(57)【要約】  式（Ｉ）のピラゾール化合物の製造方法及びピラゾール誘導体の製造、特に医薬的又は農薬的活性化合物の製造方法におけるその適用が開示され、方法において、少なくとも２つの工程は、少なくとも２つの工程で同じである少なくとも１つの溶媒の存在下で行われ、少なくとも１つの同じ溶媒は、芳香族炭化水素、アルカン、カルボン酸エステル、エーテル、ニトリル、及びジメチルホルムアミドからなる群から選択される。2021506857.tif 000041【選択図】なし
2021506857.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
2021506857.tif 000031
［式中、
Ｒ１は、少なくとも１つのハロゲン原子で置換されるＣ１〜４アルキル基からなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｘ’、ＣＯＯＲ’、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２（式中、Ｒ’基は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２（式中、Ｒ’は、各々任意選択的に置換される、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、ＣＮ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アラルキル、及びヘテロアリールからなる群から選択される）から独立して選択され、Ｘ’は、ハロゲン原子である）からなる群から選択され、
Ｒ３は、各々任意選択的に置換される、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２〜１２アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びアラルキル基からなる群から選択され、
Ｒ４は、ＣＦ３、ＣＣｌ３、及びＣＢｒ３からなる群から選択される］の化合物の製造方法であって、
前記方法は、工程ａ）〜ｇ）
ａ）式（ＩＩ）の化合物を酸と接触させて、式（Ｉ）の化合物を得る
2021506857.tif 000032
［式中、Ｒ５は、−ＮＨ２基、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６Ｒ７）、又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４基（式中、Ｒ６及びＲ７は、各々任意選択的に置換される、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２〜１２アルキニル、アリール、ヘテロアリール、又はアラルキル基からなる群から各々独立して選択され、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも１つは、Ｈではなく、
Ｒ１４は、ＯＲ１５、ＮＲ１６Ｒ１７、及びＲ１８（式中、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８は、各々任意選択的に置換される、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２〜１２アルキニル、アリール、ヘテロアリール、又はアラルキル基からなる群から各々独立して選択されるか、
又はＲ１６及びＲ１７は、それらが結合している窒素原子とともに、前記窒素原子に加えて環員としてＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される更なる１、２、又は３個のヘテロ原子を含有してもよい、任意選択的に置換された５〜１０員複素環基を形成する）からなる群から選択される）であり、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、及びＮ＋Ｒ８Ｒ９（式中、Ｒ８及びＲ９は、各々任意選択的に置換される、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びアラルキル基からなる群から独立して選択されるか、又はＲ８及びＲ９は、それらが結合している窒素原子とともに、前記窒素原子に加えて環員としてＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される更なる１、２、又は３個のヘテロ原子を含有してもよい、任意選択的に置換された５〜１０員複素環基を形成する）からなる群から選択される］
ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物を、式（ＩＩ）の化合物に変換する
2021506857.tif 000033
［式中、Ｙは、ＯＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、及びＳＲ１３（式中、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、各々任意選択的に置換される、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２〜１２アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びアラルキル基からなる群から各々独立して選択されるか、又はＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子とともに、前記窒素原子に加えて環員としてＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される更なる１、２、又は３個のヘテロ原子を含有してもよい、任意選択的に置換された５〜１０員複素環基を形成する）から選択され、
ここで、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）、（Ｖ）、及び（ＶＩ）の化合物の群のうちの少なくとも１つの化合物と反応する
2021506857.tif 000034
（式中、Ｒ６及びＲ７は、上記のとおり定義され、
Ｒ１４は、ＯＲ１５、ＮＲ１６Ｒ１７、及びＲ１８（式中、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８は、各々任意選択的に置換される、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２〜１２アルキニル、アリール、ヘテロアリール、又はアラルキル基からなる群から各々独立して選択されるか、
又はＲ１６及びＲ１７は、それらが結合している窒素原子とともに、前記窒素原子に加えて
環員としてＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される更なる１、２、又は３個のヘテロ原子を含有してもよい、任意選択的に置換された５〜１０員複素環基を形成する）からなる群から選択される）］
ｃ）式（ＩＩＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、Ｚ、及びＲ４は、上記のとおり定義される］の化合物は、上記のとおり定義される式（ＩＶ）の化合物と反応して、式（Ｉ）の化合物を得る
2021506857.tif 000035
ｄ）式（ＶＩＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＹは、前述のとおり定義される］の化合物は、化合物Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｘ’’［式中、Ｘ’’は、Ｆ、Ｃｌ、及びＢｒから選択され、Ｒ４は、前述のとおり定義される］、又は式（Ｒ４Ｃ（Ｏ））２Ｏの化合物と反応して、式（ＩＩＩ）［式中、（ＩＩＩ）のＺはＯである］の化合物を得る
2021506857.tif 000036
ｅ）式（ＶＩＩＩ）［式中、Ｒ４、Ｒ２、及びＹは、前述のとおり定義される］の化合物は、化合物Ｒ１Ｃ（Ｏ）Ｘ’’［式中、Ｘ’’は、Ｆ、Ｃｌ、及びＢｒから選択され、Ｒ１は、前述のとおり定義される］、又は式（Ｒ１Ｃ（Ｏ））２Ｏの化合物と反応して、式（ＩＩＩ）［式中、（ＩＩＩ）のＺはＯである］の化合物を得る
2021506857.tif 000037
ｆ）式（ＩＩＩ）［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は、前述のとおり定義され、ＹはＯＲ１０である］の化合物は、式ＨＮＲ１１Ｒ１２の化合物と反応して、式（ＩＩＩ）［式中、ＹはＮＲ１１Ｒ１２である］のものを得る
2021506857.tif 000038
ｇ）式（ＶＩＩ）［ＺはＯであり、Ｒ１及びＲ２は、前述のとおり定義され、ＹはＯＲ１０である］の化合物は、式ＨＮＲ１１Ｒ１２の化合物と反応して、式（ＶＩＩ）［式中、ＹはＮＲ１１Ｒ１２である］のものを得るか、又は式（ＶＩＩＩ）［式中、ＺはＯであり、Ｒ２及びＲ４は、前述のとおり定義され、ＹはＯＲ１０である］の化合物は、式ＨＮＲ１１Ｒ１２の化合物と反応して、式（ＶＩＩＩ）［式中、ＹはＮＲ１１Ｒ１２である］のものを得る
のうちの少なくとも２つを含み、
工程ａ）〜ｇ）から選択される前記少なくとも２つの工程は、前記少なくとも２つの工程で同じである少なくとも１つの溶媒の存在下で行われ、前記少なくとも１つの同じ溶媒は、芳香族炭化水素、アルカン、カルボン酸エステル、エーテル、ニトリル、及びジメチルホルムアミドからなる群から選択される、方法。
【請求項２】
前記少なくとも１つの同じ溶媒は、芳香族炭化水素、カルボン酸エステル及びエーテルからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択され、メチルが好ましい、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１は、少なくとも１つのフッ素原子で置換されるＣ１〜４アルキル基からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ４は、ＣＦ３又はＣＣｌ３であり、ＣＣｌ３が好ましい、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ２は、Ｈ及びＸ’からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
工程ｂ）及びａ）を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
工程ｅ）を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式（ＶＩＩＩ）［式中、ＺはＯであり、Ｒ２及びＲ４は、前述のとおり定義され、ＹはＯＲ１０である］の化合物は、式ＨＮＲ１１Ｒ１２の化合物と反応して、式（ＶＩＩＩ）［式中、ＹはＮＲ１１Ｒ１２である］のものを得る、工程ｇ）を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記工程ｂ）、ａ）、ｅ）、及び／又はｇ）の各々において、請求項１〜９のいずれか一項に定義されたとおりの溶媒から選択される前記同じ溶媒が存在する、請求項８又は９に記載の方法。
【請求項１１】
式（ＩＸ）の化合物の製造方法であって、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法を含み、Ｒ２１がＨである場合、式（Ｉ）の化合物は、塩基性水溶液と反応するか、又はＲ２１が、各々任意選択的に置換される、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２〜１２アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びアラルキル基からなる群から選択される場合、Ｒ２１Ｏ−を含むアルコレートと反応する工程を更に含む方法。
2021506857.tif 000039
【請求項１２】
式（Ｘ）
2021506857.tif 000040
［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は、請求項１〜１１のいずれか一項に定義されたとおりであり、
Ｒ２２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基からなる群から選択され、Ｈ及びＣ１〜Ｃ４アルキルが好ましく、Ｑは、任意選択的に置換されたアリール又はヘテロアリール基である］
の化合物の製造方法であって、
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法を含む、方法。
【請求項１３】
式（Ｉ）の化合物が、式（ＸＩ）ＨＮＲ２２Ｑの化合物と反応する工程を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
式（ＩＸ）の化合物を、活性化カルボン酸誘導体、好ましくはカルボン酸ハロゲン化物に変換する工程と、式（ＶＩＩ）の活性化カルボン酸形態を式（ＸＩ）ＨＮＲ２２Ｑの化合物と接触させる工程と、を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
農薬的又は薬学的活性化合物の製造方法であって、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法のいずれか１つを含み、好ましくは、農薬的活性化合物が、セダキサン、フルオピラム、ベンゾビンジフルピル、ビキサフェン、フラクサピロキサド、イソピラザム、ペンフルフェン、及びペンチオピラドからなる群から選択される、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、欧州特許出願第１７２１００１４．１号に対する優先権を主張するものであり、この出願の全内容は、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、ピラゾール化合物の製造方法、及びピラゾール誘導体の製造、特に医薬的又は農薬的活性化合物の製造方法におけるその適用に関する。
【０００３】
置換ピラゾールカルボン酸誘導体、特に３−ハロメチルピラゾール−４−イルカルボン酸誘導体は、農薬及び医薬活性成分の合成における有用な中間体である。そのようなピラゾールビルディングブロックを含有する農薬活性成分は、例えば、国際公開第２００６０１５８６６号パンフレットに記載されているような、２’−［１，１’−ビシクロプロパ−２−イル］−３−（ジフルオロメチル）−１−メチルピラゾール−４−カルボキサニリド（セダキサン（Ｓｅｄａｘａｎｅ））、例えば、国際公開第２００６０８７３４３号パンフレットに記載されているような、３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−Ｎ−［２−（３’，４’，５’−トリフルオロフェニル）フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド（フルキサピロキサド（Ｆｌｕｘａｐｙｒｏｘａｄ））、例えば、国際公開第２００３０７０７０５号パンフレットに記載されているような、Ｎ−（３’，４’−ジクロロ−５−フルオロビフェニル−２−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド（ビキサフェン（Ｂｉｘａｆｅｎ））、例えば、国際公開第２００４０３５５８９号パンフレットに記載されているような、３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−９−（１−メチルエチル）−１，４−メタノナフタレン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（イソピラザム（Ｉｓｏｐｙｒａｚａｍ））、例えば、国際公開第０７０４８５５６号パンフレットに記載されているような、（ＲＳ）−Ｎ−［９−（ジクロロメチレン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノナフタリン−５−イル］−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（ベンゾビンジフルピル（Ｂｅｎｚｏｖｉｎｄｉｆｌｕｐｙｒ））である。
【０００４】
国際公開第２０１７１２９７５９号パンフレットは、ピラゾールカルボン酸及びその前駆体の製造のための多工程プロセスが、複数の溶媒中で実施される製造方法を開示している。
【０００５】
多工程プロセスにおける複数の溶媒の使用は、より複雑なワークアップ及びリサイクル手順、不利な経済指標、並びに環境及び安全への影響の増大という欠点を有し得る。複数工程で同じである少なくとも１つの溶媒の存在下で複数工程を実施することで、工程間の中間生成物の中間回収をすることなく、操作を容易にすることもできる。方法内の複数工程に化学的及び経済的に適合する溶媒を特定することは、簡単なことではない。
【０００６】
したがって、本発明は、式（Ｉ）
2021506857.tif 000003
の化合物の製造方法であって、方法が、更なる説明で定義される工程ａ）〜ｇ）のうちの少なくとも２つを含み、工程ａ）〜ｇ）から選択される少なくとも２つの工程は、少なくとも２つの工程で同じである少なくとも１つの溶媒の存在下で行われ、少なくとも１つの同じ溶媒は、芳香族炭化水素、アルカン、カルボン酸エステル、エーテル、ニトリル、及びジメチルホルムアミドからなる群から選択される、方法に関する。残基Ｒ１〜Ｒ４は、以下で更に定義される。
【０００７】
本発明は、また、式（ＩＸ）
2021506857.tif 000004
の化合物の製造方法であって、式（Ｉ）の化合物の製造方法を含む方法に関する。残基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ２１は、以下で更に定義される。
【０００８】
本発明の別の目的は、式（Ｘ）
2021506857.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ、及びＲ２２は、以下で定義される］の化合物の製造方法であって、式（Ｉ）の化合物及び／又は式（ＩＸ）の化合物の製造方法を含む、方法である。
【０００９】
本発明は、また、農薬的又は医薬的活性化合物の製造方法であって、式（Ｉ）、（ＩＸ）、及び／又は（Ｘ）の化合物のための方法のいずれか１つを含み、特に農薬的活性化合物が、セダキサン、フルオピラム、ベンゾビンジフルピル、ビキサフェン、フラクサピロキサド、イソピラザム、ペンフルフェン、及びペンチオピラドからなる群から選択される、方法に関する。
【００１０】
本発明において、単数形での呼称は複数形を含むことが意図され；例えば、「溶媒」は、「２つ以上の溶媒」又は「複数の溶媒」も意味することが意図される。
【００１１】
本発明の全ての態様及び実施形態は結合できる。
【００１２】
本発明の文脈において、用語「含む」は、「からなる」の意味を含むことを意図される。
【００１３】
二重結合が特定のＥ／Ｚ幾何学で描写される場合、これは、他の幾何形態のみならず、その混合物をまた意味することが意図される。１つ以上の立体中心を有する化合物は、立体化学的に純粋な異性体を含む立体異性体の全ての混合物を含むことが意図される。
【００１４】
本発明は、第１の態様において、式（Ｉ）
2021506857.tif 000006
の化合物の製造方法であって、方法が、工程ａ）〜ｇ）のうちの少なくとも２つを含み、工程ａ）〜ｇ）から選択される少なくとも２つの工程は、少なくとも２つの工程で同じである少なくとも１つの溶媒の存在下で行われ、少なくとも１つの同じ溶媒は、芳香族炭化水素、アルカン、カルボン酸エステル、エーテル、ニトリル、及びジメチルホルムアミドからなる群から選択される、方法に関する。用語「少なくとも２つの工程で同じである少なくとも１つの溶媒の存在下で行われ」は、また、同じ溶媒が少なくとも２つの工程で存在する状況を含むが、更なる溶媒が存在してもよい。少なくとも２つの工程で使用される溶媒は、できるだけ少なくすることが好ましい。
【００１５】
Ｒ１は、少なくとも１つのハロゲン原子で置換されるＣ１〜４アルキル基からなる群から選択される。
【００１６】
Ｒ２は、Ｈ、Ｘ’、ＣＯＯＲ’、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２［式中、Ｒ’基は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２（式中、Ｒ’は、各々任意選択的に置換される、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、ＣＮ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アラルキル、及びヘテロアリールからなる群から選択される）から独立して選択され、Ｘ’は、ハロゲン原子である］からなる群から選択される。
【００１７】
Ｒ３は、各々任意選択的に置換される、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２〜１２アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びアラルキル基からなる群から選択される。
【００１８】
Ｒ４は、ＣＦ３、ＣＣｌ３、及びＣＢｒ３からなる群から選択される。
【００１９】
本発明の文脈において、用語「Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基」は、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルキル基を意味することを意図される。この基は、例えば、ｎ−ノニル及びその異性体、ｎ−デシル及びその異性体、ｎ−ウンデシル及びその異性体、ｎ−ドデシル及びその異性体、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−及びｔ−ブチル、ｎ−ペンチル及びその異性体、ｎ−ヘキシル及びその異性体、１，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル及びその異性体、並びにｎ−オクチル及びその異性体を含む。多くの場合、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基が、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基の最も好ましい基である。用語「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルキル基を意味することを意図される。この基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−及びｔ−ブチルを含む。指示される場合は、アルキル基は、Ｓ＊基［式中、Ｓ＊は、Ｒ’、−Ｘ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’２、−ＳｉＲ’３、−ＣＯＯＲ’、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＮ、及び−ＣＯＮＲ’２（式中、Ｒ’は、水素及びＣ１〜Ｃ１２アルキル基からなる群から独立して選択され、Ｘ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩからなる群から選択される）からなる］の１つ以上の置換基で任意選択的に置換され得る。
【００２０】
Ｒ１は、最も広義の定義において、少なくとも１つのハロゲン原子で置換されるＣ１〜４アルキル基からなる群から選択される。Ｒ１は、例えば、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＢｒ３、ＣＢｒ２Ｈ、ＣＢｒＨ２、ＣＩ３、ＣＩ２Ｈ、ＣＢｒ２Ｃｌ、ＣＣｌ２Ｂｒ、Ｃ２Ｆ５、Ｃ２Ｂｒ５、及びＣ２Ｃｌ５からなる群から選択され得る。好ましくは、Ｒ１は、少なくとも１つのフッ素原子で置換されるＣ１〜４アルキル基からなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ１は、少なくとも１つのフッ素原子、及び任意選択的に、上記に定義されるとおりのＳ＊基の１つ以上の置換基で置換されるエチル又はメチル基である。例えば、この定義は、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＣＣｌ２Ｆ、ＣＢｒ２Ｈ、ＣＦ２Ｈ、ＣＣｌ２Ｈ、ＣＨＦＣｌ、ＣＨＦＣＦ３、及びＣＨＦＯＣＦ３を含む。更により好ましくは、Ｒ１は、少なくとも１つのフッ素原子、及び任意選択的に、上記に定義されるとおりのＳ＊基の１つ以上の置換基で置換されるメチル基である。例えば、この定義は、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＣＣｌ２Ｆ、ＣＢｒ２Ｈ、ＣＦ２Ｈ、ＣＣｌ２Ｈ、及びＣＨＦＣｌを含む。更により好ましい態様では、Ｒ１は、ＣＦ２Ｈ又はＣＦ３であり、ＣＦ２Ｈが最も好ましい。
【００２１】
用語「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」は、炭素鎖及び少なくとも１つの二重結合を含む基を意味することを意図する。アルケニル基は、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニルである。一般に、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基は、任意選択的に、上記に定義されるとおりのＳ＊基の１つ以上の置換基で置換され得る。
【００２２】
用語「Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子、特に３〜６個の炭素原子を含む単環式、二環式又は三環式炭化水素基を意味することを意図する。単環式基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルが挙げられる。二環式基の例としては、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル及びビシクロ［３．２．１］オクチルが挙げられる。三環式基の例は、アダマンチル及びホモアダマンチルである。一般に、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基は、任意選択的に、上記に定義されるとおりのＳ＊基の１つ以上の置換基で置換され得る。
【００２３】
本発明の文脈において、Ｃ２〜１２アルキニル基は、特に定義しない限り、少なくとも１つの二重不飽和（三重結合）を含有する直鎖、分枝状、又は環状炭化水素基であり、任意選択的に、１つ、２つ若しくはそれ以上の単一若しくは二重不飽和、又はＯ、Ｎ、Ｐ、及びＳからなる群から選択される１つ、２つ若しくはそれ以上のヘテロ原子を有してもよい。一般に、Ｃ２〜１２アルキニル基は、任意選択的に、上記に定義されるとおりのＳ＊基の１つ以上の置換基で置換され得る。定義Ｃ２〜１２アルキニルは、アルキニル基に関して本明細書で定義される最も大きい範囲を含む。具体的には、この定義は、例えば、エチニル（アセチレニル）；プロプ−１−イニル及びプロプ−２−イニルという意味を含む。
【００２４】
用語「アリール基」は、環状系中に５〜１８個の炭素原子を有するＣ５〜Ｃ１８単環式及び多環式芳香族炭化水素を意味することを意図する。具体的には、この定義は、例えば、シクロペンタジエニル、フェニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクタテトラエニル、ナフチル及びアントラセニルという意味を含む。一般に、アリール基は、任意選択的に、上記に定義されるとおりのＳ＊基の１つ以上の置換基で置換され得る。
【００２５】
用語「ヘテロアリール基」は、環状系中に５〜１８個の炭素原子を有するＣ５〜Ｃ１８単環式及び多環式芳香族炭化水素であって、１個以上のメチン（−Ｃ＝）及び／又はビニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）基が、芳香族系の連続π電子系特性を維持するようなやり方で、三価又は二価のヘテロ原子、特に、それぞれ、窒素、酸素及び／又は硫黄で置換される炭化水素を意味することを意図する。具体的には、この定義は、例えば、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル及び１，３，４−トリアゾール−２−イル；１−ピロリル、１−ピラゾリル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１−イミダゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，３，４−トリアゾール−１−イル；３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−ピラジニル、１，３，５−トリアジン−２−イル及び１，２，４−トリアジン−３−イルという意味を含む。一般に、ヘテロアリール基は、任意選択的に、上記に定義されるとおりのＳ＊基の１つ以上の置換基で置換され得る。
【００２６】
用語「アラルキル」は、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン鎖を有し、アリール骨格又はアルキレン鎖において、Ｏ、Ｎ、Ｐ、及びＳからなる群から選択される１つ以上のヘテロ原子で置換されていてもよいアリール基で置換されるアルキル基を意味することを意図する。一例は、ベンジル基である。一般に、アラルキル基は、任意選択的に、上記に定義されるとおりのＳ＊基の１つ以上の置換基で置換され得る。
【００２７】
ハロゲン原子Ｘ’の中でも、Ｃｌ及びＦが好ましいことが多い。
【００２８】
Ｒ２は、好ましくは、Ｈ及びＸ’からなる群から選択され、Ｈが最も好ましい。
【００２９】
Ｒ３は、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択され、メチルが最も好ましい。
【００３０】
Ｒ４は、好ましくは、ＣＦ３又はＣＣｌ３であり、ＣＣｌ３が最も好ましい。
【００３１】
本発明によれば、工程ａ）において、式（ＩＩ）の化合物を酸と接触させて、式（Ｉ）
2021506857.tif 000007
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、上記のとおり定義されており、
Ｒ５は、−ＮＨ２基、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６Ｒ７）、又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４基（式中、Ｒ６及びＲ７は、各々任意選択的に置換される、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２〜１２アルキニル、アリール、ヘテロアリール、又はアラルキル基からなる群から各々独立して選択され、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも１つは、Ｈとは異なり、
Ｒ１４は、ＯＲ１５、ＮＲ１６Ｒ１７、及びＲ１８（式中、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８は、各々任意選択的に置換される、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２〜１２アルキニル、アリール、ヘテロアリール、又はアラルキル基からなる群から各々独立して選択されるか、
又はＲ１６及びＲ１７は、それらが結合している窒素原子とともに窒素原子に加えて、環員としてＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される更なる１、２、又は３個のヘテロ原子を含有してもよい、任意選択的に置換された５〜１０員複素環基を形成する）からなる群から選択される）であり、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、及びＮ＋Ｒ８Ｒ９（式中、Ｒ８及びＲ９は、各々任意選択的に置換される、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びアラルキル基からなる群から各々独立して選択されるか、又はＲ８及びＲ９は、それらが結合している窒素原子とともに窒素原子に加えて、環員としてＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される更なる１、２、又は３個のヘテロ原子を含有してもよい、任意選択的に置換された５〜１０員、好ましくは５〜６員複素環基を形成する。好ましくは、Ｒ８及びＲ９は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基から独立して選択され、最も好ましいのは、メチル又はエチルである）からなる群から選択される］の化合物を得る。
【００３２】
１つの好ましい態様では、ＺはＯである。
【００３３】
別の好ましい態様では、Ｎ＋Ｒ８Ｒ９。ＺがＮ＋Ｒ８Ｒ９である場合、式（ＩＩ）の化合物は、対イオンＡ−を更に含み、Ａ−は、［ＢＦ４］−、［ＡｌＣｌ３Ｆ］−、［ＡｌＦ４］−、［ＺｎＣｌ２Ｆ］−、［ＰＦ６］−、［ＳｂＦ６］−、［ＳｎＣｌ４Ｆ］−、［ＢｉＣｌ３Ｆ］−、［ＧａＣｌ３Ｆ］−、［ＺｎＣｌ２Ｆ］−、［ＳｎＣｌ４Ｆ］−、［ＢｉＣｌ３Ｆ］−、Ｃｌ−、［ＧａＣｌ３Ｆ］−、及び［ＳｉＣｌ４Ｆ］−からなる群から選択される。［ＢＦ４］−及び［ＡｌＦ４］−は、Ａ−として好ましい。ＺがＮ＋Ｒ８Ｒ９である場合、本発明による方法は、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物においてＺがＮ＋Ｒ８Ｒ９である工程を更に含み得るか、又は出発材料として使用されるＺがＮ＋Ｒ８Ｒ９である（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の反応生成物を、塩基性水溶液又は酸性水溶液、好ましくは、塩基性水溶液、例えば、ＮａＯＨ水溶液、重炭酸ナトリウム水溶液、及びＫＯＨ水溶液と接触させて、Ｚ＝Ｎ＋Ｒ８Ｒ９をＺ＝Ｏに変換する。
【００３４】
Ｒ５は、好ましくは、−ＮＨ２基又は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６Ｒ７）である。多くの場合、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６Ｒ７）は、最も好ましいＲ５基である。
【００３５】
Ｒ６及びＲ７は、好ましくは、各々任意選択的に置換される、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、及びアリール基からなる群から各々独立して選択され、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも１つは、Ｈとは異なる。より好ましくは、Ｒ６及びＲ７は、好ましくは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びアリール基からなる群から各々独立して選択され、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも１つは、Ｈとは異なる。更により好ましくは、Ｒ６及びＲ７は、好ましくは、Ｈ、メチル、エチル、及びフェニル基からなる群から各々独立して選択され、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも１つは、Ｈとは異なる。非常に好ましい一態様では、Ｒ６はＨであり、Ｒ７はフェニルである。別の非常に好ましい態様では、Ｒ６はメチルであり、Ｒ７はメチルである。更に別の非常に好ましい態様では、Ｒ６はメチル又はＨであり、Ｒ７はイソプロピルである。
【００３６】
工程ａ）の酸は、化合物（ＩＩ）の環化が達成されるように選択される。工程ａ）に存在する酸は、一般に、ＣＨ３ＣＯＯＨ、Ｈ２ＳＯ４、ＫＨＳＯ４、ＨＮＯ３、Ｈ２ＰＯ４、ＮａＨ２ＰＯ４、ＨＣｌ、ＣＦ３ＳＯ３Ｈ、及びＣＦ３ＣＯＯＨからなる群から選択される。酸は、水の存在下、又は非水性形態の水の実質的非存在下で適用することができる。ＨＣｌ及びＨ２ＳＯ４は、工程ａ）で好ましい酸である。無水Ｈ２ＳＯ４は、工程ａ）で最も好ましい酸である。
【００３７】
本発明によれば、工程ｂ）において、
式（ＩＩＩ）の化合物を、式（ＩＩ）の化合物に変換する
2021506857.tif 000008
［式中、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、上記のとおり定義されており、
Ｙは、ＯＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、及びＳＲ１３（式中、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、各々任意選択的に、上記に定義されるとおりのＳ＊基の１つ以上の置換基で置換される、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２〜１２アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びアラルキル基からなる群から各々独立して選択されるか、又はＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子とともに窒素原子に加えて、環員としてＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される更なる１、２、又は３個のヘテロ原子を含有してもよい、任意選択的に置換された５〜１０員複素環基を形成する）から選択され、
ここで、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）、（Ｖ）、及び（ＶＩ）の化合物の群のうちの少なくとも１つと反応する
2021506857.tif 000009
（式中、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ１４は、上記のとおり定義される）］。化合物（ＩＶ）及び（ＶＩ）は、工程ｂ）において好ましく、式（Ｖ）の化合物は、工程ｂ）において最も好ましい。
【００３８】
本発明によれば、ＹがＯＲ１０である場合、Ｒ１０は、好ましくは、メチル又はエチルである。ＹがＮＲ１１Ｒ１２である場合、Ｒ１１及びＲ１２は、メチルであるか、又はＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子とともに、ピロリジン基を形成することが好ましい。好ましい態様では、式（ＩＩＩ）の化合物のＹだけでなく、後に導入される式（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物のＹもＮＲ１１Ｒ１２である。
【００３９】
式（Ｖ）の化合物は、文献（Ｚｈｕｒｎａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃｈｅｓｋｏｉ  Ｋｈｉｍｉｉ（１９６８），４（６），９８６−９２）に記載されており、市販のヒドラジンを式Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７のカルボニル化合物と反応させることにより得ることができる。式（ＶＩ）の化合物は、例えば、国際公開第２０１５０９７６５８号パンフレットから知られている。
【００４０】
本発明によれば、工程ｃ）において、式（ＩＩＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、Ｚ、及びＲ４は、上記のとおり定義される］の化合物は、上記のとおり定義される式（ＩＶ）の化合物と反応して、式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、上記のとおり定義される］の化合物を得る。
2021506857.tif 000010
【００４１】
式（ＩＩＩ）の化合物の式（ＩＶ）の化合物との反応において、例えば、アミン又はアルカリ金属水酸化物から選択され得る少なくとも１つの塩基が存在する場合、有利であり得る。
【００４２】
本発明によれば、工程ｄ）において、式（ＶＩＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＹは、前述のとおり定義される］の化合物は、化合物Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｘ’’［式中、Ｘ’’は、Ｆ、Ｃｌ、及びＢｒから選択され、Ｒ４は、前述のとおり定義される］、又は式（Ｒ４Ｃ（Ｏ））２Ｏの化合物と反応して、式（ＩＩＩ）［式中、（ＩＩＩ）のＺはＯである］の化合物を得る。
2021506857.tif 000011
【００４３】
これは、二級若しくは三級脂肪族又は芳香族アミン、例えば、トリエチルアミン又はピリジンなどの塩基が、工程ｄ）で存在する場合に、有利であることが多い。式（ＶＩＩ）の化合物は、当該技術分野において周知であり、例えば、４−エトキシ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オン（ＥＴＦＢＯ）であり、例えば、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる、国際公開第２０１００００８７１号パンフレットに記載される方法により得ることができる。式（ＶＩＩ）の他の化合物は、同様の手順、例えば、ジフルオロアセチルクロリドをエチルビニルエーテルと反応させることにより調製することができる。
【００４４】
本発明によれば、工程ｅ）において、式（ＶＩＩＩ）［式中、Ｒ４、Ｒ２、及びＹは、前述のとおり定義される］の化合物は、化合物Ｒ１Ｃ（Ｏ）Ｘ’’［式中、Ｘ’’は、Ｆ、Ｃｌ、及びＢｒから選択され、Ｒ１は、前述のとおり定義される］、又は式（Ｒ１Ｃ（Ｏ））２Ｏの化合物と反応して、式（ＩＩＩ）［式中、（ＩＩＩ）のＺはＯである］の化合物を得る。
2021506857.tif 000012
【００４５】
これは、二級若しくは三級脂肪族又は芳香族アミン、例えば、トリエチルアミン又はピリジンなどの塩基が、工程ｅ）で存在する場合に、有利であることが多い。式（ＶＩＩＩ）の化合物は、当該技術分野において周知であり、例えば、４−エトキシ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オン（ＥＴＦＢＯ）は、例えば、国際公開第２０１００００８７１号パンフレット（これはあらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる）で記載される方法により得ることができ、又は（４−エトキシ−１，１，１−トリクロロ−３−ブテン−２−オン  ＥＴＣＢＯ）は、例えば、Ｔｉｅｔｚｅ，Ｌ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，６９，２３８−２４４；１９９０で記載される方法により得ることができる。
【００４６】
工程ｄ）及びｅ）の反応は、一般に、−３０〜１００℃の温度、好ましくは−１０〜６０℃の温度で実施され得る。反応物の反応性に応じて、０℃〜３０℃の温度が最も好ましい場合がある。式Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｘ’’、（Ｒ４Ｃ（Ｏ））２Ｏ、Ｒ１Ｃ（Ｏ）Ｘ’’、又は（Ｒ１Ｃ（Ｏ））２Ｏの化合物を、式（ＶＩＩ）又は（ＶＩＩＩ）の化合物が−３０〜３０℃、好ましくは−２０〜２０℃の温度で存在する反応化合物に添加し、添加温度、例えば、−１０〜１００℃、好ましくは０〜３０℃の温度などよりも高い温度で、添加後反応時間を実行することもまた、有利であり得る。
【００４７】
本発明によれば、工程ｆ）において、式（ＩＩＩ）［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は、前述のとおり定義され、ＹはＯＲ１０（式中、Ｒ１０は、前述のとおり定義される）である］の化合物は、式ＨＮＲ１１Ｒ１２の化合物と反応して、式（ＩＩＩ）［式中、ＹはＮＲ１１Ｒ１２である］のものを得る。
2021506857.tif 000013
【００４８】
このような反応は、一般に、０〜１００℃の温度、好ましくは１０〜６０℃の温度で実施され得る。反応物の反応性に応じて、１５〜３０℃の温度が最も好ましい場合がある。
【００４９】
式（ＩＩＩ）［式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は、前述のとおり定義され、ＺはＮ＋Ｒ８Ｒ９である］の化合物は、式（ＸＩＩ）に従う化合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させることにより得られ得る。
2021506857.tif 000014
【００５０】
化合物（ＸＩＩ）において、Ａ−は、上記のとおり定義され、Ｒ１は、上記のとおり定義され、好ましくは、Ｒ１はＣＦ２Ｈ又はＣＦ３であり、Ｒ８及びＲ９は、各々任意選択的に置換される、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びアラルキル基からなる群から独立して選択されるか、又はＲ８及びＲ９は、それらが結合している窒素原子とともに窒素原子に加えて、環員としてＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される更なる１、２、又は３個のヘテロ原子を含有してもよい、任意選択的に置換された５〜１０員、好ましくは５〜６員複素環基を形成する。好ましくは、Ｒ８及びＲ９は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基から独立して選択され、最も好ましいのは、メチル又はエチルである。式（ＸＩＩ）の化合物及びその製造は、例えば、国際公開第２０１６１５２８８６号パンフレット、及びＥ．Ｓｃｈｍｉｔｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１５，６０５２−６０６０から、当業者に知られている。したがって、本発明による方法は、式（ＩＩＩ）［式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は、前述のとおり定義され、ＺはＮ＋Ｒ８Ｒ９である］の化合物が、式（ＸＩＩ）に従う化合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させることにより得られ得る工程を更に含み得る。
【００５１】
本発明によれば、工程ｇ）において、式（ＶＩＩ）［ＺはＯであり、Ｒ１及びＲ２は、前述のとおり定義され、ＹはＯＲ１０である］の化合物は、式ＨＮＲ１１Ｒ１２の化合物と反応して、式（ＶＩＩ）［式中、ＹはＮＲ１１Ｒ１２である］のものを得るか、又は式（ＶＩＩＩ）［式中、ＺはＯであり、Ｒ２及びＲ４は、前述のとおり定義され、ＹはＯＲ１０である］の化合物は、式ＨＮＲ１１Ｒ１２の化合物と反応して、式（ＶＩＩＩ）［式中、ＹはＮＲ１１Ｒ１２である］のものを得る。このような反応は、一般に、０〜１００℃の温度、好ましくは１０〜６０℃の温度で実施され得る。反応物の反応性に応じて、１５〜３０℃の温度が最も好ましい場合がある。
【００５２】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物の製造方法において、工程ａ）〜ｇ）から選択される少なくとも２つの工程は、少なくとも２つの工程で同じである少なくとも１つの溶媒の存在下で行われる。少なくとも１つの同じ溶媒は、芳香族炭化水素、アルカン、カルボン酸エステル，エーテル、ニトリル、及びジメチルホルムアミドからなる群から選択される。好ましくは、少なくとも１つの同じ溶媒は、芳香族炭化水素、カルボン酸エステル及びエーテルからなる群から選択される。用語「芳香族炭化水素」は、任意選択的に、上記に定義されるとおりのＳ＊基の１つ以上の置換基で置換され得、方法に含まれる工程の反応条件で液体である、環状系中で、６〜１２個の炭素原子を有するＣ６〜Ｃ１２単環式及び多環式芳香族炭化水素を意味することを意図する。単環式及び多環式芳香族炭化水素中の１個以上の炭素原子は、窒素原子で置換され得る。少なくとも１つの溶媒は、一般に、ベンゼン、クロロベンゼン、ベンゾニトリル、１，２−ジクロロベンゼン、１，２−ジフルオロベンゼン、ヘキサフルオロベンゼン、メシチレン、ニトロベンゼン、テトラリン、トルエン、１，２，４−トリクロロベンゼン、トリフルオロトルエン、及びキシレンからなる群から選択される。ベンゼン及びその誘導体が特に好ましい。トルエンは、最も好ましい芳香族炭化水素溶媒である。用語「アルカン」は、方法に含まれる工程の反応条件で液体である、非環式飽和炭化水素を意味することを意図する。一般に、これらは、５〜１０個、好ましくは、６〜８個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖炭化水素、例えば、ペンタン、ヘキサン、及びヘプタンである。多くの場合、アルカン溶媒は、「石油エーテル」又は「ヘキサン」として一般的に示されるような、異なるアルカン又は異なる異性体の混合物として適用される。また、用語「アルカン」は、ＣＨＣｌ３及びＣＣｌ４を含む。好ましいアルカンは、ＣＨＣｌ３及びヘキサン又はヘキサンの異性体混合物である。用語「カルボン酸エステル」は、方法に含まれる工程の反応条件で液体である、脂肪族又は芳香族カルボン酸のエステルを意味することを意図する。式Ｒ１９Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０［式中、Ｒ１９は、各々任意選択的に、上記に定義されるとおりの１つ以上のＳ＊基で置換される、Ｃ１〜Ｃ８基、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４、直鎖又は分枝鎖アルキル基、及び任意選択的に、上記に定義されるとおりの１つ以上のＳ＊基で置換されるフェニル基から選択される］のエステルが好ましく、例えば、アントラニル酸及び安息香酸のエステル並びにこれらの誘導体である。Ｒ２０は、一般に、各々任意選択的に、上記に定義されるとおりの１つ以上のＳ＊基で置換される、Ｃ１〜Ｃ８基、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４、直鎖又は分枝鎖アルキル基から選択される。メチル、エチル、及びイソプロピルが、Ｒ２０に最も好ましい。好ましいエステルは、酢酸メチルエステル、酢酸エチルエステル、及び酢酸イソプロピルエステルなど酢酸のエステルである。工程ａ）〜ｇ）から選択される少なくとも２つの工程が、少なくとも２つの工程で同じである少なくとも１つの溶媒の存在下で行われる式（Ｉ）の化合物の製造方法において、少なくとも２つの工程で同じである好ましい少なくとも１つの溶媒はエステルであり、より好ましくは、酢酸のエステルである。用語「エーテル」は、方法に含まれる工程の反応条件で液体である、環状及び非環式エーテルを意味することを意図する。上記用語は、非環式エーテル、例えば、式Ｒ２０−Ｏ−Ｒ２０［式中、Ｒ２０は両方とも、同一であるか又は異なっていてもよく、上記にＲ２０として定義される］のエーテルを含む。上記用語は、環状エーテル、例えば、１個以上の炭素原子が酸素原子で置換されるシクロペンタン又はシクロヘキサンなどを更に含む。環状エーテルの特定例は、テトラヒドロフラン及びジオキサンである。工程ａ）〜ｇ）から選択される少なくとも２つの工程が、少なくとも２つの工程で同じである少なくとも１つの溶媒の存在下で行われる式（Ｉ）の化合物の製造方法において、少なくとも２つの工程で同じである好ましい少なくとも１つの溶媒がエステルである場合、エーテルは、好ましくは、テトラヒドロフラン及びジエチルエーテルからなる群から選択される。ニトリルである溶媒としては、ベンゾニトリル及びアセトニトリルが挙げられ、アセトニトリルが、好ましいニトリル溶媒である。
【００５３】
本発明による一態様では、式（Ｉ）の化合物の製造方法は、工程ｂ）及びａ）をこの順番で含み、ここで、２つの工程ｂ）及びａ）は、少なくとも２つの工程ｂ）及びａ）で同じである少なくとも１つの溶媒の存在下で行われる。少なくとも１つの溶媒は、芳香族炭化水素、カルボン酸エステル及びエーテルからなる群から選択されることが好ましく、カルボン酸エステルが好ましい。別の態様では、方法は、工程ｂ）及びａ）に加えて、工程ｅ）を含む。更に別の態様では、方法は、工程ｂ）、ａ）、及びｅ）に加えて、式（ＶＩＩＩ）［式中、ＺはＯであり、Ｒ２及びＲ４は、前述のとおり定義され、ＹはＯＲ１０である］の化合物が、式ＨＮＲ１１Ｒ１２の化合物と反応して、式（ＶＩＩＩ）［式中、ＹはＮＲ１１Ｒ１２である］のものを得る、工程ｇ）を含む。好ましい態様では、本方法に含まれる工程ｂ）、ａ）、ｅ）、及び／又はｇ）の各々において、上記で定義されるとおりの溶媒から選択される同じ溶媒が存在し、カルボン酸エステルが好ましい。
【００５４】
本発明は、化合物（Ｉ）の製造方法において、少なくとも２つの工程で同じである少なくとも１つの溶媒が、第２工程の間、第１工程の反応混合物中に完全又は部分的に残存する場合、特に有利である。好ましい別の態様では、化合物（Ｉ）の製造方法において、少なくとも２つの工程で同じである少なくとも１つの溶媒が、工程ａ）〜ｇ）から選択される式（Ｉ）の化合物の方法のための３つ、４つ、５つ、６つ、又は７つの工程の間、反応混合物中に完全又は部分的に残存する。用語「残存する」は、化合物（Ｉ）の製造方法において、少なくとも２つの工程で同じである少なくとも１つの溶媒が、工程間で反応混合物から除去されないか、又は部分的にしか除去されないことを意味することを意図する。
【００５５】
本発明は、更に、式（ＩＸ）の化合物の製造方法であって、前述のような式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、前述のとおり定義される］の化合物の製造方法を含み、Ｒ２１がＨである場合、式（Ｉ）の化合物は、少なくとも塩基性水溶液と反応するか、又はＲ２１が、各々任意選択的に置換される、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２〜１２アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びアラルキル基からなる群から選択される場合、Ｒ２１Ｏ−を含むアルコレートと反応する工程を更に含む方法に関する。
2021506857.tif 000015
【００５６】
Ｒ２１は、好ましくは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。アルコレートＲ２１Ｏ−は、多くの場合、カリウム、ナトリウム、又はセシウムアルコレートである。少なくとも１つの塩基性水溶液は、多くの場合、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２、Ｂａ（ＯＨ）２、ＣｓＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、及びＮａＨＣＯ３からなる群から選択される。少なくとも１つの塩基性水溶液との反応後に、反応混合物は、多くの場合、例えば、ＣＨ３ＣＯＯＨ、Ｈ２ＳＯ４、ＫＨＳＯ４、ＨＮＯ３、Ｈ２ＰＯ４、ＮａＨ２ＰＯ４、ＨＣｌ、ＣＦ３ＳＯ３Ｈ、及びＣＦ３ＣＯＯＨからなる群から選択され、中でもＨＣｌが好ましい酸で酸性化される。（Ｉ）から（ＩＸ）への変換の反応温度は、多くの場合、−３０〜１００℃、好ましくは−１０〜９０℃である。（Ｉ）の反応性に応じて、０℃〜８０℃の温度が、最も好ましい場合がある。
【００５７】
一態様では、化合物（Ｉ）の製造方法において、少なくとも２つの工程で同じである少なくとも１つの溶媒が、第２工程の間、第１工程の反応混合物中に完全又は部分的に残存し、式（ＩＸ）の化合物の製造方法において完全又は部分的に更に残存する場合、それは特に有利である。別の態様では、化合物（Ｉ）の製造方法において、少なくとも２つの工程で同じである少なくとも１つの溶媒が、式（ＩＸ）の化合物の方法のための３つ以上の工程の間、反応混合物中に完全又は部分的に残存する。更に別の態様では、化合物（Ｉ）の製造方法において、少なくとも２つの工程で同じである少なくとも１つの溶媒が、式（ＩＸ）の化合物の方法のための４つ以上の工程の間、反応混合物中に完全又は部分的に残存する。用語「残存する」は、式（Ｉ）の化合物の製造方法を含む、化合物（ＩＸ）の製造方法において、少なくとも２つの工程で同じである少なくとも１つの溶媒が、工程間で反応混合物から除去されないか、又は部分的にしか除去されないことを意味することを意図する。
【００５８】
本発明は、更に、式（Ｘ）
2021506857.tif 000016
［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、上記のとおり定義されており、Ｒ２２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基からなる群から選択され、Ｈ及びＣ１〜Ｃ４アルキルが好ましく、Ｑは、任意選択的に置換されたアリール又はヘテロアリール基である］
の化合物の製造方法であって、
上記で記載される式（Ｉ）及び／又は式（ＩＸ）の化合物の製造方法を含む、方法に関する。Ｒ２２は、好ましくは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｈが好ましい。一般に、Ｑは、任意選択的に、上記に定義されるとおりのＳ＊基の１つ以上の置換基で置換され得る、アリール又はヘテロアリール基である。より具体的には、Ｑは、任意選択的に、置換された芳香族炭素環、非芳香族又は芳香族複素環基であり得、また、これらの全ては二環式又は三環式であり得、ここで芳香族炭素環又は複素環基に結合している１つ以上の環は非芳香族であり得る。多くの場合、Ｑは、各々が、任意選択的に、上記に定義されるとおりのＳ＊基の１つ以上の置換基で置換される、フェニル、ナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、１，３−ジヒドロイソベンゾフラン、１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン、チオフェン、フラン、チアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、トリアジン、テトラジン、チアジン、アゼピン及びジアゼピンからなる群から選択される。一態様において、Ｑは、式Ｑ１
2021506857.tif 000017
［式中、各Ｒ２３は、独立して、水素又はハロゲンからなる群から選択され、上記ハロゲンは、特に塩素又はフッ素である］の基である。特に、Ｑ１は、３’，４’−ジクロロ−５−フルオロビフェニル−２−イル残基又は３’，４’，５’−トリフルオロフェニル）フェニル残基である。
【００５９】
別の態様において、Ｑは、式Ｑ２
2021506857.tif 000018
の基である。
【００６０】
別の態様では、Ｑは、立体異性体の全てを含む、式Ｑ３
2021506857.tif 000019
の基である。
更に別の態様において、Ｑは、式Ｑ４
2021506857.tif 000020
の基である。
【００６１】
更なる態様では、Ｑは、立体異性体の全てを含む、式Ｑ５［式中、Ｒ２４はＨ又はハロゲンであり、特にＲ２４はＣｌである］の基である。
2021506857.tif 000021
【００６２】
一態様では、式（Ｘ）の化合物の製造方法は、式（Ｉ）の化合物が、式（ＸＩ）ＨＮＲ２２Ｑ［式中、Ｒ２２及びＱは、上記のとおり定義される］の化合物と反応する工程を含む。このような工程を実施することができる条件の詳細は、国際公開第２０１７１２９７５９号パンフレット（これはあらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる）に開示されている。
【００６３】
別の態様では、式（Ｘ）の化合物の製造方法は、式（ＩＸ）の化合物を、活性化カルボン酸誘導体、好ましくはカルボン酸ハロゲン化物に変換する工程と、式（ＶＩＩ）の活性化カルボン酸形態を式（ＸＩ）ＨＮＲ２２Ｑの化合物と接触させる工程と、を含む。（ＩＸ）のＲ２１がＨとは異なる場合、多くの場合、例えば、酸性又は塩基性の加水分解によって、式（ＩＸ）の化合物を、式（ＩＸ）［式中、Ｒ２１はＨである］の化合物に変換する。（ＩＸ）のＲ２１がＨである場合、式（Ｘ）の化合物の製造方法は、一般に、式（ＩＸ）の化合物を、活性化カルボン酸、好ましくはカルボン酸ハロゲン化物に変換する工程と、式（ＩＸ）の活性化カルボン酸形態を式（ＸＩ）ＨＮＲ２２Ｑの化合物と接触させる工程と、を含む。Ｒ２１＝Ｈである式（ＩＸ）の化合物をカルボン酸ハロゲン化物に変換する場合、この変換は、当業者に公知の方法、例えば、（ＩＸ）を、多くの場合、塩化オキサリル、塩化チオニル、三塩化リン、ＰＣｌ５、ＰＯＣｌ３及びＣＯＣｌ２及び五塩化リン、Ｐｈ３Ｐ及びＣＣｌ４並びに塩化シアヌルからなる群から選択されるハロゲン化剤と接触させることにより達成される。次いで、多くの場合、式（ＩＸ）の化合物のカルボン酸ハロゲン化物を、好ましくは、式（ＸＩ）の化合物とは異なる有機塩基（好ましくは、このような塩基は、トリエチルアミン、ピリジン、又はジイソプロピルアミンである）の存在下で、式（ＸＩ）ＮＨＲ２２Ｑの化合物と接触させる。また、アシル化剤との反応により、式（ＩＸ）の化合物を、式（ＩＸ）の活性化カルボン酸形態に変換することができ、好適なアシル化剤としては、一般に、カルボン酸無水物、例えば、酢酸無水物及びトリフルオロ酢酸無水物など、並びにカルボン酸ハロゲン化物、例えば、トリフルオロアセチルクロリドなどが挙げられる。式（ＩＸ）の化合物のアシル化剤との反応において、塩基、例えば、トリエチルアミンなどが存在することは、有利であり得る。次いで、得られた式（ＩＸ）の化合物のアシル化形態を、式（ＸＩ）ＮＨＲ２２Ｑの化合物と接触させ、式（Ｘ）の化合物を得ることができる。この反応において、式（ＸＩ）の化合物とは異なる塩基（好ましくは、このような塩基は、トリエチルアミン、ピリジン、又はジイソプロピルアミンである）を存在させることもまた有利であり得る。また、式（ＩＸ）の化合物を、ＣＤＩ（カルボニルジイミダゾール）との反応によりその活性化形態に変換させてもよい。式（ＸＩ）の化合物との反応の前の第１工程で式（ＩＸ）の化合物に適用できるような、ＣＤＩによるカルボン酸の活性化は、例えば、Ｅ．Ｋ．Ｗｏｏｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．，２００９，１３（１），ｐ．１０６−１１３に記載されている。
【００６４】
一態様では、化合物（Ｉ）の製造方法において、少なくとも２つの工程で同じである少なくとも１つの溶媒が、第２工程の間、第１工程の反応混合物中に完全又は部分的に残存し、式（Ｘ）の化合物の製造方法において完全又は部分的に更に残存する場合、それは特に有利である。別の態様では、化合物（Ｉ）の製造方法において、少なくとも２つの工程で同じである少なくとも１つの溶媒が、式（Ｘ）の化合物の方法のための３つ以上の工程の間、反応混合物中に完全又は部分的に残存する。更に別の態様では、化合物（Ｉ）の製造方法において、少なくとも２つの工程で同じである少なくとも１つの溶媒が、式（Ｘ）の化合物の方法のための４つ以上の工程の間、反応混合物中に完全又は部分的に残存する。用語「残存する」は、式（Ｉ）の化合物の製造方法を含む、化合物（Ｘ）の製造方法において、少なくとも２つの工程で同じである少なくとも１つの溶媒が、工程間で反応混合物から除去されないか、又は部分的にしか除去されないことを意味することを意図する。
【００６５】
本発明による方法の生成物又は中間体のいずれかにおいて、Ｒ３＝Ｈである場合、本発明による方法は、式Ｒ３−Ｘ’’’［式中、Ｘ’’’は、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、及びＣｌから選択されるハロゲン原子であり、Ｒ３は、各々任意選択的に置換される、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２〜１２アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びアラルキル基からなる群から選択される］の化合物は、Ｒ３＝Ｈが、Ｒ３＝各々任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２〜１２アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びアラルキル基に変換されるように、Ｒ３＝Ｈである生成物又は中間体のいずれかと反応する工程を更に含み得る。このような反応では、Ｒ３は、多くの場合、各々任意選択的に置換される、メチル、エチル、又はベンジルである。Ｒ３＝ＨをＲ３＝Ｍｅに変換する場合、Ｒ３＝Ｈである生成物又は中間体のいずれかは、また、他の好適なメチル化剤、例えばジメチルサルフェート、ジメチルカーボネート、ジメトキシメチルホスフィンオキシドなどと反応し得る。
【００６６】
本発明は、また、農薬的又は医薬的活性化合物の製造方法であって、式（Ｉ）、（ＩＸ）、及び／又は（Ｘ）の化合物の製造方法のいずれか１つを含み、好ましくは、農薬的活性化合物が、セダキサン、フルオピラム、ベンゾビンジフルピル、ビキサフェン、フラクサピロキサド、イソピラザム、ペンフルフェン、及びペンチオピラドからなる群から選択される、方法に関する。
【００６７】
それらの好ましい選択を含む、Ｒ１〜Ｒ２４、Ｑ、Ｚ、及びＹの定義は、含まれる場合、本発明による全ての中間体及び方法に適用される。
【００６８】
本発明は、本発明による方法の経済性、ワークアップ手順、及び環境への影響の観点から、特別な利点を有する。特に、方法において、少なくとも２つの工程で同じである少なくとも１つの溶媒が、２つ以上の工程の間、反応混合物中に完全又は部分的に残存する場合、エネルギー集約的、労働集約的、及び環境的に潜在的に不利なワークアップ並びにリサイクル手順を回避することができる。多くの場合、１つ以上の工程の粗中間生成物は、反応混合物の洗浄、濾過、及び／又は乾燥などの中間的なワークアップを全く行わないか、又は大まかに行うだけであり、次の工程での粗中間生成物として出発材料として更に使用され得る。
【００６９】
参照により本明細書に組み込まれるいずれかの特許、特許出願、及び刊行物の開示が、用語を不明瞭にさせ得る程度まで本出願の記載と矛盾する場合は、本記載が優先するものとする。
【００７０】
以下の実施例は、本発明を限定することなく本発明を更に説明することを意図される。
【００７１】
本発明による出発材料は、市販されているか、又は当業者に既知の方法により入手可能である。
【００７２】
実施例１  １，１，１−トリクロロ−４−エトキシブト−３−エン−２−オン（ＥＴＣＢＯ）（工程ｇ）
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１，１，１−トリクロロ−４−エトキシブト−３−エン−２−オン（ＥＴＣＢＯ、０．４６ｍｏｌ）を、１５０ｍＬのトルエン中に希釈する。この混合物に、２１．７ｇ（０．４８ｍｏｌ）のジメチルアミンガスを添加する。混合物を室温で３時間撹拌する。１，１，１−トリクロロ−４−（ジメチルアミノ）−ブト−３−エン−２−オン（ＡＴＣＢＯ）への完全な変換をＧＣによってモニタリングする。混合物を１リットルフラスコに移し、揮発物を部分的に除去する。残留液体は、トルエン及びＡＴＣＢＯを含有する。混合物を更に精製することなく、次工程にて使用する。
【００７３】
実施例２  （１，１，１−トリクロロ−３−（（ジメチルアミノ）−メチレン）−５，５−ジフルオロペンタン−２，４−ジオン（工程ｅ）
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０．４６ｍｏｌのＡＴＣＢＯを含有する実施例１で得られる混合物を、２００ｍＬトルエンで希釈する。４４．３ｍＬピリジンを添加し（０．５５ｍｏｌ、１．２当量）、６５．１９ｇ（０．５５ｍｏｌ）の２，２−ジフルオロアセチルクロリドを、溶媒レベル下、シリンジを介して添加する。１Ｈ−ＮＭＲが完全な変換を示すまで、混合物を６０℃で４時間撹拌する。
【００７４】
実施例３  ３−（（２−（ベンジリデン）−１−メチルヒドラジニル）メチレン）−１，１，１−トリクロロ−５，５−ジフルオロペンタン−２，４−ジオン（工程ｂ）
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ベンズアルデヒド及びメチルヒドラジンの反応により得られる７０ｇの１−ベンジリデン−２−メチルヒドラジンを、実施例２で得られた混合物に添加し、混合物を６０℃で３時間撹拌する。
【００７５】
実施例４  ２，２，２−トリクロロ−１−（３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタン−１−オン（工程ａ）
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実施例３の混合物に、３２ｍＬの濃Ｈ２ＳＯ４を６０℃で滴加する。添加完了後、１Ｈ−ＮＭＲモニタリングが完全な変換を示すまで、混合物を６０℃で更に２時間撹拌する。混合物を室温まで冷却する。２５ｍＬの水を添加する。水相を分離し、トルエンで２回抽出し、有機相を合わせる。合わせた有機相を、次工程で使用する。
【００７６】
実施例５  ３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
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実施例４からの混合物に、８０ｍＬの水中の２６．２ｇのＮａＯＨを添加する。混合物を６０℃まで２時間加熱する。完全な変換を、１Ｈ−ＮＭＲによりモニタリングする。相を分離し、水相を４０ｍＬトルエンで抽出する。水相を、激しく撹拌しながら、３２％ＨＣｌ水溶液（６６ｍＬ）で酸性化する。形成する懸濁液を０℃で撹拌しながら冷却し、濾過し、冷水で洗浄する（３回、６０ｍＬ水）。ウェットケーキを室温で数時間、空気流下で乾燥させ、生成物を得る。
【００７７】
実施例６：ビキサフェン（Ｎ−（３’，４’−ジクロロ−５−フルオロビフェニル−２−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）
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５．０ｇ（１８ｍｍｏｌ）の２，２，２−トリクロロ−１−（３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノンに相当する実施例４の溶液、及び３’，４’−ジクロロ−５−フルオロビフェニル−２−アミン（４．６ｇ、１８ｍｍｏｌ）を混合し、１０ｍＬのトルエンで希釈する。この溶液に、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ、０．２当量）を添加し、混合物を１６時間室温で撹拌する。結果として生じた黄色懸濁液の揮発性物質を蒸発させ、残留物を冷水でトリチュレートする。固形分を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、粗ビキサフェンを得る。
【００７８】
実施例７：フルキサピロキサド（３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−Ｎ−（３’，４’，５’−トリフルオロビフェニル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）
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フルキサピロキサドは、３’，４’−ジクロロ−５−フルオロビフェニル−２−アミンの代わりに３’，４’，５’−トリフルオロビフェニル−２−アミンが使用される、実施例６の手順を用いて得られる。
【００７９】
実施例８：セダキサン（Ｎ−（２−（ビ（シクロプロパン）−２−イル）フェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）
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３’，４’−ジクロロ−５−フルオロビフェニル−２−アミンの代わりに２−（ビ（シクロプロパン）−２−イル）アニリンが使用される、実施例６の手順を用いてセダキサンを得る。
【００８０】
実施例９  ３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド
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実施例５より得られた３−（ジフルオロクロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を、トルエン中塩化オキサリル（１．２５当量）により処理し、数滴のジメチルホルムアミドを添加する。混合物を減圧下で濃縮してカルボン酸クロリドを得る。
【００８１】
実施例１０：ビキサフェン（Ｎ−（３’，４’−ジクロロ−５−フルオロビフェニル−２−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）
（１．３ｍｍｏｌ）３’，４’−ジクロロ−５−フルオロ−１，１’−ビフェニル−２−アミン及び実施例９により得られた（１．５６ｍｍｏｌ）３−（ジフルオロクロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸クロリドを、６ｍＬのテトラヒドロフランの中に溶解させ、２．６ｍｍｏｌのトリエチルアミンと混合する。混合物を６０℃で１６時間撹拌する。混合物を濃縮し、シクロヘキサン／酢酸エチルエステルを使用してシリカ上でクロマトグラフ処理してビキサフェンを得る。
【００８２】
実施例１１：フルキサピロキサド（３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−Ｎ−（３’，４’，５’−トリフルオロビフェニル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）
フルキサピロキサドは、３’，４’−ジクロロ−５−フルオロビフェニル−２−アミンの代わりに３’，４’，５’−トリフルオロビフェニル−２−アミンが使用される、実施例１０の手順を用いて得られる。
【００８３】
実施例１２：セダキサン（Ｎ−（２−（ビ（シクロプロパン）−２−イル）フェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）
３’，４’−ジクロロ−５−フルオロビフェニル−２−アミンの代わりに２−（ビ（シクロプロパン）−２−イル）アニリンが使用される、実施例１０の手順を用いてセダキサンを得る。
【００８４】
更なる実験は、それぞれ、溶媒として、ヘキサン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、及び酢酸イソプロピルを用いて、同様の条件下で実施することができる。更なる実験は、それぞれ、溶媒として、トルエン、ヘキサン、酢酸エチル、及び酢酸イソプロピルを用いて、同様の条件下で実施することができ、Ｒ１＝ＣＦ３である。
【国際調査報告】
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