(57)【要約】本発明は、Ｃ−Ｘ−Ｃ受容体４型（ＣＸＣＲ４）の調節（例えば、阻害）に有用な化合物および方法に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物、および様々な障害の処置において、前述の組成物を使用する方法を提供する。本発明の化合物、およびその薬学的に許容される組成物は、ＣＸＣ受容体４型（ＣＸＣＲ４）に関連する、様々な疾患、障害または状態の処置に有用である。このような疾患、障害または状態は、本明細書に記載されているものなどの細胞増殖性障害（例えば、がん）を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化４６】
2021506838.tif 000079
［式中、環Ａは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素芳香環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式の部分不飽和環もしくは芳香環から選択される、場合により置換されている環であり；
環Ｂは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素芳香環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式の部分不飽和環もしくは芳香環から選択される、場合により置換されている環であり；
Ｌ１は、−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；
Ｌ２は、共有結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；
Ｌ３は、二価の直鎖状または分岐状Ｃ２〜３炭化水素鎖であり；
Ｒ１は、−Ｃｙ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒであり；
Ｒはそれぞれ、独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式炭素環式芳香環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素芳香環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式複素芳香環から選択される、場合により置換されている基であるか、
あるいは、同一窒素上の２つのＲ基は、場合によりその介在原子と一緒になって、前記Ｒ基に結合した窒素に加えて、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分不飽和、または芳香族の複素環式環を形成し；
−Ｃｙは、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式炭素環式芳香環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素芳香環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式複素芳香環から選択される、場合により置換されている環である］の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
ここで、前記化合物が、以下：
【化４７】
2021506838.tif 000080
【化４８】
2021506838.tif 000081
【化４９】
2021506838.tif 000082
【化５０】
2021506838.tif 000083
【化５１】
2021506838.tif 000084
から選択される化合物以外である、化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
環Ａが、
【化５２】
2021506838.tif 000085
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ｂが、
【化５３】
2021506838.tif 000086
から選択される、場合により置換されている環である、請求項１または２のいずれかに記載の化合物。一部の実施形態では、環Ｂは、
【化５４】
2021506838.tif 000087
から選択される。
【請求項４】
Ｒ１が
【化５５】
2021506838.tif 000088
から選択される、場合により置換されている環である、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｌ１が、−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−から選択される、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｌ２が、共有結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（ＣＨ３）−から選択される、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｌ３が、二価の直鎖状または分岐状Ｃ２〜３炭化水素鎖から選択される、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｌ３が、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−から選択される、請求項７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、
【化５６】
2021506838.tif 000089
から選択される、場合により置換されている環である、請求項１から８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
式Ｖ−ａまたはＶ−ｂ：
【化５７】
2021506838.tif 000090
の化合物である、請求項１から９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
前記化合物が、式ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＶＩＩＩ−ｃ、またはＶＩＩＩ−ｄ：
【化５８】
2021506838.tif 000091
の化合物である、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
前記化合物が、式ＩＸ−ａ、ＩＸ−ｂ、またはＩＸ−ｃ：
【化５９】
2021506838.tif 000092
の化合物である、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
前記化合物が、式Ｘ−ａ、Ｘ−ｂ、Ｘ−ｃ、またはＸ−ｄ：
【化６０】
2021506838.tif 000093
の化合物である、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
前記化合物が、式ＸＩ−ａ、ＸＩ−ｂ、またはＸＩ−ｃ：
【化６１】
2021506838.tif 000094
の化合物である、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
前記化合物が、式ＸＩＩ−ａ、ＸＩＩ−ｂ、またはＸＩＩ−ｃ：
【化６２】
2021506838.tif 000095
の化合物である、請求項１から１４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
前記化合物が、式ＸＩＩＩ−ａ、ＸＩＩＩ−ｂ、またはＸＩＩＩ−ｃ：
【化６３】
2021506838.tif 000096
の化合物である、請求項１から１４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
前記化合物が、式ＸＩＶ−ａ、ＸＩＶ−ｂ、ＸＩＶ−ｃ、またはＸＩＶ−ｄ：
【化６４】
2021506838.tif 000097
の化合物である、請求項１から１４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
前記化合物が、式ＸＶ−ａ、ＸＶ−ｂ、ＸＶ−ｃ、またはＸＶ−ｄ：
【化６５】
2021506838.tif 000098
の化合物である、請求項１から１４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
前記化合物が、式ＸＶＩＩ−ａまたはＸＶＩＩ−ｂ：
【化６６】
2021506838.tif 000099
の化合物である、請求項１から１４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
前記化合物が、表１中のものから選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２２】
神経膠腫、星状細胞腫、多形膠芽細胞腫（ＧＢＭ、神経膠芽腫としても公知）、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経鞘腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、神経線維肉腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫または網膜芽細胞腫から選択される、がんを処置する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法。
【請求項２３】
聴神経鞘腫、星状細胞腫（グレードＩ−毛様細胞性星細胞腫、グレードＩＩ−低悪性星状細胞腫、グレードＩＩＩ−退形成性星細胞腫もしくはグレードＩＶ−神経膠芽腫（ＧＢＭ））、脊索腫、ＣＮＳリンパ腫、頭蓋咽頭腫、脳幹グリオーマ、上衣腫、混合型神経膠腫、視神経膠腫、上衣下腫、髄芽腫、髄膜腫、転移性脳腫瘍、乏突起神経膠腫、下垂体腫瘍、原始神経外胚葉性（ＰＮＥＴ）腫瘍または神経鞘腫から選択されるがんを処置する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法。
【請求項２４】
脳幹グリオーマ、頭蓋咽頭腫、上衣腫、若年性毛様細胞性星細胞腫（ＪＰＡ）、髄芽腫、視神経膠腫、松果体腫瘍、原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＥＴ）またはラブドイド腫瘍から選択されるがんを処置する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法。
【請求項２５】
前記患者が成人である、請求項２２から２４のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、Ｃ−Ｘ−Ｃ受容体４型（ＣＸＣＲ４）の調節（例えば、阻害）に有用な化合物および方法に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物、および様々な障害（ある種のがんなど）の処置において、前記組成物を使用する方法を提供する。
【０００２】
関連出願の引用
本願は、米国仮特許出願第６２／６０７，６２３号（２０１７年１２月１９日出願）の利益を主張する。この内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
フュージン（ｆｕｓｉｎ）または分化抗原群１８４（ＣＤ１８４）としても公知の、Ｃ−Ｘ−Ｃケモカイン受容体４型（ＣＸＣＲ４）は、クラスＩのＧＰＣＲまたはロドプシン様ＧＰＣＲファミリーに属する、７回膜貫通Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）である。正常な生理的条件下では、ＣＸＣＲ４は、複数の役割を果たし、造血系および免疫系において主に発現する。ＣＸＣＲ４は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の細胞進入に関与する補助受容体の１つとして最初に発見された。その後の検討により、脳、胸腺、リンパ組織、脾臓、胃および小腸を含めた多数の組織、ならびにさらには造血幹細胞（ＨＳＣ）、成熟リンパ球および線維芽細胞などの特定の細胞タイプにおいて発現することが示された。以前はＳＤＦ−１αと呼ばれていたＣＸＣＬ１２は、ＣＸＣＲ４に対する唯一の公知のリガンドである。ＣＸＣＲ４は、胚芽が発達している間、ならび損傷および炎症に応答して、幹細胞の移動を媒介する。細胞増殖性障害、アルツハイマー病、ＨＩＶ、関節リウマチ、肺線維症などのヒト疾患において、ＣＸＣＲ４の複数の役割が実証された。例えば、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＬ１２の発現は、いくつかの腫瘍タイプにおいて認められている。ＣＸＣＬ１２は、がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）により発現され、多くの場合、腫瘍微小環境（ＴＭＥ）において高レベルで存在している。乳房、卵巣、腎臓、肺および黒色腫を含めた、幅広い範囲の腫瘍タイプの臨床検討において、ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＬ１２の発現は、予後不良、ならびにＣＸＣＬ１２発現部位である、リンパ節、肺、肝臓および脳に転移するリスクの増大を伴う。ＣＸＣＲ４は、黒色腫細胞上、特に、黒色腫幹細胞を呈すると考えられているＣＤ１３３＋集団上に発現することが多い。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ実験およびマウスモデルにより、ＣＸＣＬ１２はこのような細胞について走化性であることが実証された。
【０００４】
さらに、血管新生阻害剤に対する腫瘍応答性の喪失または欠如（「血管新生の避難」とも呼ばれる）への一因に、ＣＸＣＬ１２／ＣＸＣＲ４軸が関連しているという証拠が今や存在している。動物がんモデルでは、ＣＸＣＲ４機能の妨害により、ＴＭＥが改変されて、腫瘍の再血管新生化の解消およびＣＤ８＋Ｔ細胞とＴｒｅｇ細胞との比の増大などの複数の機構による免疫攻撃に対して腫瘍が感作されることが実証された。これらの作用により、異種移植片、同系およびトランスジェニックがんモデルでは、腫瘍負荷が大幅に低下して、全生存率が向上する。Ｖａｎｈａｒａｎｔａら（２０１３年）Ｎａｔ  Ｍｅｄ  １９巻：５０〜５６頁；ＧａｌｅおよびＭｃＣｏｌｌ（１９９９年）ＢｉｏＥｓｓａｙｓ  ２１巻：１７〜２８頁；Ｈｉｇｈｆｉｌｌら（２０１４年）Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ  ６巻：ｒａ６７；Ｆａｃｃｉａｂｅｎｅら（２０１１年）Ｎａｔｕｒｅ  ４７５巻：２２６〜２３０頁を参照されたい。
これらのデータは、例えば、細胞増殖性障害において、受容体の異常発現または望ましくない発現により媒介される、多数の疾患および状態を処置するための、重要な満たされていないＣＸＣＲ４阻害剤の必要性を強調するものである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｖａｎｈａｒａｎｔａら（２０１３年）Ｎａｔ  Ｍｅｄ  １９巻：５０〜５６頁
【非特許文献２】ＧａｌｅおよびＭｃＣｏｌｌ（１９９９年）ＢｉｏＥｓｓａｙｓ  ２１巻：１７〜２８頁
【非特許文献３】Ｈｉｇｈｆｉｌｌら（２０１４年）Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ  ６巻：ｒａ６７
【非特許文献４】Ｆａｃｃｉａｂｅｎｅら（２０１１年）Ｎａｔｕｒｅ  ４７５巻：２２６〜２３０頁
【発明の概要】
【０００６】
発明の要旨
本発明の化合物、およびその薬学的に許容される組成物は、ＣＸＣＲ４阻害剤として有効であることが今や見出された。一態様では、本発明は、式Ｉの化合物：
【化１】
2021506838.tif 000002
またはその薬学的に許容される塩を提供し、各可変基は、本明細書に定義および記載されている。
【０００７】
本発明の化合物、およびその薬学的に許容される組成物は、ＣＸＣ受容体４型（ＣＸＣＲ４）に関連する、様々な疾患、障害または状態の処置に有用である。このような疾患、障害または状態は、本明細書に記載されているものなどの細胞増殖性障害（例えば、がん）を含む。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
ある種の実施形態の詳細な説明
１．本発明のある種の実施形態の一般的な説明：
本発明の化合物およびその医薬組成物は、ＣＸＣＲ４の阻害剤として有用である。いずれの特定の理論によっても拘泥されることを望むものではないが、本発明の化合物およびその医薬組成物は、ＣＸＣＲ４活性を阻害することができること、および従って、がんなどのある種の疾患を処置することができると考えられる。
【０００９】
本発明の化合物、およびその薬学的に許容される組成物は、ＣＸＣＲ４阻害剤として有効であることが今や見出された。一態様では、本発明は、式Ｉ：
【化２】
2021506838.tif 000003
（式中、環Ａは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素芳香環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式の部分不飽和環もしくは芳香環から選択される、場合により置換されている環であり；
環Ｂは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素芳香環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式の部分不飽和環もしくは芳香環から選択される、場合により置換されている環であり；
Ｌ１は、−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；
Ｌ２は、共有結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；
Ｌ３は、二価の直鎖状または分岐状Ｃ２〜３炭化水素鎖であり；
Ｒ１は、−Ｃｙ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒであり；
Ｒはそれぞれ、独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式炭素環式芳香環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素芳香環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式複素芳香環から選択される、場合により置換されている基であるか、
あるいは、同一窒素上の２つのＲ基は、場合によりその介在原子と一緒になって、前記Ｒ基に結合した窒素に加えて、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分不飽和、または芳香族の複素環式環を形成し；
−Ｃｙは、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式炭素環式芳香環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素芳香環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式複素芳香環から選択される、場合により置換されている環である）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１０】
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、前述の化合物は、以下から選択される化合物以外の化合物である：
【化３】
2021506838.tif 000004
【化４】
2021506838.tif 000005
【化５】
2021506838.tif 000006
【化６】
2021506838.tif 000007
【化７】
2021506838.tif 000008
【化８】
2021506838.tif 000009
２．化合物および定義：
【００１１】
本発明の化合物は、本明細書において一般に記載されているものを含み、本明細書において開示されているクラス、部分クラスおよび種によってさらに例示される。本明細書で使用する場合、特に示さない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明の目的のために、化学元素は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版、元素周期表ＣＡＳ版に従って特定される。さらに、有機化学の一般的な原理は、それらの全内容が参照により本明細書に組み込まれている、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９年および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、編：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，  Ｊ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１年に記載されている。
【００１２】
用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書で使用する場合、完全に飽和であるか、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有する、直鎖状（すなわち、非分岐状）または分岐状の置換または無置換の炭化水素鎖、あるいは完全に飽和であるか、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有するが、芳香族ではない単環式炭化水素または二環式炭化水素（本明細書において、「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも称される）を意味し、これらは、分子の残りへの結合点を１つ有する。別段の指定がない限り、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態では、脂肪族基は、１〜５個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１〜３個の脂肪族炭素原子を含有し、さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１〜２個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態では、「脂環式」（または「炭素環」もしくは「シクロアルキル」）とは、完全に飽和であるか、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有するが、芳香族ではない単環式Ｃ３〜Ｃ６炭化水素を指し、これは、分子の残りへの１つの結合点を有する。好適な脂肪族基には、以下に限定されないが、線状もしくは分岐状の、置換または無置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、および（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルなどのそれらの混成体が含まれる。
【００１３】
本明細書で使用する場合、用語「二環式環」または「二環式環系」とは、任意の二環式環系、すなわち、炭素環式または複素環式の、飽和している、または１つもしくは複数の不飽和単位を有しており、環系の２つの環の間に共通した１個または複数の原子を有するものを指す。したがって、この用語は、オルト縮合またはスピロ環式などの任意の許容可能な環縮合を含む。本明細書で使用する場合、用語「ヘテロ二環式」は、１個または複数のヘテロ原子が、この二環の一方または両方に存在していることを必要とする、「二環式」のサブセットである。このようなヘテロ原子は、環の連結部に存在していてもよく、かつ場合により置換されており、窒素（Ｎ−オキシドを含む）、酸素、硫黄（スルホンおよびスルホネートなどの酸化形態を含む）、リン（ホスフェートなどの酸化形態を含む）、ホウ素などから選択され得る。一部の実施形態では、二環式基は、７〜１２個の環員、および窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する。本明細書で使用する場合、用語「架橋二環式」とは、少なくとも１つの橋を有する任意の二環式環系、すなわち、炭素環式または複素環式の、飽和または部分不飽和なものを指す。ＩＵＰＡＣによって定義されている通り、「橋」は、２つ橋頭を連結する、原子の非分岐鎖、または原子もしくは原子価結合であり、この場合、「橋頭」は、３個またはそれより多い骨格原子（水素を除外する）に結合した環系の任意の骨格原子である。一部の実施形態では、架橋二環式基は、７〜１２個の環員、および窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する。このような架橋二環式基は、当技術分野で周知であり、以下に示されている基を含み、基はそれぞれ、任意の置換可能な炭素原子または窒素原子において、分子の残りに結合している。別段の指定がない限り、架橋二環式基は、脂肪族基に関して示されているような１つまたは複数の置換基により場合により置換されている。さらにまたは代替的に、架橋二環式基の置換可能ないずれの窒素も、場合により置換されている。例示的な二環式環には、以下が含まれる：
【化９】
2021506838.tif 000010
例示的な架橋二環式には、以下が含まれる：
【化１０】
2021506838.tif 000011
【００１４】
用語「低級アルキル」とは、直鎖状または分岐状のＣ１〜４アルキル基を指す。例示的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。
【００１５】
用語「低級ハロアルキル」とは、１個または複数のハロゲン原子により置換されている直鎖状または分岐状のＣ１〜４アルキル基を指す。
【００１６】
用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素（窒素、硫黄、リンまたはケイ素の任意の酸化形態、任意の塩基性窒素の四級化形態、または複素環式環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるような）を含めて）のうちの１つまたは複数を意味する。
【００１７】
用語「不飽和」は、本明細書で使用する場合、ある部分が１つまたは複数の不飽和単位を有することを意味する。
【００１８】
本明細書で使用する場合、用語「二価の飽和または不飽和の、直鎖状または分岐状Ｃ１〜８（またはＣ１〜６）炭化水素鎖」とは、本明細書で定義されている直鎖状または分岐状である、二価のアルキレン鎖、アルケニレン鎖およびアルキニレン鎖を指す。
【００１９】
用語「アルキレン」とは、二価のアルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは、正の整数、好ましくは１〜６、１〜４、１〜３、１〜２または２〜３である。置換アルキレン鎖は、１個または複数のメチレン水素原子が置換基により置き換えられているポリメチレン基である。好適な置換基には、置換脂肪族基に関して以下に記載されているものが含まれる。
【００２０】
用語「アルケニレン」とは、二価のアルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は、１個または複数の水素原子が置換基により置き換えられている、少なくとも１つの二重結合を含有するポリメチレン基である。好適な置換基には、置換脂肪族基に関して以下に記載されているものが含まれる。
【００２１】
本明細書で使用する場合、用語「シクロプロピレニル」とは、以下の構造である、二価のシクロプロピル基を指す：
【化１１】
2021506838.tif 000012
【００２２】
用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００２３】
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」におけるような、より大きな部分の一部として使用されている、用語「アリール」は、合計が５〜１４個の環員を有する単環式環系または二環式環系であって、これらの系中の少なくとも１つの環は芳香族であり、これらの系中の各環は、３〜７個の環員を含有するものを指す。用語「アリール」は、用語「アリール環」と互換的に使用することができる。本発明のある種の実施形態では、「アリール」とは、以下に限定されないが、１つまたは複数の置換基を有してもよい、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルなどを含む、芳香環系を指す。同様に、用語「アリール」の範囲内には、本明細書において使用されている場合、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロナフチルなどの、芳香環が１つまたは複数の非芳香環に縮合している基も含まれる。
【００２４】
単独で、またはより大きな部分、例えば、「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアラルコキシ」の一部として使用されている、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−（ｈｅｔｅｒｏａｒ−）」は、５〜１０個の環原子、好ましくは５個、６個または９個の環原子を有しており、環式配列中に共有されている６個、１０個または１４個のπ電子を有し、かつ炭素原子に加えて、１〜５個のヘテロ原子を有する基を指す。用語「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素または硫黄を指し、窒素または硫黄の任意の酸化形態、および塩基性窒素の任意の四級化形態を含む。ヘテロアリール基には、非限定的に、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルが含まれる。用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−（ｈｅｔｅｒｏａｒ−）」はまた、本明細書で使用する場合、複素芳香環が、１つまたは複数のアリール環、脂環式環またはヘテロシクリル環に縮合している基であって、ラジカルまたは結合点が複素芳香環上に存在するものを含む。非限定例には、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが含まれる。ヘテロアリール基は、単環式または二環式とすることができる。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「複素芳香族」と互換的に使用することができ、これらの用語のいずれも、場合により置換されている環を含む。用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールによって置換されているアルキル基を指し、アルキルおよびヘテロアリール部分は、独立して、場合により置換されている。
【００２５】
本明細書で使用する場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」および「複素環式環」は、互換的に使用され、飽和しているかまたは部分不飽和であるかのいずれかの、安定な５〜７員の単環式または７〜１０員の二環式の複素環式部分であって、炭素原子に加えて、１個または複数の、好ましくは１〜４個の上で定義したヘテロ原子を有する、複素環式部分を指す。複素環の環原子を参照して使用する時、用語「窒素」は、置換されている窒素を含む。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、飽和または部分不飽和の環では、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）または＋ＮＲ（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるような）であってもよい。
【００２６】
複素環式環は、安定な構造をもたらす、任意のヘテロ原子または炭素原子において、そのペンダント基に結合され得、これらの環原子のいずれも、場合により置換され得る。このような飽和または部分不飽和の複素環式ラジカルの例には、非限定的に、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニルが含まれる。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」および「複素環式ラジカル」は、本明細書において互換的に使用され、同様に、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロキノリニルなどの、ヘテロシクリル環が１つまたは複数のアリール、ヘテロアリールまたは脂環式環に縮合している基を含む。ヘテロシクリル基は、単環式または二環式とすることができる。用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルによって置換されているアルキル基を指し、アルキルおよびヘテロシクリル部分は、独立して、場合により置換されている。
【００２７】
本明細書で使用する場合、用語「部分不飽和の」とは、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む、環部分を指す。用語「部分不飽和の」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することが意図されているが、本明細書において定義されている、アリール部分またはヘテロアリール部分を含むことは意図されていない。
【００２８】
本明細書に記載されている通り、本発明の化合物は、「場合により置換されている」部分を含有してもよい。一般に、用語「置換されている」とは、用語「場合により」が前に付いていようがいなかろうが、指定部分の１個または複数の水素が好適な置換基により置き換えられていることを意味する。特に示さない限り、「場合により置換されている」基は、この基のそれぞれの置換可能な位置に好適な置換基を有することがあり、任意の所与の構造中の１つまたはそれより多くの位置が、特定の群から選択される１つまたはそれより多くの置換基により置換され得る場合、この置換基は、各位置において、同一であってもよく、または異なっていてもよい。本発明によって想起される置換基の組合せは、好ましくは、安定なまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。用語「安定な」とは、本明細書で使用する場合、その生成、検出、ならびにある種の実施形態では、本明細書において開示されている１つまたは複数の目的のための、その回収、精製および使用を可能にする条件が施されても、実質的に変質しない化合物を指す。
【００２９】
置換可能な炭素上の場合による置換基はそれぞれ、ハロゲン；−（ＣＨ２）０〜４Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４ＯＲ○；−Ｏ（ＣＨ２）０〜４Ｒ○、−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＣＨ（ＯＲ○）２；−（ＣＨ２）０〜４ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｐｈ（Ｒ○により置換されていてもよい）；−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ（Ｒ○により置換されていてもよい）；−ＣＨ＝ＣＨＰｈ（Ｒ○により置換されていてもよい）；−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１−ピリジル（Ｒ○により置換されていてもよい）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ○３；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ○；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜４ＳＲ−、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＳＣ（Ｏ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ○；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○、−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４ＳＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ○２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｐ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）２；ＳｉＲ○３；−（Ｃ１〜４直鎖状または分岐状アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２；あるいは−（Ｃ１〜４直鎖状または分岐状アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２から独立して選択される、一価の置換基である。
【００３０】
Ｒ○はそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、−ＣＨ２−（５〜６員のヘテロアリール環）または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和環、部分不飽和環またはアリール環であるか、あるいは上の定義にかかわらず、介在原子（単数もしくは複数）と一緒になった、Ｒ○の２つの独立した出現が、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１２員の飽和、部分不飽和もしくはアリールの単環式環もしくは二環式環を形成し、これらの環は、Ｒ○の飽和炭素原子上で、＝Ｏおよび＝Ｓから選択される二価の置換基により置換されていてもよく、あるいはＲ○はそれぞれ、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜２Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ２）０〜２ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＣＨ（ＯＲ●）２；−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＮＲ●２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ●３、−ＯＳｉＲ●３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ１〜４直鎖状または分岐状アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●あるいは−ＳＳＲ●から独立して選択される、一価の置換基により場合により置換されている。
【００３１】
Ｒ●はそれぞれ、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和環、部分不飽和環もしくはアリール環から独立して選択され、Ｒ●はそれぞれ、無置換であるか、またはハロが前に付く場合、１個もしくは複数のハロゲンだけによって置換されており、あるいは飽和炭素上の場合による置換基は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｏ−もしくは−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｓ−から独立して選択される二価の置換基であるか、または「場合により置換されている」基の置換可能なビシナル炭素に結合している二価の置換基は−Ｏ（ＣＲ＊２）２〜３Ｏ−であり、Ｒ＊の独立した出現はそれぞれ、水素、Ｃ１〜６脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の無置換の飽和環、部分不飽和環もしくはアリール環から選択される。
【００３２】
Ｒ＊がＣ１〜６脂肪族である場合、Ｒ＊は、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２または−ＮＯ２により場合により置換されており、Ｒ●はそれぞれ、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和環、部分不飽和環もしくはアリール環から独立して選択され、Ｒ●はそれぞれ、無置換であるか、またはハロが前に付く場合、１個もしくは複数のハロゲンだけによって置換されている。
【００３３】
置換可能な窒素上の場合による置換基は、独立して、−Ｒ†、−ＮＲ†２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ†２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†２または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†であり、Ｒ†はそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、無置換−ＯＰｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する無置換の５〜６員の飽和環、部分不飽和環もしくはアリール環であるか、あるいはＲ†の２つの独立した出現は、それらの介在原子（単数もしくは複数）と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する無置換の３〜１２員の飽和、部分不飽和もしくはアリールの単環式もしくは二環式環を形成し、Ｒ†がＣ１〜６脂肪族である場合、Ｒ†は、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２または−ＮＯ２により場合により置換されており、Ｒ●はそれぞれ、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和環、部分不飽和環またはアリール環から独立して選択され、Ｒ●はそれぞれ、無置換であるか、またはハロが前に付いている場合、１個または複数のハロゲンだけによって置換されている。
【００３４】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」は、妥当な医療的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、ヒトおよび下等動物の組織に接触させて使用するのに好適であり、かつ妥当な利益／リスク比に見合う塩を意味する。薬学的に許容される塩は、当技術分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらが、参照により本明細書に組み込まれている、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７年、６６巻、１〜１９頁に薬学的に許容される塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、好適な無機酸および有機酸、ならびに無機塩基および有機塩基から誘導されるものを含む。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸と共に、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸と共に、またはイオン交換などの当技術分野において使用されている他の方法を使用することにより形成される、アミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。
【００３５】
適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が含まれる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。さらに、薬学的に許容される塩には、適切な場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成される、非毒性のアンモニウム陽イオン、四級アンモニウム陽イオン、およびアミン陽イオンが含まれる。
【００３６】
特に明記しない限り、本明細書において図示されている構造は、該構造のすべての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー異性体および幾何（または立体構造）異性体）、例えば、各不斉中心に関してＲおよびＳ立体配置、ＺおよびＥ二重結合異性体、ならびにＺおよびＥ立体構造異性体を含むことがやはり意図される。したがって、本化合物の単一立体化学異性体、ならびに鏡像異性体、ジアステレオマー異性体および幾何（または立体構造）異性体混合物が、本発明の範囲内にある。特に明記しない限り、本発明の化合物のすべての互変異性体が、本発明の範囲内にある。さらに、特に明記しない限り、本明細書において図示されている構造は、１個または複数の同位体に富む原子が存在することしか違いのない化合物も含まれることがやはり意図される。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃに富む炭素による炭素の置き換えを含む、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。このような化合物は、例えば、分析用手段として、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または本発明による治療剤として有用である。
【００３７】
本明細書で使用する場合、用語「阻害剤」は、測定可能な親和性で、ＣＸＣＲ４に結合する、および／またはこれを阻害する化合物として定義される。ある種の実施形態では、阻害剤は、約１００μＭ未満、約５０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満または約１ｎＭ未満の、ＩＣ５０および／または結合定数を有する。
【００３８】
用語「測定可能な親和性」および「測定可能な程度に阻害する」は、本明細書で使用する場合、本発明の化合物またはその組成物、およびＣＸＣＲ４を含む試料と、前記化合物またはその組成物の非存在下でＣＸＣＲ４を含む等価な試料との間のＣＸＣＲ４活性に測定可能な変化があることを意味する。
【００３９】
３．例示的な実施形態の説明：
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉ：
【化１２】
2021506838.tif 000013
（式中、環Ａは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素芳香環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式の部分不飽和環もしくは芳香環から選択される、場合により置換されている環であり；
環Ｂは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素芳香環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式の部分不飽和環もしくは芳香環から選択される、場合により置換されている環であり；
Ｌ１は、−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；
Ｌ２は、共有結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；
Ｌ３は、二価の直鎖状または分岐状Ｃ２〜３炭化水素鎖であり；
Ｒ１は、−Ｃｙ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒであり；
Ｒはそれぞれ、独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式炭素環式芳香環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素芳香環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式複素芳香環から選択される、場合により置換されている基であるか、
あるいは、同一窒素上の２つのＲ基は、場合によりその介在原子と一緒になって、前記Ｒ基に結合した窒素に加えて、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分不飽和、または芳香族の複素環式環を形成し；
−Ｃｙは、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式炭素環式芳香環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素芳香環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式複素芳香環から選択される、場合により置換されている環である）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００４０】
上で一般に定義されている通り、環Ａは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素芳香環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式の部分不飽和環もしくは芳香環から選択される、場合により置換されている環である。一部の実施形態では、環Ａは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素芳香環から選択される、場合により置換されている環である。ある種の実施形態では、環Ａは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員の単環式複素芳香環から選択される、場合により置換されている環である。一部の実施形態では、環Ａは、１個の窒素および酸素または硫黄から選択される１個のさらなるヘテロ原子を有する５員の単環式複素芳香環から選択される、場合により置換されている環である。一部の実施形態では、環Ａは、チアゾリルから選択される、場合により置換されている環である。一部の実施形態では、環Ａは、１〜２個の窒素を有する６員の単環式複素芳香環から選択される、場合により置換されている環である。一部の実施形態では、環Ａは、ピリジルから選択される、場合により置換されている環である。
【００４１】
他の実施形態では、環Ａは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式の部分不飽和環または芳香環から選択される、場合により置換されている環である。ある種の実施形態では、環Ａは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式芳香環から選択される、場合により置換されている環である。ある種の実施形態では、環Ａは、１〜２個の窒素を有する８〜１０員の二環式芳香環から選択される、場合により置換されている環である。一部の実施形態では、環Ａは、ベンゾイミダゾリルまたはキノリニルから選択される、場合により置換されている環である。一部の実施形態では、環Ａは、１〜３個の窒素を有する８〜１０員の二環式の部分不飽和環または芳香環から選択される、場合により置換されている環である。ある種の実施形態では、環Ａは、テトラヒドロキノリニルから選択される、場合により置換されている環である。
【００４２】
一部の実施形態では、環Ａは、
【化１３】
2021506838.tif 000014
から選択される。一部の実施形態では、環Ａは、
【化１４】
2021506838.tif 000015
から選択される。一部の実施形態では、環Ａは、
【化１５】
2021506838.tif 000016
から選択される。
【００４３】
ある種の実施形態では、環Ａは、以下の表１に図示されているものから選択される。
【００４４】
上で一般に定義されている通り、環Ｂは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素芳香環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式の部分不飽和環もしくは芳香環から選択される、場合により置換されている環である。一部の実施形態では、環Ｂは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素芳香環から選択される、場合により置換されている環である。ある種の実施形態では、環Ｂは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員の単環式複素芳香環から選択される、場合により置換されている環である。一部の実施形態では、環Ｂは、１個の窒素および酸素または硫黄から選択される１個のさらなるヘテロ原子を有する５員の単環式複素芳香環から選択される、場合により置換されている環である。一部の実施形態では、環Ｂは、チアゾリルから選択される、場合により置換されている環である。一部の実施形態では、環Ｂは、１〜２個の窒素を有する６員の単環式複素芳香環から選択される、場合により置換されている環である。一部の実施形態では、環Ｂは、ピリジルから選択される、場合により置換されている環である。
【００４５】
他の実施形態では、環Ｂは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式の部分不飽和環または芳香環から選択される、場合により置換されている環である。ある種の実施形態では、環Ｂは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式芳香環から選択される、場合により置換されている環である。ある種の実施形態では、環Ｂは、１〜２個の窒素を有する８〜１０員の二環式芳香環から選択される、場合により置換されている環である。一部の実施形態では、環Ｂは、ベンゾイミダゾリルまたはキノリニルから選択される、場合により置換されている環である。一部の実施形態では、環Ｂは、１〜３個の窒素を有する８〜１０員の二環式の部分不飽和環または芳香環から選択される、場合により置換されている環である。ある種の実施形態では、環Ｂは、テトラヒドロキノリニルから選択される、場合により置換されている環である。
【００４６】
一部の実施形態では、環Ｂは、
【化１６】
2021506838.tif 000017
から選択される、場合により置換されている環である。一部の実施形態では、環Ｂは、
【化１７】
2021506838.tif 000018
から選択される。
【００４７】
ある種の実施形態では、環Ｂは、以下の表１に図示されているものから選択される。
【００４８】
上で一般に定義されている通り、Ｌ１は、−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−である。一部の実施形態では、Ｌ１は−ＣＨ２−である。一部の実施形態では、Ｌ１は−ＣＨ（ＣＨ３）−である。
【００４９】
ある種の実施形態では、Ｌ１は、以下の表１に図示されているものから選択される。
【００５０】
上で一般に定義されている通り、Ｌ２は、共有結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（ＣＨ３）−である。一部の実施形態では、Ｌ２は、共有結合である。他の実施形態では、Ｌ２は、−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−である。一部の実施形態では、Ｌ２は−ＣＨ２−である。一部の実施形態では、Ｌ２は−ＣＨ（ＣＨ３）−である。
【００５１】
ある種の実施形態では、Ｌ２は、以下の表１に図示されているものから選択される。
【００５２】
上で一般に定義されている通り、Ｌ３は、二価の直鎖状または分岐状Ｃ２〜３炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｌ３は、二価の直鎖状または分岐状Ｃ２炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｌ３は、二価の直鎖状または分岐状Ｃ３炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｌ３は、−ＣＨ２ＣＨ２−である。他の実施形態では、Ｌ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００５３】
ある種の実施形態では、Ｌ３は、以下の表１に図示されているものから選択される。
【００５４】
上で一般に定義されている通り、Ｒ１は、−Ｃｙ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）２、または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｎ（Ｈ）２または−ＮＨ（ＣＨ３）である。一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）２である。一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。
【００５５】
ある種の実施形態では、Ｒ１は−Ｃｙである。上で一般に定義されている通り、−Ｃｙは、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式炭素環式芳香環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素芳香環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式複素芳香環から選択される、場合により置換されている環である。ある種の実施形態では、−Ｃｙは、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環から選択される、場合により置換されている環である。ある種の実施形態では、−Ｃｙは、場合により置換されているフェニルである。ある種の実施形態では、−Ｃｙは、場合により置換されている８〜１０員の二環式炭素環式芳香環である。ある種の実施形態では、−Ｃｙは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環である。ある種の実施形態では、−Ｃｙは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素芳香環から選択される、場合により置換されている環である。ある種の実施形態では、−Ｃｙは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員の単環式複素芳香環から選択される、場合により置換されている環である。一部の実施形態では、−Ｃｙは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５員の単環式複素芳香環から選択される、場合により置換されている環である。一部の実施形態では、−Ｃｙは、チアゾリルまたはイミダゾリルから選択される、場合により置換されている環である。一部の実施形態では、−Ｃｙは、１〜２個の窒素を有する６員の単環式複素芳香環から選択される、場合により置換されている環である。一部の実施形態では、−Ｃｙは、ピリジルから選択される、場合により置換されている環である。
【００５６】
一部の実施形態では、−Ｃｙは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環から選択される、場合により置換されている環である。ある種の実施形態では、−Ｃｙは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和単環式複素環式環である。一部の実施形態では、−Ｃｙは、ピラニルまたはテトラヒドロフラニルである。
【００５７】
一部の実施形態では、Ｒ１は、
【化１８】
2021506838.tif 000019
から選択される、場合により置換されている環である。
【００５８】
ある種の実施形態では、Ｒ１は、以下の表１に図示されているものから選択される。
【００５９】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩ−ａまたはＩＩ−ｂの化合物：
【化１９】
2021506838.tif 000020
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、各可変基は、単独でおよび組合せの両方で、上で定義され、本明細書における実施形態に記載されている通りである。
【００６０】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩ−ａまたはＩＩＩ−ｂの化合物：
【化２０】
2021506838.tif 000021
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、各可変基は、単独でおよび組合せの両方で、上で定義され、本明細書における実施形態に記載されている通りである。
【００６１】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、またはＩＶ−ｃの化合物：
【化２１】
2021506838.tif 000022
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、各可変基は、単独でおよび組合せの両方で、上で定義され、本明細書における実施形態に記載されている通りである。
【００６２】
一部の実施形態では、本発明は、式Ｖ−ａまたはＶ−ｂの化合物：
【化２２】
2021506838.tif 000023
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、各可変基は、単独でおよび組合せの両方で、上で定義され、本明細書における実施形態に記載されている通りである。
【００６３】
一部の実施形態では、本発明は、式ＶＩ−ａまたはＶＩ−ｂの化合物：
【化２３】
2021506838.tif 000024
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、各可変基は、単独でおよび組合せの両方で、上で定義され、本明細書における実施形態に記載されている通りである。
【００６４】
一部の実施形態では、本発明は、式ＶＩＩ−ａまたはＶＩＩ−ｂの化合物：
【化２４】
2021506838.tif 000025
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、各可変基は、単独でおよび組合せの両方で、上で定義され、本明細書における実施形態に記載されている通りである。
【００６５】
一部の実施形態では、本発明は、式ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＶＩＩＩ−ｃ、またはＶＩＩＩ−ｄの化合物：
【化２５】
2021506838.tif 000026
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、各可変基は、単独でおよび組合せの両方で、上で定義され、本明細書における実施形態に記載されている通りである。
【００６６】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＸ−ａ、ＩＸ−ｂ、またはＩＸ−ｃの化合物：
【化２６】
2021506838.tif 000027
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、各可変基は、単独でおよび組合せの両方で、上で定義され、本明細書における実施形態に記載されている通りである。
【００６７】
一部の実施形態では、本発明は、式Ｘ−ａ、Ｘ−ｂ、Ｘ−ｃ、またはＸ−ｄの化合物：
【化２７】
2021506838.tif 000028
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、各可変基は、単独でおよび組合せの両方で、上で定義され、本明細書における実施形態に記載されている通りである。
【００６８】
一部の実施形態では、本発明は、式ＸＩ−ａ、ＸＩ−ｂ、またはＸＩ−ｃの化合物：
【化２８】
2021506838.tif 000029
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、各可変基は、単独でおよび組合せの両方で、上で定義され、本明細書における実施形態に記載されている通りである。
【００６９】
一部の実施形態では、本発明は、式ＸＩＩ−ａ、ＸＩＩ−ｂ、またはＸＩＩ−ｃの化合物：
【化２９】
2021506838.tif 000030
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、各可変基は、単独でおよび組合せの両方で、上で定義され、本明細書における実施形態に記載されている通りである。
【００７０】
一部の実施形態では、本発明は、式ＸＩＩＩ−ａ、ＸＩＩＩ−ｂ、またはＸＩＩＩ−ｃの化合物：
【化３０】
2021506838.tif 000031
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、各可変基は、単独でおよび組合せの両方で、上で定義され、本明細書における実施形態に記載されている通りである。
【００７１】
一部の実施形態では、本発明は、式ＸＩＶ−ａ、ＸＩＶ−ｂ、ＸＩＶ−ｃ、またはＸＩＶ−ｄの化合物：
【化３１】
2021506838.tif 000032
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、各可変基は、単独でおよび組合せの両方で、上で定義され、本明細書における実施形態に記載されている通りである。
【００７２】
一部の実施形態では、本発明は、式ＸＶ−ａ、ＸＶ−ｂ、ＸＶ−ｃ、またはＸＶ−ｄの化合物：
【化３２】
2021506838.tif 000033
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、各可変基は、単独でおよび組合せの両方で、上で定義され、本明細書における実施形態に記載されている通りである。
【００７３】
一部の実施形態では、本発明は、式ＸＶＩ−ａまたはＸＶＩ−ｂの化合物：
【化３３】
2021506838.tif 000034
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、各可変基は、単独でおよび組合せの両方で、上で定義され、本明細書における実施形態に記載されている通りである。
【００７４】
一部の実施形態では、本発明は、式ＸＶＩＩ−ａまたはＸＶＩＩ−ｂの化合物：
【化３４】
2021506838.tif 000035
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、各可変基は、単独でおよび組合せの両方で、上で定義され、本明細書における実施形態に記載されている通りである。
【００７５】
例示的な本発明の化合物は、以下の表１に示されている。
【表１−１】
2021506838.tif 000036
【表１−２】
2021506838.tif 000037
【表１−３】
2021506838.tif 000038
【表１−４】
2021506838.tif 000039
【表１−５】
2021506838.tif 000040
【表１−６】
2021506838.tif 000041
【００７６】
一部の実施形態では、本発明は、上の表１に示されている化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００７７】
驚いたことに、提供される化合物が、脳がん（例えば、神経膠芽腫）などのがんの処置に特に有用であることが見出された。特に、驚いたことに、提供される化合物が、他のＣＸＣＲ４阻害剤と比較して、血液脳関門を通過し、血液脳関門内に長時間滞留する改善された能力を有することが見出された。一部の実施形態では、提供される化合物は、脳内に過剰に薬物を蓄積させることなく治療効果をもたらすのに十分な滞留時間を提供する。神経膠芽腫および他のがんの処置方法は、当技術分野で公知の関連する方法と同様に実施することができる。開示の化合物の有効性の評価方法は、当技術分野で公知の関連する方法と同様に実施することができる。例えば、ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｅｎｔ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（２０１７）８０：１２０９−１２１７およびＭｒｕｇａｌａ，Ｍ．Ｍ．，Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２０１３）８３：２２１−２２０（本明細書中で参考として援用される）；ならびに当技術分野で公知の他の方法を参照のこと。
５．使用、製剤化、および投与：
薬学的に許容される組成物
【００７８】
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される誘導体、および薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生物学試料または患者において、測定可能な程度に、ＣＸＣＲ４またはその変異体を阻害するのに有効となるものである。ある種の実施形態では、本発明の組成物中の化合物の量は、生物学試料または患者において、測定可能な程度に、ＣＸＣＲ４またはその変異体を阻害するのに有効となるものである。ある種の実施形態では、本発明の組成物は、このような組成物を必要としている患者に投与するために製剤化される。一部の実施形態では、本発明の組成物は、患者に経口投与するために製剤化される。
【００７９】
用語「患者」とは、本明細書で使用する場合、動物、好ましくは哺乳動物、および最も好ましくはヒトを意味する。
【００８０】
用語「薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクル」とは、共に製剤化される、本化合物の薬理学的活性を破壊しない、非毒性の担体、アジュバントまたはビヒクルを指す。本発明の組成物中で使用することができる、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルには、以下に限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウムなどの緩衝物質、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩など）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースをベースとする物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれる。
【００８１】
「薬学的に許容される誘導体」は、レシピエントに投与すると、本発明の化合物、または阻害活性代謝産物またはその残留物を直接または間接的のどちらか一方で、供給することが可能な、本発明の化合物の非毒性塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体のいずれかを意味する。
【００８２】
本明細書で使用する場合、用語「阻害活性代謝産物またはその残留物」は、代謝産物またはその残留物もまた、ＣＸＣＲ４またはその変異体の阻害剤であることを意味する。
【００８３】
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、直腸により、経鼻により、頬により、経膣により、または埋め込まれたレザーバーを介して投与することができる。用語「非経口的」には、本明細書で使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝臓内、病巣内および頭蓋内への注射または注入技法が含まれる。好ましくは、本組成物は、経口的に、腹腔内にまたは静脈内に投与される。本発明の組成物の滅菌注射可能な形態は、水性または油性の懸濁液剤とすることができる。これらの懸濁液剤は、好適な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤を使用して、当技術分野で公知の技法に従い、製剤化することができる。滅菌注射調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液剤として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射用滅菌溶液剤または懸濁液剤とすることもできる。使用することができる、許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液および等張性の塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌の不揮発油が、溶媒または懸濁媒体として、慣用的に使用される。
【００８４】
この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の不揮発性油を用いてよい。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、とりわけポリオキシエチル化型のオリーブ油またはヒマシ油などの、天然の薬学的に許容される油と同様に、注射剤の調製に有用である。これらの油性溶液または懸濁液剤はまた、エマルション剤および懸濁液剤を含む、薬学的に許容される剤形の製剤化に一般に使用される、カルボキシメチルセルロースまたは類似の分散剤などの、長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含有してもよい。薬学的に許容される固体、液体または他の剤形の製造において一般に使用される、Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓおよび他の乳化剤、または生体利用率の向上剤などの、他の一般に使用される界面活性剤もまた、製剤化の目的で使用することができる。
【００８５】
本発明の薬学的に許容される組成物は、以下に限定されないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液剤または溶液剤を含めた、任意の経口的に許容される剤形で、経口により投与することができる。経口使用向けの錠剤の場合、一般に使用される担体には、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤もまた、通常、加えられる。カプセル剤形態での経口投与の場合、有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。水性懸濁液剤が経口使用に必要な場合、活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と一緒にされる。所望の場合、ある種の甘味剤、着香剤または着色剤も添加されてもよい。
【００８６】
代替的に、本発明の薬学的に許容される組成物は、直腸投与向けの坐剤の形態で投与されてもよい。これらは、薬剤を、室温では固体であるが、直腸温度では液体となり、したがって、直腸で溶融して薬物を放出する、好適な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。このような物質には、カカオ脂、ビーワックスおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【００８７】
本発明の薬学的に許容される組成物はまた、とりわけ、処置の標的が、眼、皮膚または腸管下部の疾患を含めた、局所施用により容易に接近可能な領域または器官を含む場合、局所的に投与することもできる。好適な局所製剤は、これらの領域または器官の各々向けに容易に調製される。
【００８８】
腸管下部向けの局所施用は、直腸の坐剤製剤（上を参照されたい）または好適な浣腸製剤で行うことができる。局所経皮パッチ剤もまた、使用されてもよい。
【００８９】
局所施用の場合、提供される薬学的に許容される組成物は、１つまたは複数の担体中に懸濁または溶解された活性構成成分を含有する好適な軟膏剤で製剤化されてもよい。本発明の化合物の局所投与向け担体には、以下に限定されないが、鉱物油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が含まれる。代替的に、提供される薬学的に許容される組成物は、１種または複数の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解した活性構成成分を含有する、好適なローション剤またはクリーム剤で製剤化され得る。好適な担体には、以下に限定されないが、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。
【００９０】
眼用途の場合、提供される薬学的に許容される組成物は、等張性のｐＨ調整した滅菌生理食塩水中のマイクロ化懸濁液剤として、または好ましくは、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤を含むかまたは含まない、等張性のｐＨ調整した滅菌生理食塩水中の溶液剤として製剤化されてもよい。代替的に、眼用途の場合、薬学的に許容される組成物は、ワセリンなどの軟膏剤中で製剤化されてもよい。
【００９１】
本発明の薬学的に許容される組成物はまた、経鼻用エアゾールまたは吸入によって投与されてもよい。このような組成物は、医薬製剤の技術分野で周知の技法に準拠して調製され、ベンジルアルコールまたは他の好適な保存剤、生体利用率を向上させるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の慣用的な可溶化剤もしくは分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液剤として調製されてもよい。
【００９２】
最も好ましくは、本発明の薬学的に許容される組成物は、経口投与向けに製剤化される。このような製剤は、食物と共に、または食物なしに投与されてもよい。一部の実施形態では、本発明の薬学的に許容される組成物は、食物なしに投与される。他の実施形態では、本発明の薬学的に許容される組成物は、食物と一緒に投与される。
【００９３】
単一剤形の組成物を生成するために担体物質と一緒にされ得る、本発明の化合物の量は、処置される宿主、投与の特定の様式に応じて様々となろう。好ましくは、提供される組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間となる阻害剤の投与量が、これらの組成物を服用する患者に投与され得るよう製剤化されるべきである。
【００９４】
任意の特定の患者のための具体的な投与量および処置レジメンは、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物組合せ、ならびに処置を行う医師の判断および処置を受ける特定の疾患の重症度を含めた、様々な因子に依存することもやはり理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量はまた、組成物中の特定の化合物に依存するであろう。
化合物および薬学的に許容される組成物の使用
【００９５】
本明細書に記載されている化合物および組成物は、ＣＸＣＲ４またはその変異体の阻害に、一般に有用である。
【００９６】
ＣＸＣＲ４またはその変異体の阻害剤として本発明において利用される化合物の活性は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｖｉｖｏ、または細胞系においてアッセイすることができる。ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイには、ＣＸＣＲ４またはその変異体の阻害を決定するアッセイが含まれる。代替的なｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイは、阻害剤がＣＸＣＲ４に結合する能力を定量するものである。ＣＸＣＲ４またはその変異体の阻害剤として本発明において利用される化合物をアッセイするための詳細な条件は、以下の実施例に示されている。
【００９７】
本明細書で使用する場合、用語「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔ）」および「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」とは、本明細書に記載されているような疾患もしくは障害、または１つもしくは複数のそれらの症状を逆転させる、軽減する、それらの発症を遅延させる、またはそれらの進行を阻害することを指す。一部の実施形態では、処置は、１つまたは複数の症状が発症した後に、行われてもよい。他の実施形態では、処置は、症状の非存在下で行われてもよい。例えば、処置は、症状の発症前に、感受性の高い個体に行われてもよい（例えば、症状歴に照らし合わせて、および／または遺伝的もしくは他の感受性因子に照らし合わせて）。処置はまた、症状が治癒した後に、例えば、その再発を予防または遅延させるために、継続されてもよい。
【００９８】
提供される化合物はＣＸＣＲ４の阻害剤であり、したがって、ＣＸＣＲ４の活性に関連する１つまたは複数の障害を処置するのに有用である。したがって、ある種の実施形態では、本発明は、ＣＸＣＲ４媒介性障害を処置するための方法であって、それを必要とする患者に本発明の化合物またはその薬学的に許容される組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。
【００９９】
本明細書で使用する場合、用語「ＣＸＣＲ４媒介性」障害、疾患および／または状態は、本明細書で使用する場合、ＣＸＣＲ４またはその変異体がある役割を果たすことが既知である、任意の疾患または他の悪化性状態を意味する。したがって、本発明の別の実施形態は、ＣＸＣＲ４またはその変異体がある役割を果たすことが既知である、１つまたは複数の疾患を処置するまたはその重症度を軽減することに関する。
【０１００】
一部の実施形態では、本発明は、障害、疾患または状態が、以下に限定されないが、細胞増殖性障害を含む、１つまたは複数の障害、疾患および／または状態を処置する方法を提供する。
細胞増殖性障害
【０１０１】
本発明は、細胞増殖性障害（例えば、がん）の診断および予後のための方法および組成物、ならびにＣＸＣＲ４を標的とすることによるこれらの障害の処置を特徴とする。本明細書に記載されている細胞増殖性障害には、例えば、がん、肥満および増殖依存性疾患が含まれる。このような障害は、当技術分野において公知の方法を使用して診断され得る。
がん
【０１０２】
がんには、一実施形態では、非限定的に、白血病（例えば、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病）、真性多血症、リンパ腫（例えば、ホジキン病または非ホジキン病）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、重鎖病および固形腫瘍（肉腫および癌腫など）（例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、滑液膜腫、中皮腫、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性肺癌、腎細胞癌、肝細胞腫、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚がん、子宮がん、精巣がん、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮性癌、神経膠腫、星状細胞腫、多形膠芽細胞腫（ＧＢＭ、神経膠芽腫としても公知）、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経鞘腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、神経線維肉腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫および網膜芽細胞腫）である。
【０１０３】
一部の実施形態では、がんは、神経膠腫、星状細胞腫、多形膠芽細胞腫（ＧＢＭ、神経膠芽腫としても公知）、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経鞘腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、神経線維肉腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫または網膜芽細胞腫が含まれる。
【０１０４】
一部の実施形態では、がんは、聴神経鞘腫、星状細胞腫（例えば、グレードＩ−毛様細胞性星細胞腫、グレードＩＩ−低悪性星状細胞腫、グレードＩＩＩ−退形成性星細胞腫もしくはグレードＩＶ−神経膠芽腫（ＧＢＭ））、脊索腫、ＣＮＳリンパ腫、頭蓋咽頭腫、脳幹グリオーマ、上衣腫、混合型神経膠腫、視神経膠腫、上衣下腫、髄芽腫、髄膜腫、転移性脳腫瘍、乏突起神経膠腫、下垂体腫瘍、原始神経外胚葉性（ＰＮＥＴ）腫瘍または神経鞘腫である。一部の実施形態では、がんは、脳幹グリオーマ、頭蓋咽頭腫、上衣腫、若年性毛様細胞性星細胞腫（ＪＰＡ）、髄芽腫、視神経膠腫、松果体腫瘍、原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＥＴ）またはラブドイド腫瘍などの、成人よりも子供に一般的に見出されるタイプである。一部の実施形態では、患者は成人である。一部の実施形態では、患者は子供または小児患者である。
【０１０５】
がんには、別の実施形態では、非限定的に、中皮腫、胆管道（肝臓および胆管）、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭部または頚部のがん、皮下または眼内黒色腫、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、肛門領域のがん、胃がん、胃腸管（胃、結腸直腸および十二指腸）、子宮がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頚部癌、膣癌、外陰部の癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系のがん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織の肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、精巣がん、慢性または急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓がんまたは尿管がん、腎細胞癌、腎盂癌、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸椎腫瘍（ｓｐｉｎａｌ  ａｘｉｓ  ｔｕｍｏｒ）、脳幹グリオーマ、下垂体腺種、副腎皮質がん、胆嚢がん、多発性骨髄腫、胆管細胞癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、または上述のがんのうちの１つまたは複数の組合せが含まれる。
【０１０６】
本発明は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）関連固形腫瘍、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）−１６に陽性な治癒不能固形腫瘍および成人Ｔ細胞白血病（これは、ヒトＴ細胞性白血病ウイルスＩ型（ＨＴＬＶ−Ｉ）により引き起こされ、白血病細胞におけるＨＴＬＶ−Ｉのクローン組込みを特徴とするＣＤ４＋Ｔ細胞白血病の非常に侵襲性の形態である（ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ｓｔｕｄｙ／ＮＣＴ０２６３１７４６を参照されたい））、ならびに胃がん、鼻咽頭癌、子宮頚がん、膣がん、疣状がん、頭頚部の扁平上皮癌およびメルケル細胞癌におけるウイルス関連腫瘍（ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ｓｔｕｄｙ／ＮＣＴ０２４８８７５９を参照されたい。ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ｓｔｕｄｙ／ＮＣＴ０２４０８８６；ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０２４２６８９２もまた参照されたい）を含めた、ウイルス関連がんの診断、予後および処置のための方法および組成物をさらに特徴とする。
【０１０７】
一部の実施形態では、本発明は、腫瘍を処置することを必要とする患者において、腫瘍を処置する方法であって、患者に、本明細書に記載されている化合物、塩または医薬組成物のいずれかを投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、腫瘍は、本明細書に記載されているがんのいずれかを含む。一部の実施形態では、腫瘍は黒色腫のがんを含む。一部の実施形態では、腫瘍は乳がんを含む。一部の実施形態では、腫瘍は肺がんを含む。一部の実施形態では、腫瘍は小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）を含む。一部の実施形態では、腫瘍は非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を含む。
【０１０８】
一部の実施形態では、腫瘍は、腫瘍のさらなる成長を抑止することにより処置される。一部の実施形態では、腫瘍は、処置前の腫瘍のサイズに比べて、少なくとも５％、１０％、２５％、５０％、７５％、９０％または９９％、腫瘍のサイズ（例えば、体積または塊）を退縮させることにより処置される。一部の実施形態では、腫瘍は、処置前の腫瘍の量に比べて、少なくとも５％、１０％、２５％、５０％、７５％、９０％または９９％、患者における腫瘍の量を低減させることにより処置される。
原発性免疫不全症
【０１０９】
一部の実施形態では、本発明は、障害、疾患または状態が、以下に限定されないが、原発性免疫不全疾患または障害を含む、１つまたは複数の障害、疾患および／または状態を処置する方法であって、それを必要とする患者に有効量の開示されている化合物を投与するステップを含む、方法を提供する。本発明の方法によって処置可能な原発性免疫不全症には、疣贅、低ガンマグロブリン血症、感染、好中球減少症（ＷＨＩＭ）症候群；重症な先天性好中球減少（ＳＣＮ）、とりわけ、Ｇ６ＰＣ３欠失から発生するもの（ＭｃＤｅｒｍｏｔｔら（２０１０年）Ｂｌｏｏｄ  １１６巻：２７９３〜２８０２頁）；ＧＡＴＡ２欠乏症（Ｍｏｎｏ  ＭＡＣ症候群）（Ｍａｃｉｅｊｗｅｓｋｉ−Ｄｕｖａｌら（２０１５年）Ｊ．  Ｌｅｕｋｏｃ．  Ｂｉｏｌ．  ５ＭＡ０８１５−２８８Ｒ（印刷前に電子出版された）；突発性ＣＤ４＋Ｔリンパ球減少症（ＩＣＬ）；およびウィスコット−オルドリッチ症候群が含まれる。
【０１１０】
本発明の方法による化合物および組成物は、がん、自己免疫障害、原発性免疫不全、増殖性障害、炎症性障害、神経変性または精神障害、統合失調症、骨関連障害、肝疾患または心障害を処置する、またはそれらの重症度を軽減するのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与することができる。必要な正確な量は、対象の人種、年齢および全身状態、感染の重症度、具体的な薬剤、その投与形式などに応じて、対象ごとに様々となろう。本発明の化合物は、投与を容易にするため、および投与量を均質とするために、投与量単位形態で好ましくは製剤化される。「投与量単位形態」という表現は、本明細書で使用する場合、処置される患者にとって適切な、物理的に個別の薬剤の単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の１日あたりの合計使用量は、妥当な医療的判断の範囲内で、主治医により決定されることが理解されよう。任意の特定の患者または生物に対する具体的に有効な用量レベルは、処置される障害および障害の重症度、使用される具体的な化合物の活性、使用される具体的な組成物、患者の年齢、体重、一般的な健康、性別および食事、投与時間、投与経路、および使用される具体的な化合物の排出速度、処置の期間、使用される具体的な化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物を含めた様々な因子、ならびに医療分野において周知の同様の因子に依存する。用語「患者」とは、本明細書で使用する場合、動物、好ましくは哺乳動物、および最も好ましくはヒトを意味する。
【０１１１】
本発明の薬学的に許容される組成物は、処置されている感染の重症度に応じて、経口的に、直腸により、非経口的に、嚢内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏剤またはドロップ剤によるなど）、口腔により、経口噴霧剤または点鼻薬などとして、ヒトおよび他の動物に投与することができる。ある種の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るため、１日あたり、１回または複数回で、１日あたり約０．０１ｍｇ／対象の体重のｋｇ〜約５０ｍｇ／対象の体重のｋｇ、および好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／対象の体重のｋｇの投与量レベルで、経口的または非経口的に投与することができる。
【０１１２】
経口投与向けの液状剤形には、以下に限定されないが、薬学的に許容されるエマルション剤、マイクロエマルション剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液状剤形は、例えば、水、またはエチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などの他の溶媒、可溶化剤ならびに乳化剤などの、当技術分野において一般に使用される不活性な希釈剤を含有することができる。不活性な希釈剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、着香剤および芳香剤などのアジュバントを含むことができる。
【０１１３】
公知技術に従い、好適な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤を使用して、注射調製物、例えば注射可能な水性または油性の滅菌懸濁液剤を製剤化することができる。滅菌注射調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液剤として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射用滅菌溶液剤、懸濁液剤またはエマルション剤とすることもできる。使用することができる、許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性の塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌の不揮発油が、溶媒または懸濁媒体として、従来、使用される。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の不揮発性油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製に使用される。
【０１１４】
注射可能な製剤は、使用前に、例えば、細菌保持フィルターでろ過することにより、または滅菌水もしくは他の注射可能な滅菌媒体中に溶解または分散することができる滅菌固体組成物の形態の殺菌剤を配合することにより、滅菌され得る。
【０１１５】
本発明の化合物の作用を延長するために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を減速させることが望ましいことが多い。これは、水への溶解度が乏しい、結晶性物質またはアモルファス性物質の液体懸濁液の使用により行うことができる。次に、化合物の吸収速度は、この溶出速度に依存し、ひいては、結晶サイズおよび結晶形態に依存することがある。代替として、非経口的に投与される化合物形態の吸収遅延は、油性ビヒクル中に化合物を溶解または懸濁することにより行われる。ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に、本化合物のマイクロ封入マトリックスを形成させることにより、注射可能なデポ剤形態が作製される。化合物とポリマーとの比、および使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が含まれる。注射可能なデポ製剤もまた、身体組織と適合可能なリポソームまたはマイクロエマルション中に本化合物を捕捉することにより調製される。
【０１１６】
直腸または膣投与向けの組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが、身体温度では液体であり、したがって、直腸または膣腔において融解し、活性化合物を放出する、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックスなどの、好適な非刺激性賦形剤または担体と混合することにより調製することができる坐剤である。
【０１１７】
経口投与向けの固形剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を含む。このような固形剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１腫の不活性な薬学的に許容される賦形剤または担体、ならびに／あるいはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、バレイショデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケートおよび炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤、ならびにこれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、これらの剤形はまた、緩衝化剤を含んでもよい。
【０１１８】
同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中に充填剤として使用されてもよい。錠剤、ドラジェ剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固形剤形は、腸溶コーティング剤、および医薬調合分野において周知の他のコーティング剤などのコーティング剤およびシェルを用いて調製することができる。それらは、乳白剤を場合により含んでもよく、これらは、腸管のある部分において、場合により遅延させて、活性成分（単数または複数）を単独で、または優先的に放出するような組成物とすることもできる。使用され得る埋め込み組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコール（ｐｏｌｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ）などの賦形剤を使用する、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中に充填剤として使用されてもよい。
【０１１９】
活性化合物はまた、上記のような１種または複数の賦形剤とのマイクロ封入形態にあることもできる。錠剤、ドラジェ剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固形剤形は、腸溶コーティング剤、放出制御用コーティング剤、および医薬調合分野において周知の他のコーティング剤などのコーティング剤およびシェルを用いて調製することができる。このような固形剤形では、活性化合物はスクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１種の不活性な希釈剤と混合されてもよい。このような剤形はまた、通常実務のように、不活性な希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびマイクロクリスタリンセルロースなどの錠剤化用滑沢剤および他の錠剤化助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、これらの剤形はまた、緩衝化剤を含んでもよい。それらは、乳白剤を場合により含んでもよく、これらは、腸管のある部分において、場合により遅延させて、活性成分（単数または複数）を単独で、または優先的に放出するような組成物とすることもできる。使用され得る埋め込み組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。
【０１２０】
本発明の化合物の局所または経皮投与向け剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、溶液剤、噴霧剤、吸入薬またはパッチ剤が含まれる。活性構成成分は、滅菌条件下において、必要となることがある、薬学的に許容される担体および任意の必要な保存剤または緩衝化剤と混合される。眼科用製剤、点耳剤および点眼剤も、本発明の範囲内にあることがやはり企図されている。さらに、本発明は、身体への化合物の制御送達の提供という追加の利点を有する、経皮パッチ剤の使用を企図する。このような剤形は、適切な媒体中に本化合物を溶解または分注することにより作製することができる。吸収促進剤はまた、本化合物が皮膚を通過する流動を増大させるために使用することもできる。速度は、速度制御膜を設けることによるか、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に本化合物を分散させることによるかのどちらか一方によって、制御することができる。
【０１２１】
一実施形態によれば、本発明は、生物学試料中のＣＸＣＲ４活性を阻害する方法であって、前記生物学試料を本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物に接触させるステップを含む方法に関する。
【０１２２】
別の実施形態によれば、本発明は、生物学試料中のＣＸＣＲ４またはその変異体の活性を阻害する方法であって、前記生物学試料を本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物に接触させるステップを含む方法に関する。ある種の実施形態では、本発明は、生物学試料中のＣＸＣＲ４またはその変異体の活性を非可逆的に阻害する方法であって、前記生物学試料を本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物に接触させるステップを含む方法に関する。
【０１２３】
用語「生物学試料」には、本明細書で使用する場合、非限定的に、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物またはその抽出物から得られた生検物質；および血液、唾液、尿、大便、精液、涙液もしくは他の体液またはその抽出物が含まれる。
【０１２４】
本発明の別の実施形態は、患者におけるＣＸＣＲ４を阻害する方法であって、前記患者に本発明の化合物または前記化合物を含む組成物を投与するステップを含む方法に関する。
【０１２５】
別の実施形態によれば、本発明は、患者におけるＣＸＣＲ４またはその変異体の活性を阻害する方法であって、前記患者に本発明の化合物または前記化合物を含む組成物を投与するステップを含む方法に関する。ある種の実施形態によれば、本発明は、患者におけるＣＸＣＲ４またはその変異体の活性を非可逆的に阻害する方法であって、前記患者に本発明の化合物または前記化合物を含む組成物を投与するステップを含む方法に関する。他の実施形態では、本発明は、ＣＸＣＲ４またはその変異体により媒介される障害を処置することを必要とする患者において、ＣＸＣＲ４またはその変異体により媒介される障害を処置するための方法であって、前記患者に、本発明による化合物またはその薬学的に許容される組成物を投与するステップを含む方法を提供する。このような障害は、本明細書において詳細に記載されている。
【０１２６】
処置される具体的な状態または疾患に応じて、その状態を処置するために通常投与される追加の治療剤も、本発明の組成物中に存在してもよい。本明細書で使用する場合、具体的な疾患または状態を処置するために通常投与される追加の治療剤は、「処置されている疾患または状態に適切」なものとして公知である。
【０１２７】
本発明の化合物はまた、他の抗増殖性化合物と組み合わせて使用されて、利点をもたらすことができる。このような抗増殖性化合物には、以下に限定されないが、チェックポイント阻害剤；アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン薬；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化過程を誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗新生物抗代謝拮抗物質；白金化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的とする／低下させる化合物、およびさらには抗血管新生化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン薬；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生物学的応答調節剤；抗増殖抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発がんアイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液悪性疾患の処置に使用される化合物；Ｆｌｔ−３を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤（１７−ＡＡＧ（１７−アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７−ＤＭＡＧ（１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−デメトキシ−ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ−５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０（Ｃｏｎｆｏｒｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓから）など）；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｌ（登録商標））；キネシンスピンドルタンパク質阻害剤（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅからのＳＢ７１５９９２もしくはＳＢ７４３９２１、またはＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘからのペンタミジン／クロルプロマジンなど）；ＭＥＫ阻害剤（Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａからのＡＲＲＹ１４２８８６、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａからのＡＺｄ６２４４、ＰｆｉｚｅｒからのＰＤ１８１４６１およびロイコボリンなど）が含まれる。
【０１２８】
用語「チェックポイント阻害剤」は、本明細書で使用する場合、がん細胞が患者の免疫系を回避するのを阻止するのに有用な作用剤に関する。抗腫瘍免疫破壊の主な機序の１つは「Ｔ細胞の疲弊」として公知であり、これは、阻害性受容体の上方調節をもたらす抗原への長期曝露に起因する。これらの阻害性受容体は、無差別な免疫反応を予防するために、免疫チェックポイントとして働く。
【０１２９】
ＰＤ−１、および細胞毒性Ｔ−リンパ球抗原４（ＣＴＬＡ−４、ＢおよびＴリンパ球アテニュエータ（ＢＴＬＡ；ＣＤ２７２）、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン−３（Ｔｉｍ−３）、リンパ球活性化遺伝子−３（Ｌａｇ−３；ＣＤ２２３）などの共阻害性受容体は、チェックポイント調節因子と称されることが多い。それらは、細胞周期進行および他の細胞内シグナル伝達過程が進行するべきかを細胞外情報が指令することを可能にする、分子「ゲートキーパー」として働く。
【０１３０】
一態様では、チェックポイント阻害剤は、生物学的治療剤または低分子である。別の態様では、チェックポイント阻害剤は、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、融合タンパク質またはそれらの組合せである。さらなる態様では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ−１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ−７ファミリーのリガンドまたはそれらの組合せから選択されるチェックポイントタンパク質を阻害する。追加的な態様では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ−１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ−７ファミリーのリガンドまたはそれらの組合せから選択されるチェックポイントタンパク質のリガンドと相互作用する。ある態様では、チェックポイント阻害剤は、免疫刺激剤、Ｔ細胞成長因子、インターロイキン、抗体、ワクチンまたはそれらの組合せである。さらなる態様では、インターロイキンはＩＬ−７またはＩＬ−１５である。特定の態様では、インターロイキンは、グリコシル化ＩＬ−７である。追加的な態様では、ワクチンは樹状細胞（ＤＣ）ワクチンである。
【０１３１】
チェックポイント阻害剤には、免疫系の阻害経路を統計的に有意な方法で、遮断または阻害する任意の薬剤が含まれる。このような阻害剤は、低分子阻害剤を含むことができる、あるいは免疫チェックポイント受容体に結合して遮断または阻害する抗体またはその抗原結合断片、あるいは免疫チェックポイント受容体リガンドに結合して遮断または阻害する抗体を含むことができる。遮断または阻害のために標的とされ得る例示的な免疫チェックポイント分子には、以下に限定されないが、ＣＴＬＡ−４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４（ＣＤ２ファミリーの分子に属し、ＮＫ、γδおよびメモリＣＤ８＋（αβ）Ｔ細胞のすべてに発現する）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５とも称される）、ＣＧＥＮ−１５０４９、ＣＨＫ１およびＣＨＫ２キナーゼ、Ａ２ａＲおよび様々なＢ−７ファミリーのリガンドが含まれる。Ｂ７ファミリーのリガンドには、以下に限定されないが、Ｂ７−１、Ｂ７−２、Ｂ７−ＤＣ、Ｂ７−Ｈ１、Ｂ７−Ｈ２、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７−Ｈ５、Ｂ７−Ｈ６およびＢ７−Ｈ７が含まれる。チェックポイント阻害剤には、ＣＴＬＡ−４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０およびＣＧＥＮ−１５０４９のうちの１つまたは複数に結合して、その活性を遮断または阻害する、抗体もしくはその抗原結合断片、他の結合タンパク質、生物治療剤または低分子が含まれる。例示的な免疫チェックポイント阻害剤には、トレメリムマブ（ＣＴＬＡ−４ブロッキング抗体）（抗ＯＸ４０）、ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体（抗Ｂ７−Ｈ１；ＭＥＤＩ４７３６）、ＭＫ−３４７５（ＰＤ−１ブロッカー）、ニボルマブ（アキシチニブ；抗ＰＤ１抗体）、ＣＴ−０１１（抗ＰＤ１抗体）、ＢＹ５５モノクローナル抗体、ＡＭＰ２２４（抗ＰＤＬ１抗体）、ＢＭＳ−９３６５５９（抗ＰＤＬ１抗体）、ＭＰＬＤＬ３２８０Ａ（抗ＰＤＬ１抗体）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（抗ＰＤＬ１抗体）およびイピリムマブ（抗ＣＴＬＡ−４チェックポイント阻害剤）が含まれる。チェックポイントタンパク質リガンドには、以下に限定されないが、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＣＤ２８、ＣＤ８６およびＴＩＭ−３が含まれる。
【０１３２】
ある種の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、およびＣＴＬＡ−４アンタゴニストから選択される。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、デュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標））、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））、およびペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））からなる群から選択される。
【０１３３】
一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ランブロリズマブ（ＭＫ−３４７５）、ニボルマブ（ＢＭＳ−９３６５５８）、ピジリズマブ（ＣＴ−０１１）、ＡＭＰ−２２４、ＭＤＸ−１１０５、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ−９３６５５９、イピリムマブ、リリルマブ（ｌｉｒｌｕｍａｂ）、ＩＰＨ２１０１、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））およびトレメリムマブからなる群から選択される。
【０１３４】
用語「アロマターゼ阻害剤」とは、本明細書で使用する場合、エストロゲン産生、例えば基質であるアンドロステンジオンおよびテストステロンの、それぞれ、エストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。この用語には、以下に限定されないが、ステロイド、とりわけアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン、ならびに特に非ステロイド、とりわけアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールが含まれる。エキセメスタンは、商標名Ａｒｏｍａｓｉｎ（商標）で上市されている。フォルメスタンは、商標名Ｌｅｎｔａｒｏｎ（商標）で上市されている。ファドロゾールは、商標名Ａｆｅｍａ（商標）で上市されている。アナストロゾールは、商標名Ａｒｉｍｉｄｅｘ（商標）で上市されている。レトロゾールは、商標名Ｆｅｍａｒａ（商標）またはＦｅｍａｒ（商標）で上市されている。アミノグルテチミドは、商標名Ｏｒｉｍｅｔｅｎ（商標）で上市されている。アロマターゼ阻害剤である化学治療剤を含む本発明の組合せは、乳房腫瘍などのホルモン受容体陽性腫瘍の処置に特に有用である。
【０１３５】
用語「抗エストロゲン」とは、本明細書で使用する場合、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの作用を拮抗する化合物に関する。この用語には、以下に限定されないが、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェン塩酸塩が含まれる。タモキシフェンは、商標名Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標）で上市されている。ラロキシフェン塩酸塩は、商標名Ｅｖｉｓｔａ（商標）で上市されている。フルベストラントは、商標名Ｆａｓｌｏｄｅｘ（商標）で投与することができる。抗エストロゲンである化学治療剤を含む本発明の組合せは、乳房腫瘍などのエストロゲン受容体陽性腫瘍の処置に特に有用である。
【０１３６】
用語「抗アンドロゲン」は、本明細書で使用する場合、アンドロゲンホルモンの生物学的作用を阻害することが可能な任意の物質に関し、以下に限定されないが、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（商標））を含む。用語「ゴナドレリンアゴニスト」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、アバレリックス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンが含まれる。ゴセレリンは、商標名Ｚｏｌａｄｅｘ（商標）で投与することができる。
【０１３７】
用語「トポイソメラーゼＩ阻害剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテシアンおよびそのアナログである９−ニトロカンプトテシン、およびマクロ分子である、カンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ−１６６１４８が含まれる。イリノテカンは、例えば、商標Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（商標）で、例えば上市されている形態で、投与することができる。トポテカンは、商標名Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（商標）で上市されている。
【０１３８】
用語「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ドキソルビシン（Ｃａｅｌｙｘ（商標）などのリポソーム製剤を含む）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシンなどのアントラサイクリン、アントラキノンであるミトキサントロンおよびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシンであるエトポシドおよびテニポシドが含まれる。エトポシドは、商標名Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（商標）で上市されている。テニポシドは、商標名ＶＭ２６−Ｂｒｉｓｔｏｌで上市されている。ドキソルビシンは、商標名Ａｃｒｉｂｌａｓｔｉｎ（商標）またはＡｄｒｉａｍｙｃｉｎ（商標）で上市されている。エピルビシンは、商標名Ｆａｒｍｏｒｕｂｉｃｉｎ（商標）で上市されている。イダルビシンは、商標名Ｚａｖｅｄｏｓ（商標）で上市されている。ミトキサントロンは、商標名Ｎｏｖａｎｔｒｏｎで上市されている。
【０１３９】
用語「微小管活性剤」は、以下に限定されないが、パクリタキセルおよびドセタキセルなどのタキサン；ビンブラスチンまたはビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチンまたはビンクリスチン硫酸塩およびビノレルビンなどのビンカアルカロイド；ディスコデルモライド；コチシンおよびエポチロンおよびそれらの誘導体を含めた、微小管安定化化合物、微小管脱安定化化合物および微小管重合阻害剤に関する。パクリタキセルは、商標名Ｔａｘｏｌ（商標）で上市されている。ドセタキセルは、商標名Ｔａｘｏｔｅｒｅ（商標）で上市されている。ビンブラスチン硫酸塩は、商標名Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎ  Ｒ．Ｐ（商標）で上市されている。ビンクリスチン硫酸塩は、商標名Ｆａｒｍｉｓｔｉｎ（商標）で上市されている。
【０１４０】
用語「アルキル化剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソ尿素（ＢＣＮＵまたはＧｌｉａｄｅｌ）が含まれる。シクロホスファミドは、商標名Ｃｙｃｌｏｓｔｉｎ（商標）で上市されている。イホスファミドは、商標名Ｈｏｌｏｘａｎ（商標）で上市されている。
【０１４１】
用語「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」または「ＨＤＡＣ阻害剤」は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、かつ抗増殖活性を有する化合物に関する。これには、以下に限定されないが、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）が含まれる。
【０１４２】
用語「抗新生物抗代謝拮抗物質」には、以下に限定されないが、５−フルオロウラシルまたは５−ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化化合物（５−アザシチジンおよびデシタビンなど）、メトトレキセートおよびエダトレキセートおよび葉酸アンタゴニスト（ペメトレキセドなど）が含まれる。カペシタビンは、商標名Ｘｅｌｏｄａ（商標）で上市されている。ゲムシタビンは、商標名Ｇｅｍｚａｒ（商標）で上市されている。
【０１４３】
用語「プラチン化合物」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナムおよびオキサリプラチンが含まれる。カルボプラチンは、例えば、商標名Ｃａｒｂｏｐｌａｔ（商標）で、例えば上市されている形態で投与することができる。オキサリプラチンは、例えば、商標名Ｅｌｏｘａｔｉｎ（商標）で、例えば上市されている形態で、投与することができる。
【０１４４】
用語「タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性；またはタンパク質もしくは脂質ホスファターゼ活性を標的とする／低下させる化合物；あるいはさらには抗血管新生化合物」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ａ）血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、とりわけイマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ−１１１などのＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体などのＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物などの、ＰＤＧＦＲを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｂ）線維芽成長因子受容体（ＦＧＦＲ）を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｃ）インスリン様成長因子受容体Ｉ（ＩＧＦ−ＩＲ）を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、とりわけＩＧＦ−Ｉ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはＩＧＦ−Ｉ受容体もしくはその成長因子の細胞外ドメインを標的とする抗体などの、ＩＧＦ−ＩＲを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｄ）Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーを標的とする、それらの活性を低下させるまたは阻害する化合物、あるいはエフリンＢ４阻害剤、ｅ）ＡｘＩ受容体チロシンキナーゼファミリーを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｆ）Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｇ）イマチニブなどのＫｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｈ）ｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、とりわけイマチニブなどのｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物などの、ＰＤＧＦＲファミリーの一部である、Ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｉ）イマチニブまたはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）などのＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ６８０４１０；ＰａｒｋｅＤａｖｉｓからのＰＤ１７３９５５；またはダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）などの、ｃ−Ａｂｌファミリーメンバーおよびその遺伝子融合産物を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物などの、ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバー、その遺伝子融合産物（例えばＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ）および変異体を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｊ）セリン／トレオニンキナ−ゼのタンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）およびＲａｆファミリー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ／ｐａｎ−ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔ、Ｒａｓ／ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ、ＳＹＫ、ＴＹＫ２、ＢＴＫおよびＴＥＣファミリーのメンバー、ならびに／またはミドスタウリンなどのスタウロスポリン誘導体を含む、サイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーを標的とする、それらの活性を低下させるまたは阻害する化合物（さらなる化合物の例には、ＵＣＮ−０１、サフィンゴール、ＢＡＹ４３−９００６、ブリオスタチン１、ペリフォシン（Ｐｅｒｉｆｏｓｉｎｅ）；ルルモフォシン（ｌｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）；ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；ｌｓｉｓ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソキノリン化合物；ＦＴＩ；ＰＤ１８４３５２またはＱＡＮ６９７（Ｐ１３Ｋ阻害剤）またはＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害剤）が含まれる）、ｋ）メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））またはチルホスチン（ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ）（チルホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０；ＡＧ９９；チルホスチンＡＧ２１３；チルホスチンＡＧ１７４８；チルホスチンＡＧ４９０；チルホスチンＢ４４；チルホスチンＢ４４（＋）鏡像異性体；チルホスチンＡＧ５５５；ＡＧ４９４；チルホスチンＡＧ５５６、ＡＧ９５７など）およびアダホスチン（４−｛［（２，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝−安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ６８０４１０、アダホスチン）を含めた、タンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物などの、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｌ）上皮成長因子受容体ファミリーを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、とりわけ、ＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４などのＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバーを阻害する、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質あるいは抗体、ＣＰ３５８７７４、ＺＤ１８３９、ＺＭ１０５１８０；トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、Ｉｒｅｓｓａ、タルセバ、ＯＳＩ−７７４、Ｃｌ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３またはＥ７．６．３および７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体などの受容体チロシンキナーゼ（ホモ二量体またはヘテロ二量体としてのＥＧＦＲ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）およびその変異体の上皮成長因子ファミリーを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｍ）ｃ−Ｍｅｔを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、とりわけｃ−Ｍｅｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはｃ−Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的とするもしくはＨＧＦに結合する抗体などの、ｃ−Ｍｅｔ受容体を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｎ）以下に限定されないが、ＰＲＴ−０６２０７０、ＳＢ−１５７８、バリシチニブ、パクリチニブ、モメロチニブ、ＶＸ−５０９、ＡＺＤ−１４８０、ＴＧ−１０１３４８、トファシチニブおよびルキソリチニブを含めた、１種または複数のＪＡＫファミリーメンバー（ＪＡＫ１／ＪＡＫ２／ＪＡＫ３／ＴＹＫ２および／またはｐａｎ−ＪＡＫ）を標的とする、そのキナーゼ活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｏ）以下に限定されないが、ＡＴＵ−０２７、ＳＦ−１１２６、ＤＳ−７４２３、ＰＢＩ−０５２０４、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＺＳＴＫ−４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ−４６９１５０２、ＢＹＬ−７１９、ダクトリシブ、ＸＬ−１４７、ＸＬ−７６５およびイデラリシブを含めた、ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）を標的とする、そのキナーゼ活性を低下させるまたは阻害する化合物、ならびにｑ）以下に限定されないが、シクロパミン、ビスモデギブ、イトラコナゾール、エリスモデギブおよびＩＰＩ−９２６（サリデギブ）を含む、ヘッジホッグタンパク質（Ｈｈ）またはスムーズンド受容体（ＳＭＯ）経路のシグナル伝達作用を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物などのタンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはトレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤が含まれる。
【０１４５】
用語「ＰＩ３Ｋ阻害剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２α、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２β、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２γ、Ｖｐｓ３４、ｐ１１０−α、ｐ１１０−β、ｐ１１０−γ、ｐ１１０−δ、ｐ８５−α、ｐ８５−β、ｐ５５−γ、ｐ１５０、ｐ１０１およびｐ８７を含む、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼファミリーにおける１種または複数の酵素に対する阻害活性を有する化合物が含まれるが、これらに限定されない。本発明において有用なＰＩ３Ｋ阻害剤の例には、以下に限定されないが、ＡＴＵ−０２７、ＳＦ−１１２６、ＤＳ−７４２３、ＰＢＩ−０５２０４、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＺＳＴＫ−４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ−４６９１５０２、ＢＹＬ−７１９、ダクトリシブ、ＸＬ−１４７、ＸＬ−７６５およびイデラリシブが含まれる。
【０１４６】
用語「Ｂｃｌ−２阻害剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ＡＢＴ−１９９、ＡＢＴ−７３１、ＡＢＴ−７３７、アポゴシポール、Ａｓｃｅｎｔａのｐａｎ−Ｂｃｌ−２阻害剤、クルクミン（およびそのアナログ）、デュアルＢｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤（Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ゲナセンス（Ｇ３１３９）、ＨＡ１４−１（およびそのアナログ；ＷＯ２００８１１８８０２を参照されたい）、ナビトクラックス（およびそのアナログ、ＵＳ７３９０７９９を参照されたい）、ＮＨ−１（Ｓｈｅｎａｙｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オバトクラックス（およびそのアナログ、ＷＯ２００４１０６３２８を参照されたい）、Ｓ−００１（Ｇｌｏｒｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＷシリーズの化合物（Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｍｉｃｈｉｇａｎ）およびベネトクラックスを含む、Ｂ細胞リンパ腫２タンパク質（Ｂｃｌ−２）に対する阻害活性を有する化合物が含まれるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、低分子治療剤である。一部の実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、ペプチド模倣薬である。
【０１４７】
用語「ＢＴＫ阻害剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ＡＶＬ−２９２およびイブルチニブを含めた、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）に対する阻害活性を有する化合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４８】
用語「ＳＹＫ阻害剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ＰＲＴ−０６２０７０、Ｒ−３４３、Ｒ−３３３、Ｅｘｃｅｌｌａｉｒ、ＰＲＴ−０６２６０７およびフォスタマチニブを含めた、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）に対する阻害活性を有する化合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４９】
ＢＴＫ阻害性化合物のさらなる例、および本発明の化合物と組み合わせて、このような化合物により処置可能な状態は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている、ＷＯ２００８０３９２１８およびＷＯ２０１１０９０７６０に見出すことができる。
【０１５０】
ＳＹＫ阻害性化合物のさらなる例、および本発明の化合物と組み合わせて、このような化合物により処置可能な状態は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている、ＷＯ２００３０６３７９４、ＷＯ２００５００７６２３およびＷＯ２００６０７８８４６に見出すことができる。
【０１５１】
ＰＩ３Ｋ阻害性化合物のさらなる例、および本発明の化合物と組み合わせて、このような化合物により処置可能な状態は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている、ＷＯ２００４０１９９７３、ＷＯ２００４０８９９２５、ＷＯ２００７０１６１７６、ＵＳ８１３８３４７、ＷＯ２００２０８８１１２、ＷＯ２００７０８４７８６、ＷＯ２００７１２９１６１、ＷＯ２００６１２２８０６、ＷＯ２００５１１３５５４およびＷＯ２００７０４４７２９に見出すことができる。
【０１５２】
ＪＡＫ阻害性化合物のさらなる例、および本発明の化合物と組み合わせて、このような化合物により処置可能な状態は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている、ＷＯ２００９１１４５１２、ＷＯ２００８１０９９４３、ＷＯ２００７０５３４５２、ＷＯ２０００１４２２４６およびＷＯ２００７０７０５１４に見出すことができる。
【０１５３】
さらなる抗血管新生化合物には、例えばタンパク質または脂質キナーゼ阻害に無関係な、その活性に対して別の機構を有する化合物、例えば、サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（商標））およびＴＮＰ−４７０が含まれる。
【０１５４】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに有用なプロテアソーム阻害剤の例には、以下に限定されないが、ボルテゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン−３−ガレート（ＥＧＣＧ）、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、ＯＮＸ−０９１２、ＣＥＰ−１８７７０およびＭＬＮ９７０８が含まれる。
【０１５５】
タンパク質または脂質ホスファターゼを標的とする、それらの活性を低下させるまたは阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２ＡまたはＣＤＣ２５の阻害剤（オカダ酸またはその誘導体など）である。
【０１５６】
細胞分化過程を誘発する化合物には、以下に限定されないが、レチノイン酸、α−、γ−もしくはδ−トコフェロールまたはα−、γ−もしくはδ−トコトリエノールが含まれる。
【０１５７】
シクロオキシゲナーゼ阻害剤という用語には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、Ｃｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体（セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（商標））、エトリコキシブ、バルデコキシブなど）、または５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸（５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブなど）が含まれる。
【０１５８】
用語「ビスホスホネート」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、エトリドン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸が含まれる。エトリドン酸は、商標名Ｄｉｄｒｏｎｅｌ（商標）で上市されている。クロドロン酸は、商標名Ｂｏｎｅｆｏｓ（商標）で上市されている。チルドロン酸は、商標名Ｓｋｅｌｉｄ（商標）で上市されている。パミドロン酸は、商標名Ａｒｅｄｉａ（商標）で上市されている。アレンドロン酸は、商標名Ｆｏｓａｍａｘ（商標）で上市されている。イバンドロン酸は、商標名Ｂｏｎｄｒａｎａｔ（商標）で上市されている。リセドロン酸は、商標名Ａｃｔｏｎｅｌ（商標）で上市されている。ゾレドロン酸は、商標名Ｚｏｍｅｔａ（商標）で上市されている。用語「ｍＴＯＲ阻害剤」は、シロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、ＣＣＩ−７７９およびＡＢＴ５７８などの、ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）を阻害し、かつ抗増殖活性を有する化合物に関する。
【０１５９】
用語「ヘパラナーゼ阻害剤」とは、本明細書で使用する場合、ヘパリン硫酸分解を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物を指す。この用語には、以下に限定されないが、ＰＩ−８８が含まれる。用語「生物学的応答調節剤」とは、本明細書で使用する場合、リンホカインまたはインターフェロンを指す。
【０１６０】
Ｈ−Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓなどの、用語「Ｒａｓ発がんアイソフォームの阻害剤」とは、本明細書で使用する場合、Ｒａｓを標的とする、その腫瘍活性を低下させるまたは阻害する化合物、例えば、Ｌ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（商標））などの「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」を指す。用語「テロメラーゼ阻害剤」とは、本明細書で使用する場合、テロメラーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物を指す。テロメラーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物は、とりわけテロメスタチンなどのテロメラーゼ受容体を阻害する化合物である。
【０１６１】
用語「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」とは、本明細書で使用する場合、メチオニンアミノペプチダーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物を指す。メチオニンアミノペプチダーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物には、以下に限定されないが、ベンガミドまたはその誘導体が含まれる。
【０１６２】
用語「プロテアソーム阻害剤」とは、本明細書で使用する場合、プロテアソームを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物を指す。プロテアソームを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物には、以下に限定されないが、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（商標））およびＭＬＮ３４１が含まれる。
【０１６３】
用語「マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤」または（「ＭＭＰ」阻害剤）には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、コラーゲンペプチド模倣阻害剤および非ペプチド模倣阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えばヒドロキサメートペプチド模倣阻害剤であるバチマスタットおよびその経口的に生体利用可能なアナログであるマリマスタット（ＢＢ−２５１６）、プリノマスタット（ＡＧ３３４０）、メタスタット（ＮＳＣ６８３５５１）、ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ１２−９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６が含まれる。
【０１６４】
用語「血液悪性疾患の処置において使用される化合物」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ型受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物である、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤；インターフェロン、１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（１−β−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ）（ａｒａ−ｃ）およびビスルファン；および未分化リンパ腫キナーゼを標的とする、低下させるまたは阻害する化合物であるＡＬＫ阻害剤が含まれる。
【０１６５】
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ型受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物は、とりわけ、ＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８などの、Ｆｌｔ−３Ｒ受容体キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体である。
【０１６６】
用語「ＨＳＰ９０阻害剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ＨＳＰ９０の内在性ＡＴＰアーゼ活性を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物；ユビキチンプロテアソーム経路により、ＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解する、標的とする、低下させるまたは阻害する化合物が含まれる。ＨＳＰ９０の内在性ＡＴＰアーゼ活性を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物は、とりわけ、１７−アリルアミノ，１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体、他のゲルダナマイシン関連化合物などのＨＳＰ９０のＡＴＰアーゼ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体；ラジシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。
【０１６７】
用語「抗増殖性抗体」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、トラスツズマブ−ＤＭ１、エルビタックス、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）および２Ｃ４抗体が含まれる。抗体とは、これらが所望の生物活性を示す限り、無傷モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２種の無傷抗体から形成された多重特異的抗体、および抗体断片を意味する。
【０１６８】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置の場合、本発明の化合物は、標準白血病治療法と組み合わせて、とりわけＡＭＬの処置に使用される治療法と組み合わせて使用することができる。特に、本発明の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ならびに／またはダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボ白金およびＰＫＣ４１２などの、ＡＭＬの処置に有用な他の薬物と組み合わせて投与することができる。
【０１６９】
他の抗白血病性化合物には、例えば、ピリミジンアナログであるＡｒａ−Ｃが含まれ、これは、デオキシシチジンの２’−アルファ−ヒドロキシリボース（アラビノシド）誘導体である。同様に、ヒポキサンチン、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）およびリン酸フルダラビンのプリンアナログも含まれる。酪酸ナトリウムおよびスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）などの、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物は、ヒストンデアセチラーゼとして公知の酵素の活性を阻害する。具体的なＨＤＡＣ阻害剤には、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８（以前のＦＲ９０１２２８）、トリコスタチンＡ、ならびにＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロパンアミドまたはその薬学的に許容される塩およびＮ−ヒドロキシ−３−［４−［（２−ヒドロキシエチル）｛２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩、とりわけ乳酸塩を含めるがこれらに限定されない、ＵＳ６，５５２，０６５に開示されている化合物が含まれる。ソマトスタチン受容体アンタゴニストとは、本明細書で使用する場合、オクトレオチドおよびＳＯＭ２３０などの、ソマトスタチン受容体を標的とする、処理するまたは阻害する化合物を指す。腫瘍細胞に損傷を与える手法とは、電離放射線などの手法を指す。上記およびこれ以降に言及されている用語「電離放射線」は、電磁光線（Ｘ線およびガンマ線など）または粒子（アルファ粒子およびベータ粒子など）のどちらか一方として発生する電離放射線を意味する。電離放射線は、以下に限定されないが、放射線療法で供給され、当技術分野において公知である。Ｈｅｌｌｍａｎ、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｃａｎｃｅｒ、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｄｅｖｉｔａら（編）、第４版、１巻、２４８〜２７５頁（１９９３年）を参照されたい。
【０１７０】
同様に、ＥＤＧ結合剤およびリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤が含まれる。用語「ＥＤＧ結合剤」とは、本明細書で使用する場合、ＦＴＹ７２０などのリンパ球の再循環をモジュレートする免疫抑制薬のクラスを指す。用語「リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤」とは、以下に限定されないが、フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド（ａｒａ−Ｃ）、６−チオグアニン、５−フルオロウラシル、クラドリビン、６−メルカプトプリン（とりわけ、ＡＬＬに対してはａｒａ−Ｃアゴニストと組み合わせて）、ならびに／あるいはペントスタチンを含めた、ピリミジンまたはプリンヌクレオシドアナログを指す。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、とりわけヒドロキシ尿素または２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン誘導体である。
【０１７１】
同様に、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンまたはその薬学的に許容される塩、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンコハク酸塩などのＶＥＧＦの化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ（商標）；Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ（商標）；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；Ｚｄ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；またはｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵＦａｂなどの抗ＶＥＧＦ抗体もしくは抗ＶＥＧＦ受容体抗体、ＭａｃｕｇｏｎなどのＶＥＧＦアプタマー；ＦＬＴ−４阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ−２  ＩｇＧＩ抗体、Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ（ＲＰＩ４６１０）およびベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））が、特に含まれる。
【０１７２】
光線力学療法とは、本明細書で使用する場合、がんを処置または予防するために、感光性化合物として公知のある種の化学品を使用する治療法を指す。光線力学療法の例には、Ｖｉｓｕｄｙｎｅ（商標）およびポルフィマーナトリウムなどの化合物を用いる処置が含まれる。
【０１７３】
血管新生抑制性ステロイドとは、本明細書で使用する場合、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１−α−エピヒドロコチゾール、コルテキソロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサタサゾンなどの、血管新生を遮断または阻害する化合物を指す。
【０１７４】
コルチコステロイドを含有するインプラントは、フルオシノロンおよびデキサタサゾンなどの化合物を指す。
【０１７５】
他の化学治療用化合物には、以下に限定されないが、植物アルカロイド、ホルモン化合物およびアンタゴニスト；生物学的応答調節剤、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ；あるいは様々な化合物、または他のもしくは未知の作用機序を有する化合物が含まれる。
【０１７６】
コード番号、一般名または商標名により特定される活性化合物の構造は、標準抄録「Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ」の実版から、またはデータベース、例えば、Ｐａｔｅｎｔｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えば、ＩＭＳ  Ｗｏｒｌｄ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から採用することができる。
【０１７７】
本発明の化合物はまた、公知の治療過程、例えば、ホルモンまたは放射線照射の投与と組み合わせて使用されてもよい。ある種の実施形態では、提供される化合物は、とりわけ、放射線治療に対する感受性の乏しい腫瘍を処置するため、放射線増感剤として使用される。
【０１７８】
本発明の化合物は、単独で、または１種もしくは複数の他の治療用化合物と組み合わせて投与することができ、可能な併用療法としては、固定した組合せ物の形態をとる、または本発明の化合物と１種もしくは複数の他の治療用化合物を時間差を設けて、もしくは互いに独立に投与する、または固定した組合せ物と１種もしくは複数の他の治療用化合物との併用投与とすることができる。本発明の化合物は、その他またはさらに、とりわけ、化学療法、放射線治療、免疫療法、光線療法、外科的介入またはこれらを組み合わせたものを組み合わせて腫瘍治療のために投与することができる。長期治療は、上記の通り、他の処置戦略の文脈では、アジュバント療法と同様に等しく可能である。他の可能な処置は、例えば、リスクのある患者において、腫瘍退縮の後、または化学的予防治療の後でさえも、患者の状態を維持するための治療である。
【０１７９】
それらの追加剤は、多回投与レジメンの一部として、本発明の化合物を含有する組成物とは別個に投与されてもよい。代替的に、それらの薬剤は、単一組成物中に、本発明の化合物と一緒に混合した、単一剤形の部分であってもよい。多回投与レジメンの一部として投与される場合、２種の活性剤は、同時に、逐次に、または互いにある期間内に、通常、互いに５時間以内に提供され得る。
【０１８０】
本明細書で使用する場合、用語「組合せ」、「組み合わせた」および関連用語は、本発明による治療剤の同時投与または逐次投与を指す。例えば、本発明の化合物は、別個の単位剤形で、別の治療剤と同時にもしくは逐次に投与されてもよく、または単一剤形で一緒に投与されてもよい。したがって、本発明は、本発明の化合物、追加の治療剤、および薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む単一剤形を提供する。
【０１８１】
単一剤形を生成するために担体物質と一緒にされ得る、本発明の化合物と追加の治療剤（上記の追加の治療剤を含む組成物中）のどちらの量も、処置される宿主および特定の投与様式に応じて様々となろう。好ましくは、本発明の組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間となる本発明の化合物の投与量を投与することができるよう、製剤化されるべきである。
【０１８２】
追加の治療剤を含む組成物において、そのような追加の治療剤および本発明の化合物は相乗的に作用することができる。したがって、このような組成物中の追加の治療剤の量は、その治療剤だけしか利用しない単剤療法において必要となる量未満となろう。このような組成物において、０．０１〜１，０００μｇ／ｋｇ体重／日の間の追加の治療剤の投与量を投与することができる。
【０１８３】
本発明の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、唯一の活性剤として該治療剤を含む組成物で通常投与される量以下となろう。好ましくは、本開示組成物中の追加の治療剤の量は、唯一の治療活性剤として該薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲となろう。
【０１８４】
本発明の化合物またはその医薬組成物はまた、補綴物、人工弁、脈管移植片、ステントおよびカテーテルなどの、埋込式医療用装具をコーティングするための組成物に取り込ませることもできる。脈管ステントは、例えば、再狭窄（損傷後の脈管壁の再狭小化）の克服に使用されてきた。しかし、ステント、または他の埋込式装具を使用する患者は、凝塊形成または血小板活性化のリスクがある。これらの望ましくない作用は、キナーゼ阻害剤を含む、薬学的に許容される組成物によりこれらのデバイスを予めコーティングすることにより予防または軽減することができる。本発明の化合物によりコーティングされた埋込式装具は、本発明の別の実施形態である。
【実施例】
【０１８５】
一般的合成法
以下の実施例は、本発明の例示を意図しており、本発明に関する限定として解釈されるべきではない。特に明記しない限り、本明細書のこれ以降に記載されている実施例の化合物の１つまたは複数の互変異性体がインシチュで調製および／または単離されることがある。これ以降に記載されている実施例の化合物のすべての互変異性体が、開示されていると見なされるべきである。温度は、摂氏度で示されている。特に言及されていない場合、溶媒蒸発はすべて、減圧下で、好ましくは約１５ｍｍＨｇ〜１００ｍｍＨｇ（＝２０〜１３３ｍｂａｒ）の間で行われる。最終生成物、中間体および出発原料の構造は、標準的分析方法、例えば微量分析および分光学的特徴付け、例えばＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲにより確認する。使用されている略語は、当技術分野において従来のものである
【０１８６】
本発明の化合物を合成するために利用した出発原料、ビルディングブロック、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒および触媒はすべて、市販されているか、または当業者に公知の有機合成法（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、第４版、１９５２年、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔｈｉｅｍｅ、２１巻）により生成することができる。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例に示されている通り、当業者に公知の有機合成法により生成することができる。
【０１８７】
以下の実施例に図示されている通り、ある種の例示的な実施形態では、化合物は、以下の一般手順に従い調製する。一般的方法は、本発明のある種の化合物の合成を図示しているが、以下の一般的方法および当業者に公知の他の方法を、本明細書に記載されているようなすべての化合物、ならびにこれらの化合物の各々の部分クラスおよび種に適用することができることが理解されよう。
略語
ｅｑｕｉｖまたはｅｑ：モル当量
ｒｔ：室温
ＵＶ：紫外
ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー
Ｒｔ：保持時間
ＬＣＭＳまたはＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー−質量分析法
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＣＣ：カラムクロマトグラフィー
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ｓａｔ：飽和
ａｑ：水性、水溶液
Ａｃ：アセチル
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＣＥ：ジクロロエタン
ＤＥＡ：ジエチルアミン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＡＣＮまたはＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＥＡまたはＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＢＩＮＡＰ：（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＢＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＫＨＭＤＳ：カリウムヘキサメチルジシリルアジド
Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホネート
Ｍｓ：メタンスルホニル
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＰＥ：石油エーテル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＭＭＰＰ：モノペルオキシフタル酸マグネシウム
ＨＡＴＵ：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
Ｔｏｌ：トルエン
Ｔｒｔ：トリチル
ＳＥＭ：［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル
【０１８８】
一般情報：溶媒蒸発はすべて、真空で回転式蒸発器を用いて行った。分析試料は、室温において真空で（１〜５ｍｍＨｇ）乾燥した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレート上で行い、スポットは、ＵＶ光（２１４および２５４ｎｍ）によって視覚化した。カラムおよびフラッシュクロマトグラフィーによる精製は、シリカゲル（２００〜３００メッシュ）を使用して行った。溶媒系は、体積基準の混合物として報告する。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルはすべて、Ｂｒｕｋｅｒ４００（４００ＭＨｚ）分光計で記録した。１Ｈケミカルシフトは、内部標準として重水素化溶媒を用いて、百万分率（ｐｐｍ）でのδ値で報告する。データは、以下の通り報告する：ケミカルシフト、多重度（ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｂｒ＝ブロード、ｍ＝マルチプレット）、カップリング定数（Ｈｚ）、積分値（すなわち、プロトン数）。ＬＣＭＳスペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ１２００シリーズ６１１０または６１２０質量分析計で、エレクトロスプレーイオン化により得て、特に示す場合を除外して、一般的なＬＣＭＳ条件は以下の通りとした：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）、流量：２．０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃。
スキーム１
【化３５】
2021506838.tif 000042
【０１８９】
上のスキーム１では、環Ａ、Ｂは、非置換または置換のピリジン、イミダゾール、チアゾール、キノリン、およびイソキノリンなどの窒素含有複素環化合物である。環Ｃは、非置換または置換のピリジン、イミダゾール、チオキノリン、イソキノリン、テトラヒドロフラン、およびテトラヒドロピランなどの複素環化合物である。
【０１９０】
スキーム１に一般に示されている通り、例えば、一般手順Ａに従うことにより、構造Ａによるアミンは、構造Ｂによるアルデヒドまたはケトンと縮合して、中間体Ｃが生成し得る。また、一般手順Ａに従った構造Ｃによるアルデヒドとの縮合により、構造Ｅの化合物が得られる。一般手順Ｂに従ってアクリル酸メチルに付加することにより、構造Ｃが構造Ｆに変換される。一般手順Ｃに従ってカルボン酸Ｇが得られた。最後に、一般手順Ｄに従ってアミドＨが形成された。一般手順は、以下の例示で一層、詳細に記載されている。
スキーム２
【化３６】
2021506838.tif 000043
【０１９１】
上のスキーム２では、環Ａ、Ｂは、非置換または置換のピリジン、イミダゾール、チアゾール、キノリン、およびイソキノリンなどの窒素含有複素環（ｈｅｔｅｒｃｙｃｌｅ）化合物である。
【０１９２】
スキーム２に一般に示されている通り、一般手順Ｇに従った２−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール誘導体でのアルキル化により、中間体Ｃが構造ＪまたはＫに変換される。脱保護後に構造Ｋが構造Ｌに変換される。類似の方法を使用して、構造Ｑが、中間体Ｎ、Ｏ、およびＰを介して、構造Ｍによるアルデヒドから形成される。一般手順は、以下の例示で一層、詳細に記載されている。
【０１９３】
一般手順Ａ（一級アミンの二級アミンへの還元的アミノ化）：一級アミン（濃度０．１〜１Ｍ）、対応するアルデヒドまたはケトン（１〜２ｅｑ）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２ｅｑ）を含むＭｅＯＨの混合物に、酢酸を数滴加え、次に、混合物を室温で２〜１８時間、撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によって中和して、ｐＨ＝８〜９にし、ＤＣＭにより抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、二級アミンを得た。
【０１９４】
一般手順Ｂ（二級アミンによるアクリル酸メチルのマイケル付加）：二級（濃度０．１〜１Ｍ）、アクリル酸メチル（４ｅｑ）を含むＭｅＯＨの混合物を、封管中にて８０℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、溶媒を真空で溶媒蒸発させて残留物を得、これをＣＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製して、所望の三級アミンを得た。
【０１９５】
一般手順Ｃ（カルボン酸メチルエステルのカルボン酸への加水分解）：カルボン酸メチルエステル（濃度０．１〜１Ｍ）を含むＭｅＯＨの溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（３ｅｑ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、混合物を濃塩酸で酸性化し、真空で濃縮して、所望のカルボン酸を得た。
【０１９６】
一般手順Ｄ（カルボン酸と塩化アンモニウムの縮合）：カルボン酸（濃度０．１〜１Ｍ）、ＴＥＡ（６ｅｑ）、ＨＡＴＵ（１．５ｅｑ）を含むＤＭＦの混合物を、室温で２０分間撹拌し、次いで、塩化アンモニウム（３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、所望のアミドを得た。
【０１９７】
一般手順Ｅ（Ｎ−ｔｒｔ保護イミダゾールカタログのｔｒｔ切断）：Ｎ−ｔｒｔ保護アミン（濃度０．１〜１Ｍ）を含むＤＣＭの溶液に、ＴＦＡ（ＤＣＭの１／１５の体積）を室温で加えた。反応混合物を２時間撹拌し、次に濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製遊離アミンを得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の目的物を得た。
【０１９８】
一般手順Ｆ（（Ｓ）−メチルＰＭＢの脱保護）：Ｎ−（Ｓ）−メチルＰＭＢ保護アミン（濃度０．１〜１Ｍ）を含むＤＣＭの溶液に、ＴＦＡ（ＤＣＭの１／１５の体積）を室温で加えた。反応混合物を２時間撹拌し、次に濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製遊離アミンを得、これをＣＣによって精製して、所望の目的物を得た。
【０１９９】
一般手順Ｇ（二級アミンのクロロメチル−Ｎ含有複素環誘導体でのＮ−アルキル化）：二級アミン（濃度０．１〜１．０Ｍ）、クロロメチル−Ｎ含有複素環誘導体（１．１ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（２ｅｑ）、ＫＩ（０．１ｅｑ）を含むＭｅＯＨの混合物を、６０℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を真空で濃縮し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、これをＣＣによって精製して、所望の三級アミンを得た。
【０２００】
一般手順Ｈ（Ｎ−Ｂｏｃ保護アミンのＢｏｃ切断）：Ｎ−Ｂｏｃ保護アミン（濃度０．１〜１Ｍ）を含むＤＣＭの溶液に、ＴＦＡ（ＤＣＭの１／１５の体積）を室温で加えた。反応混合物を２時間撹拌し、次に濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製遊離アミンを得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の目的物を得た。
【０２０１】
一般手順Ｉ（１工程でのカルボン酸メチルエステルのカルボン酸への加水分解およびＮ−Ｂｏｃ保護アミンのＢｏｃ切断）：Ｎ−Ｂｏｃ保護アミノカルボン酸エステル（濃度０．１〜１．０Ｍ）を含むＭｅＯＨの溶液に、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、２ｅｑ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、混合物を濃塩酸（０．２ｍＬ）で酸性化し、真空で濃縮して所望のアミノカルボン酸を白色固体として得、これを次の工程で直接使用した。
実施例１：Ｉ−１の合成
Ｉ−１の合成スキーム
【化３７】
2021506838.tif 000044
【０２０２】
（２−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−（ピリジン−２−イル）エチル）エタン−１−アミン）：一般手順Ａに従い、Ｉｎｔ−２（１．１ｇ、収率５９％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ  １２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．４分間とし、最後に０．１分間かけて、９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９１％；Ｒｔ＝１．４４分；ＭＳ計算値：２２７．１；ＭＳ実測値：２２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
２−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−（ピリジン−２−イル）エチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）エタン−１−アミン：一般手順Ａに従い、Ｉ−１（２１ｍｇ、収率７．５％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ  １２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．４分間とし、最後に０．１分間かけて、９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９７．２％；Ｒｔ＝１．５７分；ＭＳ計算値：３１８．１；ＭＳ実測値：３１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ  １２００、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：１０分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で５分間とし、最後に０．１分間かけて、９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で５分間とした）。純度：１００％；Ｒｔ＝７．６５分。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ:  8.49-8.46  (m,  1H),  8.41-8.39  (m,  1H),  8.37-8.35  (m,  1H),  7.76-7.69  (m,  3H),  7.41  (dd,  J  =  12.4,  8.0  Hz,  2H),  7.29-7.19  (m,  4H),  4.15  (q,  J  =  13.6  Hz,  1H),  3.95  (d,  J  =  15.2  Hz,  1H),  3.80  (d,  J  =  15.2  Hz,  1H),  3.08-3.00  (m,  1H),  2.95  (t,  J  =  6.8  Hz,  2H),  2.90-2.83  (m,  1H),  1.47  (d,  J  =  6.8  Hz,  3H).
実施例２：Ｉ−２の合成
Ｉ−２の合成スキーム
【化３８】
2021506838.tif 000045
【０２０４】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１−（ピリジン−２−イル）エチル）（２−（ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート：一般手順Ｇに従い、Ｉｎｔ−３（１２０ｍｇ、収率：６０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ  １２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．４分間とし、最後に０．１分間かけて、９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：８２％；Ｒｔ＝１．９２分；ＭＳ計算値：３５７．２；ＭＳ実測値：３５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
Ｎ−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−（ピリジン−２−イル）エチル）エタンアミン：一般手順Ｈに従い、Ｉ−２（１５ｍｇ、収率１６％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ  １２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．４分間とし、最後に０．１分間かけて、９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９７．４％；Ｒｔ＝１．６２分；ＭＳ計算値：３５７．５；ＭＳ実測値：３５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ  １２００、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：１０分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で５分間とし、最後に０．１分間かけて、９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で５分間とした）。純度：１００％；Ｒｔ＝８．０２分。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ:  8.48  (dd,  J  =  4.8,  0.8  Hz,  1H),  8.38  (dd,  J  =  4.8,  0.8  Hz,  1H),  7.73-7.68  (m,  1H),  7.67-7.62  (m,  1H),  7.58-7.55  (m,  2H),  7.38  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.28-7.19  (m,  4H),  7.10  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  4.20-4.15  (m,  1H),  4.13-4.08  (m,  1H),  4.07-4.03  (m,  1H),  3.03-2.96  (m,  1H),  2.93-2.86  (m,  3H),  1.44  (d,  J  =  6.8  Hz,  3H).
実施例３：Ｉ−７の合成
Ｉ−７の合成スキーム
【化３９】
2021506838.tif 000046
【０２０６】
Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル）−１−（ピリジン−２−イル）エタン−１−アミン：一般手順Ａに従い、Ｉｎｔ−５（２．８０ｇ、収率：９５％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ  １２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．４分間とし、最後に０．１分間かけて、９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：７４％；Ｒｔ＝１．１３分；ＭＳ計算値：２１６．１；ＭＳ実測値：２１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０７】
Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル）−Ｎ−ベンジル−１−（ピリジン−２−イル）エタン−１−アミン：一般手順Ａに従い、Ｉｎｔ−６（３．１０ｇ、収率：７８％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ  １２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．４分間とし、最後に０．１分間かけて、９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：７８％；Ｒｔ＝１．７１分；ＭＳ計算値：３０６．２；ＭＳ実測値：３０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
Ｎ−ベンジル−１−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル）エタン−１−アミン；
Ｎ−ベンジル−１−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）エタン−１−アミン：Ｉｎｔ−６（３．１０ｇ、１０．１３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１００ｍＬ）の混合物に、ＮａＨ（６０％）（８１０ｍｇ、２０．２６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物にＳＥＭＣｌ（２．０３ｇ、１２．１６ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃で１．５時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）によって抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残留物を得、これをＣＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製して、Ｉｎｔ−７とＩｎｔ−７’の混合物（１．８０ｇ、収率：４１％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ  １２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．４分間とし、最後に０．１分間かけて、９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：７０％；Ｒｔ＝２．１３分；ＭＳ計算値：４３６．３；ＭＳ実測値：４３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
１−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル）エタン−１−アミン；
１−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）エタン−１−アミン：Ｉｎｔ−７とＩｎｔ−７’の混合物（１．００ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を含むＣＨ３ＯＨ（４６ｍＬ）に、ＡｃＯＨ（６滴）を加え、混合物をＨ２雰囲気下にて室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を濾過し、真空で濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によってｐＨ＝８〜９に中和し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）によって抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残留物を得、ＣＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製して、Ｉｎｔ−８とＩｎｔ−８’の混合物（２００ｍｇ、収率：２５％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ  １２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．４分間とし、最後に０．１分間かけて、９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：８２％；Ｒｔ＝１．７２分；ＭＳ計算値：３４６．２；ＭＳ実測値：３４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１−（ピリジン−２−イル）エチル）（２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート：一般手順Ｇに従い、Ｉｎｔ−９（１００ｍｇ、収率：６０％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ  １２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．４分間とし、最後に０．１分間かけて、９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：８５％；Ｒｔ＝２．３７分；ＭＳ計算値：５７６．３；ＭＳ実測値：５７７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
Ｎ−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル）−１−（ピリジン−２−イル）エタン−１−アミン：一般手順Ｈに従い、Ｉ−７（２３ｍｇ、収率：３８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ  １２００−６１１０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９５％［水＋０．０５％ＴＦＡ］および５％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ］から０％［水＋０．０５％ＴＦＡ］および１００％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ］まで、次に、この条件下で１．４分間とし、最後に０．０５分間かけて、９５％［水＋０．０５％ＴＦＡ］および５％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：＞９９％、Ｒｔ＝１．１３分；ＭＳ計算値：３４６．２；ＭＳ実測値：３４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ  １２００；カラム：Ｌ−カラム２  ＯＤＳ（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５．０μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：１０分間で９５％［水＋０．１％ＴＦＡ］および５％［ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ］から０％［水＋０．１％ＴＦＡ］および１００％［ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ］まで、次に、この条件下で５分間とし、最後に０．１分間かけて、９５％［水＋０．１％ＴＦＡ］および５％［ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ］に変更し、この条件下で５分間とした）。純度：９８％；Ｒｔ＝４．４７分。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  8.53  (dd,  J  =  4.8,  0.8  Hz,  1H),  7.80-7.74  (m,  1H),  7.56-7.50  (m,  4H),  7.31-7.27  (m,  1H),  7.24-7.21  (m,  2H),  6.66  (s,  1H),  4.17-4.11  (m,  2H),  4.01  (d,  J  =  15.6  Hz,  1H),  2.94-2.88  (m,  1H),  2.80-2.69  (m,  3H),  1.48  (d,  J  =  6.8  Hz,  3H).
実施例４：Ｉ−１２の合成
Ｉ−１２の合成スキーム
【化４０】
2021506838.tif 000047
【０２１２】
メチル３−（（１−（ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）プロパノエート：一般手順Ａに従い、Ｉｎｔ−１１（１．００ｇ、収率６７％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ  １２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．４分間とし、最後に０．１分間かけて、９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９１％；Ｒｔ＝１．２８分；ＭＳ計算値：２０８．１；ＭＳ実測値：２０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）（１−（ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート：一般手順Ｇに従い、Ｉｎｔ−１２（３３０ｍｇ、収率５２％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ  １２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．４分間とし、最後に０．１分間かけて、９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９０％；Ｒｔ＝１．９７分；ＭＳ計算値：４３８．２；ＭＳ実測値：４３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
３−（（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）（１−（ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）プロパン酸：一般手順Ｉに従い、Ｉｎｔ−１３を白色固体として得、これを次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ  １２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．４分間とし、最後に０．１分間かけて、９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９７％；Ｒｔ＝１．１９分；ＭＳ計算値：３２４．２；ＭＳ実測値：３２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
３−（（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）（１−（ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）プロパンアミド：一般手順Ｄに従い、Ｉ−１２（１８．２ｍｇ、収率７．５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ  １２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．４分間とし、最後に０．１分間かけて、９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９６％；Ｒｔ＝１．３６分；ＭＳ計算値：３２３．２；ＭＳ実測値：３２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ  １２００、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：１０分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で５分間とし、最後に０．１分間かけて、９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で５分間とした）。純度：９８％；Ｒｔ＝６．１３分。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  8.55-8.53  (m,  1H),  7.82-7.77  (m,  1H),  7.58-7.53  (m,  3H),  7.32-7.21  (m,  3H),  4.14-4.08  (m,  2H),  3.95  (d,  J  =  16.0  Hz,  1H),  3.03-2.97  (m,  1H),  2.88-2.83  (m,  1H),  2.44  (t,  J  =  7.2  Hz,  2H),  1.49  (d,  J  =  6.8  Hz,  3H).
実施例５：Ｉ−１４の合成
Ｉ−１４の合成スキーム
【化４１】
2021506838.tif 000048
【０２１６】
ビス（（３−メチルピリジン−２−イル）メチル）アミン：一般手順Ａに従い、Ｉｎｔ−１５（３００ｍｇ、収率３２％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ  １２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．４分間とし、最後に０．１分間かけて、９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：７４％；Ｒｔ＝１．４６分；ＭＳ計算値：２２７．１；ＭＳ実測値：２２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
メチル３−（ビス（（３−メチルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）プロパノエート：一般手順Ｂに従い、Ｉｎｔ−１６（２２８ｍｇ、収率５５％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ  １２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．４分間とし、最後に０．１分間かけて、９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９７％；Ｒｔ＝１．６２分；ＭＳ計算値：３１３．２；ＭＳ実測値：３１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
３−（ビス（（３−メチルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）プロパン酸：一般手順Ｃに従い、Ｉｎｔ−１７を白色固体として得、これを次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ  １２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．４分間とし、最後に０．１分間かけて、９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９６％；Ｒｔ＝１．２１分；ＭＳ計算値：２９９．２；ＭＳ実測値：３００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
３−（ビス（（３−メチルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）プロパンアミド：一般手順Ｄに従い、Ｉ−１４（５１．４ｍｇ、収率２３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ  １２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．４分間とし、最後に０．１分間かけて、９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：＞９９％；Ｒｔ＝１．４５分；ＭＳ計算値：２９８．２；ＭＳ実測値：２９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ  １２００、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：１０分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で５分間とし、最後に０．１分間かけて、９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で５分間とした）。純度：＞９９％；Ｒｔ＝６．３２分。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  8.30-8.28  (m,  2H),  7.57  (d,  J  =  7.2  Hz,  2H),  7.24  (dd,  J  =  7.6,  4.8  Hz,  2H),  3.80  (s,  4H),  2.86  (t,  J  =  7.2  Hz,  2H),  2.47  (m,  J  =  7.2  Hz,  2H),  2.20  (s,  6H).
実施例６：Ｉ−２１の合成
Ｉ−２１の合成スキーム
【化４２】
2021506838.tif 000049
【０２２０】
メチル３−（（（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）（（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミノ）プロパノエート：一般手順Ｂに従い、Ｉｎｔ−１９（１．９３ｇ、収率：３４％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ  １２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．４分間とし、最後に０．１分間かけて、９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：８９％；Ｒｔ＝２．０４分；ＭＳ計算値：３６８．２；ＭＳ実測値：３６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
３−（（（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）（（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミノ）プロパン酸：一般手順Ｃに従い、Ｉｎｔ−２０（１．９３ｇ、粗製）を白色固体として得、これを次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ  １２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．４分間とし、最後に０．１分間かけて、９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９１．３９％；Ｒｔ＝１．３５分；ＭＳ計算値：３５４．２；ＭＳ実測値：３５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２２】
３−（（（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）（（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミノ）プロパンアミド：Ｉｎｔ−２０（１．８５ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５滴）を含むＤＣＭ（２７ｍＬ）の混合物に、塩化オキサリル（２．００ｇ、１５．７２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、反応混合物を１０℃の真空で濃縮して残留物を得、これを０℃のＮＨ３／ＴＨＦ（５Ｍ、５ｍＬ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に加えた。次に、混合物を室温で３０分間撹拌し、Ｈ２Ｏでクエンチし、真空で濃縮し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）によって抽出した。合わせた有機相を真空で濃縮して残留物を得、これをＣＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製して、Ｉｎｔ−２１（８７０ｍｇ、収率４７％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ  １２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．４分間とし、最後に０．１分間かけて、９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：７４．６５％；Ｒｔ＝１．９２分；ＭＳ計算値：３５３．２；ＭＳ実測値：３５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
（Ｓ）−３−（（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミノ）プロパンアミド：一般手順Ｆに従い、Ｉｎｔ−２２（３９４ｍｇ、収率：７３％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ  １２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．４分間とし、最後に０．１分間かけて、９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９４．３６％；Ｒｔ＝１．２３分；ＭＳ計算値：２１９．１；ＭＳ実測値：２２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（（（３−アミノ−３−オキソプロピル）（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート：一般手順Ｇに従い、Ｉｎｔ−２３（８０ｍｇ、収率：５０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ  １２００−６１１０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９５％［水＋０．０５％ＴＦＡ］および５％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ］から０％［水＋０．０５％ＴＦＡ］および１００％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ］まで、次に、この条件下で１．４分間とし、最後に０．０５分間かけて、９５％［水＋０．０５％ＴＦＡ］および５％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：７３．５８％；Ｒｔ＝１．６１分；ＭＳ計算値：４４９．２；ＭＳ実測値：４５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
（Ｓ）−３−（（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミノ）プロパンアミド：一般手順Ｈに従い、Ｉ−２１（１０ｍｇ、収率：１６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ  １２００、カラム：Ｌ−カラム２  ＯＤＳ（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５．０μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．５ｍＬ／分；移動相：５分間で９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］から１５％［合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および８５％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］まで、次に、この条件下で１０分間とし、最後に０．１分間で９０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［（合計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］に変更し、この条件下で５分間とした）。純度：９１．９０％；Ｒｔ＝１．４６分；ＭＳ計算値：３４９．４；ＭＳ実測値：３５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ  １２００、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：１０分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で５分間とし、最後に０．１分間かけて、９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で５分間とした）。純度：９２．６１％；Ｒｔ＝６．６９分。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  8.50  (d,  J  =  4.0  Hz,  1H),  7.55-7.52  (m,  3H),  7.24-7.18  (m,  3H),  4.14-4.05  (m,  3H),  2.95-2.82  (m,  3H),  2.77-2.72  (m,  1H),  2.32  (t,  J  =  7.2  Hz,  2H),  2.27-2.20  (m,  1H),  2.08-1.99  (m,  1H),  1.98-1.88  (m,  1H),  1.74-1.65  (m,  1H).
実施例７：Ｉ−２７の合成
Ｉ−２７の合成スキーム
【化４３】
2021506838.tif 000050
【０２２６】
メチル２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセテート：Ｉｎｔ−２４（５．０ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２（７．３ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＯＨ（１２０ｍＬ）の溶液を、７０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって反応の完了が示された後、混合物を真空で濃縮し、水でクエンチし、Ｋ２ＣＯ３によってｐＨ７超に塩基性化し、ＤＣＭ（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。次に、ＤＣＭ（１００ｍＬ）を粗生成物に加え、次いで、Ｅｔ３Ｎ（３７５０ｍｇ、３７．０ｍｍｏｌ）およびトリチルクロリド（１０３２４ｍｇ、３７．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって反応の完了が示された後、混合物を真空で濃縮し、水によってクエンチし、次に、ＤＣＭ（７０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残留物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｉｎｔ−２６（６．５ｇ、収率：５５％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  7.37  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  7.34-7.32  (m,  9H),  7.16-7.12  (m,  6H),  7.78-7.77  (m,  1H),  3.70  (s,  3H),  3.62  (s,  2H).
【０２２７】
２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトアルデヒド：Ｉｎｔ−２６（４．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５５ｍＬ）の混合物に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１Ｍ、１０．５ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下によって加え、混合物を１．５時間撹拌し、次いで、さらなるＤＩＢＡＬ−Ｈ（１Ｍ、５．３ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を加え、２．５時間撹拌した。ＴＬＣによって示されるようにＩｎｔ−２６が消費された後、反応混合物を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を−７８℃で滴下によって加えることによってクエンチし、室温にゆっくり加温し、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｉｎｔ−２７（３．３ｇ、収率８９％）を無色油状物として得、これを精製せずに次の工程で直接使用した。
【０２２８】
（Ｓ）−Ｎ−（（３−クロロピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン：一般手順Ｇに従い、Ｉｎｔ−２８（２４０ｍｇ、収率：５０％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ  １２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．４分間とし、最後に０．１分間かけて、９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９１．６０％；Ｒｔ＝２．４１分；ＭＳ計算値：４０７．２；ＭＳ実測値：４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
（Ｓ）−Ｎ−（（３−クロロピリジン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン：一般手順Ｆに従い、Ｉｎｔ−２９（１５０ｍｇ、収率：９３％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ  １２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．４分間とし、最後に０．１分間かけて、９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９６．１１％；Ｒｔ＝１．９４分；ＭＳ計算値：２７３．１；ＭＳ実測値：２７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
（Ｓ）−Ｎ−（（３−クロロピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン：一般手順Ａに従い、Ｉｎｔ−３０（１５０ｍｇ、収率：４４％）を褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ  １２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．４分間とし、最後に０．１分間かけて、９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９０．８９％；Ｒｔ＝２．８０分；ＭＳ計算値：６０９．３；ＭＳ実測値：６１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
（Ｓ）−Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−Ｎ−（（３−クロロピリジン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン：一般手順Ｅに従い、Ｉ−２７（１４ｍｇ、収率：１５％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ  １２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．４分間とし、最後に０．１分間かけて、９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：＞９９．９９％；Ｒｔ＝２．２３分；ＭＳ計算値：３６７．２；ＭＳ実測値：３６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ  １２００、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：１０分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で５分間とし、最後に０．１分間かけて、９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で５分間とした）。純度：＞９９．９９％；Ｒｔ＝１０．７０分。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  8.39  (d,  J  =  4.0  Hz,  1H),  8.30  (dd,  J  =  4.8,  1.6  Hz,  1H),  7.61  (dd,  J  =  8.0,  1.2  Hz,  1H),  7.54  (s,  1H),  7.42  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.16-7.08  (m,  2H),  6.53  (s,  1H),  4.21  (t,  J  =  7.6  Hz,  1H),  4.14  (d,  J  =  13.6  Hz,  1H),  3.97  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  3.01-2.97  (m,  2H),  2.89-2.80  (m,  1H),  2.77-2.58  (m,  3H),  2.15-2.09  (m,  2H),  2.07-1.99  (m,  1H),  1.73-1.66  (m,  1H)
実施例８：Ｉ−３１の合成
Ｉ−３１の合成スキーム
【化４４】
2021506838.tif 000051
【０２３２】
２−メトキシ−６−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン：Ｉｎｔ−３１（１．５ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２８０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（１５２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を含むＴＥＡ（２０ｍＬ）の混合物に、エチニルトリメチルシラン（８６２ｍｇ、８．７９ｍｍｏｌ）を室温の窒素雰囲気下で加え、溶液を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって反応の完了が示された後、混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｉｎｔ−３２（１．０ｇ、６１％）を無色液体として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ  １２００−６１２０、カラム：Ｈａｌｏ  Ｃ１８（３０ｍｍ×４．６ｍｍ×２．７μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：３．０ｍｌ／分；移動相：０．８分間で９５％［水＋０．０５％ＴＦＡ］および５％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ］から０％［水＋０．０５％ＴＦＡ］および１００％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ］まで、次に、この条件下で０．４分間とし、最後に０．０１分間かけて、９５％［水＋０．０５％ＴＦＡ］および５％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ］に変更し、この条件下で０．２分間とした）。純度：９０．６２％；Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ計算値：２０５．１；ＭＳ実測値：２０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
（Ｅ）−２−メトキシ−６−（２−メトキシビニル）ピリジン：Ｉｎｔ−３２（１．０ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＮａ（５２５ｍｇ、９．７４ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射下にて１００℃で１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応の完了が示された後、混合物を真空で濃縮し、残留物を水およびＤＣＭに懸濁した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮して、Ｉｎｔ−３３（６００ｍｇ、７５％）を淡褐色液体として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ  １２００−６１２０、カラム：Ｈａｌｏ  Ｃ１８（３０ｍｍ×４．６ｍｍ×２．７μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：３．０ｍｌ／分；移動相：０．８分間で９５％［水＋０．０５％ＴＦＡ］および５％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ］から０％［水＋０．０５％ＴＦＡ］および１００％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ］まで、次に、この条件下で０．４分間とし、最後に０．０１分間かけて、９５％［水＋０．０５％ＴＦＡ］および５％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ］に変更し、この条件下で０．２分間とした）。純度：６７．３９％；Ｒｔ＝０．６５分；ＭＳ計算値：１６５．１；ＭＳ実測値：１６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
２−（６−メトキシピリジン−２−イル）アセトアルデヒド：Ｉｎｔ−３３（５００ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）および２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１２ｍＬ、２４．２１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物を、封管中にて７０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応の完了が示された後、混合物を真空で濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液によってクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮して、粗製Ｉｎｔ−３５（４００ｍｇ、８７％）を淡褐色液体として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ  １２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍｌ／分；移動相：１．６分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．４分間とし、最後に０．１分間かけて、９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９．９８％；Ｒｔ＝１．２０分；ＭＳ計算値：１５１．１；ＭＳ実測値：１５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋、１７０．２［Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（（３−メチルピリジン−２−イル）メチル）エタン−１−アミン：一般手順Ａに従い、Ｉ−３１（１４ｍｇ、収率：３％）を淡黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ  １２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍｌ／分；移動相：１．６分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．４分間とし、最後に０．１分間かけて、９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９８．５６％；Ｒｔ＝１．８４分；ＭＳ計算値：３６２．２；ＭＳ実測値：３６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ  １２００、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：１０分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で５分間とし、最後に０．１分間かけて、９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で５分間とした）。純度：９９．６８％；Ｒｔ＝１０．０３分；ＭＳ計算値：３６２．２；ＭＳ実測値：３６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  8.38  (dd,  J  =  4.8,  1.2  Hz,  2H),  7.38  -  7.33  (m,  3H),  7.10  (dd,  J  =  7.2,  4.8  Hz,  2H),  6.48  (t,  J  =  7.2  Hz,  2H),  3.85  (s,  4H),  3.81  (s,  3H),  3.01  -  2.98  (m,  2H),  2.88  -  2.85  (m,  2H),  2.10  (s,  6H).
実施例９：Ｉ−４３の合成
Ｉ−４３の合成スキーム
【化４５】
2021506838.tif 000052
【０２３６】
３−フルオロ−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン：Ｉｎｔ−３６（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（５ｍＬ）の溶液に、３３％メチルアミン（１．３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨを０℃で加え、混合物を同一温度で０．５時間撹拌し、次に、室温で３時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応の完了が示された後、反応溶液を氷水に注ぎ入れ、沈殿した結晶を濾過によって回収し、水で洗浄した。残留物をＤＣＭに溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮して、Ｉｎｔ−３７（８００ｍｇ、７５％）を得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ  １２００−６１２０、カラム：Ｈａｌｏ  Ｃ１８（３０ｍｍ×４．６ｍｍ×２．７μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：３．０ｍｌ／分；移動相：０．８分間で９５％［水＋０．０５％ＴＦＡ］および５％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ］から０％［水＋０．０５％ＴＦＡ］および１００％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ］まで、次に、この条件下で０．４分間とし、最後に０．０１分間かけて、９５％［水＋０．０５％ＴＦＡ］および５％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ］に変更し、この条件下で０．２分間とした）。純度：１００％；Ｒｔ＝０．７４分；ＭＳ計算値：１７１．１；ＭＳ実測値：１７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
３−フルオロ−Ｎ−１−メチルベンゼン−１，２−ジアミン：Ｉｎｔ−３７（８００ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ）を含むＥｔＯＨ（５０ｍＬ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下にて室温で４時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応の完了が示された後、混合物をセライトで濾過し、濾液を真空で濃縮して、粗生成物Ｉｎｔ−３８（５００ｍｇ、７６％）を黄色油状物として得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ  １２００−６１２０、カラム：Ｈａｌｏ  Ｃ１８（３０ｍｍ×４．６ｍｍ×２．７μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：３．０ｍｌ／分；移動相：０．８分間で９５％［水＋０．０５％ＴＦＡ］および５％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ］から０％［水＋０．０５％ＴＦＡ］および１００％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ］まで、次に、この条件下で０．４分間とし、最後に０．０１分間かけて、９５％［水＋０．０５％ＴＦＡ］および５％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ］に変更し、この条件下で０．２分間とした）。純度：５５．８９％；Ｒｔ＝０．３９分；ＭＳ計算値：１４０．１；ＭＳ実測値：１４１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノール：Ｉｎｔ−３８（５００ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を含む４Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）の溶液に、２−ヒドロキシ酢酸（２９９ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を９０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって反応の完了が示された後、溶液を室温に冷却し、固体ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調整し、ＥＡで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物Ｉｎｔ−３９（３００ｍｇ、４７％）を黄色油状物として得、これをさらに精製せずに次の工程のために使用した。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ  １２００−６１２０、カラム：Ｈａｌｏ  Ｃ１８（３０ｍｍ×４．６ｍｍ×２．７μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：３．０ｍｌ／分；移動相：０．８分間で９５％［水＋０．０５％ＴＦＡ］および５％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ］から０％［水＋０．０５％ＴＦＡ］および１００％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ］まで、次に、この条件下で０．４分間とし、最後に０．０１分間かけて、９５％［水＋０．０５％ＴＦＡ］および５％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ］に変更し、この条件下で０．２分間とした）。純度：１００％、Ｒｔ＝０．３７分；ＭＳ計算値：１８０．１；ＭＳ実測値：１８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルバルデヒド：Ｉｎｔ−３９（３００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）およびＩＢＸ（９３２ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（１０ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって反応の完了が示された後、混合物を水によってクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮して、粗生成物Ｉｎｔ−４０（２５０ｍｇ、８４％）を褐色油状物として得、これをさらに精製せずに次の工程のために使用した。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ  １２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍｌ／分；移動相：１．６分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．４分間とし、最後に０．１分間かけて、９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：５９．７２％；Ｒｔ＝１．５２分；ＭＳ計算値：１７８．１；ＭＳ実測値：１７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１９７．２［Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
Ｎ−（（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−（（３−メチルピリジン−２−イル）メチル）エタン−１−アミン：一般手順Ａに従い、Ｉ−４３（２９ｍｇ、収率：１７％）を淡黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ  １２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍｌ／分；移動相：１．６分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で１．４分間とし、最後に０．１分間かけて、９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９４．５７％；Ｒｔ＝１．４９分；ＭＳ計算値：３７８．２；ＭＳ実測値：３７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ  １２００、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：１０分間で９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次に、この条件下で５分間とし、最後に０．１分間かけて、９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で５分間とした）。純度：９９．３７％；Ｒｔ＝７．５７分；ＭＳ計算値：３７８．２；ＭＳ実測値：３７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  8.34  (d,  J  =  3.6  Hz,  1H),  7.68  (s,  1H),  7.22  (d,  J  =  6.8  Hz,  1H),  7.13-7.09  (m,  1H),  6.95-6.91  (m,  3H),  6.90-6.83  (m,  1H),  3.98  (s,  2H),  3.94  (s,  2H),  3.43  (s,  3H),  3.03-2.98  (m,  4H),  2.28  (s,  3H).
【０２４１】
実施例１０：追加の化合物の合成
例示的な追加化合物は、上記および本明細書に記載されているものに実質的に類似した方法に従って調製した。これらの化合物に関するデータは、以下の表２に提示されている。
【表２−１】
2021506838.tif 000053
【表２−２】
2021506838.tif 000054
【表２−３】
2021506838.tif 000055
【表２−４】
2021506838.tif 000056
【表２−５】
2021506838.tif 000057
【表２−６】
2021506838.tif 000058
【表２−７】
2021506838.tif 000059
【表２−８】
2021506838.tif 000060
【表２−９】
2021506838.tif 000061
【表２−１０】
2021506838.tif 000062
【表２−１１】
2021506838.tif 000063
【表２−１２】
2021506838.tif 000064
【表２−１３】
2021506838.tif 000065
【表２−１４】
2021506838.tif 000066
【表２−１５】
2021506838.tif 000067
実施例１１：ＲＥＧＡスクリーニングアッセイ
細胞内ＣＸＣＬ−１２誘発性カルシウム動員アッセイ
【０２４２】
ケモカインまたはケモカイン誘導ペプチドにより誘発される細胞内カルシウムの動員を、カルシウム応答性蛍光プローブおよびＦＬＩＰＲ系を使用して評価した。ＣＸＣＲ−４をトランスフェクトしたＵ８７細胞系（Ｕ８７．ＣＸＣＲ４）細胞を、ウェルあたり２０，０００個の細胞で、ゼラチンコーティング済み黒色壁９６ウェルプレートに播種し、１２時間、インキュベートした。次に、３７℃で４５分間、アッセイ用緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液および０．２％ウシ血清アルブミンを含むＨａｎｋｓの平衡塩溶液、ｐＨ７．４）中、最終濃度４μＭで、蛍光カルシウムプローブであるＦｌｕｏ−２アセトキシメチルに、細胞をロードした。次に、３７℃において、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ  Ｔｅｔｒａ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、上記のウェル全部において同時に、時間の関数として蛍光をモニタリングすることにより、ＣＸＣＬ−１２（２５〜５０ｎｇ／ｍＬ）により誘発される細胞内カルシウム動員を測定した。試験化合物を加えて１５分後、ＣＸＣＬ−１２を添加してモニタリングし、化合物自体がシグナルを誘発するかどうかを確認した（アゴニスト特性）。
ケモカイン（ＣＸＣＬ１２−ＡＦ６４７）結合阻害アッセイ
【０２４３】
ＣＸＣＲ４を発現するＪｕｒｋａｔ細胞を、アッセイ用緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液および０．２％ウシ血清アルブミンを含むＨａｎｋｓの平衡塩溶液、ｐＨ７．４）により１回、洗浄し、次に、アッセイ用緩衝液に用量依存濃度で希釈した試験化合物と共に、室温で１５分間、インキュベートした。続いて、化合物−インキュベート細胞に、ＣＸＣＬ１２−ＡＦ６４７（２５ｎｇ／ｍＬ）を加えた。これらの細胞を、室温で、３０分間、インキュベートした。この後、細胞をアッセイ用緩衝液中で２回、洗浄し、ＰＢＳ中の１％パラホルムアルデヒドに固定化し、６３５ｎｍのレッドダイオードレーザーを装備したＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒフローサイトメータ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ、ＣＡ、米国）のＦＬ４チャネルで分析した。
【０２４４】
ＣＸＣＬ１２−ＡＦ６４７の結合阻害の百分率は、以下の式によって算出した［１−（（ＭＦＩ−ＭＦＩＮＣ）／（ＭＦＩＰＣ−ＭＦＩＮＣ））］×１００（式中、ＭＦＩは、阻害剤の存在下で、ＣＸＣＬ１２−ＡＦ６４７と共にインキュベートした細胞の平均蛍光強度であり、ＭＦＩＮＣは、ネガティブ対照において測定された平均蛍光強度（すなわち、非標識細胞の自己蛍光）であり、ＭＦＩＰＣは、ポジティブ対照（すなわち、ＣＸＣＬ１２−ＡＦ６４７にだけ曝露された細胞）の平均蛍光強度である）。
アッセイの結果
【０２４５】
表３は、上記のアッセイにおける、本発明の選択した化合物の活性を示している。化合物番号は、表１中の化合物番号に対応する。「Ａ」と表示されている活性を有する化合物は、０．０１〜１００ｎＭのＩＣ５０をもたらした。「Ｂ」と表示されている活性を有する化合物は、＞１００ｎｍ〜＜１μＭのＩＣ５０をもたらした。「Ｃ」と表示されている活性を有する化合物は、１μＭまたはそれより高いＩＣ５０をもたらした。
【表３−１】
2021506838.tif 000068
【表３−２】
2021506838.tif 000069
【表３−３】
2021506838.tif 000070
実施例１２：Ｃａｃｏ−２透過性アッセイ
アッセイ手順
【０２４６】
このアッセイの目的は、Ｃａｃｏ−２細胞系を使用して、薬物候補の腸管吸収可能性を評価することであった。
実験手順
１．  事前加温    ３７℃の水浴中でＨＢＳＳ緩衝液を事前加温する。
２．  超音波照射    −２０℃から化合物を採取し、数分間（１分以上）、超音波照射する。
３．  溶液調製
ドナー溶液の緩衝液：
ＡからＢの方向の場合：
０．３％のＤＭＳＯおよび５μＭのＬＹを含むＨＢＳＳ緩衝液：５０ｍｌのＨＢＳＳ緩衝液（ｐＨ７．４）に、１５０μＬのＤＭＳＯおよび５０μＬのＬＹ（５ｍＭ）を添加する。
０．１％のＤＭＳＯおよび５μＭのＬＹを含むＨＢＳＳ緩衝液：５０ｍＬのＨＢＳＳ緩衝液（ｐＨ７．４）に、５０μＬのＤＭＳＯおよび５０μＬのＬＹ（５ｍＭ）を添加する。
ＢからＡの方向の場合：
０．３％のＤＭＳＯを含むＨＢＳＳ緩衝液：５０ｍｌのＨＢＳＳ緩衝液（ｐＨ７．４）に、１５０μＬのＤＭＳＯを添加する。
０．１％のＤＭＳＯを含むＨＢＳＳ緩衝液：５０ｍｌのＨＢＳＳ緩衝液（ｐＨ７．４）に、５０μＬのＤＭＳＯを添加する。
レシーバー溶液の緩衝液：
ＡからＢの方向の場合：
０．４％のＤＭＳＯを含むＨＢＳＳ緩衝液を調製する：５０ｍｌのＨＢＳＳ緩衝液（ｐＨ７．４）に、２００μＬのＤＭＳＯを添加する。
ＢからＡの方向の場合：
０．４％のＤＭＳＯおよび５μＭのＬＹを含むＨＢＳＳ緩衝液を調製する：５０ｍｌのＨＢＳＳ緩衝液（ｐＨ７．４）に、２００μＬのＤＭＳＯおよび５０μＬのＬＹ（５ｍＭ）を添加する。
【表４】
2021506838.tif 000071
４．  ＴＥＥＲ測定    インキュベータから細胞培養プレートを取り出し、ＨＢＳＳ緩衝液により細胞の単層を洗浄し、次に、室温でＴＥＥＲ値を測定する。
５．  遠心分離    ４０００ｒｐｍで５分間、化合物溶液（工程３から）を遠心分離した後、ドナーチャンバ−にロードする。
６．  投与    以下の表に列挙されている体積に基づいて溶液を加える（バックアップとして、Ｔ０の場合のドナー試料を１００μＬ余分に採取するのを忘れない）。
【表５】
2021506838.tif 000072
７．  頂端側ＬＹＴ０試料    頂端側チャンバ中のＬＹ濃度を決定するため、頂端側チャンバから１００μＬの試料を採取して、ＬＹＴ０用の不透明プレートに入れる。
８．  事前加温    頂端側プレートおよび基底側プレートを３７℃で約５分間、事前加温し、次に、頂端側プレートを基底側プレートの上に置くことにより、輸送を開始する。
９．  インキュベート    上記のプレートをインキュベータ中、３７℃で９０分間、維持する。
１０．  標準曲線調製
２０×溶液を調製する：
３００μＭの化合物溶液の場合、６μＬの化合物の保存溶液を１９２μＬのＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）に加える。
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）中で作業溶液を調製する。
【表６】
2021506838.tif 000073
１×溶液の調製：
３μＬ（２０×）＋５７μＬの０．４％  ＤＭＳＯ  ＨＢＳＳ＋６０μＬのＡＣＮ（ＩＳ（オサルミドまたはイミプラミン）含有）−−−１２０μＬ（１×）
１１．  輸送の終了    ９０分間のインキュベート後に頂端側プレートと基底側プレートとを分離する。
１２．  ＬＹの測定    ＬＹＴ９０として、基底側プレートから１００μＬの試料を採取し、不透明なプレートに入れる。
１３．  蛍光測定器（４８５ｎｍの励起／５３５ｎｍの発光）により、ＬＹＴ０およびＬＹＴ９０に対するＬＹ濃度を測定する。
１４．  ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ用の試料調製    ドナー試料（１：１０に希釈）：６μＬのドナー試料＋５４μＬの０．４％ＤＭＳＯ  ＨＢＳＳ＋６０μＬのＡＣＮ（ＩＳ（オサルミドまたはイミプラミン）含有）
レシーバー試料：６０μＬのレシーバー試料＋６０μＬのＡＣＮ（ＩＳ（オサルミドまたはイミプラミン）含有）
【表７】
2021506838.tif 000074
【０２４７】
結果
検討の詳細：試験濃度１０μＭ
参照化合物：エリスロマイシン、メトプロロール、アテノロール、ルシファーイエロー
試験システム：Ｃａｃｏ−２／ＨＢＳＳ溶液
インキュベート条件：３７℃で０、９０分間
試料サイズ：２連（ｎ＝２）
バイオ分析方法：ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ
計算
経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）＝（試料抵抗−ブランク抵抗）×有効膜面積
ルシファーイエローの透過性：パップ＝（ＶＡ／（面積×時間））×（［ＲＦＵ］受容体−［ＲＦＵ］ブランク）／（（［ＲＦＵ］初期、ドナー−［ＲＦＵ］ブランク）×希釈係数）×１００
薬物の透過性：パップ＝（ＶＡ／（面積×時間））×（［薬物］受容体／（（［薬物］初期、ドナー）×希釈係数）
式中、ＶＡは、アクセプターウェルの体積であり、面積は膜の表面積であり、時間は全輸送時間（秒）である。
【０２４８】
ミリセルの場合−２４の細胞培養物プレート：膜の表面積＝０．７ｃｍ２、ＶＡ＝０．８ｍＬ（ＡからＢ）または０．４ｍＬ（ＢからＡ）
【０２４９】
結果
無作為に選択したウェルに由来するＣａｃｏ−２単層のＴＥＥＲ値は、３５７±２９Ω・ｃｍ２（平均±ＳＤ）であった。注：ＴＥＥＲ値＞１００Ω・ｃｍ２である場合、細胞単層を使用する。
注釈：
１．パップ値は、算出濃度に基づいて算出した。
２．このアッセイにおいて適用したＣａｃｏ−２単層の大部分は、ＴＥＥＲ値およびルシファーイエローに関する透過性の低さ、低い透過性対照（データを示さず）により示される通り、無傷な密着結合であることを示した。
３．高い透過性の対照である、メトプロロールは、ＡからＢとＢからＡのどちらも、Ｃａｃｏ−２細胞では、＞１０×１０−６ｃｍ／秒の透過性を示した。低い透過性の対照である、アテノロールは、ＡからＢとＢからＡのどちらも、Ｃａｃｏ−２細胞では、５×１０−６ｃｍ／秒未満の透過性を示した。流出基質であるエリスロマイシンは、Ｃａｃｏ−２細胞では、１１６．１１より高い流出比をもたらした。
４．表８に要約されている通り、＜５×１０−６ｃｍ／秒の透過性を示す化合物は、透過性が低いことを示唆する。５〜１０×１０−６ｃｍ／秒の透過性を示す化合物は、ＡからＢの方向に、中程度の透過性があることを示唆する。＞１０×１０−６ｃｍ／秒の透過性を示す化合物は、高い透過性があることを示唆する。
【０２５０】
選択した本発明の化合物に関する透過性の結果が、表８に示されている。化合物番号は、表１中の化合物番号に対応する。「Ａ」と表示されている比を有する化合物は、０．１〜１０の比をもたらした。「Ｂ」と表示されている比を有する化合物は、＞１０〜＜３０の比をもたらした。「Ｃ」と表示されている比を有する化合物は、３０またはそれより高い比をもたらした。
【０２５１】
アッセイしていない化合物は「Ｎ／Ａ」と示す。
【表８−１】
2021506838.tif 000075
【表８−２】
2021506838.tif 000076
実施例１３：雄ＣＤ１マウスまたは雄ＳＤラットへのＩＶ投与後の化合物の脳および血漿中濃度を決定するための薬物動態および脳透過実験
【０２５２】
マウスの検討
生存まとめ：検討設計は、薬物（ＩＶ：３ｍｇ／ｋｇ（５ｍＬ／ｋｇ）、尾部の静脈注射による）を投与すること、ならびに０．０８３、０．５および１時間時の血漿および脳に関する終末時出血において試料を採集することからなる。血液採集は、以下の通り行う：イソフルランによる麻酔下、動物を手で押さえ、逆眼窩穿刺により、約１５０μＬの血液／時間点を採取して、ＥＤＴＡ二カリウムのチューブに入れる。この血液試料を氷上に置いて、遠心分離し、１５分以内に血漿試料（４℃未満で２０００ｇ、５分間）を得る。脳の採取は、以下の通り行う：動物の頭皮に正中切開を行い、皮膚を開創する。小型の骨カッターおよび骨鉗子を使用して、脳を覆う頭蓋骨を取り除く。スパチュラを使用して脳を取り出し、この脳を冷生理食塩水ですすぐ。この脳をスクリュートップチューブに入れて、分析するまでこのチューブを−７０℃で保管する。ＩＶ投与用溶液は、０．６ｍｇ／ｍＬで５０ｍＭのクエン酸緩衝液（ｐＨ４．０）中で調製する。
【０２５３】
血漿試料調製：３０μＬの一定分量の試料を、５０ｎｇ／ｍＬのＩＳ（デキサメタゾン）を含有する１５０μＬのＭｅＣＮに加える。この混合物を５分間、ボルテックスし、１４，０００ｒｐｍで５分間、遠心分離機にかける。５μＬの一定分量の上澄み液をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析のために注入する。
【０２５４】
脳試料調製：３０μＬの一定分量の脳ホモジネート（脳：ＰＢＳ＝１：３、ｗ／ｖ）試料を１５０μＬのＡＣＮ中のＩＳ（デキサメタゾン、５０ｎｇ／ｍＬ）に加える。この混合物を５分間、ボルテックスし、１４，０００ｒｐｍで５分間、遠心分離機にかける。５μＬの一定分量の上澄み液をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析のために注入する。
【０２５５】
分析方法：分析方法：試料分析は、以下の条件下で、ＬＣＭＳ／ＭＳ−００３（ＡＰＩ４０００、トリプル四重極）で行う：陽イオン、ＥＳＩ、内部標準としてデキサメタゾンを使用してＭＲＭ検出。ＨＰＬＣ条件：移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（１ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む０．０２５％ギ酸（ＦＡ））；移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（１ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む０．０２５％ＦＡ）、６０℃でＷａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ、２．５μｍ）カラム。
【０２５６】
ラットの検討
生存まとめ：検討設計は、２群、および薬物［ＩＶ：３ｍｇ／ｋｇ（１．５ｍＬ／ｋｇ）脚の背部静脈から］、［ＰＯ：１０ｍｇ／ｋｇ（５ｍＬ／ｋｇ）、強制経口投与による］の投与、ならびに０．２５、０．５、１、４、８および２４時間時における、血漿、脳およびＣＳＦに関する、終末時出血における試料の採集からなる。ＩＶおよびＰＯ投与用溶液は、２ｍｇ／ｍＬで５０ｍＭのクエン酸緩衝液（ｐＨ４．０）中で調製する。血液採集は、以下の通り行う：動物を設定時間点に手で押さえ、約１５０μＬの血液試料を心穿刺静脈から採集して、ＥＤＴＡ−２Ｋチューブに入れる。この血液試料をまず氷中で維持し、そしてサンプリング後１５分以内に、遠心分離（２０００ｇ、４℃、５分間）して血漿を得る。脳の採取は、以下の通り行う：動物の頭皮に正中切開を行い、皮膚を開創する。小型の骨カッターおよび骨鉗子を使用して、脳を覆う頭蓋骨を取り除く。スパチュラを使用して脳を取り出し、冷生理食塩水ですすぐ。この脳をスクリュートップチューブに入れて、次に、分析するまで−７０℃未満で保管する。ＣＳＦの採集は以下の通り行う：動物を、気泡を尾部静脈に注射することにより、深い麻酔下で安楽死させる。目印として、後頭骨および第１頚椎の翼状部を使用して、大槽に翼状針を直接穿刺することにより、ＣＳＦを採集する。１枚の白色紙をバックグラウンドとして使用し、採取中の針の真上側の試料の色調変化をモニタリングする。色調変化の観察時に、ＰＥ管を色調変化部の上ですばやくクランプで止め、クランプした部位の真上を切除する。透明な試料をシリンジに引き抜く。
【０２５７】
血漿試料調製：３０μＬの一定分量の試料を、１００ｎｇ／ｍＬのＩＳ（デキサメタゾン）を含有する１００μＬのＭｅＣＮに加える。この混合物を１０分間、ボルテックスし、５８００ｒｐｍで１０分間、遠心分離機にかける。４０μＬの一定分量の上澄み液を４０μｌのＨ２Ｏに加え、この混合物を５分間、ボルテックスする。２μＬの一定分量の上澄み液をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析のために注入する。
【０２５８】
脳試料調製：試料は、３体積分量（ｖ／ｗ）のＰＢＳを用いてホモジナイズする。３０μＬの一定分量の試料を、１００ｎｇ／ｍＬのＩＳ（デキサメタゾン）を含有する１００μＬのＡＣＮに加える。この混合物を１０分間、ボルテックスし、５８００ｒｐｍで１０分間、遠心分離機にかける。４０μＬの一定分量の上澄み液を４０μｌのＨ２Ｏに加え、この混合物を５分間、ボルテックスする。２μＬの一定分量の上澄み液をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析のために注入する。
【０２５９】
ＣＳＦ試料調製：１０μＬの一定分量の試料を、１０μＬのＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１／１）、および２００ｎｇ／ｍＬのＩＳ（デキサメタゾン）を含有する４０μＬのＡＣＮ、１２０μＬのＨ２Ｏに加える。この混合物を５分間、ボルテックスする。２μＬの一定分量の上澄み液をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析のために注入する。
【０２６０】
分析方法：試料分析は、以下の条件下で、ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ−０２（Ｔｒｉｐｌｅ  Ｑｕａｄ（商標）４０００）で行う：陽イオン、ＥＳＩ、内部標準としてデキサメタゾンを使用してＭＲＭ検出。ＨＰＬＣ条件：移動相Ａ：Ｈ２Ｏ−０．１％ＦＡ、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ−０．１％ＦＡ、６０℃でＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３（２．１×５０ｍｍ、１．８μｍ）カラム。
【０２６１】
実施例１４：雄Ｃ５７ＢＬ／６マウスへのＰＯ投与後の化合物の脳および血漿中濃度を決定するためのＭＴＤおよび薬物動態および脳透過実験
生存まとめ：検討は、薬物［ＰＯ−５０、１００、１５０、２２５、３００ｍｇ／ｋｇ、強制経口投与による］を投与すること、ならびに０．２５、０．５、１、４、８および２４時間時における、血漿、脳およびＣＳＦに関して、終末時出血において試料を採集することからなる２群を用いて設計する。ＰＯ投与用溶液はすべて、５０ｍＭのクエン酸緩衝液（ｐＨ４．０）中で調製する。
【表１１】
2021506838.tif 000077
【０２６２】
血液採集は、以下の通り行う：動物を設定時間点に手で押さえ、約５００μＬの血液試料を心穿刺静脈から採集して、ＥＤＴＡ−２Ｋチューブに入れる。全血を、２つの部分に分割する必要がある；１つ目の部分は、血漿生成用にＥＤＴＡ−２Ｋを含むチューブに入れ、もう一方の部分は、血液学アッセイに使用する。血漿生成用の血液試料をまず氷中で維持し、そしてサンプリング後１５分以内に、遠心分離（２０００ｇ、４℃、５分間）して、血漿を得る。脳の採取は、以下の通り行う：動物の頭皮に正中切開を行い、皮膚を開創する。小型の骨カッターおよび骨鉗子を使用して、脳を覆う頭蓋骨を取り除く。スパチュラを使用して脳を取り出し、冷生理食塩水ですすぐ。この脳をスクリュートップチューブに入れて、分析するまで−７０℃で保管する。ＣＳＦの採集は、以下の通り行う：正中線切開を頚部で行う。皮膚の下の筋肉を、大槽を露出するようカットする。大槽を、１本の毛細管の鋭い端部（毛細管の一端を焼き、この端部を鋭くした）を用いて突き刺す。ＣＳＦを毛細管内に吸引する（自発的に起こる）。
【０２６３】
血漿試料調製：３０μＬの一定分量の試料を、１００ｎｇ／ｍＬのＩＳ（デキサメタゾン）を含有する１００μＬのＭｅＣＮに加える。この混合物を１０分間、ボルテックスし、５８００ｒｐｍで１０分間、遠心分離機にかける。４０μＬの一定分量の上澄み液を４０μＬのＨ２Ｏに加え、この混合物を５分間、ボルテックスする。２μＬの一定分量の上澄み液をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析のために注入する。
【０２６４】
脳試料調製：３０μＬの一定分量の脳ホモジネート（脳：ＰＢＳ＝１：３、ｗ／ｖ）試料を、１００ｎｇ／ｍＬのＩＳ（デキサメタゾン）を含有する１００μＬのＭｅＣＮに加える。この混合物を１０分間、ボルテックスし、５８００ｒｐｍで１０分間、遠心分離機にかける。４０μＬの一定分量の上澄み液を４０μＬのＨ２Ｏに加え、この混合物を５分間、ボルテックスする。２μＬの一定分量の上澄み液をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析のために注入する。
【０２６５】
ＣＳＦ試料調製：３μＬの一定分量の試料を、６μＬのＣＳＦ、９μＬのＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１／１）、２００ｎｇ／ｍＬのＩＳ（デキサメタゾン）を含有する４０μＬのＭｅＣＮおよび１１６μＬのＨ２Ｏの混合物に加える。この混合物を５分間、ボルテックスする。４μＬの一定分量をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析のために注入する。
【０２６６】
分析方法：試料分析は、以下の条件下で、ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ−０２（Ｔｒｉｐｌｅ  Ｑｕａｄ（商標）４０００）で行う：陽イオン、ＥＳＩ、内部標準としてデキサメタゾンを使用してＭＲＭ検出。ＨＰＬＣ条件：移動相Ａ：Ｈ２Ｏ−０．１％ギ酸、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ−０．１％ギ酸、６０℃でＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３（２．１×５０ｍｍ、１．８μｍ）。
【０２６７】
実施例１５：マウスにおける７日間の毒性学検討
毒性学のまとめ
この実施例に記載のように、毒性学検討を行うことができる。臨床観察、体重または食物消費に関して、最大１００ｍｇ／ｋｇをＰ．Ｏ．で７日間、繰り返し投与した後の明白な毒性の徴候を試験する。白血球数をモニタリングし、検死後に内臓を試験する。
【表１４】
2021506838.tif 000078
【０２６８】
トキシコキネティクス
雄のＣ５７ＢＬ／６マウス（５週齢）における、３０ｍｇ／ｋｇで、単回ＰＯ投与した後の、試験化合物の平均血漿中、脳中およびＣＳＦ中の濃度−時間プロファイル（Ｎ＝３／時間点）を測定する。７日目（５週齢）の、雄のＣ５７ＢＬ／６マウスにおける、３０ｍｇ／ｋｇで、反復ＰＯ投与した後の、化合物の平均血漿中、脳中およびＣＳＦ中の濃度−時間プロファイル（Ｎ＝３／時間点）も測定する。
【０２６９】
生存まとめ：検討設計（３６匹の動物、Ｃ５７ＢＬ／６マウス）は、薬物［ＰＯ：３０ｍｇ／ｋｇ／日（１０ｍＬ／ｋｇ／日間）、強制経口投与による］を投与すること、ならびに０．０２５、０．５、１、４、８および２４時間時における、血漿、脳およびＣＳＦに関する終末時出血において、試料を採集することからなる。ＰＯ投与用溶液は、３ｍｇ／ｍＬで５０ｍＭのクエン酸緩衝液（ｐＨ４．０）中で調製する。血液採集は、以下の通り行う：イソフルラン下で動物に麻酔をかける。終末時出血に対する心穿刺により、約５００μＬの血液／時間点を採集して、Ｋ２ＥＤＴＡチューブに入れる。約２００μＬの血液試料を氷上に置いて、採集の１５分以内に遠心分離し（４℃未満、２０００ｇ、５分間）、血漿試料を得る。約３００の血液試料を血液学アッセイに使用する。脳の採取は、以下の通り行う：動物の頭皮に正中切開を行い、皮膚を開創する。脳を覆う頭蓋骨を除去する。脳全体を採集して、冷生理食塩水ですすぎ、ろ紙上で乾燥し、秤量して、ドライアイス上に置くことにより、急速冷凍する。脳試料をミニビーズビーターにより、３体積分のＰＢＳ（ｐＨ７．４）を用いて、２分間、ホモジナイズした後に、試料抽出する。
【０２７０】
血漿試料調製：１０μＬの一定分量の試料を、１０ｎｇ／ｍＬのＩＳ（グリピジド）を含有する２００μＬのＭｅＣＮに加える。この混合物を１０分間、ボルテックスし、６，０００ｒｐｍで１０分間、遠心分離機にかける。１μＬの一定分量の構成物をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析のために注入する。
【０２７１】
ＣＳＦ試料調製：３μＬの一定分量の試料を、１０ｎｇ／ｍＬのＩＳ（グリピジド）を含有する７０μＬのＭｅＣＮに加える。この混合物を２分間、ボルテックスし、１４，０００ｒｐｍで５分間、遠心分離機にかける。１μＬの一定分量の構成物をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析のために注入する。
【０２７２】
組織試料調製：試料は、ＰＢＳの３体積分量（ｖ／ｗ）を用いてホモジナイズする。１０μＬの一定分量の試料を、１０ｎｇ／ｍＬのＩＳ（グリピジド）を含有する２００μＬのＭｅＣＮに加える。この混合物を１０分間、ボルテックスし、６，０００ｒｐｍで１０分間、遠心分離機にかける。１μＬの一定分量の構成物をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析のために注入する。
【０２７３】
分析方法：試料分析は、以下の条件下で、ＬＣＭＳＭＳ−２（Ｔｒｉｐｌｅ  Ｑｕａｄ６５００＋）で行う：陽イオン、ＥＳＩ、内部標準としてグリピジドを使用するＭＲＭ検出。ＨＰＬＣ条件：移動相Ａ：Ｈ２Ｏ／０．０２５％ＦＡ（１ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ／０．０２５％ＦＡ（１ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む）、６０℃でＷａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ、２．５μｍ）カラム。
【０２７４】
実施例１６：雄のビーグルイヌへの静脈内投与または経口投与後の化合物の薬物動態
生存まとめ：検討設計（９匹の動物、一晩、絶食させて、投与後４時間時点に給餌）は、薬物［ＩＶ：１ｍｇ／ｋｇ、橈側皮静脈注射による］、［ＰＯ：３ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇ、強制経口投与による］の投与、ならびに０．０３、０．０８、０．２５、０．５、１、２、４、８、２４、４８および７２時間時の連続出血時における、血漿用試料の採集からなる。ＩＶおよびＰＯ投与用溶液は、それぞれ、０．５ｍｇ／ｍＬ、１．５ｍｇ／ｍＬおよび５ｍｇ／ｍＬで、５０ｍＭのクエン酸緩衝液（ｐＨ４．０）中で調製する。血液採集は以下の通り行う：動物は手で押さえ、橈側皮静脈から約０．５ｍＬ血液／時間点で採集して、事前冷却したＫ２ＥＤＴＡチューブに入れる。血液試料を氷上に置いて、試料採集の１５分以内に、４℃で遠心分離機にかけて、血漿を得る。試料はすべて、分析するまで約−７０℃で保管する。
【０２７５】
血漿試料調製：３０μＬの一定分量の試料を、２００ｎｇ／ｍＬのＩＳ（デキサメタゾン）を含有する１００μＬのＭｅＣＮに加える。この混合物を１０分間、ボルテックスし、５，８００ｒｐｍで１０分間、遠心分離機にかける。３０μＬの一定分量の上澄み液を６０μＬのＨ２Ｏに加え、この混合物を５分間、ボルテックスする。４μＬの一定分量の上澄み液をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析のために注入する。
【０２７６】
分析方法：試料分析は、以下の条件下で、ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ−０２（Ｔｒｉｐｌｅ  Ｑｕａｄ（商標）４０００）を使用して行う：陽イオン、ＥＳＩ、内部標準としてデキサメタゾンを使用してＭＲＭ検出。ＨＰＬＣ条件：移動相Ａ：Ｈ２Ｏ−０．１％ＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ−０．１％ＦＡ、６０℃でＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３（２．１×５０ｍｍ、１．８μｍ）カラム。
【０２７７】
本発明者らは、本発明のいくつかの実施形態を記載しているが、本発明者らの基本的な実施例は、改変されて、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供してもよいことは明白である。したがって、本発明の範囲は、例として表されている具体的な実施形態によってよりもむしろ、添付の特許請求の範囲によって規定されるべきであることが理解されよう。
【国際調査報告】
2021506838.tif 000100
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