(57)【要約】  例えば、対象への薬物送達のためのカテーテル、カテーテルポート、コネクタおよび関連する方法が、本明細書に開示されている。カテーテルおよびカテーテルポートが、複数の注入を必要とする投与プロトコルを容易にし、および／または複数の注入の結果としてカテーテル、ポート、または患者の組織に起こり得る損傷を低減または排除するための様々な特徴を含むことができる。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
流体送達システムであって、
内部に１つ以上の流体開口部を備えたハウジングを有する埋め込み可能なポートと、
患者の皮膚表面上のポートに選択的に嵌合するように構成されているコネクタであって、前記ポートの前記１つ以上の流体開口部と位置合わせされるように構成されている１つ以上の開口部を有する、コネクタと、を含む、システム。
【請求項２】
前記埋め込み可能なポートが、前記ハウジング内に回転可能に装着されたスプールをさらに含み、前記スプールは、カテーテルの一部がその周りに巻かれるように適合されている、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記スプールが、その外面に形成されたらせん状の溝を有する円筒形本体を含む、請求項２に記載のシステム。
【請求項４】
前記スプールが、内部にスライド可能に配置されたキーを備えた長手方向スロットを有するシャフトに装着されている、請求項２に記載のシステム。
【請求項５】
前記ポートから延在し、かつ前記１つ以上の流体開口部と流体連通するカテーテルをさらに含む、請求項４に記載のシステム。
【請求項６】
前記カテーテルが、遠位に面する流体開口部および複数の側面に面する流体開口部を含み、前記側面に面する流体開口部は、らせん状のパターンに配されている、請求項５に記載のシステム。
【請求項７】
前記カテーテルが、前記カテーテルのねじれを示すように構成されている長手方向ラインマーカーを含む、請求項５に記載のシステム。
【請求項８】
前記カテーテルが、側面に面する流体ポートが形成された、前記カテーテルの領域の近位端および遠位端を示すマーカーを含む、請求項５に記載のシステム。
【請求項９】
前記カテーテルが、長さの増分に沿って配置された複数のマーカーを含む、請求項５に記載のシステム。
【請求項１０】
前記カテーテルまたは前記ポートのうちの少なくとも１つが、ハンチントン病、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、生存運動ニューロン（ＳＭＮ）欠乏症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、エンジェルマン症候群、ドラベ症候群、アルツハイマー病、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、パーキンソン病、中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、軟膜腫、フリードライヒ運動失調症、アミロイドーシスダッチタイプ遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）、アミロイドコンゴ好性血管症（ＡＣＡ）、および続発性悪性新生物（ＳＭＮ）からなる群から選択される障害に対する治療特有の用途および治療のために設計されている、請求項５に記載のシステム。
【請求項１１】
前記キーが、それを通って延在する開口部を含み、前記カテーテルが、前記キーに接続され、かつ前記開口部と流体連通する、請求項４に記載のシステム。
【請求項１２】
前記キーが、前記スプールが回転してその周りに巻かれているカテーテルを解くときに、前記シャフトの前記長手方向スロットに沿ってシフトするように構成されている、請求項４に記載のシステム。
【請求項１３】
ハウジングが溝を含み、前記シャフトが、前記ハウジングに対して前記シャフトを保持するために前記溝内に配置されている半径方向フランジを含む、請求項４に記載のシステム。
【請求項１４】
前記ハウジングの前記１つ以上の流体開口部が、各々、それぞれの隔壁を含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項１５】
前記ハウジングの前記１つ以上の流体開口部が、前記ハウジングの内部管腔を介して互いに流体連通する、請求項１に記載のシステム。
【請求項１６】
前記ハウジングおよび前記コネクタが、対応する位置合わせ特徴を含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項１７】
前記位置合わせ特徴が、磁気、触覚、および形状位置合わせのうちの少なくとも１つである、請求項１６に記載のシステム。
【請求項１８】
前記ハウジングが、上面および側面を含み、前記コネクタが、前記ハウジングの前記上面に相補的な形状を有する上壁と、前記上壁から下向きに垂れ下がるスカートと、を含み、それにより、前記コネクタが患者の皮膚表面上の前記ポートに選択的に嵌合された状態で、前記スカートが前記ハウジングの前記側面の部分に沿って延在する、請求項１に記載のシステム。
【請求項１９】
前記ハウジングが、その前記側面から外向きに突出する１つ以上のリブをさらに含み、前記コネクタの前記スカートは、前記コネクタが患者の皮膚表面上の前記ポートに嵌合する状態で、前記１つ以上のリブのうちの１つを少なくとも部分的に受容するように各々が適合された１つ以上の溝をさらに含む、請求項１８に記載のシステム。
【請求項２０】
前記ハウジングが、その上にカテーテルを受容して、前記カテーテルを前記ハウジングに流体的に結合するように適合された雄のかかり付きカテーテルフィッティングを含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項２１】
前記コネクタが、前記埋め込み可能なポートの前記ハウジングの形状に相補的な形状を有するハウジングを含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項２２】
核酸、タンパク質治療、細胞治療、小分子治療、またはそれらの組み合わせの１回以上の投与量をさらに含む、請求項１に記載の流体送達システム。
【請求項２３】
アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、ｍｉＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、およびｓｈＲＮＡからなる群から選択される核酸、またはクラスター化等間隔短鎖回文リピート（ＣＲＩＳＰＲ）関連タンパク質（Ｃａｓ）システムをコードする核酸、またはそれらの組み合わせを含む、請求項２２に記載の流体送達システム。
【請求項２４】
前記核酸が、２’−Ｏ−２−メトキシエチル（「２’−ＭＯＥ」）基を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項２３に記載の流体送達システム。
【請求項２５】
アンチセンスオリゴヌクレオチドを含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがヌシネルセンである、請求項２３に記載の流体送達システム。
【請求項２６】
ＨＴＴを標的とするアンチセンス核酸を含む、請求項２３に記載の流体送達システム。
【請求項２７】
治療用タンパク質をコードするウイルスベクターの１回以上の投与量を含む、請求項２２に記載の流体送達システム。
【請求項２８】
前記ウイルスベクターが、アデノ随伴ウイルスベクターまたはアデノウイルスベクターである、請求項２７に記載の流体送達システム。
【請求項２９】
前記核酸、タンパク質治療、細胞治療、小分子治療、またはそれらの組み合わせが、ハンチントン病、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、生存運動ニューロン（ＳＭＮ）欠乏症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、エンジェルマン症候群、ドラベ症候群、アルツハイマー病、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、パーキンソン病、中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、軟膜腫、フリードライヒ運動失調症、アミロイドーシスダッチタイプ遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）、アミロイドコンゴ好性血管症（ＡＣＡ）、および二次悪性腫瘍（ＳＭＮ）からなる群から選択される障害を治療する、請求項２２に記載の流体送達システム。
【請求項３０】
流体送達システムであって、
内部に１つ以上の流体開口部を備えたハウジングを有する埋め込み可能なポートと、
前記ポートから延在し、かつ前記１つ以上の流体開口部と流体連通するカテーテルであって、前記カテーテルが、遠位に面する流体開口部および複数の側面に面する流体開口部を含み、前記側面に面する流体開口部が、らせん状のパターンに配されている、カテーテルと、を含むシステム。
【請求項３１】
前記カテーテルが、前記カテーテルのねじれを示すように構成されている長手方向ラインマーカーを含む、請求項３０に記載のシステム。
【請求項３２】
前記カテーテルが、前記側面に面する流体開口部が形成された、前記カテーテルの領域の近位端および遠位端を示すマーカーを含む、請求項３０に記載のシステム。
【請求項３３】
前記カテーテルが、長さの増分に沿って配置された複数のマーカーを含む、請求項３０に記載のシステム。
【請求項３４】
前記ハウジングが、その上にカテーテルを受容して、前記カテーテルを前記ハウジングに流体的に結合するように適合された雄のかかり付きカテーテルフィッティングを含む、請求項３０に記載のシステム。
【請求項３５】
前記ハウジングの前記１つ以上の流体開口部が、各々、それぞれの隔壁を含む、請求項３０に記載のシステム。
【請求項３６】
前記埋め込み可能なポートが、前記ハウジング内に回転可能に装着されたスプールをさらに含み、前記スプールは、前記カテーテルの一部がその周りに巻かれるように適合されている、請求項３０に記載のシステム。
【請求項３７】
前記スプールが、その外面に形成されたらせん状の溝を有する円筒形本体を含む、請求項３６に記載のシステム。
【請求項３８】
前記スプールが、内部にスライド可能に配置されたキーを備えた長手方向スロットを有するシャフトに装着されている、請求項３６に記載のシステム。
【請求項３９】
前記カテーテルまたは前記ポートのうちの少なくとも１つが、ハンチントン病、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、生存運動ニューロン（ＳＭＮ）欠乏症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、エンジェルマン症候群、ドラベ症候群、アルツハイマー病、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、パーキンソン病、中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、軟膜腫、フリードライヒ運動失調症、アミロイドーシスダッチタイプ遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）、アミロイドコンゴ好性血管症（ＡＣＡ）、および続発性悪性新生物（ＳＭＮ）からなる群から選択される障害に対する治療特有の用途および治療のために設計されている、請求項３０に記載のシステム。
【請求項４０】
流体送達システムであって、
埋め込み可能なカテーテルと、
前記埋め込み可能なカテーテルと針との間の流体連通を確立するための手段と、
流体連通を確立するための前記手段と前記針を位置合わせするための手段と、を含むシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
この出願は、２０１８年２月２１日に提出された米国仮出願第６２／６３３，１０３号の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
例えば、対象の脳または脊椎の脳脊髄液（ＣＳＦ）またはくも膜下腔への例えば髄腔腔内送達を介して対象に薬物を送達するためのカテーテル、カテーテルポート、および関連方法が本明細書に開示される。
【背景技術】
【０００３】
患者に薬物を送達することが望ましい場合がある実例が多く存在する。本明細書で使用される場合、「薬物」という用語は、ホルモン、幹細胞、遺伝子治療、化学物質、化合物、小分子および大分子、染料、抗体、ウイルス、治療薬剤などを含む、ヒトまたは動物の対象に送達され得る任意の機能薬剤を指す。
【０００４】
薬物の送達は、全身的な様態で行うことができるか、または特定の位置もしくは特定の分布パターンを標的とすることができる。遺伝性障害の複雑な治療法を含む特定の薬物の投与プロトコルは、髄腔などの対象の様々な領域への短期または長期にわたる複数の注入が必要になることがある。既存の送達技術の使用は、対象の皮膚または他の組織、または送達システムの埋め込まれた構成要素に損傷をもたらすことがある。
【０００５】
改善された薬物送達システムおよび方法に対する継続的な必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００６】
例えば、対象への薬物送達のためのカテーテル、カテーテルポート、コネクタ、および関連する方法が、本明細書に開示されている。カテーテルおよびカテーテルポートは、複数の注入を必要とする投与プロトコルを容易にし、および／または複数の注入の結果としてカテーテル、ポート、または患者の組織に起こり得る損傷を低減または排除するための様々な特徴を含むことができる。
【０００７】
第１の態様によれば、内部に１つ以上の流体開口部を備えたハウジングを有する埋め込み可能なポートと、患者の皮膚表面上のポートに選択的に嵌合するように構成されているコネクタと、を含む流体送達システムが開示される。コネクタが、ポートの１つ以上の流体開口部と位置合わせされるように構成されている１つ以上の開口部を有する。
【０００８】
いくつかの形態によれば、埋め込み可能なポートが、ハウジング内に回転可能に装着されたスプールを含み、スプールは、カテーテルの一部がその周りに巻かれるように適合されている。いくつかのバージョンでは、スプールは、その外面に形成されたらせん状の溝を有する円筒形本体を含むことができ、および／またはスプールは、内部にスライド可能に配置されているキーを備えた長手方向スロットを有するシャフトに装着され得る。いくつかのバージョンでは、キーは、それを通って延在する開口部を含むことができ、カテーテルは、キーに接続され、かつ開口部と流体連通することができ、キーは、スプールが回転してその周りに巻かれているカテーテルを解くときに、シャフトの長手方向スロットに沿ってシフトするように構成することができ、および／またはハウジングは、溝を含むことができ、シャフトは、ハウジングに対してシャフトを保持するために溝内に配置されている半径方向フランジを含むことができる。さらなる形態では、システムは、ポートから延在し、かつ１つ以上の流体開口部と流体連通するカテーテルを含むことができる。これらの形態は、以下の態様のうちの１つ以上を含み得る。すなわち、カテーテルは、遠位に面する流体開口部および複数の側面に面する流体開口部を含むことができ、側面に面する流体開口部が、らせん状のパターンに配されている。カテーテルは、カテーテルのねじれを示すように構成されている長手方向ラインマーカーを含むことができる。カテーテルは、側面に面する流体ポートが形成されたカテーテルの領域の近位端および遠位端を示すマーカーを含むことができる。カテーテルは、長さの増分に沿って配置された複数のマーカーを含むことができる。または、カテーテルもしくはポートのうちの少なくとも１つが、ハンチントン病、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、生存運動ニューロン（ＳＭＮ）欠乏症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、エンジェルマン症候群、ドラベ症候群、アルツハイマー病、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、パーキンソン病、中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、軟膜腫、フリードライヒ運動失調症、アミロイドーシスダッチタイプ遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）、アミロイドコンゴ好性血管症（ＡＣＡ）、および二次悪性腫瘍（ＳＭＮ）からなる群から選択される障害に対する治療特有の用途および治療のために設計され得る。
【０００９】
いくつかの形態によれば、システムは、以下の態様のうちの１つ以上を含むことができる。ハウジングの１つ以上の流体開口部は、各々、それぞれの隔壁を含むことができる。ハウジングの１つ以上の流体開口部は、ハウジングの内腔を介して互いに流体連通することができる。ハウジングおよびコネクタは、対応する位置合わせ特徴を含むことができ、いくつかのバージョンでは、位置合わせ特徴は、磁気、触覚、および形状位置合わせのうちの少なくとも１つであり得る。ハウジングは、上面および側面を含み、コネクタは、ハウジングの上面に相補的な形状を有する上壁と、上壁から下向きに垂れ下がるスカートと、を含み、それにより、コネクタが患者の皮膚表面上のポートに選択的に嵌合した状態で、スカートがハウジングの側面の部分に沿って延在し、さらなる形態では、ハウジングは、その側面から外向きに突出する１つ以上のリブをさらに含むことができ、コネクタのスカートは、コネクタが患者の皮膚表面上のポートに嵌合した状態で、１つ以上のリブのうちの１つを少なくとも部分的に受容するように各々が適合された１つ以上の溝を含むことができる。ハウジングは、その上にカテーテルを受容して、カテーテルをハウジングに流体的に結合するように適合された雄のかかり付きカテーテルフィッティングを含むことができる。または、コネクタは、埋め込み可能なポートのハウジングの形状に相補的な形状を有するハウジングを含むことができる。
【００１０】
いくつかの形態によれば、システムは、核酸、タンパク質治療、細胞治療、小分子治療、またはそれらの組み合わせの１回以上の投与量を含むことができる。一例では、システムは、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、ｍｉＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、およびｓｈＲＮＡからなる群から選択される核酸、またはクラスター化等間隔短鎖回文リピート（ＣＲＩＳＰＲ）関連タンパク質（Ｃａｓ）システムをコードする核酸、またはそれらの組み合わせを含むことができる。いくつかのバージョンでは、核酸は、２’−Ｏ−２−メトキシエチル（「２’−ＭＯＥ」）基を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドとすることができる。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ヌシネルセンとすることができる。または、システムは、ＨＴＴを標的とするアンチセンス核酸を含むことができる。別の例では、システムは、治療用タンパク質をコードするウイルスベクターの１回以上の投与量を含むことができ、さらなる形態では、ウイルスベクターは、アデノ随伴ウイルスベクターまたはアデノウイルスベクターとすることができる。別の例では、核酸、タンパク質治療、細胞治療、小分子治療、またはそれらの組み合わせは、ハンチントン病、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、生存運動ニューロン（ＳＭＮ）欠乏症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、エンジェルマン症候群、ドラベ症候群、アルツハイマー病、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、パーキンソン病、中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、軟膜腫、フリードライヒ運動失調症、アミロイドーシスダッチタイプ遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）、アミロイドコンゴ好性血管症（ＡＣＡ）、および二次悪性腫瘍（ＳＭＮ）からなる群から選択される障害を治療することができる。
【００１１】
第２の態様によれば、内部に１つ以上の流体開口部を備えたハウジングを有する埋め込み可能なポートと、ポートから延在し、かつ１つ以上の流体開口部と流体連通するカテーテルとを含む流体送達システムが開示される。カテーテルは、遠位に面する流体開口部および複数の側面に面する流体開口部を含み、側面に面する流体開口部は、らせん状のパターンに配されている。
【００１２】
いくつかの形態によれば、システムは、以下の態様のうちの１つ以上を含むことができる。カテーテルは、カテーテルのねじれを示すように構成されている長手方向ラインマーカーを含むことができる。カテーテルは、側面に面する流体開口部が形成された、カテーテルの領域の近位端および遠位端を示すマーカーを含むことができる。カテーテルは、長さの増分に沿って配置された複数のマーカーを含むことができる。ハウジングは、その上にカテーテルを受容して、カテーテルをハウジングに流体的に結合するように適合された雄のかかり付きカテーテルフィッティングを含むことができる。ハウジングの１つ以上の流体開口部は、各々、それぞれの隔壁を含むことができる。埋め込み可能なポートは、ハウジング内に回転可能に装着されたスプールを含むことができ、スプールは、カテーテルの一部がその周りに巻かれるように適合されており、さらなる形態では、スプールは、その外面に形成されたらせん状の溝を有する円筒形本体を含むことができ、および／またはスプールは、内部にスライド可能に配置されているキーを備えた長手方向スロットを有するシャフトに装着され得る。または、カテーテルもしくはポートのうちの少なくとも１つは、ハンチントン病、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、生存運動ニューロン（ＳＭＮ）欠乏症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、エンジェルマン症候群、ドラベ症候群、アルツハイマー病、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、パーキンソン病、中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、軟膜腫、フリードライヒ運動失調症、アミロイドーシスダッチタイプ遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）、アミロイドコンゴ好性血管症（ＡＣＡ）、および二次悪性腫瘍（ＳＭＮ）からなる群から選択される障害に対する治療特有の用途および治療のために設計され得る。
【００１３】
第３の態様によれば、埋め込み可能なカテーテルと、埋め込み可能なカテーテルと針との間の流体連通を確立する手段と、流体連通を確立する手段と針を位置合わせするための手段と、を含む流体送達システムが開示される。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】本開示の様々な実施形態による、患者に少なくとも部分的に埋め込まれた送達システムの概略図である。
【図２Ａ】図１のシステムでの使用に適したカテーテルの断面図である。
【図２Ｂ】図１のシステムでの使用に適したカテーテルの遠位端の断面図である。
【図２Ｃ】図１のシステムでの使用に適した操縦特徴を有するカテーテルの断面図である。
【図２Ｄ】図１のシステムでの使用に適したカテーテルの中間部分の断面図である。
【図２Ｅ】図１のシステムでの使用に適したカテーテルの中間部分の断面図である。
【図３Ａ】図１のシステムでの使用に適した第１の例示的なポートの上面斜視図である。
【図３Ｂ】図３Ａのポートの底面斜視図である。
【図３Ｃ】図３Ａのポートの上面図である。
【図３Ｄ】図３Ａのポートの底面図である。
【図３Ｅ】図３Ａのポートの断面図である。
【図３Ｆ】図３Ａのポートの側面立面図である。
【図３Ｇ】図３Ａのポートの断面図である。
【図３Ｈ】図３Ａのポートおよびポートと嵌合するように構成されているコネクタの概略図である。
【図３Ｉ】図３Ａのポートの断面図である。
【図３Ｊ】図１のシステムでの使用に適した第２の例示的なポートの斜視図である。
【図４Ａ】図１のシステムでの使用に適したコネクタの上面斜視図である。
【図４Ｂ】図４Ａのコネクタの底面斜視図である。
【図４Ｃ】図４Ａのコネクタの側面立面図である。
【図４Ｄ】図４Ａのコネクタの上面図である。
【図５Ａ】図１のシステムでの使用に適した別の例示的なポートの上面斜視図である。
【図５Ｂ】図５Ａのポートの底面斜視図である。
【図５Ｃ】図５Ａのポートの分解図である。
【図５Ｄ】図５Ａのポートの概略図である。
【図５Ｅ】図５Ａのポートのスプールの側面立面図である。
【図５Ｆ】図５Ｅのスプールの斜視図である。
【図６Ａ】図１のシステムでの使用に適した別の例示的なポートおよびコネクタの概略図である。
【図６Ｂ】図６Ａのコネクタの上面斜視図である。
【図６Ｃ】図６Ａのコネクタの底面斜視図である。
【図６Ｄ】図６Ａのポートの上面斜視図である。
【図６Ｅ】図６Ａのポートの分解断面図である。
【図６Ｆ】図６Ａのポートの概略図である。
【図６Ｇ】図６Ａのポートの側面立面図である。
【図６Ｈ】図６Ａのポートの断面図である。
【図６Ｉ】図６Ａのポートのシャフトの斜視図である。
【図６Ｊ】図６Ａのポートのシャフトとスプールの斜視図である。
【図７Ａ】ポートと嵌合するように構成されている別の例示的なポートとコネクタの概略図である。
【図７Ｂ】図７Ａのコネクタの底面斜視図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
例えば、対象への薬物送達のためのカテーテル、カテーテルポート、および関連する方法が、本明細書に開示される。カテーテルおよびカテーテルポートは、複数の注入を必要とする投与プロトコルを容易にし、および／または複数の注入の結果としてカテーテル、ポート、または患者の組織に起こり得る損傷を低減または排除するための様々な特徴を含むことができる。
【００１６】
本明細書に開示される方法、システム、およびデバイスの構造、機能、製造、および使用の原理の全体的な理解を提供するために、ある特定の例示的な実施形態をこれから説明する。これらの実施形態のうちの１つ以上の例が添付の図面に図示されている。当業者であれば、本明細書で具体的に記載され、添付の図面に図示される方法、システム、およびデバイスは非限定的な例示的な実施形態であることを理解するであろう。１つの例示的な実施形態に関連して図示または記載されている特徴を他の実施形態の特徴と組み合わせることができる。かかる修正および変形は、本開示の範囲内に含まれることが意図されている。
【００１７】
図１は、例示的な送達システム１００を示す。図示のように、システム１００は、埋め込み可能なポート１０４に結合されている埋め込み可能なカテーテル１０２を含むことができる。カテーテル１０２を患者に埋め込んで、カテーテル１０２の少なくとも一部を標的部位１０６内またはその近くに位置付けることができる。標的部位１０６は、脳、脊椎、髄腔、くも膜下腔、硬膜下腔など、患者内の様々な場所のいずれかであり得る。ポート１０４を、患者内、例えば、患者の皮膚１０８のすぐ下に埋め込むことができる。システム１００は、患者の皮膚１０８の上に埋め込まれたポート１０４と嵌合するように構成されているコネクタ１１０を含むことができる。コネクタ１１０は、材料（例えば、薬物またはチェイサー）を埋め込まれたポート１０４に送達するための、または埋め込まれたポートから材料（例えば、ＣＳＦまたは薬物）を除去するための位置合わせガイドとして働くことができる。例えば、コネクタ１１０は、それを通して針１１２を受容するように構成されている１つ以上の開口部を含むことができる。患者の皮膚１０８上でポート１０４に嵌合されるときに、コネクタ１１０の１つ以上の開口部を、ポートの１つ以上の流体ポートまたは注入部位と位置合わせすることができる。以下で説明するように、コネクタ１１０は、埋め込まれたポート１０４との位置合わせを容易にするための様々な特徴を含むことができる。使用中、コネクタ１１０は、埋め込まれたポート１０４の上方、患者の皮膚１０８の上に位置付けられ、コネクタをポートに嵌合することができる。次いで、針または他の送達デバイス１１２を、コネクタ１１０の開口部を通して、患者の皮膚１０８を通して、埋め込みポート１０４に挿入して、カテーテル１０２と針との間の流体連通を確立することができる。次いで、流体を、針１１２およびカテーテル１０２を介して標的部位１０６に送達することができるか、または針およびカテーテルを介して標的部位から取り除くことができる。
【００１８】
図２Ａ〜図２Ｅは、システム１００で使用され得る例示的なカテーテル２０２を図示している。示されるように、カテーテル２０２は、近位端２０２ｐと遠位端２０２ｄとの間に延在する細長い本体を含むことができる。カテーテル２０２の内部は、１つ以上の流体管腔２１４を画定することができ、それを通して流体を、カテーテル２０２を通して搬送することができる。
【００１９】
カテーテル２０２は、１つ以上の流体ポート２１６を含むことができ、それを通して、流体をカテーテルの内部とカテーテルの外部との間で連通することができる。カテーテル２０２は、カテーテルの末端遠位端表面に形成された遠位に面する流体ポート２１６Ａを含むことができる。カテーテル２０２は、様々なパターンのいずれか、かつカテーテルの長さに沿った様々な位置のいずれかに配され得る１つ以上の側面に面する流体ポート２１６Ｂを含むことができる。示されるように、カテーテル２０２は、らせん状のパターンに配された側面の流体ポート２１６Ｂを含み、３６０度にわたって互い違いの出口を提供することができる。例示的な実施形態では、互い違いの側面の出口ポート２１６Ｂは、約２〜３インチのカテーテル２０２の長さに沿って延在することができ、カテーテルの遠位端から約１インチ離間することができる。
【００２０】
カテーテル２０２は、１つ以上のマーカーを含むことができる。マーカー２１８は、ＣＴ、ＭＲＩ、または他の画像技術の下で見ることができる。マーカー２１８は、カテーテル２０２の状態、位置、および／または配向を判定するために、患者のキャプチャされた画像内で観察することができる。マーカー２１８は、放射線不透過性材料、金属材料、または患者の画像内で見える他の材料から形成され得る。カテーテル２０２は、遠位の流体ポート２１６Ａに隣接する第１のマーカー２１８Ａを含むことができる。例えば、カテーテル２０２は、遠位の流体ポート２１６Ａのすぐ近くに配置されている薄いマーカーバンド２１８Ａを含むことができる。カテーテル２０２は、側面の流体ポート２１６Ｂが形成されたカテーテルのセクションの近位端および遠位端をそれぞれマークする第２のマーカー２１８Ｂおよび第３のマーカー２１８Ｃを含むことができる。カテーテル２０２は、カテーテルに沿って長手方向に走るラインマーカー２１８Ｄを含むことができる。ラインマーカー２１８Ｄを観察して、カテーテル２０２がねじれているかどうか、およびカテーテルがどれだけねじれているかを判定することができる。カテーテル２０２は、例えば、ミリメートルごと、インチごと、および／またはそれらの様々な端数の、カテーテルの長さに沿った増分で離間された長さマーカー２１８Ｅを含むことができる。マーカーは、カテーテルに埋め込む、カテーテルに挿入する、カテーテルの外面に形成する、カテーテルに取り付ける、または他の方法でカテーテルに関連付けることができる。
【００２１】
カテーテル２０２は、操縦可能であり得る。例えば、カテーテル２０２は、患者内でカテーテルの遠位先端をガイドするための操縦ワイヤまたは他の構造を含むことができる。図２Ｃに示すように、湾曲した、曲がった、または他の方法で構成された栓子２２０をカテーテル２０２の管腔を通して挿入して、カテーテルの遠位端を偏向させ、それによりカテーテルを操縦することができる。
【００２２】
いくつかの実施形態では、カテーテルは、長期埋め込み可能な腰椎カテーテルであり得る。カテーテルは、髄腔の広範な生体分布を可能にし、埋め込み可能なポートに簡単に接続され得る。カテーテルは、ポートに直接取り付けられ得るか、または中間の長さのチューブまたはチュービングセットを介してポートに接続され得る。カテーテルは、くも膜下カテーテルであり得る。カテーテルは、単一の管腔または複数の管腔を含むことができる。カテーテルは、腰椎から頸椎に通すことができるくも膜下カテーテルであり得る。カテーテルの流体ポートは、頸椎、胸椎、および／もしくは腰椎の場所を含むいくつかの構成であり、または薬物の分配に必要とすることができる。
【００２３】
図３Ａ〜図３Ｉは、システム１００で使用され得る例示的なポート３０４を図示している。ポート３０４は、中央部分と、中央部分から半径方向外向きに延在する１つ以上の突起と、を含むハウジング３２２を含むことができる。ハウジング３２２は、カテーテルまたは中間チューブまたはチュービングセットに取り付けるためのカップリング３２４を含むことができる。雄のかかり付きフィッティングが示されているが、様々な他のカップリングのいずれかを代わりにまたは追加して使用することができると理解されよう。カテーテルを、カップリング３２４に直接接続することができるか、または短い延長チューブを使用して、カテーテルをカップリング３２４に接続することができる。延長チューブは、カップリング３２４のストレインリリーフとして作用して、カテーテルがポートから外れるリスクを低減することができる。
【００２４】
ハウジング３２２の下部分は、ポート３０４を支持するために患者の組織に載るように構成され得る。下部分は、ポート３０４を通る針の過剰挿入を防止するための針ガードを含むことができる。例えば、下部分は、例えば、金属または硬質ポリマーから形成された、針の貫通に耐性がある材料の層を含むことができる。下部分は、ポート３０４を患者に固定するための縫合糸または他の締結具を受容するための１つ以上の開口部またはアイレット３２６を含むことができる。
【００２５】
ハウジング３２２の上部分は、１つ以上の流体ポートまたは注入部位３２８を含むことができる。ハウジング３２２の各突起は、それぞれの流体ポート３２８を含むことができる。ハウジング３２２の中央部分は、流体ポート３２８を含むことができる。流体ポート３２８は、カテーテルカップリング３２４と流体連通することができる。例えば、図３Ｄ、図３Ｅ、および図３Ｇの断面図ならびに図３Ｉの透視図に示されるように、ハウジング３２２は、流体が複数の流体ポート３２８とカテーテルカップリング３２４との間を通過することができる内部管腔３３０のネットワークを含むことができる。各流体ポート３２８は、隔壁３３２を含むことができる。隔壁３３２は、それを通して挿入された針によって貫通可能であり、針とハウジング３２２の内部管腔３３０との間の流体連通を可能にすることができる。隔壁３３２は、挿入された針の周りに封止を形成するように、および／または流体が漏れることを防ぐために針が取り外された後にそれ自体を再封止するように構成され得る。隔壁３３２は、シリコーン、エラストマーなどのような様々な材料のいずれかから形成され得る。隔壁３３２は、それぞれの流体ポート３２８の上方に配置された対応する円筒形凹部に挿入される材料の円筒形プラグであり得る。
【００２６】
ハウジング３２２の上部分は、ポート３０４とコネクタ４１０との間の位置合わせを容易にするために１つ以上の位置合わせ特徴３３４を含むことができる。例えば、ハウジング３２２は、複数の磁気要素３３４を含むことができる。図３Ｈに示されるように、磁気要素３３４は、コネクタ４１０の対応する要素４３４と嵌合するように配され得る。磁気要素３３４、４３４は、コネクタ４１０が単一の配向でのみポート３０４に嵌合できるように構成され得る。例えば、図３Ｈに示されるように、ポート３０４内の磁石３３４のうちの１つは、他のものとは反対の極性で配向することができ、コネクタ４１０の磁石４３４は、同じであるが反対の配向を有することができる。言い換えると、ポート３０４は、磁石３３４のＮ極が２つのスロットで上を向き、Ｓ極が第３のスロットで上を向くように構成され得る。コネクタ４１０は、２つのスロットでは、Ｓ極がコネクタの外側を向き、Ｎ極が第３のスロットで外側を向く、反対の配置で構成され得る。これにより、コネクタ４１０が１つの配向でのみポート３０４に取り付けられることを可能にすることができる。配向がずれている場合、磁石３３４、４３４の極性のために、コネクタ４１０はポート３０４をしっかりと封止することができない。ハウジング３２２の上部分は、突起と比較してハウジングの中央部分が隆起するように傾斜面を有することができる。ハウジング３２２の上部分は、中心に向かって上方に傾斜することができる。
【００２７】
図３Ｊに示されるように、ハウジング３２２は、隣接する突起の間をまたがるフランジ３３６を含むことができる。フランジ３３６は、ポート３０４を患者に固定するための縫合糸または他の締結具を受容するための１つ以上の開口部またはアイレット３２６を含むことができる。
【００２８】
図４Ａ〜図４Ｄは、システム１００で使用され得る例示的なコネクタ４１０を図示している。コネクタ４１０は、患者の皮膚の表面の下に埋め込まれたポート、例えば、ポート３０４の上に位置付けられ得る。コネクタ４１０は、ポートの形状と一致するハウジング４３８を含むことができる。例えば、ハウジング４３８は、中央部分と、中央部分から半径方向外向きに延在する１つ以上の突起とを含むことができる。コネクタ４１０は、コネクタの上面から下面まで貫通して延在する１つ以上の穴４４０を含むことができる。コネクタ４１０がポートに嵌合されるときに、各穴４４０は、埋め込まれたポートのそれぞれの流体ポートと位置合わせされ得る。コネクタ４１０は、穴４４０の各々を互いに容易に区別できるようにするマーキング４４２を含むことができる。これにより、ユーザは、以前の投与にどのポートが使用されたかを記録することができ、複数のポートの同等またはほぼ同等の使用を確実にすることなどができる。図示されたマーキング４４２は、穴１、穴２、および穴３として、穴４４０を識別する一連のチェックマークを含む。異なる色分けされたマーク、異なるアラビア数字もしくはローマ数字、異なる文字、および／または異なる幾何学的形状など、様々な他のマーキングのいずれかを代わりにまたは追加的に使用することができると理解されよう。
【００２９】
コネクタ４１０の下部分は、コネクタと埋め込まれたポートとの間の位置合わせを容易にするために、１つ以上の位置合わせ特徴４３４を含むことができる。例えば、コネクタ４１０は、複数の磁気要素４３４を含むことができる。磁気要素４３４は、ポートの対応する要素と嵌合するように配され得る。上述のように、磁気要素４３４は、コネクタ４１０が単一の配向でのみポートに嵌合できるように構成され得る。コネクタ４１０の下部分は、コネクタの中央部分が突起と比較してくぼむように傾斜した面を有することができる。コネクタ４１０の下部分は、中心に向かって上方に傾斜することができる。患者の皮膚表面上でポートに嵌合されるときに、ポートの少なくとも一部は、コネクタ４１０の下面のくぼんだ中央部分内に受容され得る。磁気的および幾何学的な位置合わせ特徴が上述されているが、様々な他の位置合わせ特徴のいずれかが代わりにまたは追加して使用され得ると理解されよう。例えば、触覚位置合わせ特徴または形状位置合わせ機能が使用され得る。
【００３０】
コネクタは、開放していて、かつそれを通して注入することができる限られた数のスロット４４０で構成され得る。コネクタは、例えば、投与プロトコルに従って、スロット４４０のうちの１つ以上を選択的に開閉するように構成され得る。スロット４４０の開閉は、電子制御、機械制御などで行われ得る。いくつかの実施形態では、それぞれが開対閉のスロット４４０の異なる配置を有する複数の異なるコネクタを臨床医に提供することができる。例えば、各コネクタは、１つのスロット４４０のみが開放しており、それを通して注入することができるように構成され得る。これらの特徴は、投与プロトコルが既知のときに有益であり得、これは、投与プロトコルに従って異なるコネクタを臨床医に提供することが可能であり得るためである。例示的な配置において、第１の投与では、コネクタのスロット１のみが開放し、投与２の場合、スロット２のみが開放するなどである。コネクタは、セットとして提供され得、例えば、臨床医に２つ、３つ、４つ、またはそれ以上のコネクタが与えられ、使用後に各コネクタを捨てるか、または取っておく。使用済コネクタを交換するために、「リフィル」を発注することができる。
【００３１】
図５Ａ〜図５Ｆは、システム１００で使用され得る別の例示的なポート５０４を図示している。ポート５０４は、本明細書で記載される他のポート、例えば、ポート３０４の特徴のいずれかを含むことができる。例えば、ポート５０４は、中央部分および１つ以上の突起を備えたハウジング５２２を含むことができ、突起の各々は、それぞれの流体ポート５２８を有する。ハウジング５２２は、各流体ポート５２８をハウジングの中央キャビティ５４４に接続する内部流体管腔５３０のネットワークを含むことができる。ハウジング５２２は、キャビティ５４４内に回転可能に装着されたスプール５４６を含むことができる。カテーテル、またはそれに結合されたチュービングセットは、スプール５４６の周りに巻き付けることができる。カテーテルは、キャビティ５４４と流体連通することができる。使用中、スプール５４６をハウジング５２２に対して回転させて、回転方向に応じて、カテーテルの展開長さを伸ばすか、またはカテーテルの展開長さを引っ込めることができる。スプール５４６は、内部に形成された中央開口部５４８を備えた概ね円筒形の本体を含むことができる。らせん状の溝５５０は、スプール５４６の外側側壁に形成され得る。らせん状の溝５５０は、スプール５４６の中央開口部５４８までずっと延在することができるか、またはより浅い深さまで延在することができる。
【００３２】
スプール５４６は、キャップ５５２によってキャビティ５４４内に保持され得る。開口部５５４は、キャップ５５２とハウジング５２２との間の境界面で形成されることができ、それを通って、スプールされたカテーテルの展開セクションがハウジングの外に延在することができる。ポート５０４は、ハウジング５２２に対してスプール５４６を回転させるためのアクチュエータを含むことができる。例えば、ポート５０４は、示されるようにターンキー５５６を含むことができる。キー５５６は、キャップ５５２の上面に形成された凹部に回転可能に装着され得る。キー５５６は、キャップ５５２を通って、スプール５４６の中央開口部５４８に遠位に延在するシャフトを含むことができる。キー５５６に回転力を加えることにより、スプール５４６を回転させてカテーテルの展開長さを変えることができる。力は、手動のユーザ操作を通じて、外部磁場を通じて、埋め込み型電気モータを通じて、または別の方法で加えることができる。スプール５４６は、例えば、患者の成長または動きにより、カテーテルに張力が加えられたときに自動的に回転するように構成され得る。
【００３３】
図６Ａは、システム１００で使用され得る別の例示的なポート６０４および対応するコネクタ６１０を図示している。コネクタ６１０は、本明細書で記載される他のコネクタ、例えば、コネクタ４１０の特徴のいずれかを含むことができる。コネクタ６１０は、図６Ｂ〜図６Ｃにより詳細に示される。コネクタ６１０は、例えば、上述のタイプの、穴６４０、マーキング６４２、および位置合わせ特徴６３４を含むことができる。ポート６０４は、図６Ｄ〜図６Ｊにより詳細に示される。ポート６０４は、本明細書で記載される他のポート、例えば、ポート３０４、５０４の特徴のいずれかを含むことができる。例えば、ポート６０４は、中央部分および１つ以上の突起を備えたハウジング６２２を含むことができ、突起の各々は、それぞれの流体ポート６２８を有する。ハウジング６２２は、中央流体ポート６２８を含むことができる。ハウジング６２２は、各流体ポート６２８をハウジングの中央キャビティ６４４に接続する内部流体管腔６３０のネットワークを含むことができる。ハウジング６２２は、キャビティ６４４内に回転可能に装着されたスプール６４６を含むことができる。カテーテル、またはそれに結合されたチュービングセットは、スプール６４６の周りに巻き付けることができる。以下でさらに説明するように、カテーテルは、キャビティ６４４と流体連通することができる。使用中、スプール６４６をハウジング６２２に対して回転させて、回転方向に応じて、カテーテルの展開長さを伸ばすか、またはカテーテルの展開長さを引っ込めることができる。スプール６４６は、内部に形成された中央開口部６４８を備えた概ね円筒形の本体を含むことができる。らせん状の溝６５０は、スプール６４６の外側側壁に形成され得る。らせん状の溝６５０は、スプール６４６の中央開口部６４８までずっと延在することができるか、またはより浅い深さまで延在することができる。開口部６５４をハウジング６２２に形成することができ、それを通って、スプールされたカテーテルの展開セクションが、ハウジングの外に延在することができる。
【００３４】
スプール６４６は、クラッチまたはシャフト６５８によってキャビティ６４４内に装着および／または保持され得る。シャフト６５８は、スプール６４６の中央開口部６４８を通って延在することができ、ハウジング６２２に形成された溝６６２内に着座する遠位フランジまたは肩部６６０を含むことができる。シャフト６５８は、ハウジング６２２に対してその中心軸の周りに自由に回転することができる。シャフト６５８は、その外側側壁に形成された長手方向スロット６６４を含むことができる。キーの円筒形部分をシャフトの中央開口部に挿入し、シャフトの長手方向スロット６６４内にキーのかかり付き突部を位置付けることにより、キー６６６をシャフト６５８に結合することができる。キー６６６の円筒形部分およびキーのかかり付き部分は各々、キーを通る流体フローを可能にするために、それを貫通して形成された穴を含むことができる。隔壁６３２は、スプール６４６の上面の上方で、キャビティ６４４内に着座することができる。隔壁６３２を通して挿入された針は、シャフト６５８の中央カニューレを介してキャビティ６４４と流体連通するように置かれ得る。カテーテルの近位端、またはそれに結合されているチュービング延長部は、キー６６６に接続することができ、キーに形成された穴を介してキャビティ６４４と流体連通することができる。カテーテルの展開長さが増加すると、カテーテルはスプール６４６から解かれ、キー６６６をシャフト６５８に形成された長手方向スロット６６４の長さに沿って上方に移動させる。
【００３５】
ハウジング６２２は、２つ以上のハウジング構成要素のアセンブリであり得る。例えば、示されるように、ハウジング６２２は、２つの突起を含む第１の構成要素６２２Ａと、単一の突起を含む第２の構成要素６２２Ｂとを含むことができる。シャフト６５８、キー６６６、スプール６４６、および／または隔壁６３２を、例えば、シャフト６５８のフランジ６６０をハウジングの溝６６２に横方向に導入することによって、第１の構成要素６２２Ａに組み立てることができる。次いで、第２の構成要素６２２Ｂを第１の構成要素６２２Ａに固定して、内部にシャフト６５８、キー６６６、スプール６４６、および／または隔壁６３２を保持することができる。第２の構成要素６２２Ｂは、スナップフィット接続、音波溶接、接着剤などの様々な方法で第１の構成要素６２２Ａに取り付けられ得る。
【００３６】
スプールに回転力を加えることにより、スプール６４６を回転させてカテーテルの展開長さを変えることができる。力は、手動のユーザ操作を通じて、外部磁場を通じて、埋め込み型電気モータを通じて、または別の方法で加えることができる。スプールは６４６、例えば、患者の成長または動きにより、カテーテルに張力が加えられたときに自動的に回転するように構成され得る。
【００３７】
図７Ａおよび図７Ｂは、システム１００で使用され得る別の例示的なコネクタ７１０を示す。コネクタ７１０は、患者の皮膚の表面の下に埋め込まれたポート、例えば、本明細書で記載されるポートの１つ以上の特徴を有するポート７０４の上に位置付けられ得る。コネクタ７１０は、ポート７０４の形状と一致するハウジング７３８を含むことができる。図示された形態では、ハウジング７３８の上壁７４３は、中央部分７４４と、中央部分７４４から半径方向外向きに延在する１つ以上の突起７４６を含み、これらは、ポート７０４の突起７０５の形状に位置合わせされ、かつ相補的となるように構成されている。例えば、ハウジング７３８は、示されるように３つの突起７４６を含むことができる。さらに、コネクタ７１０は、コネクタ７１０の上面７４８から下面７５０まで、それを通って延在する１つ以上の穴７４０を含むことができる。コネクタ７１０がポートに嵌合されるときに、各穴７４０は、埋め込まれたポート７０４のそれぞれの流体ポート７５２と位置合わせされ得る。上記の形態と同様に、コネクタ７１０は、穴７４０の各々を互いに容易に区別できるようにするマーキング７４２を含むことができる。これにより、ユーザが、以前の投与でどの流体ポート７５２が使用されたかを記録することを可能にして、複数の流体ポート７５２の同等またはほぼ同等の使用を確実にすることなどができる。図示されたマーキング７４２は、穴１、穴２、穴３、および穴４として、穴７４０を識別する一連のチェックマーク７５４を含む。異なる色分けされたマーク、異なるアラビア数字もしくはローマ数字、異なる文字、および／または異なる幾何学的形状など、様々な他のマーキングのいずれかを代わりにまたは追加的に使用することができると理解されよう。
【００３８】
コネクタ７１０はまた、コネクタ７１０と埋め込まれたポート７０４との間の位置合わせを容易にするために１つ以上の位置合わせ特徴７３４を含むことができる。一例では、ハウジング７３８は、上壁７４３から下向きに延在するスカート７５６を含むことができる。示されるように、スカート７５６は、コネクタ７１０がその上に少なくとも部分的に入れ子になるように、ポート７０４の側壁７５８に相補的であり得る。これは、有利には、ユーザが患者の組織を通してポート７０４の場所を特定するのを助ける。図示された形態では、スカート７５６および側壁７５８は、外向きに角度が付けられており、コネクタ７１０とポート７０４とのより容易な係合および位置合わせを提供する。必要に応じて、スカート７５６は、１つ以上の外向きに突出するフランジ７６０を含み、ポート７０４の場所を特定し、ポート７０４の上にコネクタ７１０を入れ子にしようとするユーザに把持補助を提供する。
【００３９】
さらなる形態では、コネクタ７１０は、ハウジング７３８が特定の配向でポート７０４の上に繰り返しかつ確実に入れ子になり得ることを確実にする特徴を含むことができる。例えば、スカート７５６は、スカート７５６の底縁７６４から上壁７４３に向かって上向きに延在する１つ以上の溝７６２を含むことができる。ポート７０４は、その側壁７５８に沿って上向きに延在する１つ以上の外向きに突出するリブ７６６を含むことができる。溝７６２およびリブ７６６は、コネクタ７１０が患者の組織の上のポート７０４上に入れ子にされると、リブ７６６が少なくとも部分的に溝７６２内にスライドするように、互いに位置合わせするように構成されている。この構成は、コネクタ７１０およびポート７０４の正しい突起が位置合わせされていることをユーザに示す。１つの突起の外面が示されているが、代わりに、またはそれに加えて、他の嵌合特徴および位置が使用され得ると理解されよう。コネクタ４１０はまた、上述のように複数の磁気要素を含むことができる。磁気要素は、ポート７０４の対応する要素と嵌合するように配することができ、上述のように、コネクタ７１０が単一の配向でのみポート７０４に嵌合され得るように構成され得る。
【００４０】
本明細書に記載されているいずれのポートでも、カテーテルをスプールの周りに巻き付けることができ、カテーテルの近位端に結合されているある長さのチュービングをスプールの周りに巻き付けることができ、またはカテーテルとそれに結合されたある長さのチュービングの両方をスプールの周りに巻き付けることができる。いくつかの実施形態では、スプールは、１０〜１５ｃｍのチュービングおよび／またはカテーテルをその周りに巻くことができ、ポートから展開してカテーテルの有効長さに伸びることが可能なチュービングおよび／またはカテーテルを有する。
【００４１】
本明細書で記載されるシステムを使用する例示的な方法は、患者内にカテーテルを埋め込むことを含むことができる。例えば、カテーテルは、患者の腰椎領域に導入され、カテーテルの１つ以上の流体ポートが患者の髄腔に配置されるように位置付けられる。カテーテルは、例えば、（ポート３０４の場合）カテーテルをポートのカップリングに取り付けることにより、または（ポート５０４、６０４の場合）ポートのスプールの周りにカテーテルを巻くにより、ポートに結合され得る。ポートを患者の皮膚の下に埋め込むことができる。ポートを縫合糸または他のアンカーを介して患者に固定することができる。ポートとカテーテルが所定の位置にあれば、既知の技術を使用して任意の皮膚の切開部を閉じることができる。カテーテルのマーカーと患者の画像を使用して、カテーテルの適切な位置付けと状態を評価することができる。コネクタは、カテーテルを通して流体を注入または引き出すことが望まれるときに、患者の皮膚の上でポートに選択的に結合され得る。本明細書に記載される位置合わせ特徴を使用して、コネクタをポートと位置合わせすることができる。針またはシリンジは、コネクタの穴を通して、患者の皮膚を通して、埋め込まれたポートの流体ポートにガイドされ得る。針またはシリンジを作動させて、ポートおよび／もしくはカテーテルに流体を注入するか、またはポートおよび／もしくはカテーテルから流体を引き出すことができる。このプロセスは、特定の治療、投与プロトコルなどを達成するために、必要に応じて、または所望の回数だけ、同じ穴または他の穴を通して繰り返され得る。コネクタは、注入が完了したとき、注入の間、または他の任意の所望の時点で、ポートから切り離して取り外すことができる。
【００４２】
本明細書のシステムおよび方法は、パーキンソン病、フリードライヒ運動失調症、キャナバン病、ＡＬＳ、先天性発作、ドラベ症候群、疼痛、ＳＭＡ、タウオパチー、ハンチントン病、脳／脊椎／ＣＮＳ腫瘍、炎症、ハンター病、アルツハイマー病、水頭症（水頭症の治療法）、サンフィリポＡ型、同Ｂ型、てんかん、プレビジュアラーゼてんかん、ＰＣＮＳＬ、ＰＰＭＳ、急性播種性脳脊髄炎、進行性パーキンソン病患者における運動変動のＲｘ、急性反復性発作、てんかん重積持続状態、ＥＲＴ、および／または腫瘍性髄膜炎を含む様々な病状または疾患のいずれかを治療するために使用することができる。本明細書に開示されるシステム、および／またはその構成要素の部品は、特に限定されないが、脊髄性筋萎縮症、ハンチントン病、ＡＬＳ、パーキンソン病、アルツハイマー病、その他の神経変性状態、および列挙された状態に対する治療特有の用途および治療のために設計され得る。
【００４３】
本明細書に記載のデバイスは、１つ以上の治療薬を含む医薬組成物などの任意の流体組成物を対象に投与するのに適している。実際、本開示のデバイスは、中枢神経系もしくは脊椎の障害、感染、または損傷を（全体的または部分的に）治療するのに適した治療薬などの治療薬の１回以上の投与量を任意に含む。中枢神経系または脊椎の態様に関連する障害には、脊髄性筋萎縮症、生存運動ニューロン欠損症、強直性脊椎炎、脊髄腫瘍、双極性障害、脳炎、うつ病、てんかん、ドラベ症候群、髄膜炎、多発性硬化症、ミオパシー、エンジェルマン症候群、ＣＮＳリンパ腫、軟膜腫、フリードライヒ運動失調症、アミロイドーシスダッチタイプ遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）、アミロイドコンゴ好性血管症（ＡＣＡ）、および二次悪性腫瘍（ＳＭＮ）、または神経変性障害、例えば、アルツハイマー病を含むタウタンパク質関連障害、ハンチントン病、パーキンソン病を含むアルファ核性関連障害、スーパーオキシドジスムターゼ１関連ＡＬＳを含む筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、進行性核性麻痺、前頭側頭型認知症、およびトゥレット症候群が含まれるが、これらに限定されない。ＣＮＳの感染症には、ウイルス性髄膜炎、真菌性髄膜炎、硬膜外感染症、ウイルス性脳炎、および神経梅毒が含まれるが、これらに限定されない。
【００４４】
本開示の文脈では、任意の治療薬を使用することができる。例示的な治療薬には、例えば、核酸、タンパク質治療、細胞治療、および小分子治療が含まれる。タンパク質治療の例には、抗体、抗体断片、または抗体の結合領域を含む抗体様タンパク質産物など（例えば、ｓｃＦｖ、ダイアボディ、抗体模倣物など）の抗体ベースの治療が含まれる。抗体ベースの治療は、例えば、アミロイド斑、タウタンパク質、癌抗原、または異常なアルファ−シヌクレインを標的としてもよい。タンパク質治療の例にはまた、ホルモン、酵素（例えば、リソソーム酵素（アルファ−Ｌ−イズロニダーゼ、Ｎ−アセチルガラクトサミン−４−スルファターゼ、またはベータ−グルクロニダーゼなど））、成長因子（例えば、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）またはニューロトロフィンもしくは神経栄養因子（グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、または神経成長因子（ＮＧＦ）など））、血液因子、骨形成タンパク質、インターフェロン、インターロイキン、および血栓溶解薬も含まれるが、これらに限定されない。細胞ベースの治療の例には、幹細胞療法および免疫細胞（ＣＡＲ  Ｔ細胞などの改変免疫細胞を含む）が含まれるが、これらに限定されない。適切な小分子治療には、鎮痛薬、イオンチャネル遮断薬、抗けいれん薬、抗生物質または抗ウイルス薬、抗炎症薬、抗凝固薬、化学療法薬、抗うつ薬、抗不安薬、ステロイドなどが含まれるが、これらに限定されない。様々な態様では、治療薬は、バクロフェン、モルヒネ、塩酸ブピバカイン、塩酸クロニジン、ガバペンチン、イズルスルファーゼ、シタラビン、メトトレキサート、コルチコステロイド、エダバロン複合体、コノトキシン、アボモルヒネ、プレドニゾロンヘミコハク酸ナトリウム、カルビドパ／レボドパ、テトラベナジン、ベンゾジアゼピン（ジアゼパムおよびミダゾラムなど）、アルファキサロンもしくはその他の誘導体、シクロホスファミド、イズルスルファーゼ（Ｅｌａｐｒａｓｅ（登録商標））、イズロニダーゼ（Ａｌｄｕｒａｚｙｍｅ（登録商標））、トポテカン、ブスルファン、オプマベロキソロン、エピカテキン、メチルプレドニゾロン、フラタキシン置換、レセルバトロール、ニコチンアミド、ＡＴ−０１０（成熟アミロイド前駆体タンパク質ｍＲＮＡにおいて、スプライシング調節を誘導するＲＮＡ）、Ｃｅｒｅｂｒｉｌ（商標）、抗Ａβ抗体、エレンベセスタット、コルチコステロイド、もしくはヌシネルセン（Ｓｐｉｎｒａｚａ（登録商標））、またはそれらの組み合わせである。
【００４５】
様々な態様において、治療薬は、一本鎖または二本鎖であってもよく、かつ修飾または非修飾であってもよいＤＮＡまたはＲＮＡが含む核酸である。適切な核酸ベースの治療薬には、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、ｍｉＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、およびｓｈＲＮＡが含まれるが、これらに限定されない。任意で、核酸は、ＡＰＰ、ＭＡＰＴ、ＳＯＤ１、ＢＡＣＥ１、ＣＡＳＰ３、ＴＧＭ２、ＴＡＲＤＢＰ、ＡＤＲＢ１、ＣＡＭＫ２Ａ、ＣＢＬＮ１、ＣＤＫ５Ｒ１、ＧＡＢＲＡ１、ＭＡＰＫ１０、ＮＯＳ１、ＮＰＴＸ２、ＮＲＧＮ、ＮＴＳ、ＰＤＣＤ２、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＥＮＫ、ＳＹＴ１、ＴＴＲ、ＦＵＳ、ＬＲＤＤ、ＣＹＢＡ、ＡＴＦ３、ＣＡＳＰ２、ＨＲＫ、Ｃ１ＱＢＰ、ＢＮＩＰ３、ＭＡＰＫ８、ＭＡＰＫ１４、Ｒａｃ１、ＧＳＫ３Ｂ、Ｐ２ＲＸ７、ＴＲＰＭ２、ＰＡＲＧ、ＣＤ３８、ＳＴＥＡＰ４、ＢＭＰ２、ＧＪＡ１、ＴＹＲＯＢＰ、ＣＴＧＦ、ＡＮＸＡ２、ＤＵＯＸ１、ＲＴＰ８０１、ＲＴＰ８０１Ｌ、ＮＯＸ４、ＮＯＸ１、ＮＯＸ２（ｇｐ９１ｐｈｏ、ＣＹＢＢ）、ＮＯＸ５、ＤＵＯＸ２、ＮＯＸＯ１、ＮＯＸＯ２（ｐ４７ｐｈｏｘ、ＮＣＦ１）、ＮＯＸＡ１、ＮＯＸＡ２（ｐ６７ｐｈｏｘ、ＮＣＦ２）、ｐ５３（ＴＰ５３）、ＨＴＲＡ２、ＫＥＡＰ１、ＳＨＣ１、ＺＮＨＩＴ１、ＬＧＡＬＳ３、ＳＥＳＮ２、ＳＯＸ９、ＡＳＰＰ１、ＣＴＳＤ、ＣＡＰＮＳ１、ＦＡＳ、ＦＡＳＬＧ、ＣＡＰＮ１、ＦＡＤＤ、ＣＡＳＰ１、ＣＡＳＰ９、ｐ７５ＮＴＲ、ＰＡＲＫ２、ＨＴＴ（拡張リピートあり）、ＮｏｇｏＡ、ＭＡＧ、ＯＭＧＰ、ＮｇＲ１、ＰＤＥ４、ＢＣＡＮ、ＮＣＡＮ、ＰＴＰＲＺ１、ＴＮＣ、ＮＲＰ１、ＮＲＰ２、ＰＬＸＮＡ１、ＰＬＸＮＡ２、ＰＬＸＮＢ１、ＰＬＸＮＣ１、ＴＲＯＹ、ＬＲＲＣ１、ＲＯＣＫ１、ＬｉｍＫ１、ＬｉｍＫ２、ＣＦＬ１、ＫＣＮＣ４、ＫＣＮＥ３、ＮＡＴ８Ｌ、ＦＫＢＰ１Ａ、ＦＫＢＰ４、ＬＲＲＫ２、ＤＹＲＫ１Ａ、ＡＫＡＰ１３、ＵＢＥ２Ｋ、ＷＤＲ３３、ＭＹＣＢＰ２、ＳＥＰＨＳ１、ＨＭＧＢ１、ＨＭＧＢ２、ＴＲＰＭ７、ＢＥＣＮ１、ＴＨＥＭ４、ＳＬＣ４Ａ７、ＭＭＰ９、ＳＬＣ１１Ａ２、ＡＴＸＮ３、ＡＴＸＮ１、ＡＴＸＮ７、ＰＲＮＰ、ＥＦＮＢ３、ＥＰＨＡ４、ＥＦＮＡ５、ＥＰＨＡ７、およびＥＦＮＢ２からなる群から選択される遺伝子を標的とし、それにより、遺伝子発現または機能が修飾される。
【００４６】
いくつかの実施形態では、治療薬は、少なくとも１つの修飾ヌレオチド、任意で、脳脊髄液（ＣＳＦ）タンパク質への結合を低減する修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドである。様々な実施形態では、修飾ヌクレオチドは、以下に示すように、ＸがＯまたはＳである２’−Ｏ−２−メトキシエチル（「２’−ＭＯＥ」）基などの２’位での置換基を含む。
【００４７】
【化１】
2021513903.tif 000003
【００４８】
２’−ＭＯＥ修飾を含むオリゴヌクレオチドは、中枢神経系組織に急速に分配することができる。そのような修飾を含むオリゴヌクレオチドは、ＣＳＦおよび中枢神経系組織において延長された半減期を示し、より少ない頻度の用量投与をもたらすことができる。
【００４９】
場合によっては、修飾ヌクレオチドは、拘束２’−Ｏ−エチル（「ｃＥｔ」）基などの２’，４’−拘束基を含むことができる。様々な場合において、以下に示されるように、ｃＥｔ基はＳ−立体化学（「Ｓ−ｃＥｔ」）を有することができ、ＸはＯまたはＳである。
【００５０】
【化２】
2021513903.tif 000004
【００５１】
Ｓ−ｃＥｔなどの拘束エチル基で修飾された核酸は、熱安定性が向上し、効力が高く、優れた治療プロファイルを呈することができる。
【００５２】
任意で、核酸は、例えば、存在しないまたは欠陥のあるタンパク質を置換する有益なタンパク質をコードするか、または癌細胞死などの治療効果を達成する細胞毒性タンパク質をコードする。本明細書で記載されるタンパク質ベースの治療薬のいずれかが、インビボでの発現を可能にする条件下でタンパク質をコードする核酸の送達を介して対象に送達されてもよい。例えば、様々な態様において、核酸は、神経成長因子（ＮＧＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）、ニューロトロフィン−４／５（ＮＴ−４／５）、ニューロトロフィン−６（ＮＴ−６）、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、グリア細胞株由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、線維芽細胞成長因子ファミリー（例えば、ＦＧＦの１−１５）、白血病抑制因子（ＬＩＦ）、インスリン様成長因子ファミリー（例えば、ＩＧＦ−１）の特定のメンバー、ニュールツリン、ペルセフィン、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、イムノフィリン、成長因子のトランスフォーミング成長因子（ＴＧＦ）ファミリーのメンバー、ニューレグリン、上皮成長因子（ＥＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、血管内皮成長因子ファミリー（例えば、ＶＥＧＦ  １６５）、フォリスタチン、もしくはＨｉｆｌ、またはそれらの組み合わせなどの神経栄養因子をコードするが、これらに限定されない。
【００５３】
様々な態様において、核酸はウイルスベクター中に存在する。治療薬をヒトの対象に送達するために適切な任意のウイルスベクターが使用されてもよい。ウイルスベクターの例には、例えば、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）ベクター、アデノウイルス（Ａｄ）ベクター、パルボウイルスベースのベクター（例えば、アデノ随伴ウイルスベクター）、キメラＡｄ−ＡＡＶベクター、およびレトロウイルスベクター（レンチウイルスベクター、ＨＩＶベクターを含む）が含まれる。これらの遺伝子導入ベクターのいずれも、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ，ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，２ｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．（１９８９）、およびＡｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｇｒｅｅｎｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９９４）に記載されている標準的な組換えＤＮＡ技術を使用して調製することができる。
【００５４】
いくつかの実施形態において、ウイルスベクターは、ＡＡＶベクターである。治療用核酸の投与に使用されるＡＡＶベクターは通常、親ゲノムの約９６％が削除されているため、ＤＮＡ複製およびパッケージングの認識シグナルを含む末端反復（ＩＴＲ）のみが残っている。ＡＡＶ  ｒｅｐタンパク質を送達すると、必要に応じて、ＡＡＶ  ＩＴＲを含むＡＡＶベクターをゲノムの特定の領域に組み込むことができる。ＡＡＶベクターは、少なくとも一部は、その安全性プロファイル、長期的な遺伝子発現、およびニューロンを含む分裂細胞と静止細胞の両方に感染する能力により、中枢神経系にペイロードを送達するのに役立つ。ＡＡＶには複数の血清型が存在し、様々な組織向性を提供する。既知の血清型は、例えば、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、およびＡＡＶ１１を含む。ＡＡＶベクターは、ウイルスのカプシドを修正するか、または１つの血清型のゲノムを別の血清型のカプシドにパッケージ化することにより、ウイルスの本来の向性を変更するか、または感染を改善するように設計されてもよい。ＡＡＶベクターは、カナバン病を治療するためのＡＳＰ、後期乳児神経セロイドリポフスチン沈着症を治療するＣＬＮ２、ムコ多糖症ＩＩＩＡを治療するＳＧＳＨ、ムコ多糖症ＩＩＩＢを治療するＮＡＧＬＵ、異染性白質ジストロフィーを治療するためのＡＲＳＡ、パーキンソン病を治療するための  ＧＡＤ、ＡＡＤＣ、ＮＴＮ、ＧＤＮＦ、ＡＡＤＣ、およびアルツハイマー病を治療するためのＮＧＦを含め、様々な疾患を治療する数多くの導入遺伝子を送達するために使用されている。例えば、参照により本明細書に組み込まれるＨｏｃｑｕｅｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ．，２７（７），４７８−４９６（２０１６）を参照されたい。ＡＡＶのゲノム配列、ならびにＩＴＲ、Ｒｅｐタンパク質、およびカプシドサブユニットの配列は、当技術分野で知られている。例えば、国際特許公開第ＷＯ００／２８０６１号、同第ＷＯ９９／６１６０１号、同第ＷＯ９８／１１２４４号、ならびに米国特許第６，１５６，３０３号、Ｓｒｉｖｉｓｔａｖａ  ｅｔ  ａｌ．（１９８３）Ｊ  Ｖｉｒｏｌ．４５：５５５、Ｃｈｉｏｒｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ（１９９８）Ｊ  Ｖｉｒｏｌ．７１：６８２３、Ｘｉａｏ  ｅｔ  ａｌ（１９９９）Ｊ  Ｖｉｒｏｌ．７３：３９９４、Ｓｈａｄｅ  ｅｔ  ａｌ（１９８６）Ｊ  Ｖｉｒｏｌ．５８：９２１、およびＧａｏ  ｅｔ  ａｌ（２００２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９９：１１８５４を参照されたい。
【００５５】
様々な実施形態において、デバイスは、クラスター化等間隔短鎖回文リピート（ＣＲＩＳＰＲ）関連タンパク質（Ｃａｓ）システムなどの１つ以上の遺伝子編集剤を対象に送達するために使用される。ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓおよび類似の遺伝子標的システムは、試薬とプロトコルがすぐに利用可能である技術にある。例えば、Ｍａｉｌｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３３９（６１２１），８２３−８２６（２０１３）、およびＨｓｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１５７．６：１２６２−１２７８（２０１４）を参照されたい。例示的なゲノム編集プロトコルは、Ｄｏｕｄｎａ  ａｎｄ  Ｍａｌｉ，「ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ」（２０１６）（ＣＳＨＬ  Ｐｒｅｓｓ，ＩＳＢＮ：９７８−１−６２１８２１−３０−４）およびＲａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ８（１１）：２２８１−２３０８（２０１３）に記載されている。ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓシステムは、ＣＲＩＰＳＲ／Ｃａｓヌクレアーゼ（通常はＣａｓ９）と、ヌクレアーゼを目的のゲノム位置に指向する短いヌクレオチド標的配列を含むガイドＲＮＡ（またはｃｒＲＮＡ−ｔｒａｃｒＲＮＡ）と、を含む。任意でウイルスベクターにパッケージされた、ＣａｓヌクレアーゼのガイドＲＮＡ（複数可）およびコード配列は、本開示のデバイスを介してＣＳＦに送達され得る。ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓシステムは、例えば、米国特許公開第２０１８／０２２３３１１号にさらに説明されている。
【００５６】
様々な態様において、本開示は、ハンチントン病、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、生存運動ニューロン（ＳＭＮ）欠乏症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）（スーパーオキシドジスムターゼ１（ＳＯＤ１）関連ＡＬＳを含む）、エンジェルマン症候群、ドラベ症候群、アルツハイマー病および他のタウタンパク質関連障害、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、パーキンソン病を含むアルファ核性関連障害、中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、軟膜腫、フリードライヒ運動失調症、アミロイドーシスダッチタイプ遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）、アミロイドコンゴ好性血管症（ＡＣＡ）、または二次悪性腫瘍（ＳＭＮ）を治療する方法を提供する。本方法は、流体送達システムのカテーテルが患者の髄腔内に配置されるように患者内に流体送達システムを埋め込むことを含む。本方法は、障害を治療するために、カテーテルを介して髄腔内に治療薬（上記の治療薬のいずれか１つ以上など）を放出することをさらに含む。
【００５７】
薬物送達システムおよび方法についての追加の詳細は、米国特許第９，６８２，１９３号、２０１７年７月２８日に提出された米国出願第１５／６６２，４１６号、２０１７年１２月２１日に提出された米国出願第１５／８４９，７０５号、および２０１８年１１月１５日に提出された米国出願第１６／１９２，５００号に見出すことができ、それらの各々の全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００５８】
図中の要素が単純化および明瞭化のために図示されており、必ずしも縮尺通りに描かれていないと理解されよう。例えば、図中のいくつかの要素の寸法および／または相対的な位置付けは、本発明の様々な実施形態の理解の向上を助けるために、他の要素に対して誇張されている場合がある。また、商業的に実行可能な実施形態において有用または必要である一般的であるが十分に理解されている要素は、これらの様々な実施形態の視野をなるべく遮らないために描かれていないことが多い。同様のまたは類似の部品を説明するために同じ参照番号が使用される場合がある。さらに、いくつかの例が本明細書で開示されたが、任意の例のいかなる特徴も、他の例の他の特徴と組み合わせたり、置き換えたりすることができる。さらに、いくつかの例が本明細書で開示されたが、特許請求の範囲から逸脱することなく、開示された例に変更を加えることができる。
【００５９】
当業者は、本発明の範囲から逸脱することなく、上述の実施形態に関して多種多様な修正、変更、および組み合わせを行うことができ、そのような修正、変更、および組み合わせが本発明の概念の範囲内にあると見るべきであることを認識するであろう。
【図１】
2021513903.tif 000005
【図２Ａ】
2021513903.tif 000006
【図２Ｂ】
2021513903.tif 000007
【図２Ｃ】
2021513903.tif 000008
【図２Ｄ】
2021513903.tif 000009
【図２Ｅ】
2021513903.tif 000010
【図３Ａ】
2021513903.tif 000011
【図３Ｂ】
2021513903.tif 000012
【図３Ｃ】
2021513903.tif 000013
【図３Ｄ】
2021513903.tif 000014
【図３Ｅ】
2021513903.tif 000015
【図３Ｆ】
2021513903.tif 000016
【図３Ｇ】
2021513903.tif 000017
【図３Ｈ】
2021513903.tif 000018
【図３Ｉ】
2021513903.tif 000019
【図３Ｊ】
2021513903.tif 000020
【図４Ａ】
2021513903.tif 000021
【図４Ｂ】
2021513903.tif 000022
【図４Ｃ】
2021513903.tif 000023
【図４Ｄ】
2021513903.tif 000024
【図５Ａ】
2021513903.tif 000025
【図５Ｂ】
2021513903.tif 000026
【図５Ｃ】
2021513903.tif 000027
【図５Ｄ】
2021513903.tif 000028
【図５Ｅ】
2021513903.tif 000029
【図５Ｆ】
2021513903.tif 000030
【図６Ａ】
2021513903.tif 000031
【図６Ｂ】
2021513903.tif 000032
【図６Ｃ】
2021513903.tif 000033
【図６Ｄ】
2021513903.tif 000034
【図６Ｅ】
2021513903.tif 000035
【図６Ｆ】
2021513903.tif 000036
【図６Ｇ】
2021513903.tif 000037
【図６Ｈ】
2021513903.tif 000038
【図６Ｉ】
2021513903.tif 000039
【図６Ｊ】
2021513903.tif 000040
【図７Ａ】
2021513903.tif 000041
【図７Ｂ】
2021513903.tif 000042
【国際調査報告】
2021513903.tif 000043
2021513903.tif 000044