(57)【要約】  本発明は、中枢作用性および／または末梢作用性Ｖ１ａ受容体調節剤、特にＶ１ａ受容体拮抗薬である、一般式（Ｉ）の５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン誘導体および／またはその塩および／またはその幾何異性体および／またはその立体異性体および／またはその鏡像異性体および／またはそのラセミ化合物および／またはそのジアステレオマーおよび／またはその生物活性代謝産物および／またはそのプロドラッグおよび／またはその溶媒和物および／またはその水和物および／またはその多形体に関する。本発明のさらなる主題は、化合物の調製方法、ならびに調製方法の中間体である。本発明は、当該化合物を含有するか、または１種または複数種の他の活性物質とともに当該化合物を含有する医薬組成物と、Ｖ１ａ受容体機能と関連した疾患または状態の治療および／または予防におけるその使用とにさらに関する。【化１】2021506821.tif 000533
2021506821.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物、
【化１】
2021506821.tif 000522
（式中、
環Ａはシクロアルキルまたは複素環基であり；
Ｙは、環Ｂが存在している場合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｃ１〜４アルキル−Ｎ（Ｒ１８）−または結合であり；または環Ｂが存在していない場合、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、場合によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ基またはハロゲンであり；
環Ｂは、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、アリールまたは複素環基であり；
またはＢ−Ｙ−Ａ−は一緒になって３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン−１’−イル］；または
【化２】
2021506821.tif 000523
を表し；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３またはＣＮであり；
Ｒ２は、水素またはＣ１〜４アルキル基であり；
Ｒ３は、ＮＲ４Ｒ５、ＯＲ６基またはハロゲンであり；
またはＲ２およびＲ３は一緒になって−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、オキソまたは＝Ｎ−ＯＨ基を表し；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、場合によりＯＨで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、ハロゲン、シクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリールまたはＮＲ８Ｒ９基；Ｃｙ１；Ｃ（Ｏ）Ｒ７；Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０またはＣ２〜４アルキニル基であり；
またはＲ４およびＲ５は、それらが結合するＮと一緒になって複素環を形成し；
Ｒ６は、水素；場合によりＯＨで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル；ハロゲン、Ｃｙ２、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜４アルキルまたはＮＲ１１Ｒ１２基；Ｃ（Ｏ）Ｒ１３；Ｓｉ（ＣＨ３）２−ｔ−ブチルまたはＣ２〜４アルキニル基であり；
Ｒ７は、場合によりＯＨで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、ＣＮ、ハロゲン、Ｃｙ３またはＮＲ１１Ｒ１２基；Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃｙ３またはＮ（Ｃ１〜４アルキル）２基であり；
Ｒ８およびＲ９は、独立して水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ（Ｏ）ＯＲ２１基であり；
Ｒ１０は、Ｃ１〜４アルキル、ＯＨまたはＮＲ１４Ｒ１５基であり；
Ｒ１１およびＲ１２は独立して、水素またはＣ１〜４アルキル基であり；
またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合するＮと一緒になって場合により置換されていてもよい複素環を形成し；
Ｒ１３は、場合によりＣＮもしくはＮＲ１９Ｒ２０基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル；Ｃｙ３またはＮＲ１６Ｒ１７基であり；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して水素またはＣ１〜４アルキル基であり；
Ｒ１６およびＲ１７は、独立して水素、Ｃ１〜４アルキルまたは場合により置換されていてもよいアリール基であり；
またはＲ１６およびＲ１７は、それらが結合するＮと一緒になって複素環を形成し；
Ｒ１８およびＲ２１は、水素またはＣ１〜４アルキル基であり；
Ｒ１９およびＲ２０は、独立して水素またはＣ１〜４アルキル基であり；
Ｃｙ１は、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、複素環またはヘテロアリール基であり；
Ｃｙ２は、場合により置換されていてもよいアリールまたはシクロアルキル基であり；
Ｃｙ３は、場合により置換されていてもよいアリール、シクロアルキル、複素環またはヘテロアリール基であり；
Ｘは、Ｃ１〜４アルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｚは、Ｃ１〜４アルキル基であり；
ｍは２、３、４または５である）
および／またはその塩および／またはその幾何異性体および／またはその立体異性体および／またはその鏡像異性体および／またはそのラセミ化合物および／またはそのジアステレオマーおよび／またはその生物活性代謝産物および／またはそのプロドラッグおよび／またはその溶媒和物および／またはその水和物および／またはその多形体。
【請求項２】
Ｒ１が水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、メトキシ、ＣＦ３またはＣＮ基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ａは、３〜６員の飽和炭素環基または１もしくは２個のＮを含有する４〜７員の飽和複素環であり；
環Ｂは、場合により置換されていてもよい６または５員のモノヘテロアリール基、６〜１０員の芳香族炭素環、またはＯ、ＳもしくはＮから選択された１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する４〜７員の飽和、単環式、二環式、縮合および／または架橋複素環であり；
またはＢ−Ｙ−Ａ−は一緒になって３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン−１’−イル］；または
【化３】
2021506821.tif 000524
を表し；
Ｘはイソプロピル基であり；
Ｚはメチル基である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
環Ｂは、場合により置換されていてもよい６員のモノヘテロアリール基、またはＯ、ＳもしくはＮから選択された１もしくは２個のヘテロ原子を含有する５〜６員の飽和単環式複素環である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙは、環Ｂが存在している場合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｃ１〜４アルキル−Ｎ（Ｒ１８）−または単結合であり、Ｒ１８は水素またはメチル基である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
環Ａは、４〜６員の飽和炭素環基、または環窒素を介してＹもしくは前記５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピンコアのトリアゾール環に結合した１もしくは２個のＮを含有する４〜７員の飽和複素環である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
環Ａはシクロヘキシルであり、Ｙは−Ｏ−であり、環Ｂはピリジン−２−イルであり、Ｒ１は塩素である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
環Ａはピペリジン、ピペラジンまたはピロリジンであり、Ｙは−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−または単結合であり、環Ｂはピリジン、ピペリジン、テトラヒドロフランまたはテトラヒドロピランであり、Ｒ１は塩素である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｙは−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、場合によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ基またはハロゲンであり、環Ｂは存在しない、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
環Ａは、４〜６員の飽和炭素環基である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙは、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、場合によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ基およびハロゲンからなる群から選択される１つの基である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙは、場合によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ基およびハロゲンからなる群から選択される２つの基である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２は、水素またはＣ１〜４アルキル基であり；
Ｒ３は、ＮＲ４Ｒ５基であり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、場合によりＯＨで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、ハロゲン、シクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリールまたはＮＲ８Ｒ９基；Ｃｙ１；Ｃ（Ｏ）Ｒ７；Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０またはＣ２〜４アルキニル基であり；
またはＲ４およびＲ５は、それらが結合するＮと一緒になって複素環を形成し；
Ｒ７は、場合によりＯＨで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、ＣＮ、ハロゲン、Ｃｙ３またはＮＲ１１Ｒ１２基；Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃｙ３またはＮ（Ｃ１〜４アルキル）２基であり；
Ｒ８およびＲ９は、独立して水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ（Ｏ）ＯＲ２１基であり；
Ｒ１０は、Ｃ１〜４アルキル、ＯＨまたはＮＲ１４Ｒ１５基であり；
Ｒ１１およびＲ１２は独立して、水素またはＣ１〜４アルキル基であり；
またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合するＮと一緒になって場合により置換されていてもよい複素環を形成し；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して水素またはＣ１〜４アルキル基であり；
Ｒ２１は、水素またはＣ１〜４アルキル基であり；
Ｃｙ１は、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、複素環またはヘテロアリール基であり；
Ｃｙ３は、場合により置換されていてもよいアリール、シクロアルキル、複素環またはヘテロアリール基である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２は水素である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素；Ｃ（Ｏ）Ｒ７；場合によりＯＨで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、ハロゲン、シクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリールまたはＮＲ８Ｒ９基であり；Ｒ８およびＲ９は、独立して水素またはＣ１〜４アルキル基である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４およびＲ５は水素である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４は水素であり、Ｒ５はＣ１〜４アルキル基である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４およびＲ５はＣ１〜４アルキル基である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４は水素であり；
Ｒ５はＣ（Ｏ）Ｒ７基であり；
Ｒ７は、場合によりＯＨで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、ＣＮ、ハロゲン、Ｃｙ３またはＮＲ１１Ｒ１２基；Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃｙ３またはＮ（Ｃ１〜４アルキル）２基であり；
Ｒ１１およびＲ１２は独立して、水素またはＣ１〜４アルキル基であり；
またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合するＮと一緒になって場合により置換されていてもよい複素環を形成し；
Ｃｙ３は、場合により置換されていてもよいアリール、シクロアルキル、複素環またはヘテロアリール基である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ４は水素であり、Ｒ５はＣｙ１であり、Ｃｙ１は、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、複素環またはヘテロアリール基である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ４は、水素またはＣ１〜４アルキル基であり；
Ｒ５はＳ（Ｏ２）Ｒ１０基であり；
Ｒ１０は、Ｃ１〜４アルキル、ＯＨまたはＮＲ１４Ｒ１５基であり；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して水素またはＣ１〜４アルキル基である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合するＮと一緒になって、場合によりＯ、ＳまたはＮから選択された１、２または３個のヘテロ原子を含有していてもよい４〜７員の複素環を形成する、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２は、水素またはＣ１〜４アルキル基であり；
Ｒ３は、ＯＲ６基であり；
Ｒ６は、水素；場合によりＯＨで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基、ハロゲン、Ｃｙ２、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜４アルキルまたはＮＲ１１Ｒ１２基；Ｃ（Ｏ）Ｒ１３；Ｓｉ（ＣＨ３）２−ｔ−ブチルまたはＣ２〜４アルキニル基であり；
Ｒ１１およびＲ１２は独立して、水素またはＣ１〜４アルキル基であり；
またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合するＮと一緒になって場合により置換されていてもよい複素環を形成し；
Ｒ１３は、場合によりＣＮもしくはＮＲ１９Ｒ２０基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基；Ｃｙ３またはＮＲ１６Ｒ１７基であり；
Ｒ１６およびＲ１７は、独立して水素、Ｃ１〜４アルキルまたは場合により置換されていてもよいアリール基であり；
またはＲ１６およびＲ１７は、それらが結合するＮと一緒になって複素環を形成し；
Ｒ１９およびＲ２０は、独立して水素またはＣ１〜４アルキル基であり；
Ｃｙ２は、場合により置換されていてもよいアリールまたはシクロアルキル基である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２は水素である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ６は水素である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ６はＣ１〜４アルキル基である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ６はＣ（Ｏ）Ｒ１３基であり；
Ｒ１３は、場合によりＣＮもしくはＮＲ１９Ｒ２０基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基；Ｃｙ３またはＮＲ１６Ｒ１７基であり；
Ｒ１６およびＲ１７は、独立して水素、Ｃ１〜４アルキルまたは場合により置換されていてもよいアリール基であり；
またはＲ１６およびＲ１７は、それらが結合するＮと一緒になって複素環を形成し；
Ｒ１９およびＲ２０は、独立して水素またはＣ１〜４アルキル基である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２８】
前記５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピンコアの５位の炭素の絶対配置は（Ｒ）である、請求項１３から２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
前記５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピンコアの５位の炭素の絶対配置は（Ｓ）である、請求項１３から２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ２およびＲ３は一緒になって−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、オキソまたは＝Ｎ−ＯＨ基を表し、ｍは２、３、４または５である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ２およびＲ３は一緒になって−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−であり、ｍは２である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
前記化合物は、
ｔｅｒｔ−ブチル［８−クロロ−１−［１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル］カルバメート、
８−クロロ−１−［１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
Ｎ−［８−クロロ−［１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル］アセトアミド、
Ｎ−（８−クロロ−［１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル）−２−メチルプロパンアミド、
ｔｅｒｔ−ブチル｛８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝カルバメート、
８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
Ｎ−｛８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝グリシンアミド、
Ｎ−｛（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝グリシンアミド、
Ｎ−｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝グリシンアミド、
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−２−フェニルアセトアミド、
（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−｛８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−２−ヒドロキシアセトアミド、
３−｛８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−１，１−ジメチル尿素、
Ｎ−｛８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド、
Ｎ−｛８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド、
Ｎ’−｛８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド、
８−クロロ−Ｎ−メチル−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
８−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
８−クロロ−Ｎ−エチル−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
８−クロロ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
（５Ｓ）−８−クロロ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
（５Ｒ）−８−クロロ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
８−クロロ−Ｎ−シクロブチル−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
８−クロロ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
８−クロロ−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
８−メトキシ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミンヒドロクロリド、
８−メトキシ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−８−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝カルバメート、
１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−８−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミンヒドロクロリド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−８−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
Ｎ−（プロパン−２−イル）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−８−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
８−メチル−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
８−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
８−ブロモ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
８−ブロモ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
８−クロロ−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−（プロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
８−クロロ−１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−Ｎ−（プロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
８−クロロ−１−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
８−クロロ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
８−ブロモ−１−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
８−ブロモ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
１’−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−８’−（トリフルオロメチル）−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］、
１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−８−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５（６Ｈ）−オン、
１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−８−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−オール、
５−メトキシ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−８−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
５−（シクロプロピルメトキシ）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−８−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
８’−クロロ−１’−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］、
８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５（６Ｈ）−オン、
８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−オール、
（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−オール、
（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−オール、
８−クロロ−５−メトキシ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
５−（シクロプロピルメトキシ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
２−（｛８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン、
８’−クロロ−１’−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］、
８’−ブロモ−１’−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］、
１’−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］、
８−ブロモ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５（６Ｈ）−オン、
８−ブロモ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−オール、
１’−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］−８’−カルボニトリル、
（５Ｓ）−８−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
（５Ｓ）−Ｎ−｛８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝アセトアミド、
８’−クロロ−１’−［トランス−４−（ピリジン−２−イルメチル）シクロヘキシル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］、
［トランス−４−（８’−クロロ−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］−１’−イル）シクロヘキシル］（ピロリジン−１−イル）メタノン、
８−クロロ−１−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５（６Ｈ）−オン、
８−クロロ−１−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５（６Ｈ）−オール、
（シス）−８−（８’−クロロ−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］−１’−イル）−３−メチル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
８−クロロ−５−メトキシ−１−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
（トランス）−８−（８’−クロロ−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］−１’−イル）−３−メチル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
Ｎ−｛（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド、
（５Ｓ）−８−クロロ−Ｎ−エチル−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
（５Ｓ）−８−クロロ−Ｎ−メチル−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
８’−クロロ−１’−［１−（ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］、
Ｎ−｛（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−４−フルオロベンズアミド、
８’−ブロモ−１’−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］、
５−（プロパン−２−イルアミノ）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−８−カルボニトリルトリフルオロアセテート、
（５Ｓ）−８−クロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
１’−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］−８’−カルボニトリル、
［トランス−４−（８’−ブロモ−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］−１’−イル）シクロヘキシル］（ピペリジン−１−イル）メタノン、
メチルトランス−４−（８−ブロモ−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−１−イル）シクロヘキサンカルボキシレート、
８−ブロモ−１−［トランス−４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）シクロヘキシル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５（６Ｈ）−オン、
８’−クロロ−１’−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキサン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］、
１’−［トランス−４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）シクロヘキシル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］−８’−カルボニトリル、
８’−クロロ−１’−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキサン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］、
８−ブロモ−１−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５（６Ｈ）−オン、
［トランス−４−（８−ブロモ−５−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−１−イル）シクロヘキシル］（ピペリジン−１−イル）メタノン、
８−ブロモ−１−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−オール、
１’−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−８’−クロロ−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］、
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル］カルバメート、
８’−フルオロ−１’−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］、
（５Ｓ）−８−クロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチル−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
Ｎ−｛（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝プロプ−２−エンアミド、
（５Ｒ）−８−クロロ−Ｎ−エチル−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
（５Ｒ）−８−クロロ−Ｎ−メチル−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
（５Ｒ）−８−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５（６Ｈ）−オン、
（５Ｓ）−８−クロロ−５−メトキシ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
（５Ｒ）−８−クロロ−５−メトキシ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
８−クロロ−５−（プロパン−２−イルオキシ）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
８’−クロロ−１’−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキセパン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］、
１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−オール、
［トランス−４−（８’−クロロ−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］−１’−イル）シクロヘキシル］（モルホリン−４−イル）メタノン、
５−メトキシ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
８−フルオロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５（６Ｈ）−オン、
８−フルオロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−オール、
ｔｅｒｔ−ブチル｛８−クロロ−１−［トランス−４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝カルバメート、
８−クロロ−１−［トランス−４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
８−クロロ−１−［トランス−４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
（５ｒ，８ｒ）−８−（８’−クロロ−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］−１’−イル）−２−（プロパン−２−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（５ｒ，８ｒ）−８−（８−クロロ−５−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−１−イル）−２−（プロパン−２−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５−（ピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
Ｎ−｛（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド、
Ｎ−｛（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−｛（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−２−メチルプロパンアミド、
Ｎ−｛（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝シクロブタンカルボキサミド、
（５Ｓ）−８−クロロ−５−（モルホリン−４−イル）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
Ｎ−｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド、
Ｎ−｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−２−メチルプロパンアミド、
Ｎ−｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝シクロブタンカルボキサミド、
Ｎ−｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝シクロプロパンカルボキサミド、
（５Ｓ）−８−クロロ−５−（ピペリジン−１−イル）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
（５Ｓ）−Ｎ−（ブタン−２−イル）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
（５ｓ，８ｓ）−８−（８’−クロロ−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］−１’−イル）−２−（プロパン−２−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
８−クロロ−５−メトキシ−１−［トランス−４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
８−クロロ−５−エトキシ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
（５Ｒ）−８−クロロ−５−メトキシ−１−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
（５Ｓ）−８−クロロ−５−メトキシ−１−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
８−フルオロ−５−メトキシ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
８−クロロ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１−［１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
２−（｛８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝オキシ）エタノール、
（５Ｓ）−８−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
８−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
ｔｅｒｔ−ブチル｛８−クロロ−１−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝カルバメート、
ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−クロロ−５−メトキシ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート、
Ｎ−｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−Ｄ−バリナミド、
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝カルバメート、
ｔｅｒｔ−ブチル｛８−フルオロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝カルバメート、
１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
８−フルオロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
８−フルオロ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
８−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
８’−フルオロ−１’−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］、
Ｎ−（プロパン−２−イル）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
Ｎ−｛（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−２−メチルブタンアミド、
Ｎ−｛（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−β−アラニンアミド、
（５Ｓ）−８−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
８’−クロロ−１’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］、
８−クロロ−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５（６Ｈ）−オン、
８’−クロロ−１’−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］、
Ｎ−｛（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−２，２−ジメチルブタンアミド、
Ｎ−｛（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、
（５Ｓ）−８−クロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
（５Ｓ）−８−クロロ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
８’−クロロ−１’−［トランス−４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］ヒドロクロリド、
８−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
８’−クロロ−１’−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］、
（５Ｓ）−８−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
［トランス−４−（８−クロロ−５−メトキシ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−１−イル）シクロヘキシル］（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン、
（５Ｒ）−８−クロロ−５−（モルホリン−４−イル）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
Ｎ−｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、
８−クロロ−５−メトキシ−１−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
８’−クロロ−１’−［４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］、
８−クロロ−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−オール、
８−クロロ−１−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−オール、
（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５−（ピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
８−クロロ−５−メトキシ−１−｛１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
（５Ｒ）−８−フルオロ−５−メトキシ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
（５Ｓ）−８−フルオロ−５−メトキシ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
８−クロロ−５−メトキシ−１−｛１−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
Ｎ−｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−β−アラニンアミド、
Ｎ−｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、
８−クロロ−１−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−オール、
８−クロロ−５−メトキシ−１−［トランス−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
８−クロロ−５−メトキシ−１−［シス−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
８−クロロ−５−メトキシ−１−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
８−クロロ−５−メトキシ−１−［１−（ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
Ｎ−｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−２−シアノアセトアミド、
［３−（８−クロロ−５−メトキシ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−１−イル）ピロリジン−１−イル］（ピリジン−３−イル）メタノン、
８’−クロロ−１’−｛１−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］、
［３−（８−クロロ−５−メトキシ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−１−イル）ピロリジン−１−イル］（ピリジン−２−イル）メタノン、
トランス−４−（８’−クロロ−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン、
８−クロロ−５−メトキシ−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
８−クロロ−１−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−５−メトキシ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
Ｎ−［トランス−４−（８’−クロロ−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］−１’−イル）シクロヘキシル］ピリジン−２−アミン、
Ｎ’−｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン、
８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イルアセテート、
２−（｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝アミノ）エタノール、
８−クロロ−５−メトキシ−１−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
８’−クロロ−１’−（トランス−４−メトキシ−４−メチルシクロヘキシル）−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］、
（５Ｓ）−８−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
Ｎ−｛（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−１−メチルピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド、
８−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
８−クロロ−１−（４−メトキシ−４−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−（プロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
８’−クロロ−１’−（トランス−４−メトキシ−４−メチルシクロヘキシル）−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキサン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］、
８’−クロロ−１’−（シス−４−メトキシ−４−メチルシクロヘキシル）−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキサン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］、
８−クロロ−５−フルオロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
８−クロロ−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
８−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５（６Ｈ）−イミン、
（５Ｓ）−８−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（プロプ−２−イン−１−イル）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
Ｎ−｛（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−３，３−ジフルオロシクロブタンカルボキサミド、
８−クロロ−５−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレート、
８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル３，３−ジフルオロシクロブタンカルボキシレート、
Ｎ−｛（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド、
８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イルシアノアセテート、
８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イルＮ，Ｎ−ジメチルグリシネート、
Ｎ−｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド、
１−［シス−４−（８−クロロ−５−メトキシ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−１−イル）シクロヘキシル］ピロリジン−２−オン、
１−［トランス−４−（８−クロロ−５−メトキシ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−１−イル）シクロヘキシル］ピロリジン−２−オン、
Ｎ−｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−３，３−ジフルオロシクロブタンカルボキサミド、
Ｎ−｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド、
８−クロロ−５−メトキシ−１−［シス−４−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
８−クロロ−５−メトキシ−１−［トランス−４−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
Ｎ−｛（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−３−メチルオキセタン−３−カルボキサミド、
Ｎ−｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−３−メチルオキセタン−３−カルボキサミド、
トランス−４−（８’−クロロ−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］−１’−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）シクロヘキサンアミン、
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝アミノ）エチル］カルバメート、
８’−クロロ−１’−（トランス−４−エトキシ−４−エチルシクロヘキシル）−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］、
トランス−４−（８’−クロロ−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］−１’−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミン、
８’−クロロ−１’−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］、
８−クロロ−５−メトキシ−１−［４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
８−クロロ−１−（トランス−４−エチル−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
８−クロロ−１−（トランス−４−エトキシ−４−メチルシクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
８’−クロロ−１’−［トランス−４−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］、
８’−クロロ−１’−［シス−４−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］、
８’−クロロ−１’−（トランス−４−エトキシ−４−メチルシクロヘキシル）−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］、
８’−クロロ−１’−（トランス−４−エトキシ−４−プロピルシクロヘキシル）−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］、
８’−クロロ−１’−［１−（ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］、
８’−クロロ−１’−（シス−４−エチル−４−メトキシシクロヘキシル）−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］、
８’−クロロ−１’−（トランス−４−エチル−４−メトキシシクロヘキシル）−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］、
８’−クロロ−１’−（トランス−４−メトキシ−４−プロピルシクロヘキシル）−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］、
８’−クロロ−１’−（シス−４−メトキシ−４−プロピルシクロヘキシル）−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］、
８−クロロ−１−（トランス−４−エトキシ−４−エチルシクロヘキシル）−Ｎ−（プロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
８−クロロ−１−（トランス−４−エトキシ−４−エチルシクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
８’−クロロ−１’−［（３Ｒ）−１−（ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］、
８−クロロ−５−メトキシ−１−［（３Ｒ）−１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
８−クロロ−５−メトキシ−１−［（３Ｒ）−１−（ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
８’−クロロ−１’−［（３Ｓ）−１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］、
８’−クロロ−１’−［（３Ｒ）−１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］、
８−クロロ−５−メトキシ−１−［（３Ｓ）−１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
８’−クロロ−１’−［（３Ｓ）−１−（ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］、および
８−クロロ−５−メトキシ−１−［（３Ｓ）−１−（ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン
からなる群から選択される。請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
活性物質として、請求項１から３２のいずれか一項に記載の治療有効量の式（Ｉ）の化合物および／またはその塩および／またはその幾何異性体および／またはその立体異性体および／またはその鏡像異性体および／またはそのラセミ化合物および／またはそのジアステレオマーおよび／またはその生物活性代謝産物および／またはそのプロドラッグおよび／またはその溶媒和物および／またはその水和物および／またはその多形体と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項３４】
請求項１から３２のいずれか一項に記載の治療有効量の式（Ｉ）の化合物および／またはその塩および／またはその幾何異性体および／またはその立体異性体および／またはその鏡像異性体および／またはそのラセミ化合物および／またはそのジアステレオマーおよび／またはその生物活性代謝産物および／またはそのプロドラッグおよび／またはその溶媒和物および／またはその水和物および／またはその多形体と、１種または複数種の他の活性物質とを含む組み合わせ組成物。
【請求項３５】
前記１種または複数種の他の活性物質は、精神抑制薬、精神賦活薬、血圧降下薬、鎮痙薬、抗てんかん薬または他の薬剤からなる群から選択される、請求項３４に記載の組み合わせ組成物。
【請求項３６】
Ｖ１ａ受容体の中枢および／または末梢拮抗作用に関連する疾患または状態の治療および／または予防に使用するための請求項３３から３５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３７】
薬学的に許容される賦形剤とともに、活性物質として、請求項１から３２のいずれか一項に記載の治療有効量の式（Ｉ）の化合物および／またはその塩および／またはその幾何異性体および／またはその立体異性体および／またはその鏡像異性体および／またはそのラセミ化合物および／またはそのジアステレオマーおよび／またはその生物活性代謝産物および／またはそのプロドラッグおよび／またはその溶媒和物および／またはその水和物および／またはその多形体を含む、Ｖ１ａ受容体拮抗活性を有する医薬組成物の調製方法。
【請求項３８】
Ｖ１ａ受容体の前記中枢および／または末梢拮抗作用に関連する疾患または状態の前記治療および／または予防に使用するための、請求項１から３２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物および／またはその塩および／またはその幾何異性体および／またはその立体異性体および／またはその鏡像異性体および／またはそのラセミ化合物および／またはそのジアステレオマーおよび／またはその生物活性代謝産物および／またはそのプロドラッグおよび／またはその溶媒和物および／またはその水和物および／またはその多形体。
【請求項３９】
Ｖ１ａ受容体の前記中枢および／または末梢拮抗作用に関連する前記疾患または状態は、女性生殖器の種々の病的状態、血圧管理中の長期間にわたる状態、バソプレシンの不適切な分泌により生じる状態、不安、うつ病、攻撃性、中枢神経系の障害からなる群から選択され、ここで前記疾患の前記症状および／または症候群のうちの１つは、不安、うつ病、攻撃性と関連するか、またはそれらとの共存症（自閉症スペクトラム障害、強迫性障害、ダウン症の種々の形態、外傷後ストレス障害）、攻撃性行動障害および／または過敏性、行動多動性障害、認知障害または他の神経精神障害と関連し得る、請求項３８に記載の使用するための化合物。
【請求項４０】
Ｖ１ａ受容体の前記中枢および／または末梢拮抗作用に関連する疾患または状態の前記治療および／または予防に使用するための、請求項１から３２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物および／またはその塩および／またはその幾何異性体および／またはその立体異性体および／またはその鏡像異性体および／またはそのラセミ化合物および／またはそのジアステレオマーおよび／またはその生物活性代謝産物および／またはそのプロドラッグおよび／またはその溶媒和物および／またはその水和物および／またはその多形体の使用。
【請求項４１】
Ｖ１ａ受容体の前記中枢および／または末梢拮抗作用に関連する前記疾患または状態は、女性生殖器の種々の病的状態、血圧管理中の長期間にわたる状態、バソプレシンの不適切な分泌により生じる状態、不安、うつ病、攻撃性、中枢神経系の障害からなる群から選択され、ここで前記疾患の前記症状および／または症候群のうちの１つは、不安、うつ病、攻撃性と関連するか、またはそれらとの共存症（自閉症スペクトラム障害、強迫性障害、ダウン症の種々の形態、外傷後ストレス障害）、攻撃性行動障害および／または過敏性、行動多動性障害、認知障害または他の神経精神障害と関連し得る、請求項４０に記載の使用。
【請求項４２】
単独で、または薬学的に許容される賦形剤とともに、請求項１から３２のいずれか一項に記載の治療有効量の式（Ｉ）の化合物および／またはその塩および／またはその幾何異性体および／またはその立体異性体および／またはその鏡像異性体および／またはそのラセミ化合物および／またはそのジアステレオマーおよび／またはその生物活性代謝産物および／またはそのプロドラッグおよび／またはその溶媒和物および／またはその水和物および／またはその多形体を、治療される哺乳動物に投与することを含む、Ｖ１ａ受容体機能と関連した疾患または状態の治療および／または予防方法。
【請求項４３】
Ｖ１ａ受容体の前記中枢および／または末梢拮抗作用に関連する前記疾患または状態は、女性生殖器の種々の病的状態、血圧管理中の長期間にわたる状態、バソプレシンの不適切な分泌により生じる状態、不安、うつ病、攻撃性、中枢神経系の障害からなる群から選択され、ここで前記疾患の前記症状および／または症候群のうちの１つは、不安、うつ病、攻撃性と関連するか、またはそれらとの共存症（自閉症スペクトラム障害、強迫性障害、ダウン症の種々の形態、外傷後ストレス障害）、攻撃性行動障害および／または過敏性、行動多動性障害、認知障害または他の神経精神障害と関連し得る、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
Ｖ１ａ受容体の前記中枢および／または末梢拮抗作用に関連する疾患または状態の前記治療および／または予防に使用するための、請求項１から３２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物および／またはその塩および／またはその幾何異性体および／またはその立体異性体および／またはその鏡像異性体および／またはそのラセミ化合物および／またはそのジアステレオマーおよび／またはその生物活性代謝産物および／またはそのプロドラッグおよび／またはその溶媒和物および／またはその水和物および／またはその多形体ならびに１種または複数種の他の活性物質。
【請求項４５】
前記１種または複数種の他の活性物質は、精神抑制薬、精神賦活薬、血圧降下薬、鎮痙薬、抗てんかん薬または他の薬剤からなる群から選択される、請求項４４に記載の使用するための組み合わせ物。
【請求項４６】
Ｒ１は塩素または臭素である、式（ＸＩＩＩ）の化合物。
【化４】
2021506821.tif 000525
【請求項４７】
Ｒ１は塩素または臭素である、式（ＩＩＩ）の化合物。
【化５】
2021506821.tif 000526
【請求項４８】
式（ＩＶ−ａ）の化合物である、ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−２−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−イル）カルバメート。
【化６】
2021506821.tif 000527
【請求項４９】
Ｒ１は塩素または臭素である、式（ＸＸＩＸ）の化合物。
【化７】
2021506821.tif 000528
【請求項５０】
式（ＸＸＶ）の化合物である、４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−７−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン。
【化８】
2021506821.tif 000529
【請求項５１】
式（ＩＩＩ−ｂ）の化合物である、４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−７−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−チオン。
【化９】
2021506821.tif 000530
【請求項５２】
式（ＸＬＩＶ）の化合物である、７−クロロ−４−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン。
【化１０】
2021506821.tif 000531
【請求項５３】
式（ＩＩＩ−ｃ）の化合物である、７−クロロ−４−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−チオン。
【化１１】
2021506821.tif 000532
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、中枢作用性および／または末梢作用性Ｖ１ａ受容体調節剤、特にＶ１ａ受容体拮抗薬である、一般式（Ｉ）の５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン誘導体および／またはその塩および／またはその幾何異性体および／またはその立体異性体および／またはその鏡像異性体および／またはそのラセミ化合物および／またはそのジアステレオマーおよび／またはその生物活性代謝産物および／またはそのプロドラッグおよび／またはその溶媒和物および／またはその水和物および／またはその多形体に関する。本発明のさらなる主題は、化合物の調製方法、ならびに調製方法の中間体である。本発明は、当該化合物を含有する医薬組成物と、Ｖ１ａ受容体機能と関連した疾患または状態の治療および／または予防におけるその使用とにさらに関する。
【背景技術】
【０００２】
バソプレシン（抗利尿ホルモン、ＡＤＨ、ＣＹＩＱＮＣＰＲＧ）は、視床下部の室傍核（ＰＶＮ）および視索上核（ＳＯＮ）の大細胞性ニューロンによって産生され、下垂体の後葉に直接分泌され、そこで血流に入るまで貯蔵される９アミノ酸ペプチドホルモンである。末梢では、バソプレシンの主な役割は、血管の収縮、ならびにグルコース代謝および排泄の調節である。
【０００３】
このため、バソプレシンの不適切な分泌による状態、したがってバソプレシンの欠如は、中枢性尿崩症または異常に低い血圧（低血圧）等の体内の病理学的変化を引き起こす可能性があるのに対し、バソプレシンのレベル上昇または外因性投与の場合、種々の形態の攻撃的行動の強化が観察され得る（Ｆｅｒｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，ＢＭＣ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２００８，９：１１１）。
【０００４】
オキシトシン（ＯＸＴ、ＣＹＩＱＮＣＰＬＧ）は、バソプレシン関連のペプチドホルモンであって、バソプレシンとは１個のアミノ酸が異なり、その受容体はバソプレシン受容体とも関連している。オキシトシン受容体に対する化合物の作用は種固有の違いを示すが、オキシトシンホルモン自体は、さまざまな哺乳動物種で同一である。同様に、バソプレシンペプチドはすべての哺乳動物（有袋類およびブタを除く）で同一であり、その受容体を介して発揮される作用も種固有の違いを示し得る。中枢神経系で発揮されるオキシトシンの抗不安作用は周知であり（Ｎｅｕｍａｎｎ  ＩＤ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  ２００８，２０（６）：８５８−６５）、したがって、中枢神経系でのオキシトシン受容体の阻害は望ましくない副作用として不安を引き起こし得る。
【０００５】
３つのバソプレッシン受容体は区別され、それらはすべてＧタンパク質共役受容体である。Ｖ１ａ受容体（Ｖ１ａＲ）は大脳皮質、海馬および下垂体の中枢に、さらに肝臓、血管平滑筋、肺、子宮および精巣の末梢に発現する（Ｆｒａｎｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００８，５８３：２２６−４２）。Ｖ１ｂ受容体（Ｖ１ｂＲ）は、皮質、海馬および下垂体にも見られ、末梢では、秘蔵および副腎の調節に重要な役割を果たす。これとは対照的に、Ｖ２受容体（Ｖ２Ｒ）は主に末梢に局在し、腎臓では水分の再吸収を増加させ、それによりバソプレシンの抗利尿作用を発揮する（Ｒｏｂｂｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｎａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２００７，２９２（１）：Ｆ２５３−６０）。したがって、水分平衡の調節の変化により、Ｖ２受容体への作用は望ましくない副作用を引き起こし得る。
【０００６】
Ｖ１ａおよびＶ１ｂ受容体の二次シグナル伝達経路には、ホスファチジルイノシトールによる細胞内Ｃａ２＋濃度の変化が含まれるが、Ｖ２受容体はアデニレートシクラーゼ酵素を活性化し、ｃＡＭＰレベルに影響を及ぼす（Ｇｏｕｚｅｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  １９９９，５１７（Ｐｔ３）：７７１−９；Ｔａｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｆｌｕｇｅｒｓ  Ａｒｃｈ  １９９９，４３７（２）：２１９−２６）。
【０００７】
概日リズムの調節において、Ｖ１ａ受容体には重要な役割がある。視交叉上核（ＳＣＮ）のニューロンの３分の１はバソプレシンを発現し、Ｖ１ａ受容体のｍＲＮＡはこの脳領域に日内変動を示し、その最高値は夜間に観察され得る（ｄｅ  Ｖｒｉｅｓ  ａｎｄ  Ｍｉｌｌｅｒ，Ｐｒｏｇ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  １９９８，１１９：３−２０）。Ｖ１ａＲ  ｍＲＮＡの分布および量は男女で異ならないという事実にもかかわらず、バソプレシンは行動を誘発する作用に性的二形を示す（Ｓｚｏｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｍｏｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  １９９４，２４（１−４）：１−１０）。マウスの実験では、睡眠時間前の水分吸収の増加は、生理的必要性ではなく、マウスの体内時計によって引き起こされたことが示された（Ｇｉｚｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ２０１６，５３７（７６２２）：６８５−８）。睡眠障害は自閉症の主な付随症状である（Ｇｌｉｃｋｍａｎ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｂｉｏｂｅｈａｖ  Ｒｅｖ  ２０１０，３４（５）：７５５−６８）。
【０００８】
バソプレシンは脳内の神経調節物質として作用し、その上昇したレベルは、ストレス下の扁桃体で検出可能である（Ｅｂｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００２，１５（２）：３８４−８）。そのようなストレスの多い生活状況は、うつ病や不安を発症させる可能性を高めることが周知である（Ｋｅｎｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ  Ｇｅｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２００３，６０（８）：７８９−９６；Ｓｉｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐａｔ  ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ，２００８，３（２）：７７−９３；Ｅｇａｓｈｉｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  ２００９，１０９（１）：４４−９；Ｂｉｅｌｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００４，２９（３）：４８３−９３）。Ｖ１ａＲの発現は脳内、特に扁桃体、外側中隔および海馬等の不安の発症に重要な役割を果たす大脳辺縁系の特定の部分で多い。オスのＶ１ａＲ遺伝子ノックアウトマウスは、高架式十字迷路、オープンフィールド試験および明暗箱試験で不安の軽減を示したが、これらの違いはメスでは検出できなかった（Ｂｉｅｌｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｅｈａｖ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ２００５，１６４（１）：１３２−６）。
【０００９】
オスのＶ１ａＲノックアウトマウスは、運動能力に表現型の違いを示さなかった。通常の明暗サイクル実験では、Ｖ１ａＲ  ＫＯマウスは野生型同腹子と比較して違いを示さなかったが、連続的な暗闇の中で実施された実験では、Ｖ１ａノックアウトマウスの日内リズムは大幅に変化した（Ｅｇａｓｈｉｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｅｈａｖ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ２００７，１７８（１）：１２３−７）。
【００１０】
Ｖ１ａＲ  ＫＯマウスは、ほとんどの統合失調症患者で観察された感覚運動不全の動物モデルとして受け入れられている試験において、プレパルス抑制試験で活動の変化を示した。Ｅｇａｓｈｉｒａらは、両性のＶ１ａＲ  ＫＯマウスの社会的認知行動を測定するのに適した社会的相互作用試験において機能低下を示したが、拮抗薬による治療後にはこれは観察されなかった（Ｂｌｅｉｃｋａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ），２００９，２０２：７１１−１８）。
【００１１】
自閉症に関連する２つのマイクロサテライト多型は、Ｖ１ａ受容体をコードするＡＶＰＲ１Ａ遺伝子の変異の場合に特定できる（Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２００２，７：５０３−７；Ｙｉｒｍｉｙａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２００６，１１：４８８−９４；Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｒｅｓ，２０１０，１７８（１）：１９９−２０１；Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ  ２０１０，４７９（３）：１９７−２００）。これは、扁桃体の活性変化がＶ１ａＲ遺伝子に２つのリスク対立遺伝子を保有する患者において検出できるという遺伝的関連性も意味する。これらの変異した受容体は、感情的な顔の認識過程の間に扁桃体の活性化閾値を変化させられ得ることが示されている（Ｍｅｙｅｒ−Ｌｉｎｄｅｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２００９，１４：９６８−７５）。
【００１２】
前臨床データは、自閉症におけるＶ１ａＲ拮抗薬の有効性も裏付けている。広く使用され、受け入れられている自閉症の動物モデルは、子宮内でバルププロエート（ＶＰＡ）治療を受けたラットの行動を研究するためのものである。ＶＰＡ治療動物の社会的行動減少は、Ｖ１ａＲ拮抗薬化合物によって正常レベルまで逆転し得る。機能的磁気共鳴撮像研究では、出生前にＶＰＡ治療された動物の異なる脳領域においてＶ１ａＲ拮抗薬により灌流値の低下が回復することも示されている。皮質、下丘、海馬および視床下部の機能低下はＶ１ａＲ拮抗薬を用いた治療により回復したが、腹側被蓋、線条体および上丘では、増大した灌流がＶ１ａＲ拮抗薬によって正常化された（Ｇｒｕｎｄｓｃｈｏｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙにて掲示されたポスター、２０１４年、米国フェニックス）。このため、好ましい血液脳関門透過を示すＶ１ａＲ拮抗薬化合物は有利であると予想される。
【００１３】
小分子拮抗薬を用いてＶ１ａＲに作用することは、女性生殖器の種々の病的状態（月経困難症、性的機能不全等であるがこれらに限定されない）、血圧管理における長期にわたる病的状態（高血圧および／または慢性心不全等であるがこれらに限定されない）、バソプレシンの不適切な分泌により生じる状態（尿崩症、腎不全、ネフローゼ症候群および肝硬変等であるがこれらに限定されない）の治療に有望な戦略である。これは、不安、うつ病、攻撃性および中枢神経系障害の治療における別の有望な戦略と考えることができ、疾患の症状および／または症候群のうちの１つは、残りの３つの疾患に関連するか、またはそれらとの共存症を示し得る。これらとしては、自閉症スペクトラム障害（高機能自閉症、アスペルガー症候群、特定不能の広汎性発達障害（ＰＤＤ−ＮＯＳ）、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）およびその種々の症候群の形態：脆弱Ｘ症候群、プラダー・ウィリー症候群、レット症候群、結節性硬化症）、強迫性障害（ＯＣＤ）、ダウン症の種々の形態、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）が挙げられるが、これらに限定されない。Ｖ１ａＲ拮抗薬はまた、攻撃的な行動障害および／または過敏症（ＡＳＤ、またはハンチントン病（ＨＤ）または種々の形態の統合失調症を患っている患者等であるがこれらに限定されない）、行動上の多動性障害（注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）等であるがこれに限定されない）、認知障害（認知症、軽度認知障害（ＭＣＩ）、統合失調症に伴う認知障害（ＣＩＡＳ）およびアルツハイマー病等であるがこれらに限定されない）、およびその他神経精神障害（統合失調症および関連疾患等であるがこれらに限定されない）の治療にも適している。
【００１４】
多くの特許出願はＶ１ａ受容体拮抗薬を扱っており、例えば、Ｏｔｓｕｋａはベンゾ複素環誘導体（ＷＯ９５／０３４５４０Ａ１、ＷＯ２００９／００１９６８Ａ１、ＷＯ２０１１／０５２５１９Ａ１）を開示し、Ａｓｔｅｌｌａｓ  Ｐｈａｒｍａ（Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ）は縮合ベンゾジアゼピンおよびトリアゾール誘導体（ＷＯ９５／０３３０５Ａ１、ＷＯ０１／８７８５５Ａ１、ＷＯ０２／４４１７９Ａ１）を開示し、ＡｂｂＶｉｅはオキシインドール誘導体（ＷＯ２００６／０７２４５８Ａ２、ＷＯ２００６／１０００８２Ａ２）を開示し、Ｂａｙｅｒ  Ｐｈａｒｍａはアリールまたはヘテロアリールトリアゾール誘導体（ＷＯ２０１７／１９１１０２Ａ１、ＷＯ２０１７／１９１１０７Ａ１、ＷＯ２０１７／１９１１１４Ａ１）を開示している。種々のベンゾアズレンコア含有誘導体（ＷＯ２００５／０６８４６６Ａ１、ＷＯ２００６／０２１２１３Ａ２、ＷＯ２００６／０２１８８２Ａ１、ＷＯ２０１１／１１４１０９Ａ１、ＷＯ２０１１／１２８２６５Ａ１、ＷＯ２０１１／１４１３９６Ａ１、ＷＯ２０１４／１２７３５０Ａ１）、スピロインドリノンおよびインドリルカルボニル誘導体（ＷＯ９７／１５５５６Ａ１、ＷＯ２００７／００９９０６Ａ１、ＷＯ２００７／０１４８５１Ａ２）もＶ１ａ受容体拮抗薬として記述されている。
【００１５】
初期臨床開発では、Ｖ１ａ受容体を末梢標的とみなしたが、脳透過性が低いため、化合物の開発に有益であった。そのような化合物は、第ＩＩ相臨床試験まで開発されたサノフィのインドリンコア化合物であるレルコバプタン（ＳＲ−４９０５９、ＷＯ９３／０３０１３Ａ１）であった。研究された適応症の中には、早産、月経中に観察された骨盤痛、月経困難症（Ｂｒｏｕａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ  Ｊ  Ｏｂｓｔｅｔｒ  Ｇｙｎａｅｃｏｌ  ２０００，１０７：６１４−９）、心不全、高血圧および冠攣縮があったが、これは、２００３年に最終臨床試験が中止されるまで小細胞肺癌における抗腫瘍薬として試験された（Ｓｅｒｒａｄｅｉｌ−Ｌｅ  Ｇａｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｇ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ２００２，１３９：１９７−２１０；ＡｄｉｓＩｎｓｉｇｈｔ：Ｒｅｌｃｏｖａｐｔａｎ−最新情報更新日：２００６年１０月３日  ｈｔｔｐ：／／ａｄｉｓｉｎｓｉｇｈｔ．ｓｐｒｉｎｇｅｒ．ｃｏｍ／ｄｒｕｇｓ／８００００４９４２）。レクロバプタンは１９９３年から臨床開発中であり、Ｖ１ａＲ研究で最も頻繁に使用されているインビトロツールである（Ｔａｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０００，１２９：１３１−９）。
【００１６】
Ｐｆｉｚｅｒは、計測したデータに基づき月経困難症の前臨床開発において、トリアゾール誘導体ＰＦ００７３８２４５（ＷＯ２００５／０６３７５４Ａ１）およびトリアゾロベンゾジアゼピンコアの化合物ＰＦ−１８４５６３（ＷＯ２００４／０７４２９１Ａ１）を研究した。これらは有効なＶ１ａＲ拮抗薬（Ｒｕｓｓｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０１１，６７０（２）：３４７−３５５；Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  ２０１１，２１：５６８４−７）であったが、それらの開発は中止された。
【００１７】
中枢神経系に及ぼす作用の検討により、うつ病および不安の治療も新たな治療領域として取り上げられてきている。Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎのスピロベンズアゼピンコアの化合物ＪＮＪ−１７３０８６１６は、初の中枢神経系に作用するＶ１ａＲ拮抗薬化合物の１つであった（Ｂｌｅｉｃｋａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ．），２００９，２０２：７１１−１８；ＷＯ０２／０２５３１Ａ１）。これは、不安研究に使用される種々の異なる動物モデルでの有効性、すなわち高架式十字迷路試験、ガラス玉覆い隠し試験、および子ラットの隔離誘発超音波発声における不安行動の大幅な減少を示した。それは高架式Ｏ字迷路および条件付き舐め反応に影響を与えるのに有効であることが判明したが、げっ歯類で測定されたその代謝安定性の低さ故に、その有効性は優れておらず、高用量でのみ測定可能であったため試験は困難であった。
【００１８】
ＡｚｅｖａｎのＶ１ａＲ拮抗薬であるアゼチドン誘導体、ＳＲＸ２４６およびＳＲＸ２５１（ＡＰＩ２４６またはＡＰＩ２５１としても知られている、ＷＯ０３／０３１４０７Ａ２）も臨床試験段階に達した。ＳＲＸ２４６の臨床試験も、攻撃性、ハンチントン病および外傷後ストレス障害、ならびに不安および恐怖の人間行動モデルの断続的な爆発性障害および過敏症の治療のために現在継続中である（ＡｄｉｓＩｎｓｉｇｈｔ：ＳＲＸ  ２４６−最新情報更新日：２０１７年２月１６日  ｈｔｔｐ：／／ａｄｉｓｉｎｓｉｇｈｔ．ｓｐｒｉｎｇｅｒ．ｃｏｍ／ｄｒｕｇｓ／８０００２３６５６）。月経困難症を治療するためにＳＲＸ２５１を用いて臨床試験が行われたが、第Ｉ相の双方の研究は２０１６年に中止され、ＳＲＸ２４６と同様に、前臨床開発において攻撃性についても調査された（ＡｄｉｓＩｎｓｉｇｈｔ：ＳＲＸ２５１−最新情報更新日：２０１７年１１月４日  ｈｔｔｐ：／／ａｄｉｓｉｎｓｉｇｈｔ．ｓｐｒｉｎｇｅｒ．ｃｏｍ／ｄｒｕｇｓ／８０００２５１１７）。ＳＲＸ−２４６およびＳＲＸ−２５１はヒトＶ１ａ受容体に対して活性であり、ラットにおいては、両方の化合物が結合アッセイで検出された有効濃度の約１００倍で脳内で検出された（Ｇｕｉｌｌｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００７，１５：２０５４−８０；Ｆａｂｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  ２０１３，１０２（６）：２０３３−４３）。
【００１９】
ＶａｎｔｉａのＶ１ａＲ拮抗薬化合物、ピラゾロベンゾジアゼピンコアのＶＡ１１１９１３（ＷＯ２０１０／０９７５７６Ａ１；ＡｄｉｓＩｎｓｉｇｈｔ：ＶＡ１１１９１３−最新情報更新日：２０１５年８月２５日  ｈｔｔｐ：／／ａｄｉｓｉｎｓｉｇｈｔ．ｓｐｒｉｎｇｅｒ．ｃｏｍ／ｄｒｕｇｓ／８０００２８７７７）が月経困難症の治療のために第ＩＩ相臨床試験で試験されたが、２０１５年以降の開発についての情報はない。
【００２０】
ＯｔｓｕｋａのＶ１ａＲ拮抗薬、キノリノン誘導体ＯＰＣ２１２６８（ＥＰ０３８２１８５Ａ２；ＡｄｉｓＩｎｓｉｇｈｔ：ＯＰＣ２１２６８−最新情報更新日：２００６年１０月６日  ｈｔｔｐ：／／ａｄｉｓｉｎｓｉｇｈｔ．ｓｐｒｉｎｇｅｒ．ｃｏｍ／ｄｒｕｇｓ／８０００００２８４）は、前臨床段階では胃粘膜損傷の兆候について試験されたのに対し、第ＩＩ相臨床試験では心不全および高血圧について研究された。しかし、２０１５年以降の開発に関する情報はない（Ｙａｍａｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９１，２５２：５７２；Ｓｅｒｒａｄｅｉｌ−Ｌｅ  Ｇａｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １９９３，９２（１）：２２４）。
【００２１】
死後のヒト標本の脳幹を調べると、視線安定化に役割を果たす前位核にて、オキシトシン受容体とは無関係のＶ１ａ受容体の選択的局在を検出することができた（Ｆｒｅｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｏｃ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２０１７，１２（２）：１１３−１２３）。人間の社会的行動に必要な基本的なスキルは、生物学的に関連する情報の認識および視標追跡である（Ｋｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ２００９，４５９：２５７−６３、Ｓｉｍｉｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ  ２００８，１０５（２）：８０９−１３）。最も活発なＶ１ａＲ研究者であるＨｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅは、自社のインドール誘導体ＲＯ５０２８４４２（ＲＧ−７７１３；ＷＯ２００７／００６６８８Ａ１）を用いて第Ｉ相試験に到達し、そこで視線パターンの向きに対する好ましい作用がヒトで検出することができた（Ｕｍｂｒｉｃｈｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２０１７，４２（９）：１９１４−１９２３；ＡｄｉｓＩｎｓｉｇｈｔ：ＲＧ７７１３−最新情報更新日：２０１５年１１月５日  ｈｔｔｐ：／／ａｄｉｓｉｎｓｉｇｈｔ．ｓｐｒｉｎｇｅｒ．ｃｏｍ／ｄｒｕｇｓ／８０００４３６６８）。自閉症の治療のための第ＩＩ相臨床試験は、現在、トリアゾロベンゾジアゼピンコアのバロバプタン（ＲＧ−７３１４、ＲＯ５２８５１１９；ＷＯ２０１０／０６０８３６Ａ１；ＡｄｉｓＩｎｓｉｇｈｔ：ＲＧ−７３１４−最新情報更新日：２０１７年９月１０日  ｈｔｔｐ：／／ａｄｉｓｉｎｓｉｇｈｔ．ｓｐｒｉｎｇｅｒ．ｃｏｍ／ｄｒｕｇｓ／８０００３５１０２）を用いて継続中である。
【００２２】
数多くのＶ１ａＲ拮抗薬化合物および臨床研究にもかかわらず、医学的必要性が満たされていないことにより、女性生殖器の種々の病的状態、血圧管理中の長期間にわたる状態、バソプレシンの不適切な分泌により生じる状態、不安、うつ病、攻撃性、中枢神経系の障害の治療および／または予防に適したＶ１ａＲ拮抗薬の開発が依然として続けられている。ここで疾患の症状および／または症候群のうちの１つは、不安、うつ病、攻撃性と関連するか、またはそれらとの共存症（自閉症スペクトラム障害、強迫性障害、ダウン症の種々の形態、外傷後ストレス障害）、攻撃性行動障害および／または過敏性、行動多動性障害、認知障害または他の神経精神障害と関連し得る。
【発明の概要】
【００２３】
本出願人らの目的は、その物理化学的（例えば、動力学的または熱力学的溶解度、イオン化、親油性または透過性）、または薬学的性質（例えば、代謝安定性、ＣＹＰ−４５０酵素阻害）は、好都合なバイオアベイラビリティ、ＡＤＭＥ（吸収、分布、代謝、排泄）、膜透過または血液脳関門透過の提供にある。
【００２４】
Ｖ１ａ受容体拮抗薬活性プロファイルを示すこのような新規な一般式（Ｉ）の５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン誘導体が、意外なこととして、提供された。
【００２５】
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物
【化１】
2021506821.tif 000003
（式中、
環Ａはシクロアルキルまたは複素環基であり；
Ｙは、環Ｂが存在している場合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｃ１〜４アルキル−Ｎ（Ｒ１８）−または結合であり；または環Ｂが存在していない場合、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、場合によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ基またはハロゲンであり；
環Ｂは、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、アリールまたは複素環基であり；
またはＢ−Ｙ−Ａ−は一緒になって３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン−１’−イル］；または
【化２】
2021506821.tif 000004
を表し；
Ｒ１は水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３またはＣＮであり；
Ｒ２は、水素またはＣ１〜４アルキル基であり；
Ｒ３は、ＮＲ４Ｒ５、ＯＲ６基またはハロゲンであり；
またはＲ２およびＲ３は一緒になって−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、オキソまたは＝Ｎ−ＯＨ基を表し；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、場合によりＯＨで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、ハロゲン、シクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリールまたはＮＲ８Ｒ９基；Ｃｙ１；Ｃ（Ｏ）Ｒ７；Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０またはＣ２〜４アルキニル基であり；
またはＲ４およびＲ５は、それらが結合するＮと一緒になって複素環を形成し；
Ｒ６は、水素；場合によりＯＨで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル；ハロゲン、Ｃｙ２、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｓ（Ｏ）２またはＮＲ１１Ｒ１２基；Ｃ（Ｏ）Ｒ１３；Ｓｉ（ＣＨ３）２−ｔ−ブチルまたはＣ２〜４アルキニル基であり；
Ｒ７は、場合によりＯＨで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、ＣＮ、ハロゲン、Ｃｙ３またはＮＲ１１Ｒ１２基；Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃｙ３またはＮ（Ｃ１〜４アルキル）２基であり；
Ｒ８およびＲ９は独立して水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ（Ｏ）ＯＲ２１基であり；
Ｒ１０は、Ｃ１〜４アルキル、ＯＨまたはＮＲ１４Ｒ１５基であり；
Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素またはＣ１〜４アルキル基であり；
またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合するＮと一緒になって場合により置換されていてもよい複素環を形成し；
Ｒ１３は、場合によりＣＮもしくはＮＲ１９Ｒ２０基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル；Ｃｙ３またはＮＲ１６Ｒ１７基であり；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して水素またはＣ１〜４アルキル基であり；
Ｒ１６およびＲ１７は、独立して水素、Ｃ１〜４アルキルまたは場合により置換されていてもよいアリール基であり；
またはＲ１６およびＲ１７は、それらが結合するＮと一緒になって複素環を形成し；
Ｒ１８およびＲ２１は、水素またはＣ１〜４アルキル基であり；
Ｒ１９およびＲ２０は、独立して水素またはＣ１〜４アルキル基であり；
Ｃｙ１は、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、複素環またはヘテロアリール基であり；
Ｃｙ２は、場合により置換されていてもよいアリールまたはシクロアルキル基であり；
Ｃｙ３は、場合により置換されていてもよいアリール、シクロアルキル、複素環またはヘテロアリール基であり；
Ｘは、Ｃ１〜４アルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｚは、Ｃ１〜４アルキル基であり；
ｍは２、３、４または５である）
および／またはその塩および／またはその幾何異性体および／またはその立体異性体および／またはその鏡像異性体および／またはそのラセミ化合物および／またはそのジアステレオマーおよび／またはその生物活性代謝産物および／またはそのプロドラッグおよび／またはその溶媒和物および／またはその水和物および／またはその多形体に関する。
【００２６】
本発明は、活性物質として一般式（Ｉ）の化合物および／またはその塩および／またはその幾何異性体および／またはその立体異性体および／またはその鏡像異性体および／またはそのラセミ化合物および／またはそのジアステレオマーおよび／またはそのプロドラッグおよび／またはその溶媒和物および／またはその水和物および／またはその多形体を含有する医薬組成物にさらに関する。
【００２７】
さらに、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物および／またはその塩および／またはその幾何異性体および／またはその立体異性体および／またはその鏡像異性体および／またはそのラセミ化合物および／またはそのジアステレオマーおよび／またはそのプロドラッグおよび／またはその溶媒和物および／またはその水和物および／またはその多形体を含有する化合物の調製と、調製方法の中間体と、当該化合物を含有する医薬組成物の化学的および薬学的調製とにさらに関する。
【００２８】
本発明は、中枢および／または末梢疾患に罹患しているヒトを含む哺乳動物を治療する方法に関し、ここで、Ｖ１ａ受容体の調節、好ましくは拮抗作用は、治療的利益を有し得、一般式（Ｉ）の化合物および／またはその塩および／またはその幾何異性体および／またはその立体異性体および／またはその鏡像異性体および／またはそのラセミ化合物および／またはそのジアステレオマーおよび／またはそのプロドラッグおよび／またはその溶媒和物および／またはその水和物および／またはその多形体、または組成物中の治療有効量が投与される。
【００２９】
本発明は、Ｖ１ａ受容体機能と関連した疾患または状態の治療および／または予防用の薬剤の製造のための、一般式（Ｉ）の化合物および／またはその塩および／またはその幾何異性体および／またはその立体異性体および／またはその鏡像異性体および／またはそのラセミ化合物および／またはそのジアステレオマーおよび／またはそのプロドラッグおよび／またはその溶媒和物および／またはその水和物および／またはその多形体の使用にさらに関する。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
本発明は、Ｖ１ａ受容体調節剤、特にＶ１ａ受容体拮抗薬に関する。本発明のさらなる目的は、選択性は望ましくない副作用を引き起こしにくいため、選択的Ｖ１ａ受容体阻害化合物を提供することである。本発明の別の態様は、好都合な物理化学的性質は化合物の有益なバイオアベイラビリティ、ＡＤＭＥ（吸収、分布、代謝、排泄）、膜透過または血液脳関門透過をもたらすことが期待されているため、好都合な物理化学的性質を備えた化合物を提供することである。
【００３１】
したがって、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、女性生殖器の種々の病的状態、血圧管理中の長期間にわたる状態、バソプレシンの不適切な分泌により生じる状態、不安、うつ病、攻撃性、中枢神経系の障害における中枢作用性および／または末梢作用性治療薬であるＶ１ａ受容体拮抗薬であり、ここで疾患の症状および／または症候群のうちの１つは、不安、うつ病、攻撃性と関連するか、またはそれらとの共存症（自閉症スペクトラム障害、強迫性障害、ダウン症の種々の形態、外傷後ストレス障害）、攻撃性行動障害および／または過敏性、行動多動性障害、認知障害または他の神経精神障害と関連し得る。
【００３２】
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物
【化３】
2021506821.tif 000005
（式中、
環Ａはシクロアルキルまたは複素環基であり；
Ｙは、環Ｂが存在している場合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｃ１〜４アルキル−Ｎ（Ｒ１８）−または結合であり；または環Ｂが存在していない場合、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、場合によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ基またはハロゲンであり；
環Ｂは、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、アリールまたは複素環基であり；
またはＢ−Ｙ−Ａ−は一緒になって３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン−１’−イル］；または
【化４】
2021506821.tif 000006
を表し；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３またはＣＮであり；
Ｒ２は、水素またはＣ１〜４アルキル基であり；
Ｒ３は、ＮＲ４Ｒ５、ＯＲ６基またはハロゲンであり；
またはＲ２およびＲ３は一緒になって−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、オキソまたは＝Ｎ−ＯＨ基を表し；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、場合によりＯＨで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、ハロゲン、シクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリールまたはＮＲ８Ｒ９基；Ｃｙ１；Ｃ（Ｏ）Ｒ７；Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０またはＣ２〜４アルキニル基であり；
またはＲ４およびＲ５は、それらが結合するＮと一緒になって複素環を形成し；
Ｒ６は、水素；場合によりＯＨで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル；ハロゲン、Ｃｙ２、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｓ（Ｏ）２またはＮＲ１１Ｒ１２基；Ｃ（Ｏ）Ｒ１３；Ｓｉ（ＣＨ３）２−ｔ−ブチルまたはＣ２〜４アルキニル基であり；
Ｒ７は、場合によりＯＨで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、ＣＮ、ハロゲン、Ｃｙ３またはＮＲ１１Ｒ１２基；Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃｙ３またはＮ（Ｃ１〜４アルキル）２基であり；
Ｒ８およびＲ９は、独立して水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ（Ｏ）ＯＲ２１基であり；
Ｒ１０は、Ｃ１〜４アルキル、ＯＨまたはＮＲ１４Ｒ１５基であり；
Ｒ１１およびＲ１２は独立して、水素またはＣ１〜４アルキル基であり；
またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合するＮと一緒になって場合により置換されていてもよい複素環を形成し；
Ｒ１３は、場合によりＣＮもしくはＮＲ１９Ｒ２０基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル；Ｃｙ３またはＮＲ１６Ｒ１７基であり；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して水素またはＣ１〜４アルキル基であり；
Ｒ１６およびＲ１７は、独立して水素、Ｃ１〜４アルキルまたは場合により置換されていてもよいアリール基であり；
またはＲ１６およびＲ１７は、それらが結合するＮと一緒になって複素環を形成し；
Ｒ１８およびＲ２１は、水素またはＣ１〜４アルキル基であり；
Ｒ１９およびＲ２０は、独立して水素またはＣ１〜４アルキル基であり；
Ｃｙ１は、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、複素環またはヘテロアリール基であり；
Ｃｙ２は、場合により置換されていてもよいアリールまたはシクロアルキル基であり；
Ｃｙ３は、場合により置換されていてもよいアリール、シクロアルキル、複素環またはヘテロアリール基であり；
Ｘは、Ｃ１〜４アルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｚは、Ｃ１〜４アルキル基であり；
ｍは２、３、４または５である）
および／またはその塩および／またはその幾何異性体および／またはその立体異性体および／またはその鏡像異性体および／またはそのラセミ化合物および／またはそのジアステレオマーおよび／またはその生物活性代謝産物および／またはそのプロドラッグおよび／またはその溶媒和物および／またはその水和物および／またはその多形体に関する。
【００３３】
本明細書で使用する一般的用語の定義は、当該用語が個別に、または他のグループと組み合わせて提示されているかどうかに関わらず以下で説明する。
【００３４】
「シクロアルキル基」という用語は、単独でまたは他の基と組み合わせて、３〜８員、好ましくは３〜６員の飽和または不飽和、好ましくは飽和炭素環基を指す。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルが挙げられる。環Ａにおいて、「シクロアルキル基」という用語は、好ましくは４〜６員の飽和または不飽和、好ましくは飽和炭素環基を指す。例としては、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル、より好ましくはシクロブチルまたはシクロヘキシルが挙げられる。シクロヘキシル基が特に好ましい。「置換シクロアルキル基」という用語は、好ましくは、ジェミナルハロゲン置換を有するシクロアルキル基を指す。
【００３５】
「アリール基」という用語は、単独でまたは他の基と組み合わせて、少なくとも１つの芳香環または少なくとも１つの芳香環を含有する縮合環系を含む、６〜１４員、好ましくは６〜１０員の芳香族炭素環部分を指す。例としては、フェニル、ベンジル、ナフチル、ビフェニル、アントリル、アズレニルまたはインダニルが挙げられるが、これらに限定されない。フェニル基が特に好ましい。
【００３６】
「複素環基」という用語は、単独でまたは他の基と組み合わせて、Ｏ、ＳまたはＮから選択された１、２または３個のヘテロ原子を含有する、３〜８員、好ましくは４〜７員の飽和または不飽和、好ましくは飽和の単環式、二環式、縮合および／または架橋環（ｒｉｎｇ  ｃｙｃｌｅ）を指す。例としては、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、ピペラジン、１，３−オキサゾリジン、１，３−チアゾリジン、チオモルホリン１，１−ジオキシド、アゼパン、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン等が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、または１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルである。より好ましくは、ピペリジニルまたはピペラジニルである。
【００３７】
環Ａが複素環である場合、複素環は、好ましくは１または２個のＮを含有する４〜７員の飽和複素環基を指し、環Ａは環窒素を介してＹまたは５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピンコアのトリアゾール環に結合している。例としては、アゼチジニル、１，３−ジアゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、１，３−または１，４−ジアゼパニルが挙げられるが、これらに限定されない。より好ましくは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルである。ピペリジニルが特に好ましい。
【００３８】
Ｃｙ１またはＣｙ３の場合、複素環とは、好ましくは１個のＯを含有する４〜７員の飽和複素環基、より好ましくはオキセタンまたはテトラヒドロピランを指す。
【００３９】
「Ｒ４およびＲ５は、それらが結合するＮと一緒になって複素環を形成する」場合、複素環とは、Ｏ、ＳまたはＮから選択された１、２または３個のヘテロ原子を含有する４〜７員の飽和環、より好ましくは、ピロリジン、３−オキサゾリジン、１，３−チアゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリニルまたはチオモルホリン−１，１−ジオキシドを指す。
【００４０】
「Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合するＮと一緒になって複素環を形成する」または「Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合するＮと一緒になって複素環を形成する」場合、複素環は好ましくは、モルホリン−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１，３−オキサゾリジン、１，３−チアゾリジンまたはチオモルホリン−１，１−ジオキシドを含む群から選択される。
【００４１】
「ヘテロアリール基」という用語は、単独でまたは他の基と組み合わせて、１、２または３個のヘテロ原子を含有する単一の５〜６員環を含有し、その基内において少なくとも１個の複素環が芳香族である環状芳香族基を指す。「６員モノヘテロアリール」は、Ｏ、ＳまたはＮから選択された１、２または３個のヘテロ原子を含有する単一の６員環である単環式芳香族基を指す。例としては、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チアジニル、オキサジニル等が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい６員モノヘテロアリール基は、１または２個のＮを含有する。好ましい６員環は、ピリジニル、より好ましくはピリジン−２−イルおよびピリジン−３−イルである。ピリジン−２−イルが特に好ましい。「５員モノヘテロアリール」は、Ｏ、ＳまたはＮから選択された１、２または３個のヘテロ原子を含有する単一の５員環である単環式芳香族基を指す。好ましい５員モノヘテロアリール基は、２個のＮおよび１個のＯ、２個のＮおよび１個のＳ、２個のＮ、１個のＮまたは１個のＳ、または１個のＮおよび１個のＯを含有する。例としては、チオフェニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、トリアゾリル等が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい５員環は、イソキサゾール−３−イルおよび１，３，４−オキサジアゾール−５−イルである。
【００４２】
Ｃｙ１の場合、ヘテロアリールとは、好ましくは１または２個のＮを含有する６員のモノヘテロアリール基、より好ましくはピリジン、ピリミジンまたはピラジンを指す。
【００４３】
環Ｂが場合により置換されていてもよいヘテロアリール基である場合、ヘテロアリール基は、好ましくは３−クロロピリジン−２−イル、３−メチルピリジン−２−イルまたは５−メチルイソキサゾール−３−イルである。
【００４４】
「結合」という用語は、１対の電子が２つの原子間で共有される単結合を指す。
【００４５】
「Ｃ１〜４アルキル基」という用語は、単独でまたは他の基と組み合わせて、直鎖または分岐鎖、単一分岐または多分岐の炭化水素基を指し、１〜４個の炭素原子からなる。例としては、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、２−ブチル（ｓｅｃ−ブチル）またはｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブチル）基が挙げられるが、これらに限定されない。好ましいアルキル基は、１〜３個の炭素原子からなるものである。メチル、エチルおよびイソプロピル基がより好ましい。メチル基が特に好ましい。
【００４６】
「Ｃ２〜４アルケニル基」という用語は、単独でまたは他の基と組み合わせて、１つの二重結合を有する直鎖または分岐鎖、単一分岐または多分岐の炭化水素基を指し、２〜４個の炭素原子からなる。例としては、ビニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、ブテン−１−イルまたはブテン−３−イルが挙げられるが、これらに限定されない。好ましいアルケニル基は、２〜３個の炭素原子からなるものである。ビニル基が特に好ましい。
【００４７】
「Ｃ２〜４アルケニル基」という用語は、単独でまたは他の基と組み合わせて、１つの三重結合を有する炭化水素基を指し、２〜４個の炭素原子からなる。例としては、エチニル、プロピニル、プロパルギル、１−ブチニル、２−ブチニル等が挙げられるが、これらに限定されない。好ましいアルキニル基は、３個の炭素原子からなるものである。プロパルギル基がより好ましい。
【００４８】
「Ｃ１〜４アルコキシ基」という用語は、単独でまたは他の基と組み合わせて、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル基を指し、Ｃ１〜４アルキル基は、上記定義の通りである。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔ−ブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。好ましいアルコキシ基は、メトキシ、プロポキシまたはｔ−ブトキシである。メトキシおよびｔ−ブトキシ基が特に好ましい。
【００４９】
「Ｂｏｃ」という用語は、単独でまたは他の基と組み合わせて、ｔ−ブトキシカルボニル基を指す。
【００５０】
「ハロゲン」という用語は、単独でまたは他の基と組み合わせて、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素、塩素または臭素、より好ましくは塩素または臭素を指す。塩素が特に好ましい。
【００５１】
関連基の任意の原子についての「場合により置換されていてもよい」という用語は、１個または複数個のＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、オキソ基またはハロゲンによる置換を指す。ここで、「１個または複数個」とは、１個から可能な限り多くの置換、すなわち、１個の水素を置き換えることからすべての水素を置き換えることを意味する。所与の原子において１、２または３個の置換基が好ましい。さらにより好ましいのは、１個もしくは２個、または１個の置換である。特に好ましいのは、置換アリールまたはヘテロアリール基に対する１個の置換である。「場合によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル」という表現は、好ましくはＣ１〜４アルキル基の任意の原子に１、２または３個のハロゲン置換基を有するＣ１〜４アルキル基、より好ましくは３個のハロゲン置換基を有するメチル基を指す。ＣＦ３基が特に好ましい。
【００５２】
「塩」という用語は、薬学的に許容される塩および／または薬学的に許容されない塩を指す。薬学的に許容される塩とは、一般式（Ｉ）の化合物の生物学的有効性および性質を維持し、適切な非毒性の有機もしくは無機酸または有機もしくは無機塩基で形成できる従来の酸付加および塩基付加塩を指す。酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸および過塩素酸等であるがこれらに限定されない無機酸から誘導される塩、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、グリコール酸、フェニル酢酸、サリチル酸、マロン酸、マレイン酸、オレイン酸、パモ酸、パルミチン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、グルタミン酸、フマル酸等であるがこれらに限定されないさまざまな有機酸から誘導される塩が挙げられる。塩基付加塩の例は、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化第四級アンモニウム、例えば水酸化テトラメチルアンモニウムから誘導される塩である。これらの塩は、その調製に使用される化合物よりも好ましい溶解度特性を示すことが多く、したがって、例えば液体またはエマルジョン製剤の調製における使用により適している。薬学的に許容されない塩は、一般式（Ｉ）の化合物の精製および単離に好ましい場合があり、したがって、本発明の範囲内にも含まれる。
【００５３】
「プロドラッグ」という用語は、それ自体は治療効果を有していないが、インビボでの化学的または代謝的分解（生体内変化）後に治療効果に関与する「生物活性代謝産物」になる基を含有する本発明による一般式（Ｉ）の化合物の誘導体を指す。本発明の一般式（Ｉ）の化合物に関連するそのような分解基、特にプロドラッグに適したものは、当技術分野で公知であり、本発明の化合物にも適用できる（Ｒａｕｔｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  ２００８，７：２５５−２７０）。
【００５４】
一般式（Ｉ）の化合物は、さまざまな幾何異性体の形態で存在していてもよい。さらに、一般式（Ｉ）の特定の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含み、したがって、立体異性体およびジアステレオマーの形態で存在していてもよい。これらの化合物、例えば、シス異性体、トランス異性体、ジアステレオマー混合物、ラセミ化合物、鏡像異性体の非ラセミ混合物、実質的に純粋および純粋な鏡像異性体もすべて、本発明の範囲に含まれる。実質的に純粋な鏡像異性体は、最大５重量％、好ましくは２重量％、最も好ましくは１重量％のその対応する反対の鏡像異性体を含有する。
【００５５】
光学異性体は、ラセミ混合物を公知の方法によって分解することにより、例えば光学活性酸または塩基を使用してジアステレオマー塩を形成することにより、または共有結合ジアステレオマーを形成することにより、調製することができる。適切な酸としては、例えば、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸が挙げられる。ジアステレオマー混合物は、それらの物理的および／または化学的差異に基づいて、クロマトグラフィーまたは分別結晶化等の当業者に公知の方法によって、個々のジアステレオマーに分離することができる。続いて、光学的に活性な塩基または酸が、分離されたジアステレオマー塩から遊離される。光学異性体を分離するさまざまな方法には、鏡像異性体の分離を最大化する目的で誘導体化によって場合により使用されるキラルクロマトグラフィー（例えばキラルＨＰＬＣカラム）が挙げられる。適切なキラルＨＰＬＣカラムは、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫまたはＣＨＩＲＡＬＣＥＬカラム等のＤｉａｃｅｌカラムであり、所望に応じて日常的に選択できる。適用可能な場合、誘導体化によって行われる酵素的分離も使用することができる。一般式（Ｉ）の光学活性化合物は、ラセミ化反応条件なしでキラル合成を使用して、光学活性出発物質を用いて調製することもできる。
【００５６】
キラル化合物の絶対配置は、文献（Ｆｒｅｅｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ  ２００３，１５（９）：７４３−５８；Ｓｔｅｐｈｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ  ２００８，２０：６４３−６６３）に記載されているＶＣＤ（振動円二色性分光法）法によって、かつ／またはキラル化合物から合成された化合物のジアステレオマー対の１Ｈ  ＮＭＲ分光アッセイ（Ｓｅｃｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ  １９９９，６４：４６６９−４６７５；Ｓｅｃｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  ２００１，１２：２９１５−２９２５；Ｌａｔｙｐｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９８，１２０，４７４１−４７５１）によって決定した。
【００５７】
一般式（Ｉ）の化合物は、さまざまな多形形態で存在していてもよい。当技術分野で公知であるように、多形は、化合物が複数の結晶形、すなわち多形形態で結晶化する能力である。特定の化合物の多形形態は、同一の化学式または組成によって定義でき、２つの異なる化合物の結晶構造のようにその化学構造が異なり得る。
【００５８】
一般式（Ｉ）の化合物およびその塩は、溶媒和物または水和物として存在していてもよく、これらも本発明の範囲内に含まれる。「溶媒和物」という用語は、溶媒と溶質の非共有結合性組み合わせ物を指す。「水和物」という用語は、水と溶質の非共有結合性組み合わせ物を指す。
【００５９】
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物および／またはその塩および／またはその幾何異性体および／またはその立体異性体および／またはその鏡像異性体および／またはそのラセミ化合物および／またはそのジアステレオマーおよび／またはそのプロドラッグおよび／またはその溶媒和物および／またはその水和物および／またはその多形体を含有する医薬組成物にさらに関する。
【００６０】
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物および／またはその塩および／またはその幾何異性体および／またはその立体異性体および／またはその鏡像異性体および／またはそのラセミ化合物および／またはそのジアステレオマーおよび／またはその溶媒和物および／またはその水和物および／またはその多形体を含有する医薬組成物の化学的および薬学的調製にさらに関する。
【００６１】
本発明の医薬組成物は、限定されないが、錠剤（例えば、口腔内、舌下、発泡性、咀嚼、経口分散性）、カプセル、ピル、丸剤、経口分散性フィルム、顆粒、粉末等の固形経口剤形；溶液、エマルジョン、懸濁液、シロップ剤、エリキシル、滴等の液剤；静脈注射、筋肉注射、皮下注射等の非経口剤形；点眼薬、半固形眼科用薬剤、半固形皮膚剤（軟膏、クリーム、ペースト等）、経皮治療システム、坐薬、直腸カプセル、直腸液、エマルジョンおよび懸濁液等の他の形態の薬剤等のさまざまな薬学的製剤に製剤化されてよい。
【００６２】
本発明の一実施形態は、限定されないが、溶液、シロップ、エリキシル、懸濁液、懸濁液、懸濁液調製用の粉末、分散性または発泡性錠剤、咀嚼錠、口内分散錠、錠剤またはコーティング錠剤、経口発泡（ｓｐａｒｋｌｉｎｇ）粉末または顆粒、カプセル等の小児科用途のための医薬組成物に関する。
【００６３】
本発明の医薬組成物は、従来の混合、溶解、乳化、懸濁、マイクロカプセル化、凍結乾燥、押出および球形化、ラミネーション、フィルムコーティング、造粒、封入、糖衣錠化またはプレス等、それ自体公知の方法により調製することができる。
【００６４】
本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤への活性物質の組み込みを促進する、結合剤を含む１種または複数種の生理学的に許容される賦形剤を用いて通常の方法で製剤化されてよい。適切な製剤は、選択した投与方法に依存する。当技術分野で周知の技法および賦形剤のいずれを使用してもよい。
【００６５】
製剤に適用可能な賦形剤は、限定されないが、錠剤およびカプセルの充填剤、錠剤およびカプセルの結合剤、改質された薬物放出剤、崩壊剤、流動促進剤、潤滑剤、甘味剤、矯味剤、香料、コーティング材料、界面活性剤、安定剤、防腐剤または酸化防止剤、緩衝剤、錯化剤、湿潤剤または乳化剤、浸透圧を調整するための塩、凍結乾燥賦形剤、マイクロカプセル化剤、軟膏材料、浸透増強剤、可溶化剤、溶剤、坐薬材料、沈殿防止剤等のカテゴリから選択されてよい。適切な薬学的賦形剤は、例えば、デンプン、微結晶性セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、ゼラチン、シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、セルロース誘導体、塩化ナトリウム、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール等であってよい。
【００６６】
本発明の別の実施形態は、限定されないが、親水性ポリマー、ホットメルト押出賦形剤界面活性剤、緩衝剤、錯化剤、乳化剤、凍結乾燥賦形剤、崩壊剤、マイクロカプセル化剤、浸透増強剤、可溶化剤、共溶媒、沈殿防止剤等の、活性物質の溶解度、溶解、浸透、吸収またはバイオアベイラビリティを改善できる特別な結合剤の使用に関する。
【００６７】
上記の賦形剤およびさまざまな調製方法は、代表的な例にすぎない。当技術分野で公知の他の材料および処理技術も使用してよい。
【００６８】
「Ｖ１ａ受容体機能に関連する疾患または状態」または「中枢および／または末梢調節、好ましくはＶ１ａ受容体の拮抗に関連する疾患または状態」という用語は、女性生殖器の種々の病的状態、血圧管理中の長期間にわたる状態、バソプレシンの不適切な分泌により生じる状態、不安、うつ病、攻撃性、中枢神経系の障害からなる群から選択された疾患または状態を指し、ここで疾患の症状および／または症候群のうちの１つは、不安、うつ病、攻撃性と関連するか、またはそれらとの共存症（自閉症スペクトラム障害、強迫性障害、ダウン症の種々の形態、外傷後ストレス障害）、攻撃性行動障害および／または過敏性、行動多動性障害、認知障害または他の神経精神障害と関連し得る。
【００６９】
女性生殖器の種々の病的状態としては、月経困難症（原発性および／または二次性）または性機能不全が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７０】
血圧管理における長期間にわたる状態としては、高血圧および／または慢性心不全が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７１】
バソプレシンの不適切な分泌から生じる状態としては、尿崩症、腎不全、ネフローゼ症候群または肝硬変が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７２】
疾患の症状および／または症候群のうちの１つが不安、うつ病、攻撃性と関連するか、またはそれらとの共存症を示す中枢神経系の障害としては、自閉症スペクトラム障害（高機能自閉症、アスペルガー症候群、特定不能の広汎性発達障害（ＰＤＤ−ＮＯＳ）、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）およびその種々の症候群の形態：脆弱Ｘ症候群、プラダー・ウィリー症候群、レット症候群、結節性硬化症）、強迫性障害（ＯＣＤ）、ダウン症の種々の形態および外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７３】
攻撃的な行動障害および／または過敏症としては、ＡＳＤ、ハンチントン病またはさまざまな形態の統合失調症が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７４】
行動多動性障害としては、注意欠陥多動性障害が挙げられるが、これに限定されない。
【００７５】
認知障害としては、認知症、軽度認知障害、統合失調症またはアルツハイマー病に関連する認知障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７６】
他の神経精神障害としては、統合失調症および関連疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７７】
一実施形態において、Ｖ１ａ受容体機能に関連する疾患または状態、または中枢および／または末梢調節、好ましくはＶ１ａ受容体の拮抗に関連する疾患または状態は、自閉症スペクトラム障害を指す。
【００７８】
本発明は、治療および／または予防を必要とする対象、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトへの、単独での、または薬学的製剤の形態での少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と一緒の、治療有効量の一般式（Ｉ）の化合物および／またはその塩および／またはその幾何異性体および／またはその立体異性体および／またはその鏡像異性体および／またはそのラセミ化合物および／またはそのジアステレオマーおよび／またはそのプロドラッグおよび／またはその溶媒和物および／またはその水和物および／またはその多形体の投与を含む、Ｖ１ａ受容体機能と関連した疾患または状態を治療および／または予防する方法に関する。
【００７９】
本発明は、女性生殖器の種々の病的状態、血圧管理中の長期間にわたる状態、バソプレシンの不適切な分泌により生じる状態、不安、うつ病、攻撃性、中枢神経系の障害からなる群から選択された疾患または状態を患う対象、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトの治療のための方法に関し、当該疾患の症状および／または症候群のうちの１つは、不安、うつ病、攻撃性と関連するか、またはそれらとの共存症（自閉症スペクトラム障害、強迫性障害、ダウン症の種々の形態、外傷後ストレス障害）、攻撃性行動障害および／または過敏性、行動多動性障害、認知障害または他の神経精神障害、またはこれら疾患の組み合わせに関連し得る。この治療方法は、そのような治療を必要とする対象、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトへの、治療有効量の一般式（Ｉ）の化合物および／またはその塩および／またはその幾何異性体および／またはその立体異性体および／またはその鏡像異性体および／またはそのラセミ化合物および／またはそのジアステレオマーおよび／またはそのプロドラッグおよび／またはその溶媒和物および／またはその水和物および／またはその多形体の投与を含む。治療方法は、そのような治療を必要とする対象、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトへの、治療有効量の、一般式（Ｉ）の化合物および／またはその塩および／またはその幾何異性体および／またはその立体異性体および／またはその鏡像異性体および／またはそのラセミ化合物および／またはそのジアステレオマーおよび／またはそのプロドラッグおよび／またはその溶媒和物および／またはその水和物および／またはその多形体を含む医薬組成物の投与を含んでもよい。
【００８０】
本発明は、Ｖ１ａ受容体機能と関連した疾患または状態の治療および／または予防用の薬剤の製造のための、一般式（Ｉ）の化合物および／またはその塩および／またはその幾何異性体および／またはその立体異性体および／またはその鏡像異性体および／またはそのラセミ化合物および／またはそのジアステレオマーおよび／またはそのプロドラッグおよび／またはその溶媒和物および／またはその水和物および／またはその多形体の使用に関する。
【００８１】
「治療」という用語は、特定の病的状態の緩和、状態の１つまたは複数の症状の除去または低減、病状の進行の遅延または除去、およびすでに疾患に罹患しているかまたは診断されている患者または対象の病的状態の再発の予防または遅延を指す。「防止」（または疾患の発症の予防または遅延）は、典型的には、あたかもすでに疾患または状態が発症した患者に与えられたのと同じまたは同様の方法で薬物を投与することにより行われる。
【００８２】
「治療有効量」という用語は、そのような量を服用しなかった対応する対象と比較して、疾患または病的状態または副作用の治療、治癒、防止または改善をもたらす活性物質の量を指し、疾患または病的状態の進行を緩和する。この用語は、正常な生理機能を強化するための有効量も含む。治療で使用するために、一般式（Ｉ）の化合物および／またはその幾何異性体および／またはその立体異性体および／またはその鏡像異性体および／またはそのラセミ化合物および／またはそのジアステレオマーおよび／またはそのプロドラッグおよび／またはその溶媒和物および／またはその水和物および／またはその多形体、またはその任意の薬学的に許容される塩は、未加工化学物質として治療有効量で投与されてよい。さらに、活性物質は薬学的製剤として利用可能にすることができる。一般式（Ｉ）の化合物および／またはその塩および／またはその幾何異性体および／またはその立体異性体および／またはその鏡像異性体および／またはそのラセミ化合物および／またはそのジアステレオマーおよび／またはそのプロドラッグおよび／またはその溶媒和物および／またはその水和物および／またはその多形体の正確な治療有効量は、治療対象（患者）の年齢および体重、治療を必要とする疾患の正確な種類およびその重症度、医薬品の性質および投与経路が挙げられるがこれらに限定されない多数の因子に依存する。
【００８３】
「哺乳動物」という用語は、ヒトを含むがこれに限定されない「哺乳動物」クラスの任意のメンバーを指す。
【００８４】
本発明は、中枢および／または末梢調節、好ましくはＶ１ａ受容体の拮抗と関連した疾患または状態の治療に適した、一般式（Ｉ）の化合物および／またはその塩および／またはその幾何異性体および／またはその立体異性体および／またはその鏡像異性体および／またはそのラセミ化合物および／またはそのジアステレオマーおよび／またはそのプロドラッグおよび／またはその溶媒和物および／またはその水和物および／またはその多形体を含む医薬組成物にさらに関する。
【００８５】
本発明の化合物はまた、中枢および／または末梢疾患を患うヒトが挙げられるがこれに限定されない哺乳動物において、本発明の化合物のうちの１つもしくは複数または１つもしくは複数の他の活性物質（例えば、精神抑制薬、精神賦活薬、血圧降下薬、鎮痙薬、抗てんかん薬または他の薬剤）と組み合わせて使用されてもよく、中枢および／または末梢調節、好ましくはＶ１ａ受容体の拮抗は治療的利益を有する。
【００８６】
精神抑制薬としては、抗精神病薬、抗不安薬、および鎮静催眠薬（ｓｅｄａｔｏｈｉｐｎｏｔｉｃ）または麻酔薬が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８７】
抗精神病薬としては、定型および非定型抗精神病薬、例えば、脂肪族側鎖を持つフェノチアジン（クロルプロマジン、プロマジン、レボメプロマジン、アセプロマジン、トリフルプロアジン、シアメマジン、クロルプロエタジン、プロチペンジル）、ピペラジン由来のフェノチアジン（ジキシラジン、フルフェナジン、ペラジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、チオプロパゼート、トリフルオペラジン、アセトフェナジン、チオプロペラジン、ブタペラジン、ペラジン）、ピペリジン由来のフェノチアジン（ペリシアジン、チオリダジン、メソリダジン、ピポチアジン）、チオキサンテン（クロルプロチキセン、クロペンチキソール、フルペンチキソール、チオチキセン、ズクロペンチキソール）、ブチロフェノン誘導体（ハロペリドール、トリフルピドール、メルペロン、モペロン、ピパムペロン、ブロムペリドール、ベンペリドール、ドロペリドール、チミペロン、フルアニゾン）、ジフェニルブチルピペリジン誘導体（フルスピリレン、ペンフルリドール、ピモジド）、ジアゼピン誘導体、オキサゼピン誘導体またはチアゼピン誘導体（クロザピン、オランザピン、クロチアピン、クエチアピン、ロキサピン、アゼナピン）、インドール誘導体（セルチンドール、ジプラシドン、ルラジドン、モリンドン、オキシペルチン）、ベンズアミド誘導体（スルピリド、スルトロプリド、チアプリド、レモキシプリド、アミスルプリド、ベラリプリド、ネモナプリド、ベラスルピリド）、または他の薬剤（リスペリドン、アリピプラゾール、カリプラジン、ブレクスピプラゾール、メトクロプラミド、モサプラミン、イロペリドン、パリペリドン、アモキサピン、アムペロシド、ペロスピロン、カルピプラミン、クロカプラミン、テトラベナジン、リチウム）等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８８】
抗不安薬としては、ベンゾジアゼピン（ジアゼパム、クロロジアゼポキシド、メダゼパム、オキサゼパム、カリウムクロラゼペート、ロラゼパム、アジナゾラム、ブロマゼパム、クロバザム、ケタゾラム、プラゼパム、アルプラゾラム、ハラゼパム、ピナゼパム、カマゼパム、ノルダゼパム、フルジアゼパム、エチルロフラゼペート、エチゾラム、クロチアゼパム、コキサゾラム、トフィゾパム）、ジフェニルメタン誘導体（ヒドロキシジン、カプトジアーム）、カルバメート（メプロバメート、エミルカメート、メブタメート）、ジベンゾビシクロオクタジエン誘導体（ベンゾキノン）、アザスピロードジオン（ブスピロン）、他の薬剤（メフェノキサロン、ゲドカルニル、エチフォキサン、ファボモチゾール、トリメトシン、ＧＡＢＡＡを介した阻害を増強させることにより作用する誘導体またはセロトニン受容体に作用する化合物、および他のＧＡＢＡ作動薬（例えばＧＡＢＡＡ  α５  ＮＡＭ、例えばバスミサニル、ＧＡＢＡＡ  α５  ＰＡＭ、例えばＲＧ７８１６）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８９】
鎮静催眠薬または麻酔薬としては、バルビツレート（ペントバルビタール、アモバルビタール、ブトバルビタール、バルビタール、アプロバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、ビニルビタール、ビンバルビタール、シクロバルビタール、ヘプタバルビタール、レポサール、メトヘキシトール、ヘキソバルビタール、チオペンタール、エタロバルビタール、アロバルビタール、プロキシバルビタール）、アルデヒド（抱水クロラール、クロラロドール、アセチルグリシンアミド抱水クロラール、ジクロラルフェナゾン、パラアルデヒド）、ベンゾジアゼピン（フルラゼパム、ニトラゼパム、フルニトラゼパム、エスタゾラム、トリアゾラム、ロルメタゼパム、テマゼパム、ミダゾラム、ブロチゾラム、クアゼパム、ロプラゾラム、ドキセフェゼパム、シノラゼパム）、ピペリジンジオン誘導体（グルテチミド、メチプリロン、ピリチルジオン）、シクロピロロンベンゾジアゼピン誘導体（ゾピクロン、ゾルピデム、ザレプロン、エスゾピクロン）、メラトニン受容体作動薬（メラトニン、ラメルテオン）、または他の催眠薬および鎮静薬（メタクアロン、クロメチアゾール、ブロミソバール、カルブロマール、スコポラミン、プロピオマジン、トリクロフォス、エトクロルビノール、カノコソウ、ヘキサプロピメート、ブロミド、アプロナール、バルノクタミド、メチルペンチノール、ナイアプラジン、デクスメデトミジン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９０】
精神賦活薬としては、精神刺激薬または抗うつ薬が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９１】
精神刺激薬としては、中枢作用性交感神経作動薬（アンフェタミン、デキサンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、ペモリン、フェンカンファミン、モダフィニル、フェノゾロン、アトモキセチン、フェネチリン、デクスメチルフェニデート、リゾデキンフェタミン）、向知性薬または他の精神刺激薬（カフェイン、プロペントフィリン、メクロフェノキセート、ピリチノール、ピラセタム、デアノール、フィペキシド、シトコリン、オキシラセタム、ピリスダノール、リノピルジン、ニゾフェノン、アニラセタム、アセチルカルニチン、イデベノン、プロリンタン、ピプラドロール、プラミラセタム、アドラフィニル、ビンポセチン、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、イピダクリン、メマンチン、メビカール、フェニビュート）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９２】
抗うつ薬としては、非選択的モノアミン再取り込み阻害薬（デシプラミン、イミプラミン、酸化イミプラミン、クロミプラミン、オピプラモール、トリミプラミン、ロフェプラミン、ジベンゼピン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、ドキセピン、イプリンドール、メリトラセン、ブトリプチリン、ドスレピン、アモキサピン、ジメタクリン、アミネプチン、マプロチリン、キヌプラミン）、セロトニン調節・作動薬（ビラゾドン、ボルチオキセチン）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ジメルジン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、アラプロクレート、フルボキサミン、エトペリドン、シタロプラム、エスシタロプラム）、非選択的ヒドラジド誘導モノアミンオキシダーゼ阻害薬（イソカルボキサジド、ニアラミド、フェネルジン、トラニルシプロミン、イプロニアジド、イプロクロシド）、非ヒドラジドモノアミンオキシダーゼ阻害薬（モクロベミド、トロキサトン）、または他の薬剤（オキシトリプタン、トリプトファン、ミアンセリン、ノミフェンシン、トラゾドン、ネファゾドン、ミナプリン、ビフェメラン、ビロキサジン、オキサフロザン、ミルタザピン、メジフォキサミン、チアネプチン、ピバガビン、ベンラファキシン、ミルナシプラン、レボキセチン、ピラジドール、デュロキセチン、アゴメラチン、デスベンラファキシン、ブプロピオン、ゲピロン、セイヨウオトギリソウ抽出物）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９３】
血圧降下薬としては、β受容体遮断薬、チアジド利尿薬、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、カルシウム拮抗薬、アンギオテンシン受容体拮抗薬（ロサルタン）、インドジャボクアルカロイド（レシンナミン、レセルピン、デセルピジン、メトセルピジン、ビエタセルピン）、メチルドパ、イミダゾリン受容体作動薬（クロニジン、グアンファシン、トロニジン、モキソニジン、リルメニジン）、神経節遮断抗アドレナリン作動薬（スルホニウム誘導体であるトリメタファン、第二級および第三級アミンであるメカミラミン）、末梢作用性抗アドレナリン作動薬、α−アドレナリン受容体遮断薬（プラゾシン、インドラミン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ウラピジル）、グアニジン誘導体（ベタニジン、グアネチジン、グアノキサン、デブリソキン、グアノクロル、グアナゾジン、グアノキサベンズ）、細動脈平滑筋に作用する薬剤、チアジド誘導体であるジアゾキシド、ヒドラジノフタラジン誘導体（ジヒドララジン、ヒドララジン、エンドララジン、カドララジン）、ピリミジン誘導体であるミノキシジル、ニトロフェリシアニド誘導体であるニトロプルシド、グアニジン誘導体であるピナシジル、非インドジャボクアルカロイドのウェラトルム、チロシンヒドロキシラーゼ阻害性メチロシン、ＭＡＯ阻害薬であるパルギリン、セロトニン拮抗薬であるケタンセリン、または他の血圧降下薬（ボセンタン、アンブリセンタン、シタキセンタン、マシテンタン、リオシグアト）、およびこれら物質と利尿薬との組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９４】
鎮痙薬（ｓｐａｓｍｏｌｙｔｉｃ）または鎮痙薬（ａｎｔｉｓｐａｓｍｏｄｉｃ）としては、末梢筋弛緩薬、クラーレアルカロイド、コリン誘導体、他の第四級アンモニウム筋弛緩薬（パンクロニウム、ガラミン、ベクロニウム、アトラクリウム、ヘキサフルロニウム、臭化ピペクロニウム、塩化ドキサキュリウム、臭化ファザジニウム、臭化ロクロニウム、臭化ミバクリウム、シサトラクリウム、ボツリヌス毒素）、中枢神経系筋弛緩薬、カルバミン酸エステル（フェンプロバメート、カリソプロドール、メトカルバモール、スチラメート、フェバルバメート）、オキサゾール誘導体、チアジン誘導体およびトリアジン誘導体（クロルメザノン、クロルゾキサゾン）、抗ヒスタミン薬に関連するエーテル（オルフェナドリン、グアイフェネシン）および他のヒスタミン作動薬（ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬／逆作動薬等、例えば、シプロキシファン、チオペラミド、ピトリサント、クロベンプロピット、ＡＢＴ−２３９、コネシン、Ａ−３４９，８２１、ベタヒスチン）、他の中枢作用薬（バクロフェン、アルバクロフェン、チザニジン、プリジノール、トルペリゾン、チオコルチコシド、メフェネシン、タータゼパム、シクロベンザプリン、フェニラミドール）、直接作用型筋弛緩薬であるダントロレンおよびその誘導体、ＧＡＢＡＡを介した阻害の増加またはＮａ＋の伝導の減少によって作用する化合物（フェニトイン、カルバマゼピン、ラモトリギン、ＶＰＡ）、γ−アミノ酪酸誘導体（ビガバトリン、ガバペンチン）、他のＧＡＢＡ作動薬（例えば、ＡＤＸ７１４４１等のＧＡＢＡＢ  ＰＡＭ）、第三級アミノ基を含むエステル（オキシフェンシクリミン、カミロフィン、メベベリン、トリメブチン、ロシベリン、ジシクロベリン、ジヘキシベリン、ジフェメリン、ピペリドレート）、第四級アンモニウム化合物（ベンジロン、グリコピロニウム、オキシフェノニウム、ペンチエネート、プロパンテリン、臭化オチロニウム、メタンテリン、トリジヘキセチル、イソプロパミド、ヘキソシクリウム、ポルジン、メペンゾレート、ベボニウム、ピペンゾレート、ジフェマニル、ヨウ化エメトニウム、ヨウ化チエモニウム、臭化プリフィニウム、臭化チメピジウムおよびフェンピベリニウム）、第三級アミンを含むアミド（アストラ１３９７、ニコフェタミド、チロプラミド）、パパベリンおよびその誘導体（ドロタベリン、モキサベリン、エタベリン）、セロトニン受容体に作用する薬剤（アロセトロン、テガセロド、シランステロン、プルカロプリド）、機能性胃腸障害の他の薬剤（フェンピプラン、ジイソプロミン、クロルベンゾキサミン、ピナベリウム、フェノベリン、イダンプラミン、プロキサゾール、アルベリン、トレピブトン、イソメテプテン、カロベリン、フロログルシノール、シリコーン、トリメチルジフェニルプロピルアミン）、スクシンイミド誘導体（エトスクシミド、フェンスクシミド、メスクシミド）、またはベラドンナアルカロイドおよびその誘導体（アトロピン、ヒオスシアミン、ブチルスコポラミン、メチルアトロピン、メチルスコポラミン、フェントニウム、臭化シメトロピウム）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９５】
抗てんかん薬としては、バルビツレートおよびその誘導体（メチルフェノバルビタール、フェノバルビタール、プリミドン、バルベキサクロン、メタルビタール）、ヒダントイン誘導体（エトチオン、フェニトイン、アミノ（ジフェニルヒダントイン）吉草酸、メフェニトイン、フォスフェニトイン）、オキサゾリジン誘導体（パラメタジオン、トリメタジオン、エタジオン）、スクシンイミド誘導体（エトスクシミド、フェンスクシミド、メスクシミド）、ベンゾジアゼピン誘導体であるクロナゼパム、カルボキサミド誘導体（カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、ルフィナミド）、脂肪酸誘導体（バルプロ酸、バルプロミド、アミノ酪酸、ビガバトリン、プロガビド、チアガビン）、および他の抗てんかん薬（スルチアーム、フェナセミド、ラモトリジン、フェルバメート、トピラメート、ガバペンチン、フェネツリド、レベチラセタム、ゾニサミド、プレガバリン、スチリペントール、ラコサミド、カリスバメート、レチガビン、ブリバラセタム、ベクラミド）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９６】
他の薬剤としては、医薬品（プロバイオティクス、消化補助剤／消化剤、ハーブ抽出物）、ビタミン（水溶性および脂溶性の両方、例えばビタミンＡ、Ｄ３、Ｅ、Ｋ、Ｂ１、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ１２、Ｃまたはそれらの誘導体等が挙げられるが、これらに限定されない）、および栄養補助食品（補酵素、例えばＱ１０、フラボノイド、例えばレスベラトロール、レシチン、脂肪酸ω−３およびω−６を含む不飽和脂肪酸）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９７】
本発明の化合物はまた、Ｖ１ａ受容体機能に関連する疾患または状態の治療および／または予防のために、ホスホジエステラーゼ５イソ酵素阻害剤（ＰＤＥ５）、一酸化窒素供与体、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、他のＶ１ａ受容体拮抗薬（バロバプタン等）、またはＬ−アルギニンと組み合わせて使用されてもよい。
【００９８】
組み合わせ組成物は、本発明の化合物を別の活性物質と一緒になって単回投与剤形でまたは別々に含んでもよい。組み合わせ組成物は、同時に、別々に、または順次投与されてもよい。
【００９９】
適切な剤形としては、経口、直腸、粘膜、経皮または腸内投与；筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、ならびに関節内、髄腔内、直接脳室内、腹腔内、鼻孔内または眼内注射および点眼を含む非経口投与が挙げられる。
【０１００】
あるいは、化合物は、例えば、しばしば放出調節製剤で、腎臓または心臓への化合物の直接注射によって全身的ではなく局所的に投与されてもよい。さらに、薬物は、標的化担体系で、例えば、組織特異的抗体封入リポソームで投与されてもよい。リポソームは活性物質を選択的に標的臓器に輸送し、標的臓器はこれを吸収する。
【０１０１】
医薬組成物は、さまざまな方法および薬学的形態で投与されてもよい。本発明の化合物は、単回投与または複数回投与で、単独でまたは薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて投与されてもよい。適切な治療効果を達成するために必要な用量は大きく異なっていてもよく、常に、病期、治療される患者の状態および体重、ならびに活性物質に対する感受性、投薬計画方法、および毎日の治療数に関する個々のニーズに適合させなければならない。
【０１０２】
単純な投与には、医薬組成物は、１回、またはその数倍、または半分、３分の１、４分の１投与される薬物の量を含む用量単位からなることが好ましい。そのような用量単位は、例えば、薬物の必要量を測定するために錠剤の半分または４分の１分割を容易にするために、半分または４分の１溝を備えることができる錠剤である。
【０１０３】
本発明による活性物質を含有する医薬組成物は、一般に、用量単位あたり０．０１〜５００ｍｇの活性物質を含有する。もちろん、各製剤中の活性物質の量が上記の上限を上または下に超えることも可能である。
【０１０４】
一般式（Ｉ）の化合物のさらに好ましい群は、下記の環Ａ、環Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１〜Ｒ２１、Ｃｙ１〜Ｃｙ３およびｍの各実施形態が場合により組み合わされているものである。以下に定義される環Ａ、環Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１〜Ｒ２１、Ｃｙ１〜Ｃｙ３またはｍの好ましい、より好ましいまたは最も好ましい実施形態の任意の組み合わせもまた、式（Ｉ）の化合物の好ましい、より好ましい、および最も好ましい群である。
【０１０５】
本発明の特定の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中の環Ａは、４〜６員の飽和炭素環である。
【０１０６】
本発明の特定の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中の環Ａは、シクロブチルまたはシクロヘキシルである。
【０１０７】
本発明の特定のより好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中の環Ａは、シクロヘキシルである。
【０１０８】
本発明の特定の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中の環Ａは、１または２個のＮを含有する４〜７員の飽和複素環基であり、環Ａは、環窒素を介してＹに結合している。
【０１０９】
本発明の特定の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中の環Ａは、１または２個のＮを含有する４〜７員の飽和複素環基であり、環Ａは、環窒素を介して、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピンコアのトリアゾール環に結合している。
【０１１０】
本発明の特定の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中の環Ａは、アゼチジニル、１，３−ジアゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、１，３−または１，４−ジアゼパニルであり、環Ａは、環窒素を介してＹに結合している。
【０１１１】
本発明の特定の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中の環Ａは、アゼチジニル、１，３−ジアゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、１，３−または１，４−ジアゼパニルであり、環Ａは、環窒素を介して５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピンコアのトリアゾール環に結合している。
【０１１２】
本発明の特定の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中の環Ａは、アゼチジン−１，３−ジイル、ピペリジン−１，４−ジイルまたはピペラジン−１，４−ジイルであり、環Ａは、環窒素を介して５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピンコアのＹまたはトリアゾール環に結合している。
【０１１３】
本発明の特定の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中の環Ｂは、場合により置換されていてもよいアリール基である。
【０１１４】
本発明の特定の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中の環Ｂは、場合により置換されていてもよいフェニルである。
【０１１５】
本発明の特定の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中の環Ｂは、場合により置換されていてもよい複素環基である。
【０１１６】
本発明の特定の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中の環Ｂは、場合により置換されていてもよいテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはアザビシクロ［２．２．２］オクチルである。
【０１１７】
本発明の特定のより好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中の環Ｂは、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル−２−オン、ピペリジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イルまたは１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルである。
【０１１８】
本発明の特定の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中の環Ｂは、場合により置換されていてもよいヘテロアリール基である。
【０１１９】
本発明の特定の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中の環Ｂは、場合により置換されていてもよい単一の６員または５員のモノヘテロアリール基である。
【０１２０】
本発明の特定の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中の環Ｂは、場合により置換されていてもよいピリジニル、ピリミジニルまたはイソキサゾリルである。
【０１２１】
本発明の特定のより好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中の環Ｂは、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、３−クロロピリジン−２−イル、３−メチル−ピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イルまたは５−メチル−イソキサゾール−３−イルである。
【０１２２】
本発明の特定の最も好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中の環Ｂは、ピリジン−２−イルである。
【０１２３】
本発明の特定の実施形態において、環Ｂが存在している場合、一般式（Ｉ）の化合物中のＹは、−Ｏ−である。
【０１２４】
本発明の特定の実施形態において、環Ｂが存在している場合、一般式（Ｉ）の化合物中のＹは、−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１２５】
本発明の特定の実施形態において、環Ｂが存在している場合、一般式（Ｉ）の化合物中のＹは、−ＣＨ２−である。
【０１２６】
本発明の特定の実施形態において、環Ｂが存在している場合、一般式（Ｉ）の化合物中のＹは、−ＮＨ−である。
【０１２７】
本発明の特定の実施形態において、環Ｂが存在している場合、一般式（Ｉ）の化合物中のＹは、−Ｃ１〜４アルキル−Ｎ（Ｒ１８）−である。
【０１２８】
本発明の特定の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中のＹは、環Ｂが存在している場合、単結合である。
【０１２９】
本発明の特定の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中のＹは、環Ｂが存在していない場合、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、場合によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ基またはハロゲンである。
【０１３０】
本発明の特定の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中のＹは、環Ｂが存在していない場合、場合によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシ基である。
【０１３１】
本発明の特定の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中のＹは、環Ｂが存在していない場合、Ｃ１〜３アルキル基である。
【０１３２】
本発明の特定のより好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中のＹは、環Ｂが存在していない場合、メチル、エチルまたはプロピル基である。
【０１３３】
本発明の特定の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中のＹは、環Ｂが存在していない場合、Ｃ１〜３アルコキシ基である。
【０１３４】
本発明の特定のより好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中のＹは、環Ｂが存在していない場合、メトキシまたはエトキシ基である。
【０１３５】
本発明の特定の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中のＹは、環Ｂが存在していない場合、ＣＦ３基である。
【０１３６】
本発明の特定の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中のＹは、環Ｂが存在していない場合、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、場合によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ基およびハロゲンからなる群から選択される１つの基を指す。
【０１３７】
本発明の特定の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中のＹは、環Ｂが存在していない場合、ジメチルアミン、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキルおよびＣＦ３基からなる群から選択される１つの基を指す。
【０１３８】
本発明の特定の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中のＹは、環Ｂが存在していない場合、場合によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ基およびハロゲンからなる群から選択される２つの基を指す。
【０１３９】
本発明の特定の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中のＹは、環Ｂが存在していない場合、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、ＣＦ３基およびフッ素からなる群から選択される２つの基を指す。
【０１４０】
本発明の特定のより好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中のＹは、環Ｂが存在していない場合、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、ＣＦ３基およびフッ素からなる群から選択される２つの基を指す。
【０１４１】
本発明の特定のいっそうより好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中のＹは、環Ｂが存在していない場合、メチル、エチル、プロピル、メトキシおよびエトキシ基からなる群から選択される２つの基を指す。
【０１４２】
本発明の特定の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、環Ａは、シクロブチルまたはシクロヘキシルであり、Ｙは、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、ＣＦ３およびハロゲンからなる群から選択される１つの基を指し、環Ｂは存在しない。
【０１４３】
本発明の特定の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、環Ａは、シクロブチルまたはシクロヘキシルであり、Ｙは、場合によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ基およびハロゲンからなる群から選択される２つの基を指し、環Ｂは存在しない。
【０１４４】
本発明の特定の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、環Ａは、シクロブチルまたはシクロヘキシルであり、Ｙは、−Ｏ−または結合であり、環Ｂは、場合により置換されていてもよいフェニル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、３−クロロ−ピリジン−２−イル、３−メチルピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イルまたは５−メチルイソキサゾール−３−イルである。
【０１４５】
本発明の特定のより好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、環Ａはシクロヘキシルであり、Ｙは−Ｏ−であり、環Ｂは、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、３−クロロ−ピリジン−２−イル、３−メチルピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イルまたは５−メチルイソキサゾール−３−イルである。
【０１４６】
本発明の特定の最も好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、環Ａはシクロヘキシルであり、Ｙは−Ｏ−であり、環Ｂはピリジン−２−イルである。
【０１４７】
本発明の特定の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、環Ａは、アゼチジン−１，３−ジイル、ピペリジン−１，４−ジイルまたはピペラジン−１，４−ジイルであり、環Ａは、環窒素を介して、Ｙ、または５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピンコアのトリアゾール環に結合しており、Ｙは、−Ｏ−または結合であり、環Ｂは、場合により置換されていてもよいフェニル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、３−クロロ−ピリジン−２−イル、３−メチルピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イルまたは５−メチルイソキサゾール−３−イルである。
【０１４８】
本発明の特定のより好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、環Ａは、ピペリジン−１，４−ジイルまたはピペラジン−１，４−ジイルであり、環Ａは、環窒素を介して、Ｙ、または５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピンコアのトリアゾール環に結合しており、Ｙは、−Ｏ−または結合であり、環Ｂは、ピリジン−２−イルまたはピリジン−３−イルである。
【０１４９】
本発明の特定の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、環Ａは、シクロブチル、シクロヘキシルまたはピロリジニルであり、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、環Ｂは、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペラジニルまたはピリジン−３−イルである。
【０１５０】
本発明の特定の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中のＢ−Ｙ−Ａ−は一緒になって、３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン−１’−イル］、３位がＣ１〜４アルキルで置換された１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン−８−イル、２位がＣ１〜４アルキルで置換された２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン−８−イル、アリールまたはヘテロアリールを表す。
【０１５１】
本発明の特定の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中のＢ−Ｙ−Ａ−は一緒になって、３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン−１’−イル］、（５Ｓ，８Ｓ）−３−メチル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン−８−イル、（５Ｒ，８Ｒ）−３−メチル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン−８−イル、（５Ｒ，８Ｒ）−２−（プロパン−２−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンまたは（５Ｓ，８Ｓ）−２−（プロパン−２−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンを表す。
【０１５２】
本発明の特定の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中のＲ１は水素である。
【０１５３】
本発明の特定の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中のＲ１はハロゲンである。
【０１５４】
本発明の特定の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中のＲ１は、塩素、臭素またはフッ素である。
【０１５５】
本発明の特定のより好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中のＲ１は塩素である。
【０１５６】
本発明の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物中のＲ１は、Ｃ１〜４アルキルである。
【０１５７】
本発明の特定の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中のＲ１はメチルである。
【０１５８】
本発明の特定の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中のＲ１はＣ１〜４アルコキシである。
【０１５９】
本発明の特定の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中のＲ１はメトキシである。
【０１６０】
本発明の特定の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中のＲ１はＣＦ３である。
【０１６１】
本発明の特定の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中のＲ１はＣＮである。
【０１６２】
本発明の特定の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２は水素またはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ３はＮＲ４Ｒ５、ＯＲ６基またはハロゲンである。
【０１６３】
本発明の特定の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２はＣ１〜４アルキルであり、Ｒ３はＮＲ４Ｒ５、ＯＲ６基またはハロゲンである。
【０１６４】
本発明の特定の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＮＲ４Ｒ５、ＯＲ６基またはハロゲンである。
【０１６５】
本発明の特定の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＮＲ４Ｒ５またはＯＲ６基であり、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピンコアの５位の炭素の絶対配置は（Ｒ）である。
【０１６６】
本発明の特定の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＮＲ４Ｒ５またはＯＲ６基であり、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピンコアの５位の炭素の絶対配置は（Ｓ）である。
【０１６７】
本発明の特定の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＮＲ４Ｒ５またはＯＲ６基である。
【０１６８】
本発明の特定の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＮＲ４Ｒ５基である。
【０１６９】
本発明の特定の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２は水素またはＣ１〜４アルキル基であり、Ｒ３はＮＲ４Ｒ５基であり、Ｒ４およびＲ５は水素である。
【０１７０】
本発明の特定の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＮＲ４Ｒ５基であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５はＣ１〜４アルキル基である。
【０１７１】
本発明の特定の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＮＲ４Ｒ５基であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５はイソプロピル基である。
【０１７２】
本発明の特定の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＮＲ４Ｒ５基であり、Ｒ４およびＲ５はＣ１〜４アルキル基である。
【０１７３】
本発明の特定の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＮＲ４Ｒ５基であり、Ｒ４およびＲ５は独立してメチル、エチルまたはイソプロピル基である。
【０１７４】
本発明の特定のより好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＮＲ４Ｒ５基であり、Ｒ４およびＲ５はメチル基である。
【０１７５】
本発明の特定の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＮＲ４Ｒ５基であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５はＯＨ置換Ｃ１〜４アルキル基である。
【０１７６】
本発明の特定の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＮＲ４Ｒ５基であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５はヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチル基である。
【０１７７】
本発明の特定の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＮＲ４Ｒ５基であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５はハロ置換Ｃ１〜４アルキル基である。
【０１７８】
本発明の特定の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＮＲ４Ｒ５基であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５はトリフルオロ置換Ｃ１〜２アルキル基である。
【０１７９】
本発明の特定の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＮＲ４Ｒ５基であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５はメチル−シクロプロピル基である。
【０１８０】
本発明の特定の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＮＲ４Ｒ５基であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５は４−フルオロフェニル置換メチルまたはエチル基である。
【０１８１】
本発明の特定の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＮＲ４Ｒ５基であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５はＮＲ８Ｒ９基で置換されたＣ１〜４アルキルであり、Ｒ８およびＲ９は独立して水素、Ｃ１〜４アルキル基またはＣ（Ｏ）ＯＲ２１基である。
【０１８２】
本発明の特定の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＮＲ４Ｒ５基であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５はＮＲ８Ｒ９基で置換されたＣ１〜４アルキルであり、Ｒ８は水素であり、Ｒ９はＣ（Ｏ）ＯＲ２１基である。
【０１８３】
本発明の特定の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＮＲ４Ｒ５基であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５はＮＲ８Ｒ９基で置換されたＣ１〜４アルキルであり、Ｒ８およびＲ９は独立して水素またはＣ１〜４アルキル基である。
【０１８４】
本発明の特定の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＮＲ４Ｒ５基であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５はアミノメチルまたはアミノエチル基である。
【０１８５】
本発明の特定の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＮＲ４Ｒ５基であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５はジメチルアミノメチルまたはジメチルアミノエチル基である。
【０１８６】
本発明の特定の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＮＲ４Ｒ５基であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５はＣｙ１である。
【０１８７】
本発明の特定の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＮＲ４Ｒ５基であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５はシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル、オキセタン−２−イルまたはテトラヒドロピラニルである。
【０１８８】
本発明の特定の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＮＲ４Ｒ５基であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５は、ピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イルまたはピラジン−２−イルである。
【０１８９】
本発明の特定の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＮＲ４Ｒ５基であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５はＣ（Ｏ）Ｒ７基であり、Ｒ７はメチル、エチルまたはイソプロピル基である。
【０１９０】
本発明の特定の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＮＲ４Ｒ５基であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５はＣ（Ｏ）Ｒ７基であり、Ｒ７はＯＨで置換されたＣ１〜４アルキル、ＣＮ、ハロゲン、Ｃｙ３またはＮＲ１１Ｒ１２基である。
【０１９１】
本発明の特定の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＮＲ４Ｒ５基であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５はＣ（Ｏ）Ｒ７基であり、Ｒ７はＯＨで置換されたメチル、エチルまたはイソプロピル基、ＣＮまたはトリフルオロである。
【０１９２】
本発明の特定の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＮＲ４Ｒ５基であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５はＣ（Ｏ）Ｒ７基であり、Ｒ７はＮＲ１１Ｒ１２基で置換されたメチルまたはエチルであり、Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素またはメチルであるか、またはＲ１１およびＲ１２はそれらが結合しているＮと一緒になって、モルホリン−４−イルまたは４−メチル−ピペラジン−１−イルを形成する。
【０１９３】
本発明の特定の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＮＲ４Ｒ５基であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５はＣ（Ｏ）Ｒ７基であり、Ｒ７はアミノメチル基である。
【０１９４】
本発明の特定の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＮＲ４Ｒ５基であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５はＣ（Ｏ）Ｒ７基であり、Ｒ７はジメチルアミノメチル基である。
【０１９５】
本発明の特定の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＮＲ４Ｒ５基であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５はＣ（Ｏ）Ｒ７基であり、Ｒ７はフェニルおよび／またはＮＨ２置換メチルである。
【０１９６】
本発明の特定の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＮＲ４Ｒ５基であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５はＣ（Ｏ）Ｒ７基であり、Ｒ７はｔ−ブトキシ基である。
【０１９７】
本発明の特定の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＮＲ４Ｒ５基であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５はＣ（Ｏ）Ｒ７基であり、Ｒ７はビニル基である。
【０１９８】
本発明の特定の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＮＲ４Ｒ５基であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５はＣ（Ｏ）Ｒ７基であり、Ｒ７はＣｙ３基である。
【０１９９】
本発明の特定の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＮＲ４Ｒ５基であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５はＣ（Ｏ）Ｒ７基であり、Ｒ７は４−フルオロフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、ジハロ−シクロブチルまたはシクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロピラン−４イル、４−メチル−ピペリジニル、または５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルである。
【０２００】
本発明の特定の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＮＲ４Ｒ５基であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５はＣ（Ｏ）Ｒ７基であり、Ｒ７はジメチルアミノ基である。
【０２０１】
本発明の特定の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＮＲ４Ｒ５基であり、Ｒ４は水素またはメチルであり、Ｒ５は−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０であり、Ｒ１０はメチル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ−ｔ−ブチルまたはジメチルアミノ基である。
【０２０２】
本発明の特定の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＮＲ４Ｒ５基であり、Ｒ４は水素またはＣ１〜４アルキル基であり、Ｒ５はＣ２〜４アルキニル基である。
【０２０３】
本発明の特定の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＮＲ４Ｒ５基であり、Ｒ４はメチル基であり、Ｒ５はプロパルギル基である。
【０２０４】
本発明の特定の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＮＲ４Ｒ５基であり、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合するＮと一緒になって、場合によりＯ、ＳまたはＮから選択された１個または複数個のヘテロ原子を含有していてもよい４〜７員の複素環を形成する。
【０２０５】
本発明の特定の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合するＮと一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、１，３−オキサゾリジン、１，３−チアゾリジンまたはチオモルホリン−１，１−オキシドを形成する。
【０２０６】
本発明の特定の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＯＲ６基であり、Ｒ６は水素である。
【０２０７】
本発明の特定の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＯＲ６基であり、Ｒ６はメチル、エチルまたはイソプロピル基である。
【０２０８】
本発明の特定のより好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＯＲ６基であり、Ｒ６はメチル基である。
【０２０９】
本発明の特定の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＯＲ６基であり、Ｒ６はＯＨ置換またはハロゲン置換Ｃ１〜４アルキル基である。
【０２１０】
本発明の特定の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＯＲ６基であり、Ｒ６はクロロ置換またはフルオロ置換メチルまたはエチル基である。
【０２１１】
本発明の特定の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＯＲ６基であり、Ｒ６はシクロプロピル−メチル基である。
【０２１２】
本発明の特定の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＯＲ６基であり、Ｒ６はＣ１〜４アルコキシ基で置換されたＣ１〜４アルキルである。
【０２１３】
本発明の特定の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＯＲ６基であり、Ｒ６はメトキシ−エチル基である。
【０２１４】
本発明の特定の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＯＲ６基であり、Ｒ６は、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（Ｏ）２基で置換されたＣ１〜４アルキルである。
【０２１５】
本発明の特定の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＯＲ６基であり、Ｒ６はメチルスルホニル−エチル基である。
【０２１６】
本発明の特定の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＯＲ６基であり、Ｒ６はＮＲ１１Ｒ１２基で置換されたメチルまたはエチルであり、Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素またはメチルである。
【０２１７】
本発明の特定の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＯＲ６基であり、Ｒ６は、ＮＲ１１Ｒ１２で置換されたメチルまたはエチルであり、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合しているＮと一緒になって、モルホリン−４−イルを形成する。
【０２１８】
本発明の特定の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＯＲ６基であり、Ｒ６はジメチルアミノ−エチル基である。
【０２１９】
本発明の特定の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＯＲ６基であり、Ｒ６はＣ（Ｏ）Ｒ１３であり、Ｒ１３はＣ１〜４アルキル基である。
【０２２０】
本発明の特定の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＯＲ６基であり、Ｒ６はＣ（Ｏ）Ｒ１３であり、Ｒ１３はメチル、エチルまたはｔ−ブチルである。
【０２２１】
本発明の特定の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＯＲ６基であり、Ｒ６はＣ（Ｏ）Ｒ１３であり、Ｒ１３はＣＮで置換されたＣ１〜４アルキル基である。
【０２２２】
本発明の特定の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＯＲ６基であり、Ｒ６はＣ（Ｏ）Ｒ１３であり、Ｒ１３はシアノメチル基である。
【０２２３】
本発明の特定の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＯＲ６基であり、Ｒ６はＣ（Ｏ）Ｒ１３であり、Ｒ１３はＮＲ１９Ｒ２０基で置換されたＣ１〜４アルキル基である。
【０２２４】
本発明の特定の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＯＲ６基であり、Ｒ６はＣ（Ｏ）Ｒ１３であり、Ｒ１３はジメチルアミノ−メチル基である。
【０２２５】
本発明の特定の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＯＲ６基であり、Ｒ６はＣ（Ｏ）Ｒ１３であり、Ｒ１３はＣｙ３基である。
【０２２６】
本発明の特定の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＯＲ６基であり、Ｒ６はＣ（Ｏ）Ｒ１３であり、Ｒ１３はジハロ置換シクロアルキル基である。
【０２２７】
本発明の特定の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＯＲ６基であり、Ｒ６はＣ（Ｏ）Ｒ１３であり、Ｒ１３はＮＲ１６Ｒ１７であり、Ｒ１６およびＲ１７は独立して水素、Ｃ１〜４アルキルまたは場合により置換されていてもよいアリールである。
【０２２８】
本発明の特定の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＯＲ６基であり、Ｒ６はＣ（Ｏ）Ｒ１３であり、Ｒ１３はＮＲ１６Ｒ１７であり、Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合するＮと一緒になって、ピペリジンまたはピロリジンを形成する。
【０２２９】
本発明の特定の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＯＲ６基であり、Ｒ６はＳｉ（ＣＨ３）２−ｔ−ブチルである。
【０２３０】
本発明の特定の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＯＲ６基であり、Ｒ６はＣ２〜４アルキニル基である。
【０２３１】
本発明の特定の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＯＲ６基であり、Ｒ６はプロパルギル基である。
【０２３２】
本発明の特定の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２はＣ１〜４アルキルであり、Ｒ３はＮＲ４Ｒ５またはＯＲ６基である。
【０２３３】
本発明の特定の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２はＣ１〜４アルキルであり、Ｒ３はＯＲ６基である。
【０２３４】
本発明の特定の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２およびＲ３の一方はメチルまたはイソプロピルであり、他方はＯＲ６であり、Ｒ６は水素である。
【０２３５】
本発明の特定の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はハロゲンである。
【０２３６】
本発明の特定の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はフッ素である。
【０２３７】
本発明の特定の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２はＣ１〜４アルキル基であり、Ｒ３はハロゲンである。
【０２３８】
本発明の特定の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２およびＲ３は一緒になって、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−を表し、ｍ＝２、３または４である。
【０２３９】
本発明の特定のより好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２およびＲ３は一緒になって−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−を表し、ｍ＝２である。
【０２４０】
本発明の特定の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２およびＲ３は一緒になってオキソ基を表す。
【０２４１】
本発明の特定の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２およびＲ３は一緒になって＝Ｎ−ＯＨ基を表す。
【０２４２】
本発明は、特定の実施形態、特定の好ましい、より好ましい、または最も好ましい実施形態に関連して説明したが、本発明の範囲を記載された特定の形態に限定することは意図されず、しかし逆に、本発明の記述によって定義される本発明の趣旨および範囲内に含まれてもよい代替、改変および均等物を包含することが意図される。本発明の化合物に関する代替請求項の例は、以下を含んでよい：
（１）上記または任意の他の実施形態に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
（２）Ｒ１が水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、メトキシ、ＣＦ３またはＣＮ基である、（１）または任意の他の実施形態に記載の化合物。
（３）（１）〜（２）または任意の他の実施形態に記載の化合物であって、
環Ａは、３〜６員の飽和炭素環または１もしくは２個のＮを含有する４〜７員の飽和複素環であり；
環Ｂは、場合により置換されていてもよい５または６員のモノヘテロアリール基、６〜１０員の芳香族炭素環、またはＯ、ＳもしくはＮから選択された１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する４〜７員の飽和、単環式、二環式、縮合および／または架橋複素環であり；
またはＢ−Ｙ−Ａ−は一緒になって３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン−１’−イル］；または
【化５】
2021506821.tif 000007
を表し；
Ｘはイソプロピル基であり；
Ｚはメチル基である、化合物。
（４）環Ｂは、場合により置換されていてもよい６員のモノヘテロアリール基、フェニル、またはＯ、ＳもしくはＮから選択された１もしくは２個のヘテロ原子を含有する５〜６員の飽和単環式複素環である、（１）〜（３）のいずれかまたは任意の他の実施形態に記載の化合物。
（５）Ｙは、環Ｂが存在している場合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｃ１〜４アルキル−Ｎ（Ｒ１８）−または単結合であり、Ｒ１８は水素またはメチル基である、（１）〜（４）のいずれかまたは任意の他の実施形態に記載の化合物。
（６）環Ａは、４〜６員の飽和炭素環、または環窒素を介してＹもしくは５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピンコアのトリアゾール環に結合した１もしくは２個のＮを含有する４〜７員の飽和複素環である、（１）〜（５）のいずれかまたは任意の他の実施形態に記載の化合物。
（７）環Ａはシクロヘキシル基であり、Ｙは−Ｏ−であり、環Ｂはピリジン−２−イルであり、Ｒ１は塩素である、（１）〜（６）のいずれかまたは任意の他の実施形態に記載の化合物。
（８）環Ａはピペリジン、ピペラジンまたはピロリジンであり、Ｙは−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−または単結合であり、環Ｂはピリジン、ピペリジン、テトラヒドロフランまたはテトラヒドロピランであり、Ｒ１は塩素である、（１）〜（６）のいずれかまたは任意の他の実施形態に記載の化合物。
（９）Ｙは−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、場合によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ基またはハロゲンであり、環Ｂは存在しない、（１）〜（３）のいずれかまたは任意の他の実施形態に記載の化合物。
（１０）環Ａは、４〜６員の飽和炭素環基である、（９）または任意の他の実施形態に記載の化合物。
（１１）Ｙは、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、場合によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ基およびハロゲンからなる群から選択される１つの基である、（１０）または任意の他の実施形態に記載の化合物。
（１２）Ｙは、場合によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ基およびハロゲンからなる群から選択される２つの基である、（１０）または任意の他の実施形態に記載の化合物。
（１３）Ｒ２は水素またはＣ１〜４アルキル基であり、Ｒ３はＮＲ４Ｒ５基である、（１）〜（１２）のいずれかまたは任意の他の実施形態に記載の化合物。
（１４）Ｒ２は水素である、（１３）または任意の他の実施形態に記載の化合物。
（１５）Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素；Ｃ（Ｏ）Ｒ７；場合によりＯＨで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、ハロゲン、シクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリールまたはＮＲ８Ｒ９基である、（１４）または任意の他の実施形態に記載の化合物。
（１６）Ｒ４およびＲ５は水素である、（１５）または任意の他の実施形態に記載の化合物。
（１７）Ｒ４は水素であり、Ｒ５はＣ１〜４アルキル基である、（１５）または任意の他の実施形態に記載の化合物。
（１８）Ｒ４およびＲ５はＣ１〜４アルキル基である、（１５）または任意の他の実施形態に記載の化合物。
（１９）Ｒ４は水素であり、Ｒ５はＣ（Ｏ）Ｒ７基である、（１５）または任意の他の実施形態に記載の化合物。
（２０）Ｒ４は水素であり、Ｒ５はＣｙ１である、（１４）または任意の他の実施形態に記載の化合物。
（２１）Ｒ４は水素またはＣ１〜４アルキル基であり、Ｒ５はＳ（Ｏ２）Ｒ１０基である、（１４）または任意の他の実施形態に記載の化合物。
（２２）Ｒ４およびＲ５は、それらが結合するＮと一緒になって、場合によりＯ、ＳまたはＮから選択された１、２または３個のヘテロ原子を含有していてもよい４〜７員の複素環を形成する。（１４）または任意の他の実施形態に記載の化合物。
（２３）Ｒ２は、水素またはＣ１〜４アルキル基であり；Ｒ３はＯＲ６基である、（１）〜（１２）のいずれかまたは任意の他の実施形態に記載の化合物。
（２４）Ｒ２は水素である、（２３）または任意の他の実施形態に記載の化合物。
（２５）Ｒ６は水素である、（２４）または任意の他の実施形態に記載の化合物。
（２６）Ｒ６はＣ１〜４アルキル基である、（２４）または任意の他の実施形態に記載の化合物。
（２７）Ｒ６はＣ（Ｏ）Ｒ１３基である、（２４）または任意の他の実施形態に記載の化合物。
（２８）５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピンコアの５位の炭素の絶対配置は（Ｒ）である、（１３）〜（２７）のいずれかまたは任意の他の実施形態に記載の化合物。
（２９）５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピンコアの５位の炭素の絶対配置は（Ｓ）である、（１３）〜（２７）のいずれかまたは任意の他の実施形態に記載の化合物。
（３０）Ｒ２およびＲ３は一緒になって−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、オキソまたは＝Ｎ−ＯＨ基を表し、ｍは２、３、４または５である、（１）〜（１２）のいずれかまたは任意の他の実施形態に記載の化合物。
（３１）Ｒ２およびＲ３は一緒になって−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−基を表し、ｍは２である、（３０）または任意の他の実施形態に記載の化合物。
【０２４３】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物の好ましい基は、以下の化合物および／またはその塩および／または溶媒和物および／または水和物および／または多形体および／または生物活性代謝産物および／またはプロドラッグ、すなわち、
１．ｔｅｒｔ−ブチル［８−クロロ−１−［１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル］カルバメート、
２．８−クロロ−１−［１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
３．Ｎ−［８−クロロ−［１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル］アセトアミド、
４．Ｎ−（８−クロロ−［１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル）−２−メチルプロパンアミド、
５．ｔｅｒｔ−ブチル｛８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝カルバメート、
６．８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
７．（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
８．（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
９．Ｎ−｛８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝アセトアミド、
１０．Ｎ−｛８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝グリシンアミド、
１１．Ｎ−｛（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝グリシンアミド、
１２．Ｎ−｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝グリシンアミド、
１３．（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−２−フェニルアセトアミド、
１４．（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−２−フェニルアセトアミド、
１５．Ｎ−｛８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−２−ヒドロキシアセトアミド、
１６．３−｛８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−１，１−ジメチル尿素、
１７．Ｎ−｛８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド、
１８．Ｎ−｛８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝メタンスルホンアミド、
１９．Ｎ−｛８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド、
２０．Ｎ’−｛８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド、
２１．８−クロロ−Ｎ−メチル−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
２２．８−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
２３．８−クロロ−Ｎ−エチル−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
２４．８−クロロ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
２５．（５Ｓ）−８−クロロ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
２６．（５Ｒ）−８−クロロ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
２７．８−クロロ−Ｎ−シクロブチル−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
２８．８−クロロ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
２９．８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
３０．８−クロロ−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
３１．８−メトキシ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミンヒドロクロリド、
３２．８−メトキシ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
３３．ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−８−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝カルバメート、
３４．１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−８−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミンヒドロクロリド、
３５．Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−８−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
３６．Ｎ−（プロパン−２−イル）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−８−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
３７．８−メチル−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
３８．８−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
３９．８−ブロモ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
４０．８−ブロモ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
４１．８−クロロ−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−（プロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
４２．８−クロロ−１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−Ｎ−（プロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
４３．８−クロロ−１−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
４４．８−クロロ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
４５．８−ブロモ−１−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
４６．８−ブロモ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
４７．１’−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−８’−（トリフルオロメチル）−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］、
４８．１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−８−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５（６Ｈ）−オン、
４９．１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−８−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−オール、
５０．５−メトキシ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−８−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
５１．５−（シクロプロピルメトキシ）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−８−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
５２．５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
５３．８’−クロロ−１’−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］、
５４．８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５（６Ｈ）−オン、
５５．８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−オール、
５６．（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−オール、
５７．（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−オール、
５８．８−クロロ−５−メトキシ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
５９．５−（シクロプロピルメトキシ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
６０．２−（｛８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン、
６１．８’−クロロ−１’−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］、
６２．８’−ブロモ−１’−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］、
６３．１’−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］、
６４．８−ブロモ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５（６Ｈ）−オン、
６５．８−ブロモ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−オール、
６６．１’−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］−８’−カルボニトリル、
６７．（５Ｓ）−８−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
６８．（５Ｓ）−Ｎ−｛８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝アセトアミド、
６９．８’−クロロ−１’−［トランス−４−（ピリジン−２−イルメチル）シクロヘキシル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］、
７０．［トランス−４−（８’−クロロ−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］−１’−イル）シクロヘキシル］（ピロリジン−１−イル）メタノン、
７１．８−クロロ−１−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５（６Ｈ）−オン、
７２．８−クロロ−１−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−オール、
７３．（シス）−８−（８’−クロロ−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］−１’−イル）−３−メチル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
７４．８−クロロ−５−メトキシ−１−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
７５．（トランス）−８−（８’−クロロ−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］−１’−イル）−３−メチル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
７６．Ｎ−｛（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド、
７７．（５Ｓ）−８−クロロ−Ｎ−エチル−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
７８．（５Ｓ）−８−クロロ−Ｎ−メチル−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
７９．８’−クロロ−１’−［１−（ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］、
８０．Ｎ−｛（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−４−フルオロベンズアミド、
８１．８’−ブロモ−１’−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］、
８２．５−（プロパン−２−イルアミノ）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−８−カルボニトリルトリフルオロアセテート、
８３．（５Ｓ）−８−クロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
８４．１’−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］−８’−カルボニトリル、
８５．［トランス−４−（８’−ブロモ−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］−１’−イル）シクロヘキシル］（ピペリジン−１−イル）メタノン、
８６．メチルトランス−４−（８−ブロモ−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−１−イル）シクロヘキサンカルボキシレート、
８７．８−ブロモ−１−［トランス−４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）シクロヘキシル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５（６Ｈ）−オン、
８８．８’−クロロ−１’−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキサン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］、
８９．１’−［トランス−４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）シクロヘキシル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］−８’−カルボニトリル、
９０．８’−クロロ−１’−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキサン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］、
９１．８−ブロモ−１−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５（６Ｈ）−オン、
９２．［トランス−４−（８−ブロモ−５−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−１−イル）シクロヘキシル］（ピペリジン−１−イル）メタノン、
９３．８−ブロモ−１−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−オール、
９４．１’−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−８’−クロロ−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］、
９５．ｔｅｒｔ−ブチル［１−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル］カルバメート、
９６．８’−フルオロ−１’−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］、
９７．（５Ｓ）−８−クロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチル−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
９８．Ｎ−｛（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝プロプ−２−エンアミド、
９９．（５Ｒ）−８−クロロ−Ｎ−エチル−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
１００．（５Ｒ）−８−クロロ−Ｎ−メチル−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
１０１．（５Ｒ）−８−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
１０２．１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５（６Ｈ）−オン、
１０３．（５Ｓ）−８−クロロ−５−メトキシ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
１０４．（５Ｒ）−８−クロロ−５−メトキシ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
１０５．８−クロロ−５−（プロパン−２−イルオキシ）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
１０６．８’−クロロ−１’−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキセパン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］、
１０７．１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−オール、
１０８．［トランス−４−（８’−クロロ−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］−１’−イル）シクロヘキシル］（モルホリン−４−イル）メタノン、
１０９．５−メトキシ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
１１０．８−フルオロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５（６Ｈ）−オン、
１１１．８−フルオロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−オール、
１１２．ｔｅｒｔ−ブチル｛８−クロロ−１−［トランス−４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝カルバメート、
１１３．８−クロロ−１−［トランス−４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
１１４．８−クロロ−１−［トランス−４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
１１５．（５ｒ，８ｒ）−８−（８’−クロロ−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］−１’−イル）−２−（プロパン−２−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
１１６．（５ｒ，８ｒ）−８−（８−クロロ−５−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−１−イル）−２−（プロパン−２−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
１１７．（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５−（ピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
１１８．Ｎ−｛（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド、
１１９．Ｎ−｛（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝シクロプロパンカルボキサミド、
１２０．Ｎ−｛（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−２−メチルプロパンアミド、
１２１．Ｎ−｛（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝シクロブタンカルボキサミド、
１２２．（５Ｓ）−８−クロロ−５−（モルホリン−４−イル）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
１２３．Ｎ−｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド、
１２４．Ｎ−｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−２−メチルプロパンアミド、
１２５．Ｎ−｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝シクロブタンカルボキサミド、
１２６．Ｎ−｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝シクロプロパンカルボキサミド、
１２７．（５Ｓ）−８−クロロ−５−（ピペリジン−１−イル）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
１２８．（５Ｓ）−Ｎ−（ブタン−２−イル）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
１２９．（５ｓ，８ｓ）−８−（８’−クロロ−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］−１’−イル）−２−（プロパン−２−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
１３０．８−クロロ−５−メトキシ−１−［トランス−４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
１３１．８−クロロ−５−エトキシ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
１３２．（５Ｒ）−８−クロロ−５−メトキシ−１−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
１３３．（５Ｓ）−８−クロロ−５−メトキシ−１−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
１３４．８−フルオロ−５−メトキシ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
１３５．８−クロロ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１−［１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
１３６．２−（｛８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝オキシ）エタノール、
１３７．（５Ｓ）−８−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
１３８．８−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
１３９．ｔｅｒｔ−ブチル｛８−クロロ−１−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝カルバメート、
１４０．ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−クロロ−５−メトキシ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート、
１４１．Ｎ−｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−Ｄ−バリナミド、
１４２．ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝カルバメート、
１４３．ｔｅｒｔ−ブチル｛８−フルオロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝カルバメート、
１４４．１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
１４５．８−フルオロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
１４６．８−フルオロ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
１４７．８−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
１４８．Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
１４９．８’−フルオロ−１’−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］、
１５０．Ｎ−（プロパン−２−イル）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
１５１．Ｎ−｛（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、
１５２．Ｎ−｛（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−２−メチルブタンアミド、
１５３．Ｎ−｛（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−β−アラニンアミド、
１５４．（５Ｓ）−８−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
１５５．８’−クロロ−１’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］、
１５６．８−クロロ−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５（６Ｈ）−オン、
１５７．８’−クロロ−１’−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］、
１５８．Ｎ−｛（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−２，２−ジメチルブタンアミド、
１５９．Ｎ−｛（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、
１６０．（５Ｓ）−８−クロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
１６１．（５Ｓ）−８−クロロ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
１６２．８’−クロロ−１’−［トランス−４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］ヒドロクロリド、
１６３．８−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
１６４．８’−クロロ−１’−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］、
１６５．（５Ｓ）−８−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
１６６．［トランス−４−（８−クロロ−５−メトキシ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−１−イル）シクロヘキシル］（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン、
１６７．（５Ｒ）−８−クロロ−５−（モルホリン−４−イル）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
１６８．Ｎ−｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝アセトアミド、
１６９．Ｎ−｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、
１７０．８−クロロ−５−メトキシ−１−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
１７１．８’−クロロ−１’−［４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］、
１７２．８−クロロ−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−オール、
１７３．８−クロロ−１−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−オール、
１７４．（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５−（ピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
１７５．８−クロロ−５−メトキシ−１−｛１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
１７６．（５Ｒ）−８−フルオロ−５−メトキシ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
１７７．（５Ｓ）−８−フルオロ−５−メトキシ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
１７８．８−クロロ−５−メトキシ−１−｛１−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
１７９．Ｎ−｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−β−アラニンアミド、
１８０．Ｎ−｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、
１８１．８−クロロ−１−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−オール、
１８２．８−クロロ−５−メトキシ−１−［トランス−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
１８３．８−クロロ−５−メトキシ−１−［シス−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
１８４．８−クロロ−５−メトキシ−１−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
１８５．８−クロロ−５−メトキシ−１−［１−（ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
１８６．Ｎ−｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−２−シアノアセトアミド、
１８７．［３−（８−クロロ−５−メトキシ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−１−イル）ピロリジン−１−イル］（ピリジン−３−イル）メタノン、
１８８．８’−クロロ−１’−｛１−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］、
１８９．［３−（８−クロロ−５−メトキシ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−１−イル）ピロリジン−１−イル］（ピリジン−２−イル）メタノン、
１９０．トランス−４−（８’−クロロ−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン、
１９１．８−クロロ−５−メトキシ−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
１９２．８−クロロ−１−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−５−メトキシ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
１９３．Ｎ−［トランス−４−（８’−クロロ−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］−１’−イル）シクロヘキシル］ピリジン−２−アミン、
１９４．Ｎ’−｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン、
１９５．８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イルアセテート、
１９６．２−（｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝アミノ）エタノール、
１９７．８−クロロ−５−メトキシ−１−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
１９８．８’−クロロ−１’−（トランス−４−メトキシ−４−メチルシクロヘキシル）−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］、
１９９．（５Ｓ）−８−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
２００．Ｎ−｛（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−１−メチルピペリジン−４−カルボキサミド、
２０１．Ｎ−｛（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド、
２０２．８−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
２０３．８−クロロ−１−（４−メトキシ−４−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−（プロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
２０４．８’−クロロ−１’−（トランス−４−メトキシ−４−メチルシクロヘキシル）−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキサン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］、
２０５．８’−クロロ−１’−（シス−４−メトキシ−４−メチルシクロヘキシル）−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキサン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］、
２０６．８−クロロ−５−フルオロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
２０７．８−クロロ−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
２０８．８−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５（６Ｈ）−イミン、
２０９．（５Ｓ）−８−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（プロプ−２−イン−１−イル）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
２１０．Ｎ−｛（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−３，３−ジフルオロシクロブタンカルボキサミド、
２１１．８−クロロ−５−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
２１２．８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレート、
２１３．８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル３，３−ジフルオロシクロブタンカルボキシレート、
２１４．Ｎ−｛（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド、
２１５．８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イルシアノアセテート、
２１６．８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イルＮ，Ｎ−ジメチルグリシネート、
２１７．Ｎ−｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド、
２１８．１−［シス−４−（８−クロロ−５−メトキシ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−１−イル）シクロヘキシル］ピロリジン−２−オン、
２１９．１−［トランス−４−（８−クロロ−５−メトキシ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−１−イル）シクロヘキシル］ピロリジン−２−オン、
２２０．Ｎ−｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−３，３−ジフルオロシクロブタンカルボキサミド、
２２１．Ｎ−｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド、
２２２．８−クロロ−５−メトキシ−１−［シス−４−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
２２３．８−クロロ−５−メトキシ−１−［トランス−４−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
２２４．（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
２２５．Ｎ−｛（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−３−メチルオキセタン−３−カルボキサミド、
２２６．Ｎ−｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−３−メチルオキセタン−３−カルボキサミド、
２２７．トランス−４−（８’−クロロ−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］−１’−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）シクロヘキサンアミン、
２２８．ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝アミノ）エチル］カルバメート、
２２９．８’−クロロ−１’−（トランス−４−エトキシ−４−エチルシクロヘキシル）−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］、
２３０．トランス−４−（８’−クロロ−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］−１’−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミン、
２３１．８’−クロロ−１’−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］、
２３２．８−クロロ−５−メトキシ−１−［４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
２３３．８−クロロ−１−（トランス−４−エチル−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
２３４．８−クロロ−１−（トランス−４−エトキシ−４−メチルシクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
２３５．８’−クロロ−１’−［トランス−４−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］、
２３６．８’−クロロ−１’−［シス−４−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］、
２３７．８’−クロロ−１’−（トランス−４−エトキシ−４−メチルシクロヘキシル）−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］、
２３８．８’−クロロ−１’−（トランス−４−エトキシ−４−プロピルシクロヘキシル）−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］、
２３９．８’−クロロ−１’−［１−（ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］、
２４０．８’−クロロ−１’−（シス−４−エチル−４−メトキシシクロヘキシル）−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］、
２４１．８’−クロロ−１’−（トランス−４−エチル−４−メトキシシクロヘキシル）−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］、
２４２．８’−クロロ−１’−（トランス−４−メトキシ−４−プロピルシクロヘキシル）−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］、
２４３．８’−クロロ−１’−（シス−４−メトキシ−４−プロピルシクロヘキシル）−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］、
２４４．８−クロロ−１−（トランス−４−エトキシ−４−エチルシクロヘキシル）−Ｎ−（プロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
２４５．８−クロロ−１−（トランス−４−エトキシ−４−エチルシクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン、
２４６．８’−クロロ−１’−［（３Ｒ）−１−（ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］、
２４７．８−クロロ−５−メトキシ−１−［（３Ｒ）−１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
２４８．８−クロロ−５−メトキシ−１−［（３Ｒ）−１−（ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
２４９．８’−クロロ−１’−［（３Ｓ）−１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］、
２５０．８’−クロロ−１’−［（３Ｒ）−１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］、
２５１．８−クロロ−５−メトキシ−１−［（３Ｓ）−１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン、
２５２．８’−クロロ−１’−［（３Ｓ）−１−（ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］、および
２５３．８−クロロ−５−メトキシ−１−［（３Ｓ）−１−（ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン
である。
【０２４４】
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の合成にさらに関する。したがって、本発明の式（Ｉ）の化合物は、以下の方法のうちの１つによって調製することができる：
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は−ＮＨＢｏｃまたは−ＯＳｉ（ＣＨ３）２−ｔ−ブチル基であり、環Ａはシクロアルキルまたは１個のＮを含有する４〜７員の飽和複素環であり、環Ａは環窒素を介してＹに結合している限り、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＩＩ）の化合物
【化６】
2021506821.tif 000008
（式中、環ＢおよびＹは一般式（Ｉ）について上記で定義された通りであり、環Ａはシクロアルキルまたは１個のＮを含有する４〜７員の飽和複素環であり、環Ａは環窒素を介してＹに結合している）と、一般式ＩＩＩの化合物
【化７】
2021506821.tif 000009
（式中、Ｒ１は一般式（Ｉ）について上記で定義された通りであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は−ＮＨＢｏｃまたは−ＯＳｉ（ＣＨ３）２−ｔ−ブチル基である）または一般式（ＩＶ）の化合物
【化８】
2021506821.tif 000010
（式中、Ｒ１は式（Ｉ）について上記で定義された通りであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は−ＮＨＢｏｃまたは−ＯＳｉ（ＣＨ３）２−ｔ−ブチル基である）とを反応させることにより調製される。
【０２４５】
手順はスキーム１に詳細に示す。
【化９】
2021506821.tif 000011
スキーム１
【０２４６】
スキーム１の工程ａ）において、一般式（ＩＩ）の酸ヒドラジドを、一般式（ＩＩＩ）のベンズアゼピン−チオンまたは一般式（ＩＶ）のメチルスルファニル−ベンズアゼピン誘導体と反応させる。反応は、好ましくは、適切な溶媒中で、溶媒の沸点にて４〜１５０時間の必要反応時間で行われる。適切な溶媒としては、キシレン、ｎ−ブタノール、１，４−ジオキサンが挙げられる。
【０２４７】
好ましい実施形態は、例えば、以下のものである。
ｉ）１４０°Ｃ、２０〜１５０時間のキシレン中での（ＩＩ）と（ＩＩＩ）の反応、または
ｉｉ）１１０℃、２０〜５０時間のｎ−ブタノール中での（ＩＩ）と（ＩＩＩ）の反応、または
ｉｉｉ）１１０℃、４〜２０時間の１，４−ジオキサン中での（ＩＩ）と（ＩＩＩ）の反応、または
ｉｖ）塩化水素触媒の存在下、１４０℃、４〜２０時間のキシレン中での（ＩＩ）と（ＩＶ）の反応、または
ｖ）塩化水素触媒の存在下、１１０℃、４〜２０時間の１，４−ジオキサン中での（ＩＩ）と（ＩＶ）の反応。
【０２４８】
一般式（ＩＩ）の酸ヒドラジドの合成は、さまざまな方法で行うことができる（スキーム２）。
【化１０】
2021506821.tif 000012
スキーム２
【０２４９】
スキーム２の工程ａ）において、一般式（Ｖ）のカルボン酸エステルを適切なアルコール中で溶媒の沸点でヒドラジン水和物と反応させて一般式（ＩＩ）の酸ヒドラジドを得るか、または工程ｃ）において、一般式（ＶＩ）のカルボン酸をｔｅｒｔ−ブチル−カルバゼートと反応させ、得られた一般式（ＶＩＩ）の保護カルボン酸ヒドラジド誘導体の保護基を酸で除去する（工程ｄ））。
【０２５０】
好ましい実施形態は、例えば、以下のものである：
工程ａ）メタノールまたはエタノール、ヒドラジン水和物、還流温度、４〜５０時間；
工程ｂ）メタノール、塩化チオニル、０〜２５℃、４〜２４時間；
工程ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル−カルバゼート、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、室温、４〜２０時間；
工程ｄ）酢酸エチル中の塩化水素、室温、４〜２０時間。
【０２５１】
一般式（Ｖ）のカルボン酸エステルおよび一般式（ＶＩ）のカルボン酸は、市販されているか、または実施例に記載されている方法に従って調製することができる。
【０２５２】
一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は一般式（Ｉ）について上記で定義された通りであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は−ＮＨＢｏｃである限り、一般式（ＩＩＩ）のベンズアゼピン−チオン誘導体および一般式（ＩＶ）のメチルスルファニルベンズアゼピン誘導体は、以下の手順に従って調製することができる：
一般式（ＸＩＩＩ）の重要な中間体であるベンズアゼピン誘導体は、以下の方法Ａ（スキーム３）および方法Ｂ（スキーム４）に従って調製することができる：
方法Ａ：
【化１１】
2021506821.tif 000013
スキーム３
【０２５３】
スキーム３の工程ａ）において、一般式（ＶＩＩＩ）のアミノ酸誘導体のアミノ基（市販されているか、または実施例に記載の方法に従って調製することができ、式中Ｒ１は一般式（Ｉ）について上記で定義された通りである）をｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基で保護し、次に、このようにして得られた保護アミノ酸誘導体（ＩＸ）（式中、Ｒ１は一般式（Ｉ）について上記で定義された通りである）を用いて、アーント・アイシュタート反応（Ａｒｎｄｔ、Ｆ．，Ｅｉｓｔｅｒｔ，Ｂ．Ｃｈｅｍ  Ｂｅｒ  １９３５，６８（１）：２００−２０８）を２つの工程、すなわち、最初に、一般式（ＩＸ）の化合物からその場で調製した酸塩化物をジアゾメタンと反応させ（工程ｂ）およびｃ））、一般式（Ｘ）のジアゾ化合物（式中、Ｒ１は一般式（Ｉ）について上記で定義された通りである）を得、これを工程ｄ）において銀塩の存在下で一般式（ＸＩ）のアミノ酸誘導体（式中、Ｒ１は一般式（Ｉ）について上記で定義された通りである）に変換する。後者のニトロ基を還元して（工程ｅ））一般式（ＸＩＩ）のアミン（式中、Ｒ１は一般式（Ｉ）について上記で定義された通りである）を得、これをアミド結合を形成可能な試薬を用いて閉環させ（工程ｆ））、一般式（ＸＩＩＩ）のベンズアゼピン誘導体（式中、Ｒ１は一般式（Ｉ）について上記で定義された通りである）を得る。
【０２５４】
好ましい実施形態は、例えば、以下のものである：
工程ａ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート、１，４−ジオキサン、水酸化ナトリウム水溶液、室温、４〜２０時間；
工程ｂ）イソブチルクロロホルメート、トリエチルアミン、ジエチルエーテル、−３０℃、１５〜４５分；
工程ｃ）エーテル中のジアゾメタン溶液、−３０℃〜０℃、１〜３時間；
工程ｄ）安息香酸銀、１，４−ジオキサン、水、室温、４〜２０時間；
工程ｅ）ｉ）ホウ化水素ナトリウム、メタノール、塩化ニッケル、室温、４〜２０時間、または
ｉｉ）Ｐｔ／Ｃ触媒の存在下での水素化、トルエン、室温、４〜２０時間；
工程ｆ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、室温、４〜２０時間。
【０２５５】
方法Ｂ：
【化１２】
2021506821.tif 000014
スキーム４
【０２５６】
スキーム４の工程ａ）において、一般式（ＸＩＶ）のフェニル酢酸誘導体（市販されているか、または実施例に記載の方法に従って調製することができ、式中、Ｒ１は、一般式（Ｉ）について上記で定義された通りである）をメルドラム酸と反応させて、一般式（ＸＶ）の化合物（式中、Ｒ１は一般式（Ｉ）について上記で定義された通りである）を得、これを適切なアルコールと反応させて（工程ｂ））、一般式（ＸＶＩ）のケトエステル誘導体（式中、Ｒ１は一般式（Ｉ）について上記で定義された通りであり、ＡｌｋはＣ１〜４アルキル基である）を得、後者を、酢酸アンモニウムの添加によって一般式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１は一般式（Ｉ）について上記で定義された通りであり、ＡｌｋはＣ１〜４アルキル基である）に変換し（工程ｃ））、これを工程ｄ）で還元し、得られた一般式（ＸＶＩＩＩ）のアミノ化合物（式中、Ｒ１は一般式（Ｉ）について上記で定義された通りであり、ＡｌｋはＣ１〜４アルキル基である）を得、そのアミノ基をｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で保護し（工程ｅ））、一般式（ＸＩＸ）の化合物（式中、Ｒ１は一般式（Ｉ）について上記で定義された通りであり、ＡｌｋはＣ１〜４アルキル基である）を得る。後者のニトロ基を工程ｆ）で還元し、このようにして得られた一般式（ＸＸ）の化合物（式中、Ｒ１は一般式（Ｉ）について上記で定義された通りであり、ＡｌｋはＣ１〜４アルキル基である）を適切な塩基の存在下で閉環させ（工程ｇ））、式（ＸＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１は一般式（Ｉ）について上記で定義された通りである）を得る。
【０２５７】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、適切な塩基の存在下で一般式（ＸＩＸ）の化合物（式中、Ｒ１は一般式（Ｉ）について上記で定義された通りであり、ＡｌｋはＣ１〜４アルキル基である）を加水分解する（工程ｈ））ことによっても調製でき、得られた式（ＸＩ）の化合物（式中、Ｒ１は一般式（Ｉ）について上記で定義された通りである）を方法Ａ（工程ｉ）に示す工程を介して一般式（ＸＩＩＩ）の化合物に変換する（方法Ｂの工程ｉ）は方法Ａの工程ｅ）と同一であり、方法Ｂの工程ｊ）は方法Ａの工程ｆ）と同一である）。
【０２５８】
好ましい実施形態は、例えば、以下のものである：
工程ａ）メルドラム酸、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、塩化ピバロイル、４−ジメチルアミノピリジン、２０〜５０℃、４〜６時間；
工程ｂ）メタノール、トルエン、１１０〜１２０℃、１〜６時間；
工程ｃ）酢酸アンモニウム、メタノール、室温、２０〜７５時間、または６０℃で５〜２０時間；
工程ｄ）トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、酢酸、室温、２〜４８時間；
工程ｅ）重炭酸ナトリウム、メタノール、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート、５〜２５℃；１〜２０時間；
工程ｆ）ｉ）Ｐｔ／Ｃ触媒の存在下での水素化、トルエン、室温、４〜２０時間、または
ｉｉ）Ｐｄ／Ｃ触媒の存在下での水素化、メタノール、室温、４〜２０時間；
工程ｇ）ｉ）メタノール、ナトリウムメトキシド、室温、２〜２０時間、または
ｉｉ）テトラヒドロフラン、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、０〜２５℃、２〜２０時間；
工程ｈ）水酸化リチウム、メタノール、水、テトラヒドロフラン、室温、４〜２０時間。
【０２５９】
一般式（ＩＩＩ）のベンズアゼピン−チオン誘導体および一般式（ＩＶ）のメチルスルファニルベンズアゼピン誘導体は、方法ＡまたはＢにより得られた一般式（ＸＩＩＩ）の化合物
【化１３】
2021506821.tif 000015
スキーム５
（式中、Ｒ１は一般式（Ｉ）について上記で定義された通りである）と、ローソン試薬を反応させ（工程ａ））、次に、このようにして得られた一般式（ＩＩＩ−ａ）のベンズアゼピン−チオン（式中、Ｒ１は一般式（Ｉ）について上記で定義された通りである）をメチル化し（工程ｂ））、一般式（ＩＶ−ａ）のメチルスルファニル−ベンズアゼピン誘導体（式中、Ｒ１は一般式（Ｉ）について上記で定義された通りである）を得ることにより調製される（スキーム５）。
【０２６０】
好ましい実施形態は、例えば、以下のものである：
工程ａ）ｉ）ローソン試薬、ピリジン、９０〜１２０℃、４〜２０時間、または
ｉｉ）ローソン試薬、テトラヒドロフラン、室温、４〜２０時間；
工程ｂ）ヨードメタン、炭酸カリウム、アセトン、室温、４〜２４時間。
【０２６１】
一般式（Ｉ−ｂ）の化合物は、一般式（ＩＩＩ−ａ）の化合物または一般式（ＩＶ−ａ）の化合物を一般式（ＩＩ）の化合物と反応させることにより調製される（スキーム６）。
【化１４】
2021506821.tif 000016
スキーム６
−  式中、環Ｂ、Ｙ、Ｒ１は一般式（Ｉ）について上記で定義された通りであり、環Ａはシクロアルキルまたは１個のＮを含有する４〜７員の飽和複素環であり、環Ａは環窒素を介してＹに結合している。
【０２６２】
スキーム６の工程ａ）の好ましい実施形態は、例えば、以下のものである：
ｉ）１４０°Ｃ、２０〜１５０時間のキシレン中での（ＩＩ）と（ＩＩＩ−ａ）の反応、または
ｉｉ）１１０℃、２０〜５０時間のｎ−ブタノール中での（ＩＩ）と（ＩＩＩ−ａ）の反応、または
ｉｉｉ）１１０℃、４〜２０時間の１，４−ジオキサン中での（ＩＩ）と（ＩＩＩ−ａ）の反応、または
ｉｖ）塩化水素触媒の存在下、１４０℃、４〜２０時間のキシレン中での（ＩＩ）と（ＩＶ−ａ）の反応、または
ｖ）塩化水素触媒の存在下、１１０℃、４〜２０時間の１，４−ジオキサン中での（ＩＩ）と（ＩＶ−ａ）の反応。
【０２６３】
このようにして得られた一般式（Ｉ−ｂ）の化合物は、所望であれば、新しい置換基の導入および／または既存の置換基の修飾、除去および／または塩形成および／または塩からの塩基の放出および／またはラセミ混合物からの鏡像異性体の調製を用いた既知の方法により、一般式（Ｉ）の別の化合物に変換することもできる。これについては、スキーム７に詳しく示す。
【化１５】
2021506821.tif 000017
スキーム７
【０２６４】
一般式（Ｉ−ｂ）の化合物の保護基を、適切な酸性媒体中で除去することができ（工程ａ））、このようにして得られた一般式（Ｉ−ｃ）の化合物（式中、環Ｂ、Ｙ、Ｒ１は一般式（Ｉ）について上記で定義された通りであり、環Ａはシクロアルキルまたは１個のＮを含有する４〜７員の飽和複素環であり、環Ａは環窒素を介してＹに結合している）を、スルホニル化またはアシル化することができ（工程ｂ））、一般式（Ｉ−ｄ）の化合物（式中、Ｒは、Ｒ４またはＲ５の意味において一般式（Ｉ）で定義されたＣ（Ｏ）Ｒ７またはＳ（Ｏ２）Ｒ１０である）を、場合によりアルキル化することができ（工程ｃ））、このようにして、一般式（Ｉ−ｅ）が得られる。一般式（Ｉ−ｂ）の化合物のアルキル化（工程ｄ））に続いて脱保護（工程ｇ））を行うと、一般式（Ｉ−ｇ）のモノアルキル誘導体が得られ、これをさらにアルキル化する（工程ｈ））ことによって、一般式（Ｉ−ｈ）のジアルキル誘導体へと変換できる。２つのアルキル基は、異なっていても、かつ／または同一であってもよい。一般式（Ｉ−ｇ）のモノアルキルまたはＣｙ１誘導体は、一般式（Ｉ−ｃ）のアミン誘導体から還元的アミノ化（工程ｅ））により調製することもできる。一般式（Ｉ−ｈ）のジアルキル誘導体はまた、２つのアルキル基が同一である場合、還元的アミノ化（工程ｆ））により一般式（Ｉ−ｃ）のアミン誘導体から調製することができる。一般式（Ｉ−ｗ）の化合物（式中、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合しているＮと一緒になって複素環を形成する）は、塩基の存在下で、適切なジハロゲン化合物を使用して一般式（Ｉ−ｃ）の化合物から得ることもできる（工程ｋ））。純粋な鏡像異性体は、それによりアシルおよび／またはアルキル誘導体を調製することもできる一般式（Ｉ−ｃ）の化合物のキラルＨＰＬＣまたは分解により得ることができる。一般式（Ｉ−ｃ）の化合物が純粋な鏡像異性体である場合、一般式（Ｉ−ｂ）のキラル化合物は、さらなるキラルモノアルキル誘導体を生成するために調製される。一般式（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）および（Ｉ−ｈ）において、「アルキル」という用語は、Ｒ４またはＲ５の意味において一般式（Ｉ）で定義された通り、場合により置換されていてもよいＣ１〜４アルキルであり、一般式（Ｉ−ｇ）において、Ｃｙ１は式（Ｉ）について定義された通りである。
【０２６５】
好ましい実施形態は、例えば、以下のものである：
工程ａ）およびｇ）酢酸エチル中の塩化水素、室温、１〜２０時間
工程ｂ）ｉ）塩化スルホニル、ピリジン、室温、４〜２０時間、または
ｉｉ）塩化スルホニル、ジクロロメタン、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、室温、４〜２０時間、または
ｉｉｉ）塩化アシル、ピリジン、室温で４〜２０時間、または
ｉｖ）塩化アシル、ジクロロメタン、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、室温、４〜２０時間、または
ｖ）酸無水物、ピリジン、室温、４〜２０時間、または
ｖｉ）酸、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン、室温、４〜２０時間、または
ｖｉｉ）酸、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、室温、４〜２０時間；
工程ｃ）、ｄ）およびｈ）ハロゲン化アルキル、水素化ナトリウム、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、室温、４〜２０時間；
工程ｅ）アルデヒドまたはケトン、１，２−ジクロロエタン、酢酸、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム、室温、４〜２０時間；
工程ｆ）アルデヒドまたはケトン、メタノール、酢酸、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム、室温、４〜２０時間；
工程ｋ）ジハロゲン誘導体、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、炭酸セシウム、２０−６０℃、１０〜３０時間。
【０２６６】
一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は−ＯＳｉ（ＣＨ３）２−ｔ−ブチル基である限り、一般式（ＩＩＩ）のベンズアゼピン−チオン誘導体は、スキーム８の手順により調製することができる：
【化１６】
2021506821.tif 000018
スキーム８
【０２６７】
一般式（ＸＶＩ）のケトエステルのケト基（式中、Ｒ１は一般式（Ｉ）について上記で定義された通りであり、ＡｌｋはＣ１〜４アルキル基である）を還元し（工程ａ））、次に一般式（ＸＸＩ）の化合物のヒドロキシ基（式中、Ｒ１は一般式（Ｉ）について上記で定義された通りであり、ＡｌｋはＣ１〜４アルキル基である）をシリル保護基で保護し（工程ｂ））、一般式（ＸＸＩＩ）の化合物（Ｒ１は式（Ｉ）について上記で定義された通りであり、ＡｌｋはＣ１〜４アルキル基である）を得る。後者のエステル基を加水分解し（工程ｃ））、次に、このようにして得られた一般式（ＸＸＩＩＩ）のニトロ基（式中、Ｒ１は一般式（Ｉ）について上記で定義された通りである）を還元し（工程ｄ））、一般式（ＸＸＩＶ）のアミン誘導体（式中、Ｒ１は一般式（Ｉ）について上記で定義された通りである）を得、これをアミド結合を形成可能な試薬を用いて閉環させ（工程ｅ））、一般式（ＸＩＩＩ）のベンズアゼピン（式中、Ｒ１は一般式（Ｉ）について上記で定義された通りである）を得、これをローソン試薬と反応させ（工程ｆ））、一般式（ＩＩＩ−ｂ）のベンズアゼピンコア−チオン誘導体（式中、Ｒ１は一般式（Ｉ）について上記で定義された通りである）を得る。
【０２６８】
好ましい実施形態は、例えば、以下のものである：
工程ａ）ホウ化水素ナトリウム、メタノール、室温、４〜２０時間；
工程ｂ）１Ｈ−イミダゾール、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルクロロシラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、室温、４〜２０時間；
工程ｃ）水酸化リチウム、メタノール、水、テトラヒドロフラン、室温、４〜２０時間；
工程ｄ）Ｐｔ／Ｃ触媒の存在下での水素化、トルエン、室温、４〜２０時間；
工程ｅ）Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、室温、４〜２０時間；
工程ｆ）ローソン試薬、ピリジン、１２０℃、４〜２０時間。
【０２６９】
一般式（Ｉ−ｉ）の化合物は、一般式（ＩＩＩ−ｂ）の化合物と一般式（ＩＩ）の化合物を反応させることにより調製できる（スキーム９）：
【化１７】
2021506821.tif 000019
スキーム９
−  式中、環Ｂ、Ｙ、Ｒ１は一般式（Ｉ）について上記で定義された通りであり、環Ａはシクロアルキルまたは１個のＮを含有する４〜７員の飽和複素環であり、環Ａは環窒素を介してＹに結合している。
【０２７０】
好ましい実施形態は、例えば、以下のものである：
工程ａ）キシレン、１４０℃、２０〜１２０時間。
【０２７１】
一般式（Ｉ−ｉ）の化合物のシリル保護基を除去して（スキーム１０）、一般式（Ｉ−ｊ）のヒドロキシ誘導体を得る。
【化１８】
2021506821.tif 000020
スキーム１０
式中、環Ｂ、Ｙ、Ｒ１は一般式（Ｉ）について上記で定義された通りであり、環Ａはシクロアルキルまたは１個のＮを含有する４〜７員の飽和複素環であり、環Ａは環窒素を介してＹに結合している。
【０２７２】
好ましい実施形態は、例えば、以下のものである：
工程ａ）テトラブチルアンモニウムフルオリド、テトラヒドロフラン、室温、３〜１０時間。
【０２７３】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２およびＲ３は一緒になって−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＯ−基を表し、環Ａはシクロアルキル、または１個のＮを含有する４〜７員の飽和複素環であり、環Ａは環窒素を介してＹに結合している限り、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ）の化合物
【化１９】
2021506821.tif 000021
（式中、環ＢおよびＹは一般式（Ｉ）について上記で定義された通りであり、環Ａはシクロアルキルまたは１個のＮを含有する４〜７員の飽和複素環であり、環Ａは環窒素を介してＹに結合している）を、その場で調製された一般式（ＸＸＶＩ）の化合物
【化２０】
2021506821.tif 000022
（式中、Ｒ１およびｍは一般式（Ｉ）について上記で定義された通りである）と反応させることにより調製される。
【０２７４】
手順はスキーム１１に詳細に示す：
【化２１】
2021506821.tif 000023
スキーム１１
【０２７５】
好ましい実施形態は、例えば、以下のものである：
工程ａ）ジクロロメタン、トリフルオロ酢酸、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート、４０℃、２０〜４０時間。
【０２７６】
一般式（ＸＸＶＩ）のメトキシベンズアゼピン誘導体は、スキーム１２の手順に従って調製することができる：
【化２２】
2021506821.tif 000024
スキーム１２
【０２７７】
一般式（ＸＶＩ）のケトエステルのケト基を好適なα，ω−Ｃ２〜５ジオールによって保護し（工程ａ））、次に、一般式（ＸＸＶＩＩ）の化合物のニトロ基（式中、Ｒ１およびｍは式（Ｉ）について上記で定義された通りであり、ＡｌｋはＣ１〜４アルキル基である）を還元し、一般式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１およびｍは式（Ｉ）について上記で定義された通りであり、ＡｌｋはＣ１〜４アルキル基である）を得、後者を好適な塩基の存在下で閉環させ（工程ｃ））、一般式（ＸＸＩＸ）のベンズアゼピン（Ｒ１およびｍは式（Ｉ）について上記で定義された通りであり、ＡｌｋはＣ１〜４アルキル基である）を得、そこから一般式（ＸＸＶＩ）のメトキシベンズアゼピン誘導体（式中、Ｒ１およびｍは式（Ｉ）について上記で定義された通りであり、ＡｌｋはＣ１〜４アルキル基である）をメチル化により調製し（工程ｄ））、後者を単離せずに一般式（ＩＩ）の酸ヒドラジド（式中、環ＢおよびＹは一般式（Ｉ）について上記で定義された通りであり、環Ａはシクロアルキルまたは１個のＮを含有する４〜７員の飽和複素環であり、環Ａは環窒素を介してＹに結合している）と反応させ（工程ｅ））、一般式（Ｉ−ｋ）の化合物（式中、環Ｂ、Ｙ、Ｒ１およびｍは一般式（Ｉ）について上記で定義された通りであり、環Ａはシクロアルキルまたは１個のＮを含有する４〜７員の飽和複素環であり、環Ａは環窒素を介してＹに結合している）を得、ケタール保護基を除去した（工程ｆ））後、一般式（Ｉ−ｌ）のオキソ化合物（式中、環Ｂ、Ｙ、Ｒ１およびｍは一般式（Ｉ）について上記で定義された通りであり、環Ａはシクロアルキルまたは１個のＮを含有する４〜７員の飽和複素環であり、環Ａは環窒素を介してＹに結合している）を得、次に後者を還元し（工程ｇ））、一般式（Ｉ−ｊ）のヒドロキシ誘導体（式中、環Ｂ、Ｙ、Ｒ１およびｍは一般式（Ｉ）について上記で定義された通りであり、環Ａはシクロアルキルまたは１個のＮを含有する４〜７員の飽和複素環であり、環Ａは環窒素を介してＹに結合している）を得る。
【０２７８】
好ましい実施形態は、例えば、以下のものである：
工程ａ）トリメチルオルトホルメート、メタノール、エチレングリコール、ｐ−トルエンスルホン酸、５０℃、５０〜１００時間；
工程ｂ）Ｐｔ／Ｃ触媒の存在下での水素化、トルエン、室温、４〜２０時間；
工程ｃ）テトラヒドロフラン、カリウムｔ−ブトキシド、室温、２〜２０時間；
工程ｄ）ジクロロメタン、トリフルオロ酢酸、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート、室温、２０〜２５時間；
工程ｅ）式（ＩＩ）の酸ヒドラジド、ジクロロメタン、５０℃、６〜２０時間；
工程ｆ）メタノール、ｃｃ．塩酸、７０℃、２〜６時間；
工程ｇ）メタノール、ホウ化水素ナトリウム、０〜２５℃、２〜４時間。
【０２７９】
一般式（Ｉ−ｋ）の化合物は、所望であれば、新しい置換基の導入および／または既存の置換基の修飾、除去を用いた既知の方法により、一般式（Ｉ）の別の化合物に変換することもできる。
【０２８０】
一般式（Ｉ−ｉ）の化合物または一般式（Ｉ−ｌ）の化合物から調製された一般式（Ｉ−ｊ）のヒドロキシ誘導体は、所望であれば、新しい置換基の導入および／または既存の置換基の修飾、除去および／または塩形成および／または塩からの塩基の放出および／またはラセミ混合物からの鏡像異性体の調製を用いた既知の方法により、一般式（Ｉ）の別の化合物に変換することもできる。これについては、スキーム１３に詳しく示す。
【化２３】
2021506821.tif 000025
スキーム１３
【０２８１】
スキーム１３の工程ａ）の好ましい実施形態は、例えば、以下のものである：
ｉ）ハロゲン化アルキル、水素化ナトリウム、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、室温、４〜２０時間；または
ｉｉ）塩化アシル、ジクロロメタン、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、室温、４〜２０時間、または
ｉｉｉ）塩化アシル、ピリジン、室温、４〜２０時間。
【０２８２】
純粋な鏡像異性体は、一般式（Ｉ−ｊ）の化合物のキラルＨＰＬＣにより得ることができ、それによりアシルおよび／またはアルキル誘導体を調製することもできる。
【０２８３】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は−ＮＨＢｏｃであるか、またはＲ２およびＲ３は一緒になって−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−基を表し、環Ａは１または２個のＮを含有する４〜７員の飽和複素環であり、環Ａは環窒素を介して５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピンコアのトリアゾール環に結合している限り、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＸＸＸ）の化合物
【化２４】
2021506821.tif 000026
（式中、環ＢおよびＹは一般式（Ｉ）について上記で定義された通りであり、環Ａは１または２個のＮを含有する４〜７員の飽和複素環である）を、一般式（ＸＸＸＩ）の化合物、
【化２５】
2021506821.tif 000027
（式中、Ｒ１は一般式（Ｉ）について上記で定義された通りであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は−ＮＨＢｏｃであるか、またはＲ２およびＲ３は一緒になって−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−基を表し、ｍは一般式（Ｉ）について上記で定義された通りである）と反応させることにより調製される。
【０２８４】
手順はスキーム１４に詳細に示す：
【化２６】
2021506821.tif 000028
スキーム１４
【０２８５】
スキーム１４の工程ａ）の好ましい実施形態は、例えば、以下のものである：
ｉ）溶解物（溶媒なし）、１２０〜１５０℃、３〜７２時間。
【０２８６】
一般式（ＸＸＸ）のアミン誘導体は、市販されているか、または実施例に記載されている方法に従って調製することができる。
【０２８７】
Ｒ２は水素であり、Ｒ３は−ＮＨＢｏｃである限り、一般式（ＸＸＸＩ）のトリアゾロ−ベンズアゼピン誘導体は、スキーム１５の手順に従って調製することができる：
【化２７】
2021506821.tif 000029
スキーム１５
【０２８８】
一般式（ＩＶ−ａ）の化合物をホルミルヒドラジンと反応させ（工程ａ））、得られた一般式（ＸＸＸＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１は一般式（Ｉ）について定義された通りである）を臭素化し（工程ｂ））、このようにして、一般式（ＸＸＸＩ−ａ）のブロモ誘導体が得られる（式中、Ｒ１は、一般式（Ｉ）について上記で定義された通りである）。
【０２８９】
好ましい実施形態は、例えば、以下のものである：
工程ａ）ホルミルヒドラジン、１，４−ジオキサン、９０℃、３〜１０時間；
工程ｂ）Ｎ−ブロモスクシンイミド、テトラヒドロフラン、７０℃、１０〜６０分。
【０２９０】
スキーム１６に示すように、一般式（ＸＸＸＩ−ａ）の化合物を一般式（ＸＸＸ）の化合物と反応させ（工程ａ））（式中、環ＢおよびＹは一般式（Ｉ）について上記で定義された通りであり、環Ａは１または２個のＮを含有する４〜７員の飽和複素環であり、環Ａは環窒素を介して５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピンコアのトリアゾール環に結合している）、このようにして得られた一般式（Ｉ−ｏ）の化合物から保護基を除去し（工程ｂ））、次に、このようにして得られた一般式（Ｉ−ｐ）のアミン誘導体（式中、環Ｂ、ＹおよびＲ１は一般式（Ｉ）について上記で定義された通りであり、環Ａは１または２個のＮを含有する４〜７員の飽和複素環であり、環Ａは環窒素を介して５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピンコアのトリアゾール環に結合している）をスルホニル化、アシル化またはアルキル化でき（工程ｃ））、一般式（Ｉ−ｑ）の化合物（式中、環Ｂ、ＹおよびＲ１は一般式（Ｉ）について上記で定義された通りであり、環Ａは１または２個のＮを含有する４〜７員の飽和複素環であり、環Ａは環窒素を介して５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピンコアのトリアゾール環に結合しており、Ｒ’は、一般式（Ｉ）のＲ４またはＲ５の意味の下で定義される場合により置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ７またはＳ（Ｏ２）Ｒ１０である）を得る。
【化２８】
2021506821.tif 000030
スキーム１６
【０２９１】
好ましい実施形態は、例えば、以下のものである：
工程ａ）溶解物（溶媒なし）、１２０〜１５０℃、３〜７２時間；
工程ｂ）酢酸エチル中の塩化水素、室温、４〜２０時間；
工程ｃ）ｉ）塩化スルホニル、ピリジン、室温、４〜２０時間、または
ｉｉ）塩化スルホニル、ジクロロメタン、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、室温、４〜２０時間、または
ｉｉｉ）塩化アシル、ピリジン、室温、４〜２０時間、または
ｉｖ）塩化アシル、ジクロロメタン、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、室温、４〜２０時間、または
ｖ）酸無水物、ピリジン、室温、４〜２０時間、または
ｖｉ）酸、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、室温、４〜２０時間、または
ｖｉｉ）酸、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、室温、４〜２０時間、または
ｖｉｉｉ）ハロゲン化アルキル、水素化ナトリウム、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、室温、４〜２０時間、または
ｉｘ）アルデヒドまたはケトン、１，２−ジクロロエタン、酢酸、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム、室温、４〜２０時間。
【０２９２】
Ｒ２およびＲ３が一緒になって−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−基を表す場合、一般式（ＸＸＸＩ）のトリアゾロ−ベンズアゼピン誘導体は、スキーム１７の手順に従って調製することができる：
【化２９】
2021506821.tif 000031
スキーム１７
【０２９３】
一般式（ＸＸＩＸ）の化合物からその場で得られた一般式（ＸＸＶＩ）のメトキシベンズアゼピン誘導体をホルミルヒドラジンと反応させ（工程ａ）およびｂ））、得られた一般式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１およびｍは一般式（Ｉ）について上記で定義された通りである）を臭素化し（工程ｃ））、このようにして、一般式（ＸＸＸＩ−ｂ）のブロモ化合物（式中、Ｒ１およびｍは一般式（Ｉ）について上記で定義された通りである）を得る。
【０２９４】
好ましい実施形態は、例えば、以下のものである：
工程ａ）ジクロロメタン、トリフルオロ酢酸、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート、室温、２０〜２５時間；
工程ｂ）ホルミルヒドラジン、ジクロロメタン、４０℃、場合により溶媒をジオキサンに変更、９０℃、１５〜４０時間；
工程ｃ）Ｎ−ブロモスクシンイミド、テトラヒドロフラン、７０℃、１０〜６０分。
【０２９５】
スキーム１８によると、一般式（ＸＸＸＩ−ｂ）の化合物を一般式（ＸＸＸ）の化合物と反応させ（工程ａ））（式中、環ＢおよびＹは一般式（Ｉ）について上記で定義された通りであり、環Ａは１または２個のＮを含有する４〜７員の飽和複素環である）、得られた一般式（Ｉ−ｒ）の化合物から保護基を除去し（工程ｂ））、得られた一般式（Ｉ−ｓ）のケト誘導体（式中、環Ｂ、Ｙ、ｍおよびＲ１は一般式（Ｉ）について上記で定義された通りであり、環Ａは１または２個のＮを含有する４〜７員の飽和複素環であり、環Ａは環窒素を介して５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピンコアのトリアゾール環に結合している）を還元し（工程ｃ））、一般式（Ｉ−ｔ）のヒドロキシ誘導体を得、これをアシル化またはアルキル化してもよく（工程ｄ））、このようにして、一般式（Ｉ−ｕ）の化合物（式中、環Ｂ、Ｙ、Ｒ１およびＲ６は一般式（Ｉ）について上記で定義された通りであり、環Ａは１または２個のＮを含有する４〜７員の飽和複素環であり、環Ａは環窒素を介して５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピンコアのトリアゾール環に結合している）を得る。
【化３０】
2021506821.tif 000032
スキーム１８
【０２９６】
好ましい実施形態は、例えば、以下のものである：
工程ａ）溶解物（溶媒なし）、１３０〜１４０℃、３〜７２時間；
工程ｂ）メタノール、ｃｃ．塩酸、７０℃、２〜６時間；
工程ｃ）メタノール、ホウ化水素ナトリウム、０〜２５℃、２〜４時間。
工程ｄ）ｉ）塩化アシル、ピリジン、室温、４〜２０時間、または
ｉｉ）塩化アシル、ジクロロメタン、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、室温、４〜２０時間、または
ｉｉｉ）ハロゲン化アルキル、水素化ナトリウム、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、室温、４〜２０時間。
【０２９７】
一般式（Ｉ−ｔ）のヒドロキシ誘導体は、所望であれば、新しい置換基の導入および／または既存の置換基の修飾、除去および／または塩形成および／または塩からの塩基の放出および／またはラセミ混合物からの鏡像異性体の調製を用いた既知の方法により、一般式（Ｉ）の別の化合物に変換することもできる。
【０２９８】
一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＮＲ４Ｒ５基であり、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合するＮと一緒になって複素環を形成する限り、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、
【化３１】
2021506821.tif 000033
スキーム１９
一般式（Ｉ−ｊ）または（Ｉ−ｔ）の化合物がスルホニル化され（工程ａ））、得られた一般式（Ｉ−ｖ）の化合物（式中、環Ｂ、Ｙ、環ＡおよびＲ１は一般式（Ｉ）について上記について上記で定義された通りであり、Ｒ”はメチル、トリフルオロメチルまたは４−メチルフェニル基である）を式ＮＨＲ４Ｒ５のアミンと反応させ（式中、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合するＮと一緒になって複素環を形成する）（工程ｂ））、一般式（Ｉ−ｗ）の化合物を得るようにスキーム１９の手順に従って調製される。式ＮＲ４Ｒ５のアミンは市販されているか、または公知の方法により合成することができる。
【０２９９】
好ましい実施形態は、例えば、以下のものである：
工程ａ）ｉ）塩化スルホニル、ピリジン、室温、４〜２０時間、または
ｉｉ）塩化スルホニル、ジクロロメタン、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、室温、４〜２０時間；
工程ｂ）ＮＲ４Ｒ５、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、６０〜１２０℃、４〜２４時間。
【０３００】
一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２はＣ１〜４アルキルであり、Ｒ３はＯＲ６基である限り、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、
【化３２】
2021506821.tif 000034
スキーム２０
【０３０１】
一般式（ＸＸＸＩＶ）の化合物を保護し（工程ａ））、一般式（ＸＸＸＩＶ）の化合物（式中、Ｒ１およびｍは一般式（Ｉ）について上記で定義された通りであり、ＰＧ１は保護基（Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ：Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ７．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｍｉｎｏ  Ｇｒｏｕｐ，頁８９５−１１９３頁）、好ましくは４−メトキシベンジル保護基である）を得、次に、ケタールを適切な酸により除去し（工程ｂ））、得られた一般式（ＸＸＸＶ）のオキソ誘導体を適切なアルキルリチウムまたはグリニャール試薬と反応させ（工程ｃ））、一般式（ＸＸＸＶＩ）の化合物（式中、Ｒ１は一般式（Ｉ）について上記で定義された通りであり、ＰＧ１は保護基、好ましくは４−メトキシベンジル保護基であり、Ｒ２はＣ１〜４アルキル基である）を得るように、スキーム２０および２１に従って調製される。一般式（ＸＸＸＶＩ）の化合物のヒドロキシ基を保護することにより（工程ｄ））、一般式（ＸＸＸＶＩＩ）の保護されたヒドロキシ誘導体（式中、Ｒ１は一般式（Ｉ）について上記で定義された通りであり、ＰＧ１は保護基、好ましくは４−メトキシベンジル保護基であり、Ｒ２はＣ１〜４アルキル基であり、ＰＧ２は保護基（Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ：Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ２  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｈｙｄｒｏｘｙｌ  Ｇｒｏｕｐ，Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  １，２−  ａｎｄ  １，３−Ｄｉｏｌｓ，１７−４７１頁）、好ましくはシリル保護基である）を得る。一般式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物の脱保護（工程ｅ））の後、このようにして得られた一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物から一般式（ＸＸＸＩＸ）のベンズアゼピン−チオン誘導体をローソン試薬を用いて調製し（工程ｆ））、続いてメチル化（工程ｇ））し、一般式（ＸＬ）の化合物を得る。
【０３０２】
好ましい実施形態は、例えば、以下のものである：
工程ａ）４−メトキシベンジルクロリド、水素化ナトリウム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、０〜２５℃、３〜６時間；
工程ｂ）酢酸、還流、６〜２０時間；
工程ｃ）ｉ）アルキルリチウム、テトラヒドロフラン、（−７８）℃、１〜４時間、または
ｉｉ）Ｒ２ＭｇＣｌｘＬｉＣｌ、テトラヒドロフラン、（−２０℃）〜（−１５℃）、１〜６時間、または
ｉｉｉ）Ｒ２ＭｇＣｌ、テトラヒドロフラン、ＣｅＣｌ３、（−７８）〜０℃、１２〜７０時間；
工程ｄ）１Ｈ−イミダゾール、塩化シリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、室温、４〜２０時間；
工程ｅ）ｉ）硝酸アンモニウムセリウム、水、アセトニトリル、０〜２５℃、６〜１８時間、または
ｉｉ）トリフルオロ酢酸、ジクロロメタン、室温、１２〜２４時間、または
ｉｉｉ）トリフルオロメタンスルホン酸、ジクロロメタン、室温、２〜１２時間；
工程ｆ）ローソン試薬、ピリジン、還流、４〜５時間；
工程ｇ）ヨードメタン、炭酸カリウム、アセトン、室温、４〜２４時間。
【０３０３】
一般式（ＸＸＸＩＸ）または（ＸＬ）の化合物を一般式（ＩＩ）の化合物と反応させ（スキーム２１の工程ａ））、一般式（Ｉ−ｘ）の化合物（式中、環Ｂ、Ｙ、環ＡおよびＲ１は一般式（Ｉ）について上記で定義された通りであり、ＰＧ２は保護基（Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ：Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ２  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｈｙｄｒｏｘｙｌ  Ｇｒｏｕｐ，Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  １，２−  ａｎｄ  １，３−Ｄｉｏｌｓ，１７−４７１頁）、好ましくはシリル保護基であり、Ｒ２はＣ１〜４アルキル基である）を得る。得られた一般式（Ｉ−ｘ）の化合物から保護基を除去し（工程ｂ））、一般式（Ｉ−ｙ）の化合物を得る。
【化３３】
2021506821.tif 000035
スキーム２１
【０３０４】
一般式（Ｉ−ｙ）のヒドロキシ誘導体は、所望であれば、例えば工程ｃ）に記述される方法を用いた、新しい置換基の導入および／または既存の置換基の修飾、除去および／または塩形成および／または塩からの塩基の放出および／またはラセミ混合物からの鏡像異性体の調製を用いた既知の方法により、一般式（Ｉ）の別の化合物に変換することもできる。
【０３０５】
好ましい実施形態は、例えば、以下のものである：
工程ａ）ｉ）１４０℃、２０〜１５０時間のキシレン中での（ＩＩ）と（ＸＸＸＩＸ）の反応、または
ｉｉ）１１０℃、２０〜５０時間のｎ−ブタノール中での（ＩＩ）と（ＸＸＸＩＸ）の反応、または
ｉｉｉ）１１０℃、４〜２０時間の１，４−ジオキサン中での（ＩＩ）と（ＸＸＸＩＸ）の反応、または
ｉｖ）塩化水素触媒の存在下、１４０℃、４〜２０時間のキシレン中での（ＩＩ）と（ＸＬ）の反応、または
ｖ）塩化水素触媒の存在下、１１０℃、４〜２０時間の１，４−ジオキサン中での（ＩＩ）と（ＸＬ）の反応；
工程ｂ）テトラブチルアンモニウムフルオリド、テトラヒドロフラン、室温、３〜１０時間；
工程ｃ）ｉ）ハロゲン化アルキル、水素化ナトリウム、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、室温、４〜２０時間、または
ｉｉ）塩化アシル、ジクロロメタン、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、室温、４〜２０時間、または
ｉｉｉ）塩化アシル、ピリジン、室温、４〜２０時間。
【０３０６】
一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は−ＯＣＨ３基である限り、一般式（ＩＩＩ）のベンズアゼピン−チオン誘導体は、スキーム２２の手順に従って調製することができる：
【化３４】
2021506821.tif 000036
スキーム２２
【０３０７】
一般式（ＸＸＩ）の化合物のヒドロキシ基（式中、Ｒ１は一般式（Ｉ）について上記で定義された通りであり、ＡｌｋはＣ１〜４アルキル基である）をメチル化し（工程ａ））、一般式（ＸＬＩ）の化合物（式中、Ｒ１は一般式（Ｉ）について上記で定義された通りであり、ＡｌｋはＣ１〜４アルキル基である）を得る。後者のエステル基を加水分解し（工程ｂ））、次にこのようにして得られた一般式（ＸＬＩＩ）の化合物のニトロ基（式中、Ｒ１は一般式（Ｉ）について上記で定義された通りである）を還元し（工程ｃ））、一般式（ＸＬＩＩＩ）のアミン誘導体（式中、Ｒ１は一般式（Ｉ）について上記で定義された通りである）を得、これをアミド結合を形成可能な試薬を用いて閉環させ（工程ｄ））、一般式（ＸＬＩＶ）のベンズアゼピン（式中、Ｒ１は一般式（Ｉ）について上記で定義された通りである）を得、これをローソン試薬と反応させ（工程ｅ））、一般式（ＩＩＩ−ｃ）のベンズアゼピン−チオン誘導体（式中、Ｒ１は一般式（Ｉ）について上記で定義された通りである）を得る。
【０３０８】
好ましい実施形態は、例えば、以下のものである：
工程ａ）ジクロロメタン、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート、室温、２０〜２５時間；
工程ｂ）水酸化ナトリウム、メタノール、水、室温、４〜２０時間；
工程ｃ）Ｐｔ／Ｃ触媒の存在下での水素化、トルエン、室温、４〜２０時間；
工程ｄ）Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、室温、４〜２０時間；
工程ｅ）ローソン試薬、テトラヒドロフラン、室温、２〜２０時間；
【０３０９】
一般式（Ｉ−ａａ）の化合物は、一般式（ＩＩＩ−ｃ）の化合物と一般式（ＩＩ）の化合物とを反応させることにより調製できる（スキーム２３）：
【化３５】
2021506821.tif 000037
スキーム２３
−  式中、環Ｂ、Ｙ、Ｒ１は一般式（Ｉ）について上記で定義された通りであり、環Ａはシクロアルキルまたは１個のＮを含有する４〜７員の飽和複素環であり、環Ａは環窒素を介してＹに結合している。
【０３１０】
好ましい実施形態は、例えば、以下のものである：
工程ａ）ブタノール、１４０℃、２０〜１２０時間。
【０３１１】
一般式（Ｉ−ａａ）の化合物は、スキーム２４に示される方法に従って、一般式（ＸＬＩＶ）の化合物から合成することもできる。
【化３６】
2021506821.tif 000038
スキーム２４
【０３１２】
一般式（ＸＬＩＶ）の化合物をトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレートでメチル化し（工程ａ））、このようにして得られた一般式（ＸＬＶ）の化合物をその場で一般式（ＩＩ）の化合物（式中、環Ｂ、Ｙ、Ｒ１は一般式（Ｉ）について上記で定義された通りであり、環Ａはシクロアルキルまたは１個のＮを含有する４〜７員の飽和複素環であり、環Ａは環窒素を介してＹに結合している）と反応させ（工程ｂ））、一般式（Ｉ−ａａ）の化合物を得る。
【０３１３】
好ましい実施形態は、例えば、以下のものである：
工程ａ）ジクロロメタン、トリフルオロ酢酸、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート、室温、２０〜４０時間；
工程ｂ）ｉ）式（ＩＩ）の化合物、ジクロロメタン、４０℃、２〜２０時間；
ｉｉ）式（ＩＩ）の化合物、アセトニトリル、還流温度、１〜１０時間。
【０３１４】
一般式（ＸＩＩＩ）、（ＸＸＶ）および（ＸＬＩＶ）の化合物の調製に使用される「アミド結合を形成可能な試薬」は、例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）またはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）であってよい。反応は、好ましくは、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）等の塩基の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、炭化水素または塩素化炭化水素またはそれらの混合物等の適切な溶媒中で、室温と０℃の間で行われる。反応の後に薄層クロマトグラフィーが続く。必要な反応時間は４〜２０時間である。
【０３１５】
上記反応に必要な試薬および詳細なプロセス工程は、実施例に記載されている。
【０３１６】
本発明の一態様は、一般式（Ｉ）の化合物（Ｒ１が一般式（Ｉ）について上記で定義された通りである）の調製方法で合成される一般式（ＩＩＩ−ａ）、（ＩＩＩ−ｂ）、（ＩＩＩ−ｃ）、（ＩＶ−ａ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＸＶ）、（ＸＸＩＸ）および（ＸＬＩＶ）によって代表される新規な中間体、特にｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−イル）カルバメート（中間体３）、ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−２−チオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−イル）カルバメート（中間体４）、ｔｅｒｔ−ブチル［７−クロロ−２−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−イル］カルバメート（中間体５）、ｔｅｒｔ−ブチル−（７−ブロモ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−イル）カルバメート（中間体３２）、ｔｅｒｔ−ブチル−（７−ブロモ−２−チオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−イル）カルバメート（中間体３３）、７−ブロモ−１，５−ジヒドロスピロ［１−ベンズアゼピン−４，２’−［１，３］ジオキソラン］−２（３Ｈ）−オン（中間体３６）、７−クロロ−１，５−ジヒドロスピロ［１−ベンズアゼピン−４，２’−［１，３］ジオキソラン］−２（３Ｈ）−オン（中間体５３）、４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−７−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（中間体６２）、４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−７−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−チオン（中間体６３）、７−クロロ−４−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（中間体１０３の工程ｄ））または７−クロロ−４−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−チオン（中間体１０３）である。
【０３１７】
本発明の一般式（Ｉ）の各化合物の活性データは、以下に記載する方法により、インビトロおよびインビボで決定される。
【０３１８】
ヒトバソプレシンＶ１ａ受容体結合アッセイ
細胞および放射リガンド
構成的かつ安定してヒトバソプレシンＶ１ａ受容体を発現する不死化１３２１Ｎ１細胞株（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、ＥＳ−３６１−Ｍ４００−ＵＡ）と、放射リガンドであるバソプレシン（８−Ｌ−アルギニン）、［フェニルアラニル−３，４，５−３Ｈ（Ｎ）］標識化合物（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）とを使用して、調製した化合物の親和性を決定した。
【０３１９】
方法
膜調製：増殖したヒトバソプレシンＶ１ａ受容体を発現する不死化１３２１Ｎ１細胞の膜調製は、Ｊａｒｖｉｓの方法に従って行った（Ｊａｒｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ２００４，３１０：４０７−１６）。細胞を分取緩衝液（５０ｍＭ  トリス、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１ｍＭ  ＰＭＳＦ）中に懸濁し、ガラス製ホモジナイズポッターで均質化した。未加工の膜画分を分離するために、２回の連続した遠心分離手順（４０，０００ｇ、４℃で２０分間）を実行し、次に、最終洗浄工程中に膜を分取緩衝液に取り、アリコートに分割し、これを測定時まで−８０℃で保管した。
【０３２０】
調製した膜のタンパク質含有量は、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）の標準希釈ラインを用いたＬｏｗｒｙ法（Ｌｏｗｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  １９５１，１９３：２６５−７５）に従って決定した。
【０３２１】
受容体結合試験：受容体結合アッセイにおいて、親和性が未知である物質を、最低８つの異なる濃度にて、各濃度で３つの類似物とともに使用した。最終親和性値を決定するために、少なくとも２回の独立した実験の結果を考慮した。アッセイ混合物は、インキュベーション緩衝液（５０ｍＭ  トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４＋３％ＢＳＡ）と、ヒトバソプレシンＶ１ａ受容体を発現する１３２１Ｎ１細胞の膜調製物（１６７μｇ／ｍｌ）と、放射リガンドであるバソプレシン（８−Ｌ−アルギニン）、［フェニルアラニル−３，４，５−３Ｈ（Ｎ）］（１ｎＭ）とを含んでいた。
【０３２２】
非特異的結合値は、標識されていない１．２ｘ１０−６Ｍの（Ａｒｇ８）−バソプレシンの存在下で決定した。試料は、２７℃で６０分間、総量０．３３ｍｌでインキュベートした。膜結合リガンドおよび遊離リガンドは、０．５％ポリエチレンイミンを含浸させたＵｎｉＦｉｌｔｅｒ（登録商標）ＧＦ／Ｂ（商標）を通して濾過し、分離した。濾板を乾燥させた後、４０μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０（Ｐａｃｋａｒｄ）シンチレーションカクテルを試料に添加した。最後に、ＭｉｃｒｏＢｅｔａ２  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して放射能を測定した。
【０３２３】
ＩＣ５０データ（すなわち、特異的結合放射リガンドの５０％を置換する未知の物質の濃度）は、Ｏｒｉｇｉｎ  ７．５ソフトウェア（ＯｒｉｇｉｎＬａｂ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、米国ノーサンプトン）によりシグモイドフィッティングの数学的方法ｙ＝（Ａ１−Ａ２）／（１＋（ｘ／ｘ０）ｐ）＋Ａ２を使用して濃度−置換曲線から計算される。フィッティング中、漸近線は固定しない。Ｋｉ値（阻害定数）はＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式Ｋｉ＝ＩＣ５０／［１＋（Ｌ／ＫＤ）］により与えられる。式中、［Ｌ］は実験で使用した放射リガンド濃度であり、［ＫＤ］は所与の受容体についての放射標識リガンドの親和性である。ＫＤは、スキャッチャード曲線を使用して事前に決定される。
【０３２４】
ヒトバソプレシンＶ１ａ受容体発現細胞株に対する化合物を試験するための機能アッセイ
細胞
構成的かつ安定してヒトバソプレシンＶ１ａ受容体を発現する不死化１３２１Ｎ１細胞株（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、ＥＳ−３６１−Ｍ４００−ＵＡ）を使用して、調製した化合物を測定した。測定されたＧＰＣＲ受容体の通常のセカンドメッセンジャー経路である内因性Ｇｑ共役システムを使用した。
【０３２５】
方法
３０，０００細胞／プレートを使用して化合物を９６ウェルプレートで測定した。測定の緩衝液組成は次の通りである（ｍＭで表す）：１４０  ＮａＣｌ、５  ＫＣｌ、２  ＣａＣｌ２、２  ＭｇＣｌ２、１０  グルコース、１０  ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジン−エタンスルホン酸）、２  プロベネシド、ｐＨ＝７．４。ＦＬＩＰＲカルシウム５キット（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を蛍光色素として使用し、色素を充填する前に培地を除去せず、細胞は前後に洗い流さなかった。インキュベーションは室温で行い、ＤＭＳＯの最終濃度は１％であった。測定する物質に１５〜２０分の事前治療を施し、各濃度における各化合物の少なくとも２つの類似物を測定した。
【０３２６】
蛍光シグナルは細胞内Ｃａ２＋レベルを決定するために使用され、リーダーはＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ  ＩＩ９６であった。細胞質のＣａ２＋濃度は、ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ  ＩＩ９６プレートリーダー（励起：４８５ｎｍ、発光：５２５ｎｍ）を使用した蛍光測定によって測定した。蛍光シグナルは、１分間、１．４秒毎に記録した。使用した参照化合物は以下の通りであった：各プレートについて決定された、濃度ＥＣ８０の作動薬である（Ａｒｇ８）−バソプレシン、および１μＭの拮抗薬であるレルコバプタン。各濃度での阻害率および化合物のＩＣ５０値を測定し、濃度線も測定した。
【０３２７】
各プレートの総ＡＶＰ濃度反応曲線を記録した。測定された化合物の効果は、対照の反応と比較した相対的阻害率により表す。データのグラフ表現のために、次の式に従ってＳｏｆｔＭａｘＰｒｏソフトウェアを使用して非線形の４つのパラメータ配置を適用した：ｙ＝Ａ−Ｄ／（１＋（ｘ／Ｃ）＾Ｂ）＋Ｄ（式中、Ａ＝０、Ｄ＝１００−下方／上方固定漸近線、ｙ＝阻害率、ｘ＝試験化合物の濃度の対数、Ｂ＝曲線の勾配、かつＣ−ＩＣ５０（濃度は、対照反応の５０％阻害である））。ＩＣ５０の平均値は、全ての場合について少なくとも３回の独立した測定から計算した。
【０３２８】
第１表：ヒトバソプレシンＶ１ａ受容体結合アッセイおよび機能アッセイで測定された本発明の化合物の有効性
【０３２９】
【表１】
2021506821.tif 000039
【０３３０】
【表２】
2021506821.tif 000040
【０３３１】
【表３】
2021506821.tif 000041
【０３３２】
【表４】
2021506821.tif 000042
【０３３３】
【表５】
2021506821.tif 000043
【０３３４】
マウスバソプレシンＶ１ａ受容体結合アッセイ
細胞および放射リガンド
構成的かつ安定してマウスバソプレシンＶ１ａ受容体を発現する不死化１３２１Ｎ１細胞株（Ｂ９／１３２１Ｎ１クローン）と、放射リガンドであるバソプレシン（８−Ｌ−アルギニン）、［フェニルアラニル−３，４，５−３Ｈ（Ｎ）］標識化合物（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）とを使用して、調製した化合物の親和性を決定した。
【０３３５】
方法
膜調製：増殖したマウスバソプレシンＶ１ａ受容体を発現する不死化１３２１Ｎ１細胞の膜調製は、Ｊａｒｖｉｓの方法に従って行った（Ｊａｒｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ２００４，３１０：４０７−１６）。細胞を分取緩衝液（５０ｍＭ  トリス、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１ｍＭ  ＰＭＳＦ）中に懸濁し、ガラス製ホモジナイズポッターで均質化した。未加工の膜画分を分離するために、２回の連続した遠心分離手順（４０，０００ｇ、４℃で２５分間）を実行し、次に、最終洗浄工程中に膜を分取緩衝液に取り、アリコートに分割し、これを測定時まで−８０℃で保管した。
【０３３６】
調製した膜のタンパク質含有量は、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）の標準希釈ラインを用いたＬｏｗｒｙ法（Ｌｏｗｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  １９５１，１９３：２６５−７５）に従って決定した。
【０３３７】
受容体結合試験：受容体結合アッセイにおいて、親和性が未知である物質を、最低８つの異なる濃度にて、各濃度で３つの類似物とともに使用した。最終親和性値を決定するために、少なくとも２回の独立した実験の結果を考慮した。アッセイ混合物は、インキュベーション緩衝液（５０ｍＭ  トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４＋３％ＢＳＡ）と、マウスバソプレシンＶ１ａ受容体を発現する１３２１Ｎ１細胞の膜調製物（１５２μｇ／ｍｌ）と、放射リガンドであるバソプレシン（８−Ｌ−アルギニン）、［フェニルアラニル−３，４，５−３Ｈ（Ｎ）］（ＫＤ濃度約３５〜５０％）とを含んでいた。
【０３３８】
非特異的結合値は、標識されていない１．２ｘ１０−６Ｍの（Ａｒｇ８）−バソプレシンの存在下で決定した。試料は、２７℃で６０分間、総量０．３３ｍｌでインキュベートした。膜結合リガンドおよび遊離リガンドは、０．５％ポリエチレンイミンを含浸させたＵｎｉＦｉｌｔｅｒ（登録商標）ＧＦ／Ｂ（商標）を通して濾過し、分離した。濾板を乾燥させた後、４０μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０（Ｐａｃｋａｒｄ）シンチレーションカクテルを試料に添加した。最後に、ＭｉｃｒｏＢｅｔａ２  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して放射能を測定した。
【０３３９】
物質の放射リガンドクランプ（ｃｌａｍｐ）能を少なくとも２回の独立した実験で決定する。特異的放射リガンド結合は、飽和量の非標識リガンドまたは異なる濃度の試験される物質の存在下での結合全体と非特異的結合との差として定義できる。結果は、試験される物質の存在下で達成された特異的結合の阻害率として示される。
【０３４０】
ＩＣ５０データ（すなわち、特異的結合放射リガンドの５０％を置換する未知の物質の濃度）は、Ｏｒｉｇｉｎ  ７．５ソフトウェア（ＯｒｉｇｉｎＬａｂ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、米国ノーサンプトン）によりシグモイドフィッティングの数学的方法ｙ＝（Ａ１−Ａ２）／（１＋（ｘ／ｘ０）ｐ）＋Ａ２を使用して濃度−置換曲線から計算される。フィッティング中、漸近線は固定しない。Ｋｉ値（阻害定数）はＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式Ｋｉ＝ＩＣ５０／［１＋（Ｌ／ＫＤ）］により与えられる。式中、［Ｌ］は実験で使用した放射リガンド濃度であり、［ＫＤ］は所与の受容体についての放射標識リガンドの親和性である。ＫＤは、スキャッチャード曲線を使用して事前に決定される。
【０３４１】
第２表：マウスバソプレシンＶ１ａ受容体結合アッセイで測定された本発明の特定の化合物の結合親和性
【０３４２】
【表６】
2021506821.tif 000044
【０３４３】
ヒトバソプレシンＶ２受容体結合アッセイ
細胞および放射リガンド
構成的かつ安定してヒトバソプレシンＶ２受容体を発現する不死化１３２１Ｎ１細胞株（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、ＥＳ−３６３−Ｍ４００ＵＡ）（ロット番号１７６５２０８）と、ヒトバソプレシンＶ２受容体を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞膜（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、６１１０５４１４００ＵＡ）と、放射リガンドであるバソプレシン（８−Ｌ−アルギニン）、［フェニルアラニル−３，４，５−３Ｈ（Ｎ）］標識化合物（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）とを使用して、調製した化合物の親和性を決定した。
【０３４４】
方法
受容体結合試験：受容体結合アッセイにおいて、親和性が未知である物質を、最低８つの異なる濃度にて、各濃度で３つの類似物とともに使用した。最終親和性値を決定するために、少なくとも２回の独立した実験の結果を考慮した。アッセイ混合物は、インキュベーション緩衝液（５０ｍＭ  トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４＋３％ＢＳＡ）と、ヒトバソプレシンＶ２受容体を発現する１３２１Ｎ１細胞の膜調製物（１．８２μｇ／ｍｌ）と、放射リガンドであるバソプレシン（８−Ｌ−アルギニン）、［フェニルアラニル−３，４，５−３Ｈ（Ｎ）］（およそＫＤの濃度）とを含んでいた。
【０３４５】
非特異的結合値は、標識されていない１．２ｘ１０−６Ｍの（Ａｒｇ８）−バソプレシンの存在下で決定した。試料は、２７℃で９０分間、総量０．５５ｍｌでインキュベートした。膜結合リガンドおよび遊離リガンドは、０．５％ポリエチレンイミンを含浸させたＵｎｉＦｉｌｔｅｒ（登録商標）ＧＦ／Ｂ（商標）を通して濾過し、分離した。濾板を乾燥させた後、４０μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０（Ｐａｃｋａｒｄ）シンチレーションカクテルを試料に添加した。最後に、ＭｉｃｒｏＢｅｔａ２  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して放射能を測定した。
【０３４６】
物質の放射リガンド置換能を少なくとも２回の独立した実験で決定する。特異的放射リガンド結合は、飽和量の非標識リガンドまたは異なる濃度の試験される物質の存在下での結合全体と非特異的結合との差として定義できる。結果は、試験される物質の存在下で達成された特異的結合の阻害率として示される。
【０３４７】
ＩＣ５０データ（すなわち、特異的結合放射リガンドの５０％を置換する未知の物質の濃度）は、Ｏｒｉｇｉｎ  ７．５ソフトウェア（ＯｒｉｇｉｎＬａｂ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、米国ノーサンプトン）によりシグモイドフィッティングの数学的方法ｙ＝（Ａ１−Ａ２）／（１＋（ｘ／ｘ０）ｐ）＋Ａ２を使用して濃度−置換曲線から計算される。フィッティング中、漸近線は固定しない。Ｋｉ値（阻害定数）はＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式Ｋｉ＝ＩＣ５０／［１＋（Ｌ／ＫＤ）］により与えられる。式中、［Ｌ］は実験で使用した放射リガンド濃度であり、［ＫＤ］は所与の受容体についての放射標識リガンドの親和性である。ＫＤは、スキャッチャード曲線を使用して事前に決定される。
【０３４８】
第３表：１３２１Ｎ１細胞に対するヒトバソプレシンＶ２受容体結合アッセイで測定された本発明の特定の化合物の結合親和性
【表７】
2021506821.tif 000045
【０３４９】
方法
少なくとも８つの濃度で、各濃度の２つまたは３つの類似試料を用いて受容体結合アッセイを行い、少なくとも２回の実験は、インキュベーション緩衝液（５０ｍＭ  トリス−ＨＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４＋０．１％ＢＳＡ）と、ヒトバソプレシンＶ２受容体を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞の膜調製物（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、６１１０５４１４００ＵＡ）（７μｇ／ｍｌ）と、放射リガンドであるバソプレシン（８−Ｌ−アルギニン）、［フェニルアラニル−３，４，５−３Ｈ（Ｎ）］（およそＫＤの濃度）とを使用する。
【０３５０】
非特異的結合値は、標識されていない１．２ｘ１０−６Ｍの（Ａｒｇ８）−バソプレシンの存在下で決定できる。試料は、２７℃で９０分間、総量０．５５ｍＬでインキュベートした。膜結合リガンドおよび遊離リガンドは、ポリエチレンイミンを含浸させたＵｎｉＦｉｌｔｅｒ（登録商標）ＧＦ／Ｂ（商標）を通して濾過し、分離した。濾板は、０．５ｍＬの氷冷洗浄緩衝液（５０ｍＭ  トリス−ＨＣｌ、ｐＨ  ７．４）で３回洗浄した。濾板を乾燥させた後、４０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）シンチレーションカクテルを各ウェルに添加した。最後に、Ｔｒｉ−Ｃａｒｂ  ２９００ＴＲ液体シンチレーションアナライザー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して放射能を測定した。
【０３５１】
物質の放射リガンド置換能を少なくとも２回の独立した実験で決定する。特異的放射リガンド結合は、飽和量の非標識リガンドまたは異なる濃度の試験される物質の存在下での結合全体と非特異的結合との差として定義できる。結果は、試験される物質の存在下で達成された特異的結合の阻害率として示される。
【０３５２】
ＩＣ５０データ（すなわち、特異的結合放射リガンドの５０％を置換する未知の物質の濃度）は、Ｏｒｉｇｉｎ  ７．５ソフトウェア（ＯｒｉｇｉｎＬａｂ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、米国ノーサンプトン）によりシグモイドフィッティングの数学的方法ｙ＝（Ａ１−Ａ２）／（１＋（ｘ／ｘ０）ｐ）＋Ａ２を使用して濃度−置換曲線から計算される。フィッティング中、漸近線は固定しない。Ｋｉ値（阻害定数）はＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式Ｋｉ＝ＩＣ５０／［１＋（Ｌ／ＫＤ）］により与えられる。式中、［Ｌ］は実験で使用した放射リガンド濃度であり、［ＫＤ］は所与の受容体についての放射標識リガンドの親和性である。ＫＤは、スキャッチャード曲線を使用して事前に決定される。
【０３５３】
ヒトバソプレシンＶ２受容体を発現する１３２１Ｎ１細胞を測定した親和性データ（Ｋｉ）は、ヒトバソプレシンＶ２受容体を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞系を用いて出たＫｉの結果と非常に近い相関関係を持つ。
【０３５４】
機能的Ｖ１ａインビボ試験
動物
体重１８〜４０ｇのオスマウス（ＮＭＲＩ、ＴｏｘｉＣｏｏｐ）を使用した。動物は、出産後少なくとも５日間飼育され、飼育および測定の間、自由に飲食および飲水していた。実験は、Ｌｏｃａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅによって許可され、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ａｎｉｍａｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｄｉｒｅｃｔｉｖｅｓ（ＥＵ  Ｄｉｒｅｃｔｉｖｅ  ２０１０／６３／ＥＵ）に従って実施した。
【０３５５】
方法
動物の行動は、自動行動分析システム（ＬＡＢＯＲＡＳ（商標））によって測定した。プラットホームの下に位置するセンサは、動物の動きによって発生する機械的振動を検出し、電気信号に変換する（Ｑｕｉｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２００３，１３０：８３−９２）。信号を分析した後、システムは、移動、静止、よじ登り、毛づくろいの行動パラメータで費やした時間を分析する。毛づくろいアルゴリズムは、定義上、引っ掻き行動反応を測定できる。実験中、マウスを試験物質またはビヒクルで事前治療し、事前治療期間後、引っ掻き誘発化合物（皮下０．３ｍｇ／ｋｇオキシトシン）を投与し、その後、動物を個別に測定ケージに入れた。マウスの行動は１時間観察した。探索活動を低減させるために、ケージに１時間慣れさせてから動物を測定した。行動パラメータを、並行して測定された対照動物のパラメータと比較した。
【０３５６】
物質の行動阻害効果は、並行して測定されたビヒクル治療群の平均値を用いて計算され、以下のように阻害率として表された。０％は、ビヒクル事前治療（およびビヒクルを用いて生理食塩水皮下事前治療）動物の引っ掻き行動の平均値として表されたが、１００％は、オキシトシンを皮下投与されたビヒクル事前治療動物の引っ掻きの平均値として表された。統計分析のために、Ｔｕｋｅｙの事後検定による一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）を使用した。
【０３５７】
驚くべきことに、本発明の特定の化合物は、マウスＶ１ａ受容体のインビボ機能試験に有意な効果をもたらすことが見出された。
【０３５８】
第４表：マウスインビボＶ１ａ機能試験における本発明の特定の化合物の有効性：１０ｍｇ／ｋｇの経口投与事前治療後のオキシトシン誘発引っ掻き行動反応の阻害
【０３５９】
【表８】
2021506821.tif 000046
【０３６０】
＊腹腔内投与治療後
【０３６１】
ラットの自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）の出生前バルプロエートモデル
出生前バルプロエートモデルは優れた構成および表面的妥当性を有しているため、ＡＳＤの広く受け入れられている動物モデルである（Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ，ＪＡＭＡ  ２０１３，３０９：１６９６−１７０３；Ｒｏｕｌｌｅｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｏｌ  Ｔｅｒａｔｏｌ．２０１３，３６：４５−５６）。このモデルでは、適時交配した（ｔｉｍｅ−ｍａｔｅｄ）雌ウィスターラット（Ｈａｒｌａｎ、英国）を、妊娠１２．５日目に単回用量のバルプロ酸（ＶＰＡ、腹腔内投与、６００ｍｇ／ｋｇ）で治療した。出産および分離後、実験した雄の子は、研究完了まで標準的な実験室条件下で飼育された。４匹の動物を２２〜２４℃の外部温度、１２−１２時間の明暗サイクル（午前７時３０分〜午後７時３０分）で標準ケージに一緒に飼育した。餌および水は適宜利用可能であった。試験物質を用いた７日間の１日１回の治療および測定日の事前治療の後、生後５９日または６０日の社会的選好試験でラットの行動を評価した。社会的選好試験は、げっ歯類の自閉症行動を決定するための広く受け入れられている試験方法である（Ｎａｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｇｅｎｅｓ  Ｂｒａｉｎ  Ｂｅｈａｖ  ２００４，３：３０３−３１４；Ｂａｍｂｉｎｉ−Ｊｕｎｉｏｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ２０１１，１４０８：８−１６）。試験は２つのパラダイムで構成されており、１つ目は社会的接近回避試験である。このパラダイムでは、試験動物の社会的行動は、特別なスリーチャンバ装置を用いて決定できる。この装置では、穿孔壁で囲まれた同種の空の分離領域の接触行動を調べて比較できる。出生前にバルプロエートで治療されたラットは、自閉症行動を起こし、子宮内をビヒクルで治療された対照動物よりも同種への探索反応に費やす時間は大幅に減少する。１日後の生後６０日目に、ラットに社会的記憶および認識パラダイムの試験を行った。この試験では、新しい未知の同種との接触行動を、見慣れた同種と比較して測定できる。
【０３６２】
社会的接近回避パラダイムでは、バルプロエートで治療されたラット（ＶＰＡ／ＶＥＨ）は、子宮内をビヒクルで治療された対照動物（ＶＥＨ／ＶＥＨ）と比較して、社会的行動に費やす活動時間の大幅な減少を示した。５位が置換された本発明の特定の５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン化合物は、このアッセイにおいて意外なことにも効果的であり、治療によりＶＰＡ／ＶＥＨの値はＶＥＨ／ＶＥＨ治療済み動物の値へと統計学的に有意に逆転させた。
【０３６３】
陽性対照として使用されたＳＡＨＡ（スベリロイルアニリドまたはボリノスタット）で治療されたラットも、社会的探索反応に費やされた時間の統計的に有意な増加を示した（Ｆｏｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０１４，７２７：８０−８６）。
【０３６４】
社会的記憶認識のパラダイムでは、バルプロエートで治療されたラットは、子宮内をビヒクルで治療した対照動物と比較して、新しく見慣れない動物を探索するのに費やす活動時間の大幅な減少を示した。５位が置換された本発明の特定の５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン化合物は、動物の行動をより社会的なものとし、新たな動物からの探索反応に費やした活動時間を大幅に増加させることができた。意外にも、治療によりＶＰＡ／ＶＥＨの値はＶＥＨ／ＶＥＨ治療済み動物の値へと統計学的に有意に逆転させた。陽性対照として使用されたＳＡＨＡで治療されたラットはさらに、探索反応に費やす時間の統計的に有意な増加を示した。
【０３６５】
したがって、本発明の特定の化合物は、ＡＳＤの臨床症状を示す現在の動物モデルにおいて有意な行動上の利益を示すため、ヒトＡＳＤ症状の治療に治療機会を提供する。
【０３６６】
第５表：本発明の特定の化合物の社会的接近回避および社会的記憶認識のパラダイムにおける能動的接触時間への効果
【０３６７】
【表９】
2021506821.tif 000047
【０３６８】
表に示すデータは、平均±標準誤差（Ｓ．Ｅ．Ｍ．）として示され、小数点以下１桁に切り上げられる。パーセンテージは生データから計算され、整数値に切り上げられる（ここで、ＶＥＨ／ＶＥＨ＝１００％、ＶＰＡ／ＶＥＨ＝０％）。
【０３６９】
本発明は、本発明の範囲を以下の実施形態に限定することなく、以下の実施形態によってさらに説明される。上記の説明の部分および実施例から、当業者は、本発明の本質的な特徴を確認することができ、その本質および範囲から逸脱することなく、本発明をさまざまな用途および条件に適合させるために特定の変更および修正を行うことができる。結果として、本発明は、以下の例示的実施例に限定されず、むしろ添付の特許請求の範囲によって決定される範囲に限定される。
【０３７０】
一般に、一般式（Ｉ）の化合物は、当業者の共通一般知識ならびに／または実施例および／または中間体について記載された方法に従って調製することができる。溶媒、温度、圧力および他の反応条件は、当業者によって容易に選択できる。出発物質は市販されており、かつ／または当業者により容易に調製することができる。化合物の調製中、例えば、本中間体基がこれらの方法の使用に適している場合、技術の組み合わせを使用することができる。
【０３７１】
合成の記述にあたり、以下の用語および略語が使用される：
乾燥＝無水
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノ−ピリジン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＢＴＵ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム
ローソン試薬＝２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド
メルドラム酸＝２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
ＭｇＳＯ４＝硫酸マグネシウム
ＮａＢＨ４＝ホウ化水素ナトリウム
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３＝トリアセトキシホウ素水素ナトリウム
ＮａＨＣＯ３＝重炭酸ナトリウム
ＮａＣｌ＝塩化ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３＝炭酸ナトリウム
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム
Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム炭素
Ｐｈｇ＝フェニルグリシン
Ｐｔ／Ｃ＝白金炭素
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
【０３７２】
中間体１
３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）ブタン酸
【化３７】
2021506821.tif 000048
【０３７３】
方法Ａ）
ａ）２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）プロパン酸
【化３８】
2021506821.tif 000049
【０３７４】
２−アミノ−３−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）プロパン酸（ＮＡ  Ｍｅａｎｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  １９９１，３４：２９０６−２９１６）３．０３ｇ（１２．４ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン５５ｍＬ、水１２ｍＬおよび１０％ＮａＯＨ溶液１２．４ｍＬの冷却し撹拌した混合物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート３．３５ｇ（１５．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応完了後、１０％塩酸溶液を用いて混合物のｐＨを７に調整し、濃縮した。残渣にジクロロメタンを添加し、室温で１時間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を濃縮し、溶離液としてジクロロメタン：メタノール＝９：１を使用したカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。このようにして、表題生成物３．８３ｇ（９０％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６７．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３７５】
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−４−ジアゾ−３−オキソブタン−２−イル］カルバメート
【化３９】
2021506821.tif 000050
【０３７６】
２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）プロパン酸２．５５ｇ（７．４ｍｍｏｌ）、ジエチルエーテル４０ｍＬおよびトリエチルアミン１．２５ｍＬ（９．０ｍｍｏｌ）の混合物を−３０℃まで冷却し、イソブチルクロロホルメート１．１５ｍＬ（８．９ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴加した。混合物を−３０℃で１５分間撹拌し、次に、ジエチルエーテル５０ｍＬ中の０．７Ｍジアゾメタンの溶液を滴加して、温度を−２５℃〜−３０℃に維持した。混合物を０℃に温め、この温度で１時間撹拌し、次に過剰なジアゾメタンを酢酸で分解した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨを７に調整し、相を分離し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣は、溶離液としてジクロロメタン：メタノール＝９５：５を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、表題生成物１．７２ｇ（６３％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９１．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３７７】
ｃ）３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）ブタン酸
【化４０】
2021506821.tif 000051
【０３７８】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−４−ジアゾ−３−オキソブタン−２−イル］カルバメート８．２６ｇ（２２．４ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン３００ｍＬ、水６０ｍＬおよび安息香酸銀０．４９ｇ（２．１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０時間撹拌し、次に酢酸エチル３００ｍＬで希釈し、５％塩酸３００ｍＬを添加し、相を分離した。有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣は、溶離液としてジクロロメタン：メタノール＝９：１を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、表題生成物５．２８ｇ（６６％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８１．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３７９】
方法Ｂ）
ａ）５−［２−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−１−ヒドロキシエチリデン］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
【化４１】
2021506821.tif 000052
【０３８０】
（５−クロロ−２−ニトロフェニル）酢酸（Ｅｎａｍｉｎｅ  Ｌｔｄ．）４．９２５ｇ（２２．８４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２５０ｍＬ中に溶解し、ＤＩＰＥＡ８．９５ｍＬ（５１．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ２７９ｍｇ（２．３ｍｍｏｌ）およびメルドラム酸３．７２ｇ（２５．１ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。冷却後、塩化ピバロイル３．１ｍＬ（２５．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴加して、温度を３０℃未満で維持した。反応混合物を４５℃で４時間撹拌し、次に溶液を０℃まで冷却し、１Ｎ塩酸９０ｍＬおよび水９０ｍＬを添加した。沈殿した物質を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。このようにして、表題生成物６．６２ｇ（８５％）を白色粉末として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０３８１】
ｂ）メチル４−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−３−オキソブタノエート
【化４２】
2021506821.tif 000053
【０３８２】
５−［２−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−１−ヒドロキシエチリデン］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン６．６２ｇ（１９．４ｍｍｏｌ）、メタノール７０ｍＬおよびトルエン２８０ｍＬの混合物を３時間還流した。混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＣｌ１３０ｍＬおよび酢酸エチル１００ｍＬを添加し、相を分離し、有機相を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。このように、表題生成物５．２１ｇ（９９％）はクリーム色の油状物として得られ、これを静置すると数日以内に結晶化した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８３】
ｃ）メチル３−アミノ−４−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）ブタ−２−エノエート
【化４３】
2021506821.tif 000054
【０３８４】
メチル４−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−３−オキソブタノエート５．４０ｇ（２０ｍｍｏｌ）、メタノール６０ｍＬおよび酢酸アンモニウム７．８ｇ（１０１ｍｍｏｌ）の混合物を５時間加熱還流した後、濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を残渣に添加し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。このようにして、表題生成物４．８５ｇ（９０％）は黄色の固形物として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７１．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８５】
ｄ）メチル３−アミノ−４−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）ブタノエート
【化４４】
2021506821.tif 000055
【０３８６】
メチル３−アミノ−４−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）ブタ−２−エノエート１１．２３ｇ（４１．５ｍｍｏｌ）を酢酸１２０ｍＬに溶解し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３  ６．２７ｇ（２９．６ｍｍｏｌ）を冷却および撹拌中に添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、さらにＮａＢＨ（ＯＡｃ）３  ６．２７ｇ（２９．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、氷冷水に注ぎ込んだ。混合物のｐＨを固体Ｋ２ＣＯ３を用いて８に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。このようにして、表題生成物１１．３２ｇ（１００％）が黄色の油状物として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７３．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８７】
ｅ）メチル３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）ブタノエート
【化４５】
2021506821.tif 000056
【０３８８】
メチル３−アミノ−４−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）ブタノエート１１．３２ｇ（４１．５ｍｍｏｌ）、メタノール３３０ｍＬおよびＮａＨＣＯ３  ６．８２ｇ（８２．４ｍｍｏｌ）の混合物に、冷却および撹拌中にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート１１．３２ｇ（５１．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水５００ｍＬを残渣に添加し、沈殿した生成物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。このようにして、表題生成物１３．８３ｇ（８９％）が黄色の粉末として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９５．０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３８９】
ｆ）３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）ブタン酸
【化４６】
2021506821.tif 000057
【０３９０】
メチル３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）ブタンノエート１３．８３ｇ（３７．１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ２６０ｍＬ、メタノール１３０ｍＬおよび水１３０ｍＬの撹拌混合物に水酸化リチウム一水和物８ｇ（１９０ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次に濃縮した。水３００ｍＬを残渣に添加し、混合物のｐＨを１０％塩酸で５に調整し、混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿した生成物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。このようにして、表題生成物１３．２ｇ（９９％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８１．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３９１】
中間体２
４−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタン酸
【化４７】
2021506821.tif 000058
【０３９２】
方法Ａ）
３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）ブタン酸（中間体１）５．２８ｇ（１４．７ｍｍｏｌ）、メタノール１４０ｍＬおよび塩化ニッケル六水和物３５０ｍｇ（１．４７ｍｍｏｌ）の混合物にＮａＢＨ４  １．３５ｇ（３５．７ｍｍｏｌ）を氷冷下で添加し、次に反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物のｐＨを１０％塩酸で６に調整し、混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮し、溶離液としてジクロロメタン：メタノール＝９：１を使用したカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。このようにして、表題生成物２．１１ｇ（４４％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５１．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３９３】
方法Ｂ）
３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）ブタン酸（中間体１）３．０ｇ（８．３４ｍｍｏｌ）およびトルエン４００ｍＬの混合物に、５％Ｐｔ／Ｃ触媒３００ｍｇをアルゴン下で添加し、次に反応混合物を室温で水素雰囲気下で撹拌した。反応終了後、セライトを通して触媒を濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。このようにして、表題生成物２．６４ｇ（９６％）が得られた。
【０３９４】
中間体３
ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−イル）カルバメート
【化４８】
2021506821.tif 000059
【０３９５】
４−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタン酸（中間体２）５．５２ｇ（１６．７９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ６０ｍＬ、ＥＤＣ３．９ｇ（２０．３４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ７ｍＬ（４０．２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ３．０８ｇ（２０．１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０時間撹拌し、次に反応混合物を濃縮した。残渣に飽和ＮａＨＣＯ３溶液１００ｍＬを添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。結晶生成物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させた。このようにして、表題生成物４．７１ｇ（９０％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３３．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３９６】
中間体４
ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−２−チオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−イル）カルバメート
【化４９】
2021506821.tif 000060
【０３９７】
ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−イル）カルバメート（中間体３）２．３５ｇ（７．５６ｍｍｏｌ）、ピリジン６５ｍＬおよびローソン試薬３．９８ｇ（９．８４ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で４時間撹拌し、次に反応混合物を濃縮した。残渣に飽和ＮａＨＣＯ３溶液１００ｍＬを添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。結晶生成物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させた。このようにして、表題生成物２．３２ｇ（９４％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９８】
中間体５
ｔｅｒｔ−ブチル［７−クロロ−２−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−イル］カルバメート
【化５０】
2021506821.tif 000061
【０３９９】
ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−２−チオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−イル）カルバメート（中間体４）２．３２ｇ（７．１ｍｍｏｌ）、アセトン１４０ｍＬ、Ｋ２ＣＯ３  １．９６ｇ（１４．２ｍｍｏｌ）およびヨードメタン１．３３ｍＬ（２１．４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣に水を添加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。このようにして、表題生成物２．０４ｇ（８４％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４００】
中間体６
エチル（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）アセテート
【化５１】
2021506821.tif 000062
【０４０１】
カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド１０．１８ｇ（９０．７ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＦ９０ｍＬの混合物に、エチルクロロアセテート３．８６ｍＬ（３６．３ｍｍｏｌ）、４−ニトロアニソール（Ｍｅｒｃｋ）５．５６ｇ（３６．３ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＦ４０ｍＬの混合物を０℃で窒素下で滴加した。得られた暗紫色の反応混合物を０℃で２．５時間撹拌し、次に３Ｎ塩酸３５ｍＬを滴加し、水で希釈した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相をＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。したがって、褐色の油状物として表題生成物７．３３ｇ（８４％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０２】
中間体７
（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）酢酸
【化５２】
2021506821.tif 000063
【０４０３】
エチル（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）アセテート（中間体６）７．３３ｇ（３０．６ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物１．５４ｇ（３６，８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ９０ｍＬおよび水４５ｍＬの混合物を室温で１６時間撹拌した。有機溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルで抽出した。１Ｎ塩酸４０ｍＬを水相に添加し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。このようにして、表題生成物２．２７ｇ（３５％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２２９．１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０４０４】
中間体８
５−［１−ヒドロキシ−２−（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）エチリデン］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
【化５３】
2021506821.tif 000064
【０４０５】
（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）酢酸（中間体７）２．２７ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）、乾燥アセトニトリル４０ｍＬ、メルドラム酸１．７０ｇ（１１．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ  １３１ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ４．２１ｍＬ（２４．２ｍｍｏｌ）の混合物に、トリメチルアセチルクロリド１．４６ｍＬ（１１．８ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を４０℃で４時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、１Ｎ塩酸２６ｍＬを滴加し、水６０ｍＬで希釈した。沈殿した生成物を濾別し、水で洗浄し、真空デシケータ内で五酸化リン上で乾燥させた。このようにして、表題生成物２．４５ｇ（６８％）が得られ、これはさらに精製することなく使用した。
【０４０６】
中間体９
メチル４−（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）−３−オキソブタノエート
【化５４】
2021506821.tif 000065
【０４０７】
５−［１−ヒドロキシ−２−（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）エチリデン］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（中間体８）２．４５ｇ（７．２６ｍｍｏｌ）、メタノール１０ｍＬおよびトルエン３０ｍＬの混合物を１１５℃で１．５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよびＮａＣｌ水溶液を添加した。相を分離し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣にシクロヘキサンを添加し、１時間撹拌し、生成物を濾別した。このようにして、表題生成物１．８５ｇ（９５％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２６８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０８】
中間体１０
メチル３−アミノ−４−（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）ブタ−２−エノエート
【化５５】
2021506821.tif 000066
【０４０９】
メチル−４−（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）−３−オキソブタノエート（中間体９）１．０７ｇ（４ｍｍｏｌ）、メタノール２０ｍＬおよび酢酸アンモニウム６．１７ｇ（８０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、１時間撹拌し、生成物を濾別した。このようにして、表題生成物０．９２ｇ（８６％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
【０４１０】
中間体１１
メチル３−アミノ−４−（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）ブタノエート
【化５６】
2021506821.tif 000067
【０４１１】
酢酸９ｍＬに、ＮａＢＨ４  ０．６７ｇ（１７．８ｍｍｏｌ）を、温度を約１０℃に維持しながら４５分かけて添加した。メチル−３−アミノ−４−（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）ブタ−２−エノエート（中間体１０）０．７９ｇ（３ｍｍｏｌ）を得られた混合物に添加し、室温で１．５時間撹拌した。混合物を冷却中に水で希釈し、次に固体Ｋ２ＣＯ３で塩基性化し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相をＫ２ＣＯ３水溶液、次にＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。このようにして、表題生成物０．６９ｇ（８７％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１２】
中間体１２
メチル３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）ブタノエート
【化５７】
2021506821.tif 000068
【０４１３】
メチル３−アミノ−４−（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）ブタノエート（中間体１１）０．６９ｇ（２．６ｍｍｏｌ）、メタノール２０ｍＬおよびジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート０．７ｇ（３．２２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＣＯ３  ０．４３ｇ（５．１４ｍｍｏｌ）を１０℃で添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、水で希釈し、沈殿した生成物を濾過した。このようにして、表題生成物０．７２ｇ（７６％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９１．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０４１４】
中間体１３
メチル４−（２−アミノ−５−メトキシフェニル）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタノエート
【化５８】
2021506821.tif 000069
【０４１５】
メタノール５０ｍＬ中のメチル３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）ブタノエート（中間体１２）０．７２ｇ（２ｍｍｏｌ）を、１０％Ｐｄ／Ｃ８０ｍｇの存在下で、室温、大気圧下にて水素化した。触媒を濾過した後、濾液を濃縮して、表題生成物０．６２ｇ（９４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１６】
中間体１４
ｔｅｒｔ−ブチル（７−メトキシ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−イル）カルバメート
【化５９】
2021506821.tif 000070
【０４１７】
メチル４−（２−アミノ−５−メトキシフェニル）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−ブタノエート（中間体１３）０．５６ｇ（１．７ｍｍｏｌ）をメタノール１２ｍＬに溶解し、３０％ナトリウムメトキシドメタノール溶液０．２６ｍＬを添加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。１Ｎ塩酸１．７ｍＬを冷却中の混合物に添加し、水で希釈し、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空デシケータ内で五酸化リン上で乾燥させた。このようにして、表題生成物０．４ｇ（８０％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２９．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０４１８】
中間体１５
ｔｅｒｔ−ブチル（７−メトキシ−２−チオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−イル）カルバメート
【化６０】
2021506821.tif 000071
【０４１９】
ｔｅｒｔ−ブチル（７−メトキシ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−イル）カルバメート（中間体１４）０．４４ｇ（１．４ｍｍｏｌ）、ピリジン２０ｍＬおよびローソン試薬１．３４ｇ（３．３ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で４．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、５％ＮａＨＣＯ３溶液で２回洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣にジエチルエーテルを添加し、１時間撹拌した後、沈殿した固体を濾別した。粗生成物をエタノール７ｍＬから再結晶させ、表題生成物０．１５ｇ（３２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４５．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０４２０】
中間体１６
５−［１−ヒドロキシ−２−（５−メチル−２−ニトロフェニル）エチリデン］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
【化６１】
2021506821.tif 000072
【０４２１】
表題生成物は、中間体８について記載した方法に従って、２−（５−メチル−２−ニトロフェニル）酢酸（Ａｓｔａｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．）から調製され、さらに精製することなく使用された。
【０４２２】
中間体１７
メチル４−（５−メチル−２−ニトロフェニル）−３−オキソブタノエート
【化６２】
2021506821.tif 000073
【０４２３】
表題生成物は、中間体９について記載した方法に従って、５−［１−ヒドロキシ−２−（５−メチル−２−ニトロフェニル）エチリデン］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（中間体１６）から調製され、さらに精製することなく使用された。
【０４２４】
中間体１８
メチル３−アミノ−４−（５−メチル−２−ニトロフェニル）ブタ−２−エノエート
【化６３】
2021506821.tif 000074
【０４２５】
表題生成物は、中間体１０について記載した方法に従って、メチル−４−（５−メチル−２−ニトロフェニル）−３−オキソブタノエート（中間体１７）から調製され、さらに精製することなく使用された。
【０４２６】
中間体１９
メチル３−アミノ−４−（５−メチル−２−ニトロフェニル）ブタノエート
【化６４】
2021506821.tif 000075
【０４２７】
表題生成物は、中間体１１について記載した方法に従って、メチル−３−アミノ−４−（５−メチル−２−ニトロフェニル）ブタ−２−エノエート（中間体１８）から調製され、さらに精製することなく使用された。
【０４２８】
中間体２０
メチル３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（５−メチル−２−ニトロフェニル）ブタノエート
【化６５】
2021506821.tif 000076
【０４２９】
表題生成物は、中間体１２について記載した方法に従って、メチル−３−アミノ−４−（５−メチル−２−ニトロフェニル）ブタノエート（中間体１９）から調製され、さらに精製することなく使用された。
【０４３０】
中間体２１
メチル４−（２−アミノ−５−メチル−フェニル）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタノエート
【化６６】
2021506821.tif 000077
【０４３１】
表題生成物は、中間体１３について記載した方法に従って、メチル−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（５−メチル−２−ニトロフェニル）ブタノエート（中間体２０）から調製され、さらに精製することなく使用された。
【０４３２】
中間体２２
ｔｅｒｔ−ブチル（７−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−イル）カルバメート
【化６７】
2021506821.tif 000078
【０４３３】
表題生成物は、中間体１４について記載した方法に従って、メチル４−（２−アミノ−５−メチル−フェニル）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタノエート（中間体２１）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１３．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０４３４】
中間体２３
ｔｅｒｔ−ブチル（７−メチル−２−チオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−イル）カルバメート
【化６８】
2021506821.tif 000079
【０４３５】
ｔｅｒｔ−ブチル（７−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−イル）カルバメート（中間体２２）０．７１ｇ（２．４ｍｍｏｌ）、乾燥ＴＨＦ２５ｍＬおよびローソン試薬０．５９ｇ（１．４７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、溶離液としてシクロヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題生成物０．４２ｇ（５６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３６】
中間体２４
エチル（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）アセテート
【化６９】
2021506821.tif 000080
【０４３７】
表題生成物は、中間体６について記載した方法に従って、４−ニトロ−ブロモベンゼン（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０５．１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０４３８】
中間体２５
（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）酢酸
【化７０】
2021506821.tif 000081
【０４３９】
表題生成物は、中間体７について記載した方法に従って、エチル−（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）アセテート（中間体２４）から調製され、さらに精製することなく使用された。
【０４４０】
中間体２６
５−［１−ヒドロキシ−２−（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）エチリデン］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
【化７１】
2021506821.tif 000082
【０４４１】
表題生成物は、中間体８について記載した方法に従って（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）酢酸（中間体２５）から調製され、さらに精製することなく使用された。
【０４４２】
中間体２７
メチル４−（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）−３−オキソブタノエート
【化７２】
2021506821.tif 000083
【０４４３】
表題生成物は、中間体９について記載した方法に従って、５−［１−ヒドロキシ−２−（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）エチリデン］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（中間体２６）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３５．０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０４４４】
中間体２８
メチル３−アミノ−４−（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）ブタ−２−エノエート
【化７３】
2021506821.tif 000084
【０４４５】
表題生成物は、中間体１０について記載した方法に従って、メチル−４−（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）−３−オキソブタノエート（中間体２７）から調製され、さらに精製することなく使用された。
【０４４６】
中間体２９
メチル３−アミノ−４−（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）ブタノエート
【化７４】
2021506821.tif 000085
【０４４７】
表題生成物は、中間体１１について記載した方法に従って、メチル−３−アミノ−４−（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）ブタ−２−エノエート（中間体２８）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４８】
中間体３０
メチル３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）ブタノエート
【化７５】
2021506821.tif 000086
【０４４９】
表題生成物は、中間体１２について記載した方法に従って、メチル−３−アミノ−４−（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）ブタノエート（中間体２９）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３９．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０４５０】
中間体３１
メチル４−（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタノエート
【化７６】
2021506821.tif 000087
【０４５１】
トルエン２００ｍＬ中のメチル３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）ブタノエート（中間体３０）２．４５ｇ（５．８７ｍｍｏｌ）を、５％Ｐｔ／Ｃ触媒０．２５ｇの存在下で、室温、大気圧下にて水素化した。触媒を濾過した後、濾液を濃縮して、表題生成物２．１５ｇ（９４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０９．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０４５２】
中間体３２
ｔｅｒｔ−ブチル（７−ブロモ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−イル）カルバメート
【化７７】
2021506821.tif 000088
【０４５３】
メチル４−（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタノエート（中間体３１）２．１５ｇ（５．５５ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ６０ｍＬの混合物に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド０．６９ｇ（６．１１ｍｍｏｌ）を窒素下、０℃で３０分かけて添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。次にドライアイスを添加した後、混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物にジエチルエーテルを添加し、室温で１時間撹拌し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。このようにして、表題生成物０．８３ｇ（４２％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０９．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０４５４】
中間体３３
ｔｅｒｔ−ブチル（７−ブロモ−２−チオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−イル）カルバメート
【化７８】
2021506821.tif 000089
【０４５５】
ｔｅｒｔ−ブチル（７−ブロモ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−イル）カルバメート（中間体３２）０．８３ｇ（２．３ｍｍｏｌ）、乾燥ＴＨＦ２８ｍＬおよびローソン試薬０．５７ｇ（１．４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣にジエチルエーテルを添加し、１時間撹拌した後、沈殿した固体を濾別した。このようにして、表題生成物０．７９ｇ（９１％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５６】
中間体３４
メチル［２−（５−ブロモ−２−ニトロベンジル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］アセテート
【化７９】
2021506821.tif 000090
【０４５７】
メチル４−（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）−３−オキソブタノエート（中間体２７）３．２８ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）、メタノール１．７ｍＬ、ｐ−トルエン−スルホン酸一水和物１１８ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）、トリメチルオルトホルメート５．６８ｍＬ（５２ｍｍｏｌ）およびエチレングリコール１１．６ｍＬ（２０７ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で９６時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３水溶液を反応混合物に添加し、次に酢酸エチルで２回抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣は、溶離液としてシクロヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、表題生成物２．２９ｇ（６１％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７９．１（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０４５８】
中間体３５
メチル［２−（２−アミノ−５−ブロモベンジル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］アセテート
【化８０】
2021506821.tif 000091
【０４５９】
トルエン２００ｍＬ中のメチル−［２−（５−ブロモ−２−ニトロベンジル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］アセテート（中間体３４）２．２９ｇ（６．４ｍｍｏｌ）を５％Ｐｔ／Ｃ触媒０．５６ｇの存在下で、室温、大気圧下にて水素化した。触媒を濾過した後、濾液を濃縮して、表題生成物２．１ｇ（１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６０】
中間体３６
７−ブロモ−１，５−ジヒドロスピロ［１−ベンズアゼピン−４，２’−［１，３］ジオキソラン］−２（３Ｈ）−オン
【化８１】
2021506821.tif 000092
【０４６１】
表題生成物は、中間体３２について記載した方法に従って、メチル［２−（２−アミノ−５−ブロモベンジル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］アセテート（中間体３５）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３００．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６２】
中間体３７
エチル［２−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アセテート
【化８２】
2021506821.tif 000093
【０４６３】
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド７．４５ｇ（６６．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ７５ｍＬに撹拌しながら、アルゴン下で添加した。混合物を０℃まで冷却し、ＤＭＦ２５ｍＬ中の１−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｌｔｄ．）５．００ｇ（２６．１６ｍｍｏｌ）およびクロロ酢酸エチルエステル２．９８ｍＬ（２８．００ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。暗紫色の反応混合物が得られ、これを０℃で１．５時間撹拌した。氷水冷却下、溶液のｐＨが約３になるまで５％塩酸を反応混合物に添加した。酸性化の結果、溶液の色は黄色になった。反応混合物を酢酸エチル３ｘ５０ｍＬで抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。このようにして、表題生成物６．８６ｇ（９５％）が橙色の油状物として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６４】
中間体３８
［２−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸
【化８３】
2021506821.tif 000094
【０４６５】
エチル［２−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アセテート（中間体３７）６．８５ｇ（２４．７１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１００ｍＬ、メタノール５０ｍＬおよび水５０ｍＬの混合物に溶解した。水酸化リチウム一水和物５．１８ｇ（１２３．４５ｍｍｏｌ）を橙色の溶液に添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈した後、ｐＨを１Ｎ塩酸で約４〜５に調整した。橙色の沈殿物が現れ、これを濾別した（前の工程の出発物質、１−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン）。さらに酸性化（ｐＨ＝２）すると、さらに沈殿（予想される生成物）が生じたため、懸濁液を氷水浴中で冷却し、黄色の結晶性物質を濾別し、少量の水で洗浄した。酸性水相を酢酸エチル３０ｍＬで２回抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。黄色生成物を乾燥オーブン内で乾燥させた。このようにして、表題生成物４．８８ｇ（７９％）が黄色の粉末として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚではイオン化せず。
【０４６６】
中間体３９
５−｛１−ヒドロキシ−２−［２−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］エチリデン｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
【化８４】
2021506821.tif 000095
【０４６７】
［２−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸（中間体３８）４．７９ｇ（１９．２３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２５０ｍＬに溶解した。ＤＩＰＥＡ７．５４ｍＬ（４３．３０ｍｍｏｌ）、メルドラム酸３．０５ｇ（２１．２０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ  ０．２４ｇ（１．９２ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。穏やかに撹拌し、溶液の温度を測定しながら、トリメチルアセチルクロリド２．６１ｍＬ（２１．２０ｍｍｏｌ）を、混合物の温度が３０℃を超えないように滴加した。次に、反応混合物を４０℃で４時間撹拌した。溶液を氷水浴中で冷却し、１Ｎ塩酸９０ｍＬを添加することによりｐＨを酸性に調整した。さらに水９０ｍＬを添加した後、大量の沈殿が生じ、これを濾別し、母液、次に水で洗浄した。生成物を、五酸化リンを使用して室温で真空乾燥させた。このようにして、表題生成物６．０２ｇ（８３％）が白色粉末として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚにより分解。
【０４６８】
中間体４０
メチル４−［２−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキソブタノエート
【化８５】
2021506821.tif 000096
【０４６９】
５−｛１−ヒドロキシ−２−［２−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］エチリデン｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（中間体３９）５．１１ｇ（１３．６０ｍｍｏｌ）をメタノール６８ｍＬおよびトルエン２６４ｍＬの混合液に溶解し、反応混合物を１１０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、飽和ＮａＣｌ溶液１３０ｍＬおよび酢酸エチル１００ｍＬを溶液中に注ぎ込んだ。相を分離し、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。このようにして、表題生成物４．０９ｇ（９８％）が黄色の蝋状物質として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０６．１（Ｍ＋Ｈ）＋；３２３．１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０４７０】
中間体４１
メチル｛２−［２−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，３−ジオキソラン−２−イル｝アセテート
【化８６】
2021506821.tif 000097
【０４７１】
メチル４−［２−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキソブタノエート（中間体４０）４．８７ｇ（１５．９５ｍｍｏｌ）、メタノール２．４６ｍＬ（６０．８０ｍｍｏｌ）、エチレングリコール１５．００ｍＬ（２６８．００ｍｍｏｌ）およびトリメチルオルトホルメート７．４９ｍＬ（６８．５０ｍｍｏｌ）の混合物に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物０．１８ｇ（０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で７２時間撹拌した後冷却し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液７０ｍＬおよび水７０ｍＬを添加し、それにより高度に沈殿した混合物が生じた。混合物を酢酸エチル１００ｍＬで２回抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ４上で乾燥させた後、それを濾過し、濃縮した。残渣は、溶離液としてシクロヘキサン：酢酸エチル＝４：１を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、表題生成物２．７５ｇ（４９％）が淡黄色の油状物として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１６．１（Ｍ＋Ｈ）＋；３６７．１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０４７２】
中間体４２
メチル｛２−［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，３−ジオキソラン−２−イル｝アセテート
【化８７】
2021506821.tif 000098
【０４７３】
トルエン５０ｍＬ中のメチル｛２−［２−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，３−ジオキソラン−２−イル｝アセテート（中間体４１）２．１９ｇ（６．２７ｍｍｏｌ）を、５％Ｐｔ／Ｃ触媒０．２１９ｇの存在下で、室温、大気圧下で水素化した。触媒を濾過した後、濾液を濃縮して、表題生成物２．００ｇ（１００％）を明るい橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７４】
中間体４３
７−（トリフルオロメチル）−１，５−ジヒドロスピロ［１−ベンズアゼピン−４，２’−［１，３］ジオキソラン］−２（３Ｈ）−オン
【化８８】
2021506821.tif 000099
【０４７５】
メチル｛２−［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，３−ジオキソラン−２−イル｝アセテート（中間体４２）２．００ｇ（６．３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ７０ｍＬに溶解し、次に、アルゴン下で溶液を０℃まで冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド０．７８ｇ（６．９１ｍｍｏｌ）を添加した。暗色の溶液を室温で４時間撹拌し、次にドライアイスを反応混合物に添加した。溶液を濃縮し、残渣は溶離液としてジクロロメタン：メタノール＝９５：５を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、表題生成物１．０５ｇ（５８％）が白色粉末として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２８８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７６】
中間体４４
メチル３−アミノ−４−［２−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタノエートヒドロクロリド
【化８９】
2021506821.tif 000100
【０４７７】
ａ）メチル３−アミノ−４−［２−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタ−２−エノエート
【化９０】
2021506821.tif 000101
【０４７８】
メチル４−［２−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキソブタノエート（中間体４０）１．００ｇ（３．３ｍｍｏｌ）をメタノール３０ｍＬに溶解し、酢酸アンモニウム２．７８ｇ（３６．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で７２時間撹拌した。淡褐色の溶液に水１５０ｍＬを添加し、酢酸エチル７０ｍＬで２回抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、デシケータ内で五酸化リン上で乾燥させた。このようにして、表題生成物０．９６ｇ（９６％）が得られた。
【０４７９】
ｂ）メチル３−アミノ−４−［２−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタノエートヒドロクロリド
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３  ２．００ｇ（９．４ｍｍｏｌ）を氷酢酸１５ｍＬに１０℃、水冷下で添加した。氷酢酸５ｍＬ中のメチル３−アミノ−４−［２−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタ−２−エノエート０．９６ｇ（３．２ｍｍｏｌ）の混合物を、上記で得られた溶液に滴加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、氷水での冷却下、水５０ｍＬおよび３０％ＮａＯＨ溶液５０ｍＬを反応混合物に添加した。ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３溶液で約８に調整し、酢酸エチル７０ｍＬで２回抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。計算量の酢酸エチル溶液中の２．５Ｍ塩化水素溶液を濾過した酢酸エチル溶液に添加し、混合物を濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで粉砕することにより結晶化した。このようにして、表題生成物０．７８ｇ（７２％）が白色粉末として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８０】
中間体４５
メチル３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［２−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタノエート
【化９１】
2021506821.tif 000102
【０４８１】
メチル３−アミノ−４−［２−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタノエートヒドロクロリド（中間体４４）０．７８ｇ（２．３ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍＬに溶解した。そのようにして得られた溶液にＮａＨＣＯ３  ０．７７ｇ（９．１０ｍｍｏｌ）を添加し、氷冷および撹拌下で懸濁液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート０．６２ｇ（２．８５ｍｍｏｌ）を添加し、次に反応混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。後処理中に、水１００ｍＬを混合物内へと注ぎ、次に沈殿した物質を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。このようにして、表題生成物０．８８ｇ（７２％）が白色粉末として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２９．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０４８２】
中間体４６
３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［２−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン酸
【化９２】
2021506821.tif 000103
【０４８３】
表題生成物は、中間体１の方法Ｂ）の工程ｆ）に記載した方法に従って、３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［２−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタノエート（中間体４５）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１５．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０４８４】
中間体４７
４−［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタン酸
【化９３】
2021506821.tif 000104
【０４８５】
表題生成物は、中間体４２について記載した方法に従って、３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［２−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン酸（中間体４６）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８５．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０４８６】
中間体４８
ｔｅｒｔ−ブチル［２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−イル］カルバメート
【化９４】
2021506821.tif 000105
【０４８７】
４−［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタン酸（中間体４７）０．６０ｇ（１．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ２０ｍＬ、ＤＩＰＥＡ０．６０ｍＬ（３．３９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ０．３０ｇ（１．９９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ０．３８ｇ（１．９９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌し、次に濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液３０ｍＬを残渣に注ぎ、短時間撹拌した後、沈殿した物質を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。したがって、褐色の粉末として表題生成物０．４９ｇ（８７％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８８】
中間体４９
ｔｅｒｔ−ブチル［２−チオキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−イル］カルバメート
【化９５】
2021506821.tif 000106
【０４８９】
ｔｅｒｔ−ブチル［２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−イル］カルバメート（中間体４８）０．４６ｇ（１．３ｍｍｏｌ）、ピリジン１０ｍＬおよびローソン試薬０．７０ｇ（１．７ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水１０ｍＬおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液２０ｍＬを添加した後、室温で１２時間撹拌した。沈殿した物質を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。このようにして、表題生成物０．４４ｇ（９２％）が褐色粉末として得られ、これをさらに精製することなく使用した。
【０４９０】
中間体５０
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（メチルスルファニル）−７−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−イル］カルバメート
【化９６】
2021506821.tif 000107
【０４９１】
ｔｅｒｔ−ブチル［２−チオキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−イル］カルバメート（中間体４９）０．４４ｇ（１．２ｍｍｏｌ）をアセトン３０ｍＬに溶解し、Ｋ２ＣＯ３  ０．３４ｇ（２．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物にヨードメタン０．２３ｍＬ（３．７ｍｍｏｌ）を滴加し、室温で２４時間撹拌した。酢酸エチル２０ｍＬを反応混合物に注ぎ、有機相を最初に水で、次に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。このようにして、表題生成物０．４６ｇ（１００％）が橙色の粉末として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９２】
中間体５１
メチル［２−（５−クロロ−２−ニトロベンジル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］アセテート
【化９７】
2021506821.tif 000108
【０４９３】
表題生成物は、中間体４１について記載した方法に従って、メチル４−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−３−オキソブタノエート（中間体１の方法Ｂ）の工程ｂ））から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１６．１（Ｍ＋Ｈ）＋；３３３．１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０４９４】
中間体５２
メチル［２−（２−アミノ−５−クロロベンジル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］アセテート
【化９８】
2021506821.tif 000109
【０４９５】
表題生成物は、中間体４２について記載した方法に従って、メチル［２−（５−クロロ−２−ニトロベンジル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］アセテート（中間体５１）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２８６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９６】
中間体５３
７−クロロ−１，５−ジヒドロスピロ［１−ベンズアゼピン−４，２’−［１，３］ジオキソラン］−２（３Ｈ）−オン
【化９９】
2021506821.tif 000110
【０４９７】
表題生成物は、中間体４３について記載した方法に従って、メチル［２−（２−アミノ−５−クロロベンジル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］アセテート（中間体５２）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２５４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９８】
中間体５４
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝ヒドラジンカルボキシレート
【化１００】
2021506821.tif 000111
【０４９９】
トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボン酸（Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  Ｌｔｄ．）２．１３ｇ（１０．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５０ｍＬに溶解した。ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンカルボキシレート１．４４ｇ（１０．９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ４．７５ｍＬ（２７．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ２．００ｇ（１３．１０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ２．５１ｇ（１３．１ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。反応混合物を室温で３６時間撹拌し、次に濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液４０ｍＬを残渣に添加し、短時間撹拌した後、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空オーブン内にて五酸化リン上で乾燥させた。このようにして、表題生成物３．３５ｇ（９９％）が白色粉末として得られた。ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ３１０．１。
【０５００】
中間体５５
トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
【化１０１】
2021506821.tif 000112
【０５０１】
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝ヒドラジンカルボキシレート（中間体５４）３．３５ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル５０ｍＬおよびエタノール２０ｍＬの混合物に溶解し、その後酢酸エチル中の２．５Ｍ塩化水素溶液３０ｍＬを添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次にジエチルエーテル１５０ｍＬを添加し、これを氷水浴中で冷却した。沈殿した生成物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。濾過した物質を飽和ＮａＨＣＯ３溶液１００ｍＬ（ｐＨ約８）と共に撹拌し、濾過し、水で洗浄し、真空オーブン内にて五酸化リン上で乾燥させた。このようにして、表題生成物１．７７ｇ（７８％）が白色粉末として得られた。ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ２１０．１
【０５０２】
中間体５６
ｔｅｒｔ−ブチル２−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）カルボニル］ヒドラジンカルボキシレート
【化１０２】
2021506821.tif 000113
【０５０３】
表題生成物は、中間体５４について記載した方法に従って、３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．）から調製された。ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ２５０．１。
【０５０４】
中間体５７
３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸ヒドラジド
【化１０３】
2021506821.tif 000114
【０５０５】
表題生成物は、中間体５５について記載した方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル２−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）カルボニル］ヒドラジンカルボキシレート（中間体５６）から調製された。ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  １５０．１。
【０５０６】
中間体５８
メチル４−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−３−ヒドロキシブタノエート
【化１０４】
2021506821.tif 000115
【０５０７】
メチル４−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−３−オキソブタノエート（中間体１）の方法Ｂの工程ｂ））３．１３ｇ（１１．５ｍｍｏｌ）をメタノール１００ｍＬに溶解し、溶液を０℃まで冷却し、ＮａＢＨ４  ０．４８ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水１００ｍＬを残渣に添加し、溶液のｐＨを５％塩酸で約７に調整した。水相をジエチルエーテルで抽出し、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。このようにして、表題生成物２．８５ｇ（９０％）が得られ、これを次の工程でさらに精製することなく使用した。
【０５０８】
中間体５９
メチル３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）ブタノエート
【化１０５】
2021506821.tif 000116
【０５０９】
メチル４−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−３−ヒドロキシブタノエート（中間体５８）１．３６ｇ（５．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１５ｍＬに溶解し、次に１Ｈ−イミダゾール０．８５ｇ（１２．４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン０．９０ｇ（６．０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、生成物を酢酸エチル５０ｍＬで２回抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣は、溶離液としてｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。予想される生成物を含有する画分を濃縮して、表題生成物１．７０ｇ（８８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１０】
中間体６０
３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）ブタン酸
【化１０６】
2021506821.tif 000117
【０５１１】
表題生成物は、中間体３８について記載した方法に従って、メチル３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）ブタノエート（中間体５９）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１２】
中間体６１
４−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブタン酸
【化１０７】
2021506821.tif 000118
【０５１３】
表題生成物は、中間体４２について記載した方法に従って、３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）ブタン酸（中間体６０）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１４】
中間体６２
４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−７−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
【化１０８】
2021506821.tif 000119
【０５１５】
表題生成物は、中間体４８について記載した方法に従って、４−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブタン酸（中間体６１）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１６】
中間体６３
４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−７−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−チオン
【化１０９】
2021506821.tif 000120
【０５１７】
表題生成物は、中間体４９について記載した方法に従って、４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−７−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（中間体６２）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１８】
中間体６４
メチルトランス−４−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキサンカルボキシレート
【化１１０】
2021506821.tif 000121
【０５１９】
メチルトランス−４−ホルミルシクロヘキサンカルボキシレート（Ｓｙｎｔｈｏｎｉｘ）０．３０ｇ（１．８ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン１０ｍＬに溶解し、ピペリジン０．５２ｍＬ（５．３ｍｍｏｌ）および酢酸０．１９ｍＬ（３．４ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。得られた混合物を０℃まで冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３  １．１６ｇ（５．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、水３０ｍＬを反応混合物に添加し、混合物のｐＨをＮａ２ＣＯ３溶液で約９に調整した。混合物をジクロロメタン２０ｍＬで２回抽出し、合わせた有機相を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。このようにして、表題生成物０．４０ｇ（９５％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
【０５２０】
中間体６５
トランス−４−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
【化１１１】
2021506821.tif 000122
【０５２１】
メチルトランス−４−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体６４）０．４０ｇ（１．７ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍＬに溶解し、溶液を耐圧ガラス製反応器に注いだ。ヒドラジン水和物５ｍｌ（１００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シクロヘキサンおよび無水トルエンを残渣から蒸発させた。このようにして、表題生成物０．３９ｇ（９７％）が白色粉末として得られた。ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ２３９．２。
【０５２２】
中間体６６
ｔｅｒｔ−ブチル２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）カルボニル］ヒドラジンカルボキシレート
【化１１２】
2021506821.tif 000123
【０５２３】
表題生成物は、中間体５４について記載した方法に従って、４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０１．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０５２４】
中間体６７
４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
【化１１３】
2021506821.tif 000124
【０５２５】
ｔｅｒｔ−ブチル２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）カルボニル］ヒドラジンカルボキシレート（中間体６６）３．３９ｇ（１２．２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル５０ｍＬに溶解し、次に酢酸エチル中の２．５Ｍ塩化水素溶液５０ｍＬを溶液に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に濃縮した。ジクロロメタン１５ｍＬおよび蒸留水１５ｍＬを残渣に添加し、水相のｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化した後、混合物を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル中に懸濁させ、不溶性固体を濾別し、濾液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。このようにして、表題生成物２．０８ｇ（９３％）が白色粉末として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２６】
中間体６８
エチル［２−（２−ニトロベンジル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］アセテート
【化１１４】
2021506821.tif 000125
【０５２７】
エチル４−（２−ニトロフェニル）−３−オキソブタノエート（Ｄ．Ｒｏｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００８，６４：９６０７−９６１８）２．００ｇ（８．０ｍｍｏｌ）をトルエン２５ｍＬに溶解し、次にエチレングリコール４．４５ｍＬ（７９．６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物０．２３ｇ（１．１９ｍｍｏｌ）を、得られた溶液に添加した。ディーンスタークヘッドをフラスコに適用し、反応混合物を６時間煮沸し、その後５０℃で４８時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、残渣を水と混合し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物は、溶離液としてシクロヘキサン：酢酸エチル＝４：１を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、表題生成物０．６８ｇ（２９％）が淡黄色の油状物として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２８】
中間体６９
エチル［２−（２−アミノベンジル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］アセテート
【化１１５】
2021506821.tif 000126
【０５２９】
表題生成物は、中間体４２について記載した方法に従って、エチル［２−（２−ニトロベンジル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］アセテート（中間体６８）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３０】
中間体７０
１，５−ジヒドロスピロ［１−ベンズアゼピン−４，２’−［１，３］ジオキソラン］−２（３Ｈ）−オン
【化１１６】
2021506821.tif 000127
【０５３１】
表題生成物は、中間体４３について記載した方法に従って、エチル［２−（２−アミノベンジル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］アセテート（中間体６９）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３２】
中間体７１
エチル３−アミノ−４−（２−ニトロフェニル）ブタ−２−エノエート
【化１１７】
2021506821.tif 000128
【０５３３】
表題生成物は、中間体１の方法Ｂ）の工程ｃ）に記載した方法に従って、エチル４−（２−ニトロフェニル）−３−オキソブタノエート（Ｄ．Ｒｏｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００８，６４：９６０７−９６１８）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３４】
中間体７２
エチル３−アミノ−４−（２−ニトロフェニル）ブタンノエート
【化１１８】
2021506821.tif 000129
【０５３５】
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３  １．２９ｇ（６．１ｍｍｏｌ）を酢酸１０ｍＬに溶解し、酢酸５ｍＬ中のエチル３−アミノ−４−（２−ニトロフェニル）ブタ−２−エノエート（中間体７１）０．５１ｇ（２．０３ｍｍｏｌ）の溶液を前述の溶液にゆっくりと滴加した。得られた混合物を室温で４８時間撹拌した。次に、ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３溶液で８に調整し、ジクロロメタンで抽出した後、有機相を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。このようにして、表題生成物０．１９ｇ（３７％）が黄色の油状物として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２５３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３６】
中間体７３
エチル３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２−ニトロフェニル）ブタノエート
【化１１９】
2021506821.tif 000130
【０５３７】
表題生成物は、中間体１の方法Ｂ）の工程ｅ）に記載した方法に従って、エチル３−アミノ−４−（２−ニトロフェニル）ブタノエート（中間体７２）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７５．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０５３８】
中間体７４
３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２−ニトロフェニル）ブタン酸
【化１２０】
2021506821.tif 000131
【０５３９】
表題生成物は、中間体１の方法Ｂ）の工程ｆ）に記載した方法に従って、エチル３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２−ニトロフェニル）ブタノエート（中間体７３）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４７．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０５４０】
中間体７５
４−（２−アミノフェニル）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタン酸
【化１２１】
2021506821.tif 000132
【０５４１】
表題生成物は、中間体２の方法Ｂ）に記載した方法に従って、３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２−ニトロフェニル）ブタン酸（中間体７４）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４２】
中間体７６
ｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−イル）カルバメート
【化１２２】
2021506821.tif 000133
【０５４３】
表題生成物は、中間体３について記載した方法に従って、４−（２−アミノフェニル）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタン酸（中間体７５）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９９．０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０５４４】
中間体７７
ｔｅｒｔ−ブチル（２−チオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−イル）カルバメート
【化１２３】
2021506821.tif 000134
【０５４５】
表題生成物は、中間体４について記載した方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−イル）カルバメート（中間体７６）から調製され、さらに精製することなく使用された。
【０５４６】
中間体７８
トランス−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
【化１２４】
2021506821.tif 000135
【０５４７】
ａ）メチルトランス−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボキシレート
【化１２５】
2021506821.tif 000136
【０５４８】
トランス−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．）１８６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、ピロリジン８３．５μＬ（１ｍｍｏｌ）、乾燥ＤＭＦ５ｍＬ、ＤＩＰＥＡ３４８μＬ（２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ２３０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ１６２ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２４時間撹拌した。酢酸エチルおよびＮａＨＣＯ３水溶液を反応混合物に添加した。相を分離し、水相を酢酸エチルで１回抽出した。合わせた有機相を１Ｎ塩酸および水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。このようにして、表題生成物１８０ｍｇ（７５％）が得られた。ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ２３９。
【０５４９】
ｂ）トランス−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
メチルトランス−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボキシレート１８０ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）、メタノール１．１ｍＬおよびヒドラジン水和物１．１ｍＬを耐圧ガラス製反応器内で７５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シクロヘキサンを添加し、次に蒸発させた。このようにして、表題生成物１８３ｍｇ（７６％）が得られた。ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ２３９。
【０５５０】
中間体７９
トランス−４−（モルホリン−１−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
【化１２６】
2021506821.tif 000137
【０５５１】
ａ）メチルトランス−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボキシレート
【化１２７】
2021506821.tif 000138
【０５５２】
表題生成物は、中間体７８の工程ａ）について記載した方法に従って、トランス−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．）およびモルホリンから調製された。ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ２５５。
【０５５３】
ｂ）トランス−４−（モルホリン−１−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
表題生成物は、中間体７８の工程ｂ）に記載した方法に従って、メチルトランス−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボキシレートから調製された。ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ２５５。
【０５５４】
中間体８０
トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
【化１２８】
2021506821.tif 000139
【０５５５】
表題生成物は、中間体６５について記載した方法に従って、メチルトランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート（ＥＰ  １  ５８２  ５２１Ａ１（２００５年１０月５日）、ＴＡＮＡＢＥ  ＳＥＩＹＡＫＵ  ＣＯ．）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １８６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５６】
中間体８１
トランス−４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
【化１２９】
2021506821.tif 000140
【０５５７】
表題生成物は、中間体６５について記載した方法に従って、メチルトランス−４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキサンカルボキシレート（ＥＰ  １  ５８２  ５２１Ａ１（２００５年１０月５日）、ＴＡＮＡＢＥ  ＳＥＩＹＡＫＵ  ＣＯ．）から調製された。ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ２２７
【０５５８】
中間体８２
１−（ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボン酸ヒドラジド
【化１３０】
2021506821.tif 000141
【０５５９】
表題生成物は、中間体６５について記載した方法に従って、メチル１−（ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボキシレート（ＷＯ２００６／１２４７４８Ａ２号（２００６年１１月２３日）、ＬＥＸＩＣＯＮ  ＧＥＮＥＴＩＣＳ  ＩＮＣＯＲＰ．）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６０】
中間体８３
１−（ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボン酸ヒドラジド
【化１３１】
2021506821.tif 000142
【０５６１】
表題生成物は、中間体６５について記載した方法に従って、メチル１−（ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボキシレート（ＷＯ２０１７／００７７５６Ａ１号（２０１７年１月１２日）、ＲＯＤＩＮ  ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ  ＩＮＣ．）から調製された。ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  １９２
【０５６２】
中間体８４
エチル（トランス）−３−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【化１３２】
2021506821.tif 000143
【０５６３】
および
中間体８５
エチル（シス）−３−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【化１３３】
2021506821.tif 000144
【０５６４】
６０％水素化ナトリウム油中分散液１．８ｇ（４５．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ６０ｍＬ中に懸濁させ、０〜５℃まで冷却してから、エチル（シス）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートおよびエチル（トランス）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（ＷＯ２００８／０９２８８７Ａ１号（２００８年８月７日、ＧＬＡＸＯ  ＧＲＯＵＰ  ＬＴＤ．）の約１：１の混合物６．００ｇ（２６．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ６０ｍＬに溶解し、混合物の温度が０〜５℃のままであるように滴加した。反応混合物をこの温度で２０分間撹拌し、次にヨードメタン２．４６ｍＬ（３９．５ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴加した。混合物を０〜５℃でさらに１時間撹拌し、次に室温まで温め、この温度で３時間撹拌した。その後、酢酸１．８ｍＬ（３１ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴加し、１５分撹拌後、反応混合物を濃縮し、ｎ−ヘプタン９０ｍＬを２回蒸発させた。酢酸エチル１８０ｍｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液９０ｍｌおよび水９０ｍｌを残渣に添加し、相を分離し、有機相をＮａＣｌ９０ｍｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、溶離液としてトルエン：イソプロパノール＝９３：７を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルで結晶化させた。したがって、エチル（トランス）−３−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（中間体８４）１．３８ｇ（２２％）およびエチル（シス）−３−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（中間体８５）２．４５ｇ（３９％）が白色粉末として得られた。ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ２４１。
【０５６５】
中間体８６
（トランス）−３−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ヒドラジド
【化１３４】
2021506821.tif 000145
【０５６６】
表題生成物は、中間体６５について記載した方法に従って、エチル（トランス）−３−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（中間体８４）から調製された。ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ２２７。
【０５６７】
中間体８７
（シス）−３−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ヒドラジド
【化１３５】
2021506821.tif 000146
【０５６８】
表題生成物は、中間体６５について記載した方法に従って、エチル（シス）−３−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（中間体８５）から調製された。ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ２２７。
【０５６９】
中間体８８
５−［２−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−１−ヒドロキシエチリデン］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
【化１３６】
2021506821.tif 000147
【０５７０】
表題生成物は、中間体３９について記載した方法に従って、（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）酢酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４８．０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０５７１】
中間体８９
メチル４−（５−フルオロ−２−ニトロオヘニル）−３−オキソブタノエート
【化１３７】
2021506821.tif 000148
【０５７２】
表題生成物は、中間体４０について記載した方法に従って、５−［２−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−１−ヒドロキシエチリデン］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（中間体８８）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７３．１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０５７３】
中間体９０
メチル［２−（５−フルオロ−２−ニトロベンジル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］アセテート
【化１３８】
2021506821.tif 000149
【０５７４】
表題生成物は、中間体４１について記載した方法に従って、４−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−３−オキソブタノエート（中間体８９）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１７．２（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０５７５】
中間体９１
メチル［２−（２−アミノ−５−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］アセテート
【化１３９】
2021506821.tif 000150
【０５７６】
表題生成物は、中間体４２について記載した方法に従って、［２−（５−フルオロ−２−ニトロベンジル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］アセテート（中間体９０）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７７】
中間体９２
７−フルオロ−１，５−ジヒドロスピロ［１−ベンズアゼピン−４，２’−［１，３］ジオキソラン］−２（３Ｈ）−オン
【化１４０】
2021506821.tif 000151
【０５７８】
表題生成物は、中間体４３について記載した方法に従って、メチル［２−（２−アミノ−５−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］アセテート（中間体９１）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７９】
中間体９３
ｔｅｒｔ−ブチル（８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル）カルバメート
【化１４１】
2021506821.tif 000152
【０５８０】
ｔｅｒｔ−ブチル［７−クロロ−２−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−イル］カルバメート（中間体５）１６４ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン３ｍＬに溶解し、得られた溶液を９０℃まで加熱した。アルゴン下でホルミルヒドラジド１４５ｍｇ（２．４１ｍｍｏｌ）を４時間かけて添加した。次に反応混合物を９０℃でさらに８時間撹拌し、室温まで冷却した後、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣は、溶離液としてジクロロメタン：メタノール＝９５：５を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、表題生成物１４５ｍｇ（９５％）が白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８１】
中間体９４
ｔｅｒｔ−ブチル（１−ブロモ−８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル）カルバメート
【化１４２】
2021506821.tif 000153
【０５８２】
ｔｅｒｔ−ブチル（８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル）カルバメート（中間体９３）５２８ｍｇ（１．５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ３５ｍＬに溶解した。Ｎ−ブロモスクシンイミド６２２ｍｇ（３．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた淡黄色の溶液を、ＲＨ−５００型ハロゲンランプ（Ｔｒａｃｏｎ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ）による照明下で、還流状態にて６０分間撹拌した。このとき、溶液の色は最初は暗くなり、その後徐々に変色した。室温まで冷却した後、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣は、溶離液としてジクロロメタン：メタノール＝９７：３を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、表題生成物５９２ｍｇ（９０％）が白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８３】
中間体９５
８’−クロロ−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］
【化１４３】
2021506821.tif 000154
【０５８４】
７−クロロ−１，５−ジヒドロスピロ［１−ベンズアゼピン−４，２’−［１，３］ジオキソラン］−２（３Ｈ）−オン（中間体５３）３５６．５ｍｇ（１．４０５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２２ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸１１μＬ（０．１４４ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴン下で、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート２４９．４ｍｇ（１．６８６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。このとき、ホルミルヒドラジド４２２．０ｍｇ（７．０２７ｍｍｏｌ）を５回に分けて４時間かけて還流温度で添加し、次に反応混合物を還流温度で１５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をジオキサン２２ｍＬに溶解し、混合物を８０℃で２．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣は、溶離液としてジクロロメタン：メタノール＝９５：５を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、表題生成物２４８ｍｇ（６４％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８５】
中間体９６
１’−ブロモ−８’−クロロ−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］
【化１４４】
2021506821.tif 000155
【０５８６】
表題生成物は、中間体９４について記載した方法に従って、８’−クロロ−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］（中間体９５）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８７】
中間体９７
トランス−４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
【化１４５】
2021506821.tif 000156
【０５８８】
ａ）メチルトランス−４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボキシレート
【化１４６】
2021506821.tif 000157
【０５８９】
表題生成物は、中間体７８の工程ａ）について記載した方法に従って、トランス−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．）およびピペリジンから調製された。ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ２５３。
【０５９０】
ｂ）トランス−４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
表題生成物は、中間体７８の工程ｂ）に記載した方法に従って、メチルトランス−４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボキシレートから調製された。ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ２５３。
【０５９１】
中間体９８
７−クロロ−１，５−ジヒドロスピロ［１−ベンズアゼピン−４，２’−［１，３］ジオキサン］−２（３Ｈ）−オン
【化１４７】
2021506821.tif 000158
【０５９２】
ａ）メチル［２−（５−クロロ−２−ニトロベンジル）−１，３−ジオキサン−２−イル］アセテート
【化１４８】
2021506821.tif 000159
【０５９３】
表題生成物は、中間体４１について記載した方法に従って、メチル４−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−３−オキソブタノエート（中間体１の方法Ｂ）の工程ｂ））および１，３−プロパンジオールから調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９４】
ｂ）メチル［２−（２−アミノ−５−クロロベンジル）−１，３−ジオキサン−２−イル］アセテート
【化１４９】
2021506821.tif 000160
【０５９５】
表題生成物は、中間体４２について記載した方法に従って、メチル［２−（５−クロロ−２−ニトロベンジル）−１，３−ジオキサン−２−イル］アセテート（中間体９８の工程ａ））から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２２．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０５９６】
ｃ）７−クロロ−１，５−ジヒドロスピロ［１−ベンズアゼピン−４，２’−［１，３］ジオキサン］−２（３Ｈ）−オン
表題生成物は、中間体４３について記載した方法に従って、メチル［２−（２−アミノ−５−クロロベンジル）−１，３−ジオキサン−２−イル］アセテート（中間体９８の工程ｂ））から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２６８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９７】
中間体９９
メチル（５ｓ，８ｓ）−１−オキソ−２−（プロパン−２−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【化１５０】
2021506821.tif 000161
【０５９８】
および
中間体１００
メチル（５ｒ、８ｒ）−１−オキソ−２−（プロパン−２−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【化１５１】
2021506821.tif 000162
【０５９９】
ジメチルトランス−１−（２−オキソエチル）シクロヘキサン−１，４−ジカルボキシレート（ＷＯ２０１１／１４３１５０Ａ１号、（２０１１年１０月５日）、ＳＡＮＯＦＩ）０．９ｇ（４．０ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン４０ｍＬ、イソプロピルアミン３１６μＬ（３．７１ｍｍｏｌ）および酢酸６３７μＬ（１１．１ｍｍｏｌ）の混合物を５℃まで冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム２．３６ｇ（１１．１ｍｍｏｌ）を反応混合物に５℃未満の内部温度を保つような速度で添加した。添加の完了後、反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に水で希釈した。混合物のｐＨを１０％Ｋ２ＣＯ３溶液の添加により８に調整し、相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を１０％Ｋ２ＣＯ３溶液、水およびブラインで連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を乾燥ＴＨＦ４０ｍＬに溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３３０ｍｇ（２．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次に固体ＣＯ２を添加することにより中和した。水を添加した後、ＴＨＦを蒸発させ、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣は、溶離液としてシクロヘキサン：酢酸エチル＝４５：５５の混合物を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル（５ｓ，８ｓ）−１−オキソ−２−（プロパン−２−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（中間体９９）５６ｍｇ（６％）を第１の画分として、メチル（５ｒ，８ｒ）−１−オキソ−２−（プロパン−２−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（中間体１００）１７２ｍｇ（１９％）を第２の画分として得た。ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ２５３。
【０６００】
中間体１０１
（５ｓ，８ｓ）−１−オキソ−２−（プロパン−２−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボヒドラジド
【化１５２】
2021506821.tif 000163
【０６０１】
表題化合物は、中間体６５について記載した方法に従って、メチル（５ｓ，８ｓ）−１−オキソ−２−（プロパン−２−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（中間体９９）から調製された。ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ２５３。
【０６０２】
中間体１０２
（５ｒ，８ｒ）−１−オキソ−２−（プロパン−２−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボヒドラジド
【化１５３】
2021506821.tif 000164
【０６０３】
表題化合物は、中間体６５について記載した方法に従って、メチル（５ｒ，８ｒ）−１−オキソ−２−（プロパン−２−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（中間体１００）から調製された。ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ２５３。
【０６０４】
中間体１０３
７−クロロ−４−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−チオン
【化１５４】
2021506821.tif 000165
【０６０５】
ａ）メチル４−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−３−メトキシブタノエート
【化１５５】
2021506821.tif 000166
【０６０６】
メチル４−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−３−ヒドロキシブタノエート（中間体５８）１．３７ｇ（５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン９０ｍＬ、４Åモレキュラーシーブ１．４ｇ、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン３．２１ｇ（１５ｍｍｏｌ）およびトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート２．２２ｇ（１５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０時間撹拌し、次に濾過し、固体物質をジクロロメタンで洗浄した。濾液を３Ｍ  ＨＣｌ溶液および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣は、溶離液としてシクロヘキサン：酢酸エチル＝６５：３５を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物１．０９７ｇ（７６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１０．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０６０７】
ｂ）４−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−３−メトキシブタン酸
【化１５６】
2021506821.tif 000167
【０６０８】
メチル４−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−３−メトキシブタノエート（工程ａ）の中間体１０３）０．５２ｇ（１．８ｍｍｏｌ）、メタノール５ｍＬ、４Ｍ  ＮａＯＨ  ０．９ｍＬおよび水１．６ｍＬの混合物を室温で２０時間撹拌し、次に反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ溶液で酸性化した。沈殿した生成物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物３８６ｍｇ（７８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９６．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０６０９】
ｃ）４−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−３−メトキシブタン酸
【化１５７】
2021506821.tif 000168
【０６１０】
表題化合物は、中間体２の方法Ｂに記載した方法に従って、４−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−３−メトキシブタン酸（中間体１０３の工程ｂ））から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２４４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１１】
ｄ）７−クロロ−４−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
【化１５８】
2021506821.tif 000169
【０６１２】
表題化合物は、中間体３について記載した方法に従って、４−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−３−メトキシブタン酸（中間体１０３の工程ｃ））から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２２６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１３】
ｅ）７−クロロ−４−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−チオン
表題化合物は、中間体２３について記載した方法に従って、７−クロロ−４−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（中間体１０３の工程ｄ））から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２４２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１４】
中間体１０４
７−クロロ−１，５−ジヒドロスピロ［１−ベンズアゼピン−４，２’−［１，３］ジオキセパン］−２（３Ｈ）−オン
【化１５９】
2021506821.tif 000170
【０６１５】
ａ）メチル［２−（５−クロロ−２−ニトロベンジル）−１，３−ジオキセパン−２−イル］アセテート
【化１６０】
2021506821.tif 000171
【０６１６】
表題化合物は、中間体４１について記載した方法に従って、メチル４−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−３−オキソブタノエート（中間体１の方法Ｂ）の工程ｂ））および１，４−プロパンジオールから調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６６．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０６１７】
ｂ）メチル［２−（２−アミノ−５−クロロベンジル）−１，３−ジオキセパン−２−イル］アセテート
【化１６１】
2021506821.tif 000172
【０６１８】
表題化合物は、中間体４２について記載した方法に従って、メチル［２−（５−クロロ−２−ニトロベンジル）−１，３−ジオキセパン−２−イル］アセテート（中間体１０４の工程ａ））から調製され、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【０６１９】
ｃ）７−クロロ−１，５−ジヒドロスピロ［１−ベンズアゼピン−４，２’−［１，３］ジオキセパン］−２（３Ｈ）−オン
表題化合物は、中間体４３について記載した方法に従って、メチル［２−（２−アミノ−５−クロロベンジル）−１，３−ジオキセパン−２−イル］アセテート（中間体１０４の工程ｂ））から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２８２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２０】
中間体１０５
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−イル］カルバメート
【化１６２】
2021506821.tif 000173
【０６２１】
表題化合物は、中間体５について記載した方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（２−チオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−イル）カルバメート（中間体７７）から調製され、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【０６２２】
中間体１０６
ｔｅｒｔ−ブチル［７−フルオロ−２−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−イル］カルバメート
【化１６３】
2021506821.tif 000174
【０６２３】
ａ）メチル３−アミノ−４−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）ブタ−２−エノエート
【化１６４】
2021506821.tif 000175
【０６２４】
表題化合物は、中間体１の方法Ｂの工程ｃ）に記載した方法に従って、メチル４−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−３−オキソブタノエート（中間体８９）から調製され、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【０６２５】
ｂ）メチル３−アミノ−４−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）ブタノエート
【化１６５】
2021506821.tif 000176
【０６２６】
表題化合物は、中間体１の方法Ｂの工程ｄ）に記載した方法に従って、メチル３−アミノ−４−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）ブタ−２−エノエート（中間体１０６の工程ａ））から調製され、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【０６２７】
ｃ）メチル３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）ブタノエート
【化１６６】
2021506821.tif 000177
【０６２８】
表題化合物は、中間体１の方法Ｂの工程ｅ）に記載した方法に従って、メチル３−アミノ−４−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）ブタノエート（中間体１０６の工程ｂ））から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７９．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０６２９】
ｄ）メチル４−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタノエート
【化１６７】
2021506821.tif 000178
【０６３０】
表題化合物は、中間体３１について記載した方法に従って、メチル３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）ブタノエート（中間体１０６の工程ｃ））から調製され、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【０６３１】
ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル（７−フルオロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−イル）カルバメート
【化１６８】
2021506821.tif 000179
【０６３２】
表題化合物は、中間体３２について記載した方法に従って、メチル４−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタノエート（中間体１０６の工程ｄ））から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１７．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０６３３】
ｆ）ｔｅｒｔ−ブチル（７−フルオロ−２−チオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−イル）カルバメート
【化１６９】
2021506821.tif 000180
【０６３４】
表題化合物は、中間体３３について記載した方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（７−フルオロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−イル）カルバメート（中間体１０６の工程ｅ））から調製され、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【０６３５】
ｇ）ｔｅｒｔ−ブチル［７−フルオロ−２−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−イル］カルバメート
表題化合物は、中間体５について記載した方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（７−フルオロ−２−チオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−イル）カルバメート（中間体１０６の工程ｆ））から調製され、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【０６３６】
中間体１０７
トランス−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボヒドラジド
【化１７０】
2021506821.tif 000181
【０６３７】
ａ）メチルトランス−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシレート
【化１７１】
2021506821.tif 000182
【０６３８】
表題化合物は、中間体７８の工程ａ）に記載した方法に従って、トランス−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸および１−メチルピペラジンから調製され、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【０６３９】
ｂ）トランス−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボヒドラジド
表題化合物は、中間体７８の工程ｂ）に記載した方法に従って、メチルトランス−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１０７の工程ａ））から調製され、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【０６４０】
中間体１０８
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−カルボヒドラジド
【化１７２】
2021506821.tif 000183
【０６４１】
表題化合物は、中間体７８の工程ｂ）に記載した方法に従って、エチル１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート（ＷＯ２０１６／１３８５３２Ａ１号（２０１６年９月１日）、ＶＥＲＳＩＯＮ  ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ）から調製され、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【０６４２】
中間体１０９
１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピペリジン−４−カルボヒドラジド
【化１７３】
2021506821.tif 000184
【０６４３】
ａ）エチル１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピペリジン−４−カルボキシレート
【化１７４】
2021506821.tif 000185
【０６４４】
（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゼンスルホネート（ＷＯ２０１６／９１７７６Ａ１号（２０１６年６月１６日）、ＥＶＯＴＥＣ  ＡＧ）１．９３  ｇ（７．９７ｍｍｏｌ）、エチルピペリジン−４−カルボキシレート２．４６ｍＬ（１５．９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル３９ｍＬおよびＫ２ＣＯ３  ４．４ｇ（３１．９ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で２４時間撹拌し、次に室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。こうして得られた混合物を水で洗浄し、この水相を破棄した。有機層を１Ｍ  ＨＣｌ溶液で洗浄し、この酸性水相を１０％Ｋ２ＣＯ３溶液でアルカリ化し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣は、溶離液としてジクロロメタン：メタノール＝９１：９を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物６０３ｍｇ（２７％）を得た。ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ２２７。
【０６４５】
ｂ）１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピペリジン−４−カルボヒドラジド
表題化合物は、中間体７８の工程ｂ）に記載した方法に従って、エチル１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピペリジン−４−カルボキシレート（中間体１０９の工程ａ））から調製され、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【０６４６】
中間体１１０
１−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピペリジン−４−カルボヒドラジド
【化１７５】
2021506821.tif 000186
【０６４７】
ａ）エチル１−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピペリジン−４−カルボキシレート
【化１７６】
2021506821.tif 000187
【０６４８】
表題化合物は、中間体１０９の工程ａ）に記載した方法に従って、（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゼンスルホネート（ＷＯ２０１６／９１７７６Ａ１号（２０１６年６月１６日）、ＥＶＯＴＥＣ  ＡＧ）から調製された。ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ２２７。
【０６４９】
ｂ）１−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピペリジン−４−カルボヒドラジド
表題化合物は、中間体７８の工程ｂ）に記載した方法に従って、エチル１−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピペリジン−４−カルボキシレート（中間体１１０の工程ａ））から調製され、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【０６５０】
中間体１１１
エチルシス−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキサンカルボキシレート
【化１７７】
2021506821.tif 000188
【０６５１】
および
中間体１１２
エチルトランス−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキサンカルボキシレート
【化１７８】
2021506821.tif 000189
【０６５２】
エチル４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート１．２７ｍＬ（８ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン８８７μＬ（８ｍｍｏｌ）、メタノール４ｍＬおよびジクロロメタン２０ｍＬの混合物を５℃まで冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム３．３９ｇ（１６ｍｍｏｌ）の混合物を、５℃未満の内部温度を保つような速度で反応混合物に添加した。添加の完了後、反応混合物を室温で２４時間撹拌した後濃縮した。残渣を１Ｍ  ＨＣｌ溶液に溶解し、ジクロロメタンで抽出した。酸性水相を１０％Ｋ２ＣＯ３溶液でアルカリ化し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物６４０ｍｇ（３０％）を混合物として得た。ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ２５４。
【０６５３】
中間体１１３
シス−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキサンカルボヒドラジド
【化１７９】
2021506821.tif 000190
【０６５４】
および
中間体１１４
トランス−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキサンカルボヒドラジド
【化１８０】
2021506821.tif 000191
【０６５５】
表題化合物は、中間体７８の工程ｂ）に記載した方法に従って、エチルシス−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１１１）およびエチルトランス−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１１２）の混合物から調製された。ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ２４０。
【０６５６】
中間体１１５
１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−３−カルボヒドラジド
【化１８１】
2021506821.tif 000192
【０６５７】
ａ）メチル１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−３−カルボキシレート
【化１８２】
2021506821.tif 000193
【０６５８】
表題化合物は、中間体１１１および１１２について記載した方法に従って、メチルピロリジン−３−カルボキシレートおよびピリジン−３−カルバルデヒドから調製され、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【０６５９】
ｂ）１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−３−カルボヒドラジド
表題化合物は、中間体７８の工程ｂ）に記載した方法に従って、メチル１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−３−カルボキシレート（中間体１１５の工程ａ））から調製された。ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ２２０。
【０６６０】
中間体１１６
１−（ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−カルボヒドラジド
【化１８３】
2021506821.tif 000194
【０６６１】
ａ）メチル１−（ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−カルボキシレート
【化１８４】
2021506821.tif 000195
【０６６２】
表題化合物は、中間体１１１および１１２について記載した方法に従って、メチルピロリジン−３−カルボキシレートおよびピリジン−２−カルバルデヒドから調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６３】
ｂ）１−（ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−カルボヒドラジド
表題化合物は、中間体７８の工程ｂ）に記載した方法に従って、メチル１−（ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−カルボキシレート（中間体１１６の工程ａ））から調製され、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【０６６４】
中間体１１７
１−（ピリジン−３−イルカルボニル）ピロリジン−３−カルボヒドラジド
【化１８５】
2021506821.tif 000196
【０６６５】
ａ）メチル１−（ピリジン−３−イルカルボニル）ピロリジン−３−カルボキシレート
【化１８６】
2021506821.tif 000197
【０６６６】
表題化合物は、中間体７８の工程ａ）に記載した方法に従って、ピリジン−３−カルボン酸およびピロリジン−３−カルボキシレートから調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６７】
ｂ）１−（ピリジン−３−イルカルボニル）ピロリジン−３−カルボヒドラジド
表題化合物は、中間体７８の工程ｂ）に記載した方法に従って、メチル１−（ピリジン−３−イルカルボニル）ピロリジン−３−カルボキシレート（中間体１１７の工程ａ））から調製された。ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ２３４。
【０６６８】
中間体１１８
１−（ピリジン−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−カルボヒドラジド
【化１８７】
2021506821.tif 000198
【０６６９】
ａ）メチル１−（ピリジン−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−カルボキシレート
【化１８８】
2021506821.tif 000199
【０６７０】
表題化合物は、中間体７８の工程ａ）に記載した方法に従って、ピリジン−２−カルボン酸およびピロリジン−３−カルボキシレートから調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７１】
ｂ）１−（ピリジン−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸
【化１８９】
2021506821.tif 000200
【０６７２】
表題化合物は、中間体７について記載した方法に従って、メチル１−（ピリジン−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−カルボキシレート（中間体１１８の工程ａ））から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７３】
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［１−（ピリジン−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ヒドラジンカルボキシレート
【化１９０】
2021506821.tif 000201
【０６７４】
表題化合物は、中間体５４について記載した方法に従って、１−（ピリジン−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸（中間体１１８の工程ｂ））から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７５】
ｄ）１−（ピリジン−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−カルボヒドラジド
表題化合物は、中間体５５について記載した方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［１−（ピリジン−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ヒドラジンカルボキシレート（中間体１１８の工程ｃ））から調製され、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【０６７６】
中間体１１９
４−メトキシ−４−メチルシクロヘキサンカルボヒドラジド
【化１９１】
2021506821.tif 000202
【０６７７】
ａ）エチル４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキサンカルボキシレート
【化１９２】
2021506821.tif 000203
【０６７８】
アルゴン下で、トルエン中の２Ｍトリメチルアルミニウム１００ｍＬ（２２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トルエン５０ｍＬ中のエチル４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート８．７ｍＬ（５５ｍｍｏｌ）の溶液を、−６０℃で２．５時間かけて添加した。添加の完了後、混合物を−６０℃で０．５時間撹拌し、次に２時間かけて−２０℃まで温めた。反応混合物を、内部温度を１０℃未満に保ちながら、カニューレを介して２５〜３０分かけて、酢酸エチル１８０ｍＬ、水４２５ｍＬ、濃塩酸７５ｍＬおよび砕氷１００ｇの氷冷混合物に移した。相を分離し、有機相を水４００ｍＬおよびブライン４００ｍＬで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物５．４４ｇ（５３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ分光法によると、これはシス異性体およびトランス異性体の２８：７２混合物であった。この混合物を次の工程でさらに精製することなく使用した。
【０６７９】
ｂ）エチル４−メトキシ−４−メチルシクロヘキサンカルボキシレート
【化１９３】
2021506821.tif 000204
【０６８０】
アルゴン下で、鉱油中の６０％水素化ナトリウム２．１６ｇ（５４ｍｍｏｌ）、乾燥ＴＨＦ３４ｍＬ、テトラブチルアンモニウムヨージド２００ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）、イミダゾール４９ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）およびヨードメタン３．３６ｍＬ（５４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、乾燥ＴＨＦ２１ｍＬ中のエチル４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキサンカルボキシレート（中間体１１９の工程ａ））３．３６ｇ（１８ｍｍｏｌ）の溶液を、２０〜２５℃で３０〜４０分かけて添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次に０〜５℃まで冷却し、酢酸２．２８ｍＬ（４０ｍｍｏｌ）を１０分かけて添加した。混合物を１５分間撹拌し、次にジエチルエーテル２８０ｍＬおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液１２０ｍＬの混合物中に注いだ。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣は、溶離液としてｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物２．３ｇ（６４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ分光法によると、これはシス異性体およびトランス異性体の２１：７９混合物であった。
【０６８１】
ｃ）４−メトキシ−４−メチルシクロヘキサンカルボヒドラジド
表題化合物は、中間体６５について記載した方法に従って、エチル４−メトキシ−４−メチルシクロヘキサンカルボキシレート（中間体１１９の工程ｂ））から調製された。１Ｈ  ＮＭＲ分光法によると、これはシス異性体およびトランス異性体の２１：７９混合物であった。
【０６８２】
中間体１２０
４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボヒドラジド
【化１９４】
2021506821.tif 000205
【０６８３】
表題化合物は、中間体６５について記載した方法に従って、エチル４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボキシレート（ＷＯ２０１０／１０８０５２Ａ２号（２００９年３月２０日）、Ｈ．ＬＵＮＤＢＥＣＫ  Ａ／Ｓ）から調製され、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【０６８４】
中間体１２１
メチルトランス−４−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボキシレート
【化１９５】
2021506821.tif 000206
【０６８５】
および
中間体１２２
メチルシス−４−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボキシレート
【化１９６】
2021506821.tif 000207
【０６８６】
アルゴン下で、４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボン酸５７３ｍｇ（２．７ｍｍｏｌ）、乾燥ＤＭＦ５ｍＬおよび乾燥ＴＨＦ５ｍＬの撹拌混合物に鉱油中の６０％水素化ナトリウム３２４ｍｇ（８．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物をこの温度で０．５時間撹拌し、次にヨードメタン１．１８ｍＬ（１８．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温まで温めた。室温で３時間撹拌した後、ヨードメタン０．５９ｍＬ（９．４５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を５時間続けた。１Ｍ塩酸溶液９ｍＬを添加して反応を止め、次にジクロロメタンで希釈して相を分離した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣は、溶離液としてシクロヘキサン：ジクロロメタン＝１：１を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチルトランス−４−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサン−カルボキシレート（中間体１２１）２４２ｍｇ（３７％）を第１の画分として、メチルシス−４−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１２２）２７７ｍｇ（４３％）を第２の画分として得た。
【０６８７】
中間体１２３
シス−４−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボヒドラジド
【化１９７】
2021506821.tif 000208
【０６８８】
表題化合物は、中間体６５について記載した方法に従って、メチルシス−４−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１２２）から調製された。ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ２４０。
【０６８９】
中間体１２４
トランス−４−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボヒドラジド
【化１９８】
2021506821.tif 000209
【０６９０】
表題化合物は、中間体６５について記載した方法に従って、メチルトランス−４−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１２１）から調製された。ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ２４０。
【０６９１】
中間体１２５
トランス−４−［（４−メトキシベンジル）アミノ］シクロヘキサンカルボヒドラジド
【化１９９】
2021506821.tif 000210
【０６９２】
ａ）メチルトランス−４−［（４−メトキシベンジル）アミノ］シクロヘキサンカルボキシレート
【化２００】
2021506821.tif 000211
【０６９３】
メチルトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボキシレートヒドロクロリド（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）２．０ｇ（１０．３ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン２０ｍＬ、４−メトキシベンズアルデヒド１．３８ｍＬ（１１．４ｍｍｏｌ）および酢酸１．１２ｍＬ（１９．６ｍｍｏｌ）の混合物を５℃まで冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム６．７８ｇ（３２．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に５℃未満の内部温度を保つような速度で添加した。添加の完了後、反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次に水で希釈した。混合物のｐＨを１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液の添加により８に調整し、相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物１．４８ｇ（５２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９４】
ｂ）トランス−４−［（４−メトキシベンジル）アミノ］シクロヘキサンカルボヒドラジド
表題化合物は、中間体６５について記載した方法に従って、メチルトランス−４−［（４−メトキシベンジル）アミノ］シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１２５の工程ａ））から調製され、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【０６９５】
中間体１２６
トランス−４−エトキシ−４−エチルシクロヘキサン−カルボヒドラジド
【化２０１】
2021506821.tif 000212
【０６９６】
ａ）エチル４−エチル−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート
【化２０２】
2021506821.tif 000213
【０６９７】
表題化合物は、中間体１１９の工程ａ）に記載した方法に従って、エチル４−オキソシクロヘキサンカルボキシレートおよびトルエン中の２５％トリエチルアルミニウム溶液から調製された。１Ｈ  ＮＭＲ分光法によると、これはシス異性体およびトランス異性体の２７：７３混合物であった。この混合物を次の工程でさらに精製することなく使用した。
【０６９８】
ｂ）エチルトランス−４−エトキシ−４−エチルシクロヘキサンカルボキシレート
【化２０３】
2021506821.tif 000214
【０６９９】
アルゴン下で、鉱油中の６０％水素化ナトリウム１．３２ｇ（３３ｍｍｏｌ）、乾燥トルエン２２ｍＬ、テトラブチルアンモニウムヨージド４０６ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）およびエチルトリフルオロメタンスルホネート２．８５ｍＬ（２２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、乾燥トルエン１１ｍＬ中のエチル４−エチル−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート（中間体１２６の工程ａ））２．２ｇ（１１ｍｍｏｌ）を、２０〜２５℃で３０〜４０分かけて添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次に０〜５℃まで冷却し、これを酢酸エチル２２０ｍＬ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液１１０ｍＬおよび水３０ｍＬの氷冷混合物中に注いだ。混合物を５℃で０．５時間、次に室温で２０時間撹拌した。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣は、溶離液としてｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９４：６を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物相１．７７ｇ（７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ分光法によると、これはシス異性体およびトランス異性体の３：９７混合物であった。
【０７００】
ｃ）トランス−４−エトキシ−４−エチルシクロヘキサン−カルボヒドラジド
表題化合物は、中間体６５について記載した方法に従って、エチル４−エトキシ−４−エチルシクロヘキサンカルボキシレート（中間体１２６の工程ｂ））から調製された。１Ｈ  ＮＭＲ分光法によると、これはシス異性体およびトランス異性体の３：９７混合物であった。この混合物を次の工程でさらに精製することなく使用した。
【０７０１】
中間体１２７
４−エチル−４−メトキシシクロヘキサン−カルボヒドラジド
【化２０４】
2021506821.tif 000215
【０７０２】
ａ）エチル４−メトキシ−４−エチルシクロヘキサンカルボキシレート
【化２０５】
2021506821.tif 000216
【０７０３】
表題化合物は、中間体１２６の工程ｂ）に記載した方法に従って、エチル４−エチル−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１２６の工程ａ））およびメチルトリフルオロメタンスルホネートから調製された。１Ｈ  ＮＭＲ分光法によると、これはシス異性体およびトランス異性体の１９：８１混合物であった。
【０７０４】
ｂ）４−エチル−４−メトキシシクロヘキサン−カルボヒドラジド
表題化合物は、中間体６５について記載した方法に従って、エチル４−メトキシ−４−エチル−シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１２７の工程ａ））から調製された。１Ｈ  ＮＭＲ分光法によると、これはシス異性体およびトランス異性体の２０：８０混合物であった。この混合物を次の工程でさらに精製することなく使用した。
【０７０５】
中間体１２８
トランス−４−エトキシ−４−メチルシクロヘキサンカルボヒドラジド
【化２０６】
2021506821.tif 000217
【０７０６】
ａ）エチルトランス−４−エトキシ−４−メチルシクロヘキサンカルボキシレート
【化２０７】
2021506821.tif 000218
【０７０７】
表題化合物は、中間体１２６の工程ｂ）に記載した方法に従って、エチル４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキサンカルボキシレート（中間体１１９の工程ａ））およびエチルトリフルオロメタンスルホネートから調製された。１Ｈ  ＮＭＲ分光法によると、これはシス異性体およびトランス異性体の４：９６混合物であった。
【０７０８】
ｂ）トランス−４−エトキシ−４−メチルシクロヘキサンカルボヒドラジド
表題化合物は、中間体６５について記載した方法に従って、エチル４−メトキシ−４−エチル−シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１２８の工程ａ））から調製された。１Ｈ  ＮＭＲ分光法によると、これはシス異性体およびトランス異性体の７：９３混合物であった。この混合物を次の工程でさらに精製することなく使用した。
【０７０９】
中間体１２９
４−エトキシ−４−プロピルシクロヘキサンカルボヒドラジド
【化２０８】
2021506821.tif 000219
【０７１０】
ａ）エチル４−ヒドロキシ−４−（プロプ−２−エン−１−イル）シクロヘキサンカルボキシレート
【化２０９】
2021506821.tif 000220
【０７１１】
ＴＨＦ２２５ｍＬ中のエチル４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート１１．９ｍＬ（１２．７６ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２５％塩化アンモニウム溶液１８８ｍＬおよび亜鉛粉末９．８１ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５分間撹拌し、次に臭化アリル９．７ｍＬ（１３．５６ｇ、１１２．０ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴加した。添加の終わりに、反応混合物の温度は４２〜４３℃に上昇した。混合物を周囲温度で４時間撹拌してから、水１８０ｍＬおよび酢酸エチル７５０ｍＬの混合物中に注いだ。１．０Ｍ塩酸溶液３０ｍＬの添加後、相を分離し、有機相をブライン２ｘ３７５ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物１５．３９ｇ（９６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ分光法によると、これはシス異性体およびトランス異性体の６０：４０混合物であった。
【０７１２】
ｂ）エチル４−ヒドロキシ−４−プロピルシクロヘキサンカルボキシレート
【化２１０】
2021506821.tif 000221
【０７１３】
エチル４−ヒドロキシ−４−（プロプ−２−エン−１−イル）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１２９の工程ａ））１４．８６ｇ（７０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ２５０ｍＬおよび１０％Ｐｄ炭素１．４９ｇの混合物を水素化した。反応完了後、混合物をセライトを通して濾過し、ＴＨＦ３ｘ２５ｍＬで洗浄した。濾液を濃縮し、ジクロロメタン３ｘ１００ｍＬを残渣から蒸発させ、表題化合物１４．８９ｇ（９９％）を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０７１４】
ｃ）エチル４−エトキシ−４−プロピルシクロヘキサンカルボキシレート
【化２１１】
2021506821.tif 000222
【０７１５】
表題化合物は、中間体１２６の工程ｂ）に記載した方法に従って、エチル４−ヒドロキシ−４−プロピルシクロヘキサンカルボキシレート（中間体１２９の工程ｂ））およびエチルトリフルオロメタンスルホネートから調製された。１Ｈ  ＮＭＲ分光法によると、これはシス異性体およびトランス異性体の１６：８４混合物であった。
【０７１６】
ｄ）４−エトキシ−４−プロピルシクロヘキサンカルボヒドラジド
表題化合物は、中間体６５について記載した方法に従って、エチル４−エトキシ−４−プロピルシクロヘキサンカルボキシレート（中間体１２９の工程ｃ））から調製された。１Ｈ  ＮＭＲ分光法によると、これはシス異性体およびトランス異性体の１６：８４混合物であった。この混合物を次の工程でさらに精製することなく使用した。
【０７１７】
中間体１３０
４−メトキシ−４−プロピルシクロヘキサンカルボヒドラジド
【化２１２】
2021506821.tif 000223
【０７１８】
ａ）エチル４−メトキシ−４−プロピルシクロヘキサンカルボキシレート
【化２１３】
2021506821.tif 000224
【０７１９】
表題化合物は、中間体１２６の工程ｂ）に記載した方法に従って、エチル４−ヒドロキシ−４−プロピルシクロヘキサンカルボキシレート（中間体１２９の工程ｂ））およびメチルトリフルオロメタンスルホネートから調製された。１Ｈ  ＮＭＲ分光法によると、これはシス異性体およびトランス異性体の５７：４３混合物であった。
【０７２０】
ｂ）４−メトキシ−４−プロピルシクロヘキサンカルボヒドラジド
表題化合物は、中間体６５について記載した方法に従って、エチル４−メトキシ−４−プロピルシクロヘキサンカルボキシレート（中間体１３０の工程ａ））から調製された。１Ｈ  ＮＭＲ分光法によると、これはシス異性体およびトランス異性体の５７：４３混合物であった。この混合物を次の工程でさらに精製することなく使用した。
【０７２１】
中間体１３１
（３Ｒ）−１−（ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−カルボヒドラジド
【化２１４】
2021506821.tif 000225
【０７２２】
ａ）メチル（３Ｒ）−１−（ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−カルボキシレート
【化２１５】
2021506821.tif 000226
【０７２３】
表題化合物は、中間体１１１および１１２について記載した方法に従って、メチル（３Ｒ）−ピロリジン−３−カルボキシレートおよびピリジン−２−カルバルデヒドから調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２４】
ｂ）（３Ｒ）−１−（ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−カルボヒドラジド
表題化合物は、中間体７８の工程ｂ）に記載した方法に従って、メチル（３Ｒ）−１−（ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−カルボキシレート（中間体１３１の工程ａ））から調製され、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【０７２５】
中間体１３２
（３Ｓ）−１−（ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−カルボヒドラジド
【化２１６】
2021506821.tif 000227
【０７２６】
ａ）メチル（３Ｓ）−１−（ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−カルボキシレート
【化２１７】
2021506821.tif 000228
【０７２７】
表題化合物は、中間体１１１および１１２について記載した方法に従って、メチル（３Ｓ）−ピロリジン−３−カルボキシレートおよびピリジン−２−カルバルデヒドから調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２８】
ｂ）（３Ｓ）−１−（ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−カルボヒドラジド
表題化合物は、中間体７８の工程ｂ）に記載した方法に従って、メチル（３Ｓ）−１−（ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−カルボキシレート（中間体１３２の工程ａ））から調製され、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【０７２９】
中間体１３３
（３Ｒ）−１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−３−カルボヒドラジド
【化２１８】
2021506821.tif 000229
【０７３０】
ａ）メチル（３Ｒ）−１−（ピリジン−２−３イルメチル）ピロリジン−３−カルボキシレート
【化２１９】
2021506821.tif 000230
【０７３１】
表題化合物は、中間体１１１および１１２について記載した方法に従って、メチル（３Ｒ）−ピロリジン−３−カルボキシレートおよびピリジン−３−カルバルデヒドから調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３２】
ｂ）（３Ｒ）−１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−３−カルボヒドラジド
表題化合物は、中間体７８の工程ｂ）に記載した方法に従って、メチル（３Ｒ）−１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−３−カルボキシレート（中間体１３３の工程ａ））から調製され、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【０７３３】
中間体１３４
（３Ｓ）−１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−３−カルボヒドラジド
【化２２０】
2021506821.tif 000231
【０７３４】
ａ）メチル（３Ｒ）−１−（ピリジン−２−３イルメチル）ピロリジン−３−カルボキシレート
【化２２１】
2021506821.tif 000232
【０７３５】
表題化合物は、中間体１１１および１１２について記載した方法に従って、メチル（３Ｓ）−ピロリジン−３−カルボキシレートおよびピリジン−３−カルバルデヒドから調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３６】
ｂ）（３Ｓ）−１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−３−カルボヒドラジド
表題化合物は、中間体７８の工程ｂ）に記載した方法に従って、メチル（３Ｓ）−１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−３−カルボキシレート（中間体１３４）の工程ａ））から調製され、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【０７３７】
中間体１３５
トランス−４−（ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキサンカルボヒドラジド
【化２２２】
2021506821.tif 000233
【０７３８】
ａ）メチルトランス−４−（ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート
【化２２３】
2021506821.tif 000234
【０７３９】
メチルトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボキシレートヒドロクロリド１．５ｇ（７．７４５ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン４ｍＬ（４６．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ１．３５ｍＬ（７．７５ｍｍｏｌ）の混合物を耐圧ガラス製反応器内で１２５℃で２０時間撹拌し、次に室温まで冷却した。反応混合物を酢酸エチル２０ｍＬで希釈し、水２ｘ３０ｍＬおよび飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物３２５ｍｇ（１８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４０】
ｂ）トランス−４−（ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキサンカルボヒドラジド
表題化合物は、中間体７８の工程ｂ）に記載した方法に従って、メチルトランス−４−（ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１３５）の工程ａ））から調製され、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【０７４１】
実施例１：
ｔｅｒｔ−ブチル［８−クロロ−１−［１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル］カルバメート
【化２２４】
2021506821.tif 000235
【０７４２】
ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−２−チオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−イル）カルバメート（中間体４）２３６ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）、キシレン１５ｍＬおよび１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボヒドラジド（Ｄ．Ｍ．Ｂｅａｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ  ２０１１，５２：５９１３−５９１７）１９０ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下で２４時間撹拌し、反応混合物を濃縮し、残渣は、溶離液としてジクロロメタン：メタノール＝９：１を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、表題生成物２００ｍｇ（５６％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４３】
実施例２：
８−クロロ−１−［１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
【化２２５】
2021506821.tif 000236
【０７４４】
酢酸エチル１０ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル［８−クロロ−１−［１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル］カルバメート（実施例１）２００ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸エチル中の２．５Ｍ塩化水素溶液５ｍＬを添加し、反応混合物を室温で５時間撹拌した。ジエチルエーテルを添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。沈殿した生成物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。生成物をジクロロメタンおよび飽和ＮａＨＣＯ３の混合物に溶解し、１時間撹拌した後、相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣は、溶離液としてジクロロメタン：メタノール＝４：１を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、表題生成物９６ｍｇ（６１％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４５】
実施例３：
Ｎ−［８−クロロ−［１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル］アセトアミド
【化２２６】
2021506821.tif 000237
【０７４６】
８−クロロ−１−［１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例２）４３ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、ピリジン１ｍＬおよび無水酢酸８２μＬ（０．９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０時間撹拌し、次に水５ｍＬを反応混合物に添加し、ジクロロメタン２０ｍＬで３回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。このようにして、表題生成物２３ｍｇ（４８％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４７】
実施例４：
Ｎ−（８−クロロ−［１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル）−２−メチルプロパンアミド
【化２２７】
2021506821.tif 000238
【０７４８】
８−クロロ−１−［１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例２）６２ｍｇ（０．１５７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン１０ｍＬおよびＤＩＰＥＡ４０μｌ（０．２３ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化イソブチリル２４μｌ（０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。このようにして、表題生成物６０ｍｇ（８２％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４９】
実施例５：
ｔｅｒｔ−ブチル｛８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝カルバメート
【化２２８】
2021506821.tif 000239
【０７５０】
方法Ａ）
ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−２−チオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−イル）カルバメート（中間体４）２．２６ｇ（６．９ｍｍｏｌ）、キシレン１４０ｍＬおよびトランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド（ＷＯ２０１０／０６０８３６号（２０１０年６月３日）、Ｆ．ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ  ＲＯＣＨＥ  ＡＧ．）１．９６ｇ（８．３３ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下で２０時間還流し、次に濃縮し、残渣は、溶離液としてジクロロメタン：メタノール＝９：１を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、表題生成物２．７６ｇ（７８％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５１】
方法Ｂ）
ｔｅｒｔ−ブチル［７−クロロ−２−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−イル］カルバメート（中間体５）３．７５ｇ（１１ｍｍｏｌ）、キシレン１１０ｍＬおよびトランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド２．８７ｇ（１２．２ｍｍｏｌ）の混合物に、濃塩酸０．１ｍＬをアルゴン下で添加し、反応混合物を１８時間還流し、次に濃縮し、残渣は、溶離液としてジクロロメタン：メタノール＝９：１を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、表題生成物３．４２ｇ（６１％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５２】
実施例６：
８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
【化２２９】
2021506821.tif 000240
【０７５３】
ｔｅｒｔ−ブチル｛８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝カルバメート（実施例５）２．７６ｇ（５．４１ｍｍｏｌ）、酢酸エチル１００ｍＬおよびエタノール１００ｍＬの混合物に、酢酸エチル中の２．５Ｍ塩化水素溶液５０ｍＬを添加し、反応混合物を室温で５時間撹拌した。ジエチルエーテルを添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。沈殿した生成物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。生成物をジクロロメタンおよび飽和ＮａＨＣＯ３の混合物に溶解した。１時間撹拌した後、相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣は、溶離液としてジクロロメタン：メタノール＝９：１を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、表題生成物１．８５ｇ（８３％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５４】
実施例７：
（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
【化２３０】
2021506821.tif 000241
【０７５５】
および
実施例８：
（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
【化２３１】
2021506821.tif 000242
【０７５６】
表題生成物は、キラル分取ＨＰＬＣ（分取２０μｍ固定相を用いたＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ、２．５ｘ２０ｃｍ；Ｆ＝１５ｍＬ／分、溶離液：ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＨ＝８：２＋０．３％ジエチルアミン；定組成、ｔ＝２５℃）によりラセミ化合物の８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例６）から調製し、（５Ｓ）鏡像異性体（Ｔｒ  １１．７分；［α］Ｄ２５＝−２１．１°（ｃ＝０．１；メタノール）；実施例７）および（５Ｒ）鏡像異性体（Ｔｒ  １４．９分；［α］Ｄ２５＝＋１４．５°（ｃ＝０，１；メタノール）；実施例８）を得た。化合物の絶対配置は、ＶＣＤ法およびそれから合成されたジアステレオマー対の１Ｈ  ＮＭＲ分光法によって決定された。
【０７５７】
実施例９：
Ｎ−｛８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝アセトアミド
【化２３２】
2021506821.tif 000243
【０７５８】
８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例６）８２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、ピリジン２ｍＬおよび無水酢酸１９０μＬ（２．０ｍｍｏｌ）を室温で２０時間撹拌し、水５ｍＬを反応物に添加し、ジクロロメタン２０ｍＬで３回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。このようにして、表題生成物６７ｍｇ（７４％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５９】
実施例１０：
Ｎ−｛８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝グリシンアミド
【化２３３】
2021506821.tif 000244
【０７６０】
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝アミノ）−２−オキソエチル］カルバメート
８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例６）８７ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ３ｍＬ、Ｂｏｃ−グリシン４０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ９５ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ４４μＬ（０．３２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０時間撹拌し、次に反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を残渣に添加した。沈殿した生成物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。このようにして、表題生成物９１ｍｇ（７６％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５６７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６１】
ｂ）Ｎ−｛８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝グリシンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝アミノ）−２−オキソエチル］カルバメート（実施例１０の工程ａ））９０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）、酢酸エチル５ｍＬおよびエタノール５ｍＬの混合物に、酢酸エチル中の２．５Ｍ塩化水素溶液２ｍＬを添加し、反応混合物を室温で５時間撹拌し、次に濃縮した。残渣をジクロロメタンおよび飽和ＮａＨＣＯ３の混合物に溶解し、１時間撹拌した後、相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。このようにして、表題生成物４９ｍｇ（６６％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６２】
実施例１１：
Ｎ−｛（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝グリシンアミド
【化２３４】
2021506821.tif 000245
【０７６３】
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝アミノ）−２−オキソエチル］カルバメート
表題生成物は、実施例１０の工程ａ）に記載した方法に従って、（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例７）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６４】
ｂ）Ｎ−｛（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝グリシンアミド
表題生成物は、実施例１０の工程ｂ）に記載した方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝アミノ）−２−オキソエチル］カルバメート（実施例１１の工程ａ））から調製された。［α］Ｄ２５＝−３３．２°（ｃ＝０．１；メタノール）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６５】
実施例１２：
Ｎ−｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝グリシンアミド
【化２３５】
2021506821.tif 000246
【０７６６】
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝アミノ）−２−オキソエチル］カルバメート
表題生成物は、実施例１０の工程ａ）に記載した方法に従って、（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例８）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６７】
ｂ）Ｎ−｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝グリシンアミド
表題生成物は、実施例１０の工程ｂ）に記載した方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝アミノ）−２−オキソエチル］カルバメート（実施例１２の工程ａ））から調製された。［α］Ｄ２５＝＋１８．４°（ｃ＝０．１；メタノール）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６８】
実施例１３：
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−２−フェニルアセトアミド
【化２３６】
2021506821.tif 000247
【０７６９】
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−２−（｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝アミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル］カルバメート
表題生成物は、実施例１０の工程ａ）に記載した方法に従って、（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例８）およびＢｏｃ−Ｐｈｇ−ＯＨから調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７７０】
ｂ）（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−２−フェニルアセトアミド
表題生成物は、実施例１０の工程ｂ）に記載した方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−２−（｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝アミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル］カルバメート（実施例１３の工程ａ））から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７７１】
実施例１４：
（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−２−フェニルアセトアミド
【化２３７】
2021506821.tif 000248
【０７７２】
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ）−２−（｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−４−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝アミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル］カルバメート
表題生成物は、実施例１０の工程ａ）に記載した方法に従って、（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例８）およびＢｏｃ−Ｄ−Ｐｈｇ−ＯＨから調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７７３】
ｂ）（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−２−フェニルアセトアミド
表題生成物は、実施例１０の工程ｂ）に記載した方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ）−２−（｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝アミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル］カルバメート（実施例１４の工程ａ））から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７７４】
実施例１５：
Ｎ−｛８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−２−ヒドロキシアセトアミド
【化２３８】
2021506821.tif 000249
【０７７５】
８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例６）０．１０ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）］をＤＭＦ５ｍＬに溶解し、ＨＢＴＵ０．１０ｇ（０．２７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１７ｍＬ（１．２２ｍｍｏｌ）およびヒドロキシ酢酸０．０２ｇ（０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶液を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液２０ｍＬを残渣に添加し、ジクロロメタン２０ｍＬで２回抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣は、溶離液としてジクロロメタン：メタノール＝９：１を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。予想される生成物をジエチルエーテルで粉砕することにより結晶化し、表題生成物０．０７ｇ（６２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７７６】
実施例１６：
３−｛８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−１，１−ジメチル尿素
【化２３９】
2021506821.tif 000250
【０７７７】
１，１−カルボニルジイミダゾール３７ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン３ｍＬの撹拌溶液に、ＤＭＦ３ｍＬおよびＤＩＰＥＡ８０μＬ中の８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）］シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例６）９４ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、ＴＨＦ中のジメチルアミンの２Ｍ溶液１ｍＬを混合物に滴加し、混合物を室温でさらに２時間撹拌し、次に濃縮した。残渣を酢酸エチル２０ｍＬに溶解し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣は、溶離液として水酸化アンモニウム：１，４−ジオキサン：エタノール＝１：４０：１を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、表題生成物２２ｍｇ（２０％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７７８】
実施例１７：
Ｎ−｛８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド
【化２４０】
2021506821.tif 000251
【０７７９】
表題生成物は、実施例１６に記載した方法に従って、８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例６）から調製された。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７８０】
実施例１８：
Ｎ−｛８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝メタンスルホンアミド
【化２４１】
2021506821.tif 000252
【０７８１】
８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例６）２００ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン１０ｍＬおよびトリエチルアミン８４μＬ（０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド４６μＬ（０．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、さらにトリエチルアミン８４μＬ（０．６ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド４６μＬ（０．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で一晩撹拌した。次に反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣は、溶離液としてジクロロメタン：メタノール＝９：１を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、表題生成物９３ｍｇ（３９％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７８２】
実施例１９：
Ｎ−｛８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【化２４２】
2021506821.tif 000253
【０７８３】
ＤＭＦ１０ｍＬ中のＮ−｛８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝メタンスルホンアミド（実施例１８）５０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％油中分散液）１０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次に、ヨードメタン１５μＬ（０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、さらに水素化ナトリウム（６０％油中分散液）１０ｍｇおよびヨードメタン１５μＬを反応混合物に添加し、室温で一晩撹拌した。次に反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣は、溶離液としてジクロロメタン：メタノール＝９５：５を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、表題生成物３３ｍｇ（６５％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７８４】
実施例２０：
Ｎ’−｛８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド
【化２４３】
2021506821.tif 000254
【０７８５】
８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例６）８２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン５ｍＬおよびトリエチルアミン３５μＬ（０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロリド２５μＬ（０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。次に、さらにトリエチルアミン３５μＬおよびＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロリド２５μＬを添加し、混合物を４０℃で４８時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣は、溶離液としてジクロロメタン：メタノール＝９：１を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、表題生成物３８ｍｇ（３７％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７８６】
実施例２１：
８−クロロ−Ｎ−メチル−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
【化２４４】
2021506821.tif 000255
【０７８７】
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル｛８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝メチルカルバメート
【化２４５】
2021506821.tif 000256
【０７８８】
ＤＭＦ１０ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル｛８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝カルバメート（実施例５）９８ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％油中分散液）２０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次に、ヨードメタン３０μＬ（０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次に、さらに水素化ナトリウム（６０％油中分散液）２０ｍｇおよびヨードメタン３０μＬを反応混合物に添加し、室温で一晩撹拌した。次に反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣は、溶離液としてジクロロメタン：メタノール＝９：１を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、表題生成物５８ｍｇ（５８％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７８９】
ｂ）８−クロロ−Ｎ−メチル−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
表題生成物は、実施例６に記載した方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル｛８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝メチルカルバメート（実施例２１の工程ａ））から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７９０】
実施例２２：
８−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
【化２４６】
2021506821.tif 000257
【０７９１】
８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例６）１００ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）、メタノール１５ｍＬ、３７％ホルムアルデヒド１８２μＬ（２．４４ｍｍｏｌ）および酢酸２８μＬ（０．４８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３  １６８ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）を氷冷下で添加し、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。次に、飽和ＮａＨＣＯ３溶液１０ｍＬを反応混合物に添加し、濃縮した。水３０ｍＬを残渣に添加し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣は、溶離液としてジクロロメタン：メタノール＝９：１を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、表題生成物６８ｍｇ（６４％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７９２】
実施例２３：
８−クロロ−Ｎ−エチル−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
【化２４７】
2021506821.tif 000258
【０７９３】
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル｛８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝エチルカルバメート
【化２４８】
2021506821.tif 000259
【０７９４】
表題生成物は、実施例２１の工程ａ）に記載した方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル｛８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝カルバメート（実施例５）およびヨウ化エチルから調製された。
【０７９５】
ｂ）８−クロロ−Ｎ−エチル−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
表題生成物は、実施例６に記載した方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル｛８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝エチルカルバメート（実施例２３）の工程ａ））から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７９６】
実施例２４：
８−クロロ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
【化２４９】
2021506821.tif 000260
【０７９７】
８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例６）０．５ｇ（１．２２ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン５０ｍＬ、アセトン０．４５ｍＬ（６．１３ｍｍｏｌ）および酢酸１３４μＬ（２．３４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３  ０．８ｇ（３．７７ｍｍｏｌ）を氷水冷却下で少量ずつ添加し、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。次に、水５０ｍＬを反応混合物に添加し、ｐＨを５％ＮａＯＨ溶液で１２に調整し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣は、溶離液としてジクロロメタン：メタノール＝９５：５を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、表題生成物０．４３４ｇ（７９％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７９８】
実施例２５：
（５Ｓ）−８−クロロ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
【化２５０】
2021506821.tif 000261
【０７９９】
表題生成物は、実施例２４に記載した方法に従って、（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例７）から調製された。［α］Ｄ２５＝−２９．３°（ｃ＝０．１；メタノール）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８００】
実施例２６：
（５Ｒ）−８−クロロ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
【化２５１】
2021506821.tif 000262
【０８０１】
表題生成物は、実施例２４に記載した方法に従って、（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例８）から調製された。［α］Ｄ２５＝＋３０．７°（ｃ＝０．１；メタノール）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８０２】
実施例２７：
８−クロロ−Ｎ−シクロブチル−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
【化２５２】
2021506821.tif 000263
【０８０３】
表題生成物は、実施例２４に記載した方法に従って、８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例６）およびシクロブタノールから調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８０４】
実施例２８：
８−クロロ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
【化２５３】
2021506821.tif 000264
【０８０５】
表題生成物は、実施例２４に記載した方法に従って、８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例６）およびオキセタン−３−オンから調製された。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８０６】
実施例２９：
８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
【化２５４】
2021506821.tif 000265
【０８０７】
表題生成物は、実施例２４に記載した方法に従って、８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例６）およびテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンから調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８０８】
実施例３０：
８−クロロ−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
【化２５５】
2021506821.tif 000266
【０８０９】
表題生成物は、実施例２４に記載した方法に従って、８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例６）および４，４−ジフルオロシクロヘキサノンから調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８１０】
実施例３１：
８−メトキシ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミンヒドロクロリド
【化２５６】
2021506821.tif 000267
【０８１１】
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル｛８−メトキシ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝カルバメート
【化２５７】
2021506821.tif 000268
【０８１２】
ｔｅｒｔ−ブチル（７−メトキシ−２−チオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−イル）カルバメート（中間体１５）１１３ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）、トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド９１ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン２ｍＬの混合物をマイクロ波照射（２００Ｗ）下にて１２０℃で２時間撹拌し、次に安息香酸銀８０ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を同じ条件下でさらに２時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濃縮した。残渣は、溶離液としてジクロロメタン：メタノール＝９６：４を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、表題生成物１０３ｍｇ（５８％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８１３】
ｂ）８−メトキシ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミンヒドロクロリド
ｔｅｒｔ−ブチル｛８−メトキシ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝カルバメート（実施例３１の工程ａ））１０３ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）および酢酸エチル中の２．５Ｍ塩化水素溶液３ｍＬの混合物を室温で２時間撹拌した。析出した結晶を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。このようにして、表題生成物６５．４ｍｇ（７９％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８１４】
実施例３２：
８−メトキシ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
【化２５８】
2021506821.tif 000269
【０８１５】
表題生成物は、実施例２４に記載した方法に従って、８−メトキシ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミンヒドロクロリド（実施例３１）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８１６】
実施例３３：
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−８−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝カルバメート
【化２５９】
2021506821.tif 000270
【０８１７】
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（メチルスルファニル）−７−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−イル］カルバメート（中間体５０）０．４６ｇ（１．２２ｍｍｏｌ）をキシレン３０ｍＬに溶解し、トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド０．４５ｇ（１．８３ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。一滴の濃塩酸を反応混合物に添加し、混合物を２時間還流した。室温にまで冷却した後、溶液を濃縮した。残渣は、溶離液としてジクロロメタン：メタノール＝９５：５を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。予想される生成物を含有する画分を濃縮し、生成物をエーテルで粉砕することにより結晶化させた。このようにして、表題生成物０．５２ｇ（７８％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８１８】
実施例３４：
１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−８−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミンヒドロクロリド
【化２６０】
2021506821.tif 000271
【０８１９】
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−８−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝カルバメート（実施例３３）０．５２ｇ（０．９５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル３０ｍＬに溶解し、氷水冷却しながら酢酸エチル中の２．５Ｍ塩化水素の溶液１０ｍＬを添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次にジエチルエーテル３０ｍＬを添加し、混合物を再び氷水浴中で冷却した。沈殿した生成物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。このようにして、表題生成物０．３９ｇ（８６％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。生成物を遊離塩基としてさらなる反応に使用した。
【０８２０】
実施例３５：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−８−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
【化２６１】
2021506821.tif 000272
【０８２１】
表題生成物は、実施例２２に記載した方法に従って、１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−８−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例３４）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８２２】
実施例３６：
Ｎ−（プロパン−２−イル）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−８−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
【化２６２】
2021506821.tif 000273
【０８２３】
表題生成物は、実施例２４に記載した方法に従って、１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−８−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例３４）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８２４】
実施例３７：
８−メチル−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
【化２６３】
2021506821.tif 000274
【０８２５】
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル｛８−メチル−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝カルバメート
【化２６４】
2021506821.tif 000275
【０８２６】
ｔｅｒｔ−ブチル（７−メチル−２−チオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−イル）カルバメート（中間体２３）３０．６ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド３５．３ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）およびｎ−ブタノール１ｍＬの混合物を４８時間還流した後、濃縮した。残渣はさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８２７】
ｂ）８−メチル−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル｛８−メチル−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝カルバメート（実施例３７の工程ａ））９１ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）および酢酸エチル中の２．５Ｍ塩化水素溶液４．８ｍＬの混合物を室温で２．５時間撹拌した。析出した結晶を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。酢酸エチルおよびＫ２ＣＯ３水溶液を濾過した塩酸塩に添加し、室温で１０分間撹拌した。相を分離し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣は、溶離液としてジクロロメタン：メタノール＝９３：７→９０：１０を使用したグラジエントクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、表題生成物３５ｍｇ（４９％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８２８】
実施例３８：
８−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
【化２６５】
2021506821.tif 000276
【０８２９】
表題生成物は、実施例２４に記載した方法に従って、８−メチル−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例３７）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８３０】
実施例３９：
８−ブロモ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
【化２６６】
2021506821.tif 000277
【０８３１】
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−８−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝カルバメート（実施例３３）０．６８ｇ（１．８ｍｍｏｌ）、トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド０．６５ｇ（２．７５ｍｍｏｌ）およびｎ−ブタノール１８ｍＬを２９時間還流した後、濃縮した。酢酸エチル中の２．５Ｍ塩化水素溶液２５ｍＬを残渣に添加し、室温で１．５時間撹拌した。析出した結晶を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。酢酸エチルおよびＫ２ＣＯ３水溶液を濾過した塩酸塩に添加し、室温で１０分間撹拌した。相を分離し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣は、溶離液としてジクロロメタン：メタノール＝９５：５→８５：１５を使用したグラジエントクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、表題生成物０．６４ｇ（７８％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８３２】
実施例４０：
８−ブロモ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
【化２６７】
2021506821.tif 000278
【０８３３】
表題生成物は、実施例２４に記載した方法に従って、８−ブロモ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例３９）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８３４】
実施例４１：
８−クロロ−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−（プロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
【化２６８】
2021506821.tif 000279
【０８３５】
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル［８−クロロ−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル］カルバメート
【化２６９】
2021506821.tif 000280
【０８３６】
ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−２−チオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−イル）カルバメート（中間体４）０．１９ｇ（０．５９ｍｍｏｌ）をキシレン１０ｍＬに溶解し、３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸ヒドラジド（中間体５７）０．１４ｇ（０．９０ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。反応混合物をアルゴン下で６日間還流し、次に濃縮した。生成物は、溶離液としてジクロロメタン：メタノール：２５％アンモニア溶液＝１８：１：０．１を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を濃縮し、残渣をエーテルで粉砕することにより結晶化した。このようにして、表題生成物０．１１ｇ（４２％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８３７】
ｂ）８−クロロ−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
【化２７０】
2021506821.tif 000281
【０８３８】
ｔｅｒｔ−ブチル［８−クロロ−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル］カルバメート（実施例４１の工程ａ））０．１０ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル１０ｍＬに溶解し、次に酢酸エチル中の２．５Ｍ塩化水素溶液２ｍＬを溶液に添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、次にジエチルエーテルを添加し、生成物を水２０ｍＬで２回抽出した。合わせた水相のｐＨを飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で塩基性化し、高度に沈殿した混合物をジクロロメタン２０ｍＬで２回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。このようにして、表題生成物０．０５ｇ（６６％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８３９】
ｃ）８−クロロ−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−（プロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
表題生成物は、実施例２４に記載した方法に従って、８−クロロ−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例４１の工程ｂ））から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８４０】
実施例４２：
８−クロロ−１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−Ｎ−（プロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
【化２７１】
2021506821.tif 000282
【０８４１】
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル［８−クロロ−１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル］カルバメート
【化２７２】
2021506821.tif 000283
【０８４２】
表題生成物は、実施例４１の工程ａ）に記載した方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−２−チオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−イル）カルバメート（中間体４）および４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド（中間体６７）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８４３】
ｂ）８−クロロ−１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
【化２７３】
2021506821.tif 000284
【０８４４】
表題生成物は、実施例４１の工程ｂ）に記載した方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル［８−クロロ−１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル］カルバメート（実施例４２の工程ａ））から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８４５】
ｃ）８−クロロ−１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−Ｎ−（プロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
表題生成物は、実施例２４に記載した方法に従って、８−クロロ−１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例４２の工程ｂ））から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８４６】
実施例４３：
８−クロロ−１−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
【化２７４】
2021506821.tif 000285
【０８４７】
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル｛８−クロロ−１−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝カルバメート
【化２７５】
2021506821.tif 000286
【０８４８】
表題生成物は、実施例５の方法Ｂ）に記載した方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル［７−クロロ−２−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−イル］カルバメート（中間体５）およびトランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド（中間体５５）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８４９】
ｂ）８−クロロ−１−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
表題生成物は、実施例６に記載した方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル｛８−クロロ−１−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝カルバメート（実施例４３の工程ａ））から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８５０】
実施例４４：
８−クロロ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
【化２７６】
2021506821.tif 000287
【０８５１】
表題生成物は、実施例２４に記載した方法に従って、８−クロロ−１−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例４３）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８５２】
実施例４５：
８−ブロモ−１−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
【化２７７】
2021506821.tif 000288
【０８５３】
表題生成物は、実施例３９に記載した方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（７−ブロモ−２−チオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−イル）カルバメート（中間体３３）およびトランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド（中間体５５）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８５４】
実施例４６：
８−ブロモ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
【化２７８】
2021506821.tif 000289
【０８５５】
表題生成物は、実施例２４に記載した方法に従って、８−ブロモ−１−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例４５）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８５６】
実施例４７：
１’−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−８’−（トリフルオロメチル）−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］
【化２７９】
2021506821.tif 000290
【０８５７】
７−（トリフルオロメチル）−１，５−ジヒドロスピロ［１−ベンズアゼピン−４，２’−［１，３］ジオキソラン］−２（３Ｈ）−オン（中間体４３）０．８０ｇ（２．７９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン６０ｍＬに溶解し、次にトリフルオロ酢酸０．０２ｍＬ（０．２８ｍｍｏｌ）およびトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート０．５０ｇ（３．３４ｍｍｏｌ）をアルゴン下で溶液に添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次にトランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド０．８０ｇ（３．３４ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。反応混合物を６時間還流し、次に溶液を濃縮した。残渣は、溶離液としてジクロロメタン：メタノール＝９５：５を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を濃縮して、表題生成物０．５３ｇ（３９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８５８】
実施例４８：
１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−８−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５（６Ｈ）−オン
【化２８０】
2021506821.tif 000291
【０８５９】
１’−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−８’−（トリフルオロメチル）−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］（実施例４７）０．５４ｇ（１．１１ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍＬに溶解し、濃塩酸２５ｍＬを溶液に添加した。反応混合物を２時間還流し、次に室温まで冷却した後、水５０ｍＬを添加し、ｐＨを３０％ＮａＯＨ溶液で７〜８に調整した。溶液を酢酸エチル３０ｍＬで３回抽出し、合わせた有機相を水、次に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣は、溶離液として酢酸エチル：エタノール＝３：１を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を濃縮し、残渣をエーテルで粉砕することにより結晶化した。このようにして、表題生成物０．３０ｇ（６１％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６０】
実施例４９：
１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−８−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−オール
【化２８１】
2021506821.tif 000292
【０８６１】
１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−８−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５（６Ｈ）−オン（実施例４８）０．３２ｇ（０．７２ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍＬに溶解し、溶液を０℃まで冷却した。撹拌および氷水の冷却下で、ＮａＢＨ４  ０．０３ｇ（０．８７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。溶液を０℃で１０分間、次に室温でさらに２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水１０ｍＬを残渣に添加し、溶液のｐＨを５％塩酸溶液で約７に調整した。水相をジクロロメタン２０ｍＬで２回抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をエーテルで粉砕することにより結晶化した。このようにして、表題生成物０．３２ｇ（９９％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６２】
実施例５０：
５−メトキシ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−８−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン
【化２８２】
2021506821.tif 000293
【０８６３】
１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−８−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−オール（実施例４９）０．１０ｇ（０．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍＬに溶解し、溶液を０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（６０％油中分散液）８．１ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。ヨードメタン２８．０μＬ（０．４５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温まで温め、１６時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル２０ｍＬで２回抽出した。合わせた有機相を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣は、溶離液としてジクロロメタン：メタノール＝９５：５を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。予想される生成物をｎ−ヘキサンで粉砕することにより結晶化し、表題生成物０．０５ｇ（４７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６４】
実施例５１：
５−（シクロプロピルメトキシ）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−８−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン
【化２８３】
2021506821.tif 000294
【０８６５】
１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−８−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−オール（実施例４９）０．１０ｇ（０．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍＬに溶解し、溶液を０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（６０％油中分散液）８．１ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。（ブロモメチル）シクロプロパン８７．３μＬ（０．９０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、次にこれを室温まで温め、１６時間撹拌した。次に、溶液を再び冷却し、さらに水素化ナトリウム（６０％油中分散液）４．０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）シクロプロパン４３．７μＬ（０．４５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。室温で６時間撹拌した後、反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタン２０ｍＬで２回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣は、溶離液としてジクロロメタン：メタノール＝９５：５を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を濃縮し、残渣をｎ−ヘキサンで粉砕することにより結晶化し、表題生成物０．０７ｇ（６５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６６】
実施例５２：
５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン
【化２８４】
2021506821.tif 000295
【０８６７】
４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−７−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−チオン（中間体６３）０．３６ｇ（１．０６ｍｍｏｌ）をキシレン２０ｍＬに溶解し、トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド０．４２ｇ（１．８０ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。反応混合物を９６時間還流し、室温まで冷却し、濃縮した。残渣は、溶離液としてジクロロメタン：メタノール＝９５：５を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を濃縮し、残渣をエーテルで粉砕することにより結晶化した。このようにして、表題生成物０．２１ｇ（３７％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６８】
実施例５３：
８’−クロロ−１’−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］
【化２８５】
2021506821.tif 000296
【０８６９】
表題生成物は、実施例４７に記載の方法に従って、７−クロロ−１，５−ジヒドロスピロ［１−ベンズアゼピン−４，２’−［１，３］ジオキソラン］−２（３Ｈ）−オン（中間体５３）から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８７０】
実施例５４：
８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５（６Ｈ）−オン
【化２８６】
2021506821.tif 000297
【０８７１】
表題生成物は、実施例４８に記載した方法に従って、８’−クロロ−１’−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］（実施例５３）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８７２】
実施例５５：
８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−オール
【化２８７】
2021506821.tif 000298
【０８７３】
方法Ａ）
５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン（実施例５２）０．２８ｇ（０．５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２０ｍＬに溶解した。ＴＨＦ中の１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）溶液１．０７ｍＬ（１．０７ｍｍｏｌ）を上記溶液に滴加し、反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物に水５０ｍＬを添加し、酢酸エチル５０ｍＬで２回抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣は、溶離液としてジクロロメタン：メタノール＝９０：１０を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を濃縮し、残渣をエーテルで粉砕することにより結晶化した。このようにして、表題生成物０．１９ｇ（８６％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８７４】
方法Ｂ）
表題生成物は、実施例４９に記載した方法に従って、８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５（６Ｈ）−オン（実施例５４）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８７５】
実施例５６：
（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−オール
【化２８８】
2021506821.tif 000299
【０８７６】
および
実施例５７：
（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−オール
【化２８９】
2021506821.tif 000300
【０８７７】
表題生成物は、キラル分取ＨＰＬＣ（分取２０μｍ固定相を用いたＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ、２．５ｘ２０ｃｍ；Ｆ＝１５ｍＬ／分、溶離液：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：ジクロロメタン：エタノール＝８５：１０：５；定組成、ｔ＝２５℃）によりラセミ化合物の８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−オール（実施例５５）から調製し、（５Ｓ）鏡像異性体（Ｔｒ  １６．２分；［α］Ｄ２５＝−１５．６°（ｃ＝０，１；クロロホルム）；実施例５６）および（５Ｒ）エナンオマー（Ｔｒ  １９．８分；［α］Ｄ２５＝＋１１．６°（ｃ＝０．１；クロロホルム）；実施例５７）を得た。化合物の絶対配置は、ＶＣＤ法およびそれから合成されたジアステレオマー対の１Ｈ  ＮＭＲ分光法によって決定された。
【０８７８】
実施例５８：
８−クロロ−５−メトキシ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン
【化２９０】
2021506821.tif 000301
【０８７９】
表題生成物は、実施例５０に記載した方法に従って、８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−オール（実施例５５）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８８０】
実施例５９：
５−（シクロプロピルメトキシ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン
【化２９１】
2021506821.tif 000302
【０８８１】
表題生成物は、実施例５１に記載した方法に従って、８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−オール（実施例５５）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８８２】
実施例６０：
２−（｛８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン
【化２９２】
2021506821.tif 000303
【０８８３】
８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−オール（実施例５５）０．０８ｇ（０．１９ｍｍｏｌ）］をＤＭＦ８ｍＬに溶解し、溶液を０℃まで冷却して、水素化ナトリウム（６０％油中分散液）０．０５ｇ（１．３２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。その後、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンヒドロクロリド０．０８ｇ（０．５６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、酢酸エチル２０ｍＬで２回抽出した。合わせた有機相を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣は、溶離液としてジクロロメタン：メタノール：２５％アンモニア溶液＝１８：１：０．１を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を濃縮し、残渣をジエチルエーテルで粉砕することにより結晶化し、表題生成物０．０４ｇ（４７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８８４】
実施例６１：
８’−クロロ−１’−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］
【化２９３】
2021506821.tif 000304
【０８８５】
表題生成物は、実施例４７に記載した方法に従って、７−クロロ−１，５−ジヒドロスピロ［１−ベンズアゼピン−４，２’−［１，３］ジオキソラン］−２（３Ｈ）−オン（中間体５３）およびトランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド（中間体５５）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８８６】
実施例６２：
８’−ブロモ−１’−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］
【化２９４】
2021506821.tif 000305
【０８８７】
７−ブロモ−１，５−ジヒドロスピロ［１−ベンズアゼピン−４，２’−［１，３］ジオキソラン］−２（３Ｈ）−オン（中間体３６）１２１ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）および乾燥ジクロロメタン８ｍＬの溶液に、トリフルオロ酢酸３．１１μＬ（０．０４ｍｍｏｌ）およびトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート７２ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物を室温で１７時間撹拌し、次にトランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド１０７ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、６．５時間還流した。反応混合物を濃縮し、トルエン１０ｍＬおよび酢酸１滴を残渣に添加し、３時間還流し、次に反応混合物を濃縮した。残渣は、溶離液としてジクロロメタン：メタノール＝９３：７→９０：１０を使用したグラジエントクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、表題生成物１２１ｍｇ（６０％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８８８】
実施例６３：
１’−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］
【化２９５】
2021506821.tif 000306
【０８８９】
表題生成物は、実施例４７に記載の方法に従って、１，５−ジヒドロスピロ［１−ベンズアゼピン−４，２’−［１，３］ジオキソラン］−２（３Ｈ）−オン（中間体７０）から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８９０】
実施例６４：
８−ブロモ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５（６Ｈ）−オン
【化２９６】
2021506821.tif 000307
【０８９１】
表題生成物は、実施例４８に記載した方法に従って、８’−ブロモ−１’−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］（実施例６２）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８９２】
実施例６５：
８−ブロモ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−オール
【化２９７】
2021506821.tif 000308
【０８９３】
表題生成物は、実施例４９に記載した方法に従って、８−ブロモ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５（６Ｈ）−オン（実施例６４）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８９４】
実施例６６：
１’−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］−８’−カルボニトリル
【化２９８】
2021506821.tif 000309
【０８９５】
ＣＥＭ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒマイクロ波反応器にてマイクロ波照射条件下の８’−ブロモ−１’−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］（実施例６２）４９．７ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、シアン化銅（Ｉ）１３．４ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＦ０．６ｍＬの混合物を、２２０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトを通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮し、酢酸エチルおよびアンモニア水溶液を残渣に添加した。相を分離し、有機相をアンモニア水で１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣は、溶離液としてアセトニトリル：１％トリフルオロ酢酸を含有する水＝１：１を使用した逆相クロマトグラフィーにより精製した。このようにして、表題生成物１７．８ｍｇ（４０％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８９６】
実施例６７：
（５Ｓ）−８−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
【化２９９】
2021506821.tif 000310
【０８９７】
表題生成物は、実施例２２に記載した方法に従って、（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例７）から調製された。［α］Ｄ２５＝−３６．８°（ｃ＝０．１；メタノール）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８９８】
実施例６８：
（５Ｓ）−Ｎ−｛８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝アセトアミド
【化３００】
2021506821.tif 000311
【０８９９】
表題生成物は、実施例９に記載した方法に従って、（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例７）から調製された。［α］Ｄ２５＝−２４．３°（ｃ＝０．１；メタノール）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９００】
実施例６９：
８’−クロロ−１’−［トランス−４−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］
【化３０１】
2021506821.tif 000312
【０９０１】
表題生成物は、実施例４７に記載した方法に従って、７−クロロ−１，５−ジヒドロスピロ［１−ベンズアゼピン−４，２’−［１，３］ジオキソラン］−２（３Ｈ）−オン（中間体５３）およびトランス−４−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド（中間体６５）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９０２】
実施例７０：
［トランス−４−（８’−クロロ−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］−１’−イル）シクロヘキシル］（ピロリジン−１−イル）メタノン
【化３０２】
2021506821.tif 000313
【０９０３】
表題生成物は、実施例４７に記載した方法に従って、７−クロロ−１，５−ジヒドロスピロ［１−ベンズアゼピン−４，２’−［１，３］ジオキソラン］−２（３Ｈ）−オン（中間体５３）およびトランス−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド（中間体７８）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９０４】
実施例７１：
８−クロロ−１−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５（６Ｈ）−オン
【化３０３】
2021506821.tif 000314
【０９０５】
表題生成物は、実施例４８に記載した方法に従って、８’−クロロ−１’−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］（実施例６１）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９０６】
実施例７２：
８−クロロ−１−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−オール
【化３０４】
2021506821.tif 000315
【０９０７】
表題生成物は、実施例４９に記載した方法に従って、８−クロロ−１−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５（６Ｈ）−オン（実施例７１）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９０８】
実施例７３：
（シス）−８−（８’−クロロ−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］−１’−イル）−３−メチル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【化３０５】
2021506821.tif 000316
【０９０９】
表題生成物は、実施例４７に記載した方法に従って、７−クロロ−１，５−ジヒドロスピロ［１−ベンズアゼピン−４，２’−［１，３］ジオキソラン］−２（３Ｈ）−オン（中間体５３）および（シス）−３−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ヒドラジド（中間体８７）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９１０】
実施例７４：
８−クロロ−５−メトキシ−１−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン
【化３０６】
2021506821.tif 000317
【０９１１】
表題生成物は、実施例５０に記載の方法に従って、８−クロロ−１−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−オール（中間体７２）から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４００．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９１２】
実施例７５：
（トランス）−８−（８’−クロロ−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］−１’−イル）−３−メチル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【化３０７】
2021506821.tif 000318
【０９１３】
表題生成物は、実施例４７に記載した方法に従って、７−クロロ−１，５−ジヒドロスピロ［１−ベンズアゼピン−４，２’−［１，３］ジオキソラン］−２（３Ｈ）−オン（中間体５３）および（トランス）−３−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ヒドラジド（中間体８６）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９１４】
実施例７６：
Ｎ−｛（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【化３０８】
2021506821.tif 000319
【０９１５】
ａ）Ｎ−｛（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝メタンスルホンアミド
【化３０９】
2021506821.tif 000320
【０９１６】
（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例７）２０４ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）およびピリジン５ｍＬの溶液に、メタンスルホニルクロリド４６μＬ（７０．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣は、溶離液としてジクロロメタン：メタノール＝９：１を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、表題生成物９０ｍｇ（３７％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９１７】
ｂ）Ｎ−｛（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
表題生成物は、実施例１９に記載した方法に従って、Ｎ−｛（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝メタンスルホンアミド（実施例７６の工程ａ））から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９１８】
実施例７７：
（５Ｓ）−８−クロロ−Ｎ−エチル−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
【化３１０】
2021506821.tif 000321
【０９１９】
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル｛（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝カルバメート
【化３１１】
2021506821.tif 000322
【０９２０】
（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例７）２０４ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン１０ｍＬの溶液に、ＤＩＰＥＡ２７５μＬ（１．５ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート１３０ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および水で洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。このようにして、表題生成物２４６ｍｇ（９７％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９２１】
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル｛（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝エチルカルバメート
【化３１２】
2021506821.tif 000323
【０９２２】
表題生成物は、実施例２３の工程ａ）に記載した方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル｛（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝カルバメート（実施例７７の工程ａ））から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９２３】
ｃ）（５Ｓ）−８−クロロ−Ｎ−エチル−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
表題生成物は、実施例６に記載した方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル｛（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝エチルカルバメート（実施例７７の工程ｂ））から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９２４】
実施例７８：
（５Ｓ）−８−クロロ−Ｎ−メチル−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
【化３１３】
2021506821.tif 000324
【０９２５】
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル｛（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝メチルカルバメート
【化３１４】
2021506821.tif 000325
【０９２６】
表題生成物は、実施例２１の工程ａ）に記載した方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル｛（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝カルバメート（実施例７７の工程ａ））から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９２７】
ｂ）（５Ｓ）−８−クロロ−Ｎ−メチル−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
表題生成物は、実施例６に記載した方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル｛（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝メチルカルバメート（実施例７８の工程ａ））から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９２８】
実施例７９：
８’−クロロ−１’−［１−（ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］
【化３１５】
2021506821.tif 000326
【０９２９】
表題生成物は、実施例４７に記載した方法に従って、７−クロロ−１，５−ジヒドロスピロ［１−ベンズアゼピン−４，２’−［１，３］ジオキソラン］−２（３Ｈ）−オン（中間体５３）および１−（ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボン酸ヒドラジド（中間体８２）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９３０】
実施例８０：
Ｎ−｛（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−４−フルオロベンズアミド
【化３１６】
2021506821.tif 000327
【０９３１】
（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例７）２０４ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）およびピリジン３ｍＬの溶液に、４−フルオロベンゾイル−クロリド９０μＬ（０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣は、溶離液としてジクロロメタン：メタノール＝９：１を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、表題生成物１５５ｍｇ（５８．５％）が得られた。［α］Ｄ２５＝−６９．８°（ｃ＝０．１；メタノール）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９３２】
実施例８１：
８’−ブロモ−１’−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］
【化３１７】
2021506821.tif 000328
【０９３３】
表題生成物は、実施例４７に記載した方法に従って、７−ブロモ−１，５−ジヒドロスピロ［１−ベンズアゼピン−４，２’−［１，３］ジオキソラン］−２（３Ｈ）−オン（中間体３６）およびトランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド（中間体５５）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９３４】
実施例８２：
５−（プロパン−２−イルアミノ）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−８−カルボニトリルトリフルオロアセテート
【化３１８】
2021506821.tif 000329
【０９３５】
表題生成物は、実施例６６に記載した方法に従って、８−ブロモ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例４０）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９３６】
実施例８３：
（５Ｓ）−８−クロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
【化３１９】
2021506821.tif 000330
【０９３７】
（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例７）２０４ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ５ｍＬの溶液に、水素化ナトリウム（６０％油中分散液）３０ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次に、４−フルオロベンジルクロリド９０μＬ（０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。この時点で、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣は、溶離液としてジクロロメタン：メタノール＝９：１を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、表題生成物５５ｍｇ（２１％）が得られた。［α］Ｄ２５＝−２２．１°（ｃ＝０．１；メタノール）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９３８】
実施例８４：
１’−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］−８’−カルボニトリル
【化３２０】
2021506821.tif 000331
【０９３９】
表題生成物は、実施例６６に記載した方法に従って、８’−ブロモ−１’−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］（実施例８１）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９４０】
実施例８５：
［トランス−４−（８’−ブロモ−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］−１’−イル）シクロヘキシル］（ピペリジン−１−イル）メタノン
【化３２１】
2021506821.tif 000332
【０９４１】
表題生成物は、実施例６２に記載した方法に従って、７−ブロモ−１，５−ジヒドロスピロ［１−ベンズアゼピン−４，２’−［１，３］ジオキソラン］−２（３Ｈ）−オン（中間体３６）およびトランス−４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド（中間体９７）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９４２】
実施例８６：
メチルトランス−４−（８−ブロモ−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−１−イル）シクロヘキサンカルボキシレート
【化３２２】
2021506821.tif 000333
【０９４３】
および
実施例８７：
８−ブロモ−１−［トランス−４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）シクロヘキシル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５（６Ｈ）−オン
【化３２３】
2021506821.tif 000334
【０９４４】
［トランス−４−（８’−ブロモ−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］−１’−イル）シクロヘキシル］（ピペリジン−１−イル）メタノン（実施例８５）１１８ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、メタノール３．１ｍＬおよび濃塩酸４．７ｍＬの混合物を２．５時間還流し、次に室温まで冷却した。反応混合物のｐＨを１０％Ｋ２ＣＯ３溶液で塩基性に調整し、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣は、溶離液として酢酸エチル：エタノール＝４：１を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。第１の画分の濃縮により、メチルトランス−４−（８−ブロモ−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−１−イル）シクロヘキサンカルボキシレート（実施例８６）１７ｍｇ（１８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。第２の画分の濃縮により、８−ブロモ−１−［トランス−４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）シクロヘキシル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５（６Ｈ）−オン（実施例８７）３５ｍｇ（３２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９４５】
実施例８８：
８’−クロロ−１’−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキサン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］
【化３２４】
2021506821.tif 000335
【０９４６】
表題生成物は、実施例４７に記載の方法に従って、７−クロロ−１，５−ジヒドロスピロ［１−ベンズアゼピン−４，２’−［１，３］ジオキサン］−２（３Ｈ）−オン（中間体９８）から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９４７】
実施例８９：
１’−［トランス−４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）シクロヘキシル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］−８’−カルボニトリル
【化３２５】
2021506821.tif 000336
【０９４８】
表題生成物は、実施例４７に記載した方法に従って、７−クロロ−１，５−ジヒドロスピロ［１−ベンズアゼピン−４，２’−［１，３］ジオキサン］−２（３Ｈ）−オン（中間体９８）およびトランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド（中間体５５）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９４９】
実施例９０：
８’−クロロ−１’−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキサン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］
【化３２６】
2021506821.tif 000337
【０９５０】
表題生成物は、実施例６６に記載した方法に従って、［トランス−４−（８’−ブロモ−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］−１’−イル）シクロヘキシル］（ピペリジン−１−イル）メタノン（実施例８５）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９５１】
実施例９１：
８−ブロモ−１−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５（６Ｈ）−オン
【化３２７】
2021506821.tif 000338
【０９５２】
表題生成物は、実施例４８に記載した方法に従って、８’−ブロモ−１’−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］（実施例８１）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９５３】
実施例９２：
［トランス−４−（８−ブロモ−５−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−１−イル）シクロヘキシル］（ピペリジン−１−イル）メタノン
【化３２８】
2021506821.tif 000339
【０９５４】
表題生成物は、実施例４９に記載した方法に従って、８−ブロモ−１−［トランス−４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）シクロヘキシル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５（６Ｈ）−オン（実施例８７）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９５５】
実施例９３：
８−ブロモ−１−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−オール
【化３２９】
2021506821.tif 000340
【０９５６】
表題生成物は、実施例４９に記載した方法に従って、８−ブロモ−１−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５（６Ｈ）−オンから調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９５７】
実施例９４：
１’−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−８’−クロロ−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］
【化３３０】
2021506821.tif 000341
【０９５８】
１’−ブロモ−８’−クロロ−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］（中間体９６）６０ｍｇ（０．１６８ｍｍｏｌ）および４−ピペリジノピペリジン２５５ｍｇ（１．５１４ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で１３０〜１４０℃で３〜４時間撹拌した。室温まで冷却した後、これは、溶離液としてジクロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウム＝１８：１：０．１を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウム＝１８：１：０．１を使用した分取ＴＬＣプレートでさらに精製した。このようにして、表題生成物２０．５ｍｇ（２７％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９５９】
実施例９５：
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル］カルバメート
【化３３１】
2021506821.tif 000342
【０９６０】
表題生成物は、実施例９４に記載の方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（１−ブロモ−８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル）カルバメート（中間体９４）から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９６１】
実施例９６：
８’−フルオロ−１’−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］
【化３３２】
2021506821.tif 000343
【０９６２】
表題生成物は、実施例４７に記載の方法に従って、７−フルオロ−１，５−ジヒドロスピロ［１−ベンズアゼピン−４，２’−［１，３］ジオキソラン］−２（３Ｈ）−オン（中間体９２）から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９６３】
実施例９７：
（５Ｓ）−８−クロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチル−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
【化３３３】
2021506821.tif 000344
【０９６４】
表題化合物は、実施例２１の工程ａ）に記載した方法に従って、（５Ｓ）−８−クロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例８３）およびヨードメタンから調製された。［α］Ｄ２０＝−６８．７°（ｃ＝０．１；メタノール）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９６５】
実施例９８：
Ｎ−｛（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝プロプ−２−エンアミド
【化３３４】
2021506821.tif 000345
【０９６６】
表題化合物は、実施例１０の工程ａ）に記載した方法に従って、（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例７）およびアクリル酸から調製された。［α］Ｄ２５＝−２４°（ｃ＝０．１；メタノール）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９６７】
実施例９９：
（５Ｒ）−８−クロロ−Ｎ−エチル−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
【化３３５】
2021506821.tif 000346
【０９６８】
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝カルバメート
【化３３６】
2021506821.tif 000347
【０９６９】
（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例８）４００ｍｇ（０．９７６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン２０ｍＬ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート２６０ｍｇ（１．１９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．５５ｍＬ（３．１６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌し、次にジクロロメタンおよび水で希釈し、有機層を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物５００ｍｇ（１００％）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０９７０】
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝エチルカルバメート
【化３３７】
2021506821.tif 000348
【０９７１】
表題化合物は、実施例２１の工程ａ）に記載した方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝カルバメート（実施例９９の工程ａ））およびヨウ化エチルから調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９７２】
ｃ）（５Ｒ）−８−クロロ−Ｎ−エチル−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
表題化合物は、実施例６に記載した方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝エチルカルバメート（実施例９９の工程ｂ））から調製した。［α］Ｄ２０＝＋２３．１°（ｃ＝０．１；メタノール）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９７３】
実施例１００：
（５Ｒ）−８−クロロ−Ｎ−メチル−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
【化３３８】
2021506821.tif 000349
【０９７４】
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝メチルカルバメート
【化３３９】
2021506821.tif 000350
【０９７５】
表題化合物は、実施例２１の工程ａ）に記載した方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝カルバメート（実施例９９の工程ａ））およびヨードメタンから調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９７６】
ｂ）（５Ｒ）−８−クロロ−Ｎ−メチル−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
表題化合物は、実施例６に記載した方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝メチルカルバメート（実施例１００の工程ａ））から調製した。［α］Ｄ２０＝＋２１．４°（ｃ＝０．１；メタノール）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９７７】
実施例１０１：
（５Ｒ）−８−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
【化３４０】
2021506821.tif 000351
【０９７８】
（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例８）５．９３ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）の混合物、３７％ホルムアルデヒド水溶液１１ｍＬ、メタノール１００ｍＬおよびジクロロメタン６５ｍＬの混合物を５℃まで冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１５．９ｇ（７５ｍｍｏｌ）を、５℃未満の内部温度を保つような速度で反応混合物に添加した。添加の完了後、反応混合物を室温で５時間撹拌した後濃縮した。残渣を水に溶解し、１０％ＮａＯＨ溶液を添加することによりｐＨを８に調整した。沈殿した生成物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物５．７５ｇ（９１％）を得た。［α］Ｄ２０＝＋２５．６°（ｃ＝０．１；メタノール）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９７９】
実施例１０２：
１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５（６Ｈ）−オン
【化３４１】
2021506821.tif 000352
【０９８０】
表題化合物は、実施例４８に記載した方法に従って、１’−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］（実施例６３）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９８１】
：
実施例１０３
（５Ｓ）−８−クロロ−５−メトキシ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン
【化３４２】
2021506821.tif 000353
【０９８２】
および
実施例１０４：
（５Ｒ）−８−クロロ−５−メトキシ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン
【化３４３】
2021506821.tif 000354
【０９８３】
表題化合物は、キラル分取ＨＰＬＣ（分取２０μｍ固定相を用いたＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ；２．５ｘ２０ｃｍ；Ｆ＝１８ｍＬ／分；溶離液：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：ジクロロメタン：エタノール＝８５：１０：５；定組成；ｔ＝２５℃）により、ラセミ化合物の８−クロロ−５−メトキシ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン（実施例５８）から得られた。第１の溶離化合物は、（５Ｓ）鏡像異性体（Ｔｒ  １５．４分；［α］Ｄ２０＝＋１１．８°（ｃ＝０．１；クロロホルム）；実施例１０３）であり、第２の溶離化合物は、（５Ｒ）鏡像異性体（Ｔｒ  ２１．５分；［α］Ｄ２０＝−１２．０°（ｃ＝０．１；クロロホルム）；実施例１０４）であった。化合物の絶対配置は、ＶＣＤ法によって決定された。
【０９８４】
実施例１０５：
８−クロロ−５−（プロパン−２−イルオキシ）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン
【化３４４】
2021506821.tif 000355
【０９８５】
８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−オール（実施例５５）１００ｍｇ（０．２４３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ５ｍＬおよび鉱油中６０％水素化ナトリウム１２．７ｍｇ（０．３１６ｍｍｏｌ）を０℃で３０分間撹拌し、次にジイソプロピルサルフェート５２．４μＬ（０．３１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣は、溶離液としてジクロロメタン：メタノール＝９５：５を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物３２ｍｇ（２９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９８６】
実施例１０６：
８’−クロロ−１’−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキセパン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］
【化３４５】
2021506821.tif 000356
【０９８７】
表題化合物は、中間体４７について記載した方法に従って、７−クロロ−１，５−ジヒドロスピロ［１−ベンズアゼピン−４，２’−［１，３］ジオキセパン］−２（３Ｈ）−オン（中間体１０４の工程ｃ））から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９８８】
実施例１０７：
１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−オール
【化３４６】
2021506821.tif 000357
【０９８９】
表題化合物は、実施例４９に記載した方法に従って、１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５（６Ｈ）−オン（実施例１０２）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９９０】
実施例１０８：
［トランス−４−（８’−クロロ−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］−１’−イル）シクロヘキシル］（モルホリン−４−イル）メタノン
【化３４７】
2021506821.tif 000358
【０９９１】
アルゴン下で、７−クロロ−１，５−ジヒドロスピロ［１−ベンズアゼピン−４，２’−［１，３］ジオキソラン］−２（３Ｈ）−オン（中間体５３）１００ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）そしてジクロロメタン１０ｍＬの混合物に、トリフルオロ酢酸３μＬ（０．０４ｍｍｏｌ）およびトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート７０ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌し、次にトランス−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボヒドラジド（中間体７９）１５１ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル１０ｍＬを添加し、混合物を８時間還流した。濃縮後、残渣は、溶離液としてジクロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウム溶液＝１８０：１０：１を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物７２ｍｇ（３９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９９２】
実施例１０９：
５−メトキシ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン
【化３４８】
2021506821.tif 000359
【０９９３】
表題化合物は、実施例５０に記載した方法に従って、１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−オール（実施例１０７）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９９４】
実施例１１０：
８−フルオロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５（６Ｈ）−オン
【化３４９】
2021506821.tif 000360
【０９９５】
表題化合物は、実施例４８に記載した方法に従って、８’−フルオロ−１’−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］（実施例９６）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９９６】
実施例１１１：
８−フルオロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−オール
【化３５０】
2021506821.tif 000361
【０９９７】
表題化合物は、実施例４９に記載した方法に従って、８−フルオロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５（６Ｈ）−オン（実施例１１０）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９９８】
実施例１１２：
ｔｅｒｔ−ブチル｛８−クロロ−１−［トランス−４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝カルバメート
【化３５１】
2021506821.tif 000362
【０９９９】
表題化合物は、実施例５の方法Ｂに記載した方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−イル）カルバメート（中間体５）およびトランス−４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキサンカルボヒドラジド（中間体８１）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０００】
実施例１１３：
８−クロロ−１−［トランス−４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
【化３５２】
2021506821.tif 000363
【１００１】
表題化合物は、実施例６に記載した方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル｛８−クロロ−１−［トランス−４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝カルバメート（実施例１１２）から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１００２】
実施例１１４：
８−クロロ−１−［トランス−４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
【化３５３】
2021506821.tif 000364
【１００３】
表題化合物は、実施例２４に記載した方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル８−クロロ−１−［トランス−４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例１１３）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１００４】
実施例１１５：
（５ｒ，８ｒ）−８−（８’−クロロ−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］−１’−イル）−２−（プロパン−２−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
【化３５４】
2021506821.tif 000365
【１００５】
表題化合物は、実施例６２に記載した方法に従って、７−クロロ−１，５−ジヒドロスピロ［１−ベンズアゼピン−４，２’−［１，３］ジオキソラン］−２（３Ｈ）−オン（中間体５３）および（５ｒ，８ｒ）−１−オキソ−２−（プロパン−２−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボヒドラジド（中間体１０２）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１００６】
実施例１１６：
（５ｒ，８ｒ）−８−（８−クロロ−５−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−１−イル）−２−（プロパン−２−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
【化３５５】
2021506821.tif 000366
【１００７】
ａ）８−クロロ−１−［（５ｒ，８ｒ）−１−オキソ−２−（プロパン−２−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５（６Ｈ）−オン
【化３５６】
2021506821.tif 000367
【１００８】
表題化合物は、実施例４８に記載した方法に従って、（５ｒ，８ｒ）−８−（８’−クロロ−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］−１’−イル）−２−（プロパン−２−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例１１５）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１００９】
ｂ）（５ｒ，８ｒ）−８−（８−クロロ−５−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−１−イル）−２−（プロパン−２−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
表題化合物は、実施例４９に記載した方法に従って、８−クロロ−１−［（５ｒ，８ｒ）−１−オキソ−２−（プロパン−２−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５（６Ｈ）−オン（実施例１１６の工程ａ））から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０１０】
実施例１１７：
（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５−（ピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン
【化３５７】
2021506821.tif 000368
【１０１１】
（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例７）４００ｍｇ（０．９７６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ２０ｍＬ、１，４−ジブロモブタン１１７μＬ（０．９８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３  ９５４ｍｇ（２．９３ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で２４時間撹拌し、次に濃縮した。残渣を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣は、溶離液としてジクロロメタン：メタノール＝９５：５を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物３５ｍｇ（８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０１２】
実施例１１８：
Ｎ−｛（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド
【化３５８】
2021506821.tif 000369
【１０１３】
（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例７）８２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン５ｍＬ、トリエチルアミン３５μＬ（０．２５ｍｍｏｌ）およびトリメチルアセチルクロリド３０μＬ（０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌し、次にジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで連続して洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物９３ｍｇ（９４％）を得た。［α］Ｄ２５＝−３２．１°（ｃ＝０．１；メタノール）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０１４】
実施例１１９：
Ｎ−｛（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝シクロプロパンカルボキサミド
【化３５９】
2021506821.tif 000370
【１０１５】
表題化合物は、実施例１０の工程ａ）に記載した方法に従って、（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例７）およびシクロプロパンカルボン酸から調製された。［α］Ｄ２５＝−４５．３°（ｃ＝０．１；メタノール）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０１６】
実施例１２０：
Ｎ−｛（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−２−メチルプロパンアミド
【化３６０】
2021506821.tif 000371
【１０１７】
表題化合物は、実施例１０の工程ａ）に記載した方法に従って、（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例７）およびイソ酪酸から調製された。［α］Ｄ２５＝−３０．６°（ｃ＝０．１；メタノール）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０１８】
実施例１２１：
Ｎ−｛（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝シクロブタンカルボキサミド
【化３６１】
2021506821.tif 000372
【１０１９】
表題化合物は、実施例１０の工程ａ）に記載した方法に従って、（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例７）およびシクロブタンカルボン酸から調製された。［α］Ｄ２５＝−３９．３°（ｃ＝０．１；メタノール）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０２０】
実施例１２２：
（５Ｓ）−８−クロロ−５−（モルホリン−４−イル）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン
【化３６２】
2021506821.tif 000373
【１０２１】
表題化合物は、実施例１１７に記載した方法に従って、（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例７）およびビス（２−ヨードエチル）エーテルから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０２２】
実施例１２３：
Ｎ−｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド
【化３６３】
2021506821.tif 000374
【１０２３】
表題化合物は、実施例１１８に記載した方法に従って、（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例８）から調製した。［α］Ｄ２０＝＋２１．６°（ｃ＝０．１；メタノール）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０２４】
実施例１２４：
Ｎ−｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−２−メチルプロパンアミド
【化３６４】
2021506821.tif 000375
【１０２５】
表題化合物は、実施例１０の工程ａ）に記載した方法に従って、（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例８）およびイソ酪酸から調製された。［α］Ｄ２０＝＋２９．４°（ｃ＝０．１；メタノール）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０２６】
実施例１２５：
Ｎ−｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝シクロブタンカルボキサミド
【化３６５】
2021506821.tif 000376
【１０２７】
表題化合物は、実施例１０の工程ａ）に記載した方法に従って、（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例８）およびシクロブタンカルボン酸から調製された。［α］Ｄ２０＝＋２９．８°（ｃ＝０．１；メタノール）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０２８】
実施例１２６：
Ｎ−｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝シクロプロパンカルボキサミド
【化３６６】
2021506821.tif 000377
【１０２９】
表題化合物は、実施例１０の工程ａ）に記載した方法に従って、（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例８）およびシクロプロパンカルボン酸から調製された。［α］Ｄ２０＝＋３０．５°（ｃ＝０．１；メタノール）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０３０】
実施例１２７：
（５Ｓ）−８−クロロ−５−（ピペリジン−１−イル）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン
【化３６７】
2021506821.tif 000378
【１０３１】
表題化合物は、実施例１１７に記載した方法に従って、（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例７）および１，５−ジブロモペンタンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０３２】
実施例１２８：
（５Ｓ）−Ｎ−（ブタン−２−イル）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
【化３６８】
2021506821.tif 000379
【１０３３】
表題化合物は、実施例２４に記載した方法に従って、（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例７）および２−ブタノンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０３４】
実施例１２９：
（５ｓ，８ｓ）−８−（８’−クロロ−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］−１’−イル）−２−（プロパン−２−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
【化３６９】
2021506821.tif 000380
【１０３５】
表題化合物は、実施例６２に記載した方法に従って、７−クロロ−１，５−ジヒドロスピロ［１−ベンズアゼピン−４，２’−［１，３］ジオキソラン］−２（３Ｈ）−オン（中間体５３）および（５ｓ，８ｓ）−１−オキソ−２−（プロパン−２−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボヒドラジド（中間体１０１）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０３６】
実施例１３０：
８−クロロ−５−メトキシ−１−［トランス−４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン
【化３７０】
2021506821.tif 000381
【１０３７】
表題化合物は、中間体３７の工程ａ）に記載した方法に従って、７−クロロ−４−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−チオン（中間体１０３の工程ｅ））およびトランス−４−（モルホリン−４）−イル）シクロヘキサンカルボヒドラジド（中間体８１）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０３８】
実施例１３１：
８−クロロ−５−エトキシ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン
【化３７１】
2021506821.tif 000382
【１０３９】
表題化合物は、実施例５０に記載した方法に従って、８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−オール（実施例５５）およびヨウ化エチルから調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０４０】
実施例１３２：
（５Ｒ）−８−クロロ−５−メトキシ−１−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン
【化３７２】
2021506821.tif 000383
【１０４１】
および
実施例１３３：
（５Ｓ）−８−クロロ−５−メトキシ−１−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン
【化３７３】
2021506821.tif 000384
【１０４２】
表題化合物は、キラル分取ＨＰＬＣ（分取２０μｍ固定相を用いたＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＧ；１．６ｘ２５ｃｍ；Ｆ＝１２ｍＬ／分；溶離液：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：ジクロロメタン：エタノール＝９０：８：２；定組成；ｔ＝２５℃）により、ラセミ化合物の８−クロロ−５−メトキシ−１−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン（実施例７４）から得られた。第１の溶離化合物（Ｔｒ  １８．０分）の旋光度は、［α］Ｄ２０＝＋１５．６°（ｃ＝０．１；クロロホルム）であり、第２の溶離化合物（Ｔｒ  ２３．３分）の旋光度は［α］Ｄ２０＝−１３．５°（ｃ＝０．１；クロロホルム）であった。化合物の絶対配置は決定されなかった。
【１０４３】
実施例１３４：
８−フルオロ−５−メトキシ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン
【化３７４】
2021506821.tif 000385
【１０４４】
表題化合物は、実施例５０に記載した方法に従って、８−フルオロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−オール（実施例１１１）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０４５】
実施例１３５：
８−クロロ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１−［１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
【化３７５】
2021506821.tif 000386
【１０４６】
表題化合物は、実施例２４に記載した方法に従って、８−クロロ−１−［１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例２）から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０４７】
実施例１３６：
２−（｛８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝オキシ）エタノール
【化３７６】
2021506821.tif 000387
【１０４８】
ａ）８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン
【化３７７】
2021506821.tif 000388
【１０４９】
表題化合物は、実施例５０に記載した方法に従って、８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−オール（実施例５５）および２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランから調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０５０】
ｂ）２−（｛８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝オキシ）エタノール
８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン（実施例１３６の工程ａ））１４６ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）、酢酸４ｍＬ、ＴＨＦ２ｍＬおよび水１ｍＬの混合物を４５℃で２０時間撹拌し、次に水で希釈した。そのようにして得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でアルカリ化し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物１１８ｍｇ（９６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０５１】
実施例１３７：
（５Ｓ）−８−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
【化３７８】
2021506821.tif 000389
【１０５２】
表題化合物は、実施例２４に記載した方法に従って、（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例７）およびアセトアルデヒドから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０５３】
実施例１３８：
８−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
【化３７９】
2021506821.tif 000390
【１０５４】
８−クロロ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例２４）１１０ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）、メタノール１５ｍＬ、３７％ホルムアルデヒド水溶液１８２μＬおよび酢酸２８μＬの混合物を５℃まで冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１６９ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）を、５℃未満の内部温度を保つような速度で反応混合物に添加した。添加の完了後、反応混合物を室温で２４時間撹拌した後濃縮した。残渣を水に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加することによりｐＨを８に調整し、次に混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物１０７ｇ（９４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０５５】
実施例１３９：
ｔｅｒｔ−ブチル｛８−クロロ−１−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝カルバメート
【化３８０】
2021506821.tif 000391
【１０５６】
表題化合物は、実施例９４に記載の方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（１−ブロモ−８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル）カルバメート（中間体９４）および１−（３−クロロピリジン−２−イル）ピペラジンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０５７】
実施例１４０：
ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−クロロ−５−メトキシ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３８１】
2021506821.tif 000392
【１０５８】
表題化合物は、実施例４７に記載した方法に従って、７−クロロ−４−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（中間体１０３の工程ｄ））およびｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドラジニルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレートから調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０５９】
実施例１４１：
Ｎ−｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−Ｄ−バリナミド
【化３８２】
2021506821.tif 000393
【１０６０】
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−（｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバメート
【化３８３】
2021506821.tif 000394
【１０６１】
表題化合物は、実施例１０の工程ａ）に記載した方法に従って、（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例８）およびシクロブタンカルボン酸から調製され、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【１０６２】
ｂ）Ｎ−｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−Ｄ−バリナミド
表題化合物は、実施例６に記載した方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−（｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバメート（実施例１４１の工程ａ））から調製した。［α］Ｄ２０＝＋７°（ｃ＝０．１；メタノール）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０６３】
実施例１４２：
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝カルバメート
【化３８４】
2021506821.tif 000395
【１０６４】
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−イル］カルバメート（中間体１０５）５５２ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン２７ｍＬ、トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボヒドラジド（ＷＯ２０１０／０６０８３６号（２０１０年６月３日）、Ｆ．ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ  ＲＯＣＨＥ  ＡＧ．）４６４ｍｇ（１．９７ｍｍｏｌ）および濃塩酸１０μＬの混合物をアルゴン下で６．５時間還流した後、濃縮した。残渣は、溶離液としてジクロロメタン：メタノール＝９５：５を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物５６７ｍｇ（６６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０６５】
実施例１４３：
ｔｅｒｔ−ブチル｛８−フルオロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝カルバメート
【化３８５】
2021506821.tif 000396
【１０６６】
表題化合物は、実施例１４２に記載した方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル［７−フルオロ−２−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−イル］カルバメート（中間体１０６の工程ｇ））から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０６７】
実施例１４４：
１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
【化３８６】
2021506821.tif 000397
【１０６８】
表題化合物は、実施例６に記載した方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝カルバメート（実施例１４２）から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０６９】
実施例１４５：
８−フルオロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
【化３８７】
2021506821.tif 000398
【１０７０】
表題化合物は、実施例６に記載した方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル｛８−フルオロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝カルバメート（実施例１４３）から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０７１】
実施例１４６：
８−フルオロ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
【化３８８】
2021506821.tif 000399
【１０７２】
表題化合物は、実施例２４に記載した方法に従って、８−フルオロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例１４５）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０７３】
実施例１４７：
８−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
【化３８９】
2021506821.tif 000400
【１０７４】
表題化合物は、実施例１０１に記載した方法に従って、８−フルオロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例１４５）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０７５】
実施例１４８：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
【化３９０】
2021506821.tif 000401
【１０７６】
表題化合物は、実施例１０１に記載した方法に従って、１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン５−５−アミン（実施例１４４）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０７７】
実施例１４９：
８’−フルオロ−１’−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］
【化３９１】
2021506821.tif 000402
【１０７８】
表題化合物は、実施例４７に記載した方法に従って、７−フルオロ−１，５−ジヒドロスピロ［１−ベンズアゼピン−４，２’−［１，３］ジオキソラン］−２（３Ｈ）−オン（中間体９２）およびトランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボヒドラジド（中間体５５）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０７９】
実施例１５０：
Ｎ−（プロパン−２−イル）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
【化３９２】
2021506821.tif 000403
【１０８０】
表題化合物は、実施例２４に記載した方法に従って、１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例１４４）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【１０８１】
実施例１５１：
Ｎ−｛（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
【化３９３】
2021506821.tif 000404
【１０８２】
表題化合物は、実施例１０の工程ａ）に記載した方法に従って、（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例７）およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸から調製された。［α］Ｄ２０＝−４１°（ｃ＝０．１；メタノール）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０８３】
実施例１５２：
Ｎ−｛（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−２−メチルブタンアミド
【化３９４】
2021506821.tif 000405
【１０８４】
表題化合物は、実施例１０の工程ａ）に記載した方法に従って、（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例７）および２−メチル酪酸から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０８５】
実施例１５３：
Ｎ−｛（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−β−アラニンアミド
【化３９５】
2021506821.tif 000406
【１０８６】
表題化合物は、実施例１０の工程ａ）に記載した方法に従って、（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例７）および３−（ジメチルアミノ）プロパン酸から調製された。［α］Ｄ２０＝−１５°（ｃ＝０．１；メタノール）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０８７】
実施例１５４：
（５Ｓ）−８−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
【化３９６】
2021506821.tif 000407
【１０８８】
表題化合物は、実施例２４に記載した方法に従って、（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例７）およびシクロペンタノンから調製した。［α］Ｄ２０＝−１９°（ｃ＝０．１；メタノール）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０８９】
実施例１５５：
８’−クロロ−１’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］
【化３９７】
2021506821.tif 000408
【１０９０】
表題化合物は、実施例９４に記載の方法に従って、１’−ブロモ−８’−クロロ−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］（中間体９６）および３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０９１】
実施例１５６：
８−クロロ−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５（６Ｈ）−オン
【化３９８】
2021506821.tif 000409
【１０９２】
表題化合物は、実施例４８に記載した方法に従って、８’−クロロ−１’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］（実施例１５５）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０９３】
実施例１５７：
８’−クロロ−１’−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］
【化３９９】
2021506821.tif 000410
【１０９４】
表題化合物は、実施例９４に記載の方法に従って、１’−ブロモ−８’−クロロ−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］（中間体９６）および２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０９５】
実施例１５８：
Ｎ−｛（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−２，２−ジメチルブタンアミド
【化４００】
2021506821.tif 000411
【１０９６】
表題化合物は、実施例１０の工程ａ）に記載した方法に従って、（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例７）および２，２−ジメチル酪酸から調製された。［α］Ｄ２０＝−１６°（ｃ＝０．１；メタノール）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０９７】
実施例１５９：
Ｎ−｛（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド
【化４０１】
2021506821.tif 000412
【１０９８】
表題化合物は、実施例１０の工程ａ）に記載した方法に従って、（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例７）および２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸から調製された。［α］Ｄ２０＝−３０°（ｃ＝０．１；メタノール）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０９９】
実施例１６０：
（５Ｓ）−８−クロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
【化４０２】
2021506821.tif 000413
【１１００】
表題化合物は、実施例２４に記載した方法に従って、（５Ｓ）−８−クロロ−Ｎ−メチル−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例７８）およびアセトアルデヒドから調製した。［α］Ｄ２０＝−３７°（ｃ＝０．１；メタノール）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１０１】
実施例１６１：
（５Ｓ）−８−クロロ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
【化４０３】
2021506821.tif 000414
【１１０２】
表題化合物は、実施例２４に記載した方法に従って、（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例７）およびイソブチルアルデヒドから調製した。［α］Ｄ２０＝−２２°（ｃ＝０．１；メタノール）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１０３】
実施例１６２：
８’−クロロ−１’−［トランス−４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］ヒドロクロリド
【化４０４】
2021506821.tif 000415
【１１０４】
表題化合物は、実施例４７に記載した方法に従って、７−クロロ−１，５−ジヒドロスピロ［１−ベンズアゼピン−４，２’−［１，３］ジオキソラン］−２（３Ｈ）−オン（中間体５３）およびトランス−４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキサンカルボヒドラジド（中間体８１）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１０５】
実施例１６３：
８−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
【化４０５】
2021506821.tif 000416
【１１０６】
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル［８−クロロ−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル］カルバメート
【化４０６】
2021506821.tif 000417
【１１０７】
表題化合物は、実施例９４に記載の方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（１−ブロモ−８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル）カルバメート（中間体９４）および３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１０８】
ｂ）８−クロロ−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
【化４０７】
2021506821.tif 000418
【１１０９】
表題化合物は、実施例６に記載した方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル［８−クロロ−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル］カルバメート（実施例１６３の工程ａ））から調製され、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【１１１０】
ｃ）８−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
表題化合物は、実施例１０１に記載した方法に従って、８−クロロ−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例１６３の工程ｂ））から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１１１】
実施例１６４：
８’−クロロ−１’−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］
【化４０８】
2021506821.tif 000419
【１１１２】
表題化合物は、実施例９４に記載の方法に従って、１’−ブロモ−８’−クロロ−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］（中間体９６）および１−（３−クロロピリジン−２−イル）ピペラジンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１１３】
実施例１６５：
（５Ｓ）−８−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
【化４０９】
2021506821.tif 000420
【１１１４】
表題化合物は、実施例２４に記載した方法に従って、（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例７）およびトリメチルアセトアルデヒドから調製した。［α］Ｄ２０＝−１９°（ｃ＝０．１；メタノール）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１１５】
実施例１６６：
［トランス−４−（８−クロロ−５−メトキシ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−１−イル）シクロヘキシル］（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン
【化４１０】
2021506821.tif 000421
【１１１６】
表題化合物は、実施例１０８に記載した方法に従って、７−クロロ−４−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（中間体１０３の工程ｄ））およびトランス−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボヒドラジド（中間体１０７の工程ｂ））から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１１７】
実施例１６７：
（５Ｒ）−８−クロロ−５−（モルホリン−４−イル）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン
【化４１１】
2021506821.tif 000422
【１１１８】
表題化合物は、実施例１１７に記載した方法に従って、（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例８）およびビス（２−ヨードエチル）エーテルから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１１９】
実施例１６８：
Ｎ−｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝アセトアミド
【化４１２】
2021506821.tif 000423
【１１２０】
表題化合物は、実施例９に記載した方法に従って、（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例８）から調製した。［α］Ｄ２０＝＋２９°（ｃ＝０．１；メタノール）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１２１】
実施例１６９：
Ｎ−｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド
【化４１３】
2021506821.tif 000424
【１１２２】
表題化合物は、実施例１０の工程ａ）に記載した方法に従って、（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例８）および２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸から調製された。［α］Ｄ２０＝＋３２°（ｃ＝０．１；メタノール）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１２３】
実施例１７０：
８−クロロ−５−メトキシ−１−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン
【化４１４】
2021506821.tif 000425
【１１２４】
表題化合物は、実施例１０８に記載した方法に従って、７−クロロ−４−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（中間体１０３の工程ｄ））および１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−カルボヒドラジド（中間体１０８）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１２５】
実施例１７１：
８’−クロロ−１’−［４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］
【化４１５】
2021506821.tif 000426
【１１２６】
表題化合物は、実施例９４に記載の方法に従って、１’−ブロモ−８’−クロロ−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］（中間体９６）および１−（ピリジン−２−イル）ピペラジンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１２７】
実施例１７２：
８−クロロ−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−オール
【化４１６】
2021506821.tif 000427
【１１２８】
表題化合物は、実施例４９に記載した方法に従って、８−クロロ−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５（６Ｈ）−オン（実施例１５６）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１２９】
実施例１７３：
８−クロロ−１−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−オール
【化４１７】
2021506821.tif 000428
【１１３０】
ａ）８−クロロ−１−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５（６Ｈ）−オン
【化４１８】
2021506821.tif 000429
【１１３１】
表題化合物は、実施例４８に記載した方法に従って、８’−クロロ−１’−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］（実施例１６４）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１３２】
ｂ）８−クロロ−１−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−オール
表題化合物は、実施例４９に記載した方法に従って、８−クロロ−１−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５（６Ｈ）−オン（実施例１７３の工程ａ））から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１３３】
実施例１７４：
（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５−（ピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン
【化４１９】
2021506821.tif 000430
【１１３４】
表題化合物は、実施例１１７に記載した方法に従って、（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例８）および１，４−ジブロモブタンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１３５】
実施例１７５：
８−クロロ−５−メトキシ−１−｛１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン
【化４２０】
2021506821.tif 000431
【１１３６】
表題化合物は、実施例１０８に記載した方法に従って、７−クロロ−４−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（中間体１０３の工程ｄ））および１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピペリジン−４−カルボヒドラジド（中間体１０９の工程ｂ））から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１３７】
実施例１７６：
（５Ｒ）−８−フルオロ−５−メトキシ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン
【化４２１】
2021506821.tif 000432
【１１３８】
および
実施例１７７：
（５Ｓ）−８−フルオロ−５−メトキシ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン
【化４２２】
2021506821.tif 000433
【１１３９】
表題化合物は、キラル分取ＨＰＬＣ（分取２０μｍ固定相を用いたＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＧ；５ｘ３０ｃｍ；Ｆ＝５０ｍＬ／分；溶離液：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：ジクロロメタン：エタノール＝９２：３：５；定組成；ｔ＝２５℃）により、ラセミ化合物の８−フルオロ−５−メトキシ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン（実施例１３４）から得られた。第１の溶離化合物の旋光度（Ｔｒ  １７．３分）は、［α］Ｄ２０＝−７°（ｃ＝０．１；メタノール）であり、第２の溶離化合物（Ｔｒ  ２１．７分）は［α］Ｄ２０＝＋１２°（ｃ＝０．１；メタノール）であった。化合物の絶対配置は決定されなかった。
【１１４０】
実施例１７８：
８−クロロ−５−メトキシ−１−｛１−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン
【化４２３】
2021506821.tif 000434
【１１４１】
表題化合物は、実施例１０８に記載した方法に従って、７−クロロ−４−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（中間体１０３の工程ｄ））および１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピペリジン−４−カルボヒドラジド（中間体１１０の工程ｂ））から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１４２】
実施例１７９：
Ｎ−｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−β−アラニンアミド
【化４２４】
2021506821.tif 000435
【１１４３】
表題化合物は、実施例１０の工程ａ）に記載した方法に従って、（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例８）および３−（ジメチルアミノ）プロパン酸から調製された。［α］Ｄ２０＝＋２０°（ｃ＝０．１；メタノール）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１４４】
実施例１８０：
Ｎ−｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
【化４２５】
2021506821.tif 000436
【１１４５】
表題化合物は、実施例１０の工程ａ）に記載した方法に従って、（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例８）およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸から調製された。［α］Ｄ２０＝＋２９°（ｃ＝０．１；メタノール）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１４６】
実施例１８１：
８−クロロ−１−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−オール
【化４２６】
2021506821.tif 000437
【１１４７】
ａ）８−クロロ−１−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５（６Ｈ）−オン
【化４２７】
2021506821.tif 000438
【１１４８】
表題化合物は、実施例４８に記載した方法に従って、８’−クロロ−１’−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］（実施例１５７）から調製され、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【１１４９】
ｂ）８−クロロ−１−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−オール
表題化合物は、実施例４９に記載した方法に従って、８−クロロ−１−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５（６Ｈ）−オン（実施例１８１の工程ａ））から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１５０】
実施例１８２：
８−クロロ−５−メトキシ−１−［トランス−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン
【化４２８】
2021506821.tif 000439
【１１５１】
および
実施例１８３：
８−クロロ−５−メトキシ−１−［シス−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン
【化４２９】
2021506821.tif 000440
【１１５２】
表題化合物は、実施例１０８に記載した方法に従って、７−クロロ−４−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（中間体１０３の工程ｄ））ならびにシス−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキサンカルボヒドラジド（中間体１１３）およびトランス−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキサンカルボヒドラジド（中間体１１４）の混合物から調製された。シス異性体およびトランス異性体は、分取ＨＰＬＣ（１．５μｍ固定相を用いたＬｕｘアミロース；１５０ｘ２１．２ｍｍ；Ｆ＝２２ｍＬ／分；溶離液：Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ、Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ、勾配：Ｂ％１０→９０；ｔ＝４０℃）により分離した。１Ｈ  ＮＭＲ分光法によると、第１の画分（保持時間：６．６分）は、８−クロロ−５−メトキシ−１−［トランス−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン（実施例１８２）であるのに対し、第２の画分（保持時間：８．６分）は、８−クロロ−５−メトキシ−１−［シス−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン（実施例１８３）であった。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１５３】
実施例１８４：
８−クロロ−５−メトキシ−１−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン
【化４３０】
2021506821.tif 000441
【１１５４】
表題化合物は、実施例１０８に記載した方法に従って、７−クロロ−４−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（中間体１０３の工程ｄ））および１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−３−カルボヒドラジド（中間体１１５の工程ｂ））から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１５５】
実施例１８５：
８−クロロ−５−メトキシ−１−［１−（ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン
【化４３１】
2021506821.tif 000442
【１１５６】
表題化合物は、実施例１０８に記載した方法に従って、７−クロロ−４−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（中間体１０３の工程ｄ））および１−（ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−カルボヒドラジド（中間体１１６の工程ｂ））から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１５７】
実施例１８６：
Ｎ−｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−２−シアノアセトアミド
【化４３２】
2021506821.tif 000443
【１１５８】
表題化合物は、実施例１０の工程ａ）に記載した方法に従って、（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例８）およびシアノ酢酸から調製された。［α］Ｄ２０＝＋３２°（ｃ＝０．１；メタノール）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１５９】
実施例１８７：
［３−（８−クロロ−５−メトキシ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−１−イル）ピロリジン−１−イル］（ピリジン−３−イル）メタノン
【化４３３】
2021506821.tif 000444
【１１６０】
表題化合物は、実施例１０８に記載した方法に従って、７−クロロ−４−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（中間体１０３の工程ｄ））および１−（ピリジン−３−イルカルボニル）ピロリジン−３−カルボヒドラジド（中間体１１７の工程ｂ））から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１６１】
実施例１８８：
８’−クロロ−１’−｛１−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］
【化４３４】
2021506821.tif 000445
【１１６２】
表題化合物は、実施例１０８に記載した方法に従って、７−クロロ−１，５−ジヒドロスピロ［１−ベンズアゼピン−４，２’−［１，３］ジオキソラン］−２（３Ｈ）−オン（中間体５３）および１−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピペリジン−４−カルボヒドラジド（中間体１１０の工程ｂ））から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１６３】
実施例１８９：
［３−（８−クロロ−５−メトキシ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−１−イル）ピロリジン−１−イル］（ピリジン−２−イル）メタノン
【化４３５】
2021506821.tif 000446
【１１６４】
表題化合物は、実施例１０８に記載した方法に従って、７−クロロ−４−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（中間体１０３の工程ｄ））および１−（ピリジン−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−カルボヒドラジド（中間体１１８の工程ｄ））から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１６５】
実施例１９０：
トランス−４−（８’−クロロ−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン
【化４３６】
2021506821.tif 000447
【１１６６】
アルゴン下で、７−クロロ−１，５−ジヒドロスピロ［１−ベンズアゼピン−４，２’−［１，３］ジオキソラン］−２（３Ｈ）−オン（中間体５３）１００ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン１０ｍＬおよびＫ２ＣＯ３  ２１８ｍｇ（１．５８ｍｍｏｌ）の混合物に、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート１１７ｍｇ（０．７８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次に濾過した。濾液を濃縮し、残渣をアセトニトリル２０ｍＬに溶解した。トリフルオロ酢酸３９μＬ（０．５１ｍｍｏｌ）およびトランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキサンカルボヒドラジド（中間体８０）８７．６ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で３時間撹拌した。濃縮後、残渣をジクロロメタンに溶解し、５％ＨＣｌ溶液で洗浄した。有機相は破棄した。酸性水相のｐＨを、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液の添加により８に調整し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣は、溶離液としてジクロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウム溶液＝１８０：１０：１を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物５６ｍｇ（３５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１６７】
実施例１９１：
８−クロロ−５−メトキシ−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン
【化４３７】
2021506821.tif 000448
【１１６８】
表題化合物は、実施例５０に記載した方法に従って、８−クロロ−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−オール（実施例１７２）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１６９】
実施例１９２：
８−クロロ−１−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−５−メトキシ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン
【化４３８】
2021506821.tif 000449
【１１７０】
表題化合物は、実施例５０に記載した方法に従って、８−クロロ−１−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−オール（実施例１７３）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１７１】
実施例１９３：
Ｎ−［トランス−４−（８’−クロロ−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］−１’−イル）シクロヘキシル］ピリジン−２−アミン
【化４３９】
2021506821.tif 000450
【１１７２】
表題化合物は、実施例１９０に記載した方法に従って、７−クロロ−１，５−ジヒドロスピロ［１−ベンズアゼピン−４，２’−［１，３］ジオキソラン］−２（３Ｈ）−オン（中間体５３）およびトランス−４−（ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキサン−カルボヒドラジド（中間体１３５の工程ｂ））から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１７３】
実施例１９４：
Ｎ’−｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン
【化４４０】
2021506821.tif 000451
【１１７４】
（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例８）１００ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）、エタノール１５ｍＬ、酢酸１４μＬ（０．２４ｍｍｏｌ）、２−（ジメチルアミノ）アセトアルデヒドヒドロクロリド３０ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム４６ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０時間撹拌し、次に濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に溶解し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣は、溶離液としてジクロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウム溶液＝９５：５：０．１を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物３９ｍｇ（３３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１７５】
実施例１９５：
８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イルアセテート
【化４４１】
2021506821.tif 000452
【１１７６】
８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−オール（実施例５５）１００ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン１０ｍＬ、無水酢酸２３μＬ（０．２４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ３４μＬ（０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２４時間撹拌し、次に無水酢酸２３μＬ（０．２４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ３４μＬ（０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、室温でさらに２４時間撹拌を続けた。次に、無水酢酸２３μＬ（０．２４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ３４μＬ（０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、室温でさらに２４時間撹拌を続けた。残渣は、濃縮され、溶離液としてジクロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウム溶液＝９：１：０．１を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物４７ｍｇ（４３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１７７】
実施例１９６：
２−（｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝アミノ）エタノール
【化４４２】
2021506821.tif 000453
【１１７８】
ａ）（５Ｒ）−Ｎ−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
【化４４３】
2021506821.tif 000454
【１１７９】
表題化合物は、実施例１９４に記載した方法に従って、（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例８）およびベンジルオキシアセトアルデヒドから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１８０】
ｂ）２−（｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝アミノ）エタノール
（５Ｒ）−Ｎ−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例１９６の工程ａ））１４４ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）および６Ｎ  ＨＣｌ溶液３０ｍＬの混合物を１時間還流し、次に室温まで冷却し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液を添加することにより混合物のｐＨを７に調整した。このようにして得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をクロロホルムで結晶化し、表題化合物５３ｍｇ（４４％）を得た。母液は、溶離液としてジクロロメタン：メタノール＝９５：５を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物５９ｍｇ（４９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１８１】
実施例１９７：
８−クロロ−５−メトキシ−１−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン
【化４４４】
2021506821.tif 000455
【１１８２】
表題化合物は、実施例５０に記載した方法に従って、８−クロロ−１−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−オール（実施例１８１）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１８３】
実施例１９８：
８’−クロロ−１’−（トランス−４−メトキシ−４−メチルシクロヘキシル）−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］
【化４４５】
2021506821.tif 000456
【１１８４】
アルゴン下で、７−クロロ−１，５−ジヒドロスピロ［１−ベンズアゼピン−４，２’−［１，３］ジオキソラン］−２（３Ｈ）−オン（中間体５３）１００ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン１０ｍＬの混合物に、トリフルオロ酢酸３μＬ（０．０４ｍｍｏｌ）およびトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート７０ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次に、シス−４−メトキシ−４−メチルシクロヘキサンカルボヒドラジドおよびトランス−４−メトキシ−４−メチルシクロヘキサンカルボヒドラジド（中間体１１９）の２１：７９混合物１４７ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８時間還流した。濃縮後、残渣を１，４−ジオキサン２０ｍＬに溶解し、混合物を６時間還流し、次に濃縮した。残渣は、溶離液としてジクロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウム溶液＝１８０：１０：１を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物８２ｍｇ（５２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１８５】
実施例１９９：
（５Ｓ）−８−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
【化４４６】
2021506821.tif 000457
【１１８６】
表題化合物は、実施例２４に記載した方法に従って、（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例７）およびシクロプロパンカルボキサルデヒドから調製した。［α］Ｄ２０＝−２８°（ｃ＝０．１；メタノール）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１８７】
実施例２００：
Ｎ−｛（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−１−メチルピペリジン−４−カルボキサミド
【化４４７】
2021506821.tif 000458
【１１８８】
表題化合物は、実施例１０の工程ａ）に記載した方法に従って、（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例７）および１−メチルピペリジン４−カルボン酸から調製された。［α］Ｄ２０＝−３１°（ｃ＝０．１；メタノール）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１８９】
実施例２０１：
Ｎ−｛（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化４４８】
2021506821.tif 000459
【１１９０】
（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例７）８２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン５ｍＬ、ＤＩＰＥＡ７３μＬ（０．４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸無水物５５μＬ（０．４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０時間撹拌し、ＤＩＰＥＡ７３μＬ（０．４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸無水物５５μＬ（０．４ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を３時間続けた。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物１００ｍｇ（９９％）を得た。［α］Ｄ２０＝−１３°（ｃ＝０．１；メタノール）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１９１】
実施例２０２：
８−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン
【化４４９】
2021506821.tif 000460
【１１９２】
表題化合物は、実施例５０に記載した方法に従って、８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−オール（実施例５５）および２−ブロモエチルメチルエーテルから調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１９３】
実施例２０３：
８−クロロ−１−（４−メトキシ−４−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−（プロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
【化４５０】
2021506821.tif 000461
【１１９４】
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル［８−クロロ−１−（４−メトキシ−４−メチルシクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル］カルバメート
【化４５１】
2021506821.tif 000462
【１１９５】
表題化合物は、実施例１に記載した方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−２−チオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−イル）カルバメート（中間体４）ならびにシス−４−メトキシ−４−メチルシクロヘキサンカルボヒドラジドおよびトランス−４−メトキシ−４−メチルシクロヘキサンカルボヒドラジド（中間体１１９）の２１：７９混合物から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１９６】
ｂ）８−クロロ−１−（４−メトキシ−４−メチルシクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
【化４５２】
2021506821.tif 000463
【１１９７】
表題化合物は、実施例２に記載した方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル［８−クロロ−１−（４−メトキシ−４−メチルシクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１）ベンズアゼピン−５−イル］カルバメート（実施例２０３の工程ａ））から調製され、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【１１９８】
ｃ）８−クロロ−１−（４−メトキシ−４−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−（プロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
表題化合物は、実施例２４に記載した方法に従って、８−クロロ−１−（４−メトキシ−４−メチルシクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例２０４の工程ｂ））から調製され、これはシス異性体およびトランス異性体の８：９２混合物であった。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１９９】
実施例２０４：
８’−クロロ−１’−（トランス−４−メトキシ−４−メチルシクロヘキシル）−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキサン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］
【化４５３】
2021506821.tif 000464
【１２００】
および
実施例２０５：
８’−クロロ−１’−（シス−４−メトキシ−４−メチルシクロヘキシル）−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキサン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］
【化４５４】
2021506821.tif 000465
【１２０１】
表題化合物は、実施例１９８に記載した方法に従って、７−クロロ−１，５−ジヒドロスピロ［１−ベンズアゼピン−４，２’−［１，３］ジオキサン］−２（３Ｈ）−オン（中間体９８）ならびにシス−４−メトキシ−４−メチルシクロヘキサンカルボヒドラジドおよびトランス−４−メトキシ−４−メチルシクロヘキサンカルボヒドラジド（中間体１１９）の２１：７９混合物から調製した。シス異性体およびトランス異性体は、溶離液としてジクロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウム溶液＝１８０：１０：１を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離した。１Ｈ  ＮＭＲ分光法によると、第１の画分は、８’−クロロ−１’−（トランス−４−メトキシ−４−メチルシクロヘキシル）−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキサン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］（実施例２０４）であるのに対し、第２の画分は、８’−クロロ−１’−（シス−４−メトキシ−４−メチルシクロヘキシル）−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキサン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］（実施例２０５）であった。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【１２０２】
実施例２０６：
８−クロロ−５−フルオロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン
【化４５５】
2021506821.tif 000466
【１２０３】
アルゴン下で、ジクロロメタン１０ｍＬ中の８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−オール（実施例５５）１７０ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を−７８℃まで冷却し、ジクロロメタン５ｍＬ中の（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド１４７ｍｇ（０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５時間かけて室温まで温め、次に飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣は、溶離液としてアセトニトリルおよび０．１％ＴＦＡ含有水＝３５：６５を使用した逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物１５ｍｇ（９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２０４】
実施例２０７：
８−クロロ−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン
【化４５６】
2021506821.tif 000467
【１２０５】
表題化合物は、実施例５０に記載した方法に従って、８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−オール（実施例５５）および１−ブロモ−２−（メチルスルホニル）エタンから調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２０６】
実施例２０８：
８−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５（６Ｈ）−イミン
【化４５７】
2021506821.tif 000468
【１２０７】
８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５（６Ｈ）−オン（実施例５４）１００ｍｇ（０．２４５ｍｍｏｌ）、ピリジン５ｍＬ、メタノール５ｍＬおよびヒドロキシルアミンヒドロクロリド１７ｍｇ（０．２４５ｍｍｏｌ）の混合物を３時間還流し、次に濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、５％クエン酸溶液および水で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣は、溶離液としてジクロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウム溶液＝１８０：１０：１を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物３４ｍｇ（３３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２０８】
実施例２０９：
（５Ｓ）−８−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（プロプ−２−イン−１−イル）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
【化４５８】
2021506821.tif 000469
【１２０９】
（５Ｓ）−８−クロロ−Ｎ−メチル−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例７８）４３ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、アセトン５ｍＬ、トルエン中の８０％臭化プロパルギル溶液２０ｍＬ（０．１３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム４２ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）を室温で２０時間撹拌し、トルエン中の８０％臭化プロパルギル溶液２０μＬ（０．１３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム４２ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２０時間続けた。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣は、溶離液としてジクロロメタン：メタノール＝９：１を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物３０ｍｇ（６４％）を得た。［α］Ｄ２０＝−２２°（ｃ＝０．１；メタノール）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２１０】
実施例２１０：
Ｎ−｛（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−３，３−ジフルオロシクロブタンカルボキサミド
【化４５９】
2021506821.tif 000470
【１２１１】
表題化合物は、実施例１０の工程ａ）に記載した方法に従って、（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例７）および３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸から調製された。［α］Ｄ２０＝−３７°（ｃ＝０．１；メタノール）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２１２】
実施例２１１：
８−クロロ−５−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン
【化４６０】
2021506821.tif 000471
【１２１３】
表題化合物は、実施例５０に記載した方法に従って、８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−オール（実施例５５）およびトルエン中の８０％臭化プロパルギル溶液から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２１４】
実施例２１２：
８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレート
【化４６１】
2021506821.tif 000472
【１２１５】
アルゴン下で、８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−オール（実施例５５）８０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン１５ｍＬ、４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸３５ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド４４ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン２．４ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０時間撹拌した。反応完了後、混合物を水、１０％ＮａＨＣＯ３溶液およびジクロロメタンで希釈した。相を分離し、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣は、溶離液としてジクロロメタン：メタノール＝９５：５を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物６６ｍｇ（６１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２１６】
実施例２１３：
８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル３，３−ジフルオロシクロブタンカルボキシレート
【化４６２】
2021506821.tif 000473
【１２１７】
表題化合物は、実施例２１２に記載した方法に従って、８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−オール（実施例５５）および３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２１８】
実施例２１４：
Ｎ−｛（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド
【化４６３】
2021506821.tif 000474
【１２１９】
表題化合物は、実施例１０の工程ａ）に記載した方法に従って、（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例７）および４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸から調製された。［α］Ｄ２０＝−３４°（ｃ＝０．１；メタノール）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２２０】
実施例２１５：
８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イルシアノアセテート
【化４６４】
2021506821.tif 000475
【１２２１】
表題化合物は、実施例２１２に記載した方法に従って、８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−オール（実施例５５）およびシアノ酢酸から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２２２】
実施例２１６：
８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イルＮ，Ｎ−ジメチルグリシネート
【化４６５】
2021506821.tif 000476
【１２２３】
表題化合物は、実施例２１２に記載した方法に従って、８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−オール（実施例５５）およびＮ，Ｎ−ジメチルグリシンから調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２２４】
実施例２１７：
Ｎ−｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化４６６】
2021506821.tif 000477
【１２２５】
表題化合物は、実施例２０１に記載した方法に従って、（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例８）から調製した。［α］Ｄ２０＝＋２１°（ｃ＝０．１；メタノール）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２２６】
実施例２１８：
１−［シス−４−（８−クロロ−５−メトキシ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−１−イル）シクロヘキシル］ピロリジン−２−オン
【化４６７】
2021506821.tif 000478
【１２２７】
および
実施例２１９：
１−［トランス−４−（８−クロロ−５−メトキシ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−１−イル）シクロヘキシル］ピロリジン−２−オン
【化４６８】
2021506821.tif 000479
【１２２８】
表題化合物は、実施例１０８に記載した方法に従って、７−クロロ−４−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（中間体１０３の工程ｄ））および４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボヒドラジド（中間体１２０）から調製された。シス異性体およびトランス異性体は、分取ＨＰＬＣ（５μｍ固定相を用いたＫｉｎｅｔｅｘ  ＥＶＯ；１５０ｘ２１．２ｍｍ；Ｆ＝２２ｍＬ／分；溶離液：Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ、Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ、勾配：Ｂ％０．６→３５；ｔ＝４０℃）により分離した。１Ｈ  ＮＭＲ分光法によると、第１の画分（保持時間：１８．５分）は、１−［シス−４−（８−クロロ−５−メトキシ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−１−イル）シクロヘキシル］ピロリジン−２−オン（実施例２１８）であるのに対し、第２の画分（保持時間：１９．２分）は、１−［トランス−４−（８−クロロ−５−メトキシ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−１−イル）シクロヘキシル］ピロリジン−２−オン（実施例２１９）であった。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２２９】
実施例２２０：
Ｎ−｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−３，３−ジフルオロシクロブタンカルボキサミド
【化４６９】
2021506821.tif 000480
【１２３０】
表題化合物は、実施例１０の工程ａ）に記載した方法に従って、（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例８）および３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸から調製された。［α］Ｄ２０＝＋４８°（ｃ＝０．１；メタノール）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２３１】
実施例２２１：
Ｎ−｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド
【化４７０】
2021506821.tif 000481
【１２３２】
表題化合物は、実施例１０の工程ａ）に記載した方法に従って、（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例８）および４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸から調製された。［α］Ｄ２０＝＋３８°（ｃ＝０．１；メタノール）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２３３】
実施例２２２：
８−クロロ−５−メトキシ−１−［シス−４−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン
【化４７１】
2021506821.tif 000482
【１２３４】
表題化合物は、実施例１０８に記載した方法に従って、７−クロロ−４−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（中間体１０３の工程ｄ））およびシス−４−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボヒドラジド（中間体１２３）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２３５】
実施例２２３：
８−クロロ−５−メトキシ−１−［トランス−４−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン
【化４７２】
2021506821.tif 000483
【１２３６】
表題化合物は、実施例１０８に記載した方法に従って、７−クロロ−４−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（中間体１０３の工程ｄ））およびトランス−４−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボヒドラジド（中間体１２４）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２３７】
実施例２２４：
（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
【化４７３】
2021506821.tif 000484
【１２３８】
（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例７）８２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン１０ｍＬ、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート１９０μＬ（１．３２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ２３０μＬ（１．３２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０時間撹拌した後、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート１９０μＬ（１．３２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ２３０μＬ（１．３２ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃で９０時間撹拌を続けた。反応混合物を濃縮し、水を残渣に添加した。沈殿した固体物質を濾別し、水で洗浄し、溶離液としてジクロロメタン：メタノール＝９：１を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物８ｍｇ（８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２３９】
実施例２２５：
Ｎ−｛（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−３−メチルオキセタン−３−カルボキサミド
【化４７４】
2021506821.tif 000485
【１２４０】
表題化合物は、実施例１０の工程ａ）に記載した方法に従って、（５Ｓ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例７）および３−メチルオキセタン−３−カルボン酸から調製された。［α］Ｄ２０＝−２８°（ｃ＝０．１；メタノール）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２４１】
実施例２２６：
Ｎ−｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝−３−メチルオキセタン−３−カルボキサミド
【化４７５】
2021506821.tif 000486
【１２４２】
表題化合物は、実施例１０の工程ａ）に記載した方法に従って、（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例８）および３−メチルオキセタン−３−カルボン酸から調製された。［α］Ｄ２０＝＋２６°（ｃ＝０．１；メタノール）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２４３】
実施例２２７：
トランス−４−（８’−クロロ−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］−１’−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）シクロヘキサンアミン
【化４７６】
2021506821.tif 000487
【１２４４】
表題化合物は、実施例１０８に記載した方法に従って、７−クロロ−１，５−ジヒドロスピロ［１−ベンズアゼピン−４，２’−［１，３］ジオキソラン］−２（３Ｈ）−オン（中間体５３）およびトランス−４−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−シクロヘキサンカルボヒドラジド（中間体１２５）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２４５】
実施例２２８：
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル｝アミノ）エチル］カルバメート
【化４７７】
2021506821.tif 000488
【１２４６】
表題化合物は、実施例１９０に記載した方法に従って、（５Ｒ）−８−クロロ−１−［トランス−４−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例８）およびｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソエチル）カルバメートから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２４７】
実施例２２９：
８’−クロロ−１’−（トランス−４−エトキシ−４−エチルシクロヘキシル）−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］
【化４７８】
2021506821.tif 000489
【１２４８】
表題化合物は、実施例１９０に記載した方法に従って、７−クロロ−１，５−ジヒドロスピロ［１−ベンズアゼピン−４，２’−［１，３］ジオキソラン］−２（３Ｈ）−オン（中間体５３）およびトランス−４−エトキシ−４−エチルシクロヘキサン−カルボヒドラジド（中間体１２６の工程ｃ））から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２４９】
実施例２３０：
トランス−４−（８’−クロロ−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］−１’−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミン
【化４７９】
2021506821.tif 000490
【１２５０】
表題化合物は、実施例１０１に記載した方法に従って、トランス−４−（８’−クロロ−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］−１’−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−シクロヘキサンアミン（実施例２２７）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２５１】
実施例２３１：
８’−クロロ−１’−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］
【化４８０】
2021506821.tif 000491
【１２５２】
表題化合物は、実施例１０８に記載した方法に従って、７−クロロ−１，５−ジヒドロスピロ［１−ベンズアゼピン−４，２’−［１，３］ジオキソラン］−２（３Ｈ）−オン（中間体５３）および１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−３−カルボヒドラジド（中間体１１５の工程ｂ））から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２５３】
実施例２３２：
８−クロロ−５−メトキシ−１−［４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン
【化４８１】
2021506821.tif 000492
【１２５４】
ａ）８−クロロ−１−［４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５（６Ｈ）−オン
【化４８２】
2021506821.tif 000493
【１２５５】
表題化合物は、実施例４８に記載した方法に従って、８’−クロロ−１’−［４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］（実施例１７１）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２５６】
ｂ）８−クロロ−１−［４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−オール
【化４８３】
2021506821.tif 000494
【１２５７】
表題化合物は、実施例４９に記載した方法に従って、８−クロロ−１−［４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５（６Ｈ）−オン（実施例２３２の工程ａ））から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２５８】
ｃ）８−クロロ−５−メトキシ−１−［４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン
表題化合物は、実施例５０に記載した方法に従って、８−クロロ−１−［４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−オール（実施例２３２の工程ｂ））から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２５９】
実施例２３３：
８−クロロ−１−（トランス−４−エチル−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
【化４８４】
2021506821.tif 000495
【１２６０】
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル［８−クロロ−１−（トランス−４−エチル−４−メトキシシクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル］カルバメート
【化４８５】
2021506821.tif 000496
【１２６１】
表題化合物は、実施例５の方法Ｂに記載した方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−イル）カルバメート（中間体５）および４−エチル−４−メトキシシクロヘキサン−カルボヒドラジド（中間体１２７の工程ｂ））から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２６２】
ｂ）８−クロロ−１−（トランス−４−エチル−４−メトキシシクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
【化４８６】
2021506821.tif 000497
【１２６３】
表題化合物は、実施例２に記載した方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル［８−クロロ−１−（トランス−４−エチル−４−メトキシシクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル］カルバメート（実施例２３３の工程ａ））から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２６４】
ｃ）８−クロロ−１−（トランス−４−エチル−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
表題化合物は、実施例１０１に記載した方法に従って、８−クロロ−１−（トランス−４−エチル−４−メトキシシクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例２３３の工程ｂ））から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２６５】
実施例２３４：
８−クロロ−１−（トランス−４−エトキシ−４−メチルシクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
【化４８７】
2021506821.tif 000498
【１２６６】
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル［８−クロロ−１−（トランス−４−エトキシ−４−メチルシクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル］カルバメート
【化４８８】
2021506821.tif 000499
【１２６７】
表題化合物は、実施例５の方法Ｂに記載した方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−イル）カルバメート（中間体５）およびトランス−４−エトキシ−４−メチルシクロヘキサン−カルボヒドラジド（中間体１２８の工程ｂ））から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２６８】
ｂ）８−クロロ−１−（トランス−４−エトキシ−４−メチルシクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
【化４８９】
2021506821.tif 000500
【１２６９】
表題化合物は、実施例２に記載した方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル［８−クロロ−１−（トランス−４−エトキシ−４−メチルシクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル］カルバメート（実施例２３４の工程ａ））から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２７０】
ｃ）８−クロロ−１−（トランス−４−エトキシ−４−メチルシクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
表題化合物は、実施例１０１に記載した方法に従って、８−クロロ−１−（トランス−４−エトキシ−４−メチルシクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例２３４の工程ｂ））から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２７１】
実施例２３５：
８’−クロロ−１’−［トランス−４−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］
【化４９０】
2021506821.tif 000501
【１２７２】
表題化合物は、実施例１０８に記載した方法に従って、７−クロロ−１，５−ジヒドロスピロ［１−ベンズアゼピン−４，２’−［１，３］ジオキソラン］−２（３Ｈ）−オン（中間体５３）およびトランス−４−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボヒドラジド（中間体１２４）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２７３】
実施例２３６：
８’−クロロ−１’−［シス−４−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］
【化４９１】
2021506821.tif 000502
【１２７４】
表題化合物は、実施例１０８に記載した方法に従って、７−クロロ−１，５−ジヒドロスピロ［１−ベンズアゼピン−４，２’−［１，３］ジオキソラン］−２（３Ｈ）−オン（中間体５３）およびシス−４−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボヒドラジド（中間体１２３）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２７５】
実施例２３７：
８’−クロロ−１’−（トランス−４−エトキシ−４−メチルシクロヘキシル）−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］
【化４９２】
2021506821.tif 000503
【１２７６】
表題化合物は、実施例１９０に記載した方法に従って、７−クロロ−１，５−ジヒドロスピロ［１−ベンズアゼピン−４，２’−［１，３］ジオキソラン］−２（３Ｈ）−オン（中間体５３）およびトランス−４−エトキシ−４−メチルシクロヘキサン−カルボヒドラジド（中間体１２８の工程ｂ））から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【１２７７】
実施例２３８：
８’−クロロ−１’−（トランス−４−エトキシ−４−プロピルシクロヘキシル）−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］
【化４９３】
2021506821.tif 000504
【１２７８】
表題化合物は、実施例１９０に記載した方法に従って、７−クロロ−１，５−ジヒドロスピロ［１−ベンズアゼピン−４，２’−［１，３］ジオキソラン］−２（３Ｈ）−オン（中間体５３）および４−エトキシ−４−プロピル−シクロヘキサンカルボヒドラジド（中間体１２９の工程ｄ））から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２７９】
実施例２３９：
８’−クロロ−１’−［１−（ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］
【化４９４】
2021506821.tif 000505
【１２８０】
表題化合物は、実施例１９０に記載した方法に従って、７−クロロ−１，５−ジヒドロスピロ［１−ベンズアゼピン−４，２’−［１，３］ジオキソラン］−２（３Ｈ）−オン（中間体５３）および１−（ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−カルボヒドラジド（中間体１１６の工程ｂ））から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２８１】
実施例２４０：
８’−クロロ−１’−（シス−４−エチル−４−メトキシシクロヘキシル）−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］
【化４９５】
2021506821.tif 000506
【１２８２】
および
実施例２４１：
８’−クロロ−１’−（トランス−４−エチル−４−メトキシシクロヘキシル）−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］
【化４９６】
2021506821.tif 000507
【１２８３】
表題化合物は、実施例１９０に記載した方法に従って、７−クロロ−１，５−ジヒドロスピロ［１−ベンズアゼピン−４，２’−［１，３］ジオキソラン］−２（３Ｈ）−オン（中間体５３）および４−エチル−４−メトキシシクロヘキサン−カルボヒドラジド（中間体１２７の工程ｂ））から調製された。シス異性体およびトランス異性体は、溶離液としてジクロロメタン：メタノール＝９：１を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【１２８４】
実施例２４２：
８’−クロロ−１’−（トランス−４−メトキシ−４−プロピルシクロヘキシル）−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］
【化４９７】
2021506821.tif 000508
【１２８５】
および
実施例２４３：
８’−クロロ−１’−（シス−４−メトキシ−４−プロピルシクロヘキシル）−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］
【化４９８】
2021506821.tif 000509
【１２８６】
表題化合物は、実施例１９０に記載した方法に従って、７−クロロ−１，５−ジヒドロスピロ［１−ベンズアゼピン−４，２’−［１，３］ジオキソラン］−２（３Ｈ）−オン（中間体５３）および４−メトキシ−４−プロピル−シクロヘキサンカルボヒドラジド（中間体１３０の工程ｂ））から調製された。シス異性体およびトランス異性体は、溶離液としてジクロロメタン：メタノール＝９５：５を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２８７】
実施例２４４：
８−クロロ−１−（トランス−４−エトキシ−４−エチルシクロヘキシル）−Ｎ−（プロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
【化４９９】
2021506821.tif 000510
【１２８８】
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル［８−クロロ−１−（トランス−４−エトキシ−４−エチルシクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル］カルバメート
【化５００】
2021506821.tif 000511
【１２８９】
表題化合物は、実施例５の方法Ｂに記載した方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−イル）カルバメート（中間体５）およびトランス−４−エトキシ−４−エチルシクロヘキサン−カルボヒドラジド（中間体１２６の工程ｃ））から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２９０】
ｂ）８−クロロ−１−（トランス−４−エトキシ−４−エチルシクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
【化５０１】
2021506821.tif 000512
【１２９１】
表題化合物は、実施例２に記載した方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル［８−クロロ−１−（トランス−４−エトキシ−４−エチルシクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−イル］カルバメート（実施例２４４の工程ａ））から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２９２】
ｃ）８−クロロ−１−（トランス−４−エトキシ−４−エチルシクロヘキシル）−Ｎ−（プロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
表題化合物は、実施例２４に記載した方法に従って、８−クロロ−１−（トランス−４−エトキシ−４−エチルシクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例２４４の工程ｂ））から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２９３】
実施例２４５：
８−クロロ−１−（トランス−４−エトキシ−４−エチルシクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン
【化５０２】
2021506821.tif 000513
【１２９４】
表題化合物は、実施例１０１に記載した方法に従って、８−クロロ−１−（トランス−４−エトキシ−４−エチルシクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン−５−アミン（実施例２４４の工程ｂ））から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２９５】
実施例２４６：
８’−クロロ−１’−［（３Ｒ）−１−（ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］
【化５０３】
2021506821.tif 000514
【１２９６】
表題化合物は、実施例１９０に記載した方法に従って、７−クロロ−１，５−ジヒドロスピロ［１−ベンズアゼピン−４，２’−［１，３］ジオキソラン］−２（３Ｈ）−オン（中間体５３）および（３Ｒ）−１−（ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−カルボヒドラジド（中間体１３１の工程ｂ））から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２９７】
実施例２４７：
８−クロロ−５−メトキシ−１−［（３Ｒ）−１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン
【化５０４】
2021506821.tif 000515
【１２９８】
表題化合物は、実施例１０８に記載した方法に従って、７−クロロ−４−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（中間体１０３の工程ｄ））および（３Ｒ）−１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−３−カルボヒドラジド（中間体１３３の工程ｂ））から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２９９】
実施例２４８：
８−クロロ−５−メトキシ−１−［（３Ｒ）−１−（ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン
【化５０５】
2021506821.tif 000516
【１３００】
表題化合物は、実施例１０８に記載した方法に従って、７−クロロ−４−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（中間体１０３の工程ｄ））および（３Ｒ）−１−（ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−カルボヒドラジド（中間体１３１の工程ｂ））から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１３０１】
実施例２４９：
８’−クロロ−１’−［（３Ｓ）−１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］
【化５０６】
2021506821.tif 000517
【１３０２】
表題化合物は、実施例１９０に記載した方法に従って、７−クロロ−１，５−ジヒドロスピロ［１−ベンズアゼピン−４，２’−［１，３］ジオキソラン］−２（３Ｈ）−オン（中間体５３）および（３Ｓ）−１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−３−カルボヒドラジド（中間体１３４の工程ｂ））から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１３０３】
実施例２５０：
８’−クロロ−１’−［（３Ｒ）−１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン］
【化５０７】
2021506821.tif 000518
【１３０４】
表題化合物は、実施例１９０に記載した方法に従って、７−クロロ−１，５−ジヒドロスピロ［１−ベンズアゼピン−４，２’−［１，３］ジオキソラン］−２（３Ｈ）−オン（中間体５３）および（３Ｒ）−１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−３−カルボヒドラジド（中間体１３３の工程ｂ））から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１３０５】
実施例２５１：
８−クロロ−５−メトキシ−１−［（３Ｓ）−１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン
【化５０８】
2021506821.tif 000519
【１３０６】
表題化合物は、実施例１０８に記載した方法に従って、７−クロロ−４−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（中間体１０３の工程ｄ））および（３Ｓ）−１−（ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−カルボヒドラジド（中間体１３４の工程ｂ））から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１３０７】
実施例２５２：
８’−クロロ−１’−［（３Ｓ）−１−（ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン
【化５０９】
2021506821.tif 000520
【１３０８】
表題化合物は、実施例１９０に記載した方法に従って、７−クロロ−１，５−ジヒドロスピロ［１−ベンズアゼピン−４，２’−［１，３］ジオキソラン］−２（３Ｈ）−オン（中間体５３）および（３Ｓ）−１−（ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−カルボヒドラジド（中間体１３２の工程ｂ））から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１３０９】
実施例２５３：
８−クロロ−５−メトキシ−１−［（３Ｓ）−１−（ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンズアゼピン
【化５１０】
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【１３１０】
表題化合物は、実施例１０８に記載した方法に従って、７−クロロ−４−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（中間体１０３の工程ｄ））および（３Ｓ）−１−（ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−カルボヒドラジド（中間体１３２の工程ｂ））から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１３１１】
以下の製剤例は、本発明の代表的な医薬組成物を例示している。しかしながら、本発明は、以下の医薬組成物に限定されない。
【１３１２】
Ａ）固形経口剤形
Ｉ．錠剤
活性物質  ０．０１−９０％
充填剤  １−９９．９％
結合剤  ０−２０％
崩壊剤  ０−２０％
潤滑剤  ０−１０％
他の特定の賦形剤  ０−５０％
【１３１３】
ＩＩ．口内分散性フィルム
活性物質  ０．０１−９０％
フィルム形成剤  １−９９．９％
可塑剤  ０−４０％
他の特定の賦形剤  ０−５０％
【１３１４】
Ｂ）液体経口剤形
ＩＩＩ．経口懸濁液
活性物質  ０．０１−５０％
液体ビヒクル  １０−９９．９％
湿潤剤  ０−５０％
増粘剤  ０−５０％
緩衝剤  ｑ．ｓ．
浸透圧剤  ０−５０％
防腐剤  ｑ．ｓ．
【１３１５】
ＩＶ．シロップ剤
活性物質  ０．０１−５０％
溶媒  １０−９９．９％
糖成分  １−２０％
着香剤  ０−１０％
【１３１６】
Ｃ）非経口剤形
Ｖ．静脈注射
活性物質  ０．０１−５０％
溶媒  １０−９９．９％
共溶媒  ０−９９．９％
浸透圧剤  ０−５０％
緩衝剤  適量
【１３１７】
Ｄ）他の剤形
ＶＩ．坐薬
活性物質  ．０１−５０％
坐薬基剤  １−９９．９％
界面活性剤  ０−２０％
潤滑剤  ０−２０％
防腐剤  適量
【１３１８】
ＶＩＩ．点眼薬
活性物質  ０．０１−５０％
水  ０−９９．９％
溶媒  ０−９９．９％
浸透圧剤  ０−２０％
粘度向上剤  ０−２０％
緩衝剤  適量
防腐剤  適量
【国際調査報告】
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