(57)【要約】  本発明で提供されるのは、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）に関連した多様な病態を治療するのに有用である、式（Ｉ）：2021513982.tif 000170の化合物及びその医薬的に許容される塩、並びにそれらの組成物である。
2021513982.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2021513982.tif 000157
［式中：
環Ｂは、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、そのそれぞれは、Ｒｂより選択される１〜４個の基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７は、アリール又はヘテロアリールであり、そのそれぞれは、Ｒｆより選択される１個の基で置換され、そしてＲ７についての前記アリール及びヘテロアリールはまた、Ｒａより選択される１〜４個の基で置換されていてもよく；又はＲ６とＲ７は、それらへ付く窒素環と一緒になって、Ｒａより選択される１〜４個の基で置換されてもよい縮合２環式ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ１−６アルキルＯＲｃ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−Ｃ１−６アルキルＳＯＲｄ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｃ１−６アルキルＳＯＮ（Ｒｄ）２、−Ｃ１−６アルキルＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ１−６アルキルシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキルアリール、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、単独で、そして−Ｃ１−６アルキルシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、及び−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルに関連して、Ｒｃより選択される１〜３個の基で置換されてもよく；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のそれぞれは、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり、ここで前記Ｃ１−６アルキルは、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ１−６アルキルＯＲｄ、−ＳＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＳＯＮ（Ｒｄ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、及びＣ６−１０アリールより選択される１又は２個の基で置換されてもよく；
Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃのそれぞれは、それぞれ独立して、ハロ、ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＣ１−６アルキルＯＲｄ、−ＯＣ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＣ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ１−６アルキルＯＲｄ、−ＳＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＳＯＮ（Ｒｄ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、ＳＦ５、−Ｏシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はアリールであり、ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、単独で、そして−Ｏシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、及び−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルに関連して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、及び−Ｃ１−６アルキルＯＲｄより選択される１〜３個の基で置換されてもよく；
それぞれのＲｄは、独立して、水素、Ｃ１−６ハロアルキル、又はＣ１−６アルキルであり；そして
それぞれのＲｆは、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はアリールであり、ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、ハロ、ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＣ１−６アルキルＯＲｄ、−ＯＣ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＣ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ１−６アルキルＯＲｄ、−ＳＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＳＯＮ（Ｒｄ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、ＳＦ５、−Ｏシクロアルキルより選択される１〜３個の基で置換されてもよい］
を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩、
但し、該化合物は、Ｎ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル−２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］アミノ］−プロパンアミドでも、２−［（２−フェニルプロピル）アミノ］−Ｎ−［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−プロパンアミドでも、それらの塩でもない。
【請求項２】
式ＩＩ又は式ＩＩＩ：
【化２】
2021513982.tif 000158
の化合物、又はその医薬的に許容される塩である、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ６が水素であり；そしてＲ７がアリール又はヘテロアリールであって、そのそれぞれは、Ｒｆより選択される１個の基で置換され、そしてＲ７についての前記アリール及びヘテロアリールはまた、Ｒａより選択される１〜４個の基で置換されていてもよく；又はＲ６とＲ７は、それらへ付く窒素環と一緒になって、Ｒａより選択される１〜４個の基で置換されてもよい縮合２環式ヘテロシクリルを形成する、請求項１又は２の化合物。
【請求項４】
Ｒ６が水素であり；そしてＲ７が、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、又はキノリニルであり、そのそれぞれは、Ｒｆより選択される１個の基で置換され、そしてＲ７についての前記フェニル、ピリジル、ピリミジニル、及びキノリニルはまた、Ｒａより選択される１〜４個の基で置換されていてもよく；又はＲ６とＲ７は、それらへ付く窒素環と一緒になって、Ｒａより選択される１〜４個の基で置換されてもよい５，６−若しくは６，６−縮合２環式ヘテロシクリルを形成する、請求項１〜３のいずれか１項の化合物。
【請求項５】
Ｒ６が水素であり；Ｒ７が、フェニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、ピリミジン−５−イル、及びキノリン−６−イルより選択され、そのそれぞれは、Ｒｆから選択される１個の基で置換され、そしてＲ７についての前記フェニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、ピリミジン−５−イル、及びキノリン−６−イルはまた、Ｒａより選択される１〜４個の基で置換されていてもよく；又はＲ６とＲ７は、それらへ付く窒素環と一緒になって、インドリン−１−イル又はジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルを形成し、そのそれぞれは、Ｒａより選択される１〜４個の基で置換されていてもよい、請求項１〜４のいずれか１項の化合物。
【請求項６】
環ＢがＲｂより選択される１〜３個の基で置換されてもよいフェニルである、請求項１〜５のいずれか１項の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がＲｃより選択される１〜３個の基で置換されてもよいフェニルである、請求項１〜６のいずれか１項の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が水素である、請求項１〜７のいずれか１項の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が水素である、請求項１〜８のいずれか１項の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が水素又はＣ１−４アルキルである、請求項１〜９のいずれか１項の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が水素又はメチルである、請求項１〜１０のいずれか１項の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が水素である、請求項１〜１１のいずれか１項の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が水素又はＣ１−４アルキルである、請求項１〜１２のいずれか１項の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が水素又はメチルである、請求項１〜１３のいずれか１項の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４が水素である、請求項１〜１４のいずれか１項の化合物。
【請求項１６】
式ＩＶ又は式Ｖ：
【化３】
2021513982.tif 000159
の化合物又はその医薬的に許容される塩、ここでｗ、ｑ、及びｔはそれぞれ独立して、０、１、又は２である、請求項１〜１５のいずれか１項の化合物。
【請求項１７】
式ＶＩ又は式ＶＩＩ：
【化４】
2021513982.tif 000160
の化合物又はその医薬的に許容される塩、ここでｗ、ｑ、及びｔはそれぞれ独立して、０、１、又は２である、請求項１〜１５のいずれか１項の化合物。
【請求項１８】
式ＶＩＩＩ又は式ＩＸ：
【化５】
2021513982.tif 000161
の化合物又はその医薬的に許容される塩、ここでｗ、ｑ、及びｔはそれぞれ独立して、０、１、又は２である、請求項１〜１５のいずれか１項の化合物。
【請求項１９】
Ｒｃが、存在する場合は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、又はＣ１−６ハロアルキルである、請求項１〜１８のいずれか１項の化合物。
【請求項２０】
式Ｘ又は式ＸＩ：
【化６】
2021513982.tif 000162
の化合物又はその医薬的に許容される塩である、請求項１〜１５のいずれか１項の化合物。
【請求項２１】
ｑが０又は１である、請求項１〜２０のいずれか１項の化合物。
【請求項２２】
ＲａがＣ１−４アルコキシ又はハロである、請求項１〜２１のいずれか１項の化合物。
【請求項２３】
Ｒｆがヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、ハロ、ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＣ１−６アルキルＯＲｄ、−ＯＣ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＣ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ１−６アルキルＯＲｄ、−ＳＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＳＯＮ（Ｒｄ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、ＳＦ５、−Ｏシクロアルキルより選択される１〜３個の基で置換されていてもよい、請求項１〜２２のいずれか１項の化合物。
【請求項２４】
Ｒｆが、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル、ピペラジニル、又はピペリジニルであり、そのそれぞれは、ハロ、ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＣ１−６アルキルＯＲｄ、−ＯＣ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＣ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ１−６アルキルＯＲｄ、−ＳＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＳＯＮ（Ｒｄ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、ＳＦ５、−Ｏシクロアルキルより選択される１〜３個の基で置換されていてもよい、請求項１〜２３のいずれか１項の化合物。
【請求項２５】
Ｒｆが、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル、ピペラジニル、又はピペリジニルであり、そのそれぞれは、Ｃ１−４アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｒｄより選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、ここでＲｄは、Ｃ１−４アルキルである、請求項１〜２４のいずれか１項の化合物。
【請求項２６】
Ｒｂが、ハロ、シアノ、又は−ＳＯ２ＮＨ２である、請求項１〜２５のいずれか１項の化合物。
【請求項２７】
式ＸＩＩ又は式ＸＩＩＩ：
【化７】
2021513982.tif 000163
の化合物又はその医薬的に許容される塩、ここでｗ、ｑ、及びｔはそれぞれ独立して、０、１、又は２である、請求項１〜１５のいずれか１項の化合物。
【請求項２８】
式ＸＩＶ又は式ＸＶ：
【化８】
2021513982.tif 000164
の化合物又はその医薬的に許容される塩、ここでｗ、ｑ、及びｔはそれぞれ独立して、０、１、又は２である、請求項１〜１５のいずれか１項の化合物。
【請求項２９】
式ＸＶＩ又は式ＸＶＩＩ：
【化９】
2021513982.tif 000165
の化合物又はその医薬的に許容される塩、ここでｗ、ｑ、及びｔはそれぞれ独立して、０、１、又は２である、請求項１〜１５のいずれか１項の化合物。
【請求項３０】
式ＸＶＩＩＩ又は式ＸＩＸ：
【化１０】
2021513982.tif 000166
の化合物又はその医薬的に許容される塩、ここでｗ、ｑ、及びｔはそれぞれ独立して、０、１、又は２である、請求項１〜１５のいずれか１項の化合物。
【請求項３１】
式ＸＸ又は式ＸＸＩ：
【化１１】
2021513982.tif 000167
の化合物又はその医薬的に許容される塩、ここでｗ、ｑ、及びｔはそれぞれ独立して、０、１、又は２である、請求項１〜１５のいずれか１項の化合物。
【請求項３２】
式ＸＸＩＩ又は式ＸＸＩＩＩ：
【化１２】
2021513982.tif 000168
の化合物又はその医薬的に許容される塩、ここでｗ、ｑ、及びｔはそれぞれ独立して、０、１、又は２である、請求項１〜１５のいずれか１項の化合物。
【請求項３３】
Ｒｃが、存在する場合は、独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロ、又はＣＮである、請求項２７〜３２のいずれか１項の化合物。
【請求項３４】
Ｒｃが、存在する場合は、Ｃ１−４アルキルである、請求項２７〜３３のいずれか１項の化合物。
【請求項３５】
ｗが０又は１である、請求項２７〜３４のいずれか１項の化合物。
【請求項３６】
Ｒｂが、ハロ、シアノ、又は−ＳＯ２ＮＨ２である、請求項２７〜３５のいずれか１項の化合物。
【請求項３７】
Ｒｂがシアノである、請求項２７〜３６のいずれか１項の化合物。
【請求項３８】
ｔが１である、請求項２７〜３７のいずれか１項の化合物。
【請求項３９】
ｑが１である、請求項２７〜３８のいずれか１項の化合物。
【請求項４０】
Ｒｆが、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、ハロ、ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＣ１−６アルキルＯＲｄ、−ＯＣ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＣ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ１−６アルキルＯＲｄ、−ＳＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＳＯＮ（Ｒｄ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、ＳＦ５、−Ｏシクロアルキルより選択される１〜３個の基で置換されていてもよい、請求項２７〜３９のいずれか１項の化合物。
【請求項４１】
Ｒｆが、ピリミジニル、フェニル、シクロブタニル、シクロプロピル、ピラゾリル、イミダゾリル、アゼチジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、トリアゾロピラジニル、トリアゾリル、イミダゾリジニル、チアジアゾリジニル、モルホリニル、オキサアザスピロヘプタニル、オキサアザスピロオクタニル、ジヒドロピリミジニル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、又はジヒドロピリダジニルであり、そのそれぞれは、ハロ、ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＣ１−６アルキルＯＲｄ、−ＯＣ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＣ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ１−６アルキルＯＲｄ、−ＳＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＳＯＮ（Ｒｄ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、ＳＦ５、−Ｏシクロアルキルより選択される１〜３個の基で置換されていてもよい、請求項２７〜４０のいずれか１項の化合物。
【請求項４２】
Ｒｆが、ピリミジニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、アゼチジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、トリアゾロピラジニル、トリアゾリル、イミダゾリジニル、チアジアゾリジニル、モルホリニル、オキサアザスピロヘプタニル、オキサアザスピロオクタニル、ジヒドロピリミジニル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、又はジヒドロピリダジニルであり、そのそれぞれは、ハロ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄより選択される１〜３個の基で置換されていてもよい、請求項２７〜４１のいずれか１項の化合物。
【請求項４３】
Ｒｆがピラゾリル又はトリアゾリルであり、そのそれぞれは、Ｃ１−３アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２で置換されていてもよい、請求項２７〜４２のいずれか１項の化合物。
【請求項４４】
Ｒｄが水素又はＣ１−３アルキルである、請求項２７〜４３のいずれか１項の化合物。
【請求項４５】
ＲｄがＣ１−３アルキルである、請求項２７〜４４のいずれか１項の化合物。
【請求項４６】
１）式Ｉ：
【化１３】
2021513982.tif 000169
［式中：
環Ｂは、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、そのそれぞれは、Ｒｂより選択される１〜４個の基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７は、アリール又はヘテロアリールであり、そのそれぞれは、Ｒｆより選択される１個の基で置換され、そしてＲ７についての前記アリール及びヘテロアリールはまた、Ｒａより選択される１〜４個の基で置換されていてもよく；又はＲ６とＲ７は、それらへ付く窒素環と一緒になって、Ｒａより選択される１〜４個の基で置換されてもよい縮合２環式ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ１−６アルキルＯＲｃ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−Ｃ１−６アルキルＳＯＲｄ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｃ１−６アルキルＳＯＮ（Ｒｄ）２、−Ｃ１−６アルキルＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ１−６アルキルシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキルアリール、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、単独で、そして−Ｃ１−６アルキルシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、及び−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルに関連して、Ｒｃより選択される１〜３個の基で置換されてもよく；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のそれぞれは、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり、ここで前記Ｃ１−６アルキルは、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ１−６アルキルＯＲｄ、−ＳＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＳＯＮ（Ｒｄ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、及びＣ６−１０アリールより選択される１又は２個の基で置換されてもよく；
Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃのそれぞれは、それぞれ独立して、ハロ、ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＣ１−６アルキルＯＲｄ、−ＯＣ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＣ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ１−６アルキルＯＲｄ、−ＳＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＳＯＮ（Ｒｄ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、ＳＦ５、−Ｏシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はアリールであり、ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、単独で、そして−Ｏシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、及び−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルに関連して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、及び−Ｃ１−６アルキルＯＲｄより選択される１〜３個の基で置換されてもよく；
それぞれのＲｄは、独立して、水素、Ｃ１−６ハロアルキル、又はＣ１−６アルキルであり；そして
それぞれのＲｆは、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はアリールであり、ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、ハロ、ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＣ１−６アルキルＯＲｄ、−ＯＣ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＣ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ１−６アルキルＯＲｄ、−ＳＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＳＯＮ（Ｒｄ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、ＳＦ５、−Ｏシクロアルキルより選択される１〜３個の基で置換されてもよい］
を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩；並びに
２）医薬的に許容される担体、
を含んでなる医薬組成物。
【請求項４７】
式Ｉの化合物についての可変体が、請求項２〜４５のいずれか１項に記載される通りである、請求項４６の医薬組成物。
【請求項４８】
ＣＢＰ及び／又はＥＰ３００媒介性の障害を治療することに使用するための、請求項４６又は４７の医薬組成物。
【請求項４９】
ＣＢＰ及び／又はＥＰ３００媒介性の障害を治療することが必要な被験者においてそれを治療する方法であって、請求項１〜４５のいずれか１項の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は請求項４６又は４７の組成物の治療有効量を該被験者へ投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項５０】
ＣＢＰ及び／又はＥＰ３００媒介性の障害を被験者において治療するための医薬の製造における、請求項１〜４５のいずれか１項の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は請求項４６又は４７の組成物の使用。
【請求項５１】
ＣＢＰ及び／又はＥＰ３００媒介性の障害の治療に使用のための、請求項１〜４５のいずれか１項の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は請求項４６又は４７の組成物。
【請求項５２】
ＣＢＰ及び／又はＥＰ３００媒介性の障害が、がん、心疾患、代謝性疾患、線維性疾患、炎症性疾患、及びウイルス感染症より選択される、請求項４８〜５１のいずれか１項の使用のための医薬組成物、方法、使用、及び使用のための化合物。
【請求項５３】
ＣＢＰ及び／又はＥＰ３００媒介性の障害ががんである、請求項４８〜５２のいずれか１項の使用のための医薬組成物、方法、使用、及び使用のための化合物。
【請求項５４】
ＣＢＰ及び／又はＥＰ３００媒介性の障害が、聴神経腫瘍、急性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、気管支原性癌、バーキットリンパ腫、子宮頸部癌、軟骨肉腫、軟骨腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、結直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、異形成、化生、胎生期癌、子宮内膜癌、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、胃癌、精巣胚細胞性癌、妊娠性絨毛性疾患、膠芽腫、頭頚部癌、重鎖病、血管芽腫、肝癌、肝細胞癌、ホルモン不能性前立腺癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚、及び子宮の悪性腫瘍及び過剰増殖障害、Ｔ細胞又はＢ細胞起源のリンパ系腫瘍、白血病、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、乏突起神経膠腫、口腔癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腺癌、乳頭癌、末梢Ｔ細胞リンパ腫、松果体腫、真性多血症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、小細胞肺癌、固形腫瘍、胃癌、扁平細胞癌、滑膜腫、汗腺癌、精巣癌、甲状腺癌、ワルデンシュトロームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌、及びウィルムス腫瘍より選択されるがんである、請求項４８〜５３のいずれか１項の使用のための医薬組成物、方法、使用、及び使用のための化合物。
【請求項５５】
ＣＢＰ及び／又はＥＰ３００媒介性の障害が心疾患である、請求項４８〜５２のいずれか１項の使用のための医薬組成物、方法、使用、及び使用のための化合物。
【請求項５６】
心疾患が心肥大又は心不全である、請求項５５の使用のための医薬組成物、方法、使用、及び使用のための化合物。
【請求項５７】
ＣＢＰ及び／又はＥＰ３００媒介性の障害が代謝性疾患である、請求項４８〜５２のいずれか１項の使用のための医薬組成物、方法、使用、及び使用のための化合物。
【請求項５８】
代謝性疾患が、肥満、脂肪肝、脂質異常症、高血圧症、冠動脈疾患、肝臓炎、及び２型糖尿病より選択される、請求項５７の使用のための医薬組成物、方法、使用、及び使用のための化合物。
【請求項５９】
ＣＢＰ及び／又はＥＰ３００媒介性の障害が線維性疾患である、請求項４８〜５２のいずれか１項の使用のための医薬組成物、方法、使用、及び使用のための化合物。
【請求項６０】
線維性疾患が、放射線誘発肺炎、放射線線維症、急性呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、間質性肺疾患、心筋梗塞、虚血性発作、虚血性腎疾患、移植拒絶、リーシュマニア症、Ｉ型糖尿病、慢性関節リウマチ、慢性肝炎、肝硬変、炎症性腸疾患、クローン病、強皮症、ケロイド、術後線維症、化学療法誘発線維症（例えば、化学療法誘発肺線維症又は卵巣皮質線維症）、腎性全身性線維症、後腹膜線維症、骨髄線維症、縦隔線維症、嚢胞性線維症、石綿症、喘息、及び肺高血圧症より選択される、請求項５９の使用のための医薬組成物、方法、使用、及び使用のための化合物。
【請求項６１】
ＣＢＰ及び／又はＥＰ３００媒介性の障害が炎症性疾患である、請求項４８〜５２のいずれか１項の使用のための医薬組成物、方法、使用、及び使用のための化合物。
【請求項６２】
炎症性疾患が、アジソン病、急性痛風、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、水疱性皮膚症、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞性動脈炎、線維症、糸球体腎炎、肝血管閉塞、肝炎、下垂体炎、免疫不全症候群、炎症性腸疾患、川崎病、ループス腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、臓器移植拒絶、骨関節炎、膵炎、心膜炎、結節性多発動脈炎、肺臓炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、慢性関節リウマチ、強膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性紅斑性狼鎗、高安動脈炎、毒素性ショック、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ぶどう膜炎、白斑、脈管炎、及びウェゲナー肉芽腫症より選択される、請求項６１の使用のための医薬組成物、方法、使用、及び使用のための化合物。
【請求項６３】
ＣＢＰ及び／又はＥＰ３００媒介性の障害がウイルス感染症である、請求項４８〜５２のいずれか１項の使用のための医薬組成物、方法、使用、及び使用のための化合物。
【請求項６４】
ウイルス感染症が、ヒト免疫不全ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、及びヒト乳頭腫ウイルスより選択される、請求項６３の使用のための医薬組成物、方法、使用、及び使用のための化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
[0001]  本願は、そのそれぞれの内容全体が援用される、米国仮特許出願第６２／６３１，５９６号（２０１８年２月１６日出願）及び米国仮特許出願第６２／７５８，８８５号（２０１８年１１月１２日出願）に対して優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
[0002]  クロマチンは、染色体を構成する、ＤＮＡ及びタンパク質の複雑な結合体である。それは、真核細胞の核の内側に見出され、ヘテロクロマチン（凝縮）型とユークロマチン（拡張）型に分けられる。クロマチンの主要成分は、ＤＮＡとタンパク質である。ヒストンは、ＤＮＡがその周囲に巻きつく糸巻き（spools）として作用する、クロマチンの主要タンパク質成分である。クロマチンの機能は、ＤＮＡをより小さな体積へ包み込んで細胞中にうまく収めること、ＤＮＡを強化して有糸分裂と減数分裂を可能にすること、及び発現とＤＮＡ複製を制御する機構として役立つことである。クロマチン構造は、ヒストンタンパク質、特にヒストンＨ３とヒストンＨ４に対する一連の翻訳後修飾によって、そしてごく一般的には、コアのヌクレオソーム構造の先へ拡がる「ヒストンテール」の内部で制御される。ヒストンテールでは、タンパク質−タンパク質相互作用が自由になる傾向があって、翻訳後修飾を最も受け易いヒストンの部分でもある（Goll and Bestor, 2002, Genes Dev. 16: 1739-1742; Grant, 2001, Genome Biol. 2:）。これらの修飾には、アセチル化、メチル化、リン酸化、ユビキチン化、ＳＵＭＯ化が含まれる。これらのエピジェネティックマークは、ヒストンテール内の特定残基上にそのタグを付ける特異的酵素によって書かれそして消されるが、それによってエピジェネティックコードが生成されて、その後それは、クロマチン構造の遺伝子特異的な調節とそれによる転写を可能にするように細胞によって解釈される。
【０００３】
[0003]  ヒストンの共有結合修飾は、遺伝子発現の根本的な制御機序であって、真核細胞において影響する主要なエピジェネティック機序の１つである（Kouzarides, Cell, 128, 693-705 (2007)）。細胞タイプ特定化、分化系列決定、細胞活性化、及び細胞死といった根本的な細胞プロセスが異なる転写状態によって規定されるので、多様な疾患の核心には、それらの調節異常がある（Medzhitov et al., Nat. Rev. Immunol., 9, 692-703 (2009); Portela et al., Nat. Biotech., 28, 1057-1068 (2010)）。異なる酵素群、即ちヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴＳ）とヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）は、特定のヒストンリジン残基をアセチル化するか又は脱アセチル化する（Struhl K., Genes Dev., 1998, 12, 5, 599-606）。
【０００４】
[0004]  ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）は、基質ヒストン内の標的リジン側鎖のε−アミノ基上でのアセチル化（アセチル基の転移）を触媒し、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）は、リジン残基からのアセチル基の除去を触媒する。その後、アセチル化されたコアヒストンは、転写活性クロマチンと選好的に会合することが示された。Nucleic Acids Res. 5:1863-1876 (1978); Proc. Natl. Acad. Sci. 75:2239-2243 (1978); 及び EMBO J. 7:1395-1402 (1988) を参照のこと。ＨＡＴは、１次配列相同性、共有される構造上の特徴、及び機能上の役割に基づいて、Ｇｃｎ５／ＰＣＡＦ（全般制御非抑制タンパク質５［General control nonrepressed protein 5］とｐ３００及びＣＢＰ関連因子）；ＭＹＳＴ（初期メンバーのＭＯＺ、Ｙｂｆ２／Ｓａｓ３、Ｓａｓ２、及びＴｉｐ６０に因んで命名された）；ｐ３００／ＣＢＰ（３００ｋＤａのタンパク質とＣＲＥＢ結合タンパク質）；及びＲｔｔｌ０９（Ｔｙｌ転位遺伝子１０９産生の調節因子）という４種の主要ファミリーに分類される。
【０００５】
[0005]  パラログ（Paralogs）のｐ３００とＣＢＰ（ＣＲＥＢ結合タンパク質）は、元は、アデノウイルス初期領域１Ａ（Ｅ１Ａ）タンパク質（Yee and Branton, 1985, Virology 147:142-153; Harlow et al., 1986, Mol. Cell Biol. 6:1579-1589）とｃＡＭＰ調節エンハンサー（ＣＲＥ）結合タンパク質（Chrivia et al, 1993, Nature 365: 855-859）のそれぞれの結合パートナーとして同定された。ｐ３００とＣＢＰのＨＡＴドメインには９０％より高い配列同一性があって、後生動物門では、多くの重複機能を伴って保存されている。ＨＡＴドメインに加えて、ｐ３００／ＣＢＰは、３つのシステイン−ヒスチジンリッチドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３）、ＫＩＸドメイン、ブロモドメイン、及びステロイド受容体コアクチベータ相互作用ドメイン（ＳＩＤ、又はＳＲＣ−１相互作用ドメイン）を含めた他のタンパク質相互作用ドメインを含有する（Arany et al, Cell. 1994 Jun 17; 77(6): 799-800）。ｐ３００／ＣＢＰは、固有のＨＡＴ活性を有することが見出されている（Ogryzko et al., 1996, Cell 87: 953-959; Bannister and Kouzarides, 1996, Nature 384:641-643）。全４種のコアヒストン（Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、及びＨ４）にある多数のリジンをアセチル化することに加えて、ｐ３００／ＣＢＰには、例えば、ｐ５３（Gu et al., 1997, Cell 90:595-606）、ＭｙｏＤ（Polesskaya et al., 2002, J. Biol. Chem. 275:34359-64）、ＳＴＡＴ３（Yuan et al., 2005, Science 307:269-73）、及びΝＦ−κＢ（Chen et al., 2002, EMBO J. 21:6539-48）を含めた７０種を超える基質に対してアセチルトランスフェラーゼ活性を有することが示されている（Wang et al., 2008, Curr. Opin.Struct. Biol. 18:741-747）。これら２種のアセチルトランスフェラーゼは、活性のあるプロモーター及びエンハンサーに関連した修飾である、大多数のヒストンＨ３リジン１８アセチル化（Ｈ３Ｋ１８ａｃ）及びＨ３Ｋ２７ａｃの原因である（Horwitz et al. 2008; Jin et al. 2011）。
【０００６】
[0006]  アセチルトランスフェラーゼとして作用すること以外に、ｐ３００はまた、転写因子のための足場（scaffold）として、又は転写因子と転写を活性化する基本転写機構とを連結する架橋として作用する（Chan and Thangue, 2001, J. Cell Sci. 114: 2363-2373; Chen and Li, 2011, Epigenetics 6:957-961）。ｐ３００／ＣＢＰタンパク質は、細胞成長、増殖、及び分化を含めた多くの細胞プロセスに関与している（Chan and Thangue, 2001, J. Cell Sci. 114:2363-2373 に概説されている）。多くのヒト疾患でｐ３００／ＣＢＰ中の突然変異が観測されており、特にがんでは３０％の頻度に達する。ＨＡＴドメイン内ではより高頻度の上記変異が起きており、がんにおいてはこの活性を選択的に改変させる圧力があることが示唆される。これらの変異は、ほとんどが単一対立遺伝子性であって、第２対立遺伝子のヘテロ接合性の喪失を伴うものであり、腫瘍抑制遺伝子についての古典的なクヌードソン（Knudson）仮説と一致している。Nature 376, 348-351, 1995; Oncogene 12, 1565-1569, 1996; 及び Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 8732-8737, 1997 を参照のこと。ＣＢＰにおけるヘテロ接合型変異について初めて記載されたのは、精神遅滞、骨格異常、及び新生物の高発生を特徴とした常染色体優性遺伝疾患であるＲＴＳにおいてである（Nature 376, 348-351, 1995）。このことは、正常な発育には総勢のＣＢＰ遺伝子量が必要とされることを示唆している。ｐ３００／ＣＢＰ遺伝子はまた、特に血液悪性腫瘍において様々な染色体転座に関与しており、おそらくは、機能獲得を介した異常増殖の原因になっている（Kitabayashi et al. 2001; Panagopoulos et al. 2001）。
【０００７】
[0007]  前立腺癌（Debes et al 2003; Cancer Res. 63: 7638-7640; Heemers et al., 2008, Adv. Exp. Med. Biol. 617:535-40; Isharwal et al., 2008, Prostate 68:1097-104）、肝癌（Yokomizo et al., 2011, Cancer Lett. 310:1407; Li et al., 2011, J. Transl. Med. 9:5）、乳癌（Fermento et al., 2010, Exp. Mol. Pathol. 88:256-64）、食道癌（Li et al, 2011, Ann Thorac Surg. 91: 1531-1538）、及び皮膚有棘細胞癌（Chen et al, 2014, Br J Dermatol. 172: 111-119）では、不良生存率と悪性表現型に相関する、高度のｐ３００発現が観測されている。がん（Iyer et al., 2004, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101:7386-7391; Stimson et al., 2005, Mol. Cancer Ther. 4:1521-1532; Zheng et al., 2004, Methods Enzymol. 376:188-199）、心疾患（Davidson et al., 2005, Chembiochem. 6:162-170）、糖尿病（Zhou et al., 2004, Nat. Med. 10:633-637）、及びＨＩＶ（Varier and Kundu, 2006, Curr. Pharm. Des. 12:1975-1993）では、ｐ３００／ＣＢＰの阻害に治療上の可能性がある。ｐ３００／ＣＢＰは、炎症性メディエーターを調節することにも関与している（Deng et al., 2004, Blood WO 2016/044770 PCT/US2015/051028 103:2135-42; Tumer-Brannen et al., 2011, J. Immunol. 186:7127-7135）。ｐ３００／ＣＢＰはまた、線維症（Ghosh and Varga, 2007, J. Cell. Physiol. 213:663-671）、代謝症候群（Bricambert et al., 2010, J. Clin. Invest. 120:4316-4331）、並びにハンチントン病（Cong et al., 2005, Mol. Cell. Neurosci. 30:12-23）、ケネディ病（Lieberman et al., 2002, Hum. Mol. Genet. 11:1967-76）、及びアルツハイマー病（Francis et al., 2007, Neurosci. Lett. 413:137-140）のような進行性の神経変性疾患といった他の疾患と関連付けられてきている。
【０００８】
[0008]  疾患の病態形成におけるｐ３００／ＣＢＰ活性の関連性は、ｐ３００／ＣＢＰを治療標的とすることの潜在的な有用性を示唆している。しかしながら、強力で特異的なヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害剤の同定には課題が多い（Cole, 2008, Nat. Chem. Biol. 4:590-97)。天然化合物に由来するｐ３００  ＨＡＴ阻害剤は、穏当な効力を有するが、特異性に欠けている（Dekker and Haisma, 2009, Dmg Disc. Today 14:942-8）。Ｔａｔペプチド付加物を付けて細胞透過型へ変換したＬｙｓ−ＣｏＡは、より選択的であるが、その複雑性ゆえに薬理学的研究での使用が限られている。最近、仮想リガンドスクリーニングアプローチにおいてＬｙｓ−ＣｏＡ／ｐ３００  ＨＡＴ構造を使用して、選択的ｐ３００阻害剤のＣ６４６が同定された（Bowers et al., 2010, Chemistry & Biology 17:471-482）。この分野ではこれまでに進歩があったが、当該技術分野では、改善されたＨＡＴ阻害剤が依然として求められている。
【発明の概要】
【０００９】
[0009]  本発明で提供するのは、式Ｉ：
【００１０】
【化１】
2021513982.tif 000003
【００１１】
［式中、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、本明細書に記載される通りである］を有する化合物とその医薬的に許容される塩、並びにそれらの組成物である。開示される化合物及び組成物は、ヒストンアセチルトランスフェラーゼを調節して（例えば、表８を参照のこと）、例えば、がんを治療することのような様々な治療応用に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
１．化合物の一般的記述
[00010]  本発明で提供するのは、式Ｉ：
【００１３】
【化２】
2021513982.tif 000004
【００１４】
［式中、
環Ｂは、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、そのそれぞれは、Ｒｂより選択される１〜４個の基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７は、アリール又はヘテロアリールであり、そのそれぞれは、Ｒｆより選択される１個の基で置換され、そしてＲ７についての前記アリール及びヘテロアリールはまた、Ｒａより選択される１〜４個の基で置換されていてもよく；又はＲ６とＲ７は、それらへ付く窒素環と一緒になって、Ｒａより選択される１〜４個の基で置換されてもよい縮合２環式ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ１−６アルキルＯＲｃ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−Ｃ１−６アルキルＳＯＲｄ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｃ１−６アルキルＳＯＮ（Ｒｄ）２、−Ｃ１−６アルキルＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ１−６アルキルシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキルアリール、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、単独で、そして−Ｃ１−６アルキルシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、及び−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルに関連して、Ｒｃより選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のそれぞれは、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり、ここで前記Ｃ１−６アルキルは、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ１−６アルキルＯＲｄ、−ＳＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＳＯＮ（Ｒｄ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、及びＣ６−１０アリールより選択される１又は２個の基で置換されてもよく；
Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃのそれぞれは、それぞれ独立して、ハロ、ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＣ１−６アルキルＯＲｄ、−ＯＣ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＣ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ１−６アルキルＯＲｄ、−ＳＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＳＯＮ（Ｒｄ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、ＳＦ５、−Ｏシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はアリールであり、ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、単独で、そして−Ｏシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、及び−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルに関連して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、及び−Ｃ１−６アルキルＯＲｄより選択される１〜３個の基で置換されてもよく；
それぞれのＲｄは、独立して、水素、Ｃ１−６ハロアルキル、又はＣ１−６アルキルであり；そして
それぞれのＲｆは、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はアリールであり、ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、ハロ、ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＣ１−６アルキルＯＲｄ、−ＯＣ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＣ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ１−６アルキルＯＲｄ、−ＳＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＳＯＮ（Ｒｄ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、ＳＦ５、−Ｏシクロアルキルより選択される１〜３個の基で置換されてもよい］
の化合物、又はその医薬的に許容される塩であり、
但し、該化合物は、Ｎ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル−２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］アミノ］−プロパンアミドでも、２−［（２−フェニルプロピル）アミノ］−Ｎ−［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−プロパンアミドでも、それらの塩でもない。
【００１５】
２．諸定義
[0011]  多数の付加点を有し得る化学基について記載することに関連して使用される場合、ハイフン（−）は、定義される可変体（variable）に対するその基の付加点を指定する。例えば、−Ｎ（Ｒｄ）２と−ＮＲｄＣ１−６アルキルＯＲｄは、この基についての付加点が窒素原子上に存在することを意味する。
【００１６】
[0012]  「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、及びヨウ素（ヨード、−Ｉ）より選択される原子を意味する。
【００１７】
[0013]  「アルキル」という用語は、単独で、又は「ハロアルキル」、「アルキルＣ５−１０ヘテロシクリル」、等のようなより大きな部分の一部として使用される場合、飽和で直鎖又は分岐鎖の１価炭化水素ラジカルを意味する。他に特定されなければ、アルキル基は、典型的には１〜６個の炭素原子を有する（即ち、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）。
【００１８】
[0014]  「アルコキシ」は、酸素連結原子を介して付くアルキルラジカルを意味し、−Ｏ−アルキルによって表される。例えば、「（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ」には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びブトキシが含まれる。
【００１９】
[0015]  「ハロアルキル」という用語には、モノ、ポリ、及びペルハロアルキル基が含まれ、ここでハロゲンは、独立して、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素より選択される。
[0016]  「ハロアルコキシ」は、例えば、限定されるものではないが、−ＯＣＨＣＦ２又は−ＯＣＦ３のように、酸素原子を介して別の部分へ付くハロアルキル基である。
【００２０】
[0017]  「オキソ」という用語は、ジラジカルの＝Ｏを意味する。
[0018]  「アリール」という用語は、６〜１０個の炭素原子を含有する、芳香族炭素環式単環系又は２縮合環系を意味する。例としては、フェニル、インダニル、テトラヒドロナフタレン、及びナフチルが挙げられる。
【００２１】
[0019]  「カルボシクリル」という用語は、完全に飽和しているか又は１個以上の不飽和単位を含有するが、芳香族環は存在しない、単環式、２環式（例えば架橋型又はスピロ２環式環）、多環式（例えば３環式）、又は縮合炭化水素環系を意味する。シクロアルキルは、完全に飽和した炭素環である。単環式シクロアルキル基には、限定無しに、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが含まれる。架橋型２環式シクロアルキル基には、限定無しに、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ビシクロ［１．１．１］ペンタン等が含まれる。スピロ２環式シクロアルキル基には、例えば、スピロ［３．６］デカン、スピロ［４．５］デカン等が含まれる。縮合型シクロアルキル環には、例えば、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロペンタレン等が含まれる。カルボシクリル上の有っても無くてもよい置換基は、特定される場合（例えば、置換されていてもよいシクロアルキルの場合）、どの置換可能な位置にも存在し得て、例えば、該カルボシクリル基が付く位置が含まれると理解されよう。
【００２２】
[0020]  単独で、又はより大きな部分の一部として使用される「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１２員の芳香族ラジカルを意味する。ヘテロアリール基は、単環式又は２環式であり得る。単環式ヘテロアリールには、例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル等が含まれる。２環式ヘテロアリールには、単環式ヘテロアリール環が１個以上のアリール又はヘテロアリール環へ縮合している基が含まれる。非限定的な例には、インドリル、イミダゾピリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキソジアゾリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、及びプテリジニルが含まれる。ヘテロアリール基上の有っても無くてもよい置換基は、特定される場合、どの置換可能な位置にも存在し得て、例えば、該ヘテロアリール基が付く位置が含まれると理解されよう。
【００２３】
[0021]  「ヘテロシクリル」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立的に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、５〜１２員の飽和又は一部不飽和の複素環式環を意味する。それは、単環式、２環式（例えば、架橋型、縮合型、又はスピロ２環式の環）、又は３環式であり得る。ヘテロシクリル環は、そのペンダント基に対して、安定した構造をもたらすどのヘテロ原子又は炭素原子でも付くことができる。そのような飽和又は一部不飽和の複素環式ラジカルの例には、限定無しに、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピリジノニル、ピロリドニル、ピペリジニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、モルホリニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、オキセタニル、アゼチジニル、及びテトラヒドロピリミジニルが含まれる。ヘテロシクリル基は、単環式又は２環式であり得る。「ヘテロシクリル」という用語には、例えば、テトラヒドロナフチリジン、インドリノン、ジヒドロピロロトリアゾール、イミダゾピリミジン、キノリノン、ジオキサスピロデカンといった、例えば、別の不飽和複素環式ラジカル又はアリール若しくはヘテロアリール環へ縮合した不飽和複素環式ラジカルも含まれる。また、ヘテロシクリル基上の有っても無くてもよい置換基は、特定される場合、どの置換可能な位置にも存在し得て、例えば、ヘテロシクリル基が付く位置が含まれる（例えば、場合によって置換されるヘテロシクリル、又は置換されていてもよいヘテロシクリルの場合）と理解されよう。
【００２４】
[0022]  「スピロ」という用語は、１個の環原子（例えば炭素）を共有する２個の環に言及する。
[0023]  「縮合型」という用語は、２個の隣接した環原子を互いに共有する２個の環に言及する。
【００２５】
[0024]  「架橋型」という用語は、３個の環原子を互いに共有する２個の環に言及する。
[0025]  開示される化合物は、様々な立体異性型で存在する。立体異性体とは、それらの空間配置においてのみ異なる化合物である。エナンチオマー（enantiomers）は、ごく一般的には、キラル中心として作用する不斉的に置換された炭素原子をそれらが含有するが故に、それらの鏡像を重ね合わせることができない立体異性体の対である。「エナンチオマー（enantiomer）」は、互いの鏡像であって重ね合わせることができない分子対の一方を意味する。ジアステレオマーは、２個以上の不斉的に置換された炭素原子を含有する立体異性体である。構造式中の記号「＊」は、キラル炭素中心の存在を表す。「Ｒ」及び「Ｓ」は、１個以上のキラル炭素原子の周囲にある置換基の配置を表す。このように、「Ｒ＊」及び「Ｓ＊」は、１個以上のキラル炭素原子の周囲にある置換基の相対的な配置を示す。
【００２６】
[0026]  「ラセミ体」又は「ラセミ混合物」は、２種のエナンチオマーが等モル量である化合物を意味し、このような混合物は光学活性を明示しない。即ち、それらは、偏光面を回転しない。
【００２７】
[0027]  本発明の化合物は、エナンチオ特異的な合成によっても、エナンチオマー濃厚混合物からの分割によっても個別のエナンチオマーとして製造し得る。慣用の分割技術には、光学活性酸を使用してエナンチオマー対の各異性体の遊離塩基の塩を生成すること（分別晶化と遊離塩基の再生を続ける）、光学活性アミンを使用してエナンチオマー対の各エナンチオマーの酸型の塩を生成すること（分別晶化と遊離酸の再生を続ける）、光学的に純粋な酸、アミン、又はアルコールを使用してエナンチオマー対の各エナンチオマーのエステル又はアミドを生成すること（キラル補助基のクロマトグラフィー分離と除去を続ける）、又は出発物質又は最終生成物のいずれかのエナンチオマー混合物をよく知られた様々なクロマトグラフィー方法を使用して分割することが含まれる。加えて、本発明の化合物は、慣用のキラルクロマトグラフィーを使用してラセミ混合物を分離させることによって個別のエナンチオマーとして製造することができる。
【００２８】
[0028]  開示化合物の立体化学が構造によって命名されるか又は図示される場合、その命名又は図示される立体異性体では、他のすべての立体異性体に対する重量純度が少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、又は９９．９％である。他のすべての立体異性体に対する重量純度パーセントとは、他の立体異性体の重量に対する１つの立体異性体の重量の比である。単一のエナンチオマーが構造によって命名されるか又は図示される場合、その図示又は命名されるエナンチオマーでは、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、又は９９．９％の重量が光学的に純粋である。光学純度の重量パーセントとは、当該エナンチオマーの重量＋その光学異性体の重量に対する当該エナンチオマーの重量の比である。
【００２９】
[0029]  開示化合物の立体化学が構造によって命名されるか又は図示されて、その命名又は図示される構造に１個より多い立体異性体が含まれる場合（例えばジアステレオマー対のような場合）、含まれる立体異性体の１つ、又は含まれる立体異性体のあらゆる混合物も含まれると理解されたい。さらに、この命名又は図示される立体異性体の立体異性純度は、他のすべての立体異性体に対する重量純度として少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、又は９９．９％であるとさらに理解されたい。この場合の立体異性純度は、その名称又は構造に含まれる当該立体異性体の混合物中の全重量をすべての立体異性体の混合物中の全重量で割ることによって決定される。
【００３０】
[0030]  開示化合物がその立体化学を示すことなく構造によって命名されるか又は図示されて、該化合物が１個のキラル中心を有する場合、その名称又は構造には、対応の光学異性体を含まない化合物の１つのエナンチオマー、該化合物のラセミ混合物、又はその対応の光学異性体に比べて１つのエナンチオマーが濃縮された混合物が含まれると理解されたい。
【００３１】
[0031]  開示化合物がその立体化学を示すことなく構造によって命名されるか又は図示されて、例えば該化合物が１個より多いキラル中心（例えば少なくとも２個のキラル中心）を有する場合、その名称又は構造には、他の立体異性体を含まない１つの立体異性体、立体異性体の混合物、又は他の立体異性体（複数）に比べて１以上の立体異性体が濃縮された立体異性体の混合物が含まれると理解されたい。例えば、その名称又は構造には、他のジアステレオマーを含まない１つの立体異性体、立体異性体の混合物、又は他のジアステレオマー（複数）に比べて１以上のジアステレオマーが濃縮された立体異性体の混合物が含まれ得る。
【００３２】
[0032]  他に特定されなければ、開示化合物中の立体化学中心の一部だけが構造によって図示されるか又は命名される場合、その命名又は図示される配置は、残る配置に比べて、例えば、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、又は９９．９％のモル過剰で濃縮されている。例えば、下記の構造：
【００３３】
【化３】
2021513982.tif 000005
【００３４】
は、その立体化学が図示されているキラル炭素に関する配置が立体化学的にＳとして濃縮されている（例えば、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、又は９９．９％のモル過剰で）こと、そしてその立体化学が確定されていない他のキラル中心での立体化学がＲ又はＳでも、それらの混合物でもよいことを意味する。
【００３５】
[0033]  「被験者」及び「患者」という用語は、互換的に使用し得て、治療の必要な哺乳動物、例えば、伴侶動物（例えばイヌ、ネコ等）、酪農動物（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ等）、及び実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモット等）を意味する。典型的には、被験者は、治療の必要なヒトである。
【００３６】
[0034]  「〜を阻害する」、「阻害」、又は「〜を阻害すること」という用語には、生体の活性又はプロセスのベースライン活性の減少が含まれる。
[0035]  本明細書に使用されるように、「治療」、「〜を治療する」、及び「〜を治療すること」という用語は、本明細書に記載のような疾患又は障害、又はその１以上の症状を逆転させ、軽減し、その発現を遅延させ、又はその進行を阻害することに言及する。いくつかの側面では、１以上の症状が発現した後で治療を施し得る（即ち、療法的治療）。他の側面では、症状の非存在時に治療を施し得る。例えば、易罹患性の個体へ症状の発現に先立って治療を施し得る（例えば、症状の既往歴に照らして、及び／又は特別な微生物又は他の感受性因子への曝露に照らして）（即ち、予防的治療）。治療は、症状が解消された後でも、例えば、その再発を遅らせるために継続し得る。
【００３７】
[0036]  「医薬的に許容される担体」という用語は、それとともに製剤化される化合物の薬理活性を損なわない無害な担体、アジュバント、又はビヒクルに言及する。本明細書に記載の組成物において使用し得る医薬的に許容される担体、アジュバント、又はビヒクルには、限定されるものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（ヒト血清アルブミンのような）、緩衝物質（リン酸塩のような）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩類又は電解質（硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩のような）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロック重合体、ポリエチレングリコール、及び羊毛脂が含まれる。
【００３８】
[0037]  「有効量」又は「治療有効量」という用語は、被験者の生物学的又は医学的応答を引き起こす、本明細書に記載の化合物の量、例えば、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）／日の間の投与量を意味する。
【００３９】
３．化合物
[0038]  第１の態様では、本発明で提供されるのは、式Ｉ：
【００４０】
【化４】
2021513982.tif 000006
【００４１】
［式中、可変体は、上に記載される通りである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
[0039]  第２の態様では、式Ｉの化合物は、式ＩＩ又は式ＩＩＩ：
【００４２】
【化５】
2021513982.tif 000007
【００４３】
［式中、残りの可変体は、式Ｉについて記載される通りである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
[0040]  第３の態様では、式Ｉ、式ＩＩ、又は式ＩＩＩの化合物中のＲ６が水素であり；そしてＲ７がアリール又はヘテロアリールであって、そのそれぞれは、Ｒｆより選択される１個の基で置換され、そしてＲ７についての前記アリール及びヘテロアリールはまた、Ｒａより選択される１〜４個の基で置換されていてもよく；又はＲ６とＲ７は、それらへ付く窒素環と一緒になって、Ｒａより選択される１〜４個の基で置換されてもよい縮合２環式ヘテロシクリルを形成し、ここで残りの可変体は、式Ｉについて上に記載される通りである。あるいは、式Ｉ、式ＩＩ、又は式ＩＩＩの化合物中のＲ６が水素であり；そしてＲ７が、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、又はキノリニルであり、そのそれぞれは、Ｒｆより選択される１個の基で置換され、そしてＲ７についての前記フェニル、ピリジル、ピリミジニル、及びキノリニルはまた、Ｒａより選択される１〜４個の基で置換されていてもよく；又はＲ６とＲ７は、それらへ付く窒素環と一緒になって、Ｒａより選択される１〜４個の基で置換されてもよい５，６−若しくは６，６−縮合２環式ヘテロシクリルを形成し、ここで残りの可変体は、式Ｉについて上に記載される通りである。別の代替態様では、式Ｉ、式ＩＩ、又は式ＩＩＩの化合物中のＲ６が水素であり；Ｒ７が、フェニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、ピリミジン−５−イル、及びキノリン−６−イルより選択され、そのそれぞれは、Ｒｆからの１個の基で置換され、そしてＲ７についての前記フェニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、ピリミジン−５−イル、及びキノリン−６−イルはまた、Ｒａより選択される１〜４個の基で置換されていてもよく；又はＲ６とＲ７は、それらへ付く窒素環と一緒になって、インドリン−１−イル又はジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルを形成し、そのそれぞれは、Ｒａより選択される１〜４個の基で置換されていてもよく、ここで残りの可変体は、式Ｉについて上に記載される通りである。
【００４４】
[0041]  第４の態様では、式Ｉ、式ＩＩ、又は式ＩＩＩの化合物中の環ＢがＲｂより選択される１〜３個の基で置換されてもよいフェニルであり、ここで残りの可変体は、式Ｉ又は第３の態様について上に記載される通りである。
【００４５】
[0042]  第５の態様では、式Ｉ、式ＩＩ、又は式ＩＩＩの化合物中のＲ１がＲｃより選択される１〜３個の基で置換されてもよいフェニルであり、ここで残りの可変体は、式Ｉ又は第３若しくは第４の態様について上に記載される通りである。
【００４６】
[0043]  第６の態様では、式Ｉ、式ＩＩ、又は式ＩＩＩの化合物中のＲ３が水素であり、ここで残りの可変体は、式Ｉ又は第３、第４、又は第５の態様について上に記載される通りである。
【００４７】
[0044]  第７の態様では、式Ｉ、式ＩＩ、又は式ＩＩＩの化合物中のＲ５が水素であり、ここで残りの可変体は、式Ｉ又は第３、第４、第５、又は第６の態様について上に記載される通りである。
【００４８】
[0045]  第８の態様では、式Ｉ、式ＩＩ、又は式ＩＩＩの化合物中のＲ２が水素又はＣ１−４アルキルであり、ここで残りの可変体は、式Ｉ又は第３、第４、第５、第６、又は第７の態様について上に記載される通りである。あるいは、式Ｉ、式ＩＩ、又は式ＩＩＩの化合物中のＲ２が水素又はメチルであり、ここで残りの可変体は、式Ｉ又は第３、第４、第５、第６、又は第７の態様について上に記載される通りである。別の代替態様では、式Ｉ、式ＩＩ、又は式ＩＩＩの化合物中のＲ２が水素であり、ここで残りの可変体は、式Ｉ又は第３、第４、第５、第６、又は第７の態様について上に記載される通りである。
【００４９】
[0046]  第９の態様では、式Ｉ、式ＩＩ、又は式ＩＩＩの化合物中のＲ４が水素又はＣ１−４アルキルであり、ここで残りの可変体は、式Ｉ又は第３、第４、第５、第６、第７、又は第８の態様について上に記載される通りである。あるいは、式Ｉ、式ＩＩ、又は式ＩＩＩの化合物中のＲ４が水素、メチル、又はエチルであり、ここで残りの可変体は、式Ｉ又は第３、第４、第５、第６、第７、又は第８の態様について上に記載される通りである。別の代替態様では、式Ｉ、式ＩＩ、又は式ＩＩＩの化合物中のＲ４が水素であり、ここで残りの可変体は、式Ｉ又は第３、第４、第５、第６、第７、又は第８の態様について上に記載される通りである。
【００５０】
[0047]  第１０の態様では、式Ｉの化合物は、式ＩＶ又は式Ｖ：
【００５１】
【化６】
2021513982.tif 000008
【００５２】
［式中、ｗ、ｑ、及びｔは、それぞれ独立して、０、１、又は２であり、そして、残りの可変体は、式Ｉ又は第３、第４、第５、第６、第７、第８、又は第９の態様について上に記載される通りである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩である。あるいは、式Ｉの化合物は、式ＶＩ又は式ＶＩＩ：
【００５３】
【化７】
2021513982.tif 000009
【００５４】
［式中、ｗ、ｑ、及びｔは、それぞれ独立して、０、１、又は２であり、そして、残りの可変体は、式Ｉ又は第３、第４、第５、第６、第７、第８、又は第９の態様について上に記載される通りである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩である。別の代替態様では、式Ｉの化合物は、式ＶＩＩＩ又は式ＩＸ：
【００５５】
【化８】
2021513982.tif 000010
【００５６】
［式中、ｗ、ｑ、及びｔは、それぞれ独立して、０、１、又は２であり、そして、残りの可変体は、式Ｉ又は第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、又は第１０の態様について上に記載される通りである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
【００５７】
[0048]  第１１の態様では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、又は式ＩＸの化合物において、Ｒｃが、存在する場合は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、又はＣ１−６ハロアルキルであり、ここで残りの可変体は、式Ｉ又は第３、第４、第５、第６、第７、第８、又は第９の態様について上に記載される通りである。
【００５８】
[0049]  第１２の態様では、式Ｉの化合物は、式Ｘ又は式ＸＩ：
【００５９】
【化９】
2021513982.tif 000011
【００６０】
［式中、残りの可変体は、式Ｉ又は第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１の態様について上に記載される通りである］の化合物又はその医薬的に許容される塩である。
【００６１】
[0050]  第１３の態様では、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、又は式ＩＸの化合物中のｑが０又は１であり、ここで残りの可変体は、式Ｉ又は第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、又は第１２の態様について上に記載される通りである。
【００６２】
[0051]  第１４の態様では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、及び式ＸＩの化合物中のＲａがＣ１−４アルコキシ又はハロであり、ここで残りの可変体は、式Ｉ又は第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、又は第１３の態様について上に記載される通りである。
【００６３】
[0052]  第１５の態様では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、及び式ＸＩの化合物中のＲｆがヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、ハロ、ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＣ１−６アルキルＯＲｄ、−ＯＣ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＣ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ１−６アルキルＯＲｄ、−ＳＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＳＯＮ（Ｒｄ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、ＳＦ５、−Ｏシクロアルキルより選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、ここで残りの可変体は、式Ｉ又は第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、又は第１４の態様について上に記載される通りである。あるいは、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、及び式ＸＩの化合物中のＲｆが、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル、ピペラジニル、又はピペリジニルであり、そのそれぞれは、ハロ、ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＣ１−６アルキルＯＲｄ、−ＯＣ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＣ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ１−６アルキルＯＲｄ、−ＳＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＳＯＮ（Ｒｄ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、ＳＦ５、−Ｏシクロアルキルより選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、ここで残りの可変体は、式Ｉ又は第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、又は第１４の態様について上に記載される通りである。
【００６４】
[0053]  第１６の態様では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、及び式ＸＩの化合物中のＲｆが、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル、ピペラジニル、又はピペリジニルであり、そのそれぞれは、Ｃ１−４アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ（ここでＲｄは、Ｃ１−４アルキルである）より選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、ここで残りの可変体は、式Ｉ又は第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、又は第１５の態様について上に記載される通りである。
【００６５】
[0054]  第１７の態様では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、及び式ＸＩの化合物中のＲｂがハロであり、ここで残りの可変体は、式Ｉ又は第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、又は第１６の態様について上に記載される通りである。
【００６６】
[0055]  第１８の態様では、式Ｉの化合物は、式ＸＩＩ又は式ＸＩＩＩ：
【００６７】
【化１０】
2021513982.tif 000012
【００６８】
［式中、ｗ、ｑ、及びｔは、それぞれ独立して、０、１、又は２であり、そして、残りの可変体は、式Ｉ又は第３、第４、第５、第６、第７、第８、又は第９の態様について上に記載される通りである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩である。あるいは、式Ｉの化合物は、式ＸＩＶ又は式ＸＶ：
【００６９】
【化１１】
2021513982.tif 000013
【００７０】
［式中、ｗ、ｑ、及びｔは、それぞれ独立して、０、１、又は２であり、そして、残りの可変体は、式Ｉ又は第３、第４、第５、第６、第７、第８、又は第９の態様について上に記載される通りである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩である。別の代替態様では、式Ｉの化合物は、式ＸＶＩ又は式ＸＶＩＩ：
【００７１】
【化１２】
2021513982.tif 000014
【００７２】
［式中、ｗ、ｑ、及びｔは、それぞれ独立して、０、１、又は２であり、そして、残りの可変体は、式Ｉ又は第３、第４、第５、第６、第７、第８、又は第９の態様について上に記載される通りである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩である。別の代替態様では、式Ｉの化合物は、式ＸＶＩＩＩ又は式ＸＩＸ：
【００７３】
【化１３】
2021513982.tif 000015
【００７４】
［式中、ｗ、ｑ、及びｔは、それぞれ独立して、０、１、又は２であり、そして、残りの可変体は、式Ｉ又は第３、第４、第５、第６、第７、第８、又は第９の態様について上に記載される通りである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩である。別の代替態様では、式Ｉの化合物は、式ＸＸ又は式ＸＸＩ：
【００７５】
【化１４】
2021513982.tif 000016
【００７６】
［式中、ｗ、ｑ、及びｔは、それぞれ独立して、０、１、又は２であり、そして、残りの可変体は、式Ｉ又は第３、第４、第５、第６、第７、第８、又は第９の態様について上に記載される通りである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩である。別の代替態様では、式Ｉの化合物は、式ＸＸＩＩ又は式ＸＸＩＩＩ：
【００７７】
【化１５】
2021513982.tif 000017
【００７８】
［式中、ｗ、ｑ、及びｔは、それぞれ独立して、０、１、又は２であり、そして、残りの可変体は、式Ｉ又は第３、第４、第５、第６、第７、第８、又は第９の態様について上に記載される通りである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
【００７９】
[0056]  第１９の態様では、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＩＸ、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ、及び式ＸＸＩＩＩの化合物中のＲｃが、存在する場合は、独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロ、又はＣＮであり、ここで残りの可変体は、式Ｉ又は第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、又は第１８の態様について上に記載される通りである。あるいは、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＩＸ、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ、及び式ＸＸＩＩＩの化合物中のＲｃが、存在する場合は、Ｃ１−６アルキルであり、ここで残りの可変体は、式Ｉ又は第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、又は第１８の態様について上に記載される通りである。
【００８０】
[0057]  第２０の態様では、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＩＸ、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ、及び式ＸＸＩＩＩの化合物中のｗが０又は１であり、ここで残りの可変体は、式Ｉ又は第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１８、又は第１９の態様について上に記載される通りである。
【００８１】
[0058]  第２１の態様では、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＩＸ、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ、及び式ＸＸＩＩＩの化合物中のＲｂがシアノであり、ここで残りの可変体は、式Ｉ又は第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１８、第１９、又は第２０の態様について上に記載される通りである。
【００８２】
[0059]  第２２の態様では、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＩＸ、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ、及び式ＸＸＩＩＩの化合物中のｔが１であり、ここで残りの可変体は、式Ｉ又は第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１８、第１９、第２０、又は第２１の態様について上に記載される通りである。
【００８３】
[0060]  第２３の態様では、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＩＸ、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ、及び式ＸＸＩＩＩの化合物中のｑが１であり、ここで残りの可変体は、式Ｉ又は第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１８、第１９、第２０、第２１、又は第２２の態様について上に記載される通りである。
【００８４】
[0061]  第２４の態様では、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＩＸ、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ、及び式ＸＸＩＩＩの化合物中のＲｆが、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、ハロ、ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＣ１−６アルキルＯＲｄ、−ＯＣ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＣ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ１−６アルキルＯＲｄ、−ＳＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＳＯＮ（Ｒｄ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、ＳＦ５、−Ｏシクロアルキルより選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、ここで残りの可変体は、式Ｉ又は第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、又は第２３の態様について上に記載される通りである。あるいは、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＩＸ、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ、及び式ＸＸＩＩＩの化合物中のＲｆが、ピリミジニル、フェニル、シクロブタニル、シクロプロピル、ピラゾリル、イミダゾリル、アゼチジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、トリアゾロピラジニル、トリアゾリル、イミダゾリジニル、チアジアゾリジニル、モルホリニル、オキサアザスピロヘプタニル、オキサアザスピロオクタニル、ジヒドロピリミジニル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、又はジヒドロピリダジニルであり、そのそれぞれは、ハロ、ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＣ１−６アルキルＯＲｄ、−ＯＣ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＣ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ１−６アルキルＯＲｄ、−ＳＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＳＯＮ（Ｒｄ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、ＳＦ５、−Ｏシクロアルキルより選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、ここで残りの可変体は、式Ｉ又は第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、又は第２３の態様について上に記載される通りである。別の代替態様では、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＩＸ、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ、及び式ＸＸＩＩＩの化合物中のＲｆが、ピリミジニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、アゼチジニル、ピペリジニ���、ピロリジニル、ピペラジニル、トリアゾロピラジニル、トリアゾリル、イミダゾリジニル、チアジアゾリジニル、モルホリニル、オキサアザスピロヘプタニル、オキサアザスピロオクタニル、ジヒドロピリミジニル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、又はジヒドロピリダジニルであり、そのそれぞれは、ハロ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄより選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、ここで残りの可変体は、式Ｉ又は第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、又は第２３の態様について上に記載される通りである。別の代替態様では、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＩＸ、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ、及び式ＸＸＩＩＩの化合物中のＲｆがピラゾリル又はトリアゾリルであり、そのそれぞれは、Ｃ１−３アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２で置換されていてもよく、ここで残りの可変体は、式Ｉ又は第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、又は第２３の態様について上に記載される通りである。
【００８５】
[0062]  第２５の態様では、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＩＸ、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ、及び式ＸＸＩＩＩの化合物中のＲｄが水素又はＣ１−３アルキルであり、ここで残りの可変体は、式Ｉ又は第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、又は第２４の態様について上に記載される通りである。あるいは、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＩＸ、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ、及び式ＸＸＩＩＩの化合物中のＲｄがＣ１−３アルキルであり、ここで残りの可変体は、式Ｉ又は第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、又は第２４の態様について上に記載される通りである。
【００８６】
[0063]  第２６の態様では、式ＸＸ又は式ＸＸＩの化合物には、式：
【００８７】
【化１６】
2021513982.tif 000018
【００８８】
［式中、残りの可変体は、式Ｉ又は第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、又は第２５の態様について上に記載される通りである］を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩が含まれない。
【００８９】
[0064]  第２７の態様では、式Ｉの化合物は、以下の式：
【００９０】
【化１７−１】
2021513982.tif 000019
【００９１】
【化１７−２】
2021513982.tif 000020
【００９２】
【化１７−３】
2021513982.tif 000021
【００９３】
より選択されるか又は上記のいずれかの医薬的に許容される塩である。
[0065]  第２８の態様では、式Ｉの化合物は、以下の式：
【００９４】
【化１８−１】
2021513982.tif 000022
【００９５】
【化１８−２】
2021513982.tif 000023
【００９６】
【化１８−３】
2021513982.tif 000024
【００９７】
【化１８−４】
2021513982.tif 000025
【００９８】
【化１８−５】
2021513982.tif 000026
【００９９】
【化１８−６】
2021513982.tif 000027
【０１００】
【化１８−７】
2021513982.tif 000028
【０１０１】
【化１８−８】
2021513982.tif 000029
【０１０２】
【化１８−９】
2021513982.tif 000030
【０１０３】
【化１８−１０】
2021513982.tif 000031
【０１０４】
【化１８−１１】
2021513982.tif 000032
【０１０５】
【化１８−１２】
2021513982.tif 000033
【０１０６】
【化１８−１３】
2021513982.tif 000034
【０１０７】
【化１８−１４】
2021513982.tif 000035
【０１０８】
【化１８−１５】
2021513982.tif 000036
【０１０９】
【化１８−１６】
2021513982.tif 000037
【０１１０】
【化１８−１７】
2021513982.tif 000038
【０１１１】
【化１８−１８】
2021513982.tif 000039
【０１１２】
【化１８−１９】
2021513982.tif 000040
【０１１３】
【化１８−２０】
2021513982.tif 000041
【０１１４】
【化１８−２１】
2021513982.tif 000042
【０１１５】
【化１８−２２】
2021513982.tif 000043
【０１１６】
【化１８−２３】
2021513982.tif 000044
【０１１７】
【化１８−２４】
2021513982.tif 000045
【０１１８】
より選択されるか又は上記のいずれかの医薬的に許容される塩である。
[0066]  化合物の具体例は、「実施例」セクションに提供されており、本発明の第２９の態様の一部として含まれる。上記化合物の中性型だけでなく医薬的に許容される塩も含まれる。
【０１１９】
[0067]  また、本発明で提供されるのは、
１）式Ｉ：
【０１２０】
【化１９】
2021513982.tif 000046
【０１２１】
［式中：
環Ｂは、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、そのそれぞれは、Ｒｂより選択される１〜４個の基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７は、アリール又はヘテロアリールであり、そのそれぞれは、Ｒｆより選択される１個の基で置換され、そしてＲ７についての前記アリール及びヘテロアリールはまた、Ｒａより選択される１〜４個の基で置換されていてもよく；又はＲ６とＲ７は、それらへ付く窒素環と一緒になって、Ｒａより選択される１〜４個の基で置換されてもよい縮合２環式ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ１−６アルキルＯＲｃ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−Ｃ１−６アルキルＳＯＲｄ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｃ１−６アルキルＳＯＮ（Ｒｄ）２、−Ｃ１−６アルキルＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ１−６アルキルシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキルアリール、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、単独で、そして−Ｃ１−６アルキルシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、及び−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルに関連して、Ｒｃより選択される１〜３個の基で置換されてもよく；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のそれぞれは、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり、ここで前記Ｃ１−６アルキルは、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ１−６アルキルＯＲｄ、−ＳＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＳＯＮ（Ｒｄ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、及びＣ６−１０アリールより選択される１又は２個の基で置換されてもよく；
Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃのそれぞれは、それぞれ独立して、ハロ、ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＣ１−６アルキルＯＲｄ、−ＯＣ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＣ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ１−６アルキルＯＲｄ、−ＳＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＳＯＮ（Ｒｄ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、ＳＦ５、−Ｏシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はアリールであり、ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、単独で、そして−Ｏシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、及び−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルに関連して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、及び−Ｃ１−６アルキルＯＲｄより選択される１〜３個の基で置換されてもよく；
それぞれのＲｄは、独立して、水素、Ｃ１−６ハロアルキル、又はＣ１−６アルキルであり；そして
それぞれのＲｆは、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はアリールであり、ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、ハロ、ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＣ１−６アルキルＯＲｄ、−ＯＣ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＣ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ１−６アルキルＮ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ１−６アルキルＯＲｄ、−ＳＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＳＯＮ（Ｒｄ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、ＳＦ５、−Ｏシクロアルキルより選択される１〜３個の基で置換されてもよい］
を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩；並びに
２）医薬的に許容される担体、
を含んでなる医薬組成物である。
【０１２２】
[0068]  １つの側面では、この開示組成物中の式Ｉの化合物及び可変体は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２３、第２４、第２５、又は第２６の態様に記載のもののいずれか１つより選択されるか又は下記の「実施例」セクションに提供される通りである。
【０１２３】
４．使用、製剤、及び投与
[0069]  本明細書に記載の化合物及び組成物は、ｐ３００及び／又はＣＢＰ  ＨＡＴの活性を調節するのに概して有用である。いくつかの側面では、本明細書に記載の化合物及び組成物は、ｐ３００及び／又はＣＢＰ  ＨＡＴの活性を阻害する。
【０１２４】
[0070]  いくつかの側面では、本明細書に記載の化合物及び組成物は、ｐ３００及び／又はＣＢＰ  ＨＡＴの機能に関連した障害を治療するのに有用である。従って、本発明で提供されるのは、本明細書に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は開示化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を、ｐ３００及び／又はＣＢＰ  ＨＡＴの機能に関連した障害を治療することが必要な被験者へ投与することを含んでなる、該障害を治療する方法である。また提供されるのは、本明細書に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は開示化合物又はその医薬的に許容される塩を含んでなる組成物の、ｐ３００及び／又はＣＢＰ  ＨＡＴ機能に関連した障害を治療するための医薬の製造における使用である。また提供されるのは、ｐ３００及び／又はＣＢＰ  ＨＡＴに関連した障害の治療に使用するための、本明細書に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は開示化合物又はその医薬的に許容される塩を含んでなる組成物である。
【０１２５】
[0071]  いくつかの側面では、本明細書に記載の化合物及び組成物は、ｐ３００及び／又はＣＢＰ酵素によって作用を受ける、クロマチンの塩基性残基上のＨ３Ｋ２７、Ｈ３Ｋ１８、及び他のアセチル化部位でのクロマチンアセチル化に関連した障害を治療するのに有用である。従って、本発明で提供されるのは、ｐ３００及び／又はＣＢＰ酵素によって作用を受ける、クロマチンの塩基性残基上のＨ３Ｋ２７、Ｈ３Ｋ１８、及び他のアセチル化部位でのクロマチンアセチル化に関連した障害を治療する方法であって、該方法は、本明細書に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は開示化合物又はその医薬的に許容される塩を含んでなる組成物の治療有効量を、それを必要とする被験者へ投与することを含んでなる。また提供されるのは、本明細書に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は開示化合物又はその医薬的に許容される塩の、ｐ３００及び／又はＣＢＰ酵素によって作用を受ける、クロマチンの塩基性残基上のＨ３Ｋ２７、Ｈ３Ｋ１８、及び他のアセチル化部位でのクロマチンアセチル化に関連した障害を治療するための医薬の製造における使用である。また提供されるのは、ｐ３００及び／又はＣＢＰ酵素によって作用を受ける、クロマチンの塩基性残基上のＨ３Ｋ２７、Ｈ３Ｋ１８、及び他のアセチル化部位でのクロマチンアセチル化に関連した障害の治療に使用するための、本明細書に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は開示化合物又はその医薬的に許容される塩を含んでなる組成物である。
【０１２６】
[0072]  いくつかの側面では、本明細書に記載の化合物及び組成物は、クロマチンの高アセチル化、及び／又はｐ３００及び／又はＣＢＰによってアセチル化されることが知られているタンパク質の高アセチル化に関連した障害を治療するのに有用である。従って、本発明で提供されるのは、クロマチンの高アセチル化、及び／又はｐ３００及び／又はＣＢＰによってアセチル化されることが知られているタンパク質の高アセチル化に関連した障害を治療する方法であって、該方法は、本明細書に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は開示化合物又はその医薬的に許容される塩を含んでなる組成物の治療有効量を、それを必要とする被験者へ投与することを含んでなる。また提供されるのは、本明細書に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は開示化合物又はその医薬的に許容される塩の、クロマチンの高アセチル化、及び／又はｐ３００及び／又はＣＢＰによってアセチル化されることが知られているタンパク質の高アセチル化に関連した障害を治療するための医薬の製造における使用である。また提供されるのは、クロマチンの高アセチル化、及び／又はｐ３００及び／又はＣＢＰによってアセチル化されることが知られているタンパク質の高アセチル化に関連した障害の治療に使用するための、本明細書に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は開示化合物又はその医薬的に許容される塩を含んでなる組成物である。
【０１２７】
[0073]  いくつかの側面では、本明細書に記載の化合物及び組成物は、がん、心疾患、代謝性疾患、線維性疾患、炎症性疾患、又はウイルス感染症を治療するのに有用である。
[0074]  いくつかの側面では、本明細書に記載の化合物及び組成物によって治療されるがんは、乳房、前立腺、及び結腸の腺癌；肺の気管支原性癌；骨髄癌；黒色腫；肝癌；神経芽細胞腫；乳頭腫；アプドーマ（apudoma）；分離腫；鰓腫；悪性カルチノイド症候群；カルチノイド心疾患；癌腫（例えば、ウォーカー（Walker）、基底細胞、基底有棘細胞、ブラウン・ピアス（Brown-Pearce）、腺管、エーリッヒ腫瘍、クレブス（Krebs）２、メルケル細胞、粘液、非小細胞肺、燕麦細胞、乳頭、硬性、細気管支、気管支原性、扁平上皮、及び移行細胞）；組織球性疾患；白血病；悪性組織球症；ホジキン病；免疫増殖性小腸疾患；非ホジキンリンパ腫；形質細胞腫；細網内皮症；黒色腫；軟骨芽細胞腫；軟骨腫；軟骨肉腫；線維腫；線維肉腫；巨細胞腫；組織球腫；脂肪腫；脂肪肉腫；中皮腫；粘液腫；粘液肉腫；骨腫；骨肉腫；脊索腫；頭蓋咽頭腫；未分化胚細胞腫；過誤腫；間葉腫；中腎腫；筋肉腫；エナメル上皮腫；セメント腫；歯牙腫；奇形腫；胸腺腫；絨毛性腫瘍；腺腫；胆管腫；コレステリン腫；円柱腫；嚢胞腺癌；嚢胞腺腫；顆粒膜細胞腫；男性胚細胞腫；肝癌；汗腺腫；島細胞腫；ライジッヒ（Leydig）細胞腫；乳頭腫；セルトリ細胞腫；莢膜細胞腫；平滑筋腫；平滑筋肉腫；筋芽細胞腫；筋腫；筋肉腫；横紋筋腫；横紋筋肉腫；上衣腫；神経節神経腫；神経膠腫；髄芽腫；髄膜腫；神経鞘腫；神経芽細胞腫；神経上皮腫；神経線維腫；神経腫；傍神経節腫；非クロム親和性傍神経節腫；被角血管腫；好酸球性血管リンパ球増殖症；硬化性血管腫；血管腫症；血管球腫；血管内皮腫；血管腫；血管周皮腫；血管肉腫；リンパ管腫；リンパ管筋腫；リンパ管肉腫；松果体腫；癌肉腫；軟骨肉腫；葉状嚢胞肉腫；線維肉腫；血管肉腫；平滑筋肉腫；白血肉腫；脂肪肉腫；リンパ管肉腫；筋肉腫；粘液肉腫；卵巣癌；横紋筋肉腫；肉腫；新生物；神経線維腫症；及び子宮頸部異形成より選択される。
【０１２８】
[0075]  他の側面では、本明細書に記載の化合物及び組成物によって治療されるがんは、聴神経腫瘍、急性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄球性白血病、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、気管支原性癌、子宮頸部癌、軟骨肉腫、軟骨腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、結直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖異常性変化、胎生期癌、子宮内膜癌、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、精巣胚細胞性癌、神経膠腫、膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖病、頭頚部癌、血管芽腫、肝癌、肝細胞癌、ホルモン不能性前立腺癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫、Ｔ細胞又はＢ細胞起源のリンパ系腫瘍、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴ中線癌（ＮＭＣ）、非小細胞肺癌、乏突起神経膠腫、口腔癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腺癌、乳頭癌、松果体腫、真性多血症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、小細胞肺癌、固形腫瘍（癌腫及び肉腫）、小細胞肺癌、胃癌、扁平細胞癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺癌、ワルデンシュトロームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌、及びウィルムス腫瘍より選択される。
【０１２９】
[0076]  いくつかの側面では、本明細書に記載の化合物及び組成物によって治療されるがんは、結腸癌、胃癌、甲状腺癌、肺癌、白血病、膵臓癌、黒色腫、多発性黒色腫、脳腫瘍、ＣＮＳ癌、腎癌、前立腺癌、卵巣癌、白血病、及び乳癌より選択される。
【０１３０】
[0077]  いくつかの側面では、本明細書に記載の化合物及び組成物によって治療されるがんは、肺癌、乳癌、膵臓癌、結直腸癌、及び黒色腫より選択される。
[0078]  いくつかの側面では、本明細書に記載の化合物及び組成物によって治療されるがんは、前立腺癌、エンハンサー促進癌、多発性骨髄腫、及びリンパ腫（例えばマントル細胞リンパ腫）より選択される。例えば、Santer et al 2011, Mol Cancer Ther. 10: 1644-1655; Lasko et al, 2017, Nature. Oct 5; 550(7674): 128-132; Tie F, et al. 2009 Development 136: 3131-3141; Bergsagel PL, Kuehl WM 2001, Oncogene, 20(40): 5611-22; Chesi and Bergsagel 2013, Int J Hematol. 97(3): 313-323; 及び Jares P et al 2007, Nat Rev Cancer. 7(10): 750-762 を参照のこと。
【０１３１】
[0079]  １つの側面では、本明細書に記載の化合物及び組成物によって治療される心疾患は、心肥大及び心不全より選択される。
[0080]  １つの側面では、本明細書に記載の化合物及び組成物によって治療される代謝性疾患は、肥満、脂肪肝、脂質異常症、高血圧症、冠動脈疾患、肝臓炎、及び２型糖尿病より選択される。
【０１３２】
[0081]  １つの側面では、本明細書に記載の化合物及び組成物によって治療される線維性疾患は、放射線誘発肺炎、放射線線維症、急性呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、間質性肺疾患、心筋梗塞、虚血性発作、虚血性腎疾患、移植拒絶、リーシュマニア症、Ｉ型糖尿病、慢性関節リウマチ、慢性肝炎、肝硬変、炎症性腸疾患、クローン病、強皮症、ケロイド、術後線維症、化学療法誘発線維症（例えば、化学療法誘発肺線維症又は卵巣皮質線維症）、腎性全身性線維症、後腹膜線維症、骨髄線維症、縦隔線維症、嚢胞性線維症、石綿症、喘息、及び肺高血圧症より選択される。
【０１３３】
[0082]  １つの側面では、本明細書に記載の化合物及び組成物によって治療される炎症性疾患は、喘息、炎症性腸疾患（クローン病又は潰瘍性大腸炎）、慢性閉塞性肺疾患、慢性関節リウマチ、及び乾癬より選択される。別の側面では、本明細書に記載の化合物及び組成物によって治療される炎症性疾患は、アジソン病、急性痛風、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、水疱性皮膚症、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞性動脈炎、線維症、糸球体腎炎、肝血管閉塞、肝炎、下垂体炎、免疫不全症候群、炎症性腸疾患、川崎病、ループス腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、臓器移植拒絶、骨関節炎、膵炎、心膜炎、結節性多発動脈炎、肺臓炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、慢性関節リウマチ、強膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性紅斑性狼鎗、高安動脈炎、毒素性ショック、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ぶどう膜炎、白斑、脈管炎、及びウェゲナー肉芽腫症より選択される。
【０１３４】
[0083]  １つの側面では、本明細書に記載の化合物及び組成物によって治療されるウイルス感染症は、ヒト免疫不全ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、及びヒト乳頭腫ウイルスより選択される。
【０１３５】
[0084]  ある側面では、本明細書に記載の組成物が、そのような組成物を必要とする患者へ投与するために製剤化される。本明細書に記載の組成物は、経口、非経口、吸入スプレーによって、局所的、直腸、経鼻、頬内、膣内、又は埋め込み式リザーバーより投与し得る。本明細書に使用される「非経口」という用語には、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、関節滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内、及び頭蓋内の注射又は注入技術が含まれる。いくつかの態様では、該組成物は、経口、腹腔内、又は静脈内で投与される。本明細書に記載の組成物の無菌注射剤形は、水性又は油性の懸濁液剤であり得る。上記懸濁液剤は、好適な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤を使用して、当該技術分野において公知の技術に従って製剤化し得る。
【０１３６】
[0085]  いくつかの側面では、該組成物は経口投与される。
[0086]  具体的な患者への特定の投与量及び治療計画（regimen）は、利用される特定化合物の活性、患者の年齢、体重、健康全般、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物併用、及び治療担当医の裁量と治療される具体的な疾患の重症度を含めた多様な要因に依存するものである。本明細書に記載の化合物の該組成物中の量も、該組成物中の具体的な化合物に依存する。
【０１３７】
[0087]  本明細書に記載の化合物は、医薬的に許容される塩の形態で存在してよい。医薬における使用では、本明細書に記載の化合物の塩は、無害な「医薬的に許容される塩」を意味する。医薬的に許容される塩型には、医薬的に許容される酸性／アニオン性又は塩基性／カチオン性の塩が含まれる。本明細書に記載の化合物の好適な医薬的に許容される酸付加塩には、例えば、無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、及び硫酸など）の塩と有機酸（酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、及びｐ−トルエンスルホン酸など）の塩が含まれる。カルボン酸のような酸性基を伴う本教示の化合物は、医薬的に許容される塩基（複数）とともに医薬的に許容される塩を生成することができる。好適な医薬的に許容される塩基性塩には、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム塩及びカリウム塩など）、及びアルカリ土類金属塩（マグネシウム塩及びカルシウム塩など）が含まれる。４級アンモニウム基を伴う化合物も、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸イオン、過塩素酸イオン等のような対アニオンを含有する。そのような塩の他の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、安息香酸塩、及びグルタミン酸のようなアミノ酸との塩が含まれる。
【０１３８】
[0088]  治療有効量の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩と有効量の１種以上の追加医薬活性物質を使用する併用療法も本発明に含まれる。式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩と併用することができる追加の活性物質には、例えば、エストロゲン受容体（ＥＲ）を標的とするものが含まれる。これらには、限定されるものではないが、選択的エストロゲン受容体分解薬（ＳＥＲＤ）、ＥＲアンタゴニスト、選択的エストロゲン受容体調整薬（ＳＥＲＭ）、及びアロマターゼ阻害剤（ＡＩ）が含まれる。ＳＥＲＤ及びＥＲアンタゴニストの例には、限定されるものではないが、フルベストラント、ＲＡＤ−１９０１（エラセストラント）、ＧＤＣ−０９２７（（２Ｓ）−２−（４−｛２−［３−（フルオロメチル）−１−アゼチジニル］エトキシ｝フェニル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール）、ＧＤＣ−０８１０（ブリラネストラント）、ＡＺＤ−９４９６（（２Ｅ）−３−［３，５−ジフルオロ−４−［（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−３−メチル−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル］フェニル］−２−プロペン酸）、ＯＰ−１２５０（その内容が本明細書に援用されるＵＳ９，０１８，２４４に見出される、（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オールのプロドラッグ）、（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オール（その内容が本明細書に援用されるＵＳ９，０１８，２４４にやはり見出される）、ＬＳＺ１０２（（Ｅ）−３−（４−（（２−（２−（１，１−ジフルオロエチル）−４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリル酸）、及びＨ３Ｂ−６５４５（（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブト−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブト−２−エンアミド）が含まれる。ＳＥＲＭの例には、限定されるものではないが、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、バゼドキシフェン、オスペミフェン、及びナフォキシデンが含まれる。ＡＩの例には、限定されるものではないが、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン、及びファドロゾールが含まれる。１つの側面では、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩と、フルベストラント、ＲＡＤ−１９０１、ＧＤＣ−０９２７、ＧＤＣ−０８１０、ＡＺＤ−９４９６、ＯＰ−１２５０、ＬＳＺ１０２、Ｈ３Ｂ−６５４５、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、バゼドキシフェン、オスペミフェン、ナフォキシデン、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン、及びファドロゾールより選択される追加の治療薬剤が提供される。１つの側���では、追加の治療薬剤は、フルベストラントである。本明細書で引用した病態を治療するための上記に考察した併用治療薬の１以上の使用も、本開示の範囲内に含まれる。例えば、１つの側面では、上で言及した併用治療薬は、がん、例えば乳癌の治療に有用である。
【実施例】
【０１３９】
[0089]  以下の非限定的な方法、スキーム、及び実施例において、開示化合物の代表例を図解する。
[0090]  使用する一般的な出発物質は、他に断りがなければ、市販供給元より入手したか又は他の実施例で製造したものである。
【０１４０】
[0091]  以下の略語は、指定の意味を有する：
Ａｃ＝アセチル；ＡＣＮ＝アセトニトリル；ＡｃＯ＝アセテート；ＢＯＣ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル；ＣＢＺ＝カルボベンゾキシ；ＣＤＩ＝カルボニルジイミダゾール；ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロウンデク−７−エン；ＤＣＣ＝１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド；ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン；ＤＩ＝脱イオン化；ＤＩＡＤ＝アゾジカルボン酸ジイソプロピル；ＤＩＢＡＬ＝水素化アルミニウムジイソブチル；ＤＩＰＡ＝ジイソプロピルアミン；ＤＩＰＥＡ又はＤＩＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ヒューニッヒ塩基としても知られている；ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミド；ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＤＭＰ＝デス・マーチン（Dess-Martin）ペルヨージナン；ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリルアジド；ＤＰＰＰ＝１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン；Ｄｔｂｂｐｙ＝４，４’−ジ−／ｅ／７−ブチル−２，２’−ジピリジル；ＥＤＣ又はＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸、四ナトリウム塩；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＦＡＢ＝高速原子衝撃法；ＦＭＯＣ＝９−フルオレニルメトキシカルボニル；ＨＭＰＡ＝ヘキサメチルホスホロアミド；ＨＡＴＵ＝（９−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩；ＨＯＡｔ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール又は３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４、５−ｂ］ピリジン−３−オール；ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＨＲＭＳ＝高分解能質量分析法；ＫＨＭＤＳ＝ヘキサメチルジシラザンカリウム；ＬＣ−ＭＳ＝液体クロマトグラフィー−質量分析法；ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド；ＬｉＨＭＤＳ＝ヘキサメチルジシラザンリチウム；ＭＣＰＢＡ＝メタ−クロロ過安息香酸；ＭＭＰＰ＝モノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物；Ｍｓ＝メタンスルホニル＝メシル；ＭｓＯ＝メタンスルホン酸塩＝メシレート；ＭＴＢＥ＝メチルｔ−ブチルエーテル；ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド；ＮＭＭ＝４−メチルモルホリン；ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリジノン；ＮＭＲ＝核磁気共鳴法；ＰＣＣ＝クロロクロム酸ピリジニウム；ＰＤＣ＝ジクロム酸ピリジニウム；Ｐｈ＝フェニル；ＰＰＴＳ＝ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム；ｐＴＳＡ＝ｐ−トルエンスルホン酸；ｒ．ｔ．／ＲＴ＝室温；ｒａｃ．＝ラセミ体；Ｔ３Ｐ＝２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド；ＴＥＡ＝トリエチルアミン；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴｆＯ＝トリフルオロメタンスルホン酸塩＝トリフレート；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；ＴＭＳＣｌ＝塩化トリメチルシリル。
【０１４１】
[0092]  他に断りがなければ、以下の実施例において溶出する各立体異性体の絶対配置は、確定していない。
[0093]  反応の進行については、ＴＬＣ又はＬＣ−ＭＳによってしばしば追跡した。ＬＣ−ＭＳは、以下の方法の１つを使用して記録した。
【０１４２】
【表１−１】
2021513982.tif 000047
【０１４３】
【表１−２】
2021513982.tif 000048
【０１４４】
【表１−３】
2021513982.tif 000049
【０１４５】
[0094]  ＮＭＲは、室温で、他に断らなければ、溶媒ピークを標準として使用するＶａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ  ４００又は５００ＭＨｚ分光計で、又はＴＭＳピークを内部標準として使用するＢｒｕｋｅｒ３００又は４００ＭＨｚ分光計で記録した。
【０１４６】
[0095]  本明細書に記載の化合物は、以下の方法及びスキームを使用して製造し得る。他に特記しなければ、使用する出発物質はいずれも市販されている。
【０１４７】
【化２０】
2021513982.tif 000050
【０１４８】
[0096]  方法１は、本明細書に記載の化合物への途上（en route）中間体の合成に有用である、Ｎ−（ハロアリール）−２−（アリールエチルアミノ）−２位置換アセトアミド又はＮ−（ハロヘテロアリール）−２−（アリールエチルアミノ）−２位置換アセトアミドの製造のための、２−ブロモアシルクロリドでのアシル化反応と後続の置換エチルアミンでのアルキル化反応からなる２工程プロトコールである。
【０１４９】
【化２１】
2021513982.tif 000051
【０１５０】
[0097]  方法２は、本明細書に記載の化合物への途上にある中間体の合成に有用である、ハロアニリンとアルケニルボロン酸エステルより出発するメチル４−アルキルアニリンの製造のための、鈴木クロスカップリング反応とパラジウム触媒水素化反応からなる２工程プロトコールである。
【０１５１】
【化２２】
2021513982.tif 000052
【０１５２】
[0098]  方法３は、本明細書に記載の化合物への途上にある中間体の合成に有用である、ハロアニリンとヘテロアリールボロン酸エステルより出発する２−ブロモ−Ｎ−（４−ヘテロアリール）−２位置換アセトアミドの製造のための、鈴木クロスカップリング反応とアミドカップリングからなる２工程プロトコールである。
【０１５３】
【化２３】
2021513982.tif 000053
【０１５４】
[0099]  方法４、方法５、及び方法６は、本明細書に記載の化合物への途上にある中間体の合成に有用である、置換ピリジンの製造のための、置換ニトロピリジン又はアミノピリジンの脂肪族アミンと複素芳香族アミンのカップリングについてのプロトコールである。
【０１５５】
【化２４】
2021513982.tif 000054
【０１５６】
[00100]  方法７は、本明細書に記載の化合物への途上にある中間体の合成に有用である、ピリジンボロン酸及びエステルのハロゲン化アリール及びハロゲン化ヘテロアリールとの鈴木クロスカップリング反応、又はハロピリジンのアリール又はヘテロアリールボロン酸及びエステルとの鈴木クロスカップリング反応からなる、置換ピリジンの製造のためのプロトコールである。
【０１５７】
【化２５】
2021513982.tif 000055
【０１５８】
[00101]  方法８は、本明細書に記載の化合物への途上にある中間体の合成に有用である、パラジウム触媒水素化反応による２−ニトロピリジンからの置換２−アミノピリジンの製造のためのプロトコールである。
【０１５９】
【化２６】
2021513982.tif 000056
【０１６０】
[00102]  方法９は、本明細書に記載の化合物への途上にある中間体の合成に有用である、置換ベンズアルデヒド又は置換ケトンを利用する、置換２−アリールエチルアミンと置換２−ヘテロアリールエチルアミンの製造のための５工程プロトコールである。
【０１６１】
【化２７】
2021513982.tif 000057
【０１６２】
[00103]  方法１０は、本明細書に記載の化合物への途上にある中間体の合成に有用である、２−ハロニトロピリジンとアミンからの２位置換ニトロピリジンの製造のためのプロトコールである。
【０１６３】
【化２８】
2021513982.tif 000058
【０１６４】
[00104]  方法１１は、本明細書に記載の化合物への途上にある中間体の合成に有用である、置換フェニル酢酸誘導体からの置換２−ブロモ−２−フェニル酢酸エチルの製造のための２工程プロトコールである。
【０１６５】
【化２９】
2021513982.tif 000059
【０１６６】
[00105]  方法１２は、本明細書に記載の化合物への途上にある中間体の合成に有用である、４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾールからのメチル２−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンニトリルの合成のための３工程プロトコールである。
【０１６７】
【化３０】
2021513982.tif 000060
【０１６８】
[00106]  方法１３は、本明細書に記載の化合物への途上にある中間体の合成に有用である、５−ヨードピリジン−２−アミンからの５−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−アミンの製造のためのプロトコールである。
【０１６９】
【化３１】
2021513982.tif 000061
【０１７０】
[00107]  方法１４は、本明細書に記載の化合物への途上にある中間体の合成に有用である、置換ベンズアルデヒドから出発する置換フェネチルアミノ−２−フェニル酢酸エチルの製造に使用される３−工程プロトコールである。
【０１７１】
【化３２】
2021513982.tif 000062
【０１７２】
[00108]  方法１５は、本明細書に記載の化合物への途上にある中間体の合成に有用である、置換安息香酸から出発する置換アセトフェノンの製造に使用される２工程プロトコールである。
【０１７３】
【化３３】
2021513982.tif 000063
【０１７４】
[00109]  方法１６は、本明細書に記載の化合物への途上にある中間体の合成に有用である、置換６−アミノニコチノニトリルから出発する５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンの製造に使用される４−工程プロトコールである。
【０１７５】
【化３４】
2021513982.tif 000064
【０１７６】
[00110]  方法１７は、本明細書に記載の化合物への途上にある中間体の合成に有用である、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンから出発する４−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−メチルピロリジン−２−オンの製造に使用される７−工程プロトコールである。
【０１７７】
【化３５】
2021513982.tif 000065
【０１７８】
[00111]  方法１８は、本明細書に記載の化合物への途上にある中間体の合成に有用である、アリールエチルアミンと置換ボロン酸エステル（又はボロン酸）ピラゾールより出発する置換２−（アリールエチルアミノ）−２−（１−置換−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸エチルの製造に使用される２工程プロトコールである。
【０１７９】
【化３６】
2021513982.tif 000066
【０１８０】
[00112]  方法１９は、本明細書に記載の化合物への途上にある中間体の合成に有用である、アミンから出発する置換１−（アミノ）−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタン−１−オンの製造に使用される２工程プロトコールである。
【０１８１】
【化３７】
2021513982.tif 000067
【０１８２】
[00113]  方法２０は、本明細書に記載の化合物への途上にある中間体の合成に有用である、４−（６−アミノピリジン−３−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから出発する５−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミンの製造に使用されるプロトコールである。
【０１８３】
【化３８】
2021513982.tif 000068
【０１８４】
[00114]  方法２１は、本明細書に記載の化合物への途上にある中間体の合成に有用である、安息香酸メチル誘導体からのエチルトリフルオロメチルフェネチルアラニン誘導体の製造のための７工程プロトコールである。
【０１８５】
【化３９】
2021513982.tif 000069
【０１８６】
[00115]  方法２２は、本明細書に記載の化合物への途上にある中間体の合成に有用である、臭化アリール及び臭化ヘテロアリールからのエチルアリール（ヘテロアリール）プロピルアラニン誘導体の合成のための６工程プロトコールである。
【０１８７】
【化４０】
2021513982.tif 000070
【０１８８】
[00116]  方法２３は、本明細書に記載の化合物への途上にある中間体の合成に有用である、２−（（２−クロロエチル）アミノ）−酢酸エチルからの２−（（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）アミノ）−２−酢酸エチル誘導体の合成のためのプロトコールである。
【０１８９】
【化４１】
2021513982.tif 000071
【０１９０】
[00117]  方法２４は、本明細書に記載の化合物への途上にある中間体の合成に有用である、２−ブロモ−５−シアノピリジンからの２−（（２−（５−シアノピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−２−酢酸エチル誘導体の合成のための２工程プロトコールである。
【０１９１】
【化４２】
2021513982.tif 000072
【０１９２】
[00118]  方法２５は、本明細書に記載の化合物への途上にある中間体の合成に有用である、臭化アリール又は臭化ヘテロアリールからのエチルアリール（ヘテロアリール）プロピルアラニン誘導体の合成のための４工程プロトコールである。
【０１９３】
【化４３】
2021513982.tif 000073
【０１９４】
[00119]  スキーム１は、α−ブロモケトン又はα−ブロモアミドでのアミンのアルキル化による、本発明の化合物の合成についての一般的な方法を図解する（式中、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、本明細書に記載される通りである）。
【０１９５】
【化４４】
2021513982.tif 000074
【０１９６】
[00120]  スキーム２は、式Ｉ（式中、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、本明細書に記載される通りである）の一部置換化合物と多様なアリール又はヘテロアリールボロン酸エステル及び酸の鈴木（Suzuki）反応による、本明細書に記載の化合物の一部の合成についての一般的な方法を図解する。
【０１９７】
【化４５】
2021513982.tif 000075
【０１９８】
[00121]  スキーム３は、式Ｉ（式中、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、本明細書に記載される通りである）の化合物のパラジウム触媒ホウ素化反応からなる、本明細書に記載の化合物の一部の合成に有用な２工程順序を図解する。
【０１９９】
【化４６】
2021513982.tif 000076
【０２００】
[00122]  スキーム４は、式Ｉ（式中、Ｂ、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、本明細書に記載される通りである）の置換化合物のファミリーと多様なアゾールの銅触媒カップリング反応による、本明細書に記載の化合物の一部の合成についての一般的な方法を図解する。
【０２０１】
【化４７】
2021513982.tif 000077
【０２０２】
[00123]  スキーム５は、式Ｉ（式中、Ｂ、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、本明細書に記載される通りである）の置換化合物のファミリーとアミンのパラジウム触媒Ｃ−Ｎカップリング反応による、本発明の化合物の一部の合成のための方法を図解する。
【０２０３】
【化４８】
2021513982.tif 000078
【０２０４】
[00124]  スキーム６は、α−ブロモエステルのＮ−アリール−２−（アルキルアミノ）アセトアミドへの変換のための２工程の合成順序を図解する。この方法は、式Ｉ（式中、Ｒ１は置換フェニルであって、Ｂ、Ｒａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、本明細書に記載される通りである）の化合物の一部の合成に有用である。
【０２０５】
【化４９】
2021513982.tif 000079
【０２０６】
[00125]  スキーム７は、ブロモテトラヒドロキノリン（ｎ＝１）又はブロモインドリン（ｎ＝０）のようなハロゲン化アミンの、式Ｉ（式中、Ｒ１は置換フェニルであって、Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、本明細書に記載される通りである）の化合物の一部への変換に使用される合成順序を図解する。
【０２０７】
【化５０】
2021513982.tif 000080
【０２０８】
[00126]  方法１、工程１．  ２−ブロモ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−フェニルアセトアミド：
[00127]  ２−ブロモ−２−フェニル酢酸（１ｇ、２．３２ミリモル）の乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の撹拌溶液へ塩化チオニル（１．１ｍｌ、３．９５ミリモル）を０℃で滴下して、この反応混合物を４０℃で一晩撹拌した。この反応の完了後、過剰の塩化チオニルとＤＣＭを減圧下に蒸発させた。次いでこれへＴＨＦ（１０ｍｌ）と４−ブロモアニリン（０．７９ｇ、４．６４ミリモル）を加えて、生じる反応混合物を室温で４時間撹拌した。この反応の完了後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液をゆっくり加えて、ＤＣＭ層を分離した。水層をＤＣＭ（２×３０ｍｌ）で抽出して、合わせた有機層を２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮して、表題化合物（１ｇ、６５％）を得た。LCMS: m/z=367.98 [M+1].
[00128]  方法１、工程２．  Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（（４−クロロフェネチル）アミノ）−２−フェニルアセトアミド：
[00129]  ２−ブロモ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−フェニルアセトアミド（０．８ｇ、２．１７ミリモル）、２−（４−クロロフェニル）エタン−１−アミン（０．６８０ｇ、４．３５ミリモル）、及びＴＥＡ（０．７ｍｌ、４．３５ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍｌ）中の混合物を６０℃で２時間加熱した。この反応の完了後、この反応混合物を氷冷水（１０ｍｌ）中へ注いで、酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．７ｇ、６７％）を灰白色の固形物として得た。LCMS: m/z=443.5 [M+1] 及び 445.5 [M+2].
【０２０９】
【化５１】
2021513982.tif 000081
【０２１０】
[00130]  方法２、工程１．  １−（４−（４−アミノフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタン−１−オン：
[00131]  ４−ブロモアニリン（０．３ｇ、１．７４ミリモル）、１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタン−１−オン（０．５２５ｇ、２．０９ミリモル）、及び炭酸セシウム（１．７０ｇ、５．２３ミリモル）の（４：１）ジオキサン：水（１５ｍｌ）中の混合物をアルゴンで２０分間パージした。次いでＳ−Ｐｈｏｓ  Ｐｄ−プレ触媒Ｇ３（０．０６６ｇ、０．０８７ミリモル）を加えて、アルゴンでのパージングをさらに１０分間続けた。この反応混合物を９０℃で一晩加熱した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニターする）、この反応混合物を水（６ｍｌ）で処理して、酢酸エチル（２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．３５ｇ、９２％）を固形物として得た。LCMS: m/z=217.32 [M+1].
[00132]  方法２、工程２．  １−（４−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オン：
[00133]  １−（４−（４−アミノフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタン−１−オン（３５０ｍｇ、１．６２ミリモル）をオートクレーブ中で（１：１）ＭｅＯＨ：酢酸エチル（３．５ｍｌ）に溶かして、１０％Ｐｄ／Ｃ（３５ｍｇ、湿分５０％）を加えた。この反応物を１００ＰＳＩの水素気圧下に５０℃で２時間加熱した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニターする）、この反応混合物をセライトのパッドに通して濾過して、濾液を濃縮して、表題化合物（３００ｍｇ、８５％）を得た。LCMS: m/z=219.3 [M+1].
【０２１１】
【化５２】
2021513982.tif 000082
【０２１２】
[00134]  方法３、工程１．  ４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アニリン：
[00135]  ４−ブロモアニリン（１．０ｇ、５．８１ミリモル）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．３ｇ、６．３９ミリモル）、及び炭酸セシウム（５．６８ｇ、１７．４３ミリモル）の（４：１）ジオキサン：水（２０ｍｌ）中の混合物をアルゴンで２０分間パージした。Ｓ−Ｐｈｏｓ  Ｐｄ−プレ触媒Ｇ３（０．２１３ｇ、０．２９ミリモル）を加えて、パージングをさらに１０分間続けた。この反応混合物を１００℃で２時間加熱した。この反応混合物を水（１５ｍｌ）中へ注いで、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．９６５ｇ，９５％）を固形物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): 3.81 (s,3H), 5.01 (s,2H,-NH2), 6.54 (d,J=8.0Hz,2H), 7.20 (d,J=8.4Hz,2H), 7.63 (s,1H), 7.86 (s,1H). LCMS: m/z=174.2 [M+1].
[00136]  方法３、工程２．  ２−ブロモ−Ｎ−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−フェニルアセトアミド：
[00137]  ４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アニリン（０．９５ｇ、５．４８ミリモル）及び２−ブロモ−２−フェニル酢酸（１．３ｇ、６．０３ミリモル）の酢酸エチル（１０ｍｌ）中の撹拌溶液へＴ３Ｐ（５．２２ｇ、８．２２ミリモル；酢酸エチル中５０％）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。３０分後、ＤＩＰＥＡ（１．４１ｇ、１０．９６ミリモル）を加えて、この反応混合物を６０℃で３時間加熱した。この反応混合物を水（１５ｍｌ）中へ注いで、酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．２ｇ、５９％）を固形物として得た。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): 3.85 (s,3H), 5.79 (s,1H), 7.38-7.44 (m,3H), 7.52-7.59 (m,4H), 7.65 (d,J=6.8Hz,2H), 7.82 (s,1H), 8.09 (s,1H), 10.54 (s,1H,-NH). LCMS: m/z=370.1 [M+1] 及び 372.4 [M+2].
【０２１３】
【化５３】
2021513982.tif 000083
【０２１４】
[00138]  方法４、工程１．  １−メチル−４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン：
[00139]  ５−ブロモ−２−ニトロピリジン（０．５ｇ、２．４６ミリモル）のＤＭＳＯ（５ｍｌ）中の撹拌溶液へ１−メチルピペラジン（０．３６９ｇ、３．６９ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（０．６７９ｇ、４．９２ミリモル）、及びＴＢＡＢ（０．０７９ｇ、０．０２４６ミリモル）を室温で加えた。この反応混合物を１００℃で６時間撹拌した。この反応の完了後（ＴＬＣによってモニターする）、この反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍｌ）でクエンチして、酢酸エチル（２×１５ｍｌ）で抽出した。水層を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で処理して、酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮して、表題化合物（０．５ｇ、９１％）を得た。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): 2.39 (s,3H), 2.61 (t,J=5.2Hz,4H), 3.50 (t,J=5.2 Hz,4H), 7.22 (dd,J=8.8Hz,2.8Hz,1H), 8.15-8.20 (m,2H).
【０２１５】
【化５４】
2021513982.tif 000084
【０２１６】
[00140]  方法５、工程１．  ５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−アミン：
[00141]  ５−ブロモピリジン−２−アミン（０．５ｇ、２．８９ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中の撹拌溶液へ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１．１９ｇ、１４．４５ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．９４ｇ、２．８９ミリモル）、ＣｕＩ（０．２７６ｇ、１．４５ミリモル）、及び１−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）エタノン（０．１１ｇ、０．５８ミリモル）を室温で加えた。この反応混合物をアルゴンガスで３０分間パージして、これを１３５℃で一晩加熱した。この反応の完了後、水（１５ｍｌ）を加えて、この混合物を酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．２３ｇ、４６％）を得た。LCMS: m/z=175.3 [M+1].
【０２１７】
【化５５】
2021513982.tif 000085
【０２１８】
[00142]  方法６、工程１．  ５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−２−ニトロピリジン：
[00143]  ５−ブロモ−２−ニトロピリジン（０．５５ｇ、４．４４ミリモル）の１，４−ジオキサン（２．５ｍｌ）中の撹拌溶液へ３−メトキシアゼチジン（１．０８ｇ、５．３３ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．３８ｇ、１３．４９ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１６２ｇ、０．１７ミリモル）、及びキサントホス（Xantphos）（０．２５７ｇ、０．４４ミリモル）を室温で加えた。この反応混合物をアルゴンガスで３０分間パージして、これを１００℃で３時間加熱した。この反応の完了後、水（１５ｍｌ）を加えて、水層を酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．７７ｇ、７４％）を得た。LCMS: m/z=210.1 [M+1].
【０２１９】
【化５６】
2021513982.tif 000086
【０２２０】
[00144]  方法７．  ５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン：
[00145]  ５−ブロモピリジン−２−アミン（１８．０ｇ、１０４．０４ミリモル）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３２．４７ｇ、１５６．０６ミリモル）、及び炭酸セシウム（１０１．７５ｇ、３１２．１２ミリモル）のジオキサン：水（４：１，３６０ｍｌ）中の混合物をアルゴンガスで２０分間パージした。この混合物へＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７．６１ｇ、１０．４０ミリモル）を加えて、パージングをさらに１０分間続けた。この反応混合物を８０℃で１．５時間加熱した。この反応混合物を水（２００ｍｌ）中へ注いで、酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１５ｇ、８２％）を固形物として得た。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): 3.83 (s,3H), 5.86 (s,2H,-NH2), 6.44 (d,J=8.4Hz,1H), 7.20 (dd,J=8.4Hz,2.4Hz,1H), 7.70 (s,1H), 7.95 (s,1H), 8.14 (d,J=2.09Hz,1H). LCMS: m/z=175.1 [M+1].
【０２２１】
【化５７】
2021513982.tif 000087
【０２２２】
[00146]  方法７．  ５−シクロプロピルピリジン−２−アミン：
[00147]  ５−ブロモピリジン−２−アミン（０．５ｇ、２．８９ミリモル）、シクロプロピルボロン酸（０．４９ｇ、５．７８ミリモル）、及びＫ３ＰＯ４（１．８４ｇ，８．６７ミリモル）をトルエン：水の混合物（４：１、１０ｍｌ）中で合わせて、この混合物をアルゴンガスで２０分間脱気した。この反応混合物，酢酸パラジウム（０．０３２ｇ、０．１４４ミリモル）とトリシクロヘキシル−ホスフィン（０．０８１ｇ、０．２８９ミリモル）を加えて、脱気をさらに１０分間続けた。この反応混合物を密封管中に１００℃で１６時間加熱した。この反応混合物を水（１５ｍｌ）で希釈して、酢酸エチル（２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１５ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．３ｇ、７７％）を固形物として得た。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ0.49-0.56 (m,2H), 0.75-0.83 (m,2H), 1.70-1.77 (m,1H), 5.65 (s,2H,-NH2), 6.36 (d,J=8.4Hz,1H), 7.04 (dd,J=8.4Hz,2.0Hz,1H), 7.74 (d,J=1.6Hz, H). LCMS: m/z=135.2 [M+1].
【０２２３】
【化５８】
2021513982.tif 000088
【０２２４】
[00148]  方法８．  ５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−アミン：
[00149]  ５−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−２−ニトロピリジン（１．０ｇ、４．７８ミリモル）のメタノールの混合物（１０ｍｌ）中の撹拌溶液へ１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１０ｇ、１０％（ｗ／ｗ），湿分５０％）を加えた。次いでこの反応混合物をＨ２ガス雰囲気下に室温で３時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニターする）、この反応混合物を酢酸エチルで希釈して、セライトパッドに通して濾過した。このセライトパッドを酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮して、表題化合物（０．２２ｇ、４４％）を固形物として得た。LCMS: m/z=180.3 [M+1].
【０２２５】
【化５９】
2021513982.tif 000089
【０２２６】
[00150]  方法９、工程１．  （Ｅ，Ｚ）−３−（４−シアノフェニル）ブト−２−エン酸エチル：
[00151]  カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０．０９ｇ、８９．７ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（９０ｍｌ）中の撹拌溶液へホスホノ酢酸トリエチル（２０．０８ｇ、８９．７ミリモル）を窒素の雰囲気下に０℃で加えた。次いでこの反応混合物を同じ温度で１５分間撹拌した。次いでこの反応物を室温へ温めて、１時間撹拌した。次いで４−アセチルベンゾニトリル（１０．０ｇ、６９．０ミリモル）をＴＨＦ（５０ｍｌ）中の溶液として加えて、この反応物を７０℃まで３時間加熱した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニターする）、この反応混合物のｐＨを１Ｎ  ＨＣｌで３〜４へ調整した。ＴＨＦを減圧下に除去して、水層を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（８．５ｇ、５８％）を得た。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): 1.15 (t,J=6.8Hz,1.5H), 1.36 (t,J=6.8Hz,3H), 2.21 (s,1.5H), 2.60 (s,3H), 4.05 (q,J=7.1Hz,1H), 4.27 (q,J=7.2Hz,2H), 6.01 (s,0.5H), 6.19 (s,1H), 7.30-7.71 (m,6H).
[00152]  方法９、工程２．  ３−（４−シアノフェニル）ブタン酸エチル：
[00153]  （Ｅ，Ｚ）３−（４−シアノフェニル）ブト−２−エン酸エチル（８．０ｇ、３７．２ミリモル）のメタノール：酢酸エチル（１：４，１４０ｍｌ）中の撹拌溶液へＰｄ／Ｃ（０．８ｇ、１０％（ｗ／ｗ），湿分５０％）を加えた。この反応物を水素ガスの雰囲気下に室温で３時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈して、セライトのパッドに通して濾過した。合わせた有機層を減圧下に濃縮して、表題化合物（４．５ｇ、５６％）を得た。1H NMR (400MHz,CDCl3): 1.23 (t,J=7.2Hz,3H), 1.33 (d,J=6.8Hz,3H), 2.62 (dd,J=7.6Hz,1.2Hz,2H), 3.70 (q,J=7.2Hz,1H), 4.07-4.15 (m,2H), 7.37 (d,J=8.0Hz,2H), 7.37 (d,J=8.4Hz,2H).
[00154]  方法９、工程３．  ３−（４−シアノフェニル）ブタン酸：
[00155]  ＭｅＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏの混合物（４：２：１、１００ｍｌ）中の３−（４−シアノフェニル）ブタン酸エチル（４．５ｇ、２０．７１ミリモル）の撹拌溶液へＬｉＯＨ（３．４８ｇ、８２．９５ミリモル）を５℃〜１０℃で加えた。生じる反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニターする）、この反応溶媒を蒸発させた。この残渣を水（１０ｍｌ）に溶かして、酢酸エチル（２×１５ｍｌ）で抽出した。水層のｐＨを濃ＨＣｌで３〜４へ調整した。生成した沈殿を濾過して取って、表題化合物（３．８ｇ、９７％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): 1.23 (d,J=6.8,3H), 2.58 (d,J=7.6Hz,2H), 3.24 (q,J=7.2,1H), 7.49 (d,J=8.4Hz,2H), 7.77 (d,J=8.4Hz,2H), 12.15 (s,1H).
[00156]  方法９、工程４．  （２−（４−シアノフェニル）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
[00157]  ３−（４−シアノフェニル）ブタン酸（５．０ｇ、２６．４５ミリモル）のｔｅｒｔ−ブタノール（６５ｍｌ）中の撹拌溶液へトリエチルアミン（１１．０ｍｌ、７９．３６ミリモル）を室温で加えた。次いでこの反応混合物を５〜１０℃へ冷やして、ＤＰＰＡ（１２．３０ｇ、４４．９７ミリモル）を滴下した。アシルアジドの生成後、この反応物を９０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を水（４０ｍｌ）で希釈して、酢酸エチル（２×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（４．５ｇ、６６％）を固形物として得た。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): 1.17 (d,J=6.8Hz,2H), 1.33 (s,9H), 2.90-3.00 (m,1H), 3.04-3.15 (m,2H), 6.91 (t,J=5.2Hz,1H,-NH), 7.42 (d,J=8.4Hz,2H), 7.77 (d,J=7.2Hz,2H).
[00158]  方法９、工程５．  ４−（１−アミノプロパン−２−イル）ベンゾニトリル塩酸塩：
[00159]  （２−（４−シアノフェニル）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．５ｇ、１７．２９ミリモル）のメタノール（９ｍｌ）中の撹拌溶液へ４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（１０．８ｍｌ、２．４容量）を０℃で滴下した。生じる混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下に濃縮して、表題化合物（２．８１ｇ、８３％）を固形物として得た。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): 1.28 (d,J=6.8Hz,2H), 3.03 (d,J=5.6Hz,2H), 3.15-3.26 (m,1H), 7.55 (d,J=8.0Hz,2H), 7.83 (d,J=8.0Hz,2H), 8.21 (s,3H). LCMS: m/z=161.6 [M+1].
[00160]  方法９、工程６．  ４−（１−アミノプロパン−２−イル）ベンゾニトリル：
[00161]  ４−（１−アミノプロパン−２−イル）ベンゾニトリル塩酸塩を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で処理して、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出して、粗製化合物を液体として入手して、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９０：１０）によってさらに精製して、ラセミ体の表題化合物（２．２９ｇ、８３％）を濃厚なオイルとして得た。1H NMR (400MHz,CDCl3): 1.28 (d,J=6.8Hz,3H), 2.85 (d,J=5.6 Hz,3H), 7.34 (d,J=7.2 Hz,2H), 7.63 (d,J=7.2Hz,2H). LCMS: m/z=161.5 [M+1]．このラセミ体のアミンは、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈカラム（２５０ｍｍ、５０ｍｍ、５μｍ；移動相７５％ＣＯ２中２５％アセトニトリル：メタノール：ジメチルアミン（８０：２０：０．１））を使用する分取用キラルＳＦＣによって、エナンチオピュアな（enantiopure）表題化合物へ分割し得る。早期流出性の異性体は、ｐ３００の短鎖型の実施例２２（異性体１；（Ｓ）−２−（（４−シアノフェネチル）アミノ）−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−２−フェニルアセトアミド）と実施例３３（異性体４；（Ｒ，Ｓ）−２−（（２−（４−シアノフェニル）−プロピル）アミノ）−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−２−フェニルアセトアミド）の両方とのＸ線共結晶構造を入手することによって、（Ｓ）−４−（１−アミノプロパン−２−イル）ベンゾニトリルと明確に帰属された。
【０２２７】
【化６０】
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【０２２８】
[00162]  方法１０．  ５−ニトロ−２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン：
[00163]  ２−ブロモ−５−ニトロピリジン（０．５ｇ、２．４６ミリモル）のＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の撹拌溶液へピロリジン（０．２６２ｇ、３．６９ミリモル）を室温で加えた。この反応混合物をマイクロ波において１２０℃まで１時間加熱した。この反応の完了後、氷冷水（１５ｍｌ）を加えて、生じる沈殿をブフナー漏斗に通して濾過して、粗製化合物を入手した。生じる粗製化合物を、ｎ−ヘキサン（１０ｍｌ）を使用する磨砕によって精製して、表題化合物（０．３７０ｇ、７７％）を得た。LCMS: m/z=194.01 [M+1].
【０２２９】
【化６１】
2021513982.tif 000091
【０２３０】
[00164]  方法１１、工程１．  ２−（３−メトキシフェニル）酢酸エチル：
[00165]  ３−メトキシ−２−フェニル酢酸（５ｇ、３０ミリモル）の無水エタノール（５０ｍｌ）中の撹拌溶液へ硫酸（０．３ｍｌ）を０℃で加えて、この反応混合物を７０℃で２時間還流させた。反応の進行は、ＴＬＣによってモニターした。この反応の完了後、エタノールを減圧下での蒸発によって除去した。次いでこの反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で中和してＤＣＭ（２×１５ｍｌ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮して、表題化合物（３．８２ｇ、８１％）を無色の液体として得た。LCMS: m/z = 195.26 [M+1].
[00166]  方法１１、工程２．  ２−ブロモ−２−（３−メトキシフェニル）酢酸エチル：
[00167]  ２−（３−メトキシフェニル）酢酸エチル（０．５ｇ、２．５ミリモル）、Ｎ−ブロモスクシンアミド（０．５０ｇ、２．８０ミリモル）、及び２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（０．０２、０．１２ミリモル）のＣＣｌ４（１０ｍｌ）中の混合物を２時間還流させた。この反応の完了後（ＴＬＣによってモニターする）、この反応混合物をｎ−ヘキサンで希釈して、セライトのパッドに通して濾過した。この濾液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮した。生じる化合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．８ｇ、９９％）を黄色がかった液体として得た。LCMS: m/z=273.2 [M+1].
【０２３１】
【化６２】
2021513982.tif 000092
【０２３２】
[00168]  方法１２、工程１．  ２−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン酸メチル：
[00169]  ４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（３．０ｇ、２０．４１ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の撹拌溶液へＣｓ２ＣＯ３（１９．９５ｇ、６１．２３ミリモル）と２−ブロモ−２−メチルプロパン酸メチル（３．９６ｍｌ、３０．６１ミリモル）を窒素の雰囲気下に室温で加えた。次いでこの反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニターする）、この反応混合物を氷冷水（３０ｍｌ）で希釈して、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（３．０ｇ、６０％）を得た。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): 1.76 (s,6H), 4.63 (s,3H), 7.61 (s,1H), 8.21 (s,1H).
[00170]  方法１２、工程２．  ２−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンアミド：
[00171]  オーブン乾燥済みのオートクレーブに２−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン酸メチル（１．０ｇ、４．０５ミリモル）とメタノール（１０ｍｌ）中のＣａＣｌ２（０．５ｇ、４．４６ミリモル）を入れた。この反応混合物を−７８℃へ冷やして、ＮＨ３ガスをその中へパージした。次いでこの反応物を室温で２０時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニターする）、この反応混合物を水で希釈して、酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下に濃縮してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．５５ｇ，５９％）を得た。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): 1.70 (s,6H), 6.96 (s,NH,1H), 7.22 (s,NH,1H), 7.60 (s,1H), 8.09 (s,1H).
[00172]  方法１２、工程３．  ２−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンニトリル：
[00173]  ２−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンアミド（０．５ｇ、２．１６ミリモル）のＰＯＣｌ３（５ｍｌ）溶液を９０℃まで１．５時間加熱した。反応の完了後（ＴＬＣによって確認する）、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。生じる混合物を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮して、表題化合物（０．３５ｇ、７５％）を固形物として得た。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): 1.98 (s,6H), 7.78 (s,1H), 8.34 (s,1H).
【０２３３】
【化６３】
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【０２３４】
[00174]  方法１３．  ５−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン２−アミン：
[00175]  ５−ヨード−２−アミノピリジン（０．５ｇ、２．２８ミリモル）、ＮａＮ３（０．２２ｇ、３．４１ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（０．３８ｇ、２．７６ミリモル）、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（０．０６ｇ、０．２３ミリモル）、アスコルビン酸ナトリウム（０．０９ｇ、０．４６ミリモル）、Ｌ−プロリン（０．０６ｇ、０．４６ミリモル）、及び２−ブチン酸（０．２８ｇ、３．４１ミリモル）を室温でＤＭＳＯ（６ｍｌ）中に合わせた。次いでこの反応混合物を６５℃で６時間加熱した。この反応の完了後（ＴＬＣによってモニターする）、この反応物を水（２０ｍｌ）で希釈して、酢酸エチル（４×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．２５ｇ、７１％）を得た。LCMS: m/z=176.1 [M+1].
【０２３５】
【化６４】
2021513982.tif 000094
【０２３６】
[00176]  方法１４、工程１．  （Ｅ）−３，５−ジフルオロ−４−（２−メトキシビニル）ベンゾニトリル：
[00177]  塩化メトキシメチルトリフェニルホスホニウム（１．４７ｇ、４．３１ミリモル）のＴＨＦ（６ｍｌ）中の撹拌溶液へ炭酸カリウム（０．５９４ｇ、４．３１ミリモル）を０℃で加えて、室温で３０分間撹拌した。これへ３，５−ジフルオロ−４−ホルミルベンゾニトリル（０．６ｇ、３．５９ミリモル）を室温で加えて、６０℃で１６時間加熱して還流させた。この反応混合物を水（３０ｍｌ）でクエンチして、酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．２４ｇ、３４％）を得た。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ7.72-7.72 (m,2H), 6.65 (d,J=6.4 Hz,1H), 5.20 (d,J=6.4Hz,1H), 3.74 (s,3H).
[00178]  方法１４、工程２．  ３，５−ジフルオロ−４−（２−オキソエチル）ベンゾニトリル：
[00179]  （Ｅ）−３，５−ジフルオロ−４−（２−メトキシビニル）ベンゾニトリル（０．１２０ｇ、０．６１４ミリモル）をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶かして、その中へ６Ｎ  ＨＣｌ（０．６ｍｌ）を加えた。この反応混合物を６０℃で２時間加熱した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で中和して、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して粗製の表題化合物（０．１２０ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ9.71 (s,1H), 7.84-7.86 (m,2H), 4.10 (s,2H).
[00180]  方法１４、工程３．  ２−（（４−シアノ−２，６−ジフルオロフェネチル）アミノ）−２−フェニル酢酸エチル
[00181]  メタノール：ＤＣＥの（１：１）混合物（４ｍｌ）中の３，５−ジフルオロ−４−（２−オキソエチル）ベンゾニトリル（０．１２０ｇ、０．６６ミリモル）及び２−アミノ−２−フェニル酢酸エチル（０．１７１ｇ、０．７９ミリモル）の溶液へ酢酸（４滴）に続いて粉末状分子篩い（０．１ｇ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。これへシアノホウ水素化ナトリウム（０．０６１ｇ、０．９９ミリモル）を加えて、この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液（５ｍｌ）でクエンチして、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．１ｇ、４４％）を得た。LCMS: m/z=345.5 [M+1].
【０２３７】
【化６５】
2021513982.tif 000095
【０２３８】
[00182]  方法１５、工程１．  ４−シアノ−２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド：
[00183]  ４−シアノ−２−フルオロ安息香酸（１５ｇ、９０．８４ミリモル）のＤＭＦ（１００ｍｌ）中の撹拌溶液へＨＡＴＵ（５１．８１ｇ、１３６．３６ミリモル）とＤＩＰＥＡ（５８．７０ｇ、４５４．２１ミリモル）を加えて、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。これへＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２６．６０ｇ、２７２．７ミリモル）を０℃で加えて、この反応混合物を室温で５時間撹拌した。この反応混合物を冷水（２００ｍｌ）で希釈して、酢酸エチル（２×２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１２．５ｇ、６６％）を得た。LCMS: m/z=209.1 [M+1].
[00184]  方法１５、工程２．  ４−アセチル−３−フルオロベンゾニトリル：
[00185]  ４−シアノ−２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１５ｇ、７２．１１ミリモル）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の撹拌溶液へ臭化メチルマグネシウム（１５４．５３ｍｌ、（３：１）ＴＨＦ：トルエン中１．４Ｍ，２１６．３４ミリモル）を０℃で滴下して、３０分間撹拌した。この反応混合物を氷冷水（１５０ｍｌ）でクエンチして、酢酸エチル（２×２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（８．１ｇ、６９％）を得た。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ8.05-8.07 (m,1H), 7.94-7.96 (m,1H), 7.82-7.84 (m,1H), 2.62 (s,3H).
【０２３９】
【化６６】
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【０２４０】
[00186]  方法１６、工程１．  Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド：
[00187]  ６−アミノニコチノニトリル（１ｇ、８．３９ミリモル）の乾燥ピリジン（３０ｍｌ）中の撹拌溶液へパラ−トシルクロリド（３．２ｇ、１６．７ミリモル）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。３０分後、この反応混合物を９０℃まで一晩加熱した。溶媒を除去して、残渣を水（２５ｍｌ）で処理した。得られた沈殿を濾過によって回収して、水（２５ｍｌ）で洗浄して、純粋な表題化合物（１．１ｇ、５０％）を得た。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ2.36 (s,3H), 7.11 (d,J=8.8Hz,1H), 7.39 (d,J=8Hz,2H), 7.78-7.88 (m,2H), 8.10 (dd,J=8.8Hz,J=6.8Hz,1H), 8.62 (s,1H), 11.89 (s,1H). LCMS: m/z=274.26 [M+1].
[00188]  方法１６、工程２．  （Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−６−（（４−メチルフェニル）スルホンアミド）−ニコチンイミダミド：
[00189]  塩酸ヒドロキシルアミン（０．１０６ｇ、１．５３ミリモル）と炭酸カリウム（０．１１ｇ、０．８０ミリモル）の水（２ｍｌ）中の混合物をＮ−（５−シアノピリジン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（０．２ｇ、０．７３２ミリモル）のエタノール（８ｍｌ）溶液へ加えた。この反応混合物を一晩加熱して還流させた。この反応混合物を濃縮して、残渣を水（１０ｍｌ）で処理した。沈殿した固形物を濾過によって回収して水で洗浄して、純粋な表題化合物（０．１４ｇ、６２％）を入手した。LCMS: m/z=307.61 [M+1].
[00190]  方法１６、工程３．  ４−メチル−Ｎ−（５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド：
[00191]  （Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−６−（（４−メチルフェニル）スルホンアミド）−ニコチンイミダミド（０．７２ｇ、２．３５ミリモル）のＤＭＳＯ（１５ｍｌ）中の撹拌溶液へ酢酸エチル（０．３５ｍｌ、３．５２ミリモル）を加えて、この反応混合物を１５分間撹拌した。これへＮａＯＨ（０．１４１ｇ、３．５２ミリモル）粉末を１分量で加えた。反応の完了後、この反応物を氷冷水（２０ｍｌ）でクエンチして、水層を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して、表題化合物（０．２５ｇ、３３％）を得た。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ2.36 (s,3H), 2.65 (s,3H), 7.24 (d,J=8.8Hz,1H), 7.39 (d,J=8Hz,2H), 7.85 (d,J=8Hz,2H), 8.21 (dd,J=8.8Hz,J=6.4Hz,1H), 8.67 (s,1H), 11.74 (s,1H). LCMS: m/z=331.66 [M+1].
[00192]  方法１６、工程４．  ５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン：
[00193]  ４−メチル−Ｎ−（５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．２５ｇ、０．７５ミリモル）をバイアルに取って、濃Ｈ２ＳＯ４（２．５ｍｌ）を０℃で加えた。反応の完了後、この反応物を冷却した５０％ＮａＯＨ（水）溶液中へ注いだ。得られた沈殿を濾過して、冷却水（２０ｍｌ）で洗浄した。この固形物を高真空で乾燥させて、表題化合物（０．１２ｇ、９０％）を得た。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ2.60 (s,3H), 6.53 (d,J=8.8Hz,1H), 6.62 (s,2H), 7.86 (dd,J=8.4Hz,6.4Hz,1H), 8.50 (d,J=2Hz,1H). LCMS: m/z=177.51 [M+1].
【０２４１】
【化６７】
2021513982.tif 000097
【０２４２】
[00194]  方法１７、工程１．  ４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
[00195]  （ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（０．５ｇ、２．８５ミリモル）のＤＣＭ中の撹拌溶液へ２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（０．６２ｇ、４．２８ミリモル）とＤＭＡＰ（０．５２ｇ、４．２８ミリモル）を室温で加えた。この反応混合物を１５分間撹拌して、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．８２ｇ、４．２８ミリモル）を０℃で加えた。この反応混合物をさらに室温で５時間撹拌した。反応の完了後、この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈して、この有機層を塩水（５０ｍｌ）、２０％クエン酸水溶液（５０ｍｌ）、及び塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させて、粗生成物を入手した。得られた粗生成物を酢酸エチル（５０ｍｌ）中で１時間還流させた。１時間後、この反応混合物を濃縮して、純粋な所望化合物（０．５ｇ、８８％）を得た。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ1.45-1.47 (m,9H), 4.16 (s,2H), 4.89 (s,1H), 12.17 (s,1H). LCMS: m/z=144.25 [M-56].
[00196]  方法１７、工程２．  ２−オキソ−４−（トシルオキシ）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
[00197]  ４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｇ、２．５１ミリモル）のＤＣＭ（２５ｍｌ）中の撹拌溶液へＤＩＰＥＡ（０．８６ｍｌ、５．０２ミリモル）を室温で加えた。この反応混合物を１５分間撹拌して、０℃へ冷やした。次いでこの反応混合物へパラ−トシルクロリド（０．４７ｇ、２．５１ミリモル）を少量ずつ加えて、この混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了後、この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）で希釈して、生成物を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．４２ｇ、４８％）を得た。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ1.44 (s,9H), 2.46 (s,3H), 4.36 (s,2H), 5.80 (s,1H), 7.56-7.58 (m,2H), 8.01-8.03 (m,2H). LCMS: m/z=298.36 [M-56].
[00198]  方法１７、工程３．  ４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
[00199]  ２−オキソ−４−（トシルオキシ）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、２．８３ミリモル）及び（６−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸（０．５９８ｇ、４．２４ミリモル）の１，２−ジメトキシエタン（３０ｍｌ）中の混合物へＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ錯体（０．４１ｇ、０．５６ミリモル）を室温で加えた。この反応混合物へ２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）を加えて、この反応混合物をアルゴンガスで３０分間パージした。この反応混合物を９０℃まで加熱して３時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈して、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．３６ｇ、５７％）を得た。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ1.52 (s,9H), 4.84 (s,2H), 6.82 (s,1H), 7.37 (dd,J=8.4Hz,6.0Hz,1H), 8.37-8.42 (m,1H), 8.67 (s,1H). LCMS: m/z=223.07 [M-56].
[00200]  方法１７、工程４．  ４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン：
[00201]  ４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ、５．３９ミリモル）のＤＣＭ（２５ｍｌ）中の撹拌溶液へＴＦＡ（５ｍｌ）を室温で滴下した。この反応混合物をさらに室温で３時間撹拌した。この混合物を濃縮して、残渣をトルエンと２回共蒸留させて表題化合物を得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。LCMS: m/z=179.16 [M+1].
[00202]  方法１７、工程５．  ４−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−２−オン：
[00203]  ４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン（０．２５ｇ、１．４０ミリモル）のメタノール（２．５ｍｌ）中の撹拌溶液へ１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２５ｇ、湿分５０％）を加えた。次いでこの反応物を水素ガスの雰囲気下に室温で３時間撹拌した。この反応混合物をメタノールで希釈して、セライトのパッドに通して濾過した。この溶出液を減圧下に濃縮して、表題化合物（０．１６ｇ、４４％）を得た。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): 2.33-2.40 (m,1H), 3.18-3.27 (m,2H), 3.60-3.74 (m,2H), 7.17 (dd,J=8.4Hz,J=6.0Hz,1H), 7.78 (s,1H), 7.98-8.02 (m,1H), 8.19 (s,1H). LCMS: m/z=181.16 [M+1].
[00204]  方法１７、工程６．  ４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチルピロリジン−２−オン：
[00205]  ４−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−２−オン（０．１６ｇ、０．８８ミリモル）のＤＭＦ（３ｍｌ）中の撹拌溶液へ６０％ＮａＨ（０．０５３ｇ、１．３２ミリモル）を０℃で加えた。この反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌して、ヨードメタン（０．２５ｇ、１．７７ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温でさらに２時間撹拌した。この反応物を冷水（３０ｍｌ）でクエンチして、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．１２ｇ、７０％）を得た。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ2.38-2.44 (m,1H), 2.63-2.70 (m,1H), 2.78 (s,3H), 3.33-3.37 (m,1H), 3.61-3.74 (m,2H), 7.17-7.19 (m,1H), 7.96-8.01 (m,1H), 8.19 (s,1H). LCMS: m/z=195.56 [M++1].
[00206]  方法１７、工程７．  ４−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−メチルピロリジン−２−オン：
[00207]  ４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチルピロリジン−２−オン（０．３０ｇ、１．５４ミリモル）の水酸化アンモニウム溶液（３ｍｌ）中の溶液を１４０℃で４８時間撹拌した。この反応混合物を減圧下に濃縮して、この残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（０．１０ｇ、３４％）を得た。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ2.23-2.29 (m,1H), 2.54-2.56 (m,1H), 2.74 (s,3H), 3.19-3.24 (m,1H), 3.36-3.41 (m,1H), 3.58-3.62 (m,1H), 5.79 (s,2H,-NH2), 6.40 (d,J=8.4Hz,1H), 7.33 (dd,J=8.8 Hz,J=2.4Hz,1H), 7.79 (d,J=2.4Hz,1H). LCMS: m/z=192.20 [M+1].
【０２４３】
【化６８】
2021513982.tif 000098
【０２４４】
[00208]  方法１８、工程１．  ２−（（２−（４−シアノフェニル）プロピル）アミノ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸：
[00209]  ４−（１−アミノプロパン−２−イル）ベンゾニトリル塩酸塩（５ｇ、３０．８６ミリモル）のＤＣＭ（７５ｍｌ）中の撹拌溶液へＴＥＡ（３．１２ｇ、３０．８６ミリモル）、２−オキソ酢酸（２．２８ｇ、３０．８６ミリモル）、及び（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸（３．８０ｇ、３０．８６ミリモル）を室温で加えた。この反応混合物を同じ温度で１５分間撹拌した。その後でＨＦＩＰ（１３．４８ｇ、８０．２４ミリモル）を加えて、この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応物を濃縮して、この残渣をＤＣＭ：ペンタン（３：７；１５０ｍｌ）とともに３０分間撹拌した。固形物が沈殿して、これをブフナー漏斗で濾過してｎ−ペンタンで洗浄して、表題化合物（５．５ｇ、５９％）を得た。LCMS: m/z=299 [M+1].
[00210]  方法１８、工程２．  ２−（（２−（４−シアノフェニル）プロピル）アミノ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸エチル：
[00211]  ２−（（２−（４−シアノフェニル）プロピル）アミノ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸（５ｇ、１６．７７ミリモル）のＤＭＦ（１００ｍｌ）中の混合物を、この反応混合物が澄明な溶液になるまで８０℃で加熱した。Ｋ２ＣＯ３（５．７９ｇ、４１．９４ミリモル）とヨウ化エチル（２．６１ｇ、１６．７７ミリモル）を同じ温度で加えて、この混合物を３０分間撹拌した。次いでこの反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応物を氷冷水（２００ｍｌ）でクエンチして、酢酸エチル（２×７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２．５ｇ、４５％）を濃厚な液体として得た。LCMS: m/z=327.7 [M+1].
【０２４５】
【化６９】
2021513982.tif 000099
【０２４６】
[00212]  方法１９、工程１．  ２−クロロ−１−（ピロリジン−１−イル）エタン−１−オン：
[00213]  ０℃へ冷やしたピロリジン（２ｇ、２８．１２ミリモル）及びトリエチルアミン（１１．７ｍｌ、８４．３６ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍｌ）中の撹拌溶液へ塩化クロロアセチル（３．４ｍｌ、４２．１８ミリモル）を滴下した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を冷１Ｎ  ＨＣｌ溶液（２０ｍｌ）中へ注いで、ＤＣＭ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．１ｇ、２６％）を得た。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ4.30 (s,2H), 3.44-3.47 (m,2H), 3.30-3.35 (m,2H), 1.86-1.93(m,2H), 1.77-1.82 (m,2H). LCMS: m/z=148.05 [M+1].
[00214]  方法１９、工程２．  １−（ピロリジン−１−イル）−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタン−１−オン：
[00215]  ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．９４３ｇ、４．８６ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の撹拌溶液へＮａＨ（０．２１３ｇ、６０％，５．３４ミリモル）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で１５分間撹拌した。これへ２−クロロ−１−（ピロリジン−１−イル）エタン−１−オン（１．０ｇ、７．２９ミリモル）を０℃で加えて、同じ温度で３０分間撹拌した。次いでこの反応混合物を室温でさらに１時間撹拌した。この反応混合物を氷冷水（２０ｍｌ）中へ注いで、ＤＣＭ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．８１ｇ、５８％）を得た。LCMS: m/z=306.28 [M+1].
【０２４７】
【化７０】
2021513982.tif 000100
【０２４８】
[00216]  方法２４、工程１．  ５−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン：
[00217]  ４−（６−アミノピリジン−３−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３ｇ、１．０４ミリモル）のＤＣＭ（３ｍｌ）中の撹拌溶液を０℃へ冷やして、ＨＣｌ（２．２ｍｌ、８．７９ミリモル；１，４−ジオキサン中４Ｍ）を滴下した。この反応混合物をそのままま室温へ温めて、３．５時間撹拌した。この反応混合物を減圧下に濃縮して、粗生成物を入手した。この粗生成物を、ｎ−ペンタン（３×５ｍｌ）を使用して摩砕して、固形物を濾過して取って、表題化合物（１７５ｍｇ、７５％）を得た。LCMS: m/z=189.21 [M+1].
【０２４９】
【化７１】
2021513982.tif 000101
【０２５０】
[00218]  方法２１、工程１．  ４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ベンゾニトリル：
[00219]  ４−シアノ安息香酸メチル（１．５ｇ、９．３１ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の撹拌溶液へトリフルオロメチルトリメチルシラン（１．９８ｇ、１３．９７ミリモル）とフッ化セシウム（０．１４ｇ、０．９３ミリモル）を室温で加えて、この反応混合物を１時間撹拌した。この反応混合物のｐＨを１Ｎ  ＨＣｌで５〜６へ調整して、水層を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮した。生じる残渣へＴＢＡＦ（９．３１ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ、９．３１ミリモル）と水（１０ｍｌ）を室温で加えた。この反応混合物を１時間撹拌した。それへ水（５０ｍｌ）を加えて、この混合物を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１ｇ、５１％）を得た。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ7.77 (d,J=8.4Hz,2H), 7.90 (d,J=8.0Hz,2H).
[00220]  方法２１、工程２．  （Ｚ）−３−（４−シアノフェニル）−４，４，４−トリフルオロブト−２−エン酸エチル：
[00221]  カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１２ｇ、１．１ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）中の撹拌溶液へホスホノ酢酸トリエチル（０．２７ｇ、１．１ミリモル）を窒素の雰囲気下に−５〜０℃で加えた。次いでこの反応混合物を同じ温度で１５分間撹拌した。次いでこの反応物を室温へ温めて、さらに１時間撹拌した。この反応混合物へＴＨＦ（２ｍｌ）中の４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ベンゾニトリル（０．２ｇ、０．９２ミリモル）を加えて、この反応物を７０℃まで２時加熱した。この反応混合物のｐＨを１Ｎ  ＨＣｌで３〜４へ調整してから、ＴＨＦを減圧下に除去した。水層を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出して、合わせた有機層を塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．１ｇ、３７％）を得た。1H NMR (400MHz,CDCl3): δ1.16 (t,J=7.2Hz,3H), 4.08-4.14 (m,2H), 6.71 (s,1H), 7.45 (d,J=7.6Hz,2H), 7.76 (d,J=8.0Hz,2H).
[00222]  方法２１、工程３．  ３−（４−シアノフェニル）−４，４，４−トリフルオロブタン酸エチル：
[00223]  （Ｚ）−３−（４−シアノフェニル）−４，４，４−トリフルオロブト−２−エン酸エチル（０．１ｇ、０．３７ミリモル）の（１：４）メタノール：酢酸エチル（１．５ｍｌ）中の撹拌溶液へＰｄ／Ｃ（０．０２ｇ，２０％（ｗ／ｗ），湿分５０％）を慎重に加えた。この反応混合物を水素の雰囲気下に室温で３時間撹拌した。次いでこの反応混合物を酢酸エチル（５ｍｌ）で希釈して、セライトのパッドに通して濾過した。このセライトパッドを酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮して、表題化合物（０．１ｇ、定量的)を得た。1H NMR (400MHz,CDCl3): δ1.07 (t,J=6.8Hz,3H), 3.13-3.15 (m,2H), 3.95-4.04 (m,2H), 4.27-4.33 (m,1H), 7.71 (d,J=8.0Hz,2H), 7.89 (d,J=8.4Hz,2H).
[00224]  方法２１、工程４．  ３−（４−シアノフェニル）−４，４，４−トリフルオロブタン酸：
[00225]  ３−（４−シアノフェニル）−４，４，４−トリフルオロブタン酸エチル（０．２８ｇ、１．０３ミリモル）のＭｅＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏの混合物（４：２：１、１０ｍｌ）中の撹拌溶液へＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０８ｇ、１．９３ミリモル）を５〜１０℃で加えた。生じる反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。次いで、有機溶媒を蒸発によって除去した。この粗製物質を水（１０ｍｌ）に溶かして、酢酸エチル（２×１５ｍｌ）で抽出した。水層のｐＨを濃ＨＣｌで３〜４へ調整した。このプロセスの間に所望化合物が沈殿して、この固形の生成物を濾過して取って、表題化合物（０．２ｇ、７４％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ3.02 (d,J=7.6Hz,2H), 4.21-4.25 (m,1H), 7.68 (d,J=8.4,2H), 7.87 (d,J=8.0Hz,2H), 12.52 (s,1H).
[00226]  方法２１、工程５．  （２−（４−シアノフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
[00227]  ３−（４−シアノフェニル）−４，４，４−トリフルオロブタン酸（０．５ｇ、２．０５ミリモル）のｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍｌ）中の撹拌溶液へトリエチルアミン（０．８６ｍｌ、５．９６ミリモル）を室温で加えた。次いでこの反応混合物を５〜１０℃へ冷やして、ＤＰＰＡ（０．９６ｇ、３．４９ミリモル）を滴下した。ＴＬＣによって確認されるようなアシルアジドの生成後（１時間後）、この反応物を９０℃で一晩撹拌した。次いでこの反応混合物を水（３０ｍｌ）で希釈して、酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．３ｇ、４６％）を固形物として得た。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ1.33 (s,9H), 2.90-3.00 (m,1H), 3.04-3.15 (m,2H), 6.91 (t,J=5.2Hz,1H,-NH), 7.42 (d,J=8.4Hz,2H), 7.77 (d,J=7.2Hz,2H).
[00228]  方法２１、工程６．  ４−（３−アミノ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゾニトリル塩酸塩：
[00229]  （２−（４−シアノフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１ｇ、０．３１ミリモル）のメタノール（１ｍｌ）中の撹拌溶液へジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ溶液（０．２４ｍｌ，２．４容量）を０℃で滴下した。生じる混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下に濃縮して、表題化合物（０．０５ｇ、６３％）を固形物として得た。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ3.52-3.57 (m,2H), 4.33-4.41 (m,1H), 7.73 (d,J=8.0Hz,2H), 7.97 (d,J=8.4Hz,2H), 8.36 (s,3H,-HCl). LCMS: m/z=215.1 [M+1].
[00230]  方法２１、工程７．  ２−（（２−（４−シアノフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）−２−フェニル酢酸エチル：
[00231]  ２−ブロモ−２−フェニル酢酸エチル（０．４０ｇ、１．４４ミリモル）、４−（３−アミノ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゾニトリル塩酸塩（０．３ｇ、１．２０ミリモル）、及びトリエチルアミン（０．５８ｍｌ、４．２０ミリモル）のＤＭＦ（３ｍｌ）中の混合物を６０℃で３時間加熱した。この反応混合物を氷冷水（５０ｍｌ）中へ注いで、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．４０ｇ、７６％）を濃厚な黄色のオイルとして得た。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ1.08-1.11 (m,3H), 2.59-2.61 (m,2H), 2.99-3.10 (m,3H), 4.01-4.11 (m,3H), 4.40-4.47 (m,1H), 7.23-7.36 (m,5H), 7.55-7.61 (m,2H), 7.88 (t,J=8Hz,2H). LCMS: m/z=377.62 [M+1].
【０２５１】
【化７２】
2021513982.tif 000102
【０２５２】
[00232]  方法２２、工程１．  （Ｚ）−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）ブト−２−エン酸メチル：
[00233]  ５−ブロモ−２−メチルピリミジン（５ｇ、２８．９ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）中の撹拌溶液へクロトン酸メチル（３．７５ｇ、３７．５７ミリモル）を室温で加えた。この混合物へＰｄ（ＯＡｃ）２（０．６４ｇ、２．８９ミリモル）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（０．８８ｇ、２．８９ミリモル）、及びトリエチルアミン（４．８０ｍｌ、３４．６８ミリモル）を室温で加えた。次いでこの反応混合物をアルゴンで２０分間パージした。次いでこの混合物を１００℃まで一晩加熱した。次いでこの反応混合物を氷冷水（５０ｍｌ）中へ注いで、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．８ｇ、３２％）を得た。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ2.61 (s,3H), 2.80 (s,3H), 3.82 (s,3H), 6.20 (s,1H), 8.77 (s,2H). LCMS: m/z=193.3 [M+1].
[00234]  方法２２、工程２．  ３−（２−メチルピリミジン−５−イル）ブタン酸メチル：
[00235]  （Ｚ）−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）ブト−２−エン酸メチル（１．８ｇ、９．３７ミリモル）の（１：１）メタノール：酢酸エチル（２０ｍｌ）中の撹拌溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１８ｇ、１０％（ｗ／ｗ）、湿分５０％）を室温で加えた。この反応混合物を水素気圧（１００ｐｓｉ）下に一晩撹拌した。次いでこの反応混合物をセライトのパッドに通して濾過して、（１：１）メタノール：酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄した。この濾液を減圧下に濃縮して、表題化合物（１．２ｇ、６６％）を得た。LCMS: m/z=195.5 [M+1].
[00236]  方法２２、工程３．  ３−（２−メチルピリミジン−５−イル）ブタン酸：
[00237]  ３−（２−メチルピリミジン−５−イル）ブタン酸メチル（１．２ｇ、６．１８ミリモル）のＭｅＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏの混合物（４：２：１、１０ｍｌ）中の撹拌溶液へＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．３８ｇ、９．２３ミリモル）を５〜１０℃で加えた。生じる反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いでこの反応溶媒を蒸発させて、生じる残渣を水（１０ｍｌ）に溶かして、酢酸エチル（２×１５ｍｌ）で抽出した。水層のｐＨを濃ＨＣｌで３〜４へ調整した。このプロセスの間に所望化合物が沈殿して、この固形物を濾過して取って、表題化合物（０．６ｇ、５４％）を白色の固形物として得た。LCMS: m/z=181.2 [M+1].
[00238]  方法２２、工程４．  （２−（２−メチルピリミジン−５−イル）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
[00239]  ３−（２−メチルピリミジン−５−イル）ブタン酸（０．６ｇ、３．３３ミリモル）のｔｅｒｔ−ブタノール（６ｍｌ）中の撹拌溶液へトリエチルアミン（１．３７ｍｌ、９．９９ミリモル）を室温で加えた。次いでこの反応混合物を５〜１０℃へ冷やして、ＤＰＰＡ（１．５ｇ、５．４５ミリモル）を滴下した。ＴＬＣによって確認されるようなアシルアジドの生成後、この反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。次いでこの反応混合物を水（３０ｍｌ）で希釈して、酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．４ｇ、４７％）を濃厚なオイルとして得た。LCMS: m/z=252.2 [M+1].
[00240]  方法２２、工程５．  ２−（２−メチルピリミジン−５−イル）プロパン−１−アミン塩酸塩：
[00241]  （２−（２−メチルピリミジン−５−イル）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４ｇ、１．５９ミリモル）のメタノール（４ｍｌ）中の撹拌溶液へジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ溶液（０．９６ｍｌ、２．４容量）を０℃で滴下した。生じる混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下に濃縮して、表題化合物（０．２６ｇ）を固形物として得た。LCMS: m/z=152.1 [M+1].
[00242]  方法２２、工程６．  ２−（（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）プロピル）アミノ）−２−フェニル酢酸エチル：
[00243]  ２−ブロモ−２−フェニル酢酸エチル（０．３７ｇ、１．５２ミリモル）、２−（２−メチルピリミジン−５−イル）プロパン−１−アミン塩酸塩（０．２６ｇ、１．３８ミリモル）、及びトリエチルアミン（０．４１ｍｌ、３．０４ミリモル）のＤＭＦ（３ｍｌ）中の混合物を６０℃で３時間加熱した。この反応混合物を氷冷水（５０ｍｌ）中へ注いで、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して、粗生成物（０．３２ｇ）を入手した。LCMS: m/z=314.6 [M+1].
【０２５３】
【化７３】
2021513982.tif 000103
【０２５４】
[00244]  方法２３．  ２−（（２−（４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）アミノ）−２−フェニル酢酸エチル：
[00245]  ２−（（２−クロロエチル）アミノ）−２−フェニル酢酸エチル（０．１０ｇ、０．４１３ミリモル）のＤＭＦ（１ｍｌ）中の撹拌溶液へＫ２ＣＯ３（０．１１４ｇ、０．８２７ミリモル）を２５℃で加えた。１５分間撹拌後、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（０．０４６ｇ、０．４９６ミリモル）を２５℃で加えた。この反応混合物を６０℃で３時間加熱した。次いでこの反応混合物を氷水（１５ｍｌ）中へ注いで、生成物を酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．０５０ｇ、４０％）を得た。LCMS: m/z=299.76 [M+1].
【０２５５】
【化７４】
2021513982.tif 000104
【０２５６】
[00246]  方法２４、工程１．  ６−ビニルニコチノニトリル：
[00247]  ６−ブロモニコチノニトリル（２．０ｇ、１０．９２ミリモル）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．５ｇ、１６．３９ミリモル）、及び炭酸ナトリウム（１．４ｇ、１３．５０ミリモル）の（４：１）ジオキサン：水（２５ｍｌ）中の混合物をアルゴンで２０分間パージした。この反応混合物へＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．６３ｇ、０．５４ミリモル）を加えて、アルゴンでのパージングをさらに１０分間続けた。この反応混合物を９０℃で１２時間加熱した。この反応混合物を水（５０ｍｌ）中へ注いで、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．７ｇ、４９％）を固形物として得た。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ5.72 (d,J=10.8Hz,1H), 6.42 (d,J=17.2Hz,1H), 6.82-6.89 (m,1H), 7.44 (d,J=8.0Hz,1H), 7.93 (dd,J=8.0Hz,2.0Hz,1H), 8.85 (s,1H). LCMS: m/z=131.3 [M+1].
[00248]  方法２４、工程２．  ２−（（２−（５−シアノピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−２−フェニル酢酸エチル：
[00249]  ６−ビニルニコチノニトリル（０．２０ｇ、１５．０ミリモル）のエタノール（２ｍｌ）中の撹拌溶液へトリエチルアミン（２．０ｍｌ、１５．０ミリモル）と２−アミノ−２−フェニル酢酸エチル（０．３０ｇ、１６．７ミリモル）を２５℃で加えた。この反応混合物を９０℃で５時間加熱した。この反応混合物を減圧下に濃縮して、残渣へ水（２５ｍｌ）を加えた。水層を酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．３ｇ、４０％）を得た。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ1.23 (t,J=7.2Hz,3H), 2.93-2.98 (m,1H), 3.03-3.11 (m,3H), 4.12-4.26 (m,2H), 4.40 (s,1H), 7.30-7.43 (m,7H), 7.89 (dd,J=8.0Hz,2.0Hz,1H), LCMS: m/z=310.36 [M+1].
【０２５７】
【化７５】
2021513982.tif 000105
【０２５８】
[00250]  方法２５、工程１．  ２−メチル−５−（プロプ−１−エン−２−イル）ピリジン：
[00251]  ５−ブロモ−２−メチルピリジン（２．０ｇ、１１．６２ミリモル）、トリフルオロホウ酸イソプロペニルカリウム（２．５ｇ、１７．４３ミリモル）、及び炭酸セシウム（１１．３ｇ、３４．８８ミリモル）の（４：１）イソプロパノール：水（５０ｍｌ）中の混合物をアルゴンで２０分間パージした。この反応混合物へＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．８４ｇ、１．１６ミリモル）を加えて、アルゴンでのパージングをさらに１０分間続けた。この反応混合物を１００℃で２〜３時間加熱した。この反応混合物を水（５０ｍｌ）中へ注いで、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．０３ｇ、４９％）を固形物として得た。LCMS: m/z=134.5 [M+1].
[00252]  方法２５、工程２．  （Ｅ）−２−メチル−５−（１−ニトロプロプ−１−エン−２−イル）ピリジン：
[00253]  １−クロロ−４−（プロプ−１−エン−２−イル）ベンゼン（０．５ｇ、３．７３ミリモル）の乾燥ＤＣＥ（５．０ｍｌ）中の撹拌溶液へ窒素の雰囲気下にＡｇＮＯ２（１．７２ｇ、１１．１９ミリモル）、ＴＥＭＰＯ（０．２３ｇ、１．４９ミリモル）、４Ａ（オングストローム）分子篩い（１．５ｇ）を室温で加えた。生じる反応混合物を室温で１０分間撹拌してから、これを７０℃まで一晩加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして、これをジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈した。次いでこの混合物をセライトパッドのパッドに通して濾過して、このパッドをジクロロメタン（５０ｍｌ）で洗浄した。次いでこの溶出液を減圧下に濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．４ｇ、３０％）を淡黄色の固形物として得た。LCMS: m/z=179.5 [M+1].
[00254]  方法２５、工程３．  ２−（６−メチルピリジン−３−イル）プロパン−１−アミン：
[00255]  （Ｅ）−１−クロロ−４−（１−ニトロプロプ−１−エン−２−イル）ベンゼン（０．４５ｇ、２．５２ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）溶液へ窒素雰囲気の雰囲気下にＬＡＨ（５．０ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ、５．０５ミリモル）を０℃で滴下した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加えて、この反応混合物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して、表題化合物（０．３５ｇ）を黄色のオイルとして得た。これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０２５９】
[00256]  方法２５、工程４．  ２−（（２−（６−メチルピリジン−３−イル）プロピル）アミノ）−２−フェニル酢酸エチル：
[00257]  ２−ブロモ−２−フェニル酢酸エチル（０．３７ｇ、１．５５ミリモル）、２−（６−メチルピリジン−３−イル）プロパン−１−アミン（０．３５ｇ、２．３２ミリモル）、及びトリエチルアミン（０．５８ｍｌ、３．１０ミリモル）のＤＭＦ（５ｍｌ）中の混合物を６０℃で３時間加熱した。この反応混合物を氷冷水（５０ｍｌ）中へ注いで、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．１５ｇ、２０％）を得た。LCMS: m/z=313.1 [M+1].
スキーム１
[00258]  スキーム１を使用して製造される実施例の合成に必要な出発物質は、市販品を利用可能であるか又は方法１乃至３を使用して製造した。
【０２６０】
【化７６】
2021513982.tif 000106
【０２６１】
[00259]  スキーム１．  （Ｓ）及び（Ｒ）−２−（（４−シアノフェネチル）アミノ）−Ｎ−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−フェニルアセトアミド：
[00260]  ２−ブロモ−Ｎ−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−フェニルアセトアミド（０．５ｇ、１．３５ミリモル）、４−（２−アミノエチル）ベンゾニトリル塩酸塩（０．２９６ｇ、２．７ミリモル）、及びＴＥＡ（０．６ｍｌ、４．０５ミリモル）のＤＭＦ（５ｍｌ）中の混合物を６０℃で２時間加熱した。この反応の完了後、この反応混合物を氷冷水（１５ｍｌ）中へ注いで、酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１５ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、固形物としての表題化合物（０．３５ｇ、５９％）をラセミ体で得た。
【０２６２】
[00261]  ラセミの表題化合物をキラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ；液体ＣＯ２中３０％（５０：５０  ＡＣＮ：ＩＰＡ）＋０．１％ＤＥＡ）によって分割して、エナンチオピュアな化合物を入手した。表題化合物のより速い溶出エナンチオマー（異性体１）を固形物として入手した：1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ2.76-2.78 (m,2H), 2.86-2.88 (m,2H), 3.85 (s,3H), 4.38 (s,1H), 7.28-7.37 (m,3H), 7.45-7.49 (m,6H), 7.53 (d,J=8.8Hz,2H), 7.75 (d,J=8.4Hz,2H), 7.79 (s,1H), 8.06 (s,1H), 10.04 (s,1H). LCMS: m/z=436.5 [M+1]. 表題化合物のより遅い溶出エナンチオマー（異性体２）を固形物として得た：1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ2.76-2.79 (m,2H), 2.86-2.89 (m,2H), 3.85 (s,3H), 4.38 (s,1H), 7.28-7.37 (m,3H), 7.44-7.49 (m,6H), 7.53 (d,J=.8Hz,2H), 7.75 (d,J=8.0Hz,2H), 7.79 (s,1H), 8.06 (s,1H), 10.03 (s,1H). LCMS: m/z=436.5 [M + 1].
[00262]  以下の化合物は、適正な出発物質を使用して、実施例１の記載に類似した手順を使用して製造した。各化合物について分離した異性体をそれらが溶出する順序で収載する。例えば、２種の異性体がある場合、異性体１は、より速く溶出する異性体であって、異性体２は、より遅く溶出する異性体である。４種の異性体がある場合、異性体１は、最も速く溶出する異性体であって、異性体２、次いで異性体３、そして次いで異性体４がこれに続く。さらに、１種より多いキラルカラムが収載される場合、そのカラムは、収載される順序で使用される。例えば、２個の立体中心がある化合物の精製について３種のカラムが収載されるならば、第１のカラムを使用して、この混合物を立体異性体１及び立体異性体２の混合物と、立体異性体３及び立体異性体４の混合物という２つの混合物へ分離した。次いで立体異性体１及び立体異性体２の混合物を収載される第２のカラムによって純粋な立体異性体へさらに分離して、立体異性体３及び立体異性体４の混合物は、収載される第３のカラムによって純粋な立体異性体へ分離した。いくつかの事例では、単一のキラルカラムによって全４種の立体異性体が分割される場合がある。さらに、第一のカラムによって混合物が純粋な立体異性体１、純粋な立体異性体２、及び立体異性体３及び立体異性体４の混合物へ分割される場合があって、第２のキラルカラムを使用して、この混合物を分割する。化合物の各異性体の立体化学表示（即ち、Ｒ又はＳ）は、表中に表示しないない代わりに命名して、両方への裏付けが企図されることを明確にする。キラル炭素原子（複数）は、アステリスク（＊）によって表記される。ある事例では、キラルな構成単位（building blocks）を使用して多数の立体中心のある化合物が製造される一方で、ある種の立体異性体は、製造されない。１つの立体中心の立体化学が知られている事例では、それがそのまま表示されて、明確には帰属されない他の立体中心については、アステリスク（＊）によって表記される。化合物がラセミである場合、それはそのまま注記した。１つの側面では、本開示は、本明細書に記載のあらゆる化合物のラセミ体に関する。上記の慣例は、本出願の全体を通して遵守される。
【０２６３】
【表２】
2021513982.tif 000107
【０２６４】
スキーム２
[00263]  スキーム２を使用して製造される実施例の合成に必要な出発物質は、市販品を利用可能であるか又は方法１乃至３を使用して製造した。
【０２６５】
【化７７】
2021513982.tif 000108
【０２６６】
[00264]  スキーム２．  （Ｓ）及び（Ｒ）−２−（（４−クロロフェネチル）アミノ）−Ｎ−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−フェニルアセトアミド：
[00265]  Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（（４−クロロフェネチル）アミノ）−２−フェニルアセトアミド（０．２ｇ、０．９０ミリモル）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．２０５ｇ、０．９９ミリモル）、及び炭酸セシウム（０．９ｇ、２．６９ミリモル）の（４：１）ジオキサン：水（５ｍｌ）中の混合物をアルゴンで２０分間パージした。Ｓ−Ｐｈｏｓ  Ｐｄ−プレ触媒Ｇ３（０．０７０ｇ、０．０８９ミリモル）を加えて、パージングをさらに１０分間続けた。この反応混合物を密封管中に１００℃で２時間加熱した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニターする）、この反応混合物を水（１０ｍｌ）で処理して、酢酸エチル（２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、固形物としての表題化合物（０．０９０ｇ，５５％）をラセミ体で得た。ラセミの表題化合物をキラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＢ；ヘキサン中３０％（５０：５０  ＭｅＯＨ：ＩＰＡ）＋０．１％ＤＥＡ）によって分割して、エナンチオピュアな化合物を得た。表題化合物のより速い溶出エナンチオマー（異性体１）を固形物として入手した：1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ2.68-2.78 (m,4H), 3.85 (s,3H), 4.37 (s,1H), 7.25-7.30 (m,3H), 7.33-7.37 (m,4H), 7.44-7.49 (m,4H), 7.53 (d,J=8.4Hz,2H), 7.80 (s,1H), 8.06 (s,1H), 10.01 (s,1H). LCMS: m/z=445.57 [M+1]. 表題化合物のより遅い溶出エナンチオマー（異性体２）を固形物として入手した：1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ2.72-2.78 (m,4H), 3.85 (s,3H), 4.37 (s,1H), 7.25-7.30 (m,3H), 7.33-7.37 (m,4H), 7.44-7.54 (m,6H), 7.80 (s,1H), 8.06 (s,1H), 10.01 (s,1H). LCMS: m/z=445.62 [M+1].
【０２６７】
【化７８】
2021513982.tif 000109
【０２６８】
[00266]  スキーム３、工程１．  ２−（（２−（４−シアノフェニル）プロピル）アミノ）−Ｎ−（５−（２−メチルピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イル）−２−フェニルアセトアミド：
Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（（２−（４−シアノフェニル）プロピル）アミノ）−２−フェニルアセトアミド（０．３００ｇ、０．６６ミリモル）、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（０．２９３ｇ、１．３３ミリモル）、及び炭酸セシウム（０．６５０ｇ、２．０ミリモル）のジオキサン：水（４：１、７．５ｍｌ）中の混合物をアルゴンガスで２０分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０４９ｇ、０．０６６ミリモル）を加えて、脱気をさらに１０分間続けた。この反応混合物を１００℃で１時間加熱した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニターする）、この反応混合物を水（２０ｍｌ）で希釈して、酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、灰白色の固形物としての表題化合物（０．２７０ｇ，７８％）をラセミ体で得た。
【０２６９】
[00267]  ラセミの表題化合物をキラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＸ−Ｈ；ヘキサン中３０％（３０：７０  ＡＣＮ：ＩＰＡ）＋０．１％ＤＥＡ）、次いで（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ；液体ＣＯ２中２５％（ＭｅＯＨ）＋０．１％ＤＥＡ）によって分割して、エナンチオピュアな化合物を得た。表題化合物の第１溶出エナンチオマー（異性体１）を固形物として入手した：1H NMR (400MHz,DMSO-d6) δ1.21 (d,J=7.2Hz,3H), 2.66 (s,3H), 2.69-2.71 (m,3H), 3.03-3.05 (m,1H), 4.50 (d,J=7.6Hz,1H), 7.25-7.41 (m,7H), 7.76 (d,J=8Hz,2H), 8.12-8.30 (m,2H), 8.74 (d,J=2Hz,1H), 9.05 (s,2H), 10.52 (s,1H). LCMS: m/z=463.4 [M+1]；表題化合物の第２溶出エナンチオマー（異性体２）を固形物として入手した：1H NMR (400MHz,DMSO-d6) δ1.22 (d,J=6.8Hz,3H), 2.68 (s,3H), 2.69-2.73 (m,3H), 3.04-3.06 (m,1H), 4.52 (d,J=6.0Hz,1H), 7.25-7.49 (m,7H), 7.77 (d,J=8Hz,2H), 8.12-8.30 (m,2H), 8.74 (s,1H), 9.06 (s,2H), 10.54 (s,1H). LCMS: m/z=463.6 [M+1]．表題化合物の第３溶出エナンチオマー（異性体３）を固形物として入手した：1H NMR (400MHz,DMSO-d6) δ1.23 (d,J=6.8Hz,3H), 2.68 (s,3H), 2.70-2.72 (m,2H), 3.04-3.06 (m,1H), 4.51 (d,J=6.0Hz,1H), 7.25-7.49 (m,7H), 7.77 (d,J=8Hz,2H), 8.12-8.30 (m,2H), 8.74 (s,1H), 9.06 (s,2H), 10.55 (s,1H). LCMS: m/z=463.5 [M+1]；表題化合物の第４溶出エナンチオマー（異性体４）を固形物として入手した：1H NMR (400MHz,DMSO-d6) δ1.23 (d,J=6.8Hz,3H), 2.68 (s,3H), 2.70-2.72 (m,2H), 3.04-3.06 (m,1H), 4.51 (d,J=6.4Hz,1H), 7.25-7.49 (m,7H), 7.77 (d,J=8.4Hz,2H), 8.14-8.24 (m,2H), 8.76 (s,1H), 9.07 (s,2H), 10.55 (s,1H). LCMS: m/z=463.4 [M+1].
[00268]  表２中の化合物は、適正な出発物質を使用して、実施例５及び実施例６の記載に類似した手順を使用して製造した。
【０２７０】
【表３】
2021513982.tif 000110
【０２７１】
スキーム３
[00269]  スキーム３を使用して製造される実施例の合成に必要な出発物質は、市販品を利用可能であるか又は方法１乃至３を使用して製造した。
【０２７２】
【化７９】
2021513982.tif 000111
【０２７３】
[00270]  スキーム３、工程１．  ２−（（４−クロロフェネチル）アミノ）−２−フェニル−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセトアミド：
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（（４−クロロフェネチル）アミノ）−２−フェニルアセトアミド（１．５ｇ、３．３９ミリモル）、ビス（ピナコラート）ジボラン（１．２ｇ、５．０９ミリモル）及びＫＯＡｃ（０．８３ｇ、８．４７ミリモル）の１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）中の混合物をアルゴンで２０分間パージした。この混合物へ１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−二塩化パラジウム（ＩＩ）（０．２４８ｇ、０．３３ミリモル）を加えて、パージングをさらに１０分間続けた。この反応混合物を密封管中に９０℃で６時間加熱した。この反応の完了後（ＴＬＣによってモニターする）、この反応混合物を水（２０ｍｌ）で処理して、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．２ｇ、７２％）を固形物として得た。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ1.28 (s,12H), 2.69-2.76 (m,4H), 4.38 (s,1H), 7.25-7.30 (m,3H), 7.33-7.36 (m,4H), 7.44 (d,J=6.8Hz,2H), 7.54 (d,J=8.4Hz,2H), 7.60 (d,J=8.4Hz,2H), 10.09 (s,-NH). LCMS: m/z=491.5 [M+1].
[00271]  スキーム３、工程２．  （Ｓ）及び（Ｒ）−２−（（４−クロロフェネチル）アミノ）−Ｎ−（４−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−２−フェニルアセトアミド：
[00272]  ２−（（４−クロロフェネチル）アミノ）−２−フェニル−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセトアミド（０．２ｇ，０．４０ミリモル）、２−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．１３１ｇ、０．８１ミリモル）、及び炭酸セシウム（０．３３２ｇ、１．０２ミリモル）の（４：１）ジオキサン：水（１０ｍｌ）中の混合物をアルゴンで２０分間パージした。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン−二塩化パラジウム（ＩＩ）（０．０２９ｇ、０．０４ミリモル）を加えて、パージングをさらに１０分間続けた。この反応混合物を密封管中にマイクロ波照射で、１３５℃で２時間加熱した。この反応の完了後（ＴＬＣによってモニターする）、この反応混合物を水（２０ｍｌ）で処理して、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、固形物としての表題化合物（０．０８０ｇ、４４％）をラセミ体で得た。
【０２７４】
[00273]  ラセミの表題化合物をキラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ；液体ＣＯ２中（５０：５０  ＡＣＮ：ＩＰＡ）＋０．１％ＤＥＡ）によって分割して、エナンチオピュアな化合物を得た。表題化合物のより速い溶出エナンチオマー（異性体１）を固形物として入手した：1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ2.13-2.21 (m,3H), 2.67-2.77 (m,4H), 4.37 (s,1H), 6.64-6.88 (m,1H), 7.25-7.29 (m,3H), 7.33-7.36 (m,4H), 7.44 (d,J=7.6Hz,2H), 7.55 (d,J=8.4Hz,2H), 7.78 (t,J=5.6Hz,2H), 10.08 (s,1H,-NH), 12.06-12.12 (m,1H,-NH). LCMS: m/z=445.4 [M+1]. 表題化合物のより遅い溶出エナンチオマー（異性体２）を固形物として入手した：1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ2.13-2.21 (m,3H), 2.73-2.77 (m,4H), 4.37 (s,1H), 6.64-6.88 (m,1H), 7.25-7.29 (m,3H), 7.33-7.36 (m,4H), 7.44 (d,J=7.2Hz,2H), 7.55 (d,J=8.4Hz,2H), 7.78-7.80 (m,2H), 10.08 (s,1H,-NH), 12.06-12.13 (m,1H,-NH). LCMS: m/z=445.5 [M+1].
[00274]  以下の化合物は、適正な出発物質を使用して、実施例９の記載に類似した手順を使用して製造した。
【０２７５】
【表４】
2021513982.tif 000112
【０２７６】
スキーム４
[00275]  スキーム４を使用して製造される実施例の合成に必要な出発物質は、市販品を利用可能であるか又は方法１乃至３を使用して製造した。
【０２７７】
【化８０】
2021513982.tif 000113
【０２７８】
[00276]  スキーム４．  （Ｓ）及び（Ｒ）−２−（（４−クロロフェネチル）アミノ）−Ｎ−（４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−２−フェニルアセトアミド：
[00277]  Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（（４−クロロフェネチル）アミノ）−２−フェニルアセトアミド（０．１５ｇ、０．３３ミリモル）、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．１４ｇ、１．６９ミリモル）、ＣｕＩ（０．０３２ｇ、０．１６ミリモル）、及び炭酸セシウム（０．１１ｇ，０．３３ミリモル）のＤＭＦ（３ｍｌ）中の混合物をアルゴンで２０分間パージした。１−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）エタノン（０．０１１ｇ、０．０６ミリモル）を加えて、パージングをさらに１０分間続けた。この反応混合物を密封管中に１３５℃で１６時間加熱した。この反応の完了後（ＴＬＣによってモニターする）、この混合物を水（１０ｍｌ）で処理して、酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、固形物としての表題化合物（０．１ｇ，６６％）をラセミ体で得た。
【０２７９】
[00278]  ラセミの表題化合物をキラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＪ−Ｈ；液体ＣＯ２中２０％ＭｅＯＨ＋０．１％ＤＥＡ）によって分割して、エナンチオピュアな化合物を得た。表題化合物のより速い溶出エナンチオマー（異性体１）を固形物として入手した：1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ2.15 (s,3H), 2.68-2.78 (m,4H), 4.39 (d,J=7.6Hz,1H), 7.25-7.31 (m,3H), 7.33-7.37 (m,4H), 7.45-7.47 (m,2H), 7.52 (d,J=8.0Hz,2H), 7.66-7.77 (m,3H), 8.05 (s,1H), 10.21 (s,-NH). LCMS: m/z=445.4 [M+1]. 表題化合物のより遅い溶出エナンチオマー（異性体２）を固形物として入手した：1H NMR (400MHz,DMSO-d6): 2.15 (s,3H), 2.72-2.82 (m,4H), 4.40 (s,1H), 7.25-7.30 (m,3H), 7.33-7.37 (m,4H), 7.46 (d,J=7.2Hz,2H), 7.52 (d,J=8.8Hz,2H), 7.66-7.70 (m,3H), 8.05 (s,1H), 10.26 (s,-NH). LCMS: m/z=445.4 [M+1].
スキーム５
[00279]  スキーム５を使用して製造される実施例の合成に必要な出発物質は、市販品を利用可能であるか又は方法１乃至３を使用して製造した。
【０２８０】
【化８１】
2021513982.tif 000114
【０２８１】
[00280]  スキーム６．  （Ｓ）及び（Ｒ）−２−（（４−クロロフェネチル）アミノ）−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フェニルアセトアミド：
[00281]  Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（（４−クロロフェネチル）アミノ）−２−フェニルアセトアミド（０．４ｇ、０．７９ミリモル）、１−メチルピペラジン（０．１ｇ、１．０１ミリモル）、及び炭酸セシウム（０．５５ｇ、１．６９ミリモル）のジオキサン（４ｍｌ）中の混合物をアルゴンで２０分間パージした。Ｂｒｅｔｔ−Ｐｈｏｓ  Ｐｄ−プレ触媒Ｇ３（０．０６１ｇ、０．０６７ミリモル）を加えて、パージングをさらに１０分間続けた。この反応混合物を密封管中にマイクロ波照射で、１３５℃で２時間加熱した。この反応の完了後（ＴＬＣによってモニターする）、この混合物を水（１５ｍｌ）で処理して、酢酸エチル（２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１５ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、固形物としての表題化合物（０．０８ｇ、２５％）をラセミ体で得た。
【０２８２】
[00282]  ラセミの表題化合物をキラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＸ−Ｈ；ヘキサン中３５％（５０：５０  ＭｅＯＨ：ＩＰＡ）＋０．１％ＤＥＡ）によって分割して、エナンチオピュアな化合物を得た。表題化合物のより速い溶出エナンチオマー（異性体１）を固形物として入手した：1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ2.21 (s,3H), 2.42-2.45 (m,4H), 2.68-2.77 (m,5H), 3.04-3.06 (m,4H), 4.32 (d,J=7.2Hz,1H), 6.86 (d,J=8.8Hz,2H), 7.24-7.44 (m,11H), 9.83 (s,1H). LCMS: m/z=463.1 [M+1]. 表題化合物のより遅い溶出エナンチオマー（異性体２）を固形物として入手した：1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ2.23 (s,3H), 2.46-2.51 (m,4H), 2.69-2.77 (m,5H), 3.04-3.06 (m,4H), 4.33 (s,1H), 6.86 (d,J=8.8Hz,2H), 7.24-7.44 (m,11H), 9.83 (s,1H). LCMS: m/z=463.5 [M+1].
[00283]  以下の化合物は、適正な出発物質を使用して、実施例１７の記載に類似した手順を使用して製造した。
【０２８３】
【表５】
2021513982.tif 000115
【０２８４】
スキーム６
[00284]  スキーム６を使用して製造される実施例の合成に必要な出発物質は、概して方法１乃至３を使用して製造するか又は市販品を利用可能であった。
【０２８５】
【化８２】
2021513982.tif 000116
【０２８６】
[00285]  スキーム６、工程１．  ２−（（４−シアノフェネチル）アミノ）−２−フェニル酢酸エチル：
[00286]  ２−ブロモ−２−フェニル酢酸エチル（２．０ｇ、８．２２ミリモル）、４−（２−アミノエチル）ベンゾニトリル塩酸塩（２．２５ｇ、１２．３３ミリモル）、及びＴＥＡ（２．５０ｇ、２４．６６ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中の混合物を６０℃で３時間加熱した。この反応混合物を氷冷水（５０ｍｌ）中へ注いで、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２．２ｇ、８６％）を濃厚な液体として得た。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ1.10 (t,J=7.2Hz,3H), 2.62-2.82 (m,4H), 4.02-4.09 (m,2H), 4.39 (d,J=8.4Hz,1H), 7.28-7.35 (m,5H), 7.40 (d,J=8.4Hz,2H), 7.72 (d,J=8.4Hz,2H). LCMS: m/z=309.28 [M+1].
[00287]  スキーム６、工程２、手順１．  （Ｓ）及び（Ｒ）−２−（（４−シアノフェネチル）アミノ）−Ｎ−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニルアセトアミド：
[00288]  ６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−アミン（２５０ｍｇ、１．４４ミリモル）及び２−（（４−シアノフェネチル）アミノ）−２−フェニル酢酸エチル（５３１ｍｇ、１．７２ミリモル）のトルエン中の混合物へトリメチルアルミニウム（２．９ｍｌ、２．８７０ミリモル；トルエン中１Ｍ）を窒素の雰囲気下に室温で加えた。生じる反応混合物を１００℃まで２時間加熱した。この反応の完了後（ＴＬＣによってモニターする）、この混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈して、室温で、水（２０ｍｌ）でゆっくりクエンチした。水層を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、３０％）をラセミ体で得た。
【０２８７】
[00289]  ラセミの表題化合物をキラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＢ；ヘキサン中５５％（５０：５０  ＭｅＯＨ：ＩＰＡ）＋０．１％ＤＥＡ）によって分割して、エナンチオピュアな化合物を得た。表題化合物のより速い溶出エナンチオマー（異性体１）を固形物として入手した：1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ2.61-2.82 (m,2H), 2.87-2.89 (m,2H), 3.87 (s,3H), 4.43 (s,1H), 7.27-7.31 (m,1H), 7.34-7.39 (m,2H), 7.44-7.48 (m,4H), 7.57-7.59 (d,J=8.8Hz,1H), 7.74-7.76 (d,J=8.0Hz,2H), 7.92 (s,1H), 8.01 (dd,J=8.8Hz,2.4Hz,1H), 8.20 (s,1H), 8.66 (d,J=2.4 Hz,1H), 10.34 (s,1H,-NH). LCMS: m/z=437.24 [M+1]. 表題化合物のより遅い溶出エナンチオマー（異性体２）を固形物として入手した：1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ2.77-2.78 (m,2H), 2.87-2.89 (m,2H), 3.87 (s,3H), 4.42 (s,1H), 7.27-7.31 (m,1H), 7.34-7.39 (m,2H), 7.44-7.48 (m,4H), 7.59 (d,J=8.4Hz,1H), 7.75 (d,J=8.0Hz,2H), 7.92 (s,1H), 8.01 (dd,J=8.4Hz,2.4Hz,1H), 8.20 (s,1H), 8.66 (d,J=2.0Hz,1H), 10.34 (s,1H,-NH). LCMS: m/z=437.24 [M+1].
【０２８８】
【化８３】
2021513982.tif 000117
【０２８９】
[00290]  スキーム６、工程２、手順１．  （Ｓ）及び（Ｒ）−２−（（４−シアノフェネチル）アミノ）−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−２−フェニルアセトアミド：
[00291]  ５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン（１．０ｇ、５．７４ミリモル）、２−（（４−シアノフェネチル）アミノ）−２−フェニル酢酸エチル（２．１２ｇ、６．８８ミリモル）の乾燥トルエン（１０ｍｌ）中の撹拌溶液へトリメチルアルミニウム（５．８ｍｌ、トルエン中２Ｍ、１１．４８ミリモル）を０℃で加えた。この反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を氷冷水（５０ｍｌ）中へ注いで、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．３０ｇ、１２％）をラセミ混合物として得た。
【０２９０】
[00292]  ラセミの表題化合物をキラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ；液体ＣＯ２中１４％ＭｅＯＨ＋０．１％ＤＥＡ）によって分割して、エナンチオピュアな化合物を得た。表題化合物のより速い溶出エナンチオマー（実施例２２，下記の表５及び表８中の異性体１）を固形物として入手した。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ2.73-2.80 (m, 2H), 2.85-2.88 (m,3H), 3.86 (s,3H), 4.53 (d,J=8.8Hz,1H), 7.25-7.29 (m,1H), 7.32-7.35 (m,2H), 7.44 (d,J=8.0Hz,4H), 7.73 (d,J=8.0Hz,2H), 7.89 (s,1H), 7.92-7.95 (m,1H), 8.02 (d,J=8.4Hz,1H), 8.17 (s,1H), 8.55 (d,J=1.6Hz,1H), 10.48 (s,1H). LCMS: m/z=437.22 [M+1].
【０２９１】
【化８４】
2021513982.tif 000118
【０２９２】
[00293]  スキーム６、工程２、手順１．  （Ｒ，Ｓ）−，（Ｓ，Ｓ）−２−（（２−（４−シアノフェニル）プロピル）アミノ）−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−２−フェニルアセトアミド：
[00294]  ５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン（０．１ｇ、０．５６ミリモル）と（Ｓ，Ｒ）−及び（Ｓ，Ｓ）−２−（（４−シアノフェネチル）アミノ）−２−フェニル酢酸エチルの（１：１）混合物（０．２７ｇ、０．８５ミリモル）の乾燥トルエン（２ｍｌ）中の撹拌溶液へトリメチルアルミニウム（０．６ｍｌ，トルエン中２Ｍ，１．１３ミリモル）を０℃で加えた。この反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を氷冷水（２５ｍｌ）中へ注いで、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．０７８ｇ、３１％）を混合物として得た。
【０２９３】
[00295]  表題化合物をキラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ；ｎ−ヘキサン中１０％（７０：３０  ＩＰＡ：ＡＣＮ）＋０．１％ＤＥＡ）によって分割した。表題化合物のより遅い溶出エナンチオマー（実施例１００，下記の表５及び表８中の異性体２）を固形物として入手した。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ1.24 (d,J=5.6Hz,1H), 2.51-2.66 (m,3H), 3.04 (d,J=7.2Hz,1H), 4.10 (s,3H), 4.50 (d,J=7.6Hz,1H), 7.28-7.47 (m,7H), 7.76 (d,J=7.2Hz,2H), 8.12-8.18 (m,2H), 8.57 (s,1H), 8.79 (s,1H), 10.64 (s,1H). LCMS: m/z=452.52=[M+1].
【０２９４】
【化８５】
2021513982.tif 000119
【０２９５】
[00296]  スキーム６、工程２、手順２．  （Ｓ，Ｒ）−，（Ｒ，Ｓ）−，（Ｓ，Ｓ）−，（Ｒ，Ｒ）−（２−（（２−（４−シアノフェニル）プロピル）アミノ）−Ｎ−（５−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−２−フェニルアセトアミド：
[00297]  ５−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン（０．３５ｇ、１．６７ミリモル）、２−（（４−シアノフェネチル）アミノ）−２−フェニル酢酸エチル（０．５９ｇ、１．８３ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）中の撹拌溶液へＬｉＨＭＤＳ（２ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ、３．３４ミリモル）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応の完了後（ＴＬＣによってモニターする）、この反応混合物を氷冷水（１５ｍｌ）中へ注いで、酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１５ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物の混合物（０．５ｇ、６１％）を得た。
【０２９６】
[00298]  この混合物をキラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＸ−Ｈ；ヘキサン中４５％（５０：５０  ＭｅＯＨ：ＩＰＡ）＋０．１％ＤＥＡ）次いで（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ；ヘキサン中３０％（５０：５０  ＭｅＯＨ：ＩＰＡ）＋０．１％ＤＥＡ）によって分割して、エナンチオピュアな化合物を得た。表題化合物の第１溶出エナンチオマー（異性体１）を固形物として入手した：1H NMR (400MHz,DMSO-d6) δ1.22 (d,J=6.8Hz,3H), 2.69-2.71 (m,3H), 3.03-3.07 (m,1H), 4.49 (d,J=6.8Hz,1H), 7.26-7.49 (m,7H), 7.72-7.78 (m,2H), 7.87 (s,1H), 8.02-8.12 (m,2H), 8.33 (s,1H), 8.71 (d,J=1.2 Hz,1H), 8.79 (s,1H), 10.46 (s,1H). LCMS: m/z=487.7 [M+1]；表題化合物の第２溶出エナンチオマー（異性体２）を固形物として入手した：1H NMR (400MHz,DMSO-d6) δ1.24 (d,J=6.8Hz,3H), 2.60-2.71 (m,3H), 3.01-3.07 (m,1H), 4.50 (d,J=8.4Hz,1H), 7.21-7.49 (m,7H), 7.72-7.80(m,2H), 7.87(s,1H), 8.02-8.12 (m,2H), 8.33 (s,1H), 8.72 (s,1H), 8.79 (s,1H), 10.61 (s,1H). LCMS: m/z=487.7 [M+1]；表題化合物の第３溶出エナンチオマー（異性体３）を固形物として入手した：1H NMR (400MHz,DMSO-d6) δ1.22 (d,J=6.8Hz,3H), 2.69-2.71 (m,3H), 3.04-3.07 (m,1H), 4.49 (d,J=7.6Hz,1H), 7.26-7.49 (m,7H), 7.72-7.78 (m,2H), 7.87 (s,1H), 8.02-8.12 (m,2H), 8.33 (s,1H), 8.71 (s,1H), 8.79 (s,1H), 10.46 (s,1H). LCMS: m/z=487.7 [M+1]；表題化合物の第４溶出エナンチオマー（異性体４）を固形物として入手した：1H NMR (400MHz,DMSO-d6) δ1.24 (d,J=6.4Hz,3H), 2.62-2.70 (m,3H), 3.01-3.07 (m,1H), 4.50 (d,J=8.8Hz,1H), 7.22-7.49 (m,7H), 7.72-7.78 (m,2H),7.87(s,1H), 8.02-8.13 (m,2H), 8.33 (s,1H), 8.72 (s,1H), 8.79 (s,1H), 10.61 (s,1H). LCMS: m/z=487.7 [M+1].
【０２９７】
【化８６】
2021513982.tif 000120
【０２９８】
[00299]  スキーム６，工程１．  （Ｒ，Ｓ）−，（Ｓ，Ｓ）−２−（（２−（４−シアノフェニル）プロピル）アミノ）−２−フェニル酢酸エチル：
２−ブロモ−２−フェニル酢酸エチル（９．１１ｇ、３７．５ミリモル）、（Ｓ）−４−（１−アミノプロパン−２−イル）ベンゾニトリル（５．０ｇ、３１．２ミリモル）、及びＴＥＡ（１３．１ｍｌ、９３．７ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍｌ）中の混合物を６０℃で３時間加熱した。この反応混合物を氷冷水（１５０ｍｌ）中へ注いで、酢酸エチル（２×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物の混合物（７．０ｇ、７０％）を濃厚な液体として得た。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): 1.08 (t,J=6.8Hz,3H), 1.16 (d,J=6.8Hz,3H), 2.35-2.44 (m,1H), 2.49-2.66 (m,1H), 2.96 (q,J=6.8Hz,1H), 3.96-4.06 (m,2H), 4.32 (s,1H), 7.26-7.42 (m,7H), 7.74 (t,J=7.6Hz,2H). LCMS: m/z=323.6 [M+1].
[00300]  スキーム６、工程２、手順２．  （Ｒ，Ｓ）−，（Ｓ，Ｓ）−２−（４−シアノフェニル）プロピル）アミノ）−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−２−フェニルアセトアミド：
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン（２．５ｇ，１４．４ミリモル）、（Ｓ，Ｒ）−及び（Ｓ，Ｓ）−２−（（２−（４−シアノフェニル）プロピル）アミノ）−２−フェニル酢酸エチルの（１：１）混合物（７．０ｇ、２１．７ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の撹拌溶液へＬｉＨＭＤＳ（３７ｍｌ，ＴＨＦ中１Ｍ、３６．２ミリモル）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を氷冷水（１００ｍｌ）中へ注いで、酢酸エチル（２×７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物の混合物（５．０ｇ、５１％）を得た。
【０２９９】
[00301]  この表題化合物をキラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ；液体ＣＯ２中１５％ＭｅＯＨ＋０．１％ＤＥＡ）によって分割して、より遅い溶出エナンチオマー（実施例３３，下記の表５及び表８中の異性体４）を入手した。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): 1.23 (d,J=6.8Hz,3H), 2.64-2.69 (m,3H), 3.02 (q,J=6.8Hz,1H), 3.86 (s,3H), 4.47 (d,J=7.6Hz,1H), 7.24-7.45 (m,7H), 7.75 (d,J=8.4Hz,2H); 7.90 (s,1H), 7.92-8.03 (m,2H), 8.18 (s,1H), 8.56 (d,J=1.6Hz,1H), 10.52 (s,-NH,1H). LCMS: m/z=451.5 [M+1].
【０３００】
【化８７】
2021513982.tif 000121
【０３０１】
[00302]  スキーム６、工程２、手順２．  （Ｓ，Ｓ）−，（Ｒ，Ｓ）−２−（（２−（４−シアノフェニル）プロピル）アミノ）−Ｎ−（５−（１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−２−フェニルアセトアミド：
[00303]  ２−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２．０ｇ、８．１５ミリモル）、（Ｓ，Ｒ）−及び（Ｓ，Ｓ）−２−（（２−（４−シアノフェニル）プロピル）アミノ）−２−フェニル酢酸エチルの（１：１）混合物（３．９４ｇ、１２．２３ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の撹拌溶液へＬｉＨＭＤＳ（１６．３ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ、１６．３０ミリモル）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を氷冷水（５０ｍｌ）中へ注いで、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物の混合物（２．５ｇ、５９％）を得た。
【０３０２】
[00304]  この混合物をキラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ；液体ＣＯ２中１５％ＭｅＯＨ＋０．１％ＤＥＡ）によって分割して、エナンチオピュアな化合物を得た。表題化合物のより遅い溶出エナンチオマー（実施例８４，下記の表５及び表８中の異性体２）を固形物として入手した。1H NMR (400MHz,DMSO-d6) δ1.24 (d,J=6.8Hz,3H), 2.67 (d,J=6.4Hz,3H), 2.87 (s,3H), 3.01-3.05 (m,4H), 4.48 (d,J=7.2Hz,1H), 5.14 (s,2H), 7.25-7.46 (m,7H), 7.76 (d,J=8.0Hz,2H), 7.93-8.05 (m,3H), 8.12 (s,1H), 8.59 (d,J=1.6Hz,1H), 10.50 (s,1H)．LCMS: m/z=522.61 [M+1].
【０３０３】
【化８８】
2021513982.tif 000122
【０３０４】
[00305]  スキーム６、工程２、手順２．  （Ｒ，Ｓ）−，（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−（５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−２−（（２−（４−シアノフェニル）プロピル）アミノ）−２−フェニルアセトアミド：
[00306]  ４−（６−アミノピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８ｇ、３．０７ミリモル）、（Ｓ，Ｒ）−及び（Ｓ，Ｓ）−２−（（４−シアノフェネチル）アミノ）−２−フェニル酢酸エチルの（１：１）混合物（１．３８ｇ、４．３０ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の撹拌溶液へＬｉＨＭＤＳ（７．６ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ、７．６９ミリモル）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した．この反応の完了後、この反応混合物を氷冷水（５０ｍｌ）中へ注いで、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物の混合物（０．５２ｇ、４０％）を得た。
【０３０５】
[00307]  この混合物をキラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＧ；１００％（７０：３０  ＭｅＯＨ：ＡＣＮ））によって分割して、エナンチオピュアな化合物を得た。表題化合物のより遅い溶出エナンチオマー（実施例１０４，下記の表５及び表８中の異性体２）を固形物として入手した。1H NMR (400MHz,DMSO-d6) δ1.24 (d,J=8.0Hz,3H), 2.66 (s,3H), 3.01-3.06 (s,1H), 4.49 (s,1H), 7.25-7.46 (m,7H), 7.76 (d,J=8.0Hz,2H), 7.97-8.04 (m,3H), 8.25 (s,1H), 8.62 (s,1H), 10.51 (s,1H), 13.02 (s,1H)．LCMS: m/z=437.46 [M+1].
【０３０６】
【化８９】
2021513982.tif 000123
【０３０７】
[00308]  スキーム６、工程２、手順２．  （Ｒ，Ｓ）−，（Ｓ，Ｓ）−（（２−（４−シアノフェニル）プロピル）アミノ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド：
[00309]  ５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン（１．５ｇ、８．６１ミリモル）、（Ｓ，Ｒ）−及び（Ｓ，Ｓ）−２−（（２−（４−シアノフェニル）プロピル）アミノ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸エチル（３．３７ｇ、１０．３３ミリモル）の（１：１）混合物の乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の撹拌溶液へＬｉＨＭＤＳ（２２．０ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ、２１．５２ミリモル）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を氷冷水（５０ｍｌ）中へ注いで、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物の混合物（２．９ｇ，７４％）を得た。
【０３０８】
[00310]  この混合物をキラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ；液体ＣＯ２中１０％ＭｅＯＨ＋０．１％ＤＥＡ）によって分割して、エナンチオピュアな化合物を得た。表題化合物のより遅い溶出エナンチオマー（実施例１２７，下記の表５及び表８中の異性体４）を固形物として入手した。1H NMR (400MHz,DMSO-d6) δ1.24 (d,J=6.8Hz,3H), 2.68 (s,2H), 2.97-3.03 (s,1H), 3.57 (s,1H), 3.77 (s,3H), 3.87 (s,3H), 4.36 (s,1H), 7.34 (s,1H), 7.45 (d,J=8.4Hz,2H), 7.59 (s,1H), 7.75 (d,J=8.4Hz,2H), 7.91 (s,1H), 7.95 (dd,J=2.0Hz,8.4Hz,2H), 8.18 (s,1H), 8.57 (d,J=1.6Hz,1H), 10.36 (s,1H)．LCMS: m/z=455.51 [M+1].
[00311]  以下の化合物は、適正な出発物質を使用して、実施例１９、実施例２２、実施例１００、実施例２０、実施例３３、実施例８４、実施例１０４、及び実施例１２７の記載に類似した手順を使用して製造した。
【０３０９】
【表６−１】
2021513982.tif 000124
【０３１０】
【表６−２】
2021513982.tif 000125
【０３１１】
【表６−３】
2021513982.tif 000126
【０３１２】
【表６−４】
2021513982.tif 000127
【０３１３】
【表６−５】
2021513982.tif 000128
【０３１４】
【表６−６】
2021513982.tif 000129
【０３１５】
【表６−７】
2021513982.tif 000130
【０３１６】
【表６−８】
2021513982.tif 000131
【０３１７】
【表６−９】
2021513982.tif 000132
【０３１８】
【表６−１０】
2021513982.tif 000133
【０３１９】
【表６−１１】
2021513982.tif 000134
【０３２０】
【表６−１２】
2021513982.tif 000135
【０３２１】
【表６−１３】
2021513982.tif 000136
【０３２２】
【表６−１４】
2021513982.tif 000137
【０３２３】
【表６−１５】
2021513982.tif 000138
【０３２４】
【表６−１６】
2021513982.tif 000139
【０３２５】
【表６−１７】
2021513982.tif 000140
【０３２６】
【表６−１８】
2021513982.tif 000141
【０３２７】
【表６−１９】
2021513982.tif 000142
【０３２８】
【表６−２０】
2021513982.tif 000143
【０３２９】
【表６−２１】
2021513982.tif 000144
【０３３０】
スキーム７
[00312]  スキーム８を使用して製造される実施例の合成に必要な出発物質は、概して方法１乃至１６を使用して製造するか又は市販品を利用可能であった。
【０３３１】
【化９０】
2021513982.tif 000145
【０３３２】
[00313]  スキーム７、工程１．  ６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
[00314]  ６−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５５ｇ、１．７６ミリモル）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．４３９ｇ、２．１１ミリモル）、及び炭酸セシウム（１．４３ｇ、４．４０ミリモル）の（４：１）ジオキサン：水の混合物（１０ｍｌ）中の混合物をアルゴンガスで２０分間パージした。Ｓ−Ｐｈｏｓ  Ｐｄ−Ｇ３−プレ触媒（０．０６６ｇ、０．０８ミリモル）を加えて、パージングをさらに１０分間続けた。この反応混合物を１００℃で２時間加熱した。この反応混合物を水（２５ｍｌ）中へ注いで、酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．５５ｇ、９９％）を固形物として得た。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): 1.08 (s,9H), 1.81-1.87 (m,2H), 2.74 (t,J=6.4Hz,H), 3.63 (t,J=6.0Hz,2H), 3.85 (s,3H), 7.29-7.31 (m,2H), 7.54 (d,J=9.2Hz,1H), 7.80 (s,1H), 8.07 (s,1H); LCMS: m/z=314.2 [M+1].
[00315]  スキーム７、工程２．  ６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン：
[00316]  ６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１ｇ、０．３１ミリモル）の乾燥１，４−ジオキサン（１ｍｌ）中の撹拌溶液へジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１ｍｌ）を０℃で滴下した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、飽和重炭酸ナトリウムで中和して、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮して、表題化合物（０．０５０ｇ、７３％）を得た。LCMS: m/z=214.2 [M+1].
[00317]  方法７、工程３．  （Ｓ）及び（Ｒ）−４−（２−（（２−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）アミノ）エチル）ベンゾニトリル：
[00318]  ６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（０．０５ｇ、０．２３ミリモル）及び２−（（４−シアノフェネチル）アミノ）−２−フェニル酢酸エチル（０．０６０ｇ、０．１９ミリモル）のトルエン（０．６ｍｌ）の中の混合物へＴＭＡ（０．１９ｍｌ、トルエン中２Ｍ、０．３９ミリモル）を窒素の雰囲気下に０℃加えた。生じる反応混合物を１００℃で２時間加熱した。この反応の完了後（ＴＬＣによってモニターする）、この混合物を飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍｌ）でゆっくりクエンチして、水層を酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．０３ｇ，３２％）をラセミ混合物として得た。このラセミ化合物をキラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ；液体ＣＯ２中１５％（５０：５０  ＡＣＮ：ＩＰＡ）＋０．１％ＤＥＡ）によって分割して、エナンチオピュアな化合物を得た。表題化合物のより速い溶出エナンチオマー（異性体１）を固形物として入手した：1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ1.71-1.77 (m,2H), 2.58-2.79 (m,6H), 3.36-3.52 (m,1H), 3.79-3.85 (m,1H), 3.86 (s,3H), 4.86 (s,1H), 6.85-7.19 (m,2H), 7.25-7.35 (m,6H), 7.41 (d,J=7.6Hz,2H), 7.75 (d,J=8.0Hz,2H), 7.85 (s,1H), 8.12 (s,1H)．LCMS: m/z=476.3 [M+1]．表題化合物のより遅い溶出エナンチオマー（異性体２）を固形物として入手した：1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ1.71-1.77 (m,2H), 2.65-2.79 (m,6H), 3.36-3.46 (m,1H), 3.79-3.81 (m,1H), 3.86 (s,3H), 4.86 (s,1H), 6.85-7.15 (m,2H), 7.25-7.35 (m,6H), 7.41 (d,J=8.0 Hz,2H), 7.75 (d,J=8.0Hz,2H), 7.85 (s,1H), 8.12 (s,1H). LCMS: m/z=476.3 [M+1].
[00319]  以下の化合物は、適正な出発物質を使用して、実施例１５１の記載に類似した手順を使用して製造した。
【０３３３】
【表７】
2021513982.tif 000146
【０３３４】
【化９１】
2021513982.tif 000147
【０３３５】
[00320]  インドリン（０．５ｇ、４．１９ミリモル）及びＴＥＡ（０．８４９ｇ、８．３９ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液へ２−クロロ−２−フェニルアセチルクロリド（０．７９ｇ、４．１９ミリモル）を０℃で滴下して、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。上記の反応混合物を４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホンアミド（１．６７ｇ、８．３８ミリモル）のＤＭＦ（５ｍｌ）中の撹拌溶液へ室温で１０分の時間にわたって滴下した。生じる反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を氷冷水（１５ｍｌ）中へ注いで、酢酸エチル（２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１５ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、固形物としての表題化合物（０．２５ｇ、１４％）をラセミ体で得た。
【０３３６】
[00321]  ラセミの表題化合物をキラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＢ；ヘキサン中４０％（５０：５０  ＭｅＯＨ：ＩＰＡ）＋０．１％ＤＥＡ）によって分割して、エナンチオピュアな化合物を得た。表題化合物のより速い溶出エナンチオマー（異性体１）を固形物として入手した：1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ2.61-2.84 (m,4H), 2.99-3.15 (m,2H), 3.68-3.75 (m,1H), 4.31-4.38 (m,1H), 4.69 (s,1H), 7.01 (t,J=8.0Hz,1H), 7.12-7.25 (m,2H), 7.28-7.44 (m,8H), 7.73 (d,J=8.0Hz,2H), 8.15 (d,J=8.0Hz,1H). ＬＣＭＳ：（方法Ｃ−３）：ＲＴ１．５４分； m/z 436.5 [M+1]．表題化合物のより遅い溶出エナンチオマー（異性体２）を固形物として入手した：1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ2.64-2.83 (m,4H), 2.99-3.18 (m,2H), 3.68-3.75 (m,1H), 4.31-4.38 (m,1H), 4.69 (s,1H), 7.01 (t,J=8.0Hz,1H), 7.14-7.22 (m,2H), 7.28-7.41 (m,8H), 7.73 (d,J=8.0Hz,2H), 8.15 (d,J=8.0Hz,1H)．LCMS: m/z=436.5 [M+1].
[00322]  以下の化合物は、適正な出発物質を使用して、実施例１５３の記載に類似した手順を使用して製造した。
【０３３７】
【表８】
2021513982.tif 000148
【０３３８】
生化学アッセイ及び細胞アッセイ
[00323]  本明細書に記載の化合物のｐ３００／ＣＢＰ  ＨＡＴ阻害剤としての活性は、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）の方法論を使用して容易に定量し得る（Udenfriend, S.; Gerber, L.; Nelson, N. Scintillation Proximity Assay: A Sensitive and Continuous Isotopic Method for Monitoring Ligand/Receptor and Antigen/Antibody Interactions［シンチレーション近接アッセイ：リガンド／受容体の相互作用と抗原／抗体の相互作用をモニターするための高感度で連続性の同位体法］ Anal. Biochem. 1987, 161, 494-500）。特に、以下の実施例の化合物は、標準アッセイにおいて、ｐ３００酵素の短鎖型（ｐ３００  ＨＡＴ）によるヒストンペプチドのアセチル化を阻害する能力を明示することによって活性を有した。約１００μΜ以下のＩＣ５０を明示する化合物であれば、本明細書において定義されるようなｐ３００／ＣＢＰ−ＨＡＴ阻害剤とみなされよう。
【０３３９】
[00324]  典型的な実験において、以下の実験法に従って、本明細書に記載の化合物のｐ３００  ＨＡＴ阻害活性を決定した。
[00325]  ｐ３００  ＨＡＴドメイン（残基：１２８７〜１６６６）を発現させて、大腸菌細胞由来のＮ末端Ｈｉｓタグで精製した。この発現タンパク質をＮｉ２＋アフィニティーに続く陰イオン交換クロマトグラフィーによって精製した。適正な画分をプールして、緩衝液を２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、及び１ｍＭ  ＴＣＥＰへ交換した。
【０３４０】
[00326]  ＤＭＳＯに可溶化した目的の化合物を、Ｅｃｈｏ５５０（Labcyte）を使用して、Ｇｒｅｉｎｅｒ３８４ウェルプレート（黒色）に１０点重複用量反応形式で注入した。自社で精製したｐ３００−ＨＡＴドメイン（アミノ酸１２８７〜１６６６）を反応緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０），１００ｍＭ  ＮａＣｌ，１ｍＭ  ＤＴＴ，０．０６９ｍＭ  Ｂｒｉｊ−３５，０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ，０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ）において６ｎＭへ希釈し、４．１４μＭ  ＡｃＣｏＡ（シグマ・アルドリッチ）と０．４６μＭ  ３Ｈ−ＡｃＣｏＡ（パーキンエルマー）と一緒にして、各ウェルへ１２．５μＬを加えて、室温で３０分間インキュベートした。１２．５μＬの２μＭビオチニル化Ｈ３（１−２１）ペプチド（New England Peptide）で反応を開始して、室温で１時間進行させてから、２０μＬの停止溶液（２００ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０），２００ｍＭ  ＥＤＴＡ，２Ｍ  ＮａＣｌ，１６０μＭアナカルジン酸）でクエンチした。Ｂｒａｖｏ液体ハンドラー（Velocity 11）を使用して、この反応容量の３５μＬを３８４ウェルのストレプタビジン FlashPlate（パーキンエルマー）へ移して、室温で１．５時間インキュベートした。プレートを吸引し、９５μＬの洗浄緩衝液（１５ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．５），０．０６９μＭ  Ｂｒｉｊ−３５）で洗浄し、吸引し、密封して、シンチレーションカウントをＴｏｐｃｏｕｎｔ（パーキンエルマー）で読み取った。データをＧｅｎｅｄａｔａにて解析して、阻害剤のＩＣ５０値を決定した。
【０３４１】
[00327]  全長ｐ３００  ＳＰＡアッセイは、精製済みｐ３００−ＨＡＴドメインの代わりに６ｎＭの精製済み全長ｐ３００（Active Motif より購入）を使用する以外はｐ３００  ＨＡＴ  ＳＰＡアッセイと同じプロトコールに従って実行した。
【０３４２】
[00328]  選択化合物については、クロマチンのＨ３Ｋ１８でのアセチル化（ｐ３００とＣＢＰによって触媒されるプロセス）を阻害する化合物の能力について測定するＨ３Ｋ１８Ａｃ  ＭＳＤ細胞アッセイにおいても評価した。典型的な実験において、本明細書に記載の化合物の細胞内でのｐ３００  ＨＡＴ阻害活性は、以下の実験法に準じて決定した。処理前夜に、各ウェルに２０，０００個のＨＣＴ−１１６細胞を７５μＬ  ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ培地にプレートする。４×最終濃度でＤＭＳＯに入れた化合物を３０μＬ  ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳに再懸濁させてから、２５μＬを対応する細胞含有ウェルと合わせる。処理細胞を３７℃で２時間インキュベートしてから、５００μＬの最終容量に溶解させて、−８０℃で凍結する。ＭＳＤプレート（Meso Scale Discovery）をＰＢＳ中６０μＬの（１：５００）抗全ヒストン抗体（ミリポアMAB3422）で、４℃で一晩コートする。次いで、プレートをＴＢＳＴ中５％ＢＳＡでブロックして室温で１時間振り混ぜ、洗浄して、３０μＬの溶解液を各ウェルへ加えて、室温で２時間振り混ぜる。プレートを洗浄して、ＰＢＳ中２５μＬの（１：２１６）抗Ｈ３Ｋ１８ａｃ抗体（ＣＳＴ  ９６７５）を加えてから、室温で振り混ぜながら１時間インキュベートする。プレートを再び洗浄してから、ＰＢＳ中２５μＬの（１：１０００）スルホ−タグ  ヤギ抗ウサギ抗体（Meso Scale Discovery R32Ab-1）を加えて、室温で１時間振り混ぜる。プレートをもう一度洗浄してから、すべてのウェルへ１５０μＬの１×読取り緩衝液（ＭＳＤ  ＃Ｒ９２ＴＤ−３）を加えて、慣用の読取り設定を使用して、ＭＳＤ  ＳＥＣＴＯＲ  Ｉｍａｇｅｒ２４００で読み取る。
【０３４３】
[00329]  以下の実施例の化合物は、上記のアッセイにおいて約１００μΜ未満のＩＣ５０を有し、ｐ３００酵素のＨＡＴドメインを阻害する活性を有した。本明細書に記載の化合物の多くは、上記アッセイにおいてｐ３００酵素のＨＡＴドメインを阻害する活性を有し、ＩＣ５０が約１０μΜ未満、好ましくは約０．１μΜ以下であった。以下の実施例では、追加のデータを提供する。このような結果は、ｐ３００酵素のヒストンアセチルトランスフェラーゼドメインの阻害剤としての使用における当該化合物の固有活性を示唆している。一般に、当業者は、ある物質が約１μΜ以下、好ましくは約０．１μΜ以下のＩＣ５０を有するならば、それが効果的にｐ３００  ＨＡＴ活性を阻害するとみなされると理解されよう。本開示には、ＣＢＰ−ＨＡＴのような他のヒストンアセチルトランスフェラーゼ酵素の阻害剤としての活性を保有する化合物も含まれる。ｐ３００  ＨＡＴ  ＩＣ５０は、ｐ３００酵素の作用を阻害する試験化合物の能力の尺度である。
【０３４４】
[00330]  ｐ３００  ＨＡＴ  ＳＰＡアッセイより推定される、本明細書に記載の化合物のｐ３００阻害活性を表８に示す。いずれの活性も、少なくとも２回の反復滴定（replicate titrations）の平均である。
【０３４５】
【表９−１】
2021513982.tif 000149
【０３４６】
【表９−２】
2021513982.tif 000150
【０３４７】
【表９−３】
2021513982.tif 000151
【０３４８】
【表９−４】
2021513982.tif 000152
【０３４９】
【表９−５】
2021513982.tif 000153
【０３５０】
【表９−６】
2021513982.tif 000154
【０３５１】
【表９−７】
2021513982.tif 000155
【０３５２】
【表９−８】
2021513982.tif 000156
【０３５３】
[00331]  いくつかの態様について記載してきたが、我々の基本的な実施例を改善すれば、本発明の化合物及び方法を利用する他の態様を提供し得ることが明らかである。故に、本発明の範囲は、実施例によって代表された特定の態様によるのではなく、添付の特許請求の範囲によって決定されると理解されよう。
【０３５４】
[00332]  本願を通して引用されるすべての参照物（参考文献、発行済み特許、公開特許出願、及び同時係属中の出願が含まれる）の内容は、その全体が本明細書に明確に援用される。他に定義しなければ、本明細書において使用されるすべての技術及び科学用語は、当業者に共通して知られている意味に従う。
【国際調査報告】
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