(57)【要約】  本開示は、許容可能であり、良好な味覚プロファイルさえも有する遊離アミノ酸の乾燥粉末製剤を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも３つのアミノ酸実体及び賦形剤製剤を含む、経口投与に適した組成物であって、少なくとも１つのアミノ酸実体が苦味を有し、前記組成物が許容できる味を有し、前記賦形剤製剤が１１未満の成分を有し：
苦味のあるアミノ酸がアルギニンであり、
前記組成物が、１％（ｗ／ｗ）未満のレベルで即効性甘味料、例えば、アセスルファムを含み（任意選択により、即効性甘味料、例えば、アセスルファムを含まない）、又は
前記賦形剤が、３．９％（ｗ／ｗ）未満（任意選択により、少なくとも０．０５％）のレベルで甘味料、例えば、スクラロースを含む、組成物。
【請求項２】
前記苦味のあるアミノ酸実体がバリンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記苦味のあるアミノ酸実体がアルギニンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記苦味のあるアミノ酸実体がロイシンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記苦味のあるアミノ酸実体がイソロイシンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記苦味のあるアミノ酸実体がトリプトファンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記苦味のあるアミノ酸実体がフェニルアラニンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記アミノ酸実体が：
（ｉ）ロイシン、イソロイシン、バリン、リジン、ヒスチジン、スレオニン、及びＬ−オルニチン−Ｌ−アスパラギン酸；
（ｉｉ）ロイシン、イソロイシン、バリン、アセチルシステイン（ＮＡＣ）、及びアセチル−Ｌ−カルニチン（ＡＬＣＡＲ）；
（ｉｉｉ）ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニン、ヒスチジン、及びフェニルアラニン；並びに
（ｉｖ）ロイシン、イソロイシン、バリン、及びアルギニンからなる群から選択されるアミノ酸を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
レシチンを含まない、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
苦味マスキング剤を含まない、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
即効性甘味料を含まない、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
０．０５％（ｗ／ｗ）未満、０．１％（ｗ／ｗ）未満、０．２％（ｗ／ｗ）未満、０．３％（ｗ／ｗ）未満、０．４％（ｗ／ｗ）未満、０．５％（ｗ／ｗ）未満、０．６％（ｗ／ｗ）未満、０．７％（ｗ／ｗ）未満、０．８％（ｗ／ｗ）未満、０．９％（ｗ／ｗ）未満、又は１％（ｗ／ｗ）未満のレベルで即効性甘味料を含む（任意選択により、即効性甘味料を含まない）、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記即効性甘味料がアセスルファムカリウムである、請求項１１又は１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】
前記賦形剤が甘味料を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記甘味料がスクラロースである、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
スクラロースが、０．０５％（ｗ／ｗ）未満、０．１％（ｗ／ｗ）未満、０．１５％（ｗ／ｗ）未満、０．２％（ｗ／ｗ）未満、０．２５％（ｗ／ｗ）未満、０．３％（ｗ／ｗ）未満、０．３５％（ｗ／ｗ）未満、０．４％（ｗ／ｗ）未満、０．４５％（ｗ／ｗ）未満、０．５％（ｗ／ｗ）未満、０．５５％（ｗ／ｗ）未満、０．６％（ｗ／ｗ）未満、０．６５％（ｗ／ｗ）未満、０．７％（ｗ／ｗ）未満、０．７５％（ｗ／ｗ）未満、０．８％（ｗ／ｗ）未満、０．８５％（ｗ／ｗ）未満、０．９％（ｗ／ｗ）未満、０．９５％（ｗ／ｗ）未満、１％（ｗ／ｗ）未満、１．２％（ｗ／ｗ）未満、１．４％（ｗ／ｗ）未満、１．６％（ｗ／ｗ）未満、１．８％（ｗ／ｗ）未満、２％（ｗ／ｗ）未満、２．２％（ｗ／ｗ）未満、２．４％（ｗ／ｗ）未満、２．６％（ｗ／ｗ）未満、２．８％（ｗ／ｗ）未満、３％（ｗ／ｗ）未満、３．２％（ｗ／ｗ）未満、３．４％（ｗ／ｗ）未満、３．６％（ｗ／ｗ）未満、３．８％（ｗ／ｗ）未満、又は３．９％（ｗ／ｗ）未満のレベルで存在する（任意選択により、少なくとも０．０５％、０．１％、０．１５％、０．２％、０．２５％、０．３％、０．３５％、０．４％、０．４５％、又は０．５％を含む）、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記賦形剤が増粘剤を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
前記増粘剤がキサンタンガムである、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記賦形剤がｐＨ調整剤を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２０】
前記ｐＨ調整剤が酸性である、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記ｐＨ調整剤がクエン酸である、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記賦形剤が単一フレーバー剤を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記フレーバー剤が柑橘系フレーバーである、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記柑橘系フレーバーがオレンジである、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記賦形剤が芳香フレーバー剤を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２６】
前記芳香フレーバー剤がバニラカスタードである、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
前記賦形剤が着色剤（ｃｏｌｏｒｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（着色剤（ｃｏｌｏｒａｎｔ））を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２８】
前記着色剤がオレンジである、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
前記オレンジ着色剤がＦＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｎｏ．６である、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
前記賦形剤が、甘味料、増粘剤、ｐＨ調整剤、単一フレーバー剤、芳香フレーバー剤、及び着色剤を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３１】
前記賦形剤が、甘味料、増粘剤、ｐＨ調整剤、単一フレーバー剤、芳香フレーバー剤、及び着色剤からなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項３２】
前記甘味料がスクラロースであり、前記増粘剤がキサンタンガムであり、前記ｐＨ調整剤が酸であり、前記フレーバー剤が柑橘系フレーバーであり、前記芳香フレーバー剤がバニラカスタードであり、前記着色剤がオレンジである、請求項３０又は３１に記載の組成物。
【請求項３３】
前記酸がクエン酸である、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
前記柑橘系フレーバーがオレンジである、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３５】
前記オレンジ着色剤がＦＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｎｏ．６である、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３６】
前記賦形剤が、スクラロース、キサンタンガム、ｐＨを調整するための酸、単一柑橘系フレーバー剤、バニラカスタード芳香フレーバー剤、及びオレンジ着色剤を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３７】
前記賦形剤が、スクラロース、キサンタンガム、ｐＨを調整するための酸、単一柑橘系フレーバー剤、バニラカスタード芳香フレーバー剤、及びオレンジ着色剤からなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項３８】
前記酸がクエン酸である、請求項３６又は３７に記載の組成物。
【請求項３９】
前記柑橘系フレーバーがオレンジである、請求項３６又は３７に記載の組成物。
【請求項４０】
前記オレンジ着色剤がＦＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｎｏ．６である、請求項３６又は３７に記載の組成物。
【請求項４１】
レシチンを含まない、請求項３０又は３６に記載の組成物。
【請求項４２】
苦味マスキング剤を含まない、請求項３０又は３６に記載の組成物。
【請求項４３】
即効性甘味料を含まない、請求項３０又は３６に記載の組成物。
【請求項４４】
０．０５％（ｗ／ｗ）未満、０．１％（ｗ／ｗ）未満、０．２％（ｗ／ｗ）未満、０．３％（ｗ／ｗ）未満、０．４％（ｗ／ｗ）未満、０．５％（ｗ／ｗ）未満、０．６％（ｗ／ｗ）未満、０．７％（ｗ／ｗ）未満、０．８％（ｗ／ｗ）未満、０．９％（ｗ／ｗ）未満、又は１％（ｗ／ｗ）未満のレベルで即効性甘味料を含む（任意選択により、即効性甘味料を含まない）、請求項１に記載の組成物。
【請求項４５】
前記即効性甘味料がアセスルファムカリウムである、請求項４３又は４４のいずれかに記載の組成物。
【請求項４６】
前記賦形剤製剤が、前記組成物の約３０重量％未満である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４７】
前記賦形剤製剤が、前記組成物の約２５重量％未満である、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４８】
前記賦形剤製剤が、前記組成物の約２０重量％未満である、請求項４７に記載の組成物。
【請求項４９】
前記賦形剤製剤が、前記組成物の約１８重量％未満である、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５０】
少なくとも４つのアミノ酸実体を含む、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５１】
前記組成物のｐＨが、例えば、水に溶解されたときに９以下、８．８以下、８．６以下、８．４以下、８．２以下、８以下、７．８以下、７．６以下、７．４以下、７．２以下、７以下、６．８以下、６．６以下、６．４以下、６．２以下、６以下、５．８以下、５．６以下、５．４以下、５．２以下、５以下、４．８以下、４．６以下、４．４以下、４．２以下、４以下、３．９以下、３．８以下、３．７以下、３．６以下、又は３．５以下（例えば、９以下又は６以下）（及び任意選択により、少なくとも３、３．５、又は５）である、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５２】
前記賦形剤製剤が１０個未満、９つ未満、８つ未満、７つ未満、６つ未満、又は５つ未満の成分を有する、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５３】
前記組成物の味が、苦味を有する少なくとも１つのアミノ酸実体の味よりも苦味が少ない（及び任意選択により、少なくとも苦味ではない）、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、その全体の参照により内容が本明細書に組み込まれる、２０１８年６月２０日に出願された米国仮特許出願第６２／６８７，７１５号の優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
固体、例えばアミノ酸の混合物は、食品及び製薬業界で多くの用途がある。
【０００３】
現在、アミノ酸と関連分子の混合物が、深刻に満たされない医療ニーズに対処するために患者の代謝状態をリバランスすることによって様々な病状を処置できることが見出された。これらの内因性代謝調節剤は、前例のない協調的且つ多元的な方法で代謝障害を再プログラミングすることによって多因子病因の重篤な疾患を処置する。
【０００４】
例えば、４週間の筋萎縮試験では、分枝鎖アミノ酸、いくつかの必須アミノ酸、グルタミン、アルギニン、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）を含む１０個のアミノ酸の組成物が、１週間の四肢固定の間に筋委縮の減弱の着実な効果を実証した（２０１７年１２月１９日に出願された米国特許出願第１５／８４７，３４３号明細書（名称：「筋肉の疾患や障害の処置のためのアミノ酸組成物及び方法（ＡＭＩＮＯ  ＡＣＩＤ  ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮＳ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＦＯＲ  ＴＨＥ  ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ  ＯＦ  ＭＵＳＣＬＥ  ＤＩＳＥＡＳＥＳ  ＡＮＤ  ＤＩＳＯＲＤＥＲＳ）」）を参照）。このユニークな組成物はまた、固定後の短い回復期間でも筋肉の健康状態及び強度の改善を示し、炎症誘発性メディエーターを抑制しながら同時に抗炎症性サイトカインを増強することによって全身性炎症に好影響を与えた。
【０００５】
分枝鎖アミノ酸、アルギニン、グルタミン、及びＮＡＣを含む別の組成物は、２型糖尿病及び非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）患者の試験において、ＮＡＦＬＤの複数の要因に同時に影響を与えることによって、肝脂肪変性の低下を含む患者の全体的な代謝プロファイルに臨床的に意味のある改善をもたらした（２０１７年１２月１９日に出願された米国特許出願第１５／８４７，２８９号明細書（名称：「肝疾患の処置のためのアミノ酸組成物及び方法（ＡＭＩＮＯ  ＡＣＩＤ  ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮＳ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＦＯＲ  ＴＨＥ  ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ  ＯＦ  ＬＩＶＥＲ  ＤＩＳＥＡＳＥＳ）」）を参照）。組成物の投与はまた、インスリン感受性のマーカーを増加させ、脂肪毒性を減少させ、炎症及びアポトーシスのマーカーのレベルを低下させ、そして線維形成マーカーを抑制した。
【０００６】
ヒスチジン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、アルギニン、及びトリプトファンを含む多くのアミノ酸には不快な苦味がある。レシチンは、苦味をマスクすると共に、湿潤特性を提供するために使用されてきた１つの賦形剤であるが、高用量のレシチンには望ましくない生理作用がある。従って、当技術分野では、苦味のあるアミノ酸を含む組成物、特に苦味のあるアミノ酸を含む医薬組成物が、好ましくはレシチンを使用せずに、許容できる味の特徴を有する必要がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本明細書では、少なくとも１つが苦味特性を有する少なくとも３つのアミノ酸実体（本明細書では活性部分）を含む組成物の苦味のマスキングを提供する賦形剤製剤が提供される。一態様では、組成物は、薬学的に許容される基準を満たし、医薬品グレードの乾燥ブレンド調製物（ＰＧＤＢＰ）である。
【０００８】
一態様では、本発明は、少なくとも３つのアミノ酸実体の組成物及び賦形剤製剤に関し、この組成物は経口投与に適し、且つ許容できる味を有し、この賦形剤製剤は１１未満の成分を有する。
【０００９】
いくつかの実施形態では、本発明は、少なくとも３つのアミノ酸実体を含む組成物及び賦形剤製剤に関し、この組成物は、経口投与に適し、少なくとも１つのアミノ酸実体は苦味を有し、この組成物は許容できる味を有し、賦形剤製剤は、１１未満の成分を有し、且つ苦味のあるアミノ酸がアルギニンである場合、この組成物が、１％（ｗ／ｗ）未満のレベルで、即効性甘味料（ｒａｐｉｄ  ｏｎｓｅｔ  ｓｗｅｅｔｅｎｅｒ）、例えばアセスルファムを含むか（任意選択により、即効性甘味料、例えばアセスルファムを含まない）、又は賦形剤が、３．９％（ｗ／ｗ）未満（任意選択により、少なくとも０．０５％）のレベルで、甘味料、例えばスクラロースを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、少なくとも３つのアミノ酸実体を含む組成物及び賦形剤製剤に関し、この組成物は、経口投与に適し、少なくとも１つのアミノ酸実体は苦味を有し、この組成物は許容できる味を有し、賦形剤製剤は、１１未満の成分を有し、苦味のあるアミノ酸がアルギニンである場合、この組成物が、１％（ｗ／ｗ）未満のレベルで、即効性甘味料、例えばアセスルファムを含み（任意選択により、即効性甘味料、例えばアセスルファムを含まない）、且つ賦形剤が、３．９％（ｗ／ｗ）未満（任意選択により、少なくとも０．０５％）のレベルで、甘味料、例えばスクラロースを含む。
【００１０】
通常、そのような組成物では、少なくとも１つのアミノ酸実体が苦味を有する。例示的な苦味のあるアミノ酸実体には、ヒスチジン、ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニン、トリプトファン、及びフェニルアラニンが含まれる。従って、本発明の組成物では、苦味のあるアミノ酸実体は、ヒスチジン、ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニン、トリプトファン、又はフェニルアラニンであり得る。いくつかの組成物は、２つ以上の苦味のあるアミノ酸実体を含むであろう。例えば、組成物は、以下のアミノ酸群を含み得、それらのいくつかは苦味がある：（ｉ）ロイシン、イソロイシン、バリン、リジン、ヒスチジン、スレオニン、及びＬ−オルニチン（ｏｒｎｉｔｈｉｎｇ）−Ｌ−アスパラギン酸；（ｉｉ）ロイシン、イソロイシン、バリン、アセチルシステイン（ＮＡＣ）、及びアセチル−Ｌ−カルニチン（ＡＬＣＡＲ）；（ｉｉｉ）ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニン、グルタミン、ＮＡＣ、ヒスチジン、リジン、フェニルアラニン、及びスレオニン；並びに（ｉｖ）ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニン、及びＮＡＣ。
【００１１】
例示的な活性部分は、筋肉萎縮並びに他の筋肉の疾患及び障害を処置するのに有用であり、且つロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニン、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）、ヒスチジン、リジン、フェニルアラニン、及びスレオニンを含む活性部分を含み、これらのうちロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニン、ヒスチジン、及びフェニルアラニンは苦い味がする。肝臓の疾患及び障害の処置に有用なもう１つの活性部分は、ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニン、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）を含み、ＮＡＣ以外はすべて苦味がある。本明細書では、２つの追加の活性部分が例示される：１つは肝硬変の処置用であり、ロイシン、イソロイシン、バリン、リジン、ヒスチジン、スレオニン、及びＬ−オルニチン−Ｌ−アスパラギン酸を含み、これらのうちロイシン、イソロイシン、バリン、及びヒスチジンは苦味があり；もう１つは外傷性脳損傷の処置用であり、ロイシン、イソロイシン、バリン、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）、及びアセチル−Ｌ−カルニチン（ＡＬＣＡＲ）を含み、これらのうちロイシン、イソロイシン、及びバリンは苦味がある。
【００１２】
本発明の賦形剤製剤の利点は、苦味のあるアミノ酸実体を含む組成物に有用又は有利であると考えられる成分を除外していることである。従って、組成物は、レシチンを含まなくてもよい。或いは、組成物は苦味マスキング剤を含まなくてもよい。組成物は、アセスルファムカリウム（アセスルファムＫ）などの即効性甘味料を含まなくてもよい。
【００１３】
本発明の賦形剤製剤は、甘味料、例えばスクラロースを含み得る。賦形剤製剤は、増粘剤、例えばキサンタンガムを含み得る。賦形剤製剤は、ｐＨ調整剤、より具体的には、クエン酸などの酸性ｐＨ調整剤を含み得る。賦形剤製剤は、単一フレーバー剤、より具体的には、柑橘系フレーバー剤、例えば、天然及び他の天然フレーバー（ＷＯＮＦ）オレンジなどのオレンジフレーバーを含み得る。賦形剤製剤は、芳香フレーバー剤、例えば、バニラカスタードを含み得る。そして本発明の組成物は、着色剤（ｃｏｌｏｒｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（着色剤（ｃｏｌｏｒａｎｔ））、例えば、ＦＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｎｏ．６などのオレンジ着色剤を含み得る。本明細書に例示されるように、前述の賦形剤成分のすべては一緒に確認することができ、例えば、賦形剤製剤は、甘味料、増粘剤、ｐＨ調整剤、単一フレーバー剤、芳香フレーバー剤、及び着色剤を含む。或いは、賦形剤製剤は、甘味料、増粘剤、ｐＨ調整剤、単一フレーバー剤、芳香フレーバー剤、及び着色剤からなる、即ち、賦形剤製剤は、６つの成分のみを有する。いずれの場合も、甘味料はスクラロースであり得、増粘剤はキサンタンガムであり得、ｐＨ調整剤は酸、例えばクエン酸であり得、フレーバー剤はオレンジ、例えば天然及びＷＯＮＦオレンジなどの柑橘系フレーバーであり得、芳香フレーバー剤はバニラカスタードであり得、且つ着色剤はオレンジ、例えばＦＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｎｏ．６であり得る。前述の賦形剤製剤のそれぞれは、レシチン、苦味マスキング剤、又は即効性甘味料、例えばアセスルファムＫの１つ、２つ、又は３つすべてを含まなくてもよい。或いは、前述の賦形剤製剤のそれぞれは、レシチン（好ましくはレシチンではないが）、苦味マスキング剤、又は即効性甘味料、例えばアセスルファムＫの１つ又は２つを含み得る。
【００１４】
特定の例では、賦形剤製剤は、スクラロース、キサンタンガム、ｐＨを調整するための酸、例えばクエン酸、単一柑橘系フレーバー剤、例えばオレンジ、バニラカスタード芳香フレーバー剤、及びオレンジ着色剤、例えばＦＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｎｏ．６を含む。より具体的には、賦形剤製剤は、スクラロース、キサンタンガム、ｐＨを調整するための酸、例えばクエン酸、単一柑橘系フレーバー剤、例えばオレンジ、バニラカスタード芳香フレーバー剤、及びオレンジ着色剤、例えばＦＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｎｏ．６からなる。前述の賦形剤製剤のそれぞれは、レシチン、苦味マスキング剤、又は即効性甘味料、例えばアセスルファムＫの１つ、２つ、又は３つすべてを含まなくてもよい。
【００１５】
賦形剤は、組成物の約３０重量％未満、より具体的には、組成物の約２５重量％未満、さらにより具体的には、組成物の約２０重量％未満、そして実施例に示されるように、組成物の約１８重量％未満であり得る。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、例示的な試料の配合の詳細を一覧にした表１７を示す。
【図２】図２は、例示的な試料の属性についての強度スコアを一覧にした表１８を示す。
【図３】図３は、例示的な試料の経時的なＤＯＤスコアを一覧にした表１９を示す。
【図４】図４は、例示的な試料の経時的なＤＯＤスコアを一覧にした表２０を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明は、アミノ酸実体を含む組成物が有意な治療効果を果たすことができるという前例のない発見に基づいている。これらの組成物を投与するための最も便利な方法は経口投与であり、従って、重要な同一の広がりをもつ発見は、特定のアミノ酸の苦味をマスキングするための効果的な賦形剤製剤である。
【００１８】
製品又は調製物のフレーバーを決定するための様々な方法が存在する。官能検査は、あらゆる味、例えば、甘味、酸味、スパイシー（辛味）、及び苦味に適用することができる。一例では、人の味見パネルが物質のフレーバー又は味を評価する。化学から電子の範囲のほとんどの特性についてより正確であまり主観的でない試験。例えば、苦味は、Ａｌｐｈａ  ＭＯＳ  ＡＳＴＲＥＥ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  Ｔｏｎｇｕｅなどの装置で試験することができ、この装置は、感覚パネルよりも再現性が高く、且つ薬物の苦味レベルの試験によく使用される。
【００１９】
本発明は、複数のアミノ酸実体−少なくとも３つのアミノ酸実体の乾燥ブレンド調製物を少なくとも部分的に提供する。さらなる実施形態では、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、少なくとも４つの異なるアミノ酸実体を含む。
【００２０】
賦形剤組成物戦略は、湿潤、安定化／増粘、色、味、及び臭気マスキングの要件に対応する。１１の異なる成分を含む最初の製剤は、一貫した「オレンジクリームシクル」フレーバーを提供した。現在では、生理学的活性を有するアミノ酸の活性部分組成物に必要な賦形剤が少ないことが分かった。特に、冗長性を回避するために賦形剤成分の数を減らすこと；たとえ他の重要な機能、例えば湿潤性があっても、高用量で代謝活性を有する賦形剤（例えば、レシチン）を回避すること；例えばＨＰＬＣカラムの寿命を縮めるため、分析試験を妨げる賦形剤を排除することが可能であることが分かった。
【００２１】
さらに、新規の賦形剤製剤は、例示されたオレンジクリームシクルフレーバーなどの標準フレーバーを依然として提供する。賦形剤製剤中の成分の数の減少にもかかわらず、製剤は、対象となる患者集団に応じて変更することができる（例えば、子供用に異なる色／味覚プロファイルを構築することができる）。
【００２２】
いくつかの実施形態では、ＰＧＤＢＰは、以下の１つ又は複数を処置又は改善することができる：加齢、傷害、萎縮、感染、又は疾患による筋肉機能の低下；筋萎縮；サルコペニア、例えば肝硬変性サルコペニア（ｃｉｒｒｈｏｔｉｃ  ｓａｒｃｏｐｅｎｉａ）；筋肉の低下；筋肉の衰弱；悪液質；薬物誘発性ミオパシー；筋ジストロフィー；ミオペニア；外傷性脳損傷（ＴＢＩ）；慢性外傷性脳症；ニューロンのシグナル伝達の低下；脳組織の炎症の増加；炎症誘発性シグナルに対するミクログリア応答の増加；イオン流動の減少；ミトコンドリア機能の低下；ＴＣＡ回路アナプレロティック反応；シナプス機能障害の増加；脂肪代謝の低下；肝細胞アポトーシス；肝細胞バルーニング（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｂａｌｌｏｏｎｉｎｇ）；脂肪組織の炎症；肝組織の炎症；線維症；肝障害；耐糖能；酸化ストレス；非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）；小児ＮＡＦＬＤ；脂肪症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）；線維症；固定化；栄養失調；絶食；加齢；オートファジー；タンパク質合成の低下；同化抵抗（ａｎａｂｏｌｉｃ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）；接合部の完全性（ｊｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ）；インスリン抵抗性；ミトコンドリア生合成の減少；筋形成又は筋管成長の低下；末期肝疾患（ＥＳＬＤ）；肝不全；高アンモニア血症；アンモニア毒性；尿素合成の減少；筋肉疲労；腹水；フレイル；肝性脳症；凝固障害；又はエネルギー不足。
【００２３】
定義
特許請求の範囲及び明細書で使用される用語は、特に明記しない限り、以下に記載するように定義される。
【００２４】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈が明確に別段の指示をしない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。
【００２５】
「苦味」又は「苦味を有する」などの用語は、化合物又は組成物が苦味受容体を活性化する官能特性を有することを意味する。
【００２６】
「許容できる味」又は「許容できるフレーバー」という用語は、組成物がほとんどの人の口に合う、即ち、その官能特性がほとんどの人にとって不快ではないことを意味する。特定の実施形態では、そのような味は、治療又はサプリメントとして組成物を摂取することへの順守を著しく妨害も、妨げもしないであろう。
【００２７】
本明細書で使用される「活性部分」という用語は、全体として、効果的な投与により治療効果を示すことができる、生理学的効果を有する能力を有する３つ以上のアミノ酸実体、典型的には医薬品グレードのアミノ酸実体を含む組み合わせを意味する。例えば、活性部分は、病気又は障害に苦しんでいる対象の代謝機能障害をリバランスすることができる。活性部分は、他の生物学的に活性な成分を含み得る。いくつかの例では、活性部分は、例えば、以下に詳細に説明されるように、アミノ酸実体の定義された組み合わせを含む。他の実施形態では、活性部分は、例えば、以下に詳細に説明されるようにアミノ酸実体の定義された組み合わせからなる。個々のアミノ酸実体は、様々な量又は比率で活性部分に存在し、これは、重量（例えば、グラム単位）、アミノ酸部分の相互の重量比、モル量、活性部分の重量パーセント、活性部分のモルパーセント量、カロリー含量、活性部分に寄与するパーセントカロリーなどとして説明することができる。一般に、本開示は、剤形におけるアミノ酸実体のグラム数、活性部分の重量に対するアミノ酸部分の重量パーセント、即ち、活性部分に存在するすべてのアミノ酸部分とその他の生物学的に活性な成分の重量又は比率を提供する。
【００２８】
それぞれ参照によりその全体が本明細書に具体的に組み込まれる、２０１７年１２月１９日に出願された米国特許出願第１５／８４７，３４３号明細書（名称：「筋肉の疾患や障害の処置のためのアミノ酸組成物及び方法（ＡＭＩＮＯ  ＡＣＩＤ  ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮＳ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＦＯＲ  ＴＨＥ  ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ  ＯＦ  ＭＵＳＣＬＥ  ＤＩＳＥＡＳＥＳ  ＡＮＤ  ＤＩＳＯＲＤＥＲＳ）」）、２０１７年１２月１９日に出願された米国特許出願第１５／８４７，２８９号明細書（名称：「肝疾患の処置のためのアミノ酸組成物及び方法（ＡＭＩＮＯ  ＡＣＩＤ  ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮＳ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＦＯＲ  ＴＨＥ  ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ  ＯＦ  ＬＩＶＥＲ  ＤＩＳＥＡＳＥＳ）」）、並びに２０１８年１月５日に出願された、米国特許出願第６２／６１４，２１４号明細書（名称：「高アンモニア血症に関連する肝臓の疾患や障害の処置のためのアミノ酸組成物及び方法（ＡＭＩＮＯ  ＡＣＩＤ  ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮＳ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＦＯＲ  ＴＨＥ  ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ  ＯＦ  ＬＩＶＥＲ  ＤＩＳＥＡＳＥＳ  ＡＮＤ  ＤＩＳＯＲＤＥＲＳ  ＡＳＳＯＣＩＡＴＥＤ  ＷＩＴＨ  ＨＹＰＥＲＡＭＭＯＮＥＭＩＡ）」）にアミノ酸実体、即ち活性部分の組成が開示されている。
【００２９】
本明細書で使用される「アミノ酸実体」という用語は、遊離型又は塩型の一方又は両方のアミノ酸、ペプチド（例えば、ジペプチド、オリゴペプチド、又はポリペプチド）のアミノ酸残基、アミノ酸の誘導体、アミノ酸の前駆体、又はアミノ酸の代謝産物を指す。いくつかの実施形態では、アミノ酸実体は、２０以下のアミノ酸長のペプチドの一部であり得る。いくつかの実施形態では、アミノ酸実体の誘導体は、アミノ酸エステル（例えば、アルキルエステル、例えばアミノ酸実体のエチルエステル又はメチルエステル）又はケト酸を含む。
【００３０】
【表１】
2021528420.tif 000002
【００３１】
【表２】
2021528420.tif 000003
【００３２】
本明細書で使用される「ＸＸＸアミノ酸実体」という用語は、遊離アミノ酸の場合、遊離ＸＸＸ又は塩型のＸＸＸを含むアミノ酸実体を指し；ペプチドの場合、ＸＸＸ残基を含むペプチドを指し；誘導体の場合、ＸＸＸの誘導体を指し；前駆体の場合、ＸＸＸの前駆体を指し；そして代謝産物の場合は、ＸＸＸ代謝産物を指す。例えば、ＸＸＸがロイシン（Ｌ）である場合、Ｌ−アミノ酸実体は、遊離Ｌ若しくは塩型のＬ、Ｌ残基、Ｌ誘導体、Ｌ前駆体、若しくはＬの代謝産物を含むペプチドを指し；ＸＸＸがアルギニン（Ｒ）である場合、Ｒ−アミノ酸実体は、遊離Ｒ若しくは塩型のＲ、Ｒ残基、Ｒ誘導体、Ｒ前駆体、若しくはＲの代謝産物を含むペプチドを指し；ＸＸＸがグルタミン（Ｑ）である場合、Ｑアミノ酸実体は、遊離Ｑ若しくは塩型のＱ、Ｑ残基、Ｑ誘導体、Ｑ前駆体、若しくはＱの代謝産物を含むペプチドを指し；ＸＸＸがＮ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）である場合、ＮＡＣ−アミノ酸実体は、遊離ＮＡＣ若しくは塩型のＮＡＣ、ＮＡＣ残基、ＮＡＣ誘導体、ＮＡＣ前駆体、若しくはＮＡＣの代謝産物を含むペプチドを指し；ＸＸＸがヒスチジン（Ｈ）である場合、Ｈ−アミノ酸実体は、遊離Ｈ若しくは塩型のＨ、Ｈ残基、Ｈ誘導体、Ｈ前駆体、若しくはＨの代謝産物を含むペプチドを指し；ＸＸＸがリジン（Ｋ）である場合、Ｋ−アミノ酸実体は、遊離Ｋ若しくは塩型のＫ、Ｋ残基、Ｋ誘導体、Ｋ前駆体、若しくはＫの代謝産物を含むペプチドを指し；ＸＸＸがフェニルアラニン（Ｆ）である場合、Ｆ−アミノ酸実体は、遊離Ｆ若しくは塩型のＦ、Ｆ残基、Ｆ誘導体、Ｆ前駆体、若しくはＦの代謝産物を含むペプチドを指し；又は、ＸＸＸがスレオニン（Ｔ）である場合、Ｔ−アミノ酸実体は、遊離Ｔ若しくは塩型のＴ、Ｔ残基、Ｔ誘導体、Ｔ前駆体、若しくはＴの代謝産物を含むペプチドを指す。
【００３３】
アミノ酸実体は、任意選択により、天然に存在するポリペプチド及びタンパク質などの２０を超えるアミノ酸のペプチドを全体で、又は修飾された、例えば加水分解型で含まない。活性部分及び医薬組成物は、ホエー、カゼイン、ラクトアルブミン、及び他のタンパク質、例えば無傷のタンパク質形態又は加水分解型であるかどうかにかかわらず栄養補助食品又は腸溶調製物中に存在するタンパク質を含まない。アミノ酸実体には、遊離Ｌ−アミノ酸の生物学的機能に影響を与えることができる代謝産物及び誘導体が含まれる。
【００３４】
「約」及び「およそ」は、一般に、測定の性質又は精度を考慮した、測定された量の許容可能な誤差の程度を意味する。例示的な誤差の程度は、所与の値又は値の範囲の２０パーセント（％）以内、典型的には１０％以内、より典型的には５％以内である。
【００３５】
「アミノ酸」とは、アミノ基（−ＮＨ２）、カルボン酸基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）、及び中心の炭素原子を介して結合した側鎖を有する有機化合物を指し、必須及び非必須アミノ酸、並びに天然及び非天然アミノ酸を含む。
【００３６】
以下に示すタンパク質構成アミノ酸は、正式名称に加えて、３文字及び１文字の略語が知られている。所与のアミノ酸について、これらの略語が、本明細書では互換的に使用される。例えば、Ｌｅｕ、Ｌ、又はロイシンはすべて、アミノ酸ロイシンを指し；Ｉｌｅ、Ｉ、又はイソロイシンはすべて、アミノ酸イソロイシンを指し；Ｖａｌ、Ｖ、又はバリンはすべて、アミノ酸バリンを指し；Ａｒｇ、Ｒ、又はアルギニンはすべて、アミノ酸アルギニンを指し；そしてＧｌｎ、Ｑ、又はグルタミンはすべて、アミノ酸グルタミンを指す。同様に、非天然アミノ酸誘導体であるＮ−アセチルシステインは、「ＮＡＣ」又は「Ｎ−アセチルシステイン」と互換的に呼ぶことができる。アミノ酸は、Ｄ型又はＬ型異性体として存在し得る。特に明記しない限り、本明細書で言及されるアミノ酸は、アミノ酸のＬ型異性体である。
【００３７】
【表３】
2021528420.tif 000004
【００３８】
「分枝鎖アミノ酸」は、ロイシン、イソロイシン、及びバリンから選択されるアミノ酸である。
【００３９】
本明細書で使用される「有効量」という用語は、処置されるべき症状及び／又は状態を有意且つ確実に変更する（例えば、良い臨床反応を提供する）のに十分な活性部分の量を意味する。医薬組成物に使用するための活性成分の有効量は、処置される特定の状態、状態の重症度、処置の期間、同時治療の性質、使用される特定の活性成分、使用される特定の薬学的に許容される賦形剤及び／又は担体、並びに主治医の知識及び専門技術と同様の要因によって異なる。
【００４０】
本明細書に記載の乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、「医薬組成物」として製剤化することができる。本明細書に記載の医薬組成物は、少なくとも１つのアミノ酸実体、及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、治療用又は医療用の食品として使用される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、栄養補助食品又はサプリメントとして使用される。
【００４１】
本明細書で使用される「医薬品グレード」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題や合併症を引き起こすことのない、合理的な利益／リスク比に見合ったものである、ヒト及び動物の組織に接触して使用するのに適したアミノ酸、材料、賦形剤、組成物、及び／又は剤形を指す。いくつかの実施形態では、医薬品グレードとは、アミノ酸、材料、又は賦形剤が、モノグラフ、例えば、試験及び許容基準を詳述する米国薬局方（ＵＳＰ）、国民医薬品集（ＮＦ）、英国薬局方（ＢＰ）、欧州薬局方（ＥＰ）、又は日本薬局方（ＪＰ）のモノグラフの規格を満たすことを意味する。いくつかの実施形態では、医薬品グレードの意味は、アミノ酸、賦形剤、又は材料が少なくとも９９％の純度であることを含む。
【００４２】
本明細書で使用される乾燥ブレンド調製物は、実質的に水を含まない複数のアミノ酸実体の組み合わせを意味する。いくつかの実施形態では、乾燥ブレンド調製物は粉末である。いくつかの実施形態では、乾燥ブレンド調製物は、１０重量％以下、９重量％以下、８重量％以下、７重量％以下、６重量％以下、５重量％以下、４重量％以下、３重量％以下、２重量％以下、又は１重量％以下の水を含む。いくつかの実施形態では、乾燥ブレンド調製物は、少なくとも４つのアミノ酸実体、例えば、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０のアミノ酸実体を含む。
【００４３】
本明細書で使用される医薬品グレードの乾燥ブレンド調製物（ＰＧＤＢＰ）は、参照基準（例えば、１つ又は複数の参照基準）を満たし、複数の医薬品グレードのアミノ酸実体を含む乾燥ブレンド調製物である。ＰＧＤＢＰは、医薬組成物として製剤化することができ、例えば、ＰＧＤＢＰは、１つ又は複数の賦形剤及び／又は経口投与成分をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、ＰＧＤＢＰを満たす参照基準は組成物均一性である。
【００４４】
本明細書で使用される参照基準は：１つ又は複数の製品品質パラメータが、医薬品、医薬組成物、処置、又はその他の治療薬の許容範囲内にあることを確認するために、
（１）組み合わせ（例えば、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰ）の製造業者、例えばＰＧＤＢＰを市場で販売するために政府機関から承認を得ている製造業者、又は
（２）製薬業界又は製薬業界を規制する機関又は団体（例えば、政府又は貿易機関若しくは団体）によって使用又は設定される標準を意味する。製品品質パラメータは、製造業者、製薬業界、又は機関若しくは団体、例えば政府又は貿易機関若しくは団体などによって規制される任意のパラメータであり得、このようなパラメータには、限定されるものではないが、組成物；組成物均一性；投与量；投与量均一性；汚染物質若しくは不純物の存在、非存在、及び／又はレベル；並びに無菌のレベル（例えば、微生物の存在、非存在、及び／又はレベル）が含まれる。例示的な政府規制機関には：連邦医薬品局（ＦＤＡ）、欧州医薬品庁（ＥＭＡ）、ＳｗｉｓｓＭｅｄｉｃ、中国国家食品薬品監督管理局（ＣＦＤＡ）、又は日本の独立行政法人医薬品医療機器総合機構（ＰＭＤＡ）、カナダ保健省、及び英国医薬品庁（ＭＨＲＡ）が含まれる。製品品質パラメータはまた、米国薬局方（ＵＳＰ）、英国薬局方（ＢＰ）、国民医薬品集（ＮＦ）、欧州薬局方（ＥＰ）、又は日本薬局方（ＪＰ）を含む、国又は地域の薬局方又は医薬品集によって指定されるパラメータであり得る。
【００４５】
本明細書で使用される組成物均一性は、ブレンド均一性、部分均一性、又はその両方を含む、組み合わせ、例えば、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰの成分の均一性の基準である。いくつかの実施形態では、組み合わせは、組み合わせのサンプリング点での成分（例えば、医薬品グレードのアミノ酸実体、賦形剤、又は経口投与成分）の量が参照値と所定量未満しか異ならない場合、組成物均一性、例えばブレンド均一性の基準を満たす。いくつかの実施形態では、参照値は、組み合わせの第２のサンプリング点における成分の量である。いくつかの実施形態では、参照値は、組み合わせ（例えば、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰ）中に存在する成分（例えば、医薬品グレードのアミノ酸実体、賦形剤、又は経口投与成分）の量である。
【００４６】
組み合わせ（例えば、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰ）が部分に分割されるいくつかの実施形態では、一部における成分（例えば、医薬品グレードのアミノ酸実体、賦形剤、又は経口投与成分）の量が参照値と所定量未満しか異ならない場合、組み合わせの部分は、組成物均一性、例えば部分均一性の基準を満たす。いくつかの実施形態では、参照値は、第２の部分の成分の量である。いくつかの実施形態では、参照値は、Ｎ個の追加部分における成分の量を含み、ここで、ｎは、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、又は１００である。いくつかの実施形態では、参照値は、組み合わせ（例えば、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰ）中に存在する成分（例えば、医薬品グレードのアミノ酸実体、賦形剤、又は経口投与成分）の量である。量は、絶対的（例えば、質量又は重量）又は相対的（例えば、全成分のパーセント）であり得る。いくつかの実施形態では、所定量は、例えば、参照値の２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、又は１％などであり得る。いくつかの実施形態では、所定量は１０％である（例えば、成分の量は、参照値と１０％未満しか異ならない）。
【００４７】
組成物、製剤、又は製品は、対象、例えば患者に投与されたときに有益な臨床効果、即ち治療効果を提供する場合、「治療的」である。有益な臨床効果、即ち治療効果は、疾患又は状態の進行を遅くすること、及び／又は疾患又は状態の１つ又は複数の症状を軽減することを含み得る。有益な臨床効果、即ち治療効果は、別の治療に関連する副作用を減少させる又は軽減することを含み得る。
【００４８】
本明細書で使用される「単位用量」又は「単位投与量」は、利便性、安全性、又は監視のために個々のパケット又は容器に調製された医薬品の量又は用量を意味する。「単位用量」又は「単位投与量」は、特定の用量に配分された、特定の構成（例えば、カプセルシェルなど）の、活性成分と不活性成分（賦形剤）の特定の混合物と共に使用するために市場で販売されている形態の１つ又は複数の製品を含む。
【００４９】
本明細書で使用される「スティックパック」は、単位投与量のＰＧＤＢＰを含む柔軟な使い捨て又は１回限りの容器を意味する。いくつかの実施形態では、容器は、プラスチック、紙、又は熱可塑性ポリマー樹脂、例えば、引き裂き可能なプラスチック、紙、又は熱可塑性ポリマー樹脂である。いくつかの実施形態では、スティックパックは、１ｇ、２ｇ、３ｇ、４ｇ、５ｇ、６ｇ、７ｇ、８ｇ、９ｇ、１０ｇ、１１ｇ、１２ｇ、１３ｇ、１４ｇ、１５ｇ、１６ｇ、１７ｇ、１８ｇ、１９ｇ、２０ｇ、２１ｇ、２２ｇ、２３ｇ、２４ｇ、２５ｇ、２６ｇ、２７ｇ、２８ｇ、２９ｇ、３０ｇ、４０ｇ、５０ｇ、又は６０ｇのＰＧＤＢＰを含む。
【００５０】
本明細書で使用される分割は、患者又は対象に投与するために乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰの全部又は一部を部分に分割することを意味する。分割によって形成された部分は、小袋、バイアル、又は他の容器、例えばスティックパックで提供することができる。一実施形態では、分割によって形成される部分は、単位投与量の量、例えば、１つの単位投与量又は単位投与量の一部である（例えば、スティックパックは、２つのスティックパックが一緒に使用されて１回の単位用量を提供するように、単位用量の半分を含み得る）。いくつかの実施形態では、ＰＧＤＢＰ（例えば、参照基準を満たす）のみが、分割によって部分に分けられる。いくつかの実施形態では、分割によって形成される部分も参照基準を満たす。
【００５１】
本明細書で使用される「処置する」、「処置（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、又は「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、一実施形態では、例えば、（例えば、健康な対象と比較した）筋肉機能の低下、筋肉疾患、又は筋肉障害を改善する（即ち、疾患又は障害、又はそれらの臨床症状の少なくとも１つの出現を遅らせる、又は阻止する、又は減らす）ことを指す。別の実施形態では、「処置する」、「処置（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、又は「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、患者が識別できない可能性があるものを含む少なくとも１つの物理的パラメータを軽減又は改善することを指す。さらに別の実施形態では、「処置する」、「処置」、又は「処置」は、筋肉機能の低下（例えば、健康な対象と比較して）、筋肉疾患、又は筋肉障害の症状を物理的に調節すること（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的に調節すること（例えば、物理的パラメータの安定化）、又はこれらの両方を指す。さらに別の実施形態では、「処置する」、「処置」、又は「処置」は、（例えば、健康な対象と比較した）筋肉機能の低下、筋肉疾患、又は筋肉障害の発症又は出現又は進行を予防又は遅延させることを指す。
【００５２】
アミノ酸実体を含む組成物
アミノ酸と関連分子の混合物（例えば、本開示の組み合わせ、例えば乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰ）は、深刻に満たされない医療ニーズに対処するために患者の代謝状態をリバランスすることによって、様々な病状を処置できることが見出された。これらの内因性代謝調節剤は、前例のない協調的且つ多元的な方法で代謝障害を再プログラミングすることによって多因子病因の重篤な疾患を処置する。
【００５３】
本明細書に記載の本発明の組成物（例えば、活性部分）は、アミノ酸実体、例えば表１に示されるアミノ酸実体を含む。それぞれ参照によりその全体が本明細書に具体的に組み込まれる、２０１７年１２月１９日に出願された米国特許出願第１５／８４７，３４３号明細書（名称：「筋肉の疾患や障害の処置のためのアミノ酸組成物及び方法（ＡＭＩＮＯ  ＡＣＩＤ  ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮＳ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＦＯＲ  ＴＨＥ  ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ  ＯＦ  ＭＵＳＣＬＥ  ＤＩＳＥＡＳＥＳ  ＡＮＤ  ＤＩＳＯＲＤＥＲＳ）」）、２０１７年１２月１９日に出願された米国特許出願第１５／８４７，２８９号明細書（名称：「肝疾患の処置のためのアミノ酸組成物及び方法（ＡＭＩＮＯ  ＡＣＩＤ  ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮＳ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＦＯＲ  ＴＨＥ  ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ  ＯＦ  ＬＩＶＥＲ  ＤＩＳＥＡＳＥＳ）」）、並びに２０１８年１月５日に出願された、米国特許出願第６２／６１４，２１４号明細書（名称：「高アンモニア血症に関連する肝臓の疾患や障害の処置のためのアミノ酸組成物及び方法（ＡＭＩＮＯ  ＡＣＩＤ  ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮＳ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＦＯＲ  ＴＨＥ  ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ  ＯＦ  ＬＩＶＥＲ  ＤＩＳＥＡＳＥＳ  ＡＮＤ  ＤＩＳＯＲＤＥＲＳ  ＡＳＳＯＣＩＡＴＥＤ  ＷＩＴＨ  ＨＹＰＥＲＡＭＭＯＮＥＭＩＡ）」）にアミノ酸実体、即ち活性部分の組成が開示されている。
【００５４】
例えば、４週間の筋萎縮試験では、分枝鎖アミノ酸、いくつかの必須アミノ酸、グルタミン、アルギニン、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）を含む１０個のアミノ酸実体の組成物が、１週間の四肢固定の間に筋委縮の減弱の着実な効果を実証した（米国特許出願第１５／８４７３４３号明細書）。このユニークな組成物はまた、固定後の短い回復期間でも筋肉の健康状態及び強度の改善を示し、炎症誘発性メディエーターを抑制しながら同時に抗炎症性サイトカインを増強することによって全身性炎症に好影響を与えた。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法を使用して、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願第１５／８４７３４３号明細書に記載されているアミノ酸実体を含むＰＧＤＢＰを製造することができる。いくつかの実施形態では、ＰＧＤＢＰ、ＰＧＤＢＰの複数の部分、又は本明細書に記載の剤形は、米国特許出願第１５／８４７３４３号明細書に記載のアミノ酸実体の混合物を含む。
【００５５】
分枝鎖アミノ酸、アルギニン、グルタミン、及びＮＡＣを含む別の組成物は、２型糖尿病及び非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）患者の試験において、ＮＡＦＬＤの複数の要因に同時に影響を与えることによって、肝脂肪変性の低下を含む患者の全体的な代謝プロファイルに臨床的に意味のある改善をもたらした（米国特許出願第１５／８４７２８９号明細書を参照）。組成物の投与はまた、インスリン感受性のマーカーを増加させ、脂肪毒性を減少させ、炎症及びアポトーシスのマーカーのレベルを低下させ、そして線維形成マーカーを抑制した。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法を使用して、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願第１５／８４７２８９号明細書に記載のアミノ酸実体を含むＰＧＤＢＰを製造することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＰＧＤＢＰ、ＰＧＤＢＰの複数の部分、又は剤形は、米国特許出願第１５／８４７２８９号明細書に記載のアミノ酸実体の混合物を含む。
【００５６】
本開示は、アミノ酸実体を含む組成物、例えば乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰを提供する。これらの組成物は、遊離型又は塩型の一方又は両方のアミノ酸、ペプチド（例えば、ジペプチド、オリゴペプチド、又はポリペプチド）のアミノ酸残基、アミノ酸の誘導体、アミノ酸の前駆体、又はアミノ酸の代謝産物を含む医薬品グレードのアミノ酸実体から構成される。
【００５７】
例示的な組成物は、その定義されたアミノ酸成分として、ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニンＨＣｌ、グルタミン、Ｎ−アセチルシステイン、ヒスチジン、リジン、フェニルアラニン、及びスレオニンを２．０：１．０：１．０：３．６２：２．６６：０．３：０．１６：０．７：０．１６：０．３４の重量比（表３）で含む。アミノ酸組成物は、その定義されたアミノ酸成分として、ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニン、グルタミン、Ｎ−アセチルシステイン、ヒスチジン、リジン、フェニルアラニン、及びスレオニンを２．０：１．０：１．０：３．０：２．６６：０．３：０．１６：０．７：０．１６：０．３４の重量比で含む。
【００５８】
例示的な乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニンＨＣｌ、グルタミン、Ｎ−アセチルシステイン、ヒスチジン、リジン、フェニルアラニン、及びスレオニンをその定義されたアミノ酸成分として２．０：１．０：１．０：３．６２：２．６６：０．３：０．１６：０．７：０．１６：０．３４の重量比で含む（表３）。乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニン、グルタミン、Ｎ−アセチルシステイン、ヒスチジン、リジン、フェニルアラニン、及びスレオニンをその定義されたアミノ酸成分として、２．０：１．０：１．０：３．０：２．６６：０．３：０．１６：０．７：０．１６：０．３４の重量比で含む。
【００５９】
【表４】
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【００６０】
例示的なアミノ酸組成物は、ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニンＨＣｌ、グルタミン、及びＮ−アセチルシステインをそのアミノ酸実体として１：０．５：０．５：１．８１：２：０．１５の重量比で含む（表４）。例示的な乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニン、グルタミン、及びＮ−アセチルシステインをそのアミノ酸実体として１：０．５：０．５：１．５：２：０．１５重量比で含む（表５）。
【００６１】
【表５】
2021528420.tif 000006
【００６２】
【表６】
2021528420.tif 000007
【００６３】
例示的な乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニンＨＣｌ、グルタミン、及びＮ−アセチルシステインをそのアミノ酸実体として１：０．５：０．５：０．９０５：２：０．１５の重量比で含む（表６）。例示的な乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニン、グルタミン、及びＮ−アセチルシステインをそのアミノ酸実体として１：０．５：０．５：０．７５：２：０．１５の重量比で含む（表７）。
【００６４】
【表７】
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【００６５】
【表８】
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【００６６】
例示的な乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニンＨＣｌ、グルタミン、及びＮ−アセチルシステインをそのアミノ酸実体として１：０．５：０．２５：０．９０５：１：０．２２５の重量比で含む（表８）。例示的な乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニン、グルタミン、及びＮ−アセチルシステインをそのアミノ酸実体として１：０．５：０．２５：０．７５：１：０．２２５の重量比で含む（表９）。
【００６７】
【表９】
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【００６８】
【表１０】
2021528420.tif 000011
【００６９】
例示的な乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニンＨＣｌ、グルタミン、Ｎ−アセチルシステイン、及びセリンをそのアミノ酸実体として１：０．５：０．２５：０．９０５：１：０．２２５：０．６６７の重量比で含む（表１０）。例示的な乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニン、グルタミン、Ｎ−アセチルシステイン、及びセリンをそのアミノ酸実体として１：０．５：０．２５：０．７５：１：０．２２５：１．５の重量比で含む（表１１）。
【００７０】
【表１１】
2021528420.tif 000012
【００７１】
【表１２】
2021528420.tif 000013
【００７２】
例示的な乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニンＨＣｌ、グルタミン、Ｎ−アセチルシステイン、及びセリンをそのアミノ酸実体として１：０．５：０．２５：０．９０５：１：０．２２５：０．６６７の重量比で含む（表１２）。例示的な乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニン、グルタミン、Ｎ−アセチルシステイン、及びセリンをそのアミノ酸実体として１：０．５：０．２５：０．７５：１：０．２２５：１．６６７の重量比で含む（表１３）。
【００７３】
【表１３】
2021528420.tif 000014
【００７４】
【表１４】
2021528420.tif 000015
【００７５】
例示的な乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、ロイシン、イソロイシン、アルギニンＨＣｌ、グルタミン、セリン、カルニチン、及びＮ−アセチルシステインをそのアミノ酸実体として１：０．５：１．６１２４：０．６６６７：２．５：０．３３３３：０．４３３３の重量比で含む（表２１）。
【００７６】
【表１５】
2021528420.tif 000016
【００７７】
例示的な乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、ロイシン、イソロイシン、バリン、リジン、ヒスチジン、スレオニン、及びオルニチン−アスパラギン酸をそのアミノ酸実体として０．８８８９：０．４４４４：０．８８８９：０．４７０３：０．３３３３：０．３３３３：１．６６６７の重量比で含む（表２２）。
【００７８】
【表１６】
2021528420.tif 000017
【００７９】
例示的な乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、ロイシン、バリン、アルギニン、グルタミン、Ｎ−アセチルシステイン、セリン、カルニチン、ヒスチジン、リジン、及びシトルリンをそのアミノ酸実体として３．０：１．０：６．０：５．０：１．３：２．５：１．０：１．０：１．５：４．０の重量比で含む（表２３）。
【００８０】
【表１７】
2021528420.tif 000018
【００８１】
乾燥ブレンド調製物の製造
本明細書に開示される方法を使用して、医薬品グレードのアミノ酸の乾燥ブレンド調製物（例えば、ＰＧＤＢＰ）を製造することができる。乾燥ブレンド調製物を製造するために使用されるアミノ酸は、凝集させ、且つ／又はインスタント化して分散及び／又は可溶化を助けることができる。いくつかの実施形態では、乾燥ブレンド調製物を製造するために使用されるアミノ酸は、インスタント化されず、且つ／又はレシチンを実質的に含まない。
【００８２】
本開示の乾燥ブレンド調製物は、以下の供給源からのアミノ酸及びアミノ酸誘導体を使用して製造してもよいし、又は他の供給源を使用してもよい：例えば、ＦＵＳＩ−ＢＣＡＡ（商標）インスタント化ブレンド（２：１：１の重量比のＬ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、及びＬ−バリン）、ＦＵＳＩＬ（商標）インスタント化Ｌ−ロイシン、Ｌ−アルギニンＨＣｌ、Ｌ−グルタミン、及び他のアミノ酸は、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ  Ｃｏ．，Ｉｎｃから入手することができる；Ｎ−アセチルシステインはＳｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌから入手することができる。
【００８３】
本開示の乾燥ブレンド調製物を製造するために、以下の一般的な工程を使用することができる：個々の医薬品グレードのアミノ酸実体（及び、任意選択により１つ又は複数の賦形剤及び／又は経口投与成分）を組み合わせることにより組み合わせ、１つ又は複数のブレンド条件（例えば、ブレンド及び混合）に供することができる。いくつかの実施形態では、ブレンド条件は、組み合わせが１つ又は複数の参照基準を満たすまで続けられる。いくつかの実施形態では、得られるＰＧＤＢＰは、複数の部分に分割される。いくつかの実施形態では、複数の部分のうちの一部の少なくともあるパーセンテージは、１つ又は複数の参照基準、例えばＰＧＤＢＰが満たす参照基準も満たす。いくつかの実施形態では、複数の部分のうちの一部の少なくともあるパーセンテージは１つ又は複数の参照基準を満たす。
【００８４】
いくつかの実施形態では、組み合わせ、例えば、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、限られた数の賦形剤及び／又は経口投与成分（ｏｒａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）を含む賦形剤製剤を含む。いくつかの実施形態では、限られた数の賦形剤及び／又は経口投与成分を含む賦形剤製剤を含む組み合わせ、例えば、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、許容できる味を示す、例えば、味の参照基準を満たす（例えば、限られた数の賦形剤及び／又は経口投与成分を利用しているにもかかわらず）。いくつかの実施形態では、賦形剤製剤は、２０未満、１９未満、１８未満、１７未満、１６未満、１５未満、１４未満、１３未満、１２未満、１１未満、１０未満、９つ未満、８つ未満、７つ未満、６つ未満、又は５つ未満の賦形剤及び／又は経口投与成分（及び任意選択により、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、又は８つの賦形剤及び／又は経口投与成分）を含む。いくつかの実施形態では、賦形剤製剤は、１１未満、１０未満、９つ未満、又は８つ未満の賦形剤及び／又は経口投与成分（及び任意選択により、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、又は８つの賦形剤及び／又は経口投与成分）を含む。
【００８５】
いくつかの実施形態では、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰもまた、大型調製物である。本明細書で使用される大型は、参照値よりも（例えば、重量、質量、又は体積が）大きい調製物を表す。いくつかの実施形態では、参照値は、典型的な実験的（例えば、非製造用）調製物のサイズである。いくつかの実施形態では、参照値は、１０ｋｇ、１１ｋｇ、１２ｋｇ、１３ｋｇ、１４ｋｇ、又は１５ｋｇである。いくつかの実施形態では、大型調製物は、少なくとも２５ｋｇ、３０ｋｇ、４０ｋｇ、５０ｋｇ、６０ｋｇ、７０ｋｇ、８０ｋｇ、９０ｋｇ、１００ｋｇ、１２０ｋｇ、１４０ｋｇ、１６０ｋｇ、１８０ｋｇ、２００ｋｇ、３００ｋｇ、４００ｋｇ、５００ｋｇ、６００ｋｇ、７００ｋｇ、８００ｋｇ、９００ｋｇ、１０００ｋｇ、２０００ｋｇ、３０００ｋｇ、４０００ｋｇ、５０００ｋｇ、６０００ｋｇ、７０００ｋｇ、８０００ｋｇ、９０００ｋｇ、又は１００００ｋｇを含む。いくつかの実施形態では、大型調製物は、１００００ｋｇ以下、５０００ｋｇ以下、１０００ｋｇ以下、９００ｋｇ以下、８００ｋｇ以下、７００ｋｇ以下、６００ｋｇ以下、５００ｋｇ以下、４００ｋｇ以下、又は３００ｋｇ以下を含む。いくつかの実施形態では、大型調製物は、１００〜５００ｋｇ、１００〜４００ｋｇ、１００〜３００、１００〜２００ｋｇ、２００〜３００ｋｇ、２００〜４００ｋｇ、２００〜５００ｋｇ、３００〜４００ｋｇ、３００〜５００ｋｇ、４００〜５００、又は５００〜１０００ｋｇを含む。
【００８６】
製剤
本開示の乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、経口使用に適した形態に製剤化することができる。例えば、ＰＧＤＢＰは、粉末として乾燥形態に、例えば、小袋、バイアル、スティックパック、又は分散性粉末若しくは顆粒に製剤化することができる。他の実施形態では、ＰＧＤＢＰは、液体形態で、例えば、水性若しくは油性懸濁液、エマルジョン、シロップ、ゲルパック、又はエリキシルとして製剤化することができる。いくつかの実施形態では、乾燥形態に製剤化されたＰＧＤＢＰを適切な溶媒に溶解して、液体形態に製剤化されたＰＧＤＢＰを提供することができる。同じ実施形態において、ＰＧＤＢＰは、乾燥ＰＧＤＢＰを液体に加えるための使用説明書を伴い得る。本開示の乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、（例えば、経管栄養による）経腸投与に適した形態に製剤化することができる。
【００８７】
本開示の乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、例えば、医療用食品、機能性食品、サプリメント、又は栄養補助食品から選択される食事組成物として製剤化することができる。乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、例えば、医療用食品、機能性食品、サプリメント、又は栄養補助食品から選択される食事組成物として使用することができる。いくつかの実施形態では、食事組成物は、組成物を対象に投与することを含む方法で使用するためのものである。いくつかの実施形態では、ＰＧＤＢＰは、例えば、医療用食品、機能性食品、サプリメント、又は栄養補助食品から選択される食事組成物を提供するために、乾燥又は液体ＰＧＤＢＰを食品に添加するための使用説明書を伴い得る。
【００８８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の方法で製剤化された乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、単位投与量、例えば、対象の１つ又は複数の状態を処置するための有効量のＰＧＤＢＰを含む単位投与量としてさらに提供することができる（例えば、ヒト対象又はヒト患者）。いくつかの実施形態では、単位投与量は、状態又は状態の症状を処置する方法で使用するためのものである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、状態を有する対象を識別すること、及び／又は乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰ、例えば、本明細書に記載のＰＧＤＢＰの単位用量を投与することをさらに含む。
【００８９】
いくつかの実施形態では、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、無菌性の基準、例えば無菌性の参照基準を満たす。いくつかの実施形態では、無菌性の基準は、食品の無菌性の基準よりも無菌性が高い。いくつかの実施形態では、無菌性の基準は、非経口投与に必要とされる無菌性の基準よりも無菌性が低い。
【００９０】
いくつかの実施形態では、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、水に溶解される場合、９以下、８．８以下、８．６以下、８．４以下、８．２以下、８以下、７．８以下、７．６以下、７．４以下、７．２以下、７以下、６．８以下、６．６以下、６．４以下、６．２以下、６以下、５．８以下、５．６以下、５．４以下、５．２以下、５以下、４．８以下、４．６以下、４．４以下、４．２以下、４以下、３．９以下、３．８以下、３．７以下、３．６以下、３．５以下、３．４以下、３．３以下、３．２以下、３．１以下、又は３以下（例えば、９以下又は６以下）（及び任意選択により、少なくとも３、３．５、又は５）のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、水に溶解することは、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰ、例えば基準量（例えば、スティックパック）を、基準量の水（例えば、少なくとも１５ｍｌの水、最大で１５０ｍｌの水、例えば、１５ｍｌ、１００ｍｌ、又は１２０ｍｌの水）に溶解することを意味する。
【００９１】
賦形剤製剤成分
本開示の組み合わせ、例えば、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、１つ又は複数の経口投与成分を含み得る。経口投与成分は、効果的な経口投与に重要な組み合わせのパラメータ（例えば、経口投与の品質（例えば、味、フレーバー、芳香、食感、口当たり、色など）を改善又は変更する成分である。適切な経口投与成分の非限定的な例には、味物質、苦味被覆剤、香料、甘味料、臭気マスキング剤、湿潤剤、安定剤／増粘剤、及び着色剤が含まれる。
【００９２】
いくつかの実施形態では、経口投与成分は香料を含む。香料は、合成香味油及び香味芳香剤；天然油；植物、葉、花、及び果物からの抽出物；及びそれらの組み合わせから選択することができる。いくつかの実施形態では、香料は、シナモン油；ウィンターグリーン油；ペパーミント油；クローバー油；干し草油（ｈａｙ  ｏｉｌ）；アニス油；ユーカリ；バニラ；レモン油、オレンジ油、ブドウ、及びグレープフルーツ油などの柑橘油；並びにリンゴ、モモ、西洋ナシ、イチゴ、ラズベリー、サクランボ、プラム、パイナップル、及びアプリコットを含むフルーツエッセンスから選択される。
【００９３】
いくつかの実施形態では、経口投与成分は甘味料を含む。適切な甘味料の非限定的な例には、グルコース（コーンシロップ）、デキストロース、転化糖、フルクトース、及びそれらの混合物（担体として使用されない場合）；サッカリン及びナトリウム塩などのその様々な塩；アスパルテームなどのジペプチド甘味料；ジヒドロカルコン化合物、グリチルリチン；ステビア（Ｓｔｅｖｉａ  Ｒｅｂａｕｄｉａｎａ）（ステビオシド）；スクラロースなどのスクロースのクロロ誘導体；及びソルビトール、マンニトール、及びキシリトールなどの糖アルコールが含まれる。水素化デンプン加水分解物及び合成甘味料３，６−ジヒドロ−６−メチル−１，２，３−オキサチアジン−４−オン−２，２−ジオキシド、特にそのカリウム塩（アセスルファム−Ｋ）、及びナトリウム塩やカルシウム塩も企図される。
【００９４】
いくつかの実施形態では、甘味料は、即効性甘味料、例えばアセスルファムである。いくつかの実施形態では、組み合わせ、例えば、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、０．０５％（ｗ／ｗ）未満、０．１％（ｗ／ｗ）未満、０．２％（ｗ／ｗ）未満、０．３％（ｗ／ｗ）未満、０．４％（ｗ／ｗ）未満、０．５％（ｗ／ｗ）未満、０．６％（ｗ／ｗ）未満、０．７％（ｗ／ｗ）未満、０．８％（ｗ／ｗ）未満、０．９％（ｗ／ｗ）未満、１％（ｗ／ｗ）未満、２％（ｗ／ｗ）未満、５％（ｗ／ｗ）未満、又は１０％（ｗ／ｗ）未満、例えば１％（ｗ／ｗ）未満（及び任意選択により、少なくとも０．０１％（ｗ／ｗ）、０．１％（ｗ／ｗ）、０．５％（ｗ／ｗ）、１％（ｗ／ｗ）、又は２％（ｗ／ｗ））のレベルで、即効性甘味料、例えばアセスルファムを含む。いくつかの実施形態では、組み合わせ、例えば、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、即効性甘味料、例えばアセスルファムを含まない。いくつかの実施形態では、組み合わせ、例えば、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰはアセスルファムを含まない。
【００９５】
いくつかの実施形態では、甘味料は、遅効性甘味料（ｓｌｏｗ  ｏｎｓｅｔ  ｓｗｅｅｔｅｎｅｒ）、例えばスクラロースである。いくつかの実施形態では、組み合わせ、例えば、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、０．０５％（ｗ／ｗ）未満、０．１％（ｗ／ｗ）未満、０．１５％（ｗ／ｗ）未満、０．２％（ｗ／ｗ）未満、０．２５％（ｗ／ｗ）未満、０．３％（ｗ／ｗ）未満、０．３５％（ｗ／ｗ）未満、０．４％（ｗ／ｗ）未満、０．４５％（ｗ／ｗ）未満、０．５％（ｗ／ｗ）未満、０．５５％（ｗ／ｗ）未満、０．６％（ｗ／ｗ）未満、０．６５％（ｗ／ｗ）未満、０．７％（ｗ／ｗ）未満、０．７５％（ｗ／ｗ）未満、０．８％（ｗ／ｗ）未満、０．８５％（ｗ／ｗ）未満、０．９％（ｗ／ｗ）未満、０．９５％（ｗ／ｗ）未満、１％（ｗ／ｗ）未満、１．２％（ｗ／ｗ）未満、１．４％（ｗ／ｗ）未満、１．６％（ｗ／ｗ）未満、１．８％（ｗ／ｗ）未満、２％（ｗ／ｗ）未満、２．２％（ｗ／ｗ）未満、２．４％（ｗ／ｗ）未満、２．６％（ｗ／ｗ）未満、２．８％（ｗ／ｗ）未満、３％（ｗ／ｗ）未満、３．２％（ｗ／ｗ）未満、３．４％（ｗ／ｗ）未満、３．６％（ｗ／ｗ）未満、３．８％（ｗ／ｗ）未満、又は３．９％（ｗ／ｗ）未満（及び任意選択により、少なくとも０．０５％、０．１％、０．１５％、０．２％、０．２５％、０．３％、０．３５％、０．４％、０．４５％、又は０．５％を含む）のレベルで、遅効性甘味料、例えばスクラロースを含む。いくつかの実施形態では、組み合わせ、例えば、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、遅効性甘味料、例えばスクラロースを含まない。いくつかの実施形態では、組み合わせ、例えば、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、３．９％（ｗ／ｗ）未満（及び任意選択により、少なくとも０．０５％（ｗ／ｗ）、０．１％（ｗ／ｗ）、０．５％（ｗ／ｗ）、１％（ｗ／ｗ）、又は２％（ｗ／ｗ））のレベルで、遅効性甘味料、例えばスクラロースを含む。
【００９６】
いくつかの実施形態では、経口投与成分は着色剤を含む。適切な着色剤の非限定的な例には、食品、薬物、及び化粧品の色（ＦＤ＆Ｃ）、薬物及び化粧品の色（Ｄ＆Ｃ）、並びに外部の薬物及び化粧品の色（Ｅｘｔ．Ｄ＆Ｃ）が含まれる。着色剤は、染料又はそれに対応するレーキとして使用することができる。
【００９７】
いくつかの実施形態では、経口投与成分は苦味緩和剤（ｂｉｔｔｅｒｎｅｓｓ  ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含む。苦味緩和剤は、ＰＧＤＢＰの苦味又は知覚される苦味を低減し得る。いくつかの実施形態では、苦味緩和剤は、例えば、知覚される味の苦味が少なくなるように非苦味を増加させる苦味被覆剤である。苦味被覆剤には、甘味料が含まれる。苦味緩和剤、例えば苦味緩和剤の例には、フェンコン、ボルネオール、又はイソボルネオール、メントール、及びアスパルテームが含まれる。
特定の経口投与成分は、以下の１つ又は複数を含み得る：クエン酸、レシチン（例えば、Ａｌｃｏｌｅｃ  Ｆ１００）、甘味料（例えば、スクラロース、スクラロース微粉化ＮＦ、アセスルファムカリウム（例えば、アセスルファムＫ又はＡｃｅ−Ｋ））、分散促進剤（例えば、キサンタンガム（例えば、Ｔｉｃａｘａｎ  Ｒａｐｉｄ−３））、香味料（例えば、バニラカスタード＃４３０６、Ｎａｔ  Ｏｒａｎｇｅ  ＷＯＮＦ＃１３２６、ライム８６５．００３２Ｕ、及びレモン８６２．２１６９Ｕ）、苦味マスキング剤（例えば、９３６．２１６０Ｕ）、及び天然又は人工の着色料（例えば、ＦＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  ６）。いくつかの実施形態では、経口投与成分はレシチンを含む。他の実施形態では、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、レシチンを含まない。
【００９８】
【表１８】
2021528420.tif 000019
【００９９】
賦形剤製剤の官能特性
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰの経口投与の質を評価することをさらに含む。経口投与の質には、限定されるものではないが、フレーバー、味、芳香、食感、口当たり、及び色が含まれる。本明細書で使用される、質としてのフレーバーは味及び芳香を含む。いくつかの実施形態では、質としてのフレーバーは、食感及び／又は口当たりをさらに含む。フレーバーは、対象の口の中の物質に関連する感覚を表す複合特性である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰのフレーバーを評価することをさらに含む。いくつかの実施形態では、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰの一般的なフレーバーが評価される。いくつかの実施形態では、フレーバーの特定の側面が評価される（例えば、苦味、甘さ、酸味、塩味、うま味、風味、金属感（ｍｅｔａｌｌｉｃ  ｎｏｔｅ）、又は化学火傷）。本明細書で使用される、質としての味は、例えば嗅覚／鼻後方嗅覚が寄与しない場合、舌／口腔が純粋に経験する物質に関連する感覚を含む。本明細書で使用される、質としての芳香は、例えば鼻後方の嗅覚を含む、嗅覚を介して経験する物質に関連する感覚を含む。
【０１００】
本明細書で使用される、質としての食感は、その粒度と一貫性を説明する物質（例えば、組み合わせ、例えば乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰ、例えば本明細書に記載のＰＧＤＢＰ製剤）の特性を含む。例えば、物質は、脆い、固い、粘性がある、塊状であるなどの食感を有し得る。いくつかの実施形態では、食感は、典型的には、固体、例えば粉末又は食品に適用される。本明細書で使用される、質としての口当たりは、口が経験する物質に関連する触覚を含む。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、乾燥形態で、例えば粉末として評価される。いくつかの実施形態では、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、液体形態で、例えば、水性又は油性の懸濁液、エマルジョン、シロップ、ゲルパック、若しくはエリキシル剤として評価される。いくつかの実施形態では、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、例えば、医療用食品、機能性食品、サプリメント、又は栄養補助食品から選択される食事組成物の形態で評価される。
【０１０２】
経口投与の質を評価する多くの方法が当業者に公知であり、これらの方法を使用して、本明細書に記載の方法で経口投与の質を評価することができる。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、経口投与の質を評価することは、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰのフレーバー、例えば、味及び／又は芳香を評価することを含む。いくつかの実施形態では、フレーバーを評価することは、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰの苦味、甘味、酸味、塩味、うま味、風味、金属感、又は化学的火傷の１つ、２つ、３つ、４つ、又はすべてのレベルを評価することを含む。苦味は、動物の嗜好試験、ヒトの官能評価（例えば、ＰＧＤＢＰと比較してそれらをスコアリングするなど、多数の物質を評価するヒトテイスター群）によって、電子舌測定によって、コンピュータ予測法（例えば、ＰＧＤＢＰの成分の構造的／化学的特徴に基づいて、ＰＧＤＢＰの苦味を予測するソフトウェア又は検索可能なデータベースを使用）、又は当技術分野で公知の他の方法によって評価することができる。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、組み合わせ、例えば、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰの味は、組み合わせ、例えば、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰの少なくとも１つのアミノ酸実体（例えば、苦味のあるアミノ酸実体）の味よりも苦味が少ない。例えば、アルギニンアミノ酸実体を含む組み合わせ、例えば、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰの味は、例えば、組み合わせ、例えば、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰ中の他の成分の存在により、アルギニンアミノ酸実体の味よりも苦味を少なくすることができる。
【０１０５】
賦形剤、例えば経口投与成分は、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰの経口投与の質を変更することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、経口投与の質の評価に応じて、賦形剤、例えば経口投与成分の添加又はさらなる添加をさらに含む。いくつかの実施形態では、添加された又はさらに添加された賦形剤、例えば経口投与成分は、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰの苦味をマスキング又は軽減する。
【０１０６】
剤形
いくつかの実施形態では、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、約４ｇ〜約８０ｇの総アミノ酸（例えば、１日当たり）の単位投与量に製剤化される。いくつかの実施形態では、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、約５ｇ〜約１５ｇ、約１０ｇ〜約２０ｇ、約２０ｇ〜約４０ｇ、又は約３０ｇ〜約５０ｇの総アミノ酸の単位投与量に製剤化される。いくつかの実施形態では、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、約５ｇ〜約１５ｇ（例えば、約６ｇの総アミノ酸）の単位投与量に製剤化される。一実施形態では、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、約１８ｇの総アミノ酸を含む単位投与量に製剤化される。一実施形態では、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、約２３ｇの総アミノ酸の単位投与量に製剤化される。一実施形態では、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、約４８ｇの総アミノの単位投与量に製剤化される。一実施形態では、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、１日当たり投与される約６８ｇの総アミノ酸の単位投与量に製剤化される。一実施形態では、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、約７２ｇの総アミノ酸の単位投与量に製剤化される。いくつかの実施形態では、乾燥ブレンド調製物、例えばＰＧＤＢＰは、約１５ｇ〜約４０ｇ（例えば、約２４ｇの総アミノ酸）の単位投与量に製剤化される。
【０１０７】
下流処理
本開示の方法は、ＰＧＤＢＰを部分に分割すること（例えば、分けること）、並びに充填−仕上げ（例えば、製剤（例えば、賦形剤を含む）、包装、及びラベル付け）及び分配を含む、下流処理工程を含み得る。いくつかの実施形態では、下流処理工程によって確定されたＰＧＤＢＰの複数の部分は、参照基準、例えばＰＧＤＢＰが満たした同じ参照基準を満たす。同じ実施形態において、複数の確立された部分の少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、又は１００％が参照基準を満たす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法によって製造されるＰＧＤＢＰは、複数の確立された部分が、参照基準、例えばＰＧＤＢＰが満たした同じ参照基準を満たすのに十分である。同じ実施形態において、複数の確立された部分の少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、又は１００％が参照基準を満たす。
【実施例】
【０１０８】
実施例１．組成物
苦味のあるアミノ酸を含む２つの異なる経口組成物を調製した。各組成物は、スティックパックに包装するために乾燥粉末として調製する。複数のスティックパックは、単回用量又は１日用量、例えば、以下に例示するように３つ、６つ、又は９つのスティックパックを１日１回、２回、又は３回用に組み合わせることができる。調製物を投与する際には、スティックパックの内容物を水に溶解又は懸濁する。以下の例の両方において、水性懸濁液／溶液は、６人のパネルによって非公式に試験したときには、心地よいオレンジクリームシクルの味を有していた。
【０１０９】
【表１９】
2021528420.tif 000020
【０１１０】
【表２０】
2021528420.tif 000021
【０１１１】
実施例２：官能安定性試験（ｏｒｇａｎｏｌｅｐｔｉｃ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｔｅｓｔｉｎｇ）
実験の概要
官能安定性試験の結果は、周囲温度で、プラセボと４つのアミノ酸ブレンドすべてが冷蔵対照と同様のままであり、従って１年間官能的に許容可能であることを示した。１年間の試験期間の終了時に冷蔵対照からの相違度（ＤＯＤ）スコアが低いことを考えると、プラセボと４つのアミノ酸ブレンドすべてがさらに数か月間許容可能である可能性が高いであろう。従って、プラセボと４つのアミノ酸ブレンドすべては、官能的な観点から、周囲条件で保存された場合、製造日から最大１年、場合によってはそれ以降も臨床試験に使用することができる。
【０１１２】
序論
アミノ酸製剤は、特定の病状を標的として処置するように設計した。しかしながら、アミノ酸が添加された飲料の摂取には、低い溶解性とざらざらした食感、不快な苦味と香り、不快なフレーバーと後味などの課題がある。一般に、これらの欠点は最初に起こり得るだけではなく、その後、時間経過と共に大幅に増加する傾向にあり、人間の消費に適さない、許容できない試料を形成する可能性がある。従って、プロトタイプのプラセボと４つの異なるアミノ酸組成物添加ドリンクミックスにおける任意の官能性の経時的な変化を監視するために試験を行った。
【０１１３】
材料及び方法
概要として、官能安定性試験プロトコルは、以下の条件で、試料を一つのみ配られる個包装のスティックパックとして保存することから構成された。
・対照条件（冷蔵）、４℃
・周囲条件、２５℃、６０％ＲＨ
・加速条件、４０℃、７５％ＲＨ
【０１１４】
スティックパックは、ＳＯＷ及び以下で説明するように、様々な時点で貯蔵室から取り出した。次いで、各スティックパックの粉末内容物を水で再構成し、最大６人のパネリストが評価した。
【０１１５】
以下の５つの試料を評価した（添付の表１７を参照）。
１．プラセボ−フレーバー、色、及び食感（賦形剤）とマルトデキストリン
２．ブレンド１−賦形剤とＦＵＳＩ−ＢＣＡＡ＊、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、アセチル−Ｃｙｓ
３．ブレンド２−賦形剤とＦＵＳＩ−ＢＣＡＡ＊、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、アセチル−Ｃｙｓ、Ｔｒｐ
４．ブレンド３−賦形剤とＦＵＳＩ−ＢＣＡＡ＊、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、アセチル−Ｃｙｓ、Ｌｅｕ
５．ブレンド４−賦形剤とＦＵＳＩ−ＢＣＡＡ＊、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、アセチル−Ｃｙｓ、Ｌｙｓ−酢酸塩、Ｔｈｒ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ
＊ＦＵＳＩ−ＢＣＡＡ：Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌがそれぞれ２：１：１のインスタント化混合物
【０１１６】
強度試験の結果と考察
Ｔ＝０及びＴ＝１か月での強度試験の結果の要約を添付の表１８で確認することができる。表１に列挙されているように、各変数内の強度スコアは、時間０から１カ月までで有意に変化していないようであった；いくつかのスコアは増加し、いくつかは減少し、いくつかは同じままであったが、強度の変化又は悪化の明確なパターンは存在しなかった。例えば、ブレンド２では、時間０〜１か月で、オレンジ芳香、不快な匂い、オレンジフレーバー、及び食感のスコアはほぼ同じであったが、色と後味が増加し、不快なフレーバーが減少した。各変数について、統計的な２試料の対応のあるｔ検定を使用してオレンジフレーバーを試験した。ｔ検定の結果は、オレンジフレーバーが、時間０対１か月で統計的に有意には異ならなかったことを示した（Ｐ＝０．０５、片側）。計算は、上で参照した強度試験のスプレッドシートに示されている。
【０１１７】
粉末製品は、冷蔵対照条件下では時間経過で劣化も大幅な変化もしないと推測されたため、各試験日にこの貯蔵室から取り出した試料は、新鮮な試料又は新しく調製された試料を表す。この強度試験で実証されたように、１か月間、この仮説を検証し、それによって対照条件の安定性を確認するという今回の試験の最初の目的が達成された。
【０１１８】
ＤＯＤ試験の結果と考察
加速条件：一般に、属性ＤＯＤスコアは、各変数の全ＤＯＤスコアと一致していた。全ＤＯＤスコアは、添付の表１９に列挙されている。表１９に示されているように、一般に、そして予想通り、プラセボと４つのブレンドすべてのスコアは、全ＤＯＤ評価が時間経過と共に対照とは次第に異なっていた。全ＤＯＤ評価は、試験したすべてのＤＯＤ属性−色、芳香、フレーバー、口当たり、及び後味を考慮した、パネリストが感じた試料の全体的な違いであった。３か月後に、プラセボ、ブレンド１、及びブレンド４は、対照との差が小から中程度であると評価されたが、ブレンド２及びブレンド３は、対照との差が中から大であると認識された。試料のスコアが４から５の場合の本発明者らの経験に基づくと、これらはぎりぎり許容可能であり、５以上の場合はほぼ許容できなかった。従って、プラセボとブレンド１及びブレンド４は、加速条件で３か月後に許容できたが、ブレンド２及びブレンド３は、許容できない、又はほぼ許容できないと判断することができる。
【０１１９】
ブレンド２で試験した３つのスティックパックのうち１つは、平均全ＤＯＤスコアが６．４であったが、他の２つのスティックパックのスコアは約３．８であったことに留意されたい。スコア６．４のスティックパックは、「腐った卵の匂い」、「腐敗臭」、「ひどい風味」、及び「口あたりが悪い」、及び非常に「苦い」と表現される。この１つのスティックパックが他の２つのスティックパックとなぜ異なり得るかの議論は以下を参照されたい。
【０１２０】
食品システムにおける化学的及び生物学的反応のプロセスは、限定されるものではないが、反応を生じさせるために利用可能な水の量、温度、ｐＨ、酵素又は他の触媒の存在を含む、多くの因子に依存する。これらの反応は、熟成チーズの特徴的なフレーバーの形成では望ましい場合もあるが、酸乳又は古くなったパンの場合のように望ましくない場合もある。加速条件ＤＯＤ試験は、より通常の条件又は周囲の貯蔵条件で何が起こるかを予測する方法として、高温多湿を利用してこれらの反応を増加させる。４倍の係数は、一般的にこれらの反応の加速率を考慮したものである。
【０１２１】
４倍の反応増加係数を使用した場合、加速条件試験の結果は、プラセボとブレンド１及びブレンド４の違いは僅かであるが、ブレンド２及びブレンド３は、約１年後（３ヶ月×４倍の係数）に対照又は新しく調製された試料との違いが大きいことを示している。４つのブレンドは、その性質上、化学的及び生物学的手段による変化又は分解を受けやすい生物活性化合物であるアミノ酸の混合物を含む。一方、プラセボは、比較的安定したマルトデキストリンを主に含む。結果は、ブレンド１及び４がプラセボと同様に古くなったことを示しているため、これらの製剤も比較的安定していた。トリプトファンを含むブレンド２は、予想通り不快なフレーバーを発生させた。ブレンド３は、組成がブレンド１と類似しており、ロイシンを添加した点のみが異なるため、このブレンドが劣化した理由は明らかではない。この違いの原因を究明するためには、より多くの調査／情報が必要であろう。
【０１２２】
一貫性のないデータの１つは、前述のように、３つのうちの１つのブレンド２の試料が、同時に試験された他の２つの試料よりも全ＤＯＤが大幅に高かったことであった。正確な原因を特定するには、より多くの調査／情報が必要であろうが、この極端な変化は、スティックパックの漏れ又はスティックパックのシール不良が原因かもしれない。漏れ又はシール不良により、スティックパックへの水分の移動が可能になり、これにより分解反応がさらに加速して、極端な不快な匂い及び不快なフレーバーが発生し得る。
【０１２３】
周囲条件：一般に、属性のＤＯＤスコアは、各変数内の全ＤＯＤスコアと一致していた。全ＤＯＤスコアは、添付の以下の表２０で確認することができる。
【０１２４】
結論／次の工程
プラセボと４つすべてのアミノ酸ブレンドは、官能的な観点から、時間経過と共に変化したが、ごく僅かであるため、製造日から最大１年、恐らくそれ以降も臨床試験に使用することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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