(57)【要約】  式Ｉ：    【化１】2021506935.tif 000234の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物若しくはプロドラッグを含むキナーゼ阻害剤が提供される。さらに、該キナーゼ阻害剤を含む医薬組成物、並びに細胞又は被験体における野生型ＦＬＴ３キナーゼ、突然変異型ＦＬＴ３−ＩＴＤキナーゼ、ＰＤＧＦＲαキナーゼ及び／又はＰＤＧＦＲβキナーゼの活性を阻害するための、上記化合物又は上記組成物の使用及び使用方法、並びに被験体におけるキナーゼ関連障害の未然防止又は処置のための使用及び方法が提供される。【選択図】なし
2021506935.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2021506935.tif 000216
（式中、
Ａは、ベンゼン環又はシクロヘキシル環を表し、
Ｘは、Ｏ、Ｓ及びＮＨから選択され、
Ｙ及びＺは、それぞれＣ及びＮから選択されるが、但し、Ｙ及びＺの少なくとも１つはＮであり、
Ｒ１は、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜６アシルアミノ、−（ＮＲ４）−Ｌ−Ｒ５、Ｃ２〜６アルケニルカルボニルアミノ、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニルアミノ、
【化２】
2021506935.tif 000217
から選択され、
（Ｒ２）ｎは、ベンゼン環のオルト位、メタ位又はパラ位に結合されたｎ個の独立したＲ２置換基を表し、ここで、ｎは０〜３の整数であり、Ｒ２は、独立してハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニル、フェノキシ、４−メチルイミダゾリル、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル及び、
【化３】
2021506935.tif 000218
から選択される、又は２つの隣接したＲ２は一緒になってベンゼン環若しくはジオキソランを形成し、
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ及びアミノ保護基で保護されたアミノから選択され、
Ｒ１０は、水素及びメチルから選択され、
Ｒ４は、水素及びメチルから選択され、
Ｒ５は、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アミノ保護基で保護されたアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、アミノアシル、Ｃ１〜６アルキルアミノアシル、Ｃ２〜６アシルアミノ、Ｃ２〜６アルケニルカルボニルアミノ、カルボキシル、エステル基、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニル、ピロリジニル、チエニル、フラニル、モルホリニル及びｐ−メトキシフェニルから選択され、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６ヒドロキシアルキルから選択され、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜６アルキル、アミノ保護基、Ｃ２〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル及びＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルから選択され、
Ｒ８は、水素及びＣ１〜６アルキルから選択され、
Ｒ９は、アミノ保護基で保護されたアミノ、モルホリニル及びＮ原子がＣ１〜６アルキル又はＣ１〜６アルキルスルホニルで置換されたピペラジニルから選択され、
Ｌは、Ｃ１〜４直鎖状又は分岐状アルキレン、Ｃ３〜６シクロアルキレン及びフェニレンから選択され、
アミノ保護基は、独立してピバロイル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、アリルオキシカルボニル及びトリフルオロアセチルから選択される）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物若しくはプロドラッグを含む、キナーゼ阻害剤。
【請求項２】
式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ若しくは式Ｉｄ：
【化４】
2021506935.tif 000219
（式中、Ｘ、Ｒ１、（Ｒ２）ｎ、Ｒ３及びＲ１０は前記規定の通りである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物若しくはプロドラッグを含む、請求項１に記載のキナーゼ阻害剤。
【請求項３】
式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物若しくはプロドラッグを含み、式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ及びＮＨから選択され、Ｒ１は、Ｃ２〜６アシルアミノ及び−（ＮＲ４）−Ｌ−Ｒ５から選択され、（Ｒ２）ｎは、ベンゼン環のオルト位、メタ位又はパラ位に結合されたｎ個の独立したＲ２置換基を表し、ここで、ｎは０〜３の整数であり、Ｒ２は、独立してハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ及びニトロから選択される、又は２つの隣接したＲ２は一緒になってベンゼン環を形成し、Ｒ３は、水素、ヒドロキシ及びＣ１〜６アルキルから選択され、Ｒ１０は、水素であり、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、ヒドロキシ及びＣ１〜６アルコキシから選択され、Ｌは、Ｃ１〜４直鎖状又は分岐状アルキレンから選択される、請求項２に記載のキナーゼ阻害剤。
【請求項４】
式Ｉｂの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物若しくはプロドラッグを含み、式中、Ｘは、Ｏ及びＮＨから選択され、Ｒ１は、Ｃ２〜６アシルアミノ及び−（ＮＲ４）−Ｌ−Ｒ５から選択され、（Ｒ２）ｎは、ベンゼン環のオルト位、メタ位又はパラ位に結合されたｎ個の独立したＲ２置換基を表し、ここで、ｎは０〜３の整数であり、Ｒ２は、独立してハロ、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６ハロアルキルから選択され、Ｒ３は、水素及びＣ１〜６アルキルから選択され、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、アミノ、Ｃ２〜６アシルアミノ及びＣ２〜６アルケニルカルボニルアミノから選択され、Ｌは、Ｃ１〜４直鎖状又は分岐状アルキレンから選択される、請求項２に記載のキナーゼ阻害剤。
【請求項５】
式Ｉｃの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物若しくはプロドラッグを含み、式中、Ｘは、Ｏであり、Ｒ１は、Ｃ２〜６アシルアミノ、−（ＮＲ４）−Ｌ−Ｒ５、
【化５】
2021506935.tif 000220
から選択され、（Ｒ２）ｎは、ベンゼン環のメタ位及びパラ位に結合されたｎ個の独立したＲ２置換基を表し、ここで、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ２は、独立してＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及び、
【化６】
2021506935.tif 000221
から選択され、Ｒ４は、水素及びメチルから選択され、Ｒ５は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ保護基で保護されたアミノ、アミノアシル、カルボキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニル、ピロリジニル及びｐ−メトキシフェニルから選択され、Ｒ６は、水素、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６ヒドロキシアルキルから選択され、Ｒ７は、水素、アミノ保護基及びＣ２〜６アルカノイルから選択され、Ｒ８は、水素及びＣ１〜６アルキルから選択され、Ｌは、Ｃ１〜４直鎖状又は分岐状アルキレンから選択される、請求項２に記載のキナーゼ阻害剤。
【請求項６】
式Ｉｄの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物若しくはプロドラッグを含み、式中、Ｘは、Ｏであり、Ｒ１は、−（ＮＲ４）−Ｌ−Ｒ５から選択され、（Ｒ２）ｎは、ベンゼン環のメタ位及びパラ位に結合されたｎ個の独立したＲ２置換基を表し、ここで、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ２は、独立してＣ１〜６アルキル及びＣ１〜６ハロアルキルから選択され、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ保護基で保護されたアミノ及びＣ１〜６アルコキシから選択され、Ｌは、Ｃ１〜４直鎖状又は分岐状アルキレンから選択される、請求項２に記載のキナーゼ阻害剤。
【請求項７】
以下の化合物：
【表１Ａ】
2021506935.tif 000222
【表１Ｂ】
2021506935.tif 000223
【表１Ｃ】
2021506935.tif 000224
【表１Ｄ】
2021506935.tif 000225
【表１Ｅ】
2021506935.tif 000226
【表１Ｆ】
2021506935.tif 000227
【表１Ｇ】
2021506935.tif 000228
【表１Ｈ】
2021506935.tif 000229
【表１Ｉ】
2021506935.tif 000230
【表１Ｊ】
2021506935.tif 000231
【表１Ｋ】
2021506935.tif 000232
【表１Ｌ】
2021506935.tif 000233
又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物若しくはプロドラッグから選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載のキナーゼ阻害剤。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載のキナーゼ阻害剤と、薬学的に許容可能な担体又は賦形剤と、任意の治療剤とを含む、医薬組成物。
【請求項９】
チロシンキナーゼＦＬＴ３、ＦＬＴ３−ＩＴＤ、ＰＤＧＦＲα及び／又はＰＤＧＦＲβの活性を阻害するための薬物の調製における、請求項１〜７のいずれか一項に記載のキナーゼ阻害剤の使用。
【請求項１０】
ＦＬＴ３キナーゼ、ＦＬＴ３−ＩＴＤキナーゼ、ＰＤＧＦＲαキナーゼ及び／又はＰＤＧＦＲβキナーゼの活性と関連する疾病を処置又は未然防止するための薬物の調製における、請求項１〜７のいずれか一項に記載のキナーゼ阻害剤の使用。
【請求項１１】
前記疾病は、ＦＬＴ３／ＩＴＤ突然変異体キナーゼの活性と関連している、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記疾病は、固形腫瘍、Ｂ細胞リンパ腫、肉腫、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、急性顆粒球性白血病、急性前骨髄球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性未分化白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、成人Ｔ細胞型急性リンパ性白血病、三尖弁骨髄異形成を伴う急性骨髄性白血病、混合系統白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンストレームマクログロブリン血症、脾辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大Ｂ細胞リンパ腫、血管内大Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、乳管癌、小葉癌、腺癌、黒色腫、Ｂ細胞増殖性疾患、脳癌、腎臓癌、肝臓癌、副腎癌、膀胱癌、乳癌、リンパ腫、胃癌、胃腫瘍、食道癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、膣癌、膜性腺癌、甲状腺癌、頸部癌、中枢神経系癌、悪性神経膠腫、骨髄増殖性疾患、骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群、神経膠芽腫、多発性骨髄腫及び骨髄肉腫、胃腸癌、頭頸部腫瘍、脳腫瘍、表皮過形成、乾癬、前立腺肥大、腫瘍、上皮形質腫瘍、ホジキン病並びにそれらの組合せの発生又は進行から選択される、請求項１０又は１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記疾病は、急性骨髄性白血病である、請求項１０又は１１に記載の使用。
【請求項１４】
チロシンキナーゼＦＬＴ３、ＦＬＴ３−ＩＴＤ、ＰＤＧＦＲα及び／又はＰＤＧＦＲβの活性の阻害において使用される、請求項１〜７のいずれか一項に記載のキナーゼ阻害剤。
【請求項１５】
ＦＬＴ３キナーゼ、ＦＬＴ３−ＩＴＤキナーゼ、ＰＤＧＦＲαキナーゼ及び／又はＰＤＧＦＲβキナーゼの活性と関連する疾病の処置又は未然防止において使用される、請求項１〜７のいずれか一項に記載のキナーゼ阻害剤。
【請求項１６】
前記疾病は、ＦＬＴ３／ＩＴＤ突然変異体キナーゼの活性と関連している、請求項１５に記載のキナーゼ阻害剤。
【請求項１７】
前記疾病は、固形腫瘍、Ｂ細胞リンパ腫、肉腫、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、急性顆粒球性白血病、急性前骨髄球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性未分化白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、成人Ｔ細胞型急性リンパ性白血病、三尖弁骨髄異形成を伴う急性骨髄性白血病、混合系統白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンストレームマクログロブリン血症、脾辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大Ｂ細胞リンパ腫、血管内大Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、乳管癌、小葉癌、腺癌、黒色腫、Ｂ細胞増殖性疾患、脳癌、腎臓癌、肝臓癌、副腎癌、膀胱癌、乳癌、リンパ腫、胃癌、胃腫瘍、食道癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、膣癌、膜性腺癌、甲状腺癌、頸部癌、中枢神経系癌、悪性神経膠腫、骨髄増殖性疾患、骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群、神経膠芽腫、多発性骨髄腫及び骨髄肉腫、胃腸癌、頭頸部腫瘍、脳腫瘍、表皮過形成、乾癬、前立腺肥大、腫瘍、上皮形質腫瘍、ホジキン病並びにそれらの組合せの発生又は進行から選択される、請求項１５又は１６に記載のキナーゼ阻害剤。
【請求項１８】
前記疾病は、急性骨髄性白血病である、請求項１５又は１６に記載のキナーゼ阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規のキナーゼ阻害剤化合物、該化合物を含む医薬組成物、並びに細胞又は被験体における野生型ＦＬＴ３キナーゼ、突然変異型ＦＬＴ３−ＩＴＤキナーゼ、ＰＤＧＦＲαキナーゼ及び／又はＰＤＧＦＲβキナーゼの活性を低下させる又は阻害するための、これらの化合物又は組成物の使用及び使用方法、並びに被験体におけるキナーゼに関連する疾病の未然防止又は処置のための、これらの化合物又は組成物の使用及び使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼは、リン酸末端をＡＴＰからタンパク質のチロシン残基、セリン残基及び／又はトレオニン残基のヒドロキシ基へと転移させることを触媒するシグナル伝達経路の酵素成分である。哺乳動物における正常なプロテインキナーゼ又は突然変異型プロテインキナーゼの過剰発現又は不適切な発現は、広範囲な研究の主題であり、糖尿病、血管新生、乾癬、再狭窄、眼疾患、統合失調症、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患及び癌を含む多くの疾患の発症に重要な役割を担うことが裏付けられている。したがって、プロテインキナーゼの阻害剤は、ヒト及び動物の疾患の処置において特定の用途を有する。
【０００３】
ＦＬＴ３（Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ３）は、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＦＭＳ及びＰＤＧＦＲと同様に、受容体型チロシンキナーゼＩＩＩ（ＲＴＫ  ＩＩＩ）ファミリーのメンバーに属し、そのタンパク質構造は、５つの免疫グロブリン（Ｉｇ）様ドメインからなる細胞外領域と、膜貫通領域と、細胞内膜近傍（ＪＭ）領域と、細胞内領域におけるキナーゼ挿入によって分断された２つのチロシンキナーゼ（ＴＫ）ドメインとを含む（非特許文献１）。１９９６年に、ＦＬＴ３の突然変異が急性顆粒球性白血病（ＡＭＬ）細胞において初めて同定され、その突然変異型は遺伝子内縦列重複（ＦＬＴ３／ＩＴＤ）であった。近年、多くの研究により、ＦＬＴ３活性化突然変異がＡＭＬの発症及び該疾患の進行に非常に重要な病理学的役割を担うことが実証された。ＦＬＴ３／ＩＴＤ活性化突然変異を有するＡＭＬ患者は一般に、高い末梢血白血球数、芳しくない臨床的予後、及び再発し易いこと等のような特有の臨床的特徴を有する。ＦＬＴ３活性化突然変異のための検出アッセイは簡単に実施することができるので、ますます多くの研究者が、ＡＭＬ患者における治療及び予後予測を導くためのＡＭＬの従来の検出対象として、最小限の残存白血病の検出手段として、そして白血病患者における化学療法のための新たな標的としてＦＬＴ３を発展させることに専念している。
【０００４】
血液学的悪性腫瘍は身体の造血系及び免疫系、骨髄並びにリンパ組織の癌である。正常な骨髄では、ＦＬＴ３発現は初期前駆細胞に限定されるが、血液学的悪性腫瘍では、ＦＬＴ３が高水準で発現され、又はＦＬＴ３が突然変異することから、ＦＬＴ３受容体及び下流の分子経路の制御不能の誘導、おそらくＲａｓの活性化が引き起こされる。血液学的悪性腫瘍には、白血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病（ホジキンリンパ腫とも呼ばれる）及び骨髄腫、例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性顆粒球性白血病又は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性顆粒球性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性未分化白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）、成人Ｔ細胞型ＡＬＬ、三尖弁骨髄異形成を伴うＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、混合系統白血病（ＭＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）並びに骨髄肉腫が含まれる（非特許文献２、非特許文献３）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】S.D. Lyman et al., Oncogene, 1993, 8, 815-822
【非特許文献２】Kottaridis, P. D., R. E. Gale et al., FLT3 mutations and leukaemia, British Journal of Haematology, 2003, 122(4):523-38
【非特許文献３】Ansari-Lari, Ali et al., FLT3 mutations in myeloid sarcoma, British Journal of Haematology, 2004, 126(6):785-91
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ＦＬＴ３活性化突然変異には、主に、遺伝子内縦列重複（ＩＴＤ）及び（ＴＫＤの）活性化ループ内の点突然変異（ＰＭ）の２つのクラスがあることが確認されている。両方のクラスのＦＬＴ３活性化突然変異はＦＬＴ３の自発的リン酸化を引き起こし得ることから、ＦＬＴ３のリガンド非依存性の構成的活性化がもたらされ、それが更にその下流の異常なシグナル伝達を活性化させ、それにより増殖を促進してアポトーシスを阻害するように働き、結果として、突然変異体表現型を有する白血病患者は芳しくない臨床的予後を伴う。
【０００７】
現在、主にＡＴＰ結合部位に関してＦＬＴ３チロシンキナーゼと競合することによりキナーゼ活性を阻害する小分子チロシンキナーゼ阻害剤を開発することに対して、ＦＬＴ３及び突然変異型ＦＬＴ３の標的阻害が研究の焦点となっている。ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤として、例えばＰＫＣ４１２が市場で入手可能となっている。しかしながら、ＦＬＴ３及びＦＬＴ３／ＩＴＤに対するＰＫＣ４１２の効果にもかかわらず、ＰＫＣ４１２はｃＫＩＴも強力に阻害し、ｃＫＩＴ及びＦＬＴ３の二重阻害が強力な骨髄毒性を招くこととなる。したがって、ＦＬＴ３−ＩＴＤを選択的に阻害するキナーゼ阻害剤を探求することが重要である。本明細書には、キナーゼ阻害剤の新規のファミリーが開示される。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2021506935.tif 000003
（式中、
Ａは、ベンゼン環又はシクロヘキシル環を表し、
Ｘは、Ｏ、Ｓ及びＮＨから選択され、
Ｙ及びＺは、それぞれＣ及びＮから選択されるが、但し、Ｙ及びＺの少なくとも１つはＮであり、
Ｒ１は、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜６アシルアミノ、−（ＮＲ４）−Ｌ−Ｒ５、Ｃ２〜６アルケニルカルボニルアミノ、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニルアミノ、
【化２】
2021506935.tif 000004
から選択され、
（Ｒ２）ｎは、ベンゼン環のオルト位、メタ位又はパラ位に結合されたｎ個の独立したＲ２置換基を表し、ここで、ｎは０〜３の整数であり、Ｒ２は、独立してハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニル、フェノキシ、４−メチルイミダゾリル、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル及び、
【化３】
2021506935.tif 000005
から選択される、又は２つの隣接したＲ２は一緒になってベンゼン環若しくはジオキソランを形成し、
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ及びアミノ保護基で保護されたアミノから選択され、
Ｒ１０は、水素及びメチルから選択され、
Ｒ４は、水素及びメチルから選択され、
Ｒ５は、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アミノ保護基で保護されたアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、アミノアシル、Ｃ１〜６アルキルアミノアシル、Ｃ２〜６アシルアミノ、Ｃ２〜６アルケニルカルボニルアミノ、カルボキシル、エステル基、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニル、ピロリジニル、チエニル、フラニル、モルホリニル及びｐ−メトキシフェニルから選択され、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６ヒドロキシアルキルから選択され、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜６アルキル、アミノ保護基、Ｃ２〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル及びＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルから選択され、
Ｒ８は、水素及びＣ１〜６アルキルから選択され、
Ｒ９は、アミノ保護基で保護されたアミノ、モルホリニル及びＮ原子がＣ１〜６アルキル又はＣ１〜６アルキルスルホニルで置換されたピペラジニルから選択され、
Ｌは、Ｃ１〜４直鎖状又は分岐状アルキレン、Ｃ３〜６シクロアルキレン及びフェニレンから選択され、
アミノ保護基は、独立してピバロイル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、アリルオキシカルボニル及びトリフルオロアセチルから選択される）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物若しくはプロドラッグを含む、新規のキナーゼ阻害剤に関する。
【０００９】
好ましい態様では、本発明のキナーゼ阻害剤は、以下の式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ及び式Ｉｄ：
【化４】
2021506935.tif 000006
（式中、Ｘ、Ｒ１、（Ｒ２）ｎ、Ｒ３及びＲ１０は前記規定の通りである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物若しくはプロドラッグを含む。
【００１０】
更に好ましくは、本発明のキナーゼ阻害剤は、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物若しくはプロドラッグを含み、式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ及びＮＨから選択され、Ｒ１は、Ｃ２〜６アシルアミノ及び−（ＮＲ４）−Ｌ−Ｒ５から選択され、（Ｒ２）ｎは、ベンゼン環のオルト位、メタ位又はパラ位に結合されたｎ個の独立したＲ２置換基を表し、ここで、ｎは０〜３の整数であり、Ｒ２は、独立してハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ及びニトロから選択される、又は２つの隣接したＲ２は一緒になってベンゼン環を形成し、Ｒ３は、水素、ヒドロキシ及びＣ１〜６アルキルから選択され、Ｒ１０は、水素であり、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、ヒドロキシ及びＣ１〜６アルコキシから選択され、Ｌは、Ｃ１〜４直鎖状又は分岐状アルキレンから選択される。
【００１１】
更に好ましくは、本発明のキナーゼ阻害剤は、式Ｉｂの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物若しくはプロドラッグを含み、式中、Ｘは、Ｏ及びＮＨから選択され、Ｒ１は、Ｃ２〜６アシルアミノ及び−（ＮＲ４）−Ｌ−Ｒ５から選択され、（Ｒ２）ｎは、ベンゼン環のオルト位、メタ位又はパラ位に結合されたｎ個の独立したＲ２置換基を表し、ここで、ｎは０〜３の整数であり、Ｒ２は、独立してハロ、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６ハロアルキルから選択され、Ｒ３は、水素及びＣ１〜６アルキルから選択され、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、アミノ、Ｃ２〜６アシルアミノ及びＣ２〜６アルケニルカルボニルアミノから選択され、Ｌは、Ｃ１〜４直鎖状又は分岐状アルキレンから選択される。
【００１２】
更に好ましくは、本発明のキナーゼ阻害剤は、式Ｉｃの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物若しくはプロドラッグを含み、式中、Ｘは、Ｏであり、Ｒ１は、Ｃ２〜６アシルアミノ、−（ＮＲ４）−Ｌ−Ｒ５、
【化５】
2021506935.tif 000007
から選択され、（Ｒ２）ｎは、ベンゼン環のメタ位及びパラ位に結合されたｎ個の独立したＲ２置換基を表し、ここで、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ２は、独立してＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル及び、
【化６】
2021506935.tif 000008
から選択され、Ｒ４は、水素及びメチルから選択され、Ｒ５は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ保護基で保護されたアミノ、アミノアシル、カルボキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニル、ピロリジニル及びｐ−メトキシフェニルから選択され、Ｒ６は、水素、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６ヒドロキシアルキルから選択され、Ｒ７は、水素、アミノ保護基及びＣ２〜６アルカノイルから選択され、Ｒ８は、水素及びＣ１〜６アルキルから選択され、Ｌは、Ｃ１〜４直鎖状又は分岐状アルキレンから選択される。
【００１３】
更に好ましくは、本発明のキナーゼ阻害剤は、式Ｉｄの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物若しくはプロドラッグを含み、式中、Ｘは、Ｏであり、Ｒ１は、−（ＮＲ４）−Ｌ−Ｒ５から選択され、（Ｒ２）ｎは、ベンゼン環のメタ位及びパラ位に結合されたｎ個の独立したＲ２置換基を表し、ここで、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ２は、独立してＣ１〜６アルキル及びＣ１〜６ハロアルキルから選択され、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ保護基で保護されたアミノ及びＣ１〜６アルコキシから選択され、Ｌは、Ｃ１〜４直鎖状又は分岐状アルキレンから選択される。
【００１４】
別の態様では、本発明は、治療的有効量の本明細書に示される少なくとも１種の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、異性体、エステル、酸、代謝物若しくはプロドラッグと、薬学的に許容可能な担体又は賦形剤と、任意に他の治療剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００１５】
更なる態様では、本発明は、野生型ＦＬＴ３キナーゼ、突然変異型ＦＬＴ３／ＩＴＤキナーゼ、ＰＤＧＦＲαキナーゼ及び／又はＰＤＧＦＲβキナーゼの活性をｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏで低下させる又は阻害するための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、異性体、エステル、酸、代謝物若しくはプロドラッグの使用方法並びにその使用に関する。
【００１６】
更なる態様では、本発明は、野生型ＦＬＴ３キナーゼ、突然変異型ＦＬＴ３／ＩＴＤキナーゼ、ＰＤＧＦＲαキナーゼ及び／又はＰＤＧＦＲβキナーゼと関連する疾病を処置するための薬物の調製における、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、異性体、エステル、酸、代謝物若しくはプロドラッグ、又は式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物の使用に関する。
【００１７】
特に、この疾病は、野生型ＦＬＴ３キナーゼ、突然変異型ＦＬＴ３／ＩＴＤキナーゼ、ＰＤＧＦＲαキナーゼ及び／又はＰＤＧＦＲβキナーゼの阻害に応答する。
【００１８】
本発明の態様によれば、本発明の化合物は、野生型ＦＬＴ３キナーゼ、突然変異型ＦＬＴ３／ＩＴＤキナーゼ、ＰＤＧＦＲαキナーゼ及び／又はＰＤＧＦＲβキナーゼを選択的に阻害する。特に、本発明の化合物は、他のキナーゼ、特にｃＫＩＴに対するよりも、野生型ＦＬＴ３キナーゼ、突然変異型ＦＬＴ３／ＩＴＤキナーゼ、ＰＤＧＦＲαキナーゼ及び／又はＰＤＧＦＲβキナーゼに対する方が高い阻害活性を発揮する。すなわち、ｃＫＩＴのようなキナーゼに対する阻害と比べて、本発明の化合物は、野生型ＦＬＴ３、突然変異型ＦＬＴ３／ＩＴＤ、ＰＤＧＦＲα及び／又はＰＤＧＦＲβのキナーゼを選択的に阻害し、より好ましくは突然変異型ＦＬＴ３／ＩＴＤキナーゼを選択的に阻害する。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１ａ】図１ａは、ＦＬＴ３と密接に関連するタンパク質に対する、並びにＭＶ４−１１細胞、ＭＯＬＭ−１３細胞及びＭＯＬＭ−１４細胞における関連のシグナル伝達経路に対する、化合物５及び化合物１３５の効果を示す図である。
【図１ｂ】図１ｂは、ＦＬＴ３と密接に関連するタンパク質に対する、並びにＭＶ４−１１細胞、ＭＯＬＭ−１３細胞及びＭＯＬＭ−１４細胞における関連のシグナル伝達経路に対する、化合物５及び化合物１３５の効果を示す図である。
【図１ｃ】図１ｃは、ＦＬＴ３と密接に関連するタンパク質に対する、並びにＭＶ４−１１細胞、ＭＯＬＭ−１３細胞及びＭＯＬＭ−１４細胞における関連のシグナル伝達経路に対する、化合物５及び化合物１３５の効果を示す図である。
【図１ｄ】図１ｄは、ＦＬＴ３と密接に関連するタンパク質に対する、並びにＭＶ４−１１細胞、ＭＯＬＭ−１３細胞及びＭＯＬＭ−１４細胞における関連のシグナル伝達経路に対する、化合物５及び化合物１３５の効果を示す図である。
【図１ｅ】図１ｅは、ＦＬＴ３と密接に関連するタンパク質に対する、並びにＭＶ４−１１細胞、ＭＯＬＭ−１３細胞及びＭＯＬＭ−１４細胞における関連のシグナル伝達経路に対する、化合物５及び化合物１３５の効果を示す図である。
【図１ｆ】図１ｆは、ＦＬＴ３と密接に関連するタンパク質に対する、並びにＭＶ４−１１細胞、ＭＯＬＭ−１３細胞及びＭＯＬＭ−１４細胞における関連のシグナル伝達経路に対する、化合物５及び化合物１３５の効果を示す図である。
【図２ａ】図２ａは、ＭＶ４−１１株、ＭＯＬＭ−１３株及びＭＯＬＭ−１４株のアポトーシスに対する、化合物５及び化合物１３５の効果を示す図である。
【図２ｂ】図２ｂは、ＭＶ４−１１株、ＭＯＬＭ−１３株及びＭＯＬＭ−１４株のアポトーシスに対する、化合物５及び化合物１３５の効果を示す図である。
【図２ｃ】図２ｃは、ＭＶ４−１１株、ＭＯＬＭ−１３株及びＭＯＬＭ−１４株のアポトーシスに対する、化合物５及び化合物１３５の効果を示す図である。
【図２ｄ】図２ｄは、ＭＶ４−１１株、ＭＯＬＭ−１３株及びＭＯＬＭ−１４株のアポトーシスに対する、化合物５及び化合物１３５の効果を示す図である。
【図２ｅ】図２ｅは、ＭＶ４−１１株、ＭＯＬＭ−１３株及びＭＯＬＭ−１４株のアポトーシスに対する、化合物５及び化合物１３５の効果を示す図である。
【図３】図３ａ及び図３ｂはそれぞれ、ＭＶ４−１１細胞を有する腫瘍移植マウスモデルにおける、化合物５及び化合物１３５の腫瘍阻害効果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
用語
特段の規定がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、特許請求の範囲に記載の主題が属する技術分野における当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。
【００２１】
特段の指示がない限り、本発明では、当業者の技能範囲内の質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術及び薬理学の慣例的な方法が使用される。特段の規定が示されない限り、本明細書に記載される分析化学、合成有機化学並びに創薬化学及び医薬品化学に関連して使用される命名法、並びにそれらの実験手順及び技術は、当該技術分野で既知のものである。上述の技術及び手順は一般に、当該技術分野でよく知られ、本明細書全体にわたって引用及び議論される様々な一般的な参考文献及びより具体的な参考文献に記載される慣例的な方法で実施することができる。
【００２２】
「アルキル」という用語は、分岐鎖又は直鎖を有し得る脂肪族炭化水素基を指す。構造に応じて、アルキル基は、一価基又は二価基（すなわち、アルキレン基）であり得る。本発明では、アルキル基は、好ましくは１個〜８個の炭素原子を有するアルキル、より好ましくは１個〜６個の炭素原子を有する「低級アルキル」、更により好ましくは１個〜４個の炭素原子を有するアルキルである。典型的なアルキル基には、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等が含まれる。本明細書で言及される「アルキル」は、アルキルの取り得るあらゆる立体配置及び立体配座を包含し、例えば本明細書で言及される「プロピル」は、ｎ−プロピル及びイソプロピルを包含することを意図し、「ブチル」は、ｎ−ブチル、イソブチル及び第三級ブチルを包含し、「ペンチル」は、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル及びペンタ−３−イルを包含するものと理解されるべきである。
【００２３】
「アルコキシ」という用語は、アルキルが本明細書で規定されるものである−Ｏ−アルキル基を指す。典型的なアルコキシ基には、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が含まれる。
【００２４】
「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書で規定されるアルコキシ基で置換された、本明細書で規定されるアルキル基を指す。
【００２５】
「シクロアルキル」という用語は、炭素及び水素のみを含む単環式基又は多環式基を指す。シクロアルキル基には、３個〜１２個の環原子を有する基が含まれる。構造に応じて、シクロアルキル基は、一価基又は二価基（例えば、シクロアルキレン基）であり得る。本発明では、シクロアルキル基は、好ましくは３個〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、より好ましくは３個〜６個の炭素原子を有する「低級シクロアルキル」である。シクロアルキルの例には、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、及びアダマンチルが含まれる。
【００２６】
「アルキル（シクロアルキル）」又は「シクロアルキルアルキル」は、本明細書で規定されるシクロアルキル基で置換された、本明細書で規定されるアルキル基を意味する。非限定的なシクロアルキルアルキルは、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル等を含む。
【００２７】
「芳香族」という用語は、４ｎ＋２個（ここで、ｎは整数である）のπ電子を含む非局在化π電子系を有する平面環を指す。芳香族環は５個、６個、７個、８個、９個又は１０個以上の原子によって形成され得る。芳香族炭化水素は任意に置換されていてもよい。「芳香族」という用語には、炭素環式アリール（例えば、フェニル）基及びヘテロ環式アリール（又は「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族」）基（例えば、ピリジン）の両方が含まれる。その用語には、単環式基又は縮合環型多環式基（すなわち、隣接した炭素原子の対を共有する環）が含まれる。
【００２８】
本明細書で使用される場合に、「アリール」という用語は、環を形成する原子の各々が炭素原子である芳香族環を指す。アリール環は５個、６個、７個、８個、９個又は１０個以上の炭素原子によって形成され得る。アリール基は任意に置換されていてもよい。アリール基の例には、限定されるものではないが、フェニル、ナフタレニル、フェナントレニル、アントラセニル、フルオレニル及びインデニルが含まれる。構造に応じて、アリール基は、一価基又は二価基（すなわち、アリーレン基）であり得る。
【００２９】
「アリールオキシ」という用語は、アリールが本明細書で規定されるものである−Ｏ−アリールを指す。
【００３０】
「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個以上の環ヘテロ原子を含むアリール基を指す。Ｎ含有「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子の少なくとも１つが窒素原子である芳香族基を指す。構造に応じて、ヘテロアリール基は、一価基又は二価基（すなわち、ヘテロアリーレン基）であり得る。ヘテロアリール基の例には、限定されるものではないが、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、ナフチリジニル、フロピリジニル等が含まれる。
【００３１】
「アルキル（アリール）」又は「アリールアルキル」は、本明細書で規定されるアリール基で置換された、本明細書で規定されるアルキル基を意味する。非限定的なアルキル（アリール）基には、ベンジル、フェネチル等が含まれる。
【００３２】
「アルキル（ヘテロアリール）」又は「ヘテロアリールアルキル」という用語は、本明細書で規定されるヘテロアリール基で置換された、本明細書で規定されるアルキル基を意味する。
【００３３】
本明細書で使用される場合に、「ヘテロアルキル」という用語は、１個以上の骨格鎖原子がヘテロ原子、例えば酸素、窒素、硫黄、ケイ素、リン又はそれらの組合せである、本明細書で規定されるアルキル基を指す。ヘテロアルキル基の任意の内部位置に又はヘテロアルキル基が分子の残部に結合されている位置に、１個以上のヘテロ原子が配置されていてもよい。
【００３４】
本明細書で使用される場合に、「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」という用語は、環を形成する１個以上の原子が窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子である非芳香族環を指す。ヘテロシクロアルキル環は３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個又は１０個以上の原子によって形成され得る。ヘテロシクロアルキル環は、任意に置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキルの例には、限定されるものではないが、ラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド、環状カルバメート、テトラヒドロチオピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、１，３−ジオキシン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキシン、１，４−ジオキサン、ピペラジン、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、モルホリン、トリオキサン、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピロリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、１，３−ジオキソール、１，３−ジオキソラン、１，３−ジチオール、１，３−ジチオラン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、及び１，３−オキサチオランが含まれる。構造に応じて、ヘテロシクロアルキル基は、一価基又は二価基（すなわち、ヘテロシクロアルキレン基）であり得る。
【００３５】
「アルキル（ヘテロシクロアルキル）」又は「ヘテロシクロアルキルアルキル」という用語は、本明細書で規定されるヘテロシクロアルキル基で置換された、本明細書で規定されるアルキル基を意味する。
【００３６】
「アルコキシ（ヘテロシクロアルキル）」又は「ヘテロシクロアルキルアルコキシ」という用語は、本明細書で規定されるヘテロシクロアルキルで置換された、本明細書で規定されるアルコキシ基を指す。
【００３７】
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。
【００３８】
「ハロアルキル」、「ハロアルコキシ」及び「ハロへテロアルキル」という用語には、少なくとも１個の水素がハロゲン原子で置き換えられているアルキル構造、アルコキシ構造及びヘテロアルキル構造が含まれる。２個以上の水素原子がハロゲン原子と置き換えられている或る特定の実施形態では、それらのハロゲン原子は互いに同じ又は異なっている。
【００３９】
「ヒドロキシ」という用語は、式−ＯＨの基を指す。
【００４０】
「シアノ」という用語は、式−ＣＮの基を指す。
【００４１】
「エステル基」という用語は、式−ＣＯＯＲ（ここで、Ｒはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して連結される）及びヘテロシクリル（環炭素を介して連結される）から選択される）の化学的部分を指す。
【００４２】
「アミノ」という用語は、基−ＮＨ２を指す。
【００４３】
「アミノアシル」という用語は、−ＣＯ−ＮＨ２を指す。
【００４４】
「アミド」又は「アシルアミノ」という用語は、−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’（ここで、Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立して水素又はアルキルである）を指す。
【００４５】
「アルキルアミノ」という用語は、１つ又は２つのアルキル基で更に置換されたアミノ置換基、特に基−ＮＲＲ’（ここで、Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立して水素又は低級アルキルからなる群から選択されるが、但し、−ＮＲＲ’は−ＮＨ２ではない）を指す。「アルキルアミノ」には、−ＮＨ２の窒素が少なくとも１個のアルキル基に結合されている化合物の基が含まれる。アルキルアミノ基の例には、メチルアミノ、エチルアミノ等が含まれる。「ジアルキルアミノ」には、−ＮＨ２の窒素が少なくとも２つの追加のアルキル基に結合されている基が含まれる。ジアルキルアミノ基の例には、限定されるものではないが、ジメチルアミノ及びジエチルアミノ等が含まれる。
【００４６】
「アリールアミノ」及び「ジアリールアミノ」という用語は、１つ又は２つのアリール基で更に置換されたアミノ置換基、特に基−ＮＲＲ’（ここで、Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立して水素、低級アルキル又はアリールから選択され、かつＮは、それぞれ少なくとも１つ又は２つのアリールに結合される）を指す。
【００４７】
「シクロアルキルアミノ」という用語は、本明細書で規定される１つ以上のシクロアルキルで更に置換されたアミノ置換基を指す。
【００４８】
「ヘテロアルキルアミノ」という用語は、本明細書で規定される１つ以上のヘテロアルキルで更に置換されたアミノ置換基を指す。
【００４９】
本明細書の「アリールアルキルアミノ」という用語は、基−ＮＲＲ’（ここで、Ｒは低級アラルキルであり、かつＲ’は水素、低級アルキル、アリール又は低級アラルキルである）を指す。
【００５０】
「ヘテロアリールアミノ」という用語は、本明細書で規定される１つ以上のヘテロアリールで更に置換されたアミノ置換基を指す。
【００５１】
「ヘテロシクロアルキルアミノ」という用語は、本明細書で規定されるヘテロシクロアルキルで置換されたアミノ置換基を指す。
【００５２】
「アルキルアミノアルキル」という用語は、本明細書で規定されるアルキルアミノで置換されたアルキル置換基を指す。
【００５３】
「アミノアルキル」という用語は、１つ以上のアミノ基で更に置換されたアルキル置換基を指す。
【００５４】
「アミノアルコキシ」という用語は、１つ以上のアミノ基で更に置換されたアルコキシ置換基を指す。
【００５５】
「ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシルアルキル」という用語は、１つ以上のヒドロキシ基で更に置換されたアルキル置換基を指す。
【００５６】
「シアノアルキル」という用語は、１つ以上のシアノで更に置換されたアルキル置換基を指す。
【００５７】
「アシル」という用語は、式Ｒ−Ｍ（Ｏ）−（ここで、Ｍは典型的にはＣである）を有する有機酸素酸又は無機酸素酸からヒドロキシルを除去した後に残る一価の基を指す。
【００５８】
「カルボニル」という用語は、酸素原子に二重結合した炭素原子から構成される有機官能基（Ｃ＝Ｏ）である。
【００５９】
「アルカノイル」又は「アルキルカルボニル」という用語は、アルキルで更に置換されたカルボニル基を指す。典型的なアルカノイルには、限定されるものではないが、アセチル、プロピオニル、ブタノイル、バレリル、ヘキサノイル等が含まれる。
【００６０】
「アリールカルボニル」という用語は、本明細書で規定されるアリール基で置換された、本明細書で規定されるカルボニル基を指す。
【００６１】
「アルコキシカルボニル」という用語は、アルコキシで更に置換されたカルボニル基を指す。
【００６２】
「ヘテロシクロアルキルカルボニル」という用語は、ヘテロシクロアルキルで更に置換されたカルボニル基を指す。
【００６３】
「アルキルアミノカルボニル」、「シクロアルキルアミノカルボニル」、「アリールアミノカルボニル」、「アラルキルアミノカルボニル」、「ヘテロアリールアミノカルボニル」という用語はそれぞれ、本明細書で規定されるアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ又はヘテロアリールアミノでそれぞれ置換された、本明細書で規定されるカルボニル基を指す。
【００６４】
「アルキルカルボニルアルキル」又は「アルカノイルアルキル」という用語は、アルキルカルボニルで更に置換されたアルキルを指す。
【００６５】
「アルキルカルボニルアルコキシ」又は「アルカノイルアルコキシ」という用語は、アルキルカルボニルで更に置換されたアルコキシを指す。
【００６６】
「ヘテロシクロアルキルカルボニルアルキル」という用語は、ヘテロシクロアルキルカルボニルで更に置換されたアルキルを指す。
【００６７】
「スルホン」又は「スルホニル」という用語は、スルホン酸からヒドロキシル基を除去することにより得られる官能基を指し、特に−Ｓ（＝Ｏ）２−を指す。
【００６８】
「スルホキシド」又は「スルフィニル」という用語は、−Ｓ（＝Ｏ）−を指す。
【００６９】
「アミノスルホン」又は「アミノスルホニル」という用語は、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２を指す。
【００７０】
「アルキルスルホキシド」又は「アルキルスルフィニル」という用語は、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−を指す。
【００７１】
「アルキルスルホン」又は「アルキルスルホニル」という用語は、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ（ここで、Ｒはアルキルである）を指す。
【００７２】
「アルキルアミノスルホン」という用語は、本明細書で規定されるアルキルアミノで置換された、本明細書で規定されるスルホンを指す。
【００７３】
「アルキルスルホンアミノ」又は「シクロアルキルスルホンアミノ」という用語は、本明細書で規定されるアルキルスルホン又はシクロアルキルスルホンで置換された、本明細書で規定されるアミノ置換基を指す。
【００７４】
「シクロアルキルスルホン」及び「シクロアルキルスルホニル」という用語は、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ（ここで、Ｒはシクロアルキルである）を指す。
【００７５】
「アルキルスルホニルアミド」及び「シクロアルキルスルホニルアミド」という用語は、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ（ここで、Ｒは、それぞれアルキル及びシクロアルキルである）を指す。
【００７６】
「第四級アンモニウム基」という用語は、−Ｎ＋ＲＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ、Ｒ’及びＲ’’の各々は、独立して１個〜８個の炭素原子を有するアルキルから選択される）を指す。
【００７７】
「任意に」という用語は、続いて記載される１つ以上の事象が起こっても又は起こらなくてもよいことを意味し、起こる１つ以上の事象と起こらない事象の両方を含む。「任意に置換された」又は「置換された」という用語は、言及される基が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ハロ、アミド、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、メシル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アミノアシル、アミノ保護基等からなる群から個々に独立して選択される１つ以上の更なる基で置換され得ることを意味する。ここで、アミノ保護基は、ピバロイル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、アリルオキシカルボニル、及びトリフルオロアセチル等から選択されることが好ましい。
【００７８】
本明細書で使用されるキナーゼを「阻害する」、キナーゼを「阻害している」又はキナーゼの「阻害剤」という用語は、ホスホトランスフェラーゼ活性の阻害について言及している。
【００７９】
本明細書に開示される化合物の「代謝物」は、化合物が代謝されるときに形成されるその化合物の誘導体である。「活性代謝物」という用語は、化合物が代謝されるときに形成される化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。本明細書で使用される「代謝される」という用語は、生物が特定の物質を変化させる過程（限定されるものではないが、加水分解反応及び酵素によって触媒される反応、例えば酸化反応を含む）を合わせたものを指す。したがって、酵素は化合物に特定の構造変化をもたらえし得る。例えば、シトクロムＰ４５０は、様々な酸化的反応及び還元的反応を触媒するのに対して、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、活性化グルクロン酸分子を芳香族アルコール基、脂肪族アルコール基、カルボン酸基、アミン基及び遊離スルフヒドリル基に転移することを触媒する。代謝についての更なる情報は、The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996)から入手することができる。本明細書に開示される化合物の代謝物は、宿主への化合物の投与及び宿主からの組織試料の分析、又はｉｎ  ｖｉｔｒｏでの肝細胞と一緒の化合物のインキュベート及び得られた化合物の分析のいずれかによって同定することができる。両方の方法は当該技術分野でよく知られている。幾つかの実施形態では、化合物の代謝物は酸化的過程によって形成され、対応するヒドロキシ含有化合物に相当する。幾つかの実施形態では、化合物は薬理学的に活性な代謝物に代謝される。本明細書で使用される「調節する」という用語は、標的と直接的又は間接的のいずれかで相互作用させて、標的の活性を高めること、標的の活性を阻害すること、標的の活性を限定すること、又は標的の活性を延長することを例としてのみ含む、標的の活性を変化させることを意味する。
【００８０】
「プロドラッグ」という用語には、ｉｎ  ｖｉｖｏで代謝され得る部分を有する化合物が含まれる。一般に、プロドラッグはエステラーゼ又は他の機構によってｉｎ  ｖｉｖｏで活性薬に代謝される。プロドラッグの例及びそれらの使用は当該技術分野でよく知られている（例えば、Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19を参照）。プロドラッグは、化合物の最終的な単離及び精製の間にその場で調製することができる、又は精製された化合物のその遊離酸形若しくはヒドロキシルを適切なエステル化剤と個別に反応させることによって調製することができる。ヒドロキシル基は、カルボン酸での処理を介してエステルへと変換され得る。プロドラッグ部分の例には、置換及び非置換の分岐又は非分岐の低級アルキルエステル部分（例えば、プロピオン酸エステル）、低級アルケニルエステル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキルエステル（例えば、ジメチルアミノエチルエステル）、アシルアミノ低級アルキルエステル（例えば、アセチルオキシメチルエステル）、アシルオキシ低級アルキルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチルエステル）、アリールエステル（フェニルエステル）、アリール低級アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル）、（例えば、メチル置換基、ハロ置換基又はメトキシ置換基で）置換されたアリール及びアリール低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド、ジ低級アルキルアミド並びにヒドロキシアミドが含まれる。好ましいプロドラッグ部分はプロピオン酸エステル及びアシルエステルである。他の機構によってｉｎ  ｖｉｖｏで活性形に変換されるプロドラッグも含まれる。或る態様では、本発明の化合物は、本明細書の式のいずれかのプロドラッグである。
【００８１】
「異性体」という用語は、同一の化学的構成を有するが、原子又は基の空間的な配置の点で異なる化合物を指し、ジアステレオ異性体、エナンチオマー、位置異性体、構造異性体、回転異性体、互変異性体等を含むことが意図される。１つ以上の立体中心を含む化合物、例えばキラル化合物のためには、本発明の方法は、エナンチオマー濃縮された化合物、ラセミ化合物又はジアステレオマーの混合物を用いて実施され得る。
【００８２】
本明細書で使用される場合に、「標的タンパク質」という用語は、選択的に結合する化合物によって結合され得るタンパク質分子又はタンパク質の一部を指す。或る特定の実施形態では、標的タンパク質はＦＬＴ３である。
【００８３】
本明細書で使用されるＩＣ５０は、阻害の応答を測定するアッセイにおいて、最大応答の５０％阻害を達成する特定の試験化合物の量、濃度又は投与量を指す。
【００８４】
本明細書で使用されるＥＣ５０は、特定の試験化合物によって誘導、誘発又は増強される特定の応答の最大発現の５０％で用量依存性応答を惹起する試験化合物の投与量、濃度又は量を指す。
【００８５】
本明細書で使用されるＧＩ５０は、細胞増殖の５０％を阻害するのに必要な薬物濃度、すなわち、癌細胞等の細胞の成長が５０％だけ阻害又は抑制される薬物濃度を指す。
【００８６】
本発明の新規のキナーゼ阻害剤
本発明は、式（Ｉ）：
【化７】
2021506935.tif 000009
（式中、
Ａは、ベンゼン環又はシクロヘキシル環を表し、
Ｘは、Ｏ、Ｓ及びＮＨから選択され、
Ｙ及びＺは、それぞれＣ及びＮから選択されるが、但し、Ｙ及びＺの少なくとも１つはＮであり、
Ｒ１は、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜６アシルアミノ、−（ＮＲ４）−Ｌ−Ｒ５、Ｃ２〜６アルケニルカルボニルアミノ、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニルアミノ、
【化８】
2021506935.tif 000010
から選択され、
（Ｒ２）ｎは、ベンゼン環のオルト位、メタ位又はパラ位に結合されたｎ個の独立したＲ２置換基を表し、ここで、ｎは０〜３の整数であり、Ｒ２は、独立してハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニル、フェノキシ、４−メチルイミダゾリル、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル及び、
【化９】
2021506935.tif 000011
から選択される、又は２つの隣接したＲ２は一緒になってベンゼン環若しくはジオキソランを形成し、
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ及びアミノ保護基で保護されたアミノから選択され、
Ｒ１０は、水素及びメチルから選択され、
Ｒ４は、水素及びメチルから選択され、
Ｒ５は、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アミノ保護基で保護されたアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、アミノアシル、Ｃ１〜６アルキルアミノアシル、Ｃ２〜６アシルアミノ、Ｃ２〜６アルケニルカルボニルアミノ、カルボキシル、エステル基、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニル、ピロリジニル、チエニル、フラニル、モルホリニル及びｐ−メトキシフェニルから選択され、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６ヒドロキシアルキルから選択され、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜６アルキル、アミノ保護基、Ｃ２〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル及びＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルから選択され、
Ｒ８は、水素及びＣ１〜６アルキルから選択され、
Ｒ９は、アミノ保護基で保護されたアミノ、モルホリニル及びＮ原子がＣ１〜６アルキル又はＣ１〜６アルキルスルホニルで置換されたピペラジニルから選択され、
Ｌは、Ｃ１〜４直鎖状又は分岐状アルキレン、Ｃ３〜６シクロアルキレン及びフェニレンから選択され、
アミノ保護基は、独立してピバロイル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、アリルオキシカルボニル及びトリフルオロアセチルから選択される）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物若しくはプロドラッグを含む、新規のキナーゼ阻害剤を提供する。
【００８７】
好ましい態様では、本発明のキナーゼ阻害剤は、以下の式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ及び式Ｉｄ：
【化１０】
2021506935.tif 000012
（式中、Ｘ、Ｒ１、（Ｒ２）ｎ、Ｒ３及びＲ１０は前記規定の通りである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物若しくはプロドラッグを含む。
【００８８】
更に好ましくは、本発明のキナーゼ阻害剤は、式中、
Ｘが、Ｏ、Ｓ及びＮＨから選択され、より好ましくはＯであり、
Ｒ１が、Ｃ２〜６アシルアミノ（例えば、アセトアミド、プロピオンアミド、ブチルアミド、ジメチルアセトアミド、ペンチルアミド、トリメチルアセトアミド及びヘキシルアミド）及び−（ＮＲ４）−Ｌ−Ｒ５から選択され、より好ましくはＣ２〜６アシルアミノであり、
（Ｒ２）ｎが、ベンゼン環のオルト位、メタ位又はパラ位に結合されたｎ個の独立したＲ２置換基を表し、ここで、ｎは０〜３の整数であり、Ｒ２は、独立してハロ、Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル）、Ｃ１〜６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、Ｃ１〜６アルコキシ（例えば、メトキシ）、フェノキシ、ヒドロキシ及びニトロから選択される、又は２つの隣接したＲ２は一緒になってベンゼン環を形成し、
Ｒ３が、水素、ヒドロキシ及びＣ１〜６アルキル（例えば、メチル）から選択され、より好ましくは水素であり、
Ｒ１０が、水素であり、
Ｒ４が、水素であり、
Ｒ５が、ヒドロキシ及びＣ１〜６アルコキシ（例えば、メトキシ）から選択され、
Ｌが、Ｃ１〜４直鎖状又は分岐状アルキレン（例えば、エチリデン）から選択される、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物若しくはプロドラッグを含む。
【００８９】
更に好ましくは、本発明のキナーゼ阻害剤は、式中、
Ｘが、Ｏ及びＮＨから選択され、より好ましくはＯであり、
Ｒ１が、Ｃ２〜６アシルアミノ（例えば、アセトアミド）及び−（ＮＲ４）−Ｌ−Ｒ５から選択され、より好ましくはＣ２〜６アシルアミノであり、
（Ｒ２）ｎが、ベンゼン環のオルト位、メタ位又はパラ位に結合されたｎ個の独立したＲ２置換基を表し、ここで、ｎは０〜３の整数であり、Ｒ２は、独立してハロ、Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル）及びＣ１〜６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）から選択され、
Ｒ３が、水素及びＣ１〜６アルキル（例えば、メチル）から選択され、
Ｒ４が、水素であり、
Ｒ５が、アミノ、Ｃ２〜６アシルアミノ（例えば、プロピオンアミド）及びＣ２〜６アルケニルアシルアミノ（例えば、ビニルアシルアミノ）から選択され、
Ｌが、Ｃ１〜４直鎖状又は分岐状アルキレン（例えば、エチリデン）から選択される、式Ｉｂの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物若しくはプロドラッグを含む。
【００９０】
更に好ましくは、本発明のキナーゼ阻害剤は、式中、
ＸがＯであり、
Ｒ１が、Ｃ２〜６アシルアミノ（例えば、アセトアミド、プロピオンアミド）、−（ＮＲ４）−Ｌ−Ｒ５、
【化１１】
2021506935.tif 000013
から選択され、
（Ｒ２）ｎが、ベンゼン環のメタ位及びパラ位に結合されたｎ個の独立したＲ２置換基を表し、ここで、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ２は、独立してＣ１〜６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１〜６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）及び、
【化１２】
2021506935.tif 000014
から選択され、
Ｒ４が、水素及びメチルから選択され、
Ｒ５が、ヒドロキシ、アミノ、アミノ保護基（例えば、Ｂｏｃ）で保護されたアミノ、アミノアシル、カルボキシル、Ｃ１〜６アルコキシ（例えば、メトキシ）、フェニル、ピロリジニル及びｐ−メトキシフェニルから選択され、
Ｒ６が、水素、Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル）及びＣ１〜６ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシメチル）から選択され、
Ｒ７が、水素、アミノ保護基（例えば、Ｂｏｃ）及びＣ２〜６アルカノイル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、２−ｔｅｒｔ−ブチルアセチル、２，２−ジメチルブチリル）から選択され、
Ｒ８が、水素及びＣ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル）から選択され、
Ｌが、Ｃ１〜４直鎖状又は分岐状アルキレン（例えば、メチレン、エチリデン、メチルメチレン、メチルエチリデン、エチルメチレン、イソプロピルメチレン等）から選択される、式Ｉｃの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物若しくはプロドラッグを含む。
【００９１】
更に好ましくは、本発明のキナーゼ阻害剤は、式中、
ＸがＯであり、
Ｒ１が、−（ＮＲ４）−Ｌ−Ｒ５から選択され、
（Ｒ２）ｎが、ベンゼン環のメタ位及びパラ位に結合されたｎ個の独立したＲ２置換基を表し、ここで、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ２は、独立してＣ１〜６アルキル（例えば、メチル）及びＣ１〜６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）から選択され、
Ｒ４が、水素であり、
Ｒ５が、ヒドロキシ、アミノ、アミノ保護基（例えば、Ｂｏｃ）で保護されたアミノ及びＣ１〜６アルコキシ（例えば、メトキシ）から選択され、
Ｌが、Ｃ１〜４直鎖状又は分岐状アルキレン（例えば、エチリデン）から選択される、式Ｉｄの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物若しくはプロドラッグを含む。
【００９２】
本明細書では、様々な可変部について上記の基のあらゆる組合せが考慮される。当業者であれば、化学的に安定であり、当該技術分野で知られる技術だけでなく本明細書に示される技術によっても合成することができる化合物を得るために、本明細書に示される化合物における置換基及び置換パターンを選択することができると理解される。
【００９３】
本明細書には、新規のキナーゼ阻害剤が記載される。これらの化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、異性体、エステル、酸、薬学的に活性な代謝物及びプロドラッグも本明細書に記載される。
【００９４】
追加の実施形態又は更なる実施形態では、本明細書に記載される化合物は、必要とする生物に投与することで、代謝されて代謝物を生じ、その後に代謝物が使用されて、所望の治療効果を含む所望の効果がもたらされる。
【００９５】
本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な塩として形成され得る及び／又は使用され得る。薬学的に許容可能な塩の種類には、限定されるものではないが、（１）化合物の遊離塩基形態を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸等の薬学的に許容可能な無機酸、又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、リンゴ酸、クエン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、２−ナフタレンスルホン酸、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、サリチル酸、ヒドロキシナフトエ酸、ステアリン酸、ムコン酸等の有機酸と反応することにより生成される酸付加塩；（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン（例えば、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン）、アルカリ土類金属イオン（例えば、マグネシウムイオン又はカルシウムイオン）、若しくはアルミニウムイオンに置き換わるか、又は有機塩基と配位結合する場合に生成される塩基付加塩が含まれる。許容可能な有機塩基には、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、Ｎ−メチルグルカミン等が含まれる。許容可能な無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等が含まれる。
【００９６】
薬学的に許容可能な塩の対応する対イオンは、限定されるものではないが、イオン交換クロマトグラフィー、イオンクロマトグラフィー、キャピラリー電気泳動、誘導結合プラズマ、原子吸光分析、質量分析又はそれらの任意の組合せを含む様々な方法を使用して分析及び特定され得る。
【００９７】
塩は、以下の技術：濾過、非溶媒による沈殿後の濾過、溶媒の蒸発又は水溶液の場合は凍結乾燥の少なくとも１つを使用することによって回収される。
【００９８】
薬学的に許容可能な塩、多形体及び／又は溶媒和物のスクリーニング及び特性決定は、限定されるものではないが、熱分析、Ｘ線回折、分光法、顕微鏡法及び元素分析を含む様々な技術を使用して行うことができる。使用される様々な分光技術には、限定されるものではないが、ラマン、ＦＴＩＲ、ＵＶＩＳ及びＮＭＲ（液体状態及び固体状態）が含まれる。様々な顕微鏡法技術には、限定されるものではないが、ＩＲ顕微鏡法及びラマン顕微鏡法が含まれる。
【００９９】
本発明の医薬組成物及びその使用
本発明はまた、有効成分としての式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）若しくは式（Ｉｄ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、異性体、エステル、酸、代謝物若しくはプロドラッグと、薬学的に許容可能な担体又は賦形剤と、任意に他の治療剤とを含む医薬組成物に関する。
【０１００】
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）若しくは式（Ｉｄ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、異性体、エステル、酸、代謝物若しくはプロドラッグ及びそれらを含む医薬組成物は、以下で「本発明の物質」と呼ばれる。
【０１０１】
ＦＬＴ３及び／又はＰＤＧＦＲに関連する疾病が、特にタンパク質チロシンキナーゼの阻害、特に野生型ＦＬＴ３キナーゼ又は突然変異型ＦＬＴ３／ＩＴＤキナーゼの阻害に応答するのであれば、その疾病を処置又は未然防止するために、本発明の物質を使用することができる。本発明における「処置」は、治療的処置（例えば、対症的処置）及び／又は予防的処置であり得る。本発明の物質は、好ましくは、野生型ＦＬＴ３、突然変異型ＦＬＴ３／ＩＴＤ、ＰＤＧＦＲα及び／又はＰＤＧＦＲβに関連する疾病を処置又は未然防止するために、特に細胞増殖性疾病を含む突然変異型ＦＬＴ３／ＩＴＤに関連する疾病を処置又は未然防止するために使用され得る。
【０１０２】
特に、本発明の物質は、限定されるものではないが、固形腫瘍、Ｂ細胞リンパ腫、肉腫、リンパ腫、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性顆粒球性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性未分化白血病（ＡＵＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンストレームマクログロブリン血症、成人Ｔ細胞型急性リンパ性白血病、三尖弁骨髄異形成を伴うＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、混合系統白血病（ＭＬＬ）、脾辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大Ｂ細胞リンパ腫、血管内大Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫、白血病、リンパ腫様肉芽腫症、乳管癌、小葉癌、腺癌、黒色腫、Ｂ細胞増殖性疾患、脳癌、腎臓癌、肝臓癌、副腎癌、膀胱癌、乳癌、リンパ腫、胃癌、胃腫瘍、食道癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、膣癌、膜性腺癌（membranous adenocarcinoma）、甲状腺癌、頸部癌、中枢神経系（ＣＮＳ）癌、悪性神経膠腫、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、神経膠芽腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）及び骨髄肉腫、胃腸癌、頭頸部腫瘍、脳腫瘍、表皮過形成、乾癬、前立腺肥大、腫瘍、上皮形質腫瘍（neoplasia of epithelial character）、ホジキン病（ホジキンリンパ腫とも呼ばれる）、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）若しくは同様の疾患又はそれらの組合せの発生又は進行を含む、良性腫瘍又は悪性腫瘍等の細胞増殖性疾病を処置又は未然防止するために使用され得る。
【０１０３】
本発明の物質はまた、野生型ＦＬＴ３、突然変異型ＦＬＴ３／ＩＴＤ、ＰＤＧＦＲα及び／又はＰＤＧＦＲβに関連する疾病を処置又は未然防止するために、特に突然変異型ＦＬＴ３／ＩＴＤに関連する疾病のために、特に急性骨髄性白血病のためにも使用され得る。
【０１０４】
温血動物、特にヒトへの経鼻投与、バッカル投与、直腸投与又は特に経口投与等の経腸投与用の組成物、及び静脈内投与、筋肉内投与又は皮下投与等の非経口投与用の組成物が特に好ましい。有効成分の投与量は、処置されるべき疾患に依存するだけでなく、種、その年齢、体重及び個体の疾病、個体の薬物動態データ並びに投与様式にも依存する。
【０１０５】
本発明の医薬組成物は、任意に、既知の治療方法、例えばホルモンの投与又は放射線と組み合わせて使用され得る。そのような他の治療剤には、例えば、細胞増殖抑制剤、他の抗増殖剤が含まれる。
【０１０６】
抗増殖剤には、限定されるものではないが、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン薬、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管活性剤、アルキル化剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、抗腫瘍性代謝拮抗剤、白金化合物、プロテインキナーゼ活性を低下させる化合物及び更なる血管新生抑制化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン薬、ベンガミド類、ビスホスホネート類、ステロイド類、抗増殖性抗体、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）及びテモゾロミド（ＴＭＥＭＯＤＡＬ）が含まれる。
【０１０７】
本明細書で使用される「アロマターゼ阻害剤」という用語は、エストロゲン産生、すなわち基質のアンドロステンジオン及びテストステロンの変換を阻害する化合物に関する。この用語には、限定されるものではないが、ステロイド類、特にエキセメスタン及びホルメスタン、特に非ステロイド類、特にアミノグルテチミド、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾール、特にレトロゾールが含まれる。エキセメスタンは、例えば市販されている形で、例えば商標ＡＲＯＭＡＳＩＮ（商標）として投与され得る。ホルメスタンは、例えば市販されている形で、例えば商標ＬＥＮＴＡＲＯＮ（商標）として投与され得る。ファドロゾールは、例えば市販されている形で、例えば商標ＡＦＥＭＡ（商標）として投与され得る。アミノグルテチミドは、例えば市販されている形で、例えば商標ＯＲＩＭＥＴＥＮ（商標）として投与され得る。
【０１０８】
本発明の組成物は、抗腫瘍剤としてアロマターゼ阻害剤を含む場合に、ホルモン受容体陽性乳房腫瘍の治療に特に有用である。
【０１０９】
本明細書で使用される「抗エストロゲン薬」という用語は、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの作用に拮抗する化合物に関する。この用語には、限定されるものではないが、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン及び塩酸ラロキシフェンが含まれる。タモキシフェンは、例えば市販されている形で、例えば商標ＮＯＬＶＡＤＥＸ（商標）として投与され得る。塩酸ラロキシフェンは、例えば市販されている形で、例えば商標ＥＶＩＳＴＡ（商標）として投与され得る。フルベストラントは、米国特許第４６５９５１６号に開示されるように製剤化され得る、又はフルベストラントは、例えば市販されている形で、例えば商標ＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）として投与され得る。
【０１１０】
本明細書で使用される「トポイソメラーゼＩ阻害剤」という用語には、限定されるものではないが、トポテカン、イリノテカン、９−ニトロカンプトテシン抱合体ＰＮＵ−１６６１４８（国際公開第９９／１７８０４号における化合物Ａ１）が含まれる。イリノテカンは、例えば市販されている形で、例えば商標ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（商標）として投与され得る。トポテカンは、例えば市販されている形で、例えば商標ＨＹＣＡＭＴＩＮ（商標）として投与され得る。
【０１１１】
本明細書で使用される「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」という用語には、限定されるものではないが、アントラサイクリン類のドキソルビシン（リポソーム製剤、例えばＣＡＥＬＹＸ（商標）を含む）、エピルビシン、イダルビシン及びネモルビシン、アントラキノン類のミトキサントロン及びロソキサントロン、並びにポドフィロトキシン類のエトポシド及びテニポシドが含まれる。エトポシドは、例えば市販されている形で、例えば商標ＥＴＯＰＯＰＨＯＳ（商標）として投与され得る。テニポシドは、例えば市販されている形で、例えば商標ＶＭ  ２６−ＢＲＩＳＴＯＬ（商標）として投与され得る。ドキソルビシンは、例えば市販されている形で、例えば商標ＡＤＲＩＢＬＡＳＴＩＮ（商標）として投与され得る。イダルビシンは、例えば市販されている形で、例えば商標ＺＡＶＥＤＯＳ（商標）として投与され得る。ミトキサントロンは、例えば市販されている形で、例えば商標ＮＯＶＡＮＴＲＯＮ（商標）として投与され得る。
【０１１２】
「微小管活性剤」という用語は、限定されるものではないが、タキサン類のパクリタキセル及びドセタキセル、ビンカアルカロイド類、例えばビンブラスチン、特にビンブラスチン硫酸塩、ディスコデルモリド、並びにエポチロン類、例えばエポチロンＢ及びエポチロンＤを含む微小管安定剤に関する。ドセタキセルは、例えば市販されている形で、例えば商標ＴＡＸＯＴＥＲＥ（商標）として投与され得る。ビンブラスチン硫酸塩は、例えば市販されている形で、例えば商標ＶＩＮＢＬＡＳＴＩＮ  Ｒ．Ｐ．（商標）として投与され得る。ビンクリスチン硫酸塩は、例えば市販されている形で、例えば商標ＦＡＲＭＩＳＴＩＮ（商標）として投与され得る。ディスコデルモリドは、例えば、米国特許第５０１００９９号に開示されるように得ることができる。
【０１１３】
本明細書で使用される「アルキル化剤」という用語には、限定されるものではないが、シクロホスファミド、イホスファミド及びメルファランが含まれる。シクロホスファミドは、例えば市販されている形で、例えば商標ＣＹＣＬＯＳＴＩＮ（商標）として投与され得る。イホスファミドは、例えば市販されている形で、例えば商標ＨＯＬＯＸＡＮ（商標）として投与され得る。
【０１１４】
「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」という用語は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖性活性を有する化合物に関する。これには、国際公開第０２／２２５７７号に開示された化合物、特にＮ−ヒドロキシ−３−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、及びそれらの薬学的に許容可能な塩が含まれ、更に特にはスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）が含まれる。
【０１１５】
「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」という用語は、ファルネシルトランスフェラーゼを阻害し、抗増殖性活性を有する化合物に関する。
【０１１６】
「ＣＯＸ−２阻害剤」という用語は、シクロオキシゲナーゼ２型酵素（ＣＯＸ−２）を阻害し、抗増殖性活性を有する化合物、例えば、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ）及びルミラコキシブ（ＣＯＸ１８９）に関する。
【０１１７】
「ＭＭＰ阻害剤」という用語は、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）を阻害し、抗増殖性活性を有する化合物に関する。
【０１１８】
「ｍＴＯＲ阻害剤」という用語は、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）を阻害し、抗増殖性活性を有する化合物、例えば、シロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ）、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、ＣＣＩ−７７９及びＡＢＴ５７８に関する。
【０１１９】
「抗腫瘍性代謝拮抗剤」という用語には、限定されるものではないが、５−フルオロウラシル、テガフール、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、リン酸フルダラビン、フルオロウリジン、ゲムシタビン、６−メルカプトプリン、ヒドロキシウレア、メトトレキサート、エダトレキサート及びかかる化合物の塩、並びに更にはＺＤ１６９４（ＲＡＬＴＩＴＲＥＸＥＤ（商標））、ＬＹ２３１５１４（ＡＬＩＭＴＡ（商標））、ＬＹ２６４６１８（ＬＯＭＯＴＲＥＸＯＬ（商標））及びＯＧＴ７１９が含まれる。
【０１２０】
本明細書で使用される「白金化合物」という用語には、限定されるものではないが、カルボプラチン、シスプラチン及びオキサリプラチンが含まれる。カルボプラチンは、例えば市販されている形で、例えば商標ＣＡＲＢＯＰＬＡＴ（商標）として投与され得る。オキサリプラチンは、例えば市販されている形で、例えば商標ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標）として投与され得る。
【０１２１】
本明細書で使用される「プロテインキナーゼ活性を低下させる化合物及び更なる血管新生抑制化合物」という用語には、限定されるものではないが、例えば、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、ｃ−Ｓｒｃ、プロテインキナーゼＣ、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−Ｋｉｔ、ＦＬＴ３、インスリン様成長因子Ｉ受容体（ＩＧＦ−ＩＲ）及びサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の活性を低下させる化合物、並びにプロテインキナーゼ活性を低下させるとは別の作用機序を有する血管新生抑制化合物が含まれる。
【０１２２】
ＶＥＧＦの活性を低下させる化合物は、ＶＥＧＦ受容体、特にＶＥＧＦ受容体のチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物及びＶＥＧＦに結合する化合物を含み、特に国際公開第９８／３５９５８号（式Ｉの化合物を記載している）、国際公開第００／０９４９５号、国際公開第００／２７８２０号、国際公開第００／５９５０９号、国際公開第９８／１１２２３号、国際公開第００／２７８１９号、国際公開第０１／５５１１４号、国際公開第０１／５８８９９号及び欧州特許第０７６９９４７号に包括的かつ具体的に開示されている化合物、タンパク質及びモノクローナル抗体、M. Prewett et al.によりCancer Research 59 (1999) 5209-5218において、Z. Zhu et al.によりCancer Res. 58, 1998, 3209-3214において、及びJ. Mordenti et alによりToxicologic Pathology, vol. 27, no. 1, pp 14-21, 1999において記載される化合物、国際公開第００／３７５０２号及び国際公開第９４／１０２０２号に記載される化合物、M. S. O' Reilly et al., Cell 79, 1994, 315-328に記載されるＡｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ（商標）である。
【０１２３】
ＥＧＦの活性を低下させる化合物は、特にＥＧＦへの結合を阻害する化合物であり、特に、国際公開第９７／０２２６６号（式ＩＶの化合物を記載している）、欧州特許第０５６４４０９号、国際公開第９９／０３８５４号、欧州特許第０５２０７２２号、欧州特許第０５６６２２６号、欧州特許第０７８７７２２号、欧州特許第０８３７０６３号、国際公開第９８／１０７６７号、国際公開第９７／３００３４号、国際公開第９７／４９６８８号、国際公開第９７／３８９８３号及び特に国際公開第９６／３３９８０号に包括的かつ具体的に開示される化合物である。
【０１２４】
ｃ−Ｓｒｃの活性を低下させる化合物には、限定されるものではないが、以下に規定されるｃ−Ｓｒｃタンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害する化合物、並びに国際公開第９７／０７１３１号及び国際公開第９７／０８１９３号に開示されるようなＳＨ２相互作用阻害剤が含まれる。
【０１２５】
ｃ−Ｓｒｃタンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害する化合物には、限定されるものではないが、ピロロピリミジン、特にピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；プリン；ピラゾロピリミジン、特にピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン；ピラゾロピリミジン、特にピラゾロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン、及びピリドピリミジン、特にピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの構造群に属する化合物が含まれる。好ましくは、この用語は、国際公開第９６／１００２８号、国際公開第９７／２８１６１号、国際公開第９７／３２８７９号、及び国際公開第９７／４９７０６号に開示された化合物に関する。
【０１２６】
ＩＧＦ−ＩＲの活性を低下させる化合物は、特に国際公開第０２／９２５９９号に開示される化合物である。
【０１２７】
プロテインキナーゼ活性を低下させ、本発明の化合物と組み合わせて使用することもできる更なる特定の化合物は、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ／Ｇｌｉｖｅｃ）、ＰＫＣ４１２、イレッサ（商標）（ＺＤ１８３９）、ＡＥＥ７８８及びその薬学的に許容可能な塩（国際公開第０３／１３５４１号も参照）、ＰＴＫ７８７及びその薬学的に許容可能な塩（国際公開第９８／３５９５８号も参照）、ＺＤ６４７４、ＧＷ２０１６、ＣＨＩＲ−２００１３１、ＣＥＰ−７０５５／ＣＥＰ−５２１４、ＣＰ−５４７６３２、ＫＲＮ−６３３及びＳＵ５４１６である。
【０１２８】
プロテインキナーゼ活性を低下させるとは別の作用機序を有する血管新生抑制化合物には、限定されるものではないが、例えば、サリドマイド（ＴＨＡＬＯＭＩＤ）、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）及びＺＤ６１２６が含まれる。
【０１２９】
本明細書で使用される「ゴナドレリンアゴニスト」という用語には、限定されるものではないが、アバレリックス、ゴセレリン及びゴセレリン酢酸塩が含まれる。ゴセレリンは、米国特許第４１００２７４号に開示されており、例えば市販されている形で、例えば商標ＺＯＬＡＤＥＸ（商標）として投与され得る。アバレリックスは、例えば、米国特許第５８４３９０１号に開示されるように製剤化され得る。
【０１３０】
本明細書で使用される「抗アンドロゲン薬」という用語には、限定されるものではないが、ビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ（商標））が含まれ、例えば、米国特許第４６３６５０５号に開示されるように製剤化され得る。
【０１３１】
「ベンガミド類」という用語は、ベンガミド類及び抗増殖性特性を有するそれらの誘導体に関する。
【０１３２】
本明細書で使用される「ビスホスホネート」という用語には、限定されるものではないが、エチドロン酸、パミドロン酸及びアレンドロン酸が含まれる。エチドロン酸は、例えば市販されている形で、例えば商標ＤＩＤＲＩＮＥＬ（商標）として投与され得る。クロドロン酸は、例えば市販されている形で、例えば商標ＢＯＮＥＦＯＳ（商標）として投与され得る。チルドロン酸は、例えば市販されている形で、例えば商標ＳＫＥＬＩＤ（商標）として投与され得る。パミドロン酸は、例えば市販されている形で、例えば商標ＡＲＥＤＩＡ（商標）として投与され得る。アレンドロン酸は、例えば市販されている形で、例えば商標ＦＯＳＡＭＡＸ（商標）として投与され得る。イバンドロン酸は、例えば市販されている形で、例えば商標ＢＯＮＤＲＡＮＡＴ（商標）として投与され得る。リセドロン酸は、例えば市販されている形で、例えば商標ＡＣＴＯＮＥＬ（商標）として投与され得る。ゾレドロン酸は、例えば市販されている形で、例えば商標ＺＯＭＥＴＡ（商標）として投与され得る。
【０１３３】
「ステロイド類」という用語には、ヒドロコルチゾン、デカドロン、メチルプレドニゾロン及びポニゾンが含まれる。
【０１３４】
本明細書で使用される「抗増殖性抗体」という用語には、限定されるものではないが、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、トラスツズマブ−ＤＭ１、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）及び２Ｃ４抗体が含まれる。
【０１３５】
ＡＭＬの処置のために、式（Ｉ）の化合物は、標準的な白血病治療と組み合わせて、特にＡＭＬの処置に使用される治療と組み合わせて使用することができる。特に、式（Ｉ）の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤及び／又はＡＭＬの処置に使用される他の薬剤、例えばダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチナム（Carboplatinum）及びＰＫＣ４１２と組み合わせて投与され得る。
【０１３６】
コード番号、一般名又は商品名によって特定される活性剤の構造は、標準的な便覧「メルクインデックス」の現物版又はデータベース、例えばＰａｔｅｎｔｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えば、IMS World Publications社）から取得することができる。
【０１３７】
式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用することができる上述の化合物は、当該技術分野で記載されるように、例えば上記で引用された文献に記載されるように調製及び投与することができる。
【０１３８】
本発明の実施形態では、患者が本発明に従って処置される場合に、所与の作用物質の量は、特定の投与計画、疾患又は疾病の種類及びその重症度、処置を必要とする被験体又は宿主の個性（例えば、体重）等の要因に応じて変動することとなるが、例えば、投与される特定の作用物質、投与経路、処置される疾病、及び処置される被験体又は宿主を含む症例を取り巻く特定の状況に従って、当該技術分野で既知の方式で定型的に決定することができる。一般に、成人の処置に使用される用量は、典型的には、１日当たり０．０２ｍｇ〜５０００ｍｇの範囲、例えば１日当たり約１ｍｇ〜１５００ｍｇである。所望の用量は、単回用量で、又は同時に（又は短期間にわたって）若しくは適切な間隔で、例えば１日当たり２回、３回、４回又はそれ以上の部分用量（sub-doses）として投与される分割用量として適宜表記され得る。上記の投与量範囲が示されているものの、当業者には、具体的な有効量は患者の疾病及び医師の判断に応じて適切に調節され得ることが理解されるであろう。
【０１３９】
化合物の調製
式（Ｉ）の化合物は、当業者に既知の標準的な合成技術を使用して、又は本明細書に記載される方法と組み合わせて当該技術分野で知られる方法を使用して合成することができる。さらに、本明細書で表記される溶剤、温度及び他の反応条件は当業者により変動し得る。
【０１４０】
或る特定の実施形態では、本明細書に記載されるキナーゼ阻害剤化合物の作製方法及び使用方法が本明細書で提供される。或る特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、以下の合成スキームを使用して合成することができる。適切な代替の出発材料を使用することにより、以下に記載されるのと類似の方法論を使用して化合物を合成することができる。
【０１４１】
本明細書に記載される化合物の合成に使用される出発材料は、合成されても又は商業的供給源から入手されてもよい。本明細書に記載される化合物及び種々の置換基を有する他の関連化合物は、当業者に知られる技術及び材料を使用して合成することができる。本明細書に開示される化合物の調製のための反応は、本明細書に示される分子に様々な部分を導入するために当業者によって認識されるであろう適切な試薬及び条件を使用することによって変更され得る。
【０１４２】
所望であれば、限定されるものではないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含む慣例的な技術を使用して反応生成物を単離及び精製することができる。このような生成物は、物理定数及びスペクトルデータを含む慣例的な手段を使用して特性決定され得る。
【０１４３】
本明細書に記載される合成方法を使用して、本明細書に開示される化合物は良好な収率及び純度で得られる。本明細書に開示される方法によって調製された化合物は、濾過、再結晶化、クロマトグラフィー、蒸留及びそれらの組合せ等の当該技術分野で既知の慣例的な手段によって精製される。
【０１４４】
式（Ｉ）の化合物の芳香族環部分にある部位は、様々な代謝反応の影響を受けやすい可能性があるため、芳香族環構造上の適切な置換基、例えばほんの一例としてハロゲンの導入は、この代謝経路を低減、最小化又は排除することができる。
【実施例】
【０１４５】
以下の具体的な非限定的な実施例は単に説明的なものであって、決して本開示を限定するものではないと解釈されるべきである。更に詳述することなしに、当業者であれば、本明細書の記載に基づき、本開示を最大限に利用することができると考えられる。
【０１４６】
各々の実施例の化合物を表１に列記する。
【０１４７】
【表１Ａ】
2021506935.tif 000015
【表１Ｂ】
2021506935.tif 000016
【表１Ｃ】
2021506935.tif 000017
【表１Ｄ】
2021506935.tif 000018
【表１Ｅ】
2021506935.tif 000019
【表１Ｆ】
2021506935.tif 000020
【表１Ｇ】
2021506935.tif 000021
【表１Ｈ】
2021506935.tif 000022
【表１Ｉ】
2021506935.tif 000023
【表１Ｊ】
2021506935.tif 000024
【表１Ｋ】
2021506935.tif 000025
【表１Ｌ】
2021506935.tif 000026
【０１４８】
実施例１：Ｎ−［４−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド
【化１３】
2021506935.tif 000027
【０１４９】
Ｎ−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−アセトアミド（Ａ２）：６−クロロピリミジン−４−イルアミン（５ｇ）を丸底フラスコ中に添加し、引き続き無水酢酸（２０ｍｌ）を添加した。反応系をアルゴン保護下で１４０℃で５時間反応させた。反応が完了した後に、その系内の溶剤を減圧下で蒸発乾固させ、生成物をメタノールで洗浄することで、化合物（Ａ２）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ  １７２．０３。
【０１５０】
［４−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミノｔｅｒｔ−ブチルホルメート（Ａ３）：Ｎ−（６−クロロピリミジン−４−イル）−アセトアミド（５００ｍｇ）を丸底フラスコ中に添加し、引き続きＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）、（４−ヒドロキシ−フェニル）−アミノｔｅｒｔ−ブチルホルメート（１．２ｇ）及び炭酸セシウム（２．８ｇ）を添加した。反応系をアルゴン保護下で５０℃で２０時間反応させた。反応が完了した後に、その系内の溶剤を減圧下で蒸発乾固させ、生成物を水で希釈し、その後に酢酸エチルで抽出した。有機相を水、飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、その後に無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機相を濾過し、減圧下で蒸発乾固させて、粗生成物を得た。粗製物を加圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで、化合物（Ａ３）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ  ３４５．１６。
【０１５１】
Ｎ−［６−（４−アミノ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］アセトアミド（Ａ４）：［４−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミノｔｅｒｔ−ブチルホルメート（２５０ｍｇ）を丸底フラスコ中に添加し、引き続きＨＣｌの酢酸エチル（８ｍｌ）及びメタノール（２ｍｌ）溶液を添加した。反応系を室温で５時間反応させた。反応が完了した後に、その系を減圧下で蒸発乾固させることで、化合物（Ａ４）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ  ２４５．１１。
【０１５２】
Ｎ−［４−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド：Ｎ−［６−（４−アミノ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド（６０ｍｇ）を丸底フラスコ中に添加し、引き続きテトラヒドロフラン（１ｍｌ）、２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（４５ｍｇ）、２−（７−アゾベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（７８ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｌ）を添加した。反応系をアルゴン保護下で室温で１４時間撹拌した。反応が完了した後に、その系内の溶剤を減圧下で蒸発乾固させ、生成物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、その後に無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機相を濾過し、減圧下で蒸発乾固させて、粗生成物を得た。粗製物を加圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで、実施例化合物１が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４３１．１４。
【０１５３】
実施例２：Ｎ−［４−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−２−（５−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド
【化１４】
2021506935.tif 000028
【０１５４】
実施例２の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４６５．１０。
【０１５５】
実施例３：Ｎ−［４−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−２−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド
【化１５】
2021506935.tif 000029
【０１５６】
実施例３の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４９９．１２。
【０１５７】
実施例４：Ｎ−［４−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−２−（２−ヨード−フェニル）−アセトアミド
【化１６】
2021506935.tif 000030
【０１５８】
実施例４の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４８９．０４。
【０１５９】
実施例５：Ｎ−［４−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−アセトアミド
【化１７】
2021506935.tif 000031
【０１６０】
実施例５の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：３９９．１３。
【０１６１】
実施例６：Ｎ−［４−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−アセトアミド
【化１８】
2021506935.tif 000032
【０１６２】
実施例６の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４３１．０７。
【０１６３】
実施例７：Ｎ−［４−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−２−（２，５−ジメチル−フェニル）−アセトアミド
【化１９】
2021506935.tif 000033
【０１６４】
実施例７の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：３９１．１８。
【０１６５】
実施例８：Ｎ−［４−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−アセトアミド
【化２０】
2021506935.tif 000034
【０１６６】
実施例８の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４３１．０７。
【０１６７】
実施例９：Ｎ−［４−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−２−（２−メチル−３−ニトロ−フェニル）−アセトアミド
【化２１】
2021506935.tif 000035
【０１６８】
実施例９の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４２２．１５。
【０１６９】
実施例１０：Ｎ−［４−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−２−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−プロパンアミド
【化２２】
2021506935.tif 000036
【０１７０】
実施例１０の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４７１．１９。
【０１７１】
実施例１１：Ｎ−［４−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−アセトアミド
【化２３】
2021506935.tif 000037
【０１７２】
実施例１１の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４０９．１５。
【０１７３】
実施例１２：Ｎ−［４−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−２−（３−フェノキシ−フェニル）−アセトアミド
【化２４】
2021506935.tif 000038
【０１７４】
実施例１２の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４５５．１７。
【０１７５】
実施例１３：Ｎ−［４−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−２−（３−ブロモ−フェニル）−アセトアミド
【化２５】
2021506935.tif 000039
【０１７６】
実施例１３の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４４１．０６。
【０１７７】
実施例１４：Ｎ−［４−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−２−（４−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド
【化２６】
2021506935.tif 000040
【０１７８】
実施例１４の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４５７．０５。
【０１７９】
実施例１５：（Ｒ）−Ｎ−（４−（（６−アセトアミドピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−フェニルプロピオンアミド
【化２７】
2021506935.tif 000041
【０１８０】
実施例１５の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：３７７．１６。
【０１８１】
実施例１６：Ｎ−［４−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−アセトアミド
【化２８】
2021506935.tif 000042
【０１８２】
実施例１６の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：３９９．１３。
【０１８３】
実施例１７：Ｎ−［４−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−２−（２−ブロモ−フェニル）−アセトアミド
【化２９】
2021506935.tif 000043
【０１８４】
実施例１７の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４４１．０６。
【０１８５】
実施例１８：Ｎ−［４−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−アセトアミド
【化３０】
2021506935.tif 000044
【０１８６】
実施例１８の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４０７．１４。
【０１８７】
実施例１９：Ｎ−［４−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド
【化３１】
2021506935.tif 000045
【０１８８】
実施例１９の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：３９３．１６。
【０１８９】
実施例２０：Ｎ−［４−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アセトアミド
【化３２】
2021506935.tif 000046
【０１９０】
実施例２０の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４３１．０７。
【０１９１】
実施例２１：（Ｓ）−Ｎ−（４−（（６−アセトアミドピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド
【化３３】
2021506935.tif 000047
【０１９２】
実施例２１の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：３７９．１４。
【０１９３】
実施例２２：（Ｒ）−Ｎ−（４−（（６−アセトアミドピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド
【化３４】
2021506935.tif 000048
【０１９４】
実施例２２の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：３７９．１４。
【０１９５】
実施例２３：（Ｓ）−Ｎ−（４−（（６−アセトアミドピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオンアミド
【化３５】
2021506935.tif 000049
【０１９６】
実施例２３の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４３３．２３。
【０１９７】
実施例２４：Ｎ−［４−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−２−（２−メトキシ−フェニル）−アセトアミド
【化３６】
2021506935.tif 000050
【０１９８】
実施例２４の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：３９２．１６。
【０１９９】
実施例２５：Ｎ−［４−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−２−（２−フルオロ−フェニル）−アセトアミド
【化３７】
2021506935.tif 000051
【０２００】
実施例２５の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：３８１．１４。
【０２０１】
実施例２６：Ｎ−［４−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−２−（２−クロロ−フェニル）−アセトアミド
【化３８】
2021506935.tif 000052
【０２０２】
実施例２６の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：３９７．１１。
【０２０３】
実施例２７：Ｎ−［４−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−２−（４−メシル−フェニル）−アセトアミド
【化３９】
2021506935.tif 000053
【０２０４】
実施例２７の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４４１．１３。
【０２０５】
実施例２８：Ｎ−［４−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド
【化４０】
2021506935.tif 000054
【０２０６】
実施例２８の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４０９．１５。
【０２０７】
実施例２９：（Ｒ）−（２−（（４−（（６−アセトアミドピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アミノ）−２−オキソ−１−フェネチル）アミノｔｅｒｔ−ブチルホルメート
【化４１】
2021506935.tif 000055
【０２０８】
実施例２９の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４７８．５２。
【０２０９】
実施例３０：Ｎ−［４−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−２−ビフェニル−４−イル−アセトアミド
【化４２】
2021506935.tif 000056
【０２１０】
実施例３０の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４３９．１９。
【０２１１】
実施例３１：Ｎ−［４−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド
【化４３】
2021506935.tif 000057
【０２１２】
実施例３１の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：３９３．１６。
【０２１３】
実施例３２：２−［４−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド
【化４４】
2021506935.tif 000058
【０２１４】
［４−（６−アセトアミド−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−メチルアセテート（Ａ６）：Ｎ−（６−クロロピリミジン−４−イル）−アセトアミド（１．０ｇ）を丸底フラスコ中に添加し、引き続きＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）、（４−ヒドロキシ−フェニル）−メチルアセテート（１．４５ｇ）及び炭酸セシウム（３．８ｇ）を添加した。反応系をアルゴン保護下で５０℃で１４時間反応させた。反応が完了した後に、その系内の溶剤を減圧下で蒸発乾固させ、生成物を水で希釈し、その後に酢酸エチルで抽出した。有機相を水及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、その後に無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機相を濾過し、減圧下で蒸発乾固させて、粗生成物を得た。粗製物を加圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで、化合物（Ａ６）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ  ３０２．１２。
【０２１５】
［４−（６−アセトアミド−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−酢酸（Ａ７）：［４−（６−アセトアミド−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−メチルアセテート（２５０ｍｇ）を丸底フラスコ中に添加し、引き続き１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム溶液（５ｍｌ）及びメタノール（１０ｍｌ）を添加した。反応系を８０℃で２時間反応させた。反応が完了した後に、その系内の溶剤を減圧下で蒸発乾固させた。ｐＨを３に調整した水（５０ｍｌ）で生成物を希釈することで、黄色の固体が沈殿し、それを濾過することで、化合物（Ａ７）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ  ２８８．１０。
【０２１６】
２−［４−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド：［４−（６−アセトアミド−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−酢酸（３０ｍｇ）を丸底フラスコ中に添加し、引き続きテトラヒドロフラン（１ｍｌ）、２−トリフルオロメチル−フェニルアミン（２５ｍｇ）、２−（７−アゾベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートＨＡＴＵ（６０ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍｌ）を添加した。反応系をアルゴン保護下で室温で１４時間撹拌した。反応が完了した後に、その系内の溶剤を減圧下で蒸発乾固させ、生成物を水で希釈し、その後に酢酸エチルで抽出した。有機相を水及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、その後に無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機相を濾過し、減圧下で蒸発乾固させて、粗生成物を得た。粗製物を加圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで、実施例化合物３２が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ  ４３１．１４。
【０２１７】
実施例３３：２−［４−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド
【化４５】
2021506935.tif 000059
【０２１８】
実施例３３の化合物の合成は、実施例３２に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４３１．１４。
【０２１９】
実施例３４：２−［４−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド
【化４６】
2021506935.tif 000060
【０２２０】
実施例３４の化合物の合成は、実施例３２に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４４５．１５。
【０２２１】
実施例３５：２−［４−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ−（３−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド
【化４７】
2021506935.tif 000061
【０２２２】
実施例３５の化合物の合成は、実施例３２に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４６５．１０。
【０２２３】
実施例３６：２−［４−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド
【化４８】
2021506935.tif 000062
【０２２４】
実施例３６の化合物の合成は、実施例３２に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４３１．１４。
【０２２５】
実施例３７：２−［４−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド
【化４９】
2021506935.tif 000063
【０２２６】
実施例３７の化合物の合成は、実施例３２に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：３６３．１５。
【０２２７】
実施例３８：２−［４−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ−（４−メチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド
【化５０】
2021506935.tif 000064
【０２２８】
実施例３８の化合物の合成は、実施例３２に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４４５．１５。
【０２２９】
実施例３９：２−［４−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
【化５１】
2021506935.tif 000065
【０２３０】
実施例３９の化合物の合成は、実施例３２に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４５５．０７。
【０２３１】
実施例４０：１−｛４−［６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
【化５２】
2021506935.tif 000066
【０２３２】
（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノフェニルホルメート（Ａ１０）：４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン（３．０ｇ）を丸底フラスコ中に添加し、引き続きテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）、フェニルクロロホルメート（２．６７ｇ）及びＤＩＰＥＡ（４．８ｍｌ）を添加した。反応系をアルゴン保護下、０℃で１時間反応させた。反応が完了した後に、その系をジクロロメタン（１００ｍｌ）の添加により希釈し、１ｍｏｌ／Ｌの塩酸（５０ｍｌ）、水及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させることで、白色の固体Ａ１０が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ  ２９６．０９。
【０２３３】
［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−シクロヘキシル］−アミノｔｅｒｔ−ブチルホルメート（Ａ１２）：（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミノｔｅｒｔ−ブチルホルメート（５．０ｇ）を丸底フラスコ中に添加し、引き続きテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）、水素化ナトリウム（０．９３ｇ）及び４，６−ジクロロ−ピリミジン（６．９ｇ）を添加した。反応系をアルゴン保護下で室温で２０時間反応させた。反応が完了した後に、その系内の溶剤を減圧下で蒸発乾固させ、生成物を水で希釈し、その後に酢酸エチルで抽出した。有機相を水及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、その後に無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機相を濾過し、減圧下で蒸発乾固させて、粗生成物を得た。粗製物を加圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで、化合物（Ａ１２）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ  ３２８．１４。
【０２３４】
｛４−［６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−アミノｔｅｒｔ−ブチルホルメート（Ａ１３）：［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−シクロヘキシル］−アミノｔｅｒｔ−ブチルホルメート（１．０ｇ）を丸底フラスコ中に添加し、引き続きｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍｌ）、２−アミノエタノール（０．３８ｇ）及びｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）（０．０５ｇ）を添加した。反応系をアルゴン保護下で６０℃で１２時間反応させた。反応が完了した後に、その系内の溶剤を減圧下で蒸発乾固させて、粗生成物を得た。粗製物を加圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで、化合物（Ａ１３）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ  ３５３．２２。
【０２３５】
２−［６−（４−アミノ−シクロヘキシルオキシ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノール（Ａ１４）：｛４−［６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−アミノｔｅｒｔ−ブチルホルメート（３８０ｍｇ）を丸底フラスコ中に添加し、引き続き塩酸の酢酸エチル（２ｍｌ）及びメタノール（１ｍｌ）溶液を添加した。反応系を室温で１４時間反応させた。反応が完了した後に、その系内の溶剤を減圧下で蒸発乾固させることで、化合物（Ａ１４）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ  ２５３．１７。
【０２３６】
１−｛４−［６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素：２−［６−（４−アミノ−シクロヘキシルオキシ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノール（３２．６ｍｇ）を丸底フラスコ中に添加し、引き続きテトラヒドロフラン（１ｍｌ）及び（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノフェニルホルメート（４４ｍｇ）を添加した。反応系をアルゴン保護下で６０℃で１４時間撹拌した。反応が完了した後に、その系内の溶剤を減圧下で蒸発乾固させた。粗製物を加圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで、実施例化合物４０が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ  ４５４．２１。
【０２３７】
実施例４１：１−｛４−［６−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
【化５３】
2021506935.tif 000067
【０２３８】
実施例４１の化合物の合成は、実施例４０に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４６８．２２。
【０２３９】
実施例４２：１−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（６−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）−３−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化５４】
2021506935.tif 000068
【０２４０】
実施例４２の化合物の合成は、実施例４０に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４５４．２１。
【０２４１】
実施例４３：１−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（６−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）−３−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化５５】
2021506935.tif 000069
【０２４２】
実施例４３の化合物の合成は、実施例４２に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４６８．１３。
【０２４３】
実施例４４：１−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）−３−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化５６】
2021506935.tif 000070
【０２４４】
実施例４４の化合物の合成は、実施例４２に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４５４．２１。
【０２４５】
実施例４５：１−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）−３−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化５７】
2021506935.tif 000071
【０２４６】
実施例４５の化合物の合成は、実施例４２に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４６８．２２。
【０２４７】
実施例４６：１−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（６−（（２−アミノエチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）−３−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化５８】
2021506935.tif 000072
【０２４８】
実施例４６の化合物の合成は、実施例４２に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４５３．２２。
【０２４９】
実施例４７：Ｎ−（６−｛４−［２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチルアミノ］−フェノキシ｝−ピリミジン−４−イル）−プロパンアミド
【化５９】
2021506935.tif 000073
【０２５０】
実施例４７の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４４５．１５。
【０２５１】
実施例４８：Ｎ−（６−｛４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチルアミノ］−フェノキシ｝−ピリミジン−４−イル）−プロパンアミド
【化６０】
2021506935.tif 000074
【０２５２】
実施例４８の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４４５．１５。
【０２５３】
実施例４９：Ｎ−（６−｛４−［２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチルアミノ］−フェノキシ｝−ピリミジン−４−イル）−イソブチルアミド
【化６１】
2021506935.tif 000075
【０２５４】
実施例４９の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４５９．１７。
【０２５５】
実施例５０：Ｎ−（６−｛４−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチルアミノ］−フェノキシ｝−ピリミジン−４−イル）−イソブチルアミド
【化６２】
2021506935.tif 000076
【０２５６】
実施例５０の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４５９．１７。
【０２５７】
実施例５１：Ｎ−（６−｛４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチルアミノ］−フェノキシ｝−ピリミジン−４−イル）−イソブチルアミド
【化６３】
2021506935.tif 000077
【０２５８】
実施例５１の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４５９．１７。
【０２５９】
実施例５２：２，２−ジメチル−Ｎ−（６−｛４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチルアミノ］−フェノキシ｝−ピリミジン−４−イル）−プロパンアミド
【化６４】
2021506935.tif 000078
【０２６０】
実施例５２の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４７３．１８。
【０２６１】
実施例５３：Ｎ−（６−｛４−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチルアミノ］−フェノキシ｝−ピリミジン−４−イル）−ブチルアミド
【化６５】
2021506935.tif 000079
【０２６２】
実施例５３の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４５９．１７。
【０２６３】
実施例５４：Ｎ−（６−｛４−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチルアミノ］−フェノキシ｝−ピリミジン−４−イル）−プロパンアミド
【化６６】
2021506935.tif 000080
【０２６４】
実施例５４の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４４５．１５。
【０２６５】
実施例５５：Ｎ−（６−｛４−［２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチルアミノ］−フェノキシ｝−ピリミジン−４−イル）−バレルアミド
【化６７】
2021506935.tif 000081
【０２６６】
実施例５５の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４７３．１８。
【０２６７】
実施例５６：Ｎ−（６−｛４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド］−フェノキシ｝−ピリミジン−４−イル）−バレルアミド
【化６８】
2021506935.tif 000082
【０２６８】
実施例５６の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４７３．１８。
【０２６９】
実施例５７：１−｛４−［６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
【化６９】
2021506935.tif 000083
【０２７０】
４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（Ａ１６）：４，６−ジクロロ−ピリミジン（１０．０ｇ）を丸底フラスコ中に添加し、引き続きアセトニトリル（１２０ｍｌ）、４−アミノフェノール（７．３２ｇ）、炭酸カリウム（１８．５５ｇ）及び臭化銅（１０ｍｇ）を添加した。反応系をアルゴン保護下で室温で２４時間反応させた。反応が完了した後に、その系内の溶剤を減圧下で蒸発乾固させ、生成物を水で希釈し、その後に酢酸エチルで抽出した。有機相を水及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、その後に無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機相を濾過し、減圧下で蒸発乾固させることで、粗生成物が得られた。粗製物を酢酸エチルで再結晶化させることで、化合物（Ａ１６）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ  ２２２．０５。
【０２７１】
［６−（４−アミノ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−（４−メトキシ−ベンジル）−アミン（Ａ１７）：４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（１．０ｇ）を丸底フラスコ中に添加し、引き続きジオキサン（６ｍｌ）及び４−メトキシ−ベンジルアミン（１．２４ｇ）を添加した。反応系をアルゴン保護下で１４０℃で１４時間反応させた。反応が完了した後に、その系内の溶剤を減圧下で蒸発乾固させ、生成物を１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム溶液で希釈し、その後に酢酸エチルで抽出した。有機相を水及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、その後に無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機相を濾過し、減圧下で蒸発乾固させて、粗生成物を得た。粗製物を加圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで、化合物（Ａ１７）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ  ３２３．１５。
【０２７２】
１−｛４−［６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素：［６−（４−アミノ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−（４−メトキシ−ベンジル）−アミン（５００ｍｇ）を丸底フラスコ中に添加し、引き続きテトラヒドロフラン（５ｍｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．１ｍｌ）及びトリホスゲン（０．２０４ｇ）を添加した。反応系をアルゴン保護下で０℃で１時間撹拌し、室温に戻した後に１６時間にわたり反応を続けた。反応が完了した後に、その系内の溶剤を減圧下で蒸発乾固させ、生成物を水で希釈し、その後に酢酸エチルで抽出した。有機相を水及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、その後に無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機相を濾過し、減圧下で蒸発乾固させて、粗生成物を得た。粗製物を加圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで、実施例化合物５７が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ  ５２４．１９。
【０２７３】
実施例５８：Ｎ−（６−｛４−［３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリミジン−４−イル）−アクリルアミド
【化７０】
2021506935.tif 000084
【０２７４】
１−［４−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素（Ａ１９）：１−｛４−［６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素（１４０ｍｇ）を丸底フラスコ中に添加し、引き続きトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を添加した。反応系をアルゴン保護下で８０℃で１２時間撹拌した。反応が完了した後に、その系内の溶剤を減圧下で蒸発乾固させて、粗生成物を得た。粗製物を加圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで、化合物（Ａ１９）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ  ４０４．１４。
【０２７５】
Ｎ−（６−｛４−［３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリミジン−４−イル）−アクリルアミド：１−［４−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素（２０ｍｇ）を丸底フラスコ中に添加し、引き続きテトラヒドロフラン（２ｍｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍｌ）及び塩化アクリロイル（０．０５５ｍｌ）を添加した。反応系をアルゴン保護下で０℃で３０分間撹拌した。反応が完了した後に、その系内の溶剤を減圧下で蒸発乾固させ、生成物を水で希釈し、その後に酢酸エチルで抽出した。有機相を水及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、その後に無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機相を濾過し、減圧下で蒸発乾固させて、粗生成物を得た。粗製物を加圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで、実施例化合物５８が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ  ４５８．１５。
【０２７６】
実施例５９：Ｎ−（６−｛４−［３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリミジン−４−イル）−プロパンアミド
【化７１】
2021506935.tif 000085
【０２７７】
実施例５９の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４６０．１６。
【０２７８】
実施例６０：Ｎ−［４−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−２−（３，４−ジメチル−フェニル）−アセトアミド
【化７２】
2021506935.tif 000086
【０２７９】
実施例６０の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：３９１．１８。
【０２８０】
実施例６１：Ｎ−［４−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アセトアミド
【化７３】
2021506935.tif 000087
【０２８１】
実施例６１の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４２３．１７。
【０２８２】
実施例６２：Ｎ−［４−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アセトアミド
【化７４】
2021506935.tif 000088
【０２８３】
実施例６２の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４５３．１８。
【０２８４】
実施例６３：Ｎ−［４−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−２−（２−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド
【化７５】
2021506935.tif 000089
【０２８５】
実施例６３の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：３９７．１３。
【０２８６】
実施例６４：Ｎ−［４−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−アセトアミド
【化７６】
2021506935.tif 000090
【０２８７】
実施例６４の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：３９７．１３。
【０２８８】
実施例６５：Ｎ−［４−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アセトアミド
【化７７】
2021506935.tif 000091
【０２８９】
実施例６５の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４１９．２１。
【０２９０】
実施例６６：Ｎ−［４−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アセトアミド
【化７８】
2021506935.tif 000092
【０２９１】
実施例６６の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：３９９．１３。
【０２９２】
実施例６７：Ｎ−［４−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルスルファニル）−フェニル］−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド
【化７９】
2021506935.tif 000093
【０２９３】
実施例６７の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４４７．１１。
【０２９４】
実施例６８：Ｎ−［４−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルスルファニル）−フェニル］−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド
【化８０】
2021506935.tif 000094
【０２９５】
実施例６８の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４４７．１１。
【０２９６】
実施例６９：Ｎ−［４−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルスルファニル）−フェニル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド
【化８１】
2021506935.tif 000095
【０２９７】
実施例６９の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４４７．１１。
【０２９８】
実施例７０：１−｛４−［６−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−尿素
【化８２】
2021506935.tif 000096
【０２９９】
実施例７０の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５６０．２６。
【０３００】
実施例７１：１−｛４−［６−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
【化８３】
2021506935.tif 000097
【０３０１】
実施例７１の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４４８．１６。
【０３０２】
実施例７２：１−｛４−［６−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
【化８４】
2021506935.tif 000098
【０３０３】
実施例７２の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４４８．１６。
【０３０４】
実施例７３：１−｛４−［６−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
【化８５】
2021506935.tif 000099
【０３０５】
実施例７３の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４４８．１６。
【０３０６】
実施例７４：（Ｒ）−４−（６−（４−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）アセトアミド）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−ｔｅｒｔ−ブチルホルメート
【化８６】
2021506935.tif 000100
【０３０７】
実施例７４の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５４０．２４。
【０３０８】
実施例７５：（Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（６−（２−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アセトアミド
【化８７】
2021506935.tif 000101
【０３０９】
実施例７５の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４４０．１９。
【０３１０】
実施例７６：２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−｛４−［６−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アセトアミド
【化８８】
2021506935.tif 000102
【０３１１】
実施例７６の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４１５．１６。
【０３１２】
実施例７７：２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−｛４−［６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アセトアミド
【化８９】
2021506935.tif 000103
【０３１３】
実施例７７の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４０１．１４。
【０３１４】
実施例７８：２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−｛４−［６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アセトアミド
【化９０】
2021506935.tif 000104
【０３１５】
実施例７８の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４２８．１９。
【０３１６】
実施例７９：１−［４−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
【化９１】
2021506935.tif 000105
【０３１７】
実施例７９の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４０４．１４。
【０３１８】
実施例８０：１−［４−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
【化９２】
2021506935.tif 000106
【０３１９】
実施例８０の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４１８．１５。
【０３２０】
実施例８１：１−［４−（６−ベンジルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
【化９３】
2021506935.tif 000107
【０３２１】
実施例８１の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４９４．１８。
【０３２２】
実施例８２：Ｎ−（６−｛４−［３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリミジン−４−イル）−アセトアミド
【化９４】
2021506935.tif 000108
【０３２３】
実施例８２の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４４６．１５。
【０３２４】
実施例８３：１−（４−（６−（シクロプロパンホルムアミド）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）尿素
【化９５】
2021506935.tif 000109
【０３２５】
実施例８３の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４７２．１６。
【０３２６】
実施例８４：［２−（６−｛４−［３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリミジン−４−イルアミノ）−エチル］−アミノｔｅｒｔ−ブチルホルメート
【化９６】
2021506935.tif 000110
【０３２７】
実施例８４の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５４７．２３。
【０３２８】
実施例８５：１−｛４−［６−（２−アミノ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
【化９７】
2021506935.tif 000111
【０３２９】
実施例８５の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４４７．１８。
【０３３０】
実施例８６：１−｛４−［６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
【化９８】
2021506935.tif 000112
【０３３１】
実施例８６の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４７５．２１。
【０３３２】
実施例８７：１−（４−｛６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−フェニル）−３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
【化９９】
2021506935.tif 000113
【０３３３】
実施例８７の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４６２．１８。
【０３３４】
実施例８８：１−｛４−［６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
【化１００】
2021506935.tif 000114
【０３３５】
実施例８８の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４４８．１６。
【０３３６】
実施例８９：１−｛４−［６−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
【化１０１】
2021506935.tif 000115
【０３３７】
実施例８９の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４６２．１８。
【０３３８】
実施例９０：１−（４−｛６−［メチル−（２−メチルアミノ−エチル）−アミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−フェニル）−３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
【化１０２】
2021506935.tif 000116
【０３３９】
実施例９０の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４７５．２１。
【０３４０】
実施例９１：１−（４−｛６−［（２−アミノ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−フェニル）−３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
【化１０３】
2021506935.tif 000117
【０３４１】
実施例９１の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４６１．１９。
【０３４２】
実施例９２：１−（４−｛６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−フェニル）−３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
【化１０４】
2021506935.tif 000118
【０３４３】
実施例９２の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４８９．２２。
【０３４４】
実施例９３：１−｛４−［６−（３−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
【化１０５】
2021506935.tif 000119
【０３４５】
実施例９３の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５０２．２１。
【０３４６】
実施例９４：１−｛４−［６−（３−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
【化１０６】
2021506935.tif 000120
【０３４７】
実施例９４の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５０１．２２。
【０３４８】
実施例９５：（Ｓ）−３−メチル−２−（（６−（４−（３−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ブチルアミド
【化１０７】
2021506935.tif 000121
【０３４９】
実施例９５の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５０３．２０。
【０３５０】
実施例９６：（Ｒ）−２−（（６−（４−（３−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ブチルアミド
【化１０８】
2021506935.tif 000122
【０３５１】
実施例９６の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４８９．１９。
【０３５２】
実施例９７：（Ｒ）−２−（（６−（４−（３−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）アミノ）プロピオンアミド
【化１０９】
2021506935.tif 000123
【０３５３】
実施例９７の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４７５．１７。
【０３５４】
実施例９８：３−メチル−４−（６−｛４−［３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−ｔｅｒｔ−ブチルホルメート
【化１１０】
2021506935.tif 000124
【０３５５】
実施例９８の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５８７．２６。
【０３５６】
実施例９９：４−（６−｛４−［３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリミジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−ｔｅｒｔ−ブチルホルメート
【化１１１】
2021506935.tif 000125
【０３５７】
実施例９９の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５８７．２６。
【０３５８】
実施例１００：（Ｒ）−３−メチル−４−（６−（４−（３−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−ｔｅｒｔ−ブチルホルメート
【化１１２】
2021506935.tif 000126
【０３５９】
実施例１００の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５８７．２６。
【０３６０】
実施例１０１：（Ｓ）−３−メチル−４−（６−（４−（３−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−ｔｅｒｔ−ブチルホルメート
【化１１３】
2021506935.tif 000127
【０３６１】
実施例１０１の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５８７．２６。
【０３６２】
実施例１０２：（Ｒ）−２−メチル−４−（６−（４−（３−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−ｔｅｒｔ−ブチルホルメート
【化１１４】
2021506935.tif 000128
【０３６３】
実施例１０２の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５８７．２６。
【０３６４】
実施例１０３：１−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−尿素
【化１１５】
2021506935.tif 000129
【０３６５】
実施例１０３の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４８７．２１。
【０３６６】
実施例１０４：１−｛４−［６−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
【化１１６】
2021506935.tif 000130
【０３６７】
実施例１０４の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４８７．２１。
【０３６８】
実施例１０５：（Ｒ）−１−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（（６−（２−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）尿素
【化１１７】
2021506935.tif 000131
【０３６９】
実施例１０５の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４８７．２１。
【０３７０】
実施例１０６：（Ｒ）−１−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（（６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）尿素
【化１１８】
2021506935.tif 000132
【０３７１】
実施例１０６の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４８７．２１。
【０３７２】
実施例１０７：（Ｓ）−１−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（（６−（２−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）尿素
【化１１９】
2021506935.tif 000133
【０３７３】
実施例１０７の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４８７．２１。
【０３７４】
実施例１０８：１−｛４−［６−（２−アミノ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−尿素
【化１２０】
2021506935.tif 000134
【０３７５】
実施例１０８の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５４５．２６。
【０３７６】
実施例１０９：１−｛４−［６−（２−アミノ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−尿素
【化１２１】
2021506935.tif 000135
【０３７７】
実施例１０９の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５５９．２８。
【０３７８】
実施例１１０：（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（６−（４−（３−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−ｔｅｒｔ−ブチルホルメート
【化１２２】
2021506935.tif 000136
【０３７９】
実施例１１０の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：６０３．２６。
【０３８０】
実施例１１１：（Ｒ）−３−エチル−４−（６−（４−（３−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−ｔｅｒｔ−ブチルホルメート
【化１２３】
2021506935.tif 000137
【０３８１】
実施例１１１の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：６０１．２８。
【０３８２】
実施例１１２：（Ｒ）−（２−（（６−（４−（３−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）アミノ）プロピル）アミノｔｅｒｔ−ブチルホルメート
【化１２４】
2021506935.tif 000138
【０３８３】
実施例１１２の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５６１．２５。
【０３８４】
実施例１１３：（Ｒ）−１−（４−（（６−（（１−アミノプロパ−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化１２５】
2021506935.tif 000139
【０３８５】
実施例１１３の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４６１．１９。
【０３８６】
実施例１１４：（Ｒ）−１−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（（６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）尿素
【化１２６】
2021506935.tif 000140
【０３８７】
実施例１１４の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４８８．１９。
【０３８８】
実施例１１５：（Ｒ）−１−（４−（（６−（４−（３，３−ジメチルブチリル）−２−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化１２７】
2021506935.tif 000141
【０３８９】
実施例１１５の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５８５．２８。
【０３９０】
実施例１１６：（Ｒ）−１−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（（６−（２−メチル−４−プロピオニルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）尿素
【化１２８】
2021506935.tif 000142
【０３９１】
実施例１１６の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５４３．２４。
【０３９２】
実施例１１７：（Ｒ）−１−（４−（（６−（４−アセチル−２−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化１２９】
2021506935.tif 000143
【０３９３】
実施例１１７の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５２９．２２。
【０３９４】
実施例１１８：（Ｒ）−１−（４−（（６−（４−ブチリル−２−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化１３０】
2021506935.tif 000144
【０３９５】
実施例１１８の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５５７．２５。
【０３９６】
実施例１１９：（Ｒ）−１−（４−（（６−（４−（２，２−ジメチルブチリル）−２−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化１３１】
2021506935.tif 000145
【０３９７】
実施例１１９の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５８５．２８。
【０３９８】
実施例１２０：（Ｓ）−１−（４−（（６−（２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化１３２】
2021506935.tif 000146
【０３９９】
実施例１２０の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５０３．２０。
【０４００】
実施例１２１：（Ｒ）−１−（４−（（６−（２−エチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化１３３】
2021506935.tif 000147
【０４０１】
実施例１２１の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５０１．２２。
【０４０２】
実施例１２２：１−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［６−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−尿素
【化１３４】
2021506935.tif 000148
【０４０３】
実施例１２２の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５０１．２２。
【０４０４】
実施例１２３：１−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（４−｛６−［（チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−フェニル）−尿素
【化１３５】
2021506935.tif 000149
【０４０５】
実施例１２３の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５００．１４。
【０４０６】
実施例１２４：［２−（６−｛４−［３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−シクロヘキシルオキシ｝−ピリミジン−４−イルアミノ）−エチル］−アミノｔｅｒｔ−ブチルホルメート
【化１３６】
2021506935.tif 000150
【０４０７】
実施例１２４の化合物の合成は、実施例４０に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５５３．２８。
【０４０８】
実施例１２５：２−（６−｛４−［３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリミジン−４−イルアミノ）−アセトアミド
【化１３７】
2021506935.tif 000151
【０４０９】
実施例１２５の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４６１．１６。
【０４１０】
実施例１２６：（６−（４−（３−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−アミノプロピオン酸
【化１３８】
2021506935.tif 000152
【０４１１】
実施例１２６の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４７６．１６。
【０４１２】
実施例１２７：（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（６−（４−（３−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）アミノ）プロピオンアミド
【化１３９】
2021506935.tif 000153
【０４１３】
実施例１２７の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５３１．２４。
【０４１４】
実施例１２８：１−｛４−［６−（２−アミノ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
【化１４０】
2021506935.tif 000154
【０４１５】
実施例１２８の化合物の合成は、実施例４０に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４５３．２２。
【０４１６】
実施例１２９：１−｛４−［６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−［３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−尿素
【化１４１】
2021506935.tif 000155
【０４１７】
実施例１２９の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５１４．１８。
【０４１８】
実施例１３０：Ｎ−［６−（４−｛３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド
【化１４２】
2021506935.tif 000156
【０４１９】
実施例１３０の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５４４．２３。
【０４２０】
実施例１３１：Ｎ−［６−（４−｛３−［３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド
【化１４３】
2021506935.tif 000157
【０４２１】
実施例１３１の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５１２．１７。
【０４２２】
実施例１３２：Ｎ−［６−（４−｛３−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド
【化１４４】
2021506935.tif 000158
【０４２３】
実施例１３２の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５５８．２５。
【０４２４】
実施例１３３：Ｎ−［４−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−２−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド
【化１４５】
2021506935.tif 000159
【０４２５】
実施例１３３の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４４５．１５。
【０４２６】
実施例１３４：Ｎ−［４−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド
【化１４６】
2021506935.tif 000160
【０４２７】
実施例１３４の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４６５．１０。
【０４２８】
実施例１３５：Ｎ−［４−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド
【化１４７】
2021506935.tif 000161
【０４２９】
実施例１３５の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４３１．１４。
【０４３０】
実施例１３６：Ｎ−［４−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド
【化１４８】
2021506935.tif 000162
【０４３１】
実施例１３６の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４３１．１４。
【０４３２】
実施例１３７：２−（４−（（６−（（２−アミノエチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
【化１４９】
2021506935.tif 000163
【０４３３】
実施例１３７の化合物の合成は、実施例３２に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４４６．１８。
【０４３４】
実施例１３８：２−｛４−［６−（２−アミノ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−Ｎ−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド
【化１５０】
2021506935.tif 000164
【０４３５】
実施例１３８の化合物の合成は、実施例３２に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４４５．２０。
【０４３６】
実施例１３９：Ｎ−［２−（６−｛４−［（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イルアミノ）−エチル］−プロパンアミド
【化１５１】
2021506935.tif 000165
【０４３７】
実施例１３９の化合物の合成は、実施例３２に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５０１．２１。
【０４３８】
実施例１４０：Ｎ−［２−（６−｛４−［（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イルアミノ）−エチル］−アクリルアミド
【化１５２】
2021506935.tif 000166
【０４３９】
実施例１４０の化合物の合成は、実施例３２に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４９９．２１。
【０４４０】
実施例１４１：１−｛４−［６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
【化１５３】
2021506935.tif 000167
【０４４１】
実施例１４１の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５２４．１９。
【０４４２】
実施例１４２：２−（６−｛４−［３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリミジン−４−イルアミノ）−アセトアミド
【化１５４】
2021506935.tif 000168
【０４４３】
実施例１４２の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４６１．１６。
【０４４４】
実施例１４３：１−（４−｛６−［（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−フェニル）−３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
【化１５５】
2021506935.tif 000169
【０４４５】
実施例１４３の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４８４．１６。
【０４４６】
実施例１４４：１−｛４−［６−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
【化１５６】
2021506935.tif 000170
【０４４７】
実施例１４４の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５０２．２１。
【０４４８】
実施例１４５：１−｛４−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
【化１５７】
2021506935.tif 000171
【０４４９】
実施例１４５の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５０１．２２。
【０４５０】
実施例１４６：１−｛４−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
【化１５８】
2021506935.tif 000172
【０４５１】
実施例１４６の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４８７．２１。
【０４５２】
実施例１４７：１−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−尿素
【化１５９】
2021506935.tif 000173
【０４５３】
実施例１４７の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４８８．１９。
【０４５４】
実施例１４８：１−（４−｛６−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−フェニル）−３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
【化１６０】
2021506935.tif 000174
【０４５５】
実施例１４８の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５３１．２４。
【０４５６】
実施例１４９：１−｛４−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
【化１６１】
2021506935.tif 000175
【０４５７】
実施例１４９の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５１４．２０。
【０４５８】
実施例１５０：１−｛４−［６−（４−メシル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
【化１６２】
2021506935.tif 000176
【０４５９】
実施例１５０の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５５１．１７。
【０４６０】
実施例１５１：［１−（６−｛４−［３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミノｔｅｒｔ−ブチルホルメート
【化１６３】
2021506935.tif 000177
【０４６１】
実施例１５１の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５８７．２６。
【０４６２】
実施例１５２：１−［４−（６−シクロヘキシルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
【化１６４】
2021506935.tif 000178
【０４６３】
実施例１５２の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４８６．２１。
【０４６４】
実施例１５３：１−［４−（６−シクロペンチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
【化１６５】
2021506935.tif 000179
【０４６５】
実施例１５３の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４７２．２０。
【０４６６】
実施例１５４：１−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［６−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−尿素
【化１６６】
2021506935.tif 000180
【０４６７】
実施例１５４の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５５７．２５。
【０４６８】
実施例１５５：１−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［６−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−尿素
【化１６７】
2021506935.tif 000181
【０４６９】
実施例１５５の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５３１．２４。
【０４７０】
実施例１５６：１−（４−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−フェニル）−３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
【化１６８】
2021506935.tif 000182
【０４７１】
実施例１５６の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５７０．２８。
【０４７２】
実施例１５７：１−｛４−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
【化１６９】
2021506935.tif 000183
【０４７３】
実施例１５７の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５１５．２４。
【０４７４】
実施例１５８：１−（４−｛６−［４−（４−メシル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−フェニル）−３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
【化１７０】
2021506935.tif 000184
【０４７５】
実施例１５８の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：６３３．２４。
【０４７６】
実施例１５９：（Ｓ）−２−（（６−（４−（３−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチルプロピオネート
【化１７１】
2021506935.tif 000185
【０４７７】
実施例１５９の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４９０．１７。
【０４７８】
実施例１６０：４−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−ベンジルベンズアミド
【化１７２】
2021506935.tif 000186
【０４７９】
実施例１６０の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：３６３．１４。
【０４８０】
実施例１６１：Ｎ−［４−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−２−（２−メチル−フェニル）−アセトアミド
【化１７３】
2021506935.tif 000187
【０４８１】
実施例１６１の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：３７７．１６。
【０４８２】
実施例１６２：Ｎ−［４−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−２−ナフタ−２−イル−アセトアミド
【化１７４】
2021506935.tif 000188
【０４８３】
実施例１６２の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４１３．１６。
【０４８４】
実施例１６３：Ｎ−［４−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−２−ナフタ−１−イル−アセトアミド
【化１７５】
2021506935.tif 000189
【０４８５】
実施例１６３の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４１３．１６。
【０４８６】
実施例１６４：Ｎ−［４−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド
【化１７６】
2021506935.tif 000190
【０４８７】
実施例１６４の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４３０．１５。
【０４８８】
実施例１６５：Ｎ−［４−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド
【化１７７】
2021506935.tif 000191
【０４８９】
実施例１６５の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４３０．１５。
【０４９０】
実施例１６６：Ｎ−［４−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド
【化１７８】
2021506935.tif 000192
【０４９１】
実施例１６６の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４３０．１５。
【０４９２】
実施例１６７：Ｎ−（６−｛４−［２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチルアミノ］−フェノキシ｝−ピリミジン−４−イル）−ブチルアミド
【化１７９】
2021506935.tif 000193
【０４９３】
実施例１６７の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４５９．１７。
【０４９４】
実施例１６８：Ｎ−［４−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アセトアミド
【化１８０】
2021506935.tif 000194
【０４９５】
実施例１６８の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：３９９．１３。
【０４９６】
実施例１６９：Ｎ−［４−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−２−（３−クロロ−フェニル）−アセトアミド
【化１８１】
2021506935.tif 000195
【０４９７】
実施例１６９の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：３９７．１１。
【０４９８】
実施例１７０：Ｎ−［４−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−２−（４−メチル−フェニル）−プロパンアミド
【化１８２】
2021506935.tif 000196
【０４９９】
実施例１７０の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：３９１．１８。
【０５００】
実施例１７１：１−｛４−［６−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−尿素
【化１８３】
2021506935.tif 000197
【０５０１】
実施例１７１の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５６０．２６。
【０５０２】
実施例１７２：１−｛４−［６−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−尿素
【化１８４】
2021506935.tif 000198
【０５０３】
実施例１７２の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４９２．２７。
【０５０４】
実施例１７３：Ｎ−［４−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセトアミド
【化１８５】
2021506935.tif 000199
【０５０５】
実施例１７３の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：３９９．１３。
【０５０６】
実施例１７４：（Ｓ）−Ｎ−（４−（（６−アセトアミドピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−メトキシ−２−フェニルアセトアミド
【化１８６】
2021506935.tif 000200
【０５０７】
実施例１７４の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：３９３．１６。
【０５０８】
実施例１７５：Ｎ−［４−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−２−（５−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド
【化１８７】
2021506935.tif 000201
【０５０９】
実施例１７５の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４６５．１０。
【０５１０】
実施例１７６：Ｎ−［４−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−アセトアミド
【化１８８】
2021506935.tif 000202
【０５１１】
実施例１７６の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４１３．１０。
【０５１２】
実施例１７７：Ｎ−｛４−［６−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド
【化１８９】
2021506935.tif 000203
【０５１３】
実施例１７７の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５１０．１４。
【０５１４】
実施例１７８：１−｛４−［６−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−尿素
【化１９０】
2021506935.tif 000204
【０５１５】
実施例１７８の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５６０．２６。
【０５１６】
実施例１７９：（Ｓ）−４−（６−（４−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）アセトアミド）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−３−エチルピペラジン−１−ｔｅｒｔ−ブチルホルメート
【化１９１】
2021506935.tif 000205
【０５１７】
実施例１７９の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５５４．２６。
【０５１８】
実施例１８０：１−｛４−［６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−（４−ピペラジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
【化１９２】
2021506935.tif 000206
【０５１９】
実施例１８０の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：６０８．２６。
【０５２０】
実施例１８１：Ｎ−［４−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２−メチル−フェニル］−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド
【化１９３】
2021506935.tif 000207
【０５２１】
実施例１８１の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４４５．１５。
【０５２２】
実施例１８２：Ｎ−［４−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２−メチル−フェニル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド
【化１９４】
2021506935.tif 000208
【０５２３】
実施例１８２の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４４５．１５。
【０５２４】
実施例１８３：Ｎ−［４−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２−メチル−フェニル］−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−アセトアミド
【化１９５】
2021506935.tif 000209
【０５２５】
実施例１８３の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４１３．１４。
【０５２６】
実施例１８４：Ｎ−［４−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２−メチル−フェニル］−２−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド
【化１９６】
2021506935.tif 000210
【０５２７】
実施例１８４の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４５９．１７。
【０５２８】
実施例１８５：Ｎ−［４−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２−メチル−フェニル］−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド
【化１９７】
2021506935.tif 000211
【０５２９】
実施例１８５の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４４５．１５。
【０５３０】
実施例１８６：癌細胞の増殖に対する効果
本発明の化合物を、癌細胞の成長に対するそれらの効果を試験することによって、癌細胞の増殖に対するそれらの阻害効果だけでなく、それらの選択性についても評価した（表２）。
【０５３１】
この実施例では、以下の細胞：初代マウスＢ細胞（ATCC社から購入）、マウスＰ２１０−ＢａＦ３（ＢＣＲ−ＡＢＬ突然変異体活性化型キナーゼを安定的に発現する）、マウスＰ２１０／Ｔ３１５Ｉ−ＢａＦ３（ＢＣＲ−ＡＢＬ／Ｔ３１５Ｉ変異体活性化型キナーゼを安定的に発現する）、マウスＦＬＴ３−ＩＴＤ−ＢａＦ３（ＦＬＴ３／ＩＴＤ突然変異体活性化型キナーゼを安定的に発現する）、マウスＴＥＬ−ＦＬＴ３−ＢａＦ３（ＦＬＴ３キナーゼを安定的に発現する）、マウスＴＥＬ−ｃＫＩＴ−ＢａＦ３（ｃＫＩＴキナーゼを安定的に発現する）、マウスＢａＦ３−ｔｅｌ／Ｔ６７０Ｉ−ｃＫｉｔ（ｃＫＩＴ／Ｔ６７０Ｉ突然変異体活性化型キナーゼを安定的に発現する）、マウスＴｅｌ−ＶＥＧＦＲ２−ＢａＦ３（ＶＥＧＦＲ２キナーゼを安定的に発現する）、マウスＴｅｌ−ＰＤＧＦＲα−ＢａＦ３（ＰＤＧＦＲαキナーゼを安定的に発現する）、マウスＴｅｌ−ＰＤＧＦＲβ−ＢａＦ３（ＰＤＧＦＲβキナーゼを安定的に発現する）、マウスＴｅｌ−ＲＥＴ−ＢａＦ３（ＲＥＴキナーゼを安定的に発現する）を使用した。上記の細胞系統は全て、本発明者らの研究室によって、以下の方法に従って構築された：ヒトＰ２１０、Ｐ２１０／Ｔ３１５Ｉ、ＦＬＴ３／ＩＴＤ、ＦＬＴ３、ｃＫＩＴ、ｃＫＩＴ／Ｔ６７０Ｉ、ＶＥＧＦＲ２、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＲＥＴのキナーゼ領域配列をそれぞれＰＣＲによって増幅し、Ｎ末端のＴＥＬ断片又はＴＰＲ断片を有するＭＳＣＶ−Ｐｕｒｏベクター（Clontech社）へと挿入した。それらのベクターをレトロウイルスによってマウスＢａＦ３細胞へと安定的にトランスフェクションして、成長因子ＩＬ−３を除去することで、最終的に、移入されたタンパク質Ｐ２１０、Ｐ２１０／Ｔ３１５Ｉ、ＦＬＴ３／ＩＴＤ、ＦＬＴ３、ｃＫＩＴ、ｃＫＩＴ／Ｔ６７０Ｉ、ＶＥＧＦＲ２、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ又はＲＥＴに依存する細胞系統が得られた。
【０５３２】
この実施例では、上記の細胞に種々の濃度（ＤＭＳＯ中で、０．０００５０８μＭ、０．００１５２μＭ、０．００４５７μＭ、０．０１３７μＭ、０．０４１１μＭ、０．１２３μＭ、０．３７０μＭ、１．１１μＭ、３．３３μＭ、１０μＭ）の試験化合物又はコントロール化合物のソラフェニブ（MedChem Express社、中国）を加えて、７２時間インキュベートした。ＣＣＫ８細胞生存率アッセイキット（Bestbio社、中国）を用いて生細胞における還元的脱水素酵素の定量的測定に基づいて生細胞の数を定量化することによって、ＧＩ５０（単位：μＭ）を計算した。実験結果を表２に示した。
【０５３３】
【表２Ａ】
2021506935.tif 000212
【表２Ｂ】
2021506935.tif 000213
【表２Ｃ】
2021506935.tif 000214
【０５３４】
表２から、本発明の化合物がＦＬＴ３−ＩＴＤ−ＢａＦ３、ＴＥＬ−ＰＤＧＦＲα−ＢａＦ３及びＴＥＬ−ＰＤＧＦＲβ−ＢａＦ３に対して強力な阻害を示すことが分かり、これらの化合物が、主にＦＬＴ３、ＦＬＴ３−ＩＴＤ、ＰＤＧＦＲα及び／又はＰＤＧＦＲβを標的とすることが裏付けられる。ＦＬＴ３及びＦＬＴ３−ＩＴＤを標的とする薬剤がｃ−Ｋｉｔに対しても活性を有する場合に、その薬剤は臨床で骨髄抑制を招く場合がある。したがって、急性骨髄性白血病の治療には、ＦＬＴ３−ＩＴＤを選択的に標的とする薬剤を選択することがより安全であることとなる。多標的化合物であるソラフェニブは、ＦＬＴ３及びＦＬＴ３−ＩＴＤに作用するだけでなく、ｃＫＩＴも強力に阻害する。それに対して、本発明の化合物は、主にＦＬＴ３、ＦＬＴ３−ＩＴＤ、ＰＤＧＦＲα及び／又はＰＤＧＦＲβに向けられる。
【０５３５】
さらに、この実施例では、好ましい化合物（化合物５及び化合物１３５）の阻害活性を、以下の細胞株：ヒト急性骨髄性白血病細胞株ＭＶ４−１１（ＦＬＴ３／ＩＴＤ突然変異体遺伝子を発現する）、ヒト急性骨髄性白血病細胞株ＭＯＬＭ−１３（ＦＬＴ３／ＩＴＤ突然変異体遺伝子及び野生型ＦＬＴ３遺伝子を発現する）、ヒト急性骨髄性白血病細胞株ＭＯＬＭ−１４（ＦＬＴ３／ＩＴＤ突然変異体遺伝子及び野生型ＦＬＴ３遺伝子を発現する）、ヒト急性骨髄性白血病細胞株ＯＣＩ−ＡＭＬ−３（ＦＬＴ３  Ａ６８０Ｖ突然変異体遺伝子を発現する）、ヒト慢性リンパ性白血病細胞株ＭＥＣ−１、チャイニーズハムスター肺（ＣＨＬ）細胞、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（ここで、全ての細胞はATCC社から購入した）に対して試験した。この実施例では、本発明の化合物を、種々の濃度（ＤＭＳＯ中で、０．０００５０８μＭ、０．００１５２μＭ、０．００４５７μＭ、０．０１３７μＭ、０．０４１１μＭ、０．１２３μＭ、０．３７０μＭ、１．１１μＭ、３．３３μＭ、１０μＭ）でそれぞれ上記細胞に加えて、それらの細胞を７２時間インキュベートした。Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（商標）（Promega社、米国）発光細胞生存率アッセイキットを使用して生細胞におけるＡＴＰの定量化によって、生細胞の数を決定し、それによりＧＩ５０を計算した。実験結果を表３に示した。表３によれば、化合物５及び化合物１３５は、突然変異型ＦＬＴ３−ＩＴＤを有する急性骨髄性白血病細胞系統を選択的に阻害したが、他の疾患型の細胞系統に対して効果を示さなかった。さらに、正常なハムスターの肺細胞及び卵巣細胞には毒性の副作用は見られなかった。
【０５３６】
【表３】
2021506935.tif 000215
【０５３７】
表３から、化合物５及び化合物１３５は、ＦＬＴ３−ＩＴＤを発現するヒト急性骨髄性白血病細胞系統のＭＯＬＭ１３、ＭＯＬＭ１４及びＭＶ４−１１を選択的かつ強力に阻害したことが分かる。
【０５３８】
実施例１８７：細胞におけるＦＬＴ３の上流及び下流のシグナル伝達経路に対する化合物５及び化合物１３５の効果
ＦＬＴ３遺伝子及び／又はＦＬＴ３／ＩＴＤ突然変異体遺伝子を有する細胞、特に、ヒト急性骨髄性白血病細胞のＭＶ４−１１（ＦＬＴ３／ＩＴＤ突然変異体遺伝子を発現する）細胞株並びにヒト急性骨髄性白血病細胞のＭＯＬＭ−１３細胞株及びＭＯＬＭ−１４細胞株（ＦＬＴ３／ＩＴＤ突然変異体遺伝子及び野生型ＦＬＴ３遺伝子を発現する）において、化合物５、化合物１３５及びコントロールとして使用されたＦＬＴ３キナーゼ阻害剤のＰＫＣ４１２（Hao Yuan Chemexpress Company社（上海）から購入）を、細胞におけるＦＬＴ３プロテインキナーゼ及びＦＬＴ３／ＩＴＤプロテインキナーゼのリン酸化並びにＦＬＴ３シグナル伝達経路の下流にある密接に関連したＳＴＡＴ５タンパク質のリン酸化に対するそれらの効果だけでなく、ＥＲＫ及びＡＫＴ等の他の関連するプロテインキナーゼのリン酸化に対するそれらの効果についても、幾つかの細胞生化学的エンドポイント及び機能的エンドポイントをアッセイすることによって評価した。さらに、Ｃ−Ｍｙｃ及び転写因子ＮＦ−κＢサブユニットｐ６５のリン酸化に対する効果も調べた（図１ａ〜図１ｆ）。種々の濃度（ＤＭＳＯ中で、０μＭ、０．０１μＭ、０．０３μＭ、０．１μＭ、０．３μＭ、１μＭ、３μＭ）の化合物５及び化合物１３５並びにＦＬＴ３キナーゼ阻害剤のＰＫＣ４１２（ＤＭＳＯ中で１μＭ）を使用して、ＦＬＴ３遺伝子及び／又はＦＬＴ３／ＩＴＤ遺伝子を有する急性骨髄性白血病細胞のＭＶ−４−１１、ＭＯＬＭ１３及びＭＯＬＭ−１４を４時間にわたってそれぞれ処理し、その後に試料を収集した。細胞におけるＳＴＡＴ５、Ｃ−Ｍｙｃ、ＥＲＫ、ＮＦ−κＢ  ｐ６５、ＡＫＴ等のタンパク質のリン酸化に対するこれらの化合物の効果を試験した（図１ａ〜図１ｆ）。
【０５３９】
図１ａ〜図１ｆに示される実験結果は、化合物５及び化合物１３５の両方が、ＭＶ−４−１１細胞系統、ＭＯＬＭ−１３細胞系統及びＭＯＬＭ−１４細胞系統におけるプロテインキナーゼＦＬＴ３のリン酸化を阻害し得ることを表している。さらに、化合物５及び化合物１３５はまた、ＦＬＴ３／ＩＴＤの下流のタンパク質であるＳＴＡＴ５のリン酸化に対して顕著な阻害を示し、ＦＬＴ３遺伝子及び／又はＦＬＴ３／ＩＴＤ遺伝子を有する急性骨髄性白血病細胞のＭＶ−４−１１、ＭＯＬＭ１３及びＭＯＬＭ−１４において、ＦＬＴ３プロテインキナーゼに密接に関連するタンパク質であるＣ−Ｍｙｃの分解に顕著な効果を有した。同じ実験で、コントロール化合物としての役割を果たすＦＬＴ３キナーゼ阻害剤のＰＫＣ４１２はまた、ＦＬＴ３／ＩＴＤに密接に関連するプロテインキナーゼＦＬＴ３及びＳＴＡＴ５並びにｃ−Ｍｙｃのリン酸化を強力に阻害した。
【０５４０】
実施例１８７は、化合物５及び化合物１３５の両方が、プロテインキナーゼＦＬＴ３のリン酸化を抑制し、ＦＬＴ３シグナル伝達経路の下流にあるタンパク質ＳＴＡＴ５のリン酸化に影響を与え、更にＦＬＴ３遺伝子及び／又はＦＬＴ３／ＩＴＤ遺伝子を有する急性骨髄性白血病細胞株の細胞増殖を阻害し得ることを示唆している。
【０５４１】
実施例１８８：細胞における細胞アポトーシスに対する化合物５及び化合物１３５の効果
ヒト急性骨髄性白血病細胞のＭＶ４−１１（ＦＬＴ３／ＩＴＤ突然変異体遺伝子を発現する）細胞株並びにヒト急性骨髄性白血病細胞のＭＯＬＭ−１３細胞株及びＭＯＬＭ−１４細胞株（ＦＬＴ３／ＩＴＤ突然変異体遺伝子及び野生型ＦＬＴ３遺伝子を発現する）において、細胞アポトーシスに密接に関連したＤＮＡ修復酵素ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）及びカスパーゼ（システインアスパラギン酸特異的プロテイナーゼ）３のタンパク質切断に対する化合物５及び化合物１３５の効果を細胞で調べることで、投与後の細胞死がアポトーシス又は壊死のいずれによって引き起こされたかを確認した。ＭＯＬＭ−１３細胞株、ＭＯＬＭ−１４細胞株、ＭＶ−４−１１細胞株を、化合物５、化合物１３５（ＤＭＳＯ中で、０μＭ、０．１μＭ、０．３μＭ、１μＭ、３μＭの種々の濃度で）及びコントロール化合物のＰＫＣ４１２（MedChem Express社から購入）（ＤＭＳＯ中で１μＭ）でそれぞれ処理し、それらの細胞を２４時間後に収集した。ウエスタンブロットを使用して、ＤＮＡ修復酵素ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）及びカスパーゼ（システインアスパラギン酸特異的プロテイナーゼ）３のタンパク質切断に対する種々の濃度の化合物の効果を検出した。結果を図２ａ〜図２ｅに示した。
【０５４２】
図２ａ〜図２ｅに示されるように、ＦＬＴ３−ＩＴＤ遺伝子を有する３つの細胞株について、化合物５又は化合物１３５を１μＭで使用した場合に、２４時間の処理後に、ＤＮＡ修復酵素ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の顕著な切断が観察された。化合物５及び化合物１３５が、ＦＬＴ３−ＩＴＤ遺伝子を有する白血病細胞のアポトーシスを引き起こし得ることが実証された。
【０５４３】
実施例１８９：化合物５及び化合物１３５による急性骨髄性白血病の処置
ｉｎ  ｖｉｖｏでの腫瘍に対する化合物５及び化合物１３５の阻害効果を調査するために、皮下腫瘍を有するヌードマウスモデルを導入した。４４匹のマウス（５週齢）（Ｂａｌｂ／ｃ−ｎｕ雌マウス、Shanghai Snake Experimental Animal Co., Ltd.社から購入）に、ＭＶ４−１１細胞を１×１０７細胞／マウスで皮下接種し、体重及び腫瘍体積の変化を毎日記録した（腫瘍体積＝腫瘍の長さ×腫瘍の幅×腫瘍の幅／２）。１０日後に、腫瘍体積が２００ｍｍ３に達したマウスを、各群に５匹〜９匹のマウスを含む７つの群に無作為化し、以下のように処理した：１つ目の群には、ビヒクル、すなわちメチルセルロースを基礎とする水性懸濁液（Sinopharm Group Chemical Reagent Co., Ltd.社から購入）を強制経口投与によって毎日投与し、２つ目、３つ目及び４つ目の群には、メチルセルロースを基礎とする水性懸濁液製剤中の２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇの化合物１３５を強制経口投与によって毎日投与し、５つ目、６つ目及び７つ目の群には、メチルセルロースを基礎とする水性懸濁液製剤中の２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇの化合物５を強制経口投与によって毎日投与した。投与初日を０日目として記録し、引き続き４週間にわたって連続的に投与した（図３ａ及び図３ｂ）。
【０５４４】
実験結果を図３ａ及び図３ｂに示した。化合物５及び化合物１３５で処理した後に、マウスにおける腫瘍成長は顕著に阻害され（図３ａ及び図３ｂ）、ここで、５０ｍｇ／ｋｇ／日のマウス群での体積増加は顕著に遅くなり、１００ｍｇ／ｋｇ／日のマウス群での体積増加は大幅に遅くなった。この実施例での腫瘍移植マウスモデルから得られたデータにより、化合物５及び化合物１３５が、マウスにおいてｉｎ  ｖｉｖｏで急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）腫瘍成長を強力に阻害し得ることが実証された。
【０５４５】
産業上利用可能性
本発明は、細胞若しくは被験体におけるＦＬＴ３キナーゼ及び／又は突然変異型ＦＬＴ３／ＩＴＤキナーゼの活性の低下若しくは阻害において、及び／又は被験体におけるＦＬＴ３及び／又はＦＬＴ３／ＩＴＤに関連する疾病の未然防止若しくは処置のために有用であり得る新規のキナーゼ阻害剤化合物を提供する。したがって、該化合物は、対応する薬物へと調製することができ、産業上利用可能性を有する。
【０５４６】
本発明を本明細書で詳細に説明してきたが、本発明はそれに限定されるものではなく、当業者であれば、本発明の原理に基づいて変更を加えることができ、したがって、本発明の原理に従うあらゆる変更は、本発明の保護範囲内であると理解されるべきである。
【図１ａ】
2021506935.tif 000235
【図１ｂ】
2021506935.tif 000236
【図１ｃ】
2021506935.tif 000237
【図１ｄ】
2021506935.tif 000238
【図１ｅ】
2021506935.tif 000239
【図１ｆ】
2021506935.tif 000240
【図２ａ】
2021506935.tif 000241
【図２ｂ】
2021506935.tif 000242
【図２ｃ】
2021506935.tif 000243
【図２ｄ】
2021506935.tif 000244
【図２ｅ】
2021506935.tif 000245
【図３】
2021506935.tif 000246
【国際調査報告】
2021506935.tif 000247
2021506935.tif 000248
2021506935.tif 000249
2021506935.tif 000250
2021506935.tif 000251
2021506935.tif 000252
2021506935.tif 000253
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