(57)【要約】光学分解能によりサンプル内の表面下構造を撮像するコヒーレンスゲーテッド光音響リモートセンシングシステムは、励起位置においてサンプル内の超音波信号を誘導する励起ビームを生成するように構成された励起ビーム源と、インタロゲーション位置においてサンプルに入射するインタロゲーションビームを生成するように構成されたインタロゲーションビーム源であって、インタロゲーションビームの部分は、生成された超音波信号を示すサンプルから戻り、インタロゲーションビームは、低コヒーレントビームである、インタロゲーションビーム源と、励起位置においてサンプルに励起ビームを集束させ、インタロゲーション位置においてサンプルにインタロゲーションビームを集束させる光学システムであって、少なくともインタロゲーション位置は、サンプルの表面の下にあり、及びサンプル内にある、光学システムと、サンプルのインタロゲーションイベントに対応する、インタロゲーションビームの戻り部を分離する低コヒーレンス干渉計と、を含んでもよい。
2021512336.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
光学分解能によりサンプル内の表面下構造を撮像するコヒーレンスゲーテッド光音響リモートセンシングシステムであって、
励起位置において前記サンプル内の超音波信号を誘導する励起ビームを生成するように構成された励起ビーム源と、
インタロゲーション位置において前記サンプルに入射するインタロゲーションビームを生成するように構成されたインタロゲーションビーム源であって、前記インタロゲーションビームの部分は、前記生成された超音波信号を示す前記サンプルから戻り、前記インタロゲーションビームは、低コヒーレントビームである、前記インタロゲーションビーム源と、
励起位置において前記サンプルに前記励起ビームを集束させ、インタロゲーション位置において前記サンプルに前記インタロゲーションビームを集束させる光学システムであって、少なくとも前記インタロゲーション位置は、前記サンプルの前記表面の下にあり、及び前記サンプル内にある、前記光学システムと、
前記サンプルのインタロゲーションイベントに対応する、前記インタロゲーションビームの戻り部を分離する低コヒーレンス干渉計と、
を備えた、コヒーレンスゲーテッド光音響リモートセンシングシステム。
【請求項２】
参照経路に沿って進行する参照ビームを生成するように構成された参照ビーム源を更に備え、前記低コヒーレンス干渉計は、前記参照ビームを使用して、前記戻り部を分離する、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記参照ビーム源は、前記参照ビームに対して位相シフトされた１つ以上の追加の参照ビームを生成するように構成され、前記低コヒーレンス干渉計は、前記参照ビーム及び前記１つ以上の追加の参照ビームを使用して、前記戻り部を分離する、請求項２に記載のシステム。
【請求項４】
前記１つ以上の追加の参照ビームは、異なる経路長、１つ以上の波長板、及び１つ以上の循環機のうちの少なくとも１つによって位相シフトされる、請求項３に記載のシステム。
【請求項５】
前記１つ以上の追加の参照ビームは、前記参照ビームと並列または直列に検出される、請求項３に記載のシステム。
【請求項６】
前記励起ビーム及び前記インタロゲーションビームは、パルス状にされ、または強度変調される、請求項１に記載のシステム。
【請求項７】
前記励起位置及び前記インタロゲーション位置は各々、前記サンプルの前記表面の下にあり、及び前記サンプル内にある、請求項１に記載のシステム。
【請求項８】
前記励起位置及び前記インタロゲーション位置のうちの少なくとも１つは、前記サンプルの前記表面の１ミリメートル内にある、請求項１に記載のシステム。
【請求項９】
前記励起位置及び前記インタロゲーション位置のうちの少なくとも１つは、前記サンプルの前記表面の下で１マイクロメートルよりも大きい、請求項１に記載のシステム。
【請求項１０】
前記励起位置及び前記インタロゲーション位置は、少なくとも部分的に重なる焦点である、請求項１に記載のシステム。
【請求項１１】
前記インタロゲーションビームの前記戻り部に基づいて、前記サンプルの画像を計算するプロセッサを更に備えた、請求項１に記載のシステム。
【請求項１２】
前記インタロゲーションビームは、音響伝播が無視できる十分に短いパルスを有する、請求項１に記載のシステム。
【請求項１３】
検出位置ごとに、前記システムは、１つよりも多い周波数、帯域幅、位相シフト、またはそれらの組み合わせを有する励起ビームを印加する、請求項１に記載のシステム。
【請求項１４】
前記光学システムは、インタロゲーション位置ごとに、非励起状態において、励起ビームが前記サンプルを励起した後に前記サンプルを調査する、請求項１に記載のシステム。
【請求項１５】
前記励起ビーム源は、複数の周波数、複数の帯域幅、またはそれらの組み合わせにより前記サンプルを励起する１つ以上の励起ビームを生成するように構成されている、請求項１に記載のシステム。
【請求項１６】
脳外科手術の間の機能イメージング、
内出血及び焼灼検証の評価、
臓器及び臓器移植のかん流の充足レベルのイメージング、
膵島移植の周りの血管形成のイメージング、
植皮のイメージング、
血管新生及び／もしくは免疫拒絶を評価する組織スキャフォールド及び生体材料のイメージング、
顕微鏡手術を支援するイメージング、または
重要な血管及び神経を切除することを回避する案内のための手順、
の間に請求項１に記載のシステムを使用する方法。
【請求項１７】
蛍光マイクロスコピ、２光子及び共焦点蛍光マイクロスコピ、コヒーレント反ラマンストークスマイクロスコピ、ラマンマイクロスコピ、または光学コヒーレンストモグラフィとの組み合わせで請求項１に記載のシステムを使用する方法。
【請求項１８】
前記システムによりマイクロ循環イメージングを実行すること、または血液酸素化パラメータイメージングを実行することを更に含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
請求項１に記載のシステムを含む内視鏡。
【請求項２０】
請求項１に記載のシステムを含む外科用顕微鏡。
【請求項２１】
サンプルをリモートセンシングする方法であって、
励起ビーム及びインタロゲーションビームを含むコヒーレンスゲーテッド光音響リモートセンシングシステムを提供することであって、前記インタロゲーションビームは、低コヒーレントビームである、前記提供することと、
前記励起ビームに、励起位置において前記サンプル内で超音波信号を誘導させることと、
前記インタロゲーションビームに、インタロゲーション位置において前記サンプルを調査させることであって、前記インタロゲーションビームの部分は、前記生成された超音波信号を示す前記サンプルから戻り、前記インタロゲーション位置は、前記サンプルの表面の下にあり、及び前記サンプル内にある、前記調査させることと、
前記インタロゲーションビームの戻り部を分離して、前記サンプルのインタロゲーションイベントを達成するために低コヒーレンス干渉計を使用することと、
のステップを備えた、方法。
【請求項２２】
参照経路に沿って進行する参照ビームを提供することを更に備え、前記低コヒーレンス干渉計は、前記参照ビームを使用して前記戻り部を分離する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記参照ビームに対して位相シフトされた１つ以上の追加の参照ビームを提供するステップを更に備え、前記低コヒーレンス干渉計は、前記参照ビーム及び前記１つ以上の追加の参照ビームを使用して前記戻り部を分離する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記１つ以上の追加の参照ビームは、異なる経路長、１つ以上の波長板、及び１つ以上の循環機のうちの少なくとも１つによって位相シフトされる、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記１つ以上の追加の参照ビームは、前記参照ビームと並列または直列のいずれかで検出される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記励起ビーム及び前記インタロゲーションビームは、パルス状にされ、または強度変調される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２７】
前記励起位置及び前記インタロゲーション位置は各々、前記サンプルの前記表面の下にあり、及び前記サンプル内にある、請求項２１に記載の方法。
【請求項２８】
前記励起位置及び前記インタロゲーション位置のうちの少なくとも１つは、前記サンプルの前記表面の１ミリメートル内にある、請求項２１に記載の方法。
【請求項２９】
前記励起位置及び前記インタロゲーション位置のうちの少なくとも１つは、前記サンプルの前記表面の下で１マイクロメートルよりも大きい、請求項２１に記載の方法。
【請求項３０】
前記励起位置及び前記インタロゲーション位置は、少なくとも部分的に重なる焦点である、請求項２１に記載の方法。
【請求項３１】
前記インタロゲーションビームの前記戻り部に基づいて、前記サンプルの画像を計算するステップを更に備えた、請求項２１に記載の方法。
【請求項３２】
前記インタロゲーションビームは、音響伝播が無視できる十分に短いパルスを有する、請求項２１に記載の方法。
【請求項３３】
検出位置ごとに、前記励起ビームは、１つよりも多い周波数、帯域幅、位相シフト、またはそれらの組み合わせを提供するよう動作する、請求項２１に記載の方法。
【請求項３４】
インタロゲーション位置ごとに、非励起状態において、励起ビームが前記サンプルを励起した後に前記サンプルを調査するステップを更に備えた、請求項２１に記載の方法。
【請求項３５】
前記励起ビームは、複数の周波数、複数の帯域幅、またはそれらの組み合わせにより前記サンプルを励起する１つ以上の励起ビームを含む、請求項２１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本特許出願は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、２０１８年１月２６日に出願された米国仮特許出願第６２／６２２，８１６に対する米国特許法第１１９条の下での優先権の利益を主張する。
【０００２】
本出願は、光学イメージングの分野に関し、特に、生体内、生体外、または試験管内の生物組織の非接触イメージングに対するレーザベースの方法及びシステムに関する。
【背景技術】
【０００３】
本明細書に示される米国特許及び米国特許出願公開の全体は、参照によって明確に組み込まれる。
光音響イメージングは、高空間分解能による光学コントラストをもたらす新たなハイブリッドイメージング技術である。組織に出射されたナノ秒またはピコ秒のレーザパルスは、熱弾性誘導音響波を発射し、それは、高分解能画像を形成するよう検出及び再構築される。
【０００４】
光音響トモグラフィ（ＰＡＴ）、音響分解能光音響マイクロスコピ（ＡＲ−ＰＡＭ）と称されることがある光音響マイクロスコピ（ＰＡＭ）、及び光学分解能光音響マイクロスコピ（ＯＲ−ＰＡＭ）を主に含む、複数の具体化に光音響イメージングが発展してきた。ＰＡＴでは、信号は、複数のトランスデューサ位置から収集され、超音波（ＵＳ）またはＸ線コンピュータ処理トモグラフィ（ＣＴ）と同様の方式においてトモグラフィ画像を形成するよう再構築される。ＰＡＴと他の２つの様式との間の差の１つは、再構築を促進するために、サンプルに関する推定が行われることであり、典型的に、これは、サンプル内で音響伝播速度を推定することを伴う。ＰＡＭでは、典型的には、音響集束をもたらす光音響信号を収集するために、単一要素集束高周波数超音波トランスデューサが使用される。このトランスデューサは、励起ビームに沿って、体積イメージングを実行するよう、サンプルの周りで横方向にスキャンされることがある。ＰＡＴ及びＰＡＭの両方は典型的には、非集束励起ビームを使用して実装される。両方の様式は、音響制限された分解能を提供し、表面光学露光制限及び音響減衰によって制限された侵入深度を有する。ＯＲ−ＰＡＭは典型的には、光学集束及び音響集束の両方を利用し、基本的な光伝送によって制限された更に減少した侵入深度（〜１ミリメートル）、すなわち、光学焦点を合理的に維持することができる距離において分解能を更に改善する（〜３マイクロメートル）。全ての３つの具体化では、音響信号は典型的には、音響的に結合されたトランスデューサのまたは他の音響共振器もしくは音響光学共振器を通じて収集される。全てのケースでは、光音響信号は、励起波長においてサンプルにおける光吸収を表す２Ｄまたは３Ｄ光音響画像を形成するために様々な位置に対して記録されることがある。様々な記録されたピークの振幅は、局所的光吸収を暗示し、相対的な時間遅延は、音響伝播に対して必要とされる時間からの深度を推論する。
【０００５】
光音響マイクロスコピは、マクロ血管から微小血管までの血管構造を撮像する著しい可能性を示してきた。それはまた、ナノ粒子の造影剤のイメージング及び遺伝子発現のイメージングを含む、機能的及び分子イメージングについての大きな展望を示してきた。多波長光音響イメージングは、既知の酸素及び脱酸素ヘモグロビンモル吸光スペクトルを使用することによって、血液酸素飽和度のマッピングなど、スペクトルアンミキシングに対して使用されてきた。従来の光音響イメージングがサンプルへの音響結合を必要とするので、創傷治癒、熱傷診断、外科などの多くの臨床的用途、及び多くの内視鏡的手順に対して技術が適切でない。ここで、物理的接触、結合、または浸水は、望ましくなくまたは実用的でない。いくつかの非接触光音響検出戦略が報告されてきた。
【０００６】
しかしながら、最近まで、共焦点分解能及び光吸収による反射モードにある実用的な非接触生体内マイクロスコピをコントラスト機構として証明した技術はなかった。ほとんどの以前のアプローチは、乏しい感度の影響を受け、高品質の生体内イメージングに対して効果的でなかった干渉計測法により表面振動を検出してきた。光音響信号を検知する低コヒーレンス干渉計測法の一例は、３０マイクロメートルの横方向分解能をもたらす、光学コヒーレンストモグラフィ（ＯＣＴ）システムと組み合わされることになると提案されてきた（Ｇｕｒｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許出願公開第２０１４／０１８５０５５号明細書）。結合剤を必要とすることなく、生物組織の生体内または生体外の非接触イメージングに対する非接触光音響イメージングシステムを説明する、「Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｉｎｓｐｅｃｔｉｏｎ  Ｍｅｔｈｏｄ  ａｎｄ  Ｓｙｓｔｅｍ」と題する別のシステムが説明されている（Ｒｏｕｓｓｅａｕ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許出願公開第２０１２／０２００８４５号明細書）。他のシステムは、音響（非光学）分解能により光音響信号を検出し、ファントムの光音響画像を形成するよう光増幅によるファイバベースの干渉計を使用する。しかしながら、それらのシステムは、乏しい信号対雑音比の影響を受ける。更に、生体内イメージングが証明されておらず、光学分解能励起が証明されていない。
【０００７】
光音響リモートセンシング（ＰＡＲＳ）マイクロスコピとして既知の最近報告された光音響技術（Ｈａｊｉ  Ｒｅｚａ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許出願公開第２０１６／０１１３５０７号明細書、及びＨａｊｉ  Ｒｅｚａ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許出願公開第２０１７／０２１５７３８号明細書）は、その検出機構を通じてそれらの感度問題の多くを解決することが可能であった。ＰＡＲＳは、大きな光音響初期圧力が局所的屈折率の材料内の重要な変調を生じさせる弾性光学効果を利用する。励起スポットにより連続波インタロゲーションビームを共集束させることによって、後方反射された時間変動強度のインタロゲーションビームは、この弾性光学変調に関する情報を符号化し、弾性光学変調は次いで、励起スポットにおけるサンプル内の局所的光吸収に直接関連する、生じた光音響初期圧力の規模を暗示する。よって、ＰＡＲＳは、共焦点マイクロスコピ（〜６００ナノメートル）と同等の横方向分解能による、従来の接触ベースのＯＲ−ＰＡＭに対して、感度及び分解能特性を改善したことを更に証明してきた。しかしながら、いくつかの例では、深度感度を改善することができる。ＰＡＲＳが励起スポットの近くの大きな初期光音響圧力に唯一感度が高いことがあるので、時間領域情報は、深度を示さない。これは、３Ｄ体積を記録するときに三次元光学スキャニングを必要とすることがある。ＰＡＲＳが実装されてきたので、いくつかの例では、低コヒーレンス超発光ダイオード（ＳＬＤ）を検出源として使用して、低コヒーレンス干渉計を実装することによっていくつかの利点を得ることができる。
【０００８】
光学コヒーレンストモグラフィ（ＯＣＴ）は、サンプルからの深度分解光散乱情報を捕捉する手段を提供する。これは概して、低コヒーレンス干渉計測の使用によって達成される。技術の２つの共通した具体化は、時間領域光学コヒーレンストモグラフィ（ＴＤ−ＯＣＴ）として既知の時間領域アプローチ、及び周波数領域光学コヒーレンストモグラフィ（ＦＤ−ＯＣＴ）またはスペクトル領域光学コヒーレンストモグラフィ（ＳＤ−ＯＣＴ）として既知の周波数領域アプローチを伴う。ＴＤ−ＯＣＴは概して、サンプル経路及び参照経路に分割される単一の広帯域連続波インタロゲーション源により実装され、参照経路の総経路長は、低コヒーレンス干渉計測がサンプル経路に沿って様々な深度において実行されるようにスキャンされる。この様式はなお、体積を捕捉する３Ｄボクセルベースのスキャンを必要とすることがある。ＳＤ−ＯＣＴは概して、広帯域源または変調された周波数源のいずれかにより実装され、イメージングは一般的に、固定された参照経路長により実行され、深度情報は、収集されたスペクトルデータのフーリエ変換を通じて取得される。ここで、体積スキャニングは単に、全深度分解情報が単一の取得イベントにより収集されるので、横方向スキャニングを必要とすることがある。定量的光吸収測定を提供するＯＣＴ分野内での多くの一連の研究が存在してきた。これは、目の眼底の周りの酸素飽和度測定を必要とする、眼科用イメージングコミュニティ内に特有の関心事である。このトピックに関するいくつかの目立った研究が存在してきたが、最新のアプローチはなお、直接光吸収測定を管理することが可能ではない（光音響様式とは異なり）。むしろ、光吸収は、サンプルへの侵入深度を大きく制限することがある視認可能プローブ源の使用を通じて推定される必要がある。結果として生じるＯＣＴ画像は、光吸収をもたらす減光曲線に適合する。改善した光吸収様式を供給することが、生物医学イメージングコミュニティに対して有益である。
【０００９】
非ＰＡＲＳベースの非接触光音響及びＯＣＴの多様式実装を提供するいくつかの目立った試みが存在してきた。それらは、（Ｗａｎｇ，米国特許出願公開第２０１４／０１８５０５５号明細書、Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許出願公開第２０１４／０２７５９４２号明細書、及びＯｄｅ，米国特許第９３３５２５３号）を含むがそれらに限定されない。しかしながら、それらの研究の全ては、それらが単に非接触ＰＡＴ及びＯＣＴシステムを別個に提供する点で、ここで提示される動作の同一の方法を提供しない。提案されるアプローチは、それら自体に明白な伝播した音響波をサンプル外面における僅かな振動として検出することを目的とした以前のＯＣＴベースの光音響検出方法とは混同されないことになる。代わりに、提案されるアプローチは、それらの表面下の起点において直接光吸収誘導初期圧力を局所的に検出する。加えて、各々の光音響成分は特に、横方向トモグラフィ再構築が必要とされ、音響分解能が提供される点で、ＰＡＴシステムと類似している。
【００１０】
ＰＡＲＳとＯＣＴとの間のそれらの相補的特性を仮定すると、様々なコヒーレンスゲーテッド検出機構によりＰＡＲＳを増補することに対する明確な利点が存在する。しかしながら、更なる章において議論される理由により、本開示において対処されるそれらの実装により多くの技術的課題が生じる。
【発明の概要】
【００１１】
一態様に従って、従来のＰＡＲＳよりも著しい軸−分解能特性をもたらす、コヒーレンス拡張光音響リモートセンシング（ＣＥＰＡＲＳ）マイクロスコピとして既知のサンプル内の表面下構造を撮像するコヒーレンスゲーテッド光音響リモートセンシングシステム（ＣＧ−ＰＡＲＳ）が提供される。これは、サンプル経路と新たに含まれる参照経路との間の低コヒーレンス干渉計の追加を通じて達成されてもよく、低コヒーレンス干渉計測によって、参照経路長よりも著しく長いまたは短い（広帯域インタロゲーション源のコヒーレンス長と比較したときの）経路長と関連付けられた信号が拒絶される。これは、励起位置においてサンプル経路内で超音波信号を生成するように構成された励起ビームと、励起位置においてサンプルに入射するインタロゲーションビームであって、インタロゲーションビームの部分は、生成された超音波信号を示すサンプルから戻る、インタロゲーションビームと、様々な位相オフセットまたは光学直角位相検出器を提供することができる単一の参照経路または複数の参照経路と、後方反射されたサンプルビームを単一の参照経路と比較する光学コンバイナ、または後方反射されたサンプルビームを複数の参照経路と比較する複数のコンバイナと、組み合わされたビームを収集する単一の検出器または複数の検出器と、収集された結果を解釈するプロセシングユニットと、を含んでもよい。
【００１２】
別の態様に従って、従来の内視鏡的ＰＡＲＳよりも著しい軸−分解能特性を提供することができる、内視鏡的ＣＥＰＡＲＳが提供される。これは、入力端及び検出端を有する光ファイバケーブルと、励起位置においてサンプル経路内で超音波信号を生成するように構成された光ファイバの入力端への入力に結合された励起ビームと、励起位置においてサンプルに入射する光ファイバの入力端に結合されたインタロゲーションビームであって、インタロゲーションビームの部分は、生成された超音波信号を示す光ファイバに沿ってサンプルから再度戻る、インタロゲーションビームと、様々な位相オフセットを提供することができる単一の参照経路または複数の参照経路と、後方反射されたサンプルビームを単一の参照経路と比較する光学コンバイナ、または後方反射されたサンプルビームを複数の参照経路と比較する複数のコンバイナと、組み合わされたビームを収集する単一の検出器または複数の検出器と、収集された結果を解釈するプロセシングユニットと、を含んでもよい。
【００１３】
別の態様に従って、従来のＰＡＲＳ及び上述したＣＥＰＡＲＳよりもイメージング速度を大幅に改善する単一の高速パルストレイン内でサンプル内の全深度分解光吸収を撮像する能力を提供するスペクトル領域コヒーレンスゲート光音響リモートセンシング（ＳＤＣＧ−ＰＡＲＳ）マイクロスコピとして既知の、サンプル内の表面下構造を撮像するＣＧ−ＰＡＲＳシステムが提供される。これは、サンプル経路と参照経路との間の低コヒーレンス干渉計の追加、組み合わされた参照経路及びサンプル経路のスペクトルコンテンツを検出することが可能な検出器、並びにパルスインタロゲーション源、急速に変調された連続波（ＣＷ）源、フォトダイオードアレイ、急速シャダなどの急速（＜１００ナノ秒）インタロゲーション機構の追加を通じて達成される。これは、サンプルが光音響励起を受ける前、及び光音響励起を受けた直後の両方の深度分解散乱プロファイルの取得を可能にする。それらの２つの散乱プロファイルの間の差は、光吸収を示す。これは、励起位置においてサンプル経路内で超音波信号を生成するように構成された励起ビームと、励起位置においてサンプルに入射するインタロゲーションビームであって、インタロゲーションビームの部分は、サンプルから戻り、スペクトルは、生成された超音波信号を示す、インタロゲーションビームと、様々な位相オフセットを提供することができる参照経路と、後方反射されたサンプルビームを参照ビームと比較する光学コンバイナと、それ自体によって、または他の構成要素によって短いインタロゲーション時間（＜１００ナノ秒）が可能なスペクトル検出器と、収集された結果を解釈するプロセシングユニットと、を含んでもよい。
【００１４】
別の態様に従って、全深度分解取得を提供する内視鏡的ＳＤＣＧ−ＰＡＲＳが提供される。これは、入力端及び検出端を有する光ファイバケーブルと、励起位置においてサンプル経路内で超音波信号を生成するように構成された光ファイバの入力端への入力に結合された励起ビームと、励起位置においてサンプルに入射する光ファイバの入力端に結合されたインタロゲーションビームであって、インタロゲーションビームの部分は、スペクトルが生成された超音波信号を示す光ファイバに沿ってサンプルから再度戻る、インタロゲーションビームと、様々な位相オフセットを提供することができる参照経路と、後方反射されたサンプルビームを参照ビームと比較する光学コンバイナと、それ自体によって、または他の構成要素によって短いインタロゲーション時間（＜１００ナノ秒）が可能なスペクトル検出器と、収集された結果を解釈するプロセシングユニットと、を含んでもよい。
【００１５】
ＣＥＰＡＲＳ及びＳＤＣＧ−ＰＡＲＳの他の実施形態について、励起源は、パルス状であり、またはＣＷ及び変調された単一または複数の源から構成されてもよい。励起源は、狭帯域であってもよく、より広いスペクトルを個々にもたらす広範囲の波長または広帯域をカバーしてもよい。この様々な励起スペクトルコンテンツは、サンプル内の様々なターゲット種の吸収コントラストスペクトルアンミキシングを実装する手段を提供する。インタロゲーション源は同様に、パルス状であり、またはＣＷ及び変調された単一または複数の源から構成されてもよい。インタロゲーション源は、狭帯域であってもよく、より広いスペクトルを個々にもたらす広範囲の波長または広帯域をカバーしてもよい。この様々なインタロゲーションスペクトルコンテンツは、インタロゲーションビームの励起（それによって、侵入）を制御する手段、及びデバイスの軸−分解能を決定付ける有効コヒーレンス長を制御する手段を提供する。光学ビームコンバイナは、バルク光学系の実装のためのビーム分割キューブもしくはファイバベースの実装のためのファイバカプラ、あるいはバルクベースもしくはファイバベースのマイケルソン干渉計、一般的な経路干渉計（特別に設計された干渉計対物レンズを使用した）、フィゾー干渉計、ラムジー干渉計、ファブリ−ペロー干渉計、またはマッハ−ツェンダ干渉計などのいくつかの種類の干渉計などの光学カプラから構成されてもよい。インタロゲーション位置のスキャニングは、ガルバノミラー、ＭＥＭＳミラー、共振スキャナ、ポリゴンスキャナなどの光学スキャニングを通じて、または単一もしくは複数の軸線形、または回転ステージを使用した光学系もしくはサンプルのいずれかの機械的スキャニングを通じて実行されてもよい。関連する信号データの抽出は、プログラムの実装において唯一、関連する回路ベースのプロセッサに対して、または２つのいくつかの組み合わせを通じて実行されてもよい。
【００１６】
ＣＥＰＡＲＳは、位相変動が偏波状態（循環偏波など）に含まれる単一の参照経路を使用して実装されてもよく、複数の取得が実行されることを必要としてもよく、または異なる経路長の使用を通じて位相変動を本質的にもたらす複数の参照経路を使用して実装されてもよい。様々な組み合わされたビームの検出は、フォトダイオード、平衡フォトダイオード、アバランチフォトダイオードなど、ＣＣＤ、ＥＭＣＣＤ、ｉＣＣＤ、ＣＭＯＳなど、または上述した検出器のアレイなどの光学強度検出器のいくつかの方式によって実行されてもよい。
【００１７】
ＳＤＣＧ−ＰＡＲＳインタロゲーションは、ＣＣＤ、ＥＭＣＣＤ、ｉＣＣＤなどのいくつかの形式のサンプルホールド検出器アレイを使用するときに変調されるパルス源もしくはＣＷ源のいずれかを使用して実装されてもよく、あるいはシャッタもしくは光学スイッチなどのいくつかの形式の急速光学切り替えを使用するとき、またはフォトダイオード、平衡フォトダイオード、アバランチフォトダイオードなどのより高帯域幅の検出器アレイを使用するときにＣＷ源を使用して実装されてもよい。
【００１８】
ＣＥＰＡＲＳは、（１）パルス励起レーザの使用を含んでもよく、（２）光吸収コントラストに高い感度を有することがある点で、時間領域光学コヒーレンストモグラフィ（ＴＤ−ＯＣＴ）とは明確に異なる。ＣＥＰＡＲＳは、１つの動作がサンプルを励起することであり、もう一方の動作がサンプル内で摂動を検出することであるように、少なくとも２つの光学ビームの使用を必要とすることがある。ＣＥＰＡＲＳシステムは、（１）１つ以上の参照経路、（２）位相内（遅延参照を有しないサンプル）ビーム及び直角位相（遅延した参照を有するサンプル）を分離する手段、及び（３）それらのビームの少なくとも２つを検出する手段を含んでもよい点で、ＰＡＲＳとは明確に異なってもよい。
【００１９】
ＳＤＣＧ−ＰＡＲＳは、（１）パルス励起レーザの使用、（２）パルスインタロゲーションレーザ、または急速に変調された連続波レーザ、または音響伝播が無視できるような十分に短い時間スケールで信号を検出するゲーテッドカメラ露光の使用とあわせた連続波レーザの使用、（３）励起パルスの前及び直後の深度分解散乱分散を減算するシステム、を含んでもよい点で、及び（４）取得の間の差が深度分解光吸収分散を推論するように、取得位置ごとに少なくとも２つの明確に異なるインタロゲーションイベントを必要とすることがある点で、スペクトル領域光学コヒーレンストモグラフィ（ＳＤ−ＯＣＴ）及びＰＡＲＳとは明確に異なってもよい。ＳＤＣＧ−ＰＡＲＳは、１つの動作がサンプルを励起することであり、もう一方の動作がサンプル内の摂動を検出することであるように、少なくとも２つの光学ビームの使用を必要とすることがある。
【００２０】
他の態様が、以下の説明及び請求項から明らかになるであろう。他の態様では、本明細書で説明される態様は、当業者によって認識されるようにいずれかの合理的な組み合わせで共に組み合わされてもよい。
【００２１】
光学分解能によりサンプル内の表面下構造を撮像するコヒーレンスゲーテッド光音響リモートセンシングシステムは、励起位置においてサンプル内の超音波信号を誘導する励起ビームを生成するように構成された励起ビーム源と、インタロゲーション位置においてサンプルに入射するインタロゲーションビームを生成するように構成されたインタロゲーションビーム源であって、インタロゲーションビームの部分は、生成された超音波信号を示すサンプルから戻り、インタロゲーションビームは、低コヒーレントビームである、インタロゲーションビーム源と、励起位置においてサンプルに励起ビームを集束させ、インタロゲーション位置においてサンプルにインタロゲーションビームを集束させる光学システムであって、少なくともインタロゲーション位置は、サンプルの表面の下にあり、及びサンプル内にある、光学システムと、サンプルのインタロゲーションイベントに対応する、インタロゲーションビームの戻り部を分離する低コヒーレンス干渉計と、を含んでもよい。
【００２２】
システムは、参照経路に沿って進行する参照ビームを生成するように構成された参照ビーム源を含んでもよく、低コヒーレンス干渉計は、参照ビームを使用して、戻り部を分離する。参照ビーム源は、参照ビームに対して位相シフトされた１つ以上の追加の参照ビームを生成するように構成され、低コヒーレンス干渉計は、参照ビーム及び１つ以上の追加の参照ビームを使用して、戻り部を分離する。１つ以上の追加の参照ビームは、異なる経路長、１つ以上の波長板、及び１つ以上の循環機のうちの少なくとも１つによって位相シフトされる。１つ以上の追加の参照ビームは、参照ビームと並列または直列のいずれかで検出される。励起ビーム及びインタロゲーションビームは、パルス状にされ、または強度変調される。励起位置及びインタロゲーション位置は各々、サンプルの表面の下にあり、及びサンプル内にある。励起位置及びインタロゲーション位置のうちの少なくとも１つは、サンプルの表面の１ミリメートル内にある。励起位置及びインタロゲーション位置のうちの少なくとも１つは、サンプルの表面の下で１マイクロメートルよりも大きい。励起位置及びインタロゲーション位置は、少なくとも部分的に重なる焦点である。システムは、インタロゲーションビームの戻り部に基づいて、サンプルの画像を計算するプロセッサを含む。インタロゲーションビームは、音響伝播が無視できる十分に短いパルスを有する。検出位置ごとに、システムは、１つよりも多い周波数、帯域幅、位相シフト、またはそれらの組み合わせを有する励起ビームを印加する。光学システムは、インタロゲーション位置ごとに、非励起状態において、励起ビームがサンプルを励起した後にサンプルを調査する。励起ビーム源は、複数の周波数、複数の帯域幅、またはそれらの組み合わせによりサンプルを励起する１つ以上の励起ビームを生成するように構成されている。
【００２３】
システムを使用する方法は、脳外科手術の間の機能イメージング、内出血及び焼灼検証の評価、臓器及び臓器移植のかん流の充足レベルのイメージング、膵島移植の周りの血管形成のイメージング、植皮のイメージング、血管新生及び／もしくは免疫拒絶を評価する組織スキャフォールド及び生体材料のイメージング、顕微鏡手術を支援するイメージング、または重要な血管及び神経を切除することを回避する案内のための手順、を含んでもよい。請求項のシステムを使用する方法は、蛍光マイクロスコピ、２光子及び共焦点蛍光マイクロスコピ、コヒーレント反ラマンストークスマイクロスコピ、ラマンマイクロスコピ、または光学コヒーレンストモグラフィと組み合わされてもよい。
【００２４】
方法は、システムによりマイクロ循環イメージングを実行すること、または血液酸素化パラメータイメージングを実行することを更に含んでもよい。
内視鏡は、システムを含んでもよい。
【００２５】
外科用顕微鏡は、システムを含んでもよい。
サンプルをリモートセンシングする方法は、励起ビーム及びインタロゲーションビームを含むコヒーレンスゲーテッド光音響リモートセンシングシステムを提供することであって、インタロゲーションビームは、低コヒーレントビームである、提供することと、励起ビームに、励起位置においてサンプル内で超音波信号を誘導させることと、インタロゲーションビームに、インタロゲーション位置においてサンプルを調査させることであって、インタロゲーションビームの部分は、生成された超音波信号を示すサンプルから戻り、インタロゲーション位置は、サンプルの表面の下にあり、及びサンプル内にある、調査させることと、インタロゲーションビームの戻り部を分離して、サンプルのインタロゲーションイベントを達成するために低コヒーレンス干渉計を使用することと、のステップを含んでもよい。
【００２６】
方法は、参照経路に沿って進行する参照ビームを提供することを更に含んでもよく、低コヒーレンス干渉計は、参照ビームを使用して戻り部を分離する。方法は、参照ビームに対して位相シフトされた１つ以上の追加の参照ビームを提供するステップを更に含んでもよく、低コヒーレンス干渉計は、参照ビーム及び１つ以上の追加の参照ビームを使用して戻り部を分離する。１つ以上の追加の参照ビームは、異なる経路長、１つ以上の波長板、及び１つ以上の循環機のうちの少なくとも１つによって位相シフトされる。１つ以上の追加の参照ビームは、参照ビームと並列または直列のいずれかで検出される。励起ビーム及びインタロゲーションビームは、パルス状にされ、または強度変調される。励起位置及びインタロゲーション位置は各々、サンプルの表面の下にあり、及びサンプル内にある。励起位置及びインタロゲーション位置のうちの少なくとも１つは、サンプルの表面の１ミリメートル内にある。励起位置及びインタロゲーション位置のうちの少なくとも１つは、サンプルの表面の下で１マイクロメートルよりも大きい。励起位置及びインタロゲーション位置は、少なくとも部分的に重なる焦点である。方法は、インタロゲーションビームの戻り部に基づいて、サンプルの画像を計算するステップを更に含む。インタロゲーションビームは、音響伝播が無視できる十分に短いパルスを有する。検出位置ごとに、励起ビームは、１つよりも多い周波数、帯域幅、位相シフト、またはそれらの組み合わせを提供するよう動作する。方法は、インタロゲーション位置ごとに、非励起状態において、励起ビームがサンプルを励起した後に調査するステップを更に含む。励起ビームは、複数の周波数、複数の帯域幅、またはそれらの組み合わせによりサンプルを励起する１つ以上の励起ビームを含む。
【００２７】
それらの特徴及び他の特徴は、添付図面への参照が行われる以下の説明から更に明らかになり、図面は例示のみを目的とし、限定することを何ら意図していない。
本明細書では、用語「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、非限定的な意味においてその用語に従う項目が含まれるが、特に言及されなかった項目が排除されないことを意味するために使用される。不定冠詞「ａ」による要素への参照は、要素のうちの１つ及び１つのみが存在することを必要としない。
【００２８】
以下の請求項の範囲は、上記実施例及び図面において示された好ましい実施形態によって限定されるべきでないが、説明と一貫した最も広義の解釈が全体として与えられるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】励起経路の概略概観図を表す。
【図２】インタロゲーション経路の概略概観図を表す。
【図３】光源の実施態様の概略図を表す。
【図４】光源の更なる別の実施態様の概略図を表す。
【図５】ビームコンバイナの実施態様の概略図を表す。
【図６】ビームコンバイナの更なる別の実施態様の概略図を表す。
【図７】ＰＡＲＳ機構のグラフ表現である。
【図８】ＣＥＰＡＲＳ信号のグラフ表現である。
【図９】ＣＥＰＡＲＳについてのイメージング処理フローチャートを表す。
【図１０】ＣＥＰＡＲＳについての実施例のシステムレイアウト（並列）の概略図である。
【図１１】ＣＥＰＡＲＳについての別の実施例のシステムレイアウト（並列）の概略図である。
【図１２】ＣＥＰＡＲＳについての更なる別の実施例のシステムレイアウト（直列）の概略図である。
【図１３】ＣＥＰＡＲＳについての実施例の内視鏡的システムレイアウトの概略図である。
【図１４】重要な処理が実行される相対時間を主にハイライトする、ＳＤＣＧ−ＰＡＲＳ検出機構のアウトラインのグラフ表現である。
【図１５】光音響励起の前及び後の両方のＳＤＣＧ−ＰＡＲＳスペクトルの実施例のグラフ表現及び拡大である。
【図１６】ＳＤＣＧ−ＰＡＲＳについてのイメージング処理フローチャートである。
【図１７】ＳＤＣＧ−ＰＡＲＳについての実施例のシステムレイアウトの概略図である。
【図１８】ＳＤＣＧ−ＰＡＲＳについての実施例の内視鏡的システムレイアウトの概略図である。
【図１９】直角位相干渉計によるＣＥＰＡＲＳについてのシステムレイアウトの概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
図１は、励起経路の高レベル概観図を示す。これは主に、光学励起源（１）、光学スキャニングシステム（２）、及び対物レンズなどの集束光学系（３）から構成され、集束光学系（３）は、光をサンプル（４）に集束させる。励起経路の目的は、サンプル内で光音響励起を生じさせるよう、サンプルに励起源を案内することである。
【００３１】
図２は、インタロゲーション経路の高レベル概観図を示す。概して、これは、光学インタロゲーション源（５）、光学コンバイナ（６）、光学参照経路（７）、光学検出器（８）から構成され、図１にあるように、同一の光学スキャニングシステム（２）、集束光学系（３）、及びサンプル（４）に案内される。インタロゲーション経路の主要な目的は、インタロゲーション源の部分をサンプルに案内することであり、別の部分は、所望の参照経路長を提供し、次いで、サンプル経路及び参照経路からのビームを組み合わせてビームコンバイナにおいて低コヒーレンス干渉計測を実行するよう参照経路に案内される。それらの組み合わされた光信号は次いで、所望の情報を抽出するよう検出器において適切に処理される。
【００３２】
図３は、それらのそれぞれの出力において共に結合されたファイバ（１０２）である１つ以上の光波長（１，２，…，Ｎ）の１つ以上のパルス状または変調された光放射源（１０１）から構成される、（１）励起源または（５）インタロゲーション源の１つの考えられる実施態様を示す。光ファイバは、マルチモード、シングルモード、偏波保持、非線形などのいずれかのタイプの光ファイバであってもよい。
【００３３】
図４は、ビームコンバイナまたはダイクロイックミラーなどの自由空間光学系（１０３）を通じて共に結合された１つ以上の光波長（１，２，…，Ｎ）の１つ以上のパルス状または変調された光放射源（１０１）から構成される、（１）励起源または（５）インタロゲーション源の１つの考えられる実施態様を示す。
【００３４】
図５は、ファイバベースの干渉計またはファイバベースのカプラなどの（１１）ファイバベースのデバイスから構成される（６）ビームコンバイナの１つの考えられる実施態様を示す。
【００３５】
図６は、マイケルソン干渉計レイアウトにおける（１０）自由空間光学ビームコンバイナから構成される（６）ビームコンバイナの１つの考えられる実施態様を示す。一般的な経路干渉計（特別に設計された干渉計対物レンズを使用した）、フィゾー干渉計、ラムジー干渉計、ファブリ−ペロー干渉計、及びマッハ−ツェンダ干渉計などの他の自由空間干渉計レイアウトが使用されてもよいことに留意されたい。
【００３６】
図７は、ＰＡＲＳ機構の態様をハイライトする。十分に短い励起パルスが吸収されると（熱及び応力制限条件が満たされるような、典型的には１００ナノ秒よりも短い）、励起波長において局所的光吸収に比例した急速な加熱が行われる。この加熱は次いで、
【００３７】
【数１】
2021512336.tif 000003
に従った熱弾性拡張を通じて光音響初期圧力として既知の著しい圧力を生じさせ、ηｔｈは、変換効率係数であり、Γは、グリュナイゼンパラメータとして既知の材料特性であり、φは、励起ビームの集束フルエンスであり、μａは、所与の励起波長における媒体の光吸収である。それらの圧力は、ＡＮＳＩ光学露光制約内で励起パルスに対して１００メガパスカルを実質的に容易に上回ることがある。それらの重要な圧力は、
【００３８】
【数２】
2021512336.tif 000004
に従った弾性光学効果を通じて局所的屈折率ｎ０における変調δｎを生じさせることがあり、ｎ＊は、新たな屈折率プロファイルであり、εは、弾性光学係数であり、ρは、質量密度であり、ｖｓは、音響伝播速度である。特定のＰＡＲＳイメージングの実施形態では、それらの屈折率変調は、励起位置に共集束される連続波インタロゲーションビームを使用して測定されてもよい。これは、インタロゲーションスペクトルからの全ての位相情報が拒絶されるようにフォトダイオード上で測定された総強度として検出される。これは、インタロゲーション位置からの反射性ΔＲにおける変化として単純に表されてもよく、インタロゲーション位置は、小さい摂動δｎ（それら自体が光吸収μａと比例した）について、近似関係ΔＲ∝δｎ（ｎ１−ｎ２（参照によってその内容が本明細書に組み込まれる、Ｈａｊｉ  Ｒｅｚａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｇｈｔ：Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｖｏｌｕｍｅ  ６、  ｐａｇｅ  １６２７８（２０１７））を得るように、２つの媒体ｎ１及びｎ２の間の摂動反射性
【００３９】
【数３】
2021512336.tif 000005
と、非摂動反射性
【００４０】
【数４】
2021512336.tif 000006
との間の差である。この結果の１つの解釈は、励起された境界面からの強度反射性が、本質的な散乱コントラスト（ｎ１−ｎ２）及び光吸収に直接関連することである。
【００４１】
ＣＥＰＡＲＳでは、焦点から離れて生じた信号を排除することが望ましいことがある。以前に、従来のＰＡＲＳの具体化により、集束光学系により定められた光学セクションによって軸特性が唯一提供されている。しかしながら、軸性能がこの値よりも容易にはるかに悪化することがあることが実験的に発見されてきた。これを改善するために、ＣＥＰＡＲＳは、参照経路長よりも著しく長くまたは短い（インタロゲーション源のコヒーレンス長によって定められた）経路長から生じた信号が排除されるように、低コヒーレンス干渉計測を追加することができる。言い換えると、参照経路長とは異なる閾値量よりも長い経路長から生じた信号は、排除されてもよい。しかしながら、これは、２つの経路がなお、ある程度の量の脱構築的な干渉を経験した信号をもたらすことがあるので、受信された信号内での曖昧さにつながる。これを克服するために、ＣＥＰＡＲＳは、異なる参照経路長を伴ういくつかの（少なくとも２つの）低コヒーレンス干渉計測信号を捕捉する。一実施例は、サンプル信号の半分を１つの参照経路と比較し、サンプルのもう半分を参照経路と比較することであり、位相は、π／２によってオフセットされている。受信された信号の完全な特徴付けのために、０、π／２、π、及び３π／２などの適切な位相オフセットを有する少なくとも４つの成分が、直角位相干渉計測に従って必要とされる。これは、望ましくない自干渉効果及び参照経路信号を拒絶することによって位相内信号及び直角位相信号の両方を同時に励起することを可能にし、その結果、位相由来の曖昧さを除去することができる。
【００４２】
図８（ＣＥＰＡＲＳ信号）は、上記説明された信号の例を示す。単一の光散乱がサンプル経路（Ｅｓ（ｔ，ｖ）内のある位置に存在し、平均参照経路長が約その同一の距離でスキャンされ、次いで、以下の２つの信号が取得されると推定する場合、参照経路１（Ｅｒ（ｔ，ｖ））（遅延が加えられていない）の間の干渉について、対応する測定された強度信号が、
【００４３】
【数５】
2021512336.tif 000007
を提供するように処理され、同様に、参照経路２（Ｅｒ２（ｔ，ｖ））（π／２の遅延が加えられた）の間の干渉について、対応する測定された強度信号が、
【００４４】
【数６】
2021512336.tif 000008
を提供するように処理され、Ｉｃは、校正強度であり、ｖは、光周波数であり、Ｅｓ、Ｅｒ、Ｅｒ２は、広スペクトルコンテンツを有すると考えられる。これは、サンプル内での小さな自干渉効果を推定するので近似する。それらの信号は次いで、残りの平均信号オフセットを取り除くよう高域通過フィルタリングを受け、それらは整流され、次いで最後に、それらの２乗が合計されて最終時間領域信号Ｓｉｇ（ｔ）を生成する。それらのステップが図９においてハイライトされる。近似または校正なしにＳｉｇ（ｔ）を捕捉するために、０、π／２、π、及び３π／２のそれぞれのサンプル参照経路遅延に対応する、例えば、Ｉ０、Ｉπ／２、Ｉπ、Ｉ３π／２の測定値をもたらす全直角位相検出が実装されてもよい。ここから、完全な低コヒーレンス光学直角位相を、Ｓｉｇ（ｔ）＝（Ｉ０−Ｉπ）２＋（Ｉπ／２−Ｉ３π／２）２として判定することができる。この処理は、急速時間スケール内での低コヒーレンス情報の取得を可能にする。これは、サンプルを適切に特徴付けるために散乱にわたって軸スキャニングを一般的に必要とすることがある、時間領域光学コヒーレンストモグラフィ（ＴＤ−ＯＣＴ）などの他の低コヒーレンス方法とは対照的である。そのようなＴＤ−ＯＣＴアプローチは、取得時間及び反復性の懸念事項を伴う問題に大いに起因して、ＰＡＲＳ機構を捕捉するために効果的でない。
【００４５】
図１０は、ＣＥＰＡＲＳの１つの考えられる実施態様をハイライトする。偏波インタロゲーション源（１００１）は、ビームスプリッタ（１００８）に供給され、ビームスプリッタ（１００８）は、ビームの部分をサンプル経路に案内し、別の部分を参照ミラー（１００５）に案内する。インタロゲーションのサンプル経路は次いで、適切なダイクロイックミラー（１００９）を使用して励起経路と組み合わされる。２つのビームは次いで、スキャニングミラー（１０１９）及び対物レンズ（１０２０）のセットを使用してサンプル（１０２２）に案内される。ここで、スキャニングも、目的物の視野制約を克服するよう、機械的スキャニングステージ（１０２１）を使用して実行されてもよい。参照経路は、循環偏波状態をもたらす１／８波長板（１００６）を２回通り、総経路長は、参照ミラーの位置によって制御される。この循環偏波状態は、２つの所望の参照位相を本質的にもたらす。サンプルから戻る線形偏波サンプル経路は次いで、ビームスプリッタにおいて循環参照経路と組み合わされる。ダイクロイックミラーを通じて透過した過剰な励起光は更に、狭域フィルタ（１０１０）の使用によって拒絶される。最後に、２つの偏波状態は、偏波ビームスプリッタ（１０１３）を使用して分割され、次いで、個々の検出が実行される。このデバイスが本質的に、サンプル内の偏波依存散乱に感度が高いので、相対的な受信された値を適切に調節することができるように遮断された参照経路により所与のインタロゲーション位置を最初に特徴付けることも必要になることがある。
【００４６】
図１１は、ＣＥＰＡＲＳの別の考えられる実施態様をハイライトする。この実施態様は、ファイバベースの光学系に主に特色をなし、サンプルにおける偏波依存感度を回避するために、ランダムな偏波インタロゲーション源を利用する。インタロゲーション源（１１０１）は、従来のように、参照通路とサンプル通路との間で分割される（１１１０）。ここで、参照経路は更に、所望の追加された位相オフセットを提供するよう分割される（１１１４）。偏波独立循環機（１１１３、１１１５、１１１６）は次いで、参照経路（Ｒ１、Ｒ２）をそれぞれのビームカプラ（１１０６、１１０７）にリダイレクトし、ビームカプラ（１１０６、１１０７）において、それらは、サンプル経路成分（Ｓ１、Ｓ２）と組み合わされる。
【００４７】
図１２は、ＣＥＰＡＲＳの別の考えられる実施態様をハイライトする。この実施態様は、並列捕捉を利用する、図１０及び１１において表されたのとは反対に、直列取得に特色をなす。直列ＣＥＰＡＲＳは、単一の低コヒーレンス干渉計のみを必要とすることができるが、複数の取得を必要とすることがある。その上、後続の取得は、可変の参照経路長により実行される必要がある。例えば、二重取得は、圧電装着ミラー（１２０５）によって提供される最初の取得と比較して、π／２位相オフセットによる１つの取得を考慮してもよい。このようにして、位相内データ及び直角位相データをなおも捕捉することができる。
【００４８】
図１３は、ＣＥＰＡＲＳの更なる別の考えられる実施態様をハイライトする。この実施態様は、図１２に提示された直列取得に特色をなす。しかしながら、自由空間光学系によりサンプルに直接集束させるのではなく、これに関するインタロゲーションビームの励起及びサンプル経路は、内視鏡的プローブを通じて供給されるファイバに結合される。遠位端において、光学的集束がＧＲＩＮレンズ（１３２７）によって提供され、光学スキャニングがＭＥＭＳミラー（１３１９）のセットによって提供される。これは、課題の場所を評価することが可能なコンパクトな実施態様を表す。
【００４９】
図１９は、ＣＥＰＡＲＳの更なる別の考えられる実施態様をハイライトする。この実施態様は、全光学−直角位相検出経路を利用する。他のアーキテクチャ及びより簡潔に説明されたアーキテクチャとは異なり、この実施態様は、追加の較正を必要としないことがあり、小さい自干渉条件の推定を必要としないことがあり、組織のより完全な特徴付けを提供する複数の取得イベントを必要としないことがある。検出通路は、偏波（１９０５）及び分割（１９０３）されるインタロゲーション源（１９０１）を含む。サンプル経路は、偏波感受型スプリッタ（１９２３）を透過し、循環的に偏波され（１／４波長板１９２５によって）、励起経路と組み合わされ（ダイクロイックミラー１９２６において）、サンプルに案内される。後方反射された部分は、線形偏波状態に再度変換され（１／４波長板１９２５において）、フィルタ（１９２４）によって取り除かれた残りの励起を有し、光は、公正な偏波状態を保証するよう線形偏光子（１９２２）を通過する。参照経路は、１／４波長板（１９１０）及びＰＢＳ（１９１１）を使用した同様の非相互通路から構成される。離散細胞（１９０９）は、サンプル−経路離散を補償するよう追加されてもよい。この経路の長さは、サンプル内の適切な深度選択のために参照ミラー（１９０８）の位置を変更することによって制御されてもよい。この光は、循環的に偏波され（１／４波長板１９１２によって）、１つの軸に沿ったπ／２位相シフトに貢献し、非偏波スプリッタ（１９１７）内のサンプル経路と再度組み合わされる。複数の偏波状態から構成されるそれらの２つの経路は更に、２つのＰＢＳ（１９１６、１９２１）に分離され、４つのセンサ（１９１３、１９１５、１９１８、１９２０）にわたる全直角位相検出のためのサンプル経路及び参照経路位相遅延の所望の組み合わせを得る。センサ１９１３、１９１５、１９１８、及び１９２０は、例えば、単一のフォトダイオード、フォトダイオードのアレイ、ＣＣＤなどの光学センサであってもよい。次いで、収集されたデータは、ＰＡＲＳ変調直角位相情報を抽出するよう処理される。
【００５０】
ＳＤＣＧ−ＰＡＲＳのいくつかの実施形態では、１つの目標は、軸光学スキャニングを必要とすることなく、サンプルの全深度分解光吸収プロファイルをもたらすことである。概念的に、これは、ＳＤ−ＯＣＴをどのように動作させるかと同様である。しかしながら、技術は相互に高度に明確に異なる。最初に、光学セクションをいくつかの空間分布における（ｚ方向に沿った）理想的な反射器の集合と考えることができ、その結果、それをｒｓ（ｚ）として表すことができると推定される。一般的に掃引源または静止広帯域スペクトル源のいずれかとして実装された、光周波数の範囲によりサンプルを調査することによって、それぞれの反射スペクトルを収集することができる。これは、干渉フリンジが光学セクション内の光散乱の位置を符号化することができるように、参照によりサンプルから後方反射された光を組み合わせることを伴う。次いで、空間反射分布の回復は、収集されたスペクトルに対して周波数変換を実行することを単純に伴う。ＰＡＲＳ機構が、励起パルスによる光音響励起の前及び直後の両方の散乱の分布を比較することによって、それらの変調が光吸収の位置に対応するサンプル内の光分散特性の変調を伴うので、所与の位置における差は、光学的に吸収しているＰＡＲＳ変調領域に対応する。しかしながら、高帯域幅検出器がそのようなタスクに対して理想的であるが、それらは、実装に対してあまり実用的でないことを証明することがあり、よって、それらの２つの明確に異なるインタロゲーションをもたらす手段についての要件が存在する。１つの提案される方法は、サンプルからの後方反射された光がアレイに入射する時間量を減少させることによって、ＣＣＤアレイなどのより低い帯域幅検出器に対してインタロゲーション時間を効果的に短くすることができる、短い（＜１００ナノ秒）パルス状または変調されたインタロゲーションレーザの使用である。この方法は、励起及びインタロゲーションパルスの相対的タイミング並びにインタロゲーションの期間にわたる適切な制御を可能にする。
【００５１】
図１４は、サンプル内の所与の波長の反射特性と励起及びインタロゲーションパルスとの間の相対的タイミングの例を示す。励起されたサンプルに対応する第２のインタロゲーションパルスは、摂動されたサンプルを全て利用するように計測される必要がある。この正確なタイミングは、考慮されるサンプル、励起の時間発展特性、及びインタロゲーションの時間発展特性などの全ての利用可能なパラメータを仮定して著しく変化する。概して、インタロゲーションの立ち上がりエッジは、励起の立ち上がりエッジから１マイクロ秒未満である。インタロゲーションパルスの期間も、１マイクロ秒未満である。
【００５２】
図１５は、２つの収集されたスペクトルの例を示す。スペクトルの１つは、摂動されていないインタロゲーションイベントと関連付けられ、もう一方は、励起されたインタロゲーションイベントと関連付けられる。スペクトルの間の小さい差Δｎは、ＰＡＲＳ変調領域と関連付けられる。
【００５３】
図１６は、ＳＤＣＧ−ＰＡＲＳに関与する収集及び処理のフローチャートを示す。２つの収集されたスペクトルは、元のスペクトルコンテンツＳ（ｖ）により最初に逆畳み込みされる。ここで、ノイズの効果及び他の望ましくない効果を減少させる他の処理ステップが取られてもよい。スペクトルは次いで、所与の深度ｒｓ（ｚ）における光散乱の相対強度を表す物理的分布に再度変換される。各々の散乱分布のエンベロープが取られ、次いで、２つのエンベロープは、ＳＤＣＧ−ＰＡＲＳ  Ａラインを形成するよう相互に減算される。２つの元のエンベロープの１つも、従来のＳＤ−ＯＣＴのＡラインを生成するために使用されてもよい。
【００５４】
図１７は、ファイバベースのＳＤＣＧ−ＰＡＲＳの実施例のシステムを示す。パルスインタロゲーション源（１７０１）が分割され（スプリッタ１７０３によって）、その結果、部分は、パルスツーパルス一貫性を特徴付けるよう検出器（１７０４）において収集される。他の部分は、サンプル経路及び参照経路に分割される。参照経路は、総経路長が低コヒーレンス干渉計測を促進する総サンプル経路長と適切に同等であるように参照ミラー（１７１１）に案内される。サンプル経路は、マルチプレクサ（１７１３）を通じてパルス状励起源と組み合わされる。２つのビームは次いで、ガルバノミラー（１７２５）及び適切な対物レンズ（１７２６）のセットによりサンプルの表面に沿ってスキャンされる。参照経路及びサンプル経路からの後方反射された光は次いで、それらが相互に干渉するようにファイバカプラ（１７０６）において組み合わされる。この結果として生じる光は次いで、スペクトルの検出のためにＣＣＤベースの分光器（１７０５）に供給される。
【００５５】
図１８は、ＳＤＣＧ−ＰＡＲＳの別の実施例を示し、ここでは、内視鏡的実施態様である。この実施形態と前の実施形態との間の主要な相違は、マルチプレクサ（１８１３）の後、組み合わされたビームが内視鏡的ケーシング（１８１２）に供給されることである。最終焦点の位置付けは、サンプル（１８１７）上でのインタロゲーションスポットの横方向スキャニングを提供するＭＥＭＳミラー（１８１６）を通じて集束しているファイバの遠位端におけるＧＲＩＮレンズ（１８１５）の使用によって制御される。
【００５６】
同様の結果を達成するよう、異なる構成要素により他の実施例が設計されてもよいことが明らかである。他の代替は、様々なコヒーレンス長源、平衡した光検出器の使用、インタロゲーションビーム変調、光増幅器の戻り信号経路への組み込みなどを含んでもよい。
【００５７】
生体内イメージング実験の間、媒体を結合する薬剤または超音波が必要とされない。しかしながら、非接触イメージングセッションの前に、水または油などのいずれかの液体とターゲットが調合されることがある。イメージングセッションの間にターゲットを保持するために、特殊ホルダまたは固定化が必要とされない。
【００５８】
構造に固有の他の利点が当業者によって明らかである。本明細書で説明される実施形態は例示的であり、明細書を全体として考慮して解釈されることになる請求項の範囲を限定することを意図していない。
【００５９】
励起ビームは、レーザまたは他の光源を含む電磁気放射のいずれかのパルス状または変調源であってもよい。一実施例では、ナノ秒のパルス状レーザが使用されている。励起ビームは、サンプルの光（または、他の電磁気）吸収を利用するために適切ないずれかの波長に設定されてもよい。源は、単色性または多色性であってもよい。
【００６０】
インタロゲーションビームは、レーザまたは他の光源を含む電磁気放射のいずれかのパルス状または変調源であってもよい。用途に応じたインタロゲーションの目的のためにいずれかの波長が使用されてもよい。
【００６１】
ＣＧ−ＰＡＲＳは、一般的な経路干渉計（特別に設計された干渉計対物レンズを使用した）、マイケルソン干渉計、フィゾー干渉計、ラムジー干渉計、ファブリ−ペロー干渉計、マッハ−ツェンダ干渉計、及び光学−直角位相検出などのいずれかの干渉計測設計を使用してもよい。基本原理は、プロービング受信機ビームにおける位相（及び、振幅の場合がある）振動が、干渉計測を使用して検出されてもよく、様々な検出器を使用してＡＣ、ＲＦ、または超音波周波数において検出されてもよいことである。
【００６２】
一実施例では、励起ビーム及び受信機ビームの両方が組み合わされてもよく、スキャンされてもよい。このようにして、光音響励起は、それらが生成されるとの同一であり、それらが最大であるエリアにおいて検知されてもよい。受信機ビームを固定されたままにすると共に、励起ビームをスキャニングすること、またはその逆であることを含む、他の配列も使用されてもよい。ガルバノメータ、ＭＥＭＳミラー、ポリゴンスキャナ、及びステッパ／ＤＣモータは、励起ビーム、プローブ／受信機ビーム、またはその両方をスキャンする手段として使用されてもよい。
【００６３】
励起ビーム及び検知／受信機ビームは、ダイクロイックミラー、プリズム、ビームスプリッタ、偏波ビームスプリッタなどを使用して組み合わされてもよい。それらはまた、異なる光学経路を使用して集束されてもよい。
【００６４】
反射光は、フォトダイオード、アバランチフォトダイオード、フォトチューブ、光電子増倍管、ＣＭＯＳカメラ、ＣＣＤカメラ（ＥＭ−ＣＣＤ、増強ＣＣＤ、裏面入射型及び冷却ＣＣＤを含む）などによって収集されてもよい。検出された信号は、ＲＦ増幅器、ロックイン増幅器、トランスインピーダンス増幅器、または他の増幅器構成によって増幅されてもよい。また、検出の前に受信機ビームから励起ビームをフィルタリングするために、異なる方法が使用されてもよい。ＣＧ−ＰＡＲＳは、検出された信号を増幅するために光学増幅器を使用してもよい。
【００６５】
テーブルトップ、ハンドヘルド、内視鏡的、外科用顕微鏡、または眼科ＣＧ−ＰＡＲＳシステムは、本分野において既知の原理に基づいて構築されてもよい。ＣＧ−ＰＡＲＳは、生体内、生体外、またはファントム研究のためのＡスキャン、Ｂスキャン、またはＣスキャン画像に対して使用されてもよい。
【００６６】
ＣＧ−ＰＡＲＳは、２Ｄ及び３ＤまたはＯＲ−ＣＧ−ＰＡＲＳイメージングの焦点の深度を改善するための多焦点設計を利用するために最適化されてもよい。コリメートレンズ及び対物レンズのペアにおける色収差は、各々の波長が僅かに異なる深度位置に集束されるように、ファイバからの光を対象に再集束させるために使用されてもよい。それらの波長を同時に使用することは、ＣＧ−ＰＡＲＳ画像の視野の深度及び信号対雑音比（ＳＮＲ）を改善するために使用されてもよい。ＣＧ−ＰＡＲＳイメージングの間、波長同調による深度スキャニングが実行されてもよい。
【００６７】
ＣＧ−ＰＡＲＳシステムは、蛍光マイクロスコピ、２光子及び共焦点蛍光マイクロスコピ、コヒーレント反ラマンストークスマイクロスコピ、ラマンマイクロスコピ、光学コヒーレンストモグラフィ、他の光音響及び超音波システムなどの他のイメージング様式と組み合わされてもよい。このシステムは、各々のシステムの光学経路を統合するよう、光学コンバイナを設計することによって組み合わされてもよい。また、プロセッサは、必要な場合に結果を同期させ、別個にまたは組み合わせのいずれかで結果を分析する。それらの統合された様式は、相補的イメージングコントラストをもたらすことができる。これは、マイクロ循環のイメージング、血液酸素化パラメータイメージング、及び他の分子的に特有のターゲットの同時イメージング、蛍光ベースのマイクロスコピのみにより実装することが困難な潜在的に重要なタスクを許容する。多波長視認可能レーザ源も、機能的または構造的イメージングのために光音響信号を生成するよう実装されてもよい。
【００６８】
偏波アナライザは、検出された光をそれぞれの偏波状態に分解するために使用されてもよい。各々の偏波状態において検出された光は、超音波組織相互作用に関する情報を提供することができる。
【００６９】
用途
本明細書で説明されるシステムが、上記説明されたそれらの目的などの様々な方式において使用されてもよく、上記説明された態様を利用する他の方式においても使用されてもよいことが理解されよう。用途の非包括的なリストは、以下で議論される。
【００７０】
システムは、異なる事前臨床腫瘍モデルについての血管新生を撮像するために使用されてもよい。
システムはまた、（１）目、潜在的な蛍光眼底血管造影検査の増強または置き換え、（２）悪性黒色腫、基底細胞癌、血管腫、乾癬、湿疹、皮膚炎を含む皮膚病変のイメージング、モース手術のイメージング、腫瘍境界切除を検証するためのイメージング、（３）末梢血管疾患、（４）糖尿病及び圧迫潰瘍、（５）熱傷イメージング、（６）形成外科及び顕微鏡手術、（７）腫瘍細胞、特に悪性黒色腫細胞の循環のイメージング、（８）リンパ節血管新生のイメージング（９）血管除去機構によるものを含む光線力学的治療への応答のイメージング、（１０）血管新生抑制薬を含む化学療法への応答のイメージング、（１１）放射線療法への応答のイメージングなどの用途のための使用において発見することができる、マイクロ循環及びマクロ循環並びに色素細胞の臨床イメージングのために使用されてもよい。
【００７１】
システムは、（１）脳静脈酸素飽和度及び中心静脈酸素飽和度を推定することを含む、パルス酸素飽和度測定を使用することができない静脈酸素飽和度を推定することを含む、多波長光音響励起並びにＣＧ−ＰＡＲＳ検出及び用途を使用して酸素飽和度を推定する際に有益であることがある。これは、特に小さい子供及び幼児に対して危険となり得るカテーテル治療手順を潜在的に置き換えることができる。
【００７２】
酸素流量及び酸素消費も、酸素飽和度を推定するＣＧ−ＰＡＲＳイメージング、並びに組織の領域に及び組織の領域から流れる欠陥における血流を推定する補助的方法を使用することによって推定されてもよい。
【００７３】
システムはまた、血管床並びにバレットの食道及び大腸癌における浸潤の深度のイメージングなど、いくつかの消化器の用途を有してもよい。浸潤の深度は、予後診断及び潜在的な代謝に対して重要である。消化器の用途は、組み合わされてもよく、臨床内視鏡からピギーバックされてもよく、小型ＣＧ−ＰＡＲＳシステムは、スタンドアロン内視鏡として設計されてもよく、または臨床内視鏡のアクセサリチャネル内で適合するかのいずれかであってもよい。
【００７４】
システムは、脳外科手術、内出血の評価のための使用、及び焼灼検証の間の機能イメージング、臓器及び臓器移植のかん流の充足レベルのイメージング、膵島移植の周りの血管形成のイメージング、植皮のイメージング、血管新生及び免疫拒絶を評価する組織スキャフォールド及び生体材料のイメージング、顕微鏡手術を支援するイメージング、重要な血管及び神経を切除することを回避する案内など、いくつかの外科的用途を有してもよい。
【００７５】
用途の他の例は、臨床または事前臨床用途における造影剤のＣＧ−ＰＡＲＳイメージング、歩哨リンパ節の識別、リンパ節内の腫瘍の非浸潤または最小浸潤識別、遺伝的に符号化されるレポータ、例えば、事前臨床または臨床分子イメージング用途のためのチロシナーゼ、色素タンパク、蛍光タンパク質、分子イメージングのためのナノ粒子を光学的に吸収することを能動的または受動的に目的としたイメージング、並びに凝血及び凝固の期間の潜在的な診断のイメージングを含んでもよい。
【００７６】
いくつかの実施形態では、例えば、ＯＣＴなどのいずれかの適切な技術が、ＣＧ−ＰＡＲＳによるイメージングの前の表面トポロジのために使用されてもよい（光音響リモートセンシング技術のための一定深度または可変深度集束）のために使用されてもよい。
【００７７】
少なくともいくつかの実施形態では、本開示のシステムは、可変焦点長レンズを含んでもよい（音声コイル駆動、ＭＥＭＳベース、圧電ベース、及び同調可能音響勾配連レンズを含んでもよい）。更に、本開示のシステムは、単一モードファイバからサンプルに励起光（及び／またはインタロゲーション光）を配信するが、ダブルクラッドファイバのマルチモードクラッディングを使用してインタロゲーション光を収集する、ＯＣＴ及びＰＡＲＳマイクロスコピ（ＣＧ−ＰＡＲＳを含む）の両方のためのダブルクラッドファイバカプラを含んでもよい。本開示のシステムはまた、血管造影検査またはドップラーにより使用されてもよい。
【００７８】
本開示の実施形態は、以下の利点のうちの１つ以上を含んでもよい。
１．提案されるＣＧ−ＰＡＲＳは、励起レーザの光吸収に正比例した深度依存コントラストを提供する。例えば、ＣＷ  ＣＥ−ＰＡＲＳは、高域通過フィルタまたは帯域通過フィルタを使用して、信号の変調成分を抽出する。パルスＣＥ−ＰＡＲＳまたはＳＤ−ＣＧ−ＰＡＲＳと関連付けられたパルス検出システムは、励起パルスによりまたは励起パルスなしに検出された信号における差を使用する。
【００７９】
２．源のコヒーレンス長は好ましくは、サンプルへのインタロゲーションビームの焦点の深度よりも短く、より好ましくは、著しく短い。このようにして、コヒーレンスゲーティングの使用によって改善された深度分解能を達成することができる。
【００８０】
３．提案されるＳＤ−ＣＧ−ＰＡＲＳシステムは、分光器を組み込み、励起パルスによりまたは励起パルスなしに（または、異なるパルスエネルギーにより）エンベロープ化されたＡスキャンを検出することが可能である。システムは、励起パルスによりまたは励起パルスなしに（または、異なるパルスエネルギーにより）エンベロープ化されたＡスキャンにおける差を抽出するためにプロセッサを使用する。
【００８１】
４．提案されるＣＥ−ＰＡＲＳシステムでは、２つ以上の干渉計、または２つ以上の連続した参照経路位相シフトにより順次調査する方法、及びエンベロープ信号の時間変調を抽出するよう直列もしくは並列取得を組み合わせるプロセッサが存在してもよい。
【００８２】
５．提案されるＣＧ−ＰＡＲＳ方法は、初期圧力と関連付けられた屈折率変化を検出するためにＯＣＴ信号を使用し、少なくとも２つの取得（複数の検出器により直列または並列のいずれかで）を使用する。ＳＤ−ＣＧ−ＰＡＲＳでは、ＡスキャンＯＣＴエンベロープ取得は、励起パルスによりまたは励起パルスなしに得られ、各々のＡスキャンは、分光器により取得される。ＣＥ−ＰＡＲＳでは、信号の位相内成分及び直角位相成分が取得される。
【００８３】
６．述べられたように、ＳＤ−ＣＧＰＡＲＳ方法は、分光器を使用する。加えて、ＳＤ−ＣＧ−ＰＡＲＳは、励起パルスによりまたは励起パルスなしに（または、異なるパルスエネルギーにより）エンベロープ化されたＯＣＴＡスキャンを検出するために使用されてもよい。検出された信号における位相は、エンベロープを形成するよう取り除かれてもよい。ＳＤ−ＣＧ−ＰＡＲＳについて、プロセッサは、励起パルスにより及び励起パルスなしに（または、異なるパルスエネルギーにより）エンベロープ化されたＡスキャンにおける差を抽出するために使用されてもよい。
【００８４】
リモートセンシングシステムの特定の実施例が以下のように説明されてもよい。
１．スペクトル領域コヒーレンスゲーテッドＰＡＲＳトモグラフィ（ＳＤ−ＣＧ−ＰＡＲＳトモグラフィ）システムは、以下を有する。
【００８５】
ａ．パルス励起電磁気放射源
ｂ．低コヒーレンスインタロゲーション光源であって、コヒーレンス長は、深度分解能の主要な決定因子である。典型的には、インタロゲーション波長及び励起波長は、スペクトル的に明確に異なるが、任意選択の実施形態では、励起源及びインタロゲーション源は、１つで同一である。
【００８６】
ｃ．パルス励起ビーム及びインタロゲーションビームを組み合わせて、両方のビームの共スキャニングを有効にするコンバイナ
ｄ．それぞれのビームまたは組み合わされたビームを集束させ、サンプルからインタロゲーション光を収集する集束レンズ（複数可）。
【００８７】
ｅ．インタロゲーションビームを参照経路及び信号経路に分割するスプリッタを有する干渉計であって、参照経路は、調節可能経路長を有し、信号経路は、参照経路光と干渉するよう収集された信号を再度戻す。
【００８８】
ｆ．分光器（様々なタイプの分散素子、グレーティング、プリズムなどを有する）及び検出器アレイ（ＣＣＤ、ＣＭＯＳ、フォトダイオードアレイ）から構成される光分析モジュール。
【００８９】
ｇ．励起パルスの後に記録された光信号が、それらの起点から遠くに伝播する前に短い（＜数十ナノ秒）時間スケール内で読み出されることを保証する時間ゲーティングシステム。特に、インタロゲーション読み出し時間にわたる伝播の音響距離は、所望の軸空間分解能または横方向空間分解能よりも著しく大きくなるべきではない。この時間ゲーティングは、（１）励起源の後のナノ秒内に信号を読み出すよう慎重に計測されたフェムト秒−マイクロ秒スケールのパルスインタロゲーション源及びパルスシーケンサ及び取得電子機器、（２）所望の時間ウインドウ内でインタロゲーション光のみを捕捉することが可能なナノ秒スケールの応答時間を有する光学シャッタまたは電気シャッタ、（３）各々の要素から時間領域信号を電気的に捕捉し、第１のＴ時間サンプルのみを捕捉する高速フォトダイオードアレイ、を使用して達成される。
【００９０】
ｈ．スキャン位置ごとに少なくとも２つのＯＣＴＡスキャンラインを形成するパルスシーケンサ及び取得システムであって、１つが励起パルスを有し、１つが励起パルスを有さず、または１つがもう一方とは異なる励起パルスエネルギーを有する、パルスシーケンサ及び取得システム。
【００９１】
ｉ．励起源のパルスツーパルス変動及びインタロゲーション源における変動を説明する任意選択の参照フォトダイオード測定サブシステム。
ｊ．スキャンの間の参照経路長を調節し、または所望の深度セクショニングを調節する任意選択のプログラム可能コントローラ及びアクチュエータ。
【００９２】
ｋ．分光器検出器によって検出される励起レーザ波長を拒絶する任意選択のフィルタ。
ｌ．各々の深度位置において光吸収に比例したコントラストによりＣＧ−ＰＡＲＳ  Ａスキャンを形成するよう、ＯＣＴ  ＲＦ  Ａスキャンラインを処理する（励起パルスによりまたは励起パルスなしに、任意選択で、参照経路長シフトにより及び参照経路長シフトなしに）プロセッサ。１つのそのようなプロセッサの実施形態は、各々のＯＣＴ  Ａスキャンのエンベロープを形成すること、並びに励起レーザパルスにより及び励起レーザパルスなしにＡスキャンのエンベロープを減算することを含む。この戦略は、望ましくない位相ノイズ感度を除去する利点を有するが、光音響初期圧力と関連付けられた屈折率変化をなおも捕捉する。
【００９３】
ｍ．ＯＣＴ及びＣＧ−ＰＡＲＳ画像をレンダリング及び表示するプロセッシングシステム。
２．コヒーレンス拡張ＰＡＲＳ（ＣＥ−ＰＡＲＳ）マイクロスコピシステムは以下を有する。
【００９４】
ａ．パルス励起光源。
ｂ．低コヒーレンスインタロゲーションレーザであって、コヒーレンス長は、深度分解能の主要な決定因子である。典型的には、インタロゲーション波長及び励起波長は、スペクトル的に明確に異なるが、任意選択の実施形態では、励起源及びインタロゲーション源は、１つで同一である。
【００９５】
ｃ．パルス状励起ビーム及びインタロゲーションビームを組み合わせて、両方のビームの共スキャニングを有効にするコンバイナ
ｄ．それぞれのビームまたは組み合わされたビームを集束させ、サンプルからインタロゲーション光を収集する集束レンズ（複数可）。
【００９６】
ｅ．インタロゲーションビームを参照経路及び信号経路に分割するスプリッタを有する干渉計であって、参照経路は、調節可能経路長を有し、信号経路は、参照経路光と干渉するよう収集された信号を再度戻す、干渉計。
【００９７】
ｆ．関連する任意選択の増幅器及びフィルタ、例えば、フォトダイオード（複数可）または平衡フォトダイオード（複数可）を含む光検出モジュール（複数可）。フィルタは、ＣＷインタロゲーションビームのケースでは、ＤＣ散乱光を拒絶し、変調成分のみを収集するよう含まれてもよい。パルスインタロゲーション光についてのモジュールの説明を以下に参照されたい。
【００９８】
ｇ．（１）直列して、ポイントスキャン、横方向スキャン、深度スキャン、またはＣスキャンを実行し、次いで、π／２位相によって参照経路長を調節し、次いで、再度スキャニングすることによって、（２）並列して、他の干渉計の参照経路からのπ／２だけ異なる参照経路との追加の干渉計を使用することによって、の２つの方法の１つを使用して、干渉光から位相内及び直角位相複合エンベロープ信号を効果的に取得する方法。この並列干渉計は、別個の光学経路により、または共通経路構成として実装されてもよい。この直角位相サンプリングスキームは、正確な深度セクション内で効果的なＰＡＲＳ画像を生成するために完全な深度スキャン（Ａスキャン）を取得する必要なく、特定の深度ゲーティング（または、深度範囲）におけるＣスキャニングまたはｅｎ−ｆａｃｅスキャニングの柔軟性を提示する。Ａスキャンが取得される場合、Ａスキャンライン内の深度サンプルごとに励起パルスが存在するはずであり、それは、スキャンされたビームのケースと比較して、望ましくない永続的なレーザ露光につながる。
【００９９】
ｈ．エンベロープ、または特に、励起パルスによる及び励起パルスなし（または、異なる強度の励起パルスによる）ケースに対する複合エンベロープ信号の大きさを推定するプロセッサ。
【０１００】
ｉ．各々のスキャン位置において光吸収に比例したコントラストを有するＣＥ−ＰＡＲＳ信号を形成するよう、ＯＣＴ  ＲＦエンベロープ信号を処理する（励起パルスにより及び励起パルスなし、または異なるパルスエネルギーにより）プロセッサ。１つのそのようなプロセッサの実施形態は、各々のＯＣＴ信号のエンベロープを形成すること、並びに励起レーザパルスにより及び励起レーザパルスなしにエンベロープを減算することを含む。この戦略は、望ましくない位相−ノイズ感度を除去する利点を有するが、光音響初期圧力と関連付けられた屈折率変化をなおも捕捉する。
【０１０１】
ｊ．励起パルスの後に記録された光信号が、それらの起点から遠くに伝播する前に短い（＜数十ナノ秒）時間スケール内で読み出されることを保証する時間ゲーティングシステム。特に、インタロゲーション読み出し時間にわたる伝播の音響距離は、所望の軸空間分解能または横方向空間分解能よりも著しく大きくなるべきではない。この時間ゲーティングは、（１）励起源の後のナノ秒内に信号を読み出すよう慎重に計測されたナノ秒スケールのパルスインタロゲーション源及びパルス−シーケンサ及び取得電子機器、（２）所望の時間ウインドウ内でインタロゲーション光のみを捕捉することが可能なナノ秒スケールの応答時間を有する光学シャッタまたは電気シャッタ、（３）時間の関数としてフォトダイオード信号を取得し、次いで、最初の数十から数百ナノ秒のみサンプリングし、または（４）パルスごとにピーク（エンベロープ）信号もしくはピークツーピーク（エンベロープ）信号を抽出するよう、アナログまたはデジタルピーク検出器を使用する、ことによって達成される。
【０１０２】
ｋ．ＯＣＴ及びＣＧ−ＰＡＲＳ画像をレンダリング及び表示するプロセシングシステム。
３．励起パルスによりまたは励起パルスなしの両方で（または、異なるパルスエネルギーにより）サンプルからのインタロゲーションパルス状信号を捕捉し（参照ビーム干渉によりまたは参照ビーム干渉なしに）、それぞれの信号を減算し、または励起パルスが存在しないＯＣＴ信号に対して正規化されたそれらの相対差を推定することを伴うパルスインタロゲーション検出サブシステム。これは、アナログ−デジタル変換器により増幅されたフォトダイオード信号を記録し、減算（任意選択で、除算）演算をデジタル的に行うことによって行われてもよい。それはまた、アナログ電子機器により行われてもよい。
４．（１）異なる励起波長または（２）異なるパルス幅（例えば、ピコ秒パルス及びナノ秒パルス）を使用して順次パルスを伴う機能イメージングシステム。（１）及び（２）の両方のケースでは、ＰＡＲＳ初期圧力信号は、光吸収に比例し、上記説明されたＣＧ−ＰＡＲＳシステムを使用して、または前に説明された干渉計もしくは非干渉計ＰＡＲＳシステムを使用して、インタロゲーションビームを使用して光学的に検出される。
【０１０３】
リモートセンシングの方法の実施例は、以下のように説明されてもよい。
ａ．（ＳＤＣＧ−ＰＡＲＳ）サンプルの光学特性を調査する方法は、
サンプル内の光音響信号を生成する方法と、
光音響信号を検出するために使用される低コヒーレンス干渉計と、
所与の位置においてサンプルに光を案内する方法と、
所与の位置においてサンプルから光を収集する方法と、
光学スペクトル検出器と、
複数の光学スペクトルを収集するプロセッサと、
複数の光学スペクトルの間の差を抽出するプロセッサと、
を含む。
【０１０４】
Ｉ．サンプル内の光音響信号を生成する方法は、強度変調されたパルス源または連続波源の１つである、狭帯域または広帯域電磁気源を含む、ステートメントａの方法。
ｉ．励起源の部分は、パルスツーパルス変動を説明するようフォトダイオードによって検出される、ステートメントＩの方法。
【０１０５】
ＩＩ．低コヒーレンス干渉計は、強度変調されたパルス源または連続波源の１つである広帯域電磁気源、参照経路及びサンプル経路にこのビームを分割する方法、並びに参照経路及びサンプル経路から戻るビームを組み合わせる方法を含む、ステートメントａの方法。
【０１０６】
ｉ．光学スペクトル検出器は、１つ以上の分散素子（グレーティング、プリズムなど）及び１つ以上の検出器アレイ（ＣＣＤ、ＣＭＯＳ、フォトダイオードなど）を含む、ステートメントＩＩの方法。
【０１０７】
ｉｉ．インタロゲーション源の部分は、パルスツーパルス変動を説明にするようフォトダイオードによって検出される、ステートメントＩＩの方法。
ＩＩＩ．低コヒーレンス干渉計は、広帯域連続波源電磁気源、参照経路及びサンプル経路にこのビームを分割する方法、並びに参照経路及びサンプル経路から戻るビームを組み合わせる方法を含む、ステートメントａの方法。
【０１０８】
ｉ．光学スペクトル検出器は、１つ以上の分散素子（グレーティング、プリズムなど）及び１つ以上の高帯域幅検出器アレイ（フォトダイオード、アバランチフォトダイオードなど）を含む、ステートメントＩＩＩの方法。
【０１０９】
ｉｉ．インタロゲーション源の部分は、電力及び変動を説明するようフォトダイオードによって検出される、ステートメントＩＩＩの方法。
ＩＶ．サンプルに及びサンプルから案内する方法は、光学スキャナ（ガルバノミラー、共振ミラー、ＭＥＭＳミラー、ポリゴンスキャナなどのうちの１つ以上）、集束光学系サブシステム（対物レンズ、反射目的物、放物面ミラー、ＧＲＩＮレンズ）、及び検出経路に沿った励起波長を拒絶する光学フィルタのシステムから構成される、ステートメントａの方法。
【０１１０】
Ｖ．サンプルに及びサンプルから案内する方法は、光ガイド（光ファイバ、ダブルクラッドファイバ、光ファイババンドルなど）、光学スキャナ（ガルバノミラー、共振ミラー、ＭＥＭＳミラー、ポリゴンスキャナなどのうちの１つ以上）、集束光学系サブシステム（対物レンズ、反射目的物、放物面ミラー、ＧＲＩＮレンズ）、及び検出経路に沿った励起波長を拒絶する光学フィルタのシステムから構成される、ステートメントａの方法。
【０１１１】
ＶＩ．複数の光学スペクトルを収集し、複数の光学スペクトルの間の差を抽出するプロセッサは、電子デバイスとして実装される、ステートメントａの方法。
ｂ．（並列ＣＥＰＡＲＳ）サンプルの光学特性を調査する方法は、
サンプル内の光音響信号を生成する方法と、
光音響信号を検出するために使用される２つ以上の光学低コヒーレンス干渉計と、
所与の位置においてサンプルに光を案内する方法と、
所与の位置においてサンプルから光を収集する方法と、
干渉計からのデータチャネルを組み合わせるプロセッサと、
エンベロープ信号の時間変調を抽出するプロセッサと、
を含む。
【０１１２】
Ｉ．サンプル内の光音響信号を生成する方法は、強度変調されたパルス源または連続波源の１つである、狭帯域または広帯域電磁気源を含む、ステートメントｂの方法。
ｉ．励起源の部分は、パルスツーパルス変動を説明するようフォトダイオードによって検出される、ステートメントＩの方法。
【０１１３】
ＩＩ．サンプルに及びサンプルから案内する方法は、光学スキャナ（ガルバノミラー、共振ミラー、ＭＥＭＳミラー、ポリゴンスキャナなどのうちの１つ以上）、集束光学系サブシステム（対物レンズ、反射目的物、放物面ミラー、ＧＲＩＮレンズ）、及び検出経路に沿った励起波長を拒絶する光学フィルタのシステムから構成される、ステートメントｂの方法。
【０１１４】
ＩＩＩ．サンプルに及びサンプルから案内する方法は、光ガイド（光ファイバ、ダブルクラッドファイバ、光ファイババンドルなど）、光学スキャナ（ガルバノミラー、共振ミラー、ＭＥＭＳミラー、ポリゴンスキャナなどのうちの１つ以上）、集束光学系サブシステム（対物レンズ、反射目的物、放物面ミラー、ＧＲＩＮレンズ）、及び検出経路に沿った励起波長を拒絶する光学フィルタのシステムから構成される、ステートメントｂの方法。
ｃ．（直列ＱＳＣＧ−ＰＡＲＳ）サンプルの光学特性を調査する方法は、
サンプル内の光音響信号を生成する方法と、
光音響信号を検出するために使用される低コヒーレンス干渉計であって、参照位相は、順次取得の間で調節される必要がある、低コヒーレンス干渉計と、
所与の位置においてサンプルに光を案内する方法と、
所与の位置においてサンプルから光を収集する方法と、
複数の取得を必要とする取得の方法と、
干渉計から直列データチャネルを組み合わせるプロセッサと、
エンベロープ信号の時間変調を抽出するプロセッサと、
を含む。
【０１１５】
Ｉ．サンプル内の光音響信号を生成する方法は、強度変調されたパルス源または連続波源の１つである、狭帯域または広帯域電磁気源を含む、ステートメントｃの方法。
ｉｉ．励起源の部分は、パルスツーパルス変動を説明するようフォトダイオードによって検出される、ステートメントＩの方法。
【０１１６】
ＩＩ．サンプルに及びサンプルから案内する方法は、光学スキャナ（ガルバノミラー、共振ミラー、ＭＥＭＳミラー、ポリゴンスキャナなどのうちの１つ以上）、集束光学系サブシステム（対物レンズ、反射目的物、放物面ミラー、ＧＲＩＮレンズ）、及び検出経路に沿った励起波長を拒絶する光学フィルタのシステムから構成される、ステートメントｃの方法。
【０１１７】
ＩＩＩ．サンプルに及びサンプルから案内する方法は、光ガイド（光ファイバ、ダブルクラッドファイバ、光ファイババンドルなど）、光学スキャナ（ガルバノミラー、共振ミラー、ＭＥＭＳミラー、ポリゴンスキャナなどのうちの１つ以上）、集束光学系サブシステム（対物レンズ、反射目的物、放物面ミラー、ＧＲＩＮレンズ）、及び検出経路に沿った励起波長を拒絶する光学フィルタのシステムから構成される、ステートメントｃの方法。
ｄ．（直角位相ＣＥＰＡＲＳ）サンプルの光学特性を調査する方法は、
サンプル内の光音響信号を生成する方法と、
光学直角位相検出器と、
所与の位置においてサンプルに光を案内する方法と、
所与の位置においてサンプルから光を収集する方法と、
直角位相検出器からのデータチャネルを組み合わせるプロセッサと、
エンベロープ信号の時間変調を抽出するプロセッサと、
を含む。
【０１１８】
Ｉ．サンプル内の光音響信号を生成する方法は、強度変調されたパルス源または連続波源の１つである、狭帯域または広帯域電磁気源を含む、ステートメントｄの方法。
ｉ．励起源の部分は、パルスツーパルス変動を説明するようフォトダイオードによって検出される、ステートメントＩの方法。
【０１１９】
ＩＩ．サンプルに及びサンプルから案内する方法は、光学スキャナ（ガルバノミラー、共振ミラー、ＭＥＭＳミラー、ポリゴンスキャナなどのうちの１つ以上）、集束光学系サブシステム（対物レンズ、反射目的物、放物面ミラー、ＧＲＩＮレンズ）、及び検出経路に沿った励起波長を拒絶する光学フィルタのシステムから構成される、ステートメントｄの方法。
【０１２０】
ＩＩＩ．サンプルに及びサンプルから案内する方法は、光ガイド（光ファイバ、ダブルクラッドファイバ、光ファイババンドルなど）、光学スキャナ（ガルバノミラー、共振ミラー、ＭＥＭＳミラー、ポリゴンスキャナなどのうちの１つ以上）、集束光学系サブシステム（対物レンズ、反射目的物、放物面ミラー、ＧＲＩＮレンズ）、及び検出経路に沿った励起波長を拒絶する光学フィルタのシステムから構成される、ステートメントｄの方法。
【図１】
2021512336.tif 000009
【図２】
2021512336.tif 000010
【図３】
2021512336.tif 000011
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【手続補正書】
【提出日】令和2年12月4日(2020.12.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
サンプル内の詳細を可視化するコヒーレンスゲーテッド光音響リモートセンシングシステムであって、
励起位置において前記サンプル内の信号を生成する少なくとも１つの励起ビームを生成するように構成された１つ以上のレーザ源と、
前記１つ以上のレーザ源は、インタロゲーション位置において前記サンプルに入射する少なくとも１つのインタロゲーションビームを生成するようにも構成され、生成された信号を示す前記少なくとも１つのインタロゲーションビームの部分が、前記サンプルから戻り、
励起位置において前記サンプルに前記少なくとも１つの励起ビームを、かつ／またはインタロゲーション位置においてサンプル経路に沿って前記サンプルに前記少なくとも１つのインタロゲーションビームを集束させる光学システムであって、少なくとも前記インタロゲーション位置は、前記サンプルの表面の下にあり、及び前記サンプル内にある、前記光学システムと、
前記１つ以上のレーザ源は、参照経路に沿って参照ビームを生成するようにも構成されており、
前記少なくとも１つのインタロゲーションビームと前記参照ビームとの間の相対的な位相シフトまたはシフトを比較するように構成された干渉計と、
を備えた、コヒーレンスゲーテッド光音響リモートセンシングシステム。
【請求項２】
前記１つ以上のレーザ源は、前記参照ビームに対して位相シフトされた１つ以上の追加の参照ビームを生成するように構成され、前記干渉計は、前記参照ビーム及び前記１つ以上の追加の参照ビームを使用して、前記戻り部を分離する、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記１つ以上の追加の参照ビームは、異なる経路長、遅延ライン、１つ以上の波長板、離散補正媒体、または１つ以上の循環機のうちの少なくとも１つによって位相シフトされる、請求項２に記載のシステム。
【請求項４】
前記１つ以上の追加の参照ビームは、前記少なくとも１つのインタロゲーションビームと並んで検出される、請求項２に記載のシステム。
【請求項５】
組み合わされた参照経路及びサンプル経路のスペクトルコンテンツを検出することが可能な検出器を更に備えた、請求項２に記載のシステム。
【請求項６】
前記サンプルから戻る前記少なくとも１つのインタロゲーションビームの部分を前記参照ビームと比較するように構成された少なくとも１つの光学コンバイナを更に備えた、請求項２に記載のシステム。
【請求項７】
前記サンプルから戻る前記少なくとも１つのインタロゲーションビームの部分と前記参照ビームとの間の比較を解釈するプロセッシングユニットを更に備えた、請求項６に記載のシステム。
【請求項８】
前記サンプルから戻る前記インタロゲーションビームの部分は、生成された信号を示し、前記生成された信号は、超音波信号、熱信号、光音響信号、および／または圧力信号であり、前記サンプルから戻る前記インタロゲーションビームの部分は、前記生成された信号を、強度変化、偏波変化、位相変化、蛍光変化、非線形散乱の変化、または非線形吸収の変化のうちの１つまたは複数として符号化する、請求項１に記載のシステム。
【請求項９】
少なくとも１つのレーザ源は、パルス状インタロゲーション源、急速変調連続波源、または掃引レーザ源を含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項１０】
前臨床腫瘍モデルについて血管新生を撮像すること、
多波長光音響励起を用いて酸素飽和度を推定すること、
パルス酸素飽和度測定を使用することができない場合に静脈酸素飽和度を推定すること、
脳静脈酸素飽和度および／または中心脈酸素飽和度を推定すること、
酸素流量および／または酸素消費量を推定すること、
組織の領域に及び組織の領域から流れる血管における血流を推定すること、
マイクロ循環及びマクロ循環並びに色素細胞の臨床イメージング、
眼のイメージング、
蛍光眼底血管造影検査を増強または置き換えること、
皮膚病変のイメージング、
悪性黒色腫のイメージング、
基底細胞癌のイメージング、
血管腫のイメージング、
乾癬のイメージング、
湿疹のイメージング、
皮膚炎のイメージング、
モース手術のイメージング、
腫瘍境界切除を検証するためのイメージング、
末梢血管疾患のイメージング、
糖尿病および／または圧迫潰瘍のイメージング、
熱傷のイメージング、
形成外科、
顕微鏡手術、
腫瘍細胞の循環のイメージング、
悪性黒色腫細胞のイメージング、
リンパ節血管新生のイメージング、
光力学的療法に対する応答のイメージング、
血管除去機構を有する光線力学的療法に対する応答のイメージング、
化学療法に対する応答のイメージング、
血管新生抑制薬に対する応答のイメージング、
放射線治療に対する応答のイメージング、
血管床並びにバレット食道および／または大腸癌における浸潤の深度のイメージング、
脳外科手術の間の機能イメージング、
内出血及び／または焼灼検証の評価、
臓器及び／または臓器移植のかん流の充足レベルのイメージング、
膵島移植の周りの血管形成のイメージング、
植皮のイメージング、
血管新生及び／または免疫拒絶を評価する組織スキャフォールド及び／または生体材料のイメージング、
顕微鏡手術を支援するイメージング、
血管及び／または神経を切除することを回避する案内、
臨床または事前臨床用途における造影剤のイメージング、
歩哨リンパ節の識別、
リンパ節内の腫瘍の非侵襲的または低侵襲的同定、
遺伝的に符号化されたレポータのイメージング、遺伝的に符号化されたレポータは、事前臨床または臨床分子イメージング用途のためのチロシナーゼ、色素タンパク、および／または蛍光タンパク質を含む、
分子イメージングに関して能動的または受動的に標的化された光学吸収ナノ粒子のイメージング、
凝血のイメージング、
凝固の期間の診断、
カテーテル治療手順の置き換え、
消化器の用途、
視野全体にわたる単一励起パルスイメージング、
組織のイメージング、
細胞のイメージング、
散乱光の吸収誘起変化のイメージング、または
光吸収の非接触イメージング
のうちの１つまたは複数のために使用される、請求項１に記載のシステム。
【請求項１１】
蛍光マイクロスコピ、２光子及び共焦点蛍光マイクロスコピ、コヒーレント反ラマンストークスマイクロスコピ、ラマンマイクロスコピ、または光学コヒーレンストモグラフィと組み合わせて、請求項１に記載のコヒーレンスゲーテッド光音響リモートセンシングシステムを備えたシステム。
【請求項１２】
前記システムは、深度依存コントラストを提供するように構成され、前記深度依存コントラストは、前記少なくとも１つの励起ビームの光吸収に正比例する、請求項１に記載のシステム。
【請求項１３】
前記少なくとも１つのインタロゲーションビームのコヒーレンス長は、前記少なくとも１つの励起ビームの焦点の深度よりも短い、請求項１に記載のシステム。
【請求項１４】
前記システムは、ＯＣＴ信号を使用して初期圧力と関連付けられた屈折率変化を検出するように構成され、前記システムは、複数の検出器により直列または並列のいずれかで、少なくとも２つの取得したものを使用する、請求項１に記載のシステム。
【請求項１５】
励起パルスによりまたは励起パルスなしにＯＣＴＡスキャンを取得するように構成された分光器を更に備えた、請求項１に記載のシステム。
【国際調査報告】
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