(57)【要約】  治療システムは、ガイドシースと、圧力制御要素を備えたカテーテルとを有する。圧力制御要素は、好ましくは、脾静脈から分岐する小さな支流血管を横切って延びるように適合された拡張した構成を備える。圧力制御要素は、支流血管に配置され、治療剤が圧力下で支流血管内に直接的に送達され、組織深部に浸透するように強いられる。また、血管内圧力の監視のための圧力応答要素が、標的器官による最大取り込みのための治療剤の時間送達するために提供される。血管経路を介して組織及び器官を処置するための方法が提供される。【選択図】図２３
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療剤を患者の血管内に注入するための埋め込み型デバイスにおいて、
前記埋め込み型デバイスは、
ａ）近位端と、遠位端と、前記近位端と前記遠位端の間に延びる第１の管腔とを有し、遠位オリフィスを有するカテーテルと、
ｂ）前記遠位オリフィスより近位にありかつ前記遠位端に位置する第１の閉塞要素であって、前記第１の閉塞要素が、複数の血管の内の１つを横切って延び、前記第１の閉塞要素を流れるのを遮断するように適合された、拡張した構成と、流体を前記複数の血管の内の１つを通過させるように流すことを可能にするように適合された折り畳まれた構成を有する第１の閉塞要素と、
ｃ）前記カテーテルの前記近位端に位置する埋め込み可能な注入ポートであって、前記注入ポートは、第１の針穿孔可能な隔壁を通して到達可能な第１のチャンバを有するハウジングを備え、前記第１のチャンバは前記第１の管腔を通して前記遠位オリフィスと流体連通している、注入ポートとを備える、治療剤を患者の血管内に注入するための埋め込み型デバイス。
【請求項２】
前記注入ポートは、さらに、第２の針穿孔可能な隔壁を通して到達可能な第２のチャンバを備え、前記第２のチャンバは前記第１の閉塞要素と流体連通しており、流体が圧力下で前記第２のチャンバに注入されると、前記第１の閉塞要素は前記拡張した構成に拡張し、前記第１のチャンバは前記第１のチャンバと流体連通しない、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
前記第１の閉塞要素がバルーンである、請求項２に記載のデバイス。
【請求項４】
前記第１の閉塞要素がマレコットである、請求項２に記載のデバイス。
【請求項５】
前記デバイスは、前記第１の閉塞要素の遠位に位置する第２の閉塞要素をさらに備え、
前記第２の閉塞要素は、治療剤が前記第１の針穿孔可能な隔壁を通して前記第１のチャンバ内に圧力下で注入される時に、血管壁を横切って自動的に拡張するように適合されている、請求項２に記載のデバイス。
【請求項６】
前記第２のチャンバは、液体を圧力下で前記第２のチャンバに注入する時に容積が増大する、請求項２に記載のデバイス。
【請求項７】
前記第２のチャンバは、減少した容積に向かって前記第２のチャンバを付勢するバネを有する、請求項６に記載のデバイス。
【請求項８】
前記カテーテルは、前記第１の管腔及び前記遠位オリフィスを有する第１のカテーテルと、前記第１のカテーテルがその中を延びる第２の管腔を有する第２のカテーテルとを備え、第１の閉塞器が前記第１のカテーテル及び前記第２のカテーテルの両方の遠位端に連結されており、前記第２のチャンバの容積が変化する時、前記第１のカテーテルと前記第２のカテーテルは、前記第１の閉塞要素を前記折り畳まれた構成と前記拡張した構成との間で移動させるように互いに対して長手方向に変位させられる、請求項２に記載のデバイス。
【請求項９】
前記第２のチャンバは、閉鎖空間であり、かつ、変形可能な壁を備え、前記変形可能な壁の変形の際に、前記第１の閉塞要素は、前記折り畳まれた構成から前記拡張した構成に向かって移動させられる、請求項２に記載のデバイス。
【請求項１０】
前記変形可能な壁は、前記第１のカテーテル及び前記第２のカテーテルから軸外に位置している、請求項９に記載のデバイス。
【請求項１１】
前記第２のチャンバは、閉鎖空間であり、かつ、ピストン上で移動可能な壁を備え、前記壁の移動時に、前記第１の閉塞要素は、前記折り畳まれた構成から前記拡張した構成に向かって移動させられる、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１２】
前記デバイスは、前記ハウジングの内部に位置する第１の磁石をさらに備え、前記ハウジングの外部にある第２の磁石が前記第１の磁石に磁気的に連結される時に、前記第１の閉塞要素は、前記折り畳まれた構成から前記拡張した構成に向かって移動させられる、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１３】
前記第１の磁石は、前記第１のカテーテルの近位部に連結されている、請求項１２に記載のデバイス。
【請求項１４】
前記デバイスは、
モータと、
前記モータに回転可能に連結されたロッドと、
軸に連結されたアームであって、前記モータが前記ロッドを回転させるように作動させられる時、前記アームは、前記ロッドに対して長手方向に変位し、前記アームの長手方向の変位により、前記折り畳まれた構成と前記拡張した構成との間で前記第１の閉塞要素を移動させる、アームとをさらに備える、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１５】
治療剤を患者の血管内に注入するためのシステムにおいて、
前記システムは、
ａ）近位端と、遠位端と、前記近位端と前記遠位端の間に延びる管腔とを有するカテーテルと、
ｂ）血管内の圧力を感知するために前記カテーテルの前記遠位端に対して連結された圧力検出要素と、
ｃ）血管内の決定された流体圧力が感知される時に、治療剤の一定用量の一部を自動的に注入するように構成された注入システムとを備える、治療剤を患者の血管内に注入するためのシステム。
【請求項１６】
前記カテーテルが、前記カテーテルの外側に連結された少なくとも１つの拡張可能な血管閉塞器を有する、請求項１５記載のシステム。
【請求項１７】
前記カテーテルが、前記カテーテルの外側に連結された最大で１つの拡張可能な血管閉塞器を備える、請求項１６に記載のシステム。
【請求項１８】
前記拡張可能な血管閉塞器が、動的閉塞器の近位表面及び遠位表面における相対的な液圧に反応して開閉するように適合された動的閉塞器である、請求項１６に記載のシステム。
【請求項１９】
前記拡張可能な血管閉塞器が静的閉塞器である、請求項１６記載のシステム。
【請求項２０】
前記注入システムが、前記血管内の決定された流体圧よりも大きい圧力を、前記血管内で発生させるように構成されている、請求項１５に記載のシステム。
【請求項２１】
前記注入システムが、血管内の決定された流体圧より９８Ｐａ（１０ｍｍＨｇ）〜２ＭＰａ（２００ｍｍＨｇ）の間の大きな、血管内の圧力を発生するように構成されている、請求項２０に記載のシステム。
【請求項２２】
前記注入システムが、前記圧力検出要素と前記注入システムを連結するタイミングシステムをさらに備え、前記タイミングシステムは、前記圧力検出要素が予め決定された流体圧力を感知した後、設定時間だけ前記注入システムの起動を遅らせるように構成されている、請求項１５に記載のシステム。
【請求項２３】
前記システムは、前記カテーテルの前記近位端に位置する埋め込み可能な注入ポートをさらに備え、前記注入ポートは、第１の針穿孔可能な隔壁を通して到達可能な第１のチャンバを有し、前記第１のチャンバは前記第１の管腔と流体連通している、ハウジングを備える、請求項１５に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書に記載された医療機器及び方法は、一般に、癌又は他の疾患の治療のために血管を通して標的組織に治療剤を注入するための医療機器及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
いくつかの例では、全身治療が、患者の疾患を治療するために用いられる。全身治療の効果は、少なくとも部分的には、標的組織に到達しない治療（例えば、放射線塞栓剤、生物学的製剤及び／又は他の治療製剤）によって変わり得る。例えば、膵臓癌及び／又は糖尿病などのいくつかの疾患の治療において、特に多数の内因性膵島細胞が存在する膵尾部に、効率的かつ安全な生着が達成され得る膵臓に生物学的細胞を送達することが好ましい場合がある。具体的には、場合によっては、インスリンを産生及び／又は調節する身体の能力に影響を及ぼす糖尿病のいくつかの全身治療が、インスリン産生β細胞を膵臓組織に移植することを試みているが、供給の不足及び免疫抑制の長期的必要性のために、成功は限られている。糖尿病に対する他の形態の治療では、自己幹細胞（間葉系、骨髄、その他）の移植は、特にこれらの細胞に対する自己免疫反応が限られていると思われるＩＩ型糖尿病において、インスリンの供給を増加及び／又は置換することができる。このような治療では、移植を可能にするために細胞を膵臓組織に「ホーミング(homing)」することを期待して、例えば、腎臓、肝臓の被膜下腔に外科的に細胞を移植し、静脈内及び動脈内の両方で非選択的な全身注射を行うなど、様々な方法が用いられてきたが、しかしながら、最良の移植様式はまだ確立されていない。
【０００３】
また、いくつかの例では、治療には、上記細胞を膵臓自体に移植することが含まれうる。例えば、ある治療には、膵臓組織の動脈供給へのこれらの細胞の亜選択的血管内注射を備える。しかしながら、このようなアプローチは、（脾臓、肝臓、及び／又は胃を備える同じ血管床の他の器官に対して）実際に膵臓に導入された細胞の数の変動を受けやすい。さらに、このような細胞への他の非標的器官の不注意な曝露は、患者の健康リスクをもたらす可能性がある。
【０００４】
膵癌の治療も同様に効果がない可能性がある。例えば、膵臓癌はほぼ化学療法抵抗性の腫瘍と考えられている。全身化学療法の無効な結果は、少なくとも部分的には、骨髄及び上皮組織における用量制限毒性のために、腫瘍内の薬物濃度が不十分であるためである。全身化学療法はその有効性に限界があるため、進行膵癌患者には全身化学療法を超えた治療が好ましい。例えば、そのような治療の１つは、化学療法の局所動脈内送達を備えることができる。動脈内注入は、より高い薬物濃度を腫瘍に到達させることを可能にする。さらに、動注化学療法は、化学療法薬の初回通過効果を利用することもでき、腫瘍細胞膜でより高いレベルの薬物濃度を生成し、したがって静注と比較して細胞薬物取り込みを増強する。最後に、局所送達は全身性の副作用を減少させることができる。
【０００５】
動注化学療法治療は、通常、腹腔／肝動脈又は門脈に留置された小さなカテーテルを介して実施される。カテーテルの局在化における問題は、隣接臓器と重複する膵臓への血液供給の重複性である。さらに、肝動脈及び脾動脈の膵臓への分枝の大きさ及び解剖学的変異性が小さいため、インターベンション技術を介した再現性のあるカニューレ挿入が不可能である。治療を正しい位置に送達するには、好ましくは治療の治療送達に先立って可視化技術を通して得られる、患者の動脈解剖学の知識が必要である。
【０００６】
それでも、標準的なカテーテルでは、注入された治療を限定的にコントロールすることが可能である。治療は高圧の領域から低圧の領域へと流れていく。心臓が拍動する時に血液に働く周期的な圧力を考えると、治療は良好ではなく健康な組織に逆流し、そこで害を及ぼすことがある。
【０００７】
これらの問題の一部を緩和するため、本願と同一の発明者であるＣｈｏｍａｓ氏の特許文献１（米国特許第８６９６６９８号明細書）は、カテーテルの遠位端に装着されたマイクロバルブの形態の圧力制御治療送達デバイスを記載している。マイクロバルブは周囲の血圧に関連して血管内で動的に拡張・収縮する。治療は、カテーテルを通して、著しい圧力下で注入することができる。治療剤を注入すると、治療の下流（遠位）の血管内の圧力は、治療の上流（近位）よりも常に高くなり、マイクロバルブを開放させ、薬剤の逆流を遮断する。
【０００８】
膵臓への治療剤の送達のためにＣｈｏｍａｓ氏の圧力制御治療送達デバイスを使用するための１つの問題は、膵臓を通して延びる門脈が脾臓に開いていることである。脾臓には大量の血液を貯蔵する能力がある。そのようなものとして、門脈内に注入されたあらゆる治療剤は、門脈から離れた小さな支流血管内にではなく、脾臓に移動するであろう。したがって、治療剤は、必要であれば、膵臓の深部で好ましい治療濃度に達しない可能性がある。
【０００９】
Ａｇａｈ氏の特許文献２（米国特許出願公開第２０１６／００８２１７８号明細書）は、血管内アプローチを用いて支流血管を単離し、可視化するためのデバイス及び方法を開示している。このデバイスは、外側カテーテルと、入れ子式の配置で長手方向に変位可能な内側カテーテルを備える。各カテーテルには閉塞要素が連結されている。外側カテーテルは側面開口部を備え、外側カテーテルを通して２つの閉塞要素の間の側面開口部から薬剤を注入することができる。使用時には、デバイスを門脈に進め、カテーテルを移動させて支流血管の対向する側に閉塞器を位置させる。次いで、閉塞器を拡張して、支流血管を備える門脈の領域を隔離し、それによって、隔離された領域内の血流の停止を引き起こす。次に、造影剤を外側カテーテルから注入し、側面開口部から門脈に注入し、そこで門脈の孤立した領域内のみを移動し、門脈の栄養血管に離れて血管を視覚化する。同様の後続のステップを実施して、治療剤を門脈及び支流血管に注入することができる。
【００１０】
このシステムにはいくつかの欠点がある。門脈は顕著な尿細管強度を持たず、注入された治療剤の圧力増加にさらされると拡張することができるので、薬剤は、閉塞器の周囲を流れ、薬剤を受け取ることを意図していない領域に流出する可能性がある。これは、それが最も必要とされる支流血管における治療剤の濃度の低下をもたらし、また、意図しない組織に移動し、有害に作用する治療剤をもたらす可能性がある。さらに、閉塞器をあまりにも大きな大きさに拡張して漏れを防止しようとすると、血管が損傷する可能性がある。さらに、治療剤の放出は門脈内にある、しかしながら、治療剤の放出のためのカテーテル内の開口部又は開口部の大きさは門脈の直径に関連して非常に小さく、治療剤で目的とする組織を飽和及び貫通するために好ましい圧力の発生をさらに防止する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第８６９６６９８号号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２０１６／００８２１７８号明細書
【発明の概要】
【００１２】
血管注入治療剤による臓器の治療のためのシステムが提供される。実施形態では、システムは、近位端及び遠位端を有する外側ガイドシース、外側ガイドシース内で長手方向に変位可能であり、１つの遠位閉塞デバイスを備えた第１のカテーテル、及び外側ガイドシース内で長手方向に変位可能で、別の遠位閉塞デバイスを備えた第２のカテーテルを備える。
【００１３】
一実施形態では、第１及び第２カテーテルは、ガイドシース内で平行及び非同軸に配列される。
【００１４】
別の実施形態では、第１及び第２カテーテルは同軸である。
【００１５】
別の実施形態では、第２のカテーテルは、第１のカテーテルの一部内で平行かつ同軸に延びるが、第１のカテーテルは、第１の遠位閉塞デバイスの近位の位置で第２のカテーテルを第１のカテーテル外に延ばすように適合され、その結果、遠位閉塞デバイスは治療構成において非同軸である。
【００１６】
一実施形態では、１つの遠位閉塞デバイスは、より大きな血管から分岐する小さな支流血管を横切って延びるように大きさが拡大された構成を有し、第１のカテーテルは、第１のカテーテルの遠位端に位置するオリフィスから治療剤を送達して、閉塞デバイスの遠位側に出るように適合される。
【００１７】
一実施形態では、システムは、他のいかなる閉塞デバイスもなく、単独で、第１の閉塞デバイスに限定される。
【００１８】
一実施形態では、第１及び第２の遠位閉塞デバイスが提供され、第１の閉塞デバイスは、静的デバイス、例えばバルーンであることが好ましく、第２の閉塞デバイスは動的である。第１の閉塞デバイスは、第２の閉塞デバイスが意図する（例えば、支流血管）よりもより大きな血管（例えば、脾静脈）内の流体の流れを横切って遮断するために使用され、かつ遮断するために意図されるので、好ましくは、少なくとも使用され、かつ任意に設計及び構造において、第２の閉塞デバイスよりもより大きな最大径まで拡大する。
【００１９】
第２の閉塞デバイスは、比較的高圧下での注入液、すなわち圧力制御要素の注入を可能にするように構成されている。圧力制御要素は、動的デバイス又は静的デバイスであってもよい。
【００２０】
動的圧力制御要素は、所定の流体圧力条件を受けた時に展開される容器の直径まで自動的に拡張し、比較的低い流体圧力条件を受けた時により小さな直径まで収縮するマイクロバルブを含んでもよい。使用に適したマイクロバルブは、有利には、円錐台部分を有するフィラメント状の編組上にポリマーを電気紡糸又は浸漬被覆することによって形成されるマイクロポラスポリマーを備えることが好ましい。微孔性ポリマーは、マイクロバルブの片側で流体圧の発生を可能にし、一方、マイクロバルブを通過することから５μｍを超えるマイクロバルブの加圧側の粒子を遮断する。
【００２１】
静的制御要素は、流体拡張性バルーン、自己拡張性フィルタ、及び機械的に拡張可能なマレコットカテーテルを備える。これらの要素は、静的圧力制御要素の周囲の容器内の流れを遮断するために十分に拡張されることによって容器の閉塞を引き起こし、容器内の局所化された流体圧力条件を考慮して拡張において変調しない。
【００２２】
一実施形態では、埋め込み可能な注入ポートが第１及び第２カテーテルの近位端に提供され、遠位閉塞デバイスが第１及び第２カテーテルの遠位端に提供される。注入ポートは、治療剤を注入することができ、かつ遠位オリフィスと流体連通している第１チャンバを備える。実施形態では、注入ポートは、折り畳まれた直径と拡張した直径との間で遠位閉塞デバイスの動きを引き起こすために、第１及び第２カテーテルの長手方向のずれを引き起こすように作動可能である。カテーテルのずれは、注入ポートへの機械的、電気的又は磁気的エネルギーの適用に影響され得る。別の実施形態では、注入ポートは、流体の圧力下で拡張されると、遠位閉塞デバイスを拡張させる第２のチャンバを備える。注入ポートは、皮下に埋め込むと生体適合性があり、血栓形成や組織の被包化を最小限に抑える物質で構成されている。
【００２３】
実施形態では、システムはまた、局所的な圧力又はタイミング事象に基づいて注入液の注入を可能にするように適合された圧力検出要素及び／又は注入タイミング要素を備える。
【００２４】
一実施形態では、このような圧力検出要素は、心臓又は標的器官における圧力の変化に対して、意図された血圧、血圧の変化、又は所定の時間遅延の間に、注入液を注入することを可能にする。圧力検出要素は、例えば、拡張期に注入を可能にするか又は作動せることができ、収縮期に注入を停止するか又は不作動とすることができる、これは、圧力差を増加させ、注入物の臓器取り込みを最大にする。一例として、圧力検出要素は、圧力センサと、選択的に、ポンプとを含んでもよい。
【００２５】
一実施形態では、注入タイミング要素は、心拍数の循環の一部に続く設定されたタイムオフセットで注入を可能にするように適合され、心臓での圧力変化後に標的器官で生じる圧力の結果的な変化を説明することができるそのような遅延を伴う。一例として、タイミング要素は、ＥＫＧ又はパルスオキシメータと、場合によってはポンプとの接続を備えることができる。
【００２６】
このシステムはまた、穿刺先端及び遠位開口部を備えた到達針を含んでいてもよい。到達針が曲がっていることがある。穿孔先端は、除去可能な閉鎖孔の形成であってもよく、これを除去すると、遠位開口部が露出する。穿孔先端は、門脈を直接穿孔し、到達針の遠位開口部と門脈の内部とを連通する方法で門脈の内部に入るように構成され、大きさが決められている。一実施形態では、到達針は、そこを通るガイドシースの長手方向の通過を可能にする大きさの管腔を備える。また、このシステムは、特にガイドシースが門脈に挿入された後に、ガイドシース上での到達針の移動を容易にするための交換デバイスを備えることができる。
【００２７】
有用な一実施形態では、到達針は、他の血管内血管を横断することなく、直接門脈内に展開される。これは、超音波の視覚化の助けを借りて門脈を直接穿刺することによって達成される。一実施形態では、次にガイドカテーテルを到達針を通して門脈内に進める。一実施形態では、次いで、第１のカテーテルをガイドカテーテルから外に進め、門脈を通り、膵臓を横切って脾臓に向かう脾静脈に進める。好ましくは、静的閉塞デバイスが、第１のカテーテルの末端及び脾臓に隣接する脾静脈に提供される。閉塞デバイスを拡張して脾静脈を閉塞する。
【００２８】
一実施形態では、次に、造影剤をガイドカテーテルを通して（第１及び第２カテーテルの周囲、又は専用の管腔のいずれか）、門脈内及び脾静脈内に注入し、脾静脈及び脾静脈から離れて膵臓の深部に延びる支流血管を視覚化することを提供する脾静脈に注入する。一実施形態では、第１の閉塞デバイスは、その後、拡張状態のままでよい、又は、折り畳まれて、門脈まで脾静脈内の血流を再び可能にしてもよい。次に、ガイドワイヤを第２のカテーテルを通して進め、造影剤によって提供される画像の誘導下で、脾静脈から延びる第１の支流血管内に誘導する。
【００２９】
一実施形態では、次いで、第２のカテーテルをガイドワイヤ上に進め、その末端の別の閉塞デバイスが第１の支流血管の開口部又はそれを超えるようにする。第２のカテーテル上の閉塞デバイスが静的デバイスである場合、その後、それを拡張して第１の支流血管内の通過を遮断する。第２のカテーテル上の閉塞デバイスが動的である場合、注入された治療剤の体液圧の上昇を被験体と閉塞デバイスが自動的に拡張するため、予備拡張は不要である。
【００３０】
次いで、治療剤を、第２のカテーテルを通して、支流血管内に圧力下で注入する。支流血管内の圧力が全身圧よりも高く、第２のカテーテル上の閉塞器デバイスを拡張して血管壁との非外傷性接触にすると、治療剤は支流血管の領域外への流出を妨げ、膵組織の深部に強制的に入り込む。さらに、処理剤は、循環血流によって供給されない組織の低酸素領域に強制される、したがって、処理は、組織内に留まり、比較的長期間有効であり得る。圧力を増大させる別の方法は、大きな圧力ヘッドを発達させることができるように、支流血管の大きさに近づく直径で第２のカテーテルを提供することである。これが達成され得るさらに別の方法は、血管壁が直径が拡張しても、血管壁の大きさに自動的に適合できるように第２の閉塞デバイスを適合させることである。これらのアプローチは、個別に又は組み合わせて使用することができる。
【００３１】
有用な一実施形態では、血圧又は血圧の変化が検出され、治療剤が、標的器官又は心臓における圧力が感知された条件を満たすことを感知するだけで、第２のカテーテルを通して注入される。条件が満たされると、システムは手動注射を可能にするか、又は処理剤を自動的に注入するポンプを備えることができる。
【００３２】
有用な別の実施形態では、前述の方法と組み合わせることができるか、又は使用せずに使用し、感知された状態に続いて処方された時間の後に、処置剤を注入する。感知された状態に続く処方された時間に、システムは、手動注射を可能にするか、又は処理剤を自動的に注射するポンプを備えることができる。
【００３３】
一実施形態では、注入タイミング要素は、心拍数の循環の一部に続く設定された時間オフセットで注入を可能にするように適合され、心臓での圧力変化後に標的器官で生じる圧力の結果的な変化を説明することができるそのような遅延を伴う。一例として、タイミング要素は、ＥＫＧ又はパルスオキシメータと、場合によってはポンプとの接続を備えることができる。
【００３４】
また、人体全体の様々な器官における腫瘍を治療するために、システムを使用するための実施形態も提供される。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】図１は、圧力制御治療送達を行うための治療システムに組み立てることができるキットの概略図である。
【図２】図２は、第１及び第２カテーテルがガイドカテーテル内に延びる、組み立てられたシステムの実施形態の概略図である。
【図３】図３は、図２の線３−３を横断する断面である。
【図４】図４は、圧力制御治療送達を行うための治療システムの遠位端の一実施形態の概略図である。
【図５】図５は、図４に示す治療システムの動的閉塞要素である。
【図６】図６は、圧力制御治療送達を行うための治療システムの別の実施形態の概略図である。
【図７】図７は、図６に示す治療システムのための最初の静的閉塞要素を示す。
【図８】図８は、図６に示す治療システムのための最初の静的閉塞要素を示す。
【図９】図９は、図６に示す治療システムのための最初の静的閉塞要素を示す。
【図１０】図１０は、圧力制御治療送達を行うためのキット及びシステムの到達針の概略図である。
【図１１】図１１は、圧力制御治療送達を実施するための方法を示す。
【図１２】図１２は、圧力制御治療送達を実施するための方法を示す。
【図１３】図１３は、圧力制御治療送達を実施するための方法を示す。
【図１４】図１４は、圧力制御治療送達を実施するための方法を示す。
【図１５】図１５は、豚の膵臓上の圧力制御治療送達による治療の例示的結果を示す写真である。
【図１６】図１６は、第１及び第２のカテーテルがガイドカテーテル内に延びている、システムの別の実施形態の概略図であり、第２のカテーテルが第１のカテーテルの外側を横断していることを示す。
【図１７】図１７は、圧力制御治療送達を行うための治療システムの別の実施形態の概略図である。
【図１８】図１８は、本明細書に記載されるシステムを使用する方法のフローチャートである。
【図１９】図１９は、本明細書に記載されるシステムを使用する方法の別のフローチャートである。
【図２０】図２０は、圧力制御治療送達を行うための治療システムの遠位端のさらに別の実施形態の概略図である。
【図２１】図２１は、圧制御された治療送達を行うための治療システムの遠位端のさらに別の実施形態の概略図であり、折り畳まれた構成で示された第２の咬合器を有する。
【図２２】図２２は、図２１の治療システムの実施形態の概略図であり、第２の閉塞器は拡張した構成で示されている。
【図２３】図２３は、圧力制御治療送達を実施するための治療システムと関連して使用することができる埋め込み型注入ポートの様々な実施形態の内の一つの模式図である。
【図２４Ａ】図２４Ａは、圧力制御治療送達を実施するための治療システムと関連して使用することができる埋め込み型注入ポートの様々な実施形態の内の一つの模式図であり、閉塞器が折り畳まれるであろう構成で示される。
【図２４Ｂ】図２４Ｂは、圧力制御治療送達を実施するための治療システムと関連して使用することができる埋め込み型注入ポートの様々な実施形態の内の一つの模式図であり、カテーテルを通して治療剤を送達するために閉塞器が拡張されるであろう構成で示される。
【図２５Ａ】図２５Ａは、圧力制御治療送達を実施するための治療システムと関連して使用することができる埋め込み型注入ポートの様々な実施形態の内の一つの模式図であり、閉塞器が折り畳まれるであろう構成で示される。
【図２５Ｂ】図２５Ｂは、圧力制御治療送達を実施するための治療システムと関連して使用することができる埋め込み型注入ポートの様々な実施形態の内の一つの模式図であり、カテーテルを通して治療剤を送達するために閉塞器が拡張されるであろう構成で示される。
【図２６Ａ】図２６Ａは、圧力制御治療送達を実施するための治療システムと関連して使用することができる埋め込み型注入ポートの様々な実施形態の内の一つの模式図であり、閉塞器が折り畳まれるであろう構成で示される。
【図２６Ｂ】図２６Ｂは、圧力制御治療送達を実施するための治療システムと関連して使用することができる埋め込み型注入ポートの様々な実施形態の内の一つの模式図であり、カテーテルを通して治療剤を送達するために閉塞器が拡張されるであろう構成で示される。
【図２７Ａ】図２７Ａは、圧力制御治療送達を実施するための治療システムと関連して使用することができる埋め込み型注入ポートの様々な実施形態の内の一つの模式図であり、閉塞器が折り畳まれるであろう構成で示される。
【図２７Ｂ】図２７Ｂは、圧力制御治療送達を実施するための治療システムと関連して使用することができる埋め込み型注入ポートの様々な実施形態の内の一つの模式図であり、カテーテルを通して治療剤を送達するために閉塞器が拡張されるであろう構成で示される。
【図２８Ａ】図２８Ａは、圧力制御治療送達を実施するための治療システムと関連して使用することができる埋め込み型注入ポートの様々な実施形態の内の一つの模式図であり、閉塞器が折り畳まれるであろう構成で示される。
【図２８Ｂ】図２８Ｂは、圧力制御治療送達を実施するための治療システムと関連して使用することができる埋め込み型注入ポートの様々な実施形態の内の一つの模式図であり、カテーテルを通して治療剤を送達するために閉塞器が拡張されるであろう構成で示される。
【図２９Ａ】図２９Ａは、圧力制御治療送達を実施するための治療システムと関連して使用することができる埋め込み型注入ポートの様々な実施形態の内の一つの模式図であり、閉塞器が折り畳まれるであろう構成で示される。
【図２９Ｂ】図２９Ｂは、圧力制御治療送達を実施するための治療システムと関連して使用することができる埋め込み型注入ポートの様々な実施形態の内の一つの模式図であり、カテーテルを通して治療剤を送達するために閉塞器が拡張されるであろう構成で示される。
【図３０Ａ】図３０Ａは、圧力制御治療送達を実施するための治療システムと関連して使用することができる埋め込み型注入ポートの様々な実施形態の内の一つの模式図であり、閉塞器が折り畳まれるであろう構成で示される。
【図３０Ｂ】図３０Ｂは、圧力制御治療送達を実施するための治療システムと関連して使用することができる埋め込み型注入ポートの様々な実施形態の内の一つの模式図であり、カテーテルを通して治療剤を送達するために閉塞器が拡張されるであろう構成で示される。
【図３１】図３１は、圧力制御治療システムの代替実施形態の概略図である。
【図３２】図３２は、圧力制御治療システムの代替実施形態の概略図である。
【図３３】図３３は、圧力制御治療システムの代替実施形態の概略図である。
【図３４】図３４は、脾静脈において静脈側治療処置を行うために、図３１、３２及び３３の圧力制御治療処置システムの実施形態を使用する方法を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
以下の説明を参照して、「近位」及び「遠位」という用語は、本明細書に記載されるデバイス及びシステムの使用者の手を参照して定義され、「近位」という用語は、使用者の手に近く、「遠位」という用語は、使用中に患者の体内にさらに位置することが多いように、使用者の手からさらに離れている。
【００３７】
本明細書に記載のデバイス及び方法は、造影剤を一次血管に注入し、造影剤によって提供される視覚化を用いて、一次血管から導かれ、例えば腫瘍と連通する支流血管を同定する、又は血管系出血部位に導く１つ又は複数の支流血管を同定するシステムの使用に関連している。例えば、治療される腫瘍は、固形腫瘍であり得る。場合によっては、腫瘍は、例えば、膵臓、結腸、肝臓、肺、又は子宮の癌に特異的な腫瘍などの癌性腫瘍であり得る。以下に様々の例を示す。
【００３８】
本明細書に記載されるように、治療システムは、治療処置中の血流から必要以上の大きな領域を単離することなく、治療剤による領域の標的治療、標的領域内の治療剤の単離、全て、を可能にするように、例えば固形腫瘍の周囲に治療剤を提供するために使用される。場合によっては、固形腫瘍は、膵臓、結腸、肝臓、肺又は子宮の癌と関連している。治療システムを所定の位置に置くと、治療剤（例えば、免疫療法剤、化学塞栓剤、放射線塞栓剤、造影剤との併用）を、１つ以上の支流血管によって供給される臓器又は他の限定された組織領域の領域に圧力下で注入することができる。このように、治療システムは、腫瘍に接続された小さな腫瘍支流血管を同定し、小さな腫瘍支流に圧力下で治療剤を選択的に注入するために使用される。
【００３９】
実施形態では、方法は、標的血管が腫瘍の近くにある患者内の標的血管に治療システムを導入するステップを備える。標的血管は、動脈又は静脈であってもよい。標的血管は、限定されるわけではないが、膵臓、結腸、肝臓、肺、子宮、前立腺又は脳、並びに頭頸部腫瘍と連通する標的血管を含む、様々な器官のいずれか内で先導するか、又は延在することができる。実施形態では、治療システムは、非血管内で標的血管の中に又は隣接に導入されうる。実施形態において、治療システムは、到達針を介して、標的血管内に導入されてもよく、又は、標的血管と直接的に連通する隣接の血管内に導入されてもよい。
【００４０】
図１、２及び３を参照すると、治療システム１０の実施形態は、外側ガイドシース１２と、第１カテーテル１４と、第２カテーテル１６とを備える。ガイドシース１２は、近位端及び遠位端２０、２２、並びに、近位端と遠位端の間に延びる管腔１８を有する。第１及び第２カテーテル１４、１６は平行に配置されている。一実施形態では、第１及び第２カテーテル１４、１６は、ガイドシース１２の管腔１８内で非同軸に延在し、各々が遠位端２２から外に延在できるように、ガイドシースに対して長手方向に変位可能であり、ガイドシースの管腔１８内に後退する。
【００４１】
第１のカテーテル１４は、近位端及び遠位端２４、２６を有し、その遠位端２６に第１の遠位閉塞デバイス２８を備えている。第２のカテーテル１６は近位端及び遠位端３０、３２を有し、そこを通って管腔３４が延びている。遠位の圧力制御要素３８が遠位端３２に装着され、管腔の遠位オリフィス３６が圧力制御要素３８の遠位において開口している。以下に詳細に考察するように、遠位閉塞デバイス２８と圧力制御要素３８は、互いに相対的に分枝した血管内に進めることができる、すなわち、遠位閉塞デバイス２８は一次血管内に配置することができ、遠位圧力制御要素３８がその支流血管内に配置されている。
【００４２】
図１６に移ると、別の実施形態の（参照番号を１００ずつ増やした同様の部分を有する）治療システム１１０の遠位端が示される。治療システムは、外側ガイドシース１１２、第１カテーテル１１４、及び、第２カテーテル１１６を備える。ガイドシース１１２は、第１及び第２カテーテル１１２、１１４がその中に導入される管腔１１８を有する。第１のカテーテルは、（その拡張のための）遠位閉塞デバイス１２８まで延びている第１の管腔１７０と、遠位閉塞デバイス１２８の近位の位置において側部開口部１７４を有する第２の管腔１７２とを備える。第２のカテーテル１１６は、遠位端１３２に装着されたその遠位圧力制御要素１３８を通して延びる管腔１３４を有する。第２の管腔１７２及び側部開口部１７４は、それを通して遠位圧力制御要素１３８及び第２のカテーテル１１６を受容するような大きさである。第２のカテーテルは、第１のカテーテル１１４の第２の管腔を通して移動させ、側方開口部１７４から進めることができ、その結果、遠位閉塞デバイス１２８及び圧力制御要素１３８を別々の分枝された血管に進めることができる。治療システム１０の以下の説明は、治療システム１１０のこの実施形態に等しく適用される。
【００４３】
一実施形態では、第１のカテーテル１４上の閉塞デバイス２８は、肝臓と膵臓との間のその一部に沿って門脈に挿入される大きさのバルーンであることが好ましく、脾静脈に沿って脾臓へ／脾臓からの流体の流れを完全に遮断するために脾静脈を横切るように延びるような大きさの拡張した構成を有している。
【００４４】
一実施形態では、第２のカテーテル１６上の圧力制御要素３８は、脾静脈から分岐する小さな支流血管を横切って延びるような大きさである（したがって、閉塞デバイス２８よりも小さい）拡張した構成を備え、圧力制御要素３８の遠位側で出るように、管腔３４を通してオリフィス３６から出るように治療剤を送達するように構成されている。圧力制御要素３８は、閉塞デバイス２８が意図する（脾静脈自体）よりも小さな血管（脾静脈から離れた支流血管）内での拡張を意図しているため、好ましくは少なくとも使用され、場合によっては設計及び構造において、第１の閉塞デバイス２８よりも小さな最大径に拡張する。
【００４５】
圧力制御要素３８は、動的デバイス又は静的デバイスであってもよい。図１〜図５に示すように、一実施形態の動的圧力制御要素は、所定の流体圧力条件を受けた時に展開され、容器の直径まで自動的に拡張し、比較的低い流体圧力条件を受けた時により小さな直径まで折り畳まれる、マイクロバルブ３８’を備える。したがって、一旦マイクロバルブ３８’が血管内に展開されると、マイクロバルブは、フィルタバルブ周囲の局所的な液圧に応じて動的に可動であり（開閉し）、マイクロバルブの近位側で流体圧が高くなると、マイクロバルブ周囲の流体流が許容されるように、マイクロバルブは血管の直径よりも小さい第１の直径を有する、比較的収縮した構成をとり、マイクロバルブの遠位側で流体圧が高くなると、マイクロバルブは、マイクロバルブが血管壁に接触するように適合した第１の直径よりも比較的大きい第２の直径を有する、拡張した構成をとる。第２のカテーテル１６は、マイクロバルブ３８’へと、又はそれを通るように同軸に延在する。放射線不透過マーカー４４’は、使用中のマイクロバルブ３８’の透視可視化を提供するために、カテーテル又はマイクロバルブ上に提供することができる。使用に適したマイクロバルブ３８’は、好ましくは、微孔性ポリマー４２’で被覆されたフィラメント編組４０’を備える。微孔性ポリマー４２’によって、マイクロバルブ３８’の一方の側で流体圧の発生が可能となりつつ、マイクロバルブの加圧側の５μｍを超える粒子がマイクロバルブを通過するのを阻止する。
【００４６】
編組４０’は、好ましくは、円錐台形状に拡張する。編組４０’は、金属フィラメント、ポリマーフィラメント、セラミックフィラメント、ガラスフィラメント、放射線不透過酸化物、又は、金属フィラメントとポリマーフィラメントの組合せから作られており、外部からの力を受けない場合、実質的に円錐台形状に形成されている。金属フィラメントが使用される場合、フィラメントは、ステンレススチール又は形状記憶ニッケル−チタン合金（ニチノール）などの弾性又は超弾性金属であることが好ましい。ポリマーフィラメントが利用される場合、フィラメントは、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリエチレンナフタレート（ＰＥＮ）、液晶ポリマー、フッ素化ポリマー、ナイロン、ポリアミド又は他の任意の適切なポリマーから構成され得る。ポリマーフィラメントは、使用中のフィルタバルブの画像化を容易にするために、バリウム硫酸、ヨード化合物、放射性パク金属粒子又は他の造影剤などの放射線不透過性物質を含浸させることができる。ヨウ素化ポリマー材料もまた、ポリマーフィラメントとして使用され得る。
【００４７】
編組４０’は、所定の力で拡張した構成に付勢されることが好ましい。したがって、ポリマーフィラメントが利用される場合、１つ以上の金属フィラメントをポリマーフィラメントと組み合わせて利用して、編組に所望の拡張力を提供することができる。いくつかのフィラメントの内の１つ、複数又は全てのフィラメントの直径もまた、拡張力を制御するために選択することができる。さらに、拡張力を変化させるために、編組の角度を変化させることができる。さらに、以下に示すように、ポリマー被覆の厚さを調整して拡張力を変化させることができる。
【００４８】
編組の半径方向の拡張力は、Jedwａｂ氏及びClerc氏によって（１９９３年発行の「応用生体材料ジャーナル（Journal of Applied Biomaterials）」の第４巻の第７７頁〜第８５頁）に記載されており、後に、DeBeule氏によって（DeBeule氏らによる２００５年発行の「生体力学及び医用生体工学におけるコンピュータメソッド（Computer Methods in Biomechanics and Biomedical Engineering）」参照）、以下の式として更新された。
【数１】
2021510577.tif 000003
Ｋ１、Ｋ２、Ｋ３は、以下の式与えられる定数である。
【数２】
2021510577.tif 000004
ＩとＩpは、編組状フィラメントの表面と極の慣性モーメントであり、Ｅはフィラメントのヤング弾性率、Ｇはフィラメントのせん断弾性係数である。これらの材料特性は、初期の編み角度(β0)、最終的な編み角度（β）、ステント直径（Ｄ0）、フィラメント数（ｎ）と共に、編みバルブの半径方向力に影響を及ぼす。
【００４９】
編組４０’のいくつかのフィラメントは、その長さに沿って互いに連結しておらず、動的な流動条件に応答して要素３８が急速に開閉できるようになっている。（いくつかのフィラメントは、円錐台上の構築物では近位端で共に連結してもよく、管状では近位端と遠位端で共に連結してもよい。）
【００５０】
当業者によって理解されるように、編組形状及び材料特性は、バルブの半径方向力及び時定数に密接に関連している。バルブは、異なる直径及び流動条件の動脈の血管において有用であるため、各実施は独自の最適化を有しうる。単なる一例として、１つの実施形態において、要素は１０個のフィラメントを有するが、別の実施形態においては、要素は４０個のフィラメントを有する。好適には、フィラメント直径は０．０２５ｍｍ〜０．１２７ｍｍの範囲で選択されるが、他の直径を利用してもよい。好適には、編組角度（すなわち、完全に開いた位置−形状記憶位置におけるフィラメントによって取られる交差角度）は、１００°〜１５０°の範囲で選択されるが、他の編組角度を使用してもよい。フィラメントのヤング率は少なくとも１００ＭＰａであることが好ましく、より好ましくは少なくとも２００ＭＰａである。
【００５１】
ポリマー４２’は、噴霧、紡糸、電解紡糸、接着剤との連結、熱融合、編組の機械的捕捉、融解連結、浸漬被覆、又は他の所望のいずれかの方法を含む、フィルタを形成するためのいくつかの方法により、編組４０’上に被覆することができる。フィルタは、ｅＰＴＦＥなどの孔を有する材料、レーザードリル穴を有するポリウレタンなどの孔を付加した固体材料としうる、又は、フィルタは、編組上に敷かれた非常に薄いフィラメントのウエブとしうる。
【００５２】
ポリマーフィルタが網状の細いフィラメントである場合、フィルタに直径の異なるビーズを通過させ、どの直径のビーズがフィルタを大量に通過できるかを見つけることにより、フィルタの特徴的な孔の大きさを決定することができる。米国特許第４７３８７４０号によれば、非常に細いフィラメントは、静電場の助けによって、又は静電場の不在下、もしくはその両方で、回転マンドレル上に紡糸することができる。こうして形成されたフィルタは、接着剤で編組構造に接着することができるか、又は編組をマンドレル上に置き、フィルタをその上、又はその下、又は編組の上と下の両方に回転させて、本質的にそれを捕捉することができる。フィルタは、スプレー又はエレクトロスピニングから形成されたいくつかの孔を有し、次いで、二次操作によって孔がレーザードリル加工されるか又は形成される二次ステップを有することができる。一実施形態では、静電的に堆積又は紡糸することができる材料を使用して、編組上にフィルタを形成し、好ましい材料は、それ自体に接合することができる。フィルタは、ポリウレタン、ペレタン、ポリオレフィン、ポリエステル、フルオロポリマー、アクリルポリマー、アクリレート、ポリカーボネート、又は他の適切な材料から作りうる。ポリマーは、湿った状態で編組上に紡糸され、したがって、ポリマーは、溶媒に可溶性であることが好ましい。好ましい実施形態では、フィルタは、ジメチルアセトアミドに可溶性のポリウレタンから形成される。ポリマー材料は液体状態で編組上に紡糸され、静電スピンプロセスには５〜１０％固体、湿式スピンプロセスには１５〜２５％固体の好適な濃度である。
【００５３】
編組をポリマー被覆するための別の代替構造として、編組は、編組上にフィルタを形成するように浸漬被覆され得る。編組は、完全に拡張した編組の内径と同じ外径を有するマンドレル上に取り付けられる。マンドレルは、ＰＴＦＥが放出面として作用するポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）被覆鋼が好ましい。代わりに、非被覆マンドレルを使用してもよい。編組をマンドレルに取り付ける際には、編組の内径とマンドレルの外径が互いに離間しないようにすることが重要である。したがって、それらは±０．０６５ｍｍの許容範囲内で共通の直径を有することが好ましい。内側の編組全体をマンドレルに接触させた状態に保つことで、後に述べるように、フィラメントをポリマーで均等に被覆することが可能となり、その結果、ポリマーが乾燥した後にフィルタバルブが均一に拡張する。代わりに、編組は、（編組の内径よりも大きい）大き過ぎるマンドレルに装着することができるが、そのようにすると、フィラメントの編組の角度が増加し、それによってフィルタバルブの大きさを変更し、その拡張力に影響を及ぼすことになる。別の構成では、編組は、上述した同様の許容範囲を設けて、編組の外径と同じ大きさを有する管状マンドレル内に取り付けることができる。さらに別の代替法として、編組は、（編組の外径よりも小さい内径を有する）小さい管状マンドレルの内部に装着することができるが、そのようにすると、フィラメントの編組角度が減少し、それによってフィルタバルブの大きさもまた小さくなり、その拡張力に影響を及ぼすであろう。マンドレルのタイプ（固体又は管状）及びその上の編組の位置（外部又は内部）は、編組上のポリマーの局在化に影響し（固体マンドレル上の外部装着のための滑らかな内部被覆フィルタバルブを提供し、管状マンドレル内に内部装着するための滑らかな外部被覆フィルタバルブを提供する）、それによって、結果として生じるフィルタバルブの潤滑性の領域を変化させる。
【００５４】
一旦、編組がマンドレル上に（又はマンドレル内に）しっかりと装着されると、この編組は制御された定常速度で高分子溶液に浸漬被覆される。この溶液は、３０℃〜２００℃の範囲の蒸気点を有する溶媒系に溶解したエラストマー熱可塑性ポリマーであり、０．０５Ｐａ・ｓ（５０ｃＰ）〜１０Ｐａ・ｓ（１００００ｃＰ）の動的粘度範囲を有する溶液を生成する。デセントとアクセントの速度は、溶液の粘度に逆に依存し、１ｍｍ／秒〜１００ｍｍ／秒の範囲である。その速度は、編組上のポリマーの均等な被覆を提供し、編組状フィラメントがマンドレルと接触している場所でさえも編組の全ての表面の湿潤を可能にし、その結果、特にマンドレルと接触している表面へのポリマー被覆の編組状への吸着を可能にし、そして浸漬工程の間に捕捉され得る気泡を放出するために重要である。一例として、ペレタン溶液（溶媒ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解したペレタン）に浸漬する方法の１つの実施形態において、速度は１３５ｍｍ (６インチ）の編組の滞留時間が１６秒になるようである。また、速度は、ポリマーが溶液からの編組の引き抜きの間に編組全体の長さを揺るがす（wick down）ようにすることが好ましい。編組を溶液中に１回のみ浸漬して、被覆の厚さを制限し、それによって、編組状フィラメント上の拘束を防止し、及び／又は、ポリマー被覆膜の滑らかさ制御する。制御された速度は、マンドレルを、定常で制御された速度で編組をポリマー溶液中に浸漬して上げる、機械化された装置に連結することによって制御され得る。
【００５５】
編組をポリマー溶液から引き抜いた後、溶媒は、溶媒沸点に対応する相対的及び温度範囲にわたって蒸発させられ、高蒸気点溶媒に対してより高い温度及びより長い時間が利用される。全ての好ましいポリマー溶液は、被覆厚さの均一性を制御するためにいくつかのＤＭＡを使用し、溶媒蒸発の速度を制御するためにＴＨＦを使用し得る。ＴＨＦなどの低蒸気点溶媒に対するＤＭＡなどの高蒸気点溶媒の比は、低粘度の高溶媒含有ポリマー溶液から高粘度の低溶媒含有ポリマー溶液への遷移速度の制御を可能にし、ポリマー膜の品質に影響を及ぼす。１つの方法では、ＤＭＡを急速に放出するために、ＤＭＡの沸点（１６５℃）を超える温度に加熱されたオーブン中で溶媒を放出する。この温度での好ましい加熱時間は５分であり、これはＤＭＡを放出するのに十分である。ＴＨＦは実質的に低い沸点（６６℃）を有し、このような実質的な加熱なしに急速に気化するであろうことが認識される。あるいは、ポリマー被覆された編組は、ＤＭＡの沸点より下の温度、例えば、被覆された編組からＤＭＡを放出するであろうが、ＤＭＡの沸点より上で起こるであろうよりも遅い速度で、ＤＭＡの沸点より下の温度、例えば、８０℃〜１００℃で、オーブン加熱することができる。この温度はＤＭＡを急速に駆動し、一方、被覆・編組を、編組の融点又は軟化点よりも安全に低く保つ。この温度での好ましい加熱時間は１０分であり、これはＤＭＡを放出するのに十分である。さらに別の代替法として、ポリマー被覆された編組構造は、周囲の室温を乾燥させることができ、その結果、上記の各々よりも遅い速度でＤＭＡ放出が生じる。
【００５６】
ポリマー被覆編組から溶媒が放出された後、被覆編組をポリマーのガラス転移温度未満に冷却して、編組上のポリマーを可塑化する。一旦冷却されると、被覆された編組はマンドレルから解放される。マンドレルがＰＴＦＥで被覆されている場合、編組はマンドレルから自己解放することもあれば、容易に解放させられることもある。マンドレルが被覆されていない場合、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）などの放出剤を用いて、マンドレルから被覆された編組の除去を容易にすることができる。編組上に形成された得られたエラストマー膜フィルタは、１００〜１０００％の伸長の範囲にわたって弾性的に変形され得る。ペレタンに加えて、膜は、脂肪族ポリエーテル系熱可塑性ポリウレタン（ＴＰＵ）、及びスチレン−イソプレン−ブタジエン−スチレン（ＳＩＢＳ）などの他のウレタンを備える他の熱可塑性エラストマーから形成され得るが、これらに限定されるものではない。これらのポリマーは、適切な溶媒に溶解するか、又はそれらの融点まで加熱して流体を形成することができる。
【００５７】
一例として、動的圧力制御要素３８’としての使用に適したマイクロバルブの様々な実施形態が、参照によって本明細書に組み込まれる、本願と同じ発明者の米国特許第８６９６６９８号明細書、米国特許出願公開第２０１５／０２７２７１６号明細書及び米国特許出願公開第２０１５／０３０６３１１号明細書に開示されている。
【００５８】
静的圧力制御要素３８”は、拡張するように作動され得るか、又は自己拡張し得る。静的圧力制御要素３８”は、流体拡張可能バルーン４０”（図６及び７）、自己拡張（非動的）フィルタ４０”’(図８）、又はマレコット（図９）などの機械的拡張可能デバイス４０””を備え得る。これらの静的圧力制御要素３８”の各々は、静的圧力制御要素の周囲の血管内の流れを遮断するのに十分に拡張されることによって血管を閉塞し得、血管内及び要素３８”の周囲の局所的な流体圧力条件を考慮して大きさを調節しない。同様に、静的圧力制御要素３８”はまた、血管内のその位置を蛍光透視的に同定するために、放射線不透過性マーカー４４”を備え得る。
【００５９】
図１０を参照すると、このシステムは、近位開口部５２と、遠位開口部５４と、これらの間の管腔５６、及び穿孔先端５８を備えた到達針５０を備えることもできる。到達針５０は、湾曲していることが好ましい。穿孔先端５６は、除去可能な閉鎖器６０の末端にあってもよく、これを除去すると、遠位開口部５４が露出する。穿孔先端５６は、血管、特に門脈を直接的に穿孔し、到達針の遠位開口部５４と門脈の内部を連通する様式で門脈の内部に入るように構成されかつ大きさが決められている。一実施形態では、到達針は、そこを通るガイドシース１２の長手方向の通過を可能にする大きさの管腔を備える。このシステムはまた、以下に記載するように、ガイドシース１２上の到達針５０の移動を容易にするために、特にガイドシースが門脈に挿入された後に、交換デバイス（図示せず）を含んでいてもよい。
【００６０】
図２０を参照すると、別の実施形態のシステム３１０は、第１及び第２の管腔３３４、３３５を有するカテーテル３１４を備える。動的又は静的な第１の閉塞器３３８が、カテーテルの遠位端３２６に隣接するカテーテル３１４に提供される。静的な第２の閉塞器３２８が、第１の閉塞器３３８に対して近位に変位したカテーテル３１４に提供される。第１の管腔３３４は、カテーテルの遠位端３２６にある遠位オリフィス３３６と流体連通しており、第１の閉塞器３３８に開口しており、第２の管腔３３５は、第２の閉塞器３２８と流体連通しており、十分な量の流体がその中に注入されると、第２の閉塞器３２８の拡張を引き起こすように適合している。
【００６１】
次に図２１に移ると、システム４１０の別の実施形態では、第１及び第２カテーテル４１４、４１６は、一方が他方の内部で同軸に延びる。動的閉塞器４３８は、第１のカテーテル４１４の端部に設けられ、第２の閉塞器４２８（折り畳まれた構成で示される）は、第２のカテーテル４１６の端部に設けられる。機械的に拡張可能なマレコットの形態の第２の閉塞器４２８は、複数の半径方向に拡張可能なフラップ４２９ａ、４２９ｂ（この図には２つのフラップが示されているが、図９に示されているように追加のフラップが意図されている）を画定し、これらのフラップはそれぞれヒンジ点４３０ａ、４３０ｂで曲がることができる。第２のカテーテル４１６の遠位端は、第１のカテーテル４１４に対して、例えばクリンプカラー４１７で固定される。図２２を参照すると、第１のカテーテル４１４が第２のカテーテル４１６に対して後退すると、第２の閉塞器４２８は拡張する。
【００６２】
図１７に移ると、システム２１０の別の実施形態が示される。システム２１０は、その遠位端に圧力制御要素２３８を有するカテーテル２１６を備える。システムは、さらに、局所的な圧力又は圧力に相関するタイミング事象に基づいて注入液の注入を可能にするように適合された内部の圧力検出要素２８０、及び／又は、外部の圧力応答性タイミング要素２８２を備える。
【００６３】
圧力検出要素２８０は、カテーテル２１６の近位端又は遠位端に連結することができ、又は圧力が有利に感知される適切な位置へのカテーテル２１６との共存のための他の構造として、又は別々のガイダンスとして提供することができる。注入タイミング要素２８２は、システムに直接的に又はワイヤレスで連結することができる。システム２１０は、さらに、ガイドシース１２及び針５０に関して前述したように、外側ガイドシース及び到達針を備えている。システム２１０は、任意に、カテーテル１４及び閉塞デバイス２８に関して前述したように、別の遠位閉塞デバイスを有する別のカテーテルを備えることができる。圧力検出要素２８０は、心臓又は標的器官における圧力を検出する圧力センサ又は他のシステムとすることができる。圧力検出要素２８０は、カテーテル２１６の近位端、例えばマルチポートハブ２８４で連結されてもよいが、カテーテル２１６の遠位端と連通しており、局所圧力をユーザに特定する。この識別は、圧力検出要素２８０に連結されたメータ又はディスプレイ２８６によって行われてもよい。これにより、意図した血圧の間、血圧の変化、又は心臓又は標的器官における圧力の変化に対する所定の時間遅延で、注入液を注入することができる。
圧力検出要素２８０は、例えば、拡張期に注入を許可又は作動させることができ、収縮期に注入を停止又は不作動させることができる、これは、標的器官における圧力差を増加させ、注入物の器官取り込みを最大にする。
【００６４】
さらに、圧力検出要素２８０は、圧力状態の検出時にマルチポートハブ２８４を通して治療剤を自動的に注入するポンプ２８８に任意に連結されてもよい。圧力事象は急速に循環することができるので、検出された圧力条件での注入の自動化は、検出された圧力条件に急速に応答する際の制限として、人間の応答時間を除去する。さらに、ポンプ２８８は、閉ループ方式で注入速度を修正して、治療の投与中に意図した圧力値を生じるように操作することができる。
【００６５】
一実施形態では、圧力応答性の注入タイミング要素２８２は、心拍周期の一部に続く設定されたタイムオフセットでポンプ２８８を介して注入液を注入することを可能にするように構成されており、心臓での圧力変化後に標的器官で生じる圧力の結果的な変化を説明することができるような遅延を伴う。一例として、タイミング要素は、ＥＫＧ又はパルスオキシメータへの接続を含んでもよい。
【００６６】
次に図１１に移ると、システム１０に関して記載された１つの使用方法（しかし、一般にシステム１１０及び２１０に適用可能である）において、到達針５０は、そこから支流血管が延びる一次血管に展開され、又は、一次血管に隣接しかつ直接連通する血管内に展開される。例えば、脾静脈（ＳＶ）から延びる支流血管の治療のために、到達針５０は、好ましくは他の血管内血管を横断することなく、隣接する門脈（ＰＶ）に直接挿入され、これは、超音波の可視化の助けで門脈を直接穿刺することによって達成することができる。次に、図１２に示すように、ガイドシースを到達針を通して門脈内に挿入し、到達針を引き抜き、ガイドシースを門脈（ＰＶ）内の位置に残す。あるいは、交換デバイス（図には示していない）を用いて到達針をガイドシースに交換する。それにもかかわらず、ガイドシース１２を門脈（ＰＶ）内に進めることができる。第１及び／又は第２のカテーテル１４、１６は、ガイドシース１２に予め装填され、好ましくはガイドシースの遠位端２２に向かって進めることができる（図２に示すように）。代わりに、ガイドシース１２は、共に又は必要に応じて個別に進められる、第１及び／又は第２のカテーテル１４、１６無しで進められうる。さらに別の代替として、ガイドシース１２は、第１及び／又は第２のカテーテル１４、１６をガイドシース内で部分的に進めてもよい。第１及び第２カテーテル１４、１６の両方を用いる別の方法では、ガイドシースが門脈（ＰＶ）に位置した後、第１カテーテル１４をガイドシースの遠位端まで進める。
【００６７】
図１３を参照すると、１つの方法に従い、最初に、第１のカテーテル１４の遠位端の静的閉塞要素２８を、次に、ガイドカテーテル１２から外に進め、門脈（ＰＶ）を通して、膵臓（Ｐ）を横断する脾静脈（ＳＶ）及び脾臓（Ｓ）の起始部まで進める。静的閉塞要素２８が脾臓（Ｓ）に隣接する脾静脈（ＳＶ）の末端にあると、静的閉塞デバイス２８は、例えば、第１のカテーテル１４に沿った流体拡張を介して拡張され、脾臓への門脈流を閉塞する。
【００６８】
その後、門脈（ＰＶ）及び脾静脈（ＳＶ）を通して大量の造影剤を注入し、門脈及び脾静脈の解剖学的構造を画像化する。好ましくは、造影剤は、ガイドカテーテル１２を通して注入される（図３に示される管腔１８を通して、第１及び第２カテーテルの周囲、又はその専用管腔のいずれかを通して）、より好ましくはないが、造影剤は、第１の閉塞要素の近位に位置する第１カテーテルの穴を通して注入され得るが、容積及び圧力は、より大きな直径のガイドカテーテルを通して注入されるほど好ましくないであろう。造影剤は、静的閉塞要素２８によって脾臓（Ｓ）に入るのを妨げられるため、脾静脈（ＳＶ）及び脾静脈（ＳＶ）から離れて膵臓（Ｐ）の深部に延びる支流血管（ＦＶ）を標的とする。次いで、静的閉塞要素２８は拡張状態のままであってもよく、又は任意に収縮を介して収縮させ、再び脾臓（Ｓ）と門脈（ＰＶ）との間の血流を可能にする。
【００６９】
次にガイドワイヤ６２を、造影剤によって提供される視覚化の誘導下で、ガイドカテーテル１２を通して進め、脾静脈から延びる第１の支流血管内に誘導する。ガイドワイヤ６２はマイクロワイヤーであり、好ましくは０．４ｍｍ（０．０１４インチ）〜０．５ｍｍ（０．０２０インチ）である。治療システム１０の第１の実施形態を使用して、ガイドワイヤは、第１のカテーテルに対して平行及び非同軸に進められ、治療システム１１０の第２の実施形態を使用して、ガイドワイヤは、第１のカテーテルを通して、その側面開口部１７４から進められる（図１６）。
【００７０】
次に図１４を参照すると、第２のカテーテル１６をガイドワイヤ６２を覆って進め、第２の閉塞デバイス３８が第１の支流血管の開口部において又はそれを越えているようにする。第２の閉塞デバイスが静的デバイス３８”、３８”’、３８”である場合、次いで、それを第１の支流血管内の流体通路を遮断するように拡張される。第２の閉塞デバイス３８’が動的である場合、注入された治療剤の増大した流体圧に曝されると、第２の閉塞デバイスは自動的にそれに拡張するため、支流血管壁への前拡張は不要である。次いで、治療剤を、第２のカテーテル１６を通して、第２の閉塞デバイス３８の遠位に、そして支流血管内に圧力下で注入する。治療剤は、組織浸透の進行を監視するために、造影剤と組み合わせて注入されることが好ましい。このような圧力で、好ましくは、治療剤は、循環血流によって供給されない組織の低酸素領域に深く押し込まれる。このように、治療は、他の治療方法によってサービスされない組織に到達することができ、比較的長期間効果的であるように組織内に留まる。
【００７１】
治療剤の種類に応じて、異なる注入処置が好適に利用される。放射線塞栓球などの「重い」注入液については、球体が懸濁液から落ち着かないように、球体が標的組織、すなわち腫瘍に到達する前に送達するように、第２のカテーテル１６内で球体と血管をできるだけ速く前方に駆動するために、薬剤を体外から第２のカテーテル１６を通して比較的高圧、例えば２．１ＭＰａ（３００ｐｓｉ）〜８．３ＭＰａ（１２００ｐｓｉ）で注入する。注入圧は、圧力よりも９８Ｐａ（１０ｍｍＨｇ）〜２ｋＰａ（２００ｍｍＨｇ）の血管内の液圧の正味の増加を生成することが好ましい。従来のマイクロカテーテルを通して注入すると、「重い」注入液は実質的に逆流するであろう。第２のカテーテル１６及び第２の閉塞要素３８は、かかる処置で必要とされるミリ秒程度の圧力の急速な増加を支持することができる。このような注入処置は、高い剪断速度条件の発現をもたらす可能性があり、これは「重い」注入液の問題ではない。
【００７２】
様々の生物学的輸液、特にＣＡＲ−Ｔ、ＣＡＲ−ＮＫ、ＴＣＲ−Ｒ、ＴＣＲ−ＮＫ、及びそれらの、細胞又はその組み合わせなどの細胞に対しては、セルの損傷を防ぐ、及び／又は細胞の早期活性化を防ぐために、比較的低い剪断速度が望まれる。したがって、別の方法が好ましい。細胞は、比較的低い圧力（例えば、２．１ＭＰａ（３００ｐｓｉ）未満）で患者の外部から第２のカテーテル１６を通って注入され、細胞が第２のカテーテルから出て支流血管に入った後、より低い剪断速度で、一回のボーラス投与量の生理食塩水が、有意に高い圧力（２．１ＭＰａ（３００ｐｓｉ）超）で第２のカテーテルを通って流されて、生物学的注入剤の腫瘍内深くへの遠位流を促進し、支流血管から腫瘍及び／又は組織の新たに開かれた領域への注入剤の前方流を支持する。生物学的製剤を注入するステップと流すステップの２つのステップを繰り返すことができる。
【００７３】
図６に戻ると、生物学的注入のための１つの実施形態では、第２のカテーテル１６の近位端は、第１及び第２のポート９２、９４に連結されたハブ９０を２方向栓９６に備える。第１のポート９２は生物学的輸液を受け取ることを意図しており、第２のポート９４は生理食塩水を受け取ることを意図している。栓９６は、第１のポート９２と第２のカテーテル１６とを連通するように最初に設定され、生物学的注入液は比較的低圧で注入される。次に、栓９６は、第２のポート９４と第２のカテーテル１６とを連通するように再構成され、第２のカテーテルは、好ましい圧力及び時間プロファイルに従って流される。例えば、第２のカテーテル１６は、第２のカテーテルから残存する生物学的注入液を除去するために２ｍＬで比較的低圧で流され、その後、８．３ＭＰａ（１２００ｐｓｉ）の比較的高圧で２０ｍＬで流され、又は２．１ＭＰａ（３００ｐｓｉ）〜１３．８ＭＰａ（２０００ｐｓｉ）の間で上下に循環され得る、生物学的注入液及び生理食塩水の流しを比較的異なる圧力で注入するための他の適切なプロファイルを使用することができる。生物学的注入に続く生理食塩水の注入は、生物学的注入物の組織への深い浸透を促進するために繰り返されることが好ましい。第２のカテーテルからの注入と流しは、手動で行うこともあれば、ポンプを介して行うこともある。
【００７４】
任意に、全身圧力に対する注入圧力を監視するために、注入圧力を各注入後に測定することができる。より具体的には、標準的な血圧計又は他の血圧計を用いて、全身の患者血圧を測定することができる。次いで、第２のカテーテルのハブに連結された血圧モニタを利用して、注入対象での圧力を測定する。治療剤は、注入対象が全身圧力、全身圧力より９８Ｐａ（１０ｍｍＨｇ）上、又は全身圧力より２ｋＰａ（２００ｍｍＨｇ）上を測定するまで注入する。
【００７５】
図３１に移ると、本明細書に記載される治療に使用するためのシステムの別の実施形態が示される。システム１３００は、その遠位端に静的閉塞デバイス１３２８を有する第１のカテーテル１３１４と、その遠位端に動的閉塞デバイス１３３８を有する第２のカテーテル１３１６とを備える。以前の実施形態とは異なり、動的閉塞デバイス１３３８は、第２のカテーテル１３１６上の比較的遠位の位置のみに装着され、その装着部の比較的近位の位置でより大きな直径まで外側に拡張可能であるように方向が逆転される。さらに、動的閉塞デバイスの近位の第２カテーテル１３３９の遠位部は、第２カテーテルの第１管腔と連通している複数の半径方向孔１３４０を備える。第２のカテーテルの第１の管腔は、閉鎖された遠位端１３４２を有する。第２のカテーテル１３３９は、また、ガイドワイヤ１３５０を通過させるための開放遠位端１３４４を有する第２の管腔を備え得る。身体内部のシステムとして使用する場合、第２のカテーテル１３１６は、静的閉塞デバイス１３２８と動的閉塞デバイス１３３８との間の可変距離を規定するために、第１のカテーテル１３１４に対して長手方向に変位可能であり、その間に半径方向孔が位置している。第１及び第２カテーテルの近位端はハブ１３５２に連結されている。
【００７６】
実施形態では、第１カテーテルと第２カテーテルは、互いに対して長手方向に移動することができる。１つの実施形態では、第１カテーテルと第２カテーテルは互いに分離しており、図３１に示すように、互いに平行に延びていてもよい。別の実施形態では、第２のカテーテル１３１６ａは、図３２に示すように、第１のカテーテル１３１４ａ内の第３の管腔１３５２ａを通って延びることができる。
【００７７】
さらに別の実施形態では、静的閉塞デバイス１３２８ｂと動的閉塞デバイス１３３８ｂは、単一のカテーテル１３１４ｂに沿って比較的ずれた位置に固定され、静的閉塞デバイス１３２８ｂと動的閉塞デバイス１３３８ｂとの間のカテーテル１３１４ｂには半径方向の孔１３４０ｂが設けられている。静的閉塞デバイス１３２８ｂ及び動的閉塞デバイス１３３８ｂの位置は、内部腸間膜静脈の分枝及び脾臓などの解剖学的標識点の間の一定の距離を調整するように設計されている。この実施形態はまた、異なる解剖学的距離を調整するために、並びに異なる器官、組織及び血管において実施される異なる処置を調整するために、異なる大きさで提供されてもよい。
【００７８】
図３４を参照すると、１つの使用方法において、第１及び第２カテーテル１３１４、１３１６は門脈（ＰＶ）を通って脾静脈（ＳＶ）に進められ、静的閉塞デバイス１３２８は下腸間膜静脈（ＩＭＶ）の分枝のすぐ遠位に位置し、動的閉塞デバイス１３３８は脾臓のすぐ近位に位置する。脾静脈（ＳＶ）から延びる支流血管（ＦＶ）は、２つの閉塞デバイス１３２８、１３３８の間に位置する。次に、静的閉塞デバイス１３２８を通過する血管内の流れを遮断するために、静的閉塞を十分に拡張するために、生理食塩水などの拡張媒体を第１カテーテル１３１４を通して静的閉塞デバイス１３２８内に注入する。次に、２つの閉塞デバイス１３２８、１３３８の間で、第２のカテーテル１３１６の第１の管腔を通して加圧下で治療剤を注入し、孔１３４０から脾静脈（ＳＶ）に注入する。治療剤が孔１３４０から出ると、動的閉塞デバイス１３３８の（支流血管（ＦＶ）に面する）近位側の方が動的閉塞デバイスの（脾臓に面する）遠位側よりも高い圧力が存在するように、脾静脈（ＳＶ）内の圧力が自然血圧を超えて増加する。これにより、逆向きの動的閉塞デバイス１３３８は、増加した圧力下で拡張し、治療剤の流れが動的閉塞デバイス１３３８の遠位に流れるのを妨げ、脾臓に向かう。従って、治療剤は支流血管（ＦＶ）に圧力下で強制される。治療剤の注入が完了すると、圧力は動的閉塞デバイス１３３８の近位側及び遠位側で平衡化し、動的閉塞デバイス１３３８は少なくとも部分的に自動的に再び折り畳まれ、それによって流れが可能となる。同様の処置は、図３３に示した単一のカテーテル実施形態で達成することができる。
【００７９】
図１８を参照すると、治療剤の別の注入方法に従い、図１７のシステム２１０に従ってシステムを提供し、患者内で進めることができる。システム２１０は、内部の圧力検出要素２８０と外部の圧力応答型のタイミング要素２８２両方、又は、タイミング要素のない圧力検出要素の備えることができる。処置の適切なポイントで、圧力検出要素２８０を３００で作動させて、注入のための標的位置での圧力状態又は患者内の別の局所状態、例えば心臓での圧力状態を検出する。このシステムは、このような状態が３０４で発生するまで、３０２でこのような状態を継続的に監視する。３０４での圧力条件の検出に際して、システムは、圧力事象の検出後の予めプリセットされた期間、治療剤の注入を遅延させるためにタイムオフセットがプリセットされているかどうかを３０６で決定する。タイムオフセットが３０６に設定されている場合、システムはタイムオフセットを３０８に待つ。その後、３０８での遅延の後、ポンプは３１０で作動させられ、決められた量の治療剤を患者に３１２で注入する。オフセットが３０６に設定されていない場合、システムは直ちにポンプを３１０に作動させる。この方法は、治療剤の全用量を３１２で注入すること、又は代替的に治療剤の部分用量を注入することを備える。いくつかの圧力条件が満たされるたびに、用量の特定の部分を注入することができる。例えば、１００ｍＬの治療用量に対して、各２５ｍＬの４回の部分的投与を、各々予めプリセットされた圧力条件の検出時に注入することができる。
【００８０】
図１９を参照すると、治療剤の注入のための別の圧力応答法に従い、図１７のシステム２１０に従い、システムを提供し、患者に進めることができる。このシステムは、血管内圧検出要素２８０とタイミング要素２８２、又は血管内圧検出要素を持たないタイミング要素２８２の両方を備えることができる。処置の適切なポイントで、タイミング要素２８２を３００操作して、患者のバイタルサインを測定する。このようなバイタルサインは、患者の外部で測定することができ、患者のシステム内の圧力の直接的な監視を必要としない。しかし、測定されたバイタルサインは患者の脈拍と相関しており、従って、患者の血管系内で生じる圧力事象を確実に示す。一例として、パルスオキシメータ又はＥＫＧをタイミング要素として使用することができる。システムは、適切なタイミング条件が４０４で検出されるまで、４０２でタイミング条件を継続的に監視する。４０４におけるタイミング事象の検出は、システムが、タイミング事象の検出後の予めプリセットされた期間、治療剤の注射を遅延させるためにタイムオフセットがプリセットされているかどうかを４０６で決定する。タイムオフセットが４０６に設定されている場合、システムはタイムオフセットを４０８に待つ。その後、４０８での遅延の後、ポンプは４１０で作動させられ、決められた量の治療剤を患者に４１２で注入する。オフセットが４０６に設定されていない場合、システムはただちにポンプを３１０に作動させる。この方法は、治療剤の全用量を４１２で注入すること、又は代替的に治療剤の部分用量を注入することを備える。システムは血管系の外部のバイタルサインを測定するにもかかわらず、血管内圧に応答する圧力に適合されることが認識される。
【００８１】
図１８及び図１９に関して説明された方法は、圧力検出要素とタイミング要素の両方がシステムに組み込まれている場合に、別々に使用され得るか、又は組み合わされ得る。
【００８２】
上記の方法にかかわらず、注入は、目標用量が注入されるか、視覚化を通して下流非標的側副血管の増強が実現されるか、又は目標圧に到達するまで、好ましくは継続する。
【００８３】
支流血管内の第２のカテーテル１６を介する注入の終了時に、第２の閉塞要素３８、１３８が折り畳まれる（又は、別の実施形態に従い、唯一の閉塞要素２３８が折り畳まれる）。選択肢として、第２の閉塞要素３８、１３８、２３８を支流血管内に展開し、折り畳まれる前に、血管をゆっくり吸引して圧力を緩和し、注入液の逆流を防止する。第２の閉塞要素が一旦折り畳まれると、治療剤は脾静脈を通過し始め、門脈に入ることがある。したがって、治療剤が全身循環を開始するにつれて、治療剤を希釈するために、第２のカテーテル及びガイドカテーテルの少なくとも１つを通して、再び生理食塩水をさらに注入する。
【００８４】
次いで、ガイドワイヤ６２を別の第２の支流血管内に進め、ガイドワイヤ上の第２のカテーテルを第２の支流血管内に進め、第２の支流血管内に圧力下で治療剤の用量の追加部分を提供することにより、治療を継続することができる。このプロセスは、支流血管の１つ以上を通して選択された標的組織に適切な用量が注入されるまで繰り返してもよい。注入が完了した後、１本目と２本目のカテーテルとガイドカテーテルを次に門脈から引き抜き、患者の外に出す。図１５を参照すると、記載された方法に従って注入されたブタ膵臓が示され、強調された領域は、ここに記載された方法を用いて注入液によって得られた浸透の深さを示す。
【００８５】
前述のように、このシステムは、第１のカテーテル及び閉塞要素２８なしで使用することができ、注入は、第２のカテーテルの遠位オリフィスのみを通して、そして外に行う。圧力検出要素及び／又は注入タイミング要素は、結果的に第２のカテーテルに連結される。
【００８６】
本明細書に記載されるシステム及び処置は、既知の先行技術を上回る幾つかの利点を提供する。２つの同軸バルーン（又は２つのフィルタ）を備えるシステムと比較して、本明細書の治療システム及び方法は、治療剤の正確な標的注入を提供する。さらに、治療システム及び方法は、高圧注入を可能にし、治療剤を標的組織に深く延ばし、さもなければ治療に閉じられる可能性のある血管をさらに開くことを可能にする。これは、少なくとも部分的には、注入がシステムの末端に提示され、方法で使用されるシステムが圧力制御を可能にするためである。以前のデバイスで使用されたカテーテルの大きさを考慮すると、門脈又は脾静脈などの大きな断面血管で腫瘍圧を克服するために有意な圧力を発生することは実行不可能であることを理解すべきである。第２のカテーテルのハブで測定される有意な注入圧力を達成するために、血管直径に対するカテーテル内直径の好ましい適切な比は１：８である、すなわち、０．５ｍｍ（０．０２１インチ）の内直径カテーテルは４．３ｍｍ（０．１６８インチ）の血管に十分適している。加えて、動的な第２閉塞要素３８”は、圧力が増加するにつれて自動的に拡張する、これは、例えば、治療剤の注入に起因する局所的な圧力条件に応答して、自動的に、初期直径に対して直径の最大３倍の増加を可能にする。さらに、動的な第２閉塞要素３８”は、フィルタとバルブの両方である。フィルタは、血漿及び造影剤の流動を可能にし、インターベンション実施者に局所流動状態の指標を提供する。バルブは、逆流血を捕捉するために展開中に実質的に直ちに動的に拡張し、動脈の全身平均圧に急速に到達する。バルブは作動して支流血管を閉塞し、圧力が上昇して血管が拡張しようとすると、バルブは閉塞を増大させる。対照的に、バルーンは圧力が上昇し血管が拡張するにつれて閉塞性が低下する。
【００８７】
上記のシステム及び方法は、膵臓の治療に関して特に記載されているが、システム及び方法は、他の器官及び組織の治療を提供するために、同様の方法で明確に使用することができる。
【００８８】
一例として、システム及び方法を前立腺癌の治療に使用することができる。前立腺は、動脈到達又は静脈到達のいずれかからアプローチすることができる。動脈アプローチでは、前立腺を大腿動脈又は橈骨動脈のいずれかからアプローチすることができる。大腿動脈アプローチでは、標準的な方法論を用いて大腿動脈から腸骨動脈に到達する。次に、閉塞器付きカテーテルを内腸骨動脈、次いで膀胱動脈、次いで前立腺動脈に追跡する。橈骨動脈アプローチでは、標準的な方法論を用いて橈骨動脈に到達する。次に、閉塞器付きカテーテルを橈骨動脈から上腕動脈、腋窩動脈、鎖骨下動脈、大動脈弓、そして下行大動脈まで追跡する。そこから、腸骨動脈、内腸骨動脈、膀胱動脈、そして前立腺動脈へと追跡を続ける。静脈アプローチでは、大腿静脈に到達した後、骨盤の内腸骨静脈及び前立腺静脈を選択的に挿管する。このアプローチにかかわらず、一旦、閉塞器が前立腺と密接に流体連通している血管内に配置されると、少なくとも１つの閉塞器は、治療剤の流動を拘束するために、治療剤の注入の前及び／又は実質的に同時に拡張され、治療剤による前立腺の血管の深い貫通を作り出す閉塞器の上昇した下流圧を発生させる。
【００８９】
別の例として、システム及び方法を甲状腺癌の治療に使用することができる。甲状腺は、動脈到達又は静脈到達のいずれかからアプローチすることができる。動脈到達では、少なくとも大腿動脈又は橈骨動脈から甲状腺にアプローチすることができる。大腿動脈アプローチでは、標準的な方法論を用いて腸骨動脈に到達する。次に、閉塞器付きカテーテルを大動脈に、次に大動脈弓に追跡する。そこから下甲状腺動脈は鎖骨下動脈から甲状頚動脈幹の分枝から、上甲状腺動脈は外頚動脈から発生する。橈骨動脈アプローチでは、標準的な方法論を用いて橈骨動脈に到達する。次に、閉塞器付きカテーテルを橈骨動脈、上腕動脈、腋窩動脈、鎖骨下動脈、及び下甲状腺動脈まで追跡する。さらに別の動脈アプローチでは、カテーテルを橈骨動脈から上腕動脈、腋窩動脈、鎖骨下動脈、腕頭動脈幹、頸動脈、次いで上甲状腺動脈まで追跡する。１つの静脈アプローチでは、カテーテルと閉塞器を上大静脈から腕頭静脈、下甲状腺静脈まで追跡する。別の静脈アプローチでは、カテーテル及び閉塞器を上大静脈から腕頭静脈、内頸静脈、及び上甲状腺静脈まで追跡する。このアプローチにかかわらず、一旦閉塞器が甲状腺と密接な流体連通している血管内に配置されると、少なくとも１つの閉塞器は、治療剤の流動を拘束するために、治療剤の注入に先立って、及び／又は実質的に治療剤の注入と同時に拡張され、治療剤による甲状腺の血管の深い貫通を作り出す、閉塞器の上昇した下流圧を発生させる。
【００９０】
別の例として、システム及び方法は、動脈到達又は静脈到達のいずれかからアプローチすることができる、頭頸部の癌の治療に使用することができる。動脈到達では、頭頸部は少なくとも大腿動脈又は橈骨動脈からアプローチできる。大腿動脈アプローチでは、標準的な方法論を用いて腸骨動脈に到達する。次に、閉塞器付きカテーテルを大動脈に、次に大動脈弓に追跡する。そこから腕頭動脈幹に到達でき、カテーテルを総頸動脈に進めた後、上喉頭動脈に進める。あるいは、標準的な方法論を用いて腸骨動脈に到達する。その後、カテーテルを大動脈、次いでアーチックアーチに追跡する。そこから腕頭動脈幹に到達し、総頸動脈、次いで外頸動脈を介してカテーテルを進める。次に、顔面動脈、肺胞動脈、又は上顎動脈を腫瘍の位置に応じて選択することができる。橈骨動脈アプローチでは、標準的な方法論を用いて橈骨動脈に到達する。次に、閉塞器付きカテーテルを橈骨動脈、上腕動脈、腋窩動脈、鎖骨下動脈、及び腕頭動脈に追跡する。そして、カテーテルを総頸動脈と外頸動脈に進める。そこから、顔面動脈、肺胞動脈、又は上顎動脈を腫瘍の位置に応じて選択することができる。橈骨動脈アプローチでは、標準的な手技を用いて橈骨動脈に到達し、次にカテーテルを橈骨動脈から上腕動脈、腋窩動脈、鎖骨下動脈、腕頭動脈幹、総頸動脈、次に上喉頭動脈まで追跡する。１つの静脈アプローチでは、カテーテル及び閉塞器を上大静脈から腕頭静脈、鎖骨下静脈、外頸静脈、及び前頸静脈まで追跡する。別の静脈アプローチでは、カテーテル及び閉塞器を上大静脈から腕頭静脈、内頸静脈、上甲状腺静脈及び喉頭静脈まで追跡する。さらに別の静脈アプローチでは、カテーテル及び閉塞器を上大静脈、腕頭静脈、内頸静脈、及び顔面静脈、肺胞静脈、又は上顎静脈のうちの１つまで追跡する。このアプローチにかかわらず、一旦閉塞器が治療を必要とする頭部又は頸部の標的組織と密接に流体連通した血管内に配置されると、少なくとも１つの閉塞器は、治療剤の流動を拘束するために、治療剤の注入前及び／又は治療剤の注入と実質的に同時に拡張され、治療剤による標的組織の血管の深い貫通を作り出す閉塞器の上昇した下流圧を発生させる。
【００９１】
別の例として、システム及び方法は、動脈到達、静脈到達、又は心室アプローチからアプローチすることができる、脳の癌の治療に使用することができる。動脈到達では、脳は少なくとも大腿動脈又は橈骨動脈からアプローチできる。大腿動脈アプローチでは、標準的な方法論を用いて腸骨動脈に到達する。次に、閉塞器付きカテーテルを大動脈に、次に大動脈弓に追跡する。そこから腕頭動脈幹に到達でき、カテーテルを総頸動脈、次いで内頸動脈、ウィリス動脈輪に進める。そこから、左右の中大脳動脈又は前大脳動脈に到達できる。あるいは、腕頭動脈幹に到達でき、カテーテルを椎骨動脈、脳底動脈、ウィリス動脈輪に進める。そこから、左右の中大脳動脈又は前大脳動脈に到達できる。橈骨動脈アプローチでは、標準的な方法論を用いて橈骨動脈に到達する。次に、閉塞器付きカテーテルを橈骨動脈、上腕動脈、腋窩動脈、鎖骨下動脈、及び腕頭動脈に追跡する。そして、カテーテルを総頸動脈、内頸動脈、ウィリス動脈輪に進める。そこから、左右の中大脳動脈、又は前大脳動脈を、腫瘍の位置に応じて到達のために選択することができる。別の橈骨動脈アプローチでは、カテーテルを橈骨動脈から上腕動脈、腋窩動脈、鎖骨下動脈、その後腕頭動脈に進める。そして、カテーテルを椎骨動脈、脳底動脈、ウィリス動脈輪に進める。そこから、左右の中大脳動脈、又は前大脳動脈を、腫瘍の位置に応じて到達のために選択することができる。１つの静脈アプローチでは、標準的な手技を用いて頸静脈に到達し、カテーテルと閉塞器をS状静脈洞に進め、その後横静脈洞に進める。横静脈洞から、様々な到達ポイントに到達することができる。例えば、横静脈洞を用いて、カテーテルを上錐体静脈洞、海綿静脈洞、眼静脈、蝶頭頂静脈洞、又は後方海綿静脈間静脈洞に進めることができる。また、横静脈洞から、Lａｂｂeの静脈及びトローラードの静脈に到達を提供することができる。また、横静脈洞から、直静脈洞、及び下矢状静脈洞、内大脳静脈、又はローゼンタール基底静脈のいずれかに到達することができる。また、横静脈洞から、上矢状静脈洞に、次いで皮質静脈又はトロラード静脈のいずれかに到達することができる。脳室アプローチでは、頭皮を小さく切開した後、頭蓋に小さな穴を開ける。頭蓋骨に穴が開くと、脳の保護膜に小さな開口部ができる。切開、孔、開口部は側脳室へのカテーテル留置に適合する。その後、デバイスを心室間孔、第３心室、中脳水道、又は第４心室内の標的位置まで追跡する。このアプローチにかかわらず、一旦、治療を必要とする脳の標的組織と密接に流体連通している血管又は脳室に閉塞器を配置すると、少なくとも１つの閉塞器は、治療剤の流動を拘束するために、治療剤の注入前及び／又は治療剤の注入と実質的に同時に拡張され、治療剤による標的組織の血管及び／又は脳室の深い貫通を作り出す閉塞器の上昇した下流圧を発生させる。
【００９２】
別の例として、システム及び方法は、動脈到達又は静脈到達のいずれかからアプローチすることができる、心臓の癌の治療に使用することができる。動脈到達において、心臓は、少なくとも大腿動脈又は橈骨動脈からアプローチすることができる。大腿動脈アプローチでは、標準的な方法論を用いて腸骨動脈に到達する。次に、閉塞器付きカテーテルを大動脈に、次に大動脈弓に追跡する。そこから、左主冠動脈にカテーテルを進め、左前室下降冠動脈又は左回旋冠動脈のいずれかにする。あるいは、標準的な方法論を用いて腸骨動脈に到達する。その後、カテーテルを大動脈に、次いで大動脈弓に追跡する。そこから、カテーテルを右主冠動脈に右後室間動脈又は辺縁動脈のいずれかに進める。橈骨動脈アプローチでは、標準的な手技を用いて橈骨動脈に到達し、次にカテーテルを橈骨動脈から上腕動脈、腋窩動脈、鎖骨下動脈、腕頭動脈幹、次に大動脈弓まで追跡する。次いで、カテーテルを左主冠動脈に進めて、左前室下降冠動脈又は左回旋冠動脈のいずれかにする。又は、標準的な手技を用いて橈骨動脈に到達する。次に、カテーテルを橈骨動脈から上腕動脈、腋窩動脈、鎖骨下動脈、腕頭動脈、その後大動脈弓に進める。その後、カテーテルを右主冠動脈に進め、その後右後室間動脈又は辺縁動脈のいずれかに進める。静脈アプローチでは、標準的な手技を用いて頸静脈に到達する。その後、腕頭静脈から上大静脈までカテーテルを追跡する。次に、カテーテルを冠静脈洞まで追跡し、大心静脈、前心静脈、中心静脈、又は小心静脈まで進める。このアプローチにかかわらず、一旦閉塞器が治療を必要とする心臓の標的組織と密接に流体連通した血管内に配置されると、少なくとも１つの閉塞器が、治療剤の流動を拘束するために、治療剤の注入前及び／又は治療剤の注入と実質的に同時に拡張され、そして治療剤による標的組織の血管の深い貫通を作り出す閉塞器の上昇した下流圧を生成する。
【００９３】
別の例として、システム及び方法は、大腿動脈又は橈骨動脈のいずれかからの動脈到達からアプローチすることができる、子宮癌及び子宮頸癌の治療に使用することができる。大腿動脈アプローチでは、標準的な方法論を用いて腸骨動脈に到達する。次に、閉塞器付きカテーテルを内腸骨動脈、次に膣動脈、次に膣動脈叢に追跡する。又は、腸骨動脈から、デバイスを内腸骨動脈、次いで子宮動脈、次いで子宮動脈叢に追跡することができる。橈骨動脈アプローチでは、標準的な手技を用いて橈骨動脈に到達し、次にカテーテルを橈骨動脈から上腕動脈、腋窩動脈、鎖骨下動脈、腕頭動脈幹、大動脈弓、次に下行大動脈まで追跡する。次に、このデバイスをさらに腸骨動脈、さらに内腸骨動脈、次いで膣動脈、次いで膣動脈叢に追跡する。あるいは、鎖骨下動脈から、カテーテルを大動脈弓を通って、次いで下行大動脈まで追跡する。その後、追跡は腸骨動脈から内腸骨動脈、次いで子宮動脈から子宮動脈叢、大動脈弓、及び下行大動脈まで継続される。追跡はさらに腸骨動脈、続いて内腸骨動脈、子宮動脈、次いで子宮動脈叢へと続く。このアプローチにかかわらず、一旦閉塞器が子宮又は子宮頸部の標的組織と密接に流体連通した血管内に配置されると、少なくとも１つの閉塞器は、治療剤の流動を拘束するために、治療剤の注入前及び／又は治療剤の注入と実質的に同時に拡張され、治療剤による標的組織の血管の深い貫通を作り出す閉塞器の上昇した下流圧を発生させる。
【００９４】
別の例として、システム及び方法は、動脈又は静脈到達からアプローチすることができる卵巣腫瘍の治療に使用することができる。動脈到達アプローチには、大動脈を通って大動脈から分岐する卵巣動脈への大腿動脈又は橈骨動脈アプローチのいずれかが含まれ得る。静脈到達には、大腿静脈から外腸骨静脈、内腸骨静脈、下大静脈から卵巣静脈への追跡が含まれる。このアプローチにかかわらず、一旦閉塞器が卵巣の標的組織と密接に流体連通している血管内に配置されると、少なくとも１つの閉塞器は、治療剤の流動を拘束するために、治療剤の注入前及び／又は治療剤の注入と実質的に同時に拡張され、治療剤による標的組織の血管の深い貫通を作り出す閉塞器の上昇した下流圧を発生させる。
【００９５】
別の例として、システム及び方法は、動脈又は静脈到達のいずれかからアプローチすることができる肺癌の治療に使用することができる。動脈アプローチでは、肺は大腿動脈又は橈骨動脈のいずれかから到達することができる。大腿動脈又は橈骨動脈から、デバイスを大動脈に、次いで大動脈から気管支動脈に追跡する。静脈アプローチでは、肺は大腿静脈から下大静脈、心臓の右心房、心臓の右心室、次いで肺動脈に到達することができる。このアプローチにかかわらず、一旦閉塞器が標的肺組織と密接な流体連通した血管内に配置されると、少なくとも１つの閉塞器は、治療剤の流動を拘束するために、治療剤の注入前及び／又は治療剤の注入と実質的に同時に拡張され、そして治療剤による標的組織の血管の深い貫通を作り出す閉塞器の上昇した下流圧を発生させる。
【００９６】
別の例として、システム及び方法は、動脈又は静脈到達のいずれかからアプローチすることができる肺癌の治療に使用することができる。動脈アプローチでは、肺は大腿動脈又は橈骨動脈のいずれかから到達することができる。大腿動脈又は橈骨動脈から、デバイスを大動脈に、次いで大動脈から気管支動脈に追跡する。静脈アプローチでは、肺は大腿静脈から下大静脈、心臓の右心房、心臓の右心室、次いで肺動脈に到達することができる。このアプローチにかかわらず、一旦閉塞器が標的肺組織と密接な流体連通した血管内に配置されると、少なくとも１つの閉塞器は、治療剤の流動を拘束するために、治療剤の注入前及び／又は治療剤の注入と実質的に同時に拡張され、そして治療剤による標的組織の血管の深い貫通を作り出す閉塞器の上昇した下流圧を発生させる。別の例として、システム及び方法は、腎細胞癌を備える腎臓の治療に使用することができる。腎臓は動脈側又は静脈側のいずれからもアプローチできる。動脈アプローチでは、大腿動脈又は橈骨動脈のいずれかから腎臓に到達することができる。大腿動脈又は橈骨動脈から、デバイスを大動脈に、次に腎動脈に追跡して大動脈から離す。静脈アプローチでは、肺を大腿静脈から下大静脈、下大静脈から分枝する腎静脈に到達することができる。このアプローチにかかわらず、一旦閉塞器が腎臓と密接に流体連通した血管に配置されると、少なくとも１つの閉塞器は、治療剤の流動を拘束するために、治療剤の注入前及び／又は治療剤の注入と実質的に同時に拡張され、治療剤による標的組織の血管の深い貫通を作り出す閉塞器の上昇した下流圧を発生させる。
【００９７】
前述の実施形態及び治療のいずれにおいても、注入ポートをカテーテルの近位端に連結することができる。注入ポートは、２つの閉塞デバイスを提供する実施形態について連結することができるが、単一の閉塞デバイスからなるシステムの長期間の埋め込みに関して最大の利点を有し得ることが予想され、そのうちの前述のシステムのいずれかは、注入ポートと共に使用するためにそのように改変することができる。注入ポートは、患者の外部で使用してもよいし、埋め込んでもよく、好ましくは皮下に埋め込んでもよい。一例として、図２３を参照すると、注入ポート５００は、第１のチャンバ５０２及び第２のチャンバ５０４を備え、各々はそれぞれ針穿孔可能な隔壁５０６、５０８を有する。隔壁５０６、５０８は、それらが針で刺された後に隔壁を通して体液が漏れないように、十分に自己治癒するように適合される。第１のチャンバ５０２は、遠位オリフィスを有する第１のカテーテル５１２の第１の管腔５１０を通して流体連通している。第２のチャンバ５０４は、充填されると、第２のカテーテル５１４の遠位端に連結された静的閉塞器の拡張をもたらす。これは、様々な方法で行われる可能性がある。
【００９８】
第１の実施例では、静的閉塞器は、弾性バルーン又は非弾性バルーン（例えば、図２０に示されるバルーン３２８）のような流体拡張可能であり、第２のチャンバ５０４は静的閉塞器の内部と流体連通している。拡張流体、例えば、生理食塩水を第２のチャンバ５０４内に圧力下で注入すると、静的閉塞器が血管の壁を横切るように十分に拡張し、そこで血管を閉塞する。治療剤又は別の流体、例えば生理食塩水の第１のチャンバ５０２への圧力下での注入は、薬剤を遠位オリフィスから出させ、拡張した静的閉塞器の血管遠位部における全身圧よりも高い圧力を生じさせ、そして任意に、血管壁を横切る動的閉塞器（第１の閉塞器の遠位に位置する）の実質的に同時に自動拡張を生じさせることができる。
【００９９】
図２４Ａを参照すると、埋め込み型ポート６００の第２の例では、静的閉塞器はマレコット型デバイスであり、静的閉塞器は、その近位部及び遠位部の相対的な長手方向の変位によって拡張される。図示した例では、第１の内側カテーテル６１２は、第２の外側カテーテル６１４を貫通し、場合によってはそれを越えて延びている。静的閉塞器は、第２の外側カテーテル６１４の遠位端の近位に設けられている。第１のチャンバ６０２は、第１のカテーテル６１２の近位端６１６と流体連通している。第２のチャンバ６０４は閉じられている、しかしながら、第２のチャンバ６０４は、第１のカテーテル６１２の近位端６１６が取り付けられる弾性的に変形可能な壁６１８を備える。図２４Ｂに示されるように、第２のチャンバ６０４への流体の注入は、第２のチャンバを拡張した容積に変形させる。第２のチャンバが拡張するにつれて、第１のカテーテル６１２は、静的閉塞器を拡張するために第２のカテーテル６１４に対して近位側に引き出される。次いで、圧力下で第１のチャンバ６０２内に治療剤又は別の流体を注入すると、薬剤は遠位オリフィスから出るようになり、拡張した静的閉塞器の遠位側の血管内に全身圧よりも高い圧力を生じる。シリンジ又は解放弁を介して第２のチャンバ６０４から液体を引き出すことにより、変形した壁６１８はその形状を再形成することが可能であり、静的閉塞器はそれによって直径が縮小するか、又は折り畳まれる。
【０１００】
図２５Ａに戻ると、埋め込み型ポート７００の第３の例では、図２４Ａに示した第２の例と実質的に類似して、第１のカテーテルの近位端上に張力バネ７２０を設けて壁７１８を変形させ、それによって第２のチャンバ７０４を減容積に偏位させ、第１のカテーテル７１２を静的閉塞器が折り畳まれる比較的遠位の位置に偏位させる。図２５Ｂに示されるように、第２のチャンバ７０４への流体の注入は、第２のチャンバを、スプリング７２０のバイアスに抗して、拡張した容積に変形させる。第２のチャンバ７０４が拡張するにつれて、第１のカテーテル７１２は、静的閉塞器を拡張するために第２のカテーテル７１４に対して近位に引き込まれる。次いで、圧力下で第１のチャンバ７０２内に治療剤又は別の流体を注入すると、薬剤は遠位オリフィスから出て、拡張した静的閉塞器の遠位側の血管内の全身圧よりも高い圧力を生じる。第２の隔壁７０８を通して、又は解放弁を介して、シリンジで第２のチャンバ７０４から流体を引き出すことによって、スプリング７２０は、壁７１８をその前の形状に引き戻すことが可能であり、静的閉塞器は、それによって直径が減少するか、又は折り畳まれる。
【０１０１】
図２６Ａを参照すると、図２５Ａに示した例と実質的に類似した埋め込み型ポート８００の第４の例では、静的型閉塞器はマレコット型デバイスであり、静的型閉塞器は、その近位部及び遠位部の相対的な長手方向の変位によって拡張される。第１のチャンバ８０２は、第１のカテーテル８１２の近位端８１６と流体連通している。第２のチャンバ８０４はカテーテルから閉じられており、第１のカテーテル８１２の近位端８１６が取り付けられる長手方向に変位可能なピストン８２２の一部として可動壁８１８を備える。引張ばね８２０が設けられて、ピストン８２２を減少チャンバ容積に向かって付勢する。図２６Ｂに示すように、第２の隔壁８０８を通して第２のチャンバ８０４に液体を注入すると、壁８１８がピストン８２２上で変位し、第２のチャンバ８０４の容積がバネ８２０の偏りに逆らって拡張する。第２のチャンバ８０４が拡張するにつれて、第１のカテーテル８１２は、静的閉塞器を拡張するために第２のカテーテル８１４に対して近位に引き込まれる。次いで、圧力下で第１の隔壁８０６を通して第１のチャンバ８０２内に治療剤又は別の流体を注入すると、薬剤は第１のカテーテルの末端で遠位オリフィスから出るようになり、拡張した静的閉塞器の遠位側の血管内に全身圧よりも高い圧力を生じる。シリンジ又は解放弁を介して第２のチャンバ８０４から流体を引き出すことによって、ピストン８２２は、バネ８２０のバイアスに応じて遠位に変位することが可能であり、静的閉塞器は、それによって直径が減少するか、又は、折り畳まれる。
【０１０２】
図２７Ａを参照すると、埋め込み可能な注入ポート９００の第５の例において、静的閉塞器はマレコット型デバイスであり、静的閉塞器は、その近位部及び遠位部の相対的な長手方向の変位によって拡張される。第１のチャンバ９０２は、第１のカテーテル９１２の近位端９１６と流体連通している。第２のチャンバ９０４は閉じられており、第１のカテーテル９１２の近位端９１６の外側に延びているが隣接している変形可能な壁９１８を備える。変形可能な壁９１８は、第１のカテーテルの軸が変形可能な壁９１８と交差しないように位置する。したがって、第２のチャンバ９０４は、第１のカテーテル９０２から分離される。図２７Ｂに向かって、第２のチャンバ９０４への流体の注入は、変形可能な壁９１８を拡張させ、第１のカテーテル９１２の近位端９１６を接触させ、変位させる。このような変位によって、第１のカテーテル９１２は第２のカテーテル９１４に対して近位に変位し、静的閉塞器を拡張する。次いで、圧力下で第１のチャンバ９０２内に治療剤又は別の流体を注入すると、薬剤は遠位オリフィスから出るようになり、拡張した静的閉塞器の遠位側の血管内に全身圧よりも高い圧力を生じる。シリンジを用いて、又は解放弁を介して第２のチャンバ９０４から流体を引き出すことにより、変形可能な壁９１８は第１のカテーテル９１２との変位可能な接触から解放され、第１のカテーテルは第２のカテーテル９１４に対して遠位に変位して、静的閉塞器が直径において折り畳まれるのを許容する。
【０１０３】
図２８Ａを参照すると、注入ポート１０００の第６の例では、静的閉塞器はマレコット型デバイスであり、このデバイスでは、第２の閉塞器は、近位部及び遠位部の相対的な長手方向の変位によって拡張される。注入ポート１０００は、第１のカテーテル１０１２の近位端１０１６と流体連通している、単一の流体チャンバ１００２を備える。注入ポートの第２の部分１００５は、第１のカテーテルの近位端が延びるハウジングである。第１のカテーテル１０１２の近位部１０１６には、第１の磁石１０２４が備えられている。図２８Ｂを参照すると、ハウジング１００５の外部で、対向する極性を有する第２の磁石１０２６が、第１の磁石１０２４と磁気的に関連付けられると、第１の磁石１０２４は、第２の磁石１０２６の方へ引き出される。これにより、第１のカテーテル１０１２の近位部１０１６がハウジング１００５内で変形し、第２のカテーテル１０１４に対して第１のカテーテル１０１２が長手方向に変位し、静的閉塞器が拡張する。次いで、圧力下で第１のチャンバ１００２内に治療剤又は別の流体を注入すると、薬剤は第１のカテーテルの遠位オリフィスから出るようになり、拡張した静的閉塞器の遠位側の血管内に全身圧よりも高い圧力を生じる。静的閉塞器は、第１の磁石１０２４との磁気的関連から第２の磁石１０２６を除去することによって直径を減少させることができ、第１のカテーテル１０１２の近位部１０１６をその変形から解放することができる。
【０１０４】
図２９Ａを参照すると、第６の実施例と実質的に類似した注入ポート１１００の第７の実施例において、第１のカテーテル１１１２の近位部１１１６は、１つ以上のピボット関節１１２８、１１３０を有して形成され得る。バネ１１２０は、第１のカテーテル１１１２の近位部１１１６を比較的直線的な構成に偏らせるために、第１の磁石１１２４に反対側の第１のカテーテルの近位部１１１６に連結されてもよい。図２９Ｂを参照すると、第２の磁石１１２６を第１の磁石１１２４と磁気的に会合させると、第１の磁石１１２４は第２の磁石１１２６に向かって引き寄せられ、第１のカテーテルの近位部１１１６をバネ１１２０の偏りに抗して引っ張り、ピボット関節１１２８でカテーテルを軸方向に変形させる。第２の磁石１１２６が除去されると、スプリング１１２０は、基端部分１１１６を矯正して、今度は、静的閉塞器を折り畳むを補助する。
【０１０５】
図３０Ａを参照すると、注入ポート１２００の第８の例において、静的閉塞器は、静的閉塞器が、その近位部及び遠位部の相対的な長手方向の変位によって拡張されるマレコット型デバイスである。第１のカテーテル１２１２の近位部１２１６は、第２のカテーテル１２１４に対して長手方向に変位可能なピストン１２２２に連結されている。第１のチャンバ１２０２は、第１のカテーテル１２１２の近位端１２１６と流体連通している。ハウジング１２０５には、電気モータ１２３０が設けられている。モータ１２３０は、ねじを切ったロッド１２３２を回転させる。ねじ穴１２３６を有するアーム１２３４は、ねじロッド１２３２上に延び、第１のカテーテル１２１２の近位部１２１６に固定される。図３０Ｂに向かって、モータ１２３０が作動されると、糸付きロッド１２３２が回転し、第２のカテーテル１２１４に対するアーム１２３４、ひいては第１のカテーテル１２１２の長手方向の変位を引き起こす。モータ１２３０が作動して静的閉塞器を開く。次いで、治療剤又は別の流体を、圧力下で隔壁１２０６を通して第１のチャンバ１２０２内に注入して、薬剤を第１のカテーテル１２１２の遠位オリフィスから出させ、拡張した静的閉塞器の遠位側の血管内に全身圧力よりも高い圧力を作り出す。静的な閉塞器は、モータ１２３０を逆に作動させることによって、直径を小さくすることができる。
【０１０６】
注入ポート実施形態の各々において、任意に、動的閉塞器を静的閉塞器の遠位に提供することができ、治療剤の注入に際して静的閉塞器の遠位に発生する血管圧の増加に際して自動的に拡張する。さらに、第１のカテーテルの近位端に注入ポートを備えた実施形態は、局所的な動脈内注入が病態を制御するために長期間にわたって好ましい場合に使用することができる。このような場合、長期間にわたって治療を行うために、注入ポンプ又は記載された注入ポート又は別の注入ポートが使用される。閉塞デバイスを標的血管系に進め、近位注入ポートを患者に、好ましくは皮下に、しかし容易に針付きシリンジに到達することができるように埋め込む。そして、処方された投与期間において、静的閉塞デバイスの拡張を引き起こすためにポートの第２のチャンバ内に一回のボーラス投与量の液体を送達するために、並びに遠位オリフィスから薬剤を送達するためにポートの第１のチャンバ内に別々の薬剤のボーラスを送達するために、注射ポートを使用することができる。これは全て、医師が標的血管系に再接近することを必要とせずに行われる。さらに、第１のチャンバにおける一回のボーラス投与量の薬剤与を、比較的高い圧力下で食塩水のボーラス投与で追跡して、最初に注入されたものよりも比較的高い圧力下で、治療剤の標的血管への流入を進めることができる、すなわち、カテーテルを通過しながら、薬剤に減少したストレスを提供するが、標的器官及び組織への再現性のあるカニューレ挿入、並びに標的血管への薬剤の深い浸透を提供することができる。
【０１０７】
本明細書には、圧力制御治療送達のための治療システム及び方法の実施形態が記載され、図示されている。本発明の特定の実施形態が記載されているが、本発明が当技術分野が許容する範囲で広いこと、及び明細書が同様に読まれることが意図されているため、本発明がそれに限定されることは意図されていない。従って、特定の実施形態は、膵臓周囲の特定の血管に関する閉塞要素のための好ましい次元を備えるが、このシステムは、他の器官内及び周囲の血管を通して提供される治療に適合することができ、閉塞要素は、同様に、そのような他の器官の関連する血管を完全に越えて延びるように適合することができることが理解されるであろう。また、このシステムは、主に人間の治療処置に適合されるが、ブタの組織及び器官について実証されており、一般的に哺乳動物の処置に使用することができる。この際、人間及び動物ともに「患者」とみなす。さらに、門脈を介した治療のためのシステムが記載されている一方で、システム及び圧力応答性の使用方法は、動脈側注入中に治療剤を注入するためにも使用され得る。さらに、様々な例示的治療剤が開示されているが、システム及び方法は、いずれの特定の治療剤にも限定されない。さらなる例として、限定ではなく、チェックポイント阻害剤及び腫瘍溶解性ウイルスもまた、治療剤として使用することができる。また、治療剤の組み合わせを注入してもよい。特定の次元及び比が開示されている一方で、本発明はこれに限定されないことが理解されるであろう。さらに、ここに開示されたデバイスに関して「第１」及び「第２」という用語に関して参照されている特定のカテーテル、閉塞器などであるが、そのような要素に関する「第１」及び第２」という用語は、１つが原発性又はそれ以上の重要であることを示すものではなく、第１の用語が第２の用語を有するために提供されることを必要とするものでもない。さらに、「第１」と「第２」という用語は、記載された構成要素に関して、「第１」又は「第２」と呼ばれるカテーテル又は閉塞器のいずれかが「第１」又は「第２」として指定されていた可能性があるため、相互に使用することができる。異なる実施形態の様々な例示的特徴が示され、記載される一方で、ここに記載される様々な適合性及び／又は適合性の特徴を使用する実施形態が、記載される発明の明示的範囲内にあることは、ここに示される教示の範囲内で十分にある。したがって、請求項に記載された範囲から逸脱することなく、提供された発明に対してさらに他の改変を行うことができることは、当業者には認識されるであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４Ａ】
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【図２４Ｂ】
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【図２５Ａ】
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【図２５Ｂ】
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【図２６Ａ】
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【図２６Ｂ】
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【図２７Ａ】
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【図２７Ｂ】
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【図２８Ａ】
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【図２８Ｂ】
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【図２９Ａ】
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【図２９Ｂ】
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【図３０Ａ】
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【図３０Ｂ】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【国際調査報告】
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