(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩および立体異性体によって表される、置換されたアルキニレン化合物に関する。本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製法、および抗癌剤としてのその治療的使用をさらに提供する。2021518836.tif 000149【選択図】なし
2021518836.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2021518836.tif 000131
または、その薬学的に許容可能な塩あるいは立体異性体であって；
式中、
Ａはアリールまたはヘテロアリールを表し；
Ｘは、Ｎ−Ｒｙを表すか、あるいは存在しないことを表し；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、あるいはＮＣＮを表し；
Ｂは、アリール、シクロアルキル、あるいはヘテロシクロアルキルを表し；ここで、アリール、シクロアルキル、あるいはヘテロシクロアルキルは、アルキル、ハロ、およびオキソから選択される１つ以上の基で随意に置換され；
Ｒ１はアルキルを表し；Ｒ２は、水素またはアルキルを表し；あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一体となって３〜５員のシクロアルキル環を形成し；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、＝ＮＯＲａ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルあるいは（ヘテロシクロアルキル）アルキル−を表し；ここで、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、アルキル、ハロ、オキソおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒｘから選択される１つ以上の基で随意に置換され；
Ｒ４は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアリール、ヒドロキシアルキル、アセチレン、アシル、ヒドロキシ、シクロアルキルあるいは−Ｎ（Ｒｘ）２を表し；ここで、シクロアルキルはアルキルで随意に置換され；
Ｒａは、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキルあるいはヘテロシクロアルキルを表し；ここで、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、アルキル、ハロ、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アルコキシアリール、アリールオキシ、ヒドロキシアルキル、カルボン酸、エステル、チオエステル、オキソ（＝Ｏ）および−Ｃ（Ｏ）Ｒｘから選択される１つ以上の基で随意に置換され；
Ｒｘは、水素、アルキル、アルケニル、アシルあるいは−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキルを表し；
Ｒｙは、水素またはアルキルを表し；
Ｒｂは、水素、アルキルあるいはアルケニルを表し；
「ｍ」は、０、１、２、または３を表す、
化合物。
【請求項２】
Ｂはヘテロシクロアルキルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｂは以下を示す、請求項１に記載の化合物。
【化２】
2021518836.tif 000132
【請求項４】
Ｒ１はアルキルを表し；およびＲ２は水素を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一体となってシクロプロピル環あるいはシクロペンチル環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａはアリールを表す、請求項１−５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項７】
式（Ｉａ）の化合物：
【化３】
2021518836.tif 000133
または、その薬学的に許容可能な塩あるいは立体異性体によって表され；式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｂ、Ｘおよび「ｍ」は、請求項１で定義される通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｂは５員または６員のシクロアルキルを表す、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｂは５員または６員のヘテロシクロアルキルを表す、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａはアリールを表す、請求項７−９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３は−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａあるいは−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａを表し；ここで、ＲａおよびＲｂは請求項１で定義される通りである、請求項７−１０のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１２】
式（ＩＢ）の化合物：
【化４】
2021518836.tif 000134
または、その薬学的に許容可能な塩あるいは立体異性体によって表され；式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｂおよび「ｍ」は、請求項１で定義される通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｂは、アルキル、ハロあるいはオキソから選択される１つ以上の基で随意に置換されたヘテロシクロアルキルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｂは５員または６員のヘテロシクロアルキルを表す、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
式（ＩＣ）の化合物：
【化５】
2021518836.tif 000135
または、その薬学的に許容可能な塩あるいは立体異性体によって表され；式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４および「ｍ」は、請求項１で定義される通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１はアルキルを表し；および、Ｒ２は、水素またはアルキルを表す、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一体となってシクロプロピルあるいはシクロペンチルを形成する、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘで随意に置換されたヘテロシクロアルキルを表す、請求項１５−１７のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４は、アルキル、ハロ、ハロアルキルあるいはシクロアルキルを表し、ここで、シクロアルキルはアルキルで随意に置換される、請求項１５−１８のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２０】
式（ＩＤ）の化合物：
【化６】
2021518836.tif 000136
または、その薬学的に許容可能な塩あるいは立体異性体によって表され；式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒａおよびｍは、請求項１で定義される通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒａは、アルケニル、シクロアルキルあるいはヘテロシクロアルキルを表し；ここで、アルケニル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、ハロ、アリール、ハロアルキルあるいはカルボン酸から選択される１つ以上の基で随意に置換される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒａは、アルキルあるいはハロアルキルで置換されたアルケニルを表す、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
式（ＩＥ）の化合物：
【化７】
2021518836.tif 000137
または、その薬学的に許容可能な塩あるいは立体異性体によって表され；式中、Ａ、Ｒ４、Ｒａおよび「ｍ」は、請求項１で定義される通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
式（ＩＦ）の化合物：
【化８】
2021518836.tif 000138
または、その薬学的に許容可能な塩あるいは立体異性体によって表され；式中、Ｒ４、Ｒａおよびｍは、請求項１で定義されるものと同じである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
以下のものから選択される化合物：
【表１−１】
2021518836.tif 000139
【表１−２】
2021518836.tif 000140
【表１−３】
2021518836.tif 000141
【表１−４】
2021518836.tif 000142
【表１−５】
2021518836.tif 000143
【表１−６】
2021518836.tif 000144
【表１−７】
2021518836.tif 000145
【表１−８】
2021518836.tif 000146
【表１−９】
2021518836.tif 000147
【表１−１０】
2021518836.tif 000148
または、その薬学的に許容可能な塩あるいは立体異性体。
【請求項２６】
請求項１−２５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは立体異性体、および薬学的に許容可能な担体あるいは賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２７】
抗癌剤、化学療法薬剤、および抗増殖性化合物から選択される少なくとも１つの追加の薬剤をさらに含む、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
薬剤として使用するための、請求項１−２５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは立体異性体。
【請求項２９】
請求項１−２５に記載の治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいは立体異性体の投与を含む、癌または増殖性疾患を処置する方法。
【請求項３０】
癌または増殖性疾患は、固形腫瘍、良性腫瘍または悪性腫瘍、脳、腎臓、肝臓、胃、膣、卵巣、胃腫瘍、乳房、膀胱、結腸、前立腺、膵臓、肺、頚部、精巣、皮膚、骨あるいは甲状腺の細胞腫；肉腫、膠芽腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、胃腸癌、頭頸部の腫瘍、上皮過剰増殖、乾癬、前立腺肥大、新生物、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、ホジキンと非ホジキン、乳癌、濾胞癌、乳頭癌、精上皮腫、黒色腫；白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、活性化Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ、慢性リンパ性白血病リンパ球腫（ＣＬＬ）、慢性のリンパ球性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ性白血病、小リンパ球性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、脾辺縁帯リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質細胞腫および多発性骨髄腫から選択される血液悪性腫瘍から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
癌または増殖性疾患は、リンパ腫、白血病、乳癌、肺癌（非小細胞肺癌）、結腸癌、大腸癌、脳癌（神経膠腫、髄芽腫および上衣腫）、家族性大腸腺腫症（ＦＡＰ）、ならびにバレット食道から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
癌、炎症性疾患、自己免疫疾患、慢性移植片対宿主病、代謝疾患、遺伝病、ホルモン関連疾患、免疫不全疾患、細胞死に関連する疾患、破壊性骨障害、トロンビン誘発性血小板凝集、肝疾患あるいは心血管疾患の処置に使用するための、請求項１−２５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは立体異性体。
【請求項３３】
ＣＡＲ−Ｔ治療を含むＴ細胞結合療法に関連するサイトカイン放出症候群の管理に使用するための、請求項１−２５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは立体異性体。
【請求項３４】
癌、炎症性疾患、自己免疫疾患、慢性移植片対宿主病、代謝疾患、遺伝病、ホルモン関連疾患、免疫不全疾患、細胞死に関連する疾患、破壊性骨障害、トロンビン誘発性血小板凝集、肝疾患あるいは心血管疾患の処置のための薬剤の製造における、請求項１−２５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは立体異性体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１８年１月１７日に出願されたインド仮特許出願第２０１８４１００１９７８号の優先権の利益を主張し、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、式（Ｉ）の新規な置換されたアルキニレン誘導体およびその薬学的に許容可能な塩に関する。
【０００３】
本発明は、本発明の化合物を含む薬学的に許容可能な組成物、ならびに、抗癌剤、化学療法薬剤、および抗増殖性化合物としてのその治療的使用における前記組成物の使用方法をさらに提供する。
【背景技術】
【０００４】
癌は、主に、所与の正常組織からの異常細胞の数の増大、これらの異常細胞による隣接組織の浸潤、あるいは、所属リンパ節および遠位部位への悪性細胞のリンパまたは血液媒介性の伝播（転移）を特徴とする。臨床データおよび分子の生物学的試験は、癌は、ある条件下で腫瘍形成に進行する可能性がある小さな新生物発生前変化から始まる、多段階プロセスであることを示す。腫瘍性病変は、特に、新生細胞が宿主の免疫監視を逃れる条件下で、クローン的に発展し、浸潤、成長、転移、および異質性の増加能力を発達させることができる（Ｒｏｉｔｔ，  Ｉ．，  Ｂｒｏｓｔｏｆｆ，  Ｊ  ａｎｄ  Ｋａｌｅ，  Ｄ．，  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，  １７．１  −１７．１２）  （３ｒｄ  ｅｄ．，  Ｍｏｓｂｙ，  Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，  Ｍｏ．，  １９９３）。
【０００５】
医学文献において報告される様々な種類の癌がある。例としては、肺、結腸、直腸、前立腺、乳房、脳、および腸の癌を含む。癌の発生率は、一般人口が高齢化し、新しい癌が発生し、感受性集団（例えば、ＡＩＤＳに感染しているか、極端な環境要因に過度にさらされている人々）が増加するにつれて進行する。しかし、癌は、手術、化学療法、放射線治療、ホルモン療法、標的療法、および合成致死性により治療することができるが、癌の処置に関するこれらの選択肢は限られており、最も重要な副作用がある。例えば、血液癌（例えば、多発性骨髄腫）の場合には、従来の化学療法が失敗し、かつ骨髄移植が適切な選択肢ではない時、処置の選択肢はほとんどない。したがって、癌患者を治療するために使用することができる新しい方法および組成物への大きな需要が存在する。
【０００６】
抗癌剤として有用な様々な化合物を示しているいくつかの公報があり、例えば、３Ｒ  ＶＡＬＯ，  Ｓ．Ｅ．Ｃ．に譲渡された、“Ａｍｉｎｏｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｆｏｒ  ｕｓｅ  ａｓ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔｓ，  ａｎｔｉ−ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ／ｏｒ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ａｇｅｎｔｓ”と題されるＷＯ２０１７１７７３１６  Ａ１；Ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓに譲渡された、“Ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｙｌ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｆ  ａｎｔｉ−ｃａｎｃｅｒ  ａｇｅｎｔｓ”と題されるＷＯ２０１６１６１３４２  Ａ２；Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎに譲渡された、“５−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｏｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｎｄ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  ｕｓｉｎｇ  ｔｈｅ  ｓａｍｅ  ”と題されるＷＯ２００８０３９４８９  Ａ２；Ｌｏｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ．に譲渡された、“Ａｒｙｌ  ｉｍｉｄａｚｏｌｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｕｓｅ  ａｓ  ａｎｔｉ−ｃａｎｃｅｒ  ａｇｅｎｔｓ”と題されるＷＯ２００５０４７２６６  Ａ１；ＩＮＳＴ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｗ  ＆  Ｅ  ＨＡＬＬ  （ＡＵ）に譲渡された、“Ｎｏｖｅｌ  ａｎｔｉ−ｃａｎｃｅｒ  ａｇｅｎｔｓ”と題されるＥＰ２６３２９１６  Ｂ１；が公開されている。
【０００７】
“Ｎｏｖｅｌ  ｔｈｉｏｕｒｅａ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｂｅａｒｉｎｇ  ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ  ｍｏｉｅｔｙ  ａｓ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ａｇｅｎｔｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ＣＯＸ−２  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ”と題されるＧｈｏｒａｂ  ｅｔ  ａｌ．による論文（Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．  ２０１７；  １７（１０）：１４１１−１４２５））は、ＣＯＸ−２酵素の阻害を介して標的化合物の抗癌性活性が研究されたことを記載し；“Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｕｍｏｒ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ”と題されるＧｕｐｔａ  ＭＫ  ｅｔ  ａｌ．（Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  ２００３；  ９（６）：  １１４４−１１５５）は、ヒト臨床試験における抗血管新生療法の開発状況および評価について記載し；“Ｅｔｈｙｌ−２−ａｍｉｎｏ−ｐｙｒｒｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅｓ  ａｒｅ  ｎｏｖｅｌ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ａｇｅｎｔｓ  ｔｈａｔ  ａｆｆｅｃｔ  ｔｕｂｕｌｉｎ  ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ，  ｉｎｄｕｃｅ  Ｇ２／Ｍ  ｃｅｌｌ−ｃｙｃｌｅ  ａｒｒｅｓｔ，  ａｎｄ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙ  ｉｎｈｉｂｉｔ  ｓｏｆｔ  ｔｉｓｓｕｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ”と題されるＢｏｉｃｈｕｋ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．  （Ａｎｔｉ−ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ，  ２０１６，  ２７，  Ｎｏ．  ７，  ６２０−３４）は、  他の抗有糸分裂抗癌剤と一致している分子および細胞の機構を示す、構造的に新規な抗有糸分裂化合物を提示し；“Ｎｏｖｅｌ  ｈｅｄｅｒａｇｅｎｉｎ−ｔｒｉａｚｏｌｙｌ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ａｎｔｉ−ｃａｎｃｅｒ  ａｇｅｎｔｓ”と題されるＤ．  Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ  （Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１６，  １１５，  ２５７−６７）  は、一連の新規なアリール−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルエステルおよびヘデラゲニンのアミド誘導体が合成されたことを記載し；“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｏｆ  ｕｒｓｏｌｉｃ  ａｃｉｄ−ｂｅｎｚｙｌｉｄｉｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ａｎｔｉ−ｃａｎｃｅｒ  ａｇｅｎｔｓ”と題されるＢ．Ａ．  Ｄａｒ  ｅｔ  ａｌ．  （Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１６，  １１１，  ２６−３２）  は、ウルソール酸の有望な生物学的活性が、より有力な抗腫瘍薬の開発のためのその広範な化学修飾につながることを説明する。
【０００８】
癌の処置の主要な態様は、抗癌剤を使用する化学療法である。この分野における大きな進歩にも関わらず、化学療法が簡単であることはほとんどないため、新規で改善された化合物ならびに様々な機構および経路により作用する抗癌剤としての組成物を開発するという、満たされていないニーズが残る。
【発明の概要】
【０００９】
本発明の一態様では、それは、式（Ｉ）のアルキニレン化合物：
【００１０】
【化１】
2021518836.tif 000003
または、その薬学的に許容可能な塩あるいは立体異性体を含み；
式中、
Ａはアリールまたはヘテロアリールを表し；
Ｘは、Ｎ−Ｒｙを表すか、あるいは存在しないことを表し；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、あるいはＮＣＮを表し；
Ｂは、アリール、シクロアルキル、あるいはヘテロシクロアルキルを表し；ここで、アリール、シクロアルキル、あるいはヘテロシクロアルキルは、アルキル、ハロ、およびオキソから選択される１つ以上の基で随意に置換され；
Ｒ１はアルキルを表し；Ｒ２は水素あるいはアルキルを表し；または、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一体となって３〜５員のシクロアルキル環を形成し；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、＝ＮＯＲａ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルあるいは（ヘテロシクロアルキル）アルキル−を表し；ここで、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、アルキル、ハロ、オキソおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒｘから選択される１つ以上の基で随意に置換され；
Ｒ４は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアリール、ヒドロキシアルキル、アセチレン、アシル、ヒドロキシ、シクロアルキルあるいは−Ｎ（Ｒｘ）２を表し；ここで、シクロアルキルはアルキルで随意に置換され；
Ｒａは、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキルあるいはヘテロシクロアルキルを表し；ここで、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、アルキル、ハロ、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アルコキシアリール、アリールオキシ、ヒドロキシアルキル、カルボン酸、エステル、チオエステル、オキソ（＝Ｏ）および−Ｃ（Ｏ）Ｒｘから選択される１つ以上の基で随意に置換され；
Ｒｘは、水素、アルキル、アルケニル、アシルあるいは−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキルを表し；
Ｒｙは、水素またはアルキルを表し；
Ｒｂは、水素、アルキルあるいはアルケニルを表し；
「ｍ」は、０、１、２、または３を表す。
【００１１】
さらに別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、および薬学的に許容可能な担体または希釈液などの少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
【００１２】
さらに別の態様では、本発明は癌を処置する方法に関し、その方法は、有効な量の上で定義される式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物、または薬学的に機能的な誘導体を、そのような処置を必要とする患者に投与することを含む。
【００１３】
本出願のさらなる態様では、それは、癌の処置のための、あるいは癌の処置におけるアジュバント／ネオアジュバント治療剤としての、式（Ｉ）のアルキニレン化合物の使用を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明は、抗癌剤として有用である、式（Ｉ）の化合物と呼ばれる置換されたアルキニレン化合物を提供する。本発明は、治療剤として前記化合物およびその誘導体を含む医薬組成物をさらに提供する。
【００１５】
各実施形態は、本発明の限定をするためではなく、本発明を説明するために提供される。実際、本発明の範囲または精神から逸脱することなく、本明細書に記載される化合物、組成物、および方法に対して様々な修正および変更がなされてもよいことが、当業者には明白である。例えば、１つの実施形態の一部として示されるか、あるいは記載される特徴が別の実施形態に適用されて、別の更なる実施形態をもたらす。したがって、本発明が、そのような修正および変更ならびにそれらの同等物を含むことが意図される。本発明の目的、特徴、および態様は、以下の詳細な記載に開示されるか、または以下の詳細な記載から明白である。当業者は、本議論が例示的な実施形態の説明にすぎず、本発明のより広範囲の態様を限定するものとして解釈されるべきではないことを理解されたい。
【００１６】
一実施形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物：
【００１７】
【化２】
2021518836.tif 000004
または、その薬学的に許容可能な塩あるいは立体異性体を提供し；
式中、
Ａはアリールまたはヘテロアリールを表し；
Ｘは、Ｎ−Ｒｙを表すか、あるいは存在しないことを表し；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、あるいはＮＣＮを表し；
Ｂは、アリール、シクロアルキル、あるいはヘテロシクロアルキルを表し；ここで、アリール、シクロアルキル、あるいはヘテロシクロアルキルは、アルキル、ハロ、およびオキソから選択される１つ以上の基で随意に置換され；
Ｒ１はアルキルを表し；および、Ｒ２は水素あるいはアルキルを表し；または、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一体となって３〜５員のシクロアルキル環を形成し；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、＝ＮＯＲａ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルあるいは（ヘテロシクロアルキル）アルキル−を表し；ここで、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、アルキル、ハロ、オキソおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒｘから選択される１つ以上の基で随意に置換され；
Ｒ４は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアリール、ヒドロキシアルキル、アセチレン、アシル、ヒドロキシ、シクロアルキルあるいは−Ｎ（Ｒｘ）２を表し；ここで、シクロアルキルはアルキルで随意に置換され；
Ｒａは、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキルあるいはヘテロシクロアルキルを表し；ここで、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、アルキル、ハロ、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アルコキシアリール、アリールオキシ、ヒドロキシアルキル、カルボン酸、エステル、チオエステル、オキソ（＝Ｏ）および−Ｃ（Ｏ）Ｒｘから選択される１つ以上の基で随意に置換され；
Ｒｘは、水素、アルキル、アルケニル、アシルあるいは−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキルを表し；
Ｒｙは、水素またはアルキルを表し；
Ｒｂは、水素、アルキルあるいはアルケニルを表し；
「ｍ」は、０、１、２、または３を表す。
【００１８】
一実施形態によると、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または立体異性体が具体的に提供され、ここで、ＸはＮＨを表す。
【００１９】
ある実施形態では、Ｘは存在しない。
【００２０】
一実施形態によると、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または立体異性体が具体的に提供され、ここで、ＹはＯを表す。
【００２１】
一実施形態によると、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または立体異性体が具体的に提供され、ここで、Ａはアリールを表す。
【００２２】
ある実施形態において、Ａはフェニルを表す。
【００２３】
ある実施形態では、Ａは、Ｒ４の「ｍ」の出現により置換されるフェニルを表す。ある実施形態では、ｍは、１、２、または３を表す。ある特定の実施形態では、「ｍ」は、１または２を表す。
【００２４】
一実施形態によると、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または立体異性体が具体的に提供され、ここで、Ｂは、アルキル、ハロあるいはオキソから選択される１つ以上の基で随意に置換されるシクロアルキルあるいはヘテロシクロアルキルを表す。
【００２５】
ある実施形態では、Ｂは、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表し；ここで、ヘテロシクロアルキルはオキソで随意に置換される。
【００２６】
ある実施形態では、Ｂは５〜６員のヘテロシクロアルキルを表す。
【００２７】
一実施形態によると、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または立体異性体が具体的に提供され、ここで、Ｒ１はアルキルを表し；および、Ｒ２は水素を表す。
【００２８】
ある実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一体となって３〜５員のシクロアルキル環を形成する。
【００２９】
ある実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一体となってシクロプロピル環あるいはシクロペンチル環を形成する。
【００３０】
ある実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一体となってシクロプロピルを形成する。
【００３１】
一実施形態によると、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または立体異性体が具体的に提供され、ここで、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａあるいは−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａを表す。
【００３２】
一実施形態によると、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または立体異性体が具体的に提供され、ここで、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒａを表し；ここで、Ｒａは式（Ｉ）の化合物において定義された通りである。
【００３３】
ある実施形態では、Ｒａは、アルケニル、シクロアルキルあるいはヘテロシクロアルキルを表し；ここで、アルケニル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、アルキル、ハロ、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アルコキシアリール、アリールオキシ、ヒドロキシアルキル、カルボン酸、エステル、チオエステルあるいはオキソ（＝Ｏ）または−Ｃ（Ｏ）Ｒｘから選択される１つ以上の基で随意に置換される。
【００３４】
一実施形態によると、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または立体異性体が具体的に提供され、ここで、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘで随意に置換されたヘテロシクロアルキルを表す。
【００３５】
ある実施形態では、Ｒｂは、水素、またはアルキルを表す。
【００３６】
一実施形態によると、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または立体異性体が具体的に提供され、ここで、Ｒ４は、アルキル、ハロ、ハロアルキルあるいはシクロアルキルを表し、ここで、シクロアルキルはアルキルで随意に置換される。
【００３７】
また別の実施形態において、本発明は、式（ＩＡ）の化合物：
【００３８】
【化３】
2021518836.tif 000005
または、その薬学的に許容可能な塩あるいは立体異性体を提供し；式中、Ａは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｂ、Ｘおよびｍは、式（Ｉ）の化合物において定義された通りである。
【００３９】
一実施形態によると、式（ＩＡ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または立体異性体が具体的に提供され、ここで、ＸはＮＨを表す。
【００４０】
一実施形態によると、式（ＩＡ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または立体異性体が具体的に提供され、ここで、Ａはアリールを表す。
【００４１】
ある実施形態において、Ａはフェニルを表す。
【００４２】
一実施形態によると、式（ＩＡ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または立体異性体が具体的に提供され、ここで、Ｂは、アルキル、ハロあるいはオキソから選択される１つ以上の基で随意に置換されるシクロアルキルあるいはヘテロシクロアルキルを表す。
【００４３】
一実施形態によると、式（ＩＡ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または立体異性体が具体的に提供され、ここで、Ｂは５員または６員のシクロアルキルを表す。
【００４４】
一実施形態によると、式（ＩＡ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または立体異性体が具体的に提供され、ここで、Ｂはシクロペンチル環あるいはシクロヘキシル環を表す。
【００４５】
一実施形態によると、式（ＩＡ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または立体異性体が具体的に提供され、ここで、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、あるいは＝ＮＯＲａを表す。
【００４６】
一実施形態によると、式（ＩＡ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または立体異性体が具体的に提供され、ここで、Ｒ３は、−−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａあるいは−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａを表し；ここで、ＲａおよびＲｂは、式（Ｉ）の化合物において定義された通りである。
【００４７】
一実施形態によると、式（ＩＡ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または立体異性体が具体的に提供され、ここで、Ｒ４は、アルキル、ハロ、ハロアルキルあるいはシクロアルキルを表し、ここで、シクロアルキルはアルキルで随意に置換される。
【００４８】
また別の実施形態において、本発明は、式（ＩＢ）の化合物；
【００４９】
【化４】
2021518836.tif 000006
または、その薬学的に許容可能な塩あるいは立体異性体を提供し；式中、Ａは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｂ、およびｍは、式（Ｉ）の化合物において定義された通りである。
【００５０】
一実施形態によると、式（ＩＢ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または立体異性体が具体的に提供され、ここで、Ａはアリールを表す。
【００５１】
一実施形態によると、式（ＩＢ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または立体異性体が具体的に提供され、ここで、Ｂは、アルキル、ハロあるいはオキソから選択される１つ以上の基で随意に置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す。
【００５２】
一実施形態によると、式（ＩＢ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または立体異性体が具体的に提供され、ここで、Ｂは、アルキル、ハロあるいはオキソから選択される１つ以上の基で随意に置換されるヘテロシクロアルキルを表す。
【００５３】
一実施形態によると、式（ＩＢ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または立体異性体が具体的に提供され、ここで、Ｂは、５員または６員のヘテロシクロアルキルを表す。
【００５４】
一実施形態によると、式（ＩＢ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または立体異性体が具体的に提供され、ここで、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘで随意に置換されたヘテロシクロアルキルを表す。
【００５５】
一実施形態によると、式（ＩＢ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または立体異性体が具体的に提供され、ここで、Ｒ４は、アルキル、ハロ、ハロアルキルあるいはシクロアルキルを表し、ここで、シクロアルキルはアルキルと随意に置換される。
【００５６】
また別の実施形態において、本発明は、式（ＩＣ）の化合物：
【００５７】
【化５】
2021518836.tif 000007
または、その薬学的に許容可能な塩あるいは立体異性体を提供し；式中、Ａは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｍは、式（Ｉ）の化合物において定義された通りである。
【００５８】
一実施形態によると、式（ＩＣ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または立体異性体が具体的に提供され、ここで、Ａはアリールを表す。
【００５９】
一実施形態によると、式（ＩＣ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または立体異性体が具体的に提供され、ここで、Ｒ１はアルキルを表し；Ｒ２は水素またはアルキルを表す。
【００６０】
一実施形態によると、式（ＩＣ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または立体異性体が具体的に提供され、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一体となってシクロプロピル環あるいはシクロペンチル環を形成する。
【００６１】
一実施形態によると、式（ＩＣ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または立体異性体が具体的に提供され、ここで、Ｒ３は、随意に置換されたヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルあるいは（ヘテロシクロアルキル）アルキル−を表す。
【００６２】
一実施形態によると、式（ＩＣ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または立体異性体が具体的に提供され、ここで、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘで随意に置換されたヘテロシクロアルキルを表す。
【００６３】
一実施形態によると、式（ＩＣ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または立体異性体が具体的に提供され、ここで、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘで随意に置換されたヘテロシクロアルキルを表す。
【００６４】
一実施形態によると、式（ＩＣ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または立体異性体が具体的に提供され、ここで、Ｒ４は、アルキル、ハロ、ハロアルキルあるいはシクロアルキルを表し、ここで、シクロアルキルはアルキルで随意に置換される。
【００６５】
一実施形態によると、式（ＩＣ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または立体異性体が具体的に提供され、ここで、「ｍ」は２を表す。
【００６６】
また別の実施形態において、本発明は、式（ＩＤ）の化合物：
【００６７】
【化６】
2021518836.tif 000008
または、その薬学的に許容可能な塩あるいは立体異性体を提供し；式中、Ａは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒａおよび「ｍ」は、式（Ｉ）の化合物において定義された通りである。
【００６８】
一実施形態によると、式（ＩＤ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または立体異性体が具体的に提供され、ここで、Ａはアリールを表す。
【００６９】
一実施形態によると、式（ＩＤ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または立体異性体が具体的に提供され、ここで、Ｒ１はアルキルを表し；および、Ｒ２は独立して水素を表す。
【００７０】
一実施形態によると、式（ＩＤ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または立体異性体が具体的に提供され、ここで、Ｒａは、アルケニル、シクロアルキルあるいはヘテロシクロアルキルを表し；ここで、アルケニル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、ハロ、アリール、ハロアルキルあるいはカルボン酸から選択される１つ以上の基で随意に置換される。
【００７１】
一実施形態によると、式（ＩＤ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または立体異性体が具体的に提供され、ここで、Ｒ４は、アルキル、ハロ、ハロアルキルあるいはシクロアルキルを表し、ここで、シクロアルキルはアルキルで随意に置換される。
【００７２】
一実施形態によると、式（ＩＤ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または立体異性体が具体的に提供され、ここで、Ｒ４はハロを表す。
【００７３】
一実施形態によると、式（ＩＤ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または立体異性体が具体的に提供され、ここで、ｍは２を表す。
【００７４】
また別の実施形態において、本発明は、式（ＩＥ）の化合物：
【００７５】
【化７】
2021518836.tif 000009
または、その薬学的に許容可能な塩あるいは立体異性体を提供し；式中、Ａは、Ｒ４、Ｒａおよびｍは、式（Ｉ）の化合物において定義された通りである。
【００７６】
一実施形態によると、式（ＩＥ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または立体異性体が具体的に提供され、ここで、Ａはアリールを表す。
【００７７】
一実施形態によると、式（ＩＥ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または立体異性体が具体的に提供され、ここで、Ｒａは、アルケニル、シクロアルキルあるいはヘテロシクロアルキルを表し；ここで、アルケニル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、ハロ、アリール、ハロアルキルあるいはカルボン酸から選択される１つ以上の基で随意に置換される。
【００７８】
一実施形態によると、式（ＩＥ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または立体異性体が具体的に提供され、ここで、Ｒ４はハロを表す。
【００７９】
一実施形態によると、式（ＩＥ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または立体異性体が具体的に提供され、ここで、ｍは２を表す。
【００８０】
また別の実施形態において、本発明は、式（ＩＦ）の化合物：
【００８１】
【化８】
2021518836.tif 000010
または、その薬学的に許容可能な塩あるいは立体異性体を提供し；式中、Ｒ４、Ｒａおよびｍは、式（Ｉ）の化合物において定義された通りである。
【００８２】
一実施形態によると、式（ＩＦ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または立体異性体が具体的に提供され、ここで、Ｒａは、アルケニル、シクロアルキルあるいはヘテロシクロアルキルを表し；ここで、アルケニル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、ハロ、アリール、ハロアルキルあるいはカルボン酸から選択される１つ以上の基で随意に置換される。
【００８３】
一実施形態によると、式（ＩＦ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または立体異性体が具体的に提供され、ここで、Ｒ４はハロを表す。
【００８４】
一実施形態によると、式（ＩＦ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または立体異性体が具体的に提供され、ここで、ｍは２を表す。
【００８５】
また別の実施形態において、本発明は、式（ＩＧ）の化合物：
【００８６】
【化９】
2021518836.tif 000011
または、その薬学的に許容可能な塩あるいは立体異性体を提供し；式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびｍは、式（Ｉ）の化合物において定義された通りである。
【００８７】
一実施形態によると、式（ＩＧ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または立体異性体が具体的に提供され、ここで、Ｒ１はアルキルを表し；Ｒ２は独立して水素を表す。
【００８８】
一実施形態によると、式（ＩＧ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または立体異性体が具体的に提供され、ここで、Ｒ４はハロを表す。
【００８９】
一実施形態によると、式（ＩＧ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または立体異性体が具体的に提供され、ここで、ｍは２を表す。
【００９０】
また別の実施形態において、本発明は、式（ＩＨ）の化合物：
【００９１】
【化１０】
2021518836.tif 000012
または、その薬学的に許容可能な塩あるいは立体異性体を提供し；ここで、Ｒ４およびｍは、式（Ｉ）の化合物において定義された通りである。
【００９２】
一実施形態によると、式（ＩＨ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または立体異性体が具体的に提供され、ここで、Ｒ４はハロを表す。
【００９３】
一実施形態によると、式（ＩＨ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または立体異性体が具体的に提供され、ここで、Ｒ４はクロロを表す。
【００９４】
一実施形態によると、式（ＩＨ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または立体異性体が具体的に提供され、ここで、ｍは２を表す。
【００９５】
また別の実施形態によると、本発明は、以下から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは立体異性体を提供する：
【００９６】
【表１−１】
2021518836.tif 000013
【００９７】
【表１−２】
2021518836.tif 000014
【００９８】
【表１−３】
2021518836.tif 000015
【００９９】
【表１−４】
2021518836.tif 000016
【０１００】
【表１−５】
2021518836.tif 000017
【０１０１】
【表１−６】
2021518836.tif 000018
【０１０２】
【表１−７】
2021518836.tif 000019
【０１０３】
【表１−８】
2021518836.tif 000020
【０１０４】
【表１−９】
2021518836.tif 000021
【０１０５】
【表１−１０】
2021518836.tif 000022
【０１０６】
ある実施形態において、本発明は、少なくとも１つの式（Ｉ）化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは立体異性体、もしくは薬学的に許容可能な担体あるいは賦形剤を含む、医薬組成物に関する。
【０１０７】
ある実施形態において、本発明は、薬剤として使用するための、化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいは立体異性体に関する。
【０１０８】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物による医薬組成物は、抗癌剤、化学療法薬剤、および抗増殖性化合物から選択される少なくとも１つの薬剤をさらに含む。
【０１０９】
ある実施形態では、本発明の化合物は、例えば、癌、限定されないが、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌、甲状腺癌、食道癌、胃癌、膵臓癌、卵巣癌、胆嚢癌、頚部癌、前立腺癌、および扁平上皮癌を含む皮膚癌を含む、乳房、肝臓、肺、結腸、腎臓、膀胱の細胞腫を含む、増殖性疾患治療に有用であると予測される。
【０１１０】
ある実施形態では、本発明の化合物は、血液系腫瘍の処置を必要とする患者に医薬組成物の形態で投与することができ、血液系腫瘍としては、限定されないが、白血病およびリンパ腫が挙げられ、それらは、限定されないが、リンパ球系の造血器腫瘍、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病、小リンパ球性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、毛様細胞リンパ腫、骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、およびバーキットリンパ腫、（急性および慢性の骨髄性白血病を含む骨髄細胞系の造血器腫瘍、骨髄異形成症候群ならびに前骨髄球性白血病を含む。
【０１１１】
ある実施形態では、医薬組成物は、増殖性疾患を患う患者を処置するのに有用である。ある実施形態では、医薬組成物は癌患者を処置するのに有用である。ある実施形態では、医薬組成物は、リンパ腫を患う患者を処置するのに有用である。ある実施形態では、医薬組成物は、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、あるいはＭＡＬＴリンパ腫を患う患者を処置するのに有用である。ある実施形態では、医薬組成物は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を患う者を処置するのに有用である。
【０１１２】
医薬組成物
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩あるいは立体異性体、ならびに薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１１３】
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、抗癌剤、化学療法薬剤、および抗増殖性化合物から選択される少なくとも１つの薬剤をさらに含む。
【０１１４】
本発明の組成物および方法は、個体を処置するために利用され得る。ある実施形態では、個体は、哺乳動物、例えば、ヒト、またはヒト以外の哺乳動物である。組成物または化合物は、ヒトなどの動物に投与される場合、例えば、本発明の化合物および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物として投与されるのが好ましい。薬学的に許容可能な担体は、当該技術分野において周知であり、例えば、水または生理学的な緩衝食塩水などの水溶液、またはグリコール、グリセロール、油、例えばオリーブオイル、あるいは注射可能な有機酸エステルなどの他の溶媒またはビヒクルを含む。好ましい実施形態において、そのような医薬組成物がヒト投与のためのもの、特に、侵襲性の投与経路（つまり、上皮性関門による輸送あるいは拡散を回避する注射または注入などの経路）のためのものである場合、水溶液はパイロジェンフリーであるか、あるいは実質的にパイロジェンフリーである。賦形剤は、例えば、薬剤の遅延放出を達成するか、あるいは１つ以上の細胞、組織あるいは臓器を選択的に標的とするために選択され得る。医薬組成物は、錠剤、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む）、粒状体、再構成のための親液性物質、粉体、溶液、シロップ、坐薬、注射などの投与単位形態であり得る。組成物は、経皮送達システム、例えば、皮膚用パッチ剤中にも存在し得る。組成物は、点眼薬などの局所投与に適した溶液中に存在し得る。
【０１１５】
薬学的に許容可能な担体は、例えば、本発明の化合物などの化合物の安定化、溶解性の増大、あるいは吸収性の増大に作用する、生理学的に容認可能な薬剤を含むことができる。そのような生理学的に容認可能な薬剤は、例えば、グルコース、スクロースあるいはデキストランなどの炭水化物、アスコルビン酸あるいはグルタチオンなどの抗酸化剤、キレート化剤、低分子タンパク質または他の安定化剤もしくは賦形剤を含む。生理学的に容認可能な薬剤を含む薬学的に許容可能な担体の選択は、例えば、組成物の投与経路に依存する。医薬組成物の調製物は、自己乳化薬物送達システムあるいは自己マイクロ乳化薬物送達システムであってもよい。医薬組成物（調製物）は、例えば、本発明の化合物に組み込むことができるリポソームあるいは他のポリマーマトリックス  であってもよい。例えば、リン脂質あるいは他の脂質を含むリポソームは、作って投与するのが比較的簡単である、無毒な、生理学的に容認可能な、および代謝可能な担体である。
【０１１６】
製剤は、単位剤形で都合良く提示され得、薬学の技術分野で周知の任意の方法によって調製され得る。単一の剤形を生成するために担体物質と組み合わされ得る活性成分の量は、処置される宿主、および投与の特定の形態に応じて変わる。単一の剤形を生成するために担体物質と組み合わされ得る活性成分の量は通常、治療効果を生み出す化合物の量である。通常、この量は、１００パーセントのうち、活性成分の約１パーセント〜約９９パーセント、好ましくは、約５パーセント〜約７０パーセント、最も好ましくは、約１０パーセント〜約３０パーセントの範囲に及ぶ。
【０１１７】
これらの製剤または組成物を調製する方法は、本発明の化合物などの活性化合物を、担体および随意に１つ以上の副成分と組み合わせる（ｂｒｉｎｇｉｎｇ  ｉｎｔｏ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）工程を含む。一般に、製剤は、本発明の化合物を、液体担体あるいは細かく分割された固形担体、またはその両方と均一かつ密接に組み合わせ、その後、必要ならば、生成物を形成することにより調製される。
【０１１８】
経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む）、カシェ剤、丸剤、錠剤、トローチ剤（風味付けした基剤（ｆｌａｖｏｒｅｄ  ｂａｓｉｓ）を使用、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガント）、親液性物質、粉体、粒状体の形態であってもよく、あるいは水性または非水性の液体中の溶液あるいは懸濁液として、あるいはオイルインウォーター液体エマルジョン剤またはウォーターインオイル液体エマルジョン剤として、もしくはエリキシル剤またはシロップ剤として、あるいは、パステル剤（ゼラチン、グリセリン、あるいはスクロースおよびアカシアなどの不活性基材を使用）として、および／または口内洗浄剤などとしてであってもよく、その各々は、活性成分として所定量の本発明の化合物を含有している。組成物あるいは化合物は、ボーラス、舐剤またはペースト剤として投与されてもよい。
【０１１９】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩あるいは立体異性体、ならびに１つ以上の治療上有効な共剤（ｃｏ−ａｇｅｎｔｓ）を含む組み合わせを提供する。
【０１２０】
ある実施形態において、本発明は、癌の処置用の薬剤の調製のために、本発明に開示される化合物の使用を提供する。
【０１２１】
処置の方法
ある実施形態では、本発明は、薬剤として使用するための化合物を提供する。
【０１２２】
ある実施形態では、本発明は、薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【０１２３】
ある実施形態では、本発明は、治療上有効な量の式（Ｉ）あるいはその薬学的に許容可能な塩または立体異性体を含む、癌あるいは増殖性疾患を処置する方法を提供する。
【０１２４】
ある実施形態では、本発明は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または立体異性体を投与することによって、腫瘍細胞の成長および／または転移を阻害するための方法を提供する。
【０１２５】
ある実施形態では、本発明は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または立体異性体を投与することによって、癌または増殖性疾患を処置するための方法を提供する。
【０１２６】
ある実施形態では、癌または増殖性疾患は、固形腫瘍、良性または悪性腫瘍、脳、腎臓、肝臓、胃、膣、卵巣、胃腫瘍、乳房、膀胱、結腸、前立腺、膵臓、肺、頚部、精巣、皮膚、骨あるいは甲状腺の細胞腫；肉腫、膠芽腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、胃腸癌、頭頸部の腫瘍、上皮過剰増殖（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｈｙｐｅｒｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）、乾癬、前立腺肥大、新生物、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、ホジキンと非ホジキン、乳癌、濾胞癌  、乳頭癌、精上皮腫、黒色腫；白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、活性化Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性のリンパ球性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ性白血病（Ｂ−ｃｅｌｌ  ｐｒｏ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、脾辺縁帯リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質細胞腫および多発性骨髄腫から選択される、血液悪性腫瘍から選択される。
【０１２７】
ある実施形態では、癌または増殖性疾患は、リンパ腫、白血病、乳癌、肺癌（非小細胞肺癌）、結腸癌、大腸癌、脳癌（神経膠腫、髄芽腫および上衣腫）、家族性大腸腺腫症（ＦＡＰ）、ならびにバレット食道から選択される。
【０１２８】
ある実施形態では、本発明は、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患、慢性移植片対宿主病、代謝疾患、遺伝性疾患、ホルモン関連疾患、免疫不全疾患、細胞死に関連する疾患、破壊性骨障害（ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｂｏｎｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、トロンビン誘発性血小板凝集、肝疾患または心血管疾患の処置で使用するための、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩あるいは立体異性体を提供する。
【０１２９】
ある実施形態では、本発明は、ＣＡＲ−Ｔ治療を含むＴ細胞結合療法（Ｔ  ｃｅｌｌ−ｅｎｇａｇｉｎｇ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ）に関連するサイトカイン放出症候群の管理に使用するための、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩あるいは立体異性体を提供する。
【０１３０】
ある実施形態では、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患、慢性移植片対宿主病、代謝疾患、遺伝病、ホルモン関連疾患、免疫不全疾患、細胞死に関連する疾患、破壊性骨障害、トロンビン誘発性血小板凝集、肝疾患あるいは心血管疾患の処置のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または立体異性体の使用。
【０１３１】
ある実施形態では、本発明は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物の投与を含む、ＣＡＲＴ治療を含むＴ細胞結合療法に関連するサイトカイン放出症候群を管理する方法を提供する。
【０１３２】
ある実施形態では、本発明は、増殖性疾患の処置および予防のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。ある実施形態では、増殖性疾患は癌である。ある実施形態では、増殖性疾患は、良性新生物、血管新生関連疾患、炎症性疾患、自己炎症性疾患、慢性移植片対宿主病、あるいは自己免疫疾患である。ある実施形態では、癌はリンパ腫である。ある実施形態では、癌は白血病である。ある実施形態では、癌はホジキンリンパ腫である。ある実施形態では、癌は非ホジキンリンパ腫である。ある実施形態では、癌はバーキットリンパ腫である。ある実施形態において、癌は、びまん性Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。ある実施形態では、癌はＭＡＬＴリンパ腫である。いくつかの実施形態において、癌は、胚中心Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＧＣＢ−ＤＬＢＣＬ）あるいは原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）である。いくつかの実施形態では、癌は、活性化Ｂ細胞様びまん性Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）である。
【０１３３】
前述の実施形態のいずれか１つにおいて、癌または増殖性疾患は、固形腫瘍、良性または悪性腫瘍、脳、腎臓、肝臓、胃、膣、卵巣、胃腫瘍、乳房、膀胱、結腸、前立腺、膵臓、肺、頚部、精巣、皮膚、骨あるいは甲状腺の細胞腫；肉腫、膠芽腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、胃腸癌、頭頸部の腫瘍、上皮過剰増殖（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｈｙｐｅｒｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）、乾癬、前立腺肥大、新生物、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、ホジキンと非ホジキン、乳癌、濾胞癌  、乳頭癌、精上皮腫、黒色腫；白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、活性化Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ、慢性リンパ性白血病リンパ球腫（ＣＬＬ）、慢性のリンパ球性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ性白血病（Ｂ−ｃｅｌｌ  ｐｒｏ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、脾辺縁帯リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質細胞腫および多発性骨髄腫から選択される血液悪性腫瘍からなる群から選択される。
【０１３４】
ある実施形態では、本発明は、癌、炎症性疾患および自己免疫疾患に影響を与える経路を調節するための、本発明の化合物の使用を提供する。
【０１３５】
ある実施形態では、本発明の化合物によって影響を受ける経路は、細胞表面受容体に由来する成長促進経路を含む。
【０１３６】
ある実施形態では、本発明の化合物によって影響を受ける成長促進経路は、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）シグナル伝達を含む。
【０１３７】
ある実施形態では、本発明の化合物は、Ｋ−Ｒａｓ、Ｂ−Ｒａｆ、ＭＥＫおよびＥＲＫを含むＥＧＦＲシグナル伝達の１つ以上の成分を特異的に阻害する。
【０１３８】
ある実施形態では、本発明の化合物によって影響を受ける成長促進経路は、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）経路を含む。
【０１３９】
ある実施形態では、本発明の化合物は、ＣＡＲＤ１１−ＢＣＬ１０−ＭＡＬＴ１（ＣＢＭ）複合体を含むＢＣＲ経路の１つ以上の成分を阻害する。
【０１４０】
ある実施形態では、本発明の化合物は、Ａ２０およびＲｅｌＢを含むＭＡＬＴ１プロテアーゼの基板の切断の阻害につながる、ＢＣＲ経路の１つ以上の成分を阻害する。
【０１４１】
ある実施形態では、本発明の化合物は、転写因子ＮＦｋＢの阻害につながる、ＢＣＲ経路の１つ以上の成分を阻害する。
【０１４２】
ある実施形態では、本発明の化合物は、ＩＬ−６およびＩＬ−１０などのサイトカインの分泌の阻害につながる、ＢＣＲ経路の１つ以上の成分を阻害する。
【０１４３】
ある実施形態では、本発明の化合物によって影響を受ける経路は、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）経路を含む。
【０１４４】
ある実施形態では、本発明の化合物は、ＩＬ−１７およびＩＦＮ−γなどのサイトカインの分泌の阻害につながるＴＣＲ経路の１つ以上の成分を阻害する。
【０１４５】
本出願の処置方法は、安全かつ有効な量の式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または立体異性体を、それを必要とする患者（具体的にヒト）に投与する工程を含む。
【０１４６】
ある実施形態では、本発明は、Ｔ細胞結合療法に関連するサイトカイン放出症候群を管理するための、本発明の化合物の使用を提供する。
【０１４７】
ある実施形態では、本発明は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲＴ）を発現するＴ細胞による治療に関連したサイトカイン放出症候群を管理するための、本発明の化合物の使用を提供する。
【０１４８】
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、リンパ腫および白血病を含む癌の処置に使用することができる。
【０１４９】
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、乳癌を含む癌の処置に使用することができる。
【０１５０】
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、肺癌、特に、非小細胞肺癌を含む癌の処置に使用することができる。
【０１５１】
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、結腸癌および大腸癌を含む癌の処置に使用することができる。
【０１５２】
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、神経膠腫、髄芽腫および上衣腫を含む脳癌を含む癌の処置に使用することができる。
【０１５３】
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、家族性大腸腺腫症（ＦＡＰ）を含む癌の処置に使用することができる。
【０１５４】
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、バレット食道を含む癌の処置に使用することができる。
【０１５５】
定義
別段の定めのない限り、本明細書で使用される技術用語および科学用語はすべて、主題が属する当該技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、別段の定めがない限り、以下の用語は、本発明の理解を容易にするために示される意味を有する。
【０１５６】
単数形の「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が他に明確に明示していない限り、複数の参照を包含する。
【０１５７】
本明細書で使用されるように、用語「随意の」または「随意に」は、後に記載される事象または状況が生じても生じなくてもよいこと、およびその記載が、事象または状況が生じる実例ならびに生じない実例を含むことを意味している。例えば、「随意に置換されたアルキル」は、アルキルが置換されてもよいこと、ならびに、アルキルが置換されない事象または状況を指す。
【０１５８】
用語「置換された」とは、骨格の１つ以上の炭素上で水素を置き換える置換基を持つ部分を指す。「置換」または「〜で置換される」は、そのような置換が置換された原子および置換基の許容された原子価に従うものであり、かつ、置換の結果、例えば、再構成、環化、除去などによる変形を自発的に受けない、安定した化合物がもたらされるという、暗黙の条件を含んでいる。本明細書で使用されるように、用語「置換された」とは、有機化合物の許容可能な置換基をすべて含むと考慮される。広範囲の態様において、許容可能な置換基は、有機化合物の非環式および環式の、分枝および未分枝の、炭環式および複素環式、芳香族および非芳香族の置換基を含む。許容可能な置換基は、適切な有機化合物に対して１つ以上および同じまたは異なるものであり得る。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基、および／または、ヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載される有機化合物の任意の許容可能な置換基を備え得る。置換基は本明細書に記載される任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、あるいはアシルなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテートあるいはチオホルメートなど）、アルコキシル、オキソ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、サルフェート、スルホネ―ト、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アラルキルあるいは芳香族またはヘテロ芳香族部分を含むことができる。置換基は、適切であれば、それ自体で置換され得ることが当業者によって理解される。「非置換の」と具体的に明記されていない限り、本明細書中の化学部分への言及は、置換された変異体を含むと理解される。例えば、「アリール」基または部分への言及は、置換および非置換の変異体の両方を暗黙的に含んでいる。
【０１５９】
本明細書で使用されるように、用語「アルキル」は、限定されないが、Ｃ１−Ｃ１０直鎖アルキル基あるいはＣ３−Ｃ１０分枝鎖アルキル基を含む、飽和脂肪族基を指す。好ましくは、「アルキル」基は、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基あるいはＣ３−Ｃ６分枝鎖アルキル基を指す。最も好ましくは、「アルキル」基は、Ｃ１−Ｃ４直鎖アルキル基あるいはＣ３−Ｃ８分枝鎖アルキル基を指す。「アルキル」の例としては、限定されないが、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ネオペンチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、１−ヘプチル、２−ヘプチル、３−ヘプチル、４−ヘプチル、１−オクチル、２−オクチル、３−オクチルおよび４−オクチルが挙げられる。「アルキル」基は随意に置換されてもよい。
【０１６０】
本明細書で使用されるように、用語「ヘテロアルキル」は、炭素原子の１つ以上が、Ｓ、Ｏ、ＰおよびＮから選択されるヘテロ原子に置き換えられている直鎖または分枝鎖アルキル基を指し；ここで、「アルキル」基は上に定義された通りである。例示的「ヘテロアルキル」は、アルキルエーテル、二級および三級のアルキルアミン、アミド、アルキルスルフィドならびにジスルフィドを含む。基は、末端基または架橋基であってもよい。
【０１６１】
本明細書で使用されるように、用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する炭素鎖を指し、それは、直線状あるいは分枝状であるか、あるいはそれら組み合わせであってもよい。「アルケニル」の例としては、限定されないが、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニルおよび２−メチル−２−ブテニルが挙げられる。
【０１６２】
類推によって、「アルケニレン」という表現は、上に定義されたような二価「アルケニル」ラジカルを指す。
【０１６３】
本明細書で使用されるように、用語「アルキニル」とは、１つ以上の三重結合を有する直鎖の炭素鎖あるいは分岐状の炭素鎖を指し、ここで、原子の数は２〜６の範囲である。
【０１６４】
類推によって、「アルキニレン」という表現は、上に定義されたような二価「アルキニル」を指す。
【０１６５】
本明細書で使用されるように、「ハロ」あるいは「ハロゲン」という用語は、単独であるいは他の用語と組み合わせて、フッ素、塩素、臭素あるいはヨウ素を意味する。
【０１６６】
本明細書で使用されるように、「ハロアルキル」という用語は、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキルを意味し、ここで、ハロ基およびアルキル基は上に定義された通りである。用語「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒあるいはＩを意味する用語「ハロゲン」と本明細書で交換可能に使用される。「ハロアルキル」の例としては、限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、クロロメチル、トリフルオロメチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルが挙げられる。
【０１６７】
本明細書で使用されるように、「ヒドロキシ」あるいは「ヒドロキシル」という用語は、単独であるいは他の用語と組み合わせて−ＯＨを意味する。
【０１６８】
本明細書で使用されるように、「ヒドロキシアルキル」あるいは「ヒドロキシアルキル」という用語は、１つ以上のヒドロキシル基で置換されたアルキルを意味し、ここで、アルキル基は上に定義された通りである。「ヒドロキシアルキル」の例としては、限定されないが、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルおよびプロパノ−２−オールが挙げられる。
【０１６９】
「エステル」という用語は、本明細書で使用されるように、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１を指し、ここで、Ｒ１１はヒドロカルビル基を表す。
【０１７０】
「カルボキシ」あるいは「カルボン酸」という用語は、本明細書で使用されるように、式−−ＣＯ２Ｈによって表される基を指す。
【０１７１】
「チオエステル」という用語は、本明細書で使用されるように、基−−（Ｃ（Ｏ）ＳＲ１１あるいは−−ＳＣ（Ｏ）Ｒ１１を指し、ここで、Ｒ１１はヒドロカルビルを表す。
【０１７２】
本明細書で使用されるように、「ヒドロカルビル」という用語は、炭化水素性質（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ  ｃｈａｒａｃｔｅｒ）を有する分子の残りの部分に直接結合する炭素原を有する基である。
【０１７３】
本明細書で使用されるように、用語「オキソ」は＝Ｏ基を指す。
【０１７４】
本明細書で使用されるように、「アルコキシ」という用語は、基−Ｏアルキルを指し、アルキル基は上に定義された通りである。例示的なＣ１−Ｃ１０アルコキシ基は、限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシあるいはｔ−ブトキシが挙げられる。アルコキシ基は、１つ以上の適切な基で随意に置換することができる。
【０１７５】
本明細書で使用されるように、「アルコキシアリール」という用語は、アリール基に結合される基−Ｏアルキルを指し、アルキル基およびアリール基はこの明細書中で定義される通りである。
【０１７６】
本明細書で使用されるように、「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を指す。
【０１７７】
本明細書で使用されるように、「アミノ」という用語は、−ＮＨ２基を指す。
【０１７８】
本明細書で使用されるように、「アミド（ａｍｉｄｅ）」あるいは「アミド（ａｍｉｄｏ）」は−ＣＯＮＨ２基を指す。
【０１７９】
本明細書で使用されるように、「アルキルアミノ」あるいは「シクロアルキルアミノ」は、−ＮＨ２基を指し、前記基の窒素原子は、１つあるいは２つのアルキル基あるいはシクロアルキル基にそれぞれ結合している。「アルキルアミノ」および「シクロアルキルアミノ」基の代表的な例としては、限定されないが、−ＮＨＣＨ３および−ＮＨ−シクロプロピルが挙げられる。「アルキルアミノ」という用語は、ジアルキルアミノ（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）２）基をさらに含む。
【０１８０】
「アミノアルキル」は上に定義されるようなアルキル基を指し、アルキル基の水素原子の１つ以上は、上に定義されるようなアミノ基で置き換えられている。アミノアルキル基の代表的な例としては、限定されないが、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２が挙げられる。
【０１８１】
アミノアルキル基は、非置換であるか、あるいは１つ以上の適切な基で置換されてもよい。
【０１８２】
本明細書で使用されるように、「シクロアルキル」という用語は、単独であるいは他の用語と組み合わせて−Ｃ３−Ｃ１０飽和環状炭化水素環を意味する。シクロアルキルは、典型的には、３〜７の炭素環原子を含む単一の環（ｓｉｎｇｌｅ  ｒｉｎｇ）であり得る。単環シクロアルキルの例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。シクロアルキルは、代替的に多環式であるか、あるいは１つを超える環を含有していてもよい。多環式のシクロアルキルの例は、架橋カルボシクリル、縮合カルボシクリルおよびスピロ環のカルボシクリルを含む。本明細書で使用されるように、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨあるいはＣ（Ｏ）から選択される少なくとも１つのヘテロ原子あるいはヘテロ基（ｈｅｔｅｒｏｇｒｏｕｐ）を有する、３〜１５の員の非芳香族、飽和または部分飽和の単環式あるいは多環式の環系を指し、残りの環原子は、炭素、酸素、窒素ならびに硫黄からなる群から独立して選択される。「ヘテロシクロアルキル」という用語はＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨあるいはＣ（Ｏ）から選択される少なくとも１つのヘテロ原子あるいはヘテロ基を有する架橋二環式環も指す。「ヘテロシクロアルキル」の例としては、限定されないが、アゼチジニル、オキセタニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，４−ジオキサニル、ジオキシドチオモルホリニル、オキサピペラジニル、オキサピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロピラニル、インドリニル、インドリニルメチル、アザ・ビシクロオクタニル、アゾシニル、クロマニル、キサンテニル、およびそのＮ−オキシドが挙げられる。ヘテロシクロアルキル置換基の結合は、炭素原子あるいはヘテロ原子のいずれかによって生じる場合がある。ヘテロシクロアルキル基は、１つ以上の前述の基によって、１つ以上の適切な基で随意に置換することができる。好ましくは、「ヘテロシクロアルキル」は、アゼチジニル、オキセタニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，４−ジオキサニル、およびそのＮ−オキシドからなる群から選択される５〜６員環を指す。より好ましくは、「ヘテロシクロアルキル」は、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニルおよびピペリジニルを含む。すべてのヘテロシクロアルキル、１つ以上の前述の基によって置換される。
【０１８３】
本明細書で使用されるように、「（ヘテロシクロアルキル）アルキル」という用語は、ヘテロシクロアルキル基に結合する基アルキルを指し、「アルキル」基および「ヘテロシクロアルキル」基はこの明細書中で定義される通りである。
【０１８４】
本明細書で使用されるように、「ヘテロアリール」という用語は、５〜２０の環原子、適切には、５〜１０の環原子を含有している芳香族複素環系を指し、それは、ともに縮合されるか、または共有結合された単一の環（単環式）あるいは複数の環（二環式、三環式または多環式）であってもよい。好ましくは、「ヘテロアリール」は５〜６員環である。環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４のヘテロ原子を含有していてもよく、ここで、ＮまたはＳ原子は随意に酸化され、あるいはＮ原子は随意に四級化される。ヘテロアリール部分の任意の適切な環位置は、定義された化学構造に共有結合され得る。
【０１８５】
ヘテロアリールの例としては、限定されないが、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、シンノリニル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピリジン、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアジニル、フタラジニル、チアントレン、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、９Ｈ−カルバゾイル、α−カルボリン、インドリジニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピロロピリジル、ピラゾロピリミジル、フロピリジニル、プリニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル  、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、カルバゾイル、ジベンゾチエニル、アクリジニルなどが挙げられる。好ましくは、「ヘテロアリール」は、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、シンノリニル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピリジン、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択される５〜６員環を指す。より好ましくは、ピラゾリル、ピリジン、オキサゾリルおよびフラニルである。ヘテロアリールはすべて、１つ以上の前述の基によって随意に置換される。
【０１８６】
本明細書で使用されるように、「アリール」という用語は、約６〜１４の炭素原子の随意に置換された単環式、二環式、あるいは多環式の芳香族炭化水素環系である。Ｃ６−Ｃ１４アリール基の例としては、限定されないが、フェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリル、フルオレニル、インダニル、ビフェニリルおよびアセナフチルが挙げられる。アリール基は、非置換であるか、あるいは１つ以上の適切な基で置換されてもよい。
【０１８７】
本明細書で使用されるように、「アリールオキシ」という用語は基−Ｏアリールを指し、ここで、アリール基は上に定義された通りである。例示的な「アリールオキシ」基としては、限定されないが、フェノキシあるいはナフチル−オキシが挙げられる。
【０１８８】
「アシル」という用語は基Ｒ−ＣＯ−を指し、ここで、Ｒは、上で定義された、随意に置換されたアルキル基である。「アシル」基の例としては、限定されないが、ＣＨ３ＣＯ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＯ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−あるいは（ＣＨ３）２ＣＨＣＯ−が挙げられる。
【０１８９】
用語「ヘテロ原子」は、本明細書で使用されるように、硫黄、窒素あるいは酸素原子を示す。本明細書で使用されるように、用語「化合物」は、本発明に開示される化合物を含む。
【０１９０】
本明細書で使用されるように、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」あるいは「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）の意味で通常は使用され、つまり、１以上の機能または構成成分の存在を許容することを言う。
【０１９１】
本明細書で使用されるように、「または」という用語は、特に明記しない限り、「および／または」を意味する。
【０１９２】
本明細書で使用されるように、用語「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」といった他の形態と同じく限定的ではない。本明細書で使用されるように、「組成物」という用語は、特定の量で特定の成分を含む生成物、ならびに、特定の量での特定の成分の組み合わせから、直接あるいは間接的に結果として生じる生成物を包含するように意図されている。「薬学的に許容可能な」とは、担体、希釈剤、または賦形剤は、製剤の他の成分と適合性がなければならず、そのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【０１９３】
本明細書で使用されるように、用語「医薬組成物」は、治療上有効な量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩；および、薬学的に許容可能な担体を含有している組成物を指す。
【０１９４】
医薬組成物は、通常、約１重量％〜９９重量％、例えば、約５重量％〜７５重量％、あるいは約１０重量％〜約３０重量％の式（Ｉ）あるいは（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含有する。医薬組成物中の式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩の量は、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、あるいは約２．５ｍｇ〜約５００ｍｇ、あるいは約５ｍｇ〜約２５０ｍｇの範囲であり得、または１ｍｇ〜１０００ｍｇのより広い範囲、あるいは上記範囲より大きいもしくは小さい範囲内の任意の範囲にあり得る。
【０１９５】
本明細書で使用されるように、用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、疾患および／またはその付随する症状を緩和あるいは抑制する方法を指す。
【０１９６】
本明細書で使用されるように、用語「防ぐ（ｐｒｅｖｅｎｔ）」「防ぐこと（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」および「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」は、疾患および／またはその付随する症状の発症を防ぐか、あるいは被験体が疾患を獲得するのを妨げる方法を指す。本明細書で使用されるように、「防ぐ（ｐｒｅｖｅｎｔ）」「防ぐこと（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」ことおよび「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」はさらに、疾患および／またはその付随する症状の発症を遅らせ、および被験体が疾患を獲得するリスクを低減することを含む。
【０１９７】
本明細書で使用されるように、「被験体」という用語は、「患者」と交換可能であり得、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【０１９８】
本明細書で使用されるように、「治療上有効な量」という用語は、特に、癌に関連する疾患または障害におけるそれらの使用において、疾患または障害に苦しむ特定の患者において所望の治療効果を生成するのに効果的な、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または立体異性体；もしくは、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または立体異性体を含む組成物の量を指す。具体的には、「治療上有効な量」という用語は、投与されたとき、処置される疾患または疾病の正の変化（ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）を誘発するか、被験体において処置される疾患または障害の症状の１つ以上の発生を防ぐか、もしくはある程度緩和するのに十分な、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または立体異性体の量を含む。化合物の治療量に関して、被験体の処置に使用される化合物の量は、不適当なまたは重度の副作用を回避するために十分少なく、適切な医学的良識の範囲内であることも考慮され得る。化合物または組成物の治療上有効な量は、処置する特定の疾患、処置または予防される疾患の重症度、処置の時間、同時療法の性質、エンドユーザの年齢と身体状態、使用される特定の化合物あるいは組成物、利用される薬学的に許容可能な担体により変化する。
【０１９９】
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、本発明の化合物と適切な酸または塩基との反応によって得られる生成物を指す。本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩は、適切な無機塩基、例えば、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ａｌ、ＺｎおよびＭｎの塩に由来するものを含む。薬学的に許容可能な、無毒な酸付加塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、ソニコチン酸、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸、クエン酸塩、酒石酸、パントテン酸、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、４−メチルベンゼンスルフォナートあるいはｐ−トルエンスルホン酸塩などの、無機酸で形成されるアミノ基の塩である。本発明の特定の化合物（式（Ｉ）の化合物）は、リジン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミンあるいはメトホルミンなどの様々な有機塩基で、薬学的に許容可能な塩を形成することができる。適切な塩基塩としては、限定されないが、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、あるいは亜鉛塩が挙げられる。
【０２００】
「薬学的に許容可能な」とは、通常安全であり、無毒であり、および生物学的にもその他の点においても望ましくないものではない、医薬組成物の調製に有用なものを意味し、ならびに、獣医学、同様にヒトの薬学的使用に許容可能なものを含む。
【０２０１】
本発明は、医薬投与用として開示された化合物を製剤する方法を提供する。
【０２０２】
好ましい実施形態において、そのような医薬組成物がヒト投与のためのもの、特に、侵襲性の投与経路（つまり、上皮性関門による輸送あるいは拡散を回避する注射または注入などの経路）のためのものである場合、水溶液はパイロジェンフリーであるか、あるいは実質的にパイロジェンフリーである。賦形剤は、例えば、薬剤の遅延放出を達成するか、あるいは１つ以上の細胞、組織あるいは臓器を選択的に標的とするために選択され得る。医薬組成物は、錠剤、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む）、粒状体、再構成のための親液性物質、粉体、溶液、シロップ、坐薬、注射などの投与単位形態であり得る。組成物は、経皮送達システム、例えば、皮膚用パッチ剤中にも存在し得る。組成物は、点眼薬などの局所投与に適した溶液中に存在し得る。
【０２０３】
「立体異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物の任意のエナンチオマー、ジアステレオマー、あるいは幾何異性体を指し、それらは常にキラルであり、または１以上の二重結合を有する。式（Ｉ）および関連する式の化合物がキラルである場合、それらは、ラセミ体または光学的に活性なエナンチオマーの形態で存在することができる。本発明が、Ｄ−異性体およびＬ−異性体、およびそれらの混合物と同様に、ジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマーの形態を含む、すべての立体化学の異性体の形態を包含することを理解されたい。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を含む市販の出発物質から調製されるか、あるいは、エナンチオマー生成物の混合物を合成的に調製した後の、ジアステレオマーの混合物への変換などの分離に続く分離または再結晶、クロマトグラフ法、キラルクロマトグラフィーカラム上のエナンチオマーの直接分離、または当該技術分野に公知の任意の他の適切な方法によって合成的に調製され得る。特定の立体化学の出発化合物は、市販されているものであるか、あるいは当該技術分野に公知の技術によって作られ分解され得るもののいずれかである。さらに、本発明の化合物は幾何異性体として存在し得る。本発明は、すべてのシス（ｃｉｓ）、トランス（ｔｒａｎｓ）、合成（ｓｙｎ）、抗（ａｎｔｉ）、エントゲーゲン（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）（Ｅ）、およびツザメン（ｚｕｓａｍｍｅｎ）（Ｚ）の異性体、ならびにそれらの適切な混合物を含む。
【０２０４】
本発明の化合物は、単一の薬物として、あるいは、化合物が様々な薬理学的に許容可能な材料と混合された医薬組成物として使用されてもよい。
【０２０５】
本発明の化合物は、医薬組成物の形態で典型的に投与される。そのような組成物は製薬業界で周知の手順を使用して調製することができ、少なくとも１つの本発明の化合物を含み得る。本出願の医薬組成物は、本明細書に記載される１つ以上の化合物、および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む。典型的には、薬学的に許容可能な賦形剤は、規制当局によって承認されるか、あるいは一般に、ヒトまたは動物の使用に対して安全であると見なされる。薬学的に許容可能な賦形剤としては、限定されないが、担体、希釈液、滑剤および潤滑剤、防腐剤、緩衝剤、キレート化剤、高分子、ゲル化剤、粘性化剤（ｖｉｓｃｏｓｉｆｙｉｎｇ）ならびに溶剤が挙げられる。
【０２０６】
医薬組成物は、経口経路、非経口経路あるいは吸入経路によって投与することができる。非経口投与の例は、注射による投与、経皮、口腔粘膜、経鼻および経肺の投与を含む。
【０２０７】
適切な担体の例としては、限定されないが、水、食塩水、アルコール、ポリエチレングリコール、ピーナッツ油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、白土、スクロース、デキストリン、炭酸マグネシウム、糖、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸、セルロースの低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、脂肪酸エステルならびにポリオキシエチレンが挙げられる。
【０２０８】
医薬組成物はさらに、１つ以上の薬学的に許容可能な助剤、湿潤剤、懸濁化剤、保存剤、緩衝剤、甘味剤、香味剤、着色剤あるいは前述のものの任意の組み合わせを含んでもよい。
【０２０９】
医薬組成物は、従来の形態、例えば、錠剤、カプセル剤、溶液、懸濁液、注射剤、局所適用のための製品であってもよい。さらに、本発明の医薬組成物は、所望の放出プロファイルを提供するように製剤されてもよい。
【０２１０】
純粋形態あるいは適切な医薬組成物での本発明の化合物の投与は、医薬組成物の許容される投与経路のいずれかを使用して実行することができる。投与経路は、適切なあるいは所望の作用点に本特許出願の活性化合物を有効に送達する任意の経路であり得る。適切な投与経路としては、限定されないが、経口、鼻、バッカル、皮膚、皮内、経皮的、非経口、直腸、皮下、静脈内、尿道内、筋肉内、あるいは局所が挙げられる。
【０２１１】
固形経口製剤としては、限定されないが、錠剤、カプセル剤（柔らかいまたは硬いゼラチン）、ドラジェ（粉体またはペレット形態の活性成分を含有）、トローチおよび薬用ドロップが挙げられる。
【０２１２】
液体製剤としては、限定されないが、シロップ剤、エマルジョン、および懸濁液または溶液などの無菌注射剤を含む。
【０２１３】
化合物の局所的な投与形態は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、粉体、溶液、眼あるいは点耳液、含浸包帯（ｉｍｐｒｅｇｎａｔｅｄ  ｄｒｅｓｓｉｎｇｓ）を含み、防腐剤、薬物透過を促進する溶剤などの適切な従来の添加剤を含有していてもよい。
【０２１４】
本特許出願の医薬組成物は、文献で既知の従来の技術によって調製されてもよい。
【０２１５】
本明細書に記載される疾患または傷害を処置する際に使用される化合物の適切な投与は、関連分野の当業者によって決定され得る。治療量は、動物研究に由来した予備的証拠に基づいて、ヒトにおける用量範囲探索試験によって特定される。投与量は、望まれない副作用を引き起こさずに、所望の治療効果をもたらすのに十分でなければならない。投与様式、投与形態、および適切な医薬品賦形剤も、当業者によって十分使用および調整され得る。すべての変更および修正が本特許出願の範囲内で想定される。
【０２１６】
一実施形態によると、本発明の化合物は、そのような化合物を構成する原子の１以上にて不自然な比率の原子の同位体を含む場合もある。例えば、化合物の１以上の原子が、通常自然界で見られる主な原子の質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられるという事実を除けば、本発明は、本明細書に列挙されるものと同一である、本発明の同位体的に標識された化合物も包含する。任意の指定される特定の原子あるいは要素の同位元素はすべて、本発明の化合物の範囲およびそれらの使用内で企図される。本発明の化合物に組み込まれ得る例示的な同位体は、水素、炭素、窒素、酸素、硫酸、硫黄、フッ素、塩素、およびヨウ素、例えば、２Ｈ（「Ｄ」）、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉの同位体を含む。本発明の同位体的に標識化された化合物は、同位体的に標識化された試薬を非同位体的に標識化された試薬と置換することによって、以下の本明細書のスキームおよび／または実施例に開示されるものに類似した手順に従って、一般に調製され得る。
【０２１７】
以下の略語は、本明細書における定義をそれぞれ示す：ＢＢｒ３−三臭化ホウ素；ＤＣＭ−ジクロロメタン；ＤＭＡ−ジメチルアセトアミド；ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド；ＤＩＰＥＡ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＰＰＡ−ジフェニルホスホルイル  アジド；ＥＤＣＩまたはＥＤＣ．ＨＣｌ  −  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  ハイドロクロライド；）ＮａＨＣＯ３−炭酸水素ナトリウム；ＥｔＯＨ−エタノール；ＥｔＩ−ヨウ化エチル；ジオキサン．ＨＣｌ；−ジオキサン中の塩酸；Ｎａ２ＳＯ４−硫酸ナトリウム；ＮａＨＭＤＳ−ナトリウム・ビス（トリメチルシリル）アミド；Ｎａ２ＣＯ３−炭酸ナトリウム；Ｎａ２Ｓ２Ｏ３−チオ硫酸ナトリウム；Ｈ２Ｏ−水；ｂｒ−ブロード；Å−オングストローム；°Ｃ−摂氏度；ｃｏｎｃ−濃縮された；ＣＨＣｌ３−クロロホルム；ＣＤＣｌ３／／クロロホルム−ｄ  −  重水素化クロロホルム；ＤＭＳＯ−ｄ６  −重水素化ジメチルスルホキシド；ＣＨ２Ｃｌ２−ＤＣＭ  −ジクロロメタン；ＤＭＦ−  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；Ｅｔ２Ｏ−ジエチルエーテル；ｇ−グラム；ｈ−時間；ＨＯＢＴ−ヒドロキシベンゾトリアゾール；１Ｈ−プロトン；ＨＣｌ−塩酸；Ｈｚ−ヘルツ；ＩＰＡ−イソプロピルアルコール；Ｊ−結合定数；ＬＣ−ＭＳ−液体クロマトグラフィー−質量分析法；ＬｉＣｌ−塩化リチウム；ＬｉＯＨ−水酸化リチウム；ＨＡＴＵ−  １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシド  ヘキサフルオロホスフェート；ＨＰＬＣ−高速液体クロマトグラフィー；キラルＨＰＬＣ−キラル高速液体クロマトグラフィー；ＭｅＯＨ−メタノール；Ｍ−モル；ＭＨｚ−メガヘルツ（周期数）；Ｍｓ−質量分析法；ｍｍｏｌ−ミリモル；ｍＬ−ミリリットル；ｍｉｎ−分；ｍｏｌ−モル；Ｍ＋  −分子イオン；ｍ／ｚ−質量電荷比；Ｎ−規定度；ＮＭＲ−核磁気共鳴；ＮＭＭ  −  Ｎ−メチルモルホリン；Ｅｔ３ＮあるいはＴＥＡ−トリエチルアミン；ｐｐｍ−百万分率；ｒｔ／ＲＴ−室温；ｓ−一重項；ｄ−二重項、ｔ−三重項；ｑ−四重項；ｍ−多重項；ｄｄ−二重項の二重項；ｔｄ−二重項の三重項；ｑｄ−二重項の四重項；ｄｄｄ−二重項の二重項の二重項；ｄｔ−三重項の二重項；ｄｄｔ−三重項の二重項の二重項；ｐ−五重項（ｐｅｎｔｅｔ）；ＴＢＴＵ  −  Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボレート；ＴＬＣ−薄層クロマトグラフィー；ＴＨＦ−テトラヒドロフラン；％−パーセント；μ−ミクロン；μＬ−マイクロリットル；μＭ−マイクロモル；δ−デルタ；ａｎｈ．−無水；および、±  −ラセミ混合物。
【０２１８】
調製の一般的な様式：
以下の一般的なガイドラインは、本明細書に記載されるすべての実験手順に提供される。別段の記載がない限り、実験が窒素の陽圧下で実施され、温度は、外部温度（つまり、油浴温度）を記載する。供給業者から受け取った試薬および溶剤を、さらに乾燥あるいは精製することなく、そのまま使用する。事前に標準液での滴定で確認していないため、溶液中の試薬について本明細書に記載されるモル濃度はおおよそである。反応はすべて、磁気撹拌棒の下で撹拌される。マイナスの温度への冷却は、アセトン／ドライアイスあるいは湿った氷／塩によって行われた。硫酸マグネシウムおよび硫酸ナトリウムは、反応後処理後に溶媒乾燥剤として使用され、交換可能である。減圧下あるいは真空内での溶媒の除去、であるいは反応混合物の濃縮は、ロータリーエバポレーター内の溶剤の蒸留を意味する。
【０２１９】
本発明の化合物は、合成の化学プロセスによって作られてもよく、その例が本明細書に示される。それは、理解されるのが目的である、プロセスの工程の順序は変更されてもよく、試薬、溶媒、および反応条件は、具体的に述べられたものと置き換えられてもよく、ならびに、脆弱な部分は、必要に応じて保護および脱保護されてもよいことが理解されることを意味する。
【０２２０】
本発明の化合物を調製するためのプロセスの詳細は、実験のセクションで詳述される。
【０２２１】
本発明はいくつかの例によって例示されるものとし、それは、本発明の範囲を限定すると解釈されるものではない。
【０２２２】
本発明は、抗癌剤として有用な式（Ｉ）の新規な置換されたアルキニレン誘導体と、および様々なタイプのリンパ腫癌を含む増殖性疾患条件の処置または予防のための本明細書で提供される方法に有用であり得る医薬組成物とに関する。
【０２２３】
各実施形態は、本発明の制限をするためではなく、本発明を説明するために提供される。実際、本発明の範囲または精神から逸脱することなく、本明細書に記載される化合物、組成物、および方法に対して様々な修正および変更がなされてもよいことが、当業者には明白である。例えば、１つの実施形態の一部として示されるか、あるいは別の更なる実施形態をもたらすために、記載される特徴が別の実施形態に適用される。したがって、本発明が、そのような修正および変更ならびにそれらの同等物を含むことが意図される。本発明の目的、特徴、および態様は、以下の詳細な記載に開示されるか、または以下の詳細な記載から明白である。当業者は、本議論が例示的な実施形態の説明にすぎず、本発明のより広範囲の態様を限定するものとして構成されていないことを理解されたい。
【０２２４】
実験
特段明記されない限り、ワークアップは、有機質相と水相の間の反応混合物の分布、層の分離、無水硫酸ナトリウム上での有機層の乾燥、溶媒のろ過と蒸発を含む。精製は、特段明記されない限り、移動相として適切な極性の酢酸エチル／石油エーテルの混合物を通常使用して、シリカゲルクロマトグラフ法による精製を含む。
【０２２５】
本発明の化合物の分析は、特段明記されない限り、当業者に周知の一般的な方法で行った。ある好ましい実施形態を参照して本発明が記載されているが、他の実施形態が明細書の考察から当業者に明らかとなる。本発明は、本発明の化合物の分析を詳細に記載する以下の例を参照することにより、さらに定義される。
【０２２６】
材料と方法の両方に対する多くの変更が、本発明の範囲から逸脱することなく行われ得ることが、当業者には明白である。別段指定されない限り、中間体のいくつかを、さらなる特性付けなしで、ＴＬＣ結果に基づいて次の工程に進めた。
【０２２７】
装置−ＡＰＩ  ２０００  ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ／Ｔｒｉｐｌｅｑｕａｄ；Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ／ＬＣ／ＭＳ／ＤＶＬ／Ｓｉｎｇｌｅｑｕａｄ；Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ−２０２０／Ｓｉｎｇｌｅｑｕａｄを使用して、例において提供されるＭＳ（質量スペクトル）のデータを得た。
【０２２８】
装置−１Ｈ−ＮＭＲ：Ｖａｒｉａｎ  ４００ＭＨｚおよびＶａｒｉａｎ  ３００ＭＨｚを使用して、例において提供されるＮＭＲデータを得た。
【０２２９】
装置−ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２００  Ｓｅｒｉｅｓ；ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ；Ｓｈｉｍａｄｚｕ（ＵＦＬＣ）Ｐｒｏｍｉｎａｎｃｅ；Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｎｅｘｅｒａ−ＵＨＰＬＣを使用して、提供された例ついてＨＰＬＣを実施した。
【０２３０】
特段明記されない限り、化合物の精製は、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）上で実施した。
【０２３１】
中間体−１：ハロゲン化アリール
以下の化合物は典型的に市販で入手可能であるか、あるいは当業者に周知の技術によって作られてもよい。本発明の化合物および／またはその中間体の調製に生成物を使用した。
【０２３２】
【表２】
2021518836.tif 000023
【０２３３】
中間体−１ｒ：４−ブロモ−１−クロロ−２−（１−メチルシクロプロピル）ベンゼン
【０２３４】
【化１１】
2021518836.tif 000024
【０２３５】
工程−１：５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
ＤＭＦ（７５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロ安息香酸（１１．０ｇ、４６．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５．４６ｇ、５６．０７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２６．６ｇ、８４．１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１８．１ｇ、１４０．１６ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、それを氷水に注ぎ；得られた固体をろ過し、ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）シリカゲルカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９０／１０）によって精製して、表題化合物（１１．０ｇ、８２％）を得た。ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ２７７．５  ［Ｍ］＋．
【０２３６】
工程２：１−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）エタン−１−オン
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（工程−１）（１１．０ｇ、３９．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下で、メチル臭化マグネシウム（ＴＨＦ中３．０Ｍ）（１９．７ｍＬ、５９．２４ｍｍｏｌ）を０°Ｃで加え、室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、それを１Ｎ  ＨＣｌによってクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を乾燥させ、濃縮し、ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）シリカゲルカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９５／５）によって精製することで、表題化合物（７．０ｇ、７６．０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝イオン化されない。得られた生成物を、精製することなく次の工程に進めた。
【０２３７】
工程３：４−ブロモ−１−クロロ−２−（プロプ−１−エン−２−イル）ベンゼン
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２６．８ｇ、７５．１０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、０°Ｃでｎ−ブチル  リチウム（ヘキサン中２．０Ｍ）（３７．５ｍＬ、７５．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０°Ｃで５分間撹拌し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）エタン−１−オン（工程−２）（７．０ｇ、３０．０４ｍｍｏｌ）を０°Ｃで加え、室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、それを１Ｎ  ＨＣｌによってクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を乾燥させ、濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）シリカゲルカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９５／５）によって精製して、表題化合物（５．０ｇ、７１．４２％）を得た。この化合物を精製することなく、さらなる工程に進めた。
【０２３８】
工程４：４−ブロモ−１−クロロ−２−（１−メチルシクロプロピル）ベンゼン
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のジエチル亜鉛（ヘキサン中の１．０Ｍ）（４３．２ｍＬ、４３．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＴＦＡ（４．９ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）の溶液を０°Ｃでゆっくりと加え、０°Ｃで２０分間撹拌した。ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のジヨードメタン（１１．５ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に０°Ｃで加え、０°Ｃで２０分間撹拌した。ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の４−ブロモ−１−クロロ−２−（プロプ−１−エン−２−イル）ベンゼン（工程−３）（２．０ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で反応混合物に加え、室温で１６時間撹拌した。その後、反応混合物をペンタンで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機質層を乾燥させ、濃縮して、表題化合物（２．０ｇ、９４．３％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝イオン化されない。
【０２３９】
中間体−１ｓ：４−ブロモ−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン
【０２４０】
【化１２】
2021518836.tif 000025
【０２４１】
乾燥したＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−クロロアニリン（１．８ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で、ＮａＨＭＤＳ（１１．５ｍＬ、６９．６８ｍｍｏｌ）を加え、その後、ＥｔＩ（０．９ｍｌ、２．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。その反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２Ｘ５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、表題化合物（１．５ｇ、７５％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ２６４．０［Ｍ＋２］＋．
【０２４２】
中間体−１ｔ：５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン
【０２４３】
【化１３】
2021518836.tif 000026
【０２４４】
中間体−１ｓの調製について記載された手順に従って、表題化合物を調製した。収率：７６％；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ２６２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４５】
中間体−１ｕ：１−クロロ−４−ヨード−５−メトキシ−２−（１−メチルシクロプロピル）ベンゼン
【０２４６】
工程−１：４−クロロ−２−メトキシ−５−（１−メチルシクロプロピル）アニリン
特許ＵＳ２０１４０２８８０４５  Ａ１で報告された手順に従って、表題中間体を合成し、次の工程に使用した。
【０２４７】
工程−２：１−クロロ−４−ヨード−５−メトキシ−２−（１−メチルシクロプロピル）ベンゼン
濃塩酸（３．８ｍＬ）、水（３．８ｍＬ）中の４−クロロ−２−メトキシ−５−（１−メチルシクロプロピル）アニリン（０．８ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−５°Ｃで水中のＮａＮＯ２（０．３ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。１５分間撹拌した後、ヨウ化カリウム（１．２ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２Ｘ５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、濃縮し、ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）シリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５）により精製することで、表題化合物（０．８ｇ、７４％）を得た、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ２６４．０［Ｍ＋２］＋．
【０２４８】
中間体−１ｖ：１−クロロ−４−ヨード−２−メトキシ−５−（１−メチルシクロプロピル）ベンゼン
【０２４９】
【化１４】
2021518836.tif 000027
【０２５０】
反応物、試薬の量、溶媒および反応条件を適切に変化させて、ＵＳ２０１４／２８８０４５Ａ１および中間体−１ｕの調製の際に、工程−２に記載される方法によって、上記中間体を本質的に調整した。収率＝５９％；ＬＣＭＳ：イオン化なし。次の工程に進んだ。
【０２５１】
以下の化合物は典型的に市販で入手可能であるか、あるいは当業者に周知の技術によって作られてもよい。本発明の化合物および／またはその中間体の調製に生成物を使用した。
【０２５２】
【表３】
2021518836.tif 000028
【０２５３】
以下の化合物は典型的に市販で入手可能であるか、あるいは当業者に周知の技術によって作られてもよい。本発明の化合物および／またはその中間体の調製に生成物を使用した。
【０２５４】
【表４】
2021518836.tif 000029
【０２５５】
中間体−３ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（１−エチニルシクロペンチル）カルバメート
【０２５６】
【化１５】
2021518836.tif 000030
【０２５７】
工程１：１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンタン−１−カルボン酸
１，４−ジオキサン（１０．０ｍＬ）中の１−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸（１．００ｇ、７．７４２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、水（２６．０ｍＬ）中の１Ｎ  ＮａＯＨ溶液、およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート（１．４０ｍＬ、６．１０１ｍｍｏｌ）を室温で加え、それを１４時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。組み合わせたＤＣＭ層を水とブラインで洗浄し；硫酸ナトリウムで乾燥させ；減圧下で蒸発させて、表題化合物（１．２０１ｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ２３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋１． 
【０２５８】
工程２：１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンタン−１−カルボキシル（炭酸イソブチル）無水物
ジメトキシエタン（３０．０ｍＬ）中の１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンタン−１−カルボン酸（１．２０ｇ、５．２３４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、４−メチルモルホリン（０．５８ｍＬ、５．２８６ｍｍｏｌ）、クロロギ酸イソブチル（０．６８ｍＬ、５．２８６ｍｍｏｌ）を−１５°Ｃで加え、１時間撹拌した。反応混合物をＲＴに温め、それをさらに１時間撹拌し、反応混合物を減圧下で蒸発させることで、表題化合物（１．７８２ｇ、粗製）を得た。得られた粗製物をさらに精製することなく、次の工程に進めた。
【０２５９】
工程−３：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）カルバメート
ジメトキシエタン（２０．０ｍＬ）中の１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンタン−１−カルボキシリック（炭酸イソブチル）無水物（１．７８０ｇ、５．４０４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、水（３．０ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（０．７８ｇ、２７．０１９ｍｍｏｌ）を−５°Ｃで、滴下で加え、それを室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷水へと注ぎ、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた酢酸エチル層を水、ブラインで洗浄し；硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、表題化合物（０．９０３ｇ、７７．８４％）を得た。上で得られた化合物をさらに分析することなく、次の工程に進めた。
【０２６０】
工程−４：ｔｅｒｔ−ブチル（１−ホルミルシクロペンチル）カルバメート
ジクロロメタン（２５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）カルバメート（０．９８０ｇ、４．５５２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（２．５１ｇ、５．９１８ｍｍｏｌ）を０°Ｃで少しずつ加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物をヘキサンへと注ぎ；セライト（登録商標）を介してろ過し、ＤＣＭで洗浄した。集めた濾液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた残留物をシリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０）上でＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）によって精製して、表題化合物（０．５４０ｇ、５５．６７％）を得た。上で得られた化合物をさらに分析することなく、次の工程に進めた。
【０２６１】
工程−５：ｔｅｒｔ−ブチル（１−エチニルシクロペンチル）カルバメート
アセトニトリル（３０．０ｍＬ）中の４−アセトアミドベンゼンスルホニル  アジド（０．７３２ｇ、３．０４７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ジメチル（２−オキソプロピル）ホスホネート（０．４６６ｇ、２．８１３ｍｍｏｌ）を０°Ｃで加え、それを室温で２時間撹拌した。メタノール（３０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−ホルミルシクロペンチル）カルバメート（０．９８０ｇ、４．５５２ｍｍｏｌ）を、室温で反応混合物に滴下で加え、それを２時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）パッドを介してろ過した。集めた濾液を減圧下で蒸発させた。得られた残留物をシリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル＝９５／０５）上でＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）によって精製して、表題化合物（０．３００ｇ、６１．２２％）を得た。ＬＣＭＳ：イオン化されていない。得られた生成物を精製することなくさらに使用した。
【０２６２】
以下の化合物は典型的に市販で入手可能であるか、あるいは当業者に周知の技術によって作られてもよい。本発明の化合物および／またはその中間体の調製に生成物を使用した。
【０２６３】
【表５】
2021518836.tif 000031
【０２６４】
中間体−５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（クロロカルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０２６５】
【化１６】
2021518836.tif 000032
【０２６６】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシレート（１０．０ｇ、５３．７６ｍｍｏｌ）の溶液を、０°Ｃのピリジン（６．３７ｇ、８０．６４ｍｍｏｌ）、およびトリホスゲン（７．９７ｇ、２６．８８ｍｍｏｌ、５０ｍＬのＤＣＭ中に溶解）で処理した。結果として生じる黄色の溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭと１ＮＨＣｌ（１５０ｍｌ）に分け；ＤＣＭ層を乾燥させ、濃縮して、表題化合物（１１．８ｇ、８９％）を得た。この化合物を、精製することなく次の工程に進めた。
【０２６７】
反応物、試薬の量、溶媒および反応条件を適切に変化させて、本質的にＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  ２０００，  Ｖｏｌ．  １０，  Ｎｏ．  ２０，  ｐｐ．  ２３５７−２３６０に記載される方法によって、以下の中間体を調製した。
【０２６８】
【表６】
2021518836.tif 000033
【０２６９】
以下の化合物は典型的に市販で入手可能であるか、あるいは当業者に周知の技術によって作られてもよい。本発明の化合物および／またはその中間体の調製に生成物を使用した。
【０２７０】
【表７】
2021518836.tif 000034
【０２７１】
中間体−６ｅ：Ｎ−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）アクリルアミド（±）
【０２７２】
【化１７】
2021518836.tif 000035
【０２７３】
工程−１：ｔｅｒｔ−ブチル５−アクリルアミド−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（±）
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（±）（０．３００ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．５８０ｍＬ、４．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０°Ｃで塩化アクリロイル（０．１２７ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、無飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。得られた粗製物をシリカゲル（酢酸エチル＝１００％）上のＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって精製して、表題化合物（０．１８０ｇ、４８％）を得た。ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  １６７．３  ［Ｍ−１００］＋
【０２７４】
工程−２：Ｎ−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）アクリルアミド（±）．
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−アクリルアミド−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（±）（０．１８０ｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を０°Ｃで加え、室温で４時間撹拌し、反応混合物を濃縮することで、表題化合物（０．２８０ｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  １６７．１  ［Ｍ−１００］＋
【０２７５】
中間体−６ｆ：Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）エテンスルホンアミド（ＴＦＡ塩）（±）。
【０２７６】
【化１８】
2021518836.tif 000036
【０２７７】
工程−１：ｔｅｒｔ−ブチル５−（ビニルスルホンアミド）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（±）．
ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（±）（０．５００ｇ、２．３５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９７０ｍＬ、７．０６０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、クロロエチル  スルホニルクロリド（０．３８３ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を０°Ｃで加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、粗製化合物を得て、それをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）（酢酸エチル＝１００％）によって精製することで表題化合物（０．２５０ｇ、３５８％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ２０３．２  ［Ｍ＋Ｈ−１００］＋． 
【０２７８】
工程−２：Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）エテンスルホンアミド（ＴＦＡ塩）（±）．（±）．
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（ビニルスルホンアミド）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（±）（０．２５０ｇ、０．８２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を０°Ｃで加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、表題化合物（０．３００ｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ２０３．２  ［Ｍ＋Ｈ−１００］＋．
【０２７９】
中間体−６ｇ：Ｎ−アリル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アクリルアミド（ＴＦＡ塩．
【０２８０】
【化１９】
2021518836.tif 000037
【０２８１】
Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  ２０１３，  ｖｏｌ．  １５，  Ｎｏ．  ８，  ｐ．  １９８６  −  １９８９に記載されるアナログ合成手順に従って、表題の中間体を合成した。
【０２８２】
中間体−６ｈ：（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（ピペラジン−１−カルボニル）アクリロニトリル．ＴＦＡ塩
【０２８３】
【化２０】
2021518836.tif 000038
【０２８４】
工程−１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノアセチル）ピペラジン−１−カルボキシラート．
アセトニトリル（５０．０ｍＬ）中の２−シアン酢酸（２．８５ｇ、３３．５４８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＴＢＴＵ（１０．７７ｇ、３３．５４８ｍｍｏｌ）を室温で加え、それを２時間撹拌した。２時間後、ｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシレート（５．００ｇ、２６．８３８ｍｍｏｌ）を室温で加え、それを１４時間さらに撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、得られた残留物を水とＥｔＯＡｃ（１：１）とに分けた。組み合わせたＥｔＯＡｃ層を水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた残留物を  シリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９９／１）上でＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）によって精製することで、表題化合物（２．８０ｇ、４１．２７％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ２５４．３０［Ｍ］＋． 
【０２８５】
工程−２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノアセチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、３．９４７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＤＭＦ−ＤＭＡ（１０．０ｍＬ、７５．２７７ｍｍｏｌ）を室温で加え、それを１００°Ｃで５時間加熱した。反応混合物を氷水へと注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ層をブライン、水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、表題化合物（０．９０２ｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ３０９．３８［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程−３：（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（ピペラジン−１−カルボニル）アクリロニトリル．ＴＦＡ塩
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．２０ｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＴＦＡ（０．５０ｍＬ、６．５２９ｍｍｏｌ）を室温で加え、それ５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、得られた残留物をジエチルエーテルを用いて粉末にすることで、表題化合物（０．１９５ｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ２０９．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８６】
中間体−６ｉ：３−オキソ−３−（ピペラジン−１−イル）プロパンニトリル（ＴＦＡ塩）
【０２８７】
【化２１】
2021518836.tif 000039
【０２８８】
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノアセチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．３０ｇ、１．１８４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＴＦＡ（０．５０ｍＬ、６．５２９ｍｍｏｌ）を室温で加え、それを１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、得られた残留物をジエチルエーテルを用いて粉末にすることで、表題化合物（０．２８０ｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  １５４．１９［Ｍ］＋１．
【０２８９】
以下の化合物は典型的に市販で入手可能であるか、あるいは当業者に周知の技術によって作られてもよい。本発明の化合物および／またはその中間体の調製に生成物を使用した。
【０２９０】
【表８】
2021518836.tif 000040
【０２９１】
中間体−８：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ブト−３−イン−２−イルカルバモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（±）．
【０２９２】
【化２２】
2021518836.tif 000041
【０２９３】
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のブト−３−イン−２−アミン（±）（中間体２ａ）（５．００ｇ、７２．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（クロロカルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（中間体５）（１７．９０ｇ、７２．３４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３７．６０ｍＬ、２１７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で１６時間撹拌した後の反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。ジクロロメタン層を集め、乾燥させて濃縮した。得られた粗製物を、シリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル＝６５／３５）上でＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）によって精製して、表題化合物（８．００ｇ、３９．４％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ２８２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９４】
反応物、試薬の量、溶媒および反応条件を適切に変化させて、本質的に中間体−８に記載される方法によって、以下の中間体を調製した。化合物の特性データ（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｄａｔａ）を、以下の表に要約する。
【０２９５】
【表９】
2021518836.tif 000042
【０２９６】
中間体−９：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ブト−３−イン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（±）
【０２９７】
【化２３】
2021518836.tif 000043
【０２９８】
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のブト−３−イン−２−アミン（中間体２ａ）（０．５ｇ、７．０４２ｍｍｏｌ）および１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（中間体７ａ）（１．６１ｇ、７．０４２）の撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３．７３ｍＬ、２１．１２６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３．２１ｇ、８．４５０ｍｍｏｌ）を０°Ｃで加えた。室温で４時間撹拌した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。ジクロロメタン層を乾燥させて濃縮した。粗製化合物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）によって精製して、表題化合物（０．６００ｇ、３０％）を得た。この生成物を精製することなく、次の工程に進めた。
【０２９９】
反応物、試薬および反応条件を適切に変化させて、本質的に中間体−９の調製に記載される手順によって、以下の化合物を調製した。
【０３００】
【表１０】
2021518836.tif 000044
【０３０１】
中間体−１０：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（４−クロロ−２−メトキシ−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）エチニル）シクロプロピル）カルバメート
【０３０２】
【化２４】
2021518836.tif 000045
【０３０３】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−クロロ−４−ヨード−５−メトキシ−２−（１−メチルシクロプロピル）ベンゼン（１ｕ）（０．６００ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（１−エチニルシクロプロピル）カルバメート（中間体３ｂ）（０．４６０ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．６４２ｍＬ、６．４３９ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンガスを用いて２０分間パージした。その後、ＣｕＩ（０．７９ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（０．０８０ｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を１０分間再びパージした。反応混合物を９０°Ｃで２時間撹拌した。セライトパッドを介して反応混合物を２時間撹拌した。集めた濾液を、酢酸エチルと水（１：１）に分けた。ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ；濃縮して、ｃｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）シリカゲルカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０）によって精製することで、表題化合物（０．４８０ｇ、５７．６１％）を得た。ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝２７６．３  ［Ｍ−１００］＋．
【０３０４】
反応物、試薬および反応条件を適切に変化させて、本質的に中間体１０の方法によって、以下の中間体を調製した。
【０３０５】
【表１１−１】
2021518836.tif 000046
【０３０６】
【表１１−２】
2021518836.tif 000047
【０３０７】
Ｂｏｃ保護中間体（１０ｂ、１０ｎおよび１０ｋ）を、室温で、ジオキサン．ＨＣｌを用いて１６時間処理した。反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテルを用いて粗製生成物を滴定して、対応する塩酸塩（１１、１１ａ、１１ｂ）を得た。
【０３０８】
【表１２】
2021518836.tif 000048
【０３０９】
Ｂｏｃ保護中間体（１０、１０ａ、１０ｃ−１０ｊ）を、室温で、ジオキサン．ＨＣｌを用いて１６時間処理した。反応混合物を濃縮し、粗製生成物をジクロロメタンにおいて溶解し、重炭酸塩水溶液で洗浄することで、対応するアミン遊離塩基（中間体１１ｃ−１１ｘ）を得た。
【０３１０】
【表１３−１】
2021518836.tif 000049
【０３１１】
【表１３−２】
2021518836.tif 000050
【０３１２】
中間体−１２：フェニル（４−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−イン−２−イル）カルバメート（±）
【０３１３】
【化２５】
2021518836.tif 000051
【０３１４】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の中間体１１（１．３ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、フェニルクロロホルメート（１．２３ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）を０°Ｃで加え、それを室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。組み合わせたＥｔＯＡｃ層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた残留物をシリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０）上でＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）によって精製して、表題化合物（１．５ｇ、７３．９％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ２１４．２  ［Ｍ−１２０］＋．
【０３１５】
反応物、試薬および反応条件を適切に変化させて、本質的に中間体−１２を調製する方法によって以下の中間体を調製した。
【０３１６】
【表１４−１】
2021518836.tif 000052
【０３１７】
【表１４−２】
2021518836.tif 000053
【０３１８】
中間体−１３：フェニル（Ｅ）−Ｎ’−シアノ−Ｎ−（４−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−イン−２−イル）カルバミミデート（±）
【０３１９】
【化２６】
2021518836.tif 000054
【０３２０】
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の中間体１１（０．５ｇ、１．９９６ｍｍｏｌ）およびジフェニルシアノカルボンイミデート（０．４７５ｇ、１．９９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．０．８３３ｍＬ、５．９８８ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）上でｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）カラムによって精製して、表題化合物（０．５ｇ、７０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３５８．２  ［Ｍ］＋
【０３２１】
中間体−１４：１，２−ジクロロ−４−（３−イソシアナートブト−１−イン−１−イル）ベンゼン（±）
【０３２２】
【化２７】
2021518836.tif 000055
【０３２３】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体１１ａ（０．２００ｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（０．０９１５ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）溶液を０°Ｃで加えた。その後、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、ＤＣＭ層を分離して、濃縮することで、表題化合物（０．２００ｇ、粗製）を得た。得られた生成物を精製することなく、さらなる工程に進めた。
【０３２４】
中間体−１５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチニル）シクロペンチル）カルバモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０３２５】
【化２８】
2021518836.tif 000056
【０３２６】
ＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）中の中間体１２ｃ（０．１８０ｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシレート（０．０９８ｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．４４３ｍｍｏｌ）を室温で加え、それを１６時間にわたって６０°Ｃに加熱した。反応混合物を氷水へと注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ層をブライン、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた残留物をシリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０）上でＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）によって精製して、表題化合物（０．２０４ｇ、３０．４４％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ３６６．３  ［Ｍ＋Ｈ−１００］＋．
【０３２７】
本質的に中間体１５を調製する方法によって、以下の中間体を調製した。
【０３２８】
【表１５−１】
2021518836.tif 000057
【０３２９】
【表１５−２】
2021518836.tif 000058
【０３３０】
【表１５−３】
2021518836.tif 000059
【０３３１】
中間体−１５ｑ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（（４−クロロ−３−エチニルフェニル）エチニル）シクロプロピル）カルバモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０３３２】
【化２９】
2021518836.tif 000060
【０３３３】
工程−１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（（４−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）エチニル）シクロプロピル）カルバモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０３３４】
【化３０】
2021518836.tif 000061
【０３３５】
ＤＭＦ（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（（３−ブロモ−４−クロロフェニル）エチニル）シクロプロピル）カルバモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１５ｎ）（０．１５０ｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）、エチニルトリメチルシラン（０．０４６ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２ｍｌ）の溶液を、アルゴンガスを用いて１０分間パージした。その後、ＣｕＩ（０．００６ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（０．０２２ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物をマイクロ波でインキュベートし、１４０°Ｃで４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。上で得られた粗製物をｃｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）シリカゲルカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝６０／４０）によって精製して、表題化合物（０．０８０ｇ、不純）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ＝５００．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３３６】
工程−２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（（４−クロロ−３−エチニルフェニル）エチニル）シクロプロピル）カルバモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０３３７】
【化３１】
2021518836.tif 000062
【０３３８】
メタノール（１ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（（４−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）エチニル）シクロプロピル）カルバモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．０８０ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、
Ｋ２ＣＯ３（０．１３３ｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝６０／４０）上でＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）によって精製して、表題化合物（０．０７０ｇ、不純）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ４２８．３［Ｍ＋Ｈ］．
【０３３９】
中間体−１５ｒ：Ｎ−（４−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−イン−２−イル）−４−オキソピペリジン−１−カルボキサミド（±）．
【０３４０】
【化３２】
2021518836.tif 000063
【０３４１】
ＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）中の中間体１２（０．１００ｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）および４−オキソピペリジン−１−イウム２，２，２−トリフルオロアセテート（０．０７６ｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８９７ｍｍｏｌ）を室温で加え、１４時間撹拌した。反応混合物を氷水へと注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ層を、水およびブラインで洗浄し；Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた残留物を、シリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９８／０２）上でＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）によって精製して、固形物として表題化合物（０．０９５ｇ、９４．０５％）を得た。ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ３３９．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３４２】
中間体−１５ｓ：Ｎ−（４−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−イン−２−イル）−４−（ヒドロキシイミノ）ピペリジン−１−カルボキサミド（±）．
【０３４３】
【化３３】
2021518836.tif 000064
【０３４４】
エタノール（４．０ｍＬ）中のＮ−（４−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−イン−２−イル）−４−オキソピペリジン−１−カルボキサミド（中間体１５ｌ）（０．０９０ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、飽和炭酸水素ナトリウム（０．０３６ｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシルアミン（０．０３６ｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）を０°Ｃで加えた。反応混合物をＲＴに温め、１４時間撹拌し、その後、減圧下で蒸発させた。得られた残留物を水中に取り込み、ＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し；Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた（０．０９０ｇ  ４５．７４％）。ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ３５４．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３４５】
中間体−１５ｔ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−イン−２−イル）カルバモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（±）
【０３４６】
【化３４】
2021518836.tif 000065
【０３４７】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の１，２−ジクロロ−４−ヨードベンゼン（中間体１ａ）（５．６ｇ、２０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ブト−３−イン−２−イルカルバモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（中間体８）（７ｇ、２４．９１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．６６ｍＬ、６２．２５ｍｍｏｌ）を、アルゴンガスを用いて２０分間パージした。その後、ヨウ化銅（０．７９ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（２．３９ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を１０分間再びパージした。反応混合物を８０°Ｃで２時間撹拌した。反応完了後、それを氷水へと注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ；濃縮し、ｃｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）シリカゲルカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４０／６０）によって精製することで、表題化合物（７．０ｇ、７９．８％）を得た。ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝４２６．１  ［Ｍ］＋．
【０３４８】
反応物、試薬および反応条件を適切に変化させて、本質的に中間体−１５ｔを調製する方法によって、以下の化合物を調製した。
【０３４９】
【表１６−１】
2021518836.tif 000066
【０３５０】
【表１６−２】
2021518836.tif 000067
【０３５１】
【表１６−３】
2021518836.tif 000068
【０３５２】
中間体−１５ａｊ：ピペラジン−１−カルボキシレートｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（３−アセトアミド−４−クロロフェニル）ブト−３−イン−２−イル）カルバモイル）（±）．
【０３５３】
【化３５】
2021518836.tif 000069
【０３５４】
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の中間体１５ａｉ（０．２００ｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０°Ｃでトリエチルアミン（０．１５０ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）および塩化アセチルを加えた。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。得られた粗製物をｃｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）（ヘキサン中の６０％のＥＡ）によって精製して、白色固形物として表題化合物（０．１５０ｇ、６８．１％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ＝３４９．３  ［Ｍ＋Ｈ−１００］＋．
【０３５５】
中間体−１５ａｋ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（４−クロロ−３−（シクロプロパンカルボキサミドシクロプロパンカルボキサミド）フェニル）ブト−３−イン−２−イル）カルバモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（±）。
【０３５６】
【化３６】
2021518836.tif 000070
【０３５７】
中間体１５ａｉを使用して、中間体１５ａｊの調製のために記載された手順に従って、表題化合物を調製した。収率：６４．３％；  ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ３７５．３［Ｍ＋Ｈ−１００］＋．
【０３５８】
反応物、試薬および反応条件を適切に変化させて、本質的に中間体１５ｔの調製において記載された手順によって、以下の化合物を調製した。
【０３５９】
【表１７】
2021518836.tif 000071
【０３６０】
中間体−１６ｂ：ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブチル３−（（（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−イン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート塩酸塩（±）；および中間体−１６ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−イン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート塩酸塩（±）
【０３６１】
【化３７】
2021518836.tif 000072
【０３６２】
中間体９ａおよび中間体１ａを使用して、中間体１５ｌの調製のために記載された手順に従って表題化合物を調製して、粗製物として異性体の混合物を得た。粗製化合物を分取ＴＬＣによってさらに精製して、分離された異性体１６ｂ（収率：１５％；ＬＣＭＳ：ＮＡ）＆異性体１６ｃ（収率：１４％；ＬＣＭＳ：ＮＡ）を得た。
【０３６３】
中間体１６ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（４−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−イン−２−イル）カルバモイル）シクロペンチル）カルバメート（±）．
【０３６４】
【化３８】
2021518836.tif 000073
【０３６５】
ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の中間体１１ａ（０．１５０ｇ、０．５９８６ｍｍｏｌ）および１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンタン−１−カルボン酸（中間体７ｄ）（０．１３７ｇ、０．５９８６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＥＤＣＩ（０．１２６ｇ、０．６５８５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０８９ｇ、０．６５８５ｍｍｏｌ）ならびにトリエチルアミン（０．０２５ｍＬ、１．７９６０ｍｍｏｌ）を０°Ｃで加え、それを室温で１４時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷水へと注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ層を、水およびブラインで洗浄し；Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた粗製物を、シリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０）上でＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）によって精製して、表題化合物（０．１０２ｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ３２５．２［Ｍ−１００］．
【０３６６】
中間体−１７：Ｎ−（４−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−イン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド塩酸塩（±）．
【０３６７】
【化３９】
2021518836.tif 000074
【０３６８】
ジオキサン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−イン−２−イル）カルバモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７．０ｇ、１６．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン．ＨＣｌ（７０ｍＬ）を１５°Ｃで加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテルを用いて粗製生成物を滴定することで、所望の生成物（５．９ｇ、粗製）を得て、次の工程へと進んだ。
【０３６９】
本質的に中間体−１７を調製する方法によって、以下の中間体を調製した。
【０３７０】
【表１８−１】
2021518836.tif 000075
【０３７１】
【表１８−２】
2021518836.tif 000076
【０３７２】
【表１８−３】
2021518836.tif 000077
【０３７３】
【表１８−４】
2021518836.tif 000078
【０３７４】
Ｂｏｃ保護前駆体をＤＣＭ中のＴＦＡで処理することにより、下記の中間体１７ａａ−１７ａｄを得て、真空で濃縮した。
【０３７５】
【表１９】
2021518836.tif 000079
【０３７６】
炭酸ナトリウムでそれぞれのＨＣｌ塩を処理することにより、中間体（１７ａｅ＆１７ａｆ）の化合物を得た。
【０３７７】
【表２０】
2021518836.tif 000080
【０３７８】
中間体−１７ａｇ：トランス−３−（４−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−イン−２−イル）−１−メチル−１−（２−（メチルアミノ）シクロヘキシル）尿素（±）．
【０３７９】
【化４０】
2021518836.tif 000081
【０３８０】
ＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）中の中間体１２（０．１５０ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）およびトランス−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（±）（中間体４ｅ）（０．０９５ｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、トリメチルアミン（０．１８ｍＬ、２．９９２ｍｍｏｌ）を室温で加え、１８時間撹拌した。反応混合物を氷水へと注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ層を、水およびブラインで洗浄し；Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた残留物を、シリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９３／０７）上でＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）によって精製して、固形物として表題化合物（０．０６０ｇ、３５．０８％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ３８２．３０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３８１】
反応物、試薬および反応条件を適切に変化させて、本質的に中間体１７の調製のために記載された手順に従って、以下の化合物を調製した。
【０３８２】
【表２１】
2021518836.tif 000082
【０３８３】
実施例−１：４−アクリロイル−Ｎ−（４−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−イン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド（±）．
【０３８４】
【化４１】
2021518836.tif 000083
【０３８５】
ＤＣＭ（７０ｍＬ）中のＮ−（４−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−イン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド塩酸塩（中間体１７）（５．９ｇ、１６．３４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、トリエチルアミン（４．９５ｇ、４９．０２ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（１．９２ｇ、２１．２４ｍｍｏｌ）を１５°Ｃで加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。ＤＣＭ層を濃縮して粗製化合物を得て、それを、ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９７／３）によって精製することで、化合物（３．２ｇ、５１．５％）を得た。ＨＰＬＣ：  ９８．７％；  ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝３７９．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  −  ７．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．４９，  １６．７９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８２，  １６．８７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８４，  １０．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８４  −  ３．３７  （ｍ，  ８Ｈ），  １．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８７  Ｈｚ，  ３Ｈ）
【０３８６】
以下の方法に従って、キラル分取ＨＰＬＣによって実施例１ａ＆１ｂの化合物を実施例１から分離させ、分離された２つの異性体（実施例１−１の異性体−１および異性体−２）を得た。
方法：
カラム：ＬＵＸ  ＡＭＹＬＯＳＥ−２（２１．２Ｘ２５０ｍｍ−５μｍ）；
移動相：ヘキサン（Ａ）、エタノール中の０．１％のＴＦＡ（Ｂ）
流量：２０ｍＬ／分
アイソクラティック：８０：２０
【０３８７】
実施例１ａ：４−アクリロイル−Ｎ−（４−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−イン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド（異性体−１）。
【０３８８】
【化４２】
2021518836.tif 000084
収率：４６．６％；  ＨＰＬＣ：  ９９．０９％；  ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝３７９．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋；
【０３８９】
実施例１ｂ：４−アクリロイル−Ｎ−（４−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−イン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド（異性体−２）。
収率：４６．０％；  ＨＰＬＣ：  ９９．０９％；  ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝３７９．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋；
【０３９０】
【化４３】
2021518836.tif 000085
【０３９１】
実施例−２：４−アクリロイル−Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）ペント−１−イン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド（±）。
【０３９２】
【化４４】
2021518836.tif 000086
【０３９３】
反応物、試薬および反応条件を適切に変化させて、実施例１の調製に記載される手順に従って、実施例−２を調製した。収率：６４％；  ＨＰＬＣ：  ９７．４７％；  ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝３９４．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  −  ７．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．４７，  １６．７９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８７，  １６．７９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８７，  １０．４８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８０  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ５．８１，  ７．８２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８２  −  ３．３０  （ｍ，  ８Ｈ），  １．９０  −  １．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３７  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０３９４】
上で得られたラセミ混合物を、キラル分取ＨＰＬＣによって精製して、分離された異性体（２ａ＆２ｂ）を得た。
【０３９５】
【表２２】
2021518836.tif 000087
【０３９６】
反応物、試薬および反応条件を適切に変化させて、実施例１の調製に記載される手順に従って、以下の実施例を調製した。
【０３９７】
【表２３−１】
2021518836.tif 000088
【０３９８】
【表２３−２】
2021518836.tif 000089
【０３９９】
【表２３−３】
2021518836.tif 000090
【０４００】
【表２３−４】
2021518836.tif 000091
【０４０１】
【表２３−５】
2021518836.tif 000092
【０４０２】
【表２３−６】
2021518836.tif 000093
【０４０３】
【表２３−７】
2021518836.tif 000094
【０４０４】
【表２３−８】
2021518836.tif 000095
【０４０５】
【表２３−９】
2021518836.tif 000096
【０４０６】
【表２３−１０】
2021518836.tif 000097
【０４０７】
実施例−３９：４−アクリロイル−Ｎ−（１−（（４−クロロ−５−ヒドロキシ−２−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）エチニル）シクロプロピル）ピペラジン−１−カルボキサミド
【０４０８】
【化４５】
2021518836.tif 000098
【０４０９】
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の実施例３８（０．０５０ｇ、１．１３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ノルボルエナジン（２滴）およびＢＢｒ３（０．１ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を−７８°Ｃで加えた。反応混合物を同じ温度で２時間撹拌し、その後、０°Ｃで３０分間撹拌した。反応混合物を氷でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機質層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。粗製生成物を分取ＴＬＣ法（ジクロロメタン／メタノール＝９５／５によって精製して、表題化合物（０．００５ｇ、１０％）を得た。ＨＰＬＣ：８５．８４％；ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ４２７．９［Ｍ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）  δ  ７．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０３−  ７．００  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５８  −  ６．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３６  −  ６．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７３  −  ３．４２  （ｍ，  ８  Ｈ），  １．６２  −  １．１８  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．５７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【０４１０】
実施例−４０：Ｎ−（４−（３−アセトアミド−４−クロロフェニル）ブト−３−イン−２−イル）−４−アクリロイルピペラジン−１−カルボキサミド（±）
【０４１１】
【化４６】
2021518836.tif 000099
【０４１２】
表題化合物を実施例−１の手順に記載されるような中間体１７ａｅから合成して、粗製化合物を得て、それを分取ＨＰＬＣによってさらに精製することで、表題化合物を得た（収率：８３．３％）。ＨＰＬＣ：９６．９％；ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝４０３［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２５．４６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  −  ７．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９２，  ８．２８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．５１，  １６．８２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８３，  １６．７６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８７，  １０．５５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０７  −  ４．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８５  −  ３．２８  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．２５  （ｓ，  ３Ｈ）  １．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８１  Ｈｚ，  ３Ｈ）
【０４１３】
実施例−４１：４−アクリロイル−Ｎ−（４−（４−クロロ−３−（シクロプロパンカルボキサミド）フェニル）ブト−３−イン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド（±）．
【０４１４】
【化４７】
2021518836.tif 000100
【０４１５】
実施例−１の合成手順に記載されるような中間体１７ａｆから表題化合物を合成して、粗製化合物を得て、それを分取ＨＰＬＣによってさらに精製することで、表題化合物を得た。収率：７５．５％；ＨＰＬＣ：９９．２５％；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７９２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝４２９．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．００，  ８．３３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．４９，  １６．７８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８８，  １６．７６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８６，  １０．５０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９２  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．９０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８５  −  ３．３２  （ｍ，  ８Ｈ），  １．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３８  −  １．１８  （ｍ，  １Ｈ），  １．１８  −  ０．８１  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０４１６】
実施例−４２：（Ｅ）−Ｎ−（４−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−イン−２−イル）−４−（４，４，４−トリフルオロブト−２−エノイル）ピペラジン−１−カルボキサミド（±）
【０４１７】
【化４８】
2021518836.tif 000101
【０４１８】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の中間体１７（０．１５０ｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロブト−２−エン酸（０．０８６ｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（０．０９５ｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０８４ｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１６０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を１０°Ｃで加え、室温で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷水へと注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、濃縮することで粗製物を得て、それを分取ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５０／５０）によって精製することで、表題化合物（０．０５０ｇ、２７％）を得た。ＨＰＬＣ：９９．２６％；ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ４４８．３［Ｍ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９６，  ８．３２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  １．９６，  １５．３９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２  −  ６．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０２  −  ４．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８２  −  ３．３１  （ｍ，  ８Ｈ），  １．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０４１９】
上で得られたラセミ化合物を、キラル分取ＨＰＬＣ法によって２つの異性体（４１ａ＆４１ｂ）へと分離した。
【０４２０】
カラム：ｌｕｘ  ａｍｙｌｏｓｅ−２（２１．１ｍｍｘ２５０ｍｍ）、５．０μ、ヘキサンおよびＩＰＡ：ＭｅＯＨ（８０：２０）；流速：２０ｍＬ／分、アイソクラティック（８５：１５）
【０４２１】
実施例−４２ａ：（Ｅ）−Ｎ−（４−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−イン−２−イル）−４−（４，４，４−トリフルオロブト−２−エノイル）ピペラジン−１−カルボキサミド（異性体−１）
収率＝０．００５ｇ（３３．３％）ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ４４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ：９９．１％；キラルＨＰＬＣ：９５．２％（保持時間＝５．０６７分）。
【０４２２】
実施例−４２ｂ：（Ｅ）−Ｎ−（４−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−イン−２−イル）−４−（４，４，４−トリフルオロブト−２−エノイル）ピペラジン−１−カルボキサミド（異性体−２）
収率：０．００５ｇ、（３３．３％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ４４９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ：９５．７％；キラルＨＰＬＣ：９７．８％（保持時間＝５．１３８分）。
【０４２３】
実施例−４３：Ｎ−（４−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−イン−２−イル）−４−メタクリロイルピペラジン−１−カルボキサミド（±）
【０４２４】
【化４９】
2021518836.tif 000102
【０４２５】
ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中の中間体１７（０．１５０ｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）およびメタクリル酸（４２μＬ、５９．８３２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＥＤＣＩ（０．０８０ｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０５５ｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．６５４ｍｍｏｌ）を０°Ｃで加え、それを室温で１２時間撹拌した。反応完了後、それを氷水へと注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ層を、水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた残留物を分取ＴＬＣプレート（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９７／３）によって精製して、固形物として表題化合物（０．０７２ｇ、４４．１７％）を得た。ＨＰＬＣ：９７．４７％；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ３９４．３０［Ｍ］＋１．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２  −  ７．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２６  （ｑ，  Ｊ  ＝  １．５４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０８  （ｐ，  Ｊ  ＝  ０．８９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９７  （ｐ，  Ｊ  ＝  ７．０８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６５−３．４５  （ｍ，  ８Ｈ），  １．９９  （ｑ，  Ｊ  ＝  １．０１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０４２６】
実施例−４４：４−（１−シアノシクロプロパン−１−カルボニル）−Ｎ−（４−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−イン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド（±）．
【０４２７】
【化５０】
2021518836.tif 000103
【０４２８】
表題化合物を、中間体１７、および実施例−４３の合成に記載されるような１−シアノシクロプロパン−１−カルボン酸から合成した。収率：２５．８％；ＨＰＬＣ：９２．０２％；ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ４１９．２  ［Ｍ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９５，  ８．３１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０６  −  ４．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８８  −  ３．４８  （ｍ，  Ｊ  ＝  ３７．５０  Ｈｚ，  ８Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ２Ｈ），  １．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３３  −  １．１９  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０４２９】
実施例−４５：（Ｅ）−４−（２−シアノ−４−メチルペント−２−エノイル）−Ｎ−（１−（（３，４−ジクロロフェニル）エチニル）シクロプロピルピペラジン−１−カルボキサミド
【０４３０】
【化５１】
2021518836.tif 000104
【０４３１】
工程−１：４−（２−シアノアセチル）−Ｎ−（１−（（３，４−ジクロロフェニル）エチニル）シクロプロピル）ピペラジン−１−カルボキサミド
表題化合物を、中間体１７ｏ、および実施例−４３あるいは実施例−４４の合成に記載されるような２−シアノ酢酸から合成した。収率：７７．６％；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ４０５．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋． 
【０４３２】
工程−２：（Ｅ）−４−（２−シアノ−４−メチルペント−２−エノイル）−Ｎ−（１−（（３，４−ジクロロフェニル）エチニル）シクロプロピルピペラジン−１−カルボキサミド
ＩＰＡ（３ｍＬ）中の４−（２−シアノアセチル）−Ｎ−（１−（（３，４−ジクロロフェニル）エチニル）シクロプロピル）ピペラジン−１−カルボキサミド（０．１００ｇ、２４６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、イソブチルアルデヒド（０．０２２ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）、ピペリジンアセテート（０．００７ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で５時間撹拌した後に、反応混合物を減圧下で濃縮した。分取ＴＬＣ法（ジクロロメタン／メタノール：９８／２）を２回実行することによって粗製生成物を精製して、表題化合物（０．０２０ｇ、２２．１％）を得た。ＨＰＬＣ：９６．８％；ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ４５９．３  ［Ｍ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）：  δ  ７．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  −  ７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２３  −  ７．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．５，  ４．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．４７  （ｓ，  ４Ｈ），  １．３９  −  １．３１  （ｍ，  １Ｈ），  １．２３  −  １．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【０４３３】
実施例−４６：（Ｅ）−４−（２−シアノ−３−シクロプロピルアクリロイル）−Ｎ−（１−（（３，４−ジクロロフェニル）エチニル）シクロプロピルピペラジン−１−カルボキサミド
【０４３４】
【化５２】
2021518836.tif 000105
【０４３５】
表題化合物を、実施例−４５の工程−１の中間体および実施例−４５の合成工程−２に記載されるようなシクロプロパンカルバルデヒドから合成した。収率：２５．８５％；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ４５７．４  ［Ｍ］＋；ＨＰＬＣ：  ９７．４５％；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）  δ  ７．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６７  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．５１  −  ３．４３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１０  −  ３．０６  （ｍ，  １Ｈ），  １．３７  −  １．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３１  −  １．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２１  −  １．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９５  −  ０．８８  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０４３６】
実施例−４７：（Ｅ）−Ｎ−（４−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−イン−２−イル）−４−（４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エノイル）ピペラジン−１−カルボキサミド（±）．
【０４３７】
【化５３】
2021518836.tif 000106
【０４３８】
アセトニトリル（２５ｍＬ）中の実施例−２０（０．３ｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジメチルアミン（ＴＨＦ中の２．０Ｍの溶液）（３．５ｍＬ、７．０９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で１６時間撹拌した後に、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（０．０５０ｇ、５４％）を得た。ＨＰＬＣ：９９．３％；ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ４３７．４  ［Ｍ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯｄ６）  δ  ７．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９８，  ８．３７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７７  （ｐ，  Ｊ  ＝  ７．１３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５５  −  ３．４５  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．１２  −  ２．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１３  （ｓ，  ６Ｈ），  １．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９９  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０４３９】
実施例−４８ａ：トランス−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−（４−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−イン−２−イル）−１−メチルウレイド  メチルウレイド）シクロヘキシル）−Ｎ−メチル）アクリルアミド（±）（異性体−１）。
【０４４０】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−（４−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−イン−２−イル）−１−メチル−１−（２−（メチルアミノ）シクロヘキシル）尿素（中間体１７ａｇ）（０．０６０ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、トリエチルアミン（６５μＬ、０．４７０ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（１４μＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）を０°Ｃで加えた。反応混合物を、２時間にわたって室温に温めた。反応混合物をＤＣＭで抽出し、組み合わせたＤＣＭ層を水およびブラインで洗浄し；Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた粗製化合物（ＴＬＣによる異性体の混合物）を、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール  ＝９９／１）によって精製して、分離された異性体４８ａおよび４８ｂを得た。
【０４４１】
【化５４】
2021518836.tif 000107
【０４４２】
実施例−４８ｂ：トランス−Ｎ−（１Ｓ、２Ｓ）−２−（３−（４−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−イン−２−イル）−１−メチルウレイド  ）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルアクリルアミド（±）（異性体−２）。
【０４４３】
【化５５】
2021518836.tif 000108
【０４４４】
実施例−４８ａ：収率：０．０１０ｇ、１４．７０％；ＨＰＬＣ：９７．４７％；キラルＨＰＬＣ：４．３６ピーク１、７．７４ピーク２；ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ４３６．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６−７．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．４４，  １６．８２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．１２，  １６．９１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５９  −  ５．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８６  （ｐ，  Ｊ  ＝  ７．１２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６７−  ４．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．３９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６６  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．５９  −  １．３５  （ｍ，  ７Ｈ）．
【０４４５】
実施例−４８ｂ：収率：０．００８ｇ、１１．７６％；ＨＰＬＣ  ９６．８０％；キラルＨＰＬＣ：５．９０ピーク１、８．５７ピーク２；ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ４３６．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  −７．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．３８，  １６．８０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．１１，  １６．７９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．４０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９６  −  ４．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７０  −  ４．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．４９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７１  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．５８  −  １．２４  （ｍ，  ７Ｈ）．
【０４４６】
実施例−４９：Ｎ−（４−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−イン−２−イル）−４−（ビニルスルホンアミド）ピペリジン−１−カルボキサミド（±）。
【０４４７】
【化５６】
2021518836.tif 000109
【０４４８】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の中間体１７ｋ（０．１ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、クロロエチルスルホニルクロリド（０．０３ｍＬ、０．２９２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１１１ｍＬ、０．８０７ｍｍｏｌ）を１０°Ｃで加えた。周囲温度で１時間撹拌した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。ジクロロメタン層を乾燥させて濃縮した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（０．０２０ｇ、１７％）を得た。
方法：カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ−Ｃ−１８（１９ｘ１５０）ｍｍ；水：アセトニトリル；流量１５ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：  ９８．２７％  ，  ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ４２９．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯｄ６）：  δ  ７．７５  −  ７．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４７  −  ７．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ０．８６，  ９．９４，  １６．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１１  −  ５．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７５  （ｐ，  Ｊ  ＝  ７．１３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９４  −  ３．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１７  （ｔｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．７３，  ７．０５，  ８．８４，  １０．５８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７８  （ｄｄｔ，  Ｊ  ＝  ５．８９，  １１．８８，  １５．２３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３４  −  １．２２  （ｍ，  ３Ｈ）．
【０４４９】
実施例−５０：Ｎ−（１ｓ、４ｓ）−４−（３−（４−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−イン−２−イル）ウレイド）シクロヘキシル）エテンスルホンアミド（±））。
【０４５０】
【化５７】
2021518836.tif 000110
【０４５１】
実施例４９の合成に記載されているように、中間体１７ｙから表題化合物を合成した。収率：２７％、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ４４４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ  ＝  ９８．８４％．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯｄ６）：  δ  ７．７１  −  ７．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９９，  ８．３５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．９１，  １６．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０７  −  ５．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７４  −  ４．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．１８  −  ２．９９  （ｍ，  １Ｈ），  １．５０  （ｓ，  ８Ｈ），  １．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９０  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０４５２】
実施例−５１：Ｎ−（１−（（３，４−ジクロロフェニル）エチニル）シクロプロピル）−４−（ビニルスルホニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
【０４５３】
【化５８】
2021518836.tif 000111
【０４５４】
実施例４９の合成に記載されているように、中間体１７ｏから表題化合物を合成した。収率：４３．８％、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ４２７．８  ［Ｍ−Ｈ］＋；ＨＰＬＣ＝９８．７５％．１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）  δ  ７．４７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  −  ７．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４１  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．６，  ９．６，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．６，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．７，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．４８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．３８  −  １．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１９  −  １．１２  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０４５５】
実施例−５２：４−アクリロイル−Ｎ−（４−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−イン−２−イル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキサミド（±）。
【０４５６】
【化５９】
2021518836.tif 000112
【０４５７】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の中間体１５ｆ（０．１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＣｌ（０．０１６ｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）（Ｅｔ）３Ｎ（０．０５ｍＬ、０．３８２ｍｍｏｌ）を加え、その後、アクリル無水物（０．０５ｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機質相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカ分取ＴＬＣ移動相−ジクロロメタン中の２％のメタノールによって、粗製化合物を精製した。０．０２ｇ（１７％）、ＨＰＬＣ：９３．９８％；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ＝ｍ／ｚ  ＝  ４４４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋１；Ｈ１  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９７，  ８．２８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９  −  ７．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６８，  １６．９２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６８，  １０．４１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０７  −  ４．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０１  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９８，  ４．４１，  ５．２９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７７  −  ３．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８９  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０４５８】
実施例−５３：Ｎ−（２−（３−（４−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−イン−２−イル）−１−メチルウレイド  ）エチル）アクリルアミド
【０４５９】
【化６０】
2021518836.tif 000113
【０４６０】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＮ−（４−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−イン−２−イル）−４−（ヒドロキシイミノ）ピペリジン−１−カルボキサミド（中間体１５ｓ）（０．０９０ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、トリエチルアミン（７０μＬ、０．５０８ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（２０μＬ、０．１９１ｍｍｏｌ）を０°Ｃで加えた。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、組み合わせたＤＣＭ層をブライン、水で洗浄し；Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた粗製化合物を、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝９５／０５）（２回繰り返す）によって精製して、表題化合物（０．０１０ｇ、９．７０％）を得た。ＨＰＬＣ：  ９０．１８％；  ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ４０８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９３，  ８．２６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２４，  １７．３２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．５７，  １７．３１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２４，  １０．５６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９５  （ｐ，  Ｊ  ＝  ７．００  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５９  （ｄｄｔ，  Ｊ  ＝  ６．１１，  １３．０１，  １９．０９  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．８５  −  ２．５９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０４６１】
実施例−５４：（Ｅ）−４−アクリロイル−Ｎ’−シアノ−Ｎ−（４−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−イン−２−イル）ピペラジン−カルボキシミドアミド（±）。
【０４６２】
【化６１】
2021518836.tif 000114
【０４６３】
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の中間体１３（０．３ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）および１−（ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（中間体６ａ）（０．２７５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．３４６ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ）を室温で加え、９０°Ｃで１６時間撹拌した。反応完了後に、反応混合物を氷水（２０ｍＬ）へと注ぎ、結果として生じる固形物をろ過し、シリカゲル（ジクロロメタン／メタノール＝９５／５）上でＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）カラムによって精製することで、表題化合物（０．０５ｇ、１４．７％）を得た。ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４０４．０  ［Ｍ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  −  ７．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．４２，  １６．７７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８０，  １６．７２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８４，  １０．４４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９５  −  ４．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８８  −  ３．４０  （ｍ，  ８Ｈ），  １．５６  −  １．５４（ｍ，  ３Ｈ）．
【０４６４】
反応物、試薬および反応条件を適切に変化させて、本質的に実施例−５４に記載される方法によって、以下の実施例を調製した。
【０４６５】
【表２４−１】
2021518836.tif 000115
【０４６６】
【表２４−２】
2021518836.tif 000116
【０４６７】
【表２４−３】
2021518836.tif 000117
【０４６８】
実施例−６５：（Ｅ）−４−（４−アミノ−４−オキソブト−２−エノイル）−Ｎ−（４−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−イン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド（±）
【０４６９】
【化６２】
2021518836.tif 000118
【０４７０】
工程−１：（Ｅ）−４−（４−（（４−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−イン−２−イル）カルバモイル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブト−２−エン酸（±）の調製
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１：８）混合物中の実施例５７（０．２００ｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．０９３ｇ、２．２２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水（２５ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。水層を分離し、ＰＨを、希塩酸でわずかに酸性に調節し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機質層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ；減圧下で濃縮して、オフホワイトの固形物（０．０８ｇ、４２．６％）を得た。ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４５６．２  ［Ｍ＋Ｈ＋３８］＋．
【０４７１】
工程−２：（Ｅ）−４−（４−アミノ−４−オキソブト−２−エノイル）−Ｎ−（４−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−イン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド（±）の調製
ＤＭＦ中のＥｔ３Ｎの存在下で、ＥＤＣ．ＨＣｌおよびＨＯＢｔを用いて、実施例−４２の記載された手段に従って、工程−１の中間体および塩化アンモニウムから表題化合物を合成した。収率：１８．７％；  ＨＰＬＣ：  ９８．４％；  ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ４２３．０  ［Ｍ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯｄ６）  δ  ７．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  −  ７．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．０６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．０９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７７  （ｐ，  Ｊ  ＝  ７．１７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６１  −  ３．４４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３３  −  ３．１７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１８  （ｓ，  １Ｈ），  １．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．６１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  
【０４７２】
実施例−６６：（Ｅ）−Ｎ−（１−（（３，４−ジクロロフェニル）エチニル）シクロプロピル）−４−（４，４，４−トリフルオロブト−２−エノイル）ピペラジン−１−カルボキサミド。
【０４７３】
【化６３】
2021518836.tif 000119
【０４７４】
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の中間体１７ｏ（０．１００ｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１０３ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロブト−２−エン酸（０．０５６ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．１５２ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応完了後、それを氷水へと注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ、濃縮し、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）シリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９６／４）によって精製することで、化合物（０．０４０ｇ、３２．７％）を得た。ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ４５９．８  ［Ｍ］＋；  ＨＰＬＣ：  ９９．３％；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  −  ７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２３  −  ７．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  ２．１１，  １５．３８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２  −  ６．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８０  −  ３．２８  （ｍ，  ８Ｈ），  １．４７  −  １．０４  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０４７５】
実施例−６７：Ｎ−（１−（（３，４−ジクロロフェニル）エチニル）シクロプロピル）−４−（２−フルオロアクリロイル）ピペラジン−１−カルボキサミド。
【０４７６】
【化６４】
2021518836.tif 000120
【０４７７】
ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中のＮ−（１−（（３，４−ジクロロフェニル）エチニル）シクロプロピル）ピペラジン−１−カルボキサミド塩酸塩（中間体１７ｏ）（０．２ｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）および２−フルオロアクリル酸（０．０９６ｇ、１．０６７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＨＡＴＵ（０．３０４ｇ、０．８００ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２８ｍＬ、１．６０１ｍｍｏｌ）を０°Ｃで加え、室温で１６時間撹拌した。反応完了後、それを氷水へと注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ層を、ブラインおよび水で洗浄し；Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた（０．２２０ｇ、粗製）。収率：０．０５０  ｇ  （２２．７２％）．ＨＰＬＣ：  ９８．９３％；ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ４１０．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９３，  ８．２８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３８−５．１２  （ｍ，  ２Ｈ），，  ３．６５  −３．４２  （ｍ，  ８Ｈ），  １．３９  −  １．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２４  −  １．１１  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０４７８】
実施例−６８：４−（１−アクリロイルアゼチジン−３−カルボニル）−Ｎ−（１−（（３，４−ジクロロフェニル）エチニル）シクロプロピル）ピペラジン−１−カルボキサミド。
【０４７９】
【化６５】
2021518836.tif 000121
【０４８０】
工程−１：ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−（（１−（（３，４−ジクロロフェニル）エチニル）シクロプロピル）カルバモイル）ピペラジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−カルボキシレートの調製。
実施例−２５の合成で記載された手順に従って、中間体１７ｏを、０°Ｃの１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸、トリエチルアミン、ＨＯＢＴ、ＥＤＣＩと反応させて、表題化合物（０．４５５ｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ４２１．２  ［Ｍ＋Ｈ−１００］＋． 
【０４８１】
工程−２：４−（アゼチジン−３−カルボニル）−Ｎ−（１−（（３，４−ジクロロフェニル）エチニル）シクロプロピル）ピペラジン−１−カルボキサミド塩酸塩の調製。
ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（１−（（３，４−ジクロロフェニル）エチニル）シクロプロピル）−カルバモイル）ピペラジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．４５ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でジオキサン．ＨＣｌ（１０ｍＬ）を滴下で加えた。反応混合物を２時間室温で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、生成物（０．３９０ｇ、粗製）を得た；ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ４２１  ［Ｍ−３６］＋。
【０４８２】
工程−３：４−（１−アクリロイルアゼチジン−３−カルボニル）−Ｎ−（１−（（３，４−ジクロロフェニル）エチニル）シクロプロピル）ピペラジン−１−カルボキサミドの調製。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−（アゼチジン−３−カルボニル）−Ｎ−（１−（（３，４−ジクロロフェニル）エチニル）−シクロプロピル）ピペラジン−１−カルボキサミド塩酸塩（工程−２）（０．２５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）および塩化アクリロイル（４５μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を室温で加え、１時間撹拌した。ＤＣＭ層を分離し、ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（０．０８０ｇ、３０．８％）を得た；ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ４７５．３  ［Ｍ］＋  ，  ＨＰＬＣ：  ９９％，  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９０，  ８．３０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８２，  １６．９８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２５，  １６．９９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８４，  １０．２９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ９．２０，  ９．８４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．３１，  ９．８８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．９５  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．３３  （ｐ，  Ｊ  ＝  ５．２８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．４２  −  １．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３１  −  １．１２  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０４８３】
実施例−６９：４−アクリロイル−Ｎ−（４−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−イン−２−イル）ピペラジン−１−カルボチオアミド（±）。
【０４８４】
【化６６】
2021518836.tif 000122
【０４８５】
ＴＨＦ中のチオホスゲン（０．２９０ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の中間体−１１（ＨＣｌ塩）（０．５００ｇ、２．０１６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．６１０ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）混合物を０°Ｃでゆっくりと加えた。室温で１５分間撹拌した後、ＴＨＦ中の中間体１２（０．７６５ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．６１０ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）の混合物を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を酢酸エチル層で希釈し、乾燥させ、濃縮した。ヘキサン中の７０％の酢酸エチルを使用して、分取ＴＬＣにより粗製生成物を精製することで、粘着性の固形物として表題化合物を得た（収率：０．１ｇ、１２．５％）；ＨＰＬＣ：  ９１．１％；  ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ３９６．２［Ｍ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４２  −  ７．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．１４，  ８．４１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．５０，  １６．７７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４２  −  ６．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８３，  １０．５８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０８  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  ３．７２，  ７．６０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９６  −  ３．５０  （ｍ，  ８Ｈ），  １．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０４８６】
反応物、試薬および反応条件を適切に変化させて、本質的に実施例−１の調製に記載される手順によって、以下の実施例を調製した。
【０４８７】
【表２５−１】
2021518836.tif 000123
【０４８８】
【表２５−２】
2021518836.tif 000124
【０４８９】
実施例−７５：（１ｒ，４ｒ）−Ｎ−（４−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−イン−２−イル）−４−（ビニルスルホンアミド）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（±）
【０４９０】
【化６７】
2021518836.tif 000125
【０４９１】
実施例−１の調製に記載される手順に従って、表題化合物を得た。収率：２０％，  ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ４３１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＨＰＬＣ：  ９５．５％，  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  −  ７．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９５，  ８．３９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．９６，  １６．４９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０８  −  ５．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９０  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ４．００，  ７．４８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．００  （ｍ，  １Ｈ）  １．８８  −  １．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４４  −  １．２８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２８  −  １．０３  （ｍ，  ３Ｈ）．
【０４９２】
実施例−７６：４−アクリルアミド−Ｎ−（４−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド（±）
【０４９３】
【化６８】
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【０４９４】
工程−１：４−アクリルアミド−Ｎ−（ブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド（±）の調製
ブト−３−イン−２−イルメタンスルホネート（±）（１．０ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を、アンモニア水（１０ｍＬ）において室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させてろ過した。上で得られたＤＣＭ溶液４−アクリルアミド安息香酸（ＵＳ２００８／３００２６８  Ａ１に記載される手順に従って調製された）（０．９９０ｇｍ、５．１９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）に、ＤＩＰＥＡ（３．５８ｍＬ、２０．２２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３．８６ｇｍ、１０．１２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を室温で加え、結果として生じる反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、その後ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ層を乾燥させ、濃縮して、粗製化合物を得た。得られた残留物をシリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０）上のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）によって精製して、表題化合物（０．６５０ｇｍ、４０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ２４３．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４９５】
工程−２：４−アクリルアミド−Ｎ−（４−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド（±）の調製
４−アクリルアミド−Ｎ−（ブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド（±）（０．６５ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を、中間体８の調製のための手順に記載されるような１，２−ジクロロ−４−ヨードベンゼン（０．４８７ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）で処理して、表題化合物を得た（収率：０．１２ｇ、１１．５％）。ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ３８７．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  ＨＰＬＣ：  ９５．１３％；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯｄ６）：  δ  １０．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９３  −  ７．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７７  −  ７．６９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９９，  ８．３２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０４，  １６．９６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０４，  １６．９０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０６，  １０．０５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１１  （ｐ，  Ｊ  ＝  ７．０４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９７  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０４９６】
実施例−７７：４−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボニル）−Ｎ−（４−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−イン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド（±）
【０４９７】
【化６９】
2021518836.tif 000127
【０４９８】
工程−１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−アクリロイルピペラジン−１−カルボキシレート（０．２００ｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ヒドロキシカルボンイミド酸ジブロミド（ｈｙｄｒｏｘｙｃａｒｂｏｎｉｍｉｄｉｃ  ｄｉｂｒｏｍｉｄｅ）（０．２５３ｇ、１．２４８ｍｍｏｌ）およびＫＨＣＯ３水溶液（０．２５０ｇ、２．４９６ｍｍｏｌ、２ｍＬ）を０°Ｃで加えた。反応混合物を、室温で１４時間撹拌した後に、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、および減圧下で蒸発させた。得られた粗製物を、シリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル＝９９．９／０．１）上のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）により精製して、液体として表題化合物（０．１６０ｇ、５３．１５％）を得た。ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ４４８．３５  ［Ｍ＋Ｈ］＋． 
【０４９９】
工程−２：（３−ブロモ−４，５−ヒドロキシイソオキサゾール−５−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノントリフルオロメチルカーボネート（±）
ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−４、５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．２０ｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＴＦＡ（０．２０ｍＬ、２．６１２ｍｍｏｌ）を室温で加え、１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、得られた残留物を、ジエチルエーテルを用いて粉末にすることで、表題化合物（０．１９９ｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ２６２．１１  ［Ｍ］＋． 
【０５００】
工程−３：４−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボニル）−Ｎ−（４−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−イン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド（±）
実施例−５４に記載される方法に従って、上記の表題化合物を調製した。収率：５３．１５％；  ＨＰＬＣ：  ９９．７％；  ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ４４８．３５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５２  −  ７．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  −  ７．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６２，  １１．２７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．００  −  ４．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８９  −  ３．７６−（ｍ，２Ｈ），  ３．６６  −  ３．３８  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．２９，  １７．５２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８７  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０５０１】
実施例７８：ＸＴＴアッセイによるＮＣＩ−Ｈ１７９２細胞の抗増殖活性の決定：
完全なＲＰＭＩ培地を使用して、ＮＣＩ−Ｈ１７９２細胞（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−５８９５）を９６ウェル平底クリアボトムプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，  Ｃａｔ．Ｎｏ  ３５９６）において、２０００の細胞／ウェルでプレーティングした。２４時間後、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ  Ｃａｔ  ｎｏ．  Ｄ２６５０）で作られた２０ｍＭのストックからの細胞に、本発明の化合物を加えた。ＤＭＳＯ濃度が細胞内の０．３の最終パーセンテージを超えないように、各濃度の化合物を３回繰り返して試験した。ＣＯ２インキュベーターにおける７２時間のインキュベーション後、ＸＴＴ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｔ．ｎｏ  Ｘ６４９３）をウェルに加えた。ＸＴＴを１ｍｇ／ｍｌの無血清培地に溶解し、吸光度を４６５ｎｍの分光光度計で得た。グラフパッドプリズムソフトウェアを使用してデータを分析した。陽性対照（１００％の生存）＝０．３％のＤＭＳＯを有する完全培地中の細胞；陰性対照／ブランク（０％の生存）＝０．３％のＤＭＳＯを含む培地のみ。
【０５０２】
本発明の化合物を上述されたアッセイでスクリーニングし、結果を以下の表に示す。化合物のＩＣ５０値が以下に示され、ここで、「Ａ」は１０μＭ未満のＩＣ５０値を指し、「Ｂ」は１０．０１μＭ〜２５μＭの範囲のＩＣ５０値を指し、および「Ｃ」は２５μＭより大きいＩＣ５０値を示す。
【０５０３】
【表２６】
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【０５０４】
実施例７９：ＸＴＴアッセイによるＮＣＩ−Ｈ２１２２細胞の抗増殖活性の決定：
【０５０５】
完全なＲＰＭＩ−１６４０培地を使用して、ＮＣＩ−Ｈ２１２２細胞（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−５９８５）を９６ウェル平底クリアボトムプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，  Ｃａｔ．Ｎｏ  ３５９６）において、１０００の細胞／ウェルでプレーティングした。２４時間後、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ  Ｃａｔ  ｎｏ．  Ｄ２６５０）で作られた１０ｍＭのストックからの細胞に、本発明の化合物を加えた。ＤＭＳＯ濃度が細胞内の０．３の最終パーセンテージを超えないように、化合物の各濃度を３回繰り返して試験した。本発明の化合物と共に、完全ＲＰＭＩ−１６４０培地を３日目（７２時間）および６日目（１４４時間）に交換した。８日間（１９２時間）のインキュベーション後、５０μｌのＸＴＴ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，  Ｃａｔ．  ｎｏ  Ｘ６４９３）を使用してアッセイを終了した。２５μＭのフェナジンメトサルフェート（（ｓｉｇｍａ  Ｃａｔ．  ｎｏ  Ｐ９６２５）を添加した１ｍｇ／ｍｌのＸＴＴを無血清培地に溶解することにより、ＸＴＴ試薬を作った。吸光度の読み取り値は、分光光度計において４６５ｎｍで得られた。グラフパッドプリズムソフトウェアを使用してデータを分析した。陽性対照（１００％の生存）＝０．３％のＤＭＳＯを有する完全培地中の細胞；陰性対照／ブランク（０％の生存）＝０．３％のＤＭＳＯを含む培地のみ。
【０５０６】
本発明の化合物を上述されたアッセイでスクリーニングし、結果を以下の表に示す。化合物のＩＣ５０値が以下に示され、ここで、「Ａ」は１０μＭ未満のＩＣ５０値を指し、「Ｂ」は１０．０１μＭ〜２５μＭの範囲のＩＣ５０値を指し、および「Ｃ」は２５μＭより大きいＩＣ５０値を示す。
【０５０７】
【表２７】
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【０５０８】
実施例８０：ＯＣＩ−Ｌｙ１０細胞の抗増殖活性の決定
【０５０９】
完全なイスコフ改変ダルベッコ培地（ＩＭＤＭ）を使用して、ＯＣＩ−Ｌｙ１０細胞（ＵＨＮ  Ｃａｎａｄａ）を、９６ウェル平底クリアボトムプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，  Ｃａｔ．Ｎｏ  ＣＬＳ３９０４）において７５００の細胞／ウェルでプレーティングした。６時間後、本発明の化合物を、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ．Ｎｏ  Ｄ２６５０）で作られた１０ｍＭのストックからの細胞に加えた。ＤＭＳＯ濃度が細胞内の０．１の最終パーセンテージを超えないように、化合物の各濃度を３回繰り返し試験した。ＣＯ２インキュベーターにおける７２時間のインキュベーション後、ＣＴＧ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｃａｔ．Ｎｏ  Ｇ７５７２）をウェルに加えて、プレートリーダにおいて発光読み取り値（Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅａｄｉｎｇｓ）を得た。増殖のパーセント阻害を、マイクロソフトエクセルソフトウェアを使用して計算した。陽性対照（１００％の生存）＝０．１％のＤＭＳＯを有する完全培地中の細胞；陰性対照／ブランク（０％の生存）＝０．１％のＤＭＳＯを含む培地のみ。
【０５１０】
【表２８】
2021518836.tif 000130
【国際調査報告】
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