(57)【要約】  本発明は、一般式（Ic）（式中、Ａ、Ｌ、Ｘ、ｍ、ｎ、及びＲ２０〜Ｒ２３は、明細書中に記載されるとおりである）を有する新規複素環化合物、該化合物を含む組成物、該化合物を製造するプロセス、及び該化合物を使用する方法を提供する。
2021517575.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ic）の化合物
【化１】
2021517575.tif 000163
又はその薬学的に許容し得る塩（式中、
Ｌは、−ＣＲ１Ｒ２−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＲ１Ｒ２−、−ＯＣＲ３Ｒ４−、−ＣＲ３Ｒ４Ｏ−、及び共有結合から選択され；
ｍは０であり、ｎは０若しくは１であり、そして、ＸはＣＲ２４であるか；又は
ｍは１であり、ｎは１若しくは２であり、そして、ＸはＣＲ２４若しくはＮであり；
ｐは、０、１、又は２であり；
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル−、シアノ、及び基
【化２】
2021517575.tif 000164
から選択され；そして、Ｒ２は、水素、ハロゲン、及びヒドロキシから選択されるか；又は
Ｒ１及びＲ２は、これらが結合している炭素原子と共に、Ｃ３−１２−シクロアルキル若しくはＣ２−９−ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３は、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−１２−シクロアルキル、及びＣ６−１４−アリールから選択され；そして、Ｒ４は水素であるか；又は
Ｒ３及びＲ４は、これらが結合している炭素原子と共に、Ｃ３−１２−シクロアルキル若しくはＣ２−９−ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２０は、水素又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ２１、Ｒ２２、及びＲ２３は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、（ハロ−Ｃ１−６−アルキル）−ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−ＮＨ−Ｃ１−６−アルコキシ−、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−ＮＨ−（Ｃ１−６−アルコキシ）２−Ｃ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−６−アルコキシ−、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−ＮＨ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−６−アルコキシ−、ＳＦ５、（Ｃ１−６−アルキル）３Ｓｉ−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル−、基
【化３】
2021517575.tif 000165
及び基
【化４】
2021517575.tif 000166
から選択され；
Ｒ２４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、及びＣ１−６−アルキルから選択され；
Ｒ２５及びＲ２６は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル−ＳＯ２−、及びＣ３−１２−シクロアルキルから選択され；
Ｒ２７及びＲ２８は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、カルバモイル、シアノ、シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ−、Ｃ１−６−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、及びシクロアルキルから選択され；
Ａ及びＢは、独立して、Ｃ６−１４−アリール、Ｃ１−１３−ヘテロアリール、Ｃ３−１２−シクロアルキル、及びＣ２−９−ヘテロシクリルから選択され；
Ｃ１は、Ｃ３−１２−シクロアルキル又はＣ２−９−ヘテロシクリルであり；
Ｃ２は、Ｃ６−１４−アリールであり；
Ｌ２は、共有結合、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、及び−ＣＨ２−から選択され；
Ｌ３は、共有結合、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、及び−ＣＨ２−から選択され；そして、
Ｌ３ａは、共有結合、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、及び−ＣＨ２−から選択される）。
【請求項２】
式（Id）の化合物：
【化５】
2021517575.tif 000167
（式中、Ａ、Ｌ、Ｘ、ｍ、ｎ、及びＲ２０〜Ｒ２３は、請求項１に定義されるとおりである）
である、請求項１記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
式（Ie）の化合物：
【化６】
2021517575.tif 000168
（式中、Ａ、Ｌ、Ｘ、ｍ、ｎ、及びＲ２０〜Ｒ２３は、請求項１に定義されるとおりである）
である、請求項１記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４】
ｍが０であり、ｎが０若しくは１であり、そして、ＸがＣＲ２４であるか；又は
ｍが１であり、ｎが１であり、そして、ＸがＣＲ２４若しくはＮである、請求項１〜３のいずれか一項記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５】
ｐが、０又は１である、請求項１〜４のいずれか一項記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項６】
ｐが、０である、請求項１〜４のいずれか一項記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項７】
Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル−、シアノ、及び基
【化７】
2021517575.tif 000169
から選択され；そして、Ｒ２が、水素、ハロゲン、及びヒドロキシから選択されるか；又は
Ｒ１及びＲ２が、これらが結合している炭素原子と共に、Ｃ３−１２−シクロアルキルを形成する、請求項１〜６のいずれか一項記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項８】
Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、及び基
【化８】
2021517575.tif 000170
から選択され；そして、Ｒ２が、水素又はハロゲンである、請求項１〜６のいずれか一項記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項９】
Ｒ１が、２−メトキシエチル、メチル、２，２，２−トリフルオロエトキシ、フルオロ、２−ヒドロキシエチル、及び基
【化９】
2021517575.tif 000171
から選択され；そして、
Ｒ２が、水素又はフルオロである、請求項１〜６のいずれか一項記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１０】
Ｒ３が、Ｃ１−６−アルキル又はハロ−Ｃ１−６−アルキルであり；そして、Ｒ４が、水素である、請求項１〜９のいずれか一項記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１１】
Ｒ３が、Ｃ１−６−アルキルであり；そして、Ｒ４が、水素である、請求項１〜９のいずれか一項記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１２】
Ｒ３が、メチルであり；そして、Ｒ４が、水素である、請求項１〜９のいずれか一項記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１３】
Ｒ２０が、水素である、請求項１〜１２のいずれか一項記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１４】
Ｒ２１が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、（ハロ−Ｃ１−６−アルキル）−ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−ＮＨ−Ｃ１−６−アルコキシ−、ＳＦ５、（Ｃ１−６−アルキル）３Ｓｉ−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル−、基
【化１０】
2021517575.tif 000172
及び基
【化１１】
2021517575.tif 000173
から選択され、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｃ１、Ｃ２、Ｌ３、及びＬ３ａが、特許請求の範囲に定義されるとおりである、請求項１〜１３のいずれか一項記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１５】
Ｒ２１が、ハロゲン、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ＳＦ５、Ｃ６−１４−アリール、及び基
【化１２】
2021517575.tif 000174
から選択され、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｃ１、及びＬ３が、特許請求の範囲に定義されるとおりである、請求項１〜１３のいずれか一項記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１６】
Ｒ２１が、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ、tert−ブチル、プロピル、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、ＳＦ５、フェニル、及び基
【化１３】
2021517575.tif 000175
から選択され、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｃ１、及びＬ３が、特許請求の範囲に定義されるとおりである、請求項１〜１３のいずれか一項記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１７】
Ｒ２２が、水素、ハロゲン、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル、及びシアノから選択される、請求項１〜１６のいずれか一項記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１８】
Ｒ２２が、水素、ハロゲン、Ｃ１−６−アルコキシ、及びハロ−Ｃ１−６−アルコキシから選択される、請求項１〜１６のいずれか一項記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１９】
Ｒ２２が、水素、フルオロ、クロロ、メトキシ、メチル、及びトリフルオロメチルから選択される、請求項１〜１６のいずれか一項記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２０】
Ｒ２３が、水素又はハロゲンである、請求項１〜１９のいずれか一項記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２１】
Ｒ２３が、水素又はフルオロである、請求項１〜１９のいずれか一項記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２２】
Ｒ２４が、水素である、請求項１〜２１のいずれか一項記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２３】
Ｒ２５が、水素、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル−ＳＯ２−、及びＣ３−１２−シクロアルキルから選択される、請求項１〜２２のいずれか一項記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２４】
Ｒ２５が、水素、ハロゲン、Ｃ１−６−アルコキシ、及びＣ３−１２−シクロアルキルから選択される、請求項１〜２２のいずれか一項記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２５】
Ｒ２５が、水素、メトキシ、フルオロ、及びシクロプロピルから選択される、請求項１〜２２のいずれか一項記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２６】
Ｒ２６が、水素、Ｃ１−６−アルキル、及びＣ１−６−アルコキシから選択される、請求項１〜２５のいずれか一項記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２７】
Ｒ２６が、水素又はＣ１−６−アルコキシである、請求項１〜２５のいずれか一項記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２８】
Ｒ２６が、水素又はメトキシである、請求項１〜２５のいずれか一項記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２９】
Ｒ２７が、水素、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、及びハロゲンから選択される、請求項１〜２８のいずれか一項記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３０】
Ｒ２７が、メチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、フルオロ、及びクロロから選択される、請求項１〜２８のいずれか一項記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３１】
Ｒ２８が、水素、Ｃ１−６−アルキル、及びハロゲンから選択される、請求項１〜３０のいずれか一項記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３２】
Ｒ２８が、水素、メチル、フルオロ、及びクロロから選択される、請求項１〜３０のいずれか一項記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３３】
Ａが、Ｃ６−１４−アリール又はＣ１−１３−ヘテロアリールである、請求項１〜３２のいずれか一項記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３４】
Ａが、フェニル、インドール−３−イル、２−ピリジル、及び３−ピリジルから選択される、請求項１〜３２のいずれか一項記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３５】
Ｂが、Ｃ６−１４−アリール又はＣ１−１３−ヘテロアリールである、請求項１〜３４のいずれか一項記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３６】
Ｂが、フェニル又は１，２，４−オキサジアゾール−５−イルである、請求項１〜３４のいずれか一項記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３７】
Ｃ１が、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、シクロプロピル、及びオキセタン−３−イルから選択される、請求項１〜３６のいずれか一項記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３８】
Ｃ２が、フェニルである、請求項１〜３７のいずれか一項記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３９】
Ｌが、−ＣＲ１Ｒ２−（ＣＨ２）ｐ−、−ＯＣＲ３Ｒ４−、−ＣＲ３Ｒ４Ｏ−、及び共有結合から選択され；Ｒ１〜Ｒ４及びｐが、特許請求の範囲に定義されるとおりである、請求項１〜３８のいずれか一項記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４０】
Ｌ２が、共有結合、−Ｏ−、及び−ＣＨ２−から選択される、請求項１〜３９のいずれか一項記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４１】
Ｌ２が、共有結合である、請求項１〜３９のいずれか一項記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４２】
Ｌ３が、共有結合、−ＣＨ２Ｏ−、及び−ＣＨ２−から選択される、請求項１〜４１のいずれか一項記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４３】
Ｌ３が、共有結合又は−ＣＨ２−である、請求項１〜４１のいずれか一項記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４４】
Ｌ３ａが、共有結合又は−ＣＨ２−である、請求項１〜４３のいずれか一項記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４５】
Ｌ３ａが、共有結合である、請求項１〜４３のいずれか一項記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４６】
ｍが０であり、ｎが０若しくは１であり、そして、ＸがＣＲ２４であるか；又は
ｍが１であり、ｎが１であり、そして、ＸがＣＲ２４若しくはＮであり；
Ｌが、−ＣＲ１Ｒ２−（ＣＨ２）ｐ−、−ＯＣＨＲ３−、−ＣＨＲ３Ｏ−、及び共有結合から選択され；
ｐが、０又は１であり；
Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル−、シアノ、及び基
【化１４】
2021517575.tif 000176
から選択され；そして、Ｒ２が、水素、ハロゲン、及びヒドロキシから選択されるか；又は
Ｒ１及びＲ２が、これらが結合している炭素原子と共に、Ｃ３−１２−シクロアルキルを形成し；
Ｒ３が、Ｃ１−６−アルキル又はハロ−Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒ２０が、水素又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ２１が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、（ハロ−Ｃ１−６−アルキル）−ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−ＮＨ−Ｃ１−６−アルコキシ−、ＳＦ５、（Ｃ１−６−アルキル）３Ｓｉ−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル−、基
【化１５】
2021517575.tif 000177
及び基
【化１６】
2021517575.tif 000178
から選択され；
Ｒ２２が、水素、ハロゲン、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル、及びシアノから選択され；
Ｒ２３が、水素又はハロゲンであり；
Ｒ２４が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、及びＣ１−６−アルキルから選択され；
Ｒ２５が、水素、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル−ＳＯ２−、及びＣ３−１２−シクロアルキルから選択され；
Ｒ２６が、水素、Ｃ１−６−アルキル、及びＣ１−６−アルコキシから選択され；
Ｒ２７が、水素、ハロゲン、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、カルバモイル、シアノ、シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ−、及びシクロアルキルから選択され；
Ｒ２８が、水素、Ｃ１−６−アルキル、及びハロゲンから選択され；
Ａが、Ｃ６−１４−アリール又はＣ１−１３−ヘテロアリールであり；
Ｂが、Ｃ６−１４−アリール又はＣ１−１３−ヘテロアリールであり；
Ｃ１が、Ｃ３−１２−シクロアルキル又はＣ２−９−ヘテロシクリルであり；
Ｃ２が、Ｃ６−１４−アリールであり；
Ｌ２が、共有結合、−Ｏ−、及び−ＣＨ２−から選択され；
Ｌ３が、共有結合、−ＣＨ２Ｏ−、及び−ＣＨ２−から選択され；そして、
Ｌ３ａが、共有結合又は−ＣＨ２−である、
請求項１〜３のいずれか一項記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４７】
ｍが０であり、ｎが０若しくは１であり、そして、ＸがＣＨであるか；又は
ｍが１であり、ｎが１であり、そして、ＸがＣＨ若しくはＮであり；
Ｌが、−ＣＲ１Ｒ２−、−ＯＣＨＲ３−、−ＣＨＲ３Ｏ−、及び共有結合から選択され；
Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、及び基
【化１７】
2021517575.tif 000179
から選択され；
Ｒ２が、水素又はハロゲンであり；
Ｒ３が、Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒ２０が、水素であり；
Ｒ２１が、ハロゲン、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ＳＦ５、Ｃ６−１４−アリール、及び基
【化１８】
2021517575.tif 000180
から選択され；
Ｒ２２が、水素、ハロゲン、Ｃ１−６−アルコキシ、及びハロ−Ｃ１−６−アルコキシから選択され；
Ｒ２３が、水素又はハロゲンであり；
Ｒ２５が、水素、ハロゲン、Ｃ１−６−アルコキシ、及びＣ３−１２−シクロアルキルから選択され；
Ｒ２６が、水素又はＣ１−６−アルコキシであり；
Ｒ２７が、水素、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、及びハロゲンから選択され；
Ｒ２８が、水素、Ｃ１−６−アルキル、及びハロゲンから選択され；
Ａが、Ｃ６−１４−アリール又はＣ１−１３−ヘテロアリールであり；
Ｂが、Ｃ６−１４−アリール又はＣ１−１３−ヘテロアリールであり；
Ｃ１が、Ｃ３−１２−シクロアルキル又はＣ２−９−ヘテロシクリルであり；そして、
Ｌ３が、共有結合又は−ＣＨ２−である、
請求項１〜３のいずれか一項記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４８】
ｍが０であり、ｎが０若しくは１であり、そして、ＸがＣＨであるか；又は
ｍが１であり、ｎが１であり、そして、ＸがＣＨ若しくはＮであり；
Ｌが、−ＣＲ１Ｒ２−、−ＯＣＨＲ３−、−ＣＨＲ３Ｏ−、及び共有結合から選択され；
Ｒ１が、２−メトキシエチル、メチル、２，２，２−トリフルオロエトキシ、フルオロ、２−ヒドロキシエチル、及び基
【化１９】
2021517575.tif 000181
から選択され；
Ｒ２が、水素又はフルオロであり；
Ｒ３が、メチルであり；
Ｒ２０が、水素であり；
Ｒ２１が、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ、tert−ブチル、プロピル、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、ＳＦ５、フェニル、及び基
【化２０】
2021517575.tif 000182
から選択され；
Ｒ２２が、水素、フルオロ、クロロ、メトキシ、メチル、及びトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ２３が、水素又はフルオロであり；
Ｒ２５が、水素、メトキシ、フルオロ、及びシクロプロピルから選択され；
Ｒ２６が、水素又はメトキシであり；
Ｒ２７が、メチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、フルオロ、及びクロロから選択され；
Ｒ２８が、水素、メチル、フルオロ、及びクロロから選択され；
Ａが、フェニル、インドール−３−イル、２−ピリジル、及び３−ピリジルから選択され；
Ｂが、フェニル又は１，２，４−オキサジアゾール−５−イルであり；
Ｃ１が、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、シクロプロピル、及びオキセタン−３−イルから選択され；そして、
Ｌ３が、共有結合又は−ＣＨ２−である、
請求項１〜３のいずれか一項記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４９】
表１及び表３に開示されている化合物から選択される、請求項１〜４８のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５０】
rac−cis−６−（４−（５−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
rac−cis−６−（４−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
rac−cis−６−（４−（１−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシプロピル）ピペリジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
rac−cis−６−（４−（（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（＋）−cis−６−（４−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（＋）−又は（−）−cis−６−（４−（５−クロロ−１−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（＋）−又は（−）−cis−６−（４−（５−クロロ−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
rac−cis−６−（４−（１−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（４−（ジフルオロ（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（＋）又は（−）−cis−６−（４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（＋）又は（−）−cis−６−（４−（（４−クロロフェニル）ジフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（＋）又は（−）−cis−６−（４−（（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ジフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（４−（（Ｒ又はＳ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピペリジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（４−（（Ｓ又はＲ）−（４−フルオロフェニル）（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−［４−［（Ｓ又はＲ）−（４−フルオロフェニル）−（３−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（４−（（Ｒ又はＳ）−（４−フルオロフェニル）（３−メトキシフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（４−（（Ｓ又はＲ）−（３−（２−フルオロエトキシ）フェニル）（フェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（４−（（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（４−（（Ｓ又はＲ）−（４−フルオロフェニル）（４−メトキシフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（４−（（Ｓ又はＲ）−（３，４−ジメトキシフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（４−（（Ｒ又はＳ）−（４−フルオロフェニル）（４−メトキシフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（４−（（Ｓ又はＲ）−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アゼチジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（２’−トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（４−（３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）フェニル］アゼチジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）フェニル］アゼチジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（４−（３−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（４−（tert−ブチル）フェニル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（４−（３−（（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（４−（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（４−（３−（トリフルオロメトキシ）アゼチジン−１−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］アゼチジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−［４−［３−［（１Ｓ又は１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］アゼチジン−１−イル］フェニル］アゼチジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−［４−［３−［（１Ｒ又は１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］アゼチジン−１−イル］フェニル］アゼチジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（４−（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（４−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アゼチジン−１−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（６−（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（４−（ペンタフルオロ−ｌ６−スルファニル）フェニル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］アゼチジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−［４−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］フェニル］アゼチジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−［４−（６，６−ジフルオロ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）フェニル］アゼチジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（５−（２，４−ジクロロフェニル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（４−（（Ｒ又はＳ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（４−（（Ｓ又はＲ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（４−（（Ｒ又はＳ）−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（４−（（Ｓ又はＲ）−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（（Ｒ又はＳ）−３−（３−クロロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ピロリジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（（Ｓ又はＲ）−３−（３−クロロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ピロリジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（４−（tert−ブチル）−３−メトキシフェニル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（４−プロピルフェニル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（５−（（Ｒ又はＳ）−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（５−（（Ｓ又はＲ）−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−［６−［３−（Ｒ又はＳ）−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］アゼチジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−［６−［３−（Ｓ又はＲ）−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］アゼチジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−（４−テトラヒドロピラン−３−イルフェニル）アゼチジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−［２−メトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］アゼチジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；及び
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（４−（ネオペンチルオキシ）フェニル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
から選択される、請求項１〜４８のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５１】
請求項１〜５０のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物を製造するプロセスであって、４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（１）
【化２１】
2021517575.tif 000183
を複素環式アミン２ａ（式中、Ａ、Ｌ、Ｘ、ｍ、ｎ、及びＲ２０〜Ｒ２３は、請求項１〜５０のいずれか一項記載のとおりである）
【化２２】
2021517575.tif 000184
と、塩基及び尿素形成試薬の存在下で反応させて、
前記式（Ic）の化合物を形成すること
を含む、プロセス。
【請求項５２】
請求項５１に記載のプロセスに従って製造したときの、請求項１〜５０のいずれか一項記載の式（Ic）の化合物。
【請求項５３】
式（Ｉ）の化合物のモノアシルグリセロールリパーゼについてのＩＣ５０が、１０μM未満である、請求項１〜５０及び５２のいずれか一項記載の式（Ic）の化合物。
【請求項５４】
治療的活性物質として使用するための、請求項１〜５０、５２、及び５３のいずれか一項記載の式（Ic）の化合物。
【請求項５５】
請求項１〜５０、５２、及び５３のいずれか一項記載の式（Ic）の化合物と治療的に不活性な担体とを含む医薬組成物。
【請求項５６】
哺乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、ガン、及び／又は精神障害を処置又は予防するための、請求項１〜５０、５２、及び５３のいずれか一項記載の式（Ic）の化合物の使用。
【請求項５７】
哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、偏頭痛、うつ病、肝細胞ガン、結腸ガン発生、卵巣ガン、神経因性疼痛、化学療法誘導神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、及び／又は疼痛に関連する痙縮を処置又は予防するための、請求項１〜５０、５２、及び５３のいずれか一項記載の式（Ic）の化合物の使用。
【請求項５８】
哺乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、ガン、及び／又は精神障害の処置又は予防において使用するための、請求項１〜５０、５２、及び５３のいずれか一項記載の式（Ic）の化合物。
【請求項５９】
哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、偏頭痛、うつ病、肝細胞ガン、結腸ガン発生、卵巣ガン、神経因性疼痛、化学療法誘導神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、及び／又は疼痛に関連する痙縮の処置又は予防において使用するための、請求項１〜５０、５２、及び５３のいずれか一項記載の式（Ic）の化合物。
【請求項６０】
哺乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、ガン、及び／又は精神障害を処置又は予防するための医薬を調製するための、請求項１〜５０、５２、及び５３のいずれか一項記載の式（Ic）の化合物の使用。
【請求項６１】
哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、偏頭痛、うつ病、肝細胞ガン、結腸ガン発生、卵巣ガン、神経因性疼痛、化学療法誘導神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、及び／又は疼痛に関連する痙縮を処置又は予防するための医薬を調製するための、請求項１〜５０、５２、及び５３のいずれか一項記載の式（Ic）の化合物の使用。
【請求項６２】
哺乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、ガン、及び／又は精神障害を処置又は予防する方法であって、有効量の請求項１〜５０、５２、及び５３のいずれか一項記載の式（Ic）の化合物を該哺乳類に投与することを含む、方法。
【請求項６３】
哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、偏頭痛、うつ病、肝細胞ガン、結腸ガン発生、卵巣ガン、神経因性疼痛、化学療法誘導神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、及び／又は疼痛に関連する痙縮を処置又は予防する方法であって、有効量の請求項１〜５０、５２、及び５３のいずれか一項記載の式（Ic）の化合物を該哺乳類に投与することを含む、方法。
【請求項６４】
本明細書中に記載した発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳類における処置又は予防に有用な有機化合物、特に、哺乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、ガン、精神障害、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、偏頭痛、及び／又はうつ病を処置又は予防するためのモノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
エンドカンナビノイド（ＥＣ）は、カンナビノイド受容体（ＣＢＲ）であるＣＢ１及びＣＢ２と相互作用することによって、その生物学的作用を発揮するシグナル伝達脂質である。エンドカンナビノイドは、神経炎症、神経変性、及び組織再生を含む複数の生理学的プロセスを調節する（非特許文献１）。脳では、ジアシルグリセロールリパーゼ（ＤＡＧＬ）によって主なエンドカンナビノイドである２−アラキドノイルグリセロール（２−ＡＧ）が生成され、そして、モノアシルグリセロールリパーゼＭＡＧＬによって加水分解される。ＭＡＧＬは、２−ＡＧの８５％を加水分解し；残りの１５％は、ＡＢＨＤ６及びＡＢＤＨ１２によって加水分解される（非特許文献２）。ＭＡＧＬは、脳全体にわたって、そして、ニューロン、星状細胞、乏突起膠細胞、及び小グリア細胞を含むほとんどの脳細胞型で発現する（非特許文献３、４）。２−ＡＧの加水分解の結果、プロスタグランジン（ＰＧ）及びロイコトリエン（ＬＴ）の前駆体であるアラキドン酸（ＡＡ）が形成される。炎症組織ではＡＡの酸化的代謝が増加する。炎症プロセスに関与しているアラキドン酸の酸化には２つの主な酵素経路（ＰＧを生成するシクロオキシゲナーゼ及びＬＴを生成する５−リポキシゲナーゼ）が存在する。炎症中に形成される様々なシクロオキシゲナーゼ生成物のうち、ＰＧＥ２が最も重要なものの１つである。これら生成物は、炎症部位、例えば、神経変性障害に罹患している患者の脳脊髄液で検出されており、そして、炎症応答及び疾患進行の一因となると考えられる。ＭＡＧＬ欠損マウス（Ｍｇｌｌ−／−）は、神経系において劇的に低い２−ＡＧヒドロラーゼ活性及び高い２−ＡＧレベルを示すが、アナンダミド（ＡＥＡ）を含む他のアラキドノイルを含有するリン脂質及び中性脂質の種、並びに他の遊離脂肪酸は変化しない。逆に、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）、Ｄ２（ＰＧＤ２）、Ｆ２（ＰＧＦ２）、及びトロンボキサンＢ２（ＴＸＢ２）を含む、ＡＡ及びＡＡ由来のプロスタグランジン並びに他のエイコサノイドのレベルは大きく減少する。ホスホリパーゼＡ２（ＰＬＡ２）酵素がＡＡの主な供給源であるとみられているが、ｃＰＬＡ２欠損マウスは、その脳におけるＡＡレベルが変化しておらず、このことは、ＡＡ生成及び脳炎症プロセスの制御についての脳内におけるＭＡＧＬの重要な役割を補強する。
【０００３】
神経炎症は、神経変性疾患（例えば、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、及び不安等の精神障害、及び偏頭痛）を含むがこれらに限定されない脳の疾患に特徴的な共通の病理学的変化である。脳では、エイコサノイド及びプロスタグランジンの生成が、神経炎症プロセスを制御する。炎症促進剤であるリポ多糖類（ＬＰＳ）は、脳内エイコサノイドをロバストに時間依存的に増加させるが、これはＭｇｌｌ−／−マウスでは顕著に鈍くなる。また、ＬＰＳ処理は、インターロイキン−１−ａ（ＩＬ−１−ａ）、ＩＬ−１ｂ、ＩＬ−６、及び腫瘍壊死因子−ａ（ＴＮＦ−ａ）を含む炎症促進性サイトカインの広範な増加も誘導するが、これはＭｇｌｌ−／−マウスでは妨げられる。
【０００４】
神経炎症は、中枢神経系の先天性免疫細胞、ミクログリア、及び星状細胞の活性化を特徴とする。抗炎症薬は、前臨床モデルにおいて、グリア細胞の活性化、並びにアルツハイマー病及び多発性硬化症を含む疾患の進行を抑制することができると報告されている（非特許文献５）。重要なことに、ＭＡＧＬ活性を遺伝的及び／又は薬理学的に破壊することによっても、脳内のミクログリア細胞のＬＰＳによって誘導される活性化がブロックされる（非特許文献２）。
【０００５】
更に、ＭＡＧＬ活性の遺伝的及び／又は薬理学的破壊は、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び多発性硬化症を含むがこれらに限定されない神経変性の幾つかの動物モデルにおいて保護的であることが示されている。例えば、不可逆的ＭＡＧＬ阻害剤が、神経炎症及び神経変性の前臨床モデルにおいて広く使用されている（非特許文献６）。このような阻害剤を全身注射すると、２−ＡＧレベルの増大、ＡＡレベルの低下、及び関連するエイコサノイドの生成、並びにＬＰＳによって誘導される神経炎症後のサイトカイン生成及びミクログリア活性化の阻止を含むＭｇｌｌ−／−マウスの表現型が脳内で再現され（非特許文献２）、まとめると、ＭＡＧＬが新薬の開発につながる標的であることが確認される。
【０００６】
ＭＡＧＬ活性の遺伝的及び／又は薬理学的破壊に続いて、脳内におけるＭＡＧＬの天然基質である２−ＡＧの内因性レベルが増大する。２−ＡＧは、例えばマウスにおいて抗侵害受容作用を伴う疼痛に対して（非特許文献７）及び慢性ストレスモデルにおいてうつ病等の精神障害に対して（非特許文献８）有益な効果を示すことが報告されている。
【０００７】
更に、中枢神経系のミエリン形成細胞である乏突起膠細胞（ＯＬ）及びその前駆体（ＯＰＣ）は、その膜上でカンナビノイド受容体２（ＣＢ２）を発現する。２−ＡＧは、ＣＢ１及びＣＢ２の受容体の内因性リガンドである。カンナビノイド及びＭＡＧＬの薬理学的阻害はいずれも、興奮毒性侵襲に対するＯＬ及びＯＰＣの脆弱性を減弱することが報告されているので、神経保護的である可能性がある（非特許文献９）。更に、ＭＡＧＬの薬理学的阻害は、マウスの脳内のミエリン形成ＯＬの数を増加させ、このことは、ＭＡＧＬ阻害がインビボでミエリン形成ＯＬにおけるＯＰＣの分化を促進し得ることを示唆する（非特許文献１０）。また、ＭＡＧＬの阻害は、進行性多発性硬化症のマウスモデルにおいて再ミエリン化及び機能回復を促進することも示されている（非特許文献１１）。
【０００８】
最後に、近年、ガン研究において代謝、特に脂質代謝が非常に重要であると言われている。研究者らは、デノボ脂質合成が腫瘍の発達において重要な役割を果たすと考えている。エンドカンナビノイドが、抗増殖、アポトーシス誘導、及び抗転移の効果を含む抗腫瘍作用を有することを、多くの研究が示している。ＭＡＧＬは、脂質代謝及びエンドカンナビノイド系の両方の重要な分解酵素として、更には、遺伝子発現シグネチャーの一部として、腫瘍化の様々な局面に寄与している（非特許文献１２〜１４）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Iannotti, F.A., et al., Progress in lipid research 2016, 62, 107-28
【非特許文献２】Nomura, D.K., et al., Science 2011, 334, 809
【非特許文献３】Chanda, P.K., et al., Molecular pharmacology 2010, 78, 996
【非特許文献４】Viader, A., et al., Cell reports 2015, 12, 798
【非特許文献５】Lleo A., Cell Mol Life Sci. 2007, 64, 1403
【非特許文献６】Long, J.Z., et al., Nature chemical biology 2009, 5, 37
【非特許文献７】Ignatowska-Jankowska B. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2015, 353, 424
【非特許文献８】Zhong P. et al., Neuropsychopharmacology 2014, 39, 1763
【非特許文献９】Bernal-Chico, A., et al., Glia 2015, 63, 163
【非特許文献１０】Alpar, A., et al., Nature communications 2014, 5, 4421
【非特許文献１１】Feliu A. et al., Journal of Neuroscience 2017, 37 (35), 8385
【非特許文献１２】Qin, H., et al., Cell Biochem. Biophys. 2014, 70, 33
【非特許文献１３】Nomura DK et al., Cell 2009, 140(1), 49-61
【非特許文献１４】Nomura DK et al., Chem. Biol. 2011, 18(7), 846-856
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
ＭＡＧＬの作用及び活性化の抑制は、神経炎症、神経変性疾患、疼痛、ガン、及び精神障害を処置又は予防するための有望な新規治療ストラテジである。更に、ＭＡＧＬの作用及び／又は活性化の抑制は、神経保護及びミエリン再生を提供するための有望な新規治療ストラテジである。したがって、新規ＭＡＧＬ阻害剤に対する高いアンメットメディカルニーズが存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
発明の概要
【００１２】
第１の態様では、本発明は、式（Ic）の化合物
【化１】
2021517575.tif 000003
（式中、Ａ、Ｌ、Ｘ、ｍ、ｎ、及びＲ２０〜Ｒ２３は、本明細書中に定義されるとおりである）を提供する。
【００１３】
更なる態様では、本発明は、本明細書中に記載の式（Ic）の化合物を製造するプロセスであって、
４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（１）
【化２】
2021517575.tif 000004
を複素環式アミン２ａ（式中、Ａ、Ｌ、Ｘ、ｍ、ｎ、及びＲ２０〜Ｒ２３は、本明細書中に定義されるとおりである）
【化３】
2021517575.tif 000005
と、塩基及び尿素形成試薬の存在下で反応させて、該式（Ic）の化合物を形成すること
を含む、プロセスを提供する。
【００１４】
更なる態様では、本発明は、本明細書中に記載のプロセスに従って製造したときの、本明細書中に記載の式（Ic）の化合物を提供する。
【００１５】
更なる態様では、本発明は、治療的活性物質として使用するための、本明細書中に記載の式（Ic）の化合物を提供する。
【００１６】
更なる態様では、本発明は、本明細書中に記載の式（Ic）の化合物と治療的に不活性な担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００１７】
更なる態様では、本発明は、哺乳類におけるモノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）を阻害するための、本明細書中に記載の式（Ic）の化合物の使用を提供する。
【００１８】
更なる態様では、本発明は、哺乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、ガン、及び／又は精神障害を処置又は予防するための、本明細書中に記載の式（Ic）の化合物の使用を提供する。
【００１９】
更なる態様では、本発明は、哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、偏頭痛、うつ病、肝細胞ガン、結腸ガン発生、卵巣ガン、神経因性疼痛、化学療法誘導神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、及び／又は疼痛に関連する痙縮を処置又は予防するための、本明細書中に記載の式（Ic）の化合物の使用を提供する。
【００２０】
更なる態様では、本発明は、哺乳類におけるモノアシルグリセロールリパーゼを阻害する方法において使用するための、本明細書中に記載の式（Ic）の化合物を提供する。
【００２１】
更なる態様では、本発明は、哺乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、ガン、及び／又は精神障害の処置又は予防において使用するための、本明細書中に記載の式（Ic）の化合物を提供する。
【００２２】
更なる態様では、本発明は、哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、偏頭痛、うつ病、肝細胞ガン、結腸ガン発生、卵巣ガン、神経因性疼痛、化学療法誘導神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、及び／又は疼痛に関連する痙縮の処置又は予防において使用するための、本明細書中に記載の式（Ic）の化合物を提供する。
【００２３】
更なる態様では、本発明は、哺乳類におけるモノアシルグリセロールリパーゼを阻害するための医薬を調製するための、本明細書中に記載の式（Ic）の化合物の使用を提供する。
【００２４】
更なる態様では、本発明は、哺乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、ガン、及び／又は精神障害を処置又は予防するための医薬を調製するための、本明細書中に記載の式（Ic）の化合物の使用を提供する。
【００２５】
更なる態様では、本発明は、哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、偏頭痛、うつ病、肝細胞ガン、結腸ガン発生、卵巣ガン、神経因性疼痛、化学療法誘導神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、及び／又は疼痛に関連する痙縮を処置又は予防するための医薬を調製するための、本明細書中に記載の式（Ic）の化合物の使用を提供する。
【００２６】
更なる態様では、本発明は、哺乳類におけるモノアシルグリセロールリパーゼを阻害する方法であって、有効量の本明細書中に記載の式（Ic）の化合物を該哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。
【００２７】
更なる態様では、本発明は、哺乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、ガン、及び／又は精神障害を処置又は予防する方法であって、有効量の本明細書中に記載の式（Icの化合物を該哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。
【００２８】
更なる態様では、本発明は、哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、偏頭痛、うつ病、肝細胞ガン、結腸ガン発生、卵巣ガン、神経因性疼痛、化学療法誘導神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、及び／又は疼痛に関連する痙縮を処置又は予防する方法であって、有効量の本明細書中に記載の式（Ic）の化合物を該哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
発明の詳細な説明
【００３０】
定義
【００３１】
本発明の特定の態様、実施態様、又は実施例に関連して記載される特色、整数、特徴、化合物、化学部分、又は基は、不適合でない限り、本明細書中に記載の任意の他の態様、実施態様、又は実施例にも適用可能であると理解されるべきである。この明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約書、及び図面を含む）に開示される特色の全て、及び／又はこのように開示される任意の方法若しくはプロセスの工程の全てを、このような特色及び／又は工程のうちの少なくとも幾つかが相互排他的である場合の組み合わせを除いて、任意の組み合わせで組み合わせてよい。本発明は、任意の前述の実施態様の詳細に限定される訳ではない。本発明は、この明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約書、及び図面を含む）に開示される特色のうちの任意の新規のもの若しくは任意の新規の組み合わせ、又はこのように開示される任意の方法若しくはプロセスの工程の任意の新規のもの若しくは任意の新規の組み合わせにも及ぶ。
【００３２】
用語「アルキル」とは、１〜１２個の炭素原子の一価又は多価、例えば一価又は二価の直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を指す。幾つかの好ましい実施態様では、アルキル基は、１〜６個の炭素原子、例えば、１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子を含有する。他の実施態様では、アルキル基は、１〜３個の炭素原子、例えば、１、２、又は３個の炭素原子を含有する。アルキルの幾つかの非限定的な例は、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、及び２，２−ジメチルプロピルを含む。アルキルの特に好ましいが非限定的な例は、メチルである。アルキル基は、置換されていてもよい。したがって、用語「置換アルキル」とは、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個が、本明細書中に記載の置換基によって、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールアルコキシ、トリアルキルシリルオキシ、置換又は非置換のシクロアルキル、及び置換又は非置換のヘテロシクリルから選択される置換基によって置換されているアルキル基を指す。最も好ましくは、「置換アルキル」とは、アルキル基の水素原子のうちの１、２、又は３個が、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールアルコキシ、トリアルキルシリルオキシ、置換又は非置換のシクロアルキル、及び置換又は非置換のヘテロシクリルから選択される置換基によって置換されているアルキル基を指す。置換アルキルの具体的であるが非限定的な例は、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、オキセタン−３−イル−メチル、（１−tert−ブトキシカルボニルアゼチジン−３−イル）メチル、シクロプロピルメチル、１−（クロロメチル）−２−ヒドロキシ−エチル、２−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル、及びベンジルオキシメチルである。
【００３３】
用語「アルコキシ」とは、酸素原子を介して親分子の部分に結合している、既に定義したとおりのアルキル基を指す。特に指定しない限り、アルコキシ基は、１〜１２個の炭素原子を含有する。幾つかの好ましい実施態様では、アルコキシ基は、１〜６個の炭素原子を含有する。他の実施態様では、アルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を含有する。更に他の実施態様では、アルコキシ基は、１〜３個の炭素原子を含有する。アルコキシ基の幾つかの非限定的な例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、及びtert−ブトキシを含む。アルコキシの特に好ましいが非限定的な例は、メトキシである。
【００３４】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」とは、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Cl）、ブロモ（Br）、又はヨード（Ｉ）を指す。好ましくは、用語「ハロゲン」又は「ハロ」とは、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、又はブロモ（Ｂｒ）を指す。「ハロゲン」又は「ハロ」の特に好ましいが非限定的な例は、フルオロ（Ｆ）及びクロロ（Ｃｌ）である。
【００３５】
用語「シクロアルキル」とは、本明細書中で使用するとき、３〜１０個の環炭素原子の飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式の炭化水素基を指す。幾つかの好ましい実施態様では、シクロアルキル基は、３〜８個の環炭素原子の飽和単環式炭化水素基である。「二環式シクロアルキル」とは、共通の２個の炭素原子を有する２個の飽和炭素環からなるシクロアルキル部分（すなわち、２個の環を分離している架橋が、単結合又は１若しくは２個の環原子の鎖のいずれかである）及びスピロ環式部分（すなわち、２個の環が１個の共通の環原子を介して接続されている）を指す。好ましくは、シクロアルキル基は、３〜６個の環炭素原子、例えば、３、４、５、又は６個の炭素原子の飽和単環式炭化水素基である。シクロアルキルの幾つかの非限定的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルを含む。
【００３６】
用語「シクロアルキルオキシ」とは、オキシ基で置換されており、そして、該オキシ基を介して親分子の部分に結合している基シクロアルキル−Ｏ−、すなわち、シクロアルキル基を指す。
【００３７】
用語「ヘテロシクリル」とは、本明細書中で使用するとき、３〜１０個の環原子、好ましくは３〜８個の環原子の飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式、好ましくは単環式の環系であって、該環原子のうちの１、２、又は３個が、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である環系を指す。好ましくは、該環原子のうちの１〜２個がＮ及びＯから選択され、残りの環原子が炭素である。「二環式ヘテロシクリル」とは、共通の２個の環原子を有する２個の環からなる複素環式部分（すなわち、２個の環を分離している架橋が、単結合又は１若しくは２個の環原子の鎖のいずれかである）及びスピロ環式部分（すなわち、２個の環が１個の共通の環原子を介して接続されている）を指す。単環式ヘテロシクリル基の幾つかの非限定的な例は、アゼチジン−３−イル、アゼチジン−２−イル、オキセタン−３−イル、オキセタン−２−イル、２−オキソピロロリジン−１−イル、２−オキソピロロリジン−３−イル、５−オキソピロロリジン−２−イル、５−オキソピロロリジン−３−イル、２−オキソ−１−ピペリジル、２−オキソ−３−ピペリジル、２−オキソ−４−ピペリジル、６−オキソ−２−ピペリジル、６−オキソ−３−ピペリジル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、モルホリノ、モルホリン−２−イル、及びモルホリン−３−イルを含む。ヘテロシクリル基は、置換されていてもよい。したがって、用語「置換ヘテロシクリル」とは、ヘテロシクリル基の水素原子のうちの少なくとも１個が、本明細書中に記載の置換基によって、好ましくは、置換又は非置換のアルキル、ハロゲン、及びアルコキシから選択される置換基によって置換されているヘテロシクリル基であって、該置換アルキルが、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アリールアルコキシ、及びシクロアルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロシクリル基を指す。最も好ましくは、「置換ヘテロシクリル」とは、ヘテロシクリル基の水素原子のうちの１〜２個が、置換又は非置換のアルキル、ハロゲン、及びアルコキシから選択される置換基によって置換されているヘテロシクリル基であって、該置換アルキルが、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アリールアルコキシ、及びシクロアルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロシクリル基を指す。置換ヘテロシクリルの具体的であるが非限定的な例は、２−メチル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル、４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル、１−tert−ブトキシカルボニルアゼチジン−３−イル、及び１−tert−ブトキシカルボニルアゼチジン−２−イルである。
【００３８】
用語「ヘテロシクリルオキシ」とは、基ヘテロシクリル−Ｏ−、すなわち、オキシ基で置換されており、そして、該オキシ基を介して親分子の部分に結合しているヘテロシクリル基を指す。ヘテロシクリルオキシ基の非限定的な例は、オキセタニルオキシ、例えば、オキセタン−3−イルオキシである。
【００３９】
用語「アリール」とは、合計６〜１４個の環員、好ましくは６〜１２個の環員、そして、より好ましくは６〜１０個の環員を有する単環式、二環式、又は三環式の炭素環式環系であって、該系における少なくとも１個の環が芳香族である環系を指す。アリールの幾つかの非限定的な例は、フェニル及び９Ｈ−フルオレニル（例えば、９Ｈ−フルオレン−９−イル）を含む。アリールの特に好ましいが非限定的な例は、フェニルである。アリール基は、置換されていてもよい。したがって、用語「置換アリール」とは、アリール基の水素原子のうちの少なくとも１個が、本明細書中に記載の置換基によって、例えば、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキルアルキル、置換又は非置換のシクロアルキルオキシ、置換又は非置換のシクロアルキルオキシアルキル、置換又は非置換のシクロアルキルアルコキシ、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換又は非置換のヘテロシクリルオキシ、置換又は非置換のアリール、及び置換又は非置換のアリールオキシから選択される置換基によって置換されているアリール基を指す。好ましくは、用語「置換アリール」とは、アリール基の水素原子のうちの少なくとも１個がハロゲン及びハロアルキルから選択される置換基によって置換されているアリール基を指す。最も好ましくは、「置換アリール」とは、アリール基の水素原子のうちの１〜３個が、ハロゲン及びハロアルキルから選択される置換基によって置換されているアリール基を指す。置換アリールの具体的であるが非限定的な例は、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロ−フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、及び３，４−ジフルオロフェニルである。
【００４０】
用語「ヘテロアリール」とは、合計５〜１４個の環員、好ましくは５〜１２個の環員、そして、より好ましくは５〜１０個の環員を有する一価又は多価の単環式、二環式、又は三環式、好ましくは二環式の環系であって、該系における少なくとも１個の環が芳香族であり、そして、該系における少なくとも１個の環が、１個以上のヘテロ原子を含有する環系を指す。好ましくは、「ヘテロアリール」とは、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールを指す。最も好ましくは、「ヘテロアリール」とは、Ｏ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールを指す。ヘテロアリールの幾つかの非限定的な例は、スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］（例えば、スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、インドール−１−イル、１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１Ｈ−インドール−４−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、１Ｈ−インドール−７−イル、１，２−ベンゾオキサゾール３−イル、１，２−ベンゾオキサゾール４−イル、１，２−ベンゾオキサゾール５−イル、１，２−ベンゾオキサゾール６−イル、１，２−ベンゾオキサゾール７−イル、１Ｈ−インダゾール−３−イル、１Ｈ−インダゾール−４−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、１Ｈ−インダゾール−７−イル、ピラゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、及びオキサゾール−５−イルを含む。ヘテロアリールの特に好ましいが非限定的な例は、インドリル、特に１Ｈ−インドール−３−イルである。ヘテロアリール基は、置換されていてもよい。したがって、用語「置換ヘテロアリール」とは、ヘテロアリール基の水素原子のうちの少なくとも１個が、本明細書中に記載の置換基によって、好ましくは、ハロゲン、置換又は非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びアルコキシカルボニルで置換されているヘテロシクリルから選択される置換基によって置換されているヘテロアリール基であって、置換アルキルが、ハロゲン、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、トリアルキルシリルオキシ、シクロアルキル、及びアルコキシカルボニルで置換されているヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール基を指す。最も好ましくは、「置換ヘテロアリール」とは、ヘテロアリール基の水素原子のうちの１〜２個が、ハロゲン、置換又は非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びアルコキシカルボニルで置換されているヘテロシクリルから選択される置換基によって置換されているヘテロアリール基であって、置換アルキルが、ハロゲン、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、トリアルキルシリルオキシ、シクロアルキル、及びアルコキシカルボニルで置換されているヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール基を指す。置換ヘテロアリールの具体的であるが非限定的な例は、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル、５−クロロ−１−メチル−インドール−３−イル、５−クロロ−１−シクロプロピル−インドール−３−イル、５−クロロ−１−オキセタニル−インドール−３−イル、５−クロロ−１−（オキセタン−３−イルメチル）インドール−３−イル、５−クロロ−１−（２−ヒドロキシエチル）インドール−３−イル、１−（１−tert−ブトキシカルボニルアゼチジン−３−イル）−５−クロロ−インドール−３−イル、１−［（１−tert−ブトキシカルボニルアゼチジン−３−イル）メチル］−５−クロロ−インドール−３−イル、５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル、５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル、４−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル、４−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル、４−tert−ブチルピラゾール−１−イル、４−tert−ブチルオキサゾール−２−イル、５−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）インドール−３−イル、６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル、５−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール３−イル、５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル、１−メチルインダゾール−５−イル、５−クロロ−１−［１−（クロロメチル）−２−ヒドロキシ−エチル］インドール−３−イル、及び１−［２−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−５−クロロ−インドール−３−イルである。
【００４１】
用語「ヒドロキシ」とは、−ＯＨ基を指す。
【００４２】
用語「シアノ」とは、−ＣＮ（ニトリル）基を指す。
【００４３】
用語「シクロアルキルアルキル」とは、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個がシクロアルキル基によって置換されているアルキル基を指す。好ましくは、「シクロアルキルアルキル」とは、アルキル基の１、２、又は３個の水素原子、最も好ましくは１個の水素原子がシクロアルキル基によって置換されているアルキル基を指す。シクロアルキルアルキルの特に好ましいが非限定的な例は、シクロプロピルメチルである。
【００４４】
用語「ハロアルキル」とは、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個がハロゲン原子、好ましくはフルオロによって置換されているアルキル基を指す。好ましくは、「ハロアルキル」とは、アルキル基の１、２、又は３個の水素原子がハロゲン原子、最も好ましくはフルオロによって置換されているアルキル基を指す。ハロアルキルの特に好ましいが非限定的な例は、トリフルオロメチル及びトリフルオロエチルである。
【００４５】
用語「ハロアルコキシ」とは、アルコキシ基の水素原子のうちの少なくとも１個がハロゲン原子、好ましくはフルオロによって置換されているアルコキシ基を指す。好ましくは、「ハロアルコキシ」とは、アルコキシ基の１、２、又は３個の水素原子がハロゲン原子、最も好ましくはフルオロによって置換されているアルコキシ基を指す。ハロアルコキシの特に好ましいが非限定的な例は、トリフルオロメトキシ（−ＯＣＦ３）である。
【００４６】
用語「シクロアルキルアルコキシ」とは、アルコキシ基の水素原子のうちの少なくとも１個がシクロアルキル基によって置換されているアルコキシ基を指す。好ましくは、「シクロアルキルアルコキシ」とは、アルコキシ基の１、２、又は３個の水素原子、最も好ましくは１個の水素原子がシクロアルキル基によって置換されているアルコキシ基を指す。シクロアルキルアルコキシの特に好ましいが非限定的な例は、シクロプロピルメトキシである。
【００４７】
用語「シクロアルキルオキシアルキル」とは、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個が、本明細書中に定義されるシクロアルキルオキシ基によって置換されているアルキル基を指す。好ましくは、「シクロアルキルオキシアルキル」とは、アルキル基の１、２、又は３個の水素原子、最も好ましくは１個の水素原子がシクロアルキルオキシ基によって置換されているアルキル基を指す。シクロアルキルオキシアルキルの特に好ましいが非限定的な例は、シクロプロポキシメチルである。
【００４８】
用語「ヒドロキシアルキル」とは、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個がヒドロキシ基によって置換されているアルキル基を指す。好ましくは、「シクロアルキル」とは、アルキル基の１、２、又は３個の水素原子、最も好ましくは１個の水素原子がヒドロキシ基によって置換されているアルキル基を指す。ヒドロキシアルキルの好ましいが非限定的な例は、ヒドロキシメチル及びヒドロキシエチル（例えば、２−ヒドロキシエチル）である。ヒドロキシアルキルの特に好ましいが非限定的な例は、ヒドロキシメチルである。
【００４９】
用語「アリールアルコキシ」とは、アルコキシ基の水素原子のうちの少なくとも１個がアリール基によって置換されているアルコキシ基を指す。好ましくは、「アリールアルコキシ」とは、アルコキシ基の１、２、又は３個の水素原子、最も好ましくは１個の水素原子がアリール基によって置換されているアルコキシ基を指す。アリールアルコキシの特に好ましいが非限定的な例は、ベンジルオキシである。
【００５０】
用語「アリールアルコキシアルキル」とは、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個が、本明細書中に定義されるアリールアルコキシ基によって置換されているアルキル基を指す。好ましくは、「アリールアルコキシアルキル」とは、アルキル基の１、２、又は３個の水素原子、最も好ましくは１個の水素原子がアリールアルコキシ基によって置換されているアルキル基を指す。アリールアルコキシアルキルの特に好ましいが非限定的な例は、ベンジルオキシメチルである。
【００５１】
用語「アルコキシアルキル」とは、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個がアルコキシ基によって置換されているアルキル基を指す。好ましくは、「アルコキシアルキル」とは、アルキル基の１、２、又は３個の水素原子、最も好ましくは１個の水素原子がアルコキシ基によって置換されているアルキル基を指す。アルコキシアルキルの特に好ましいが非限定的な例は、２−メトキシエチルである。
【００５２】
用語「アルコキシカルボニル」とは、基アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（すなわち、アルキルエステル）を指す。
【００５３】
用語「トリアルキルシリルオキシ」とは、基（アルキル）３Ｓｉ−Ｏ−を指す。トリアルキルシリルオキシの特に好ましいが非限定的な例は、［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシである。
【００５４】
用語「ハロアリール」とは、アリール基の水素原子のうちの少なくとも１個がハロゲン原子によって置換されているアリール基を指す。好ましくは、「ハロアリール」とは、アリール基の１、２、又は３個の水素原子、より好ましくは１又は２個の水素原子、最も好ましくは１個の水素原子がハロゲン原子によって置換されているアリール基を指す。ハロアリールの特に好ましいが非限定的な例は、フルオロフェニル、特に４−フルオロフェニルである。
【００５５】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、生物学的効果を保持し、そして、生物学的に若しくは他の点で望ましくないものではない遊離塩基又は遊離酸の特性を保持している塩を指す。該塩は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、特に、塩酸）及び有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステイン等）と共に形成される。更に、これら塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を付加することによって調製してもよい。無機塩基から誘導される塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウムの塩等を含むが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩は、一級、二級、及び三級のアミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミンの樹脂等の塩を含むが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物の特定の薬学的に許容し得る塩は、塩酸塩である。
【００５６】
用語「薬学的に許容し得るエステル」とは、インビボで加水分解するエステルを指し、そして、ヒトの体内で容易に崩壊して親化合物又はその塩が残るものを含む。好適なエステル基は、例えば、薬学的に許容し得る脂肪族カルボン酸、特に、各アルキル又はアルケニルの部分が有利には６個以下の炭素原子を有する、アルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸、及びアルカン二酸に由来するものを含む。具体的なエステルの代表例は、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステル、及びエチルコハク酸エステルを含むが、これらに限定されない。薬学的に許容し得るプロドラッグの種類の例は、Higuchi and Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series及びRoche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に記載されている。
【００５７】
用語「保護基」（ＰＧ）とは、合成化学において従来それに関係する意味では、別の保護されていない反応性部位で選択的に化学反応を実行することができるように、多官能性化合物におけるある反応性部位を選択的にブロックする基を意味する。保護基は、適切な時点で除去することができる。例示的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基、又はヒドロキシ保護基である。特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、及びベンジル（Ｂｎ）である。更に特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である。より具体的な保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。例示的な保護基及び有機合成におけるそれらの用途は、例えば、”Protective Groups in Organic Chemistry” by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.に記載されている。
【００５８】
用語「尿素形成試薬」とは、第１のアミンを、第２のアミンと反応する種にして、尿素誘導体を形成することができる化学化合物を指す。尿素形成試薬の非限定的な例は、ビス（トリクロロメチル）カーボナート、ホスゲン、トリクロロメチルクロロホルマート、（４−ニトロフェニル）カーボナート、及び１，１’−カルボニルジイミダゾールを含む。G. Sartori et al., Green Chemistry 2000, 2, 140に記載されている尿素形成試薬は、参照により本明細書中に援用される。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物は、幾つかの不斉中心を含有していてもよく、そして、光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体の混合物（例えば、ラセミ体）、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体、又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
【００６０】
Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ規則に従って、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」の立体配置をとることができる。
【００６１】
略記「ＭＡＧＬ」とは、酵素モノアシルグリセロールリパーゼを指す。用語「ＭＡＧＬ」及び「モノアシルグリセロールリパーゼ」は、本明細書中では互換的に使用される。
【００６２】
用語「処置」は、本明細書中で使用するとき、以下を含む：（１）状態、障害、若しくは病態を阻害する（例えば、疾患、その少なくとも１つの臨床症状若しくは潜在性症状の発現、又は維持療法の場合はその再発を抑止、低減、又は遅延する）；及び／又は（２）病態を軽減する（即ち、状態、障害、若しくは病態、又はその臨床症状若しくは潜在性症状のうちの少なくとも１つの後退を引き起こす）。処置される患者にとっての利益は、統計的に有意であるか、又は患者若しくは医師に少なくとも認知可能である。しかし、疾患を処置するために患者に医薬を投与するとき、転帰が常に有効な処置になる訳ではないことが理解される。
【００６３】
用語「予防」とは、本明細書中で使用するとき、状態、障害、又は病態に罹患している可能性があるか又は罹患しやすい可能性があるが、該状態、障害、又は病態の臨床症状又は潜在性症状を未だ経験していないか又は示していない哺乳類、特にヒトにおいて発現する該状態、障害、又は病態の臨床症状の出現を防止又は遅延することを含む。
【００６４】
用語「神経炎症」は、本明細書中で使用するとき、神経系の２つの部分（中枢神経系（ＣＮＳ）の脳及び脊髄、並びに末梢神経系（ＰＮＳ）の分枝末梢神経）の主な組織成分である神経組織の急性及び慢性の炎症に関する。慢性神経炎症は、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び多発性硬化症等の神経変性疾患に関連している。急性神経炎症は、通常、中枢神経系の損傷直後に、例えば、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）の結果として生じる。
【００６５】
用語「外傷性脳損傷」（「ＴＢＩ」、「頭蓋内損傷」としても知られている）は、外部からの機械的力、例えば、急速な加速若しくは減速、衝撃、爆風、又は発射体による穿通の結果生じる脳の損傷に関する。
【００６６】
用語「神経変性疾患」は、ニューロンの死を含む、ニューロンの構造又は機能の進行性喪失に関連する疾患に関する。神経変性疾患の例は、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び筋萎縮性側索硬化症を含むが、これらに限定されない。
【００６７】
用語「精神障害」（精神病又は精神疾患とも呼ばれる）は、苦悩を生じさせ得る行動若しくは精神のパターン、又は生きていく上で機能する能力が低いことに関する。このような特徴は、持続性、再発性、及び寛解性である場合もあり、単回エピソードとして生じる場合もある。精神障害の例は、不安及びうつ病を含むが、これらに限定されない。
【００６８】
用語「疼痛」は、急性又は潜在性の組織損傷に関連する不快な感覚及び感情の体験に関する。疼痛の例は、侵害受容性疼痛、慢性疼痛（特発性疼痛を含む）、化学療法誘導神経障害を含む神経因性疼痛、幻痛、及び心因性疼痛を含むが、これらに限定されない。疼痛の具体例は、身体感情に関与する神経系（すなわち、体性感覚系）の任意の部分を冒す損傷又は疾患によって引き起こされる神経因性疼痛である。一実施態様では、「疼痛」は、切断又は開胸の結果生じる神経因性疼痛である。一実施態様では、「疼痛」は、化学療法誘導神経障害である。
【００６９】
用語「神経毒性」は、神経系における毒性に関する。神経毒性は、天然又は人工の毒性物質（神経毒）に曝露し、神経組織に対する損傷を引き起こすように神経系の正常活性が変化したときに生じる。神経毒性の例は、化学療法、放射線療法、薬物療法、薬物乱用、及び臓器移植で使用される物質への曝露に加えて、重金属、特定の食品及び食品添加物、農薬、工業用及び／又は洗浄用の溶剤、化粧品、並びに幾つかの天然に存在する物質への曝露の結果生じる神経毒性を含むが、これらに限定されない。
【００７０】
用語「ガン」とは、細胞の異常な制御されていない成長から生じる新生物又は腫瘍の存在を特徴とする疾患を指す（このような細胞は「ガン細胞」である）。本明細書中で使用するとき、ガンという用語は、肝細胞ガン、結腸ガン発生、及び卵巣ガンを明示的に含むが、これらに限定されない。
【００７１】
用語「哺乳類」は、本明細書中で使用するとき、ヒト及び非ヒトの両方を含み、そして、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、マウス、ウシ、ウマ、及びブタを含むが、これらに限定されない。特に好ましい実施態様では、用語「哺乳類」とは、ヒトを指す。
【００７２】
本発明の化合物
【００７３】
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【化４】
2021517575.tif 000006
（式中、
Ｌは、−ＣＲ１Ｒ２−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＲ１Ｒ２−、−ＯＣＲ３Ｒ４−、−ＣＲ３Ｒ４Ｏ−、及び共有結合から選択され；
ｍは１であり、ｎは１若しくは２であり、そして、ＸはＣＨであるか；又は
ｍは２であり、ｎは２若しくは３であり、そして、ＸはＣＨ若しくはＮであり；
ｐは、０、１、又は２であり；
Ａは、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のシクロアルキル、及び置換又は非置換のヘテロシクリルから選択され；
Ｒ１は、アルコキシ、置換又は非置換のアルキル、シアノ、ハロゲン、置換又は非置換のシクロアルキル、（置換又は非置換のシクロアルキル）アルコキシ、置換又は非置換のアリール、及び置換又は非置換のヘテロアリールから選択され；
Ｒ２は、水素又はハロゲンであるか；
或いは、Ｒ１及びＲ２は、これらが結合している炭素原子と共に、置換若しくは非置換のシクロアルキル基又は置換若しくは非置換のヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ３は、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、及び置換又は非置換のアリールから選択され；
Ｒ４は、水素であるか；
或いは、Ｒ３及びＲ４は、これらが結合している炭素原子と共に、置換若しくは非置換のシクロアルキル基又は置換若しくは非置換のヘテロシクリル基を形成し；
ここで、
各置換アルキルは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールアルコキシ、トリアルキルシリルオキシ、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキルオキシ、及び置換又は非置換のヘテロシクリルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されており、
各置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルオキシ、及び置換ヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、置換又は非置換のアルキル、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７で置換されているシクロアルキル、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、及びＲ７ａで置換されているシクロアルキルオキシ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ｂ、及びＲ７ｂで置換されているシクロアルキルアルコキシ、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０で置換されているヘテロシクリル、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、及びＲ１０ａで置換されているヘテロシクリルオキシ、並びにＲ１１、Ｒ１２、及びＲ１３で置換されているアリールから独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、及び置換又は非置換のアルキルから選択される）
又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを提供する。
【００７４】
一実施態様では、式（Ia）の化合物：
【化５】
2021517575.tif 000007
（式中、Ａ、Ｌ、Ｘ、ｍ、及びｎは、本明細書中に記載のとおりである）である、本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００７５】
一実施態様では、式（Ib）の化合物：
【化６】
2021517575.tif 000008
（式中、Ａ、Ｌ、Ｘ、ｍ、及びｎは、本明細書中に記載のとおりである）である、本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００７６】
一実施態様では、本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物（式中、
Ｌは、−ＣＲ１Ｒ２−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＲ１Ｒ２−、−ＯＣＲ３Ｒ４−、−ＣＲ３Ｒ４Ｏ−、及び共有結合から選択され；
ｍは１であり、ｎは１若しくは２であり、そして、ＸはＣＨであるか；又は
ｍは２であり、ｎは２若しくは３であり、そして、ＸはＣＨ若しくはＮであり；
ｐは、０、１、又は２であり；
Ａは、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のシクロアルキル、及び置換又は非置換のヘテロシクリルから選択され；ここで、
置換アリールは、ハロゲン（特にフルオロ）及びハロアルキル（特にトリフルオロメチル）から選択される１個以上、好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個の置換基、特に１個の置換基で置換されており；
置換ヘテロアリールは、ハロゲン、置換又は非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びアルコキシカルボニルで置換されているヘテロシクリルから選択される１個以上、好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個の置換基、特に２個の置換基で置換されており；ここで、
置換アルキルは、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、トリアルキルシリルオキシ、ハロゲン、及びアルコキシカルボニルで置換されているヘテロシクリルから選択される１個以上の置換基で置換されており；
置換シクロアルキルは、ハロアリール及びハロアルキルアリールから選択される１個以上、好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個の置換基、特に１個の置換基で置換されており；そして、
置換ヘテロシクリルは、置換又は非置換のアルキル、ハロゲン、及びアルコキシから選択される１個以上、好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個の置換基で置換されており；ここで、
置換アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アリールアルコキシ、及びシクロアルキルから選択される１個以上、好ましくは１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ１は、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シアノ、ハロゲン、シクロアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、置換若しくは非置換のアリール、及び置換若しくは非置換のヘテロアリールから選択され；ここで、
該置換アリールは、ハロゲンから選択される１個以上、好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個の置換基、特に１個の置換基で置換されており；そして、
該置換ヘテロアリールは、アルキルから選択される１個以上、好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個の置換基、特に１個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、水素若しくはハロゲンであるか；
又はＲ１及びＲ２は、これらが結合している炭素原子と共に、シクロアルキル基若しくはヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ３は、アルキル、シクロアルキル、及びアリールから選択され；そして、
Ｒ４は、水素であるか；
又は、Ｒ３及びＲ４は、これらが結合している炭素原子と共に、シクロアルキル基若しくはヘテロシクリル基を形成する）
が提供される。
【００７７】
一実施態様では、本発明は、本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物（式中、
Ｌは、−ＣＲ１Ｒ２−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＲ１Ｒ２−、−ＯＣＲ３Ｒ４−、−ＣＲ３Ｒ４Ｏ−、及び共有結合から選択され；
ｍは１であり、ｎは１若しくは２であり、そして、ＸはＣＨであるか；又は
ｍは２であり、ｎは２若しくは３であり、そして、ＸはＣＨ若しくはＮであり；
ｐは、０、１、又は２であり；
Ａは、置換又は非置換のＣ６−１０−アリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のＣ３−８−シクロアルキル、及び置換又は非置換のヘテロシクリルから選択され；
Ｒ１は、Ｃ１−６−アルコキシ、置換又は非置換のＣ１−６−アルキル、シアノ、ハロゲン、置換又は非置換のＣ３−８−シクロアルキル、（置換又は非置換のＣ３−８−シクロアルキル）Ｃ１−６−アルコキシ、置換又は非置換のＣ６−１０−アリール、及び置換又は非置換のヘテロアリールから選択され；
Ｒ２は、水素又はハロゲンであるか；
或いは、Ｒ１及びＲ２は、これらが結合している炭素原子と共に、置換若しくは非置換のＣ３−８−シクロアルキル基又は置換若しくは非置換のヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ３は、置換又は非置換のＣ１−６−アルキル、置換又は非置換のＣ３−８−シクロアルキル、及び置換又は非置換のＣ６−１０−アリールから選択され；そして、
Ｒ４は、水素であるか；
或いは、Ｒ３及びＲ４は、これらが結合している炭素原子と共に、置換若しくは非置換のＣ３−８−シクロアルキル基又は置換若しくは非置換のヘテロシクリル基を形成し；
ここで、
各置換Ｃ１−６−アルキルは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−６−アルコキシ、トリ（Ｃ１−６−アルキル）シリルオキシ、置換又は非置換のＣ３−８−シクロアルキル、及び置換又は非置換のヘテロシクリルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；そして、
各置換Ｃ６−１０−アリール、置換ヘテロアリール、置換Ｃ３−８−シクロアルキル、及び置換ヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６−アルコキシ、置換又は非置換のＣ１−６−アルキル、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７で置換されているＣ３−８−シクロアルキル、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、及びＲ７ａで置換されているシクロアルキルオキシ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ｂ、及びＲ７ｂで置換されているシクロアルキルアルコキシ、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０で置換されているヘテロシクリル、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、及びＲ１０ａで置換されているヘテロシクリルオキシ、並びにＲ１１、Ｒ１２、及びＲ１３で置換されているアリールから独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；そして、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、及び置換又は非置換のＣ１−６−アルキルから選択され；
各「ヘテロアリール」は、合計５〜１０個の環員を有する単環式又は二環式の環系であって、該系における少なくとも１個の環が芳香族であり、そして、該系における少なくとも１個の環が、Ｏ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する環系を意味し；そして、
各「ヘテロシクリル」は、３〜８個の環原子の飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式の環系であって、該環原子のうちの１〜２個が、Ｏ及びＮから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である環系を意味する）
又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを提供する。
【００７８】
一実施態様では、本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物（式中、
Ｌは、共有結合であり；そして、
Ａは、アリール、置換ヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロシクリル、及び置換シクロアルキルから選択され；ここで、
置換ヘテロアリールは、置換又は非置換のアルキル、ハロゲン、及びシクロアルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており、該置換ヘテロシクリルは、置換アルキルから選択される１個の置換基で置換されており；そして、各置換アルキルは、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、及びトリアルキルシリルオキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）
が提供される。
【００７９】
一実施態様では、本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物（式中、
Ｌは、共有結合であり；そして、
Ａは、アリール及び置換ヘテロアリールから選択され；ここで、
該置換ヘテロアリールは、置換又は非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、及びシクロアルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており；そして、各置換アルキルは、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、及びトリアルキルシリルオキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）
が提供される。
【００８０】
好ましい実施態様では、本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物（式中、
Ｌは、共有結合であり；そして、
Ａは、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、及びヘテロシクリルから独立して選択される２個の置換基で置換されているヘテロアリールである）
が提供される。
【００８１】
更に好ましい実施態様では、本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物（式中、
Ｌは、共有結合であり；そして、
Ａは、クロロ、メチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、及びオキセタニルから独立して選択される２個の置換基で置換されているヘテロアリールである）
が提供される。
【００８２】
更に好ましい実施態様では、本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物（式中、
Ｌは、共有結合であり；そして、
Ａは、クロロ、メチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、及びオキセタニルから独立して選択される２個の置換基で置換されているインドリルである）
が提供される。
【００８３】
特に好ましい実施態様では、本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物（式中、
Ｌは、共有結合であり；そして、
Ａは、５−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）インドール−３−イル、５−クロロ−１−メチル−インドール−３−イル、５−クロロ−１−シクロプロピル−インドール−３−イル、及び５−クロロ−１−（オキセタン−３−イル）インドール−３−イルから選択される）
が提供される。
【００８４】
一実施態様では、本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物（式中、
Ｌは、−ＣＨＲ１−であり；
Ｒ１は、本明細書中に定義されるとおりであり；そして、
Ａは、置換又は非置換のアリール、１個のハロアルキル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルで置換されているヘテロアリールから選択され、置換アリールは、ハロゲン及びハロアルキルから選択される１〜２個の置換基で置換されている）
が提供される。
【００８５】
好ましい実施態様では、本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物（式中、
Ｌは、−ＣＨＲ１−であり；
Ｒ１は、本明細書中に定義されるとおりであり；そして、
Ａは、アリール、並びにハロゲン及びハロアルキルから選択される１〜２個の置換基で置換されているアリールから選択される）
が提供される。
【００８６】
更に好ましい実施態様では、本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物（式中、
Ｌは、−ＣＨＲ１−であり；
Ｒ１は、本明細書中に定義されるとおりであり；そして、
Ａは、アリール、並びにフルオロ、クロロ、及びトリフルオロメチル（ＣＦ３）から選択される１〜２個の置換基で置換されているアリールから選択される）
が提供される。
【００８７】
更に好ましい実施態様では、本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物（式中、
Ｌは、−ＣＨＲ１−であり；
Ｒ１は、本明細書中に定義されるとおりであり；そして、
Ａは、フェニル、並びにフルオロ、クロロ、及びトリフルオロメチル（ＣＦ３）から選択される１〜２個の置換基で置換されているフェニルから選択される）
が提供される。
【００８８】
特に好ましい実施態様では、本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物（式中、
Ｌは、−ＣＨＲ１−であり；
Ｒ１は、本明細書中に定義されるとおりであり；そして、
Ａは、フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロ−フェニル、及び４−（トリフルオロメチル）フェニルから選択される）
が提供される。
【００８９】
一実施態様では、本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物（式中、
Ｌは、−ＣＲ１Ｒ２−（ＣＨ２）ｐ−、−ＯＣＨＲ３−、又は共有結合であり；
ｐは、０又は１であり；
Ｒ１は、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シアノ、ハロゲン、アリール、及びハロアリールから選択され；
Ｒ２は、水素及びハロゲンから選択され；そして、
Ｒ３は、アルキルである）
が提供される。
【００９０】
好ましい実施態様では、本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物（式中、
Ｌは、−ＣＲ１Ｒ２−、−ＯＣＨＲ３−、又は共有結合であり；
Ｒ１は、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ハロアリール、及びハロゲンから選択され；
Ｒ２は、水素及びハロゲンから選択され；そして、
Ｒ３は、アルキルである）
が提供される。
【００９１】
特に好ましい実施態様では、本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物（式中、
Ｌは、−ＣＲ１Ｒ２−、−ＯＣＨＲ３−、又は共有結合であり；
Ｒ１は、メトキシエチル、ヒドロキシエチル、フェニル、フルオロフェニル、及びフルオロから選択され；
Ｒ２は、水素及びフルオロから選択され；そして、
Ｒ３は、メチルである）
が提供される。
【００９２】
更に特に好ましい実施態様では、本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物（式中、
Ｌは、−ＣＲ１Ｒ２−、−ＯＣＨＲ３−、又は共有結合であり；
Ｒ１は、２−メトキシエチル、２−ヒドロキシエチル、フェニル、フルオロフェニル、及びフルオロから選択され；
Ｒ２は、水素及びフルオロから選択され；そして、
Ｒ３は、メチルである）
が提供される。
【００９３】
なお更に特に好ましい実施態様では、Ｌは、−ＣＦ２−である。
【００９４】
一実施態様では、Ｌは、−ＣＨＲ１−又は共有結合であり、式中、Ｒ１は、本明細書中に定義されるとおりである。
【００９５】
一実施態様では、Ｒ１は、アリール、ハロゲン、アルコキシアルキル、アルコキシ、ハロアリール、アルキル、及びヒドロキシアルキルから選択される。
【００９６】
一実施態様では、Ｒ１は、フェニル、フルオロ、２−メトキシエチル、メトキシ、メチル、４−フルオロフェニル、及び２−ヒドロキシエチルから選択される。
【００９７】
一実施態様では、Ｒ２は、水素又はハロゲンである。
【００９８】
一実施態様では、Ｒ２は、水素又はフルオロである。
【００９９】
一実施態様では、Ｒ３は、アルキルである。
【０１００】
一実施態様では、Ｒ３は、メチルである。
【０１０１】
一実施態様では、Ｒ４は、水素である。
【０１０２】
一実施態様では、ｐは、０又は１である。
【０１０３】
一実施態様では、ｐは、０である。
【０１０４】
一実施態様では、本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物（式中、
Ａは、置換又は非置換のアリール及び置換ヘテロアリールから選択され；該置換アリールは、ハロゲン及びハロアルキルから選択される１個以上の置換基で置換されており；そして、該置換ヘテロアリールは、ハロゲン、置換又は非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、及びヘテロシクリルから選択される１個以上の置換基で置換されており；そして、該置換アルキルは、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、トリアルキルシリルオキシ、及びハロゲンから選択される１個以上の置換基で置換されている）
が提供される。
【０１０５】
好ましい実施態様では、本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物（式中、
Ａは、置換アリール及び置換ヘテロアリールから選択され；該置換ヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、及びヘテロシクリルから選択される１個以上の置換基、好ましくは２個の置換基で置換されており；そして、該置換アリールは、ハロゲン及びハロアルキルから選択される１個以上の置換基、好ましくは１〜２個の置換基で置換されている）
が提供される。
【０１０６】
特に好ましい実施態様では、本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物（式中、
Ａは、置換アリール及び置換インドリルから選択され；該置換インドリルは、シクロプロピル、クロロ、メチル、シクロプロピルメチル、及びオキセタニルから選択される１個以上の置換基、好ましくは２個の置換基で置換されており；そして、該置換フェニルは、クロロ、フルオロ、及びトリフルオロメチル（ＣＦ３）から選択される１個以上の置換基、好ましくは１〜２個の置換基で置換されている）
が提供される。
【０１０７】
更に特に好ましい実施態様では、本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物（式中、
Ａは、５−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）インドール−３−イル、５−クロロ−１−メチル−インドール−３−イル、５−クロロ−１−シクロプロピル−インドール−３−イル、５−クロロ−１−（オキセタン−３−イル）インドール−３−イル、４−フルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロ−フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、及び４−クロロフェニルから選択される）
が提供される。
【０１０８】
なお更に特に好ましい実施態様では、本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物（式中、
Ａは、５−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）インドール−３−イル；５−クロロ−１−メチル−インドール−３−イル；９Ｈ−フルオレン−９−イル；６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル；５−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール３−イル；５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル；１−メチルインダゾール−５−イル；５−クロロ−１−シクロプロピル−インドール−３−イル；５−クロロ−１−［１−（クロロメチル）−２−ヒドロキシ−エチル］インドール−３−イル；５−クロロ−１−（オキセタン−３−イル）インドール−３−イル；５−クロロ−１−（オキセタン−３−イルメチル）インドール−３−イル；１−［２−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−５−クロロ−インドール−３−イル；５−クロロ−１−（２−ヒドロキシエチル）インドール−３−イル；５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル；５−メトキシ−３−ピリジル；５−（トリフルオロメトキシ）−２−ピリジル；５−エチル−３−ピリジル；５−（１，１−ジフルオロエチル）−２−ピリジル；６−クロロ−１−メチル−インダゾール−３−イル；フェニル；４−フルオロフェニル；４−クロロフェニル；シアノ（フェニル）メチル；４−（トリフルオロメチル）フェニル；及び２−クロロ−４−フルオロ−フェニルから選択される）
が提供される。
【０１０９】
好ましい実施態様では、本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物（式中、
ｍ及びｎは、いずれも２であり；そして、
Ｘは、ＣＨ又はＮである）
が提供される。
【０１１０】
一実施態様では、本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物（式中、
Ｌは、−ＣＲ１Ｒ２−（ＣＨ２）ｐ−、−ＯＣＨＲ３−、又は共有結合であり；
ｍ及びｎは、いずれも２あり；
ｐは、０又は１であり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ａは、置換又は非置換のアリール及び置換ヘテロアリールから選択され；該置換アリールは、ハロゲン及びハロアルキルから選択される１個以上の置換基、好ましくは１〜２個の置換基で置換されており；そして、該置換ヘテロアリールは、ハロゲン、置換又は非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、及びヘテロシクリルから選択される１個以上の置換基、好ましくは２個の置換基で置換されており；該置換アルキルは、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、トリアルキルシリルオキシ、及びハロゲンから選択される１個以上の置換基、好ましくは１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ１は、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シアノ、ハロゲン、アリール、及びハロアリールから選択され；
Ｒ２は、水素及びハロゲンから選択され；そして、
Ｒ３は、アルキルである）
が提供される。
【０１１１】
好ましい実施態様では、本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物（式中、
Ｌは、−ＣＲ１Ｒ２−、−ＯＣＨＲ３−、又は共有結合であり；
ｍ及びｎは、いずれも２あり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ａは、置換アリール及び置換ヘテロアリールから選択され；該置換ヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、及びヘテロシクリルから選択される１個以上の置換基、好ましくは２個の置換基で置換されており；そして、該置換アリールは、ハロゲン及びハロアルキルから選択される１個以上の置換基、好ましくは１〜２個の置換基で置換されており；
Ｒ１は、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ハロアリール、及びハロゲンから選択され；
Ｒ２は、水素及びハロゲンから選択され；そして、
Ｒ３は、アルキルである）
が提供される。
【０１１２】
特に好ましい実施態様では、本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物（式中、
Ｌは、−ＣＲ１Ｒ２−、−ＯＣＨＲ３−、又は共有結合であり；
ｍ及びｎは、いずれも２あり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ａは、置換フェニル及び置換インドリルから選択され；該置換インドリルは、シクロプロピル、クロロ、メチル、シクロプロピルメチル、及びオキセタニルから選択される１個以上の置換基、好ましくは２個の置換基で置換されており；そして、該置換フェニルは、フルオロ、クロロ、及びトリフルオロメチル（ＣＦ３）から選択される１個以上の置換基、好ましくは１〜２個の置換基で置換されており；
Ｒ１は、メトキシエチル、ヒドロキシエチル、フェニル、フルオロフェニル、及びフルオロから選択され；
Ｒ２は、水素及びフルオロから選択され；そして、
Ｒ３は、メチルである）
が提供される。
【０１１３】
更に特に好ましい実施態様では、本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物（式中、
Ｌは、−ＣＲ１Ｒ２−、−ＯＣＨＲ３−、又は共有結合であり；
ｍ及びｎは、いずれも２あり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ａは、５−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）インドール−３−イル、５−クロロ−１−メチル−インドール−３−イル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロ−４−フルオロ−フェニル、５−クロロ−１−シクロプロピル−インドール−３−イル、５−クロロ−１−オキセタニル−インドール−３−イルから選択され；
Ｒ１は、２−メトキシエチル、２−ヒドロキシエチル、フェニル、４−フルオロフェニル、及びフルオロから選択され；
Ｒ２は、水素及びフルオロから選択され；そして、
Ｒ３は、メチルである）
が提供される。
【０１１４】
本発明は、また、以下に列挙される実施態様（Ｅ）を提供する：
【０１１５】
Ｅ１：式（Ｉ）の化合物
【化７】
2021517575.tif 000009
（式中、
Ｌは、−ＣＲ１Ｒ２−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＲ１Ｒ２−、−ＯＣＲ３Ｒ４−、−ＣＲ３Ｒ４Ｏ−、及び共有結合から選択され；
ｍは１であり、ｎは１若しくは２であり、そして、ＸはＣＨであるか；又は
ｍは２であり、ｎは２若しくは３であり、そして、ＸはＣＨ若しくはＮであり；
ｐは、０、１、又は２であり；
Ａは、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のシクロアルキル、及び置換又は非置換のヘテロシクリルから選択され；
Ｒ１は、アルコキシ、置換又は非置換のアルキル、シアノ、ハロゲン、置換又は非置換のシクロアルキル、（置換又は非置換のシクロアルキル）アルコキシ、置換又は非置換のアリール、及び置換又は非置換のヘテロアリールから選択され；
Ｒ２は、水素又はハロゲンであるか；
或いは、Ｒ１及びＲ２は、これらが結合している炭素原子と共に、置換若しくは非置換のシクロアルキル基又は置換若しくは非置換のヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ３は、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、及び置換又は非置換のアリールから選択され；そして、
Ｒ４は、水素であるか；
或いは、Ｒ３及びＲ４は、これらが結合している炭素原子と共に、置換若しくは非置換のシクロアルキル基又は置換若しくは非置換のヘテロシクリル基を形成し；
ここで、
各置換アルキルは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールアルコキシ、トリアルキルシリルオキシ、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキルオキシ、及び置換又は非置換のヘテロシクリルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されており、
各置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルオキシ、及び置換ヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、置換又は非置換のアルキル、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７で置換されているシクロアルキル、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、及びＲ７ａで置換されているシクロアルキルオキシ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ｂ、及びＲ７ｂで置換されているシクロアルキルアルコキシ、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０で置換されているヘテロシクリル、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、及びＲ１０ａで置換されているヘテロシクリルオキシ、並びにＲ１１、Ｒ１２、及びＲ１３で置換されているアリールから独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；そして、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、及び置換又は非置換のアルキルから選択される）
又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステル。
【０１１６】
Ｅ２：式（Ia）の化合物：
【化８】
2021517575.tif 000010
（式中、Ａ、Ｌ、Ｘ、ｍ、及びｎは、請求項１記載のとおりである）
である、Ｅ１記載の式（Ｉ）の化合物。
【０１１７】
Ｅ３：式（Ib）の化合物：
【化９】
2021517575.tif 000011
（式中、Ａ、Ｌ、Ｘ、ｍ、及びｎは、請求項１記載のとおりである）
である、Ｅ１記載の式（Ｉ）の化合物。
【０１１８】
Ｅ４：
Ｌが、−ＣＲ１Ｒ２−（ＣＨ２）ｐ−、−ＯＣＨＲ３−、又は共有結合であり；
ｐが、０又は１であり；
Ｒ１が、アルコキシ、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ハロゲン、アリール、及びハロアリールから選択され；
Ｒ２が、水素及びハロゲンから選択され；そして、
Ｒ３が、アルキルである、
Ｅ１〜Ｅ３のいずれか１つ記載の式（Ｉ）の化合物。
【０１１９】
Ｅ５：
Ｌが、−ＣＲ１Ｒ２−、−ＯＣＨＲ３−、又は共有結合であり；
Ｒ１が、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ハロアリール、及びハロゲンから選択され；
Ｒ２が、水素及びハロゲンから選択され；そして、
Ｒ３が、アルキルである、
Ｅ１〜Ｅ３のいずれか１つ記載の式（Ｉ）の化合物。
【０１２０】
Ｅ６：
Ｌが、−ＣＲ１Ｒ２−、−ＯＣＨＲ３−、又は共有結合であり；
Ｒ１が、メトキシエチル、ヒドロキシエチル、フェニル、フルオロフェニル、及びフルオロから選択され；
Ｒ２が、水素及びフルオロから選択され；そして、
Ｒ３が、メチルである、
Ｅ１〜Ｅ３のいずれか１つ記載の式（Ｉ）の化合物。
【０１２１】
Ｅ７：
Ａが、置換又は非置換のアリール及び置換ヘテロアリールから選択され；
該置換アリールが、ハロゲン及びハロアルキルから選択される１個以上の置換基で置換されており；そして、
該置換ヘテロアリールが、ハロゲン、置換又は非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、及びヘテロシクリルから選択される１個以上の置換基で置換されており；
該置換アルキルが、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、トリアルキルシリルオキシ、及びハロゲンから選択される１個以上の置換基で置換されている、
Ｅ１〜Ｅ６のいずれか１つ記載の式（Ｉ）の化合物。
【０１２２】
Ｅ８：
Ａが、ハロアリール及び置換ヘテロアリールから選択され；
該置換ヘテロアリールが、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、及びヘテロシクリルから選択される１個以上の置換基で置換されている、
Ｅ１〜Ｅ６のいずれか１つ記載の式（Ｉ）の化合物。
【０１２３】
Ｅ９：
Ａが、フルオロフェニル、クロロフェニル、及び置換インドリルから選択され；
該置換インドリルが、シクロプロピル、クロロ、メチル、シクロプロピルメチル、及びオキセタニルから選択される１個以上の置換基で置換されている、
Ｅ１〜Ｅ６のいずれか１つ記載の式（Ｉ）の化合物。
【０１２４】
Ｅ１０：ｍ及びｎがいずれも２であり、そして、ＸがＣＨ又はＮである、Ｅ１〜Ｅ９のいずれか１つ記載の式（Ｉ）の化合物。
【０１２５】
Ｅ１１：
Ｌが、−ＣＲ１Ｒ２−（ＣＨ２）ｐ−、−ＯＣＨＲ３−、又は共有結合であり；
ｍ及びｎが、いずれも２あり；
ｐが、０又は１であり；
Ｘが、ＣＨ又はＮであり；
Ａが、置換又は非置換のアリール及び置換ヘテロアリールから選択され；
該置換アリールが、ハロゲン及びハロアルキルから選択される１個以上の置換基で置換されており；そして、
該置換ヘテロアリールが、ハロゲン、置換又は非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、及びヘテロシクリルから選択される１個以上の置換基で置換されており；該置換アルキルが、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、トリアルキルシリルオキシ、及びハロゲンから選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ１が、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ハロゲン、アリール、及びハロアリールから選択され；
Ｒ２が、水素及びハロゲンから選択され；そして、
Ｒ３が、アルキルである、
Ｅ１〜Ｅ３のいずれか１つ記載の式（Ｉ）の化合物。
【０１２６】
Ｅ１２：
Ｌが、−ＣＲ１Ｒ２−、−ＯＣＨＲ３−、又は共有結合であり；
ｍ及びｎが、いずれも２あり；
Ｘが、ＣＨ又はＮであり；
Ａが、ハロアリール及び置換ヘテロアリールから選択され；
該置換ヘテロアリールが、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、及びヘテロシクリルから選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ１が、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ハロゲン、及びハロアリールから選択され；
Ｒ２が、水素及びハロゲンから選択され；そして、
Ｒ３が、アルキルである、
Ｅ１〜Ｅ３のいずれか１つ記載の式（Ｉ）の化合物。
【０１２７】
Ｅ１３：
Ｌが、−ＣＲ１Ｒ２−、−ＯＣＨＲ３−、又は共有結合であり；
ｍ及びｎが、いずれも２あり；
Ｘが、ＣＨ又はＮであり；
Ａが、フルオロフェニル、クロロフェニル、及び置換インドリルから選択され；
該置換インドリルが、シクロプロピル、クロロ、メチル、シクロプロピルメチル、及びオキセタニルから選択される１個以上の置換基で置換されており；そして、
Ｒ１が、メトキシエチル、ヒドロキシエチル、フェニル、フルオロ、及びフルオロフェニルから選択され；
Ｒ２が、水素及びフルオロから選択され；そして、
Ｒ３が、メチルである、
Ｅ１〜Ｅ３のいずれか１つ記載の式（Ｉ）の化合物。
【０１２８】
一態様では、本発明は、式（Ic）の化合物
【化１０】
2021517575.tif 000012
又はその薬学的に許容し得る塩（式中、
Ｌは、−ＣＲ１Ｒ２−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＲ１Ｒ２−、−ＯＣＲ３Ｒ４−、−ＣＲ３Ｒ４Ｏ−、及び共有結合から選択され；
ｍは０であり、ｎは０若しくは１であり、そして、ＸはＣＲ２４であるか；又は
ｍは１であり、ｎは１若しくは２であり、そして、ＸはＣＲ２４若しくはＮであり；
ｐは、０、１、又は２であり；
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル−、シアノ、及び基
【化１１】
2021517575.tif 000013
から選択され；そして、Ｒ２は、水素、ハロゲン、及びヒドロキシから選択されるか；又は
Ｒ１及びＲ２は、これらが結合している炭素原子と共に、Ｃ３−１２−シクロアルキル若しくはＣ２−９−ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３は、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−１２−シクロアルキル、及びＣ６−１４−アリールから選択され；そして、Ｒ４は水素であるか；又は
Ｒ３及びＲ４は、これらが結合している炭素原子と共に、Ｃ３−１２−シクロアルキル若しくはＣ２−９−ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２０は、水素又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ２１、Ｒ２２、及びＲ２３は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、（ハロ−Ｃ１−６−アルキル）−ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−ＮＨ−Ｃ１−６−アルコキシ−、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−ＮＨ−（Ｃ１−６−アルコキシ）２−Ｃ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−６−アルコキシ−、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−ＮＨ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−６−アルコキシ−、ＳＦ５、（Ｃ１−６−アルキル）３Ｓｉ−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル−、基
【化１２】
2021517575.tif 000014
及び基
【化１３】
2021517575.tif 000015
から選択され；
Ｒ２４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、及びＣ１−６−アルキルから選択され；
Ｒ２５及びＲ２６は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル−ＳＯ２−、及びＣ３−１２−シクロアルキルから選択され；
Ｒ２７及びＲ２８は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、カルバモイル、シアノ、シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ−、Ｃ１−６−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、及びシクロアルキルから選択され；
Ａ及びＢは、独立して、Ｃ６−１４−アリール、Ｃ１−１３−ヘテロアリール、Ｃ３−１２−シクロアルキル、及びＣ２−９−ヘテロシクリルから選択され；
Ｃ１は、Ｃ３−１２−シクロアルキル又はＣ２−９−ヘテロシクリルであり；
Ｃ２は、Ｃ６−１４−アリールであり；
Ｌ２は、共有結合、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、及び−ＣＨ２−から選択され；
Ｌ３は、共有結合、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、及び−ＣＨ２−から選択され；そして、
Ｌ３ａは、共有結合、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、及び−ＣＨ２−から選択される）
を提供する。
【０１２９】
好ましい実施態様では、式（Ic）の化合物は、本明細書中において上に定義した式（Ｉ）の化合物である。
【化１４】
2021517575.tif 000016
【０１３０】
一実施態様では、本発明は、式（Id）の化合物：
【化１５】
2021517575.tif 000017
（式中、Ａ、Ｌ、Ｘ、ｍ、ｎ、及びＲ２０〜Ｒ２３は、請求項１記載のとおりである）である、本明細書中に記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１３１】
一実施態様では、本発明は、式（Ie）の化合物：
【化１６】
2021517575.tif 000018
（式中、Ａ、Ｌ、Ｘ、ｍ、ｎ、及びＲ２０〜Ｒ２３は、請求項１に定義されるとおりである）である、本明細書中に記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１３２】
一実施態様では、本発明は、式（If）の化合物：
【化１７】
2021517575.tif 000019
（式中、Ａ、Ｌ、Ｘ、ｍ、ｎ、及びＲ２０〜Ｒ２３は、請求項１に定義されるとおりである）である、本明細書中に記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１３３】
一実施態様では、本発明は、式（Ig）の化合物：
【化１８】
2021517575.tif 000020
（式中、Ａ、Ｌ、Ｘ、ｍ、ｎ、及びＲ２０〜Ｒ２３は、請求項１に定義されるとおりである）である、本明細書中に記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１３４】
一実施態様では、本発明は、
ｍが０であり、ｎが０若しくは１であり、そして、ＸがＣＲ２４であるか；又は
ｍが１であり、ｎが１であり、そして、ＸがＣＲ２４若しくはＮである、
本明細書中に記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１３５】
一実施態様では、本発明は、ｐが、０又は１である、本明細書中に記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１３６】
好ましい実施態様では、本発明は、ｐが、０である、本明細書中に記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１３７】
一実施態様では、本発明は、
Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル−、シアノ、及び基
【化１９】
2021517575.tif 000021
から選択され；そして、Ｒ２が、水素、ハロゲン、及びヒドロキシから選択されるか；又は
Ｒ１及びＲ２が、これらが結合している炭素原子と共に、Ｃ３−１２−シクロアルキルを形成する、
本明細書中に記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１３８】
好ましい実施態様では、本発明は、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、及び基
【化２０】
2021517575.tif 000022
から選択され；そして、Ｒ２が、水素又はハロゲンである、本明細書中に記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１３９】
特に好ましい実施態様では、本発明は、Ｒ１が、２−メトキシエチル、メチル、２，２，２−トリフルオロエトキシ、フルオロ、２−ヒドロキシエチル、及び基
【化２１】
2021517575.tif 000023
から選択され；そして、Ｒ２が、水素又はフルオロである、本明細書中に記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１４０】
一実施態様では、本発明は、Ｒ３が、Ｃ１−６−アルキル又はハロ−Ｃ１−６−アルキルであり；そして、Ｒ４が、水素である、本明細書中に記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１４１】
好ましい実施態様では、本発明は、Ｒ３が、Ｃ１−６−アルキルであり；そして、Ｒ４が、水素である、本明細書中に記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１４２】
特に好ましい実施態様では、本発明は、Ｒ３が、メチルであり；そして、Ｒ４が、水素である、本明細書中に記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１４３】
好ましい実施態様では、本発明は、Ｒ２０が、水素である、本明細書中に記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１４４】
一実施態様では、本発明は、Ｒ２１が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、（ハロ−Ｃ１−６−アルキル）−ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−ＮＨ−Ｃ１−６−アルコキシ−、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−ＮＨ−（Ｃ１−６−アルコキシ）２−Ｃ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−６−アルコキシ−、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−ＮＨ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−６−アルコキシ−、ＳＦ５、（Ｃ１−６−アルキル）３Ｓｉ−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル−、基
【化２２】
2021517575.tif 000024
及び基
【化２３】
2021517575.tif 000025
から選択され；Ｒ２７、Ｒ２８、Ｃ１、Ｃ２、Ｌ３、及びＬ３ａが、本明細書中に定義されるとおりである、本明細書中に記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１４５】
好ましい実施態様では、本発明は、Ｒ２１が、ハロゲン、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ＳＦ５、Ｃ６−１４−アリール、及び基
【化２４】
2021517575.tif 000026
から選択され、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｃ１、及びＬ３が、本明細書中に定義されるとおりである、本明細書中に記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１４６】
特に好ましい実施態様では、本発明は、Ｒ２１が、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ、tert−ブチル、プロピル、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、ＳＦ５、フェニル、及び基
【化２５】
2021517575.tif 000027
から選択され、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｃ１、及びＬ３が、本明細書中に定義されるとおりである、本明細書中に記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１４７】
一実施態様では、本発明は、Ｒ２２が、水素、ハロゲン、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル、及びシアノから選択される、本明細書中に記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１４８】
好ましい実施態様では、本発明は、Ｒ２２が、水素、ハロゲン、Ｃ１−６−アルコキシ、及びハロ−Ｃ１−６−アルコキシから選択される、本明細書中に記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１４９】
特に好ましい実施態様では、本発明は、Ｒ２２が、水素、フルオロ、クロロ、メトキシ、メチル、及びトリフルオロメチルから選択される、本明細書中に記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１５０】
好ましい実施態様では、本発明は、Ｒ２３が、水素又はハロゲンである、本明細書中に記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１５１】
特に好ましい実施態様では、本発明は、Ｒ２３が、水素又はフルオロである、本明細書中に記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１５２】
一実施態様では、本発明は、Ｒ２４が、水素である、本明細書中に記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１５３】
一実施態様では、本発明は、Ｒ２５が、水素、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル−ＳＯ２−、及びＣ３−１２−シクロアルキルから選択される、本明細書中に記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１５４】
好ましい実施態様では、本発明は、Ｒ２５が、水素、ハロゲン、Ｃ１−６−アルコキシ、及びＣ３−１２−シクロアルキルから選択される、本明細書中に記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１５５】
特に好ましい実施態様では、本発明は、Ｒ２５が、水素、メトキシ、フルオロ、及びシクロプロピルから選択される、本明細書中に記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１５６】
一実施態様では、本発明は、Ｒ２６が、水素、Ｃ１−６−アルキル、及びＣ１−６−アルコキシから選択される、本明細書中に記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１５７】
好ましい実施態様では、本発明は、Ｒ２６が、水素又はＣ１−６−アルコキシである、本明細書中に記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１５８】
特に好ましい実施態様では、本発明は、Ｒ２６が、水素又はメトキシである、本明細書中に記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１５９】
好ましい実施態様では、本発明は、Ｒ２７が、水素、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、及びハロゲンから選択される、本明細書中に記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１６０】
特に好ましい実施態様では、本発明は、Ｒ２７が、メチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、フルオロ、及びクロロから選択される、本明細書中に記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１６１】
好ましい実施態様では、本発明は、Ｒ２８が、水素、Ｃ１−６−アルキル、及びハロゲンから選択される、本明細書中に記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１６２】
特に好ましい実施態様では、本発明は、Ｒ２８が、水素、メチル、フルオロ、及びクロロから選択される、本明細書中に記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１６３】
好ましい実施態様では、本発明は、Ａが、Ｃ６−１４−アリール又はＣ１−１３−ヘテロアリールである、本明細書中に記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１６４】
特に好ましい実施態様では、本発明は、Ａが、フェニル、インドール−３−イル、２−ピリジル、及び３−ピリジルから選択される、本明細書中に記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１６５】
好ましい実施態様では、本発明は、Ｂが、Ｃ６−１４−アリール又はＣ１−１３−ヘテロアリールである、本明細書中に記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１６６】
特に好ましい実施態様では、本発明は、Ｂが、フェニル又は１，２，４−オキサジアゾール−５−イルである、本明細書中に記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１６７】
一実施態様では、本発明は、Ｃ１が、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、シクロプロピル、及びオキセタン−３−イルから選択される、本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１６８】
一実施態様では、本発明は、Ｃ２が、フェニルである、本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１６９】
好ましい実施態様では、本発明は、Ｌが、−ＣＲ１Ｒ２−（ＣＨ２）ｐ−、−ＯＣＲ３Ｒ４−、−ＣＲ３Ｒ４Ｏ−、及び共有結合から選択され；式中、Ｒ１〜Ｒ４及びｐが、本明細書中に定義されるとおりである、本明細書中に記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１７０】
一実施態様では、本発明は、Ｌ２が、共有結合、−Ｏ−、及び−ＣＨ２−から選択される、本明細書中に記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１７１】
好ましい実施態様では、本発明は、Ｌ２が共有結合である、本明細書中に記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１７２】
一実施態様では、本発明は、Ｌ３が、共有結合、−ＣＨ２Ｏ−、及び−ＣＨ２−から選択される、本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１７３】
好ましい実施態様では、本発明は、Ｌ３が、共有結合又は−ＣＨ２−である、本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１７４】
一実施態様では、本発明は、Ｌ３ａが、共有結合又は−ＣＨ２−である、本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１７５】
好ましい実施態様では、本発明は、Ｌ３ａが、共有結合である、本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１７６】
一実施態様では、本発明は、
ｍが０であり、ｎが０若しくは１であり、そして、ＸがＣＲ２４であるか；又は
ｍが１であり、ｎが１であり、そして、ＸがＣＲ２４若しくはＮであり；
Ｌが、−ＣＲ１Ｒ２−（ＣＨ２）ｐ−、−ＯＣＨＲ３−、−ＣＨＲ３Ｏ−、及び共有結合から選択され；
ｐが、０又は１であり；
Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル−、シアノ、及び基
【化２６】
2021517575.tif 000028
から選択され；そして、Ｒ２が、水素、ハロゲン、及びヒドロキシから選択されるか；又は
Ｒ１及びＲ２が、これらが結合している炭素原子と共に、Ｃ３−１２−シクロアルキルを形成し；
Ｒ３が、Ｃ１−６−アルキル又はハロ−Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒ２０が、水素又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ２１が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、（ハロ−Ｃ１−６−アルキル）−ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−ＮＨ−Ｃ１−６−アルコキシ−、ＳＦ５、（Ｃ１−６−アルキル）３Ｓｉ−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル−、基
【化２７】
2021517575.tif 000029
及び基
【化２８】
2021517575.tif 000030
から選択され；
Ｒ２２が、水素、ハロゲン、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル、及びシアノから選択され；
Ｒ２３が、水素又はハロゲンであり；
Ｒ２４が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、及びＣ１−６−アルキルから選択され；
Ｒ２５が、水素、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル−ＳＯ２−、及びＣ３−１２−シクロアルキルから選択され；
Ｒ２６が、水素、Ｃ１−６−アルキル、及びＣ１−６−アルコキシから選択され；
Ｒ２７が、水素、ハロゲン、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、カルバモイル、シアノ、シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ−、及びシクロアルキルから選択され；
Ｒ２８が、水素、Ｃ１−６−アルキル、及びハロゲンから選択され；
Ａが、Ｃ６−１４−アリール又はＣ１−１３−ヘテロアリールであり；
Ｂが、Ｃ６−１４−アリール又はＣ１−１３−ヘテロアリールであり；
Ｃ１が、Ｃ３−１２−シクロアルキル又はＣ２−９−ヘテロシクリルであり；
Ｃ２が、Ｃ６−１４−アリールであり；
Ｌ２が、共有結合、−Ｏ−、及び−ＣＨ２−から選択され；
Ｌ３が、共有結合、−ＣＨ２Ｏ−、及び−ＣＨ２−から選択され；そして、
Ｌ３ａが、共有結合又は−ＣＨ２−である、
本明細書中に記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１７７】
好ましい実施態様では、本発明は、
ｍが０であり、ｎが０若しくは１であり、そして、ＸがＣＨであるか；又は
ｍが１であり、ｎが１であり、そして、ＸがＣＨ若しくはＮであり；
Ｌが、−ＣＲ１Ｒ２−、−ＯＣＨＲ３−、−ＣＨＲ３Ｏ−、及び共有結合から選択され；
Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、及び基
【化２９】
2021517575.tif 000031
から選択され；
Ｒ２が、水素又はハロゲンであり；
Ｒ３が、Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒ２０が、水素であり；
Ｒ２１が、ハロゲン、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ＳＦ５、Ｃ６−１４−アリール、及び基
【化３０】
2021517575.tif 000032
から選択され；
Ｒ２２が、水素、ハロゲン、Ｃ１−６−アルコキシ、及びハロ−Ｃ１−６−アルコキシから選択され；
Ｒ２３が、水素又はハロゲンであり；
Ｒ２５が、水素、ハロゲン、Ｃ１−６−アルコキシ、及びＣ３−１２−シクロアルキルから選択され；
Ｒ２６が、水素又はＣ１−６−アルコキシであり；
Ｒ２７が、水素、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、及びハロゲンから選択され；
Ｒ２８が、水素、Ｃ１−６−アルキル、及びハロゲンから選択され；
Ａが、Ｃ６−１４−アリール又はＣ１−１３−ヘテロアリールであり；
Ｂが、Ｃ６−１４−アリール又はＣ１−１３−ヘテロアリールであり；
Ｃ１が、Ｃ３−１２−シクロアルキル又はＣ２−９−ヘテロシクリルであり；
Ｌ３が、共有結合又は−ＣＨ２−である、
本明細書中に記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１７８】
特に好ましい実施態様では、本発明は、
ｍが０であり、ｎが０若しくは１であり、そして、ＸがＣＨであるか；又は
ｍが１であり、ｎが１であり、そして、ＸがＣＨ若しくはＮであり；
Ｌが、−ＣＲ１Ｒ２−、−ＯＣＨＲ３−、−ＣＨＲ３Ｏ−、及び共有結合から選択され；
Ｒ１が、２−メトキシエチル、メチル、２，２，２−トリフルオロエトキシ、フルオロ、２−ヒドロキシエチル、及び基
【化３１】
2021517575.tif 000033
から選択され；
Ｒ２が、水素又はフルオロであり；
Ｒ３が、メチルであり；
Ｒ２０が、水素であり；
Ｒ２１が、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ、tert−ブチル、プロピル、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、ＳＦ５、フェニル、及び基
【化３２】
2021517575.tif 000034
から選択され；
Ｒ２２が、水素、フルオロ、クロロ、メトキシ、メチル、及びトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ２３が、水素又はフルオロであり；
Ｒ２５が、水素、メトキシ、フルオロ、及びシクロプロピルから選択され；
Ｒ２６が、水素又はメトキシであり；
Ｒ２７が、メチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、フルオロ、及びクロロから選択され；
Ｒ２８が、水素、メチル、フルオロ、及びクロロから選択され；
Ａが、フェニル、インドール−３−イル、２−ピリジル、及び３−ピリジルから選択され；
Ｂが、フェニル又は１，２，４−オキサジアゾール−５−イルであり；
Ｃ１が、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、シクロプロピル、及びオキセタン−３−イルから選択され；そして、
Ｌ３が、共有結合又は−ＣＨ２−である、
本明細書中に記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１７９】
一実施態様では、本発明は、
ｍが０であり、ｎが０若しくは１であり、そして、ＸがＣＲ２４であるか；又は
ｍが１であり、ｎが１であり、そして、ＸがＣＲ２４若しくはＮであり；そして、
Ｒ２４が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、及びＣ１−６−アルキルから選択される、
本明細書中に記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１８０】
好ましい実施態様では、本発明は、
ｍが０であり、ｎが０若しくは１であり、そして、ＸがＣＨであるか；又は
ｍが１であり、ｎが１であり、そして、ＸがＣＨ若しくはＮである、
本明細書中に記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１８１】
一実施態様では、本発明は、
Ｌが、−ＣＲ１Ｒ２−（ＣＨ２）ｐ−、−ＯＣＨＲ３−、−ＣＨＲ３Ｏ−、及び共有結合から選択され；
ｐが、０又は１であり；
Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル−、シアノ、及び基
【化３３】
2021517575.tif 000035
から選択され；そして、Ｒ２が、水素、ハロゲン、及びヒドロキシから選択されるか；又は
Ｒ１及びＲ２が、これらが結合している炭素原子と共に、Ｃ３−１２−シクロアルキを形成し；
Ｒ３が、Ｃ１−６−アルキル又はハロ−Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒ２５が、水素、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル−ＳＯ２−、及びＣ３−１２−シクロアルキルから選択され；
Ｒ２６が、水素、Ｃ１−６−アルキル、及びＣ１−６−アルコキシから選択され；
Ｂが、Ｃ６−１４−アリール又はＣ１−１３−ヘテロアリールであり；そして、
Ｌ２が、共有結合、−Ｏ−、及び−ＣＨ２−から選択される、
本明細書中に記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１８２】
好ましい実施態様では、本発明は、
Ｌが、−ＣＲ１Ｒ２−、−ＯＣＨＲ３−、−ＣＨＲ３Ｏ−、及び共有結合から選択され；
Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、及び基
【化３４】
2021517575.tif 000036
から選択され；
Ｒ２が、水素又はハロゲンであり；
Ｒ３が、Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒ２５が、水素、ハロゲン、Ｃ１−６−アルコキシ、及びＣ３−１２−シクロアルキルから選択され；
Ｒ２６が、水素又はＣ１−６−アルコキシであり；そして、
Ｂが、Ｃ６−１４−アリール又はＣ１−１３−ヘテロアリールである、
本明細書中に記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１８３】
特に好ましい実施態様では、本発明は、
Ｌが、−ＣＲ１Ｒ２−、−ＯＣＨＲ３−、−ＣＨＲ３Ｏ−、及び共有結合から選択され；
Ｒ１が、２−メトキシエチル、メチル、２，２，２−トリフルオロエトキシ、フルオロ、２−ヒドロキシエチル、及び基
【化３５】
2021517575.tif 000037
から選択され；
Ｒ２が、水素又はフルオロであり；
Ｒ３が、メチルであり；
Ｒ２５が、水素、メトキシ、フルオロ、及びシクロプロピルから選択され；
Ｒ２６が、水素又はメトキシであり；そして、
Ｂが、フェニル又は１，２，４−オキサジアゾール−５−イルである、
本明細書中に記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１８４】
一実施態様では、本発明は、
Ｒ２１が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、（ハロ−Ｃ１−６−アルキル）−ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−ＮＨ−Ｃ１−６−アルコキシ−、ＳＦ５、（Ｃ１−６−アルキル）３Ｓｉ−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル−、基
【化３６】
2021517575.tif 000038
及び基
【化３７】
2021517575.tif 000039
から選択され；
Ｒ２２が、水素、ハロゲン、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル、及びシアノから選択され；
Ｒ２３が、水素又はハロゲンであり；
Ｒ２７が、水素、ハロゲン、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、カルバモイル、シアノ、シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ−、及びシクロアルキルから選択され；
Ｒ２８が、水素、Ｃ１−６−アルキル、及びハロゲンから選択され；
Ａが、Ｃ６−１４−アリール又はＣ１−１３−ヘテロアリールであり；
Ｃ１が、Ｃ３−１２−シクロアルキル又はＣ２−９−ヘテロシクリルであり；
Ｃ２が、Ｃ６−１４−アリールであり；
Ｌ３が、共有結合、−ＣＨ２Ｏ−、及び−ＣＨ２−から選択され；そして、
Ｌ３ａが、共有結合又は−ＣＨ２−である、
本明細書中に記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１８５】
好ましい実施態様では、本発明は、
Ｒ２１が、ハロゲン、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ＳＦ５、Ｃ６−１４−アリール、及び基
【化３８】
2021517575.tif 000040
から選択され；
Ｒ２２が、水素、ハロゲン、Ｃ１−６−アルコキシ、及びハロ−Ｃ１−６−アルコキシから選択され；
Ｒ２３が、水素又はハロゲンであり；
Ｒ２７が、水素、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、及びハロゲンから選択され；
Ｒ２８が、水素、Ｃ１−６−アルキル、及びハロゲンから選択され；
Ａが、Ｃ６−１４−アリール又はＣ１−１３−ヘテロアリールであり；
Ｃ１が、Ｃ３−１２−シクロアルキル又はＣ２−９−ヘテロシクリルであり；そして、
Ｌ３が、共有結合又は−ＣＨ２−である、
本明細書中に記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１８６】
特に好ましい実施態様では、本発明は、
Ｒ２１が、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ、tert−ブチル、プロピル、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、ＳＦ５、フェニル、及び基
【化３９】
2021517575.tif 000041
から選択され；
Ｒ２２が、水素、フルオロ、クロロ、メトキシ、メチル、及びトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ２３が、水素又はフルオロであり；
Ｒ２７が、メチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、フルオロ、及びクロロから選択され；
Ｒ２８が、水素、メチル、フルオロ、及びクロロから選択され；
Ａが、フェニル、インドール−３−イル、２−ピリジル、及び３−ピリジルから選択され；
Ｃ１が、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、シクロプロピル、及びオキセタン−３−イルから選択され；そして、
Ｌ３が、共有結合又は−ＣＨ２−である、
本明細書中に記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１８７】
一実施態様では、本発明は、表１及び表３に提示される化合物から選択される、本明細書中に記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１８８】
好ましい実施態様では、本発明は、表１に提示される化合物から選択される、本明細書中に記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１８９】
特に好ましい実施態様では、本発明は、
rac−cis−６−（４−（５−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
rac−cis−６−（４−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
rac−cis−６−（４−（１−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシプロピル）ピペリジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
rac−cis−６−（４−（（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（＋）−cis−６−（４−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（＋）−又は（−）−cis−６−（４−（５−クロロ−１−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（＋）−又は（−）−cis−６−（４−（５−クロロ−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
rac−cis−６−（４−（１−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（４−（ジフルオロ（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（＋）又は（−）−cis−６−（４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（＋）又は（−）−cis−６−（４−（（４−クロロフェニル）ジフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（＋）又は（−）−cis−６−（４−（（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ジフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（４−（（Ｒ又はＳ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピペリジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（４−（（Ｓ又はＲ）−（４−フルオロフェニル）（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−［４−［（Ｓ又はＲ）−（４−フルオロフェニル）−（３−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（４−（（Ｒ又はＳ）−（４−フルオロフェニル）（３−メトキシフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（４−（（Ｓ又はＲ）−（３−（２−フルオロエトキシ）フェニル）（フェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（４−（（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（４−（（Ｓ又はＲ）−（４−フルオロフェニル）（４−メトキシフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（４−（（Ｓ又はＲ）−（３，４−ジメトキシフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（４−（（Ｒ又はＳ）−（４−フルオロフェニル）（４−メトキシフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（４−（（Ｓ又はＲ）−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アゼチジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（２’−トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（４−（３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）フェニル］アゼチジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）フェニル］アゼチジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（４−（３−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（４−（tert−ブチル）フェニル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（４−（３−（（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（４−（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（４−（３−（トリフルオロメトキシ）アゼチジン−１−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］アゼチジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−［４−［３−［（１Ｓ又は１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］アゼチジン−１−イル］フェニル］アゼチジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−［４−［３−［（１Ｒ又は１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］アゼチジン−１−イル］フェニル］アゼチジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（４−（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（４−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アゼチジン−１−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（６−（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（４−（ペンタフルオロ−ｌ６−スルファニル(sulfaneyl)）フェニル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］アゼチジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−［４−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］フェニル］アゼチジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−［４−（６，６−ジフルオロ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）フェニル］アゼチジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（５−（２，４−ジクロロフェニル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（４−（（Ｒ又はＳ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（４−（（Ｓ又はＲ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（４−（（Ｒ又はＳ）−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（４−（（Ｓ又はＲ）−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（（Ｒ又はＳ）−３−（３−クロロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ピロリジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（（Ｓ又はＲ）−３−（３−クロロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ピロリジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（４−（tert−ブチル）−３−メトキシフェニル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（４−プロピルフェニル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（５−（（Ｒ又はＳ）−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（５−（（Ｓ又はＲ）−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−［６−［３−（Ｒ又はＳ）−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］アゼチジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−［６−［３−（Ｓ又はＲ）−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］アゼチジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−（４−テトラヒドロピラン−３−イルフェニル）アゼチジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−［２−メトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］アゼチジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；及び
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（４−（ネオペンチルオキシ）フェニル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
から選択される、本明細書中に記載の式（Ic）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１９０】
一実施態様では、本発明は、本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る塩又はエステルを提供する。特定の実施態様では、本発明は、本明細書中に記載の式（Ｉ）に係る化合物の薬学的に許容し得る塩、特に塩酸塩を提供する。更に特定の実施態様では、本発明は、本明細書中に記載の式（Ｉ）に係る化合物の薬学的に許容し得るエステルを提供する。なお更に特定の実施態様では、本発明は、本明細書中に記載の式（Ｉ）に係る化合物を提供する。
【０１９１】
製造プロセス
【０１９２】
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施することができる。本発明の合成を、以下の一般スキームに示す。反応及び生じた生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者に公知である。以下のプロセスの説明において使用される置換基及び指数は、特に逆の指定のない限り、本明細書中において与えられた意味を有する。
【０１９３】
出発物質、中間体、又は式（Ｉ）の化合物のうちの１つが、１つ以上の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１つ以上の官能基を含有する場合、当技術分野において周知の方法を適用して、重要な工程の前に（例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.に記載のとおり）適切な保護基を導入することができる。このような保護基は、文献に記載されている標準的な方法を使用して、合成の後続段階で除去することができる。
【０１９４】
出発物質又は中間体が立体中心を含有する場合、式（Ｉ）の化合物がジアステレオマー又は鏡像異性体の混合物として得られることもあるが、これは、例えば、キラルＨＰＬＣ、キラルＳＦＣ、又はキラル結晶化等の当技術分野において周知の方法によって分離することができる。例えば、光学的に純粋な酸を用いて結晶化させることによってジアステレオマー塩を介して、又はキラル吸着剤若しくはキラル溶離剤のいずれかを用いる特異的クロマトグラフィー法により対掌体を分離することによって、ラセミ化合物をその対掌体に分離することができる。ジアステレオ異性的に／鏡像異性的に濃縮された出発材料及び中間体を与えるために、立体中心を含有する出発材料及び中間体を分離することも同様に可能である。式（Ｉ）の化合物の合成においてこのようなジアステレオ異性的に／鏡像異性的に濃縮された出発材料及び中間体を使用すると、典型的には、それぞれジアステレオ異性的に／鏡像異性的に濃縮された式（Ｉ）の化合物が得られる。
【０１９５】
当業者は、式（Ｉ）の化合物の合成において、特に望まない限り、「直交保護基ストラテジ（orthogonal protection group strategy）」が適用されて、それぞれが分子内の他の保護基に影響を与えることなく、幾つかの保護基を１つずつ切断できることを理解する。直交保護の原理は、当技術分野において周知であり、そして、文献にも記載されている（例えば、Barany and R. B. Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 7363；H. Waldmann et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35, 2056）。
【０１９６】
当業者は、中間体の反応性及び性質に応じて反応の順序を変更してもよいことを理解する。
【０１９７】
より詳細には、式（Ｉ）の化合物は、以下に示す方法により、実施例に記載する方法により、又は類似の方法により製造することができる。個別の反応工程についての適切な反応条件は、当業者に公知である。また、記載される反応に影響を及ぼす文献に記載の反応条件については、例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999）を参照されたい。溶媒の存在下又は非存在下で反応を実施することが便利であることが見出された。使用する溶媒の性質については、反応にも関与する試薬にも悪影響を及ぼさず、そして、試薬を少なくともある程度溶解させることができるものであれば特に限定されない。記載される反応は広範な温度にわたって生じ得、そして、正確な反応温度は本発明にとって重要ではない。記載される反応は、−７８℃〜還流の温度範囲で実行することが便利である。また、反応に必要な時間は、多くの要因、とりわけ、反応温度及び試薬の性質に応じて広く変化し得る。しかし、記載される中間体及び化合物を生成するには、通常、０．５時間〜数日の期間で十分であろう。反応シーケンスは、スキームに提示されるものには限定されないが、出発物質及びそのそれぞれの反応性に応じて、反応工程のシーケンスを自由に変更することができる。
【０１９８】
出発物質又は中間体が市販されていないか又はその合成について文献に記載されていない場合、似ているアナログについての既存の手順と同様に、又は実験の章に概説するとおり調製することができる。
【０１９９】
本明細書中では以下の略記を使用する：
ＡｃＯＨ＝酢酸、ＡＣＮ＝アセトニトリル、Ｂｏｃ＝tert−ブチルオキシカルボニル、CAS RN＝ケミカルアブストラクト登録番号、Ｃｂｚ＝ベンジルオキシカルボニル、Ｃｓ２ＣＯ３＝炭酸セシウム、ＣＯ＝一酸化炭素、ＣｕＣｌ＝塩化銅（Ｉ）、ＣｕＣＮ＝シアン化銅（Ｉ）、ＣｕＩ＝ヨウ化銅（Ｉ）、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＥ＝ジメトキシエタン、ＤＭＥＤＡ＝Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ｄｐｐｆ＝１，１ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ＥＤＣ．ＨＣｌ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド、ＥＩ＝電子衝撃、ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、ｈ＝時間、ＦＡ＝ギ酸、Ｈ２Ｏ＝水、Ｈ２ＳＯ４＝硫酸、Ｈａｌ＝ハロゲン、ＨＡＴＵ＝１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、ＨＢＴＵ＝Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスファート、ＨＣｌ＝塩化水素、ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー、ｉＰｒＭｇＣｌ＝イソプロピルマグネシウムクロリド、Ｉ２＝ヨウ素、ＩＰＡ＝２−プロパノール、（Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ））ＰＦ６＝［４，４’−ビス（１，１−ジメチルエチル）−２，２’−ビピリジン−Ｎ１，Ｎ１’］ビス［３，５−ジフルオロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル−Ｎ］フェニル−Ｃ］イリジウム（III）ヘキサフルオロホスファート、ＩＳＰ＝イオンスプレー陽性（モード）、ＩＳＮ＝イオンスプレー陰性（モード）、Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム、ＫＨＣＯ３＝重炭酸カリウム、ＫＩ＝ヨウ化カリウム、ＫＯＨ＝水酸化カリウム、Ｋ３ＰＯ４＝三塩基性リン酸カリウム、LｉＡｌＨ４又はＬＡＨ＝水素化リチウムアンモニウム、ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム、ＭｇＳＯ４＝硫酸マグネシウム、ｍｉｎ＝分、ｍＬ＝ミリリットル、ＭＰＬＣ＝中圧液体クロマトグラフィー、ＭＳ＝質量スペクトル、ＮａＨ＝水素化ナトリウム、ＮａＨＣＯ３＝炭酸水素ナトリウム、ＮａＮＯ２＝亜硝酸ナトリウム、ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム、Ｎａ２ＣＯ３＝炭酸ナトリウム、Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３＝チオ硫酸ナトリウム、ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド、ｎＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム、ＮＥｔ３＝トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ＮＨ４Ｃｌ＝塩化アンモニウム、ＮｉＣｌ２グリム＝塩化ニッケル（II）エチレングリコールジメチルエーテル錯体、ＮＭＰ＝Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ＯＡｃ＝アセトキシ、Ｔ３Ｐ＝プロピルホスホン酸無水物、Ｐ２Ｏ５＝五酸化リン、ＰＥ＝石油エーテル、ＰＧ＝保護基、Ｐｄ−Ｃ＝パラジウム活性炭、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２＝１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン錯体、Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２＝酢酸パラジウム（II）、Ｐｄ（ＯＨ）２＝水酸化パラジウム、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４＝テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ＰＴＳＡ＝ｐ−トルエンスルホン酸、Ｒ＝任意の基、ＲＴ＝室温、ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィー、Ｓ−ＰＨＯＳ＝２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、Ｔ３Ｐ＝プロピルホスホン酸無水物、ＴＢＡＩ＝テトラブチルアンモニウムヨージド、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＭＥＤＡ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、ＺｎＣｌ２＝塩化亜鉛、Ｘａｎｔｐｈｏｓ＝４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン。
【０２００】
式Ｉの化合物（式中、Ａ、Ｌ、Ｘ、ｎ、及びｍは、本明細書中に記載のとおりである）は、文献の手順と同様に及び／又は例えばスキーム１に示すとおり合成することができる。
【化４０】
2021517575.tif 000042
【０２０１】
したがって、ビス（トリクロロメチル）カーボナート等の尿素形成試薬の存在下で、ＤＣＭ中重炭酸ナトリウム等の好適な塩基及び溶媒を使用して、４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン１を中間体環２と反応させて、式Ｉの化合物を与える（工程ａ）。更に、尿素形成試薬は、ホスゲン、トリクロロメチルクロロホルマート、（４−ニトロフェニル）カーボナート、又は１，１’−カルボニルジイミダゾールを含むが、これらに限定されない。このタイプの反応及びこれら試薬の使用は、文献に広く記載されている（例えば、G. Sartori et al., Green Chemistry 2000, 2, 140）。当業者は、中間で形成される塩化カルバモイルの反応性及び安定性に起因して、更に、不所望の対称型尿素副生成物の形成を避けるために、このタイプの反応では試薬の添加の順序が重要であり得ることを理解する。
【０２０２】
本明細書中に記載の式（Ic）の化合物は、スキーム１〜１８において本明細書中に記載のとおり、式（Ｉ）の化合物と同様に調製してもよい。例えば、上のスキーム１に記載の手順と同様に、４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン１を中間体２ａと反応させて、式（Ic）の化合物を生成する（スキーム１Ａ、工程ａ）。
【化４１】
2021517575.tif 000043
【０２０３】
中間体１は、例えばスキーム２に示すとおり／又は文献に記載の方法と同様に合成してもよい。
【化４２】
2021517575.tif 000044
【０２０４】
したがって、ＴＨＦ、水、アセトン、又はこれらの混合物等の適切な溶媒中、炭酸ナトリウム若しくはカリウム、水酸化ナトリウム、又は酢酸ナトリウム等の好適な塩基を使用して、３−アミノピペリジン−４−オール誘導体３（式中、「ＰＧ」は、Ｃｂｚ又はＢｏｃの保護基等の好適な保護基を示す）を、例えばクロロ−又はブロモアセチルクロリド４（式中、「ＬＧ」は、好適な脱離基（例えば、Ｃｌ又はＢｒ）を示す）でアシル化して、中間体５を与えることができる（工程ａ）。
【０２０５】
当技術分野において周知の方法を使用して、例えば、ＴＨＦ中水素化ナトリウム又はＩＰＡ及び水中カリウムtert−ブトキシドで５を処理することによって、５を中間体６に環化させることができる。このタイプの反応は、文献（例えば、Z. Rafinski et al., J. Org. Chem. 2015, 80, 7468；S. Dugar et al., Synthesis 2015, 47(5), 712；国際公開第２００５／０６６１８７号）に記載されている。
【０２０６】
当技術分野において公知の方法を適用して、中間体６における保護基を除去して（例えば、Boc基は、０℃〜室温の温度でDCM中TFAを使用して、Cbz基は、MeOH、EtOH、EtOAc、又はこれらの混合物等の好適な溶媒中、炭に担持させたPd又はPd(OH)2等の好適な触媒の存在下で水素を使用して、そして、例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y.に記載のとおり）、中間体１を提供する（工程ｃ）。
【０２０７】
中間体１は、その合成においてcis−又はtrans−３−アミノピペリジン−４−オール誘導体３のラセミ混合物を使用するか又は鏡像異性的に純粋な形態を使用するかに応じて、それぞれジアステレオマー及び鏡像異性体の混合物として、又は単一の立体異性体として得ることができる。中間体３は、市販されており、そして、その合成は、文献にも記載されている（例えば、国際公開第２００５／０６６１８７号、同第２０１１／００５９１１８号、同第２０１６／１８５２７９号）。
【０２０８】
例えば、当技術分野において公知の方法を使用して、例えば、ジアステレオ異性体塩の結晶化又はキラルクロマトグラフィーによって、市販されている（cis−rac）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（１Ａ）（任意で、例えば塩酸塩等の塩の形態）をキラル分離することによって、スキーム３に従って、光学的に純粋なcis配置の中間体１Ｂ及び１Ｃを得ることができる（工程ａ）。
【化４３】
2021517575.tif 000045
【０２０９】
幾つかの実施態様では、中間体２は、タイプＢ、Ｃ、Ｄ、又はＥの中間体である。タイプＢ、Ｃ、Ｄ、又はＥの中間体は、例えば、スキーム４、５、６、及び７に概説する合成手順によって調製することができる。
【０２１０】
タイプＢの中間体（式中、Ｒ１は、本明細書中に定義したとおりである）は、スキーム４に概説する一般的な合成手順によって例示され得る様々な条件によって調製することができる。
【化４４】
2021517575.tif 000046
【０２１１】
アリール又はヘテロアリールハロゲン化物７（式中、Ｘ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩから選択され、そして、Ａは、本明細書中に定義したとおりである）から出発して、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、又はこれらの混合物等の溶媒、好ましくはＴＨＦ中、ＬｉＨＭＤＳ又はｎ−ＢｕＬｉ、好ましくはｎ−ＢｕＬｉの溶液を使用し、そして、−２０℃〜−７８℃の温度範囲、好ましくは−７８℃で、リチウムハロゲン交換反応を実施して、対応するリチウム化されたアリール又はヘテロアリールの中間体を生成することができる。THF等の溶媒中、そして、好ましくは−７８℃の温度で、その場で調製されたリチウム化されたアリール又はヘテロアリールの中間体をタイプ８のケトン（式中、Ｒ１、ｍ、及びｎは、本明細書中に定義されるとおりである）に求核付加することによって、対応する三級アルコール９を与える（工程ａ）。
【０２１２】
その後、MeOH等の溶媒中、ジオキサン中４M ＨＣｌ、又は好ましくはＤＣＭ中ＴＦＡ等の酸性条件を使用して、Boc保護基の除去と同時に三級ヒドロキシ基を排除して、対応するオレフィン１０を生成する（工程ｂ）。
【０２１３】
ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ、又はこれらの混合物等の溶媒中Ｐｄ（ＯＨ）２又はＰｄ／Ｃ等の触媒、好ましくはＴＨＦ中Ｐｄ／Ｃを使用して、例えば大気圧の水素下で、オレフィン１０を不均一触媒水素化して、タイプＢの中間体を与える（工程ｃ）。
【０２１４】
中間体８は、市販されている及び／又は文献、例えば、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21(18), 5191、国際公開第２０１２／１５５１９９号、同第２０１６／１８０５３６号、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18(18), 5087、国際公開第２００７／１１７５５７号、J. Am. Chem. Soc. 2017, 139(33), 11353、J. Med. Chem. 2017, 60(13), 5507に記載の方法と同様に調製することができる。
【０２１５】
タイプＣの中間体（式中、Ａは、本明細書中に定義されるとおりであり、そして、ｎ＝１、２、又は３である）は、スキーム５に概説する一般的な合成手順によって例示され得る様々な条件によって調製することができる。
【化４５】
2021517575.tif 000047
【０２１６】
アリール又はヘテロアリールの化合物の混合物１１（式中、Ａは、本明細書中に定義されるとおりであり、好ましくは、Ａは、本明細書中に定義されるとおりの置換ヘテロアリールであり、最も好ましくは、本明細書中に定義されるとおりの置換インドリルである）及びケトン１２（式中、ｎは、本明細書中に定義されるとおりである）を、ＥｔＯＨ又はＭｅＯＨ等の溶媒中、そして、室温〜８０℃の温度範囲、好ましくは、該混合物の還流温度付近で、ＮａＯＨ又はＫＯＨ等の塩基で処理して、オレフィン１３を与える（工程ａ）。
【０２１７】
その後、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＡｃＯＥｔ、ＡｃＯＨ、又はこれらの混合物等の極性溶媒、好ましくはＥｔＯＨ／ＡｃＯＨの混合物中、およそ室温、低〜高圧、好ましくは約５barの圧力の水素ガスで、ＰｔＯ２等の遷移金属触媒を使用して不均一触媒水素化を行って、中間体１４を生成する（工程ｂ）。
【０２１８】
ＭｅＯＨ等の溶媒中、ＤＣＭ中ＴＦＡによる又は好ましくはジオキサン中４M ＨＣｌによる処理等の酸性条件を使用してBoc保護基を除去して、対応するタイプＣの中間体を与える（工程ｃ）。
【０２１９】
幾つかの実施態様では、中間体１４は、式１４ａの中間体（式中、環Ａは、二級アミノ基（すなわち、例えばインドリルにおける「−ＮＨ−」）を含むヘテロアリールであり、そして、ｍ及びｎは、本明細書中に定義されるとおりである）である。中間体１４ａは、例えばスキーム６に概説するとおり、タイプＤの中間体（式中、Ａは、少なくとも１個の窒素原子を含むヘテロアリールであり、ｍ及びｎは、本明細書中に定義されるとおりであり、そして、Ｒ１４は、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから、好ましくはメチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、ヒドロキシエチル、オキセタン−３−イル、及びオキセタン−３−イルメチルから選択される）に転換することができる。
【化４６】
2021517575.tif 000048
【０２２０】
したがって、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン、又はこれらの混合物等の好適な溶媒、好ましくはＤＭＦ中、そして、−７８℃〜室温の温度範囲、好ましくは０℃で、ＮａＨ、ＫＨ、ＮａＨＭＤＳ、ＬｉＨＭＤＳ、ＬＤＡ等の適切な塩基、好ましくはＮａＨで処理し、続いて、化合物Ｒ１４−LG（式中、ＬＧは、適切な脱離基、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、ＯＳＯ２アルキル（例えば、メシラート（メタンスルホナート）、ＯＳＯ２フルオロアルキル（例えば、トリフラート（トリフルオロメタンスルホナート）、又はＯＳＯ２アリール（例えば、トシラート（ｐ−トルエンスルホナート）を示す）を付加することによって、中間体１４ａをＮ官能化して、対応するＮ官能化化合物１５（式中、Ｒ１４は、中間体Ｄについて上に定義したとおりである）を与えることができる。当業者は、Ｒ１４の性質に応じて、Ｒ１４がシクロプロピル基を示す場合、溶媒の沸点以下の温度で、トルエン等の溶媒中、酢酸銅（II）及びNaHMDSを伴うDMAP等の塩基の存在下においてシクロプロピルボロン酸を使用する等、追加の又は異なる試薬を適用してもよい（工程ａ）ことを理解するであろう。
【０２２１】
化合物１４について上記したのと同じ条件（スキーム５、工程ｃを参照）を使用して化合物１５を脱保護して、タイプＤの中間体を与える（工程ｂ）。
【０２２２】
一実施態様では、中間体Ｄは、タイプＥのインダゾール誘導体（式中、ｍ、ｎ、及びＲ１４は、本明細書中に定義されるとおりである）である。スキーム６に概説した手順に加えて、タイプＥの中間体は、様々な条件、具体的には、スキーム７に概説する一般的な合成手順によって調製することができる。
【化４７】
2021517575.tif 000049
【０２２３】
したがって、密閉反応容器内において、高温、例えば１２０℃で、ｎ−ＢｕＯＨ、ＤＭＡ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、又はこれらの混合物等の溶媒、好ましくはｎ−ＢｕＯＨ中で、中間体１６（式中、ＰＧは、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、又はＢｎ等の保護基であり、そして、ｍ及びｎは、本明細書中に記載のとおりである）をタイプＲ１４ＮＨＮＨ２（式中、Ｒ１４は、本明細書中に記載のとおりである）のヒドラジン誘導体と縮合させて、インダゾール化合物１７を生成する（工程ａ）。
【０２２４】
その後、Boc基の場合、例えば、好ましくはおよそ室温で、ＭｅＯＨ等の溶媒中、ジオキサン中ＨＣｌ又はＤＣＭ中ＴＦＡ、好ましくはジオキサン中４M ＨＣｌで処理する等の酸性条件を使用して、保護基を除去して、タイプＥの中間体を与える（工程ｂ）。
【０２２５】
幾つかの実施態様では、中間体２は、タイプＦ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、及びＭの中間体である。タイプＦ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、及びＭの中間体（式中、Ａ、ｍ、及びｎは、本明細書中に記載のとおりであり、Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから、好ましくはメチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、ヒドロキシエチル、オキセタン−３−イル、及びオキセタン−３−イルメチルから選択され；そして、Ｒ１７は、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、及び置換又は非置換のアルキルから選択される）は、当業者に周知の方法によって、そして、スキーム８に概説する一般的な合成手順によって例示するとおり調製することができる。
【化４８】
2021517575.tif 000050
【０２２６】
市販されているか又は文献（例えば、J. Am. Chem. Soc. 2017, 139(33), 11353、J. Med. Chem. 2017, 60(13), 5507、RSC Advances 2015, 5(61), 40964）に記載の方法に従って調製される中間体１８（式中、Ａ、ｍ、及びｎは、本明細書中に記載のとおりであり、そして、ＰＧは、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、又はＢｎの基等の好適な保護基である）におけるカルボニル基を、当技術分野において周知の方法によって、例えば、ＭｅＯＨ中ＮａＢＨ４を使用して還元して、中間体１９を与えることができる（工程ａ）。
【０２２７】
当技術分野において公知の方法を適用して、中間体１９から保護基を除去して（例えば、Boc基は、０℃〜室温の温度でＤＣＭ中ＴＦＡ又はジオキサン中４M ＨＣｌを使用して、Ｃｂｚ基は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ、又はこれらの混合物等の好適な溶媒中、炭に担持させたＰｄ又はＰｄ（ＯＨ）２等の好適な触媒の存在下で水素を使用して、そして、例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y.に記載のとおり）、中間体Ｇを提供する（工程ｂ）。
【０２２８】
適切な溶媒中、好適な塩基（例えば、ＤＭＦ中水素化ナトリウム）を使用して、０℃と溶媒の沸点との間の温度で、中間体１９のヒドロキシ基をタイプＲ１５ＬＧ（式中、ＬＧは、好適な脱離基、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、ＯＳＯ２アルキル（例えば、メシラート（メタンスルホナート）、ＯＳＯ２フルオロアルキル（例えば、トリフラート（トリフルオロメタンスルホナート）、又はＯＳＯ２アリール（例えば、トシラート（ｐ−トルエンスルホナート））であり、そして、Ｒ１５は、本明細書中に記載のとおりである）のアルキル化剤でアルキル化して、中間体２０を与える（工程ｃ）。
【０２２９】
当技術分野において周知の方法を適用し、そして、上記のとおり（工程ｂ）、中間体２０から保護基を除去して、中間体Ｆを生成する（工程ｄ）。
【０２３０】
広く記載されているウィッティヒ又はホーナー・エモンズ反応等のオレフィン化反応を使用することによって、例えば、０℃〜溶媒の沸点の温度範囲で、ジオキサン中エチル２−（ジエトキシホスホリル）アセタート及びＬｉＨＭＤＳを使用して、中間体１８を中間体２１（式中、Ｒａは、アルキル、好ましくはメチル又はエチルである）に変換することができる（工程ｅ）。
【０２３１】
例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、若しくはＥｔＯＡｃ、又はこれらの混合物等の好適な溶媒中、Ｐｄ−Ｃ等の好適な触媒の存在下で水素化することによって、中間体２１における二重結合を還元して、中間体２２を生成することができる（工程ｆ）。
【０２３２】
０℃〜溶媒の沸点の温度範囲で、例えばＴＨＦ中ＬｉＢＨ４を使用して、中間体２２におけるエステル官能基を還元して、中間体２３を与える（工程ｇ）。
【０２３３】
当技術分野において周知の方法を適用し、そして、上記のとおり（工程ｂ）、中間体２３から保護基を除去して、中間体Ｇを生成する（工程ｈ）。
【０２３４】
上記条件を使用して（工程ｃ）、中間体２３のヒドロキシ基をタイプＲ１６LG（式中、LGは、好適な脱離基であり、そして、Ｒ１６は、本明細書中に記載のとおりである）のアルキル化剤でアルキル化して、中間体２４を与える（工程ｉ）。
【０２３５】
当技術分野において周知の方法を適用し、そして、上記のとおり（工程ｂ）、中間体２４から保護基を除去して、中間体Ｈを生成する（工程ｊ）。
【０２３６】
タイプＲ１７Ｍ（式中、Ｍは、例えば、ＭｇＣｌ、ＭｇＣｌ、又はＬｉであり、そして、Ｒ１７は、本明細書中に記載のとおりである）の有機金属化合物を中間体１８に付加して、中間体２５を与える（工程ｋ）。このタイプの反応は、当技術分野において周知であり、そして、文献（J. Med. Chem. 1989, 32(1), 105、J.  Med. Chem. 2014, 57(4), 1543、Bioorg. Med. Chem Lett. 2015, 25(13), 2720）に記載されている。
【０２３７】
当技術分野において周知の方法を適用し、そして、上記のとおり（工程ｂ）、中間体２５から保護基を除去して、中間体Ｊを提供する（工程ｌ）。
【０２３８】
上記条件を使用して（工程ｃ）、中間体２５のヒドロキシ基をタイプＲ１５LG（式中、LGは、好適な脱離基であり、そして、Ｒ１５は、本明細書中に記載のとおりである）のアルキル化剤でアルキル化して、中間体２６を与える（工程ｍ）。
【０２３９】
当技術分野において周知の方法を適用し、そして、上記のとおり（工程ｂ）、中間体２６から保護基を除去して、中間体Ｋを提供する（工程ｎ）。
【０２４０】
当技術分野において公知の、そして、文献（例えば、J. Med. Chem. 2003, 46(25), 5445；国際公開第２０１６／２０５５９０号）に記載されている方法を適用して、例えば、ウィッティヒオレフィン化によって、例えば、トルエン中メチルトリフェニルホスホニウムブロミド及びカリウムtert−ブトキシド又はTHF中LiHMDSを使用して、中間体１８を中間体２７に変換することができる（工程ｏ）。
【０２４１】
例えば水素化条件（例えば、Ｐｄ−Ｃ又はＰｔＯ２等の好適な溶媒の存在下における水素）を適用して、又はＴＨＦ中９−ボラビシクロ（３．３．１）ノナンを使用して（文献の方法、例えば、国際公開第２００７／００２０５７号と同様に）、中間体２７の二重結合を還元して、中間体２８を与える（工程ｐ）。
【０２４２】
当技術分野において周知の方法を適用し、そして、上記のとおり（工程ｂ）、中間体２８から保護基を除去して、中間体Ｌを提供する（工程ｑ）。
【０２４３】
例えばフッ素化条件を適用し、ＤＡＳＴ等のアミノスルフランを使用して、中間体１８のケトンを変換して、中間体２９を与える（工程ｒ）。
【０２４４】
当技術分野において周知の方法を適用し、そして、上記のとおり（工程ｂ）、中間体２９から保護基を除去して、中間体Ｍを提供する（工程ｓ）。
【０２４５】
幾つかの実施態様では、中間体２は、タイプＮ及びＯの中間体（式中、Ａ、ｍ、ｎ、及びＲ１５は、本明細書中に記載のとおりである）は、当業者に周知の方法によって、そして、スキーム９に概説する一般的な合成手順によって例示するとおり調製することができる。
【化４９】
2021517575.tif 000051
【０２４６】
したがって、中間体３０ａ（式中、Ａ、ｍ、及びは、本明細書中に定義されるとおりであり、ＰＧは、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、又はＢｎ等の好適な保護基を示し、そして、Ｙは、ホルミル基である）（市販されているか、又は文献の方法、例えば、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16(14), 3668；国際公開第２０１３／１７９０２４号によって調製される）をMeOH中NaBH4等の還元剤で処理して、中間体３１を生成する。このタイプの反応は文献にも記載されている（例えば、国際公開第２０１３／１７９０２４号）（工程ａ）。
【０２４７】
或いは、ＴＨＦ等の溶媒中ボラン・テトラヒドロフラン錯体等の適切な還元剤を使用することによって、中間体３０ｂ（式中、Ｙは、カルボキシル基である）（市販されているか、又は文献、例えば、Bioorg. Med. Chem. 2013, 21(15), 460０；国際公開第２０１６／１０９５０１号に記載の方法と同様に調製される）から中間体３１を調製することもできる。このタイプの反応は、文献、例えば、Bioorg. Med. Chem. 2013, 21(15), 4600）にも広く記載されている（工程ａ）。
【０２４８】
当技術分野において周知の方法を適用し、そして、上記のとおり、中間体３１から保護基を除去して、中間体Ｎを提供する（工程ｂ）。
【０２４９】
上記条件を使用して、中間体３１のヒドロキシ基をタイプＲ１５ＬＧ（式中、ＬＧは、好適な脱離基であり、そして、Ｒ１５は、本明細書中に記載のとおりである）のアルキル化剤でアルキル化して、中間体３２を与える（工程ｃ）。
【０２５０】
当技術分野において周知の方法を適用し、そして、スキーム８、工程ｂに記載のとおり、中間体３２から保護基を除去して、中間体Ｏを提供する（工程ｄ）。
【０２５１】
別の実施態様では、中間体２は、タイプＰの中間体（式中、Ａは、本明細書中に定義されるとおりであり、ｍは、１又は２であり、Arは、アリール基を示し、そして、HETは、ヘテロシクリル又はヘテロアリールの基を示す）である。そのタイプの中間体は、文献の方法（例えば、Bioorg. Med. Chem. 2013, 21(7), 1756）と同様に、又はスキーム１０に概説する合成手順によって例示するとおり調製することができる。
【化５０】
2021517575.tif 000052
【０２５２】
当技術分野において周知の方法によって、例えば、ＭｅＯＨ中ＮａＢＨ４を使用して、中間体３３（式中、Ａｒは、アリールであり、そして、ＨＥＴは、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである）におけるカルボニル基を還元して、中間体３４を与えることができる（工程ａ）。
【０２５３】
中間体３４のヒドロキシル基を、好適な脱離基、例えば、塩素、臭素、ＯＳＯ２アルキル（例えば、メシラート（メタンスルホナート）、ＯＳＯ２フルオロアルキル（例えば、トリフラート（トリフルオロメタンスルホナート）、又はＯＳＯ２アリール（例えば、トシラート（ｐ−トルエンスルホナート））に、例えば、トルエン中塩化チオニルとの反応によって塩素基に変換して、中間体３４を与えることができる（工程ｂ）。
【０２５４】
任意でＫＩの存在下において、ＡｃＣＮ中ＴＥＡ又はヒューニッヒ塩基等の好適な塩基及び溶媒を使用して、市販されている一保護ピペラジン（ｍ＝１）又はホモピペラジン（ｍ＝２）３６（式中、ＰＧは、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、又はＢｎ等の保護基である）と中間体３５を反応させて、中間体３７を生成することができる（工程ｃ）。
【０２５５】
当技術分野において周知の方法を適用し、そして、上記のとおり、中間体３７から保護基を除去して、中間体Ｐを提供する（工程ｄ）。
【０２５６】
別の実施態様では、中間体２は、タイプＱの中間体（式中、Ａは、本明細書中に定義されるとおりであり、ｍは、１又は２であり、Ａｒは、アリール基を示し、そして、ＨＥＴは、ヘテロアリール基を示す）である。そのタイプの中間体は、文献の方法（例えば、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16(16), 4349；Bioorg. Med. Chem. Lett.  2010, 20(12), 3788）と同様に、そしてスキーム１１に概説する合成手順によって例示するとおり調製することができる。
【化５１】
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【０２５７】
例えば、Ｈ２Ｏの共沸除去下で、還流しているトルエン中、アリール又はヘテロアリールアルデヒド３８を一保護ピペラジン（ｍ＝１）又はホモピペラジン（ｍ＝２）３６（式中、ＰＧは、Boc基等の好適な保護基である）及びベンゾトリアゾールと縮合させて、中間体３９を与える（工程ａ）。
【０２５８】
中間体３９をタイプＡｒ／ＨＥＴＣＨ２ＭＸ（ＭＸは、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＺｎＣｌ、又はＺｎＢｒ等の基である）のベンジルグリニャール又は亜鉛試薬４０とその場で反応させて、中間体４１を与える（工程ｂ）。
【０２５９】
当技術分野において周知の方法を適用し、そして、上記のとおり、中間体４１から保護基を除去して、中間体Ｑを提供する（工程ｃ）。
【０２６０】
別の実施態様では、中間体２（式中、Ｘ＝Ｎ）は、タイプＲ及びＳの中間体（式中、ｍ及びＲ１４は、本明細書中に定義されるとおりであり、そして、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ独立して、水素、置換又は非置換のアルキル、シアノ、アルコキシ、及びハロゲンから選択され、置換アルキルは、本明細書中に定義されるとおりである）である。そのタイプの中間体は、文献の方法（例えば、国際公開第２００７／０９８４１８号）と同様に、そして、スキーム１２に概説する合成手順によって例示するとおり調製することができる。
【化５２】
2021517575.tif 000054
【０２６１】
インドール中間体４２を、一保護ピペラジン（ｍ＝１）又はホモピペラジン（ｍ＝２）３６（式中、ＰＧは、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、又はＢｎの基等の好適な保護基であり、そして、ＬＧは、−ＯＡｃ又はヨウ素等の適切な脱離基である）と反応させて、中間体４３を生成することができる（工程ａ）。このタイプの反応は、文献（例えば、国際公開第２００７／０９８４１８号）に記載されている。
【０２６２】
当技術分野において周知の方法を適用し、そして、上記のとおり、中間体４３から保護基を同時に又は逐次除去して、中間体Ｒを提供する（工程ｂ）。
【０２６３】
当技術分野において周知の方法によって、中間体４３からインドール保護基を選択的に除去して、中間体４４を与える（工程ｃ）。当技術分野において公知の方法によって、そして、スキーム６、工程ａに記載のとおり、タイプＲ１４LGの化合物を使用して、中間体４４を中間体４５に変換することができる（工程ｄ）。当技術分野において周知の方法を適用し、そして、上記のとおり、中間体４５から保護基を除去して、中間体Ｓを提供する（工程ｅ）。
【０２６４】
別の実施態様では、中間体２は、タイプＴの中間体（式中、Ａは、本明細書中に定義されるとおりであり、ｍは、１又は２であり、そして、Ｒ１は、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、及び置換又は非置換のヘテロアリールから選択される）である。そのタイプの中間体は、文献の方法（例えば、Tetrahedron Letters 1990, 31(39), 5547）と同様に、又はスキーム１３に概説する合成手順によって例示するとおり調製することができる。
【０２６５】
例えば、TiCl4等の酸によって触媒される、当技術分野において周知の方法によって、中間体４６におけるカルボニル基を還元的アミノ化によってアミン３６と反応させてイミンを得、次いで、これをシアノ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤でその場で直接還元して、対応するアミン中間体４７にする（工程ａ）。
【０２６６】
当技術分野において周知の方法を適用し、そして、前述のとおり、中間体４７から保護基を除去して、中間体Ｔを提供する（工程ｂ）。
【化５３】
2021517575.tif 000055
【０２６７】
別の実施態様では、中間体２は、タイプＵの中間体（式中、Ａは、アリール置換ピラゾールであり、そして、ｍは、本明細書中に記載のとおりである）である。そのタイプの中間体は、文献の方法（例えば、J. Med. Chem. 2018, 61(7), 3008）と同様に、又はスキーム１４に概説する合成手順によって例示するとおり調製することができる。
【化５４】
2021517575.tif 000056
【０２６８】
中間体４８におけるケトンをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール及びヒドラジンジヒドロクロリドと反応させて、ピラゾール中間体４９を生成する（工程ａ）。
【０２６９】
次いで、反応を促進するために酢酸銅（II）及びピリジンの試薬を使用してアリールボロン酸を反応させて、中間体５０を形成する（工程ｂ）。当技術分野において周知の方法を適用し、そして、上記のとおり、中間体５０から保護基を除去して、中間体Ｕを提供する（工程ｃ）。
【０２７０】
幾つかの実施態様では、中間体２は、タイプＶの中間体（式中、ｍ、ｎは、本明細書中に記載のとおりであり、Ａは、場合により更に置換されているアリール又はヘテロアリールの環であり、そして、Ｒ２１〜Ｒ２３は、それぞれ独立して、水素、置換又は非置換の（シクロ）アルキル、（シクロ）アルコキシ、置換又は非置換のアリール、ＲｂＲｃＮ、シアノ、複素環、メチルスルホニル、及びハロゲンから選択され、置換アルキル、アリール、及びヘテロアリールは、本明細書中に定義されるとおりである）である。そのタイプの中間体は、当技術分野において周知の方法によって、そして、スキーム１５に概説する一般的な合成手順によって例示するとおり調製することができる。
【化５５】
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【０２７１】
市販されている中間体５１（式中、ＰＧは、好適な保護基を示し、そして、Ｘは、臭素又はヨウ素である）を、化合物５２（市販されているか又は当技術分野において公知の方法によって調製され、式中、ＦＧは、好適な官能基、例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＳＯ２アルキル（例えば、メシラート（メタンスルホナート）、−ＯＳＯ２フルオロアルキル（例えば、トリフラート（トリフルオロメタンスルホナート）、又は−ＯＳＯ２アリール（例えば、トシラート（ｐ−トルエンスルホナート）を示す）とのクロスカップリング反応、例えば、根岸、ヘック、スティル、鈴木、薗頭、又はバックワルド・ハートウィッグのカップリング反応に供してよい（工程ａ）。このタイプの反応は、文献に広く記載されており、そして、当業者に周知である。
【０２７２】
例えば、好適な触媒（例えば、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（II）ジクロロメタン付加物、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、又はトリフェニルホスフィンとのパラジウム（II）酢酸塩）を使用して、適切な溶媒（例えば、ジオキサン、ジメトキシエタン、水、トルエン、ＤＭＦ、又はこれらの混合物）及び好適な塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＦ、Ｋ２ＣＯ３、又はＴＥＡ）中、室温〜溶媒又は溶媒混合物の沸点の温度で、中間体５１をアリール又はヘテロアリールのボロン酸５２ａ（ＦＧ＝Ｂ（ＯＨ）２）又はボロン酸エステル５２ｂ（ＦＧ＝例えば、４，４，５，５−テトラメチル−２−フェニル−１，３，２−ジオキサボロラン（ピナコール）エステル）（市販されているか、又は例えば、"Boronic Acids - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine" by Dennis G. Hall (ed.) 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New Yorkに記載の文献の手順を使用して調製される）と反応させて、中間体５３を生成する（工程ａ）。このタイプの鈴木反応は、文献に広く記載されており（例えば、A. Suzuki, Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419-422; A. Suzuki, N. Miyaura, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483；A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168；V. Polshettiwar et al., Chem. Sus. Chem. 2010, 3, 502-522）、そして、当業者に周知である。或いは、室温〜溶媒又は溶媒の混合物の沸点の温度で、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、水、又はこれらの混合物等の溶媒中、炭酸セシウム又はリン酸カリウム等の好適な塩基の存在下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）、酢酸パラジウム（II）、又はジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−パラジウム（II）ジクロロメタン付加物等のパラジウム触媒を適用するクロスカップリング反応において、アリール−又はヘテロアリール−トリフルオロボラート５２ｃ（ＦＧ＝ＢＦ３）を使用してもよい。
【０２７３】
或いは、ＤＭＦ中テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）等の好適な触媒及び溶媒を使用して、室温〜溶媒又は溶媒混合物の沸点の温度で、中間体５１をアリール又はヘテロアリールスタンナン５２ｄ（式中、ＦＧは、Ｓｎ（アルキル）３であり、そして、アルキルは、好ましくはｎ−ブチル又はメチルである）と反応させて、中間体５３を与える（工程ａ）。そのタイプのスティル反応は、当技術分野において周知であり、そして、文献、例えば、Org. React. 1997, 50, 1-652, ACS Catal. 2015, 5, 3040-3053に記載されている。
【０２７４】
更に、例えば、ＤＭＡ中［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）及びヨウ化銅（Ｉ）、又はＴＨＦ若しくはＤＭＦ中テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）等の適切な触媒及び溶媒系を使用して、室温〜溶媒の沸点の温度で、中間体５１をアリール又はヘテロアリール亜鉛ハロゲン化物５２ｅ（式中、ＦＧは、ＺｎＨａｌであり、Ｈａｌは、好ましくは臭素又はヨウ素であり、市販されているか又は文献の方法によって調製される）と反応させて、中間体５３を与えることができる。（工程ａ）。そのタイプの根岸反応は、当技術分野において周知であり、そして、文献、例えば、Org. Lett., 2005, 7, 4871, ACS Catal. 2016, 6 (3), 1540-1552. Acc. Chem. Res. 1982, 15 (11), pp 340-348にも記載されている。或いは、文献の方法（例えば、ＤＭＡ等の好適な溶媒中、クロロトリメチルシラン及び１，２−ジブロモエタンの存在下で、５１をＺｎ粉末と反応させる）を適用し、そして、前述の条件下で亜鉛種をアリール又はヘテロアリールの臭化物又はヨウ化物とカップリングさせることによって、中間体５１（式中、Ｘは、例えば、ヨウ素である）を対応する亜鉛種に変換することにより、中間体５３を調製することもできる。
【０２７５】
或いは、４２０nmの青色光ランプの照射下で、［Ｉｒ｛ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ｝２（ｄｔｂｐｙ）］ＰＦ６（［４，４’−ビス（１，１−ジメチルエチル）−２，２’−ビピリジン−Ｎ１，Ｎ１’］ビス［３，５−ジフルオロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル−Ｎ］フェニル−Ｃ］イリジウム（III）ヘキサフルオロホスファート）、ＮｉＣｌ２グリム（ジクロロ（ジメトキシエタン）ニッケル）等のニッケル触媒、４，４’−ジ−tert−ブチル−２，２’−ジピリジル、及びトリス（トリメチルシリル）シラン等の適切な光触媒を使用し、ＤＭＥ等の溶媒中、無水炭酸ナトリウム等の好適な塩基の存在下で、中間体５１（式中、Ｘは、好ましくは、臭化物である）をアリール又はヘテロアリールの臭化物５２ｆ（式中、ＦＧは、臭化物を示す）との求電子剤間カップリングに供してもよい。このタイプの反応は、文献、例えば、J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 8084に記載されている（工程ａ）。
【０２７６】
当技術分野において周知の方法を適用し、そして、例えばスキーム２、工程ｃに記載のとおり、中間体５３から保護基を除去して、中間体Ｖを提供する（工程ｂ）。
【０２７７】
或いは、工程ａにおいて前述した転換を適用して、中間体５１及びアリール又はヘテロアリールの臭化物５４（市販されているか又は当技術分野において公知の方法によって調製される）から中間体５３を調製して、中間体５５を提供してもよい（工程ｃ）。
【０２７８】
工程ａにおいて前述したのと同じ合成ストラテジを適用して、中間体５５を化合物５６と更に反応させて、中間体５３を与えることができる（工程ｄ）。
【０２７９】
例えば、好適な触媒（例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、リガンド（例えば、ＢＩＮＡＰ、Ｘｐｈｏｓ、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、ＲｕＰｈｏｓ）、塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＫＯｔ−Ｂｕ、ＬｉＨＭＤＳ、Ｋ３ＰＯ４）、及び溶媒（例えば、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン）を使用して、５５を一級又は二級のアミンＲｂＲｃＮＨと反応させることから、中間体５３（式中、Ｒ２３は、タイプＲｂＲｃＮ（式中、Ｒｂは、水素、アルキル、若しくはアリールであり、そして、Ｒｃは、アルキル若しくはアリールであるか、又はＲｂ及びＲｃは、これらが結合している窒素原子と共に、場合により更に置換されている４〜１１員の単環式若しくは二環式の複素環を形成する）のアミン基を示す）を合成することができる。そのタイプのバックワルド・ハートウィッグ反応は、当技術分野において公知であり、そして、文献（例えば、Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 6338；Chem. Rev. 2008, 108, 3054, J. Organomet. Chem. 2018, 861, 17）に記載されている（工程ｄ）。
【０２８０】
幾つかの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Id及びIe（式中、ｍ及びｎは、本明細書中に記載のとおりであり、Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ独立して、水素、置換又は非置換の（シクロ）アルキル、ハロアルキル、（シクロ）アルコキシ、置換又は非置換のアリール、ＲｂＲｃＮ、シアノ、複素環、メチルスルホニル、及びハロゲンから選択され、Ｘは、Halであり、Ａは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｃは、場合により置換されているアリール、又は環Ａに連結している少なくとも１個の窒素原子を含有する４〜７員の複素環である）である。そのタイプの中間体は、当技術分野において周知の方法によって、そして、スキーム１６に概説する一般的な合成手順によって例示するとおり調製することができる。
【化５６】
2021517575.tif 000058
【０２８１】
当技術分野において周知の方法を適用し、そして、例えば、スキーム２、工程ｃに記載のとおり、中間体５５の保護基を除去して、中間体５７を与えることができる（工程ａ）。
【０２８２】
スキーム１、工程ａに記載の条件下で、中間体５０を中間体１とカップリングさせて、化合物1dを与えることができる（工程ｂ）。
【０２８３】
文献に記載の方法に従って又はスキーム１５、工程ａに概説するとおり、化合物1dにおけるブロモ又はヨードの置換基をボロン酸又はボロン酸エステル（例えば、ピナコールエステル）に変換して、中間体５８を生成することができる（工程ｃ）。
【０２８４】
例えば、スキーム１５、工程ａに記載の反応条件を使用する鈴木カップリングにおいて、中間体５８を中間体５９（市販されているか又は文献の方法によって調製され、そして、式中、ＦＧは、適切な官能基、例えば、塩化物、臭化物、ＯＳＯ２アルキル（例えば、メシラート（メタンスルホナート）、−ＯＳＯ２フルオロアルキル（例えば、トリフラート（トリフルオロメタンスルホナート）、又は−ＯＳＯ２アリール（例えば、トシラート（ｐ−トルエンスルホナート）である）と反応させて、化合物1eを与えることができる（工程ｄ）。
【０２８５】
例えば、スキーム１５、工程ｄに記載の条件を適用して、化合物1dを化合物６０とバックワルド・ハートウィッグカップリング反応させることによって、化合物1e（式中、環Ｃは、その窒素を介して環Ａに連結している４〜７員の複素環である）を調製することができる（工程ｅ）。
【０２８６】
幾つかの実施態様では、中間体２は、タイプＷ、Ｘ、及びＹの中間体（式中、ｍ、ｎは、本明細書中に記載のとおりであり、Ｌは、共有結合であり、そして、Ａは、場合により更に置換されているアリール環によって更に置換されている５員ヘテロアリール環である）である。そのタイプの化合物は、当技術分野において周知の方法によって又は以下のスキーム１７、１８、及び１９に例示される方法によって調製することができる。
【０２８７】
タイプＷの中間体（式中、各Ｙは、独立して、ＣＨ又はヘテロ原子、例えば、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子である）は、スキーム１７に概説する一般的な合成手順によって例示することができる様々な条件によって調製することができる。例えば、化合物６２における５員ヘテロアリール環がブロモ置換されている１Ｈ−ピロール、１Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−ピラゾール、又は１Ｈ−トリアゾールである場合、当技術分野において公知の方法を適用して、そして、スキーム１５、工程ａに記載のとおり、それを、場合により置換されているフェニルボロン酸６１ａ（Ｂ（ＯＲａ）２＝Ｂ（ＯＨ）２）又はボロン酸エステル６１ｂ（例えば、Ｂ（ＯＲａ）２＝４，４，５，５−テトラメチル−２−フェニル−１，３，２−ジオキサボロラン（ピナコール）エステル））（式中、Ｒ２７及びＲ２８は、それぞれ独立して、水素、置換又は非置換の（シクロ）アルキル、ハロアルキル、（シクロ）アルコキシ、置換又は非置換のアリール、ＲｂＲｃＮ、シアノ、置換又は非置換のヘテロアリール、複素環、メチルスルホニル、及びハロゲンから選択される）との鈴木カップリング反応に供して、中間体６３を与えることができる（工程ａ）。
【０２８８】
例えば、スキーム１５、工程ａに記載のとおりの光酸化還元条件を適用して、中間体６３を、市販されているか又は文献の方法と同様に調製される化合物６４と反応させて、中間体６５を与えることができる（工程ｂ）。
【０２８９】
当技術分野において周知の方法を適用し、そして、例えばスキーム２、工程ｃに記載のとおり、中間体６５から保護基を除去して、中間体Ｗを提供する（工程ｃ）。
【化５７】
2021517575.tif 000059
【０２９０】
タイプＸの中間体（式中、５員ヘテロアリール環は、３位において場合により更に置換されているフェニル環で更に置換されている１，２，４−オキサジアゾールである）は、例えば、スキーム１８に概説する一般的な合成手順によって調製することができる。
【化５８】
2021517575.tif 000060
【０２９１】
市販されているか又は当技術分野において公知の方法によって合成されるベンゾニトリル６６をヒドロキシルアミンと反応させて（例えば、RT〜溶媒の沸点の範囲の温度で、ヒドロキシルアミン塩酸塩及びＥｔＯＨ中Ｋ２ＣＯ３を使用して）、アミドキシム６７を与えることができる（工程ａ）。
【０２９２】
中間体６７を活性化カルボン酸６８ａ（Ｘ＝Ｈ）又はカルボン酸塩化物６８ｂ（Ｘ＝Cl）（式中、PGは、好適な保護基を示す）とカップリングさせ、その後、脱水環化させて、中間体６９を与える（工程ｂ）。このタイプのアミドカップリングは、文献に広く記載されており、そして、場合により塩基（例えば、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ（ヒューニッヒ塩基）、又はＤＭＡＰ）の存在下、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＣＭ、又はジオキサン等の好適な溶媒中、例えば、ＣＤＩ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＨＯＢＴ、ＴＢＴＵ、Ｔ３Ｐ、又は向山試薬（Mukaiyama T. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1979, 18, 707）等のカップリング試薬を用いることによって達成することができる。或いは、未希釈又は場合によりＤＣＭ等の溶媒中において、例えば塩化チオニル又は塩化オキサリルで処理することによって、カルボン酸６８ａをその酸塩化物６８ｂに変換することもできる。ＤＣＭ又はＤＭＦ等の適切な溶媒及びＮＥｔ３、ヒューニッヒ塩基、ピリジン、ＤＭＡＰ、又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミド等の塩基中、０℃〜該溶媒又は溶媒混合物の還流温度の範囲の温度で、該酸塩化物を中間体６８と反応させて、中間体６７のアシル化形態を生成し、これを、例えば高温下で脱水して中間体６９を与えることができる（工程ｂ）。
【０２９３】
当技術分野において周知の方法を適用し、そして、例えばスキーム２、工程ｃに記載のとおり、中間体６９から保護基を除去して、中間体Ｘを提供する（工程ｃ）。
【０２９４】
タイプＹの中間体（式中、５員ヘテロアリール環は、５位において場合により更に置換されているフェニル環で更に置換されている１，３，４−オキサジアゾールである）は、文献に記載の方法によって、又は例えば、スキーム１９に概説する一般的な合成手順によって調製することができる。
【化５９】
2021517575.tif 000061
【０２９５】
スキーム１８、工程ｂに記載の条件を適用して、市販されているか又は当技術分野において周知の方法によって調製されるアシルヒドラジド７０を活性化カルボン酸６８ａ（Ｘ＝Ｈ）又はカルボン酸塩化物６８ｂ（Ｘ＝Cl）でアシル化して、中間体７１を与える（工程ａ）。
【０２９６】
その後、例えば加熱することによって中間体７１を脱水環化させて、中間体７２を生成する（工程ｂ）。
【０２９７】
当技術分野において周知の方法を適用し、そして、例えばスキーム２、工程ｃに記載のとおり、中間体７２から保護基を除去して、中間体Ｙを提供する（工程ｃ）。
【０２９８】
一態様では、本発明は、本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するプロセスであって、
４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（１）
【化６０】
2021517575.tif 000062
を複素環式アミン２（式中、Ａ、Ｌ、Ｘ、ｍ、及びｎは、本明細書中に定義されるとおりである）
【化６１】
2021517575.tif 000063
と、塩基及び尿素形成試薬の存在下で反応させて、
式（Ｉ）の化合物を形成すること
を含む、プロセスを提供する。
【０２９９】
更なる態様では、本発明は、本明細書中に記載の式（Ic）の化合物を製造するプロセスであって、
４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（１）
【化６２】
2021517575.tif 000064
を複素環式アミン２ａ（式中、Ａ、Ｌ、Ｘ、ｍ、ｎ、及びＲ２０〜Ｒ２３は、本明細書中に定義されるとおりである）
【化６３】
2021517575.tif 000065
と、塩基及び尿素形成試薬の存在下で反応させて、
式（Ic）の化合物を形成すること
を含む、プロセスを提供する。
【０３００】
一実施態様では、塩基が、重炭酸ナトリウムである、本発明に係るプロセスが提供される。
【０３０１】
一実施態様では、尿素形成試薬が、ビス（トリクロロメチル）カーボナート、ホスゲン、トリクロロメチルクロロホルマート、（４−ニトロフェニル）カーボナート、及び１，１’−カルボニルジイミダゾールから選択され、好ましくは、尿素形成試薬が、ビス（トリクロロメチル）カーボナートである、本発明に係るプロセスが提供される。
【０３０２】
一態様では、本発明は、本明細書中に記載のプロセスのうちのいずれか１つに従って製造したときの、本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０３０３】
ＭＡＧＬ阻害活性
【０３０４】
本発明の化合物は、ＭＡＧＬ阻害剤である。したがって、一態様では、本発明は、哺乳類におけるＭＡＧＬを阻害するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）及び（Ｉｃ）の化合物の使用を提供する。
【０３０５】
更なる態様では、本発明は、哺乳類におけるＭＡＧＬを阻害する方法において使用するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）及び（Ｉｃ）の化合物を提供する。
【０３０６】
更なる態様では、本発明は、哺乳類におけるＭＡＧＬを阻害するための医薬を調製するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０３０７】
更なる態様では、本発明は、哺乳類におけるＭＡＧＬを阻害する方法であって、有効量の本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物を該哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。
【０３０８】
４−ニトロフェニル酢酸の加水分解によって生じる４−ニトロフェノール（４０５〜４１２nmで吸光する）を追うことによりＭＡＧＬの酵素活性を測定することによって、化合物をＭＡＧＬ阻害活性についてプロファイリングした（G.G. Muccioli, G. Labar, D.M. Lambert, Chem. Bio. Chem. 2008, 9, 2704-2710）。このアッセイは、以後、「４−ＮＰＡアッセイ」と略される。
【０３０９】
アッセイは、３８４ウェルアッセイプレート（黒色、透明底、非結合表面処理、Corning Ref.3655）において合計体積４０μLで実施した。ポリプロピレンプレートにおいて、３倍希釈段階で、化合物を１００％ ＤＭＳＯ（VWR Chemicals 23500.297）で希釈して、アッセイにおける最終濃度範囲２５μM〜１．７nMを与えた。化合物希釈物（１００％ ＤＭＳＯ） １μLを、アッセイバッファ（５０mM ＴＲＩＳ（GIBCO、15567-027）、１mM ＥＤＴＡ（Fluka、03690-100mL））中のＭＡＧＬ（組み換え野生型）１９μLに加えた。プレートを２０００rpmで１分間振盪し（Variomag Teleshake）、次いで、ＲＴで１５分間インキュベートした。反応を開始させるために、６％ ＥｔＯＨを含むアッセイバッファ中の４−ニトロフェニル酢酸（Sigma N-8130） ２０μLを加えた。アッセイにおける最終濃度は、１nM ＭＡＧＬ及び３００μM ４−ニトロフェニル酢酸であった。振盪（１分間、２０００rpm）及びＲＴで５分間インキュベートした後、１回目の４０５nmにおける吸光度測定を行った（Molecular Devices, SpectraMax Paradigm）。次いで、ＲＴで８０分間インキュベートした後、２回目の測定を実施した。２つの測定値から、１回目の測定値を２回目の測定値から減じることによって勾配を計算した。
【０３１０】
或いは、天然基質である２−アラキドノイルグリセロール（２−ＡＧ）に加水分解により生じるアラキドン酸（質量分析により追うことができる）を追うことにより酵素活性を決定することによって、化合物をＭＡＧＬ阻害活性についてプロファイリングしてもよい。このアッセイは、以後、「２−ＡＧアッセイ」と略される。
【０３１１】
２−ＡＧアッセイは、３８４ウェルアッセイプレート（PP、Greinerカタログ番号784201）において合計体積２０μLで実施した。ポリプロピレンプレートにおいて、３倍希釈段階で、化合物を１００％ ＤＭＳＯ（VWR Chemicals 23500.297）で希釈して、アッセイにおける最終濃度範囲１２．５μM〜０．８pMを与えた。化合物希釈物（１００％ ＤＭＳＯ） ０．２５μLを、アッセイバッファ（５０mM ＴＲＩＳ（GIBCO、15567-027）、１mM ＥＤＴＡ（Fluka、03690-100mL）、０．０１％（v/v）Ｔｗｅｅｎ中のＭＡＧＬ ９μLに加えた。振盪後、プレートをＲＴで１５分間インキュベートした。反応を開始させるために、アッセイバッファ中の２−アラキドノイルグリセロール １０μLを加えた。アッセイにおける最終濃度は、５０pM ＭＡＧＬ及び８μM ２−アラキドノイルグリセロールであった。振盪及びＲＴで３０分間インキュベートした後、４μM ｄ８−アラキドン酸を含有するＡＣＮ ４０μLを加えることによって反応をクエンチした。三連四重極質量分析計（Agilent 6460）に接続されたオンラインＳＰＥシステム（Agilent Rapidfire）によって、アラキドン酸の量を追跡した。Ｃ１８ ＳＰＥカートリッジ（G9205A）を、ＡＣＮ／水液体設定で使用した。アラキドン酸については３０３．１→２５９．１、そして、ｄ８−アラキドン酸については３１１．１→２６７．０の質量遷移を追う、ネガティブエレクトロスプレーモードで質量分析計を動作させた。強度比［アラキドン酸／ｄ８−アラキドン酸］に基づいて、化合物の活性を計算した。
【０３１２】
【表１】
2021517575.tif 000066
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［ａ］：特に指定されない場合（［ｂ］を参照）、４−ＮＰＡアッセイで活性を測定した；［ｂ］：２−ＡＧアッセイで測定した。
【０３１３】
一態様では、本発明は、本明細書中に記載の式（Ｉ）及び（Ic）の化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩又はエステルであって、本明細書中に記載のＭＡＧＬアッセイにおいて測定したとき、ＭＡＧＬ阻害についてのＩＣ５０が２５μM未満、好ましくは１０μM未満、より好ましくは５μMである、式（Ｉ）及び（Ic）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩又はエステルを提供する。
【０３１４】
一実施態様では、本明細書中に記載の式（Ｉ）及び（Ic）の化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩又はエステルは、本明細書中に記載のＭＡＧＬアッセイで測定したとき、０．０００００１μM〜２５μMのＩＣ５０（ＭＡＧＬ阻害）値を有し、特定の化合物は、０．０００００５μM〜１０μMのＩＣ５０値を有し、更に特定の化合物は、０．００００５μM〜５μMのＩＣ５０値を有する。
【０３１５】
一実施態様では、本発明は、本明細書中に記載の式（Ｉ）及び（Ic）の化合物並びにその薬学的に許容し得る塩又はエステルであって、
ａ）ＤＭＳＯ中の式（Ｉ）又は（Ic）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩又はエステルの溶液を提供する工程と、
ｂ）アッセイバッファ（５０mM トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン；１mM エチレンジアミン四酢酸）中のＭＡＧＬ（組み換え野生型）の溶液を提供する工程と、
ｃ）工程ａ）の化合物溶液 １μLを工程ｂ）のＭＡＧＬ溶液 １９μLに加える工程と、
ｄ）２０００rpmで１分間、混合物を振盪する工程と、
ｅ）ＲＴで１５分間インキュベートする工程と、
ｆ）アッセイバッファ（５０mM トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン；１mM エチレンジアミン四酢酸、６％ ＥｔＯＨ）中４−ニトロフェニル酢酸の溶液 ２０μLを加える工程と；
ｇ）２０００rpmで１分間、混合物を振盪する工程と、
ｈ）ＲＴで５分間インキュベートする工程と、
ｉ）４０５nmにおける該混合物の吸光度を測定する工程（１回目）と、
ｊ）ＲＴで更に８０分間インキュベートする工程と、
ｋ）４０５nmにおける該混合物の吸光度を測定する工程（２回目）と、
ｌ）ｋ）において測定された吸光度からｉ）において測定された吸光度を減じ、そして、吸光度の勾配を計算する工程と
を含むアッセイにおいて測定したとき、ＭＡＧＬについてのIC50が２５μM未満、好ましくは１０μM未満、より好ましくは５μMであり、
ｉ）工程ｆ）後のアッセイにおける式（Ｉ）又は（Ic）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩又はエステルの濃度が、２５μM〜１．７nMの範囲であり、
ii）工程ｆ）後のアッセイにおけるＭＡＧＬの濃度が、１nMであり、
iii）工程ｆ）後のアッセイにおける４−ニトロフェニル酢酸の濃度が、３００μMであり、そして、
iv）工程ａ）〜ｌ）が少なくとも３回繰り返され、各回の式（Ｉ）又は（Ic）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩又はエステルの濃度が異なる、
式（Ｉ）及び（Ic）の化合物並びにその薬学的に許容し得る塩又はエステルを提供する。
【０３１６】
本発明の化合物の使用
【０３１７】
一態様では、本発明は、治療的活性物質として使用するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）及び（Ic）の化合物を提供する。
【０３１８】
更なる態様では、本発明は、哺乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、ガン、及び／又は精神障害を処置又は予防するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）及び（Ic）の化合物の使用を提供する。
【０３１９】
一実施態様では、本発明は、哺乳類における神経炎症及び／又は神経変性疾患を処置又は予防するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）及び（Ic）の化合物の使用を提供する。
【０３２０】
一実施態様では、本発明は、哺乳類における神経変性疾患を処置又は予防するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）及び（Ic）の化合物の使用を提供する。
【０３２１】
一実施態様では、本発明は、哺乳類におけるガンを処置又は予防するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）及び（Ic）の化合物の使用を提供する。
【０３２２】
一態様では、本発明は、哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、偏頭痛、うつ病、肝細胞ガン、結腸ガン発生、卵巣ガン、神経因性疼痛、化学療法誘導神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、及び／又は疼痛に関連する痙縮を処置又は予防するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）及び（Ic）の化合物の使用を提供する。
【０３２３】
好ましい実施態様では、本発明は、哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、及び／又はパーキンソン病を処置又は予防するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）及び（Ic）の化合物の使用を提供する。
【０３２４】
特に好ましい実施態様では、本発明は、哺乳類における多発性硬化症を処置又は予防するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）及び（Ic）の化合物の使用を提供する。
【０３２５】
一態様では、本発明は、哺乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、ガン、及び／又は精神障害の処置又は予防において使用するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）及び（Ic）の化合物を提供する。
【０３２６】
一実施態様では、本発明は、哺乳類における神経炎症及び／又は神経変性疾患の処置又は予防において使用するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）及び（Ic）の化合物を提供する。
【０３２７】
一実施態様では、本発明は、哺乳類におけるガンの処置又は予防において使用するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）及び（Ic）の化合物を提供する。
【０３２８】
一実施態様では、本発明は、哺乳類における神経変性疾患の処置又は予防において使用するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）及び（Ic）の化合物を提供する。
【０３２９】
一態様では、本発明は、哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、偏頭痛、うつ病、肝細胞ガン、結腸ガン発生、卵巣ガン、神経因性疼痛、化学療法誘導神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、及び／又は疼痛に関連する痙縮の処置又は予防において使用するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）及び（Ic）の化合物を提供する。
【０３３０】
好ましい実施態様では、本発明は、哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、及び／又はパーキンソン病の処置又は予防において使用するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）及び（Ic）の化合物を提供する。
【０３３１】
特に好ましい実施態様では、本発明は、哺乳類における多発性硬化症の処置又は予防において使用するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）及び（Ic）の化合物を提供する。
【０３３２】
一態様では、本発明は、哺乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、ガン、及び／又は精神障害を処置又は予防するための医薬を調製するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）及び（Ic）の化合物の使用を提供する。
【０３３３】
一実施態様では、本発明は、哺乳類における神経炎症及び／又は神経変性疾患を処置又は予防するための医薬を調製するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）及び（Ic）の化合物の使用を提供する。
【０３３４】
一実施態様では、本発明は、哺乳類における神経変性疾患を処置又は予防するための医薬を調製するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）及び（Ic）の化合物の使用を提供する。
【０３３５】
一実施態様では、本発明は、哺乳類におけるガンを処置又は予防するための医薬を調製するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）及び（Ic）の化合物の使用を提供する。
【０３３６】
更なる態様では、本発明は、哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、偏頭痛、うつ病、肝細胞ガン、結腸ガン発生、卵巣ガン、神経因性疼痛、化学療法誘導神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、及び／又は疼痛に関連する痙縮を処置又は予防するための医薬を調製するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）及び（Ic）の化合物の使用を提供する。
【０３３７】
好ましい実施態様では、本発明は、哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、及び／又はパーキンソン病を処置又は予防するための医薬を調製するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）及び（Ic）の化合物の使用を提供する。
【０３３８】
特に好ましい実施態様では、本発明は、哺乳類における多発性硬化症を処置又は予防するための医薬を調製するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）及び（Ic）の化合物の使用を提供する。
【０３３９】
一態様では、本発明は、哺乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、ガン、及び／又は精神障害を処置又は予防する方法であって、有効量の本明細書中に記載の式（Ｉ）又は（Ic）の化合物を該哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。
【０３４０】
一実施態様では、本発明は、哺乳類における神経炎症及び／又は神経変性疾患を処置又は予防する方法であって、有効量の本明細書中に記載の式（Ｉ）又は（Ic）の化合物を該哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。
【０３４１】
一実施態様では、本発明は、哺乳類における神経変性疾患を処置又は予防する方法であって、有効量の本明細書中に記載の式（Ｉ）又は（Ic）の化合物を該哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。
【０３４２】
一態様では、本発明は、哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、偏頭痛、うつ病、及び／又は疼痛を処置又は予防する方法であって、有効量の本明細書中に記載の式（Ｉ）又は（Ic）の化合物を該哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。
【０３４３】
好ましい実施態様では、本発明は、哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、及び／又はパーキンソン病を処置又は予防する方法であって、有効量の本明細書中に記載の式（Ｉ）又は（Ic）の化合物を該哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。
【０３４４】
特に好ましい実施態様では、本発明は、哺乳類における多発性硬化症を処置又は予防する方法であって、有効量の本明細書中に記載の式（Ｉ）又は（Ic）の化合物を該哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。
【０３４５】
医薬組成物及び投与
【０３４６】
一態様では、本発明は、本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物と治療的に不活性な担体とを含む医薬組成物を提供する。
【０３４７】
式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩及びエステルは、（例えば、医薬製剤の形態で）医薬として使用することができる。医薬製剤は、例えば、経口（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質及び軟質のゼラチンカプセル、液剤、乳剤、又は懸濁剤の形態）、経鼻（例えば、点鼻薬の形態）、又は経直腸（例えば、坐剤の形態）等、内用することができる。しかし、投与は、例えば、筋肉内又は静脈内（例えば、注射液の形態）等、非経口投与であってもよい。
【０３４８】
式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩及びエステルは、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、及び硬質ゼラチンカプセルを生産するために、薬学的に不活性である無機又は有機の補助剤を用いて加工してよい。乳糖、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、例えば、錠剤、糖衣錠、及び硬質ゼラチンカプセル用のそのような補助剤として用いることができる。
【０３４９】
軟質ゼラチンカプセル用の好適な補助剤は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体物質、及び液体ポリオール等である。
【０３５０】
液剤及びシロップ剤を生産するための好適な補助剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース等である。
【０３５１】
注射液用の好適な補助剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。
【０３５２】
坐剤用の好適な補助剤は、例えば、天然油又は硬化油、ワックス、脂肪、半固体又は液体のポリオール等である。
【０３５３】
更に、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、増粘物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変化させるための塩、バッファ、マスキング剤、又は酸化防止剤を含有していてもよい。また、該医薬製剤は、治療的に有益な更に他の物質を含有していてもよい。
【０３５４】
投薬量は、広い限度範囲で変動してよく、そして、無論、それぞれの特定の症例における個々の要件に適合する。一般に、経口投与の場合、好ましくは１〜３回の個別用量（例えば、同量からなってよい）に分割された、体重１kg当たり約０．１mg〜２０mg、好ましくは体重１kg当たり約０．５mg〜４mg（例えば、約３００mg／人）の日用量が適切であるはずである。しかし、これが適応であることが示されているとき、本明細書中で与えられる上限を超えてもよいことは明らかである。
【０３５５】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルは、２型糖尿病に関連する微小血管合併症（例えば、糖尿病性網膜症、糖尿病性ニューロパシー、及び糖尿病性腎症等であるが、これらに限定されない）、冠動脈疾患、肥満、及び基礎炎症性疾患、慢性炎症性及び自己免疫／炎症性疾患を処置又は予防するために用いることができる。
【実施例】
【０３５６】
本発明は、以下の実施例を参照することによってより十分に理解される。しかし、特許請求の範囲は、実施例の範囲に限定されると解釈されるべきではない。
【０３５７】
調製例が鏡像異性体の混合物として得られる場合、本明細書中に記載の方法又は当業者に公知の方法（例えば、キラルクロマトグラフィー（例えば、キラルＳＦＣ）又は結晶化等）によって純粋な鏡像異性体を分離することができる。
【０３５８】
全ての反応例及び中間体は、特に指定しない限り、アルゴン雰囲気下で調製した。
【０３５９】
方法Ａ１
実施例１
rac−（４ａＲ，８ａＳ）−６−（４−ベンズヒドリルピペリジン−１−カルボニル）−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
ＤＭＦ（１mL）中の４−ニトロフェニル ４−ベンズヒドリルピペリジン−１−カルボキシラート（４０mg、９６μmol、ＢＢ１）の溶液に、ＴＥＡ（１９．４mg、２６．８μL、１９２μmol）、rac−Cis−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（１５mg、９６μmol、ChemBridge Corporation）を加え、得られた反応混合物を８０℃で１８時間加熱して、反応完了をもたらした。反応混合物をＨ２Ｏ及びＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてエバポレーションした。生成物を、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．１％ ＦＡを含有）（２０：８０〜９８：２）の勾配を用いる分取ＨＰＬＣ（Gemini NX column）により精製して、所望の化合物を無色の固体として生成した（０．０１５ｇ；３６．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６０】
方法Ａ２
実施例２
rac−（４ａＲ，８ａＳ）−６−（４−（５−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
ＤＣＭ（１mL）中のビス（トリクロロメチル）カルボナート（４５．３mg、１５３μmol、CAS RN 32315-10-9）及びＮａＨＣＯ３（７３．３mg、８７３μmol）の氷冷懸濁液に、５−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール アセタートホルマート（７６．１mg、２１８μmol、ＢＢ２）を一度に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。氷浴中で冷却後、rac−cis−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩（５０mg、２１８μmol、ChemBridge Corporation）及びＤＩＰＥＡ（１１２mg、１５２μL、８７０μmol）を加えた。懸濁液を室温で６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＤＣＭに注ぎ、層を分離した。水層をＤＣＭで２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、シリカゲルで処理し、そしてエバポレーションした。この化合物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００：０〜９０：１０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステムを用いる４ｇのカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を無色のガム状物として得た（０．０７０ｇ； ６８．１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６１】
方法Ａ３
実施例２２
（＋）−又は（−）−cis−６−（４−（５−クロロ−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
ＤＣＭ（１mL）中のビス（トリクロロメチル）カルボナート（２６．６mg、８９．６μmol）の氷冷溶液に、ＮａＨＣＯ３（３２．３mg、３８４μmol）及びrac−cis−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（２０mg、１２８μmol、ChemBridge Corporation）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。懸濁液を０℃まで冷却し、その後、５−クロロ−１−（オキセタン−３−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（３７．２mg、１２８μmol、ＢＢ１０）及びＤＩＰＥＡ（４９．７mg、６７．１μL、３８４μmol）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水及びＤＣＭに注ぎ、層を分離した。水層をＤＣＭで２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、シリカゲルで処理し、そしてエバポレーションした。この化合物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００：０〜９０：１０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステムを用いる４ｇのカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を無色の固体として得た（０．０２５ｇ； ４１．３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６２】
方法Ａ４
実施例６７
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（４−（（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
ＡＣＮ（０．７mL）中の４−ニトロフェニル（４ａＲ，８ａＳ）−３−オキソヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（５０mg、１５６μmol、ＢＢ１５ａ）及びＤＩＰＥＡ（５０．３mg、６８μL、３８９μmol）の懸濁液に、ＡＣＮ（０．７mL）中の３−シクロプロピル−５−（（４−フルオロフェニル）（ピペリジン−４−イル）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール塩酸塩（５５．２mg、１６３μmol、ＢＢ３９）の溶液を加え、溶液を室温で一晩撹拌した。淡黄色の溶液を還流で２３時間撹拌し、次にエバポレーションした。残留物を、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液及びＥｔＯＡｃに溶解し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、シリカゲルで処理し、そしてエバポレーションした。化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ  ３／１（７０：３０〜９０：１０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステムを用いる４ｇのカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を淡褐色の固体として得た（０．０２２ｇ； ２９．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６３】
方法Ａ５
実施例１１１
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
ＴＨＦ（１mL）中の（４−クロロフェニル）ボロン酸（１５．９mg、１０１μmol、CAS RN 1679-18-1）、（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（４−ブロモフェニル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（４０mg、１０１μmol、実施例１１０）、炭酸カリウム（７０．１mg、５０７μmol）、水（１００μL）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．８６mg、５．０７μmol、CAS RN 14221-01-3）の懸濁液を、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水及びＥｔＯＡｃに注ぎ、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、シリカゲルで処理し、そしてエバポレーションした。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３／１  ｖ／ｖ）（７０：３０〜１０：９０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステムを用いる４ｇのカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を無色の固体として生成した（０．０２０ｇ； ４６．３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２６．１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６４】
方法Ａ６
実施例１２８
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
アルゴン下、tert−ブタノール（１mL）中の（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（４−ブロモフェニル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（５０mg、１２７μmol、実施例１１０）の溶液に、ＸＰｈｏｓ（５．４４mg、１１．４μmol、CAS RN 564483-18-7）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（３．９４mg、３．８μmol、CAS RN 52522-40-4）、３−メトキシアゼチジン塩酸塩（２３．５mg、１９０μmol、CAS RN 148644-09-1）及び炭酸セシウム（１６５mg、５０７μmol）を加え、混合物を２１時間、８５℃まで加熱した。混合物を濾過し、濾液をエバポレーションした。生成物を、ＡＣＮ：水（０．１％ ギ酸を含有する）（２０：８０〜９８：２）の勾配を用いる分取ＨＰＬＣ（Gemini NX column）により精製して、所望の化合物を無色の固体として得た（０．００６ｇ； １１．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。或いは、反応を１００℃のマイクロ波オーブン中で実施することもできる。
【０３６５】
方法Ａ７
実施例２２５
（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−［４−（オキセタン−３−イル）フェニル］アゼチジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
撹拌子を備えた５mLのバイアルに、（Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ））ＰＦ６（１．４２mg、１．２７μmol、CAS RN 870987-63-6）、３−ブロモオキセタン（１７．４mg、１２７μmol、CAS RN 39267-79-3）、（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（４−ブロモフェニル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（５０mg、１２７μmol、実施例１１０）、トリス（トリメチルシリル）シラン（３１．５mg、３９．１μL、１２７μmol、CAS RN 1873-77-4）及び無水炭酸ナトリウム（２６．９mg、２５４μmol）を加えた。バイアルを密封し、アルゴン下に置き、その後、ＤＭＥ（１mL）を加えた。別のバイアルに、塩化ニッケル（II）エチレングリコールジメチルエーテル錯体（２．７９mg、１２．７μmol、CAS RN 29046-78-4）及び４，４’−ジ−tert−ブチル−２，２’−ビピリジン（３．４mg、１２．７μmol、CAS RN 72914-19-3）を加えた。プレ触媒(precatalyst)バイアルを密封し、アルゴンでパージし、次にＤＭＥ（０．４mL）を加えた。プレ触媒バイアルを５分間超音波処理し、その後、それの０．４mL（０．５mol％ 触媒、０．０１当量）を反応容器内に注入した。反応混合物をアルゴンで脱気した。反応物を撹拌し、４２０nmのランプで４時間照射した。反応を空気にさらすことによりクエンチし、濾過し、少量のＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をシリカゲルで処理し、エバポレーションした。化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ  ３／１（ｖ／ｖ）（７０：３０〜１０：９０）の勾配で溶離するＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）システムを用いる４ｇのカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を淡黄色の固体として与えた（０．０１０ｇ； ２１．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６６】
方法Ａ８
実施例１５９
２−［４−［１−［（４ａＲ，８ａＳ）−３−オキソ−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボニル］アゼチジン−３−イル］フェニル］−５−クロロ−ベンゾニトリル
ＤＭＦ（５mL）中の［４−［１−［（４ａＲ，８ａＳ）−３−オキソ−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボニル］アゼチジン−３−イル］フェニル］ボロン酸（１００．０mg、０．２８０mmol、ＢＢ３８）及び２−ブロモ−５−クロロベンゾニトリル（１２０．５mg、０．５６０mmol、CAS RN 57381-37-0）及びＣｓＦ（１２７mg、０．８４０mmol）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４０．８mg、０．０６０mmol）を加え、混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を水（２０mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０mL ３回）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、凍結乾燥して、所望の化合物を白色の固体として得た（３８．８mg、３０．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６７】
方法Ａ９
実施例７５及び７６
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（Ｒ又はＳ）−（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン及び
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（Ｓ又はＲ）−（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
ＣＨ３ＣＮ（５１７μL）と２−プロパノール（５１７μL）の混合物中の３−（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）アゼチジン ２，２，２−トリフルオロ酢酸（ＢＢ９４）（１３３．５mg、２０７μmol）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６６．８mg、９０．３μL、５１７μmol）及び４−ニトロフェニル（４ａＲ，８ａＳ）−３−オキソヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（６６．５mg、２０７μmol、ＢＢ１５ａ）を加えた。反応バイアルを９０℃で２１時間撹拌した。さらなる部分の４−ニトロフェニル（４ａＲ，８ａＳ）−３−オキソヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（１９．９mg、６２．１μmol、ＢＢ１５ａ）及びＤＩＰＥＡ（８．０２mg、１０．８μL、６２．１μmol）を加え、混合物を２３時間、９５℃まで加熱した。粗物質を逆相アキラルＨＰＬＣ精製に付して、（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（８８mg、９２．１％）を白色の固体として生成した。エピマーをキラルＨＰＬＣにより分離して、実施例７５（３３．６mg）及び実施例７６（４３．２mg）を黄色の固体として生成した。両方の化合物について、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６８】
方法Ａ１０
実施例９１、９６及び９７
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、及び
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、及び
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（（Ｓ又はＲ）−１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
ＣＨ３ＣＮ（６８１μL）中の３−（１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）アゼチジン ２，２，２−トリフルオロ酢酸（ＢＢ９７）（５１．４mg、１３６μmol）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５２．８mg、７１．４μL、４０９μmol）及び４−ニトロフェニル（４ａＲ，８ａＳ）−３−オキソヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（４３．８mg、１３６μmol、ＢＢ１５ａ）を加えた。反応バイアルを９５℃で３時間撹拌した。粗物質を逆相ＨＰＬＣ精製に付して、（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（実施例９１；３１mg、５１％）をオフホワイトの固体として生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ラセミ生成物をキラルＳＦＣ分離に付して、（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（１５．９mg、実施例９６）及び（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（（Ｓ又はＲ）−１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（１５．２mg、実施例９７）を白色の固体として生成した。両方の化合物について、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６９】
方法Ａ１１
実施例５５
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（フルオロビス（４−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
アルゴン下、ＤＣＭ（４９３μL）中のトリエチルアミン トリヒドロフルオリド（３１．８mg、３２．１μL、１９７μmol）の氷冷溶液に、（ジエチルアミノ）ジフルオロスルホニウム テトラフルオロボラート（３３．９mg、１４８μmol、CAS RN 63517-29-3）を加え、続いてＤＣＭ（４９３μL）中の（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（ビス（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（実施例５４）（４５．１mg、９８．６μmol）を加えて、混合物を０℃で７０分間、次に室温で２５分間撹拌した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて０℃でクエンチし、冷蔵庫で一晩保存した。相を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、微油状物を与えた。粗物質を逆相ＨＰＬＣ精製に付して、所望の化合物を白色の固体として生成した（２０mg、４１．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０４．１８ ［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−。
【０３７０】
方法Ａ１２
実施例２２４
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（３−クロロ−４−（３−メチルアゼチジン−１−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
ジオキサン（０．５mL）中の（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（実施例１３２、０．０２０ｇ、０．０４７mmol）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．００４ｇ、０．００４７mmol）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．００３ｇ、０．００４７mmol）及び炭酸セシウム（０．０３０ｇ、０．０９３mmol）を加えた。混合物をアルゴンで脱気し、次に３−メチルアゼチジン塩酸塩（CAS RN 1375472-05-1、０．０１０ｇ、０．０９３mmol）を加え、反応混合物を１６時間、１００℃まで時間加熱した。この後、３−メチルアゼチジン塩酸塩（０．００５ｇ、０．０４７mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．００４ｇ、０．００４７mmol）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．００３ｇ、０．００４７mmol）及び炭酸セシウム（０．０１５ｇ、０．０４７mmol）を加え、反応混合物をさらに２時間、１００℃まで加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を（０．００７ｇ、３６％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７１】
方法Ｂ１
実施例５
（＋）−Cis−６−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
ラセミ体（実施例７の生成物）を、ＥｔＯＨ（ＮＨ４ＯＡｃの０．０５％を含有する）：ｎ−ヘプタン（６０：４０）のアイソクラチック混合物を用いる分取キラルＨＰＬＣ（Reprosil Chiral NR Coumn）で分離した。画分をエバポレーションして、所望の化合物を淡黄色の固体として得た（０．００９mg）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７２】
方法Ｂ２
実施例１１
（＋）−Cis−６−（４−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
実施例１２の鏡像異性体を、ＥｔＯＨ（ＮＨ４ＯＡｃの０．０５％を含有する）：ｎ−ヘプタン（８０：２０）のアイソクラチック混合物を用いる分取キラルＨＰＬＣ（Chiralcel OD colun）で分離した。画分をエバポレーションして、所望の化合物を無色の固体として得た（０．０１４ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７３】
方法Ｂ３
実施例３１及び３２
（＋）−Cis−６−（４−（（Ｒ又はＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
及び
（−）−cis−６−（４−（（Ｓ又はＲ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
実施例２６のラセミ体を、ＥｔＯＨ（ＮＨ４ＯＡｃの０．０５％を含有する）：ｎ−ヘプタン（４０：６０）のアイソクラチック混合物を用いる分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD column）により分離した。画分をエバポレーションした。残留物をＥｔＯＨ、ＤＣＭ及びｎ−ヘプタンに溶解し、再びエバポレーションして過剰のＡｃＯＨを除去した。化合物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００：０〜８０：２０）の勾配で溶離するＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）システムを用いる４ｇのカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を無色のガム状物として与えた（０．００４ｇ； ７．７％及び０．０１０ｇ、１９％）。各々の立体異性体に対して、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７４】
方法Ｂ４
実施例９４
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（４−（（Ｒ又はＳ）−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
実施例６８のラセミ体を、ＭｅＯＨ：二酸化炭素（２５：７５）のアイソクラチック混合物を用いる分取キラルＳＦＣ（ＩＡ、１２nm、５μm、２５０×４．６mm カラム）により分離した。含有画分をエバポレーションして、所望の生成物を淡褐色の固体として得た（０．０１６ｇ、４０．０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７５】
方法Ｂ５
実施例１１４及び１１５
（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−［（１Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］アゼチジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン及び
（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−［（１Ｓ）−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］アゼチジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
実施例９０の鏡像異性体を、ＭｅＯＨ：二酸化炭素（２０：８０）のアイソクラチック混合物を用いる分取キラルＳＦＣ（ＯＺ−Ｈ、２２０nm、２５０×１０mm カラム）により分離した。画分をエバポレーションして、標記生成物を無色のアモルファスの固体として与えた（０．００５ｇ）。両方の鏡像異性体に対して、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２８．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７６】
実施例２５
（＋）−又は（−）−cis−６−（４−（５−クロロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
ＤＣＭ（０．５mL）中の（＋）−又は（−）−cis−６−（４−（１−（２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（３９mg、６７．８μmol、実施例２４）の溶液に、ＴＦＡ（７７．３mg、５２．２μL、６７８μmol）を加え、溶液を室温で１．５時間撹拌した。淡黄色の溶液にＴＨＦ（０．１mL）及びＨ２Ｏ（０．１mL）を加え、撹拌を室温で９６時間続けた。反応混合物をエバポレーションした。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＤＣＭに注ぎ、層を分離した。水層をＤＣＭで２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、シリカゲルで処理し、そしてエバポレーションした。この化合物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００：０〜９０：１０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステムを用いる４ｇのカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を無色の固体として与えた（０．０１４ｇ； ４４．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７７】
実施例１７３
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（４’−クロロ−２’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
ＤＭＳＯ（０．５mL）中の（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（４’−クロロ−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（２７mg、６０．８μmol、実施例１３３）の溶液を、ナトリウムメタンチオラート（４．２６mg、６０．８μmol）で処理し、１００℃で一晩撹拌した。別のバッチのナトリウムメタンチオラート（４．２６mg、６０．８μmol）を加え、撹拌を１００℃で２時間続けた。冷却後、混合物を水に注ぎ、層を分離した。有機層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてエバポレーションした。得られた粗中間体（１１２mg、淡黄色の油状物）をＤＣＭ（０．７mL）に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（９８．２mg、１９５μmol）を室温で加えた。混合物を室温で撹拌し、撹拌を室温で１時間続けた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＤＣＭに注ぎ、層を分離した。水層をＤＣＭで２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、シリカゲルで処理し、そしてエバポレーションした。この化合物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００：０〜９０：１０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステムを用いる４ｇのカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の中間体スルホキシドを無色のガム状物として得た（０．０１４ｇ）。それをＤＣＭ（０．７mL）に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（４３．６mg、１９５μmol）を加えた。撹拌を室温で３時間続けた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＤＣＭに注ぎ、層を分離した。水層をＤＣＭで２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、シリカゲルで処理し、そしてエバポレーションした。この化合物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００：０〜９０：１０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステムを用いる４ｇのカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を無色の固体として得た（０．００４ｇ； １３．０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７８】
実施例１９３
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（５−（２，４−ジクロロフェニル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
アルゴン下、ジオキサン（０．５mL）中の（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（５−クロロピリジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（６３mg、１８０μmol、実施例１８１）の溶液に、トリシクロヘキシルホスフィン（４．０３mg、１４．４μmol、CAS RN 2622-14-2）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（７．４４mg、７．１８μmol）、（２，４−ジクロロフェニル）ボロン酸（３６mg、１８９μmol、CAS RN 68716-47-2）、及びＣｓ２ＣＯ３（７０．２mg、２１６μmol）を加え、混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を水及びＥｔＯＡｃに注ぎ、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてエバポレーションした。生成物を、ＡＣＮ：水（０．１％ ＴＥＡを含有する）（２０：８０〜９８：２）の勾配を用いる分取ＨＰＬＣ（Gemini NX column）により精製して、所望の化合物を淡褐色の固体として与えた（０．００３８ｇ； ４．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７９】
実施例２１８
（４ａＲ，８ａＳ）−６−［４−［フェニル（ピリダジン−３−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
ピリジン（３mL）中の３−［フェニル（４−ピペリジル）メチル］ピリダジン（７０mg、０．２８mmol、ＢＢ８６）及び（４−ニトロフェニル）（４ａＲ，８ａＳ）−３−オキソ−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシラート（中間体ＢＢ１５ａ）（１０６mg、０．３３０mmol）の溶液を、８０℃で１６時間撹拌した。溶液を濾過し、真空下で濃縮して、残留物を与え、これを分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）により精製して、（４ａＲ，８ａＳ）−６−［４−［フェニル（ピリダジン−３−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（５．９mg、５％）を灰色の固体として生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８０】
実施例２４７
（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−［４−（３−フルオロプロピル）フェニル］アゼチジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
２０℃で、ＭｅＣＮ（０．９mL）中の３−［４−（３−フルオロプロピル）フェニル］アゼチジン（４０mg、０．２１mmol、ＢＢ８７）及びＤＩＰＥＡ（０．０７mL、０．４１mmol）の撹拌した溶液に、（４−ニトロフェニル）（４ａＲ，８ａＳ）−３−オキソ−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシラート（６６mg、０．２１０mmol；ＢＢ１５ａ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮して、残留物を与え、これを分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−［４−（３−フルオロプロピル）フェニル］アゼチジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（１６mg、１７％、純度８４％）を白色の固体として与えた。この物質を、同様の規模で２回目の反応から得られた生成物（０．２３mmol ３−［４−（３−フルオロプロピル）フェニル］アゼチジン）と合わせ、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により２回精製して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８１】
実施例２５２
（４ａＲ，８ａＳ）−６−［４−［［３−（２−アミノエトキシ）フェニル］−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
ＤＣＭ（２．５mL）中のtert−ブチル（２−（３−（（１−（（４ａＲ，８ａＳ）−３−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボニル）ピペリジン−４−イル）（フェニル）メチル）フェノキシ）エチル）カルバマート（実施例２３７；１７８mg、３００μmol）の溶液に、ＴＦＡ（２７４mg、１８５μL、２．４mmol）を加え、反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ及びＫＨＣＯ３水溶液を加えた。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物を（１４８mg、定量的）を淡黄色の泡状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８２】
実施例２５５
tert−ブチル Ｎ−［２−［３−［２−［３−［［１−［（４ａＲ，８ａＳ）−３−オキソ−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−４−ピペリジル］−フェニル−メチル］フェノキシ］エチルアミノ］−３−オキソ−プロポキシ］エチル］カルバマート
ＤＩＰＥＡ（５２．５mg、７０．９μL、４０６μmol）を、ＤＭＦ（２０３μL）中の（４ａＲ，８ａＳ）−６−（４−（（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）（フェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（実施例２５２；５０mg、１０１μmol）、３−（２−ｔ−boc−アミノエトキシ）プロパン酸（CAS RN 1260092-44-1；２３．７mg、１０１μmol）及びＨＡＴＵ（４２．５mg、１１２μmol）の混合物に加えた。混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。酢酸エチル及びＫＨＣＯ３水溶液を加えた。層を分離し、有機相を水で２回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物を（７１mg、定量的）を無色の油状物として与えた、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７０８．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８３】
実施例２５６
tert−ブチル Ｎ−［２−［２−［３−［２−［３−［［１−［（４ａＲ，８ａＳ）−３−オキソ−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−４−ピペリジル］−フェニル−メチル］フェノキシ］エチルアミノ］−３−オキソ−プロポキシ］エトキシ］エチル］カルバマート
ＤＩＰＥＡ（５２．５mg、７０．９μL、４０６μmol）を、ＤＭＦ（１３５μL）中の（４ａＲ，８ａＳ）−６−（４−（（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）（フェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（実施例２５２；５０mg、１０１μmol）、１３，１３−ジメチル−１１−オキソ−４−７，１２−チオキサ−１０−アザテトラデカン酸（CAS RN 1365655-91-9；２８．１mg、１０１μmol）及びＨＡＴＵ（４２．５mg、１１２μmol）の混合物に加えた。混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。酢酸エチル及びＫＨＣＯ３水溶液を加えた。層を分離し、有機相を水で２回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物を（７６mg、定量的）を無色の油状物として与えた、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７７４．４ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３８４】
実施例２５８
（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−（４−プロポキシフェニル）アゼチジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
ＤＭＦ（０．４mL）中の（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（０．０３２ｇ、９６．６μmol、ＢＢ１４５）と炭酸カリウム（１６mg、１１６μmol）の懸濁液に、１−ヨードプロパン（１９．７mg、１１．３μL、１１６μmol）を加え、混合物を密封管中、５０℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、フィルターケーキを数滴のＤＭＦで洗浄した。生成物をＡＣＮ：水（０．１％ ＴＥＡを含有する）（２０：８０〜１００：０）の勾配を用いる分取ＨＰＬＣ（YMC Triart C18 column）で精製して、所望の化合物を無色の固体として与えた（０．０１３ｇ； ３６．０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８５】
実施例２６０
２−［４−［１−［（４ａＲ，８ａＳ）−３−オキソ−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボニル］アゼチジン−３−イル］フェニル］−Ｎ−エチル−５−メチル−ベンズアミド
１，４−ジオキサン（４mL）及び水（１mL）中の（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アゼチジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（１００．０mg、０．２３０mmol、ＢＢ９１）、Ｎａ２ＣＯ３（４８．０３mg、０．４５０mmol）及び２−ブロモ−Ｎ−エチル−５−メチル−ベンズアミド（５４．８６mg、０．２３０mmol、ＢＢ９２）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６．５８mg、０．０２０mmol）を加え、混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で撹拌した。この温度で１２時間撹拌した後、混合物を水（２０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０mL）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、残留物を逆(reverse)フラッシュクロマトグラフィー（０．１％ ｖ／ｖ ＦＡ）、続いて分取ＨＰＬＣ（０．２２５％ ｖ／ｖＦＡ）により精製して、所望の生成物を（１３．８mg、１２．５％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８６】
特に明記されていない場合、表２の以下の実施例を、本明細書中に記載した反応方法と同様にして、好適な構造ブロック(building block(s))から合成した。
【表２】
2021517575.tif 000112
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【０３８７】
構造ブロックの合成
【０３８８】
ＢＢ１
４−ニトロフェニル ４−ベンズヒドリルピペリジン−１−カルボキシラート
ＤＣＭ（１．２mL）中の４−ベンズヒドリルピペリジン（５０mg、１９９μmol、CAS RN 19841-73-7）の溶液に、ＴＥＡ（４０．３mg、５５．４μL、３９８μmol）を加えた。０℃まで冷却して、カルボノクロリド酸 ４−ニトロフェニル（４４．１mg、２１９μmol、CAS RN 7693-46-1）を加え、反応混合物を室温まで放温し、１８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、その後、Ｈ２Ｏ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル  １０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン  ０〜５０％で溶離）により精製して、標記化合物を淡黄色の固体として与えた（７５mg、９０．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１７．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８９】
ＢＢ２
５−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（ＦＡ塩）
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１５．０mL）中のtert−ブチル ４−［５−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）インドール−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（４００．０mg、１．０３mmol）の混合物を、２０℃で１５時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をＨ２Ｏ（５mL）に懸濁した。アンモニアでｐＨをｐＨ＝７に調整し、次に、分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＦＡ及びＡＣＮ）により精製して、標記化合物を白色の固体として与えた（２１５．９mg、６２．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９０】
中間体：  tert−ブチル ４−（５−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
無水ＥｔＯＨ（５mL）中の（ブロモメチル）シクロプロパン（０．１７mL、１．７９mmol；CAS RN 7051-34-5）、tert−ブチル ４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（５００．０mg、１．４９mmol、ＢＢ９、中間体 工程ｂ）、１５−クラウン−５（０．０６mL、０．３００mmol；CAS RN 33100-27-5）及びナトリウム tert−ブトキシド（２８７．０１mg、２．９９mmol；CAS RN 865-48-5）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２０mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し（４０mL 各々）、そして真空下で濃縮した。残留物を、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（５０：１〜２０：１）の勾配を用いるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ）により精製して、標記化合物を淡黄色の固体として与えた（４００mg、６８．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１１．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３９１】
ＢＢ３
５−クロロ−１−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２０．０mL、６Ｍ）中のtert−ブチル ４−（５−クロロ−１−メチル−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（４８０．０mg、１．３８mmol）の混合物を、２０℃で１５時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、アンモニア水を用いてｐＨ約７に調整し、次に濃縮して、残留物を与え、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を無色の粉末として与えた（１７２．３mg、４９．３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９２】
中間体：  tert−ブチル ４−（５−クロロ−１−メチル−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ（２０mL）中の鉱油中ＮａＨ ６０％（１１９．４６mg、２．９９mmol）の混合物に、０℃で、ＴＨＦ（５mL）中のtert−ブチル ４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（５００．０mg、１．４９mmol、ＢＢ９、中間体 工程ｂ）の溶液を加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次にＭｅＩ（２１１．９５mg、１．４９mmol）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（５mL）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２０mL×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物を淡黄色の固体として与えた（４８０mg、９２．１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４９．１ ［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
【０３９３】
ＢＢ４
４−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）ピペリジン
ＡｃＯＨ（１mL）中の４−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）ピリジン（７０mg、２８８μmol）の溶液に、酸化白金（IV）（１０mg、４４μmol）を加えた。反応混合物を２０barの水素雰囲気下、４０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をＡｃＯＨで洗浄した。このようにして得られた溶液を真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、ＤＣＭを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で３回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物を与えた（０．０６０ｇ； ８３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９４】
中間体：
ａ）  ４−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）ピリジン
ＦＡ（２mL）中のジフェニル（４−ピリジル）メタノール（１３５mg、５１７μmol）の溶液に、硫酸（０，８mL）を滴加した。混合物を１００℃まで１５分間加熱し、室温まで冷やし、５Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２０mL）に注いで、これが生成物を引き起こして沈殿した。生成物を濾過により集めて、生成物を淡黄色の固体として与えた（７５mg、６０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９５】
ｂ）  ジフェニル（４−ピリジル）メタノール
ＴＨＦ（１０mL）中のフェニル（ピリジン−４−イル）メタノン（０．５２ｇ、２．８４mmol、CAS RN 14548-46-0）の溶液に、ＴＨＦ中フェニルマグネシウムブロミド１Ｍ溶液（９mL、９mmol、CAS RN 100-58-3）を室温で２時間滴加した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、シリカゲルで処理し、そしてエバポレーションした。この化合物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００：０〜９０：１０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステムを用いる４ｇのカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を無色の固体として生成した（０．２９０ｇ； ３９．０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９６】
ＢＢ５
４−［１−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシ−プロピル］ピペリジン
ジオキサン（０．３mL）中のtert−ブチル ４−（１−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシ−プロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート（９５mg、２７０μmol）の溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ ４Ｍ（３３８μL、１．３５mmol）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。淡黄色の溶液を完全にエバポレーションした。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＤＣＭに溶解し、層を分離した。水層をＤＣＭで２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレーションして、所望の化合物を淡黄色の油状物として生成した（０．０５７ｇ；８３．９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９７】
中間体：
ａ）  tert−ブチル ４−［１−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシ−プロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ（１mL）中のtert−ブチル ４−（１−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート（９５mg、２８２μmol）の氷冷溶液に、鉱油中ＮａＨ ５５％（１３．５mg、３１０μmol）を加え、混合物をこの温度で３０分間撹拌し、その後ヨードメタン（４７．９mg、２１．１μL、３３７μmol）を加えた。この温度で３０分間撹拌した後、混濁した溶液を室温まで放温した。室温で４時間撹拌した後、反応混合物をＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃに注ぎ、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレーションして、所望の化合物を淡黄色の油状物として得た（０．０９７ｇ； ９８．０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５２ ［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
【０３９８】
ｂ）  tert−ブチル ４−［１−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート
０℃で、ＴＨＦ（１．５mL）中のtert−ブチル ４−［３−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−プロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１４８mg、３９０μmol）の溶液に、水素化ホウ素リチウム（２１．２mg、９７５μmol）を一度に加え、混合物を氷浴中で１．２５時間撹拌した。氷浴を取り外し、撹拌を室温で２０時間続けた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、シリカゲルで処理し、そしてエバポレーションした。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステムを用いる４ｇのカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を無色の油状物として生成した（０．０９７ｇ； ７３．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８２．３ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０３９９】
ｃ）  tert−ブチル ４−［３−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−プロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート
ＥｔＯＡｃ（１７．１mL）中のtert−ブチル（Ｅ）及び（Ｚ）−４−（３−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．７４ｇ、４．６３mmol）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ １０％（１７５mg）を加えた。懸濁液を水素雰囲気下１．５barにて室温で４時間撹拌した。反応混合物をマイクロフィルターで濾過した。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステムを用いる２４ｇのカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を無色の液体として得た（１．２３ｇ； ６９．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８０ ［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
【０４００】
ｄ）  tert−ブチル ４−［（Ｅ）及び（Ｚ）−３−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−プロパ−１−エニル］ピペリジン−１−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（９．７３mL）中のエチル ２−（ジエトキシホスホリル）アセタート（２．１ｇ、１．８６mL、９．３６mmol、cas RN 867-13-0）の溶液に、ヘキサン中ＬｉＨＭＤＳ １．０Ｍ（１５mL、１５mmol）を滴加し、溶液を１５分間撹拌した。１，４−ジオキサン（９．７３mL）中のtert−ブチル ４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２．８７８ｇ、９．３６mmol、CAS RN 160296-40-2）の溶液を、混合物に滴加し、撹拌を還流で２日にわたって続けた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、シリカゲルで処理し、そしてエバポレーションした。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステムを用いる４０ｇのカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を無色の液体として生成した（１．７４ｇ； ４９．４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７８．２ ［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
【０４０１】
ＢＢ６
４−［（４−フルオロフェニル）−メトキシ−メチル］ピペリジン
ジオキサン（２００μL）中のtert−ブチル ４−［（４−フルオロフェニル）−メトキシ−メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（５７mg、１７６μmol）の溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ ４Ｍ（２２０μL、８８０μmol）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。淡黄色の溶液を完全にエバポレーションした。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＤＣＭに溶解し、層を分離した。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレーションして、所望の化合物を淡黄色の油状物として生成した（０．０３６ｇ； ９１．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０２】
中間体：
ａ）  tert−ブチル ４−［（４−フルオロフェニル）−メトキシ−メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ（１mL）中のtert−ブチル ４−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（６０mg、１９４μmol、CAS RN160296-41-3）の氷冷溶液に、鉱油中ＮａＨ ５５％（９．３１mg、２１３μmol）を加え、混合物をこの温度で３０分間撹拌し、その後ヨードメタン（３３．１mg、μ１４．６μL、２３３μmol）を加えた。この温度で３０分間撹拌した後、混濁した溶液を室温まで放温した。室温で２時間撹拌した後、別のバッチのヨードメタン（３３mg、１４．６μL、２３３μmol）を加えた。４．５時間後、反応混合物をＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃに注ぎ、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレーションして、所望の化合物を淡黄色の油状物として得た（０．０５７ｇ； ９０．９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６８．２ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０４０３】
ＢＢ７
１−メチル−５−（４−ピペリジル）インダゾール塩酸塩
ジオキサン（０．５mL）中のtert−ブチル ４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１５５mg、４９１μmol）の溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ ４Ｍ（６１４μL、２．４６mmol）を加えた。無色の懸濁液を室温で３．５時間撹拌した。エーテル（４mL）を加え、懸濁液を濾過した。フィルターケーキをエーテルで洗浄して、所望の生成物を淡黄色の固体として得た（０．１０７ｇ； ８６．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１６．２ ［Ｍ＋−ＨＣｌ＋Ｈ］＋。
【０４０４】
中間体：
ａ）  tert−ブチル ４−（１−メチルインダゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ＭｅＯＨ（３mL）及びＥｔＯＡｃ（１mL）中のtert−ブチル ４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（１６０mg、５１１μmol）の溶液に、アルゴン下でＰｄ−Ｃ １０％（１６．３mg、１５．３μmol）を加え、懸濁液を１．７barの水素雰囲気下で２．５時間撹拌した。固体を濾別し、濾液をエバポレーションして、所望の化合物を無色の油状物として与えた（０．１５６ｇ； ９６．９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０５】
ｂ）  tert−ブチル ４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
ＤＭＥ（３mL）及び２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（７７０μL、１．５４mmol）中のtert−ブチル ４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（２００mg、６０４μmol、CAS RN 138647-49-1）の混合物に、パラジウム（II）アセタート（２．７１mg、１２．１μmol）、トリフェニルホスフィン（７．９２mg、３０．２μmol）及び１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１７１mg、６６４μmol、CAS RN 1235469-00-7）を加え、澄明な２層の混合物を２時間、９０℃まで加熱した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃに注ぎ、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、シリカゲルで処理し、そしてエバポレーションした。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜００：１００）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステムを用いる１２ｇのカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を無色の固体として生成した（０．１６３ｇ；８６．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０６】
ＢＢ８
（Ｅ又はＺ）−２−フェニル−３−ピペラジン−１−イル−プロパ−２−エンニトリル塩酸塩
（Ｅ又はＺ）−tert−ブチル ４−［２−シアノ−２−フェニル−ビニル］ピペラジン−１−カルボキシラート（３００mg、９５１μmol）を、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ溶液（３．６ｇ、３mL、９８．７mmol）で処理した。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、次に真空中で濃縮して、淡黄色の固体を与えた（２４０mg、１００％）； ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０７】
中間体：  （Ｅ又はＺ）−tert−ブチル ４−［２−シアノ−２−フェニル−ビニル］ピペラジン−１−カルボキシラート
tert−ブチル ピペラジン−１−カルボキシラート（２００mg、１．０７mmol、CAS RN 57260-71-6）、３−オキソ−２−フェニルプロパンニトリル（１５６mg、１．０７mmol、CAS RN 5841-70-3）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２８mg、１．０７mmol、CAS RN 56553-60-7）を、ＤＣＭ（５mL）に溶解した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ、ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して、褐色の固体を与えた（３００mg）。ＭＳ（ＥＳＩ）； ｍ／ｚ＝３１４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０８】
ＢＢ９
５−クロロ−１−シクロプロピル−３−（４−ピペリジル）インドール塩酸塩
ＥｔＯＡｃ（５mL）中のtert−ブチル ４−（５−クロロ−１−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２７５．０mg、０．７３０mmol）の混合物に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、４mL）を加え、混合物を２０℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、そして残留物をＨ２Ｏ（３０mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０mL×２）で洗浄した。水層を凍結乾燥して、標記化合物を淡黄色の固体として与えた（１８９．４mg、８１．３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 - 8.87 (m, 2H), 7.76 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.23 - 7.10 (m, 2H), 3.38 - 3.27 (m, 3H), 3.08 - 2.90 (m, 3H), 2.07 - 1.98 (m, 2H), 1.98 - 1.83 (m, 2H), 1.09 - 1.00 (m, 2H), 0.96 - 0.88 (m, 2H)。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０９】
中間体：
ａ）  tert−ブチル ４−（５−クロロ−１−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
トルエン（２５mL）中のtert−ブチル ４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（５００mg、１．４９mmol）、シクロプロピルボロン酸（１５３．９２mg、１．７９mmol；CAS RN 411235-57-9）、ＴＨＦ中１Ｍ ＮａＨＭＤＳ溶液（３mL、２．９９mmol；CAS RN 1070-89-9）、ＤＭＡＰ（０．２２mL、１．７９mmol）及び酢酸銅（II）（２７０．２２mg、１．４９mmol；CAS RN 142-71-2）の混合物を、９５℃で１２時間撹拌した（酸素バルーンを有する）。混合物をＨ２Ｏ（２０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０mL×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物を、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（５０：１〜２０：１）の勾配を用いるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ）により精製して、標記化合物を淡黄色の油状物として与えた（２７５mg、０．７３０mmol、４９．１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７５．１ ［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
【０４１０】
ｂ）  tert−ブチル ４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ＡｃＯＨ（１０．０mL）及びＥｔＯＨ（２０mL）中のtert−ブチル ４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシラート（１．００３ｇ、３．０１mmol）と酸化白金（IV）（１００．０mg、０．３５０mmol；CAS RN 1314-15-4）の混合物を、Ｈ２（１５２０mm Hg）下、４０℃で１５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をＰＥ（５０mL）でトリチュレートし、濾過した。フィルターケーキを集め、真空下で乾燥して、標記化合物を淡灰色の固体として与えた（７８０mg、７７．３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３５．１ ［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
【０４１１】
ｃ）  tert−ブチル ４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシラート
ＭｅＯＨ（２０mL）中の５−クロロインドール（１ｇ、６．６mmol；CAS RN 17422-32-1）の混合物に、tert−ブチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（１．９７ｇ、９．９mmol；CAS RN 79099-07-3）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌し、次に水酸化カルシウム（１．４８ｇ、２６．３９mmol）を加えた。混合物を７０℃で１５時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ＰＥとＥｔＯＡｃの混合物（５：１、５０mL）でトリチュレート、濾過した。フィルターケーキを集め、真空下で乾燥して、標記化合物を淡黄色の固体として与えた（２ｇ、９１．３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２７．１ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０４１２】
ＢＢ１０
５−クロロ−１−（オキセタン−３−イル）−３−（４−ピペリジル）インドール
ＤＣＭ（２０mL）中のtert−ブチル ４−［５−クロロ−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１ｇ、２．５６mmol）の混合物に、ＴＦＡ（５．０mL）を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＦＡ及びＡＣＮ）により精製して、標記化合物を淡黄色の固体として与えた（３１１．３mg、３７．３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=1.9, 8.7 Hz, 1H), 5.73 (quin, J=7.0 Hz, 1H), 5.01 (t, J=7.2 Hz, 2H), 4.90 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.38 (br d, J=12.2 Hz, 2H), 3.14 - 3.00 (m, 3H), 2.07 (br d, J=13.2 Hz, 2H), 1.96 - 1.78(m, 2H)。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１３】
中間体：  tert−ブチル ４−（５−クロロ−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ＤＭＦ（２０mL）中のtert−ブチル ４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１ｇ、２．９９mmol、ＢＢ９、中間体 工程ｂ）の混合物に、鉱油中ＮａＨ ６０％（１４３．３５mg、３．５８mmol）を０℃で加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌し、次にオキセタン−３−イル ４−メチルベンゼンスルホナート（１０２２．５５mg、４．４８mmol；CAS RN 26156-48-9）を加え、混合物を８５℃で１２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（６０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０mL×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、標記化合物を淡黄色の固体として与えた（１．１ｇ、２．８１mmol、９４．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９１．１ ［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
【０４１４】
ＢＢ１１
４−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン ギ酸塩
ＡｃＯＨ（５０．０mL）中の４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレン］ピペリジン（７００．０mg、１．７５mmol）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）を加え、反応物を水素で３回パージし、９０℃（水素バルーン下）で４８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（水中の０．１％ ＦＡ及びＭｅＣＮ）により精製して、標記化合物を淡灰色の固体として与えた（２６３．５mg、３２．１％）。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz,) δ 8.39 (s, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 4H), 7.15 - 7.07 (m, 4H), 3.68 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.17 (br d, J=12.3 Hz, 2H), 2.80 - 2.68 (m, 1H), 2.46 (br d, J=11.2 Hz, 1H), 1.54 - 1.32 (m, 2H), 1.27 - 1.09 (m, 2H)。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１５】
中間体：
ａ）  ４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレン］ピペリジン
ＤＣＭ（３０mL）中のビス（４−フルオロフェニル）（ピペリジン−４−イル）メタノール（９００．０mg、２．５９mmol）の溶液に、ＴＦＡ（１０．０mL）を加え、反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、粗製の標記化合物を与え、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１６】
ｂ）  ビス（４−フルオロフェニル）（ピペリジン−４−イル）メタノール
Ｍｇ（１．４ｇ、５８．２９mmol）とＩ２（２０．０mg、０．０８０mmol）との混合物を、ＴＨＦ（４０mL）に１０℃で懸濁した。上記の黄色の溶液に、１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（１．０ｇ、５．７５mmol、CAS RN 460-00-4）を加え、溶液が澄明になるまで反応混合物を４５℃まで加熱した。別のバッチの１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（９．１４ｇ、５２．５４mmol、CAS RN 460-00-4）（ＴＨＦ １０mLに溶解）を加えた。反応混合物を４５℃で３０分間撹拌した。エチル Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−４−カルボキシラート（１．５ｇ、５．８３mmol、CAS RN 142851-03-4）を加え、反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０mL）に注ぎ、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した（５０mL 各々）。合わせた有機層を水（３０mL×２）及びブライン（３０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、標記化合物を与えた（９００mg、３８．２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (br s, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 4H), 7.12 (t, J=8.8 Hz, 4H), 5.73 (s, 1H), 3.23 (br d, J=12.3 Hz, 2H), 2.92 - 2.79 (m, 3H), 1.68 - 1.54 (m, 2H), 1.39 (br d, J=13.6 Hz, 2H)。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１７】
ＢＢ１２
５−クロロ−１−（オキセタン−３−イルメチル）−３−（４−ピペリジル）インドール
ＤＣＭ（２０mL）中のtert−ブチル ４−［５−クロロ−１−（オキセタン−３−イルメチル）インドール−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（７００．０mg、１．７３mmol）の溶液に、ＴＦＡ（３．３８mL）を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＦＡ及びＡＣＮ）により精製して、標記化合物を淡黄色の固体として与えた（１５４．５７mg、２９．０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (br s, 1H), 7.71 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.13 (dd, J=1.8, 8.7 Hz, 1H), 4.59 (dd, J=6.2, 7.6 Hz, 2H), 4.47 - 4.33 (m, 4H), 3.43 - 3.37 (m, 3H), 3.08 - 2.99 (m, 3H), 2.04 (d, J=13.0 Hz, 2H), 1.89 - 1.76 (m, 2H)。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１８】
中間体：
ａ）  tert−ブチル ４−［５−クロロ−１−（オキセタン−３−イルメチル）インドール−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
ＤＭＦ（８mL）中のtert−ブチル ４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（４００．０mg、１．１９mmol、ＢＢ９、中間体 工程ｂ）の溶液に、鉱油中ＮａＨ ６０％（５７．３４mg、２．３９mmol）を０℃で加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。次に、オキセタン−３−イルメチル ４−メチルベンゼンスルホナート（４３４．１６mg、１．７９mmol）を加え、混合物を８５℃で１２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（６０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０mL×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、標記化合物を黄色の油状物として与えた（６２９mg、粗）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０５．０ ［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
【０４１９】
ｂ）  オキセタン−３−イルメチル ４−メチルベンゼンスルホナート
ＤＣＭ（１０mL）中の３−オキセタンメタノール（５００．０mg、５．６７mmol；CAS RN 6246-06-6）の溶液に、ＴＥＡ（１．１９mL、８．５１mmol）、ＤＭＡＰ（６９．３３mg、０．５７０mmol）及び４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（１２９３．７７mg、６．８１mmol；CAS RN 98-59-9）を加えた。混合物を２０℃で６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の混合物（１：１、２０mL）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（４０mL×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物を褐色の固体として与えた（１．２５ｇ、５．１６mmol、７８．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２０】
ＢＢ１３
１−（２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−５−クロロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール
ピリジン（５mL）中の２−［５−クロロ−３−（４−ピペリジル）インドール−１−イル］エタノール（６００．０mg、１．３９mmol）の溶液に、ｔ−ブチルジメチルクロロシラン（２５１．３５mg、１．６７mmol；CAS RN 18162-48-6）を加え、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０mL×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をＰＥ（１０mL）でトリチュレートし、濾過した。フィルターケーキをＰＥ（５mL×２）で洗浄し、固体を集め、真空中で乾燥して、標記化合物を淡黄色の固体として与えた（１６４．７mg、２９．８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (br s, 1H), 7.72 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.10 (dd, J=1.8, 8.7 Hz, 1H), 4.22 (br t, J=4.8 Hz, 2H), 3.84 (t, J=4.9 Hz, 2H), 3.44 - 3.32 (m, 2H), 3.12 - 2.94 (m, 3H), 2.08 - 1.96 (m, 2H), 1.95 - 1.81 (m, 2H), 0.73 (s, 9H), -0.24 (s, 6H)。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２１】
中間体：
ａ）  ２−［５−クロロ−３−（４−ピペリジル）インドール−１−イル］エタノール
ＥｔＯＡｃ（１０mL）中のtert−ブチル ４−［５−クロロ−１−（２−ヒドロキシエチル）インドール−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１．１ｇ、２．９mmol）の混合物に、ＨＣｌ／ＥＴＯＡＣ（４Ｍ、０．７３mL）を加えた。混合物を２０℃で３時間撹拌し、次に真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ（２０mL）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０mL）で洗浄した。水層をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５：１  ｖ／ｖ； ２０mL×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、標記化合物を淡黄色の油状物として与えた（７５０mg、５９．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２２】
ｂ）  tert−ブチル ４−［５−クロロ−１−（２−ヒドロキシエチル）インドール−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
ＤＭＦ（１０mL）中のtert−ブチル ４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１ｇ、２．９９mmol、中間体ＢＢ９、工程ｂ）、２−ブロモエタノール（０．３２mL、４．４８mmol；CAS RN 540-51-2）及び水酸化カルシウム（３３５．１２mg、５．９７mmol）の混合物を、１００℃で１２時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中の０．１％アンモニア及びＡＣＮ）により精製して、標記化合物を淡黄色の油状物として与えた（１．１ｇ、９７．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２３．１ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０４２３】
ＢＢ１４ａ及びＢＢ１４ｂ
（＋）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
及び
（−）−cis−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
rac−（４ａＲ，８ａＳ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩（５００mg、２．１８mmol、ChemBridge Corporation）の鏡像異性体を、ＥｔＯＨ（ＮＨ４ＯＡｃの０．０５％を含有する）：ｎ−ヘプタンのアイソクラチック混合物（３０：７０）を用いる分取キラルＨＰＬＣ（ReprosilChiral NR column）により分離した。
最初に溶離する鏡像異性体：  （＋）−cis−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン。黄色の固体（０．１５０ｇ；４４．０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１５７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
２番目に溶離する鏡像異性体：  （−）−cis−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン。黄色の固体（０．１５２ｇ；４４．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１５７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２４】
ＢＢ１５ａ及びＢＢ１５ｂ
４−ニトロフェニル（４ａＲ，８ａＳ）−３−オキソヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（ＢＢ１５ａ）
及び
４−ニトロフェニル（４ａＳ，８ａＲ）−３−オキソヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（ＢＢ１５ｂ）
０℃で、乾燥ＤＣＭ（１２５mL）中のrac−（４ａＲ，８ａＳ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；二塩酸塩（４．５ｇ、１９．６mmol、ＢＢ１）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（６．３５ｇ、８．５８mL、４９．１mmol）を加え、続いて４−ニトロフェニルカルボノクロリダート（４．３５ｇ、２１．６mmol）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間、そして室温で２時間撹拌した。粗反応物をＤＣＭで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で抽出するために分液漏斗内に移した。有機相を集め、水相をＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固して、粗製のラセミ生成物６．６２ｇ（ＢＢ７）を黄色の固体として生成した。粗物質をキラルＳＦＣ分離に直接付して、鏡像異性体 ＢＢ１５ｂ（２．７２ｇ、２番目に溶離した鏡像異性体）を黄色の固体として、及び鏡像異性体 ＢＢ１５ａ（３．２５ｇ、最初に溶離した鏡像異性体）を淡ベージュ色の固体（しかし、ＢＢ１５ｂで汚染されていた）として生成した。さらにＳＦＣキラル分離を実施して、ＢＢ１５ａ（２．７１ｇ）を生成した。両方の鏡像異性体に対して、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２５】
ＢＢ１６
３−（４−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イル）プロパン−１−オール塩酸塩
ジエチルエーテル中ＨＣｌ ２Ｍ（１．７６mL、３．５２mmol）中のtert−ブチル ４−（１−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１１９mg、３５３μmol、ＢＢ５、中間体ｂ）の溶液を、室温で４．５時間撹拌した後、別のバッチのジエチルエーテル中ＨＣｌ ２Ｍ（１．７６mL、３．５３mmol）を加えた。撹拌を室温で一晩続けた。懸濁液を氷冷超音波で均質化し、濾過した。フィルターケーキを少量のジエチルエーテルで洗浄して、所望の化合物を無色の固体として得た（０．０６７ｇ；６９．４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２６】
ＢＢ１７
４−［１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］ピペリジンホルマート
ＨＣｌ／ジオキサンの混合物（５０．０mL、１／１ ｖ／ｖ）中のtert−ブチル ４−［１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１．５ｇ、４．２mmol）の溶液を、２０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、凍結乾燥して、所望の化合物を淡黄色の油状物として得た（８３８．４mg、７７．１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２７】
中間体：
ａ）  tert−ブチル ４−［１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
ＥｔＯＡｃ（１００mL）中のtert−ブチル ４−［１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］ピペリジン−１−カルボキシラート（２．０ｇ、５．６３mmol）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ、５．６３mmol）を加え、混合物をＨ２雰囲気（バルーン）下、２０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、所望の化合物を無色の油状物として得た（１．８ｇ、８９．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０２．２ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０４２８】
ｂ）  tert−ブチル ４−［１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］ピペリジン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ（２５０mL）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１０．０ｇ、２７．９８mmol、CAS RN 1779-49-3）の溶液に、ＴＨＦ（４１．９７mL、４１．９７mmol）中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを０℃で滴加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、ＴＨＦ（５０mL）中のtert−ブチル ４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１０．０ｇ、２７．９８mmol、CAS RN 725229-27-6）を滴加し、混合物を２０℃まで２時間にわたって放温した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した（２００mL 各々）。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濾液をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により精製して、所望の化合物を淡黄色の油状物として与えた（５．１ｇ、５１．３％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.61 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.1 Hz, 2H), 5.25 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.27 - 4.14 (m, 2H), 2.77 (br t, J=12.3 Hz, 2H), 2.58 (br t, J=11.6 Hz, 1H), 1.78 (br d, J=13.0 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.43 - 1.32 (m, 2H)。
【０４２９】
ＢＢ１８
６−クロロ−１−メチル−３−（４−ピペリジル）インダゾール
１−［４−（６−クロロ−１−メチル−インダゾール−３−イル）−１−ピペリジル］エタノン（３．９５ｇ、１４mmol）の混合物を、２５％ ＨＣｌ水溶液（２５．７５mL）で４時間還流した。室温まで冷却した後、濃ＮａＯＨ水溶液を用いて混合物を塩基性化した。水層をＤＣＭで２回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレーションして、所望の化合物を淡赤色の油状物として得た（３．６ｇ、９８．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。この化合物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
【０４３０】
中間体：
１−［４−（６−クロロ−１−メチル−インダゾール−３−イル）−１−ピペリジル］エタノン
密封管中で、１−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンゾイル）−１−ピペリジル］エタノン（３．９ｇ、１４mmol；Novel Chemical Solutions）とメチルヒドラジン（０．９４mL、１８mmol）を混合し、混合物を１２０℃で１６時間加熱した。冷却後、濃ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて混合物を塩基性化した。水層をＤＣＭで２回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレーションして、所望の化合物を黄色の油状物として与えた（３．９７ｇ、１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。この化合物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
【０４３１】
ＢＢ１９
２−（４−フルオロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）アセトニトリル塩酸塩
生成物をＢＢ１６と同様にして、tert−ブチル ４−（シアノ（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（MFCD28112711、A Chemtek）から、淡黄色の固体として得た（０．１０１ｇ；８７．１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３２】
ＢＢ２０
４−（（４−フルオロフェニル）（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピペリジン塩酸塩
生成物をＢＢ１６と同様にして、tert−ブチル ４−（（４−フルオロフェニル）（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラートから、無色の泡状物として得た（０．１５１ｇ；１００．０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３３】
中間体：
tert−ブチル ４−（（４−フルオロフェニル）（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
トルエン（１０mL）中のトリ−ｎ−ブチルホスフィン（２６２mg、３１９μL、１．２９mmol）及びアゾジカルボン酸ジピペリジド（azodicarboxylic dipiperidide）（３２６mg、１．２９mmol）の黄色の溶液に、tert−ブチル ４−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２００mg、６４６μmol、CAS RN 160296-41-3）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。２，２，２−トリフルオロエタノール（７１１mg、５１４μL、７．１１mmol）の添加が懸濁液を与えた。還流で２０時間加熱した後、反応混合物を室温まで冷やした。シリカゲルを加え、混合物をエバポレーションした。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配で溶離するＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）システムを用いる１２ｇのカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を無色の油状物として得た（０．１８０ｇ；７１．１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３４】
ＢＢ２１
５−（２−（４−フルオロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）エチル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール塩酸塩
生成物をＢＢ１６と同様にして、tert−ブチル ４−（１−（４−フルオロフェニル）−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラートから、無色の固体として得た（０．０５１ｇ；９８．３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３５】
中間体：
ａ）  tert−ブチル ４−（１−（４−フルオロフェニル）−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
トルエン（２．５mL）中のtert−ブチル ４−（３−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１００mg、２６４μmol）と（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミド（３９mg、５２７μmol）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（７２．８mg、５２７μmol）を加え、反応混合物を１３０℃で１４日間撹拌した。反応が終了してなかったので、（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミド（３９mg、５２７μmol）及びＫ２ＣＯ３（７２．８mg、５２７μmol）を加え、反応混合物（ＲＭ）を１３０℃で週末にかけて撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、シリカゲルで処理し、そしてエバポレーションした。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステムを用いる４ｇのカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９０．３ ［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
【０４３６】
ｂ）  tert−ブチル ４−（３−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート
２５mLの丸底フラスコ中で、tert−ブチル （Ｅ）−４−（３−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．７４７ｇ、４．６３mmol）を、ＥｔＯＡｃ（１７．１mL）と合わせて、無色の溶液を与えた。Ｐｄ／Ｃ １０％（１７５mg、４．６３mmol）をアルゴン下で加えた。懸濁液を水素雰囲気下、１．５barで４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配で溶離するＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）システムを用いる２４ｇのカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を無色の油状物として得た（１．２２ｇ；６９．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８０ ［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
【０４３７】
ｃ）  tert−ブチル （Ｅ）−４−（３−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（９．７３mL）中のエチル ２−（ジエトキシホスホリル）アセタート（２．１ｇ、１．８６mL、９．３６mmol）の溶液に、ヘキサン中ＬｉＨＭＤＳ １．０Ｍ（１５mL、１５mmol）を滴加し、溶液を１５分間撹拌した。１，４−ジオキサン（９．７３mL）に溶解したtert−ブチル ４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２．８７８ｇ、９．３６mmol、CAS RN 160296-40-2）を混合物に滴加し、撹拌を還流で２日間にわたって続けた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、シリカゲルで処理し、そしてエバポレーションした。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステムを用いる４０ｇのカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を無色の液体として得た（１．７４ｇ、４９．４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７８．２ ［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
【０４３８】
ＢＢ２２
４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）ピペリジンホルマート
ＤＣＭ（５mL）中のtert−ブチル ４−［１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート（２５０．０mg、０．６８０mmol）の溶液に、ＴＦＡ（１．０mL、０．６８０mmol）を加え、混合物を２０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製して、所望の化合物を黄色の油状物として生成した（１８１mg、８１．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３９】
中間体：
ａ）  tert−ブチル ４−［１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ（３０mL）中のtert−ブチル ４−［２，２−ジブロモ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート（８００．０mg、１．５２mmol）及びチタニウム（IV）イソプロポキシド（８６２．５６mg、３．０３mmol）の溶液に、ＴＨＦ中ＥｔＭｇＢｒの３Ｍ溶液（５．０６mL、１５．１７mmol）を０℃で滴加した。混合物を２０℃まで１６時間にわたって温めた。混合物をＮＨ４Ｃｌ（水溶液 １００mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した（３０mL 各々）。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濾液を濃縮した。残留物を逆フラッシュクロマトグラフィー（ＦＡ）により精製して、所望の化合物を淡黄色の油状物として与えた（２５０mg、４４．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１４．１ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０４４０】
ｂ）  tert−ブチル ４−［２，２−ジブロモ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート
ＤＣＭ（１０mL）中のtert−ブチル ４−［１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１．２ｇ、３．３８mmol、ＢＢ１７、中間体ｂ）、ブロモホルム（２．５６ｇ、１０．１３mmol、CAS RN 75-25-2）及びセトリミド（０．３７ｇ、１．０１mmol、CAS RN 57-09-0）の激しく撹拌した混合物に、５０％ ＮａＯＨ水溶液（１．３５mL、１６．８８mmol）を滴加した。反応混合物を５０℃で１６時間激しく撹拌し、次にＨ２Ｏ（２０mL）を加えた。有機相を分離し、水相をＤＣＭで３回抽出した（１０mL 各々）。合わせた有機相をＨ２Ｏ、２％ ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により精製して、所望の化合物を無色の油状物として与えた（９００mg、５０．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７１．９ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０４４１】
ＢＢ２３
４−（１−（４−フルオロフェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル）ピペリジン塩酸塩
生成物をＢＢ１６と同様にして、tert−ブチル ４−（１−（４−フルオロフェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラートから、無色の泡状物として得た（０．１７３ｇ；９７．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４２】
中間体：
tert−ブチル ４−（１−（４−フルオロフェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
トルエン（１１．１mL）中のトリ−ｎ−ブチルホスフィン（２７３mg、３３３μL、１．３５mmol）及びアゾジカルボン酸ジピペリジド（３４０mg、１．３５mmol）の黄色の溶液に、tert−ブチル ４−（１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２１８mg、６７４μmol、ＢＢ５、中間体ｂ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。２，２，２−トリフルオロエタノール（７４２mg、５３６μL、７．４２mmol）の添加が懸濁液を与えた。６５℃まで再び加熱して、黄色の溶液を形成した。還流で１７時間加熱した後、反応混合物を室温まで冷やした。シリカゲルを加え、混合物をエバポレーションした。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配で溶離するＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）システムを用いる１２ｇのカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を無色の油状物として得た（０．２１１ｇ；７７．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５０．１ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０４４３】
ＢＢ２４
３−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アゼチジン ホルマート
生成物をＢ２２と同様にして、tert−ブチル ３−［１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アゼチジン−１−カルボキシラートから、淡黄色の油状物として得た（１５１．５mg、２７．４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４４】
中間体：
ａ）  tert−ブチル ３−［１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アゼチジン−１−カルボキシラート
生成物をＢ１７、中間体ａと同様にして、tert−ブチル ３−［１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］アゼチジン−１−カルボキシラートから、無色の油状物として得た（１ｇ、９９．４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７４．０ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０４４５】
ｂ）  tert−ブチル ３−［１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］アゼチジン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ（２５mL）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１９５２．５６mg、５．４７mmol、CAS RN 1779-49-3）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド／ＴＨＦ（９．１１mL、９．１１mmol）を０℃で滴加し、混合物を０℃で１時間撹拌し、次にＴＨＦ（５mL）中のtert−ブチル ３−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アゼチジン−１−カルボキシラート（１５００．０mg、４．５５mmol、MFCD24368873、FCH group）を滴加し、混合物を２時間、２０℃まで温めた。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出し（５０mL 各々）、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濾液をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により精製して、所望の化合物を淡黄色の油状物として与えた（１０００mg、６７．０％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.61 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.1 Hz, 2H), 5.61 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.20 (t, J=8.4 Hz, 2H), 3.89 (br s, 2H), 3.83 - 3.73 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)。
【０４４６】
ＢＢ２５
５−（（４−フルオロフェニル）（ピペリジン−４−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール塩酸塩
生成物をＢＢ１６と同様にして、tert−ブチル ４−（（４−フルオロフェニル）（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラートから、無色の固体として得た（０．１１９ｇ；９０．１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４７】
中間体：
tert−ブチル ４−（（４−フルオロフェニル）（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ＤＭＦ（２mL）中の２−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−（４−フルオロフェニル）酢酸（２５０mg、７４１μmol、MFCD17214722、A Chemtek）の溶液に、ＣＤＩ（１２０mg、７４１μmol）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。澄明な溶液に、ＤＭＦ（０．５mL）中の（Ｚ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミド（９４．９mg、７４１μmol）の溶液を加え、撹拌を室温（Ｒ）で１時間続けた。反応混合物をマイクロ波中、１２０℃で３０分間加熱し、続いて１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を水及びＥｔＯＡｃに注ぎ、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、シリカゲルで処理し、そしてエバポレーションした。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステムを用いる１２ｇのカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を無色の泡状物として与えた（０．１５５ｇ；４８．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２８．３ ［Ｍ−Ｈ］−。
【０４４８】
ＢＢ２６
（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−［（４−フルオロフェニル）−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル］アゼチジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
生成物を方法Ａ４と同様にして得て、３−［（４−フルオロフェニル）−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル］アゼチジン ２，２，２−トリフルオロ酢酸を用いて、所望の生成物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４６．２ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
【０４４９】
中間体：
ａ）  ３−［（４−フルオロフェニル）−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル］アゼチジン ２，２，２−トリフルオロ酢酸
ＤＣＭ（２０mL）中のtert−ブチル ３−［（４−フルオロフェニル）−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル］アゼチジン−１−カルボキシラート（１０００．０mg、２．７５mmol）の溶液に、ＴＦＡ（２．０mL、２．７５mmol）を加え、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）により精製して、所望の生成物をオフホワイトの固体として得た（６０８．８mg、５７．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５０】
ｂ）  tert−ブチル ３−［（４−フルオロフェニル）−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル］アゼチジン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ（５０mL）中のtert−ブチル ３−［（４−フルオロフェニル）−ヒドロキシ−メチル］アゼチジン−１−カルボキシラート（３０００．０mg、１０．６６mmol）、２，２，２−トリフルオロエタノール（１．５５mL、２１．３３mmol）及びトリフェニルホスフィン（４１９５．５２mg、１６mmol）の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（３．１５mL、１６mmol）を加え、混合物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を逆フラッシュ（ＦＡ）により精製して、所望の生成物を黄色の油状物として与えた（１ｇ、２５．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０８．１ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０４５１】
ｃ）  tert−ブチル ３−［（４−フルオロフェニル）−ヒドロキシ−メチル］アゼチジン−１−カルボキシラート
ＭｅＯＨ（３０mL）中のtert−ブチル ３−（４−フルオロベンゾイル）アゼチジン−１−カルボキシラート（２ｇ、７．１６mmol、MFCD24368873、FCH group）の溶液に、ＮａＢＨ４（５４１．３３mg、１４．３２mmol）を加え、混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００mL）に溶解し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、所望の生成物を淡黄色の油状物として与えた（２mg、９９．３％）。この化合物をさらにいかなる精製もすることなく次の工程で用いた。
【０４５２】
ＢＢ２７
（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−［１−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）エトキシ］アゼチジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
生成物を方法Ａ４と同様にして得て、３−［１−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）エトキシ］アゼチジン ２，２，２−トリフルオロ酢酸を用いて、所望の生成物をオフホワイトの固体として与えた（２３０mg、５９．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５３】
中間体：
ａ）  ３−［１−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）エトキシ］アゼチジン  ２，２，２−トリフルオロ酢酸
生成物をＢＢ２６、中間体ａと同様にして得て、tert−ブチル ３−［１−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）エトキシ］アゼチジン−１−カルボキシラートを用いて、所望の生成物を淡黄色のガム状物として与えた（１．４ｇ、６７．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５４】
ｂ）  tert−ブチル ３−［１−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）エトキシ］アゼチジン−１−カルボキシラート
ＤＭＦ（６０mL）中のtert−ブチル ３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシラート（５．３４ｇ、３０．８２mmol、CAS RN 141699-55-0）の混合物を、水素化ナトリウム（１．５４ｇ、３８．５３mmol）を０℃で加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。次に、１−（１−ブロモエチル）−２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼン（６．１ｇ、２５．６８mmol、CAS RN 1341821-29-1）を加え、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を氷水（２００mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した（１００mL 各々）。合わせた有機層をブライン（１００mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。濾液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、真空下で濃縮して、所望の生成物を淡黄色の油状物として与えた（２ｇ、２３．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３０ ［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋。
【０４５５】
ＢＢ２８
３−（２−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アゼチジン ４−メチルベンゼンスルホナート
ＥｔＯＡｃ（２mL）中のtert−ブチル ３−（２−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（６０mg、１７４μmol）の溶液に、４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（３９．８mg、２０９μmol）を加え、混合物を還流で１時間加熱した。澄明な、無色の溶液をエバポレーションして、所望の生成物を無色の固体として得た（０．１０ｇ； １００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５６】
中間体：
tert−ブチル ３−（２−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート
生成物を方法Ａ５と同様にして、フェニルボロン酸（CAS RN 98-80-6）及びtert−ブチル ３−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）アゼチジン−１−カルボキシラート（CAS RN 2222937-56-4）から、無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８８．２ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０４５７】
ＢＢ２９
３−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）アゼチジン ４−メチルベンゼンスルホナート
生成物をＢＢ２８と同様にして、tert−ブチル ３−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）アゼチジン−１−カルボキシラート（CAS RN 2222937-56-4）から、無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５８】
ＢＢ３０
３−（３−ブロモフェニル）アゼチジン ４−メチルベンゼンスルホナート
生成物をＢＢ２８と同様にして、tert−ブチル ３−（３−ブロモフェニル）アゼチジン−１−カルボキシラート（CAS RN 1203681-54-2）から、無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２１２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５９】
ＢＢ３１
３−（４−tert−ブチルフェニル）アゼチジン；４−メチルベンゼンスルホン酸
生成物をＢＢ２８と同様にして、tert−ブチル ３−（４−（tert−ブチル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシラート（CAS RN 1629889-13-9）から、無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１９０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６０】
ＢＢ３２
５−（アゼチジン−３−イル）−２−クロロピリジン ４−メチルベンゼンスルホナート
生成物をＢＢ２８と同様にして、tert−ブチル ３−（６−クロロピリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（CAS RN 870689-19-3）から、無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１６９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６１】
ＢＢ３３
３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アゼチジン ４−メチルベンゼンスルホナート
生成物をＢＢ２８と同様にして、tert−ブチル ３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシラート（CAS RN 1638255-66-9）から、無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２０２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６２】
ＢＢ３４
３−（（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）オキシ）アゼチジン塩酸塩
エタノール（０．５mL）及びＥｔＯＡｃ（０．５mL）中の１−ベンゾヒドリル−３−（（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）オキシ）アゼチジン（１１４mg、３２６μmol）の溶液に、Ｈ２０中ＨＣｌ １Ｍ（３２６μL、３２６μmol）及びＰｄ／Ｃ １０％（２０mg、３２６μmol）を加え、混合物を水素雰囲気下、１．７barで５時間撹拌した。懸濁液をマイクロフィルターで濾過し、濾液をエバポレーションして、所望の化合物を無色のアモルファスとして得た（０．１０５ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１８４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。さらに精製することなく次の工程で用いた。
【０４６３】
中間体：
ベンゾヒドリル−３−（（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）オキシ）アゼチジン
アルゴン下、ＤＭＦ（５mL）中の１，１，１−トリフルオロ−２−メチル−プロパン−２−オール（８０７mg、６９０μL、６．３mmol、CAS RN 507-52-8）の溶液に、鉱油中水素化ナトリウム ６０％（２５２mg、６．３mmol）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）メタンスルホナート（１ｇ、３．１５mmol、CAS RN 33301-41-6）の添加後、反応混合物をマイクロ波オーブン中、１３０℃で６０分間加熱した。反応混合物を水及びＥｔＯＡｃに注ぎ、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、シリカゲルで処理し、そしてエバポレーションした。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステムを用いる１２ｇのカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を黄色の固体として生成した（０．３２４ｇ；２９．４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６４】
ＢＢ３５
３−（４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル）アゼチジン ４−メチルベンゼンスルホナート
生成物をＢＢ２８と同様にして、tert−ブチル ３−（４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシラートから、無色の固体として得た（０．０５０ｇ；３５．９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６５】
中間体：
tert−ブチル ３−（４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシラート
２−プロパノール（１．５mL）中の２−（４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５６８mg、２．１２mmol、CAS RN 1000994-94-4）の撹拌した懸濁液に、室温で、２−プロパノール（１．５mL）中のtert−ブチル ３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシラート（３００mg、１．０６mmol、CAS RN 254454-54-1）の溶液を加えて、溶液を与えた。混合物に、rac−（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサン−１−オール（７．３２mg、６３．６μmol、CAS RN 13374-31-7）、ヨウ化ニッケル（II）（１９．９mg、６３．６μmol）及びナトリウム ビス（トリメチルシリル）アミド（１．０６mL、２．１２mmol）をアルゴン下で加えた。混合物をマイクロ波オーブン中、１００℃で３０分間加熱した。反応混合物を水及びＥｔＯＡｃに注ぎ、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、シリカゲルで処理し、そしてエバポレーションした。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜７０：３０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステムを用いる４ｇのカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を無色の油状物として与えた（０．０１１２ｇ；３５．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４２．２ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０４６６】
ＢＢ３６
５−（４−（アゼチジン−３−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール  ４−メチルベンゼンスルホナート
生成物をＢＢ２８と同様にして、tert−ブチル ３−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシラートから、淡褐色のガム状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
【０４６７】
中間体：
tert−ブチル ３−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシラート
生成物をＢＢ３５、中間体と同様にして、（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）ボロン酸（CAS RN 1487353-57-0）から、淡褐色のガム状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
【０４６８】
ＢＢ３７
３−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］アゼチジン トリフルオロ酢酸
生成物をＢＢ２６、中間体ａと同様にして、tert−ブチル ３−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］アゼチジン−１−カルボキシラートから、淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
【０４６９】
中間体：
tert−ブチル ３−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］アゼチジン−１−カルボキシラート
ＭｅＯＨ（１０mL）中の１−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン（０．４５ｇ、１．７７mmol、CAS RN 106854-77-7）、１−ＢＯＣ−３−ヨードアゼチジン（０．５ｇ、１．７７mmol、CAS RN 254454-54-1）、１，１０−フェナントロリン（６３．６５mg、０．３５０mmol、CAS RN 5144-89-8）、ＮａＢＦ４（９６．９５mg、０．８８０mmol、CAS RN 13755-29-8）、ＮｉＣｌ２グリム（３８．８mg、０．１８０mmol、CAS RN 29046-78-4）及びＭｎ粉末（１９４．０６mg、３．５３mmol）の溶液に、４−エチルピリジン（９４．６２mg、０．８８０mmol、CAS RN 536-75-4）を加えた。混合物をＮ２雰囲気、６０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、そして濾液を濃縮し、残留物を逆フラッシュクロマトグラフィー（ＦＡ）により精製して、所望の生成物を淡黄色の泡状物として得た（６０mg、１０．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７６．０ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０４７０】
ＢＢ３８
［４−［１−［（４ａＲ，８ａＳ）−３−オキソ−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボニル］アゼチジン−３−イル］フェニル］ボロン酸
（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−（４−ブロモフェニル）アゼチジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（３００．０mg、０．７６０mmol、実施例１１０）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（５３．３４mg、０．０８０mmol）の溶液に、酢酸カリウム（２２４．０４mg、２．２８mmol）及びビス（ピナコラト）ジボロン（２８９．８４mg、１．１４mmol、CAS RN 73183-34-3）を加え、反応物を窒素でパージし、そして９０℃で１２時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して黄色の残留物を得、これを逆相クロマトグラフ（ＦＡ）で精製して、所望の生成物を淡黄色の固体として得た（２３０mg、８４．１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６０．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７１】
ＢＢ３９
３−シクロプロピル−５−（（４−フルオロフェニル）（ピペリジン−４−イル）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール塩酸塩
生成物をＢＢ１６と同様にして、tert−ブチル ４−（（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラートから、無色の泡状物として得た（０．１７０ｇ；８４．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７２】
中間体：
ａ）  tert−ブチル ４−（（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
生成物をＢ２５、中間体と同様にして、２−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−（４−フルオロフェニル）酢酸及びＮ’−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミジンから、無色の泡状物として得た（０．２４０ｇ；８０．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４６．２ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０４７３】
ｂ）  ２−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−（４−フルオロフェニル）酢酸
Ｈ２Ｏ中ＮａＯＨ １Ｍ（３．０９mL、３．０９mmol）中の２−（４−フルオロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）酢酸 臭化水素（hydrobromide）（５３５mg、１．５５mmol）の混濁した溶液に、ＤＭＥ（５mL）中のジ−tert−ブチル ジカルボナート（３６８mg、３９１μL、１．６８mmol）の溶液を滴加し、混合物を室温で３時間撹拌した。ＤＭＥをエバポレーションした。残留物を約１．２mLの水中クエン酸 １０％（ｐＨ約４）及びＥｔＯＡｃに溶解し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで１回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレーションして、所望の化合物を淡褐色の固体として得た（０．５２０ｇ；９９．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３６．３ ［Ｍ−Ｈ］−。
【０４７４】
ｃ）  ２−（４−フルオロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）酢酸 臭化水素
水中ＨＢｒ ４８％（８．２７ｇ、５．５５mL、４９．１mmol）中のtert−ブチル ４−（シアノ（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（５５５mg、１．７４mmol、CAS RN 1824014-64-3）の溶液を、還流で４．５時間撹拌した。混合物をエバポレーションした。淡褐色の固体を２−プロパノール（２mL）に懸濁し、均質化し、そして濾過した。フィルターケーキを、２−プロパノールで３回洗浄した（１mL 各々）。母液を完全にエバポレーションし、Ｐ２Ｏ５の存在下、高真空で２時間乾燥して、所望の生成物を淡褐色の固体として生成した（０．５３５ｇ；９６．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３８．２ ［Ｍ−ＨＢｒ＋Ｈ］＋。
【０４７５】
ＢＢ４０
３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アゼチジン ４−メチルベンゼンスルホナート
生成物をＢＢ２８と同様にして、tert−ブチル ３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシラート（CAS RN 2222044-21-3）から、無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２１８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７６】
ＢＢ４１
［４−（アゼチジン−３−イル）フェニル］−ペンタフルオロ−λ６−スルファン ４−メチルベンゼンスルホナート
生成物をＢＢ２８と同様にして、tert−ブチル ３−（４−（ペンタフルオロ−ｌ６−スルファニル(sulfaneyl)）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシラートから、無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７７】
中間体：
tert−ブチル ３−（４−（ペンタフルオロ−ｌ６−スルファニル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシラート
生成物をＢＢ３５、中間体と同様にして、（４−（ペンタフルオロ−ｌ６−スルファニル）フェニル）ボロン酸（CAS RN 871507-70-9）から、無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０４．１ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０４７８】
ＢＢ４２
２−（アゼチジン−３−イル）−５−クロロピリジン ビス（４−メチルベンゼンスルホナート）
生成物をＢＢ２８と同様にして、tert−ブチル ３−（５−クロロピリジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート及び２倍量のｐ−ＴｓＯＨから、無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１６９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７９】
中間体：
tert−ブチル ３−（５−クロロピリジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート
生成物をＢＢ３７、中間体と同様にして、（５−クロロピリジン−２−イル）ボロン酸及びtert−ブチル ３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシラートから、無色の油状物として得た（０．０４５ｇ； １１．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１３．１ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０４８０】
ＢＢ４３
３−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アゼチジン ４−メチルベンゼンスルホナート
生成物をＢＢ２８と同様にして、tert−ブチル ３−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシラートから、無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８１】
中間体：
tert−ブチル ３−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシラート
生成物をＢＢ３５、中間体と同様にして、（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（CAS RN 503309-10-2）から、無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８０．１ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０４８２】
ＢＢ４４
３−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］アゼチジン トリフルオロ酢酸
生成物をＢＢ２６、中間体と同様にして、tert−ブチル ３−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］アゼチジン−１−カルボキシラートから、黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８３】
中間体：
tert−ブチル ３−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］アゼチジン−１−カルボキシラート
生成物をＢＢ３７、中間体と同様にして、１−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼン（CAS RN 155820-88-5）から、黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６０．０ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０４８４】
ＢＢ４５
３−［４−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］フェニル］アゼチジン トリフルオロ酢酸
生成物をＢＢ２６、中間体と同様にして、tert−ブチル ３−［４−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］フェニル］アゼチジン−１−カルボキシラートから、黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８５】
中間体：
tert−ブチル ３−［４−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］フェニル］アゼチジン−１−カルボキシラート
生成物をＢＢ３７、中間体と同様にして、１−ブロモ−４−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］ベンゼン（CAS RN 1227160-18-0）から、黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８６．０ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０４８６】
ＢＢ４６
３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アゼチジン  ４−メチルベンゼンスルホナート
生成物をＢＢ２８と同様にして、tert−ブチル ３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシラートから、無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８７】
中間体：
tert−ブチル ３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシラート
生成物をＢＢ３７、中間体と同様にして、４−ブロモ−２−フルオロ−１−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（CAS RN 105529-58-6）から、無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８０．１ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０４８８】
ＢＢ４７
３−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アゼチジン  ４−メチルベンゼンスルホナート
生成物をＢＢ２８と同様にして、tert−ブチル ３−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシラートから、無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８９】
中間体：
tert−ブチル ３−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシラート
生成物をＢＢ３７、中間体と同様にして、４−ブロモ−２−メチル−１−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（CAS RN 887268-26-0）から、無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７６．２ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０４９０】
ＢＢ４８
３−（３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アゼチジン ４−メチルベンゼンスルホナート
生成物をＢＢ２８と同様にして、tert−ブチル ３−（３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシラートから、無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９１】
中間体：
tert−ブチル ３−（３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシラート
生成物をＢＢ３７、中間体と同様にして、５−ブロモ−１，３−ジフルオロ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（CAS RN 115467-07-7）から、無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９８．１ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０４９２】
ＢＢ４９
３−（２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アゼチジン  ４−メチルベンゼンスルホナート
生成物をＢＢ２８と同様にして、tert−ブチル ３−（２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシラートから、無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９３】
中間体：
tert−ブチル ３−（２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシラート
生成物をＢＢ３７、中間体と同様にして、１−ブロモ−２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（CAS RN 892845-59-9）から、無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９６．１ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０４９４】
ＢＢ５０
３−（４−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）フェニル）アゼチジン  ４−メチルベンゼンスルホナート
生成物をＢＢ２８と同様にして、tert−ブチル ３−（４−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシラートから、無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２００．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９５】
中間体：
tert−ブチル ３−（４−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシラート
生成物をＢＢ３７、中間体と同様にして、１−（４−ブロモフェニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン（CAS RN 1823935-76-7）から、無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４４．２ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０４９６】
ＢＢ５１
５−（アゼチジン−３−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル ４−メチルベンゼンスルホナート
生成物をＢＢ２８と同様にして、tert−ブチル ３−（３−シアノ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシラートから、淡褐色のガム状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。この化合物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
【０４９７】
中間体：
tert−ブチル ３−（３−シアノ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシラート
生成物をＢＢ３７、中間体と同様にして、５−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（CAS RN 1210906-15-2）から、淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８７．１ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０４９８】
ＢＢ５２
（１−（４−（アゼチジン−３−イル）フェニル）シクロプロピル）メタノール塩酸塩
ＤＣＭ（０．７mL）中のtert−ブチル ３−（４−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシラート（４０mg、１３２μmol）の溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ ４Ｍ（３３０μL、１．３２mmol）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。淡黄色の懸濁液にジエチルエーテル（２mL）を加え、油性の混合物をエバポレーションして、所望の化合物を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。この化合物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
【０４９９】
中間体：
ａ）  tert−ブチル ３−（４−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ（２mL）中のtert−ブチル ３−（４−（１−（メトキシカルボニル）シクロプロピル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシラート（２３８mg、７１８μmol）の氷冷溶液に、ＴＨＦ中ＬＡＨ １Ｍの溶液（７１８μL、７１８μmol）を滴加した。溶液を０℃で１．２５時間撹拌し、次に半飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、そして層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、シリカゲルで処理し、そしてエバポレーションした。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステムを用いる４ｇカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を無色の油状物として与えた（０．１５１ｇ； ６９．３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４８．２ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０５００】
ｂ）  tert−ブチル ３−（４−（１−（メトキシカルボニル）シクロプロピル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシラート
生成物を方法Ａ７と同様にして、メチル １−（４−ブロモフェニル）シクロプロパン−１−カルボキシラート（CAS RN 638220-35-6）及びtert−ブチル ３−ブロモアゼチジン−１−カルボキシラート（CAS RN 1064194-10-0）から、無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７６．２ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０５０１】
ＢＢ５３
４−（アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール塩酸塩
生成物をＢ５２と同様にして、tert−ブチル ３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）アゼチジン−１−カルボキシラートから、淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１８８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０２】
中間体：
ａ）  tert−ブチル ３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート
生成物を方法Ａ７と同様にして、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（CAS RN 365427-30-1）及びtert−ブチル ３−ブロモアゼチジン−１−カルボキシラート（CAS RN 1064194-10-0）から、淡褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３２．１ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０５０３】
ＢＢ５４
３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピロリジン トリフルオロ酢酸
生成物をＢＢ２６、中間体ａと同様にして、tert−ブチル ３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピロリジン−１−カルボキシラートから、淡褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３２．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０４】
中間体：
ａ）  tert−ブチル ３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピロリジン−１−カルボキシラート
生成物をＢ１７、中間体ａと同様にして、tert−ブチル ３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，５−ジヒドロピロール−１−カルボキシラートから、淡黄色の油状物として得た（２００mg、６６．３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７６．５ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０５０５】
ｂ）  tert−ブチル ３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，５−ジヒドロピロール−１−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（２０mL）及び水（５mL）中のtert−ブチル ３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート（１ｇ、３．１５mmol、CAS RN 630121-86-7）及び４−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（９７３．５７mg、４．７３mmol、CAS RN 139301-27-2）、Ｎａ２ＣＯ３（６６８．１mg、６．３mmol）の溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（４６１．２４mg、０．６３０mmol）を加え、混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１２時間撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により精製して、所望の生成物を淡黄色の油状物として得た（３２０mg、３０．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７４．５ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０５０６】
ＢＢ５５
トリブチル−（３−クロロ−２−ピリジル）スタンナン
Ｎ２下、トルエン（２０mL）中の２−ブロモ−３−クロロピリジン（５７６．０mg、２．９９mmol、CAS RN 96424-68-9）の溶液に、ヘキサン中ｎ−ＢｕＬｉ ２．５Ｍ（１．３２mL、３．２９mmol）を−７８℃で滴加した。反応混合物を２時間撹拌し、続いてトリブチルスズクロリド（１０７１．７３mg、３．２９mmol、CAS RN 1461-22-9）加えた。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、室温まで温め、さらに１２時間撹拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃ１溶液（５０mL）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３０mL ３回）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１５mL）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物を淡黄色の油状物とした（１．１ｇ、９１．３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０７】
ＢＢ５６
６−（アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール塩酸塩
生成物をＢ５２と同様にして、tert−ブチル ３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）アゼチジン−１−カルボキシラートから、無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１８８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０８】
中間体：
ａ）  tert−ブチル ３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート
生成物を方法Ａ７と同様にして、６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（CAS RN 365427-30-1）及びtert−ブチル ３−ブロモアゼチジン−１−カルボキシラート（CAS RN 1064194-10-0）から、淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０９】
ＢＢ５７
（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピロリジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
生成物を方法Ａ４と同様にして得て、３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピロリジン ２，２，２−トリフルオロ酢酸を用いて、所望の生成物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１０】
中間体：
ａ）  ３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピロリジン トリフルオロ酢酸
生成物をＢＢ２６、中間体ａと同様にして、tert−ブチル ３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピロリジン−１−カルボキシラートから、淡褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３２．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１１】
ｂ）  tert−ブチル ３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピロリジン−１−カルボキシラート
生成物をＢ５４、中間体ａと同様にして得て、tert−ブチル ３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，５−ジヒドロピロール−１−カルボキシラートから、所望の生成物を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７６．５ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０５１２】
ｃ）  tert−ブチル ３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，５−ジヒドロピロール−１−カルボキシラート
生成物をＢ５４、中間体ｂと同様にして得て、３−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（CAS RN 179113-90-7）から、所望の生成物を淡褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７４．５ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０５１３】
ＢＢ５８
２−メチル−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アゼチジン ２，２，２−トリフルオロ酢酸
生成物をＢＢ２６、中間体ａと同様にして、tert−ブチル ２−メチル−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシラートから、粗生成物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１４】
中間体：
ａ）  tert−ブチル ２−メチル−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシラート
マイクロ波管を、ジオキサン（２．８７mL）中のtert−ブチル（Ｚ）−３−（２−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）ヒドラジンイリデン）−２−メチルアゼチジン−１−カルボキシラート（２６５．５mg、７１９μmol）及び（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（２２２mg、１．０８mmol、CAS RN 139301-27-2）の溶液を入れた。溶液に炭酸セシウム（３５１mg、１．０８mmol）を加えた。反応混合物（RM）をアルゴンで脱気し、バイアルを密封し、１１０Ｃに１８時間撹拌しながら加熱した。反応混合物を室温まで冷やした後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２mL）でクエンチし、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、所望の生成物を黄色の油状物として生成した（７１．１mg；２９．９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７６．２ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０５１５】
ｂ）  tert−ブチル （Ｚ）−３−（２−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）ヒドラジンイリデン）−２−メチルアゼチジン−１−カルボキシラート
ＤＭＳＯ ｄ６（５９３μL）中の４−メトキシベンゼンスルホノヒドラジド（１８０mg、８９０μmol、CAS RN1950-68-1）及びtert−ブチル ２−メチル−３−オキソアゼチジン−１−カルボキシラート（１６５mg、８９０μmol、CAS RN 1408076-36-7）の溶液を、１時間撹拌しながら６０Ｃで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、そして撹拌しているＨ２Ｏに注ぎ、白色の沈殿物が遊離した(liberating)。沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨに再溶解した。溶媒を真空中で除去して、所望の生成物を黄色の油状物として生成した（２６５．５mg；８０．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６８．３ ［Ｍ−Ｈ］−。
【０５１６】
ＢＢ５９
３−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）アゼチジン ４−メチルベンゼンスルホナート
生成物をＢＢ２８と同様にして、tert−ブチル ３−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）アゼチジン−１−カルボキシラートから、無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１７】
中間体：
tert−ブチル ３−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート
生成物を方法Ａ７と同様にして、６−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン（CAS RN 140896-85-1）から、無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４８．２ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０５１８】
ＢＢ６０
３−（３−クロロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ピロリジン  ４−メチルベンゼンスルホナート
生成物をＢＢ２８と同様にして、tert−ブチル ３−（３−クロロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートから、無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１９】
中間体：
ａ）  tert−ブチル ３−（３−クロロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ピロリジン−１−カルボキシラート
生成物を方法Ａ７と同様にして、１−ブロモ−３−クロロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンから、無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２４．１ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０５２０】
ｂ）  １−ブロモ−３−クロロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン
ＤＭＦ（３mL）中の３−ブロモ−５−クロロフェノール（３３０mg、１．５９mmol、CAS RN 56962-04-0）及び２，２，２−トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート（５５４mg、２．３９mmol）の溶液に、炭酸カリウム（４４０mg、３．１８mmol）を加え、混合物を５０℃で週末にかけて撹拌した。冷却後、反応混合物を水及びＥｔＯＡｃに注ぎ、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレーションして、所望の化合物を無色の油状物として与えた（０．４８４ｇ； １００％）。この化合物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
【０５２１】
ＢＢ６１
メチル ２−（４−（アゼチジン−３−イル）フェニル）−２−メチルプロパノアート ４−メチルベンゼンスルホナート
生成物をＢＢ２８と同様にして、tert−ブチル ３−（４−（１−メトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシラートから、無色のガム状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２２】
中間体：
tert−ブチル ３−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート
生成物を方法Ａ７と同様にして、メチル ２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパノアート（CAS RN 154825-97-5）から、淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７８．２ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０５２３】
ＢＢ６２
３−（３，５−ジクロロフェニル）ピロリジン ４−メチルベンゼンスルホナート
生成物をＢＢ２８と同様にして、tert−ブチル ３−（３，５−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートから、褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２４】
中間体：
tert−ブチル ３−（３，５−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラート
生成物を方法Ａ７と同様にして、１−ブロモ−３，５−ジクロロベンゼン（CAS RN 19752-55-7）から、無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６０．１ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０５２５】
ＢＢ６３
２−［４−（アゼチジン−３−イル）フェニル］−５−（２，２−ジメチルプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール２，２，２−トリフルオロ酢酸
生成物をＢＢ２６、中間体ａと同様にして、tert−ブチル ３−［４−［５−（２，２−ジメチルプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］アゼチジン−１−カルボキシラートから、淡褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７２．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２６】
中間体：
ａ）  tert−ブチル ３−［４−［５−（２，２−ジメチルプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］アゼチジン−１−カルボキシラート
生成物を方法Ａ７と同様にして、２−（４−ブロモフェニル）−５−（２，２−ジメチルプロピル）−１，３，４−オキサジアゾールから、淡褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７２．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２７】
ｂ）  ２−（４−ブロモフェニル）−５−（２，２−ジメチルプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール
トルエン（１０２mL）中の４−ブロモ−Ｎ’−（３，３−ジメチルブタノイル）ベンゾヒドラジド（５ｇ、１５．９６mmol）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（５．５ｇ、３１．９３mmol）を加え、次に１１０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳが反応を完了したことを示し、混合物を濃縮し、残留物をＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を淡黄色の固体として与えた（１ｇ、２１．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９５．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２８】
ｃ）  ４−ブロモ−Ｎ’−（３，３−ジメチルブタノイル）ベンゾヒドラジド
ＤＣＭ（５０mL）中の４−ブロモベンゾヒドラジド（５．０ｇ、２３．２５mmol、CAS RN 5933-32-4）及びＤＩＰＥＡ（１２．３９mL、６９．７５mmol）の溶液に、３，３−ジメチルブチリルクロリド（３．７６ｇ、２７．９mmol、ＣAS RN 7065-46-5）を０℃以下で加え、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。水層を、ＥｔＯＡｃ（２００mL、３回）及び水（１００mL、３回）で抽出した。分離した有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレーションして、所望の生成物を淡黄色の固体として与えた（７ｇ、９６．１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１５．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２９】
ＢＢ６４
３−（４−（tert−ブチル）−３−メトキシフェニル）アゼチジン ４−メチルベンゼンスルホナート
生成物をＢＢ２８と同様にして、tert−ブチル ３−（４−（tert−ブチル）−３−メトキシフェニル）アゼチジン−１−カルボキシラートから、粗製物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３０】
中間体：
tert−ブチル ３−（４−（tert−ブチル）−３−メトキシフェニル）アゼチジン−１−カルボキシラート
生成物を方法Ａ７と同様にして、４−ブロモ−１−（tert−ブチル）−２−メトキシベンゼン（CAS RN 30788-02-4）から、淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６４．２ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０５３１】
ＢＢ６５
５−（アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール ４−メチルベンゼンスルホナート
生成物をＢＢ２８と同様にして、tert−ブチル ３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシラートから、粗製物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１８８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３２】
中間体：
tert−ブチル ３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート
生成物を方法Ａ７と同様にして、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（CAS RN 465529-57-1）から、黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３３】
ＢＢ６６
３−（４−プロピルフェニル）アゼチジン ４−メチルベンゼンスルホナート
生成物をＢＢ２８と同様にして、tert−ブチル ３−（４−プロピルフェニル）アゼチジン−１−カルボキシラートから、粗製物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１７６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３４】
中間体：
tert−ブチル ３−（４−プロピルフェニル）アゼチジン−１−カルボキシラート
生成物を方法Ａ７と同様にして、１−ブロモ−４−プロピルベンゼン（CAS RN 588-93-2）から、淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２０．２ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０５３５】
ＢＢ６７
３−（４−（トリフルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アゼチジン ４−メチルベンゼンスルホナート
生成物をＢＢ２８と同様にして、tert−ブチル ３−（４−（トリフルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシラートから、粗製物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３６】
中間体：
tert−ブチル ３−（４−（トリフルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシラート
生成物を方法Ａ７と同様にして、４−ブロモ−１−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（CAS RN 933674-89-6）から、淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３０．１ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０５３７】
ＢＢ６８
３−［４−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］フェニル］アゼチジン ４−２，２，２−トリフルオロ酢酸
生成物をＢＢ２６、中間体ａと同様にして、tert−ブチル ３−［４−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］フェニル］アゼチジン−１−カルボキシラートから、黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３８】
中間体：
tert−ブチル ３−［４−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］フェニル］アゼチジン−１−カルボキシラート
生成物を方法Ａ７と同様にして、１−ブロモ−４−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ベンゼン（CAS RN 1594130-28-5）から、淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１６．１ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０５３９】
ＢＢ６９
３−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）フェニル］アゼチジン ２，２，２−トリフルオロ酢酸
生成物をＢＢ２６、中間体ａと同様にして、tert−ブチル ３−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）フェニル］アゼチジン−１−カルボキシラートから、黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４０】
中間体：
tert−ブチル ３−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）フェニル］アゼチジン−１−カルボキシラート
生成物を方法Ａ７と同様にして、１−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）ベンゼン（CAS RN 1225380-05-1）から、淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８８．１ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０５４１】
ＢＢ７０
３−［４−（アゼチジン−３−イル）フェニル］−５−（２，２−ジメチルプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール２，２，２−トリフルオロ酢酸
生成物をＢＢ２６、中間体ａと同様にして、tert−ブチル ３−［４−［５−（２，２−ジメチルプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル］アゼチジン−１−カルボキシラートから、淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７２．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４２】
中間体：
ａ）  tert−ブチル ３−［４−［５−（２，２−ジメチルプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル］アゼチジン−１−カルボキシラート
トルエン（６mL）中のtert−ブチル ３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニル］アゼチジン−１−カルボキシラート（７７０．０mg、２．６４mmol）及びＤＩＰＥＡ（１．４１mL、７．９３mmol）の溶液に、３，３−ジメチルブチリルクロリド（４２６．８８mg、３．１７mmol、CAS RN 7065-46-5）を０  以下で加え、混合物を２５℃で１０分間撹拌し、次に温度が８０℃になり、そして１２時間撹拌した。混合物をエバポレーションし、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製して、所望の生成物を淡褐色の油状物として与えた（６２０mg、６３．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１６．５ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０５４３】
ｂ）  tert−ブチル ３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニル］アゼチジン−１−カルボキシラート
エタノール（８mL）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（３４９．７１mg、５．０３mmol）の溶液に、水（２mL）中の炭酸ナトリウム（２６６．６９mg、２．５２mmol）を加え、２０℃で２５分間撹拌し、次にtert−ブチル ３−（４−シアノフェニル）アゼチジン−１−カルボキシラート（１０００．０mg、３．８７mmol、CAS RN 206446-41-5）を加え、混合物を９５℃で１２時間撹拌した。
【０５４４】
混合物を水で希釈し、真空下で濃縮してＥｔＯＨを除去し、残留物を、水（１００mL×３）を伴うＥｔＯＡｃ（１００mL）、次に飽和塩化ナトリウム（５０mL）に分配し、硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレーションして、所望の生成物を淡黄色の油状物として与えた（７７３mg、６８．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９２．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４５】
ＢＢ７１
（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）フェニル］アゼチジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
生成物を方法Ａ４と同様にして、３−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）フェニル］アゼチジン ２，２，２−トリフルオロ酢酸から、淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４６】
中間体：
ａ）  ３−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）フェニル］アゼチジン ２，２，２−トリフルオロ酢酸
生成物をＢＢ２６、中間体ａと同様にして、tert−ブチル ３−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）フェニル］アゼチジン−１−カルボキシラートから、淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４７】
ｂ）  tert−ブチル ３−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）フェニル］アゼチジン−１−カルボキシラート
生成物を方法Ａ７と同様にして、１−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）ベンゼン（CAS RN 1239611-43-8）から、無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９０．１ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０５４８】
ＢＢ７２
３−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）アゼチジン ４−メチルベンゼンスルホナート
生成物をＢＢ２８と同様にして、tert−ブチル ３−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）アゼチジン−１−カルボキシラートから、無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４９】
中間体：
tert−ブチル ３−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）アゼチジン−１−カルボキシラート
生成物を方法Ａ７と同様にして、４−ブロモ−２−メトキシ−１−メチルベンゼン（CAS RN 67868-73-9）から、淡褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２２．１ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０５５０】
ＢＢ７３
４−（（４−フルオロフェニル）（（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）ピペリジン塩酸塩
生成物をＢＢ１６と同様にして、tert−ブチル ４−（（４−フルオロフェニル）（（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラートから、無色の泡状物として得た（０．１９４ｇ； ９８．０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５１】
中間体：
tert−ブチル ４−（（４−フルオロフェニル）（（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
トルエン（１２．５mL）中のトリ−ｎ−ブチルホスフィン（３２７mg、３９９μL、１．６２mmol）及びアゾジカルボン酸ジピペリジド（４０８mg、１．６２mmol）の黄色の溶液に、tert−ブチル ４−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２５０mg、８０８μmol、CAS RN 160296-41-3）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。これが微黄色の溶液に導いた。１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール（２６８mg、１．６２mmol、CAS RN 119022-51-4）の添加が懸濁液を与えた。室温で７５分間撹拌した後、熱を導入した。６５℃で１９時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷やした。シリカゲルを加え、混合物をエバポレーションした。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配で溶離するＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）システムを用いる１２ｇのカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を無色のガム状物として得た（０．２３０ｇ； ６２．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５８．２ ［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
【０５５２】
ＢＢ７４
３−［１−［４−トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］アゼチジン
ＤＣＭ（０．６mL）中のtert−ブチル ３−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）アゼチジン−１−カルボキシラート（０．０４ｇ、０．１１６mmol）の溶液に、ＴＦＡ（０．１７８mL、２．３２mmol）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５mL）に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した（１０mL 各々）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗製の標記化合物を（０．０２５ｇ、８８％）を無色のガム状物として与えた； ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５３】
中間体：
tert−ブチル ３−［１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］アゼチジン−１−カルボキシラート
氷浴で０℃に冷却したＤＭＦ（５mL）中のtert−ブチル ３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシラート（０．１ｇ、０．５７７mmol）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％；０．０２３ｇ、０．５７７mmol）を加え、そして反応混合物をこの温度で１５分間撹拌した。次に、１−（１−ブロモエチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．１６１ｇ、０．６３５mmol、CAS RN 68120-42-3）を加え、混合物を室温まで放温し、そして撹拌を一晩続けた。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１５mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した（２０mL 各々）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物を、ｎ−ヘプタン中のＥｔＯＡｃ（０％〜７０％）の勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を（０．０４５ｇ、２２．６％）を無色のアモルファスのの固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９０．２ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０５５４】
ＢＢ７５
４−［１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］ピペリジン塩酸塩
生成物をＢＨ１と同様にして、中間体 工程においてtert−ブチル ４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（CAS RN 109384-19-2）、次に脱保護工程のためにＴＦＡ／ＤＣＭの代わりにＭｅＯＨ中４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサンの溶液を用いて、得た。無色の固体； ＭＳ（ＥＳＩ）：２７４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５５】
ＢＢ７６
５−（アゼチジン−３−イル）−２−メトキシ−ピリジン ４−メチルベンゼンスルホナート
生成物をＢＢ２８と同様にして、tert−ブチル ３−（６−メトキシピリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシラートを用いて、得た。無色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）＝１６５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５６】
中間体：
tert−ブチル ３−（６−メトキシピリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート
生成物をＢＢ３５、中間体と同様にして、（６−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（CAS RN 163105-89-3）を用い、無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）＝２６５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５７】
ＢＢ７７
３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アゼチジン ４−メチルベンゼンスルホナート
生成物をＢＢ２８と同様にして、tert−ブチル ３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アゼチジン−１−カルボキシラートを用いて、無色の固体として得た； ＭＳ（ＥＳＩ）＝２５２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５８】
中間体：
tert−ブチル ３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アゼチジン−１−カルボキシラート
生成物をＢＢ３５、中間体と同様にして、（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（CAS RN 870822-79-0）を用いて、無色の液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）＝２９６．１ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０５５９】
ＢＢ７８
（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−［３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アゼチジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
生成物を実施例１３２と同様にして、３−［３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アゼチジン ４−メチルベンゼンスルホナートを用いて、淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）＝４８０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６０】
中間体：
ａ）  ３−［３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アゼチジン ４−メチルベンゼンスルホナート
生成物をＢＢ２８と同様にして、tert−ブチル ３−［３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アゼチジン−１−カルボキシラートを用いて、無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）＝２９６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６１】
ｂ）  tert−ブチル ３−［３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アゼチジン−１−カルボキシラート
生成物をＢＢ３５、中間体と同様にして、（３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（MFCD22580724；Apollo Scientific）を用いて、無色の粘性油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）＝３４２．０ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０５６２】
ＢＢ７９
３−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アゼチジン ４−メチルベンゼンスルホナート
生成物をＢＢ２８と同様にして、tert−ブチル ３−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アゼチジン−１−カルボキシラートを用いて、得た。無色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：２２０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６３】
中間体：
tert−ブチル ３−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アゼチジン−１−カルボキシラート
生成物をＢＢ３７、中間体と同様にして、４−ブロモ−２−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いて、無色の粘性油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６４．１ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０５６４】
ＢＢ８０
（４ａＲ，８ａＳ）−６−［４−［（３，４−ジメトキシフェニル）−（２−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
ＤＭＦ（５mL）中の２−［（３，４−ジメトキシフェニル）−（４−ピペリジル）メチル］ピリジン（１０１mg、０．３２０mmol）、炭酸セシウム（９７mg、０．３０mmol）及び（４−ニトロフェニル）（４ａＲ，８ａＳ）−３−オキソ−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシラート（中間体ＢＢ１５ａ）（８０mg、０．２５mmol）の溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。溶液をブライン（１０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した（１０mL 各々）。合わせた有機層を真空下で濃縮して、残留物を与え、それを分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、（４ａＲ，８ａＳ）−６−［４−［（３，４−ジメトキシフェニル）−（２−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（６０mg、４９％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６５】
中間体：
ａ）  tert−ブチル ４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ（２００mL）中の４−ブロモベラトロール（１２．４ｇ、５７．３mmol）の−７８℃での溶液に、ブチルリチウム溶液（２８．６mL、７１．６mmol）を加え、溶液を−７８℃で１時間撹拌した。次に、tert−ブチル ４−［メトキシ（メチル）カルバモイル］ピペリジン−１−カルボキシラート（CAS Nr. 139290-70-3）（１３．０ｇ、４７．７mmol）を−７８℃で加え、撹拌を−７８℃で５時間続けた。溶液をブライン（２０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮して、残留物を与え、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、標記化合物を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７２．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５６６】
ｂ）  tert−ブチル ４−［Ｃ−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（ｐ−トリルスルホニルアミノ）カルボンイミドイル］ピペリジン−１−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（２００mL）中の４−メチルベンゼンスルホンヒドラジド（６．４０ｇ、３４．３mmol）及びtert−ブチル ４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１０．０ｇ、２８．６mmol）の溶液を、８０℃で２４時間撹拌した。反応溶液を真空下で濃縮して、残留物を与え、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、標記化合物（８．０ｇ、５４％）を淡黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４０．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５６７】
ｃ）  tert−ブチル ４−［（３，４−ジメトキシフェニル）−（２−ピリジル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（３７mL）中の２−ブロモピリジン（１．１１mL、１１．６mmol）、tert−ブチル ４−［Ｃ−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（ｐ−トリルスルホニルアミノ）カルボンイミドイル］ピペリジン−１−カルボキシラート（３．００ｇ、５．８mmol）、リチウム tert−ブトキシド（５５７mg、６．９５mmol）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（４０７mg、０．５８０mmol）の混合物を、Ｎ２下、９０℃で１６時間撹拌した。固体を濾別し、溶液をブライン（３０mL）に注ぎ、次にＥｔＯＡｃ（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、所望の化合物を無色の油状物として与えた（２８０mg、１２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６８】
ｄ）  ２−［（３，４−ジメトキシフェニル）−（４−ピペリジリデン）メチル］ピリジン
ＤＣＭ（１０mL）中のtert−ブチル ４−［（３，４−ジメトキシフェニル）−（２−ピリジル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキシラート（２８０mg、０．６８０mmol）及びトリフルオロ酢酸（０．５３mL、６．８２mmol）の溶液を、２５℃で４時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮して、標記化合物を無色の油状物として与えた（２００mg、９４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６９】
ｅ）  ２−［（３，４−ジメトキシフェニル）−（４−ピペリジル）メチル］ピリジン
ＤＭＦ（５mL）中の２−［（３，４−ジメトキシフェニル）−（４−ピペリジリデン）メチル］ピリジン（２００mg、０．６４０mmol）及びＰｄ／Ｃ（６９mg、０．０６０mmol）の溶液を、Ｈ２（７６０mmHg）下、２５℃で６時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮して、残留物を与え、それを分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、この化合物を無色の油状物として与えた（１５０mg、７１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７０】
ＢＢ８１
ｄ）  （４ａＲ，８ａＳ）−６−［４−［（３，４−ジメトキシフェニル）−（３−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
ＤＭＦ（５mL）中の３−［（３，４−ジメトキシフェニル）−（４−ピペリジル）メチル］ピリジン（１２６mg、０．４００mmol）、炭酸セシウム（１２２mg、０．３７０mmol）及び（４−ニトロフェニル）（４ａＲ，８ａＳ）−３−オキソ−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシラート（中間体ＢＢ１５ａ）（１００mg、０．３１０mmol）の溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。溶液をブライン（１０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮して、残留物を与え、それを分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、所望の化合物を白色の固体として与えた（８０mg、５２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７１】
中間体：
ａ）  tert−ブチル ４−［（３，４−ジメトキシフェニル）−（３−ピリジル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキシラート
ＤＭＦ（３０mL）中のtert−ブチル ４−［Ｃ−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（ｐ−トリルスルホニルアミノ）カルボンイミドイル］ピペリジン−１−カルボキシラート（中間体ｂ、実施例１１８／１１９）（２．００ｇ、３．８６mmol）、３−ブロモピリジン（０．５６mL、５．８mmol）、リチウム tert−ブトキシド（４６４mg、５．８mmol）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（２７１mg、０．３９０mmol）の混合物を、Ｎ２下、９０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液をブライン（５０mL）に注ぎ、次にＥｔＯＡｃ（２×４０mL）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮して、残留物を与え、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製した。tert−ブチル ４−［（３，４−ジメトキシフェニル）−（３−ピリジル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキシラートを無色の油状物として得た（６００mg、３８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７２】
ｂ）  ３−［（３，４−ジメトキシフェニル）−（４−ピペリジリデン）メチル］ピリジン トリフルオロ酢酸
ＤＣＭ（１０mL）中のtert−ブチル ４−［（３，４−ジメトキシフェニル）−（３−ピリジル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキシラート（６００mg、１．４６mmol）及びトリフルオロ酢酸（１．１３mL、１５mmol）の溶液を、２５℃で４時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮して、粗製の３−［（３，４−ジメトキシフェニル）−（４−ピペリジリデン）メチル］ピリジン（４５０mg、４９％、ＴＦＡ塩として）を褐色の油状物として与え、これを次の工程でそのまま用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７３】
ｃ）  ３−［（３，４−ジメトキシフェニル）−（４−ピペリジル）メチル］ピリジン
ＤＭＦ（１０mL）中の３−［（３，４−ジメトキシフェニル）−（４−ピペリジリデン）メチル］ピリジン（４５０mg、０．７１０mmol）とＰｄ／Ｃ（３８mg、０．０４０mmol）との混合物を、Ｈ２（７６０mmHg）下、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮して、残留物を与え、これを分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、所望の化合物を無色の油状物として与えた（２２０mg、９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７４】
ＢＢ８２
（４ａＲ，８ａＳ）−６−［４−［（３，４−ジメトキシフェニル）−（４−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
ＤＭＦ（４mL）中の４−［（３，４−ジメトキシフェニル）−（４−ピペリジル）メチル］ピリジン（１００mg、０．３２０mmol）、炭酸セシウム（９７mg、０．３０mmol）及び（４−ニトロフェニル）（４ａＲ，８ａＳ）−３−オキソ−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシラート（中間体ＢＢ１５ａ）（８０mg、０．２５mmol）の溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。溶液をブライン（１０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した（１０mL 各々）。合わせた有機層を真空下で濃縮して残留物を与え、これを分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、標記化合物を白色の固体として与えた（６０mg、４９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７５】
中間体：
ａ）  tert−ブチル ４−［（３，４−ジメトキシフェニル）−（４−ピリジル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキシラート
ＤＭＦ（３０mL）中の４−ブロモピリジン（０．５６mL、５．８mmol）、tert−ブチル ４−［Ｃ−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（ｐ−トリルスルホニルアミノ）カルボンイミドイル］ピペリジン−１−カルボキシラート（中間体ｂ、実施例１１８／１１９）（２．００ｇ、３．８６mmol）、リチウム tert−ブトキシド（４６４mg、５．８mmol）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（２７１mg、０．３９０mmol）の混合物を、Ｎ２下、９０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液をブライン（３０mL）に注ぎ、次にＥｔＯＡｃ（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮して、残留物を与え、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製した。tert−ブチル ４−［（３，４−ジメトキシフェニル）−（４−ピリジル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキシラート（４００mg、２５％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７６】
ｂ）  ４−［（３，４−ジメトキシフェニル）−（４−ピペリジリデン）メチル］ピリジン
ＤＣＭ（１５mL）中のtert−ブチル ４−［（３，４−ジメトキシフェニル）−（４−ピリジル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキシラート（４００mg、０．９７０mmol）及びトリフルオロ酢酸（０．７５mL、９．７mmol）の溶液を、２５℃で４時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮して、粗製の４−［（３，４−ジメトキシフェニル）−（４−ピペリジリデン）メチル］ピリジン（ＴＦＡ塩として；２５０mg、８３％）を褐色の油状物として与え、これを次の工程でそのまま用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７７】
ｃ）  ４−［（３，４−ジメトキシフェニル）−（４−ピペリジル）メチル］ピリジン
ＤＭＦ（６mL）中の４−［（３，４−ジメトキシフェニル）−（４−ピペリジリデン）メチル］ピリジン（２５０mg、０．８１０mmol）とＰｄ／Ｃ（４３mg、０．０４０mmol）との混合物を、Ｈ２（７６０mmHg）下、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮して、残留物を与え、それを分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、４−［（３，４−ジメトキシフェニル）−（４−ピペリジル）メチル］ピリジン（２００mg、７９％）を無色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７８】
ＢＢ８３
（４ａＲ，８ａＳ）−６−［４−［（３−メチルスルホニルフェニル）−（３−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
ピリジン（５．５mL）中の３−［（３−メチルスルホニルフェニル）−（４−ピペリジル）メチル］ピリジン（１１０mg、０．３３０mmol）、及び（４−ニトロフェニル）（４ａＲ，８ａＳ）−３−オキソ−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシラート（中間体ＢＢ１５ａ）（１６０mg、０．５００mmol）の溶液を、９０℃で１６時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮して、残留物を与え、それを分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、（４ａＲ，８ａＳ）−６−［４−［（３−メチルスルホニルフェニル）−（３−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（９５mg、６１％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７９】
中間体：
ａ）  tert−ブチル ４−［Ｎ−（ｐ−トリルスルホニルアミノ）−Ｃ−（３−ピリジル）カルボンイミドイル］ピペリジン−１−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（２００mL）中の４−メチルベンゼンスルホンヒドラジド（１．５４ｇ、８．２７mmol）及びtert−ブチル ４−（ピリジン−３−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（CAS Nr. 148148-35-0）（２．００ｇ、６．８９mmol）の溶液を、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、残留物を与え、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、tert−ブチル ４−［Ｎ−（ｐ−トリルスルホニルアミノ）−Ｃ−（３−ピリジル）カルボンイミドイル］ピペリジン−１−カルボキシラート（２．０ｇ、６３％）を淡黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０３．１ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０５８０】
ｂ）  tert−ブチル ４−［（３−メチルスルホニルフェニル）−（３−ピリジル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（３０mL）中の３−ブロモフェニルメチルスルホン（１．５４ｇ、６．５４mmol）、tert−ブチル ４−［Ｎ−（ｐ−トリルスルホニルアミノ）−Ｃ−（３−ピリジル）カルボンイミドイル］ピペリジン−１−カルボキシラート（２．００ｇ、４．３６mmol）、リチウム tert−ブトキシド（５２４mg、６．５４mmol）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（９１８mg、１．３１mmol）の溶液を、９０℃で１６時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（２０mL）で希釈し、次にＣｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜１：１）により精製して、tert−ブチル ４−［（３−メチルスルホニルフェニル）−（３−ピリジル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキシラート（４００mg、２１％）を淡黄色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８１】
ｃ）  tert−ブチル ４−［（３−メチルスルホニルフェニル）−（３−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
ＤＭＦ（１０mL）中のtert−ブチル ４−［（３−メチルスルホニルフェニル）−（３−ピリジル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキシラート（３５０mg、０．８２０mmol）とＰｄ／Ｃ（４３mg、０．４１０mmol）の混合物を、Ｈ２（７６０mmHg）下、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮して、残留物を与え、それを分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）により精製して、tert−ブチル ４−［（３−メチルスルホニルフェニル）−（３−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（８０mg、２３％）を無色の油状物として与え、そして出発物質を回収した（３００mg）。回収した出発物質を、上記と同じ条件を用いて水素化に再び付して、第２のバッチの生成物（１１０mg、３１％）を無色の油状物として生成した。総収量１９０mg（５４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７５．０ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０５８２】
ｄ）  ３−［（３−メチルスルホニルフェニル）−（４−ピペリジル）メチル］ピリジン
ＤＣＭ（４．４mL）中のtert−ブチル ４−［（３−メチルスルホニルフェニル）−（３−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（２２０．０mg、０．５１０mmol）及びトリフルオロ酢酸（０．２mL、２．５５mmol）の溶液を、２５℃で４時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮して、３−［（３−メチルスルホニルフェニル）−（４−ピペリジル）メチル］ピリジン（ＴＦＡ塩として；１６０mg、定量的）を無色の油状物として与え、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
【０５８３】
ＢＢ８４
（４ａＲ，８ａＳ）−６−［４−［（３−メチルスルホニルフェニル）−（４−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
ピリジン（６mL）中の４−［（３−メチルスルホニルフェニル）−（４−ピペリジル）メチル］ピリジン（１５０mg、０．４５０mmol）、及び（４−ニトロフェニル）（４ａＲ，８ａＳ）−３−オキソ−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシラート（中間体ＢＢ１５ａ）（２１９mg、０．６８０mmol）の溶液を、９０℃で１６時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮して残留物を与え、これを分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、（４ａＲ，８ａＳ）−６−［４−［（３−メチルスルホニルフェニル）−（４−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（６０mg、２６％）を無色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８４】
中間体：
ａ）  tert−ブチル ４−［Ｎ−（ｐ−トリルスルホニルアミノ）−Ｃ−（４−ピリジル）カルボンイミドイル］ピペリジン−１−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（１７０mL）中の４−メチルベンゼンスルホンヒドラジド（１．３１ｇ、７．０３mmol）及びtert−ブチル ４−（ピリジン−４−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（CAS Nr. 1334415-27-8）（１．７０ｇ、５．８５mmol）の溶液を、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して残留物を与え、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、tert−ブチル ４−［Ｎ−（ｐ−トリルスルホニルアミノ）−Ｃ−（４−ピリジル）カルボンイミドイル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１．６０ｇ、６０％）を淡黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８５】
ｂ）  tert−ブチル ４−［（３−メチルスルホニルフェニル）−（４−ピリジル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（３２mL）中の３−ブロモフェニルメチルスルホン（１．２３ｇ、５．２３mmol）、tert−ブチル ４−［Ｎ−（ｐ−トリルスルホニルアミノ）−Ｃ−（４−ピリジル）カルボンイミドイル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１．６０ｇ、３．４９mmol）、リチウム tert−ブトキシド（４１９mg、５．２３mmol）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（７３５mg、１．０５mmol）の溶液を、９０℃で１６時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（５mL）で希釈し、次にCeliteに通して濾過した。濾液を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜１：１）により精製して、tert−ブチル ４−［（３−メチルスルホニルフェニル）−（４−ピリジル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキシラート（４２０mg、２８％）を無色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８６】
ｃ）  tert−ブチル ４−［（３−メチルスルホニルフェニル）−（４−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
ＤＭＦ（６．４mL）中のtert−ブチル ４−［（３−メチルスルホニルフェニル）−（４−ピリジル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキシラート（３２０mg、０．７５０mmol）とＰｄ／Ｃ（７９５mg、０．７５０mmol）との混合物を、Ｈ２（７６０mmHg）下、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮して、tert−ブチル ４−［（３−メチルスルホニルフェニル）−（４−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（２８０mg、８７％）を無色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８７】
ｄ）  ４−［（３−メチルスルホニルフェニル）−（４−ピペリジル）メチル］ピリジン
ＤＣＭ（６mL）中のtert−ブチル ４−［（３−メチルスルホニルフェニル）−（４−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（２８０mg、０．６５０mmol）及びトリフルオロ酢酸（０．２５mL、３．２mmol）の溶液を、２５℃で４時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮して残留物を与え、これを分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）により精製して、４−［（３−メチルスルホニルフェニル）−（４−ピペリジル）メチル］ピリジン（１５０mg、６１％）を無色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８８】
ＢＢ８５
（４ａＲ，８ａＳ）−６−［４−［（３−メチルスルホニルフェニル）−（２−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
水（５mL）及びＭｅＣＮ（５mL）中のオキソン（２５６mg、０．４２０mmol）及び（４ａＲ，８ａＳ）−６−［４−［（３−メチルスルファニルフェニル）−（２−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（１００mg、０．２１０mmol）の溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。溶液を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮して、残留物を与え、それを分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、（４ａＲ，８ａＳ）−６−［４−［（３−メチルスルホニルフェニル）−（２−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（６０mg、５６％）を無色の油状物として生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８９】
中間体：
ａ）  tert−ブチル ４−［ヒドロキシ−（３−メチルスルファニルフェニル）−（２−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ（３０mL）中の３−ブロモチオアニソール（１．００mg、４．９２mmol）の−７８℃の溶液に、ブチルリチウムの溶液（２．３６mL、５．９１mmol）を０．５時間かけて加えた。次に、tert−ブチル ４−（ピリジン−２−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（CAS Nr. 416852-19-2）（１．４３ｇ、４．９２mmol）を加え、撹拌を−７８℃で４．５時間続けた。溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０mL）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮して、残留物を与え、これを分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、tert−ブチル ４−［ヒドロキシ−（３−メチルスルファニルフェニル）−（２−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１．４０ｇ、６９％）を無色の油状物として生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９０】
ｂ）  ２−［クロロ−（３−メチルスルファニルフェニル）−（４−ピペリジル）メチル］ピリジン
Ｔｏｌ（５mL）中のtert−ブチル ４−［ヒドロキシ−（３−メチルスルファニルフェニル）−（２−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（３００mg、０．７２０mmol）、二塩化硫黄（sulfurous dichloride）（８６mg、０．７２mmol）の混合物を、Ｎ２下、２５℃で６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、２−［クロロ−（３−メチルスルファニルフェニル）−（４−ピペリジル）メチル］ピリジン（２２０mg、９１％）を黄色の固体として与え、これを次の工程で粗物質として用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９１】
ｃ）  ２−［（３−メチルスルファニルフェニル）−（４−ピペリジル）メチル］ピリジン
ＭｅＯＨ（６mL）中の２−［クロロ−（３−メチルスルファニルフェニル）−（４−ピペリジル）メチル］ピリジン（２２０mg、０．６６０mmol）、塩化アンモニウム（３５mg、０．６６mmol）及び亜鉛（２３８mg、３．６４mmol）の混合物を、２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮して残留物を与え、それを分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）により精製して、２−［（３−メチルスルファニルフェニル）−（４−ピペリジル）メチル］ピリジン（１６０mg、８１％）を無色の油状物として生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９２】
ｄ）  （４ａＲ，８ａＳ）−６−［４−［（３−メチルスルファニルフェニル）−（２−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
ピリジン（１０mL）中の２−［（３−メチルスルファニルフェニル）−（４−ピペリジル）メチル］ピリジン（１６０mg、０．５４０mmol）及び（４−ニトロフェニル）（４ａＲ，８ａＳ）−３−オキソ−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシラート（中間体ＢＢ１５ａ）（２０７mg、０．６４０mmol）の溶液を、９０℃で１６時間撹拌した。溶液を濾過し、真空下で濃縮して残留物を与え、これを分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、（４ａＲ，８ａＳ）−６−［４−［（３−メチルスルファニルフェニル）−（２−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（２００mg、７８％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９３】
ＢＢ８６
３−［フェニル（４−ピペリジル）メチル］ピリダジン塩酸塩
ＤＣＭ（３mL）中のtert−ブチル ４−［フェニル（ピリダジン−３−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１５０mg、０．４２０mmol）及びトリフルオロ酢酸（０．１mL、１．３mmol）の溶液を、２５℃で４時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮して残留物を与え、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）により精製して、３−［フェニル（４−ピペリジル）メチル］ピリダジン（ＨＣｌ塩として、７０mg、定量的）を灰色の固体として生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９４】
中間体：
tert−ブチル ４−（クロロ−フェニル−ピリダジン−３−イル−メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ（６mL）中のtert−ブチル ４−（ピリダジン−３−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（CAS Nr. 2044281-15-2）（２５０mg、０．８６０mmol）及びフェニルマグネシウムブロミド（３Ｍ、０．３４mL、１．０３mmol）の溶液を、Ｎ２下、０℃で３時間撹拌した。溶液をブライン（２０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０mL）で抽出した。有機層を真空下で濃縮して残留物を与え、それを分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、tert−ブチル ４−（ヒドロキシ−フェニル−ピリダジン−３−イル−メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２００mg、６３％）を灰色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１４．１ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０５９５】
tert−ブチル ４−（クロロ−フェニル−ピリダジン−３−イル−メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Ｔｏｌ（１０mL）中のtert−ブチル ４−（ヒドロキシ−フェニル−ピリダジン−３−イル−メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２００mg、０．５２０mmol）と二塩化硫黄（３０６mg、２．５９mmol）との混合物を、２５℃で６時間撹拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮して、tert−ブチル ４−（クロロ−フェニル−ピリダジン−３−イル−メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２００mg、９９％）を黄色の固体として与え、それを次の工程で粗物質として用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１０．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５９６】
tert−ブチル ４−［フェニル（ピリダジン−３−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
ＭｅＯＨ（４．７mL）中のtert−ブチル ４−（クロロ−フェニル−ピリダジン−３−イル−メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２００mg、０．５２mmol）、塩化アンモニウム（２８mg、０．５２mmol，）及び亜鉛（１８５mg、２．８４mmol）の溶液を、２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して残留物与え、これを分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、tert−ブチル ４−［フェニル（ピリダジン−３−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１５０mg、８２％）を黄色の固体として生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９８．１ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０５９７】
ＢＢ８７
３−［４−（３−フルオロプロピル）フェニル］アゼチジン
ＤＣＭ（２mL）中のtert−ブチル ３−［４−（３−フルオロプロピル）フェニル］アゼチジン−１−カルボキシラート（８０mg、０．２７mmol）及びトリフルオロ酢酸（０．０７mL、０．８５mmol）の溶液を、２５℃で４時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、３−［４−（３−フルオロプロピル）フェニル］アゼチジン（４０mg、７６％）を無色の油状物として与え、これを次の工程でそのまま用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９８】
中間体：
ａ）  ２−［４−（３−フルオロプロピル）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
１，４−ジオキサン（４０mL）中の１−ブロモ−４−（３−フルオロプロピル）ベンゼン（CAS Nr. 168104-62-9）（１．００ｇ、４．６１mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．３４ｇ、９．２１mmol）、［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２］・ＣＨ２Ｃｌ２（３７６mg、０．４６０mmol）及びＫＯＡｃ（１．３５ｇ、１３．８mmol）の溶液を、Ｎ２下、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して残留物を与え、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製して、２−［４−（３−フルオロプロピル）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．２ｇ、９９％）を無色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９９】
ｂ）  ［４−（３−フルオロプロピル）フェニル］ボロン酸
Ｈ２Ｏ（１２mL）及びアセトン（６０mL）中の２−［４−（３−フルオロプロピル）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６００mg、２．２７mmol）の溶液に、ＨＣｌ（１Ｍ、１mL）を加えた。溶液を２５℃で１６時間撹拌した。溶液をブライン（４０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮して、［４−（３−フルオロプロピル）フェニル］ボロン酸（３００mg、７３％）を淡黄色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 8.19 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.37 (d, J=7.8 Hz, 2H), 4.52 (dt, J=47.2, 5.9 Hz, 2H), 2.87 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.16 - 2.02 (m, 2H)。
【０６００】
ｃ）  tert−ブチル ３−［４−（３−フルオロプロピル）フェニル］アゼチジン−１−カルボキシラート
２−プロパノール（４mL）中の［４−（３−フルオロプロピル）フェニル］ボロン酸（１４５mg、０．７９０mmol）、tert−ブチル ３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシラート（CAS Nr. 254454-54-1）（１５０mg、０．５３０mmol）、ヨウ化ニッケル（II）（９９mg、０．３２mmol）（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール（３７mg、０．３２mmol）及びナトリウム ビス（トリメチルシリル）アミド（１．０６mL、１．０６mmol）の溶液を、密封管中、８０℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮して残留物を与え、これを分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、tert−ブチル ３−［４−（３−フルオロプロピル）フェニル］アゼチジン−１−カルボキシラート（８２mg、４６％）を無色の油状物として生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３８．１ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０６０１】
ＢＢ８８
２−（アゼチジン−３−イル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール
化合物tert−ブチル ３−［［（２，４−ジクロロベンゾイル）アミノ］カルバモイル］アゼチジン−１−カルボキシラート（８００．０mg、２．０６mmol）を、ポリリン酸（５mL）に懸濁し、混合物を１８０℃で２時間撹拌した。混合物を氷アンモニア（１００mL）に注ぎ、１０分間撹拌し、次にＥｔＯＡｃで３回抽出し（１００mL 各々）、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残留物を、逆フラッシュカラムクロマトグラフィー（０．１％ ｖ／ｖ ＦＡ）により精製して、所望の生成物を（１３０mg、１７％）を淡褐色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７０．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０２】
中間体：
tert−ブチル ３−［［（２，４−ジクロロベンゾイル）アミノ］カルバモイル］アゼチジン−１−カルボキシラート
ＤＭＦ（２０mL）中の１−Boc−アゼチジン−３−カルボン酸（４９０．６８mg、２．４４mmol、CAS RN 142253-55-2）及び２，４−ジクロロベンズヒドラジド（５００．０mg、２．４４mmol、CAS RN 5814-06-2）、ＤＩＰＥＡ（１．２７mL、７．３２mmol）の溶液に、Ｔ３Ｐ（１１２２．４２mg、４．８８mmol、ＥｔＯＡｃ中５０％）を加え、混合物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０mL）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（１００mL）及びブラインで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレーションして、粗生成物（８００mg、８４．５％）を淡褐色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３２．４ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０６０３】
ＢＢ８９
３−（アゼチジン−３−イル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）ピラゾール、トリフルオロ酢酸塩
ＤＣＭ（５mL）中のtert−ブチル ３−［１−（２，４−ジクロロフェニル）ピラゾール−３−イル］アゼチジン−１−カルボキシラート（３５０．０mg、０．９５０mmol）の溶液に、ＴＦＡ（１．０mL、０．９５０mmol）を加え、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮して、所望の生成物を黄色の油状物として与えた（３５０mg、９６．４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０４】
中間体：
ａ）  tert−ブチル ３−［メトキシ（メチル）カルバモイル］アゼチジン−１−カルボキシラート
ＤＣＭ（２００mL）中の１−ＢＯＣ−アゼチジン−３−カルボン酸（１０．０ｇ、４９．７mmol、CAS RN 142253-55-2）の溶液に、ＣＤＩ（８．０６ｇ、４９．７mmol）を加え、混合物を２０℃で１時間撹拌し、次にＴＥＡ（１３．８５mL、９９．３９mmol）及びＯ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン ＨＣｌ塩（５．８２ｇ、５９．６４mmol、CAS RN 6638-79-5）を加え、混合物を２０℃で１５時間撹拌し、次に混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を淡黄色の油状物として与え（１２ｇ）、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
【０６０５】
ｂ）  tert−ブチル ３−アセチルアゼチジン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ（３０mL）中のtert−ブチル ３−［メトキシ（メチル）カルバモイル］アゼチジン−１−カルボキシラート（１０００．０mg、４．０９mmol）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ／ＴＨＦ（１．７７mL、３Ｍ）を０℃で加え、混合物を２０℃で２時間撹拌し、次に混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０mL ３回）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、所望の生成物を淡黄色の油状物として与えた（８１０mg、９９．３％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 4.05 (br d, J=7.4 Hz, 4H), 3.48 - 3.34 (m, 1H), 2.18 (d, J=2.0 Hz, 2H), 1.44 (d, J=2.0 Hz, 9H)。
【０６０６】
ｃ）  tert−ブチル ３−［（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エノイル］アゼチジン−１−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール（１０．０mL）中のtert−ブチル ３−アセチルアゼチジン−１−カルボキシラート（５００．０mg、２．５１mmol）の溶液を、１１０℃で１２時間撹拌し、混合物を濃縮して、標記化合物を黄色の油状物として与えた（６４０mg、２．５２mmol）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９９．２ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０６０７】
ｄ）  tert−ブチル ３−［１−（２，４−ジクロロフェニル）ピラゾール−３−イル］アゼチジン−１−カルボキシラート
ＥｔＯＨ（３０mL）中のtert−ブチル ３−［（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エノイル］アゼチジン−１−カルボキシラート（５００．０mg、１．９７mmol）及び２，４−ジクロロベンゾヒドラジド塩酸塩（４７４．７８mg、１．９７mmol）の溶液を、８０℃で１２時間撹拌し、混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜３：１）により精製して、所望の生成物を（４５０mg、６２．２％）を黄色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０８】
ＢＢ９０
３−［４−（２，２−ジメチルプロピル）フェニル］アゼチジン、トリフルオロ酢酸塩
ＤＣＭ（１０mL）中のtert−ブチル ３−［４−（２，２−ジメチルプロピル）フェニル］アゼチジン−１−カルボキシラート（５００．０mg、１．６５mmol）の溶液に、ＴＦＡ（２．０mL）を加え、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗生成物を淡黄色の油状物として与えた（５２０mg）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０９】
中間体：
ａ）  １−ブロモ−４−（２，２−ジメチルプロピル）ベンゼン
酢酸（１０mL）中の２，２−ジメチルプロピルベンゼン（５００．０mg、３．３７mmol、CAS RN 1007-26-7）の溶液に、臭素（０．１７mL、３．３７mmol）を加えた。混合物を暗所で２０℃で１２時間撹拌し、次に混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（３０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した（１０mL 各々）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗生成物を淡黄色の油状物として与えた（６００mg、７８．３％）、それをさらに精製することなく次の工程で用いた。
【０６１０】
ｂ）  tert−ブチル ３−［４−（２，２−ジメチルプロピル）フェニル］アゼチジン−１−カルボキシラート
撹拌子を備えた４０mLのバイアルに、tert−ブチル ３−ブロモアゼチジン−１−カルボキシラート（５１９．７５mg、２．２mmol、CAS RN 1064194-10-0）、１−ブロモ−４−（２，２−ジメチルプロピル）ベンゼン（５００．０mg、２．２mmol）、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｂｐｙ）ＰＦ６（２４．６８mg、０．０２０mmol、CAS RN 870987-63-6）、ＮｉＣｌ２--グリム（２．４２mg、０．０１０mmol、CAS RN 29046-78-4）、４−tert−ブチル−２−（４−tert−ブチル−２−ピリジル）ピリジン（３．５４mg、０．０１０mmol、CAS RN 69641-93-6）、ビス（トリメチルシリル）シリル−トリメチル−シラン（５４７．３７mg、２．２mmol、CAS RN 1873-77-4）及びＮａ２ＣＯ３（４６６．６３mg、４．４mmol）、次にＤＭＥ（２０mL）を加えた。バイアルを密封し、窒素下に置いた。反応混合物を撹拌し、反応温度を２５℃で１４時間保持するための冷却ファンを備えた３４Ｗの青色ＬＥＤランプ（７cmの距離）で照射した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、逆フラッシュ（０．１％ ｖ／ｖＦＡ）により精製して、所望の生成物を（５００mg、７４．８％）を淡黄色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４８．２ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０６１１】
ＢＢ９１
（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アゼチジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
（４ａＲ，８ａＳ）−６−［３−（４−ブロモフェニル）アゼチジン−１−カルボニル］−４，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（２００．０mg、０．５１０mmol、実施例１１０）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ（３５．５６mg、０．０５０mmol）の溶液に、酢酸カリウム（１４９．３６mg、１．５２mmol）及びビス（ピナコラト）ジボロン（１９３．２３mg、０．７６０mmol）を加え、反応混合物を窒素でパージし、９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して黄色の残留物を得、これを逆フラッシュクロマトグラフィー（０．１％ ｖ／ｖ ＦＡ）により精製して、所望の生成物を（１４０mg、０．３２０mmol、６２．５％）を淡黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１２】
ＢＢ９２
２−ブロモ−Ｎ−エチル−５−メチル−ベンズアミド
ＤＭＦ（１０mL）中の２−ブロモ−５−メチル安息香酸（５００．０mg、２．３３mmol、CAS RN 6967-82-4）及びＨＯＢＴ（５３４．１１mg、３．４９mmol）、ＥＤＣＩ（５４１．４３mg、３．４９mmol）及びＤＩＰＥＡ（１．２１mL、６．９８mmol）の溶液に、エチルアミン塩酸塩（２２７．５１mg、２．７９mmol）を加え、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。次に、混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した（２０mL 各々）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、所望の生成物を淡黄色の固体として与えた（４５０mg、７９．９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１３】
ＢＢ９３
アゼチジン−３−イルビス（４−フルオロフェニル）メタノール
アルゴン下、還流コンデンサーを備えた乾燥した１００mLの２口丸底フラスコに、ＴＨＦ（１８．６mL）及び１−（tert−ブチル）３−メチル アゼチジン−１，３−ジカルボキシラート（８００mg、７４６μL、３．７２mmol、CAS RN 610791-05-4）を入れた。混合物をアルゴンで５分間パージし、０℃まで冷却した。次に、（４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミド、ＴＨＦ中０．８Ｍ溶液（１８．６mL、１４．９mmol）を１０分かけて加えた。添加完了後、反応混合物を１７時間、８５℃（油浴）まで加熱した。反応物を水（５mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０mL）で希釈し、得られたスラリーを１５分間撹拌した。水を加え、混合物を、水相が無色の溶液になるまで２Ｍ ＨＣｌ（２０mL）で酸性化した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１００mL）で抽出した。ｐＨを７に調整し、水相をＥｔＯＡｃで４回抽出した。合わせた有機層を約５０mLに濃縮した。沈殿物を形成し、フラスコを４℃まで冷却した。沈殿物を濾過し、白色の固体を少量のＥｔＯＡｃで洗浄して、標記化合物を生成した（３１７mg、３１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１４】
ＢＢ９４
３−（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）アゼチジン ２，２，２−トリフルオロ酢酸
トリフルオロ酢酸（４００mg、２７０μL、３．５１mmol）を、ＤＣＭ（１．０３mL）中のtert−ブチル ３−（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）アゼチジン−１−カルボキシラート（７８．４mg、２０６μmol）の溶液に加え、溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、この化合物を淡黄色の油状物として与えた（１３４mg、１００％）。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１５】
中間体
tert−ブチル ３−（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）アゼチジン−１−カルボキシラート
ＤＣＭ（１２．７mL）中の２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノール（５００mg、３４０μL、２．５４mmol）、tert−ブチル ３−（１−ヒドロキシエチル）アゼチジン−１−カルボキシラート（５１２mg、２．５４mmol、CAS RN 1138331-90-4）及びトリフェニルホスフィン（７３４mg、２．８mmol）の溶液に、ＤＩＡＤ（５６６mg、５４４μL、２．８mmol）を０℃で滴加し、反応物を０℃で１０分間、そして室温で６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０mL）の添加によりクエンチした。相を分離し、水相をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして４℃で４日間保存した。粗生成物を濃縮乾固し、Isolute（登録商標）に固定化し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０〜３０％の勾配で溶離する）により精製して、標記化合物を微油状物として与えた（４９７mg、４８．９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２４．１ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０６１６】
ＢＢ９５
４−（１−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン塩酸塩
塩酸（ジオキサン中４Ｍ）（１７４μL、６９５μmol）を、ジオキサン（４３５μL）中のtert−ブチル ４−（１−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１７．９mg、４３．５μmol）の溶液に加え、溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、所望の化合物を淡黄色の油状物として与えた（１５mg、９５％）。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１７】
中間体
ａ）  tert−ブチル ４−（１−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Tert−ブチル ４−（２，２，２−トリフルオロ−１−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１２６mg、３０３μmol）、２−クロロ−４−フルオロフェノール（４８．９mg、３６．４μL、３３４μmol）及び炭酸セシウム（１０９mg、３３４μmol）を、ＤＭＦ（１．５２mL）に懸濁し、室温で２０時間撹拌した。次に、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残留物をIsolute（登録商標）に固定化し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０〜３０％の勾配）により精製して、標記化合物を無色の油状物として与えた（２０mg、１５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５６．１ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０６１８】
ｂ）  Tert−ブチル ４−（２，２，２−トリフルオロ−１−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
マイクロ波バイアルに、tert−ブチル ４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１００mg、３５３μmol、CAS RN 184042-83-9）を入れた。バイアルをアルゴン下に置き、ＤＣＭ（１．７６mL）を加え、そして０℃まで冷却した。ピリジン（３３．５mg、３４．３μL、４２４μmol）を加え、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１１０mg、６５．６μL、３８８μmol）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次に水でクエンチした。混合物を分離し、有機相を水で洗浄し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、所望の化合物を黄色の油状物として与えた（１２６mg、８５．９％）。この化合物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
【０６１９】
ＢＢ９６
３−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）アゼチジン
ＭｅＯＨ（７７７μL）中の３−（ビス（４−フルオロフェニル）メチレン）アゼチジン（２０mg、７７．７μmol）の溶液を排気し、アルゴンで５回逆充填した。アルゴン雰囲気下、Ｐｄ−Ｃ（４．１４mg、３．８９μmol）を加え、雰囲気を水素に３回代えた。反応物を水素雰囲気（バルーン）下、１barで１９時間撹拌した。雰囲気をアルゴンに代え、反応混合物をDicaliteのパッドで濾過した。フィルターケーキをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して、所望の化合物を黄色の固体として与えた（２０．１mg、９４．７％）、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２０】
中間体
３−（ビス（４−フルオロフェニル）メチレン）アゼチジン
ＤＣＭ（２．２２mL）中のアゼチジン−３−イルビス（４−フルオロフェニル）メタノール（２４４mg、８８６μmol、ＢＢ９３）の懸濁液に、ＴＦＡ（２．２２mL）を加え、混合物を３．５時間撹拌した。これが均質な溶液を与えた。反応物を蒸発乾固した。得られた残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回、次にブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。濾液を真空中で濃縮乾固し、残留物をＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタンでトリチュレートし、そして濾過した。これが標記化合物を白色の固体として与えた（２０mg、８．３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２１】
ＢＢ９７
３−（１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）アゼチジン ２，２，２−トリフルオロ酢酸
ＤＣＭ（１mL）中のtert−ブチル ３−（１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）アゼチジン−１−カルボキシラート（９３mg、２５６μmol）の溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（４６７mg、３１６μL、４．１mmol）を加え、反応物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、所望の化合物を無色の油状物として与えた（１１２．８mg、９９％）、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２２】
中間体
ａ）  tert−ブチル ３−（１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）アゼチジン−１−カルボキシラート
ＤＣＭ（２．８mL）中の２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェノール（１００mg、６９．９μL、CAS RN 77227-78-2）、tert−ブチル ３−（１−ヒドロキシエチル）アゼチジン−１−カルボキシラート（１１２mg、５５５μmol、CAS RN 1138331-90-4）及びトリフェニルホスフィン（１６０mg、６１１μmol）の溶液に、ＤＩＡＤ（１２４mg、１１９μL、６１１μmol）を滴加し、反応物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチした。相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をIsoluteに固定化し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０〜２０％の勾配）により精製して、所望の化合物を無色の油状物として与えた（９３mg、４３．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０８．１ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０６２３】
ＢＢ９８
３−（１−（４−トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）アゼチジン ２，２，２−トリフルオロ酢酸
ＢＢ９７と同様にして、ＢＢ９８を４−（トリフルオロメチル）フェノール及びtert−ブチル ３−（１−ヒドロキシエチル）アゼチジン−１−カルボキシラートから生成した。この化合物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
【０６２４】
ＢＢ９９
（Ｓ又はＲ）−４−（（４−フルオロフェニル）（３−メトキシフェニル）メチル）ピペリジン
ＭｅＯＨ（５mL）中の４−［（４−フルオロフェニル）−（３−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン（７６０mg、２．５４mmol）の溶液を、ＳＦＣ分離により精製して、４−［（Ｓ又はＲ）−（４−フルオロフェニル）−（３−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン（１２８mg、０．４３mmol、１７％）を淡黄色の半固体として与えた； ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３００．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；及び４−［（Ｒ又はＳ）−（４−フルオロフェニル）−（３−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン（１７０mg、０．５７mmol、２２％）を淡黄色の半固体として与えた； ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３００．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２５】
中間体
ａ）  tert−ブチル ４−［（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）（３−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ（４０mL）中の３−ブロモアニソール（４８７mg、２．６mmol）の溶液に、ブチルリチウム（１．５mL、３．７５mmol、２．５Ｍ）を−７８℃で加えた。１時間撹拌した後、tert−ブチル ４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（CAS RN 160296-40-2；８００mg、２．６mmol）を、混合物に加え、撹拌を−７８℃で１時間続けた。次に、反応物を２５℃まで温め、さらに１３時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、５０mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００mL）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、所望の化合物（１１００mg、６３％）を黄色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３８．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０６２６】
ｂ）  ４−［（４−フルオロフェニル）（３−メトキシフェニル）メチレン］ピペリジン トリフルオロ酢酸
ＤＣＭ（１０mL）中のtert−ブチル ４−［（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）（３−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１．１ｇ、１．６４mmol）及びトリフルオロ酢酸（５．０mL、６５mmol）の溶液を、２５℃で５時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０mL）に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３（水溶液、１０％、５０mL）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた油状物を、分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＴＦＡ）により精製して、４−［（４−フルオロフェニル）（３−メトキシフェニル）メチレン］ピペリジン（ＴＦＡ塩、４３０mg、３９％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２７】
ｃ）  ４−［（４−フルオロフェニル）（３−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ（１０mL）中の４−［（４−フルオロフェニル）（３−メトキシフェニル）メチレン］ピペリジン（４１０mg、１．３８mmol）及びＰｄ／Ｃ（１００mg、１．３８mmol）の溶液を、Ｈ２（７６０mmHg）下、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をCeliteに通して濾過し、次に真空下で濃縮して、４−［（４−フルオロフェニル）（３−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン（ＴＦＡ塩、２６０mg、５９％）を黄色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３００．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２８】
ＢＢ１００
（Ｒ又はＳ）−４−（（４−フルオロフェニル）（３−メトキシフェニル）メチル）ピペリジン
ＭｅＯＨ（５mL）中の４−［（４−フルオロフェニル）−（３−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン（ＢＢ９９、中間体ｃ、７６０mg、２．５４mmol）の溶液を、ＳＦＣ分離により精製して、４−［（Ｓ又はＲ）−（４−フルオロフェニル）−（３−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン（１２８mg、１７％）を淡黄色の半固体として与えた； ＬＣＭＳ：３００．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；及び４−［（Ｒ又はＳ）−（４−フルオロフェニル）−（３−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン又は４−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−（３−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン（１７０mg、２２％）を淡黄色の半固体として与えた； ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３００．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２９】
ＢＢ１０１
（Ｓ又はＲ）−４−（（３−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）ピペリジン
ＭｅＯＨ（５mL）中の４−［（３−メトキシフェニル）−フェニル−メチル］ピペリジン（９６０mg、３．４１mmol）の溶液を、添加剤としてＴＦＡを用いて分取ＨＰＬＣにより精製して、４−［−（３−メトキシフェニル）−フェニル−メチル］ピペリジンをそのＴＦＡ塩として与えた（１２６０mg）。４−［−（３−メトキシフェニル）−フェニル−メチル］ピペリジンＴＦＡ塩（１２６０mg）を、ＳＦＣ分離により精製して、（Ｓ又はＲ）−４−（（３−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）ピペリジン（４４３mg、４５％）を淡黄色の固体として与えた； ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；及び（Ｒ又はＳ）−４−（（３−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）ピペリジン（３８３mg、３９％）を黄色の固体として与えた； ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３０】
中間体
４−（（３−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）ピペリジン
標記化合物を、中間体１−［（４−フルオロフェニル）−フェニル−メチル］ピペラジン（CAS RN 27064-89-７）と同様にして調製し、３−ブロモアニソール及びtert−ブチル ４−ベンゾイルピペリジン−１−カルボキシラート（CAS RN 922504-27-6）から出発して、標記化合物を淡黄色の半固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３１】
ＢＢ１０２
（Ｒ又はＳ）−４−（（３−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）ピペリジン
ＭｅＯＨ（５mL）中の４−［（３−メトキシフェニル）−フェニル−メチル］ピペリジン（ＢＢ１０１、中間体、９６０mg、３．４１mmol）の溶液を、添加剤としてＴＦＡを用いて分取ＨＰＬＣにより精製して、４−［−（３−メトキシフェニル）−フェニル−メチル］ピペリジンをそのＴＦＡ塩として与えた（１２６０mg）。４−［−（３−メトキシフェニル）−フェニル−メチル］ピペリジン ＴＦＡ塩（１２６０mg）を、ＳＦＣ分離により精製して、（Ｓ又はＲ）−４−（（３−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）ピペリジン（４４３mg、４５％）を淡黄色の固体として与えた； ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；及び（Ｒ又はＳ）−４−（（３−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）ピペリジン（３８３mg、３９％）を黄色の固体として与えた； ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３２】
ＢＢ１０３
（Ｓ又はＲ）−４−（（３−（２−フルオロエトキシ）フェニル）（フェニル）メチル）ピペリジン
ＭｅＯＨ（５mL）中の４−［［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−フェニル−メチル］ピペリジン（８００mg、２．５５mmol）の溶液を、ＳＦＣ分離により精製して、（Ｓ又はＲ）−４−（（３−（２−フルオロエトキシ）フェニル）（フェニル）メチル）ピペリジン（２１４mg、２７％）を白色の固体として与えた； ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；及び（Ｒ又はＳ）−４−（（３−（２−フルオロエトキシ）フェニル）（フェニル）メチル）ピペリジン（３０５mg、３８％）を白色の固体として与えた； ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３３】
中間体
４−（（３−（２−フルオロエトキシ）フェニル）（フェニル）メチル）ピペリジン
標記化合物を、中間体１−［（４−フルオロフェニル）−フェニル−メチル］ピペラジン（CAS RN 27064-89-7）と同様にして調製し、１−ブロモ−３−（２−フルオロエトキシ）ベンゼン（CAS RN 132837-02-6）及びtert−ブチル ４−ベンゾイルピペリジン−１−カルボキシラート（CAS RN 922504-27-6）から出発して、標記化合物を無色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３４】
ＢＢ１０４
（Ｓ又はＲ）−４−（（４−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）ピペリジン
ＭｅＯＨ（１０mL）中の４−［（４−フルオロフェニル）−フェニル−メチル］ピペリジン ＴＦＡ塩（６９０mg、１．８mmol）の溶液を、ＳＦＣ分離により精製して、（Ｓ又はＲ）−４−（（４−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）ピペリジン（１７２mg、３５％）を淡黄色の固体として与えた； ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；及び（Ｒ又はＳ）−４−（（４−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）ピペリジン。（Ｒ又はＳ）−４−（（４−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）ピペリジンをＥｔＯＡｃ（１５mL）に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３（５mL、水溶液、３０％）及び水（５mL）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を凍結乾燥して、（Ｒ又はＳ）−４−（（４−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）ピペリジン（２２７mg、４６％）を淡黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３５】
中間体
ａ）  tert−ブチル ４−［（４−フルオロフェニル）−ヒドロキシ−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
−７８℃に冷却したＴＨＦ（２０mL）中の４−ブロモフルオロベンゼン（２ｇ、１１．４mmol）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（５．８１mL、１４．５１mmol）を滴加し、反応混合物を３０分間撹拌し、次に、ＴＨＦ（１５mL）中のtert−ブチル ４−ベンゾイルピペリジン−１−カルボキシラート（CAS RN 922504-27-6；３ｇ、１０．３７mmol）の溶液を、混合物に加え、これを−７８℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで放温し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０mL）の溶液に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Gemini NX column）により精製して、標記化合物を（１．１８ｇ、２９％）を無色の固体として与えた。ＭＳ：３１２．１ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋。
【０６３６】
ｂ）  ４−［（４−フルオロフェニル）−フェニル−メチレン］ピペリジン
ＤＣＭ（１０mL）中のtert−ブチル ４−［（４−フルオロフェニル）−ヒドロキシ−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（０．７ｇ、１．８２mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．４mL、１８．１６mmol）を加え、反応物を室温で８時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、粗製の標記化合物を（０．３ｇ、６２％）を淡黄色の固体として与えた。ＭＳ：２６８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３７】
ｃ）  ４−［（４−フルオロフェニル）−フェニル−メチル］ピペリジン トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ（１００mL）中の４−［（４−フルオロフェニル）−フェニル−メチレン］ピペリジン（１６００mg、５．９８mmol）及びＰｄ／Ｃ（３００mg、５．９８mmol）の溶液を、Ｈ２雰囲気（７６０mmHg）下、室温で１６時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、添加剤としてＴＦＡを用いて分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（７００mg、２９％）として、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３８】
ＢＢ１０５
（Ｓ又はＲ）−４−（（４−フルオロフェニル）（ｐ−トリル）メチル）ピペリジン
４−［（４−フルオロフェニル）−（ｐ−トリル）メチル］ピペリジン（８７０mg、３．０７mmol）の溶液を、ＳＦＣ（方法：Column DAICEL CHIRALPAK AD ２５０mm＊３０mm、５μm、条件  ０．１％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ ＩＰＡ、開始Ｂ ３５、終了Ｂ ３５、勾配時間（分）４．９分； １１０分、１００％ Ｂ  保持時間（分）０； 流量（mL／分）６０）により分離して、（Ｒ又はＳ）−４−［（４−フルオロフェニル）（ｐ−トリル）メチル］ピペリジンを与えた（２５３mg、２８％； ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）及び（Ｓ又はＲ）−４−［（４−フルオロフェニル）（ｐ−トリル）メチル］ピペリジンを与えた（３５６mg、収率４０％； ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０６３９】
中間体
ａ）  tert−ブチル ４−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）（ｐ−トリル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ（４０mL）中の４−ブロモトルエン（１．７０ｇ、９．９４mmol）の−７８℃で撹拌した溶液に、ブチルリチウム溶液（５．５７mL、１３．９mmol）を加えた。１時間撹拌した後、tert−ブチル ４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（CAS RN 160296-40-2；３．０５ｇ、９．９４mmol）を混合物に加え、撹拌を−７８℃で１時間続けた。次に、反応物を２５℃まで温め、さらに１３時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、５０mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００mL）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、所望の化合物を淡黄色の油状物として与えた（２．８５ｇ、７１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２２．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０６４０】
ｂ）  ４−［（４−フルオロフェニル）−（ｐ−トリル）メチレン］ピペリジン
ＤＣＭ（２０mL）中のtert−ブチル ４−［（４−フルオロフェニル）−ヒドロキシ−（ｐ−トリル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（２．８３ｇ、７．０８mmol）及びトリフルオロ酢酸（１１mL、１４２mmol）の溶液を、２５℃で３時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＴＦＡ）により精製して、標記化合物を淡黄色の半固体として与えた（１．３６mg、６７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４１】
ｃ）  ４−［（４−フルオロフェニル）−（ｐ−トリル）メチル］ピペリジン トリフルオロ酢酸
ＤＭＦ（５０mL）中の４−［（４−フルオロフェニル）−（ｐ−トリル）メチレン］ピペリジン（１．３６ｇ、４．８３mmol）及びＰｄ／Ｃ（３００mg）の溶液を、Ｈ２（２２８０mmHg）下、２５℃で１６時間撹拌した。反応溶液をCeliteに通して濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＴＦＡ）により精製して、所望の化合物を白色の半固体として与えた（ＴＦＡ塩、８７０mg、４５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４２】
ＢＢ１０６
（Ｒ又はＳ）−４−（（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）（フェニル）メチル）ピペリジン
ＭｅＯＨ（５mL）中の４−［［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−フェニル−メチル］ピペリジン（８００mg、２．５５mmol）の溶液を精製し、そして鏡像異性体をＳＦＣにより分離して、（Ｓ又はＲ）−４−［［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−フェニル−メチル］ピペリジン（２７９mg、０．８９mmol、３５％）を白色の固体として与えた； ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；及び（Ｒ又はＳ）−４−［［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−フェニル−メチル］ピペリジン（３７３mg、４７％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４３】
中間体
４−（（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）（フェニル）メチル）ピペリジン
標記化合物を、中間体１−［（４−フルオロフェニル）−フェニル−メチル］ピペラジン（CAS RN 27064-89-7）と同様にして調製し、１−ブロモ−４−（２−フルオロエトキシ）ベンゼン（CAS RN 332-47-8）及びtert−ブチル ４−ベンゾイルピペリジン−１−カルボキシラート（CAS RN 922504-27-6）から出発して、標記化合物を無色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４４】
ＢＢ１０７
（Ｓ又はＲ）−４−［（４−フルオロフェニル）−（４−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン
ＭｅＯＨ（５mL）中の４−［（４−フルオロフェニル）−（４−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン（９３０mg、３．１１mmol）の溶液を、ＳＦＣ分離により精製して、（Ｓ又はＲ）−４−［（４−フルオロフェニル）−（４−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン（２７７mg、０．９３mmol、２７％）を淡黄色の半固体として与えた； ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３００．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；及び（Ｒ又はＳ）−４−［（４−フルオロフェニル）−（４−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン（２９１mg、３０％）を淡黄色の半固体として与えた； ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３００．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４５】
中間体
４−［（４−フルオロフェニル）−（４−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン
標記化合物を中間体１−［（４−フルオロフェニル）−フェニル−メチル］ピペラジン（CAS RN 27064-89-7）と同様にして調製し、１−ブロモ−４−メトキシ−ベンゼン（CAS RN 104-92-7）及びtert−ブチル ４−ベンゾイルピペリジン−１−カルボキシラート（CAS RN 922504-27-6）から出発して、標記化合物を無色の半固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３００．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４６】
ＢＢ１０８
（Ｒ又はＳ）−４−（（４−フルオロフェニル）（ｐ−トリル）メチル）ピペリジン
４−［（４−フルオロフェニル）−（ｐ−トリル）メチル］ピペリジン（８７０mg、３．０７mmol、ＢＢ１０５、中間体ｃ）の溶液を、ＳＦＣ（方法：Column DAICEL CHIRALPAK AD ２５０mm＊３０mm、５μm、条件  ０．１％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ ＩＰＡ、開始Ｂ ３５、終了Ｂ ３５、勾配時間（分）４．９分； １１０分、１００％ Ｂ  保持時間（分）０； 流量（mL／分）６０）により分離して、（Ｒ又はＳ）−４−［（４−フルオロフェニル）（ｐ−トリル）メチル］ピペリジンを与えた（２５３mg、２８％）； ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；及び（Ｓ又はＲ）−４−［（４−フルオロフェニル）（ｐ−トリル）メチル］ピペリジンを与えた（３５６mg、４０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４７】
ＢＢ１０９
（Ｓ又はＲ）−４−（（３，４−ジメトキシフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン
４−（（３，４−ジメトキシフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン（９００mg）を、ＳＦＣ（方法：Column DAICEL CHIRALPAK AD（２５０mm＊５０mm、１０μm）、条件  ０．１％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ ＭｅＯＨ、開始Ｂ ２５、終了Ｂ ２５  勾配時間（分）５．５分：９００分、１００％ Ｂ  保持時間（分）０、流量（mL／分）５０ｇ／分）により分離して、（Ｓ又はＲ）−４−（（３，４−ジメトキシフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジンを与えた（２７８mg、２９％ｄ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋及び（Ｒ又はＳ）−４−（（３，４−ジメトキシフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン（４２６mg、４４％； ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）をオフホワイトの固体として与えた。
【０６４８】
中間体
ａ）  tert−ブチル ４−（（３，４−ジメトキシフェニル）（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ（３０mL）中の４−ブロモベラトロール（CAS RN 2859-78-1；１．２７ｇ、５．８６mmol）の溶液に、−７８℃で撹拌しながらブチルリチウム（３．２８mL、８．２mmol）を滴加した。撹拌を−７８℃で１時間続けた。次に、tert−ブチル ４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（CAS RN 160296-40-2；１．８０ｇ、５．８６mmol）を加え、混合物を−７８℃で５時間撹拌した。混合物をブライン（５０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した（３０mL 各々）。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、所望の化合物を無色の油状物として与えた（２．４ｇ、９１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６８．４ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０６４９】
ｂ）  ４−（（３，４−ジメトキシフェニル）（４−フルオロフェニル）メチレン）ピペリジン トリフルオロ酢酸
ＤＣＭ（２０mL）中のtert−ブチル ４−（（３，４−ジメトキシフェニル）（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２．４ｇ、５．４mmol）とトリフルオロ酢酸（４．１５mL、５３．８７mmol）との混合物を、２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、４−（（３，４−ジメトキシフェニル）（４−フルオロフェニル）メチレン）ピペリジン（ＴＦＡ塩、１．７ｇ、９６％）を褐色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５０】
ｃ）  ４−（（３，４−ジメトキシフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン
ＴＨＦ（１０mL）中の４−（（３，４−ジメトキシフェニル）（４−フルオロフェニル）メチレン）ピペリジン（１．７ｇ、５．２mmol、ＢＢ１０９、中間体ｂ）とＰｄ／Ｃ（２７６mg、０．２６０mmol）との混合物を、Ｈ２（７６０mmHg）下、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮して残留物を与え、これを分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、４−（（３，４−ジメトキシフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン（９００mg、５２％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５１】
ＢＢ１１０
（Ｒ又はＳ）−４−（（３，４−ジメトキシフェニル）（フェニル）メチル）ピペリジン
ＭｅＯＨ（５mL）中の４−［（３，４−ジメトキシフェニル）−フェニル−メチル］ピペリジン（９００mg、２．８９mmol）の溶液を、ＳＦＣ分離により精製して、（Ｓ又はＲ）−（３，４−ジメトキシフェニル）−フェニル−メチル］ピペリジン（３２６mg、３６％）を白色の固体として与えた； ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；及び（Ｒ又はＳ）−（３，４−ジメトキシフェニル）−フェニル−メチル］ピペリジン（２２２mg、２４％）を白色の固体として与えた； ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５２】
中間体
４−［（３，４−ジメトキシフェニル）−フェニル−メチル］ピペリジン
標記化合物を、中間体１−［（４−フルオロフェニル）−フェニル−メチル］ピペラジン（CAS RN 27064-89-7）と同様にして調製し、４−ブロモ−１，２−ジメトキシ−ベンゼン（CAS RN 2859-78-1）及びtert−ブチル ４−ベンゾイルピペリジン−１−カルボキシラート（CAS RN 922504-27-6）から出発して、標記化合物を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５３】
ＢＢ１１１
（Ｒ又はＳ）−４−（（４−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）ピペリジン
ＭｅＯＨ（１０mL）中の４−［（４−フルオロフェニル）−フェニル−メチル］ピペリジン ＴＦＡ塩（６９０mg、１．８mmol）の溶液を、ＳＦＣ分離により精製して、（Ｓ又はＲ）−４−（（４−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）ピペリジン（１７２mg、３５％）を淡黄色の固体として ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；及び（Ｒ又はＳ）−４−（（４−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）ピペリジンを与えた。（Ｒ又はＳ）−４−（（４−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）ピペリジンをＥｔＯＡｃ（１５mL）に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５mL、３０％）及び水（５mL）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を凍結乾燥して、（Ｒ又はＳ）−４−（（４−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）ピペリジン（２２７mg、０．８４mmol、４６％）を淡黄色の固体として与えた； ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５４】
ＢＢ１１２
（Ｓ又はＲ）−４−（フェニル（ｍ−トリル）メチル）ピペリジン
ＭｅＯＨ（５mL）中の４−（フェニル（ｍ−トリル）メチル）ピペリジン（７３０mg、２．７５mmol）の溶液を、ＳＦＣ分離により精製して、（Ｓ又はＲ）−４−（フェニル（ｍ−トリル）メチル）ピペリジン（２２１mg、０．８３mmol、３０％）を黄色の半固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；及び（Ｒ又はＳ）−４−（フェニル（ｍ−トリル）メチル）ピペリジン（２２８mg、３１％）を黄色の半固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５５】
中間体
４−（フェニル（ｍ−トリル）メチル）ピペリジン
標記化合物を、中間体１−［（４−フルオロフェニル）−フェニル−メチル］ピペラジン（CAS RN 27064-89-7）と同様にして調製し、１−ブロモ−３−メチル−ベンゼン（CAS RN 591-17-3）及びtert−ブチル ４−ベンゾイルピペリジン−１−カルボキシラート（CAS RN 922504-27-6）から出発して、標記化合物を淡黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５６】
ＢＢ１１３
（Ｓ又はＲ）−４−（（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）（フェニル）メチル）ピペリジン
ＭｅＯＨ（５mL）中の４−［［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−フェニル−メチル］ピペリジン（ＢＢ１０６、中間体；８００mg、２．５５mmol）の溶液を精製し、そしてＳＦＣ分離により鏡像異性体を分離して、（Ｓ又はＲ）−４−［［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−フェニル−メチル］ピペリジン（２７９mg、３５％）を白色の固体として与えた、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；及び（Ｒ又はＳ）−４−［（Ｓ）−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−フェニル−メチル］ピペリジン（３７３mg、４７％）を白色の固体として与えた； ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５７】
ＢＢ１１４
（Ｒ又はＳ）−４−（フェニル（ｍ−トリル）メチル）ピペリジン
ＭｅＯＨ（５mL）中の４−（フェニル（ｍ−トリル）メチル）ピペリジン（ＢＢ１１２、中間体、７３０mg、２．７５mmol）の溶液を精製し、そしてＳＦＣを使用して鏡像異性体を分離して、（Ｓ又はＲ）−４−（フェニル（ｍ−トリル）メチル）ピペリジン（２２１mg、３０％）を黄色の半固体として与えた； ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；及び（Ｒ又はＳ）−４−（フェニル（ｍ−トリル）メチル）ピペリジン（２２８mg、３１％）を黄色の半固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５８】
ＢＢ１１５
（Ｓ又はＲ）−４−（フェニル（ｐ−トリル）メチル）ピペリジン
ＭｅＯＨ（５mL）中の４−（フェニル（ｐ−トリル）メチル）ピペリジン（７２０mg、２．７１mmol）の溶液を精製し、そしてＳＦＣを用いて鏡像異性体を分離して、（（Ｓ又はＲ）−４−（フェニル（ｐ−トリル）メチル）ピペリジン（２７７mg、３５％）をオフホワイトの固体として与えた； ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；及び（Ｒ又はＳ）−４−（フェニル（ｐ−トリル）メチル）ピペリジン（３１３mg、４３％）をオフホワイトの固体として与えた； ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５９】
中間体
４−（フェニル（ｐ−トリル）メチル）ピペリジン
標記化合物を中間体１−［（４−フルオロフェニル）−フェニル−メチル］ピペラジン（CAS RN 27064-89-7）と同様にして調製し、１−ブロモ−４−メチル−ベンゼン（CAS RN 106-38-7）及びtert−ブチル ４−ベンゾイルピペリジン−１−カルボキシラート（CAS RN 922504-27-6）から出発して、標記化合物を白色の固体として与えた、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６０】
ＢＢ１１６
（Ｒ又はＳ）−４−（フェニル（ｐ−トリル）メチル）ピペリジン
ＭｅＯＨ（５mL）中の４−（フェニル（ｐ−トリル）メチル）ピペリジン（ＢＢ１１７、中間体、７２０mg、２．７１mmol）の溶液を精製し、そしてＳＦＣを使用して鏡像異性体を分離して、（（Ｓ又はＲ）−４−（フェニル（ｐ−トリル）メチル）ピペリジン（２７７mg、１．０４mmol、３５％）をオフホワイトの固体として与えた； ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；及び（Ｒ又はＳ）−４−（フェニル（ｐ−トリル）メチル）ピペリジン（３１３mg、１．１８mmol、４３％）をオフホワイトの固体として与えた； ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６１】
ＢＢ１１７
３−ベンズヒドリルアゼチジン
ＴＨＦ（２０mL）中の３−（ジフェニルメチレン）アゼチジン（８００mg、３．６２mmol）及びＰｄ／Ｃ（１９２３mg）の溶液を、Ｈ２雰囲気下（７６０mmHg）、２５℃で５時間撹拌した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を与え、これを分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、３−ベンズヒドリルアゼチジン（３１５mg、３７％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６２】
中間体
ａ）  tert−ブチル ３−［メトキシ（メチル）カルバモイル］アゼチジン−１−カルボキシラート
ＤＭＦ（１０００mL）中の１−ｂｏｃ−アゼチジン−３−カルボン酸（CAS RN 142253-55-2；５０ｇ、２４８mmol）、トリエチルアミン（６９．３mL、４９７mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３３．５ｇ、２４８mmol）及びＥＤＣｌ（４７．６ｇ、２４８mmol）及びＯ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２４．２４ｇ、２４８．５mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して残留物を与え、これをＨＣｌ（１Ｍ）によりｐＨ＝７に中和し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した（２００mL 各々）。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（２００mL）で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、tert−ブチル ３−［メトキシ（メチル）カルバモイル］アゼチジン−１−カルボキシラート（５５ｇ、７２％）を無色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１８９．１ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０６６３】
ｂ）  tert−ブチル ３−ベンゾイルアゼチジン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ（６００mL）中のtert−ブチル ３−［メトキシ（メチル）カルバモイル］アゼチジン−１−カルボキシラート（５５ｇ、２２５mmol）の溶液に、０℃で撹拌しながらフェニルマグネシウムブロミド（８２mL、２４８mmol）を加え、次に溶液を０℃で３時間撹拌した。溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した（１５０mL 各々）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を与え、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  １０：１）により精製して、所望の化合物を淡黄色の固体として与えた（２８ｇ、４６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０６．１ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０６６４】
ｃ）  tert−ブチル ３−（ヒドロキシジフェニルメチル）アゼチジン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ（２０mL）中のフェニルマグネシウムブロミド（３．０６mL、９．１８mmol）及びtert−ブチル ３−ベンゾイルアゼチジン−１−カルボキシラート（２．０ｇ、７．６５mmol）の溶液を、０℃で２時間撹拌した。溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０mL）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した（２０mL 各々）。合わせた有機層を真空中で濃縮して、残留物を与え、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ  ５：１）により精製して、所望の化合物を白色の固体として与えた（１．０３ｇ、３９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６２．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０６６５】
ｄ）  ３−（ジフェニルメチレン）アゼチジントリフルオロ酢酸
ＤＣＭ（１５mL）中のtert−ブチル ３−（ヒドロキシジフェニルメチル）アゼチジン−１−カルボキシラート（１．００ｇ、２．９５mmol）及びＴＦＡ（２．２７mL、２９．５mmol）の溶液を、２５℃で４時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮して、標記化合物を褐色の油状物として与えた（ＴＦＡ塩、６５０mg、９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６６】
ＢＢ１１８
（Ｓ又はＲ）−４−（（３，４−ジメトキシフェニル）（フェニル）メチル）ピペリジン
ＭｅＯＨ（５mL）中の４−［（３，４−ジメトキシフェニル）−フェニル−メチル］ピペリジン（ＢＢ１１０、中間体；９００mg、２．８９mmol）の溶液を精製し、そしてＳＦＣを使用して鏡像異性体を分離して、（Ｓ又はＲ）−（３，４−ジメトキシフェニル）−フェニル−メチル］ピペリジン（３２６mg、１．０５mmol、３６％）を白色の固体として与えた； ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；及び（Ｒ又はＳ）−（３，４−ジメトキシフェニル）−フェニル−メチル］ピペリジン（２２２mg、０．７１mmol、２４％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６７】
ＢＢ１１９
（Ｒ又はＳ）−４−（（３，４−ジメトキシフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン
４−（（３，４−ジメトキシフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン（ＢＢ１０９、中間体ｃ；９００mg）を、ＳＦＣ（方法：Column DAICEL CHIRALPAK AD（２５０mm＊５０mm、１０μm）、条件  ０．１％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ ＭｅＯＨ、開始Ｂ ２５、終了Ｂ ２５  勾配時間（分）５．５分：９００分、１００％ Ｂ  保持時間（分）０、流量（mL／分）５０ｇ／分）により分離して、（Ｓ又はＲ）−４−（（３，４−ジメトキシフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン（２７８mg、２９％； ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋）及び（Ｒ又はＳ）−４−（（３，４−ジメトキシフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン（４２６mg、４４％； ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）をオフホワイトの固体として与えた。
【０６６８】
ＢＢ１２０
（Ｒ又はＳ）−４−［（４−フルオロフェニル）−（４−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン
ＭｅＯＨ（５mL）中の４−［（４−フルオロフェニル）−（４−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン（ＢＢ１０７、中間体；９３０mg、３．１１mmol）の溶液を精製し、そしてＳＦＣを使用して鏡像異性体を分離して、（Ｓ又はＲ）−４−［（４−フルオロフェニル）−（４−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン（２７７mg、２７％）を淡黄色の半固体として与えた； ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３００．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；及び（Ｒ又はＳ）−４−［（４−フルオロフェニル）−（４−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン（２９１mg、３０％）を淡黄色の半固体として与えた； ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３００．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６９】
ＢＢ１２１
（Ｒ又はＳ）−４−（（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン
ＭｅＯＨ（５mL）中の４−［［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン（７００mg、２．１１mmol）の溶液を精製し、そしてＳＦＣを使用して鏡像異性体を分離して、（Ｒ又はＳ）−４−［［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン（２０３mg、２９％）を無色の油状物として与えた； ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；及び（Ｓ又はＲ）−４−［［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン（１６０mg、２３％）を無色の油状物として与えた； ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７０】
中間体
４−［［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン
標記化合物を、中間体１−［（４−フルオロフェニル）−フェニル−メチル］ピペラジン（CAS RN 27064-89-7）と同様にして調製し、１−ブロモ−４−（２−フルオロエトキシ）ベンゼン（CAS RN 332-47-8）及びtert−ブチル ４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（CAS RN 160296-40-2）から出発して、標記化合物を無色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７１】
ＢＢ１２２
（Ｒ又はＳ）−４−（（３−（２−フルオロエトキシ）フェニル）（フェニル）メチル）ピペリジン
ＭｅＯＨ（５mL）中の４−［［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−フェニル−メチル］ピペリジン（ＢＢ１０３、中間体；８００mg、２．５５mmol）の溶液を精製し、そしてＳＦＣを使用して鏡像異性体を分離して、（Ｓ又はＲ）−４−（（３−（２−フルオロエトキシ）フェニル）（フェニル）メチル）ピペリジン（２１４mg、２７％）を白色の固体として与えた； ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；及び（Ｒ又はＳ）−４−（（３−（２−フルオロエトキシ）フェニル）（フェニル）メチル）ピペリジン（３０５mg、３８％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７２】
ＢＢ１２３
（Ｓ又はＲ）−４−（（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン
ＭｅＯＨ（５mL）中の４−［［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン（ＢＢ１２１、中間体；７００mg、２．１１mmol）の溶液を精製し、そしてＳＦＣにより鏡像異性体を分離して、（Ｒ又はＳ）−４−［［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン（２０３mg、２９％）を無色の油状物として与えた； ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；及び（Ｓ又はＲ）−４−［［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン（１６０mg、２３％）を無色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７３】
ＢＢ１２４
tert−ブチル （２−（３−（フェニル（ピペリジン−４−イル）メチル）フェノキシ）エチル）カルバマート
ベンジル ４−（（３−（２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）フェニル）（フェニル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシラート（６０mg、１１１μmol）、メタノール（３mL）及びＡｃＯＨ（６０μL）の混合物に、Ｐｔ−Ｐｄ／Ｃ（６０mg、２．５％＋２．５％、６３％ Ｈ２Ｏ）を入れ、水素ガス雰囲気（５０bar）下に置いた。混合物を５０℃で２時間振盪し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして濾過した。濾液をＫＨＣＯ３で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、粗製の標記化合物（３３mg、６８％）を白色の泡状物として与え、これをさらに精製することなく次の反応工程で用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７４】
中間体
ａ）  ベンジル （Ｚ）−４−（フェニル（２−トシルヒドラジンイリデン）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（１５０mL）中の４−メチルベンゼンスルホンヒドラジド（１．５４ｇ、８．２９mmol、CAS RN 1576-35-8；）及びtert−ブチル ４−ベンゾイルピペリジン−１−カルボキシラート（２ｇ、６．９１mmol、CAS RN 922504-27-6）の溶液を、１００℃で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ及び水を加えた。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２５ｇ シリカゲル； ｎ−ヘプタン中ＥｔＯＡｃ（０〜３０％）の勾配）により精製して、標記化合物を（３．５５ｇ、８２％）を淡褐色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７５】
ｂ）  ４−（（３−（２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）フェニル）（フェニル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（６５mL）中のベンジル（Ｚ）−４−（フェニル（２−トシルヒドラジンイリデン）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１ｇmg、２．０３mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（１４３mg、２０３μmol）、リチウム tert−ブトキシド（２４６mg、３．０５mmol）及びＮ−boc−２−（３−ブロモフェノキシ）エチルアミン（CAS RN 1098107-26-6；７７２mg、２．４４μmol）の混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ及び水を加えた。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇ  シリカゲル； ｎ−ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配  ０〜３０％）により精製して、標記化合物を（２８０mg、２２％）を淡黄色の泡状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４３．２ ［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
【０６７６】
ＢＢ１２５
５−クロロ−２−（ピペリジン−４−イル）イソインドリン塩酸塩
この化合物をＢ５２と同様にして得て、tert−ブチル ４−（５−クロロイソインドリン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートから、所望の化合物を淡緑色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７７】
中間体
tert−ブチル ４−（５−クロロイソインドリン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
この化合物をＢ１４８、中間体と同様にして得て、５−クロロイソインドリン塩酸塩（CAS RN 912999-79-2）から、所望の化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７８】
ＢＢ１２６
（４ａＳ，８ａＳ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン塩酸塩
エーテル中２Ｍ 塩化水素（６．４４ml、１２．９mmol）中のtert−ブチル（４ａＳ，８ａＳ）−３−オキソヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（３３０mg、１．２９mmol）の白色の懸濁液を、室温で２２時間撹拌した。無色の懸濁液を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、所望の生成物を無色の固体として得た（０．１７２ｇ； ６９．３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１５７．０９９０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７９】
中間体
ａ）  tert−ブチル （４ａＳ，８ａＳ）−３−オキソヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート
ＤＣＭ（７ml）中のtert−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−３−（２−クロロアセトアミド）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（４３６mg、１．４９mmol）の氷冷溶液に、２−プロパノール（１８ml）中のカリウムtert−ブトキシド（６６８mg、５．９６mmol）の溶液を滴加した。氷浴を取り外し、混合物を室温で２４時間撹拌し、その間、白色（wite）の懸濁液を得た。混合物をエバポレーションした。残留物を酢酸エチル及び水に溶解し、層を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、シリカゲルで処理し、そしてエバポレーションした。この化合物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００：０〜９０：１０）の勾配で溶離するＭＰＬＣシステムを用いる４０ｇのカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を無色の泡状物として得た（３３０mg； 収率８６．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０１．１ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０６８０】
ｂ）  tert−ブチル （３Ｓ，４Ｓ）−３−（２−クロロアセトアミド）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート
アセトン（４ml）及び水（３００μl）中のtert−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（５００mg、２．３１mmol、CAS RN 1312812-78-4）及び酢酸ナトリウム三水和物（６２９mg、４．６２mmol）の氷冷懸濁液に、アセトン（５００μl）中の２−クロロアセチルクロリド（２６１mg、１８４μl、２．３１mmol）の溶液を滴加した。混合物を室温で３時間撹拌した後、シリカゲルを加えた。懸濁液をエバポレーションした。この化合物をｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜０：１００）の勾配で溶離するＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）システムを用いる１２ｇのカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製て、所望の化合物を無色の泡状物として得た（４３６mg； ６４．４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９１．３ ［Ｍ−Ｈ］−。
【０６８１】
ＢＢ１２７
４−［１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］ピペリジン ホルマート
ジオキサン中ＨＣｌ（５０．０mL、２００mmol）中のtert−ブチル ４−［１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１５００．０mg、４．２mmol）の溶液を、２０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、凍結乾燥して、所望の化合物を淡黄色の油状物として与えた（８３８．４mg、７７．１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８２】
中間体
ａ）  tert−ブチル ４−［１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］ピペリジン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ（１０mL）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（４９９．８mg、１．４mmol、CAS RN 1779-49-3）の溶液に、カリウム tert−ブトキシド（２３５．５mg、２．１mmol）を少量ずつ０℃で加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（５mL）中のtert−ブチル ４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペリジン−１−カルボキシラート（５００．０mg、１．４mmol、CAS RN725229-27-6）を滴加し、混合物を２０℃まで温め、そして室温で１２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した（２０mL 各々）。層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。濾液をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により精製して、所望の化合物を淡黄色の油状物として与えた（２００mg、４０．２％）。ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３００．０ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０６８３】
ｂ）  tert−ブチル ４−［１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
ＥｔＯＡｃ（１００mL）中のtert−ブチル ４−［１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］ピペリジン−１−カルボキシラート（２．０ｇ、５．６３mmol）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ、５．６３mmol）を加え、混合物を水素雰囲気下、２０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物（１．８ｇ、８９．５％）を無色の油状物として与え、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０２．２ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０６８４】
ＢＢ１２８
３−（ピペリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩
２５mLの管中で、tert−ブチル ４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１１０mg、３３３μmol）を、ＤＣＭ（１mL）に溶解し、エーテル中ＨＣｌ ２Ｍ（２mL、４mmol）を加えた。反応物を室温で６時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、粗生成物を白色の泡状物として得た、１００mg（９９％）。さらに精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８５】
中間体：
ａ）  tert−ブチル ４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
乾燥した２５mLの３口フラスコ中で、亜鉛粉末（１７２mg、２．６３mmol）を、ＤＭＡ（１mL）と合わせて（モレキュラーシーブで）、灰色の懸濁液を与えた。混合物を室温で撹拌し、その間、ＤＭＡ（１mL）中の溶液としてクロロトリメチルシラン（３２ul）と１，２−ジブロモエタン（２２ul）の７：５ ｖ／ｖ 混合物を、６５℃未満の温度を保持する速度で加えた（僅かに発熱）。得られたスラリーを２０分間撹拌した。ＤＭＡ（２mL）中のtert−ブチル ４−ヨードピペリジン−１−カルボキシラート（６８８mg、２．２１mmol）の溶液を、混合物にゆっくりと加えた。次に、得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を、デカンテーションのために撹拌することなく１５分間放置した。
【０６８６】
２５mLの３口フラスコ中で、３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（２５０mg、１．１１mmol）を、ＤＭＡ（１．５mL）と合わせて無色の溶液を与え、ヨウ化銅（Ｉ）（２１．１mg、１１１μmol）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）、ジクロロメタンとの錯体（４５．２mg、５５．３μmol）を加えた。反応混合物をアルゴンで脱気し、新たに調製したZinc試薬溶液を加え、再びアルゴンで脱気し、そして反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した（４０mL 各々）。有機層をブラインで洗浄した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。３５分で、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ０〜８０％を用いるＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーによる精製が、所望の生成物を淡黄色の油状物として与えた（１１２mg、３１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８７】
ＢＢ１２９
４−（ジフルオロ（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペリジン塩酸塩
tert−ブチル ４−（ジフルオロ（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．３３８ｇ、８９１μmol）を、ＤＣＭ（１mL）に溶解し、エーテル中ＨＣｌ ２Ｍ（４．４５mL、８．９１mmol）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、粗生成物をオフホワイトの固体として得た、２４６mg（８２％）。さらに精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８０．１１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８８】
中間体：
ａ）  tert−ブチル ４−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシラート
アセトニトリル（１０mL）中のピペリジン−４−イル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン塩酸塩（０．５００ｇ、１．７mmol）、トリエチルアミン（３４５mg、４７５μl、３．４mmol）及びＤＭＡＰ（６２．４mg、５１１μmol）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（４４６mg、２．０４mmol）をアルゴン下、０℃で加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１５mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した（２５mL 各々）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗物質をｎ−ヘプタンでトリチュレートして、所望の生成物をオフホワイトの固体として生成した（３５４mg、５８％）、次の工程にそのまま用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０２．１ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０６８９】
ｂ）  tert−ブチル ４−（ジフルオロ（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ＤＣＭ（３mL）中のtert−ブチル ４−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．３５０ｇ、９７９μmol）の溶液に、ＤＡＳＴ（５．５３ｇ、３４．３mmol）を加えた。反応混合物を４５℃で３日間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１５mL）及び氷に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した（２０mL 各々）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ｎ−ヘプタン中０％〜２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の化合物を黄色の油状物として与えた（３４１mg，９２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９０】
ＢＢ１３０
３−メトキシ−５−（ピペリジン−４−イル）ピリジン塩酸塩
２５mLの管中で、tert−ブチル ４−（５−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１５０mg、５１３μmol）を、ＤＣＭ（１mL）に溶解し、エーテル中ＨＣｌ ２Ｍ（２．５７mL、５．１３mmol）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、粗生成物を淡黄色の泡状物として得た、１３６mg（１００％）。さらに精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９１】
中間体：
tert−ブチル ４−（５−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
乾燥した２５mLの３口フラスコ中で、亜鉛粉末（２３２mg、３．５４mmol）をＤＭＡ（１mL）と合わせて（モレキュラーシーブで）、灰色の懸濁液を与えた。混合物を室温で撹拌し、その間、ＤＭＡ（１mL）中の溶液としてクロロトリメチルシラン（３２uL）と１，２−ジブロモエタン（２２ul）の７：５ ｖ／ｖ 混合物を、温度を６５℃未満に保持する速度で加えた（僅かに発熱）。得られたスラリーを２０分間撹拌した。ＤＭＡ（２mL）中のtert−ブチル ４−ヨードピペリジン−１−カルボキシラート（９２７mg、２．９８mmol）の溶液を、混合物にゆっくりと加えた。次に、得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を、デカンテーションのために撹拌することなく１５分間放置した。
【０６９２】
２５mLの３口フラスコ中で、３−ブロモ−５−メトキシピリジン（２８０mg、１．４９mmol）を、ＤＭＡ（１．５mL）と合わせて無色の溶液を与え、ヨウ化銅（Ｉ）（２８．４mg、１４９μmol）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）、ジクロロメタンとの錯体（６０．８mg、７４．５μmol）を加えた。反応混合物をアルゴンで脱気し、新たに調製したZinc試薬溶液を加え、アルゴンで再び脱気し、そして反応混合物を８０℃で６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した（４０mL 各々）。有機層をブラインで洗浄した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。３５分で、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ０〜１００％を用いるＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーによる精製が、所望の生成物を淡黄色の油状物として与えた（１５０mg、３４．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９３】
ＢＢ１３１
４−（（４−クロロフェニル）ジフルオロメチル）ピペリジン塩酸塩
tert−ブチル ４−（ジフルオロ（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（４４０mg、１．２７mmol）を、ＤＣＭ（２mL）に溶解し、エーテル中ＨＣｌ ２Ｍ（６．３６mL、１２．７mmol）を加えた。反応物を室温で６４時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、粗生成物をオフホワイトの固体として得た、３２３mg（９０％）。さらに精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９４】
中間体
tert−ブチル ４−（ジフルオロ（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ＤＣＭ（３mL）中のtert−ブチル ４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．５００ｇ、１．５４mmol）の溶液に、ＤＡＳＴ（８．７１ｇ、５４mmol）を加えた。反応混合物を４５℃で８日間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１５mL）及び氷に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した（２０mL 各々）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ｎ−ヘプタン中０％〜２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物を黄色の油状物として与えた（４４０mg、８２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９５】
ＢＢ１３２
２−（ピペリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン塩酸塩
２５mLの管中で、tert−ブチル ４−（５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３８０mg、１．１mmol）を、ＤＣＭ（２mL）に溶解し、エーテル中ＨＣｌ ２Ｍ（３．２９mL、６．５８mmol）を加えた。反応物を室温で４時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、粗生成物を淡黄色の泡状物として得（３４９mg、９９％）、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９６】
中間体：
tert−ブチル ４−（５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
乾燥した２５mLの３口フラスコ中で、亜鉛粉末（１９３mg、２．３８mmol）を、ＤＭＡ（１．５mL）と合わせて（モレキュラーシーブで）、灰色の懸濁液を与えた。混合物を室温で撹拌し、その間、ＤＭＡ（１mL）中の溶液としてクロロトリメチルシラン（３２ul）と１，２−ジブロモエタン（２２ul）の７：５ ｖ／ｖ 混合物を、温度を６５℃未満に保持する速度で加えた（僅かに発熱）。得られたスラリーを２０分間撹拌した。ＤＭＡ（２mL）中のtert−ブチル ４−ヨードピペリジン−１−カルボキシラート（７７１mg、２．４８mmol）の溶液を、混合物にゆっくりと加えた。次に、得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を、デカンテーションのために撹拌することなく１５分間放置した。
【０６９７】
２５mLの３口フラスコ中で、２−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン（３００mg、１７２μl、１．２４mmol）を、ＤＭＡ（１．５mL）と合わせて無色の溶液を与え、ヨウ化銅（Ｉ）（２３．６mg、１２４μmol）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）、ジクロロメタンとの錯体（５０．６mg、６２μmol）を加えた。反応混合物をアルゴンで脱気し、新たに調製したZinc試薬溶液を加え、アルゴンで再び脱気し、そして反応混合物を８０℃で６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した（４０mL 各々）。有機層をブラインで洗浄した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。３５分で、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ０〜５０％を用いるＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーによる精製が、所望の生成物を淡黄色の油状物として与えた（３８７mg、９０．１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９８】
ＢＢ１３３
４−（（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ジフルオロメチル）ピペリジン塩酸塩
２５mLの管中で、tert−ブチル ４−（（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ジフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．３６３ｇ、９９８μmol）を、ＤＣＭ（２mL）に溶解し、エーテル中ＨＣｌ ２Ｍ（４．９９mL、９．９８mmol）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去して、粗生成物を淡褐色の固体として得た、２９６mg（９９％）。さらに精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６４．０８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９９】
中間体
tert−ブチル ４−（（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ジフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ＤＣＭ（４mL）中のtert−ブチル ４−（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．４８ｇ、１．４mmol）の溶液に、ＤＡＳＴ（７．９２ｇ、４９．２mmol）を加えた。反応混合物を４５℃で１０日間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１５mL）＋氷に注ぎ、ＤＣＭ（２×２０mL）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ｎ−ヘプタン中０％〜２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製した：３６３mg（７１％）、淡褐色の油状物、所望の生成物。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７００】
ＢＢ１３４
３−エチル−５−（ピペリジン−４−イル）ピリジン塩酸塩
２５mLの管中で、tert−ブチル ４−（５−エチルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２９５mg、１．０２mmol）を、ＤＣＭ（３mL）に溶解し、エーテル中ＨＣｌ ２Ｍ（３．０５mL、６．０９mmol）を加えた。反応物を室温で４時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、粗生成物を黄色の固体として得た、２６６mg（９９％）。さらに精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０１】
中間体
tert−ブチル ４−（５−エチルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
乾燥した２５mLの３口フラスコ中で、亜鉛粉末（２３４mg、３．５８mmol）を、ＤＭＡ（１．５mL）と合わせて（モレキュラーシーブで）、灰色の懸濁液を与えた。混合物を室温で撹拌し、その間、ＤＭＡ（１mL）中の溶液としてクロロトリメチルシラン（３２ul）と１，２−ジブロモエタン（２２ul）の７：５ｖ／ｖ 混合物を、温度を６５℃未満に保持する速度で加えた（僅かに発熱）。得られたスラリーを２０分間撹拌した。ＤＭＡ（２mL）中のtert−ブチル ４−ヨードピペリジン−１−カルボキシラート（９３７mg、３．０１mmol）の溶液を、混合物にゆっくりと加えた。次に、得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を、デカンテーションのために撹拌することなく１５分間放置した。
【０７０２】
２５mLの３口フラスコ中で、３−ブロモ−５−エチルピリジン（２８０mg、１．５mmol）を、ＤＭＡ（１．５mL）と合わせて無色の溶液を与え、ヨウ化銅（Ｉ）（２８．７mg、１５０μmol）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）、ジクロロメタンとの錯体（６１．５mg、７５．２μmol）を加えた。反応混合物をアルゴンで脱気し、新たに調製したZinc試薬溶液を加え、アルゴンで再び脱気し、そして反応混合物を８０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（４０mL 各々）。有機層をブラインで洗浄した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。４０分でｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ０〜６０％を用いるＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーによる精製が、所望の生成物を淡黄色の油状物として与えた（２９９mg、６８．４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０３】
ＢＢ１３５
５−（１，１−ジフルオロエチル）−２−（ピペリジン−４−イル）ピリジン塩酸塩
２５mLの管中で、tert−ブチル ４−（５−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（４１６mg、１．２７mmol）を、ＤＣＭ（３mL）に溶解し、エーテル中ＨＣｌ ２Ｍ（３．８２mL、７．６５mmol）を加えた。反応物を室温で４時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、粗生成物を黄色の固体として得た、３８１mg（９９％）。さらに精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０４】
中間体：
tert−ブチル ４−（５−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
乾燥した２５mLの３口フラスコ中で、亜鉛粉末（２１０mg、３．２２mmol）を、ＤＭＡ（１．５mL）と合わせて（モレキュラーシーブで）、灰色の懸濁液を与えた。混合物を室温で撹拌し、その間、ＤＭＡ（１mL）中の溶液としてクロロトリメチルシラン（３２ul）と１，２−ジブロモエタン（２２ul）の７：５ｖ／ｖ 混合物を、温度を６５℃未満に保持する速度で加えた（僅かに発熱）。得られたスラリーを２０分間撹拌した。ＤＭＡ（２mL）中のtert−ブチル ４−ヨードピペリジン−１−カルボキシラート（８４１mg、２．７mmol）の溶液を、混合物にゆっくりと加えた。次に、得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を、デカンテーションのために撹拌することなく１５分間放置した。
【０７０５】
２５mLの３口フラスコ中で、２−ブロモ−５−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン（３００mg、１．３５mmol）を、ＤＭＡ（１．５mL）と合わせて無色の溶液を与え、ヨウ化銅（Ｉ）（２５．７mg、１３５μmol）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）、ジクロロメタンとの錯体（５５．２mg、６７．６μmol）を加えた。反応混合物をアルゴンで脱気し、新たに調製したZinc試薬溶液を加え、アルゴンで再び脱気し、そして反応混合物を８０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した（４０mL 各々）。有機層をブラインで洗浄した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。４０分でｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ０〜５０％を用いるＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーによる精製が、所望の生成物を黄色の油状物として与えた（４１９mg、８５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０６】
ＢＢ１３６
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（４−（５−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン−２−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
標記化合物を方法Ａ２と同様にし、ＢＢ１４ａ及び５−（１，１−ジフルオロエチル）−２−（３−メチル−４−ピペリジル）ピリジン塩酸塩から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２３．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０７】
中間体：
ａ）  ５−（１，１−ジフルオロエチル）−２−（３−メチル−４−ピペリジル）ピリジン塩酸塩
２５mLの管中で、tert−ブチル ４−（５−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン−２−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（２６５mg、７７８μmol）を、ＤＣＭ（３mL）に溶解し、エーテル中ＨＣｌ ２Ｍ（３．１１mL、６．２３mmol）を加えた。反応物を室温で４時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、粗生成物を淡黄色の固体として得た（２４２mg、９９％）。さらに精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０８】
ｂ）  tert−ブチル ４−［５−（１，１−ジフルオロエチル）−２−ピリジル］−３−メチル−ピペリジン−１−カルボキシラート
乾燥した２５mLの３口フラスコ中で、亜鉛粉末（１４０mg、２．１４mmol）を、ＤＭＡ（１．５mL）と合わせて（モレキュラーシーブで）、灰色の懸濁液を与えた。混合物を室温で撹拌し、その間、ＤＭＡ（１mL）中の溶液としてクロロトリメチルシラン（３２ul）と１，２−ジブロモエタン（２２ul）の７：５ｖ／ｖ 混合物を、温度を６５℃未満に保持する速度で加えた（僅かに発熱）。得られたスラリーを２０分間撹拌した。ＤＭＡ（２mL）中のtert−ブチル ４−ヨード−３−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（５８６mg、１．８mmol）の溶液を、混合物にゆっくりと加えた。次に、得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を、デカンテーションのために撹拌することなく１５分間放置した。
【０７０９】
２５mLの３口フラスコ中で、２−ブロモ−５−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン（２００mg、９０１μmol、CAS RN 1211521-60-6）を、ＤＭＡ（１．５mL）と合わせて無色の溶液を与え、ヨウ化銅（Ｉ）（１７．２mg、９０．１μmol）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）、ジクロロメタンとの錯体（３６．８mg、４５μmol）を加えた。反応混合物をアルゴンで脱気し、新たに調製したZinc試薬溶液を加え、アルゴンで再び脱気し、そして反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した（４０mL 各々）。有機層をブラインで洗浄した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（０〜５０％ ３５分にわたって）を用いるＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーによる精製が、所望の生成物を黄色の油状物として与えた（２６６mg、８７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１０】
ＢＢ１３７
１−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニル−エチル）ピペラジン塩酸塩
２５mLの管中で、tert−ブチル ４−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１５５mg、４５０μmol）を、ＤＣＭ（２mL）に溶解し、エーテル中ＨＣｌ ２Ｍ（１．８mL、３．６mmol）を加えた。反応物を室温で４時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、粗生成物を淡褐色の固体として得た、１２７mg（１００％）。さらに精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１１】
中間体
tert−ブチル ４−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニル−エチル）ピペラジン−１−カルボキシラート
セプタム及びＮ２バブラーを備えた乾燥した１００mLのフラスコに、tert−ブチル ピペラジン−１−カルボキシラート（１０００mg、５．３７mmol）、トリエチルアミン（１．６３ｇ、２．２５mL、１６．１mmol）、２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエタン−１−オン（９３５mg、７５４μl、５．３７mmol）及びＤＣＭ（３３mL）を加えた。ＤＣＭ中 四塩化チタン(Titanium tetrachloride)１Ｍ（２．６８mL、２．６８mmol）を、シリンジを介して加えた。反応物を１８時間撹拌し、メタノール（１２．８mL、３１６mmol）中のＮａＣＮＢＨ３のメタノール性溶液（シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．０１ｇ、１６．１mmol）で注意深くクエンチし、そして１５分間撹拌した。反応物を、５Ｍ ＮａＯＨ（０．５mL）でｐＨ１３に塩基性化し、ＤＣＭ（２×６０mL）で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレーションして、黄色の油状物を生成した（２ｇ）。
【０７１２】
ｎ−ヘプタン中ＥｔＯＡｃ（０〜３０％ ４０分にわたって）の勾配を用いるＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーによる精製が、所望の生成物を淡黄色の油状物として与えた（１５６mg、８．４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１３】
ＢＢ１３８
１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エチル］ピペラジン；塩酸塩
２５mLの管中で、tert−ブチル ４−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３３０mg、８６８μmol）を、ＤＣＭ（２mL）に溶解し、エーテル中ＨＣｌ ２Ｍ（２．６mL、５．１mmol）を加えた。反応物を室温で４時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、粗生成物を褐色の粘性油状物として得た、２６６mg（９７％）。さらに精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１４】
中間体
tert−ブチル ４−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エチル］ピペラジン−１−カルボキシラート
セプタム及びＮ２バブラーを備えた乾燥した１００mLのフラスコに、tert−ブチル ピペラジン−１−カルボキシラート（１０００mg、５．３７mmol）、トリエチルアミン（１．６３ｇ、２．２５mL、１６．１mmol）、１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オン（１．１３ｇ、５．３７mmol）及びＤＣＭ（３３mL）を加えた。ＤＣＭ中 四塩化チタン１Ｍ（２．６８mL、２．６８mmol）を、シリンジを介して加えた。反応物を１８時間撹拌し、メタノール（４．３mL、１０７mmol）中のＮａＣＮＢＨ３のメタノール性溶液（シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．０１ｇ、１６．１mmol）で注意深くクエンチし、そして６時間撹拌した。反応物を、ＮａＨＣＯ３飽和（１０mL）で塩基性化した。得られた不溶性物質をセライトを用いて濾別し、濾液をＤＣＭ（２×６０mL）で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレーションして、黄色の油状物を生成した（２．１ｇ）。
【０７１５】
４０分で、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ０〜２０％を用いるＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーによる精製が、所望の生成物を黄色の油状物として与えた（３４０mg、１３．３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１６】
ＢＢ１３９
２−シクロプロピル−４−（４−ピペリジル）ピリジン塩酸塩
２５mLの管中で、tert−ブチル ４−（２−シクロプロピルピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２７８mg、９１９μmol）を、ＤＣＭ（２mL）に溶解し、エーテル中ＨＣｌ ２Ｍ（２．７６mL、５．５２mmol）を加えた。反応物を室温で４時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、粗生成物を淡黄色の固体として得た、２５０mg（９９％）。さらに精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０２．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１７】
中間体
tert−ブチル ４−（２−シクロプロピル−４−ピリジル）ピペリジン−１−カルボキシラート
乾燥した２５mLの３口フラスコ中で、亜鉛粉末（１９６mg、３mmol）を、ＤＭＡ（１．５mL）と合わせて（モレキュラーシーブで）、灰色の懸濁液を与えた。混合物を室温で撹拌し、その間、ＤＭＡ（１mL）中の溶液としてクロロトリメチルシラン（３２ul）と１，２−ジブロモエタン（２２ul）の７：５ｖ／ｖ 混合物を、温度を６５℃未満に保持する速度で加えた（僅かに発熱）。得られたスラリーを２０分間撹拌した。ＤＭＡ（２mL）中のtert−ブチル ４−ヨードピペリジン−１−カルボキシラート（７８６mg、２．５２mmol）の溶液を、混合物にゆっくりと加えた。次に、得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を、デカンテーションのために撹拌することなく１５分間放置した。
【０７１８】
２５mLの３口フラスコ中で、４−ブロモ−２−シクロプロピルピリジン（２５０mg、１．２６mmol）を、ＤＭＡ（１．５mL）と合わせて無色の溶液を与え、ヨウ化銅（Ｉ）（２４mg、１２６μmol）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）、ジクロロメタンとの錯体（５１．１mg、６３．１μmol）を加えた。反応混合物をアルゴンで脱気し、新たに調製したZinc試薬溶液を加え、アルゴンで再び脱気し、そして反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（４０mL 各々）。有機層をブラインで洗浄した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。４５分で、ｎ−ヘプタン／０〜６０％を用いるＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーによる精製が、所望の生成物を淡黄色の油状物として与えた（２７８mg、７３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１９】
ＢＢ１４０
３−メチル−５−（４−ピペリジル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩
２５mLの管中で、tert−ブチル ４−（５−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３６０mg、１．０５mmol）を、ＤＣＭ（３mL）に溶解し、エーテル中ＨＣｌ ２Ｍ（２．６１mL、５．２３mmol）を加えた。反応物を室温で４時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、粗生成物を白色の固体として得た、３１４mg（９５％）。さらに精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２０】
中間体
tert−ブチル ４−［５−メチル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］ピペリジン−１−カルボキシラート
乾燥した２５mLの３口フラスコ中で、亜鉛粉末（１８２mg、２．７８mmol）を、ＤＭＡ（１．５mL）と合わせて（モレキュラーシーブで）、灰色の懸濁液を与えた。混合物を室温で撹拌し、その間、ＤＭＡ（１mL）中の溶液としてクロロトリメチルシラン（３２ul）と１，２−ジブロモエタン（２２ul）の７：５ｖ／ｖ混合物を、温度を６５℃に保持する速度で加えた（僅かに発熱）。得られたスラリーを２０分間撹拌した。ＤＭＡ（２mL）中のtert−ブチル ４−ヨードピペリジン−１−カルボキシラート（７２６mg、２．３３mmol）の溶液を、混合物にゆっくりと加えた。次に、得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を、デカンテーションのために撹拌することなく１５分間放置した。
【０７２１】
２５mLの３口フラスコ中で、５−ブロモ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（２８０mg、１．１７mmol）を、ＤＭＡ（１．５mL）と合わせて無色の溶液を与え、ヨウ化銅（Ｉ）（２２．２mg、１１７μmol）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）、ジクロロメタンとの錯体（４８mg、５８μmol）を加えた。反応混合物をアルゴンで脱気し、新たに調製したZinc試薬溶液を加え、アルゴンで再び脱気し、そして反応混合物を７０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した（４０mL 各々）。有機層をブラインで洗浄した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。４０分で、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ０〜５０％を用いるＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーによる精製が、所望の生成物を白色の、結晶質固体として与えた（３６０mg、９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２２】
ＢＢ１４１
４−（４−ピペリジル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン塩酸塩
２５mLの管中で、tert−ブチル ４−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２５５mg、８０６μmol）を、ＤＣＭ（３mL）に溶解し、エーテル中ＨＣｌ ２Ｍ（２．０１mL、４．０３mmol）を加えた。反応物を室温で８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、粗生成物を淡黄色の固体として得た、２３０mg（９９％）。さらに精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１７．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２３】
中間体
tert−ブチル ４−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
乾燥した２５mLの３口フラスコ中で、亜鉛粉末（１７７mg、２．７１mmol）を、ＤＭＡ（１．５mL）と合わせて（モレキュラーシーブで）、灰色の懸濁液を与えた。混合物を室温で撹拌し、その間、ＤＭＡ（１mL）中の溶液としてクロロトリメチルシラン（３２ul）と１，２−ジブロモエタン（２２ul）の７：５ｖ／ｖ 混合物を、温度を６５℃未満に保持する速度で加えた（僅かに発熱）。得られたスラリーを２０分間撹拌した。ＤＭＡ（２mL）中のtert−ブチル ４−ヨードピペリジン−１−カルボキシラート（７３４mg、２．３６mmol）の溶液を、混合物にゆっくりと加えた。次に、得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を、デカンテーションのために撹拌することなく１５分間放置した。
【０７２４】
２５mLの３口フラスコ中で、４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（２５０mg、１．１８mmol）を、ＤＭＡ（１．５mL）と合わせて無色の溶液を与え、ヨウ化銅（Ｉ）（２２．４mg、１１８μmol）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）、ジクロロメタンとの錯体（４８mg、５８μmol）を加えた。反応混合物をアルゴンで脱気し、新たに調製したZinc試薬溶液を加え、アルゴンで再び脱気し、そして反応混合物を７５℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した（４０mL 各々）。有機層をブラインで洗浄した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。ｎ−ヘプタン中ＥｔＯＡｃ／（０〜７０％ ４０分にわたって）の勾配を用いるＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーによる精製が、所望の生成物を無色の粘性油状物として与えた（２５５mg、６８．４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２５】
ＢＢ１４２
３−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アゼチジン トリフルオロ酢酸
ＤＣＭ（２mL）中のtert−ブチル ３−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシラート（０．０７８ｇ、２４４μmol）の溶液に、ＴＦＡ（９４．１μl、１．２２mmol）を加えた。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して（トルオールと共エバポレーションした）、所望の生成物を無色の油状物として生成した（８５mg、１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２６】
中間体
tert−ブチル ３−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アゼチジン−１−カルボキシラート
撹拌子を備えた２０mLのバイアルに、光触媒（Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ））ＰＦ６（６．９３mg、６．１７μmol）、１−ブロモ−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１５０mg、８８．５μl、６１７μmol）、tert−ブチル ３−ブロモアゼチジン−１−カルボキシラート（２１９mg、１５２μl、９２６μmol）、トリス（トリメチルシリル）シラン（１５３mg、６１７μmol）及び無水炭酸ナトリウム（１３１mg、１．２３mmol）を加えた。バイアルを密封し、アルゴン下に置いた後、ＤＭＥ（５mL）を加えた。別のバイアルに、ＮｉＣｌ２グリム（１．３６mg、６．１７μmol）及び４，４’−ジ−tert−ブチル−２，２’−ジピリジル（１．６６mg、６．１７μmol）を加えた。プレ触媒バイアルを密封し、アルゴンでパージし、次にＤＭＥ（２mL）をそれに加えた。プレ触媒バイアルを、５分間超音波処理し、その後、１mL（０．５mol％ 触媒、０．００５当量）を反応容器内に注入した。溶液を、アルゴンでスパージすることにより脱気した。反応物を撹拌し、４２０nm ランプで５時間照射した。反応物を大気に暴露することによりクエンチし、真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ｎ−ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０％〜５０％の勾配）及び第２のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ｎ−ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０〜２０％）により精製した。生成物を無色の液体として得た（１９７mg、４４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６４．２ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０７２７】
ＢＢ１４３
４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン塩酸塩
２５mLの管中で、tert−ブチル ４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１００mg、２９０μmol）を、ＤＣＭ（３mL）に溶解し、エーテル中ＨＣｌ ２Ｍ（１．１６mL、２．２３mmol）を加えた。反応物を室温で６時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、粗生成物を淡黄色の固体として得た（８１mg、９９％）。この化合物をさらに精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２８】
中間体：
ａ）  tert−ブチル ４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
tert−ブチル ４−アセチルピペリジン−１−カルボキシラート（６２０mg、２．７３mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（６．７ｇ、５４．６mmol）と合わせ、１００℃で１５時間加熱した。ＬＣＭＳは完全な反応を示した。反応混合物を真空中で直接濃縮し、残留物をＥｔＯＨ（８mL）及びヒドラジン塩酸塩（３４４mg、３．２７mmol）と合わせた。混合物を還流で１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは完全な反応を再び示した。反応混合物を濃縮して、粗生成物を淡黄色の固体として生成した（６５０mg、９５％）。次の工程にさらに精製することなく用いた。
【０７２９】
ｂ）  tert−ブチル ４−［１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
アルゴンでパージした１００mLのフラスコ中で、tert−ブチル ４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３００mg、１．１９mmol）をＤＭＦ（８mL）に懸濁し、ピリジン（３８６μl、４．７７mmol）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（２１７mg、１．５５mmol）及び酢酸銅（II）（３２５mg、１．７９mmol）を加えた。得られた緑色の溶液を室温で６０時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチル／水／飽和ＮａＣｌで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空中で。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０分にわたって、０％〜４０％ ｎ−ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配）により精製した。生成物を無色の粘性油状物として得た（２９０mg、７０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９０．２ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０７３０】
ＢＢ１４４
４−（４−ピペリジル）−３−（トリフルオロメチル）ピリダジン塩酸塩
２５mL中、tert−ブチル ４−（３−（トリフルオロメチル）ピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１８０mg、５４３μmol）を、ＤＣＭ（１mL）に溶解し、エーテル中ＨＣｌ ２Ｍ（２．７２mL、５．４３mmol）を加えた。反応物を室温で６時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、粗生成物を黄色の固体として得た、１４５mg（１００％）。さらに精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３１】
中間体
tert−ブチル ４−（３−（トリフルオロメチル）ピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
カリウム（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）トリフルオロボラート（６４９mg、２．２３mmol）、硝酸銀（６８．８mg、４０５μmol）及び過硫酸カリウム（２．７４ｇ、１０．１mmol）を、撹拌子を備えた反応管に加えた。１，２−ジクロロエタン（２mL）、水（２mL）、３−（トリフルオロメチル）ピリダジン（３００mg、２．０３mmol）及びＴＦＡ（４６２mg、３１２μl、４．０５mmol）を逐次的に加え、管を密封した。反応物を室温で２４時間激しく撹拌した。
【０７３２】
次に、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と５％ ＮａＳ２Ｏ３水溶液の１／１ｖ／ｖ 混合物の２０mLに注ぎ、得られた溶液をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、エバポレーションして、粗生成物を与えた。
【０７３３】
３５分で、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ０〜８０％を用いるＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーによる精製が、所望の生成物を黄色の粘性油状物として与えた（１８０mg、純粋な８０％、２１．５％）。位置異性体はＮＭＲにより確認した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３４】
ＢＢ１４５
（４ａＲ，８ａＳ）−６−（３−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−１−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
方法Ａ４と同様にして、３−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン ４−メチルベンゼンスルホナートから、この化合物を得た。淡褐色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３５】
中間体
ａ）  ３−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン ４−メチルベンゼンスルホナート
ＥｔＯＡｃ（１mL）中のtert−ブチル ３−（４−（tert−ブトキシ）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシラート（７０mg、２２９μmol）と４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（５２．３mg、２７５μmol）の混合物を、還流で３０分間撹拌した。混合物をエバポレーションして、所望の生成物を与え、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
【０７３６】
ｂ）  tert−ブチル ３−（４−（tert−ブトキシ）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシラート
この化合物を方法Ａ７と同様にして得て、１−ブロモ−４−（tert−ブトキシ）ベンゼン（CAS RN 60876-70-2）から、所望の化合物を無色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５０．２ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０７３７】
ＢＢ１４６
３−（３，４−ジメチルフェニル）アゼチジン ４−メチルベンゼンスルホナート
この化合物をＢＢ２８と同様にして得て、tert−ブチル ３−（３，４−ジメチルフェニル）アゼチジン−１−カルボキシラートから、所望の化合物を無色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１６２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３８】
中間体
tert−ブチル ３−（３，４−ジメチルフェニル）アゼチジン−１−カルボキシラート
この化合物をＢＢ３５、中間体と同様にして得て、（３，４−ジメチルフェニル）ボロン酸から、所望の化合物を無色の油状物として生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０６．１ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０７３９】
ＢＢ１４７
３−（４−tert−ブトキシフェニル）アゼチジン ４−メチルベンゼンスルホナート
この化合物をＢＢ２８と同様にして、tert−ブチル ３−（４−tert−ブトキシフェニル）アゼチジン−１−カルボキシラート（ＢＢ１４５、中間体ｂ）から、室温で無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４０】
ＢＢ１４８
５−クロロ−１−（４−ピペリジル）インドリン
この化合物をＢＢ２６、中間体ａと同様にして得て、tert−ブチル ４−（５−クロロインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートから、所望の化合物を灰色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４１】
中間体
tert−ブチル ４−（５−クロロインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ＭｅＯＨ（１３mL）中の１−Boc−４−ピペリドン（９７２．８４mg、４．８８mmol、CAS RN 79099-07-3）の溶液に、ＡｃＯＨ（６０５．４３mg、９．７６mmol）、５−クロロインドリン（５００．０mg、３．２５mmol、CAS RN 25658-80-4）及びＮａＢＨ３（ＣＮ）（６１３．６３mg、９．７６mmol）を２５℃で加え、反応混合物を２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した（２０mL 各々）。合わせた有機層を水で３回（２０mL 各々）及びブライン（２０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、生成物を白色の固体として与えた（１ｇ、１１８．３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。粗生成物をさらに精製することなく次の工程でそのまま用いた。
【０７４２】
ＢＢ１４９
４−クロロ−２−（ピペリジン−４−イル）イソインドリン塩酸塩
この化合物をＢ５２と同様にして得て、tert−ブチル ４−（４−クロロイソインドリン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートから、所望の化合物を生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。さらに精製することなく次の工程で用いた。
【０７４３】
中間体
tert−ブチル ４−（４−クロロイソインドリン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
この化合物をＢ１４８、中間体と同様にして得て、４−クロロイソインドリン（CAS RN 123594-04-7）から、所望の化合物を灰色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４４】
ＢＢ１５０
５’−クロロ−１’−（４−ピペリジル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］
この化合物をＢＢ２６、中間体と同様にして得て、tert−ブチル ４−（５’−クロロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートから、所望の化合物を黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４５】
中間体
tert−ブチル ４−（５’−クロロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
この化合物をＢ１４８、中間体と同様にして得て、５’−クロロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］（CAS RN 1538359-43-1）から、所望の化合物をピンク色の固体として生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０７．１ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０７４６】
ＢＢ１５１
２−（アゼチジン−３−イル）−４−クロロイソインドリン塩酸塩
この化合物をＢ５２と同様にして得て、tert−ブチル ３−（４−クロロイソインドリン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシラートから、所望の化合物を淡緑色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４７】
中間体
tert−ブチル ３−（４−クロロイソインドリン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート
この化合物をＢ１４８、中間体と同様にして得て、４−クロロイソインドリン塩酸塩（CAS RN 924304-73-4）から、所望の化合物を無色のアモルファスの固体として生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４８】
ＢＢ１５２
３−［２−メトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］アゼチジン ２，２，２−トリフルオロ酢酸
この化合物をＢＢ２６、中間体ａと同様にして得て、tert−ブチル ３−［２−メトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］アゼチジン−１−カルボキシラートから、所望の化合物を黄色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４９】
中間体
ａ）  tert−ブチル ３−［２−メトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］アゼチジン−１−カルボキシラート
ＥｔＯＨ（２４mL）中のtert−ブチル ３−［２−メトキシ−４−［２，２，２−トリフルオロ−１−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）エチル］フェニル］アゼチジン−１−カルボキシラート（４８０．０mg、０．９３０mmol）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１２０．０mg、０．９３０mmol）を加え、混合物をＨ２雰囲気（バルーン）下、２０℃で２４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（３０mL）に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０mL）、続いてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、所望の生成物を淡黄色の泡状物として与えた。（３００mg、９３．３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９０．１ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０７５０】
ｂ）  tert−ブチル ３−［２−メトキシ−４−［２，２，２−トリフルオロ−１−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）エチル］フェニル］アゼチジン−１−カルボキシラート
この化合物を方法Ａ７と同様にして得て、［１−（４−ブロモ−３−メトキシ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エチル］ ４−メチルベンゼンスルホナートから、所望の化合物を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６０．１ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０７５１】
ｃ）  ［１−（４−ブロモ−３−メトキシ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エチル］ ４−メチルベンゼンスルホナート
ＤＣＭ（２０mL）中の１−（４−ブロモ−３−メトキシ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（１０００．０mg、３．５１mmol）、トルエンスルホニルクロリド（６６８．８１mg、３．５１mmol）及びＤＭＡＰ（２０．０mg、０．１８０mmol）の溶液に、ＴＥＡ（７０８．６２mg、７．０２mmol）を０℃で加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、所望の生成物を淡黄色の油状物として与えた（１．５ｇ、９７．４％）。この化合物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
【０７５２】
ｄ）  １−（４−ブロモ−３−メトキシ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノール
ＴＨＦ（３０mL）中の４−ブロモ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド（２．０ｇ、９．３mmol、CAS RN 43192-34-3）及びトリフルオロメチルトリメチルシラン（１５８６．９４mg、１１．１６mmol）の溶液に、ＴＢＡＦ／ＴＨＦ（０．０９mL、０．０９０mmol）を０℃で加え、混合物を２０℃で１２時間撹拌し、次に、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１８．６mL、１８．６mmol）をゆっくりと加えた。混合物を２０℃でさらに２時間撹拌した。混合物を水（５０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した（３０mL 各々）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し。濃縮して、所望の生成物を淡黄色の油状物として与えた（２．５ｇ、９４．３％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.57 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.94 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.01 (q, J=6.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H)。
【０７５３】
ＢＢ１５３
３−［４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］アゼチジン ４−メチルベンゼンスルホナート
この化合物をＢＢ２８と同様にして得て、室温で５時間、tert−ブチル ３−［４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］アゼチジン−１−カルボキシラートから、所望の化合物を白色の固体として得た。次の工程にそのまま用いた。
【０７５４】
中間体
tert−ブチル ３−［４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］アゼチジン−１−カルボキシラート
この化合物を方法Ａ７と同様にして得て、１−ブロモ−４−（ネオペンチルオキシ）ベンゼン（CAS RN 528528-58-7）から、所望の化合物を無色の固体として生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６４．２ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０７５５】
ＢＢ１５４
rac−（４ａＳ，８ａＳ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
rac−ベンジル （４ａＳ，８ａＳ）−３−オキソヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（１２５mg、４３１μmol）を、ＭｅＯＨ（５mL）に溶解した。反応溶液を真空中で脱気し、アルゴンで逆充填し、Ｐｄ−Ｃ（２０mg、１８８μmol）をアルゴン雰囲気下で加えた。アルゴンを反応混合物から排気し、反応フラスコを水素で逆充填した。反応混合物を水素雰囲気下、室温で１５時間撹拌した。反応混合物をシリンジフィルターに通して濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物を白色の固体として与えた（６２mg、９２．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１５７．０９８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５６】
中間体
ａ）  rac−ベンジル （４ａＳ，８ａＳ）−３−オキソヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート
乾燥ＴＨＦ（４mL）中のrac−ベンジル （３Ｓ，４Ｓ）−３−（２−クロロアセトアミド）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（３８５mg、１．１８mmol）の撹拌した溶液に、ＮａＨ（６７．９mg、１．７mmol）を０℃で加えた。混合物を室温に到達させ、次に、アルゴン雰囲気下、９０分間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５mL）を加え、撹拌を室温で１０分間続けた。ＴＨＦを、反応混合物から真空中で除去した。残留物をＤＣＭで処理し、有機相をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ  逆相カラム、水（０．１％ ＦＡ）中ＡＣＮ（０．１％ ＦＡ）の勾配０〜１００％）により精製して、所望の生成物を白色の固体として与えた（１３３mg、３８．９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５７】
ｂ）  rac−ベンジル （３Ｓ，４Ｓ）−３−（２−クロロアセトアミド）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート
アセトン（４mL）／Ｈ２Ｏ（０．５mL）の混合物中のrac−ベンジル （３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（３１７mg、１．２７mmol、特許US 2011/59118 A1に従って合成した）及び酢酸ナトリウム（２０８mg、２．５３mmol、CAS RN 127-09-3）の撹拌した懸濁液に、０〜５℃の間で、アセトン（３mL）中のクロロアセチルクロリド（１５０mg、１０７μL、１．３３mmol、CAS RN 79-04-9）の溶液を滴加した。添加後、反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後、蒸発乾固して、黄色のガム状物を与えた。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を黄色の固体として与えた（３８５mg、９３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２５．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
【表３】
2021517575.tif 000157
2021517575.tif 000158
2021517575.tif 000159
2021517575.tif 000160
2021517575.tif 000161
2021517575.tif 000162
【０７５８】
実施例Ａ
式（Ｉ）の化合物は、自体公知の方法で、下記の組成の錠剤の製造用の活性成分として使用することができる：
１錠当たり
活性成分                              ２００mg
微結晶性セルロース                    １５５mg
トウモロコシデンプン                    ２５mg
タルク                                  ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース      ２０mg
４２５mg
【０７５９】
実施例Ｂ
式（Ｉ）の化合物は、自体公知の方法で、以下の組成のカプセル剤の製造用の活性成分として使用することができる：
１カプセル当たり
活性成分                          １００．０mg
トウモロコシデンプン                ２０．０mg
乳糖                                ９５．０mg
タルク                                ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム              ０．５mg
２２０．０mg
【国際調査報告】
2021517575.tif 000185
2021517575.tif 000186
2021517575.tif 000187