(57)【要約】【解決手段】  抗ＰＤ−１抗体と組合せて抗ＩＬ−８抗体を使用して、特定のレベルの血清ＩＬ−８を有する患者における腫瘍（例えば、進行固形腫瘍）の臨床処置のための方法が、本明細書で提供される。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト対象における固形腫瘍を処置する方法であって、前記方法は、前記対象に
（ａ）配列番号７に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン、及び配列番号８に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む、抗ＩＬ−８抗体、及び
（ｂ）配列番号１７に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン、及び配列番号１８に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む、抗ＰＤ−１抗体
の各々の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記方法が少なくとも１つの投与サイクルを含み、前記サイクルが２週間又は１４日の期間である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記方法が少なくとも１つの投与サイクルを含み、前記サイクルが４週間又は２８日の期間である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
少なくとも１つのサイクルのそれぞれについて、前記抗ＩＬ−８抗体の１つの用量が６００ｍｇ〜２４００ｍｇ、６００ｍｇ〜１２００ｍｇ、１２００〜２４００ｍｇ、６００ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜１０００ｍｇ、１０００ｍｇ〜１２００ｍｇ、１２００ｍｇ〜１４００ｍｇ、１４００ｍｇ〜１６００ｍｇ、１６００ｍｇ〜１８００ｍｇ、１８００ｍｇ〜２０００ｍｇ、２０００ｍｇ〜２２００ｍｇ又は２２００ｍｇ〜２４００ｍｇの範囲の固定用量で投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
少なくとも１つのサイクルのそれぞれについて、前記抗ＩＬ−８抗体の１つの用量が２４００ｍｇ、１２００ｍｇ又は６００ｍｇの固定用量で、或いは約２４００ｍｇ、約１２００ｍｇ又は約６００ｍｇの固定用量で投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
少なくとも１つのサイクルのそれぞれについて、前記抗ＰＤ−１抗体の１つの用量が２４０ｍｇ、３６０ｍｇ又は４８０ｍｇの用量で、或いは約２４０ｍｇ、約３６０ｍｇ又は約４８０ｍｇの用量で投与される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記対象におけるベースラインの血清ＩＬー８レベルが定量下限を上回る、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記対象におけるベースラインの血清ＩＬー８レベルが＞１０ｐｇ／ｍＬである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記対象におけるベースラインの血清ＩＬー８レベルが１０ｐｇ／ｍＬ〜１００ｐｇ／ｍＬである、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記対象におけるベースラインの血清ＩＬー８レベルが１０ｐｇ／ｍＬ〜５０ｐｇ／ｍＬである、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
前記対象におけるベースラインの血清ＩＬー８レベルが１０ｐｇ／ｍＬ〜３０ｐｇ／ｍＬである、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
前記対象におけるベースラインの血清ＩＬー８レベルが１０ｐｇ／ｍＬ〜２３ｐｇ／ｍＬである、請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
がんが、抗ＰＤ−１又は抗ＰＤ−Ｌ１治療後に進行又は再発した、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記抗ＩＬ−８抗体及び前記抗ＰＤ−１抗体が以下の用量で投与される、請求項１〜１３のいずれか一項記載の方法：
（ａ）２４００ｍｇの抗ＩＬ−８抗体、及び２４０ｍｇ、３６０ｍｇ又は４８０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体；
（ｂ）１２００ｍｇの抗ＩＬ−８抗体、及び２４０ｍｇ、３６０ｍｇ又は４８０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体；又は
（ｃ）６００ｍｇの抗ＩＬ−８抗体、及び２４０ｍｇ、３６０ｍｇ又は４８０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体。
【請求項１５】
前記抗ＩＬ−８抗体、又は前記抗ＩＬ８抗体及び前記抗ＰＤ−１抗体が静脈内投与用に処方される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記抗ＩＬ−８抗体及び前記抗ＰＤ−１抗体が一緒に処方される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記抗ＩＬ−８抗体及び前記抗ＰＤ−１抗体が別々に処方される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記処置が最大１３又は２６までのサイクルからなる、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記抗ＩＬ−８抗体、又は前記抗ＩＬ−８抗体及び前記抗ＰＤ−１抗体が、各サイクルの１日目に投与される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記抗ＩＬ−８抗体が前記抗ＰＤ−１抗体の投与前に投与される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記抗ＩＬ−８抗体が前記抗ＰＤ−１抗体の投与前の約３０分以内に投与される、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
前記処置が、腫瘍サイズの減少、経時的な転移性病変数の減少、完全寛解、部分応答、及び安定した疾患から選択される少なくとも１つの治療効果をもたらす、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記固形腫瘍が、黒色腫、非小細胞肺がん、腎細胞がん、トリプルネガティブ乳がん、結腸直腸がん、膵管腺がん、前立腺がん、及び肝細胞がんからなる群より選択されるがんに関連する、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記腫瘍が転移性である、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記腫瘍が再発性である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
腫瘍が切除不能である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記抗ＩＬ−８抗体が配列番号１〜３及び４〜６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域ＣＤＲをそれぞれ含む、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記抗ＩＬ−８抗体が配列番号７及び８に記載の重鎖及び軽鎖可変領域配列をそれぞれ含む、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記抗ＩＬ−８抗体が配列番号９及び１０に記載の重鎖及び軽鎖配列をそれぞれ含む、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記抗ＰＤ−１抗体が配列番号１１〜１３及び１４〜１６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域ＣＤＲをそれぞれ含む、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記抗ＰＤ−１抗体が配列番号１７及び１８に記載の重鎖及び軽鎖可変領域配列をそれぞれ含む、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記抗ＰＤ−１抗体が配列番号１９及び２０に記載の重鎖及び軽鎖配列をそれぞれ含む、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
ヒト対象における固形腫瘍を処置するためのキットであって、配列番号７に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン、及び配列番号８に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む抗ＩＬ−８抗体の用量、並びに配列番号１７に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン、及び配列番号１８に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ−１抗体の用量、並びに使用説明書を含む、キット。
【請求項３４】
前記抗ＩＬ−８抗体が配列番号１〜３及び４〜６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域ＣＤＲをそれぞれ含む、請求項３３記載のキット。
【請求項３５】
前記抗ＰＤ−１抗体が配列番号１１〜１３及び１４〜１６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域ＣＤＲをそれぞれ含む、請求項３３又は３４に記載のキット。
【請求項３６】
ヒト対象における固形腫瘍を処置する方法であって、前記方法は、前記対象に
（ａ）配列番号７に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン、及び配列番号８に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む、抗ＩＬ−８抗体、
（ｂ）配列番号１７に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン、及び配列番号１８に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む、抗ＰＤ−１抗体
の各々の有効量を投与することを含み、
ここで、前記ヒト対象は、少なくとも１０ｐｇ／ｍＬのベースラインの血清ＩＬー８レベルを有する、方法。
【請求項３７】
前記ヒト対象が５ｐｇ／ｍＬ〜１００ｐｇ／ｍＬのベースラインの血清ＩＬー８レベルを有する、請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
前記ヒト対象が１０ｐｇ／ｍＬ〜５０ｐｇ／ｍＬのベースラインの血清ＩＬー８レベルを有する、請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
前記ヒト対象が１０ｐｇ／ｍＬ〜３０ｐｇ／ｍＬのベースラインの血清ＩＬー８レベルを有する、請求項３７記載の方法。
【請求項４０】
前記ヒト対象が１０ｐｇ／ｍＬ〜２３ｐｇ／ｍＬのベースラインの血清ＩＬー８レベルを有する、請求項３７記載の方法。
【請求項４１】
ヒト対象における固形腫瘍を処置する方法であって、前記方法は、
（ｉ）  前記ヒト対象におけるベースラインの血清ＩＬー８レベルを決定すること；
（ｉｉ）  前記ヒト対象が少なくとも５ｐｇ／ｍＬのベースラインの血清ＩＬー８レベルを有する場合、前記対象に
（ａ）配列番号７に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン、及び配列番号８に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む、抗ＩＬ−８抗体、並びに
（ｂ）配列番号１７に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン、及び配列番号１８に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む、抗ＰＤ−１抗体
の各々の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項４２】
前記ヒト対象が少なくとも１０ｐｇ／ｍＬのベースラインの血清ＩＬー８レベルを有する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記ヒト対象が１０ｐｇ／ｍＬ〜５０ｐｇ／ｍＬのベースラインの血清ＩＬー８レベルを有する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記ヒト対象が１０ｐｇ／ｍＬ〜２５ｐｇ／ｍＬのベースラインの血清ＩＬー８レベルを有する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
前記ヒト対象が２３ｐｇ／ｍＬ又はそれ未満のベースラインの血清ＩＬー８レベルを有する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４６】
抗ＰＤ−１抗体を含有する治療に対する固形腫瘍を有するヒト対象の応答の可能性を特定する方法であって、
前記ヒト対象のベースラインの血清ＩＬー８レベルを決定することを含み、
ここで、前記ベースラインの血清ＩＬ−９レベルが１０ｐｇ／ｍＬ〜５０ｐｇ／ｍＬである場合、前記ヒト対象は前記治療に対して応答する可能性が高い、方法。
【請求項４７】
前記ベースラインの血清ＩＬ−９レベルが１０ｐｇ／ｍＬ〜２５ｐｇ／ｍＬである場合、前記ヒト対象が前記治療に対して応答する可能性が高い、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記ベースラインの血清ＩＬ−９レベルが２３ｐｇ／ｍＬ又はそれ未満である場合、前記ヒト対象が前記治療に対して応答する可能性が高い、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
前記対象に有効量の抗ＣＴＬＡ−４抗体を投与することをさらに含む、請求項１〜３２及び３６〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
前記抗ＣＴＬＡ−４抗体がイピリムマブ及びトレメリムマブ（ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ）から選択される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
坑ＣＴＬＡ−４抗体をさらに含む、請求項３３〜３５のいずれか一項に記載のキット。
【請求項５２】
前記抗ＣＴＬＡ−４抗体がイピリムマブ及びトレメリムマブから選択される、請求項５１に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
いくつかの免疫チェックポイント経路阻害剤の開発における最近の進歩は、がんを処置するための新しい免疫療法アプローチを提供する。これらの新しい部類の阻害剤である抗体には、例えば、細胞毒性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ−４）に結合して阻害するイピリムマブ（ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ、ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））、及びＰｒｏｇｒａｍｍｅｄ  Ｄｅａｔｈ−１（ＰＤ−１）受容体に特異的に結合し、阻害性ＰＤ−１／ＰＤ−１リガンド経路をブロックするニボルマブ及びペンブロリズマブ（以前はラムブロリズマブ、ＵＳＡＮ  Ｃｏｕｎｃｉｌ  Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ、２０１３）が含まれる。しかしながら、これらの薬剤の驚くべき成功にもかかわらず、がん患者の特定の集団では、これらの抗体による処置に不応性であるか、又は再発する。したがって、この患者集団を標的とする新規治療が望まれる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
本明細書では、抗ＩＬ−８抗体を抗ＰＤ−１抗体と組合せて投与することにより、がん、例えば進行固形腫瘍を有する対象を処置する方法が提供される。
一態様では、ヒト対象における固形腫瘍を処置する方法が本明細書において提供され、前記方法は、前記対象に、
（ａ）配列番号７に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン、及び配列番号８に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む、抗ＩＬ−８抗体、及び
（ｂ）配列番号１７に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン、及び配列番号１８に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む、抗ＰＤ−１抗体
のそれぞれの有効量を投与することを含む。
【０００３】
いくつかの実施形態において、前記方法は、少なくとも１つの投与サイクルを含み、ここで、前記サイクルは４週間又は２８日の期間であり、ここで、前記少なくとも１つのサイクルのそれぞれについて、抗ＩＬ−８抗体の１つの用量は、２４００ｍｇ、１２００ｍｇ又は６００ｍｇの固定量で、又は約２４００ｍｇ、約１２００ｍｇ又は約６００ｍｇの固定量で投与され、及び抗ＰＤ−１抗体の１つの用量は、２４０ｍｇ、３６０ｍｇ又は４８０ｍｇの用量で、又は約２４０ｍｇ、約３６０ｍｇ又は約４８０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＩＬ−８抗体及び抗ＰＤ−１抗体は、以下の用量で投与される：（ａ）２４００ｍｇの抗ＩＬ−８抗体、及び２４０ｍｇ、３６０ｍｇ又は４８０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体；（ｂ）１２００ｍｇの抗ＩＬ−８抗体、及び２４０ｍｇ、３６０ｍｇ又は４８０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体；又は（ｃ）６００ｍｇの抗ＩＬ−８抗体、及び２４０ｍｇ、３６０ｍｇ又は４８０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体。いくつかの実施形態において、処置は、最大２６のサイクルからなる。いくつかの実施形態において、抗ＩＬ−８抗体、又は抗ＩＬ−８抗体及び抗ＰＤ−１抗体は、各サイクルの１日目に投与される。
【０００４】
いくつかの実施形態において、対象のベースラインの血清ＩＬー８レベルは、定量下限を上回り、例えばＥＬＩＳＡ（たとえばサンドイッチＥＬＩＳＡ）で評価して、例えば少なくとも１０ｐｇ／ｍＬ、９ｐｇ／ｍＬ、８ｐｇ／ｍＬ、７ｐｇ／ｍＬ、６ｐｇ／ｍＬ、５ｐｇ／ｍＬ、４ｐｇ／ｍＬ、３ｐｇ／ｍＬ、２ｐｇ／ｍＬ又は１ｐｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、対象のベースラインの血清ＩＬー８レベルは、＞１０ｐｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、対象のベースラインの血清ＩＬー８レベルは、＞５ｐｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、がんは、抗ＰＤ−１又は抗ＰＤ−Ｌ１治療後に進行又は再発したものである。
【０００５】
いくつかの実施形態において、抗ＩＬ−８抗体、又は抗ＩＬ８抗体及び抗ＰＤ−１抗体は、静脈内投与用に（一緒に又は別々に）処方される。いくつかの実施形態において、抗ＩＬ−８抗体は、抗ＰＤ−１抗体の投与前に、例えば、抗ＰＤ−１抗体の投与前の約３０分以内に投与される。
【０００６】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、腫瘍サイズの減少、経時的な転移病変数の減少、完全寛解、部分応答及び安定した疾患から選択される少なくとも１つの治療効果をもたらす。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、場合により別の治療又はプラセボと比較して、長期生存、例えば増悪無しの生存又は全生存期間から選択される少なくとも１つの治療効果をもたらす。
【０００７】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、固形腫瘍（例えば、転移性、再発性、及び／又は切除不能な腫瘍）を処置するために用いられ、それは、黒色腫、非小細胞肺がん、腎細胞がん、トリプルネガティブ乳がん、結腸直腸がん、膵管腺がん及び肝細胞がんからなる群より選択されるがんと関連する。
【０００８】
いくつかの実施形態において、抗ＩＬ−８抗体は、配列番号１〜３及び４〜６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域ＣＤＲをそれぞれ含み；配列番号７及び８に記載の重鎖及び軽鎖可変領域配列をそれぞれ含み；又は配列番号９及び１０に記載の重鎖及び軽鎖配列をそれぞれ含む。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、配列番号１１〜１３及び１４〜１６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域ＣＤＲをそれぞれ含み；配列番号１７及び１８に記載の重鎖及び軽鎖可変領域配列をそれぞれ含み；又は配列番号１９及び２０に記載の重鎖及び軽鎖配列をそれぞれ含む。
【０００９】
別の態様では、ヒト対象における固形腫瘍を処置する方法が本明細書で提供される。前記方法は、（ｉ）ヒト対象におけるベースラインの血清ＩＬー８レベルを決定すること；（ｉｉ）前記ヒト対象が少なくとも５ｐｇ／ｍＬのベースラインの血清ＩＬー８レベルを有する場合、前記対象に、配列番号７に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン、及び配列番号８に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン含む抗ＩＬ−８抗体、並びに（ｂ）配列番号１７に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン、及び配列番号１８に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ−１抗体のそれぞれの有効量を投与することを含む。いくつかの実施形態において、ヒト対象は少なくとも１０ｐｇ／ｍＬのベースラインの血清ＩＬー８レベルを有する。いくつかの実施形態において、ヒト対象は１０ｐｇ／ｍＬ〜５０ｐｇ／ｍＬ、１０ｐｇ／ｍＬ〜２５ｐｇ／ｍＬ、又は２３ｐｇ／ｍＬ若しくはそれ未満のベースラインの血清ＩＬー８レベルを有する。別の態様では、抗ＰＤ−１抗体を含有する治療に対する固形腫瘍を有するヒト対象の応答の可能性を特定する方法が、本明細書で提供される。前記方法は、前記ヒト対象のベースラインの血清ＩＬー８レベルを決定することを含み、ここで、ベースラインの血清ＩＬ−９レベルが１０ｐｇ／ｍＬ〜５０ｐｇ／ｍＬである場合、前記ヒト対象は前記治療に対して応答する可能性が高い。いくつかの実施形態において、ベースラインの血清ＩＬ−９レベルが１０ｐｇ／ｍＬ〜２５ｐｇ／ｍＬである場合、ヒト対象は前記治療に対して応答する可能性が高い。いくつかの実施形態において、ベースラインの血清ＩＬ−９レベルが２３ｐｇ／ｍＬ又はそれ未満である場合、ヒト対象は前記治療に対して応答する可能性が高い。
【００１０】
別の態様では、ヒト対象の固形腫瘍を処置するためのキットが本明細書で提供される。前記キットは、配列番号７に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン、及び配列番号８に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む抗ＩＬ−８抗体の用量、並びに配列番号１７に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン、及び配列番号１８に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ−１抗体の用量、並びに使用説明書を含む。いくつかの実施形態において、キット中の抗ＩＬ−８抗体は、配列番号１〜３及び４〜６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域ＣＤＲをそれぞれ含み、及びキット内の抗ＰＤ−１抗体は、配列番号１１〜１３及び１４〜１６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域ＣＤＲをそれぞれ含む。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１Ａ〜１Ｄは、試験ＣＡ２０９−０６７において処置された全対象（図１Ａ）、ニボルマブ（ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）で処置された対象（図１Ｂ）、イピリムマブで処置された対象（図１Ｃ）、及びニボルマブとイピリムマブとの組合せで処置された対象（図１Ｄ）についてのＩＬ−８ベースライン四分位（Ｑ１はベースラインの血清ＩＬー８レベルによる最低四分位である）による全生存期間（ＯＳ）のＫＭプロットである。この分析は、ベースラインのＩＬ−８がＯＳの予後にあたることを示す。
【図２】図２Ａ〜２Ｃは、試験ＣＡ２０９−０５７において処置された全対象（２Ａ）、ニボルマブで処置された対象（２Ｂ）、又はドセタキセル（Ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）で処置された対象（２Ｃ）についてのＩＬ−８ベースライン四分位数（Ｑ１はベースラインの血清ＩＬー８レベルによる最低四分位数である）による全生存期間（ＯＳ）のＫＭプロットである。この分析は、ベースラインのＩＬ−８がＯＳの予後にあたることを示す。
【００１２】
【図３】図３Ａ〜３Ｃは、試験ＣＡ２０９−０１７において処置された全対象（Ａ）、ニボルマブで処置された対象（Ｂ）、又はドセタキセルで処置された対象（Ｃ）についてのＩＬ−８ベースライン四分位数（Ｑ１はベースラインの血清ＩＬー８レベルによる最低四分位数である）による全生存期間（ＯＳ）のＫＭプロットである。この分析は、ベースラインのＩＬ−８がＯＳの予後にあたることを示す。
【図４】図４Ａ〜４Ｃは、試験ＣＡ２０９−０２５において処置された全対象（図４Ａ）、ニボルマブで処置された対象（図４Ｂ）、又はエベロリムス（Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）で処置された対象（図４Ｃ）についてのＩＬ−８ベースライン四分位数（Ｑ１はベースラインの血清ＩＬー８レベルによる最低四分位数である）による全生存期間（ＯＳ）のＫＭプロットである。この分析は、ベースラインのＩＬ−８がＯＳの予後にあたることを示す。
【００１３】
【図５】図５は、ニボルマブを含有する治療のみで処置されたプールされた全対象についてのＩＬ−８ベースライン四分位数（Ｑ１はベースラインの血清ＩＬー８レベルによる最低四分位数である）による全生存期間（ＯＳ）のＫＭプロットである。この分析は、ベースラインのＩＬ−８がＯＳの予後にあたることを示す。
【図６】図６は、４つの試験を通じた組合せられたニボ（ｎｉｖｏ）−ベースの治療に関する１２ヶ月のＯＳについての時間依存的な受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線分析である。カットオフ値（最適値）であるベースラインＩＬ−８の２３ｐｇ／ｍＬは、Ｙｏｕｄｅｎインデックス、即ち感度＋特異度−１、を最大化することで得られた。
【００１４】
【図７】図７は、ＣｈｅｃｋＭａｔｅ試験（−０３８、−０６４、−０６３、−０１７、−０５７、−０１６、−０２５及び−００９）においてニボルマブを含有する治療にて処置された全患者についてのＩＬ−８ベースライン三分位数による全生存期間（ＯＳ）のＫＭプロットである。予備的な全腫瘍（ｐａｎ−ｔｕｍｏｒ）分析は、ベースラインでの血清ＩＬ−８が上昇した患者がより不良な結果となることを示した。
【図８】図８は、ＣｈｅｃｋＭａｔｅ試験（−０１７、−０５７、−０６７及び−０２５）においてニボルマブを含有する治療にて処置された全患者についてのＩＬ−８ベースライン四分位数による全生存期間（ＯＳ）のＫＭプロットである。検証済みの全腫瘍分析は、ベースラインでの血清ＩＬ−８レベルが上昇した患者において低下した生存率を確認した。
【００１５】
【図９】図９は、図８にプールされた各第３相試験内でのニボルマブを含有する治療にて処置された患者のＩＬ−８ベースライン四分位数による全生存期間（ＯＳ）のＫＭプロットを示す。腫瘍の種類ごとの分析は、ベースラインでの血清ＩＬ−８レベルが上昇した患者において低下した生存率を示した。
【図１０】図１０は、ＯＳ、ＰＦＳ又はＯＲＲのＲＯＣ曲線分析を、ＣｈｅｃｋＭａｔｅ試験（−０１７、−０５７、−０６７、−０２５）においてニボルマブを含有する治療にて処置された患者の検証済みのプールされたベースラインの血清ＩＬ−８データとともに示す。感度は真の陽性率であり、１−特異性は偽陽性率である。ここで、「陽性」は、１２ヵ月のＯＳ又は６ヵ月のＰＦＳに関するＯＳイベント（１２ヵ月以内）又はＰＦＳイベント（６ヵ月以内）とそれぞれ定義され、及びＯＲＲに関する応答者と定義される。ＡＵＣ＝曲線下面積；ＰＦＳ＝増悪無しの生存；ＯＲＲ＝客観的な奏効率。統計分析は、患者は、ベースラインの血清ＩＬ−８の閾値より低いとＮＩＶＯベースの治療の利益を受ける可能性が高いことを特定する。
【００１６】
【図１１】図１１は、ＣｈｅｃｋＭａｔｅ−０６７データのＯＳ  ＲＯＣ分析を示し、ベースラインでの、第７週での、及びベースラインからの変化での血清ＩＬ−８レベルとＯＳとの相対的な関連性が評価される。黒色腫の患者では、ベースラインでのＩＬ−８レベル又は７週目の治療中のＩＬ−８レベルは、ベースラインのＩＬ−８からの変化よりも、ＯＳとの関連性が高かった。
【図１２】図１２は、６つの試験を通じた黒色腫を有する患者における腫瘍遺伝子発現及び循環血液バイオマーカーと、ベースラインの血清ＩＬー８レベルとの相関を示す。列１〜３において、より濃く、より大きなドットは、血清ＩＬ−８レベルと示された因子との間により強い正の相関があることを表す。列４〜７において、より濃く、より大きなドットは、血清ＩＬ−８レベルと示された因子との間により強い負の相関があることを表す。正の相関が、腫瘍の種類を通じて腫瘍ＣＸＣＬ８  ｍＲＮＡと血清ＩＬ−８レベルとの間に、観察された。ＣＢＣ＝全血球数；ＩＦＮ−γ＝インターフェロンガンマ；ｍｅｌ＝黒色腫；ＭＯＮＯ＝単球；ＮＥＵＴ＝好中球。
【００１７】
【図１３】図１３Ａ及び図１３Ｂは、ＩＬ−８レベル（≦２３ｐｇ／ｍＬ又は＞２３ｐｇ／ｍＬ）により二分したベースラインの血清ＩＬ−８データを用いた黒色腫を有する患者における相関分析を示す。それぞれ、１３Ａ：腫瘍性ＣＸＣＬ８  ｍＲＮＡとベースラインの血清ＩＬ−８レベルとの相関。１３Ｂ：Ｔ細胞及びＩＦＮ−γ炎症性遺伝子シグネチャー間の相関、及びベースラインの血清ＩＬ−８レベル。ＣＲ＝完全寛解；ＮＥ＝評価不能；ＰＤ＝進行性疾患；ＰＲ＝部分的応答；ＳＤ＝安定した疾患。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
（詳しい説明）
血清ＩＬ−８の特定のベースラインレベルを有する患者において抗ＩＬ−８抗体（例えばＨｕＭａｘ−ＩＬ８）及び抗ＰＤ−１抗体（例えばニボルマブ）を用いてがんを治療する方法が、本明細書で提供される。
【００１９】
（定義）
本説明をより容易に理解できるようにするために、特定の用語をまず定義する。更なる定義を詳細な説明全体を通じて記載する。
【００２０】
本明細書で使用される用語「ＩＬ−８」はインターロイキン−８を示し、それは当技術分野で好中球活性化タンパク質、好中球走化性因子及びＴ細胞走化性因子とも称される。当該用語はまた、細胞によって天然に発現されるか又はＩＬ−８遺伝子を用いてトランスフェクトされた細胞によって発現される任意の変異体又はアイソフォームを示し、それらを含む。
【００２１】
本明細書で使用される用語「抗体」は、抗体全体及びその任意の抗原結合断片（即ち「抗原結合部分」）又は一本鎖を含む。「抗体」は、１つの実施形態において、ジスルフィド結合によって相互に接続された少なくとも２つの重（Ｈ）鎖及び２つの軽（Ｌ）鎖を含む糖タンパク質又はその抗原結合部分を示す。各重鎖は重鎖可変領域（本明細書ではＶＨと略す）及び重鎖定常領域で構成される。特定の天然抗体では、重鎖定常領域は３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３で構成される。天然に存在する特定の抗体では、各軽鎖は軽鎖可変領域（本明細書ではＶＬと略す）及び軽鎖定常領域から構成される。軽鎖定常領域は、１つのドメインＣＬで構成される。ＶＨ領域及びＶＬ領域は相補性決定領域（ＣＤＲ）と称される超可変性の領域にさらに細分化され、それらはフレームワーク領域（ＦＲ）と称されるより保存された領域によって散在されている。各ＶＨ及びＶＬは、３つのＣＤＲ及び４つのＦＲで構成され、以下の順序でアミノ末端からカルボキシ末端に配置されている：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。重鎖及び軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体の定常領域は、免疫グロブリンが宿主組織又は因子、例えば免疫系のさまざまな細胞（例えばエフェクター細胞）及び古典的補体システムの第一成分（Ｃｌｑ）などに結合することを媒介し得る。
【００２２】
抗体は典型的には１０−５〜１０−１１Ｍ又はそれ未満の解離定数（ＫＤ）で反映される高い親和性でもって、その同族の抗原に特異的に結合する。約１０−４Ｍを超えるいずれかのＫＤは一般に非特異的結合を示すと見做される。本明細書中で用いられるように、抗原に「特異的に結合する」抗体は、その抗原及び実質的に同一の抗原に高い親和性でもって結合するが、無関係の抗原には高い親和性でもって結合しない抗体を示し、該高い親和性は、１０−７Ｍ又はそれ未満のＫＤ、好ましくは１０−８Ｍ又はそれ未満のＫＤ、さらにより好ましくは５×１０−９Ｍ又はそれ未満のＫＤ、最も好ましくは１０−８Ｍ〜１０−１０Ｍ又はそれ未満のＫＤを有することを意味する。抗原が所定の抗原と高度の配列同一性を示す場合、例えば所定の抗原の配列に対して少なくとも８０％、少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９７％又は更により好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を示す場合、抗原は所定の抗原と「実質的に同一」である。
【００２３】
免疫グロブリンは、広く知られているアイソタイプのいずれに由来してもよく、該アイソタイプにはＩｇＡ、分泌型ＩｇＡ、ＩｇＧ及びＩｇＭが含まれるが、これらに限定されない。ＩｇＧアイソタイプは、特定の種ではサブクラスに分けられる：ヒトではＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４、並びにマウスではＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ２ｂ及びＩｇＧ３。免疫グロブリン、例えばＩｇＧ１がいくつかのアロタイプに存在し、それらは最大で数個のアミノ酸が互いに異なる。「抗体」は例として天然に存在する抗体及び天然に存在しない抗体の両方；モノクローナル抗体及びポリクローナル抗体；キメラ抗体及びヒト化抗体；ヒト抗体及び非ヒト抗体；完全合成抗体；並びに一本鎖抗体を含む。抗体は、抗体多量体（又は多量体抗体）、例えば二量体、三量体、四量体、五量体及び六量体の一部であってよい。
【００２４】
本明細書で使用される用語「モノクローナル抗体」は、特定のエピトープに対して単一の結合特異性及び親和性を示す抗体、又はすべての抗体が特定のエピトープに対して単一の結合特異性及び親和性を示す抗体の組成物を示す。従って、用語「ヒトモノクローナル抗体」は、単一の結合特異性を示し、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域及び任意の定常領域を有する抗体又は抗体組成物を示す。１つの実施形態において、ヒトモノクローナル抗体は、ヒト重鎖導入遺伝子及び軽鎖導入遺伝子を含むゲノムを有するトランスジェニック非ヒト動物から、例えばトランスジェニックマウスから得られ、不死化細胞に融合されるＢ細胞を含むハイブリドーマによって産生される。
【００２５】
「ヒト」抗体（ＨｕＭＡｂ）は、フレームワーク及びＣＤＲ領域の両方がヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域を有する抗体を示す。さらに、抗体が定常領域を含む場合、その定常領域もまたヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する。本明細書に記載する抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基（例えばインビトロにてランダム若しくは部位特異的変異誘発によって、又はインビボでの体細胞変異によって導入される変異）を含んでよい。しかしながら、本明細書で使用される用語「ヒト抗体」は、別の哺乳動物種、例えばマウスの生殖系列に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列に移植された抗体を含むことを意図しない。用語「ヒト」抗体及び「完全ヒト」抗体は同義語として用いられる。
【００２６】
「ヒト化」抗体は、非ヒト抗体のＣＤＲドメインの外側のアミノ酸の幾つか、ほとんど又はすべてがヒト免疫グロブリンに由来する対応するアミノ酸で置換されている抗体を示す。抗体のヒト化型に関する１つの実施形態において、ＣＤＲドメインの外側のアミノ酸の幾つか、ほとんど又はすべてがヒト免疫グロブリン由来のアミノ酸で置換されているが、１つ又は複数のＣＤＲ領域内の幾つか、ほとんど又はすべてのアミノ酸は変化していない。特定の抗原に結合する抗体の能力を無効にしない限り、アミノ酸の少ない付加、欠失、挿入、置換又は変更は許容される。「ヒト化」抗体はオリジナル抗体の抗原特異性と類似する抗原特異性を保持する。
【００２７】
「キメラ抗体」は、可変領域がある種に由来し、その定常領域が他の種に由来する抗体を示し、例えば、可変領域がマウス抗体に由来し、その定常領域がヒト抗体に由来する抗体を示す。
【００２８】
本明細書で使用される「アイソタイプ」は、重鎖定常領域遺伝子によってコードされる抗体クラス（例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ及びＩｇＥ抗体）を示す。
【００２９】
本明細書で使用される「単離された抗体」は、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を示すことを意図する。
【００３０】
「Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  Ｄｅａｔｈ−１（ＰＤ−１）」は、ＣＤ２８ファミリーに属する免疫抑制受容体を示す。ＰＤ−１は、ｉｎ  ｖｉｖｏにて以前に活性化されたＴ細胞上に主として発現され、２つのリガンドであるＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２に結合する。
本明細書で使用される用語「ＰＤ−１」は、ヒトＰＤ−１（ｈＰＤ−１）、ｈＰＤ−１の変異体、アイソフォーム及び種ホモログ、並びにｈＰＤ−１と共通する少なくとも１つのエピトープを有するアナログを含む。完全なｈＰＤ−１配列はＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｕ６４８６３のもとで見出すことができる。
【００３１】
「Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  Ｄｅａｔｈリガンド−１（ＰＤ−Ｌ１）」は、ＰＤ−１に結合するとＴ細胞の活性化及びサイトカイン分泌を下方制御するＰＤ−１の２つの細胞表面糖タンパク質リガンドの１つ（もう１つはＰＤ−Ｌ２）である。本明細書で使用される用語「ＰＤ−Ｌ１」は、ヒトＰＤ−Ｌ１（ｈＰＤ−Ｌ１）、ｈＰＤ−Ｌ１の変異体、アイソフォーム及び種ホモログ、並びにｈＰＤ−Ｌ１と共通する少なくとも１つのエピトープを有するアナログを含む。完全なｈＰＤ−Ｌ１配列はＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｑ９ＮＺＱ７のもとで見出すことができる。
【００３２】
本明細書で使用される用語「特異的な結合」、「選択的な結合」、「選択的に結合する」及び「特異的に結合する」は所定の抗原上のエピトープに結合する抗体を示す。典型的には、抗体は（ｉ）例えば所定の抗原をアナライトとして及び抗体をリガンドとして用いるＢＩＡＣＯＲＥ２０００装置における表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）技術又は抗体の抗原陽性細胞への結合に関するスキャッチャード分析によって決定される場合に、およそ１０−７Ｍ未満、例えばおよそ１０−８Ｍ未満、１０−９Ｍ未満若しくは１０−１０Ｍ未満又はさらに低い平衡解離定数（ＫＤ）でもって結合し、且つ（ｉｉ）所定の抗原又は密接に関連する抗原以外の非特異的抗原（例えばＢＳＡ、カゼイン）への結合に関する親和性よりも少なくとも２倍大きい親和性でもって所定の抗原に結合する。
【００３３】
本明細書に記載される配列の「保存的配列修飾」、即ちヌクレオチド配列によってコードされる又はアミノ酸配列を含む抗体の抗原への結合を無効にしない配列修飾もまた提供される。そのような保存的配列修飾は、保存的ヌクレオチド及びアミノ酸置換、並びにヌクレオチド及びアミノ酸の付加及び欠失を含む。例えば、修飾は、当技術分野で公知の標準的な技術、例えば部位特異的変異誘発及びＰＣＲ媒介型の変異誘発によって配列に導入することができる。保存的アミノ酸置換は、アミノ酸残基が類似の側鎖を有するアミノ酸残基で置換されているものを含む。類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは当技術分野で定義されている。これらのファミリーには、塩基性側鎖を有するアミノ酸（例えばリジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖を有するアミノ酸（例えばアスパラギン酸、グルタミン酸など）、非荷電極性側鎖を有するアミノ酸（例えばグリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン、トリプトファン）、非極性側鎖を有するアミノ酸（例えばアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン）、β分岐側鎖を有するアミノ酸（例えばスレオニン、バリン、イソロイシン）及び芳香族側鎖を有するアミノ酸（例：チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）が含まれる。抗原結合を消失させないヌクレオチド及びアミノ酸の保存的置換を同定する方法は、当技術分野で周知である（例えばBrummell et al., Biochem. 32:1180-1187 (1993); Kobayashi et al. Protein Eng. 12(10):879-884 (1999); and Burks et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:412-417 (1997)を参照）。
【００３４】
ポリペプチドに関し、用語「実質的な相同性」は、２つのポリペプチド又はその指定された配列が最適に整列され及び比較された場合に、適切なアミノ酸の挿入又は削除を含め、アミノ酸の少なくとも約８０％にて、通常はアミノ酸の少なくとも約９０％〜９５％にて及びより好ましくは少なくとも約９８％〜９９．５％にて同一であることを指す。
【００３５】
２つの配列間の同一性パーセントは、２つのシーケンスの最適なアラインメントのために導入する必要があるギャップの数及び各ギャップの長さを考慮する、前記配列で共有される同一の位置の数の関数である（即ち、相同性％＝同一の位置の数／位置の総数×１００）。配列の比較及び２つの配列間の同一性パーセントの決定は、以下の非限定的な実施例に記載されるように、数学的アルゴリズムを用いて達成することができる。
【００３６】
２つのヌクレオチド間又はアミノ酸配列間の同一性パーセントはまた、ＰＡＭ１２０ウェイト残基表、ギャップ長ペナルティ１２及びギャップペナルティ４を用い、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組込まれたＥ．Ｍｅｙｅｒｓ及びＷ．Ｍｉｌｌｅｒ（ＣＡＢＩＯＳ、４：１１−１７（１９８９））のアルゴリズムを使用して決定することができる。更に２つのアミノ酸配列間の同一性パーセントは、Ｂｌｏｓｓｕｍ６２マトリックス又はＰＡＭ２５０マトリックスのいずれか、及びギャップウェイト１６、１４、１２、１０、８、６又は４、及び鎖長ウェイト１、２、３、４、５又は６を用い、ＧＣＧソフトウェアパッケージ（http://www.gcg.comにて入手可能）中のＧＡＰプログラムに組み込まれたＮｅｅｄｌｅｍａｎ及びＷｕｎｓｃｈ（J. Mol. Biol. (48):444-453 (1970)）アルゴリズムを使用して決定することができる。
【００３７】
本明細書に記載する核酸配列及びタンパク質配列はさらに、例えば関連する配列を同定するために、公共のデータベースに対して検索を行うための「クエリ配列」として用いることができる。このような検索は、Altschul, et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-10のＮＢＬＡＳＴ及びＸＢＬＡＳＴプログラム（バージョン２．０）を使用して実行することができる。ＢＬＡＳＴヌクレオチド検索は、ＮＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝１００、ワードレングス＝１２を用いて実行して、本明細書に記載の核酸分子に相同なヌクレオチド配列を得ることができる。ＢＬＡＳＴタンパク質検索は、ＸＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝５０、ワードレングス＝３を用いてで実行して、本明細書に記載のタンパク質分子に相同なアミノ酸配列を得ることができる。比較目的でギャップのあるアラインメントを取得するために、Altschul et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25(17):3389-3402に記載のギャップドＢＬＡＳＴを利用することができる。ＢＬＡＳＴプログラム及びギャップドＢＬＡＳＴプログラムを利用する場合、それぞれのプログラム（例えばＸＢＬＡＳＴ及びＮＢＬＡＳＴ）の既定のパラメータを用いることができる。www.ncbi.nlm.nih.govを参照のこと。
【００３８】
本明細書で使用される「投与する」は当業者に公知の様々な方法及び送達システムのいずれかを用いて、治療薬を含む組成物を対象に物理的に、例えば静脈内に導入することを指す。本明細書に記載の抗体の投与経路には、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、脊髄又は他の非経口投与経路、例えば注射又は注入による投与経路が含まれる。本明細書で使用される語句「非経口投与」は、経腸投与及び局所投与以外の、通常は注射による投与方法を意味し、限定するものではないが、静脈内、腹腔内、筋肉内、動脈内、クモ膜下腔内、リンパ内、病巣内、間接内、眼窩内、心臓内、皮内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、脊髄内、硬膜外及び胸骨内への注入及び注入、並びにｉｎ  ｖｉｖｏエレクトロポレーションが含まれる。或いは本明細書に記載の抗体は、局所、表皮又は粘膜投与経路などの非腸管外経路を介して、例えば鼻腔内、経口、経膣、直腸、舌下又は局所に投与することができる。投与はまた、例えば１回、複数回、及び／又は１つ又は複数の長期間にわたって実施することができる。
【００３９】
本明細書で使用される「がん」は、体内での異常な細胞の制御されない増殖により特徴付けられる広範の疾患群を指す。制御されていない細胞分裂は、隣接する組織に侵入する悪性腫瘍又は細胞の形成をもたらす可能性があり、リンパ系又は血流を通じて身体の離れた部分に転移する可能性がある。
【００４０】
本明細書で使用される用語「処置する」、「処置すること」及び「処置」は、疾患に関連する症状、合併症、状態又は生化学的兆候の進行、発症、重症度又は再発を逆転させ、緩和し、改善し、阻害し又は減速させ或いは又は防止することを目的として対象に対して行われる又は対象に活性剤を投与する任意のタイプの介入又はプロセスを指す。処置は、疾患を有する対象又は疾患を有さない対象（例えば予防のため）であり得る。
【００４１】
用語「有効用量」又は「有効投与量」は、所望の効果を達成する又は少なくとも部分的に達成するのに十分な量として定義される。薬物又は治療剤の「治療上の有効量」又は「治療上の有効投与量」は、単独で又は他の治療剤と組合せて用いた場合に、病徴の重症度の低下、疾患の無い期間の頻度及び期間の増加、又は疾患の苦痛による欠陥又は障害の防止によって明示される疾患の退行を促進する薬物の任意の量である。薬物の治療上の有効量又は投薬量には「予防上の有効量」又は「予防上の有効投薬量」が含まれ、それは、単独で又は他の治療剤と組合せて疾患を発症するリスクのある又は疾患の再発を被るリスクのある対象に投与した場合に、疾患の発症又は再発を阻害する任意の量である。疾患の退縮を促進し又は疾患の発症若しくは再発を阻害する治療薬の能力は、当業者には公知のさまざまな方法を用いて、例えば臨床試験中のヒト対象において、ヒトにおける有効性を予測する動物モデル系において、又はインビトロアッセイにおいて薬剤の活性をアッセイすることによって、評価することができる。
【００４２】
例として、抗がん剤は、対象においてがん退縮を促進する薬物である。好ましい実施形態において、薬物の治療上の有効量はがんが消失するまでがん退縮を促進する。「がん退縮を促進する」は、薬物の有効量を、単独で又は抗腫瘍剤と組合せて投与することが、結果として、腫瘍の成長又はサイズの減少を、腫瘍の壊死を、少なくとも１つの病徴の重症度の低下を、病徴の無い期間の頻度及び期間の増加を、疾患の苦痛による欠陥又は障害の防止を、或いはそうでなければ患者における病徴の改善をもたらすことを意味する。更に、処置に関する用語「有効」及び「有効性」は薬理学上の有効性及び生理学上の安全性の両方を含む。薬理学上の有効性は、患者においてがん退縮を促進する、及び/又は患者の生存、例えば増悪無しの生存期間又は全生存期間を延長する、薬物の能力を指す。生理学上の安全性は、毒性のレベル又は薬物の投与に起因する細胞、臓器及び/又は生物レベルでの他の生理学的悪影響（悪影響）を指す。
【００４３】
腫瘍の処置の例として、薬物の治療上の有効量又は投与量は、好ましくは細胞増殖又は腫瘍増殖を、未治療の対象と比較して少なくとも約２０％、より好ましくは少なくとも約４０％、更により好ましくは少なくとも約６０％、及び更により好ましくは少なくとも約８０％阻害する。最も好ましい実施形態において、薬物の治療上の有効量又は投薬量は、細胞増殖又は腫瘍増殖を完全に阻害する、即ち好ましくは細胞増殖又は腫瘍増殖を１００％阻害する。腫瘍増殖を阻害する化合物の能力は、以下に記載されるアッセイを用いて評価することができる。或いは、組成物のこの特性は細胞増殖を阻害する化合物の能力を調べることによって評価することができ、そのような阻害は当業者には公知のアッセイによってインビトロにて測定することができる。本明細書に記載の他の好ましい実施形態において、腫瘍の退縮が観察され、少なくとも約２０日間、より好ましくは少なくとも約４０日間又は更により好ましくは少なくとも約６０日間続き得る。
【００４４】
用語「患者」は、予防上又は治療上の処置を受けるヒト及び他の哺乳動物対象を含む。
【００４５】
本明細書で使用される用語「対象」は、任意のヒト又は非ヒト動物を含む。例えば本明細書に記載の方法及び組成物は、がんを有する対象を処置するために用いることができる。
【００４６】
本明細書で使用される用語「約」は値の±１０％までの数で定義される範囲内にある任意の値を指す。
【００４７】
坑ＩＬ−８抗体
本明細書に記載の方法での使用に好適な抗ＩＬ−８抗体はモノクローナル抗体であってよい。そのような抗体の抗原結合断片もまた使用することができる。本明細書に記載の方法で使用できる例示的な抗ＩＬ−８抗体又はその抗原結合断片は、米国特許第７，２８２，５６８号（その内容は参照により本明細書に組込まれる）に開示されたものを含むが、これらに限定されない。他の技術的に認識されている抗ＩＬ−８抗体もまた、例えば特許出願公開に開示されている抗ＩＬ８抗体、例えば国際公開第２００９０２６１１７号、国際公開第２０１３１６６０９９号、国際公開第２０１４１４９７３３号、国際公開第２０１５０１７１４６号、国際公開第２０１５０１０１００号、国際公開第２０１３１０６４８９号、国際公開第２０１３１０６４８５号、米国特許第５８３１０３２号、国際公開第２００６１１３６４３号、米国特許第２００５０１４２１３６号、国際公開第２００２０７７１７２号、国際公開第１９９８５８６７１号、国際公開第２００３０８０１１７号、国際公開第２００００９５６０号、国際公開第１９９６０２５７６号、国際公開第１９９６０２２７８５号、国際公開第１９９７００１３５４号、国際公開第１９９８３７２００号、及び国際公開第１９９９３７７７９号（参照により本明細書に組込まれる）に開示されている抗ＩＬ８抗体も用いることができる。また、ＩＬ−８への結合について、当技術分野で認識されている抗ＩＬ−８抗体のいずれかと競合する抗体も本明細書に記載の方法での使用に関して考慮される。
【００４８】
１つの実施形態において、抗ＩＬ−８抗体又はその抗原結合部分は、米国特許第７，２８２，５６８号に開示される１０Ｆ８（ＨｕＭａｘ−ＩＬ８とも称される）であってよい。従って、１つ実施形態において、抗ＩＬ−８抗体又はその抗原結合断片は、配列番号７に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン、並びに配列番号８に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む。
【００４９】
別の実施形態において、抗ＩＬ−８抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１〜３に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、並びに配列番号４〜６に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含む。
【００５０】
特定の実施形態において、抗ＩＬ−８抗体は、以下の特徴の１つ又は複数を有する：
（ａ）ＩＬ−８のその受容体（ＣＸＣＲ１及びＣＸＣＲ２）への結合を阻害する；
（ｂ）ＩＬ−８誘発性の炎症促進効果を阻害する；
（ｃ）ＩＬ−８誘発性の好中球に関する走化活性を阻害する；
（ｄ）ＩＬ−８誘発性のカルシウム流入を阻害する；
（ｅ）ＩＬ−８誘発性の好中球上の接着分子の発現レベルの変化を阻害する；
（ｆ）ＩＬ−８誘導性のＣＤ１１ｂ（Ｍａｃ−１）の発現増加を阻害し、ＩＬ−８誘発性の好中球上のＬ−セレクチンの発現減少を阻害する；
（ｇ）ヒトＧＲＯ−アルファ、ヒトＧＲＯ−ベータ、ヒトＩＰ−１０及びヒトＮＡＰ−２からなる群より選択される関連するケモカインと交差反応しない；
（ｈ）ＩＬ−８を含む複数の走化因子を含有する生物体液によって誘発される走化性を有意に阻害する。
【００５１】
別の実施形態では、抗ＩＬ−８抗体又はその抗原結合断片は、配列番号７に記載の配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号８に記載の配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００５２】
別の実施形態では、抗ＩＬ−８抗体又はその抗原結合断片は、配列番号９に示される配列を含む重鎖、及び配列番号１０に示される配列を含む軽鎖を含む。
【００５３】
特定の実施形態では、抗ＩＬ−８抗体は、配列番号７及び８に記載の重鎖及び軽鎖可変領域配列それぞれと少なくとも８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％同一である重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む。
【００５４】
特定の実施形態では、抗ＩＬ−８抗体は、配列番号９及び１０に記載の重鎖及び軽鎖配列それぞれと少なくとも８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％同一である重鎖及び軽鎖配列を含む。
【００５５】
特定の実施形態では、抗ＩＬ−８抗体はＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、分泌型ＩｇＡ、ＩｇＤ及びＩｇＥから選択されるアイソタイプである。
【００５６】
特定の実施形態では、抗ＩＬ−８抗体は、抗体の機能的又は薬物動態学的特性（例えば、減少又は増加したＣ１ｑ結合性、補体依存性毒性（ＣＤＣ）、ＦｃγＲ結合、抗体依存性細胞毒性（ＡＤＣＣ）及びＦｃＲｎ結合）を変更するための１つ又は複数の当技術分野で認識される改変を含むＦｃ領域を有する。
【００５７】
抗体及びその抗原結合断片は、当技術分野で周知のハイブリドーマ及び組換え手順、例えば米国特許第４，３７６，１１０号；第５，４２７，０９８号；第５，５０８，７１７号；第５，７８０，２７９号；第５，５７１，６９８号；第６，０４０，１３６号；第７，４２７，６６５号；第７，４３５，４１２号；第７，４０８，０４１号、Kohler and Milstein (1975) Nature 256:495-497；Harlow and Lane, Antibodies: a Laboratory Manual (1988) Cold Spring Harbor；Smith et al., Science 1985;225:1315-7；Parmley and Smith Gene 1988;73:305-18；De La Cruz et al., JBC 1988;263:4318-22；David et al., Cancer Metastasis Rev 1999;18:421-5；Taylor et al., Nucleic Acids research 1992;20:6287-95；Tomizuka et al., PNAS 2000;97:722-7（上記それぞれの内容は参照により本明細書に組込まれる）に記載されているものを使用して得ることができる。例えば、本明細書に記載の抗体は、抗体タンパク質をコードする第２のＤＮＡ配列に適切なリーディングフレームにて連結されたシグナルペプチドをコードする第１のＤＮＡ配列に作動可能に連結されたプロモーターを含む１つ又は複数の発現カセットを含有する発現ベクターを用いて形質転換された、宿主細胞（例えば大腸菌、又はＣＨＯ細胞、ＮＳ／０細胞、ＨＥＫ２９３細胞、植物細胞、真菌、酵母細胞などの真核細胞）を培養することにより産生することができる。その後、抗体タンパク質を収集し、分離することができる。ＨｕＭＡｂマウスなどのトランスジェニックマウスを使用してヒトＩＬ−８抗体（例えば１０Ｆ８）を産生する詳細な方法は、米国特許第７，２８２，５６８号に広く記載されており、その全内容は参照により本明細書に組込まれる。
【００５８】
坑ＰＤ−１及びＰＤ−Ｌ１抗体
抗ＩＬ−８抗体は、抗ＰＤ−１抗体又は抗ＰＤ−Ｌ１抗体とともに投与され得る。ＰＤ−１は、活性型Ｔ及びＢ細胞によって発現される重要な免疫チェックポイント受容体であり、免疫抑制を媒介する。ＰＤ−１は、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４、ＩＣＯＳ、ＰＤ−１、ＢＴＬＡを含む受容体のＣＤ２８ファミリーのメンバーである。ＰＤ−１に関する２つの細胞表面糖タンパク質リガンドとして、Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  Ｄｅａｔｈリガンド−１（ＰＤ−Ｌ１）及びＰｒｏｇｒａｍｍｅｄ  Ｄｅａｔｈリガンド−２（ＰＤ−Ｌ２）が特定され、それらは抗原提示細胞及び多くのヒトのがんにて発現され、ＰＤ−１に結合するとＴ細胞活性化及びサイトカイン分泌を下方調節することが示されている。ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の阻害は、前臨床モデルにおいて強力な抗腫瘍活性を媒介する。
【００５９】
高い親和性でもってＰＤ−１に特異的に結合するＨｕＭＡｂは米国特許第８，００８，４４９号及び第８，７７９，１０５号に開示されている。他の抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、例えば米国特許第６，８０８，７１０号、第７，４８８，８０２号、第８，１６８，７５７号及び第８，３５４，５０９号、並びにＰＣＴ公開番号第２０１２／１４５４９３号に記載されている。米国特許第８，００８，４４９号に開示された抗ＰＤ−１  ＨｕＭＡｂのそれぞれは、下記特徴の１つ又は複数を示すことが実証されている：（ａ）Ｂｉａｃｏｒｅバイオセンサーシステムを使用した表面プラズモン共鳴により決定されるように、１×１０−７Ｍ又はそれ未満のＫＤでもってヒトＰＤ−１に結合する；（ｂ）ヒトＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４又はＩＣＯＳに実質的に結合しない；（ｃ）混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイにおいてＴ細胞の増殖を増加させる；（ｄ）ＭＬＲアッセイにおいてインターフェロンγ産生を増加させる；（ｅ）ＭＬＲアッセイにおいてＩＬ−２分泌を増加させる；（ｆ）ヒトＰＤ−１及びカニクイザルＰＤ−１に結合する；（ｇ）ＰＤ−Ｌ１及び／又はＰＤ−Ｌ２のＰＤ−１への結合を阻害する；（ｈ）抗原特異的記憶応答を刺激する；（ｉ）抗体応答を刺激する；及び（ｊ）ｉｎ  ｖｉｖｏでの腫瘍細胞の成長を阻害する。本発明に有用な抗ＰＤ−１抗体は、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、上記特徴の少なくとも１つ、好ましくは少なくとも５つを示す抗体を含む。
【００６０】
１つの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブである。ニボルマブ（「オプディボ（登録商標）」としても知られている；以前は５Ｃ４、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ−１１０６又はＯＮＯ−４５３８と称されていた）は、完全ヒトＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ）ＰＤ−１免疫チェックポイント阻害剤又はＰＤ−１リガンド（ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２）との相互作用を選択的に防止し、それにより抗腫瘍Ｔ細胞機能の下方制御をブロックする抗体である（米国特許第８，００８，４４９号；Wang et al., 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56）。ニボルマブは、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ−１１０６ＯＮＯ−４５３８又はそのＣＡＳ登録番号９４６４１４−９４−４とも称され、国際公開第２００６／１２１１６８号（参照により全体として及びあらゆる目的のために本明細書に組込まれる）において抗体５Ｃ４として開示されている。ニボルマブは、ＰＤ−１に特異的に結合するヒトモノクローナル抗体であり、配列番号１７として提供される重鎖可変領域及び配列番号１８として提供される軽鎖可変領域を含む。ニボルマブはまた、配列番号１７のアミノ酸２４〜３４を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号１７のアミノ酸５０〜５６を有する重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号１７のアミノ酸８９〜９７を有する重鎖ＣＤＲ３を含み；並びに配列番号１８のアミノ酸３１〜３５を有する軽鎖ＣＤＲ１；配列番号１８のアミノ酸５０〜６６を有する軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号１８のアミノ酸９９〜１０２を有する軽鎖ＣＤＲ３を含む抗体として記載され得る。ニボルマブの重鎖及び軽鎖配列は、配列番号１９及び２０に記載されている。また、配列番号１７及び１８で示される重鎖及び軽鎖可変領域配列とそれぞれ少なくとも８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％同一である重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む抗ＰＤ−１抗体が考えられる。特定の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、配列番号１９及び２０で示される重鎖及び軽鎖配列とそれぞれ少なくとも８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％同一である重鎖及び軽鎖配列を含む。ニボルマブの医薬組成物は、ニボルマブ及び１つ又は複数の希釈剤、ビヒクル及び／又は賦形剤を含むすべての医薬上許容される組成物を含む。ニボルマブはＩ．Ｖ．により投与することができる。
【００６１】
１つの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体はペンブロリズマブ（ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）である。ペンブロリズマブ（「ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）」としても知られている、ラムブロリズマブ（ｌａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）及びＭＫ−３４７５）は、ヒト細胞表面受容体ＰＤ−１（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  ｄｅａｔｈ−１又はｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ−１）に対するヒト化モノクローナルＩｇＧ４抗体である。ペンブロリズマブは、例えば米国特許第８，３５４，５０９号及び第８，９００，５８７号に記載され；またhttp://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=695789（最終アクセス日：２０１４年１２月１４日）も参照のこと。ペンブロリズマブは、再発又は難治性黒色腫の処置に関してＦＤＡにより承認されている。
【００６２】
他の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、モノクローナル抗体であるＭＥＤＩ０６０８（以前はＡＭＰ−５１４）である。ＭＥＤＩ０６０８は、例えば米国特許第８，６０９，０８９Ｂ２号又はhttp://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=756047（最終アクセス日：２０１４年１２月１４日）に記載されている。
【００６３】
幾つかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ヒト化モノクローナル抗体であるピジリズマブ（Ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ、ＣＴ−０１１）であり、それは米国特許第８，６８６，１１９Ｂ２号又は国際公開第２０１３／０１４６６８Ａ１号に記載されている。ＰＤ−０１結合に関するＣＴ−０１１の特異性には疑問がある。
【００６４】
開示された組成物に有用な抗ＰＤ−１抗体はまた、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、且つヒトＰＤ−１への結合に関してニボルマブと競合又は交差競合する単離された抗体（例えば米国特許第８，００８，４４９号及び第８，７７９，１０５号；国際公開第２０１３／１７３２２３号を参照のこと）又は他の抗ＰＤ−１抗体も含む。
【００６５】
開示された組成物における使用に好適な抗ＰＤ−１抗体は、ＰＤ−１に高い特異性と親和性でもって結合し、ＰＤ−Ｌ１及び／又はＰＤ−Ｌ２の結合をブロックし、且つＰＤ−１シグナル伝達経路の免疫抑制効果を阻害する抗体である。本明細書に開示した組成物又は方法のいずれにおいても、抗ＰＤ−１「抗体」はＰＤ−１受容体に結合し、リガンド結合を阻害するにあたって及び免疫系を上方制御するにあたって抗体全体のものと同様の機能特性を示す抗原結合部分又は断片を含む。特定の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合部分はヒトＰＤ−１への結合についてニボルマブと交差競合する。他の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合部分は、キメラ抗体、ヒト化抗体又はヒトモノクローナル抗体、若しくはその一部である。特定の実施形態では、抗体はヒト化抗体である。他の実施形態では、抗体はヒト抗体である。ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４アイソタイプの抗体を用いることができる。
【００６６】
特定の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合部分は、ヒトＩｇＧ１又はＩｇＧ４アイソタイプである重鎖定常領域を含む。特定の他の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体のＩｇＧ４重鎖定常領域又はその抗原結合部分の配列は、ヒンジ領域のセリン残基をＩｇＧ１アイソタイプ抗体の対応する位置で通常見られるプロリン残基で置き換えるＳ２２８Ｐ変異を含む。ニボルマブに存在するこの変異は、内因性ＩｇＧ４抗体とのＦａｂアーム交換を防止し、他方で野生型ＩｇＧ４抗体に関連するＦｃ受容体の活性化に対する低い親和性を維持する（Wang et al., 2014）。さらに他の実施形態では、抗体はヒトカッパ又はラムダ定常領域である軽鎖定常領域を含む。他の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合部分はモノクローナル抗体又はその抗原結合部分である。抗ＰＤ−１抗体の投与を含む、本明細書に記載したいずれかの治療方法の特定の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブである。他の実施形態では、抗ＰＤ−１Ａｂはペンブロリズマブである。他の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は米国特許第８，００８，４４９号に記載のヒト抗体１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、４Ａ１１、７Ｄ３及び５Ｆ４から選択される。さらに他の実施形態では、抗ＰＤ−１Ａｂは、ＭＥＤＩ０６０８（以前はＡＭＰ−５１４）、ＡＭＰ−２２４又はピジリズマブ（ＣＴ−０１１）である。
【００６７】
特定の実施形態では、抗ＩＬ−８抗体と共に投与される抗体は抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。抗ＰＤ−１及び抗ＰＤ−Ｌ１は同じシグナル伝達経路を標的とし、臨床試験で種々のがんに同様のレベルの有効性を奏することが示されているため、抗ＰＤ−Ｌ１抗体を、本明細書に開示したいずれかの治療方法又は組成物におけるＰＤ−１抗体に置き換えることができる。１つの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＢＭＳ−９３６５５９（以前は１２Ａ４又はＭＤＸ−１１０５）（例えば米国特許第７，９４３，７４３号；国際公開第２０１３／１７３２２３号を参照）、又はＰＣＴ公開第０７／００５８７４号及び米国特許第７，９４３，７４３号に記載されている３Ｇ１０、１２Ａ４、１０Ａ５、５Ｆ８、１０Ｈ１０、１Ｂ１２、７Ｈ１、１１Ｅ６、１２Ｂ７及び１３Ｇ４のＣＤＲ又は可変領域を含む抗体である。特定の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＭＥＤＩ４７３６（抗Ｂ７−Ｈ１としても知られている）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６、アテゾリズマブ（ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）及びＴＥＣＥＮＴＲＩＱとしても知られる）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（国際公開第２０１３／７９１７４号）、又はｒＨｉｇＭ１２Ｂ７である。国際公開第２０１３／１７３２２３号、国際公開第２０１１／０６６３８９号、国際公開第２０１２／１４５４９３号、米国特許第７，６３５，７５７号及び第８，２１７，１４９号、ならびに米国特許公開第２００９／１４５４９３号に開示されているいずれの抗ＰＤ−Ｌ１抗体も使用することができる。これらの抗体のいずれかと同じエピトープと競合する及び／又は結合する抗ＰＤ−Ｌ１抗体も、本明細書に記載した処置に用いることができる。
【００６８】
したがって、一般的に、本明細書に記載した方法に使用することができるＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト剤は、以下の刊行物、国際公開第２００９／０１４７０８号、国際公開第０３／０９９１９６号、国際公開第２００９／１１４３３５号及び国際公開第２０１１／１６１６９９号のいずれかに記載されている、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテロジルマブ（ａｔｅｌｏｚｉｌｕｍａｂ）、デュルバルマブ（ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）、ＲＥＧＮ２８１０、ＰＤＲ００１、ＡＭＰ−５１４（ＭＥＤＩ０６０８）、ＡＭＰ−２２４、ＢＧＢ−Ａ３１７又はＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１アンタゴニストを含む。
【００６９】
医薬組成物
薬学上許容される担体と一緒に又は別々に製剤化された、抗ＰＤ−１抗体（例えばニボルマブ）と組合せた抗ＩＬ−８抗体を含む組成物、例えば医薬組成物が、さらに提供される。本明細書で使用するように「医薬上許容される担体」には、生理学上適合性のあるいずれか及び全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤、及びその他が含まれる。好ましくは、担体は、静脈内、筋肉内、皮下、非経口、脊髄又は表皮投与（例えば注射又は注入による）に好適である。
【００７０】
本明細書に記載の医薬化合物は、１つ又は複数の医薬上許容される塩を含み得る。「医薬上許容される塩」は、親化合物の所望の生物活性を保持し、且つ望ましくない毒物学上の影響を与えない塩を示す（例えば、Berge, S.M., et al. (1977) J. Pharm. Sci. 66:1-19を参照）。そのような塩の例は酸付加塩及び塩基付加塩を含む。酸付加塩は、無毒な無機酸、例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸及びその他に由来するもの、並びに無毒な有機酸、例えば脂肪族モノ−及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸及びその他に由来するものを含む。塩基付加塩は、アルカリ土類金属、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム及びその他に由来するもの、並びに無毒な有機アミン、例えばＮ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、プロカイン及びその他に由来するものを含む。
【００７１】
本明細書に記載の医薬組成物はまた、医薬上許容される抗酸化剤を含んでよい。医薬上許容される抗酸化剤の例には、（１）水溶性抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム及びその他；（２）油溶性抗酸化剤、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロール及びその他；及び（３）金属キレート剤、例えばクエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸及びその他。
【００７２】
本明細書に記載の医薬組成物に使用できる好適な水性及び非水性担体の例には、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、及びそれらの好適な混合物、オリーブ油などの植物油、オレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが含まれる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用により、分散液の場合には必要な粒子サイズの維持により、及び界面活性剤の使用により維持することができる。
【００７３】
これらの組成物はまた、アジュバント、例えば保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤を含んでよい。微生物の存在の防止は、上記の滅菌手順により、及び様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸及びその他を含めることの両方により確実にすることができる。等張剤、例えば糖、塩化ナトリウム及びその他を組成物に含めることも望ましい場合がある。さらに、吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを含めることにより、注射可能な医薬形態の吸収を長引かせることができる。
【００７４】
医薬上許容される担体は、無菌注射溶液又は分散液の即時調製のための無菌水溶液又は分散液及び無菌粉末を含む。医薬上活性な物質に関するそのような媒体及び薬剤の使用は、当技術分野において公知である。従来の媒体又は薬剤が活性化合物と適合しない場合を除いて、それらの使用が本明細書に記載の医薬組成物において考えられる。医薬組成物は防腐剤を含んでもよく、又は防腐剤を欠いてもよい。補助的な活性化合物を組成物に組み込むことができる。
【００７５】
治療用組成物は、典型的には製造及び保管の条件下で無菌且つ安定でなければならない。組成物は、溶液、マイクロエマルジョン、リポソーム、又は高濃度の薬物に好適な規則的な構造体として処方することができる。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール及びその他）、及びそれらの好適な混合物を含む溶媒又は分散媒であってよい。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散液の場合には必要な粒子サイズの維持により、及び界面活性剤の使用により維持することができる。多くの場合、組成物中に等張剤、例えば糖、マンニトール、ソルビトールなどの多価アルコール、又は塩化ナトリウムを含めることが好ましいであろう。注射可能な組成物の持続的吸収は、組成物中に、吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸塩及びゼラチンを含めることによってもたらすことができる。
【００７６】
無菌注射溶液は、必要量の活性化合物を適切な溶媒に、以上に列挙した成分の１つ又は組合せとともに組み込むことによって、必要に応じて滅菌精密濾過によって調製することができる。一般に、分散液は、基本的な分散媒及び本明細書に列挙されたものからの必要な他の成分を含む無菌ビヒクルに活性化合物を組み込むことによって調製される。無菌注射溶液の調製のための無菌粉末の場合、好ましい調製方法は、真空乾燥及び凍結乾燥（凍結乾燥）であり、これにより、以前に無菌濾過された溶液から活性成分及び任意の追加の所望の成分の粉末が得られる。
【００７７】
がんの処置方法／処置プロトコル
本明細書で提供されるのは、抗ＩＬ−８抗体及び抗ＰＤ−１抗体を含む併用療法を用いてがん（例えば進行固形腫瘍）を有する対象を処置する方法であって、ここで、前記対象におけるベースラインの血清ＩＬー８レベルが定量下限（ＬＬＯＱ）を上回る、方法である。血清ＩＬ−８レベルは、当技術分野で公知の標準的なアッセイ、例えばＩＬ−８の単量体及び二量体型の両方を検出する市販のＥＬＩＳＡ（例えば、ヒトＩＬ−８  ＥＬＩＳＡセット；ＢＤ  Ｂｉｏｅｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）を使用して検出できる。幾つかの実施形態では、対象は例えばＥＬＩＳＡ（例えば、サンドイッチＥＬＩＳＡ）により評価されるように、少なくとも１０ｐｇ／ｍｌ、９ｐｇ／ｍＬ、８ｐｇ／ｍＬ、７ｐｇ／ｍＬ、６ｐｇ／ｍＬ、５ｐｇ／ｍＬ、４ｐｇ、３ｐｇ／ｍＬ、２ｐｇ／ｍＬ若しくは１ｐｇ／ｍＬの又はそれらを超えるベースラインの血清ＩＬー８レベルを有する。幾つかの実施形態では、対象はベースラインの血清ＩＬー８レベルが＞１０ｐｇ／ｍｌである。
【００７８】
特定の実施形態では、抗ＩＬ−８抗体は、がん、例えば進行性固形腫瘍を有する被験体に、抗ＰＤ−１抗体との併用療法として、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１７００ｍｇ、１８００ｍｇ、１９００ｍｇ、２０００ｍｇ、２１００ｍｇ、２２００ｍｇ、２３００ｍｇ、２４００ｍｇ、２５００ｍｇ、２６００ｍｇ、２７００ｍｇ、２８００ｍｇ、２９００ｍｇ、又は３０００ｍｇの抗ＩＬ−８抗体の均一用量にて毎週１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、又は８週間に１回、投与することができる。処置は、例えば２週間サイクル又は４週間サイクル、例えば４週間サイクル１回、４週間サイクル２回、４週間サイクル３回、４週間サイクル４回、４週間サイクル５回、４週間サイクル６回又はそれを越えて、例えば４週間サイクルを最大２６回にて投与することができる。特定の実施形態では、１サイクルは２８日長である。
【００７９】
特定の実施形態では、坑ＩＬ−８抗体及び坑ＰＤ−１抗体は各サイクルの第１日目に投与することができる。
【００８０】
幾つかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、例えば１００−５００ｍｇ、２００ｍｇ−５００ｍｇ、３００−５００ｍｇ、４００−５００ｍｇ、４５０−５００ｍｇ、４６０−４９０ｍｇ、４７０−４９０ｍｇ、２４０ｍｇ、３６０ｍｇ、又は４８０ｍｇの均一用量にて投与することができる。
【００８１】
例示的な併用療法は抗ＩＬ−８抗体及び抗ＰＤ−１抗体を含む。特定の実施形態では、抗ＩＬ−８抗体を最初に投与し、その後にＰＤ−１抗体を投与することができる。例えば、抗ＩＬ−８抗体を６０〜１２０分の期間注入し、その後に抗ＰＤ−１抗体を３０〜６０分の期間にわたって注入することによって投与することができる。特定の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体を３０〜６０分の期間の注入し、その後に抗ＩＬ−８抗体を６０〜１２０分の期間にわたって注入することによって投与することができる。
【００８２】
１つの実施形態では、抗ＩＬ−８抗体は、１２０分間の注入によって２４００ｍｇ又は約２４００ｍｇの均一用量にて投与することができる。他の実施形態では、抗ＩＬ−８抗体は、６０分間の注入によって１２００ｍｇ又は約１２００ｍｇの均一用量にて投与することができる。他の実施形態では、抗ＩＬ−８抗体は、６０分間の注入によって６００ｍｇ又は約６００ｍｇの均一用量にて投与することができる。幾つかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、３０分間の注入によって４８０ｍｇ又は約４８０ｍｇの均一用量にて投与することができる。
【００８３】
１つの実施形態では、抗ＩＬ−８抗体（例えば１０Ｆ８又はＨｕＭａｘ−ＩＬ８）を１２０分間の注入によって２４００ｍｇ又は約２４００ｍｇの均一用量にて投与し、その後に３０分の観察期間が続き、次で抗ＰＤ−１抗体（例えばニボルマブ）を４８０ｍｇの均一用量にて３０分間の点滴によって投与することができる。
【００８４】
１つの実施形態では、抗ＩＬ−８抗体（例えば１０Ｆ８又はＨｕＭａｘ−ＩＬ８）を６０分間の注入によって１２００ｍｇ又は約１２００ｍｇの均一用量にて投与し、その後に３０分の観察期間が続き、次いで抗ＰＤ−１抗体（例えばニボルマブ）を４８０ｍｇの均一用量にて３０分間の点滴によって投与することができる。
【００８５】
１つの実施形態では、抗ＩＬ−８抗体（例えば１０Ｆ８又はＨｕＭａｘ−ＩＬ８）を６０分間の注入によって６００ｍｇ又は約６００ｍｇの均一用量にて投与し、その後に３０分の観察期間が続き、次いで抗ＰＤ−１抗体（例えばニボルマブ）を４８０ｍｇの均一用量にて３０分間の点滴によって投与することができる。
【００８６】
特定の実施形態では、抗ＩＬ−８抗体及び抗ＰＤ−１抗体は同時に投与されてよく、及び一緒に処方されてよい。
【００８７】
例示的な併用療法は、ニボルマブと組合せて抗ＩＬ−８抗体を投与することを含む。ニボルマブは、２〜４週間ごとに２４０ｍｇ、３６０ｍｇ、又は４８０ｍｇの均一用量にて投与することができる。
【００８８】
注入による投与のための抗ＩＬ−８抗体（例えば１０Ｆ８又はＨｕＭａｘ−ＩＬ８）は、１ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、６ｍｇ／ｍｌ、７ｍｇ／ｍｌ、８ｍｇ／ｍｌ、９ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ以上の製剤として提供されてもよい。特定の実施形態では、抗ＩＬ−８抗体は２０ｍｇ／ｍｌの製剤として提供されてもよい。
【００８９】
注入による投与のための抗ＰＤ−１抗体（例えばニボルマブ）は、１ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、６ｍｇ／ｍｌ、７ｍｇ／ｍｌ、８ｍｇ／ｍｌ、９ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ又はそれを超える製剤として提供されてもよい。特定の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は１０ｍｇ／ｍｌの製剤として提供されてもよい。
【００９０】
例示的な併用治療は、進行性固形腫瘍を有する対象に、６００ｍｇの均一用量の抗ＩＬ−８抗体及び抗ＰＤ−１抗体（例えばニボルマブ）を４８０ｍｇの均一用量にて投与することを含み、それらは例えば３０〜６０分にわたる１回又は２回のＩＶ注入としてそれぞれ２週間又は４週間ごとに一緒に又は別々に投与される。
【００９１】
処置は、進行性固形腫瘍を有する対象に、１２００ｍｇの均一用量の抗ＩＬ−８抗体及び抗ＰＤ−１抗体を４８０ｍｇの均一用量にて投与することを含み、それらは例えば３０〜６０分にわたる１回又は２回のＩＶ注入としてそれぞれ２週間又は４週間ごとに一緒に又は別々に投与される。
【００９２】
処置は、進行性固形腫瘍を有する対象に、２４００ｍｇの均一用量の抗ＩＬ−８抗体及び抗ＰＤ−１抗体を４８０ｍｇの均一用量にて投与することを含み、それらは例えば３０〜１２０分にわたる１回又は２回のＩＶ注入としてそれぞれ２週間又は４週間ごとに一緒に又は別々に投与される。
【００９３】
検出可能なレベルの血清ＩＬ−８を有するヒト対象における固形腫瘍（例えば進行性固形腫瘍）を処置するための適切なプロトコルは、例えば、以下のそれぞれの有効量を対象に投与することを含む：
（ａ）配列番号７に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン、及び配列番号８に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む抗ＩＬ−８抗体、並びに
（ｂ）配列番号１７に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン、及び配列番号１８に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ−１抗体。
【００９４】
幾つかの実施形態では、本方法は、少なくとも１つの投与サイクルを含んでよい。幾つかの実施形態では、少なくとも１回の投与サイクルは、１週間又は７日、２週間又は１４日、３週間又は２１日、４週間又は２８日、５週間又は３５日、或いは６週間又は４２日の期間であってよい。幾つかの実施形態では、少なくとも１サイクルのそれぞれについて、抗ＩＬ−８抗体の１回の用量は、１００ｍｇ〜１０，０００ｍｇ、２００ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜１０００ｍｇ、１０００ｍｇ〜１２００ｍｇ、１２００ｍｇ〜１４００ｍｇ、１４００ｍｇ〜１６００ｍｇ、１６００ｍｇ〜１８００ｍｇ、１８００ｍｇ〜２０００ｍｇ、２０００ｍｇ〜２２００ｍｇ、２２００ｍｇ〜２４００ｍｇ、２４００ｍｇ〜３０００ｍｇ、３０００ｍｇ〜３６００ｍｇ、又は３６００ｍｇ〜５０００ｍｇの範囲の固定用量にて投与されてよい。幾つかの実施形態では、抗ＩＬ−８抗体の１回の用量は６００ｍｇ、１２００ｍｇ又は２４００ｍｇの固定用量にて、或いは約６００ｍｇ、１２００ｍｇ又は２４００ｍｇの固定用量にて投与されてよい。幾つかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体の１回の用量は１２０ｍｇ〜６００ｍｇ、２４０ｍｇ〜３６０ｍｇ、又は３６０〜４８０ｍｇの範囲の用量にて投与されてよい。幾つかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体の１回の用量は１２０ｍｇ、２４０ｍｇ、３６０ｍｇ又は４８０ｍｇの均一用量にて、或いは約１２０ｍｇ、２４０ｍｇ、３６０ｍｇ又は４８０ｍｇの均一用量にて投与されてよい。
【００９５】
幾つかの実施形態では、処置は最大１３サイクルからなる。幾つかの実施形態では、処置は最大２６サイクルからなる。幾つかの実施形態では、処置は最大５２サイクルからなる。
【００９６】
特定の実施形態では、患者におけるがんは、抗ＰＤ−１又は抗ＰＤ−Ｌ１治療後に進行し又は再発したものである。従って、幾つかの実施形態では、抗ＩＬ−８抗体及び抗ＰＤ−１抗体は、処置の第２選択（例えば、最初の若しくは第一の治療後、例えば再発後及び／又は第一の処置が失敗した後、例えば第一選択のＰＤ−（Ｌ）１処置後）として登用してもよい。
【００９７】
幾つかの実施形態では、抗ＩＬ−８抗体及び抗ＰＤ−１抗体は、以下の用量にて投与することができる：
（ａ）２４００ｍｇの抗ＩＬ−８抗体及び２４０  ｍｇ、３６０  ｍｇ又は４８０  ｍｇの抗ＰＤ−１抗体；
（ｂ）１２００  ｍｇの抗ＩＬ−８抗体及び２４０  ｍｇ、３６０  ｍｇ又は４８０  ｍｇの抗ＰＤ−１抗体；或いは
（ｃ）６００ｍｇの抗ＩＬ−８抗体及び２４０  ｍｇ、３６０  ｍｇ、又は４８０  ｍｇの抗ＰＤ−１抗体。
【００９８】
幾つかの実施形態では、抗ＩＬ−８及び／又は抗ＰＤ−１抗体の用量は、時間とともに変化してもよい。例えば、抗ＩＬ−８及び／又は抗ＰＤ−１抗体は、最初に高用量で投与され、時間とともに低減されてもよい。他の実施形態では、抗ＩＬ−８及び／又は抗ＰＤ−１抗体は、最初は低用量で投与され、時間とともに増加されてもよい。
【００９９】
他の態様では、本発明は、抗ＰＤ−１抗体を抗ＰＤ−Ｌ１又は抗ＰＤ−Ｌ２抗体によって置き換えられた又はと組合せた前記実施形態のいずれかを特徴とする。
【０１００】
特定の実施形態では、抗ＩＬ−８抗体は、配列番号１に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号３に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号４に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号５に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号６に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。特定の実施形態では、抗ＩＬ−８抗体は、配列番号７及び８に記載の配列をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域を含む。特定の実施形態では、抗ＩＬ−８抗体は、配列番号９及び１０に記載の配列をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖配列を含む。特定の実施形態では、抗ＩＬ−８抗体は、配列番号７及び８に記載の重鎖及び軽鎖可変領域配列それぞれと少なくとも８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％同一である重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む。特定の実施形態では、抗ＩＬ−８抗体は、配列番号９及び１０に記載の重鎖及び軽鎖配列それぞれと少なくとも８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％同一である重鎖及び軽鎖配列を含む。
【０１０１】
特定の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、配列番号１１〜１３に記載の配列をそれぞれ含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、並びに配列番号１４〜１６に記載の配列をそれぞれ含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む。特定の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、配列番号１７及び１８に記載の重鎖及び軽鎖可変領域配列をそれぞれ含む。特定の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、配列番号１９及び２０に記載の重鎖及び軽鎖配列をそれぞれ含む。特定の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、配列番号１７及び１８に記載の重鎖及び軽鎖可変領域配列それぞれと少なくとも８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％同一である重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む。特定の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、配列番号１９及び２０に記載の重鎖及び軽鎖配列それぞれと少なくとも８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％同一である重鎖及び軽鎖配列を含む。
【０１０２】
特定の実施形態では、抗ＩＬ−８抗体は、黒色腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、腎細胞がん（ＲＣＣ）、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）、結腸直腸がん（ＣＲＣ）、膵管腺がん（ＰＤＡ）及び肝細胞がん（ＨＣＣ）からなる群より選択されるがんに関連する固形腫瘍を有する対象に投与することができる。
【０１０３】
幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、黒色腫、非小細胞肺がん（NSCLC）、扁平上皮NSCLC、扁平上皮以外のNSCLC、腎細胞がん、トリプルネガティブ乳がん、結腸直腸がん、膵管腺がん、及び肝細胞がん、食道がん、胃がん（gastric cancer）、直腸がん、頭頸部の扁平上皮細胞がん（SCCHN）、小細胞肺がん（SCLC）、前立腺がん、例えば転移性去勢抵抗性前立腺がん（mCRPC）又は去勢感受性前立腺がん（CSPC）、多形神経膠芽腫（GBM）、膀胱がん、中枢神経系（CNS）の新生物、原発性CNSリンパ腫、脊髄腫瘍、脳がん、脳幹神経膠腫、頭頸部がん、膵臓がん（PAC）、肝臓がん、ヘパトーマ、胃がん（stomach cancer）、腎臓がん、大腸がん、胚細胞腫瘍、小児肉腫、副鼻腔ナチュラルキラー（sinonasal natural killer）、皮膚がん、骨がん、乳がん、子宮頸がん、頸部の癌腫（carcinoma of the cervix）、子宮がん、輸卵管の癌腫（carcinoma of the fallopian tubes）、卵巣がん、子宮内膜がん、子宮内膜の癌腫、膣の癌腫、外陰の癌腫、肛門部の癌腫、精巣がん、胃腸がん、食道のがん、小腸のがん、内分泌系のがん、甲状腺がん、副甲状腺のがん、副腎のがん、軟組織の肉腫、尿道のがん、尿管のがん、陰茎のがん、腎盤のがん腫、下垂体腺腫、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、類表皮がん、扁平上皮細胞がん、小児の固形腫瘍、環境に起因するがん、ウイルス関連のがん、ウイルス起源のがん、及びこれらのがんのいずれかの組合せから選択され得る。特定の実施形態では、がんは、進行性のがん、切除不能のがん、転移性のがん、難治性のがん及び／又は再発性のがんである。
【０１０４】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載の方法を、血液悪性腫瘍であるがんを処置するために用いることができる。血液悪性腫瘍は、２つの主要な血球系統、即ち骨髄細胞株（顆粒球、赤血球、血小板、マクロファージ及びマスト細胞を生成する）又はリンパ球細胞株（Ｂ、Ｔ、ＮＫ及びプラズマ細胞）から派生した液体腫瘍、例えばすべてのタイプの白血病、リンパ腫及び骨髄腫を含む。本併用療法を用いて処置され得る血液悪性腫瘍は、例えば、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、多発性骨髄腫、くすぶり型骨髄腫、意義不明のモノクローナルガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、進行性の血液悪性腫瘍、転移性の血液悪性腫瘍、難治性の血液悪性腫瘍及び／又は再発性の血液悪性腫瘍、並びに前記血液悪性腫瘍のいずれかの組合せから選択されるがんを含む。幾つかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、急性白血病、慢性白血病、リンパ球性（リンパ芽球性）白血病及び／又は骨髄性白血病、例えばＡＬＬ、ＡＭＬ、ＣＬＬ及びＣＭＬ；リンパ腫、例えばＨＬ、ＮＨＬ、そのうち約８５％がＢ細胞リンパ腫であるリンパ腫、例えばびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、結節辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫及び脾臓辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ；Ｗａｌｄｅｎｓｔｒｏｍのマクログロブリン血症（ＷＭ）としても知られている）、有毛細胞リンパ腫及び原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫であるＮＨＬ、例えば前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病（Ｔ−Ｌｂｌｙ／Ｔ−ＡＬＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫、例えば皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＬＣ、即ち菌状息肉腫、セザリー症候群及びその他）、成人Ｔ細胞リンパ腫／白血病、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫鼻腔型、腸症関連腸Ｔ細胞リンパ腫（ＥＡＴＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）及び詳細不明の末梢Ｔ細胞リンパ腫、急性骨髄性リンパ腫、リンパ形質細胞様リンパ腫、単球様Ｂ細胞リンパ腫、血管中心性リンパ腫、腸管Ｔ細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、移植後リンパ増殖性疾患、真の組織球性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、びまん性組織球性リンパ腫（ＤＨＬ）、免疫芽細胞性大細胞リンパ腫及び前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫；骨髄腫、例えば多発性骨髄腫、くすぶり型骨髄腫（無痛性骨髄腫としても知られている）、意義不明のモノクローナルガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、孤立性形質細胞腫、ＩｇＧ骨髄腫、軽鎖骨髄腫、非分泌型骨髄腫及びアミロイドーシス；並びに前記血液悪性腫瘍のいずれかの組合せから選択されるがんである。本方法はまた、進行性の血液悪性腫瘍、転移性の血液悪性腫瘍、難治性の血液悪性腫瘍、及び／又は再発性の血液悪性腫瘍の処置にも適用可能である。
【０１０５】
幾つかの実施形態では、腫瘍は転移性である。幾つかの実施形態では、腫瘍は再発性である。幾つかの実施形態では、腫瘍は切除不能である。幾つかの実施形態では、腫瘍は転移性、再発性及び／又は切除不能である。
【０１０６】
幾つかの実施形態では、対象は非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、頭頸部扁平上皮細胞がん（ＨＮＳＣＣ）、黒色腫、膀胱がん、膵臓がん、胃がん、結腸がん、腎細胞がん（ＲＣＣ）、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）、結腸大腸がん（ＣＲＣ）、肝細胞がん（ＨＣＣ）、中皮腫、前立腺がん、例えば転移性去勢抵抗性前立腺がん（ｍＣＲＰＣ）又は去勢感受性前立腺がん（ＣＳＰＣ）、多発性骨髄腫及び前記がんの組合せから選択されるがんを有する。幾つかの実施形態では、対象はＮＳＣＬＣ、黒色腫、ＲＣＣ、ＴＮＢＣ、ＣＲＣ、ＨＣＣ、膵臓がん及び前記がんの組合せから選択されるがんを有する。幾つかの実施形態では、対象はＮＳＣＬＣ、黒色腫、ＲＣＣ及び前記がんの組合せから選択されるがんを有する。幾つかの実施形態では、対象は前立腺がん、例えば転移性去勢抵抗性前立腺がん（ｍＣＲＰＣ）又は去勢感受性前立腺がん（ＣＳＰＣ）を有する。
【０１０７】
幾つかの実施形態では、抗ＩＬ−８抗体は、抗ＰＤ−１抗体（例えばニボルマブ）と組合せて投与することができる。幾つかの実施形態では、抗ＩＬ−８抗体は、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１に従って測定可能な疾患及び０又は１のＥａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｓｔａｔｕｓを用いた進行性（転移性、再発性及び／又は切除不能）である固形腫瘍の組織学的又は細胞学的な確認と共に、対象において抗ＰＤ−１抗体（例えばニボルマブ）と組合せて投与することができる。
【０１０８】
固形腫瘍、例えばＮＳＣＬＣなどの進行性固形腫瘍を有する対象が抗ＰＤ−１抗体（例えばニボルマブ）との併用療法としての抗ＩＬ−８抗体を用いて処置される特定の実施形態では、対象は組織学的又は細胞学的に確認された、扁平上皮又は扁平上皮以外のいずれかの組織学である進行性（即ち切除不能又は転移性）ＮＳＣＬＣを有している；対象は抗ＰＤ−（Ｌ）１治療（単剤療法又は併用療法の一部として投与される）中又は治療後３か月以内のいずれかにおいて、放射線学上文書化された進行性又は再発性疾患を有する；対象は抗ＰＤ−（Ｌ）１処置と併用処置との間に全身療法が介入されなかった；対象はＰＤ−（Ｌ）１ステータスが文書化されている；対象は再発又は転移性の背景でプラチナベースの化学療法を受けている；対象は既知のＥＧＦＲ及びＡＬＫステータスを有している；及び／又は、対象は遺伝的変化を有する場合、対象は承認された治療に対して以前に進行性又は不耐性を有する。
【０１０９】
固形腫瘍、例えばＲＣＣ（例えば澄明細胞成分を有する）などの進行固形腫瘍を有する対象が、抗ＰＤ−１（例えばニボルマブ）との併用療法として抗ＩＬ−８抗体を用いて処置される特定の実施形態では、対象は抗ＰＤ−（Ｌ）１治療（単独療法又は併用療法の一部として投与される）中又は治療後３か月以内のいずれかにおいて放射線学上文書化された進行性又は再発性疾患を有する；対象は抗ＰＤ−（Ｌ）１処置と併用処置との間に全身療法が介入されなかった；及び／又は、対象は進行性又は転移性の背景において、少なくとも１つであるが２つを超えない以前の抗血管新生治療レジメン（ベバシズマブ、アキシチニブ、カボザンチニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、スニチニブ及びチボザニブを含むが、これらに限定されない）を受けたことがある。
【０１１０】
固形腫瘍、例えば黒色腫などの進行固形腫瘍を有する対象が、抗ＰＤ−１又は抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えばニボルマブとの併用療法として抗ＩＬ−８抗体を用いて処置される特定の実施形態では、対象は米国がん合同委員会（American Joint Committee on Cancer）の病期分類システム（staging system）で指定されるように、切除不能なステージＩＩＩ又はステージＩＶの黒色腫を有する；対象は文書化されたＰＤ−Ｌ１ステータスを有する；対象は抗ＰＤ−（Ｌ）１単剤療法中又は療法後３カ月以内或いは抗ＰＤ−（Ｌ）１成分の坑ＣＴＬＡ−４を含むがこれに限定されない他の薬剤との併用療法後のいずれかにおいて放射線学上文書化された進行性又は再発性疾患を有する；及び／又は、対象は既知のＢＲＡＦ（Ｖ６００）突然変異ステータスを有する。
【０１１１】
固形腫瘍、例えばトリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）などの進行性固形腫瘍を有する対象が抗ＰＤ−１又は抗ＰＤ−１、例えばニボルマブとの併用療法として抗ＩＬ−８抗体を用いて処置される特定の実施形態では、対象は組織学上文書化され、局所的に進行性であり、切除不能又は転移性のＴＮＢＣを有する；対象はエストロゲン受容体／プロゲステロン受容体及びＨＥＲ２のネガティブなステータスを有する、及び／又は対象は少なくとも１ラインの標準的な治療時に又は治療後に、放射線療法上文書化された進行を有するか、又は該治療に不耐性である（若しくはその候補ではない）。
【０１１２】
固形腫瘍、例えば結腸直腸がん（ＣＲＣ）などの進行固形腫瘍を有する対象が抗ＰＤ−１又は抗ＰＤ−、例えばニボルマブとの併用療法として抗ＩＬ−８抗体を用いて処置される特定の実施形態では、対象は組織学上文書化され、局所的に進行性であり、切除不能又は転移性のＣＲＣを有する：対象は既知のマイクロサテライト不安定性ステータス（ＭＳＳ）（例えば免疫組織化学（ＩＨＣ）によるＭＬＨ１、ＭＳＨ２、ＭＳＨ６及びＰＭＳ２の発現、又はポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によるマイクロサテライトマーカーの不安定性の欠如）を有する；対象は少なくとも１ラインの標準的な治療時に又は治療後に、放射線療法上文書化された進行を有するか、又は該治療に不耐性である（若しくはその候補ではない）。
【０１１３】
固形腫瘍、例えば膵管がん（ＰＤＣ）などの進行固形腫瘍を有する対象が抗ＰＤ−１又は抗ＰＤ、例えばニボルマブとの併用療法として抗ＩＬ−８抗体を用いて処置される特定の実施形態では、対象は組織学的上文書化され、局所的に進行性であり、切除不能又は転移性のＰＤＣを有する；及び／又は、対象は少なくとも１ラインの標準的な治療時に又は治療後に、放射線療法上文書化された進行を有するか、又は該治療に不耐性である（若しくはその候補ではない）。
【０１１４】
固形腫瘍、例えば肝細胞がん（ＨＣＣ）などの進行固形腫瘍を有する対象が抗ＰＤ−１又は抗ＰＤ、例えばニボルマブとの併用療法として抗ＩＬ−８抗体を用いて処置される特定の実施形態では、対象は切除術又は肝移植に不適格な組織学上文書化されたＨＣＣを有する；ＨＣＣの局所領域の治療後に進行した対象は、ベースラインスキャンの少なくとも４週間前に、ＨＣＣの局所領域の治療を終えている；対象は、以前の局所治療のすべての急性毒性作用が米国国立がん研究所（ＮＣＩ）のＣｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔｓ（ＣＴＣＡＥ）ｖ４．０３グレード＞１と決められるか、又は不可逆的であると見做される；対象は以前に進行性疾患に罹患していたか、又は少なくとも１ラインの治療法に不耐性であったか若しくはソラフェニブを用いた処置を拒絶した；対象はチャイルドピュークラスＡ（６ポイント又はそれ未満）を有する；対象はＢ型肝炎表面抗原、Ｂ型肝炎表面抗体、Ｂ型肝炎コア抗体、Ｂ型肝炎デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）ＰＣＲ、Ｃ型肝炎抗体、及びＣ型肝炎リボ核酸（ＲＮＡ）ＰＣＲの既知のステータスを有する；Ｂ型肝炎を有する対象は、＜１００ＩＵ／ｍＬのＢ型肝炎のＤＮＡウイルス量を有し、且つ抗ウイルス治療中である；Ｂ型肝炎を有する対象はＣ型肝炎又はＤ型肝炎に同時に感染していない；ＨＣＶ感染を有する対象は抗ウイルス治療中である。
【０１１５】
本明細書に記載の方法の特定の実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１又は抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えばニボルマブ及び抗ＣＴＬＡ−４抗体、例えばイピリムマブとの併用療法として、抗ＩＬ−８抗体を用いて処置されてよい。
【０１１６】
本明細書に記載の方法の特定の実施形態では、対象は、ＬＬＯＱを上回る血清ＩＬ−８レベルを有する。幾つかの実施形態では、対象は、例えばサンドイッチＥＬＩＳＡによって評価されるように、ベースラインの血清ＩＬー８レベル＞１０ｐｇ／ｍｌを有する。幾つかの実施形態では、対象は、＞０．１ｐｇ／ｍＬ、＞１ｐｇ／ｍＬ、＞２ｐｇ／ｍＬ、＞３ｐｇ／ｍＬ、＞４ｐｇ／ｍＬ、＞５ｐｇ／ｍｌ、＞６ｐｇ／ｍｌ、＞７ｐｇ／ｍｌ、＞８ｐｇ／ｍｌ、＞９ｐｇ／ｍｌ、＞１０ｐｇ／ｍｌ、＞１１ｐｇ／ｍｌ、＞１２ｐｇ／ｍｌ、＞１３ｐｇ／ｍｌ、＞１４ｐｇ／ｍｌ、＞１５ｐｇ／ｍｌ、＞１６ｐｇ／ｍｌ、＞１７ｐｇ／ｍｌ、＞１８ｐｇ／ｍｌ、＞１９ｐｇ／ｍｌ、＞２０ｐｇ／ｍｌ、＞２１ｐｇ／ｍｌ、＞２２ｐｇ／ｍｌ、＞２３ｐｇ／ｍｌ、＞２４ｐｇ／ｍｌ、＞２５ｐｇ／ｍｌ、＞２６ｐｇ／ｍｌ、＞２７ｐｇ／ｍｌ、＞２８ｐｇ／ｍｌ、＞２９ｐｇ／ｍｌ、＞３０ｐｇ／ｍｌ、＞３１ｐｇ／ｍｌ、＞３２ｐｇ／ｍｌ、＞３３ｐｇ／ｍｌ、＞３４ｐｇ／ｍｌ、＞３５ｐｇ／ｍｌ、＞４０ｐｇ／ｍｌ、＞４５ｐｇ／ｍｌ又は＞５０ｐｇ／ｍｌのベースラインの血清ＩＬー８レベルを有する。幾つかの実施形態では、対象は、少なくとも１ｐｇ／ｍｌ、２ｐｇ／ｍｌ、３ｐｇ／ｍｌ、４ｐｇ／ｍｌ、５ｐｇ／ｍｌ、６ｐｇ／ｍｌ、７ｐｇ／ｍｌ、８ｐｇ／ｍｌ、９ｐｇ／ｍｌ、１０ｐｇ／ｍｌ、１１ｐｇ／ｍｌ、１２ｐｇ／ｍｌ、１３ｐｇ／ｍｌ、１４ｐｇ／ｍｌ、１５ｐｇ／ｍｌ、１６ｐｇ／ｍｌ、１７ｐｇ／ｍｌ、１８ｐｇ／ｍｌ、１９ｐｇ／ｍｌ、２０ｐｇ／ｍｌ、２１ｐｇ／ｍｌ、２２ｐｇ／ｍｌ、２３ｐｇ／ｍｌ、２４ｐｇ／ｍｌ、２５ｐｇ／ｍｌ、２６ｐｇ／ｍｌ、２７ｐｇ／ｍｌ、２８ｐｇ／ｍｌ、２９ｐｇ／ｍｌ、３０ｐｇ／ｍｌ、３１ｐｇ／ｍｌ、３２ｐｇ／ｍｌ、３３ｐｇ／ｍｌ、３４ｐｇ／ｍｌ、３５ｐｇ／ｍｌ、４０ｐｇ／ｍｌ、４５ｐｇ／ｍｌ、５０ｐｇ／ｍｌ、５５ｐｇ／ｍｌ、６０ｐｇ／ｍｌ、６５ｐｇ／ｍｌ、７０ｐｇ／ｍｌ、７５ｐｇ／ｍｌ又は８０ｐｇ／ｍｌのベースラインの血清ＩＬー８レベルを有する。幾つかの実施形態では、対象は、少なくとも１０ｐｇ／ｍｌ、１１ｐｇ／ｍｌ、１２ｐｇ／ｍｌ、１３ｐｇ／ｍｌ、１４ｐｇ／ｍｌ、１５ｐｇ／ｍｌ、１６ｐｇ／ｍｌ、１７ｐｇ／ｍｌ、１８ｐｇ／ｍｌ、１９ｐｇ／ｍｌ、２０ｐｇ／ｍｌ、２１ｐｇ／ｍｌ、２２ｐｇ／ｍｌ、２３ｐｇ／ｍｌ、２４ｐｇ／ｍｌ、２５ｐｇ／ｍｌ、２６ｐｇ／ｍｌ、２７ｐｇ／ｍｌ、２８ｐｇ／ｍｌ、２９ｐｇ／ｍｌ又は３０ｐｇ／ｍｌのベースラインの血清ＩＬー８レベルを有する。幾つかの実施形態では、対象は、少なくとも２０ｐｇ／ｍｌ、２１ｐｇ／ｍｌ、２２ｐｇ／ｍｌ、２３ｐｇ／ｍｌ、２４ｐｇ／ｍｌ又は２５ｐｇ／ｍｌのベースラインの血清ＩＬー８レベルを有する。幾つかの実施形態では、対象は、少なくとも２６ｐｇ／ｍｌ、２７ｐｇ／ｍｌ、２８ｐｇ／ｍｌ、２９ｐｇ／ｍｌ又は３０ｐｇ／ｍｌのベースラインの血清ＩＬー８レベルを有する。幾つかの実施形態では、対象は、１５ｐｇ／ｍｌ、１６ｐｇ／ｍｌ、１７ｐｇ／ｍｌ、１８ｐｇ／ｍｌ、１９ｐｇ／ｍｌ、２０ｐｇ／ｍｌ、２１ｐｇ／ｍｌ、２２ｐｇ／ｍｌ、２３ｐｇ／ｍｌ、２４ｐｇ／ｍｌ、２５ｐｇ／ｍｌ、２６ｐｇ／ｍｌ、２７ｐｇ／ｍｌ、２８ｐｇ／ｍｌ、２９ｐｇ／ｍｌ、３０ｐｇ／ｍｌ、３２ｐｇ／ｍｌ、３４ｐｇ／ｍｌ、３６ｐｇ／ｍｌ、３８ｐｇ／ｍｌ、４０ｐｇ／ｍｌ、４２ｐｇ／ｍｌ、４４ｐｇ／ｍｌ、４６ｐｇ／ｍｌ、４８ｐｇ／ｍｌ又は５０ｐｇ／ｍｌのベースラインの血清ＩＬー８レベル若しくはそれ未満のベースラインの血清ＩＬー８レベルを有する。幾つかの実施形態では、対象は、２３ｐｇ／ｍｌ、２４ｐｇ／ｍｌ、２５ｐｇ／ｍｌ、２６ｐｇ／ｍｌ、２７ｐｇ／ｍｌ、２８ｐｇ／ｍｌ、２９ｐｇ／ｍｌ又は３０ｐｇ／ｍｌのベースラインの血清ＩＬー８レベル若しくはそれ未満のベースラインの血清ＩＬー８レベルを有する。幾つかの実施形態では、対象は、２３ｐｇ／ｍｌのベースラインの血清ＩＬー８レベル若しくはそれ未満のベースラインの血清ＩＬー８レベルを有する。幾つかの実施形態では、対象は、１−３００ｐｇ／ｍｌ、５−３００ｐｇ／ｍｌ、５−１５０ｐｇ／ｍｌ、１０〜１５０ｐｇ／ｍｌ、１０〜１２０ｐｇ／ｍｌ、１０〜１００ｐｇ／ｍｌ、１０〜８０ｐｇ／ｍｌ、１０〜６０ｐｇ／ｍｌ、１０〜４０ｐｇ／ｍｌ、１０〜３０ｐｇ／ｍｌ又は１０〜２０ｐｇ／ｍｌのベースラインの血清ＩＬー８レベルを有する。幾つかの実施形態では、対象は、１０〜３０ｐｇ／ｍｌ、１０〜２５ｐｇ／ｍｌ、１０〜２３ｐｇ／ｍｌ、１０〜２０ｐｇ／ｍｌ、１０〜１５ｐｇ／ｍｌ、１２〜３０ｐｇ／ｍｌ、１２〜２５ｐｇ／ｍｌ、１２〜２３ｐｇ／ｍｌ、１２〜２０ｐｇ／ｍｌ、１２〜１５ｐｇ／ｍｌ、１５〜３０ｐｇ／ｍｌ、１５〜２５ｐｇ／ｍｌ、１５〜２３ｐｇ／ｍｌ、２０〜３０ｐｇ／ｍｌ、２５〜３５ｐｇ／ｍｌ、３０〜４０ｐｇ／ｍｌ、３５〜４５ｐｇ／ｍｌ、１５〜２０ｐｇ／ｍｌ、２０〜２５ｐｇ／ｍｌ、２５〜３０ｐｇ／ｍｌ、３０〜３５ｐｇ／ｍｌ又は３５〜５０ｐｇ／ｍｌのベースラインの血清ＩＬー８レベルを有する。幾つかの実施形態では、対象は、１０〜１５ｐｇ／ｍｌ、１０〜１６ｐｇ／ｍｌ、１０〜１７ｐｇ／ｍｌ、１０〜１８ｐｇ／ｍｌ、１０〜１９ｐｇ／ｍｌ、１０〜２０ｐｇ／ｍｌ、１０〜２１ｐｇ／ｍｌ、１０〜２２ｐｇ／ｍｌ、１０〜２３ｐｇ／ｍｌ、１０〜２４ｐｇ／ｍｌ、１０〜２５ｐｇ／ｍｌ、１５〜１８ｐｇ／ｍｌ、１５〜２０ｐｇ／ｍｌ、１５〜２３，ｐｇ／ｍｌ、１５〜２５ｐｇ／ｍｌ、１８〜２０ｐｇ／ｍｌ、１８〜２３ｐｇ／ｍｌ、１８〜２５ｐｇ／ｍｌ、２０〜２２ｐｇ／ｍｌ、２２〜２４ｐｇ／ｍｌ、２４〜２６ｐｇ／ｍｌ、２６〜２８ｐｇ／ｍｌ又は２８〜３０ｐｇ／ｍｌのベースラインの血清ＩＬー８レベル若しくはそれ未満のベースラインの血清ＩＬー８レベルを有する。幾つかの実施形態では、対象は、１０〜５０ｐｇ／ｍｌ、１０〜４０ｐｇ／ｍｌ、１０〜３０ｐｇ／ｍｌ、１０〜２５ｐｇ／ｍｌ、１０〜２３ｐｇ／ｍｌ又は１０〜２０ｐｇ／ｍｌのベースラインの血清ＩＬー８レベルを有する。
【０１１７】
特定の実施態様において、対象は、＞１０ｐｇ／ｍＬのベースラインの血清ＩＬー８レベルを有する；１）好中球≧１，５００μ／Ｌ、２）血小板≧８０×１０３／μＬ、及び３）ヘモグロビン≧８ｇ／ｄＬとして定義される適当な血液学的機能を有する；
１）ＡＬＴ及びＡＳＴ≦３×正常なＵＬＮ限界（ＵＬＮ）、２）総ビリルビン≦１．５×ＵＬＮ（正常な直接ビリルビンを有しており、ギルバート症候群を有する対象を除く）、３）プロトロンビン時間−国際標準化比（time-international normalized ratio）≦２．３又はＨＣＣを有する対象のコントロールを上回るプロトロンビン時間≦６秒、４）（ａ）血清アルブミン≧２．８ｇ／ｄＬ、（ｂ）総ビリルビン≦３ｍｇ／ｄＬ、（ｃ）ＡＳＴ及びＡＬＴ≦５×ＨＣＣを有する対象についての協会のＵＬＮによって文書化された適切な肝機能、として定義される適切な肝機能を有する；正常な甲状腺機能を有する又はホルモン補充にて安定している；及び／又は血清クレアチニン≦１．５×ＵＬＮ又はクレアチニンクリアランス（ＣｒＣｌ）≧４０ｍｌ／分（以下のＣｏｃｋｃｒｏｆｔ−Ｇａｕｌｔ式を使用して測定）を有する：女性のＣｒＣｌ＝（１４０−年齢）×重量（ｋｇ）×０．８５  ７２×血清クレアチニン（ｍｇ／ｄＬ）男性のＣｒＣｌ＝（１４０−年齢）×重量（ｋｇ）×１．００  ７２×血清クレアチニン（ｍｇ／ｄＬ）。
【０１１８】
本明細書に記載の処置を受ける患者は、実施例１に記載の１つ又は複数の包含的な基準を有する患者であるか、実施例１に記載の１つ又は複数の排他的な基準を有さない患者であってもよい。
【０１１９】
固形腫瘍、例えば進行性固形腫瘍、例えば黒色腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、腎細胞がん（ＲＣＣ）、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）、結腸直腸がん（ＣＲＣ）、膵管腺がん（ＰＤＡ）及び肝細胞がん（ＨＣＣ）を有する対象が、抗ＰＤ−１抗体（例えばニボルマブ）との併用療法として抗ＩＬ−８抗体を用いて処置される特定の実施形態では、対象が脳転移を制御している可能性がある（即ち放射線及び／又は外科的処置後少なくとも４週間（又は臨床的に介入が示されていない場合は４週間の観察）にＸ線撮影上の進行がなく、及び少なくとも２週間ステロイドがなく、並びに新たな若しくは進行性の神経学的兆候及び症状がない）ことを除いて、対象は、未知又は疑わしい原発性ＣＮＳ悪性腫瘍を有するか又は唯一の疾患部位としてＣＮＳ転移を伴った腫瘍を有する。
【０１２０】
抗ＰＤ−１抗体（例えばニボルマブ）、及び場合により抗ＣＴＬＡ−４抗体（例えばイピリムマブ）と組合せた抗ＩＬ−８抗体（例えば１０Ｆ８又はＨｕＭａｘ−ＩＬ８）の抗腫瘍活性は、プラセボを用いて処置された対象に対し、全生存期間の増加によって証明され得る。処置の有効性は、客観的奏効率（ＯＲＲ）を測定することによって決定することができる。ＯＲＲ及び対応するクロッパー及びピアソン法による両側の正確な９５％信頼区間を決定することができる。応答の中間持続時間及び対応する両側の９５％信頼区間を決定することができる。応答期間は、カプラン−マイヤー法を使用して分析することができ、対応する両側９５％ＣＩはブルックマイヤー及びクロウリー法を使用して分析することができる。
【０１２１】
結果
標的病変に関し、治療に対する応答には以下が含まれ得る：
【表１−１】
2021510697.tif 000002
【表１−２】
2021510697.tif 000003
【０１２２】
非標的病変に関し、治療に対する応答には以下が含まれ得る：
【表２】
2021510697.tif 000004
【０１２３】
本明細書に開示した方法に従って処置される対象は、好ましくは、がんの少なくとも１つの兆候において改善を経験している。１つの実施形態では、改善は、測定可能な腫瘍病変の量及び／又はサイズの減少によって測定される。他の実施形態では、病変は、胸部Ｘ線又はＣＴ若しくはＭＲＩフィルム上で測定することができる。他の実施形態では、細胞学又は組織学を用いて、治療に対する応答性を評価することができる。
【０１２４】
１つの実施形態では、処置される対象は、完全寛解（ＣＲ）、部分応答（ＰＲ）、安定した疾患（ＳＤ）、免疫関連の完全寛解（ｉｒＣＲ）、免疫関連の部分応答（ｉｒＰＲ）、又は免疫関連の安定した疾患（ｉｒＳＤ）を示す。他の実施形態では、処置される患者は、腫瘍の縮小及び／又は成長速度の低下、即ち腫瘍成長の抑制を経験している。他の実施形態では、望ましくない細胞増殖が低減又は阻害されている。さらに他の実施形態では、以下のうちの１つ又は複数が生じ得る：がん細胞の数が減少し得る；腫瘍のサイズが小さくなり得る；末梢臓器へのがん細胞の浸潤が、阻害され、妨害され、遅延され、又は停止され得る；腫瘍の転移が遅延され、又は阻害され得る；腫瘍の成長が阻害され得る；腫瘍の再発が防止され又は遅延され得る；がんに関連する症状の１つ又は複数がある程度緩和され得る。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、場合により他の治療又はプラセボと比較して、延長された生存、例えば増悪無しの生存又は全生存期間から選択される少なくとも１つの治療効果をもたらす。
【０１２５】
他の実施形態では、本明細書に提供された方法のいずれか従う、有効量の抗ＩＬ−８抗体及び抗ＰＤ−１抗体、ならびに場合により抗ＣＴＬＡ−４抗体の投与は、腫瘍サイズの減少、時間の経過とともに現れる転移性病変の数の減少、完全寛解、部分寛解、又は安定した病変からなる群より選択される少なくとも１つの治療効果をもたらす。さらに他の実施形態では、処置方法は、抗ＩＬ−８抗体又は抗ＰＤ−１抗体単独によって達成される利益よりも優れた相当する臨床的利益率（ＣＢＲ＝ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ≧６ヶ月）をもたらす。さらに他の実施形態では、臨床的有益率の改善は、抗ＩＬ−８抗体又は抗ＰＤ−１抗体単独と比較して、約２０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％又はそれを超える。
【０１２６】
キット
本明細書に記載の方法での使用に適した治療上の有効量にて、抗ＩＬ−８抗体、例えば１０Ｆ８又はＨｕＭａｘ−ＩＬ８、及び抗ＰＤ−１抗体、並びに薬学上許容される担体を含有する医薬組成物を含むキットもまた、本明細書にて提供される。幾つかの実施形態では、キットは、抗ＣＴＬＡ−４抗体、例えばイピリムマブをさらに含む。キットは、場合により、例えば、医療関係者（例えば、医師、看護師又は患者）がキットに含められた組成物を、がん（例えば固形腫瘍）を有する患者に投与することを可能にする、投与スケジュールを含む説明書を含んでよい。キットは注射器を含んでもよい。
【０１２７】
場合により、キットは、上記の方法に従って単回投与するための有効量の抗ＩＬ−８抗体又は抗ＰＤ−１抗体をそれぞれが含む単回投与医薬組成物の複数のパッケージを含む。医薬組成物を投与するために必要な装置又は器具もキットに含まれ得る。例えば、キットは、ある量の抗ＩＬ−８又は抗ＰＤ−１抗体を含有する１つ又は複数のプレフィルド注射器を提供し得る。
【０１２８】
１つの実施形態では、本明細書で提供されるのは、ヒト対象における固形腫瘍を処置するためのキットであり、前記キットは以下を含む：
（ａ）ある用量の、配列番号７に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号８に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む抗ＩＬ−８抗体；
（ｂ）ある用量の、配列番号９に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１０に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ−１抗体；及び
（ｃ）本明細書に記載の方法において抗ＩＬ−８抗体及び抗ＰＤ−１抗体を使用することに関する説明書。
【０１２９】
本開示は、以下の実施例によってさらに説明され、それらはさらなる限定と解釈されるべきではない。本出願を通じて引用されるすべての図及びすべての参考文献、Ｇｅｎｂａｎｋ配列、特許及び公開特許出願の内容は、参照により本明細書に明示的に組込まれる。
【０１３０】
［実施例］
実施例１：  進行性固形腫瘍を有する患者における第１ｂ／２相試験
進行性固形腫瘍を有する患者において、抗ＩＬ−８抗体（ＨｕＭａｘ−ＩＬ８）及び抗ＰＤ−１抗体（ニボルマブ）の第１ｂ／２相試験を実施し、２つの治療薬を併用処置として投与することの有効性を実証する。
【０１３１】
試験対象集団
対象は、少なくとも年齢が１８歳以上であり、且つ固形腫瘍における応答評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）ｖ１．１に従って組織学的又は細胞学的に確認された進行性（即ち転移性、再発性、及び／又は切除不能）の固形腫瘍を測定可能な疾患とともに有する必要があり、並びに生検のためにアクセス可能な少なくとも１つの病変を有する必要がある。対象は、ベースラインに検出可能な血清レベルのＩＬ−８を有する必要がある。
【０１３２】
目的
主たる目的は、進行性固形腫瘍を有する対象において、ニボルマブと組合せて投与されるＨｕＭａｘ−ＩＬ８の安全性、忍容性及びＤＬＴを特徴付けること、及びＲＰ２Ｄを決定することである。
【０１３３】
二次的な目的は、進行性固形腫瘍を有する対象におけるニボルマブと組合せたＨｕＭａｘ−ＩＬ８の予備的な有効性を評価すること、進行性固形腫瘍を有する対象におけるニボルマブと組合せて投与されたＨｕＭａｘ−ＩＬ８のＰＫ及び免疫原性を特徴付けること、及びベースラインでの血清ＩＬ−８レベル（即ちスクリーニング）及び処置時のＩＬ−８レベルの変化を評価することを含む。
【０１３４】
探索の目的は、ＭＤＳＣを測定すること、ＭＤＳＣの経時的変化及び応答と関連する変化を評価すること、腫瘍及び末梢血における選択されたバイオマーカー測定を特徴付けることを含み、並びに、ニボルマブと組合せたＨｕＭａｘ−ＩＬ８を投与する処置前と処置後の抗腫瘍活性との潜在的な関連性を探索すること、ＨｕＭａｘ−ＩＬ８血清ＰＫ、安全性、有効性及び臨床バイオマーカー間の関連性を探索すること、ニボルマブと組合せたＨｕＭａｘ−ＩＬ８を用いて処置された対象におけるＰＦＳ及びＯＳを評価すること、ＨｕＭａｘ−ＩＬ８と組合せて投与した場合のニボルマブのＰＫ及び免疫原性を特徴づけること、及びＱＴｃ間隔におけるＨｕＭａｘ−ＩＬ８の潜在的な影響を評価することを含む。
【０１３５】
試験デザイン
これは、検出可能なレベルの血清ＩＬ−８を有する進行性固形腫瘍（即ち転移性、再発性及び／又は切除不能）を有する対象における、ニボルマブと組合せて投与されるＨｕＭａｘ−ＩＬ８の第１ｂ／２相の非盲検試験である。本試験は２つパートで構成さる。第一のパートは、安全性評価の導入、その後に無作為化用量発見フェーズ（randomized dose-finding phase）を含む。第二のパートは、用量展開フェーズ（dose expansion phase）を含む。
【０１３６】
パート１：安全性評価の導入及び無作為化用量発見フェーズ
ニボルマブと組合せたＨｕＭａｘ−ＩＬ８の安全性を、抗ＰＤ−（Ｌ）１治療時に進行した又は治療後に再発した難治性黒色腫非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）又は腎細胞癌（ＲＣＣ）を有する対象において評価する。安全性評価の導入（パート１Ａ）は、４週ごと（Ｑ４Ｗ）に均一用量４８０ｍｇのニボルマブを組合せた均一用量２，４００ｍｇのＨｕＭａｘ−ＩＬ８を受ける対象のコホートから始める。わずかに高用量（２週間ごと［Ｑ２Ｗ］に３２ｍｇ／ｋｇ又は２，５６０ｍｇを投与される；一月当たり総用量６４ｍｇ／ｋｇ又は５，１２０ｍｇ）のＨｕＭａｘ−ＩＬ８単剤療法は、安全であり忍容性が高いことを示した。安全性は、ベイジアンロジスティック回帰モデル−コピュラ法（Bayesian Logistic Regression Model-Copula method）の使用及び最初の４名の参加者に関する利用可能な安全性データの評価に基づいて確認する。最初の４名の参加者の臨床安全性評価、用量制限毒性（ＤＬＴ）及び利用可能なデータの全体を概観した後に、無作為化用量発見フェーズ（パート１Ｂ）を開始する。最大５６名までの追加対象をパート１Ｂに登録し、ＨｕＭａｘ−ＩＬ８の推奨フェーズ２用量（ＲＰ２Ｄ）を決定する。対象をコホートＢ１、Ｂ２及びＢ３にそれぞれ１：１：１の比率で割り当てることで、約２０名の対象が各コホートにて並行して処置される。各コホートの投与量は以下のとおりである：
・コホートＢ１：  2,400 mgのＢＭＳ−９８６２５３及び480 mgのニボルマブ、Ｑ４Ｗ
・コホートＢ２：  1,200 mgのBMS-986253及び480 mgのニボルマブ、Ｑ４Ｗ
・コホートＢ３：  600 mgのBMS-986253及び480 mgのニボルマブ、Ｑ４Ｗ
【０１３７】
パート１Ａの安全導入コホートが、無作為化用量発見フェーズを開始する前にＢＭＳ−９８６２５３の低用量（１，２００ｍｇ）の評価を推奨する場合、４名の対象のコホートを４８０ｍｇのニボルマブと組合せたＢＭＳ−９８６２５３（１，２００ｍｇ）Ｑ４Ｗにて処置する。臨床的安全性評価後に安全性の懸念がない場合、対象をコホートＢ２及びＢ３にそれぞれ１：１の比率で無作為に割り付けることで、約２０名の対象がコホートＢ２及びＢ３にて結局は処置される。ＲＰ２Ｄは、安全且つ最も生物学的に活性な用量を定義するために、パート１Ａ及び１Ｂで評価された用量範囲から利用可能なデータの全体に基づいて決定される。
【０１３８】
パート２：用量展開フェーズ
パート１からＲＰ２Ｄを決定した後に、用量展開フェーズ（パート２）を開始して、特定の患者集団における追加の安全性、忍容性、予備的有効性、薬物動態（ＰＫ）及び薬力学（ＰＤ）情報を収集する。抗ＰＤ−（Ｌ）１難治性黒色腫、ＲＣＣ又はＮＳＣＬＣを有する対象、並びに以前の治療が失敗した進行性トリプルネガティブ乳がん、結腸直腸がん、膵管腺がん又はＨＣＣを有する対象を最大７名まで独立したコホートに登録する。各抗ＰＤ−（Ｌ）１難治性コホートは、ニボルマブと組合せたＨｕＭａｘ−ＩＬ８のＲＰ２Ｄにて処置された最大４０名の対象で構成され、各シグナル探求コホート（signal seeking cohort）は、ニボルマブと組合せたＨｕＭａｘ−ＩＬ８のＲＰ２Ｄにて処置された最大２０名の対象で構成される。定量下限を超える血清Ｉｌ−８を有する対象は、腫瘍タイプに基づいて各コホートの１つに登録される。
【０１３９】
処置
ＨｕＭａｘ−ＩＬ８を、ニボルマブと組合せて、１サイクルの処置期間として定義されるＱ４Ｗ（又は２８日）に１回投与する。すべての対象は、最長１０４週（２年間）（それぞれ２８日間の２６サイクルに対応する）又は疾患の進行性、処置に対する不耐性、中止基準を満たす又は同意の取消しまで処置される。
【０１４０】
以下のように用量を投与する：安全性評価導入フェーズ（パート１Ａ）では、開始用量２，４００ｍｇのＨｕＭａｘ−ＩＬ８を、４８０ｍｇのニボルマブと組合せてＱ４Ｗにて投与する。用量２，４００ｍｇが不耐性である場合は、より低用量のＨｕＭａｘ−ＩＬ８（１，２００ｍｇ）が４８０ｍｇのニボルマブと組合せて投与される。試験の無作為化用量発見フェーズ（パート１Ｂ）では、ＨｕＭａｘ−ＩＬ８を４８０ｍｇのニボルマブと組合せた最大３つの用量レベル（２，４００ｍｇ、１，２００ｍｇ又は６００ｍｇ）を並行して評価する。パート１Ｂで評価されたより最高用量は、安全性評価フェーズ（パート１Ａ）で決定された認容される用量を超えないであろう。用量展開フェーズ（パート２）では、用量はパート１で決定されたＲＰ２Ｄになるであろう。試験処置を表１に示し、用量及びスケジュールを表２及び３に要約する。
【０１４１】
【表３】
2021510697.tif 000005
【０１４２】
【表４】
2021510697.tif 000006
【０１４３】
【表５】
2021510697.tif 000007
＊１２００ｍｇのための注入時間は、体重が＜３５ｋｇの対象を除いて６０分であろう；体重が＜３５ｋｇの場合、注入時間は１２０分であろう。
【０１４４】
対象が基準を満す限り、前記対象は進行性を超えて処置されてよい。ＨｕＭａｘ−ＩＬ８は、無作為化スケジュールに基づいて、推奨時間かけて最初に静脈内（ＩＶ）注入される。３０分の観察期間が、ＨｕＭａｘ−ＩＬ８注入の後に続く。次いで、ニボルマブを３０分かけて注入する。６０分の観察期間が、ニボルマブ注入の後に続く。
【０１４５】
追跡
・  安全性追跡期間：  試験処置の完了時に又は処置を中止する決定がされた際に、すべての対象は安全追跡期間に入る。処置終了（ＥＯＴ）訪問の後に、すべての対象は、試験処置の最後の投与から少なくとも１００日間、何らかの新たな有害事象（ＡＥ）について評価される。追跡訪問は、最終投与後３０日、６０日及び１００日（各訪問について±７日）に又は中止日（±７日）に行う。すべての対象は新たな抗がん治療が開始されたか否かにかかわらず、３回の臨床安全性追跡訪問を完了することが要求される。
・  応答追跡期間：  ＥＯＴ訪問の時に又は試験処置中止の時に、すべての対象は、その後の腫瘍に対する治療が開始されるまで、１２週間ごと（Ｑ１２Ｗ）に放射線学上及び臨床上の腫瘍評価を受ける。その後の治療を受けていない対象は、試験処置の中止／ＥＯＴ訪問後の最初の１年間、腫瘍評価スキャンをＱ１２Ｗにて受け続ける。追跡の最初の年の後、訪問は、標準治療ガイドラインに従って最低６か月ごとに最長２年間、試験処置の最後の投与後までである。継続的な臨床的利益があり、且つその後の治療を受けない対象についての放射線学上の評価は、前記対象が生存追跡期間を終了した後も、収集され続けることができる。
・  生存追跡期間：  安全追跡期間と並行して、すべての対象は生存追跡期間を開始する。対象は、Ｑ１２Ｗ（ＥＯＴから）にて２年間、或いは死亡、追跡の喪失、同意の撤回、又は試験の結論のいずれか早い方まで追跡される。応答追跡期間及び生存追跡期間は、２年の追跡期間中に同時に生じる。
【０１４６】
試験処置
対象は、選択されたＩＶ用量のＨｕＭａｘ−ＩＬ８をニボルマブと組合せてＱ４Ｗにて投与される。用量は以下のように決定する：
・  安全性評価導入フェーズ（パート１Ａ）では、開始用量である２，４００ｍｇのＨｕＭａｘ−ＩＬ８を、４８０ｍｇのニボルマブと組合せてＱ４Ｗにて投与する。用量２，４００ｍｇ不耐性であると判断されると、次に、より低用量のＨｕＭａｘ−ＩＬ８（１，２００ｍｇ）と４８０ｍｇのニボルマブを組合せて評価されるであろう。
・  試験の無作為化用量発見フェーズ（パート１Ｂ）では、最大３つの用量レベルのＨｕＭａｘ−ＩＬ８（２，４００ｍｇ、１，２００ｍｇ又は６００ｍｇ）と４８０ｍｇのニボルマブを組合せて並行して評価する。パート１Ｂで評価された最用量は、安全性評価フェーズ（パート１Ａ）で決定された認容用量を超えない。
・  用量展開フェーズ（パート２）では、用量はパート１で決定されたＲＰ２Ｄとするであろう。試験中の任意の時点で、必要に応じて、中程度の用量又はより短い投与スケジュールが評価され得る。
【０１４７】
組入れ基準
１．標的集団
対象は、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１に従って測定可能な疾患を伴う進行性（転移性、再発性及び／又は切除不能）固形腫瘍の組織学的又は細胞学的確認が必要である。対象は、Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｓｔａｔｕｓが０又は１であることが必要である。原発性ＣＮＳ腫瘍を有する対象又はＣＮＳ転移を唯一の活性疾患部位として有する対象を除き、以下の腫瘍組織像が許可される：
ｉ）非小細胞肺がん
１．  扁平上皮又は扁平上以外の皮組織のいずれかの組織学的又は細胞学的に確認された進行性（切除不能又は転移性）ＮＳＣＬＣ
２．  （単剤療法として又は併用療法の一部として投与される）抗ＰＤ−（Ｌ）１治療中又は治療後３か月以内のいずれかにおいて放射線学上文書化された進行性又は再発性疾患を有していた必要がある。抗ＰＤ−（Ｌ）１処置と登録との間に、全身療法を介在させることは許可されない。
３．  ＰＤ−（Ｌ）１ステータスは、可能であれば文書化されている必要がある。ＰＤ−（Ｌ）１ステータスも、必須の前処理生検から取得された組織を用いて再テストされる。
４．  対象は、再発性又は転移性の状況でプラチナベースの化学療法を受けている必要がある。
５．  上皮成長因子受容体及び未分化リンパ腫キナーゼのステータスがわかっている必要がある。ＲＯＳ及びＫＲＡＳの変異ステータスは、可能であれば文書化されているべきである。遺伝的改変であって、それに特異的な認可された治療法がある該遺伝的改変を有する対象について、事前の進行又はその治療へ不耐性が必要である。
【０１４８】
ｉｉ）澄明細胞成分を含む腎細胞がん。
１．  （単剤療法として又は併用療法の一部として投与される）抗ＰＤ−（Ｌ）１治療中又は治療後３か月以内のいずれかにおいて放射線学上文書化された進行性又は再発性疾患を有していた必要がある。この試験では、抗ＰＤ−（Ｌ）１処置と登録との間に、全身療法を介在させることは許可されない。
２．  高度又は転移性の設定で、少なくとも１つか２つを超えない抗血管新生療法レジメン（ベバシズマブ、アキシチニブ、カボザンチニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、スニチニブ及びチボザニブを含むが、これらに限定されない）を以前に受けていた必要がある。
【０１４９】
ｉｉｉ）黒色腫
１．  米国がん合同委員会の病期分類システムで指定されている、組織学的に確認された切除不能なステージＩＩＩ又はステージＩＶの黒色腫。
２．  ＰＤ−Ｌ１ステータスは、可能であれば文書化されている必要がある。ＰＤ−Ｌ１ステータスも、必須の前処理生検から取得された組織を用いて再テストされる。
３．  抗ＰＤ−（Ｌ）１単剤療法中又は治療後３か月以内のいずれか或いは抗ＰＤ−（Ｌ）１コンポーネントと限定するものではないが坑ＣＴＬＡ−４を含む他の薬剤との併用療法後に、放射線学上文書化された進行性又は再発性疾患を有していた必要がある。対象はそれらの疾患のために他の全身療法を受けていてもよいが、単独又は併用療法での抗ＰＤ−（Ｌ）１が、投与された最新の治療である必要がある。（４）ＢＲＡＦ（Ｖ６００）変異のステータスは分かっている必要がある。このコホートでは、ＢＲＡＦ変異の対象及び野生型の対象の両方が許容される。
【０１５０】
ｉｖ）展開コホートのみ：
１．  対象は、以下の組織学の組織学上文書化された局所進行性、切除不能又は転移性のがんであり、標準的な治療が存在する場合には少なくとも１ラインの標準的な治療中又は治療後に進行している、又は前記治療に不耐性である（若しくは候補とならない）がんを有する必要がある。対象はまた、他のすべての潜在的に有効な治療が考慮される必要がある。
【０１５１】
ｖ）トリプルネガティブ乳がん
１．  組織学上文書化された局所進行性、切除不能又は転移性のＴＮＢＣ。
２．  エストロゲン受容体／プロゲステロン受容体及びＨＥＲ２のステータスが、ネガティブと文書化され、確認されている必要がある。
３．  放射線治療上文書化された、少なくとも１ラインの標準的な治療中又は治療後に進行している、又は前記治療に不耐性である（若しくは候補とならない）必要がある。
４．  対象はまた、他のすべての潜在的に有効な治療が考慮される必要がある。
【０１５２】
ｖｉ）結腸直腸がん
１．  組織学上文書化された局所進行性、切除不能又は転移性のＣＲＣ
２．  マイクロサテライト不安定性ステータス（ＭＳＳ）を文書化する必要がある。ＭＳＩ対象だけがこのコホートで許可される。注：ＭＳＳは免疫組織化学（ＩＨＣ）によるＭＬＨ１、ＭＳＨ２、ＭＳＨ６及びＰＭＳ２の発現、又はポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によるマイクロサテライトマーカーの不安定性の欠如として定義される。
３．  放射線学上文書化された、少なくとも１ラインの標準的な治療中又は治療後に進行している、又は前記治療後に不耐性である（若しくは候補とならない）必要がある。
４．  対象はまた、他のすべての潜在的に有効な治療が考慮される必要がある。
【０１５３】
ｖｉｉ）膵管腺がん
１．  組織学上文書化された局所進行性、切除不能又は転移性
２．  放射線学上文書化された、少なくとも１ラインの標準的な治療中又は治療後に進行している、又は前記治療後に不耐性である（若しくは候補とならない）必要がある。
３．  対象はまた、他のすべての潜在的に有効な治療が考慮される必要がある。
【０１５４】
ｖｉｉｉ）肝細胞がん
１．  切除技術又は肝移植に不適格な、組織学上文書化されたＨＣＣを有する対象の場合。局所領域治療後に進行した対象の場合、ＨＣＣのための局所領域治療は、ベースラインスキャンの少なくとも４週間前に完了している必要がある。以前の局所治療のすべての急性毒性作用は、米国国立がん研究所（ＮＣＩ）のＣｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔｓ（ＣＴＣＡＥ）ｖ４．０３グレード＞１と決められるか、又は不可逆であると見做される。
２．  放射線診断を受けた対象はスクリーニングに登録されてよいが、試験治療の開始前に組織学的確認が必須である。
３．  以前の進行性疾患、又は少なくとも１ラインの治療法に不耐性であったか若しくはソラフェニブを用いた処置を拒否した
４．  チャイルドピュークラスＡ（６ポイント又はそれ未満）
５．  Ｂ型肝炎表面抗原、Ｂ型肝炎表面抗体、Ｂ型肝炎コア抗体、Ｂ型肝炎デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）ＰＣＲ、Ｃ型肝炎抗体及びＣ型肝炎リボ核酸（ＲＮＡ）ＰＣＲのテスト結果が必要である。
６．  Ｂ型肝炎に感染している対象の場合、Ｂ型肝炎のＤＮＡウイルス量は＜１００ＩＵ／  ｍＬで、対象は抗ウイルス治療中である必要がある。
７．  Ｂ型肝炎に感染している対象の場合、Ｃ型肝炎又はＤ型肝炎との同時感染はない（Ｄ型肝炎抗体テストが必要である）
８．  Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）を有する対象の場合、検出可能なＨＣＶ  ＲＮＡ及び陽性抗体タイターによって定義される活動性のＨＣＶ感染は、抗ウイルス治療中であれば登録され得る。検出不能なＨＣＶ  ＲＮＡ及び陽性抗体タイターによって証明される、解決されたＨＣＶ感染を登録され得る。ＨＣＶの抗ウイルス治療中の対象は、許可され、及び試験中も処置が継続される必要がある。スクリーニング時に抗ウイルス治療を受けていない活動性のＨＣＶを有する対象は、試験に登録できない。
９．  他の腫瘍タイプは、科学的根拠に基づいて展開時に検討され、その後の修正によって試験に追加できる。
【０１５５】
２．物理的及び研究室テストの所見
対象は、以下を有する必要がある：
ｉ）ベースラインの血清ＩＬー８レベル＞１０ｐｇ／ｍＬ
ｉｉ）以下で定義される十分な血液学的機能：
１．  好中球≧１，５００μ／Ｌ
２．  血小板≧８０×１０３／μＬ（このレベルを達成するための輸血は、最初の試験処置投与から２週間以内は許可されない）
３．  ヘモグロビン≧８ｇ／ｄＬ（このレベルを達成するための輸血は、最初の試験処置投与から２週間以内は許可されない）
ｉｉｉ）適切な肝機能
１．  アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）≦３×正常値の上限（ＵＬＮ）
２．総ビリルビン≦１．５×ＵＬＮ（ギルバート症候群に罹患し、正常な直接ビリルビンを有する対象を除く）
３．特にＨＣＣを有する参加者の場合：
・  プロトロンビンの時間−国際標準化比≦２．３又はプロトロンビン時間≦６秒（コントロールを上回る時間）
・  （ａ）血清アルブミン≧２．８ｇ／ｄＬ；（ｂ）総ビリルビン≦３ｍｇ／ｄＬ；（ｃ）ＡＳＴ及びＡＬＴ≦５×協会のＵＬＮ、によって示される適切な肝機能。
【０１５６】
試験評価
安全性評価：  安全性評価は、ＡＥレポートと、酸素飽和度、心電図、身体検査及び研究室テストを含むバイタルサインとの結果に基づく。ＡＥは、最新バージョンのＭｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｆｏｒ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓを用いて暗号化され、観察されたＡＥの発生率を表にし、潜在的な意義及び臨床的重要性についてレビューされる。ＡＥは、試験中及びニボルマブと組合せたＨｕＭａｘ−ＩＬ８の最後の投薬後１００日の間、継続的に評価される。ＡＥ及び研究室テストは両方とも、米国国立がん研究所のＣｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔｓ  ｖ４．０３を用いて等級付けされる。
【０１５７】
ＰＫ評価：  ＨｕＭａｘ−ＩＬ８及びニボルマブのＰＫは、単回及び複数回用量の投与にわたる血清濃度、対、時間のデータから得られる。評価されるＰＫパラメータには、観察された最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）、観察された最大血清中濃度の時間（Ｔｍａｘ）、血清濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）であって、時間０から最後の定量可能な濃度の時間までの該面積（ＡＵＣ（０−Ｔ））、１回投与間隔のＡＵＣ（ＡＵＣ（ＴＡＵ））、投与間隔の最後に観察された血清濃度（Ｃｔａｕ）、観察されたトラフ血清濃度（これには投与前濃度［Ｃ０］及びＣｔａｕが含まれる）（Ｃｔｒｏｏｕｇｈ）、全身クリアランス（ＣＬＴ）、安定状態での投与間隔にわたる平均血清濃度（Ｃｓｓ−ａｖｇ）、ＡＵＣ及びＣｍａｘの累積インデックス（ＡＩ）及び終末排出半減期（Ｔ−ＨＡＬＦ）が含まれる。各対象のＰＫパラメータ値は、検証済みＰＫ分析プログラムによる非コンパートメント法によって導出される。実際の時間が最終分析に用いられる。
【０１５８】
免疫原性評価：  ＨｕＭａｘ−ＩＬ８又はニボルマブ抗薬物抗体についての血清サンプルを、指定された時点ですべての対象から収集する。各処置群の対象から収集したサンプルを、検証済みイムノアッセイによってＨｕＭａｘ−ＩＬ８／ニボルマブのＡＤＡの展開（development）について評価するであろう。サンプルはまた、ＨｕＭａｘ−ＩＬ８／ニボルマブに対するＡＤＡ応答を中和するために分析される。ＰＫ又はバイオマーカー評価用に指定された血清サンプルはまた、必要に応じて（例えば、完全な免疫原性評価又は疑わしい免疫原性関連ＡＥの追跡のために不十分な容量）免疫原性分析に用いてもよい。
【０１５９】
バイオマーカー評価：  ベースラインのバイオマーカー測定値、及び処置時の末梢血、血清及び腫瘍サンプルのバイオマーカー測定値を用いて、処置と関連したＰＤマーカーを特定する。作用機序に関連する追加のバイオマーカー、安全バイオマーカー、及びニボルマブと組合せたＨｕＭａｘ−ＩＬ８への応答との関連性を探索する。
・血清ベースのバイオマーカー：  ＨｕＭａｘ−ＩＬ８は循環ＩＬ−８に結合して中和し、及びｉｎ  ｖｉｖｏでの血清ＩＬ−８レベルを大幅に低下させる。従って、血清ＩＬ−８の定量は、参加者を選択する目的だけでなく、処置中に、ＨｕＭａｘ−ＩＬ８による循環ＩＬ−８への結合及び中和を確認するためのＰＤマーカーとしても使用できる。加えて、処置中の血清サンプルを用い、炎症性サイトカイン／ケモカインの変化を定量化して、参加者の免疫応答に対する処置の影響を確認し、及び細胞毒性Ｔ細胞応答を評価することができる。全血を用い、ＭＤＳＣの絶対数及び循環Ｔ細胞の活性化状態に対する治療の影響を検証済みのフローサイトメトリーに基づくアッセイを使用して評価することができる。
【０１６０】
・腫瘍ベースのバイオマーカー：  ＰＤ目的で探索される腫瘍ベースのバイオマーカーには、限定するものではないが、腫瘍内の好中球及び多形核ＭＤＳＣ集団に対する処置の影響を確認するためのＩＨＣによるＣＤ１５の発現が含まれる。加えて、腫瘍は、腫瘍内の一般的な免疫応答に対する処置の影響を評価するために用いることができる。これに対処するためのバイオマーカーには、限定するものではないが、処置中のＣＤ８、ＰＤ−１、ＰＤ−（Ｌ）１及びＦｏｘＰ３細胞集団の変化（ＩＨＣ経由のすべて）が含まれる。腫瘍組織における遺伝子発現プロファイリング及びＴ細胞受容体シーケンシングもまた、免疫細胞の活性化に対する処置の影響を評価するために用いることができる。ＩＬ−８は、がん細胞におけるＥＭＴ表現型を誘導して維持することができ、及び内皮細胞の成長を刺激することができ、かくして、血管新生を促進する。従って、腫瘍サンプル中のＥＭＴ及び内皮細胞に対する処置の影響を評価する。これを評価するためのバイオマーカーには、限定するものではないが、Ｅ−カドヘリン、ビメンチン、及びＣＤ３１（それぞれ上皮細胞、間葉細胞、及び内皮細胞のマーカー）の発現における変化が含まれる。
【０１６１】
・予測バイオマーカー：  ＩＬ−８の血清レベルに加えて、分子ベースのバイオマーカー（スクリーニングで得られた腫瘍サンプルにおける腫瘍変異負荷及び遺伝子発現プロファイリングを含むが、これらに限定されない）を遡及的に探索して、参加者の応答との関連性を評価する。スクリーニングで得られた腫瘍サンプルにおける免疫細胞マーカーの発現の遡及的分析を実施して、処置に対する応答との関連性を評価することもできる。これらのマーカーには、限定するものではないが、ＣＤ１５、ＣＤ８、ＰＤ−１、ＰＤ−（Ｌ）１及びＦｏｘＰ３が含まれる。
【０１６２】
有効性評価：  ニボルマブと組合せたＨｕＭａｘ−ＩＬ８の抗腫瘍活性の有効性評価は、ベースライン及び８週間（±１週）ごとに、コンピューター断層撮影及び／又は磁気共鳴画像法を適宜使用するＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１を用いた、腫瘍測定に基づく。
【０１６３】
実施例２．  血清ＩＬ−８とがん免疫療法に対する応答との関連
ベースラインＩＬ−８と、全奏効率（ＯＲＲ）、全生存期間（ＯＳ）、増悪無しの生存期間（ＰＦＳ）含む臨床的有効性エンドポイントとの関係を探索するために、以下の４つの臨床試験のデータを用いた探索的分析を実施した：
（１）  試験ＣＡ２０９−０６７、これは、未治療の切除不能な黒色腫又は転移性黒色腫を有する成人対象における、ニボルマブ単剤療法（ＮＩＶＯ）又はニボルマブとイピリムマブとの併用（ＮＩＶＯ＋ＩＰＩ）とイピリムマブ単剤療法（ＩＰＩ）の第３相の無作為二重盲検試験である。Larkin et al., New England Journal of Medicine. 2015 Jul 2;373(1):23-34を参照のこと。約９００名の対象を、３つの処置アーム、即ちイピリムマブ単剤療法、ニボルマブ単剤療法及びニボルマブとイピリムマブとの組合せに対して比率１：１：１にて無作為に割り付けた。
【０１６４】
（２）  試験ＣＡ２０９−０２５、これは、以前に処置を受けた腎細胞がんを有する患者においてニボルマブとエベロリムスとを比較した、無作為非盲検第３相試験である。Motzer et al., New England Journal of Medicine. 2015 Nov 5;373(19):1803-13を参照のこと。１つ又は２つの抗血管新生治療レジメンを伴う処置を以前に受けていた進行性澄明細胞がんを有する総数８２１名の患者を、ニボルマブを体重１キログラムあたり３ｍｇにて２週間ごとに静脈内投与する、又はエベロリムス錠剤１０ｍｇを１日１回経口投与するに、無作為に（１：１の比率で）割当てる。
【０１６５】
（３）  ＣＡ２０９−０１７試験、これは、非小細胞肺がんの扁平上皮サブタイプを有する患者においてドセタキセルと比較したニボルマブの有効性及び安全性を評価する、無作為非盲検国際第３相試験である。Brahmer et al., New England Journal of Medicine. 2015 Jul 9;373(2):123-35を参照のこと。約２７２人の患者を、ニボルマブを体重１ｋｇあたり３ｍｇの用量にて２週間ごとに受ける、又はドセタキセルを体表面積１平方メートルあたり７５ｍｇの用量にて３週間ごとに受ける、に無作為に割当てた。
【０１６６】
（４）  ＣＡ２０９−０５７試験、これは、プラチナベースのダブレット化学療法中又は療法後に進行した非扁平上皮の非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を有する患者を、ニボルマブを体重１ｋｇあたり３ｍｇの用量にて２週間ごとに投与する、又はドセタキセルを体表面積１平方メートルあたり７５ｍｇの用量にて３週間ごとに投与するに割当てた、無作為非盲検国際第３相試験である。Borghaei et al., New England Journal of Medicine. 2015 Oct 22;373(17):1627-39を参照のこと。
【０１６７】
血清ＩＬ−８をイムノアッセイによって測定した。ベースラインＩＬ−８の四分位数による全生存期間のカプラン・マイヤー曲線分析を、各研究について及び４つの試験全体で組合せたニボルマブベースの治療すべてについて実施した。時間依存的な受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線分析（Heagerty and Saha, Biometrics. 2000;56(2):337-44）は、各試験について及び４つの試験全体で組合せたＮＩＶＯ−ベースの治療すべてについて実施した。ＲＯＣ曲線を用いて、応答に関連するＩＬ−８カットオフを決定した。追加の腫瘍及び末梢相関マーカーを評価した。
【０１６８】
ＣＡ２０９−０６７について、上記のカプラン・マイヤー曲線及びＲＯＣ曲線に加えて以下の分析を実施した：
（ａ）  ベースライン腫瘍負荷（標的病変直径のベースライン合計によって測定）及びベースラインＩＬ−８の散布図。
（ｂ）  ＯＲＲに関するＲＯＣ曲線分析。
（ｃ）  ＯＳ（１２か月）に加えてＰＦＳ（６か月）の時間依存的ＲＯＣ曲線分析。
（ｄ）  ベースラインの腫瘍、ベースラインのＩＬ−８、及び他のベースラインの共変量（ベースラインのＰＤ−Ｌ１ステータスを含む）について調節するＯＳのＣｏｘ比例ハザードモデル。回帰分析に関して、適切な場合はいつでもベースラインのＩＬ−８値及び腫瘍負荷を対数変換した。
【０１６９】
さらに、ＣＡ２０９−０６７については、ベースラインのＩＬ−８情報に加えて、ベースライン後のＩＬ−８、ＩＬ−８のベースラインからの変化（対数スケールでの）及び抗腫瘍活性の関連性もまた、ＲＯＣ曲線及びＫＭ曲線を用いて調査した。
【０１７０】
血清ＩＬ−８レベルの四分位階級化（ｑｕａｒｔｉｌｅ  ｓｔｒａｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ）は、ベースラインでのＩＬ−８の上昇が短いＯＳと関連することを示した（図１〜５：Ｑ１が血清ＩＬ−８ベースラインレベルによる最も低い四分位数である）。プールされた試験データからのニボルマブベースの治療に関するＲＯＣ分析は、２３ｐｇ／ｍＬをがん免疫療法から利益を得る可能性がより高い患者を増やすのに用いることができるＩＬ−８閾値として特定した（図６）。黒色腫を有する患者における詳細な分析は、ベースラインＩＬ−８とＯＳとの相関が、ベースライン腫瘍負荷又はＰＤ−Ｌ１腫瘍発現とは無関係であることを示した。絶対的ベースライン及びベースライン後のＩＬ−８レベルは、ベースラインからの変化よりも、ＯＳ、ＰＦＳ及びＯＲＲとより強く関連していた。
【０１７１】
血清ＩＬ−８とニボルマブベースの治療に対する応答との関連性は、ＩＬ−８が、がん免疫療法から利益を享受できる患者を選択するのに臨床上有用なバイオマーカーとして機能し得ること；ベースラインでのＩＬ−８が上昇した患者のＩＬ−８中和が、抗ＰＤ−１治療に対する感受性を回復させ得ることを示唆する。
【０１７２】
実施例３．  血清ＩＬ−８はがん免疫療法に対する応答性に関するバイオマーカーとして機能し得る
ニボルマブ（ＮＩＶＯ）ベースの治療を受けた患者における臨床効果及びバイオマーカーを用いた血清ＩＬ−８レベルの全腫瘍（pan-tumor）のマルチ試験の遡及的関連分析（retrospective association analysis）を以下のように実施した。
【０１７３】
９つの試験及び複数の腫瘍タイプにわたる２，１４０名の患者由来の末梢血及び腫瘍サンプルを分析した（表４）。血清ＩＬ−８レベルは、ベースライン時及び治療時に、ヒト多検体プロファイル（ＭＡＰ）イムノアッセイプラットフォーム（ミリアドＲＢＭ）を用いて測定した。血清ＩＬ−８に関するベースラインからベースライン後の測定までの変化を算出した。検証を実施し、血清ＩＬ−８に関するすべての値（ベースライン、７週目、ベースラインからの変化、対数値、四分位グループ）が正しく導出されており、及び分析が再現可能であることを確認した。ベースラインの血清ＩＬ−８値は、複数の試験からプールされ、三分位値（検証されていないデータ）又は四分位値（検証されたデータ）範囲に階層化された。
【０１７４】
【表６】
2021510697.tif 000008
1L = 第１ライン; 2L = 第２ライン; 3L = 第３ライン; 4L = 第４ライン; IPI = イピリムマブ; OS = 全生存期間; PD = 薬物動力学; RCC = 腎細胞がん; ROC = 受信者動作特性
【０１７５】
ＲＯＣ分析：  Ｙｏｕｄｅｎインデックス（感度＋特異度−１）を用いて、１２ヶ月のＯＳに基づいて、ＮＩＶＯベースの治療に対する応答者を非応答者から分けるための血清ＩＬ−８閾値レベルを決定した。
【０１７６】
腫瘍負荷及び腫瘍ＰＤ−Ｌ１発現を説明するＩＬ−８／ＯＳ相関のモデリング分析：  ＯＳについてのコックス比例ハザードモデルが、ベースラインＩＬ−８レベル、ベースライン腫瘍負荷、及び調節されたベースライン腫瘍ＰＤ−Ｌ１発現を用いて、個々の試験のために、並びにＮＩＶＯベースの治療を受けた患者からのプールされたデータのために開発された。
【０１７７】
遺伝子発現分析：  遺伝子発現データ（HTG EdgeSeq [HTG Molecular Diagnostics, Inc又はＲＮＡシーケンシング）を、ベースラインの血清サンプル取得前のスクリーニング時に得られたアーカイブ生検又は生検から生成した。患者データを最適なＩＬ−８閾値に基づいて二分した。
【０１７８】
統計分析：  カプラン・マイヤー分析は図７〜９のデータに対して行った。ピアソン相関係数は、図１２について表示されたベースラインの血清ＩＬ−８レベルと他のベースラインバイオマーカー測定値との間で計算した。シグネチャー・スコアは、各サンプルについて全遺伝子に関して標準化した値の中央値ｚスコアを用いて遺伝子のリストに基づいて計算した。図１３におけるＰ値は、ウェルチｔ検定を用いてＩＬ−８を二分された変数として処理することによって計算した。Ｐ値＜０．０５を有意であると見做した。
【０１７９】
結果：
予備的な全腫瘍分析は、ベースラインでの血清ＩＬ−８が上昇した患者がより不良な結果となることを示した。１，５５１名の患者由来のプールされた未検証のベースラインの血清ＩＬ−８レベルの最初のクロストライアル分析は、ベースラインでのＩＬ−８レベルがより高い患者では、ＮＩＶＯ含有治療による利益の低下を示した（図７）。血清ＩＬ−８の三分位範囲への階級化（stratification）は、ベースラインの血清ＩＬ−８とＯＳとの間に逆相関があることを示した。検証済みの全腫瘍分析は、ベースラインでの血清ＩＬ−８レベルが上昇した患者において低下した生存率を確認した。ＲＣＣ、黒色腫及び扁平上皮及び扁平上皮以外のＮＳＣＬＣに及ぶ４つの第３相試験（ＣｈｅｃｋＭａｔｅ試験−０１７、−０５７、−０６７、−０２５）において、ＮＩＶＯベースの治療を受けた１，３４４名の患者からプールされたデータの分析により、ベースラインでの上昇したＩＬ−８レベルがＯＳの低下と関連することが確認された（図８）。図８のプールされたＮＩＶＯの各第３相試験内での腫瘍タイプによる分析は、ベースラインでの血清ＩＬ−８レベルが上昇した患者における低下した生存率を示した（図９）。図８のプールされたＮＩＶＯの各第３相試験内でのベースラインの血清ＩＬ−８レベルの分析は、低下したＯＳとの強い関連性を示し、及びこのＯＳとベースラインの血清ＩＬ−８レベルとの関連性が、腫瘍負荷及び腫瘍ＰＤ−Ｌ１発現と無関係であることを示した；Ｐ＜０．００１（図９）。
【０１８０】
ＲＯＣ曲線分析は、４つの第３相試験（ＣｈｅｃｋＭａｔｅ試験−０１７、−０５７、−０６７、−０２５）からの検証済みのプールされたベースラインの血清ＩＬ−８データに加えて、ＯＳ、ＰＦＳ又はＯＲＲを用いて実行した（図１０）。ＯＳ  ＲＯＣ分析は、ベースラインの血清ＩＬ−８レベル２３ｐｇ／ｍＬがＮＩＶＯベースの治療に応答する可能性が高い患者（≦２３ｐｇ／ｍＬ）を応答する可能性が低い患者（＞２３ｐｇ／ｍＬ）から分けるための閾値として特定した。ＣｈｅｃｋＭａｔｅ−０６７データのＯＳ  ＲＯＣ分析を適用し、ベースライン、７週目及びベースラインからの変化でのＯＳと血清ＩＬ−８レベルとの相対的な関連性を評価した（図１１）。ベースライン時のＩＬ−８レベル又は７週目の治療中のＩＬ−８レベルは、黒色腫を有する患者においてベースラインのＩＬ−８からの変化よりもＯＳとでより関連が強かった。
【０１８１】
末梢免疫細胞サブセット及び確立された免疫遺伝子シグネチャーを、６つのＮＩＶＯ試験全体での進行性がんを有する患者におけるベースラインの血清ＩＬ−８レベルと比較した（図１２）。腫瘍タイプにわたり、腫瘍性ＣＸＣＬ８  ｍＲＮＡと血清ＩＬ−８レベルとの間に正の相関が観察された。黒色腫を有する患者における相関分析を、ＩＬ−８レベル（≦２３ｐｇ／ｍＬ又は＞２３ｐｇ／ｍＬ）で二分されたベースラインの血清ＩＬ−８データを用いて実施した。腫瘍性ＣＸＣＬ８  ｍＲＮＡとベースラインの血清ＩＬ−８レベルとの間に正の相関が観察された（図１３、パネルＡ）。血清ＩＬ−８レベルは、Ｔ細胞及びＩＦＮ−γ炎症性遺伝子シグネチャーと負の相関を示した（図１３、パネルＢ）。ＮＩＶＯベースの治療に対する臨床応答は、ベースラインの血清ＩＬ−８が≦２３ｐｇ／ｍＬの患者で高まっていた（図１３）。
【０１８２】
この試験は、ベースラインの血清ＩＬ−８が免疫抑制性腫瘍微小環境（tumor microenvironment）の代用マーカーとして機能し得ることを示し、及び抗ＩＬ８抗体と抗ＰＤ−１抗体との組合せが、ベースラインでのＩＬ−８が上昇したがん患者において有効であり得ることを示した。
【表７−１】
2021510697.tif 000009
【表７−２】
2021510697.tif 000010
【０１８３】
均等物
当業者は、本明細書に開示された特定の実施形態の多くの均等物を認識し、又は通常を越えない実験を用いて確認することができるであろう。そのような均等物は、添付した特許請求の範囲に包含されることが意図される。
【図１Ａ】
2021510697.tif 000011
【図１Ｂ】
2021510697.tif 000012
【図１Ｃ】
2021510697.tif 000013
【図１Ｄ】
2021510697.tif 000014
【図２Ａ】
2021510697.tif 000015
【図２Ｂ】
2021510697.tif 000016
【図２Ｃ】
2021510697.tif 000017
【図３Ａ】
2021510697.tif 000018
【図３Ｂ】
2021510697.tif 000019
【図３Ｃ】
2021510697.tif 000020
【図４Ａ】
2021510697.tif 000021
【図４Ｂ】
2021510697.tif 000022
【図４Ｃ】
2021510697.tif 000023
【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
2021510697.tif 000027
【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【配列表】
2021510697000001.app
【国際調査報告】
2021510697.tif 000034
2021510697.tif 000035
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