(57)【要約】  本発明は、以下の一般式（Ｉ）を有する化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその混合物形態、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ分子を開示し、ここでＤは、2021517170.tif 000065  から選択される。本発明は、がんを予防および／または治療するための薬物における前記化合物の用途をさらに開示する。本発明は、がん転移を阻害するための薬物の調製における前記化合物の用途をさらに開示する。本発明の化合物は、腫瘍微小環境の酸性度を調整することにより、がん細胞の増殖および転移を効果的に阻害し、より良好な臨床がん治療効果を達成することができ、幅広い用途の見通しがある。2021517170.tif 000066
2021517170.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）を有する化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその混合物形態、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）分子であって、
2021517170.tif 000046
Ｌは、Ｃ１−Ｃ１０のアルキル基（ａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、シクロアルキル基（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、シクロアルキルアルキル基（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、アルキルシクロアルキル基（ａｌｋｙｌｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、アリール基（ａｒｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、アリールアルキル基（ａｒｙｌａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、アルキルアリール基（ａｌｋｙｌａｒｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、ヘテロアリール基（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、ヘテロアリールアルキル基（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、アルキルヘテロアリール基（ａｌｋｙｌ  ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、アルケニル基（ａｌｋｅｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、アルキニル基（ａｌｋｙｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、ＮまたはＯまたはＳ原子を含む３−１５個の炭素原子直鎖または分岐鎖、ＮまたはＯまたはＳ原子を含む１−１５個の炭素原子直鎖または分岐鎖繰り返し単位の直鎖または分岐鎖、タンデムビスアリール基（ｔａｎｄｅｍ  ｂｉｓａｒｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、タンデムビスヘテロアリール基（ｔａｎｄｅｍ  ｂｉｓｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、タンデムアリール基（ｔａｎｄｅｍ  ａｒｙｌ  ｇｒｏｕｐ）およびヘテロアリール基（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、ＮまたはＯまたはＳまたは
2021517170.tif 000047
を介して接続されるビスアリール基（ｂｉｓａｒｙｌ  ｇｒｏｕｐ）およびビスヘテロアリール基（ｂｉｓｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ  ｇｒｏｕｐ）から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｇｒｏｕｐ）、アリール基またはヘテロアリール基は、それぞれ独立にヒドロキシ基（ｈｙｄｒｏｘｙ  ｇｒｏｕｐ）、ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）、アルキル基、アルコキシ基（ａｌｋｏｘｙ  ｇｒｏｕｐ）、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｇｒｏｕｐ）、アリール基およびヘテロアリール基から選択される１つまたは複数の置換基で置換されることができ、
2021517170.tif 000048
2021517170.tif 000049
2021517170.tif 000050
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキルヒドロカルビル基（ｈｙｄｒｏｘｙｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、アルコキシアルキル基（ａｌｋｏｘｙａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、アルコキシシクロアルキル基（ａｌｋｏｘｙｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、シクロアルキルアルキル基、アルキルシクロアルキル基（ａｌｋｙｌｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、アルケニル基、アルキニル基、アミノ基（ａｍｉｎｏ  ｇｒｏｕｐ）、ヒドロキシ基、スルフヒドリル基（ｓｕｌｆｈｙｄｒｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、カルボキシ基（ｃａｒｂｏｘｙ  ｇｒｏｕｐ）、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、ハロアルキル基（ｈａｌｏａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、シアノ基（ｃｙａｎｏ  ｇｒｏｕｐ）、チオアルキル基（ｔｈｉｏａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、スルフォ基（ｓｕｌｆｏ  ｇｒｏｕｐ）、スルホン基（ｓｕｌｆｏｎｅ  ｇｒｏｕｐ）、スルホキシド基（ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ  ｇｒｏｕｐ）、ホスフェート基（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｇｒｏｕｐ）、アルキルホスホン酸基（ａｌｋｙｌ  ｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｇｒｏｕｐ）、アリールホスフェート基（ａｒｙｌ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｇｒｏｕｐ  ｇｒｏｕｐ）、アリールホスホン酸基（ａｒｙｌ  ｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｇｒｏｕｐ）から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基またはヘテロアリール基は、それぞれ独立にヒドロキシ基、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される１つまたは複数の置換基で置換されることができ、または空であり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に水素、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルキルシクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、アルキルアリール基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、アルキルヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ  ａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、アルキルヘテロシクリル基（ａｌｋｙｌ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、アルケニルアルキル基（ａｌｋｅｎｙｌ  ａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、アルキニルアルキル基（ａｌｋｙｎｙｌ  ａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルキルシクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、アルキルアリール基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、アルキルヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、アルキルヘテロシクリル基、アルケニルアルキル基、アルキニルアルキル基は、任意に非置換または１つまたは複数の置換基で置換され、前記置換基は、それぞれ独立にアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルキルシクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、アルキルアリール基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、アルキルヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、アルキルヘテロシクリル基、アルケニル基、アルキニル基、アミノ基、ヒドロキシ基、スルフヒドリル基、カルボキシ基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、ハロアリール基（ｈａｌｏａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、アルコキシカルボニル基、アシルオキシ基（ａｃｙｌｏｘｙ  ｇｒｏｕｐ）、アミド基（ａｍｉｄｅ  ｇｒｏｕｐ）、尿素基（ｕｒｅａ  ｇｒｏｕｐ）、アルキルスルホニル基（ａｌｋｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、芳香族スルホニル基、ハロアルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ニトロソ基（ｎｉｔｒｏｓｏ  ｇｒｏｕｐ）、チオシアノ基（ｔｈｉｏｃｙａｎｏ  ｇｒｏｕｐ）、イソチオシアノ基（ｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎｏ  ｇｒｏｕｐ）、チオアルキル基、スルフォ基、ホスフェート基、ホスホン酸基、アルキルホスフェート基（ａｌｋｙｌ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｇｒｏｕｐ）、アルキルホスホン酸基、アリールホスフェート基（ａｒｙｌ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｇｒｏｕｐ）、アリールホスホン酸基から選択され、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、単環式、二環式または三環式、または縮合環、架橋環またはスピロ環であるヘテロシクリル基を形成し、前記ヘテロシクリル基は、少なくとも１つのＮ原子を含み、またはＮ、ＳおよびＯから任意に選択される１つまたは２つまたは３つのヘテロ原子を含み、前記ヘテロシクリル基は、非置換または１つまたは複数の置換基で置換され、前記置換基は、それぞれ独立にアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルキルシクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、アルキルアリール基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、アルキルヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、アルキルヘテロシクリル基、ア��ケニル基、アルキニル基、アミノ基、ヒドロキシ基、スルフヒドリル基、カルボキシ基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、ハロアリール基、アルコキシカルボニル基、アシルオキシ基、アミド基、尿素基、アルキルスルホニル基、芳香族スルホニル基、ハロアルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ニトロソ基、チオシアノ基、イソチオシアノ基、チオアルキル基、スルフォ基、ホスフェート基、ホスホン酸基、アルキルホスフェート基、アルキルホスホン酸基、アリールホスフェート基、アリールホスホン酸基を置換基として単独、または自由に組み合わせて形成された置換基から選択され、
Ａ１、Ａ２は、それぞれ独立にＨ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｓおよびそれらの対応するカチオンから選択され、またはＡ１、Ａ２は一緒に、Ｃａ、Ｍｇ、Ａｌ、Ｓｃ、Ｔｉ、Ｃｒ、Ｃｏ、Ｆｅ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｃｄ、Ｈｇおよびそれらのそれぞれの対応するカチオンを形成し、
Ｅは、Ｏ原子またはＣ（Ｒ１Ｒ２）から選択され、
Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシシクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、ヒドロキシシクロアルキル基（ｈｙｄｒｏｘｙｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基またはヘテロアリール基は、それぞれ独立にヒドロキシ基、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される１つまたは複数の置換基で置換されることができ、またはＲ５、Ｒ６は、３〜８員環を形成することができ、前記環は、１〜２個のＯ、Ｎ、および／またはＳヘテロ原子を含むことができ、
Ｒ７、Ｒ８は、それぞれ独立に水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシシクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基またはヘテロアリール基は、それぞれ独立にヒドロキシ基、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される１つまたは複数の置換基で置換されることができ、
Ｒ９は、水素原子、ハロゲン、アルキルヒドロカルビル基、アルコキシアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシシクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシシクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基およびアシル基から選択され、前記アルキルヒドロカルビル基、アルコキシアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシシクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシシクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基およびアシル基は、それぞれ独立にヒドロキシ基、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される１つまたは複数の置換基で置換されることができ、
Ｒ１０は、水素原子、ハロゲン、アルキルヒドロカルビル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基から選択され、または空であり、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基またはヘテロアリール基は、それぞれ独立にヒドロキシ基、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される１つまたは複数の置換基で置換されることができ、
Ｒ１２は、水素原子、アルキルヒドロカルビル基、アルコキシアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシシクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシシクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリルアルキル基、アリールアルキル基およびヘテロアリールアルキル基から選択され、前記アルキルヒドロカルビル基、アルコキシアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシシクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシシクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリルアルキル基、アリールアルキル基およびヘテロアリールアルキル基は、それぞれ独立にヒドロキシ基、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される１つまたは複数の置換基で置換されることができ、
ｎ１は、０、１、２、３、４、５、６、７、８から選択され、
ｎ２は、１、２、３、４、５、６から選択され、
ｎ３は、１、２、３から選択され、
ｎ４は、０、１、２、３、４から選択され、
ｎ５は、０、１、２、３から選択され、
ｎ６は、１、２、３から選択されることを特徴とする、前記化合物。
【請求項２】
前記化合物は、式（ＩＩ）で示される化合物であり、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその混合物形態、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ分子であり、
2021517170.tif 000051
Ｌは、Ｃ１−Ｃ１０のアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルキルシクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、アルキルアリール基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、アルキルヘテロアリール基、アルケニル基、アルキニル基、ＮまたはＯまたはＳ原子を含む３−１５個の炭素原子直鎖または分岐鎖、ＮまたはＯまたはＳ原子を含む１−１５個の炭素原子直鎖または分岐鎖繰り返し単位の直鎖または分岐鎖、タンデムビスアリール基、タンデムビスヘテロアリール基、タンデムアリール基およびヘテロアリール基、ＮまたはＯまたはＳまたは
2021517170.tif 000052
を介して接続されるビスアリール基およびビスヘテロアリール基から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基またはヘテロアリール基は、それぞれ独立にヒドロキシ基、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される１つまたは複数の置換基で置換されることができ、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキルヒドロカルビル基、アルコキシアルキル基、アルコキシシクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルキルシクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アミノ基、ヒドロキシ基、スルフヒドリル基、カルボキシ基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、ハロアルキル基、シアノ基、チオアルキル基、スルフォ基、スルホン基、スルホキシド基、ホスフェート基、アルキルホスホン酸基、アリールホスフェート基、アリールホスホン酸基から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基またはヘテロアリール基は、それぞれ独立にヒドロキシ基、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される１つまたは複数の置換基で置換されることができ、
2021517170.tif 000053
Ａ１、Ａ２は、それぞれ独立にＨ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｓおよびそれらの対応するカチオンから選択され、またはＡ１、Ａ２は一緒に、Ｃａ、Ｍｇ、Ａｌ、Ｓｃ、Ｔｉ、Ｃｒ、Ｃｏ、Ｆｅ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｃｄ、Ｈｇおよびそれらのそれぞれの対応するカチオンを形成し、
Ｅは、Ｃ（Ｒ１Ｒ２）から選択され、
Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシシクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基またはヘテロアリール基は、それぞれ独立にヒドロキシ基、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される１つまたは複数の置換基で置換されることができ、またはＲ５、Ｒ６は、３〜８員環を形成することができ、前記環は、１〜２個のＯ、Ｎ、および／またはＳヘテロ原子を含むことができ、
Ｒ７、Ｒ８は、それぞれ独立に水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシシクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基またはヘテロアリール基は、それぞれ独立にヒドロキシ基、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される１つまたは複数の置換基で置換されることができ、
Ｒ９は、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基またはヘテロアリール基は、それぞれ独立にヒドロキシ基、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される１つまたは複数の置換基で置換されることができ、
Ｒ１０は、水素原子、ハロゲン、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基から選択され、または空であり、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基またはヘテロアリール基は、それぞれ独立にヒドロキシ基、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される１つまたは複数の置換基で置換されることができ、
ｎ１は、０、１、２、３、４、５、６、７、８から選択され、
ｎ２は、１、２、３、４、５、６から選択され、
ｎ３は、１、２、３から選択され、
ｎ４は、０、１、２、３、４から選択され、
ｎ５は、０、１、２、３から選択され、
ｎ６は、１、２、３から選択されることを特徴とする
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物は、式（ＩＩ）で示される化合物であり、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその混合物形態、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ分子であり、
2021517170.tif 000054
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に水素、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルキルシクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、アルキルアリール基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、アルキルヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、アルキルヘテロシクリル基、アルケニル基、アルキニル基から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルキルシクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、アルキルアリール基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、アルキルヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、アルキルヘテロシクリル基、アルケニル基、アルキニル基は、任意に非置換または１つまたは複数の置換基で置換され、前記置換基は、それぞれ独立にアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルキルシクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、アルキルアリール基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、アルキルヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、アルキルヘテロシクリル基、アルケニル基、アルキニル基、アミノ基、ヒドロキシ基、スルフヒドリル基、カルボキシ基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、ハロアリール基、アルコキシカルボニル基、アシルオキシ基、アミド基、尿素基、アルキルスルホニル基、芳香族スルホニル基、ハロアルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ニトロソ基、チオシアノ基、イソチオシアノ基、チオアルキル基、スルフォ基、ホスフェート基、ホスホン酸基、アルキルホスフェート基、アルキルホスホン酸基、アリールホスフェート基、アリールホスホン酸基から選択され、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、単環式、二環式または三環式、または縮合環、架橋環またはスピロ環であるヘテロシクリル基を形成し、前記ヘテロシクリル基は、少なくとも１つのＮ原子を含み、またはＮ、ＳおよびＯから任意に選択される１つまたは２つまたは３つのヘテロ原子を含み、前記ヘテロシクリル基は、非置換または１つまたは複数の置換基で置換され、前記置換基は、それぞれ独立にアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルキルシクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、アルキルアリール基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、アルキルヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、アルキルヘテロシクリル基、アルケニル基、アルキニル基、アミノ基、ヒドロキシ基、スルフヒドリル基、カルボキシ基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、ハロアリール基、アルコキシカルボニル基、アシルオキシ基、アミド基、尿素基、アルキルスルホニル基、芳香族スルホニル基、ハロアルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ニトロソ基、チオシアノ基、イソチオシアノ基、チオアルキル基、スルフォ基、ホスフェート基、ホスホン酸基、アルキルホスフェート基、アルキルホスホン酸基、アリールホスフェート基、アリールホスホン酸基を置換基として単独、または自由に組み合わせて形成された置換基から選択されることを特徴とする
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物は、式（ＩＩＩ）で示される化合物であり、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその混合物形態、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ分子であり、
2021517170.tif 000055
前記Ｒ１１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、ヒドロキシアルキルヒドロカルビル基、アルコキシアルキル基、アルコキシシクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルキルシクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、ハロアルキル基、シアノ基、チオアルキル基、スルフォ基、スルホン基、スルホキシド基、アリール基またはヘテロアリール基から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基またはヘテロアリール基は、それぞれ独立にヒドロキシ基、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される１つまたは複数の置換基で置換されることができることを特徴とする
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物は、式（ＩＶ）で示される化合物であり、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその混合物形態、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ分子であり、
2021517170.tif 000056
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、ヒドロキシアルキルヒドロカルビル基、アルコキシアルキル基、アルコキシシクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルキルシクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、ハロアルキル基、シアノ基、チオアルキル基、スルフォ基、スルホン基、スルホキシド基、アリール基またはヘテロアリール基から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基またはヘテロアリール基は、それぞれ独立にヒドロキシ基、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される１つまたは複数の置換基で置換されることができることを特徴とする
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記一般式（Ｉ）化合物は、
2021517170.tif 000057
2021517170.tif 000058
2021517170.tif 000059
2021517170.tif 000060
2021517170.tif 000061
2021517170.tif 000062
2021517170.tif 000063
2021517170.tif 000064
を含むことを特徴とする
請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
治療有効量の請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその混合物形態、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ分子を含む医薬組成物、および１つまたは複数の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤。
【請求項８】
がんを予防および／または治療するための薬物における請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその混合物形態、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ分子、または請求項７に記載の医薬組成物の用途。
【請求項９】
前記がんは、乳がん、子宮頸がん、結腸がん、肺がん、胃がん、直腸がん、膵臓がん、脳がん、皮膚がん、口腔がん、前立腺がん、骨がん、腎臓がん、卵巣がん、膀胱がん、肝がん、卵管腫瘍、卵巣腫瘍、腹膜腫瘍、ＩＶ期黒色腫、神経膠腫、神経膠芽腫、肝細胞がん、乳様突起腎腫瘍、頭頸部腫瘍、白血病、リンパ腫、骨髄腫、非小細胞肺がん、頭頸部がん、子宮がん、精巣がん、卵管がん、子宮内膜がん、膣がん、外陰がん、肛門がん、食道がん、小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、尿道がん、陰茎がん、移行上皮がん、尿管がん、腎細胞がん、腎盂がん、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、軟部肉腫、小児固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、中枢神経系（ＣＮＳ）腫瘍、原発性中枢神経系リンパ腫、腫瘍血管新生（ｔｕｍｏｒ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）、脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、黒色腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮癌（ｓｑｕａｍｏｕｓ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、Ｔ細胞リンパ腫、慢性または急性白血病、および／または前記様々ながんの組み合わせを含むことを特徴とする
請求項８に記載の用途。
【請求項１０】
がん転移を阻害するための薬物の調製における請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその混合物形態、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ分子、または請求項７に記載の医薬組成物の用途。
【請求項１１】
アシドーシス（ａｃｉｄｏｓｉｓ）によって引き起こされる疾患を予防および／または治療するための薬物の調製における請求項１〜６  のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその混合物形態、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ分子、または請求項７に記載の医薬組成物の用途。
【請求項１２】
がんの治療またはがん転移を阻害するための薬物の調製における請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその混合物形態、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ分子、少なくとも１つの他の抗癌剤との組み合わせの用途。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療技術の分野に関し、具体的には、腫瘍の増殖および転移を阻害するためのリン酸塩誘導体およびその用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
固形腫瘍の微小環境特性は、細胞外低ｐＨ、低酸素濃度、高グルコース吸収率を含む。これらの３つは密接に関連しており、互いに協力して、腫瘍の発生、増殖、浸潤、転移を促進する。糖代謝はミトコンドリアの酸化的リン酸化と解糖の２つの経路がある。正常細胞は好気性循環ミトコンドリアによって酸化的にリン酸化され、がん細胞は解糖（嫌気性および好気性解糖）によって代謝される。研究によると、腫瘍細胞には非常に高いグルコース摂取量があり、ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影）はこの原理を使用して、２−１８Ｆ−２−デオキシグルコースで画像化した。悪性腫瘍は急速に増殖し、同様に大量のグルコースを消費するため、放射性医薬品の蓄積が多くて、撮影できる。がん細胞は非常に速く成長し、成長が速すぎると細胞が無酸素状態になることが多いため、がん細胞はミトコンドリアを必要とする好気性酸化を止め、エネルギーはグルコースの嫌気性解糖によって提供される。グルコースがピルビン酸に代謝された後、ミトコンドリアのトリカルボン酸サイクルによって好気的に酸化されず、乳酸に変換され、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）によって細胞を排出する。低酸素症はまた解糖作用を自然に悪化させ、解糖の最終産物は乳酸である。がん細胞の異常な代謝は、腫瘍組織の酸性環境を引き起こす。がん細胞は酸性環境でよりよく繁殖する。解糖によって生成される乳酸は、正常細胞に対するがん細胞の攻撃性を大幅に促進するとともに、がん細胞自体の適応性と調節を促進する。低酸素酸性微小環境は、従来の化学療法に対する腫瘍耐性を媒介し、放射線療法も免疫療法耐性において非常に重要な役割を果たす。
【０００３】
悪性腫瘍の末梢微小環境のｐＨ（ｐＨｅ）は６.５〜６.９であり、コアは６.２に達する可能性もあり、正常細胞は７.３〜７.５である。正常な人の唾液のｐＨは６.５〜７.４であるが、がん患者は４.５〜５.７と低くなることがある。
【０００４】
悪性腫瘍の末梢酸性微小環境は、主に次の側面によって生成される：Ｗａｒｇｕｒｇ効果は乳酸の凝集をもたらし、低酸素は炭酸脱水酵素とプロトン輸送体の機能を駆動し、２つの組み合わせにより、腫瘍細胞の外部環境のｐＨの低下をもたらし；腫瘍細胞は大量のアフターグルコースを吸収した後、高効率解糖によって生成された大量の乳酸は、モノカルボン酸輸送ポンプ（ＭＣＴ）によって腫瘍微小環境に輸送することができ；細胞内ＣＯ２は拡散により細胞外空間に放出され、腫瘍組織細胞の低酸素症により、低酸素誘導因子１（ｈｙｐｏｘｉａ−ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  ｆａｃ−ｔｏｒ  １、ＨＩＦ−１）は、腫瘍細胞でＣＡ−ＩＸの高発現を誘導し、ＣＯ２とＨ２Ｏの反応を触媒して炭酸を形成させる。したがって、解糖と低酸素症は腫瘍細胞の酸性微小環境の主な経路である（Ｍｏｄｅｒｎ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ２０１４，Ｖｏｌ.１４  ＮＯ.１９，３７７５−３７７７）。
【０００５】
乳酸には、Ｌ−乳酸とＤ−乳酸の２種類がある。がん細胞で産生される乳酸のほとんどはＤ−乳酸である。細胞内のＤ−乳酸の濃度が高すぎ、メチルグリオキサール（ｍｅｔｈｙｌｇｌｙｏｘａl）の濃度が低すぎると、がんが形成される。以下の見解がある：通常の状況下では、腸粘膜はＤ−乳酸にバリア機能があり、大量のＤ−乳酸が糞便から排泄されるため、一般的にはがんを引き起こさず；腸粘膜が損傷し、腸管手術、腸炎の場合のみ、腸炎腸粘膜透過性が増加し、Ｄ−乳酸が血流に入り、血液に入ったＤ−乳酸が癌の第１のステップであるため、癌患者の９０％以上が長い間、胃腸の不快感、長期の便秘、長期の腸炎になり；細胞膜にはＤ−乳酸に対するバリア機能があるため、血液に入ったＤ−乳酸は必ずしもがんを引き起こすわけではなく、細胞に炎症、膿瘍、潰瘍、手術、外傷などがある場合、細胞膜のバリア機能がなくなり、Ｄ−乳酸が細胞に入るが、これは癌の第２のステップであり；細胞に入ったＤ−乳酸の量が一定量に達すると、インスリンが活性化され、インスリンはまたグリオキサラーゼを活性化し、グリオキサラーゼはまたメチルグリオキサールをＤ−乳酸に変換し、このときがんが形成される。これは癌の三部作である。ここに形成される悪循環は、化学における自己触媒反応と呼ばれ、誰もそれを制御することはできない。自己触媒反応には１つの特徴があり：原料が供給され、グルコースを継続的に摂取している限り、その反応速度はますます速くなり、自動的に停止することはない。その結果、Ｄ−乳酸濃度が非常に高く、メチルグリオキサール濃度が非常に低く、２つの間の不均衡が癌の根本原因である。
【０００６】
腫瘍細胞自体は、主にオートファジーと輸送システムのアップレギュレーションなどのメカニズムを介して、酸性の微小環境に適応する。さまざまな発がん物質や成長因子の継続的な刺激により、腫瘍細胞内の水素イオンの動態が著しく阻害され、細胞のｐＨバランスが異常になり、酸性微小環境の毒性を回避するために、腫瘍細胞は水素イオンを外に排出し、最終的に細胞外の酸性環境と細胞内のアルカリ性環境を作り出す。腫瘍細胞は、ナトリウム水素交換タンパク質（Ｎａ／Ｈ交換体、ＮＨＥ）、Ｎａ／Ｋ  ＡＴＰａｓｅ、小胞型Ｈ−ＡＴＰａｓｅ（ｖａｃｕｏｌａｒ−Ｈ  ＡＴＰａｓｅ、Ｖ−ＡＴＰａｓｅ）、Ｈ／Ｃ１総トランスポーターおよびモノカルボン酸トランスポーター（ｍｏｎｏｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ、ＭＣＴ）などの原形質膜の水素イオン関連輸送タンパク質を調節することにより、このメカニズムを実現する。腫瘍細胞が酸性微小環境に適応する他のメカニズムがあり、例えば、ＶＥＧＦなどの遺伝子の発現をアップレギュレートし、腫瘍の血管新生を促進し；カテプシンＢおよび他のタンパク質分解酵素を放出し、細胞外マトリックスの分解を引き起こし、異常な免疫機能を引き起こし；宿主の免疫応答および免疫療法を回避し、腫瘍細胞が放射線療法に敏感ではないようにし、腫瘍細胞に薬剤耐性を産生し、化学療法による薬剤の損傷を回避することである。
【０００７】
酸性微小環境は、腫瘍細胞がその侵襲性と転移を達成するための強力な武器であり、腫瘍細胞自体が増殖シグナルを生成し、アポトーシス、不死化増殖、浸潤、転移、免疫回避を起こし、新しい血管を生成するが、酸性環境を誘発するメカニズムによって実現できる。発病メカニズムから治療までの腫瘍研究の全分野は、腫瘍の酸性微小環境と密接に関連している。
【０００８】
腫瘍の酸性微小環境は、Ｔ細胞の機能に影響を与え、低酸素誘発性腫瘍酸性微小環境は、Ｔ細胞が機能するための強力な障害であり、重度の低酸素症と乳酸は、Ｔ細胞の活性化、増殖、細胞毒性を強く阻害し；細胞外ｐＨ＝６.７の場合、ＩＬ−２によって誘導されるＴ細胞の増殖は停止するが、低酸素腫瘍細胞の細胞外ｐＨは５.８〜６.５と低くなることがあり、このとき、リンパ球は実際にはアポトーシス状態にあり、腫瘍細胞は耐性があり、増殖し続けることができ；インビトロ実験では、酸性ｐＨはＴ細胞によるＩＦＮ−γとＴＮＦ−αの分泌を減らすことができ、酸性微小環境が炎症誘発性サイトカインの産生を広く遮断できることを示している。さらに、特定の酸受容体ファミリーは、細胞外酸性度の変化を細胞内の信号に変えることができる。酸性微小環境は、Ｇタンパク質、Ｔ細胞抑制性受容体、Ｔ細胞死関連遺伝子８の発現を促進することができ、後者はリンパ球におけるｃ−ｍｙｃの翻訳と発現を媒介する。
【０００９】
酸性微小環境は腫瘍の攻撃性に影響を与え、腫瘍細胞外の酸性微小環境は、細胞増殖を刺激し、転写因子を活性化し、標的遺伝子発現を増強し、腫瘍形成を促進し；腫瘍細胞は、転移を促進するために、乳酸を使用してそれ自体の酸性微小環境を維持することができ；細胞外マトリックスのリモデリングを誘発し、腫瘍の浸潤性と転移性を増加させ、発がん性物質の細胞代謝を遅延させ、発がん性物質によるＤＮＡ損傷の細胞修復を阻害する。
【００１０】
腫瘍細胞自体に対する腫瘍酸性微小環境の影響は次のとおりである。腫瘍細胞の生物活性を変化させ；腫瘍細胞の活発な成長により、腫瘍組織は相対的な血液灌流が極めて現れ易く、異常な酸代謝産物の蓄積を引き起こしたり、ＶＥＧＦなどの遺伝子発現のアップレギュレーションにより、腫瘍血管新生の形成を促進し、腫瘍転移に適した環境を提供し；ＤＣ、ＭＤＳＣ、マクロファージなどの免疫系の他の構成要素を含む、異常な免疫機能を引き起こし；細胞は宿主の免疫応答と免疫療法を回避し；例えば、乳酸アシドーシスは敗血症の強力な陰性予後指標であり；腫瘍細胞が放射線療法に敏感ではないようにし、腫瘍細胞に薬剤耐性を産生し、化学療法による薬剤の損傷を回避する。
【００１１】
がんに隣接する正常組織に対する腫瘍酸性微小環境産物の損傷は、主に：末梢正常細胞の壊死とアポトーシスを引き起こし；カテプシンＢおよび他のタンパク質分解酵素の放出により、細胞外マトリックスの分解を引き起こす。
【００１２】
細胞内と細胞外のｐＨ差によって形成されるｐＨ勾配、組織液の高圧、低酸素圧は、多くの化学療法薬の機能を妨げる。弱酸性環境（ｐＨ＝６〜７）は、ｍＡｂに最適な環境である。酸性の微小環境が多すぎると、ｍＡｂの分解を引き起こし、最終的にその活性を低下させるため、固形腫瘍組織内の細胞外酸性環境は、ｍＡｂの治療効果を低下させる可能性がある。
【００１３】
腫瘍における酸性微小環境の上記の重要な役割に基づいて、研究者らは腫瘍微小環境と抗がんとの関係について広範な研究を行った。核磁気共鳴分光分析では、転移性乳癌のマウスにＮａＨＣＯ３を経口または脾臓内注射すると、腫瘍の細胞外ｐＨを選択的に増加させ、リンパ節と肝転移の形成を低減できることを示した。プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）は、主にパントプラゾール（ｐａｎｔｏｐｒａｚｏｌｅ）、ランソプラゾール（ｌａｎｓｏｐｒａｚｏｌｅ）、オメプラゾール（ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）などの消化性潰瘍の治療のための第一選択薬である。それらはＨ＋／Ｋ  ＋−ＡＴＰ  Ｐａｓｅの活性を阻害して酸阻害効果を発揮する。近年、ＰＰＩの抗腫瘍効果は徐々に認められ、抗腫瘍治療のホットスポットとなっている。インビトロおよびインビボの実験では、ＰＰＩ感作腫瘍細胞株は、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、５−フルオロウラシル（５−ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）などの化学療法薬に対してより感受性が高く、オメプラゾール（ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）はシスプラチンに対するヌードマウスに接種されたヒト固形腫瘍の感受性を誘発する可能性がある。ＰＰＩのこのメカニズムは、主に、薬物がＶ−ＡＴＰａｓｅの活性を阻害することによって細胞外およびリソソームなどの細胞内オルガネラのｐＨ値を高め、細胞内の薬物濃度を高め、抗腫瘍薬に対する多剤耐性（ｍｕｈｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ、ＭＤＲ）遺伝子の発現が高い細胞の感受性を逆転させる。ＰＰＩが腫瘍細胞を阻害する能力は、培地の酸性度レベルに直接関係して；ＰＰＩは、Ｂ細胞腫瘍の選択的細胞毒性を誘発でき、それは多数の活性酸素種（ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｏｘｙｇｅｎ  ｓｐｅｃｉｅｓ、ＲＯＳ）を活性化し、リソソーム膜の構造を破壊することにより、カスパーゼ（ｃａｓｐａｓｅ）依存性アポトーシスを引き起こす。ＰＰＩの使用はまた、化学療法薬の感受性を高め、動物モデルにおけるヒト移植腫瘍の成長を阻害し、ＰＰＩは全身性全身反応を引き起こさない。ＮＨＥ１のダウンレギュレーションも神経膠腫細胞の浸潤と転移を有意に抑制できるこれらはすべて、ＮＨＥ１発現の標的を絞った介入が腫瘍細胞の内外のｐＨを調整でき、腫瘍細胞の生物活性を変化させ、したがって腫瘍の成長と転移を妨げることを示唆している。
【００１４】
腫瘍転移は、悪性腫瘍の臨床治療の失敗の根本的な原因である。癌による死亡の８０％以上は腫瘍転移が原因である。腫瘍における乳酸の蓄積は、腫瘍の悪性度を反映するだけでなく、その遠隔転移と密接に関連している。腫瘍の転移とは、腫瘍細胞が原発部位からリンパ管、血管、体腔に侵入し、他の場所に移動して増殖を続け、原発腫瘍と同じタイプの腫瘍を形成することを意味し、このプロセスは転移と呼ばれる。良性腫瘍は転移せず、悪性腫瘍のみが転移する。一般的な転移経路は次のとおりである：リンパ性転移：上皮組織の悪性腫瘍は主にリンパ管を経て転移する；血行性転移：肉がん、腎臓がん、肝臓がん、甲状腺濾胞がんおよび絨毛がんなどのあらゆる種類の悪性腫瘍が発生する可能性がある；埋め込み型転移：腹部臓器のがんでよく見られる。乳酸はＭＣＴ１を介して内皮細胞に入り、ＩκＢαの分解とリン酸化を引き起こし、自己免疫核因子κＢ／インターロイキン８経路を刺激して、細胞の移動と血管の形成を引き起こす。研究によると、ヒト結腸直腸がんと乳がんマウスの異種移植モデルでは、腫瘍細胞から放出された乳酸がＭＣＴ４を介して輸送され、インターロイキン８依存性腫瘍の血管新生と腫瘍成長をさらに刺激し得ることが見出された。それにより腫瘍転移を実現する。乳酸は、がん細胞に対する体の免疫反応に介入し、がん細胞の拡散を助ける。研究によると、乳酸は、存在するだけでなく、癌の増殖のあらゆる段階に関与していることが示されている。
【００１５】
ハルビン医科大学の孫学英教授は、免疫学的チェックポイント遮断モノクローナル抗体および抗原受容体Ｔ細胞免疫療法細胞療法を代表とする免疫療法が大きな進歩を遂げ、さまざまな悪性腫瘍の臨床治療に適用されていると指摘した。しかし、腫瘍特異的微小環境は免疫療法の有効性に影響を与える。免疫治療に対する腫瘍低酸素酸性微小環境の影響の詳細な理解、免疫監視と攻撃を回避するがん細胞のメカニズムの研究は、新しいアイデアと方法の探索に役立ち、腫瘍免疫治療の有効性の改善する（Ｗｏｒｌｄ  Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｉｇｅｓｔｏｌｏｇｙ  ２０１７年７月２８日；２５（２１）：１９３４−１９４４）。
【００１６】
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腫瘍には大量の乳酸が含まれており、乳酸は乳酸アニオンと水素イオンに解離し、がん細胞の２つの「ヘルパー」になり、「食品」の量に応じて「消費」する量を決定できる。グルコースの欠乏または不足を前提として、これらの２つの要因のいずれかが除去されている限り、がん細胞は急速に死亡する。彼らは、重炭酸ナトリウム（重曹）などの塩基を使用して腫瘍内の水素イオンを除去すると、乳酸と水素イオンの相乗効果が失われ、グルコースが欠乏または不足している腫瘍細胞を迅速かつ効果的に殺すことが分かった。「従来の動脈挿管化学塞栓術（ｃＴＡＣＥ）は、腫瘍の「食物チャネル」を遮断し、重炭酸ナトリウムを使用して腫瘍から水素イオンを除去する。これは、腫瘍に「食事」を与えないだけでなく、ジムに通わせて急速に消費させ、急速に「餓死」させることに相当する。」喜ばしいことに、臨床研究の結果、３７人の患者がｃＴＡＣＥで治療を受け、１８人が有効であった：４０人の患者がＴＩＬＡ−ＴＡＣＥで治療を受け、４０人が有効であった。
【００１７】
米国フロリダ州Ｈ.ＬＥＥ  ＭＯＦＦＩＴＴがん研究センターのＲｏｂｅｒｔ  Ｇｉｌｌｉｅｓは、腫瘍の酸性微小環境における重曹、イミダゾールとその誘導体、トリス（Ｔｒｉｓ）およびリジンなどの緩衝能力を有するバッファについて多くの研究を行い、この緩衝液がマウス腫瘍の成長と転移を効果的に阻害できる明らかな結論を得た。その中で、重炭酸ナトリウムはアリゾナ大学による臨床試験でも使用された。
【００１８】
多くの研究により、腫瘍微小環境のｐＨを上げると、腫瘍の成長と転移を効果的に抑制することができることが示されている。したがって、固形腫瘍の酸性微小環境は、がん治療、特に転移の非常に有望な標的である。
【００１９】
したがって、生物医学技術の分野において、腫瘍の酸性微小環境の調節剤、特により高いｐＨ値を有する新規な低分子化合物を効果的に調整することが急務である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
本発明は、腫瘍の酸性微小環境のｐＨ値を効果的に増加させることができる低分子化合物が現在欠如しているという技術的問題を解決し、ｐＨ＞８.０の単座または多座アルカリ性グループを有する新規リン酸塩誘導体を提供し、腫瘍の微小環境の酸性度を調整することにより、がん細胞の増殖と転移を効果的に抑制できるため、臨床的ながん治療でより良い効果を得ることができる。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
上記の技術的問題を解決するために、本発明は、以下の技術的解決策を通じて実施される。
本発明の一態様では、一般式（Ｉ）を有する化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその混合物形態、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）分子であって、
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Ｌは、Ｃ１−Ｃ１０のアルキル基（ａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、シクロアルキル基（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、シクロアルキルアルキル基（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、アルキルシクロアルキル基（ａｌｋｙｌｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、アリール基（ａｒｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、アリールアルキル基（ａｒｙｌａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、アルキルアリール基（ａｌｋｙｌａｒｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、ヘテロアリール基（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、ヘテロアリールアルキル基（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、アルキルヘテロアリール基（ａｌｋｙｌ  ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、アルケニル基（ａｌｋｅｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、アルキニル基（ａｌｋｙｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、ＮまたはＯまたはＳ原子を含む３−１５個の炭素原子直鎖または分岐鎖、ＮまたはＯまたはＳ原子を含む１−１５個の炭素原子直鎖または分岐鎖繰り返し単位の直鎖または分岐鎖、タンデムビスアリール基（ｔａｎｄｅｍ  ｂｉｓａｒｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、タンデムビスヘテロアリール基（ｔａｎｄｅｍ  ｂｉｓｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、タンデムアリール基（ｔａｎｄｅｍ  ａｒｙｌ  ｇｒｏｕｐ）およびヘテロアリール基（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、ＮまたはＯまたはＳまたは
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を介して接続されるビスアリール基（ｂｉｓａｒｙｌ  ｇｒｏｕｐ）およびビスヘテロアリール基（ｂｉｓｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ  ｇｒｏｕｐ）から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｇｒｏｕｐ）、アリール基またはヘテロアリール基は、それぞれ独立にヒドロキシ基（ｈｙｄｒｏｘｙ  ｇｒｏｕｐ）、ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）、アルキル基、アルコキシ基（ａｌｋｏｘｙ  ｇｒｏｕｐ）、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｇｒｏｕｐ）、アリール基およびヘテロアリール基から選択される１つまたは複数の置換基で置換されることができ、好ましくは、１つまたは複数の置換基を有するフェニル基（ｐｈｅｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、ナフチル基（ｎａｐｈｔｈｙｌ  ｇｒｏｕｐ）であり、
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2021517170.tif 000008
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキルヒドロカルビル基（ｈｙｄｒｏｘｙｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、アルコキシアルキル基（ａｌｋｏｘｙａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、アルコキシシクロアルキル基（ａｌｋｏｘｙｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、シクロアルキルアルキル基、アルキルシクロアルキル基（ａｌｋｙｌｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、アルケニル基、アルキニル基、アミノ基（ａｍｉｎｏ  ｇｒｏｕｐ）、ヒドロキシ基、スルフヒドリル基（ｓｕｌｆｈｙｄｒｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、カルボキシ基（ｃａｒｂｏｘｙ  ｇｒｏｕｐ）、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、ハロアルキル基（ｈａｌｏａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、シアノ基（ｃｙａｎｏ  ｇｒｏｕｐ）、チオアルキル基（ｔｈｉｏａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、スルフォ基（ｓｕｌｆｏ  ｇｒｏｕｐ）、スルホン基（ｓｕｌｆｏｎｅ  ｇｒｏｕｐ）、スルホキシド基（ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ  ｇｒｏｕｐ）、ホスフェート基（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｇｒｏｕｐ）、アルキルホスホン酸基（ａｌｋｙｌ  ｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｇｒｏｕｐ）、アリールホスフェート基（ａｒｙｌ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｇｒｏｕｐ  ｇｒｏｕｐ）、アリールホスホン酸基（ａｒｙｌ  ｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｇｒｏｕｐ）から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基またはヘテロアリール基は、それぞれ独立にヒドロキシ基、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される１つまたは複数の置換基で置換されることができ、または空であり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に水素、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルキルシクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、アルキルアリール基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、アルキルヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ  ａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、アルキルヘテロシクリル基（ａｌｋｙｌ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、アルケニルアルキル基（ａｌｋｅｎｙｌ  ａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、アルキニルアルキル基（ａｌｋｙｎｙｌ  ａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルキルシクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、アルキルアリール基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、アルキルヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、アルキルヘテロシクリル基、アルケニルアルキル基、アルキニルアルキル基は、任意に非置換または１つまたは複数の置換基で置換され、前記置換基は、それぞれ独立にアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルキルシクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、アルキルアリール基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、アルキルヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、アルキルヘテロシクリル基、アルケニル基、アルキニル基、アミノ基、ヒドロキシ基、スルフヒドリル基、カルボキシ基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、ハロアリール基（ｈａｌｏａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、アルコキシカルボニル基、アシルオキシ基（ａｃｙｌｏｘｙ  ｇｒｏｕｐ）、アミド基（ａｍｉｄｅ  ｇｒｏｕｐ）、尿素基（ｕｒｅａ  ｇｒｏｕｐ）、アルキルスルホニル基（ａｌｋｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、芳香族スルホニル基、ハロアルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ニトロソ基（ｎｉｔｒｏｓｏ  ｇｒｏｕｐ）、チオシアノ基（ｔｈｉｏｃｙａｎｏ  ｇｒｏｕｐ）、イソチオシアノ基（ｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎｏ  ｇｒｏｕｐ）、チオアルキル基、スルフォ基、ホスフェート基、ホスホン酸基、アルキルホスフェート基（ａｌｋｙｌ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｇｒｏｕｐ）、アルキルホスホン酸基、アリールホスフェート基（ａｒｙｌ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｇｒｏｕｐ）、アリールホスホン酸基から選択され、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、単環式、二環式または三環式、または縮合環、架橋環またはスピロ環であるヘテロシクリル基を形成し、前記ヘテロシクリル基は、少なくとも１つのＮ原子を含み、またはＮ、ＳおよびＯから任意に選択される１つまたは２つまたは３つのヘテロ原子を含み、前記ヘテロシクリル基は、非置換または１つまたは複数の置換基で置換され、前記置換基は、それぞれ独立にアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルキルシクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、アルキルアリール基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、アルキルヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、アルキルヘテロシクリル基、ア��ケニル基、アルキニル基、アミノ基、ヒドロキシ基、スルフヒドリル基、カルボキシ基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、ハロアリール基、アルコキシカルボニル基、アシルオキシ基、アミド基、尿素基、アルキルスルホニル基、芳香族スルホニル基、ハロアルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ニトロソ基、チオシアノ基、イソチオシアノ基、チオアルキル基、スルフォ基、ホスフェート基、ホスホン酸基、アルキルホスフェート基、アルキルホスホン酸基、アリールホスフェート基、アリールホスホン酸基を置換基として単独、または自由に組み合わせて形成された置換基から選択され、
Ａ１、Ａ２は、それぞれ独立にＨ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｓおよびそれらの対応するカチオンから選択され、またはＡ１、Ａ２は一緒に、Ｃａ、Ｍｇ、Ａｌ、Ｓｃ、Ｔｉ、Ｃｒ、Ｃｏ、Ｆｅ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｃｄ、Ｈｇおよびそれらのそれぞれの対応するカチオンを形成し、
Ｅは、Ｏ原子またはＣ（Ｒ１Ｒ２）から選択され、
Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシシクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、ヒドロキシシクロアルキル基（ｈｙｄｒｏｘｙｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基またはヘテロアリール基は、それぞれ独立にヒドロキシ基、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される１つまたは複数の置換基で置換されることができ、またはＲ５、Ｒ６は、３〜８員環を形成することができ、前記環は、１〜２個のＯ、Ｎ、および／またはＳヘテロ原子を含むことができ、
Ｒ７、Ｒ８は、それぞれ独立に水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシシクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基またはヘテロアリール基は、それぞれ独立にヒドロキシ基、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される１つまたは複数の置換基で置換されることができ、
Ｒ９は、水素原子、ハロゲン、アルキルヒドロカルビル基、アルコキシアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシシクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシシクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基およびアシル基から選択され、前記アルキル基、アルコキシアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシシクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシシクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基およびアシル基は、それぞれ独立にヒドロキシ基、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される１つまたは複数の置換基で置換されることができ、
Ｒ１０は、水素原子、ハロゲン、アルキルヒドロカルビル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基から選択され、または空であり、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基またはヘテロアリール基は、それぞれ独立にヒドロキシ基、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される１つまたは複数の置換基で置換されることができ、
Ｒ１２は、水素原子、アルキルヒドロカルビル基、アルコキシアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシシクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシシクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリルアルキル基、アリールアルキル基およびヘテロアリールアルキル基から選択され、前記アルキルヒドロカルビル基、アルコキシアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシシクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシシクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリルアルキル基、アリールアルキル基およびヘテロアリールアルキル基は、それぞれ独立にヒドロキシ基、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される１つまたは複数の置換基で置換されることができ、
ｎ１は、１、２、３、４、５、６、７、８から選択され、
ｎ２は、１、２、３、４、５、６から選択され、
ｎ３は、１、２、３から選択され、
ｎ４は、０、１、２、３、４から選択され、
ｎ５は、０、１、２、３から選択され、
ｎ６は、１、２、３から選択される、前記化合物を提供する。
【００２２】
好ましくは、前記化合物は、式（ＩＩ）で示される化合物であることができ、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその混合物形態、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ分子であり、
2021517170.tif 000009
Ｌは、Ｃ１−Ｃ１０のアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルキルシクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、アルキルアリール基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、アルキルヘテロアリール基、アルケニル基、アルキニル基、ＮまたはＯまたはＳ原子を含む３−１５個の炭素原子直鎖または分岐鎖、ＮまたはＯまたはＳ原子を含む１−１５個の炭素原子直鎖または分岐鎖繰り返し単位の直鎖または分岐鎖、タンデムビスアリール基、タンデムビスヘテロアリール基、タンデムアリール基およびヘテロアリール基、ＮまたはＯまたはＳまたは
2021517170.tif 000010
を介して接続されるビスアリール基およびビスヘテロアリール基から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基またはヘテロアリール基は、それぞれ独立にヒドロキシ基、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される１つまたは複数の置換基で置換されることができ、好ましくは１つまたは複数の置換基を有するフェニル基、ナフチル基であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキルヒドロカルビル基、アルコキシアルキル基、アルコキシシクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルキルシクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アミノ基、ヒドロキシ基、スルフヒドリル基、カルボキシ基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、ハロアルキル基、シアノ基、チオアルキル基、スルフォ基、スルホン基、スルホキシド基、ホスフェート基、アルキルホスホン酸基、アリールホスフェート基、アリールホスホン酸基から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基またはヘテロアリール基は、それぞれ独立にヒドロキシ基、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される１つまたは複数の置換基で置換されることができ、
2021517170.tif 000011
トリメチロールメチル基およびジメチロールアルキルメチル基（ｄｉｍｅｔｈｙｌｏｌａｌｋｙｌｍｅｔｈｙｌ  ｇｒｏｕｐ）であり、
Ａ１、Ａ２は、それぞれ独立にＨ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｓおよびそれらの対応するカチオンから選択され、またはＡ１、Ａ２は一緒に、Ｃａ、Ｍｇ、Ａｌ、Ｓｃ、Ｔｉ、Ｃｒ、Ｃｏ、Ｆｅ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｃｄ、Ｈｇおよびそれらのそれぞれの対応するカチオンを形成し、
Ｅは、Ｃ（Ｒ１Ｒ２）から選択され、
Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシシクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基またはヘテロアリール基は、それぞれ独立にヒドロキシ基、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される１つまたは複数の置換基で置換されることができ、またはＲ５、Ｒ６は、３〜８員環を形成することができ、前記環は、１〜２個のＯ、Ｎ、および／またはＳヘテロ原子を含むことができ、
Ｒ７、Ｒ８は、それぞれ独立に水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシシクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基またはヘテロアリール基は、それぞれ独立にヒドロキシ基、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される１つまたは複数の置換基で置換されることができ、
Ｒ９は、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基またはヘテロアリール基は、それぞれ独立にヒドロキシ基、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される１つまたは複数の置換基で置換されることができ、
Ｒ１０は、水素原子、ハロゲン、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基から選択され、または空であり、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基またはヘテロアリール基は、それぞれ独立にヒドロキシ基、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される１つまたは複数の置換基で置換されることができ、
ｎ１は、０、１、２、３、４、５、６、７、８から選択され、
ｎ２は、１、２、３、４、５、６から選択され、
ｎ３は、１、２、３から選択され、
ｎ４は、０、１、２、３、４から選択され、
ｎ５は、０、１、２、３から選択され、
ｎ６は、１、２、３から選択される。
【００２３】
好ましくは、前記化合物は、式（ＩＩ）で示される化合物であることができ、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその混合物形態、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ分子であり、
2021517170.tif 000012
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に水素、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルキルシクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、アルキルアリール基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、アルキルヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、アルキルヘテロシクリル基、アルケニル基、アルキニル基から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルキルシクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、アルキルアリール基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、アルキルヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、アルキルヘテロシクリル基、アルケニル基、アルキニル基は、任意に非置換または１つまたは複数の置換基で置換され、前記置換基は、それぞれ独立にアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルキルシクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、アルキルアリール基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、アルキルヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、アルキルヘテロシクリル基、アルケニル基、アルキニル基、アミノ基、ヒドロキシ基、スルフヒドリル基、カルボキシ基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、ハロアリール基、アルコキシカルボニル基、アシルオキシ基、アミド基、尿素基、アルキルスルホニル基、芳香族スルホニル基、ハロアルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ニトロソ基、チオシアノ基、イソチオシアノ基、チオアルキル基、スルフォ基、ホスフェート基、ホスホン酸基、アルキルホスフェート基、アルキルホスホン酸基、アリールホスフェート基、アリールホスホン酸基から選択され、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、単環式、二環式または三環式、または縮合環、架橋環またはスピロ環であるヘテロシクリル基を形成し、前記ヘテロシクリル基は、少なくとも１つのＮ原子を含み、またはＮ、ＳおよびＯから任意に選択される１つまたは２つまたは３つのヘテロ原子を含み、前記ヘテロシクリル基は、非置換または１つまたは複数の置換基で置換され、前記置換基は、それぞれ独立にアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルキルシクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、アルキルアリール基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、アルキルヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、アルキルヘテロシクリル基、アルケニル基、アルキニル基、アミノ基、ヒドロキシ基、スルフヒドリル基、カルボキシ基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、ハロアリール基、アルコキシカルボニル基、アシルオキシ基、アミド基、尿素基、アルキルスルホニル基、芳香族スルホニル基、ハロアルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ニトロソ基、チオシアノ基、イソチオシアノ基、チオアルキル基、スルフォ基、ホスフェート基、ホスホン酸基、アルキルホスフェート基、アルキルホスホン酸基、アリールホスフェート基、アリールホスホン酸基を置換基として単独、または自由に組み合わせて形成された置換基から選択される。
【００２４】
好ましくは、前記化合物は、式（ＩＩＩ）で示される化合物であることができ、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその混合物形態、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ分子であり、
2021517170.tif 000013
前記Ｒ１１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、ヒドロキシアルキルヒドロカルビル基、アルコキシアルキル基、アルコキシシクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルキルシクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、ハロアルキル基、シアノ基、チオアルキル基、スルフォ基、スルホン基、スルホキシド基、アリール基またはヘテロアリール基から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基またはヘテロアリール基は、それぞれ独立にヒドロキシ基、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される１つまたは複数の置換基で置換されることができる。
【００２５】
好ましくは、前記化合物は、式（ＩＶ）で示される化合物であることができ、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその混合物形態、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ分子であり、
2021517170.tif 000014
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、ヒドロキシアルキルヒドロカルビル基、アルコキシアルキル基、アルコキシシクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルキルシクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、ハロアルキル基、シアノ基、チオアルキル基、スルフォ基、スルホン基、スルホキシド基、アリール基またはヘテロアリール基から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基またはヘテロアリール基は、それぞれ独立にヒドロキシ基、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される１つまたは複数の置換基で置換される。
【００２６】
好ましくは、前記一般式（Ｉ）化合物は、以下の具体的な構造の化合物を含む
2021517170.tif 000015
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【００２７】
本発明の別の態様では、治療有効量の前記一般式（Ｉ）で示される化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその混合物形態、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ分子を含む医薬組成物、および１つまたは複数の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤をさらに提供する。
【００２８】
上記の許容される担体は非毒性であり、投与を補助することができ、化合物の治療効果に悪影響を及ぼさない。そのような担体は、当業者が一般に利用できる任意の固体賦形剤、液体賦形剤、半固体賦形剤、またはエアロゾル組成物中の気体賦形剤であり得る。固体医薬賦形剤には、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリルグリセリルエステル、塩化ナトリウム、無水脱脂乳などが含まれる。液体および半固体賦形剤は、グリセリン、プロピレングリコール、水、エタノール、および油から選択することができ、石油、動物、植物、または、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などの合成油に由来するものを含む。好ましい液体担体、特に注射可能な溶液には、水、生理食塩水、グルコース水溶液、およびグリコールが含まれる。香味剤、甘味料などの他の補助剤を組成物に添加することも可能である。
【００２９】
本発明の化合物は、治療的有効量で投与され、その投与方法は、経口、全身投与（例えば、皮膚を通して、経鼻的に、または坐剤）または非経口投与（例えば、筋肉内、静脈内または皮下に）であることができる。好ましい投与方法は、経口または静脈内投与であり、疾患の程度に応じて調整することができる。
【００３０】
本発明の化合物の実際の投与量（すなわち、活性成分）は、治療を受ける疾患の重症度、治療を受ける対象の年齢および相対的な健康状態、使用される化合物の有効性、投与経路および投与形態および他の因子などの多くの要因に依存する。
【００３１】
本発明の医薬組成物の様々な剤形は、製薬技術における従来の方法に従って調製することができる。例えば、化合物は、１つまたは複数の担体と混合され、次いで、錠剤、丸剤、カプセル、半固体、粉末、徐放剤形、溶液、懸濁液、配合剤、ガスエアロゾルなどの所望の剤形に調製される。
【００３２】
本発明の別の態様では、酸性微小環境によって引き起こされ、媒介される疾患を予防および／または治療するための薬物における前記一般式（Ｉ）で示される化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその混合物形態、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ分子、または前記医薬組成物の用途をさらに提供する。
【００３３】
前記がんは、乳がん、子宮頸がん、結腸がん、肺がん、胃がん、直腸がん、膵臓がん、脳がん、皮膚がん、口腔がん、前立腺がん、骨がん、腎臓がん、卵巣がん、膀胱がん、肝がん、卵管腫瘍、卵巣腫瘍、腹膜腫瘍、ＩＶ期黒色腫、神経膠腫、神経膠芽腫、肝細胞がん、乳様突起腎腫瘍、頭頸部腫瘍、白血病、リンパ腫、骨髄腫、非小細胞肺がん、頭頸部がん、子宮がん、精巣がん、卵管がん、子宮内膜がん、膣がん、外陰がん、肛門がん、食道がん、小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、尿道がん、陰茎がん、移行上皮がん、尿管がん、腎細胞がん、腎盂がん、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、軟部肉腫、小児固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、中枢神経系（ＣＮＳ）腫瘍、原発性中枢神経系リンパ腫、腫瘍血管新生（ｔｕｍｏｒ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）、脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、黒色腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮癌（ｓｑｕａｍｏｕｓ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、Ｔ細胞リンパ腫、慢性または急性白血病、および／または前記様々ながんの組み合わせを含む。
【００３４】
本発明の別の態様では、がん転移を阻害するための薬物の調製における前記化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその混合物形態、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ分子、または前記医薬組成物の用途をさらに提供する。
【００３５】
本発明の別の態様では、アシドーシスによって引き起こされる疾患を予防および／または治療するための薬物の調製における前記化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその混合物形態、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ分子、または請求項７記載の医薬組成物の用途をさらに提供する。
【００３６】
本発明の別の態様では、がんの治療またはがん転移を阻害するための薬物の調製における前記化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその混合物形態、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ分子、少なくとも１つの他の抗癌剤との組み合わせの用途をさらに提供する。
【発明の効果】
【００３７】
本発明の化合物は顕著な抗腫瘍活性を有し、実験によりこれらの化合物が様々な癌細胞の増殖に対して阻害効果を有するため、本発明の化合物は様々な癌の治療に適していることが確認された。特に腎臓がん、肝臓がん、前立腺がん、胃がん、卵巣がん、結腸がんに対して、良好な治療効果を有し、上皮内がん（Ｉｎ  Ｓｉｔｕ  Ｃａｎｃｅｒ）によって引き起こされるがん転移に対して非常に顕著な阻害効果がある。
【００３８】
本発明のリン酸塩系誘導体は、腫瘍の酸性微小環境の調節剤として、臨床抗がん薬物と組み合わせて使用することができ、細胞増殖および転移を効果的に阻害することができ、様々ながん、特に腎臓がん、肝臓がん、前立腺がん、胃がん、卵巣がん、結腸がんなどに対して良好な治療効果を有し、毒性副作用が少なく、応用の見通しが非常に広い。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】本発明の実施例２３における肝臓がん細胞  Ｈｅｐ３Ｂ２.１−７−Ｌｕｃ同所性異種移植腫瘍モデルに対する実施例７の化合物の腫瘍阻害の結果を示す図である。
【図２】本発明の実施例２３におけるＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの腹腔内に実施例７の化合物を投与した後の薬物−時間曲線図である。
【図３】本発明の実施例２３におけるＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの腹腔に実施例７の化合物を投与して２４時間後の各組織および器官の薬物濃度分布のヒストグラムである。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
以下、図面および特定の実施形態を参照して、本発明をさらに詳細に説明する。
【００４１】
実施例１：（４，４’−（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアザンジイル）ビス（メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（メチレン）ジホスホン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ（４，４’−（１，３−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−２−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｐｒｏｐａｎ−２−ｙｌａｚａｎｅｄｉｙｌ）ｂｉｓ（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ）ｂｉｓ（４，１−ｐｈｅｎｙｌｅｎｅ）））ｓｏｄｉｕｍ  ｂｉｓ（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ）ｄｉｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）の合成
2021517170.tif 000023
【００４２】
ステップ（１）：ジエチル４−（ブロモメチル）ベンジルホスホネート（ｄｉｅｔｈｙｌ  ４−（ｂｒｏｍｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）の合成。５３.０ｇ（０.２０１ｍｏｌ）の１，４−ビス（ブロモメチル）ベンゼン、３３.４ｇ（０.２０１ｍｏｌ）の亜リン酸トリエチルを容積が２５０ｍｌの一口丸底フラスコに入れ、油浴で９０℃に加熱し、３時間磁気撹拌した。反応液を冷却固化し、固体に５０ｍｌのジクロロメタンを加え、十分に分散した懸濁液を１００ｍｌの石油エーテルに注ぎ、一晩撹拌し、濾過し、濾液を収集し、残留物を１００ｍｌのジクロロメタン：石油エーテル（１：１０）混合物で洗浄した。濾液を合わせ、回転蒸発させて、粘稠な液体を得、カラムクロマトグラフィーで精製して、無色の液体ジエチル４−（ブロモメチル）ベンジルホスホネート２５.０ｇを得た。収率は３８.７％であった。Ｃ１２Ｈ１８ＢｒＯ３Ｐ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３２１.０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００４３】
ステップ（２）：（４，４’−（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアザンジイル）ビス（メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（メチレン）ジホスホン酸エチルの合成。２５.０ｇ（７７.９ｍｍｏｌ）のジエチル４−（ブロモメチル）ベンジルホスホネート、４.２９ｇ（３５.４ｍｍｏｌ）のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ｔｒｉｓ（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏｍｅｔｈａｎｅ）、１２.２ｇ（８８.５ｍｍｏｌ）の無水炭酸カリウム、１５０ｍｌのアセトニトリルを容積が５００ｍｌの一口丸底フラスコに入れ、油浴で６０℃に加熱し、２４時間磁気撹拌した。反応液を冷却し、濾過し、濾液を収集し、残留物を１００ｍｌのジクロロメタンで２回洗浄した。濾液を合わせ、回転蒸発させて粘稠な液体を得、カラムクロマトグラフィーで精製して（４，４’−（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアザンジイル）ビス（メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（メチレン）ジホスホン酸エチルの無色の液体１６.１ｇを得た。収率は７５.６％であった。Ｃ２８Ｈ４５ＮＯ９Ｐ２、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：６０２.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００４４】
ステップ（３）：（４，４’−（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアザンジイル）ビス（メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（メチレン）ジホスホン酸ナトリウムの合成。１６.１ｇ（２６.８ｍｍｏｌ）の（４，４’−（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアザンジイル）ビス（メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（メチレン）ジホスホン酸エチル、１５０ｍｌの濃塩酸を容積が５００ｍｌの一口丸底フラスコに入れ、油浴で１０５℃に加熱し、４２時間磁気撹拌した。反応液を冷却し、回転蒸発させて固体を得、樹脂カラムクロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥し、固体を純水に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、エタノールで再結晶化して（４，４’−（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアザンジイル）ビス（メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（メチレン）ジホスホン酸ナトリウム結晶水和物の白色固体１６.０ｇを得た。収率は７６.９％であった。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ７.１５（ｓ，４Ｈ），３.９０（ｓ，２Ｈ），３.６１（ｓ，３Ｈ），２.７２（ｄ，Ｊ ＝ １９.８  Ｈｚ，２Ｈ）；Ｃ２０Ｈ２５ＮＮａ４Ｏ９Ｐ２・ｘＨ２Ｏ，ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４９０.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００４５】
実施例２：２，２’−（５−（（（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（２，１−エタンジイル）ジホスホン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ（２，２’−（５−（（（ｂｉｓ（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ））ａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ）−１，３−ｐｈｅｎｙｌｅｎｅ）ｂｉｓ（２，１−ｅｔｈａｎｅｄｉｙｌ）ｄｉｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）の合成
2021517170.tif 000024
【００４６】
ステップ（１）：２，２’−（５−（ブロモメチル）−１，３−フェニレン）ビス（２，１−エタンジイル）ホスホン酸テトラメチルエステル（２，２’−（５−（ｂｒｏｍｏｍｅｔｈｙｌ）−１，３−ｐｈｅｎｙｌｅｎｅ）ｂｉｓ（２，１−ｅｔｈａｎｅｄｉｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ  ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ）の合成。２４.８ｇ（０.２００ｍｏｌ）のメチルホスホン酸ジメチル、４００ｍｌの乾燥テトラヒドロフランを容積が２０００ｍｌの三口丸底フラスコに入れ、磁気撹拌しながらドライアイスアセトン浴で８８ｍｌのｎ−ブチルリチウムｎ−ヘキサン溶液（０.２２ｍｏｌ、２.５Ｍ）をゆっくり滴下した。滴下時間は５０分間である。この温度で１時間撹拌を続けた。−７８℃で、３０分以内に３５.７ｇ（０.１００ｍｏｌ）の１，３，５−トリス（ブロモメチル）ベンゼンの２００ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン溶液を滴下し、１時間撹拌を続けた。ＬＣＭＳで製品の主要な比率を検出した。リン酸二水素カリウム溶液（１Ｍ、１００ｍｌ）で直ちに反応を停止させ、室温で一晩放置した。混合物を分液し、水相を５０ｍｌのクロロホルム、イソプロパノール（３：１）混合物で４回抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、スピン乾燥した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して１１.７ｇの黄色油状の２，２’−（５−（ブロモメチル）−１，３−フェニレン）ビス（２，１−エタンジイル）ホスホン酸テトラメチルエステルを得た。収率は２６.４％であった。Ｃ１５Ｈ２５ＢｒＯ６Ｐ２、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４４３.０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００４７】
ステップ（２）：２，２’−（５−（（（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（２，１−エタンジイル）ジホスホン酸テトラメチルエステル（２，２’−（５−（（（ｂｉｓ（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ）−１，３−ｐｈｅｎｙｌｅｎｅ）ｂｉｓ（２，１−ｅｔｈａｎｅｄｉｙｌ）ｄｉｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ  ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ）の合成。２９０ｍｇ（０.６５３ｍｍｏｌ）の２，２’−（５−（ブロモメチル）−１，３−フェニレン）ビス（２，１−エタンジイル）ホスホン酸テトラメチルエステル、１３７ｍｇ（１.３１ｍｍｏｌ）のジエタノールアミン、９０ｍｇ（０.６５３ｍｍｏｌ）の無水炭酸カリウムの１０ｍｌのアセトニトリルを容積が５０ｍｌの一口丸底フラスコに入れ、４０℃の油浴で１６時間加熱した。反応液を冷却し、濾過し、濾液を収集し、残留物を１０ｍｌのジクロロメタンで２回洗浄した。濾液を合わせ、回転蒸発させて粘稠な液体を得、カラムクロマトグラフィーで精製して無色の液体２，２’−（５−（（（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（２，１−エタンジイル）ジホスホン酸テトラメチルエステル２４０ｍｇを得た。収率は７８.６％であった。Ｃ１９Ｈ３５ＮＯ８Ｐ２、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４６８.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００４８】
ステップ（３）：２，２’−（５−（（（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（２，１−エタンジイル）ジホスホン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ（２，２’−（５−（（（ｂｉｓ（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ）−１，３−ｐｈｅｎｙｌｅｎｅ）ｂｉｓ（２，１−ｅｔｈａｎｅｄｉｙｌ）ｄｉｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ））の合成。２４０ｍｇ（０.５１３ｍｍｏｌ）の２，２’−（５−（（（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（２，１−エタンジイル）ホスホン酸テトラメチルエステル、５ｍｌの濃塩酸を容積が５０ｍｌの一口丸底フラスコに入れ、油浴で１０５℃に加熱し、２４時間加熱還流した。反応液を冷却し、回転蒸発させて固体を得、樹脂カラムクロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥して得られた固体を純水に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、エタノールで再結晶化して２，２’−（５−（（（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（２，１−エタンジイル）ジホスホン酸ナトリウム結晶水和物の白色固体２５０ｍｇを得た。収率は８５.８％であった。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ７.０８（ｓ，１Ｈ），７.０１（ｓ，２Ｈ），３.６６（ｓ，２Ｈ），３.５９（ｔ，Ｊ ＝ ６.２  Ｈｚ，４Ｈ），２.７０−２.５３（ｍ，８Ｈ），１.６０−１.４３（ｍ，４Ｈ）；Ｃ１５Ｈ２３ＮＮａ４Ｏ８Ｐ２・ｘＨ２Ｏ，ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４１２.１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００４９】
実施例３：４，４’−（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアザンジイル）ビス（４，１−ブタンジイル）ジホスホン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ（４，４’−（１，３−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−２−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｐｒｏｐａｎ−２−ｙｌａｚａｎｅｄｉｙｌ）ｂｉｓ（４，１−ｂｕｔａｎｄｙｌ）ｄｉｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）の合成
2021517170.tif 000025
【００５０】
ステップ（１）：ｔｅｒｔ−ブチル１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルカルバメート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  １，３−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−２−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｐｒｏｐａｎ−２−ｙｌｃａｒｂａｍａｔｅ）の合成。１２.１ｇ（０.１００ｍｏｌ）のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、１００ｍｌのテトラヒドロフランを容積が５００ｍｌの一口丸底フラスコに入れ、水浴、１５℃で、磁気撹拌しながら３０分内で２１.８ｇ（０.１００ｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートの８０ｍｌのテトラヒドロフラン溶液を滴下した。反応液を１５℃で１６時間撹拌し、回転蒸発させて１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルｔｅｒｔ−ブチルカルバメートの粘稠な液体２２.１ｇを得た。収率は９９％であった。Ｃ９Ｈ１９ＮＯ５、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２４４.０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【００５１】
ステップ（２）：ｔｅｒｔ−ブチル１，３−ビス（ベンジルオキシ）−２−（ベンジルオキシメチル）プロパン−２−イルカルバメート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  １，３−ｂｉｓ（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−２−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｐｒｏｐａｎ−２−ｙｌｃａｒｂａｍａｔｅ）の合成。２２.１ｇ（０.１００ｍｏｌ）の１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルｔｅｒｔ−ブチルカルバメート、２００ｍｌのジクロロメタンを容積が１０００ｍｌの三口丸底フラスコに入れ、氷水浴、０℃で磁気撹拌しながら１８.６ｇ（０.３２ｍｏｌ）の粉砕した水酸化カリウムおよび５３.０ｇ（０.３１ｍｏｌ）の臭化ベンジルを加えた。反応液を０−１５℃で１６時間撹拌し、反応液を濾過して無機塩を除去し、２００ｍｌの水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発させて得られた粗生成物にシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行ってｔｅｒｔ−ブチル１，３−ビス（ベンジルオキシ）−２−（ベンジルオキシメチル）プロパン−２−イルカルバメートの粘稠な液体３５.０ｇを得た。収率は７１.２％であった。Ｃ３０Ｈ３７ＮＯ５、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５１４.３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【００５２】
ステップ（３）：１，３−ビス（ベンジルオキシ）−２−（ベンジルオキシメチル）プロパン−２−アミン（１，３−ｂｉｓ（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−２−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｐｒｏｐａｎ−２−ａｍｉｎｅ）の合成。２６.０ｇ（５２.９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル１，３−ビス（ベンジルオキシ）−２−（ベンジルオキシメチル）プロパン−２−イルカルバメート、１２０ｍｌのジクロロメタンを容積が５００ｍｌの三口丸底フラスコに入れ、氷水浴、０℃で磁気撹拌しながら４０ｍｌのトリフルオロ酢酸を加えた。反応液を０−１５℃で１６時間撹拌した。反応液を回転蒸発させて粗生成物を得、石油エーテルで洗浄後、２００ｍｌの水、５％の重炭酸ナトリウムを加えてｐＨを９に調節し、２００ｍｌのジクロロメタンで２回抽出し、２００ｍｌの水で洗浄し、２００ｍｌの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピン乾燥して１，３−ビス（ベンジルオキシ）−２−（ベンジルオキシメチル）プロパン−２−アミンの粘稠な液体１４.０ｇを得た。収率は６７.５％であった。Ｃ３０Ｈ３７ＮＯ５、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３９２.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００５３】
ステップ（４）：４−（１，３−ビス（ベンジルオキシ）−２−（ベンジルオキシメチル）プロパン−２−イルアミノ）ブチルホスホン酸ジエチルエステル（４−（１，３−ｂｉｓ（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−２−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｐｒｏｐａｎ−２−ｙｌａｍｉｎｏ）ｂｕｔｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ  ｄｉｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ）および４，４’−（１，３−ビス（ベンジルオキシ）−２−（ベンジルオキシメチル）プロパン−２−イルアザンジイル）ビス（４，１−ブタンジイル）ジホスホン酸テトラエチルエステル（４，４’−（１，３−ｂｉｓ（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−２−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｐｒｏｐａｎ−２−ｙｌａｚａｎｄｙｌ）ｂｉｓ（４，５−ｂｕｔａｎｅｄｉｙｌ）ｄｉｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｔｅｔｒａｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ）の合成。７８２ｍｇ（２.００ｍｍｏｌ）の１，３−ビス（ベンジルオキシ）−２−（ベンジルオキシメチル）プロパン−２−アミン、９１５ｍｇ（４.００ｍｍｏｌ）の４−クロロブチルホスホン酸ジエチルエステル、５５２ｍｇ（４.０ｍｍｏｌ）の無水炭酸カリウム、２０ｍｌのアセトニトリルを容積が１００ｍｌの一口丸底フラスコに入れ、油浴で８０℃で３０時間磁気撹拌した。反応液を濾過し、回転蒸発させて粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーにより、４，４’−（１，３−ビス（ベンジルオキシ）−２−（ベンジルオキシメチル）プロパン−２−イルアザンジイル）ビス（４，１−ブタンジイル）ジホスホン酸テトラエチルエステルの粘稠な液体６０８ｍｇを収率３９.２％で得た。Ｃ４１Ｈ６３ＮＯ９Ｐ２、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：７７６.４（Ｍ＋Ｈ）＋。また同時に、４−（１，３−ビス（ベンジルオキシ）−２−（ベンジルオキシメチル）プロパン−２−イルアミノ）ブチルホスホン酸ジエチルエステルの粘稠な液体２４９ｍｇを収率２１.３％で得た。Ｃ３３Ｈ４６ＮＯ６Ｐ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５８４.３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００５４】
ステップ（５）：４，４’−（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアザンジイル）ビス（４，１−ブタンジイル）ジホスホン酸ナトリウムの合成。６０８ｍｇ（０.７８４ｍｍｏｌ）の４，４’−（１，３−ビス（ベンジルオキシ）−２−（ベンジルオキシメチル）プロパン−２−イルアザンジイル）ビス（４，１−ブタンジイル）ジホスホン酸テトラエチルエステル、１０ｍｌの濃塩酸を容積が１００ｍｌの一口丸底フラスコに入れ、油浴で１０５℃で磁気撹拌しながら１８時間還流した。反応液を回転蒸発させて固体を得、樹脂カラムクロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥した。固体を純水に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ化し、エタノールで再結晶化して４，４’−（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアザンジイル）ビス（４，１−ブタンジイル）ジホスホン酸ナトリウム結晶水和物の白色固体２７９ｍｇを得た。収率は６２.３％であった。Ｃ１２Ｈ２５ＮＮａ４Ｏ９Ｐ２・ｘＨ２Ｏ，ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３９４.１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００５５】
実施例４：２，２’−（４，４’−（２−ヒドロキシエチルアザンジイル）ビス（メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ２，２’−（４，４’−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ  ａｚａｎｄｙｌ）ｂｉｓ（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ）ｂｉｓ（４，１−ｐｈｅｎｙｌｅｎｅ））ｂｉｓ（ｅｔｈａｎｅ−２，１−ｄｉｙｌ）ｄｉｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）の合成
2021517170.tif 000026
【００５６】
ステップ（１）：４−（ブロモメチル）フェネチルホスホン酸ジメチルの合成。１２.４ｇ（０.１００ｍｏｌ）のメチルホスホン酸ジメチル、２００ｍｌの乾燥テトラヒドロフランを容積が１０００ｍｌの三口丸底フラスコに入れ、磁気撹拌しながらドライアイスアセトン浴、−７８℃下で４０ｍｌのｎ−ブチルリチウムｎ−ヘキサン溶液（０.１０ｍｏｌ、２.５Ｍ）をゆっくり滴下した。滴下時間は３０分間である。この温度で１時間撹拌を続けた。−７８℃で、３０分以内に２６.４ｇ（０.１００ｍｏｌ）の１，４−ビス（ブロモメチル）ベンゼンの１００ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン溶液を滴下し、１時間撹拌を続けた。ＬＣＭＳで製品の主要な比率を検出した。リン酸二水素カリウム溶液（１Ｍ、５０ｍｌ）で直ちに反応を停止させ、室温で一晩放置した。混合物を分液し、水相を５０ｍｌのジクロロメタンで２回抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、スピン乾燥した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して１１.８ｇの黄色油状の４−（ブロモメチル）フェネチルホスホン酸ジメチルを得た。収率は３８.４％であった。Ｃ１１Ｈ１６ＢｒＯ３Ｐ，ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３０７.０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００５７】
ステップ（２）：２，２’−（４，４’−（２−ヒドロキシエチルアザンジイル）ビス（メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホン酸テトラメチルエステル（２，２’−（４，４’−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ  ａｚａｎｄｙｌ）ｂｉｓ（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ）ｂｉｓ（４，１−ｐｈｅｎｙｌｅｎｅ））ｂｉｓ（ｅｔｈａｎｅ−２，１−ｄｉｙｌ）ｄｉｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ）の合成。６７５ｍｇ（２.２ｍｍｏｌ）の４−（ブロモメチル）フェネチルホスホン酸ジメチル、６１ｍｇ（１.０ｍｍｏｌ）のエタノールアミン、３０４ｍｇ（２.２ｍｍｏｌ）の無水炭酸カリウム、１０ｍｌのアセトニトリルを容積が５０ｍｌの一口丸底フラスコに入れ、油浴で６０℃に加熱し、２４時間磁気撹拌した。反応液を冷却し、濾過し、濾液を収集し、残留物を１０ｍｌのジクロロメタンで２回洗浄した。濾液を合わせ、回転蒸発させて粘稠な液体を得、カラムクロマトグラフィーで精製して２，２’−（４，４’−（２−ヒドロキシエチルアザンジイル）ビス（メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（エタン−２、１−ジイル）ジホスホン酸テトラメチルエステルの無色の液体３３０ｍｇを得た。収率は６４.０％であった。Ｃ２４Ｈ３７ＮＯ７Ｐ２、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５１４.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００５８】
ステップ（３）：２，２’−（４，４’−（２−ヒドロキシエチルアザンジイル）ビス（メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ２，２’−（４，４’−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ  ａｚａｎｄｙｌ）ｂｉｓ（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ）ｂｉｓ（４，１−ｐｈｅｎｙｌｅｎｅ））ｂｉｓ（ｅｔｈａｎｅ−２，１−ｄｉｙｌ）ｄｉｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）の合成。２，２’−（４，４’−（２−ヒドロキシエチルアザンジイル）ビス（メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホン酸テトラメチルエステル３２８ｍｇ（０.６３８ｍｍｏｌ）、１０ｍｌの濃塩酸を容積が５０ｍｌの一口丸底フラスコに入れ、油浴で１０５℃に加熱し、２４時間磁気撹拌した。反応液を冷却し、回転蒸発させて固体を得、樹脂カラムクロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥した。固体を純水に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ化し、エタノールで再結晶化して２，２’−（４，４’−（２−ヒドロキシエチルアザンジイル）ビス（メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホン酸ナトリウム結晶水和物の白色固体２００ｍｇを得た。収率は４６.１％であった。Ｃ２０Ｈ２５ＮＮａ４Ｏ７Ｐ２・ｘＨ２Ｏ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４５８.１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００５９】
実施例５：２，２’，２”，２’”−（５，５’−（２−ヒドロキシエチルアザンジイル）ビス（メチレン）ビス（ベンゼンアルキル−５，３，１−トリイル））テトラ（エタン−２，１−ジイル）テトラホスホン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ２，２’，２”，２’”−（５，５’−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌａｚａｎｄｉｙｌ）ｂｉｓ（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ）ｂｉｓ（ｂｅｎｚｅｎｅａｌｋｙｌ−５，３，１−ｔｒｉｙｌ））ｔｅｔｒａ（ｅｔｈａｎｅ−２，１−ｄｉｙｌ）ｔｅｔｒａｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）の合成
2021517170.tif 000027
【００６０】
ステップ（１）：オクタメチル２，２’，２”，２’”−（５，５’−（２−ヒドロキシエチルアザンジイル）ビス（メチレン）ビス（ベンゼンアルキル−５，３，１−トリイル））テトラ（エタン−２，１−ジイル）テトラホスホネート（ｏｃｔａｍｅｔｈｙｌ  ２，２’，２”，２’”−（５，５’−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌａｚａｎｄｉｙｌ）ｂｉｓ（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ）ｂｉｓ（ｂｅｎｚｅｎｅａｌｋｙｌ−５，３，１−ｔｒｉｙｌ））ｔｅｔｒａ（ｅｔｈａｎｅ−２，１−ｄｉｙｌ）ｔｅｔｒａｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）の合成。９７２ｍｇ（２.２ｍｍｏｌ）の２，２’−（５−（ブロモメチル）−１，３−フェニレン）ビス（２，１−エタンジイル）ホスホン酸テトラメチルエステル、６１ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）のエタノールアミン、３０４ｍｇ（２.２ｍｍｏｌ）の無水炭酸カリウム、２０ｍｌのアセトニトリルを容積が１００ｍｌの一口丸底フラスコに入れ、油浴で６０℃に加熱し、２４時間磁気撹拌した。反応液を冷却し、濾過し、濾液を収集し、残留物を２０ｍｌのジクロロメタンで２回洗浄した。濾液を合わせ、回転蒸発させて粘稠な液体を得、カラムクロマトグラフィーで精製してオクタメチル２，２’，２”，２’”−（５，５’−（２−ヒドロキシエチルアザンジイル）ビス（メチレン）ビス（ベンゼンアルキル−５，３，１−トリイル））テトラ（エタン−２，１−ジイル）テトラホスホネートの無色の液体５５０ｍｇを得た。収率は７０％であった。Ｃ３２Ｈ５５ＮＯ１３Ｐ４、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：７８６.３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６１】
ステップ（２）：２，２’，２”，２’”−（５，５’−（２−ヒドロキシエチルアザンジイル）ビス（メチレン）ビス（ベンゼンアルキル−５，３，１−トリイル））テトラ（エタン−２，１−ジイル）テトラホスホン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ２，２’，２”，２’”−（５，５’−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌａｚａｎｄｉｙｌ）ｂｉｓ（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ）ｂｉｓ（ｂｅｎｚｅｎｅａｌｋｙｌ−５，３，１−ｔｒｉｙｌ））ｔｅｔｒａ（ｅｔｈａｎｅ−２，１−ｄｉｙｌ）ｔｅｔｒａｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）の合成。５５０ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）の２，２’，オクタメチル２”，２’”−（５，５’−（２−ヒドロキシエチルアザンジイル）ビス（メチレン）ビス（ベンゼンアルキル−５，３，１−トリイル））テトラ（エタン−２，１−ジイル）テトラホスホネート、１０ｍｌの濃塩酸を５０ｍｌの一口丸底フラスコに入れ、油浴で１０５℃に加熱し、４２時間磁気撹拌した。反応液を冷却し、回転蒸発させて固体を得、樹脂カラムクロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥した。固体を純水に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ化し、エタノールで再結晶化して２，２’，２”，２’”−（５，５’−（２−ヒドロキシエチルアザンジイル）ビス（メチレン）ビス（ベンゼンアルキル−５，３，１−トリイル））テトラ（エタン−２，１−ジイル）テトラホスホン酸ナトリウム結晶水和物の白色固体３９０ｍｇを得た。収率は５８％であった。Ｃ２４Ｈ３１ＮＮａ８Ｏ１３Ｐ４・ｘＨ２Ｏ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：６７４.１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６２】
実施例６：（５，５’−（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアザンジイル）ビス（メチレン）ビス（ベンゼンアルキル−５，３，１−トリイル））テトラ（メチレン）テトラホスホン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ（５，５’−（１，３−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−２−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｐｒｏｐａｎ−２−ｙｌ−ａｚａｎｄｙｌ）ｂｉｓ（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ）ｂｉｓ（ｂｅｎｚｅｎｅａｌｋｙｌ−５，３，１−ｔｒｉｙｌ））ｔｅｔｒａ（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ）ｔｅｔｒａ  ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）の合成
2021517170.tif 000028
【００６３】
ステップ（１）：（５−（ブロモメチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ジホスホン酸テトラエチルエステル（（５−（ｂｒｏｍｏｍｅｔｈｙｌ）−１，３−ｐｈｅｎｙｌｅｎｅ）ｂｉｓ（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ）ｄｉｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｔｅｔｒａｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ）の合成。７.１４ｇ（２０.０ｍｏｌ）の１，３，５−トリス（ブロモメチル）ベンゼン、６.６８ｇ（４０.２ｍｏｌ）の亜リン酸トリエチルを容積が５０ｍｌの一口丸底フラスコに入れ、油浴で９０℃に加熱し、３時間磁気撹拌した。反応液を冷却固化し、固体に３０ｍｌのジクロロメタンを加え、十分に分散した懸濁液を３０ｍｌの石油エーテルに注ぎ、一晩撹拌し、濾過し、濾液を収集し、残留物を３０ｍｌのジクロロメタン：石油エーテル（１：５）混合物で洗浄した。濾液を合わせ、回転蒸発させて粘稠な液体を得、カラムクロマトグラフィーで精製して淡色の液体（５−（ブロモメチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ジホスホン酸テトラエチルエステル２.４５ｇを得た。収率は２６％であった。Ｃ１７Ｈ２９ＢｒＯ６Ｐ２，ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４９３.０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【００６４】
ステップ（２）：（５，５’−（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアザンジイル）ビス（メチレン）ビス（ベンゼンアルキル−５，３，１−トリイル））テトラ（メチレン）テトラホスホネートオクタエチルエステルの合成。１.０４ｇ（２.２ｍｍｏｌ）の（５−（ブロモメチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ジホスホン酸テトラエチルエステル、１２１ｍｇ（１.０ｍｍｏｌ）のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、３０４ｍｇ（２.２ｍｍｏｌ）の無水炭酸カリウム、１５ｍｌのアセトニトリルを容積が５０ｍｌの一口丸底フラスコに入れ、油浴で６０℃に加熱し、２４時間磁気撹拌した。反応液を冷却し、濾過し、濾液を収集し、残留物を１０ｍｌのジクロロメタンで２回洗浄した。濾液を合わせ、回転蒸発させて粘稠な液体を得、カラムクロマトグラフィーで精製して（５，５’−（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアザンジイル）ビス（メチレン）ビス（ベンゼンアルキル−５，３，１−トリイル））テトラ（メチレン）テトラホスホネートオクタエチルエステルの無色の液体３６０ｍｇを得た。収率は４０％であった。Ｃ３８Ｈ６７ＮＯ１５Ｐ４、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：９０２.４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６５】
ステップ（３）：（５，５’−（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアザンジイル）ビス（メチレン）ビス（ベンゼンアルキル−５，３，１−トリイル））テトラ（メチレン）テトラホスホン酸ナトリウムの合成。３６０ｍｇ（０.４０ｍｍｏｌ）の（５，５’−（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアザンジイル）ビス（メチレン）ビス（ベンゼンアルキル−５，３，１−トリイル））テトラ（メチレン）テトラホスホネートオクタエチルエステル、１０ｍｌの濃塩酸を容積が５０ｍｌの一口丸底フラスコに入れ、油浴で１０５℃に加熱し、４２時間磁気撹拌した。反応液を冷却し、回転蒸発させて固体を得、樹脂カラムクロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥した。固体を純水に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ化し、エタノールで再結晶化して（５，５’−（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアザンジイル）ビス（メチレン）ビス（ベンゼンアルキル−５，３，１−トリイル））テトラ（メチレン）テトラホスホン酸ナトリウム結晶水和物の白色固体２１０ｍｇを得た。収率は５７％であった。Ｃ２２Ｈ２７ＮＮａ８Ｏ１５Ｐ４・ｘＨ２Ｏ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：６７８.１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６６】
実施例７：２，２’，２”，２’”−（５，５’−（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアザンジイル）ビス（メチレン）ビス（ベンゼンアルキル−５，３，１−トリイル））テトラ（エタン−２，１−ジイル）テトラホスホン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ２，２’，２”，２’”−（５，５’−（１，３−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−２−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｐｒｏｐａｎ−２−ｙｌａｚａｎｄｉｙｌ）ｂｉｓ（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ）ｂｉｓ（ｂｅｎｚｅｎｅａｌｋｙｌ−５，３）１−ｔｒｉｙｌ））ｔｅｔｒａ（ｅｔｈａｎｅ−２，１−ｄｉｙｌ）ｔｅｔｒａｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）の合成
2021517170.tif 000029
【００６７】
ステップ（１）：２，２’，２”，２’”−（５，５’−（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアザンジイル）ビス（メチレン）ビス（ベンゼンアルキル−５，３，１−トリイル））テトラ（エタン−２，１−ジイル）オクタメチルテトラホスホネートの合成。９７２ｍｇ（２.２ｍｍｏｌ）の２，２’−（５−（ブロモメチル）−１，３−フェニレン）ビス（２，１−エタンジイル）ホスホン酸テトラメチルエステル、１２１ｍｇ（１.０ｍｍｏｌ）のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、３０４ｍｇ（２.２ｍｍｏｌ）の無水炭酸カリウム、１０ｍｌのアセトニトリルを容積が５０ｍｌの一口丸底フラスコに入れ、油浴で６０℃に加熱し、２４時間磁気撹拌した。反応液を冷却し、濾過し、濾液を収集し、残留物を１０ｍｌのジクロロメタンで２回洗浄した。濾液を合わせ、回転蒸発させて粘稠な液体を得、カラムクロマトグラフィーで精製して２，２’，２”，２’”−（５，５’−（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアザンジイル）ビス（メチレン）ビス（ベンゼンアルキル−５，３，１−トリイル））テトラ（エタン−２，１−ジイル）オクタメチルテトラホスホネートの無色の液体４６５ｍｇを得た。収率は５５％であった。Ｃ３４Ｈ５９ＮＯ１５Ｐ４、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：８４６.３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６８】
ステップ（２）：２，２’，２”，２’”−（５，５’−（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアザンジイル）ビス（メチレン）ビス（ベンゼンアルキル−５，３，１−トリイル））テトラ（エタン−２，１−ジイル）テトラホスホン酸ナトリウムの合成。４６５ｍｇ（０.５５ｍｍｏｌ）の２，２’，２”，２’”−（５，５’−（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアザンジイル）ビス（メチレン）ビス（ベンゼンアルキル−５，３，１−トリイル））テトラ（エタン−２，１−ジイル）オクタメチルテトラホスホネート、１０ｍｌの濃塩酸を容積が５０ｍｌの一口丸底フラスコに入れ、油浴で１０５℃に加熱し、４２時間磁気撹拌した。反応液を冷却し、回転蒸発させて固体を得、樹脂カラムクロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥した。固体を純水に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ化し、エタノールで再結晶化して２，２’，２”，２’”−（５，５’−（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアザンジイル）ビス（メチレン）ビス（ベンゼンアルキル−５，３，１−トリイル））テトラ（エタン−２，１−ジイル）テトラホスホン酸ナトリウム結晶水和物の白色固体３６０ｍｇを得た。収率は６５％であった。Ｃ２６Ｈ３５ＮＮａ８Ｏ１５Ｐ４・ｘＨ２Ｏ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：６０６.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６９】
実施例８：２，２’−（５−（（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアミノ）メチル）−１，２−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ２，２’−（５−（（１，３−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−２−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｐｒｏｐａｎ−２−ｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ）−１，２−ｐｈｅｎｙｌｅｎｅ）ｂｉｓ（ｅｔｈａｎｅ−２，１−ｄｉｙｌ）ｄｉｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）の合成
2021517170.tif 000030
【００７０】
ステップ（１）：２，２’−（５−（（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアミノ）メチル）−１，２−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホン酸テトラメチルエステルの合成。６６３ｍｇ（１.５ｍｍｏｌ）の２，２’−（５−（ブロモメチル）−１，３−フェニレン）ビス（２，１−エタンジイル）ホスホン酸テトラメチルエステル、３６３ｍｇ（３.０ｍｍｏｌ）のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、２０７ｍｇ（１.５ｍｍｏｌ）の無水炭酸カリウム、１０ｍｌのアセトニトリルを容積が５０ｍｌの一口丸底フラスコに入れ、油浴で６０℃に加熱し、１６時間磁気撹拌した。反応液を冷却し、濾過し、濾液を収集し、残留物を１０ｍｌのジクロロメタンで２回洗浄した。濾液を合わせ、回転蒸発させて粘稠な液体を得、カラムクロマトグラフィーで精製して２，２’−（５−（（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアミノ）メチル）−１，２−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホン酸テトラメチルエステルの無色の液体４９３ｍｇを得た。収率は６８％であった。Ｃ１９Ｈ３５ＮＯ９Ｐ２、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４８４.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７１】
ステップ（２）：２，２’−（５−（（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアミノ）メチル）−１，２−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホン酸ナトリウムの合成。４９３ｍｇ（１.０２ｍｍｏｌ）の２，２’−（５−（（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアミノ）メチル）−１，２−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホン酸テトラメチルエステル、１０ｍｌの濃塩酸を容積が５０ｍｌの一口丸底フラスコに入れ、油浴で１０５℃に加熱し、２４時間磁気撹拌した。反応液を冷却し、回転蒸発させて固体を得、樹脂カラムクロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥した。固体を純水に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ化し、エタノールで再結晶化して２，２’−（５−（（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアミノ）メチル）−１，２−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホン酸ナトリウム結晶水和物の白色固体３４９ｍｇを得た。収率６０％であった。Ｃ１５Ｈ２３ＮＮａ４Ｏ９Ｐ２・ｘＨ２Ｏ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４２８.１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７２】
実施例９：２，２’−（５−（（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルメチルアミノ）メチル）−１，２−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ２，２’−（５−（（１，３−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−２−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｐｒｏｐａｎ−２−ｙｌｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ）−１，２−ｐｈｅｎｙｌｅｎｅ）ｂｉｓ（ｅｔｈａｎｅ−２，１−ｄｉｙｌ）ｄｉｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）の合成
2021517170.tif 000031
【００７３】
ステップ（１）：２，２’−（５−（（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルメチルアミノ）メチル）−１，２−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホン酸テトラメチルエステルの合成。４５０ｍｇ（０.９３ｍｍｏｌ）の２，２’−（５−（（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアミノ）メチル）−１，２−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホン酸テトラメチルエステル、２８４ｍｇ（２.０ｍｍｏｌ）のヨウ化メチル、２７６ｍｇ（２.０ｍｍｏｌ）の無水炭酸カリウム、４ｍｌのアセトニトリルを１０ｍｌのマイクロ波チューブに入れ、油浴で６０℃に加熱し、２時間磁気撹拌した。反応液を冷却し、濾過し、濾液を収集し、残留物を１０ｍｌのジクロロメタンで２回洗浄した。濾液を合わせ、回転蒸発させて粘稠な液体を得、カラムクロマトグラフィーで精製して２，２’−（５−（（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルメチルアミノ）メチル）−１，２−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホン酸テトラメチルエステルの無色の液体３００ｍｇを得た。収率は６４％であった。Ｃ２０Ｈ３７ＮＯ９Ｐ２、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４９８.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７４】
ステップ（２）：２，２’−（５−（（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルメチルアミノ）メチル）−１，２−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホン酸ナトリウムの合成。３００ｍｇ（０.６０ｍｍｏｌ）の２，２’−（５−（（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルメチルアミノ）メチル）−１，２−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホン酸テトラメチルエステル、１０ｍｌの濃塩酸を容積が５０ｍｌの一口丸底フラスコに入れ、油浴で１０５℃に加熱し、２４時間磁気撹拌した。反応液を冷却し、回転蒸発させて固体を得、樹脂カラムクロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥した。固体を純水に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ化し、エタノールで再結晶化して２，２’−（５−（（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルメチルアミノ）メチル）−１，２−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホン酸ナトリウム結晶水和物の白色固体１７０ｍｇを得た。収率は５４％であった。Ｃ１６Ｈ２５ＮＮａ４Ｏ９Ｐ２・ｘＨ２Ｏ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４４２.１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７５】
実施例１０：２，２’，２”，２’”−（５，５’−（１−ブトキシ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアザンジイル）ビス（メチレン）ビス（ベンゼンアルキル−５，３，１−トリイル））テトラ（エタン−２，１−ジイル）テトラホスホン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ２，２’，２”，２’”−（５，５’−（１−ｂｕｔｏｘｙ−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｐｒｏｐａｎ−２−ｙｌａｚａｎｄｉｙｌ）ｂｉｓ（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ）ｂｉｓ（ｂｅｎｚｅｎｅａｌｋｙｌ−５，５  ３，１−ｔｒｉｙｌ））ｔｅｔｒａ（ｅｔｈａｎｅ−２，１−ｄｉｙｌ）ｔｅｔｒａｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）
2021517170.tif 000032
【００７６】
ステップ（１）：２−ブトキシメチル−２−ニトロ−１，３−プロパンジオールの合成。１５.１ｇのトリス（ヒドロキシメチル）ニトロメタン（０.１００ｍｏｌ）を２５０ｍｌの一口丸底フラスコに入れ、氷水浴、０℃で磁気撹拌しながら５０ｍｌの５０％水酸化カリウム水溶液を滴下した。０℃で３０分間磁気撹拌した後、６.８５ｇ（５０ｍｍｏｌ）のブロモブタンを滴下した。０−１５℃で１６時間磁気撹拌した。氷水浴冷却下で、反応液を２００ｍｌの飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、ＮａＣｌで飽和させ、ほとんどの生成物が抽出されるまで、ジクロロメタン−イソプロパノール（１０：１）を連続的に抽出した。有機相を合わせ、回転蒸発させて粘稠な液体を得、カラムクロマトグラフィーで精製して２−ブトキシメチル−２−ニトロ−１，３−プロパンジオールの淡黄色の液体４.１４ｇを得た。収率は４０％であった。Ｃ８Ｈ１７ＮＯ５、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２３０.１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【００７７】
ステップ（２）：２−アミノ−２−ブトキシメチル−１，３−プロパンジオールの合成。４.１４ｇ（４０ｍｍｏｌ）の２−ブトキシメチル−２−ニトロ−１，３−プロパンジオール、８００ｍｇのラネーニッケル（Ｒａｎｅｙ  ｎｉｃｋｅｌ）、４ｍｌの濃アンモニア水、８０ｍｌのメタノールを容積が２５０ｍｌの一口丸底フラスコに入れ、３０℃で１６時間水素を加えた。濾過し、残留物を３０ｍｌのメタノールで２回洗浄し、有機相を合わせ、回転蒸発させて、２−アミノ−２−ブトキシメチル−１，３−プロパンジオールの白色固体３.３ｇを得た。収率は９２％であった。Ｃ８Ｈ１９ＮＯ３、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：１７８.１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７８】
ステップ（３）：２，２’，２”，２’”−（５，５’−（１−ブトキシ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアザンジイル）ビス（メチレン）ビス（ベンゼンアルキル−５，３，１−トリイル））テトラ（エタン−２，１−ジイル）オクタメチルテトラホスホネートの合成。９７２ｍｇ（２.２ｍｍｏｌ）の２，２’−（５−（ブロモメチル）−１，３−フェニレン）ビス（２，１−エタンジイル）ホスホン酸テトラメチルエステル、１７８ｍｇ（１.０ｍｍｏｌ）の２−アミノ−２−ブトキシメチル−１，３−プロパンジオール、３０４ｍｇ（２.２ｍｍｏｌ）の無水炭酸カリウム、１０ｍｌのアセトニトリルを容積が５０ｍｌの一口丸底フラスコに入れ、油浴で６０℃に加熱し、２４時間磁気撹拌した。反応液を冷却し、濾過し、濾液を収集し、残留物を１０ｍｌのジクロロメタンで２回洗浄した。濾液を合わせ、回転蒸発させて粘稠な液体を得、カラムクロマトグラフィーで精製して２，２’，２”，２’”−（５，５’−（１−ブトキシ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアザンジイル）ビス（メチレン）ビス（ベンゼンアルキル−５，３，１−トリイル））テトラ（エタン−２，１−ジイル）オクタメチルテトラホスホネートの無色の液体３８０ｍｇを得た。収率は４２％であった。Ｃ３８Ｈ６７ＮＯ１５Ｐ４、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：９０２.３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７９】
ステップ（４）：２，２’，２”，２’”−（５，５’−（１−ブトキシ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアザンジイル）ビス（メチレン）ビス（ベンゼンアルキル−５，３，１−トリイル））テトラ（エタン−２，１−ジイル）テトラホスホン酸ナトリウムの合成。３８０ｍｇ（０.４２ｍｍｏｌ）の２，２’，２”，２’”−（５，５’−（１−ブトキシ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアザンジイル）ビス（メチレン）ビス（ベンゼンアルキル−５，３，１−トリイル））テトラ（エタン−２，１−ジイル）オクタメチルテトラホスホネート、１０ｍｌの濃塩酸を容積が５０ｍｌの一口丸底フラスコに入れ、油浴で１０５℃に加熱し、２４時間磁気撹拌した。反応液を冷却し、回転蒸発させて固体を得、樹脂カラムクロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥した。固体を純水に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ化し、エタノールで再結晶化して２，２’，２”，２’”−（５，５’−（１−ブトキシ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアザンジイル）ビス（メチレン）ビス（ベンゼンアルキル−５，３，１−トリイル））テトラ（エタン−２，１−ジイル）テトラホスホン酸ナトリウム結晶水和物の白色固体１８０ｍｇを得た。収率は４１％であった。Ｃ３０Ｈ４３ＮＮａ８Ｏ１５Ｐ４・ｘＨ２Ｏ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：７９０.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８０】
実施例１１：２，２’−（５−（（１−ブトキシ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアミノ）メチル）−１，２−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ２，２’−（５−（（１−ｂｕｔｏｘｙ−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｐｒｏｐａｎ−２−ｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ）−１，２−ｐｈｅｎｙｌｅｎｅ）ｂｉｓ（ｅｔｈａｎｅ−２，１−ｄｉｙｌ）ｄｉ  ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）の合成
2021517170.tif 000033
【００８１】
ステップ（１）：２，２’−（５−（（１−ブトキシ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアミノ）メチル）−１，２−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホネートメチルエステルの合成。６６２ｍｇ（１.５ｍｍｏｌ）の２，２’−（５−（ブロモメチル）−１，３−フェニレン）ビス（２，１−エタンジイル）ホスホン酸テトラメチルエステル、５３３ｍｇ（３.０ｍｍｏｌ）の２−アミノ−２−ブトキシメチル−１，３−プロパンジオール、３０４ｍｇ（２.２ｍｍｏｌ）の無水炭酸カリウム、１０ｍｌのアセトニトリルを容積が５０ｍｌの一口丸底フラスコに入れ、油浴で６０℃に加熱し、２４時間磁気撹拌した。反応液を冷却し、濾過し、濾液を収集し、残留物を１０ｍｌのジクロロメタンで２回洗浄した。濾液を合わせ、回転蒸発させて粘稠な液体を得、カラムクロマトグラフィーで精製して２，２’−（５−（（１−ブトキシ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアミノ）メチル）−１，２−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホネートメチルエステルの無色の液体５６７ｍｇを得た。収率は７０％であった。Ｃ２３Ｈ４３ＮＯ９Ｐ２、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５４０.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８２】
ステップ（２）：２，２’−（５−（（１−ブトキシ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアミノ）メチル）−１，２−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホン酸ナトリウムの合成。２２０ｍｇ（０.４０７ｍｍｏｌ）の２，２’−（５−（（１−ブトキシ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアミノ）メチル）−１，２−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホネートメチルエステル、１０ｍｌの濃塩酸を容積が５０ｍｌの一口丸底フラスコに入れ、油浴で１０５℃に加熱し、２４時間磁気撹拌した。反応液を冷却し、回転蒸発させて固体を得、樹脂カラムクロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥した。固体を純水に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ化し、エタノールで再結晶化して２，２’−（５−（（１−ブトキシ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアミノ）メチル）−１，２−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホン酸ナトリウム結晶水和物の白色固体１６０ｍｇを得た。収率は６２％であった。Ｃ１９Ｈ３１ＮＮａ４Ｏ９Ｐ２・ｘＨ２Ｏ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４８４.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８３】
実施例１２：（６，６’−（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアザンジイル）ビス（メチレン）ビス（６，３−ピリジリデン））ビス（メチレン）ジホスホン酸ナトリウムの（（６，６’−（１，３−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−２−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｐｒｏｐａｎ−２−ｙｌ−ａｚｕｎｅｄｉｙｌ）ｂｉｓ（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ）ｂｉｓ（６，３−ｐｙｒｉｄｙｌｉｄｅｎｅ））ｂｉｓ（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ）ｓｏｄｉｕｍ  ｄｉｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）合成
2021517170.tif 000034
【００８４】
ステップ（１）：５−（ブロモメチル）ピコリン酸メチル（Ｍｅｔｈｙｌ  ５−（ｂｒｏｍｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｃｏｌｉｎａｔｅ）の合成。７.５６ｇ（５０.０ｍｍｏｌ）の５−（メチル）ピコリン酸メチル、９.７９ｇ（５５ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミド（Ｎ−ｂｒｏｍｏｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ）、１００ｍｌの四塩化炭素を容積が５００ｍｌの一口丸底フラスコに入れ、油浴で９０℃に加熱し、１０分間磁気撹拌し、６５０ｍｇ（２.５ｍｍｏｌ）の過酸化ジベンゾイルを加えた。反応液を２時間還流し続けた。冷却し、１００ｍｌのジクロロメタンを加え、１００ｍｌの水で洗浄し、１００ｍｌの５％重炭酸ナトリウムで２回洗浄し、１００ｍｌの水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、スピン乾燥して、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して５−（ブロモメチル）ピコリン酸メチルの粘稠な液体８.０５ｇを得た。収率は７０％であった。Ｃ８Ｈ８ＢｒＮＯ２、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２５２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【００８５】
ステップ（２）：５−（（ジエトキシホスホリル）メチル）ピコリン酸メチルの合成。８.０５ｇ（３５.０ｍｏｌ）の５−（ブロモメチル）ピコリン酸メチル、８.３５ｇ（５０ｍｍｏｌ）の亜リン酸トリエチルを容積が１００ｍｌの一口丸底フラスコに入れ、油浴で９０℃に加熱し、３時間磁気撹拌した。反応液を冷却し、回転蒸発させて粘稠な液体を得、カラムクロマトグラフィーで精製して、粘稠な液体５−（（ジエトキシホスホリル）メチル）ピコリン酸メチル４.０２ｇを得た。収率は４０％であった。；Ｃ１２Ｈ１８ＮＯ５Ｐ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２８８.１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８６】
ステップ（３）：（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）メチルホスホン酸ジエチルの合成。３.７５ｇ（１３.１ｍｍｏｌ）の５−（（ジエトキシホスホリル）メチル）ピコリン酸メチル、５０ｍｌの無水テトラヒドロフランを容積が２５０ｍｌの三口丸底フラスコに入れ、氷水浴で磁気撹拌しながら１５.６ｍｌ（１５.６ｍｍｏｌ）の１Ｍ水素化アルミニウムリチウムを滴下した。反応液を０℃で２時間反応させた。水冷下で、１０ｇの硫酸ナトリウム十水和物の固体を加えて、反応を停止させ、濾過し、残留物を５０ｍｌのテトラヒドロフランで２回洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、スピン乾燥して粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーで精製して、粘稠な液体（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）メチルホスホン酸ジエチル２.５９ｇを得た。収率は７６％であった。Ｃ１１Ｈ１８ＮＯ４Ｐ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２６０.１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８７】
ステップ（４）：（６−（ブロモメチル）ピリジン−３−イル）メチルホスホン酸ジエチルの合成。２.２５ｇ（８.７ｍｍｏｌ）の（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）メチルホスホン酸ジエチル、５０ｍｌのジクロロメタンを容積が２５０ｍｌの一口丸底フラスコに入れ、氷水浴、０℃で、磁気撹拌しながら４.７２ｇ（１７.４ｍｍｏｌ）の三臭化リンを加え、反応液を０℃で３時間撹拌した。スピン乾燥させ、３０ｇの氷に加え、５％の重炭酸ナトリウムで中性に調節し、６０ｍｌのジクロロメタンで３回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、低温でスピン乾燥して、粘稠な液体を得た。石油エーテルジクロロメタン混合液で洗浄して、粘稠な液体（６−（ブロモメチル）ピリジン−３−イル）メチルホスホン酸ジエチル１.６ｇを得た。収率は５７％であった。Ｃ１１Ｈ１７ＢｒＮＯ３Ｐ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３２２.０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８８】
ステップ（５）：（６，６’−（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアザンジイル）ビス（メチレン）ビス（６，３−ピリジリデン））ビス（メチレン）ジホスホン酸エチルエステルの合成。１.５ｇ（４.６６ｍｍｏｌ）の（６−（ブロモメチル）ピリジン−３−イル）メチルホスホン酸ジエチル、２５７ｍｇ（２.１２ｍｍｏｌ）のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、６４５ｍｇ（４.６６ｍｍｏｌ）の無水炭酸カリウム、１５ｍｌのアセトニトリルを容積が５０ｍｌの一口丸底フラスコに入れ、油浴で４０℃に加熱し、１６時間磁気撹拌した。反応液を冷却し、濾過し、濾液を収集し、残留物を３０ｍｌのジクロロメタンで２回洗浄した。濾液を合わせ、回転蒸発させて粘稠な液体を得、カラムクロマトグラフィーで精製して（６，６’−（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアザンジイル）ビス（メチレン）ビス（６，３−ピリジリデン））ビス（メチレン）ジホスホン酸エチルの無色の液体３２０ｍｇを得た。収率は２４％であった。Ｃ２６Ｈ４３Ｎ３Ｏ９Ｐ２、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：６０４.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８９】
ステップ（６）：（６，６’−（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアザンジイル）ビス（メチレン）ビス（６，３−ピリジリデン））ビス（メチレン）ジホスホン酸ナトリウムの合成。３００ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）の（６，６’−（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアザンジイル）ビス（メチレン）ビス（６，３−ピリジリデン））ビス（メチレン）ジホスホン酸エチル、１０ｍｌの濃塩酸を容積が５０ｍｌの一口丸底フラスコに入れ、油浴で１０５℃に加熱し、１６時間磁気撹拌した。反応液を冷却し、回転蒸発させて固体を得、樹脂カラムクロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥した。固体を純水に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ化し、エタノールで再結晶化して（６，６’−（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアザンジイル）ビス（メチレン）ビス（６，３−ピリジリデン））ビス（メチレン）ジホスホン酸ナトリウム結晶水和物の白色固体５０ｍｇを得た。収率は１５％であった。Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｎａ４Ｏ９Ｐ２・ｘＨ２Ｏ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４９２.１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９０】
実施例１３：１，１’−（４，４’−（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアザンジイル）ビス（メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（プロパン−２，１−ジイル）ジホスホン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  １，１’−（４，４’−（１，３−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−２−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｐｒｏｐａｎ−２−ｙｌａｚａｎｄｉｙｌ）ｂｉｓ（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ）ｂｉｓ（４，１−ｐｈｅｎｙｌｅｎｅ））ｂｉｓ（ｐｒｏｐａｎｅ−２，１−ｄｉｙｌ）ｄｉｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）の合成
2021517170.tif 000035
【００９１】
ステップ（１）：１−（４−（ブロモメチル）フェニル）プロパン−２−イルホスホン酸ジエチルの合成。１.６６ｇ（１０.０ｍｏｌ）のジエチルホスホン酸ジエチル（ｄｉｅｔｈｙｌ  ｅｔｈｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）、４０ｍｌの乾燥テトラヒドロフランを容積が２５０ｍｌの三口丸底フラスコに入れ、磁気撹拌しながらドライアイスアセトン浴で４.０ｍｌのｎ−ブチルリチウムｎ−ヘキサン溶液（１０.０ｍｍｏｌ、２.５Ｍ）をゆっくり滴下した。滴下時間は２分である。−４５℃で３０分間撹拌し続けた。−７８℃で、２.６４ｇ（１０.０ｍｏｌ）の１，４−ビス（ブロモメチル）ベンゼンの１０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン溶液を滴下し、−４５℃で１時間撹拌を続けた。直ちにリン酸二水素カリウム溶液（１Ｍ、４０ｍｌ）で反応を停止させ、室温で一晩放置した。混合物を分液し、水相を４０ｍｌのジクロロメタンで３回抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、スピン乾燥した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して１.２ｇの黄色油状の１−（４−（ブロモメチル）フェニル）プロパン−２−イルホスホン酸ジエチルを得た。収率は３４％であった。Ｃ１４Ｈ２２ＢｒＯ３Ｐ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３４９.０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９２】
ステップ（２）：１，１’−（４，４’−（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアザンジイル）ビス（メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（プロパン−２，１−ジイル）ジホスホン酸エチルの合成。１.２ｇ（３.４５ｍｍｏｌ）の１−（４−（ブロモメチル）フェニル）プロパン−２−イルホスホン酸ジエチル、１９０ｍｇ（１.５７ｍｍｏｌ）のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、４７６ｍｇ（３.４５ｍｍｏｌ）の無水炭酸カリウム、１０ｍｌのアセトニトリルを容積が５０ｍｌの一口丸底フラスコに入れ、油浴で６０℃に加熱し、２４時間磁気撹拌した。反応液を冷却し、濾過し、濾液を収集し、残留物を１０ｍｌのジクロロメタンで２回洗浄した。濾液を合わせ、回転蒸発させて粘稠な液体を得、カラムクロマトグラフィーで精製して１，１’−（４，４’−（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアザンジイル）ビス（メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（プロパン−２，１−ジイル）ジホスホン酸エチルの無色の液体６７２ｍｇを得た。収率は６５％であった。；Ｃ３２Ｈ５３ＮＯ９Ｐ２、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：６５８.３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９３】
ステップ（３）：１，１’−（４，４’−（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアザンジイル）ビス（メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（プロパン−２，１−ジイル）ジホスホン酸ナトリウムの合成。６７２ｍｇ（１.０２ｍｍｏｌ）の１，１’−（４，４’−（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアザンジイル）ビス（メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（プロパン−２，１−ジイル）ジホスホン酸エチル、１０ｍｌの濃塩酸を容積が５０ｍｌの一口丸底フラスコに入れ、油浴で１０５℃に加熱し、２４時間磁気撹拌した。反応液を冷却し、回転蒸発させて固体を得、樹脂カラムクロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥した。固体を純水に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ化し、エタノールで再結晶化して、１，１’−（４，４’−（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアザンジイル）ビス（メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（プロパン−２，１−ジイル）ジホスホン酸ナトリウム結晶水和物の白色固体５１４ｍｇを得た。収率は７２％であった。Ｃ２４Ｈ３３ＮＮａ４Ｏ９Ｐ２・ｘＨ２Ｏ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５４６.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９４】
実施例１４：１，１’−（４，４’−（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イルアザンジイル）ビス（メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  １，１’−（４，４’−（１，３−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｅ−２−ｙｌａｚａｎｄｙｌ）ｂｉｓ（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ）ｂｉｓ（４，１−ｐｈｅｎｙｌｅｎｅ））ｂｉｓ（ｅｔｈａｎｅ−２，１−ｄｉｙｌ）ｄｉｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）の合成
2021517170.tif 000036
【００９５】
ステップ（１）：１，１’−（４，４’−（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イルアザンジイル）ビス（メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホネートメチルエステルの合成。６７６ｍｇ（２.２ｍｍｏｌ）の４−（ブロモメチル）フェネチルホスホン酸ジメチル、１２１ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、３０４ｍｇ（２.２ｍｍｏｌ）の無水炭酸カリウム、１０ｍｌのアセトニトリルを容積が５０ｍｌの一口丸底フラスコに入れ、油浴で６０℃に加熱し、２４時間磁気撹拌した。反応液を冷却し、濾過し、濾液を収集し、残留物を１０ｍｌのジクロロメタンで２回洗浄した。濾液を合わせ、回転蒸発させて粘稠な液体を得、カラムクロマトグラフィーで精製して１，１’−（４，４’−（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イルアザンジイル）ビス（メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホネートメチルエステルの無色の液体３８０ｍｇを得た。収率は６８％であった。Ｃ２６Ｈ４１ＮＯ８Ｐ２、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５５８.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９６】
ステップ（２）：１，１’−（４，４’−（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イルアザンジイル）ビス（メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホン酸ナトリウムの合成。３８０ｍｇ（０.６８ｍｍｏｌ）の１，１’−（４，４’−（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イルアザンジイル）ビス（メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホネートメチルエステル、１０ｍｌの濃塩酸を５０ｍｌの一口丸底フラスコに入れ、油浴で１０５℃に加熱し、２４時間磁気撹拌した。反応液を冷却し、回転蒸発させて固体を得、樹脂カラムクロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥した。固体を純水に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ化し、エタノールで再結晶化して１，１’−（４，４’−（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イルアザンジイル）ビス（メチレン）ビス（４，１−フェニレン））ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホン酸ナトリウム結晶水和物の白色固体３３７ｍｇを得た。収率は７４％であった。Ｃ２２Ｈ２９ＮＮａ４Ｏ８Ｐ２・ｘＨ２Ｏ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５０２.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９７】
実施例１５：２−（（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアミノ）メチル）プロパン−１，３−ジイルジホスホン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ２−（（１，３−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−２−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｐｒｏｐａｎ−２−ｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｒｏｐａｎｅ−１，３−ｄｉｙｌｄｉｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）の合成
2021517170.tif 000037
【００９８】
ステップ（１）：３−ブロモ−２−（ブロモメチル）プロピオン酸メチルの合成。１２.３ｇ（５０.０ｍｏｌ）の３−ブロモ−２−（ブロモメチル）プロピオン酸、６.９ｇ（５０ｍｍｏｌ）の無水炭酸カリウム１００ｍｌを容積が２５０ｍｌの一口丸底フラスコに入れ、１０.６５ｇ（７５ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルを滴下し、２０℃で、３時間磁気撹拌した。反応液を濾過し、残留物を５０ｍｌのジクロロメタンで洗浄し、有機相を合わせ、回転蒸発させて、粘稠な液体３−ブロモ−２−（ブロモメチル）プロピオン酸メチル１１.７ｇを得た。収率は９０％であった。Ｃ５Ｈ８Ｂｒ２Ｏ２、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２８１.０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【００９９】
ステップ（２）：３−（ジエトキシホスホリル）−２−（（ジエトキシホスホリル）メチル）プロピオン酸メチルの合成。１１.０ｇ（４２.５ｍｏｌ）の３−ブロモ−２−（ブロモメチル）プロピオン酸メチル、２１.２ｇ（１２７ｍｍｏｌ）の亜リン酸トリエチルを容積が１００ｍｌの一口丸底フラスコに入れ、油浴で１２０℃に加熱し、３時間磁気撹拌した。反応液を冷却し、回転蒸発させて粘稠な液体を得、カラムクロマトグラフィーで精製して、粘稠な液体３−（ジエトキシホスホリル）−２−（（ジエトキシホスホリル）メチル）プロピオン酸メチル７.９６ｇを得た。収率は５０％であった。Ｃ１３Ｈ２８Ｏ８Ｐ２、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３７５.１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１００】
ステップ（３）：２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジイルジホスホン酸テトラエチルエステルの合成。７.５ｇ（２０.０ｍｍｏｌ）の３−（ジエトキシホスホリル）−２−（（ジエトキシホスホリル）メチル）プロピオン酸メチル、１００ｍｌの無水テトラヒドロフランを容積が５００ｍｌの三口丸底フラスコに入れ、氷水浴で、磁気撹拌しながら２４ｍｌ（２４ｍｍｏｌ）の１Ｍ水素化アルミニウムリチウムを滴下した。反応液を０℃で２時間反応させた。水冷下で、１５ｇの硫酸ナトリウム十水和物の固体を加えて、反応を停止させ、濾過し、残留物を５０ｍｌのテトラヒドロフランで２回洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、スピン乾燥して粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーで精製して、粘稠な液体２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジイルジホスホン酸テトラエチルエステル４.５０ｇを得た。収率は６５％であった。Ｃ１２Ｈ２８Ｏ７Ｐ２、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３４７.１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０１】
ステップ（４）：２−（ブロモメチル）プロパン−１，３−ジイルジホスホン酸テトラエチルエステルの合成。４.３ｇ（１２.４ｍｍｏｌ）の２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジイルジホスホン酸テトラエチルエステル、８０ｍｌのジクロロメタンを容積が２５０ｍｌの一口丸底フラスコに入れ、氷水浴、０℃で、磁気撹拌しながら５.０４ｇ（１８.６ｍｍｏｌ）の三臭化リンを加え、反応液を０℃で３時間撹拌した。スピン乾燥させ、４０ｇの氷を加え、５％の重炭酸ナトリウムで中性に調節し、８０ｍｌのジクロロメタンで３回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、スピン乾燥し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、粘稠な液体２−（ブロモメチル）プロパン−１，３−ジイルジホスホン酸テトラエチルエステル３.１ｇを得た。収率は６１％であった。Ｃ１２Ｈ２７ＢｒＯ６Ｐ２、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４０９.０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０２】
ステップ（５）：２−（（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアミノ）メチル）プロパン−１，３−ジイルジホスホン酸テトラエチルエステルの合成。６１４ｍｇ（１.５０ｍｍｏｌ）の２−（ブロモメチル）プロパン−１，３−ジイルジホスホン酸テトラエチルエステル、３６３ｍｇ（３.００ｍｍｏｌ）のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、２０７ｍｇ（１.５ｍｍｏｌ）の無水炭酸カリウム、３０ｍｌのアセトニトリルを容積が１００ｍｌの一口丸底フラスコに入れ、油浴で８０℃に加熱し、１６時間磁気撹拌した。反応液を冷却し、濾過し、濾液を収集し、残留物を３０ｍｌのジクロロメタンで２回洗浄した。濾液を合わせ、回転蒸発させて粘稠な液体を得、カラムクロマトグラフィーで精製して、２−（（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアミノ）メチル）プロパン−１，３−ジイルジホスホン酸テトラエチルエステルの無色の液体２７６ｍｇを得た。収率は４１％であった。Ｃ１６Ｈ３７ＮＯ９Ｐ２、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４５０.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０３】
ステップ（６）：２−（（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアミノ）メチル）プロパン−１，３−ジイルジホスホン酸ナトリウムの合成。２７６ｍｇ（０.６１ｍｍｏｌ）の２−（（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアミノ）メチル）プロパン−１，３−ジイルジホスホン酸テトラエチルエステル、１０ｍｌの濃塩酸を容積が５０ｍｌの一口丸底フラスコに入れ、油浴で１０５℃に加熱し、１６時間磁気撹拌した。反応液を冷却し、回転蒸発させて固体を得、樹脂カラムクロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥した。固体を純水に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ化し、エタノールで再結晶化して、２−（（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアミノ）メチル）プロパン−１，３−ジイルジホスホン酸ナトリウム結晶水和物の白色固体２２０ｍｇを得た。収率は７２％であった。Ｃ８Ｈ１７ＮＮａ４Ｏ９Ｐ２・ｘＨ２Ｏ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３３８.１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０４】
実施例１６：１−（（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアミノ）メチル）メタン−１，１，１−トリメチルホスホン酸ナトリウム（１−（（１，３−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−２−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｐｒｏｐａｎ−２−ｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｍｅｔｈａｎｅ−１，１，１−ｓｏｄｉｕｍ  ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）の合成
2021517170.tif 000038
【０１０５】
ステップ（１）：１−（ブロモメチル）メタン−１，１，１−トリメチルホスホン酸エチルの合成。７.７６ｇ（２０.０ｍｏｌ）のテトラブロモペンタペンタノール、１３.３ｇ（８０.０ｍｍｏｌ）の亜リン酸トリエチルを容積が１００ｍｌの一口丸底フラスコに入れ、油浴で１２０℃に加熱し、４時間磁気撹拌した。反応液を冷却し、回転蒸発させて粘稠な液体を得、カラムクロマトグラフィーで精製して、粘稠な液体１−（ブロモメチル）メタン−１，１，１−トリメチルホスホン酸エチル５.６０ｇを得た。収率は５０％であった。Ｃ１７Ｈ３８ＢｒＯ９Ｐ３、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５５９.１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０６】
ステップ（２）：１−（（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアミノ）メチル）メタン−１，１，１−トリメチルホスホン酸エチルの合成。２.７ｇ（４.８３ｍｍｏｌ）の１−（ブロモメチル）メタン−１，１，１−トリメチルホスホン酸エチル、７２６ｍｇ（６.０ｍｍｏｌ）のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、６９０ｍｇ（５.０ｍｍｏｌ）の無水炭酸カリウム、８０ｍｌのアセトニトリルを容積が２５０ｍｌの一口丸底フラスコに入れ、油浴で８０℃に加熱し、１６時間磁気撹拌した。反応液を冷却し、濾過し、濾液を収集し、残留物を６０ｍｌのジクロロメタンで２回洗浄した。濾液を合わせ、回転蒸発させて粘稠な液体を得、カラムクロマトグラフィーで精製して、１−（（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアミノ）メチル）メタン−１，１，１−トリメチルホスホン酸エチルの無色の液体５２０ｍｇを得た。収率は１８％であった。Ｃ２１Ｈ４８ＮＯ１２Ｐ３、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：６００.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０７】
ステップ（３）：１−（（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアミノ）メチル）メタン−１，１，１−トリメチルホスホネートの合成。５００ｍｇ（０.８３ｍｍｏｌ）の１−（（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアミノ）メチル）メタン−１，１，１−トリメチルホスホン酸エチル、１０ｍｌの濃塩酸を容積が５０ｍｌの一口丸底フラスコに入れ、油浴で１０５℃に加熱し、２４時間磁気撹拌した。反応液を冷却し、回転蒸発させて固体を得、樹脂カラムクロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥した。固体を純水に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ化し、エタノールで再結晶化して、１−（（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアミノ）メチル）メタン−１，１，１−トリメチルホスホネート結晶水和物の白色固体２１０ｍｇを得た。収率は３９％であった。Ｃ９Ｈ１８ＮＮａ６Ｏ１２Ｐ３・ｘＨ２Ｏ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４３２.１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０８】
実施例１７：２，２’−（５−（２−（２−（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアミノ）エトキシ）エトキシ）−１，３−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ２，２’−（５−（２−（２−（１，３−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−２−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｐｒｏｐａｎ−２−ｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｏｘｙ）ｅｔｈｏｘｙ）−１，３−ｐｈｅｎｙｌｅｎｅ）ｂｉｓ（ｅｔｈａｎｅ−２，１−ｄｉｙｌ）ｄｉｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）の合成
2021517170.tif 000039
【０１０９】
ステップ（１）：５−ベンジルオキシイソフタル酸ジメチルの合成。２１.０２ｇ（１００ｍｏｌ）の５−ヒドロキシイソフタル酸ジメチル、１００ｍｌの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを容積が５００ｍｌの三口丸底フラスコに入れ、磁気撹拌しながら２０.７ｇ（１５０ｍｍｏｌ）の無水炭酸カリウムおよび２５.７ｇ（１５０ｍｍｏｌ）の臭化ベンジルを加えた。室温で一晩撹拌した。反応液を５００ｍｌの氷水に注ぎ、２００ｍｌの酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、２００ｍｌの水で洗浄し、２００ｍｌの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、スピン乾燥して、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製して、２７ｇの油状の５−ベンジルオキシイソフタル酸ジメチルを得た。収率は９０％であった。Ｃ１７Ｈ１６Ｏ５、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３２３.１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１１０】
ステップ（２）：（５−（ベンジルオキシ）−１，３−フェニレン）ジメタノールの合成。２７ｇ（９０.０ｍｍｏｌ）の５−ベンジルオキシイソフタル酸ジメチル、２００ｍｌの無水テトラヒドロフランを容積が１０００ｍｌの三口丸底フラスコに入れ、氷水浴、０℃で１９８ｍｌの１Ｍ水素化アルミニウムリチウムテトラヒドロフラン溶液をゆっくり滴下した。反応液を０−２０℃で２時間磁気撹拌した。反応液を氷水浴で冷却し、５０ｇの硫酸ナトリウム十水和物をバッチで加えて反応を停止させた。濾過し、濾液を収集し、残留物を２００ｍｌのジクロロメタンで２回洗浄した。濾液を合わせ、乾燥させ、回転蒸発させて、粘稠な液体（５−（ベンジルオキシ）−１，３−フェニレン）ジメタノール２０.２ｇを得た。収率は９２％であった。Ｃ１５Ｈ１６Ｏ３、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２６７.１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１１１】
ステップ（３）：１−（ベンジルオキシ）−３，５−ビス（ブロモメチル）ベンゼンの合成。２０.２ｇ（８２.７ｍｍｏｌ）の（５−（ベンジルオキシ）−１，３−フェニレン）ジメタノール、２００ｍｌの無水ジクロロメタンを容積が１０００ｍｌの三口丸底フラスコに入れ、氷水浴、０℃で６７.２ｇ（２４８ｍｍｏｌ）の三臭化リンをゆっくり滴下した。反応液を０−２０℃で２時間磁気撹拌した。反応液を５００ｇの氷に注ぎ、２００ｍｌのジクロロメタンで２回抽出し、有機相を合わせ、２００ｍｌの水で洗浄し、乾燥させ、回転蒸発させて、淡黄色の固体１−（ベンジルオキシ）−３，５−ビス（ブロモメチル）ベンゼン２７.５ｇを得た。収率は８９％であった。Ｃ１５Ｈ１４Ｂｒ２Ｏ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３９１.０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１１２】
ステップ（４）：２，２’−（５−（ベンジルオキシ）−１，３−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホン酸テトラメチルエステルの合成。２３.０６ｇ（１８６ｍｏｌ）のメチルホスホン酸ジメチル、２５０ｍｌの乾燥テトラヒドロフランを容積が１０００ｍｌの三口丸底フラスコに入れ、磁気撹拌しながらドライアイスアセトン浴で、７４.４ｍｌのｎ−ブチルリチウムｎ−ヘキサン溶液（１８６ｍｍｏｌ、２.５Ｍ）をゆっくり滴下した。滴下時間は３０分である。−７８℃で３０分間撹拌を続けた。−７８℃で２７.５ｇ（７４.３ｍｏｌ）の１−（ベンジルオキシ）−３，５−ビス（ブロモメチル）ベンゼンの１００ｍｌ乾燥テトラヒドロフラン溶液を滴下し、−７８℃で２時間撹拌を続けた。直ちにリン酸二水素カリウム溶液（１Ｍ、１００ｍｌ）で反応を停止させ、室温で一晩放置した。混合物を分液し、水相を２００ｍｌのジクロロメタンで３回抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、スピン乾燥した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、２５.４ｇの無色油状の２，２’−（５−（ベンジルオキシ）−１，３−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホン酸テトラメチルエステルを得た。収率は７５％であった。Ｃ２１Ｈ３０Ｏ７Ｐ２、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４７９.２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１１３】
ステップ（５）：２，２’−（５−ヒドロキシ−１，３−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホン酸テトラメチルエステルの合成。２５.４ｇ（５５.７ｍｏｌ）の２，２’−（５−（ベンジルオキシ）−１，３−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホン酸テトラメチルエステル、１ｇの１０％パラジウムカーボン、２５０ｍｌのエタノールを容積が１０００ｍｌの三口丸底フラスコに入れ、磁気撹拌しながら２０℃でＨ２を加えて１８時間反応させた。濾過し、スピン乾燥して、１９.４ｇの黄色の固体２，２’−（５−ヒドロキシ−１，３−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホン酸テトラメチルエステルを得た。収率は９５％であった。Ｃ１４Ｈ２４Ｏ７Ｐ２、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３８９.１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１１４】
ステップ（６）：２，２’−（５−（２−（２−ブロモエトキシ）エトキシ）−１，３−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホン酸テトラメチルエステルの合成。１.８３ｇ（５.０ｍｏｌ）の２，２’−（５−ヒドロキシ−１，３−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホン酸テトラメチルエステル、２.３２ｇ（１０.０ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−２−（２−エトキシ）エタン、１.３８ｇ（１０.０ｍｍｏｌ）の無水炭酸カリウム、２０ｍｌの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを１００ｍｌの一口丸底フラスコに入れ、磁気撹拌しながら６０℃で１８時間反応させた。反応液を１２０ｍｌの氷水に注ぎ、１２０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、スピン乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１.４７ｇの粘稠な液体の２，２’−（５−（２−（２−ブロモエトキシ）エトキシ）−１，３−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホン酸テトラメチルエステルを得た。収率は５７％であった。Ｃ１８Ｈ３１ＢｒＯ８Ｐ２、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５１７.１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１５】
ステップ（７）：２，２’−（５−（２−（２−（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアミノ）エトキシ）エトキシ）−１，３−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホン酸テトラメチルエステルの合成。１.３５ｇ（２.６ｍｏｌ）の２，２’−（５−（２−（２−ブロモエトキシ）エトキシ）−１，３−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホン酸テトラメチルエステル、７２６ｍｇ（６.０ｍｍｏｌ）のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、４１４ｍｇ（３.０ｍｍｏｌ）の無水炭酸カリウム、８０ｍｌのアセトニトリルを２５０ｍｌの一口丸底フラスコに入れ、油浴で８０℃に加熱し、１６時間磁気撹拌した。反応液を冷却し、濾過し、濾液を収集し、残留物を６０ｍｌのジクロロメタンで２回洗浄した。濾液を合わせ、回転蒸発させて粘稠な液体を得、カラムクロマトグラフィーで精製して、２，２’−（５−（２−（２−（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアミノ）エトキシ）エトキシ）−１，３−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホン酸テトラメチルエステルの無色の液体９１４ｍｇを得た。収率は６３％であった。Ｃ２２Ｈ４１ＮＯ１１Ｐ２、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５５８.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１６】
ステップ（８）：２，２’−（５−（２−（２−（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアミノ）エトキシ）エトキシ）−１，３−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホン酸ナトリウムの合成。８６０ｍｇ（１.５４ｍｍｏｌ）の２，２’−（５−（２−（２−（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアミノ）エトキシ）エトキシ）−１，３−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホン酸テトラメチルエステル、１０ｍｌの乾燥ジクロロメタンを５０ｍｌの一口丸底フラスコに入れ、氷水浴、０℃で磁気撹拌し、窒素保護下で３ｍｌのトリメチルブロモシランを滴下した。１時間以内に反応液をゆっくりと２０℃に昇温した。６時間撹拌し続けた。回転蒸発させて粘稠な液体を得、１０ｍｌのジクロロメタンおよび５ｍｌのメタノールを加え、２０℃で３０分間撹拌し、スピン乾燥させ、樹脂カラムクロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥した。固体を純水に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ化し、エタノールで再結晶化して、２，２’−（５−（２−（２−（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアミノ）エトキシ）エトキシ）−１，３−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホン酸ナトリウム結晶水和物の白色固体２３６ｍｇを得た。収率は２４％であった。Ｃ１８Ｈ２９ＮＮａ４Ｏ１１Ｐ２・ｘＨ２Ｏ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５０２.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１７】
実施例１８：２，２’−（５−（２−アミノ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロポキシ）−１，３−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ２，２’−（５−（２−ａｍｉｎｏ−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｐｒｏｐｏｘｙ）−１，３−ｐｈｅｎｙｌｅｎｅ）ｂｉｓ（ｅｔｈａｎｅ−２，１−ｄｉｙｌ）ｄｉｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）の合成
2021517170.tif 000040
【０１１８】
ステップ（１）：２−メチル−４，４−ジヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロオキサゾールの合成。５.０ｇ（４１.３ｍｍｏｌ）のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、５０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、９.１ｍｌのオルト酢酸トリエチル（ｔｒｉｅｔｈｙｌ  ｏｒｔｈｏａｃｅｔａｔｅ）、７.２ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを容積が２５０ｍｌの一口丸底フラスコに入れ、１２０℃で８時間撹拌した。溶媒をスピンオフし、１００ｍｌの石油エーテルを加え、固体を析出し、固体を収集して、２−メチル−４，４−ジヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロオキサゾールの淡黄色の固体４.３１ｇを得た。収率は７２％であった。Ｃ６Ｈ１１ＮＯ３、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：１４６.１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１９】
ステップ（２）：２，２’−（５-（（４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール４−イル）メトキシ）−１，３−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホン酸テトラメチルエステルの合成。５７６ｍｇ（２.２ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィン、４０ｍの乾燥トルエンを２５０ｍｌの三口丸底フラスコに入れ、氷水浴、０℃で３８３ｍｇ（２.２ｍｍｏｌ）アゾジカルボン酸ジエチルをゆっくり滴下した。氷水浴で３０分間撹拌し続けた後、７３２ｍｇ（２.０ｍｍｏｌ）の２，２’−（５−ヒドロキシ−１，３−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホン酸テトラメチルエステルおよび４３６ｍｇ（３.０ｍｍｏｌ）の２−メチル−４，４−ジヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロオキサゾールを加えた。反応液を１６時間加熱還流した。トルエンをスピンオフし、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２，２’−（５-（（４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール４−イル）メトキシ）−１，３−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホン酸テトラメチルエステルの粘稠な液体３２５ｍｇを得た。収率は３３％であった。Ｃ２０Ｈ３３ＮＯ９Ｐ２、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４９４.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２０】
ステップ（３）：２，２’−（５−（２−アミノ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロポキシ）−１，３−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホン酸ナトリウムの合成。３２５ｍｇ（０.６７ｍｍｏｌ）の２，２’−（５-（（４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール４−イル）メトキシ）−１，３−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホン酸テトラメチルエステル、１０ｍｌの乾燥ジクロロメタンを５０ｍｌの一口丸底フラスコに入れ、氷水浴、０℃で磁気撹拌し、窒素保護下で３ｍｌのトリメチルブロモシランを滴下した。１時間以内に反応液をゆっくりと２０℃に昇温した。６時間撹拌し続けた。回転蒸発させて粘稠な液体を得、２ｍｌの無水エタノール、２ｍｌの６Ｎ塩酸水溶液を加え、油浴で７０℃に加熱し、１時間磁気撹拌した。反応液を冷却し、回転蒸発させて粘稠な液体を得、１０ｍｌのジクロロメタンおよび５ｍｌのメタノールを加え、２０℃で３０分間撹拌し、スピン乾燥させ、樹脂カラムクロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥した。固体を純水に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ化し、エタノールで再結晶化して２，２’−（５−（２−アミノ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロポキシ）−１，３−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホン酸ナトリウムの結晶水和物の白色固体８２ｍｇを得た。収率は２２％であった。Ｃ１４Ｈ２１ＮＮａ４Ｏ９Ｐ２・ｘＨ２Ｏ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４１４.１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２１】
実施例１９：２，２’−（５−（４−（（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアミノ）メチル）フェノキシ）−１，３−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ２，２’−（５−（４−（（１，３−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−２−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｐｒｏｐａｎ−２−ｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−１，３−ｐｈｅｎｙｌｅｎｅ）ｂｉｓ（ｅｔｈａｎｅ−２，１−ｄｉｙｌ）ｄｉｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）の合成
2021517170.tif 000041
【０１２２】
ステップ（１）：（３，５−ビス（２−（ジメトキシホスホリル）エチル）フェニル）（２，４，６−トリメチルフェニル）ヨードニウムトリフルオロメタンスルホナートの合成。７５９ｍｇ（４.４ｍｍｏｌ）のｍ−クロロペルオキシ安息香酸、４０ｍｌの無水ジクロロメタンを容積が５０ｍｌの乾燥一口丸底フラスコに入れ、１.９０ｇ（４.０ｍｍｏｌ）の２，２’−（５−ヨード−１，３−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホン酸テトラメチルエステルおよび５.２９ｇ（４.４ｍｍｏｌ）のメシチレン（ｍｅｓｉｔｙｌｅｎｅ）を加えた。氷水浴下で、１.０２ｇ（６.８ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタンスルホン酸をゆっくり滴下した。反応液を２０℃で２時間撹拌した。低温でジクロロメタンをスピンオフし、１００ｍｌのエーテルを加え、濾過し、固体を収集して、（３，５−ビス（２−（ジメトキシホスホリル）エチル）フェニル）（２，４，６−トリメチルフェニル）ヨードニウムトリフルオロメタンスルホナートの黄色の固体２.７４ｇを得た。収率は９２％であった。Ｃ２４Ｈ３４Ｆ３ＩＯ９Ｐ２Ｓ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５９５.１（Ｍ＋）＋。
【０１２３】
ステップ（２）：２，２’−（５−（４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−１，３−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホネートメチルエステルの合成。１.３０ｇ（１.７５ｍｍｏｌ）の（３，５−ビス（２−（ジメトキシホスホリル）エチル）フェニル）（２，４，６−トリメチルフェニル）ヨードニウムトリフルオロメタンスルホナートの黄色の固体、２０ｍの乾燥ジクロロメタンを容積が１００ｍｌの三口丸底フラスコに入れ、２０℃で２８２ｍｇ（２.２７ｍｍｏｌ）の４−（ヒドロキシメチル）フェノールおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６７７ｍｇ（５.２５ｍｍｏｌ）の１０ｍｌを滴下した。反応液を２０℃で１６時間撹拌した。ジクロロメタンをスピンオフし、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２，２’−（５−（４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−１，３−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホネートメチルエステルの粘稠な液体６２０ｍｇを得た。収率は７５％であった。Ｃ２１Ｈ３０Ｏ８Ｐ２、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４７３.１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２４】
ステップ（３）：２，２’−（５−（４−（ブロモメチル）フェノキシ）−１，３−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホネートメチルエステルの合成。６２０ｍｇ（１.３１ｍｍｏｌ）の２，２’−（５−（４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−１，３−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホネートメチルエステル、１０ｍｌの無水ジクロロメタンを容積が５０ｍｌの三口丸底フラスコに入れ、氷水浴、０℃で７１０ｍｇ（２.６２ｍｍｏｌ）の三臭化リンをゆっくり滴下した。反応液を０−２０℃で３時間磁気撹拌した。反応液を５０ｇの氷に注ぎ、５０ｍｌのジクロロメタンで２回抽出し、有機相を合わせ、１００ｍｌの水で洗浄し、乾燥させ、回転蒸発させて、粘稠な液体の２，２’−（５−（４−（ブロモメチル）フェノキシ）−１，３−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホネートメチルエステル６５２ｍｇを得た。収率は９３％であった。Ｃ２１Ｈ２９ＢｒＯ７Ｐ２、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５３５.１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２５】
ステップ（４）：２，２’−（５−（４−（（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアミノ）メチル）フェノキシ）−１，３−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホネートメチルエステルの合成。６５２ｍｇ（１.２２ｍｏｌ）の２，２’−（５−（４−（ブロモメチル）フェノキシ）−１，３−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホネートメチルエステル、４８４ｍｇ（４.０ｍｍｏｌ）のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、２０７ｍｇ（１.５ｍｍｏｌ）の無水炭酸カリウム、２０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを５０ｍｌの一口丸底フラスコに入れ、２０℃で１６時間磁気撹拌した。反応液を濾過し、濾液を収集し、残留物を６０ｍｌのジクロロメタンで２回洗浄した。濾液を合わせ、回転蒸発させて粘稠な液体を得、カラムクロマトグラフィーで精製して、２，２’−（５−（４−（（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアミノ）メチル）フェノキシ）−１，３−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホネートメチルエステルの無色の液体５０６ｍｇを得た。収率７２％であった。Ｃ２５Ｈ３９ＮＯ１０Ｐ２、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５７６.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２６】
ステップ（５）：２，２’−（５−（４−（（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアミノ）メチル）フェノキシ）−１，３−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホン酸ナトリウムの合成。５０６ｍｇ（０.８７８ｍｍｏｌ）の２，２’−（５−（４−（（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアミノ）メチル）フェノキシ）−１，３−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホネートメチルエステル、１０ｍｌの乾燥ジクロロメタンを容積が５０ｍｌの一口丸底フラスコに入れ、氷水浴、０℃で磁気撹拌し、窒素保護下で３ｍｌのトリメチルブロモシランを滴下した。１時間以内に反応液をゆっくりと２０℃に昇温した。６時間撹拌し続けた。回転蒸発させて粘稠な液体を得、１０ｍｌのジクロロメタンおよび５ｍｌのメタノールを加え、２０℃で３０分間撹拌し、スピン乾燥させ、樹脂カラムクロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥した。固体を純水に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ化し、エタノールで再結晶化して、２，２’−（５−（４−（（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアミノ）メチル）フェノキシ）−１，３−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホン酸ナトリウムの結晶水和物の白色固体２１５ｍｇを得た。収率は３７％であった。Ｃ２１Ｈ２７ＮＮａ４Ｏ１０Ｐ２・ｘＨ２Ｏ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５２０.１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２７】
実施例２０：２，２’−（４’−（２−アミノ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロポキシ）ジフェニル−３，５−ジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ２，２’−（４’−（２−ａｍｉｎｏ−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｐｒｏｐｏｘｙ）ｄｉｐｈｅｎｙｌ−３，５−ｄｉｙｌ）ｂｉｓ（ｅｔｈａｎｅ−２，１−ｄｉｙｌ）ｄｉｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）の合成
2021517170.tif 000042
【０１２８】
ステップ（１）：２，２’−（４’−ヒドロキシジフェニル−３，５−ジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホネートメチルエステルの合成。９５４ｍｇ（２.０ｍｍｏｌ）の２，２’−（５−ヨード−１，３−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホン酸テトラメチルエステル、１４６ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム、４２４ｍｇ（４.０ｍｍｏｌ）の無水炭酸ナトリウム、１０ｍｌのアセトニトリル、１ｍｌの水を容積が５０ｍｌの一口丸底フラスコに入れ、２０℃で５分間撹拌した。４１３ｍｇ（３.２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、４０４ｍｇ（３.２ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシチオフェノールを加えた。反応液を１００℃で８時間撹拌した。溶媒をスピンオフし、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２，２’−（４’−ヒドロキシジフェニル−３，５−ジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホネートメチルエステルの粘稠な液体５６７ｍｇを得た。収率は６４％であった。Ｃ２０Ｈ２８Ｏ７Ｐ２Ｓ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４４３.１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２９】
ステップ（２）：２，２’−（４’−（（４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール４−イル）メトキシ）ジフェニル−３，５−ジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホネートメチルエステルの合成。３６９ｍｇ（１.４１ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィン、３０ｍの乾燥トルエンを容積が２５０ｍｌの三口丸底フラスコに入れ、氷水浴、０℃で２４５ｍｇ（１.４１ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジエチルをゆっくり滴下した。氷水浴で３０分間撹拌し続けた後、５６７ｍｇ（１.２８ｍｍｏｌ）の２，２’−（４’−ヒドロキシジフェニル−３，５−ジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホネートメチルエステルおよび２７９ｍｇ（１.９２ｍｍｏｌ）の２−メチル−４，４−ジヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロオキサゾールを加えた。反応液を１６時間加熱還流した。トルエンをスピンオフし、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２，２’−（４’−（（４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール４−イル）メトキシ）ジフェニル−３，５−ジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホネートメチルエステルの粘稠な液体２９９ｍｇを得た。収率は４１％であった。Ｃ２６Ｈ３７ＮＯ９Ｐ２、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５７０.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３０】
ステップ（３）：２，２’−（４’−（２−アミノ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロポキシ）ジフェニル−３，５−ジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホン酸ナトリウムの合成。２９９ｍｇ（０.５２５ｍｍｏｌ）の２，２’−（４’−（（４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール４−イル）メトキシ）ジフェニル−３，５−ジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホネートメチルエステル、１０ｍｌの乾燥ジクロロメタンを容積が５０ｍｌの一口丸底フラスコに入れ、氷水浴、０℃で、磁気撹拌下の窒素保護下で３ｍｌのトリメチルブロモシランを滴下した。１時間以内に反応液をゆっくりと２０℃に昇温した。６時間撹拌し続けた。回転蒸発させて粘稠な液体を得、２ｍｌの無水エタノール、２ｍｌの６Ｎ塩酸水溶液を加え、油浴で７０℃に加熱し、１時間磁気撹拌した。反応液を冷却し、回転蒸発させて粘稠な液体を得、１０ｍｌのジクロロメタンおよび５ｍｌのメタノールを加え、２０℃で３０分間撹拌し、スピン乾燥させ、樹脂カラムクロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥した。固体を純水に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ化し、エタノールで再結晶化して、２，２’−（４’−（２−アミノ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロポキシ）ジフェニル−３，５−ジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホン酸ナトリウム結晶水和物の白色固体１４２ｍｇを得た。収率は４３％であった。Ｃ２０Ｈ２５ＮＮａ４Ｏ９Ｐ２  ・ｘＨ２Ｏ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４９０.１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３１】
実施例２１：２，２’−（５−（２，６−ビス（２−（ビスヒドロキシホスホリル）エチル）−４−（（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアミノ）メチル）フェノキシ）−１，３−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ２，２’−（５−（２，６−ｂｉｓ（２−（ｂｉｓｈｙｄｒｏｘｙｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ）ｅｔｈｙｌ）−４−（（１，３−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−２−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｐｒｏｐａｎ−２−ｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ））−１，３−ｐｈｅｎｙｌｅｎｅ）ｂｉｓ（ｅｔｈａｎｅ−２，１−ｄｉｙｌ）ｄｉｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）の合成
2021517170.tif 000043
【０１３２】
ステップ（１）：４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジブロモ安息香酸メチルの合成。６.２ｇ（２０.０ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシ−３，５−ジブロモ安息香酸メチル、４.１４ｇ（３０.０ｍｍｏｌ）の無水炭酸カリウム、３０ｍｌの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを容積が１００ｍｌの一口丸底フラスコに入れた。反応液を２０℃で１６時間撹拌した。反応液を２００ｍｌの氷水に注ぎ、１００ｍｌの酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、２００ｍｌの水で洗浄し、２００ｍｌの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒をスピンオフし、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジブロモ安息香酸メチルの粘稠な液体６.７８ｇを得た。収率は８５％であった。Ｃ１５Ｈ１２Ｂｒ２Ｏ３、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４２１.０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１３３】
ステップ（２）：４−（ベンジルオキシ）−３，５−ビス（２−（ビスエトキシホスホリル）ビニル）安息香酸メチルの合成。６.５ｇ（１６.３ｍｍｏｌ）の４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジブロモ安息香酸メチル、８.０３ｇ（４８.９ｍｍｏｌ）のビニルホスホン酸ジエチル、６.５９ｇ（６５.２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、４９６ｍｇ（１.６３ｍｍｏｌ）のトリス（ｏ−メチルフェニル）ホスフィン、１８３ｍｇ（０.８２ｍｍｏｌ）の酢酸パラジウム、１００ｍｌのアセトニトリルを容積が２５０ｍｌの一口丸底フラスコに入れ、８０℃、窒素保護下で１６時間磁気撹拌した。回転蒸発させて，粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（ベンジルオキシ）−３，５−ビス（２−（ビスエトキシホスホリル）ビニル）安息香酸メチルの粘稠な液体６.１８ｇを得た。収率は６７％であった。；Ｃ２７Ｈ３６Ｏ９Ｐ２、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５６６.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３４】
ステップ（３）：４−ヒドロキシ−３，５−ビス（２−（ビスエトキシホスホリル）エチル）安息香酸メチルの合成。３.０ｇ（５.３０ｍｍｏｌ）の４−（ベンジルオキシ）−３，５−ビス（２−（ビスエトキシホスホリル）ビニル）安息香酸メチル、３００ｍｇの１０％パラジウムカーボン、３０ｍｌのエタノールを容積が１００ｍｌの一口丸底フラスコに入れ、２０℃で磁気撹拌しながらＨ２を加え、１６時間反応させた。濾過し、回転蒸発させて、４−ヒドロキシ−３，５−ビス（２−（ビスエトキシホスホリル）エチル）安息香酸メチルの淡赤色の固体２.２９ｇを得た。収率は９０％であった。Ｃ２０Ｈ３４Ｏ９Ｐ２、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４８１.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３５】
ステップ（４）：２，２’−（２−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−１，３−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホン酸エチルの合成。２.７ｇ（４.３７ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシ−３，５−ビス（２−（ビスエトキシホスホリル）エチル）安息香酸メチル、３０ｍｌの無水テトラヒドロフランを１００ｍｌの三口丸底フラスコに入れ、０℃で磁気撹拌しながら８.７ｍｌ（８.７ｍｍｏｌ）の１Ｍ水素化リチウムアルミニウムをゆっくり滴下した。０−２０℃で２時間反応させた。５ｇの硫酸ナトリウム十水和物を加えて反応を停止させ、濾過し、残留物を３０ｍｌのジクロロメタンで２回洗浄し、有機相を合わせ、回転蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２，２’−（２−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−１，３−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホン酸エチルの淡赤色の固体１.３４ｇを得た。収率は６８％であった。Ｃ１９Ｈ３４Ｏ８Ｐ２、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４５３.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３６】
ステップ（５）：２，２’−（５−（２，６−ビス（２−（ビスエトキシホスホリル）エチル）−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−１，３−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホネートメチルエステルの合成。１.６４ｇ（２.２１ｍｍｏｌ）の（３，５−ビス（２−（ジメトキシホスホリル）エチル）フェニル）（２，４，６−トリメチルフェニル）ヨードニウムトリフルオロメタンスルホナートの黄色の固体、２０ｍの乾燥ジクロロメタンを容積が１００ｍｌの三口丸底フラスコに入れ、２０℃で１.２０ｇ（２.６５ｍｍｏｌ）の２，２’−（２−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−１，３−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホン酸エチルおよび６８５ｍｇ（５.３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの１０ｍｌのジクロロメタン溶液を滴下した。反応液を２０℃で１６時間撹拌した。ジクロロメタンをスピンオフし、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２，２’−（５−（２，６−ビス（２−（ビスエトキシホスホリル）エチル）−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−１，３−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホネートメチルエステルの粘稠な液体８１５ｍｇを得た。収率は４６％であった。Ｃ３３Ｈ５６Ｏ１４Ｐ４、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：８０１.３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３７】
ステップ（６）：２，２’−（５−（２，６−ビス（２−（ビスエトキシホスホリル）エチル）−４−（ブロモメチル）フェノキシ）−１，３−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホネートメチルエステルの合成。８１５ｍｇ（１.０２ｍｍｏｌ）の２，２’−（５−（２，６−ビス（２−（ビスエトキシホスホリル）エチル）−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−１，３−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホネートメチルエステル、１０ｍｌの無水ジクロロメタンを容積が５０ｍｌの三口丸底フラスコに入れ、氷水浴、０℃で５５１ｍｇ（２.０３ｍｍｏｌ）の三臭化リンをゆっくり滴下した。反応液を０−２０℃で３時間磁気撹拌した。反応液を５０ｇの氷に注ぎ、５０ｍｌのジクロロメタンで２回抽出し、有機相を合わせ、１００ｍｌの水で洗浄し、乾燥させ、回転蒸発させて、粘稠な液体２，２’−（５−（２，６−ビス（２−（ビスエトキシホスホリル）エチル）−４−（ブロモメチル）フェノキシ）−１，３−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホネートメチルエステル７６４ｍｇを得た。収率は８７％であった。Ｃ３３Ｈ５５ＢｒＯ１３Ｐ４、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：８６３.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３８】
ステップ（７）：２，２’−（５−（２，６−ビス（２−（ビスエトキシホスホリル）エチル）−４−（（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアミノ）メチル）フェノキシ）−１，３−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホネートメチルエステルの合成。７６４ｍｇ（０.８８４ｍｏｌ）の２，２’−（５−（２，６−ビス（２−（ビスエトキシホスホリル）エチル）−４−（ブロモメチル）フェノキシ）−１，３−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホネートメチルエステル、４２４ｍｇ（３.５ｍｍｏｌ）のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、１３８ｍｇ（１.０ｍｍｏｌ）の無水炭酸カリウム、１０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを５０ｍｌの一口丸底フラスコに入れ、２０℃で１６時間磁気撹拌した。反応液を濾過し、濾液を収集し、残留物を６０ｍｌのジクロロメタンで２回洗浄した。濾液を合わせ、回転蒸発させて粘稠な液体を得、カラムクロマトグラフィーで精製して、２，２’−（５−（２，６−ビス（２−（ビスエトキシホスホリル）エチル）−４−（（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアミノ）メチル）フェノキシ）−１，３−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホネートメチルエステルの無色の液体５４３ｍｇを得た。収率は６８％であった。Ｃ３７Ｈ６５ＮＯ１６Ｐ４、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：９０４.３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３９】
ステップ（８）：２，２’−（５−（２，６−ビス（２−（ビスヒドロキシホスホリル）エチル）−４−（（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアミノ）メチル）フェノキシ）−１，３−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホン酸ナトリウムの合成。５００ｍｇ（０.５５３ｍｍｏｌ）の２，２’−（５−（２，６−ビス（２−（ビスエトキシホスホリル）エチル）−４−（（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアミノ）メチル）フェノキシ）−１，３−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホネートメチルエステル、１０ｍｌの乾燥ジクロロメタンを５０ｍｌの一口丸底フラスコに入れ、氷水浴、０℃で磁気撹拌下の窒素保護下で３ｍｌのトリメチルブロモシランを滴下した。１時間以内に反応液をゆっくりと２０℃に昇温した。１６時間撹拌し続けた。回転蒸発させて粘稠な液体を得、１０ｍｌのジクロロメタンおよび５ｍｌのメタノールを加え、２０℃で３０分間撹拌し、スピン乾燥させ、樹脂カラムクロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥した。固体を純水に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ化し、エタノールで再結晶化して、２，２’−（５−（２，６−ビス（２−（ビスヒドロキシホスホリル）エチル）−４−（（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアミノ）メチル）フェノキシ）−１，３−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホン酸ナトリウム結晶水和物の白色固体９７ｍｇを得た。収率は１８％であった。Ｃ２５Ｈ３３ＮＮａ８Ｏ１６Ｐ４・ｘＨ２Ｏ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：７３６.１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４０】
実施例２２：２，２’−（５−（３−（（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアミノ）メチル）−５−（２−（ビスヒドロキシホスホリル）エチル）ベンジル）−１，３−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ２，２’−（５−（３−（（１，３−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−２−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｐｒｏｐａｎ−２−ｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ）−５−（２−（ｂｉｓｈｙｄｒｏｘｙｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）−１，３−ｐｈｅｎｙｌｅｎｅ）ｂｉｓ（ｅｔｈａｎｅ−２，１−ｄｉｙｌ）ｄｉｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）の合成
2021517170.tif 000044
【０１４１】
ステップ（１）：３−ブロモ−５−（２−（ビスエトキシホスホリル）ビニル）安息香酸メチルの合成。６.８２ｇ（２０.０ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−５−ヨード安息香酸メチル、３.２８ｇ（２０.０ｍｍｏｌ）のビニルホスホン酸ジエチル、４.０４ｇ（４０.０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、６０８ｍｇ（２.０ｍｍｏｌ）のトリス（ｏ−メチルフェニル）ホスフィン、２２３ｍｇ（１.０ｍｍｏｌ）の酢酸パラジウム、１００ｍｌのアセトニトリルを２５０ｍｌの一口丸底フラスコに入れ、８０℃、窒素保護下で４時間磁気撹拌した。回転蒸発させて、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−ブロモ−５−（２−（ビスエトキシホスホリル）ビニル）安息香酸メチルの粘稠な液体２.４１ｇを得た。収率は３２％であった。Ｃ１４Ｈ１８ＢｒＯ５Ｐ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３９９.０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１４２】
ステップ（２）：３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（２−（ビスエトキシホスホリル）ビニル）安息香酸メチルの合成。２.２ｇ（５.８３ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−５−（２−（ビスエトキシホスホリル）ビニル）安息香酸メチル、２.２２ｇ（８.７５ｍｍｏｌ）のビス（ピナコラト）ジボロン、１.７２ｇ（１７.５ｍｍｏｌ）の酢酸カリウム、２１３ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム、４０ｍｌのジオキサンを容積が１００ｍｌの一口丸底フラスコに入れ、８５℃、窒素保護下で６時間磁気撹拌した。回転蒸発させて、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（２−（ビスエトキシホスホリル）ビニル）安息香酸メチル１.８６ｇを得た。収率は７５％であった。Ｃ２０Ｈ３０ＢＯ７Ｐ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４４７.２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１４３】
ステップ（３）：３−（３，５−ビス（２−（ビスメトキシホスホリル）エチル）ベンジル）−５−（２−（ビスエトキシホスホリル）ビニル）安息香酸メチルの合成。１.７ｇ（４.０１ｍｍｏｌ）の３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（２−（ビスエトキシホスホリル）ビニル）安息香酸メチル、１.９５ｇ（４.４ｍｍｏｌ）の２，２’−（５−（ブロモメチル）−１，３−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホネートメチルエステル、１.１１ｇ（８.０２ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム、２９３ｍｇ（０.４０ｍｍｏｌ）の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム、３０ｍｌのエチレングリコールジメチルエーテルを１００ｍｌの一口丸底フラスコに入れ、８０℃、窒素保護下で１８時間磁気撹拌した。回転蒸発させて、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−（３，５−ビス（２−（ビスメトキシホスホリル）エチル）ベンジル）−５−（２−（ビスエトキシホスホリル）ビニル）安息香酸メチル１.８０ｇを得た。収率は６８％であった。Ｃ２９Ｈ４３Ｏ１１Ｐ３、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：６８３.２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１４４】
ステップ（４）：３−（３，５−ビス（２−（ビスメトキシホスホリル）エチル）ベンジル）−５−（２−（ビスエトキシホスホリル）エチル）安息香酸メチルの合成。１.８ｇ（２.７２ｍｍｏｌ）の３−（３，５−ビス（２−（ビスメトキシホスホリル）エチル）ベンジル）−５−（２−（ビスエトキシホスホリル）ビニル）安息香酸メチル、１８０ｍｇの１０％パラジウムカーボン、３０ｍｌのエタノールを容積が１００ｍｌの一口丸底フラスコに入れ、２０℃で磁気撹拌しながらＨ２を加えて１６時間反応させた。濾過し、回転蒸発させて、３−（３，５−ビス（２−（ビスメトキシホスホリル）エチル）ベンジル）−５−（２−（ビスエトキシホスホリル）エチル）安息香酸メチルの粘稠な液体１.６７ｇを得た。収率は９３％であった。Ｃ２９Ｈ４３Ｏ１１Ｐ３、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：６８５.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４５】
ステップ（５）：２，２’−（５−（３−（ヒドロキシメチル）−５−（２−（ビスエトキシホスホリル）エチル）ベンジル）−１，３−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホネートメチルエステルの合成。１.６７ｇ（２.５３ｍｍｏｌ）の３−（３，５−ビス（２−（ビスメトキシホスホリル）エチル）ベンジル）−５−（２−（ビスエトキシホスホリル）エチル）安息香酸メチル、３０ｍｌの無水テトラヒドロフランを容積が１００ｍｌの三口丸底フラスコに入れ、０℃で磁気撹拌しながら５.１ｍｌ（５.１ｍｍｏｌ）の１Ｍ水素化リチウムアルミニウムをゆっくり滴下した。０−２０℃で２時間反応させた。５ｇの硫酸ナトリウム十水和物を加えて反応を停止させ、濾過し、残留物を３０ｍｌのジクロロメタンで２回洗浄し、有機相を合わせ、回転蒸発させて。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２，２’−（５−（３−（ヒドロキシメチル）−５−（２−（ビスエトキシホスホリル）エチル）ベンジル）−１，３−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホネートメチルエステルの粘稠な液体１.２２ｇを得た。収率は７６％であった。Ｃ２８Ｈ４５Ｏ１０Ｐ３、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：６３５.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４６】
ステップ（６）：２，２’−（５−（３−（ブロモメチル）−５−（２−（ビスエトキシホスホリル）エチル）ベンジル）−１，３−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホネートメチルエステルの合成。１.２２（１.９２ｍｍｏｌ）の２，２’−（５−（３−（ヒドロキシメチル）−５−（２−（ビスエトキシホスホリル）エチル）ベンジル）−１，３−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホネートメチルエステル、１０ｍｌの無水ジクロロメタンを容積が５０ｍｌの三口丸底フラスコに入れ、氷水浴、０℃で１.０４ｇ（３.８４ｍｍｏｌ）の三臭化リンをゆっくり滴下した。反応液を０−２０℃で３時間磁気撹拌した。反応液を５０ｇの氷に注ぎ、５０ｍｌのジクロロメタンで２回抽出し、有機相を合わせ、１００ｍｌの水で洗浄し、乾燥させ、回転蒸発させて、粘稠な液体２，２’−（５−（３−（ブロモメチル）−５−（２−（ビスエトキシホスホリル）エチル）ベンジル）−１，３−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホネートメチルエステル１.１４ｇを得た。収率は８５％であった。Ｃ２８Ｈ４４ＢｒＯ９Ｐ３、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：６９７.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４７】
ステップ（７）：２，２’−（５−（３−（（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアミノ）メチル）−５−（２−（ビスエトキシホスホリル）エチル）ベンジル）−１，３−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホネートメチルエステルの合成。１.１４ｇ（１.６３ｍｏｌ）の２，２’−（５−（３−（ブロモメチル）−５−（２−（ビスエトキシホスホリル）エチル）ベンジル）−１，３−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホネートメチルエステル、５９４ｍｇ（４.９０ｍｍｏｌ）のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、２２５ｍｇ（１.６３ｍｍｏｌ）の無水炭酸カリウム、１５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを容積が５０ｍｌの一口丸底フラスコに入れ、２０℃で１６時間磁気撹拌した。反応液を濾過し、濾液を収集し、残留物を６０ｍｌのジクロロメタンで２回洗浄した。濾液を合わせ、回転蒸発させて粘稠な液体を得、カラムクロマトグラフィーで精製して、２，２’−（５−（３−（（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアミノ）メチル）−５−（２−（ビスエトキシホスホリル）エチル）ベンジル）−１，３−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホネートメチルエステルの合成無色の液体８４２ｍｇを得た。収率は７０％であった。Ｃ３２Ｈ５４ＮＯ１２Ｐ３、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：７３８.３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４８】
ステップ（８）：２，２’−（５−（３−（（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアミノ）メチル）−５−（２−（ビスヒドロキシホスホリル）エチル）ベンジル）−１，３−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホン酸ナトリウムの合成。８００ｍｇ（１.０８ｍｍｏｌ）の２，２’−（５−（３−（（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアミノ）メチル）−５−（２−（ビスエトキシホスホリル）エチル）ベンジル）−１，３−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホネートメチルエステル、１０ｍｌの乾燥ジクロロメタンを５０ｍｌの一口丸底フラスコに入れ、氷水浴、０℃で磁気撹拌しながら、窒素保護下で３ｍｌのトリメチルブロモシランを滴下した。１時間以内に反応液をゆっくりと２０℃に昇温した。１６時間撹拌し続けた。回転蒸発させて粘稠な液体を得、１０ｍｌのジクロロメタンおよび５ｍｌのメタノールを加え、２０℃で３０分間撹拌し、スピン乾燥させ、樹脂カラムクロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥した。固体を純水に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ化し、エタノールで再結晶化して、２，２’−（５−（３−（（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアミノ）メチル）−５−（２−（ビスヒドロキシホスホリル）エチル）ベンジル）−１，３−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジホスホン酸ナトリウム結晶水和物の白色固体２２１ｍｇを得た。収率は２５％であった。Ｃ２４Ｈ３２ＮＮａ６Ｏ１２Ｐ３・ｘＨ２Ｏ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：６２６.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４９】
実施例２３  肝臓がん細胞Ｈｅｐ３Ｂ２.１−７−Ｌｕｃ  同所性異種移植腫瘍モデルにおける本発明の化合物の薬物動態試験
１.細胞培養：Ｈｅｐ３Ｂ２.１−７−Ｌｕｃ細胞はインビトロで付着培養し、培養条件は、ＥＭＥＭ培地に１.５ｇ／Ｌ重炭酸ナトリウム、１０％熱不活化ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍｌペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを加えて、３７℃、５％ＣＯ２で培養した。週２回の継代処理を行った。細胞が指数増殖期にあるとき、細胞を収集し、カウントし、接種した。
【０１５０】
２.動物：ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス、雌、６−８週齢、体重１８−２２グラム。腫瘍接種：１.２５×１０６個のＨｅｐ３Ｂ２.１−７−ｌｕｃ細胞の懸濁液を、５０％マトリゲル（Ｍａｔｒｉｇｅｌ）に加え、各マウスの左肝小葉にｉｎ  ｓｉｔｕ接種し、縫合線で縫合した。細胞接種の７日後、マウスをＩＶＩＳ  Ｌｕｍｉｎａ  ＸＲ小動物イメージャーで画像化し、適切な信号強度のマウスを各グループに１０匹ずつ、薬物動態実験用に選択した。
【０１５１】
３.動物画像処理プロセス：
１）適切な量のＤ−ルシフェリン（ｌｕｃｉｆｅｒｉｎ）を秤量し、ＤＰＢＳで１５ｍｇ／ｍｌの濃度を調製し、０.２ｕｍフィルターで濾過および滅菌し、−２０℃の暗所で保存した。
【０１５２】
２）２５×５／８”のシリンジを使用し、マウスの体重１０ｕｌ／ｇに応じて、１匹のマウスに１５０ｍｇのルシフェリン／ｋｇを注射した（例えば、２０ｇのマウス、０.２ｍｌ）。
【０１５３】
３）１０−１２分後、イソフルランで麻酔した。
【０１５４】
４）マウスを、腫瘍細胞の検出のために腹部を上に向けた状態でイメージングシステムカートリッジに入れた。
【０１５５】
５）露光時間は１分から１秒の範囲であり、イメージング結果は、イメージングソフトウェアによってフォトン／秒で表し、バイオイメージングは週に１回、最後のイメージングは実験終了前に行われた。
【０１５６】
４.実験指標：実験指標とは、腫瘍の成長を抑制、遅延または治癒できるかどうかを調査することである。腫瘍の成長を監視するために、小動物のイメージャーであるＩＶＩＳ  Ｌｕｍｉｎａ  ＸＲを介してマウスを週に１回イメージングした。腫瘍信号は、１秒あたりの露光光子数によって判断した。
【０１５７】
５.データ分析：実施例７の化合物のデータを例として、結果を図１に示す。実施例７の化合物は、腫瘍の増殖を抑制するという顕著な効果を有する。
【０１５８】
実施例７  化合物の薬物動態実験の結果は、図２、図３および表１に示すとおりである。
【０１５９】
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【０１６０】
図３から、ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスに本発明の実施例７の化合物を腹腔内投与した２４時間後、薬物化合物は主にマウスの肝臓、腎臓、肺、腸、脾臓、前立腺などの組織および器官に分布し、本発明の化合物は、肝臓がん、腎臓がん、前立腺がん、肺がん、結腸がんなどのがんの治療に特に適していることが分かる。
【０１６１】
上記の実施例は、本発明の実施形態の単なる例示であり、その説明は、比較的具体的かつ詳細であるが、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。当業者は、本発明の概念から逸脱することなく、いくつかの修正および改善を行うことができ、これらはすべて本発明の保護範囲に含まれることを指摘しておくべきである。したがって、本発明の特許の保護範囲は、添付の特許請求の範囲に従うべきである。
【図１】
2021517170.tif 000067
【図２】
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【図３】
2021517170.tif 000069
【国際調査報告】
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2021517170.tif 000071
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