(57)【要約】一般式Ｉに示される、カルボン酸基を含有する窒素含有ベンゾ複素環化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩に関する。該化合物は、優れた薬学動態特性及び極めて顕著な肝臓標的特性を有する。同化合物を含む医薬組成物は、ＣＣＲ拮抗薬、特にＣＣＲ２及び／又はＣＣＲ５拮抗薬として使用することができ、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）などを含むがこれらに限定されない媒介疾患において使用することができる。2021512049.tif 000050【選択図】なし
2021512049.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉの化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、エステル、溶媒和物（例えば水和物）、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、若しくはその結晶形態、代謝物、又は前述のものの混合物
【化１】
2021512049.tif 000038
［式中、
Ｒ１は、水素、重水素及びＣ１〜６アルキルから選択され、前記Ｃ１〜６アルキルは、Ｒ２で任意選択で置換されており；
Ｌ１は、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ３〜１０シクロアルキレン、Ｃ６〜１０アリーレン、Ｃ５〜１２ヘテロアリーレン及び３〜１０員ヘテロシクリレンから選択され；
Ｌ２は、存在せず、又は−ＮＨ−、Ｃ２〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレン、−（Ｃ１〜６アルキレンオキシ）ｙ１−（Ｃ１〜６アルキレンオキシ）ｙ２−、Ｃ３〜１０シクロアルキレン、Ｃ６〜１０アリーレン、Ｃ５〜１２ヘテロアリーレン及び３〜１０員ヘテロシクリレンから選択され；前記−ＮＨ−、Ｃ２〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレン、Ｃ３〜１０シクロアルキレン、Ｃ６〜１０アリーレン、Ｃ５〜１２ヘテロアリーレン及び３〜１０員ヘテロシクリレンは、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、Ｃ３〜１０シクロアルキル、３〜１０員複素環基、Ｃ６〜１０アリール、ＣＯＮ（Ｒ３）２及び−ＮＲ３ＣＯ２Ｒ３から独立に選択される１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており；前記３〜１０員ヘテロシクリレンは、Ｎ、ＮＲ３、Ｏ、Ｐ及びＳ（Ｏ）ｚから選択される１つ又は複数の環員を含有し；ｙ１及びｙ２は、０、１、２、３又は４からそれぞれ独立に選択され；ｚは、０、１又は２から選択され；
Ｌ３は、存在せず、又はＣ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレン、Ｃ２〜６アルキニレン、Ｃ３〜１０シクロアルキレン、Ｃ６〜１０アリーレン、Ｃ５〜１２ヘテロアリーレン及び３〜１０員ヘテロシクリレンから選択され；
Ｒ２は、水素、重水素、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、−（Ｃ１〜６アルキレンオキシ）ｍ１−（Ｃ１〜６アルキレンオキシ）ｍ２−Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、及び１個又は複数のＮ、Ｏ又はＳを含有する５〜６員ヘテロシクリルから選択され；ｍ１及びｍ２は、０、１、２、３又は４からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ３は、水素、重水素、Ｃ１〜４アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルから選択され；
Ａは、４〜７員ヘテロシクリル又は５〜１０員ヘテロアリールから選択され、それらの両方は、重水素、Ｒ６、ハロゲン、−ＣＮ、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール及びＣ５〜１２ヘテロアリールで任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルから選択される置換基で任意選択で置換されており；Ｒ６は、重水素、ヒドロキシル、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルコキシ及びＣ３〜６シクロアルコキシから選択され；
ｎは、０、１又は２から選択される］。
【請求項２】
Ｒ１が、水素及びＣ１〜４アルキルから選択され、前記Ｃ１〜４アルキルが、Ｒ２で任意選択で置換されており；Ｒ２が、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、−（Ｃ１〜６アルキレンオキシ）ｍ１−（Ｃ１〜６アルキレンオキシ）ｍ２−Ｃ１〜６アルキル、及び１個又は複数のＮ、Ｏ又はＳを含有する５〜６員ヘテロシクリルから選択され；ｍ１及びｍ２が、０、１、２、３又は４から独立に選択され；
好ましくは、Ｒ１が、Ｃ１〜４アルキルから選択され、前記Ｃ１〜４アルキルが、Ｒ２で任意選択で置換されており；Ｒ２が、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、−（Ｃ１〜６アルキレンオキシ）ｍ１−（Ｃ１〜６アルキレンオキシ）ｍ２−Ｃ１〜６アルキル、及び１個又は複数のＮ、Ｏ又はＳを含有する５〜６員ヘテロシクリルから選択され；ｍ１及びｍ２が、０、１又は２からそれぞれ独立に選択され；
好ましくは、Ｒ１が、Ｃ１〜４アルキルから選択され、前記Ｃ１〜４アルキルが、Ｒ２で任意選択で置換されており；Ｒ２が、Ｃ１〜４アルコキシ、−（Ｃ１〜４アルキレンオキシ）ｍ１−（Ｃ１〜４アルキレンオキシ）ｍ２−Ｃ１〜４アルキル、及び１個又は複数のＮ、Ｏ又はＳを含有する５〜６員ヘテロシクリルから選択され；ｍ１及びｍ２が、０、１又は２からそれぞれ独立に選択され；
好ましくは、Ｒ１が、Ｃ１〜４アルキルから選択され、前記Ｃ１〜４アルキルが、Ｒ２で任意選択で置換されており；Ｒ２が、Ｃ１〜４アルコキシから選択され；
好ましくは、Ｒ１が、
【化２】
2021512049.tif 000039
である、
請求項１に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、エステル、溶媒和物（例えば水和物）、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、若しくはその結晶形態、代謝物、又は前述のものの混合物。
【請求項３】
Ｌ１が、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ３〜１０シクロアルキレン、Ｃ６〜１０アリーレン及びＣ５〜１２ヘテロアリーレンから選択され；
好ましくは、Ｌ１が、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ３〜７シクロアルキレン、Ｃ６〜８アリーレン及びＣ５〜８ヘテロアリーレンから選択され；
好ましくは、Ｌ１が、Ｃ１〜３アルキレン及びＣ３〜５シクロアルキレンから選択され；
好ましくは、Ｌ１が、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−から選択される、
請求項１又は２に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、エステル、溶媒和物（例えば水和物）、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、若しくはその結晶形態、代謝物、又は前述のものの混合物。
【請求項４】
Ｌ２が、存在せず、又は−ＮＨ−、Ｃ２〜６アルケニレン、−（Ｃ１〜６アルキレンオキシ）ｙ１−（Ｃ１〜６アルキレンオキシ）ｙ２−、Ｃ３〜１０シクロアルキレン、Ｃ６〜１０アリーレン、Ｃ５〜１２ヘテロアリーレン及び３〜１０員ヘテロシクリレンから選択され；前記−ＮＨ−、Ｃ２〜６アルケニレン、−（Ｃ１〜６アルキレンオキシ）ｙ１−（Ｃ１〜６アルキレンオキシ）ｙ２−、Ｃ３〜１０シクロアルキレン、Ｃ６〜１０アリーレン、Ｃ５〜１２ヘテロアリーレン及び３〜１０員ヘテロシクリレンが、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、Ｃ３〜１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、−ＣＯＮ（Ｒ３）２及び−ＮＲ３ＣＯ２Ｒ３から独立に選択される１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており；前記３〜１０員ヘテロシクリレンが、Ｎ、ＮＲ３、Ｏ、Ｐ及びＳ（Ｏ）ｚから選択される１つ又は複数の環員を含有し；ｙ１及びｙ２が、０、１、２、３又は４からそれぞれ独立に選択され；ｚが、０、１又は２から選択され；
好ましくは、Ｌ２が、存在せず、又は−ＮＨ−、Ｃ２〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレン、−（Ｃ１〜６アルキレンオキシ）ｙ１−（Ｃ１〜６アルキレンオキシ）ｙ２−、Ｃ３〜１０シクロアルキレン、Ｃ６〜１０アリーレン、Ｃ５〜１２ヘテロアリーレン及び３〜１０員ヘテロシクリレンから選択され；前記−ＮＨ−、Ｃ２〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレン、−（Ｃ１〜６アルキレンオキシ）ｙ１−（Ｃ１〜６アルキレンオキシ）ｙ２−、Ｃ３〜１０シクロアルキレン、Ｃ６〜１０アリーレン、Ｃ５〜１２ヘテロアリーレン及び３〜１０員ヘテロシクリレンが、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯＯＲ３及び−ＮＲ３ＣＯ２Ｒ３から独立に選択される１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており；前記３〜１０員ヘテロシクリレンは、Ｎ、ＮＲ３、Ｏ、Ｐ及びＳ（Ｏ）ｚから選択される１つ又は複数の環員を含有し；ｙ１及びｙ２が、０、１、２、３又は４からそれぞれ独立に選択され；ｚが、０、１又は２から選択され；Ｒ３が、水素、重水素、Ｃ１〜４アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルから選択され；
好ましくは、Ｌ２が、存在せず、又は−ＮＨ−、Ｃ２〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレン、−（Ｃ１〜６アルキレンオキシ）ｙ１−（Ｃ１〜６アルキレンオキシ）ｙ２−、Ｃ３〜１０シクロアルキレン、Ｃ６〜１０アリーレン、Ｃ５〜１２ヘテロアリーレン及び３〜１０員ヘテロシクリレンから選択され；前記−ＮＨ−、Ｃ２〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレン、−（Ｃ１〜６アルキレンオキシ）ｙ１−（Ｃ１〜６アルキレンオキシ）ｙ２−、Ｃ３〜１０シクロアルキレン、Ｃ６〜１０アリーレン、Ｃ５〜１２ヘテロアリーレン及び３〜１０員ヘテロシクリレンが、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、メチル、ハロメチル、ハロメトキシ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＯＯＲ３及び−ＮＲ３ＣＯ２Ｒ３から独立に選択される１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており；前記３〜１０員ヘテロシクリレンが、Ｎ、ＮＲ３、Ｏ、Ｐ及びＳ（Ｏ）ｚから選択される１つ又は複数の環員を含有し；ｙ１及びｙ２が、０、１、２、３又は４からそれぞれ独立に選択され；ｚが、０、１又は２から選択され；Ｒ３が、水素、重水素、メチル及びシクロプロピルから選択され；
好ましくは、Ｌ２が、存在せず、又は−ＮＨ−、Ｃ２〜４アルキレン、Ｃ２〜３アルケニレン、−（Ｃ１〜３アルキレンオキシ）ｙ１−（Ｃ１〜３アルキレンオキシ）ｙ２−、Ｃ３〜６シクロアルキレン、Ｃ６〜８アリーレン、Ｃ５〜８ヘテロアリーレン及び３〜６員ヘテロシクリレンから選択され；前記−ＮＨ−、Ｃ２〜４アルキレン、Ｃ２〜３アルケニレン、−（Ｃ１〜３アルキレンオキシ）ｙ１−（Ｃ１〜３アルキレンオキシ）ｙ２−、Ｃ３〜６シクロアルキレン、Ｃ６〜８アリーレン、Ｃ５〜８ヘテロアリーレン及び３〜６員ヘテロシクリレンが、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、メチル、ハロメチル、ハロメトキシ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＯＯＲ３及び−ＮＲ３ＣＯ２Ｒ３から独立に選択される１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており；前記３〜６員ヘテロシクリレンが、Ｎ、ＮＲ３、Ｏ、Ｐ及びＳ（Ｏ）ｚから選択される１つ又は複数の環員を含有し；ｙ１及びｙ２が、０、１、２、３又は４からそれぞれ独立に選択され；ｚが、０、１又は２から選択され；Ｒ３が、水素、重水素、メチル及びシクロプロピルから選択され；
好ましくは、Ｌ２が、存在せず、又は−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−（Ｃ１〜３アルキレンオキシ）ｙ１−（Ｃ１〜３アルキレンオキシ）ｙ２−、Ｃ３〜６シクロアルキレン、Ｃ６〜８アリーレン、Ｃ５〜８ヘテロアリーレン及び３〜６員ヘテロシクリレンから選択され、ｙ１及びｙ２が、０、１又は２からそれぞれ独立に選択され；
好ましくは、Ｌ２が、存在せず、又は−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−及び−Ｃ（ＣＨ３）２−から選択される、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、エステル、溶媒和物（例えば水和物）、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、若しくはその結晶形態、代謝物、又は前述のものの混合物。
【請求項５】
Ｌ３が、存在せず、又はＣ１〜３アルキレン、Ｃ２〜３アルケニレン、Ｃ２〜３アルキニレン、Ｃ３〜６シクロアルキレン、Ｃ６〜８アリーレン、Ｃ５〜８ヘテロアリーレン及び３〜７員ヘテロシクリレンから選択され；
好ましくは、Ｌ３が、存在せず、又はＣ１〜６アルキレン及びＣ２〜６アルケニレンから選択され；
好ましくは、Ｌ３が、存在せず、又は−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２−及び−ＣＨ＝ＣＨ−から選択され；
好ましくは、Ｌ３が、存在せず、又は−ＣＨ２−である、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、溶媒和物（例えば水和物）、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、若しくはその結晶形態、代謝物、又は前述のものの混合物。
【請求項６】
Ａが、４〜７員ヘテロシクリル又は５〜１０員ヘテロアリールから選択され；
好ましくは、Ａが、４〜７員窒素含有ヘテロシクリル又は５〜１０員窒素含有ヘテロアリールから選択され；
好ましくは、Ａが、４〜７員窒素含有ヘテロシクリル又は５〜１０員窒素含有ヘテロアリールから選択され、その両方が、水素、重水素、Ｒ６で任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール及びＣ５〜１２ヘテロアリールから選択される置換基で任意選択で置換されており；Ｒ６が、重水素、ヒドロキシル、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルコキシ及びＣ３〜６シクロアルコキシから選択され；
好ましくは、Ａが、５員又は６員窒素含有ヘテロアリールから選択され；
好ましくは、Ａが、重水素、Ｒ６で任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール及びＣ５〜１２ヘテロアリールから選択される置換基で任意選択で置換されている５員又は６員窒素含有ヘテロアリールから選択され；Ｒ６が、重水素、ヒドロキシル、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルコキシ及びＣ３〜６シクロアルコキシから選択され；
好ましくは、Ａが、５員窒素含有ヘテロアリールであり；
好ましくは、Ａが、重水素、Ｒ６で任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール及びＣ５〜１２ヘテロアリールから選択される置換基で任意選択で置換されている５員窒素含有ヘテロアリールであり；Ｒ６が、重水素、ヒドロキシル、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルコキシ及びＣ３〜６シクロアルコキシから選択され；
好ましくは、Ａが、置換基で置換されている５員窒素含有ヘテロアリールであり、該置換基が、Ｃ１〜６アルキル（例えばプロピル）であり；
好ましくは、Ａが、
【化３】
2021512049.tif 000040
であり、Ｒ４が、水素、重水素、又はＲ６で任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルから選択され、Ｒ６が、重水素、ヒドロキシル、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルコキシ及びＣ３〜６シクロアルコキシから選択され、Ｒ５が、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール及びＣ５〜１２ヘテロアリールから選択され、Ｘが、Ｎ及びＣ−Ｒ５から選択され、各Ｒ５が、同一であり又は異なる、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、エステル、溶媒和物（例えば水和物）、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、若しくはその結晶形態、代謝物、又は前述のものの混合物。
【請求項７】
Ｒ４が、Ｒ６で任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、Ｒ６が、重水素、ヒドロキシル、−ＣＮ及びＣ１〜４アルコキシから選択され；
好ましくは、Ｒ４が、Ｒ６で任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、Ｒ６が、ヒドロキシル及びＣ１〜４アルコキシから選択され；
好ましくは、Ｒ４が、Ｒ６で任意選択で置換されているＣ１〜４アルキルであり、Ｒ６が、ヒドロキシル及びＣ１〜４アルコキシから選択され；
好ましくは、Ｒ４が、Ｒ６で任意選択で置換されているＣ１〜４アルキルであり、Ｒ６が、ヒドロキシル、メトキシ及びエトキシから選択され；
好ましくは、Ｒ４が、Ｒ６で任意選択で置換されているＣ１〜４アルキルであり、Ｒ６が、メトキシ及びエトキシから選択され；
好ましくは、Ｒ４が、ｎ−プロピル及び
【化４】
2021512049.tif 000041
から選択される、
請求項６に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、エステル、溶媒和物（例えば水和物）、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、若しくはその結晶形態、代謝物、又は前述のものの混合物。
【請求項８】
各Ｒ５が、水素、重水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル及びＣ３〜６ヘテロシクロアルキルから独立に選択され；
好ましくは、各Ｒ５が、水素、重水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、及びＣ３〜６シクロアルキルから独立に選択され；
好ましくは、各Ｒ５が、水素、メチル、トリフルオロメチル及びシクロプロピルから独立に選択され；
好ましくは、各Ｒ５が、水素である、
請求項６又は７に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、エステル、溶媒和物（例えば水和物）、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、若しくはその結晶形態、代謝物、又は前述のものの混合物。
【請求項９】
Ｘが、Ｎ及びＣ−Ｒ５から選択され、Ｒ５が、水素、重水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル及びＣ３〜６ヘテロシクロアルキルから選択され；
好ましくは、Ｘが、Ｎ及びＣ−Ｒ５から選択され、Ｒ５が、水素、重水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルから選択され；
Ｘが、Ｎ及びＣ−Ｒ５から選択され、Ｒ５が、水素、メチル、トリフルオロメチル及びシクロプロピルから選択される、
請求項６〜８のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、エステル、溶媒和物（例えば水和物）、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、若しくはその結晶形態、代謝物、又は前述のものの混合物。
【請求項１０】
Ａが、
【化５】
2021512049.tif 000042
から選択される、
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、エステル、溶媒和物（例えば水和物）、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、若しくはその結晶形態、代謝物、又は前述のものの混合物。
【請求項１１】
Ｌ１が、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ３〜１０シクロアルキレン、Ｃ６〜１０アリーレン及びＣ５〜１２ヘテロアリーレンから選択され；好ましくは、Ｌ１が、Ｃ１〜３アルキレン及びＣ３〜５シクロアルキレンから選択され；より好ましくは、Ｌ１が、メチレン及びエチレンから選択され；
Ｌ２が、存在せず、又は−ＮＨ−、Ｃ２〜４アルキレン、Ｃ２〜３アルケニレン、−（Ｃ１〜３アルキレンオキシ）ｙ１−（Ｃ１〜３アルキレンオキシ）ｙ２−、Ｃ３〜６シクロアルキレン、Ｃ６〜８アリーレン、Ｃ５〜８ヘテロアリーレン及び３〜６員ヘテロシクリレンから選択され；前記−ＮＨ−、Ｃ２〜４アルキレン、Ｃ２〜３アルケニレン、−（Ｃ１〜３アルキレンオキシ）ｙ１−（Ｃ１〜３アルキレンオキシ）ｙ２−、Ｃ３〜６シクロアルキレン、Ｃ６〜８アリーレン、Ｃ５〜８ヘテロアリーレン及び３〜６員ヘテロシクリレンが、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、メチル、ハロメチル、ハロメトキシ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＯＯＲ３及び−ＮＲ３ＣＯ２Ｒ３から独立に選択される１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており；前記３〜６員ヘテロシクリレンが、Ｎ、ＮＲ３、Ｏ、Ｐ及びＳ（Ｏ）ｚから選択される１つ又は複数の環員を含有し；ｙ１及びｙ２が、０、１、２、３又は４からそれぞれ独立に選択され；ｚが、０、１又は２から選択され；Ｒ３が、水素、重水素、メチル及びシクロプロピルから選択され；好ましくは、Ｌ２が、存在せず、又は−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−（Ｃ１〜３アルキレンオキシ）ｙ１−（Ｃ１〜３アルキレンオキシ）ｙ２−、Ｃ３〜６シクロアルキレン、Ｃ６〜８アリーレン、Ｃ５〜８ヘテロアリーレン及び３〜６員ヘテロシクリレンから選択され、ｙ１及びｙ２が、０、１又は２からそれぞれ独立に選択され；より好ましくは、Ｌ２が、存在せず、又は−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−及び−Ｃ（ＣＨ３）２−から選択され；
Ｌ３が、存在せず、又はＣ１〜３アルキレン、Ｃ２〜３アルケニレン、Ｃ２〜３アルキニレン、Ｃ３〜６シクロアルキレン、Ｃ６〜８アリーレン、Ｃ５〜８ヘテロアリーレン及び３〜７員ヘテロシクリレンから選択され；好ましくは、Ｌ３が、存在せず、又はＣ１〜６アルキレン及びＣ２〜６アルケニレンから選択され；より好ましくは、Ｌ３が、存在せず、又は−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２−及び−ＣＨ＝ＣＨ−から選択され；特に好ましくは、Ｌ３が、存在せず、又は−ＣＨ２−である、
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、エステル、溶媒和物（例えば水和物）、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、若しくはその結晶形態、代謝物、又は前述のものの混合物。
【請求項１２】
前記化合物が、式Ｉａ又は式Ｉｂ：
【化６】
2021512049.tif 000043
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｘ及びｎは、請求項１〜１１のいずれか一項で定義した通りである）
によって示される構造を有する、
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、エステル、溶媒和物（例えば水和物）、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、若しくはその結晶形態、代謝物、又は前述のものの混合物。
【請求項１３】
前記化合物が、式ＩＩａ又は式ＩＩａ’：
【化７】
2021512049.tif 000044
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３及びｎは、請求項１〜１２のいずれか一項で定義した通りである）
によって示される構造を有する、
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、エステル、溶媒和物（例えば水和物）、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、若しくはその結晶形態、代謝物、又は前述のものの混合物。
【請求項１４】
前記化合物が、式ＩＩｂ又は式ＩＩｂ’：
【化８】
2021512049.tif 000045
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３及びｎは、請求項１〜１２のいずれか一項で定義した通りである）
によって示される構造を有する、
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、エステル、溶媒和物（例えば水和物）、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、若しくはその結晶形態、代謝物、又は前述のものの混合物。
【請求項１５】
ｎが、１又は２から選択され、好ましくはｎが１である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、エステル、溶媒和物（例えば水和物）、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、若しくはその結晶形態、代謝物、又は前述のものの混合物。
【請求項１６】
前記化合物が、
【化９】
2021512049.tif 000046
2021512049.tif 000047
2021512049.tif 000048
から選択される、
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、エステル、溶媒和物（例えば水和物）、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、若しくはその結晶形態、代謝物、又は前述のものの混合物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、エステル、溶媒和物（例えば水和物）、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、若しくはその結晶形態、代謝物、又は前述のものの混合物、及び１種又は複数の薬学的に許容できる担体を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
ＣＣＲ２及び／又はＣＣＲ５が媒介する疾患又は症状、特に非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）などを予防する又は治療する１種又は複数の他の薬物を更に含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、硬質キャンディ、散剤、スプレー剤、クリーム剤、軟膏剤、坐剤、ジェル剤、ペースト剤、ローション剤、軟膏剤、水性懸濁剤、注射剤、エリキシル剤及びシロップ剤から選択される形態にある、請求項１７又は１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、エステル、溶媒和物（例えば水和物）、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、若しくはその結晶形態、代謝物、若しくは前述のものの混合物、又は請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物、及び１種又は複数の薬学的に許容できる担体を含む、医薬製剤。
【請求項２１】
ａ）第１の治療薬として、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、エステル、溶媒和物（例えば水和物）、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、若しくはその結晶形態、代謝物、若しくは前述のものの混合物を含む、又は第１の医薬組成物として、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む、又は請求項２０に記載の医薬製剤を含む、第１の容器と、
ｂ）第２の治療薬として、少なくとも１種の他の治療薬を含む、又は第２の医薬組成物として、前記他の治療薬を含む医薬組成物を含む、任意選択の第２の容器と、
ｃ）任意選択の包装仕様書と
を含む、キット製品。
【請求項２２】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、エステル、溶媒和物（例えば水和物）、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、若しくはその結晶形態、代謝物、若しくは前述のものの混合物、又は請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物、又は請求項２０に記載の医薬製剤、又は請求項２１に記載のキット製品の、ＣＣＲ２及び／又はＣＣＲ５が媒介する疾患又は症状、特に非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）などの予防又は治療のための薬剤の製造における、使用。
【請求項２３】
ＣＣＲ２及び／又はＣＣＲ５が媒介する疾患又は症状の予防又は治療のための方法であって、治療有効量の請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、エステル、溶媒和物（例えば水和物）、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、若しくはその結晶形態、代謝物、若しくは前述のものの混合物、又は請求項１４〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物、又は請求項２０に記載の医薬製剤、又は請求項２１に記載のキット製品を、必要とする個体に投与するステップを含む、方法。
【請求項２４】
ＣＣＲ２及び／又はＣＣＲ５が媒介する疾患又は症状が、好ましくは非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）などである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
ＣＣＲ２及び／又はＣＣＲ５が媒介する疾患又は症状、特に非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）などの予防又は治療における使用のための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、エステル、溶媒和物（例えば水和物）、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、若しくはその結晶形態、代謝物、若しくは前述のものの混合物、又は請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物、又は請求項２０に記載の医薬製剤、又は請求項２１に記載のキット製品。
【請求項２６】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の調製のための方法であって、以下の合成経路：
【化１０】
2021512049.tif 000049
［式中、Ｒ１、ｎ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３及びＡは、請求項１〜１１のいずれか一項に定義した通りであり、Ｌは、その末端にてアルデヒド基を保持する基であり、Ｌは、反応後にＬ１（好ましくはＬ１はＣ１〜３アルキレンであり、より好ましくはＬ１はメチレン及びエチレンから選択される）に変換することができ、カルボキシル保護基ＰＧは、１つ又は複数のＲ７で任意選択で置換されている以下の基：Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ５〜１２ヘテロアリールから選択され、Ｒ７は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシから選択され；好ましくは、カルボキシル保護基ＰＧは、好ましくはＣ１〜６アルキルである］
を含み；
特に、以下のステップ：
ステップＩ：化合物ａを化合物ｂと反応させて化合物ｃを得るステップであり、
前記反応が、好適な有機溶媒中で実施され、前記有機溶媒が、直鎖状又は環状エーテル（例えばテトラヒドロフラン又はジエチルエーテル）、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、ニトリル（例えばアセトニトリルなど）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド、及びそれらの任意の組合せから選択することができ、好ましくは前記有機溶媒が、ジオキサン又は１，２−ジクロロエタンであり；前記反応が、好適な還元剤の存在下で実施され、前記還元剤が、水酸化ホウ素ナトリウム、水酸化ホウ素カリウム、シアノ水酸化ホウ素ナトリウム及び酢酸水酸化ホウ素カリウムから選択され、好ましくは、前記還元剤が、シアノ水酸化ホウ素ナトリウムであり；該反応が、好適な酸性条件下で実施され、前記酸が、塩酸、酢酸及びトリフルオロ酢酸から選択することができ、好ましくは、酸が、トリフルオロ酢酸であり；該反応が、好ましくは、好適な温度にて実施され、前記温度が、好ましくは−５０〜１００℃、より好ましくは−２０〜７０℃であり；前記反応が、好適な時間実施され、例えば１〜２４時間、例えば１〜６時間である、ステップと；
ステップＩＩ：化合物ｃを化合物ｄと反応させて化合物ｅを得るステップであり、
該反応が、好適な有機溶媒中で実施され、前記有機溶媒が、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、ニトリル（例えばアセトニトリルなど）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド、及びそれらの任意の組合せから選択することができ、好ましくは前記有機溶媒は、ジクロロメタンであ；前記反応が、好適な濃縮剤の存在下で実施され、前記濃縮剤が、塩化チオニル、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピル、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＥＥＤＱ、ＤＥＰＣ、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣ、ＢＯＰ、ＰｙＡＯＰ又はＰｙＢＯＰから選択することができ、好ましくは、前記濃縮剤が、塩化チオニル、塩化オキサリルであり；前記反応が、好適な塩基性条件下で実施され、前記塩基が、有機又は無機塩基であり、好ましくは、有機塩基が、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、ＮＭＭ又はＤＭＡＰから選択され、無機塩基が、ＮａＨ、ＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３又はＫ２ＣＯ３から選択され、好ましくは、前記塩基が、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ及びＤＭＡＰから選択され；前記反応が、好適な温度にて実施され、前記反応温度が、好ましくは０〜１００℃、より好ましくは１５〜５０℃であり、；前記反応が、好適な時間実施され、例えば１〜２４時間、例えば２〜７時間である、ステップと；
ステップＩＩＩ：化合物ｅの保護基を除去して一般式Ｉの化合物を得るステップであり、
前記反応が、好適な水及び／又は有機溶媒中で実施され、前記有機溶媒が、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、ニトリル（例えばアセトニトリルなど）、アルコール（例えばメタノール、エタノール）、エーテル（例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、及びそれらの任意の組合せ、好ましくは水及びエタノールから選択することができ；該反応が、好適な酸性条件下で実施され、該酸が、塩酸、硫酸又はトリフルオロ酢酸であり；前記反応が、好適な塩基性条件下で実施され、前記塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウムであり、好ましくは、前記塩基が、水酸化ナトリウムから選択され；前記反応が、好適な温度にて実施され、該反応温度が、好ましくは−２０〜１００℃、より好ましくは０〜６０℃であり；該反応が、好適な時間実施され、例えば１〜２４時間である、ステップと
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、一般式（Ｉ）に示される、カルボン酸基を含有する窒素含有ベンゾ複素環化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩、及び同化合物を含む医薬組成物に関する。該化合物は、優れた薬物動態特性及び極めて顕著な肝臓標的特性を有し、ＣＣＲ拮抗薬、特にＣＣＲ２及び／又はＣＣＲ５拮抗薬として使用することができる。したがって、本出願は、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）が挙げられるがこれらに限定されないＣＣＲ（特にＣＣＲ２及び／又はＣＣＲ５）によって媒介される疾患の予防及び／又は治療における、該化合物の使用に更に関する。
【背景技術】
【０００２】
非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、肝臓における、トリグリセリドの形態にある過剰な脂肪の堆積（脂肪肝）を指す。該疾患は、第一に、肝撮像又は組織学によって確認される脂肪肝があること、第二に、アルコール消費、薬物、遺伝子異常などの、二次性脂肪肝に至らせる他の要因がないころを含むと定義されている。疾患の範囲には、非アルコール性の単純な脂肪肝（ＮＡＦＬ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）及び関連する肝硬変並びに肝臓がんが含まれる。
【０００３】
ＮＡＳＨの正確な病因は明瞭になっておらず、該病因は患者ごとにほとんど異なっている。該疾患は、インスリン抵抗性、肥満及びメタボリックシンドロームと緊密に相互関連しているものの、これらの状態にある患者の全てがＮＡＦＬＤ及び（又は）ＮＡＳＨを患うことになるわけではなく、ＮＡＦＬＤ及び（又は）ＮＡＳＨを患っている患者の全てがこれらの状態を経験するわけではない。ＮＡＦＬＤがＮＡＳＨに進展する場合、肝硬変、肝不全及び肝臓がんの発生リスクは大きく増加することになる。
【０００４】
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の病因についての研究が続くにつれて、いくつかの新しい治療標的又は薬物の探索が現在ホットスポットとなっている。ＮＡＳＨに対する新しい薬物の機序は、主に４カテゴリーに分類される：糖尿病／脂質、胆汁酸／胆汁酸受容体経路、アポトーシス、及び抗炎症／線維症。ＮＡＳＨへの主な標的には、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−α（ＰＰＡＲＡ）及びβ（ＰＰＡＲＤ）作動薬、ファルネシルエステル−Ｘ受容体（ＦＸＲ）作動薬、リシルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ２）タンパク質を阻害するモノクローナル抗体、アポトーシスシグナル調節タンパク質キナーゼ（ＡＳＫ１）阻害剤、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）タンパク質アロステリック阻害剤、及びケモカイン受容体（ＣＣＲ２／ＣＣＲ５）拮抗薬が挙げられる。
【０００５】
現在、ＮＡＳＨのための薬物はまだ市販されておらず、全ての化合物が依然として臨床試験段階にある。Ｉｎｔｅｒｃｅｐｔ  Ｃｏ．製のオベチコール酸は、最も売れ行きのよい薬物であり、これは、第ＩＩＩ相臨床研究にある。日本の武田薬品工業株式会社製のＣｅｎｉｃｉｖｉｒｏｃの第ＩＩ相臨床研究は完了している。Ｇｉｌｅａｄ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ及びＡｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ等の国際的な医薬会社は全て、第ＩＩ相臨床研究中の化合物を有している。ＮＡＳＨの医学的療法は、グローバルな医薬分野において研究のホットスポットとなっている。国際公開第０３０１４１０５号は、二環式化合物と、抗ＨＩＶにおけるその使用について記載しており、式中、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルコキシであり、Ｒ２は、テトラヒドロピラン−アミノ、アルキル置換イミダゾリル及びアルキル置換トリアゾリルであり、Ｒ３は、ハロゲン、置換アルキル、置換アルコキシであり、Ｙａは、酸素、スルフィニル、スルフリル、アルキル置換アミノであり、Ｚ２ａは、硫黄、スルフィニル、スルフリルである。この特許における特定の記載は本発明の部分として考えられておらず、そこでの化合物は、以下の式：
【化１】
2021512049.tif 000003
を有する。
【０００６】
欧州特許第１５９３６８１号は、三環式化合物と、抗ＨＩＶにおけるその使用について記載しており、式中、Ｒ１ａは、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルコキシであり、Ｒ２ａは、テトラヒドロピラン−アミノ、アルキル置換イミダゾリル及びアルキル置換トリアゾリルであり、Ｚ２ａは、硫黄、スルフィニル、スルフリルであってもよく、Ｗは、式（ａ）又は（ｂ）の基であり、Ｒ３は、ハロゲン、置換アルキル、置換アルコキシである。この特許における特定の記載は本発明の部分として考えられておらず、そこでの化合物は以下の式：
【化２】
2021512049.tif 000004
を有する。
【０００７】
国際公開第０３０７６４１１号は、式（ｃ）を有する光学異性体の合成の方法、及びＨＩＶの治療のためのその医学的使用について記載している。この特許における特定の記載は本発明の部分として考えられておらず、そこでの化合物は以下の式：
【化３】
2021512049.tif 000005
を有する。
【０００８】
国際公開第２０１５１４３３６７号は、ＨＩＶ及び繊維症の治療のためのＣｅｎｉｃｒｉｖｉｒｏｃの使用を記載しており、国際公開第２０１６１０５５２７号は、Ｃｅｎｉｃｒｉｖｉｒｏｃの合成の方法を記載している。これらの特許における特定の説明は本発明の部分として考えられていない。
【発明の概要】
【０００９】
研究を深めることにより、発明者らは、カルボン酸基を窒素含有ベンゾ複素環化合物中に導入することによって得られる化合物が、ＣＣＲ２／ＣＣＲ５に対して極めて強力な阻害作用を有するが、ＣＹＰ及びｈＥＲＧに対しては明らかなる阻害作を有さず、良好な安全性並びに極めて顕著な肝臓標的特性及び優れた薬物動態特性を有することを、驚くべきことに見出した。本出願の化合物は、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）などが挙げられるがこれらに限定されないＣＣＲ２及び／又はＣＣＲ５が媒介する疾患の治療のために使用することができる。本出願は、上記のことに基づいて達成されている。
【００１０】
特に、本出願は以下に関する：
【００１１】
第１の態様では、本出願は、一般式Ｉの化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、エステル、溶媒和物（例えば水和物）、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、若しくはその結晶形態、代謝物、又は前述のものの混合物を提供する：
【化４】
2021512049.tif 000006
［式中、
Ｒ１は、水素、重水素及びＣ１〜６アルキルから選択され、前記Ｃ１〜６アルキルは、Ｒ２で任意選択で置換されており；
Ｌ１は、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ３〜１０シクロアルキレン、Ｃ６〜１０アリーレン、Ｃ５〜１２ヘテロアリーレン及び３〜１０員ヘテロシクリレンから選択され；
Ｌ２は、存在せず、又は−ＮＨ−、Ｃ２〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレン、−（Ｃ１〜６アルキレンオキシ）ｙ１−（Ｃ１〜６アルキレンオキシ）ｙ２−、Ｃ３〜１０シクロアルキレン、Ｃ６〜１０アリーレン、Ｃ５〜１２ヘテロアリーレン及び３〜１０員ヘテロシクリレンから選択され；前記−ＮＨ−、Ｃ２〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレン、Ｃ３〜１０シクロアルキレン、Ｃ６〜１０アリーレン、Ｃ５〜１２ヘテロアリーレン及び３〜１０員ヘテロシクリレンは、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、Ｃ３〜１０シクロアルキル、３〜１０員複素環基、Ｃ６〜１０アリール、ＣＯＮ（Ｒ３）２及び−ＮＲ３ＣＯ２Ｒ３から独立に選択される１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており；前記３〜１０員ヘテロシクリレンは、Ｎ、ＮＲ３、Ｏ、Ｐ及びＳ（Ｏ）ｚから選択される１つ又は複数の環員を含有し；ｙ１及びｙ２は、０、１、２、３又は４からそれぞれ独立に選択され；ｚは、０、１又は２から選択され；
Ｌ３は、存在せず、又はＣ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレン、Ｃ２〜６アルキニレン、Ｃ３〜１０シクロアルキレン、Ｃ６〜１０アリーレン、Ｃ５〜１２ヘテロアリーレン及び３〜１０員ヘテロシクリレンから選択され；
Ｒ２は、水素、重水素、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、−（Ｃ１〜６アルキレンオキシ）ｍ１−（Ｃ１〜６アルキレンオキシ）ｍ２−Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、及び１個又は複数のＮ、Ｏ又はＳを含有する５〜６員ヘテロシクリルから選択され；ｍ１及びｍ２は、０、１、２、３又は４からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ３は、水素、重水素、Ｃ１〜４アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルから選択され；
Ａは、４〜７員ヘテロシクリル又は５〜１０員ヘテロアリールから選択され、それらの両方は、重水素から、Ｒ６、ハロゲン、−ＣＮ、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール及びＣ５〜１２ヘテロアリールで任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルから選択される置換基で任意選択で置換されており；Ｒ６は、重水素、ヒドロキシル、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルコキシ及びＣ３〜６シクロアルコキシから選択され；
ｎは、０、１又は２から選択される］。
【００１２】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ１は、水素及びＣ１〜４アルキルから選択され、前記Ｃ１〜４アルキルは、Ｒ２で任意選択で置換されており、Ｒ２は、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、−（Ｃ１〜６アルキレンオキシ）ｍ１−（Ｃ１〜６アルキレンオキシ）ｍ２−Ｃ１〜６アルキル、及び１個又は複数のＮ、Ｏ又はＳを含有する５〜６員ヘテロシクリルから選択され；ｍ１及びｍ２は、０、１、２、３又は４から独立に選択される。
【００１３】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキルから選択され、前記Ｃ１〜４アルキルは、Ｒ２で任意選択で置換されており、Ｒ２は、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、−（Ｃ１〜６アルキレンオキシ）ｍ１−（Ｃ１〜６アルキレンオキシ）ｍ２−Ｃ１〜６アルキル、及び１個又は複数のＮ、Ｏ又はＳを含有する５〜６員ヘテロシクリルから選択され；ｍ１及びｍ２は、０、１又は２からそれぞれ独立に選択される。
【００１４】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキルから選択され、前記Ｃ１〜４アルキルは、Ｒ２で任意選択で置換され；Ｒ２は、Ｃ１〜４アルコキシ、−（Ｃ１〜４アルキレンオキシ）ｍ１−（Ｃ１〜４アルキレンオキシ）ｍ２−Ｃ１〜４アルキル、及び１個又は複数のＮ、Ｏ又はＳを含有する５〜６員ヘテロシクリルから選択され；ｍ１及びｍ２は、０、１又は２からそれぞれ独立に選択される。
【００１５】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキルから選択され、前記Ｃ１〜４アルキルは、Ｒ２で任意選択で置換されており；Ｒ２は、Ｃ１〜４アルコキシから選択される。
【００１６】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ１は、
【化５】
2021512049.tif 000007
である。
【００１７】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｌ１は、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ３〜１０シクロアルキレン、Ｃ６〜１０アリーレン及びＣ５〜１２ヘテロアリーレンから選択される。
【００１８】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｌ１は、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ３〜７シクロアルキレン、Ｃ６〜８アリーレン及びＣ５〜８ヘテロアリーレンから選択される。
【００１９】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｌ１は、Ｃ１〜３アルキレン及びＣ３〜５シクロアルキレンから選択される。
【００２０】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｌ１は、Ｃ１〜３アルキレンから選択される。
【００２１】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｌ１は、メチレン及びエチレンから選択される。
【００２２】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｌ２は、存在せず、又は−ＮＨ−、Ｃ２〜６アルケニレン、−（Ｃ１〜６アルキレンオキシ）ｙ１−（Ｃ１〜６アルキレンオキシ）ｙ２−、Ｃ３〜１０シクロアルキレン、Ｃ６〜１０アリーレン、Ｃ５〜１２ヘテロアリーレン及び３〜１０員ヘテロシクリレンから選択され；前記−ＮＨ−、Ｃ２〜６アルケニレン、−（Ｃ１〜６アルキレンオキシ）ｙ１−（Ｃ１〜６アルキレンオキシ）ｙ２−、Ｃ３〜１０シクロアルキレン、Ｃ６〜１０アリーレン、Ｃ５〜１２ヘテロアリーレン及び３〜１０員ヘテロシクリレンは、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、Ｃ３〜１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、−ＣＯＮ（Ｒ３）２及び−ＮＲ３ＣＯ２Ｒ３から独立に選択される１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており；前記３〜１０員ヘテロシクリレンは、Ｎ、ＮＲ３、Ｏ、Ｐ及びＳ（Ｏ）ｚから選択される１つ又は複数の環員を含有し；ｙ１及びｙ２は、０、１、２、３又は４からそれぞれ独立に選択され；ｚは、０、１又は２から選択される。
【００２３】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｌ２は、存在せず、又は−ＮＨ−、Ｃ２〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレン、−（Ｃ１〜６アルキレンオキシ）ｙ１−（Ｃ１〜６アルキレンオキシ）ｙ２−、Ｃ３〜１０シクロアルキレン、Ｃ６〜１０アリーレン、Ｃ５〜１２ヘテロアリーレン及び３〜１０員ヘテロシクリレンから選択され；前記−ＮＨ−、Ｃ２〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレン、−（Ｃ１〜６アルキレンオキシ）ｙ１−（Ｃ１〜６アルキレンオキシ）ｙ２−、Ｃ３〜１０シクロアルキレン、Ｃ６〜１０アリーレン、Ｃ５〜１２ヘテロアリーレン及び３〜１０員ヘテロシクリレンは、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯＯＲ３及び−ＮＲ３ＣＯ２Ｒ３から独立に選択される１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており；前記３〜１０員ヘテロシクリレンは、Ｎ、ＮＲ３、Ｏ、Ｐ及びＳ（Ｏ）ｚから選択される１つ又は複数の環員を含有し；ｙ１及びｙ２は、０、１、２、３又は４からそれぞれ独立に選択され；ｚは、０、１又は２から選択され；Ｒ３は、水素、重水素、Ｃ１〜４アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルから選択される。
【００２４】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｌ２は、存在せず、又は−ＮＨ−、Ｃ２〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレン、−（Ｃ１〜６アルキレンオキシ）ｙ１−（Ｃ１〜６アルキレンオキシ）ｙ２−、Ｃ３〜１０シクロアルキレン、Ｃ６〜１０アリーレン、Ｃ５〜１２ヘテロアリーレン及び３〜１０員ヘテロシクリレンから選択され；前記−ＮＨ−、Ｃ２〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレン、−（Ｃ１〜６アルキレンオキシ）ｙ１−（Ｃ１〜６アルキレンオキシ）ｙ２−、Ｃ３〜１０シクロアルキレン、Ｃ６〜１０アリーレン、Ｃ５〜１２ヘテロアリーレン及び３〜１０員ヘテロシクリレンは、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、メチル、ハロメチル、ハロメトキシ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＯＯＲ３及び−ＮＲ３ＣＯ２Ｒ３から独立に選択される１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており；前記３〜１０員ヘテロシクリレンは、Ｎ、ＮＲ３、Ｏ、Ｐ及びＳ（Ｏ）ｚから選択される１つ又は複数の環員を含有し；ｙ１及びｙ２は、０、１、２、３又は４からそれぞれ独立に選択され；ｚは、０、１又は２から選択され；Ｒ３は、水素、重水素、メチル及びシクロプロピルから選択される。
【００２５】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｌ２は、存在せず、又は−ＮＨ−、Ｃ２〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレン、−（Ｃ１〜６アルキレンオキシ）ｙ１−（Ｃ１〜６アルキレンオキシ）ｙ２−、Ｃ３〜１０シクロアルキレン、Ｃ６〜１０アリーレン、Ｃ５〜１２ヘテロアリーレン及び３〜１０員ヘテロシクリレンから選択され；前記−ＮＨ−、Ｃ２〜６アルケニレン、−（Ｃ１〜６アルキレンオキシ）ｙ１−（Ｃ１〜６アルキレンオキシ）ｙ２−、Ｃ３〜１０シクロアルキレン、Ｃ６〜１０アリーレン、Ｃ５〜１２ヘテロアリーレン及び３〜１０員ヘテロシクリレンは、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、メチル、ハロメチル、ハロメトキシ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＯＯＲ３及び−ＮＲ３ＣＯ２Ｒ３から独立に選択される１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており；前記３〜１０員ヘテロシクリレンは、Ｎ、ＮＲ３、Ｏ、Ｐ及びＳ（Ｏ）ｚから選択される１つ又は複数の環員を含有し；ｙ１及びｙ２は、０、１、２、３又は４からそれぞれ独立に選択され；ｚは、０、１又は２から選択され；Ｒ３は、水素、重水素、メチル及びシクロプロピルから選択される。
【００２６】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｌ２は、存在せず、又は−ＮＨ−、Ｃ２〜４アルキレン、Ｃ２〜３アルケニレン、−（Ｃ１〜３アルキレンオキシ）ｙ１−（Ｃ１〜３アルキレンオキシ）ｙ２−、Ｃ３〜６シクロアルキレン、Ｃ６〜８アリーレン、Ｃ５〜８ヘテロアリーレン及び３〜６員ヘテロシクリレンから選択され；前記−ＮＨ−、Ｃ２〜４アルキレン、Ｃ２〜３アルケニレン、−（Ｃ１〜３アルキレンオキシ）ｙ１−（Ｃ１〜３アルキレンオキシ）ｙ２−、Ｃ３〜６シクロアルキレン、Ｃ６〜８アリーレン、Ｃ５〜８ヘテロアリーレン及び３〜６員ヘテロシクリレンは、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、メチル、ハロメチル、ハロメトキシ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＯＯＲ３及び−ＮＲ３ＣＯ２Ｒ３から独立に選択される１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており；前記３〜６員ヘテロシクリレンは、Ｎ、ＮＲ３、Ｏ、Ｐ及びＳ（Ｏ）ｚから選択される１つ又は複数の環員を含有し；ｙ１及びｙ２は、０、１、２、３又は４からそれぞれ独立に選択され；ｚは、０、１又は２から選択され；Ｒ３は、水素、重水素、メチル及びシクロプロピルから選択される。
【００２７】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｌ２は、存在せず、又は−ＮＨ−、Ｃ２〜４アルキレン、Ｃ２〜３アルケニレン、−（Ｃ１〜３アルキレンオキシ）ｙ１−（Ｃ１〜３アルキレンオキシ）ｙ２−、Ｃ３〜６シクロアルキレン、Ｃ６〜８アリーレン、Ｃ５〜８ヘテロアリーレン及び３〜６員ヘテロシクリレンから選択され；前記−ＮＨ−、Ｃ２〜３アルケニレン、−（Ｃ１〜３アルキレンオキシ）ｙ１−（Ｃ１〜３アルキレンオキシ）ｙ２−、Ｃ３〜６シクロアルキレン、Ｃ６〜８アリーレン、Ｃ５〜８ヘテロアリーレン及び３〜６員ヘテロシクリレンは、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、メチル、ハロメチル、ハロメトキシ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＯＯＲ３及び−ＮＲ３ＣＯ２Ｒ３から独立に選択される１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており；前記３〜６員ヘテロシクリレンは、Ｎ、ＮＲ３、Ｏ、Ｐ及びＳ（Ｏ）ｚから選択される１つ又は複数の環員を含有し；ｙ１及びｙ２は、０、１、２、３又は４からそれぞれ独立に選択され；ｚは、０、１又は２から選択され；Ｒ３は、水素、重水素、メチル及びシクロプロピルから選択される。
【００２８】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｌ２は、存在せず、又は−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−（Ｃ１〜３アルキレンオキシ）ｙ１−（Ｃ１〜３アルキレンオキシ）ｙ２−、Ｃ３〜６シクロアルキレン、Ｃ６〜８アリーレン、Ｃ５〜８ヘテロアリーレン及び３〜６員ヘテロシクリレンから選択され、ｙ１及びｙ２は、０、１又は２からそれぞれ独立に選択される。
【００２９】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｌ２は、存在しない。
【００３０】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｌ２は、Ｃ２〜４アルキレンから選択される。
【００３１】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｌ２は、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−及び−Ｃ（ＣＨ３）２−から選択される。
【００３２】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｌ２は、−Ｃ（ＣＨ３）２−である。
【００３３】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｌ３は、存在せず、又はＣ１〜３アルキレン、Ｃ２〜３アルケニレン、Ｃ２〜３アルキニレン、Ｃ３〜６シクロアルキレン、Ｃ６〜８アリーレン、Ｃ５〜８ヘテロアリーレン及び３〜７員ヘテロシクリレンから選択される。
【００３４】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｌ３は、存在せず、又はＣ１〜６アルキレン及びＣ２〜６アルケニレンから選択される。
【００３５】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｌ３は、存在せず、又は−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２−及び−ＣＨ＝ＣＨ−から選択される。
【００３６】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｌ３は、存在しない。
【００３７】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｌ３は、−ＣＨ２−である。
【００３８】
いくつかの好ましい実施形態では、Ａは、４〜７員ヘテロシクリル又は５〜１０員ヘテロアリールから選択される。
【００３９】
いくつかの好ましい実施形態では、Ａは、４〜７員窒素含有ヘテロシクリル又は５〜１０員窒素含有ヘテロアリールから選択される。
【００４０】
いくつかの好ましい実施形態では、Ａは、４〜７員窒素含有ヘテロシクリル又は５〜１０員窒素含有ヘテロアリールから選択され、その両方が、水素、重水素、Ｒ６で任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール及びＣ５〜１２ヘテロアリールから選択される置換基で任意選択で置換されており；Ｒ６は、重水素、ヒドロキシル、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルコキシ及びＣ３〜６シクロアルコキシから選択される。
【００４１】
いくつかの好ましい実施形態では、Ａは、５員又は６員窒素含有ヘテロアリールから選択される。
【００４２】
いくつかの好ましい実施形態では、Ａは、重水素、Ｒ６で任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール及びＣ５〜１２ヘテロアリールから選択される置換基で任意選択で置換されている５員又は６員窒素含有ヘテロアリールから選択され；Ｒ６は、重水素、ヒドロキシル、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルコキシ及びＣ３〜６シクロアルコキシから選択される。
【００４３】
いくつかの好ましい実施形態では、Ａは、５員窒素含有ヘテロアリールである。
【００４４】
いくつかの好ましい実施形態では、Ａは、重水素、Ｒ６で任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール及びＣ５〜１２ヘテロアリールから選択される置換基で任意選択で置換されている５員窒素含有ヘテロアリールであり；Ｒ６は、重水素、ヒドロキシル、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルコキシ及びＣ３〜６シクロアルコキシから選択され；
好ましくは、Ａは、置換基で置換されている５員窒素含有ヘテロアリールであり、該置換基はＣ１〜６アルキル（例えばプロピル）である。
【００４５】
いくつかの好ましい実施形態では、Ａは、
【化６】
2021512049.tif 000008
であり、Ｒ４は、水素、重水素、又はＲ６で任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルから選択され、Ｒ６は、重水素、ヒドロキシル、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルコキシ及びＣ３〜６シクロアルコキシから選択され、Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール及びＣ５〜１２ヘテロアリールから選択され、Ｘは、Ｎ及びＣ−Ｒ５から選択され、各Ｒ５は、同一又は異なる。
【００４６】
いくつかの好ましい実施形態では、Ａは、
【化７】
2021512049.tif 000009
から選択される。
【００４７】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ４は、Ｒ６で任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、Ｒ６は、重水素、ヒドロキシル、−ＣＮ及びＣ１〜４アルコキシから選択される。
【００４８】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ４は、Ｒ６で任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、Ｒ６は、ヒドロキシル及びＣ１〜４アルコキシから選択される。
【００４９】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ４は、Ｒ６で任意選択で置換されているＣ１〜４アルキルであり、Ｒ６は、ヒドロキシル及びＣ１〜４アルコキシから選択される。
【００５０】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ４は、Ｒ６で任意選択で置換されているＣ１〜４アルキルであり、Ｒ６は、水素、ヒドロキシル、メトキシ及びエトキシから選択される。
【００５１】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ４は、Ｒ６で任意選択で置換されているＣ１〜４アルキルであり、Ｒ６は、メトキシ及びエトキシから選択される。
【００５２】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ４は、ｎ−プロピル及び
【化８】
2021512049.tif 000010
から選択される。
【００５３】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ５は、水素、重水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル及びＣ３〜６ヘテロシクロアルキルから独立に選択される。
【００５４】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ５は、水素、重水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルから独立に選択される。
【００５５】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ５は、水素、メチル、トリフルオロメチル及びシクロプロピルから独立に選択される。
【００５６】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ５は、水素である。
【００５７】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｘは、Ｎ及びＣ−Ｒ５から選択され、Ｒ５は、水素、重水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル及びＣ３〜６ヘテロシクロアルキルから選択される。
【００５８】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｘは、Ｎ及びＣ−Ｒ５から選択され、Ｒ５は、水素、重水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルから選択される。
【００５９】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｘは、Ｎ及びＣ−Ｒ５から選択され、Ｒ５は、水素、メチル、トリフルオロメチル及びシクロプロピルから選択される。
【００６０】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｌ１は、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ３〜１０シクロアルキレン、Ｃ６〜１０アリーレン及びＣ５〜１２ヘテロアリーレンから選択され；好ましくはＬ１は、Ｃ１〜３アルキレン及びＣ３〜５シクロアルキレンから選択され；より好ましくはＬ１は、メチレン及びエチレンから選択される。
Ｌ２は、存在せず、又は−ＮＨ−、Ｃ２〜４アルキレン、Ｃ２〜３アルケニレン、−（Ｃ１〜３アルキレンオキシ）ｙ１−（Ｃ１〜３アルキレンオキシ）ｙ２−、Ｃ３〜６シクロアルキレン、Ｃ６〜８アリーレン、Ｃ５〜８ヘテロアリーレン及び３〜６員ヘテロシクリレンから選択され；前記−ＮＨ−、Ｃ２〜４アルキレン、Ｃ２〜３アルケニレン、−（Ｃ１〜３アルキレンオキシ）ｙ１−（Ｃ１〜３アルキレンオキシ）ｙ２−、Ｃ３〜６シクロアルキレン、Ｃ６〜８アリーレン、Ｃ５〜８ヘテロアリーレン及び３〜６員ヘテロシクリレンは、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、メチル、ハロメチル、ハロメトキシ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＯＯＲ３及び−ＮＲ３ＣＯ２Ｒ３から独立に選択される１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており；前記３〜６員ヘテロシクリレンは、Ｎ、ＮＲ３、Ｏ、Ｐ及びＳ（Ｏ）ｚから選択される１つ又は複数の環員を含有し；ｙ１及びｙ２は、０、１、２、３又は４からそれぞれ独立に選択され；ｚは、０、１又は２から選択され；Ｒ３は、水素、重水素、メチル及びシクロプロピルから選択され；好ましくは、Ｌ２は、存在せず、又は−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−（Ｃ１〜３アルキレンオキシ）ｙ１−（Ｃ１〜３アルキレンオキシ）ｙ２−、Ｃ３〜６シクロアルキレン、Ｃ６〜８アリーレン、Ｃ５〜８ヘテロアリーレン及び３〜６員ヘテロシクリレンから選択され、ｙ１及びｙ２は、０、１又は２からそれぞれ独立に選択され；より好ましくは、Ｌ２は、存在せず、又は−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−及び−Ｃ（ＣＨ３）２−から選択され；
Ｌ３は、存在せず、又はＣ１〜３アルキレン、Ｃ２〜３アルケニレン、Ｃ２〜３アルキニレン、Ｃ３〜６シクロアルキレン、Ｃ６〜８アリーレン、Ｃ５〜８ヘテロアリーレン及び３〜７員ヘテロシクリレンから選択され；好ましくは、Ｌ３は、存在せず、又はＣ１〜６アルキレン及びＣ２〜６アルケニレンから選択され；より好ましくは、Ｌ３は、存在せず、又はＣ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２−及び−ＣＨ＝ＣＨ−から選択され；特に好ましくは、Ｌ３は、存在せず、又は−ＣＨ２−である。
【００６１】
いくつかの好ましい実施形態では、ｎは、１又は２から選択され、好ましくは、ｎは１である。
【００６２】
いくつかの好ましい実施形態では、本出願は、一般式Ｉａ又はＩｂの化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、エステル、溶媒和物（例えば水和物）、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ若しくはその結晶形態、代謝物、又は前述のものの混合物を提供する：
【化９】
2021512049.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｘ及びｎは、上に定義した通りである）。
【００６３】
いくつかの好ましい実施形態では、本出願は、式ＩＩａ又は式ＩＩａ’の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、エステル、溶媒和物（例えば水和物）、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、若しくはその結晶形態、代謝物、又は前述のものの混合物を提供する：
【化１０】
2021512049.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３及びｎは、上に定義した通りである）。
【００６４】
いくつかの好ましい実施形態では、本出願は、一般式ＩＩａ及び式ＩＩａ’の化合物であって、Ｒ１は、水素、重水素、及びＣ１〜６アルキルから選択され、前記Ｃ１〜６アルキルは、Ｒ２で任意選択で置換されており、Ｒ２は、水素、重水素、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、−（Ｃ１〜６アルキレンオキシ）ｍ１−（Ｃ１〜６アルキレンオキシ）ｍ２−Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、及び１個又は複数のＮ、Ｏ又はＳ原子を含有する５〜６員ヘテロシクリルから選択され；ｍ１及びｍ２は、０、１、２、３又は４からそれぞれ独立に選択され；
好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルであり、前記Ｃ１〜６アルキルは、Ｃ１〜６アルコキシで任意選択で置換されており；
好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキルであり、前記Ｃ１〜３アルキルは、Ｃ１〜６アルコキシで任意選択で置換されており；
好ましくは、Ｒ１は、エチルであり、前記エチルは、ｎ−ブトキシで置換されている。
【００６５】
いくつかの好ましい実施形態では、本出願は、一般式ＩＩａ及び式ＩＩａ’の化合物であって、
Ｘは、Ｎ及びＣ−Ｒ５から選択され、Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール及びＣ５〜１２ヘテロアリールから選択され；
好ましくは、Ｘは、Ｎ及びＣ−Ｒ５から選択され、Ｒ５は、水素、重水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルから選択され；
好ましくは、Ｘは、Ｎ及びＣ−Ｒ５から選択され、Ｒ５は、水素、Ｃ１〜３アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜３アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルから選択され；
好ましくは、Ｘは、Ｎ及びＣ−Ｒ５から選択され、Ｒ５は、水素、メチル、トリフルオロメチル及びシクロプロピルから選択され；
好ましくは、Ｘは、Ｃ−Ｒ５であり、Ｒ５は、水素及びメチルから選択される、
化合物を提供する。
【００６６】
いくつかの好ましい実施形態では、本出願は、一般式ＩＩａ及び式ＩＩａ’の化合物であって、
Ｒ４は、水素、重水素、又はＲ６で任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルから選択され；Ｒ６は、水素、重水素、ヒドロキシル、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルコキシ及びＣ３〜６シクロアルコキシから選択され；
好ましくは、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルから選択され、その両方は、Ｒ６で任意選択で置換されており、Ｒ６は、Ｃ１〜４アルコキシであり；
好ましくは、Ｒ４は、Ｒ６で任意選択で置換されているＣ１〜３アルキルから選択され、Ｒ６は、Ｃ１〜３アルコキシであり；
好ましくは、Ｒ４は、プロピル及びメトキシ置換エチルから選択され；
好ましくは、Ｒ４は、ｎ−プロピルである、
化合物を提供する。
【００６７】
いくつかの好ましい実施形態では、本出願は、一般式ＩＩａ及びＩＩａ’の化合物を提供し、式中、
Ｌ１は、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ３〜１０シクロアルキレン、Ｃ６〜１０アリーレン、Ｃ５〜１２ヘテロアリーレン及び３〜１０員ヘテロシクリレンから選択され；
好ましくは、Ｌ１は、Ｃ１〜３アルキレンであり；好ましくは、Ｌ１は、メチレン及びエチレンから選択される。
【００６８】
いくつかの好ましい実施形態では、本出願は、一般式ＩＩａ及びＩＩａ’の化合物であって、
Ｌ２は、存在せず、又は−ＮＨ−、Ｃ２〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレン、−（Ｃ１〜６アルキレンオキシ）ｙ１−（Ｃ１〜６アルキレンオキシ）ｙ２−、Ｃ３〜１０シクロアルキレン、Ｃ６〜１０アリーレン、Ｃ５〜１２ヘテロアリーレン及び３〜１０員ヘテロシクリレンから選択され；前記−ＮＨ−、Ｃ２〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレン、−（Ｃ１〜６アルキレンオキシ）ｙ１−（Ｃ１〜６アルキレンオキシ）ｙ２−、Ｃ３〜１０シクロアルキレン、Ｃ６〜１０アリーレン、Ｃ５〜１２ヘテロアリーレン及び３〜１０員ヘテロシクリレンは、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯＯＲ３及び−ＮＲ３ＣＯ２Ｒ３から独立に選択される１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており；前記３〜１０員ヘテロシクリレンは、Ｎ、ＮＲ３、Ｏ、Ｐ及びＳ（Ｏ）ｚから選択される１つ又は複数の環員を含有し；ｙ１及びｙ２は、０、１、２、３又は４からそれぞれ独立に選択され；ｚは、０、１又は２から選択され；Ｒ３は、水素、重水素、Ｃ１〜４アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルから選択され；
好ましくは、Ｌ２は、存在せず、又は−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−（Ｃ１〜３アルキレンオキシ）ｙ１−（Ｃ１〜３アルキレンオキシ）ｙ２−、Ｃ３〜６シクロアルキレン、Ｃ６〜８アリーレン、Ｃ５〜８ヘテロアリーレン及び３〜６員ヘテロシクリレンから選択され、ｙ１及びｙ２は、０、１又は２からそれぞれ独立に選択され；
好ましくは、Ｌ２は、存在せず、又は−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−及び−Ｃ（ＣＨ３）２−から選択され；
好ましくは、Ｌ２は、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−及び−Ｃ（ＣＨ３）２−から選択される、
化合物を提供する。
【００６９】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｌ２は、存在しない。
【００７０】
いくつかの好ましい実施形態では、本出願は、一般式ＩＩａ及びＩＩａ’の化合物であって、
Ｌ３は、存在せず、又はＣ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレン、Ｃ２〜６アルキニレン、Ｃ３〜１０シクロアルキレン、Ｃ６〜１０アリーレン、Ｃ５〜１２ヘテロアリーレン及び３〜１０員ヘテロシクリレンから選択され；
好ましくは、Ｌ３は、存在せず、又はＣ１〜３アルキレン、Ｃ２〜３アルケニレン、Ｃ２〜３アルキニレン、Ｃ３〜６シクロアルキレン、Ｃ６〜８アリーレン、Ｃ５〜８ヘテロアリーレン及び３〜７員ヘテロシクリレンから選択され；
好ましくは、Ｌ３は、存在せず、又はＣ１〜６アルキレン及びＣ２〜６アルケニレンから選択され；
好ましくは、Ｌ３は、存在せず、又は−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２−及び−ＣＨ＝ＣＨ−から選択され；
好ましくは、Ｌ３は、存在しない、
化合物を提供する。
【００７１】
いくつかの好ましい実施形態では、本出願は、一般式ＩＩａ及びＩＩａ’の化合物であって、
ｎは、０、１又は２から選択され；好ましくは、ｎは、０及び１から選択され；好ましくは、ｎは１である、
化合物を提供する。
【００７２】
いくつかの好ましい実施形態では、本出願は、一般式ＩＩａ及びＩＩａ’の化合物であって、
Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキルであり、前記Ｃ１〜３アルキルは、Ｃ１〜６アルコキシで任意選択で置換されており；
Ｘは、Ｎ及びＣ−Ｒ５から選択され、Ｒ５は、水素、メチル、トリフルオメチル及びシクロプロピルから選択され；
Ｒ４は、プロピル及びメトキシ置換エチルから選択され；
Ｌ１は、Ｃ１〜３アルキレンであり；好ましくは、Ｌ１は、メチレン及びエチレンから選択され；
Ｌ２は、存在せず、又は−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−及び−Ｃ（ＣＨ３）２−から選択され；
Ｌ３は、存在せず、又は−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２−及び−ＣＨ＝ＣＨ−から選択され；
ｎは、０及び１から選択され；好ましくは、ｎは１である、
化合物を提供する。
【００７３】
いくつかの好ましい実施形態では、本出願は、一般式ＩＩｂ及び式ＩＩｂ’の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、エステル、溶媒和物（例えば水和物）、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、若しくはその結晶形態、代謝物、又は前述のものの混合物を提供する：
【化１１】
2021512049.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３及びｎは、上に定義した通りである）。
いくつかの好ましい実施形態では、本出願は、
【化１２】
2021512049.tif 000014
2021512049.tif 000015
2021512049.tif 000016
から選択される化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、エステル、溶媒和物（例えば水和物）、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、若しくはその結晶形態、代謝物、又は前述のものの混合物を提供する。
【００７４】
本発明の化合物中の原子は、その同位体によって置き換えられてもよい。例えば、１２Ｃは、その同位体１３Ｃ又は１４Ｃによって置き換えられてもよく；１Ｈは、２Ｈ（Ｄ、重水素）又は３Ｈ（Ｔ、三重水素）などによって置き換えられてもよい。本発明は、化合物中の任意の原子をその同位体で置き換えることによって得られる同位体標識化合物を含む。
【００７５】
本出願はまた、式Ｉの化合物の調製ための方法であって、以下の合成経路：
【化１３】
2021512049.tif 000017
（式中、Ｒ１、ｎ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３及びＡは、上に定義した通りであり、Ｌは、その末端にてアルデヒド基を保持する基であり、Ｌは、反応後にＬ１（好ましくは、Ｌ１はＣ１〜３アルキレンであり、より好ましくはＬ１はメチレン及びエチレンから選択される）に変換されてもよく、カルボキシル保護基ＰＧは、１つ又は複数のＲ７で任意選択で置換されている以下の基：Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ５〜１２ヘテロアリールから選択され、Ｒ７は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシから選択される）
を含む、方法にも関する。いくつかの好ましい実施形態では、カルボキシル保護基ＰＧは、好ましくはＣ１〜６アルキルである。
【００７６】
特に、該方法は、以下のステップを含む：
【００７７】
ステップＩ：化合物ａを化合物ｂと反応させて化合物ｃを得るステップ：
【００７８】
該反応は、好ましくは好適な有機溶媒中で実施され、前記有機溶媒は、直鎖状又は環状エーテル（例えばテトラヒドロフラン又はジエチルエーテル）、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、ニトリル（例えばアセトニトリルなど）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド、及びそれらの任意の組合せ、好ましくはジオキサン又は１，２−ジクロロエタンから選択することができる。該反応は、好ましくは好適な還元剤の存在下で実施され、前記還元剤は、水酸化ホウ素ナトリウム、水酸化ホウ素カリウム、シアノ水酸化ホウ素ナトリウム及び酢酸水酸化ホウ素ナトリウムから選択され、好ましくは、前記還元剤は、シアノ水酸化ホウ素ナトリウムである。該反応は、好ましくは好適な酸性条件下で実施され、前記酸は、塩酸、酢酸及びトリフルオロ酢酸から選択することができ、好ましくは、前記酸は、トリフルオロ酢酸である。該反応は、好ましくは好適な温度にて実施され、前記温度は、好ましくは−５０〜１００℃、より好ましくは−２０〜７０℃である。該反応は、好ましくは好適な時間実施され、例えば１〜２４時間、例えば１〜６時間である。
【００７９】
ステップＩＩ：化合物ｃを化合物ｄと反応させて化合物ｅを得るステップ：
【００８０】
該反応は、好ましくは好適な有機溶媒中で実施され、前記有機溶媒は、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、ニトリル（例えばアセトニトリルなど）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド、及びそれらの任意の組合せから選択することができ、好ましくはジクロロメタンであることができる。該反応は、好ましくは好適な濃縮剤の存在下で実施され、該濃縮剤は、塩化チオニル、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピル、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＥＥＤＱ、ＤＥＰＣ、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣ、ＢＯＰ、ＰｙＡＯＰ又はＰｙＢＯＰから選択することができ、好ましくは、該濃縮剤は、塩化チオニル、塩化オキサリルである。該反応は、好ましくは、好適な塩基性条件下で実施され、該塩基は、有機又は無機塩基であり；好ましくは、有機塩基は、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、ＮＭＭ又はＤＭＡＰから選択され、好ましくは、無機塩基は、ＮａＨ、ＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３又はＫ２ＣＯ３から選択され；好ましくは、該塩基は、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ及びＤＭＡＰから選択される。該反応は、好ましくは、好適な温度にて実施され、該反応温度は、好ましくは０〜１００℃、より好ましくは１５〜５０℃である。該反応は、好ましくは好適な時間実施され、例えば１〜２４時間、例えば２〜７時間である。
【００８１】
ステップＩＩＩ：化合物ｅの保護基を除去して一般式Ｉの化合物を得るステップ：
【００８２】
該反応は、好ましくは好適な水及び／又は有機溶媒中で実施され、該有機溶媒は、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、ニトリル（例えばアセトニトリルなど）、アルコール（例えばメタノール、エタノール）、エーテル（例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、及びそれらの任意の組み合わせ、好ましくは水及びエタノールから選択することができる。該反応は、好ましくは好適な酸性条件下で実施され、該酸は、塩酸、硫酸又はトリフルオロ酢酸である。該反応は、好ましくは好適な塩基性条件下で実施され、該塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウムであり、好ましくは、該塩基は、水酸化ナトリウムから選択される。該反応は、好ましくは好適な温度にて実施され、該反応温度は、好ましくは−２０〜１００℃、より好ましくは０〜６０℃である。該反応は、好ましくは好適な時間実施され、例えば１〜２４時間である。
【００８３】
本出願はまた、式Ｉａ：
【化１４】
2021512049.tif 000018
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、ＰＧ及びＸは、上に定義した通りであり、Ｌは、その末端にてアルデヒド基を保持する基であり、Ｌは、Ｌ１（好ましくは、Ｌ１はＣ１〜３アルキレンであり、より好ましくは、Ｌ１はメチレン及びエチレンから選択される）に変換されうる）
の化合物の調製のための方法にも関し、式Ｉａの化合物の調製のための方法は、式Ｉの化合物の調製のための方法を参照する。
【００８４】
本出願はまた、式Ｉｂ：
【化１５】
2021512049.tif 000019
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、ＰＧ及びＸは、上に定義した通りであり、Ｌは、その末端にてアルデヒド基を保持する基であり、Ｌは、Ｌ１（好ましくは、Ｌ１はＣ１〜３アルキレンであり、より好ましくは、Ｌ１はメチレン及びエチレンから選択される）に変換されうる）
の化合物の調製のための方法にも関し、式Ｉｂの化合物の調製のための方法は、式Ｉの化合物の調製のための方法を参照する。
【００８５】
いくつかの実施形態では、本出願は、一般式ＩＩａ及び／又は一般式ＩＩａ’の化合物の調製のための方法を提供する：
【００８６】
方法Ｉ：
【化１６】
2021512049.tif 000020
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、ＰＧ及びＸは、上に定義した通りであり、Ｌは、その末端にてアルデヒド基を保持する基であり、Ｌは、Ｌ１（好ましくは、Ｌ１はＣ１〜３アルキレンであり、より好ましくは、Ｌ１はメチレン及びエチレンから選択される）に変換されうる）。
【００８７】
該方法の合成ステップは、式Ｉａの化合物の合成のためのステップを参照する。
【００８８】
方法ＩＩ：
【化１７】
2021512049.tif 000021
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３及びＸは、上に定義した通りである）。
【００８９】
特に、方法ＩＩは、以下のステップを含む：
【００９０】
ステップＩ：式Ｉａの化合物を分離して一般式ＩＩａの化合物と一般式ＩＩａ’の化合物とを得る：
【００９１】
分離は、市販のキラル分取カラム、好ましくはＯＤ、ＯＪ、ＡＳ、ＡＤ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤなどを、分離及び精製を実施するための移動相としてアルコール（エタノール、イソプロパノールなど）、弱い極性溶媒（ｎ−ヘキサン、石油エーテル、ＣＯ２など）、共溶媒（ジクロロメタンなど）及び塩基（アンモニア水、ジエチルアミンなど）と共に使用することによって適用することができ、＞９９％のｅｅ値を有する成分が回収される。
【００９２】
方法ＩＩＩ：
【化１８】
2021512049.tif 000022
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３及びＸは、上に定義した通りである）。
【００９３】
特に、方法ＩＩＩは、以下のステップを含む：
【００９４】
ステップＩ：化合物ｅを分離して化合物ｈと化合物ｈ’とを得る：
【００９５】
該方法は、市販のキラル分取カラム、好ましくはＯＤ、ＯＪ、ＡＳ、ＡＤ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤなどを、分離及び精製を実施するための移動相としてアルコール（エタノール、イソプロパノールなど）、弱い極性溶媒（ｎ−ヘキサン、石油エーテル、ＣＯ２など）、共溶媒（ジクロロメタンなど）及び塩基（アンモニア水、ジエチルアミンなど）と共に使用することによって適用され、＞９９％のｅｅ値を有する成分が回収される。
【００９６】
ステップＩＩ：化合物ｈの保護機と化合物ｈ’の保護基とを除去して、それぞれ一般式ＩＩａの化合物と一般式ＩＩａ’の化合物とを得る：
【００９７】
該反応は、好ましくは好適な水及び／又は有機溶媒中で実施され、有機溶媒は、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、ニトリル（例えばアセトニトリルなど）、アルコール（例えばメタノール、エタノール）、エーテル（例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、及びそれらの任意の組合せ、好ましくは水及びエタノールから選択することができる。該反応は、好ましくは好適な酸性条件下で実施され、該酸は、塩酸、硫酸又はトリフルオロ酢酸である。反応は、好ましくは、好適な塩基性条件下で実施され、該塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウムであり、好ましくは、該塩基は、水酸化ナトリウムから選択される。該反応は、好ましくは好適な温度にて実施され、該反応温度は、好ましくは−２０〜１００℃、より好ましくは０〜６０℃である。該反応は、好ましくは好適な時間実施され、例えば１〜２４時間である。
【００９８】
いくつかの実施形態では、本出願は、以下のステップを含む、一般式ＩＩｂ及び／又は一般式ＩＩｂ’の化合物の調製のための方法を提供する：
方法Ｉ：
【化１９】
2021512049.tif 000023
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、ＰＧ及びＸは、上に定義した通りであり、Ｌは、その末端にてアルデヒド基を保持する基であり、Ｌは、Ｌ１（好ましくは、Ｌ１はＣ１〜３アルキレンであり、より好ましくは、Ｌ１はメチレン及びエチレンから選択される）に変換されうる）。
【００９９】
該方法の合成ステップは、一般式Ｉｂの化合物の合成のステップを参照する。
【０１００】
方法ＩＩ：
【化２０】
2021512049.tif 000024
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３及びＸは、上に定義した通りである）。
【０１０１】
特に、方法ＩＩは、以下のステップを含む：
【０１０２】
ステップＩ：式Ｉｂの化合物を分離して式ＩＩｂの化合物と式ＩＩｂ’の化合物とを得る：
【０１０３】
分離は、市販のキラル分取カラム、好ましくはＯＤ、ＯＪ、ＡＳ、ＡＤ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤなどを、分離及び精製を実施するための移動相としてアルコール（エタノール、イソプロパノールなど）、弱い極性溶媒（ｎ−ヘキサン、石油エーテル、ＣＯ２など）、共溶媒（ジクロロメタンなど）及び塩基（アンモニア水、ジエチルアミンなど）と共に使用することによって適用され、＞９９％のｅｅ値を有する成分が回収される。
別の態様では、本出願は、第１の態様の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、エステル、溶媒和物（例えば水和物）、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、若しくはその結晶形態、代謝物、又は前述のものの混合物、及び１種又は複数の薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１０４】
いくつかの好ましい実施形態では、医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、硬質キャンディ、散剤、スプレー剤、クリーム剤、軟膏剤、坐剤、ジェル剤、ペースト剤、ローション剤、軟膏剤、水性懸濁剤、注射剤、エリキシル剤及びシロップ剤の形態にある。
【０１０５】
いくつかの好ましい実施形態では、医薬組成物は、ＣＣＲ２及び／又はＣＣＲ５が媒介する疾患又は症状、特に非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）などを予防する又は治療する１種又は複数の他の薬物を更に含む。
【０１０６】
更なる態様では、本出願は、第１の態様の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、エステル、溶媒和物（例えば水和物）、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、若しくはその結晶形態、代謝物、又は前述のものの混合物、又は前記組成物、及び１種又は複数の薬学的に許容できる担体を含む医薬製剤を提供する。
【０１０７】
更なる態様では、本出願は、以下：
ａ）第１の治療薬として、第１の態様の少なくとも１種の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、エステル、溶媒和物（例えば水和物）、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、若しくはその結晶形態、代謝物、又は前述のものの混合物、又は第１の医薬組成物として、医薬組成物を含む、第１の容器と、
ｂ）第２の治療薬として、少なくとも１種の他の治療薬、又は第２の医薬組成物として、前記他の治療薬を含む医薬組成物を含む、任意選択の第２の容器と、
ｃ）任意選択の包装仕様書と
を含むキット製品を提供する。
【０１０８】
いくつかの好ましい実施形態では、他の治療薬は、ＣＣＲ２及び／又はＣＣＲ５が媒介する疾患又は症状、特に非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）などの予防又は治療に有用である、本開示に記載の化合物以外の薬物から選択される。
【０１０９】
別の態様では、本出願は、第１の態様の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、エステル、溶媒和物（例えば水和物）、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、若しくはその結晶形態、代謝物、又は前述のものの混合物、医薬組成物、医薬製剤又はキット製品の、ＣＣＲ２及び／又はＣＣＲ５が媒介する疾患又は症状、特に非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）などの予防又は治療のための薬剤の製造における使用を提供する。
【０１１０】
別の態様では、本出願は、ＣＣＲ２及び／又はＣＣＲ５が媒介する疾患又は症状、特に非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）などの予防又は治療における使用のための、第１の態様の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、エステル、溶媒和物（例えば水和物）、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、若しくはその結晶形態、代謝物、又は前述のものの混合物、医薬組成物、医薬製剤又はキット製品を提供する。
【０１１１】
別の態様では、本出願は、ＣＣＲ２及び／又はＣＣＲ５が媒介する疾患又は症状、特に非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）などの予防又は治療のための方法であって、治療有効量の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、エステル、溶媒和物（例えば水和物）、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、若しくはその結晶形態、代謝物、又は前述のものの混合物、医薬組成物、医薬製剤又はキット製品を、それを必要とする個体に投与することを含み、並びに任意選択でＣＣＲ２及び／又はＣＣＲ５が媒介する疾患又は症状、特に非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）などの予防又は治療のために使用される別の薬物と共にそれを必要とする個体に更に投与することを含む、方法を提供する。
【０１１２】
本出願では、医薬組成物の主題は、有機体への投与を促進すること、又はそれにより生物活性を発揮する有効成分の吸収を促すことである。担体としては、イオン交換剤、酸化アルミニウム、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血漿タンパク質；ホスフェート、グリセロール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウムなどの緩衝剤物質、飽和植物脂肪酸の部分グリセリドの混合物、水、塩又は電解物、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ビーズワックス、ラノリンが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１１３】
本出願は、第１の態様による化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、エステル、溶媒和物（例えば水和物）、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、若しくはその結晶形態、代謝物、又は前述のものの混合物、医薬組成物、医薬製剤又はキットが、非経口、局所、静脈内、経口、皮下、動脈内、皮内、経皮、直腸、頭蓋内、腹腔内、鼻腔内及び筋肉内の各経路、又は吸入として投与されうることを提供する。任意選択で、医薬組成物は、多種の疾患の治療において少なくともいくらかの効果を有する他の試薬との併用において投与することができる。
【０１１４】
本出願は、第１の態様による化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、エステル、溶媒和物（例えば水和物）、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、若しくはその結晶形態、代謝物、又は前述のものの混合物、又は医薬組成物が、投与経路に応じて多種の好適な剤形に製剤化されうることを提供する。
【０１１５】
本出願で記載の医薬組成物又は好適な剤形は、０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇの化合物を含有することができる。
【０１１６】
経口投与では、化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、エステル、溶媒和物（例えば水和物）、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、若しくはその結晶形態、代謝物、又は前述のものの混合物、又は医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、水性液剤又は水性懸濁剤が挙げられるがこれらに限定されない任意の経口で許容できる調製品の形態に製剤化することができる。該調製品の中で、錠剤中に使用される担体としては、ラクトース、トウモロコシデンプンが一般に挙げられ、更にはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤もまた添加されてもよい。カプセル剤中に使用される希釈剤としては、ラクトース及び乾燥トウモロコシデンプンが一般に挙げられる。水性懸濁剤については、有効成分は、好適な乳化剤及び懸濁化剤と混合することによって通常使用される。任意選択で、甘味剤、芳香剤又は着色剤が、上記の経口調製品に更に添加されてもよい。
【０１１７】
皮膚局所投与では、化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、エステル、溶媒和物（例えば水和物）、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、若しくはその結晶形態、代謝物、若しくは前述のものの混合物、又は医薬組成物は、好適な軟膏剤、ローション剤又はクリーム剤に製剤化することができ、有効成分は、１種又は複数の担体中に懸濁される又は溶解される。軟膏剤中で使用される担体としては、鉱物油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、乳化ワックス及び水が挙げられるがこれらに限定されず、ローション剤又はクリーム剤中で使用される担体としては、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタンＴｗｅｅｎ  ６０、セチルエステルワックス、ヘキサデセン芳香族アルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１１８】
化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、エステル、溶媒和物（例えば水和物）、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、若しくはその結晶形態、代謝物、若しくは前述のものの混合物、又は医薬組成物は、無菌の注射用水、油性懸濁剤、又は無菌の注射溶液を含む無菌の注射調製品の形態でも投与することができる。該調製品の中で、有用な担体及び溶媒としては、水、リンゲル溶液及び等張性の塩化ナトリウム溶液が挙げられる。加えて、無菌の不揮発性油がまた、溶媒又は懸濁媒として使用されてもよく、例えばモノグリセリド又はジグリセリドである。
【０１１９】
本出願の実施形態では、好適なインビトロ又はインビボのアッセイは、医薬組成物の有効性を決定するために、及びその投与が、疾患又は状態に罹患している個体の治療に好適であるかどうかを決定するために、実施される。これらのアッセイの例は、特定の疾患又は医学的治療との関連において以下の非限定的な実施例に記載される。典型的に、予防効果又は治療効果を達成するのに十分な有効な医薬組成物の量は、約０．００１ｍｇ／体重ｋｇ／日〜約１０，０００ｍｇ／体重ｋｇ／日である。好適には、該用量は、約０．０１ｍｇ／体重ｋｇ／日〜約１０００ｍｇ／体重ｋｇ／日である。該用量は、１日毎に、２日毎に又は３日毎に、約０．０１〜１０００ｍｇ／対象の体重ｋｇ、より典型的には０．１〜５００ｍｇ／対象の体重ｋｇの範囲であってもよい。例示的な治療レジメンとしては、２日毎に１回の投与、又は１週間毎に１回の投与、又は１か月毎に１回の投与が挙げられる。調製品は、典型的には多くの回数で投与され、単一の投与のインターバルは、１日、１週間、１か月又は１年とすることができる。別法では、調製品は、持続放出型調製品の形態で投与されてもよく、この事例では、低い投与頻度が求められる。用量及び頻度は、対象における調製品の半減期に応じて多様であってもよく、又は治療は予防的又は治療的である。予防的用途では、かなり低い用量が、低いインターバル頻度において投与される。治療的用途では、しばしば、かなり高い用量が、疾患の進展が遅くなる又は止まるまで、好ましくは個体が、疾患の徴候における部分的又は完全な改善を呈するまで、かなり短いインターバルにおいて投与されなければならず、その後に予防レジメンが該患者に投与されてもよい。
【０１２０】
以下に別段の定義がなされない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者により通常理解されるのと同じ意味を有することが意図される。本明細書において挙げられる技術は、当業者に明らかである変形形態、及び均等な置換形態を含む、当技術分野で通常理解されるものを指すことが意図される。以下の用語が当業者によって、よく理解されていると確信される場合であってさえ、該用語は、本発明のより良い説明のために依然として本明細書で定義される。
【０１２１】
本明細書で使用される場合、用語「含む（include）」、「含む（comprise）」、「有する」、「含有する」又は「関する」及び本明細書中のそれらの他の変化形は、包括的又はオープンであり、他の特定されていない要素又は方法ステップを排除するものではない。
【０１２２】
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、直鎖又は分枝状の脂肪族炭化水素基であると定義される。いくつかの実施形態では、アルキルは、１〜８個、例えば１〜４個の炭化水素を有する。例えば、本明細書で使用される場合、用語「Ｃ１〜６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝状の基（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル又はｎ−ヘキシル）を指し、これは、１つ又は複数の（例えば１〜３つの）、ハロゲンなどの好適な置換基（「ハロアルキル」と称され、例えば−ＣＦ３、−Ｃ２Ｆ５、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３など）で任意選択で置換されている。
【０１２３】
本明細書で使用される場合、用語「アルキレン」は、２個の水素原子を除去することによって直鎖又は分枝状の飽和のヒドロカルビル基から誘導される飽和の二価のヒドロカルビル基であると定義され、アルキレン基は、１〜１０個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、１〜４個の炭素原子又は１〜３個の炭素原子を含有し、例えばメチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピレン（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などであり、ここで、アルキレン基は、独立に、非置換であってもよく、又は本発明に記載の１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１２４】
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」は、飽和又は不飽和の、非芳香族の、単環式又は多環式の（例えば二環式の）炭化水素環（例えば単環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、又は二環を指し、例えばスピロ、縮合系又は架橋系（例えばビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルなど）であり、これは、１つ又は複数の（例えば１〜３つの）好適な置換基で任意選択で置換されている。シクロアルキル基は、３〜１５個の、例えば３〜１０個の炭素原子、３〜７個の炭素原子、又は３〜６個の炭素原子を有する。例えば、本明細書で使用される場合、用語「Ｃ３〜７シクロアルキル」は、３〜７個の環を形成する炭素原子を有する、飽和又は不飽和の、非芳香族の、単環式又は多環式の（例えば二環式の）炭化水素環（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）を指し、これは、１つ又は複数の（例えば１〜３の）好適な置換基で任意選択で置換されており、例えばメチル置換シクロプロピルである。
【０１２５】
本明細書で使用される場合、用語「Ｃ３〜１０シクロアルキレン」は、二価のＣ３〜１０アルキル残基として定義され、例えば二価のメチレン残基、例えばシクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロヘプチレン又はシクロオクチレン、例えばシクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、特にシクロペンチレン、シクロヘキシレンである。
【０１２６】
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキルの式を有する直鎖状、分枝状又は環状の飽和の一価の炭化水素基を指し、ここで、用語「アルキル」は上に定義したものであり、又はそれは、以下に定義する「シクロアルキル」、例えばＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜３アルキル又はＣ３〜６シクロアルキル、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、シクロブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ又はｎ−ヘキシルオキシ、又はそれらの異性体である。
【０１２７】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロシクリル」は、環の中に２、３、４、５、６、７、８又は９個の炭素原子、及びＣ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２及びＮＲａ（式中、Ｒａは水素原子、Ｃ１〜６アルキル又はハロゲン化Ｃ１〜６アルキルを表す）から選択される１個又は複数の（例えば１、２、３又は４つの）ヘテロ原子含有基を含有する、飽和又は不飽和の、単環式又は二環式の基を指し、ヘテロシクロアルキルは、炭素原子又は窒素原子（存在する場合）のうちの任意の１種を介して分子の残りの部分に結合されうる。例えば、Ｃ３〜６ヘテロシクリル、Ｃ５〜６ヘテロシクリル又はＣ３〜７ヘテロシクリルは、３〜６個、５〜６個又は３〜７個の炭素原子を有するヘテロシクリルである。３〜１０員ヘテロシクリルは、環の中に３〜１０個の炭素原子及びヘテロ原子を有する基であり、４〜７員ヘテロシクリルは、環の中に４〜７個の炭素原子及びヘテロ原子を有する基であるが、例えば、それは、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキシエタニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソリニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル又はトリチアニルに限定されない。
【０１２８】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリーレン」は、例えば５〜１２個、５〜１０個又は５〜８個の炭素原子を有する二価のヘテロアリール基を指す。
【０１２９】
本明細書で使用される場合、用語「アリール」は、共役π電子系を有する完全炭素単環式又は縮合多環式芳香族基を指す。例えば、本明細書で使用される場合、用語「Ｃ６〜１０アリール」は、６〜１０個の炭素原子を含有する芳香族基、例えばフェニル又はナフチルを指すと意図される。アリールは、１つ又は複数の（例えば１〜３つの）好適な置換基で任意選択で置換されている。
【０１３０】
本明細書で使用される場合、用語「アリーレン」は、２つの不飽和の原子価を有し、例えば６〜１０個又は６〜８個の炭素原子を有するアリール基、例えばフェニレンを指す。
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、５、６、８、９、１０、１１、１２、１３又は１４個の環原子、例えば５〜１０個の環原子、特に１又は２又は３又は４又は５又は６又は９又は１０個の炭素原子を有し、同一であっても異なっていてもよい少なくとも１個のヘテロ原子（前記ヘテロ原子は、例えば酸素、窒素又は硫黄である）を含む、単環式、二環式又は三環式の芳香族環系を指し、更に、それぞれの存在において、該基はベンゾ縮合されていてもよい。特に、ヘテロアリール基は、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、及びそれらのベンゾ誘導体から、又はピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、及びそれらのベンゾ誘導体から選択される。
【０１３１】
本明細書で使用される場合、用語「ハロ」又は「ハロゲン」基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを含むと定義される。
【０１３２】
本明細書で使用される場合、用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合、及び結合によって置き換えられる１個の水素原子を含有する脂肪族炭化水素基を指す。アルケニルは、直鎖又は分枝状であることができ、約２〜約１５個の炭素原子を含有する。例えば、「Ｃ２〜６アルケニル」は、本明細書では、約２〜約６個の炭素原子を含有する。アルケニルの非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチル−ブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニル及びデセニルが挙げられる。アルケニルは、非置換であってもよく、又は同一であっても異なっていてもよい１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、各置換基は、ハロゲン、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルから独立に選択される。用語「Ｃ２〜６アルケニル」は、２〜６個の炭素原子のアルケニル基を指す。
【０１３３】
本明細書で使用される場合、用語「アルケニレン」は、分子の残りの部分を結合させるための直鎖又は分枝状の二価の炭化水素基を指し、これは、炭素原子と水素原子とのみからなり、少なくとも１つの二重結合及び２〜６個の炭素原子を含有し、例えば、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレンなどである。アルケニレン鎖は、二重結合又は単結合を介して分子の残りの部分に結合し、二重結合又は単結合を介して基に結合している。アルケニレン鎖の、分子の残りの部分への結合部位、及び基は、鎖内の１個の炭素原子又は任意の２個の炭素原子を通ってもよい。本明細書で別段の指定がない限り、アルケニレン鎖は、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、トリメチルシリル、−ＯＲ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（＝Ｏ）ｔＲ８（式中、ｔは１又は２である）、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＯＲ８（式中、ｔは１又は２である）、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ８（式中、ｐは０、１又は２である）、及び−Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒ８）２（式中、ｔは１又は２である）から独立に選択される１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されていてもよく、各Ｒ８は、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、本明細書で定義された上記の置換基のうちのそれぞれは、任意選択で置換されうる。
【０１３４】
本明細書で使用される場合、用語「アルキニル」は、１つ又は複数のＣ≡Ｃ三重結合を有する炭化水素基を指す。アルキニルは、２〜１８個の炭素原子、例えば２〜１０個の炭素原子、例えば２〜６個の炭素原子を有するがこれらに限定されない。「低級アルキニル」は、本明細書では、より少ない炭素原子、例えば２〜８個の炭素原子、例えば２〜６個の炭素原子、例えば２〜４個の炭素原子を有するアルキニルを指す。アルキニルの例としては、本明細書では、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル及び１，３−ブチニルが挙げられるがこれらに限定されない。本明細書中で定義されたアルキニルが、例えば「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」又は「Ｃ２〜６アルキニル」と数値範囲を含むとき、それは、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子又は６個の炭素原子を含有するアルキニルを指し、アルキニルは、本明細書ではまた、特定されていない事例、数値範囲もまた包含する。
【０１３５】
本明細書で使用される場合、用語「アルキニレン」は、１個の水素原子が１つの結合に置き換えられている、上で定義されたアルキニルを指す。アルキニレンの非限定的な例としては、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２−及び−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ≡Ｃ−が挙げられ、例えば、アルキニレンは、２〜６個の炭素原子を有する。アルキニレンは、分枝状又は直鎖状である。用語「Ｃ２〜６アルキニレン」は、２〜６個の炭素原子を有するアルキニレン基を指し、用語「Ｃ２〜３アルキニレン」は、２〜３個の炭素原子を有するアルキニレン基を指す。
【０１３６】
本明細書で使用される場合、用語「アミノ」は、２つの更なる置換基を有する窒素含有部分を指し、ここで、塩素又は炭素原子は、窒素に結合されている。例えば、代表的なアミノ基としては、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ１〜３アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２などが挙げられる。別段の指定がない限り、アミノ部分を含有する本発明の化合物は、その誘導体を含んでもよく、ここで、アミノ部分は保護されている。アミノ部分の好適な保護基としては、アセチル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。
【０１３７】
本明細書で使用される場合、用語「カルボン酸基」はまた、「カルボキシル」としても公知で、−ＣＯＯＨの化学式を有する官能基を指す。本発明の意味では、用語「カルボキシル」は、関連するアニオン−ＣＯＯ−（カルボン酸イオン）を更に含む。環境条件に応じて、例えば環境のｐＨ値に応じて、官能基は、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯ−の形態で存在することができる。
【０１３８】
本明細書で使用される場合、用語「ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル」は、１個又は複数の（例えば１、２、３又は４個の）水素原子をハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素又は硫黄）で置換することにより、上に記載したＣ１〜６アルキルから得られる基を指し、例えばハロゲン化Ｃ１〜３アルキル、ハロメチル、ハロエチル、ハロゲン化Ｃ３アルキル、ハロゲン化Ｃ４アルキル、フルオロＣ１〜３アルキル、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオロＣ３アルキル、フルオロＣ４アルキル、クロロＣ１〜３アルキル、クロロメチル、クロロエチル、クロロＣ３アルキル及びクロロＣ４アルキルである。特定の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、クロロエチルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１３９】
用語「置換されている」は、示された原子上の１個又は複数の（例えば１、２、３又は４個の）水素原子が、示された基によって選択的に置き換えられていることを指し、但し、現在の状況における示された原子の正常な原子価が超えられないこと、及び置換が安定な化合物をもたらすことができることを条件とする。置換基及び／又は変形の組合せは、こうした組合せが安定な化合物をもたらすことができるときにのみ許容できる。
【０１４０】
用語「任意選択で置換されている」は、特定の基、ラジカル又は部分での任意選択の置換を指す。
【０１４１】
置換基の結合が、環の中の２個の原子を結合している結合を通ると示されている事例では、このような置換基は、置換可能な環の中の、任意の、環を形成する原子に結合されうる。
【０１４２】
本発明の化合物はまた、１種又は複数の（例えば１、２、３又は４種の）同位体の置換体を有してもよい。例えば、前記化合物中、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ又は重水素）及び３Ｈ（Ｔ又は三重水素）を含む任意の同位体の形態にあってもよく、Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃを含む任意の同位体の形態にあってもよく、Ｏは、１６Ｏ及び１８Ｏを含む任意の同位体の形態にあってもよい。
【０１４３】
用語「立体異性体」は、少なくとも１つの不斉中心の結果として形成される異性体を指す。１つ又は複数の（例えば１、２、３又は４つの）不斉中心を有する化合物では、ラセミ体、ラセミ体混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び単一のジアステレオマーが形成されうる。特定の個々の分子はまた、幾何異性体（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）の形態で存在してもよい。同様に、本発明の化合物は、急速な平衡における２つ以上の異なる構造形態の混合物として存在することができる（通常、互変異性体と称される）。互変異性体の代表的な例としては、ケトン−エノール互変異性体、フェノール−ケトン互変異性体、ニトロソ−オキシム互変異性体、イミン−エナミン互変異性体などが挙げられる。本出願の範囲が、任意の比（例えば６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％）にある全てのこのような異性体又は混合物を包含することが理解されることになる。
【０１４４】
本出願は、化合物の全ての可能な結晶形態又は多形を包含し、それは、単一の多形であってもよく、又は任意の比における１つ超の多形の混合物であってもよい。
【０１４５】
化合物、又はその薬学的に許容できる塩はまた、アルコレートなどの溶媒和物を形成することができる。
【０１４６】
化合物はまた、プロドラッグの形態にあってもよく、又はインビボで代謝後に有効成分を放出したはずの形態が、有効成分を放出することができる。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製は、当業者には周知の技術である。
【０１４７】
化合物はまた、化学的に保護された形態にあってもよい。保護基は、化合物の活性基（例えばアミノ基）を保護することができ、該保護基は、インビボで代謝されて、そのため対応する有効成分を放出することができる。好適な化学的に保護された形態の選択及び調製は、当業者には周知の技術である。
【０１４８】
用語「薬学的に許容できる」は、本出願で使用される場合、物質又は組成物が、調製品を形成している他の構成成分、及び／又はそれで治療される哺乳動物と、化学的に及び／又は毒物学的に適合性があることを指す。
【０１４９】
用語「薬学的に許容できる塩」は、本出願で使用される場合、薬学的に許容できる無機若しくは有機酸、又は無機若しくは有機塩基で形成されている従来の塩を含む。好適な塩の例示的な例としては、アミノ酸から誘導される有機塩、例えばグリシン及びアルギニン、アンモニア、第一級、第二級及び第三級アミン、及び環状アミン、例えばピペリジン、モルホリン及びピペラジン、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから誘導される無機塩が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１５０】
本出願のいくつかの化合物が、その遊離形態で、又は適当な場合、その薬学的に許容できる誘導体の形態で存在してもよいことが理解されるべきである。薬学的に許容できる誘導体としては、薬学的に許容できる塩、溶媒和物、代謝物又はプロドラッグが挙げられるがこれらに限定されず、これらのうちの全ては、それを必要とする患者に投与されるとき、直接的に又は間接的に、化合物、又はその代謝物若しくは残渣を供与することができる。
【０１５１】
化合物の薬学的に許容できる塩としては、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。好適な酸付加塩は、非毒性塩を形成することができる酸から形成される。
【０１５２】
好適な塩基付加塩は、非毒性塩を形成することができる塩基から形成される。許容できる無機塩基としては、水酸化アルミニウム及び水酸化カルシウムが挙げられる。許容できる有機塩基としては、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどが挙げられる。
【０１５３】
好適な塩のレビューでは、Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。化合物の薬学的に許容できる塩を調製する方法は、当業者には公知である。
【０１５４】
該化合物は、水和物又は溶媒和物の形態で存在することができ、ここで、本発明の化合物は、化合物の結晶格子の構造要素として、特に水、メタノール又はエタノールなどの極性溶媒を含む。極性溶媒の量、特に水の量は、化学量論的又は非化学量論的な比において存在することができる。
【０１５５】
本発明の範囲内に更に含まれるのは、本発明の化合物の代謝物、すなわち薬物投与時にインビボで形成される化合物である。
【０１５６】
用語「医薬組成物」は、本出願で使用される場合、治療有効量の化合物を含む製品、並びに該化合物を含む組合せから直接的に又は間接的に形成された任意の製品を含む。
【０１５７】
用語「有効量」は、本出願で使用される場合、所望の治療効果を達成するのに十分な量、例えば治療される疾患に関連する徴候の緩和を達成できる量を指す。
【０１５８】
用語「治療」は、本出願で使用される場合、対象とする疾患の状態又は症状を緩和する又は除去することを目的とする。本明細書に記載の方法による、治療量の化合物、その光学異性体又は薬学的に許容できる塩、又はその医薬組成物を対象が受けた後に、対象の１つ又は複数の兆候（indications）及び徴候（symptoms）が、観察できるほどに及び／又は検出できるほどに低減する又は改善する場合、対象は首尾よく「治療された」ことになる。疾患状態又は症状の治療が、完全な治療を含むだけでなく、完全な治療が達成されていないがいくらかの関連する生物学的又は医学的結果が達成されている状況も含むこともまた理解されるべきである。
【０１５９】
「治療」は、そのようにして達成するための化合物の任意の投与を指す：
（１）疾患に罹りやすいことがあるが未だ疾患の病理若しくは徴候を経験していない若しくは呈していない動物における疾患の発生を予防する、
（２）疾患の病理若しくは徴候を経験している若しくは呈している動物にける疾患を抑制する（すなわち、病理及び／又は徴候の更なる進行を阻止する）、又は
（３）疾患の病理若しくは徴候を経験している若しくは呈している動物における疾患を改善する（すなわち、病理及び／又は徴候を回復させる）。
【技術的効果】
【０１６０】
研究を深めることにより、カルボン酸基を含有する窒素含有ベンゾ複素環化合物が得られる。カルボン酸基の導入を介して、該化合物は、以下の技術的効果のうちの少なくとも１つを達成することができる：
（１）極めて顕著な肝臓標的特性、
（２）優れた薬学動態特性、
（３）ＣＣＲ２／ＣＣＲ５に対する強力な阻害効果、並びに
（４）ＣＣＲ２及び／又はＣＣＲ５が媒介する関連疾患、特に非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）などへの顕著な治療効果。
【発明を実施するための具体的な形態】
【０１６１】
本発明の実施形態を、実施例に関して以下に詳細に説明する。しかしながら、当業者には、以下の実施例が本発明の例示のためにのみ使用され、本発明の範囲への限定として考えるべきではないことが理解されることになる。特定の条件を伴って示されるのではない実施例は、従来の条件又は製造者が推奨する条件に従って実施されるべきである。製造者が示していない試薬又は装置は、それぞれが従来の市販の製品である。
【０１６２】
従来の合成及び実施例、並びに中間体の合成実施例では、略語の意味は以下の通り示される：
【０１６３】
【表１】
2021512049.tif 000025
2021512049.tif 000026
【０１６４】
本発明を詳細に、更に例示するために、実施例及びアッセイを以下に例示するが、本発明を限定することは意図していない。加えて、本発明の範囲から逸脱することなく変形を行いうる。
【０１６５】
以下の実施例中に記載する化合物の構造を、核磁気共鳴法（１Ｈ  ＮＭＲ）又は質量分析法（ＭＳ）により確認した。
【０１６６】
核磁気共鳴法（１Ｈ  ＮＭＲ）の測定装置は、Ｂｒｕｋｅｒ  ４００  ＭＨｚ核磁気共鳴メータとし、測定用溶媒は、重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）及び六重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）とし、内部標準物質はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）とした。
【０１６７】
実施例中で使用した核磁気共鳴法（ＮＭＲ）スペクトルにおける略語を以下に示す：
ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｑ：カルテット、ｄｄ：ダブレットダブル、ｑｄ：カルテットダブレット、ｄｄｄ：ダブルダブルダブル、ｄｄｔ：ダブルダブルトリプレット、ｄｄｄｄ：ダブルダブルダブルダブレット、ｍ：マルチプレット、ｂｒ：ブロード、Ｊ：カップリング係数、Ｈｚ：ヘルツ、ＤＭＳＯ−ｄ６：六重水素化ジメチルスルホキシド。
全てのδ値はｐｐｍで表す。
【０１６８】
質量分析法（ＭＳ）の測定装置は、Ａｇｉｌｅｎｔ（ＥＳＩ）質量分析機、モデルＡｇｉｌｅｎｔ  ６１２０Ｂとした。
【実施例】
【０１６９】
実施例１：（Ｓ，Ｅ）−３−（８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−５−（（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）カルバモイル−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］アザシクロオクタテトラエン−１（２Ｈ）−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（化合物１）の合成
【化２１】
2021512049.tif 000027
【０１７０】
ステップ１：エチル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオネートの合成
室温にて、化合物１−１（１．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）を三首フラスコ中に装入し、次に、そこにヨードエタン（２．６ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を室温にて撹拌下、添加した。該系を窒素ガスに３回置き換えて５５℃に加熱し、その温度にて１６時間反応させた。室温に冷却後、該系を氷水（８０ｍＬ）中に注入し、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×３）。有機相を飽和かん水で洗浄し（３０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、乾燥剤をろ過して除去した。溶媒を減圧蒸発によって除去し、カラムクロマトグラフィーでの精製（ＴＨＦ：ＰＥ＝１：１０）を実施して標記化合物１．０ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７１】
ステップＩＩ：エチル２，２−ジメチル−３−オキソプロピオネートの合成
塩化オキサリル（５２２ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、該系を−７８℃に冷却した。そこにジメチルスルホキシド（６４０ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加後、該系をその温度にて３０分間反応させた。次いで、化合物１−２（５００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を滴下添加した。添加後、該系を−７８℃にて２時間反応させた。更に、トリエチルアミン（１．０３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加後、該系を−７８℃にて１時間反応させ、次いで室温にて更に３０分反応させた。水（３０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出した（２０ｍＬ×２）。有機相を飽和かん水で洗浄し（３０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、乾燥剤をろ過して除去した。溶媒を減圧蒸発によって除去し、カラムクロマトグラフィーでの精製（ＴＨＦ：ＰＥ＝１：１５）を実施して標記化合物２００ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ／Ｚ）：１４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７２】
ステップＩＩＩ：（Ｅ）−８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−（３−エトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アザシクロオクタテトラエン−５−ギ酸の合成
室温にて、（Ｅ）−８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アザシクロオクタテトラエン−５−ギ酸（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び化合物１−３（４３２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）をジオキサン（４．５ｍＬ）に溶解し、次いで、そこにトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を室温にて添加し、５分撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を更に添加した。添加後、混合物をマイクロ波下、６０℃にて２．５時間反応させた。該系に水（３０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×２）。有機相を飽和かん水で洗浄し（３０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、乾燥剤をろ過して除去した。溶媒を減圧蒸発によって除去し、分取液体相の精製を実行して標記化合物１５０ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ／ｚ）；５２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
ステップＩＶ：エチル（Ｓ，Ｅ）−３−（８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−５−（（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）カルバモイル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］アザシクロオクタテトラエン−１（２Ｈ）−イル）−２，２−ジメチルプロピオネートの合成
化合物１−４（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（０．５ｍＬ）を室温にて添加し、混合物を１時間反応させた。該系を排水し、次いでジクロロメタン（２ｍＬ）を添加して溶解し、得られた混合物を、（Ｓ）−４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）アニリン（４６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（８４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に滴下添加した。添加後、混合物を室温にて３時間反応させた。水（１０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出した（２０ｍＬ×２）。有機相を飽和かん水で洗浄し（２０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、乾燥剤をろ過して除去した。溶媒を減圧蒸発によって除去し、精製を分取高性能液体クロマトグラフィーにおいて実施して標記化合物１５ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ／ｚ）７６９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７４】
ステップＶ：（Ｓ，Ｅ）−３−（８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−５−（（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）カルバモイル−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］アザシクロオクタテトラエン−１（２Ｈ）−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸の合成
室温にて、化合物１−５（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を無水エタノール（０．５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解し、そこに水酸化ナトリウム（８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を室温にて撹拌下、添加した。混合物を４５℃に加温し、その温度にて２０時間反応させた。反応物をＬＣ−ＭＳにより検出すると反応の完了を示した。室温に冷却後、該系に１Ｎ塩酸の水性溶液を添加してｐＨを５〜６に調整し、次いで酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×２）。有機相を飽和かん水で洗浄し（２０ｍＬ×１）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、乾燥剤をろ過して除去した。溶媒を減圧蒸発させ、精製を分取高性能液体クロマトグラフィーで実施して標記化合物１  ５ｍｇを得た。
化合物１の構造は、以下のように特徴付けられた：
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 7.89 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 2.4 Hz,1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 4H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz,2H), 6.48 (s, 1H), 4.35 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 14.3 Hz, 1 H), 4.11(dd, J = 5.8, 3.6 Hz, 2H), 3.80 (td, J = 7.1, 2.2 Hz, 2H), 3.74-3.68 (M, 2H),3.49-3.42 (M, 6H), 2.38 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.65 (q, J = 7.3 Hz, 2H),1.55-1.45 (M, 4H), 1.39-1.27 (M, 2H), 1.17 (s, 6H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H),0.81 (t, J = 7.4 Hz, 3H).ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ／ｚ）：７４１．４［Ｍ／Ｈ］＋。
【０１７５】
実施例２：（Ｅ）−３−（８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−５−（（４−（（（４−メチル−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）カルバモイル−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］アザシクロオクタテトラエン−１（２Ｈ）−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（化合物２）の合成
【化２２】
2021512049.tif 000028
【０１７６】
ステップＩ：４−メチル−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル−ホルムアルデヒドの合成
室温にて、化合物２−１（５００ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９４１ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を三首フラスコ中に添加し、そこにヨードプロパン（１．５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガスの保護下、混合物を５０℃に加温し、室温にて１６時間反応させた。該系を室温に冷却し、氷水（１００ｍＬ）中に注入し、酢酸エチルで抽出した（４０ｍＬ×３）。有機相を飽和生理食塩水で洗浄し（３０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物２６０ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ／ｚ）：１５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７７】
ステップＩＩ：（４−メチル−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノールの合成
化合物２−２（２１０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を無水メタノール（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、そこに水素化ホウ素ナトリウム（６６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）をバッチにおいて添加した。混合物をその温度にて３０分間反応させた。該系に水（１０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、濃縮し、抽出のためにそこに酢酸エチルを添加した（３０ｍＬ×２）。有機相を飽和かん水で洗浄し（１０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、標記化合物１５５ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ／ｚ）：１５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７８】
ステップＩＩＩ：５−（クロロメチル）−４−メチル−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾールの合成
化合物２−３（１５５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解し、そこに塩化チオニル（１ｍＬ）を室温にて添加した。次いで、混合物を７０℃に加温し、２時間反応させた。該系を室温に冷却し、濃縮し、酢酸エチル（５ｍＬ）を添加し、室温にて３０分間撹拌した。吸引ろ過を実施して標記化合物のヒドロクロリド１７５ｍｇを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.93 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.15 (t, J = 7.4 Hz,2H), 2.34 (s, 3H), 1.86 (H, J = 7.4 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【０１７９】
ステップＩＶ：４−（（（４−メチル−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）チオ）アニリンの合成
室温にて、４−アミノチオフェノール（２４０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５７６ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を三首フラスコに添加し、０℃に冷却し、そこに化合物２−４（４００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ：０．５ｍＬ）水性溶液を滴下添加した。添加後、混合物を室温に加温し、２時間反応させた。該系を水（５０ｍＬ）中に注入し、酢酸エチルで抽出した（４０ｍＬ×３）。有機相を飽和かん水で洗浄し（３０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。精製を分取高性能液体クロマトグラフィーにおいて実施して標記化合物１６０ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ／ｚ）：２６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８０】
ステップＶ：４−（（（４−メチル−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）アニリンの合成
化合物２−５（１６０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、そこにｍ−クロロペルオキシ安息香酸（１０５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をバッチにおいて添加した。添加後、混合物を室温にて３０分間反応させた。該系に飽和無水亜硫酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、ジクロロメタンを添加して抽出した（２０ｍＬ×３）。有機相を飽和かん水で洗浄し（２０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。精製を分取高性能液体クロマトグラフィーにおいて実施して標記化合物１８０ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ／ｚ）２７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８１】
ステップＶＩ；メチル（Ｅ）−３−（８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−５−（（４−（（（４−メチル−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）カルバモイル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］アザシクロオクタテトラエン-１（２Ｈ）−イル）−２，２−ジメチルプロピオネートの合成
（Ｓ）−４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）アニリンを化合物２−６に置き換えた以外は実施例１におけるステップＩＶに類似の方法を適用してこの合成を実施し、精製をカラムクロマトグラフィーにおいて実施して標記化合物２３０ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ／ｚ）：７６９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＶＩＩ：（Ｅ）−３−（８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−５−（（４−（（（４−メチル−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）カルバモイル−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］アザシクロオクタテトラエン−１（２Ｈ）−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸の合成
化合物１−５を化合物２−７に置き換えた以外は実施例１におけるステップＶに類似の方法を適用してこの合成を実施し、精製を分取高性能液体クロマトグラフィーにおいて実施して標記化合物２  ６０ｍｇを得た。
化合物２の構造は、以下のように特徴付けられた：
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1H), 10.08(s, 1H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 9.2 Hz, 4H), 7.50-7.44 (m, 2H),7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 2H),4.26 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.13-4.07 (m, 2H), 3.79(ddd, J = 18.6, 13.9, 6.8 Hz, 2H), 3.73-3.66 (m, 2H), 3.52-3.40 (m, 4H) 3.29(s, 2H), 2.38 (s, 2H), 1.70-1.63 (M, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.50 (dt, J = 13.8, 6.2Hz, 4H), 1.36-1.29 (M, 2H), 1.17 (s, 6H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.82 (t, J= 7.1 Hz, 3H).ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ／ｚ）：７５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８２】
実施例３
実施例２で得た化合物２（２６０ｍｇ）を、ＳＦＣ法を適用して、その鏡像異性体のうちの１つについてキラルカラムにおいて分離し、対応する画分を回収した。溶媒を回転蒸発によって除去して純粋な光学異性体を得た。調製の条件は以下の通りである：キラルカラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＤ、キラルカラムモデル：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ、サンプリング量：０．５μＬ、移動相：ＣＯ２／（ＥｔＯＨ：ＤＣＭ：ＮＨ４ＯＨ＝６０：４０：０．１）＝５５／４５（Ｖ／Ｖ）、流速：２．０ｍＬ／分、波長：ＵＶ  ２５４ｎｍ；化合物２の異性体Ａ１００ｍｇを保持時間４．７７３分で得た。
異性体Ａの構造は、以下のように特徴付けられた：
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1H), 10.09(s, 1H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.58-7.50 (m, 4H), 7.49 (s, 1H), 7.48-7.44(m, 1H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.02-6.97 (m, 2H),4.26 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.84-3.75(m, 2H), 3.70 (dd, J = 5.6, 3.7 Hz, 2H), 3.50-3.42 (m, 4H) , 3.29 (s, 2H), 2.38(s, 2H), 1.70-1.63 (M, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.54-1.45 (M, 4H), 1.36-1.30 (M, 2H),1.17 (s, 6H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H).ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ／ｚ）：７５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化２３】
2021512049.tif 000029
【０１８３】
実施例４
実施例２において得た化合物２（２６０ｍｇ）を、ＳＦＣ法を適用して、その鏡像異性体のうちの他の１つについてのキラルカラムにおいて分離し、対応する画分を回収した。溶媒を回転蒸発によって除去して純粋な光学異性体を得た。調製の条件は以下の通りである：キラルカラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＤ；キラルカラムモデル：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ、サンプリング量：０．５μＬ、移動相：ＣＯ２／（ＥｔＯＨ：ＤＣＭ：ＮＨ４ＯＨ＝６０：４０：０．１）＝５５／４５（Ｖ／Ｖ）、流速：２．０ｍｌ／分、波長：ＵＶ  ２５４ｎｍ；化合物２の異性体Ｂ  １０３ｍｇを保持時間７．１０７分で得た。
異性体Ｂの構造は、以下のように特徴付けられた：
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 (brs, 1H),10.16(s, 1H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.50 (d, J = 1.9Hz, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H),6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.26 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 14.4 Hz, 1H),4.13-4.08 (m, 2H), 3.86-3.73 (m, 2H), 3.73-3.68 (m, 2H) , 3.46 (t, J = 6.5 Hz,4H), 3.30 (s, 2H), 2.38 (s, 2H), 1.66 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.61 (s, 3H),1.55-1.44 (M, 4H), 1.36-1.30 (M, 2H), 1.16 (s, 6H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H),0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H).ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ／ｚ）：７５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化２４】
2021512049.tif 000030
【０１８４】
実施例５：（Ｅ）−３−（８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−５−（（４−（（（５−メチル−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）カルバモイル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］アザシクロオクタテトラエン−１（２Ｈ）−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（化合物５）
【化２５】
2021512049.tif 000031
【０１８５】
ステップＩ：５−メチル−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル−ホルムアルデヒドの合成
室温にて、化合物２−１（５００ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９４１ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を三首フラスコ中に添加し、そこにヨードプロパン（１．５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガスの保護下、混合物を５０℃に加温し、その温度にて１６時間反応させ、次いで、室温に冷却した。該系を氷水（１００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（４０ｍＬ×３）。有機相を飽和生理食塩水で洗浄し（３０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。精製をカラムクロマトグラフィーにおいて実施して標記化合物２３０ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ／ｚ）：１５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
ステップＩＩ：（５−メチル−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール-４−イル）メタノールの合成
化合物５−２（２１０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を無水メタノール（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、そこに水素化ホウ素ナトリウム（６６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）をバッチにおいて添加した。混合物をその温度にて３０分間反応させた。該系に水（１０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、濃縮し、抽出のためにそこに酢酸エチルを添加した（３０ｍＬ×２）。有機相を飽和かん水で洗浄し（１０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、標記化合物１５５ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ／ｚ）：１５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
ステップＩＩＩ：４−（クロロメチル）−５−メチル−１−プロピル−１Ｈ−塩酸イミダゾールの合成
化合物５−３（１５５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（１ｍＬ）を室温にて添加し、次いで７０℃に加温し、２時間反応させた。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、酢酸エチル（５ｍＬ）を添加し、室温にて３０分間撹拌し、次いで吸引ろ過を実施して、標記化合物１７５ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ／ｚ）：１７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
ステップＩＶ：４−（（（５−メチル−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）チオ）アニリンの合成
室温にて、４−アミノチオフェノール（２４０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５７６ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を三首フラスコに添加し、０℃に冷却し、そこに化合物５−４（４００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン水性溶液（５ｍＬ：０．５ｍＬ）を滴下添加した。添加後、混合物を室温に加温し、２時間反応させた。該系を水（５０ｍＬ）中に注入し、酢酸エチルで抽出した（４０ｍＬ×３）。有機相を飽和かん水で洗浄し（３０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、精製を分取高性能液体クロマトグラフィーにおいて実施して標記化合物１６０ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ／ｚ）：２６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
ステップＶ：４−（（（５−メチル−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）スルフィニル）アニリンの合成
化合物５−５（１６０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、そこにｍ−クロロペルオキシ安息香酸（１０５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をバッチにおいて添加した。添加後、混合物をその温度にて３０分間反応させた。該系に飽和無水亜硫酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、ジクロロメタンを添加して抽出した（２０ｍＬ×３）。有機相を飽和かん水で洗浄し（２０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。精製を分取高性能液体クロマトグラフィーにおいて実施して標記化合物１８０ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ／ｚ）：２７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
ステップＶＩ：メチル（Ｅ）−３−（８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−５−（（４−（（（５−メチル−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）カルバモイル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］アザシクロオクタテトラエン−１（２Ｈ）−イル）−２，２−ジメチルプロピオネートの合成
化合物５−６（３３０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、該反応系に、（Ｓ）−４−｛［（４−メチル−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル｝アニリン（１８０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３７６ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２３７ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて一晩反応させた。反応混合物に水（２０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬ×３）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物２３０ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ／ｚ）：７７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
ステップＶＩＩ：（Ｅ）−３−（８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−５−（（４−（（（５−メチル−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）カルバモイル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］アザシクロオクタテトラエン−１（２Ｈ）−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸の合成
化合物５−７（２３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏＬ）をテトラヒドロフラン／メタノール（１０ｍＬ／１０ｍＬ）に溶解し、そこに水酸化リチウム溶液（５ｍＬ、１Ｍ）を添加した。該系を７０℃に加温し、２時間反応させた。反応物を室温に冷却した後、それを１Ｍ塩酸でｐＨ＝７に調整し、そこに水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×３）。有機相を飽和かん水で洗浄し（３０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、分取高性能液体クロマトグラフィーにより精製して標記化合物５  ６０ｍｇを得た。
化合物５の構造は、以下のように特徴付けられた：
1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.31 (s,1H), 7.91 (s, 2H), 7.54 (dd, J = 14.8, 3.9 Hz, 4H), 7.41 (dd, J = 13.6, 6.1 Hz,4H), 7.02 (s, 2H), 6.93 (s, 1H), 4.26 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.10(d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.42 (s, 2H),3.14 (s, 2H), 2.68 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.82 (s, 2H), 1.10 (s, 6H), 1.02-0.97(M, 6H).ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ／ｚ）：７５５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
実施例６：（Ｅ）−３−（８−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−５−（（４−（（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）カルバモイル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］アザシクロオクタテトラエン−１（２Ｈ）−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（化合物６）の合成
【化２６】
2021512049.tif 000032
【０１９３】
ステップＩ：メチル（Ｅ）−８−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アザシクロオクタテトラエン−５−ギ酸の合成
化合物６−１（８１６ｍｇ、２．５５ｍｍｏＬ）、４−（２−メトキシエトキシ）フェニルボロン酸（５００ｍｇ、２．５５ｍｍｏＬ）、酢酸パラジウム（２０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏＬ）、リン酸カリウム（５４０ｍｇ、２．５３ｍｍｏＬ）、トリ−ｔｅｒｔ−テトラフルオロホウ酸ブチルホスホニウム（９８ｍｇ、０．３５ｍｍｏＬ）及びトルエン／水  １０：１（５ｍＬ）をマイクロ波の管中に添加し、窒素ガスの保護下、１００℃のマイクロ波条件で３時間反応させた。室温に冷却した後、該系を水（５０ｍＬ）中に注入し、酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬ×３）、有機相を飽和かん水で洗浄し（３０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物５３０ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ／ｚ）：４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９４】
ステップＩＩ：（Ｅ）−８−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アザシクロオクタテトラエン−５−ギ酸の合成
化合物６−２（５３０ｍｇ、１．４５ｍｍｏＬ）をテトラヒドロフラン／メタノール（１０ｍＬ／１０ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム溶液（５ｍＬ、１Ｍ）を添加した。該系を７０℃に加熱し、２時間反応させた。反応物を室温に冷却した後、それを１Ｍ塩酸でｐＨ＝７に調整した。該系に水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×３）。有機相を飽和かん水で洗浄し（３０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物３８８ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ／ｚ）３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９５】
ステップＩＩＩ：（Ｅ）−８−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１−（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アザシクロオクタテトラエン−５−ギ酸の合成
塩化オキサリル（３．８１８ｇ、３０ｍｍｏＬ）をジクロロメタンに溶解し、−７８℃に冷却し、次いで、そこに、窒素ガスの保護下、ジメチルスルホキシド（３．１２ｇ、４０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物をその温度にて３０分間反応させた。上記反応液体に、メチル２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピオネート（１．３２ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を添加し、その温度にて２時間反応させた。そこにトリエチルアミン（１０ｇ、１００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をその温度にて１時間反応させた。混合物を−２０℃に加温して、トリフルオロ酢酸を滴下添加して、該反応系を酸性（ｐＨ＝１．０）にした。化合物６−３（３８８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水酸化ホウ素ナトリウム（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を該反応系に添加し、得られた混合物をその温度にて１時間反応させた。反応溶液に蒸留水（１００ｍＬ）を添加し、ジクロロメタンで抽出した（３０ｍＬ×３）。有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ×１）、飽和かん水（１００ｍＬ×１）及び水（１００ｍＬ×１）で続けて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、カラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物３００ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ／ｚ）：５１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９６】
ステップＩＶ：メチル（Ｅ）−３−（８−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−５−（（４−（（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）カルバモイル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］アザシクロオクタテトラエン−１（２Ｈ）−イル）−２，２−ジメチルプロピオネートの合成
化合物６−４（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏＬ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、（Ｓ）−４−｛［（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル]スルフィニル｝アニリン（１８０ｍ、０．６５ｍｍｏｌ）を該反応系に添加し、続いて１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３７６ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２３７ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで室温にて一晩反応させた。反応混合物に水（２０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬ×３）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物１５５ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ／ｚ）：７７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９７】
ステップＶ：（Ｅ）−３−（８−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−５−（（４−（（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）カルバモイル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］アザシクロオクタテトラエン−１（２Ｈ）−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸の合成
化合物６−５（１５５ｍｇ、０．２０ｍｍｏＬ）をテトラヒドロフラン／メタノール（１０ｍＬ／１０ｍＬ）に溶解し、そこに水酸化ナトリウム溶液（５ｍＬ、１Ｍ）を添加した。該系を７０℃に加熱し、２時間反応させた。反応物を室温に冷却した後、該系を１Ｍ塩酸でｐＨ＝７に調整した。該系に水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×３）。有機相を飽和かん水で洗浄し（３０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、分取高性能液体クロマトグラフィーにより精製して標記化合物６  ８ｍｇを得た。
化合物６の構造は、以下のように特徴付けられた：
1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.37 (s,1H), 8.29 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H),7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.37 (d, J =14.6 Hz, 1H), 4.32-4.25 (m, 1H), 4.20 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 15.7Hz, 1H), 3.95 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.64 (d, J = 8.4Hz, 2H), 3.59 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.44 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H),3.15 (s, 2H), 2.68 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.65 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 1.46-1.42 (m,2H), 1.13 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 0.98 (d, J = 7.4 Hz, 3H),ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
薬学動態活性のアッセイ
以下の実施例は、本発明を更に例示するが、本発明の範囲を限定することを意味するものではない。
【０１９９】
実験実施例１：細胞中におけるＣＣＲ２／ＣＣＲ５の活性に対する阻害試験
【０２００】
試験原理
ＣＣＲ２及びＣＣＲ５受容体タンパク質を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞を、最初に、カルシウムイオン感受性蛍光プローブで標識し、次いで対応する配位子（ＭＣＰ１及びＲＡＮＴＥＳ）で刺激した。刺激後、受容体を活性化させて、小胞体から細胞質への、カルシウムイオンの放出をトリガーした。更に、カルシウムイオンが蛍光プローブに捕捉されたら、蛍光シグナルがトリガーされ得た。ＣＣＲ２及びＣＣＲ５における化合物の阻害は、蛍光シグナルの強度を検出することによって評価することができる。
【０２０１】
実験に使用した材料：
ＨＥＫ２９３細胞：ＷｕＸｉ  Ａｐｐｔｅｃ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ；
３８４ウェルプレート（３８４ウェルのＰｏｌｙ−Ｄ−Ｌｙｓｉｎｅタンパク質コーティングプレート）、Ｇｒｅｉｎｅｒ  ＃７８１９４６；
単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ１）：ＣＣＲ２作動薬、ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ−３００−０４；
調整し活性化させる正常Ｔ細胞発現分泌因子（ＲＡＮＴＥＳ）：ＣＣＲ５作動剤、ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ−３００−０６。
【０２０２】
３８４ウェルプレートの各ウェルに、２×１０４のＨＥＫ２９３細胞を添加し、一晩培養した。蛍光プローブによって標識した後、異なる濃度にあるＭＣＰ１及びＲＡＮＴＥＳを添加し、蛍光シグナルを読み取った。蛍光シグナルを、配位子濃度と関連させてプロットし、４つのパラメータモデルに従って、ＩＣ５０値を、化合物のその後の検出のためのＣＣＲ２及びＣＣＲ５の配位子濃度として算出した。
【０２０３】
上記結果を参照して、細胞を、異なる濃度（５０００ｎＭ、１２５０ｎＭ、３１３ｎＭ、７８ｎＭ、２０ｎＭ、４．８８２８ｎＭ、１．２２０７ｎＭ、０．３０５２ｎＭ、０．０７６３ｎＭ及び０．０１９１ｎＭ）にある試験化合物でインキュベートし、そこにＭＣＰ１及びＲＡＮＴＥＳを添加した後、蛍光シグナルを読み取った。溶媒群（該化合物を含有しない）を負の対照とし、緩衝剤群（配位子を一切含有しない）をブランクの対照として、各濃度群の阻害活性を算出した。
相対阻害活性％＝１−（各濃度群の蛍光シグナル−ブランク群の蛍光シグナル）／（溶媒群の蛍光シグナル−ブランク群の蛍光シグナル）×１００％
【０２０４】
各濃度群の阻害活性％を、化合物の濃度と関連させてプロットし、曲線を、４つのパラメータモデルに従って固定し、ＩＣ５０値を算出した。
ｙ＝ｍｉｎ＋（ｍａｘ−ｍｉｎ）／（１＋（ｘ／ＩＣ５０）＾（−ヒルスロープ））
（式中、ｙは相対阻害活性％であり；ｍａｘ、ｍｉｎはそれぞれ固定した曲線の最大値及び最小値であり；ｘは化合物の濃度であり、ヒルスロープは曲線のスロープである）。
【０２０５】
試験結果
上記方法に従って、ＣＣＲ２／ＣＣＲ５に対する化合物の阻害活性を決定し、結果を表１に示す。
【０２０６】
【表２】
2021512049.tif 000033
【０２０７】
表１を見れば分かるように、本出願の化合物（例えば化合物１、２、３及び４）は、ＣＣＲ２／ＣＣＲ５に対して極めて強力な阻害効果を有する。
【０２０８】
実験実施例２：ＣＹＰ  １Ａ２、ＣＹＰ  ２Ｄ６、ＣＹＰ  ３Ａ４Ｍ、ＣＹＰ  ３Ａ４Ｔ及びｈＥＲＧに対する阻害試験
【０２０９】
１．ＣＹＰ  １Ａ２、ＣＹＰ  ２Ｄ６、ＣＹＰ  ３Ａ４Ｍ及びＣＹＰ  ３Ａ４Ｔに対する阻害試験
ＣＹＰ  １Ａ２：
プローブ基質：フェナセチン、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、１０００９５。
正の対照：α−ナフトフラバン、ＡＣｒａｓ、Ａ０３３１５３３。
ＣＹＰ  ２Ｄ６：
プローブ基質：デキストロメトルファ、Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｊｉｎｂａｏ、１００２０１。
正の対照：キニジン、Ｄａｍａｓ−ｂａｔａ、Ｐ１１７６５０７。
ＣＹＰ  ３Ａ４Ｍ：
プローブ基質：ミダゾラム、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、１７１２６５。
正の対照：ケトコナゾール、Ｄｉｎｇｄａｎｇ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ＤＴＹＣ  ０５１６−１７から購入。
ＣＹＰ  ３Ａ４Ｔ：
プローブ基質：テストステロン、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（ＥＰ）Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｓｔａｎｄａｒｄ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｔ０１０００００。
正の対照：ケトコナゾール、Ｄｉｎｇｄａｎｇ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ＤＴＹＣ  ０５１６−１７。
【０２１０】
プローブ基質（５０μｌ）、ＰＢＳ（４９μｌ）及び異なる濃度の試験化合物（０．０５μＭ、０．１５μＭ、０．５μＭ、１．５μＭ、５μＭ、１５μＭ、５０μＭ）、又は正の対照（１μｌ）をヒト肝臓ミクロソーム（ＨＬＭ、５０μｌ）と混合して、混合液体１５０μｌを得、これを予備インキュベーション（３７℃）に５分間供し、次いでＮＡＤＰＨ（５０μｌ）を添加して３０分間インキュベートした。氷状結晶アセトニトリル（ｇｌａｃｉａｌ  ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ）２００μｌを添加して反応をクエンチした。適当な体積の内部標準物質を添加し、ボルテックス処理及び遠心分離の後、上清を得た。
【０２１１】
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用して検出を実施した。質量分析計はＡＰＩ  ５５００とし、液体クロマトグラフはＷａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  Ｉ−ＣＬＡＳＳシステムとした。クロマトグラフのカラムはＨｙｐｅｒｓｉｌ  ＧＯＬＤ  Ｃ１８、粒径１．９μｍ、５０×２．１ｍｍ；移動相Ａ：水＋０．１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：０．４ｍｌ／分、カラム温度：４０℃とした。使用したイオン源はＥＳＩ源の正のイオンモードとし、走査モードはＭｕｌｔｉｐｌｅ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ（ＭＲＭ）とした。
【０２１２】
負の対照として溶媒群（ＤＭＳＯ）を使用することにより、試験化合物の異なる濃度の事例におけるプローブ基質から変換した主な代謝物の濃度を測定して、化合物の半阻害濃度（ＩＣ５０）を決定した。化合物の半阻害濃度（ＩＣ５０）の結果を表２及び３に示した。
【０２１３】
２．ｈＥＲＧ阻害試験：
異なる濃度（１μＭ及び１０μＭ）の試験化合物と、３０μＭの正の対照キニジンとを製剤化した。ｈＥＲＧカリウムイオンチャネルを過剰発現するＨＥＫ２９３細胞を、５％ＣＯ２インキュベータ中、３７℃にて培養した。細胞の密度がペトリ皿の８０％に達したとき、細胞をリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）で洗浄し、続いてトリプシン／ＥＤＴＡで２〜３分間、消化させた。細胞培地を添加して消化を終了させ、次いで溶液を移し、遠心分離して上清を除去し、細胞培地（ＤＭＥＭ、１５％ウシ胎児血清及び１％の１００×ペニシリン−ストレプトマイシン）を添加した。均一に混合した後、細胞を円型スライド上に滴下し、ペトリ皿中で培養して試験細胞を得た。
【０２１４】
チャネル電流を、電気生理学的マニュアルパッチクランプを全細胞記録モードにおいて適用して記録し、即ち末尾電流（対照の電流値）のピーク値を記録した後で電流が安定になるまで細胞外流体を灌流させ、異なる濃度の試験化合物を含有する細胞外流体を灌流させ、ｈＥＲＧ電流における医薬の阻害効果が安定になるまで継続的に記録を行い、末尾電流のピーク値（薬物投与後の電流値）を記録した。
この実験の結果を表４に示した。
【０２１５】
【表３】
2021512049.tif 000034
【０２１６】
【表４】
2021512049.tif 000035
【０２１７】
【表５】
2021512049.tif 000036
【０２１８】
表２〜４を見れば分かるように、本出願の化合物は、ＣＹＰ酵素に対して弱い誘電効果を有し、ｈＥＲＧチャンネルに対して阻害効果を全く有さず、かつ明らかな心毒性はない。本出願の化合物（例えば化合物１、化合物２、化合物３及び化合物４）は、ＣＹＰ及びｈＥＲＧの態様において、より良好な特性を有し、かつより良好な安全性を有する。
【０２１９】
実験実施例３：ラット薬学動態（ＰＫ）研究
試験化合物をオスのＳＤラットに５ｍｇ／ｋｇの用量で胃内（ｐ．ｏ．）投与した。溶媒系は、ｐ．ｏ．投与の間、０．５％ＭＣとした。ｐ．ｏ．投与後５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間及び２４時間にＰＫ研究のために血液を回収した。ｐ．ｏ．投与後１５分、１時間、４時間、８時間及び２４時間に肝臓組織を回収し、肝臓組織サンプルを、タンパク質沈殿処理に供した後、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析した。質量分析計はＡＰＩ  ５５００とし、液体クロマトグラフはＷａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  Ｉ−ＣＬＡＳＳシステム；クロマトグラフのカラム：Ａｇｅｌａ  ＡＳＢ  Ｃ１８カラム（２．１ｍｍ×５０ｍｍ、１．９μｍ）；移動相Ａ：水＋０．１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：０．４ｍＬ／分、カラム温度：４０℃とした。使用したイオン源はＥＳＩ源の正のイオンモードとし、走査モードはＭｕｌｔｉｐｌｅ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ（ＭＲＭ）とした。
試験結果を表５に示した。
【０２２０】
【表６】
2021512049.tif 000037
【０２２１】
表５を見れば分かるように、ラットの肝臓における本出願の化合物（例えば化合物３）の曝露は、血漿中の曝露よりも約２３４５倍高く；肝臓中の薬物濃度は、血漿中の薬物濃度よりも約５３０倍高く；肝臓中のＴ１／２は７．２０±０．５０時間であった。本出願の化合物は、血漿において極めて低い曝露量（ＡＵＣｌａｓｔ）及び薬物濃度（Ｃｍａｘ）を有し、その一方で、肝臓において極めて高い曝露量及び薬物濃度を有し、そのため、該化合物は、極めて顕著な、肝臓標的特性、及び良好な薬物動態特性を有している。
【０２２２】
本出願における他の化合物はまた、上記化合物に対して類似のＡＵＣｌａｓｔ及びＣｍａｘ及びＴ１／２も有しており、それらは、ラットにおいて、上記のものに対して類似の薬物動態特性を有していた。
【０２２３】
要約すると、本出願の化合物は、インビトロの薬物有効性の態様において良好な活性を示し、優れた薬物動態特性及び顕著な肝臓標的特性を有し、そのため、本出願の化合物は、ＣＣＲ２及びＣＣＲ５が媒介する疾患、特に非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）などの治療のための薬物の製造において適用することができる。
【０２２４】
本明細書に記載のこれらの実施形態に加えて、先行する叙述によれば、当業者には、本発明に対する多くの修正が明らかである。こうした修正はまた、添付した特許請求の範囲内に落とし込まれることも意図される。本出願中に引用されている各参照文献（全ての特許、特許出願、雑誌、書籍、及び任意の他の出版物を含む）は、参照としてその全体が組み込まれる。
【国際調査報告】
2021512049.tif 000051
2021512049.tif 000052
2021512049.tif 000053
2021512049.tif 000054
2021512049.tif 000055
2021512049.tif 000056
2021512049.tif 000057
2021512049.tif 000058
2021512049.tif 000059