(57)【要約】  ３〜１４ｗｔ％のレナリドミドと、１４〜６８ｗｔ％の低嵩密度の放出促進剤と、２３〜７０ｗｔ％の低嵩密度の徐放剤と、残量の他の薬学的に許容される補剤とを含み、上記放出促進剤の嵩密度は０．２４〜０．５２ｇ／ｃｍ３であり、上記徐放剤の嵩密度は０．２９〜０．５１ｇ／ｃｍ３であるレナリドミド胃内滞留型徐放錠及びその調製方法を開示した。本発明に係る徐放錠は、胃環境において浮遊状態になり、胃排出のため直接に胃から排出されることなく、胃内滞留という効果を有し、また、胃内容物に伴って排出され難く、薬物のバイオアベイラビリティが高くて副作用が小さい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
３〜１４ｗｔ％のレナリドミドと、１４〜６８ｗｔ％の低嵩密度の放出促進剤と、２３〜７０ｗｔ％の低嵩密度の徐放剤と、残量の他の薬学的に許容される補剤とを含み、前記放出促進剤の嵩密度は０．２４〜０．５２ｇ／ｃｍ３であり、前記徐放剤の嵩密度は０．２９〜０．５１ｇ／ｃｍ３である、ことを特徴とするレナリドミド胃内滞留型徐放錠。
【請求項２】
前記放出促進剤は、クロスポビドン、マイクロクリスタルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムの中のいずれか１つ又は複数の組み合わせである、ことを特徴とする請求項１に記載のレナリドミド胃内滞留型徐放錠。
【請求項３】
前記徐放剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムの中のいずれか１つ又は複数の組み合わせである、ことを特徴とする請求項１に記載のレナリドミド胃内滞留型徐放錠。
【請求項４】
前記徐放剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、その重量平均分子量は２０００００以上である、ことを特徴とする請求項１に記載のレナリドミド胃内滞留型徐放錠。
【請求項５】
前記カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシエチルセルロースの２％水溶液の粘度は３０００ｍＰａ・ｓよりも大きい、ことを特徴とする請求項３に記載のレナリドミド胃内滞留型徐放錠。
【請求項６】
前記レナリドミド胃内滞留型徐放錠の硬さは３〜１０ｋｇ／ｃｍ２である、ことを特徴とする請求項１に記載のレナリドミド胃内滞留型徐放錠。
【請求項７】
前記レナリドミド胃内滞留型徐放錠の密度は０．７５５〜０．９９１ｇ／ｃｍ３である、ことを特徴とする請求項１に記載のレナリドミド胃内滞留型徐放錠。
【請求項８】
前記他の薬学的に許容される補剤は、滑剤、流動化剤を含む、ことを特徴とする請求項１に記載のレナリドミド胃内滞留型徐放錠。
【請求項９】
（１）原薬、補剤のそれぞれを篩に掛ける工程と、
（２）配合量の原薬と、滑剤以外のすべての補剤を、均一な混合物になるように混合する工程と、
（３）混合物に配合量の滑剤を加えて適宜に混合し、最終混合物を得る工程と、
（４）最終混合物を錠剤としてプレスする工程と、
を備える、ことを特徴とする請求項１〜７のいずれか一項に記載のレナリドミド胃内滞留型徐放錠の調製方法。
【請求項１０】
前記錠剤硬さは３〜１０ｋｇ／ｃｍ２であり、密度は０．７５５〜０．９９１ｇ／ｃｍ３である、ことを特徴とする請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬技術分野に属し、具体的には、レナリドミド胃内滞留型徐放錠及びその調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
レナリドミドは、抗腫瘍免疫調節剤の１つであり、今のところ、臨床上には既に多発性骨髄腫（ＭＭ）に広く適用され、セルジーン社（Ｃｅｌｇｅｎｅ）によって研究・開発されてカプセル剤型として市販されている。
【０００３】
市販のレナリドミドカプセルは経口後、胃腸管に速やかに吸収され、最高血中濃度到達時間は０．５〜１．５ｈであり、半減期は約３ｈである。給薬量が５〜５０ｍｇである場合、最高血中濃度（Ｃｍａｘ）と血中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）は、いずれも量の増加に伴って比例的に増加することができる。しかしながら、血中濃度が大幅に変動し、副作用が明らかで好中球の数及び血小板の数が顕著に低減してしまう。そのため、最大血中濃度と最小血中濃度の差分を低減し、比較的安定な血中濃度を実現し、副反応を低減するように、血中濃度の変動が小さい徐放製剤として製造する必要がある。
【０００４】
経口徐放製剤とは、給薬後、比較的長い時間内に薬物を継続して放出できる製剤を意味する。徐放製剤における薬物は、適切な速度で緩やかに放出し、一般剤型の給薬による血中濃度の最大・最小現象を低減し、血中濃度を長期間に比較的安定な有効範囲内に維持させ、薬物の安全性が向上された。生物学的半減期が短い、又は、頻繁な給薬が必要である薬物を徐放製剤として製造することによって、給薬回数を低減し、薬への依頼性を改良することができる。
【０００５】
特許文献１には、レナリドミド徐放剤及びその調製方法が提供され、当該発明に係るレナリドミド徐放錠によると、徐放骨格剤を利用することによって、薬物を緩やかで均一に放出し、放出速度の低減を達成し、最高血中濃度到達時間を遅延させ、レナリドミドの機能時間を延長し、均一で定常の血中濃度を与えることができる。しかしながら、一般的な徐放製剤は、胃排出と腸管運送による影響のため、人における消化管（胃、十二指腸）内の停留時間が短く、薬物の一部は、錠剤から放出する又は完全に吸収される前に、既に下部消化管に運送され、最も好ましい吸収箇所が失われるため、血中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）が低減し、バイオアベイラビリティが低減し、薬物による治療効果が影響される。
【０００６】
胃内滞留徐放製剤は、徐放製剤の範囲内に属し、胃において一定の位置で放出する特徴を有し、胃腸管（主に胃）における薬物の放出時間を延長し、胃腸管における薬物の吸収程度を増加することができる。胃において薬物を継続に放出することによって、体液ｐＨによる薬物放出レートへの影響が低減され、一部の薬物のバイオアベイラビリティ又は治療効果が向上された。一部の活性物質の安定性は、腸管環境ｐＨの上昇に伴って低減し（例えば、レナリドミド、カプトプリル）、胃内滞留徐放製剤として調製される場合、活性成分が比較的低いｐＨ環境に放出して吸収されることができ、バイオアベイラビリティが向上された。ただ一部の所で活性を発揮する薬物（例えば、Ｌ−ドパ又はリボフラビンは上部腸管に吸収ウィンドウがある）にとって、その胃における停留時間を延長することが非常に重要である。
【０００７】
レナリドミドは、ｐＨ１．２の塩酸バッファでの溶解度が約１８ｍｇ／ｍｌであり、溶液媒体のｐＨが４．６よりも大きい場合、その溶解度は０．６ｍｇ／ｍｌよりも小さい。レナリドミドの安定性は、溶媒のｐＨに関連し、ｐＨが増加すると、その分解が激しくなる。ｐＨ１．２の溶媒に６時間経過すると濃度は変化しなく、ｐＨ４．５の溶媒に６時間経過すると濃度は６％低減し、ｐＨ６．８の溶媒に６時間経過すると濃度は１６％低減した。正常な生理条件下、胃内のｐＨ範囲は１〜４の程度であり、腸管ｐＨの範囲は５〜８の程度であり、レナリドミドの胃内の安定性と溶解性は、腸管内よりも好ましいため、胃内滞留という機能を有するレナリドミド徐放錠は、一般的な徐放錠に比べると、徐放効果を保持すると共に、放出後の活性成分の安定さを更に保証し、バイオアベイラビリティを向上し、分解物により引き起こされ得る副作用を低減することができる。
【０００８】
目の前に、胃内滞留製剤の滞留メカニズムは、主にバイオ接着、サイズ排除と浮遊である。その中、バイオ接着型胃内滞留徐放製剤は、その接着の無選択性のため、胃内容物に接着して胃蠕動によって胃部から排出される可能性があり、サイズ排除型胃内滞留徐放製剤は、そのサイズが大きいため、患者の飲み込みに不利で、また、胃幽門を阻塞するリスクがあり、胃蠕動の正常な機能が影響され、浮遊型胃内滞留徐放製剤は、軽質のワックス剤（漂白助剤）又はガスを生成できる炭酸塩（発泡剤）からなる。汎用の漂白助剤としては、ステアリルアルコール、ステアリン酸、モノステアリン酸グリセリル、べヘン酸グリセリル、カルナウバロウ、白蝋、水素化植物油などがあるが、これらの安定性が悪くて融点が低く、製剤の安定性に不利で、生産にも不利である。汎用の発泡剤は、塩基性を有する炭酸塩又は炭酸水素塩であり、塩基に不安定である薬物に適用されない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】中国特許出願公開第１０３６１０６５８号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、従来技術にある技術問題を解決するために、レナリドミド胃内滞留型徐放錠及びその調製方法を提供し、提供された徐放錠は胃環境において速やかに浮上でき、浮遊状態になり、胃内滞留時間が長く、胃内容物に伴って排出され難く、薬物のバイオアベイラビリティが高くて副作用が小さい。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
上記した技術目的を実現するために、３〜１４ｗｔ％のレナリドミドと、１４〜６８ｗｔ％の低嵩密度の放出促進剤と、２３〜７０ｗｔ％の低嵩密度の徐放剤と、残量の他の薬学的に許容される補剤とを含むことを特徴とするレナリドミド胃内滞留型徐放錠であり、その中、好ましくは、配合重量に占める上記放出促進剤の使用量の割合は４０％〜６８％であり、上記放出促進剤の嵩密度は０．２４〜０．５２ｇ／ｃｍ３であり、好ましくは、配合重量に占める上記徐放剤の使用量の割合は３０％〜５０％であり、上記徐放剤の嵩密度は０．２９〜０．５１ｇ／ｃｍ３である。
【００１２】
その中、上記レナリドミドの結晶型は、結晶型Ａ、結晶型Ｂ、結晶型Ｅ、結晶型Ｆ、結晶型Ｈ、結晶型Ｉ、結晶型ＩＩ、結晶型ＩＶ、結晶型Ｘ、及び結晶型αを含み、好ましくは結晶型Ｂ、結晶型ＩＶ、結晶型α、結晶型Ｉ、結晶型ＩＩであり、より好ましくは結晶型Ｂである。
【００１３】
レナリドミドの異なる結晶型の物理的性質は、以下の通りである。
【００１４】
［結晶型Ａ］
そのＸ線回折グラフにおいて、度で示される２θは約８、１４．５、１６、１７．５、２０．５、２４及び２６である箇所に特性吸収ピークがあり、融点は約２７０℃である。
【００１５】
［結晶型Ｂ］
半水和物であり、そのＸ線回折グラフにおいて、度で示される２θは約１６、１８、２２及び２７である箇所に特性吸収ピークがあり、融点は約２６７℃である。
【００１６】
［結晶型Ｈ］
その融点は約２６９℃であり、ＤＳＣ熱量分析グラフには、約５０℃〜約１２５℃に熱吸収があり且つ約２６９℃に熱吸収があるということが示され、そのＸ線回折グラフにおいて、度で示される２θは約１２．５、１５．２、２６及び３１である箇所に特性吸収ピークがある。
【００１７】
［結晶型Ｅ］
そのＸ線回折グラフにおいて、度で示される２θは約２０、２４．５及び２９である箇所に特性吸収ピークがある。
【００１８】
［結晶型Ｆ］
そのＸ線回折グラフにおいて、度で示される２θは約１９、１９．５及び２５である箇所に特性吸収ピークがある。
【００１９】
［結晶型Ｘ］
そのＸ線回折グラフにおいて、度で示される２θは約１２．０、１４．３、１４．８、１６．２、１７．６、２１．５、２２．６、２３．８、２４．０、２６．０、２８．３、２９．８、３１．９、３２．６及び３３．５である箇所に回折ピークがある。
【００２０】
［結晶型Ｉ］
そのＸ線回折グラフにおいて、度で示される２θは７．９、８．６、１４．２、１４．５、１５．８、１７．０、１８．０、１８．４、１８．８、１９．６、２１．６、２２．０、２２．９、２３．３、２４．０、２４．４、２５．４、２６．８、２９．１、２９．６、３０．２、３１．０、３２．０である箇所に回折ピークがあり、融点は２６７〜２６９℃である。
【００２１】
［結晶型α］
そのＸ線回折グラフにおいて、度で示される２θは１０．１、１２．４、１７．３、１８．１、１８．４、１９．７、２１．５、２２．９、２４．５、２５．６、２６．６、２７．９、３２．４である箇所に回折ピークがある。
【００２２】
［結晶型ＩＩ］
そのＸ線回折グラフにおいて、度で示される２θは１２．０、１２．５、１３．２、１３．６、１５．２、１５．７、１７．１、１８．０、１８．９、１９．５、１９．９、２５．６、２８．６、２９．１、３０．２、３０．６、３１．０、３１．９、３４．１、３４．５である箇所に回折ピークがあり、融点は２６７〜２６９℃である。
【００２３】
［結晶型ＩＶ］
そのＸ線回折グラフにおいて、度で示される２θは７．７±０．２、１１．９±０．２、２５．８±０．２、１５．６±０．２、１６．４±０．２、１７．６±０．２、２０．４±０．２、２１．２±０．２、２４．０±０．２、２４．７±０．２、２７．４±０．２及び２９．０±０．２である箇所に回折ピークがあり、そのＤＳＣ走査において、第１の熱吸収ピークの範囲は１１５〜１４２℃の間にあり、第２の熱吸収ピークの範囲は２６１〜２７１℃の間にある。
【００２４】
上記放出促進剤は水に不溶し、水と接触して体積膨張することによって、錠剤の体積を更に膨張させ、錠剤と胃液との接触面積を増大し、薬物の放出を促進することができ、また、錠剤の体積膨張のため、その密度が更に低減し、胃液に浮遊状態を保持し、錠剤の胃内における放出時間を延長することができる。
【００２５】
具体的には、上記放出促進剤は、クロスポビドン、マイクロクリスタルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムの中のいずれか１つ又は複数の組み合わせである。好ましくは、上記放出促進剤はクロスポビドンとマイクロクリスタルセルロースの一方又はその組み合わせである。促進剤が上記クロスポビドンとマイクロクリスタルセルロースとの組み合わせである場合、クロスポビドンとマイクロクリスタルセルロースとの割合は、１：９〜４：１である。上記徐放剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムの中のいずれか１つ又は複数の組み合わせである。好ましくは、上記徐放剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００２６】
好ましい実施形態の１つにおいて、上記徐放剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、その重量平均分子量は２０００００以上である。上記カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシエチルセルロースの２％水溶液の粘度は、３０００ｍＰａ・ｓよりも大きいことが好ましい。
【００２７】
上記レナリドミド胃内滞留型徐放錠の硬さは、３〜１０ｋｇ／ｃｍ２である。好ましくは、上記レナリドミド胃内滞留型徐放錠を、硬さ５〜６ｋｇ／ｃｍ２の徐放錠として調製する。
【００２８】
好ましくは、上記レナリドミド胃内滞留型徐放錠の密度は、０．７５５〜０．９９１ｇ／ｃｍ３である。
【００２９】
具体的には、上記他の薬学的に許容される補剤は、滑剤、流動化剤を含む。
【００３０】
上記流動化剤は、二酸化ケイ素、タルク粉などから選ばれる１つ又はその組み合わせであり、好ましくは二酸化ケイ素である。配合重量に占める流動化剤の使用量の割合は、０．６％〜２．５％である。
【００３１】
上記滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、タルク粉などから選ばれる１つ又はその組み合わせであり、好ましくはステアリン酸マグネシウムである。配合重量に占める滑剤の使用量の割合は０．６％〜４．０％である。
【００３２】
本発明は更に、上記のレナリドミド胃内滞留型徐放錠の調製方法を提出し、
（１）原薬、補剤のそれぞれを篩、好ましくは６０メッシュの篩に掛ける工程と、
（２）配合量の原薬と、滑剤以外の全ての補剤を、均一な混合物になるように混合する工程と、
（３）混合物に配合量の滑剤を加えて適宜に混合し、最終混合物を得る工程と、
（４）最終混合物を錠剤としてプレスする工程と、
を含む。
【００３３】
好ましくは、プレスされた錠剤の硬さは３〜１０ｋｇ／ｃｍ２であり、密度は０．７５５〜０．９９１ｇ／ｃｍ３である。
【００３４】
更に、調製された錠剤は、更に常法によってコートされてもよい。
【００３５】
上記コートに利用されるコート剤としては、胃溶解型オパドライが好ましく、コート液を配合する過程において、適量のレナリドミドを添加することによって、コート錠のコート層がレナリドミドを含有し、コート速放層を構成してレナリドミドの速放と徐放の効果を実現することができる。
【００３６】
本発明に係るレナリドミド胃内滞留型徐放錠は、錠ごとに５〜３０ｍｇのレナリドミドを含み、２４時間ごとに１回飲み込むようになる。
【００３７】
本発明に係るレナリドミド胃内滞留型徐放錠は、既に少なくとも１種の治療法を受け、５ｑ染色体欠失があり、他の細胞遺伝学異常が存在する又は存在しない低リスク又は中度−１リスクの骨髄異形成症候群（ＭＳＤ）による輸血依存性サラセミアの治療に用いられ、デキサメタゾンと連用して多発性骨髄腫（ＭＭ）の治療に用いられてもよく、１回のボルテゾミブ治療法を既に受けた２回治療後の再発と発展性マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）の治療に用いられてもよい。
【発明の効果】
【００３８】
上記のレナリドミド胃内滞留型徐放錠は従来技術に比べると、以下の利点がある。胃環境に速やかに浮上でき、浮遊状態になり、サイズが好適で飲み込みやすく、患者適性が高く、胃内滞留時間が長く、胃内容物に伴って排出され難く、融点の漂白助剤（例えばワックス剤）を含まなく、貯蔵安定性が高く、シェルフライフが長く、塩基性を有する発泡剤を含まなく、塩基に不安定である薬物に好適し、薬物のバイオアベイラビリティが高く、副作用が小さい。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
以下、実施例に基づいて本発明を更に詳細に説明する。
【００４０】
本発明において、徐放剤と放出促進剤の嵩密度の測定方法としては、１００ｍｌメスシリンダーを採取し、体積１００ｍｌの徐放剤又は放出促進剤を仕込み、当該体積１００ｍｌの徐放剤又は放出促進剤の重量を量り、１００ｍｌの徐放剤又は放出促進剤の重量を体積で除いてその嵩密度とする。
【００４１】
本発明において、錠剤の密度は、ＪＴ−１２００ＥＮ型多機能固体かさ密度テスター（台湾ｍａｔｓｕｈａｋｕ）を用いて測定される。
【００４２】
本発明に係るレナリドミド胃内滞留型徐放錠の生体外浮遊性能及び生体外放出効果は、中国薬局方２０１５年版四部通則〈０９３１〉第２法を参照して測定される。
【００４３】
生体外浮遊性能の具体的な調査方法としては、溶出媒体が装入される溶出カップに徐放錠を投入してからいつに浮上できるか、また、液体においていくつかの時間で浮遊できるかを観察する。
【００４４】
生体外放出度の具体的な調査条件としては、ｐＨ１．２の塩酸溶液５００ｍｌを溶出媒体とし、溶出装置の回転数は１００回／分間とし、上記方法に従って操作する。所定の時点にそれぞれ溶液５ｍｌを採取し、ろ過し、即時に操作容器に同温度の同じ溶剤５ｍｌを補うようにする。ろ液に対して含有量を測定し、錠剤放出度を算出する。
【００４５】
［実施例１］
レナリドミド                                          ５ｇ
カルボキシメチルセルロースナトリウム                ８２ｇ
マイクロクリスタルセルロース                      １４４ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                  ８５ｇ
クロスポビドン                                      ３６ｇ
二酸化ケイ素                                          ７ｇ
ステアリン酸マグネシウム                              ７ｇ
１０００錠を製造した。
【００４６】
【表１】
2021517586.tif 000002
【００４７】
レナリドミドはＢ結晶型であり、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＫ２００Ｍの重量平均分子量は約１２０００００であり、錠剤の調製方法としては、上記のステアリン酸マグネシウム以外の原薬・補剤を量り取り、それぞれ６０メッシュの篩に掛けて均一に混合し、そしてステアリン酸マグネシウムを加えて適宜に混合した後、錠としてプレスする。錠剤の硬さは９〜１０ｋｇ／ｃｍ２であり、錠剤の密度は０．９９１ｇ／ｃｍ３である。
【００４８】
［実施例１の胃浮遊徐放錠の浮遊性能］
錠剤は、溶出カップに投入されると速やかに浮上し、溶出媒体に少なくとも２４時間継続して浮遊していた。
【００４９】
【表２】
2021517586.tif 000003
【００５０】
試験の結果から明らかであるように、レナリドミド胃内滞留型徐放錠は、顕著な徐放特徴を有し、薬物の８０％放出に要する時間は約１６時間である。
【００５１】
［実施例２］
レナリドミド                                        ２５ｇ
クロスポビドン                                      ２６ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                １２８ｇ
二酸化ケイ素                                          ２ｇ
ステアリルフマル酸ナトリウム                          ２ｇ
１０００錠を製造した。
【００５２】
【表３】
2021517586.tif 000004
【００５３】
レナリドミドはＡ結晶型であり、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＫ２５０の重量平均分子量は約２０００００であり、調製方法としては、上記のステアリルフマル酸ナトリウム以外の原薬・補剤を量り取り、それぞれ６０メッシュの篩に掛けて均一に混合し、そしてステアリルフマル酸ナトリウムを加えて適宜に混合した後、錠としてプレスする。錠剤の硬さは３〜４ｋｇ／ｃｍ２であり、錠剤密度は０．７５５ｇ／ｃｍ３である。
【００５４】
［実施例２の胃浮遊徐放錠の浮遊性能］
錠剤は、溶出カップに投入されると速やかに浮上し、溶出媒体に少なくとも２４時間継続して浮遊していた。
【００５５】
【表４】
2021517586.tif 000005
【００５６】
試験の結果から明らかであるように、レナリドミド胃内滞留型徐放錠は、顕著な徐放特徴を有し、薬物の８０％放出に要する時間は約１４時間である。
【００５７】
［実施例３］
レナリドミド                                        １５ｇ
カルボキシメチルセルロースナトリウム                ２５ｇ
架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム            ７０ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                １５０ｇ
二酸化ケイ素                                          ７ｇ
タルク粉                                            １１ｇ
１０００錠を製造した。
【００５８】
【表５】
2021517586.tif 000006
【００５９】
レナリドミドはＩＩ結晶型であり、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＫ７５０の重量平均分子量は約２５００００であり、調製方法としては、上記のタルク粉以外の原薬・補剤を量り取り、それぞれ６０メッシュの篩に掛けて均一に混合し、そしてタルク粉を加えて適宜に混合した後、錠としてプレスする。錠剤の硬さは５〜６ｋｇ／ｃｍ２であり、錠剤の密度は０．９４９ｇ／ｃｍ３である。
【００６０】
［実施例３の胃浮遊徐放錠の浮遊性能］
錠剤は、溶出カップに投入されると速やかに浮上し、溶出媒体に少なくとも２４時間継続して浮遊していた。
【００６１】
【表６】
2021517586.tif 000007
【００６２】
試験の結果から明らかであるように、レナリドミド胃内滞留型徐放錠は、顕著な徐放特徴を有し、薬物の８０％放出に要する時間は約１６時間である。
【００６３】
［実施例４］
レナリドミド                                        ２０ｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース              １０１ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                        ６５ｇ
二酸化ケイ素                                          ２ｇ
ステアリン酸マグネシウム                              ２ｇ
１０００錠を製造した。
【００６４】
【表７】
2021517586.tif 000008
【００６５】
レナリドミドはＥ結晶型であり、調製方法としては、上記のステアリン酸マグネシウム以外の原薬・補剤を量り取り、それぞれ６０メッシュの篩に掛けて均一に混合し、そしてステアリン酸マグネシウムを加えて適宜に混合した後、錠としてプレスし、錠剤の硬さは３〜４ｋｇ／ｃｍ２であり、錠剤密度は０．８３６ｇ／ｃｍ３である。
【００６６】
［実施例４の胃浮遊徐放錠の浮遊性能］
錠剤は、溶出カップに投入されると速やかに浮上し、溶出媒体に少なくとも２４時間継続して浮遊していた。
【００６７】
【表８】
2021517586.tif 000009
【００６８】
試験の結果から明らかであるように、レナリドミド胃内滞留型徐放錠は、顕著な徐放特徴を有し、薬物の８０％放出に要する時間は約１６時間である。
【００６９】
［実施例５］
レナリドミド                                        ２５ｇ
マイクロクリスタルセルロース                      ２２０ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                  ７５ｇ
二酸化ケイ素                                          ２ｇ
ステアリン酸マグネシウム                              ２ｇ
１０００錠を製造した。
【００７０】
【表９】
2021517586.tif 000010
【００７１】
レナリドミドはＩＶ結晶型であり、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＫ１００Ｍの重量平均分子量は約１００００００であり、調製方法としては、上記のステアリン酸マグネシウム以外の原薬・補剤を量り取り、それぞれ６０メッシュの篩に掛けて均一に混合し、そしてステアリン酸マグネシウムを加えて適宜に混合した後、錠としてプレスする。錠剤の硬さは７〜８ｋｇ／ｃｍ２であり、錠剤の密度は０．９６６ｇ／ｃｍ３である。
【００７２】
［実施例５の胃浮遊徐放錠の浮遊性能］
錠剤は、溶出カップに投入されると速やかに浮上し、溶出媒体に少なくとも２４時間継続して浮遊していた。
【００７３】
【表１０】
2021517586.tif 000011
【００７４】
試験の結果から明らかであるように、レナリドミド胃内滞留型徐放錠は、顕著な徐放特徴を有し、薬物の８０％放出に要する時間は約１６時間である。
【００７５】
［実施例６］
レナリドミド                                        １０ｇ
ヒドロキシエチルセルロース                          ５０ｇ
マイクロクリスタルセルロース                      ２００ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                  ６０ｇ
ステアリン酸マグネシウム                              ２ｇ
１０００錠を製造した。
【００７６】
【表１１】
2021517586.tif 000012
【００７７】
レナリドミドはＸ結晶型であり、調製方法としては、上記のステアリン酸マグネシウム以外の原薬・補剤を量り取り、それぞれ６０メッシュの篩に掛けて均一に混合し、そしてステアリン酸マグネシウムを加えて適宜に混合した後、錠としてプレスする。錠剤の硬さは６〜７ｋｇ／ｃｍ２であり、錠剤密度は０．９７７ｇ／ｃｍ３である。
【００７８】
［実施例６の胃浮遊徐放錠の浮遊性能］
錠剤は、溶出カップに投入されると速やかに浮上し、溶出媒体に少なくとも２４時間継続して浮遊していた。
【００７９】
【表１２】
2021517586.tif 000013
【００８０】
試験の結果から明らかであるように、レナリドミド胃内滞留型徐放錠は、顕著な徐放特徴を有し、薬物の８０％放出に要する時間は約１８時間である。
【００８１】
［実施例７］
レナリドミド                                        ２０ｇ
マイクロクリスタルセルロース                      １５０ｇ
ポリエチレンオキシド                                ５０ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                  ７０ｇ
二酸化ケイ素                                          ４ｇ
ステアリン酸マグネシウム                              ４ｇ
１０００錠を製造した。
【００８２】
【表１３】
2021517586.tif 000014
【００８３】
レナリドミドはＩ結晶型であり、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＫ４Ｍの重量平均分子量は約４０００００であり、調製方法としては、上記のステアリン酸マグネシウム以外の原薬・補剤を量り取り、それぞれ６０メッシュの篩に掛けて均一に混合し、そしてステアリン酸マグネシウムを加えて適宜に混合した後、錠としてプレスし、錠剤の硬さは５〜６ｋｇ／ｃｍ２であり、錠剤の密度は０．９３０ｇ／ｃｍ３である。
【００８４】
［実施例７の胃浮遊徐放錠の浮遊性能］
錠剤は、溶出カップに投入されると速やかに浮上し、溶出媒体に少なくとも２４時間継続して浮遊していた。
【００８５】
【表１４】
2021517586.tif 000015
【００８６】
試験の結果から明らかであるように、レナリドミド胃内滞留型徐放錠は、顕著な徐放特徴を有し、薬物の８０％放出に要する時間は約１４時間である。
【００８７】
［実施例８］
レナリドミド                                        ２５ｇ
クロスポビドン                                      ７４ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                  ９８ｇ
二酸化ケイ素                                          ２ｇ
ステアリルフマル酸ナトリウム                          ２ｇ
１０００錠を製造した。
【００８８】
【表１５】
2021517586.tif 000016
【００８９】
レナリドミドはα結晶型であり、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＫ１５００の重量平均分子量は約３０００００であり、調製方法としては、上記のステアリルフマル酸ナトリウム以外の原薬・補剤を量り取り、それぞれ６０メッシュの篩に掛けて均一に混合し、そしてステアリルフマル酸ナトリウムを加えて適宜に混合した後、錠としてプレスし、錠剤の硬さは４〜５ｋｇ／ｃｍ２であり、錠剤の密度は０．８７１ｇ／ｃｍ３である。
【００９０】
［実施例８の胃浮遊徐放錠の浮遊性能］
錠剤は、溶出カップに投入されると速やかに浮上し、溶出媒体に少なくとも２４時間継続して浮遊していた。
【００９１】
【表１６】
2021517586.tif 000017
【００９２】
試験の結果から明らかであるように、レナリドミド胃内滞留型徐放錠は、顕著な徐放特徴を有し、薬物の８０％放出に要する時間は約１４時間である。
【００９３】
［実施例９］
レナリドミド                                        ３０ｇ
カルボキシメチルセルロースナトリウム                ８２ｇ
マイクロクリスタルセルロース                        ７９ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                        ９２ｇ
二酸化ケイ素                                          ７ｇ
ステアリン酸マグネシウム                              ７ｇ
１０００錠を製造した。
【００９４】
【表１７】
2021517586.tif 000018
【００９５】
レナリドミドはＢ結晶型であり、錠剤調製方法としては、上記のステアリン酸マグネシウム以外の原薬・補剤を量り取り、それぞれ６０メッシュの篩に掛けて均一に混合し、ステアリン酸マグネシウムを加えて適宜に混合した後、錠としてプレスし、錠剤の硬さは５〜６ｋｇ／ｃｍ２であり、錠剤の密度は０．９６７ｇ／ｃｍ３である。
【００９６】
［実施例９の胃浮遊徐放錠の浮遊性能］
錠剤は、溶出カップに投入されると速やかに浮上し、溶出媒体に２４時間継続して浮遊していた。
【００９７】
【表１８】
2021517586.tif 000019
【００９８】
試験の結果から明らかであるように、レナリドミド胃内滞留型徐放錠は、顕著な徐放特徴を有し、薬物の８０％放出に要する時間は約１８時間である。
【００９９】
［実施例１０］
レナリドミド                                        ２５ｇ
マイクロクリスタルセルロース                        ２６ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                  ６８ｇ
ヒドロキシエチルセルロース                          ４６ｇ
二酸化ケイ素                                          ２ｇ
ステアリン酸マグネシウム                              ２ｇ
１０００錠を製造した。
【０１００】
【表１９】
2021517586.tif 000020
【０１０１】
レナリドミドはＦ結晶型であり、調製方法としては、上記のステアリン酸マグネシウム以外の原薬・補剤を量り取り、それぞれ６０メッシュの篩に掛けて均一に混合し、そしてステアリン酸マグネシウムを加えて適宜に混合した後、錠としてプレスする。錠剤の硬さは５〜６ｋｇ／ｃｍ２であり、錠剤の密度は０．９７５ｇ／ｃｍ３である。
【０１０２】
［実施例１０の胃浮遊徐放錠の浮遊性能］
錠剤は、溶出カップに投入されると速やかに浮上し、溶出媒体に少なくとも２４時間継続して浮遊していた。
【０１０３】
【表２０】
2021517586.tif 000021
【０１０４】
試験の結果から明らかであるように、レナリドミド胃内滞留型徐放錠は、顕著な徐放特徴を有し、薬物の８０％放出に要する時間は約１０時間である。
【０１０５】
［実施例１１］
レナリドミド                                        ２５ｇ
カルボキシメチルセルロースナトリウム                ８２ｇ
マイクロクリスタルセルロース                        １８ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                  ８５ｇ
クロスポビドン                                    １５２ｇ
二酸化ケイ素                                          ７ｇ
ステアリン酸マグネシウム                              ７ｇ
１０００錠を製造した。
【０１０６】
【表２１】
2021517586.tif 000022
【０１０７】
レナリドミドはＢ結晶型であり、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＫ２００Ｍの重量平均分子量は約１２０００００であり、錠剤調製方法としては、上記のステアリン酸マグネシウム以外の原薬・補剤を量り取り、それぞれ６０メッシュの篩に掛けて均一に混合し、そしてステアリン酸マグネシウムを加えて適宜に混合した後、錠としてプレスする。錠剤の硬さ７〜８ｋｇ／ｃｍ２であり、錠剤の密度は０．９６８ｇ／ｃｍ３である。
【０１０８】
［実施例１１の胃浮遊徐放錠の浮遊性能］
錠剤は、溶出カップに投入されると速やかに浮上し、溶出媒体に少なくとも２４時間継続して浮遊していた。
【０１０９】
【表２２】
2021517586.tif 000023
【０１１０】
試験の結果から明らかであるように、レナリドミド胃内滞留型徐放錠は、顕著な徐放特徴を有し、薬物の８０％放出に要する時間は約１２時間である。
【０１１１】
本発明に係るレナリドミド胃内滞留型徐放錠が胃内滞留という有利な効果を有することを更に明らかに説明するために、比較例としてレナリドミド一般徐放錠を調製し、一般徐放錠（実施例１２）の配合は、実施例５を参照し、異なる点は、実施例５におけるマイクロクリスタルセルロースの代わりに嵩密度が比較的大きい乳糖を利用することにある（先発カプセル製剤に乳糖とマイクロクリスタルセルロースが用いられた）。一般徐放錠（実施例１３）の配合は実施例８を参照し、異なる点は、実施例１３における徐放剤として、代わりに嵩密度が比較的高いヒドロキシエチルセルロースを利用することにある。
【０１１２】
［実施例１２］
［レナリドミド一般徐放錠］
レナリドミド                                        ２５ｇ
乳糖                                              ２２０ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｋ１００Ｍ）    ７５ｇ
二酸化ケイ素                                          ２ｇ
ステアリン酸マグネシウム                              ２ｇ
１０００錠を製造した。
【０１１３】
レナリドミドはＢ結晶型であり、錠剤調製方法としては、上記のステアリン酸マグネシウム以外の原薬・補剤を量り取り、それぞれ６０メッシュの篩に掛けて均一に混合し、そしてステアリン酸マグネシウムを加えて適宜に混合した後、錠としてプレスし、錠剤の硬さは７〜８ｋｇ／ｃｍ２であり、錠剤の密度は１．１５８ｇ／ｃｍ３である。
【０１１４】
［一般徐放錠の浮遊性能］
錠剤は、溶出カップに投入されると沈み、２４時間内に浮遊現象が認められていなかった。
【０１１５】
【表２３】
2021517586.tif 000024
【０１１６】
試験の結果から明らかであるように、レナリドミド一般徐放錠は、顕著な徐放特徴を有し、薬物の８０％放出に要する時間は約１８時間であるが、一般徐放錠は浮遊性能を有していなく、胃内滞留の効果に達すことはできない。
【０１１７】
［実施例１３］
［レナリドミド一般徐放錠］
レナリドミド                                        ２５ｇ
クロスポビドン                                      ７４ｇ
ヒドロキシエチルセルロース                          ９８ｇ
二酸化ケイ素                                          ２ｇ
ステアリルフマル酸ナトリウム                          ２ｇ
１０００錠を製造した。
【０１１８】
【表２４】
2021517586.tif 000025
【０１１９】
レナリドミドはα結晶型であり、調製方法としては、上記のステアリルフマル酸ナトリウム以外の原薬・補剤を量り取り、それぞれ６０メッシュの篩に掛けて均一に混合し、そしてステアリルフマル酸ナトリウムを加えて適宜に混合した後、錠としてプレスする。錠剤の硬さは４〜５ｋｇ／ｃｍ２であり、錠剤の密度は１．０９８ｇ／ｃｍ３である。
【０１２０】
［実施例１３の胃浮遊徐放錠の浮遊性能］
錠剤、溶出カップに投入されると、２４時間内には浮上が認められていない。
【０１２１】
【表２５】
2021517586.tif 000026
【０１２２】
試験の結果から明らかであるように、レナリドミド胃内滞留型徐放錠は、顕著な徐放特徴を有し、薬物の８０％放出に要する時間は約２０時間である。
【０１２３】
［レナリドミド製剤薬物動態学パラメータ比較試験］
［試験サンプル］
（１）速放カプセル：アメリカＣｅｌｇｅｎｅ生物製薬社製のレナリドミドカプセル（レブラミド，仕様：２５ｍｇ）
（２）一般徐放錠：実施例１２（仕様：２５ｍｇ）
（３）胃内滞留型徐放錠：実施例５（仕様：２５ｍｇ）
【０１２４】
［試験方法］
Ｂｅａｇｌｅ犬１８匹をランダムに３つのグループに分け、それぞれ市販のレナリドミド速放カプセル、レナリドミド一般徐放錠、及び本発明に係るレナリドミド胃内滞留型徐放錠の製剤の１単位を給与した。高速液体クロマトグラフによって給薬後の異なる時点での血漿中レナリドミドの濃度を測定し、薬物動態学パラメータを算出し、以下の表に詳細に示す。
【０１２５】
【表２６】
2021517586.tif 000027
【０１２６】
結果から明らかであるように、レナリドミド速放カプセルの方より、レナリドミド胃内滞留型徐放錠はレナリドミドの最高血中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）を有効に遅延させ、最高濃度（Ｃｍａｘ）を顕著に低減し、胃内滞留型徐放錠のバイオアベイラビリティ（ＡＵＣ∞）は一般徐放錠よりも遥かに高い。
【０１２７】
本発明に係るレナリドミド胃内滞留型徐放錠は、漂白助剤又は発泡剤を添加した一般胃浮遊錠よりも良い安定性を有することを更に説明するために、発泡剤添加一般胃浮遊錠と漂白助剤（ワックス剤）添加一般胃浮遊錠を調製し、レナリドミド一般胃浮遊錠と本発明に係る胃内滞留型徐放錠の加速安定性を比較して調査した。
【０１２８】
［実施例１４］
［漂白助剤（ステアリルアルコール）添加レナリドミド一般胃浮遊錠］
レナリドミド                                        ２５ｇ
ステアリルアルコール                                ９０ｇ
マイクロクリスタルセルロース                      １４０ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｋ１００Ｍ）    ７５ｇ
二酸化ケイ素                                          ２ｇ
ステアリン酸マグネシウム                              ２ｇ
１０００錠を製造した。
【０１２９】
レナリドミドはＢ結晶型であり、錠剤調製方法としては、上記のステアリン酸マグネシウム以外の原薬・補剤を量り取り、それぞれ６０メッシュの篩に掛けて均一に混合し、そしてステアリン酸マグネシウムを加えて適宜に混合した後、錠としてプレスし、錠剤の硬さは７〜８ｋｇ／ｃｍ２であり、錠剤の密度は０．９２８ｇ／ｃｍ３である。
【０１３０】
［実施例１５］
［発泡剤（炭酸カルシウム）添加レナリドミド一般胃浮遊錠］
レナリドミド                                        ２５ｇ
炭酸カルシウム                                      ５０ｇ
マイクロクリスタルセルロース                      １７２ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｋ１００Ｍ）    ７５ｇ
二酸化ケイ素                                          ２ｇ
ステアリン酸マグネシウム                              ２ｇ
１０００錠を製造した。
【０１３１】
レナリドミドはＢ結晶型であり、錠剤調製方法としては、上記のステアリン酸マグネシウム以外の原薬・補剤を量り取り、それぞれ６０メッシュの篩に掛けて均一に混合し、そしてステアリン酸マグネシウムを加えて適宜に混合した後、錠としてプレスする。錠剤の硬さは７〜８ｋｇ／ｃｍ２であり、錠剤の密度は１．０９８ｇ／ｃｍ３である。
【０１３２】
［加速安定性試験条件］
温度４０℃±２℃、相対湿度７５％±５％、サンプルセットの前に０月サンプル検査を行い、サンプルセット後、１、２、３、６か月にサンプリングして検査する。
【０１３３】
【表２７】
2021517586.tif 000028
【０１３４】
【表２８】
2021517586.tif 000029
【０１３５】
安定性調査の結果から明らかであるように、発泡剤添加一般胃浮遊錠は加速試験過程において、含有量が顕著に低減し、関連物質が顕著に増加し、漂白助剤添加一般胃浮遊錠の含有量もが顕著に低減し、関連物質が顕著に増加したが、本発明に係る胃内滞留型徐放錠は含有量が安定してほぼ変化しなく、関連物質はわずかに増加した。本発明に係るレナリドミド胃内滞留型徐放錠の安定性は、漂白助剤又は発泡剤を添加して調製された一般胃浮遊錠よりも遥かに優れる。
【０１３６】
（付記）
（付記１）
３〜１４ｗｔ％のレナリドミドと、１４〜６８ｗｔ％の低嵩密度の放出促進剤と、２３〜７０ｗｔ％の低嵩密度の徐放剤と、残量の他の薬学的に許容される補剤とを含み、前記放出促進剤の嵩密度は０．２４〜０．５２ｇ／ｃｍ３であり、前記徐放剤の嵩密度は０．２９〜０．５１ｇ／ｃｍ３である、ことを特徴とするレナリドミド胃内滞留型徐放錠。
【０１３７】
（付記２）
前記放出促進剤は、クロスポビドン、マイクロクリスタルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムの中のいずれか１つ又は複数の組み合わせである、ことを特徴とする付記１に記載のレナリドミド胃内滞留型徐放錠。
【０１３８】
（付記３）
前記徐放剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムの中のいずれか１つ又は複数の組み合わせである、ことを特徴とする付記１に記載のレナリドミド胃内滞留型徐放錠。
【０１３９】
（付記４）
前記徐放剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、その重量平均分子量は２０００００以上である、ことを特徴とする付記１に記載のレナリドミド胃内滞留型徐放錠。
【０１４０】
（付記５）
前記カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシエチルセルロースの２％水溶液の粘度は３０００ｍＰａ・ｓよりも大きい、ことを特徴とする付記３に記載のレナリドミド胃内滞留型徐放錠。
【０１４１】
（付記６）
前記レナリドミド胃内滞留型徐放錠の硬さは３〜１０ｋｇ／ｃｍ２である、ことを特徴とする付記１に記載のレナリドミド胃内滞留型徐放錠。
【０１４２】
（付記７）
前記レナリドミド胃内滞留型徐放錠の密度は０．７５５〜０．９９１ｇ／ｃｍ３である、ことを特徴とする付記１に記載のレナリドミド胃内滞留型徐放錠。
【０１４３】
（付記８）
前記他の薬学的に許容される補剤は、滑剤、流動化剤を含む、ことを特徴とする付記１に記載のレナリドミド胃内滞留型徐放錠。
【０１４４】
（付記９）
（１）原薬、補剤のそれぞれを篩に掛ける工程と、
（２）配合量の原薬と、滑剤以外のすべての補剤を、均一な混合物になるように混合する工程と、
（３）混合物に配合量の滑剤を加えて適宜に混合し、最終混合物を得る工程と、
（４）最終混合物を錠剤としてプレスする工程と、
を備える、ことを特徴とする付記１〜７のいずれか１つに記載のレナリドミド胃内滞留型徐放錠の調製方法。
【０１４５】
（付記１０）
前記錠剤硬さは３〜１０ｋｇ／ｃｍ２であり、密度は０．７５５〜０．９９１ｇ／ｃｍ３である、ことを特徴とする付記９に記載の方法。
【国際調査報告】
2021517586.tif 000030
2021517586.tif 000031
2021517586.tif 000032
2021517586.tif 000033