(57)【要約】  本開示は、ＴＮＩＫに対する阻害性を有し、特定の化学構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。本開示は、この化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組成物も提供する。本開示は、癌を治療又は予防するための、この化合物、その塩、又はこの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組成物の医学的使用も提供する。本開示は、癌を治療又は予防する方法であって、この化合物、その塩、又はこの化合物又はその塩を含む組成物をそのような治療又は予防を必要とする対象に投与することを含む方法も提供する。【選択図】  図１
2021512873.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式１で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【化１】
2021512873.tif 000169
（式１中、
ＹはＮ又はＣＨであり、
ＺはＮ又はＣ−Ｖであり、
ＡはＨ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲ１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２、置換又は非置換ピペラジン、−ＮＨＳＯ２Ｒ３、−ＮＨＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣＯＮ−Ｃ１−６アルキル又は−ＮＨＣＯであり、
ＢはＨ、−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン又はＣ１−６アルコキシであり、
ＶはＨ、−ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、フェノキシ又は−ＮＨＣＯ−Ｃ１−６アルキルであり、
ＸはＨ又はＦであり、
Ｗは置換又は非置換の芳香環、ヘテロアリール又は縮合ヘテロアリールであって、
Ｒ１はＣ１−６アルキル、ベンジル、Ｃ１−６ハロアルキル又はフェニルであり、
Ｒ２はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＨ２ＣＨ２−モルホリン又はフェニルであり、
Ｒ３はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、又は置換又は非置換フェニルであり、
Ｒ４はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＣＨ２ＮＭｅ２又は−ＣＨ２ＣＨ２−モルホリンである。）
【請求項２】
前記化学式１中、
ＹはＮ又はＣＨであり、
ＺはＮ又はＣ−Ｖであり、
ＡはＨ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯ２−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＲ１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２、置換又は非置換ピペラジン、−ＮＨＳＯ２Ｒ３、−ＮＨＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣＯＮ−Ｃ１−６アルキル又は−ＮＨＣＯＲ４であり、
ＢはＨ、−Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン又はＣ１−３アルコキシであり、
ＶはＨ、−ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−３アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、フェノキシ又は−ＮＨＣＯ−Ｃ１−３アルキルであり、
ＸはＨ又はＦであり、
Ｗは置換又は非置換のフェニル、ピリジル、チオフェン、チアゾール、ピロール、ベンゾチオフェン、インドール、オキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、ピリミジン、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイミダゾール又はベンゾチオフェンであって、
Ｒ１はベンジル、Ｃ１−３ハロアルキル又はフェニルであり、
Ｒ２はＣＦ３、Ｃ１−３アルキル、−ＣＨ２ＣＨ２−モルホリン又はフェニルであり、
Ｒ３はＣ１−３アルキル、又は置換又は非置換フェニルであり、
Ｒ４はＣ１−３アルキル、ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＣＨ２ＮＭｅ２又は−ＣＨ２ＣＨ２−モルホリンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化学式１中、
ＹはＮ又はＣＨであり、
ＺはＣ−Ｖであり、
Ａは−ＯＨ、−ＣＯ２−Ｃ１−２アルキル、−メチル、−ＯＲ１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２、置換又は非置換ピペラジン、−ＮＨＳＯ２Ｒ３、−ＮＨＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣＯＮ−Ｃ１−６アルキル又は−ＮＨＣＯＲ４であり、
ＢはＨ、−Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン又はＣ１−３アルコキシであり、
ＶはＨ、−ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−２アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、フェノキシ又は−ＮＨＣＯＣＨ３であり、
ＸはＨ又はＦであり、
Ｗは置換又は非置換のフェニル、ピリジル、チオフェン、チアゾール、ピロール、ベンゾチオフェン又はインドールであって、
Ｒ１はベンジル、ＣＦ３又はフェニルであり、
Ｒ２はＣＦ３、Ｃ１−３アルキル、−ＣＨ２ＣＨ２−モルホリン又はフェニルであり、
Ｒ３はＣ１−３アルキル、又は置換又は非置換フェニルであり、
Ｒ４はＣ１−３アルキル、ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＣＨ２ＮＭｅ２又は−ＣＨ２ＣＨ２−モルホリンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記化学式１中、
ＹはＣＨであり、
ＺはＣ−Ｖであり、
Ａは−ＯＨ、−ＮＨＲ２、−ＮＨＳＯ２Ｒ３、−ＮＨＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣＯＮ−Ｃ１−６アルキル又は−ＮＨＣＯＲ４であり、
ＢはＨ、−Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン又はＣ１−３アルコキシであり、
ＶはＨ、−ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、−ＯＨ又は−ＮＨＣＯＣＨ３であり、
ＸはＨ又はＦであり、
Ｗは下記式：
【化２】
2021512873.tif 000170
【化３】
2021512873.tif 000171
で表され、
Ｒ２はＣＦ３、Ｃ１−３アルキル、−ＣＨ２ＣＨ２−モルホリン又はフェニルであり、
Ｒ３はＣ１−３アルキル、又は置換又は非置換フェニルであり、
Ｒ４はＣ１−３アルキル、ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＣＨ２ＮＭｅ２又は−ＣＨ２ＣＨ２−モルホリンである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
前記化学式１中、
ＹはＣＨであり、
ＺはＣ−Ｖであり、
Ａは−ＯＨ、−ＮＨＲ２、−ＮＨＳＯ２Ｒ３、−ＮＨＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣＯＮ−Ｃ１−６アルキル又は−ＮＨＣＯＲ４であり、
ＢはＨ、−Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン又はＣ１−３アルコキシであり、
ＶはＨ、Ｆ、−ＯＨ又は−ＮＨＣＯＣＨ３であり、
ＸはＨ又はＦであり、
Ｗは下記式：
【化４】
2021512873.tif 000172
【化５】
2021512873.tif 000173
で表され、
Ｒ２はＣＦ３又はＣ１−３アルキルであり、
Ｒ３はＣ１−３アルキルであり、
Ｒ４はＣ１−３アルキル、ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＣＨ２ＮＭｅ２又は−ＣＨ２ＣＨ２−モルホリンである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記化学式１中、
ＹはＣＨであり、
ＺはＣ−Ｖであり、
Ａは−ＯＨ、−ＮＨＣＦ３、−ＮＨＳＯ２Ｒ３、−ＮＨＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣＯＮ−Ｃ１−６アルキル又は−ＮＨＣＯＲ４であり、
ＢはＣ１−３アルキル又はハロゲンであり、
ＶはＨ又はＦであり、
ＸはＨ又はＦであり、
Ｗは下記式：
【化６】
2021512873.tif 000174
で表され、
Ｒ３はＣ１−３アルキルであり、
Ｒ４はＣ１−３アルキル、ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＣＨ２ＮＭｅ２又は−ＣＨ２ＣＨ２−モルホリンである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物は、
４−（（５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェノール、
４−（（５−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェノール、
Ｎ１−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ４−プロピルベンゼン−１，４−ジアミン、
４−（３−（（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル、
４−（（５−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メトキシフェノール、
４−（（５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェノール、
４−（（５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）フェノール、
３−フルオロ−４−（（５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）フェノール、
Ｎ−（４−（（５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（（５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）アセトアミド、
４−（（４−フルオロ−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェノール、
４−（（５−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェノール、
４−（（５−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）フェノール、
Ｎ−（４−（（５−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド、
４−（（５−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェノール、
３−エチル−４−（（５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）フェノール、
４−（３−（（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メチルフェノール、
Ｎ−（４−（（５−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）アセトアミド、
２−フルオロ−４−（３−（（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノール、
４−（（５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）フェノール、
２−フルオロ−４−（（５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）フェノール、
Ｎ−（４−（（５−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（（５−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド、
４−（（５−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−エチルフェノール、
４−（（５−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェノール、
４−（（５−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−エチルフェノール、
４−（（５−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−エチルフェノール、
４−（（５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−エチルフェノール、
３−クロロ−４−（（５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）フェノール、
４−（（５−（５−ブロモピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェノール、
４−（（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−エチルフェノール、
Ｎ−（４−（（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）アセトアミド、
４−（（５−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェノール、
４−（（５−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−エチルフェノール、
Ｎ−（３−クロロ−４−（（５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（（５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド、
３−エチル−４−（（５−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）フェノール、
Ｎ−（４−（（５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）ブチルアミド、
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−（（５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）アセトアミド、
４−（３−（（４−アミノ−２−メチルフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノール、
Ｎ−（３−エチル−４−（（５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（２−フルオロ−４−（（５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）メタンスルホンアミド、
４−（（５−（６−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェノール、
（４−（（５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）カルバミン酸エチル、
Ｎ−（４−（（５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド、
４−（３−（（２−エチル−４−ヒドロキシフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フルオロフェノール、
１−（４−（（５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）−３−メチル尿素、
２−フルオロ−４−（３−（（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノール、
Ｎ−（４−（（５−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（（５−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド、
４−（（５−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−フルオロフェノール、
４−（（５−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）フェノール、
Ｎ−（４−（（５−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−クロロフェニル）アセトアミド、
４−（（５−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−２−フルオロフェノール、
４−（（５−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−クロロフェノール、
Ｎ−（４−（（５−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチルフェニル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）−３−クロロプロパンアミド、
Ｎ−（４−（（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）−３−モルホリノプロパンアミド、
２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（４−（（５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（（５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）−３−モルホリノプロパンアミド、
３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（４−（（５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）プロパンアミド、
Ｎ−（４−（（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド、
４−（（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）フェノール、
４−（（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−フルオロフェノール、
Ｎ−（４−（（５−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（（５−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド、
４−（（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−２−フルオロフェノール、
４−（（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−クロロフェノール、
３−メチル−４−（（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）フェノール、
Ｎ−（３−メチル−４−（（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（３−メチル−４−（（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（（５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（（５−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（（５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（（５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−メチル−４−（（５−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド、
３−メチル−４−（（５−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）フェノール、
Ｎ−（３−メチル−４−（（５−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（（５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド、
１−（４−（３−（（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン、
１−（４−（３−（（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）ピペリジン−２−オン、
１−（４−（（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）−３−メチル尿素、
（４−（（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）カルバミン酸メチル、
（４−（（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）カルバミン酸エチル、
Ｎ−（３−メチル−４−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（３−メチル−４−（（５−（４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド、
４−（（５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェノール、
Ｎ−（４−（（５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（（５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）アセトアミド、
１−（４−（３−（（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）アゼチジン−２−オン、
４−（（５−（６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェノール、
Ｎ−（４−（（５−（６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（（５−（６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（（５−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド、
４−（（５−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェノール、
Ｎ−（４−（（５−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド、
１−（４−（（５−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）−３−メチル尿素、
（４−（（５−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）カルバミン酸エチル、
（４−（（５−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）カルバミン酸メチル、
Ｎ−（４−（（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（（５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド、
４−（（５−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェノール、
Ｎ−（４−（（５−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）イソブチルアミド、
１−（４−（４−フルオロ−３−（（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン、
Ｎ−（４−（（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）アセトアミド、
（４−（（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）カルバミン酸メチル、
（４−（（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）カルバミン酸エチル、
４−（（４−フルオロ−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェノール、
１−（４−（（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）−３−メチル尿素、
３−エチル−４−（（４−フルオロ−５−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）フェノール、
３−メチル−４−（（５−（３−（ピリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）フェノール、
３−メチル−４−（（５−（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）フェノール、
４−（（５−（４−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェノール、
Ｎ−（４−（（５−（４−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド、
４−（（４−フルオロ−５−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェノール、
３−エチル−４−（（５−（３−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）フェノール、
４−（（５−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェノール、
４−（（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェノール、
３−メチル−４−（（５−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）フェノール、
４−（（５−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェノール、
４−（（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチルフェノール、
２−フルオロ−４−（（５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−５−メチルフェノール、
３−メチル−４−（（５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）フェノール、
４−（（５−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェノール、
３−メチル−４−（（５−（４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）フェノール、
４−（（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−エチルフェノール、
１−（４−（（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）−３−メチル尿素、
（４−（（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）カルバミン酸メチル、
４−（（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチルフェノール、
１−（４−（（５−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）−３−メチル尿素、
（４−（（５−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）カルバミン酸メチル、
１−（４−（（５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）−３−メチル尿素、
（４−（（５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）カルバメート、
４−（（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−２，５−ジフルオロフェノール、
１−メチル−３−（３−メチル−４−（（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）フェニル）尿素、
（３−メチル−４−（（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）フェニル）カルバミン酸メチル、
１−メチル−３−（３−メチル−４−（（５−（４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）フェニル）尿素、
（３−メチル−４−（（５−（４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）フェニル）カルバミン酸メチル、
１−（４−（（５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）−３−メチル尿素、
（４−（（５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）カルバミン酸メチル、
（３−メチル−４−（（５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）フェニル）カルバミン酸メチル、
３−メチル−４−（（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）フェノール、
（３−メチル−４−（（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）フェニル）カルバミン酸メチル、
（４−（（５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）カルバミン酸メチル、
（４−（（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）カルバミン酸メチル、又は
（４−（（５−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）カルバミン酸メチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物は、
３−エチル−４−（（５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）フェノール
４−（（５−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェノール
Ｎ−（４−（（５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド
Ｎ−（４−（（５−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド、
４−（（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−エチルフェノール、
Ｎ−（３−エチル−４−（（５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド、
２−フルオロ−４−（（５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−５−メチルフェノール、
１−（４−（（５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）−３−メチル尿素、
（４−（（５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）カルバメート、
１−（４−（（５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）−３−メチル尿素、又は
（４−（（５−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）カルバミン酸メチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む組成物。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、癌を治療又は予防するための組成物。
【請求項１１】
他の薬学的に活性な化合物として、イリノテカン又はその薬学的に許容される塩を更に含む、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記癌は結腸直腸癌、乳癌、脳腫瘍、胃癌、肝臓癌、卵巣癌、肺癌、胃腸癌、白血病又は黒色腫である、請求項１０又は１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記癌は結腸直腸癌である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
癌を治療又は予防するための方法であって、癌の治療又は予防を必要とする対象に、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項１５】
癌の治療又は予防を必要とする対象に、イリノテカン又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを更に含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記癌は結腸直腸癌、乳癌、脳腫瘍、胃癌、肝臓癌、卵巣癌、肺癌、胃腸癌、白血病又は黒色腫である、請求項１４又は１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記癌は結腸直腸癌である、請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、韓国で２０１８年２月７日出願の特許出願第１０−２０１８−００１５１７０号の優先権を主張するものであり、この特許出願の全内容を本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する。
【０００２】
本開示は、Ｔｒａｆ２及びＮｃｋ相互作用キナーゼ（ＴＮＩＫ）の阻害活性を有する一群の化合物に関する。本開示は、その化合物を含む医薬組成物にも関する。本開示は、その化合物を使用して癌や腫瘍等の特定の疾患を治療するのに有用な方法に関する。即ち、本開示は、癌又は腫瘍を治療又は予防するための、本開示に係るその化合物の医学的使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
Ｔｒａｆ２及びＮｃｋ相互作用キナーゼ（ＴＮＩＫ）の阻害剤が癌の治療に有用であることはよく知られている（例えば、米国特許出願公開第２０１０／０２１６７９５号）。より具体的には、Ｔｒａｆ２及びＮｃｋ相互作用キナーゼ（ＴＮＩＫ）の阻害剤が癌の治療に有用であることはよく知られている（例えば、米国特許出願公開第２０１０／０２１６７９５号）。より具体的には、ＴＮＩＫは結腸直腸癌、乳癌、脳腫瘍、胃癌、肝臓癌、卵巣癌等において活動亢進性であることが知られている（J.S. Boehm et al., Cell 129, 1065-1079, 2007）。詳細には、ＴＮＩＫは結腸直腸癌の増殖に重要な役割を果たしており、ＴＮＩＫは結腸直腸癌における異常なＷｎｔシグナル伝達を制御可能な標的であることが報告された（Cancer Res 2010; 70：5024-5033）。ＴＮＩＫ遺伝子は胃癌患者の組織試料の７％で過剰発現し、ＴＮＩＫは胃癌治療の新しい標的であることが報告された（Oncogenesis 2014, 3, e89）。更に、ＴＮＩＫは慢性骨髄性白血病における白血病幹細胞の増殖と分化に関連していることが報告された（The journal of clinical investigation 2012 122 624）。このような癌や腫瘍以外にも、肝細胞癌、類腱腫、髄芽腫（小児脳腫瘍）、ウィルムス腫瘍（小児腎癌）、甲状腺腫瘍等が異常なＷｎｔシグナル伝達に関連しているため、このような疾患の治療薬をＴＮＩＫ阻害に基づいて開発することができる。
【０００４】
従って、ＴＮＩＫを阻害する薬物はＴＮＩＫシグナル伝達の経路を遮断し、それによって癌の増殖、生存及び血管新生を阻害する。従って、ＴＮＩＫを阻害する薬物は癌の治療薬として有用であると期待されている（ＷＯ２０１０−１００４３１号及びＷＯ２００９−０３０８９０号を参照）。
【０００５】
一方、ＴＮＩＫ阻害は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ループス腎炎、糖尿病性腎症、巣状分節性糸球体硬化症、腎線維症、肺線維症、強皮症等の治療に有用であることが報告された。
【０００６】
従って、ＴＮＩＫ阻害剤は、癌だけでなく炎症性疾患等の様々な疾患の治療又は予防に有用であると期待されている。
【０００７】
本発明の開示
発明が解決しようとする課題
従って、本開示の一目的は、ＴＮＩＫ（Ｔｒａｆ２及びＮｃｋ相互作用キナーゼ）の阻害活性を有する化合物、その化合物を有効剤として含む医薬組成物、及び癌を治療又は予防するためのその医学的使用を提供することである。
【０００８】
本開示の他の目的は、癌の治療、改善又は予防を必要とする対象に、本開示に係るＴＮＩＫ活性を阻害する化合物を投与することを含む、癌を治療又は改善するための方法を提供することである。
【０００９】
本開示の更に他の目的は、同時投与によって他の抗癌薬と相乗効果を示す化合物、その化合物を有効剤として含む医薬組成物、及び癌を治療又は予防するためのその医学的使用を提供することである。
【００１０】
本開示の更に他の目的は、癌の治療、改善又は予防を必要とする対象に、ＴＮＩＫ活性を阻害する化合物と他の機序を有する抗癌薬を同時に又は順次に投与することを含む、癌を治療又は改善するための方法を提供することである。
【００１１】
課題を解決するための手段
発明の概要
上述の目的を達成するため、一実施形態では、下記化学式１で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００１２】
【化１】
2021512873.tif 000003
（化学式１中、
ＹはＮ又はＣＨであり、
ＺはＮ又はＣ−Ｖであり、
ＡはＨ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲ１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２、置換又は非置換ピペラジン、−ＮＨＳＯ２Ｒ３、−ＮＨＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣＯＮ−Ｃ１−６アルキル又は−ＮＨＣＯＲ４であり、
ＢはＨ、−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン又はＣ１−６アルコキシであり、
ＶはＨ、−ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、フェノキシ又は−ＮＨＣＯ−Ｃ１−６アルキルであり、
ＸはＨ又はＦであり、
Ｗは置換又は非置換の芳香環、ヘテロアリール又は縮合ヘテロアリールであって、
Ｒ１はＣ１−６アルキル、ベンジル、Ｃ１−６ハロアルキル又はフェニルであり、
Ｒ２はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＨ２ＣＨ２−モルホリン又はフェニルであり、
Ｒ３はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、又は置換又は非置換フェニルであり、
Ｒ４はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＣＨ２ＮＭｅ２又は−ＣＨ２ＣＨ２−モルホリンである。）
【００１３】
他の実施形態では、化学式１の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体又は添加剤とを含む医薬組成物が提供される。
【００１４】
様々な実施形態では、医薬組成物は１種以上の更なる薬学的活性剤、好ましくは、イリノテカン又はその薬学的に許容される塩を更に含む。
【００１５】
更に他の実施形態では、化学式１の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を対象に投与することを含む、病態を治療するための方法が提供され、治療される病態としては、結腸直腸癌、乳癌、脳腫瘍、胃癌、肝臓癌、卵巣癌、肺癌、胃腸癌、白血病及び黒色腫等の癌、腫瘍症又は腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。本開示に係る化学式１の化合物又はその薬学的に許容される塩は、癌幹細胞を標的とすることによって腫瘍の転移及び再発を防止するのにも有用である。即ち、上述の疾患を治療又は予防するための化学式１の化合物又はその薬学的に許容される塩の医学的使用が提供される。
【００１６】
様々な実施形態では、この方法は、本開示の化合物又はその塩と他の薬学的に活性な化合物（好ましくは、イリノテカン又はその薬学的に許容される塩）との併用剤を投与することを含む。即ち、上述の疾患を治療又は予防のための、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩と他の活性剤（好ましくは、イリノテカン又はその薬学的に許容される塩）とを含む併用薬の医学的使用が提供される。
【００１７】
上述の化合物、医薬組成物及びそれらの医学的使用については、以下の詳細な記載で更に十分に説明する。
【００１８】
発明の詳細な説明
以下の説明は本質的に単なる例示であり、本開示、用途又は使用を限定することを意図していない。
【００１９】
定義
本開示で使用される一般用語を本明細書で定義して明確にする。
【００２０】
本明細書では「置換基」、「ラジカル」、「基」、「部分」及び「断片」という用語を互換的に使用する。
【００２１】
本明細書で使用される「患者」という用語は動物を意味し、好ましくは、非霊長類（例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ又はモルモット）や霊長類（例えば、サル及びヒト）等の哺乳動物を意味し、最も好ましくはヒトを意味する。
【００２２】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、文脈上特に明記されない限り、１〜１０個の炭素原子を有する飽和直鎖又は分岐鎖の非環状炭化水素を意味する。「低級アルキル」とは１〜４個の炭素原子を有するアルキルを意味する。代表的な飽和直鎖アルキルとしては、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル、−ｎ−ヘキシル、−ｎ−ヘプチル、−ｎ−オクチル、−ｎ−ノニル及び−ｎ−デシルが挙げられ、飽和分岐鎖アルキルとしては、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−イソペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、２，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルヘキシル、２，４−ジメチルヘキシル、２，５−ジメチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルヘキシル、４，４−ジメチルヘキシル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、２−エチルヘキシル、３−エチルヘキシル、４−エチルヘキシル、２−メチル−２−エチルペンチル、２−メチル−３−エチルペンチル、２−メチル−４−エチルペンチル、２−メチル−２−エチルヘキシル、２−メチル−３−エチルヘキシル、２−メチル−４−エチルヘキシル、２，２−ジエチルペンチル、３，３−ジエチルヘキシル、２，２−ジエチルヘキシル、３，３−ジエチルヘキシル等が挙げられる。
【００２３】
本明細書において、「Ｃ１−６」という用語が使用される場合、炭素原子の数が１〜６であることを意味する。例えば、Ｃ１−６アルキルは、炭素数が１〜６の任意の整数であるアルキルを意味する。
【００２４】
「ハロゲン」及び「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
【００２５】
本明細書で使用される「ハロアルキル」、「ハロアルコキシ」、「ハロアルケニル」又は「ハロアルキニル」という用語はそれぞれ、１個以上の水素原子がハロゲン原子で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル又はアルキニル基を意味する。例えば、ハロアルキルとしては、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＢｒ３、−ＣＨＢｒ２、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＣｌ３、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣI、−ＣＩ３、−ＣＨＩ２、−ＣＨ２Ｉ、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨＦ２、−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−ＣＢｒ３、−ＣＨ２−ＣＨＢｒ２、−ＣＨ２−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２−ＣＣｌ３、−ＣＨ２−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２−ＣＨ２ＣＩ、−ＣＨ２−ＣＩ３、−ＣＨ２−ＣＨＩ２、−ＣＨ２−ＣＨ２Ｉ等が挙げられ、アルキル及びハロゲンは上述の通りである。
【００２６】
「アルカノイル」又は「アシル」という用語は−Ｃ（Ｏ）アルキル基（アルキルは上で定義した通り）を意味し、例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）４ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＣＨ３等が挙げられる。
【００２７】
「アルカノイルオキシ」又は「アシルオキシ」という用語は−ＯＣ（Ｏ）アルキル基（アルキルは上で定義した通り）を意味し、例えば、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＣＨ３等が挙げられる。
【００２８】
「アルコキシ」という用語は−Ｏ−（アルキル）基（アルキルは上で定義した通り）を意味し、例えば、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）４ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３等が挙げられる。
【００２９】
「低級アルコキシ」という用語は−Ｏ−（低級アルキル）（低級アルキルは上述の通り）を意味する。
【００３０】
「アリール」という用語は、５〜１０個の環原子を含む炭素環式芳香族基を意味する。代表的な例としては、フェニル、トリル、キシリル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル及びアズレニルが挙げられるが、これらに限定されない。炭素環式芳香族基は置換されていなくてもよく、必要に応じて置換されていてもよい。
【００３１】
「アリールオキシ」という用語はＲＯ−であり、Ｒは上で定義されたアリールである。「アリールチオ」はＲＳ−であり、Ｒは上で定義されたアリールである。
【００３２】
「シクロアルキル」という用語は、炭素原子と水素原子を有し、炭素−炭素多重結合を有さない単環式又は多環式飽和環を意味する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル等の（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基が挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル基は置換されていなくてよく、必要に応じて置換されていてもよい。一実施形態では、シクロアルキル基は単環又は二環である。
【００３３】
「モノ−アルキルアミノ」という用語は−ＮＨ（アルキル）（アルキルは上で定義した通り）を意味し、例えば、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２）５ＣＨ３等が挙げられる。
【００３４】
「ジ−アルキルアミノ」という用語は−Ｎ（アルキル）（アルキル）（各アルキルは独立して上で定義したアルキル基）を意味し、例えば、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｎ（（ＣＨ２）２ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）等が挙げられる。
【００３５】
「アルキルアミノ」という用語は、上で定義されたモノ−アルキルアミノ又はジ−アルキルアミノを意味する。
【００３６】
「カルボキシル」及び「カルボキシ」という用語は−ＣＯＯＨを意味する。
【００３７】
「アミノアルキル」という用語は−（アルキル）−ＮＨ２（アルキルは上で定義した通り）を意味し、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＮＨ２、−（ＣＨ２）３−ＮＨ２、−（ＣＨ２）−ＮＨ２、−（ＣＨ２）５−ＮＨ２等が挙げられる。
【００３８】
「モノ−アルキルアミノアルキル」という用語は−（アルキル）−ＮＨ（アルキル）（各アルキルは独立して上で定義したアルキル基）を意味し、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ２）５ＣＨ３、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−ＣＨ３等が挙げられる。
【００３９】
「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有し、少なくとも１個の炭素原子を含む５〜１０員の芳香族複素環を意味し、単環式系及び二環式系の両方が挙げられる。代表的なヘテロアリールは、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ピリミジル、オキセタニル、アゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジオキサニル、チエタニル及びオキサゾリルである。
【００４０】
「複素環」という用語は、飽和、不飽和のいずれかであって、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、５〜７員の単環式又は７〜１０員の二環式の複素環を意味し、窒素ヘテロ原子と硫黄ヘテロ原子は必要に応じて酸化することができ、窒素ヘテロ原子は必要に応じて四級化することができ、例えば、上述の複素環のいずれかがベンゼン環に縮合している二環が挙げられる。複素環はヘテロ原子又は炭素原子を介して結合することができる。複素環としては、上で定義したようなヘテロアリールが挙げられる。代表的な複素環としては、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル及びテトラヒドロチオピラニルが挙げられる。
【００４１】
「フェニルに縮合した複素環」という用語は、フェニル環の隣接する２個の炭素原子でフェニル環に結合している複素環（複素環は上で定義した通り）を意味する。
【００４２】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、１個以上の水素原子がヒドロキシで置換されているアルキル（アルキルは上で定義した通り）を意味し、例えば、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＯＨ、−（ＣＨ）ＣＨＯＨ、−（ＣＨ２）３ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）４ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）５ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３等が挙げられる。
【００４３】
「スルホニル」という用語は−ＳＯ３Ｈを意味する。
【００４４】
「スルホニルアルキル」という用語は−ＳＯ２−（アルキル）（アルキルは上で定義した通り）を意味し、例えば、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＳＯ２−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＳＯ２−（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＳＯ２−（ＣＨ２）５ＣＨ３等が挙げられる。
【００４５】
「スルフィニルアルキル」という用語は−ＳＯ−（アルキル）（アルキルは上で定義した通り）を意味し、例えば、−ＳＯ−ＣＨ３、−ＳＯ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＳＯ−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＳＯ−（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＳＯ−（ＣＨ２）５ＣＨ３等が挙げられる。
【００４６】
「チオアルキル」という用語は−Ｓ−（アルキル）（アルキルは上で定義した通り）を意味し、例えば、−Ｓ−ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｓ−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｓ−（ＣＨ２）４ＣＨ３、−Ｓ−（ＣＨ２）５ＣＨ３等が挙げられる。
【００４７】
本明細書で使用される「置換」という用語は、置換される部分の少なくとも１個の水素原子が置換基で置換されている上述の基（即ち、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環又はシクロアルキル）のいずれかを意味する。一実施形態では、置換される基の各炭素原子は２個以下の置換基で置換される。他の実施形態では、置換される基の各炭素原子は１個以下の置換基で置換される。ケト置換基の場合、２個の水素原子は二重結合を介して炭素に結合している酸素で置換される。特に明記しない限り、置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシル、（低級）アルキル、ハロアルキル、モノ又はジアルキルアミノ、アリール、複素環、−ＮＯ２、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＰＯ３Ｒａ、−ＰＯ（ＯＲａ）（ＯＲｂ）、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ（Ｎ）Ｒａ（例えば、スルホキシミン）、−（Ｒａ）Ｓ＝ＮＲｂ（例えば、スルフィリミン）及び−ＳＲａが挙げられ、ＲａとＲｂは同一か又は異なっており、独立して水素、ハロゲン、アミノ、アルキル、ハロアルキル、アリール又は複素環であるか、或いはＲａとＲｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成する。ＲａとＲｂはそれらが結合している原子に基づいて複数であってもよい。
【００４８】
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、本開示に係る活性化合物と、その化合物の特定の置換基に応じた、比較的毒性のない酸又は塩基とによって調製される塩を意味する。化合物が比較的酸性の基を有する場合、この中性化合物を十分量の所望の塩基と純溶媒又は不活性溶媒に接触させて塩基付加塩を得ることができる。適切な薬学的に許容される塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、有機アミノ塩、マグネシウム塩等が挙げられるが、これらに限定されない。化合物が比較的塩基性の基を有する場合、この中性化合物を十分量の所望の酸と純溶媒又は不活性溶媒に接触させて酸付加塩を得ることができる。適切な薬学的に許容される酸付加塩としては、毒性のない有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、イソブチル酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等が挙げられるが、これらに限定されない）及び毒性のない無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素、亜リン酸等が挙げられるが、これらに限定されない）に由来する塩が挙げられる。アルギネート等のアミノ酸の塩やその類似体も挙げられ、グルクロン酸やガラクツロン酸等の有機酸の類似体も挙げられる。本開示の幾つかの特定の化合物は塩基性官能性と酸性官能性の両方を有しており、塩基性又は酸性部分（付加）塩に変換される。塩の他の例は当技術分野で周知の文献、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, l8th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990)、又はRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th eds, Mack Publishing, Easton PA (1995)に開示されている。
【００４９】
本明細書で使用される「有効量」という用語は、原発性、限局性又は転移性の癌細胞又は組織を破壊、修飾、制御又は除去する、癌の伝播を遅延又は最小限にする、或いは、癌、腫瘍性障害、又は腫瘍の治療又は管理において治療上の利益を提供するのに十分な本開示の化合物の量を包含する。「有効量」は、癌又は腫瘍性細胞死を誘発するのに十分な本開示の化合物の量も包含する。「有効量」は、インビトロ又はインビボのいずれかでＴＮＩＫ活性を阻害又は減少させるのに十分な本開示の化合物の量も包含する。
【００５０】
本明細書で使用される「予防的有効量」という用語は、患者（例えば、癌になりやすい患者や以前に発癌物質に曝露した患者が挙げられるが、これらに限定されない）における癌の再発や伝播又は癌の発生を予防するのに十分な化合物の量を意味する。
【００５１】
本明細書で使用される「腫瘍性」という用語は、細胞又は組織（例えば、腫瘍）の良性又は癌性の異常な増殖を意味する。
【００５２】
本明細書で使用される「予防」という用語は、患者における癌の再発、伝播又は発症の予防を包含する。
【００５３】
本明細書で使用される「治療」という用語は、原発性、限局性又は転移性の癌組織の根絶、除去、修飾又は制御を包含すると共に、癌の伝播の最小化又は遅延を包含する。
【００５４】
本明細書で使用される「本開示の化合物」という語句は、化学式１の任意の化合物、及びそのクラスレート、水和物、溶媒和物又は多形体を包含する。また、「本開示の化合物」という用語がその薬学的に許容される塩に言及していない場合でも、この用語はその塩を包含する。一実施形態では、本開示の化合物は立体化学的に純粋な化合物、例えば、他の立体異性体を実質的に含まないもの（例えば、８５％ｅｅ超、９０％ｅｅ超、９５％ｅｅ超、９７％ｅｅ超、又は９９％ｅｅ超）を包含する。即ち、本開示に係る化学式１の化合物又はその塩が互変異性体及び／又は立体異性体（例えば、幾何異性体及び配座異性体）である場合、そのような単離異性体及びその混合物も本開示の範囲に包含される。本開示の化合物又はその塩がその構造中に不斉炭素を有する場合、その活性光学異性体及びそのラセミ混合物も本開示の範囲に包含される。
【００５５】
本明細書で使用される「多形体」という用語は、本開示の化合物又はその複合体の固体結晶形態を意味する。同一化合物の異なる多形体は、物理的、化学的及び／又は分光学的特性が異なる場合がある。様々な物理的特性としては、安定性（例えば、熱又は光に対する安定性）、圧縮率と密度（製剤や製品の製造において重要）、及び溶解速度（生物学的利用能に影響を及ぼす可能性がある）が挙げられるが、これらに限定されない。安定性の差異は、化学反応性の変化（例えば、ある多形体で構成されている場合の方が別の多形体で構成されている場合よりも剤形が迅速に変色するような酸化の差異）又は機械的特性の変化（例えば、動力学的に好ましい多形体から熱力学的により安定な多形体への変換としての保存時の錠剤の崩壊）に起因するか、或いはその両方（例えば、ある多形体の錠剤は高湿度で分解し易くなる）に起因する場合がある。多形体の様々な物理的特性は、その多形体の処理に影響を及ぼすことがある。例えば、ある多形体は、その粒子の形状又は粒度分布等に起因して、他の多形体に比べて溶媒和物を形成する可能性が高いか、又は不純物を除くように濾過や洗浄することがより困難な場合がある。
【００５６】
本明細書で使用される「溶媒和物」という用語は、非共有分子間力によって結合した化学量論量又は非化学量論量の溶媒を更に含む、本開示に係る化合物又はその塩を意味する。好ましい溶媒は、揮発性であり、毒性がなく、及び／又は微量にてヒトへの投与が許容されるものである。
【００５７】
本明細書で使用される「水和物」という用語は、非共有分子間力によって結合した化学量論量又は非化学量論量の水を更に含む、本開示に係る化合物又はその塩を意味する。
【００５８】
本明細書で使用される「クラスレート」という用語は、ゲスト分子（例えば、溶媒又は水）が捕捉されている空間（例えば、チャネル）を含む結晶格子の形態の化合物又はその塩を意味する。
【００５９】
任意の化合物（プロドラッグ）がインビボで分解した後に本開示の化合物又はその塩が生成する場合、そのような化合物は本開示に包含される。本明細書において、特に明記しない限り、「プロドラッグ」という用語は、生物学的条件下（インビトロ又はインビボ）で加水分解、酸化又は反応して活性化合物、特に本開示の化合物をもたらすことが可能な化合物を意味する。プロドラッグの例としては、生加水分解性アミド、生加水分解性エステル、生加水分解性カルバメート、生加水分解性カーボネート、生加水分解性ウレイド及び生加水分解性リン酸類似体等の生加水分解性部分を含む化合物の代謝産物が挙げられるが、これらに限定されない。カルボキシル官能基を有する化合物のプロドラッグは、カルボン酸の低級アルキルエステルであることが好ましい。カルボン酸エステルは、分子上に存在する任意のカルボン酸部分をエステル化することによって好都合に形成される。プロドラッグの調製は通常、周知の方法、例えば、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) やDesign and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh)に記載の方法を利用して行うことができる。
【００６０】
本明細書で使用される「精製された」という用語は、単離した場合に単離物が９０％を超えて純粋であり、一実施形態では９５％を超えて純粋であり、他の実施形態では９９％を超えて純粋であり、他の実施形態では９９．９％を超えて純粋であることを意味する。
【００６１】
「ヒドリド」という用語は、単一の−Ｈ原子（Ｈ）を意味し、記号「Ｈ」又は用語「水素」と互換的に使用することができる。
【００６２】
置換基が「必要に応じて置換されている」と記載されている場合、置換基は（１）置換されていないか、又は（２）置換されているかのいずれかとすることができる。置換可能な位置が置換されていない場合、デフォルトの置換基はヒドリドラジカルである。
【００６３】
本明細書において、単数形を表す「ａ」及び「ａｎ」は、文脈上特に明記されない限り、複数形の言及を包含し得る。
【００６４】
「薬学的に許容される」という用語は、医薬製剤での使用に適しており、そのような使用について一般に安全であると見なされ、そのような使用に関して国又は州政府の規制機関で正式に承認されているか、韓国又は米国の薬局方、又は動物（より具体的にはヒト）での使用に関する一般に認められた他の薬局方に記載されていることを意味する。
【００６５】
本開示の化合物
下記化学式１で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【化２】
2021512873.tif 000004
（化学式１中、
ＹはＮ又はＣＨであり、
ＺはＮ又はＣ−Ｖであり、
ＡはＨ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲ１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２、置換又は非置換ピペラジン、−ＮＨＳＯ２Ｒ３、−ＮＨＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣＯＮ−Ｃ１−６アルキル又は−ＮＨＣＯＲ４であり、
ＢはＨ、−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン又はＣ１−６アルコキシであり、
ＶはＨ、−ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、フェノキシ又は−ＮＨＣＯ−Ｃ１−６アルキルであり、
ＸはＨ又はＦであり、
Ｗは置換又は非置換の芳香環、ヘテロアリール又は縮合ヘテロアリールであって、
Ｒ１はＣ１−６アルキル、ベンジル、Ｃ１−６ハロアルキル又はフェニルであり、
Ｒ２はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＨ２ＣＨ２−モルホリン又はフェニルであり、
Ｒ３はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、又は置換又は非置換フェニルであり、
Ｒ４はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＣＨ２ＮＭｅ２又は−ＣＨ２ＣＨ２−モルホリンである。）
【００６６】
他の実施形態では、化学式１中、
ＹはＮ又はＣＨであり、
ＺはＮ又はＣ−Ｖであり、
ＡはＨ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯ２−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＲ１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２、置換又は非置換ピペラジン、−ＮＨＳＯ２Ｒ３、−ＮＨＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣＯＮ−Ｃ１−６アルキル又は−ＮＨＣＯＲ４であり、
ＢはＨ、−Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン又はＣ１−３アルコキシであり、
ＶはＨ、−ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−３アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、フェノキシ又は−ＮＨＣＯ−Ｃ１−３アルキルであり、
ＸはＨ又はＦであり、
Ｗは置換又は非置換のフェニル、ピリジル、チオフェン、チアゾール、ピロール、ベンゾチオフェン、インドール、オキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、ピリミジン、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイミダゾール又はベンゾチオフェンであって、
Ｒ１はベンジル、Ｃ１−３ハロアルキル又はフェニルであり、
Ｒ２はＣＦ３、Ｃ１−３アルキル、−ＣＨ２ＣＨ２−モルホリン又はフェニルであり、
Ｒ３はＣ１−３アルキル、又は置換又は非置換フェニルであり、
Ｒ４はＣ１−３アルキル、ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＣＨ２ＮＭｅ２又は−ＣＨ２ＣＨ２−モルホリンである。
【００６７】
好ましくは、更に他の実施形態では、化学式１中、
ＹはＮ又はＣＨであり、
ＺはＣ−Ｖであり、
Ａは−ＯＨ、−ＣＯ２−Ｃ１−２アルキル、−メチル、−ＯＲ１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２、置換又は非置換ピペラジン、−ＮＨＳＯ２Ｒ３、−ＮＨＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣＯＮ−Ｃ１−６アルキル又は−ＮＨＣＯＲ４であり、
ＢはＨ、−Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン又はＣ１−３アルコキシであり、
ＶはＨ、−ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−２アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、フェノキシ又は−ＮＨＣＯＣＨ３であり、
ＸはＨ又はＦであり、
Ｗは置換又は非置換のフェニル、ピリジル、チオフェン、チアゾール、ピロール、ベンゾチオフェン又はインドールであって、
Ｒ１はベンジル、ＣＦ３又はフェニルであり、
Ｒ２はＣＦ３、Ｃ１−３アルキル、−ＣＨ２ＣＨ２−モルホリン又はフェニルであり、
Ｒ３はＣ１−３アルキル、又は置換又は非置換フェニルであり、
Ｒ４はＣ１−３アルキル、ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＣＨ２ＮＭｅ２又は−ＣＨ２ＣＨ２−モルホリンである。
【００６８】
より好ましくは、更に他の実施形態では、化学式１中、
ＹはＣＨであり、
ＺはＣ−Ｖであり、
Ａは−ＯＨ、−ＮＨＲ２、−ＮＨＳＯ２Ｒ３、−ＮＨＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣＯＮ−Ｃ１−６アルキル又は−ＮＨＣＯＲ４であり、
ＢはＨ、−Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン又はＣ１−３アルコキシであり、
ＶはＨ、−ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、−ＯＨ又は−ＮＨＣＯＣＨ３であり、
ＸはＨ又はＦであり、
Ｗは、下記式：
【化３】
2021512873.tif 000005
【化４】
2021512873.tif 000006
で表され、
Ｒ２はＣＦ３、Ｃ１−３アルキル、−ＣＨ２ＣＨ２−モルホリン又はフェニルであり、
Ｒ３はＣ１−３アルキル、又は置換又は非置換フェニルであり、
Ｒ４はＣ１−３アルキル、ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＣＨ２ＮＭｅ２又は−ＣＨ２ＣＨ２−モルホリンである。
【００６９】
更に好ましくは、更に他の実施形態では、化学式１中、
ＹはＣＨであり、
ＺはＣ−Ｖであり、
Ａは−ＯＨ、−ＮＨＲ２、−ＮＨＳＯ２Ｒ３、−ＮＨＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣＯＮ−Ｃ１−６アルキル又は−ＮＨＣＯＲ４であり、
ＢはＨ、−Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン又はＣ１−３アルコキシであり、
ＶはＨ、Ｆ、−ＯＨ又は−ＮＨＣＯＣＨ３であり、
ＸはＨ又はＦであり、
Ｗは下記式：
【化５】
2021512873.tif 000007
【化６】
2021512873.tif 000008
で表され、
Ｒ２はＣＦ３又はＣ１−３アルキルであり、
Ｒ３はＣ１−３アルキルであり、
Ｒ４はＣ１−３アルキル、ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＣＨ２ＮＭｅ２又は−ＣＨ２ＣＨ２−モルホリンである。
【００７０】
更に好ましくは、更に他の実施形態では、化学式１中、
ＹはＣＨであり、
ＺはＣ−Ｖであり、
Ａは−ＯＨ、−ＮＨＣＦ３、−ＮＨＳＯ２Ｒ３、−ＮＨＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣＯＮ−Ｃ１−６アルキル又は−ＮＨＣＯＲ４であり、
ＢはＣ１−３アルキル又はハロゲンであり、
ＶはＨ又はＦであり、
ＸはＨ又はＦであり、
Ｗは下記式：
【化７】
2021512873.tif 000009
で表され、
Ｒ３はＣ１−３アルキルであり、
Ｒ４はＣ１−３アルキル、ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＣＨ２ＮＭｅ２又は−ＣＨ２ＣＨ２−モルホリンである。
【００７１】
本発明者らは、多くの化合物を合成及び評価して、良好なＴＮＩＫ阻害活性とＴＮＩＫに対する高い選択性を有し、それによって癌細胞に対する阻害効果が良好で正常細胞に関する副作用が低い化合物を見出した。最終的に、本開示の化合物は本開示の目的に適していることが確認されている。
【００７２】
本開示の化合物の非限定的な例としては、以下の表１の化合物及びその薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００７３】
【表１−１】
2021512873.tif 000010
【００７４】
【表１−２】
2021512873.tif 000011
【００７５】
【表１−３】
2021512873.tif 000012
【００７６】
【表１−４】
2021512873.tif 000013
【００７７】
【表１−５】
2021512873.tif 000014
【００７８】
【表１−６】
2021512873.tif 000015
【００７９】
【表１−７】
2021512873.tif 000016
【００８０】
【表１−８】
2021512873.tif 000017
【００８１】
【表１−９】
2021512873.tif 000018
【００８２】
【表１−１０】
2021512873.tif 000019
【００８３】
【表１−１１】
2021512873.tif 000020
【００８４】
【表１−１２】
2021512873.tif 000021
【００８５】
【表１−１３】
2021512873.tif 000022
【００８６】
【表１−１４】
2021512873.tif 000023
【００８７】
【表１−１５】
2021512873.tif 000024
【００８８】
【表１−１６】
2021512873.tif 000025
【００８９】
【表１−１７】
2021512873.tif 000026
【００９０】
【表１−１８】
2021512873.tif 000027
【００９１】
【表１−１９】
2021512873.tif 000028
【００９２】
【表１−２０】
2021512873.tif 000029
【００９３】
【表１−２１】
2021512873.tif 000030
【００９４】
【表１−２２】
2021512873.tif 000031
【００９５】
【表１−２３】
2021512873.tif 000032
【００９６】
【表１−２４】
2021512873.tif 000033
【００９７】
【表１−２５】
2021512873.tif 000034
【００９８】
【表１−２６】
2021512873.tif 000035
【００９９】
【表１−２７】
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【０１００】
【表１−２８】
2021512873.tif 000037
【０１０１】
【表１−２９】
2021512873.tif 000038
【０１０２】
【表１−３０】
2021512873.tif 000039
【０１０３】
【表１−３１】
2021512873.tif 000040
【０１０４】
【表１−３２】
2021512873.tif 000041
【０１０５】
【表１−３３】
2021512873.tif 000042
【０１０６】
【表１−３４】
2021512873.tif 000043
【０１０７】
【表１−３５】
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【０１０８】
【表１−３６】
2021512873.tif 000045
【０１０９】
【表１−３７】
2021512873.tif 000046
【０１１０】
好ましくは、本開示の化合物は以下の表２から選択される。
【０１１１】
【表２−１】
2021512873.tif 000047
【０１１２】
【表２−２】
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【０１１３】
【表２−３】
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【０１１４】
【表２−４】
2021512873.tif 000050
【０１１５】
【表２−５】
2021512873.tif 000051
【０１１６】
【表２−６】
2021512873.tif 000052
【０１１７】
更に他の実施形態では、治療有効量の化学式１の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物が提供される。
【０１１８】
更に他の実施形態では、治療有効量の化学式１の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、細胞増殖抑制薬、血管新生阻害剤、キナーゼ阻害剤、サイトカイン遮断剤及び細胞接着分子阻害剤から成る群から選択される、本開示の化合物ではない治療有効量の薬効成分とを含む医薬組成物が提供される。
【０１１９】
他の実施形態では、疾患又は病態の治療を必要とする対象に化学式１の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、疾患又は病態を治療するための方法が提供されるが、この疾患又は病態は、癌、腫瘍症、又は結腸直腸癌、乳癌、脳腫瘍、胃癌、肝臓癌、卵巣癌、肺癌、胃腸癌、白血病又は黒色腫等の腫瘍からなる群から選択される。他の実施形態では、対象はヒトである。他の実施形態では、疾患又は病態は結腸直腸癌である。
【０１２０】
即ち、化学式１又はその薬学的に許容される塩の医学的使用が提供され、化学式１又はその薬学的に許容される塩が有効な剤として使用される。一実施形態では、医学的使用は上述の疾患又は病態の治療又は予防のためである。
【０１２１】
本開示に係る化合物の医学的使用及び治療方法
本開示は更に、上述の１種以上の化合物の治療有効量を対象に投与することによって、疾患又は病態を有するか又は罹患し易い対象においてその疾患又は病態を治療するための方法を提供する。一実施形態では、治療は予防的治療である。他の実施形態では、治療は緩和治療である。他の実施形態では、治療は回復治療である。
【０１２２】
１．疾患又は病態
ＴＮＩＫ活性を阻害するための本開示の化合物は、様々な病態の治療又は予防（例えば、抗腫瘍）に有用である。この化合物を使用して、ＴＮＩＫ活性を阻害又は妨害、腫瘍又は癌を治療、又はそのような疾患の悪化を予防することができる。従って、本開示は、細胞におけるＴＮＩＫ活性を阻害又は妨害するための方法であって、この細胞を本開示の化合物の有効量と接触させる方法を提供する。一実施形態では、このような細胞は対象（例えば、癌患者）に存在する。他の実施形態では、対象において癌を治療するか又は腫瘍の増殖を防止するための本開示による化合物の医学的使用が提供される。本開示の方法は、治療有効量又は予防的有効量のＴＮＩＫ阻害剤を含む医薬組成物を治療又は予防を必要とする対象に投与することを含む。
【０１２３】
一実施形態では、腫瘍細胞又は癌細胞におけるＴＮＩＫ活性を阻害又は遮断するための方法が提供される。例えば、本開示は、結腸直腸癌細胞、乳癌細胞、脳腫瘍細胞、胃癌細胞、肝臓癌細胞、卵巣癌細胞、肺癌細胞、胃腸癌細胞、白血病細胞又は黒色腫細胞等の細胞におけるＴＮＩＫ活性を阻害するために使用される。この方法において、本開示は、対象における細胞（特に腫瘍細胞又は癌細胞）の成長又は増殖を阻害するための方法を提供する。この方法において、腫瘍細胞はインビボに存在する。本開示の化合物は、本明細書に記載の医薬組成物の形態として対象に投与することができる。
【０１２４】
他の実施形態では、対象における癌又は腫瘍を治療又は予防するための方法が提供される。癌としては、結腸直腸癌、乳癌、脳腫瘍、胃癌、肝臓癌、卵巣癌、肺癌、胃腸癌、白血病又は黒色腫が挙げられるが、これらに限定されない。この方法は、治療を必要とする対象にこの化合物の十分量、即ち、本開示の化合物の治療量を投与することを含む。
【０１２５】
２．対象
本開示に従って治療される適切な対象としては哺乳動物対象が挙げられる。本開示に係る哺乳動物としては、ヒト、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、齧歯類、ウサギ、霊長類等が挙げられるが、これらに限定されず、子宮内の哺乳動物も包含する。対象はいずれの性別でもよく、どの発育段階でもよい。
【０１２６】
一実施形態では、本開示に従って治療される適切な対象はヒトである。
【０１２７】
３．投与及び投薬
本開示の化合物は一般に治療有効量にて投与する。
【０１２８】
本開示の化合物は、任意の適切な経路により、そのような経路に適した医薬組成物の形態で、意図した治療に有効な用量にて投与することができる。有効投与量は通常、単回投与又は分割投与において、約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。治療する年齢、種及び疾患又は病態に応じて、この範囲の下限を下回る投与量が適切となる場合がある。他の場合では、有害な副作用を起こすことなく更に多い用量を使用することができる。多めの用量を幾つかの少なめ用量に分割し、終日に亘って投与することもできる。適切な用量を決定するための方法は、本開示が関連する分野で周知である。例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Co., 20th ed., 2000を使用することができる。
【０１２９】
医薬組成物、剤形及び投与経路
上述の疾患又は病態の治療のために、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩は以下のように投与することができる。
【０１３０】
経口投与
本開示の化合物は、経口投与（例えば、嚥下による投与）を行って、化合物が胃腸管に入るように、又は口から直接血流に吸収されるようにすることができる（例えば、頬側投与又は舌下投与）。
【０１３１】
経口投与に適した組成物としては、固体、液体、ゲル又は粉末製剤が挙げられ、錠剤、ロゼンジ、カプセル、顆粒又は粉末等の剤形を有する。
【０１３２】
経口投与用の組成物は、即時放出又は調節放出（例えば、遅延放出や持続放出）用に、必要に応じて腸溶性コーティングを用いて処方することができる。
【０１３３】
液体製剤としては、溶液、シロップ及び懸濁液を挙げることができ、これらはソフトカプセル又はハードカプセルで使用することができる。このような製剤は薬学的に許容される担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、セルロース又は油を含むことができる。このような製剤は１種以上の乳化剤及び／又は懸濁剤も含むことができる。
【０１３４】
錠剤剤形の場合、存在する薬物の量は剤形の約０．０５重量％〜約９５重量％、より典型的には約２重量％〜約５０重量％とすることができる。更に、錠剤は崩壊剤を含むことができ、その量は剤形の約０．５重量％〜約３５重量％、より典型的には約２重量％〜約２５重量％とすることができる。崩壊剤の例としては、ラクトース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、マルトデキストリン、又はそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３５】
錠剤での使用に適した潤滑剤は、約０．１重量％〜約５重量％の量で存在することができ、その例としては、タルク、二酸化ケイ素、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛又はステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３６】
錠剤での使用に適した結合剤としては、ゼラチン、ポリエチレングリコール、糖、ガム、デンプン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が挙げられるが、これらに限定されない。錠剤での使用に適した希釈剤としては、マンニトール、キシリトール、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶セルロース及びデンプンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３７】
錠剤での使用に適した可溶化剤は、約０．１重量％〜約３重量％の量で存在することができ、その例としては、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、炭酸プロピレン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール（天然又は水素化）ヒマシ油、ＨＣＯＲ（商標）（Ｎｉｋｋｏｌ社）、オレイルエステル、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（商標）、カプリル酸／カプリル酸モノ／ジグリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル及びＳｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ（商標）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３８】
非経口投与
本開示の化合物は、血流、筋肉又は内臓に直接投与することができる。非経口投与に適した手段としては、静脈内、筋肉内、皮下動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、頭蓋内等が挙げられる。非経口投与に適した装置としては、注射器（例えば、有針注射器や無針注射器）及び輸注方法が挙げられる。
【０１３９】
非経口投与用の組成物は、即時放出又は調節放出（例えば、遅延放出や持続放出）用に処方することができる。殆どの非経口製剤は、塩、緩衝剤及び等張剤等の賦形剤を含む水溶液である。
【０１４０】
非経口製剤は（例えば、凍結乾燥による）脱水形態で、又は無菌非水性溶液として調製することもできる。このような製剤は、滅菌水等の適切な媒体と共に使用することができる。溶解性増強剤を非経口溶液の調製に使用することもできる。
【０１４１】
局所投与
本開示の化合物は、皮膚に対する局所的な投与又は経皮的な投与を行うことができる。この局所投与のための製剤としては、ローション、溶液、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、軟膏、フォーム、インプラント、パッチ等を挙げることができる。局所投与製剤用の薬学的に許容される担体としては、水、アルコール、鉱油、グリセリン、ポリエチレングリコール等を挙げることができる。局所投与は、電気穿孔、イオン泳動、フォノフォレシス等によって行うこともできる。
【０１４２】
局所投与用の組成物は、即時放出又は調節放出（例えば、遅延放出や持続放出）用に処方することができる。
【０１４３】
医薬組成物を調製するための参考文献
疾患又は病態を治療又は予防するための医薬組成物を調製する方法は、本開示が関連する技術分野で周知である。例えば、Handbook of Pharmaceutical Excipients (7th ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed.)、Encyclopedia of Pharmaceutical Technology (3rd ed.)、又はSustained and Controlled Release Drug Delivery Systems (1978)に基づき、薬学的に許容される賦形剤、担体、添加剤等を選択した後、本開示の化合物と混合して、医薬組成物を調製することができる。
【０１４４】
組み合わせ及び併用療法
本開示の化合物は単独で使用するか、又は他の薬学的活性化合物と併用して上述のよう病態を治療することができる。本発明の化合物と他の薬学的活性化合物は（同一剤形又は別々の剤形で）同時に投与するか又は逐次的に投与することができる。従って、一実施形態では、本開示は、本開示の１種以上の化合物と１種以上の更なる薬学的活性化合物の治療有効量を対象に投与して病態を治療するための方法を包含する。
【０１４５】
他の実施形態では、本開示の１種以上の化合物と、１種以上の更なる薬学的活性化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物が提供される。
【０１４６】
他の実施形態では、１種以上の更なる薬学的活性化合物は抗癌薬である。例えば、抗癌薬は、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、抗ＶＥＧＦＲ２抗体、ＫＤＲ抗体、ＡＫＴ阻害剤、ＰＤＫ−１阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ｃ−ｋｉｔ／Ｋｄｒチロシンキナーゼ阻害剤、Ｂｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤、ＶＥＧＦＲ２阻害剤、ＰＤＧＦＲ−β阻害剤、ＫＩＴ阻害剤、Ｆｌｔ３チロシンキナーゼ阻害剤、ＰＤＧＦ受容体ファミリー阻害剤、Ｆｌｔ３チロシンキナーゼ阻害剤、ＲＥＴチロシンキナーゼ受容体ファミリー阻害剤、ＶＥＧＦ−３受容体拮抗薬、Ｒａｆタンパク質キナーゼファミリー阻害剤、血管新生阻害剤、Ｅｒｂ２阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＩＧＦ−１Ｒ抗体、ＮＦｋＢ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、化学療法剤又はグルコース低下剤である。
【０１４７】
一実施形態では、本開示の化合物との併用医薬及び／又は併用療法で使用される活性剤は抗癌薬である。即ち、１種以上の抗癌薬を服用している対象に本発明の化合物を同時に又は逐次的に投与することができる。このような抗癌薬としては、ナイトロジェンマスタード、クロラムブシル、シトキサン、イホスファミド、メルファラン、チプテパ及びブスルファン等のアルキル化剤；メトトレキサート、５−フルオロウラシル、シトキシンアラビノシド（ａｒａ−Ｃ）、５−アザシチジン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン及びリン酸フルダラビン等の代謝拮抗剤；ドキソルビシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、プリカマイシン、イダルビシン及びミトキサントロン等の抗腫瘍抗生物質；ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド及びテニポシド等のビンカアルカロイド及びエピポドフィロトキシン；カルムスチン、ロムスチン、セムスチン及びストレプトゾトシン等のニトロソ尿素；ダクラバジン、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシ尿素、ミトタンプロカルバジン、シスプラチン、シスプラチナム及びカルボプラチン等の合成剤；副腎皮質ステロイド（酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン及びデキサメタゾン）、エストロゲン（ジエチルスチルベストロール、エストラジオール、エステル化エストロゲン、結合型エストロゲン、クロロトリアニセン）、プロゲステロン（酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール）抗エストロゲン（タモキシフェン）、アロマターゼ阻害剤（アミノグルテチミド）、アンドロゲン（プロピオン酸テストステロン）、メチルテストステロン、フルオキシメステロン、テストラクトン）、抗アンドロゲン（フルタミド）、ＬＨＲＨ類似体（酢酸ロイプロリド）、及び前立腺癌のエンドクリン（ケトコナゾール）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４８】
一実施形態では、本開示の化合物との併用医薬及び／又は併用療法で使用される活性剤は結腸直腸癌用の薬物である。他の実施形態では、結腸直腸癌用の薬物は、５−ＦＵ、ロイコボリン、オキサリプラチン、イリノテカン又はそれらの組み合わせを含むレジメンＦＯＬＦＯＸ又はＦＯＬＦＩＲＩに基づく。従来の標準的な治療方法では、併用療法と共にセツキシマブ及び／又はベバシズマブを使用する。本開示の化合物を他の抗結腸薬と共に使用する場合、本開示の化合物を注射で局所投与して非侵襲性結腸癌を治療することができる。
【０１４９】
薬物を併用治療に使用する場合、その治療有効投与量は変わる。併用治療は、患者の臨床管理を支援するために様々な時点で開始及び停止する定期的な治療を更に含む。いずれの場合でも、複数の治療剤（その内の１個は本明細書に記載のＴＮＩＫ阻害剤である）は任意の順序で又は同時に投与する。同時投与の場合、複数の治療薬を必要に応じて単一の統一された形態、又は複数の形態（一例として、１個の丸剤又は２個の別々の丸剤のいずれか）で提供する。
【０１５０】
幾つかの実施形態では、治療剤の１種を複数回投与するか、又は両方を複数回投与する。同時投与ではない場合、複数回投与間のタイミングは、必要に応じて０週間超〜１２週間未満の範囲で変わる。
【０１５１】
更に、併用方法、組成物及び製剤は、２種の剤のみの使用に限定されるものではなく、複数の治療的組み合わせの使用も想定される。緩和が求められる病態を治療、予防又は改善するための投与計画は、様々な因子に応じて任意に変更されることが理解されよう。このような因子としては、対象が罹患している障害、対象の年齢、体重、性別、食事及び医学的状態が挙げられる。従って、実際に使用される投与計画は、幾つかの実施形態では大きく異なり、よって本明細書に記載の投与計画からは逸脱する。
【０１５２】
本明細書に開示される併用療法を構成する医薬剤は、必要に応じて組み合わせ剤形であるか、又は実質的に同時投与を意図した個別剤形である。併用療法を構成する医薬剤は必要に応じて逐次的に投与し、いずれの薬剤も二段階投与を必要とするレジメンによって投与する。二段階投与計画では必要に応じて、活性剤の逐次投与を必要とするか、又は別々の活性剤の間隔をあけた投与を必要とする。複数の投与段階間の時間は数分〜数時間の範囲であり、各医薬剤の特性、例えば、効力、溶解度、生物学的利用能、血漿半減期、及び医薬剤の動態プロファイル等に依存する。標的分子濃度の概日変動を必要に応じて使用し、最適な投与間隔を決定する。
【０１５３】
発明の効果
本開示は、ＴＮＩＫ活性を阻害することによって様々な薬理学的効果を有する化合物、この化合物を有効な剤として含む医薬組成物、この化合物の（特に癌を治療するための）医学的使用、及び治療又は予防を必要とする対象にこの化合物を投与することを含む治療又は予防方法を提供する。本開示の化合物及びその薬学的に許容される塩は、ＴＮＩＫに対して良好な安全性と高い選択性を有し、従って、薬物として優れた特性を示す。
【図面の簡単な説明】
【０１５４】
【図１】本開示の幾つかの実施例による化合物を用いて行ったマウス異種移植試験の結果を示すグラフである。
【図２】本開示の幾つかの実施例による化合物を用いて行ったマウス異種移植試験の結果を示すグラフである。
【図３】本開示の幾つかの実施例による化合物を用いて行ったマウス異種移植試験の結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０１５５】
以下、当業者が本開示を理解する上で役立つよう、本開示を実施例によってかなり詳細に説明する。しかし、以下の実施例は説明を目的として提供されるものであり、本発明の範囲を限定することを意図していない。本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、或いはその重要な利点の全てを犠牲にすることなく、様々な変更が可能であることは明らかであろう。
【０１５６】
本開示の化合物の調製
以下使用する試薬と溶媒は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（米国、ウィスコンシン州ミルウォーキー）から購入した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ３００ＭＨｚ、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ＨＤ  ３００ＭＨｚ、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ５００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計等で評価した。
【０１５７】
以下、本開示の幾つかの化合物の例示的な合成例を記載するが、異なる出発材料又は反応材料を用い、以下に記載の方法と同様の方法によって他の化合物を調製することができる。
【０１５８】
合成例１：化合物２の調製
段階１．１−（４−クロロフェニル）−３，３−ビス（メチルチオ）プロパ−２−エン−１−オン
【化８】
2021512873.tif 000053
【０１５９】
４−クロロアセトフェノン（５．４ｍＬ、６６．６ｍｍｏｌ）とベンゼン（２２０ｍＬ）を５００ｍＬ丸底フラスコ内で常温にて混合した。氷浴を使用して冷却した後、ＮａＨ（５．３２ｇ、１３３．０ｍｍｏｌ、２．０当量）をゆっくりと添加し、５分間撹拌した。二硫化炭素（６．０ｍＬ、９９．９ｍｍｏｌ、１．５当量）をゆっくりと添加し、常温で５分間撹拌した後、ヨードメタン（１２．４ｍＬ、１９９．８ｍｍｏｌ、３．０当量）をゆっくりと添加し、常温で５分間撹拌した。その後、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（１３ｍＬ、１３９．９ｍｍｏｌ、２．１当量）をゆっくりと添加し、常温で３時間撹拌した。反応終了後、Ｈ２Ｏを添加してクエンチし、反応物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶媒層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。その後、Ｅｔ２Ｏと共に濾過して化合物を黄色固体として得た（８．１ｇ）（収率：４７％）。
【０１６０】
段階２．（Ｚ）−３−（（４−（ベンジルオキシ）フェニル）アミノ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（メチルチオ）プロパ−２−エン−１−オン
【化９】
2021512873.tif 000054
【０１６１】
段階１で調製した１−（４−クロロフェニル）−３，３−ビス（メチルチオ）プロパ−２−エン−１−オン（１．９４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）とトルエン（４０ｍＬ）を１００ｍＬ丸底フラスコ内で撹拌した。次に、ＢＦ３．ＯＥｔ２（２００μＬ、１．５ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加し、４−ベンジルオキシアニリン（２．６５ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。その後、反応混合物を還流下で２４時間反応させた。反応終了後、溶媒をロータベーパーで除去し、残りの反応物をＭｅＯＨと共に濾過して、化合物を黄色固体として得た（１．８３ｇ）（収率：６０％）。
【０１６２】
段階３．Ｎ−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
【化１０】
2021512873.tif 000055
【０１６３】
段階２で調製した（Ｚ）−３−（（４−（ベンジルオキシ）フェニル）アミノ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（メチルチオ）プロパ−２−エン−１−オン（４１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＨ（７ｍＬ）及びＡｃＯＨ（７５μＬ）を５０ｍＬ丸底フラスコ内で混合した。次に、ヒドラジン水和物（７５μＬ、１．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、還流下で３時間反応させた。反応終了後、溶媒をロータベーパーで除去し、反応物をＭｅＯＨと共に濾過して、化合物を黄色固体として得た（３３６ｍｇ）（収率：８９％）。
【０１６４】
段階４．４−（（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）フェノール
【化１１】
2021512873.tif 000056
【０１６５】
段階３で調製したＮ−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（９４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１０ｍＬ）を５０ｍＬ丸底フラスコ内で−７８℃にて１５分間撹拌した。ＢＢｒ３（１Ｍ  ＤＣＭ溶液）（１．２ｍＬ）をゆっくりと添加し、常温で３０分間撹拌した。反応終了後、氷浴を使用して冷却し、ＭｅＯＨを添加してクエンチした。溶媒をロータベーパーで除去した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機溶媒層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を行って、化合物を白色固体として得た（５０ｍｇ）（収率：７０％）。
【０１６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３１（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．１７（ｓ，１Ｈ）。
【０１６７】
合成例２：４−（（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−イソプロポキシフェノール（化合物２８）の調製
段階１．３−イソプロポキシ−４−ニトロフェノール
【化１２】
2021512873.tif 000057
【０１６８】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）とＮａＨ（１．２ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を１００ｍＬ丸底フラスコ内で撹拌した。ｉ−ＰｒＯＨ（２．３ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した後、常温で１０分間撹拌した。その後、３−フルオロ−４−ニトロフェノール（１．５７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加し、還流下で１２時間反応させた。反応終了後、常温で冷却し、Ｈ２Ｏを添加してクエンチした。反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機溶媒層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を行って、化合物を暗褐色固体として得た（１．８７ｇ）（収率：９５％）。
【０１６９】
段階２．４−アミノ−３−イソプロポキシフェノール
【化１３】
2021512873.tif 000058
【０１７０】
段階１で調製した３−イソプロポキシ−４−ニトロフェノール（１．８７ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）とＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１０／１０ｍＬ）を１００ｍＬ丸底フラスコ内で常温にて撹拌した。Ｐｄ／Ｃ（３７０ｍｇ、２０ｗｔ％）を添加し、常温で２４時間撹拌した。反応終了後、セライトフィルターで溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を行って、化合物を得た（８３６ｍｇ）（収率：５３％）。
【０１７１】
段階３．４−（（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−イソプロポキシフェノール
【化１４】
2021512873.tif 000059
【０１７２】
化合物２の調製用に段階１で調製した１−（４−クロロフェニル）−３，３−ビス（メチルチオ）プロパ−２−エン−１−オン（２５９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とトルエン（１０ｍＬ）をマイクロ波反応用バイアル内で撹拌した。ＢＦ３．ＯＥｔ２（２５μＬ、０．２ｍｍｏｌ、０．２当量）と段階２で調製した４−アミノ−３−イソプロポキシフェノール（２５１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、１２０℃で２４時間反応させた。反応終了後、溶媒をロータベーパーで除去し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。次に、有機溶媒層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。ｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）、ＡｃＯＨ（７５μＬ）及びヒドラジン水和物（７５μＬ、１．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、還流下で２４時間反応させた。反応終了後、溶媒をロータベーパーで除去し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。次に、有機溶媒層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を行って、化合物を暗褐色固体として得た（２段階、９６ｍｇ）（収率：２８％）。
【０１７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３７（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３５−６．２３（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｐ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１７４】
合成例３：３−エチル−４−（（５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）フェノール（化合物８１）の調製
【０１７５】
段階１．３−エチル−４−ニトロフェノール
【化１５】
2021512873.tif 000060
【０１７６】
ＥｔＯＨ／濃ＨＣｌ（４５ｍＬ／４５ｍＬ）と３−エチルフェノール（７４ｍｍｏｌ、１１ｍＬ）を２５０ｍＬ丸底フラスコに添加した。混合物を氷浴中で３０分間撹拌した。次に、ＮａＮＯ２（１．５当量、７．８ｇ）をゆっくりと添加し、撹拌して固体を得た。反応物を３０分間撹拌した後、水（１００ｍＬ）を添加して反応を終了させた。生成した固体を濾過して、３−エチル−４−ニトロフェノール（１０．３８ｇ）を褐色固体として得た（収率：８４％）。
【０１７７】
段階２．４−アミノ−３−エチルフェノール
【化１６】
2021512873.tif 000061
【０１７８】
３−エチル−４−ニトロフェノール（６２ｍｍｏｌ、１０．４ｇ）をＥＡ／ＭｅＯＨ（９０／１０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）を添加した。混合物を水素化装置で４時間反応させた。反応終了後、セライトフィルターを使用してＰｄ／Ｃを除去し、減圧下で溶媒を除去した。固体をＥＡと共に濾過して、４−アミノ−３−エチルフェノールを得た（７．９９ｇ）（収率：９４％）。
【０１７９】
段階３．（Ｚ）−１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−（（２−エチル−４−ヒドロキシフェニル）アミノ）−３−（メチルチオ）プロパ−２−エン−１−オン
【化１７】
2021512873.tif 000062
【０１８０】
１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３，３−ビス（メチルチオ）プロパ−２−エン−１−オン（４９６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とトルエン（１５ｍＬ）を１００ｍＬ丸底フラスコ内で撹拌した。ＢＦ３．ＯＥｔ２（３７μＬ、０．３ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した後、段階２で調製した４−アミノ−３−エチルフェノール３−アミノフェノール（３０８ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を還流下で２４時間反応させた。反応終了後、溶媒をロータベーパーで除去し、反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機溶媒層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を行って、化合物を得た（２９８ｍｇ）（収率：４７％）。
【０１８１】
段階４．４−（（５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−エチルフェノール
【化１８】
2021512873.tif 000063
【０１８２】
（Ｚ）−１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−（（２−エチル−４−ヒドロキシフェニル）アミノ）−３−（メチルチオ）プロパ−２−エン−１−オン（２５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＨ（８ｍＬ）及びＡｃＯＨ（４６μＬ）を５０ｍＬの丸底フラスコ内で撹拌した。ヒドラジン水和物（４６μＬ、０．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、還流下で２４時間反応させた。反応終了後、溶媒をロータベーパーで除去し、反応物をＭｅＯＨと共に濾過して、化合物を得た（２２７ｍｇ）（収率：９９％）。
【０１８３】
段階５．３−エチル−４−（（５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）フェノール
【化１９】
2021512873.tif 000064
【０１８４】
段階４で調製した４−（（５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−エチルフェノール（３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（８ｍＬ）を５０ｍＬ丸底フラスコ内で−７８℃にて１５分間撹拌した。ＢＢｒ３（１Ｍ  ＤＣＭ溶液）（３．９ｍＬ）をゆっくりと添加し、混合物を常温で３時間撹拌した。反応終了後、氷浴を使用して反応物を冷却し、ＭｅＯＨを使用してクエンチし、溶媒をロータベーパーで除去した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機溶媒層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を行って、化合物を得た（４４ｍｇ）（収率：２０％）。
【０１８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０１−１１．８２（ｍ，１Ｈ），９．５７（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），２．５６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８６】
合成例４：Ｎ１−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ４−フェニルベンゼン−１，４−ジアミン（化合物３０）の調製
段階１.（４−ニトロフェニル）（フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２０】
2021512873.tif 000065
【０１８７】
４−ニトロジフェニルアミン（１．０７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（３０ｍＬ）を１００ｍＬ丸底フラスコ内で撹拌した。Ｅｔ３Ｎ（１．４ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ、２．０当量）と（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．６４ｇ、７．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物を還流下で２４時間反応させた。反応終了後、溶媒をロータベーパーで除去し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機溶媒層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。次の段階は精製することなく行った。
【０１８８】
段階２．（４−アミノフェニル）（フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２１】
2021512873.tif 000066
【０１８９】
段階１で調製した（４−ニトロフェニル）（フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの（４−ニトロフェニル）（フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５３ｇ、８．０ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（６０ｍＬ）を５００ｍＬ丸底フラスコ内で撹拌した。ＭｅＯＨ（６ｍＬ）とＨ２Ｏ（９０ｍＬ）を添加した後、ＮａＳ２Ｏ４（１２．５４ｇ、７２．０ｍｍｏｌ、９．０当量）とＮａＨＣＯ３（６．０５ｇ、７２．０ｍｍｏｌ、９．０当量）をゆっくりと添加し、混合物を５分間撹拌した。反応終了後、反応物をＥｔＯＡｃで数回抽出し、有機溶媒層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を行って、化合物を得た（２段階、５９７ｍｇ）（収率：４２％）。
【０１９０】
段階３．Ｎ１−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ４−フェニルベンゼン−１，４−ジアミン
【化２２】
2021512873.tif 000067
【０１９１】
１−（４−クロロフェニル）−３，３−ビス（メチルチオ）プロパ−２−エン−１−オン（２５９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とトルエン（１０ｍＬ）をマイクロ波反応用バイアル内で撹拌した。ＢＦ３．ＯＥｔ２（２５μＬ、０．２ｍｍｏｌ、０．２当量）と段階２で調製した（４−アミノフェニル）（フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、１２０℃で２４時間反応させた。反応終了後、溶媒をロータベーパーで除去し、反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機溶媒層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。ｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）、ＡｃＯＨ（７５μＬ）及びヒドラジン水和物（７５μＬ、１．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、還流下で２４時間反応させた。反応終了後、溶媒をロータベーパーで除去した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機溶媒層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を行って、化合物を得た（２段階、１５４ｍｇ）（収率：４３％）。
【０１９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ）。
【０１９３】
合成例５：４−フルオロ−Ｎ−（４−（（５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（化合物５２）の調製
段階１．４−フルオロ−Ｎ−（４−ニトロフェニル）ベンゼンスルホンアミド
【化２３】
2021512873.tif 000068
【０１９４】
４−ニトロアニリン（１．４１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（３０ｍＬ）を１００ｍＬ丸底フラスコ内で撹拌した。ピリジン（２．４ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、氷浴で冷却した。塩化４−フルオロベンゼンスルホニル（１．９８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）をゆっくりと添加し、混合物を常温で２４時間撹拌した。反応終了後、溶媒をロータベーパーで除去した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機溶媒層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。生成した固体をエーテルと共に濾過して、化合物を得た（２．９ｇ）（収率：９８％）。
【０１９５】
段階２．Ｎ−（４−アミノフェニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【化２４】
2021512873.tif 000069
【０１９６】
段階１で調製した４−フルオロ−Ｎ−（４−ニトロフェニル）ベンゼンスルホンアミド（２．９ｇ、９．８ｍｍｏｌ）とＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（３０／３０ｍＬ）を２５０ｍＬ丸底フラスコ内で常温にて撹拌した。Ｐｄ／Ｃ（５８０ｍｇ、２０ｗｔ％）を添加し、常温で２４時間撹拌した。反応終了後、セライトフィルターでＰｄ／Ｃを除去し、ロータベーパーで溶媒を除去した。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を行って、化合物を得た（２．０９ｇ）（収率：８０％）。
【０１９７】
段階３．Ｎ−（４−（（５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）フェニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【化２５】
2021512873.tif 000070
【０１９８】
１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３，３−ビス（メチルチオ）プロパ−２−エン−１−オン（４９６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とトルエン（１５ｍＬ）をマイクロ波反応用バイアル内で撹拌した。ＢＦ３．ＯＥｔ２（３７μＬ、０．３ｍｍｏｌ、０．２当量）と段階２で調製したＮ−（４−アミノフェニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（５９９ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、１２０℃で２４時間反応させた。反応終了後、溶媒をロータベーパーで除去し、反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。次に、有機溶媒層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。ｔ−ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）、ＡｃＯＨ（１１３μＬ）及びヒドラジン水和物（１１３μＬ、２．２５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、還流下で２４時間反応させた。反応終了後、溶媒をロータベーパーで除去し、反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。次に、有機溶媒層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を行って、化合物を得た（２段階、４７６ｍｇ）（収率：６２％）。
【０１９９】
段階４．４−フルオロ−Ｎ−（４−（（５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）フェニル）ベンゼンスルホンアミド
【化２６】
2021512873.tif 000071
【０２００】
段階３で調製したＮ−（４−（（５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）フェニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（２５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（８／８ｍＬ）を丸底フラスコ内で常温にて撹拌した。Ｐｄ／Ｃ（５１ｍｇ、２０ｗｔ％）を添加し、常温で２４時間撹拌した。反応終了後、セライトフィルターでＰｄ／Ｃを除去し、ロータベーパーで溶媒を除去した。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を行って、化合物を得た（１６８ｍｇ）（収率：７９％）。
【０２０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１７（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，２Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８９−６．７５（ｍ，４Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ）。
【０２０２】
合成例６：Ｎ−（４−（（５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（化合物５８）の調製
段階１．Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）メタンスルホンアミド
【化２７】
2021512873.tif 000072
【０２０３】
３−メチル−４−ニトロアニリン（１．５７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（３０ｍＬ）を１００ｍＬ丸底フラスコ内で撹拌した。ピリジン（２．４ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、氷浴を使用して混合物を冷却した。次に、塩化メタンスルホニル（７７４μＬ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）をゆっくりと添加し、常温で２４時間撹拌した。反応終了後、溶媒をロータベーパーで除去し、反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。次に、有機溶媒層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。生成した固体をエーテルと共に濾過して、化合物を得た（１．９８ｇ）（収率：８６％）。
【０２０４】
段階２．Ｎ−（４−アミノ−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド
【化２８】
2021512873.tif 000073
【０２０５】
段階１で調製したＮ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）メタンスルホンアミド（１．９８ｇ、８．６ｍｍｏｌ）とＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（４０／４０ｍＬ）を２５０ｍＬ丸底フラスコ内で常温にて撹拌した。Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ、２０ｗｔ％）を添加し、常温で２４時間撹拌した。反応終了後、セライトフィルターでＰｄ／Ｃを除去し、ロータベーパーで溶媒を除去した。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を行って、化合物を得た（１．３６ｇ）（収率：７９％）。
【０２０６】
段階３．Ｎ−（４−（（５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド
【化２９】
2021512873.tif 000074
【０２０７】
１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３，３−ビス（メチルチオ）プロパ−２−エン−１−オン（４９６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とトルエン（１５ｍＬ）をＭＶバイアル内で撹拌した。ＢＦ３．ＯＥｔ２（３７μＬ、０．３ｍｍｏｌ、０．２当量）と段階２で調製したＮ−（４−アミノ−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（４５１ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、１２０℃で２４時間反応させた。反応終了後、溶媒をロータベーパーで除去し、反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。次に、有機溶媒層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。ｔ−ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）、ＡｃＯＨ（１１３μＬ）及びヒドラジン水和物（１１３μＬ、２．２５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、還流下で２４時間反応させた。反応終了後、溶媒をロータベーパーで除去した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した後、有機溶媒層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を行って、化合物を得た（２段階、５４３ｍｇ）（収率：８１％）。
【０２０８】
段階４．Ｎ−（４−（（５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド
【化３０】
2021512873.tif 000075
【０２０９】
段階３で調製したＮ−（４−（（５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（２２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１０／１０／１０ｍＬ）を丸底フラスコ内で常温にて撹拌した。Ｐｄ／Ｃ（９０ｍｇ、２０ｗｔ％）を添加し、常温で４８時間撹拌した。反応終了後、セライトフィルターでＰｄ／Ｃを除去し、ロータベーパーで溶媒を除去した。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を行って、化合物を得た（２４ｍｇ）（収率：１３％）。
【０２１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２１（ｓ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。
【０２１１】
合成例７：Ｎ−（４−（（５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）アセトアミド（化合物５９）の調製
段階１．Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）アセトアミド
【化３１】
2021512873.tif 000076
【０２１２】
３−メチル−４−ニトロアニリン（３．１４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）とピリジン（２０ｍＬ）を１００ｍＬ丸底フラスコ内で撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し、無水酢酸（１．９ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ、２．０当量）をゆっくりと添加し、常温で２４時間撹拌した。反応終了後、反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した後、有機溶媒層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。次の段階は精製することなく行った。
【０２１３】
段階２．Ｎ−（４−アミノ−３−メチルフェニル）アセトアミド
【化３２】
2021512873.tif 000077
【０２１４】
Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）アセトアミド（４．７８ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）とＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１００／１００ｍＬ）を丸底フラスコ内で常温にて撹拌した。Ｐｄ／Ｃ（１．９ｇ、４０ｗｔ％）を添加し、常温で２４時間撹拌した。反応終了後、セライトフィルターでＰｄ／Ｃを除去し、ロータベーパーで溶媒を除去した。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を行って、化合物を得た（２段階、１．８５ｇ）（収率：５６％）。
【０２１５】
段階３．Ｎ−（４−（（５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）アセトアミド
【化３３】
2021512873.tif 000078
【０２１６】
１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３，３−ビス（メチルチオ）プロパ−２−エン−１−オン（４９６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とトルエン（１５ｍＬ）をＭＷバイアル内で撹拌した。ＢＦ３．ＯＥｔ２（３７μＬ、０．３ｍｍｏｌ、０．２当量）とＮ−（４−アミノ−３−メチルフェニル）アセトアミド（４５１ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、１２０℃で２４時間反応させた。反応終了後、溶媒をロータベーパーで除去した。次に、反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機溶媒層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。ｔ−ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）、ＡｃＯＨ（１１３μＬ）及びヒドラジン水和物（１１３μＬ、２．２５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、還流下で２４時間反応させた。反応終了後、溶媒をロータベーパーで除去した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機溶媒層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。次の段階は精製することなく行った。
【０２１７】
段階４．Ｎ−（４−（（５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）アセトアミド
【化３４】
2021512873.tif 000079
【０２１８】
段階３で調製したＮ−（４−（（５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）アセトアミド（６１０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）とＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１０／１０ｍＬ）を丸底フラスコ内で常温にて撹拌した。Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ、２０ｗｔ％）を添加し、常温で４８時間撹拌した。反応終了後、セライトフィルターでＰｄ／Ｃを除去し、ロータベーパーで溶媒を除去した。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を行って、化合物を得た（３段階、２４ｍｇ）（収率：３４％）。
【０２１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１４（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ）。
【０２２０】
合成例８：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−（（５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）アセトアミド（化合物１５１）の調製
段階１．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）アセトアミド
【化３５】
2021512873.tif 000080
【０２２１】
３−メチル−４−ニトロアニリン（１．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（５５ｍＬ）を１００ｍＬ丸底フラスコ内で−７８℃にて撹拌した。無水トリフルオロ酢酸（１．４ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ、１．５当量）をゆっくりと添加した後、トリメチルアミン（３．４ｍＬ、１８．４８ｍｍｏｌ、２．８当量）を添加して３時間撹拌した。反応終了後、反応物を氷浴中で冷却し、１Ｎ  ＨＣｌを添加し、ＤＣＭで数回抽出した。次に、有機溶媒層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を行って、化合物を得た（１．５ｇ）（収率：９２％）。
【０２２２】
段階２．Ｎ−（４−アミノ−３−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化３６】
2021512873.tif 000081
【０２２３】
段階１で調製した２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）アセトアミド（１．５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）とＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（２０／１５ｍＬ）を丸底フラスコ内で常温にて撹拌した。Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ、２０ｗｔ％）を添加し、常温で２４時間撹拌した。反応終了後、セライトフィルターでＰｄ／Ｃを除去し、ロータベーパーで溶媒を除去した。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を行って、化合物を得た（１．１９ｇ）（収率：９１％）。
【０２２４】
段階３．（Ｚ）−Ｎ−（４−（（３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（メチルチオ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化３７】
2021512873.tif 000082
【０２２５】
１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３，３−ビス（メチルチオ）プロパ−２−エン−１−オン（３５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（４ｍＬ）を丸底フラスコ内で撹拌した。ＢＦ３．ＯＥｔ２（２６μＬ、０．２２ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加し、段階２で調製したＮ−（４−アミノ−３−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（３４７ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、還流下で２４時間反応させた。反応終了後、溶媒をロータベーパーで除去した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した後、有機溶媒層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を行って、化合物を得た（２２８ｍｇ）（収率：４３％）。
【０２２６】
段階４．Ｎ−（４−（（５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化３８】
2021512873.tif 000083
【０２２７】
段階３で調製した（Ｚ）−Ｎ−（４−（（３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（メチルチオ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）及びＡｃＯＨ（３３μＬ）を丸底フラスコ内で撹拌した。ヒドラジン水和物（３３μＬ、０．６８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、還流下で２０時間反応させた。反応終了後、溶媒をロータベーパーで除去した。反応物をＭｅＯＨと共に濾過して、化合物を得た（１５２ｍｇ）（収率：７３％）。
【０２２８】
段階５．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−（（５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）アセトアミド
【化３９】
2021512873.tif 000084
【０２２９】
段階４で調製したＮ−（４−（（５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）とＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（３／３ｍＬ）を丸底フラスコ内で常温にて撹拌した。Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、２０ｗｔ％）を添加し、常温で２４時間撹拌した。反応終了後、セライトフィルターで溶媒を除去した。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を行って、化合物を得た（収率：４９％）。
【０２３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．２４（ｓ，１Ｈ），１０．９４（ｓ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，３Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）。
【０２３１】
合成例９：１−（４−（（５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）−３−メチル尿素（化合物１５９）の調製
段階１．１−（４−アミノ−３−メチルフェニル）−３−メチル尿素
【化４０】
2021512873.tif 000085
【０２３２】
トリホスゲン（５．９４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）とＴＨＦを２５０ｍＬの丸底フラスコ内で０℃にて撹拌した。３−メチル−４−ニトロアニリン（３．１４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液をゆっくりと添加し、常温で１時間撹拌した。反応物を氷浴中で冷却し、メチルアミン（４０％ＭｅＯＨ溶液、１．５ｍＬ、１．０当量）をゆっくりと添加し、常温で２４時間撹拌した。反応終了後、反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機溶媒層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１００／１００ｍＬ）を添加した後、Ｐｄ／Ｃ（１．７ｇ、２０ｗｔ％）を添加し、混合物を常温で２４時間撹拌した。反応終了後、セライトフィルターでＰｄ／Ｃを除去し、ロータベーパーで溶媒を除去した。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を行って、化合物を得た（２．１１ｇ）（収率:５９％）。
【０２３３】
段階２．１−（４−（（５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）−３−メチル尿素
【化４１】
2021512873.tif 000086
【０２３４】
１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）−３，３−ビス（メチルチオ）プロパ−２−エン−１−オン（７０９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）とトルエン（１５ｍＬ）をＭＷバイアル内で撹拌した。ＢＦ３．ＯＥｔ２（４９μＬ、０．３ｍｍｏｌ、０．２当量）と段階１で調製した１−（４−アミノ−３−メチルフェニル）−３−メチル尿素（５３８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、１２０℃で２４時間反応させた。反応終了後、溶媒をロータベーパーで除去した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機溶媒層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。ｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）、ＡｃＯＨ（１１３μＬ）及びヒドラジン水和物（１５０μＬ、３．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、還流下で２４時間反応させた。反応終了後、溶媒をロータベーパーで除去した。次に、反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機溶媒層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を行って、化合物を得た（２段階、７７５ｍｇ）（収率：８６％）。
【０２３５】
段階３．１−（４−（（５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）−３−メチル尿素
【化４２】
2021512873.tif 000087
【０２３６】
段階２の化合物（７７４ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）とＴＨＦを５０ｍＬ丸底フラスコ内で０℃にて撹拌した。ＴＢＡＦ（２．２４ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、常温で５分間撹拌した。反応終了後、反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した後、有機溶媒層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を行って、化合物を得た（６９ｍｇ）（収率：１０％）。
【０２３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．８５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）。
【０２３８】
合成例１０：４−（３−（（２−メチル−４−（（２−モルホリノエチル）アミノ）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノール（化合物１６４）の調製
段階１．３−メチル−Ｎ１−（２−モルホリノエチル）ベンゼン−１，４−ジアミン
【化４３】
2021512873.tif 000088
【０２３９】
５−フルオロ−２−ニトロトルエン（１．２ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）とＴＨＦを１００ｍＬ丸底フラスコ内で撹拌した。トリメチルアミン（２．８ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ、２．０当量）と４−（２−アミノエチル）モルホリン（３．９ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、還流下で４８時間反応させた。反応終了後、溶媒をロータベーパーで除去した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した後、有機溶媒層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。生成した化合物（３．９ｇ）とＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（５０／７０／７０ｍＬ）を２５０ｍＬ丸底フラスコに添加した後、Ｐｄ／Ｃ（８００ｍｇ、２０ｗｔ％）を添加し、常温で２４時間撹拌した。反応終了後、セライトフィルターでＰｄ／Ｃを除去し、ロータベーパーで溶媒を除去した。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を行って、化合物を得た（２．１４ｇ）（収率：９１％）。
【０２４０】
段階２．Ｎ１−（５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチル−Ｎ４−（２−モルホリノエチル）ベンゼン−１，４−ジアミン
【化４４】
2021512873.tif 000089
【０２４１】
１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３，３−ビス（メチルチオ）プロパ−２−エン−１−オン（６６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）とトルエン（１０ｍＬ）をＭＷバイアル内で撹拌した。ＢＦ３．ＯＥｔ２（４９μＬ、０．３ｍｍｏｌ、０．２当量）と段階１で調製したアニリン（７０６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、１２０℃で２４時間反応させた。反応終了後、溶媒をロータベーパーで除去した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した後、有機溶媒層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。ｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）、ＡｃＯＨ（１５０μＬ）及びヒドラジン水和物（１５０μＬ、３．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、還流下で２４時間反応させた。反応終了後、溶媒をロータベーパーで除去した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した後、有機溶媒層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を行って、化合物を得た（２段階、４６０ｍｇ）（収率：４８％）。
【０２４２】
段階３．４−（３−（（２−メチル−４−（（２−モルホリノエチル）アミノ）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノール
【化４５】
2021512873.tif 000090
【０２４３】
段階２で調製したＮ１−（５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチル−Ｎ４−（２−モルホリノエチル）ベンゼン−１，４−ジアミン（４５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）とＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（５／１０／１０ｍＬ）を丸底フラスコ内で常温にて撹拌した。Ｐｄ／Ｃ（９０ｍｇ、２０ｗｔ％）を添加し、常温で２４時間撹拌した。反応終了後、セライトフィルターでＰｄ／Ｃを除去し、ロータベーパーで溶媒を除去した。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を行って、化合物を得た（１４０ｍｇ）（収率：６８％）。
【０２４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８７（ｓ，１Ｈ），９．５７（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），３．６７−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，２Ｈ），２．４５−２．３６（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）。
【０２４５】
合成例１１：１−（４−（４−（（５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（化合物１６６）の調製
段階１．１−（４−（４−アミノ−３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン
【化４６】
2021512873.tif 000091
【０２４６】
５−フルオロ−２−ニトロトルエン（１．２ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（２０ｍＬ）を１００ｍＬ丸底フラスコ内で撹拌した。Ｅｔ３Ｎ（２．８ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ、２．０当量）と１−アセチルピペラジン（３．７ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、還流下で４８時間反応させた。反応終了後、反応物を常温で冷却した後、溶媒をロータベーパーで除去した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した後、有機溶媒層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。生成した化合物にＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（５０／５０／５０ｍＬ）を添加し、混合物を常温で撹拌した。Ｐｄ／Ｃ（６００ｍｇ、２０ｗｔ％）を添加し、常温で４８時間撹拌した。反応終了後、セライトフィルターでＰｄ／Ｃを除去し、ロータベーパーで溶媒を除去した。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を行って、化合物を得た（１．９９ｇ）（収率：８５％）。
【０２４７】
段階２．１−（４−（４−（（５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン
【化４７】
2021512873.tif 000092
【０２４８】
１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３，３−ビス（メチルチオ）プロパ−２−エン−１−オン（６６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）とトルエン（１０ｍＬ）をＭＷバイアル内で撹拌した。ＢＦ３．ＯＥｔ２（４９μＬ、０．３ｍｍｏｌ、０．２当量）と段階１で調製した１−（４−（４−アミノ−３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（７００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、１２０℃で２４時間反応させた。反応終了後、溶媒をロータベーパーで除去した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した後、有機溶媒層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）とヒドラジン水和物（１５０μＬ、３．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、還流下で２４時間反応させた。反応終了後、溶媒をロータベーパーで除去した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した後、有機溶媒層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を行って、化合物を得た（２段階、２７７ｍｇ）（収率：２９％）。
【０２４９】
段階３．１−（４−（４−（（５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン
【化４８】
2021512873.tif 000093
【０２５０】
段階２で調製した１−（４−（４−（（５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（２７０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）とＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（５／１０／１０ｍＬ）を丸底フラスコ内で常温にて撹拌した。Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ、２０ｗｔ％）を添加し、常温で２４時間撹拌した。反応終了後、セライトフィルターでＰｄ／Ｃを除去し、ロータベーパーで溶媒を除去した。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を行って、化合物を得た（１５３ｍｇ）（収率：７０％）。
【０２５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０６（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，３Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｑ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ），２．９７（ｄｔ，Ｊ＝１９．４，５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）。
【０２５２】
合成例１２：４−（３−（（２−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノール（化合物１６９）の調製
段階１．５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ−（２−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
【化４９】
2021512873.tif 000094
【０２５３】
１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３，３−ビス（メチルチオ）プロパ−２−エン−１−オン（６６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）とトルエン（１０ｍＬ）をＭＷバイアル内で撹拌した。ＢＦ３．ＯＥｔ２（４９μＬ、０．３ｍｍｏｌ、０．２当量）と化合物１６６の合成の段階１で調製した１−（４−（４−アミノ−３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（７００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、１２０℃で２４時間反応させた。反応終了後、溶媒をロータベーパーで除去した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した後、有機溶媒層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。ｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）、ＡｃＯＨ（１５０μＬ）及びヒドラジン水和物（１５０μＬ、３．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、還流下で２４時間反応させた。反応終了後、溶媒をロータベーパーで除去した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した後、有機溶媒層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を行って、化合物を得た（２段階、３７７ｍｇ）（収率：４３％）。
【０２５４】
段階２．４−（３−（（２−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノール
【化５０】
2021512873.tif 000095
【０２５５】
段階１で調製した５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ−（２−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２４１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）とＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１０／１０／１０ｍＬ）を丸底フラスコ内で常温にて撹拌した。Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、２０ｗｔ％）を添加し、常温で２４時間撹拌した。反応終了後、セライトフィルターでＰｄ／Ｃを除去し、ロータベーパーで溶媒を除去した。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を行って、化合物を得た（９２ｍｇ）（収率：４８％）。
【０２５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０８（ｓ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，３Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），３．３３（ｓ，４Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）。
【０２５７】
合成例１３：Ｎ１−（５−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン（化合物２１）の調製
段階１．３，３−ビス（メチルチオ）−１−（４−ニトロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン
【化５１】
2021512873.tif 000096
【０２５８】
４−ニトロアセトフェノン（２．４ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）とベンゼン（７３ｍＬ）を丸底フラスコ内で常温にて撹拌した。混合物を氷浴中で冷却した後、ＮａＨ（１．１６ｇ、２９．０ｍｍｏｌ、２．０当量）をゆっくりと添加し、常温で５分間撹拌した。二硫化炭素（１．３ｍＬ、２１．８ｍｍｏｌ、１．５当量）をゆっくりと添加し、常温で５分間撹拌した。次にヨードメタン（２．７ｍＬ、４３．５ｍｍｏｌ、３．０当量）をゆっくりと添加し、常温で５分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２．８ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ、２．１当量）をゆっくりと添加し、常温で３時間撹拌した。反応終了後、Ｈ２Ｏを添加してクエンチし、反応物をＥｔＯＡｃで抽出した後、有機溶媒層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。次に、反応物をＥｔ２Ｏと共に濾過して、化合物を得た（２．２ｇ）（収率：５６％）。
【０２５９】
段階２．（Ｚ）−３−（（４−アミノフェニル）アミノ）−３−（メチルチオ）−１−（４−ニトロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン
【化５２】
2021512873.tif 000097
【０２６０】
段階１で調製した３，３−ビス（メチルチオ）−１−（４−ニトロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（２６９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とトルエン（４ｍＬ）を丸底フラスコ内で撹拌した。ＢＦ３．ＯＥｔ２（２５μＬ、０．２ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加し、１，４−フェニレンジアミン（１６２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した後、還流下で２４時間反応させた。反応終了後、溶媒をロータベーパーで除去した。反応物をＭｅＯＨで抽出して、化合物を得た（２９０ｍｇ）（収率：８８％）。
【０２６１】
段階３．Ｎ１−（５−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン
【化５３】
2021512873.tif 000098
【０２６２】
段階２で調製した（Ｚ）−３−（（４−アミノフェニル）アミノ）−３−（メチルチオ）−１−（４−ニトロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（２９０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）及びＡｃＯＨ（４５μＬ）を丸底フラスコ内で撹拌した。ヒドラジン水和物（４５μＬ、１．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、還流下で２０時間反応させた。反応終了後、溶媒をロータベーパーで除去した。反応物をＭｅＯＨで抽出して、化合物を得た（２５０ｍｇ）（収率：８５％）。
【０２６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５８（ｓ，１Ｈ），８．２３−８．２１（ｍ，２Ｈ），７．９７−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．５０−６．４７（ｍ，２Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ）。
【０２６４】
合成例１４：Ｎ１−（５−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン（化合物２２）の調製
【化５４】
2021512873.tif 000099
【０２６５】
Ｎ１−（５−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン（２０７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）とＴＨＦ／ＭｅＯＨ（５／５ｍＬ）を５０ｍＬ丸底フラスコ内で常温にて撹拌した。Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加し、常温で２４時間撹拌した。反応終了後、セライトパッドでＰｄ／Ｃを除去し、ロータベーパーで溶媒を除去した。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）を行って、化合物を得た（１２０ｍｇ）（収率：６５％）。
【０２６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．７２−６．６５（ｍ，４Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ）。
【０２６７】
合成例１５：４−（（５−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メトキシフェノール（化合物３４）の調製
段階１．３−メトキシ−４−ニトロフェノール
【化５５】
2021512873.tif 000100
【０２６８】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）とＮａ（３６８ｍｇ、２．０当量）を１００ｍＬの丸底フラスコ内で撹拌した。３−フルオロ−４−ニトロフェノール（１．２６ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を添加し、還流下で１２時間反応させた。反応終了後、反応物を常温で冷却した後、溶媒をロータベーパーで除去した。反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した後、有機溶媒層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮して、化合物を得た（１．２３ｇ）（収率：９１％）。
【０２６９】
段階２．４−アミノ−３−メトキシフェノール
【化５６】
2021512873.tif 000101
【０２７０】
段階１で調製した３−メトキシ−４−ニトロフェノール（１．２３ｇ、７．２ｍｍｏｌ）とＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１０／１０ｍＬ）を１００ｍＬ丸底フラスコ内で常温にて撹拌した。Ｐｄ／Ｃ（２４０ｍｇ、２０ｗｔ％）を添加し、常温で２４時間撹拌した。反応終了後、セライトフィルターで溶媒を除去した。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を行って、化合物を得た（４１０ｍｇ）（収率：４１％）。
【０２７１】
段階３．３−メトキシ−４−（（５−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）フェノール
【化５７】
2021512873.tif 000102
【０２７２】
３，３−ビス（メチルチオ）−１−（４−ニトロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（４０４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とトルエン（１５ｍＬ）をＭＷバイアル内で撹拌した。ＢＦ３．ＯＥｔ２（３８μＬ、０．３ｍｍｏｌ、０．２当量）と段階２で調製した４−アミノ−３−メトキシフェノール（３１３ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、１２０℃で２４時間反応させた。反応終了後、溶媒をロータベーパーで除去した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した後、有機溶媒層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。ｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）、ＡｃＯＨ（１１３μＬ）及びヒドラジン水和物（１１３μＬ、２．２５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、還流下で２４時間反応させた。反応終了後、溶媒をロータベーパーで除去した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した後、有機溶媒層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を行って、化合物を得た（２段階、５１ｍｇ）（収率：１０％）。
【０２７３】
段階４．４−（（５−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メトキシフェノール
【化５８】
2021512873.tif 000103
【０２７４】
段階３で調製した３−メトキシ−４−（（５−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）フェノール（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（３／３ｍＬ）を丸底フラスコ内で常温にて撹拌した。Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ、２０ｗｔ％）を添加し、常温で２４時間撹拌した。反応終了後、セライトフィルターで溶媒を除去した。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を行って、化合物を得た（１３ｍｇ）（収率：３０％）。
【０２７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．４０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）。
【０２７６】
合成例１６：４−（（５−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェノール（化合物２４）の調製
【化５９】
2021512873.tif 000104
【０２７７】
３−メチル−４−（（５−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）フェノール（８８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ／ＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ（２／２／２ｍＬ）を丸底フラスコ内で常温にて撹拌した。Ｐｄ／Ｃ（９ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加し、常温で２４時間撹拌した。反応終了後、セライトフィルターで溶媒を除去した。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を行って、化合物を褐色固体として得た（１５ｍｇ）（収率：２０％）。
【０２７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．６４−６．６３（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．８Ｈｚ），５．８１（ｓ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。
【０２７９】
合成例１７：４−フルオロ−Ｎ−（４−（３−（（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（化合物２５６）の調製
【化６０】
2021512873.tif 000105
【０２８０】
化合物２４（１１２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（３ｍＬ）を１００ｍＬ丸底フラスコ内で撹拌した。ピリジン（９７μＬ、１．２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、混合物を氷浴中で冷却した。その後、塩化４−フルオロベンゼンスルホニル（７９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）をゆっくりと添加し、常温で２４時間撹拌した。反応終了後、溶媒をロータベーパーで除去した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した後、有機溶媒層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を行って、化合物を褐色固体として得た（８０ｍｇ）（収率：４６％）。
【０２８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１２−７．００（ｍ，４Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．７２−６．６２（ｍ，２Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）。
【０２８２】
合成例１８：４−（（４−フルオロ−５−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェノール（化合物７１）の調製
【化６１】
2021512873.tif 000106
【０２８３】
（Ｚ）−３−（（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ）−３−（メチルチオ）−１−（４−ニトロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（３４４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とＣＨ３ＣＮ（７ｍＬ）を２５ｍＬ丸底フラスコ内で撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し、セレクトフルオル（３７３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）をゆっくりと添加し、０℃で３０分間撹拌した。反応終了後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。その後、有機溶媒層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）とヒドラジン水和物（５０μＬ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、８０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応物を常温で冷却し、溶媒をロータベーパーで除去した。その後、反応物をＭｅＯＨと共に濾過して、化合物を得た（２段階、１５８ｍｇ）（収率：４８％）。
【０２８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６δ８．８１（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）。
【０２８５】
合成例１９：４−（（５−（４−アミノフェニル）−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェノール（化合物５６）の調製
【化６２】
2021512873.tif 000107
【０２８６】
化合物７１（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）とＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（５／５／５ｍＬ）を丸底フラスコ内で常温にて撹拌した。Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、２０ｗｔ％）を添加し、常温で２４時間撹拌した。反応終了後、セライトフィルターで溶媒を除去した。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を行って、化合物を得た（５８ｍｇ）（収率：４２％）。
【０２８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０１（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）。
【０２８８】
合成例２０：Ｎ−（３−（３−（（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）アセトアミド（化合物８４）の調製
段階１．アセチル（３−アセチルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６３】
2021512873.tif 000108
【０２８９】
Ｎ−（３−アセチルフェニル）アセトアミド（１０ｍｍｏｌ、１．７７ｇ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．５当量、３．２ｇ）及びＡＣＮ（３５ｍＬ）を１００ｍＬ丸底フラスコに添加した。トリエチルアミン（２．０当量、２．８ｍＬ）とＤＭＡＰ（０．２当量、２４ｍｇ）を混合物に添加し、７８℃で３日間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下で除去した。次に、反応物をＨ２Ｏ／ＥＡで３回抽出し、有機溶媒層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って、化合物アセチル（３−アセチルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（１．６３ｇ）（収率：５９％）。
【０２９０】
段階２．アセチル（３−（３，３−ビス（メチルチオ）アクリロイル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６４】
2021512873.tif 000109
【０２９１】
アセチル（３−アセチルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、ベンゼン（１８ｍＬ）及びＮａＨ（４３２ｍｇ、２．０当量）を１００ｍＬ丸底フラスコに０℃で添加し、常温で撹拌した。５分後、二硫化炭素（０．６７ｍＬ、１．５当量）を添加し、常温で撹拌した。５分後、ヨードメタン（１．０３ｍＬ、３．０当量）を添加し、常温で撹拌した。５分後、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．０５ｍＬ、２．１当量）を添加し、常温で３時間撹拌した。反応終了後、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）を添加してクエンチし、反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って、アセチル（３−（３，３−ビス（メチルチオ）アクリロイル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（２５５ｍｇ）（収率：１２％）。
【０２９２】
段階３．Ｎ−（３−（３−（（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）アセトアミド
【化６５】
2021512873.tif 000110
【０２９３】
Ｓ．Ｍ．（０．６５ｍｍｏｌ）とアニリン誘導体（１．５当量）を２０ｍＬバイアル内でトルエン（７ｍＬ）に溶解した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（０．２当量）を溶液に添加した。密封したバイアルを１２０℃で６時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下で除去し、反応物をＨ２Ｏ／ＥＡで３回抽出した。有機溶媒層をＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空濃縮した。得られた中間体にｔ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）を添加し、ヒドラジン（１．５当量）と酢酸（１．５当量）を添加し、９５℃で１６時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下で除去し、反応物をＨ２Ｏ／ＥＡで３回抽出した。有機溶媒層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。次に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って、Ｎ−（３−（３−（（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）アセトアミドを得た（１１ｍｇ）（収率：５％）。
【０２９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７４−６．６１（ｍ，３Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）。
【０２９５】
合成例２１：４−（３−（（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）安息香酸メチル（化合物９０）の調製
段階１．４−（３，３−ビス（メチルチオ）アクリロイル）安息香酸メチル
【化６６】
2021512873.tif 000111
【０２９６】
４−メチルエステルアセトフェノン（２．０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）とベンゼン（３７ｍＬ）を丸底フラスコ内で常温にて撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し、ＮａＨ（５３８ｍｇ、２２．４ｍｍｏｌ、２．０当量）をゆっくりと添加し、常温で５分間撹拌した。二硫化炭素（１．０ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ、１．５当量）を反応物にゆっくりと添加し、常温で５分間撹拌した。その後、ヨードメタン（２．１ｍＬ、３３．７ｍｍｏｌ、３．０当量）を反応物にゆっくりと添加し、常温で５分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２．２ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ、２．１当量）を反応物にゆっくりと添加し、常温で３時間撹拌した。反応終了後、Ｈ２Ｏを添加してクエンチした。反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機溶媒層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。その後、反応物をＥｔ２Ｏと共に濾過して、化合物を得た（収率：７２％）。
【０２９７】
段階２．（Ｚ）−４−（３−（（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ）−３−（メチルチオ）アクリロイル）安息香酸メチル
【化６７】
2021512873.tif 000112
【０２９８】
段階１で調製した４−（３，３−ビス（メチルチオ）アクリロイル）安息香酸メチル（１．７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）とトルエン（２０ｍＬ）を、２５０ｍＬ丸底フラスコ内で常温にて撹拌した。三フッ化ホウ素（１７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、０．２当量）と４−アミノ−３−メチルフェノール（１．１ｇ、９．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、１２０℃で２４時間撹拌した。反応終了後、トルエンをロータベーパーで除去し、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機溶媒層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝１：９）を行って反応物を得た。反応物をＤＣＭ中で超音波処理し、濾過して化合物を得た（収率：７９％）。
【０２９９】
段階３．４−（３−（（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）安息香酸メチル
【化６８】
2021512873.tif 000113
【０３００】
段階２で調製した（Ｚ）−４−（３−（（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ）−３−（メチルチオ）アクリロイル）安息香酸メチル（１．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＨ（１３ｍＬ）、酢酸（１．０ｍＬ）及びヒドラジン水和物（２０６ｍｇ、６．４４ｍｍｏｌ、１．５当量）を２５０ｍＬの丸底フラスコ内で９５℃にて１８時間撹拌した。反応終了後、溶媒をロータベーパーで除去した。反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）とＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝１：４）を行って反応物を得た。反応物をＤＣＭ中で超音波処理し、濾過して化合物を得た（収率：４９％）。
【０３０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）。
【０３０２】
合成例２２：４−（３−（（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）安息香酸（化合物９１）の調製
【化６９】
2021512873.tif 000114
【０３０３】
化合物９０（１．９５ｍｍｏｌ、６３０ｍｇ）を撹拌し、５０ｍＬ丸底フラスコ内で溶媒（Ｈ２Ｏ：ＴＨＦ：ＥｔＯＨ＝２．０：１．０：２．０）に溶解した。水酸化リチウム（９．７４ｍｍｏｌ、５．０当量、４０８．８ｍｇ）を添加し、室温で４時間撹拌した。反応終了後、溶媒を除去して濃縮した。３０ｍＬのＨ２Ｏを反応物に添加し、６Ｎ  ＨＣｌを滴下してｐＨを１．０に調整した。反応物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機溶媒層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮して、化合物を白色固体として得た（収率：１３％）。
【０３０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．６７（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）。
【０３０５】
合成例２３：（３−（（５−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−４−メチルフェニル）メタノール（化合物９６）の調製
段階１．（４−メチル−３−（（５−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）フェニル）メタノール
【化７０】
2021512873.tif 000115
【０３０６】
３，３−ビス（メチルチオ）−１−（４−ニトロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（８０８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）とトルエン（２０ｍＬ）をＭＷバイアルに添加した。ＢＦ３．ＯＥｔ２（７４μＬ、０．６ｍｍｏｌ、０．２当量）と３−アミノ−４−メチルベンジルアルコール（６３６ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、１２０℃で２４時間反応させた。反応終了後、溶媒をロータベーパーで除去した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した後、有機溶媒層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。ｔ−ＢｕＯＨ（２５ｍＬ）、ＡｃＯＨ（１５０μＬ）及びヒドラジン水和物（１５０μＬ、４．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、還流下で２４時間反応させた。反応終了後、溶媒をロータベーパーで除去した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した後、有機溶媒層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を行って、化合物を得た（２段階、２００ｍｇ）（収率：２１％）。
【０３０７】
段階２．３−（（５−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−４−メチルフェニル）メタノール
【化７１】
2021512873.tif 000116
【０３０８】
化合物９６（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）とＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（５／５／５ｍＬ）を丸底フラスコ内で常温にて撹拌した。Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ、２０ｗｔ％）を添加し、常温で２４時間撹拌した。反応終了後、セライトフィルターで溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を行って、化合物を得た（６３ｍｇ）（収率：３１％）。
【０３０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６０（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。
【０３１０】
合成例２４：Ｎ−（４−（（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）−３−クロロプロパンアミド（化合物１８０）の調製
段階１．１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）エタン−１−オン
【化７２】
2021512873.tif 000117
【０３１１】
４−ヨードアセトフェノン（１．２３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ピラゾール（０．６８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（９１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．３ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＤＭＦ（５ｍＬ）を密閉バイアル内で１１０℃にて撹拌した。同じ反応を４回繰り返した。反応終了後、全ての反応物を混合し、セライトパッドで濾過した。濾液をロータベーパーで濃縮し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機溶媒層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を行い、Ｅｔ２ＯとＨｅｘと共に濾過して、化合物を得た（２．９１ｇ）（収率：７８％）。
【０３１２】
段階２．１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−３，３−ビス（メチルチオ）プロパ−２−エン−１−オン
【化７３】
2021512873.tif 000118
【０３１３】
１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）エタン−１−オン（１．２６ｇ、６．８ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（２５ｍＬ）を１００ｍＬ丸底フラスコ内で常温にて撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し、ＮａＨ（５４４ｍｇ、１３．６ｍｍｏｌ、２．０当量）をゆっくりと添加し、常温で５分間撹拌した。ＣＳ２（６２０μＬ、１０．２ｍｍｏｌ、１．５当量）をゆっくりと添加し、常温で５分間撹拌した。ＭｅＩ（１．３ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ、３．０当量）をゆっくりと添加し、５０℃で１２時間撹拌した。反応終了後、Ｈ２Ｏを添加してクエンチし、反応物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶媒層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。その後、Ｅｔ２Ｏを反応物に添加し、超音波処理と濾過を行って、化合物を得た（１．３ｇ）（収率：６６％）。
【０３１４】
段階３．（Ｚ）−１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−３−（（２−メチル−４−ニトロフェニル）アミノ）−３−（メチルチオ）プロパ−２−エン−１−オン
【化７４】
2021512873.tif 000119
【０３１５】
段階２で調製した１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−３，３−ビス（メチルチオ）プロパ−２−エン−１−オン（８７１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）とトルエン（１５ｍＬ）を丸底フラスコ内で撹拌した。ＢＦ３．ＯＥｔ２（７４μＬ、０．６ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した後、２−メチル−４−ニトロアニリン（６８５ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を混合物に添加した。混合物を撹拌し、還流下で４８時間反応させた。反応終了後、溶媒をロータベーパーで除去し、反応物をＭｅＯＨと共に濾過して、化合物を得た（１．２２ｇ）（収率：７７％）。
【０３１６】
段階４．５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−（２−メチル−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
【化７５】
2021512873.tif 000120
【０３１７】
段階３で調製した（Ｚ）−１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−３−（（２−メチル−４−ニトロフェニル）アミノ）−３−（メチルチオ）プロパ−２−エン−１−オン（１．２２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）及びＡｃＯＨ（２３３μＬ）を丸底フラスコ内で撹拌した。ヒドラジン水和物（２３３μＬ、４．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、還流下で２４時間反応させた。反応終了後、溶媒をロータベーパーで除去し、反応物をＭｅＯＨと共に濾過して、化合物を得た（１．０２ｇ）（収率：９１％）。
【０３１８】
段階５．５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−メチル−４−ニトロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７６】
2021512873.tif 000121
【０３１９】
段階４で調製した５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−（２−メチル−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．５１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）とＴＨＦを２５０ｍＬ丸底フラスコ内で撹拌した。ＤＭＡＰ（１０３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、０．２当量）、Ｅｔ３Ｎ（１．８ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ、３．０当量）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．７５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、２４時間撹拌した。反応終了後、溶媒をロータベーパーで除去した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機溶媒層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を行って、化合物を得た（１．５４ｇ）（収率：９９％）。
【０３２０】
段階６．５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−３−（（４−アミノ−２−メチルフェニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７７】
2021512873.tif 000122
【０３２１】
段階５で調製した５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−メチル−４−ニトロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５４ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１０／１０ｍＬ）を丸底フラスコ内で常温にて撹拌した。Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ、２０ｗｔ％）を添加し、常温で４８時間撹拌した。反応終了後、セライトフィルターで溶媒を除去した。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を行って、化合物を得た（１．１６ｇ）（収率：７９％）。
【０３２２】
段階７．５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（３−クロロプロパンアミド）−２−メチルフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７８】
2021512873.tif 000123
【０３２３】
段階６で調製した５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−３−（（４−アミノ−２−メチルフェニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルとＴＨＦ（１５ｍＬ）を１００ｍＬ丸底フラスコ内で撹拌した。塩化３−クロロプロピオニル（６００μＬ、６．２１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、５０℃で２４時間反応させた。反応終了後、溶媒をロータベーパーで除去した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機溶媒層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。次の工程は精製することなく行った。
【０３２４】
段階８．Ｎ−（４−（（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）−３−クロロプロパンアミド
【化７９】
2021512873.tif 000124
【０３２５】
段階７で調製した５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（３−クロロプロパンアミド）−２−メチルフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルとＴＨＦ（１０ｍＬ）を１００ｍＬ丸底フラスコ内で撹拌した。モルホリン（４５０μＬ、５．１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、５０℃で２４時間反応させた。反応終了後、溶媒をロータベーパーで除去した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機溶媒層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を行って、（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（４−（３−クロロプロパンアミド）−２−メチルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６０ｍｇ）（収率：４１％）とＮ−（４−（（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）−３−クロロプロパンアミド（１６ｍｇ）（収率：２％）の両方を得た。
【０３２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４７（ｓ，１Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−７．７４（ｍ，５Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．２４（ｍ，３Ｈ），６．５７（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）。
【０３２７】
合成例２５：Ｎ−（４−（（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）−３−モルホリノプロパンアミド（化合物１８１）の調製
段階１．（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（２−メチル−４−（３−モルホリノプロパンアミド）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８０】
2021512873.tif 000125
【０３２８】
化合物１８０の調製の段階８で副生成物として得た（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（４−（３−クロロプロパンアミド）−２−メチルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１０ｍＬ）を１００ｍＬ丸底フラスコ内で撹拌した。モルホリン（１８０μＬ、２．０７ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、還流下で２４時間反応させた。反応終了後、溶媒をロータベーパーで除去した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機溶媒層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）を行って、化合物を得た（３１０ｍｇ）（収率：７９％）。
【０３２９】
段階２．Ｎ−（４−（（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）−３−モルホリノプロパンアミド
【化８１】
2021512873.tif 000126
【０３３０】
段階１で調製した（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（２−メチル−４−（３−モルホリノプロパンアミド）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（５ｍＬ）を１００ｍＬ丸底フラスコ内で撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し、ＴＦＡ（１．２ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ、３０．０当量）を添加し、室温で３０時間撹拌した。反応終了後、反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機溶媒層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。反応物をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。その後、反応物をＤＣＭと共に濾過して、化合物を得た（８１ｍｇ）（収率：３３％）。
【０３３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９２（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６０−６．５４（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）。
【０３３２】
合成例２６：Ｎ−（４−（（５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（化合物２０４）の調製
【化８２】
2021512873.tif 000127
【０３３３】
ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ１（５ｍｏｌ％、０．０１１３ｍｍｏｌ、５．４ｍｇ）、ＸＰｈｏｓ（７ｍｏｌ％、０．０１５８ｍｍｏｌ、１１．６ｍｇ）、ＮａＯ−ｔＢｕ（２．１当量、０．４７５ｍｍｏｌ、４５ｍｇ）、ピラゾールアミン（１．０当量、０．２２６ｍｏｌ、４０ｍｇ）、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（１．２当量、０．２７１ｍｍｏｌ、７１ｍｇ）及び脱気したｔ−ＢｕＯＨ（４ｍＬ）をマイクロ波バイアルに添加した。バイアルにマイクロ波を１５０℃で４時間照射した。バイアルを室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。反応物をＥＡで希釈し、蒸留水とＮＨ４Ｃｌ溶液で抽出した。有機溶媒層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。反応物を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離して、化合物を褐色液体として得た（１１ｍｇ）（収率：１３％）。
【０３３４】
合成例２７：４−（（５−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェノール（化合物２４６）の調製
段階１．１−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３，３−ビス（メチルチオ）プロパ−２−エン−１−オン
【化８３】
2021512873.tif 000128
【０３３５】
１−（３−ヨードフェニル）−３，３−ビス（メチルチオ）プロパ−２−エン−１−オン（７００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸（３４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２６４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、３０ｍｏｌ％）及びＫ２ＣＯ３（５５３ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ、２．０当量）をＨ２Ｏ（２ｍＬ）と１，４−ジオキサン（４ｍＬ）の混合物に丸底フラスコ内で添加し、９０℃で２４時間撹拌した。反応終了後、セライトフィルターで溶媒を除去した。反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。次に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を行って、化合物を得た（２９７ｍｇ）（収率：４３％）。
【０３３６】
段階２．（Ｚ）−１−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ）−３−（メチルチオ）プロパ−２−エン−１−オン
【化８４】
2021512873.tif 000129
【０３３７】
段階１で調製した１−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３，３−ビス（メチルチオ）プロパ−２−エン−１−オン（２９７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）とトルエン（９ｍＬ）を丸底フラスコ内で撹拌した。ＢＦ３．ＯＥｔ２（２１μＬ、０．１７ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した後、４−アミノ−３−メチルフェノール（１５７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．５当量）を混合物に添加した。混合物を還流下で２４時間反応させた。反応終了後、反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。次に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を行って、化合物を得た（１３３ｍｇ）（収率：３７％）。
【０３３８】
段階３．４−（（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェノール
【化８５】
2021512873.tif 000130
【０３３９】
段階２で調製した（Ｚ）−１−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ）−３−（メチルチオ）プロパ−２−エン−１−オン（１３３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）及びＡｃＯＨ（２３μＬ）を丸底フラスコ内で撹拌した。ヒドラジン水和物（２３μＬ、０．４６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物を還流下で２４時間反応させた。反応終了後、反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。次に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を行って、化合物を得た（９６ｍｇ）（収率：７９％）。
【０３４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．７４（ｑ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．９，８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．３，３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｔ，Ｊ＝８．９，３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６７−６．５８（ｍ，２Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）。
【０３４１】
合成例２８：４−（（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチルフェノール（化合物２７４）の調製
段階１．２−フルオロ−５−メチル−４−ニトロフェノール
【化８６】
2021512873.tif 000131
【０３４２】
２−フルオロ−５−メチルフェノール（４．３ｍＬ、３９．０ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１２ｍＬ）及びＨ２ＳＯ４（１．７ｍＬ）を２５ｍＬ丸底フラスコ内で撹拌した。混合物を氷浴中で冷却した。ＮａＮＯ２（２．７ｇ、３９．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＨ２Ｏ（７．０ｍＬ）溶液を反応物にゆっくりと添加した後、室温で１時間撹拌した。調製した橙色固体を濾過し、Ｈ２Ｏ（１９．０ｍＬ）とＨＮＯ３（４．０ｍＬ）を添加した２５ｍＬ丸底フラスコに投入した。混合物を４０℃で２時間撹拌した（固体が淡黄色になるまで行った）。反応終了後、調製した固体をＨ２Ｏと共に濾過して、ベージュ色の固体を得た（３．１３ｇ）（収率：４７％）。
【０３４３】
段階２．４−アミノ−２−フルオロ−５−メチルフェノール
【化８７】
2021512873.tif 000132
【０３４４】
段階１で調製した２−フルオロ−５−メチル−４−ニトロフェノール（３．１３ｇ）、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３０／３０ｍＬ）、Ｆｅ（４．０９ｇ、７３．２ｍｍｏｌ、４．０当量）及びＮＨ４Ｃｌ（３．９２ｇ、７３．２ｍｏｌ、４．０当量）を２５０ｍＬ丸底フラスコに添加し、還流下で４時間反応させた。反応終了後、セライト濾過を行い、反応物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶媒層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を行った。反応物をＥｔ２Ｏ中で超音波処理し、濾過して、ベージュ色の固体を得た（９８４ｍｇ）（収率：３８％）。
【０３４５】
段階３．４−（（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチルフェノール
【化８８】
2021512873.tif 000133
【０３４６】
１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−３，３−ビス（メチルチオ）プロパ−２−エン−１−オン（４３６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とトルエン（１５ｍＬ）をＭＷバイアル内で撹拌した。ここにＢＦ３．ＯＥｔ２（３７μＬ、０．３ｍｍｏｌ、０．２当量）と段階２で調製した４−アミノ−２−フルオロ−５−メチルフェノール（２５４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、還流下で２４時間反応させた。反応終了後、溶媒をロータベーパーで除去し、反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。ここにＥｔＯＨ（１５ｍＬ）とヒドラジン水和物（１１２μＬ、２．２５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、この混合物を還流下で反応させた。反応終了後、溶媒をロータベーパーで除去し、反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を行って、白色固体を得た（２段階、６５ｍｇ）（収率：１２％）。
【０３４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４７（ｓ，１Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ）。
【０３４８】
合成例２９：４−（（５−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェノール（化合物２７７）の調製
段階１．３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ）−５−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８９】
2021512873.tif 000134
【０３４９】
５−（４−ブロモフェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）及びＮａ２ＣＯ３（３８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、２．０当量）を丸底フラスコ内でＥｔＯＨ（１ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物に添加した後、８０℃で１９時間撹拌した。反応終了後、セライトフィルターで溶媒を除去した。反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。次に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を行って、化合物を得た（４６ｍｇ）（収率：５０％）。
【０３５０】
段階２．４−（（５−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェノール
【化９０】
2021512873.tif 000135
【０３５１】
段階１で調製した３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ）−５−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（１ｍＬ）を丸底フラスコ内で室温にて撹拌した。混合物を氷浴中で冷却した。ＴＦＡ（６１μＬ、０．８ｍｍｏｌ、１０．０当量）を混合物に添加し、室温で５時間撹拌した。反応終了後、反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。次に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を行って、化合物を得た（１７ｍｇ）（収率：５９％）。
【０３５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８５（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．５４（ｍ，４Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，１Ｈ），１．０７（ｓ，１Ｈ）。
【０３５３】
合成例３０：（４−（（５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）カルバミン酸メチル（化合物２８６）の調製
段階１．（３−メチル−４−ニトロフェニル）カルバミン酸メチル
【化９１】
2021512873.tif 000136
【０３５４】
３−メチル−４−ニトロアニリン（１５．２ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（５００ｍＬ）を１０００ｍＬ丸底フラスコ内で撹拌した。氷浴中でピリジン（２４．０ｍＬ、３００．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を混合物に添加し、クロロギ酸メチル（９．３ｍＬ、１２０．０ｍｍｏｌ、１．２当量）をゆっくりと添加し、室温で５時間撹拌した。反応終了後、Ｈ２Ｏを添加し、反応物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。次に、反応物をＥｔ２Ｏ中で超音波処理して、化合物を得た（２０．０ｇ）（収率：９５％）。
【０３５５】
段階２．（４−アミノ−３−メチルフェニル）カルバミン酸メチル
【化９２】
2021512873.tif 000137
【０３５６】
（３−メチル−４−ニトロフェニル）カルバミン酸メチル（２０．０ｇ、９５．０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２５０／２５０ｍＬ）及びＰｄ／Ｃ（４ｇ、２０ｗｔ％）を水素化装置のフラスコに添加し、水素化装置で２４時間反応させた。反応終了後、セライトフィルターで溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）行って、褐色油状物を得た（８．６ｇ）（収率：５０％）。
【０３５７】
段階３．（４−（（５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）カルバメート
【化９３】
2021512873.tif 000138
【０３５８】
１−（４−メトキシフェニル）−３，３−ビス（メチルチオ）プロパ−２−エン−１−オン（５０９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）とトルエン（１５ｍＬ）をＭＷバイアル内で撹拌した。ＢＦ３．ＯＥｔ２（４９μＬ、０．４ｍｍｏｌ、０．２当量）と段階２で調製した（４−アミノ−３−メチルフェニル）カルバミン酸メチル（４３３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、還流下で２４時間反応させた。反応終了後、溶媒をロータベーパーで除去した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）とヒドラジン水和物（１５０μＬ、３．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を反応物に添加し、還流下で２４時間反応させた。反応終了後、溶媒をロータベーパーで除去した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を行って、化合物を得た（２段階、２５８ｍｇ）（収率：３７％）。
【０３５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２２（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，３Ｈ），７．５１−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）。
【０３６０】
本開示の化合物は、出発材料及び／又は中間体を調整して上述の方法を用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ試験の結果を以下の表３に示す。
【０３６１】
【表３−１】
2021512873.tif 000139
【０３６２】
【表３−２】
2021512873.tif 000140
【０３６３】
【表３−３】
2021512873.tif 000141
【０３６４】
【表３−４】
2021512873.tif 000142
【０３６５】
【表３−５】
2021512873.tif 000143
【０３６６】
【表３−６】
2021512873.tif 000144
【０３６７】
【表３−７】
2021512873.tif 000145
【０３６８】
【表３−８】
2021512873.tif 000146
【０３６９】
【表３−９】
2021512873.tif 000147
【０３７０】
【表３−１０】
2021512873.tif 000148
【０３７１】
【表３−１１】
2021512873.tif 000149
【０３７２】
【表３−１２】
2021512873.tif 000150
【０３７３】
【表３−１３】
2021512873.tif 000151
【０３７４】
【表３−１４】
2021512873.tif 000152
【０３７５】
【表３−１５】
2021512873.tif 000153
【０３７６】
【表３−１６】
2021512873.tif 000154
【０３７７】
【表３−１７】
2021512873.tif 000155
【０３７８】
【表３−１８】
2021512873.tif 000156
【０３７９】
化合物の評価
１．ＴＮＩＫ活性阻害の有効性、ｑＰＣＲを使用したインビトロＴＮＩＫキナーゼアッセイ
複数のキナーゼ標識Ｔ７ファージ株をＢＬ２１株由来大腸菌宿主中で並行して増殖させた。大腸菌を対数期まで増殖させ、凍結ストック由来のＴ７ファージに感染させ（感染多重度＝０．４）、３２℃で振盪させながらインキュベートし、これを細胞が溶解するまで行った（９０〜１５０分）。溶菌液を遠心分離（６０００×ｇ）し、濾過（０．２μｍ）して細胞片を除去した。残りのキナーゼをＨＥＫ−２９３細胞で生成させた後、ｑＰＣＲ検出用ＤＮＡで標識した。ストレプトアビジン被覆磁気ビーズをビオチン化小分子リガンドで室温にて３０分間処理し、キナーゼアッセイ用アフィニティー樹脂を得た。リガンドが結合したビーズを過剰なビオチンでブロックし、ブロッキング緩衝液（ＳｅａＢｌｏｃｋ（Ｐｉｅｒｃｅ社）、１％ＢＳＡ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、１ｍＭ  ＤＴＴ）で洗浄して、未結合のリガンドを除去し、非特異的なファージ結合を減らした。結合反応は、１×結合緩衝液（２０％ＳｅａＢｌｏｃｋ、０．１７×ＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、６ｍＭ  ＤＴＴ）中でキナーゼ、リガンド結合アフィニティービーズ及び試験化合物を組み合わせて行った。試験化合物は１００％ＤＭＳＯで４０×ストックとして調製し、アッセイに向けて直接希釈した。全ての反応はポリプロピレン３８４ウェルプレート（最終体積：０．０４ｍＬ）で行った。
【０３８０】
アッセイプレートを振盪させながら室温で１時間インキュベートし、アフィニティービーズを洗浄緩衝液（１×ＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）で洗浄した。次に、ビーズを溶出緩衝液（１×ＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、０．５μＭ非ビオチン化アフィニティーリガンド）に再懸濁させ、振盪させながら室温で３０分間インキュベートした。溶出液中のキナーゼ濃度をｑＰＣＲで測定した。
【０３８１】
結果を以下の表４及び５に示す。
【０３８２】
【表４−１】
2021512873.tif 000157
【０３８３】
【表４−２】
2021512873.tif 000158
【０３８４】
【表５】
2021512873.tif 000159
【０３８５】
上述の表４及び５に示すように、本開示の化合物はＴＮＩＫ活性の阻害に関して非常に有効であった。
【０３８６】
２．ＴＮＩＫ活性阻害の有効性、ＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）キナーゼアッセイシステムを使用したインビトロＴＮＩＫキナーゼアッセイ
化合物の阻害特性は、ＴＮＩＫキナーゼ酵素システムと発光ＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）キナーゼアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用い、製造元のプロトコルに従って評価した。試験化合物をＴＮＩＫキナーゼと共にインキュベートした。反応は、２μＬのＡＴＰ、２μＬのＭＢＰタンパク質及び２μＬのＴＮＩＫを含む反応混合物を補充した１０μＬのキナーゼ緩衝液中で３７℃にて３０分間行った。反応条件を表５に示す。キナーゼ反応後、５μＬの反応混合物を３８４ウェルアッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ社、固体白色低結合プレート）に移した。次に、５μＬのＡＤＰ−Ｇｌｏ試薬を各ウェルに添加し、３７℃で３０分間インキュベートした。４５分後、１０μＬのキナーゼ検出試薬を各ウェルに添加し、３７℃で３０分間インキュベートした後、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｍ５ｅマイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社、カリフォルニア州メンロパーク）で発光シグナルを検出した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．、米国カリフォルニア州ラホーヤ）を使用してＩＣ５０値を計算し、キットの性能を確認した。カットオフアッセイでは、ＴＮＩＫキナーゼに対する化合物の阻害活性を、阻害剤の指示濃度に対するキナーゼ阻害活性の割合で表した。ＴＮＩＫキナーゼ値に対する化合物のＩＣ５０は、４パラメータロジスティック方程式を当てはめた対数濃度反応曲線で計算し、化合物濃度の対数に対する阻害活性の割合（％）の用量反応曲線で表した。
【０３８７】
インビトロＴＮＩＫキナーゼ阻害アッセイで使用する反応条件を表６に示す。
【０３８８】
【表６】
2021512873.tif 000160
【０３８９】
インビトロＴＮＩＫキナーゼアッセイ（ＨＴＲＦ）の結果を以下の表７及び８に示す。
【０３９０】
【表７−１】
2021512873.tif 000161
【０３９１】
【表７−２】
2021512873.tif 000162
【０３９２】
【表８−１】
2021512873.tif 000163
【０３９３】
【表８−２】
2021512873.tif 000164
【０３９４】
３．大腸癌細胞株を用いた癌細胞阻害の有効性
１）細胞培養
ヒト大腸癌細胞株ＳＷ４８０（カタログ番号ＣＣＬ−２２８）とＳＷ６２０（カタログ番号ＣＣＬ−２２７）をＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から入手し、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃ．、マサチューセッツ州ウォルサム）、１００Ｕ／ｍＬペニシリン及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ社、メリーランド州ゲイサーズバーグ）を補充したＤＭＥＭ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃ．、米国マサチューセッツ州ウォルサム）中で保持した。細胞がコンフルエントになるまで、３７℃、５％ＣＯ２で増殖させた。
【０３９５】
２）細胞生存率アッセイ
細胞生存率はＣｅｌｌ  Ｃｏｕｎｔｉｎｇ  Ｋｉｔ−８（Ｄｏｊｉｎｄｏ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）を用いて測定した。ＳＷ４８０細胞とＳＷ６２０細胞（２．５×１０４個／ウェル）を９６ウェルプレートに播種し、２４時間インキュベートした。インキュベーション後、１００μＬのフェノールを含まない０．１％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ培地中で段階希釈した化合物（０．１、０．３、１、３、１０及び３０μＭ）に細胞を曝露した。４８時間後、ＣＣＫ−８試薬を添加し（１０μＬ／ウェル）、３７℃で１時間インキュベートした。マイクロプレートリーダー（Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社、カリフォルニア州ハーキュリーズ）を使用して４５０ｎｍで光学密度を測定した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．、米国カリフォルニア州ラホーヤ）を使用してＩＣ５０値を計算し、キットの性能を確認した。実験は３回行った。
【０３９６】
ＳＷ６２０細胞を用いた細胞生存率アッセイの結果を以下の表９に示す。
【０３９７】
【表９】
2021512873.tif 000165
【０３９８】
ＳＷ４８０細胞を用いた細胞生存率アッセイの結果を以下の表１０に示す。
【０３９９】
【表１０】
2021512873.tif 000166
【０４００】
４．Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達阻害の有効性
１）細胞培養
ＣＨＯ−Ｋ１（ＫＣＬＢ  ｎｏ．１００６１）細胞を、Ｔ７５フラスコの１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ社）と１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ社）を含むＲＰＭＩ培地（Ｇｉｂｃｏ社）で培養（３７℃、５％ＣＯ２）した。培養物をＤＰＢＳ（ダルベッコリン酸緩衝食塩水、Ｇｉｂｃｏ社）で洗浄し、２ｍＬの０．０５％トリプシン−ＥＤＴＡ（トリプシン−ＥＤＴＡ、Ｇｉｂｃｏ社）を添加し、１分間培養した。次に、細胞懸濁液を１５００ｒｐｍで２分間遠心分離し、細胞ペレットを得て次の段階に備えた。
【０４０１】
２）レポーター遺伝子のトランスフェクション
培養したＣＨＯ−Ｋ１細胞を細胞培養液で希釈して４×１０４個（細胞）／ｃｍ２とし、培養プレートに播種した。プレートを５％ＣＯ２の条件で３７℃にて一晩培養した。翌日、レポーター遺伝子のトランスフェクションを以下のように行った。１．３５μｇのレポーターＤＮＡ（Ｍ５０  Ｓｕｐｅｒ  ８ＸＴＯＰＦｌａｓｈ、ｎｏ．１２４５６、Ａｄｄｇｅｎｅ社）とリポフェクタミン２０００（Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ２０００試薬、ｎｏ．１１６６８、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）をＯｐｔｉ−ＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ社）で希釈し、これらの試薬のプロトコルに従ってトランスフェクション用の溶液を調製した。一晩の培養により付着したＣＨＯ−Ｋ１細胞の細胞培地を、ＦＢＳとペニシリン／ストレプトマイシンを含まないＲＰＭＩ培地と交換した。次に、溶液を用いて細胞をトランスフェクトし、５時間培養した（３７℃、５％ＣＯ２）。その後、トランスフェクトした細胞を１％ＦＢＳと１％ペニシリン／ストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ培地で一晩培養し、トランスフェクトした細胞を安定化させた。安定化したＣＨＯ−Ｋ１細胞を１％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ培地で希釈し、９６ウェルプレートに２．５×１０４個（細胞）となるように播種した。プレートを一晩培養して細胞を付着させた。翌日、付着した細胞を使用してレポーター活性と細胞毒性を評価した。
【０４０２】
３）試験化合物と組換えＷｎｔ３ａタンパク質の添加
試験化合物のＤＭＳＯ溶液を１％ＦＢＳを含む培地で希釈して、試験濃度の１０倍濃度の溶液を調製した。これらの溶液の０．１容量をトランスフェクトしたＣＨＯ−Ｋ１細胞に添加し、３７℃、５％ＣＯ２で一晩培養した。翌日、４０μｇ／ｍＬの組換えＷｎｔ３ａタンパク質（マウス組換えＷｎｔ３ａ、ｎｏ．１３２４−ＷＮ、Ｒ＆Ｄｓｙｓｔｅｍｓ社）を、１％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ培地で２００ｎｇ／ｍＬに希釈した。０．１容量の希釈Ｗｎｔ３ａタンパク質溶液を、試験化合物を含むＣＨＯ−Ｋ１細胞に添加した。次に、ＣＨＯ−Ｋ１細胞を更に７時間培養した（３７℃、５％ＣＯ２）。
【０４０３】
４）ルシフェラーゼ活性の測定
ルシフェラーゼアッセイシステム（ｎｏ．Ｅ１９６０、Ｐｒｏｍｅｇａ社）を使用した。細胞内のルシフェラーゼ活性は、マイクロプレートリーダー（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｍ５ｅ  Ｍｕｌｔｉ−Ｍｏｄ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社）によって測定した。発光値を細胞生存率に対して規格化し、試験化合物なしでＷｎｔ３ａによって刺激された細胞の発光強度（１００％）と試験化合物もＷｎｔ３ａ刺激もない場合の細胞の発光強度（０％）の両方に基づいて試験化合物のＩＣ５０値を計算した。
【０４０４】
５）試験化合物の細胞毒性評価
試験化合物のＤＭＳＯ溶液を１％ＦＢＳ含有培地で希釈して、試験濃度の１０倍濃度の溶液を調製した。これらの溶液の０．１容量をトランスフェクトしたＣＨＯ−Ｋ１細胞に添加し、３７℃、５％ＣＯ２で一晩培養した。翌日、４０μｇ／ｍＬの組換えＷｎｔ３ａタンパク質（マウス組換えＷｎｔ３ａ、ｎｏ．１３２４−ＷＮ、Ｒ＆Ｄｓｙｓｔｅｍｓ社）を、１％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ培地で２００ｎｇ／ｍＬに希釈した。０．１容量の希釈Ｗｎｔ３ａタンパク質溶液を、試験化合物を含むＣＨＯ−Ｋ１細胞に添加した。次に、ＣＨＯ−Ｋ１細胞を更に７時間培養した（３７℃、５％ＣＯ２）。その後、１０μＬのＣＣＫ−８溶液（Ｃｅｌｌ  Ｃｏｕｎｔｉｎｇ  Ｋｉｔ−８、Ｄｏｊｉｎｄｏ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）を添加し、１時間培養した（３７℃、５％ＣＯ２）。次に、ウェル内の細胞生存率をマイクロプレートリーダー（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｍ５ｅ  Ｍｕｌｔｉ−Ｍｏｄ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社）によって４５０ｎｍで測定した。決定した細胞生存率を使用してルシフェラーゼ活性を規格化した。
【０４０５】
結果を以下の表１１及び１２に示す。
【０４０６】
【表１１】
2021512873.tif 000167
【０４０７】
【表１２】
2021512873.tif 000168
【０４０８】
５．マウス異種移植モデル試験
試験５−１
ヒト由来の結腸直腸癌細胞であるＳＷ６２０細胞を移植した雄性ヌードマウスを使用した。試験化合物を数回投与し、試験化合物による腫瘍の阻害効果を評価した。
【０４０９】
次の群を設定した：陰性対照群（用量０ｍｇ／ｋｇ）、化合物８１群（用量５０ｍｇ／ｋｇ）、化合物５８群（用量７５ｍｇ／ｋｇ）、化合物８０群（用量５０ｍｇ／ｋｇ）、化合物１１０群（用量７５ｍｇ／ｋｇ）、及びイリノテカン群（用量４０ｍｇ／ｋｇ）（陽性対照）。各群の数を６とした。化合物８１の投与は１日２回、２８日間行い、他の化合物の投与は１日１回、２８日間行った。結果を図１に示す。
【０４１０】
化合物８１群（用量５０ｍｇ／ｋｇ）の平均腫瘍体積は、投与後１５日目、１８日目、２２日目、２５日目及び２９日目で陰性対照と比較して有意差を示した。腫瘍増殖の阻害率は７２．３％であったが、これはこの化合物が明確な腫瘍増殖阻害効果を有することを意味する。
【０４１１】
化合物５８群（用量７５ｍｇ／ｋｇ）の平均腫瘍体積は、投与後１５日目、１８日目、２２日目及び２５日目で陰性対照と比較して有意差を示した。腫瘍増殖の阻害率は５８．５％であったが、これはこの化合物が明確な腫瘍増殖阻害効果を有することを意味する。
【０４１２】
化合物８０群（用量５０ｍｇ／ｋｇ）の平均腫瘍体積は、投与後１５日目、１８日目及び２５日目で陰性対照と比較して有意差を示した。腫瘍増殖の阻害率は４８．８％であったが、これはこの化合物が腫瘍増殖阻害効果を有することを意味する。
【０４１３】
化合物１１０群（用量７５ｍｇ／ｋｇ）の平均腫瘍体積は、投与後１５日目、１８日目、２２日目、２５日目及び２９日目で陰性対照と比較して有意差を示した。腫瘍増殖の阻害率は５８．０％であったが、これはこの化合物が明確な腫瘍増殖阻害効果を有することを意味する。
【０４１４】
陽性対照（イリノテカン）群（用量４０ｍｇ／ｋｇ）の平均腫瘍体積は、投与後１５日目、１８日目、２２日目、２５日目及び２９日目で陰性対照と比較して有意差を示した。腫瘍増殖の阻害率は８１．８％であったが、これはこの化合物が明確な腫瘍増殖阻害効果を有することを意味する。
【０４１５】
ヒト由来の結腸直腸癌細胞ＳＷ６２０に対する抗癌作用試験において、化合物８１（用量５０ｍｇ／ｋｇ）と化合物５８及び化合物１１０（用量７５ｍｇ／ｋｇ）は、腫瘍の増殖を阻害する効果を示した。
【０４１６】
試験５−２
本発明の化合物を投与した後の腫瘍の増殖を阻害する効果を評価した。ヒト由来の結腸直腸癌細胞ＳＷ６２０を移植した雄性ヌードマウスに試験化合物を繰り返し投与した。
【０４１７】
次の群を設定した：陰性対照群（用量０ｍｇ／ｋｇ）、化合物８１群（用量１００ｍｇ／ｋｇ）（経口投与）、化合物８１群（用量１００ｍｇ／ｋｇ）（腹腔内注射）、化合物１３８群（用量５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ及び１６０ｍｇ／ｋｇ）、イリノテカン群（用量４０ｍｇ／ｋｇ）（陽性対照）、化合物８１（用量１００ｍｇ／ｋｇ）とイリノテカン（用量４０ｍｇ／ｋｇ）の併用投与群、及び化合物１３８（用量１００ｍｇ／ｋｇ）とイリノテカン（用量４０ｍｇ／ｋｇ）の併用投与群。各群の数を６とした。化合物８１と１３８の投与は１日２回、１５日間行い、イリノテカンの投与は１週間に１回、１５日間行った。結果を図２及び３に示す。
【０４１８】
化合物８１経口投与群（１００ｍｇ／ｋｇ）の平均腫瘍体積は、陰性対照と比較して有意差を示した。腫瘍増殖の阻害率は４９．３％であった。
【０４１９】
化合物８１腹腔内注射群（１００ｍｇ／ｋｇ）の平均腫瘍体積は、陰性対照と比較して有意差を示した。腫瘍増殖の阻害率は５３．２％であった。
【０４２０】
化合物１３８群（用量５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ及び１６０ｍｇ／ｋｇ）の平均腫瘍体積は、陰性対照と比較して有意差を示した。腫瘍増殖の阻害率は５４．５％、６４．７％及び５７．８％であった。
【０４２１】
イリノテカン群（４０ｍｇ／ｋｇ）の平均腫瘍体積は、陰性対照と比較して有意差を示した。腫瘍増殖の阻害率は６９．０％であった。
【０４２２】
化合物８１（用量１００ｍｇ／ｋｇ）とイリノテカン（用量４０ｍｇ／ｋｇ）の併用投与群の平均腫瘍体積は、陰性対照と比較して有意差を示した。腫瘍増殖の阻害率は７８．８％であった。
【０４２３】
化合物１３８（用量１００ｍｇ／ｋｇ）とイリノテカン（用量４０ｍｇ／ｋｇ）の併用投与群の平均腫瘍体積は、陰性対照と比較して有意差を示した。腫瘍増殖の阻害率は７８．０％であった。
【０４２４】
結論として、ヒト由来の結腸直腸癌細胞ＳＷ６２０に対する抗癌作用試験では、化合物８１、化合物１３８及びイリノテカンが腫瘍増殖阻害効果を明確に示した。また、イリノテカンと化合物８１又は化合物１３８の併用投与は相乗的な阻害効果を示した。
【０４２５】
言及された全て文献は、あたかも本明細書に記載されているように、本明細書の一部を構成するものとして援用される。本発明の要素又はその例示的な実施形態について記載する際、冠詞「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」及び「ｓａｉｄ」は要素が１個以上あることを意味するものとする。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及び「有する（ｈａｖｉｎｇ）」という用語は、包含的であることを意図しており、記載された要素以外の更なる要素があり得ることを意味する。本発明を特定の実施形態に関して説明してきたが、これらの実施形態の詳細を限定として解釈すべきではない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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