(57)【要約】  アロースベースのコアを有するＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）リガンドは、水性製剤中で安定しており、且つ癌、感染症、アレルギー、自己免疫疾患、敗血症及び虚血再かん流など、ＴＬＲによって媒介される疾患又は病態を治療するか、予防するか、又はそれに対する感受性を低下させるのに有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）
【化１】
2021512963.tif 000054
（式中、
Ｒ１０は、Ｃ１〜２１アルキルであり；
Ｒ１１は、出現するごとに、独立して、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜１５アルキル、−Ｏ−Ｃ２〜１６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ２又は−Ｘ２−Ｃ２〜１６アルキレン−Ｚ２であり；
Ｒ３ａは、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＳＯ３Ｈ又は−ＯＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｒ３ｂは、Ｈ、ＣＯ２Ｈ又は前記ＣＯ２Ｈのエステルであり；及び
Ｚ２は、出現するごとに、独立して、フェニル又は５員〜６員ヘテロアリールであり、ここで、Ｚ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４ハロアルキル、シアノ及びハロゲンから独立して選択される１〜５つの置換基で任意選択的に置換される）
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式（Ｉ）
【化２】
2021512963.tif 000055
（式中、
Ｒ１は、
【化３】
2021512963.tif 000056
であり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、それぞれ独立して、Ｃ４〜２２アルキル、−Ｘ１−Ｃ３〜２１アルキル、−ＣＨ２−Ｘ１−Ｃ２〜２０アルキル又は−ＣＨ（Ｒ１０）（Ｒ１１）であり；
Ｒ１０は、出現するごとに、独立して、Ｃ１〜２１アルキル、−Ｘ１−Ｃ２〜２０アルキル又は−ＣＨ２−Ｘ１−Ｃ１〜１９アルキルであり；
Ｒ１１は、出現するごとに、独立して、Ｃ３〜１７アルキル、−Ｘ２−Ｃ２〜１６アルキル、−ＣＨ２−Ｘ２−Ｃ１〜１５アルキル、−Ｘ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキル、−Ｘ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキル、−Ｃ３〜１７アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキル、−Ｘ２−Ｃ２〜１６アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキル、−ＣＨ２−Ｘ２−Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキル、−Ｘ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ２又は−Ｘ２−Ｃ２〜１６アルキレン−Ｚ２であり；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、それぞれ独立して、ＣＯ２Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＳＯ３Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣ１〜６アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ１〜６ハロアルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｈ又は前記ＣＯ２Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＳＯ３Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣ１〜６アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２若しくは−Ｃ１〜６ハロアルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２のエステルであり；
Ｒ３ｄは、ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＳＯ３Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣ１〜６アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ１〜６ハロアルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又は前記ＣＯ２Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＳＯ３Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣ１〜６アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２若しくは−Ｃ１〜６ハロアルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２のエステルであり；
Ｒ４ａは、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＯＳＯ３Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＣＨ２ＯＨ、Ｈ又は前記ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ若しくはＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２のエステルであり；
Ｒ４ｂは、出現するごとに、独立して、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＯＳＯ３Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＣＨ２ＯＨ、Ｈ又は前記ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ若しくはＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２のエステルであり；
Ｒ５及びＲ６は、出現するごとに、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル又は−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨであり；
Ｘ１及びＸ２は、出現するごとに、独立して、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり；
Ｘ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＣＨ２であり；
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＨ２であり；
Ｙ４は、出現するごとに、独立して、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり；
Ｚ１は、出現するごとに、独立して、フェニレン又は５員〜６員ヘテロアリーレンであり、前記フェニレン及びヘテロアリーレンは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４ハロアルキル、シアノ及びハロゲンから独立して選択される１〜４つの置換基で任意選択的に置換され；
Ｚ２は、出現するごとに、独立して、フェニル又は５員〜６員ヘテロアリールであり、ここで、Ｚ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４ハロアルキル、シアノ及びハロゲンから独立して選択される１〜５つの置換基で任意選択的に置換され；及び
ｋ及びｑは、それぞれ独立して、０〜４の整数である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式（Ｉ）
【化４】
2021512963.tif 000057
（式中、
Ｒ１は、
【化５】
2021512963.tif 000058
であり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、それぞれ独立して、Ｃ４〜２２アルキル、−Ｘ１−Ｃ３〜２１アルキル、−ＣＨ２−Ｘ１−Ｃ２〜２０アルキル又は−ＣＨ（Ｒ１０）（Ｒ１１）であり；
Ｒ１０は、Ｃ１〜２１アルキル、−Ｘ１−Ｃ２〜２０アルキル又は−ＣＨ２−Ｘ１−Ｃ１〜１９アルキルであり；
Ｒ１１は、Ｃ３〜１７アルキル、−Ｘ２−Ｃ２〜１６アルキル、−ＣＨ２−Ｘ２−Ｃ１〜１５アルキル、−Ｘ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキル、−Ｘ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキル、−Ｃ３〜１７アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキル、−Ｘ２−Ｃ２〜１６アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキル又は−ＣＨ２−Ｘ２−Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキルであり；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、それぞれ独立して、ＣＯ２Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＳＯ３Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣ１〜６アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ１〜６ハロアルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｈ又は前記ＣＯ２Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＳＯ３Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣ１〜６アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２若しくは−Ｃ１〜６ハロアルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２のエステルであり；
Ｒ３ｄは、ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＳＯ３Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣ１〜６アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ１〜６ハロアルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又は前記ＣＯ２Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＳＯ３Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣ１〜６アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２若しくは−Ｃ１〜６ハロアルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２のエステルであり；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ独立して、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＯＳＯ３Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＣＨ２ＯＨ、Ｈ又は前記ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ若しくはＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２のエステルであり；
Ｒ５及びＲ６は、出現するごとに、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル又は−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨであり；
Ｘ１及びＸ２は、独立して、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり；
Ｘ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＣＨ２であり；
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＨ２であり；
Ｙ４は、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり；
Ｚ１は、フェニレン又は５員〜６員ヘテロアリーレンであり、前記フェニレン及びヘテロアリーレンは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４ハロアルキル、シアノ及びハロゲンから独立して選択される１〜４つの置換基で任意選択的に置換され；及び
ｋ及びｑは、それぞれ独立して、０〜４の整数である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、それぞれ独立して、−ＣＨ（Ｒ１０）（Ｒ１１）である、請求項２又は３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１０の少なくとも１つの出現は、Ｃ１〜１９アルキルである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１０の少なくとも１つの出現は、Ｃ３〜２１アルキルである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１１の少なくとも１つの出現は、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜１５アルキルである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１１の少なくとも１つの出現は、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ２である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１１の少なくとも１つの出現は、−Ｏ−Ｃ２〜１６アルキレン−Ｚ２である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１１の少なくとも１つの出現は、−Ｏ−Ｃ２〜１６アルキルである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１０は、Ｃ１〜１９アルキルである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ１０は、Ｃ３〜２１アルキルである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ１０は、−Ｘ１−Ｃ２〜２０アルキルである、請求項２又は３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ１０は、−ＣＨ２−Ｘ１−Ｃ１〜１９アルキルである、請求項２又は３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ１１は、−Ｘ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキルである、請求項２又は３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ１１は、−Ｘ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキルである、請求項２又は３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ１１は、−Ｘ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ２である、請求項２又は３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ１１は、−Ｘ２−Ｃ２〜１６アルキレン−Ｚ２である、請求項２又は３４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｙ４は、Ｏである、請求項２又は３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ１１は、−Ｘ２−Ｃ２〜１６アルキルである、請求項２又は３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ１１は、−ＣＨ２−Ｘ２−Ｃ１〜１５アルキルである、請求項２又は３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｘ２は、Ｏである、請求項２又は３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、Ｏである、請求項２又は３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｘ３は、Ｏである、請求項２又は３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
Ｒ３ａは、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
Ｒ３ａは、−ＯＳＯ３Ｈである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
Ｒ３ａは、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
Ｒ４ａは、ＣＨ２ＯＨである、請求項２又は３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
Ｒ１は、
【化６】
2021512963.tif 000059
である、請求項２又は３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
ｋは、１であり；
Ｒ３ｂは、水素又はＣＯＯＨ若しくはそのエステルであり；及び
Ｒ３ｄ、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ水素である、請求項２９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
Ｒ１は、
【化７】
2021512963.tif 000060
である、請求項２又は３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
【化８】
2021512963.tif 000061
【化９】
2021512963.tif 000062
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
前記化合物は、ＴＬＲ４アンタゴニストである、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
前記化合物は、ＴＬＲ４アゴニストである、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項３６】
抗原をさらに含む、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
免疫原性量の前記抗原を含む、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記抗原は、細菌、ウイルス、真菌、プリオン、新生物、自己抗原、動物、植物、組み換え又は合成材料に由来する、請求項３６又は３７に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記抗原は、ポリペプチドの形態である、請求項３６又は３７に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記抗原は、アレルゲンである、請求項３６又は３７に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
ワクチンである、請求項３６又は３７に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
化学療法剤及び免疫チェックポイント阻害剤などの免疫調節剤又は腫瘍食作用誘導剤から選択されるさらなる治療剤をさらに含む、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
ＴＨ１誘導アジュバントである、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
水溶液、エマルション、リポソーム、無機若しくは有機物質に吸着されたナノ粒子、ゲル、カプセル剤、トローチ剤又は錠剤の形態である、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
対象における免疫応答を引き起こすか若しくは増強するか又は調節する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項４６】
前記免疫応答は、前記対象における癌を治療する、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記免疫応答は、前記対象における感染症を治療する、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
前記感染症は、細菌、ウイルス、真菌又はプリオン感染症である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記免疫応答は、前記対象におけるアレルギーを治療する、請求項４５に記載の方法。
【請求項５０】
対象における癌を治療するか、予防するか、又はそれに対する感受性を低下させる方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項５１】
対象における感染症を治療するか、予防するか、又はそれに対する感受性を低下させる方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項５２】
前記感染症は、細菌、ウイルス、真菌又はプリオン感染症である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
対象におけるアレルギーを治療するか、予防するか、又はそれに対する感受性を低下させる方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項５４】
対象における自己免疫性疾患を治療するか、予防するか、又はそれに対する感受性を低下させる方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項５５】
細菌、ウイルス、プリオン感染、自己免疫、癌又はアレルギーを治療するか、予防するか、又は対象におけるそれに対する感受性を低下させる方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項５６】
前記対象に前記投与することは、筋肉内、皮内、皮下、局所、静脈内又は粘膜投与による、請求項４５に記載の方法。
【請求項５７】
治療有効量の放射線治療又は化学療法剤及び免疫チェックポイント阻害剤などの免疫調節剤若しくは腫瘍食作用誘導剤から選択されるさらなる治療剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項５８】
免疫原性量の抗原を前記対象に投与することをさらに含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項５９】
ＩｇＡ免疫応答を発生させる、請求項４５に記載の方法。
【請求項６０】
ＩｇＧ免疫応答を発生させる、請求項４５に記載の方法。
【請求項６１】
対象における自己免疫、アレルギー、虚血再かん流又は敗血症を治療若しくは予防するか、又はそれに対する感受性を低下させる方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項６２】
てんかん発作を治療若しくは予防するか、又はその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項６３】
黄斑変性症、高眼圧症及び眼感染症などの眼疾患を治療若しくは予防するか、又はそれに対する感受性を低下させる方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項６４】
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と；
使用説明書と
を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１８年２月１２日に出願された米国仮特許出願第６２／６２９，５１３号明細書に対する優先権を主張するものであり、この仮特許出願は、全体が参照により本明細書に援用される。
【０００２】
政府の利益に関する陳述
本発明は、アメリカ国立アレルギー・感染症研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ）によって与えられた助成金番号１Ｒ４３ＡＩ１３６０８１−０１Ａ１の下で政府の支援を受けてなされた。米国政府は、本発明に一定の権利を有する。
【０００３】
本発明は、Ｔｏｌｌ様受容体によって媒介される疾患又は病態の治療に有用なＴｏｌｌ様受容体リガンドに関する。
【背景技術】
【０００４】
グラム陰性菌は、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）を介して免疫応答を引き起こすことが長い間知られている。これらの病原体に特有の独特の構成成分は、強い自然及び適応免疫応答に関連があるとされてきた。自然免疫応答の薬理学的処置は、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、アトピー性疾患、悪性疾患及び感染症に対するより有効なワクチン及び新規な治療的手法をもたらし得るため、ＴＬＲのアゴニスト及びアンタゴニストを開発することが大きい関心を集めている。
【０００５】
Ｔｏｌｌ様受容体アゴニストであることが発見された最初の微生物産物は、Ｔｏｌｌ様受容体４（ＴＬＲ−４）を活性化するグラム陰性菌に特異的な高度に保存されたグルコサミンベースの細菌細胞膜成分である、ＬＰＳ由来のリピドＡであった。リピドＡは、強力な免疫調節剤であるが、その医薬用途は、全身性炎症反応症候群の誘導を含むその極度の毒性のために制限される。リピドＡの毒性作用は、モノホスホリルリピドＡ化合物（ＭＰＬ免疫刺激剤；ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）を産生するためのリピドＡの選択的化学修飾によって改善され得る。ＭＰＬ免疫刺激剤及び関連化合物は、抗原に対する体液性免疫及び／又は細胞性免疫を増強するために、タンパク質及び炭水化物抗原とともにワクチン製剤において使用される場合、アジュバント活性を有する。ＭＰＬ及び他の天然又は合成ＴＬＲ４リガンドの不均一性、低い効力及び不十分な安定性は、多くの適応症におけるそれらの使用を妨げてきた。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、改良された効力、安定性及び／又は純度を有する改良されたＴＬＲリガンドが必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、Ｔｏｌｌ様受容体によって媒介される疾患又は病態を治療又は予防するための、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩並びに方法、組成物及びキットを提供する。本発明のＴＬＲリガンドは、水性製剤中での驚くべき安定性を有する新規なアロースベースの骨格を有する。一態様において、本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2021512963.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、
【化２】
2021512963.tif 000003
であり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、それぞれ独立して、Ｃ４〜２２アルキル、−Ｘ１−Ｃ３〜２１アルキル、−ＣＨ２−Ｘ１−Ｃ２〜２０アルキル又は−ＣＨ（Ｒ１０）（Ｒ１１）であり；
Ｒ１０は、出現するごとに、独立して、Ｃ１〜２１アルキル、−Ｘ１−Ｃ２〜２０アルキル又は−ＣＨ２−Ｘ１−Ｃ１〜１９アルキルであり；
Ｒ１１は、出現するごとに、独立して、Ｃ３〜１７アルキル、−Ｘ２−Ｃ２〜１６アルキル、−ＣＨ２−Ｘ２−Ｃ１〜１５アルキル、−Ｘ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキル、−Ｘ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキル、−Ｃ３〜１７アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキル、−Ｘ２−Ｃ２〜１６アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキル、−ＣＨ２−Ｘ２−Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキル、−Ｘ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキル−Ｚ２又は−Ｘ２−Ｃ２〜１６アルキレン−Ｚ２であり；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、それぞれ独立して、ＣＯ２Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＳＯ３Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣ１〜６アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ１〜６ハロアルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｈ又はＣＯ２Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＳＯ３Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣ１〜６アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２若しくは−Ｃ１〜６ハロアルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２のエステルであり；
Ｒ３ｄは、ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＳＯ３Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣ１〜６アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ１〜６ハロアルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣＯ２Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＳＯ３Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣ１〜６アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２若しくは−Ｃ１〜６ハロアルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２のエステルであり；
Ｒ４ａは、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＯＳＯ３Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＣＨ２ＯＨ、Ｈ又はＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ若しくはＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２のエステルであり；
Ｒ４ｂは、出現するごとに、独立して、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＯＳＯ３Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＣＨ２ＯＨ、Ｈ又はＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ若しくはＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２のエステルであり；
Ｒ５及びＲ６は、出現するごとに、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル又は−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨであり；
Ｘ１及びＸ２は、出現するごとに、独立して、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり；
Ｘ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＣＨ２であり；
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＨ２であり；
Ｙ４は、出現するごとに、独立して、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり；
Ｚ１は、出現するごとに、独立して、フェニレン又は５員〜６員ヘテロアリーレンであり、フェニレン及びヘテロアリーレンは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４ハロアルキル、シアノ及びハロゲンから独立して選択される１〜４つの置換基で任意選択的に置換され；
Ｚ２は、出現するごとに、独立して、フェニル又は５員〜６員ヘテロアリールであり、ここで、Ｚ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４ハロアルキル、シアノ及びハロゲンから独立して選択される１〜５つの置換基で任意選択的に置換され；及び
ｋ及びｑは、それぞれ独立して、０〜４の整数である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００８】
本発明の別の態様は、薬学的に許容される担体と、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物を提供する。
【０００９】
本発明の別の態様は、Ｔｏｌｌ様受容体によって媒介される疾患又は病態を治療するか、予防するか、又はそれに対する感受性を低下させる方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００１０】
本発明の別の態様は、対象における免疫応答を引き起こすか若しくは増強するか又は調節する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００１１】
本発明の別の態様は、対象における癌を治療するか、予防するか、又はそれに対する感受性を低下させる方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００１２】
本発明の別の態様は、対象における感染症を治療するか、予防するか、又はそれに対する感受性を低下させる方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００１３】
本発明の別の態様は、対象におけるアレルギーを治療するか、予防するか、又はそれに対する感受性を低下させる方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００１４】
本発明の別の態様は、対象における自己免疫性疾患を治療するか、予防するか、又はそれに対する感受性を低下させる方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００１５】
本発明の別の態様は、細菌、ウイルス、プリオン感染、自己免疫、癌又はアレルギーを治療するか、予防するか、又は対象におけるそれに対する感受性を低下させる方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００１６】
本発明の別の態様は、対象における自己免疫、アレルギー、虚血再かん流又は敗血症を治療若しくは予防するか、又はそれに対する感受性を低下させる方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００１７】
別の態様において、本発明は、Ｔｏｌｌ様受容体によって媒介される疾患又は病態を治療するのに使用するための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１８】
別の態様において、本発明は、Ｔｏｌｌ様受容体によって媒介される疾患又は病態の治療のための薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００１９】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を含むキットも提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１Ａ】図１Ａ、図１Ｂ、及び図１Ｃは、代表的な化合物によるｈＴＬＲ４活性化を示す。ＮＦ−κＢ駆動ＳＥＡＰレポーターも含有するＨｅｋ  ｈＴＬＲ４発現細胞を、示される濃度の示される化合物で１８時間刺激した後、ＳＥＡＰについて細胞上清を評価した。結果は、技術的２回反復のビヒクル処理細胞（±ＳＤ）についての平均ＯＤ値を上回る平均ＯＤ値を示す。
【図１Ｂ】図１Ａ、図１Ｂ、及び図１Ｃは、代表的な化合物によるｈＴＬＲ４活性化を示す。ＮＦ−κＢ駆動ＳＥＡＰレポーターも含有するＨｅｋ  ｈＴＬＲ４発現細胞を、示される濃度の示される化合物で１８時間刺激した後、ＳＥＡＰについて細胞上清を評価した。結果は、技術的２回反復のビヒクル処理細胞（±ＳＤ）についての平均ＯＤ値を上回る平均ＯＤ値を示す。
【図１Ｃ】図１Ａ、図１Ｂ、及び図１Ｃは、代表的な化合物によるｈＴＬＲ４活性化を示す。ＮＦ−κＢ駆動ＳＥＡＰレポーターも含有するＨｅｋ  ｈＴＬＲ４発現細胞を、示される濃度の示される化合物で１８時間刺激した後、ＳＥＡＰについて細胞上清を評価した。結果は、技術的２回反復のビヒクル処理細胞（±ＳＤ）についての平均ＯＤ値を上回る平均ＯＤ値を示す。
【図２Ａ】図２Ａ及び図２Ｂは、化合物に応答した、ｈＭＭ６細胞からのＭＩＰ−１βサイトカインの誘導を示す。ｈＭＭ６細胞、単球／マクロファージ細胞株を、１８時間にわたる増加する濃度の示される化合物による処理に供した。上清を収集し、ＥＬＩＳＡによってＭＩＰ−１βの産生について分析した。
【図２Ｂ】図２Ａ及び図２Ｂは、化合物に応答した、ｈＭＭ６細胞からのＭＩＰ−１βサイトカインの誘導を示す。ｈＭＭ６細胞、単球／マクロファージ細胞株を、１８時間にわたる増加する濃度の示される化合物による処理に供した。上清を収集し、ＥＬＩＳＡによってＭＩＰ−１βの産生について分析した。
【図３】図３は、化合物に応答した、マウスＲＡＷ２６４．７細胞からのＭＩＰ−１βサイトカインの誘導を示す。ｍＲＡＷ２６４．７細胞、マクロファージ細胞株を、１８時間にわたる増加する濃度の示される化合物による処理に供した。上清を収集し、ＥＬＩＳＡによってＭＩＰ−１βの産生について分析した。
【図４Ａ】図４Ａは、化合物１〜４に応答した、初代ｈＰＢＭＣからのＭＩＰ−１βの誘導（３人のドナーの平均）を示す。
【図４Ｂ】図４Ｂは、化合物１、２、４、５、６及び７に応答した、初代ｈＰＢＭＣからのＭＩＰ−１βの誘導（１人のドナーにおいて示される）を示す。
【図４Ｃ】図４Ｃは、化合物８及び９に応答した、初代ｈＰＢＭＣからのＭＩＰ−１βの誘導（１人のドナーにおいて示される）を示す。初代ヒト末梢血単核細胞を、Ｆｉｃｏｌｌ勾配を用いて、３人の異なるドナーの全血から単離した。次に、細胞を、１８時間にわたる増加する濃度の示される化合物による処理に供し、上清をＭＩＰ−１βの産生について分析した。
【図５Ａ】図５Ａ（３人のドナーの平均）、５Ｂ（１人のドナー）及び５Ｃ（１人のドナー）は、化合物に応答した、初代ｈＰＢＭＣからのＲＡＮＴＥＳの誘導を示す。初代ヒト末梢血単核細胞を、Ｆｉｃｏｌｌ勾配を用いて、３人の異なるドナーの全血から単離した。次に、細胞を、１８時間にわたる増加する濃度の示される化合物による処理に供し、上清をＥＬＩＳＡによってＲＡＮＴＥＳの産生について分析した。
【図５Ｂ】図５Ａ（３人のドナーの平均）、５Ｂ（１人のドナー）及び５Ｃ（１人のドナー）は、化合物に応答した、初代ｈＰＢＭＣからのＲＡＮＴＥＳの誘導を示す。初代ヒト末梢血単核細胞を、Ｆｉｃｏｌｌ勾配を用いて、３人の異なるドナーの全血から単離した。次に、細胞を、１８時間にわたる増加する濃度の示される化合物による処理に供し、上清をＥＬＩＳＡによってＲＡＮＴＥＳの産生について分析した。
【図５Ｃ】図５Ａ（３人のドナーの平均）、５Ｂ（１人のドナー）及び５Ｃ（１人のドナー）は、化合物に応答した、初代ｈＰＢＭＣからのＲＡＮＴＥＳの誘導を示す。初代ヒト末梢血単核細胞を、Ｆｉｃｏｌｌ勾配を用いて、３人の異なるドナーの全血から単離した。次に、細胞を、１８時間にわたる増加する濃度の示される化合物による処理に供し、上清をＥＬＩＳＡによってＲＡＮＴＥＳの産生について分析した。
【図６Ａ】図６Ａ（３人のドナーの平均）、６Ｂ（１人のドナー）及び６Ｃ（１人のドナー）は、化合物に応答した、初代ｈＰＢＭＣからのＴＮＦαサイトカインの誘導を示す。初代ヒト末梢血単核細胞を、Ｆｉｃｏｌｌ勾配を用いて、３人の異なるドナーの全血から単離した。次に、細胞を、１８時間にわたる増加する濃度の示される化合物による処理に供し、上清をＥＬＩＳＡによってＴＮＦαの産生について分析した。
【図６Ｂ】図６Ａ（３人のドナーの平均）、６Ｂ（１人のドナー）及び６Ｃ（１人のドナー）は、化合物に応答した、初代ｈＰＢＭＣからのＴＮＦαサイトカインの誘導を示す。初代ヒト末梢血単核細胞を、Ｆｉｃｏｌｌ勾配を用いて、３人の異なるドナーの全血から単離した。次に、細胞を、１８時間にわたる増加する濃度の示される化合物による処理に供し、上清をＥＬＩＳＡによってＴＮＦαの産生について分析した。
【図６Ｃ】図６Ａ（３人のドナーの平均）、６Ｂ（１人のドナー）及び６Ｃ（１人のドナー）は、化合物に応答した、初代ｈＰＢＭＣからのＴＮＦαサイトカインの誘導を示す。初代ヒト末梢血単核細胞を、Ｆｉｃｏｌｌ勾配を用いて、３人の異なるドナーの全血から単離した。次に、細胞を、１８時間にわたる増加する濃度の示される化合物による処理に供し、上清をＥＬＩＳＡによってＴＮＦαの産生について分析した。
【図７】図７は、本発明の化合物を用いた又は用いない、０．２μｇのＡ／Ｖｉｃｔｏｒｉａ  Ｈ３Ｎ２インフルエンザウイルス抗原によるＢＡＬＢ／ｃマウスの筋肉内免疫付与の１４日後に測定されたインフルエンザウイルス特異的ＩｇＧ２ａ抗体力価を示す。
【図８】図８は、−２日目に１０、１及び０．１μｇの化合物４の水性製剤を鼻腔内（１０μＬ／鼻孔）投与された１２〜１４週齢マウス（ＢＡＬＢ／ｃ）の生存結果を示す。０日目に、動物の鼻腔内に１  ＬＤ５０のＡ／ＨＫ／６８（マウス適応Ｈ３Ｎ２ヒトインフルエンザウイルス）を抗原接種した（ｃｈａｌｌｅｎｇｅｄ）。化合物４は、用量依存的に保護を与えた。
【図９】図９は、２〜８℃、２５℃及び４０℃で貯蔵され、逆相−ＨＰＬＣによって分解について監視された、２．５％のグリシン中で配合された化合物１の安定性グラフを示す。
【図１０Ａ】図１０Ａ及び図１０Ｂは、２〜８℃、２５℃及び４０℃で貯蔵され、逆相−ＨＰＬＣによって分解について監視された、それぞれ２．５％のグリシン及び２％のグリセロール中で配合された化合物２の安定性グラフを示す。
【図１０Ｂ】図１０Ａ及び図１０Ｂは、２〜８℃、２５℃及び４０℃で貯蔵され、逆相−ＨＰＬＣによって分解について監視された、それぞれ２．５％のグリシン及び２％のグリセロール中で配合された化合物２の安定性グラフを示す。
【図１１】図１１は、２〜８℃、２５℃及び４０℃で貯蔵され、逆相−ＨＰＬＣによって分解について監視された、２．５％のグリシン中で配合された化合物３の安定性グラフを示す。
【図１２】図１２は、２〜８℃、２５℃及び４０℃で貯蔵され、逆相−ＨＰＬＣによって分解について監視された、２．５％のグリシン中で配合された化合物４の安定性グラフを示す。
【図１３】図１３は、２〜８℃、２５℃及び４０℃で貯蔵され、逆相−ＨＰＬＣによって分解について監視された、２％のグリセロール中で配合された化合物５の安定性グラフを示す。
【図１４】図１４は、２〜８℃、２５℃及び４０℃で貯蔵され、逆相−ＨＰＬＣによって分解について監視された、２％のグリセロール中で配合された化合物６の安定性グラフを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
１．定義
本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、上に一般に示されるような又は本発明の特定のクラス、サブクラス及び種によって例示されるような１つ以上の置換基で任意選択的に置換され得る。本明細書に記載されるように、式Ｉ中の変数は、例えば、アルキル及びシクロアルキルなどの特定の基を包含する。当業者が認識するように、本発明によって想定される置換基の組合せは、安定した又は化学的に実現可能な化合物の形成をもたらす組合せである。本明細書において使用される際の「安定した」という用語は、それらの生成、検出並びに好ましくはそれらの回収、精製及び本明細書に開示される目的の１つ以上のための使用を可能にする条件に曝されたときに実質的に変化しない化合物を指す。ある実施形態において、安定した化合物又は化学的に実現可能な化合物は、少なくとも１週間にわたり、水分又は他の化学的反応性の高い条件の非存在下で４０℃以下の温度に保持されたときに実質的に変化しないものである。
【００２２】
本明細書において使用される際の「アルキル」という用語は、直鎖状又は分枝鎖状飽和炭化水素を意味する。アルキルの代表例としては、限定はされないが、メチル、エチル、ｎプロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル及びｎ−デシルが挙げられる。
【００２３】
本明細書において使用される際の「アルキレン」という用語は、直鎖状又は分枝鎖状飽和炭化水素に由来する二価基を意味する。アルキレンの代表例としては、限定はされないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−及びＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が挙げられる。
【００２４】
本明細書において使用される際の「アリール」という用語は、フェニル又は二環式アリールを意味する。二環式アリールは、ナフチル、ジヒドロナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル、インダニル又はインデニルである。フェニル及び二環式アリールは、フェニル又は二環式アリール中に含まれる任意の炭素原子を介して親分子部分に結合される。
【００２５】
「ハロゲン」という用語は、塩素、臭素、ヨウ素又はフッ素原子を意味する。
【００２６】
本明細書において使用される際の「ハロアルキル」という用語は、本明細書において定義される際、１、２、３、４、５、６又は７つの水素原子がハロゲンで置換されたアルキルを意味する。例えば、ハロアルキルの代表例としては、限定はされないが、２−フルオロエチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチルなどが挙げられる。
【００２７】
本明細書において使用される際の「ヘテロアリール」という用語は、芳香族複素環、すなわちＯ、Ｎ又はＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する芳香環を意味する。ヘテロアリールは、５〜１２個の環原子を含有し得る。ヘテロアリールは、５員〜６員単環式ヘテロアリール又は８員〜１２員二環式ヘテロアリールであり得る。５員単環式ヘテロアリール環は、２つの二重結合及び環原子としての１、２、３又は４つのヘテロ原子を含有する。５員単環式ヘテロアリールの代表例としては、限定はされないが、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル及びトリアゾリルが挙げられる。６員ヘテロアリール環は、３つの二重結合及び環原子としての１、２、３又は４つのヘテロ原子を含有する。６員単環式ヘテロアリールの代表例としては、限定はされないが、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルが挙げられる。二環式ヘテロアリールは、芳香族、飽和若しくは部分的に飽和した炭素環に縮合されたか、又は第２の単環式ヘテロアリール環に縮合された単環式ヘテロアリールを有する８員〜１２員環系である。二環式ヘテロアリールの代表例としては、限定はされないが、ベンゾフラニル、ベンゾオキサジアゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、インダゾリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジン、キノリニル、チエノピリジニル、５，６、７，８−テトラヒドロキノリニル及び６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ  Ｊピリジニルが挙げられる。ヘテロアリール基は、基中に含まれる任意の置換可能な炭素原子又は任意の置換可能な窒素原子を介して親分子部分に結合される。
【００２８】
本明細書において使用される際の「シクロアルキル」という用語は、環原子としての０のヘテロ原子及び０の二重結合を含有する単環式の全炭素環を意味する。シクロアルキルの例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。本明細書に記載されるシクロアルキル基は、任意の置換可能な炭素原子を介して親分子部分に結合され得る。
【００２９】
「複素環」又は「複素環式」という用語は、一般に、環原子としての少なくとも１つのヘテロ原子を含有する環系を指し、ここで、ヘテロ原子は、酸素、窒素及び硫黄から選択される。ある実施形態において、複素環の窒素又は硫黄原子は、オキソで任意選択的に置換される。複素環は、単環式複素環、縮合二環式複素環又はスピロ複素環であり得る。単環式複素環は、一般に、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する４、５、６、７又は８員非芳香環である。４員環は、１つのヘテロ原子及び任意選択的に１つの二重結合を含有する。５員環は、０つ又は１つの二重結合及び１、２又は３つのヘテロ原子を含有する。６、７又は８員環は、０、１つ又は２つの二重結合及び１、２又は３つのヘテロ原子を含有する。単環式複素環の代表例としては、限定はされないが、アゼチジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル、３，４−ジヒドロピラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル、チオピラニル及びトリチアニルが挙げられる。縮合二環式複素環は、フェニル、飽和若しくは部分的に飽和した炭素環又は別の単環式複素環若しくは単環式ヘテロアリール環に縮合された単環式複素環を有する７〜１２員系である。縮合二環式複素環の代表例としては、限定はされないが、１，３−ベンゾジオキソール−４−イル、１，３−ベンゾジチオリル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル及び１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルが挙げられる。スピロ複素環は、同じ炭素原子上の置換基の２つが、３、４、５、６、７又は８つの構成要素を有する第２の環を形成する４員、５員、６員、７員又は８員単環式複素環を意味する。スピロ複素環の例としては、限定はされないが、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル及び８−アザスピロ［４．５］デカンが挙げられる。本発明の単環式複素環基は、基の２つの非隣接原子を連結する１、２又は３つの炭素原子のアルキレン架橋を含有し得る。このような架橋複素環の例としては、限定はされないが、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル及びオキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。単環式、縮合二環式及びスピロ複素環基は、基中に含まれる任意の置換可能な炭素原子又は任意の置換可能な窒素原子を介して親分子部分に結合される。
【００３０】
本明細書において使用される際の「オキソ」という用語は、親分子部分に結合された酸素原子を指す。オキソは、二重結合によって炭素原子又は硫黄原子に結合され得る。代わりに、オキソは、単結合、すなわちＮ−オキシドによって窒素原子に結合され得る。
【００３１】
「アルキル」、「シクロアルキル」、「アルキレン」などの用語は、特定の場合に基中に存在する原子の数を示す表示が前に付くことがある（例えば、「Ｃ１〜４アルキル」、「Ｃ３〜６シクロアルキル」、「Ｃ１〜４アルキレン」）。これらの表示は、当業者によって一般に理解されるように使用される。例えば、表示「Ｃ」とそれに続く添え字の数字とは、後に続く基中に存在する炭素原子の数を示す。したがって、「Ｃ３アルキル」は、３つの炭素原子を有するアルキル基（すなわちｎ−プロピル、イソプロピル）である。「Ｃ１〜４」のように範囲が示される場合、後に続く基の構成要素が、記載される範囲に含まれる任意の数の炭素原子を有し得る。「Ｃ１〜４アルキル」は、例えば、配列される（すなわち直鎖状又は分枝鎖状である）が、１〜４つの炭素原子を有するアルキル基である。
【００３２】
本発明の化合物は、式（Ｉ）に特に示されるようにコア糖の周りに立体化学配置を有する。コア糖の立体化学を別にして、コア糖に結合された任意の置換基中に位置する立体中心は、その構造の全ての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー及び幾何学的（又は立体配座））形態；例えば、各不斉中心についてのＲ及びＳ配置、（Ｚ）及び（Ｅ）二重結合異性体並びに（Ｚ）及び（Ｅ）配座異性体を含む。したがって、本化合物の単一の立体化学異性体並びに鏡像異性体、ジアステレオマー及び幾何学的（又は立体配座）混合物が本発明の範囲内である。特に記載しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体が本発明の範囲内である。したがって、本発明の範囲内に含まれるのは、式Ｉの化合物の互変異性体である。この構造は、必要に応じて、式Ｉの化合物又は塩の両性イオン形態も含む。
【００３３】
２．化合物
本発明の第１の態様は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｙ１及びＹ２は、本明細書において定義されるとおりである）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３４】
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、独立して、Ｃ４〜２２アルキル、−Ｘ１−Ｃ３〜２１アルキル、−ＣＨ２−Ｘ１−Ｃ２〜２０アルキル又は−ＣＨ（Ｒ１０）（Ｒ１１）であり得る。Ｒ１０は、出現するごとに、独立して、Ｃ１〜２１アルキル、−Ｘ１−Ｃ２〜２０アルキル又は−ＣＨ２−Ｘ１−Ｃ１〜１９アルキルである。Ｒ１１は、出現するごとに、独立して、Ｃ３〜１７アルキル、−Ｘ２−Ｃ２〜１６アルキル、−ＣＨ２−Ｘ２−Ｃ１〜１５アルキル、−Ｘ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキル、−Ｘ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキル、−Ｃ３〜１７アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキル、−Ｘ２−Ｃ２〜１６アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキル、−ＣＨ２−Ｘ２−Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキル、−Ｘ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ２又は−Ｘ２−Ｃ２〜１６アルキレン−Ｚ２である。Ｘ１及びＸ２は、出現するごとに、独立して、Ｏ、Ｓ又はＮＨである。Ｙ４は、出現するごとに、Ｏ、Ｓ又はＮＨである。Ｚ１は、出現するごとに、独立して、フェニレン又は５員〜６員ヘテロアリーレンであり、フェニレン及びヘテロアリーレンは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４ハロアルキル、シアノ及びハロゲンから独立して選択される１〜４つの置換基で任意選択的に置換される。Ｚ２は、出現するごとに、独立して、フェニル又は５員〜６員ヘテロアリールであり、ここで、Ｚ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４ハロアルキル、シアノ及びハロゲンから独立して選択される１〜５つの置換基で任意選択的に置換される。Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃにおけるＸ１、Ｘ２、Ｙ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１０及びＲ１１の独立した出現は、本明細書に示される定義に応じて同じであるか又は異なり得る。同様に、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ１０及びＲ１１中のアルキル及びアルキレン基は、出現するごとに、同じであるか又は異なる数の炭素原子を有し得る。したがって、変数Ｘ１、Ｘ２、Ｙ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１０及びＲ１１に関する実施形態の説明は、記載される変数の定義の１つ以上の出現を有する実施形態を指す。しかしながら、各別個の出現は、同じであるか又は異なる定義を有し得る。
【００３５】
ある実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、それぞれ独立して、−ＣＨ（Ｒ１０）（Ｒ１１）である。
【００３６】
ある実施形態において、Ｒ１０は、Ｃ１〜１９アルキル又はＣ３〜２１アルキルなどのＣ１〜２１アルキル（例えば、直鎖状Ｃ１１アルキルなどのＣ１１アルキル）である。
【００３７】
ある実施形態において、Ｒ１０は、出現するごとに、独立して、Ｃ１〜１９アルキル又はＣ３〜２１アルキルなどのＣ１〜２１アルキル（例えば、Ｃ８〜１４アルキル、Ｃ１０〜１２アルキル又は直鎖状Ｃ１１アルキルなどのＣ１１アルキル）である。独立したＣ１〜２１アルキルは、同じであるか又は異なり得る（例えば、異なる鎖長及び／又は直鎖状に対して分枝鎖状）。
【００３８】
ある実施形態において、Ｒ１１は、出現するごとに、独立して、−Ｘ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキル（例えば、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ９アルキルなどの−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜１５アルキル）である。独立した−Ｘ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキルは、同じであるか又は異なり得る（例えば、異なる鎖長及び／又は直鎖状に対して分枝鎖状及び／又はＸ２及びＹ４におけるＯ、Ｓ又はＮＨ）。例えば、Ｒ１１の一例は、−Ｘ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ９アルキルであり得、他の例は、−Ｘ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１０アルキルであり得る。代わりに、Ｒ１１の３つ全ての例が異なり得る。
【００３９】
ある実施形態において、Ｒ１１は、出現するごとに、独立して、−Ｘ２−Ｃ２〜１６アルキル（例えば、−Ｏ−Ｃ１０アルキルなどの−Ｏ−Ｃ２〜１６アルキル）である。独立した−Ｘ２−Ｃ２〜１６アルキルは、同じであるか又は異なり得る（例えば、異なる鎖長及び／又は直鎖状に対して分枝鎖状及び／又はＸ２におけるＯ、Ｓ又はＮＨ）。例えば、Ｒ１１の一例は、−Ｘ２−Ｃ１０アルキルであり得、他の例は、−Ｘ２−Ｃ１１アルキルであり得る。代わりに、Ｒ１１の３つ全ての例が異なり得る。
【００４０】
ある実施形態において、Ｒ１１は、出現するごとに、独立して、−Ｘ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ２（例えば、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ７アルキレン−Ｚ２などの−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ２）である。独立した−Ｘ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ２は、同じであるか又は異なり得る（例えば、異なる鎖長及び／又は直鎖状に対して分枝鎖状及び／又はＸ２及びＹ４におけるＯ、Ｓ又はＮＨ）。例えば、Ｒ１１の一例は、−Ｘ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ７アルキレン−Ｚ２であり得、他の例は、−Ｘ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ８アルキレン−Ｚ２であり得る。代わりに、Ｒ１１の３つ全ての例が異なり得る。
【００４１】
ある実施形態において、Ｒ１１は、１つの出現時（例えば、Ｒ２ｂにおいて）、−Ｘ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ２（例えば、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ７アルキレン−Ｚ２などの−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ２）であり、Ｒ１１の他の２つの出現時（例えば、Ｒ２ａ及びＲ２ｃにおいて）、独立して、−Ｘ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキル（例えば、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ９アルキルなどの−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜１５アルキル）又はＲ１１についての他の選択肢である。
【００４２】
ある実施形態において、Ｒ１１は、出現するごとに、独立して、−Ｘ２−Ｃ２〜１６アルキレン−Ｚ２（例えば、−Ｏ−Ｃ８〜９アルキレン−Ｚ２などの−Ｏ−Ｃ２〜１６アルキレン−Ｚ２）である。独立した−Ｘ２−Ｃ２〜１６アルキレン−Ｚ２は、同じであるか又は異なり得る（例えば、異なる鎖長及び／又は直鎖状に対して分枝鎖状及び／又はＸ２におけるＯ、Ｓ又はＮＨ）。例えば、Ｒ１１の一例は、−Ｘ２−Ｃ８アルキレン−Ｚ２であり得、他の例は、−Ｘ２−Ｃ９アルキレン−Ｚ２であり得る。代わりに、Ｒ１１の３つ全ての例が異なり得る。
【００４３】
ある実施形態において、Ｒ１１は、１つの出現時（例えば、Ｒ２ｂにおいて）、−Ｘ２−Ｃ２〜１６アルキレン−Ｚ２（例えば、−Ｏ−Ｃ８〜９アルキレン−Ｚ２などの−Ｏ−Ｃ２〜１６アルキレン−Ｚ２）であり、Ｒ１１の他の２つの出現時（例えば、Ｒ２ａ及びＲ２ｃにおいて）、独立して、−Ｘ２−Ｃ２〜１６アルキル（例えば、−Ｏ−Ｃ１０アルキルなどの−Ｏ−Ｃ２〜１６アルキル）又はＲ１１についての他の選択肢である。
【００４４】
例えば、−ＣＨ（Ｒ１０）（Ｒ１１）の少なくとも１つの出現を有する実施形態において、Ｒ１０及びＲ１１の少なくとも１つの出現が以下のように定義され得る。Ｒ１０がＣ１〜１９アルキルであり得、Ｒ１１が−Ｘ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキルである。Ｒ１０がＣ１〜１９アルキルであり得、Ｒ１１が−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキルである。Ｒ１０がＣ１〜１９アルキルであり得、Ｒ１１がＣ３〜１７アルキルである。Ｒ１０がＣ１〜１９アルキルであり得、Ｒ１１が−Ｘ２−Ｃ２〜１６アルキルである。Ｒ１０がＣ１〜１９アルキルであり得、Ｒ１１がＸ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキルである。Ｒ１０がＣ１〜１９アルキルであり得、Ｒ１１が−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキルである。Ｒ１０がＣ１〜１９アルキルであり得、Ｒ１１がＸ２−Ｃ２〜１６アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキルである。Ｒ１０がＣ１〜１９アルキルであり得、Ｒ１１が−Ｘ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ２である。Ｒ１０がＣ１〜１９アルキルであり得、Ｒ１１が−Ｘ２−Ｃ２〜１６アルキレン−Ｚ２である。
【００４５】
Ｒ１０がＣ１１アルキルであり得、Ｒ１１が−Ｘ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキル（例えば、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ９アルキル）又は−Ｘ２−Ｃ２〜１６アルキル（例えば、−Ｏ−Ｃ１０アルキル）である。例えば、−ＣＨ（Ｒ１０）（Ｒ１１）が、
【化３】
2021512963.tif 000004
であり得る。
【００４６】
Ｒ１０がＣ１１アルキルであり得、Ｒ１１が−Ｘ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキル（例えば、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ９アルキル）、−Ｘ２−Ｃ２〜１６アルキル（例えば、−Ｏ−Ｃ１０アルキル）、−Ｘ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ２（例えば、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ７アルキレン−Ｚ２）又は−Ｘ２−Ｃ２〜１６アルキレン−Ｚ２（例えば、−Ｏ−Ｃ８〜９アルキレン−Ｚ２）である。例えば、−ＣＨ（Ｒ１０）（Ｒ１１）が、
【化４】
2021512963.tif 000005
であり得る。
【００４７】
−ＣＨ（Ｒ１０）（Ｒ１１）の少なくとも１つの出現を有するさらなる実施形態において、Ｒ１０及びＲ１１の少なくとも１つの出現が以下のように定義され得る。Ｒ１０がＣ３〜２１アルキルであり得、Ｒ１１が−Ｘ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１０がＣ３〜２１アルキルであり得、Ｒ１１が−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１０がＣ３〜２１アルキルであり得、Ｒ１１が−Ｘ２−Ｃ２〜１６アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１０がＣ３〜２１アルキルであり得、Ｒ１１が−Ｃ３〜１７アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１０がＣ３〜２１アルキルであり得、Ｒ１１がＣ３〜１７アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１０がＣ３〜２１アルキルであり得、Ｒ１１が−Ｘ２−Ｃ２〜１６アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１０がＣ３〜２１アルキルであり得、Ｒ１１が−ＣＨ２−Ｘ２−Ｃ１〜１５アルキルである。
【００４８】
−ＣＨ（Ｒ１０）（Ｒ１１）の少なくとも１つの出現を有するさらなる実施形態において、Ｒ１０及びＲ１１の少なくとも１つの出現が以下のように定義され得る。Ｒ１０がＣ１〜２１アルキルであり得、Ｒ１１が−Ｘ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキルである。Ｒ１０がＣ１〜２１アルキルであり得、Ｒ１１が−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキルである。Ｒ１０がＣ１〜２１アルキルであり得、Ｒ１１が−Ｘ２−Ｃ２〜１６アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキルである。Ｒ１０がＣ１〜２１アルキルであり得、Ｒ１１が−Ｃ３〜１７アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキルである。Ｒ１０がＣ１〜２１アルキルであり得、Ｒ１１がＣ３〜１７アルキルである。Ｒ１０がＣ１〜２１アルキルであり得、Ｒ１１が−Ｘ２−Ｃ２〜１６アルキルである。Ｒ１０がＣ１〜２１アルキルであり得、Ｒ１１が−Ｘ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキルである。Ｒ１０がＣ１〜２１アルキルであり得、Ｒ１１が−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキルである。Ｒ１０がＣ１〜２１アルキルであり得、Ｒ１１が−ＣＨ２−Ｘ２−Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキルである。
【００４９】
他の実施形態において、Ｒ１０が−Ｘ１−Ｃ２〜２０アルキルであり得る。−ＣＨ（Ｒ１０）（Ｒ１１）の少なくとも１つの出現を有するさらなる実施形態において、Ｒ１０及びＲ１１の少なくとも１つの出現が以下のように定義され得る。Ｒ１０が−Ｘ１−Ｃ２〜２０アルキルであり得、Ｒ１１が−Ｘ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキルである。Ｒ１０が−Ｘ１−Ｃ２〜２０アルキルであり得、Ｒ１１が−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキルである。Ｒ１０が−Ｘ１−Ｃ２〜２０アルキルであり得、Ｒ１１が−Ｘ２−Ｃ２〜１６アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキルである。Ｒ１０が−Ｘ１−Ｃ２〜２０アルキルであり得、Ｒ１１が−Ｃ３〜１７アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキルである。Ｒ１０が−Ｘ１−Ｃ２〜２０アルキルであり得、Ｒ１１がＣ３〜１７アルキルである。Ｒ１０が−Ｘ１−Ｃ２〜２０アルキルであり得、Ｒ１１が−Ｘ２−Ｃ２〜１６アルキルである。Ｒ１０が−Ｘ１−Ｃ２〜２０アルキルであり得、Ｒ１１が−ＣＨ２−Ｘ２−Ｃ１〜１５アルキルである。Ｒ１０が−Ｘ１−Ｃ２〜２０アルキルであり得、Ｒ１１が−Ｘ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキルである。Ｒ１０が−Ｘ１−Ｃ２〜２０アルキルであり得、Ｒ１１が−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキルである。Ｒ１０が−Ｘ１−Ｃ２〜２０アルキルであり得、Ｒ１１が−ＣＨ２−Ｘ２−Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキルである。
【００５０】
他の実施形態において、Ｒ１０が−ＣＨ２−Ｘ１−Ｃ１〜１９アルキルであり得る。−ＣＨ（Ｒ１０）（Ｒ１１）の少なくとも１つの出現を有するさらなる実施形態において、Ｒ１０及びＲ１１の少なくとも１つの出現が以下のように定義され得る。例えば、Ｒ１０が−ＣＨ２−Ｘ１−Ｃ１〜１９アルキルであり得、Ｒ１１がＣ３〜１７アルキルである。Ｒ１０が−ＣＨ２−Ｘ１−Ｃ１〜１９アルキルであり得、Ｒ１１が−ＣＨ２−Ｘ２−Ｃ１〜１５アルキルである。Ｒ１０が−ＣＨ２−Ｘ１−Ｃ１〜１９アルキルであり得、Ｒ１１が−Ｘ２−Ｃ２〜１６アルキルである。Ｒ１０が−ＣＨ２−Ｘ１−Ｃ１〜１９アルキルであり得、Ｒ１１が−Ｘ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキルである。Ｒ１０が−ＣＨ２−Ｘ１−Ｃ１〜１９アルキルであり得、Ｒ１１が−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキルである。Ｒ１０が−ＣＨ２−Ｘ１−Ｃ１〜１９アルキルであり得、Ｒ１１が−Ｘ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキルである。Ｒ１０が−ＣＨ２−Ｘ１−Ｃ１〜１９アルキルであり得、Ｒ１１が−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキルである。Ｒ１０が−ＣＨ２−Ｘ１−Ｃ１〜１９アルキルであり得、Ｒ１１が−Ｃ３〜１７アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキルである。Ｒ１０が−ＣＨ２−Ｘ１−Ｃ１〜１９アルキルであり得、Ｒ１１が−Ｘ２−Ｃ２〜１６アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキルである。Ｒ１０が−ＣＨ２−Ｘ１−Ｃ１〜１９アルキルであり得、Ｒ１１が−ＣＨ２−Ｘ２−Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキルである。
【００５１】
ある実施形態において、Ｒ１０がＣ１〜１９アルキルであり、Ｒ１１が−Ｘ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキルである。他の実施形態において、Ｒ１０がＣ１〜１９アルキルであり、Ｒ１１が−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキルである。他の実施形態において、Ｒ１０がＣ１〜１９アルキルであり、Ｒ１１がＣ３〜１７アルキルである。他の実施形態において、Ｒ１０がＣ１〜１９アルキルであり、Ｒ１１が−Ｘ２−Ｃ２〜１６アルキルである。他の実施形態において、Ｒ１０がＣ１〜１９アルキルであり、Ｒ１１がＸ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキルである。他の実施形態において、Ｒ１０がＣ１〜１９アルキルであり、Ｒ１１が−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキルである。他の実施形態において、Ｒ１０がＣ１〜１９アルキルであり、Ｒ１１がＸ２−Ｃ２〜１６アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキルである。他の実施形態において、Ｒ１０がＣ１〜１９アルキルであり、Ｒ１１が−Ｘ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ２である。他の実施形態において、Ｒ１０がＣ１〜１９アルキルであり、Ｒ１１が−Ｘ２−Ｃ２〜１６アルキレン−Ｚ２である。
【００５２】
さらなる実施形態において、Ｒ１０がＣ１１アルキルであり、Ｒ１１が−Ｘ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキル（例えば、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ９アルキル）又は−Ｘ２−Ｃ２〜１６アルキル（例えば、−Ｏ−Ｃ１０アルキル）である。例えば、−ＣＨ（Ｒ１０）（Ｒ１１）が、
【化５】
2021512963.tif 000006
であり得る。
【００５３】
さらなる実施形態において、Ｒ１０がＣ１１アルキルであり、Ｒ１１が−Ｘ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキル（例えば、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ９アルキル）、−Ｘ２−Ｃ２〜１６アルキル（例えば、−Ｏ−Ｃ１０アルキル）、−Ｘ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ２（例えば、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ７アルキレン−Ｚ２）又は−Ｘ２−Ｃ２〜１６アルキレン−Ｚ２（例えば、−Ｏ−Ｃ８〜９アルキレン−Ｚ２）である。例えば、−ＣＨ（Ｒ１０）（Ｒ１１）が、
【化６】
2021512963.tif 000007
であり得る。
【００５４】
ある実施形態において、Ｒ１０がＣ３〜２１アルキルであり、Ｒ１１が−Ｘ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１０がＣ３〜２１アルキルであり、Ｒ１１が−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１０がＣ３〜２１アルキルであり、Ｒ１１が−Ｘ２−Ｃ２〜１６アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１０がＣ３〜２１アルキルであり、Ｒ１１が−Ｃ３〜１７アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１０がＣ３〜２１アルキルであり、Ｒ１１がＣ３〜１７アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１０がＣ３〜２１アルキルであり、Ｒ１１が−Ｘ２−Ｃ２〜１６アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１０がＣ３〜２１アルキルであり、Ｒ１１が−ＣＨ２−Ｘ２−Ｃ１〜１５アルキルである。
【００５５】
ある実施形態において、Ｒ１０がＣ１〜２１アルキルであり、Ｒ１１が−Ｘ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１０がＣ１〜２１アルキルであり、Ｒ１１が−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１０がＣ１〜２１アルキルであり、Ｒ１１が−Ｘ２−Ｃ２〜１６アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１０がＣ１〜２１アルキルであり、Ｒ１１が−Ｃ３〜１７アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１０がＣ１〜２１アルキルであり、Ｒ１１がＣ３〜１７アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１０がＣ１〜２１アルキルであり、Ｒ１１が−Ｘ２−Ｃ２〜１６アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１０がＣ１〜２１アルキルであり、Ｒ１１が−ＣＨ２−Ｘ２−Ｃ１〜１５アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１０がＣ１〜２１アルキルであり、Ｒ１１が−Ｘ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１０がＣ１〜２１アルキルであり、Ｒ１１が−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１０がＣ１〜２１アルキルであり、Ｒ１１が−ＣＨ２−Ｘ２−Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキルである。
【００５６】
他の実施形態において、Ｒ１０が−Ｘ１−Ｃ２〜２０アルキルである。例えば、ある実施形態において、Ｒ１０が−Ｘ１−Ｃ２〜２０アルキルであり、Ｒ１１が−Ｘ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１０が−Ｘ１−Ｃ２〜２０アルキルであり、Ｒ１１が−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１０が−Ｘ１−Ｃ２〜２０アルキルであり、Ｒ１１が−Ｘ２−Ｃ２〜１６アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１０が−Ｘ１−Ｃ２〜２０アルキルであり、Ｒ１１が−Ｃ３〜１７アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１０が−Ｘ１−Ｃ２〜２０アルキルであり、Ｒ１１がＣ３〜１７アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１０が−Ｘ１−Ｃ２〜２０アルキルであり、Ｒ１１が−Ｘ２−Ｃ２〜１６アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１０が−Ｘ１−Ｃ２〜２０アルキルであり、Ｒ１１が−ＣＨ２−Ｘ２−Ｃ１〜１５アルキルである。
【００５７】
ある実施形態において、Ｒ１０が−Ｘ１−Ｃ２〜２０アルキルであり、Ｒ１１が−Ｘ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１０が−Ｘ１−Ｃ２〜２０アルキルであり、Ｒ１１が−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１０が−Ｘ１−Ｃ２〜２０アルキルであり、Ｒ１１が−ＣＨ２−Ｘ２−Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキルである。
【００５８】
他の実施形態において、Ｒ１０が−ＣＨ２−Ｘ１−Ｃ１〜１９アルキルである。例えば、ある実施形態において、Ｒ１０が−ＣＨ２−Ｘ１−Ｃ１〜１９アルキルであり、Ｒ１１がＣ３〜１７アルキルである。他の実施形態において、Ｒ１０が−ＣＨ２−Ｘ１−Ｃ１〜１９アルキルであり、Ｒ１１が−ＣＨ２−Ｘ２−Ｃ１〜１５アルキルである。
【００５９】
他の実施形態において、Ｒ１０が−ＣＨ２−Ｘ１−Ｃ１〜１９アルキルであり、Ｒ１１が−Ｘ２−Ｃ２〜１６アルキルである。他の実施形態において、Ｒ１０が−ＣＨ２−Ｘ１−Ｃ１〜１９アルキルであり、Ｒ１１が−Ｘ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキルである。他の実施形態において、Ｒ１０が−ＣＨ２−Ｘ１−Ｃ１〜１９アルキルであり、Ｒ１１が−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキルである。他の実施形態において、Ｒ１０が−ＣＨ２−Ｘ１−Ｃ１〜１９アルキルであり、Ｒ１１が−Ｘ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキルである。他の実施形態において、Ｒ１０が−ＣＨ２−Ｘ１−Ｃ１〜１９アルキルであり、Ｒ１１が−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキルである。他の実施形態において、Ｒ１０が−ＣＨ２−Ｘ１−Ｃ１〜１９アルキルであり、Ｒ１１が−Ｃ３〜１７アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキルである。他の実施形態において、Ｒ１０が−ＣＨ２−Ｘ１−Ｃ１〜１９アルキルであり、Ｒ１１が−Ｘ２−Ｃ２〜１６アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキルである。他の実施形態において、Ｒ１０が−ＣＨ２−Ｘ１−Ｃ１〜１９アルキルであり、Ｒ１１が−ＣＨ２−Ｘ２−Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキルである。
【００６０】
ある実施形態において、Ｙ４がＯ（例えば、−Ｘ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜１５アルキル）である。
【００６１】
ある実施形態において、Ｘ２がＯである（例えば、Ｒ１１が−Ｏ−Ｃ２〜１６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜１５アルキルである）。
【００６２】
ある実施形態において、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３がＯである。
【００６３】
ある実施形態において、Ｘ３がＯである。
【００６４】
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、それぞれ独立して、ＣＯ２Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ（例えば、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＳＯ３Ｈ（例えば、ＣＨ２ＯＳＯ３Ｈ）、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２（例えば、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２）、−ＯＣ１〜６アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２（例えば、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２（例えば、ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、−Ｃ１〜６ハロアルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２（例えば、ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、Ｈ又はＣＯ２Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＳＯ３Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣ１〜６アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２若しくは−Ｃ１〜６ハロアルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２のエステルである。
【００６５】
ある実施形態において、Ｒ３ａが−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２である。
【００６６】
ある実施形態において、Ｒ３ａが−ＯＳＯ３Ｈである。
【００６７】
ある実施形態において、Ｒ３ａが−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。
【００６８】
Ｒ３ｄは、ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ（例えば、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＳＯ３Ｈ（例えば、−ＣＨ２ＯＳＯ３Ｈ）、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２（例えば、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２）、−ＯＣ１〜６アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２（例えば、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２（例えば、ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、−Ｃ１〜６ハロアルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２（例えば、ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ１〜６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル）、Ｃ３〜８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチルなど）又はＣＯ２Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＳＯ３Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣ１〜６アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２若しくは−Ｃ１〜６ハロアルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２のエステルである。
【００６９】
ある実施形態において、Ｒ４ａがＣＨ２ＯＨである。
【００７０】
ある実施形態において、Ｒ１が、
【化７】
2021512963.tif 000008
である。さらなる実施形態において、ｋが１であり；Ｒ３ｂが水素又はＣＯＯＨ若しくはそのエステルであり；Ｒ３ｄ、Ｒ５及びＲ６がそれぞれ水素である。
【００７１】
ある実施形態において、Ｒ１が、
【化８】
2021512963.tif 000009
である。例えば、Ｒ１が、
【化９】
2021512963.tif 000010
であり得る。Ｒ１の特定の例としては、
【化１０】
2021512963.tif 000011
が挙げられる。上記の例において、ｑが１〜４の整数であるさらなる実施形態である。
【００７２】
他の実施形態において、Ｒ１が、
【化１１】
2021512963.tif 000012
であり、式中、ｑ１及びｑ２が０〜４の整数であり、ただし、ｑ１＋ｑ２が１〜４の整数である。
【００７３】
ある実施形態において、Ｒ１が、
【化１２】
2021512963.tif 000013
であり；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃが、それぞれ独立して、−ＣＨ（Ｒ１０）（Ｒ１１）であり；Ｒ１０がＣ１〜２１アルキルであり；Ｒ１１が、出現するごとに、独立して、−Ｘ２−Ｃ２〜１６アルキル、−Ｘ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキル、−Ｘ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ２又は−Ｘ２−Ｃ２〜１６アルキレン−Ｚ２であり；Ｒ３ａが−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２又は−ＯＣ１〜６アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；Ｒ３ｂがＨ、ＣＯ２Ｈ又はそのエステルであり；Ｒ３ｄ、Ｒ５及びＲ６がそれぞれ水素であり；Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４がＯであり；Ｘ２及びＸ３がＯであり；Ｒ４ａがＣＨ２ＯＨであり；ｋが１である。
【００７４】
ある実施形態において、Ｒ１が、
【化１３】
2021512963.tif 000014
であり；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃが、それぞれ独立して、−ＣＨ（Ｒ１０）（Ｒ１１）であり；Ｒ１０がＣ１〜２１アルキルであり；Ｒ１１が、出現するごとに、独立して、−Ｘ２−Ｃ２〜１６アルキル、−Ｘ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキル又は−Ｘ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ２であり；Ｒ３ａが−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２又は−ＯＣ１〜６アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；Ｒ３ｂがＨ、ＣＯ２Ｈ又はそのエステルであり；Ｒ３ｄ、Ｒ５及びＲ６がそれぞれ水素であり；Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４がＯであり；Ｘ２及びＸ３がＯであり；Ｒ４ａがＣＨ２ＯＨであり；ｋが１である。
【００７５】
ある実施形態において、Ｒ１が、
【化１４】
2021512963.tif 000015
であり；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃが、それぞれ独立して、−ＣＨ（Ｒ１０）（Ｒ１１）であり；Ｒ１０がＣ１〜２１アルキルであり；Ｒ１１が−Ｘ２−Ｃ２〜１６アルキル又は−Ｘ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキルであり；Ｒ３ａが−ＯＳＯ３Ｈ又は−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；Ｒ３ｂがＨ、ＣＯ２Ｈ又はそのエステルであり；Ｒ３ｄ、Ｒ５及びＲ６がそれぞれ水素であり；Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４がＯであり；Ｘ２及びＸ３がＯであり；Ｒ４ａがＣＨ２ＯＨであり；ｋが１である。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ａ）
【化１５】
2021512963.tif 000016
（式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、本明細書において定義されるとおりである）
で表され得る。Ｒ３ａは、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＳＯ３Ｈ又は−ＯＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり得、ここで、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ及びＲ３ｂは、本明細書において定義されるとおりである。Ｒ３ａは、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＳＯ３Ｈ又は−ＯＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり得、ここで、Ｒ３ｂは、Ｈ、ＣＯ２Ｈ又はＣＯ２Ｈのエステルであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、本明細書において定義されるとおりである。例えば、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、−ＣＨ（Ｒ１０）（Ｒ１１）であり得、ここで、Ｒ１０は、出現するごとに、独立して、Ｃ１〜２１アルキル、−Ｘ１−Ｃ２〜２０アルキル又は−ＣＨ２−Ｘ１−Ｃ１〜１９アルキルであり；Ｒ１１は、出現するごとに、独立して、Ｃ３〜１７アルキル、−Ｘ２−Ｃ２〜１６アルキル、−ＣＨ２−Ｘ２−Ｃ１〜１５アルキル、−Ｘ１−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキル、−Ｘ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキル、−Ｃ３〜１７アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキル、−Ｘ２−Ｃ２〜１６アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキル、−ＣＨ２−Ｘ２−Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキル、−Ｘ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ２又は−Ｘ２−Ｃ２〜１６アルキレン−Ｚ２であり；Ｘ１、Ｘ２、Ｙ４、Ｚ１及びＺ２は、本明細書において定義されるとおりである。Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、−ＣＨ（Ｒ１０）（Ｒ１１）であり得、ここで、Ｒ１０は、出現するごとに、独立して、Ｃ１〜２１アルキル、−Ｘ１−Ｃ２〜２０アルキル又は−ＣＨ２−Ｘ１−Ｃ１〜１９アルキルであり；Ｒ１１は、出現するごとに、独立して、Ｃ３〜１７アルキル、−Ｘ２−Ｃ２〜１６アルキル、−ＣＨ２−Ｘ２−Ｃ１〜１５アルキル、−Ｘ１−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキル、−Ｘ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキル、−Ｃ３〜１７アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキル、−Ｘ２−Ｃ２〜１６アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキル、−ＣＨ２−Ｘ２−Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキル又は−Ｘ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ２であり；Ｘ１、Ｘ２、Ｙ４、Ｚ１及びＺ２は、本明細書において定義されるとおりである。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）
【化１６】
2021512963.tif 000017
（式中、Ｒ１０は、出現するごとに、独立して、Ｃ１〜２１アルキル、−Ｘ１−Ｃ２〜２０アルキル又は−ＣＨ２−Ｘ１−Ｃ１〜１９アルキルであり；Ｒ１１は、出現するごとに、独立して、Ｃ３〜１７アルキル、−Ｘ２−Ｃ２〜１６アルキル、−ＣＨ２−Ｘ２−Ｃ１〜１５アルキル、−Ｘ１−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキル、−Ｘ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキル、−Ｃ３〜１７アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキル、−Ｘ２−Ｃ２〜１６アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキル、−ＣＨ２−Ｘ２−Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキル、−Ｘ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ２又は−Ｘ２−Ｃ２〜１６アルキレン−Ｚ２であり；及びＲ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ４、Ｚ１及びＺ２は、本明細書において定義されるとおりである）
で表され得る。ある実施形態において、Ｒ１０は、Ｃ１〜２１アルキルであり；Ｒ１１は、出現するごとに、独立して、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜１５アルキル、−Ｏ−Ｃ２〜１６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ２又は−Ｘ２−Ｃ２〜１６アルキレン−Ｚ２であり；Ｒ３ａは、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＳＯ３Ｈ又は−ＯＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；Ｒ３ｂは、Ｈ、ＣＯ２Ｈ又はＣＯ２Ｈのエステルであり；Ｚ２は、出現するごとに、独立して、フェニル又は５員〜６員ヘテロアリールであり、ここで、Ｚ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４ハロアルキル、シアノ及びハロゲンから独立して選択される１〜５つの置換基で任意選択的に置換される。ある実施形態において、Ｒ１０は、Ｃ１〜２１アルキルであり；Ｒ１１は、出現するごとに、独立して、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜１５アルキル、−Ｏ−Ｃ２〜１６アルキル又は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ２であり；Ｒ３ａは、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＳＯ３Ｈ又は−ＯＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；Ｒ３ｂは、Ｈ、ＣＯ２Ｈ又はＣＯ２Ｈのエステルであり；Ｚ２は、出現するごとに、独立して、フェニル又は５員〜６員ヘテロアリールであり、ここで、Ｚ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４ハロアルキル、シアノ及びハロゲンから独立して選択される１〜５つの置換基で任意選択的に置換される。ある実施形態において、Ｒ１０は、Ｃ１〜２１アルキルであり；Ｒ１１は、出現するごとに、独立して、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜１５アルキル、−Ｏ−Ｃ２〜１６アルキル又は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ２であり；Ｒ３ａは、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＳＯ３Ｈ又は−ＯＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；Ｒ３ｂは、Ｈ、ＣＯ２Ｈ又はＣＯ２Ｈのエステルであり；Ｚ２は、出現するごとに、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４ハロアルキル、シアノ及びハロゲンから独立して選択される１〜５つの置換基で任意選択的に置換されるフェニルである。
【００７８】
本明細書における実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃがそれぞれ−ＣＨ（Ｒ１０）（Ｒ１１）であるさらなる実施形態であり、Ｒ１０の各場合が同じ（例えば、Ｃ１１アルキルなどのＣ１〜２１アルキル）であり、Ｒ１１の各場合が同じ（例えば、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ９アルキルなどの−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜１５アルキル、−Ｏ−Ｃ１０アルキルなどの−Ｏ−Ｃ２〜１６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ７アルキレン−Ｚ２などの−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ２）である。他の実施形態において、Ｒ１０の各出現が同じ（例えば、Ｃ１１アルキルなどのＣ１〜２１アルキル）であり、Ｒ１１が全ての出現において同じでない（例えば、Ｒ２ｂにおけるＲ１１が−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ７アルキレン−Ｚ２などの−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ２であり、Ｒ２ａ及びＲ２ｃにおけるＲ１１が−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ９アルキルなどの−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜１５アルキルである）。
【００７９】
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ４ａ及びＲ４ｂにおけるエステルとしては、アルキルエステル（例えば、Ｃ１〜６アルキルエステル）、ハロアルキルエステル（例えば、Ｃ１〜６ハロアルキルエステル）及びアリールエステル（例えば、任意選択的に置換されるフェニル又はナフチルエステル）が挙げられる。
【００８０】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化１７】
2021512963.tif 000018
【化１８】
2021512963.tif 000019
又はその薬学的に許容される塩である。
【００８１】
別の実施形態において、化合物は、同位体標識形態を含む。化合物の同位体標識形態は、化合物の１つ以上の原子が、通常、より高い天然存在度で存在する原子の原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する１つ又は複数の原子で置換されていることを別として、化合物と同一である。商業的に容易に入手可能であり、周知の方法によって化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素及び塩素、例えば２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、１８Ｆ及び３６Ｃｌの同位体が挙げられる。
【００８２】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ＴＬＲアゴニスト（例えば、ＴＬＲ４）である。
【００８３】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ＴＬＲアンタゴニスト（例えば、ＴＬＲ４）である。
【００８４】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ＴＬＲ調節剤である。
【００８５】
３．使用及び方法
外来抗原が免疫系に抗原を付与する場合、それは、自然及び獲得免疫系の両方の調整の取れた相互作用によって特徴付けられる防御反応を引き起こすことによって応答する。これらの２つの独立した系は、速度（自然系によって寄与される）及び特異性（適応系によって寄与される）という２つの相互に排他的な要件を満たす。
【００８６】
自然免疫系は、侵入病原体に対する防御の最前線として機能して、適応反応が成熟する間、病原体を阻止する。自然免疫系は、病原体の広く保存されたパターンに応じて、抗原に関係なく感染の数分以内に引き起こされる（しかしながら、それは、非特異的でなく、自己と病原体とを区別することができる）。重要なことに、自然免疫系は、適応免疫系を増強し、感染性因子に対処するのに最適な細胞性又は体液性反応に誘導する（又はそれを分裂させる）炎症及び共刺激環境（危険信号と呼ばれることもある）も生じさせる。自然免疫系の治療標的化のためのＴＬＲ調節剤の開発が概説されている（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００７，１３，５５２−５５９；Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，２００６，３，３４３−３５２及びＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００５，１７４，１２５９−１２６８を参照されたい）。
【００８７】
適応応答は、数日間又は数週間かけて有効になるが、最終的に病原体の完全除去及び免疫記憶の生成に必要な良好な抗原特異性を提供する。適応応答は、生殖細胞系列遺伝子再構成を行い、特異性及び長く続く記憶によって特徴付けられるＴ及びＢ細胞によって主に媒介される。しかしながら、適応応答は、細菌及びさらに比較的大きい寄生生物を貪食するプロフェッショナル食細胞（マクロファージ、好中球など）及び顆粒球（好塩基球、好酸球など）を含む自然免疫系の要素の動員も含む。適応免疫応答が成熟すると、その後の病原体への曝露により、それらの同種抗原へのその後の曝露時に迅速に活性化される高度に特異的な記憶細胞が産生されているため、病原体の迅速な除去がもたらされる。
【００８８】
特定の実施形態において、本明細書において提供される化合物及び組成物は、細胞媒介性免疫及び／又は体液性免疫応答を引き起こす。他の実施形態において、免疫応答は、感染性因子への曝露時に迅速に応答する、長く続く（例えば、中和）抗体及び細胞媒介性免疫を誘発する。
【００８９】
２つのタイプのＴ細胞、ＣＤ４及びＣＤ８細胞は、一般に、細胞媒介性免疫及び体液性免疫を開始させ、且つ／又は増強するのに必要であると考えられる。ＣＤ８  Ｔ細胞は、ＣＤ８コレセプターを発現することができ、一般的に細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）と呼ばれる。ＣＤ８  Ｔ細胞は、ＭＨＣクラスＩ分子上で提示される抗原により認識されるか又はそれと相互作用することが可能である。
【００９０】
ＣＤ４  Ｔ細胞は、ＣＤ４コレセプターを発現することができ、一般的にＴヘルパー細胞と呼ばれる。ＣＤ４  Ｔ細胞は、ＭＨＣクラスＩＩ分子に結合された抗原ペプチドを認識することができる。ＭＨＣクラスＩＩ分子との相互作用後、ＣＤ４細胞は、サイトカインなどの因子を分泌することができる。これらの分泌されたサイトカインは、Ｂ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、マクロファージ及び免疫応答に関与する他の細胞を活性化することができる。ヘルパーＴ細胞又はＣＤ４＋細胞は、２つの機能的に異なるサブセット：サイトカイン及びエフェクター機能が異なるＴＨ１表現型及びＴＨ２表現型にさらに分類され得る。
【００９１】
活性化されたＴＨ１細胞は、細胞性免疫を増強し（抗原特異的ＣＴＬ産生の増加を含む）、したがって細胞内感染に応答するのに特に有用である。活性化されたＴＨ１細胞は、ＩＬ−２、ＩＦＮ−γ及びＴＮＦ−βの１つ以上を分泌し得る。ＴＨ１免疫応答は、マクロファージ、ＮＫ（ナチュラルキラー）細胞及びＣＤ８細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）を活性化することにより、局所炎症反応をもたらし得る。ＴＨ１免疫応答は、ＩＬ−１２でＢ及びＴ細胞の成長を刺激することにより、免疫応答を拡大するようにも作用し得る。ＴＨ１で刺激されたＢ細胞は、ＩｇＧ２ａを分泌し得る。
【００９２】
活性化されたＴＨ２細胞は、抗体産生を増強し、したがって細胞外感染に応答するのに有用である。活性化されたＴＨ２細胞は、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６及びＩＬ−１０の１つ以上を分泌し得る。ＴＨ２免疫応答は、将来の保護のためにＩｇＧ１、ＩｇＥ、ＩｇＡ及びメモリーＢ細胞の産生をもたらし得る。
【００９３】
増強された免疫応答は、増強されたＴＨ１免疫応答、ＴＨ２免疫応答及びＴＨ１７応答の１つ以上を含み得る。
【００９４】
ＴＨ１免疫応答は、ＣＴＬの増加、ＴＨ１免疫応答に関連するサイトカイン（ＩＬ−２、ＩＦＮ−ｙ及びＴＮＦ−βなど）の１つ以上の増加、活性化されたマクロファージの増加、ＮＫ活性の増加又はＩｇＧ２ａの産生の増加の１つ以上を含み得る。好ましくは、増強されたＴＨ１免疫応答は、ＩｇＧ２ａ産生の増加を含むであろう。
【００９５】
ＴＨ２免疫応答は、ＴＨ２免疫応答に関連するサイトカイン（ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６及びＩＬ−１０など）の１つ以上の増加又はＩｇＧｌ、ＩｇＥ、ＩｇＡ及びメモリーＢ細胞の産生の増加の１つ以上を含み得る。好ましくは、増強されたＴＨ２免疫応答は、ＩｇＧ１及びＩｇＥ産生の増加を含むであろう。
【００９６】
Ｔｈ１７免疫応答は、ＴＨ１７免疫応答に関連するサイトカイン（ＩＬ−１７、ＩＬ−２２、ＩＬ−２３、ＴＧＦ−β及びＩＬ−６など）の１つ以上の増加又は体液性免疫及びメモリーＢ細胞の増加の１つ以上を含み得る。
【００９７】
特定の実施形態において、免疫応答は、ＴＨ１免疫応答、ＴＨ２応答及びＴＨ１７応答の１つ以上である。他の実施形態において、免疫応答は、増強されたＴＨ１応答、ＴＨ２応答及び／又はＴＨ１７応答を提供する。ある実施形態において、本明細書に開示される化合物又は組成物は、（例えば、ワクチン中の）アジュバントとして機能し得る。
【００９８】
特定の実施形態において、増強された免疫応答は、全身及び粘膜免疫応答の一方又は両方である。他の実施形態において、免疫応答は、増強された全身免疫応答及び増強された粘膜免疫応答の一方又は両方を提供する。特定の実施形態において、粘膜免疫応答は、ＴＨ１、ＴＨ２又はＴＨ１７免疫応答である。特定の実施形態において、粘膜免疫応答は、ｌｇＡの産生の増加を含む。
【００９９】
特定の実施形態において、本明細書において提供される免疫原性組成物は、ワクチンとして使用され、ここで、このような組成物は、免疫学的に有効な量の１つ以上の抗原を含む。
【０１００】
自己免疫疾患は、（ｉ）自己抗原への体液性抗体又は自己抗体応答（単なる例として、ＴＳＨ受容体への抗体によるグレーブス原発性甲状腺機能亢進症）、又は（ｉｉ）自己抗原が由来する非免疫細胞を免疫細胞が破壊する細胞応答（単なる例として、甲状腺細胞（橋本甲状腺炎）又は膵臓β島細胞（１型糖尿病）によって定義される。多くの自己免疫疾患は、両方の現象の組合せであり、例えば、橋本病及び１型糖尿病は、自己抗体、抗甲状腺ペルオキシダーゼ（ＴＰＯ）又は抗グルタミン酸デカルボキシラーゼ（ＧＡＤ）／島細胞も有する。自己免疫疾患は、限定はされないが、接着分子（単なる例として、血管細胞接着分子−１（ＶＣＡＭ−１）の増加及び血管系への白血球付着の変化、例えば、単なる例として、大腸炎、全身性狼瘡、全身性硬化症及び糖尿病の血管合併症を含む炎症要素を有することが多い。
【０１０１】
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は、細胞外Ｎ末端ロイシンリッチリピート（ＬＲＲ）ドメイン、続いてシステインリッチ領域、膜貫通（ＴＭ）ドメイン及びＴｏｌｌ／ＩＬ−１受容体（ＴＩＲ）ドメインと呼ばれる保存領域を含む細胞内（細胞質）尾部によって特徴付けられるＩ型膜貫通タンパクである。ＴＬＲは、限定はされないが、樹枝状細胞、Ｔリンパ球、マクロファージ、単球及びナチュラルキラー細胞を含む免疫細胞において主に発現されるパターン認識受容体（ＰＲＲ）である。ＬＲＲドメインは、リガンド結合及び関連するシグナル伝達にとって重要であり、ＰＲＲの一般的な特徴である。ＴＩＲドメインは、タンパク質間相互作用において重要であり、自然免疫系に関連している。ＴＩＲドメインは、３つのサブグループから構成されるより大きいＩＬ−１  Ｒ／ＴＬＲスーパーファミリーも統合する。第１の群のメンバーは、それらの細胞外領域に免疫グロブリンドメインを有し、ＩＬ−１及びＩＬ−１８受容体及びアクセサリータンパク質並びにＳＴ２を含む。第２の群は、ＴＬＲを包含する。第３の群は、シグナル伝達にとって重要な細胞内アダプタータンパク質を含む。
【０１０２】
ＴＬＲは、細菌、真菌、原虫及びウイルスに由来する病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰＳ）に結合するパターン認識受容体の群であり、侵入病原体に対する防御の最前線として機能する。ＴＬＲは、炎症反応に関与する遺伝子の発現を誘導するのに不可欠であり、ＴＬＲ及び自然免疫系は、抗原特異的獲得免疫の発生において重要な工程である。
【０１０３】
適応（体液性又は細胞性）免疫は、自然免疫系のＴＬＲシグナル機構に関連している。自然免疫系は、限定はされないが、細菌又はウイルス性因子を含む外界からの刺激に対処するように迅速に機能する保護免疫細胞応答である。適応免疫は、より遅い応答であり、これは、ナイーブＴリンパ球の、Ｔヘルパー１（Ｔｈ１）、Ｔヘルパー２（Ｔｈ２）、Ｔヘルパー１７（Ｔｈ１７）又は他のＴ細胞型への分化及び活性化を含む。Ｔｈ１細胞が、主に、細胞性免疫を促進する一方、Ｔｈ２細胞は、主に、体液性免疫を促進する。主に宿主防御系にもかかわらず、ＴＬＲ経路から発する自然免疫系シグナルの病理学的発現は、自己免疫−炎症性疾患を引き起こすのに関与する。
【０１０４】
全てのＴＬＲは、細菌細胞表面リポ多糖、リポタンパク質、細菌フラジェリン、細菌及びウイルスの両方に由来するＤＮＡ及びウイルスＲＮＡを含む、病原生物に存在する特異的な又は一連の特異的な分子決定因子の認識において、ホモ二量体又はヘテロ二量体のいずれかとして機能するようである。ＴＬＲ活性化に対する細胞応答は、１つ以上の転写因子の活性化を含み、病原性侵襲の死滅及び除去に寄与するインターフェロン、ＴＮＦ−α、インターロイキン、ＭＩＰ−１及びＭＣＰ−１などのサイトカイン及び共刺激分子の産生及び分泌をもたらす。ＴＬＲ空間的発現は、宿主の環境インターフェース（ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  ｉｎｔｅｒｆａｃｅ）と一致する。ごくわずかな他のＴｏｌｌ様タンパク質がショウジョウバエ属（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）においてクローニングされた一方、ヒトＴＬＲファミリーは、少なくとも１１のメンバー、ＴＬＲ１〜ＴＬＲ１１から構成され、これは、それらが開始させる細胞発現及びシグナル伝達経路の相違のため、重複しているものの異なる生物学的応答を引き起こす。ＴＬＲのそれぞれは、白血球の様々なサブセット上で発現され、ＴＬＲのそれぞれは、その発現パターン及びＰＡＭＰ感受性において特異的であり、病原体の様々なサブセットを検出して、免疫系による慎重な監視を可能にする。
【０１０５】
ＴＬＲは、細胞全体にわたって分配されている。ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３及びＴＬＲ４は、細胞表面上で発現される一方、ＴＬＲ３、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８及びＴＬＲ９は、エンドソームなどの細胞内区画中で発現される。それらのリガンドのＴＬＲ３−、ＴＬＲ７−又はＴＬＲ９媒介性認識は、エンドソームの成熟及びプロセシングを必要とする。抗原提示細胞になるマクロファージ、単球、樹枝状細胞又は非免疫細胞が食作用によって細菌を貪食する場合、細菌は、分解し、ＣｐＧ  ＤＮＡは、ファゴソーム−リソソーム又はエンドソーム−リソソーム中に放出され、ここで、それらは、ＣｐＧ  ＤＮＡの非特異的な取り込み後に小胞体から動員されたＴＬＲ９と相互作用し得る。さらに、ウイルスが受容体媒介性エンドサイトーシスによって細胞に侵入する場合、ウイルス含有物がエンドソーム膜とのウイルス膜の融合によって細胞質に曝される。これは、ファゴソーム／リソソーム又はエンドソーム／リソソーム区画中のＴＬＲ９へのｄｓＲＮＡ、ｓｓＲＮＡ及びＣｐＧ  ＤＮＡなどのＴＬＲリガンドの爆度をもたらす。
【０１０６】
ＴＩＲドメインの下流のシグナル伝達経路において、ＴＩＲドメイン含有アダプター、ＭｙＤ８８及び／又はＴＲＩＦは、全てのＴＬＲを介した、ＴＮＦ−α及びＩＬ−１２などのサイトカインの誘導に不可欠である。ＴＩＲドメイン含有アダプター分子が全てのＴＬＲに共通しているが、個々のＴＬＲシグナル伝達経路は、異なり、特定のＴＬＲの活性化は、遺伝子発現プロファイルのわずかに異なるパターンをもたらす。単なる例として、ＴＬＲ３及びＴＬＲ４シグナル伝達経路の活性化は、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）の誘導をもたらす一方、ＴＬＲ２及びＴＬＲ５媒介性経路の活性化は、それをもたらさない。しかしながら、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８及びＴＬＲ９シグナル伝達経路の活性化はまた、Ｉ型ＩＦＮの誘導をもたらすが、これは、ＴＬＲ３／４媒介性誘導と異なる機構によって起こる。
【０１０７】
会合されると、ＴＬＲは、シグナル伝達カスケードを開始させて、アダプタータンパク質骨髄分化一次応答遺伝子８８（ＭｙＤ８８）又はインターフェロン−β（ＴＲＩＦ）を誘導するＴＩＲドメイン含有アダプター分子により、ＮＦκＢ又はＩＲＦの活性化をもたらす。ＭｙＤ８８依存的経路は、ＩＬ−１受容体によるシグナル伝達と類似しており、Ｃ末端ＴＩＲドメイン及びＮ末端細胞死ドメインを有するＭｙＤ８８がＴＬＲのＴＩＲドメインと結合することが考えられる。刺激すると、ＭｙＤ８８は、両方の分子の細胞死ドメインの相互作用により、ＩＲＡＫ−４をＴＬＲに動員し、ＩＲＡＫ−１のＩＲＡＫ−４媒介性リン酸化を促進する。次に、ＩＲＡＫ−１のリン酸化は、ＴＮＦ受容体関連因子６（ＴＲＡＦ６）の動員をもたらし、２つの異なるシグナル伝達経路の活性化をもたらす。１つの経路は、ＭＡＰキナーゼの活性化により、ＡＰ−１転写因子の活性化をもたらす。別の経路は、ＴＡＫ１／ＴＡＢ複合体を活性化し、それによりＩκＢキナーゼ（ＩＫＫ）複合体の活性を増強する。活性化されると、ＩＫＫ複合体は、ＮＦκＢ阻害剤ＩκＢのリン酸化及びその後の分解を誘導し、それにより転写因子ＮＦκＢの核転座及びプロモーターがサイトカインなどのＮＦκＢ結合部位を含む遺伝子の転写の開始をもたらす。ＭｙＤ８８依存的経路は、重要な役割を果たし、全てのＴＬＲを介した炎症性サイトカイン産生に不可欠である。
【０１０８】
ＴＬＲを介したＴＲＩＦ依存的シグナル伝達は、ＴＬＲ４−ＴＩＲドメインへの、ＴＩＲドメイン含有アダプタータンパク質、ＴＲＡＭ／ＴＩＣＡＭ−２及びＴＲＩＦ／ＴＩＣＡＭ−１の連続した又は同時の結合を必要とする。ＴＲＩＦ依存的経路を介したシグナル伝達は、受容体相互作用タンパク質１（ＲＩＰ１）を必要とする代替経路を介したＮＦ−κＢの、より低く且つより遅いが、より持続的な活性化を誘導する。ＴＲＩＦ依存的シグナル伝達は、インターフェロン調節因子（ＩＲＦ）−３及びＩＲＦ−７の活性化及び核転座も引き起こし、それによりＩＦＮβの転写及びその後の細胞外放出を駆動する。次に、ＩＦＮ−α／β受容体へのＩＦＮβのオートクリン又はパラクリン結合は、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路を活性化して、ＩＦＮα及びＩＦＮβ並びにインターフェロン誘導性タンパク質−１０（ＩＰ−１０）、活性化正常Ｔ細胞における発現調節性（ＲＡＮＴＥＳ）及びマクロファージ走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）などのＩＦＮ誘導性ケモカインの発現が増大される。モノホスホリルリピドＡ（ＭＰＬＡ）及びＣＲＸ−５４７（いずれもＴＬＲ４リガンドである）は、ＬＰＳと比較して低下したＭｙＤ８８シグナル伝達活性を有するが、同様のＴＲＩＦシグナル伝達活性を有する。このＴＲＩＦバイアス応答は、増加した治療指数、低下した毒性及び持続的なアジュバント活性に関与し得る。
【０１０９】
本明細書において提供される化合物及び組成物は、宿主における少なくとも１つの免疫応答（例えば、ＴＨ１型Ｔリンパ球応答、ＴＨ２型Ｔリンパ球応答、ＴＨ１７型Ｔリンパ球応答、細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）応答、抗体応答、サイトカイン応答リンホカイン応答、ケモカイン応答及び炎症反応）を引き起こすか又は増強、若しくは調節、若しくは抑制するのに有用であり得る。特定の実施形態において、免疫応答は、１つ又は複数のサイトカインの少なくとも産生（ここで、サイトカインは、インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）から選択される）、１つ又は複数のインターロイキンの産生（ここで、インターロイキンは、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１６、ＩＬ−１８及びＩＬ−２３から選択される）、１つ又は複数のケモカインの産生（ここで、ケモカインは、ＭＩＰ−ｌα、ＭＩＰ−１β、ＲＡＮＴＥＳ、ＩＰ−１０、ＣＣＬ４及びＣＣＬ５から選択される）並びにメモリーＴ細胞応答、メモリーＢ細胞応答、エフェクターＴ細胞応答、細胞傷害性Ｔ細胞応答及びエフェクターＢ細胞応答から選択されるリンパ球応答を含み得る。
【０１１０】
癌免疫療法は、一般に、自然又は適応免疫応答を誘導することに焦点を合わせている。適応免疫応答は、体液性免疫応答、細胞性免疫応答又はその両方からなり得る。さらに、ＣＤ４＋Ｔヘルパー細胞の誘導は、抗体又は細胞傷害性ＣＤ８＋Ｔ細胞のいずれかを二次的に誘導するために必要であることが十分に確立されている。癌細胞に対して選択的又は理想的には特異的な抗原（例えば、ポリペプチド抗原）は、癌に対する免疫応答を誘導するための強力な手法を提供する。
【０１１１】
本発明の化合物及び組成物は、癌に対する免疫応答を刺激するのに使用され得る。本発明の化合物及び組成物は、限定はされないが、前立腺、乳房、肺、卵巣、膵臓、大腸及び結腸、胃、皮膚及び脳腫瘍並びに骨髄（白血病を含む）及びリンパ球増殖系を侵す悪性腫瘍、例えばホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫を含む癌を治療するか、予防するか、又はそれに対する感受性を低下させること（転移性疾患及び腫瘍再発並びに腫瘍随伴症候群の予防及び治療を含む）に使用され得る。特定の実施形態において、化合物及び組成物は、Ｔｏｌｌ様受容体活性の調節剤として有用であり、限定はされないが、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、光線性角化症、黒色腫、癌腫、肉腫、白血病、腎細胞癌、カポジ肉腫、骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病及び多発性骨髄腫を含む新生物の治療に使用される。
【０１１２】
本発明の化合物及び組成物は、食物アレルギー、アレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息、アレルギー性皮膚疾患、季節性アレルギー及び関連するアレルギー状態を治療するか、予防するか、又はそれに対する感受性を低下させるのにも有用であり得る。他のアレルギーとしては、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎及び乾癬が挙げられる。
【０１１３】
本発明の化合物及び組成物は、限定はされないが、結核及びトリ結核菌（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ）、ハンセン病；ニューモシスチス肺炎（ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｎｉｉ）、クリプトスポリジウム症、ヒストプラスマ症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ感染、リーシュマニア症、エシェリキア属（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）、エンテロバクター属（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、サルモネラ属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、スタフィロコッカス属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、クレブシエラ属（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、プロテウス属（Ｐｒｏｔｅｕｓ）、シュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、ストレプトコッカス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）及びクラミジア属（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ）などの細菌によって引き起こされる感染症並びにカンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラスマ症、クリプトコックス髄膜炎などの真菌感染症を含む、細菌、真菌及び原虫感染症を治療するか、予防するか、又はそれに対する感受性を低下させるのにも有用であり得る。
【０１１４】
本発明の化合物及び組成物は、生殖器疣贅、尋常性疣贅、足底疣贅、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、デングウイルス、単純ヘルペスウイルス（単なる例として、ＨＳＶ−Ｉ、ＨＳＶ−ＩＩ、ＣＭＶ又はＶＺＶ）、伝染性軟属腫、牛痘、天然痘、レンチウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、ライノウイルス、エンテロウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス（例えば、ＳＡＲＳ）、インフルエンザ、パラインフルエンザ、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、パポバウイルス、ヘパドナウイルス、フラビウイルス、レトロウイルス、アレナウイルス（単なる例として、ＬＣＭ、フニンウイルス、マチュポウイルス、グアナリトウイルス及びラッサ熱）及びフィロウイルス（単なる例として、エボラウイルス又はマールブルグウイルス）などのウイルス性疾患を治療するか、予防するか、又はそれに対する感受性を低下させるのに使用され得る。
【０１１５】
本発明の化合物及び組成物は、プリオン病又は伝達性海綿状脳症（ＴＳＥ）、例えばクロイツフェルト・ヤコブ病又は慢性消耗病、変異型クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、致死性家族性不眠症、クールー病を治療するか、予防するか、又はそれに対する感受性を低下させるのに使用され得る。
【０１１６】
本発明の化合物及び組成物は、進行性神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）を治療するか、予防するか、又はそれに対する感受性を低下させるのに使用され得る。
【０１１７】
本発明の化合物及び組成物は、てんかん発作を治療するか、予防するか、又はその重症度を低下させるのに使用され得る。
【０１１８】
本発明の化合物及び組成物は、ＴＬＲ４受容体系のＬＰＳ（内毒素）活性化に拮抗することにより、創傷感染症、肺炎、腹部感染、腎感染又は血流感染（細菌）を含む、細菌、ウイルス又は真菌感染症に起因する敗血症を治療するか、予防するか、又はそれに対する感受性を低下させ、敗血症の重症度を低下させるのに使用され得る。
【０１１９】
本発明の化合物及び組成物は、黄斑変性症、高眼圧症及び眼感染症などの眼疾患を治療若しくは予防するか、又はそれに対する感受性を低下させるのに使用され得る。
【０１２０】
本発明の化合物及び組成物は、ＴＬＲ４受容体を介して炎症性サイトカインを放出する、虚血又は酸素の不足の軽減により、虚血再灌流傷害（それにより組織損傷が虚血性脳卒中の結果として引き起こされる）、心筋虚血傷害、急性腎傷害又は血液供給が一定の期間後に組織に戻る場合の他の虚血性イベントを治療するか、予防するか、又はそれらの重症度を低下させるのに使用され得る。
【０１２１】
本発明の化合物及び組成物は、宿主の又は対象の免疫系が、自己の組織、細胞、生体分子（例えば、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、糖タンパク質、リポタンパク質、プロテオリピド、脂質、糖脂質、ＲＮＡ及びＤＮＡなどの核酸、オリゴ糖、多糖、プロテオグリカン、グリコサミノグリカンなど、並びに対象の細胞及び組織の他の分子成分）又はエピトープ（例えば、抗体可変領域相補性決定領域（ＣＤＲ）又はＴ細胞受容体によって認識されるものなど、特定の免疫学的に定義された認識構造）に対する免疫応答を有害に媒介する疾患、病態又は障害を含む自己免疫疾患を治療するか、予防するか、又はそれに対する感受性を低下させるのに使用され得る。
【０１２２】
したがって、自己免疫疾患は、細胞又は抗体のいずれかに関与する異常な免疫応答によって特徴付けられ、このような異常な免疫応答は、いずれの場合も、正常な自己由来組織に対するものである。哺乳動物における自己免疫疾患は、一般に、２つの異なるカテゴリー：細胞媒介性疾患（すなわちＴ細胞）又は抗体媒介性疾患の１つに分類され得る。細胞媒介性自己免疫疾患の非限定的な例としては、多発性硬化症、関節リウマチ、橋本甲状腺炎、１型糖尿病（若年性糖尿病）及び自己免疫ブドウ膜網膜炎が挙げられる。抗体媒介性自己免疫疾患としては、限定はされないが、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス（又はＳＬＥ）、グレーブス病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少症、自己免疫喘息、クリオグロブリン血症、血栓性血小板減少性紫斑病、原発性胆汁性肝硬変及び悪性貧血が挙げられる。
【０１２３】
４．医薬組成物及び投与
本発明の別の態様において、薬学的に許容される組成物が提供され、ここで、これらの組成物は、本明細書に記載される化合物のいずれかを含み、任意選択的に薬学的に許容される担体、アジュバント又はビヒクルを含む。特定の実施形態において、これらの組成物は、任意選択的に、１つ以上のさらなる治療剤をさらに含む。一実施形態において、医薬組成物は、治療有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩及び１つ以上の薬学的に許容される担体又はビヒクルを含む。
【０１２４】
本発明の医薬組成物は、当技術分野において周知の方法により、例えば従来の混合、溶解、造粒、糖衣形成、研和、乳化、カプセル化、捕捉又は凍結乾燥プロセスによって製造され得る。
【０１２５】
本明細書において使用される際、「薬学的に許容される塩」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずに、ヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに好適であり、且つ妥当なベネフィット・リスク比に見合う塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書に援用されるＪ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９において薬学的に許容される塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩としては、好適な無機及び有機酸及び塩基に由来するものが挙げられる。薬学的に許容される、非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸などの無機酸又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸又はマロン酸などの有機酸を用いて又はイオン交換などの当技術分野において使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩及びＮ（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。本発明は、本明細書に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定している。水溶性又は油溶性又は分散性生成物がこのような四級化によって得られる。代表的なアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩としては、適切な場合、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム及びハロゲン化物、水酸化物、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ニトレート、低級アルキルスルホネート及びアリール（例えば、フェニル／置換フェニル）スルホネートなどの対イオンを用いて形成されるアミンカチオンが挙げられる。
【０１２６】
本明細書に記載されるように、本発明の薬学的に許容される組成物は、薬学的に許容される担体、アジュバント又はビヒクルをさらに含み、これは、本明細書において使用される際、所望の特定の剤形に合うように、あらゆる溶媒、希釈剤又は他の液体ビヒクル、分散体又は懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤又は乳化剤、防腐剤、固体結合剤、潤滑剤などを含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．，１９８０）には、薬学的に許容される組成物を製剤化するのに使用される様々な担体及びその調製のための公知の技術が開示されている。任意の従来の担体媒体が、何らかの望ましくない生物学的影響を生じることによるか又は他に薬学的に許容される組成物の任意の他の成分と有害に相互作用することなどにより、本発明の化合物と不適合でない限り、その使用は、本発明の範囲内であると考えられる。薬学的に許容される担体としての役割を果たし得る材料のいくつかの例としては、限定はされないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばホスフェート、グリシン、ソルビン酸若しくはソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレンポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、糖、例えばラクトース、グルコース及びスクロース；デンプン、例えばトウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン；セルロース及びその誘導体、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及び酢酸セルロース；トラガカント末；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばカカオ脂及び坐薬ワックス；油、例えばピーナッツ油、綿実油；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油及び大豆油；グリコール；例えば、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール；エステル、例えばオレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱性物質除去蒸留水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール及びリン酸緩衝液溶液並びに他の非毒性的合成潤滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムが挙げられ、且つ着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、着香料及び香料、防腐剤及び酸化防止剤も配合者の判断に従って組成物中に存在し得る。
【０１２７】
本発明の薬学的に許容される組成物は、治療される疾患の重症度に応じて、ヒト及び他の動物に経口で、直腸内に、非経口で、嚢内に、皮内に、鼻腔内に、膣内に、腹腔内に、筋肉内に、静脈内に、腫瘍内に、局所的に（散剤、軟膏又は点滴剤として）、口腔に、舌下に、経口若しくは鼻腔用スプレーとしてなどで投与され得る。
【０１２８】
非経口注射用の医薬組成物は、薬学的に許容される滅菌水性又は非水性溶液、分散体、懸濁液又はエマルション並びに使用直前に滅菌注射用溶液又は分散体への再構成のための滅菌粉末を含む。好適な水性及び非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、植物油（オリーブ油など）、注射用有機酸エステル（オレイン酸エチルなど）及びそれらの好適な混合物が挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用により、分散体の場合、必要な粒度の維持により且つ界面活性剤の使用により維持され得る。
【０１２９】
これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤などのアジュバントも含有し得る。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含めることによって行われ得る。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含むことが望ましいこともある。注射用医薬品形態の持続的吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなど、吸収を遅らせる薬剤を含めることによってもたらされ得る。
【０１３０】
場合により、薬物の効果を延長するために、皮下又は筋肉内注射からの薬物の吸収を遅くすることが望ましい。これは、低い水溶性を有する結晶性又は非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成され得る。次に、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、溶解速度は、したがって、結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。代わりに、非経口投与される剤形の遅延吸収は、薬物を油ビヒクルに溶解又は懸濁させることによって達成される。
【０１３１】
経口又は経鼻投与用の液体剤形としては、限定はされないが、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、液剤、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば、水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル及びそれらの混合物など、当技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤を含有し得る。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味料、着香剤及び香料などのアジュバントも含み得る。
【０１３２】
経口投与用の固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、セメント、パテ、薄膜及び顆粒剤が挙げられる。このような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１つの不活性な薬学的に許容される賦形剤又は担体、例えばクエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム及び／又はａ）充填剤又は増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸；ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアカシア；ｃ）保湿剤、例えばグリセロール；ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート及び炭酸ナトリウム；ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン；ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物；ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール；ｈ）吸収剤、例えばカオリン及びベントナイト粘土及びｉ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びそれらの混合物と混合され得る。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、剤形は、緩衝剤も含み得る。
【０１３３】
同様のタイプの固体組成物は、ラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟及び硬ゼラチンカプセルにおける充填剤としても用いられ得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング及び医薬品製剤化分野において周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルとともに調製され得る。それらは、任意選択的に、乳白剤を含有し得、また有効成分のみを、又は優先的に腸管の特定の部分において、任意選択的に遅延した様式で放出する組成のものであり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。同様のタイプの固体組成物は、ラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟及び硬ゼラチンカプセルにおける充填剤としても用いられ得る。
【０１３４】
活性化合物は、上記のような１つ以上の賦形剤を用いたマイクロカプセル化でもあり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング及び医薬品製剤化分野において周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルとともに調製され得る。このような固体剤形において、活性化合物は、スクロース、ラクトース又はデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合され得る。このような剤形は、通常の慣行と同様に、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば錠剤化潤滑剤及び他の錠剤化助剤、例えばステアリン酸マグネシウム及び微結晶性セルロースも含み得る。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、剤形は、緩衝剤も含み得る。それらは、任意選択的に、乳白剤を含有し得、また有効成分のみを、又は優先的に腸管の特定の部分において、任意選択的に遅延した様式で放出する組成のものであり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。
【０１３５】
直腸又は膣内投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、周囲温度で固体であるが、体温で液体であり、したがって直腸又は膣腔内で融解し、活性化合物を放出する、カカオ脂、ポリエチレングリコール又は坐薬ワックスなど、好適な非刺激性の賦形剤又は担体と混合することによって調製され得る坐剤である。
【０１３６】
本発明の化合物の局所又は経皮投与のための剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、散剤、液剤、スプレー、吸入剤又はパッチが挙げられる。有効成分は、必要であり得る場合、薬学的に許容される担体及び任意の必要な防腐剤又は緩衝液と滅菌条件下で混合される。眼科用製剤、点耳薬及び点眼剤も本発明の範囲内であると考えられる。さらに、本発明は、経皮パッチの使用を想定しており、それは、身体への化合物の制御送達を提供するという追加の利点を有する。このような剤形は、化合物を適切な媒体中に溶解又は分散させることによって調製される。吸収促進剤も皮膚にわたる化合物のフラックスを増加させるために使用され得る。速度は、速度制御膜を提供することにより又は化合物をポリマーマトリクス若しくはゲル中に分散させることにより制御され得る。
【０１３７】
好ましい実施形態において、記載される本発明の化合物は、薬学的に許容される塩又は遊離酸のいずれかとして製剤化され得る。化合物は、注射、吸入、摂取又は他の好適な投与形態のための薬学的に許容されるビヒクルとともに製剤化され得る。薬学的に許容されるビヒクルは、化合物の免疫調節活性を妨げず、患者に有害でなく、好ましくはＡＰＩにかなりの物理的及び化学安定性を与える、媒体、溶液又はマトリクスである。薬学的に許容されるビヒクルとしては、水溶液、リポソーム、水中油型又は油中水型エマルション、ポリマー粒子、ブロックコポリマー、水性分散液、微粒子、タンパク質溶液又は持続放出のための生分解性粒子が挙げられる。例えば、ビヒクルは、粒子のマトリクス中の又は表面に吸着された本発明の化合物を有する、ミクロスフェア、ナノ粒子又は微小粒子であり得る。ビヒクルは、モノエタノールアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン又は製剤をアルカリ性にする他の化学物質を含有する、水溶液、緩衝液又はミセル分散体でもあり得る。ビヒクルは、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム、水酸化カルシウム又はリン酸カルシウムを含有する懸濁液であり得、ここで、化合物は、金属表面に吸着され得る。ビヒクルは、全ての溶媒、緩衝液、分散媒、ビヒクル、コーティング、希釈剤、抗菌剤及び抗真菌剤、粘膜付着剤、粘膜浸透剤、吸収遅延剤、充填剤、懸濁液、コロイドなども含み得る。ＡＰＩのためのこのようなビヒクルの使用は、当業者に周知である。ＡＰＩと不適合であるビヒクル又は薬剤を除いて、予防又は治療用組成物におけるそれらの使用が考えられる。
【０１３８】
一実施形態において、本発明の化合物は、５〜７．４の範囲のｐＨを有する等張ナノ分散体として２％のグリセロール又は２％のグリシン中で製剤化される。別の実施形態において、本発明の化合物は、リポソームの脂質二重層中で製剤化される。これらのリポソームは、本発明の化合物との共製剤化を達成するために、免疫調節活性を有する他の化合物も含有し得る。より一般的には、本発明の化合物は、ナノ粒子又は微小粒子、エマルション又は上述される他の好適なビヒクル中でカプセル化され得、これらは、生物学的活性を増強するか、安定性を向上させるか、又は好ましい方式で製剤の薬物動態を改変するために、他の免疫調節化合物又は賦形剤も含有し得る。
【０１３９】
本明細書に記載される化合物は、１つ以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて、対象とする化合物を含む医薬組成物として投与され得る。本化合物の「治療有効量」という語句は、任意の医療処置に適用可能な妥当なベネフィット・リスク比で障害を治療するための化合物の十分な量を意味する。しかしながら、化合物及び組成物の総１日投与量は、妥当な医学的判断の範囲内で主治医によって決定され得ることが理解される。任意の特定の患者のための特定の治療的に有効な用量レベルは、治療される障害及び障害の重症度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康及び過去の病歴、性別及び食習慣；投与時期、投与経路及び用いられる特定の化合物の排せつ速度；治療期間；用いられる特定の化合物と組み合わせて又は同時に使用される薬物；及び医学分野において周知の同様の要因を含む様々な要因に依存し得る。例えば、所望の治療効果を得るのに必要とされるより低いレベルで化合物の投与を開始し、所望の効果が得られるまで投与量を除去に増加させることは、当技術分野の技能の十分範囲内である。医薬組成物中の有効成分の実際の投与量レベルは、特定の患者及び特定の投与方法について所望の治療反応を得るのに有効な活性化合物の量を得るように変化され得る。特定の医学的状態の治療において、化合物の反復又は長期投与が所望の治療反応を得るのに必要とされ得る。「反復又は長期投与」は、数日、数週間、数か月又はより長い期間にわたり、連日（すなわち毎日）又は断続的な（すなわち毎日でない）化合物の投与を指す。
【０１４０】
成人では、投与量は、一般に、吸入、鼻腔内、腫瘍内、舌下、皮内又は腹腔内投与により、約０．００００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、望ましくは約０．０００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、経口投与により、約０．００００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、望ましくは０．０００１〜７０ｍｇ／ｋｇ、より望ましくは０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日及び静脈内投与により、約０．００００１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、望ましくは０．０００１〜１ｍｇ／ｋｇ体重／日である。
【０１４１】
併用療法は、本明細書に記載される化合物の１つ以上及び１つ以上のさらなる医薬品を含有する単一の剤形の投与並びにそれ自体の別個の剤形における化合物及びそれぞれのさらなる医薬品の投与を含む。例えば、本明細書に記載される化合物及び１つ以上のさらなる医薬品は、錠剤又はカプセル剤などの一定の比率の各有効成分を有する単一の経口投与組成物中で一緒に患者に投与され得るか；又は各薬剤は、別個の経口剤形において投与され得る。別個の剤形が使用される場合、本化合物及び１つ以上のさらなる医薬品は、本質的に同時に（例えば、同時に）又は別々にずらした時間で（例えば、連続して）投与され得る。
【０１４２】
さらなる医薬品としては、抗生物質又は抗菌剤、抗癌剤、制吐剤、抗真菌剤、抗炎症薬、抗ウイルス剤、免疫調節剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤）及び他のＴｏｌｌ様受容体調節剤が挙げられる。
【０１４３】
抗癌剤（すなわち化学療法薬）としては、アルキル化剤、血管新生阻害剤、抗体、代謝拮抗剤、抗有糸分裂薬、抗増殖剤、オーロラキナーゼ阻害剤、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質（例えば、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｗ）阻害剤、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤、生体応答調節剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、細胞周期阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、白血病ウイルス癌遺伝子ホモログ（ＥｒｂＢ２）受容体阻害剤、成長因子阻害剤、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）−９０阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ホルモン療法、アポトーシスタンパク質（ｌＡＰ）の阻害剤、挿入剤、キナーゼ阻害剤、ラパマイシン阻害剤の哺乳類標的、マイトジェン活性化細胞外シグナル調節キナーゼ阻害剤、マイクロＲＮＡ、低分子阻害性リボ核酸（ｓｉＲＮＡ）、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ポリＡＤＰ（アデノシン二リン酸）−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、白金化学療法薬、ポロ様キナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、プリン類似体、ピリミジン類似体、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、レチノイド／デルトイド（ｄｅｌｔｏｉｄ）植物アルカロイド、トポイソメラーゼ阻害剤などが挙げられる。
【０１４４】
好ましい抗癌化学療法薬：シクロホスファミド、ドキソ／ダウノルビシン、カルボプラチン誘導体（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン）、ＨＤＡＣ阻害剤、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、タキソール誘導体（例えば、タキソール、パクリタキセル、タキソテール）、マイトマイシンＣ、免疫チェックポイント阻害剤。
【０１４５】
ＨＤＡＣ阻害剤としては、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、［４−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ベンジル］−カルバミン酸ピリジン−３−イルメチルエステル及びその誘導体、酪酸、ピロキサミド、トリコスタチンＡ、オキサムフラチン（ｏｘａｍｆｌａｔｉｎ）、アピシジン、デプシペプチド、デプデシン、トラポキシン、ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））及び国際公開第０２／２２５７７号パンフレットに開示される化合物が挙げられる。
【０１４６】
免疫調節剤としては、インターフェロン、抗原、腫瘍食作用誘導剤及び他の免疫増強剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤）が挙げられる。
【０１４７】
インターフェロンとしては、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−ｌａ、ＡＣＴＩＭＭＵＮＥ（登録商標）（インターフェロンγ−ｌｂ）又はインターフェロンγ−ｎｌ、それらの組合せなどが挙げられる。
【０１４８】
腫瘍食作用誘導剤としては、抗ＣＤ４７モノクローナル抗体（例えば、Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４、ＣＣ−９０００２、ＺＦ１、ＡＭＭＳ４−Ｇ４、ＩＢＩ１８８、ＳＲＦ２３１）、抗ＳＩＲＰα融合タンパク質（例えば、ＴＴＩ−６２１、ＴＴＩ−６２２）、抗ＳＩＲＰαモノクローナル抗体（例えば、ＯＳＥ−１７２）、抗ＣＤ４７／抗腫瘍関連抗原二重特異性抗体及び主要組織適合性複合体クラス１  β２−ミクログロブリン（ＭＨＣクラス１  β２Ｍ）に結合する白血球免疫グロブリン様受容体Ｂ１（ＬＩＬＲＢ１）の阻害剤が挙げられる。
【０１４９】
抗ＣＤ４７／抗腫瘍関連抗原二重特異性抗体としては、抗ＣＤ４７／ＣＤ１９二重特異性抗体（例えば、ＴＧ−１８０１）、抗ＣＤ４７／メソテリン二重特異性抗体（例えば、ＮＩ−１８０１）、抗ＣＤ４７／４−１ＢＢ二重特異性抗体（例えば、ＤＳＰ１０７）、抗ＣＤ４７／ＣＤ２０二重特異性抗体、抗ＣＤ４７／ＣＤ３３二重特異性抗体（例えば、ＨＭＢＤ００４）が挙げられる。
【０１５０】
免疫チェックポイント阻害剤としては、ＰＤ−１阻害剤（例えばニボルマブ、ピディリズマブ、シンチリマブ（ｓｉｎｔｉｌｉｍａｂ））、ＰＤ−Ｌ１阻害剤（例えばアテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９）、ＣＴＬＡ４阻害剤（例えばイピリムマブ、トレメリムマブ）又はＩＤＯ阻害剤（例えばインドキシモド（ｉｎｄｏｘｉｍｏｄ）、エパカドスタット）が挙げられる。
【０１５１】
他の免疫調節剤としては、ＡＬＦＡＦＥＲＯＮＥ（登録商標）、ＢＡＭ−００２、ＢＥＲＯＭＵＮ（登録商標）（タソネルミン）、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）（トシツモマブ）、ＣａｍＰａｔｈ（登録商標）（アレムツズマブ）、ＣＴＬＡ４（細胞傷害性リンパ球抗原４）、ダカルバジン、デニロイキン、エピラツズマブ、ＧＲＡＮＯＣＹＴＥ（登録商標）（レノグラスチム）、レンチナン、白血球αインターフェロン、イミキモド、ＭＤＸ−０１０、黒色腫ワクチン、ミツモマブ、モルグラモスチム、ＭＹＬＯＴＡＲＧＴＭ（登録商標）（ゲムツズマブオゾガマイシン）、ＮＥＵＰＯＧＥＮ（登録商標）（フィルグラスチム）、ＯｎｃｏＶＡＣ−ＣＬ、ＯｖａＲｅｘ（登録商標）（オレゴボマブ）、ペムツモマブ（Ｙ−ｍｕＨＭＦＧｌ）、ＰＲＯＶＥＮＧＥ（登録商標）、サルグラモスチム、シゾフィラン、テセロイキン、ＴｈｅｒａＣｙｓ（登録商標）、ウベニメクス、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ（登録商標）、Ｚ−ｌＯＯ、ＷＦ−ｌＯ、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）（アルデスロイキン）、ＺＡＤＡＸＩＮ（登録商標）（チマルファシン）、ＺＥＮＡＰＡＸ（登録商標）（ダクリズマブ）、ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標）（９０Ｙ−イブリツモマブ・チウキセタン）並びに限定はされないが、ＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子の刺激因子）及びＮＯＤ（ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン様受容体）アゴニストを含む同様のものが挙げられる。
【０１５２】
ある実施形態において、本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される担体及び任意選択的に抗原を含むワクチンである。
【０１５３】
本明細書において提供される免疫原性組成物に使用するための抗原は、有効量（例えば、治療又は予防方法に使用するのに有効な量）で提供される。例えば、本発明の免疫原性組成物は、感染症及び癌などの疾患又は病態を治療又は予防するのに使用され得る。例示的な抗原としては、限定はされないが、腫瘍抗原及び感染症抗原が挙げられる。本明細書において提供される免疫原性組成物に使用するための抗原は、典型的に、宿主にとって異物である高分子（例えば、ポリペプチド、多糖、ポリヌクレオチド）である。
【０１５４】
抗原は、対象における免疫活性の誘発又は増強が必要とされる、任意の標的エピトープ、分子（生体分子を含む）、分子複合体（生体分子を含有する分子複合体を含む）、細胞内集合体、細胞又は組織であり得る。多くの場合、抗原という用語は、対象とするポリペプチド抗原を指し得る。しかしながら、本明細書において使用される際の抗原は、対象とするポリペプチド抗原をコードする組み換え構築物（例えば、発現構築物）も指し得る。いくつかの好ましい実施形態において、抗原は、抗原特異的免疫応答の刺激が望ましいか又は有益である、感染症、癌、自己免疫疾患、アレルギー、喘息又は任意の他の病態に関連する、感染性病原体及び／又はエピトープ、生体分子、細胞又は組織であり得るか、又はそれらに由来するか、又はそれらと免疫学的に交差反応性であり得る。
【０１５５】
細菌抗原。本明細書において提供される免疫原性組成物に使用するのに好適な細菌抗原としては、限定はされないが、細菌から単離、精製されるか若しくはそれに由来する、タンパク質、多糖、リポ多糖、ポリヌクレオチド及び外膜小胞が挙げられる。特定の実施形態において、細菌抗原は、細菌溶解物及び不活性化細菌製剤を含む。特定の実施形態において、細菌抗原は、組み換え発現によって産生される。特定の実施形態において、細菌抗原は、その生活環の少なくとも１つの段階中、細菌の表面に露出されるエピトープを含む。細菌抗原は、好ましくは、複数の血清型で保存される。特定の実施形態において、細菌抗原としては、以下に記載される細菌の１つ以上に由来する抗原並びに以下に特定される特定の抗原例が挙げられる。
【０１５６】
髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）：髄膜炎抗原としては、限定はされないが、髄膜炎菌（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ）血清型群、例えばＡ、Ｃ、Ｗ１３５、Ｙ、Ｘ及び／又はＢから精製されるか又はそれに由来する、タンパク質、糖（多糖、オリゴ糖、リポオリゴ糖又はリポ多糖を含む）又は外膜小胞が挙げられる。特定の実施形態において、髄膜炎タンパク質抗原は、接着、オートトランスポーター（ａｕｔｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）、毒素、Ｆｅ獲得タンパク質及び膜会合タンパク質（好ましくは、内在性外膜タンパク質）から選択される。
【０１５７】
肺炎レンサ球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）：肺炎レンサ球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）抗原としては、限定はされないが、肺炎レンサ球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）由来の、糖（多糖又はオリゴ糖を含む）及び／又はタンパク質が挙げられる。糖は、細菌由来の糖の精製中に生じるサイズを有する多糖であり得るか、又はそれは、このような多糖の断片化によって得られるオリゴ糖であり得る。７価のＰＲＥＶＮＡＲ（商標）製品では、例えば、６種の糖が無傷の多糖として示される一方、１種（１  ＳＣ血清型）がオリゴ糖として示される。特定の実施形態において、糖抗原は、以下の肺炎球菌血清型１、２、３、４、５、６Ａ、６８、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１７Ｆ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２０、２２Ｆ、２３Ｆ及び／又は３３Ｆの１つ以上から選択される。免疫原性組成物は、複数の血清型、例えば２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又はそれを超える血清型を含み得る。７価、９価、１０価、１１価及び１３価のコンジュゲートの組合せは、２３価の非コンジュゲートの組合せと同様に、当技術分野において既に公知である。例えば、１０価の組合せは、血清型１、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ及び２３Ｆ由来の糖を含み得る。１１価の組合せは、血清型３由来の糖をさらに含み得る。１２価の組合せは、１０価の混合物：血清型６Ａ及び１９Ａ；６Ａ及び２２Ｆ；１９Ａ及び２２Ｆ；６Ａ及び１５Ｂ；１９Ａ及び１５Ｂ；２２Ｆ及び１５Ｂに追加され得；１３価の組合せは、１１価の混合物：血清型１９Ａ及び２２Ｆ；８及び１２Ｆ；８及び１５Ｂ；８及び１９Ａ；８及び２２Ｆ；１２Ｆ及び１５Ｂ；１２Ｆ及び１９Ａ；１２Ｆ及び２２Ｆ；１５Ｂ及び１９Ａ；１５Ｂ及び２２Ｆなどに追加され得る。特定の実施形態において、タンパク質抗原は、国際公開第９８／１８９３１号パンフレット、国際公開第９８／１８９３０号パンフレット、米国特許第６，６９９，７０３号明細書、米国特許第６，８００，７４４号明細書、国際公開第９７／４３３０３号パンフレット、国際公開第９７／３７０２６号パンフレット、国際公開第０２／０７９２４１号パンフレット、国際公開第０２／３４７７３号パンフレット、国際公開第００／０６７３７号パンフレット、国際公開第００／０６７３８号パンフレット、国際公開第００／５８４７５号パンフレット、国際公開第２００３／０８２１８３号パンフレット、国際公開第００／３７１０５号パンフレット、国際公開第０２／２２１６７号パンフレット、国際公開第０２／２２１６８号パンフレット、国際公開第２００３／１０４２７２号パンフレット、国際公開第０２／０８４２６号パンフレット、国際公開第０１／１２２１９号パンフレット、国際公開第９９／５３９４０号パンフレット、国際公開第０１／８１３８０号パンフレット、国際公開第２００４／０９２２０９号パンフレット、国際公開第００／７６５４０号パンフレット、国際公開第２００７／１１６３２２号パンフレット、ＬｅＭｉｅｕｘ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍ．（２００６）７４：２４５３−２４５６、Ｈｏｓｋｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉａｌ．（２００１）１８３：５７０９−５７１７、Ａｄａｍｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．（２００１）６９（２）：９４９−９５８、Ｂｒｉｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．（２０００）１８２：１６９４−１７０１、Ｔａｌｋｉｎｇｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｉｃｒｏｂ．Ｐａｔｈｏｇ．（１９９６）２１（１）：１７−２２、Ｂｅｔｈｅ  ｅｔ  ａｌ．，ＦＥＭＳ  Ｍｉｃｒｏ  ｂｉｏｌ．Ｌｅｔｔ．（２００１）２０５（１）：９９−１０４、Ｂｒｏｗｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．（２００１）６９：６７０２−６７０６、Ｗｈａｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＦＥＭＳ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｄ．Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ．（２００５）４３：７３−８０、Ｊｏｍａａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｖａｃｃｉｎｅ（２００６）２４（２４）：５１３３−５１３９において特定されるタンパク質から選択され得る。他の実施形態において、肺炎レンサ球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）タンパク質は、ポリヒスチジントライアドファミリー（Ｐｏｌｙ  Ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ  Ｔｒｉａｄ  ｆａｍｉｌｙ）（ＰｈｔＸ）、コリン結合タンパク質ファミリー（ＣｂｐＸ）、ＣｂｐＸトランケート、ＬｙｔＸファミリー、ＬｙｔＸトランケート、ＣｂｐＸトランケート−ＬｙｔＸトランケートキメラタンパク質、ニューモリシン（Ｐｌｙ）、ＰｓｐＡ、ＰｓａＡ、Ｓｐ１２８、Ｓｐ１０１、Ｓｐ１３０、Ｓｐｌ２５、Ｓｐ１３３、肺炎球菌線毛サブユニットから選択され得る。
【０１５８】
化膿レンサ球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）（Ａ群レンサ球菌（Ｇｒｏｕｐ  Ａ  Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ））：Ａ群レンサ球菌（Ｇｒｏｕｐ  Ａ  Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）抗原としては、限定はされないが、国際公開第０２／３４７７１号パンフレット又は国際公開第２００５／０３２５８２号パンフレットにおいて特定されるタンパク質（ＧＡＳ  ４０を含む）、ＧＡＳ  Ｍタンパク質の断片の融合物（国際公開第０２／０９４８５１号パンフレット並びにＤａｌｅ，Ｖａｃｃｉｎｅ（１９９９）１７：１９３−２００及びＤａｌｅ，Ｖａｃｃｉｎｅ１４（１０）：９４４−９４８に記載されるものを含む）、フィブロネクチン結合タンパク質（Ｓｆｂ  １）、レンサ球菌ヘム関連タンパク質（Ｓｈｐ）及びストレプトリジンＳ（ＳａｇＡ）が挙げられる。
【０１５９】
モラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）：モラクセラ属（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）抗原としては、限定はされないが、国際公開第０２／１８５９５号パンフレット及び国際公開第９９／５８５６２号パンフレットにおいて特定される抗原、外膜タンパク質抗原（ＨＭＷ−ＯＭＰ）、Ｃ−抗原及び／又はＬＰＳが挙げられる。
【０１６０】
百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）：百日咳抗原としては、限定はされないが、百日咳菌（Ｂ．ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）由来の百日咳ホロ毒素（ｈｏｌｏｔｏｘｉｎ）（ＰＴ）及び繊維状赤血球凝集素（ＦＨＡ）が挙げられ、任意選択的にパータクチン及び／又は凝集原２及び３との組合せも含まれる。
【０１６１】
バークホルデリア属（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ）：バークホルデリア属（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ）抗原としては、限定はされないが、鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｍａｌｌｅｉ）、類鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）及びバークホルデリア・セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ）が挙げられる。
【０１６２】
黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）：黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈ  ａｕｒｅｕｓ）抗原としては、限定はされないが、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）由来の多糖及び／又はタンパク質が挙げられる。黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）多糖としては、限定はされないが、任意選択的に非毒性の組み換え緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）外毒素Ａとコンジュゲートされる、５型及び８型莢膜多糖（ＣＰＳ及びＣＰＳ）、例えばＳｔａｐｈ  ＶＡＸ（商標）、３３６型多糖（３３６ＰＳ）、多糖細胞間接着（ＰＩＡ、ＰＮＡＧとしても知られている）が挙げられる。黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）タンパク質としては、限定はされないが、表面タンパク質に由来する抗原、インバシン（ロイコシジン、キナーゼ、ヒアルロニダーゼ）、食細胞の取り込みを阻害する表面因子（カプセル剤、プロテインＡ）、カロテノイド、カタラーゼ生成物、プロテインＡ、コアグラーゼ、凝固因子及び／又は真核細胞膜を溶解する膜傷害毒素（任意選択的に解毒化されたもの）（ヘモリジン、ロイコトキシン、ロイコシジン）が挙げられる。特定の実施形態において、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）抗原は、国際公開第０２／０９４８６８号パンフレット、国際公開第２００８／０１９１６２号パンフレット、国際公開第０２／０５９１４８号パンフレット、国際公開第０２／１０２８２９号パンフレット、国際公開第０３／０１１８９９号パンフレット、国際公開第２００５／０７９３１５号パンフレット、国際公開第０２／０７７１８３号パンフレット、国際公開第９９／２７１０９号パンフレット、国際公開第０１／７０９５５号パンフレット、国際公開第００／１２６８９号パンフレット、国際公開第００／１２１３１号パンフレット、国際公開第２００６／０３２４７５号パンフレット、国際公開第２００６／０３２４７２号パンフレット、国際公開第２００６／０３２５００号パンフレット、国際公開第２００７／１１３２２２号パンフレット、国際公開第２００７／１１３２２３号パンフレット、国際公開第２００７／１１３２２４号パンフレットにおいて特定されるタンパク質から選択され得る。他の実施形態において、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）抗原は、ＩｓｄＡ、ＩｓｄＢ、ＩｓｄＣ、ＳｄｒＣ、ＳｄｒＤ、ＳｄｒＥ、ＣｌｆＡ、ＣｌｆＢ、ＳａｓＦ、ＳａｓＤ、ＳａｓＨ（ＡｄｓＡ）、Ｓｐａ、ＥｓａＣ、ＥｓｘＡ、ＥｓｘＢ、Ｅｍｐ、ＨｌａＨ３５Ｌ、ＣＰＳ、ＣＰＳ、ＰＮＡＧ、３３６ＰＳから選択され得る。
【０１６３】
表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ）：表皮ブドウ球菌（Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）抗原としては、限定はされないが、スライム関連抗原（ＳＡＡ）が挙げられる。
【０１６４】
破傷風菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｅｔａｎｉ）（破傷風）：破傷風抗原としては、限定はされないが、破傷風トキソイド（ＴＴ）が挙げられる。特定の実施形態において、このような抗原は、本明細書において提供される免疫原性組成物と併用／コンジュゲートされる担体タンパク質として使用される。
【０１６５】
ウェルシュ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）：抗原としては、限定はされないが、ウェルシュ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎ）由来のイプシロン毒素が挙げられる。
【０１６６】
ボツリヌス菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）（ボツリヌス中毒）：ボツリヌス中毒抗原としては、限定はされないが、ボツリヌス菌（Ｃ．ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）由来のものが挙げられる。
【０１６７】
ジフテリア菌（Ｃｏｒｎｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ）（ジフテリア）：ジフテリア抗原としては、限定はされないが、ジフテリア毒素、好ましくは解毒化されたもの、例えばＣＲＭ１９７が挙げられる。さらに、ＡＤＰリボシル化を調節、阻害することができるか、又はＡＤＰリボシル化に関連する抗原は、本明細書において提供される免疫原性組成物との組合せ／併用投与／コンジュゲーションのために想定される。特定の実施形態において、ジフテリアトキソイドは、担体タンパク質として使用される。
【０１６８】
インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）Ｂ（Ｈｉｂ）：Ｈｉｂ抗原としては、限定はされないが、Ｈｉｂ糖抗原が挙げられる。緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）：シュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）抗原としては、限定はされないが、内毒素Ａ、Ｗｚｚタンパク質、緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ＬＰＳ、ＰＡＯＩ（０５血清型）から単離されるＬＰＳ及び／又は外膜タンパク質（外膜タンパク質Ｆ（ＯｐｒＦ）を含む）が挙げられる。
【０１６９】
レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）。レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）由来の細菌抗原。
【０１７０】
コクシエラ菌（Ｃｏｘｉｅｌｌａ  ｂｕｒｎｅｔｉｉ）。コクシエラ菌（Ｃｏｘｉｅｌｌａ  ｂｕｒｎｅｔｉｉ）由来の細菌抗原。
【０１７１】
ブルセラ属（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）。限定はされないが、Ｂ．アボルタス（Ｂ．ａｂｏｒｔｕｓ）、Ｂ．カニス（Ｂ．ｃａｎｉｓ）、Ｂ．メリテンシス（Ｂ．ｍｅｌｉｔｅｎｓｉｓ）、Ｂ．ネオトメ（Ｂ．ｎｅｏｔｏｍａｅ）、Ｂ．オビス（Ｂ．ｏｖｉｓ）、Ｂ．スイス（ｓｕｉｓ）及びＢ．ピンニペディア（Ｂ．ｐｉｎｎｉｐｅｄｉａｅ）を含む、ブルセラ属（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）由来の細菌抗原。
【０１７２】
フランシセラ属（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ）。限定はされないが、Ｆ．ノビシダ（Ｆ．ｎｏｖｉｃｉｄａ）、Ｆ．フィロミラジア（Ｆ．ｐｈｉｌｏｍｉｒａｇｉａ）及び野兎病菌（Ｆ．ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）を含む、フランシセラ属（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ）由来の細菌抗原。
【０１７３】
ストレプトコッカス・アガラクティエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ）（Ｂ群レンサ球菌（Ｇｒｏｕｐ  Ｂ  Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ））：Ｂ群レンサ球菌（Ｇｒｏｕｐ  Ｂ  Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）抗原としては、限定はされないが、国際公開第０２／３４７７１号パンフレット、国際公開第０３／０９３３０６号パンフレット、国際公開第０４／０４１１５７号パンフレット又は国際公開第２００５／００２６１９号パンフレットにおいて特定されるものタンパク質又は糖抗原（タンパク質ＧＢＳ  ８０、ＧＢＳ  １０４、ＧＢＳ  ２７６及びＧＢＳ  ３２２を含み、血清型Ｉａ、ｌｂ、Ｉａ／ｃ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ及びＶＩＩＩ由来の糖抗原を含む）が挙げられる。
【０１７４】
淋菌（Ｎｅｉｓｅｒｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）：淋菌（Ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）抗原としては、限定はされないが、Ｐｏｒ（又はポーリン）タンパク質、例えばＰｏｒＢ（Ｚｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｖａｃｃｉｎｅ（２００４）２２：６６０−６６９を参照されたい）、トランスフェリン結合タンパク質、例えばＴｂｐＡ及びＴｂｐＢ（Ｐｒｉｃｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ（２００４）７１（１）：２７７−２８３を参照されたい）、混濁タンパク質（Ｏｐａなど）、還元修飾可能なタンパク質（Ｒｍｐ）及び外膜小胞（ＯＭＶ）製剤（Ｐｌａｎｔｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ（２０００）１８２：８４８−８５５を参照されたい）が挙げられ、例えば国際公開第９９／２４５７８号パンフレット、国際公開第９９／３６５４４号パンフレット、国際公開第９９／５７２８０号パンフレット、国際公開第０２／０７９２４３号パンフレットも参照されたい）。
【０１７５】
クラミジア・トラコマチス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）：クラミジア・トラコマチス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）抗原としては、限定はされないが、血清型Ａ、Ｂ、Ｂａ及びＣ由来の抗原（失明の原因であるトラコーマの薬剤）、血清型Ｌ１、Ｌ２及びＬ３（鼠径リンパ肉芽腫に関連する）及び血清型、Ｄ−Ｋが挙げられる。特定の実施形態において、クラミジア・トラコマチス（ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｓ）抗原としては、限定はされないが、ＰｅｐＡ（ＣＴ０４５）、ＬｃｒＥ（ＣＴ０８９）、ＡｒｔＪ（ＣＴ３８１）、ＤｎａＫ（ＣＴ３９６）、ＣＴ３９８、ＯｍｐＨ様（ＣＴ２４２）、Ｌ７／Ｌ１２（ＣＴ３１６）、ＯｍｃＡ（ＣＴ４４４）、ＡｔｏｓＳ（ＣＴ４６７）、ＣＴ５４７、Ｅｎｏ（ＣＴ５８７）、ＨｒｔＡ（ＣＴ８２３）及びＭｕｒＧ（ＣＴ７６１）を含む、国際公開第００／３７４９４号パンフレット、国際公開第０３／０４９７６２号パンフレット、国際公開第０３／０６８８１１号パンフレット又は国際公開第０５／００２６１９号パンフレットにおいて特定される抗原が挙げられる。
【０１７６】
梅毒トレポネーマ（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ）（梅毒）：梅毒抗原としては、限定はされないが、ＴｍｐＡ抗原が挙げられる。
【０１７７】
デュクレー桿菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｙｉ）（軟性下疳を引き起こす）：デュクレー桿菌（Ｄｕｃｒｅｙｉ）抗原としては、限定はされないが、外膜タンパク質（ＤｓｒＡ）が挙げられる。
【０１７８】
大便レンサ球菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）又はエンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）：抗原としては、限定はされないが、三糖リピート又は他のエンテロコッカス属（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）由来抗原が挙げられる。
【０１７９】
ピロリ菌（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）：ピロリ菌（Ｈ  ｐｙｌｏｒｉ）抗原としては、限定はされないが、Ｃａｇ、Ｖａｃ、Ｎａｐ、ＨｏｐＸ、ＨｏｐＹ及び／又はウレアーゼ抗原が挙げられる。
【０１８０】
スタフィロコッカス・サプロフィティクス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ）：抗原としては、限定はされないが、Ｓ．サプロフィティクス（Ｓ．ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ）抗原の１６０ｋＤａ赤血球凝集素が挙げられる。
【０１８１】
腸炎エルシニア（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）抗原としては、限定はされないが、ＬＰＳが挙げられる。
【０１８２】
大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）：大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）抗原は、腸内毒素原性大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）（ＥＴＥＣ）、腸管凝集性大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）（ＥＡｇｇＥＣ）、均一付着性大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）（ＤＡＥＣ）、腸管病原性大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）（ＥＰＥＣ）、腸管外病原性大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）（ＥｘＰＥＣ）及び／又は腸管出血性大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）（ＥＨＥＣ）に由来し得る。ＥｘＰＥＣ抗原としては、限定はされないが、補助コロニー形成因子（ｏｒｆ３５２６）、ｏｒｆ３５３、細菌Ｉｇ様ドメイン（１群）タンパク質（ｏｒｆ４０５）、ｏｒｆ１３６４、ＮｏｄＴファミリー外膜因子リポタンパク質排出輸送体（ｏｒｆｌ  ７６７）、ｇｓｐＫ（ｏｒｆ３５１５）、ｇｓｐＪ（ｏｒｆ３５１６）、ｔｏｎＢ依存性シデロフォア受容体（ｏｒｆ３５９７）、線毛タンパク質（ｏｒｆ３６１３）、ｕｐｅｃ−９４８、ｕｐｅｃ−１２３２、Ｉ型線毛タンパク質のＡ鎖前駆体（ｕｐｅｃ−１８７５）、ｙａｐ  Ｈ相同体（ｕｐｅｃ−２８２０）及びヘモリジンＡ（ｒｅｃｐ−３７６８）が挙げられる。
【０１８３】
炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ）（炭疽）：炭疽菌（Ｂ．ａｎｔｈｒａｃｉｓ）抗原としては、限定はされないが、Ａ成分（致死因子（ＬＦ）及び浮腫因子（ＥＦ））が挙げられ、いずれの因子も、防御抗原（ＰＡ）として知られている共通のＢ成分を有し得る。特定の実施形態において、炭疽菌（Ｂ．ａｎｔｈｒａｃｉｓ）抗原は、任意選択的に、解毒化される。
【０１８４】
ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ）（ペスト）：ペスト抗原としては、限定はされないが、Ｆ１莢膜抗原、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ）Ｖ抗原が挙げられる。
【０１８５】
ヒト型結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）：結核抗原としては、限定はされないが、リポタンパク質、ＢＣＧ抗原、抗原８５８の融合タンパク質（Ａｇ８５Ｂ）、Ｍ７２、Ｍ７２Ｆ、ＩＤ９３、ＥＳＡＴ−６（任意選択的にカチオン性脂質小胞中で製剤化される）、ヒト型結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）（Ｍｔｂ）イソクエン酸デヒドロゲナーゼ関連抗原及びＭＰＴ５１抗原が挙げられる。
【０１８６】
リケッチア属（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ）：抗原としては、限定はされないが、外膜タンパク質（外膜タンパク質Ａ及び／又はＢ（ＯｍｐＢ）を含む）及び表面タンパク質抗原（ＳＰＡ）が挙げられる。
【０１８７】
リステリア菌（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）：細菌抗原としては、限定はされないが、リステリア菌（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）由来のものが挙げられる。
【０１８８】
クラミジア肺炎菌（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）：抗原としては、限定はされないが、国際公開第０２／０２６０６号パンフレットにおいて特定されるものが挙げられる。
【０１８９】
コレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ）：抗原としては、限定はされないが、プロテイナーゼ抗原、ＬＰＳ、特にコレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ）ＩＩのリポ多糖、Ｏ１  Ｉｎａｂａ  Ｏ特異的多糖、コレラ菌（Ｖ．ｃｈｏｌｅｒａ）０１３９、ＩＥＭ１０８ワクチンの抗原及び閉鎖帯毒素（Ｚｏｎｕｌａ  ｏｃｃｌｕｄｅｎｓ  ｔｏｘｉｎ）（Ｚｏｔ）が挙げられる。
【０１９０】
チフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ）（腸チフス）：抗原としては、限定はされないが、莢膜多糖、好ましくはコンジュゲート（Ｖｉ、すなわちｖａｘ−ＴｙＶｉ）が挙げられる。
【０１９１】
ボレリア・ブルグドルフェリ（Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）（ライム病）：抗原としては、限定はされないが、リポタンパク質（ＯｓｐＡ、ＯｓｐＢ、Ｏｓｐ  Ｃ及びＯｓｐ  Ｄなど）、他の表面タンパク質、例えばＯｓｐＥ関連タンパク質（Ｅｒｐｓ）、デコリン結合タンパク質（ＤｂｐＡなど）及び抗原変異性ＶＩタンパク質、例えばＰ３９及びＰ１３に関連する抗原（内在性膜タンパク質、ＶＩｓＥ抗原変異タンパク質が挙げられる。
【０１９２】
ポルフィロモナス・ジンジバリス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ）：抗原としては、限定はされないが、Ｐ．ジンジバリス（Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ）外膜タンパク質（ＯＭＰ）が挙げられる。
【０１９３】
クレブシエラ属（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）：抗原としては、限定はされないが、ＯＭＰ（ＯＭＰ  Ａを含む）又は任意選択的に破傷風トキソイドにコンジュゲートされる多糖が挙げられる。
【０１９４】
本明細書において提供される免疫原性組成物に使用される他の細菌抗原としては、限定はされないが、上記のいずれかの莢膜抗原、多糖抗原、タンパク質抗原又はポリヌクレオチド抗原が挙げられる。本明細書において提供される免疫原性組成物に使用される他の細菌抗原としては、限定はされないが、外膜小胞（ＯＭＶ）製剤が挙げられる。さらに、本明細書において提供される免疫原性組成物に使用される他の細菌抗原としては、限定はされないが、上記の細菌のいずれかの生菌、弱毒化及び／又は精製された形態が挙げられる。特定の実施形態において、本明細書において提供される免疫原性組成物に使用される細菌抗原は、グラム陰性菌に由来するが、他の実施形態において、それらは、グラム陽性菌に由来する。特定の実施形態において、本明細書において提供される免疫原性組成物に使用される細菌抗原は、好気性細菌に由来するが、他の実施形態において、それらは、嫌気性細菌に由来する。
【０１９５】
ウイルス抗原。本明細書において提供される免疫原性組成物に使用するのに好適なウイルス抗原としては、限定はされないが、不活化（又は死滅）ウイルス、弱毒化ウイルス、スプリットウイルス製剤、精製されたサブユニット製剤、ウイルスから単離、精製されるか又はそれに由来するウイルスタンパク質、ウイルス様粒子（ＶＬＰ）及びウイルスから単離、精製されるか若しくはそれに由来し得る又は組み換え合成され得るポリヌクレオチド抗原が挙げられる。特定の実施形態において、ウイルス抗原は、細胞培養物又は他の基質において増殖されたウイルスに由来する。他の実施形態において、ウイルス抗原は、組み換えにより発現される。特定の実施形態において、ウイルス抗原は、好ましくは、その生活環の少なくとも１つの段階中、ウイルスの表面に露出されるエピトープを含む。ウイルス抗原は、好ましくは、複数の血清型又は分離株で保存される。本明細書において提供される免疫原性組成物に使用するのに好適なウイルス抗原としては、限定はされないが、以下に記載されるウイルスの１つ以上に由来する抗原並びに以下に特定される特定の抗原例が挙げられる。
【０１９６】
オルトミクソウイルス科（Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｕｓ）：ウイルス抗原としては、限定はされないが、オルトミクソウイルス科（Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｕｓ）、例えばインフルエンザＡ、Ｂ及びＣに由来するものが挙げられる。特定の実施形態において、オルトミクソウイルス科（ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｕｓ）抗原は、ウイルスタンパク質の１つ以上から選択され、そのウイルスタンパク質には、赤血球凝集素（ＨＡ）、ノイラミニダーゼ（ＮＡ）、核タンパク質（ＮＰ）、基質タンパク質（Ｍｌ）、膜タンパク質（Ｍ２）、転写酵素成分（ＰＢ  １、ＰＢ２及びＰＡ）の１つ以上が含まれる。特定の実施形態において、ウイルス抗原は、ＨＡ及びＮＡを含む。特定の実施形態において、インフルエンザ抗原は、パンデミック間期（通年性）インフルエンザ株由来である一方、他の実施形態において、インフルエンザ抗原は、パンデミック発生を引き起こす可能性を有する株（すなわち現在流行中の株中の血球凝集素と比較して新規血球凝集素を有するインフルエンザ株又は鳥類対象に病原性を有し、ヒト集団において水平伝播する可能性を有するインフルエンザ株又はヒトに病原性を有するインフルエンザ株）由来である。
【０１９７】
パラミクソウイルス科（Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ）ウイルス：ウイルス抗原としては、限定はされないが、パラミクソウイルス科（Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ）ウイルス、例えばニューモウイルス（Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｕｓ）（ＲＳＶ）、パラミクソウイルス（Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｕｓ）（ＰＩＶ）、メタニューモウイルス（Ｍｅｔａｐｎｅｕｍｏｖｉｒｕｓ）及びモルビリウイルス（Ｍｏｒｂｉｌｌｉｖｉｒｕｓ）（麻疹）に由来するものが挙げられる。
【０１９８】
ニューモウイルス（Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｕｓ）：ウイルス抗原としては、限定はされないが、ニューモウイルス（Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｕｓ）、例えば呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、ウシ呼吸器合胞体ウイルス、マウスの肺炎ウイルス及びシチメンチョウ鼻気管炎（Ｔｕｒｋｅｙ  ｒｈｉｎｏｔｒａｃｈｅｉｔｉｓ）ウイルスに由来するものが挙げられる。好ましくは、ニューモウイルス（Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｕｓ）は、ＲＳＶである。特定の実施形態において、ニューモウイルス抗原は、以下のタンパク質の１つ以上から選択され、そのタンパク質には、表面タンパク質融合物（Ｆ）、糖タンパク質（Ｇ）及び小疎水性タンパク質（ＳＨ）、基質タンパク質Ｍ及びＭ２、ヌクレオカプシドタンパク質Ｎ、Ｐ及びＬ及び非構造タンパク質ＮＳ１及びＮＳ２が含まれる。他の実施形態において、ニューモウイルス抗原は、Ｆ、Ｇ及びＭを含む。特定の実施形態において、ニューモウイルス抗原は、単なる例として、ＲＳＶ及びＰＩＶの両方の成分を含むキメラＲＳＶ／ＰＩＶウイルスなどのキメラウイルス中でも製剤化されるか又はそれに由来する。
【０１９９】
パラミクソウイルス（Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｕｓ）：ウイルス抗原としては、限定はされないが、パラミクソウイルス（Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｕｓ）、例えばパラインフルエンザウイルス１〜４型（ＰＩＶ）、ムンプス、センダイウイルス、シミアンウイルス５、ウシパラインフルエンザウイルス、ニパウイルス（Ｎｉｐａｈｖｉｒｕｓ）、ヘニパウイルス（Ｈｅｎｉｐａｖｉｒｕｓ）及びニューカッスル病ウイルスに由来するものが挙げられる。特定の実施形態において、パラミクソウイルス（Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｕｓ）は、ＰＩＶ又はムンプスである。特定の実施形態において、パラミクソウイルス抗原は、以下のタンパク質：赤血球凝集素−ノイラミニダーゼ（ＨＮ）、融合タンパク質Ｆ１及びＦ２、核タンパク質（ＮＰ）、リンタンパク質（Ｐ）、巨大タンパク質（Ｌ）及び基質タンパク質（Ｍ）の１つ以上から選択される。他の実施形態において、パラミクソウイルスタンパク質は、ＨＮ、Ｆ１及びＦ２を含む。特定の実施形態において、パラミクソウイルス抗原は、単なる例として、ＲＳＶ及びＰＩＶの両方の成分を含むキメラＲＳＶ／ＰＩＶウイルスなどのキメラウイルス中でも製剤化されるか又はそれに由来する。市販のムンプスワクチンとしては、一価形態における又は麻疹及び風疹ワクチン（ＭＭＲ）と組み合わせた、弱毒化生ムンプスウイルスが挙げられる。他の実施形態において、パラミクソウイルス（Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｕｓ）は、ニパウイルス（Ｎｉｐａｈｖｉｒｕｓ）又はヘニパウイルス（Ｈｅｎｉｐａｖｉｒｕｓ）であり、抗原は、以下のタンパク質：融合（Ｆ）タンパク質、糖タンパク質（Ｇ）タンパク質、基質（Ｍ）タンパク質、ヌクレオカプシド（Ｎ）タンパク質、巨大（Ｌ）タンパク質及びリンタンパク質（Ｐ）の１つ以上から選択される。
【０２００】
ポックスウイルス科（Ｐｏｘｙｉｒｉｄａｅ）：ウイルス抗原としては、限定はされないが、限定はされないが、大痘瘡（Ｖａｒｉｏｌａ  ｍａｊｏｒ）及び小痘瘡（Ｖａｒｉｏｌａ  ｍｉｎｏｒ）を含む、真正痘瘡（Ｖａｒｉｏｌａ  ｖｅｒａ）などのオルソポックスウイルス（Ｏｒｔｈｏｐｏｘｖｉｒｕｓ）に由来するものが挙げられる。
【０２０１】
メタニューモウイルス（Ｍｅｔａｐｎｅｕｍｏｖｉｒｕｓ）：ウイルス抗原としては、限定はされないが、メタニューモウイルス（Ｍｅｔａｐｎｅｕｍｏｖｉｒｕｓ）、例えばヒトメタニューモウイルス（ｈＭＰＶ）及びトリメタニューモウイルス（ａＭＰＶ）が挙げられる。特定の実施形態において、メタニューモウイルス抗原は、以下のタンパク質の１つ以上から選択され、そのタンパク質には、表面タンパク質融合物（Ｆ）、糖タンパク質（Ｇ）及び小疎水性タンパク質（ＳＨ）、基質タンパク質Ｍ及びＭ２、ヌクレオカプシドタンパク質Ｎ、Ｐ及びＬが含まれる。他の実施形態において、メタニューモウイルス抗原は、Ｆ、Ｇ及びＭを含む。特定の実施形態において、メタニューモウイルス抗原は、キメラウイルス中でも製剤化されるか又はそれに由来する。
【０２０２】
モルビリウイルス（Ｍｏｒｂｉｌｌｉｖｉｒｕｓ）：ウイルス抗原としては、限定はされないが、モルビリウイルス（Ｍｏｒｂｉｌｌｉｖｉｒｕｓ）、例えば麻疹に由来するものが挙げられる。特定の実施形態において、モルビリウイルス抗原は、以下のタンパク質：赤血球凝集素（Ｈ）、糖タンパク質（Ｇ）、融合因子（Ｆ）、巨大タンパク質（Ｌ）、核タンパク質（ＮＰ）、ポリメラーゼリンタンパク質（Ｐ）及び基質（Ｍ）の１つ以上から選択される。市販の麻疹ワクチンとしては、典型的に、ムンプス及び風疹（ＭＭＲ）と組み合わされた弱毒化生麻疹ウイルスが挙げられる。
【０２０３】
ピコルナウイルス（Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｕｓ）：ウイルス抗原としては、限定はされないが、ピコルナウイルス（Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｕｓ）、例えばエンテロウイルス（Ｅｎｔｅｒｏｖｉｒｕｓ）、ライノウイルス（Ｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓ）、ヘパルナウイルス（Ｈｅｐａｍａｖｉｒｕｓ）、カルジオウイルス（Ｃａｒｄｉｏｖｉｒｕｓ）及びアフトウイルス（Ａｐｈｔｈｏｖｉｒｕｓ）に由来するものが挙げられる。特定の実施形態において、抗原は、エンテロウイルス（Ｅｎｔｅｒｏｖｉｒｕｓ）に由来する一方、他の実施形態において、エンテロウイルスは、ポリオウイルス（Ｐｏｌｉｏｖｉｒｕｓ）である。さらに他の実施形態において、抗原は、ライノウイルス（Ｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓ）に由来する。特定の実施形態において、抗原は、ウイルス様粒子（ＶＬＰ）に製剤化される。
【０２０４】
エンテロウイルス（Ｅｎｔｅｒｏｖｉｒｕｓ）：ウイルス抗原としては、限定はされないが、エンテロウイルス（Ｅｎｔｅｒｏｖｉｒｕｓ）、例えばポリオウイルス（Ｐｏｌｉｏｖｉｒｕｓ）１、２又は３型、コクサッキーＡウイルス１〜２２型及び２４、コクサッキーＢウイルス１〜６型、エコーウイルス（Ｅｃｈｏｖｉｒｕｓ）（ＥＣＨＯ）ウイルス）１〜９型、１１〜２７型及び２９〜３４型及びエンテロウイルス（Ｅｎｔｅｒｏｖｉｒｕｓ）６８〜７１に由来するものが挙げられる。特定の実施形態において、抗原は、エンテロウイルス（Ｅｎｔｅｒｏｖｉｒｕｓ）に由来する一方、他の実施形態において、エンテロウイルスは、ポリオウイルス（Ｐｏｌｉｏｖｉｒｕｓ）である。特定の実施形態において、エンテロウイルス抗原は、以下のカプシドタンパク質ＶＰＯ、ＶＰ１、ＶＰ２、ＶＰ３及びＶＰ４の１つ以上から選択される。市販のポリオワクチンとしては、不活化ポリオワクチン（ＩＰＶ）及び経口ポリオウイルスワクチン（ＯＰＶ）が挙げられる。特定の実施形態において、抗原は、ウイルス様粒子に製剤化される。
【０２０５】
ブニヤウイルス（Ｂｕｎｙａｖｉｒｕｓ）：ウイルス抗原としては、限定はされないが、オルソブニヤウイルス（Ｏｒｔｈｏｂｕｎｙａｖｉｒｕｓ）、例えばカリフォルニア脳炎ウイルス、フレボウイルス（Ｐｈｌｅｂｏｖｉｒｕｓ）、例えばリフトバレー熱ウイルス又はナイロウイルス（Ｎａｉｒｏｖｉｒｕｓ）、例えばクリミア・コンゴ出血熱ウイルスに由来するものが挙げられる。
【０２０６】
ライノウイルス（Ｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓ）：ウイルス抗原としては、限定はされないが、ライノウイルスに由来するものが挙げられる。特定の実施形態において、ライノウイルス抗原は、以下のカプシドタンパク質：ＶＰＯ、ＶＰ１、ＶＰ２、ＶＰ２及びＶＰ４の１つ以上から選択される。特定の実施形態において、抗原は、ウイルス様粒子（ＶＬＰ）に製剤化される。
【０２０７】
ヘパドナウイルス（Ｈｅｐａｍａｖｉｒｕｓ）：ウイルス抗原としては、限定はされないが、ヘパドナウイルス（Ｈｅｐａｍａｖｉｒｕｓ）、例えば、単なる例として、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＹ）に由来するものが挙げられる。市販のＨＡＹワクチンとしては、不活化ＨＡＹワクチンが挙げられる。
【０２０８】
トガウイルス（Ｔｏｇａｖｉｒｕｓ）：ウイルス抗原としては、限定はされないが、トガウイルス（Ｔｏｇａｖｉｒｕｓ）、例えばルビウイルス（Ｒｕｂｉｖｉｒｕｓ）、アルファウイルス（Ａｌｐｈａｖｉｒｕｓ）又はアルテリウイルス（Ａｒｔｅｒｉｖｉｒｕｓ）に由来するものが挙げられる。特定の実施形態において、抗原は、ルビウイルス（Ｒｕｂｉｖｉｒｕｓ）、例えば、単なる例として、風疹ウイルスに由来する。特定の実施形態において、トガウイルス抗原は、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｃ、ＮＳＰ−１、ＮＳＰＯ−２、ＮＳＰ−３又はＮＳＰ−４から選択される。特定の実施形態において、トガウイルス抗原は、Ｅ１、Ｅ２又はＥ３から選択される。市販の風疹ワクチンとしては、典型的に、ムンプス及び麻疹ワクチン（ＭＭＲ）と組み合わされた低温適応性生ウイルスが挙げられる。
【０２０９】
フラビウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｕｓ）：ウイルス抗原としては、限定はされないが、フラビウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｕｓ）、例えばダニ媒介脳炎（ＴＢＥ）ウイルス、デング熱（１、２、３又は４型）ウイルス、黄熱病ウイルス、日本脳炎ウイルス、キャサヌール森林病ウイルス、ウエストナイル脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、ロシア春夏脳炎ウイルス、ポワッサン脳炎ウイルスに由来するものが挙げられる。特定の実施形態において、フラビウイルス抗原は、ＰｒＭ、Ｍ、Ｃ、Ｅ、ＮＳ−１、ＮＳ−２ａ、ＮＳ２ｂ、ＮＳ３、ＮＳ４ａ、ＮＳ４ｂ及びＮＳ５から選択される。特定の実施形態において、フラビウイルス抗原は、ＰｒＭ、Ｍ及びＥから選択される。市販のＴＢＥワクチンとしては、不活化ウイルスワクチンが挙げられる。特定の実施形態において、抗原は、ウイルス様粒子（ＶＬＰ）に製剤化される。
【０２１０】
ペスチウイルス（Ｐｅｓｔｉｖｉｒｕｓ）：ウイルス抗原としては、限定はされないが、ペスチウイルス（Ｐｅｓｔｉｖｉｒｕｓ）、例えばウシウイルス性下痢（ＢＶＤＶ）、ブタコレラ（ＣＳＦＶ）又はボーダー病（ＢＤＶ）に由来するものが挙げられる。
【０２１１】
ヘパドナウイルス（Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｕｓ）：ウイルス抗原としては、限定はされないが、ヘパドナウイルス（Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｕｓ）、例えばＢ型肝炎ウイルスに由来するものが挙げられる。特定の実施形態において、ヘパドナウイルス抗原は、表面抗原（Ｌ、Ｍ及びＳ）、コア抗原（ＨＢｃ、ＨＢｅ）から選択される。市販のＨＢＶワクチンとしては、表面抗原Ｓタンパク質を含むサブユニットワクチンが挙げられる。
【０２１２】
Ｃ型肝炎ウイルス（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ）：ウイルス抗原としては、限定はされないが、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に由来するものが挙げられる。特定の実施形態において、ＨＣＶ抗原は、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ１／Ｅ２、ＮＳ３４５ポリタンパク質、ＮＳ  ３４５−コアポリタンパク質、コア及び／又は非構造領域からのペプチドの１つ以上から選択される。特定の実施形態において、Ｃ型肝炎ウイルス抗原は、以下のもの：ＨＣＶ  Ｅ１及び又はＥ２タンパク質、Ｅ１／Ｅ２ヘテロ二量体複合体、コアタンパク質及び非構造タンパク質又はこれらの抗原のフラグメントの１つ以上を含み、ここで、非構造タンパク質は、免疫原性を保持しながら酵素活性をなくすように任意選択的に修飾され得る。特定の実施形態において、抗原は、ウイルス様粒子（ＶＬＰ）に製剤化される。
【０２１３】
ラブドウイルス（Ｒｈａｂｄｏｖｉｒｕｓ）：ウイルス抗原としては、限定はされないが、ラブドウイルス（Ｒｈａｂｄｏｖｉｒｕｓ）、例えばリッサウイルス（Ｌｙｓｓａｖｉｒｕｓ）（狂犬病ウイルス）及びベジクロウイルス（Ｖｅｓｉｃｕｌｏｖｉｒｕｓ）（ＶＳＶ）に由来するものが挙げられる。ラブドウイルス（Ｒｈａｂｄｏｖｉｒｕｓ）抗原は、糖タンパク質（Ｇ）、核タンパク質（Ｎ）、巨大タンパク質（Ｌ）、非構造タンパク質（ＮＳ）から選択され得る。市販の狂犬病ウイルスワクチンは、ヒト２倍体細胞又はアカゲザル胎児肺細胞において増殖された死滅ウイルスを含む。
【０２１４】
カリシウイルス科（Ｃａｌｉｃｉｖｉｒｉｄａｅ）；ウイルス抗原としては、限定はされないが、カリシウイルス科（Ｃａｌｃｉｖｉｒｉｄａｅ）、例えばノーウォークウイルス及びノーウォーク様ウイルス、例えばハワイウイルス及びスノーマウンテンウイルスに由来するものが挙げられる。特定の実施形態において、抗原は、ウイルス様粒子（ＶＬＰ）に製剤化される。
【０２１５】
コロナウイルス（Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ）：ウイルス抗原としては、限定はされないが、コロナウイルス（Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ）、ＳＡＲＳ、ヒト呼吸器コロナウイルス、トリ伝染性気管支炎（ＩＢＶ）、マウス肝炎ウイルス（ＭＨＶ）及びブタ伝染性胃腸炎ウイルス（ＴＧＥＶ）に由来するものが挙げられる。特定の実施形態において、コロナウイルス抗原は、スパイク（Ｓ）、エンベロープ（Ｅ）、基質（Ｍ）、ヌクレオカプシド（Ｎ）及び赤血球凝集素−エステラーゼ糖タンパク質（ＨＥ）から選択される。特定の実施形態において、コロナウイルス抗原は、ＳＡＲＳウイルス由来である。特定の実施形態において、コロナウイルスは、国際公開第０４／９２３６０号パンフレットに記載されるように、ＳＡＲＳウイルス抗原由来である。
【０２１６】
レトロウイルス（Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ）：ウイルス抗原としては、限定はされないが、レトロウイルス（Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ）、例えばオンコウイルス（Ｏｎｃｏｖｉｒｕｓ）、レンチウイルス（Ｌｅｎｔｉｖｉｒｕｓ）又はスプーマウイルス（Ｓｐｕｍａｖｉｒｕｓ）に由来するものが挙げられる。特定の実施形態において、オンコウイルス抗原は、ＨＴＬＶ−１、ＨＴＬＶ−２又はＨＴＬＶ−５に由来する。特定の実施形態において、レンチウイルス抗原は、ＨＩＶ−１又はＨＩＶ−２に由来する。特定の実施形態において、抗原は、限定はされないが、ＨＩＶ−１亜型（又はクレード）Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ．Ｋ、Ｏを含むＨＩＶ−１亜型（又はクレード）に由来する。他の実施形態において、抗原は、限定はされないが、Ａ／Ｂ、Ａ／Ｅ、Ａ／Ｇ、Ａ／Ｇ／１などを含むＨＩＶ−１組み換え型流行株（ＣＲＦ）に由来する。特定の実施形態において、レトロウイルス抗原は、ｇａｇ、ｐｏｌ、ｅｎｖ、ｔａｘ、ｔａｔ、ｒｅｘ、ｒｅｖ、ｎｅｆ、ｖｉｆ、ｖｐｕ及びｖｐｒから選択される。特定の実施形態において、ＨＩＶ抗原は、ｇａｇ（ｐ２４ｇａｇ及びｐ５５ｇａｇ）、ｅｎｖ（ｇｐ１６０及びｇｐ４１）、ｐｏｌ、ｔａｔ、ｎｅｆ、ｒｅｖ  ｖｐｕ、ミニタンパク質、（好ましくは、ｐ５  ５  ｇａｇ及びｇｐ  １４０ｖ欠失）から選択される。特定の実施形態において、ＨＩＶ抗原は、以下の株：ＨＩＶＩＩＩｂ、ＨＩＶＳＦ２、ＨＩＶＬＡＶ、ＨＩＶＬＡＩ、ＨＩＶＭＮ、ＨＩＶ−１ＣＭ２３５、ＨＩＶ−１ＵＳ４、ＨＩＶ−Ｉ  ＳＦ  １６２、ＨＩＶ−１  ＴＶｌ、ＨＩＶ−１ＭＪ４の１つ以上に由来する。特定の実施形態において、抗原は、限定はされないが、ＨＥＲＶ−Ｋ（「古い」ＨＥＲＶ−Ｋ及び「新しい」ＨＥＲＶ−Ｋ）を含むヒト内在性レトロウイルスに由来する。
【０２１７】
レオウイルス（Ｒｅｏｖｉｒｕｓ）：ウイルス抗原としては、限定はされないが、レオウイルス（Ｒｅｏｖｉｒｕｓ）、例えばオルソレオウイルス（Ｏｒｔｈｏｒｅｏｖｉｒｕｓ）、ロタウイルス（Ｒｏｔａｖｉｒｕｓ）、オルビウイルス（Ｏｒｂｉｖｉｒｕｓ）又はコルティウイルス（Ｃｏｌｔｉｖｉｒｕｓ）に由来するものが挙げられる。特定の実施形態において、レオウイルス抗原は、構造タンパク質λ１、λ２、λ３、μ１、μ２、σ１、σ２若しくはσ３又は非構造タンパク質σＮＳ、μＮＳ若しくはσ１ｓから選択される。特定の実施形態において、レオウイルス抗原は、ロタウイルス（Ｒｏｔａｖｉｒｕｓ）に由来する。特定の実施形態において、ロタウイルス抗原は、ＶＰ１、ＶＰ２、ＶＰ３、ＶＰ４（又は切断産物ＶＰ５及びＶＰ８）、ＮＳＰ  １、ＶＰ６、ＮＳＰ３、ＮＳＰ２、ＶＰ７、ＮＳＰ４又はＮＳＰ５から選択される。特定の実施形態において、ロタウイルス抗原は、ＶＰ４（又は切断産物ＶＰ５及びＶＰ８）及びＶＰ７を含む。
【０２１８】
パルボウイルス（Ｐａｒｖｏｖｉｒｕｓ）：ウイルス抗原としては、限定はされないが、パルボウイルス（Ｐａｒｖｏｖｉｒｕｓ）、例えばパルボウイルス（Ｐａｒｖｏｖｉｒｕｓ）Ｂ  １９に由来するものが挙げられる。特定の実施形態において、パルボウイルス（Ｐａｒｖｏｖｉｒｕｓ）抗原は、ＶＰ−１、ＶＰ−２、ＶＰ−３、ＮＳ−１及びＮＳ−２から選択される。特定の実施形態において、パルボウイルス（Ｐａｒｖｏｖｉｒｕｓ）抗原は、カプシドタンパク質ＶＰ１又はＶＰ−２である。特定の実施形態において、抗原は、ウイルス様粒子（ＶＬＰ）に製剤化される。
【０２１９】
デルタ肝炎ウイルス（Ｄｅｌｔａ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  ｖｉｒｕｓ）（ＨＤＶ）：ウイルス抗原としては、限定はされないが、ＨＤＶに由来するもの、特にＨＤＶ由来のδ−抗原が挙げられる。
【０２２０】
Ｅ型肝炎ウイルス（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｅ  ｖｉｒｕｓ）（ＨＥＶ）：ウイルス抗原としては、限定はされないが、ＨＥＶに由来するものが挙げられる。
【０２２１】
Ｇ型肝炎ウイルス（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｇ  ｖｉｒｕｓ）（ＨＧＶ）：ウイルス抗原としては、限定はされないが、ＨＧＶに由来するものが挙げられる。
【０２２２】
ヒトヘルペスウイルス（Ｈｕｍａｎ  Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｕｓ）：ウイルス抗原としては、限定はされないが、ヒトヘルペスウイルス、例えば、単なる例として、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＹ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン・バール・ウイルス（ＥＢＹ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、ヒトヘルペスウイルス６（ＨＨＶ６）、ヒトヘルペスウイルス７（ＨＨＶ７）及びヒトヘルペスウイルス８（ＨＨＶ８）に由来するものが挙げられる。特定の実施形態において、ヒトヘルペスウイルス抗原は、前初期タンパク質（α）、初期タンパク質（β）及び後期タンパク質（γ）から選択される。特定の実施形態において、ＨＳＹ抗原は、ＨＳＶ−１又はＨＳＶ−２株に由来する。特定の実施形態において、ＨＳＶ抗原は、糖タンパク質ｇＢ、ｇＣ、ｇＤ及びｇＨ、融合タンパク質（ｇＢ）又は免疫回避タンパク質（ｇＣ、ｇＥ若しくはｇＩ）から選択される。特定の実施形態において、ＶＺＶ抗原は、コア、ヌクレオカプシド、テグメント又はエンベロープタンパク質から選択される。弱毒化生ＶＺＶワクチンは、市販されている。特定の実施形態において、ＥＢＶ抗原は、早期抗原（ＥＡ）タンパク質、ウイルスカプシド抗原（ＶＣＡ）及び膜抗原（ＭＡ）の糖タンパク質から選択される。特定の実施形態において、ＣＭＶ抗原は、カプシドタンパク質、エンベロープ糖タンパク質（ｇＢ及びｇＨなど）及びテグメントタンパク質から選択される。他の実施形態において、ＣＭＶ抗原は、以下のタンパク質：ｐｐ６５、１Ｅ１、ｇＢ、ｇＤ、ｇＨ、ｇＬ、ｇＭ、ｇＮ、ｇＯ、ＵＬ１２８、ＵＬ１２９、ｇＵＬ１３０、ＵＬ１５０、ＵＬ１３１、ＵＬ３３、ＵＬ７８、ＵＳ２７、ＵＳ２８、ＲＬ５Ａ、ＲＬ６、ＲＬ１０、ＲＬ１１、ＲＬ１２、ＲＬ１３、ＵＬ１、ＵＬ２、ＵＬ４、ＵＬ５、ＵＬ６、ＵＬ７、ＵＬ８、ＵＬ９、ＵＬ１０、ＵＬ１１、ＵＬ１４、ＵＬ１５Ａ、ＵＬ１６、ＵＬ１７、ＵＬ１８、ＵＬ２２Ａ、ＵＬ３８、ＵＬ４０、ＵＬ４１Ａ、ＵＬ４２、ＵＬ１１６、ＵＬ１１９、ＵＬ１２０、ＵＬ１２１、ＵＬ１２４、ＵＬ１３２、ＵＬ１４７Ａ、ＵＬ１４８、ＵＬ１４２、ＵＬ１４４、ＵＬ１４１、ＵＬ１４０、ＵＬ１３５、ＵＬ１３６、ＵＬ１３８、ＵＬ１３９、ＵＬ１３３、ＵＬ１３５、ＵＬ１４８Ａ、ＵＬ１４８Ｂ、ＵＬ１４８Ｃ、ＵＬ１４８Ｄ、ＵＳ２、ＵＳ３、ＵＳ６、ＵＳ７、ＵＳＢ、ＵＳ９、ＵＳ１０、ＵＳ１１、ＵＳ１２、ＵＳ１３、ＵＳ１４、ＵＳ１５、ＵＳ１６、ＵＳ１７、ＵＳ１８、ＵＳ１９、ＵＳ２０、ＵＳ２１、ＵＳ２９、ＵＳ３０及びＵＳ３４Ａの１つ以上から選択され得る。ＣＭＶ抗原は、１つ以上のＣＭＶタンパク質の融合物、例えば、単なる例として、ｐｐ  ６５／ＩＥ１（Ｒｅａｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｖａｃｃｉｎｅ（２００７）２５：７４４１−７４４９）でもあり得る。特定の実施形態において、抗原は、ウイルス様粒子（ＶＬＰ）に製剤化される。
【０２２３】
パポバウイルス（Ｐａｐｏｖａｖｉｒｕｓ）：抗原としては、限定はされないが、パポバウイルス（Ｐａｐｏｖａｖｉｒｕｓ）、例えば乳頭腫ウイルス（Ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓ）及びポリオーマウイルス（Ｐｏｌｙｏｍａｖｉｒｕｓ）に由来するものが挙げられる。特定の実施形態において、乳頭腫ウイルス（Ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓ）は、ＨＰＶ血清型１、２、４、５、６、８、１１、１３、１６、１８、３１、３３、３５、３９、４１、４２、４７、５１、５７、５８、６３及び６５を含む。特定の実施形態において、ＨＰＶ抗原は、血清型６、１１、１６又は１８に由来する。特定の実施形態において、ＨＰＶ抗原は、カプシドタンパク質（Ｌ１）及び（Ｌ２）若しくはＥ１−Ｅ７又はそれらの融合体から選択される。特定の実施形態において、ＨＰＶ抗原は、ウイルス様粒子（ＶＬＰ）に製剤化される。特定の実施形態において、ポリオーマウイルス（Ｐｏｌｙｏｍｙａｖｉｒｕｓ）ウイルスは、ＢＫウイルス及びＪＫウイルスを含む。特定の実施形態において、ポリオーマウイルス（Ｐｏｌｙｏｍａｖｉｒｕｓ）抗原は、ＶＰ１、ＶＰ２又はＶＰ３から選択される。
【０２２４】
アデノウイルス（Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ）：抗原としては、アデノウイルス（Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ）に由来するものが挙げられる。特定の実施形態において、アデノウイルス（Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ）抗原は、アデノウイルス（Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ）血清型３６（Ａｄ−３６）に由来する。特定の実施形態において、抗原は、タンパク質又はＡｄ−３６コートタンパク質をコードするペプチド配列又はそのフラグメント（国際公開第２００７／１２０３６２号パンフレット）に由来する。
【０２２５】
真菌抗原。本明細書において提供される免疫原性組成物に使用するための真菌抗原としては、限定はされないが、以下に記載される真菌の１つ以上に由来するものが挙げられる。
【０２２６】
真菌抗原は、鼠径表皮菌（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ  ｊｌｏｃｃｕｓｕｍ）、オーズアン小胞子菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ａｕｄｏｕｉｎｉ）、イヌ小胞子菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ）、ミクロスポルム・ジストルツム（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｄｉｓｔｏｒｔｕｍ）、ミクロスポルム・エクイナム（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｅｑｕｉｎｕｍ）、石膏状小胞子菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｇｙｐｓｕｍ）、ミクロスポルム・ナヌム（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｎａｎｕｍ）、渦状白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｃｏｎｃｅｎｔｒｉｃｕｍ）、トリコフィトン・エクイナム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｅｑｕｉｎｕｍ）、トリコフィトン・ガリネ（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｇａｌｌｉｎａｅ）、トリコフィトン・ギオプセウム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｇｙｐｓｅｕｍ）、トリコフィトン・メグニニ（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｇｎｉｎｉ）、トリコフィトン・メンタグロフィテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、ワインケ白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｑｕｉｎｃｋｅａｎｕｍ）、紅色白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）、シェーンライン白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｃｈｏｅｎｌｅｉｎｉ）、トリコフィトン・トンズランス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｔｏｎｓｕｒａｎｓ）、トリコフィトン・ベルコースム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍ）、Ｔ．ベルコースム変種アルブム（Ｔ．ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍ  ｖａｒ．ａｌｂｕｍ）、変種ディスコイデス（ｖａｒ．ｄｉｓｃｏｉｄｅｓ）、変種オクラセウム（ｖａｒ．ｏｃｈｒａｃｅｕｍ）、トリコフィトン・ビオラセウム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖｉｏｌａｃｅｕｍ）及び／又はトリコフィトン・ファビフォルメ（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｆａｖｉｆｏｒｍｅ）を含む皮膚糸状菌（Ｄｅｒｍａｔｏｐｈｙｔｒｅｓ）に由来し；真菌病原体は、アスペルギルス・フミガーツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、アスペルギルス・フラブス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｌａｖｕｓ）、アスペルギルス・ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ）、アスペルギルス・ニデュランス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｄｕｌａｎｓ）、アスペルギルス・テレウス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｔｅｒｒｅｕｓ）、アスペルギルス・シンドウィー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｙｄｏｗｉ）、アスペルギルス・フラバツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｌａｖａｔｕｓ）、アスペルギルス・グラウカス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｇｌａｕｃｕｓ）、ブラストシゾミセス・カピタツス（Ｂｌａｓｔｏｓｃｈｉｚｏｍｙｃｅｓ  ｃａｐｉｔａｔｕｓ）、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）、カンジダ・エノラーゼ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｅｎｏｌａｓｅ）、カンジダ・トロピカリス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）、カンジダ・グラブラタ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ）、カンジダ・クルーセイ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｋｒｕｓｅｉ）、カンジダ・パラプシロシス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）、カンジダ・ステラトイデア（Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｔｅｌｌａｔｏｉｄｅａ）、カンジ���・クセイ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｋｕｓｅｉ）、カンジダ・パラクセイ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｋｗｓｅｉ）、カンジダ・ルシタニアエ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｌｕｓｉｔａｎｉａｅ）、カンジダ・シュードトロピカリス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐｓｅｕｄｏｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）、カンジダ・ギリエルモンディ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｕｉｌｌｉｅｒｍｏｎｄｉ）、クラドスポリウム・カリオニイ（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｃａｒｒｉｏｎｉｉ）、コクシディオイデス・イミチス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｉｍｍｉｔｉｓ）、ブラストミセス・デルマティディス（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ  ｄｅｒｍａｔｉｄｉｓ）、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、ゲオトリクム・クラバツム（Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ  ｃｌａｖａｔｕｍ）、ヒストプラズマ・カプスラーツム（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ  ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、微胞子虫門（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｉｄｉａ）、エンセファリトゾーン属種（Ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｏｚｏｏｎ  ｓｐｐ．）、セプタタ・インテスティナリス（Ｓｅｐｔａｔａ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ）及びエンテロシトゾーン・ビエヌーシ（Ｅｎｔｅｒｏｃｙｔｏｚｏｏｎ  ｂｉｅｎｅｕｓｉ）に由来し；あまり一般的ではないものは、ブラキオラ属種（Ｂｒａｃｈｉｏｌａ  ｓｐｐ）、ミクロスポリジウム属種（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｐ．）、ノゼマ属種（Ｎｏｓｅｍａ  ｓｐｐ．）、プリストフォーラ属種（Ｐｌｅｉｓｔｏｐｈｏｒａ  ｓｐｐ．）、トラキプリストフォーラ属種（Ｔｒａｃｈｉｐｌｅｉｓｔｏｐｈｏｒａ  ｓｐｐ．）、ヴィタフォルマ属種（Ｖｉｔｔａｆｏｒｍａ  ｓｐｐ）、パラコクシディオイデス・ブラジリエンシス（Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）、ニューモシスチス・カリニイ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ）、ピシウム・インシディオスム（Ｐｙｔｈｉｕｍｎ  ｉｎｓｉｄｉｏｓｕｍ）、ピチロスポルム・オバーレ（Ｐｉｔｙｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｏｖａｌｅ）、サッカロミセス・セレビシエ（Ｓａｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓａｅ）、サッカロミセス・ブラウディ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｂｏｕｌａｒｄｉｉ）、サッカロミセス・ポンベ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｐｏｍｂｅ）、スケドスポリウム・アピオスペルム（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ａｐｉｏｓｐｅｒｕｍ）、スポロトリックス・シェンキイ（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）、バイゲル毛芽胞菌（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ  ｂｅｉｇｅｌｉｉ）、トキソプラズマ（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ）、ペニシリウム・マルネッフェイ（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｍａｒｎｅｆｆｅｉ）、マラセジア属種（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ  ｓｐｐ．）、フォンセケア属種（Ｆｏｎｓｅｃａｅａ  ｓｐｐ．）、ワンギエラ属種（Ｗａｎｇｉｅｌｌａ  ｓｐｐ．）、スポロトリックス属種（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｐｐ．）、バシディオボールス属種（Ｂａｓｉｄｉｏｂｏｌｕｓ  ｓｐｐ．）、コニディオボルス属種（Ｃｏｎｉｄｉｏｂｏｌｕｓ  ｓｐｐ．）、クモノスカビ属種（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｓｐｐ）、ケカビ��種（Ｍｕｃｏｒ  ｓｐｐ）、ユミケカビ属種（Ａｂｓｉｄｉａ  ｓｐｐ）、クサレケカビ属種（Ｍｏｒｔｉｅｒｅｌｌａ  ｓｐｐ）、クスダマカビ属種（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｅｌｌａ  ｓｐｐ）、サクセネア属種（Ｓａｋｓｅｎａｅａ  ｓｐｐ．）、アルテルナリア属種（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ  ｓｐｐ）、カーブラリア属種（Ｃｕｒｖｕｌａｒｉａ  ｓｐｐ）、ヘルミントスポリウム属種（Ｈｅｌｍｉｎｔｈｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｓｐｐ）、フザリウム属種（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｓｐｐ）、アスペルギルス属種（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ）、アオカビ属種（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｓｐｐ）、モノリニア属種（Ｍｏｎｏｌｉｎｉａ  ｓｐｐ）、リゾクトニア属種（Ｒｈｉｚｏｃｔｏｎｉａ  ｓｐｐ）、ペシロミセス属種（Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓ  ｓｐｐ）、ピトミセス属種（Ｐｉｔｈｏｍｙｃｅｓ  ｓｐｐ）及びクラドスポリウム属種（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｓｐｐ）である。
【０２２７】
特定の実施形態において、真菌抗原を産生するための方法は、細胞壁が実質的に除去されたか又は少なくとも部分的に除去された真菌細胞から得られる不溶性画分から可溶化画分が抽出及び分離される方法であって、生真菌細胞を得る工程；細胞壁が実質的に除去されたか又は少なくとも部分的に除去された真菌細胞を得る工程；細胞壁が実質的に除去されたか又は少なくとも部分的に除去された真菌細胞を破裂させる工程；不溶性画分を得る工程；及び不溶性画分から可溶化画分を抽出及び分離する工程を含むことを特徴とする方法を含む。
【０２２８】
植物抗原／病原体。本明細書において提供される免疫原性組成物に使用するための植物抗原／病原体としては、限定はされないが、トウゴマ（Ｒｉｃｉｎｕｓ  ｃｏｍｍｕｎｉｓ）に由来するものが挙げられる。
【０２２９】
癌／腫瘍抗原。特定の実施形態において、腫瘍抗原又は癌抗原は、本明細書において提供される免疫原性組成物とともに使用される。特定の実施形態において、腫瘍抗原は、ペプチド含有腫瘍抗原、例えばポリペプチド腫瘍抗原又は糖タンパク質腫瘍抗原である。特定の実施形態において、腫瘍抗原は、糖含有腫瘍抗原、例えば糖脂質腫瘍抗原又はガングリオシド腫瘍抗原である。特定の実施形態において、腫瘍抗原は、ポリペプチド含有腫瘍抗原を発現するポリヌクレオチド含有腫瘍抗原、例えばＲＮＡベクター構築物又はＤＮＡベクター構築物、例えばプラスミドＤＮＡである。特定の実施形態において、腫瘍抗原は、全、生又は死癌細胞又は透過化癌細胞である。
【０２３０】
本明細書において提供される免疫原性組成物とともに使用するのに適した腫瘍抗原は、多種多様な分子、例えば（ａ）ポリペプチド（例えば、８〜２０アミノ酸長の範囲であり得るが、この範囲外の長さも一般的である）リポポリペプチド及び糖タンパク質を含む、ポリペプチド含有腫瘍抗原、（ｂ）多糖、ムチン、ガングリオシド、糖脂質及び糖タンパク質を含む、糖含有腫瘍抗原、並びに（ｃ）抗原性ポリペプチドを発現するポリヌクレオチドを包含する。
【０２３１】
特定の実施形態において、腫瘍抗原は、例えば、（ａ）癌細胞に関連する完全長分子、（ｂ）欠失、付加及び／又は置換部分を有する分子を含む、その相同体及び修飾形態、並びに（ｃ）そのフラグメントである。特定の実施形態において、腫瘍抗原は、組み換え形態で提供される。特定の実施形態において、腫瘍抗原としては、例えば、ＣＤ８＋リンパ球によって認識されるクラスＩ拘束性抗原又はＣＤ４＋リンパ球によって認識されるクラスＩＩ拘束性抗原が挙げられる。
【０２３２】
特定の実施形態において、腫瘍抗原としては、限定はされないが、（ａ）癌−精巣抗原、例えばＮＹＥＳＯ−１、ＳＳＸ２、ＳＣＰ１並びにＲＡＧＥ、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ及びＭＡＧＥファミリーポリペプチド、例えばＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ＭＡＧＥ−１、ＭＡＧＥ−２、ＭＡＧＥ−３、ＭＡＧＥ−４、ＭＡＧＥ−５、ＭＡＧＥ−６及びＭＡＧＥ−１２（例えば、黒色腫、肺、頭頸部、ＮＳＣＬＣ、乳房、消化管及び膀胱の腫瘍に対処するために使用され得る）、（ｂ）突然変異抗原、例えばｐ５３（様々な固形腫瘍、例えば結腸直腸、肺、頭頸部の癌に関連する）、ｐ２１／Ｒａｓ（例えば、黒色腫、膵臓癌及び結腸直腸癌に関連する）、ＣＤＫ４（例えば、黒色腫に関連する）、ＭＵＭ１（例えば、黒色腫に関連する）、カスパーゼ−８（例えば、頭頸部癌に関連する）、ＣＩＡ  ０２０５（例えば、膀胱癌に関連する）、ＨＬＡ−Ａ２−Ｒｌ  ７０１、βカテニン（例えば、黒色腫に関連する）、ＴＣＲ（例えば、Ｔ細胞非ホジキンリンパ腫に関連する）、ＢＣＲ−ａｂｌ（例えば、慢性骨髄性白血病に関連する）、トリオースリン酸イソメラーゼ、ＫＩＡ  ０２０５、ＣＤＣ−２７及びＬＤＬＲ−ＦＵＴ、（ｃ）過剰発現した抗原、例えばガレクチン４（例えば、結腸直腸癌に関連する）、ガレクチン９（例えば、ホジキン病に関連する）、プロテイナーゼ３（例えば、慢性骨髄性白血病に関連する）、ＷＴ  １（例えば、様々な白血病に関連する）、炭酸脱水酵素（例えば、腎臓癌に関連する）、アルドラーゼＡ（例えば、肺癌に関連する）、ＰＲＡＭＥ（例えば、黒色腫に関連する）、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ（例えば、乳房、結腸、肺及び卵巣癌に関連する）、α−フェトプロテイン（例えば、肝細胞癌に関連する）、ＫＳＡ（例えば、結腸直腸癌に関連する）、ガストリン（例えば、膵臓及び胃の癌に関連する）、テロメラーゼ触媒タンパク質、ＭＵＣ−１（例えば、乳房及び卵巣の癌に関連する）、Ｇ−２５０（例えば、腎細胞癌に関連する）、ｐ５３（例えば、乳房、結腸の癌に関連する）及び癌胎児性抗原（例えば、乳癌、肺癌及び結腸直腸癌などの消化管の癌に関連する）、（ｄ）共通抗原、例えば黒色腫・メラノサイト分化抗原、例えばＭＡＲＴ−１／Ｍｅｌａｎ  Ａ、ｇｐ  １００、ＭＣ１  Ｒ、メラニン細胞刺激ホルモン受容体、チロシナーゼ、チロシナーゼ関連タンパク質−１／ＴＲＰ１及びチロシナーゼ関連タンパク質−２／ＴＲＰ２（例えば、黒色腫に関連する）、（ｅ）例えば、前立腺癌に関連する、前立腺関連抗原、例えばＰＡＰ、ＰＳＡ、ＰＳＭＡ、ＰＳＨＰ１、ＰＳＭ−Ｐ１、ＰＳＭ−Ｐ２、（ｆ）免疫グロブリンイディオタイプ（例えば、骨髄腫及びＢ細胞リンパ腫に関連する）、並びに（ｇ）他の腫瘍抗原、例えば（ｉ）糖タンパク質、例えばシアリルＴｎ及びシアリルＬｅｘ（例えば、乳房及び結腸直腸の癌に関連する）並びに様々なムチン；糖タンパク質は、担体タンパク質に結合されている（例えば、ＭＵＣ−１は、ＫＬＨに結合されている）；（ｉｉ）リポポリペプチド（例えば、脂質部分に連結されたＭＵＣ−１）；（ｉｉｉ）多糖（例えば、Ｇｌｏｂｏ  Ｈ合成六糖）（担体タンパク質（例えば、ＫＬＨ）に結合されている）、（ｉｖ）ガングリオシド、例えばＧＭ２、���Ｍ１２、ＧＤ２、ＧＤ３（例えば、脳、肺の癌、黒色腫に関連する）（これらは、担体タンパク質（例えば、ＫＬＨ）にも結合されている）を含むポリペプチド含有抗原及び糖含有抗原が挙げられる。
【０２３３】
特定の実施形態において、腫瘍抗原としては、限定はされないが、ｐ１５、Ｈｏｍ／ＭｅＩ−４０、Ｈ−Ｒａｓ、Ｅ２Ａ−ＰＲＬ、Ｈ４−ＲＥＴ、ＩＧＨ−ＩＧＫ、ＭＹＬ−ＲＡＲ、エプスタインバーウイルス抗原、ＥＢＮＡ、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）抗原（Ｅ６及びＥ７を含む）、Ｂ型肝炎及びＣ型肝炎ウイルス抗原、ヒトＴ細胞リンパ向性ウイルス抗原、ＴＳＰ−１８０、ｐ１８５ｅｒｂＢ２、ｐ１８０ｅｒｂＢ−３、ｃ−ｍｅｔ、ｎｍ−２３Ｈ１、ＴＡＧ−７２−４、ＣＡ  １９−９、ＣＡ  ７２−４、ＣＡＭ  １７．１、ＮｕＭａ、Ｋ−ｒａｓ、ｐ１６、ＴＡＧＥ、ＰＳＣＡ、ＣＴ７、４３−９Ｆ、５Ｔ４、７９１  Ｔｇｐ７２、β−ＨＣＧ、ＢＣＡ２２５、ＢＴＡＡ、ＣＡ  １２５、ＣＡ  １５−３（ＣＡ  ２７．２９＼ＢＣＡＡ）、ＣＡ  １９５、ＣＡ  ２４２、ＣＡ−５０、ＣＡＭ４３、ＣＤ６８＼ＫＰ１、Ｃ０−０２９、ＦＧＦ−５、Ｇａ７３３（ＥｐＣＡＭ）、ＨＴｇｐ−１７５、Ｍ３４４、ＭＡ−５０、ＭＧ７−Ａｇ、ＭＯＶ１８、ＮＢ／７０Ｋ、ＮＹ−ＣＯ−１、ＲＣＡＳ１、ＳＤＣＣＡＧ１６、ＴＡ−９０（Ｍａｃ−２結合タンパク質＼シクロフィリンＣ関連タンパク質）、ＴＡＡＬ６、ＴＡＧ７２、ＴＬＰ、ＴＰＳなどが挙げられる。
【０２３４】
本明細書において提供される免疫原性組成物とともに使用されるポリヌクレオチド含有抗原としては、上に列挙されるものなどのポリペプチド癌抗原をコードするポリヌクレオチドが挙げられる。特定の実施形態において、ポリヌクレオチド含有抗原としては、限定はされないが、インビボでポリペプチド癌抗原を発現することが可能なＤＮＡ又はＲＮＡベクター構築物、例えばプラスミドベクター（例えば、ｐＣＭＶ）が挙げられる。
【０２３５】
特定の実施形態において、腫瘍抗原は、突然変異又は変化した細胞成分に由来する。変化後、細胞成分は、もはやそれらの調節機能を果たさず、そのため、細胞は、制御されない増殖を起こし得る。変化した細胞成分の代表例としては、限定はされないが、ｒａｓ、ｐ５３、Ｒｂ、ウィルムス腫瘍遺伝子によってコードされる変化したタンパク質、ユビキチン、ムチン、ＤＣＣ、ＡＰＣ及びＭＣＣ遺伝子によってコードされるタンパク質並びに受容体又は受容体様構造、例えばｎｅｕ、甲状腺ホルモン受容体、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）受容体、インスリン受容体、上皮成長因子（ＥＧＦ）受容体及びコロニー刺激因子（ＣＳＦ）受容体が挙げられる。
【０２３６】
さらに、細菌及びウイルス抗原は、癌の治療のために、本明細書において提供される免疫原性組成物とともに使用される。特定の実施形態において、担体タンパク質、例えばＣＲＭ１９７、破傷風トキソイド又はネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）抗原は、癌の治療のために、本明細書において提供される化合物との併用／コンジュゲーションで使用される。癌抗原併用療法は、既存の療法と比較して、向上した有効性及びバイオアベイラビリティを示す。
【０２３７】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を含有する免疫原性組成物は、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ）の血清型群Ａ、Ｃ、Ｗ１３５及びＹの少なくとも２つに由来する莢膜糖を含む。他の実施形態において、このようなワクチンは、以下のもの：（ａ）血清型群Ｂ髄膜炎菌（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）；（ｂ）インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）Ｂ型；及び／又は（ｃ）肺炎レンサ球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）の１つ以上に由来する抗原をさらに含む。
【０２３８】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を含有する免疫原性組成物は、髄膜炎菌（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ）の血清型群Ｃ、Ｗ１３５及びＹを含む。特定の実施形態において、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を含有する免疫原性組成物は、髄膜炎菌（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ）の血清型群Ａ、Ｃ、Ｗ１３５及びＹを含む。特定の実施形態において、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を含有する免疫原性組成物は、髄膜炎菌（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ）の血清型群Ｂ、Ｃ、Ｗ１３５及びＹを含む。特定の実施形態において、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を含有する免疫原性組成物は、髄膜炎菌（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ）血清型群Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｗ１３５及びＹを含む。特定の実施形態において、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を含有する免疫原性組成物は、インフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）Ｂ型並びに髄膜炎菌（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ）の血清型群Ｃ、Ｗ１３５及びＹを含む。特定の実施形態において、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を含有する免疫原性組成物は、インフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）Ｂ型並びに髄膜炎菌（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ）の血清型群Ａ、Ｃ、Ｗ１３５及びＹを含む。特定の実施形態において、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を含有する免疫原性組成物は、インフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）Ｂ型並びに髄膜炎菌（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ）の血清型群Ｂ、Ｃ、Ｗ１３５及びＹを含む。特定の実施形態において、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を含有する免疫原性組成物は、インフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）Ｂ型並びに髄膜炎菌（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ）の血清型群Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｗ１３５及びＹを含む。特定の実施形態において、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を含有する免疫原性組成物は、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）並びに髄膜炎菌（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ）の血清型群Ｃ、Ｗ１３５及びＹを含む。特定の実施形態において、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を含有する免疫原性組成物は、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）並びに髄膜炎菌（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ）の血清型群Ａ、Ｃ、Ｗ１３５及びＹを含む。特定の実施形態において、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を含有する免疫原性組成物は、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）並びに髄膜炎菌（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ）の血清型群Ｂ、Ｃ、Ｗ１３５及びＹを含む。特定の実施形態において、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を含有する免疫原性組成物は、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）並びに髄膜炎菌（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ）の血清型群Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｗ１３５及びＹを含む。特定の実施形態において、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を含有する免疫原性組成物は、インフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）Ｂ型、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）並びに髄膜炎菌（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ）の血清型群Ｃ、Ｗ１３５及びＹを含む。特定の実施形態において、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を含有する免疫原性組成物は、インフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）Ｂ型、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）並びに髄膜炎菌（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ）の血清型群Ａ、Ｃ、Ｗ１３５及びＹを含む。特定の実施形態において、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を含有する免疫原性組成物は、インフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）Ｂ型、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）並びに髄膜炎菌（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ）の血清型群Ｂ、Ｃ、Ｗ１３５及びＹを含む。特定の実施形態において、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を含有する免疫原性組成物は、インフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）Ｂ型、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）並びに髄膜炎菌（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）の血清型群Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｗ１３５及びＹを含む。
【０２３９】
ある実施形態において、抗原は、アレルゲンである。アレルゲンは、影響を受けやすい対象におけるアレルギー反応又はぜんそく反応を誘発し得る物質である。アレルゲンとしては、花粉、昆虫毒、動物の鱗屑、ダスト、真菌胞子、食物（例えばピーナッツ、ミルク、卵）及び薬物（例えば、ペニシリン）が挙げられる。
【０２４０】
自己抗原は、宿主由来の任意の抗原を含むが、それらは、特に自己免疫疾患又は病態に特有の抗原を含む。自己免疫疾患又は病態に特有の自己抗原は、自己免疫疾患に関連し得るが、必ずしも自己免疫疾患の原因として確立されているとは限らない。自己免疫疾患又は病態に特有の自己抗原の具体例としては、限定はされないが、インスリン、サイログロブリン、糸球体基底膜、アセチルコリン受容体、ＤＮＡ及びミエリン塩基性タンパク質が挙げられる。
【０２４１】
開示される化合物は、化合物若しくは薬学的に許容される塩、医薬組成物又はその両方；及び情報、説明書又はその両方を含むキットに含まれ得、キットの使用は、哺乳動物（特にヒト）における医学的状態の治療を提供する。情報及び説明書は、文字、画像又はその両方などの形態であり得る。加えて又は代わりに、キットは、薬剤又は組成物の適用方法に関係なく、好ましくは哺乳動物（例えば、ヒト）における医学的状態を治療又は予防する利益を有する、薬剤、組成物又はその両方；及び情報、説明書又はその両方を含み得る。
【０２４２】
キットは、限定はされないが、上に列挙されるものを含むさらなる治療剤を含む１つ以上の容器を含み得る。特定の実施形態において、キットは、本明細書に記載されるように、抗原を含む１つ以上の容器を含み得る。ある実施形態において、キットは、本明細書に記載されるワクチン組成物の形態で提供され得、任意選択的にワクチン組成物を対象に注射するための注射器を含む。
【０２４３】
５．化学合成
本発明の化合物は、以下のスキーム及び実施例に示されるように調製され得る。
【０２４４】
略語：
Ｂｎ：ベンジル
Ｃａｌｃｄ：計算値
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＰＰＡ：ジフェニルホルホリルアジド
ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドメチオジド
Ｅｔ：エチル
ＥＳＩ−ＴＯＦ：飛行時間型エレクトロスプレーイオン化
ＦＡ：脂肪酸
ＨＲＭＳ：高分解能質量分析法
Ｍｅ：メチル
Ｐｈ：フェニル
ｐｐｍ：百万分率
ｐｓｉｇ：ポンド／平方インチ
ｐｙｒ：ピリジン
Ｔｆ：トリフラート
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
【０２４５】
スキーム１〜５は、共通中間体及び式（Ｉ）の化合物を調製するための方法を示す。スキームは、中間体及び最終化合物についてのいくつかの変数（例えば、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６）の定義を示すが、当業者は、合成方法が、他の変数の定義を有する化合物に同様に適用され得ることを認識するであろう。例えば、Ｒ１断片（例えば、
【化１９】
2021512963.tif 000020
）を供給する他の中間体が以下のスキームにおいて同様に用いられ得る。
【０２４６】
スキーム１は、共通の高度な中間体２を調製する方法を示す。
【化２０】
2021512963.tif 000021
【０２４７】
スキーム２は、共通中間体１から共通の高度な中間体２を調製する別の方法を示す。
【化２１】
2021512963.tif 000022
【０２４８】
スキーム３は、共通中間体２を用いて、式（Ｉ）（式中、Ｒ３ａは、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２である）の化合物を調製する方法を示す。
【化２２】
2021512963.tif 000023
【０２４９】
スキーム４は、共通中間体２を用いて、式（Ｉ）（式中、Ｒ３ａは、−ＯＳＯ３Ｈである）の化合物を調製する方法を示す。
【化２３】
2021512963.tif 000024
【０２５０】
スキーム５は、共通中間体２を用いて、式（Ｉ）（式中、Ｒ３ａは、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である）の化合物を調製する方法を示す。
【化２４】
2021512963.tif 000025
【実施例】
【０２５１】
実施例１
２−［（Ｒ）−３−デカノイルオキシテトラデカノイルアミノ］エチル２，３−ジ−［（Ｒ）−３−デカノイルオキシテトラデカノイルアミノ］−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−ホスホノ−β−Ｄ−アロピラノシド（化合物１）の調製
【化２５】
2021512963.tif 000026
実施例１は、スキームＡに示されるプロセスを用いる。
【０２５２】
実施例１Ａ
塩化メチレン（３５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３５０ｍＬ）中の１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−アミノ−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース塩酸塩（７６．４７ｇ、０．２３ｍｏｌ）の溶液を、ゆっくりと少しずつ加えられる炭酸水素ナトリウム（１４９．９４ｇ、１．７９ｍｏｌ）で処理した。クロロギ酸ベンジル（７９．１７ｇ、０．４６ｍｏｌ）を、ガス発生を制御するために少しずつ加え、反応物を２．５時間にわたって激しく撹拌した。層を分離し、水性層を塩化メチレン（１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、約１００ｍＬになるまで濃縮した。メチル−ｔ−ブチルエーテル（２００ｍＬ）を加え、得られた混合物を撹拌し、０℃に冷却し、沈殿物をろ過によって収集し、低温のメチル−ｔ−ブチルエーテルで洗浄し、真空オーブン中で乾燥させて、８８．８９ｇ（８１％）の１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシドを得た。
【０２５３】
実施例１Ｂ
−１５℃に冷却された、無水塩化メチレン（８０ｍＬ）中の上記の実施例１Ａにおいて調製された化合物（１０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）及びベンジルＮ−（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（４．４８ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）の溶液をトリメチルシリルトリフラート（０．３７ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ）により滴下処理した。反応混合物を５．５時間にわたって室温に温めた。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、層を分離した。水性層を塩化メチレン（２×２０ｍＬ）で抽出し、組み合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を塩化メチレン／ヘプタンから結晶化させて、１０．４ｇ（８１％）の２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシドを白色の固体として得た。
【０２５４】
実施例１Ｃ
メタノール（１６０ｍＬ）中の上記の実施例１Ｂにおいて調製された化合物（１０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間にわたって水酸化アンモニウム（２０当量）で処理した。反応混合物を濃縮し、高真空下で一晩乾燥させて、８ｇ（１００％）の２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシドを白色の固体として得て、それをさらに精製せずに使用した。
【０２５５】
実施例１Ｄ
アセトニトリル（１８０ｍＬ）中の上記の実施例１Ｃにおいて調製された化合物（８ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の溶液をベンズアルデヒドジメチルアセタール（４．９ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）及びカンファースルホン酸（１．９ｇ、８．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を３時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／ヘプタンから結晶化させて、７．１ｇ（７５％）の２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル４，６−Ｏ−ベンジリデン−２−デオキシ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシドを白色の固体として得た。
【０２５６】
実施例１Ｅ
無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の上記の実施例１Ｄにおいて調製された化合物（１．５ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の溶液をトリエチルアミン（０．５４ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．０９ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．８２ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で４５分後、ジフェニルホルホリルアジド（０．８９ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を徐々に室温まで温め、撹拌を１８時間にわたって続けた。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（グラジエント溶離、２０→７０％の酢酸エチル／ヘプタン）にかけて、１．１６ｇ（７４％）の２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル３−アジド−４，６−Ｏ−ベンジリデン−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−アロピラノシドを白色の固体として得た。
【０２５７】
実施例１Ｆ
無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の上記の実施例１Ｅにおいて調製された化合物（２．９５ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）の溶液を０．１Ｎの水酸化ナトリウムの溶液（９．８ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（７．８ｍＬ、７．８２ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍのトリメチルホスフィンの溶液で処理した。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（グラジエント溶離、３０→１００％の酢酸エチル／ヘプタン、次に０→１０％のメタノール／クロロホルム）にかけて、２．３７ｇ（８４％）の２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル３−アミノ−４，６−Ｏ−ベンジリデン−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−アロピラノシドを白色の固体として得た。
【０２５８】
実施例１Ｇ
無水塩化メチレン（１０ｍＬ）中の上記の実施例１Ｆにおいて調製された化合物（０．５ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液を２時間にわたって室温において（Ｒ）−３−デカノイルオキシテトラデカン酸（４１４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドメチオジド（３１０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）でアシル化した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、層を分離した。水性層をクロロホルム（２×５ｍＬ）で抽出し、組み合わされた有機層を水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（グラジエント溶離、１０→６０％の酢酸エチル／ヘプタン）により、７４８ｍｇ（９０％）の２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル４，６−Ｏ−ベンジリデン−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［（Ｒ）−３−デカノイルオキシテトラデカノイルアミノ］−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−アロピラノシドを無色油として得た。
【０２５９】
実施例１Ｈ
無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の上記の実施例１Ｇにおいて調製された化合物（７４５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を２４時間にわたって室温及び５０ｐｓｉｇでＰａｒｒ水素化装置を用いて、１０％のパラジウム炭素（２２０ｍｇ）とともに水素化した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた油を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解させ、２時間にわたって室温において（Ｒ）−３−デカノイルオキシテトラデカン酸（６８０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドメチオジド（５１０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）でアシル化した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、層を分離した。水性層を塩化メチレン（２×１０ｍＬ）で抽出し、組み合わされた有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（グラジエント溶離、２０→８０％の酢酸エチル／ヘプタン）により、７３２ｍｇ（６５％）の２−［（Ｒ）−３−デカノイルオキシテトラデカノイルアミノ］エチル４，６−Ｏ−ベンジリデン−２，３−ジ−［（Ｒ）−３−デカノイルオキシテトラデカノイルアミノ］−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−アロピラノシドをガラス状固体として得た。
【０２６０】
実施例１Ｉ
０℃に冷却された無水塩化メチレン（２０ｍＬ）中の上記の実施例１Ｈにおいて調製された化合物（４００ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）の溶液をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４２ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）で処理した後、トリフルオロ酢酸（０．０６ｍＬ、０．７８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を徐々に室温まで温め、３時間にわたって撹拌し続けた。反応物をメタノール（２ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮し、次に塩化メチレンでもどし、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。層を分離し、水性層を塩化メチレン（２×１０ｍＬ）で抽出し、組み合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（グラジエント溶離、１０→９５％の酢酸エチル／ヘプタン）により、３８０ｍｇ（９３％）の２−［（Ｒ）−３−デカノイルオキシテトラデカノイルアミノ］エチル６−Ｏ−ベンジル−２，３−ジ−［（Ｒ）−３−デカノイルオキシテトラデカノイルアミノ］−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−アロピラノシドを無色油として得た。
【０２６１】
実施例１Ｊ
無水塩化メチレン（１０ｍＬ）中の上記の実施例１Ｉにおいて調製された化合物（１５０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）の溶液をジベンジルジイソプロピルホスホロアミダイト（０．０４９ｍＬ、０．１４４ｍｍｏｌ）及び４，５−ジシアノイミダゾール（１７ｍｇ、０．１４４）でリン酸化し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、３０分間にわたって過酸化水素（２ｍＬ）で処理した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）の添加によってクエンチし、室温で１５分間撹拌した。水性層を塩化メチレン（３×５ｍＬ）で抽出し、組み合わされた有機層を水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（グラジエント溶離、１０→７０％の酢酸エチル／ヘプタン）により、１１２ｍｇ（６４％）の２−［（Ｒ）−３−デカノイルオキシテトラデカノイルアミノ］エチル６−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−ジベンジルホスフィノ−２，３−ジ−［（Ｒ）−３−デカノイルオキシテトラデカノイルアミノ］−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−アロピラノシドを泡状固体として得た。
【０２６２】
実施例１Ｋ
無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の上記の実施例１Ｊにおいて調製された化合物（１１０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の溶液を、３６時間にわたって室温及び５０ｐｓｉｇでＰａｒｒ水素化装置を用いて、１０％のパラジウム炭素（３０ｍｇ）の存在下で水素化した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。クロロホルム−メタノール−水−トリエチルアミンを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィー（グラジエント溶離；９０：１０：０．５：０．５→７０：３０：２：０．５）。精製された生成物を含有する画分を組み合わせて、減圧下で濃縮し、次に低温の２：１のクロロホルム−メタノール（１４ｍＬ）に再溶解させ、低温の０．１Ｎの塩酸塩水溶液（５．５２ｍＬ）で洗浄した。下側の有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、６４ｍｇ（７０％）の２−［（Ｒ）−３−デカノイルオキシテトラデカノイルアミノ］エチル２，３−ジ−［（Ｒ）−３−デカノイルオキシテトラデカノイルアミノ］−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−ホスホノ−β−Ｄ−アロピラノシドをガラス状固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）５．２１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、４．６０−４．５０（ｍ，３Ｈ）、４．０８−４．０１（ｍ，２Ｈ）、３．８５−３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．７１−３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．５２−３．３１（ｍ，４Ｈ）、２．６４−２．１８（ｍ，１２Ｈ）、１．５９（ｂｒ  ｓ，１２Ｈ）、１．４０−１．１５（ｍ，９０Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、１８Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ８０Ｈ１５２Ｎ３Ｏ１６Ｐ［Ｍ−Ｈ］−についての計算値１４４１．０８３２、実測値１４４１．０７５５。
【０２６３】
実施例２
２−［（Ｒ）−３−デカノイルオキシテトラデカノイルアミノ］エチル２，３−ジ−［（Ｒ）−３−デカノイルオキシテトラデカノイルアミノ］−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−スルホキシ−β−Ｄ−アロピラノシド（化合物２）の調製
【化２６】
2021512963.tif 000027
実施例２Ａ
無水ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の実施例１Ｉ−（９）において調製された化合物（１０５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の溶液を三酸化硫黄トリエチルアミン錯体（７８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を５時間にわたって５０℃に加熱した。さらなる量の三酸化硫黄トリエチルアミン錯体（１００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。Ｃ１８カラム上でのクロマトグラフィー（グラジエント溶離、５→２０％の塩化メチレン＋１％のトリエチルアミン／メタノール）により、９０ｍｇ（８２％）の２−［（Ｒ）−３−デカノイルオキシテトラデカノイルアミノ］エチル６−Ｏ−ベンジル−２，３−ジ−［（Ｒ）−３−デカノイルオキシテトラデカノイルアミノ］−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−スルホキシ−β−Ｄ−アロピラノシドトリエチルアンモニウム塩を白色の塩として得た。
【０２６４】
実施例２Ｂ
２：１の無水テトラヒドロフラン：メタノールの混合物（５ｍＬ）中の上記の実施例２Ａにおいて調製された化合物（７０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液を、１８時間にわたって室温及び５０ｐｓｉｇでＰａｒｒ水素化装置を用いて、２０％の水酸化パラジウム／炭素（３０ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．０３４ｍＬ、０．０００２４ｍｍｏｌ）の存在下で水素化した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。Ｃ１８シリカカラム上でのクロマトグラフィー（グラジエント溶離、５→２０％の塩化メチレン＋１％のトリエチルアミン／メタノール）を行い、精製された材料を低温の２：１のクロロホルム−メタノール（８ｍＬ）に溶解させ、低温の０．１Ｎの塩酸塩水溶液（１．６ｍＬ）で洗浄した。下側の有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を（１〜２当量）トリエチルアミンで塩にして、２８ｍｇ（４３％）の２−［（Ｒ）−３−デカノイルオキシテトラデカノイルアミノ］エチル２，３−ジ−［（Ｒ）−３−デカノイルオキシテトラデカノイルアミノ］−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−スルホキシ−β−Ｄ−アロピラノシドトリエチルアンモニウム塩をガラス状固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）７．８４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７−５．２３（ｍ，３Ｈ）、４．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．５９−４．５５（ｍ，２Ｈ）、４．２６−４．２１（ｍ，１Ｈ）、４．１９−４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．８５−３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．７３−３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．５１−３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、７Ｈ、トリエチルアミン（約１．２当量）のＣＨ２）、２．６２−２．１９（ｍ，１２）、１．６４−１．５２（ｍ，１２Ｈ）、１．３７−１．２６（ｍ，１００Ｈ、トリエチルアミンの１０個のＣＨ３を含む）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、１８Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ８０Ｈ１５１Ｎ３Ｏ１６Ｓ［Ｍ−Ｈ］−についての計算値１４４１．０７３７、実測値１４４１．０７１４。
【０２６５】
実施例３
Ｎ−［（Ｒ）−３−デカノイルオキシテトラデカノイル］−Ｏ−［２，３−ジ−［（Ｒ）−３−デカノイルオキシテトラデカノイルアミノ］−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−ホスホノ−β−Ｄ−アロピラノシル］−Ｌ−セリンメチルエステル（化合物３）の調製
【化２７】
2021512963.tif 000028
実施例３Ａ
１：１の塩化メチレン：水（１６０ｍＬ）中のＬ−セリンメチルエステル塩酸塩（１１．４ｇ、７３．３ｍｍｏｌ）の懸濁溶液を炭酸水素ナトリウム（７４ｇ、８７９ｍｍｏｌ）で処理した後、クロロギ酸ベンジル（１２．４ｍＬ、８７．９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を１８時間にわたって激しく撹拌した。層を分離し、水性層を塩化メチレン（２×３０ｍＬ）で抽出し、組み合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（グラジエント溶離、１０→５０％の酢酸エチル／ヘプタン）により、１６．８ｇ（９１％）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−セリンメチルエステルを無色油として得た。
【０２６６】
実施例３Ｂ
実施例１Ｂに記載されるのと類似の方法において、上記の実施例３Ａにおいて調製された化合物（１６．８ｇ、６６．３ｍｍｏｌ）及び実施例１Ａにおいて調製された化合物（３８ｇ、７３．０ｍｍｏｌ）の溶液を三フッ化ホウ素エーテラート（１１．３ｍＬ、７９．６ｍｍｏｌ）の存在下で反応させて、４５．５ｇ（定量的）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｏ−（３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−Ｌ−セリン−メチルエステルを粘性油として得て、それをさらに精製せずに使用した。
【０２６７】
実施例３Ｃ
実施例１Ｃに記載されるのと類似の方法において、実施例３Ｂにおいて調製された化合物（１５ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の溶液をメタノール（６ｍＬ、４４．５ｍｍｏｌ）中のマグネシウムメトキシドの６〜１０％の溶液の存在下で脱アシル化して、４．７ｇ（３９％）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｏ−［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシル］−Ｌ−セリン−メチルエステルを無色油として得た。
【０２６８】
実施例３Ｄ
実施例１Ｄに記載されるのと類似の方法において、アセトニトリル（２０ｍＬ）中の上記の実施例３Ｃにおいて調製された化合物（４．７ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）の溶液を、ベンズアルデヒドジメチルアセタール（２．６ｍＬ、１７．１４ｍｍｏｌ）及びカンファースルホン酸（１．０ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を用いて保護して、４．０８ｇ（７５％）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｏ−［４，６−Ｏ−ベンジリデン−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシル］−Ｌ−セリンメチルエステルを白色の固体として得た。
【０２６９】
実施例３Ｅ
実施例１Ｅに記載されるのと類似の方法において、実施例３Ｄにおいて調製された化合物（２．０ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（０．６６ｍＬ、４．７１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．３２ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．０ｍＬ、５．０３ｍｍｏｌ）により光延反応を行った後、ジフェニルホルホリルアジド（１．０８ｍＬ、５．０３ｍｍｏｌ）を加えて、１．３７ｇ（６６％）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｏ−［３−アジド−４，６−Ｏ−ベンジリデン−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−アロピラノシル］−Ｌ−セリン−メチルエステルを白色の泡状固体として得た。
【０２７０】
実施例３Ｆ
無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の上記の実施例３Ｅにおいて調製された化合物（０．５２ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液を、３６時間にわたって室温及び５０ｐｓｉｇでＰａｒｒ水素化装置を用いて、１０％のパラジウム炭素（１００ｍｇ）及び（０．１０ｍＬ）ピリジンとともに水素化した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通過させ、減圧下で濃縮し、トルエン（２×１０ｍＬ）で共沸的に（ａｚｅｏｔｒｏｐｉｃａｌｌｙ）洗浄し、次に減圧下で濃縮し、４８時間にわたって減圧下に保った。０℃に冷却された無水塩化メチレン（１０ｍＬ）中の得られた泡状固体を（Ｒ）−３−デカノイルオキシテトラデカン酸（１．０ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドメチオジド（０．７４ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）でアシル化した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、層を分離した。水性層をクロロホルム（２×１０ｍＬ）で抽出し、組み合わされた有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（グラジエント溶離、２０→６０％の酢酸エチル／ヘプタン）により、２３０ｍｇ（２０％）のＮ−［（Ｒ）−３−デカノイルオキシテトラデカノイル］−Ｏ−［４，６−Ｏ−ベンジリデン−２，３−ジ−［（Ｒ）−３−デカノイルオキシテトラデカノイルアミノ］−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−アロピラノシル］−Ｌ−セリンメチルエステルをガラス状固体として得た。
【０２７１】
実施例３Ｇ
実施例１Ｉと類似の方法において、上記の実施例３Ｆにおいて調製された化合物（２１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４６ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．０６６ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）で処理して、２００ｍｇ（９１％）のＮ−［（Ｒ）−３−デカノイルオキシテトラデカノイル］−Ｏ−［６−Ｏ−ベンジル−２，３−ジ−［（Ｒ）−３−デカノイルオキシテトラデカノイルアミノ］−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−アロピラノシル］−Ｌ−セリンメチルエステルを無色油として得た。
【０２７２】
実施例３Ｈ
実施例１Ｊと類似の方法において、上記の実施例３Ｇにおいて調製された化合物（２００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液をジベンジルジイソプロピルホスホロアミダイト（（、０．０７９ｍＬ、０．２３４ｍｍｏｌ）、４，５−ジシアノイミダゾール（２７ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）及び過酸化水素（１ｍＬ）でリン酸化して、４５ｍｇ（１９％）のＮ−［（Ｒ）−３−デカノイルオキシテトラデカノイル］−Ｏ−［６−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−ジベンジルホスフィノ−２，３−ジ−［（Ｒ）−３−デカノイルオキシテトラデカノイルアミノ］−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−アロピラノシル］−Ｌ−セリンメチルエステルを泡状固体として得た。
【０２７３】
実施例３Ｉ
実施例１Ｋと類似の方法において、上記の実施例３Ｈにおいて調製された化合物（４５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の溶液を、１６時間にわたって室温及び５０ｐｓｉｇでＰａｒｒ水素化装置を用いて、１０％のパラジウム炭素（３０ｍｇ）の存在下で水素化した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。Ｃ１８カラム上でのクロマトグラフィー（グラジエント溶離、５→２０％の塩化メチレン＋１％のトリエチルアミン／メタノール）により、材料を得て、それを低温の２：１のクロロホルム−メタノール（８ｍＬ）に溶解させ、低温の０．１Ｎの塩酸塩水溶液（１．６ｍＬ）で洗浄した。下側の有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２８ｍｇ（８２％）のＮ−［（Ｒ）−３−デカノイルオキシテトラデカノイル］−Ｏ−［２，３−ジ−［（Ｒ）−３−デカノイルオキシテトラデカノイルアミノ］−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−ホスホノ−β−Ｄ−アロピラノシル］−Ｌ−セリンメチルエステルをガラス状固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６−５．１９（ｍ，３Ｈ）、４．６７−４．６４（ｍ，１Ｈ）、４．５９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１−４．４５（ｍ，２Ｈ）、４．２１−４．１９（ｍ，１Ｈ）、４．０９−４．０６（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．７４−３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．６６−３．６３（ｍ，２Ｈ）、２．６４−２．１９（ｍ，１２Ｈ）、１．６０（ｂｒ  ｓ，１２Ｈ）、１．２６（ｂｒ  ｓ，９０Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、１８Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ８２Ｈ１５４Ｎ３Ｏ１８Ｐ［Ｍ−Ｈ］−についての計算値１４９９．０８８７、実測値１４９９．０８１６。
【０２７４】
実施例４
Ｎ−［（Ｒ）−３−デシルオキシテトラデカノイル］−Ｏ−［２，３−ジ−［（Ｒ）−３−デシルオキシテトラデカノイルアミノ］−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−ホスホノ−］−β−Ｄ−アロピラノシル］−Ｌ−セリン（化合物４）の調製
【化２８】
2021512963.tif 000029
実施例４Ａ
実施例３Ｆと類似の方法において、実施例３Ｅにおいて調製された化合物（１．３７ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、３６時間にわたって室温及び５０ｐｓｉｇでＰａｒｒ水素化装置を用いて、１０％のパラジウム炭素（２００ｍｇ）及び（０．２０ｍＬ）ピリジンの存在下で水素化した。対応する残渣を（Ｒ）−３−デシルオキシテトラデカン酸（２．６４ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）（米国特許第７，９６０，５２２号明細書）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドメチオジド（２．１５ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）でアシル化して、９４０ｍｇ（３１％）のＮ−［（Ｒ）−３−デシルオキシテトラデカノイル］−Ｏ−［４，６−Ｏ−ベンジリデン−２−デオキシ−２−［（Ｒ）−３−デシルオキシテトラデカノイルアミノ］−３−デオキシ−３−［（Ｒ）−３−デシルオキシテトラデカノイルアミノ］−β−Ｄ−アロピラノシル］−Ｌ−セリンメチルエステルをガラス状固体として得た。
【０２７５】
実施例４Ｂ
実施例１Ｉと類似の方法において、上記の実施例４Ａにおいて調製された化合物（９４０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２４２ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．２４ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）で処理して、６００ｍｇ（６４％）のＮ−［（Ｒ）−３−デシルオキシテトラデカノイル］−６−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−デオキシ−２−デシルオキシテトラデカンアミド−３−デオキシ−３−［（Ｒ）−３−デシルオキシテトラデカノイルアミノ−β−Ｄ−アロピラノシド］−Ｌ−セリンメチルエステルを無色油として得た。
【０２７６】
実施例４Ｃ
実施例１Ｊと類似の方法において、上記の実施例４Ｂにおいて調製された化合物（４５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液をジベンジルジイソプロピルホスホロアミダイト（０．１４ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）、４，５−ジシアノイミダゾール（５１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び過酸化水素（３ｍＬ）でリン酸化して、４１０ｍｇ（７８％）のＮ−［（Ｒ）−３−デシルオキシテトラデカノイル］−Ｏ−［６−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−ジベンジルホスフィノ−２，３−ジ−［（Ｒ）−３−デシルオキシテトラデカノイルアミノ］−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−アロピラノシル］−Ｌ−セリンメチルエステルを泡状固体として得た。
【０２７７】
実施例４Ｄ
実施例１Ｋと類似の方法において、上記の実施例４Ｃにおいて調製された化合物（２００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、１６時間にわたって室温及び５０ｐｓｉｇでＰａｒｒ水素化装置を用いて、１０％のパラジウム炭素（８０ｍｇ）の存在下で水素化した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。Ｃ１８カラム上でのクロマトグラフィー（グラジエント溶離、５→２０％の塩化メチレン＋１％のトリエチルアミン／メタノール）により、７０ｍｇ（４０％）のＮ−［（Ｒ）−３−デシルオキシテトラデカノイル］−Ｏ−［２，３−ジ−［（Ｒ）−３−デシルオキシテトラデカノイルアミノ］−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−ホスフィノ−β−Ｄ−アロピラノシル］−Ｌ−セリンメチルエステルをガラス状固体として得た。
【０２７８】
実施例４Ｅ
上記の実施例４Ｄにおいて調製された化合物（７０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、１時間にわたって１Ｎの水酸化ナトリウム（０．０１２ｍＬ、０．１９２ｍｍｏｌ）で水素化した。反応混合物を、氷冷した１Ｎの塩酸塩で中和して、ｐＨを３にした。層を分離し、水性層を塩化ナトリウムで飽和させ、クロロホルム（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィーを、クロロホルム−メタノール−水−トリエチルアミン（グラジエント溶離；９０：１０：０．５：０．５→７０：３０：２：０．５）を用いて行った。精製された生成物を含有する画分を組み合わせて、減圧下で濃縮し、次に低温の２：１のクロロホルム−メタノール（１４ｍＬ）に再溶解させ、低温の０．１Ｎの塩酸塩水溶液（５．５２ｍＬ）で洗浄した。下側の有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、３０ｍｇ（４１％）のＮ−［（Ｒ）−３−デシルオキシテトラデカノイル］−Ｏ−［２，３−ジ−［（Ｒ）−３−デシルオキシテトラデカノイルアミノ］−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−ホスホノ−β−Ｄ−アロピラノシル］−Ｌ−セリンをガラス状固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）４．６８−４．６３（ｍ，３Ｈ）、４．４４−４．４０（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１＆６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｔ，Ｊ＝４．７５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９−３．６６（ｍ，６Ｈ）、３．５０−３．３８（ｍ，７Ｈ）、２．５２−２．２８（ｍ，６Ｈ）、１．５３−１．５０（ｍ，１２Ｈ）、１．３３−１．２５（ｍ，９６）０．８７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、１８Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ８１Ｈ１５８Ｎ３Ｏ１５Ｐ［Ｍ−Ｈ］−についての計算値１４４３．１３５２、実測値１４４３．１２９５。
【０２７９】
実施例５
Ｎ−［（Ｒ）−３−デシルオキシテトラデカノイル］−Ｏ−［２，３−ジ−［（Ｒ）−３−デシルオキシテトラデカノイルアミノ］−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−スルホキシ−β−Ｄ−アロピラノシル］−Ｌ−セリン（化合物５）の調製
【化２９】
2021512963.tif 000030
実施例５Ａ
無水ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解された実施例４Ｂにおいて調製された化合物（１５０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の溶液を三酸化硫黄トリエチルアミン錯体（１１１ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）で処理した。反応物、５時間にわたって５０℃に加熱した。さらなる量の三酸化硫黄トリエチルアミン錯体（１１１ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）を再度加え、反応物を５０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィーを、クロロホルム−メタノール−水−トリエチルアミン（グラジエント溶離；９０：１０：０．５：０．５→７０：３０：２：０．５）を用いて行って、９６ｍｇ（６２％）のＮ−［（Ｒ）−３−デシルオキシテトラデカノイル］−Ｏ−［６−Ｏ−ベンジル−２，３−ジ−［（Ｒ）−３−デシルオキシテトラデカノイルアミノ］−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−スルホキシ−β−Ｄ−アロピラノシル］−Ｌ−セリンメチルエステルをガラス状固体として得た。
【０２８０】
実施例５Ｂ
２：１の無水テトラヒドロフラン：メタノールの混合物（５ｍＬ）に溶解された上記の実施例５Ａにおいて調製された化合物（９６ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の溶液を、１８時間にわたって室温及び５０ｐｓｉｇの圧力でＰａｒｒ水素化装置を用いて、２０％の水酸化パラジウム／炭素（６０ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．０４４ｍＬ、０．０００３ｍｍｏｌ）の存在下で水素化した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィーを、クロロホルム−メタノール−水−トリエチルアミン（グラジエント溶離；９０：１０：０．５：０．５→７０：３０：２：０．５）を用いて行って、５８ｍｇ（５５％）のＮ−［（Ｒ）−３−デシルオキシテトラデカノイル］−Ｏ−［２，３−ジ−［（Ｒ）−３−デシルオキシテトラデカノイルアミノ］−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−スルホキシ−β−Ｄ−アロピラノシル］−Ｌ−セリンメチルエステルをガラス状固体として得た。
【０２８１】
実施例５Ｃ
上記の実施例５Ｂにおいて調製された化合物（５８ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、１時間にわたって１Ｎの水酸化ナトリウム（０．０８ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）で水素化した。反応混合物を、氷冷した１Ｎの塩酸塩で中和して、ｐＨを３にした。層を分離し、水性層を塩化ナトリウムで飽和させ、クロロホルム（３×５ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィーを、クロロホルム−メタノール−水−トリエチルアミン（グラジエント溶離；９０：１０：０．５：０．５→７０：３０：２：０．５）を用いて行った。精製された生成物を含有する画分を組み合わせて、減圧下で濃縮し、次に低温の２：１のクロロホルム−メタノール（１４ｍＬ）に再溶解させ、低温の０．１Ｎの塩酸塩水溶液（５．５２ｍＬ）で洗浄した。下側の有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１５ｍｇ（２６％）のＮ−［（Ｒ）−３−デシルオキシテトラデカノイル］−Ｏ−［２，３−ジ−［（Ｒ）−３−デシルオキシテトラデカノイルアミノ］−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−スルホキシ−β−Ｄ−アロピラノシル］−Ｌ−セリンをガラス状固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）７．７４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２−４．５５（ｍ，３Ｈ）、４．１７−４．０８（ｍ，３Ｈ）、３．７１−３．６０（ｍ，５Ｈ）、３．４５−３．３１（ｍ，６Ｈ）、２．４９−２．２５（ｍ，６Ｈ）、１．４８−１．４５（ｍ，１２Ｈ）、１．３３−１．２５（ｍ，９６Ｈ）０．８７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、１８Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ８１Ｈ１５７Ｎ３Ｏ１５Ｓ［Ｍ−Ｈ］−についての計算値１４４３．１２５７、実測値１４４３．１１８７。
【０２８２】
実施例６
２−［（Ｒ）−３−デカノイルオキシテトラデカノイルアミノ］エチル２，３−ジ−［（Ｒ）−３−デカノイルオキシテトラデカノイルアミノ］−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−メチルホスホノ−β−Ｄ−アロピラノシド（化合物６）の調製
【化３０】
2021512963.tif 000031
実施例６Ａ
亜リン酸ジベンジル（１．５４ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）中のパラホルムアルデヒド（１９０ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液を無水トリエチルアミン（１００ｍｇ、ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を１５分間にわたって５０℃に加熱し、温度を、２時間にわたって８５℃まで徐々に上昇させた。反応混合物をクロロホルム（２０ｍＬ）で希釈し、次に減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（グラジエント溶離、２０→１００％の酢酸エチル／ヘプタン）により、１．０４ｇ（５８％）のジベンジルヒドロキシメチルホスホネートを無色油として得た。
【０２８３】
実施例６Ｂ
無水塩化メチレン（５ｍＬ）中の、−５０℃に冷却された、上記の実施例６Ａにおいて調製された化合物（５００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）及び２，６−ルチジン（５．０ｍＬ、４２．８ｍｍｏｌ）の溶液をトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．３３ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）の滴下添加により処理した。反応物を０℃まで徐々に温めた。反応混合物をＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、７２４ｍｇ（定量的）の［ジ（ベンジルオキシ）ホスホリル］メチルトリフラートをピンク色の油として得た。
【０２８４】
実施例６Ｃ
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の実施例１Ｉにおいて調製された化合物（１００ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の溶液を不活性雰囲気下で０℃に冷却し、テトラヒドロフラン（０．０８９ｍＬ、０．０８５ｍｍｏｌ）中の１Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液で処理した。反応物を０℃で１０分間撹拌し、その後、それを、上記の実施例６Ｂにおいて調製された化合物（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（０．５ｍＬ）の滴下添加により処理した。反応混合物を０．１Ｎの塩酸塩（５滴）でクエンチし、クロロホルム（５ｍＬ）で希釈し、分離し、有機物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）で洗浄した。水性層をクロロホルム（２×５ｍＬ）で抽出し、組み合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（グラジエント溶離、２０→１００％の酢酸エチル／ヘプタン）により、４３ｍｇ（３６％）の２−［（Ｒ）−３−デカノイルオキシテトラデカノイルアミノ］エチル６−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−ジベンジルメチルホスホノ−２，３−ジ−［（Ｒ）−３−デカノイルオキシテトラデカノイルアミノ］−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−アロピラノシドを無色油として得た。
【０２８５】
実施例６Ｄ
無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解された上記の実施例６Ｃにおいて調製された化合物（４３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％のパラジウム炭素とともにＨ−Ｃｕｂｅを用いて水素化した（３０ｍｍ  ＣａｔＣａｒｔ（登録商標）、１分間にわたって６０℃でフルＨ２モード、これは、周囲圧力での水素化であり、ここで、導入されるＨ２量は、３０ｍＬ／分であった）。反応混合物を減圧下で濃縮した。クロロホルム−メタノール−水−トリエチルアミンを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィー（グラジエント溶離；９０：１０：０．５：０．５→７０：３０：２：０．５）後、精製された生成物を含有する画分を組み合わせて、減圧下で濃縮し、低温の２：１のクロロホルム−メタノール（８．６ｍＬ）に再溶解させ、低温の０．１Ｎの塩酸塩水溶液（３．４ｍＬ）で洗浄した。下側の有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２７ｍｇ（７５％）の２−［（Ｒ）−３−デカノイルオキシテトラデカノイルアミノ］エチル２，３−ジ−［（Ｒ）−３−デカノイルオキシテトラデカノイルアミノ］−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−メチルホスホノ−β−Ｄ−アロピラノシドをガラス状固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）５．１９−５．１６（ｍ，３Ｈ）；４．５４−４．５２（ｍ，２Ｈ）；３．９８（ｓ，２Ｈ）；３．８４−３．８２（ｍ，１Ｈ）；３．７８−３．７５（ｍ，２Ｈ）；３．７１（ｓ，１Ｈ）；３．６８−３．６３（ｍ，２Ｈ）；３．４５−３．３７（ｍ，２Ｈ）；３．３１−３．２９（ｍ，１Ｈ）；２．５４−２．３７（ｍ，６Ｈ）；２．２８−２．２２（ｍ，６Ｈ）；１．５６（ｂｒ  ｓ，１２Ｈ）；１．２２（ｂｒ  ｓ，９０Ｈ）；０．８５（ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ、１８Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ８１Ｈ１５４Ｎ３Ｏ１６Ｐ［Ｍ−Ｈ］＋についての計算値１４５７．１１４５、実測値１４５７．１１８５。
【０２８６】
実施例７
Ｎ−［（Ｒ）−３−デシルオキシテトラデカノイル］−Ｏ−［２，３−ジ−［（Ｒ）−３−デシルオキシテトラデカノイルアミノ］−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−メチルホスホノ−β−Ｄ−アロピラノシル］−Ｌ−セリントリエチルアンモニウム塩（化合物７）の調製
【化３１】
2021512963.tif 000032
実施例７Ａ
実施例６Ｃと類似の方法において、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の上記の実施例４Ｂにおいて調製された化合物（１５０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の溶液を不活性雰囲気下で０℃に冷却し、テトラヒドロフラン（０．１３５ｍＬ、０．１３３ｍｍｏｌ）中の１Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液で処理した。反応物を０℃で１０分間撹拌し、その後、それを、上記の実施例６Ｂにおいて調製された化合物（９０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（０．５ｍＬ）の滴下添加により処理した。反応物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を０．１Ｎの塩酸塩（５滴）でクエンチし、クロロホルム（５ｍＬ）で希釈し、分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）で洗浄した。水性層をクロロホルム（２×５ｍＬ）で抽出し、組み合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（グラジエント溶離、２０→１００％の酢酸エチル／ヘプタン）により、４８ｍｇ（２７％）のＮ−［（Ｒ）−３−デシルオキシテトラデカノイル］−Ｏ−［６−Ｏ−ベンジル−２，３−ジ−［（Ｒ）−３−デシルオキシテトラデカノイルアミノ］−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−ジベンジルメチルホスホノ−β−Ｄ−アロピラノシル］−Ｌ−セリンメチルエステルを無色油として得た。
【０２８７】
実施例７Ｂ
無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解された上記の実施例７Ａにおいて調製された化合物（１６０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の溶液を、１８時間にわたって室温及び５０ｐｓｉｇの圧力でＰａｒｒ水素化装置を用いて、１０％のパラジウム炭素（４８ｍｇ）の存在下で水素化した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。Ｃ１８カラムを用いた逆相クロマトグラフィー（グラジエント溶離、０→１００％のクロロホルム／メタノール）により、９１ｍｇ（６７％）のＮ−［（Ｒ）−３−デシルオキシテトラデカノイル］−Ｏ−［２，３−ジ−［（Ｒ）−３−デシルオキシテトラデカノイルアミノ］−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−メチルホスホノ−β−Ｄ−アロピラノシル］−Ｌ−セリンメチルエステルをガラス状固体として得た。
【０２８８】
実施例７Ｃ
上記の実施例７Ｂにおいて調製された化合物（９１ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、１時間にわたって１Ｎの水酸化リチウム（０．２６ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）で水素化した。反応混合物を、氷冷した１Ｎの塩酸塩で中和して、ｐＨを５にした。層を分離し、水性層を塩化ナトリウムで飽和させ、クロロホルム（３×５ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィーを、（グラジエント溶離；０→３０％の［９０：１０のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ］／クロロホルム）を用いて行った。精製された生成物を含有する画分を組み合わせて、減圧下で濃縮し、次に低温の２：１のクロロホルム−メタノール（１４ｍＬ）に再溶解させ、低温の０．１Ｎの塩酸塩水溶液（５．５２ｍＬ）で洗浄した。下側の有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、次にトリエチルアミンで塩にして、５６ｍｇ（６２％）のＮ−［（Ｒ）−３−デシルオキシテトラデカノイル］−Ｏ−［２，３−ジ−［（Ｒ）−３−デシルオキシテトラデカノイルアミノ］−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−メチルホスホノ−β−Ｄ−アロピラノシル］−Ｌ−セリントリエチルアンモニウム塩をガラス状固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）４．６１−４．５４（ｍ，２Ｈ）；４．１４−４．０６（ｍ，２Ｈ）；３．８４（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）；３．６９（ｂｒ  ｍ，６Ｈ）；３．４７−３．３９（ｍ，８Ｈ）；３．０９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ、Ｅｔ３Ｎ（約１．２当量）のＣＨ２；２．４７−２．３３（ｍ，６Ｈ）；１．５１−１．４５（ｍ，１２Ｈ）；１．２６−１．１４（ｍ，１０１Ｈ）；０．８８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、１８Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ８２Ｈ１６０Ｎ３Ｏ１５Ｐ［Ｍ−Ｈ］−についての計算値１４５７．１５０７、実測値１４５７．１３６７。
【０２８９】
実施例８
２−［（Ｒ）−３−（８−フェニル）オクタノイルオキシテトラデカノイルアミノ］エチル２，３−ジ−［（Ｒ）−３−（８−フェニル）オクタノイルオキシテトラデカノイルアミノ］−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−ホスホノ−β−Ｄ−アロピラノシドトリエチルアンモニウム塩（化合物８）の調製
【化３２】
2021512963.tif 000033
実施例８Ａ
実施例１Ｇと類似の方法において、無水塩化メチレン（１０ｍＬ）中の上記の実施例１Ｆにおいて調製された化合物（２５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液を（Ｒ）−３−（８−フェニル）オクタノイルオキシテトラデカン酸（２３１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）（（Ｒ）−３−ヒドロキシルテトラデカノイルエステルを８−フェニルオクタン酸でアシル化することから調製された）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドメチオジド（１５３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）でアシル化して、３７８ｍｇ（８８％）の２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル４，６−Ｏ−ベンジリデン−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［（Ｒ）−３−（８−フェニル）オクタノイルオキシテトラデカノイルアミノ］−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−アロピラノシドを無色油として得た。
【０２９０】
実施例８Ｂ
実施例１Ｈと類似の方法において、無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の上記の実施例８Ａにおいて調製された化合物（１８９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、１８時間にわたって室温及び５０ｐｓｉｇでＰａｒｒ水素化装置を用いて、１０％のパラジウム炭素（５０ｍｇ）とともに水素化した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解された得られた油を２時間にわたって室温において（Ｒ）−３−（８−フェニル）オクタノイルオキシテトラデカン酸（１８０ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドメチオジド（１１９ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）でアシル化した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、層を分離した。水性層を塩化メチレン（２×１０ｍＬ）で抽出し、組み合わされた有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（グラジエント溶離、２０→８０％の酢酸エチル／ヘプタン）により、２９０ｍｇ（９９％）の２−［（Ｒ）−３−（８−フェニル）オクタノイルオキシテトラデカノイルアミノ］エチル４，６−Ｏ−ベンジリデン−２，３−ジ−［（Ｒ）−３−（８−フェニル）オクタノイルオキシテトラデカノイルアミノ］−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−アロピラノシドをガラス状固体として得た。
【０２９１】
実施例８Ｃ
実施例１Ｉと類似の方法において、上記の実施例８Ｂにおいて調製された化合物（２９０ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）の溶液をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５７ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．０８３ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）で処理して、２３１ｍｇ（８０％）の２−［（Ｒ）−３−（８−フェニル）オクタノイルオキシテトラデカノイルアミノ］エチル６−Ｏ−ベンジル−２，３−ジ−［（Ｒ）−３−（８−フェニル）オクタノイルオキシテトラデカノイルアミノ］−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−アロピラノシドを無色油として得た。
【０２９２】
実施例８Ｄ
実施例１Ｊと類似の方法において、無水塩化メチレン（１０ｍＬ）中の上記の実施例８Ｃにおいて調製された化合物（２３１ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）の溶液をジベンジルジイソプロピルホスホロアミダイト（０．０７０ｍＬ、０．２０３ｍｍｏｌ）及び４，５−ジシアノイミダゾール（２４ｍｇ、０．２０３）及び過酸化水素（２ｍＬ）でリン酸化して、２６９ｍｇ（７６％）の２−［（Ｒ）−３−（８−フェニルオクタノイルオキシテトラデカノイルアミノ］エチル６−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−ジベンジルホスフィノ−２，３−ジ−［（Ｒ）−３−（８−フェニル）オクタノイルオキシテトラデカノイルアミノ］−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−アロピラノシドを泡状固体として得た。
【０２９３】
実施例８Ｅ
実施例１Ｋと類似の方法において、無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の上記の実施例８Ｄにおいて調製された化合物（２６９ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間にわたって大気水素ガス（Ｈ２バルーン）下において、１０％のパラジウム炭素（５０ｍｇ）の存在下で水素化した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。クロロホルム−メタノール−水−トリエチルアミンを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィー（グラジエント溶離；９０：１０：０．５：０．５→７０：３０：２：０．５）。精製された生成物を含有する画分を組み合わせて、減圧下で濃縮し、次に低温の２：１のクロロホルム−メタノール（１７ｍＬ）に再溶解させ、低温の０．１Ｎの塩酸塩水溶液（６．７２ｍＬ）で洗浄した。下側の有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、トリエチルアミンで塩にして、７５ｍｇ（３３％）の２−［（Ｒ）−３−（８−フェニル）オクタノイルオキシテトラデカノイルアミノ］エチル２，３−ジ−［（Ｒ）−３−（８−フェニル）オクタノイルオキシテトラデカノイルアミノ］−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−ホスホノ−β−Ｄ−アロピラノシドトリエチルアンモニウム塩をガラス状固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）７．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．２６−７．１６（ｍ，１５Ｈ）、５．２１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、４．５４−４．３９（ｍ，３Ｈ）、４．０９−４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、３．５３−３．３９（ｍ，４Ｈ）、３．０８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、５Ｈ、Ｅｔ３Ｎ（約５／６当量）のＣＨ２、２．５８−２．４６（ｍ，１２Ｈ）、２．２７（ｂｒ  ｍ，６Ｈ）、１．５８（ｂｒ  ｓ，１２Ｈ）、１．３１−１．２４（ｍ，８１Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、９Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ９２Ｈ１５２Ｎ３Ｏ１６Ｐ［Ｍ−Ｈ］−についての計算値１５８６．０８３２、実測値１５８６．０７９９。
【０２９４】
実施例９
２−［（Ｒ）−３−デカノイルオキシテトラデカノイルアミノ］エチル、２−［（Ｒ）−３−デカノイルオキシテトラデカノイルアミノ］−３−［（Ｒ）−３−（８−フェニル）オクタノイルオキシテトラデカノイルアミノ］−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−ホスホノ−β−Ｄ−アロピラノシドトリエチルアンモニウム塩（化合物９）の調製
【化３３】
2021512963.tif 000034
実施例９Ａ
実施例１Ｈと類似の方法において、無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の上記の実施例８Ａにおいて調製された化合物（１８９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の糖液を、１８時間にわたって室温及び５０ｐｓｉｇでＰａｒｒ水素化装置を用いて、１０％のパラジウム炭素（５０ｍｇ）とともに水素化した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解された得られた油を２時間にわたって室温において（Ｒ）−３−デカノイルオキシテトラデカン酸（１６０ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドメチオジド（１１９ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）でアシル化した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、層を分離した。水性層を塩化メチレン（２×１０ｍＬ）で抽出し、組み合わされた有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（グラジエント溶離、２０→８０％の酢酸エチル／ヘプタン）により、１４５ｍｇ（５３％）の２−［（Ｒ）−３−デカノイルオキシテトラデカノイルアミノ］エチル４，６−Ｏ−ベンジリデン−２−［（Ｒ）−３−デカノイルオキシテトラデカノイルアミノ］−３−［（Ｒ）−３−（８−フェニル）オクタノイルオキシテトラデカノイルアミノ］−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−アロピラノシドをガラス状固体として得た。
【０２９５】
実施例９Ｂ
実施例１Ｉと類似の方法において、上記の実施例９Ａにおいて調製された化合物（１４５ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の溶液をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．０４４ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）で処理して、１０３ｍｇ（７１％）の２−［（Ｒ）−デカノイルオキシテトラデカノイルアミノ］エチル６−Ｏ−ベンジル−２−［（Ｒ）−３−デカノイルオキシテトラデカノイルアミノ］−３−［（Ｒ）−３−（８−フェニル）オクタノイルオキシテトラデカノイルアミノ］−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−アロピラノシドを無色油として得た。
【０２９６】
実施例９Ｃ
実施例１Ｊと類似の方法において、無水塩化メチレン（１０ｍＬ）中の上記の実施例９Ｂにおいて調製された化合物（１０３ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の溶液をジベンジルジイソプロピルホスホロアミダイト（０．０３３ｍＬ、０．０９６ｍｍｏｌ）及び４，５−ジシアノイミダゾール（１１ｍｇ、０．０９６）でリン酸化し、過酸化水素（２ｍＬ）で処理して、１０５ｍｇ（８７％）の２−［（Ｒ）−３−デカノイルオキシテトラデカノイルアミノ］エチル６−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−ジベンジルホスフィノ−２−［（Ｒ）−３−デカノイルオキシテトラデカノイルアミノ］−３−［（Ｒ）−３−（８−フェニル）オクタノイルオキシテトラデカノイルアミノ］−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−アロピラノシドをガラス状固体として得た。
【０２９７】
実施例９Ｄ
実施例１Ｋと類似の方法において、無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の上記の実施例９Ｃにおいて調製された化合物（１００ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の溶液を、１８時間にわたって水素大気圧（Ｈ２バルーン）を用いて、１０％のパラジウム炭素（３０ｍｇ）の存在下で水素化した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。クロロホルム−メタノール−水−トリエチルアミンを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィー（グラジエント溶離；９０：１０：０．５：０．５→７０：３０：２：０．５）。精製された生成物を含有する画分を組み合わせて、減圧下で濃縮し、次に低温の２：１のクロロホルム−メタノール（１２ｍＬ）に再溶解させ、低温の０．１Ｎの塩酸塩水溶液（４．８ｍＬ）で洗浄した。下側の有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、トリエチルアミンで塩にして、３６ｍｇ（４３％）の２−［（Ｒ）−３−デカノイルオキシテトラデカノイルアミノ］エチル２−［（Ｒ）−３−デカノイルオキシテトラデカノイルアミノ］−３−［（Ｒ）−３−（８−フェニル）オクタノイルオキシテトラデカノイルアミノ］−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−ホスホノ−β−Ｄ−アロピラノシドをガラス状固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）７．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．１０−７．１８（ｍ，５Ｈ）、５．１４（ｂｒ  ｍ，３Ｈ）、４．３３−４．４７（ｍ，３Ｈ）、３．９７−４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．６３−３．７５（ｍ，３Ｈ）、３．１３−３．４０（ｍ，３Ｈ）、３．０１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ、Ｅｔ３Ｎ（約１当量）のＣＨ２、２．３８−２．５２（ｍ，８Ｈ）、２．２１（ｂｒ  ｓ，６Ｈ）、１．５２（ｂｒ  ｓ，１２Ｈ）、１．１８−１．２５（ｍ，８７Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、１５Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ８４Ｈ１５２Ｎ３Ｏ１６Ｐ［Ｍ］−についての計算値１４９０．０９１０、実測値１４９０．０８１３。
【０２９８】
６．生物学的及び安定性データ
インビトロアッセイを、化合物１〜９及び市販のＴＬＲ４アゴニストＭＰＬを用いて行った。生物学的活性の測定のために、様々な細胞を広い用量範囲の各化合物で刺激した後、転写活性化（ＨＥＫ  ｈＴＬＲ４  ＮＦ−κＢ−ＳＥＡＰ細胞）又はサイトカイン産生（ｈＭＭ６若しくはｈＰＢＭＣ）のいずれかの評価を行った。各化合物についての用量反応曲線は、１００μＭ又は２０μＭのいずれかから開始し、その後、ビヒクル（２％のグリセロール又はグリシン、「ＩＮ」）中での５倍連続希釈が続き、最終濃度は、１．６×１０−８μＭ（１．６ｆＭ）又は３．３×１０−８μＭ（３．３ｆＭ）であった。用量範囲の化合物との１８〜２４時間にわたるインキュベーション後、細胞上清を分析のために収集した。
【０２９９】
ｈＴＬＲ４活性化。ＨＥＫ  ｈＴＬＲ４発現細胞を１００μＭの濃度の試験化合物、続いて５倍希釈系列で処理した。ＨＥＫ  ｈＴＬＲ４発現細胞は、ＮＦ−κＢ駆動ＳＥＡＰレポーターも含有しており、示される濃度（図１Ａ〜１Ｃ）の試験化合物で１８時間にわたって刺激した後、Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ  ＳＥＡＰアッセイ（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）によってＳＥＡＰについて細胞上清を評価した。ＳＥＡＰアッセイを用いて、化合物によるＴＬＲ４活性化に応答する、ＮＦ−κＢ駆動アルカリホスファターゼレポーター遺伝子の分泌を調べ、結果は、ＳＥＡＰ活性化を誘導する化合物の効力（すなわちより低いＥＣ５０がより高い効力を示す効力）及び受容体活性化についての有効性（すなわち最大ＳＥＡＰ誘導）の両方について解釈される。ＨＥＫ  ｈＴＬＲ４細胞中の各化合物についてのＥＣ５０値が表１ａ及び１ｂに示される。用量反応曲線を非線形４パラメータ方程式に当てはめることによってＥＣ５０値を決定した。
【０３００】
【表１】
2021512963.tif 000035
【０３０１】
【表２】
2021512963.tif 000036
【０３０２】
ｈＭＭ６細胞からのＭＩＰ−１βサイトカインの誘導。次に、化合物を、化合物効力の出力測定としてＭＩＰ−１βサイトカイン産生を測定する確立されたＭＭ６効力アッセイにおいて試験した。ヒト単球細胞株、Ｍｏｎｏ−Ｍａｃ−６（ｈＭＭ６）をＤＳＭＺ（Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から入手した。細胞をＴ−７５フラスコ中に維持し、ＲＰＭＩ−１６４０培地（ＨｙＣｌｏｎｅ（商標）、Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）、Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ／グルタミン（ＨｙＣｌｏｎｅ（商標）、Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）、２−メルカプトエタノール（Ｇｉｂｃｏ，Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）及び１０％の熱不活性化ＦＢＳ（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）を含む９６ウェル組織培養プレートにおいて、１．５３×１０５個の細胞／ウェルで培養した。ｈＭＭ６細胞を、１８時間にわたる増加する濃度の示される化合物による処理に供した（図２Ａ〜２Ｂ）。処理を１００μＭの濃度から開始し、１６点の５倍希釈系列を用いて続けた。上清を収集し、ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号ＤＹ２７１）によってＭＩＰ−１βの産生について分析した。ｈＭＭ６細胞中の各化合物についてのＥＣ５０値が表２に示される。用量反応曲線を非線形４パラメータ方程式に当てはめることにより、ＥＣ５０値を決定した。
【０３０３】
【表３】
2021512963.tif 000037
【０３０４】
ｍＲＡＷ２６４．７細胞からのＭＩＰ−１βサイトカインの誘導。化合物がマウス細胞においても活性を有するかどうかを決定するために、化合物の全てをＲＡＷ細胞、マウスマクロファージ細胞株中で試験した。ｍＲＡＷ２６４．７細胞を、１８時間にわたる増加する濃度の示される化合物による処理に供した（図３）。処理を２０μＭの濃度から開始し、３．２７６８Ｅ−０９μＭまで５倍連続希釈した。上清を収集し、ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆  Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ−カタログ番ＤＹ４５１）によってＭＩＰ−１βの産生について分析した。ｍＲＡＷ２６４．７細胞中の各化合物についてのＥＣ５０値が表３に示される。用量反応曲線を非線形４パラメータ方程式に当てはめることにより、ＥＣ５０値を決定した。
【０３０５】
【表４】
2021512963.tif 000038
【０３０６】
初代ｈＰＢＭＣからのＭＩＰ−１β、ＲＡＮＴＥＳ又はＴＮＦαサイトカインの誘導。ＭＭ６細胞株からのＭＩＰ−１β産生に加えて、初代ヒト末梢単核細胞（ＰＢＭＣ）からのＭＩＰ−１β、ＴＮＦ−α及びＲＡＮＴＥＳ産生も調べた。これらのサイトカインの分析は、化合物に応答する、ＭＹＤ８８依存的（ＴＮＦ−α）又はＴＲＩＦ−ＴＲＡＭ（ＲＡＮＴＥＳ）細胞内シグナル伝達経路の活性化を評価するのに有用である。ＰＢＭＣは、バイオアッセイのために異なるドナーから得て、化合物で処理された細胞上清を３つのサイトカインＥＬＩＳＡのために使用した。図４Ａ、５Ａ及び６Ａは、化合物１、２、３及び４についての３人のドナーからの平均応答を示す。図４Ｂ、５Ｂ及び６Ｂは、１人のドナーにおける化合物１、２、４、５、６及び７の応答を示し、図４Ｃ、５Ｃ及び６Ｃは、１人のドナーにおける化合物８及び９の応答を示す。全てのドナーが同じ化合物効力傾向を示したにもかかわらず、ＲＡＮＴＥＳ及びＴＮＦ−αではより高いドナー間の変動があったが、ＭＩＰ−１βでは変動がより少なかったことが留意されるべきである。全ての化合物がほぼ同等の効力で３つ全てのサイトカインを誘導することができ、これは、ＭｙＤ８８／ＴＲＩＦが、サイトカインスキューイング（ｓｋｅｗｉｎｇ）を釣り合わせたことを示唆している。初代ヒト末梢血単核細胞を、Ｆｉｃｏｌｌ勾配を用いて、ドナーの全血から単離した。次に、細胞を、１８時間にわたる増加する濃度の示される化合物（図４Ａ〜４Ｃ、図５Ａ〜５Ｃ及び６Ａ〜６Ｃ）による処理に供し、上清をＥＬＩＳＡによってＭＩＰ−１β、ＲＡＮＴＥＳ又はＴＮＦαの産生について分析した。各ｈＰＢＭＣドナー中の各化合物についてのＥＣ５０値が表４ａ〜４ｄに示される。用量反応曲線を非線形４パラメータ方程式に当てはめることにより、ＥＣ５０値を決定した。
【０３０７】
【表５】
2021512963.tif 000039
【０３０８】
【表６】
2021512963.tif 000040
【０３０９】
【表７】
2021512963.tif 000041
【０３１０】
【表８】
2021512963.tif 000042
【０３１１】
ワクチンアジュバント試験。化合物２、４、５及び７をマウスインフルエンザウイルスワクチン接種モデルにおけるワクチンアジュバントとして評価した。７〜９週齢ＢＡＬＢ／ｃマウス（１群当たり１０匹のマウス）の後肢に、０．１、０．０１又は０．００１μｇの化合物２、４、５又は７（２％のグリシン中で製剤化された）とともに又はそれを用いずに、インフルエンザウイルス抗原Ａ／Ｖｉｃｔｏｒｉａ／２１０／２００９−Ｈ３Ｎ２（０．２μｇ／マウス）を筋肉注射した。単回の免疫付与の１４日後、動物を、顎下腺静脈を介して出血させ、血清をＥＬＩＳＡアッセイによってＡ／Ｖｉｃｔｏｒｉａ特異的抗体についてアッセイするために収集した（図７）。化合物２、４、５及び７は、抗原単独のワクチン応答と比較して、インフルエンザ特異的ＩｇＧ２ａ抗体力価を増加させることにより、用量依存的アジュバント効果を示した。
【０３１２】
非特異的抵抗性（ＮＳＲ）試験。１２〜１４週齢ＢＡＬＢ／ｃマウス（１群当たり９匹のマウス）に−２日目に１０、１及び０．１μｇの化合物４の水性製剤を鼻腔内（１０μＬ／鼻孔）投与した。０日目に、動物に１  ＬＤ５０用量のインフルエンザウイルス抗原Ａ／ＨＫ／６８（マウス適応Ｈ３Ｎ２ヒトインフルエンザウイルス）を抗原接種した。体重、疾患指標及び体温を抗原接種後２０日間にわたって毎日記録した。化合物４は、用量依存的に致死的インフルエンザウイルス抗原接種からの強い非特異的な保護を与えた（図８）。
【０３１３】
製剤化。塩にされた化合物を、発熱物質除去されたガラスバイアルに正確に量り入れ、所要の体積の水性ビヒクルを加えて、所望の濃度を得た。バイアルを超音波浴（超音波浴温度≦４５℃）に入れて、溶解を促進し、粒度を低下させて、化合物の大きい損失なく滅菌ろ過を行った。溶液が均質になったら、溶液が透明になり且つ粒度が２００ｍｎ未満であるか、又は超音波処理を続けても粒度がもはや低下されなくなるまで粒度を動的光散乱によって定期的に監視した。製剤を０．２２μのＰＶＤＦ膜フィルタに通して、発熱物質除去されたガラスバイアル中にろ過し、得られた溶液をＲＰ−ＨＰＬＣによって定量した。
【０３１４】
安定性試験
化合物１、２、３、４、５及び６の水性製剤を２℃〜８℃、２５℃及び４０℃の温度において、安定性評価のために、発熱物質除去された小さいバイアルに等分した。これは、ＩＣＨ安定性温度指針を反映しているが、湿度は制御しなかった。バイアルを各時点／温度について取り、２週間から開始して１２か月まで以下のスケジュールに従って逆相ＨＰＬＣによって分析した（図９〜１４）。
【０３１５】
【表９】
2021512963.tif 000043
【０３１６】
化合物１は、４０℃でＴ＝６週まで分解なしで良好な安定性を示した。化合物２は、２％のグリシン（図１０Ａ）中で製剤化される場合、４０℃で８週間及び２５℃で１２か月まで分解なしで且つ２％のグリセロール（図０Ｂ）中で製剤化される場合、４０℃で１２か月後に１０％未満の分解を伴い、優れた安定性を示した。化合物４は、４０℃で８週間まで分解なしで高い安定性を示した。優れた製剤化安定性は、確実な安全性、効力及びコールドチェーン依存の減少及び増加した製品貯蔵寿命のために必要である。
【０３１７】
完全性の理由で、本発明の様々な態様は、以下の番号付けされた項において記載される。
【０３１８】
項１．式（ＩＩ）
【化３４】
2021512963.tif 000044
（式中、
Ｒ１０は、Ｃ１〜２１アルキルであり；
Ｒ１１は、出現するごとに、独立して、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜１５アルキル、−Ｏ−Ｃ２〜１６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ２又は−Ｘ２−Ｃ２〜１６アルキレン−Ｚ２であり；
Ｒ３ａは、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＳＯ３Ｈ又は−ＯＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｒ３ｂは、Ｈ、ＣＯ２Ｈ又はＣＯ２Ｈのエステルであり；及び
Ｚ２は、出現するごとに、独立して、フェニル又は５員〜６員ヘテロアリールであり、ここで、Ｚ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４ハロアルキル、シアノ及びハロゲンから独立して選択される１〜５つの置換基で任意選択的に置換される）
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３１９】
項２．式（Ｉ）
【化３５】
2021512963.tif 000045
（式中、
Ｒ１は、
【化３６】
2021512963.tif 000046
であり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、それぞれ独立して、Ｃ４〜２２アルキル、−Ｘ１−Ｃ３〜２１アルキル、−ＣＨ２−Ｘ１−Ｃ２〜２０アルキル又は−ＣＨ（Ｒ１０）（Ｒ１１）であり；
Ｒ１０は、出現するごとに、独立して、Ｃ１〜２１アルキル、−Ｘ１−Ｃ２〜２０アルキル又は−ＣＨ２−Ｘ１−Ｃ１〜１９アルキルであり；
Ｒ１１は、出現するごとに、独立して、Ｃ３〜１７アルキル、−Ｘ２−Ｃ２〜１６アルキル、−ＣＨ２−Ｘ２−Ｃ１〜１５アルキル、−Ｘ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキル、−Ｘ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキル、−Ｃ３〜１７アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキル、−Ｘ２−Ｃ２〜１６アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキル、−ＣＨ２−Ｘ２−Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキル、−Ｘ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ２又は−Ｘ２−Ｃ２〜１６アルキレン−Ｚ２であり；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、それぞれ独立して、ＣＯ２Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＳＯ３Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣ１〜６アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ１〜６ハロアルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｈ又はＣＯ２Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＳＯ３Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣ１〜６アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２若しくは−Ｃ１〜６ハロアルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２のエステルであり；
Ｒ３ｄは、ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＳＯ３Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣ１〜６アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ１〜６ハロアルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣＯ２Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＳＯ３Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣ１〜６アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２若しくは−Ｃ１〜６ハロアルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２のエステルであり；
Ｒ４ａは、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＯＳＯ３Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＣＨ２ＯＨ、Ｈ又はＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ若しくはＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２のエステルであり；
Ｒ４ｂは、出現するごとに、独立して、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＯＳＯ３Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＣＨ２ＯＨ、Ｈ又はＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ若しくはＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２のエステルであり；
Ｒ５及びＲ６は、出現するごとに、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル又は−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨであり；
Ｘ１及びＸ２は、出現するごとに、独立して、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり；
Ｘ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＣＨ２であり；
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＨ２であり；
Ｙ４は、出現するごとに、独立して、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり；
Ｚ１は、出現するごとに、独立して、フェニレン又は５員〜６員ヘテロアリーレンであり、フェニレン及びヘテロアリーレンは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４ハロアルキル、シアノ及びハロゲンから独立して選択される１〜４つの置換基で任意選択的に置換され；
Ｚ２は、出現するごとに、独立して、フェニル又は５員〜６員ヘテロアリールであり、ここで、Ｚ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４ハロアルキル、シアノ及びハロゲンから独立して選択される１〜５つの置換基で任意選択的に置換され；及び
ｋ及びｑは、それぞれ独立して、０〜４の整数である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３２０】
項３．式（Ｉ）
【化３７】
2021512963.tif 000047
（式中、
Ｒ１は、
【化３８】
2021512963.tif 000048
であり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、それぞれ独立して、Ｃ４〜２２アルキル、−Ｘ１−Ｃ３〜２１アルキル、−ＣＨ２−Ｘ１−Ｃ２〜２０アルキル又は−ＣＨ（Ｒ１０）（Ｒ１１）であり；
Ｒ１０は、Ｃ１〜２１アルキル、−Ｘ１−Ｃ２〜２０アルキル又は−ＣＨ２−Ｘ１−Ｃ１〜１９アルキルであり；
Ｒ１１は、Ｃ３〜１７アルキル、−Ｘ２−Ｃ２〜１６アルキル、−ＣＨ２−Ｘ２−Ｃ１〜１５アルキル、−Ｘ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキル、−Ｘ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキル、−Ｃ３〜１７アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキル、−Ｘ２−Ｃ２〜１６アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキル又は−ＣＨ２−Ｘ２−Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキルであり；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、それぞれ独立して、ＣＯ２Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＳＯ３Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣ１〜６アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ１〜６ハロアルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｈ又はＣＯ２Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＳＯ３Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣ１〜６アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２若しくは−Ｃ１〜６ハロアルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２のエステルであり；
Ｒ３ｄは、ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＳＯ３Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣ１〜６アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ１〜６ハロアルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣＯ２Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＳＯ３Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣ１〜６アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２若しくは−Ｃ１〜６ハロアルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２のエステルであり；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ独立して、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＯＳＯ３Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＣＨ２ＯＨ、Ｈ又はＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ若しくはＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２のエステルであり；
Ｒ５及びＲ６は、出現するごとに、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル又は−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨであり；
Ｘ１及びＸ２は、独立して、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり；
Ｘ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＣＨ２であり；
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＨ２であり；
Ｙ４は、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり；
Ｚ１は、フェニレン又は５員〜６員ヘテロアリーレンであり、フェニレン及びヘテロアリーレンは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４ハロアルキル、シアノ及びハロゲンから独立して選択される１〜４つの置換基で任意選択的に置換され；及び
ｋ及びｑは、それぞれ独立して、０〜４の整数である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３２１】
項４．Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、それぞれ独立して、−ＣＨ（Ｒ１０）（Ｒ１１）である、項２又は３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３２２】
項５．Ｒ１０の少なくとも１つの出現は、Ｃ１〜１９アルキルである、項１〜４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３２３】
項６．Ｒ１０の少なくとも１つの出現は、Ｃ３〜２１アルキルである、項１〜５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３２４】
項７．Ｒ１１の少なくとも１つの出現は、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜１５アルキルである、項１〜６のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３２５】
項８．Ｒ１１の少なくとも１つの出現は、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ２である、項１〜６のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３２６】
項９．Ｒ１１の少なくとも１つの出現は、−Ｏ−Ｃ２〜１６アルキレン−Ｚ２である、項１〜６のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３２７】
項１０．Ｒ１１の少なくとも１つの出現は、−Ｏ−Ｃ２〜１６アルキルである、項１〜６のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３２８】
項１１．Ｒ１０は、Ｃ１〜１９アルキルである、項１〜５又は７〜１０のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３２９】
項１２．Ｒ１０は、Ｃ３〜２１アルキルである、項１〜４又は６〜１０のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３３０】
項１３．Ｒ１０は、−Ｘ１−Ｃ２〜２０アルキルである、項２〜４又は７〜１０のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３３１】
項１４．Ｒ１０は、−ＣＨ２−Ｘ１−Ｃ１〜１９アルキルである、項２〜４又は７〜１０のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３３２】
項１５．Ｒ１１は、−Ｘ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキルである、項２〜６又は１１〜１４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３３３】
項１６．Ｒ１１は、−Ｘ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ１−Ｃ１〜１５アルキルである、項２〜６又は１１〜１４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３３４】
項１７．Ｒ１１は、−Ｘ２−Ｃ（＝Ｙ４）Ｃ１〜１５アルキレン−Ｚ２である、項２〜６又は１１〜１４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３３５】
項１８．Ｒ１１は、−Ｘ２−Ｃ２〜１６アルキレン−Ｚ２である、項２〜６又は１１〜１４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３３６】
項１９．Ｙ４は、Ｏである、項２〜６又は１１〜１８のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３３７】
項２０．Ｒ１１は、−Ｘ２−Ｃ２〜１６アルキルである、項２〜６又は１１〜１４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３３８】
項２１．Ｒ１１は、−ＣＨ２−Ｘ２−Ｃ１〜１５アルキルである、項２〜６又は１１〜１４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３３９】
項２２．Ｘ２は、Ｏである、項２〜６又は１１〜２１のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３４０】
項２３．Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、Ｏである、項２〜６又は１１〜２２のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３４１】
項２４．Ｘ３は、Ｏである、項２〜２３のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３４２】
項２５．Ｒ３ａは、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２である、項１〜２４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３４３】
項２６．Ｒ３ａは、−ＯＳＯ３Ｈである、項１〜２４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３４４】
項２７．Ｒ３ａは、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である、項１〜２４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３４５】
項２８．Ｒ４ａは、ＣＨ２ＯＨである、項２〜２７のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３４６】
項２９．
Ｒ１は、
【化３９】
2021512963.tif 000049
である、項２〜２８のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３４７】
項３０．
ｋは、１であり；
Ｒ３ｂは、水素又はＣＯＯＨ若しくはそのエステルであり；及び
Ｒ３ｄ、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ水素である、項２９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３４８】
項３１．
Ｒ１は、
【化４０】
2021512963.tif 000050
である、項２〜２８のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３４９】
項３２．
【化４１】
2021512963.tif 000051
【化４２】
2021512963.tif 000052
【化４３】
2021512963.tif 000053
からなる群から選択される、項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３５０】
項３３．化合物は、ＴＬＲ４アンタゴニストである、項１〜３２のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３５１】
項３４．化合物は、ＴＬＲ４アゴニストである、項１〜３２のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３５２】
項３５．項１〜３４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【０３５３】
項３６．抗原をさらに含む、項３５に記載の医薬組成物。
【０３５４】
項３７．免疫原性量の抗原を含む、項３６に記載の医薬組成物。
【０３５５】
項３８．抗原は、細菌、ウイルス、真菌、プリオン、新生物、自己抗原、動物、植物、組み換え又は合成材料に由来する、項３６又は３７に記載の医薬組成物。
【０３５６】
項３９．抗原は、ポリペプチドの形態である、項３６〜３８のいずれかに記載の医薬組成物。
【０３５７】
項４０．抗原は、アレルゲンである、項３６〜３８のいずれかに記載の医薬組成物。
【０３５８】
項４１．ワクチンである、項３５〜４０のいずれかに記載の医薬組成物。
【０３５９】
項４２．化学療法剤及び免疫チェックポイント阻害剤などの免疫調節剤又は腫瘍食作用誘導剤から選択されるさらなる治療剤をさらに含む、項３５に記載の医薬組成物。
【０３６０】
項４３．ＴＨ１誘導アジュバントである、項３５〜４２のいずれかに記載の医薬組成物。
【０３６１】
項４４．水溶液、エマルション、リポソーム、無機若しくは有機物質に吸着されたナノ粒子、ゲル、カプセル剤、トローチ剤又は錠剤の形態である、項３５〜４３のいずれかに記載の医薬組成物。
【０３６２】
項４５．対象における免疫応答を引き起こすか若しくは増強するか又は調節する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、項１〜３４のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は項３５〜４４のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【０３６３】
項４６．免疫応答は、対象における癌を治療する、項４５に記載の方法。
【０３６４】
項４７．免疫応答は、対象における感染症を治療する、項４５に記載の方法。
【０３６５】
項４８．感染症は、細菌、ウイルス、真菌又はプリオン感染症である、項４７に記載の方法。
【０３６６】
項４９．免疫応答は、対象におけるアレルギーを治療する、項４５に記載の方法。
【０３６７】
項５０．対象における癌を治療するか、予防するか、又はそれに対する感受性を低下させる方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、項１〜３４のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は項３５〜４４のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【０３６８】
項５１．対象における感染症を治療するか、予防するか、又はそれに対する感受性を低下させる方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、項１〜３４のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は項３５〜４４のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【０３６９】
項５２．感染症は、細菌、ウイルス、真菌又はプリオン感染症である、項５１に記載の方法。
【０３７０】
項５３．対象におけるアレルギーを治療するか、予防するか、又はそれに対する感受性を低下させる方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、項１〜３４のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は項３５〜４４のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【０３７１】
項５４．対象における自己免疫性疾患を治療するか、予防するか、又はそれに対する感受性を低下させる方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、項１〜３４のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は項３５〜４４のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【０３７２】
項５５．細菌、ウイルス、プリオン感染、自己免疫、癌又はアレルギーを治療するか、予防するか、又は対象におけるそれに対する感受性を低下させる方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、項１〜３４のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は項３５〜４４のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【０３７３】
項５６．対象に投与することは、筋肉内、皮内、皮下、局所、静脈内又は粘膜投与による、項４５〜５５のいずれかに記載の方法。
【０３７４】
項５７．治療有効量の放射線治療又は化学療法剤及び免疫チェックポイント阻害剤などの免疫調節剤若しくは腫瘍食作用誘導剤から選択されるさらなる治療剤を対象に投与することをさらに含む、項４５〜５６のいずれかに記載の方法。
【０３７５】
項５８．免疫原性量の抗原を対象に投与することをさらに含む、項４５〜５７のいずれかに記載の方法。
【０３７６】
項５９．ＩｇＡ免疫応答を発生させる、項４５〜５８のいずれかに記載の方法。
【０３７７】
項６０．ＩｇＧ免疫応答を発生させる、項４５〜５９のいずれかに記載の方法。
【０３７８】
項６１．対象における自己免疫、アレルギー、虚血再かん流又は敗血症を治療若しくは予防するか、又はそれに対する感受性を低下させる方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、項１〜３４のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は項３５〜４４に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【０３７９】
項６２．てんかん発作を治療若しくは予防するか、又はその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、項１〜３４のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は項３５〜４４に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【０３８０】
項６３．黄斑変性症、高眼圧症及び眼感染症などの眼疾患を治療若しくは予防するか、又はそれに対する感受性を低下させる方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、項１〜３４のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は項３５〜４４に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【０３８１】
項６４．
項１〜３４のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は項３５〜４４のいずれかに記載の医薬組成物と；
医薬組成物の使用説明書と
を含むキット。
【０３８２】
上記の説明は、本発明の単なる例示的な実施形態を開示及び記載している。当業者は、このような説明及び添付の図面及び特許請求の範囲から、様々な変形形態、変更形態及び改変形態が、以下の特許請求の範囲に規定される本発明の趣旨及び範囲から逸脱せずになされ得ることを容易に認識するであろう。
【図１Ａ】
2021512963.tif 000063
【図１Ｂ】
2021512963.tif 000064
【図１Ｃ】
2021512963.tif 000065
【図２Ａ】
2021512963.tif 000066
【図２Ｂ】
2021512963.tif 000067
【図３】
2021512963.tif 000068
【図４Ａ】
2021512963.tif 000069
【図４Ｂ】
2021512963.tif 000070
【図４Ｃ】
2021512963.tif 000071
【図５Ａ】
2021512963.tif 000072
【図５Ｂ】
2021512963.tif 000073
【図５Ｃ】
2021512963.tif 000074
【図６Ａ】
2021512963.tif 000075
【図６Ｂ】
2021512963.tif 000076
【図６Ｃ】
2021512963.tif 000077
【図７】
2021512963.tif 000078
【図８】
2021512963.tif 000079
【図９】
2021512963.tif 000080
【図１０Ａ】
2021512963.tif 000081
【図１０Ｂ】
2021512963.tif 000082
【図１１】
2021512963.tif 000083
【図１２】
2021512963.tif 000084
【図１３】
2021512963.tif 000085
【図１４】
2021512963.tif 000086
【国際調査報告】
2021512963.tif 000087
2021512963.tif 000088
2021512963.tif 000089