(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）で表される化合物を使用する、ＴＬＲ７／８過剰発現または異常活性に関連する障害の処置を提供し、ここで障害は、多発性硬化症、アルツハイマー病、筋炎、脳卒中、虚血、ＣＮＳニューロパチー、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、シェーグレン症候群、ギランバレー症候群、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、先天性房室ブロック、自己免疫性肝炎、自己免疫性膵炎、成人発症スチル病、薬物誘発性神経学的障害、および物質中毒である。
2021506862.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＴＬＲ７／８過剰発現またはＴＬＲ７／８異常活性化に関連する障害の処置のための方法であって、式Ｉ、
【化１】
2021506862.tif 000133
式中：
環Ａは、アリール、または１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有するヘテロアリールである；それらの各々は、任意に置換されていてもよい；
環Ｂは、アリール、または１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有するヘテロアリールである；それらの各々は、任意に置換されていてもよい；
各Ｒ１は、独立して、不在、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、または−ＯＣＦ３である；
各Ｒ２は、独立して、−Ｈ、−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；
各Ｒ３は、独立して、−Ｈ、−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；
Ｘは、Ｃ（Ｒ４）２、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｓ（Ｒ４）、またはＳ（Ｒ４）２である；
Ｙは、Ｃ（Ｒ４）２、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｓ（Ｒ４）、またはＳ（Ｒ４）２である；
Ｚは、ＮまたはＣＨである；
各Ｒ４は、独立して、−Ｈ、−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（ＮＨ）Ｒ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；
各Ｒ５は、独立して、−Ｈ、−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；
各Ｒは、独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０アリール、３〜８員の飽和または部分不飽和の炭素環、１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する３〜７員のヘテロ環、または１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環である；それらの各々は、任意に置換されていてもよい；または
同じ原子上の２個のＲ基は、それらが付着されている原子と一緒になって、Ｃ３〜１０アリール、３〜８員の飽和または部分不飽和の炭素環、１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する３〜７員のヘテロ環、または１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環を形成する；それらの各々は、任意に置換されていてもよい；
ｋは、０、１または２である；
ｎは、０、１、または２である；
ｐは、０、１、または２である；
ｒは、０、１、または２である；および
ｔは、０、１、または２である、
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩を患者へ投与するステップを含む、前記方法。
【請求項２】
障害が、多発性硬化症、アルツハイマー病、筋炎、脳卒中、虚血、ＣＮＳニューロパチー、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、シェーグレン症候群、ギランバレー症候群、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、先天性房室ブロック、自己免疫性肝炎、自己免疫性膵炎、成人発症スチル病、薬物誘発性神経学的障害、および物質中毒から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
化合物が、式ＩＩ、
【化２】
2021506862.tif 000134
式中：
環Ａが、アリール、または１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有するヘテロアリールである；それらの各々は、任意に置換されていてもよい；
環Ｂが、アリール、または１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有するヘテロアリールである；それらの各々は、任意に置換されていてもよい；
Ｒ１が、不在、−Ｈ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＭｅ、−ＯＣ２Ｈ５、または−ＣＮである；
各Ｒ２が、独立して、−Ｈ、−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；
各Ｒ３が、独立して、−Ｈ、−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；
Ｘが、Ｃ（Ｒ４）２、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｓ（Ｒ４）、またはＳ（Ｒ４）２である；
各Ｒ４が、独立して、−Ｈ、−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；
各Ｒ５が、独立して、−Ｈ、−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；
各Ｒが、独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０アリール、３〜８員の飽和または部分不飽和の炭素環、１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する３〜７員のヘテロ環、または１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環である；それらの各々は、任意に置換されていてもよい；または
同じ原子上の２個のＲ基が、それらが付着されている原子と一緒になって、Ｃ３〜１０アリール、３〜８員の飽和または部分不飽和の炭素環、１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する３〜７員のヘテロ環、または１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環を形成する；それらの各々は、任意に置換されていてもよい；
ｋが、０または１である；
ｎが、０、１、または２である；
ｐが、０、１、または２である；
ｒが、０、１、または２である；および
ｔが、０、１、または２である、
で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
化合物が、式ＩＩＩ、
【化３】
2021506862.tif 000135
式中：
環Ａが、アリール、または１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有するヘテロアリールである；それらの各々は、任意に置換されていてもよい；
環Ｂが、１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有するヘテロアリールである；それらの各々は、任意に置換されていてもよい；
Ｒ１が、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３である；
各Ｒ２が、独立して、−Ｈ、−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；
各Ｒ３が、独立して、−Ｈ、−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；
Ｘが、Ｃ（Ｒ４）２、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｓ（Ｒ４）、またはＳ（Ｒ４）２である；
Ｙが、Ｃ（Ｒ４）２、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｓ（Ｒ４）、またはＳ（Ｒ４）２である；
各Ｒ４が、独立して、−Ｈ、−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（ＮＨ）Ｒ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；
各Ｒ５が、独立して、−Ｈ、−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；
各Ｒが、独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０アリール、３〜８員の飽和または部分不飽和の炭素環、１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する３〜７員のヘテロ環、または１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環である；それらの各々は、任意に置換されていてもよい；または
同じ原子上の２個のＲ基が、それらが付着されている原子と一緒になって、Ｃ３〜１０アリール、３〜８員の飽和または部分不飽和の炭素環、１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する３〜７員のヘテロ環、または１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環を形成する；それらの各々は、任意に置換されていてもよい；
ｋが、１または２である；
ｎが、０、１、または２である；
ｐが、０、１、または２である；
ｒが、０、１、または２である；および
ｔが、０、１、または２である、
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
化合物が、表１および表２から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
ＴＬＲ７／８過剰発現またはＴＬＲ７／８異常活性化に関連する障害の処置における使用のための、式Ｉ
【化４】
2021506862.tif 000136
式中：
環Ａは、アリール、または１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有するヘテロアリールである；それらの各々は、任意に置換されていてもよい；
環Ｂは、アリール、または１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有するヘテロアリールである；それらの各々は、任意に置換されていてもよい；
各Ｒ１は、独立して、不在、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、または−ＯＣＦ３である；
各Ｒ２は、独立して、−Ｈ、−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；
各Ｒ３は、独立して、−Ｈ、−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；
Ｘは、Ｃ（Ｒ４）２、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｓ（Ｒ４）、またはＳ（Ｒ４）２である；
Ｙは、Ｃ（Ｒ４）２、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｓ（Ｒ４）、またはＳ（Ｒ４）２である；
Ｚは、ＮまたはＣＨである；；
各Ｒ４は、独立して、−Ｈ、−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（ＮＨ）Ｒ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；
各Ｒ５は、独立して、−Ｈ、−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；
各Ｒは、独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０アリール、３〜８員の飽和または部分不飽和の炭素環、１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する３〜７員のヘテロ環、または１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環である；それらの各々は、任意に置換されていてもよい；または
同じ原子上の２個のＲ基が、それらが付着されている原子と一緒になって、Ｃ３〜１０アリール、３〜８員の飽和または部分不飽和の炭素環、１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する３〜７員のヘテロ環、または１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環を形成する；それらの各々は、任意に置換されていてもよい；
ｋは、０、１または２である；
ｎは、０、１、または２である；
ｐは、０、１、または２である；
ｒは、０、１、または２である；および
ｔは、０、１、または２である、
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物または立体異性体。
【請求項７】
障害が、多発性硬化症、アルツハイマー病、筋炎、脳卒中、虚血、ＣＮＳニューロパチー、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、シェーグレン症候群、ギランバレー症候群、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、先天性房室ブロック、自己免疫性肝炎、自己免疫性膵炎、成人発症スチル病、薬物誘発性神経学的障害、および物質中毒から選択される、請求項６に記載の使用のための化合物。
【請求項８】
化合物が、式ＩＩ
【化５】
2021506862.tif 000137
式中：
環Ａが、アリール、または１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有するヘテロアリールである；それらの各々は、任意に置換されていてもよい；
環Ｂが、アリール、または１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有するヘテロアリールである；それらの各々は、任意に置換されていてもよい；
Ｒ１が、不在、−Ｈ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＭｅ、−ＯＣ２Ｈ５、または−ＣＮである；
各Ｒ２が、独立して、−Ｈ、−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；
各Ｒ３が、独立して、−Ｈ、−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；
Ｘが、Ｃ（Ｒ４）２、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｓ（Ｒ４）、またはＳ（Ｒ４）２である；
各Ｒ４が、独立して、−Ｈ、−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；
各Ｒ５が、独立して、−Ｈ、−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；
各Ｒが、独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０アリール、３〜８員の飽和または部分不飽和の炭素環、１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する３〜７員のヘテロ環、または１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環である；それらの各々は、任意に置換されていてもよい；または
同じ原子上の２個のＲ基が、それらが付着されている原子と一緒になって、Ｃ３〜１０アリール、３〜８員の飽和または部分不飽和の炭素環、１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する３〜７員のヘテロ環、または１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環を形成する；それらの各々は、任意に置換されていてもよい；
ｋが、０または１である；
ｎが、０、１、または２である；
ｐが、０、１、または２である；
ｒが、０、１、または２である；および
ｔが、０、１、または２である、
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項６または７に記載の使用のための化合物。
【請求項９】
化合物が、式ＩＩＩ、
【化６】
2021506862.tif 000138
式中：
環Ａが、アリール、または１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有するヘテロアリールである；それらの各々は、任意に置換されていてもよい；
環Ｂが、１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有するヘテロアリールである；それらの各々は、任意に置換されていてもよい；
Ｒ１が、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３である；
各Ｒ２が、独立して、−Ｈ、−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；
各Ｒ３が、独立して、−Ｈ、−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；
Ｘが、Ｃ（Ｒ４）２、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｓ（Ｒ４）、またはＳ（Ｒ４）２である；
Ｙが、Ｃ（Ｒ４）２、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｓ（Ｒ４）、またはＳ（Ｒ４）２である；
各Ｒ４が、独立して、−Ｈ、−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（ＮＨ）Ｒ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；
各Ｒ５が、独立して、−Ｈ、−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；
各Ｒが、独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０アリール、３〜８員の飽和または部分不飽和の炭素環、１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する３〜７員のヘテロ環、または１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環である；それらの各々は、任意に置換されていてもよい；または
同じ原子上の２個のＲ基が、それらが付着されている原子と一緒になって、Ｃ３〜１０アリール、３〜８員の飽和または部分不飽和の炭素環、１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する３〜７員のヘテロ環、または１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環を形成する；それらの各々は、任意に置換されていてもよい；
ｋが、１または２である；
ｎが、０、１、または２である；
ｐが、０、１、または２である；
ｒが、０、１、または２である；および
ｔが、０、１、または２である、
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項６〜８のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１０】
化合物が、表１および表２から選択される、請求項６〜９のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の技術分野
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物を使用する、多発性硬化症、アルツハイマー病、筋炎、脳卒中、虚血、ＣＮＳニューロパチー、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、シェーグレン症候群、ギランバレー症候群、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、先天性房室ブロック、自己免疫性肝炎、自己免疫性膵炎、成人発症スチル病、薬物誘発性神経学的障害、および物質中毒などのＴＬＲ７／８過剰発現または異常なＴＬＲ７／８活性に関連する障害の処置を提供する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
異なる特異性をもつ１０種の受容体の遺伝子ファミリーを目下含むトール様受容体（ＴＬＲ）は、細胞の病原体パターン認識系の一部であるが、これは、様々な感染症（細菌、ウイルス、真菌類）に対して防御するために進化してきた。ＴＬＲの活性化によって、サイトカイン応答、例としてインターフェロンの放出および特異的免疫細胞の活性化を伴う前記応答に繋がる。組織において選択されたＴＬＲの機能発現は、極めて異なるものである。受容体の一部は、ＴＬＲ４（E. coliリポ多糖ＬＰＳによって刺激される(stimulated)）など、細胞表面に、例として上皮細胞上に、位置しているか、またはＴＬＲ３、７、８および９は、特異的免疫細胞中、エンドソーム膜に位置している。後者はすべて、核酸によって活性化されるが、様々なタイプの核酸を認識する。実例として、ＴＬＲ９は、ＣｐＧ配列を含有する一本鎖ＤＮＡによって活性化され、ＴＬＲ７および８は、一本鎖ＲＮＡによって活性化され、ＴＬＲ３は、二本鎖ＲＮＡによって活性化される。
【０００３】
ＴＬＲは、様々な自己免疫および炎症性疾患に関係しており、全身性エリテマトーデスの発症機序における役割がＴＬＲ７によって果たされるのが最も明白な例としてある（Barrat and Coffman, Immunol Rev, 223:271-283, 2008）。加えて、ＴＬＲ８多形は、リウマチ性関節炎に関連する（Enevold et al., J Rheumatol, 37:905-10, 2010）。ＴＬＲ７、ＴＬＲ８およびＴＬＲ９の様々なインヒビターが記載されてきたが、さらなるＴＬＲインヒビターが所望されている。とりわけ、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８およびＴＬＲ９の１種以上のための阻害性モチーフを有するポリヌクレオチドが、対象（例として、自己免疫疾患または炎症性障害を有する患者）における免疫応答を厳密に阻害するのに必要とされている。
【発明の概要】
【０００４】
発明の概要
一側面において、本発明は、ＴＬＲ７／８過剰発現またはＴＬＲ７／８異常活性化に関連する障害の処置のための方法であって、式（Ｉ）：
【化１】
2021506862.tif 000003
で表される化合物、およびその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物、塩、水和物および立体異性体を患者へ投与するステップを含む、前記方法を提供する。
【０００５】
別の側面において、本発明は、ＴＬＲ７／８過剰発現またはＴＬＲ７／８異常活性化に関連する障害の処置における使用のための、上記の式（Ｉ）で表される化合物−またはそのあらゆる薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物、塩、水和物または立体異性体−を提供する。
【０００６】
ある態様において、障害は、多発性硬化症、アルツハイマー病、筋炎、脳卒中、虚血、ＣＮＳニューロパチー、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、シェーグレン症候群、ギランバレー症候群、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、先天性房室ブロック、自己免疫性肝炎、自己免疫性膵炎、成人発症スチル病、薬物誘発性神経学的障害、および物質中毒から選択される。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】図１は、ヒト末梢血液リンパ球におけるサイトカインＩＬ−６のレベルに対するｍｉＲＮＡ処置の効果を示す。
【０００８】
【図２】図２は、ヒト末梢血液リンパ球におけるサイトカインＩＮＦαのレベルに対するｍｉＲＮＡ処置の効果を示す。
【０００９】
【図３】図３は、ヒト末梢血液リンパ球におけるサイトカインＩＬ−６のレベルに対するＴＬＲ７／８インヒビターの効果を示す。
【００１０】
【図４】図４は、ヒト末梢血液リンパ球におけるサイトカインＩＮＦαのレベルに対するＴＬＲ７／８インヒビターの効果を示す。
【００１１】
【図５】図５は、ＬＬ３７タンパク質を用いて前処置されたヒト末梢血液リンパ球におけるサイトカインＩＬ−６のレベルに対するＴＬＲ７／８インヒビターの効果を示す。
【００１２】
【図６】図６は、ＬＬ３７タンパク質を用いて前処置されたヒト末梢血液リンパ球におけるサイトカインＩＮＦαのレベルに対するＴＬＲ７／８インヒビターの効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
ある態様の詳細な説明
１．化合物および定義
本発明の化合物は、上に一般に記載されるものを包含し、本明細書に開示のクラス、サブクラス、および種によってさらに説明される。それらは、これらに限定されるものではないが、WO 2017/106607 A1およびWO 2018/031434 Aとして刊行されているとおりの国際特許出願に開示される化合物を包含する。本明細書に使用されるとき、以下の定義が、そのように指し示されない限り、適用され得る。本発明の目的上、化学元素は、Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Edの周期表に従い同定される。加えて、有機化学の一般原則は、“Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999、および“March’s Advanced Organic Chemistry”, 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001に記載されており、これらの内容の全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【００１４】
用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書に使用されるとき、完全に飽和しているか、または１以上の不飽和単位を含有する、直鎖(直鎖-chain)（すなわち、非分枝）または分枝の、置換または非置換の炭化水素鎖、あるいは完全に飽和しているか、または１以上の不飽和単位を含有する、単環式炭化水素または二環式炭化水素を意味するが、これらは、芳香族ではなく（また本明細書中、「炭素環」、「脂環」または「シクロアルキル」とも言及される）、当該分子のその他の部分(the rest of the molecule)に対して単一の付着点を有する。そのように特定されない限り、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を包含する。いくつかの態様において、脂肪族基は、１〜５個の脂肪族炭素原子を包含する。他の態様において、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を包含する。なおかつ他の態様において、脂肪族基は、１〜３個の脂肪族炭素原子を包含し、さらに他の態様において、脂肪族基は、１〜２個の脂肪族炭素原子を包含する。いくつかの態様において、「脂環式」（または「炭素環」または「シクロアルキル」）は、完全に飽和しているか、または１以上の不飽和単位を包含する単環式Ｃ３〜Ｃ６炭化水素を指すが、これは、芳香族ではなく、当該分子のその他の部分に対して単一の付着点を有する。例示の脂肪族基は、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルなどの、線状の(linear)または分枝の、置換または非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル基およびそれらのハイブリッドである。
【００１５】
用語「低級アルキル」は、Ｃ１〜４直鎖または分枝のアルキル基を指す。例示の低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルである。
【００１６】
用語「低級ハロアルキル」は、１以上のハロゲン原子で置換されているＣ１〜４直鎖または分枝のアルキル基を指す。
【００１７】
用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、窒素、またはリンのうち１以上（窒素、硫黄、またはリンのいずれの酸化形態；いずれの塩基性窒素の四級化形態、または；ヘテロ環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中に見られる）、ＮＨ（ピロリジニル中に見られる）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニル中に見られる）を包含する）を意味する。
【００１８】
用語「不飽和（の）」は、本明細書に使用されるとき、ある部分(a moiety)が１以上の不飽和単位を有することを意味する。
【００１９】
本明細書に使用されるとき、用語「二価のＣ１〜８（またはＣ１〜６）飽和または不飽和の、直鎖状の(直鎖)または分枝の、炭化水素鎖」は、本明細書に定義されるとおり直鎖または分枝の、二価のアルキレン鎖、アルケニレン鎖、およびアルキニレン鎖を指す。
【００２０】
用語「アルキレン」は、二価のアルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、−（ＣＨ２）ｎ−であり、式中ｎは、正の整数であって、好ましくは１から６まで、１から４まで、１から３まで、１から２まで、または２から３までである。置換アルキレン鎖は、１以上のメチレン水素原子が置換基で置き換えられるポリメチレン基である。好適な置換基は、置換脂肪族基について下に記載されるものを包含する。
【００２１】
用語「アルケニレン」は、二価のアルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は、１以上の水素原子が置換基で置き換えられている、少なくとも１つの二重結合を包含するポリメチレン基である。好適な置換基は、置換脂肪族基について下に記載されるものを包含する。
【００２２】
用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００２３】
単独で使用されるか、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」中に見られるより大きな部分の一部として使用される用語「アリール」は、総勢５〜１４個の環員(ring members)を有する単環式および二環式の環系を指すが、ここで前記系中少なくとも１個の環は、芳香族であり、およびここで前記系中各環は、３〜７個の環員を包含する。用語「アリール」は、用語「アリール環」と交換可能に使用される。本発明のある態様において、「アリール」は、芳香族環系を指す。例示のアリール基は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシル等であるが、これらは任意に、１以上の置換基を包含する。用語「アリール」の範囲内に包含されるのにはまた、それが本明細書に使用されるとき、芳香族環が、インダニル、フタルイミジル、ナフチミジル(naphthimidyl)、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチル等の、１以上の非芳香族環と縮合されているところの基もある。
【００２４】
単独で使用されるか、またはより大きな部分の一部、例として「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアラルコキシ」として使用される、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−(heteroar-)」は、５〜１０個の環原子、好ましくは５、６、または９個の環原子を有する；環状アレイ中に共有される６、１０、または１４個のπ電子を有する；および炭素原子に加えて、１個から５個までのヘテロ原子を有する、基を指す。用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素、または硫黄を指し、窒素または硫黄のいずれの酸化形態、および塩基性窒素の四級化形態を包含する。ヘテロアリール基は、限定せずに、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルを包含する。用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−」はまた、本明細書に使用されるとき、ヘテロ芳香族環が、１以上のアリール、脂環、またはヘテロシクリル環と縮合されているところの基をも包含するが、ここでそのラジカルまたは付着点は、ヘテロ芳香族環上にある。非限定例は、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンを包含する。ヘテロアリール基は任意に、単−または二環式である。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、または「ヘテロ芳香族」と交換可能に使用されるが、これら用語のいずれも、任意に置換されていてもよい環を包含する。用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールによって置換されているアルキル基を指し、ここでアルキル部分およびヘテロアリール部分は、独立して、任意に置換されていてもよい。
【００２５】
本明細書に使用されるとき、用語「ヘテロ環(heterocycle)」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環式(cyclic)ラジカル」、および「ヘテロ環(heterocyclic ring)」は、交換可能に使用され、安定した５〜７員の単環式または７〜１０員の二環式のヘテロ環部分を指すが、前記ヘテロ環部分は、飽和または部分的に不飽和のいずれかであり、炭素原子に加えて、１個以上の、好ましくは１〜４個の、上に定義されたとおりのヘテロ原子を有する。ヘテロ環の環原子に関して使用されるとき、用語「窒素」は、置換された窒素を包含する。例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和の環中、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中に見られる）、ＮＨ（ピロリジニル中に見られる）、または＋ＮＲ（Ｎ−置換ピロリジニル中に見られる）である。
【００２６】
ヘテロ環が、そのペンダント基にヘテロ原子または炭素原子にて付着され得、安定した構造体をもたらし、環原子のいずれも任意に置換されていてもよい。かかる飽和または部分不飽和のヘテロ環式ラジカルの例は、限定せずに、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニルを包含する。用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「ヘテロ環基」、「ヘテロ環部分」、および「ヘテロ環式ラジカル」は、本明細書中交換可能に使用され、これらはまた、ヘテロシクリル環が、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニルなどの、１以上のアリール、ヘテロアリール、または脂環と縮合されているところの基をも包含するが、ここでラジカルまたは付着点は、ヘテロシクリル環上にある。ヘテロシクリル基は任意に、単−または二環式である。用語「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクリルによって置換されているアルキル基を指すが、ここでアルキル部分およびヘテロシクリル部分は、独立して、任意に置換されていてもよい。
【００２７】
本明細書に使用されるとき、用語「部分的に不飽和」は、少なくとも１つの二重結合または三重結合を包含する環部分を指す。用語「部分的に不飽和（の）」は、複数部位の不飽和を有する環を網羅することを意図するが、本明細書に定義されるとおりのアリール部分またはヘテロアリール部分を包含することは意図しない。
【００２８】
縮合環は、本明細書に記載のとおり、各環；環Ａおよび環Ｂについての態様によって記載されている。一緒に、環Ａおよび環Ｂは、価数が許す範囲で(as allowed by valence)縮合ヘテロアリール環を形成する（例として、環Ａが、
【化２】
2021506862.tif 000004
であって、環Ｂが、
【化３】
2021506862.tif 000005
であるとき、環Ａおよび環Ｂは、そのとき一緒に、
【化４】
2021506862.tif 000006
である）。
【００２９】
本明細書に記載のとおり、本発明のある化合物は、「任意に置換されていてもよい」部分を包含する。一般に、用語「置換（されている）」は、用語「任意に」が先行するか否かに関わらず、指定部分の１個以上の水素が、好適な置換基で置き換えられていることを意味する。「置換（されている）」は、その構造体（例として、
【化５】
2021506862.tif 000007
は、少なくとも
【化６】
2021506862.tif 000008
を指す；および
【化７】
2021506862.tif 000009
は、少なくとも
【化８】
2021506862.tif 000010
を指す）から、明示的または黙示的のいずれかの１個以上の水素に適用される。そのように指し示されない限り、「任意に置換されていてもよい」基は、その基の置換可能な各位置にて好適な置換基を有し、いずれか所定の構造体中１より多くの位置が、特定の基から選択される１より多くの置換基で置換されているとき、その置換基は、どの位置でも同じかまたは異なるかのいずれかである。本発明によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定なまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。用語「安定な（した）」は、本明細書に使用されるとき、本明細書に開示される１以上の目的のためにそれらの生成、検出、ある態様においてそれらの回収、精製、および使用を可能にする状態に供されたときに実質的に変わらない化合物を指す。
【００３０】
「任意に置換されていてもよい」基の置換可能な炭素原子上の好適な一価の置換基は、独立して、重水素；ハロゲン；−（ＣＨ２）０〜４Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４ＯＲ°；−Ｏ（ＣＨ２）０〜４Ｒ°、−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４ＣＨ（ＯＲ°）２；−（ＣＨ２）０〜４ＳＲ°；Ｒ°で任意に置換される、−（ＣＨ２）０〜４Ｐｈ；Ｒ°で任意に置換される、−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ；Ｒ°で任意に置換される、−ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ°で任意に置換される、−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１−ピリジル；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°３；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜４ＳＲ°、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；−（ＣＨ２）０〜４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°、−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４ＳＳＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｐ（Ｏ）Ｒ°２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ°２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）２；ＳｉＲ°３；−（Ｃ１〜４直鎖または分枝のアルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ°）２；または−（Ｃ１〜４直鎖または分枝のアルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ°）２であるが、ここで、各Ｒ°は、下に定義されるとおり任意に置換されており、および各Ｒ°は、独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、−ＣＨ２−（５〜６員のヘテロアリール環）、または飽和の、部分的に不飽和の、もしくはアリールの５〜６員環（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する）であるか、あるいは、上の定義にも関わらず、Ｒ°のうち独立に存在する２個は、それらの介在原子（単数または複数）と一緒になって、飽和の、部分的に不飽和の、もしくはアリールの３〜１２員の単環または二環（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する）を形成するが、これらは、下に定義されるとおり、任意に置換されていてもよい。
【００３１】
Ｒ°（または、Ｒ°のうち独立した存在の２個がそれらの介在原子と一緒になることによって形成された環）上の好適な一価の置換基は、独立して、重水素、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜２Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ２）０〜２ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＣＨ（ＯＲ●）２；−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＮＲ●２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ●３、−ＯＳｉＲ●３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ１〜４直鎖または分枝のアルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または−ＳＳＲ●であるが、ここで、各Ｒ●は、非置換であるか、または「ハロ」が先行する場合、１個以上のハロゲンでしか置換されておらず、および各Ｒ●は、独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、あるいは５〜６員の飽和の、部分的に不飽和の、またはアリールの環（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する）から選択される。Ｒ°の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基は、＝Ｏおよび＝Ｓを包含する。
【００３２】
「任意に置換されていてもよい」基の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基は、以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｏ−、または−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｓ−を包含するが、ここでＲ＊のうち各々独立した存在は、水素、下に定義されるとおりに置換されているかあるいは非置換の５〜６員の飽和の、部分的に不飽和のまたはアリールの環（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する）から選択される。「任意に置換されていてもよい」基の置換可能な近接炭素へ結合されている好適な二価の置換基は：−Ｏ（ＣＲ＊２）２〜３Ｏ−を包含するが、ここでＲ＊のうち各々独立した存在は、水素、下に定義されるとおりに置換されているかあるいは非置換の５〜６員の飽和の、部分的に不飽和のまたはアリールの環（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する）から選択される。
【００３３】
Ｒ＊の脂肪族基上の好適な置換基は、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、または−ＮＯ２を包含するが、ここで、各Ｒ●は、非置換であるか、または「ハロ」が先行する場合、１個以上のハロゲンでしか置換されておらず、および各Ｒ●は、独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、あるいは５〜６員の飽和の、部分的に不飽和の、またはアリールの環（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する）である。
【００３４】
「任意に置換されていてもよい」基の置換可能な窒素上の好適な置換基は、−Ｒ†、−ＮＲ†２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ†２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†２、または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†を包含する；ここで、各Ｒ†は、独立して、水素、下に定義されるとおり任意に置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族、非置換の−ＯＰｈ、または非置換の５〜６員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくはアリールの環（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する）であるか、あるいは、上の定義にも関わらず、Ｒ†のうち独立した存在の２個が、それらの介在原子（単数または複数）と一緒になって、非置換の３〜１２員の飽和の、部分的に不飽和の、またはアリールの単環または二環（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する）を形成する。
【００３５】
Ｒ†の脂肪族基上の好適な置換基は、独立して、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、または−ＮＯ２であるが、ここで、各Ｒ●は、非置換であるか、または「ハロ」が先行する場合、１個以上のハロゲンでしか置換されておらず、および各Ｒ●は、独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、あるいは５〜６員の飽和の、部分的に不飽和の、またはアリールの環（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する）である。
【００３６】
ある態様において、本明細書に使用されるとき用語「任意に置換されていてもよい（任意置換）」、「任意置換アルキル」、「任意置換「任意置換アルケニル」、「任意置換アルキニル」、「任意置換炭素環式」、「任意置換アリール」、「任意置換ヘテロアリール」、「任意置換ヘテロ環式」、およびいずれか他の任意置換基は、その基上の水素原子の１個、２個、または３個以上の、典型的な置換基での独立した置き換えによって、置換された基または非置換の基を指すが、前記典型的な置換基は、これらに限定されないが、以下を包含する：
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、重水素、
−ＯＨ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、チオオキソ、
−ＮＯ２、−ＣＮ、ＣＦ３、Ｎ３、
−ＮＨ２、保護されたアミノ、−ＮＨアルキル、−ＮＨアルケニル、−ＮＨアルキニル、−ＮＨシクロアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロ環式、−ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ、
−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロ環式、
−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−カルボシクリル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、
−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−アルキル、−ＣＯＮＨ−アルケニル、−ＣＯＮＨ−アルキニル、−ＣＯＮＨ−カルボシクリル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロシクリル、
−ＯＣＯ２−アルキル、−ＯＣＯ２−アルケニル、−ＯＣＯ２−アルキニル、−ＯＣＯ２−カルボシクリル、−ＯＣＯ２−アリール、−ＯＣＯ２−ヘテロアリール、−ＯＣＯ２−ヘテロシクリル、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ−アルキル、−ＯＣＯＮＨ−アルケニル、−ＯＣＯＮＨ−アルキニル、−ＯＣＯＮＨ−カルボシクリル、−ＯＣＯＮＨ−アリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロシクリル、
−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−カルボシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＮＨＣＯ２−アルキル、−ＮＨＣＯ２−アルケニル、−ＮＨＣＯ２−アルキニル、−ＮＨＣＯ２−カルボシクリル、−ＮＨＣＯ２−アリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−カルボシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクリル、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−カルボシクリル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−  −アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−カルボシクリル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−カルボシクリル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロシクリル、
−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルケニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルキニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−カルボシクリル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクリル、
−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）−アルキニル、−Ｓ（Ｏ）−カルボシクリル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクリル−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ−アルケニル、−ＳＯ２ＮＨ−アルキニル、−ＳＯ２ＮＨ−カルボシクリル、−ＳＯ２ＮＨ−アリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロシクリル、
−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アルケニル、−ＮＨＳＯ２−アルキニル、−ＮＨＳＯ２−カルボシクリル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロシクリル、
−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、
−モノ−、ジ−、またはトリ−アルキルシリル、
−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−シクロアルキル、−炭素環式、−ヘテロ環式、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、−メトキシエトキシ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、−Ｓ−カルボシクリル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクリル、またはメチルチオメチル。
【００３７】
本明細書に使用されるとき、用語「薬学的に許容し得る塩」は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激(irritation)、アレルギー応答等のない、ヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に好適であって、かつ合理的なリスク対効果比(benefit/risk ratio)に釣り合っている、それらの塩を指す。薬学的に許容し得る塩は、当該技術分野において周知である。例えば、S. M. Bergeらは、薬学的に許容し得る塩を、J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19（参照により本明細書に組み込まれる）において詳細に記載する。本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩は、好適な無機酸および無機塩基ならびに有機酸および有機塩基に由来するものを包含する。薬学的に許容し得る非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸とともに、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸とともに形成されるか、あるいはイオン交換などの当該技術分野において使用される他の方法を使用することによって形成される、アミノ基の塩である。他の薬学的に許容し得る塩は、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重硫酸、ホウ酸、酪酸、ショウノウ酸、カンファ−スルホン酸、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グリセロリン酸、グルコン酸、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ヨウ化水素酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ラクトビオン酸、乳酸、ラウリン酸、ラウリル硫酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、ペクチン酸、過硫酸、３−フェニルプロピオン酸、リン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、吉草酸の塩等を包含する。
【００３８】
適切な塩基に由来する塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４の塩を包含する。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等を包含する。薬学的に許容し得るさらなる塩は、適切であるとき、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸、硫酸、リン酸、硝酸、低級アルキルスルホン酸およびアリールスルホン酸などの対イオンを使用して形成された非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンのカチオンを包含する。
【００３９】
そのように言明されない限り、本明細書に描かれる構造体はまた、その構造体の全異性体の（例として、鏡像異性体の、ジアステレオマーの、および幾何異性体の（または立体配座の））形態；例えば、各不斉中心についてＲおよびＳの立体配置、ＺおよびＥの二重結合異性体、ならびにＺおよびＥの配座異性体を包含することも意味する。したがって、単一の立体化学の異性体、ならびに本化合物の鏡像異性体の、ジアステレオマーの、および幾何異性体の（または立体配座の）混合物は、本発明の範囲内である。そのように言明されない限り、本発明の化合物の互変異性体の全形態は、本発明の範囲内である。
【００４０】
加えて、そのように言明されない限り、本明細書に描かれる構造体はまた、同位体が濃縮された(isotopically enriched)１個以上の原子の存在でしか異ならない化合物を包含することも意味する。例えば、重水素または三重水素による水素の置き換え、あるいは１３Ｃがまたは１４Ｃが濃縮された炭素により炭素の置き換えを包含する本構造体を有する化合物は、本発明の範囲内である。いくつかの態様において、基は、１以上の重水素原子を含む。
【００４１】
式Ｉで表される化合物が、その同位体標識された形態を包含することも、さらにまた意図する。式Ｉで表される化合物の同位体標識された形態は、化合物の１個以上の原子が、通常天然に存在する原子の原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子（単数）または原子（複数）によって置き換えられているという事実は別として、本化合物と同一である。商業的に容易に入手可能であって、かつ周知の方法によって式Ｉで表される化合物中へ組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば夫々、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６ＣＩを包含する。式Ｉで表される化合物、そのプロドラッグ、または上述の同位体および／または他の原子の他の同位体の１以上を含有するそのいずれかの薬学的に許容し得る塩は、本発明の一部であることを意図する。同位体標識された式Ｉで表される化合物は、多数の有益な方法(beneficial ways)において使用され得る。例えば、同位体標識された式Ｉで表される化合物は、例えば３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性同位体がその中へ組み込まれているが、医薬および／または基質組織分布アッセイに好適である。これらの放射性同位体、すなわち三重水素（３Ｈ）および炭素１４（１４Ｃ）は、簡易な調製および優れた検出能のため、とりわけ好ましい。より重い同位体、例えば重水素（２Ｈ）を式Ｉで表される化合物中へ組み込むことは、同位体標識された本化合物のより高い代謝安定性のため、治療的利点を有する。より高い代謝安定性は、増大されたin vivoでの半減期またはより小さい投薬量へ直接変えるが、これらは、ほとんどの状況下で、本発明の好ましい態様を表す。同位体標識された式Ｉで表される化合物は、本文中の例の部においておよび調製の部において、合成スキームおよび関連記載に開示の手順を実行すること、同位体非標識の反応物を容易に入手可能な同位体標識された反応物によって置き換えることによって通常調製され得る。
【００４２】
重水素（２Ｈ）はまた、一次動的同位体効果(the primary kinetic isotope effect)によって化合物の酸化的代謝を操るためという目的において、式Ｉで表される化合物中へも組み込まれ得る。一次動的同位体効果は、同位体核(isotopic nuclei)の交換に起因する化学反応の速度変化であるが、これは順に、この同位体交換後の共有結合形成に要する基底エネルギーの変化によって引き起こされる。より重い同位体の交換は通常、化学結合の基底エネルギーの低下をもたらし、よって律速の結合切断の速度低下を引き起こす。結合切断が、鞍点領域においてまたはその付近において、多重生成(multi-product)反応と同調して(along the coordinate of)生じる場合、生成物の分布比率は実質的に変更され得る。説明のため：重水素が、炭素原子へ交換不可能な位置にて結合した場合、ｋＭ／ｋＤ＝２〜７の速度の差異は典型的である。この速度の差異が、酸化を受けやすい式Ｉで表される化合物へ首尾よく適用される場合、この化合物のin vivoでのプロファイルは、劇的に修正され得、改善された薬物動態特性をもたらし得る。
【００４３】
治療剤を発見および開発したとき、当業者は、所望のin vitro特性を保持しつつ薬物動態パラメータを最適化することができる薬物動態プロファイルが劣る多くの化合物が、酸化的代謝を受けやすいと推測することは合理的である。目下入手可能なin vitro肝ミクロソームアッセイは、このタイプの酸化的代謝の経過についての貴重な情報を提供するが、これによって次に、かかる酸化的代謝に対する耐性を通して安定性が改善された式Ｉで表される重水素化化合物の合理的設計が可能になる。式Ｉで表される化合物の薬物動態プロファイルの有意な改善は、それによって得られ、in vivoでの半減期（ｔ／２）、最大治療効果での濃度（Ｃｍａｘ）、用量応答曲線下面積（ＡＵＣ）、およびＦにおける増大の観点；および低減されたクリアランス、用量および材料費の観点から、定量的に表現され得る。
【００４４】
以下は、上を説明することを意図する：酸化的代謝攻撃の潜在的複数部位（例えば、ベンジル水素原子および窒素原子へ結合した水素原子）を有する式Ｉで表される化合物は、水素原子の様々な組み合わせが（これら水素原子のいくつか、ほとんどまたはすべてが、重水素原子によって置き換えられるように）重水素原子によって置き換えられている一連の類似体として調製される。半減期の決定は、酸化的代謝に対する耐性の改善が改善されている程度の、好ましくかつ正しい決定を可能にする。このように、親化合物の半減期は、このタイプの重水素−水素交換の結果として最大１００％まで延長され得ることが決定される。
【００４５】
式Ｉで表される化合物における重水素−水素交換はまた、望ましくない毒性代謝産物を減らすかまたは除くために、出発化合物の代謝産物スペクトルの好ましい改変を達成するためにも使用され得る。例えば、毒性代謝産物が、酸化的炭素−水素（Ｃ−Ｈ）結合開裂を通して生じる場合、重水素化類似体は、特定の酸化が律速ステップではないとしても、不要な代謝産物の生成を大いに減らすかまたは除くであろうことが合理的に推測され得る。重水素−水素交換に関する技術水準についてのさらなる情報は、例えば、Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990、Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987、Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985、Gillette et al., Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994、およびJarman et al., Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993から見出され得る。
【００４６】
本明細書に使用されるとき、用語「モジュレーター」は、測定可能な親和性をもつ標的へ結合するか、および／またはこれを阻害する化合物として定義される。ある態様において、モジュレーターは、約５０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、または約１０ｎＭ未満のＩＣ５０および／または結合定数を有する。
【００４７】
用語「測定可能な親和性」および「測定可能に阻害する」は、本明細書に使用されるとき、本発明の化合物またはその組成物を含む試料とＴＬＲ７／８（および該化合物またはその組成物が存在しないＴＬＲ７／８を含む同等の試料）との間のＴＬＲ７／８活性の測定可能な変化を意味する。
【００４８】
本発明によって想定される置換基および異型の組み合わせは、安定な化合物の形成をもたらすもののみである。用語「安定な（した）」は、本明細書に使用されるとき、製造を可能にするのに充分な安定性を保有し、かつ本明細書に詳述される目的（例として、対象への治療的または予防的な投与）に有用な充分な期間、化合物の全体性を維持する化合物を指す。
【００４９】
本明細書の異型のいずれの定義における化学基のリストの列挙は、いずれか単一の基またはリストにある基の組み合わせとしてのその異型の定義を包含する。本明細書の異型のための態様の列挙は、いずれか単一の態様としてまたはいずれか他の態様またはそれらの部分と組み合わせたその態様を包含する。
【００５０】
２．発明の説明
一側面によると、本発明は、式Ｉ、
【化９】
2021506862.tif 000011
式中：
環Ａは、アリール、または１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有するヘテロアリールである；それらの各々は、任意に置換されていてもよい；
環Ｂは、アリール、または１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有するヘテロアリールである；それらの各々は、任意に置換されていてもよい；
各Ｒ１は、独立して、不在、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５または−ＯＣＦ３である；
各Ｒ２は、独立して、−Ｈ、−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；
各Ｒ３は、独立して、−Ｈ、−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；
Ｘは、Ｃ（Ｒ４）２、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｓ（Ｒ４）、またはＳ（Ｒ４）２である；
Ｙは、Ｃ（Ｒ４）２、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｓ（Ｒ４）、またはＳ（Ｒ４）２である；
Ｚは、ＮまたはＣＨである；
各Ｒ４は、独立して、−Ｈ、−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（ＮＨ）Ｒ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；
各Ｒ５は、独立して、−Ｈ、−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；
各Ｒは、独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０アリール、３〜８員の飽和または部分不飽和の炭素環、１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する３〜７員のヘテロ環、または１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環である；それらの各々は、任意に置換されていてもよい；あるいは
同じ原子上の２個のＲ基は、それらが付着されている原子と一緒になって、Ｃ３〜１０アリール、３〜８員の飽和または部分不飽和の炭素環、１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する３〜７員のヘテロ環、または１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環を形成する；それらの各々は、任意に置換されていてもよい；
ｋは、０、１または２である；
ｎは、０、１、または２である；
ｐは、０、１、または２である；
ｒは、０、１、または２である；ならびに
ｔは、０、１、または２である、
で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を患者へ投与するステップを含む、ＴＬＲ７／８過剰発現またはＴＬＲ７／８異常活性化に関連する障害の処置のための方法を提供する。
【００５１】
本発明の別の側面によると、本発明は、ＴＬＲ７／８過剰発現またはＴＬＲ７／８異常活性化に関連する障害の処置における使用のための、上に定義されるとおりの式（Ｉ）で表される化合物−またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物、塩、水和物または立体異性体−を提供する。さらに、本明細書におけるまたは添付の特許請求の範囲における何処で本明細書中で特定される任意の式で表される化合物を使用するまたは投与することによる障害（単数）または障害（複数）の処置の方法が指されるまたは請求されるとしても、本開示は、かかる障害（単数）またはかかる障害（複数）の処置における使用のための特定される式で表される夫々の化合物も同様に指すと理解される。
【００５２】
ある態様において、障害は、多発性硬化症、アルツハイマー病、筋炎、脳卒中、虚血、ＣＮＳニューロパチー、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、シェーグレン症候群、ギランバレー症候群、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、先天性房室ブロック、自己免疫性肝炎、自己免疫性膵炎、成人発症スチル病、薬物誘発性神経学的障害、および物質中毒から選択される。
【００５３】
ある態様において、本発明は、上に記載のとおりの方法を提供し、ここで、化合物は、式ＩＩ、
【化１０】
2021506862.tif 000012
式中：
環Ａは、アリール、または１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有するヘテロアリールである；それらの各々は、任意に置換されていてもよい；
環Ｂは、アリール、または１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有するヘテロアリールである；それらの各々は、任意に置換されていてもよい；
Ｒ１は、不在、−Ｈ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＭｅ、−ＯＣ２Ｈ５、または−ＣＮである；
各Ｒ２は、独立して、−Ｈ、−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；
各Ｒ３は、独立して、−Ｈ、−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；
Ｘは、Ｃ（Ｒ４）２、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｓ（Ｒ４）、またはＳ（Ｒ４）２である；
各Ｒ４は、独立して、−Ｈ、−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；
各Ｒ５は、独立して、−Ｈ、−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；
各Ｒは、独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０アリール、３〜８員の飽和または部分不飽和の炭素環、１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する３〜７員のヘテロ環、または１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環である；それらの各々は、任意に置換されていてもよい；または
同じ原子上の２個のＲ基が、それらが付着されている原子と一緒になって、Ｃ３〜１０アリール、３〜８員の飽和または部分不飽和の炭素環、１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する３〜７員のヘテロ環、または１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環を形成する；それらの各々は、任意に置換されていてもよい；
ｋは、０または１である；
ｎは、０、１、または２である；
ｐは、０、１、または２である；
ｒは、０、１、または２である；および
ｔは、０、１、または２である、
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【００５４】
ある態様において、Ｒ１は、存在しない。
【００５５】
ある態様において、Ｒ１は、−Ｈである。
【００５６】
ある態様において、Ｒ１は、−ＣＨＦ２である。
【００５７】
ある態様において、Ｒ１は、−ＣＦ３である。
【００５８】
ある態様において、Ｒ１は、−ＯＭｅである。
【００５９】
ある態様において、Ｒ１は、−ＯＣ２Ｈ５である。
【００６０】
ある態様において、Ｒ１は、−ＣＮである。
【００６１】
ある態様において、環Ａは、Ｃ６アリール、または１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する６員の単環式ヘテロアリールである；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。
【００６２】
ある態様において、環Ａは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。
【００６３】
ある態様において、環Ａは、フェニル、ピリジル、またはピリミジニルである；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。
【００６４】
ある態様において、環Ａは、
【化１１】
2021506862.tif 000013
である。
【００６５】
ある態様において、環Ａは、
【化１２】
2021506862.tif 000014
である。
【００６６】
ある態様において、環Ｂは、Ｃ６アリール、または１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する５〜６員の単環式ヘテロアリールである；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。
【００６７】
ある態様において、環Ｂは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピロール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、またはチアゾールである；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。
【００６８】
ある態様において、環Ｂは、
【化１３】
2021506862.tif 000015
である。
【００６９】
ある態様において、環Ｂは、
【化１４】
2021506862.tif 000016
である。
【００７０】
ある態様において、各Ｒ２は、独立して、−Ｈである。
【００７１】
ある態様において、各Ｒ２は、独立して、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ３−１０アリール、３〜８員の飽和のまたは部分的に不飽和の炭素環式の環、１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する３〜７員のヘテロ環式環、あるいは１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環である；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。
【００７２】
ある態様において、各Ｒ２は、独立して、メチル、エチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、直鎖または分枝のペンチル、または直鎖または分枝のヘキシルである；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。
【００７３】
ある態様において、各Ｒ２は、独立して、フェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタニル、［４．３．０］ビシクロノナニル、［４．４．０］ビシクロデカニル、［２．２．２］ビシクロオクタニル、フルオレニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル；−１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、またはキサンテニルである；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。
【００７４】
ある態様において、各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である。
【００７５】
ある態様において、各Ｒ３は、独立して、−Ｈである。
【００７６】
ある態様において、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０アリール、３〜８員の飽和のまたは部分的に不飽和の炭素環式の環、１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する３〜７員のヘテロ環式環、あるいは１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環である；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。
【００７７】
ある態様において、各Ｒ３は、独立して、メチル、エチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、直鎖または分枝のペンチル、または直鎖または分枝のヘキシルである；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。
【００７８】
ある態様において、各Ｒ３は、独立して、メチルである。
【００７９】
ある態様において、各Ｒ３は、独立して、フェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタニル、［４．３．０］ビシクロノナニル、［４．４．０］ビシクロデカニル、［２．２．２］ビシクロオクタニル、フルオレニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル；−１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、またはキサンテニルである；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。
【００８０】
ある態様において、各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である。
【００８１】
ある態様において、Ｘは、Ｃ（Ｒ４）２またはＯである。
【００８２】
ある態様において、Ｘは、Ｃ（Ｒ４）２である。ある態様において、Ｘは、ＣＨ２である。
【００８３】
ある態様において、Ｘは、Ｏである。
【００８４】
ある態様において、各Ｒ４は、独立して、−Ｈである。
【００８５】
ある態様において、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ３−１０アリール、３〜８員の飽和のまたは部分的に不飽和の炭素環式の環、１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する３〜７員のヘテロ環式環、あるいは１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環である；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。
【００８６】
ある態様において、各Ｒ４は、独立して、メチル、エチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、直鎖または分枝のペンチル、または直鎖または分枝のヘキシルである；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。
【００８７】
ある態様において、各Ｒ４は、独立して、フェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタニル、［４．３．０］ビシクロノナニル、［４．４．０］ビシクロデカニル、［２．２．２］ビシクロオクタニル、フルオレニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル；−１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、またはキサンテニルである；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。
【００８８】
ある態様において、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である。
【００８９】
ある態様において、各Ｒ４は、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。
【００９０】
ある態様において、各Ｒ４は、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。
【００９１】
ある態様において、各Ｒ４は、独立して、
【化１５】
2021506862.tif 000017
【化１６】
2021506862.tif 000018
【化１７】
2021506862.tif 000019
【化１８】
2021506862.tif 000020
【化１９】
2021506862.tif 000021
【化２０】
2021506862.tif 000022
【化２１】
2021506862.tif 000023
【化２２】
2021506862.tif 000024
【化２３】
2021506862.tif 000025
である。
【００９２】
ある態様において、各Ｒ４は、独立して、
【化２４】
2021506862.tif 000026
である。
【００９３】
ある態様において、各Ｒ５は、独立して、−Ｈである。
【００９４】
ある態様において、各Ｒ５は、独立して、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０アリール、３〜８員の飽和または部分不飽和の炭素環、１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する３〜７員のヘテロ環、または１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環である；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。
【００９５】
ある態様において、各Ｒ５は、独立して、メチル、エチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、直鎖または分枝のペンチル、または直鎖または分枝のヘキシルである；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。
【００９６】
ある態様において、各Ｒ５は、独立して、フェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタニル、［４．３．０］ビシクロノナニル、［４．４．０］ビシクロデカニル、［２．２．２］ビシクロオクタニル、フルオレニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル；−１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、またはキサンテニルである；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。
【００９７】
ある態様において、各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である。
【００９８】
ある態様において、各Ｒ５は、独立して、メチル、シクロプロピル、−Ｆ、または−ＣＦ３である。
【００９９】
ある態様において、各Ｒ５は、独立して、
【化２５】
2021506862.tif 000027
−Ｆ、または−ＣＦ３である。
【０１００】
ある態様において、Ｘ、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｋ、ｍ、ｎ、ｐ、ｒ、およびｔの各々は、上に定義され、ならびに上および本明細書における態様、クラスおよびサブクラスにおいて、単独でまたは組み合わせにおいて記載されるとおりである。
【０１０１】
ある態様において、本発明は、上に記載のとおりの方法を提供し、ここで、化合物は、式ＩＩ−ａ、
【化２６】
2021506862.tif 000028
で表される化合物；またはその薬学的に許容し得る塩であり、式中、Ｘ、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｋ、ｎ、ｐ、ｒ、およびｔの各々は、上に定義され、ならびに上および本明細書における態様、クラスおよびサブクラスにおいて、単独でまたは組み合わせにおいて記載されるとおりである。
【０１０２】
ある態様において、本発明は、上に記載のとおりの方法を提供し、ここで、化合物は、式ＩＩ−ｂ、
【化２７】
2021506862.tif 000029
で表される化合物；またはその薬学的に許容し得る塩であり、式中、Ｘ、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｋ、ｎ、ｐ、ｒ、およびｔの各々は、上に定義され、ならびに上および本明細書における態様、クラスおよびサブクラスにおいて、単独でまたは組み合わせにおいて記載されるとおりである。
【０１０３】
ある態様において、本発明は、上に記載のとおりの方法を提供し、ここで、化合物は、式ＩＩ−ｃ、
【化２８】
2021506862.tif 000030
で表される化合物；またはその薬学的に許容し得る塩であり、式中、Ｘ、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｋ、ｎ、ｐ、ｒ、およびｔの各々は、上に定義され、ならびに上および本明細書における態様、クラスおよびサブクラスにおいて、単独でまたは組み合わせにおいて記載されるとおりである。
【０１０４】
ある態様において、本発明は、上に記載のとおりの方法を提供し、ここで、化合物は、式ＩＩ−ｄ、
【化２９】
2021506862.tif 000031
で表される化合物；またはその薬学的に許容し得る塩であり、式中、Ｘ、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｋ、ｎ、ｐ、ｒ、およびｔの各々は、上に定義され、ならびに上および本明細書における態様、クラスおよびサブクラスにおいて、単独でまたは組み合わせにおいて記載されるとおりである。
【０１０５】
ある態様において、本発明は、上に記載のとおりの方法を提供し、ここで、化合物は、式ＩＩ−ｅ、
【化３０】
2021506862.tif 000032
で表される化合物；またはその薬学的に許容し得る塩であり、式中、Ｘ、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｋ、ｎ、ｐ、ｒ、およびｔの各々は、上に定義され、ならびに上および本明細書における態様、クラスおよびサブクラスにおいて、単独でまたは組み合わせにおいて記載されるとおりである、
【０１０６】
ある態様において、本発明は、上に記載のとおりの方法を提供し、ここで、化合物は、式ＩＩ−ｆ、
【化３１】
2021506862.tif 000033
で表される化合物；またはその薬学的に許容し得る塩であり、式中、Ｘ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｋ、ｎ、ｐ、ｒ、およびｔの各々は、上に定義され、ならびに上および本明細書における態様、クラスおよびサブクラスにおいて、単独でまたは組み合わせにおいて記載されるとおりである。
【０１０７】
ある態様において、本発明は、上に記載のとおりの方法を提供し、ここで、化合物は、式ＩＩ−ｇ、
【化３２】
2021506862.tif 000034
で表される化合物；またはその薬学的に許容し得る塩であり、式中、Ｘ、環Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、ｐ、ｒ、およびｔの各々は、上に定義され、ならびに上および本明細書における態様、クラスおよびサブクラスにおいて、単独でまたは組み合わせにおいて記載されるとおりである。
【０１０８】
ある態様において、本発明は、上に記載のとおりの方法を提供し、ここで、化合物は、式ＩＩ−ｈ、
【化３３】
2021506862.tif 000035
で表される化合物；またはその薬学的に許容し得る塩であり、式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｋ、ｎ、ｐ、ｒ、およびｔの各々は、上に定義され、ならびに上および本明細書における態様、クラスおよびサブクラスにおいて、単独でまたは組み合わせにおいて記載されるとおりである。
【０１０９】
ある態様において、本発明は、上に記載のとおりの方法を提供し、ここで、化合物は、式ＩＩ−ｊ、
【化３４】
2021506862.tif 000036
で表される化合物；またはその薬学的に許容し得る塩であり、式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、ｐ、ｒ、およびｔの各々は、上に定義され、ならびに上および本明細書における態様、クラスおよびサブクラスにおいて、単独でまたは組み合わせにおいて記載されるとおりである。
【０１１０】
ある態様において、本発明は、上に記載のとおりの方法を提供し、ここで、本発明は、式ＩＩ−ｍ、
【化３５】
2021506862.tif 000037
で表される化合物；またはその薬学的に許容し得る塩であり、式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、ｐ、ｒ、およびｔの各々は、上に定義され、ならびに上および本明細書における態様、クラスおよびサブクラスにおいて、単独でまたは組み合わせにおいて記載されるとおりである。
【０１１１】
ある態様において、本発明は、上に記載のとおりの方法を提供し、ここで、化合物は、式ＩＩ−ｎ、
【化３６】
2021506862.tif 000038
で表される化合物；またはその薬学的に許容し得る塩であり、式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｋ、ｎ、ｐ、ｒ、およびｔの各々は、上に定義され、ならびに上および本明細書における態様、クラスおよびサブクラスにおいて、単独でまたは組み合わせにおいて記載されるとおりである。
【０１１２】
ある態様において、本発明は、上に記載のとおりの方法を提供し、ここで、化合物は、式ＩＩ−ｐ、
【化３７】
2021506862.tif 000039
で表される化合物；またはその薬学的に許容し得る塩であり、式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、ｐ、ｒ、およびｔの各々は、上に定義され、ならびに上および本明細書における態様、クラスおよびサブクラスにおいて、単独でまたは組み合わせにおいて記載されるとおりである。
【０１１３】
ある態様において、本発明は、上に記載のとおりの方法を提供し、ここで、化合物は、式ＩＩ−ｑ、
【化３８】
2021506862.tif 000040
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩であり、式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｋ、ｎ、ｐ、ｒ、およびｔの各々は、上に定義され、ならびに上および本明細書における態様、クラスおよびサブクラスにおいて、単独でまたは組み合わせにおいて記載されるとおりである。
【０１１４】
ある態様において、本発明は、上に記載のとおりの方法を提供し、ここで、化合物は、式ＩＩ−ｒ、
【化３９】
2021506862.tif 000041
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩であり、式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｋ、ｎ、ｐ、ｒ、およびｔの各々は、上に定義され、ならびに上および本明細書における態様、クラスおよびサブクラスにおいて、単独でまたは組み合わせにおいて記載されるとおりである。
【０１１５】
ある態様において、本発明は、上に記載のとおりの方法を提供し、ここで、化合物は、式ＩＩ−ｓ、
【化４０】
2021506862.tif 000042
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩であり、式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｋ、ｎ、ｐ、ｒ、およびｔの各々は、上に定義され、ならびに上および本明細書における態様、クラスおよびサブクラスにおいて、単独でまたは組み合わせにおいて記載されるとおりである。
【０１１６】
ある態様において、本発明は、上に記載のとおりの方法を提供し、ここで、化合物は、式ＩＩ−ｔ、
【化４１】
2021506862.tif 000043
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩であり、式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｋ、ｎ、ｐ、ｒ、およびｔの各々は、上に定義され、ならびに上および本明細書における態様、クラスおよびサブクラスにおいて、単独でまたは組み合わせにおいて記載されるとおりである。
【０１１７】
ある態様において、本発明は、上に記載のとおりの方法を提供し、ここで、化合物は、式ＩＩＩ、
【化４２】
2021506862.tif 000044
式中：
環Ａは、アリール、または１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄ら選択される）を有するヘテロアリールである；それらの各々は、任意に置換されていてもよい；
環Ｂは、１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有するヘテロアリールである；それらの各々は、任意に置換されていてもよい；
Ｒ１は、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３である；
各Ｒ２は、独立して、−Ｈ、−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；
各Ｒ３は、独立して、−Ｈ、−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；
Ｘは、Ｃ（Ｒ４）２、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｓ（Ｒ４）、またはＳ（Ｒ４）２である；
Ｙは、Ｃ（Ｒ４）２、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｓ（Ｒ４）、またはＳ（Ｒ４）２である；
各Ｒ４は、独立して、−Ｈ、−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（ＮＨ）Ｒ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；
各Ｒ５は、独立して、−Ｈ、−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である；
各Ｒは、独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０アリール、３〜８員の飽和または部分不飽和の炭素環、１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する３〜７員のヘテロ環、または１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環である；それらの各々は、任意に置換されていてもよい；または
同じ原子上の２個のＲ基が、それらが付着されている原子と一緒になって、Ｃ３〜１０アリール、３〜８員の飽和または部分不飽和の炭素環、１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する３〜７員のヘテロ環、または１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環を形成する；それらの各々は、任意に置換されていてもよい；
ｋは、１または２である；
ｎは、０、１、または２である；
ｐは、０、１、または２である；
ｒは、０、１、または２である；および
ｔは、０、１、または２である、
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１１８】
ある態様において、Ｒ１は、−Ｈである。
【０１１９】
ある態様において、Ｒ１は、−ＣＨ３である。
【０１２０】
ある態様において、Ｒ１は、−ＣＦ３である。
【０１２１】
ある態様において、Ｒ１は、−ＣＮである。
【０１２２】
ある態様において、Ｒ１は、−Ｆである。
【０１２３】
ある態様において、Ｒ１は、−Ｃｌである。
【０１２４】
ある態様において、Ｒ１は、−ＯＣＨ３である。
【０１２５】
ある態様において、Ｒ１は、−ＯＣＦ３である。
【０１２６】
ある態様において、環Ａは、フェニル、または１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する５〜６員の単環式ヘテロアリールである。
【０１２７】
ある態様において、環Ａは、フェニル、または１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する６員の単環式ヘテロアリールである。
【０１２８】
ある態様において、環Ａは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである。
【０１２９】
ある態様において、環Ａは、フェニルまたはピリジルである。
【０１３０】
ある態様において、環Ａは、
【化４３】
2021506862.tif 000045
である。
【０１３１】
ある態様において、環Ａは、
【化４４】
2021506862.tif 000046
である。
【０１３２】
ある態様において、環Ａは、
【化４５】
2021506862.tif 000047
である。
【０１３３】
ある態様において、環Ａは、
【化４６】
2021506862.tif 000048
である。
【０１３４】
ある態様において、環Ａは、
【化４７】
2021506862.tif 000049
である。
【０１３５】
ある態様において、環Ａは、
【化４８】
2021506862.tif 000050
である。
【０１３６】
ある態様において、環Ａは、
【化４９】
2021506862.tif 000051
である。
【０１３７】
ある態様において、環Ａは、
【化５０】
2021506862.tif 000052
である。
【０１３８】
ある態様において、環Ａは、
【化５１】
2021506862.tif 000053
である。
【０１３９】
ある態様において、環Ａは、
【化５２】
2021506862.tif 000054
である。
【０１４０】
ある態様において、環Ａは、
【化５３】
2021506862.tif 000055
である。
【０１４１】
ある態様において、環Ａは、
【化５４】
2021506862.tif 000056
である。
【０１４２】
ある態様において、環Ａは、
【化５５】
2021506862.tif 000057
である。
【０１４３】
ある態様において、環Ｂは、１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する５〜６員の単環式ヘテロアリールである。
【０１４４】
ある態様において、環Ｂは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピロール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、またはチアゾールである；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。
【０１４５】
ある態様において、環Ｂは、
【化５６】
2021506862.tif 000058
である。
【０１４６】
ある態様において、環Ｂは、
【化５７】
2021506862.tif 000059
である。
【０１４７】
ある態様において、環Ｂは、
【化５８】
2021506862.tif 000060
である。
【０１４８】
ある態様において、各Ｒ２は、独立して、−Ｈである。
【０１４９】
ある態様において、各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０アリール、３〜８員の飽和または部分不飽和の炭素環、１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する３〜７員のヘテロ環、または１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環である；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。
【０１５０】
ある態様において、各Ｒ２は、独立して、メチル、エチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、直鎖または分枝のペンチル、または直鎖または分枝のヘキシルである；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。
【０１５１】
ある態様において、各Ｒ２は、独立して、フェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタニル、［４．３．０］ビシクロノナニル、［４．４．０］ビシクロデカニル、［２．２．２］ビシクロオクタニル、フルオレニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル；−１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、またはキサンテニルである；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。
【０１５２】
ある態様において、各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である。
【０１５３】
ある態様において、各Ｒ２は、独立して、Ｆである。
【０１５４】
ある態様において、各Ｒ３は、独立して、−Ｈである。
【０１５５】
ある態様において、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０アリール、３〜８員の飽和または部分不飽和の炭素環、１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する３〜７員のヘテロ環、または独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環である；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。
【０１５６】
ある態様において、各Ｒ３は、独立して、メチル、エチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、直鎖または分枝のペンチル、または直鎖または分枝のヘキシルである；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。
【０１５７】
ある態様において、各Ｒ３は、独立して、フェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタニル、［４．３．０］ビシクロノナニル、［４．４．０］ビシクロデカニル、［２．２．２］ビシクロオクタニル、フルオレニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル；−１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、またはキサンテニルである；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。
【０１５８】
ある態様において、各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である。
【０１５９】
ある態様において、Ｘは、Ｃ（Ｒ４）２である。ある態様において、Ｘは、ＣＨ２である。
【０１６０】
ある態様において、Ｙは、Ｃ（Ｒ４）２またはＮＲ４である。ある態様において、Ｙは、ＣＨ２である。ある態様において、Ｙは、ＮＲ４である。
【０１６１】
ある態様において、各Ｒ４は、独立して、−Ｈである。
【０１６２】
ある態様において、各Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜６脂肪族、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（ＮＨ）Ｒ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）２；または１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環である。
【０１６３】
ある態様において、各Ｒ４は、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（ＮＨ）Ｒ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）２；または１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環である；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。
【０１６４】
ある態様において、各Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜６脂肪族、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）２；１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環である；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。
【０１６５】
ある態様において、各Ｒ４は、独立して、
【化５９】
2021506862.tif 000061
【化６０】
2021506862.tif 000062
である。
【０１６６】
ある態様において、各Ｒ５は、独立して、−Ｈである。
【０１６７】
ある態様において、各Ｒ５は、独立して、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０アリール、３〜８員の飽和または部分不飽和の炭素環、１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する３〜７員のヘテロ環、または１〜４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される）を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環である；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。
【０１６８】
ある態様において、各Ｒ５は、独立して、メチル、エチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、直鎖または分枝のペンチル、または直鎖または分枝のヘキシルである；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。
【０１６９】
ある態様において、各Ｒ５は、独立して、
【化６１】
2021506862.tif 000063
である。
【０１７０】
ある態様において、Ｘ、Ｙ、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｋ、ｎ、ｐ、ｒ、およびｔの各々は、上に定義され、ならびに上および本明細書における態様、クラスおよびサブクラスにおいて、単独でまたは組み合わせにおいて記載されるとおりである。
【０１７１】
ある態様において、本発明は、上に記載のとおりの方法を提供し、ここで、化合物は、式ＩＩＩ−ａ、
【化６２】
2021506862.tif 000064
で表される化合物；またはその薬学的に許容し得る塩であり、式中、Ｘ、Ｙ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｋ、ｎ、ｐ、ｒ、およびｔの各々は、上に定義され、ならびに上および本明細書における態様、クラスおよびサブクラスにおいて、単独でまたは組み合わせにおいて記載されるとおりである。
【０１７２】
ある態様において、本発明は、上に記載のとおりの方法を提供し、ここで、化合物は、式ＩＩＩ−ｂ、
【化６３】
2021506862.tif 000065
で表される化合物；またはその薬学的に許容し得る塩であり、式中、Ｘ、Ｙ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｋ、ｎ、ｐ、ｒ、およびｔの各々は、上に定義され、ならびに上および本明細書における態様、クラスおよびサブクラスにおいて、単独でまたは組み合わせにおいて記載されるとおりである。
【０１７３】
ある態様において、本発明は、上に記載のとおりの方法を提供し、ここで、化合物は、式ＩＩＩ−ｃ、
【化６４】
2021506862.tif 000066
で表される化合物；またはその薬学的に許容し得る塩であり、式中、Ｘ、Ｙ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｋ、ｎ、ｐ、ｒ、およびｔの各々は、上に定義され、ならびに上および本明細書における態様、クラスおよびサブクラスにおいて、単独でまたは組み合わせにおいて記載されるとおりである。
【０１７４】
ある態様において、本発明は、上に記載のとおりの方法を提供し、ここで、化合物は、式ＩＩＩ−ｄ、
【化６５】
2021506862.tif 000067
で表される化合物；またはその薬学的に許容し得る塩であり、式中、Ｘ、Ｙ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｋ、ｎ、ｐ、ｒ、およびｔの各々は、上に定義され、ならびに上および本明細書における態様、クラスおよびサブクラスにおいて、単独でまたは組み合わせにおいて記載されるとおりである。
【０１７５】
ある態様において、本発明は、上に記載のとおりの方法を提供し、ここで、化合物は、式ＩＩＩ−e、
【化６６】
2021506862.tif 000068
で表される化合物；またはその薬学的に許容し得る塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｋ、ｎ、ｐ、ｒ、およびｔの各々は、上に定義され、ならびに上および本明細書における態様、クラスおよびサブクラスにおいて、単独でまたは組み合わせにおいて記載されるとおりである。
【０１７６】
ある態様において、本発明は、上に記載のとおりの方法を提供し、ここで、化合物は、式ＩＩＩ−ｆ、
【化６７】
2021506862.tif 000069
で表される化合物；またはその薬学的に許容し得る塩であるり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｋ、ｎ、ｐ、ｒ、およびｔの各々は、上に定義され、ならびに上および本明細書における態様、クラスおよびサブクラスにおいて、単独でまたは組み合わせにおいて記載されるとおりである。
【０１７７】
ある態様において、本発明は、上に記載のとおりの方法を提供し、ここで、化合物は、式ＩＩＩ−ｇ、
【化６８】
2021506862.tif 000070
で表される化合物；またはその薬学的に許容し得る塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｋ、ｎ、ｐ、ｒ、およびｔの各々は、上に定義され、ならびに上および本明細書における態様、クラスおよびサブクラスにおいて、単独でまたは組み合わせにおいて記載されるとおりである。
【０１７８】
ある態様において、本発明は、上に記載のとおりの方法を提供し、ここで、化合物は、式ＩＩＩ−ｈ、
【化６９】
2021506862.tif 000071
で表される化合物；またはその薬学的に許容し得る塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｋ、ｎ、ｐ、ｒ、およびｔの各々は、上に定義され、ならびに上および本明細書における態様、クラスおよびサブクラスにおいて、単独でまたは組み合わせにおいて記載されるとおりである。
【０１７９】
ある態様において、本発明は、上に記載のとおりの方法を提供し、ここで、化合物は、式ＩＩＩ−ｊ、
【化７０】
2021506862.tif 000072
で表される化合物；
【０１８０】
またはその薬学的に許容し得る塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｋ、ｎ、ｐ、ｒ、およびｔの各々は、上に定義され、ならびに上および本明細書における態様、クラスおよびサブクラスにおいて、単独でまたは組み合わせにおいて記載されるとおりである。
【０１８１】
ある態様において、本発明は、化合物が表１から選択される、上に記載のとおりの方法を提供する：
表１
【表１】
2021506862.tif 000073
【表２】
2021506862.tif 000074
【表３】
2021506862.tif 000075
【表４】
2021506862.tif 000076
【表５】
2021506862.tif 000077
【表６】
2021506862.tif 000078
【表７】
2021506862.tif 000079
【表８】
2021506862.tif 000080
【表９】
2021506862.tif 000081
【表１０】
2021506862.tif 000082
【表１１】
2021506862.tif 000083
【表１２】
2021506862.tif 000084
【表１３】
2021506862.tif 000085
【表１４】
2021506862.tif 000086
【表１５】
2021506862.tif 000087
【表１６】
2021506862.tif 000088
【表１７】
2021506862.tif 000089
【表１８】
2021506862.tif 000090
【表１９】
2021506862.tif 000091
【表２０】
2021506862.tif 000092
【表２１】
2021506862.tif 000093
【表２２】
2021506862.tif 000094
【表２３】
2021506862.tif 000095
【表２４】
2021506862.tif 000096
【表２５】
2021506862.tif 000097
【表２６】
2021506862.tif 000098
【表２７】
2021506862.tif 000099
【表２８】
2021506862.tif 000100
【表２９】
2021506862.tif 000101
【表３０】
2021506862.tif 000102
【表３１】
2021506862.tif 000103
【表３２】
2021506862.tif 000104
【表３３】
2021506862.tif 000105
【表３４】
2021506862.tif 000106
【表３５】
2021506862.tif 000107
【表３６】
2021506862.tif 000108
【表３７】
2021506862.tif 000109
【表３８】
2021506862.tif 000110
【表３９】
2021506862.tif 000111
【表４０】
2021506862.tif 000112
【表４１】
2021506862.tif 000113
【表４２】
2021506862.tif 000114
【０１８２】
ある態様において、本発明は、化合物が表２から選択される、上に記載のとおりの方法を提供する：
表２
【表４３】
2021506862.tif 000115
【表４４】
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【表４５】
2021506862.tif 000117
【表４６】
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【表４７】
2021506862.tif 000119
【表４８】
2021506862.tif 000120
【表４９】
2021506862.tif 000121
【表５０】
2021506862.tif 000122
【表５１】
2021506862.tif 000123
【表５２】
2021506862.tif 000124
【表５３】
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【表５４】
2021506862.tif 000126
【表５５】
2021506862.tif 000127
【表５６】
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【表５７】
2021506862.tif 000129
【表５８】
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【０１８３】
いくつかの態様において、本発明は、上に描かれる化合物から選択されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩を使用する、上に記載のとおりの方法を提供する。
【０１８４】
様々な構造の描写は、付着された基、ラジカル、電荷、または対イオンがないヘテロ原子を示していることがある。当業者は、かかる描写が、ヘテロ原子が水素へ付着されていることを指し示すことを意図していることに気付いている。（例として、
【化７１】
2021506862.tif 000131
は、
【化７２】
2021506862.tif 000132
であると理解される）。
３．使用、製剤化および投与
薬学的に許容し得る組成物
【０１８５】
他の態様によると、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容し得る誘導体、および薬学的に許容し得る担体、アジュバント、またはビヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生体試料においてまたは患者において、ＴＬＲ７／８またはその突然変異体を測定可能な程度に阻害するのに有効であるような量である。ある態様において、本発明の組成物中の化合物の量は、生体試料においてまたは患者において、ＴＬＲ７／８またはその突然変異体を測定可能な程度に阻害するのに有効であるような量である。ある態様において、本発明の組成物は、かかる組成物を必要とする患者への投与のために製剤化されている。
【０１８６】
用語「患者」または「対象」は、本明細書に使用されるとき、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【０１８７】
用語「薬学的に許容し得る担体、アジュバント、またはビヒクル」は、これとともに製剤化される化合物の薬理活性を損なわない非毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルを指す。本発明の組成物において使用される薬学的に許容し得る担体、アジュバントまたはビヒクルは、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、緩衝物質、たとえば、ホスファート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和した植物性の脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、たとえば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質(cellulose-based substances)、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリラート、蝋、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を包含するがこれらに限定されない。
【０１８８】
「薬学的に許容し得る誘導体」は、レシピエントへの投与の際に本発明の化合物またはその阻害性の活性代謝産物もしくは残基を直接的または間接的のいずれかで提供することが可能な本発明の化合物の、いずれの非毒性の塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体をも意味する。
【０１８９】
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、経直腸的に(rectally)、経鼻的に(nasally)、口腔に(buccally)、経膣的に、または埋込型リザーバー(an implanted reservoir)を介して、投与される。用語「非経口の」は、本明細書に使用されるとき、皮下の、静脈内の、筋肉内の、関節内の、滑膜内の(intra-synovial)、大槽内の、髄腔内の、肝内の、病巣内の、および頭蓋内の、注射または注入技術を包含する。好ましくは、組成物は、経口的に、腹腔内に、または静脈内に投与される。本発明の組成物の滅菌した注射可能な形態(Sterile injectable forms)は、水性のまたは油脂性の懸濁液を包含する。これらの懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、当該技術分野において知られている技術に従い製剤化される。滅菌した注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒における滅菌した注射可能な溶液または懸濁液、１，３−ブタンジオールにおける溶液として、であってもよい。採用される許容し得るビヒクルおよび溶媒のうち、水、リンガー液および等張の塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌した固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来採用されている。
【０１９０】
この目的において、採用されるいずれの当たり障りのない(bland)固定油は、合成のモノ−またはジ−グリセリドを包含する。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、注射剤(injectables)の調製において有用であるが、前記注射剤としては、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に許容し得る油（とくにそれらのポリオキシエチル化型）がある。これら油の溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコールの希釈剤または分散剤、たとえばカルボキシメチルセルロースまたは同様の分散剤（エマルションおよび懸濁液を包含する薬学的に許容し得る剤形の製剤化において一般的に使用される）をも含有する。Tween、Spanおよび他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ増強剤(bioavailability enhancers)などの一般的に使用される他の界面活性剤もまた、薬学的に許容し得る固体、液体、または他の剤形の製造において一般的に使用されているが、製剤化の目的において使用される。
【０１９１】
本発明の薬学的に許容し得る組成物は、いずれの経口的に許容し得る剤形において経口的に投与される。例示の経口剤形は、カプセル、錠剤、水性の懸濁液または溶液である。経口使用のための錠剤のケースにおいて、一般的に使用される担体は、ラクトースおよびトウモロコシデンプンを包含する。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤もまた、典型的に加えられる。カプセル形態における経口投与のための有用な希釈剤は、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンを包含する。水性の懸濁液が経口使用に必要とされるとき、活性成分は、乳化剤および懸濁剤と組み合わせられる。所望するなら、ある甘味剤、香味剤または着色剤もまた、任意に加えられる。
【０１９２】
代わりに、本発明の薬学的に許容し得る組成物は、経直腸投与のための座薬の形態で投与される。これらは、前記剤を非刺激性の(non-irritating)好適な賦形剤と混合することによって調製され得、前記賦形剤は、室温では固体であるが直腸温度では液体であるところ、直腸において融解して薬物を放出であろう。かかる材料は、ココアバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールを包含する。
【０１９３】
本発明の薬学的に許容し得る組成物はまた、とくに、目、皮膚、または下部腸管の疾患を包含する処置の標的が、局所適用によって容易にアクセス可能なエリアまたは器官を包含するとき、局所的にも投与される。好適な局所製剤は、これら各エリアまたは器官のために容易に調製される。
【０１９４】
下部腸管のための局所適用は、経直腸座薬製剤（上を参照）でまたは好適な浣腸製剤で遂げられ得る。局所的に経皮性のパッチもまた、使用される。
【０１９５】
局所適用にために提供される薬学的に許容し得る組成物は、１種以上の担体に懸濁または溶解された活性構成要素を含有する好適な軟膏に製剤化される。これの化合物の局所投与のための例示の担体は、鉱油、液体ペトロラタム、白色ペトロラタム、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水である。代わりに提供される薬学的に許容し得る組成物は、１種以上の薬学的に許容し得る担体に懸濁または溶解された活性構成要素を含有する好適なローションまたはクリームに製剤化され得る。好適な担体は、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステル蝋、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水を包含するが、これらに限定されない。
【０１９６】
本発明の薬学的に許容し得る組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入によって任意に投与される。かかる組成物は、医薬製剤の技術分野において周知の技術に従って調製され、生理食塩水における溶液、採用するベンジルアルコールまたは他の好適な防腐剤、バイオアベイラビリティを増強する吸収促進剤(promoters)、フッ素化炭素、および／または他の従来の可溶化剤または分散剤として調製される。
【０１９７】
本発明の薬学的に許容し得る組成物は、経口投与のために製剤化される。かかる製剤は、食品とともに、または食品を伴わずに投与されてもよい。いくつかの態様において、本発明の薬学的に許容し得る組成物は、食品を伴わずに投与される。他の態様において、本発明の薬学的に許容し得る組成物は、食品とともに投与される。
【０１９８】
単一剤形の組成物を生成するために担体材料と任意に組み合わせられる本発明の化合物の量は、処置される宿主(host)、投与の具体的なモードに依存して変動するであろう。好ましくは、提供される組成物は、化合物の０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間の投薬量が、これらの組成物を受ける患者へ投与され得るように、製剤化されるべきである。
【０１９９】
いずれの具体的な患者のための特定の投薬量および処置レジメンが、採用される特定の化合物の活性、年齢、体重、総体的な健康、性別、食生活(diet)、投与の時間、排出速度、薬物の組み合わせ、および処置している医師の判断、および処置される具体的な疾患の重症度を包含する様々な因子に依存するであろうこともまた、理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量もまた、組成物中の具体的な化合物に依存するであろう。
【０２００】
個体へのＴＬＲインヒビターの投与を伴う方法のいずれかのいくつかの態様において、ＴＬＲインヒビターは、治療的に許容し得る安全性プロファイルを有する。ＴＬＲインヒビターは、例えば、肝臓、腎臓、膵臓、または他の器官の許容し得る程度に低い（もしあれば）毒性を包含する治療的に許容し得る組織学的プロファイルを有する。時折、ポリヌクレオチドは、肝臓、腎臓および膵臓などのある器官に対する毒性と関連する。いくつかの態様において、ＴＬＲインヒビターは、予測しないかつ有利な安全性プロファイルを有する。いくつかの態様において、安全性プロファイルは、毒性、組織学的プロファイル、および／または壊死（例として、肝臓、腎臓および／または心臓）の評価を包含する。いくつかの態様において、ＴＬＲインヒビターは、治療的に許容し得るレベルの毒性を有する。いくつかの態様において、ＴＬＲインヒビターは、他のＴＬＲインヒビターと比較して低減されたレベルの毒性を有する。いくつかの態様において、ＴＬＲインヒビターは、処置された個体の当初の体重と比較して、体重の治療的に許容し得る低減を誘導する。いくつかの態様において、ＴＬＲインヒビターは、総体重において５％、７．５％、１０％、１２．５、または１５％未満の低減を誘導する。いくつかの態様において、ＴＬＲインヒビターは、治療的に許容し得る組織学プロファイルを有する。いくつかの態様において、ＴＬＲインヒビターは、例えば、参照ＴＬＲインヒビターと比較して、より良好な（例として、より低い重症度スコア）組織学プロファイルを有する。いくつかの態様において、ＴＬＲインヒビターは、例えば、肝臓、腎臓および／または心臓の評価の際、より良好な（例として、より低い重症度スコア）組織学プロファイルを有する。いくつかの態様において、ＴＬＲインヒビターは、治療的に許容し得る壊死スコアを有する。いくつかの態様において、ＴＬＲインヒビターは、例えば、参照ＴＬＲインヒビターと比較して、低減された壊死および／またはより良好な（例として、より低い）壊死スコアを有する。いくつかの態様において、ＴＬＲインヒビターは、例えば、参照ＴＬＲインヒビターと比較して、低減された腎細胞および／または肝細胞の壊死スコア、および／またはより良好な腎細胞および／または肝細胞の壊死スコアを有する。
【０２０１】
結果的に、本発明は、動物、とくに哺乳動物、好ましくはヒトにおけるＴＬＲ７を活性化させる方法を提供するが、前記方法は、有効量の式Ｉで表される化合物を動物へ投与することを含む。免疫応答の阻害のためのすべての組成物と同様に、具体的なＴＬＲインヒビター製剤の有効量およびその投与の方法は、個体、どのような状態が処置されることになっているのか、当業者には明らかな他の因子に基づき変動し得る。化合物の有効量は、当該技術分野において知られている因子に従って変動するであろうが、約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ、０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ、１〜１０ｍｇ／ｋｇ、０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ、０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ、または１〜２０ｍｇ／ｋｇの用量であることが予測される。
【０２０２】
様々な態様において、式（Ｉ）および関連式で表される化合物は、約５μＭ未満、好ましくは約１μＭ未満、さらにより好ましくは約０．１００μＭ未満のＴＬＲ７／８へ結合するためのＩＣ５０を呈する。
【０２０３】
本発明の方法は、in-vitroまたはin-vivoでのいずれかで実施され得る。具体的な細胞の、本発明による化合物での処置に対する感受性は、研究過程であるかまたは臨床適用であるかに関わらず、in-vitro試験によって具体的に決定され得る。典型的には、細胞の培養物(a culture of the cell)は、活性剤がＴＬＲ７／８活性の阻害することができるのに充分な期間、通常約１時間と１週間との間、様々な濃度での本発明による化合物と組み合わせられる。In-vitroでの処置は、生検試料または細胞株からの培養した細胞(cultivated cells)を使用して実行され得る。
【０２０４】
宿主または患者は、いずれの哺乳動物種、例えば霊長類種、具体的にはヒト；マウス、ラットおよびハムスターを包含する、齧歯動物；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコ等にも属し得る。動物モデルは、実験的調査の対象となるものであって、ヒト疾患の処置のためのモデルを提供する。
【０２０５】
シグナル伝達経路の同定のため、および様々なシグナル伝達経路間の相互作用の検出のため、様々な科学者が、好適なモデルまたはモデル系、例えば細胞培養モデルおよびトランスジェニック動物のモデルを開発してきた。シグナル伝達カスケードのあるステージの決定のため、相互作用する化合物は、シグナルをモジュレートするために利用され得る。本発明による化合物はまた、動物および／または細胞培養モデルにおいて、あるいは本出願に言及される臨床疾患において、ＴＬＲ７／８依存性のシグナル伝達経路を試験するための試薬としても使用され得る。
【０２０６】
その上、予防的または治療的処置および／またはモニタリングのための医薬の生産のための式（Ｉ）に従う化合物およびその誘導体の使用に関する本明細書の次の教示は、ＴＬＲ７／８活性の阻害のための化合物の使用に対して制限なく、有効(valid)かつ適用可能であると考えられる。
【０２０７】
本発明はまた、ＴＬＲ７／８活性によって引き起こされるか、媒介されるか、および／または伝播される疾患の予防的または治療的処置および／またはモニタリングのための、式（Ｉ）に従う化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩の使用にも関する。さらにまた、本発明は、ＴＬＲ７／８活性によって引き起こされるか、媒介されるか、および／または伝播される疾患の予防的または治療的処置および／またはモニタリングのための医薬の生産のための、式（Ｉ）に従う化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩の使用に関する。ある態様において、本発明は、ＴＬＲ７／８媒介障害の予防的または治療的処置のための医薬の生産のための、式Ｉに従う化合物またはその生理学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【０２０８】
式（Ｉ）で表される化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩はさらにまた、さらなる医薬活性成分の調製のための中間体として採用され得る。医薬は、好ましくは、化学作用によらない(non-chemical)やり方で、例として、活性成分を、少なくとも１種の固体の、流動体のおよび／または半流動体の担体あるいは賦形剤を、任意に、適切な剤形の他の活性物質の１種以上(a single or more)と併せ、組み合わせることによって、調製される。
【０２０９】
本発明に従う式（Ｉ）で表される化合物は、疾患の発病前またはその後に、１回または数回投与されることで、治療として作用し得る。本発明に関する使用の先述の化合物および医薬品は、治療的処置のために具体的に使用される。治療的に関係する効果は、障害の１以上の症状をある程度緩和するか、あるいは疾患または病理学的状態に関連するかまたはその原因となる１以上の生理学的または生化学的パラメータを、部分的にまたは完全に、正常に戻す。モニタリングは、例として、応答をブーストして疾患の病原体および／または症状を完全になくすために、化合物が区別できる間隔で投与されるという条件で、ある種の処置と考えられる。同一の化合物または異なる化合物のいずれかが、適用され得る。本発明の方法はまた、障害を発症する可能性を低減するためにも、またはＴＬＲ７／８活性に関連する障害の発生を前もって予防するためさえも、またはその生じて継続する症状を処置するために、使用され得る。
【０２１０】
本発明の意味において、予防的処置は、対象が、家族性の素質(a familial disposition)、遺伝的欠陥、または先に生じた疾患などの、先述の生理学的または病理学的の状態のためのいずれの前提条件をも保有している場合、賢明である。
【０２１１】
本発明はさらにまた、本発明による少なくとも１種の化合物および／またはその薬学的に使用し得る誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体を含む（あらゆる比率でのこれらの混合物も包含する）医薬に関する。ある態様において、本発明は、本発明による少なくとも１種の化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩を含む医薬に関する。
【０２１２】
本発明の意味における「医薬」は、式（Ｉ）で表される１以上の化合物またはその調製物(例として医薬組成物または医薬製剤)を含み、かつ、ＴＬＲ７／８活性に関連する疾患を患う患者の予防法、治療、経過観察またはアフターケアにおいて、彼らの全身状態のまたは生命体の具体的な領域の状態の病原体による変更(a pathogenic modification)が、少なくとも一時的にしか定着し得ないように使用され得る、医学分野におけるいずれの剤でもある。
【０２１３】
様々な態様において、活性成分は、単独で、または他の処置と組み合わせて投与されてもよい。相乗効果は、医薬組成物中１種より多くの化合物を使用することによって達成されてもよい、すなわち式（Ｉ）で表される化合物は、活性成分として少なくとももう１種の他の剤（式（Ｉ）で表される別の化合物または異なる構造の骨組みの化合物のいずれかである）と組み合わせられる。活性成分は、同時にまたは連続的に使用され得る。
【０２１４】
本明細書に提供されるのにはまた、本明細書に提供されるとおりのＴＬＲインヒビター、およびＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８依存性の免疫応答を阻害する方法における使用のための指示を含むキットもある。
【０２１５】
キットは、本明細書に記載のとおりのＴＬＲインヒビター（またはＴＬＲインヒビターを含む製剤）、および一連の指示、一般に書面による指示を含む１以上の容器を含んでもよいが、意図する処置のためのＴＬＲインヒビターまたは製剤の使用および投薬量に関する指示を含有する電子記憶媒体（例として、磁気ディスケットまたは光ディスク）もまた、許容し得る。キットに包含される指示は一般に、意図する処置のための投薬量、投薬スケジュール、および投与のルートについての情報を包含する。ＴＬＲインヒビター（またはＴＬＲインヒビターを含む製剤）のための容器は、単位用量、大量包装(bulk packages)（例として、複数回用量の包装）または副単位(sub-unit)用量であってもよい。キットはさらに、アジュバントを含む容器を含んでいてもよい。
【０２１６】
別の側面において、本発明は、有効量の本発明による化合物および／またはそれらの薬学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体（あらゆる比率でのそれらの混合物を包含する）、および任意に、有効量のさらなる活性成分の別個のパックからなるキットを提供する。キットは、箱、個々の瓶、袋またはアンプルなどの好適な容器を含む。キットは、例えば、別個のアンプルを含んでいてもよいが、各々は、有効量の本発明による化合物および／またはそれらの薬学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体（あらゆる比率でのそれらの混合物を包含する）、および任意に、有効量のさらなる活性成分を、溶解または凍結乾燥形態で含有する。
【０２１７】
本明細書に使用されるとき、用語「処置」、「処置する」、および「処置すること」は、本明細書に記載のとおりの疾患または障害、または１以上のその症状の発病を食い止めること(reversing)、緩和すること、遅延させること、またはそれらの進行を阻害することを指す。いくつかの態様において、処置は、１以上の症状が発症した後に施される。他の態様において、処置は、症状がないときに施される。例えば、処置は、症状の発病に先立ち（例として、病状の経歴に照らして、および／または遺伝的因子または他の感受性因子に照らして）、感受性のある個体へ施される。処置はまた、症状が消散した後も、例えば、それらの再発を予防するかまたは遅延させるために継続する。
【０２１８】
化合物および組成物は、本発明の方法に従うと、上に提供される障害を処置するのにまたはその重症度を低めるのに有効な、いずれの量およびいずれの投与のルートをも使用して投与される。要求される厳密な量は、対象の種、年齢、および総体的な状態、感染症の重症度、具体的な剤、その投与のモード等に依存して対象次第で変動するであろう。本発明の化合物は、好ましくは、投与の容易さおよび投薬量の一様性から、投薬量単位形態で製剤化される。本明細書に使用されるとき表現「投薬量単位形態」は、処置されることになっている患者に適切な剤の物理的に個別の単位を指す。しかしながら、本発明の化合物および組成物の毎日の総使用量が、妥当な医学的判断の範囲内で担当医によって決められるであろうことは理解されるであろう。いずれの具体的な患者または生命体にとって有効な特定の用量レベルは、処置される障害および障害の重症度；採用される特定の化合物の活性；採用される特定の化合物；患者の年齢、体重、総体的な健康、性別および食生活；採用される特定の化合物の投与の時間、投与のルート、および排出速度；処置の期間；採用される特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、および医術において周知の同様の因子を包含する様々な因子に依存するであろう。
【０２１９】
本発明の薬学的に許容し得る組成物は、ヒトおよび他の動物へ、経口的に、経直腸的に、非経口的に、大槽内に、膣内に(intravaginally)、腹腔内に、局所的に（粉末、軟膏、または点滴薬(drops)によるように）、口腔に、処置される感染症の重症度に依存して、経口スプレーまたは経鼻スプレーあるいは同種のものとして、投与され得る。ある態様において、本発明の化合物は、所望の治療効果をえるために、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重（対象の）〜約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ体重（対象の）から約５０ｍｇ／ｋｇまでの投薬量レベルにて、１日につき１回以上、経口的にまたは非経口的に投与される。
【０２２０】
ある態様において、治療的に有効な量の式（Ｉ）および関連式で表される化合物ならびにその量の他の活性成分は、例えば、動物の年齢および重量、処置を要求する正確な疾患の状態およびその重症度、製剤の性質、および投与の方法を包含する数多の因子に依存し、最終的には、処置する医者または獣医によって決定される。しかしながら、有効量の化合物は一般に、１日あたり０．１から１００ｍｇ／ｋｇ体重（レシピエント（哺乳動物）の）までの範囲にあり、具体的に典型的には、１日あたり１から１０ｍｇ／ｋｇ体重までの範囲にある。よって、７０ｋｇの重さの成体哺乳動物の１日あたりの実際量は通常、７０ｍｇと７００ｍｇとの間であるが、ここでこの量は、１日あたりの個々の用量として投与され得るか、または通常、毎日の総用量が同じになるように１日あたり一式の部分用量（例えば、２、３、４、５、６などの）で投与され得る。有効量の塩または溶媒和物あるいは有効量のその生理学的に機能的な誘導体は、有効量の化合物それ自体の画分として決定され得る。
【０２２１】
ある態様において、医薬製剤は、投薬量単位あたりの活性成分の既定量を含む、投薬量単位の形態で投与され得る。かかる単位は、処置される疾患の状態、投与の方法、および患者の年齢、重量および状態に依存して、例えば、０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、具体的に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明による化合物を含み得るか、あるいは医薬製剤は、投薬量単位あたりの既定量の活性成分を含む投薬量単位の形態で投与され得る。好ましい投薬量単位の製剤は、上に指し示されたとおりの毎日の用量または部分用量あるいは活性成分の対応するその画分を含む製剤である。さらにまた、このタイプの医薬製剤は、医薬分野において一般に知られているプロセスを使用して調製され得る。
【０２２２】
経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容し得るエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤を包含するが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、液体剤形は任意に、例えば、水または他の溶媒などの、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジル安息香酸、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（とりわけ、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルなどの可溶化剤および乳化剤、およびこれらの混合物を含有する。不活性希釈剤の他に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤などのアジュバント、甘味剤、香味剤、および着色剤をも包含する。
【０２２３】
注射可能な調製物、例えば、滅菌した注射可能な水性のまたは油脂性の懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して知られている技術(art)に従って製剤化される。滅菌した注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒における滅菌した注射可能な溶液、懸濁液またはエマルションでもあり、例えば、１，３−ブタンジオールにおける溶液としてである。採用されてもよい許容し得るビヒクルおよび溶媒のうち、水、リンガー液、U.S.P.および等張の塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌した固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来採用されている。この目的において、採用され得るいずれの当たり障りのない固定油は、合成のモノ−またはジ−グリセリドを包含する。加えて、オレイン酸などの脂肪酸は、注射可能な調製物において使用される。
【０２２４】
注射可能な製剤は、例えば、細菌を保定するフィルター(a bacterial-retaining filter)に通すろ過によって、または使用に先立ち、滅菌水または他の滅菌した注射可能な媒体に溶解または分散され得る滅菌した固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌され得る。
【０２２５】
本発明の化合物の効果を延ばすために、皮下注射または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅らせることは、しばしば所望されることである。これは、難溶性の結晶または非晶材料の液体懸濁液の使用によって達成される。化合物の吸収速度は次いで、その溶解速度に依存し、これは同様にして、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。代わりに、非経口的に投与された化合物形態の遅延した吸収は、油ビヒクルに化合物を溶解または懸濁させることによっても達成される。注射可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマーにおける化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作られる。化合物対ポリマーの比率および採用される具体的なポリマーの性質に依存して、化合物放出速度は、制御され得る。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）を包含する。注射可能なデポー製剤はまた、生体組織と適合するリポソームまたはマイクロエマルション中に化合物を封入させることによっても調製される。
【０２２６】
経直腸または膣内(vaginal)投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物を好適な非刺激性の賦形剤または担体（ココアバター、ポリエチレングリコールなど）と混合することによって調製され得る座薬、あるいは周囲温度では固体であるが体温では液体であるところ直腸または膣腔において融解して活性化合物を放出する座剤用ワックス(a suppository wax)である。
【０２２７】
経口投与のための固体剤形は、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、および顆粒を包含する。かかる固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の薬学的に許容し得る賦形剤または担体および／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアゴムなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保水剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカのデンプン、アルギン酸、あるケイ酸塩(silicates)、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶液減速(retarding)剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤(accelerators)、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、ならびにこれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤および丸薬のケースにおいて、剤形はまた任意に、緩衝剤をも含む。
【０２２８】
同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を使用する、軟および硬(soft and hard-filled)ゼラチンカプセル中の充填剤としても採用される。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、および顆粒の固体剤形は、腸溶コーティングおよび医薬製剤技術分野において周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルで調製され得る。それらは、乳白剤を任意に含有し、またそれらが活性成分（単数または複数）のみをまたはこれを優先的に、腸管のある部分において、任意に遅延様式で、放出する組成でもあり得る。使用され得る包埋組成物の例は、ポリマー物質およびポリマーワックス(porlymeric substances and waxes)を包含する。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を使用する、軟および硬(soft and hard-filled)ゼラチンカプセル中の充填剤としても採用される。
【０２２９】
活性化合物はまた、上に注記されたとおりの１以上の賦形剤とともにマイクロカプセル化形態でもあり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、および顆粒の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび医薬製剤技術分野において周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルで調製され得る。かかる固体剤形において、活性化合物は、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混和されてもよい。常道である剤形はまた、不活性希釈剤以外の追加の物質、例として、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどの打錠用潤滑剤および他の錠剤用助剤(aids)をも含む。カプセル、錠剤および丸薬のケースにおいて、剤形はまた任意に、緩衝剤をも含む。それらは、乳白剤を任意に含有し、またそれらが活性成分（単数または複数）のみをまたはこれを優先的に、腸管のある部分において、任意に遅延様式で、放出する組成でもあり得る。使用され得る包埋組成物の例は、ポリマー物質およびポリマーワックスを包含する。
【０２３０】
本発明の化合物の局所的または経皮的投与のための剤形は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤(inhalants)またはパッチを包含する。活性構成要素は、薬学的に許容し得る担体およびいずれか必要な防腐剤または要求される緩衝剤と、滅菌状態下で混和される。眼科用製剤、点耳薬、および点眼薬はまた、本発明の範囲内にもあるとして企図される。加えて、本発明は、化合物の身体への制御送達を提供するという追加の利点を有する経皮的パッチの使用を企図する。かかる剤形は、適正な媒体に化合物を溶解または分散させることによって作られ得る。吸収増強剤もまた、皮膚を越えて化合物の流れを増大するために使用され得る。その速度は、速度制御膜を提供することまたはポリマーマトリックスまたはゲル中に化合物を分散させることのいずれかによって制御され得る。
【０２３１】
一態様に従うと、本発明は、生体試料におけるＴＬＲ７／８活性を阻害する方法に関し、前記方法は、該生体試料を本発明の化合物または該化合物を含む組成物に接触させるステップを含む。
【０２３２】
他の態様に従うと、本発明は、生体試料におけるＴＬＲ７／８、またはその突然変異体、活性を積極的なやり方で阻害する方法に関し、前記方法は、該生体試料を本発明の化合物または該化合物を含む組成物に接触させるステップを含む。
【０２３３】
本発明の化合物は、ＴＬＲ７／８の生物学的な役割を理解するためのユニークなツール（ＴＬＲ７／８の産生およびＴＬＲ７／８の相互作用に影響を及ぼすと、およびそれらによって影響を及ぼされると考えられる多数の因子の評価を包含する）としてin-vitroで有用である。本化合物はまた、ＴＬＲ７／８と相互作用する他の化合物の開発にも有用である。なぜなら、本化合物は、その開発を容易にする重要な構造−活性相関（ＳＡＲ）情報を提供するからである。ＴＬＲ７／８へ結合する本発明の化合物は、生細胞から、固定細胞から、生体液から、組織ホモジネートから、精製された天然の生体材料等から、ＴＬＲ７／８を検出するための試薬として使用され得る。例えば、かかる化合物を標識することによって、ＴＬＲ７／８を発現する細胞を同定し得る。加えて、それらのＴＬＲ７／８に対する結合能に基づき、本発明の化合物は、in-situ染色、ＦＡＣＳ（蛍光活性化セルソーティング）、ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着アッセイ）等、酵素精製において、または透過性細胞内部にＴＬＲ７／８を発現する細胞を精製することにおいて、使用され得る。本発明の化合物はまた、様々な医学研究および診断的使用のための商業的な研究試薬としても利用され得る。かかる使用は、以下：様々な機能アッセイにおけるＴＬＲ７／８候補インヒビターの活性を定量化するための較正標準としての使用；化合物のランダムスクリーニングにおける、すなわちＴＬＲ７／８リガンドの新しいファミリーを探すことにおけるブロッキング試薬としての使用、化合物は、現在クレームされているＴＬＲ７／８化合物の回収をブロックするために使用され得る；ＴＬＲ７／８との共結晶における使用、すなわち本発明の化合物は、ＴＬＲ７／８へ結合している化合物の結晶を形成させることで、Ｘ線結晶構造解析によって酵素／化合物の構造の決定を可能にするであろう；他の研究および診断的適用、ここでＴＬＲ７／８は、好ましくは活性化されるか、またはかかる活性化は、ＴＬＲ７／８インヒビター等の既知の分量に対して好都合に較正される；細胞におけるＴＬＲ７／８の発現を決定するためのプローブとしてのアッセイにおける使用；ならびに、ＴＬＲ７／８結合リガンドと同じ部位へ結合する化合物を検出するためのアッセイを開発すること、を包含するが、これらに限定されない。
【０２３４】
本発明の化合物は、それら自体、および／または処置の有効性の診断のための身体測定と組み合わせて、のいずれかで適用され得る。該化合物を含有する医薬組成物およびＴＬＲ７／８に媒介される状態を処置するための該化合物の使用は、ヒトまたは動物に関わらず健康状態(the state of health)の直接かつ即時の改善を引き起こす広範囲の治療に対する有望な新規アプローチである。経口的にバイオアベイラビルであり、かつ活性のある新しい本発明の化学成分(chemical entities)は、患者にとっての利便性および医師にとってのコンプライアンスを改善する。
【０２３５】
式（Ｉ）で表される化合物、それらの塩、異性体、互変異性体、鏡像異性体の形態、ジアステレオマー、ラセミ化合物、誘導体、プロドラッグおよび／または代謝産物は、高い特異性および安定性、低い製造コスト、および好都合な取扱性によって特徴付けられる。これらの特色は、再現性のある動作(a reproducible action)（ここで交差反応の欠如が包含される）にとっての基礎、および標的構造物との安定かつ確実な相互作用(a reliable and safe interaction)にとっての基礎を形成するものである。
【０２３６】
用語「生体試料」は、本明細書に使用されるとき、限定せずに、細胞培養物またはそれらの抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはそれらの抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、または他の体液、あるいはそれらの抽出物を包含する。
【０２３７】
生体試料におけるＴＬＲ７／８、またはその突然変異体、活性のモジュレーションは、当業者に知られている様々な目的にとって有用である。かかる目的の例は、輸血、臓器移植、生物標本の保管、および生物学的アッセイを包含するが、これらに限定されない。
例示
例１．医薬調製物
【０２３８】
（Ａ）注射バイアル：２回蒸留(bidistilled)した水中１００ｇの本発明による活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムの溶液を、２Ｎ塩酸を使用してｐＨ６．５へ調整し、滅菌ろ過して注射バイアル中へ移し、滅菌条件下で凍結乾燥させて滅菌条件下で密封する。各注射バイアルは５ｍｇの活性成分を含油する。
【０２３９】
（Ｂ）座薬：２０ｇの本発明による活性成分の混合物を、１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターと溶融させて鋳型中へ注ぎ、冷却する。各座薬は２０ｍｇの活性成分を含有する。
【０２４０】
（Ｃ）溶液：溶液を、９４０ｍｌの２回蒸留した水中１ｇの本発明による活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから調製する。ｐＨを６．８へ調整して溶液を最大１ｌにし、放射線によって滅菌する。この溶液は、点眼薬の形態で使用し得るものである。
【０２４１】
（Ｄ）軟膏：５００ｍｇの本発明による活性成分を、９９．５ｇのワセリンと無菌条件下で混合する。
【０２４２】
（Ｅ）錠剤：１ｋｇの本発明による活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモのデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を圧縮して、各錠剤が１０ｍｇの活性成分を含有するような従来のやり方で錠剤が与えられる。
【０２４３】
（Ｆ）コーティングされた錠剤：錠剤を、例Ｅに類似して圧縮し、続いてスクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料のコーティングを用いて従来のやり方でコーティングする。
【０２４４】
（Ｇ）カプセル：２ｋｇの本発明による活性成分を、各カプセルが２０ｍｇの活性成分を含有するような従来のやり方で硬ゼラチンカプセル中へ導入する。
【０２４５】
（Ｈ）アンプル：６０ｌの２回蒸留した水中１ｋｇの本発明による活性成分の溶液を、滅菌ろ過してアンプル中へ移し、滅菌条件下で凍結乾燥させて、滅菌条件下で密封する。各アンプルは１０ｍｇの活性成分を含有する。
【０２４６】
（Ｉ）吸入スプレー:１４ｇの本発明による活性成分を、１０ｌの等張ＮａＣｌ溶液に溶解し、この溶液を市販のポンプ機構付スプレー容器中へ移す。溶液は口または鼻の中へスプレーされ得るものである。１回のスプレー発射（約０．１ｍｌ）は約０．１４ｍｇの用量に対応する。
【０２４７】
本発明の数多の態様が本明細書に記載されているが、ベーシックな例が変更されることで本発明の化合物および方法を利用する他の態様を提供してもよいことは明らかである。したがって、本発明の範囲が、例として表される特定の態様によるよりはむしろ、添付のクレームによって定義されるべきであることは、解されるであろう。
【０２４８】
ループス患者の大部分は神経学的合併症を患うが、目下使用されているループス処置はこれらの兆候を改善しない(Magro-Checa C. et al., Drugs 2016, Mar;76(4):459-83)。
【０２４９】
近年において、ＣＮＳ中のマイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）によるＴＬＲ７またはＴＬＲ８の（過剰）活性化または過剰発現が、あるＣＮＳ障害の、とりわけ炎症性または自己免疫性ＣＮＳ障害の発達および進行において影響を及ぼす可能性があるという証拠が報告された。
【０２５０】
いくつかの報告は、アルツハイマー病患者からの脳脊髄液中のｌｅｔ−７ファミリーからのマイクロＲＮＡの増大したレベルを記録している(Lehmann, S.M., et al., Nat Neurosci. 2012 Jun;15(6):827-35.)。ｍｉＲＮＡはｍｉＲＮＡ安定性または翻訳のモジュレーションによって遺伝子発現を調節するが、しかしながら、このケースにおいて、ｍｉＲＮＡはミクロソーム中の細胞の外側で検知された。加えて、これらのｍｉＲＮＡは、髄腔内注射によって導入されるとき、マウスのニューロン中のＴＬＲ７を活性化させることが見出された。ＴＬＲ７が欠損したマウスは、この影響に耐性があった。同様に、追加の報告は、ｍｉＲＮＡのｌｅｔ７ファミリーの、マウス中のニューロンの樹状分枝における欠陥を引き起こすＴＬＲ７の活性化を介したニューロンに対する影響を記載している(Liu, H., et al., Exp Neurol.2015 Jul;269:202-12)。
【０２５１】
加えて、ＴＬＲ７は、損傷した組織によって放出されるｍｉＲＮＡを検出することによって疼痛およびかゆみをもたらすことに関与する可能性がある。機械的なアロディニアのモデルにおいて、ｌｅｔ７ ｍｉＲＮＡの注射は、ニューロン中のＴＬＲ７の発現に依存した疼痛検知を結果的に生じさせた（Helley, M.P., et al., Neuroscience.2015 Dec 3;310:686-98；Park, C.K., Neuron. 2014 Apr 2;82(1):47-54）。
【０２５２】
１つの細胞から別のものへのｍｉＲＮＡ輸送の機構はまだ完全には理解されていないが、いくつかの基は、ｍｉＲＮＡとの複合体を形成すること、および、受容体依存性または独立性の様式における隣接細胞を形質導入することにおける様々なアラーミンタンパク質、すなわちＨＭＧＢ１またはＬＬ３７の役割を示唆した（Coleman, L.G.jr., et al., J Neuroinflammation. 2017 Jan 25;14(1):22）。
【０２５３】
要約すると、ストレスを加えられた細胞によって分泌されたｍｉＲＮＡは、それらのＴＬＲ７／８を活性化させることによって、近接した細胞を活性化させるストレスシグナルとして機能し得る。ｍｉＲＮＡの認識によって駆動される応答のタイプは、細胞型依存性である。ニューロンは、なかでも、疼痛シグナリングを活性化させる、それらの樹状突起、脱髄等を縮めることによって応答する。よって、ＣＮＳに入り得るＴＬＲ７／８インヒビターは、これらの病的なプロセスを防ぐことができ、および、ＣＮＳ障害、とりわけ全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ループス腎炎（ＬＮ）、シェーグレン症候群、多発性硬化症（ＭＳ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、およびＣＮＳ障害によって特徴付けられる他の疾患の処置のための治療法として使用され得る。
【０２５４】
下記に提示される実験は、ＣＮＳ中に見出されたｌｅｔ７ファミリーｍｉＲＮＡがヒト血液細胞中にサイトカインを誘導し得ること、および、それらの活性が本明細書に記載のＴＬＲ７／８アンタゴニストを使用して遮断され得ることを示す。
【０２５５】
例２
【０２５６】
ヒト末梢血液リンパ球を、ｌｅｔ−７ｃおよびｌｅｔ−７ｅ ｍｉＲＮＡでトランスフェクトした。トランスフェクションの２４時間後、細胞上清をＩＬ−６（図１）およびＩＦＮα（図２）サイトカインの存在について分析した。ＲＮＡオリゴとホスホエステルまたはホスホロチオアートとの結合の２つのバージョンを夫々使用した。
【０２５７】
Hu let-7c  UGAGGUAGUAGGUUGUAUGGUU（＋／−ホスホロチオアート結合）
【０２５８】
Hu let-7e  UGAGGUAGGAGGUUGUAUAGUU（＋／−ホスホロチオアート結合）
【０２５９】
AluモチーフＢ
UUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUGAGACGGAGUCUCGCUCUGUCGCC(ジエステル結合のみ)
【０２６０】
これらの知見によって、ｌｅｔ７ ｍｉＲＮＡのヒトＰＢＭＣ中への送達によって、ＩＦＮαおよびＩＬ−６の産生が用量依存的な様式において誘導されることが示された。
【０２６１】
例３
【０２６２】
ヒトＰＢＭＣを、ＴＬＲ７／８アンタゴニスト（上の表１における化合物４６７）の存在下で、ＴＬＲ７アゴニスト（ＴＬＲ７）、ｌｅｔ７ｃ ｍｉＲＮＡで処置したか、またはｌｅｔ７ｃ ｍｉＲＮＡでトランスフェクトした（ｌｅｔ７／ＤＯＴＡＰ）。ＩＬ−６（図３）およびＩＦＮα（図４）のレベルを、終夜のインキュベーションの後に測定した。
【０２６３】
これらの知見によって、小分子ＴＬＲ７／８アンタゴニストによって、ヒトＰＢＭＣ中のｌｅｔ−７ ｍｉＲＮＡが誘導したサイトカインの産生が遮断されることが示された。
【０２６４】
例４
【０２６５】
ＬＬ３７のｍｉＲＮＡへの結合によって、ｍｉＲＮＡのヒトＰＢＭＣへの送達が可能になり、サイトカインのＴＬＲ７／８媒介産生が刺激される。ヒト組み換えＬＬ３７タンパク質を、単独で、または、ＧＵトリマーまたはｌｅｔ−７ｃ ｍｉＲＮＡとの複合体において使用して、ＴＬＲ７／８インヒビター（上の表１における化合物４６７）の存在または不在下で、ヒトＰＢＭＣを活性化させる。ＩＬ−６（図５）およびＩＦＮα（図６）のレベルを、終夜のインキュベーション後に測定した。
【０２６６】
GUトリマー:G*U*U*G*U*G*U*U*G*U*G*U*U*G*U(ホスホロチオアートのみ)
【０２６７】
ＬＬ３７によって、ＲＮＡとの複合体が形成され得、および、それらが細胞に内側に送達されて、ＴＬＲ７／８を活性化させ得る。本発明のＴＬＲ７インヒビターの存在下、活性化は抑制される。
【図１】
2021506862.tif 000139
【図２】
2021506862.tif 000140
【図３】
2021506862.tif 000141
【図４】
2021506862.tif 000142
【図５】
2021506862.tif 000143
【図６】
2021506862.tif 000144
【配列表】
2021506862000001.app
【国際調査報告】
2021506862.tif 000145
2021506862.tif 000146