16.06mmol)で滴下処理し、混合物を室温で1時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、残渣をEtOAc(10mL)で希釈し、飽和NaHCO3(10mL)で洗浄した。有機部分を分離し、ブライン(2mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、表題化合物が黄色の油状物として得られた。
【化５５７】
2021512143.tif 000641
【０５７１】
(工程3: 2-(4-tert-ブチル-3-メトキシ-フェニル)アセトニトリル)
【化５５８】
2021512143.tif 000642
1-tert-ブチル-4-(クロロメチル)-2-メトキシ-ベンゼン(工程2)(1.7g、7.99mmol)のDMF(10mL)溶液をシアン化ナトリウム(0.78g、15.98mmol)で処理し、得られた混合物を室温で8時間撹拌した。該混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、飽和炭酸ナトリウム(3×20mL)及びブライン(2×20mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、表題化合物が黄色の油状物として得られた。
【化５５９】
2021512143.tif 000643
【０５７２】
(工程4: 2-(4-tert-ブチル-3-メトキシ-フェニル)酢酸)
【化５６０】
2021512143.tif 000644
2-(4-tert-ブチル-3-メトキシ-フェニル)アセトニトリル(工程3)(1.52g、7.48mmol)のH2O(5mL)溶液に、水酸化リチウム水和物(1.76mL、37.39mmol)を添加し、反応混合物を還流状態で10時間加熱した。室温に冷却した後、該混合物を濃HCl溶液で酸性化した。混合物をDCM(10mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、表題化合物が淡黄色の固体として得られた。
【化５６１】
2021512143.tif 000645
LC-MS(方法E): Rt 1.14分; MS m/z 220.9＝[M+H]+(99％＠215nm)
【０５７３】
(工程5:メチル 4-[[2-(4-tert-ブチル-3-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキシレート)
【化５６２】
2021512143.tif 000646
表題化合物は、実施例30の工程1と同様に、2-(4-tert-ブチル-3-メトキシ-フェニル)酢酸(工程4)及びメチル 4-アミノピリジン-2-カルボキシレートから調製された。
【化５６３】
2021512143.tif 000647
LC-MS(方法E): Rt 1.19分; MS m/z 357.0＝[M+H]+(97％＠215nm)
【０５７４】
(工程6: 4-[[2-(4-tert-ブチル-3-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸)
【化５６４】
2021512143.tif 000648
表題化合物は、実施例30の工程2と同様に、メチル 4-[[2-(4-tert-ブチル-3-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボキシレート(工程5)及び水酸化リチウム水和物から調製された。
【化５６５】
2021512143.tif 000649
LC-MS(方法E): Rt 1.03分; MS m/z 343.1＝[M+H]+(94％＠215nm)
【０５７５】
(工程7: 4-[[2-(4-tert-ブチル-3-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸)
【化５６６】
2021512143.tif 000650
表題化合物は、実施例31の工程1と同様に、4-[[2-(4-tert-ブチル-3-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸(工程6)及びBBr3から調製された。
【化５６７】
2021512143.tif 000651
LC-MS(方法E): Rt 0.97分; MS m/z 329＝[M+H]+(76％＠215nm)
【０５７６】
(工程8: 4-[[2-(4-tert-ブチル-3-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-[3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル]ピリジン-2-カルボキサミド)
表題化合物は、実施例31の工程2と同様に、4-[[2-(4-tert-ブチル-3-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸(工程7)及び(3-アミノテトラヒドロフラン-3-イル)メタノールから調製された。
【化５６８】
2021512143.tif 000652
LC-MS(方法A): Rt 2.91分; MS m/z 428.3＝[M+H]+(96％＠215nm)
【０５７７】
以下の表に示された実施例の化合物(表16)は、(3-アミノテトラヒドロフラン-3-イル)メタノールを適切な市販のアミンと置き換えることにより、実施例93の工程8と同様に、4-[[2-(4-tert-ブチル-3-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸(実施例93、工程7)から調製された。
表16
【表１９】
2021512143.tif 000653
2021512143.tif 000654
【０５７８】
(実施例94)
(4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-メチル-1-フェニル-エチル)ピリジン-2-カルボキサミド)
【化５６９】
2021512143.tif 000655
(工程1: 4-[[2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-メチル-1-フェニル-エチル)ピリジン-2-カルボキサミド)
【化５７０】
2021512143.tif 000656
表題化合物は、実施例86の工程7と同様に、4-[[2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸(実施例8.1の工程2)及び2-フェニルプロパン-2-アミンから調製された。
【０５７９】
(工程2: 4-[[2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-メチル-1-フェニル-エチル)ピリジン-2-カルボキサミド)
表題化合物は、実施例3の工程3と同様に、4-[[2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)アセチル]アミノ]-N-(1-メチル-1-フェニル-エチル)ピリジン-2-カルボキサミド(工程1)及びBBr3から調製された。
【化５７１】
2021512143.tif 000657
LC-MS(方法A): Rt 3.88分; MS m/z 424.2/426.2＝[M+H]+(99％＠215nm)
【０５８０】
(生物学的実施例95)
(組換え細胞におけるTMEM16A活性を検出するための自動化全細胞パッチクランプアッセイ)
(細胞培養及び調製)
ヒトTMEM16A(TMEM16Aabc変異体; Luis Galietta博士、Insituto Giannina, Italy)を安定に発現するフィッシャーラット甲状腺(FRT)細胞を、10％(v/v)胎仔ウシ血清、ペニシリン-ストレプトマイシン(10,000U/mL/10000μg/mL)、G-418(750μg/mL)、L-グルタミン(2mM)、及び炭酸水素ナトリウム溶液(7.5％v/v)が補充されたCoon改変型Hams F-12培地(Sigma)に入れて、T-75フラスコ中で培養した。〜90％コンフルエンスで、Detachin(BMS Biotechnology)と0.25％(w/v)トリプシン-EDTAの2:1(v/v)混合物による剥離により、細胞を実験用に回収した。細胞を、CHO-S-SFM II(Sigma)、25mM HEPES(Sigma)、及び大豆トリプシンインヒビター(Sigma)からなる培地で、3.5〜4.5×106細胞/mLの密度に希釈した。
【０５８１】
(全細胞パッチクランプ記録)
FRT-TMEM16A細胞を、自動平面パッチクランプシステム(Qpatch, Sophion)を用いて、全細胞パッチクランプした。簡潔に述べると、高抵抗(GOhm)シールが細胞と平面記録アレイの間に構築されたら、吸引パルスを用いてパッチを破裂させて、パッチクランプ法の全細胞記録配置を構築する。このアッセイでは、以下の溶液が利用された(試薬は全て、Sigma製):
細胞内溶液(mM): N-メチル-D-グルカミン  130、CaCl2  18.2、MgCl2  1、HEPES  10、EGTA  10、BAPTA  20、Mg-ATP  2、pH 7.25、スクロースで325mOsm。
細胞外溶液(mM): N-メチル-D-グルカミン  130、CaCl2  2、MgCl2  1、HEPES  10、pH 7.3、スクロースで320mOsm。
【０５８２】
細胞内溶液は、最大TMEM16A媒介電流の〜20％の活性化(カルシウムイオンのEC20)を生じさせるのに必要なレベルで細胞内カルシウムを緩衝する。細胞を-70mVの保持電位で電圧クランプし、電圧ステップ(+70mVまで)/ランプ(-90mvから+90mVまで)の組合せを0.05Hzで適用した。電流安定化期間の後、100％(v/v)DMSO中で可溶化し、その後、細胞外溶液中に希釈した試験化合物を適用して、累積濃度応答曲線を作成した。各々の濃度の試験化合物を5分間インキュベートした後、次の濃度を添加した。最終濃度を試験した後、既知の活性のある正のモジュレーター又はTMEM16A阻害剤CaCCinhA01(Del La Fuenteらの文献、2008)のいずれかの過最大濃度を添加して、アッセイの上限及び下限を規定した。
【０５８３】
化合物を添加したときの電流の増加を測定し、これをベースラインTMEM16A電流レベルの増加率として表すことにより、化合物活性を定量した。電流の増加率を各々の濃度について決定し、データを、Qpatchソフトウェア又はGraphpad Prism v6.05のいずれかを用いて、濃度の関数としてプロットし、その最大効果の50％(EC50)及び最大効率(ベースライン増加のパーセンテージ)を与える濃度を提供した。
【０５８４】
結果の計算方法は、図1に示されており、この図は、Qpatch TMEM16Aアッセイから得たトレースの例を示している。図1中、IBLは、ベースライン電流に等しく、I[#1]は、試験化合物濃度1のインキュベーション期間中のピーク電流に等しく、などである。
【０５８５】
+70mVでのピークTMEM16A電流をアッセイ期間にわたる時間の関数としてプロットした。ベースライン電流(IBL)は、安定化期間の後に測定した。インキュベーション期間中のピーク電流を取得し、以前の記録期間の電流を差し引き、その後、これをベースライン電流のパーセンテージとして表すことにより、各々の化合物添加についての電流の増加を測定した。図1の試験化合物濃度1について、これは:
(I[#1]-IBL/IBL)×100
である。
【０５８６】
試験された各々のさらなる濃度について、以前のインキュベーション期間の電流を差し引き、ベースライン値を正常化することにより、電流の増加を決定した−図1の試験濃度2について、これは:
(I[#2]-I[#1}/IBL)×100
である。
【０５８７】
各々の試験濃度の値を濃度の累積関数としてプロットし、例えば、試験濃度2について、これは、濃度1の間に測定されたピーク変化と濃度2の間に測定されたピーク変化の和であった。
【０５８８】
実施例の化合物について得られた結果は、表8に示されている。この表から、本発明の化合物がTMEM16A電流レベルを有意に増大させることができるということを理解することができる。
表17−試験化合物の3.33μM溶液により示された％増強及び計算されたEC50値
【表２０】
2021512143.tif 000658
2021512143.tif 000659
2021512143.tif 000660
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2021512143.tif 000664
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2021512143.tif 000666
2021512143.tif 000667
2021512143.tif 000668
2021512143.tif 000669
2021512143.tif 000670
(参考文献)
【化５７２】
2021512143.tif 000671
【図１】
2021512143.tif 000688
【国際調査報告】
2021512143.tif 000689
2021512143.tif 000690
2021512143.tif 000691
2021512143.tif 000692
2021512143.tif 000693