(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩（式中、Ａ、Ｘ、Ｒ１及びＲ４は、定義されている通りである）に関する。加えて本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法及び使用する方法、またそのような化合物を含む医薬組成物に関する。前記化合物は、ＴＲＰＡ１によって媒介される疾患又は病態、例えば疼痛の処置において有用でありうる。
2021518388.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１５７】
2021518388.tif 000259
（式中、
Ａは、部分的に飽和していてもよい置換若しくは非置換の６−６縮合二環式ヘテロアリール、部分的に飽和していてもよい置換若しくは非置換の５−６縮合二環式ヘテロアリール、又は部分的に飽和していてもよい置換及び非置換の６−５縮合二環式ヘテロアリールであり；
Ｘは、結合、Ｃ１−４アルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、又は−Ｎ（Ｒａ）−であり；
ｎは、０、１、２、又は３であり；
Ｒａは、Ｈ、又は非置換であってもよく、ハロで１回以上置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換のナフチルであるか；
あるいは、Ｒ１及びＲ４は、一緒になって、置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換のナフチルと縮合している、非置換又は置換のＣ３−６シクロアルキルを形成していてもよい）
の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ａが、
【化１５８】
2021518388.tif 000260
（式中、
Ｅは、１個の環炭素原子が場合によりオキソで置換されている、５員又は６員のヘテロアリール環であり；
Ｇは、オキソで置換されている１個の環炭素原子を有する６員ヘテロアリール環であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、及びＹ６のうちの１〜３個は窒素であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、及びＹ６のうちの他のものは炭素であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４のうちの１個は、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｓ）−であってよく；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、及びＺ５のうちの１又は２個は窒素であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、及びＺ５のうちの他のものは炭素であり；
各Ｒ２は、独立して、Ｈ、Ｄ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＣＮ、ハロ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＨ、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ＣＮ、Ｃ１−４アルデヒド、Ｃ１−４ケトン、ベンジルアミノ、又はＮＲ１４Ｒ１５であり；
ｐは、０、１、又は２であり；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、Ｄ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＣＮ、ハロ、又はＮＲ１４Ｒ１５であり；
ｑは、０又は１であり；
Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換の−Ｃ１−４アルキル、置換若しくは非置換の−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、置換若しくは非置換のＣ３−６シクロアルキル、置換若しくは非置換の３〜６員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換の−Ｃ１−４ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、置換若しくは非置換の−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、置換若しくは非置換のフェニル、又は置換若しくは非置換のベンジルであるか；
あるいは、Ｒ１４及びＲ１５は、これらが結合している原子と共に、場合によりＯ、Ｎ、及びＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を含む、４、５、６、又は７員の環を形成していてもよく；
Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１−４アルキルである）
である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、
【化１５９】
2021518388.tif 000261
2021518388.tif 000262
（式中、
各Ｒ２は、独立して、Ｈ、Ｄ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＮ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル（該Ｃ１−４アルキルは、場合により、酸素ヘテロ原子又は−ＯＨ置換基を含む）、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ベンジルアミノ、及び酸素ヘテロ原子を含む−ＮＨ−Ｃ４−６ヘテロシクロであり；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、Ｄ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＣＮ、ＮＲ１４Ｒ１５、又はハロであり；
ｐは、０、１、又は２であり；
ｑは、０又は１である）
から選択される、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、
【化１６０】
2021518388.tif 000263
である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ａが、
【化１６１】
2021518388.tif 000264
である、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
各Ｒ２が、独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＮ、−ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
【化１６２】
2021518388.tif 000265
であり；
ｐが、０又は１である、請求項３、４、又は５記載の化合物。
【請求項７】
Ａが、
【化１６３】
2021518388.tif 000266
2021518388.tif 000267
2021518388.tif 000268
2021518388.tif 000269
である、請求項１〜６のいずれか記載の化合物。
【請求項８】
Ａが、
【化１６４】
2021518388.tif 000270
である、請求項１〜７のいずれか記載の化合物。
【請求項９】
Ａが、
【化１６５】
2021518388.tif 000271
である、請求項１〜８のいずれか記載の化合物。
【請求項１０】
Ａが、
【化１６６】
2021518388.tif 000272
である、請求項１〜９のいずれか記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘが、メチレンである、請求項１〜１０のいずれか記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が、
【化１６７】
2021518388.tif 000273
（式中、
各Ｒ１８は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ＣＮ、Ｃ１−４アルデヒド、−ＳＦ５、Ｃ１−４ケトン、非置換若しくは置換のＣ３−６シクロアルキル、非置換若しくは置換のフェニル、非置換若しくは置換のヘテロアリール、縮合アリール、及び縮合ヘテロアリールから選択され；ｋは、０〜３であり、
ｋは、０〜３である）
である、請求項１〜１１のいずれか記載の化合物。
【請求項１３】
各Ｒ１８が、独立して、Ｈ、Ｃｌ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ、−ＯＣＨ３、又は−ＣＮである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
各Ｒ１８が、独立して、フルオロ又はクロロである、請求項１２又は１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４が、
【化１６８】
2021518388.tif 000274
（式中、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、置換若しくは非置換のＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ＣＮ、Ｃ１−４アルデヒド、Ｃ１−４ケトン、−Ｓ−Ｃ１−４ハロアルキル、置換若しくは非置換の５〜６員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の４〜６員のヘテロシクロアルキル、又は置換若しくは非置換のＣ５−６アリールであり；
各ｕは、独立して、０、１、２、又は３である）
である、請求項１〜１１のいずれか記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４が、
【化１６９】
2021518388.tif 000275
2021518388.tif 000276
2021518388.tif 000277
である、請求項１〜１１のいずれか記載の化合物。
【請求項１７】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（II）
【化１７０】
2021518388.tif 000278
の化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
前記化合物が、式（IIIa）又は式（IIIb）
【化１７１】
2021518388.tif 000279
の化合物である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項１９】
前記化合物が、式（IVa）又は式（IVb）
【化１７２】
2021518388.tif 000280
の化合物である、請求項１、２、又は３記載の化合物。
【請求項２０】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Va）
【化１７３】
2021518388.tif 000281
の化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物が、式（VIc）又は式（VId）
【化１７４】
2021518388.tif 000282
の化合物である、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
前記化合物が、式（VIIc）又は式（VIId）
【化１７５】
2021518388.tif 000283
の化合物である、請求項２０記載の化合物。
【請求項２３】
前記化合物が、
【化１７６】
2021518388.tif 000284
2021518388.tif 000285
2021518388.tif 000286
2021518388.tif 000287
2021518388.tif 000288
2021518388.tif 000289
2021518388.tif 000290
2021518388.tif 000291
2021518388.tif 000292
2021518388.tif 000293
2021518388.tif 000294
2021518388.tif 000295
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2021518388.tif 000297
2021518388.tif 000298
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2021518388.tif 000300
2021518388.tif 000301
2021518388.tif 000302
2021518388.tif 000303
2021518388.tif 000304
2021518388.tif 000305
2021518388.tif 000306
2021518388.tif 000307
から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項２５】
医学療法において使用するための、請求項１〜２４のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２６】
呼吸器障害を治療又は予防するための、請求項１〜２４のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２７】
呼吸器障害を治療又は予防するための医薬を調製するための、請求項１〜２４のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２８】
哺乳類における呼吸器障害を処置する方法であって、請求項１〜２４のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を前記哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項２９】
ＴＲＰＡ１活性を調節するための、請求項１〜２４のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３０】
ＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患又は病態を治療又は予防するための、請求項１〜２４のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３１】
前記疾患又は病態が、疼痛、そう痒、炎症性障害、内耳障害、発熱若しくは別の体温調節障害、気管気管支若しくは横隔膜の機能不全、消化器若しくは尿路の障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、又はＣＮＳへの血流低下若しくはＣＮＳの低酸素状態に関連する障害である、請求項３０記載の化合物。
【請求項３２】
前記疾患又は病態が、疼痛、関節炎、そう痒、咳嗽、喘息、炎症性腸疾患、又は内耳障害である、請求項３１記載の化合物。
【請求項３３】
ＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患又は病態を治療又は予防するための医薬を調製するための、請求項１〜２４のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項３４】
前記疾患又は病態が、疼痛、そう痒、炎症性障害、内耳障害、発熱若しくは別の体温調節障害、気管気管支若しくは横隔膜の機能不全、消化器若しくは尿路の障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、又はＣＮＳへの血流低下若しくはＣＮＳの低酸素状態に関連する障害である、請求項３３記載の使用。
【請求項３５】
前記疾患又は病態が、疼痛、関節炎、そう痒、咳嗽、喘息、炎症性腸疾患、又は内耳障害である、請求項３４記載の使用。
【請求項３６】
ＴＲＰＡ１を請求項１〜２４のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と接触させることを含む、ＴＲＰＡ１活性を調節する方法。
【請求項３７】
哺乳類におけるＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患又は病態を処置する方法であって、請求項１〜２４のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を前記哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項３８】
前記疾患又は病態が、疼痛、そう痒、炎症性障害、内耳障害、発熱若しくは別の体温調節障害、気管気管支若しくは横隔膜の機能不全、消化器若しくは尿路の障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、又はＣＮＳへの血流低下若しくはＣＮＳの低酸素状態に関連する障害である、請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
前記疾患又は病態が、疼痛、関節炎、そう痒、咳嗽、喘息、炎症性腸疾患、又は内耳障害である、請求項３８記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１８年３月１９日出願の米国仮出願第６２／６４４，９８７号、２０１８年５月２４日出願の米国仮出願第６２／６７６，０５７号、２０１８年８月３１日出願の米国仮出願第６２／７２５，４８８号、及び２０１９年３月１日出願の米国仮出願第６２／８１２，８０６号の優先権を主張し、これらは全て全体が参照により組み入れられる。
【０００２】
技術分野
本発明は、オキサジアゾール化合物、その製造、それを含有する医薬組成物、及び一過性受容器電位（ＴＲＰ）カチオンチャネルアンタゴニストとしてのその使用に関する。
【０００３】
背景技術
ＴＲＰチャネルは、様々なヒト（及び他の動物）の細胞型の原形質膜にみられるイオンチャネルのクラスである。配列相同性及び機能に基づいて多数のファミリー又はグループに分けられる、少なくとも２８の公知のヒトＴＲＰチャネルが存在する。一過性受容器電位カチオンチャネル、サブファミリーＡ、メンバー１（ＴＲＰＡ１）は、ナトリウム、カリウム、及びカルシウムの流入を介して膜電位を調節する非選択的カチオン伝導チャネルである。ＴＲＰＡ１は、ヒトの後根神経節ニューロン及び末梢感覚神経において高度に発現することが示されている。ヒトでは、ＴＲＰＡ１は、アクロレイン、イソチオシアン酸アリル、オゾン等の多数の反応性化合物、並びにニコチン及びメントール等の非反応性化合物によって活性化されるので、化学センサとして作用すると考えられる。
【０００４】
公知のＴＲＰＡ１アゴニストの多くは、ヒト及び他の動物において疼痛、刺激、及び神経性炎症を引き起こす刺激物質である。したがって、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト、又はＴＲＰＡ１チャネル活性化剤の生物学的効果をブロックする薬物は、急性及び慢性の疼痛の処置に有用であることに加えて、喘息及びその増悪、慢性咳嗽、並びに関連する疾病等の疾患の処置においても有用であると予測される。近年、組織損傷及び酸化的ストレスの生成物（例えば、４−ヒドロキシノネナール及び関連化合物）がＴＲＰＡ１チャネルを活性化することも示された。この知見は、組織損傷、酸化的ストレス、及び気管支平滑筋収縮に関連する疾患、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、職業性喘息、及びウイルス誘導性肺炎の処置における低分子ＴＲＰＡ１アンタゴニストの有用性についての更なる理論的根拠を与える。更に近年、ＴＲＰＡ１チャネルの活性化を疼痛知覚の増大と関連付ける知見があり（Kosugi et al., J. Neurosci 27, (2007) 4443-4451；Kremayer et al., Neuron 66 (2010) 671-680；Wei et al., Pain 152 (2011) 582-591)；Wei et al., Neurosci Lett 479 (2010) 253-256)）、これらは、疼痛性障害の処置における低分子ＴＲＰＡ１阻害剤の有用性についての更なる理論的根拠を与える。
【０００５】
発明の概要
幾つかの実施態様では、式（Ｉ）：
【化１】
2021518388.tif 000003
（式中、
Ａは、置換若しくは非置換の６−６縮合二環式ヘテロアリール、置換若しくは非置換の５−６縮合二環式ヘテロアリール、又は置換及び非置換の６−５縮合二環式ヘテロアリールであり；
Ｘは、結合、Ｃ１−４アルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、又は−Ｎ（Ｒａ）−であり；
ｎは、０、１、２、又は３であり；
Ｒａは、Ｈ、又は非置換であってもよく、ハロで１回以上置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換のナフチルであるか；
あるいは、Ｒ１及びＲ４は、一緒になって、置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換のナフチルと縮合している、非置換又は置換のＣ３−６シクロアルキルを形成していてもよい）
の化合物、その立体異性体、その互変異性体及びその塩が提供される。
【０００６】
他の実施態様では、以下の化合物、その立体異性体及びその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０００７】
幾つかの他の実施態様は、上記の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【０００８】
幾つかの他の実施態様は、医学療法において使用するための、上記の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０００９】
幾つかの他の実施態様は、呼吸器障害を治療又は予防するための、上記の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００１０】
幾つかの他の実施態様は、呼吸器障害を治療又は予防するための医薬を調製するための、上記の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００１１】
幾つかの他の実施態様は、哺乳類における呼吸器障害を処置する方法であって、処置的に有効な量の上記の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を該哺乳類に投与することを含む方法を提供する。
【００１２】
幾つかの他の実施態様は、ＴＲＰＡ１活性を調節するための、上記の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００１３】
幾つかの他の実施態様は、ＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患又は病態を治療又は予防するための、上記の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００１４】
幾つかの他の実施態様は、ＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患又は病態を治療又は予防するための医薬を調製するための、上記の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【００１５】
幾つかの他の実施態様は、ＴＲＰＡ１活性を調節する方法であって、ＴＲＰＡ１を上記の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と接触させることを含む方法を提供する。
【００１６】
幾つかの他の実施態様は、哺乳類におけるＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患又は病態を処置する方法であって、処置的に有効な量の上記の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を該哺乳類に投与することを含む方法を提供する。
【００１７】
発明を実施するための形態
定義
特に示されていない限り、明細書及び特許請求の範囲で用いられる以下の特定の用語及び成句は、以下のとおり定義される：
【００１８】
用語「部分」及び「置換基」とは、１個以上の化学結合により別の原子又は分子に結合して分子の一部を形成する、原子又は化学的に結合している原子の群を指す。
【００１９】
用語「置換されている」とは、ある化合物又は部分の水素原子のうちの少なくとも１個が、別の置換基又は部分で置き換えられていることを指す。このような置換基の例は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、オキソ、アルコキシ、アルキル、アルキレン、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル及び複素環を含むが、これらに限定されるわけではない。例えば、用語「ハロゲンによって置換されているアルキル」とは、（以下に定義する）アルキルの１個以上の水素原子が、１個以上のハロゲン原子によって置き換えられている（例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、クロロメチル等）という事実を指す。
【００２０】
用語「アルキル」とは、１〜２０個の炭素原子を有する、脂肪族の直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素部分を指す。特定の実施態様では、該アルキルは、１〜１０個の炭素原子を有する。特定の実施態様では、該アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する。アルキル基は場合により、独立して、本明細書に記載される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【００２１】
用語「アルキレン」とは、本明細書で使用するとき、炭素原子１〜１２個、別の実施態様では炭素原子１〜６個の、直鎖又は分枝状飽和二価炭化水素ラジカルを指し、該アルキレンラジカルは場合により、独立して、本明細書に記載される１個以上の置換基で置換されていてもよい。例は、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレン等を含むが、これらに限定されない。
【００２２】
用語「アルケニレン」とは、少なくとも１個の不飽和部位、すなわち炭素−炭素二重結合を有する、炭素原子２〜８個（Ｃ２−８）の直鎖又は分枝鎖二価炭化水素ラジカルを指し、アルケニレンラジカルは、場合により置換されていてもよい。例は、エチレニレン又はビニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−）等を含むが、これらに限定されない。
【００２３】
用語「アルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’はアルキル基である）の基を意味する。アルコキシ基は場合により、独立して、本明細書に記載される１個以上の置換基で置換されていてもよい。アルコキシ部分の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、及びtert−ブトキシを含む。
【００２４】
「アリール」とは、炭素環原子５〜１６個の、単環式、二環式又は三環式芳香環を有する環状芳香族炭化水素部分を意味する。二環式アリール環系は、縮合した二環であって、２個の縮合した５員アリール環を有するもの（５−５と表記）、５員アリール環及び縮合した６員アリール環を有するもの（５−６及び６−５と表記）、並びに２個の縮合した６員アリール環を有するもの（６−６と表記）を含む。アリール基は場合により、本明細書に定義されるとおり置換されていてもよい。アリール部分の例は、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル等を含むが、これらに限定されない。用語「アリール」はまた、各々場合により置換されている、該環状芳香族炭化水素部分の部分水素化誘導体（ただし、該環状芳香族炭化水素部分の少なくとも１個の環は芳香族である）をも含む。
【００２５】
用語「ヘテロアリール」とは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、環原子５〜１６個の、芳香族複素環式で単環式、二環式又は三環式の環系を意味する。幾つかの態様では、単環式ヘテロアリール環は、５〜６員であってよい。二環式ヘテロアリール環系は、縮合した二環であって、２個の縮合した５員ヘテロアリール環を有するもの（５−５と表記）、５員ヘテロアリール環及び縮合した６員ヘテロアリール環を有するもの（５−６及び６−５と表記）、並びに２個の縮合した６員ヘテロアリール環を有するもの（６−６と表記）を含む。ヘテロアリール基は場合により、本明細書に定義されるとおり置換されていてもよい。ヘテロアリール部分の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、又はキノキサリニルを含む。
【００２６】
用語「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハロゲン化物」は、互換的に用いてよく、置換基フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを指す。
【００２７】
用語「ハロアルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの１個以上が、同じ又は異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子によって置き換えられているアルキル基を意味する。ハロアルキルの例は、モノフルオロ−、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メチル、−エチル又は−プロピル、例えば３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルを含む。
【００２８】
用語「ヘテロアルキル」とは、鎖内に２〜１４個の炭素、２〜１０個の炭素又は２〜６個の炭素を有し、そのうちの１個以上がＳ、Ｏ、Ｐ及びＮから選択されるヘテロ原子によって置き換えられている、本明細書に定義される直鎖又は分枝鎖のアルキルを指す。ヘテロアルキルの非限定的な例は、アルキルエーテル、二級及び三級のアルキルアミン、アミド、並びにアルキルスルフィドを含む。
【００２９】
「シクロアルキル」とは、単環式、二環式（架橋二環式を含む）又は三環式の環及び該環内の３〜１０個の炭素原子を有する、飽和又は部分不飽和の炭素環式部分を意味する。該シクロアルキル部分は、場合により、１個以上の置換基で置換されていてもよい。特定の実施態様では、シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子を含有する（すなわち、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル）。他の特定の実施態様では、シクロアルキルは、３〜６個の炭素原子を含有する（すなわち、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）。シクロアルキル部分の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びこれらの部分不飽和（シクロアルケニル）誘導体（例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、及びシクロヘプテニル）、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキセニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、及びビシクロ［３．１．１］ヘプテニルを含むが、これらに限定されない。該シクロアルキル部分は、「スピロシクロプロピル」：
【化２】
2021518388.tif 000004
等の「スピロシクロアルキル」形式で結合し得る。
【００３０】
「複素環」又は「ヘテロシクリル」とは、飽和又は部分不飽和であり、環内に酸素、窒素及び硫黄から選択される１個以上の（例えば、１、２、３又は４個の）ヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素である、４、５、６及び７員単環式の、７、８、９及び１０員二環式（架橋二環式を含む）の、又は１０、１１、１２、１３、１４及び１５員二環式の複素環式部分を指す。幾つかの態様では、複素環は、ヘテロシクロアルキルである。特定の実施態様では、複素環又はヘテロシクリルとは、４、５、６又は７員の複素環を指す。複素環の環原子に関して使用されるとき、窒素又は硫黄は、酸化形態であってもよく、窒素は、１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は基で置換されていてもよい。該複素環は、任意のヘテロ原子又は炭素原子においてそのペンダント基に結合し、安定な構造となっていてもよい。場合により、複素環の環原子のいずれかが、本明細書に記載される１個以上の置換基で置換されていてもよい。このような飽和又は部分不飽和の複素環の例は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル及びキヌクリジニルを含むが、これらに限定されるわけではない。複素環という用語はまた、複素環が１個以上のアリール、ヘテロアリール、又はシクロアルキル環と縮合している基、例えばインドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、オクタヒドロインドリル、又はテトラヒドロキノリニルをも含む。
【００３１】
用語「縮合二環」は、本明細書の他の箇所に定義される架橋シクロアルキル及び架橋ヘテロシクロアルキルを含む、２個の縮合している環を含む環系を意味する。該環は、互いに独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及び複素環である。幾つかの態様では、該環は、互いに独立して、Ｃ５−６アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキル及び４〜６員の複素環である。縮合二環式環系の非限定的な例は、Ｃ５−６アリール−Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリール−４〜６員のヘテロアリール及びＣ５−６アリール−Ｃ５−６シクロアルキルを含む。
【００３２】
用語「縮合三環」は、３個の縮合している環を含む環系を意味する。該環は、互いに独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及び複素環である。幾つかの態様では、該環は、互いに独立して、Ｃ５−６アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキル及び４〜６員の複素環である。縮合三環式環系の非限定的な例は、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ５−６アリール、例えば、Ｃ３シクロアルキル−Ｃ５シクロアルキル−Ｃ６アリールである。
【００３３】
特に示されていない限り、用語「水素」又は「ヒドロ」とは、水素原子（−Ｈ）の部分を指し、Ｈ２を指すものではない。
【００３４】
本明細書中の記載において、図示されている構造とその構造に与えられた名称との間に相違がある場合、図示されている構造が優先する。更に、ある構造又はある構造の一部の立体化学が（例えば太いくさび形又は破線で）示されていない場合、該構造又は構造の一部は、その立体異性体を全て包含すると解釈されるべきである。しかし場合によっては、１つを超えるキラル中心が存在する場合、相対的立体化学の説明を助けるために、構造及び名称を単一の鏡像異性体として表すことがある。
【００３５】
特に示されていない限り、用語「式の化合物」とは、その式によって定義される化合物の属から選択される任意の化合物を指す（特に断らない限り、任意のこのような化合物の、任意の薬学的に許容し得る塩又はエステルを含む）。
【００３６】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び特性（生物学的にも他の理由でも望ましくないものでない）を保持している塩を指す。本明細書で使用するとき、「薬学的に許容し得る」とは、製剤の他の成分と適合し、そのレシピエントにとって有害ではない担体、希釈剤、又は賦形剤を指す。塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、好ましくは塩酸、及び有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、Ｎ−アセチルシステイン等で形成され得る。更に、塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を付加することによって調製することもできる。無機塩基から誘導される塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム及びマグネシウム等の塩を含むが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩は、一級、二級及び三級のアミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン並びに塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂等の塩を含むが、これらに限定されない。
【００３７】
本発明の化合物は、薬学的に許容し得る塩の形態で存在し得る。別の実施態様は、式Ｉの化合物の薬学的に許容し得ない塩を提供し、これは、式Ｉの化合物を単離又は精製するための中間体として有用であり得る。また、本発明の化合物は、薬学的に許容し得るエステル（すなわち、プロドラッグとして用いられる、式Ｉの酸のメチルエステル及びエチルエステル）の形態でも存在し得る。また、本発明の化合物は、溶媒和、すなわち、水和していてもよい。溶媒和は、製造プロセスの過程で行われる場合もあり、起こる、すなわち、最初は無水である式Ｉの化合物の吸湿特性の結果として生じる場合もある。
【００３８】
同じ分子式を有するが、その原子の結合の性質若しくは配列、又は空間内におけるその原子の配置が異なる化合物は「異性体」と呼ばれる。空間内におけるその原子の配置が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。ジアステレオマーは、鏡像異性体ではない、１個以上のキラル中心において逆の配置を有する立体異性体である。互いの重ね合わせることができない鏡像である、１個以上の不斉中心を有する立体異性体は「鏡像異性体」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有するとき、例えば、炭素原子が４個の異なる基に結合している場合、１対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けることができ、Cahn、Ingold及びPrelogのＲ−及びＳ−配列ルールによって、又は分子が偏光面を回転させる方式によって記述され、右旋性又は左旋性（すなわち、それぞれ（＋）又は（−）異性体）と表される。キラル化合物は、いずれかの個々の鏡像異性体として、又はその混合物として存在し得る。等比率の鏡像異性体を含有する混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。特定の実施態様では、該化合物は、単一のジアステレオマー又は鏡像異性体で、少なくとも約９０重量％まで富化される。他の実施態様では、該化合物は、単一のジアステレオマー又は鏡像異性体で、少なくとも約９５重量％、９８重量％又は９９重量％まで富化される。
【００３９】
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を有し；ラセミ体、ジアステレオマー、位置異性体及び個々の異性体（例えば、別個の鏡像異性体）は全て、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００４０】
本発明の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含有し得るので、様々な立体異性体形態で存在する。ジアステレオマー、鏡像異性体及びアトロプ異性体を含むがこれらに限定されない、本発明の化合物の全ての立体異性体形態、並びにラセミ混合物等のこれらの混合物は、本発明の一部を形成することが意図される。幾つかの例では、立体化学は決定されていないか、又は暫定的に割り当てられている。多くの有機化合物は、光学活性型で存在する、すなわち、平面偏光の平面を回転させる能力を有する。光学活性化合物の記載において、接頭辞Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳは、そのキラル中心の周囲の分子の絶対配置を示すために用いられる。接頭辞ｄ及びｌ、又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転の符号を示すために用いられ、（−）又はｌは、該化合物が左旋性であることを意味する。接頭辞（＋）又はｄを伴う化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これら立体異性体は、互いの鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体を鏡像異性体と称することもあり、このような異性体の混合物は、鏡像異性体混合物と呼ばれることが多い。鏡像異性体の５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と称され、これは、化学反応又は化学プロセスにおいて立体選択も立体特異性も存在しない場合に生じ得る。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」は、光学活性を有しない、２つの鏡像異性体種の等モル混合物を指す。鏡像異性体は、キラル分離方法、例えば超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によって、ラセミ混合物から分離され得る。分離された鏡像異性体のキラル中心における配置の割り当ては暫定的であってよく、例示目的のために化合物（ｌ）、（ｍ）及び（ｎ）に示され得るが、立体化学は、ｘ線結晶解析データ等から最終的に確定される。
【００４１】
化合物の「処置的に有効な量」という用語は、疾患の症状を予防、緩和若しくは寛解するか、又は処置される被験体の生存期間を延長するのに有効な化合物の量を意味する。処置的に有効な量の決定は、当技術分野における技能の範囲内である。本発明に係る化合物の処置的に有効な量又は投与量は、広い範囲内で変動し得、当技術分野において公知の方法で決定することができる。このような投与量は、投与される具体的な化合物、投与経路、処置される病態、及び処置される患者を含む、それぞれの具体的な症例における個々の要件に合わせて調整される。一般に、体重約７０Kgの成人に経口的又は非経口的に投与する場合、１日に約０．１mg〜約５，０００mg、１mg〜約１，０００mg又は１mg〜１００mgの投与量が適切であり得るが、適応があれば下限及び上限を超えてもよい。１日投与量は、単一用量若しくは分割量として投与してよく、非経口投与については、持続注入として与えてよい。
【００４２】
用語「薬学的に許容し得る担体」は、溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤、並びに医薬投与に適合する他の材料及び化合物を含む、医薬投与に適合する、任意の全ての材料を含むことが意図される。任意の従来の媒体又は薬物が活性化合物と不適合である場合を除いて、本発明の組成物におけるその使用が想定される。また、追加の活性化合物が該組成物に組み込まれてもよい。
【００４３】
本発明の組成物を調製するのに有用な医薬担体は、固体、液体、又は気体であってよく；したがって、該組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、散剤、腸溶性コーティングされているか又は他の保護されている製剤（例えば、イオン交換樹脂への結合又は脂質−タンパク質ベシクルへのパッケージ化）、徐放性製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアゾール剤等の形態を取り得る。該担体は、石油、動物、植物、又は合成起源のものを含む様々な油、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油等から選択され得る。水、生理食塩水、水性デキストロース、及びグリコールは、特に（血液と等張であるとき）注射液に好ましい液体担体である。例えば、静脈内投与用の製剤は、固体活性成分を水に溶解させて水溶液を生成し、該溶液を滅菌することによって調製される活性成分の滅菌水溶液を含む。好適な医薬賦形剤は、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、タルク、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、白亜（chalk）、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、脱脂粉乳（dried skim milk）、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール等を含む。該組成物は、保存剤、安定剤、湿潤又は乳化剤、浸透圧を調整するための塩、緩衝剤等の従来の医薬添加剤に供してよい。好適な医薬担体及びその配合は、E. W. Martin によるRemington's Pharmaceutical Sciencesに記載されている。このような組成物は、いずれにしても、レシピエントに適切に投与するための適切な剤形を調製するために、好適な担体と共に有効な量の活性化合物を含有する。
【００４４】
本発明の方法の実施において、処置的に有効な量の、本発明の化合物のうちのいずれか１つ、又は本発明の化合物の任意の組み合わせ、又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルは、当技術分野において公知の、通常の許容し得る方法のいずれかを介して、単独で、又は組み合わせて投与される。したがって、該化合物又は組成物は、経口的に（例えば頬側口腔）、舌下に、非経口的に（例えば、筋肉内、静脈内又は皮下）、経直腸的に（例えば、坐剤又は洗浄によって）、経皮的に（例えば、スキンエレクトロポレーション）、又は吸入によって（例えば、エアゾールによって）、また錠剤及び懸濁剤を含む固体、液体又は気体の剤形で投与することができる。投与は適宜、持続的療法での単一単位剤形で、又は単一用量療法で実施してよい。処置組成物はまた、パモ酸等の親油性塩と合わせて油乳剤又は分散剤の形態であってもよく、皮下若しくは筋肉内に投与するための生分解性徐放性組成物の形態であってもよい。
【００４５】
化合物
本発明の一実施態様は、式Ｉの化合物、その立体異性体、その互変異性体及びその塩：
【化３】
2021518388.tif 000005
又はその薬学的に許容し得る塩を提供する
（式中、
Ａは、部分的に飽和していてもよい置換若しくは非置換の６−６縮合二環式ヘテロアリール、部分的に飽和していてもよい置換若しくは非置換の５−６縮合二環式ヘテロアリール、又は部分的に飽和していてもよい置換及び非置換の６−５縮合二環式ヘテロアリールであり；
Ｘは、結合、Ｃ１−４アルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、又は−Ｎ（Ｒａ）−であり；
ｎは、０、１、２、又は３であり；
Ｒａは、Ｈ、又は非置換であってもよく、ハロで１回以上置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換のナフチルであるか；
あるいは、Ｒ１及びＲ４は、一緒になって、置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換のナフチルと縮合している、非置換若しくは置換のＣ３−６シクロアルキル（cylcoalkyl）を形成していてもよい）。
【００４６】
幾つかの態様では、ｎは、０、１、又は２である。幾つかの態様では、ｎは、０又は１である。幾つかの態様では、ｎは、０である。幾つかの態様では、ｎは、１である。
【００４７】
幾つかの態様では、Ａは、
【化４】
2021518388.tif 000006
（式中、
Ｅは、１個の環炭素原子が場合によりオキソで置換されている、５員又は６員のヘテロアリール環であり；
Ｇは、オキソで置換されている１個の環炭素原子を有する６員ヘテロアリール環であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、及びＹ６のうちの１〜３個は窒素であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、及びＹ６のうちの他のものは炭素であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４のうちの１個は、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｓ）−であってよく；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、及びＺ５のうちの１又は２個は窒素であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、及びＺ５のうちの他のものは炭素であり；
各Ｒ２は、独立して、Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＣＮ、ハロ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＨ、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ＣＮ、Ｃ１−４アルデヒド、Ｃ１−４ケトン、ベンジルアミノ、又はＮＲ１４Ｒ１５であり；
ｐは、０、１、又は２であり；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＣＮ、ハロ、又は−ＮＲ１４Ｒ１５であり；
ｑは、０又は１であり；
Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは非置換の−Ｃ１−４アルキル、置換若しくは非置換の−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、置換若しくは非置換のＣ３−６シクロアルキル、置換若しくは非置換の３〜６員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換の３〜６員の−Ｃ１−４アルキル−ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換の−Ｃ１−４ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、置換若しくは非置換の−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、置換若しくは非置換のフェニル、又は置換若しくは非置換のベンジルであるか；
あるいは、Ｒ１４及びＲ１５は、これらが結合している原子と共に、場合によりＯ、Ｎ、及びＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を含む、４、５、６、又は７員の環を形成していてもよく；
Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１−４アルキルである）
から選択される。
【００４８】
幾つかの態様では、Ａは、
【化５】
2021518388.tif 000007
2021518388.tif 000008
（式中、
各Ｒ２は、独立して、Ｈ、Ｄ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＮ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル（式中、該Ｃ１−４アルキルは、場合により、酸素ヘテロ原子又は−ＯＨ置換基を含む）、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ベンジルアミノ、及び酸素ヘテロ原子を含む−ＮＨ−Ｃ４−６ヘテロシクロ（heterocylo）であり；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、Ｄ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＣＮ、ハロ、又はＮＲ１４Ｒ１５であり；
ｐは、０、１、又は２であり；
ｑは、０又は１である）
から選択される縮合ヘテロアリール部分である。
【００４９】
幾つかの態様では、各Ｒ２は、独立して、Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＣＮ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル（式中、該Ｃ１−４アルキルは、場合により、酸素ヘテロ原子又は−ＯＨ置換基を含む）、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、及び酸素ヘテロ原子を含む−ＮＨ−Ｃ４−６ヘテロシクロから選択される。幾つかの態様では、各Ｒ２は、独立して、Ｈ、Ｄ、−ＣＨ３、−ＣＮ、−ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
【化６】
2021518388.tif 000009
から選択され、ｐは、０又は１である。Ｒ３は、Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＣＮ、及びハロから選択される。幾つかの態様では、Ｒ３は、Ｈ、−Ｄ、及び−ＣＮから選択される。
【００５０】
幾つかの態様では、各Ｒ２は、独立して、Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１−４アルキル、又は−ＮＨ２から選択される。
【００５１】
幾つかの態様では、各Ｒ３は、独立して、Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１−４アルキル、又は−ＮＨ２から選択される。
【００５２】
幾つかの態様では、各Ｒ２は、独立して、Ｈ、−Ｄ、又は−Ｃ１−４アルキルから選択される。
【００５３】
幾つかの態様では、各Ｒ３は、独立して、Ｈ、−Ｄ、又は−Ｃ１−４アルキルから選択される。
【００５４】
幾つかの態様では、Ａは、
【化７】
2021518388.tif 000010
から選択される縮合ヘテロアリール部分である。
【００５５】
幾つかの態様では、Ａは、
【化８】
2021518388.tif 000011
（式中、Ｒ２、Ｒ３、ｐ、及びｑは、本明細書の他の箇所に定義されるとおりである）
から選択される縮合ヘテロアリール部分である。
【００５６】
幾つかの態様では、Ａは、
【化９】
2021518388.tif 000012
（式中、Ｒ２、Ｒ３、ｐ、及びｑは、本明細書の他の箇所に定義されるとおりである）
から選択される。
【００５７】
幾つかの態様では、Ａは、
【化１０】
2021518388.tif 000013
（式中、Ｒ２、Ｒ３、ｐ、及びｑは、本明細書の他の箇所に定義されるとおりである）
から選択される。
【００５８】
幾つかの態様では、Ａは、
【化１１】
2021518388.tif 000014
である。
【００５９】
幾つかの態様では、Ａは、
【化１２】
2021518388.tif 000015
である。
【００６０】
幾つかの態様では、Ａは、
【化１３】
2021518388.tif 000016
2021518388.tif 000017
2021518388.tif 000018
2021518388.tif 000019
から選択される。
【００６１】
幾つかの態様では、Ａは、
【化１４】
2021518388.tif 000020
2021518388.tif 000021
2021518388.tif 000022
から選択される。
【００６２】
幾つかの態様では、Ａは、
【化１５】
2021518388.tif 000023
2021518388.tif 000024
から選択される。
【００６３】
幾つかの態様では、Ａは、
【化１６】
2021518388.tif 000025
から選択される。
【００６４】
幾つかの態様では、Ａは、
【化１７】
2021518388.tif 000026
から選択される。
【００６５】
幾つかの態様では、Ａは、
【化１８】
2021518388.tif 000027
である。
【００６６】
幾つかの態様では、Ａは、
【化１９】
2021518388.tif 000028
である。
【００６７】
幾つかの態様では、Ａは、
【化２０】
2021518388.tif 000029
である。
【００６８】
幾つかの態様では、Ａは、
【化２１】
2021518388.tif 000030
である。
【００６９】
幾つかの態様では、Ａは、
【化２２】
2021518388.tif 000031
である。
【００７０】
幾つかの態様では、Ａは、
【化２３】
2021518388.tif 000032
である。
【００７１】
幾つかの態様では、Ｘは、メチレンである。
【００７２】
Ｒ４は、置換又は非置換のフェニル、置換又は非置換のヘテロアリール、及び置換又は非置換のナフチルから選択される。幾つかの態様では、Ｒ４は、
【化２４】
2021518388.tif 000033
（式中、各Ｒ１８は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ＣＮ、Ｃ１−４アルデヒド、Ｃ１−４ケトン、ペンタフルオロスルファニル、非置換若しくは置換のＣ３−６シクロアルキル、非置換若しくは置換のフェニル、非置換若しくは置換のヘテロアリール、縮合アリール、及び縮合ヘテロアリールから選択され；ｋは、０〜３である）である。幾つかの態様では、各Ｒ１８は、独立して、Ｈ、Ｃｌ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、及び−ＣＮから選択される。特定の実施態様では、Ｒ１８は、ハロである。特定の実施態様では、Ｒ１８は、クロロ又はフルオロである。特定の実施態様では、ｋは、０、１、又は２である。
【００７３】
幾つかの態様では、Ｒ４は、
【化２５】
2021518388.tif 000034
から選択される。
【００７４】
幾つかの態様では、Ｒ４は、
【化２６】
2021518388.tif 000035
から選択される。
【００７５】
このような態様では、各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、置換若しくは非置換のＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ＣＮ、Ｃ１−４アルデヒド、Ｃ１−４ケトン、−Ｓ−Ｃ１−４ハロアルキル、ペンタフルオロスルファニル、非置換若しくは置換のＣ３−６シクロアルキル、非置換若しくは置換のフェニル、非置換若しくは置換若しくは非置換の５〜６員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の４〜６員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のフェニル、及び置換若しくは非置換のナフチルから選択される。各ｕは、独立して、０、１、２、及び３から選択される。幾つかの態様では、各Ｒ１０は、独立して、ハロゲン、Ｃ１ハロアルコキシ、及びＣ１アルコキシから選択される。特定の実施態様では、各Ｒ１０は、ハロである。
【００７６】
Ｒ１及びＲ４が、一緒になって、置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換のナフチルと縮合している、非置換若しくは置換のＣ３−６シクロアルキルを形成する幾つかの態様では、そのような組み合わされたＲ１及びＲ４は、式
【化２７】
2021518388.tif 000036
（式中、＊はスピロ結合点を表し、ｕ及びＲ１０は、本明細書に定義されるとおりである）
であってよい。
【００７７】
幾つかの態様では、Ｒ４は、
【化２８】
2021518388.tif 000037
2021518388.tif 000038
2021518388.tif 000039
から選択される。
【００７８】
幾つかの態様では、Ｒ４は、
【化２９】
2021518388.tif 000040
2021518388.tif 000041
2021518388.tif 000042
から選択される。
【００７９】
幾つかの態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（II）：
【化３０】
2021518388.tif 000043
（式中、Ａ、Ｘ、Ｒ１、及びＲ４は、本明細書に定義されるとおりである）
であってよい。
【００８０】
幾つかの態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（IIIa）又は式（IIIb）
【化３１】
2021518388.tif 000044
（式中、Ｅ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ  Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、ｆ  Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、ｐ、及びｑは、本明細書に定義されるとおりである）
であってよい。
【００８１】
幾つかの態様では、Ｘは、Ｃ１−４アルキレンである。
【００８２】
幾つかの態様では、Ｘは、メチレンである。
【００８３】
幾つかの態様では、Ｒ１は、Ｈである。
【００８４】
幾つかの態様では、Ｒ４は、
【化３２】
2021518388.tif 000045
である。
【００８５】
幾つかの態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（IVa）又は式（IVb）
【化３３】
2021518388.tif 000046
（式中、Ｅ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、ｆ  Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、ｐ、及びｑは、本明細書に定義されるとおりである）
であってよい。
【００８６】
幾つかの態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Va）
【化３４】
2021518388.tif 000047
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びｐは、本明細書に定義されるとおりである）
であってよい。
【００８７】
幾つかの態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Vb）
【化３５】
2021518388.tif 000048
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｐ、及びｑは、本明細書に定義されるとおりである）
であってよい。
【００８８】
幾つかの態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（VIa）又は式（VIb）
【化３６】
2021518388.tif 000049
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びｐは、本明細書に定義されるとおりである）
であってよい。
【００８９】
幾つかの態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（VIc）又は式（VId）
【化３７】
2021518388.tif 000050
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｐ、及びｑは、本明細書に定義されるとおりである）
であってよい。
【００９０】
幾つかの態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（VIIa）又は式（VIIb）
【化３８】
2021518388.tif 000051
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１８、ｐ、及びｋは、本明細書に定義されるとおりである）
であってよい。
【００９１】
幾つかの態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（VIIc）又は式（VIIc）
【化３９】
2021518388.tif 000052
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１８、ｐ、ｑ及びｋは、本明細書に定義されるとおりである）
であってよい。
【００９２】
式（Ｉ）の特定の実施態様では、基Ａは、式：
【化４０】
2021518388.tif 000053
（式中、
Ｂは、ピロール、ピラゾール、ピラゾール、イミダゾール、又はトリアゾールから選択される５員ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、非置換であってもよく、Ｒａで１回置換されていてもよく、該ピロール、ピラゾール、及びイミダゾールは、それぞれ、部分的に飽和であってもよく；
Ｒｂは、水素、非置換であってもよく、−ＮＲ１６Ｒ１７で１回置換されていてもよいＣ１−６アルキルである）
の基であってよい。
【００９３】
特定の実施態様では、Ｂは、イミダゾリルである。
【００９４】
特定の実施態様では、Ｂは、１−メチル−イミダゾール−５−イル−である。
【００９５】
特定の実施態様では、Ｂは、トリアゾリルである。
【００９６】
特定の実施態様では、Ｂは、５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルである。
【００９７】
特定の実施態様では、Ｂは、
【化４１】
2021518388.tif 000054
である。
【００９８】
特定の実施態様では、Ｂは、
【化４２】
2021518388.tif 000055
である。
【００９９】
特定の実施態様では、Ａは、２−アミノ−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン−５−イルである。
【０１００】
特定の実施態様では、Ａは、
【化４３】
2021518388.tif 000056
である。
【０１０１】
特定の実施態様では、Ｒｂは、水素である。
【０１０２】
幾つかの態様では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及び立体異性体は、以下：
【化４４】
2021518388.tif 000057
2021518388.tif 000058
2021518388.tif 000059
2021518388.tif 000060
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2021518388.tif 000062
2021518388.tif 000063
2021518388.tif 000064
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2021518388.tif 000072
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2021518388.tif 000077
2021518388.tif 000078
2021518388.tif 000079
2021518388.tif 000080
から選択される。
【０１０３】
本発明の別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、異なる原子量又は質量数を有する原子で置き換えられた１個以上の原子を該化合物内に有することによって同位体標識される。このような同位体標識（すなわち、放射標識）された式Ｉの化合物は、本発明の範囲内であるとみなされる。式Ｉの化合物に取り込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉ（これらに限定されない）を含む。これら同位体標識された化合物は、例えば、イオンチャネルにおける作用部位若しくは作用機序、又はイオンチャネル、特にＴＲＰＡ１における薬理学的に重要な作用部位に対する結合親和性を特徴付けることによって、該化合物の有効性の判定又は測定を支援するのに有用である。特定の同位体標識された式Ｉの化合物、例えば、放射性同位体を取り込んでいるものは、薬物及び／又は基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち３Ｈ及び炭素−１４、すなわち１４Ｃは、取り込みが容易であり、検出手段が準備されていることを考慮すると、この目的のために特に有用である。例えば、式Ｉの化合物は、１、２、５、１０、２５、５０、７５、９０、９５、又は９９パーセントの所与の同位体が富化され得る。
【０１０４】
ジュウテリウム、すなわち２Ｈ等のより重い同位体で置換すると、より高い代謝安定性から得られる特定の処置上の利点、例えば、インビボにおける半減期の延長又は必要な投与量の低減等を与えることができる。したがって、用語「水素」又は−Ｈは、本明細書で使用するとき、ジュウテリウム及びトリチウムを包含すると理解されるべきである。
【０１０５】
陽電子放出同位体、例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、及び１３Ｎによる置換は、基質の受容体占有について調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）試験において有用であり得る。同位体標識された式Ｉの化合物は、一般的に、当業者に公知の従来の技術によって、又は、これまでに使用されていた標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を用いる、以下に記載する実施例に記載のプロセスと同様のプロセスによって調製することができる。
【０１０６】
別の実施態様では、本発明は、処置的に有効な量の式Ｉに係る化合物と、薬学的に許容し得る担体、希釈剤、及び／又は賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【０１０７】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書で使用するとき、用語「プロドラッグ」は、生理学的条件下で容易に化学変化を受けて本発明の化合物を提供する化合物を指す。更に、プロドラッグは、エクスビボ環境において、化学的又は生物学的方法によって本発明の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、好適な酵素又は化学試薬と共に経皮パッチリザーバに入れたとき、ゆっくりと本発明の化合物に変換され得る。
【０１０８】
本発明のプロドラッグは、リン酸塩、リン酸エステル、アルキルリン酸塩、アルキルリン酸エステル、アシルエーテル、又は以下で論じる他のプロドラッグ部分を含み得る。幾つかの実施態様では、該プロドラッグ部分は、
【化４５】
2021518388.tif 000081
である。
【０１０９】
更なる種類のプロドラッグも包含される。例えば、アミノ酸残基、又はアミノ酸残基２個以上（例えば、２個、３個、又は４個）のポリペプチド鎖が、アミド結合又はエステル結合を通じて本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基に共有結合している場合である。該アミノ酸残基は、一般的に３文字の記号によって表される２０種の天然アミノ酸を含むが、これらに限定されず、ホスホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチロシン、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン（demosine）、イソデモシン（isodemosine）、ガンマ−カルボキシグルタミン酸、馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチルアラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホン、及びtert−ブチルグリシンも含む。
【０１１０】
更なる種類のプロドラッグも包含される。例えば、本発明の化合物の遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化され得る。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、Fleisher, D. et al., (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115に概説されているとおり、該ヒドロキシ基を、リン酸エステル、ヘミコハク酸エステル、ジメチルアミノ酢酸エステル、又はホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基等（これらに限定されない）に変換することによって、プロドラッグとして誘導体化され得る。ヒドロキシ基の炭酸エステルプロドラッグ、スルホン酸エステル及び硫酸エステルのように、ヒドロキシル基及びアミノ基のカルバメートプロドラッグも含まれる。ヒドロキシ基の（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテル（アシル基は、場合によりエーテル、アミン及びカルボン酸官能基（これらに限定されない）を含む基で置換されているアルキルエステルであってよく、又はアシル基は、上記のアミノ酸エステルである）としての誘導体化も包含される。この種のプロドラッグは、J. Med. Chem., (1996), 39:10に記載されている。より具体的な例は、（Ｃ１−６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−６）アルカノイル、アルファ−アミノ（Ｃ１−４）アルカノイル、アリールアシル及びアルファ−アミノアシル又はアルファ−アミノアシル−アルファ−アミノアシル（各アルファ−アミノアシル基は、独立して、天然のＬ−アミノ酸から選択される）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−６）アルキル）２、又はグリコシル（ヘミアセタール型の炭水化物のヒドロキシル基の除去によって得られるラジカル）等の基による、アルコール基の水素原子の置換を含む。
【０１１１】
プロドラッグ誘導体の更なる例については、例えば、ａ）Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985)及びMethods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)；ｂ）A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard p. 113-191 (1991)；ｃ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992)；ｄ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988)；並びにｅ）N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)を参照されたい。これらはそれぞれ、参照により具体的に本明細書に組み入れられる。
【０１１２】
更に、本発明は、本発明の化合物の代謝物を提供する。本明細書で使用するとき、「代謝物」とは、特定の化合物又はその塩の体内における代謝を通して生成された生成物を指す。このような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断等で生じ得る。
【０１１３】
代謝産物は、典型的には、本発明の化合物の放射標識された（例えば、１４Ｃ又は３Ｈ）同位体を調製し、それを、検出可能な用量（例えば、約０．５mg/kg超）でラット、マウス、モルモット、サル等の動物又はヒトに非経口的に投与し、代謝が生じるのに十分な時間（典型的には、約３０秒間〜３０時間）放置し、尿、血液その他の生体試料からその変換産物を単離することによって同定される。これら生成物は、標識されているので容易に単離される（他のものは、代謝物中に残存しているエピトープに結合することができる抗体の使用によって単離される）。代謝物の構造は、例えばＭＳ、ＬＣ／ＭＳ、又はＮＭＲ分析等によって、従来の方法で決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じ方法で行われる。代謝産物は、インビボで他にみられない限り、本発明の化合物の処置的投与についての診断アッセイにおいて有用である。
【０１１４】
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態に加えて、水和形態を含む溶媒和形態でも存在し得る。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価であり、本発明の範囲内に包含されることが意図される。本発明の特定の化合物は、複数の結晶形態又は非晶形態で存在し得る。一般に、全ての物理的形態は、本発明によって想到される用途について等価であり、本発明の範囲内であることが意図される。
【０１１５】
本発明の別の実施態様では、対象化合物を製造するプロセスが提供される。スキーム１を参照すると、本発明の化合物（式中、Ｘａは、ハロであり、各出現時において同じであっても異なっていてもよく、Ｒａは、アリール又はＣ１−６アルキルであり、各出現時において同じであっても異なっていてもよく、Ｒ１、Ｒ１８及びｋは、本明細書で定義されるとおりである）を製造するための一般的な合成手順が示されている。
【化４６】
2021518388.tif 000082
【０１１６】
スキーム１の工程１では、アリールアルデヒド化合物ａをアリルグリニャール試薬ｂと反応させて、アリルアリールアルコール化合物ｃを与える。特定の実施態様では、Ｘａは、ハロであってよく、Ｒ１は、水素であってよい。工程１の反応は、THF等を使用して極性非プロトン性溶媒条件下で実施され得る。
【０１１７】
工程２で酸化を実施し、化合物ｃにおける不飽和を酸化してエポキシアリールアルコール化合物ｄを与える。この反応は、ジクロロメタン等の極性非プロトン性溶媒中、メタクロロ過安息香酸等の穏和な酸化剤を使用して達成され得る。
【０１１８】
工程３では、エポキシド化合物ｄを硫酸等の強酸で処理することによって転位を行い、アリールヒドロキシルテトラヒドロフラン化合物ｅを形成する。この反応は、ジオキサン等の水溶性極性溶媒中で実施してよい。
【０１１９】
工程４では、化合物ｅをスルホニルハライド試薬ｆと反応させて、アリールテトラヒドロフランスルホナート化合物ｇを与える。工程４の反応は、ジクロロメタン等の極性非プロトン性溶媒の存在下、アミン触媒の存在下で達成され得る。特定の実施態様では、Ｒａは、メチルであってよく、Ｘａは、クロロであってよい。
【０１２０】
工程５では、化合物ｇをシアン化ナトリウム又はシアン化カリウム等のシアン化物試薬で処理して、スルホナート基を置換し、アリールテトラヒドロフランニトリル化合物ｈを与える。この反応は、ジメチルスルホキシド等の極性水混和性溶媒中で実施してよい。
【０１２１】
工程６では、ニトリル化合物ｈをヒドロキシルアミンで処理して、アリールテトラヒドロフランヒドロキシルカルボキシイミドアミド化合物ｊを与える。工程６の反応は、エタノール等のアルコール溶媒中で実施してよい。
【０１２２】
工程７では、化合物ｊとビスハロ無水酢酸試薬ｋの反応によって環形成が起こり、アリールオキサジアゾリルテトラヒドロフラン化合物ｍを与える。この反応は、ジクロロエタン等の極性非プロトン性溶媒中で行ってよい。特定の実施態様では、Ｘａは、クロロである。
【０１２３】
工程８では、イミダゾピリミドン化合物ｎと化合物ｎの反応によってＮ−アルキル化を行い、本発明に係る式Ｉの化合物であるテトラヒドロフランオキサジアゾール化合物ｐを生成する。工程８の反応は、ＤＭＦ等の溶媒中、炭酸カリウム及びヨウ化トリアルキルアンモニウムの存在下で実施してよい。
【０１２４】
ここでスキーム２を参照すると、本発明の化合物を製造する別の手順が示されている。
【化４７】
2021518388.tif 000083
【０１２５】
スキーム２の工程１では、アリールアルデヒド化合物ａを酢酸アリル試薬ｑと反応させて、アリールアリルアルコール化合物ｃを与える。（Ｒ）又は（Ｓ）ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）等のキラル又は不斉合成試薬を工程１で使用して、所望の立体化学を化合物ｃに付与し得る。これに関して、工程１の反応は、イソプロパノール等のアルコール溶媒中、炭酸セシウム、４−クロロ−３−ニトロ安息香酸及び／又はハロシクロオクタジエンイリジウム（Ｉ）二量体の存在下で実施してよい。
【０１２６】
工程２では、化合物ｃが臭素化を受けて、ジブロモ化合物ｒを与える。工程２の反応は、ジクロロメタン等の極性非プロトン性溶媒中で化合物ｃを臭素で直接処理することによって実施してよい。
【０１２７】
工程３において環化を実施して、アリールブロモテトラヒドロフラン化合物ｓを与える。工程３の反応は、メタノール等のアルコール溶媒中、化合物ｒを炭酸カリウムで処理することによって達成され得る。
【０１２８】
工程４では、アリールブロモテトラヒドロフラン化合物ｓをシアナートで処理して、アリールテトラヒドロフランニトリル化合物を形成する。この反応は、ジメチルスルホキシド又は同様の溶媒中、シアン酸カリウムを使用して行ってよい。
【０１２９】
次いで、化合物ｈを使用して、スキーム１の工程６、７、及び８を実施して、本発明に係る式Ｉの化合物であるテトラヒドロフランオキサジアゾール化合物ｐを与える。
【０１３０】
本発明の範囲内で上記手順に対する多くの変形が可能であり、当業者の心に浮かぶ。以下の実験例によって明らかになるように、幾つかの異なる二環式ヘテロアリール化合物をイミダゾピリミドン化合物ｎの代わりに使用してもよい。以下の実験例に記載のとおり、特定の所望の立体異性体を与えるために、最終化合物ｐ及び特定の中間体に対してキラルカラム分離技術を利用してよい。
【０１３１】
医薬組成物及び投与
先に提供した化合物のうちの１つ以上（その立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容し得る塩又はプロドラッグを含む）に加えて、本発明は、式Ｉの化合物又は／及びその実施態様と、少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体とを含む組成物及び医薬をも提供する。本発明の組成物は、患者（例えば、ヒト）においてＴＲＰＡ１を選択的に阻害するために用いることができる。
【０１３２】
用語「組成物」とは、本明細書で使用するとき、特定の成分を特定の量含む生成物に加えて、特定の量の特定の成分の組み合わせから直接又は間接的に得られる任意の生成物を包含することを意図する。
【０１３３】
一実施態様では、本発明は、式Ｉの化合物又はその実施態様、及びその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、これらの薬学的に許容し得る塩又はプロドラッグ）と、薬学的に許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤とを含む医薬組成物又は医薬を提供する。別の実施態様では、本発明は、本発明の化合物を含む組成物（又は医薬）の調製を提供する。別の実施態様では、本発明は、式Ｉの化合物又はその実施態様、及び式Ｉの化合物又はその実施態様を含む組成物の、それを必要としている患者（例えば、ヒト患者）への投与を提供する。
【０１３４】
組成物は、良質の医療実施基準（good medical practice）に合致するように製剤化、調薬、及び投与される。この状況において考慮すべき因子は、処置される具体的な障害、処置される具体的な哺乳類、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬物の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医師に公知の他の因子を含む。投与される化合物の有効量は、このような考慮事項に影響され、例えば疼痛等の望ましくない疾患又は障害を予防又は治療するために必要に応じてＴＲＰＡ１活性を阻害するのに必要な最低量である。例えば、このような量は、正常細胞又は哺乳類全体に対して毒性となる量を下回り得る。
【０１３５】
一例では、投与量ごとに非経口的に投与される本発明の化合物の処置的に有効な量は、１日当たり約０．０１〜１００mg/kg（患者の体重）の範囲、あるいは、例えば約０．１〜２０mg/kgであり、用いられる化合物の典型的な初期範囲は０．３〜１５mg/kg/日である。１日当たりの量は、特定の実施態様では、１日当たりの単回投与量として、又は１日当たりの２〜６回に分割された量で、又は徐放性形態で与えられる。７０kgの成人の場合、１日当たりの合計投与量は、一般に約７mg〜約１，４００mgになる。この投与レジメンは、最適な処置応答を与えるために調整してよい。該化合物は、１日当たり１〜４回、好ましくは１日当たり１回又は２回のレジメンで投与してよい。
【０１３６】
本発明の化合物は、任意の簡便な投与形態、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤等で投与してよい。このような組成物は、医薬調製物において慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、pH調整剤、甘味剤、増量剤、及び更なる活性剤を含有していてよい。
【０１３７】
本発明の化合物は、経口、局所（バッカル及び舌下を含む）、直腸内、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、くも膜下腔内、及び硬膜外、及び鼻腔内、並びに局所処置のために望ましい場合の病巣内への投与を含む、任意の好適な手段によって投与してよい。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、脳内、眼球内、病巣内、又は皮下への投与を含む。
【０１３８】
式Ｉの化合物又はその実施態様を含む組成物は通常、標準的な調剤実務に従って医薬組成物として製剤化される。典型的な製剤は、本発明の化合物と、希釈剤、担体又は賦形剤とを混合することによって調製される。好適な希釈剤、担体、及び賦形剤は、当業者に周知であり、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004；Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000；及びRowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005に詳細に記載されている。また該製剤は、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）を美しく見せるために、又は医薬品（すなわち、医薬）の製造を支援するために、１つ以上の緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、遮光剤（opaquing agent）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、着香剤、希釈剤、及び他の公知の添加剤を含んでいてもよい。好適な担体、希釈剤、及び賦形剤は、当業者に周知であり、リン酸塩、クエン酸塩及びその他の有機酸等の緩衝剤；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；保存剤（例えば、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；ヘキサメトニウムクロリド；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル又はベンジルアルコール；メチル又はプロピルパラベン等のアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン若しくはイムノグロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン若しくはリシン等のアミノ酸；グルコース、マンノース若しくはデキストリンを含む、単糖類、二糖類その他の炭水化物；ＥＤＴＡ等のキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース若しくはソルビトール等の糖類；ナトリウム等の塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Zn−タンパク質錯体）；並びに／又はTWEEN（商標）、PLURONICS（商標）若しくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非イオン性界面活性剤を含む。本発明の活性医薬成分（例えば、式Ｉの化合物又はその実施態様）はまた、マイクロカプセル（例えば、コアセルベーション技術又は界面重合によって調製されるもの（例えば、それぞれヒドロキシメチルセルロース又はゼラチンマイクロカプセル、及びポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセル））、コロイド薬物送達系（例えばリポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子及びナノカプセル）、又はマクロエマルションに封入されていてもよい。このような技術は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PAに開示されている。用いられる具体的な担体、希釈剤、又は賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段及び目的に依存する。溶媒は一般に、哺乳類に投与しても安全であると当業者に認識されている（ＧＲＡＳ）溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は���水等の非毒性水性溶媒、及び水に可溶性又は混和性である他の非毒性溶媒である。好適な水性溶媒は、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）等、及びこれらの混合物を含む。許容し得る希釈剤、担体、賦形剤、及び安定剤は、使用される投与量及び濃度においてレシピエントに対して非毒性である。
【０１３９】
本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物又はその実施態様）の徐放性調製物を調製することができる。徐放性調製物の好適な例は、式Ｉの化合物又はその実施態様を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスを含み、該マトリクスは、例えば、フィルム又はマイクロカプセル等の成形体の形態である。徐放性マトリクスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）又はポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸とガンマ−エチル−Ｌ−グルタミン酸塩とのコポリマー（Sidman et al., Biopolymers 22:547, 1983）、非分解性エチレン−酢酸ビニル（Langer et al., J. Biomed. Mater. Res. 15:167, 1981）、LUPRON DEPOT（商標）等の分解性乳酸−グリコール酸コポリマー（乳酸−グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドで構成される注入可能なミクロスフィア）、及びポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸（欧州特許公開第１３３，９８８Ａ号）を含む。徐放性組成物はまた、リポソームに封入された化合物も含み、これは、それ自体公知の方法によって調製することができる（Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82:3688, 1985；Hwang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 77:4030, 1980；米国特許第４，４８５，０４５号及び同第４，５４４，５４５号；並びに欧州特許公開第１０２，３２４Ａ号)。通常、リポソームは、脂質含量が約３０モル％超コレステロールである小さな（約２００〜８００オングストローム）単層（unilamelar）型のものであり、選択される比率は、最適な療法に合わせて調整される。
【０１４０】
一例では、式Ｉの化合物又はその実施態様は、周囲温度、適切なpH、及び所望の純度で、生理的に許容し得る担体、すなわち、用いられる投与量及び濃度でレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによって、ガレヌス投与形態に製剤化することができる。製剤のpHは、主に、具体的な用途及び化合物の濃度に依存するが、好ましくは、約３〜約８の範囲のいずれかである。一例では、式Ｉの化合物（又はその実施態様）は、pH５の酢酸緩衝液中で製剤化される。別の実施態様では、式Ｉの化合物又はその実施態様は無菌である。該化合物は、例えば、固体若しくは非晶質の組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保管してよい。
【０１４１】
経口投与に好適な本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物又はその実施態様）の製剤は、各々所定の量の本発明の化合物を含有する、丸剤、カプセル剤、カシェ剤又は錠剤等の個別の単位として調製することができる。
【０１４２】
圧縮錠剤は、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、界面活性剤又は分散剤と混合された粉末又は顆粒等の自由流動形態の活性成分を、好適な機械で圧縮することによって調製することができる。擦り込み錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状活性成分の混合物を、好適な機械で成形することによって製造することができる。錠剤は、場合によりコーティングし、又は刻み目をつけてもよく、場合により該錠剤から活性成分が持続放出又は制御放出されるように製剤化する。
【０１４３】
経口使用のために、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性若しくは油性の懸濁剤、分散性の散剤若しくは顆粒剤、乳剤、硬若しくは軟カプセル剤、例えばゼラチンカプセル剤、シロップ剤、又はエリキシル剤を調製することができる。経口使用を意図する本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物又はその実施態様）の製剤は、医薬組成物の製造について当技術分野において公知の任意の方法に従って調製することができ、このような組成物は、味のよい（palatable）調製物を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤及び保存剤を含む１つ以上の薬物を含有していてよい。錠剤の製造に好適な非毒性の薬学的に許容し得る賦形剤と混合されている活性成分を含有する錠剤は、許容可能である。これら賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム等の不活性希釈剤；トウモロコシデンプン又はアルギン酸等の造粒剤及び崩壊剤；デンプン、ゼラチン、又はアラビアゴム等の結合剤；及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルク等の滑沢剤であってよい。錠剤は、コーティングしなくてもよく、消化管における崩壊及び吸収を遅延させ、それによって、より長期間にわたって持続的に作用させるために、マイクロカプセル化を含む公知の技術によってコーティングしてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリル等の時間遅延材料を単独で又はワックスと共に使用してよい。
【０１４４】
好適な経口投与形態の例は、無水ラクトース 約９０〜３０mg、クロスカルメロースナトリウム 約５〜４０mg、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０ 約５〜３０mg、及びステアリン酸マグネシウム 約１〜１０mgが配合された、本発明の化合物 約１mg、５mg、１０mg、２５mg、３０mg、５０mg、８０mg、１００mg、１５０mg、２５０mg、３００mg、及び５００mgを含有する錠剤である。まず粉末状成分を共に混合し、次いでＰＶＰの溶液と混合する。得られた組成物を乾燥させ、造粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、従来の設備を用いて錠剤形態に圧縮してよい。エアゾール製剤の例は、本発明の化合物例えば５〜４００mgを、好適な緩衝剤溶液、例えばリン酸緩衝液に溶解させ、必要に応じて等張化剤、例えば塩化ナトリウム等の塩を添加することによって調製することができる。不純物及び夾雑物を除去するために、例えば０．２マイクロメートルのフィルタを用いて該溶液を濾過してもよい。
【０１４５】
眼その他の外部組織（例えば口及び皮膚）を処置する場合、製剤は、好ましくは、例えば０．０７５〜２０％w/wの量の活性成分を含有する、局所用の軟膏剤又はクリーム剤として適用される。軟膏剤に製剤化するとき、活性成分をパラフィン性又は水混和性の軟膏基剤のいずれかと共に使用してよい。あるいは、活性成分を、水中油型クリーム基剤を用いてクリーム剤に製剤化してもよい。必要に応じて、クリーム基剤の水相は、多価アルコール、すなわち、２個以上のヒドロキシル基を有するアルコール、例えばプロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）、並びにこれらの混合物を含んでいてよい。局所製剤は、望ましくは、皮膚その他の患部を通した活性成分の吸収又は透過を促進する化合物を含んでいてよい。このような皮膚透過促進剤の例は、ジメチルスルホキシド及び関連類似物を含む。
【０１４６】
局所製剤については、処置される末梢ニューロンに隣接している、皮膚表面、粘膜等の標的領域に、有効な量の本発明に係る医薬組成物を投与することが望ましい。この量は一般に、処置される領域、診断、予防、又は治療のいずれに用いられるか、症状の重篤度、及び使用される局所ビヒクルの性質に依存して、塗布１回当たり本発明の化合物 約０．０００１mg〜約１ｇの範囲である。好ましい局所調製物は、軟膏基剤 １cc当たり活性成分 約０．００１〜約５０mgを用いる軟膏である。医薬組成物は、経皮組成物又は経皮送達デバイス（「パッチ」）として製剤化してもよい。このような組成物は、例えば、裏材、活性化合物リザーバ、コントロール膜、リニア又はコンタクト型の接着剤を含む。このような経皮パッチは、必要に応じて、本発明の化合物の連続パルス送達又はオンデマンド送達を提供するために使用することもできる。
【０１４７】
製剤は、例えば密閉されたアンプル及びバイアル等の単位用量又は多用量用の容器にパッケージ化してよく、使用直前に注射用の無菌液体担体、例えば水を添加するだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保管することができる。即時注射用の溶液及び懸濁液は、既に記載した種類の無菌の散剤、顆粒剤、及び錠剤から調製される。好ましい単位用量製剤は、本明細書に上記したとおりの１日用量若しくは単位１日サブ用量、又はその適切な一部の活性成分を含有するものである。
【０１４８】
結合標的が脳内に位置する場合、本発明の特定の実施態様は、血液脳関門を通過するための式Ｉの化合物（又はその実施態様）を提供する。特定の神経変性疾患は、血液脳関門の透過性の増大に関連しているので、式Ｉの化合物（又はその実施態様）が容易に脳に導入され得る。血液脳関門が無傷のままである場合、物理的方法、脂質に基づく方法、並びに受容体及びチャネルに基づく方法を含む（これらに限定されない）、血液脳関門を超えて分子を輸送するための、当技術分野において公知のアプローチが幾つか存在する。
【０１４９】
血液脳関門を超えて式Ｉの化合物（又はその実施態様）を輸送する物理的方法は、血液脳関門全体を迂回するか、又は血液脳関門に開口部を作製することを含むが、これらに限定されない。
【０１５０】
迂回方法は、脳への直接注入（例えば、Papanastassiou et al., Gene Therapy 9:398-406, 2002を参照）、間質注入／対流促進送達（例えば、Bobo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91 :2076-2080, 1994）、及び送達デバイスの脳への埋め込み（例えば、Gill et al., Nature Med. 9:589-595, 2003；及びGliadel Wafers（商標）, Guildfordを参照）を含むが、これらに限定されない。
【０１５１】
該関門に開口部を作製する方法は、超音波（例えば、米国特許公開第２００２／００３８０８６号を参照）、浸透圧（例えば、高張マンニトールを投与することによって（Neuwelt, E. A., Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation, Volumes 1 and 2, Plenum Press, N.Y., 1989））、及び例えばブラジキニン又は透過化剤Ａ−７による透過処理（例えば、米国特許第５，１１２，５９６号、同第５，２６８，１６４号、同第５，５０６，２０６号、及び同第５，６８６，４１６号を参照）を含むが、これらに限定されない。
【０１５２】
血液脳関門を超えて式Ｉの化合物（又はその実施態様）を輸送する脂質に基づく方法は、血液脳関門の血管内皮上の受容体に結合する抗体の結合性断片に結合したリポソームに式Ｉの化合物（又はその実施態様）を封入すること（例えば、米国特許公開第２００２／００２５３１３号を参照）、及び低密度リポタンパク質粒子（例えば、米国特許公開第２００４／０２０４３５４号を参照）又はアポリポタンパク質Ｅ（例えば、米国特許公開第２００４／０１３１６９２号を参照）中に式Ｉの化合物（又はその実施態様）をコーティングすることを含むが、これらに限定されない。
【０１５３】
血液脳関門を超えて式Ｉの化合物（又はその実施態様）を輸送する受容体及びチャネルに基づく方法は、グルココルチコイド遮断剤を用いて血液脳関門の透過性を増大させること（例えば、米国特許公開第２００２／００６５２５９号、同第２００３／０１６２６９５号、及び同第２００５／０１２４５３３号を参照）；カリウムチャネルを活性化させること（例えば、米国特許公開第２００５／００８９４７３号を参照）、ＡＢＣ薬物輸送体を阻害すること（例えば、米国特許公開第２００３／００７３７１３号を参照）；式Ｉの化合物（又はその実施態様）をトランスフェリンでコーティングし、１つ以上のトランスフェリン受容体の活性を調節すること（例えば、米国特許公開第２００３／０１２９１８６号を参照）、及び抗体をカチオン化すること（例えば、米国特許第５，００４，６９７号を参照）を含むが、これらに限定されない。
【０１５４】
脳内で使用する場合、特定の実施態様では、該化合物は、ＣＮＳの液貯留部に注入することによって連続投与することができるが、ボーラス注入も許容されうる。阻害剤は、脳の脳室に投与してもよく、他の方法でＣＮＳ若しくは髄液に導入してもよい。投与は、留置カテーテル及びポンプ等の連続投与手段を用いることによって実施してもよく、例えば、徐放性ビヒクルの脳内埋め込み等の埋め込みによって投与してもよい。より具体的には、該阻害剤は、長期埋め込みカニューレを通して注射してもよく、浸透圧ミニポンプを利用して長期的に注入してもよい。小さなチューブを通して脳室にタンパク質を送達する皮下ポンプが利用可能である。高度に洗練されたポンプは、皮膚を通して補充することができ、外科的介入なしでその送達速度を設定することができる。皮下ポンプデバイス又は完全に埋め込まれた薬物送達系を通じた連続脳室内注入を含む、好適な投与プロトコール及び送達系の例は、Harbaugh, J. Neural Transm. Suppl. 24:271, 1987及びDeYebenes et al., Mov. Disord. 2: 143, 1987に記載されているような、ドーパミン、ドーパミンアゴニスト及びコリン作動性アゴニストを、アルツハイマー病患者及びパーキンソン病の動物モデルに投与するために用いられるものである。
【０１５５】
適応症及び処置方法
本発明の例示的な化合物は、ＴＲＰＡ１活性を調節することが示されている。したがって、本発明の化合物は、ＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患及び病態を処置するために有用である。このような疾患及び病態は、疼痛（急性、慢性、炎症性又は神経因性の疼痛）；そう痒又は様々な炎症性障害；内耳障害；発熱その他の体温調節の障害；気管気管支又は横隔膜の機能不全；消化器又は尿路の障害；慢性閉塞性肺疾患；失禁；及びＣＮＳへの血流低下又はＣＮＳの低酸素状態に関連する障害を含むが、これらに限定されない。
【０１５６】
特定の実施態様では、本発明の化合物は、疼痛（特に神経因性及び炎症性の疼痛を含むが、これらに限定されない）を処置するために投与することができる。ある種の疼痛は、疾患又は障害と見なし得るが、他の種類は、様々な疾患又は障害の症状と見なし得るものであり、また疼痛は、様々な病因を含み得る。本発明に係るＴＲＰＡ１調節剤で処置可能な疼痛の例示的な種類は、変形性関節症、回旋腱板障害、関節炎（例えば、関節リウマチ又は炎症性関節炎；Barton et al. Exp. Mol. Pathol. 2006, 81(2), 166-170を参照）、線維筋痛、偏頭痛、及び頭痛（例えば、群発性頭痛、副鼻腔炎性頭痛、又は緊張性頭痛；Goadsby Curr. Pain Headache Reports 2004, 8, 393を参照）、副鼻腔炎、口腔粘膜炎、歯痛、歯の外傷、抜歯、歯性感染、熱傷（Bolcskei et al., Pain 2005, 117(3), 368-376）、日焼け、皮膚炎、乾癬、湿疹、昆虫刺傷又は咬傷、筋骨格障害、骨折（bony fractures）、靱帯のねんざ、足底筋膜炎、肋軟骨炎、腱炎、滑液包炎、テニス肘、ピッチャー肘、ジャンパー膝（patellar tendonitis）、反復性緊張外傷、筋筋膜症候群、筋挫傷、筋炎、顎関節障害、切断、腰痛、脊髄損傷、頸部痛、むち打ち症、膀胱痙攣、胃腸管障害、膀胱炎、間質性膀胱炎、胆嚢炎、尿路感染症、尿管仙痛（urethral colic）、腎仙痛、咽頭炎、口唇ヘルペス、口内炎、外耳炎、中耳炎（Chan et al., Lancet, 2003, 361, 385）、口腔灼熱症候群、粘膜炎、食道痛、食道痙攣、腹部障害、胃食道逆流性疾患、膵炎、腸炎、過敏性腸疾患、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、結腸拡張、腹部収縮、憩室症、憩室炎、腸内ガス、痔、肛門裂傷、肛門直腸障害、前立腺炎、精巣上体炎、精巣痛、直腸炎、直腸痛、分娩、出産、子宮内膜症、月経痛、骨盤痛、外陰部痛、膣炎、口唇及び性器の感染症（例えば、単純ヘルペス）、胸膜炎、心膜炎、非心臓性胸痛、打撲傷、擦過傷、皮膚切開（Honore, P. et al., J Pharmacal Exp Ther., 2005, 314, 410-21）、術後痛、末梢性ニューロパシー、中枢性ニューロパシー、糖尿病性ニューロパシー、急性ヘルペス神経痛、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、舌咽神経痛、非定型顔面痛、神経根障害（gradiculopathy）、ＨＩＶ関連ニューロパシー、物理的神経損傷、灼熱痛、反射性交感神経性ジストロフィー、坐骨神経痛、頸部、胸部、又は腰髄の神経根症、腕神経叢障害、腰神経叢障害、神経変性障害、後頭神経痛、肋間神経痛、眼窩上神経痛、鼠径部神経痛、知覚異常性大腿神経痛、陰部大腿神経痛、手根管症候群、モートン神経腫、乳房切除後症候群、開胸術後症候群、ポリオ後症候群、ギラン・バレー症候群、レイノー症候群、冠動脈攣縮（プリンツメタル狭心症又は異型狭心症）、内臓痛覚過敏（Pomonis, J.D. et al. J. Pharmacal. Exp. Ther. 2003, 306, 387; Walker, K.M. et al., J. Pharmacal. Exp. Ther. 2003, 304(1), 56-62）、視床痛、癌（例えば、溶骨性肉腫を含む癌によって、放射線若しくは化学療法による癌の処置によって、又は癌に関連する神経若しくは骨の病変によって引き起こされる疼痛（Menendez, L. et al., Neurosci. Lett. 2005, 393 (1), 70-73; Asai, H. et al., Pain 2005, 117, 19-29を参照）、又は骨破壊痛（Ghilardi, J.R. et al., J. Neurosci. 2005, 25, 3126-31参照））、感染症、又は代謝性疾患に関連するか、由来するか、又は引き起こされる疼痛を含む。更に、該化合物は、内臓痛、眼痛、熱痛、歯痛、カプサイシン誘導性疼痛（並���に咳嗽、流涙、及び気管支痙攣等のカプサイシンによって誘導される他の症候性病態）等の疼痛適応症を処置するために用いてよい。
【０１５７】
別の特定の実施態様では、本発明の化合物は、皮膚科的又は炎症性の障害等の様々な原因に由来し得るそう痒を処置するために投与してよい。
【０１５８】
別の特定の実施態様では、本発明の化合物は、腎障害又は肝胆汁性障害、免疫障害、薬物反応、及び未知の／特発性の病態からなる群から選択される障害を含む炎症性障害を処置するために投与してよい。本発明の剤で処置可能な炎症性障害は、例えば、炎症性腸疾患（ＩＢＯ）、クローン病、及び潰瘍性大腸炎（Geppetti, P. et al., Br. J. Pharmacal. 2004, 141, 1313-20；Yiangou, Y. et al., Lancet2001, 357, 1338-39；Kimball, E.S. et al., Neurogastroenterol. Motif., 2004, 16, 811）、変形性関節炎（Szabo, A. et al., J. Pharmacal. Exp. Ther. 2005, 314, 111-119）、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、重症筋無力症、多発性硬化症、強皮症、糸球体腎炎、膵炎、炎症性肝炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、ブドウ膜炎、並びにアテローム性動脈硬化症、心筋炎、心膜炎及び脈管炎を含む、炎症の心血管症状を含む。
【０１５９】
別の特定の実施態様では、本発明の化合物は、内耳障害を処置するために投与してよい。このような障害は、例えば、聴覚過敏、耳鳴、前庭過敏及び偶発性眩暈を含む。
【０１６０】
例えば、本発明の化合物は、例えば喘息及びアレルギー関連免疫応答（Agopyan, N. et al., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2004, 286, L563-72；Agopyan, N. et al., Toxicol. Appl. Pharmacal. 2003, 192, 21-35）、咳嗽（例えば、急性若しくは慢性の咳嗽、又は胃食道逆流性疾患による刺激によって引き起こされる咳嗽；Lalloo, U.G. et al., J. Appl. Physiol. 1995, 79(4), 1082-7を参照）、気管支痙攣、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、肺気腫及び吃逆（しゃっくり）を含む、気管気管支及び横隔膜の機能不全を処置するために投与してよい。
【０１６１】
別の特定の実施態様では、本発明の化合物は、例えば膀胱の過活動、炎症性痛覚過敏、膀胱の内臓反射亢進、出血性膀胱炎（Dinis, P. et al., J Neurosci., 2004, 24, 11253-11263）、間質性膀胱炎（Sculptoreanu, A. et al., Neurosci Lett., 2005, 381, 42-46）、炎症性前立腺疾患、前立腺炎（Sanchez, M. et al., Eur J Pharmacal., 2005, 515, 20-27）、吐き気、嘔吐、腸痙攣、鼓腸、膀胱痙攣、尿意切迫、便意切迫及び切迫性尿失禁等の、消化器及び尿路の障害を処置するために投与してよい。
【０１６２】
別の特定の実施態様では、本発明の化合物は、ＣＮＳへの血流低下又はＣＮＳの低酸素状態に関連する障害を処置するために投与してよい。このような障害は、例えば、頭部外傷、脊髄損傷、血栓塞栓性又は出血性の卒中、一過性脳虚血発作、脳血管攣縮、低血糖、心停止、てんかん重積、周産期仮死、アルツハイマー病、及びハンチントン病を含む。
【０１６３】
他の実施態様では、本発明の化合物は、ＴＲＰＡ１活性を通して媒介される他の疾患、障害、又は病態、例えば、不安；学習又は記憶の障害；眼関連障害（例えば、緑内障、視力喪失、眼圧上昇、及び結膜炎）；禿頭症（例えば、発毛を刺激することによる）；糖尿病（インスリン抵抗性糖尿病又はインスリンの感受性若しくは分泌によって媒介される糖尿病の病態を含む）；肥満（例えば、食欲抑制を通して）；消化不良；胆石仙痛；腎仙痛；膀胱痛症候群；食道の炎症；上気道疾患；尿失禁；急性膀胱炎；及び毒物注入（例えば、クラゲ、クモ又はエイの毒物注入を含む、海産物、ヘビ又は昆虫の刺傷又は咬傷）を処置するために投与してよい。
【０１６４】
特定の一実施態様では、本発明の化合物は、疼痛（急性、慢性、神経因性、及び炎症性の疼痛を含むが、これらに限定されない）、関節炎、そう痒、咳嗽、喘息、又は炎症性腸疾患を処置するために投与される。
【０１６５】
別の実施態様では、本発明は、神経因性疼痛又は炎症痛を処置する方法であって、処置的に有効な量の本明細書に記載される化合物を、それを必要としている被験体に投与する工程を含む方法を提供する。
【０１６６】
別の実施態様では、本発明は、ＴＲＰＡ１活性を調節するための、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１６７】
別の実施態様では、本発明は、医学療法において使用するための、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１６８】
別の実施態様では、本発明は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、アレルギー性鼻炎、及び気管支痙攣から選択される呼吸器障害を処置する方法であって、処置的に有効な量の本明細書に記載される化合物を、それを必要としている被験体に投与する工程を含む方法を提供する。
【０１６９】
別の実施態様では、本発明は、呼吸器障害を治療又は予防するための、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１７０】
別の実施態様では、本発明は、呼吸器障害を治療又は予防するための医薬を調製するための、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【０１７１】
別の実施態様では、本発明は、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を哺乳類に投与することを含む、哺乳類（例えば、ヒト）における呼吸器障害を処置する方法を提供する。
【０１７２】
別の実施態様では、本発明は、ＴＲＰＡ１を本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容し得る塩と接触させることを含む、ＴＲＰＡ１活性を調節する方法を提供する。
【０１７３】
別の実施態様では、本発明は、ＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患又は病態を治療又は予防するための、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。この実施態様の態様内において、該疾患又は病態は、疼痛（急性、慢性、神経因性及び炎症性の疼痛を含むが、これらに限定されない）、そう痒、炎症性障害、内耳障害、発熱その他の体温調節の障害、気管気管支又は横隔膜の機能不全、消化器又は尿路の障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁又はＣＮＳへの血流低下若しくはＣＮＳの低酸素状態に関連する障害である。この実施態様の特定の態様内において、該疾患又は病態は、疼痛（急性、慢性、神経因性及び炎症性の疼痛を含むが、これらに限定されない）、関節炎、そう痒、咳嗽、喘息、炎症性腸疾患又は内耳障害である。
【０１７４】
別の実施態様では、本発明は、ＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患又は病態を治療又は予防するための医薬を調製するための、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。この実施態様の態様内において、該疾患又は病態は、疼痛（急性、慢性、神経因性及び炎症性の疼痛を含むが、これらに限定されない）、そう痒、炎症性障害、内耳障害、発熱その他の体温調節の障害、気管気管支又は横隔膜の機能不全、消化器又は尿路の障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、又はＣＮＳへの血流低下若しくはＣＮＳの低酸素状態に関連する障害である。この実施態様の態様内において、該疾患又は病態は、疼痛（急性、慢性、神経因性及び炎症性の疼痛を含むが、これらに限定されない）、関節炎、そう痒、咳嗽、喘息、炎症性腸疾患又は内耳障害である。
【０１７５】
別の実施態様では、本発明は、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を哺乳類に投与することを含む、哺乳類（例えば、ヒト）におけるＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患又は病態を処置する方法を提供する。この実施態様の特定の態様内において、該疾患又は病態は、疼痛（急性、慢性、神経因性及び炎症性の疼痛を含むが、これらに限定されない）、そう痒、炎症性障害、内耳障害、発熱その他の体温調節の障害、気管気管支又は横隔膜の機能不全、消化器又は尿路の障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁又はＣＮＳへの血流低下若しくはＣＮＳの低酸素状態に関連する障害である。この実施態様の特定の態様内において、該疾患又は病態は、疼痛（急性、慢性、神経因性及び炎症性の疼痛を含むが、これらに限定されない）、関節炎、そう痒、咳嗽、喘息、炎症性腸疾患又は内耳障害である。幾つかの実施態様では、該疾患又は病態は、喘息である。
【０１７６】
併用療法
【０１７７】
本発明の化合物は、イオンチャネル媒介性の疾患及び病態の処置において、１つ以上の本発明の他の化合物、若しくは１つ以上の他の処置剤と共に、又はこれらの任意の組み合わせとして、有用に併用することができる。例えば、本発明の化合物は、他の処置剤と併用して同時に、逐次又は別個に投与してよく、それらは以下のものを含むが、これらに限定されない：
【０１７８】
麻薬性鎮痛剤、例えばモルヒネ、ヘロイン、コカイン、オキシモルヒネ（oxymorphine）、レボルファノール、レバロルファン、オキシコドン、コデイン、ジヒドロコデイン、プロポキシフェン、ナルメフェン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、メリピジン（meripidine）、メタドン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン及びペンタゾシン。
【０１７９】
非麻薬性鎮痛剤、例えばアセトメニフェン（acetomeniphen）及びサリチル酸エステル（例えば、アスピリン）。
【０１８０】
非ステロイド系抗炎症性薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばイブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、セレコキシブ、ジクロフェナク、ジフルシナル（diflusinal）、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサル（flufenisal）、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン及びゾメピラク。
【０１８１】
抗痙攣剤、例えばカルバマゼピン、オキシカルバゼピン、ラモトリジン、バルプロアート、トピラマート、ガバペンチン及びプレガバリン。
【０１８２】
三環系抗うつ薬等の抗うつ薬、例えばアミトリプチリン、クロミプラミン、デスプラミン（despramine）、イミプラミン及びノルトリプチリン。
【０１８３】
ＣＯＸ−２選択的阻害剤、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ及びルミラコキシブ。
【０１８４】
アルファ−アドレナリン作動薬、例えばドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デクスメタトミジン（dexmetatomidine）、モダフィニル及び４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノル−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン。
【０１８５】
バルビツール系鎮静剤、例えば、モバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール（butabital）、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルチタール（phenobartital）、セコバルビタール、タルブタール、テアミラール（theamylal）及びチオペンタール。
【０１８６】
タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特にＮＫ−３、ＮＫ−２又はＮＫ−１のアンタゴニスト、例えば（ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチルフェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタント又は３−［［２−メトキシ５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）。
【０１８７】
コールタール鎮痛剤、例えばパラセタモール。
【０１８８】
セロトニン再取り込み阻害剤、例えばパロキセチン、セルトラリン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチル代謝物）、代謝物デメチルセルトラリン、’３フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、トラゾドン及びフルオキセチン。
【０１８９】
ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害剤、例えばマプロチリン、ロフェプラミン、ミルタザピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロピオン（buproprion）、ブプロピオン代謝物ヒドロキシブプロピオン、ノミフェンシン、及びビロキサジン（Vivalan（登録商標））、特に、選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えば、レボキセチン、特に、（Ｓ，Ｓ）−レボキセチン及びベンラファクシン デュロキセチン神経弛緩剤、鎮静剤／抗不安薬。
【０１９０】
二重セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えばベンラファクシン、ベンラファクシン代謝物Ｏ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン及びイミプラミン。
【０１９１】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネペジル。
【０１９２】
５−ＨＴ３アンタゴニスト、例えば、ンダンセトロン。
【０１９３】
代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）アンタゴニスト。
【０１９４】
局所麻酔薬、例えばメキシレチン及びリドカイン。
【０１９５】
コルチコステロイド、例えばデキサメタゾン。
【０１９６】
抗不整脈薬（Antiarrhythimics）、例えばメキシレチン及びフェニトイン。
【０１９７】
ムスカリンアンタゴニスト、例えばトルテロジン、プロピベリン、塩化トロスピウム（tropsium）、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン及びイプラトロピウム。
【０１９８】
カンナビノイド。
【０１９９】
バニロイド受容体のアゴニスト（例えばレシンフェラトキシン（resinferatoxin））又はアンタゴニスト（例えばカプサゼピン）。
【０２００】
鎮痛剤、例えばグルテチミド、メプロバメート、メタカロン及びジクロラルフェナゾン。
【０２０１】
抗不安薬、例えばベンゾジアゼピン系薬。
【０２０２】
抗うつ薬、例えばミルタザピン。
【０２０３】
局所薬、例えばリドカイン、カプサシン（capsacin）及びレシニフェロトキシン（resiniferotoxin）。
【０２０４】
筋弛緩薬、例えばベンゾジアゼピン、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール及びオルフェナジン（orphrenadine）。
【０２０５】
抗ヒスタミン剤又はＨ１アンタゴニスト。
【０２０６】
ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト。
【０２０７】
５−ＨＴ受容体アゴニスト／アンタゴニスト。
【０２０８】
ＰＤＥＶ阻害剤。
【０２０９】
Tramadol（登録商標）。
【０２１０】
コリン作動性（ニコチン性（nicotinc）鎮痛剤。
【０２１１】
アルファ−２−デルタリガンド。
【０２１２】
プロスタグランジンE2サブタイプアンタゴニスト。
【０２１３】
ロイコトリエンＢ４アンタゴニスト。
【０２１４】
５−リポキシゲナーゼ阻害剤。
【０２１５】
５−ＨＴ３アンタゴニスト。
【０２１６】
本明細書で使用するとき、「併用」とは、１つ以上の本発明の化合物と、１つ以上の本発明の他の化合物又は１つ以上の更なる治療剤との任意の混合又は置換を指す。特に明示しない限り、「併用」は、本発明の化合物を１つ以上の治療剤と同時に又は逐次送達することを含み得る。特に明示しない限り、「併用」は、別の治療剤を伴う、本発明の化合物の剤形を含み得る。特に明示しない限り、「併用」は、別の治療剤を伴う、本発明の化合物の投与経路を含み得る。特に明示しない限り、「併用」は、別の治療剤を伴う、本発明の化合物の製剤を含み得る。剤形、投与経路及び医薬組成物は、本明細書に記載されるものを含むが、これらに限定されない。
【０２１７】
実施例
【０２１８】
式Ｉの化合物の一般的な調製
これら化合物の調製において用いられる出発物質及び試薬は、一般に、Aldrich Chemical Co.等の商業的供給元から入手可能であるか、又は、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis；Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15；Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals；及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40等の参考文献に記載されている手順に従って、当業者に公知の方法によって調製される。
【０２１９】
以下の合成反応スキームは、単に、本発明の化合物を合成することができる幾つかの方法を例示するものであり、これら合成反応スキームの様々な変更を行うことができ、これらの変更が、本願に含まれる開示を参照した当業者に示唆される。
【０２２０】
合成反応スキームの出発物質及び中間体は、必要に応じて、従来の技術（濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含むが、これらに限定されない）を用いて単離及び精製してよい。このような物質は、物理定数及びスペクトルデータを含む従来の手段を用いて特徴付けることができる。
【０２２１】
特定の例示的な実施態様について本明細書に描写及び記載するが、本発明の化合物は、本明細書に概要が記載されている方法に従って、及び／又は当業者が利用可能な方法によって、適切な出発物質を用いて調製することができる。
【０２２２】
中間体及び最終化合物は、フラッシュクロマトグラフィー、及び／又は逆相分取HPLC（高性能液体クロマトグラフィー）、及び／又は超臨界流体クロマトグラフィーによって精製してよい。特に記載しない限り、フラッシュクロマトグラフィーは、ISCO CombiFlash（登録商標）クロマトグラフィー装置（Teledyne Isco, Inc.製）において、ISCO又はSiliCycle製のプレパックシリカゲルカートリッジを用いて実行してよい。逆相分取HPLCは、（１）Polaris C-18 ５μMカラム（５０×２１mm）、又は（２）XBridge Prep C-18 OBD ５μMカラム（１９×１５０mm）を用いて実施してよい。超臨界流体クロマトグラフィーは、（１）４．６cm×５cm、３μM、（２）４．６cm×５cm、５μM又は（３）１５cm×２１．２cm、５μM等のカラム寸法を有する、Chiral Technologies製の充填カラムChiralpak AD、Chiralpak AS、Chiralpak IA、Chiralpak IB、Chiralpak IC、Chiralcel OD、又はChiralcel OJを用いて実行してよい。
【０２２３】
質量分析（ＭＳ）は、（１）ＥＳ＋モードのSciex 15質量分析計又は（２）ＥＳＩ＋モードのShimadzu LCMS 2020質量分析計を用いて実施してよい。質量スペクトルデータは、一般に、特に指定しない限り、親イオンのみを示す。ＭＳ又はＨＲＭＳのデータは、示されている特定の中間体又は化合物について提供する。
【０２２４】
核磁気共鳴分光分析（ＮＭＲ）は、テトラメチルシランを基準として、（１）Bruker AV III 300 NMR分光計、（２）Bruker AV III 400 NMR分光計、又は（３）Bruker AV III 500 NMR分光計を用いて実施してよい。ＮＭＲデータは、示されている特定の中間体又は化合物について提供する。
【０２２５】
空気感受性試薬の関与する全ての反応は、不活性雰囲気下で実施した。特に指定しない限り、試薬は、商業的供給元から入手したままで用いた。
【０２２６】
下記の実施例において、以下の略語を用いる場合がある：
ＢｕＯＨ                        ｎ−ブチルアルコール
ＤＭＦ                          ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                        ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＮａ                      ナトリウムエトキシド
ＬＣＭＳ                        液体クロマトグラフィー  質量分析
ＬＤＡ                          リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＨＭＤＳ                    リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｍ−ＣＰＢＡ                    メタクロロ過安息香酸
ＭｅＭｇＣｌ                    メチルマグネシウムクロリド
ＭｅＯＮａ                      ナトリウムメトキシド
ｎ−ＢＬｉ                      ｎ−ブチルリチウム
ＰＣＭＣｌ                      パラ−メトキシベンジルクロリド
ＳＥＭＣｌ                    （２−クロロメトキシエチル）トリメチルシラン
ＴＥＡ                          トリエチルアミン
ＴＭＳＣＨＮ２                  トリメチルシリルジアゾメタン
【０２２７】
調製１：  ７−メチル−１Ｈ−プリン−６（７Ｈ）−オン
調製１の反応スキームは、次のとおりである。
【化４８】
2021518388.tif 000084
【０２２８】
工程１：  ６−クロロ−７−メチル−７Ｈ−プリンの調製
【化４９】
2021518388.tif 000085
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した１Ｌの３口丸底フラスコに、６−クロロ−９Ｈ−プリン（１５．４ｇ、０．１mol、１当量）及びテトラヒドロフラン（１５５mL）を０℃で入れ、続いて撹拌しながらＭｅＭｇＣｌ（３６．６mL、１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、１．１当量）を滴下した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。これに、ヨードメタン（４２．６ｇ、３当量）を撹拌しながら滴下した。得られた溶液を油浴中にて５０℃で５時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０mL）の添加によりクエンチし、ジクロロメタン（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０mL）で洗浄し、真空下で濃縮した。粗生成物を、１：１０の比率のＣＨ２Ｃｌ２／石油エーテルから再結晶化して、所望の生成物を帯緑色の固体として与えた（７ｇ、４２％）。
【０２２９】
工程２：  ７−メチル−１Ｈ−プリン−６（７Ｈ）−オンの調製
【化５０】
2021518388.tif 000086
１Ｌの３口丸底フラスコに、６−クロロ−７−メチル−７Ｈ−プリン（１００ｇ、５９０mmol、１当量）及びギ酸（１Ｌ）を入れた。得られた溶液を７０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物を水（５００mL）で希釈した。得られた溶液をエーテル／酢酸エチル（２０：１）（３×２５０mL）で抽出し、水層を真空下、トルエンで濃縮して水及びギ酸を除去した。残留物を水に溶解した。ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２５％）で、溶液のｐＨ値を９に調整し、水層を真空下で濃縮した。固体を濾過により集め、水で２回洗浄し、乾燥して、所望の生成物（５５ｇ、６２％）を黄色の固体として与えた。
【０２３０】
調製２：  ５−メチルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
調製２についての反応スキームは、次のとおりである。
【化５１】
2021518388.tif 000087
【０２３１】
工程１：  ３−ブロモ−５−フルオロイソニコチン酸の調製
【化５２】
2021518388.tif 000088
ｎ−ＢｕＬｉ（２５０mL、０．６２mol、２．５当量）を、ビス（プロパン−２−イル）アミン（７６ｇ、０．７５mmol、３当量）及びテトラヒドロフラン（１Ｌ）の溶液に、窒素下、０℃で滴下した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。これに、３−ブロモ−５−フルオロピリジン（４４ｇ、０．２５mol、１当量）を−７０℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を−７０℃で１時間撹拌した。次に、反応混合物を、ＴＨＦ（５００mL）中のドライアイスの混合物に注いだ。得られた混合物を３０分間撹拌し、次に、真空下で濃縮した。残留物を水に溶解した。塩化水素（１mol/Ｌ）で、溶液のｐＨ値を３に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、生成物（４０ｇ、７２％）を黄色の固体として与えた。
【０２３２】
工程２：  メチル ３−ブロモ−５−フルオロイソニコチナートの調製
【化５３】
2021518388.tif 000089
ＴＭＳＣＨＮ２（１８０mL、３６０mmol、２当量）を、３−ブロモ−５−フルオロイソニコチン酸（４０ｇ、１８２mmol、１当量）、ＴＨＦ（２４０mL）及びＭｅＯＨ（８０mL）の溶液に、窒素下、０℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／９）で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物（３５ｇ、８３％）を黄色の油状物として与えた。
【０２３３】
工程３：  メチル ３−フルオロ−５−メチルイソニコチナートの調製
【化５４】
2021518388.tif 000090
Ｚｎ（ＣＨ３）２（２２５mL、０．２２mol、１．５当量）を、３−ブロモ−５−フルオロイソニコチナート（３５ｇ、０．１５mol、１当量）、ジオキサン（１Ｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１ｇ、１５mmol、０．１当量）の混合物に窒素下、室温で加えた。得られた溶液を５０℃で３時間撹拌した。次に、反応物をメタノールの添加によりクエンチした。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（１７ｇ、６９％）を与えた。
【０２３４】
工程４：  ３−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）−５−メチルピリジン １−オキシドの調製
【化５５】
2021518388.tif 000091
ｍ−ＣＰＢＡ（９６ｇ、０．５６mol、１．５当量）を、メチル ５−フルオロ−３−メチルピリジン−４−カルボキシラート（６３ｇ、０．３７mol、１当量）のジクロロメタン（１．７Ｌ）溶液に、窒素下、０℃で加えた。得られた混合物を室温で１５時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／ヘプタン（９／１）で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物（６２ｇ、８９％）を黄色の固体として与えた。
【０２３５】
工程５：  ３−アミノ−４−（メトキシカルボニル）−５−メチルピリジン １−オキシドの調製
【化５６】
2021518388.tif 000092
ＤＭＳＯ（６００mL）中の３−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）−５−メチルピリジン １−オキシド（６２ｇ、０．３４mol、１当量）の混合物に、ＮＨ３（ｇ）をバブリングし、混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完結後、混合物を水（１５００mL）で希釈し、ＥＡ（８００mL×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで２回洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮して、標記化合物（６２ｇ、粗）を黄色の固体として与え、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０２３６】
工程６：  メチル ３−アミノ−５−メチルイソニコチナートの調製
【化５７】
2021518388.tif 000093
３−アミノ−４−（メトキシカルボニル）−５−メチルピリジン １−オキシド（６２ｇ、０．３４mol、１当量）、メタノール（４００mL）及びラネーニッケル（１０ｇ）の混合物を、水素雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。固体を濾別した。得られた溶液を真空下で濃縮して、標記化合物（４０ｇ、２工程で７１％）を黄色の固体として与えた。
【０２３７】
工程７：  ３−アミノ−５−メチルイソニコチン酸の調製
【化５８】
2021518388.tif 000094
メチル ３−アミノ−５−メチルピリジン−４−カルボキシラート（４０ｇ、０．２４mol、１当量）、メタノール（４５０mL）、水（９０mL）及び水酸化ナトリウム（３８ｇ、０．９６mol、４当量）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。塩化水素（１mol/Ｌ）で、溶液のｐＨ値を３に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をエタノールに溶解した。固体を濾別した。得られた濾液を真空下で濃縮して、標記化合物（３５ｇ、９５％）を黄色の固体として与えた。
【０２３８】
工程８：  ５−メチルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
【化５９】
2021518388.tif 000095
３−アミノ−５−メチルピリジン−４−カルボン酸（３５ｇ、０．２３mol、１当量）、エタノール（４５０mL）、及び酢酸、メタンイミドアミド（３５ｇ、０．３４mol、１．５当量）の混合物を、８０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（５／１）で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物（２２ｇ、５９％）を黄色の固体として与えた。
【０２３９】
調製３：  ５−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
調製３についての反応スキームを、下記に示す。
【化６０】
2021518388.tif 000096
【０２４０】
工程１：  ２−アミノ−４−メチルニコチン酸の調製
【化６１】
2021518388.tif 000097
２Ｌの丸底フラスコに、２−アミノ−４−メチルピリジン−３−カルボニトリル（５０ｇ、３７５．５１mmol、１．００当量）及び水酸化カリウム水溶液（２０％、７００mL）を入れた。得られた溶液を油浴中にて１１０℃で一晩撹拌し、室温まで冷やした。ＨＣｌ水溶液（２Ｎ）で、混合物のｐＨ値を３に調整した。混合物を真空下で濃縮した。残留物をエタノール（２×４００mL）で洗浄した。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮して、２−アミノ−４−メチルピリジン−３−カルボン酸４０ｇ（粗）を黄色の固体として与え、これを次の工程でそのまま用いた。
【０２４１】
工程２：  ５−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
【化６２】
2021518388.tif 000098
１Ｌの丸底フラスコに、２−アミノ−４−メチルピリジン−３−カルボン酸（４０ｇ、２６２．９０mmol、１．００当量）のエタノール（５００mL）溶液及びホルムアミジンアセタート（８２．１１ｇ、７８８．６９mmol、３．００当量）を入れた。得られた溶液を油浴中にて１００℃で一晩撹拌し、室温まで冷やした。固体を濾過により集め、ＭｅＯＨ（３×１００mL）で洗浄し、真空下で乾燥して、５−メチル−３Ｈ，４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン２１ｇ（５０％）を白色の固体として与えた。
【０２４２】
調製４：  ５，７−ジメチル−３Ｈ，４Ｈ−イミダゾ［４，３−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン
調製４についての反応スキームを、下記に示す。
【化６３】
2021518388.tif 000099
【０２４３】
工程１：  エチル−２−（ヒドロキシイミノ）−３−オキソブタノアートの調製
【化６４】
2021518388.tif 000100
ＮａＮＯ２（３．６ｇ、５２．１８mmol）の水（６mL）溶液を、エチル３−オキソブタノアート（５．２ｇ、３９．９６mmol）とＡｃＯＨ（６mL）の混合物に、０℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。重炭酸ナトリウム（飽和溶液）で、溶液のｐＨ値を７〜８に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。これが、標記化合物（５．２ｇ、８２％）を無色の油状物としてもたらし、これを何ら更に精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］ １６０。
【０２４４】
工程２：  エチル ２−アミノ−３−オキソブタノアート塩酸塩の調製
【化６５】
2021518388.tif 000101
エチル−２−（ヒドロキシイミノ）−３−オキソブタノアート（５．２ｇ、３２．６８mmol）、エタノール（５０mL）、濃塩化水素（５mL）、及びＰｄ／Ｃ（１ｇ、１０％）の混合物を、水素雰囲気下、室温で４８時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これが、標記化合物（５ｇ、８４％）をオフホワイトの固体としてもたらし、これを何ら更に精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］ １４６。
【０２４５】
工程３：  エチル ２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラートの調製
【化６６】
2021518388.tif 000102
エチル ２−アミノ−３−オキソブタノアート塩酸塩（４．６ｇ、２５．３３mmol）のエタノール（１０mL）溶液を、エチル エタンカルボキシイミダート塩酸塩（８．１ｇ、６５．５４mmol）、エタノール（１００mL）及びＴＥＡ（８．４ｇ、８３．０１mmol）の混合物に、室温で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標記化合物（１．３ｇ、３１％）を淡黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］ １６９。
【０２４６】
工程４：  エチル １−アミノ−２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラートの調製
【化６７】
2021518388.tif 000103
ＬｉＨＭＤＳ（８．５mL、ＴＨＦ中１Ｍ）を、エチル ２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラート（１．３ｇ、７．７３mmol）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００mL）の混合物に、ドライアイス浴中にて窒素下、−１０℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を−１０℃で３０分間撹拌した。これに、ジフェニルホスフィン酸アミノ（amino diphenylphosphinate）（２．２ｇ、９．４３mmol）を０℃で少量ずつ加えた。得られた溶液を、撹拌しながら室温で更に１２時間反応させた。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物（１．０ｇ、７１％）を淡黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］ １８４。
【０２４７】
工程５：  ５，７−ジメチル−３Ｈ，４Ｈ−イミダゾ［４，３−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オンの調製
【化６８】
2021518388.tif 000104
エチル １−アミノ−２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラート（１．０ｇ、５．４６mmol）、ホルムアミド（１０mL）及びＭｅＯＮａ（３．０mL、ＭｅＯＨ中５．４Ｍ）の混合物を、油浴中にて１００℃で１時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈した。塩化水素（１Ｎ）で、溶液のｐＨ値を５に調整した。固体を濾過により集め、真空下で乾燥して、白色の固体１３０mgを与えた。濾液を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１０mmol/ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）（３０分で５％〜９５％に増加）で溶離するＣ１８シリカゲルカラムで精製した。画分を集め、濃縮して、白色の固体３７０mgを与えた。これが、標記化合物（合計５００mg、５６％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］ １６５。
【０２４８】
調製５：  ６−メチル−７−オキソ−１Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリルの調製．
調製５についての反応スキームを、下記に示す。
【化６９】
2021518388.tif 000105
【０２４９】
工程１：  ３−ヨード−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの調製
【化７０】
2021518388.tif 000106
水素化ナトリウム（６８７mg、２８．６２mmol）を、０℃で、３−ヨード−１Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１．５ｇ、５．７２mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０mL）溶液にバッチ式で加えた。ＳＥＭ−Ｃｌ（９５０mg、６．２２mmol）を、２０分後に上記の溶液に滴下した。得られた溶液を室温で１２時間撹拌し、何ら更に精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ３９３。
【０２５０】
工程２：  ３−ヨード−６−メチル−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの調製
【化７１】
2021518388.tif 000107
水素化ナトリウム（６０mg  ２．５０mmol）を、３−ヨード−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＤＭＦ中約０．１１Ｍ、５０mL、工程１から調製した）の溶液に０℃で加えた。２０分後、ＣＨ３Ｉ（４３０mg、３．０２mmol）を滴下し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応溶液を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１０mmol/Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３、５％〜９５％、３０分にわたって）で溶離するＣ１８シリカゲルカラムで精製した。これが、標記化合物（２５０mg、２４％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４０７。
【０２５１】
工程３：  ６−メチル−７−オキソ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリルの調製
【化７２】
2021518388.tif 000108
３−ヨード−６−メチル−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（２６０mg、０．６４mmol）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１４８mg、１．２６mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（６６mg、０．０６mmol）、ｄｐｐｆ（７１mg、０．１３mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）の混合物を、マイクロ波放射により窒素下、１００℃で１時間照射した。固体を濾別した。濾液を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１０mmol/Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３、５％〜９５％、３０分にわたって）で溶離するＣ１８シリカゲルカラムで精製した。これが、標記化合物（１５０mg、７７％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ３０６。
【０２５２】
工程４：  ６−メチル−７−オキソ−１Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリルの調製
【化７３】
2021518388.tif 000109
６−メチル−７−オキソ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル（１２０mg、０．３９mmol）とトリフルオロ酢酸（３mL）の混合物を、６０℃で１８時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これが、標記化合物（６０mg、８７％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］１７６。
【０２５３】
調製６：  １−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６−オン
調製６の全反応スキームは、次のとおりである。
【化７４】
2021518388.tif 000110
【０２５４】
工程１：  ６−クロロ−７−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７Ｈ−プリンの調製
【化７５】
2021518388.tif 000111
水素化ナトリウム（８５８mg、３５．７５mmol）を、６−クロロ−７Ｈ−プリン（３ｇ、１９．４１mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０mL）溶液にバッチ式で加えた。２０分後、ＰＭＢＣｌ（６．１ｇ、３８．８１mmol）を上記の混合物に滴下した。得られた溶液を室温で４時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標記化合物（２．３ｇ、４３％）を淡黄色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２７５。
【０２５５】
工程２：  ７−［（４−メトキシフェニル）メチル］−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６−オンの調製
【化７６】
2021518388.tif 000112
６−クロロ−７−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７Ｈ−プリン（２．３ｇ、８．３７mmol）、１，４−ジオキサン（３mL）、水酸化ナトリウム（１ｇ、２５．００mmol）及び水（２５mL）の混合物を、９０℃で１．５時間撹拌した。ＨＣｌ（２Ｍ）で、溶液のｐＨ値を７に調整した。固体を濾過により集めて、標記化合物（１．９５ｇ、９１％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２５７。
【０２５６】
工程３：  ７−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６−オンの調製
【化７７】
2021518388.tif 000113
７−［（４−メトキシフェニル）メチル］−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６−オン（１ｇ、３．９０mmol）、炭酸カリウム（１．１ｇ、７．８０mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２mL）及びＣＨ３Ｉ（６６６mg、４．６９mmol）の混合物を、室温で１．５時間撹拌した。固体を濾別した。反応混合物を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１０mmol/Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３、５％〜９５％  ３０分にわたって）で溶離するＣ１８シリカゲルカラムで精製した。これが、標記化合物（７００mg、６６％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２７１。
【０２５７】
工程４：  １−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６−オンの調製
【化７８】
2021518388.tif 000114
７−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−６−オン（７００mg、２．５９０mmol）とトリフルオロ酢酸（１０mL）の混合物を、７０℃で１５時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これが、標記化合物（７００mg、粗）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］１５１。
【０２５８】
調製７：  ４−メチルピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン
調製７の全反応スキームは、次のとおりである。
【化７９】
2021518388.tif 000115
【０２５９】
工程１：  ４，６−ジブロモ−５−メチルピリダジン−３−アミンの調製
【化８０】
2021518388.tif 000116
Ｂｒ２（９．６ｇ、６０．０７mmol）のメタノール（３０mL）溶液を、５−メチルピリダジン−３−アミン（３ｇ、２７．４９mmol）、メタノール（１００mL）及び重炭酸ナトリウム（１１．５ｇ、１３６．８９mmol）の混合物に０℃で滴下した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／４）で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物（４．０ｇ、５５％）を褐色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２６６。
【０２６０】
工程２：  ４−ブロモ−５−メチルピリダジン−３−アミンの調製
【化８１】
2021518388.tif 000117
ＥｔＭｇＢｒ（２mL、１５．１５mmol、ＴＨＦ中３Ｍ）を４，６−ジブロモ−５−メチルピリダジン−３−アミン（４００mg、１．４９mmol）のテトラヒドロフラン（８mL）溶液に、窒素下、０〜１０℃で滴下した。得られた溶液を６３℃で３５分間撹拌した。反応物を水でクエンチし、真空下で濃縮した。残留物を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１０mmol/Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３、５％〜９５％、３０分にわたって）で溶離するＣ１８シリカゲルカラムで精製した。これが、標記化合物（３６mg、１３％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ １８８。
【０２６１】
工程３：  ３−アミノ−５−メチルピリダジン−４−カルボキサミドの調製
【化８２】
2021518388.tif 000118
４−ブロモ−５−メチルピリダジン−３−アミン（８０mg、４２５．４７mmol）、ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｍ）（４mL）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３１mg、０．０４mmol）、ＴＥＡ（１２８mg、１．２６mmol）及び一酸化炭素の混合物を、１０atmの圧力下、１００℃で一晩撹拌した。反応溶液を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１０mmol/Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３、５％〜９５％、３０分にわたって）で溶離するＣ１８シリカゲルカラムで精製した。これが、標記化合物（８５mg、粗）を淡黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ １５３。
【０２６２】
工程４：  ４−メチルピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの調製
【化８３】
2021518388.tif 000119
３−アミノ−５−メチルピリダジン−４−カルボキサミド（１５０mg、０．９８mmol）、エタノール（３mL）、ＥｔＯＮａ（２１％）（３．２ｇ、０．０４mmol）、ギ酸エチル（３６０mg、４．８６mmol）の混合物を、窒素下、８０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。塩化水素／Ｈ２Ｏ（５％）で、溶液のｐＨ値を８に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮し、エタノールで希釈した。固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮して、標記化合物（１２０mg、７５％）を褐色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ １６３。
【０２６３】
調製８：  ５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル．
調製８の全反応スキームは、次のとおりである。
【化８４】
2021518388.tif 000120
【０２６４】
工程１：  ２，６−ジクロロ−４−メチルニコチノイルクロリドの調製
【化８５】
2021518388.tif 000121
塩化オキサリル（５．５ｇ、４３．３３mmol）を、２，６−ジクロロ−４−メチルピリジン−３−カルボン酸（３ｇ、１４．５６mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０mg、０．６８mmol）及びジクロロメタン（１００mL）の溶液に０℃で滴下した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。これが、標記化合物（３．１ｇ、粗）を淡黄色の液体としてもたらした。
【０２６５】
工程２：  ２，６−ジクロロ−４−メチルニコチンアミドの調製
【化８６】
2021518388.tif 000122
２，６−ジクロロ−４−メチルピリジン−３−カルボニルクロリド（３．１ｇ、１３．８１mmol）のジクロロメタン（１５mL）溶液を、ＮＨ３／ＴＨＦ（０．５Ｍ）（４２mL）の撹拌されている溶液に２５℃で滴下した。室温で１時間撹拌した後、得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物（１．５ｇ、５３％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２０５。
【０２６６】
工程３：  ２−アミノ−６−クロロ−４−メチルニコチンアミドの調製
【化８７】
2021518388.tif 000123
２，６−ジクロロ−４−メチルピリジン−３−カルボキサミド（５０mg、０．２４mmol）、ジオキサン（２mL、２３．６０mmol）及びアンモニア（３０％、０．５mL）の混合物を、１３０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１０mmol/Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３、５％〜９５％、３０分にわたって）で溶離するＣ１８シリカゲルカラムで精製した。これが、標記化合物（２５mg、５５％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ １８６。
【０２６７】
工程４：  ７−クロロ−５−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−  の調製
【化８８】
2021518388.tif 000124
２−アミノ−６−クロロ−４−メチルピリジン−３−カルボキサミド（３２０mg、１．７２mmol）と（ジエトキシメトキシ）エタン（５mL）の混合物を、１４０℃で一晩撹拌した。固体を濾過により集めた。これが、標記化合物（１８０mg、５３％）を灰色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２１１。
【０２６８】
工程５：  ５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリルの調製
【化８９】
2021518388.tif 000125
７−クロロ−５−メチル−３Ｈ，４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（１７０mg、０．８６mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１５１mg、１．２８mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（９０mg、０．０８mmol，）、及びｄｐｐｆ（９６mg、０．１７mmol）の混合物を、窒素下、１００℃で３時間撹拌した。固体を濾別した。粗生成物を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１０mmol/Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３、５％〜９５％、３０分にわたって）で溶離するＣ１８シリカゲルカラムで精製した。これが、標記化合物（１００mg、６２％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ １８７。
【０２６９】
調製９：  １−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−７−オン
調製９の全反応スキームは、次のとおりである。
【化９０】
2021518388.tif 000126
【０２７０】
工程１：  メチル ４−（ヒドロキシメチル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラートの調製
【化９１】
2021518388.tif 000127
メチル ４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラート（５００mg、３．２０mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）、炭酸カリウム（８８５mg、６．４０mmol）、ＰＭＢＣｌ（パラ−メトキシベンジルクロリド、５５０mg、３．５１mmol）の混合物を、室温で一晩撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物（６００mg、６８％）を帯緑色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２７７。
【０２７１】
工程２：  メチル ４−ホルミル−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラートの調製
【化９２】
2021518388.tif 000128
メチル ４−（ヒドロキシメチル）−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラート（５８０mg、２．１０mmol）、ジクロロメタン（２０mL）及びDess-Martin（８８８mg、２．０９mmol）の混合物を、室温で１時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮して、標記化合物（４６０mg、８０％）を帯緑色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２７５。
【０２７２】
工程３：  １−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−７−オンの調製
【化９３】
2021518388.tif 000129
メチル ４−ホルミル−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラート（４６０mg、１．６８mmol）、エタノール（２０mL）及びＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（１．０４５ｇ、２０．８８mmol）の混合物を、８０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物（４００mg、９３％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２５７。
【０２７３】
調製１０：  ５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−カルボニトリル
調製１０についての全反応スキームは、次のとおりである。
【化９４】
2021518388.tif 000130
【０２７４】
工程１：  ５−ブロモ−２−クロロ−３−フルオロイソニコチン酸の調製
【化９５】
2021518388.tif 000131
ＬＤＡ（４７．５mL、ＴＨＦ中２．０mol）を、窒素下、５−ブロモ−２−クロロ−３−フルオロピリジン（１０ｇ、４７．５２mmol）のテトラヒドロフラン（３００mL）溶液に−７８℃で滴下した。得られた溶液を−７８℃で２時間撹拌した。得られた混合物をＴＨＦ中のＣＯ２（固体）に注いだ。反応混合物を真空下で濃縮した。塩化水素（２Ｍ）で、残留物のｐＨ値を＜７に調整した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。これが、標記化合物（１５ｇ、粗）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ−Ｈ＋］ ２５４。
【０２７５】
工程２：  メチル ５−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルイソニコチナートの調製
【化９６】
2021518388.tif 000132
５−ブロモ−２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−カルボン酸（１５ｇ、５９．０mmol）、テトラヒドロフラン（１００mL）、メタノール（２０mL）、ＴＭＳＣＨＮ２（６０mL、ヘキサン中２Ｍ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これが、標記化合物（１２ｇ、粗）を油状物としてもたらし、これを何ら更に精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２４８。
【０２７６】
工程３：  メチル ２−クロロ−３−フルオロ−５−メチルイソニコチナートの調製
【化９７】
2021518388.tif 000133
メチル ５−ブロモ−２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−カルボキシラート（５ｇ、１８．６２mmol）、トリシクロヘキシルホスファン（１．３ｇ、４．６０mmol）、酢酸パラジウム（１４７mg、０．６６mmol）及びトルエン（６０mL）の混合物を、窒素下、１００℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物（２．５ｇ、６６％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２０４。
【０２７７】
工程４：  メチル ３−アミノ−２−クロロ−５−メチルイソニコチナートの調製
【化９８】
2021518388.tif 000134
ＮＨ３（ｇ）（１７．５mL、ＣＨ３ＯＨ中７Ｍ）を、メチル ２−クロロ−３−フルオロ−５−メチルピリジン−４−カルボキシラート（２．５ｇ、１２．２８mmol）のＣＨ３ＯＨ（５０mL）溶液に滴下した。得られた溶液を１００℃で１２時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物（３００mg、１２％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２０１。
【０２７８】
工程５：  ３−アミノ−２−クロロ−５−メチルイソニコチン酸の調製
【化９９】
2021518388.tif 000135
メチル ３−アミノ−２−クロロ−５−メチルピリジン−４−カルボキシラート（３００mg、１．５mmol）、水（２mL）、水酸化ナトリウム（２００mg、５．００mmol）及びメタノール（１０mL）の混合物を、５０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これが、標記化合物（２５０mg、粗）を白色の固体としてもたらし、これを何ら更に精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ １８７。
【０２７９】
工程６：  ８−クロロ−５−メチルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
【化１００】
2021518388.tif 000136
３−アミノ−２−クロロ−５−メチルピリジン−４−カルボン酸（２５２mg、１．３５mmol）、酢酸；メタンイミドアミド（６００mg、５．８０mmol）及びＢｕＯＨ（１５mL）の混合物を、１２０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物（１４０mg、５３％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ １９６。
【０２８０】
工程７：  ５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−カルボニトリルの調製
【化１０１】
2021518388.tif 000137
８−クロロ−５−メチル−３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（２００mg、１．０２mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１００mg、０．１０mmol）、ｄｐｐｆ（２００mg、０．３６mmol）、シアン化亜鉛（１２０mg、１．００mmol）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）の混合物を、マイクロ波放射により窒素下、１３０℃で１時間照射した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物（１４０mg、７４％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ １８７。
【０２８１】
調製１１：  ５−メチルピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン．
調製１１についての全反応スキームは、次のとおりである。
【化１０２】
2021518388.tif 000138
【０２８２】
工程１：  エチル ４−アミノ−６−メチルピリミジン−５−カルボキシラートの調製
【化１０３】
2021518388.tif 000139
ＮＨ３（ｇ）（８mL、エタノール中約１４％）を、エチル ４−クロロ−６−メチルピリミジン−５−カルボキシラート（８００mg、４．００mmol）のエタノール（１０mL）溶液に滴下した。得られた溶液を１２０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物（７００mg、９７％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ １８２。
【０２８３】
工程２：  ４−アミノ−６−メチルピリミジン−５−カルボン酸の調製
【化１０４】
2021518388.tif 000140
エチル ４−アミノ−６−メチルピリミジン−５−カルボキシラート（７００mg、３．９０mmol）、水酸化ナトリウム（４６４．４mg、１１．６０mmol）、水（６mL）、及びメタノール（３０mL）の混合物を、５０℃で３時間撹拌した。塩化水素（２Ｍ）で、溶液のｐＨ値を３に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮して、標記化合物（７００mg、粗）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ １５４。
【０２８４】
工程３：  ５−メチルピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
【化１０５】
2021518388.tif 000141
４−アミノ−６−メチルピリミジン−５−カルボン酸（７００mg、４．６mmol）、ホルムアミジンアセタート（２ｇ、１９．４０mmol）及びブタン−１−オール（３５mL）の混合物を、１３０℃で３日間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物（３００mg）を淡黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ １６３。
【０２８５】
調製１２：  ５−（クロロメチル）−３−（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール．
調製１２についての全反応スキームは、次のとおりである。
【化１０６】
2021518388.tif 000142
【０２８６】
工程１：  （Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）ブタ−３−エン−１−オールの調製
【化１０７】
2021518388.tif 000143
４組の反応を並行して実施した：  圧力容器に、４−フルオロベンズアルデヒド（１００．０ｇ、７１１．４mmol、１．００当量）、クロロイリジウム；（１Ｚ，５Ｚ）−シクロオクタ−１，５−ジエン（１４．３ｇ、２１．３mmol、０．０３当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（４６．３ｇ、１４２．２mmol、０．２当量）及び４−クロロ−３−ニトロ−安息香酸（１４．３ｇ、７１．４mmol、０．１当量）、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（２２．１ｇ、３５．５mmol、０．０５当量）を加えた。フラスコを窒素でフラッシュし、その後、１，４−ジオキサン（７００．０mL）、酢酸アリル（７１２．２ｇ、７．１１mol、１０．０当量）及びｉ−ＰｒＯＨ（８５．５ｇ、１．４２mol、１０８．９mL、２．００当量）を加えた。反応混合物を１１２℃の油浴中で２０時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１、Ｒｆ＝０．３４）は、１つの新しい主要なスポットが現れたことを示した。反応混合物を放冷し、合わせ、次に濾過して固体を除去した。固体をＥｔＯＡｃ（２×４００．０mL）ですすぎ、濾液を減圧下で濃縮した。粗残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により精製した。（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）ブタ−３−エン−１−オール（４１４．０ｇ、２．２７mol、収率７９．６％）を褐色の油状物として与えた。
【０２８７】
工程２：  （１Ｒ）−３，４−ジブロモ−１−（４−クロロフェニル）ブタン−１−オールの調製
【化１０８】
2021518388.tif 000144
３組の反応を並行して実施した：  Ｂｒ２（１２６．７ｇ、７９３．３mmol、４０．９mL、１．０５当量）のＤＣＭ（４８０．０mL）溶液に、（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）ブタ−３−エン−１−オール（１３８．０ｇ、７５５．５mmol、１．００当量）のＤＣＭ（４８０．０mL）溶液を、−３０℃で滴下した。得られた混合物を−３０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１、Ｒｆ１＝０．４２、Ｒｆ２＝０．３１）は、出発物質の消費及び２つの新しいスポットを示した。次に、３つの反応物を後処理のために一緒に合わせた。反応物を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（３．００L）及び水（３．００Ｌ）の添加によりクエンチした。フラスコを浴から取り外し、２０℃で激しく撹拌した（橙色が急速に消失した）。得られた混合物をＤＣＭ（２×２．５０Ｌ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２．００L×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。反応物を、更に精製することなく次の工程に用いた。（１Ｒ）−３，４−ジブロモ−１−（４−クロロフェニル）ブタン−１−オール（７４３．０ｇ、粗）を褐色の油状物として得た。
【０２８８】
工程３：  （２Ｒ）−４−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）テトラヒドロフランの調製
【化１０９】
2021518388.tif 000145
３組の反応を並行して実施した：  （１Ｒ）−３，４−ジブロモ−１−（４−クロロフェニル）ブタン−１−オール（２４７．０ｇ、７２１．２mmol、１．００当量）のＭｅＯＨ（１．７０Ｌ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３９８．７ｇ、２．８９mol、４．００当量）を２０℃で加えた。次に、反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１、Ｒｆ１＝０．７２、Ｒｆ２＝０．５６）は、出発物質の消費を示した。次に、３つの反応物を後処理のために合わせた。反応混合物を冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１．５０Ｌ）を加え、続いて水（１．５０Ｌ）を加えた。混合物を分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃ（２×３．０Ｌ）で抽出した。次に、合わせた有機層を水（３．００Ｌ）とブライン（３．００Ｌ）の混合物で洗浄し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。反応物を更に精製することなく次の工程に用いた。（２Ｒ）−４−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）テトラヒドロフラン（５５５．０ｇ、粗）を褐色の油状物として得た。
【０２８９】
工程４：  （３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）テトラヒドロフラン−３−カルボニトリルの調製
【化１１０】
2021518388.tif 000146
３組の反応を並行して実施した：  ＤＭＳＯ（１．２０mL）中の（２Ｒ）−４−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）テトラヒドロフラン（１７０．０ｇ、６４９．９mmol、１．００当量）とＫＣＮ（１１２．３ｇ、１．６２mol、２．５０当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージし、その時点で、混合物を窒素雰囲気下、６０℃で２０時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５／１、Ｒｆ１＝０．５１、Ｒｆ２＝０．２１）は、新しい２つのスポットを示した。油浴から外すことにより反応を停止し、３つの反応物を一緒に後処理して合わせた。２０℃に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（２００．０mL）で希釈し、固体をフリット漏斗で濾過し、更なるＥｔＯＡｃ（１４０．０mL）で洗浄した。濾液を１０．０Ｌの分液漏斗に移し、続いて水（４．００Ｌ）及びブライン（８００．０mL）を加えた。層を分離し、水層を更なるＥｔＯＡｃ（２×８００．０mL）で抽出した。次に、合わせた有機層を水（８００．０mL）とブライン（８００．０mL）の混合物で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、橙色の油状物を与えた。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１〜５：１）により精製した。（３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）テトラヒドロフラン−３−カルボニトリル（１０２．０ｇ、３９２．９mmol、収率２０．１％、純度８０．０％）を、黄色の固体として、ジアステレオマー（１２０．０ｇ、５７７．８mmol、収率２９．６％）（黄色の固体として）と共に得た。
【０２９０】
工程５：  （３Ｒ，５Ｒ，Ｚ）−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−カルボキシイミドアミド（carboximidamide）の調製
【化１１１】
2021518388.tif 000147
ＥｔＯＨ（６００．０mL）中の（３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）テトラヒドロフラン−３−カルボニトリル（１０２．０ｇ、４９１．２mmol、１．００当量）とヒドロキシルアミン（４０．５ｇ、１．２３mol、２．５０当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次に混合物をＮ２雰囲気下、８３℃で２時間撹拌し、その時点で、ＨＰＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗残留物を与え、これをＭＴＢＥ（１００．０mL）で処理し、１時間撹拌した時点で白色の固体が生じた。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、（３Ｒ，５Ｒ，Ｚ）−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−カルボキシイミドアミド（１０７．０ｇ、４４４．５mmol、収率９０．５％）を白色の固体として与えた。
【０２９１】
工程６：  （３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ’−（２−クロロアセトキシ）−５−（４−クロロフェニル）テトラヒドロフラン−３−カルボキシイミドアミドの調製
【化１１２】
2021518388.tif 000148
ＭＴＢＥ（８００．０mL）中の（３Ｒ，５Ｒ，Ｚ）−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−カルボキシイミドアミド（８９．８ｇ、５２５．５mmol、２１．０mL、１．１０当量）の混合物に、２−クロロ酢酸無水物（１１５．０ｇ、４７７．８mmol、１当量）を０℃で加え、Ｎ２で３回パージし、次に混合物をＮ２雰囲気下、２５℃で０．５時間撹拌した。ＨＰＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００．０mL）に加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５０．０mL）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。黄色の油状物にＭＴＢＥ（３００．０mL）を加え、混合物を５分間撹拌し、次に−２０℃で冷却した。得られた固体をブフナー漏斗上に集め、次に１５０．０mLの冷ＭＴＢＥ（−２０℃）ですすいで、所望の生成物（３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ’−（２−クロロアセトキシ）−５−（４−クロロフェニル）テトラヒドロフラン−３−カルボキシイミドアミド（１２０．０ｇ、３７８．３mmol、収率７９．１％）を白色の固体として与えた。
【０２９２】
工程７：  ５−（クロロメチル）−３−（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールの調製
【化１１３】
2021518388.tif 000149
トルエン（６７５．０mL）中の（３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ’−（２−クロロアセトキシ）−５−（４−クロロフェニル）テトラヒドロフラン−３−カルボキシイミドアミド（１３５．０ｇ、４２５．６mmol、１．００当量）と活性化４Åモレキュラーシーブ（１３５．０ｇ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次に混合物をＮ２雰囲気下、１２０℃で２時間撹拌した。ＨＰＬＣ及びＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１／１、Ｒｆ＝０．６０）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２５／１〜５：１）により精製して、５−（クロロメチル）−３−（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（８２．０ｇ、２７４．１mmol、収率６４．４％）を黄色の油状物として与えた。
【０２９３】
実施例１：  １−（（３−（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−７−メチル−１Ｈ−プリン−６（７Ｈ）−オンの調製
実施例１の全反応スキームは、次のとおりである。
【化１１４】
2021518388.tif 000150
【０２９４】
工程１：  １−（４−クロロフェニル）ブタ−３−エン−１−オールの調製
【化１１５】
2021518388.tif 000151
アリルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１５．５mL、３１．０mmol）を、４−クロロベンズアルデヒド（３．４３mL、２８．２mmol）のＴＨＦ（２８mL）溶液に、０℃で３０分かけて加えた。得られた混合物を０℃で３０分撹拌し、ジエチルエーテル（２５mL）で希釈し、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５mL）及びＨ２Ｏ（２５mL）でクエンチした。層を分離し、水層をジエチルエーテル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配  ５〜２０％）により精製して、標記化合物（２．７１ｇ、５３％）を無色の油状物として与えた。1H NMR（500 MHz, CDCl3）δ 7.34 - 7.27（m, 4H), 5.84 - 5.73（m, 1H), 5.21 - 5.16（m, 1H), 5.16- 5.14（m, 1H), 4.75 - 4.71(m, 1H), 2.57 - 2.40（m, 2H), 2.03（d, J = 3.3 Hz, 1H)。
【０２９５】
工程２：  １−（４−クロロフェニル）−２−（オキシラン−２−イル）エタノールの調製
【化１１６】
2021518388.tif 000152
ｍ−ＣＰＢＡ（７７％、３．３１ｇ、１４．８mmol）を、１−（４−クロロフェニル）ブタ−３−エン−１−オール（２．７１ｇ、１４．８mmol）のＤＣＭ（４８mL）溶液に、０℃で少量ずつ加えた。得られた混合物を２０℃まで放温し、１８時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＤＣＭで希釈し、Ｃａ（ＯＨ）２（２．６ｇ、２９．６mmol）を少量ずつ加えてクエンチした。得られた混合物を２０℃で２時間撹拌し、固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物（２．７９ｇ、９５％）を無色の油状物として与えた。1H NMR（500 MHz, CDCl3、ジアステレオ異性体の混合物) δ 7.35 - 7.29（m, 4H), 4.96（dd, J = 8.3, 5.0 Hz, 0.5H), 4.92（dd, J = 9.0, 3.4 Hz, 0.5H), 3.19- 3.13（m, 0.5H), 3.05 - 2.99（m, 0.5H), 2.83（dd, J = 4.7, 4.1 Hz, 0.5H), 2.77（dd, J = 4.8, 4.1 Hz, 0.5H), 2.62（dd, J = 4.8, 2.8 Hz, 0.5H), 2.54- 2.46（m, 1.5H), 2.14（ddd, J = 14.6, 9.0, 3.8 Hz, 0.5H), 2.06（ddd, J = 14.3, 4.9, 4.0 Hz, 0.5H), 1.85 - 1.74（m, 1H)。
【０２９６】
工程３：  ５−（４−クロロフェニル）テトラヒドロフラン−３−オールの調製
【化１１７】
2021518388.tif 000153
硫酸（９８％、０．６８mL、１２．５mmol）を、１，４−ジオキサン（１３０mL）中の１−（４−クロロフェニル）−２−（オキシラン−２−イル）エタノール（２．５９ｇ、１３．０mmol）の混合物に加えた。得られた混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を砕いた氷に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加により中和し、ＤＣＭ（３×１５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配  １０〜５０％）により精製して、標記化合物（１．３８ｇ、５３％）を黄色の油状物として与えた。1H NMR (500 MHz, CDCl3、ジアステレオ異性体の混合物) δ 7.37 - 7.26（m, 4H), 5.13（dd, J = 10.2, 5.7 Hz, 0.56H), 4.91 - 4.86（m, 0.44H), 4.67 - 4.55（m, 1H), 4.24（dd, J = 9.9, 4.4 Hz, 0.56H), 4.07- 4.03（m, 0.44H), 3.93 - 3.87（m, 1H), 2.70 - 2.62（m, 0.44H), 2.35 - 2.29（m, 0.56H), 1.93 - 1.84（m, 1H), 1.75（d, J = 4.1 Hz, 0.56H), 1.63（d, J = 5.7 Hz, 0.44H)
【０２９７】
工程４：  ５−（４−クロロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イルメタンスルホナートの調製
【化１１８】
2021518388.tif 000154
メタンスルホニルクロリド（０．５０mL、６．４１mmol）を、５−（４−クロロフェニル）テトラヒドロフラン−３−オール（９８０mg、４．９３mmol）及びトリエチルアミン（２．０６mL、１４．８mmol）のＤＣＭ（２５mL）溶液に０℃で加えた。得られた混合物を１５分間撹拌し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５mL）を加えた。層を分離し、水層をＤＣＭ（２５mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物（１．３６ｇ、９９％）を無色の油状物として与えた。1H NMR (500 MHz, CDCl3、ジアステレオ異性体の混合物) δ 7.35 - 7.24（m, 4H), 5.44 - 5.36（m, 1H), 5.10（dd, J = 10.3, 5.5 Hz, 0.56H), 4.88（t, J = 7.5 Hz, 0.44H), 4.38 - 4.33（m, 1H), 4.16 - 4.13（m, 0.56H), 3.97（dd, J = 11.1, 4.5 Hz, 0.44H), 3.09（s, 1.68H), 2.98（s, 1.32H), 2.84 - 2.75（m, 0.44H), 2.68 - 2.63（m, 0.56H), 2.20 - 2.14（m, 0.44H), 2.08 - 2.00（m, 0.56H)。
【０２９８】
工程５：  （３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）テトラヒドロフラン−３−カルボニトリルの調製
【化１１９】
2021518388.tif 000155
ＤＭＳＯ（１２mL）中の５−（４−クロロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イルメタンスルホナート（１．３６ｇ、４．９１mmol）とシアン化カリウム（１．６０ｇ、２４．６mmol）の混合物を、１０５℃で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配  ０〜４０％）により精製して、標記化合物（２１３mg、２１％）（最初に溶出するジアステレオ異性体）を黄色の油状物として、及び所望でないcis−ジアステレオ異性体（２２４mg、２２％）（２番目に溶出するジアステレオ異性体）を黄色の油状物として与えた。標記化合物：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.32（m, 2H), 7.26 - 7.23（m, 2H), 5.09 - 5.02（m, 1H), 4.38（dd, J = 8.9, 7.6 Hz, 1H), 4.09 - 4.03（m, 1H), 3.28 - 3.19（m, 1H), 2.68 - 2.61（m, 1H), 2.18 - 2.11（m, 1H)。Cis-ジアステレオ異性体：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.33（m, 2H), 7.33 - 7.28（m, 2H), 4.86（dd, J = 8.7, 6.7 Hz, 1H), 4.29（dd, J = 9.0, 5.4 Hz, 1H), 4.12（dd, J = 9.0, 7.7 Hz, 1H), 3.31 - 3.22（m, 1H), 2.80-2.72（m, 1H), 2.17 - 2.08（m, 1H)。
【０２９９】
工程６：  （３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−カルボキシイミドアミドの調製
【化１２０】
2021518388.tif 000156
ヒドロキシルアミン（水中５０％、０．３１mL、５．１３mmol）を、（３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）テトラヒドロフラン−３−カルボニトリル（２１３．mg、１．０３mmol）のＥｔＯＨ（５．１mL）溶液に加え、得られた混合物を８０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＥｔＯＨ（２×）及びＤＣＭ（１×）と共蒸発させて、標記化合物（２３１mg、９４％）を粘稠な無色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２４１。
【０３００】
工程７：  ５−（クロロメチル）−３−（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールの調製
【化１２１】
2021518388.tif 000157
クロロ酢酸無水物（２１２mg、１．２４mmol）を、（３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−カルボキシイミドアミド（２３１mg、０．９６０mmol）のＤＣＥ（５mL）溶液に２０℃で加えた。得られた混合物を１５分間撹拌し、ジイソプロピルエチルアミン（０．２５mL、１．４４mmol）を加え、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をトルエン（５mL）で希釈し、反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５mL）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配  ０〜２５％）により精製して、標記化合物（２３５mg、８２％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２９９。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.29（m, 4H), 5.14（t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.69（s, 2H), 4.47（dd, J = 8.8, 7.6 Hz, 1H), 4.10（dd, J = 8.8, 6.6 Hz, 1H), 3.79 - 3.73（m, 1H), 2.72（ddd, J = 12.5, 7.0, 5.3 Hz, 1H), 2.23（ddd, J = 12.8, 9.0, 7.6 Hz, 1H)。
【０３０１】
工程８：  １−（（３−（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−７−メチル−１Ｈ−プリン−６（７Ｈ）−オンの調製
【化１２２】
2021518388.tif 000158
ＤＭＦ（２mL）中のラセミ５−（クロロメチル）−３−（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（１３０．mg、０．４３０mmol）、７−メチル−１Ｈ−プリン−６−オン（９８mg、０．６５０mmol）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（４mg、０．０１０mmol）及び炭酸カリウム（１８０mg、１．３０mmol）の混合物を、２０℃で２時間撹拌した。水（２mL）を反応混合物に加え、固体を濾過により集め、水で洗浄し、真空下で乾燥して、標記化合物（１５２mg、８５％）をラセミ混合物として与えた。鏡像異性体を、ＳＦＣ（カラム：Lux Cel-3、１０×２５０mm、５μm、４０％ ＭｅＯＨ、１０mL／分、１５０bar、カラム温度：４０℃、実施時間 １６分）により分離して、標記化合物（４３mg、２４％）（最初に溶出する鏡像異性体、保持時間＝１１．５分）を白色の固体として、及び標記化合物の鏡像異性体（４３mg、２４％）（２番目に溶出する鏡像異性体、保持時間＝１３．５分）を白色の固体として与えた。標記化合物：ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４１３。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.46（s, 1H), 8.24（s, 1H), 7.42 - 7.36（m, 4H), 5.57（s, 2H), 5.01（t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.35（dd, J = 8.6, 7.4 Hz, 1H), 3.96（s, 3H), 3.90（dd, J = 8.6, 6.3 Hz, 1H), 3.80 - 3.71（m, 1H),, 2.60 - 2.54（m, 1H), 2.17 - 2.10（m, 1H)。
【０３０２】
実施例２  １−（（３−（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−７−メチル−１Ｈ−プリン−６（７Ｈ）−オンの合成
実施例２の全反応スキームは、次のとおりである。
【化１２３】
2021518388.tif 000159
【０３０３】
工程１：  （Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ブタ−３−エン−１−オールの調製
【化１２４】
2021518388.tif 000160
（Ｒ）−（＋）−ＢＩＮＡＰ（１２．９ｇ、２０．１mmol）、４−クロロ−３−ニトロ安息香酸（nitrobenzoic）（８．１２ｇ、４０．３mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（２６．３ｇ、８０．６mmol）を、２Ｌの２口フラスコに入れた。１，４−ジオキサン（６７１mL）、酢酸アリル（４３５mL、４０２８mmol）、イソプロパノール（６２mL、８０６mmol）及び４−フルオロベンズアルデヒド（４３．２mL、４０２３mmol）を加えた。凝縮器及びセプタムをフラスコの上部に取り付けた。窒素を反応混合物にバブリングした。クロロ（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（ｉ）二量体（６．８３ｇ、１０．１mmol）を、バブリングしながら溶液に加え、反応物を更に１０分間バブリングした。反応物を油浴にて１１２℃で２７時間撹拌した。反応物を室温まで冷やし、固体を濾別した。濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。
【０３０４】
粗混合物をトルエン（２×）と共蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラム（１５Ｗ×１５Ｈ）で精製した。生成物を最少量のトルエンでロードし、各々２Ｌの３％、４％、６％、８％、１０％、１５％、２０％ ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタンで溶離した。２３ｇの混合画分を、５％ ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン、次に２０％ ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルカラムにより再精製した。別の７．３ｇの混合画分を、同じ条件を用いて再精製して、標記化合物（５８．３ｇ、収率８７％）を橙色の油状物として与えた。
【０３０５】
工程２：  （Ｒ）−３，４−ジブロモ−１−（４−フルオロフェニル）ブタン−１−オールの調製
【化１２５】
2021518388.tif 000161
臭素（１６．３mL、３１７mmol）のＤＣＭ（３０２mL）溶液を、（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ブタ−３−エン−１−オール（５０．２ｇ、３０２mmol）のＤＣＭ（７５５mL）溶液に、−３０℃〜−４０℃で、１時間３０分かけて滴下した。反応物を−３０℃で３０分間撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３００mL）及び水（３００mL）でクエンチし、反応物を室温で３０分間撹拌した。相を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（２×）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物（９６．９ｇ、収率９８％）を褐色の粗油状物として与えた。
【０３０６】
工程３：  （Ｒ）−４−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロフランの調製
【化１２６】
2021518388.tif 000162
Ｋ２ＣＯ３（１６６ｇ、１１８９mmol）を、（１Ｒ）−３，４−ジブロモ−１−（４−フルオロフェニル）ブタン−１−オール（９６．９ｇ、２９７mmol）のＭｅＯＨ（７４３mL）溶液に加えた。２０℃の水浴を用いて発熱をコントロールした。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を１０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５００mL）を加え、続いて水（５００mL）を加えた。混合物をｉＰｒＯＡｃ（３×）で抽出し、水及びブラインで洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物（６９．８ｇ、収率９６％）を褐色の粗油状物として与えた。
【０３０７】
工程４：  （３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−カルボニトリルの調製
【化１２７】
2021518388.tif 000163
シアン化カリウム（５７．４ｇ、８５５mmol）を、（２Ｒ）−４−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロフラン（６９．８ｇ、２８５mmol）のＤＭＳＯ（５７０mL）溶液に加えた。反応混合物を１０５℃で１５時間撹拌した。反応物を室温まで放冷した。過剰なＫＣＮを濾過により除去し、固体をｉＰｒＯＡｃで洗浄した。反応混合物を水／ｉＰｒＯＡｃで分配し、ｉＰｒＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×）及びブラインで洗浄し、それらをＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗混合物を、５％、７％、１０％、１２％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％ ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタンで溶離する、１５cm（太さ）×１８cm（高さ）のカラムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記transニトリル（１８．４ｇ、収率３４％）を清澄な黄色の油状物として与えた。cisニトリル、（３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−カルボニトリルを、清澄な黄色の油状物として得た（１５．７ｇ、収率２９％）。
【０３０８】
工程５：  （３Ｒ，５Ｒ，Ｚ）−５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−カルボキシイミドアミドの調製
【化１２８】
2021518388.tif 000164
ヒドロキシルアミン（水中５０質量％）（４９．５mL、８０８mmol）を、（３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−カルボニトリル（４８．３ｇ、２０２mmol）のＥｔＯＨ（５０５mL）溶液に加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。混合物を、シリカゲルのパッド（太さ１０cm×高さ７cm）で、１００％ ＤＣＭ（１．５Ｌ）を用いて不純物を溶出し、次に１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２Ｌ）を用いて生成物を溶出して精製した。いくらかの生成物は最初の画分で現れ、他の画分は清浄であった。最初の画分を別に濃縮し、再精製した。１９．６ｇの混合画分を、１００％ ＤＣＭ、次に１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカゲルカラムにより再精製して、標記化合物（３６．４ｇ、収率８０％）をブルーグレーのガム状物として与えた。
【０３０９】
工程６：  （３Ｒ，５Ｒ，Ｚ）−Ｎ’−（２−クロロアセトキシ）−５−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−カルボキシイミドアミドの調製
【化１２９】
2021518388.tif 000165
クロロ酢酸無水物（１０．８ｇ、６０．１mmol）を、（３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−３−カルボキシアミジン（１２．３ｇ、５４．６mmol）のＭＴＢＥ（１３７mL）溶液に、０℃で少量ずつ加えた。反応物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ｉＰｒＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で分配した。水層をｉＰｒＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を再び飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮（ただし完全にではなく）した。溶媒をＭＴＢＥに換え、油状の残留物を得るまで濃縮した。生成物をＭＴＢＥ（１５０mL）でトリチュレートした。溶液を−２０℃に冷却し、濾過により回収し、−２０℃でＭＴＢＥを用いて洗浄した。生成物を真空下で乾燥して、標記生成物（１１．９ｇ、収率７３％）を白色の固体として与えた。
【０３１０】
工程７：  ５−（クロロメチル）−３−（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールの調製
【化１３０】
2021518388.tif 000166
トルエン（４７９mL）中の［（Ｚ）−［アミノ−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル］メチレン］アミノ］ ２−クロロアセタート（３６．０ｇ、１２０mmol）と４Åモレキュラーシーブ粉末（４０ｇ、オーブン中で予め活性化）の混合物を、１１５℃で８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした。モレキュラーシーブを濾過により除去し、ｉＰｒＯＡｃで洗浄した。濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。粗混合物を、０〜５０％ ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物（３２．１ｇ、収率９５％）を清澄な油状物として与えた。
【０３１１】
工程８：  １−（（３−（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−７−メチル−１Ｈ−プリン−６（７Ｈ）−オンの調製
【化１３１】
2021518388.tif 000167
７−メチル−１Ｈ−プリン−６−オン（２３．９ｇ、１５９mmol）及びＫ２ＣＯ３（４７．６ｇ、３４１mmol）を、５−（クロロメチル）−３−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール（３２．１ｇ、１１４mmol）のＤＭＦ（２２７mL）溶液に０℃で加えた。混合物を０℃で６時間撹拌した。反応物を室温まで一晩放温した。ＥｔＯＨ（９５mL）を０℃で加え、続いて水（９５０mL）を加えた。固体をフリット漏斗上で濾過により回収し、０℃の水で洗浄した。固体を真空下で１５分間乾燥した。固体をＤＣＭに溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ペーストがロータリーエバポレーターで得られたら、ＤＣＭをｉＰｒＯＡｃに換えて、ｉＰｒＯＡｃ（約１００mL）と２回共蒸発させた。残留物を、ｉＰｒＯＡｃ（４１５mL）でトリチュレートし、０℃に冷却し、濾過により回収し、冷ｉＰｒＯＡｃで洗浄し、真空下で乾燥して、標記化合物（４０．５ｇ、収率９０％）をオフホワイトの固体として与えた。
【０３１２】
工程９：  １−（（３−（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−７−メチル−１Ｈ−プリン−６（７Ｈ）−オンの再結晶化
１−（（３−（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−７−メチル−１Ｈ−プリン−６（７Ｈ）−オン（４０ｇ、１０１mmol）を、１Ｌの反応器に入れ、ＥｔＯＨ／水（７：３、７２０mL）（１８容量）を加えた。混合物を７５℃に加熱した。物質を４０分間かけてゆっくり溶解した。この時点で、粗物質の懸濁液（ＥｔＯＨ／水  １：１、２０mLに１ｇを懸濁）をもって物質のシーディングを行った。得られた懸濁液を、７５℃で３０分間エイジングさせた。この時点で、懸濁液を２時間かけて２５℃までゆっくりと冷却し、次に２５℃で更に１時間放置した。物質を濾過用漏斗に通して濾過し；固体をＥｔＯＨ／水（１：１、１００mL）で洗浄した。固体を空気中で乾燥し、次に、物質を若干の窒素気流下で真空オーブン中に放置して（６０℃で一晩）、標記化合物（３６．２ｇ、収率９１％）を白色の結晶質固体として与えた。
【０３１３】
実施例３：  ２−アミノ−３−（（３−（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−５−メチルピラゾロ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化１３２】
2021518388.tif 000168
【０３１４】
工程１：  メチル １−アミノ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラートの調製
【化１３３】
2021518388.tif 000169
ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ）（１４．３mL、１４．３mmol）を、エチル ４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（２．００ｇ、１３．０mmol）のＤＭＦ（１３０mL）溶液に、−２０℃で５分間かけて加えた。得られた混合物を０℃で１５分間撹拌し、その後、ｏ−（ジフェニルホスフィニル）ヒドロキシルアミン（３．６３ｇ、１５．６mmol）を一度に加えた。反応混合物は、白色の沈殿物が生じた後、急速に極めて粘稠になり、室温にて１時間、手で時々撹拌した。沈殿物が完全に溶解するまで、反応物を水で希釈し、室温で１５分間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、２：１  ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（約１５０mL）で希釈した。固体を濾過により除去し、ケークを２：１  ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで更に洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、ヘプタンと共蒸発させた（×２）。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭロード、１００ｇ biotage ＳｉＯ２、ＤＣＭ中ＭｅＯＨの勾配 １７ＣＶの間に０〜４％）により精製して、エチル ２−アミノ−４−メチル−ピラゾール−３−カルボキシラート（１．５４ｇ、９．１０mmol、収率７０％）を淡黄色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ：純度＝９８％、ＭＨ＋＝１６９．８。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14（d, J = 0.4 Hz, 1H), 5.62（br s, 2H), 4.39（q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.23（d, J = 0.6 Hz, 3H), 1.40（t, J = 7.1 Hz, 3H)。
【０３１５】
工程２：  ２−アミノ−５−メチルピラゾロ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンの調製
【化１３４】
2021518388.tif 000170
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１６mL、６．６５mmol）を、ＤＣＭ（１０mL）中のエチル ２−アミノ−４−メチル−ピラゾール−３−カルボキシラート（４５０．mg、２．６６mmol）とクロロホルムアミジン塩酸塩（６１１mg、５．３２mmol）の混合物に加えた。反応混合物をＭＷ照射下、１５０℃で２時間加熱した。溶液を室温まで冷やし、沈殿物を濾別し、ＤＣＭで洗浄して、２−アミノ−５−メチル−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（４３２mg，２．６２mmol、収率９８％）をベージュ色の粉末として与えた。ＬＣＭＳ：純度＝８５％、ＭＨ＋＝１６６．３。1H NMR (400MHz, DMSO-D6) 11.25（s, 1H), 7.32（s, 1H), 6.13（s, 1H), 2.26（t, 4H)
【０３１６】
工程３：  ２−アミノ−３−（（３−（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−５−メチルピラゾロ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンの調製
【化１３５】
2021518388.tif 000171
５−（クロロメチル）−３−［５−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール（４０．０mg、０．１４０mmol、実施例６から調製した）のＤＭＦ（０．４２mL）溶液に、２−アミノ−５−メチル−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（２８．０mg、０．１７０mmol）を加え、続いて炭酸カリウム（３９．１mg、０．２８０mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、通常のフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ、ＳｉＯ２、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０〜１０％）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空中で蒸発させた。この化合物をアセトニトリルと水の混合物に溶解し、フリーズドライし、凍結乾燥して、２−アミノ−３−［［３−［５−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル］−５−メチル−ピラゾロ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（１６．２mg，０．０３９mmol、収率２８％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ：純度＝９６％、ＭＨ＋＝４１２．０。1H NMR (400 MHz, dmso) 7.44 - 7.35（m, 3H), 7.21 - 7.11（m, 2H), 6.88（s, 2H), 5.48（s, 2H), 5.00（t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.36（dd, J = 8.5, 7.4 Hz, 1H), 3.89（dd, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 3.77（dt, J = 13.9, 6.9 Hz, 1H), 2.56（ddd, J = 12.4, 7.0, 5.1 Hz, 1H), 2.29（d, J = 0.4 Hz, 3H), 2.15（ddd, J = 12.7, 8.9, 7.8 Hz, 1H)。
【０３１７】
実施例４：  ２−アミノ−３−（（３−（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−５−メチルピラゾロ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンの調製
【化１３６】
2021518388.tif 000172
５−（クロロメチル）−３−［５−（４−クロロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール（４０．０mg、０．１３０mmol、実施例１で調製した）のＤＭＦ（０．４２mL）溶液に、２−アミノ−５−メチル−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（２６．５mg、０．１６０mmol、実施例１０５で調製した）を加え、続いて炭酸カリウム（３７．０mg、０．２７０mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュ（ＳｉＯ２、１２ｇ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ ０〜１０％）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空中で蒸発させた。この化合物をアセトニトリルと水の混合物に溶解し、フリーズドライし、凍結乾燥して、２−アミノ−３−［［３−［５−（４−クロロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル］−５−メチル−ピラゾロ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（２１．７mg、０．０５１mmol、収率３８％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ：純度＝９５％、ＭＨ＋＝４２８．１。1H NMR (400 MHz, dmso) 7.44 - 7.35（m, 5H), 6.87（s, 2H), 5.48（s, 2H), 5.01（t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.36（dd, J = 8.5, 7.4 Hz, 1H), 3.90（dd, J = 8.6, 6.3 Hz, 1H), 3.77（dd, J = 14.9, 6.3 Hz, 1H), 2.57（ddd, J = 7.3, 6.2, 3.3 Hz, 1H), 2.29（s, 3H), 2.20 - 2.08（m, 1H)。
【０３１８】
実施例５：  １−（（３−（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−７−メチル−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン−２−ｄ
【化１３７】
2021518388.tif 000173
【０３１９】
工程１：  ２−クロロ−７−メチル−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンの調製
【化１３８】
2021518388.tif 000174
２，６−ジクロロ−７−メチルプリン（１．０ｇ、４．９３mmol）及びＮａＯＨ（０．９９ｇ、２４．６３mmol）の水（１０mL）溶液を、９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、ＨＣｌ（１０％）でｐＨ２に調整した。固体を濾過により集めて、標記化合物を白色の固体として与えた。
【０３２０】
工程２：  ７−メチル−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン−２−ｄの調製
【化１３９】
2021518388.tif 000175
ＣＤ３ＯＤ（１０．０ｇ、２７７．７８mmol）及びＤ２Ｏ（５．０ｇ、２５０mmol）中の２−クロロ−７−メチル−１Ｈ−プリン−６−オン（７００．０mg、３．７９mmol）、Ｚｎ（２４６５．０６mg、３７．９２mmol）及びＤＣＯＯＤ（１８２０．３５mg、３７．９２mmol）の混合物を、６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（１００mL）で希釈した。固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１０mmol/Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３、５％〜９５％、３０分にわたって）で溶離するＣ１８シリカゲルカラムにより精製した。これが、標記化合物（３７０mg）を白色の固体としてもたらした。
【０３２１】
工程３：  １−（（３−（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−７−メチル−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン−２−ｄの調製
【化１４０】
2021518388.tif 000176
５−（クロロメチル）−３−［５−（４−クロロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール（２０．０mg、０．０７０mmol、実施例２と同様の手順に従って調製した）のＤＭＦ（０．５mL）溶液に、２−ジュウテリオ−７−メチル−１Ｈ−プリン−６−オン（１２．１mg、０．０８０mmol）を加え、続いて炭酸カリウム（１８．５mg、０．１３０mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュ（ＳｉＯ２、１２ｇ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０〜１０％）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空中で蒸発させた。この化合物をアセトニトリルと水の混合物に溶解し、フリーズドライし、凍結乾燥して、１−［［３−［５−（４−クロロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル］−２−ジュウテリオ−７−メチル−プリン−６−オン（１８．０mg、０．０４４mmol、収率６５％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ：純度＝９６％、ＭＨ＋＝４１４．０。1H NMR (400 MHz, dmso) 8.22（s, 1H), 7.42 - 7.28（m, 4H), 5.55（s, 2H), 4.99（t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.33（dd, J = 8.5, 7.4 Hz, 1H), 3.93（s, 3H), 3.88（dd, J = 8.6, 6.3 Hz, 1H), 3.80-3.70（m, 1H), 2.61-2.52（m, 1H), 2.19-2.08（m, 1H)。
【０３２２】
実施例６：  １−（（３−（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−７−メチル−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン−８−ｄ
【化１４１】
2021518388.tif 000177
【０３２３】
工程１：  ８−ブロモ−７−メチル−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンの調製
【化１４２】
2021518388.tif 000178
アセトニトリル（８mL）中の７−メチル−１Ｈ−プリン−６−オン（２００．０mg、１．３３mmol）とＮＢＳ（２８４．５３mg、１．６mmol）の混合物を、８０℃で一晩撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体として与えた。
【０３２４】
工程２：  ７−メチル−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン−８−ｄの調製
【化１４３】
2021518388.tif 000179
８−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−プリン−６−オン（１．４ｇ、６．１１mmol）、Ｄ２Ｏ（５．mL、mmol）、ＣＤ３ＯＤ（１０．mL、mmol）、Ｚｎ（３．９１ｇ、６１．１３mmol）及びＤＣＯＯＤ（２．９３ｇ、６１．１３mmol）の混合物を、室温で１時間撹拌した。固体を濾別し、濾液をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１０mmol/Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３、５％〜９５％、３０分にわたって）で溶離するＣ１８シリカゲルカラムにより精製した。これが、標記化合物（５１０mg）を白色の固体としてもたらした。
【０３２５】
工程３：  １−（（３−（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−７−メチル−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン−８−ｄの調製
【化１４４】
2021518388.tif 000180
５−（クロロメチル）−３−［５−（４−クロロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール（２０．０mg、０．０７０mmol、実施例２と同様の手順に従って調製した）のＤＭＦ（０．５mL）溶液に、８−ジュウテリオ−７−メチル−１Ｈ−プリン−６−オン（１２．１mg、０．０８０mmol）を加え、続いて炭酸カリウム（１８．５mg、０．１３０mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュ（ＳｉＯ２、１２ｇ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０〜１０％）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空中で蒸発させた。この化合物をアセトニトリルと水の混合物に溶解し、フリーズドライし、凍結乾燥して、１−［［３−［５−（４−クロロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル］−８−ジュウテリオ−７−メチル−プリン−６−オン（１２．０mg、０．０２９mmol、収率４３％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ：純度＝９９％、ＭＨ＋＝４１４．０。1H NMR (400 MHz, dmso) 8.44（s, 1H), 7.47 - 7.28（m, 4H), 5.56（s, 2H), 4.99（t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.33（t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.93（s, 3H), 3.88（dd, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 3.79-3.70（m, 1H), 2.61-2.51（m, 1H), 2.19-2.08（m, 1H)。
【０３２６】
実施例７：  １−（（３−（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−テトラヒドロフラン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−７−メチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン
実施例７についての反応スキームは、次のとおりである。
【化１４５】
2021518388.tif 000181
【０３２７】
工程１：  ２−クロロ−１−（（３−（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−テトラヒドロフラン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−７−メチル−１Ｈ−プリン−６（７Ｈ）−オンの調製
【化１４６】
2021518388.tif 000182
ＮａＨ（６０％）（３９．０mg、０．６５mmol）を、２−クロロ−７−メチル−１Ｈ−プリン−６−オン（１００．０mg、０．５４mmol）のＤＭＦ（３mL）溶液に、窒素下、室温でバッチ式に加え、１時間撹拌した。次に、５−（クロロメチル）−３−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール（１９４．０mg、０．６５mmol、実施例１と同様の手順に従って調製した）のＤＭＦ（３mL）溶液を加えた。得られた溶液を５０℃で一晩撹拌した。得られた溶液をＲＰ−ＨＰＬＣにより更に精製して、標記化合物（９１mg、３８％）を白色の固体として生成した。
【０３２８】
工程２：  １−（（３−（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−テトラヒドロフラン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−７−メチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ジオンの調製
【化１４７】
2021518388.tif 000183
２−クロロ−１−［［３−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル］−７−メチル−プリン−６−オン（３００．０mg、０．６７mmol）及びＨＣｌ（３６％）（０．５mL、０．６７mmol）の１，４−ジオキサン（１０mL）溶液を、９５℃で４時間撹拌した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（１４５mg、５０％）を白色の固体として生成した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：４２９．１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.21（s, 1H), 8.03（s, 1H), 7.40（d, J = 1.3 Hz, 4H), 5.31（s, 2H), 5.02（t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.36（dd, J = 8.6, 7.4 Hz, 1H), 3.91（dd, J = 8.6, 6.3 Hz, 1H), 3.87（s, 3H), 3.77 - 3.73（m, 1H), 2.1 - 2.56（m, 1H), 2.20 - 2.06（m, 1H)。
【０３２９】
実施例８：  １−（（３−（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−６（７Ｈ）−オン
実施例８の全反応スキームは、次のとおりである。
【化１４８】
2021518388.tif 000184
【０３３０】
工程１：  ４，６−ジクロロ−Ｎ，２−ジメチルピリミジン−５−アミンの調製
【化１４９】
2021518388.tif 000185
窒素下の１ＬのＲＢＦに、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１２６mL、１２６mmol）及びＴＨＦ（１２０mL）を加えた。溶液を氷浴中で冷却し、内部プローブが２℃を示した時に、４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン−５−アミン（２０．０ｇ、１１２mmol）のＴＨＦ（１２０mL）溶液を、内部温度を２〜４℃の間に保持するために４０分間かけてカニューレ処理した。反応混合物を２℃で１時間撹拌し、ヨードメタン（８．２mL、１３１mmol）を５分間かけて加えた。反応混合物を２０℃で２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３５０mL）、水（５０mL）及びブライン（５０mL）の添加により反応を停止させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗４，６−ジクロロ−Ｎ，２−ジメチルピリミジン−５−アミン（２１．６ｇと仮定、粗収率１００％）を褐色の油状物として与え、これを室温で放置すると凝固した。ＬＣＭＳは純度８８％を示し、粗物質を次の反応でそのまま用いた。
【０３３１】
工程２：  ６−クロロ−Ｎ５，２−ジメチルピリミジン−４，５−ジアミンの調製
【化１５０】
2021518388.tif 000186
５００mLの圧力容器に、エタノール（７０mL）中の粗４，６−ジクロロ−Ｎ，２−ジメチルピリミジン−５−アミン（２１．６ｇ、１１２mmol）を移した。２８％ ＮＨ４ＯＨ水溶液（１３０mL、１９２４mmol）を加え、フラスコを密封し、混合物を８０℃の油浴中で１８時間撹拌した。反応混合物を２０℃まで放冷し、それを氷浴中で冷却した。金色の固体がゆっくりと形成され、混合物を０℃で２時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体を冷やしたＥｔＯＨ（３０mL）と水（６０mL）の混合物で洗浄して、６−クロロ−Ｎ５，２−ジメチル−ピリミジン−４，５−ジアミン（１２．２ｇ、７０．７mmol、収率６３％、ＬＣＭＳにより純度９１％）を金色の固体として与えた。母液を濃縮し、得られた固体をＭｅＯＨ及び水（約５：１）に懸濁した。混合物を７０℃に加熱し、それを２０℃まで放冷した。得られた懸濁液を濾過し、固体を最少量の冷ＭｅＯＨで洗浄して、６−クロロ−Ｎ５，２−ジメチルピリミジン−４，５−ジアミンの２番目の産生物（second crop）（１．４０ｇ、８．１１mmol、収率７％、ＬＣＭＳにより純度９７％）をベージュ色の固体として与えた。
【０３３２】
工程３：  ２，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−６（７Ｈ）−オンの調製
【化１５１】
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６−クロロ−２，Ｎ５−ジメチルピリミジン−４，５−ジアミン（３．５０ｇ、２０．３mmol）のオルトギ酸トリエチル（１５mL）溶液に、ギ酸（２．８０ｇ、６０．８mmol）を加えた。得られた混合物を１００℃で一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮した。粗生成物を酢酸エチルで洗浄して、２，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−６（７Ｈ）−オン（２．００ｇ、収率６０％）を黄色の固体として与えた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.14（s, 1H), 8.07（s, 1H), 3.93（s, 3H), 2.32（s, 3H)。
【０３３３】
工程４：  １−（（３−（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−６（７Ｈ）−オンの調製
【化１５２】
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５−（クロロメチル）−３−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール（８．４０ｇ、２８．１mmol、実施例１と同様の手順に従って調製した）、２，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−６（７Ｈ）−オン（５．０７ｇ、３０．９mmol）及び炭酸カリウム（１１．６ｇ、８４．２mmol）を、ＲＢＦ（２００mL）に入れた。ＤＭＦ（５６mL）を加え、混合物を４０℃の油浴中で２時間撹拌した。熱を取り除き、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００mL）及び水（５００mL）の入った分液漏斗に移した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（４０mL）とブライン（４０mL）の混合物で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物（ＬＣＭＳにより純度７７％）を与えた。褐色の粗油状物をＥｔＯＡｃ（１００mL）に溶解し、ヘプタン（６０mL）を滴下し、これが緩徐な固体の形成に導いた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、固体をブフナー漏斗上に集め、ヘプタンですすぎ、１５分間空気乾燥して、第１のロットの１−（（３−（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−６（７Ｈ）−オン（８．０ｇ、１８．７mmol、収率６７％、ＬＣＭＳにより純度９２％）を黄色の固体として与えた。濾液を濃縮し、それを逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中１０ mM ＮＨ４ＨＣＯ２、ｐＨ３．８、０〜６０％ 勾配）により精製して、第２のロットの１−（（３−（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−６（７Ｈ）−オン（９５０mg、２．２３mmol、収率８％、ＬＣＭＳにより純度＞９９％）を白色の固体として与えた。
【０３３４】
第１のロットの所望の生成物（８．０ｇ、ＬＣＭＳにより純度９２％）を、前のバッチ（１．３ｇ、ＬＣＭＳにより純度９６％）から得られた第３のロットと合わせた。物質をＥｔＯＡｃ（２５０mL）に溶解し、溶媒をロータリーエバポレーターでｉＰｒＯＨに置き換えた（ｉＰｒＯＨ添加（５０mL）／溶媒の５０mLを蒸発が３サイクル）。プロセス中に、固体を粉砕し、溶媒をロータリーエバポレーターで約１００mLに減少させた。懸濁液を０℃に冷却し、固体をブフナー漏斗上に集め、冷ｉＰｒＯＨですすぎ、１５分間空気乾燥して、４番目のロットの１−（（３−（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−６（７Ｈ）−オン（８．５０ｇ、ＬＣＭＳにより純度９９％）を淡ベージュ色の固体として与えた。精製した物質の色にまだ満足せず、それをＥｔＯＡｃ（５００mL）に溶解し、褐色の溶液を８ｇの活性炭で処理した。混合物を１５分間撹拌した。懸濁液をセライトで濾過し、ケークをＥｔＯＡｃですすいだ。無色の濾液を減圧下で蒸発させて、５番目のロットの１−（（３−（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−６（７Ｈ）−オン（７．５０ｇ、ＬＣＭＳにより純度９９％）を白色の固体として与えた。最後に、２番目のロット（９５０mg、ＬＣＭＳにより純度＞９９％）と５番目のロット（７．５０ｇ、ＬＣＭＳにより純度９９％）を、ＲＢＦ（２００mL）中で合わせ、ｉＰｒＯＨ（１００mL）を加えた。懸濁液を、完全に溶解するまで１００℃の油浴中で撹拌し、水を加えた（３mL）。フラスコを油浴から取り出し、淡黄色の清澄な溶液を室温まで放冷した。懸濁液を氷浴中で冷却し、固体をブフナー漏斗に集め、冷ｉＰｒＯＨ（２０mL）ですすぎ、２４時間空気乾燥して、標記化合物１−（（３−（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−２，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−６（７Ｈ）−オン（７．３ｇ）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ：純度＝９９．４％、ＭＨ＋＝４２７．２／４２９．２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.18（s, 1H), 7.46 - 7.33（m, 4H), 5.63（s, 2H), 5.00（t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.35（dd, J = 8.4, 7.5 Hz, 1H), 3.93（s, 3H), 3.95 - 3.88（m, 1H), 3.79-3.70（m, 1H), 2.60（s, 3H), 2.63 - 2.53（m, 1H), 2.13（ddd, J = 12.7, 8.9, 7.8 Hz, 1H)。
【０３３５】
実施例９：  １−（（３−（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−テトラヒドロフラン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−７−メチル−１Ｈ−プリン−６，８（７Ｈ，９Ｈ）−ジオン
実施例９の全反応スキームは、次のとおりである。
【化１５３】
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【０３３６】
工程１：  ８−クロロ−７−メチル−１Ｈ−プリン−６（７Ｈ）−オンの調製
【化１５４】
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ＮＣＳ（６．０ｇ、４４．９３mmol）及び７−メチル−１Ｈ−プリン−６−オン（８．７ｇ、５７．９５mmol）のＤＭＦ（７０mL）溶液を、室温で一晩撹拌した。得られた溶液をＲＰ−ＨＰＬＣにより更に精製して、標記化合物（４．７ｇ、６５％）をオフホワイトの固体として生成した。
【０３３７】
工程２：  ８−クロロ−１−（（３−（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−テトラヒドロフラン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−７−メチル−１Ｈ−プリン−６（７Ｈ）−オンの調製
【化１５５】
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５−（クロロメチル）−３−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール（５５．０mg、０．１８mmol、実施例１と同様の手順に従って調製した）、８−クロロ−７−メチル−１Ｈ−プリン−６（７Ｈ）−オン（３０．０mg、０．１９mmol）、Ｋ２ＣＯ３（５１．０mg、０．３７mmol）及びＴＢＡＩ（３．４mg、０．０１mmol）のＤＭＦ（３mL）溶液を、室温で２時間撹拌した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（４８mg、６７％）を白色の固体として生成した。
【０３３８】
工程３：  １−（（３−（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−テトラヒドロフラン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−７−メチル−１Ｈ−プリン−６，８（７Ｈ，９Ｈ）−ジオンの調製
【化１５６】
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８−クロロ−１−［［３−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル］−７−メチル−プリン−６−オン（２３０．０mg、０．５１mmol）のギ酸（５mL）溶液を、９５℃で２時間撹拌した。得られた溶液をＲＰ−ＨＰＬＣにより更に精製して、標記化合物（５１mg、２３％）を白色の固体として生成した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：４２９．１。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88（s, 1H), 8.41（s, 1H), 7.39（d, J = 2.1 Hz, 4H), 5.53（s, 2H), 5.01（t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.36（t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.90（dd, J = 8.5, 6.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.75（m, 1H), 2.61 - 2.56（m, 1H), 2.20 - 2.06（m, 1H)。
【０３３９】
上記の化合物を、適切な出発物質で上記の手順を用いて製造した更なる化合物と共に、各化合物に対するｈＴＲＰＡ１ ＩＣ５０値と共に表１に示す。
【表１】
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下記の表２は、表１の化合物に対するプロトンＮＭＲデータを提供する。
【表２】
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【０３４０】
例示した化合物のＩＣ５０の決定
ヒトＴＲＰＡ１チャネルに対する化合物のＩＣ５０（有効濃度）を、FLIPR Tetra装置を用いて決定した。ＴＲＰＡ１を発現しているＣＨＯ細胞を３８４ウェルプレートにプレーティングし、３７℃で一晩インキュベートし、ＢＤカルシウムインジケーター色素を３７℃で１時間、続いて室温で１５分間ロードした。アッセイバッファは、０．０２％ ＢＳＡと共に２０mM ＨＥＰＥＳ（pHを７．４に再調整）を含有するハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）であった。
【０３４１】
色素をロードし、プレートを冷却した後、FLIPR Tetraを用いて化合物を細胞に添加した。次いで、プレートを化合物と共に室温で１０分間又は９０分間インキュベートした後、アゴニストを添加した。このインキュベーションの後、ほぼＥＣ８０濃度のシンナムアルデヒド（７５）を添加してチャネルを活性化し、シンナムアルデヒド誘発カルシウム流入のブロックを測定した。
【０３４２】
ヒル係数（ｎ）を１．５に固定して、ＩＣ５０の結果を標準的なヒル関数に当てはめた。ヒル係数を固定すると、一般的に、ＩＣ５０決定のばらつきが低減される。ＩＣ５０の結果を個々に調べて、最低点及び最高点が正確に設定されていることを確認した後、結果を検証した。
【０３４３】
本開示の化合物のＩＣ５０（ｈＴＲＰＡ１ ＩＣ５０（マイクロモラー））の結果を上記表１に示し、表中、「ｈＴＲＰＡ１」は、ｈＴＲＰＡ１ ＣＨＯ Ｃａ２＋ ＭＡＸ ＥＶＯ（ＩＣ５０）を指す。
【０３４４】
この明細書は、実施例を使用して、最良の形態を含む本発明を開示し、また任意の当業者が本発明を実施すること（任意の装置又はシステムを作製及び使用すること、並びに任意の組み込まれている方法を実施することを含む）ができるようにする。本発明の特許可能な範囲は、特許請求の範囲によって規定され、当業者が思いつく他の例も含み得る。このような他の例は、特許請求の範囲の文言と異ならない構造的要素を有する場合、又は特許請求の範囲の文言と本質的な差のない等価な構造的要素を含む場合、特許請求の範囲内であることが意図される。
【国際調査報告】
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