(57)【要約】本発明は、化合物、その組成物、およびこれらを使用する方法を提供する。本発明は、一般アミノ酸制御必須（Ｇｅｎｅｒａｌ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｎｏｎ−ｄｅｒｅｐｒｅｓｓｉｂｌｅ）２キナーゼ（「ＧＣＮ２」）を阻害するのに有用な化合物および方法に関する。別の局面において、本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物、および様々な障害の処置において、前記組成物を使用する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１８２３】
2021512079.tif 002225
またはその薬学的に受容可能な塩の化合物であって、式Ｉにおいて：
環Ａは、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８員〜１０員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香環と必要に応じて縮合し、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する、４員〜８員の部分不飽和単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の部分不飽和スピロ環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の部分不飽和二環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の部分不飽和二環式ヘテロ芳香環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の部分不飽和架橋二環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロ芳香環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロ芳香環、または
Ｈｅｔから選択され、ここでＨｅｔは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜８員の飽和単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の飽和スピロ環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の飽和二環式複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の飽和架橋二環式複素環式環であり；
環Ｂは、
【化１８２４】
2021512079.tif 002226
であり；
環Ｃは、
【化１８２５】
2021512079.tif 002227
であり；
各Ｒは独立して、水素であるか、またはＣ１〜６脂肪族、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８員〜１０員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロ芳香環から選択される必要に応じて置換された基であるか；あるいは
２個のＲ基は必要に応じて一緒になって、二価Ｃ２〜４アルキレン鎖を形成し；
２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式環を形成し；
各Ｒ’は独立して、水素、またはハロゲンで必要に応じて置換されたＣ１〜３脂肪族基であり；
Ｒ１の各々は独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−ＯＮ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（ＮＨ２）２（Ｏ）ＯＨ、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒ）２、−Ｃ（Ｒ）２Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒ、−Ｃ（Ｒ）２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＤ２Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、またはＲであるか；あるいは：
２個のＲ１基は必要に応じて一緒になって、＝Ｏ、＝ＮＨまたは＝ＮＳ（Ｏ）２Ｒを形成するか；あるいは
２個のＲ１基は必要に応じて一緒になって、二価Ｃ２〜４アルキレン鎖を形成し；
Ｒ２の各々は独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−Ｏ−フェニル、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜３脂肪族、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する４員〜８員の飽和単環式複素環から選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜３脂肪族、フェニル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロ芳香環から選択され；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜３脂肪族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ環式複素環式環から選択され；
ｍは、０、１、２、３、４または５であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｐは、０または１であり；そして
ｑは、０または１である、
化合物。
【請求項２】
環ＡはＨｅｔである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ｂは、
【化１８２６】
2021512079.tif 002228
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
環Ｃは、
【化１８２７】
2021512079.tif 002229
【化１８２８】
2021512079.tif 002230
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１の各々は独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−ＯＮ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（ＮＨ２）２（Ｏ）ＯＨ、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒ）２、−Ｃ（Ｒ）２Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒ、−Ｃ（Ｒ）２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＤ２Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、またはＲである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２の各々は独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜３脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロ芳香環から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜３脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロ芳香環から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜３脂肪族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ環式複素環式環から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
環Ｂは、
【化１８２９】
2021512079.tif 002231
であり、そして環Ｃは、
【化１８３０】
2021512079.tif 002232
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式Ｘ−ａ、Ｘ−ｂ、もしくはＸ−ｃ：
【化１８３１】
2021512079.tif 002233
のうちの１つ、またはその薬学的に受容可能な塩の、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
環Ｂは、
【化１８３２】
2021512079.tif 002234
であり、そしてＣは、
【化１８３３】
2021512079.tif 002235
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
式ＸＶＩＩ−ａ、ＸＶＩＩ−ｂ、もしくはＸＶＩＩ−ｃ：
【化１８３４】
2021512079.tif 002236
のうちの１つ、またはその薬学的に受容可能な塩の、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
式ＸＸＩＸ−ａ、ＸＸＩＸ−ｂ、もしくはＸＸＩＸ−ｃ：
【化１８３５】
2021512079.tif 002237
のうちの１つ、またはその薬学的に受容可能な塩の、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
ｍは、１、２、３、４または５であり、特に、１、２または３である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物は、表１〜４に図示される化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、薬学的組成物。
【請求項１７】
患者または生物学的サンプルにおいて、ＧＣＮ２を阻害する方法であって、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的組成物を、該患者に投与する工程、または該生物学的サンプルと接触させる工程を包含する、方法。
【請求項１８】
患者において、ＧＣＮ２媒介性の障害、疾患、または状態を処置する方法であって、該患者に、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１９】
前記ＧＣＮ２媒介性の障害、疾患、または状態は、炎症状態、免疫学的状態、自己免疫状態、アレルギー状態、リウマチ状態、血栓症状態、がん、感染、神経変性疾患、変性疾患、神経炎症疾患、心血管疾患、および代謝状態．からなる群より選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記がんは、固形腫瘍であって、ここで該固形腫瘍は、上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頚部、食道、子宮頚部、甲状腺、腸管、肝臓、脳、前立腺、泌尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭、軟骨肉腫およびユーイング肉腫が挙げられる骨、胎児組織腫瘍が挙げられる生殖細胞、および／または肺の腫瘍の群、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓がん、グリア芽細胞腫、神経線維腫、血管肉腫、乳癌および／または悪性黒色腫の群を起源とする、固形腫瘍、ならびに血液および免疫系の腫瘍の群からなる群より選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記自己免疫状態は、関節リウマチ、全身性ループス、多発性硬化症、乾癬、シェーグレン症候群または移植器官拒絶である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記代謝状態は糖尿病である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記変性疾患は骨関節症である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
前記炎症状態は、喘息、炎症性腸疾患、または巨細胞関節炎である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
前記心血管疾患は虚血傷害である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２６】
前記神経変性疾患は、アルツハイマー病、ダウン症候群、アミロイドーシスを伴う遺伝性大脳出血−オランダ型、脳のアミロイドアンギオパチー、クロイツフェルト−ヤコブ病、前頭側頭型痴呆、ハンチントン病、またはパーキンソン病である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２７】
前記感染は、リーシュマニア、らい菌（Ｍ．ｌｅｐｒａｅ）、結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）および／もしくはＭ．アビウム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）が挙げられるマイコバクテリア、マラリア原虫、ヒト免疫不全ウイルス、エプスタイン−バーウイルス、単純ヘルペスウイルス、またはＣ型肝炎ウイルスにより引き起こされる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２８】
前記ＧＣＮ２媒介性の障害、疾患、または状態は、がんであり、そして前記方法は、がんの処置のための第二の薬剤を投与する工程をさらに包含する、請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引用
本願は、米国特許法第１１９条第（ｅ）項の下で、米国仮出願第６２／６２３，２９９号（２０１８年１月２９日出願）の利益を主張する。この米国仮出願の内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
発明の技術分野
【０００２】
本発明は、一般アミノ酸制御必須（Ｇｅｎｅｒａｌ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｎｏｎ−ｄｅｒｅｐｒｅｓｓｉｂｌｅ）２キナーゼ（「ＧＣＮ２」）を阻害するのに有用な化合物および方法に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物、および様々な障害の処置において、前記組成物を使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ＧＣＮ２（一般アミノ酸制御必須２）は、真核生物でのアミノ酸欠損への細胞応答に関与する、遍在的に発現されるプロテインキナーゼである（Ｃａｓｔｉｌｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４）。細胞での、１つまたはそれより多くのアミノ酸の欠損は、非荷電のコグネイト転移ＲＮＡ（ｔＲＮＡ）の蓄積を引き起こし、これらは、ＧＣＮ２により直接結合されて、キナーゼの活性化、および真核生物開始因子２α（ｅＩＦ２α）のセリン５１でのリン酸化をもたらす（Ｗｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，１９８９；Ｄｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０００）。ｅＩＦ２αのリン酸化は、タンパク質翻訳の開始をもたらし、これは、大部分のｍＲＮＡの翻訳の減少を引き起こして、アミノ酸の全体的な利用の低下をもたらす。同時に、ｅＩＦ２αリン酸化は、ｍＲＮＡの、特定の上流オープンリーディングフレームをそれらの５’未翻訳領域（５’−ＵＴＲ）に含む特定のサブセット（例えば、哺乳動物の転写因子ＡＴＦ４（Ｖａｔｔｅｍ  ａｎｄ  Ｗｅｋ，２００４））の翻訳を増大させ、これは、タンパク質ホメオスタシスの修復を促進する。従って、ＧＣＮ２は、アミノ酸消耗に応答する細胞の発生運命の重大な決定因子である。
【０００４】
アミノ酸欠損への細胞応答の誘導は、特に特定の疾患環境（がんおよび自己免疫が挙げられる）において、哺乳動物の免疫系の調節のための重要な機構であることが明らかになっている。これらの環境での免疫反応の制御に関与する種々の免疫抑制細胞型（免疫寛容樹状細胞、骨髄由来のサプレッサ細胞（ＭＤＳＣ）、免疫寛容／Ｍ２マクロファージおよびがん細胞自体が挙げられる）は、それぞれが、アミノ酸の消耗を使用してＴ細胞応答を抑制することが報告されている（Ｍｕｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００４；Ｍｕｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００５；Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０；Ｗｈｙｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１；Ｕｙｔｔｅｎｈｏｖｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００３）。これは、これらの細胞内のアミノ酸異化酵素（例えば、トリプトファンアルギニン異化酵素であるインドールアミン２，３ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）およびトリプトファン２，３ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）、ならびにアルギニン異化酵素（アルギナーゼ１および２（ＡＲＧ１、ＡＲＧ２）））の過剰発現と組み合わさった、アミノ酸の細胞内輸送によって達成される。その結果、これらの細胞は、どこにあろうとも、特定のアミノ酸の局所細胞外濃度を低下させ得、従って、ＧＣＮ２活性を、近傍のＴ細胞内で、抗原特異的な様式で誘導し得る（Ｍｕｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００４）。マウス系では、インビトロとインビボとの両方で、トリプトファンまたはアルギニンの局所濃度の消耗（例えば、ＩＤＯまたはＡＲＧ１を発現する樹状細胞による）は、Ｔ細胞の増殖の停止およびアネルギーを、ＧＣＮ２依存の様式で誘導することが報告されている（Ｍｕｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００５；Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，２００７；Ｆｌｅｔｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５）。さらに、ＭＤＳＣおよび免疫抑制調節Ｔ細胞（Ｔ−ｒｅｇ）の誘導および／または維持もまた、アミノ酸消耗条件下では、ＧＣＮ２活性に依存し得る（Ｆｌｅｔｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５；Ｆａｌｌａｒｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００６）。最後に、他の研究は、免疫寛容マクロファージ内での、ＩＤＯによるＧＣＮ２の活性化を、アポトーシス細胞への全身自己免疫反応を抑制するための主要な機構であると示唆している（Ｒａｖｉｓｈａｎｋａｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５）。これらの知見は、ＧＣＮ２を、種々の疾患状態に関連するアミノ酸消耗の免疫抑制効果の潜在的に重要なエフェクターであるとみなしている。
【０００５】
初期のがんは、成長するために、宿主の抗がん免疫を免れる必要がある（Ｃｏｒｔｈａｙ，２０１４）。これは、腫瘍抗原提示を調節することによって、そして／または腫瘍免疫回避機構を使用して免疫攻撃を能動的に抑制することによって、達成され得る。ＩＤＯおよびＡＲＧ１などの、アミノ酸異化酵素の高い発現は、種々の腫瘍型を有するがん患者の大きな集団にわたって、がん細胞自体においてと、腫瘍、腫瘍排出リンパ節および／または末梢循環に蓄積する免疫抑制宿主細胞型においてとの両方で、観察されている（Ｕｙｔｔｅｎｈｏｖｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００３；Ｐｉｌｏｔｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２；Ｚｅａ  ｅｔ  ａｌ．，２００５）。従って、アミノ酸消耗は、抗がん免疫が修復する、強力かつ広範な免疫回避機構であり得る。これに一致して、腫瘍と腫瘍排出リンパ節との両方でのアミノ酸消耗は、数種の同系マウス腫瘍モデルにおいて、既存の腫瘍免疫剤（ｉｍｍｕｎｏ−ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ａｇｅｎｔ）（チェックポイント受容体遮断抗体を含む）に対する抵抗機構として樹立されている（Ｈｏｌｍｇａａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３；Ｓｐｒａｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４）。これに基づいて、ＩＤＯおよびＴＤＯの阻害剤は、現在、がんの臨床試験が進行中であり、そしてさらなるアミノ酸カタボラーゼ（ｃａｔａｂｏｌａｓｅ）の阻害剤は、前臨床開発中である。従って、ＧＣＮ２の阻害剤もまた、免疫系におけるアミノ酸消耗のｎｏｄａｌエフェクターシグナルの妨害、および抗がん免疫反応の樹立によって、がん処置のために有用であり得る。ＧＣＮ２の遺伝子切断は、標準的な成長条件下でマウスにおいて十分に許容されており（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００２）、そしてＧＣＮ２の阻害は、個々のアミノ酸カタボラーゼの阻害剤より広い有用性を有し得る。なぜなら、ＧＣＮ２は、数種の異なるアミノ酸の消耗に応答するからである。
【０００６】
さらに、ＧＣＮ２の活性化および過剰発現は、正常組織と比較して、種々のヒト腫瘍において観察されている（Ｙｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０；Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３）。ＧＣＮ２の消耗は、マウス胚線維芽細胞およびヒトがん細胞の成長を、インビトロで、重篤なアミノ酸またはグルコースの消耗条件下で低下させ、そしてマウスにおけるヒト腫瘍異種移植片の成長を遮断した（Ｙｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０）。従って、ＧＣＮ２阻害剤は、腫瘍の微小環境での栄養供給の頻繁な妨害に起因して、直接的な抗がん効果を有し得る。
【０００７】
これらの理由により、がんの処置のための、単一の薬剤として、または例えば、抗ＣＴＬＡ４および抗ＰＤ１／ＰＤ−Ｌ１チェックポイント遮断抗体と組み合わせてのいずれかでの、ＧＣＮ２の強力かつ選択的な阻害剤の開発が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の要旨
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、ＧＣＮ２キナーゼの阻害剤として有効であることが、ここで見出された。このような化合物は、一般式Ｉ：
【化１】
2021512079.tif 000002
またはその薬学的に受容可能な塩を有し、ここで各可変物は、本明細書中で定義および記載されるとおりである。
【０００９】
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、ＧＣＮ２キナーゼが関与するシグナル伝達経路の調節に関連する、種々の疾患、障害または状態を処置するために有用である。このような疾患、障害、または状態としては、本明細書中に記載されるものが挙げられる。
【００１０】
本発明により提供される化合物はまた、生物学的および病理学的現象におけるＧＣＮ２酵素の研究；身体組織において起こる細胞内シグナル伝達経路の研究；ならびに新たなＧＣＮ２阻害剤またはキナーゼ、シグナル伝達経路、およびサイトカインレベルの他のレギュレーターの、インビトロまたはインビボでの比較評価のために有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
特定の実施形態の詳細な説明
１．本発明の特定の実施形態の一般的な説明：
本発明の化合物およびその組成物は、ＧＣＮ２プロテインキナーゼの阻害剤として有用である。いくつかの実施形態において、提供される化合物は、ＧＣＮ２を阻害する。
【００１２】
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ：
【化２】
2021512079.tif 000003
またはその薬学的に受容可能な塩の化合物を提供し、式Ｉにおいて：
環Ａは、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８員〜１０員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香環と必要に応じて縮合し、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する、４員〜８員の部分不飽和単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の部分不飽和スピロ環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の部分不飽和二環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の部分不飽和二環式ヘテロ芳香環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の部分不飽和架橋二環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロ芳香環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロ芳香環、または
Ｈｅｔから選択され、ここでＨｅｔは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜８員の飽和単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の飽和スピロ環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の飽和二環式複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の飽和架橋二環式複素環式環であり；
環Ｂは、
【化３】
2021512079.tif 000004
であり；
環Ｃは、
【化４】
2021512079.tif 000005
【化５】
2021512079.tif 000006
であり；
各Ｒは独立して、水素であるか、またはＣ１〜６脂肪族、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８員〜１０員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロ芳香環から選択される必要に応じて置換された基であるか；あるいは
２個のＲ基は必要に応じて一緒になって、二価Ｃ２〜４アルキレン鎖を形成し；
２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式環を形成し；
各Ｒ’は独立して、水素、またはハロゲンで必要に応じて置換されたＣ１〜３脂肪族基であり；
Ｒ１の各々は独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−ＯＮ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（ＮＨ２）２（Ｏ）ＯＨ、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒ）２、−Ｃ（Ｒ）２Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒ、−Ｃ（Ｒ）２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＤ２Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、またはＲであるか；あるいは：
２個のＲ１基は必要に応じて一緒になって、＝Ｏ、＝ＮＨまたは＝ＮＳ（Ｏ）２Ｒを形成するか；あるいは
２個のＲ１基は必要に応じて一緒になって、二価Ｃ２〜４アルキレン鎖を形成し；
Ｒ２の各々は独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−Ｏ−フェニル、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜３脂肪族、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する４員〜８員の飽和単環式複素環から選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜３脂肪族、フェニル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロ芳香環から選択され；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜３脂肪族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ環式複素環式環から選択され；
ｍは、０、１、２、３、４または５であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｐは、０または１であり；そして
ｑは、０または１である。
２．化合物および定義：
【００１３】
本発明の化合物は、本明細書において一般に記載されているものを含み、本明細書において開示されているクラス、部分クラスおよび種によってさらに例示される。本明細書で使用する場合、特に示さない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明の目的のために、化学元素は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版、元素周期表ＣＡＳ版に従って特定される。さらに、有機化学の一般的な原理は、それらの全内容が参照により本明細書に組み込まれている、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９年および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、編：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，  Ｊ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１年に記載されている。
【００１４】
用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書で使用する場合、完全に飽和であるか、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有する、直鎖状（すなわち、非分岐状）または分岐状の置換または無置換の炭化水素鎖、あるいは完全に飽和であるか、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有するが、芳香族ではない単環式炭化水素または二環式炭化水素（本明細書において、「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも称される）を意味し、これらは、分子の残りへの結合点を１つ有する。別段の指定がない限り、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、１〜５個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態において、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、脂肪族基は、１〜３個の脂肪族炭素原子を含有し、さらに他の実施形態において、脂肪族基は、１〜２個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態において、「脂環式」（または「炭素環」もしくは「シクロアルキル」）とは、完全に飽和であるか、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有するが、芳香族ではない単環式Ｃ３〜Ｃ６炭化水素を指し、これは、分子の残りへの１つの結合点を有する。好適な脂肪族基には、以下に限定されないが、線状もしくは分岐状の、置換または無置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、および（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルなどのそれらの混成体が含まれる。
【００１５】
本明細書で使用する場合、用語「架橋二環式」とは、少なくとも１つの橋を有する任意の二環式環系、すなわち、炭素環式または複素環式の、飽和または部分不飽和なものを指す。ＩＵＰＡＣによって定義されている通り、「橋」は、２つ橋頭を連結する、原子の非分岐鎖、または原子もしくは原子価結合であり、この場合、「橋頭」は、３個またはそれより多い骨格原子（水素を除外する）に結合した環系の任意の骨格原子である。いくつかの実施形態において、架橋二環式基は、７〜１２個の環員、および窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する。このような架橋二環式基は、当技術分野で周知であり、以下に示されている基を含み、基はそれぞれ、任意の置換可能な炭素原子または窒素原子において、分子の残りに結合している。別段の指定がない限り、架橋二環式基は、脂肪族基に関して示されているような１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている。さらにまたは代替的に、架橋二環式基の置換可能ないずれの窒素も、必要に応じて置換されている。例示的な架橋二環式には、以下が含まれる：
【化６】
2021512079.tif 000007
【化７】
2021512079.tif 000008
【００１６】
用語「低級アルキル」とは、直鎖状または分岐状のＣ１〜４アルキル基を指す。例示的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。
【００１７】
用語「低級ハロアルキル」とは、１個または複数のハロゲン原子により置換されている直鎖状または分岐状のＣ１〜４アルキル基を指す。
【００１８】
用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素（窒素、硫黄、リンまたはケイ素の任意の酸化形態、任意の塩基性窒素の四級化形態、または複素環式環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるような）を含めて）のうちの１つまたは複数を意味する。
【００１９】
用語「不飽和」は、本明細書で使用する場合、ある部分が１つまたは複数の不飽和単位を有することを意味する。
【００２０】
本明細書で使用する場合、用語「二価の飽和または不飽和な、直鎖状または分岐状Ｃ１〜８（またはＣ１〜６）炭化水素鎖」とは、本明細書で定義されている直鎖状または分岐状である、二価のアルキレン鎖、アルケニレン鎖およびアルキニレン鎖を指す。
【００２１】
用語「アルキレン」とは、二価のアルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは、正の整数、好ましくは１〜６、１〜４、１〜３、１〜２または２〜３である。置換アルキレン鎖は、１個または複数のメチレン水素原子が置換基により置き換えられているポリメチレン基である。好適な置換基には、置換脂肪族基に関して以下に記載されているものが含まれる。
【００２２】
用語「アルケニレン」とは、二価のアルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は、１個または複数の水素原子が置換基により置き換えられている、少なくとも１つの二重結合を含有するポリメチレン基である。好適な置換基には、置換脂肪族基に関して以下に記載されているものが含まれる。
【００２３】
本明細書で使用する場合、用語「シクロプロピレニル」とは、以下の構造である、二価のシクロプロピル基を指す：
【化８】
2021512079.tif 000009
【００２４】
用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００２５】
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」におけるような、より大きな部分の一部として使用されている、用語「アリール」は、合計が５〜１４個の環員を有する単環式環系または二環式環系であって、これらの系中の少なくとも１つの環は芳香族であり、これらの系中の各環は、３〜７個の環員を含有するものを指す。用語「アリール」は、用語「アリール環」と互換的に使用することができる。本発明のある種の実施形態において、「アリール」とは、以下に限定されないが、１つまたは複数の置換基を有してもよい、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルなどを含む、芳香族環系を指す。同様に、用語「アリール」の範囲内には、本明細書において使用されている場合、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロナフチルなどの、芳香族環が１つまたは複数の非芳香族環に縮合している基も含まれる。
【００２６】
単独で、またはより大きな部分、例えば、「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアラルコキシ」の一部として使用されている、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−（ｈｅｔｅｒｏａｒ−）」は、５〜１０個の環原子、好ましくは５個、６個または９個の環原子を有しており、環式配列中に共有されている６個、１０個または１４個のπ電子を有し、かつ炭素原子に加えて、１〜５個のヘテロ原子を有する基を指す。用語「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素または硫黄を指し、窒素または硫黄の任意の酸化形態、および塩基性窒素の任意の四級化形態を含む。ヘテロアリール基には、非限定的に、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルが含まれる。用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−（ｈｅｔｅｒｏａｒ−）」はまた、本明細書で使用する場合、複素芳香族環が、１つまたは複数のアリール環、脂環式環またはヘテロシクリル環に縮合している基であって、ラジカルまたは結合点が複素芳香族環上に存在するものを含む。非限定例には、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが含まれる。ヘテロアリール基は、単環式または二環式とすることができる。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「複素芳香族」と互換的に使用することができ、これらの用語のいずれも、必要に応じて置換されている環を含む。用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールによって置換されているアルキル基を指し、アルキルおよびヘテロアリール部分は、独立して、必要に応じて置換されている。
【００２７】
本明細書で使用する場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」および「複素環式環」は、互換的に使用され、飽和しているかまたは部分不飽和であるかのいずれかの、安定な５〜７員の単環式または７〜１０員の二環式の複素環式部分であって、炭素原子に加えて、１個または複数の、好ましくは１〜４個の上で定義したヘテロ原子を有する、複素環式部分を指す。複素環の環原子を参照して使用する時、用語「窒素」は、置換されている窒素を含む。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、飽和または部分不飽和な環では、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）または＋ＮＲ（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるような）であってもよい。
【００２８】
複素環式環は、安定な構造をもたらす、任意のヘテロ原子または炭素原子において、そのペンダント基に結合され得、これらの環原子のいずれも、必要に応じて置換され得る。このような飽和または部分不飽和な複素環式ラジカルの例には、非限定的に、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニルが含まれる。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」および「複素環式ラジカル」は、本明細書において互換的に使用され、同様に、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロキノリニルなどの、ヘテロシクリル環が１つまたは複数のアリール、ヘテロアリールまたは脂環式環に縮合している基を含む。ヘテロシクリル基は、単環式または二環式とすることができる。用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルによって置換されているアルキル基を指し、アルキルおよびヘテロシクリル部分は、独立して、必要に応じて置換されている。
【００２９】
本明細書で使用する場合、用語「部分不飽和な」とは、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む、環部分を指す。用語「部分不飽和な」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することが意図されているが、本明細書において定義されている、アリール部分またはヘテロアリール部分を含むことは意図されていない。
【００３０】
本明細書に記載されている通り、本発明の化合物は、「必要に応じて置換されている」部分を含有してもよい。一般に、用語「置換されている」とは、用語「必要に応じて」が前に付いていようがいなかろうが、指定部分の１個または複数の水素が好適な置換基により置き換えられていることを意味する。特に示さない限り、「必要に応じて置換されている」基は、この基のそれぞれの置換可能な位置に好適な置換基を有することがあり、任意の所与の構造中の１つより多くの位置が、特定の群から選択される１つより多くの置換基により置換され得る場合、この置換基は、各位置において、同一であってもよく、または異なっていてもよい。本発明によって想起される置換基の組合せは、好ましくは、安定なまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。用語「安定な」とは、本明細書で使用する場合、その生成、検出、ならびにある種の実施形態において、本明細書において開示されている１つまたは複数の目的のための、その回収、精製および使用を可能にする条件が施されても、実質的に変質しない化合物を指す。
【００３１】
「必要に応じて置換された」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価置換基は、独立して、ハロゲン；−（ＣＨ２）０〜４Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４ＯＲ○；−Ｏ（ＣＨ２）０〜４Ｒ○、−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＣＨ（ＯＲ○）２；−（ＣＨ２）０〜４ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｐｈ（これはＲ○で置換され得る）；−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ（これはＲ○で置換され得る）；−ＣＨ＝ＣＨＰｈ（これはＲ○で置換され得る）；−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１−ピリジル（これはＲ○で置換され得る）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ○）２；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ○）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ○）２；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉ（Ｒ○）３；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ○；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜４ＳＲ、−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＳＣ（Ｏ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ○）２；−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ○）２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ○）２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４ＳＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ○）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）（ＮＲ○）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ○）２；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）（ＮＲ○）（Ｒ○）２；−Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒ○）２；−Ｎ（ＯＲ○）ＳＯ２Ｒ○；−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ○）２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｐ（Ｏ）（Ｒ○）２；−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ○）２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）２；−Ｓｉ（Ｒ○）３；−（Ｃ１〜４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２；または−（Ｃ１〜４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２であり、ここで各Ｒ○は、以下で定義されるように置換され得、そして独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、−ＣＨ２−（５員〜６員のヘテロアリール環）、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記定義にかかわらず、Ｒ○の２個の独立した存在は、それらの間にある原子（単数または複数）と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する、３員〜１２員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式環または二環式環を形成し、これは、以下で定義されるように置換され得る。
【００３２】
Ｒ○（Ｒ○の２個の独立した存在がこれらの間の原子と一緒になることにより形成された環）上の適切な一価置換基は独立して、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜２Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ２）０〜２ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＣＨ（ＯＲ●）２；−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＲ●、−（ＣＨ２）０〜２Ｎ（Ｒ●）２、−ＮＯ２、−Ｓｉ（Ｒ●）３、−ＯＳｉ（Ｒ●）３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ１〜４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または−ＳＳＲ●であり、ここで各Ｒ●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。Ｒ○の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、＝Ｏおよび＝Ｓが挙げられる。
【００３３】
「必要に応じて置換された」基の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、以下のものが挙げられる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、＝ＮＳＯ２Ｒ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｏ−、または−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｓ−。ここでＲ＊の各独立した存在は、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１〜６脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。「必要に応じて置換された」基のビシナルの置換可能な炭素に結合する適切な二価置換基としては、−Ｏ（ＣＲ＊２）２〜３Ｏ−が挙げられ、ここでＲ＊の各独立した存在は、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１〜６脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。
【００３４】
Ｒ＊の脂肪族基上の適切な置換基としては、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−Ｎ（Ｒ●）２、または−ＮＯ２が挙げられ、ここで各Ｒ●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。
【００３５】
「必要に応じて置換された」基の置換可能な窒素上の適切な置換基としては、−Ｒ†、−Ｎ（Ｒ†）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ†）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ†）２、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ†）２、または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられ；ここで各Ｒ†は独立して、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１〜６脂肪族、非置換−ＯＰｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する非置換５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記定義にかかわらず、Ｒ†の２個の独立した存在は、これらの間の原子（単数または複数）と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する、非置換の３員〜１２員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式環または二環式環を形成する。
【００３６】
Ｒ†の脂肪族基上の適切な置換基は、独立して、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−Ｎ（Ｒ●）２、または−ＮＯ２であり、ここで各Ｒ●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。
【００３７】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に受容可能な塩」は、妥当な医療的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、ヒトおよび下等動物の組織に接触させて使用するのに好適であり、かつ妥当な利益／リスク比に見合う塩を意味する。薬学的に受容可能な塩は、当技術分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらが、参照により本明細書に組み込まれている、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７年、６６巻、１〜１９頁に薬学的に受容可能な塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩は、好適な無機酸および有機酸、ならびに無機塩基および有機塩基から誘導されるものを含む。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸と共に、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸と共に、またはイオン交換などの当技術分野において使用されている他の方法を使用することにより形成される、アミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。
【００３８】
適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が含まれる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。さらに、薬学的に受容可能な塩には、適切な場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成される、非毒性のアンモニウム陽イオン、四級アンモニウム陽イオン、およびアミン陽イオンが含まれる。
【００３９】
特に明記しない限り、本明細書において図示されている構造は、該構造のすべての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー異性体および幾何（または立体構造）異性体）、例えば、各不斉中心に関してＲおよびＳ立体配置、ＺおよびＥ二重結合異性体、ならびにＺおよびＥ立体構造異性体を含むことがやはり意図される。したがって、本化合物の単一立体化学異性体、ならびに鏡像異性体、ジアステレオマー異性体および幾何（または立体構造）異性体混合物が、本発明の範囲内にある。特に明記しない限り、本発明の化合物のすべての互変異性体が、本発明の範囲内にある。さらに、特に明記しない限り、本明細書において図示されている構造は、１個または複数の同位体に富む原子が存在することしか違いのない化合物も含まれることがやはり意図される。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃに富む炭素による炭素の置き換えを含む、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。このような化合物は、例えば、分析用手段として、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または本発明による治療剤として有用である。ある種の実施形態において、提供される化合物のＲｘは、１個または複数の重水素原子を含む。
【００４０】
本明細書で使用する場合、用語「阻害剤」は、測定可能な親和性で、ＧＣＮ２に結合する、および／またはこれを阻害する化合物として定義される。ある種の実施形態において、阻害剤は、約５０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満または約１ｎＭ未満の、ＩＣ５０および／または結合定数を有する。
【００４１】
本発明の化合物は、検出可能部分に繋留され得る。このような化合物は、画像化剤として有用であることが理解される。当業者は、検出可能部分を、適した置換基を介して提供される化合物と結合させてもよいということを認識する。本明細書において、用語「適した置換基」とは、検出可能部分に共有結合され得る部分をいう。このような部分は、当業者には周知であり、例えば、いくつか例を挙げると、カーボネート部分、アミノ部分、チオール部分またはヒドロキシル部分を含有する基が挙げられる。このような部分は、提供される化合物と直接結合されても、二価の飽和または不飽和炭化水素鎖などの繋留基を介して結合されてもよいことが理解される。いくつかの実施形態において、このような部分は、クリックケミストリーによって結合させられ得る。いくつかの実施形態において、このような部分は、必要に応じて銅触媒の存在下で、アルキンとのアジドの１，３−環化付加によって結合させられ得る。クリックケミストリーを使用する方法は、当技術分野で公知であり、Ｒｏｓｔｏｖｔｓｅｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００２，４１，２５９６−９９およびＳｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．，２００６，１７，５２−５７によって記載されるものが挙げられる。
【００４２】
本明細書において、用語「検出可能部分」は、用語「標識」と交換可能に使用され、検出され得る任意の部分、例えば、一次標識および二次標識に関する。放射性同位体（例えば、トリチウム、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、または１４Ｃ）、質量タグ、および蛍光標識などの一次標識は、さらなる修飾を行わずに検出され得るシグナル生成レポーター基である。検出可能部分としてはまた、発光基およびリン光基が挙げられる。
【００４３】
本明細書において、用語「二次標識」とは、検出可能なシグナルの生成のために二次中間体の存在を必要とする、ビオチンおよび種々のタンパク質抗原などの部分をいう。ビオチンに対しては、二次中間体として、ストレプトアビジン−酵素結合体を含み得る。抗原標識に対しては、二次中間体は、抗体−酵素結合体を含み得る。いくつかの蛍光基は、それらが、非放射性蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）のプロセスにおいてエネルギーを別の基に移動し、第２の基が検出されるシグナルを生じるので二次標識として作用する。
【００４４】
本明細書において、用語「蛍光標識」、「蛍光色素」および「発蛍光団」は、規定の励起波長で光エネルギーを吸収し、異なる波長で光エネルギーを放出する部分をいう。蛍光標識の例として、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ色素（Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ３５０、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ４８８、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５３２、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５４６、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５６８、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５９４、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６３３、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６６０およびＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６８０）、ＡＭＣＡ、ＡＭＣＡ−Ｓ、ＢＯＤＩＰＹ色素（ＢＯＤＩＰＹ  ＦＬ、ＢＯＤＩＰＹ  Ｒ６Ｇ、ＢＯＤＩＰＹ  ＴＭＲ、ＢＯＤＩＰＹ  ＴＲ、ＢＯＤＩＰＹ５３０／５５０、ＢＯＤＩＰＹ５５８／５６８、ＢＯＤＩＰＹ５６４／５７０、ＢＯＤＩＰＹ５７６／５８９、ＢＯＤＩＰＹ５８１／５９１、ＢＯＤＩＰＹ６３０／６５０、ＢＯＤＩＰＹ６５０／６６５）、カルボキシローダミン６Ｇ、カルボキシ−Ｘ−ローダミン（ＲＯＸ）、カスケードブルー、カスケードイエロー、クマリン３４３、シアニン色素（Ｃｙ３、Ｃｙ５、Ｃｙ３．５、Ｃｙ５．５）、ダンシル、ダポキシル（Ｄａｐｏｘｙｌ）、ジアルキルアミノクマリン、４’，５’−ジクロロ−２’，７’−ジメトキシ−フルオレセイン、ＤＭ−ＮＥＲＦ、エオシン、エリスロシン、フルオレセイン、ＦＡＭ、ヒドロキシクマリン、ＩＲＤｙｅｓ（ＩＲＤ４０、ＩＲＤ７００、ＩＲＤ８００）、ＪＯＥ、リサミンローダミンＢ、マリーナブルー、メトキシクマリン、ナフトフルオレセイン、オレゴングリーン４８８、オレゴングリーン５００、オレゴングリーン５１４、パシフィックブルー、ＰｙＭＰＯ、ピレン、ローダミンＢ、ローダミン６Ｇ、ローダミングリーン、ローダミンレッド、ロドールグリーン、２’，４’，５’，７’−テトラ−ブロモスルホン−フルオレセイン、テトラメチル−ローダミン（ＴＭＲ）、カルボキシテトラメチルローダミン（ＴＡＭＲＡ）、テキサスレッド、テキサスレッド−Ｘが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４５】
本明細書において、用語「質量タグ」とは、質量分析（ＭＳ）検出技術を使用してその質量によって一意的に検出され得る任意の部分をいう。質量タグの例として、Ｎ−［３−［４’−［（ｐ−メトキシテトラフルオロベンジル）オキシ］フェニル］−３−メチルグリセロニル］イソニペコン酸、４’−［２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（ペンタフルオロフェノキシル）］メチルアセトフェノンおよびそれらの誘導体などのエレクトロフォア放出タグが挙げられる。これらの質量タグの合成および有用性は、米国特許第４，６５０，７５０号、同４，７０９，０１６号、同５，３６０，８１９１号、同５，５１６，９３１号、同５，６０２，２７３号、同５，６０４，１０４号、同５，６１０，０２０号および同５，６５０，２７０号に記載されている。質量タグのその他の例として、種々の長さおよび塩基組成のヌクレオチド、ジデオキシヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、オリゴペプチド、オリゴ糖および種々の長さおよびモノマー組成のその他の合成ポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。適切な質量範囲（１００〜２０００ダルトン）の、中性のものと荷電したものとの両方の多種多様な有機分子（生体分子または合成化合物）を、質量タグとして使用してもよい。
【００４６】
用語「測定可能な親和性」および「測定可能な程度に阻害する」は、本明細書で使用する場合、本発明の化合物またはその組成物、およびＧＣＮ２プロテインキナーゼを含むサンプルと、前記化合物またはその組成物の非存在下でＧＣＮ２プロテインキナーゼを含む等価なサンプルとの間のＧＣＮ２プロテインキナーゼ活性に測定可能な変化があることを意味する。
３．例示的な実施形態の説明：
【００４７】
上記のように、特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ：
【化９】
2021512079.tif 000010
またはその薬学的に受容可能な塩の化合物を提供し、式Ｉにおいて：
環Ａは、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８員〜１０員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香環と必要に応じて縮合し、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する、４員〜８員の部分不飽和単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の部分不飽和スピロ環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の部分不飽和二環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の部分不飽和二環式ヘテロ芳香環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の部分不飽和架橋二環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロ芳香環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロ芳香環、または
Ｈｅｔから選択され、ここでＨｅｔは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜８員の飽和単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の飽和スピロ環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の飽和二環式複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の飽和架橋二環式複素環式環であり；
環Ｂは、
【化１０】
2021512079.tif 000011
であり；
環Ｃは、
【化１１】
2021512079.tif 000012
であり；
各Ｒは独立して、水素であるか、またはＣ１〜６脂肪族、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８員〜１０員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロ芳香環から選択される必要に応じて置換された基であるか；あるいは
２個のＲ基は必要に応じて一緒になって、二価Ｃ２〜４アルキレン鎖を形成し；
２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式環を形成し；
各Ｒ’は独立して、水素、またはハロゲンで必要に応じて置換されたＣ１〜３脂肪族基であり；
Ｒ１の各々は独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−ＯＮ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（ＮＨ２）２（Ｏ）ＯＨ、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒ）２、−Ｃ（Ｒ）２Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒ、−Ｃ（Ｒ）２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＤ２Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、またはＲであるか；あるいは：
２個のＲ１基は必要に応じて一緒になって、＝Ｏ、＝ＮＨまたは＝ＮＳ（Ｏ）２Ｒを形成するか；あるいは
２個のＲ１基は必要に応じて一緒になって、二価Ｃ２〜４アルキレン鎖を形成し；
Ｒ２の各々は独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−Ｏ−フェニル、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜３脂肪族、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する４員〜８員の飽和単環式複素環から選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜３脂肪族、フェニル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロ芳香環から選択され；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜３脂肪族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ環式複素環式環から選択され；
ｍは、０、１、２、３、４または５であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｐは、０または１であり；そして
ｑは、０または１である。
【００４８】
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、環Ａは、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８員〜１０員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香環と必要に応じて縮合し、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する、４員〜８員の部分不飽和単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の部分不飽和スピロ環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の部分不飽和二環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の部分不飽和二環式ヘテロ芳香環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の部分不飽和架橋二環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロ芳香環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロ芳香環から選択される。
【００４９】
いくつかの実施形態において、環Ａは、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環である。いくつかの実施形態において、環Ａはフェニルである。いくつかの実施形態において、環Ａは、８員〜１０員の二環式芳香族炭素環式環である。いくつかの実施形態において、環Ａは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香環と必要に応じて縮合し、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する、４員〜８員の部分不飽和単環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、環Ａは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の部分不飽和スピロ環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、環Ａは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の部分不飽和二環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、環Ａは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の部分不飽和二環式ヘテロ芳香環である。いくつかの実施形態において、環Ａは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の部分不飽和架橋二環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、環Ａは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロ芳香環である。いくつかの実施形態において、環Ａは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロ芳香環である。
【００５０】
いくつかの実施形態において、環ＡはＨｅｔである。いくつかの実施形態において、環Ａは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜８員の飽和単環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、環Ａは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の飽和スピロ環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、環Ａは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の飽和二環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、環Ａは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の飽和架橋二環式複素環式環である。
【００５１】
いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１２】
2021512079.tif 000013
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１３】
2021512079.tif 000014
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１４】
2021512079.tif 000015
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１５】
2021512079.tif 000016
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１６】
2021512079.tif 000017
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１７】
2021512079.tif 000018
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１８】
2021512079.tif 000019
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１９】
2021512079.tif 000020
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化２０】
2021512079.tif 000021
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化２１】
2021512079.tif 000022
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化２２】
2021512079.tif 000023
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化２３】
2021512079.tif 000024
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化２４】
2021512079.tif 000025
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化２５】
2021512079.tif 000026
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化２６】
2021512079.tif 000027
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化２７】
2021512079.tif 000028
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化２８】
2021512079.tif 000029
である。
【００５２】
いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化２９】
2021512079.tif 000030
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化３０】
2021512079.tif 000031
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化３１】
2021512079.tif 000032
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化３２】
2021512079.tif 000033
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化３３】
2021512079.tif 000034
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化３４】
2021512079.tif 000035
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化３５】
2021512079.tif 000036
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化３６】
2021512079.tif 000037
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化３７】
2021512079.tif 000038
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化３８】
2021512079.tif 000039
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化３９】
2021512079.tif 000040
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化４０】
2021512079.tif 000041
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化４１】
2021512079.tif 000042
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化４２】
2021512079.tif 000043
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化４３】
2021512079.tif 000044
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化４４】
2021512079.tif 000045
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化４５】
2021512079.tif 000046
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化４６】
2021512079.tif 000047
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化４７】
2021512079.tif 000048
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化４８】
2021512079.tif 000049
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化４９】
2021512079.tif 000050
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化５０】
2021512079.tif 000051
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化５１】
2021512079.tif 000052
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化５２】
2021512079.tif 000053
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化５３】
2021512079.tif 000054
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化５４】
2021512079.tif 000055
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化５５】
2021512079.tif 000056
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化５６】
2021512079.tif 000057
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化５７】
2021512079.tif 000058
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化５８】
2021512079.tif 000059
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化５９】
2021512079.tif 000060
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化６０】
2021512079.tif 000061
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化６１】
2021512079.tif 000062
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化６２】
2021512079.tif 000063
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化６３】
2021512079.tif 000064
である。
【００５３】
いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化６４】
2021512079.tif 000065
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化６５】
2021512079.tif 000066
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化６６】
2021512079.tif 000067
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化６７】
2021512079.tif 000068
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化６８】
2021512079.tif 000069
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化６９】
2021512079.tif 000070
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化７０】
2021512079.tif 000071
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化７１】
2021512079.tif 000072
である。
【００５４】
いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化７２】
2021512079.tif 000073
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化７３】
2021512079.tif 000074
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化７４】
2021512079.tif 000075
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化７５】
2021512079.tif 000076
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化７６】
2021512079.tif 000077
である。
【００５５】
いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化７７】
2021512079.tif 000078
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化７８】
2021512079.tif 000079
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化７９】
2021512079.tif 000080
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化８０】
2021512079.tif 000081
である。
【００５６】
いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化８１】
2021512079.tif 000082
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化８２】
2021512079.tif 000083
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化８３】
2021512079.tif 000084
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化８４】
2021512079.tif 000085
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化８５】
2021512079.tif 000086
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化８６】
2021512079.tif 000087
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化８７】
2021512079.tif 000088
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化８８】
2021512079.tif 000089
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化８９】
2021512079.tif 000090
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化９０】
2021512079.tif 000091
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化９１】
2021512079.tif 000092
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化９２】
2021512079.tif 000093
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化９３】
2021512079.tif 000094
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化９４】
2021512079.tif 000095
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化９５】
2021512079.tif 000096
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化９６】
2021512079.tif 000097
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化９７】
2021512079.tif 000098
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化９８】
2021512079.tif 000099
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化９９】
2021512079.tif 000100
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１００】
2021512079.tif 000101
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１０１】
2021512079.tif 000102
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１０２】
2021512079.tif 000103
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１０３】
2021512079.tif 000104
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１０４】
2021512079.tif 000105
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１０５】
2021512079.tif 000106
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１０６】
2021512079.tif 000107
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１０７】
2021512079.tif 000108
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１０８】
2021512079.tif 000109
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１０９】
2021512079.tif 000110
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１１０】
2021512079.tif 000111
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１１１】
2021512079.tif 000112
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１１２】
2021512079.tif 000113
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１１３】
2021512079.tif 000114
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１１４】
2021512079.tif 000115
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１１５】
2021512079.tif 000116
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１１６】
2021512079.tif 000117
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１１７】
2021512079.tif 000118
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１１８】
2021512079.tif 000119
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１１９】
2021512079.tif 000120
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１２０】
2021512079.tif 000121
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１２１】
2021512079.tif 000122
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１２２】
2021512079.tif 000123
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１２３】
2021512079.tif 000124
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１２４】
2021512079.tif 000125
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１２５】
2021512079.tif 000126
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１２６】
2021512079.tif 000127
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１２７】
2021512079.tif 000128
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１２８】
2021512079.tif 000129
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化１２９】
2021512079.tif 000130
である。
【００５７】
いくつかの実施形態において、環Ａは、下記の表１〜４に図示されるものから選択される。
【００５８】
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、環Ｂは、
【化１３０】
2021512079.tif 000131
である。
【００５９】
いくつかの実施形態において、環Ｂは、
【化１３１】
2021512079.tif 000132
である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
【化１３２】
2021512079.tif 000133
である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
【化１３３】
2021512079.tif 000134
である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
【化１３４】
2021512079.tif 000135
である。
【００６０】
いくつかの実施形態において、環Ｂは、下記の表１〜４に図示されるものから選択される。
【００６１】
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、環Ｃは、
【化１３５】
2021512079.tif 000136
【化１３６】
2021512079.tif 000137
である。
【００６２】
いくつかの実施形態において、環Ｃは、
【化１３７】
2021512079.tif 000138
である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
【化１３８】
2021512079.tif 000139
である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
【化１３９】
2021512079.tif 000140
である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
【化１４０】
2021512079.tif 000141
である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
【化１４１】
2021512079.tif 000142
である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
【化１４２】
2021512079.tif 000143
である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
【化１４３】
2021512079.tif 000144
である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
【化１４４】
2021512079.tif 000145
である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
【化１４５】
2021512079.tif 000146
である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
【化１４６】
2021512079.tif 000147
である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
【化１４７】
2021512079.tif 000148
である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
【化１４８】
2021512079.tif 000149
である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
【化１４９】
2021512079.tif 000150
である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
【化１５０】
2021512079.tif 000151
である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
【化１５１】
2021512079.tif 000152
である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
【化１５２】
2021512079.tif 000153
である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
【化１５３】
2021512079.tif 000154
である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
【化１５４】
2021512079.tif 000155
である。
【００６３】
いくつかの実施形態において、環Ｃは、下記の表１〜４に図示されるものから選択される。
【００６４】
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、各Ｒは独立して、水素であるか、またはＣ１〜６脂肪族、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８員〜１０員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロ芳香環から選択される必要に応じて置換された基であるか；あるいは２個のＲ基は必要に応じて一緒になって、二価Ｃ２〜４アルキレン鎖を形成するか；あるいは２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式環を形成する。
【００６５】
いくつかの実施形態において、Ｒは水素である。いくつかの実施形態において、Ｒは、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基である。いくつかの実施形態において、Ｒは、必要に応じて置換された３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒは、必要に応じて置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、必要に応じて置換された８員〜１０員の二環式芳香族炭素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員〜６員の単環式ヘテロ芳香環である。いくつかの実施形態において、Ｒは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８員〜１０員の二環式ヘテロ芳香環である。いくつかの実施形態において、２個のＲ基は必要に応じて一緒になって、二価Ｃ２〜４アルキレン鎖を形成する。いくつかの実施形態において、２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式環を形成する。
【００６６】
いくつかの実施形態において、Ｒは、下記の表１〜４に図示されるものから選択される。
【００６７】
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、Ｒ’の各々は独立して、水素、またはハロゲンで必要に応じて置換されたＣ１〜３脂肪族基である。
【００６８】
いくつかの実施形態において、Ｒ’は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ’は、ハロゲンで必要に応じて置換されたＣ１〜３脂肪族基である。
【００６９】
いくつかの実施形態において、Ｒ’は、下記の表１〜４に図示されるものから選択される。
【００７０】
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、Ｒ１の各々は独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−ＯＮ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（ＮＨ２）２（Ｏ）ＯＨ、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒ）２、−Ｃ（Ｒ）２Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒ、−Ｃ（Ｒ）２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＤ２Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、またはＲであるか；あるいは２個のＲ１基は必要に応じて一緒になって、＝Ｏ、＝ＮＨまたは＝ＮＳ（Ｏ）２Ｒを形成するか；あるいは２個のＲ１基は必要に応じて一緒になって、二価Ｃ２〜４アルキレン鎖を形成する。
【００７１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＮＯ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＯＮ（Ｒ）ＳＯ２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＳＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｓ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｓ（ＮＨ２）２（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｒ）２Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｒ）２ＮＨＳＯ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＣＤ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＣＤ２Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はＲである。いくつかの実施形態において、２個のＲ１基は必要に応じて一緒になって、＝Ｏ、＝ＮＨまたは＝ＮＳ（Ｏ）２Ｒを形成する。いくつかの実施形態において、２個のＲ１基は必要に応じて一緒になって、二価Ｃ２〜４アルキレン鎖を形成する。
【００７２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はフルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はクロロである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２ＮＨ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＣＯＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２である。
【００７３】
いくつかの実施形態において、２個のＲ１基は、＝Ｏを形成する。いくつかの実施形態において、２個のＲ１基は、＝ＮＨを形成する。いくつかの実施形態において、２個のＲ１基は、＝ＮＳＯ２ＣＨ３を形成する。いくつかの実施形態において、２個のＲ１基は、
【化１５５】
2021512079.tif 000156
を形成する。
【００７４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化１５６】
2021512079.tif 000157
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化１５７】
2021512079.tif 000158
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化１５８】
2021512079.tif 000159
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化１５９】
2021512079.tif 000160
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化１６０】
2021512079.tif 000161
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化１６１】
2021512079.tif 000162
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化１６２】
2021512079.tif 000163
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化１６３】
2021512079.tif 000164
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化１６４】
2021512079.tif 000165
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化１６５】
2021512079.tif 000166
である。
【００７５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化１６６】
2021512079.tif 000167
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化１６７】
2021512079.tif 000168
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化１６８】
2021512079.tif 000169
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化１６９】
2021512079.tif 000170
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化１７０】
2021512079.tif 000171
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化１７１】
2021512079.tif 000172
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化１７２】
2021512079.tif 000173
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化１７３】
2021512079.tif 000174
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化１７４】
2021512079.tif 000175
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化１７５】
2021512079.tif 000176
である。
【００７６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化１７６】
2021512079.tif 000177
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化１７７】
2021512079.tif 000178
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化１７８】
2021512079.tif 000179
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化１７９】
2021512079.tif 000180
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化１８０】
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である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化１８１】
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である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化１８２】
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である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化１８３】
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である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化１８４】
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である。
【００７７】
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【化１８７】
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【化１８８】
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である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
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である。
【００７８】
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である。
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【化２０８】
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である。
【００８３】
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である。
【００８４】
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【化２５９】
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【化２６０】
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【化２６１】
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【化２６２】
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【化２６５】
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【００８５】
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【化２６６】
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である。
【００８６】
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【化２８５】
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である。
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である。
【００８８】
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である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化２９８】
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である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３００】
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である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
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【化３０２】
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【化３０５】
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である。
【００８９】
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【化３０６】
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である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
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【化３０８】
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【化３０９】
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である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３１０】
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【化３１１】
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である。
【００９０】
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【化３１６】
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【化３１７】
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【化３１８】
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【化３２１】
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である。
【００９１】
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【化３２６】
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である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３２７】
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である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３２８】
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【化３２９】
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である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３３０】
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である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３３１】
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である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３３２】
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【化３３３】
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【化３３４】
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である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３３５】
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である。
【００９２】
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【化３３６】
2021512079.tif 000337
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３３７】
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である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３３８】
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である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３３９】
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である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３４０】
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である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３４１】
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である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３４２】
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である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３４３】
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である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
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である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３４５】
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である。
【００９３】
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【化３４６】
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である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３４７】
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である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３４８】
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である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３４９】
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である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３５０】
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である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
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である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３５２】
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である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３５３】
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【化３５４】
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である。
【００９４】
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【化３５５】
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【化３５６】
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である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３５７】
2021512079.tif 000358
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３５８】
2021512079.tif 000359
である。
【００９５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３５９】
2021512079.tif 000360
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３６０】
2021512079.tif 000361
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３６１】
2021512079.tif 000362
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３６２】
2021512079.tif 000363
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３６３】
2021512079.tif 000364
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３６４】
2021512079.tif 000365
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３６５】
2021512079.tif 000366
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３６６】
2021512079.tif 000367
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３６７】
2021512079.tif 000368
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３６８】
2021512079.tif 000369
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３６９】
2021512079.tif 000370
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３７０】
2021512079.tif 000371
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３７１】
2021512079.tif 000372
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３７２】
2021512079.tif 000373
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３７３】
2021512079.tif 000374
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３７４】
2021512079.tif 000375
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３７５】
2021512079.tif 000376
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３７６】
2021512079.tif 000377
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３７７】
2021512079.tif 000378
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３７８】
2021512079.tif 000379
である。
【００９６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３７９】
2021512079.tif 000380
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３８０】
2021512079.tif 000381
である。
【００９７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３８１】
2021512079.tif 000382
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３８２】
2021512079.tif 000383
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３８３】
2021512079.tif 000384
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３８４】
2021512079.tif 000385
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３８５】
2021512079.tif 000386
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３８６】
2021512079.tif 000387
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３８７】
2021512079.tif 000388
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化３８８】
2021512079.tif 000389
である。
【００９８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、下記の表１〜４に図示されるものから選択される。
【００９９】
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、Ｒ２の各々はＲ２の各々は独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−Ｏ−フェニル、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜３脂肪族、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する４員〜８員の飽和単環式複素環から選択される。
【０１００】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ２はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−ＯＲ’である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ’）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｏ−フェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、必要に応じて置換されたＣ１〜３脂肪族基である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、必要に応じて置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員〜６員の単環式ヘテロ芳香環である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員〜８員の飽和単環式複素環である。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、Ｒ２はフルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はクロロである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はブロモである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化３８９】
2021512079.tif 000390
である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化３９０】
2021512079.tif 000391
である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化３９１】
2021512079.tif 000392
である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化３９２】
2021512079.tif 000393
である。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化３９３】
2021512079.tif 000394
である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化３９４】
2021512079.tif 000395
である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化３９５】
2021512079.tif 000396
である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化３９６】
2021512079.tif 000397
である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化３９７】
2021512079.tif 000398
である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化３９８】
2021512079.tif 000399
である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化３９９】
2021512079.tif 000400
である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化４００】
2021512079.tif 000401
である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化４０１】
2021512079.tif 000402
である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化４０２】
2021512079.tif 000403
である。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化４０３】
2021512079.tif 000404
である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化４０４】
2021512079.tif 000405
である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化４０５】
2021512079.tif 000406
である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化４０６】
2021512079.tif 000407
である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化４０７】
2021512079.tif 000408
である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化４０８】
2021512079.tif 000409
である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化４０９】
2021512079.tif 000410
である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化４１０】
2021512079.tif 000411
である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化４１１】
2021512079.tif 000412
である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化４１２】
2021512079.tif 000413
である。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化４１３】
2021512079.tif 000414
である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化４１４】
2021512079.tif 000415
である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化４１５】
2021512079.tif 000416
である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化４１６】
2021512079.tif 000417
である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化４１７】
2021512079.tif 000418
である。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、下記の表１〜４に図示されるものから選択される。
【０１０６】
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜３脂肪族、フェニル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロ芳香環から選択される。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ３はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−ＯＲ’である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｎ（Ｒ’）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、必要に応じて置換されたＣ１〜３脂肪族基である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、必要に応じて置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員〜６員の単環式ヘテロ芳香環である。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、下記の表１〜４に図示されるものから選択される。
【０１０９】
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜３脂肪族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ環式複素環式環から選択される。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ４はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は−ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、必要に応じて置換されたＣ１〜３脂肪族基である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された７員〜１２員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ環式複素環式環である。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、Ｒ４はフルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はクロロである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は−ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
【化４１８】
2021512079.tif 000419
である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
【化４１９】
2021512079.tif 000420
である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
【化４２０】
2021512079.tif 000421
である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
【化４２１】
2021512079.tif 000422
である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
【化４２２】
2021512079.tif 000423
である。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
【化４２３】
2021512079.tif 000424
である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
【化４２４】
2021512079.tif 000425
である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
【化４２５】
2021512079.tif 000426
である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
【化４２６】
2021512079.tif 000427
である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
【化４２７】
2021512079.tif 000428
である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
【化４２８】
2021512079.tif 000429
である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
【化４２９】
2021512079.tif 000430
である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
【化４３０】
2021512079.tif 000431
である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
【化４３１】
2021512079.tif 000432
である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
【化４３２】
2021512079.tif 000433
である。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
【化４３３】
2021512079.tif 000434
である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
【化４３４】
2021512079.tif 000435
である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
【化４３５】
2021512079.tif 000436
である。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、下記の表１〜４に図示されるものから選択される。
【０１１５】
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、ｍは、０、１、２、３、４または５である。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、ｍは０である。いくつかの実施形態において、ｍは１である。いくつかの実施形態において、ｍは２である。いくつかの実施形態において、ｍは３である。いくつかの実施形態において、ｍは４である。いくつかの実施形態において、ｍは５である。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、ｍは、１、２または３である。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、ｍは、下記の表１〜４に図示されるものから選択される。
【０１１９】
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、ｎは、０、１、または２である。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、ｎは０である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、ｎは、下記の表１〜４に図示されるものから選択される。
【０１２２】
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、ｐは、０または１である。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、ｐは０である。いくつかの実施形態において、ｐは１である。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、ｐは、下記の表１〜４に図示されるものから選択される。
【０１２５】
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、ｑは、０または１である。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、ｑは０である。いくつかの実施形態において、ｑは１である。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、ｑは、下記の表１〜４に図示されるものから選択される。
【０１２８】
特定の実施形態において、本発明は、環Ｂが、
【化４３６】
2021512079.tif 000437
であり、これによって、式ＩＩ：
【化４３７】
2021512079.tif 000438
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここで環Ａ、環Ｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
【０１２９】
特定の実施形態において、本発明は、環Ｂが、
【化４３８】
2021512079.tif 000439
であり、これによって、式ＩＩＩ：
【化４３９】
2021512079.tif 000440
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここで環Ａ、環Ｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
【０１３０】
特定の実施形態において、本発明は、環Ｂが、
【化４４０】
2021512079.tif 000441
であり、これによって、式ＩＶ：
【化４４１】
2021512079.tif 000442
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここで環Ａ、環Ｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
【０１３１】
特定の実施形態において、本発明は、環Ｂが、
【化４４２】
2021512079.tif 000443
であり、これによって、式Ｖ：
【化４４３】
2021512079.tif 000444
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここで環Ａ、環Ｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
【０１３２】
特定の実施形態において、本発明は、環ＡがＨｅｔであり、そして環Ｂが、
【化４４４】
2021512079.tif 000445
であり、これによって、式ＶＩ：
【化４４５】
2021512079.tif 000446
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここで環Ｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
【０１３３】
特定の実施形態において、本発明は、環ＡがＨｅｔであり、環Ｂが、
【化４４６】
2021512079.tif 000447
であり、そして環Ｃが、
【化４４７】
2021512079.tif 000448
であり、これによって、式ＶＩＩ：
【化４４８】
2021512079.tif 000449
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＨｅｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
【０１３４】
特定の実施形態において、本発明は、環Ａが、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、環Ｂが、
【化４４９】
2021512079.tif 000450
であり、そして環Ｃが、
【化４５０】
2021512079.tif 000451
であり、これによって、それぞれ式ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、もしくはＶＩＩＩ−ｃ：
【化４５１】
2021512079.tif 000452
【化４５２】
2021512079.tif 000453
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
【０１３５】
特定の実施形態において、本発明は、環ＡがＨｅｔであり、環Ｂが、
【化４５３】
2021512079.tif 000454
であり、そして環Ｃが、
【化４５４】
2021512079.tif 000455
であり、これによって、式ＩＸ：
【化４５５】
2021512079.tif 000456
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＨｅｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
【０１３６】
特定の実施形態において、本発明は、環Ａが、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、環Ｂが、
【化４５６】
2021512079.tif 000457
であり、そして環Ｃが、
【化４５７】
2021512079.tif 000458
であり、これによって、それぞれ式Ｘ−ａ、Ｘ−ｂ、またはＸ−ｃ：
【化４５８】
2021512079.tif 000459
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
【０１３７】
特定の実施形態において、本発明は、環ＡがＨｅｔであり、環Ｂが、
【化４５９】
2021512079.tif 000460
であり、そして環Ｃが、
【化４６０】
2021512079.tif 000461
であり、これによって、式ＸＩ：
【化４６１】
2021512079.tif 000462
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＨｅｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
【０１３８】
特定の実施形態において、本発明は、環Ａが、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、環Ｂが、
【化４６２】
2021512079.tif 000463
であり、そして環Ｃが、
【化４６３】
2021512079.tif 000464
であり、これによって、それぞれ式ＸＩＩ−ａ、ＸＩＩ−ｂ、もしくはＸＩＩ−ｃ：
【化４６４】
2021512079.tif 000465
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
【０１３９】
特定の実施形態において、本発明は、環ＡがＨｅｔであり、環Ｂが、
【化４６５】
2021512079.tif 000466
であり、そして環Ｃが、
【化４６６】
2021512079.tif 000467
であり、これによって、式ＸＩＩＩ：
【化４６７】
2021512079.tif 000468
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＨｅｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
【０１４０】
特定の実施形態において、本発明は、環Ａが、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、環Ｂが、
【化４６８】
2021512079.tif 000469
であり、そして環Ｃが、
【化４６９】
2021512079.tif 000470
であり、これによって、それぞれ式ＸＩＶ−ａ、ＸＩＶ−ｂ、もしくはＸＩＶ−ｃ：
【化４７０】
2021512079.tif 000471
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
【０１４１】
特定の実施形態において、本発明は、環ＡがＨｅｔであり、そして環Ｂが、
【化４７１】
2021512079.tif 000472
であり、これによって、式ＸＶ：
【化４７２】
2021512079.tif 000473
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここで環Ｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
【０１４２】
特定の実施形態において、本発明は、環ＡがＨｅｔであり、環Ｂが、
【化４７３】
2021512079.tif 000474
であり、そして環Ｃが、
【化４７４】
2021512079.tif 000475
であり、これによって、式ＸＶＩ：
【化４７５】
2021512079.tif 000476
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＨｅｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
【０１４３】
特定の実施形態において、本発明は、環Ａが、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、環Ｂが、
【化４７６】
2021512079.tif 000477
であり、そして環Ｃが、
【化４７７】
2021512079.tif 000478
であり、これによって、それぞれ式ＸＶＩＩ−ａ、ＸＶＩＩ−ｂ、もしくはＸＶＩＩ−ｃ：
【化４７８】
2021512079.tif 000479
【化４７９】
2021512079.tif 000480
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
【０１４４】
特定の実施形態において、本発明は、環ＡがＨｅｔであり、環Ｂが、
【化４８０】
2021512079.tif 000481
であり、そして環Ｃが、
【化４８１】
2021512079.tif 000482
であり、これによって、式ＸＶＩＩＩ：
【化４８２】
2021512079.tif 000483
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＨｅｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
【０１４５】
特定の実施形態において、本発明は、環Ａが、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、環Ｂが、
【化４８３】
2021512079.tif 000484
であり、そして環Ｃが、
【化４８４】
2021512079.tif 000485
であり、これによって、それぞれ式ＸＩＸ−ａ、ＸＩＸ−ｂ、もしくはＸＩＸ−ｃ：
【化４８５】
2021512079.tif 000486
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
【０１４６】
特定の実施形態において、本発明は、環ＡがＨｅｔであり、環Ｂが、
【化４８６】
2021512079.tif 000487
であり、そして環Ｃが、
【化４８７】
2021512079.tif 000488
であり、これによって、式ＸＸ：
【化４８８】
2021512079.tif 000489
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＨｅｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
【０１４７】
特定の実施形態において、本発明は、環Ａが、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、環Ｂが、
【化４８９】
2021512079.tif 000490
であり、そして環Ｃが、
【化４９０】
2021512079.tif 000491
であり、これによって、それぞれ式ＸＸＩ−ａ、ＸＸＩ−ｂ、もしくはＸＸＩ−ｃ：
【化４９１】
2021512079.tif 000492
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
【０１４８】
特定の実施形態において、本発明は、環ＡがＨｅｔであり、環Ｂが、
【化４９２】
2021512079.tif 000493
であり、そして環Ｃが、
【化４９３】
2021512079.tif 000494
であり、これによって、式ＸＸＩＩ：
【化４９４】
2021512079.tif 000495
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＨｅｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
【０１４９】
特定の実施形態において、本発明は、環Ａが、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、環Ｂが、
【化４９５】
2021512079.tif 000496
であり、そして環Ｃが、
【化４９６】
2021512079.tif 000497
であり、これによって、それぞれ式ＸＸＩＩＩ−ａ、ＸＸＩＩＩ−ｂ、もしくはＸＸＩＩＩ−ｃ：
【化４９７】
2021512079.tif 000498
【化４９８】
2021512079.tif 000499
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
【０１５０】
特定の実施形態において、本発明は、環ＡがＨｅｔであり、これによって、式ＸＸＩＶ：
【化４９９】
2021512079.tif 000500
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＨｅｔ、環Ｂ、環Ｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
【０１５１】
特定の実施形態において、本発明は、環ＡがＨｅｔであり、そして環Ｃが、
【化５００】
2021512079.tif 000501
であり、これによって、式ＸＸＶ：
【化５０１】
2021512079.tif 000502
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＨｅｔ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
【０１５２】
特定の実施形態において、本発明は、環ＡがＨｅｔであり、そして環Ｃが、
【化５０２】
2021512079.tif 000503
であり、これによって、式ＸＸＶＩ：
【化５０３】
2021512079.tif 000504
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＨｅｔ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
【０１５３】
特定の実施形態において、本発明は、環ＡがＨｅｔであり、そして環Ｃが、
【化５０４】
2021512079.tif 000505
であり、これによって、式ＸＸＶＩＩ：
【化５０５】
2021512079.tif 000506
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＨｅｔ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
【０１５４】
特定の実施形態において、本発明は、環ＡがＨｅｔであり、そして環Ｃが、
【化５０６】
2021512079.tif 000507
であり、これによって、式ＸＸＶＩＩＩ：
【化５０７】
2021512079.tif 000508
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＨｅｔ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
【０１５５】
特定の実施形態において、本発明は、ｎが１であり、ｐが１であり、ｑが１であり、Ｒ２が−ＣＦ３であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、環Ａが、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、環Ｂが、
【化５０８】
2021512079.tif 000509
であり、そして環Ｃが、
【化５０９】
2021512079.tif 000510
であり、これによって、それぞれ式ＸＸＩＸ−ａ、ＸＸＩＸ−ｂ、もしくはＸＸＩＸ−ｃ：
【化５１０】
2021512079.tif 000511
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＲ１およびｍの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
【０１５６】
本発明の例示的な化合物は、下記の表１に記載されている。
【表１−１】
2021512079.tif 000512
【表１−２】
2021512079.tif 000513
【表１−３】
2021512079.tif 000514
【表１−４】
2021512079.tif 000515
【表１−５】
2021512079.tif 000516
【表１−６】
2021512079.tif 000517
【表１−７】
2021512079.tif 000518
【表１−８】
2021512079.tif 000519
【表１−９】
2021512079.tif 000520
【表１−１０】
2021512079.tif 000521
【表１−１１】
2021512079.tif 000522
【表１−１２】
2021512079.tif 000523
【表１−１３】
2021512079.tif 000524
【表１−１４】
2021512079.tif 000525
【表１−１５】
2021512079.tif 000526
【表１−１６】
2021512079.tif 000527
【表１−１７】
2021512079.tif 000528
【表１−１８】
2021512079.tif 000529
【表１−１９】
2021512079.tif 000530
【表１−２０】
2021512079.tif 000531
【表１−２１】
2021512079.tif 000532
【表１−２２】
2021512079.tif 000533
【表１−２３】
2021512079.tif 000534
【表１−２４】
2021512079.tif 000535
【表１−２５】
2021512079.tif 000536
【表１−２６】
2021512079.tif 000537
【表１−２７】
2021512079.tif 000538
【表１−２８】
2021512079.tif 000539
【表１−２９】
2021512079.tif 000540
【表１−３０】
2021512079.tif 000541
【表１−３１】
2021512079.tif 000542
【表１−３２】
2021512079.tif 000543
【表１−３３】
2021512079.tif 000544
【表１−３４】
2021512079.tif 000545
【表１−３５】
2021512079.tif 000546
【表１−３６】
2021512079.tif 000547
【表１−３７】
2021512079.tif 000548
【表１−３８】
2021512079.tif 000549
【表１−３９】
2021512079.tif 000550
【表１−４０】
2021512079.tif 000551
【表１−４１】
2021512079.tif 000552
【表１−４２】
2021512079.tif 000553
【表１−４３】
2021512079.tif 000554
【表１−４４】
2021512079.tif 000555
【表１−４５】
2021512079.tif 000556
【表１−４６】
2021512079.tif 000557
【表１−４７】
2021512079.tif 000558
【表１−４８】
2021512079.tif 000559
【表１−４９】
2021512079.tif 000560
【表１−５０】
2021512079.tif 000561
【表１−５１】
2021512079.tif 000562
【表１−５２】
2021512079.tif 000563
【表１−５３】
2021512079.tif 000564
【表１−５４】
2021512079.tif 000565
【表２−１】
2021512079.tif 000566
【表２−２】
2021512079.tif 000567
【表３−１】
2021512079.tif 000568
【表３−２】
2021512079.tif 000569
【表３−３】
2021512079.tif 000570
【表３−４】
2021512079.tif 000571
【表３−５】
2021512079.tif 000572
【表３−６】
2021512079.tif 000573
【表３−７】
2021512079.tif 000574
【表３−８】
2021512079.tif 000575
【表３−９】
2021512079.tif 000576
【表３−１０】
2021512079.tif 000577
【表３−１１】
2021512079.tif 000578
【表３−１２】
2021512079.tif 000579
【表３−１３】
2021512079.tif 000580
【表３−１４】
2021512079.tif 000581
【表３−１５】
2021512079.tif 000582
【表３−１６】
2021512079.tif 000583
【表３−１７】
2021512079.tif 000584
【表３−１８】
2021512079.tif 000585
【表３−１９】
2021512079.tif 000586
【表３−２０】
2021512079.tif 000587
【表３−２１】
2021512079.tif 000588
【表３−２２】
2021512079.tif 000589
【表３−２３】
2021512079.tif 000590
【表３−２４】
2021512079.tif 000591
【表３−２５】
2021512079.tif 000592
【表３−２６】
2021512079.tif 000593
【表３−２７】
2021512079.tif 000594
【表３−２８】
2021512079.tif 000595
【表３−２９】
2021512079.tif 000596
【表３−３０】
2021512079.tif 000597
【表３−３１】
2021512079.tif 000598
【表３−３２】
2021512079.tif 000599
【表３−３３】
2021512079.tif 000600
【表３−３４】
2021512079.tif 000601
【表３−３５】
2021512079.tif 000602
【表３−３６】
2021512079.tif 000603
【表３−３７】
2021512079.tif 000604
【表３−３８】
2021512079.tif 000605
【表３−３９】
2021512079.tif 000606
【表３−４０】
2021512079.tif 000607
【表３−４１】
2021512079.tif 000608
【表３−４２】
2021512079.tif 000609
【表３−４３】
2021512079.tif 000610
【表３−４４】
2021512079.tif 000611
【表３−４５】
2021512079.tif 000612
【表３−４６】
2021512079.tif 000613
【表３−４７】
2021512079.tif 000614
【表３−４８】
2021512079.tif 000615
【表３−４９】
2021512079.tif 000616
【表３−５０】
2021512079.tif 000617
【表３−５１】
2021512079.tif 000618
【表３−５２】
2021512079.tif 000619
【表３−５３】
2021512079.tif 000620
【表３−５４】
2021512079.tif 000621
【表３−５５】
2021512079.tif 000622
【表３−５６】
2021512079.tif 000623
【表３−５７】
2021512079.tif 000624
【表４−１】
2021512079.tif 000625
【表４−２】
2021512079.tif 000626
【０１５７】
いくつかの実施形態において、本発明は、上の表１〜４に示されている化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【０１５８】
特定の実施形態において、本発明は、ＧＣＮ２および阻害剤を含む複合体を提供する。
４．本化合物を得る一般的な方法：
【０１５９】
本発明の化合物は、一般に、類似化合物に関する当業者に公知の合成法および／または半合成法により、ならびに本明細書における実施例に詳細に記載されている方法により調製または単離することができる。
【０１６０】
以下のスキームにおいて、特定の保護基（「ＰＧ］）、脱離基（「ＬＧ」）または変換条件が図示されている場合、当業者は、他の保護基、脱離基および変換条件もやはり好適であり、企図されることを理解しているであろう。このような基および変換は、それらの各々の全体が参照により本明細書に組み込まれている、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、Ｍ．Ｂ，ＳｍｉｔｈおよびＪ．Ｍａｒｃｈ、第５版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、２００１年、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、Ｒ．  Ｃ．  Ｌａｒｏｃｋ、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９年、およびＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９年に詳細に記載されている。
【０１６１】
本明細書で使用する場合、語句「脱離基」（ＬＧ）には、以下に限定されないが、ハロゲン（例えば、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物）、スルホネート（例えばメシレート、トシレート、ベンゼンスルホネート、ブロシレート、ニシレート、トリフレート）、ジアゾニウムなどが含まれる。
【０１６２】
本明細書で使用する場合、語句「酸素保護基」には、例えば、カルボニル保護基、ヒドロキシル保護基などが含まれる。ヒドロキシル保護基は、当技術分野で周知であり、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．  Ｗ．  ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９年に詳細に記載されているものを含む。好適なヒドロキシル保護基の例には、以下に限定されないが、エステル、アリルエーテル、エーテル、シリルエーテル、アルキルエーテル、アリールアルキルエーテルおよびアルコキシアルキルエーテルが含まれる。このようなエステルの例には、ギ酸エステル、酢酸エステル、炭酸エステルおよびスルホン酸エステルが含まれる。具体例には、ギ酸エステル、ベンゾイルギ酸エステル、クロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、ｐ−クロロフェノキシ酢酸エステル、３−フェニルプロピオン酸エステル、４−オキソペンタン酸エステル、４，４−（エチレンジチオ）ペンタン酸エステル、ピバル酸エステル（トリメチルアセチル）、クロトン酸エステル、４−メトキシ−クロトン酸エステル、安息香酸エステル、ｐ−ベニル安息香酸エステル（ｐ−ｂｅｎｙｌｂｅｎｚｏａｔｅ）、２，４，６−トリメチル安息香酸エステル、炭酸エステル（メチル、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、ビニル、アリルおよびｐ−ニトロベンジルなど）が含まれる。このようなシリルエーテルの例には、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリルおよび他のトリアルキルシリルエーテルが含まれる。アルキルエーテルには、メチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、トリチル、ｔ−ブチル、アリルおよびアリルオキシカルボニルエーテルまたは誘導体が含まれる。アルコキシアルキルエーテルには、メトキシメチル、メチルチオメチル、（２−メトキシエトキシ）メチル、ベンジルオキシメチル、ベータ−（トリメチルシリル）エトキシメチルおよびテトラヒドロピラニルエーテルなどのアセタールが含まれる。アリールアルキルエーテルの例には、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル（ＭＰＭ）、３，４−ジメトキシベンジル、Ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ならびに２−および４−ピコリルが含まれる。
【０１６３】
アミノ保護基は、当技術分野で周知であり、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．  Ｗ．  ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９年に詳細に記載されているものを含む。好適なアミノ保護基には、以下に限定されないが、アラルキルアミン、カルバメート、環式イミド、アリルアミン、アミドなどが含まれる。このような基の例には、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、エチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、トリクロロエチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキソカルボニル（ＣＢＺ）、アリル、フタルイミド、ベンジル（Ｂｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、フェニルアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルなどが含まれる。
【０１６４】
特定の実施形態において、本発明の式ＩＩの化合物は一般に、下記のスキーム１〜１７に従って調製される：
【０１６５】
スキーム１：  環Ｃがピリミジンであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、ｎが１であり、ｐが１であり、そしてｑが１である、式ＩＩの化合物の調製のための一般スキーム。
【化５１１】
2021512079.tif 000627
【０１６６】
上記スキーム１において、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、およびｍの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
【０１６７】
スキーム２：  環Ｃがピリミジンであり、Ｒ２が−ＣＨＦ２であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、ｎが１であり、ｐが１であり、そしてｑが１である、式ＩＩの化合物の調製のための一般スキーム。
【化５１２】
2021512079.tif 000628
【０１６８】
上記スキーム２において、環Ａ、Ｒ１、およびｍの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
【０１６９】
スキーム３：  環Ｃがピリジンであり、Ｒ３が水素であり、ｎが１であり、そしてｑが１である、式ＩＩの化合物の調製のための一般スキーム。
【化５１３】
2021512079.tif 000629
【０１７０】
上記スキーム３において、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｍ、およびｐの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
【０１７１】
スキーム４：  環Ａがピリジンであり、Ｒ３が水素であり、ｎが１であり、そしてｑが１である、式ＩＩの化合物の調製のための一般スキーム。
【化５１４】
2021512079.tif 000630
【０１７２】
上記スキーム４において、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｍ、およびｐの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
【０１７３】
スキーム５：  環Ｃがピリジンであり、Ｒ２が−ＣＨＦ２であり、Ｒ３が水素であり、ｎが１であり、そしてｑが１である、式ＩＩの化合物の調製のための一般スキーム。
【化５１５】
2021512079.tif 000631
【０１７４】
上記スキーム５において、環Ａ、Ｒ１、Ｒ４、ｍ、およびｐの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
【０１７５】
スキーム６：  環Ｃがピリジンであり、Ｒ２が−ＣＨＦ２であり、Ｒ３が水素であり、ｎが１であり、そしてｑが１である、式ＩＩの化合物の調製のための一般スキーム。
【化５１６】
2021512079.tif 000632
【０１７６】
上記スキーム６において、環Ａ、Ｒ１、Ｒ４、ｍ、およびｐの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
【０１７７】
スキーム７：  環Ｃがピリジンであり、Ｒ２が−ＣＨＦ２であり、Ｒ３が水素であり、ｎが１であり、そしてｑが１である、式ＩＩの化合物の調製のための一般スキーム。
【化５１７】
2021512079.tif 000633
【０１７８】
上記スキーム７において、環Ａ、Ｒ１、Ｒ４、ｍ、およびｐの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
【０１７９】
スキーム８：  環Ｃがピリジンであり、Ｒ２が−ＣＨＦ２であり、Ｒ３が水素であり、ｎが１であり、そしてｑが１である、式ＩＩの化合物の調製のための一般スキーム。
【化５１８】
2021512079.tif 000634
【０１８０】
上記スキーム８において、環Ａ、Ｒ１、Ｒ４、ｍ、およびｐの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
【０１８１】
スキーム９：  環Ｃがピリジンであり、Ｒ２が−ＣＨＦ２であり、Ｒ３が水素であり、ｎが１であり、ｐが１であり、そしてｑが１である、式ＩＩの化合物の調製のための一般スキーム。
【化５１９】
2021512079.tif 000635
【０１８２】
上記スキーム９において、環Ａ、Ｒ１、Ｒ４、およびｍの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
【０１８３】
スキーム１０：  環Ｃがピリジンであり、Ｒ２が−ＣＨＦ２であり、Ｒ３が水素であり、ｎが１であり、そしてｑが１である、式ＩＩの化合物の調製のための一般スキーム。
【化５２０】
2021512079.tif 000636
【０１８４】
上記スキーム１０において、環Ａ、Ｒ１、Ｒ４、ｍ、およびｐの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
【０１８５】
スキーム１１：  環Ｃがフェニルであり、Ｒ２が−ＣＨＦ２であり、Ｒ３が水素であり、ｎが１であり、そしてｑが１である、式ＩＩの化合物の調製のための一般スキーム。
【化５２１】
2021512079.tif 000637
【０１８６】
上記スキーム１１において、環Ａ、Ｒ１、Ｒ４、ｍ、およびｐの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
【０１８７】
スキーム１２：  環Ｃがフェニルであり、Ｒ２が−ＣＨＦ２であり、Ｒ３が水素であり、ｎが１であり、そしてｑが１である、式ＩＩの化合物の調製のための一般スキーム。
【化５２２】
2021512079.tif 000638
【０１８８】
上記スキーム１２において、環Ａ、Ｒ１、Ｒ４、ｍ、およびｐの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
【０１８９】
スキーム１３：  環Ｃがピリジンであり、Ｒ２が−ＯＣＦ２Ｈであり、Ｒ３が水素であり、ｎが１であり、そしてｑが１である、式ＩＩの化合物の調製のための一般スキーム。
【化５２３】
2021512079.tif 000639
【０１９０】
上記スキーム１３において、環Ａ、Ｒ１、Ｒ４、ｍ、およびｐの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
【０１９１】
スキーム１４：  環Ｃがピリジンであり、Ｒ２が−ＣＦ３であり、Ｒ３が水素であり、ｎが１であり、そしてｑが１である、式ＩＩの化合物の調製のための一般スキーム。
【化５２４】
2021512079.tif 000640
【０１９２】
上記スキーム１４において、環Ａ、Ｒ１、Ｒ４、ｍ、およびｐの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
【０１９３】
スキーム１５：  環Ｃがピリジンであり、Ｒ２が−ＣＨＦ２であり、Ｒ３が水素であり、ｎが１であり、そしてｑが１である、式ＩＩの化合物の調製のための一般スキーム。
【化５２５】
2021512079.tif 000641
【０１９４】
上記スキーム１５において、環Ａ、Ｒ１、Ｒ４、ｍ、およびｐの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
【０１９５】
スキーム１６：  環Ｃがピリミジンであり、Ｒ２が−Ｃｌであり、Ｒ３が水素であり、ｎが１であり、そしてｑが１である、式ＩＩの化合物の調製のための一般スキーム。
【化５２６】
2021512079.tif 000642
【０１９６】
上記スキーム１６において、環Ａ、Ｒ１、Ｒ４、ｍ、およびｐの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
【０１９７】
スキーム１７：  環Ｃがピリミジンであり、Ｒ２が−ＣＨＦ２であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、ｎが１であり、ｐが１であり、そしてｑが１である、式ＩＩの化合物の調製のための一般スキーム。
【化５２７】
2021512079.tif 000643
【０１９８】
上記スキーム１７において、環Ａ、Ｒ１、およびｍの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
【０１９９】
スキーム１８：  環Ｃが、４位から二環式コアに結合しているピリミジンであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、ｐが１であり、そしてｑが１である、式ＩＩＩの化合物の調製のための一般スキーム。
【化５２８】
2021512079.tif 000644
【０２００】
上記スキーム１８において、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、およびｎの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
【０２０１】
スキーム１９：  環Ｃが、４位から二環式コアに結合しているピリミジンであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、ｐが１であり、そしてｑが１である、式ＩＩＩの化合物の調製のための一般スキーム。
【化５２９】
2021512079.tif 000645
【０２０２】
上記スキーム１９において、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、およびｎの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
【０２０３】
スキーム２０：  環Ｃが、４位から二環式コアに結合しているピリミジンであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、ｐが１であり、そしてｑが１である、式ＩＩＩの化合物の調製のための一般スキーム。
【化５３０】
2021512079.tif 000646
【０２０４】
上記スキーム２０において、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、およびｎの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
【０２０５】
スキーム２１：  環Ｃが、４位から二環式コアに結合しているピリジンであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、ｐが１であり、そしてｑが１である、式ＩＩＩの化合物の調製のための一般スキーム。
【化５３１】
2021512079.tif 000647
【０２０６】
上記スキーム２１において、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、およびｎの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
【０２０７】
スキーム２２：  環Ｃがピリミジンであり、Ｒ３が水素であり、そしてｑが１である、式ＩＩＩの化合物の調製のための一般スキーム。
【化５３２】
2021512079.tif 000648
【０２０８】
上記スキーム２２において、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｍ、ｎ、およびｐの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
【０２０９】
スキーム２３：  環Ｃが、２位でさらに置換されたピリジン−４−イルであり、Ｒ３が水素であり、そしてｑが１である、式ＩＩＩの化合物の調製のための一般スキーム。
【化５３３】
2021512079.tif 000649
【０２１０】
上記スキーム２３において、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｍ、ｎ、およびｐの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
【０２１１】
スキーム２４：  環Ｃが、クロスカップリング反応により導入されたピリジンであり、Ｒ３が水素であり、そしてｑが１である、式ＩＩＩの化合物の調製のための一般スキーム。
【化５３４】
2021512079.tif 000650
【０２１２】
上記スキーム２４において、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｍ、ｎ、およびｐの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
【０２１３】
スキーム２５：  環Ｃが、Ｃ−Ｈ活性化により導入されたピリジンであり、Ｒ３が水素であり、そしてｑが１である、式ＩＩＩの化合物の調製のための一般スキーム。
【化５３５】
2021512079.tif 000651
【０２１４】
上記スキーム２５において、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｍ、ｎ、およびｐの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
【０２１５】
スキーム２６：  環Ｃがピリミジンであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、ｐが１であり、そしてｑが１である、式ＩＶの化合物の調製のための一般スキーム。
【化５３６】
2021512079.tif 000652
【０２１６】
上記スキーム２６において、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、およびｎの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
【０２１７】
スキーム２７：  環Ｃがピリジンであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、ｐが１であり、そしてｑが１である、式ＩＶの化合物の調製のための一般スキーム。
【化５３７】
2021512079.tif 000653
【０２１８】
上記スキーム２７において、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、およびｎの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
【０２１９】
スキーム２８：  環Ｃがピリミジンであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、ｐが１であり、そしてｑが１である、式ＩＶの化合物の調製のための一般スキーム。
【化５３８】
2021512079.tif 000654
【０２２０】
上記スキーム２８において、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、およびｎの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
【０２２１】
スキーム２９：  環Ｃがピリミジンであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、ｐが１であり、そしてｑが１である、式ＩＶの化合物の調製のための一般スキーム。
【化５３９】
2021512079.tif 000655
【０２２２】
上記スキーム２９において、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、およびｎの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
【０２２３】
スキーム３０：  環Ｃがピリミジンであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、ｐが１であり、そしてｑが１である、式ＩＶの化合物の調製のための一般スキーム。
【化５４０】
2021512079.tif 000656
【０２２４】
上記スキーム３０において、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、およびｎの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
【０２２５】
スキーム３１：  環Ｃがピリミジンであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、ｎが１であり、ｐが１であり、そしてｑが１である、式ＩＶの化合物の調製のための一般スキーム。
【化５４１】
2021512079.tif 000657
【０２２６】
上記スキーム３１において、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、およびｍの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
【０２２７】
スキーム３２：  環Ｃがピリミジンであり、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、ｎが１であり、ｐが１であり、そしてｑが１である、式ＩＶの化合物の調製のための一般スキーム。
【化５４２】
2021512079.tif 000658
【０２２８】
上記スキーム３２において、環Ａ、Ｒ１、およびｍの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
【０２２９】
スキーム３３：  環Ｃが５−フルオロピリミジンであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、ｎが１であり、ｐが１であり、そしてｑが１である、式ＩＶの化合物の調製のための一般スキーム。
【化５４３】
2021512079.tif 000659
【０２３０】
上記スキーム３３において、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、およびｍの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
【０２３１】
スキーム３４：  環Ｃが６−クロロピリミジンであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、ｎが１であり、ｐが１であり、そしてｑが１である、式ＩＶの化合物の調製のための一般スキーム。
【化５４４】
2021512079.tif 000660
【０２３２】
上記スキーム３４において、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、およびｍの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
【０２３３】
スキーム３５：  環Ｃが６−置換ピリミジンであり、Ｒ３が水素であり、ｎが１であり、ｐが１であり、そしてｑが１である、式ＩＶの化合物の調製のための一般スキーム。
【化５４５】
2021512079.tif 000661
【０２３４】
上記スキーム３５において、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびｍの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
【０２３５】
スキーム３６：  環Ｃが６−メチルピリミジンであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がメチルであり、ｎが１であり、ｐが１であり、そしてｑが１である、式ＩＶの化合物の調製のための一般スキーム。
【化５４６】
2021512079.tif 000662
【０２３６】
上記スキーム３６において、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、およびｍの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
【０２３７】
スキーム３７：  環Ｃがピリミジンであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、ｎが１であり、ｐが１であり、そしてｑが１である、式ＩＶの化合物の調製のための一般スキーム。
【化５４７】
2021512079.tif 000663
【０２３８】
上記スキーム３７において、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、およびｍの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
【０２３９】
スキーム３８：  環Ｃがピリジンであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、ｎが１であり、ｐが１であり、そしてｑが１である、式ＩＶの化合物の調製のための一般スキーム。
【化５４８】
2021512079.tif 000664
【０２４０】
上記スキーム３８において、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、およびｍの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
【０２４１】
スキーム３９：  環Ｃがピリジンであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、ｎが１であり、ｐが１であり、そしてｑが１である、式ＩＶの化合物の調製のための一般スキーム。
【化５４９】
2021512079.tif 000665
【０２４２】
上記スキーム３９において、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、およびｍの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
【０２４３】
スキーム４０：  環Ｃがピリジンであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、ｎが１であり、ｐが１であり、そしてｑが１である、式ＩＶの化合物の調製のための一般スキーム。
【化５５０】
2021512079.tif 000666
【０２４４】
上記スキーム４０において、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、およびｍの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
【０２４５】
スキーム４１：  環Ｃがピリジンであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、ｎが１であり、ｐが１であり、そしてｑが１である、式ＩＶの化合物の調製のための一般スキーム。
【化５５１】
2021512079.tif 000667
【０２４６】
上記スキーム４１において、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、およびｍの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
【０２４７】
スキーム４２：  環Ｃがピリミジンであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、ｎが１であり、ｐが１であり、そしてｑが１である、式ＩＶの化合物の調製のための一般スキーム。
【化５５２】
2021512079.tif 000668
【０２４８】
上記スキーム４２において、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、およびｍの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
【０２４９】
スキーム４３：  環Ｃがピリミジンであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、ｎが１であり、ｐが１であり、そしてｑが１である、式ＩＶの化合物の調製のための一般スキーム。
【化５５３】
2021512079.tif 000669
【０２５０】
上記スキーム４３において、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、およびｍの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
【０２５１】
スキーム４４：  環Ｃがピリダジンであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、ｎが１であり、ｐが１であり、そしてｑが１である、式ＩＶの化合物の調製のための一般スキーム。
【化５５４】
2021512079.tif 000670
【０２５２】
上記スキーム４４において、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、およびｍの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
【０２５３】
スキーム４５：  環Ｃがピリダジンであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、ｎが１であり、ｐが１であり、そしてｑが１である、式ＩＶの化合物の調製のための一般スキーム。
【化５５５】
2021512079.tif 000671
【０２５４】
上記スキーム４５において、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、およびｍの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
【０２５５】
スキーム４６：  環Ｃがピリジンであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、ｎが１であり、ｐが１であり、そしてｑが１である、式ＩＶの化合物の調製のための一般スキーム。
【化５５６】
2021512079.tif 000672
【０２５６】
上記スキーム４６において、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、およびｍの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
【０２５７】
スキーム４７：  環Ｃがピリジンであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がフルオロであり、ｎが１であり、ｐが１であり、そしてｑが１である、式ＩＶの化合物の調製のための一般スキーム。
【化５５７】
2021512079.tif 000673
【０２５８】
上記スキーム４７において、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、およびｍの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
【０２５９】
スキーム４８：  環Ｃがピリミジンであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がフルオロであり、ｎが１であり、ｐが１であり、そしてｑが１である、式ＩＶの化合物の調製のための一般スキーム。
【化５５８】
2021512079.tif 000674
【０２６０】
上記スキーム４８において、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、およびｍの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
【０２６１】
スキーム４９：  環Ｃがピリミジンであり、Ｒ２が−ＣＦ２ＣＨ３であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、ｎが１であり、ｐが１であり、そしてｑが１である、式ＩＶの化合物の調製のための一般スキーム。
【化５５９】
2021512079.tif 000675
【０２６２】
上記スキーム４９において、環Ａ、Ｒ１、およびｍの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
【０２６３】
スキーム５０：  環Ｃが、２位から二環式コアに結合しているピリミジンであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、ｎが１であり、ｐが１であり、そしてｑが１である、式Ｖの化合物の調製のための一般スキーム。
【化５６０】
2021512079.tif 000676
【０２６４】
上記スキーム５０において、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、およびｍの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
【０２６５】
スキーム５１：  環Ｃが、２位から二環式コアに結合しているピリミジンであり、Ｒ２が−ＣＦ２Ｈであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、ｎが１であり、ｐが１であり、そしてｑが１である、式Ｖの化合物の調製のための一般スキーム。
【化５６１】
2021512079.tif 000677
【０２６６】
上記スキーム５１において、環Ａ、Ｒ１、およびｍの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
【０２６７】
当業者は、式Ｉ〜Ｖの化合物が、１つまたはそれより多くの立体中心を含み得、そしてラセミ体またはジアステレオマー混合物として存在し得ることを、理解する。当業者また、これらの化合物の立体富化された異性体または立体的に純粋な異性体を得るために異性体を分離するための、当該分野において公知である多数の方法が存在することを理解し、これらの方法としては、ＨＰＬＣ、キラルＨＰＬＣ、ジアステレオマー塩の分別晶出、反応速度論的酵素解析（例えば、真菌、細菌、または動物由来のリパーゼまたはエステラーゼによる）、およびエナンチオ富化された試薬を使用する共有結合ジアステレオマー誘導体の形成が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６８】
当業者は、脂肪族基、アルコール、カルボン酸、エステル、アミド、アルデヒド、ハロゲンおよびニトリルなどの、本発明の化合物中に存在する様々な官能基が、以下に限定されないが、還元、酸化、エステル化、加水分解、部分酸化、部分還元、ハロゲン化、脱水、部分水和および水和を含めた、当技術分野で周知の技法により相互変換され得ることを認識しているであろう。その全体が参照により本明細書に組み込まれている「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、編：Ｓｍｉｔｈ，  Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，  Ｊ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１年。このような相互変換は、上述の技法の１つまたはそれより多くを必要とすることがあり、本発明の化合物を合成するためのある種の方法が例示において以下に記載されている。
５．使用、製剤化および投与
ａ．薬学的に受容可能な組成物
【０２６９】
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的サンプルまたは患者において、測定可能な程度に、ＧＣＮ２プロテインキナーゼまたはその変異体を阻害するのに有効となるものである。ある種の実施形態において、本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的サンプルまたは患者において、測定可能な程度に、ＧＣＮ２プロテインキナーゼまたはその変異体を阻害するのに有効となるものである。ある種の実施形態において、本発明の組成物は、このような組成物を必要としている患者に投与するために製剤化される。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、患者に経口投与するために製剤化される。
【０２７０】
用語「患者」とは、本明細書で使用する場合、動物、好ましくは哺乳動物、および最も好ましくはヒトを意味する。
【０２７１】
用語「薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクル」とは、共に製剤化される、本化合物の薬理学的活性を破壊しない、非毒性のキャリア、アジュバントまたはビヒクルを指す。本発明の組成物中で使用することができる、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルには、以下に限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウムなどの緩衝物質、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩など）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースをベースとする物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれる。
【０２７２】
「薬学的に受容可能な誘導体」は、レシピエントに投与すると、本発明の化合物、または阻害活性代謝産物またはその残留物を直接または間接的のどちらか一方で、供給することが可能な、本発明の化合物の非毒性塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体のいずれかを意味する。
【０２７３】
本明細書で使用する場合、用語「阻害活性代謝産物またはその残留物」は、代謝産物またはその残留物もまた、ＧＣＮ２プロテインキナーゼまたはその変異体の阻害剤であることを意味する。
【０２７４】
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、直腸により、経鼻により、頬により、経膣により、または埋め込まれたレザーバーを介して投与することができる。用語「非経口的」には、本明細書で使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝臓内、病巣内および頭蓋内への注射または注入技法が含まれる。好ましくは、本組成物は、経口的に、腹腔内にまたは静脈内に投与される。本発明の組成物の滅菌注射可能な形態は、水性または油性の懸濁液剤とすることができる。これらの懸濁液剤は、好適な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤を使用して、当技術分野で公知の技法に従い、製剤化することができる。滅菌注射調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液剤として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射用滅菌溶液剤または懸濁液剤とすることもできる。使用することができる、許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液および等張性の塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌の不揮発油が、溶媒または懸濁媒体として、慣用的に使用される。
【０２７５】
この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の不揮発性油を用いてよい。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、とりわけポリオキシエチル化型のオリーブ油またはヒマシ油などの、天然の薬学的に受容可能な油と同様に、注射剤の調製に有用である。これらの油性溶液または懸濁液剤はまた、エマルション剤および懸濁液剤を含む、薬学的に受容可能な剤形の製剤化に一般に使用される、カルボキシメチルセルロースまたは類似の分散剤などの、長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含有してもよい。薬学的に受容可能な固体、液体または他の剤形の製造において一般に使用される、Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓおよび他の乳化剤、または生体利用率の向上剤などの、他の一般に使用される界面活性剤もまた、製剤化の目的で使用することができる。
【０２７６】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、以下に限定されないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液剤または溶液剤を含めた、任意の経口的に許容される剤形で、経口により投与することができる。経口使用向けの錠剤の場合、一般に使用されるキャリアには、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤もまた、通常、加えられる。カプセル剤形態での経口投与の場合、有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。水性懸濁液剤が経口使用に必要な場合、活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と一緒にされる。所望の場合、ある種の甘味剤、着香剤または着色剤も添加されてもよい。
【０２７７】
代替的に、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、直腸投与向けの坐剤の形態で投与されてもよい。これらは、薬剤を、室温では固体であるが、直腸温度では液体となり、したがって、直腸で溶融して薬物を放出する、好適な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。このような物質には、カカオ脂、ビーワックスおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【０２７８】
本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、とりわけ、処置の標的が、眼、皮膚または腸管下部の疾患を含めた、局所施用により容易に接近可能な領域または器官を含む場合、局所的に投与することもできる。好適な局所製剤は、これらの領域または器官の各々向けに容易に調製される。
【０２７９】
腸管下部向けの局所施用は、直腸の坐剤製剤（上を参照されたい）または好適な浣腸製剤で行うことができる。局所経皮パッチ剤もまた、使用されてもよい。
【０２８０】
局所施用の場合、提供される薬学的に受容可能な組成物は、１つまたは複数のキャリア中に懸濁または溶解された活性構成成分を含有する好適な軟膏剤で製剤化されてもよい。本発明の化合物の局所投与向けキャリアには、以下に限定されないが、鉱物油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が含まれる。代替的に、提供される薬学的に受容可能な組成物は、１種または複数の薬学的に受容可能なキャリアに懸濁または溶解した活性構成成分を含有する、好適なローション剤またはクリーム剤で製剤化され得る。好適なキャリアには、以下に限定されないが、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。
【０２８１】
眼用途の場合、提供される薬学的に受容可能な組成物は、等張性のｐＨ調整した滅菌生理食塩水中のマイクロ化懸濁液剤として、または好ましくは、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤を含むかまたは含まない、等張性のｐＨ調整した滅菌生理食塩水中の溶液剤として製剤化されてもよい。代替的に、眼用途の場合、薬学的に受容可能な組成物は、ワセリンなどの軟膏剤中で製剤化されてもよい。
【０２８２】
本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、経鼻用エアゾールまたは吸入によって投与されてもよい。このような組成物は、医薬製剤の技術分野で周知の技法に準拠して調製され、ベンジルアルコールまたは他の好適な保存剤、生体利用率を向上させるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の慣用的な可溶化剤もしくは分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液剤として調製されてもよい。
【０２８３】
最も好ましくは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、経口投与向けに製剤化される。このような製剤は、食物と共に、または食物なしに投与されてもよい。いくつかの実施形態において、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物なしに投与される。他の実施形態において、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物と一緒に投与される。
【０２８４】
単一剤形の組成物を生成するためにキャリア物質と一緒にされ得る、本発明の化合物の量は、処置される宿主、投与の特定の様式に応じて様々となろう。好ましくは、提供される組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間となる阻害剤の投与量が、これらの組成物を服用する患者に投与され得るよう製剤化されるべきである。
【０２８５】
任意の特定の患者のための具体的な投与量および処置レジメンは、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物組合せ、ならびに処置を行う医師の判断および処置を受ける特定の疾患の重症度を含めた、様々な因子に依存することもやはり理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量はまた、組成物中の特定の化合物に依存するであろう。
ｂ．化合物および薬学的に受容可能な組成物の使用
【０２８６】
本明細書に記載されている化合物および組成物は、ＧＣＮ２プロテインキナーゼ活性の阻害に、一般に有用である。
【０２８７】
この発明において利用される化合物の、ＧＣＮ２、またはその変異体の阻害剤としての活性は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｖｉｖｏまたは細胞株内で、アッセイされ得る。ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイとして、活性化したＧＣＮ２、またはその変異体のリン酸化活性および／もしくはその後の機能的結果、またはＡＴＰａｓｅ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイが挙げられる。代替のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイによって、阻害剤がＧＣＮ２に結合する能力が定量される。阻害剤の結合は、結合前の阻害剤を放射性標識し、阻害剤／ＧＣＮ２複合体を単離し、結合した放射性標識の量を決定することによって、測定され得る。あるいは、阻害剤の結合は、新規阻害剤が、公知の放射性リガンドに結合したＧＣＮ２と共にインキュベートされる競合実験を行うことによって決定され得る。この発明において、ＧＣＮ２またはその変異体の阻害剤として利用される化合物をアッセイするための詳細な条件は、以下の実施例に記載されている。
【０２８８】
本明細書で使用する場合、用語「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔ）」および「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」とは、本明細書に記載されているような疾患もしくは障害、または１つもしくは複数のそれらの症状を逆転させる、軽減する、それらの発症を遅延させる、またはそれらの進行を阻害することを指す。いくつかの実施形態において、処置は、１つまたは複数の症状が発症した後に、行われてもよい。他の実施形態において、処置は、症状の非存在下で行われてもよい。例えば、処置は、症状の発症前に、感受性の高い個体に行われてもよい（例えば、症状歴に照らし合わせて、および／または遺伝的もしくは他の感受性因子に照らし合わせて）。処置はまた、症状が治癒した後に、例えば、その再発を予防または遅延させるために、継続されてもよい。
【０２８９】
提供された化合物は、１つまたはそれより多くのＧＣＮ２の阻害剤であり、したがって、ＧＣＮ２の活性に関連する１つまたは複数の障害を処置するのに有用である。したがって、ある種の実施形態において、本発明は、ＧＣＮ２媒介性障害を処置するための方法であって、それを必要とする患者に本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２９０】
本明細書で使用する場合、用語「ＧＣＮ２媒介性」障害、疾患および／または状態は、本明細書で使用する場合、ＧＣＮ２またはその変異体がある役割を果たすことが既知である、任意の疾患または他の悪化性状態を意味する。したがって、本発明の別の実施形態は、ＧＣＮ２またはその変異体がある役割を果たすことが既知である、１つまたは複数の疾患を処置するまたはその重症度を軽減することに関する。
【０２９１】
いくつかの実施形態において、本発明は、１つまたはそれより多くの障害、疾患、および／または状態を処置するための方法を提供し、ここでこの障害、疾患、または状態は、炎症状態、免疫学的状態、自己免疫状態、アレルギー状態、リウマチ状態、血栓症状態、がん、感染、神経変性疾患、変性疾患、神経炎症疾患、心血管疾患、および代謝状態からなる群より選択される。
【０２９２】
いくつかの実施形態において、処置されるべきがんは、固形腫瘍、または血液および免疫系の腫瘍である。
【０２９３】
いくつかの実施形態において、このがんは固形腫瘍であり、ここでこの固形腫瘍は、上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頚部、食道、子宮頚部、甲状腺、腸管、肝臓、脳、前立腺、泌尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭、骨（軟骨肉腫およびユーイング肉腫が挙げられる）、生殖細胞（胎児組織腫瘍が挙げられる）、および／または肺の腫瘍の群、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓がん、グリア芽細胞腫、神経線維腫、血管肉腫、乳癌および／または悪性黒色腫（ｍａｌｉｇｎａ  ｍｅｌａｎｏｍａ）の群を起源とする。
【０２９４】
いくつかの実施形態において、自己免疫状態は、関節リウマチ、全身性ループス、多発性硬化症、乾癬、シェーグレン症候群または移植器官拒絶である。
【０２９５】
いくつかの実施形態において、代謝状態は糖尿病である。
【０２９６】
いくつかの実施形態において、変性疾患は骨関節症である。
【０２９７】
いくつかの実施形態において、炎症状態は、喘息、炎症性腸疾患、または巨細胞関節炎（ｇｉａｎｔ  ｃｅｌｌ  ａｒｔｅｒｉｔｉｓ）である。
【０２９８】
いくつかの実施形態において、心血管疾患は虚血傷害である。
【０２９９】
いくつかの実施形態において、神経変性疾患は、アルツハイマー病、ダウン症候群、アミロイドーシスを伴う遺伝性大脳出血−オランダ型、脳のアミロイドアンギオパチー、クロイツフェルト−ヤコブ病、前頭側頭型痴呆、ハンチントン病、またはパーキンソン病である。
【０３００】
いくつかの実施形態において、感染は、リーシュマニア、マイコバクテリア（らい菌（Ｍ．ｌｅｐｒａｅ）、結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）および／もしくはＭ．アビウム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）が挙げられる）、マラリア原虫、ヒト免疫不全ウイルス、エプスタイン−バーウイルス、単純ヘルペスウイルス、あるいはＣ型肝炎ウイルスにより引き起こされる。
【０３０１】
さらに、本発明は、炎症状態、免疫学的状態、自己免疫状態、アレルギー状態、リウマチ状態、血栓症状態、がん、感染、神経変性疾患、変性疾患、神経炎症疾患、心血管疾患、または代謝状態の処置のための医薬の調製のための、本明細書中の定義による化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、またはその水和物もしくは溶媒和物の使用を提供する。
ｃ．  併用療法
【０３０２】
処置される特定の状態、または疾患に依存して、その状態を処置するために通常投与される追加の治療剤を、この発明の化合物および組成物と組み合わせて投与することができる。本明細書において使用する場合、特定の疾患、または状態を処置するために通常投与される追加の治療剤は、「処置される疾患、または状態のために適切である」として公知である。
【０３０３】
ある特定の実施形態において、提供される組み合わせ、またはその組成物は、別の治療剤と組み合わせて投与される。
【０３０４】
この発明の組み合わせが組み合わされてもよい薬剤の例として、限定されないが：アルツハイマー病の処置剤、例えば、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）およびＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標）；ＨＩＶの処置剤、例えば、リトナビル；パーキンソン病の処置剤、例えば、Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｒｏｌｅ）、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジル（ｔｒｉｈｅｘｅｐｈｅｎｄｙｌ）、およびアマンタジン；ベータインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）、およびミトキサントロンなどの、多発性硬化症（ＭＳ）を処置するための薬剤；喘息の処置剤、例えば、アルブテロールおよびＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）；統合失調症を処置するための薬剤、例えば、ジプレキサ、リスパダール、セロクエル、およびハロペリドール；抗炎症剤、例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ−１  ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン；免疫調節剤および免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｐｈａｍｉｄｅ）、アザチオプリン、およびスルファサラジン；神経栄養因子、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、および抗パーキンソン病剤（ａｎｔｉ−Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉａｎ  ａｇｅｎｔ）；心臓血管疾患を処置するための薬剤、例えば、ベータ遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿薬、ニトレート、カルシウムチャネル遮断薬、およびスタチン；肝臓疾患を処置するための薬剤、例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤；血液障害を処置するための薬剤、例えば、コルチコステロイド、抗白血病剤、および増殖因子；薬物動態を延長または改善する薬剤、例えば、シトクロムＰ４５０阻害剤（すなわち、代謝分解の阻害剤）およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、ケトコナゾール（ｋｅｔｏｋｅｎｏｚｏｌｅ）およびリトナビル）、ならびに免疫不全障害を処置するための薬剤、例えば、ガンマグロブリンが挙げられる。
【０３０５】
ある特定の実施形態において、本発明の併用療法、またはその薬学的に受容可能な組成物は、モノクローナル抗体またはｓｉＲＮＡ治療薬と組み合わせて投与される。
【０３０６】
これらの追加の薬剤は、提供される併用療法とは別に、複数投薬レジメンの一部として投与されてもよい。あるいは、これらの薬剤は、この発明の化合物と一緒に単一組成物として混合された、単一剤形の一部であってもよい。複数投薬レジメンの一部として投与される場合、２つの活性な薬剤は、同時に、逐次的にまたは互いからある期間以内に、通常、互いから５時間以内に与えられてもよい。
【０３０７】
本明細書において使用する場合、「組み合わせ」、「組み合わせた」という用語、および関連する用語は、この発明による治療剤の同時または逐次的な投与を指す。例えば、本発明の組み合わせは、別の治療剤と、別々の単位剤形中で同時または逐次的に、または単一の単位剤形中で一緒に投与されてもよい。
【０３０８】
本発明の組成物中に存在するさらなる治療剤の量は、唯一の活性な薬剤としてその治療剤を含む組成物で通常投与される量以下である。好ましくは、本開示の組成物中のさらなる治療剤の量は、唯一の治療上活性な薬剤としてその薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％から１００％の範囲である。
【０３０９】
１つの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物および１種または複数の追加の治療剤を含む組成物を提供する。治療剤は、式Ｉの化合物と一緒に投与することができるか、または式Ｉの化合物の投与前もしくは投与後に投与することができる。好適な治療剤は、以下にさらに詳細に記載される。ある特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、治療剤の５分前、１０分前、１５分前、３０分前、１時間前、２時間前、３時間前、４時間前、５時間前、６時間前、７時間前、８時間前、９時間前、１０時間前、１１時間前、１２時間前、１３時間前、１４時間前、１５時間前、１６時間前、１７時間前、または１８時間前までに投与することができる。他の実施形態において、式Ｉの化合物は、治療剤の最大５分後、１０分後、１５分後、３０分後、１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、７時間後、８時間後、９時間後、１０時間後、１１時間後、１２時間後、１３時間後、１４時間後、１５時間後、１６時間後、１７時間後、または１８時間後に投与することができる。
【０３１０】
別の実施形態において、本発明は、炎症性の疾患、障害または状態を、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物および１種または複数の追加の治療剤を投与することによって処置する方法を提供する。このような追加の治療剤は、小分子または組換え生物学的薬剤であってもよく、例えば、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルヒチン（Ｃｏｌｃｒｙｓ（登録商標））、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、プロベネシド、アロプリノール、フェブキソスタット（ｆｅｂｕｘｏｓｔａｔ）（Ｕｌｏｒｉｃ（登録商標））、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、金塩（例えば、金チオグルコース（Ｓｏｌｇａｎａｌ（登録商標））、チオリンゴ酸金（Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ（登録商標））およびオーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ（登録商標）））、Ｄ−ペニシラミン（Ｄｅｐｅｎ（登録商標）またはＣｕｐｒｉｍｉｎｅ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標））、レフルノミド（Ａｒａｖａ（登録商標））および「抗−ＴＮＦ」剤（例えば、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、セルトリズマブペゴール（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））およびアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）））、「抗ＩＬ−１」剤（例えば、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））およびリロナセプト（Ａｒｃａｌｙｓｔ（登録商標）））、カナキヌマブ（ｃａｎａｋｉｎｕｍａｂ）（Ｉｌａｒｉｓ（登録商標））、抗Ｊａｋ阻害剤（例えば、トファシチニブ）、抗体（例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）））、「抗Ｔ細胞」剤（例えば、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標）））、「抗ＩＬ−６」剤（例えば、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標）））、ジクロフェナク、コルチゾン、ヒアルロン酸（Ｓｙｎｖｉｓｃ（登録商標）またはＨｙａｌｇａｎ（登録商標））、モノクローナル抗体（例えば、タネズマブ）、抗凝固薬（例えば、ヘパリン（Ｃａｌｃｉｎｐａｒｉｎｅ（登録商標）またはＬｉｑｕａｅｍｉｎ（登録商標））およびワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標）））、下痢止め薬（例えば、ジフェノキシレート（Ｌｏｍｏｔｉｌ（登録商標））およびロペラミド（Ｉｍｏｄｉｕｍ（登録商標）））、胆汁酸結合剤（例えば、コレスチラミン）、アロセトロン（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（登録商標））、ルビプロストン（Ａｍｉｔｉｚａ（登録商標））、緩下薬（例えば、マグネシアミルク、ポリエチレングリコール（ＭｉｒａＬａｘ（登録商標））、Ｄｕｌｃｏｌａｘ（登録商標）、Ｃｏｒｒｅｃｔｏｌ（登録商標）およびＳｅｎｏｋｏｔ（登録商標））、抗コリン作用薬もしくは鎮痙薬（例えば、ジシクロミン（Ｂｅｎｔｙｌ（登録商標）））、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）、ベータ−２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、臭化イプラトロピウム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標）））、吸入用コルチコステロイド（例えば、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、ならびにフルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標）））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、Ｄｕｌｅｒａ（登録商標）、クロモリンナトリウム（Ｉｎｔａｌ（登録商標））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ−Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ−ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ−２４（登録商標））およびアミノフィリン）、ＩｇＥ抗体（例えば、オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）））、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、ジドブジン（Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標））、アバカビル（Ｚｉａｇｅｎ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン（Ｅｐｚｉｃｏｍ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン／ジドブジン（Ｔｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標））、ジダノシン（Ｖｉｄｅｘ（登録商標））、エムトリシタビン（Ｅｍｔｒｉｖａ（登録商標））、ラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ（登録商標））、ラミブジン／ジドブジン（Ｃｏｍｂｉｖｉｒ（登録商標））、スタブジン（Ｚｅｒｉｔ（登録商標））、およびザルシタビン（Ｈｉｖｉｄ（登録商標）））、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、デラビルジン（Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（登録商標））、エファビレンツ（Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標））、ネビラピン（ｎｅｖａｉｒａｐｉｎｅ）（Ｖｉｒａｍｕｎｅ（登録商標））およびエトラビリン（Ｉｎｔｅｌｅｎｃｅ（登録商標）））、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（例えば、テノホビル（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標）））、プロテアーゼ阻害剤（例えば、アンプレナビル（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標））、アタザナビル（Ｒｅｙａｔａｚ（登録商標））、ダルナビル（Ｐｒｅｚｉｓｔａ（登録商標））、ホスアンプレナビル（Ｌｅｘｉｖａ（登録商標））、インジナビル（Ｃｒｉｘｉｖａｎ（登録商標））、ロピナビルおよびリトナビル（Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標））、ネルフィナビル（Ｖｉｒａｃｅｐｔ（登録商標））、リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標））、サキナビル（Ｆｏｒｔｏｖａｓｅ（登録商標）またはＩｎｖｉｒａｓｅ（登録商標））、ならびにチプラナビル（Ａｐｔｉｖｕｓ（登録商標）））、侵入阻害剤（例えば、エンフビルチド（Ｆｕｚｅｏｎ（登録商標））およびマラビロク（Ｓｅｌｚｅｎｔｒｙ（登録商標）））、インテグラーゼ阻害剤（例えば、ラルテグラビル（Ｉｓｅｎｔｒｅｓｓ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、およびデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））の、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））と組み合わせたもの）、またはこれらの任意の組み合わせ（単数または複数）が挙げられる。
【０３１１】
別の実施形態において、本発明は、痛風を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物、ならびに非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルヒチン（Ｃｏｌｃｒｙｓ（登録商標））、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、プロベネシド、アロプリノール、フェブキソスタット（Ｕｌｏｒｉｃ（登録商標））から選択される１つまたはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含する。
【０３１２】
別の実施形態において、本発明は、関節リウマチを処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびに非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、金塩（例えば、金チオグルコース（Ｓｏｌｇａｎａｌ（登録商標））、チオリンゴ酸金（Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ（登録商標））およびオーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ（登録商標）））、Ｄ−ペニシラミン（Ｄｅｐｅｎ（登録商標）またはＣｕｐｒｉｍｉｎｅ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標））、レフルノミド（Ａｒａｖａ（登録商標））および「抗ＴＮＦ」剤（例えば、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、セルトリズマブペゴール（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））およびアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）））、「抗ＩＬ−１」剤（例えば、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））およびリロナセプト（Ａｒｃａｌｙｓｔ（登録商標）））、抗体（例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）））、「抗Ｔ細胞」剤（例えば、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標）））および「抗ＩＬ−６」剤（例えば、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標）））から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
【０３１３】
いくつかの実施形態において、本発明は、変形性関節症を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびにアセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、ジクロフェナク、コルチゾン、ヒアルロン酸（Ｓｙｎｖｉｓｃ（登録商標）またはＨｙａｌｇａｎ（登録商標））およびモノクローナル抗体（例えば、タネズマブ）から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
【０３１４】
いくつかの実施形態において、本発明は、全身性エリテマトーデスを処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびにアセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））および抗凝固薬（例えば、ヘパリン（Ｃａｌｃｉｎｐａｒｉｎｅ（登録商標）またはＬｉｑｕａｅｍｉｎ（登録商標））およびワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標）））から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
【０３１５】
いくつかの実施形態において、本発明は、炎症性腸疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびにメサラミン（Ａｓａｃｏｌ（登録商標））スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、下痢止め薬（例えば、ジフェノキシレート（Ｌｏｍｏｔｉｌ（登録商標））およびロペラミド（Ｉｍｏｄｉｕｍ（登録商標）））、胆汁酸結合剤（例えば、コレスチラミン、アロセトロン（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（登録商標））、ルビプロストン（Ａｍｉｔｉｚａ（登録商標）））、緩下薬（例えば、マグネシアミルク、ポリエチレングリコール（ＭｉｒａＬａｘ（登録商標））、Ｄｕｌｃｏｌａｘ（登録商標）、Ｃｏｒｒｅｃｔｏｌ（登録商標）およびＳｅｎｏｋｏｔ（登録商標））および抗コリン作用薬または鎮痙薬（例えば、ジシクロミン（Ｂｅｎｔｙｌ（登録商標））、抗ＴＮＦ治療薬、ステロイド、および抗生物質（例えば、Ｆｌａｇｙｌまたはシプロフロキサシン）から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
【０３１６】
いくつかの実施形態において、本発明は、喘息を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびにＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）、ベータ−２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、臭化イプラトロピウム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標）））、吸入用コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、フルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、およびＤｕｌｅｒａ（登録商標））、クロモリンナトリウム（Ｉｎｔａｌ（登録商標））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ−Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ−ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ−２４（登録商標））およびアミノフィリン）、およびＩｇＥ抗体（例えば、オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）））から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
【０３１７】
いくつかの実施形態において、本発明は、ＣＯＰＤを処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびにベータ−２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、臭化イプラトロピウム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標）））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ−Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ−ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ−２４（登録商標））およびアミノフィリン）、吸入用コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、フルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、およびＤｕｌｅｒａ（登録商標））から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
【０３１８】
いくつかの実施形態において、本発明は、ＨＩＶを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物、ならびにヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、ジドブジン（Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標））、アバカビル（Ｚｉａｇｅｎ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン（Ｅｐｚｉｃｏｍ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン／ジドブジン（Ｔｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標））、ジダノシン（Ｖｉｄｅｘ（登録商標））、エムトリシタビン（Ｅｍｔｒｉｖａ（登録商標））、ラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ（登録商標））、ラミブジン／ジドブジン（Ｃｏｍｂｉｖｉｒ（登録商標））、スタブジン（Ｚｅｒｉｔ（登録商標））、およびザルシタビン（Ｈｉｖｉｄ（登録商標）））、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、デラビルジン（Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（登録商標））、エファビレンツ（Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標））、ネビラピン（ｎｅｖａｉｒａｐｉｎｅ）（Ｖｉｒａｍｕｎｅ（登録商標））およびエトラビリン（Ｉｎｔｅｌｅｎｃｅ（登録商標）））、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（例えば、テノホビル（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標）））、プロテアーゼ阻害剤（例えば、アンプレナビル（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標））、アタザナビル（Ｒｅｙａｔａｚ（登録商標））、ダルナビル（Ｐｒｅｚｉｓｔａ（登録商標））、ホスアンプレナビル（Ｌｅｘｉｖａ（登録商標））、インジナビル（Ｃｒｉｘｉｖａｎ（登録商標））、ロピナビルおよびリトナビル（Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標））、ネルフィナビル（Ｖｉｒａｃｅｐｔ（登録商標））、リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標））、サキナビル（Ｆｏｒｔｏｖａｓｅ（登録商標）またはＩｎｖｉｒａｓｅ（登録商標））、ならびにチプラナビル（Ａｐｔｉｖｕｓ（登録商標）））、侵入阻害剤（例えば、エンフビルチド（Ｆｕｚｅｏｎ（登録商標））およびマラビロク（Ｓｅｌｚｅｎｔｒｙ（登録商標）））、インテグラーゼ阻害剤（例えば、ラルテグラビル（Ｉｓｅｎｔｒｅｓｓ（登録商標））、およびこれらの組み合わせから選択される１つまたはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含する。
【０３１９】
別の実施形態において、本発明は、血液学的悪性疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびにリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
【０３２０】
別の実施形態において、本発明は、固形腫瘍を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびにリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
【０３２１】
別の実施形態において、本発明は、血液学的悪性疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物およびヘッジホッグ（Ｈｈ）シグナル伝達経路阻害剤を投与するステップを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、血液学的悪性疾患は、ＤＬＢＣＬ（Ｒａｍｉｒｅｚら「Ｄｅｆｉｎｉｎｇ  ｃａｕｓａｔｉｖｅ  ｆａｃｔｏｒｓ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｎｇ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｅｄｇｅｈｏｇ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｄｉｆｆｕｓｅ  ｌａｒｇｅ  Ｂ−ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａ」Ｌｅｕｋ．  Ｒｅｓ．（２０１２年）、７月１７日にオンラインで公開され、参照によりその全体として本明細書に組み込まれる）である。
【０３２２】
別の実施形態において、本発明は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびにリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
【０３２３】
別の実施形態において、本発明は、多発性骨髄腫を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびにボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、およびデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤の、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））と組み合わせたものから選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
【０３２４】
別の実施形態において、本発明は、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物、ならびにクロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／ｐａｎ−ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、およびＳＹＫ阻害剤から選択される１つまたはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含する。
【０３２５】
いくつかの実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物、ならびにドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標））、リバスチグミン（Ｅｘｃｅｌｏｎ（登録商標））、ガランタミン（Ｒａｚａｄｙｎｅ（登録商標））、タクリン（Ｃｏｇｎｅｘ（登録商標））、およびメマンチン（Ｎａｍｅｎｄａ（登録商標））から選択される１つまたはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含する。
【０３２６】
別の実施形態において、本発明は、器官移植片拒絶または移植片対宿主病を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物、ならびにステロイド、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／ｐａｎ−ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、およびＳＹＫ阻害剤から選択される１つまたはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含する。
【０３２７】
別の実施形態において、本発明は、疾患を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物およびＢＴＫ阻害剤を投与するステップを含み、疾患が、炎症性腸疾患、関節炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、血管炎、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スティル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎（Ｏｒｄ’ｓ  ｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ）、グレーブス病、自己免疫性甲状腺炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、全身性硬化症、ライム神経ボレリア症、ギラン−バレー症候群、急性播種性脳脊髄膜炎、アディソン病、オプソクローヌス−ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性胃炎、悪性貧血、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、膜性糸球体腎症、子宮内膜症、間質性膀胱炎、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、神経性筋強直、強皮症、外陰部痛、過剰増殖性疾患、移植された器官または組織の拒絶、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ、ＨＩＶとしても公知）、１型糖尿病、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー（例えば、植物の花粉、ラテックス、薬物、食物、昆虫の毒、動物の毛、動物のふけ、イエダニ、またはゴキブリのカリックス（ｃｏｃｋｒｏａｃｈ  ｃａｌｙｘ）に対するアレルギー）、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、およびアトピー性皮膚炎、喘息、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶、大腸炎、結膜炎、クローン病、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、外上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、肝炎、汗腺膿瘍、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎  心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、静脈洞炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、潰瘍性結腸炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、または外陰炎、Ｂ細胞増殖性障害（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾臓辺縁層リンパ腫、多発性骨髄腫（プラズマ細胞骨髄腫としても公知）、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、プラズマ細胞腫、節外性辺縁層Ｂ細胞リンパ腫、結節性辺縁層Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、またはリンパ腫様肉芽腫症、乳がん、前立腺がん、または肥満細胞のがん（例えば、肥満細胞腫、肥満細胞性白血病、肥満細胞肉腫、全身性肥満細胞症）、骨がん、結腸直腸がん、膵臓がん、骨および関節の疾患（限定されないが、関節リウマチ、血清反応陰性脊椎関節炎（強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病を含む）、ベーチェット病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、骨粗しょう症、骨がん、骨転移を含む）、血栓塞栓障害（例えば、心筋梗塞、狭心症、血管形成術後の再閉塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈冠状動脈バイパス後の再閉塞、大動脈冠状動脈バイパス後の再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性障害、肺動脈塞栓症、深部静脈血栓症）、炎症性骨盤疾患、尿道炎、皮膚の日焼け、静脈洞炎、肺臓炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵臓炎、胆嚢炎（ｃｈｏｌｏｃｙｓｔｉｔｕｓ）、無ガンマグロブリン血症、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸管症候群、潰瘍性結腸炎、シェーグレン病、組織移植片拒絶、移植された器官に対する超急性拒絶、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、多腺性自己免疫疾患（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｐｏｌｙｇｌａｎｄｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ）（多腺性自己免疫症候群としても公知）、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎、自己免疫性溶血状態および自己免疫性血小板減少状態、グッドパスチャー症候群、アテローム性動脈硬化症、アディソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血症性ショック、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、変形性関節症、慢性特発性血小板減少性紫斑病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、アトピー性皮膚炎、変形性関節疾患、白斑、自己免疫性下垂体機能低下症、ギラン−バレー症候群、ベーチェット病、強皮症（ｓｃｌｅｒａｄｅｒｍａ）、菌状息肉腫、急性炎症性応答（例えば、急性呼吸促迫症候群および虚血／再灌流傷害）、ならびにグレーブス病から選択される、方法を提供する。
【０３２８】
別の実施形態において、本発明は、疾患を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物およびＰＩ３Ｋ阻害剤を投与するステップを含み、疾患が、がん、神経変性（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎａｔｉｖｅ）障害、血管新生障害、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、炎症性障害、ホルモン関連疾患、器官移植に関連する状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症、細胞死に関連する状態、トロンビン誘導性血小板凝集、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、肝臓疾患、Ｔ細胞活性化が関与する病的免疫状態、心血管障害、およびＣＮＳ障害から選択される、方法を提供する。
【０３２９】
別の実施形態において、本発明は、疾患を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物およびＰＩ３Ｋ阻害剤を投与するステップを含み、疾患が、脳、腎臓（例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ））、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、子宮内膜、子宮頚部、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、皮膚、骨または甲状腺の良性または悪性の腫瘍、癌腫または固形腫瘍、肉腫、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫または胃腸がん、特に、結腸癌もしくは結腸直腸腺腫または頭頚部腫瘍、表皮過剰増殖、乾癬、前立腺過形成、新生物、上皮内新生物（ｎｅｏｐｌａｓｉａ  ｏｆ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒ）、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞性肺癌、リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）およびホジキンリンパ腫（ホジキンまたはホジキン病とも呼ばれる）を含む）、乳癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーマ、黒色腫、または白血病、カウデン症候群、レールミット−ダクロス病（Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｄｏｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）およびバナヤン−ゾナナ症候群を含む疾患、またはＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路が異常に活性化される疾患、内因性（非アレルギー性）喘息と外因性（アレルギー性）喘息の両方を含む、あらゆる型または発生の喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度の喘息、気管支炎性喘息、運動により惹起される喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘導される喘息、急性肺傷害（ＡＬＩ）、成人／急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ）、慢性閉塞性気道疾患または慢性閉塞性肺疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｌｕｎｇ  ｄｉｓｅａｓｅ）（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ）（それに関連する慢性気管支炎または呼吸困難を含む）、気腫、ならびに他の薬物治療（特に、他の吸入薬物治療）の結果の気道の過活動の増悪、あらゆる型または発生の気管支炎（これらに限定されないが、急性、アラキジン酸、カタル性、クループ性（ｃｒｏｕｐｕｓ）、慢性または結核性の気管支炎を含む）、あらゆる型または発生の塵肺症（慢性であれ急性であれ、気道の閉塞を頻繁に伴い、粉塵の繰り返しの吸入により引き起こされる、炎症性の一般的に職業的な肺の疾患）（例えば、アルミニウム肺症、炭粉症、石綿沈着症、石粉症、チローシス（ｐｔｉｌｏｓｉｓ）、鉄症、珪肺症、タバコ中毒症（ｔａｂａｃｏｓｉｓ）および綿肺症を含む）、レフラー症候群（Ｌｏｆｆｌｅｒ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、好酸球性、肺炎、寄生生物性（特に、後生動物の）インフェステーション（熱帯性好酸球増加症を含む）、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎（チャーグ−ストラウス症候群を含む）、好酸球性肉芽腫および薬物反応により引き起こされる気道に罹患する好酸球関連障害、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡（ｐｅｍｐｈｉｓｕｓ）、後天性表皮水疱症、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎、��レルギー性鼻炎を含む鼻に影響を与える疾患、および自己免疫反応が関与するかまたは自己免疫成分もしくは病因を有する炎症性疾患（自己免疫性血液学的障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球ろうおよび特発性血小板減少症）を含む）、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブン−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性結腸炎およびクローン病）、内分泌性眼障害、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎（前部および後部）、乾性角結膜炎および春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎（ネフローゼ症候群（例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化型腎症を含む）を伴うかまたは伴わないもの）、再狭窄、心臓肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、虚血性発作およびうっ血性心不全、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、および脳虚血、ならびに外傷、グルタミン酸神経毒性および低酸素症により引き起こされる神経変性疾患から選択される、方法を提供する。
【０３３０】
本発明の方法による化合物および組成物は、がん、自己免疫障害、増殖性障害、炎症性障害、神経変性または精神障害、統合失調症、骨関連障害、肝疾患または心障害を処置する、またはそれらの重症度を軽減するのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与することができる。必要な正確な量は、対象の人種、年齢および全身状態、感染の重症度、具体的な薬剤、その投与形式などに応じて、対象ごとに様々となろう。本発明の化合物は、投与を容易にするため、および投与量を均質とするために、投与量単位形態で好ましくは製剤化される。「投与量単位形態」という表現は、本明細書で使用する場合、処置される患者にとって適切な、物理的に個別の薬剤の単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の１日あたりの合計使用量は、妥当な医療的判断の範囲内で、主治医により決定されることが理解されよう。任意の特定の患者または生物に対する具体的に有効な用量レベルは、処置される障害および障害の重症度、使用される具体的な化合物の活性、使用される具体的な組成物、患者の年齢、体重、一般的な健康、性別および食事、投与時間、投与経路、および使用される具体的な化合物の排出速度、処置の期間、使用される具体的な化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物を含めた様々な因子、ならびに医療分野において周知の同様の因子に依存する。用語「患者」とは、本明細書で使用する場合、動物、好ましくは哺乳動物、および最も好ましくはヒトを意味する。
【０３３１】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、処置されている感染の重症度に応じて、経口的に、直腸により、非経口的に、嚢内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏剤またはドロップ剤によるなど）、口腔により、経口噴霧剤または点鼻薬などとして、ヒトおよび他の動物に投与することができる。ある種の実施形態において、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るため、１日あたり、１回または複数回で、１日あたり約０．０１ｍｇ／対象の体重のｋｇ〜約５０ｍｇ／対象の体重のｋｇ、および好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／対象の体重のｋｇの投与量レベルで、経口的または非経口的に投与することができる。
【０３３２】
経口投与向けの液状剤形には、以下に限定されないが、薬学的に受容可能なエマルション剤、マイクロエマルション剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液状剤形は、例えば、水、またはエチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などの他の溶媒、可溶化剤ならびに乳化剤などの、当技術分野において一般に使用される不活性な希釈剤を含有することができる。不活性な希釈剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、着香剤および芳香剤などのアジュバントを含むことができる。
【０３３３】
公知技術に従い、好適な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤を使用して、注射調製物、例えば注射可能な水性または油性の滅菌懸濁液剤を製剤化することができる。滅菌注射調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液剤として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射用滅菌溶液剤、懸濁液剤またはエマルション剤とすることもできる。使用することができる、許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性の塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌の不揮発油が、溶媒または懸濁媒体として、従来、使用される。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の不揮発性油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製に使用される。
【０３３４】
注射可能な製剤は、使用前に、例えば、細菌保持フィルターでろ過することにより、または滅菌水もしくは他の注射可能な滅菌媒体中に溶解または分散することができる滅菌固体組成物の形態の殺菌剤を配合することにより、滅菌され得る。
【０３３５】
本発明の化合物の作用を延長するために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を減速させることが望ましいことが多い。これは、水への溶解度が乏しい、結晶性物質またはアモルファス性物質の液体懸濁液の使用により行うことができる。次に、化合物の吸収速度は、この溶出速度に依存し、ひいては、結晶サイズおよび結晶形態に依存することがある。代替として、非経口的に投与される化合物形態の吸収遅延は、油性ビヒクル中に化合物を溶解または懸濁することにより行われる。ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に、本化合物のマイクロ封入マトリックスを形成させることにより、注射可能なデポ剤形態が作製される。化合物とポリマーとの比、および使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が含まれる。注射可能なデポ製剤もまた、身体組織と適合可能なリポソームまたはマイクロエマルション中に本化合物を捕捉することにより調製される。
【０３３６】
直腸または膣投与向けの組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが、身体温度では液体であり、したがって、直腸または膣腔において融解し、活性化合物を放出する、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックスなどの、好適な非刺激性賦形剤またはキャリアと混合することにより調製することができる坐剤である。
【０３３７】
経口投与向けの固形剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を含む。このような固形剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１腫の不活性な薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリア、ならびに／あるいはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、バレイショデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケートおよび炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤、ならびにこれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、これらの剤形はまた、緩衝化剤を含んでもよい。
【０３３８】
同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中に充填剤として使用されてもよい。錠剤、ドラジェ剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固形剤形は、腸溶コーティング剤、および医薬調合分野において周知の他のコーティング剤などのコーティング剤およびシェルを用いて調製することができる。それらは、乳白剤を必要に応じて含んでもよく、これらは、腸管のある部分において、必要に応じて遅延させて、活性成分（単数または複数）を単独で、または優先的に放出するような組成物とすることもできる。使用され得る埋め込み組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコール（ｐｏｌｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ）などの賦形剤を使用する、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中に充填剤として使用されてもよい。
【０３３９】
活性化合物はまた、上記のような１種または複数の賦形剤とのマイクロ封入形態にあることもできる。錠剤、ドラジェ剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固形剤形は、腸溶コーティング剤、放出制御用コーティング剤、および医薬調合分野において周知の他のコーティング剤などのコーティング剤およびシェルを用いて調製することができる。このような固形剤形では、活性化合物はスクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１種の不活性な希釈剤と混合されてもよい。このような剤形はまた、通常実務のように、不活性な希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびマイクロクリスタリンセルロースなどの錠剤化用滑沢剤および他の錠剤化助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、これらの剤形はまた、緩衝化剤を含んでもよい。それらは、乳白剤を必要に応じて含んでもよく、これらは、腸管のある部分において、必要に応じて遅延させて、活性成分（単数または複数）を単独で、または優先的に放出するような組成物とすることもできる。使用され得る埋め込み組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。
【０３４０】
本発明の化合物の局所または経皮投与向け剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、溶液剤、噴霧剤、吸入薬またはパッチ剤が含まれる。活性構成成分は、滅菌条件下において、必要となることがある、薬学的に受容可能なキャリアおよび任意の必要な保存剤または緩衝化剤と混合される。眼科用製剤、点耳剤および点眼剤も、本発明の範囲内にあることがやはり企図されている。さらに、本発明は、身体への化合物の制御送達の提供という追加の利点を有する、経皮パッチ剤の使用を企図する。このような剤形は、適切な媒体中に本化合物を溶解または分注することにより作製することができる。吸収促進剤はまた、本化合物が皮膚を通過する流動を増大させるために使用することもできる。速度は、速度制御膜を設けることによるか、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に本化合物を分散させることによるかのどちらか一方によって、制御することができる。
【０３４１】
１つの実施形態によれば、本発明は、生物学的サンプル中のプロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記生物学的サンプルを本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物に接触させるステップを含む方法に関する。
【０３４２】
別の実施形態によれば、本発明は、生物学的サンプル中のＧＣＮ２またはその変異体の活性を阻害する方法であって、前記生物学的サンプルを本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物に接触させるステップを含む方法に関する。
【０３４３】
用語「生物学的サンプル」には、本明細書で使用する場合、非限定的に、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物またはその抽出物から得られた生検物質；および血液、唾液、尿、大便、精液、涙液もしくは他の体液またはその抽出物が含まれる。
【０３４４】
生物学的サンプルにおけるプロテインキナーゼ、もしくはＧＣＮ２プロテインキナーゼ、またはその変異体の活性の阻害は、当業者に公知である様々な目的のために有用である。このような目的の例として、これらに限定されないが、輸血、器官移植、生物学的標本の保存、および生物学的アッセイが挙げられる。
【０３４５】
本発明の別の実施形態は、患者において、プロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記患者に、本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物を投与するステップを含む、方法に関する。
【０３４６】
別の実施形態によれば、本発明は、ＧＣＮ２またはその変異体により媒介される障害を処置することを必要とする患者において、ＧＣＮ２またはその変異体により媒介される障害を処置するための方法であって、前記患者に、本発明による化合物またはその薬学的に受容可能な組成物を投与するステップを含む方法を提供する。このような障害は、本明細書において詳細に記載されている。
【０３４７】
処置される具体的な状態または疾患に応じて、その状態を処置するために通常投与される追加の治療剤も、本発明の組成物中に存在してもよい。本明細書で使用する場合、具体的な疾患または状態を処置するために通常投与される追加の治療剤は、「処置されている疾患または状態に適切」なものとして公知である。
【０３４８】
本発明の化合物はまた、他の抗増殖性化合物と組み合わせて使用されて、利点をもたらすことができる。このような抗増殖性化合物には、以下に限定されないが、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン薬；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化過程を誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗新生物抗代謝拮抗物質；白金化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的とする／低下させる化合物、およびさらには抗血管新生化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン薬；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生物学的応答調節剤；抗増殖抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発がんアイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液悪性疾患の処置に使用される化合物；Ｆｌｔ−３を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤（１７−ＡＡＧ（１７−アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７−ＤＭＡＧ（１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−デメトキシ−ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ−５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０（Ｃｏｎｆｏｒｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓから）など）；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｌ（登録商標））；キネシンスピンドルタンパク質阻害剤（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅからのＳＢ７１５９９２もしくはＳＢ７４３９２１、またはＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘからのペンタミジン／クロルプロマジンなど）；ＭＥＫ阻害剤（Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａからのＡＲＲＹ１４２８８６、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａからのＡＺＤ６２４４、ＰｆｉｚｅｒからのＰＤ１８１４６１およびロイコボリンなど）が含まれる。用語「アロマターゼ阻害剤」とは、本明細書で使用する場合、エストロゲン産生、例えば基質であるアンドロステンジオンおよびテストステロンの、それぞれ、エストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。この用語には、以下に限定されないが、ステロイド、とりわけアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン、ならびに特に非ステロイド、とりわけアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールが含まれる。エキセメスタンは、商標名Ａｒｏｍａｓｉｎ（商標）で上市されている。フォルメスタンは、商標名Ｌｅｎｔａｒｏｎ（商標）で上市されている。ファドロゾールは、商標名Ａｆｅｍａ（商標）で上市されている。アナストロゾールは、商標名Ａｒｉｍｉｄｅｘ（商標）で上市されている。レトロゾールは、商標名Ｆｅｍａｒａ（商標）またはＦｅｍａｒ（商標）で上市されている。アミノグルテチミドは、商標名Ｏｒｉｍｅｔｅｎ（商標）で上市されている。アロマターゼ阻害剤である化学治療剤を含む本発明の組合せは、乳房腫瘍などのホ��モン受容体陽性腫瘍の処置に特に有用である。
【０３４９】
用語「抗エストロゲン」とは、本明細書で使用する場合、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの作用を拮抗する化合物に関する。この用語には、以下に限定されないが、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェン塩酸塩が含まれる。タモキシフェンは、商標名Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標）で上市されている。ラロキシフェン塩酸塩は、商標名Ｅｖｉｓｔａ（商標）で上市されている。フルベストラントは、商標名Ｆａｓｌｏｄｅｘ（商標）で投与することができる。抗エストロゲンである化学治療剤を含む本発明の組合せは、乳房腫瘍などのエストロゲン受容体陽性腫瘍の処置に特に有用である。
【０３５０】
用語「抗アンドロゲン」は、本明細書で使用する場合、アンドロゲンホルモンの生物学的作用を阻害することが可能な任意の物質に関し、以下に限定されないが、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（商標））を含む。用語「ゴナドレリンアゴニスト」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、アバレリックス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンが含まれる。ゴセレリンは、商標名Ｚｏｌａｄｅｘ（商標）で投与することができる。
【０３５１】
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、アンドロゲン受容体阻害剤である。本発明において有用な承認されているアンドロゲン受容体阻害剤には、エンザルタミド（Ｘｔａｎｄｉ（登録商標）、Ａｓｔｅｌｌａｓ／Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ）が含まれる。承認を受けているアンドロゲン合成の阻害剤には、アビラテロン（Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）、Ｃｅｎｔｏｃｏｒ／Ｏｒｔｈｏ）；承認を受けている性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）受容体のアンタゴニスト（デガラリクス、Ｆｉｒｍａｇｏｎ（登録商標）、Ｆｅｒｒｉｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が含まれる。
【０３５２】
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、エストロゲンの合成または活性を妨害する、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）である。本発明において有用な承認されているＳＥＲＭには、ラロキシフェン（Ｅｖｉｓｔａ（登録商標）、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）が含まれる。
【０３５３】
用語「トポイソメラーゼＩ阻害剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテシアンおよびそのアナログである９−ニトロカンプトテシン、およびマクロ分子である、カンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ−１６６１４８が含まれる。イリノテカンは、例えば、商標Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（商標）で、例えば上市されている形態で、投与することができる。トポテカンは、商標名Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（商標）で上市されている。
【０３５４】
用語「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ドキソルビシン（Ｃａｅｌｙｘ（商標）などのリポソーム製剤を含む）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシンなどのアントラサイクリン、アントラキノンであるミトキサントロンおよびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシンであるエトポシドおよびテニポシドが含まれる。エトポシドは、商標名Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（商標）で上市されている。テニポシドは、商標名ＶＭ２６−Ｂｒｉｓｔｏｌで上市されている。ドキソルビシンは、商標名Ａｃｒｉｂｌａｓｔｉｎ（商標）またはＡｄｒｉａｍｙｃｉｎ（商標）で上市されている。エピルビシンは、商標名Ｆａｒｍｏｒｕｂｉｃｉｎ（商標）で上市されている。イダルビシンは、商標名Ｚａｖｅｄｏｓ（商標）で上市されている。ミトキサントロンは、商標名Ｎｏｖａｎｔｒｏｎで上市されている。
【０３５５】
用語「微小管活性剤」は、以下に限定されないが、パクリタキセルおよびドセタキセルなどのタキサン；ビンブラスチンまたはビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチンまたはビンクリスチン硫酸塩およびビノレルビンなどのビンカアルカロイド；ディスコデルモライド；コチシンおよびエポチロンおよびそれらの誘導体を含めた、微小管安定化化合物、微小管脱安定化化合物および微小管重合阻害剤に関する。パクリタキセルは、商標名Ｔａｘｏｌ（商標）で上市されている。ドセタキセルは、商標名Ｔａｘｏｔｅｒｅ（商標）で上市されている。ビンブラスチン硫酸塩は、商標名Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎ  Ｒ．Ｐ（商標）で上市されている。ビンクリスチン硫酸塩は、商標名Ｆａｒｍｉｓｔｉｎ（商標）で上市されている。
【０３５６】
用語「アルキル化剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソ尿素（ＢＣＮＵまたはＧｌｉａｄｅｌ）が含まれる。シクロホスファミドは、商標名Ｃｙｃｌｏｓｔｉｎ（商標）で上市されている。イホスファミドは、商標名Ｈｏｌｏｘａｎ（商標）で上市されている。
【０３５７】
用語「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」または「ＨＤＡＣ阻害剤」は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、かつ抗増殖活性を有する化合物に関する。これには、以下に限定されないが、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）が含まれる。
【０３５８】
用語「抗新生物抗代謝拮抗物質」には、以下に限定されないが、５−フルオロウラシルまたは５−ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化化合物（５−アザシチジンおよびデシタビンなど）、メトトレキセートおよびエダトレキセートおよび葉酸アンタゴニスト（ペメトレキセドなど）が含まれる。カペシタビンは、商標名Ｘｅｌｏｄａ（商標）で上市されている。ゲムシタビンは、商標名Ｇｅｍｚａｒ（商標）で上市されている。
【０３５９】
用語「白金化合物」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナムおよびオキサリプラチンが含まれる。カルボプラチンは、例えば、商標名Ｃａｒｂｏｐｌａｔ（商標）で、例えば上市されている形態で投与することができる。オキサリプラチンは、例えば、商標名Ｅｌｏｘａｔｉｎ（商標）で、例えば上市されている形態で、投与することができる。
【０３６０】
用語「タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性；またはタンパク質もしくは脂質ホスファターゼ活性を標的とする／低下させる化合物；あるいはさらには抗血管新生化合物」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ａ）血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、とりわけイマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ−１１１などのＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体などのＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物などの、ＰＤＧＦＲを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｂ）線維芽成長因子受容体（ＦＧＦＲ）を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｃ）インスリン様成長因子受容体Ｉ（ＩＧＦ−ＩＲ）を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、とりわけＩＧＦ−Ｉ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはＩＧＦ−Ｉ受容体もしくはその成長因子の細胞外ドメインを標的とする抗体などの、ＩＧＦ−ＩＲを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｄ）Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーを標的とする、それらの活性を低下させるまたは阻害する化合物、あるいはエフリンＢ４阻害剤、ｅ）ＡｘＩ受容体チロシンキナーゼファミリーを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｆ）Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｇ）イマチニブなどのＫｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｈ）ｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、とりわけイマチニブなどのｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物などの、ＰＤＧＦＲファミリーの一部である、Ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｉ）イマチニブまたはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）などのＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ６８０４１０；ＰａｒｋｅＤａｖｉｓからのＰＤ１７３９５５；またはダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）などの、ｃ−Ａｂｌファミリーメンバーおよびその遺伝子融合産物を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物などの、ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバー、その遺伝子融合産物（例えばＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ）および変異体を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｊ）セリン／トレオニンキナ−ゼのタンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）およびＲａｆファミリー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ／ｐａｎ−ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔ、Ｒａｓ／ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ、ＳＹＫ、ＴＹＫ２、ＢＴＫおよびＴＥＣファミリーのメンバー、ならびに／またはミドスタウリンなどのスタウロスポリン誘導体を含む、サイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーを標的とする、それらの活性を低下させるまたは阻害する化合物（さらなる化合物の例には、ＵＣＮ−０１、サフィンゴール、ＢＡＹ４３−９００６、ブリオスタチン１、ペリフォシン（Ｐｅｒｉｆｏｓｉｎｅ）；ルルモフォシン（ｌｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）；ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；ｌｓｉｓ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソキノリン化合物；ＦＴＩ；ＰＤ１８４３５２またはＱＡＮ６９７（Ｐ１３Ｋ阻害剤）またはＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害剤）が含まれる）、ｋ）メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））またはチルホスチン（ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ）（チルホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０；ＡＧ９９；チルホスチンＡＧ２１３；チルホスチンＡＧ１７４８；チルホスチンＡＧ４９０；チルホスチンＢ４４；チルホスチンＢ４４（＋）鏡像異性体；チルホスチンＡＧ５５５；ＡＧ４９４；チルホスチンＡＧ５５６、ＡＧ９５７など）およびアダホスチン（４−｛［（２，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝−安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ６８０４１０、アダホスチン）を含めた、タンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物などの、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｌ）上皮成長因子受容体ファミリーを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、とりわけ、ＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４などのＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバーを阻害する、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質あるいは抗体、ＣＰ３５８７７４、ＺＤ１８３９、ＺＭ１０５１８０；トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、Ｉｒｅｓｓａ、タルセバ、ＯＳＩ−７７４、Ｃｌ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３またはＥ７．６．３および７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体などの受容体チロシンキナーゼ（ホモ二量体またはヘテロ二量体としてのＥＧＦＲ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）およびその変異体の上皮成長因子ファミリーを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｍ）ｃ−Ｍｅｔを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、とりわけｃ−Ｍｅｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはｃ−Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的とするもしくはＨＧＦに結合する抗体などの、ｃ−Ｍｅｔ受容体を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｎ）以下に限定されないが、ＰＲＴ−０６２０７０、ＳＢ−１５７８、バリシチニブ、パクリチニブ、モメロチニブ、ＶＸ−５０９、ＡＺＤ−１４８０、ＴＧ−１０１３４８、トファシチニブおよびルキソリチニブを含めた、１種または複数のＪＡＫファミリーメンバー（ＪＡＫ１／ＪＡＫ２／ＪＡＫ３／ＴＹＫ２および／またはｐａｎ−ＪＡＫ）を標的とする、そのキナーゼ活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｏ）以下に限定されないが、ＡＴＵ−０２７、ＳＦ−１１２６、ＤＳ−７４２３、ＰＢＩ−０５２０４、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＺＳＴＫ−４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ−４６９１５０２、ＢＹＬ−７１９、ダクトリシブ、ＸＬ−１４７、ＸＬ−７６５およびイデラリシブを含めた、ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）を標的とする、そのキナーゼ活性を低下させるまたは阻害する化合物、ならびにｑ）以下に限定されないが、シクロパミン、ビスモデギブ、イトラコナゾール、エリスモデギブおよびＩＰＩ−９２６（サリデギブ）を含む、ヘッジホッグタンパク質（Ｈｈ）またはスムーズンド受容体（ＳＭＯ）経路のシグナル伝達作用を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物などのタンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはトレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤が含まれる。
【０３６１】
用語「ＰＩ３Ｋ阻害剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２α、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２β、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２γ、Ｖｐｓ３４、ｐ１１０−α、ｐ１１０−β、ｐ１１０−γ、ｐ１１０−δ、ｐ８５−α、ｐ８５−β、ｐ５５−γ、ｐ１５０、ｐ１０１およびｐ８７を含む、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼファミリーにおける１種または複数の酵素に対する阻害活性を有する化合物が含まれるが、これらに限定されない。本発明において有用なＰＩ３Ｋ阻害剤の例には、以下に限定されないが、ＡＴＵ−０２７、ＳＦ−１１２６、ＤＳ−７４２３、ＰＢＩ−０５２０４、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＺＳＴＫ−４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ−４６９１５０２、ＢＹＬ−７１９、ダクトリシブ、ＸＬ−１４７、ＸＬ−７６５およびイデラリシブが含まれる。
【０３６２】
用語「ＢＴＫ阻害剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ＡＶＬ−２９２およびイブルチニブを含めた、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）に対する阻害活性を有する化合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０３６３】
用語「ＳＹＫ阻害剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ＰＲＴ−０６２０７０、Ｒ−３４３、Ｒ−３３３、Ｅｘｃｅｌｌａｉｒ、ＰＲＴ−０６２６０７およびフォスタマチニブを含めた、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）に対する阻害活性を有する化合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０３６４】
ＢＴＫ阻害性化合物のさらなる例、および本発明の化合物と組み合わせて、このような化合物により処置可能な状態は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている、ＷＯ２００８０３９２１８およびＷＯ２０１１０９０７６０に見出すことができる。
【０３６５】
ＳＹＫ阻害性化合物のさらなる例、および本発明の化合物と組み合わせて、このような化合物により処置可能な状態は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている、ＷＯ２００３０６３７９４、ＷＯ２００５００７６２３およびＷＯ２００６０７８８４６に見出すことができる。
【０３６６】
ＰＩ３Ｋ阻害性化合物のさらなる例、および本発明の化合物と組み合わせて、このような化合物により処置可能な状態は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている、ＷＯ２００４０１９９７３、ＷＯ２００４０８９９２５、ＷＯ２００７０１６１７６、ＵＳ８１３８３４７、ＷＯ２００２０８８１１２、ＷＯ２００７０８４７８６、ＷＯ２００７１２９１６１、ＷＯ２００６１２２８０６、ＷＯ２００５１１３５５４およびＷＯ２００７０４４７２９に見出すことができる。
【０３６７】
ＪＡＫ阻害性化合物のさらなる例、および本発明の化合物と組み合わせて、このような化合物により処置可能な状態は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている、ＷＯ２００９１１４５１２、ＷＯ２００８１０９９４３、ＷＯ２００７０５３４５２、ＷＯ２０００１４２２４６およびＷＯ２００７０７０５１４に見出すことができる。
【０３６８】
さらなる抗血管新生化合物には、例えばタンパク質または脂質キナーゼ阻害に無関係な、その活性に対して別の機構を有する化合物、例えば、サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（商標））およびＴＮＰ−４７０が含まれる。
【０３６９】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに有用なプロテアソーム阻害剤の例には、以下に限定されないが、ボルテゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン−３−ガレート（ＥＧＣＧ）、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、ＯＮＸ−０９１２、ＣＥＰ−１８７７０およびＭＬＮ９７０８が含まれる。
【０３７０】
タンパク質または脂質ホスファターゼを標的とする、それらの活性を低下させるまたは阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２ＡまたはＣＤＣ２５の阻害剤（オカダ酸またはその誘導体など）である。
【０３７１】
細胞分化過程を誘発する化合物には、以下に限定されないが、レチノイン酸、α−、γ−もしくはδ−トコフェロールまたはα−、γ−もしくはδ−トコトリエノールが含まれる。
【０３７２】
シクロオキシゲナーゼ阻害剤という用語には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、Ｃｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体（セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（商標））、エトリコキシブ、バルデコキシブなど）、または５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸（５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブなど）が含まれる。
【０３７３】
用語「ビスホスホネート」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、エトリドン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸が含まれる。エトリドン酸は、商標名Ｄｉｄｒｏｎｅｌ（商標）で上市されている。クロドロン酸は、商標名Ｂｏｎｅｆｏｓ（商標）で上市されている。チルドロン酸は、商標名Ｓｋｅｌｉｄ（商標）で上市されている。パミドロン酸は、商標名Ａｒｅｄｉａ（商標）で上市されている。アレンドロン酸は、商標名Ｆｏｓａｍａｘ（商標）で上市されている。イバンドロン酸は、商標名Ｂｏｎｄｒａｎａｔ（商標）で上市されている。リセドロン酸は、商標名Ａｃｔｏｎｅｌ（商標）で上市されている。ゾレドロン酸は、商標名Ｚｏｍｅｔａ（商標）で上市されている。用語「ｍＴＯＲ阻害剤」は、シロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、ＣＣＩ−７７９およびＡＢＴ５７８などの、ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）を阻害し、かつ抗増殖活性を有する化合物に関する。
【０３７４】
用語「ヘパラナーゼ阻害剤」とは、本明細書で使用する場合、ヘパリン硫酸分解を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物を指す。この用語には、以下に限定されないが、ＰＩ−８８が含まれる。用語「生物学的応答調節剤」とは、本明細書で使用する場合、リンホカインまたはインターフェロンを指す。
【０３７５】
Ｈ−Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓなどの、用語「Ｒａｓ発がんアイソフォームの阻害剤」とは、本明細書で使用する場合、Ｒａｓを標的とする、その腫瘍活性を低下させるまたは阻害する化合物、例えば、Ｌ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（商標））などの「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」を指す。用語「テロメラーゼ阻害剤」とは、本明細書で使用する場合、テロメラーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物を指す。テロメラーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物は、とりわけテロメスタチンなどのテロメラーゼ受容体を阻害する化合物である。
【０３７６】
用語「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」とは、本明細書で使用する場合、メチオニンアミノペプチダーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物を指す。メチオニンアミノペプチダーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物には、以下に限定されないが、ベンガミドまたはその誘導体が含まれる。
【０３７７】
用語「プロテアソーム阻害剤」とは、本明細書で使用する場合、プロテアソームを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物を指す。プロテアソームを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物には、以下に限定されないが、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（商標））およびＭＬＮ３４１が含まれる。
【０３７８】
用語「マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤」または（「ＭＭＰ」阻害剤）には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、コラーゲンペプチド模倣阻害剤および非ペプチド模倣阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えばヒドロキサメートペプチド模倣阻害剤であるバチマスタットおよびその経口的に生体利用可能なアナログであるマリマスタット（ＢＢ−２５１６）、プリノマスタット（ＡＧ３３４０）、メタスタット（ＮＳＣ６８３５５１）、ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ１２−９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６が含まれる。
【０３７９】
用語「血液悪性疾患の処置において使用される化合物」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ型受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物である、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤；インターフェロン、１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（１−β−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ）（ａｒａ−ｃ）およびビスルファン；および未分化リンパ腫キナーゼを標的とする、低下させるまたは阻害する化合物であるＡＬＫ阻害剤が含まれる。
【０３８０】
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ型受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物は、とりわけ、ＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８などの、Ｆｌｔ−３Ｒ受容体キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体である。
【０３８１】
用語「ＨＳＰ９０阻害剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ＨＳＰ９０の内在性ＡＴＰアーゼ活性を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物；ユビキチンプロテアソーム経路により、ＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解する、標的とする、低下させるまたは阻害する化合物が含まれる。ＨＳＰ９０の内在性ＡＴＰアーゼ活性を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物は、とりわけ、１７−アリルアミノ，１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体、他のゲルダナマイシン関連化合物などのＨＳＰ９０のＡＴＰアーゼ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体；ラジシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。
【０３８２】
用語「抗増殖性抗体」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、トラスツズマブ−ＤＭ１、エルビタックス、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）および２Ｃ４抗体が含まれる。抗体とは、これらが所望の生物活性を示す限り、無傷モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２種の無傷抗体から形成された多重特異的抗体、および抗体断片を意味する。
【０３８３】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置の場合、本発明の化合物は、標準白血病治療法と組み合わせて、とりわけＡＭＬの処置に使用される治療法と組み合わせて使用することができる。特に、本発明の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ならびに／またはダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボ白金およびＰＫＣ４１２などの、ＡＭＬの処置に有用な他の薬物と組み合わせて投与することができる。
【０３８４】
他の抗白血病性化合物には、例えば、ピリミジンアナログであるＡｒａ−Ｃが含まれ、これは、デオキシシチジンの２’−アルファ−ヒドロキシリボース（アラビノシド）誘導体である。同様に、ヒポキサンチン、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）およびリン酸フルダラビンのプリンアナログも含まれる。酪酸ナトリウムおよびスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）などの、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物は、ヒストンデアセチラーゼとして公知の酵素の活性を阻害する。具体的なＨＤＡＣ阻害剤には、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８（以前のＦＲ９０１２２８）、トリコスタチンＡ、ならびにＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロパンアミドまたはその薬学的に受容可能な塩およびＮ−ヒドロキシ−３−［４−［（２−ヒドロキシエチル）｛２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に受容可能な塩、とりわけ乳酸塩を含めるがこれらに限定されない、ＵＳ６，５５２，０６５に開示されている化合物が含まれる。ソマトスタチン受容体アンタゴニストとは、本明細書で使用する場合、オクトレオチドおよびＳＯＭ２３０などの、ソマトスタチン受容体を標的とする、処理するまたは阻害する化合物を指す。腫瘍細胞に損傷を与える手法とは、電離放射線などの手法を指す。上記およびこれ以降に言及されている用語「電離放射線」は、電磁光線（Ｘ線およびガンマ線など）または粒子（アルファ粒子およびベータ粒子など）のどちらか一方として発生する電離放射線を意味する。電離放射線は、以下に限定されないが、放射線療法で供給され、当技術分野において公知である。Ｈｅｌｌｍａｎ、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｃａｎｃｅｒ、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｄｅｖｉｔａら（編）、第４版、１巻、２４８〜２７５頁（１９９３年）を参照されたい。
【０３８５】
同様に、ＥＤＧ結合剤およびリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤が含まれる。用語「ＥＤＧ結合剤」とは、本明細書で使用する場合、ＦＴＹ７２０などのリンパ球の再循環をモジュレートする免疫抑制薬のクラスを指す。用語「リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤」とは、以下に限定されないが、フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド（ａｒａ−Ｃ）、６−チオグアニン、５−フルオロウラシル、クラドリビン、６−メルカプトプリン（とりわけ、ＡＬＬに対してはａｒａ−Ｃアゴニストと組み合わせて）、ならびに／あるいはペントスタチンを含めた、ピリミジンまたはプリンヌクレオシドアナログを指す。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、とりわけヒドロキシ尿素または２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン誘導体である。
【０３８６】
同様に、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンまたはその薬学的に受容可能な塩、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンコハク酸塩などのＶＥＧＦの化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ（商標）；Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ（商標）；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；またはｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵＦａｂなどの抗ＶＥＧＦ抗体もしくは抗ＶＥＧＦ受容体抗体、ＭａｃｕｇｏｎなどのＶＥＧＦアプタマー；ＦＬＴ−４阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ−２  ＩｇＧＩ抗体、Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ（ＲＰＩ４６１０）およびベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））が、特に含まれる。
【０３８７】
光線力学療法とは、本明細書で使用する場合、がんを処置または予防するために、感光性化合物として公知のある種の化学品を使用する治療法を指す。光線力学療法の例には、Ｖｉｓｕｄｙｎｅ（商標）およびポルフィマーナトリウムなどの化合物を用いる処置が含まれる。
【０３８８】
血管新生抑制性ステロイドとは、本明細書で使用する場合、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１−α−エピヒドロコチゾール、コルテキソロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサタサゾンなどの、血管新生を遮断または阻害する化合物を指す。
【０３８９】
コルチコステロイドを含有するインプラントは、フルオシノロンおよびデキサタサゾンなどの化合物を指す。
【０３９０】
他の化学治療用化合物には、以下に限定されないが、植物アルカロイド、ホルモン化合物およびアンタゴニスト；生物学的応答調節剤、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ；あるいは様々な化合物、または他のもしくは未知の作用機序を有する化合物が含まれる。
【０３９１】
本発明の化合物はまた、特に、本明細書で先に言及されたものなどの閉塞性または炎症性の気道疾患の処置において、他の薬物物質、例えば、抗炎症薬物物質、気管支拡張薬物物質または抗ヒスタミン薬物物質と組み合わせて使用するための共治療化合物（ｃｏ−ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）として、例えば、このような薬物の治療活性の増強剤としてまたはこのような薬物の必要とされる投薬量もしくは潜在的な副作用を低減する手段として、有用である。本発明の化合物は、一定の医薬組成物中で他の薬物物質と混合されてもよく、または他の薬物物質とは別に、その前に、同時に、もしくは後に投与することができる。したがって、本発明は、本明細書で先に記載されたような本発明の化合物と、抗炎症薬物物質、気管支拡張薬物物質、抗ヒスタミン薬物物質または鎮咳性薬物物質との組み合わせを含み、本発明の前記化合物および前記薬物物質は、同じまたは異なる医薬組成物中にある。
【０３９２】
好適な抗炎症薬として、ステロイド、特に、糖質コルチコステロイド（例えば、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（ｂｅｃｌａｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフロ酸モメタゾン）；非ステロイド性糖質コルチコイド受容体アゴニスト；ＬＴＢ４アンタゴニスト（例えば、ＬＹ２９３１１１、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ−１９５５４３、ＳＣ−５３２２８、ＢＩＩＬ  ２８４、ＯＮＯ  ４０５７、ＳＢ  ２０９２４７）；ＬＴＤ４アンタゴニスト（例えば、モンテルカストおよびザフィルルカスト）；ＰＤＥ４阻害剤（例えば、シロミラスト（Ａｒｉｆｌｏ（登録商標）ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ロフルミラスト（Ｂｙｋ  Ｇｕｌｄｅｎ）、Ｖ−１１２９４Ａ（Ｎａｐｐ）、ＢＡＹ１９−８００４（Ｂａｙｅｒ）、ＳＣＨ−３５１５９１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、アロフィリン（Ａｌｍｉｒａｌｌ  Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７（Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ）、ＡＷＤ−１２−２８１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ＣＤＣ−８０１（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＳｅＩＣＩＤ（ＴＭ）ＣＣ−１０００４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）、Ｔ−４４０（Ｔａｎａｂｅ）、ＫＷ−４４９０（協和発酵工業））；Ａ２ａアゴニスト；Ａ２ｂアンタゴニスト；ならびにベータ−２アドレノセプターアゴニスト（例えば、アルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール  フェノテロール、プロカテロール、ならびに、特に、フォルモテロールおよびその薬学的に受容可能な塩）が挙げられる。好適な気管支拡張薬物として、抗コリン作用性化合物または抗ムスカリン化合物、特に、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩およびＣＨＦ  ４２２６（Ｃｈｉｅｓｉ）、ならびにグリコピロレートが挙げられる。
【０３９３】
好適な抗ヒスタミン薬物物質として、セチリジン塩酸塩、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン、デスロラチジン（ｄｅｓｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジン塩酸塩、アクリバスチン（ａｃｔｉｖａｓｔｉｎｅ）、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテルフェナジン（ｔｅｆｅｎａｄｉｎｅ）が挙げられる。
【０３９４】
本発明の化合物と抗炎症薬物との他の有用な組み合わせは、ケモカイン受容体、例えば、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５のアンタゴニスト、特に、ＣＣＲ−５アンタゴニスト、例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈのアンタゴニストＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−Ｄ、ならびにＴａｋｅｄａのアンタゴニスト、例えば、Ｎ−［［４−［［［６，７−ジヒドロ−２−（４−メチルフェニル）−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル］カルボニル］アミノ］フェニル］−メチル］テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロリド（ＴＡＫ−７７０）との組み合わせである。
【０３９５】
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ルカパリブ（ｒｕｃａｐａｒｉｂ）（Ｒｕｂｒａｃａ（登録商標）、Ｃｌｏｖｉｓ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）；ニラパリブ（ｎｉｒａｐａｒｉｂ）（Ｚｅｊｕｌａ（登録商標）、Ｔｅｓａｒｏ）；タラゾパリブ（ｔａｌａｚｏｐａｒｉｂ）（ＭＤＶ３８００／ＢＭＮ  ６７３／ＬＴ００６７３、Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ／Ｐｆｉｚｅｒ／Ｂｉｏｍａｒｉｎ）；ベリパリブ（ｖｅｌｉｐａｒｉｂ）（ＡＢＴ−８８８、ＡｂｂＶｉｅ）；およびＢＧＢ−２９０（ＢｅｉＧｅｎｅ，Ｉｎｃ．）から選択される。
【０３９６】
用語「Ｂｃｌ−２阻害剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ＡＢＴ−１９９、ＡＢＴ−７３１、ＡＢＴ−７３７、アポゴシポール、Ａｓｃｅｎｔａのｐａｎ−Ｂｃｌ−２阻害剤、クルクミン（およびそのアナログ）、デュアルＢｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤（Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ゲナセンス（Ｇ３１３９）、ＨＡ１４−１（およびそのアナログ；ＷＯ２００８１１８８０２を参照されたい）、ナビトクラックス（およびそのアナログ、ＵＳ７３９０７９９を参照されたい）、ＮＨ−１（Ｓｈｅｎａｙｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オバトクラックス（およびそのアナログ、ＷＯ２００４１０６３２８を参照されたい）、Ｓ−００１（Ｇｌｏｒｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＷシリーズの化合物（Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｍｉｃｈｉｇａｎ）およびベネトクラックスを含む、Ｂ細胞リンパ腫２タンパク質（Ｂｃｌ−２）に対する阻害活性を有する化合物が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、Ｂｃｌ−２阻害剤は、低分子治療剤である。いくつかの実施形態において、Ｂｃｌ−２阻害剤は、ペプチド模倣薬である。
【０３９７】
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ＢＣＬ−２などの抗アポトーシスタンパク質の阻害剤である。本発明において使用することができる、承認されている抗アポトーシス剤には、ベネトクラックス（Ｖｅｎｃｌｅｘｔａ（登録商標）、ＡｂｂＶｉｅ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；およびブリナツモマブ（Ｂｌｉｎｃｙｔｏ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）が含まれる。臨床試験を受けており、本発明において使用することができる、アポトーシスタンパク質を標的とする他の治療剤には、ナビトクラックス（ＡＢＴ−２６３、Ａｂｂｏｔｔ）、ＢＣＬ−２阻害剤（ＮＣＴ０２０７９７４０）が含まれる。
【０３９８】
コード番号、一般名または商標名により特定される活性化合物の構造は、標準抄録「Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ」の実版から、またはデータベース、例えば、Ｐａｔｅｎｔｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えば、ＩＭＳ  Ｗｏｒｌｄ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から採用することができる。
【０３９９】
本発明の化合物はまた、公知の治療過程、例えば、ホルモンまたは放射線照射の投与と組み合わせて使用されてもよい。ある種の実施形態において、提供される化合物は、とりわけ、放射線治療に対する感受性の乏しい腫瘍を処置するため、放射線増感剤として使用される。
【０４００】
本発明の化合物は、単独で、または１種もしくは複数の他の治療用化合物と組み合わせて投与することができ、可能な併用療法としては、固定した組合せ物の形態をとる、または本発明の化合物と１種もしくは複数の他の治療用化合物を時間差を設けて、もしくは互いに独立に投与する、または固定した組合せ物と１種もしくは複数の他の治療用化合物との併用投与とすることができる。本発明の化合物は、その他またはさらに、とりわけ、化学療法、放射線治療、免疫療法、光線療法、外科的介入またはこれらを組み合わせたものを組み合わせて腫瘍治療のために投与することができる。長期治療は、上記の通り、他の処置戦略の文脈では、アジュバント療法と同様に等しく可能である。他の可能な処置は、例えば、リスクのある患者において、腫瘍退縮の後、または化学的予防治療の後でさえも、患者の状態を維持するための治療である。
【０４０１】
それらの追加剤は、多回投与レジメンの一部として、本発明の化合物を含有する組成物とは別個に投与されてもよい。代替的に、それらの薬剤は、単一組成物中に、本発明の化合物と一緒に混合した、単一剤形の部分であってもよい。多回投与レジメンの一部として投与される場合、２種の活性剤は、同時に、逐次に、または互いにある期間内に、通常、互いに５時間以内に提供され得る。
【０４０２】
本明細書で使用する場合、用語「組合せ」、「組み合わせた」および関連用語は、本発明による治療剤の同時投与または逐次投与を指す。例えば、本発明の化合物は、別個の単位剤形で、別の治療剤と同時にもしくは逐次に投与されてもよく、または単一剤形で一緒に投与されてもよい。したがって、本発明は、本発明の化合物、追加の治療剤、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含む単一剤形を提供する。
【０４０３】
単一剤形を生成するためにキャリア物質と一緒にされ得る、本発明の化合物と追加の治療剤（上記の追加の治療剤を含む組成物中）のどちらの量も、処置される宿主および特定の投与様式に応じて様々となろう。好ましくは、本発明の組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間となる本発明の化合物の投与量を投与することができるよう、製剤化されるべきである。
【０４０４】
追加の治療剤を含む組成物において、そのような追加の治療剤および本発明の化合物は相乗的に作用することができる。したがって、このような組成物中の追加の治療剤の量は、その治療剤だけしか利用しない単剤療法において必要となる量未満となろう。このような組成物において、０．０１〜１，０００μｇ／ｋｇ体重／日の間の追加の治療剤の投与量を投与することができる。
【０４０５】
本発明の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、唯一の活性剤として該治療剤を含む組成物で通常投与される量以下となろう。好ましくは、本開示組成物中の追加の治療剤の量は、唯一の治療活性剤として該薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲となろう。
【０４０６】
本発明の化合物またはその医薬組成物はまた、補綴物、人工弁、脈管移植片、ステントおよびカテーテルなどの、埋込式医療用装具をコーティングするための組成物に取り込ませることもできる。脈管ステントは、例えば、再狭窄（損傷後の脈管壁の再狭小化）の克服に使用されてきた。しかし、ステント、または他の埋込式装具を使用する患者は、凝塊形成または血小板活性化のリスクがある。これらの望ましくない作用は、キナーゼ阻害剤を含む、薬学的に受容可能な組成物によりこれらのデバイスを予めコーティングすることにより予防または軽減することができる。本発明の化合物によりコーティングされた埋込式装具は、本発明の別の実施形態である。
例示的な腫瘍免疫剤
【０４０７】
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、腫瘍免疫剤である。本明細書中で使用される場合、用語「腫瘍免疫剤」とは、被験体における免疫反応を増強し、刺激し、そして／または上方調節するために有効な薬剤をいう。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤の、本発明の化合物との投与は、がんの処置において相乗効果を有する。
【０４０８】
腫瘍免疫剤は、例えば、低分子薬物、抗体、または生物学的もしくは低分子であり得る。生物学的腫瘍免疫剤の例としては、がんワクチン、抗体、およびサイトカインが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、モノクローナル抗体は、ヒト化抗体またはヒト抗体である。
【０４０９】
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｔ細胞の（ｉ）刺激（共刺激を含む）受容体のアゴニスト、または（ｉｉ）阻害（共阻害を含む）シグナルのアンタゴニストであり、これらの両方が、抗原特異的Ｔ細胞応答の増幅をもたらす。
【０４１０】
刺激分子および阻害分子の特定のものは、免疫グロブリンスーパーファミリー（ＩｇＳＦ）のメンバーである。共刺激受容体または共阻害受容体に結合する膜結合リガンドの１つの重要なファミリーは、Ｂ７ファミリーであり、これは、Ｂ７−１、Ｂ７−２、Ｂ７−Ｈ１（ＰＤ−Ｌ１）、Ｂ７−ＤＣ（ＰＤ−Ｌ２）、Ｂ７−Ｈ２（ＩＣＯＳ−Ｌ）、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７−Ｈ５（ＶＩＳＴＡ）、およびＢ７−Ｈ６を含む。共刺激受容体または共阻害受容体に結合する膜結合リガンドの別のファミリーは、コグネイトＴＮＦ受容体ファミリーメンバーに結合する分子のＴＮＦファミリーであり、これは、ＣＤ４０およびＣＤ４０Ｌ、ＯＸ−４０、ＯＸ−４０Ｌ、ＣＤ７０、ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ３０、ＣＤ３０Ｌ、４−１ＢＢＬ、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）、ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２−Ｌ、ＴＲＡＩＬＲ１／ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ２／ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ３、ＴＲＡＩＬＲ４、ＯＰＧ、ＲＡＮＫ、ＲＡＮＫＬ、ＴＷＥＡＫＲ／Ｆｎ１４、ＴＷＥＡＫ、ＢＡＦＦＲ、ＥＤＡＲ、ＸＥＤＡＲ、ＴＡＣＩ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ、ＬＴβＲ、ＬＩＧＨＴ、ＤｃＲ３、ＨＶＥＭ、ＶＥＧＩ／ＴＬ１Ａ、ＴＲＡＭＰ／ＤＲ３、ＥＤＡＲ、ＥＤＡ１、ＸＥＤＡＲ、ＥＤＡ２、ＴＮＦＲ１、リンホトキシンα／ＴＮＦβ、ＴＮＦＲ２、ＴＮＦα、ＬＴβＲ、リンホトキシンα１β２、ＦＡＳ、ＦＡＳＬ、ＲＥＬＴ、ＤＲ６、ＴＲＯＹ、ＮＧＦＲを含む。
【０４１１】
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｔ細胞活性化を阻害するサイトカイン（例えば、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＴＧＦ−β、ＶＥＧＦ、および他の免疫抑制性サイトカイン）、または免疫反応を刺激するための、Ｔ細胞活性化を刺激するサイトカインである。
【０４１２】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物と腫瘍免疫剤との組み合わせ物は、Ｔ細胞応答を刺激し得る。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、（ｉ）Ｔ細胞活性化を阻害するタンパク質のアンタゴニスト（例えば、免疫チェックポイント阻害剤）（例えば、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３、ガレクチン９、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＢＴＬＡ、ＣＤ６９、ガレクチン−１、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１３、ＧＰＲ５６、ＶＩＳＴＡ、２Ｂ４、ＣＤ４８、ＧＡＲＰ、ＰＤ１Ｈ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ−１、およびＴＩＭ−４）；または（ｉｉ）Ｔ細胞活性化を刺激するタンパク質のアゴニスト（例えば、Ｂ７−１、Ｂ７−２、ＣＤ２８、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、４−１ＢＢＬ、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ−Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ７０、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＤＲ３およびＣＤ２８Ｈ）である。
【０４１３】
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＮＫ細胞の阻害受容体のアンタゴニスト、またはＮＫ細胞の活性化受容体のアゴニストである。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、リリルマブなどの、ＫＩＲのアンタゴニストである。
【０４１４】
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、マクロファージまたは単球を阻害または枯渇する薬剤であり、ＣＳＦ−１Ｒアンタゴニスト（例えば、ＲＧ７１５５（ＷＯ１１／７００２４、ＷＯ１１／１０７５５３、ＷＯ１１／１３１４０７、ＷＯ１３／８７６９９、ＷＯ１３／１１９７１６、ＷＯ１３／１３２０４４）またはＦＰＡ−００８（ＷＯ１１／１４０２４９；ＷＯ１３１６９２６４；ＷＯ１４／０３６３５７）が挙げられるＣＳＦ−１Ｒアンタゴニスト抗体）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４１５】
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、正の共刺激受容体を連結するアゴニスト性剤、阻害性の受容体、アンタゴニスト、および抗腫瘍Ｔ細胞の頻度を全身的に増大させる１つまたはそれより多くの薬剤を介してシグナル伝達を減衰させる遮断剤、腫瘍微小環境内の異なる免疫抑制経路に打ち勝つ（例えば、阻害受容体の関与を遮断する（例えば、ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１相互作用）、Ｔｒｅｇｓを枯渇もしくはは阻害する（例えば、抗ＣＤ２５モノクローナル抗体（例えば、ダクリズマブ（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ））を使用して、またはエキソビボ抗ＣＤ２５ビーズ枯渇により）、ＩＤＯなどの代謝酵素を阻害する、あるいはＴ細胞のエネルギーまたは枯渇を逆転／防止する）薬剤、ならびに先天性免疫活性化および／または炎症を腫瘍部位で誘発する薬剤から選択される。
【０４１６】
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＴＬＡ−４アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＴＬＡ−４アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＣＴＬＡ−４抗体である。いくつかの実施形態において、アンタゴニスト性ＣＴＬＡ−４抗体は、ＹＥＲＶＯＹ（イピリムマブ）またはトレメリムマブ（ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ）である。
【０４１７】
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＰＤ−１アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、注入により投与される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、プログラム細胞死−１（ＰＤ−１）受容体に特異的に結合し、そしてＰＤ−１活性を阻害する、抗体またはその抗原結合部分である。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＰＤ−１抗体である。いくつかの実施形態において、アンタゴニスト性ＰＤ−１抗体は、ＯＰＤＩＶＯ（ニボルマブ）、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（ペムブロリズマブ）、またはＭＥＤＩ−０６８０（ＡＭＰ−５１４；ＷＯ２０１２／１４５４９３）である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ピディリズマブ（ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ）（ＣＴ−０１１）であり得る。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＩｇＧ１のＦｃ部分に融合したＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ）の細胞外ドメインからなる、ＡＭＰ−２２４と呼ばれる組換えタンパク質である。
【０４１８】
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＰＤ−Ｌ１抗体である。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６；ＷＯ２０１０／０７７６３４）、デュルバルマブ（ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）（ＭＥＤＩ４７３６）、ＢＭＳ−９３６５５９（ＷＯ２００７／００５８７４）、およびＭＳＢ００１０７１８Ｃ（ＷＯ２０１３／７９１７４）である。
【０４１９】
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＬＡＧ−３アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＬＡＧ−３アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＬＡＧ−３抗体である。いくつかの実施形態において、ＬＡＧ３抗体は、ＢＭＳ−９８６０１６（ＷＯ１０／１９５７０、ＷＯ１４／０８２１８）、またはＩＭＰ−７３１もしくはＩＭＰ−３２１（ＷＯ０８／１３２６０１、ＷＯ００９／４４２７３）である。
【０４２０】
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）アゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）アゴニストは、アゴニスト性ＣＤ１３７抗体である。いくつかの実施形態において、ＣＤ１３７抗体は、ウレルマブ（ｕｒｅｌｕｍａｂ）またはＰＦ−０５０８２５６６（ＷＯ１２／３２４３３）である。
【０４２１】
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＧＩＴＲアゴニストである。いくつかの実施形態において、ＧＩＴＲアゴニストは、アゴニスト性ＧＩＴＲ抗体である。いくつかの実施形態において、ＧＩＴＲ抗体は、ＢＭＳ−９８６１５３、ＢＭＳ−９８６１５６、ＴＲＸ−５１８（ＷＯ００６／１０５０２１、ＷＯ００９／００９１１６）、またはＭＫ−４１６６（ＷＯ１１／０２８６８３）である。
【０４２２】
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、インドールアミン（２，３）−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＩＤＯアンタゴニストは、エパカドスタット（ＩＮＣＢ０２４３６０、Ｉｎｃｙｔｅ）；インドキシモド（ＮＬＧ−８１８９、ＮｅｗＬｉｎｋ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；カプマチニブ（ＩＮＣ２８０、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＤＣ−０９１９（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；ＰＦ−０６８４０００３（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＢＭＳ：Ｆ００１２８７（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）；Ｐｈｙ９０６／ＫＤ１０８（Ｐｈｙｔｏｃｅｕｔｉｃａ）；キヌレニンを分解する酵素（Ｋｙｎａｓｅ、Ｋｙｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；およびＮＬＧ−９１９（ＷＯ０９／７３６２０、ＷＯ００９／１１５６６５２、ＷＯ１１／５６６５２、ＷＯ１２／１４２２３７）から選択される。
【０４２３】
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＯＸ４０アゴニストである。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニストは、アゴニスト性ＯＸ４０抗体である。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０抗体は、ＭＥＤＩ−６３８３またはＭＥＤＩ−６４６９である。
【０４２４】
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストは、アンタゴニスト性ＯＸ４０抗体である。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストは、ＲＧ−７８８８（ＷＯ０６／０２９８７９）である。
【０４２５】
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＤ４０アゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＤ４０アゴニストは、アゴニスト性ＣＤ４０抗体である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＤ４０アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＤ４０アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＣＤ４０抗体である。いくつかの実施形態において、ＣＤ４０抗体は、ルカツムマブ（ｌｕｃａｔｕｍｕｍａｂ）またはダセツズマブ（ｄａｃｅｔｕｚｕｍａｂ）である。
【０４２６】
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＤ２７アゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＤ２７アゴニストは、アゴニスト性ＣＤ２７抗体である。いくつかの実施形態において、ＣＤ２７抗体は、バーリルマブ（ｖａｒｌｉｌｕｍａｂ）である。
【０４２７】
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＭＧＡ２７１（Ｂ７Ｈ３に対して）（ＷＯ１１／１０９４００）である。
【０４２８】
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、アバゴボマブ（ａｂａｇｏｖｏｍａｂ）、アデカツムマブ（ａｄｅｃａｔｕｍｕｍａｂ）、アフツズマブ（ａｆｕｔｕｚｕｍａｂ）、アレムツズマブ、アナツモマブマフェナトクス（ａｎａｔｕｍｏｍａｂ  ｍａｆｅｎａｔｏｘ）、アポリズマブ（ａｐｏｌｉｚｕｍａｂ）、アテゾリマブ（ａｔｅｚｏｌｉｍａｂ）、アベルマブ（ａｖｅｌｕｍａｂ）、ブリナツモマブ（ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ）、ＢＭＳ−９３６５５９、カツマキソマブ（ｃａｔｕｍａｘｏｍａｂ）、デュルバルマブ、エパカドスタット（ｅｐａｃａｄｏｓｔａｔ）、エプラツズマブ（ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ）、インドキシモド（ｉｎｄｏｘｉｍｏｄ）、イノツズマブオゾガマイシン、インテルムマブ（ｉｎｔｅｌｕｍｕｍａｂ）、イピリムマブ、イサツキシマブ（ｉｓａｔｕｘｉｍａｂ）、ランブロリズマブ（ｌａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ＭＥＤ１４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ニボルマブ、オビヌツズマブ（ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ）、オカラツズマブ（ｏｃａｒａｔｕｚｕｍａｂ）、オファツムマブ、オラタツマブ（ｏｌａｔａｔｕｍａｂ）、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、リツキシマブ、チシリムマブ（ｔｉｃｉｌｉｍｕｍａｂ）、サマリズマブ（ｓａｍａｌｉｚｕｍａｂ）、またはトレメリムマブである。
【０４２９】
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、免疫刺激薬である。例えば、ＰＤ−１およびＰＤ−Ｌ１阻害性軸を遮断する抗体は、活性化された腫瘍反応性Ｔ細胞を開放することができ、免疫療法に感受性があるとは従来、考えられていなかった一部の腫瘍タイプを含めた、増加している数の腫瘍組織学における永続的な抗腫瘍応答を誘発することが臨床試験において示された。例えば、Ｏｋａｚａｋｉ，Ｔ．ら（２０１３年）Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４巻、１２１２〜１２１８頁；Ｚｏｕら（２０１６年）Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．８巻を参照されたい。抗ＰＤ−１抗体であるニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ、ＯＮＯ−４５３８、ＭＤＸ１１０６およびＢＭＳ−９３６５５８としても公知）は、以前の抗血管新生治療法の間またはその後に、疾患進行を経験したＲＣＣを有する患者における、全生存率を改善させる可能性を示した。
【０４３０】
いくつかの実施形態において、免疫調節治療剤は、腫瘍細胞のアポトーシスを特異的に誘発する。本発明において使用することができる承認を受けている免疫調節治療剤には、ポマリドミド（Ｐｏｍａｌｙｓｔ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；レナリドマイド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；インゲノールメブテート（Ｐｉｃａｔｏ（登録商標）、ＬＥＯ  Ｐｈａｒｍａ）が含まれる。
【０４３１】
他の実施形態において、免疫調節治療剤はがんワクチンである。いくつかの実施形態において、がんワクチンは、シプリューセル−Ｔ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（登録商標）、Ｄｅｎｄｒｅｏｎ／Ｖａｌｅａｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（無症候性または最小限の症候性転移性の去勢抵抗性（ホルモン不応性）前立腺がんの処置に承認を受けている）；およびタリモジンラヘルパレプベク（Ｉｍｌｙｇｉｃ（登録商標）、ＢｉｏＶｅｘ／Ａｍｇｅｎ、以前はＴ−ＶＥＣとして公知であった）（黒色腫における、切除不能な皮膚、皮下および節病巣の処置に承認を受けた、遺伝子修飾した腫瘍溶解性ウイルス治療法）から選択される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、肝細胞癌（ＮＣＴ０２５６２７５５）および黒色腫（ＮＣＴ００４２９３１２）に対する、ＧＭ−ＣＳＦを発現するよう操作されているチミジンキナーゼ−（ＴＫ−）欠損ワクシニアウイルスである、ペキサスチモジンデバシレプベク（ＰｅｘａＶｅｃ／ＪＸ−５９４、ＳｉｌｌａＪｅｎ／以前のＪｅｎｎｅｒｅｘ  Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）などの腫瘍溶解性ウイルス治療法；ペラレオレップ（Ｒｅｏｌｙｓｉｎ（登録商標）、Ｏｎｃｏｌｙｔｉｃｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）（結腸直腸がん（ＮＣＴ０１６２２５４３）；前立腺がん（ＮＣＴ０１６１９８１３）、頭頚部扁平上皮細胞がん（ＮＣＴ０１１６６５４２）、膵臓腺癌（ＮＣＴ００９９８３２２）および非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）（ＮＣＴ００８６１６２７）を含めた多数のがんにおける、ＲＡＳにより活性化されていない細胞では複製しない呼吸器腸管孤立ウイルス（レオウイルス）の変異体）；卵巣がん（ＮＣＴ０２０２８１１７）、結腸直腸がん、膀胱がん、頭頚部扁平上皮癌および唾液腺がん（ＮＣＴ０２６３６０３６）などの転移性または進行性上皮腫瘍における、エナデノツシレブ（ＮＧ−３４８、ＰｓｉＯｘｕｓ、以前はＣｏｌｏＡｄ１として公知であった）（Ｔ細胞受容体ＣＤ３タンパク質に特異的な完全長ＣＤ８０および抗体断片を発現するよう操作されているアデノウイルス）；黒色腫（ＮＣＴ０３００３６７６）、および腹膜疾患、結腸直腸がんまたは卵巣がん（ＮＣＴ０２９６３８３１）における、ＯＮＣＯＳ−１０２（Ｔａｒｇｏｖａｘ／以前のＯｎｃｏｓ）（ＧＭ−ＣＳＦを発現するよう操作されているアデノウイルス）；ＧＬ−ＯＮＣ１（ＧＬＶ−１ｈ６８／ＧＬＶ−１ｈ１５３、Ｇｅｎｅｌｕｘ  ＧｍｂＨ）（癌性腹膜炎（ＮＣＴ０１４４３２６０）；卵管がん、卵巣がん（ＮＣＴ０２７５９５８８）において、それぞれ、ベータ−ガラクトシダーゼ（ベータ−ｇａｌ）／ベータ−グルコロニダーゼまたはベータ−ｇａｌ／ヒトナトリウムヨウ素共輸送体（ｈＮＩＳ）を発現するよう操作されているワクシニアウイルスが検討された）；あるいは膀胱がん（ＮＣＴ０２３６５８１８）における、ＣＧ００７０（Ｃｏｌｄ  Ｇｅｎｅｓｙｓ）（ＧＭ−ＣＳＦを発現するよう操作されているアデノウイルス）から選択される。
【０４３２】
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＪＸ−９２９（ＳｉｌｌａＪｅｎ／以前のＪｅｎｎｅｒｅｘ  Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（プロドラッグである５−フルオロシトシンを細胞毒性薬５−フルオロウラシルに変換することが可能な、シトシンデアミナーゼを発現するよう操作されている、ＴＫおよびワクシニア成長因子欠損ワクシニアウイルス）；ＴＧ０１およびＴＧ０２（Ｔａｒｇｏｖａｘ／以前のＯｎｃｏｓ）（難治性ＲＡＳ変異を標的とするペプチドをベースとする免疫療法剤）；およびＴＩＬＴ−１２３（ＴＩＬＴ  Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（Ａｄ５／３−Ｅ２Ｆ−デルタ２４−ｈＴＮＦα−ＩＲＥＳ−ｈＩＬ２０と表される操作されたアデノウイルス）；およびＶＳＶ−ＧＰ（ＶｉｒａＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）のグリコタンパク質（ＧＰ）を発現するよう操作されており、抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞応答を向上するよう設計されている抗原を発現するようさらに操作され得る、水泡性口内炎ウイルス（ＶＳＶ））から選択される。
【０４３３】
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、キメラ抗原受容体すなわちＣＡＲを発現するよう操作されているＴ細胞である。このようなキメラ抗原受容体を発現するよう操作されているＴ細胞は、ＣＡＲ−Ｔ細胞と呼ばれる。
【０４３４】
結合ドメインからなるＣＡＲが構築され、このドメインは、細胞表面抗原に特異的なモノクローナル抗体から誘導される、天然リガンドである一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）であって、Ｔリンパ球において活性化シグナルを生じることが可能な、ＴＣＲに由来するＣＤ３−ゼータシグナル伝達ドメインなどの、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）の機能端部であるエンドドメインに融合している、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）から誘導され得る。抗原に結合すると、このようなＣＡＲは、エフェクター細胞における内因性シグナル伝達経路にリンクし、ＴＣＲ複合体により開始されるものと類似の活性シグナルを生じる。
【０４３５】
例えば、いくつかの実施形態において、ＣＡＲ−Ｔ細胞は、米国特許第８，９０６，６８２号（Ｊｕｎｅ、その全体が参照により本明細書に組み込まれている）に記載されているものの１つであり、この特許は、抗原結合ドメイン（ＣＤ１９に結合するドメインなど）を有する細胞外ドメインであって、Ｔ細胞抗原受容体複合体ゼータ鎖（ＣＤ３ゼータなど）の細胞内シグナル伝達ドメインに融合している、細胞外ドメインを含むよう操作されているＣＡＲ−Ｔ細胞を開示している。ＣＡＲは、Ｔ細胞において発現する場合、抗原結合特異性に基づいて、抗原認識の方向を変えることができる。ＣＤ１９の場合、抗原は、悪性Ｂ細胞上で発現する。２００を超える臨床試験が、現在、幅広い範囲の適応症において、ＣＡＲ−Ｔを使用して、進行中である［ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｒｅｓｕｌｔｓ？ｔｅｒｍ＝ｃｈｉｍｅｒｉｃ＋ａｎｔｉｇｅｎ＋ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ＆ｐｇ＝１］。
【０４３６】
いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、レチノイン酸受容体関連オーファン受容体γ（ＲＯＲγｔ）のアクチベーターである。ＲＯＲγｔは、ＣＤ４＋（Ｔｈ１７）およびＣＤ８＋（Ｔｃ１７）Ｔ細胞のタイプ１７エフェクターサブセットの分化および維持、ならびにＮＫ細胞などの、ＩＬ−１７を発現する自然免疫細胞部分集合の分化において、重要な役割を有する転写因子である。いくつかの実施形態において、のアクチベーターは、固形腫瘍（ＮＣＴ０２９２９８６２）の処置に関する臨床試験において現在評価されているＬＹＣ−５５７１６（Ｌｙｃｅｒａ）である。
【０４３７】
いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）のアゴニストまたはアクチベーターである。ＴＬＲの好適なアクチベーターは、ＳＤ−１０１（Ｄｙｎａｖａｘ）などのＴＬＲ９のアゴニストまたはアクチベーターを含む。ＳＤ−１０１は、濾胞性Ｂ細胞および他のリンパ腫（ＮＣＴ０２２５４７７２）に関して現在、検討されている免疫刺激性ＣｐＧである。本発明において使用することができるＴＬＲ８のアゴニストまたはアクチベーターには、頭頚部の扁平上皮細胞がん（ＮＣＴ０２１２４８５０）および卵巣がん（ＮＣＴ０２４３１５５９）に関して、現在、検討中のモトリモド（ＶＴＸ−２３３７、ＶｅｎｔｉＲｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が含まれる。
【０４３８】
本発明において使用され得る他の腫瘍免疫剤としては、ウレルマブ（ＢＭＳ−６６３５１３、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＣＤ１３７モノクローナル抗体；バーリルマブ（ＣＤＸ−１１２７、Ｃｅｌｌｄｅｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、抗ＣＤ２７モノクローナル抗体；ＢＭＳ−９８６１７８（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＯＸ４０モノクローナル抗体；リリルマブ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ−９８６０１５、Ｉｎｎａｔｅ  Ｐｈａｒｍａ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＫＩＲモノクローナル抗体；モナリズマブ（ｍｏｎａｌｉｚｕｍａｂ）（ＩＰＨ２２０１、Ｉｎｎａｔｅ  Ｐｈａｒｍａ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）抗ＮＫＧ２Ａモノクローナル抗体；アンデカリキシマブ（ａｎｄｅｃａｌｉｘｉｍａｂ）（ＧＳ−５７４５、Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、抗ＭＭＰ９抗体；ＭＫ−４１６６（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．）、抗ＧＩＴＲモノクローナル抗体が挙げられる。
【０４３９】
いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、エロツズマブ、ミファムルチド、ｔｏｌｌ様受容体のアゴニストまたはアクチベーター、およびＲＯＲγｔのアクチベーターから選択される。
【０４４０】
いくつかの実施形態において、免疫刺激治療剤は、組換えヒトインターロイキン１５（ｒｈＩＬ−１５）である。ｒｈＩＬ−１５は、診療所において、黒色腫および腎細胞癌（ＮＣＴ０１０２１０５９およびＮＣＴ０１３６９８８８）、ならびに白血病（ＮＣＴ０２６８９４５３）に対する治療剤として、試験されている。いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、組換えヒトインターロイキン１２（ｒｈＩＬ−１２）である。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５ベースの免疫治療剤は、ヘテロ二量体ＩＬ−１５（ｈｅｔＩＬ−１５、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ａｄｍｕｎｅ）であり、これは、可溶性ＩＬ−１５結合タンパク質ＩＬ−１５受容体α鎖に複合体化した、内因性ＩＬ−１５の合成形態からなる融合複合体（ＩＬ１５：ｓＩＬ−１５ＲＡ）であり、これは、黒色腫、腎細胞癌、非小細胞肺がんおよび頭頚部扁平上皮癌（ＮＣＴ０２４５２２６８）に関して、第１相臨床試験で試験されている。いくつかの実施形態において、組換えヒトインターロイキン１２（ｒｈＩＬ−１２）は、ＮＭ−ＩＬ−１２（Ｎｅｕｍｅｄｉｃｉｎｅｓ、Ｉｎｃ．）、ＮＣＴ０２５４４７２４、またはＮＣＴ０２５４２１２４である。
【０４４１】
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｊｅｒｒｙ  Ｌ．Ａｄａｍｓ  ｅｔ．ａｌ．，“Ｂｉｇ  ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ  ｆｏｒ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｉｎ  ｉｍｍｕｎｏ−ｏｎｃｏｌｏｇｙ，”Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ２０１５，Ｖｏｌ．１４，ｐａｇｅｓ  ６０３−６２２に記載されるものから選択され、その内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｊｅｒｒｙ  Ｌ．Ａｄａｍｓ  ｅｔ．ａｌの表１に記載される例から選択される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｊｅｒｒｙ  Ｌ．Ａｄａｍｓ  ｅｔ．ａｌの表２に列挙されるものから選択される腫瘍免疫的標的を標的化する、低分子である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｊｅｒｒｙ  Ｌ．Ａｄａｍｓ  ｅｔ．ａｌの表２に列挙されるものから選択される低分子薬剤である。
【０４４２】
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｐｅｔｅｒ  Ｌ．Ｔｏｏｇｏｏｄ，“Ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｉｍｍｕｎｏ−ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ，”Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２０１８，Ｖｏｌ．２８，ｐａｇｅｓ  ３１９−３２９に記載される低分子腫瘍免疫剤から選択され、その内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｐｅｔｅｒ  Ｌ．Ｔｏｏｇｏｏｄに記載される経路を標的化する薬剤である。
【０４４３】
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｓａｎｄｒａ  Ｌ．Ｒｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｅｎｇａｇｅｒ（ＢｉＴＥ（Ｒ））ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｓ  ｃａｎ  ｍｅｄｉａｔｅ  ｂｙｓｔａｎｄｅｒ  ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌ  ｋｉｌｌｉｎｇ”，ＰＬｏＳ  ＯＮＥ  １２（８）：ｅ０１８３３９０に記載されるものから選択され、その内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物である。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、ＣＤ１９／ＣＤ３二重特異的抗体構築物である。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、ＥＧＦＲ／ＣＤ３二重特異的抗体構築物である。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、Ｔ細胞を活性化させる。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、Ｔ細胞を活性化させ、これは、細胞間接着分子１（ＩＣＡＭ−１）および巻き添え（ｂｙｓｔａｎｄｅｒ）細胞のＦＡＳの上方調節を誘導するサイトカインを放出する。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、Ｔ細胞を活性化させ、これは、巻き添え細胞溶解の誘導をもたらす。いくつかの実施形態において、巻き添え細胞は、固形腫瘍内にある。いくつかの実施形態において、溶解する巻き添え細胞は、ＢｉＴＥ（登録商標）により活性化されたＴ細胞の近隣にある。いくつかの実施形態において、巻き添え細胞は、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）ネガティブがん細胞を含む。いくつかの実施形態において、巻き添え細胞は、ＥＧＦＲネガティブがん細胞を含む。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ１軸および／またはＣＴＬＡ４を遮断する抗体である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、エキソビボで増殖した腫瘍浸潤Ｔ細胞である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｔ細胞を腫瘍関連表面抗原（ＴＡＡｓ）と直接接続させる、二重特異的抗体構築物またはキメラ抗体受容体（ＣＡＲ）である。
例示的な免疫チェックポイント阻害剤
【０４４４】
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、本明細書中に記載されるような免疫チェックポイント阻害剤である。
【０４４５】
用語「チェックポイント阻害剤」は、本明細書で使用する場合、がん細胞が患者の免疫系を回避するのを阻止するのに有用な作用剤に関する。抗腫瘍免疫破壊の主な機序の１つは「Ｔ細胞の疲弊」として公知であり、これは、阻害性受容体の上方調節をもたらす抗原への長期曝露に起因する。これらの阻害性受容体は、無差別な免疫反応を予防するために、免疫チェックポイントとして働く。
【０４４６】
ＰＤ−１、および細胞毒性Ｔ−リンパ球抗原４（ＣＴＬＡ−４、ＢおよびＴリンパ球アテニュエータ（ＢＴＬＡ；ＣＤ２７２）、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン−３（Ｔｉｍ−３）、リンパ球活性化遺伝子−３（Ｌａｇ−３；ＣＤ２２３）などの共阻害性受容体は、チェックポイント調節因子と称されることが多い。それらは、細胞周期進行および他の細胞内シグナル伝達過程が進行するべきかを細胞外情報が指令することを可能にする、分子「ゲートキーパー」として働く。
【０４４７】
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１への抗体である。ＰＤ−１は、プログラム細胞死１受容体（ＰＤ−１）に結合して、この受容体が阻害性リガンドＰＤＬ−１に結合するのを阻止し、こうして、腫瘍が宿主の抗腫瘍免疫応答を抑制する能力を無効にする。
【０４４８】
１つの局面において、チェックポイント阻害剤は、生物学的治療剤または低分子である。別の局面において、チェックポイント阻害剤は、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、融合タンパク質またはそれらの組合せである。さらなる局面において、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ−１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ−７ファミリーのリガンドまたはそれらの組合せから選択されるチェックポイントタンパク質を阻害する。追加的な局面において、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ−１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ−７ファミリーのリガンドまたはそれらの組合せから選択されるチェックポイントタンパク質のリガンドと相互作用する。ある局面において、チェックポイント阻害剤は、免疫刺激剤、Ｔ細胞成長因子、インターロイキン、抗体、ワクチンまたはそれらの組合せである。さらなる局面において、インターロイキンはＩＬ−７またはＩＬ−１５である。特定の局面において、インターロイキンは、グリコシル化ＩＬ−７である。追加的な局面において、ワクチンは樹状細胞（ＤＣ）ワクチンである。
【０４４９】
チェックポイント阻害剤には、免疫系の阻害経路を統計的に有意な方法で、遮断または阻害する任意の薬剤が含まれる。このような阻害剤は、低分子阻害剤を含むことができる、あるいは免疫チェックポイント受容体に結合して遮断または阻害する抗体またはその抗原結合断片、あるいは免疫チェックポイント受容体リガンドに結合して遮断または阻害する抗体を含むことができる。遮断または阻害のために標的とされ得る例示的な免疫チェックポイント分子には、以下に限定されないが、ＣＴＬＡ−４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４（ＣＤ２ファミリーの分子に属し、ＮＫ、γδおよびメモリＣＤ８＋（αβ）Ｔ細胞のすべてに発現する）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５とも称される）、ＣＧＥＮ−１５０４９、ＣＨＫ１およびＣＨＫ２キナーゼ、Ａ２ａＲおよび様々なＢ−７ファミリーのリガンドが含まれる。Ｂ７ファミリーのリガンドには、以下に限定されないが、Ｂ７−１、Ｂ７−２、Ｂ７−ＤＣ、Ｂ７−Ｈ１、Ｂ７−Ｈ２、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７−Ｈ５、Ｂ７−Ｈ６およびＢ７−Ｈ７が含まれる。チェックポイント阻害剤には、ＣＴＬＡ−４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０およびＣＧＥＮ−１５０４９のうちの１つまたは複数に結合して、その活性を遮断または阻害する、抗体もしくはその抗原結合断片、他の結合タンパク質、生物治療剤または低分子が含まれる。例示的な免疫チェックポイント阻害剤には、トレメリムマブ（ＣＴＬＡ−４ブロッキング抗体）（抗ＯＸ４０）、ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体（抗Ｂ７−Ｈ１；ＭＥＤＩ４７３６）、ＭＫ−３４７５（ＰＤ−１ブロッカー）、ニボルマブ（抗ＰＤ１抗体）、ＣＴ−０１１（抗ＰＤ１抗体）、ＢＹ５５モノクローナル抗体、ＡＭＰ２２４（抗ＰＤＬ１抗体）、ＢＭＳ−９３６５５９（抗ＰＤＬ１抗体）、ＭＰＬＤＬ３２８０Ａ（抗ＰＤＬ１抗体）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（抗ＰＤＬ１抗体）およびイピリムマブ（抗ＣＴＬＡ−４チェックポイント阻害剤）が含まれる。チェックポイントタンパク質リガンドには、以下に限定されないが、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＣＤ２８、ＣＤ８６およびＴＩＭ−３が含まれる。
【０４５０】
特定の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストおよびＣＴＬＡ−４アンタゴニストから選択される。いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））およびペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（抗ＰＤ−１抗体、Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）；ペムブロリズマブ（抗ＰＤ−１抗体、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）；イピリムマブ（抗ＣＴＬＡ−４抗体、Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）；デュルバルマブ（抗ＰＤ−Ｌ１抗体、Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；およびアテゾリズマブ（抗ＰＤ−Ｌ１抗体、Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）から選択される。
【０４５１】
いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ランブロリズマブ（ＭＫ−３４７５）、ニボルマブ（ＢＭＳ−９３６５５８）、ピジリズマブ（ＣＴ−０１１）、ＡＭＰ−２２４、ＭＤＸ−１１０５、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ−９３６５５９、イピリムマブ、リリルマブ（ｌｉｒｌｕｍａｂ）、ＩＰＨ２１０１、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））またはトレメリムマブからなる群より選択される。
【０４５２】
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）（基底細胞癌（ＮＣＴ０３１３２６３６）；ＮＳＣＬＣ（ＮＣＴ０３０８８５４０）；皮膚扁平上皮癌（ＮＣＴ０２７６０４９８）；リンパ腫（ＮＣＴ０２６５１６６２）；および黒色腫（ＮＣＴ０３００２３７６）を有する患者において試験された抗ＰＤ−１抗体）；びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫および多発性骨髄腫に関する臨床試験中の、ピジリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）（ＣＴ−０１１としても公知であり、ＰＤ−１に結合する抗体）；非小細胞肺がん、メルケル細胞癌、中皮腫、固形腫瘍、腎がん、卵巣がん、膀胱がん、頭頚部がん、および胃がんに関する臨床試験中の、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）（ＭＳＢ００１０７１８Ｃとしても公知であり、完全ヒトＩｇＧ１抗ＰＤ−Ｌ１抗体）；または非小細胞肺がん、黒色腫、トリプルネガティブ乳がんおよび進行性、または転移性固形腫瘍に関する臨床試験中の、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（ＰＤ−１に結合する阻害性抗体）である。トレメリムマブ（ＣＰ−６７５，２０６；Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ）は、中皮腫、結腸直腸がん、腎臓がん、乳がん、肺がんおよび非小細胞肺がん、膵臓導管腺癌、膵臓がん、生殖細胞がん、頭頚部の扁平上皮細胞がん、肝細胞癌、前立腺がん、子宮内膜がん、肝臓における転移性がん、肝臓がん、大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、卵巣がん、子宮頚がん、転移性未分化甲状腺がん、尿路上皮がん、卵管がん、多発性骨髄腫、膀胱がん、軟組織肉腫および黒色腫を含めた、いくつかの適応症に関する臨床試験において検討された、ＣＴＬＡ−４に対する完全ヒトモノクローナル抗体である。ＡＧＥＮ−１８８４（Ａｇｅｎｕｓ）は、進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２６９４８２２）について、第１相臨床試験において現在検討中の、抗ＣＴＬＡ４抗体である。
【０４５３】
いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、Ｔ細胞免疫グロブリンムチン含有タンパク質−３（ＴＩＭ−３）の阻害剤である。本発明において使用することができるＴＩＭ−３阻害剤には、ＴＳＲ−０２２、ＬＹ３３２１３６７およびＭＢＧ４５３が含まれる。ＴＳＲ−０２２（Ｔｅｓａｒｏ）は、固形腫瘍（ＮＣＴ０２８１７６３３）において現在、検討中の抗ＴＩＭ−３抗体である。ＬＹ３３２１３６７（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）は、固形腫瘍（ＮＣＴ０３０９９１０９）において現在、検討中の抗ＴＩＭ−３抗体である。ＭＢＧ４５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）は、進行性悪性腫瘍（ＮＣＴ０２６０８２６８）において現在、検討中の抗ＴＩＭ−３抗体である。
【０４５４】
いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ある種のＴ細胞およびＮＫ細胞上の免疫受容体である、ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体、すなわちＴＩＧＩＴの阻害剤である。本発明において使用することができるＴＩＧＩＴ阻害剤には、ＢＭＳ−９８６２０７（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体（ＮＣＴ０２９１３３１３）；ＯＭＰ−３１３Ｍ３２（Ｏｎｃｏｍｅｄ）；および抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体（ＮＣＴ０３１１９４２８）が含まれる。
【０４５５】
いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）の阻害剤である。本発明において使用することができるＬＡＧ−３阻害剤には、ＢＭＳ−９８６０１６およびＲＥＧＮ３７６７およびＩＭＰ３２１が含まれる。抗ＬＡＧ−３抗体である、ＢＭＳ−９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）は、神経膠芽腫および膠肉腫（ＮＣＴ０２６５８９８１）において、現在、検討されている。ＲＥＧＮ３７６７（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）もまた、抗ＬＡＧ−３抗体であり、悪性腫瘍（ＮＣＴ０３００５７８２）において現在、検討中である。ＩＭＰ３２１（Ｉｍｍｕｔｅｐ  Ｓ．Ａ．）は、ＬＡＧ−３−Ｉｇ融合タンパク質であり、黒色腫（ＮＣＴ０２６７６８６９）；腺癌（ＮＣＴ０２６１４８３３）；および転移性乳がん（ＮＣＴ００３４９９３４）において検討されている。
【０４５６】
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、ＯＸ４０アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＯＸ４０アゴニストには、転移性腎臓がん（ＮＣＴ０３０９２８５６）ならびに進行性がんおよび新生物（ＮＣＴ０２５５４８１２；ＮＣＴ０５０８２５６６）における、ＰＦ−０４５１８６００／ＰＦ−８６００（Ｐｆｉｚｅｒ）（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）；がんの第１相臨床試験（ＮＣＴ０２５２８３５７）におけるＧＳＫ３１７４９９８（Ｍｅｒｃｋ）（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）；進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２３１８３９４およびＮＣＴ０２７０５４８２）におけるＭＥＤＩ０５６２（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）；結腸直腸がん（ＮＣＴ０２５５９０２４）、乳がん（ＮＣＴ０１８６２９００）、頭頚部がん（ＮＣＴ０２２７４１５５）および転移性前立腺がん（ＮＣＴ０１３０３７０５）を有する患者における、ＭＥＤＩ６４６９（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ならびに進行性がん（ＮＣＴ０２７３７４７５）におけるＢＭＳ−９８６１７８（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）が含まれる。
【０４５７】
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、ＣＤ１３７（４−１ＢＢとも呼ばれる）アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＣＤ１３７アゴニストには、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＮＣＴ０２９５１１５６）、ならびに進行性がんおよび新生物（ＮＣＴ０２５５４８１２およびＮＣＴ０５０８２５６６）における、ウトミルマブ（ＰＦ−０５０８２５６６、Ｐｆｉｚｅｒ）（アゴニスト性抗ＣＤ１３７抗体）；黒色腫および皮膚がん（ＮＣＴ０２６５２４５５）ならびに神経膠芽腫および膠肉腫（ＮＣＴ０２６５８９８１）におけるウレルマブ（ＢＭＳ−６６３５１３、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）（アゴニスト性抗ＣＤ１３７抗体）が含まれる。
【０４５８】
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、ＣＤ２７アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＣＤ２７アゴニストには、扁平上皮細胞頭頚部がん、卵巣癌、結腸直腸がん、腎細胞がんおよび神経膠芽腫（ＮＣＴ０２３３５９１８）、リンパ腫（ＮＣＴ０１４６０１３４）、ならびに神経膠腫および星状細胞腫（ＮＣＴ０２９２４０３８）におけるバルリルマブ（ＣＤＸ−１１２７、Ｃｅｌｌｄｅｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（アゴニスト性抗ＣＤ２７抗体）が含まれる。
【０４５９】
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、グルココルチコイド誘発性腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＧＩＴＲアゴニストには、悪性黒色腫および他の悪性固形腫瘍（ＮＣＴ０１２３９１３４およびＮＣＴ０２６２８５７４）におけるＴＲＸ５１８（Ｌｅａｐ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体）；固形腫瘍およびリンパ腫（ＮＣＴ０２７４０２７０）におけるＧＷＮ３２３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体）；進行性がん（ＮＣＴ０２６９７５９１およびＮＣＴ０３１２６１１０）におけるＩＮＣＡＧＮ０１８７６（Ｉｎｃｙｔｅ／Ａｇｅｎｕｓ）（アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体）；固形腫瘍（ＮＣＴ０２１３２７５４）におけるＭＫ−４１６６（Ｍｅｒｃｋ）（アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体）、ならびに進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２５８３１６５）におけるＭＥＤＩ１８７３（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）（ヒトＩｇＧ１  Ｆｃドメインを有するアゴニスト性六量体ＧＩＴＲリガンド分子）が含まれる。
【０４６０】
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、誘発性Ｔ細胞共刺激剤（ＩＣＯＳ、ＣＤ２７８としても公知）アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＩＣＯＳアゴニストには、リンパ腫（ＮＣＴ０２５２０７９１）におけるＭＥＤＩ−５７０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）（アゴニスト性抗ＩＣＯＳ抗体）；第１相試験（ＮＣＴ０２７２３９５５）における、ＧＳＫ３３５９６０９（Ｍｅｒｃｋ）（アゴニスト性抗ＩＣＯＳ抗体）；第１相試験（ＮＣＴ０２９０４２２６）における、ＪＴＸ−２０１１（Ｊｏｕｎｃｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（アゴニスト性抗ＩＣＯＳ抗体）が含まれる。
【０４６１】
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、キラーＩｇＧ様受容体（ＫＩＲ）阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＫＩＲ阻害剤には、白血病（ＮＣＴ０１６８７３８７、ＮＣＴ０２３９９９１７、ＮＣＴ０２４８１２９７、ＮＣＴ０２５９９６４９）、多発性骨髄腫（ＮＣＴ０２２５２２６３）およびリンパ腫（ＮＣＴ０１５９２３７０）における、リリルマブ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ−９８６０１５、Ｉｎｎａｔｅ  Ｐｈａｒｍａ／Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）（抗ＫＩＲ抗体）；骨髄腫（ＮＣＴ０１２２２２８６およびＮＣＴ０１２１７２０３）における、ＩＰＨ２１０１（１−７Ｆ９、Ｉｎｎａｔｅ  Ｐｈａｒｍａ）；ならびにリンパ腫（ＮＣＴ０２５９３０４５）における、ＩＰＨ４１０２（Ｉｎｎａｔｅ  Ｐｈａｒｍａ）（長い細胞質尾部の３つのドメイン（ＫＩＲ３ＤＬ２）に結合する抗ＫＩＲ抗体）が含まれる。
【０４６２】
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、ＣＤ４７とシグナル調節タンパク質アルファ（ＳＩＲＰａ）との間の相互作用のＣＤ４７阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＣＤ４７／ＳＩＲＰａ阻害剤には、第１相試験（ＮＣＴ０３０１３２１８）における、ＡＬＸ−１４８（Ａｌｅｘｏ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（ＣＤ４７に結合してＣＤ４７／ＳＩＲＰａ媒介性シグナル伝達を阻止する（ＳＩＲＰａ）のアンタゴニスト性変異体）；第１相の臨床試験（ＮＣＴ０２８９０３６８およびＮＣＴ０２６６３５１８）における、ＴＴＩ−６２１（ＳＩＲＰａ−Ｆｃ、Ｔｒｉｌｌｉｕｍ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（ＳＩＲＰａのＮ末端ＣＤ４７結合ドメインとヒトＩｇＧ１のＦｃドメインとを連結させることにより生成する可溶性組換え融合タンパク質は、ヒトＣＤ４７に結合して、ヒトＣＤ４７がその「私を食べないで（ｄｏ  ｎｏｔ  ｅａｔ」）シグナルをマクロファージに送るのを阻止することにより作用する）；白血病（ＮＣＴ０２６４１００２）における、ＣＣ−９０００２（Ｃｅｌｇｅｎｅ）（抗ＣＤ４７抗体）；ならびに結腸直腸の新生物および固形腫瘍（ＮＣＴ０２９５３７８２）、急性骨髄性白血病（ＮＣＴ０２６７８３３８）およびリンパ腫（ＮＣＴ０２９５３５０９）における、Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４（Ｆｏｒｔｙ  Ｓｅｖｅｎ，Ｉｎｃ．）が含まれる。
【０４６３】
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、ＣＤ７３阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＣＤ７３阻害剤には、固形腫瘍（ＮＣＴ０２５０３７７４）における、ＭＥＤＩ９４４７（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）（抗ＣＤ７３抗体）；および固形腫瘍（ＮＣＴ０２７５４１４１）における、ＢＭＳ−９８６１７９（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）（抗ＣＤ７３抗体）が含まれる。
【０４６４】
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、インターフェロン遺伝子タンパク質の刺激因子（ＳＴＩＮＧ、膜貫通タンパク質１７３またはＴＭＥＭ１７３としても公知）のアゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＳＴＩＮＧのアゴニストには、リンパ腫（ＮＣＴ０３０１０１７６）における、ＭＫ−１４５４（Ｍｅｒｃｋ）（アゴニスト性合成環式ジヌクレオチド）；ならびに第１相試験（ＮＣＴ０２６７５４３９およびＮＣＴ０３１７２９３６）における、ＡＤＵ−Ｓ１００（ＭＩＷ８１５、Ａｄｕｒｏ  Ｂｉｏｔｅｃｈ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（アゴニスト性合成環式ジヌクレオチド）が含まれる。
【０４６５】
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＣＳＦ１Ｒ阻害剤には、結腸直腸がん、膵臓がん、転移性および進行性がん（ＮＣＴ０２７７７７１０）ならびに黒色腫、非小細胞肺がん、扁平上皮細胞頭頚部がん、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）および卵巣がん（ＮＣＴ０２４５２４２４）における、ペキシダルチニブ（ＰＬＸ３３９７、Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）（ＣＳＦ１Ｒ低分子阻害剤）；ならびに膵臓がん（ＮＣＴ０３１５３４１０）、黒色腫（ＮＣＴ０３１０１２５４）および固形腫瘍（ＮＣＴ０２７１８９１１）における、ＩＭＣ−ＣＳ４（ＬＹ３０２２８５５、Ｌｉｌｌｙ）（抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体）；ならびに進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２８２９７２３）における、ＢＬＺ９４５（４−［２（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−イルオキシル］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（ＣＳＦ１Ｒの経口利用可能な阻害剤）が含まれる。
【０４６６】
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、ＮＫＧ２Ａ受容体阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＮＫＧ２Ａ受容体阻害剤には、頭頚部の新生物（ＮＣＴ０２６４３５５０）および慢性リンパ球性白血病（ＮＣＴ０２５５７５１６）における、モナリズマブ（ＩＰＨ２２０１、Ｉｎｎａｔｅ  Ｐｈａｒｍａ）（抗ＮＫＧ２Ａ抗体）が含まれる。
【０４６７】
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、イピリムマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブまたはピジリズマブから選択される。
【実施例】
【０４６８】
例示
以下の実施例に図示されている通り、ある種の例示的な実施形態において、化合物は、以下の一般手順に従い調製する。一般的方法は、本発明のある種の化合物の合成を図示しているが、以下の一般的方法および当業者に公知の他の方法を、本明細書に記載されているようなすべての化合物、ならびにこれらの化合物の各々の部分クラスおよび種に適用することができることが理解されよう。
【０４６９】
調製１：  ２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリン  Ａ１。
【化５６２】
2021512079.tif 000678
【０４７０】
２−（２−オキソエチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．７７ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ−ＤＭＡ（６．７ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の混合物を８０℃で１７時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そしてその溶媒を減圧中で除去した。その残渣をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中に取り、そしてヒドラジン水和物（１．３ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）を周囲温度で撹拌しながら添加した。３時間後、その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＰＥ／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）により精製して、２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３５ｇ、３７％）を黄色固体として得た；1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.63  (s,  2H),  4.52  (dd,  1H),  4.12  (br  s,  1H),  3.97  -  3.90  (m,  2H),  3.68  (td,  1H),  3.05  (d,  2H),  1.51  (s,  9H);  MS  m/z:  254.1  (M+H)+。
【０４７１】
ＭｅＯＨ中３ＭのＨＣｌ（４５ｍＬの３Ｍ、１３５ｍｍｏｌ）を、２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３５ｇ、９．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７５ｍＬ）中の撹拌溶液に添加し、そしてこの反応物を還流下で５時間加熱した。この反応物を周囲温度まで冷却し、そしてその溶媒を減圧中で除去した。その残渣を最小量のＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解させ、そしてイオン交換カートリッジに装填した。このカートリッジをＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物で洗浄し、これを廃棄した。生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中２ＭのＮＨ３で洗浄することにより溶出させた。溶媒を減圧中で除去して、２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリン  Ａ１（１．２７ｇ、８９％）を橙色固体として得、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した；1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.60  (s,  2H),  4.56  (dd,  1H),  3.98  (ddd,  1H),  3.77  (td,  1H),  3.11  (dd,  1H),  3.00  (td,  1H),  2.93  -  2.88  (m,  2H);  MS  m/z:  154.2  (M+H)+。
【０４７２】
調製２：  Ｎ−（（６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ２。
【化５６３】
2021512079.tif 000679
【０４７３】
ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を、（６−メチルモルホリン−２−イル）メタノール（３００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（８３５μＬ、６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に周囲温度で添加し、そしてこの反応物を２時間撹拌した。この反応混合物を０．５ＭのＨＣｌ（１回）、水（２回）およびブライン（１回）で洗浄した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＰＥ／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）により精製して、ｃｉｓ−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２５ｍｇ、４２％）を無色油状物として、1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  3.90  (s,  2H),  3.73  -  3.68  (m,  1H),  3.64  -  3.55  (m,  3H),  2.67  (s,  1H),  2.49  (s,  1H),  1.94  (dd,  1H),  1.49  (s,  9H),  1.21  (d,  3H)、およびｔｒａｎｓ−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７０ｍｇ、３２％）を無色油状物として；1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  4.00  -  3.96  (m,  1H),  3.90  (s,  1H),  3.72  (s,  1H),  3.66  -  3.49  (m,  3H),  3.38  (ddd,  1H),  3.15  (s,  1H),  1.98  -  1.82  (m,  1H),  1.49  (s,  9H),  1.23  (d,  3H)得た。
【０４７４】
ｃｉｓ−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルスルホニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（７６０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＥＡＤ（３３０μＬ、２ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、そしてこの反応混合物をＮ２下で周囲温度で１８時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｃｉｓ−２−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチルスルホニル）アミノ］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色油状物として得た。この物質をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に取り、そしてＴＦＡ（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。３時間後、その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をＤＣＭ（２回）およびジエチルエーテル（２回）と共沸した。その残渣をＭｅＯＨ中に取り、そしてＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物で洗浄しながらイオン交換カートリッジに通した。その生成物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ中２ＭのＮＨ３で溶出した。その溶媒を減圧中で除去して、ｃｉｓ−Ｎ−［（６−メチルモルホリン−２−イル）メチル］メタンスルホンアミド  Ａ２（１７３ｍｇ、８５％）を白色固体として得、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した；1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  4.66  (br  s,  1H),  3.59  -  3.49  (m,  2H),  3.17  (dd,  1H),  2.99  (dd,  1H),  2.90  (s,  3H),  2.78  (dd,  2H),  2.47  (dd,  1H),  2.35  (dd,  1H),  1.05  (d,  3H);  MS  m/z:  209  (M+H)+。
【０４７５】
調製３：  Ｎ−（（４，４−ジフルオロピペリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ３。
【化５６４】
2021512079.tif 000680
【０４７６】
メタンスルホニルクロリド（２００μＬ、２．６ｍｍｏｌ）を、３−（アミノメチル）−４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４００μＬ、２．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１ｍＬ）中の溶液にＮ２下で添加した。この反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いでＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。この反応物を１０分間撹拌し、次いで相分離カートリッジに通した。その有機相を濃縮し、そしてその残渣をＤＣＭ／ＴＦＡ（２ｍＬ／２ｍＬ）中に取り、２時間撹拌し、次いで濃縮した。その残渣をＭｅＯＨ中に取り、そしてメタノールで洗浄しながら、そして生成物を２Ｍのメタノール性アンモニア溶液で溶出しながら、イオン交換カートリッジに通した。この溶液を減圧中で濃縮して、Ｎ−（（４，４−ジフルオロピペリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ３の白色固体（４５０ｍｇ）を得、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した；1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.10  (t,  1H),  3.27  (ddd,  2H),  3.11  -  3.01  (m,  1H),  2.91-2.85  (m,  5H),  2.69  -  2.56  (m,  1H),  2.40  (dd,  1H),  2.08  -  1.86  (m,  2H),  1.84  -  1.66  (m,  1H)。
【０４７７】
調製４：  （Ｓ）−Ｎ−（（６−オキソピペラジン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ４。
【化５６５】
2021512079.tif 000681
【０４７８】
クロロギ酸ベンジル（１．２ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）を、（６Ｓ）−６−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−２−オン（８００ｍｇ、６．１５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．９５ｇ、４３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中の氷冷溶液に添加した。この反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。その有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルを無色油状物として得た（７００ｍｇ、４３％）；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２６５  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７９】
ＤＩＡＤ（１．５ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を、フタルイミド（１．１１ｇ、７．６ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１．７５ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の氷冷溶液にＮ２下で添加した。この溶液を１０分間撹拌し、次いで（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、次第に周囲温度まで温めながら１８時間撹拌した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。５分間の撹拌後、その層を、相分離カートリッジを使用して分離した。その有機相を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＰＥ／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）により精製して、（３Ｒ）−３−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］−５−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルを油状物として得（７００ｍｇ、約６０％純粋）、これを次の工程に直接持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３９４  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８０】
（３Ｒ）−３−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］−５−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル（７００ｍｇ、１．０６８ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（１００μＬ、２．０４ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中の混合物を還流下で５時間加熱した。得られた懸濁物を濾過し、そしてその白色固体をエタノールで徹底的に洗浄した。このエタノール溶液をイオン交換カートリッジに、メタノールで洗浄しながら添加し、次いで生成物を２Ｍのメタノール性ＮＨ３溶液で溶出した。その濾液を濃縮して、（Ｒ）−３−（アミノメチル）−５−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジルを無色油状物として得、これを次の工程に直接持ち越した（２４０ｍｇ、８５％）；  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２６４  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８１】
メタンスルホニルクロリド（１００μＬ、１．３ｍｍｏｌ）を、（３Ｒ）−３−（アミノメチル）−５−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル（２４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２００μＬ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の氷冷溶液にＮ２下で添加した。この溶液を、次第に周囲温度まで温めながら３時間撹拌した。この反応混合物を、ＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。５分間後、その有機相を、相分離カートリッジを使用して単離し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＰＥ／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）により精製して、（３Ｓ）−３−（メタンスルホンアミドメチル）−５−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルを白色泡状物として得（２３３ｍｇ、７５％）、これを次の工程に直接持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３４２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８２】
（３Ｓ）−３−（メタンスルホンアミドメチル）−５−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル（２３０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３ＳｉＨ（５００μＬ、３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３００μＬ、２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の混合物をＮ２下で周囲温度で２時間撹拌した。その残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物で洗浄しながらイオン交換カートリッジに通し、そして生成物をＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物中２ＭのＮＨ３で溶出した。その溶媒を減圧中で除去して、（Ｓ）−Ｎ−（（６−オキソピペラジン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド、Ａ４を白色固体として得（１３０ｍｇ、９３％）、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２０８  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８３】
調製５：  （Ｓ）−ジメチル（（モルホリン−２−イルメチル）イミノ）−λ６−スルファノン  Ａ５。
【化５６６】
2021512079.tif 000682
【０４８４】
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．２６ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ）−２−ホルミルモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および（メチルスルホンイミドイルメタン（１６５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２０ｍＬ）中の混合物に添加し、そしてこの反応物を周囲温度で６０時間撹拌した。この混合物をＤＣＭおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈し、そして３０分間撹拌した。その層を分離し、そしてその有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２回）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、（Ｓ）−２−（（（ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アミノ）メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−−ブチルを得た（３４３ｍｇ）；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２９３  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８５】
その残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に取り、ＴＦＡ（５ｍＬ）を周囲温度で添加した。この混合物を周囲温度で１７時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をＤＣＭ（２回）およびジエチルエーテル（２回）と共沸した。その残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合物で洗浄しながらイオン交換カートリッジに通し、そして生成物をＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物中２ＭのＮＨ３で溶出した。その溶媒を減圧中で除去して、（Ｓ）−ジメチル（（モルホリン−２−イルメチル）イミノ）−λ６−スルファノン  Ａ５を淡黄色油状物として得（１４０ｍｇ、６３％）、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した；1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  4.54  (s,  1H),  3.69  (ddd,  2H),  3.40  (td,  1H),  3.33  -  3.26  (m,  2H),  3.25  -3.23  (m,  1H),  2.96  (s,  3H),  2.81  -2.77  (m,  1H),  2.66  -  2.57  (m,  3H),  2.32  (dd,  1H);  MS  m/z:  193  (M+H)+。
【０４８６】
調製６：  Ｎ−（（５−エチル−４，４−ジフルオロピペリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ６。
【化５６７】
2021512079.tif 000683
【０４８７】
ＬｉＨＭＤＳ（５ｍＬの１Ｍ溶液、５．０ｍｍｏｌ）を、−７８℃まで冷却した３−エチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下で滴下により添加した。９０分後、２−（クロロメチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液を添加した。この溶液を７８℃で１時間、次いで０℃で１時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（約２ｍＬ）を添加することによりクエンチした。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。その有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＰＥ／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）により精製して、３−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］−５−エチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを無色ガム状物質として得（１．１ｇ）、これを次の工程に直接持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４２１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８８】
３−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］−５−エチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１．１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＤＡＳＴ（６ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で３時間、次いで周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で注意深くクエンチした。その層を分離し、そしてその有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧中で濃縮した。この粗製混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−５−エチル−４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボン酸ベンジルをオフホワイトの固体として得た（２００ｍｇ、１７％）；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４２３  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８９】
この物質をＥｔＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、そしてヒドラジン水和物（６０μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を還流下で２４時間撹拌し、次いで周囲温度で３６時間静置した。得られた懸濁物をメタノールで希釈し、そしてイオン交換カートリッジに通した。このカートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、そして生成物を２Ｍのメタノール性ＮＨ３溶液で溶出した。その濾液を濃縮して、３−（アミノメチル）−５−エチル−４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボン酸ベンジルをガム状物質として得た（１１５ｍｇ）；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３１３  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９０】
この物質をＤＣＭ（３ｍＬ）にＮ２下で溶解させた。Ｅｔ３Ｎ（１００μＬ、０．７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を氷浴内で冷却した。メタンスルホニルクロリド（５０μＬ、０．６ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、そしてこの反応物を１０分間撹拌した。この冷却浴を外し、そしてこの混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。この反応を数滴の飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、そして５分間撹拌し、次いで相分離カートリッジで濾過し、そして減圧下で濃縮して、３−エチル−４，４−ジフルオロ−５−（メチルスルホンアミドメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを無色油状物として得た（１４０ｍｇ）；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３９１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９１】
この物質をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、そしてＰｄ（ＯＡｃ）２（３５．２３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１７６．０μＬ、１．３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３ＳｉＨ（３８１．５μＬ、２．４ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加した。この溶液を周囲温度で１時間撹拌した。この溶液を、メタノールで洗浄しながらイオン交換カートリッジに注ぎ、そして生成物を２Ｍのメタノール性ＮＨ３溶液で溶出した。その濾液を濃縮して、Ｎ−（（５−エチル−４，４−ジフルオロピペリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド、Ａ６を無色ガム状物質として得（７０ｍｇ）、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２５７  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９２】
調製７：  Ｎ−（（１，４−オキサゼパン−６−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ７。
【化５６８】
2021512079.tif 000684
【０４９３】
メタンスルホニルクロリド（１５０μＬ、１．９ｍｍｏｌ）を、６−（アミノメチル）−１，４−オキサゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３００μＬ、２．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、氷浴内で冷却しながらＮ２下で添加した。この溶液を周囲温度で２時間撹拌し、次いでＤＣＭで希釈した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、この混合物を１０分間撹拌し、そしてその有機相を相分離カートリッジで単離した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＤＣＭ／ＴＦＡ（１：１、合計１ｍＬ）に溶解させ、そして周囲温度で２時間撹拌した。この溶液を減圧中で濃縮して、Ｎ−（（１，４−オキサゼパン−６−イル）メチル）メタンスルホンアミド、Ａ７を黄色油状物として得（３００ｍｇ）、これを、一ＴＦＡ塩が単離されたと仮定して、精製せずに次の反応に持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２０９  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９４】
調製８：  ２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリン  Ａ８。
【化５６９】
2021512079.tif 000685
【０４９５】
氷浴内で冷却している、１−ベンジルピラゾール−４−カルバルデヒド（２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）およびニトロメタン（７ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１５０μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を冷却しながら１５分間、次いで周囲温度で１８時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＰＥ／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）により精製して、１−（１−ベンジルピラゾール−４−イル）−２−ニトロ−エタノールを無色油状物として得（１ｇ、３７％）、これを次の反応に直接持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２４８  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９６】
１−（１−ベンジルピラゾール−４−イル）−２−ニトロ−エタノール（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｃ担持Ｐｄ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ（２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）中の混合物を、Ｈ２のバルーン下で周囲温度で１８時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、２−アミノ−１−（１−ベンジルピラゾール−４−イル）エタノールを無色ガム状物質として得（９０ｍｇ）、これを次の反応に直接持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２１８  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９７】
２−ブロモプロパノイルブロミド（１１４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−１−（１−ベンジルピラゾール−４−イル）エタノール（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（８３μＬ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の氷冷溶液にＮ２下で添加した。この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、２ＭのＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。その有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、無色油状物を得た。この物質をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させ、そしてこの溶液を氷浴内で冷却した。水素化ナトリウム（３７ｍｇの、鉱油中６０％の分散物、０．９ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた懸濁物を周囲温度で２時間撹拌した。この反応をＭｅＯＨでクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。その有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、淡黄色ガム状物質を得、（１００ｍｇ）、ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２７２  （Ｍ＋Ｈ）＋、これを精製せずに次の反応に直接持ち越した。
【０４９８】
６−（１−ベンジルピラゾール−４−イル）−２−メチル−モルホリン−３−オン（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＬｉＡｌＨ４（１８４μＬの２Ｍ、０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の混合物を６０℃で１時間撹拌した。得られた懸濁物をＮａ２ＳＯ４．１０Ｈ２Ｏペレットでクエンチし、そして３０分間撹拌し、次いで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解させた。３滴の濃ＨＣｌおよびＣ担持Ｐｄ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加した。この反応混合物を、Ｈ２のバルーン下で周囲温度で１８時間撹拌した。この反応混合物を、メタノールで洗浄しながらイオン交換カートリッジに注ぎ、そして生成物を２Ｍのメタノール性ＮＨ３溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリン  Ａ８を得（２３ｍｇ）、これを次の反応に直接持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  １６８  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９９】
調製９：  Ｎ−（（５，５−ジフルオロピペリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ９。
【化５７０】
2021512079.tif 000686
【０５００】
メタンスルホニルクロリド（１５１μＬ、２ｍｍｏｌ）を、３，３−ジフルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３１４μＬ、２．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍＬ）中の氷冷溶液にＮ２下で添加した。この溶液を、次第に周囲温度まで温めながら１８時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。１５分間撹拌した後に、この混合物を相分離カートリッジに注いだ。その有機相を減圧中で濃縮して、３，３−ジフルオロ−５−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色油状物として得た（４００ｍｇ）。
【０５０１】
この物質の一部分（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中にＮ２下で取り、そしてメタンスルホンアミド（１００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。得られた懸濁物を８０℃で２４時間撹拌し、次いで水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧中で濃縮して、３，３−ジフルオロ−５−（メチルスルホンアミドメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色油状物として得た（１５０ｍｇ）。
【０５０２】
この物質をＴＦＡ（１．５ｍＬ）／ＤＣＭ（２ｍＬ）中に取り、そして周囲温度で２時間撹拌した。この溶液を減圧中で濃縮した。その残渣をＭｅＯＨ中に取り、そしてメタノールで洗浄しながらイオン交換カートリッジに注ぎ、そして生成物を２Ｍのメタノール性ＮＨ３溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、Ｎ−（（５，５−ジフルオロピペリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ９を無色油状物として得（２０ｍｇ）、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２２９  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０３】
調製１０：  （Ｒ）−Ｎ−（（６，６−ジメチルモルホリン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ１０。
【化５７１】
2021512079.tif 000687
【０５０４】
メタンスルホニルクロリド（８０μＬ、１ｍｍｏｌ）を、（６Ｓ）−６−（アミノメチル）−２，２−ジメチル−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１７５μＬ、１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の撹拌懸濁物に、Ｎ２の雰囲気下で添加し、そしてこの反応物を周囲温度で１５時間撹拌した。ＤＭＦ（２ｍＬ）を添加して溶解度を補助し、そしてこの反応物を周囲温度でさらに３時間撹拌した。この反応物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、そしてこの反応物を１０分間撹拌した。その層を分離し、そしてその水層をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物をブライン（２回）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、淡黄色油状物（１ｇ）を得た；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３２３  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０５】
この物質をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、そしてＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で４時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭ（２回）およびジエチルエーテル（２回）と共沸し、次いでＭｅＯＨ中に取り、そしてイオン交換カートリッジに通した。このカートリッジをＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物で洗浄し、そして生成物を、このカートリッジをＭｅＯＨ／ＤＣＭ中２ＭのＮＨ３で洗浄することにより溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、Ｎ−［［（２Ｒ）−６，６−ジメチルモルホリン−２−イル］メチル］メタンスルホンアミド  Ａ１０（１２２ｍｇ、６７％）を無色油状物として得、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した；1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  4.65  (s,  1H),  3.87  -  3.82  (m,  1H),  3.22  (ddd,  1H),  3.03  -  2.99  (m,  1H),  2.99  (s,  3H),  2.87  (ddd,  1H),  2.67  (d,  1H),  2.59  (d,  1H),  2.51  (dd,  1H),  1.32  (s,  3H),  1.16  (s,  3H);  MS  m/z:  223  (M+H)+。
【０５０６】
調製１１：  Ｎ−（（４−フルオロピペリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ１１。
【化５７２】
2021512079.tif 000688
【０５０７】
メタンスルホニルクロリド（１００μＬ、１．３ｍｍｏｌ）を、３−（アミノメチル）−４−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２００μＬ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、氷浴内で冷却しながら添加した。この溶液を周囲温度で２時間撹拌し、次いでＤＣＭで希釈した。この混合物を２ＭのＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。その有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。
【０５０８】
その残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）中に取り、周囲温度で１時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣をＭｅＯＨで希釈し、そしてメタノールで洗浄しながらイオン交換カートリッジに注ぎ、そして生成物を２Ｍのメタノール性ＮＨ３溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、Ｎ−（（４−フルオロピペリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ１１を得、これをさらに精製せずに使用した。
【０５０９】
調製１２：  ２−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン  Ａ１２。
【化５７３】
2021512079.tif 000689
【０５１０】
ＮａＨ（７９ｍｇの、鉱油中６０％の分散物、２ｍｍｏｌ）を、１，４，５，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）中の溶液に、氷浴内で冷却しながらＮ２下で一度に添加した。１５分後、メタンスルホニルクロリド（１６６μＬ、２．２ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加した。この反応混合物を１８時間撹拌し、この間にその温度が周囲まで上昇し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、そして２ＭのＮａＯＨ水溶液およびブラインで洗浄した。その有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧中で濃縮した。
【０５１１】
その残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）中に取り、そしてこの溶液を周囲温度で２時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣をＭｅＯＨで希釈し、そしてメタノールで洗浄しながらイオン交換カートリッジに注ぎ、そして生成物を２Ｍのメタノール性ＮＨ３溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、２−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン  Ａ１２を無色油状物として得（２４０ｍｇ、６７％）、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２０２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１２】
調製１３：  イミノ（メチル）（ピペリジン−３−イルメチル）−λ６−スルファノン  Ａ１３。
【化５７４】
2021512079.tif 000690
【０５１３】
３−［（メチルスルホンイミドイル）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）［調製３５を参照のこと］をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、そしてＴＦＡ（１．７ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣をＭｅＯＨ中に取り、そしてイオン交換カートリッジに装填し、生成物を２Ｍのメタノール性アンモニア溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、イミノ（メチル）（ピペリジン−３−イルメチル）−λ６−スルファノン  Ａ１３（２５０ｍｇ、６５％）を得た；1H  NMR  (500  MHz,  メタノール-d4)  δ  3.34  -3.24  (m,  1H),  3.19  -  3.10  (m,  2H),  3.10  -  3.07  (m,  3H),  3.05  -  2.97  (m,  1H),  2.60  (ddd,  1H),  2.52  -  2.43  (m,  1H),  2.30  -  2.18  (m,  1H),  2.08  (ddtd,  1H),  1.75  (dq,  1H),  1.61  (dtq,  1H),1.37  (dtd,  1H)。
【０５１４】
調製１４：  ２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン  Ａ１４。
【化５７５】
2021512079.tif 000691
【０５１５】
２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン（４００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ２（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の混合物を、６０ｐｓｉのＨ２の圧力下で周囲温度で１８時間振盪した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン  Ａ１４を無色油状物として得、これを精製せずに次の反応に直接持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  １５３  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１６】
調製１５：  Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−５，５−ジメチルピペリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ１５。
【化５７６】
2021512079.tif 000692
【０５１７】
（ビス（トリメチルシリル）アミノ）リチウム（ＴＨＦ中１Ｍの溶液を２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を３，３−ジメチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）中の溶液に−７８℃でＮ２下で滴下により添加した。９０分後、２−（クロロメチル）イソインドリン−１，３−ジオン（５６０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液を添加した。この反応混合物を１時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（約２ｍＬ）の添加によりクエンチした。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。その有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＰＥ／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）により、次いで逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水−０．１％の水酸化アンモニウム）により精製して、５−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］−３，３−ジメチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを無色油状物として得た（１８０ｍｇ、２１％）；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４２１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１８】
ＤＡＳＴ（４５０μＬ、３．４ｍｍｏｌ）を、５−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］−３，３−ジメチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、氷浴内で冷却しながらＮ２下で滴下により添加した。５分後、この氷浴を外し、そしてこの溶液を周囲温度で２２時間撹拌した。さらに０．４５ｍＬのＤＡＳＴをこの反応混合物に添加した。１６時間後、この反応を、ＭｅＯＨの注意深い添加によりクエンチした。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＰＥ／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）により精製して、５−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−４，４−ジフルオロ−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（６０ｍｇ、３４％）を得た；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４４３  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１９】
その残渣をＥｔＯＨ（２．８ｍＬ）中に取り、そしてヒドラジン水和物（３０μＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を還流下で１６時間撹拌した。得られた懸濁物をメタノールで希釈し、そしてＭｅＯＨで洗浄しながらイオン交換カートリッジに装填し、そして生成物を２Ｍのメタノール性ＮＨ３溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、生成物を単黄色ガム状物質として得た；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３１３  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２０】
この物質をＤＣＭ（５ｍＬ）にＮ２下で溶解させた。メタンスルホニルクロリド（１８μＬ、０．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４０μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を、氷浴内で冷却しながら添加した。５分間撹拌した後に、この氷浴を外し、そしてこの溶液を周囲温度で２時間撹拌した。この溶液をＤＣＭで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。その有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）中に取った。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１００μＬ、０．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（２５０μＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この溶液を、ＭｅＯＨで洗浄しながらイオン交換カートリッジに注ぎ、次いで生成物を２Ｍのメタノール性ＮＨ３溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−５，５−ジメチルピペリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ１５を無色ガム状物質として得（５０ｍｇ）、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２５７  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２１】
調製１６：  （Ｓ）−Ｎ−（（１−メチル−６−オキソピペラジン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ１６。
【化５７７】
2021512079.tif 000693
【０５２２】
ＮａＨ（３０ｍｇの、鉱油中６０％の分散物、０．７５ｍｍｏｌ）を、（３Ｒ）−３−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］−５−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、氷浴内で冷却しながらＮ２下で添加した。２０分後、ＭｅＩ（４５μＬ、０．７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を１８時間撹拌し、このとき温度が周囲まで上昇した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。その有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、（Ｒ）−３−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−４−メチル−５−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジルを無色油状物として得た（１３ｍｇ、６％）；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４０８  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２３】
この物質をＥｔＯＨ（３ｍＬ）中に取り、そしてヒドラジン水和物（１滴）を添加した。この反応混合物を還流下で２時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却した。この溶液を、メタノールで洗浄しながらイオン交換カートリッジに装填し、そして生成物を２Ｍのメタノール性ＮＨ３溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、黄色ガム状物質を得、これをＤＣＭ（２ｍＬ）中に取った。Ｅｔ３Ｎ（４５μＬ、０．３ｍｍｏｌ）、次いでメタンスルホニルクロリド（１５μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。その残渣をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し５分間の撹拌後、その有機相を、相分離カートリッジを使用して単離し、次いで減圧中で濃縮した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３５６  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２４】
その残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）中に取り、そしてＥｔ３ＳｉＨ（５０μＬ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４５μＬ、０．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁物を周囲温度で３時間撹拌し、次いでメタノール（３ｍＬ）で希釈し、そしてイオン交換カートリッジに装填した。このカートリッジをメタノールで洗浄し、そして生成物を２Ｍのメタノール性ＮＨ３溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、（Ｓ）−Ｎ−（（１−メチル−６−オキソピペラジン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ１６を含有する褐色ガム状物質（約１０ｍｇ）を得た；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２２２  （Ｍ＋Ｈ）＋。この物質をさらに精製せずに次の反応に直接持ち越した。
【０５２５】
調製１７：  Ｎ−（（Ｓ）−モルホリン−２−イルメチル）メタンスルホンイミドアミド  Ａ１７。
【化５７８】
2021512079.tif 000694
【０５２６】
Ｎ−トシルメタンスルホンイミドイルクロリド（２９７ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ）−２−（アミノメチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６３７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（８６８μＬ、６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に、氷浴内で冷却しながらＮ２下で添加した。この氷浴を外し、そしてこの反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。その有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＰＥ／ＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、（２Ｓ）−２−［［［Ｓ−メチル−Ｎ−（ｐ−トリルスルホニル）スルホンイミドイル］アミノ］メチル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色油状物として得た（４００ｍｇ、３０％）；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４４６  （Ｍ−Ｈ）−。
【０５２７】
この物質をＴＨＦ（１０ｍＬ）にアルゴン下で溶解させた。ナトリウムアントラセン溶液を、ナトリウムペレット（２７０ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）をアントラセン（２．１４ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の懸濁物にアルゴン下で添加することにより、新たに調製した。この懸濁物を周囲温度で３時間撹拌して、暗青色／緑色溶液を得た。この溶液を（２Ｓ）−２−［［［Ｓ−メチル−Ｎ−（ｐ−トリルスルホニル）スルホンイミドイル］アミノ］メチル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル溶液に、青色が持続するまで滴下により添加した。１５分後、この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機物をブラインで洗浄し、そして乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、（ＥｔＯＡｃ＋１０％のＭｅＯＨ）／ＰＥ、５％〜１００％の勾配で溶出）により精製した。生成物を含む画分を合わせ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）中に取り、そしてＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理した。周囲温度で３時間撹拌した後に、この反応混合物を減圧中で濃縮して、Ｎ−（（Ｓ）−モルホリン−２−イルメチル）メタンスルホンイミドアミド  Ａ１７を黄色油状物として得（１５０ｍｇ）、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した；1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  4.03  (m,  1H),  3.82  (m,  1H),  3.72  (m,  1H),  3.42  (s,  3H),  3.33-3.17  (m,  4H),  2.99  (m,  1H),  2.83  (m,  1H)。
【０５２８】
調製１８：  Ｎ−（２−（ピペリジン−３−イル）プロパン−２−イル）メタンスルホンアミド  Ａ１８。
【化５７９】
2021512079.tif 000695
【０５２９】
メタンスルホニルクロリド（２００μＬ、２．６ｍｍｏｌ）を、２−（３−ピリジル）プロパン−２−アミン（２５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４００μＬ、２．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、氷浴内で冷却しながら添加した。５分後、この氷浴を外し、そしてこの溶液を周囲温度で２時間撹拌した。この溶液をＤＣＭで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。この混合物を周囲温度で５分間撹拌した。その有機相を、相分離カートリッジを使用して分離し、そして減圧中で濃縮して、淡黄色ガム状物質（３５０ｍｇ、９０％）を得、これを次の反応で直接使用した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２１５  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３０】
Ｎ−［１−メチル−１−（３−ピリジル）エチル］メタンスルホンアミド（３５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＰｔＯ２（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（ＭｅＯＨ中３Ｍの溶液を５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）の混合物を、６０ｐｓｉのＨ２圧力下で１８時間振盪した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、Ｎ−（２−（ピペリジン−３−イル）プロパン−２−イル）メタンスルホンアミド  Ａ１８を無色油状物として得（４００ｍｇ、９８％）、これを精製せずに次の工程に持ち越した（一ＨＣｌ塩を仮定）；  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２２１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３１】
調製１９：  Ｎ−（（５−メトキシピペリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ１９。
【化５８０】
2021512079.tif 000696
【０５３２】
メタンスルホニルクロリド（４００μＬ、５．２ｍｍｏｌ）を（５−メトキシ−３−ピリジル）メタンアミン（５００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、氷浴内で冷却しながらＮ２下で滴下により添加した。この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。得られた懸濁物を、ＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。５分間撹拌した後に、その有機相を、相分離カートリッジを使用して単離し、そして減圧中で濃縮して、Ｎ−［（５−メトキシ−３−ピリジル）メチル］メタンスルホンアミドを褐色油状物として得（７７０ｍｇ）；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２１７  （Ｍ＋Ｈ）＋、これを次の反応に直接持ち越した。
【０５３３】
Ｎ−［（５−メトキシ−３−ピリジル）メチル］メタンスルホンアミド（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＰｔＯ２（１５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（ＭｅＯＨ中３Ｍの溶液を１５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）の混合物を、６０ｐｓｉのＨ２圧力下で１８時間振盪した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、Ｎ−（（５−メトキシピペリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ１９を黄色油状物として得、これを精製せずに次の反応に直接持ち越した（一ＨＣｌ塩を仮定）；  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２２３  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３４】
調製２０：  Ｎ−（（２−メチルピペリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ２０。
【化５８１】
2021512079.tif 000697
【０５３５】
Ｅｔ３Ｎ（４００μＬ、２．９ｍｍｏｌ）、次いでメタンスルホニルクロリド（２００μＬ、２．６ｍｍｏｌ）を、３−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に添加し、そしてこの混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。この溶液を、ＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。５分間撹拌した後に、その有機相を、相分離カートリッジを使用して単離し、そして減圧中で濃縮した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３４２  （Ｍ＋Ｈ）＋。その残渣をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた。メタンスルホンアミド（６００ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、これを８０℃で２０時間撹拌した。得られた懸濁物をＤＣＭおよび水で希釈した。５分間撹拌した後に、その有機相を、相分離カートリッジを使用して単離し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＰＥ／ＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、３−（メタンスルホンアミドメチル）−２−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを淡黄色油状物として得た（２１０ｍｇ、２工程で３３％）；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３４１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３６】
３−（メタンスルホンアミドメチル）−２−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２１０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３ＳｉＨ（３００μＬ、１．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２００μＬ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の懸濁物を周囲温度で２時間撹拌した。得られた溶液をＭｅＯＨで希釈し、そしてＭｅＯＨで洗浄しながらイオン交換カートリッジに装填し、そして生成物を２Ｍのメタノール性ＮＨ３溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、Ｎ−（（２−メチルピペリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ２０を褐色油状物として得（１２０ｍｇ、９７％）、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２０７  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３７】
調製２１：  Ｎ−（２−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）メタンスルホンアミド  Ａ２１。
【化５８２】
2021512079.tif 000698
【０５３８】
８−オキソ−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（３００ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）中で周囲温度で３時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。この溶液を、メタノールで洗浄しながらイオン交換カートリッジに装填し、そして生成物をメタノール性アンモニア溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、無色油状物（６０ｍｇ）を得た。この物質をＤＣＭ（３ｍＬ）中に取り、そしてＥｔ３Ｎ（７０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）、次いでメタンスルホニルクロリド（３０μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、この溶液をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し２分間撹拌した後に、その有機相を、相分離カートリッジを使用して単離し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＴＦＡ（５００μＬ、６．５ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）中に取り、そして周囲温度で１８時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮して、Ｎ−（２−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）メタンスルホンアミド  Ａ２１を無色油状物として得、これを次の反応に持ち越した（一ＴＦＡ塩を仮定）；  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２１９  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３９】
調製２２：  Ｎ−（（３−フルオロピペリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ２２。
【化５８３】
2021512079.tif 000699
【０５４０】
メタンスルホニルクロリド（８２μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を３−（アミノメチル）−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１８５μＬ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍＬ）中の溶液にＮ２下で添加した。この反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。１０分間後、この混合物を相分離カートリッジに通した。その有機相を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）／ＴＦＡ（２ｍＬ）中に取った。周囲温度で２時間撹拌した後に、この混合物を減圧中で濃縮して、Ｎ−（（３−フルオロピペリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ２２を得、これを精製せずに次の反応に直接持ち越した（一ＴＦＡ塩を仮定）；1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  3.31-3.27  (m,  2H),  2.96  (m,  1H),  2.92  (s,  3H),  2.86  (m,  1H),  2.78-2.71  (m,  1H),  2.62  (m,  1H),  1.95  (m,  1H),  1.75-1.45  (マスク,  3H)。
【０５４１】
調製２３：  Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ２３。
【化５８４】
2021512079.tif 000700
【０５４２】
丸底フラスコに、ＤＣＭ（７ｍＬ）中の［５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メタンアミン（３５８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５６６μＬ、４ｍｍｏｌ）をＮ２下で入れた。次いで、この混合物を０℃まで冷却し、そしてメタンスルホニルクロリド（３１５μＬ、４ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この混合物をこの温度で１０分間撹拌し、次いで数滴の飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、そして５分間撹拌した。この混合物を相分離カートリッジに通し、そしてその有機相を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．０５％のＴＦＡ）により精製した。生成物の画分を減圧中で濃縮して、Ｎ−［［５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メチル］メタンスルホンアミドを白色固体として得た（３２ｍｇ、６％）；1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.94  -  8.88  (m,  1H),  8.88  -  8.83  (m,  1H),  8.21  -  8.08  (m,  1H),  7.71  (t,  1H),  4.34  (d,  2H),  2.96  (s,  3H)。
【０５４３】
Ｎ−［［５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メチル］メタンスルホンアミド（３２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ２（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の、ＨＣｌ（１ｍＬの３Ｍ、３ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（７６１μＬ）中の懸濁物を６０ｐｓｉのＨ２圧力下で周囲温度で１８時間撹拌した。その触媒を濾別し、そしてその溶媒を減圧中で除去した。その残渣をＭｅＯＨ中に取り、そしてイオン交換カートリッジに通し、生成物をメタノール性アンモニア溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ２３を白色固体として得た（２３ｍｇ、６４％）；  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２６１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４４】
調製２４：  Ｎ−［エチル（オキソ）［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルメチル］−λ６−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド  Ａ２４。
【化５８５】
2021512079.tif 000701
【０５４５】
丸底フラスコに、ＤＣＭ（１１ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）をＮ２下で入れた。次いで、この混合物を０℃まで冷却し、そしてメタンスルホニルクロリド（７９１μＬ、１０ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応物を１０分間撹拌し、次いで周囲温度まで昇温させ、そして１時間撹拌した。この反応を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチし、そして５分間撹拌し、次いで相分離カートリッジに通した。その有機層を減圧中で濃縮して、（３Ｓ）−３−（メチルスルホニルオキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得（１．４ｇ）、これを次の反応に直接持ち越した。
【０５４６】
（３Ｓ）−３−（メチルスルホニルオキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に取り、そしてエタンスルファニルナトリウム（５３８ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を密封管内で１３０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、次いでセライトのパッドで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ  ０〜５０％の勾配で溶出）により精製して、（３Ｓ）−３−（エチルスルファニルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、３５％）を得た。
【０５４７】
ｍＣＰＢＡ（１３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−（エチルスルファニルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の氷／ブライン冷溶液（−１５℃）に少しずつ添加した。この添加が完了した後に、この反応を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液の添加によりクエンチした。１時間撹拌した後に、この混合物を相分離カートリッジに通し、そしてその有機相を減圧中で濃縮して、（３Ｓ）−３−（エチルスルフィニルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、９１％）を得、これを次の反応で直接使用した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２７６  （Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０５４８】
酢酸ロジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、（３Ｓ）−３−（エチルスルフィニルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１２３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ジアセトキシヨードベンゼン（２６３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＭｇＯ（８８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の溶液に添加し、そしてこの混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この反応混合物をセライトのパッドで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、無色油状物（２００ｍｇ）にした。この物質をＤＣＭ（２．２ｍＬ）中に取り、そしてＴＦＡ（０．８ｍＬ）を添加した。この反応物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣であるＮ−［エチル（オキソ）［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルメチル］−λ６−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド  Ａ２４（１２０ｍｇ）を、精製せずに次の反応に持ち越した（一ＴＦＡ塩を仮定）；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２８７  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４９】
調製２５：  Ｎ−（（４−フルオロ−４−メチルピペリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ２５。
【化５８６】
2021512079.tif 000702
【０５５０】
丸底フラスコに、ＴＨＦ（５８ｍＬ）中の３−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２．５８ｇ、６ｍｍｏｌ）を入れた。この反応物を０℃まで冷却し、そしてＭｅＭｇＢｒ（２．４ｍＬの３Ｍ、７ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。２時間後、さらなるＭｅＭｇＢｒ（１ｍＬの３Ｍ、２．９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１６時間撹拌した。この反応を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（３ｍＬ）の添加によりクエンチし、そしてこの混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ＰＥの勾配で溶出）により精製して、３−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを無色泡状物として得（１．２８ｇ、５２％）、これを次の反応に直接持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４０９  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５１】
３−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１．２８ｇ、３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）にＮ２下で溶解させた。この溶液を０℃まで冷却し、そしてＤＡＳＴ（４１４μＬ、３ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応物を０℃で２時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（２ｍＬ）の添加によりクエンチし、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭで希釈し、そしてその有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ＰＥの勾配で溶出）により精製して、３４０ｍｇの、所望の生成物とフッ素脱離副生成物との混合物を得た。この混合物を次の反応に直接持ち越した。
【０５５２】
粗製３−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（３４０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（３１４μＬ、３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の混合物を還流下で１６時間撹拌した。得られた懸濁物をＭｅＯＨで希釈し、そしてＭｅＯＨで洗浄しながらイオン交換カートリッジに装填し、次いで生成物を２Ｍのメタノール性ＮＨ３溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、３−（アミノメチル）−４−フルオロ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを淡黄色ガム状物質として得（１００ｍｇ）、これを次の反応に直接持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２８１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５３】
丸底フラスコに、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３−（アミノメチル）−４−フルオロ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（９６μＬ、０．７ｍｍｏｌ）をＮ２下で入れた。この混合物を０℃まで冷却し、そしてメタンスルホニルクロリド（５４μＬ、０．７ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応物を１０分間撹拌し、次いで周囲温度まで昇温させ、そしてさらに１０分間撹拌した。この反応を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチし、５分間撹拌し、次いで相分離カートリッジに通した。その濾液を減圧中で濃縮して、褐色油状物を得、これを次の工程に直接持ち越した（１２０ｍｇ）；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３５９  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５４】
４−フルオロ−３−（メタンスルホンアミドメチル）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中に取った。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１７０μＬ、１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３ＳｉＨ（３９０μＬ、２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この反応混合物を、ＭｅＯＨで洗浄しながらイオン交換カートリッジに装填し、次いで生成物を２Ｍのメタノール性ＮＨ３溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、Ｎ−（（４−フルオロ−４−メチルピペリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ２５を褐色ガム状物質として得（６０ｍｇ）、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２２５  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５５】
調製２６：  ３−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピペリジン  Ａ２６。
【化５８７】
2021512079.tif 000703
【０５５６】
マイクロ波バイアルに、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１−ベンジルピペリジン−３−オン水和物ＨＣｌ塩（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（８０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（４７μＬ、０．８ｍｍｏｌ）を入れた。得られた懸濁物を透明な溶液が得られるまで５０℃で撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２６１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５０℃で３０分間撹拌し、次いで周囲温度まで放冷し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチした。この反応物を１０分間撹拌し、次いでＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、１−ベンジル−３−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピペリジンを得、これを次の工程で直接使用した。
【０５５７】
その残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶解させ、そして２滴の濃ＨＣｌ（約１５ｍｇ、約０．４ｍｍｏｌ）を添加した。このフラスコを脱気してＮ２を充填し（３回の減圧−Ｎ２サイクル）、そしてＣ担持Ｐｄ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ  １０％ｗ／ｗ（４４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。このフラスコに水素バルーンを取り付けて満たした（３回の減圧−水素サイクル）。この反応物を周囲温度で一晩激しく撹拌した。この混合物をセライトのパッドで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、３−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピペリジン  Ａ２６を得、これを次の反応で直接使用した（ＨＣｌ塩への定量的な転換を仮定）；ＭＳ  ｍ／ｚ：  １７７  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５８】
調製２７：  ８ａ−メチルテトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−３（５Ｈ）−オン  Ａ２７。
【化５８８】
2021512079.tif 000704
【０５５９】
ＬｉＨＭＤＳ（９．９ｍＬの１Ｍ、９．９ｍｍｏｌ）を、ピペラジン−１，２，４−トリカルボン酸１，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液にＮ２下で−７８℃で添加した。４５分後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のヨードメタン（６１５μＬ、９．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この混合物を周囲温度までゆっくりと昇温させ、そして一晩撹拌した。この反応混合物をＤＣＭと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液との間で分配した。その有機相を乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）により精製して、２−メチルピペラジン−１，２，４−トリカルボン酸１，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルを無色油状物として得た（１．５ｇ、７２％）；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３５９  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６０】
水素化トリエチルホウ素リチウム（１０．５ｍＬの１Ｍ、１０．５ｍｍｏｌ）を、２−メチルピペラジン−１，２，４−トリカルボン酸１，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（１．５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３７．５ｍＬ）中の溶液に０℃で撹拌しながらゆっくりと添加した。１０分後、この反応を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配で溶出）により精製した。この生成物を次の反応に持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３３０  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６１】
ＴＦＡ（１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を、８ａ−メチル−３−オキソ−１，５，６，８−テトラヒドロオキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に添加した。２０分後、この反応混合物を減圧中で濃縮して、８ａ−メチルテトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−３（５Ｈ）−オン  Ａ２７を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した（一ＴＦＡ塩としての定量的収率を仮定）；ＭＳ  ｍ／ｚ：  １５７  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６２】
調製２８：  Ｎ−（１−（モルホリン−２−イル）エチル）メタンスルホンアミド  Ａ２８。
【化５８９】
2021512079.tif 000705
【０５６３】
丸底フラスコに、ＤＣＭ（１１ｍＬ）中の１−（４−ベンジルモルホリン−２−イル）エタンアミン（５２０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６５８μＬ、４．７ｍｍｏｌ）をＮ２下で入れた。この混合物を−７８℃までまで冷却し、そしてメタンスルホニルクロリド（１６４μＬ、２ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応物を１０分間撹拌し、次いで周囲温度まで昇温させ、そしてさらに１０分間撹拌した。この反応を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチした。５分後、この反応混合物を相分離カートリッジに通し、そして減圧中で濃縮した。得られた褐色油状物（７００ｍｇ）を、次の反応に直接持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２９９  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６４】
丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮ−［１−（４−ベンジルモルホリン−２−イル）エチル］メタンスルホンアミド（７００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を入れ、そして濃ＨＣｌ（１９６μＬ、２ｍｍｏｌ）を添加した。このフラスコを脱気してＮ２を充填し（３回の減圧−Ｎ２サイクル）、そしてＣ担持Ｐｄ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ  １０％ｗ／ｗ（２４９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。このフラスコを水素バルーンとつなぎ、そして充填した（減圧−水素を３サイクル）。この反応物を周囲温度で１６時間激しく撹拌した。この混合物をセライトのパッドで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をメタノールに溶解させ、そしてＭｅＯＨで洗浄しながらイオン交換カートリッジに装填し、次いで生成物を２Ｍのメタノール性ＮＨ３溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、Ｎ−（１−（モルホリン−２−イル）エチル）メタンスルホンアミド  Ａ２８（４５０ｍｇ）を得、これをさらに精製せずに次の工程に直接持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２０９  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６５】
調製２９：  ジメチル［（ピペリジン−３−イルメチル）イミノ］−λ６−スルファノン  Ａ２９。
【化５９０】
2021512079.tif 000706
【０５６６】
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４５５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、３−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および（メチルスルホンイミドイル）メタン（５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（７ｍＬ）中の混合物に添加し、そしてこの反応物を３５℃で１５時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を水に溶解させ、そのｐＨを２Ｍの水性ＨＣｌで約１に調整し、そしてこの混合物をＤＣＭで抽出した（３回）。その水層を２ＭのＮａＯＨでｐＨ約９にし、そしてＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、無色油状物を得（８３ｍｇ、５３％）、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した；1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  4.05  -  3.90  (m,  2H),  3.02  (2  x  s,  6H),  2.95  (dd,  2H),  2.82  (br  s,  1H),  2.61  (dd,  1H),  1.91  -  1.86  (m,  1H),  1.69  -  1.64  (m,  1H),  1.60  (br  s,  1H),  1.50  -  1.46  (m,  1H),  1.48  (s,  9H),  1.24  -  1.16  (m,  1H);  MS  m/z:  291  (M+H)+。
【０５６７】
ＴＦＡ（５００μＬ、６．５ｍｍｏｌ）を、３−（｛［ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニリデン］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に添加し、そしてこの反応物を周囲温度で１８時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をＤＣＭ（２回）およびジエチルエーテル（２回）と共沸した。その残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄しながらイオン交換カートリッジに装填し、次いで生成物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ中２ＭのＮＨ３で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、ジメチル［（ピペリジン−３−イルメチル）イミノ］−λ６−スルファノン  Ａ２９を無色油状物として得た（５１ｍｇ、９６％）；1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  3.19  (dd,  1H),  3.03  -  3.00  (m,  2H),  3.02  (s,  6H),  2.92  (dd,  2H),  2.57  (td,  1H),  2.32  (dd,  1H),  1.93  -  1.88  (m,  1H),  1.71  -  1.60  (m,  1H),  1.51  -  1.42  (m,  1H),  1.16  -  1.08  (m,  1H);  MS  m/z:  191  (M+H)。
【０５６８】
調製３０：  Ｎ−（（３−ヒドロキシピペリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ３０。
【化５９１】
2021512079.tif 000707
【０５６９】
３−（アミノメチル）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６０５μＬ、４．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液をメタンスルホニルクロリド（１２３μＬ、１．６ｍｍｏｌ）で周囲温度で処理した。この反応物を１０分間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。その有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、油状物を得た。この物質をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、そしてＴＦＡ（１．６７ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）で周囲温度で処理した。１時間後、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をＭｅＯＨ中に取り、そしてイオン交換カートリッジに装填した。このカートリッジをＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄し、次いで生成物をＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、Ｎ−（（３−ヒドロキシピペリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ３０を油状物として得（２８９ｍｇ）、これをさらに精製せずに次の工程に直接持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０９  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７０】
調製３１：  Ｎ−（（４−ヒドロキシピペリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ３１。
【化５９２】
2021512079.tif 000708
【０５７１】
メタンスルホンアミド（８４６ｍｇ、９ｍｍｏｌ）、４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−（メチルスルホニルオキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．２３ｇ、９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）中で合わせ、そしてＮ２下で１２０℃で１６時間加熱した。この混合物を周囲温度まで放冷し、ＥｔＯＡｃで希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブライン（２回）で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）およびＴＦＡ（３ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの混合物をＮ２下で１８時間４０℃で撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍの溶液を１２．７ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）で処理し、そして６５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮して、Ｎ−（（４−ヒドロキシピペリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ３１を得、これを、定量的な転換を仮定してさらに精製せずに次の反応に持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０９  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７２】
調製３２：  Ｎ−（（５−ヒドロキシピペリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ３２。
【化５９３】
2021512079.tif 000709
【０５７３】
Ｎ−メチルスルホニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１．４３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（２．９７ｇ、１１．３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させた。ＤＥＡＤ（１．２５ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）をこの混合物に周囲温度で滴下により添加した。３時間後、この混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。その有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＰＥの溶出液）により精製した。生成物の画分を合わせ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（５ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）中に取り、そして周囲温度で３時間撹拌し、次いで４０℃まで温め、そして２時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＰＥの勾配で溶出）により精製して、３−ヒドロキシ−５−（メタンスルホンアミドメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（３１３ｍｇ、２４％）を得た；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４３  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７４】
この物質をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液を、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（１２７μＬ、０．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１０３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３ＳｉＨ（９５０μＬ、６ｍｍｏｌ）で順番に処理した。この混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣をＭｅＯＨ中に取り、そしてＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄しながらイオン交換カートリッジに装填し、次いで生成物をＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、Ｎ−（（５−ヒドロキシピペリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ３２を得、これを、定量的な転換を仮定してさらに精製せずに次の反応に直接持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２０９  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７５】
調製３３：  Ｎ−（（５−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド、Ａ３３。
【化５９４】
2021512079.tif 000710
【０５７６】
３−ヒドロキシ−５−（メタンスルホンアミドメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）にＮ２下で溶解させた。Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（３９６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。この反応混合物を１６時間撹拌し、次いでさらなるＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２００ｍｇ）を添加し、そしてこの反応混合物をさらに１６時間撹拌した。この反応を、１：１の飽和重炭酸ナトリウム水溶液：飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）の添加によりクエンチした。その有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３４１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７７】
その残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）にＮ２下で溶解させた。この溶液を−７８℃まで冷却し、そしてＭｅＭｇＢｒ（３８８μＬの３Ｍ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この冷却浴を外し、そしてこの混合物を周囲温度まで昇温させた。２時間後、さらなるＭｅＭｇＢｒ（３８８μＬの３Ｍ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１６時間撹拌した。さらなるＭｅＭｇＢｒ（１．９ｍＬの３Ｍ）を添加し、そしてさらに５時間後、この反応を、水（３ｍＬ）の添加によりクエンチした。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣（２００ｍｇ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、そしてＰｄ（ＯＡｃ）２（４２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２３５μＬ、１．７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３ＳｉＨ（４２１μＬ、２．６ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物をＮ２下で周囲温度で撹拌し、そして７時間後、さらなるＥｔ３ＳｉＨ（４２１μＬ、２．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（４２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。９０分後、この反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、そしてイオン交換カートリッジに装填した。その生成物を２Ｍのメタノール性アンモニア溶液で溶出し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。所望の生成物であるＮ−（（５−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ３３を含有する残渣を、さらに精製せずに次の反応に直接持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２２３  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７８】
調製３４：  Ｎ−（ピペリジン−３−イルオキシ）メタンスルホンアミド  Ａ３４。
【化５９５】
2021512079.tif 000711
【０５７９】
３−アミノオキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１ｇ、９．７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．７１ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液をメタンスルホニルクロリド（７５１μＬ、９．７ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。得られた懸濁物を、ＤＣＭで洗浄しながら濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＰＥ／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）により精製した。生成物の画分を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に取った。ＴＦＡ（７．４８ｍＬ、９７．１０ｍｍｏｌ）を添加し、そして周囲温度で３０分間撹拌した後に、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を、ＭｅＯＨで洗浄しながらイオン交換カートリッジに装填し、次いで生成物を２Ｍのメタノール性ＮＨ３溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、Ｎ−（ピペリジン−３−イルオキシ）メタンスルホンアミド  Ａ３４（８７６ｍｇ、４６％）を得、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した；1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  3.73  (tt,  1H),  3.46  (s,  1H),  3.03  -  2.99  (m,  1H),  2.97  (s,  3H),  2.68  (dt,  1H),  2.45  (dt,  2H),  1.94  -  1.86  (m,  1H),  1.61  (dtt,  1H),  1.46  -  1.36  (m,  1H),  1.36  -  1.27  (m,  1H)。
【０５８０】
調製３５：  メチル（メチルイミノ）（ピペリジン−３−イルメチル）−λ６−スルファノン、Ａ３５。
【化５９６】
2021512079.tif 000712
【０５８１】
ＮａＳＭｅ（４．０６ｇ、５８ｍｍｏｌ）を、３−（メチルスルホニルオキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．５ｇ、２９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１７０ｍＬ）中の溶液に添加した。この混合物を周囲温度で６時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣を、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配し、そしてその有機相を分離し、乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）により精製して、淡黄色油状物（６．９ｇ）を得た。この物質をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解させ、この溶液を氷浴内で冷却し、そしてｍＣＰＢＡ（７０％ｗ／ｗ純粋なものを６．９３ｇ、２８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この添加が完了した後に、この反応混合物を１０分間撹拌し、次いでＤＣＭと飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液との間で分配した。その有機相を乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配で溶出）により精製して、３−（（メチルスルフィニル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．５ｇ、２工程で７２％）を無色油状物として得た。
【０５８２】
３−（（メチルスルフィニル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．５ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロアセトアミド（５．２３ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（１０．１７ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）および酸化マグネシウム（３．３９ｇ、８４．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５０ｍＬ）に溶解させ、そして酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（０．９ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で一晩撹拌し、その後、セライトで濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をメタノール（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に溶解させ、そしてＫ２ＣＯ３（１７．４４ｇ、１２６．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で３時間撹拌し、その後、５０℃で３日間加熱した。この混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をメタノール（５ｍＬ）およびアセトニトリル／水（３：１の混合物、５ｍＬ）に溶解させた。９０℃で１．５時間後、この混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。その有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧中で濃縮して、３−（（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．９６ｇ）を琥珀色油状物として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０５８３】
３−［（メチルスルホンイミドイル）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）にＮ２下で溶解させた。この溶液を氷浴内で冷却し、そしてＮａＨ（８６８ｍｇの、鉱油中６０％の分散物、２２ｍｍｏｌ）、次いでＭｅＩ（ＴＢＭＥ中２Ｍの溶液を５．４ｍＬ、１０．８５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。この反応混合物を周囲温度まで昇温させ、そして１６時間撹拌した。さらなるＮａＨ（２８９ｍｇの、鉱油中６０％の分散物、１当量）およびＭｅＩ（ＴＢＭＥ中２Ｍの溶液を５．４ｍＬ、１０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。５時間後、この反応混合物を、水を滴下により添加することによりクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。その有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）により精製して、油状物を得た（１．５９ｇ）。この物質をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（３ｍＬ）で処理し、そして周囲温度で４５分間撹拌し、その後、減圧中で濃縮した。その残渣を、ＭｅＯＨで洗浄しながらイオン交換カートリッジに装填し、次いで生成物を２Ｍのメタノール性ＮＨ３溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、メチル（メチルイミノ）（ピペリジン−３−イルメチル）−λ６−スルファノン  Ａ３５（６１２ｍｇ、４４％）を得、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した；1H  NMR  (500  MHz,  メタノール-d4)  δ  3.39  (s,  1H),  3.32-  3.25  (m,  1H),  3.21  -  3.08  (m,  2H),  3.05  (d,  2H),  3.04  -  2.96  (m,  1H),  2.79  (s,  3H),  2.66  -  2.56  (m,  1H),  2.51  -  2.42  (m,  1H),  2.27  -  2.15  (m,  1H),  2.07  (m,  1H),  1.79  -1.70  (m,  1H),  1.61  (m,  1H),  1.36  (m,  1H)。
【０５８４】
調製３６：  ２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリン  Ａ３６および２−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）モルホリン  Ａ３７。
【化５９７】
2021512079.tif 000713
【０５８５】
クロロギ酸ベンジル（５．９ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）を、２−モルホリン−２−イルエタノール（４．５ｇ、３４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の氷冷溶液に、Ｎ２雰囲気下で滴下により添加した。この溶液を１８時間かけて周囲温度まで昇温させた。この溶液を２Ｍの水性ＨＣｌで希釈し、１０分間撹拌し、そしてその層を分離した。その水層をＤＣＭで抽出し（３回）、そして合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ＰＥの勾配で溶出）により精製して、２−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン−４−カルボン酸ベンジル（７．１８ｇ、７９％）を無色油状物として得た；1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.41  -  7.33  (m,  5H),  5.17  (d,  2H),  4.04  -  3.91  (m,  3H),  3.81  (t,  2H),  3.66  -  3.55  (m,  2H),  3.04  (s,  1H),  2.77  (s,  1H),  2.28  (s,  1H),  1.73  (s,  2H);  MS  m/z:  266  (M+H)+。
【０５８６】
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１１．５ｇ、２７ｍｍｏｌ）を、２−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン−４−カルボン酸ベンジル（７．１８ｇ、２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に０℃で添加し、そしてこの反応物を１６時間かけて周囲温度まで昇温させた。この反応を、１：１の飽和水性ＮａＨＣＯ３／チオ硫酸ナトリウム溶液の添加によりクエンチし、１０分間撹拌し、そしてその層を分離した。その水層をＤＣＭで抽出し（２回）、そして合わせた有機抽出物を１：１の飽和水性ＮａＨＣＯ３／チオ硫酸ナトリウム（２回）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、２−（２−オキソエチル）モルホリン−４−カルボン酸ベンジル（６．９１ｇ、９７％）を無色油状物として得た；1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  9.79  (dd,  1H),  7.41  -  7.33  (m,  5H),  5.17  (d,  2H),  4.09-  3.88  (m,  4H),  3.59  (br  t,  1H),  3.04  (s,  1H),  2.78  (s,  1H),  2.63  (ddd,  1H),  2.51  (dd,  1H)。
【０５８７】
ＭｅＭｇＢｒ（１．８ｍＬの３Ｍ、５．４ｍｍｏｌ）を、２−（２−オキソエチル）モルホリン−４−カルボン酸ベンジル（７２０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に０℃で添加し、そしてこの反応物を２０時間かけて周囲温度まで昇温させた。この反応を、２ＭのＨＣｌの添加によりクエンチし、そしてこの混合物をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ＰＥの勾配で溶出）により精製して、２−（２−ヒドロキシプロピル）モルホリン−４−カルボン酸ベンジル（５６３ｍｇ、７４％）を無色油状物として得た；1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.43  -  7.32  (m,  5H),  5.19  -  5.14  (m,  2H),  4.13  -  3.93  (m,  4H),  3.70  -  3.54  (m,  2H),  3.21  -  3.04  (m,  2H),  2.75  (br  s,  1H),  1.65  -  1.57  (m,  2H),  1.22  (dd,  3H);  MS  m/z:  280  (M+1)+。
【０５８８】
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（８５５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、２−（２−ヒドロキシプロピル）モルホリン−４−カルボン酸ベンジル（５６３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に０℃で添加し、そしてこの反応物を２４時間かけて周囲温度まで昇温させた。この反応を、１：１の飽和水性ＮａＨＣＯ３／チオ硫酸ナトリウム溶液の添加によりクエンチし、１０分間撹拌し、そしてその層を分離した。その水層をＤＣＭで抽出し（２回）、そして合わせた有機抽出物を１：１の飽和水性ＮａＨＣＯ３／チオ硫酸ナトリウム溶液（２回）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、２−アセトニルモルホリン−４−カルボン酸ベンジル（５５８ｍｇ、１００％）を無色油状物として得た；1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.41  -  7.33  (m,  5H),  5.20  -  5.14  (m,  2H),  3.96  (br  d,  4H),  3.57  (t,  1H),  3.02  (s,  1H),  2.72  (s,  1H),  2.68  (dd,  1H),  2.47  (dd,  1H),  2.21  (s,  3H);  MS  m/z:  278.2  (M+H)+。
【０５８９】
２−アセトニルモルホリン−４−カルボン酸ベンジル（５５７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ−ＤＭＡ（２７０μＬ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を８０℃で２１時間撹拌した。ＤＭＦ−ＤＭＡのさらなる部分（１４０μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を８０℃でさらに６時間撹拌した。ＤＭＦ−ＤＭＡのさらなる部分（１００μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を８０℃でさらに１８時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そしてその溶媒を減圧中で除去した。その残渣を、１００％の収率および純度を仮定して直接使用した。
【０５９０】
ヒドラジン水和物（１００μＬ、２ｍｍｏｌ）を、２−（４−（ジメチルアミノ）−２−オキソブタ−３−エン−１−イル）モルホリン−４−カルボン酸ベンジル（６６８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に添加し、そしてこの反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。ヒドラジン水和物のさらなる部分（１００μＬ、２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を８０℃で１．５時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ＰＥの勾配で溶出）により精製して、２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）モルホリン−４−カルボン酸ベンジル（２１５ｍｇ、３６％）を無色油状物として；1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  10.19  (s,  1H),  7.51  (d,  1H),  7.40  -  7.33  (m,  5H),  6.14  (fine  d,  1H),  5.16  (s,  2H),  4.05  -  3.95  (m,  3H),  3.68  (s,  1H),  3.59  -  3.56  (m,  1H),  3.06  (s,  1H),  2.88  (s,  2H),  2.75  (s,  1H);  MS  m/z:  302  (M+H)+；および２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリン−４−カルボン酸ベンジル（７６ｍｇ、１３％）を無色油状物として；1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.42  (s,  1H),  7.32  -  7.24  (m,  5H),  5.10  (s,  2H),  4.41  -  4.34  (m,  1H),  4.03  -  3.89  (m,  2H),  3.61  -  3.55  (m,  2H),  3.08  -  3.01  (m,  2H),  2.24  (s,  3H);  MS  m/z:  302  (M+H)+得た。
【０５９１】
Ｃ担持Ｐｄ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ  １０％ｗ／ｗ（７ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を、２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリン−４−カルボン酸ベンジル（７６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中の撹拌溶液に添加し、そしてこの反応物を水素の雰囲気下に置いた。この反応物を周囲温度で１５時間撹拌し、次いでさらなるＣ担持Ｐｄ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ  １０％ｗ／ｗ（７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を水素の雰囲気下に置いた。この反応物を周囲温度で６時間撹拌し、次いで、その触媒を濾過により除去し、そしてその溶媒を減圧中で除去して、２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリン  Ａ３６（４１ｍｇ、９８％）を得た；ＭＳ  ｍ／ｚ：  １６８  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９２】
Ｃ担持Ｐｄ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ  １０％ｗ／ｗ（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）モルホリン−４−カルボン酸ベンジル（２１５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）／ＥｔＯＡｃ（１．５ｍＬ）中の撹拌溶液に添加し、そしてこの反応物を水素の雰囲気下に置いた。この反応物を周囲温度で１５時間撹拌し、次いで、その触媒を濾過により除去し、そしてその溶媒を減圧中で除去して、２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）モルホリン  Ａ３７（１１３ｍｇ、９４％）を無色油状物として得た；ＭＳ  ｍ／ｚ：  １６８  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９３】
調製３７：  Ｎ−（（４，４−ジメチルピロリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ３８。
【化５９８】
2021512079.tif 000714
【０５９４】
クロロギ酸ベンジル（１．４ｍＬ、９．８０７ｍｍｏｌ）を、４，４−ジメチルピロリジン−３−カルボン酸メチル（１ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．４ｍＬ、１３．７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に０℃で滴下により添加し、そしてこの反応物を４８時間かけて周囲温度まで昇温させた。この反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌで希釈し、そしてその層を分離した。その有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜３０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配で溶出）により精製して、４，４−ジメチルピロリジン−１，３−ジカルボン酸Ｏ１−ベンジルＯ３−メチル（１．４９ｇ、８１％）を無色油状物として得た；1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.32  -  7.22  (m,  5H),  5.11  -  5.04  (m,  2H),  3.74  -  3.59  (m,  2H),  3.64  (s,  3H),  3.31  (dd,  J  =  28.1,  10.5  Hz,  1H),  3.14  (t,  J  =  10.6  Hz,  1H),  2.69  (dt,  J  =  17.6,  8.1  Hz,  1H),  1.15  (d,  J  =  12.7  Hz,  3H),  0.94  (s,  3H);  MS  m/z:  292.0  (M+H)+。
【０５９５】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４，４−ジメチルピロリジン−１，３−ジカルボン酸Ｏ１−ベンジルＯ３−メチル（１．４９ｇ、５ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却し、その後、ＮａＢＨ４（５８０ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加した。この混合物を２４時間かけて周囲温度まで昇温させた。ＮａＢＨ４のさらなる部分（５８０ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を周囲温度でさらに４時間撹拌した。この混合物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈し、そしてその層を分離した。その有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２回）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥの勾配で溶出）により精製して、４−（ヒドロキシメチル）−３，３−ジメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（８９８ｍｇ、６７％）を無色油状物として得た；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２６４  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９６】
４−（ヒドロキシメチル）−３，３−ジメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルスルホニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（８９０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＤＥＡＤ（３９０μＬ、２．５ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、そしてこの反応混合物をＮ２下で周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥの勾配で溶出）により精製して、４−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチルスルホニル）アミノ］メチル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルを無色油状物として得、これを次の工程に直接持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４４１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９７】
ＴＦＡ（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を、４−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチルスルホニル）アミノ］メチル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（５０２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で１５時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をＤＣＭ（２回）およびジエチルエーテル（２回）と共沸した。その残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３（２回）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を次の工程で直接使用した。
【０５９８】
Ｃ担持Ｐｄ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ  １０％ｗ／ｗ（６０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、４−（メタンスルホンアミドメチル）−３，３−ジメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（３８８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に添加し、そしてこの反応物を水素の雰囲気下に置いた。この反応物を周囲温度で４時間撹拌し、次いで、その触媒を濾過により除去し、そしてその溶媒を減圧中で除去した。その残渣を、ＭｅＯＨで洗浄しながらイオン交換カートリッジに装填し、次いで生成物を２Ｍのメタノール性ＮＨ３溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、Ｎ−［（４，４−ジメチルピロリジン−３−イル）メチル］メタンスルホンアミド  Ａ３８（１８８ｍｇ、８０％）を淡黄色油状物として得た；1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  6.88  (s,  1H),  3.17  (s,  2H),  3.05  -  3.01  (m,  2H),  2.88  (s,  3H),  2.73  (t,  1H),  2.55  -  2.51  (m,  1H),  1.74  -  1.67  (m,  1H),  1.01  (s,  3H),  0.85  (s,  3H);  MS  m/z:  207  (M+H)+。
【０５９９】
調製３８：  Ｎ−（（４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ３９。
【化５９９】
2021512079.tif 000715
【０６００】
メタンスルホニルクロリド（１１５μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を、３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２５０μＬ、１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液にＮ２の雰囲気下で添加し、そしてこの反応物を周囲温度で２時間撹拌した。この反応物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、そしてこの反応物を１０分間撹拌した。その層を分離し、そしてその水層をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、３−ヒドロキシ−４−（メタンスルホンアミドメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを淡黄色油状物として得た。
【０６０１】
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を、粗製の３−ヒドロキシ−４−（メタンスルホンアミドメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をＤＣＭ（２回）およびジエチルエーテル（２回）と共沸した。その残渣を、ＭｅＯＨで洗浄しながらイオン交換カートリッジに装填し、そして生成物を２Ｍのメタノール性ＮＨ３溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、Ｎ−（（４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ３９を淡橙色油状物として得、これをさらに精製せずに次の工程に直接持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  １９５  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０２】
調製３９：  Ｎ−（（２−メチルピロリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ４０。
【化６００】
2021512079.tif 000716
【０６０３】
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に懸濁させ、そして−２０℃まで冷却した。Ｅｔ３Ｎ（９１０μＬ、６．５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、クロロギ酸イソブチル（８５０μＬ、６．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を６０分間かけて周囲温度まで昇温させ、その後、ＮａＢＨ４（２５０ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、メタノール（７．５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で２．５時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチし、そして１０分間撹拌した。水を添加して塩を溶解させ、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥの勾配で溶出）により精製して、３−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９５ｍｇ、４２％）をジアステレオマーの混合物（約１：１）として無色油状物として得、これを次の反応に直接持ち越した。
【０６０４】
３−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルスルホニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５３０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１．４ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の溶液に、ＤＥＡＤ（６２５μＬ、４ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、そしてこの反応混合物をＮ２下で周囲温度で１６時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をさらに精製せずに直接使用した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３９３  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０５】
ＴＦＡ（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を、３−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチルスルホニル）アミノ］メチル］−２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７１８ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で２２時間撹拌した。ＴＦＡのさらなる部分（５ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を周囲温度でさらに４時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をＤＣＭ（２回）およびジエチルエーテル（２回）と共沸した。その残渣をイオン交換カートリッジに装填し、そしてＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物で洗浄した。生成物を、このカートリッジをＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物中２ＭのＮＨ３で洗浄することにより溶出した。その溶媒を減圧中で除去して、Ｎ−［（２−メチルピロリジン−３−イル）メチル］メタンスルホンアミド  Ａ４０を得、これを次の反応で直接使用した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  １９３  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０６】
調製４０：  ４−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）ピペリジン  Ａ４１。
【化６０１】
2021512079.tif 000717
【０６０７】
３−フルオロアゼチジン塩酸塩（１．０ｇ、９ｍｍｏｌ）、４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３ｇ、１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）および粉砕した４Åのモレキュラーシーブ（１ｇ）のＤＣＥ（３０ｍＬ）中の混合物を周囲温度で５時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．８ｇ、１８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を周囲温度でさらに１６時間撹拌した。この混合物をセライトで濾過し（ＤＣＭで洗浄）、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）により精製して、４−［（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色油状物として得た（２．４４ｇ）；1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  5.20  -  5.04  (m,  1H),  3.90  (d,  2H),  3.61  -  3.47  (m,  2H),  3.07  -  3.00  (m,  2H),  2.65  (s,  1H),  2.31  (d,  2H),  1.62  (dd,  2H),  1.44  -  1.39  (m,  2H),  1.39  (s,  9H),  1.08  -  0.82  (m,  2H)。
【０６０８】
ＴＦＡ（５ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）を、４−［（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４４ｇ、９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に添加し、そしてこの反応物を周囲温度で１５時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をＤＣＭ（２回）およびエーテル（２回）と共沸した。その残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物で洗浄しながらイオン交換カートリッジに装填し、次いでその生成物をＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物中２ＭのＮＨ３で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、４−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）ピペリジン  Ａ４１を淡黄色油状物として得た（１．１１ｇ、２工程で７２％）；1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  5.11  (dtt,  1H),  3.59  -  3.48  (m,  2H),  3.04  -  2.97  (m,  2H),  2.87  (dt,  2H),  2.38  (td,  2H),  2.27  (d,  2H),  1.97  (s,  1H),  1.62  -  1.48  (m,  2H),  1.31  (ttt,  1H),  1.04  -  0.83  (m,  2H)。
【０６０９】
調製４１：  Ｎ−（インドリン−３−イルメチル）メタンスルホンアミド  Ａ４２。
【化６０２】
2021512079.tif 000718
【０６１０】
３−（アミノメチル）インドリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、そしてＤＩＰＥＡ（２４１μＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を氷浴内で冷却し、そしてメタンスルホニルクロリド（５９μＬ、０．８ｍｍｏｌ）を撹拌しながらゆっくりと添加した。５分後、水（約０．２ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を減圧中で濃縮乾固させた。ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）をその残渣に添加し、そして得られた溶液を１６時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＤＣＭと共沸し（２回）、次いでＥｔＯＡｃ中に取り、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。その有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）により精製して、Ｎ−（インドリン−３−イルメチル）メタンスルホンアミド  Ａ４２を淡黄色ガラス状物質として得た（１１５ｍｇ、２工程で７３％）；1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.16  (t,  1H),  7.09  (dt,  1H),  7.01  -  6.90  (m,  1H),  6.61  -  6.45  (m,  2H),  5.47  (s,  1H),  3.51  (dd,  1H),  3.30  -  3.24  (m,  2H),  3.20  (dt,  J  =  12.6,  5.6  Hz,  1H),  2.98  (ddd,  1H),  2.89  (s,  3H);  MS  m/z:  227  (M+H)+。
【０６１１】
調製４２：  ４−（メチルスルホニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン  Ａ４３。
【化６０３】
2021512079.tif 000719
【０６１２】
３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）にＮ２下で溶解させた。ＤＩＰＥＡ（１６３μＬ、１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を氷浴内で冷却した。メタンスルホニルクロリド（５４μＬ、０．７ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。１時間後、水（約０．１ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加し、そしてその層を分離した。その水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭ中に取り、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）により精製して、褐色ガラス状物質を得た（１１６ｍｇ）。この物質をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、そしてＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。３０分後、この混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＤＣＭと共沸した。その残渣をＭｅＯＨ中に取り、そしてＳＰＥビカーボネートカートリッジに通した。その濾液を濃縮して、４−（メチルスルホニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン  Ａ４３を明褐色油状物として得（６９ｍｇ、２工程で７１％）、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２０７  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１３】
調製４３：  Ｎ−（（１ＳＲ，６ＲＳ，８ＲＳ）−３−アザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イル）メタンスルホンアミド  Ａ４４。
【化６０４】
2021512079.tif 000720
【０６１４】
（１ＳＲ，６ＲＳ，７ＲＳ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アザビシクロ［４．２．０］オクタン−７−カルボン酸（５９０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８８６μＬ、５ｍｍｏｌ）および２−トリメチルシリルエタノール（２．６５ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解させ、そして還流下で加熱した。ＤＰＰＡ（１．１ｍＬ、５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、そしてこの反応物を還流下で１６時間加熱した。この混合物を周囲温度まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭ中に取り、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）により精製して、（１Ｓ，６Ｒ，８Ｒ）−８−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）アミノ）−３−アザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを粘性褐色固体として得た（８００ｍｇ、９４％）；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３７１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１５】
この物質をＴＨＦ（５ｍＬ）にＮ２下で溶解させ、そしてＴＢＡＦ（３．３ｍＬの１Ｍ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で一晩撹拌しした。さらなるＴＢＡＦ（３ｍＬの１Ｍ、３ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭ中に取り、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）により直接精製して、無色油状物を得た。この物質をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、そしてこの溶液を−５℃まで冷却した。ＤＩＰＥＡ（５６５μＬ、３．２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、メタンスルホニルクロリド（８４μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応混合物を２時間撹拌すると、この間にその温度が５℃まで上昇した。この反応混合物を、少量の水の添加によりクエンチし、次いで減圧中で濃縮乾固させた。その残渣をＤＣＭ中に取り、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）により精製して、（１Ｓ，６Ｒ，８Ｒ）−８−（メチルスルホンアミド）−３−アザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをガラス状物質として得た（７０ｍｇ、２工程で２１％）；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３０５  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１６】
この物質をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、そしてＴＦＡ（５００μＬ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭと共沸し（３回）、次いでＭｅＯＨ中に取り、そしてＳＰＥビカーボネートカートリッジで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、Ｎ−（（１ＳＲ，６ＲＳ，８ＲＳ）−３−アザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イル）メタンスルホンアミド  Ａ４４を淡黄色ガラス状物質として得（３９ｍｇ、８３％）、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２０５  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１７】
調製４４：  ３−（ピペリジン−３−イル）オキセタン−３−アミン  Ａ４５。
【化６０５】
2021512079.tif 000721
【０６１８】
３−（３−ピリジル）オキセタン−３−アミン塩酸塩（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を、ＰｔＯ２触媒カートリッジに通して２．５ｍＬ  ｍｉｎ−１で８時間、６０ｂａｒのＨ２圧力下で６０℃で、Ｈ−キューブ内で循環させた。次いで、この溶液を減圧中で濃縮して、３−（ピペリジン−３−イル）オキセタン−３−アミン  Ａ４５を淡黄色固体として得（８４ｍｇ、８０％）、これを次の反応に直接持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  １５７  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１９】
調製４５：  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−４，４−ジフルオロ−５−メチルピペリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ４６。
【化６０６】
2021512079.tif 000722
【０６２０】
３−メチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２０ｇ、０．０８ｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍＬ）にＮ２下で溶解させた。この溶液を−７８℃まで冷却し、そしてＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１０１．１ｍＬ、０．１ｍｏｌ）を２０分間かけて、その温度を−７０℃未満に維持しながら滴下により添加した。−７８℃で９０分間撹拌した後に、２−（クロロメチル）イソインドリン−１，３−ジオン（２３．７ｇ、０．１２ｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液を２５分間かけて、その温度を−７０℃未満に維持しながら滴下により添加した。この反応物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで−７８℃で、飽和塩化アンモニウム水溶液（６５ｍＬ）の添加によりクエンチし、そしてこの混合物を周囲温度まで昇温させた。この反応を繰り返し、そして得られた２つの混合物を合わせ、そしてＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。その有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出）により精製した。生成物の画分を合わせ、そして減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＥｔＯＡｃから再結晶して、３−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−５−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを白色固体として得た（７．５６ｇ、２３％）。
【０６２１】
フラスコに、３−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−５−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（６０ｇ、０．１５ｍｏｌ）を入れ、そして氷／水浴内で冷却した。ＤＡＳＴ（３２５ｍＬ、２．５ｍｏｌ）を一度に添加し、そしてこの混合物を周囲温度で３日間撹拌した。得られた黄色溶液をＤＣＭ（１Ｌ）で希釈し、そして氷／水および固体の重炭酸ナトリウムの混合物に、オーバーヘッドで撹拌しながらゆっくりと添加した。その温度を０℃未満にしながら、さらなる重炭酸ナトリウムを添加して、７〜８のｐＨを維持した。この混合物を周囲温度まで温め、そしてその層を分離した。その水相をＤＣＭ（２Ｌ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出）により精製して、３−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−４，４−ジフルオロ−５−メチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルをガラス状物質として（３２．５ｇ、５１％）；1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.89  -  7.64  (4H,  m),  7.42  -  7.11  (5H,  m),  5.15  -  5.03  (2H,  m),  4.39-4.07  (3H,  m),  3.83  -  3.66  (1H,  m),  2.97  -  2.60  (2H,  m),  2.56  -  2.31  (1H,  m),  2.08  -  1.89  (1H,  m),  1.05  (3H,  d)、異性体の混合物として得た。
【０６２２】
分取キラル超臨界流体クロマトグラフィー（条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣ  ５μｍ、ＣＯ２／ｉＰｒＯＨ  ９０／１０、２３０ｎｍ）を使用して、単一のエナンチオマーである（３Ｒ，５Ｓ）−３−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］−４，４−ジフルオロ−５−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（９８．７％  ｅｅ）を単離した。
【０６２３】
（３Ｒ，５Ｓ）−３−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］−４，４−ジフルオロ−５−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（９．６ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）のエタノール（１４４ｍＬ）中の懸濁物に、ヒドラジン水和物（８．５ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を還流下で５時間加熱し、次いで周囲温度まで一晩放冷した。得られた懸濁物を濾過し、そしてその沈殿物をＥｔＯＨで洗浄した（２回）。その濾液をイオン交換カートリッジ（５０ｇ×１０）に装填した。このカートリッジを、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物で洗浄し、次いで生成物を２Ｍのメタノール性アンモニア溶液で溶出した。その濾液を合わせ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＭｅＯＨ中に取り、そして減圧中で濃縮し（２回）、次いでヘプタンで処理し、そして減圧中で濃縮した。得られた黄色油状物を減圧下で一晩乾燥させて、（３Ｒ，５Ｓ）−３−（アミノメチル）−４，４−ジフルオロ−５−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを固体として得（６．７７ｇ）、これを次の反応に直接持ち越した；1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.48  -  7.17  (m,  5H),  5.11  (s,  2H),  4.41  (ddt,  1H),  4.02  (d,  1H),  2.98  (dd,  1H),  2.64  (s,  2H),  2.41  (dd,  1H),  2.15  -  1.78  (m,  2H),  1.50  (s,  2H),  0.93  (d,  3H);  MS  m/z:  299  (M+H)+。
【０６２４】
（３Ｒ，５Ｓ）−３−（アミノメチル）−４，４−ジフルオロ−５−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（６．６ｇ、２２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６６ｍＬ）に溶解させ、そして氷浴内で冷却した。その内部温度は３℃に達した。Ｅｔ３Ｎ（３．４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。メタンスルホニルクロリド（１．８８ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を５分間かけて、その内部温度を１０℃未満に維持するような速度で添加した。３０分後、その氷浴を外した。この溶液を周囲温度まで昇温させ、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６６ｍＬ）でクエンチした。その層を分離し、そしてその水相をＤＣＭ（３３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ＰＥの勾配で溶出）により精製した。生成物の画分を合わせ、そして減圧中で濃縮し、そしてその残渣を減圧下で一晩乾燥させて、（３Ｓ，５Ｓ）−４，４−ジフルオロ−３−（メタンスルホンアミドメチル）−５−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを白色固体として得た（７．９２ｇ；９５％）；1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.45  -  7.31  (m,  5H),  7.31  -  7.19  (m,  1H),  5.12  (s,  2H),  4.37  (d,  1H),  4.18  -  3.94  (m,  1H),  3.38  (ddd,  1H),  3.00  -  2.80  (m,  4H),  2.68  (s,  2H),  2.15  (s,  2H),  0.95  (d,  3H);  MS  m/z:  377  (M+H)+。
【０６２５】
（３Ｓ，５Ｓ）−４，４−ジフルオロ−３−（メタンスルホンアミドメチル）−５−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（７．５４ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１１３ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（８．３８ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．８０ｇ、８ｍｍｏｌ）を添加した。Ｅｔ３ＳｉＨ（１９．２０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を５分間かけて添加した。この溶液を周囲温度で１時間撹拌し、次いで６つの等しい部分に分割し、そしてイオン交換カートリッジ（５０ｇ×６）に装填した。このカートリッジをＤＣＭ、１：１のＭｅＯＨ：ＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄し、そして生成物を２Ｍのメタノール性アンモニア溶液で溶出した。その濾液を合わせ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭと共沸し、次いでＭｅＯＨ（４５ｍＬ）中に取り、そしてＳＰＭ３２（３−メルカプトプロピルエチルスルフィドシリカ）と一緒に周囲温度で２時間、次いで５０℃で１時間撹拌した。この混合物を冷却し、セライトで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭ中に取り、そして減圧中で濃縮した。その残渣を減圧下で一晩乾燥させて、Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−４，４−ジフルオロ−５−メチルピペリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ４６を白色固体として得た（４．４０ｇ、９１％）；1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.10  (t,  1H),  3.43  -  3.33  (m,  1H),  3.26  -  3.10  (m,  1H),  2.93  -  2.88  (m,  4H),  2.79  (dtd,  1H),  2.38  -  2.20  (m,  2H),  2.13  -  1.78  (m,  2H),  0.89  (d,  3H);  MS  m/z:  243  (M+H)+。
【０６２６】
調製４６：  Ｎ−［［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］メチル］メタンスルホンアミド  Ａ４７。
【化６０７】
2021512079.tif 000723
【０６２７】
丸底フラスコに、（２Ｒ）−２−（アミノメチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ、２３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１６．１ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＴＨＦ（１００ｍＬ）を添加した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を０℃まで冷却した。メタンスルホニルクロリド（２．４ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、そしてこの混合物を３０分間撹拌し、次いで周囲温度でＮ２の雰囲気下で１６時間静置した。この反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮した。その水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、７０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ＰＥの勾配で溶出）により精製した。生成物の画分を合わせ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を減圧下で一晩乾燥させて、（２Ｓ）−２−（メタンスルホンアミドメチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．６１ｇ、５３％）を白色固体として得た；1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  4.71  -  4.59  (m,  1H),  3.98  -  3.82  (m,  2H),  3.63  -  3.49  (m,  2H),  3.38  -  3.24  (m,  1H),  3.20  -  3.11  (m,  1H),  3.04  -  2.90  (m,  4H),  2.73  (s,  1H),  1.49  (s,  9H)。
【０６２８】
ＴＦＡ（９ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ）−２−（メタンスルホンアミドメチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中の撹拌溶液に添加し、そしてこの反応物を周囲温度で６時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をＤＣＭ（２回）およびジエチルエーテル（２回）と共沸した。その残渣をＭｅＯＨ中に取り、そしてメタノールで洗浄しながらイオン交換カートリッジに通し、次いで生成物を２Ｍのメタノール性アンモニア溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、Ｎ−［［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］メチル］メタンスルホンアミド  Ａ４７（２．３ｇ、９７％）を得た；1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  4.73  (s,  1H),  3.90  -  3.87  (m,  1H),  3.65  -  3.60  (m,  2H),  3.26  (dd,  1H),  3.09  (dd,  1H),  2.99  (s,  3H),  2.92  -  2.84  (m,  3H),  2.66  (dd,  1H),  MS  m/z:  195  (M+H)+。
【０６２９】
調製４７：  Ｎ−［（４−ヒドロキシ−４−メチル−３−ピペリジル）メチル］メタンスルホンアミド  Ａ４８。
【化６０８】
2021512079.tif 000724
【０６３０】
１−ベンジル−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］ピペリジン−４−オン（２．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２２ｍＬ）中の溶液をＮ２下で０℃まで冷却し、その後、ＭｅＭｇＢｒ（エーテル中３Ｍの溶液を３ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。次いで、この撹拌混合物を２０分間かけて周囲温度まで昇温させた。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびＥｔＯＡｃで希釈した。その有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させ、そしてＴＢＡＦ（水中７５％ｗ／ｖの溶液を２．５ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）で処理し、そして周囲温度で１６時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮し、そしてＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解させた。Ｅｔ３Ｎ（２．７ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加し、そしてこの溶液を氷浴内で冷却した。メタンスルホニルクロリド（７８９μＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を３時間撹拌し、このとき温度が周囲まで上昇した。メタンスルホニルクロリド（７８９μＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を９０分間撹拌した。この反応物をＤＣＭで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。その有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、（１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−メチル−３−ピペリジル）メチルメタンスルホネート（２．０ｇ、１００％）を油状物として得た；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３１４  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３１】
メタンスルホンアミド（６０７ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ）、（１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−メチル−３−ピペリジル）メチルメタンスルホネート（２．００ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．０９ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２４ｍＬ）中で合わせ、そして窒素下で１００℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した（２回）。その有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１０％の［ＭｅＯＨ中１０％のＮＨ４ＯＨ］−ＤＣＭの勾配で溶出）により精製して、Ｎ−［（１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−メチル−３−ピペリジル）メチル］メタンスルホンアミド（５５０ｍｇ、２８％）を黄色油状物として得、これを次の工程に直接持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３１３  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３２】
丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中のＮ−［（１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−メチル−３−ピペリジル）メチル］メタンスルホンアミド（５５０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を入れ、そして濃ＨＣｌ（１４７μＬの３７％ｗ／ｖ、１．７６０ｍｍｏｌ）を添加した。このフラスコを脱気して窒素を充填し（３回の減圧−窒素サイクル）、そしてＰｄ／Ｃ（ｄｅｇｕｓｓａ）（１８７ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．１８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。このＮ２をＨ２で置き換え（３回の減圧−水素サイクル）、そしてこの反応混合物を周囲温度で撹拌した。３時間後、さらなる濃ＨＣｌ（１４７μＬの３７％ｗ／ｖ、１．７６０ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（ｄｅｇｕｓｓａ）（１８７ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、そして上記のように、この混合物を脱気し、そしてＨ２で再充填した。この反応物を２０時間撹拌し、次いでセライトで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、Ｎ−［（４−ヒドロキシ−４−メチル−３−ピペリジル）メチル］メタンスルホンアミド  Ａ４８を得（３２１ｍｇ、７０％）、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２２３  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３３】
調製４８：  Ｎ−［（６−メチル−３−ピペリジル）メチル］メタンスルホンアミド  Ａ４９。
【化６０９】
2021512079.tif 000725
【０６３４】
（６−メチル−３−ピリジル）メタノール（２５０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルスルホニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５９０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１．６ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＥＡＤ（６９０μＬ、４．３８ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、そしてこの反応混合物を窒素下で周囲温度で２時間撹拌した。生じた沈殿物を濾過により除去し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥの勾配で溶出）により精製して、（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）（メチルスルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５６７ｍｇ、９３％）を白色固体として得、これを次の工程に直接持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３０１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３５】
（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）（メチルスルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５６６ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解させた。アルミナ担持Ｒｈ（５６ｍｇの５％ｗ／ｗ、Ｄｅｇｕｓｓａ）を添加し、そしてこの反応物を水素雰囲気下に置き、そして周囲温度で５４時間撹拌した。その触媒を濾過により除去し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、そしてＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。この混合物を周囲温度で１７時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をＤＣＭ（２回）およびジエチルエーテル（２回）と共沸した。その残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物で洗浄しながらイオン交換カートリッジに通し、次いで生成物をＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物中２ＭのＮＨ３で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、Ｎ−［（６−メチル−３−ピペリジル）メチル］メタンスルホンアミド  Ａ４９（９８ｍｇ、２５％）を褐色固体として得、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２０７  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３６】
調製４９：  ２−メチルスルホニル−２，６−ジアザスピロ［４．５］デカン  Ａ５０。
【化６１０】
2021512079.tif 000726
【０６３７】
２，６−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２００μＬ、１．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、メタンスルホニルクロリド（１００μＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いでＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。５分間の撹拌後、その有機相を、相分離カートリッジを使用して単離した。その濾液を減圧中で濃縮して、無色油状物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３１９  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３８】
その残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）／ＴＦＡ（１ｍＬ）中に取り、そしてこの反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮して、２−メチルスルホニル−２，６−ジアザスピロ［４．５］デカン  Ａ５０（２５０ｍｇ、７２％）を黄色油状物として得、これを次の反応に直接持ち越した。
【０６３９】
調製５０：  Ｎ−［［５−（ジメチルアミノ）−４，４−ジフルオロ−３−ピペリジル］メチル］メタンスルホンアミド  Ａ５１。
【化６１１】
2021512079.tif 000727
【０６４０】
３−ブロモ−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に懸濁させ、そして氷浴内で冷却し、その後、ジメチルアミン（１６ｍＬの２Ｍ、３２ｍｍｏｌ）を添加した。添加が完了したら、この氷浴を外し、そしてこの混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。その有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＴＨＦ（２８ｍＬ）にＮ２下で溶解させた。この溶液を−７８℃まで冷却し、そしてＬｉＨＭＤＳ（１０ｍＬの１Ｍ、１０ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。４０分後、２−（クロロメチル）イソインドリン−１，３−ジオン（２．３２ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を５分間かけて少しずつ添加した。この溶液を１時間撹拌し、次いで０℃まで昇温させ、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチした。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。その有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）により精製して、３−（ジメチルアミノ）−５−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５８ｇ、５０％）を得た；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４０２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４１】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−（ジメチルアミノ）−５−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を氷浴内で冷却し、その後、ＤＡＳＴ（３．７ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この混合物をＮ２下で３．５時間撹拌した。この氷浴を外し、そしてＤＡＳＴ（２ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１８時間撹拌した。さらなるＤＡＳＴ（３．７ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物をさらに１８時間撹拌した。この混合物を、激しく撹拌しながら氷／ＤＣＭの混合物にゆっくりと添加することによりクエンチした。その水相を、ＮａＨＣＯ３の添加により注意深く塩基性にし、その層を分離し、そしてその有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）により精製して、３−（ジメチルアミノ）−５−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］−４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、３４％）を得た；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４２４  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４２】
３−（ジメチルアミノ）−５−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］−４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．１８１ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（２４０μＬの５０％ｗ／ｖ、２．４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）中で合わせ、そしてこの混合物を還流下で１時間加熱した。この混合物を周囲温度まで放冷し、次いでイオン交換カートリッジに装填した。その生成物をメタノール性アンモニア溶液で溶出し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、この溶液を氷浴内で冷却し、そしてＥｔ３Ｎ（４９４μＬ、３．５ｍｍｏｌ）、次いでメタンスルホニルクロリド（１１４μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、この氷浴を外し、そしてこの混合物を周囲温度で一晩撹拌した。メタンスルホニルクロリド（２５μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加した。この混合物を５分間激しく撹拌し、次いで相分離カートリッジに通した。その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、そしてＴＦＡ（１．５ｍＬ）を添加した。この混合物を周囲温度で４５分間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物で洗浄しながらイオン交換カートリッジに装填し、次いで生成物をメタノール性アンモニア溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、Ｎ−［［５−（ジメチルアミノ）−４，４−ジフルオロ−３−ピペリジル］メチル］メタンスルホンアミド  Ａ５１（２１９ｍｇ、６８％）を油状物として得、これをさらに精製せずに次の反応に直接持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２７２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４３】
調製５１：  Ｎ−［（２，６−ジメチル−３−ピペリジル）メチル］メタンスルホンアミド  Ａ５２。
【化６１２】
2021512079.tif 000728
【０６４４】
Ｅｔ３Ｎ（６００μＬ、４．３ｍｍｏｌ）、次いでメタンスルホニルクロリド（３００μＬ、４ｍｍｏｌ）を、（２，６−ジメチル−３−ピリジル）メタンアミン（４００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の氷冷溶液にＮ２下で添加した。５分後、この氷浴を外し、そしてこの溶液を周囲温度で１時間撹拌した。この溶液をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。５分間の撹拌後、その有機相を、相分離カートリッジを使用して単離した。その濾液を減圧中で濃縮して、Ｎ−［（２，６−ジメチル−３−ピリジル）メチル］メタンスルホンアミド（７００ｍｇ）を得、これをさらに精製せずに次の工程に持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２１５  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４５】
Ｎ−［（２，６−ジメチル−３−ピリジル）メチル］メタンスルホンアミド（７００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、ＰｔＯ２（２００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（ＭｅＯＨ中３Ｍの溶液を５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の懸濁物を、Ｐａｒｒ水素化器内で６０ｐｓｉのＨ２の圧力下で７２時間振盪した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、Ｎ−［（２，６−ジメチル−３ピペリジル）メチル］メタンスルホンアミド  Ａ５２（５００ｍｇ、６９％）を無色油状物として得、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２２１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４６】
調製５２：  （（２Ｓ，６Ｓ）−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−イル）メタノール  Ａ５３および（（２Ｒ，６Ｓ）−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−イル）メタノール  Ａ５４。
【化６１３】
2021512079.tif 000729
【０６４７】
（２Ｓ）−３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール塩酸塩（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（７４０μＬ、７．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、６．８８９ｍｍｏｌ）および粉砕した４ÅのＭＳ（１ｇ）のＤＣＥ（３０ｍＬ）中の混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．５６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を周囲温度でさらに１８．５時間撹拌した。この混合物をセライトで濾過し（ＤＣＭで洗浄）、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１０％の（ＭｅＯＨ中１０％のＮＨ４ＯＨ）／ＤＣＭの勾配で溶出）により精製して、オフホワイトの固体を得、これをＤＣＭに溶解させ、そしてイオン交換カートリッジに通した。このカートリッジをＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物で洗浄し、そして生成物を、このカートリッジをＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物中２ＭのＮＨ３で洗浄することにより溶出させた。その溶媒を減圧中で除去して、（２Ｓ）−３−（ベンジルアミノ）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール（５１５ｍｇ、３９％）を白色固体として得た；1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.35  -  7.30  (m,  4H),  7.25  -  7.22  (m,  1H),  6.22  (d,  1H),  4.10  -  4.02  (m,  1H),  3.74  (d,  2H),  2.70  (dd,  1H),  2.65  -  2.61  (m,  1H),  2.18  (br  s,  1H);  19F  NMR  (471  MHz,  DMSO-d6)  δ  -76.87;  MS  m/z:  220  (M+H)+。
【０６４８】
（２Ｓ）−３−（ベンジルアミノ）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール（５１５ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中の溶液を２−（クロロメチル）オキシラン（２４０μＬ、３．１ｍｍｏｌ）および過塩素酸リチウム（３２５ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。ＭｅＯＨ（２．６ｍＬ）およびナトリウムメトキシド（３２０ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を周囲温度でさらに２５時間撹拌した。この反応を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌの添加によりクエンチし、そしてその水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１００％のＥｔＯＡｃ−ＰＥの勾配で溶出）により精製し、そして関連する画分を減圧中で濃縮した。その残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させた。ナトリウムメトキシド（３２０ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を還流下で２１時間加熱した。この反応物を周囲温度まで冷却し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチした。その水層を水で希釈して塩を溶解させ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜３０％のＥｔＯＡｃ−ＰＥの勾配で溶出）により精製して、［（２Ｓ，６Ｓ）−４−ベンジル−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−イル］メタノール（２２１．９ｍｇ、３４％）を無色油状物として；1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.47  -  7.11  (m,  5H),  4.70  (t,  1H),  4.34  (ddt,  1H),  3.87  (d,  1H),  3.59  -  3.45  (m,  4H),  2.56  -  2.49  (m,  3H),  2.30  (dd,  1H)；および［（２Ｒ，６Ｓ）−４−ベンジル−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−イル］メタノール（８６．１ｍｇ、１３％）を無色油状物として；1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.37  -  7.26  (m,  5H),  4.78  (t,  1H),  4.26  -  4.19  (m,  1H),  3.65  -  3.60  (m,  1H),  3.61  (d,  1H),  3.54  (d,  1H),  3.45  (dt,  1H),  3.35  (dt,  1H),  2.89  (dt,  1H),  2.81  (dt,  1H),  2.03  (t,  1H),  1.87  -  1.83  (m,  1H)得た。
【０６４９】
［（２Ｓ，６Ｓ）−４−ベンジル−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−イル］メタノール（２２０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、Ｃ担持Ｐｄ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ中のＨＣｌ（５ｍＬの３Ｍ、１５．０ｍｍｏｌ）の混合物を水素の雰囲気下に置き、そして周囲温度で２４時間撹拌した。その触媒を、ＭｅＯＨで洗浄しながらセライトで濾過することにより除去し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、［（２Ｓ，６Ｓ）−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−イル］メタノール  Ａ５３（１８３ｍｇ、１０３％）を黄色油状物として得、これをさらに精製せずに次の工程に持ち越した（一ＨＣｌ塩を仮定）；1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.40  (s,  2H),  4.78  -  4.71  (m,  1H),  4.07  (p,  1H),  3.70  (dd,  1H),  3.64  (dd,  1H),  3.40  (dd,  1H),  3.30  -  3.23  (m,  2H),  3.17  (dd,  1H);  MS  m/z:  186  (M+H)+。
【０６５０】
［（２Ｒ，６Ｓ）−４−ベンジル−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−イル］メタノール（８６ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）、Ｃ担持Ｐｄ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ  １０％ｗ／ｗ（１５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ中のＨＣｌ（３ｍＬの３Ｍ、９．０ｍｍｏｌ）の混合物を水素の雰囲気下に置き、そして周囲温度で２４時間撹拌した。その触媒を、ＭｅＯＨで洗浄しながらセライトで濾過することにより除去し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、［（２Ｒ，６Ｓ）−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−イル］メタノール  Ａ５４（７６．２ｍｇ、定量的収率）を得、これをさらに精製せずに次の工程に持ち越した（一ＨＣｌ塩を仮定）；1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.79  (s,  2H),  4.66  -  4.60  (m,  1H),  4.02  -  3.98  (m,  1H),  3.54  -  3.48  (m,  3H),  3.32  -  3.29  (m,  1H),  3.00  (t,  1H),  2.90  (t,  1H);  MS  m/z:  186.0  (M+H)+。
【０６５１】
調製５３：  （（２Ｒ，６Ｒ）−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−イル）メタノール  Ａ５５および（（２Ｓ，６Ｒ）−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−イル）メタノール  Ａ５６
【化６１４】
2021512079.tif 000730
【０６５２】
調製５２にＡ５３およびＡ５４について記載される方法を使用して、Ａ５５およびＡ５６を、（２Ｒ）−３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール塩酸塩を（２Ｓ）−３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール塩酸塩の代わりに使用して調製した。
【０６５３】
（（２Ｒ，６Ｒ）−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−イル）メタノール  Ａ５５を遊離塩基として；1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  4.68  (br  s,  1H),  4.19  -  4.12  (m,  1H),  3.72  -  3.67  (m,  1H),  3.56  -  3.54  (m,  2H),  2.91  (dd,  1H),  2.80  (dd,  1H),  2.74  (dd,  1H),  2.65  (dd,  1H),  2.39  (br  s,  1H);  MS  m/z:  186  (M+H)+。
【０６５４】
（（２Ｓ，６Ｒ）−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−２−イル）メタノール  Ａ５６を遊離塩基として；1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  4.72  (t,  1H),  4.06  -  4.00  (m,  1H),  3.53  -  3.48  (m,  1H),  3.41  (dt,  1H),  3.35  -  3.31  (m,  2H),  2.93  -  2.90  (m,  1H),  2.85  -  2.81  (m,  1H),  2.59  (br  s,  1H),  2.33  (dd,  1H);  MS  m/z:  186  (M+H)  +。
【０６５５】
調製５４：  （Ｓ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イルメチル）メタンスルホンアミド  Ａ５７。
【化６１５】
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【０６５６】
メタンスルホニルクロリド（４６５μＬ、６．０ｍｍｏｌ）を、（３Ｒ）−３−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に窒素の雰囲気下で添加し、そしてこの反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応物をＤＣＭおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈し、そしてこの反応物を１０分間撹拌した。その層を分離し、そしてその水層をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、淡黄色油状物を得、これをＤＣＭ（３０ｍＬ）中に取った。ＴＦＡ（７．５ｍＬ、９７．４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をＤＣＭ（２回）およびジエチルエーテル（２回）と共沸した。その残渣をイオン交換カートリッジに通し、そしてＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物で洗浄した。生成物を、このカートリッジをＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物中２ＭのＮＨ３で洗浄することにより溶出した。その溶媒を減圧中で除去して、（Ｓ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イルメチル）メタンスルホンアミド  Ａ５７（８４６ｍｇ、９４％）を無色油状物として得た；1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  3.13  (dd,  1H),  3.06  (d,  2H),  3.02  -  2.98  (m,  1H),  2.97  (s,  3H),  2.64  -  2.58  (m,  1H),  2.41  (dd,  1H),  1.89  -  1.83  (m,  1H),  1.75  -  1.67  (m,  1H),  1.59  (br  s,  1H),  1.54  -  1.45  (m,  1H),  1.22  -  1.14  (m,  1H);  MS  m/z:  193  (M+H)+。
【０６５７】
調製５５：  Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−２−メチルピペリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ５８とＮ−（（４，４−ジフルオロ−６−メチルピペリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド、Ａ５９との混合物。
【化６１６】
2021512079.tif 000732
【０６５８】
ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍの溶液を３７ｍＬ、３７．０ｍｍｏｌ）を、２−メチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（７．５ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の撹拌溶液にＮ２下で−７８℃で滴下により添加した。５０分間後、２−（クロロメチル）イソインドリン−１，３−ジオン（８．０ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液をこの反応混合物に５分間かけて添加した。この溶液を２時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。周囲温度まで温めた後に、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。その有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１００％のＥｔＡＯｃ／ＰＥの勾配で溶出）により精製して、５−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−２−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ベンジルと３−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−２−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ベンジルとの混合物（２．４ｇ）を得た。この物質を、氷浴内で冷却しながらＤＡＳＴ（８ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を０℃で１５分間撹拌し、次いで周囲温度まで昇温させ、そして５時間撹拌した。この溶液を、氷／水／ＮａＨＣＯ３／ＤＣＭの撹拌混合物に、注意深く滴下により注いだ。３０分後、その有機相を単離し、そしてブラインで洗浄した。その有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この粗製混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１００％のＥｔＯＡｃ−ＰＥの勾配で溶出）により精製して、無色油状物を得（１．５ｇ）、このうちの５４０ｍｇをエタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、そしてヒドラジン水和物（１００μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を還流下で３時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却した。得られた懸濁物を濾過し、そしてその濾液を、予め湿らせたイオン交換カートリッジに直接注いだ。このカートリッジをメタノールで洗浄し、そして生成物を２Ｍのメタノール性アンモニア溶液で溶出した。その濾液を減圧下で濃縮して、淡黄色油状物（３００ｍｇ）を得た。この物質をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、そしてＥｔ３Ｎ（２００μＬ、１．４ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。この溶液を氷浴内で冷却し、そしてメタンスルホニルクロリド（１００μＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、この冷却浴を外し、そしてこの混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この溶液をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。５分間撹拌した後に、その有機相を、相分離カートリッジを使用して単離した。減圧中で濃縮した後に、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１００％の［ＥｔＯＡｃ中１０％のＭｅＯＨ］−ＰＥの勾配で溶出）により精製して、淡黄色油状物（１５０ｍｇ）を得た。この物質をＤＣＭ（３ｍＬ）中に取り、そしてＰｄ（ＯＡｃ）２（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３ＳｉＨ（１５０μＬ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１００μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲��度で１時間撹拌し、次いでＭｅＯＨで希釈した。これを、予め湿潤させたイオン交換カートリッジに添加した。このカートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、次いで生成物を２Ｍのメタノール性ＮＨ３溶液で溶出した。その濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−２−メチルピペリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ５８とＮ−（（４，４−ジフルオロ−６−メチルピペリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ５９との混合物を含む褐色油状物（７０ｍｇ）を得、これを次の工程に直接持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２３４  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５９】
調製５６：  （（３−メチルピペラジン−２−イル）メチル）（メチルスルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル  Ａ６０。
【化６１７】
2021512079.tif 000733
【０６６０】
ＤＥＡＤ（８１０μＬ、５．１ｍｍｏｌ）を、ＰＰｈ３（２．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、（３−メチルピラジン−２−イル）メタノール（３００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルスルホニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に滴下により添加した。この溶液を周囲温度で３６時間撹拌した。得られた懸濁物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。５分間撹拌した後に、その有機相を、相分離カートリッジを使用して単離し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１００％のＥｔＯＡｃ−ＰＥの勾配で溶出）により精製して、（（３−メチルピラジン−２−イル）メチル）（メチルスルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た（１．０ｇ）。
【０６６１】
（（３−メチルピラジン−２−イル）メチル）（メチルスルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を３Ｍのメタノール性ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）に溶解させ、そしてＰｔＯ２（２００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＰａｒｒ水素化器内で１８時間、６０ｐｓｉのＨ２の圧力下で振盪した。この混合物を濾過し、そしてその触媒をメタノールで洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮して、（（３−メチルピペラジン−２−イル）メチル）（メチルスルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル  Ａ６０をオフホワイトの固体として得（５００ｍｇ、７９％）、これを精製せずに次の反応に直接持ち越した（ビス−ＨＣｌ塩を仮定）；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３０８  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６２】
調製５７：  （３Ｓ，５Ｓ）−４，４−ジフルオロ−３−メチル−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］ピペリジン  Ａ６１。
【化６１８】
2021512079.tif 000734
【０６６３】
（３Ｒ，５Ｓ）−３−（アミノメチル）−４，４−ジフルオロ−５−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）（Ａ４６を参照のこと）およびスルファミド（８１ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）にＮ２下で溶解させた。この反応混合物を１００℃まで加熱し、そして１６時間撹拌した。この反応物を冷却し、そしてＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その層を分離し、そしてその水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して黄色油状物（１４７ｍｇ）にした；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３７８  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６４】
この物質をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させ、そしてＤＩＰＥＡ（１９０μＬ、１．１ｍｍｏｌ）、次いでＥｔ３ＳｉＨ（３４０μＬ、２．１３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＮ２で脱気し、そしてＰｄ（ＯＡｃ）２（３２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。１５分後、この混合物をＤＣＭで希釈し、そしてＧＦ／Ｃ紙で濾過した。その濾液を、ＤＣＭ、次いでＤＣＭ−ＭｅＯＨ（１：１）で洗浄しながらイオン交換カートリッジに装填し、そして生成物を２Ｍのメタノール性アンモニア溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、（３Ｓ，５Ｓ）−４，４−ジフルオロ−３−メチル−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］ピペリジン  Ａ６１を無色ガラス状物質として得た（４３ｍｇ、４９％）；1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  6.57  (d,  3H),  3.23  (d,  1H),  2.93  -  2.85  (m,  1H),  2.74  -  2.66  (m,  1H),  2.25  (q,  2H),  2.08  -  1.80  (m,  2H),  0.89  (d,  3H);  MS  m/z:  244  (M+H)+。
【０６６５】
調製５８：  ２−（ピペリジン−３−イル）エタン−１−スルホンアミド  Ａ６２。
【化６１９】
2021512079.tif 000735
【０６６６】
３−（２−ブロモエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）に懸濁させ、そしてＮａ２ＳＯ３（２３３ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を還流下で１６時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮乾固させた。その残渣をＭｅＣＮ／水中に取り、そして凍結乾燥させて、白色粉末（４０６ｍｇ）を得た。この物質を、反応管内でＳＯＣｌ２（２．０ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）にＮ２下で懸濁させた。この反応混合物を８０℃まで加熱し、そして１６時間撹拌した。この混合物を周囲温度まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。この反応物を水性ＮＨ４ＯＨ（３ｍＬの３０％ｗ／ｖ溶液）で周囲温度で処理し、そしてＮＭＰ（２ｍＬ）を添加してこの混合物を可溶化させた。１時間後、この混合物を減圧中で濃縮し、そして得られた懸濁物を濾過して無機塩を除去した。得られた透明な２−（ピペリジン−３−イル）エタン−１−スルホンアミド  Ａ６２のＮＭＰ溶液を次の反応で直接使用した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  １９３  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６７】
調製５９：  ２−（モルホリン−２−イル）エタン−１−スルホンアミド  Ａ６３。
【化６２０】
2021512079.tif 000736
【０６６８】
ＣＢｒ４（３．０５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を、２−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４２ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１．５３ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（８３５ｍｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に窒素の雰囲気下で０℃で添加し、そしてこの反応混合物を、１７時間かけて周囲温度まで昇温させた。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、水（２回）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜３０％のＥｔＯＡｃ−ＰＥ）により精製して、２−（２−ブロモエチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９５１ｍｇ、５５％）を白色固体として得た；1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  3.88  (d,  2H),  3.88  (br  s,  1H),  3.60  -  3.50  (m,  4H),  2.94  (s,  1H),  2.64  (s,  1H),  2.09  -  2.02  (m,  1H),  1.98  -  1.92  (m,  1H),  1.49  (s,  9H);  MS  m/z:  194  (M-Boc)+。
【０６６９】
２−（２−ブロモエチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）に懸濁させ、そしてＮａ２ＳＯ３（２１４ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を還流下で１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固させ、そしてその残渣をＭｅＣＮ／水中に取り、そしてフリーズドライさせて、白色粉末（３３０ｍｇ）を得、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した。この物質をＳＯＣｌ２（２ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）にＮ２下で懸濁させた。この混合物を８０℃まで加熱し、そして１６時間撹拌した。この混合物を周囲温度まで冷却し、減圧中で濃縮し、そしてその残渣を水性ＮＨ４ＯＨ（３ｍＬの３０％ｗ／ｖ）で周囲温度で処理した。ＮＭＰ（２ｍＬ）を添加してこの混合物を可溶化させた。１時間後、この混合物を減圧中で濃縮して水性アンモニアを除去し、そして得られた懸濁物を濾過して無機塩を除去した。得られた２−（モルホリン−２−イル）エタン−１−スルホンアミド  Ａ６３の透明なＮＭＰ溶液を次の反応で直接使用した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  １９５  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７０】
調製６０：  （（５，５−ジフルオロ−２−メチルピペリジン−３−イル）メチル）（メチルスルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル  Ａ６４。
【化６２１】
2021512079.tif 000737
【０６７１】
５−ヒドロキシ−２−メチル−ピリジン−３−カルボン酸エチル（５００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ２（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の、３Ｍのメタノール性ＨＣｌ（３０ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）中の混合物を、Ｐａｒｒ水素化器内で６０ｐｓｉのＨ２の圧力で１８時間振盪した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、５−ヒドロキシ−２−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩を黄色油状物として得（８００ｍｇ）、これを次の工程に直接持ち越した。
【０６７２】
クロロギ酸ベンジル（１．９ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を、５−ヒドロキシ−２−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩（２．５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１５ｇ、１０９ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中の懸濁物に添加した。この反応物を周囲温度で１８時間激しく撹拌した。その有機相を分離して集め、そしてその水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１００％のＥｔＯＡｃ−ＰＥの勾配で溶出）により精製して、５−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル３エチルを無色油状物として得（２７０ｍｇ）、これをさらに精製せずに次の工程に直接持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３２２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７３】
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（３６０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、５−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル３エチル（２７０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の氷冷溶液にＮ２下で添加した。５分後、この冷却浴を外し、そしてこの混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。得られた懸濁物を、ＤＣＭ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で希釈した。３０分間撹拌した後に、その有機相を、相分離カートリッジを使用して単離し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、黄色油状物を得た。この物質をＤＡＳＴ（１．２ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）で処理し、そして得られた溶液を周囲温度で４時間撹拌した。この溶液を、ＤＣＭ、氷、水およびＮａＨＣＯ３中の撹拌混合物に注意深く注いだ。１０分間撹拌した後に、その有機相を、相分離カートリッジを使用して単離した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜６０％のＥｔＯＡｃ−ＰＥの勾配で溶出）により精製して、無色油状物（１１０ｍｇ）を得、これをさらに精製せずに次の工程に持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３４２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７４】
水素化ホウ素リチウム（２００μＬの２Ｍ、０．４０ｍｍｏｌ）を、５，５−ジフルオロ−２−メチル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル３エチル（１１０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の氷冷溶液にＮ２下で添加した。この溶液を１８時間撹拌し、このとき温度が周囲まで上昇した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。ＤＣＭをこの混合物に添加し、そしてその有機相を、相分離カートリッジを使用して単離した。その濾液を減圧下で濃縮して、褐色油状物（１００ｍｇ）を得、これをさらに精製せずに次の反応に直接持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３００  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７５】
ＤＥＡＤ（１００μＬ、０．６３５１ｍｍｏｌ）を、５，５−ジフルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルスルホニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の氷冷溶液にＮ２下で添加した。この反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。得られた懸濁物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。５分間撹拌した後に、その有機相を、相分離カートリッジを使用して単離した。その濾液を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１００％のＥｔＯＡｃ−ＰＥの勾配で溶出）により精製して、無色油状物（１２０ｍｇ）を得た。この物質をＤＣＭ（５ｍＬ）中に取り、、そしてＰｄ（ＯＡｃ）２（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３ＳｉＨ（１００μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７０μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いでＭｅＯＨで希釈した。この溶液を、メタノールで洗浄しながら、予め湿らせたイオン交換カートリッジに注ぎ、次いで生成物を２Ｍのメタノール性ＮＨ３溶液で溶出した。その濾液を濃縮して、（（５，５−ジフルオロ−２−メチルピペリジン−３−イル）メチル）（メチルスルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル  Ａ６４を褐色油状物として得（７０ｍｇ）、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３４３  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７６】
調製６１：  （（２Ｓ）−３−メチルモルホリン−２−イル）メタノール  Ａ６５およびＣ−３エピマー  Ａ６６。
【化６２２】
2021512079.tif 000738
【０６７７】
１−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］エタノン（２．４ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１３２ｍＬ）に溶解させた。酢酸（５．２ｍＬ、９１．６ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（１０．０ｍＬ、９１．６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで０℃まで冷却した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４．１ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）を２５分間かけて滴下により添加した。この反応混合物を１６時間撹拌し、この間にその温度は周囲温度まで上昇した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、そしてこの混合物をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機物をＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、２０〜８０％のＥｔＯＡｃ−ＰＥの勾配で溶出）により精製した。２つのジアステレオマーを、約２：１の比で単離した：（少ないほうの）ジアステレオマー１（８００ｍｇ）；1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  7.41  -  7.21  (m,  5H),  4.85  (s,  2H),  4.05  (dd,  1H),  3.98  -  3.88  (m,  2H),  3.72  (d,  1H),  3.66  (dd,  1H),  2.71  (dq,  1H),  1.33  (d,  6H),  1.03  (d,  3H)；（多いほうの）ジアステレオマー２（２．９ｇ、１当量のＢｎＮＨ２を含有）；1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-  d4)  δ  7.44  -  7.20  (m,  10H,  5H  from  BnNH2),  4.09  -  4.01  (m,  2H),  3.88  (d,  1H),  3.82  -  3.77  (m,  1H),  3.76  -  3.70  (m,  3H,  2H  from  BnNH2),  2.89  -  2.70  (m,  1H),  1.38  (s,  3H),  1.33  (d,  3H),  1.12  (d,  3H)。
【０６７８】
ジアステレオマー１（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）にＮ２下で溶解させた。Ｅｔ３Ｎ（１５０μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を氷浴内で冷却した。２−ブロモアセチルブロミド（７５μＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度まで昇温させた。４５分後、この反応混合物をＤＣＭで希釈し、そして水で洗浄した（２回）。その有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して褐色油状物（１１０ｍｇ）にし、これをさらに精製せずに次の工程に持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３５７  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７９】
４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（１５０μＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を、Ｎ−ベンジル−２−ブロモ−Ｎ−［１−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］エチル］アセトアミド（６００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の溶液に添加し、そしてこの混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した（２回）。その水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、油状物（５３０ｍｇ）を得、これを次の工程に直接持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３１７  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８０】
ＮａＨ（１００ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ−ベンジル−２−ブロモ−Ｎ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−メチル−プロピル］アセトアミド（５３０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１ｍＬ）中の溶液に添加し、そしてこの反応物を周囲温度で１００分間撹拌した。この反応を、水をゆっくりと添加することによりクエンチし、そしてこの混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機相を乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣（２００ｍｇ）を次の反応に直接持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２３６  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８１】
ＢＨ３．ＴＨＦ（４．２５ｍＬの１Ｍ、４．２５ｍｍｏｌ）を、（６Ｓ）−４−ベンジル−６−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−モルホリン−３−オン（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下で０℃で撹拌しながら添加した。添加が完了した後に、この氷浴を外し、そしてこの反応混合物を周囲温度で４０分間撹拌した。この反応混合物を氷浴内で冷却し、そして発泡が観察されなくなるまでＭｅＯＨを添加した。この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣をＭｅＯＨ中に取り、ＭｅＯＨで洗浄しながら、イオン交換カートリッジに通し、そして生成物をメタノール性アンモニア溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、油状物（１４０ｍｇ）を得、これを次の工程に直接持ち越した；1H  NMR  (400  MHz,  MeOH-d4)  δ  7.45  -  7.17  (m,  5H),  4.15  (d,  1H),  3.80  (ddd,  1H),  3.74  (dd,  1H),  3.67  (dd,  1H),  3.65  -  3.57  (m,  1H),  3.33  (p,  1H),  3.25  (ddd,  1H),  3.20  (d,  1H),  2.61  (dt,  1H),  2.39  (dq,  1H),  2.25  (td,  1H),  1.24  (d,  3H)。
【０６８２】
［（２Ｓ）−４−ベンジル−３−メチル−モルホリン−２−イル］メタノール（１４０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、Ｃ担持Ｐｄ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ  １０％ｗ／ｗ（３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および３Ｍのメタノール性ＨＣｌ（６ｍＬ）の混合物を水素の雰囲気下に置き、そして周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮乾固させた。その残渣である（（２Ｓ）−３−メチルモルホリン−２−イル）メタノール  Ａ６５（１０３ｍｇ）を、そのＨＣｌ塩が定量的収率で単離されたと仮定して、精製も特徴付けもせずに、次の反応に持ち越した。
【０６８３】
エピマーＡ６６を、還元的アミノ化反応の多いほうの生成物（ジアステレオマー２）から、上記と同じ方法で調製し、そしてそのＨＣｌ塩が定量的収率で単離されたと仮定して、精製せずに次の反応に持ち越した；1H  NMR  (400  MHz,  MeOH-d4)  δ  4.14  (ddd,  1H),  3.91  -  3.77  (m,  2H),  3.70  -  3.61  (m,  2H),  3.53  (dd,  1H),  3.37  (s,  1H),  3.12  (dt,  1H),  1.39  (d,  3H)。
【０６８４】
調製６２：  （２，５−ジオキサ−８−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）メタノール  Ａ６７。
【化６２３】
2021512079.tif 000739
【０６８５】
３−（アミノメチル）オキセタン−３−オール（１．０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（１．２ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）および粉砕した４ÅのＭＳ（１ｇ）のＤＣＥ（３０ｍＬ）中の混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４．１ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を周囲温度でさらに１９時間撹拌した。この混合物をセライトで濾過し（ＤＣＭで洗浄）、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をイオン交換カートリッジに通し、そしてＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物で洗浄した。生成物を、このカートリッジをＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物中２ＭのＮＨ３で洗浄することにより溶出した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜５％の（ＭｅＯＨ中１０％のＮＨ４ＯＨ）／ＤＣＭの勾配で溶出）により精製して、３−［（ベンジルアミノ）メチル］オキセタン−３−オール（１．０２ｇ、５５％）を淡黄色油状物として得た；1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.30  -  7.20  (m,  5H),  4.59  -  4.58  (m,  2H),  4.36  -  4.34  (m,  2H),  3.77  (s,  2H),  2.99  (s,  2H);  MS  m/z:  194  (M+H)+。
【０６８６】
３−［（ベンジルアミノ）メチル］オキセタン−３−オール（１．０２ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）中の溶液を２−（クロロメチル）オキシラン（５４０μＬ、６．９０ｍｍｏｌ）および過塩素酸リチウム（７３０ｍｇ、６．８６ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの混合物を周囲温度で１７時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水で洗浄した（２回）。合わせた水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、ナトリウムメトキシド（７１５ｍｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を還流下で２３時間加熱した。この反応物を周囲温度まで冷却し、そして飽和水性ＮＨ４Ｃｌの添加によりクエンチした。その水層を水で希釈して塩を溶解させ、そしてＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、そして合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１００％のＥｔＯＡｃ−ＰＥの勾配で溶出）により精製して、（８−ベンジル−２，５−ジオキサ−８−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）メタノール（３８１ｍｇ、２９％）を無色油状物として得た；1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.37  -  7.31  (m,  4H),  7.29  -  7.26  (m,  1H),  4.68  (t,  1H),  4.50  (dd,  1H),  4.37  (d,  1H),  4.33  (d,  1H),  4.23  (d,  1H),  3.53  (q,  1H),  3.48  -  3.41  (m,  1H),  3.35  -  3.28  (m,  2H),  3.05  (dd,  1H),  2.73  (dt,  1H),  2.02  (dd,  1H),  1.81  (dd,  1H);  MS  m/z:  251  (M+H)+。
【０６８７】
（８−ベンジル−２，５−ジオキサ−８−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）メタノール（３８０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、Ｃ担持Ｐｄ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ  １０％ｗ／ｗ（６０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および３Ｍのメタノール性ＨＣｌ（１５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）の混合物を水素の雰囲気下に置き、そして周囲温度で３時間撹拌した。その触媒を、ＭｅＯＨで洗浄しながらセライトで濾過することにより除去し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をイオン交換カートリッジに通し、そしてＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物で洗浄した。生成物を、このカートリッジをＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物中２ＭのＮＨ３で洗浄することにより溶出し、そしてその溶媒を減圧中で除去して、２，５−ジオキサ−８−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イルメタノール  Ａ６７（２４３ｍｇ、１００％）を無色油状物として得た；ＭＳ  ｍ／ｚ：  １６０  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８８】
調製６３：  （４−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタン−５−イル）メタノール  Ａ６８。
【化６２４】
2021512079.tif 000740
【０６８９】
Ａ６７についての上記と同じ方法を使用して、（４−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタン−５−イル）メタノール  Ａ６８を、１−（アミノメチル）シクロプロパノールを３−（アミノメチル）オキセタン−３−オールの代わりに使用して調製した；1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  4.53  -  4.51  (m,  1H),  3.48  -  3.43  (m,  1H),  3.32  -  3.23  (m,  2H),  3.03  (dd,  1H),  2.86  (ddd,  1H),  2.39  (dd,  1H),  2.16  (d,  1H),  0.69  -  0.65  (m,  1H),  0.54  -  0.39  (m,  3H);  MS  m/z:  144  (M+H)+。
【０６９０】
調製６４：  Ｎ−（（４−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピペリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ６９とＮ−（（４−ヒドロキシ−２，４−ジメチルピペリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ７０との混合物。
【化６２５】
2021512079.tif 000741
【０６９１】
ＬｉＨＭＤＳ（１０ｍＬの１Ｍ溶液、１０ｍｍｏｌ）を、−７８℃に冷却した２−メチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下で滴下により添加した。５０分後、２−（クロロメチル）イソインドリン−１，３−ジオン（２．１ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（約３０ｍＬ）中の溶液をこの反応混合物に５分間かけて添加した。この溶液を２時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。この反応混合物を周囲温度まで温め、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。その有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１００％のＥｔＯＡｃ−ＰＥの勾配で溶出）により精製して、位置異性体の混合物（溶離したまま）（１．７ｇ）を得た；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４０７  （Ｍ＋Ｈ）＋。この物質をトルエン（１５ｍＬ）に溶解させ、そしてエチレングリコール（３３０μＬ、５．９２ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を還流下で１８時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。その有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１００％のＥｔＯＡｃ−ＰＥの勾配で溶出）により精製して、無色油状物（４８０ｍｇ）を得た；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４５１  （Ｍ＋Ｈ）＋。この物質をエタノール（７ｍＬ）に溶解させ、そしてヒドラジン水和物（２５０μＬの５０％ｗ／ｖ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を還流下で２時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却した。得られた懸濁物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、白色固体を得た。この残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、そしてＥｔ３Ｎ（２００μＬ、１．４４ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。この溶液を氷浴内で冷却し、そしてメタンスルホニルクロリド（１００μＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、この冷却浴を外し、そしてこの反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。得られた懸濁物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。５分間撹拌した後に、その有機相を、相分離カートリッジを使用して単離した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１００％のＥｔＯＡｃ−ＰＥの勾配で溶出）により精製して、ガム状物質（２４０ｍｇ）を得た；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３９９  （Ｍ＋Ｈ）＋。この物質をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解させ、そして水性ＨＣｌ（１．５ｍＬの２Ｍ溶液、３．０ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を還流下で１８時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。その有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１００％のＥｔＯＡｃ−ＰＥの勾配で溶出）により精製して、無色ガム状物質（１２０ｍｇ）を得た���ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３５５  （Ｍ＋Ｈ）＋。この物質をＴＨＦ（３ｍＬ）にＮ２下で溶解させ、そしてこの溶液を氷浴内で冷却した。ＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍの溶液を３００μＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を２時間撹拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。その有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、無色油状物を得た。この残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）中に取った。Ｅｔ３Ｎ（１００μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３ＳｉＨ（１００μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（７６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を順番に、この反応混合物に添加した。周囲温度で９０分間撹拌した後に、この溶液をＳＣＸ−２カートリッジに装填した。このカートリッジをＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物で洗浄し、次いで生成物を２Ｍのメタノール性アンモニア溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、Ｎ−（（４−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピペリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ６９とＮ−（（４−ヒドロキシ−２，４−ジメチルピペリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ７０との混合物（７０ｍｇ）を得；  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２３７  （Ｍ＋Ｈ）＋；これをさらに精製も特徴付けもせずに次の反応に持ち越した。
【０６９２】
調製６５：  イミノ（メチル）（ピペリジン−３−イルメチル）−λ６−スルファノン  Ａ７１。
【化６２６】
2021512079.tif 000742
【０６９３】
３−（クロロメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、ＮａＳＭｅ（３ｍＬの２０％ｗ／ｖ、８．５６ｍｍｏｌ）およびＫＩ（３５５ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中の混合物を８０℃で２２時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣を、ＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。その有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、生成物を淡褐色油状物として得（４６０ｍｇ、８８％）、これをさらに精製も特徴付けもせずに、次の工程に持ち越した。
【０６９４】
ｍＣＰＢＡ（３２４ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を、３−（メチルスルファニルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍＬ）中の氷冷溶液にＮ２下で添加した。この反応混合物を２０時間撹拌し、このとき温度が周囲まで上昇した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。その有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、淡褐色油状物を得（４６０ｍｇ）、これをさらに精製も特徴付けもせずに、次の工程で使用した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２６２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９５】
３−（メチルスルフィニルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．５ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロアセトアミド（５．２ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）、ジアセトキシヨードベンゼン（１０．２ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）およびＭｇＯ（３．３９ｇ、８４．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５０ｍＬ）中でＮ２合わせた。Ｒｈ２（ＯＡｃ）４（０．９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この混合物を、ＭｅＯＨおよびＤＣＭで洗浄しながらセライトで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＭｅＣＮ／水（３：１）（５ｍＬ）中に取った。Ｋ２ＣＯ３（１７．４ｇ、１２６．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を９０℃で２時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。その有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、３−［（メチルスルホンイミドイル）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．９６ｇ、１０３％）を琥珀色油状物として得、これを次の工程に直接持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２７７  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９６】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３−［（メチルスルホンイミドイル）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１．７ｍＬ、２１．７ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、次いでＭｅＯＨに溶解させ、そしてイオン交換カートリッジに装填した。このカートリッジをＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄し、次いで生成物をメタノール性アンモニアで洗浄した。その濾液を減圧中で濃縮して、イミノ（メチル）（ピペリジン−３−イルメチル）−λ６−スルファノン  Ａ７１（２５０ｍｇ、６５％）を得た；1H  NMR  (500  MHz,  MeOH-d4)  δ  3.34  -  3.24  (m,  1H),  3.19  -  3.10  (m,  2H),  3.10  -  3.07  (m,  3H),  3.05  -  2.97  (m,  1H),  2.60  (ddd,  1H),  2.52  -  2.43  (m,  1H),  2.30  -  2.18  (m,  1H),  2.08  (ddtd,  1H),  1.75  (dq,  1H),  1.61  (dtq,  1H),  1.37  (dtd,  1H)。
【０６９７】
調製６６：  １，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（ピペリジン−３−イルメチル）メタンスルホンアミド  Ａ７２。
【化６２７】
2021512079.tif 000743
【０６９８】
トリフルオロメタンスルホン酸トリフルオロメチルスルホニル（ＤＣＭ中１Ｍを１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を、氷浴内で冷却した３−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４９０μＬ、２．８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に添加した。この反応混合物を１６時間撹拌し、この間にその温度が周囲まで上昇し、次いで減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＤＣＭと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。その有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、そしてＴＦＡ（１．４ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１時間撹拌した後に、この反応混合物を減圧中で濃縮して、黄色油状物を得た。その残渣をＭｅＯＨ中に取り、そしてイオン交換カートリッジに装填した。このカートリッジをＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物で洗浄し、次いで生成物を２Ｍのメタノール性アンモニア溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（ピペリジン−３−イルメチル）メタンスルホンアミド  Ａ７２を黄色油状物として得、これは静置すると固化した（２３０ｍｇ、定量的収率）；1H  NMR  (500  MHz,  メタノール-d4)  δ  3.48  -  3.37  (m,  1H),  3.33  (p,  2H),  3.30  (d,  1H),  3.15  (dd,  1H),  3.04  (dd,  1H),  2.86  (td,  1H),  2.64  (t,  1H),  2.00  -  1.82  (m,  3H),  1.79  -  1.62  (m,  1H),  1.38  -  1.21  (m,  1H)。
【０６９９】
調製６７：  Ｎ−（（５，５−ジフルオロ−４−メチルピペリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ７３。
【化６２８】
2021512079.tif 000744
【０７００】
５−ヒドロキシピペリジン−１，３−ジカルボン酸Ｏ１−ベンジルＯ３−メチル（４５．２ｍＬの１Ｍ、４５．２ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン：イミダゾール（３．９５ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で撹拌した。２時間後、ＴＢＳＣｌ（２．７２ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物をさらに２時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。その有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、５−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシピペリジン−１，３−ジカルボン酸Ｏ１−ベンジルＯ３−メチル（７．３６ｇ、定量的収率）を琥珀色油状物として得、これを次の工程に直接持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４０８  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０１】
５−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシピペリジン−１，３−ジカルボン酸Ｏ１−ベンジルＯ３−メチル（７．３６ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液をＮａＢＨ４（２．０５ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）でＮ２下で処理した。２時間後、ＮａＢＨ４（６８０ｍｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてさらに２時間後、この反応混合物を、水（２ｍＬ）の添加によりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２回）、次いでブラインで洗浄した。その有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（６．８６ｇ）を得、これを、定量的収率を仮定して、さらに精製せずに次の反応に直接持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３８０  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０２】
３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（６．８６ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７．６ｍＬ、５４．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液をＮ２下で氷浴内で０℃まで冷却した。メタンスルホニルクロリド（１．５ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。２０分後、この混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、油状物（９ｇ）を得、これを、定量的収率を仮定して、次の反応に直接持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４５８  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０３】
カリウムフタルイミド（２．８６ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）および３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−（メチルスルホニルオキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（７．８６ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６３ｍＬ）中の混合物を１１０℃で加熱した。３時間撹拌した後に、この反応物を周囲温度まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。その有機層を分離し、そしてブライン（２回）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、黄色固体を得、これをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させ、そして濃ＨＣｌ（２．５ｍＬの３７％ｗ／ｖ、２５．８ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を２時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭに懸濁させ、そして濾過した。その濾液をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１５〜９０％のＥｔＯＡｃ−ＰＥの勾配で溶出）により精製して、３−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１．８６ｇ、２７％）を得た；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３９５  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０４】
３−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１．８６ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液をＮ２下でＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（７．０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を窒素下で周囲温度で撹拌した。２時間後、さらなるＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２．０ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を５時間撹拌した。この反応を、１：１の飽和重炭酸ナトリウム水溶液／飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）の添加によりクエンチした。その有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）中にＮ２下で取った。この溶液を−７８℃まで冷却し、そしてＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍの溶液を６．６ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、ＭｅＩ（２９０μＬ、４．７ｍｍｏｌ）を添加した。この添加が完了した後に、この冷却浴を外し、そしてこの反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和塩化アンモニウム水溶液との間で分配した。その有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜５０％のＥｔＯＡｃ−ＰＥの勾配で溶出）により精製して、３−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］−４−メチル−５−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（３００ｍｇ、１６％）を得た；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４０７  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０５】
３−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］−４−メチル−５−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）にＮ２下で溶解させた。この溶液を−７８℃まで冷却し、そしてＤＡＳＴ（１９５μＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度まで昇温させた。１時間撹拌した後に、ＤＡＳＴ（１９５μＬ、１．４７６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてさらに２時間後、別のＤＡＳＴ（１９５μＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。さらに２時間後、さらなるＤＡＳＴ（２９３μＬ、２．２２ｍｍｏｌ）を添加し、そして別のＤＡＳＴ（５８６μＬ、４．４４ｍｍｏｌ）をさらに３時間後に添加した。この反応物を１６時間撹拌し、次いで氷と飽和重炭酸ナトリウム水溶液との混合物にゆっくりと添加した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜５０％のＥｔＯＡｃ−ペトロールの勾配で溶出）により精製して、５−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２５９ｍｇ）を得た；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４２９  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０６】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の５−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２５９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をヒドラジン水和物（６０μＬ、１．２ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの混合物を還流下で１６時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。その水相をＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（２５３μＬ、１．８１ｍｍｏｌ）に溶解させ、次いでメタンスルホニルクロリド（７０μＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を周囲温度で１時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりクエンチした。この混合物をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、所望の生成物（２０６ｍｇ）を得た；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３７７  （Ｍ＋Ｈ）＋。その残渣をＭｅＯＨ（１．６ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２．４ｍＬ）に溶解させた。Ｐｄ（ＯＨ）２（３８ｍｇの２０％ｗ／ｗ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を脱気した（３回の減圧−Ｎ２サイクル）。Ｎ２をＨ２で置き換え（３回のサイクル）、そしてこの混合物を周囲温度で撹拌した。７２時間後、この反応混合物を、ＭｅＯＨで溶出しながらセライトで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、Ｎ−（（５，５−ジフルオロ−４−メチルピペリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ７３（１２７ｍｇ）を得、これをさらに精製せずに次の工程に持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２４３  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０７】
調製６８：  Ｎ−（（２−エチルピペリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ７４。
【化６２９】
2021512079.tif 000745
【０７０８】
ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍの溶液を９．０ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を、２−エチルピリジン−３−カルボン酸（５００ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物にＮ２下で氷浴内で冷却しながら滴下により添加した。得られた溶液を１時間撹拌し、次いで水（０．３５ｍＬ）、次いで水性ＮａＯＨ（０．２５ｍＬの１５％ｗ／ｖ溶液）、次いで水（１ｍＬ）を注意深く添加することによりクエンチした。１０分間撹拌した後に、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、無色油状物（２５０ｍｇ）を得た；ＭＳ  ｍ／ｚ：  １３８  （Ｍ＋Ｈ）＋。この物質をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、そしてＮ−メチルスルホニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６３０ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（９５０ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＤＥＡＤ（５００μＬ、３．０４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。５分間撹拌した後に、その有機相を、相分離カートリッジを使用して単離した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、油状物を得、これをＨＣｌ（ＭｅＯＨ中３Ｍの溶液を１０ｍＬ）中に取った。ＰｔＯ２（１５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物をＰａｒｒ水素化器内で６０ｐｓｉのＨ２の圧力下で１８時間振盪した。この反応混合物を、ＭｅＯＨで洗浄しながら、予め湿らせたイオン交換カートリッジに注ぎ、次いで生成物を２Ｍのメタノール性ＮＨ３溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、Ｎ−（（２−エチルピペリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ７４を無色油状物として得（７０ｍｇ）、これをさらに精製せずに次の反応に直接持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２２１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０９】
調製６９：  Ｎ−（（５−メチルピペリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ７５。
【化６３０】
2021512079.tif 000746
【０７１０】
メタンスルホニルクロリド（７００μＬ、９．００ｍｍｏｌ）を、（５−メチル−３−ピリジル）メタンアミン（１．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２５ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３３ｍＬ）中の溶液に周囲温度で添加した。１時間撹拌した後に、この反応混合物をＤＣＭ（３０体積）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０体積）で洗浄した。その有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中でエバポレートして、Ｎ−（（５−メチルピリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミドを白色固体として得た（１．５ｇ、９２％）；1H  NMR  (400  MHz,  MeOH-d4)  δ  8.41  -  8.35  (m,  1H),  8.34  -  8.28  (m,  1H),  7.72  (d,  1H),  4.29  (s,  2H),  2.95  (s,  3H),  2.39  (s,  3H)。
【０７１１】
Ｎ−（（５−メチルピリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド（１．５ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（７４ｍＬ）に溶解させた。ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中３Ｍの溶液を３７．５ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ２（２２５ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を、Ｐａｒｒ水素化器内で、６０ｐｓｉの水素の圧力下で１６時間振盪した。この反応混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を濃縮した。その残渣をＭｅＯＨ中に取り、そしてＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物で洗浄しながらイオン交換カートリッジに装填し、次いで生成物を２Ｍのメタノール性アンモニア溶液で溶出した。その濾液を濃縮して、Ｎ−（（５−メチルピペリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ７５を白色固体として（２００ｍｇ、１３％）、ジアステレオマーの混合物として得、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２０７  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１２】
調製７０：  （（６−メチルピペラジン−２−イル）メチル）（メチルスルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル  Ａ７６。
【化６３１】
2021512079.tif 000747
【０７１３】
ＤＥＡＤ（１．７ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を、ＰＰｈ３（４．０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、（６−メチルピラジン−２−イル）メタノール（６３０ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルスルホニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に滴下により添加した。この溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。得られた懸濁物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。５分間撹拌した後に、その有機相を、相分離カートリッジを使用して単離した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１００％のＥｔＯＡｃ−ＰＥの勾配で溶出）により精製して、白色固体（２．２ｇ）を得た。この物質をメタノール性ＨＣｌ（４０ｍＬの３Ｍ溶液、１２０ｍｍｏｌ）に溶解させ、そしてＰｔＯ２（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＨ２の雰囲気下で１８時間撹拌した。この反応混合物を、メタノールで洗浄しながら、予め湿らせたイオン交換カートリッジに直接装填し、次いで生成物を２Ｍのメタノール性アンモニア溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、（（６−メチルピペラジン−２−イル）メチル）（メチルスルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル  Ａ７６を白色固体として得（１．０ｇ、４５％）、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３０８  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１４】
調製７１：  （２−メチルピペリジン−３−イル）メタンスルホンアミド  Ａ７７。
【化６３２】
2021512079.tif 000748
【０７１５】
３−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（５３７ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）にＮ２下で溶解させ、そしてＣＢｒ４（１．１５ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を氷浴内で冷却し、そしてＰＰｈ３（９１０ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を２回に分けて添加した。この反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃ（約１００ｍＬ）で処理し、そして生じた白色固体を濾別した。その濾液をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭ中に取り、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜５％のＭｅＯＨ−ＤＣＭの勾配で溶出）により精製して、生成物を無色油状物として得た（４１２ｍｇ、６２％）；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３２６  （Ｍ＋Ｈ）＋。この物質をさらに特徴付けせずに持ち越した。
【０７１６】
３−（ブロモメチル）−２−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（４１２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）に懸濁させ、そしてＮａ２ＳＯ３（４７８ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃まで１６時間加熱した。さらなるＮａ２ＳＯ３（５００ｍｇ）を添加すると、その温度は１００℃まで上昇した。２時間後、最後のＮａ２ＳＯ３（５００ｍｇ）を、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）と一緒に添加した。この反応混合物を一晩撹拌し、次いで周囲温度まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。その曇った溶液を、２ＭのＨＣｌ水溶液の添加によりおよそｐＨ１まで酸性にし、次いで減圧中で濃縮乾固させた。生じた白色固体をＭｅＯＨで磨砕し、微細な沈殿物をＧＦ／Ｃ紙で濾過し、そして透明な濾液を減圧中で濃縮乾固させた。生じた白色固体をＥｔＯＨで磨砕した。そのエタノール懸濁物を濾過し、そして上記のように濃縮して、白色固体（５８５ｍｇ）を得、定量的収率を仮定して次の反応に直接持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３２８  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１７】
（１−ベンジルオキシカルボニル−２−メチル−３−ピペリジル）メタンスルホン酸（４１３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をＳＯＣｌ２（５ｍＬ）に溶解させ、そしてこの混合物を８０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を周囲まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を氷浴内で冷却し、そして水性ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬの３０％ｗ／ｖ）を添加した。この冷却浴を外し、そして得られた曇った溶液を周囲温度で３時間激しく撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その層を分離し、そしてその水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。生成物を蝋状固体として得（１３７ｍｇ、２工程で３３％）、これをさらに精製せずに次の反応に直接持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３２７  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１８】
２−メチル−３−（スルファモイルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１３７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、そしてＤＩＰＥＡ（２２０μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を脱気し（２回の減圧−Ｎ２サイクル）、そしてＰｄ（ＯＡｃ）２（３８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を脱気し（２回のサイクル）、そしてＥｔ３ＳｉＨ（４００μＬ、２．５２ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。２０分間撹拌した後に、この反応混合物をＤＣＭで希釈し、そしてＧＦ／Ｃ紙で濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＭｅＯＨ中に取り、そしてイオン交換カートリッジに装填した。このカートリッジをＤＣＭ、１：１のＤＣＭ−ＭｅＯＨおよびＭｅＯＨで順番に洗浄した。その濾液を廃棄し、そして生成物を２Ｍのメタノール性アンモニア溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、（２−メチルピペリジン−３−イル）メタンスルホンアミド  Ａ７７をガム状物質として得（５２ｍｇ、６４％）、これをさらに精製せずに次の工程に持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  １９３  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１９】
調製７２：  Ｎ−（（３，６−ジメチルピペラジン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ７８。
【化６３３】
2021512079.tif 000749
【０７２０】
ＮａＢＨ４（１．２ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を、３，６−ジメチルピラジン−２−カルボン酸メチル（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中の溶液に、氷浴内で冷却しながら添加した。５分後、この氷浴を外し、そしてこの溶液を周囲温度で１時間撹拌した。飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物をさらに２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、橙色油状物を得（４７０ｍｇ、５６％）、これを次の工程に直接持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  １３９  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２１】
メタンスルホニルクロリド（３５０μＬ、４．５２ｍｍｏｌ）を、（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）メタノール（４７０ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７００μＬ、５．０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍＬ）中の氷冷溶液にＮ２下で添加した。５分後、この氷浴を外し、そしてこの溶液を周囲温度で２時間撹拌した。得られた懸濁物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。５分間撹拌した後に、その有機相を、相分離カートリッジを使用して単離した。その濾液を減圧下で濃縮して、黄色油状物を得、これをＤＭＦ（７ｍＬ）中に取った。炭酸カリウム（１．５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）およびメタンスルホンアミド（８００ｍｇ、８．４１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物をＮ２下で８０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。その有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、５〜１００％の（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ  ９０−１０−１）−ペトロールの勾配で溶出）により精製して、黄色油状物を得、これをメタノール性ＨＣｌ（１０ｍＬの３Ｍ溶液３０ｍｍｏｌ）中に取った。ＰｔＯ２（１５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物をＨ２下で１８時間撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、Ｎ−（（３，６−ジメチルピペラジン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ７８を黄色ガム状物質として得（４６０ｍｇ）、これを、そのビスＨＣｌ塩が定量的収率で単離されたと仮定して、さらに精製せずに次の反応に持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２２２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２２】
調製７３：  Ｎ−（（５−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピペリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ７９。
【化６３４】
2021512079.tif 000750
【０７２３】
３−フルオロアゼチジン塩酸塩（７３９ｍｇ、６．６３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、そしてＤＩＰＥＡ（１．２１ｍＬ、６．９６ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。この溶液を１０分間撹拌し、次いで５−オキソピペリジン−１，３−ジカルボン酸Ｏ１−ｔｅｒｔ−ブチルＯ３−エチル（８９９ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液を添加した。この反応混合物を氷浴内で冷却し、そしてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．１１ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この反応混合物を１６時間撹拌し、このとき温度が周囲まで上昇した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＤＣＭとブラインとの間で分配した。その層を分離し、そしてその水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭ中に取り、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１００％のＥｔＯＡｃ−ＰＥの勾配で溶出）により精製して、生成物を淡黄色油状物として得た（６５４ｍｇ、６０％）；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３３１  （Ｍ＋Ｈ）＋。この物質をさらに特徴付けせずに次の工程に持ち越した。
【０７２４】
５−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸Ｏ１−ｔｅｒｔ−ブチルＯ３−エチル（６５４ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）にＮ２下で溶解させ、そしてこの溶液を氷浴内で冷却した。ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍの溶液を２．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。１時間後、この反応を、水（約５ｍＬ）を滴下により添加することによりクエンチした。この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、次いでＧＦ／Ｃ紙で濾過した。その濾液を分離し、そしてその水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、生成物を無色油状物として得た（５５２ｍｇ、９７％）；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２８９  （Ｍ＋Ｈ）＋。この生成物を次の反応に直接持ち越した。
【０７２５】
３−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５２ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）にＮ２下で溶解させた。この溶液を氷浴内で冷却し、そしてＤＩＰＥＡ（５００μＬ、２．８７ｍｍｏｌ）、次いでメタンスルホニルクロリド（１８０μＬ、２．３２６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１６時間撹拌し、このとき温度が周囲まで上昇した。この反応混合物をＤＣＭおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈し、その層を分離し、そしてその水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣（淡褐色油状物、６６０ｍｇ）をＤＭＦ（８ｍＬ）にＮ２下で溶解させた。メタンスルホンアミド（５５０ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７９４ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を８０℃で２４時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、そしてその層を分離した。その水相をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、そして合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して黄色油状物にした。この残渣（８１７ｍｇ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中に取り、そしてＴＦＡ（２ｍＬ）を周囲温度で添加した。３０分後、この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣をＤＣＭと共沸した（２回）。その残渣をＭｅＯＨ中に取り、そしてＳＰＥビカーボネートカートリッジに通した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣であるＮ−（（５−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピペリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ７９を淡褐色の粘性油状物として得た（９０３ｍｇ）；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２６６  （Ｍ＋Ｈ）＋。この物質をさらに精製せずに次の反応に直接持ち越した。
【０７２６】
調製７４：  Ｎ−（ピペラジン−２−イルメチル）メタンスルホンアミド  Ａ８０。
【化６３５】
2021512079.tif 000751
【０７２７】
メタンスルホニルクロリド（１．０ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を、ピラジン−２−イルメタンアミン（１．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．０ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に、氷浴内で冷却しながらＮ２下で添加した。この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いでＤＣＭで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。その有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に取り、そしてＰｔＯ２（３００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＰａｒｒ水素化器内で６０ｐｓｉの圧力のＨ２下で２０時間振盪した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、Ｎ−（ピペラジン−２−イルメチル）メタンスルホンアミド  Ａ８０（１．０ｇ、５６％）を得、これをさらに精製も特徴付けもせずに、次の反応に持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  １９４  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２８】
調製７５：  Ｎ−（（５，５−ジメチルモルホリン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ８１。
【化６３６】
2021512079.tif 000752
【０７２９】
塩化クロロアセチル（４９０μＬ、６．１４ｍｍｏｌ）を、２−（ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパン−１−オール（１．０ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．３ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５６ｍＬ）中の溶液に０℃で滴下により添加した。この反応混合物を３０分間かけて周囲温度まで温め、次いで周囲温度で２時間撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加し、そしてその水層をＤＣＭで抽出した。その有機物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで順番に洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、褐色油状物（１．５９ｇ）を得、これをさらに精製せずに次の反応に直接持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２５６  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３０】
Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）アセトアミド（１．４３ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（７５１、６．７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３８ｍＬ）中で０℃で撹拌した。１５分後、この反応混合物を周囲温度まで昇温させ、そして２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、そしてその有機物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、橙色油状物を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１００％のＥｔＯＡｃ−ＰＥの勾配で溶出）により精製して、生成物を白色固体として得た（８７９ｍｇ、２工程で７２％）；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２２０  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３１】
ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍの溶液を３．０ｍＬ、４．８１ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルアミン（６７４μＬ、４．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中の溶液に−７８℃で滴下により添加した。この反応物をこの温度で１５分間、次いで０℃で１５分間撹拌した。このＬＤＡ溶液を、４−ベンジル−５，５−ジメチル−モルホリン−３−オン（８７９ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の撹拌溶液に−７８℃で滴下により添加し、そしてこの温度で１時間撹拌した。パラホルムアルデヒド（１５１ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を３時間かけて周囲温度まで温めた。周囲温度でさらに２時間撹拌した後に、水をこの反応物に添加した。その水層を分離し、そしてＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機物をブライン溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、淡黄色油状物を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１００％のＥｔＯＡｃ−ＰＥの勾配で溶出）により精製して、４−ベンジル−２−（ヒドロキシメチル）−５，５−ジメチル−モルホリン−３−オンを無色油状物として得た（４９４ｍｇ、４９％）；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２５０  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３２】
ＢＨ３．ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍの溶液を９．９ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）を、４−ベンジル−２−（ヒドロキシメチル）−５，５−ジメチル−モルホリン−３−オン（４９４ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に０℃で注意深く添加した。１０分後、この反応物を周囲温度まで温め、そして２時間撹拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、そしてＭｅＯＨで発泡が終わるまで（非常に注意深く）クエンチした。この反応混合物を、ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨで洗浄しながらイオン交換カートリッジに通した。その生成物を２Ｍのメタノール性ＮＨ３で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、無色油状物（２２７ｍｇ、４９％）を得、これを次の工程に直接持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２３６  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３３】
メタンスルホニルクロリド（１１２μＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を、（４−ベンジル−５，５−ジメチル−モルホリン−２−イル）メタノール（２２７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２７０μＬ、１．９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に０℃で添加した。この反応混合物を周囲温度まで昇温させ、そして２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、そしてその有機物をＤＣＭで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、橙色油状物を得（３２０ｍｇ）、これを次の工程に直接持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３１４  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３４】
（４−ベンジル−５，５−ジメチル−モルホリン−２−イル）メチルメタンスルホネート（３０２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（２７５ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４６７ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で混合し、そして１２０℃で１６時間加熱した。この混合物を周囲温度まで冷却し、そして水で希釈した。その有機物をＥｔＯＡｃで抽出し、そしてブラインで洗浄し（３回）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、橙色油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１００％のＥｔＯＡｃ−ＰＥの勾配で溶出）により精製した。生成物を無色油状物として得た（２工程で１４３ｍｇ）；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３１３  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３５】
ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中３Ｍの溶液を４ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）をＮ−［（４−ベンジル−５，５−ジメチル−モルホリン−２−イル）メチル］メタンスルホンアミド（１４３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および炭素担持パラジウム（３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）に添加した。この溶液を水素のバルーン下で１６時間撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を、ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨで洗浄しながらイオン交換カートリッジに通した。その生成物を２Ｍのメタノール性ＮＨ３溶液で溶出し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、Ｎ−（（５，５−ジメチルモルホリン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ８１を無色油状物として得（８７ｍｇ）、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２２３  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３６】
調製７６：  （１−メチルピペラジン−２−イル）メタンスルホンアミド  Ａ８２。
【化６３７】
2021512079.tif 000753
【０７３７】
（１−メチルピペラジン−２−イル）メタノール二塩酸塩（９９３ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）にＮ２下で懸濁させ、そしてＤＩＰＥＡ（３．０ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を氷浴内で冷却し、そしてＣｂｚ−Ｃｌ（７３０μＬ、５．１１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この反応混合物を１６時間撹拌し、このとき温度が周囲まで上昇した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その層を分離し、そしてその水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭ中に取り、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカ、５〜１０％のＭｅＯＨ−ＤＣＭの勾配で溶出）により精製して、３−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルを無色油状物として得た（５３７ｍｇ、４２％）；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２６５  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３８】
３−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル（５３７ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）にＮ２下で溶解させた。ＤＩＰＥＡ（１ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を氷浴内で冷却した。メタンスルホニルクロリド（１７０μＬ、２．２０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、そしてこの混合物を１６時間撹拌し、このとき温度が周囲まで上昇した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に取った。この溶液を３５ｍＬのマイクロ波容器に移し、そして水（１０ｍＬ）およびＮａ２ＳＯ３（７７０ｍｇ、６．１１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をマイクロ波内で１３０℃で２０分間加熱した。この反応混合物を減圧中で濃縮乾固させ、そしてその残渣をＥｔＯＨで磨砕した。微細な白色沈殿物を濾別し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、粘着性の白色固体を得、これを、そのナトリウム塩が定量的収率（８９２ｍｇ）で単離されたと仮定して、さらに精製も特徴付けも行わずに次の反応に直接持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３２９  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３９】
ＳＯＣｌ２（５．０ｍＬ、６８．６ｍｍｏｌ）を（４−ベンジルオキシカルボニル−１−メチル−ピペラジン−２−イル）メタンスルホン酸ナトリウム塩（７１３ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）にＮ２下で周囲温度でゆっくりと添加した。この混合物を８０℃まで加熱した。２時間後、この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そして減圧中で濃縮乾固させた。その残渣を氷浴内で冷却し、そしてＮＨ４ＯＨ（５ｍＬの２８％ｗ／ｗ、３６．０ｍｍｏｌ）を注意深く添加した。この氷浴を外し、そしてこの混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、生成物を黄色油状物として得た（１０７ｍｇ、４工程で１６％）；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３２８  （Ｍ＋Ｈ）＋。この物質を、さらに精製も特徴付けもせずに、次の工程に持ち越した。
【０７４０】
４−メチル−３−（スルファモイルメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル（１０７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）にＮ２下で溶解させた。ＤＩＰＥＡ（１７０μＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を脱気した（２回の減圧−Ｎ２サイクル）。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を脱気し（３回のサイクル）、次いでＥｔ３ＳｉＨ（３２０μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を脱気した（３回のサイクル）。３時間撹拌した後に、この反応混合物をイオン交換カートリッジに装填した。このカートリッジをＤＣＭ、１：１のＤＣＭ−ＭｅＯＨおよびＭｅＯＨで順番に洗浄した。これらの濾液を廃棄し、そしてその生成物を２Ｍのメタノール性アンモニア溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、（１−メチルピペラジン−２−イル）メタンスルホンアミド  Ａ８２を淡褐色油状物として得（６５ｍｇ）、これを、さらに精製も特徴付けもせずに、次の反応に直接持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  １９４  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４１】
調製７７：  Ｎ−（１−（ピペラジン−２−イル）エチル）メタンスルホンアミド  Ａ８３。
【化６３８】
2021512079.tif 000754
【０７４２】
１−ピラジン−２−イルエタンアミン（２５２ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）にＮ２下で溶解させた。ＤＩＰＥＡ（７００μＬ、４．０２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を氷浴内で冷却した。メタンスルホニルクロリド（１６０μＬ、２．０７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。２０分後、この反応混合物をＤＣＭで希釈し、そして水で洗浄した。その有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜５％のＭｅＯＨ−ＤＣＭの勾配で溶出）により精製して、Ｎ−（１−ピラジン−２−イルエチル）メタンスルホンアミドを無色油状物として得た（２３６ｍｇ、５７％）；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２０２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４３】
Ｎ−（１−ピラジン−２−イルエチル）メタンスルホンアミド（２３６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、そしてこの溶液を脱気した（３回の減圧−Ｎ２サイクル）。Ｃ担持Ｐｄ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ（１２６ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を脱気した（３回のサイクル）。このＮ２雰囲気をＨ２で置き換え（５回のサイクル）、そしてこの反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、そしてＧＦ／Ｃ紙で濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、Ｎ−（１−（ピペラジン−２−イル）エチル）メタンスルホンアミド  Ａ８３を無色油状物として得（２４１ｍｇ、９９％）、これをさらに精製せずに次の反応に直接持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２０８  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４４】
調製７８：  ３−メチルピペラジン−２−カルボキサミド  Ａ８４。
【化６３９】
2021512079.tif 000755
【０７４５】
３−メチルピラジン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）をＳＯＣｌ２（２ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）に懸濁させ、そしてこの混合物をＮ２下で８０℃で３０分間加熱した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を氷浴内で冷却した。ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬの２８％ｗ／ｗ、７１．９ｍｍｏｌ）を注意深く添加し、そしてこの混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固させ、そして得られた暗褐色固体（７３０ｍｇ）をさらに精製せずに次の反応に直接持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  １３８  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４６】
３−メチルピラジン−２−カルボキサミド（７３０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６０ｍＬ）に懸濁させた。２Ｍの水性ＨＣｌ（約１０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を脱気し（３回の減圧−Ｎ２サイクル）、そしてＣ担持Ｐｄ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ（５６７ｍｇの５％ｗ／ｗ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を脱気し（３回のサイクル）、次いでそのＮ２雰囲気をＨ２で置き換えた（５回のサイクル）。この反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いでＧＦ／Ｃ紙で濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、３−メチルピペラジン−２−カルボキサミド  Ａ８４を含有する黄色個体（６９８ｍｇ）を得、これをさらに精製せずに次の工程に直接持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  １４４  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４７】
調製７９：  ２−（ピペラジン−２−イル）アセトアミド  Ａ８５。
【化６４０】
2021512079.tif 000756
【０７４８】
２−［１，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−イル］酢酸（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）にＮ２下で溶解させ、そしてＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を氷浴内で冷却し、そしてイソブチルクロロホルメート（２１０μＬ、１．６２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。１時間撹拌した後に、ＮＨ４ＯＨ（１．５ｍＬの２８％ｗ／ｗ、２２．２０ｍｍｏｌ）をこの曇った溶液に添加した。得られた透明な溶液をさらに１時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配した。その層を分離し、そしてその水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、生成物を粘着性泡状物として得（５７０ｍｇ）、これを次の工程に直接持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３４４  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４９】
２−（２−アミノ−２−オキソ−エチル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５７０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に周囲温度で溶解させ、そしてＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。１５分後、この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＤＣＭと共沸した（２回）。その残渣をＭｅＯＨ中に取り、そしてＳＰＥビカーボネートカートリッジに通した。その濾液を濃縮して、２−（ピペラジン−２−イル）アセトアミド  Ａ８５を無色油状物として得（２５０ｍｇ）、これを、２工程で定量的収率を仮定して、次の反応に直接持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  １４４  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５０】
調製８０：  Ｎ−（（３，６，６−トリメチルモルホリン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ８６。
【化６４１】
2021512079.tif 000757
【０７５１】
ＬｉＢｒ（２７５ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を、２，２−ジメチルオキシラン（１．７ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ）およびＮ−ベンジルブタ−３−エン−２−アミン（２．５６ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加し、そしてこの混合物を周囲温度で１５時間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、そして水（２×１５ｍＬ）で洗浄した。その有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜３０％のＥｔＯＡｃ−ＰＥの勾配で溶出）により精製して、１−［ベンジル（１−メチルアリル）アミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（２．４６ｇ、６６％）を無色油状物として得た；1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.39  -  7.33  (m,  4H),  7.28  -  7.25  (m,  1H),  5.90  (ddd,  1H),  5.20  (dt,  1H),  5.07  (dt,  1H),  3.81  (d,  1H),  3.76  (d,  1H),  3.30  (pt,  1H),  2.87  (s,  1H),  2.57  (d,  1H),  2.46  (d,  1H),  1.18  -  1.16  (m,  9H);  MS  m/z  234  (M+H)+。
【０７５２】
Ｉ２（２．９４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を、１−［ベンジル（１−メチルアリル）アミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（２．４６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の、ＭＴＢＥ（３５ｍＬ）および１ＭのＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）中の撹拌二相混合物に添加し、そしてこの混合物を周囲温度で１５時間撹拌した。この反応物をＭＴＢＥ（３５ｍＬ）で希釈し、そしてＩ２のさらなる部分（２．９４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度でさらに２４時間撹拌した。この反応を、飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＭＴＢＥ（３０ｍＬ）で希釈し、そしてその層を分離した。その有機相を飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３／飽和水性ＮａＨＣＯ３の１：１の混合物（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１０％のＥｔＯＡｃ−ＰＥの勾配で溶出）により精製して、４−ベンジル−６−（ヨードメチル）−２，２，５−トリメチル−モルホリン（６４６ｍｇ、１７％）を紫色油状物として得た；1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.39  -  7.25  (m,  5H),  4.18  (td,  1H),  3.72  (d,  1H),  3.52  (d,  1H),  3.10  (d,  2H),  2.97  (dd,  1H),  2.37  (d,  1H),  2.07  (d,  1H),  1.33  (s,  3H),  1.16  (s,  3H),  0.90  (d,  3H);  MS  m/z:  360  (M+H)+。
【０７５３】
４−ベンジル−６−（ヨードメチル）−２，２，５−トリメチル−モルホリン（６４５ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（５１０ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８７０ｍｇ、６．３０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で１２０℃で２０時間加熱した。この混合物を周囲温度まで冷却し、そして水で希釈した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、そして合わせた有機抽出物を水（３回）、ブライン（２回）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜５０％のＥｔＯＡｃ−ＰＥの勾配で溶出）により精製して、Ｎ−［（４−ベンジル−３，６，６−トリメチル−モルホリン−２−イル）メチル］メタンスルホンアミド（２４９ｍｇ、４３％）を無色油状物として得た；1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.37  -  7.29  (m,  5H),  7.23  (tt,  1H),  6.98  (t,  1H),  3.94  (td,  1H),  3.66  (d,  1H),  3.47  (d,  1H),  2.89  (s,  3H),  2.87  -  2.83  (m,  2H),  2.82  -  2.77  (m,  1H),  2.32  (d,  1H),  2.09  (d,  1H),  1.27  (s,  3H),  1.07  (s,  3H),  0.84  (d,  3H);  MS  m/z:  327  (M+1)+。
【０７５４】
Ｎ−［（４−ベンジル−３，６，６−トリメチル−モルホリン−２−イル）メチル］メタンスルホンアミド（２４９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、Ｃ担持Ｐｄ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ（３０ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（メタノール中３Ｍ）（１０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）の混合物をＨ２の雰囲気下に置き、そして周囲温度で１５時間撹拌した。その触媒を、ＭｅＯＨで洗浄しながらセライトで濾過することにより除去し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をＨＣｌ（メタノール中３Ｍ）（１０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）に再度溶解させ、そして再度Ｃ担持Ｐｄ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ（６０ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．０６ｍｍｏｌ）を入れ、Ｈ２の雰囲気下に置き、そして周囲温度で２４時間撹拌した。その触媒を、ＭｅＯＨで洗浄しながらセライトで濾過することにより除去し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をイオン交換カートリッジに通し、そしてＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物で洗浄した。その生成物をＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物中２ＭのＮＨ３で溶出し、そしてその溶媒を減圧中で除去して、Ｎ−［（３，６，６−トリメチルモルホリン−２−イル）メチル］メタンスルホンアミド  Ａ８６（７３ｍｇ、４１％）を無色油状物として得た；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２３７  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５５】
調製８１：  ３−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピペリジン  Ａ８７。
【化６４２】
2021512079.tif 000758
【０７５６】
３−（２−ブロモエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびメタンスルフィン酸ナトリウム（２０９ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ中でＮ２下で密封管内で合わせ、そして８０℃で１６時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、その層を分離し、そしてその水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、無色油状物を得、これをＤＣＭ（１０ｍＬ）中に取った。ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＤＣＭと共沸した（２回）。その残渣をＭｅＯＨ中に取り、そしてＳＰＥビカーボネートカートリッジに通した。その濾液を合わせ、そして減圧中で濃縮して、３−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピペリジン  Ａ８７を無色油状物として得（３０１ｍｇ、２工程で８７％）、これをさらに精製も特徴付けもせずに次の反応に直接持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  １９２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５７】
調製８２：  （（２，５−ジメチルピペリジン−３−イル）メチル）（メチルスルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル  Ａ８８。
【化６４３】
2021512079.tif 000759
【０７５８】
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のＤＩＡＤ（１．６ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）を、（２，５−ジメチル−３−ピリジル）メタノール（６９０ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルスルホニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８ｇ、９．２ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１．９ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の溶液にゆっくりと添加し、そしてこの混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜５０％のＥｔＯＡｃ−ＰＥで溶出）により精製して、生成物を油状物として得た（５００ｍｇ、３２％）；1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.18  (dd,  1H),  7.40  -  7.17  (m,  1H),  4.76  (s,  2H),  3.45  (s,  3H),  2.42  (s,  3H),  2.26  (dd,  3H),  1.42  (s,  9H);  MS  m/z:  315  (M+H)+。
【０７５９】
ＰｔＯ２（４５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および（（２，５−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）（メチルスルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１５ｍＬ）中の混合物を、Ｐａｒｒ水素化器内で６０ｐｓｉのＨ２下で４時間振盪した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、（（２，５−ジメチルピペリジン−３−イル）メチル）（メチルスルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル  Ａ８８を得、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３２１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６０】
調製８３：  ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（メチル（オキソ）（ピペリジン−３−イル）−λ６−スルファニリデン）アセトアミド  Ａ８９。
【化６４４】
2021512079.tif 000760
【０７６１】
ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２８２ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を、３−メチルスルファニルピペリジン塩酸塩（１９９ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３３０μＬ、２．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に添加し、そしてこの混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）中に取った。ｍＣＰＢＡ（２８８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。この反応を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液の添加によりクエンチした。３０分後、その相を分離し、そしてその水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＥ（１２ｍＬ）中に取り、そしてＲｈ２（ＯＡｃ）６（４７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２７２ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）およびＭｇＯ（１７６ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ジ酢酸ヨードベンゼン（５２８ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、そしてＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。この反応物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣をトルエンと共沸して（２回）、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（メチル（オキソ）（ピペリジン−３−イル）−λ６−スルファニリデン）アセトアミド  Ａ８９（２６０ｍｇ）を得た；1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.97  (s,  2H),  4.04  (qt,  1H),  3.74  (d,  1H),  3.69  (d,  3H),  3.31  (m,  1H),  3.19  (dt,  1H),  2.93  (tt,  1H),  2.24  (d,  1H),  2.02  (dq,  1H),  1.88  -  1.62  (m,  2H)。この物質を次の反応に直接持ち越した。
【０７６２】
調製８４：  （Ｓ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イルメチル−ｄ２）メタンスルホンアミド  Ａ９０。
【化６４５】
2021512079.tif 000761
【０７６３】
（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−カルボン酸（５００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に懸濁させ、そして−２０℃まで冷却した。Ｅｔ３Ｎ（４５５μＬ、３．２６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、クロロギ酸イソブチル（４２５μＬ、３．２８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を１時間かけて周囲温度まで昇温させ、次いでナトリウムテトラジュウテリオボラヌイド（ｓｏｄｉｕｍ  ｔｅｔｒａｄｅｕｔｅｒｉｏｂｏｒａｎｕｉｄｅ）（１４０ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、トリジュウテリオ（ジュウテリオオキシ）メタン（３．５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で２．５時間撹拌し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３の添加によりクエンチし、そして１０分間撹拌した。水を添加して塩を溶解させ、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜５０％のＥｔＯＡｃ−ＰＥの勾配で溶出）により精製して、（３Ｓ）−３−［ジジュウテリオ（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８１ｍｇ、５９％）を白色固体として得た；1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  4.44  (s,  1H),  3.93  (br  s,  1H),  3.82  -  3.77  (m,  1H),  2.71  (t,  1H),  2.53  -  2.47  (m,  1H),  1.69  -  1.64  (m,  1H),  1.61  -  1.56  (m,  1H),  1.48  -  1.42  (m,  1H),  1.39  (s,  9H),  1.34  -  1.24  (m,  1H),  1.08  (qd,  1H);  MS  m/z:  218  (M+H)+。
【０７６４】
（３Ｓ）−３−［ジジュウテリオ（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルスルホニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７５ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（９９０ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＤＥＡＤ（４４０μＬ、２．７９ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、そしてこの反応混合物を窒素下で周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、そしてＴＦＡ（２．５ｍＬ、３２．５ｍｍｏｌ）を添加した。２２時間撹拌した後に、ＴＦＡ（１ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を周囲温度でさらに５時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をＤＣＭ（２回）およびジエチルエーテル（２回）と共沸した。その残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄しながらイオン交換カートリッジに通し、そして生成物を２Ｍのメタノール性ＮＨ３／ＤＣＭの混合物で溶出した。合わせた濾液を減圧中で濃縮して、（Ｓ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イルメチル−ｄ２）メタンスルホンアミド  Ａ９０（５０８ｍｇ）を固体として得、これをさらに精製せずに次の工程に持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  １９５  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６５】
調製８５：  Ｎ−（（５−メチル−４−オキソピペリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ９１。
【化６４６】
2021512079.tif 000762
【０７６６】
３−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］−５−メチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（５５０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）（Ａ４６を参照のこと）、エチレングリコール（２５０μＬ、４．４８ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中の混合物を還流下で２４時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。その有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１００％のＥｔＡＯｃ−ＰＥの勾配で溶出）により精製して、無色油状物（３７０ｍｇ）を得、これを次の工程に直接持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４５１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６７】
６−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］−１０−メチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ベンジル（３７０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（１８０μＬの５０％ｗ／ｖ、１．８０ｍｍｏｌ）のエタノール（７ｍＬ）中の混合物を還流下で２時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却した。得られた懸濁物を、ＥｔＯＨで洗浄しながら濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、白色固体を得、これをＤＣＭ（４ｍＬ）中に取った。Ｅｔ３Ｎ（１６０μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加し、そしてこの溶液を氷浴内で冷却した。メタンスルホニルクロリド（８０μＬ、１．０３４ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、この氷浴を外し、そしてこの反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。得られた懸濁物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。５分間撹拌した後に、その有機相を、相分離カートリッジを使用して単離した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１００％のＥｔＯＡｃ−ＰＥの勾配で溶出）により精製して、６−（メタンスルホンアミドメチル）−１０−メチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ベンジルを白色ガム状物質として得（２５０ｍｇ）、これを次の工程に直接持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３９９  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６８】
ＨＣｌ（２Ｍの水溶液を１．８ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）および６−（メタンスルホンアミドメチル）−１０−メチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ベンジル（２５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の混合物を還流下で１８時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却した。この溶液をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。５分間撹拌した後に、その有機相を単離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。その有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）中に取った。Ｅｔ３ＳｉＨ（１５０μＬ、０．９４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１５０μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を順番にこの溶液に添加し、これを次いで周囲温度で２時間撹拌した。得られた懸濁物をメタノール（約５ｍＬ）で希釈し、そしてイオン交換カートリッジに直接装填した。このカートリッジをメタノールで洗浄し、次いで生成物を２Ｍのメタノール性ＮＨ３溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、Ｎ−（（５−メチル−４−オキソピペリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ９１を褐色油状物として得（１００ｍｇ、７２％）、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２２１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６９】
調製８６：  Ｎ−（（８，８−ジフルオロ−５−アザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ９２。
【化６４７】
2021512079.tif 000763
【０７７０】
ＬｉＨＭＤＳ（２．３３ｍＬの１Ｍ、２．３３ｍｍｏｌ）を、−７８℃で撹拌している８−オキソ−５−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液にＮ２下でゆっくりと添加した。１０分後、２−（クロロメチル）イソインドリン−１，３−ジオン（４７８ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液をゆっくりと添加し、そしてこの混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌを添加し、そしてこの混合物を周囲温度まで昇温させ、次いで水とＤＣＭとの間で分配した。合わせた有機物を乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜３０％のＥｔＯＡｃ−ＰＥの勾配で溶出）により精製して、７−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］−８−オキソ−５−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを油状物として得、これは静置すると固化した（２８５ｍｇ、３３％）；1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.94  -  7.82  (m,  4H),  4.12  -  4.02  (m,  1H),  3.89  -  3.78  (m,  1H),  3.60  (td,  2H),  3.46  (d,  2H),  3.07  (ddt,  1H),  1.37  (s,  9H),  1.16  -  1.04  (m,  2H),  0.91  -  0.83  (m,  2H)。
【０７７１】
７−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］−８−オキソ−５−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をＤＡＳＴ（９０４μＬ、６．８４ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの混合物を周囲温度で９６時間撹拌した。さらなるＤＡＳＴ（９０４μＬ、６．８４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２４時間撹拌し、次いで氷と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との混合物に、注意深く注いだ。この反応物を３０分間撹拌し、次いでＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜５０％のＥｔＯＡｃ−ＰＥの勾配で溶出）により精製して、７−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］−８，８−ジフルオロ−５−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８０ｍｇ）を得、これを次の反応で直接使用した。
【０７７２】
ＥｔＯＨ（２．８ｍＬ）中の７−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］−８，８−ジフルオロ−５−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ヒドラジン（５４μＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を８０℃で２時間加熱した。得られた懸濁物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をイオン交換カートリッジに装填した。このカートリッジをＤＣＭ−ＭｅＯＨの混合物で洗浄し、次いで生成物を２Ｍのメタノール性ＮＨ３で溶出した。この塩基性溶出物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をトルエンと共沸し、次いでＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させた。Ｅｔ３Ｎ（９６μＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加し、その後、メタンスルホニルクロリド（６９μＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＴＦＡ／ＤＣＭで処理した。周囲温度で１時間後、この混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．０５％のＴＦＡ）により精製して、Ｎ−（（８，８−ジフルオロ−５−アザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ９２を得た（９０ｍｇ、９９％）；1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.22  (s,  2H),  7.32  (t,  1H),  3.66  -  3.28  (m,  3H),  3.14  -  2.90  (m,  6H),  2.63  -  2.52  (m,  1H),  1.02  (ddd,  1H),  0.90  -  0.77  (m,  2H),  0.74  (ddd,  1H)。
【０７７３】
調製８７：  Ｎ−（（５，６−ジメチルピペリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ９３。
【化６４８】
2021512079.tif 000764
【０７７４】
メタンスルホニルクロリド（２００μＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を、（５，６−ジメチル−３−ピリジル）メタンアミン二塩酸塩（４００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．０ｍＬ、７．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の溶液に添加した。この溶液を周囲温度で１９時間撹拌した。得られた懸濁物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。５分間撹拌した後に、その有機相を、相分離カートリッジを使用して単離した。その濾液を減圧中で濃縮して、褐色油状物（３７０ｍｇ）を得、これをさらに精製せずに次の工程に持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２１５  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７７５】
Ｎ−［（５，６−ジメチル−３−ピリジル）メチル］メタンスルホンアミド（３７０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、ＰｔＯ２（７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（ＭｅＯＨ中３Ｍの溶液を１０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｐａｒｒ水素化器内で６０ｐｓｉのＨ２圧力下で３時間振盪した。この反応混合物を、メタノールで洗浄しながら濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、Ｎ−（（５，６−ジメチルピペリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ９３を褐色油状物として得（３５０ｍｇ、７９％）、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２２１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７７６】
調製８８：  ８−メチルヘキサヒドロ−３Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−３−オン  Ａ９４。
【化６４９】
2021512079.tif 000765
【０７７７】
（３−メチルピラジン−２−イル）メタノール（４．９２ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶解させ、そしてＨＣｌ（２Ｍの水溶液を２０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を脱気し（３回の減圧−Ｎ２サイクル）、そしてＣ担持Ｐｄ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ（２．５ｇの１０％ｗ／ｗ、２．３５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を脱気し（３回のサイクル）、そしてそのＮ２をＨ２で置き換えた（５回のサイクル）。この反応物を４８時間撹拌した。この反応混合物をＮ２で脱気し、次いでＧＦ／Ｆ紙で濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、生成物を褐色油状物として得（６．７ｇ）、これを、そのＨＣｌ塩が単離されたと仮定して、精製せずに次の反応に直接持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  １３１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７７８】
（３−メチルピペラジン−２−イル）メタノール塩酸塩（６．７ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させ、そしてＤＩＰＥＡ（１９．０ｍＬ、１０９．１ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。この溶液を氷浴内で冷却し、そしてジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１９．０ｇ、８７．０６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液を１０分間かけてゆっくりと添加した。この反応混合物を冷却しながら１時間撹拌し、次いで周囲温度で１時間撹拌した。次いで、この反応混合物を５０℃まで温め、そして１６時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ＥｔＯＡｃと水との間で分配し、その水相をＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１００％のＥｔＯＡｃ−ＰＥの勾配で溶出）により精製して、生成物を無色油状物として得（３．７２ｇ、３１％）、これを次の工程に直接持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３３１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７７９】
２−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−ピペラジン−１，４−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．７２ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）にＮ２下で溶解させた。この溶液を氷浴内で冷却し、そしてＮａＨ（鉱油中６０％ｗ／ｗの分散物を５５０ｍｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この冷却浴を外し、そしてこの混合物を周囲温度まで昇温させた。１時間後、この反応混合物を氷浴内で冷却し、そして水を注意深く添加することによりクエンチした。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配した。その水相をＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、生成物を無色油状物として得（２．４０ｇ、８３％）これをさらに精製せずに次の反応に直接持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２０１  （Ｍ−ｔＢｕ）＋。
【０７８０】
８−メチル−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させ、そしてＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＤＣＭと共沸した（２回）。その残渣をＭｅＯＨ中に取り、そしてＳＰＥビカーボネートカートリッジに通した。合わせた濾液を減圧中で濃縮して、８−メチルヘキサヒドロ−３Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−３−オン  Ａ９４を淡黄色ガラス状物質として得（９５ｍｇ、定量的収率）、これを次の工程に直接持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  １５７  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７８１】
調製８９：  Ｎ−（（５−シアノピペリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ９５。
【化６５０】
2021512079.tif 000766
【０７８２】
酸化白金（２．７２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、酢酸（２０ｍＬ）および５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−カルボン酸メチル（２．０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を合わせ、そしてＰａｒｒ水素化器内で６０ｐｓｉのＨ２の圧力下で３日間振盪した。その触媒を、酢酸で洗浄しながら濾別した。その濾液を減圧下で濃縮して、淡黄色ガム状物質（２．８ｇ）を得た。この物質をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で処理し、そしてクロロギ酸ベンジル（１．７ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。その相を分離し、そしてその水相を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１００％のＥｔＯＡｃ−ＰＥの勾配で溶出）により精製して、淡黄色油状物（１ｇ）を得、これをＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた。イミダゾール（４４０ｍｇ、６．４６ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＭＳ塩化物（６００ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた懸濁物を周囲温度で１８時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。５分間撹拌した後に、その有機相を、相分離カートリッジを使用して単離した。その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜５０％のＥｔＯＡｃ−ＰＥの勾配で溶出）により精製して、無色油状物（８００ｍｇ、５８％）を得た；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４２２  （Ｍ＋Ｈ）＋。この物質をＴＨＦ（８ｍＬ）にＮ２下で溶解させ、そしてこの溶液を氷浴内で冷却した。ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｍの溶液を１．２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を１８時間撹拌し、このとき温度が周囲まで上昇した。さらなるＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｍの溶液を０．４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を周囲温度で２時間撹拌した。この反応混合物を２ＭのＮａＯＨ水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを無色油状物として得た（７１０ｍｇ、９５％）；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３９４  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７８３】
ＤＭＳＯ（２００μＬ、２．８２ｍｍｏｌ）を、−７８℃に冷却した塩化オキサリル（１６０μＬ、１．８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液にＮ２下で滴下により添加した。１０分後、３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（７００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液をこの反応混合物に滴下により添加した。−７８℃で５０分後、Ｅｔ３Ｎ（７５０μＬ、５．３８ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、この反応混合物を周囲温度まで昇温させ、次いで１０％のクエン酸水溶液でクエンチした。この混合物をＤＣＭで抽出し、そしてその有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、生成物を明黄色油状物として得た（６６０ｍｇ、９５％）；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３９２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７８４】
３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−５−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（６６０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１４０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（１１０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の、エタノール（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の混合物を周囲温度で３日間撹拌した。この溶液を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。その有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して黄色ガム状物質にし（５９０ｍｇ）、これを次の工程に直接持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２９３  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７８５】
２−クロロ−１−メチル−ピリジン−１−イウムヨージド（４７０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を、３−［（Ｅ）−ヒドロキシイミドメチル］−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（４９０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に周囲温度で添加した。１０分後、Ｅｔ３Ｎ（３５０μＬ、２．５１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの懸濁物を周囲温度で１８時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと１０％のクエン酸水溶液との間で分配した。その有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１００％のＥｔＯＡｃ−ＰＥの勾配で溶出）により精製して、無色油状物（８０ｍｇ、１７％）を得た；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２７５  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７８６】
メタンスルホニルクロリド（１５μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を、３−シアノ−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３０μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に添加した。この溶液を周囲温度で１時間撹拌した。得られた懸濁物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。５分間撹拌した後に、その有機相を、相分離カートリッジを使用して単離した。その濾液を減圧中で濃縮して、黄色油状物を得、これをＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた。Ｋ２ＣＯ３（６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびメタンスルホンアミド（４０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、これを８０℃で１８時間撹拌し、次いで周囲温度まで冷却した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。その有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、淡黄色油状物を得、これをＤＣＭ（２ｍＬ）中に取った。Ｅｔ３Ｎ（３０μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３ＳｉＨ（３０μＬ、０．１８８ｍｍｏｌ）、次いでＰｄ（ＯＡｃ）２（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加した。周囲温度で２時間撹拌した後に、この反応混合物をメタノールで希釈し、そしてイオン交換カートリッジに注いだ。このカートリッジをメタノールで洗浄し、生成物を２Ｍのメタノール性ＮＨ３溶液で溶出した。その濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ−（（５−シアノピペリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ９５を淡黄色フィルムとして得（１７ｍｇ、５４％）、これを次の工程に直接持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２１８  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７８７】
調製９０：  （１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−メチルピペラジン−２−イル）メタノール  Ａ９６。
【化６５１】
2021512079.tif 000767
【０７８８】
（３−メチルピラジン−２−イル）メタノール（４．９２ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶解させ、そしてＨＣｌ（２０ｍＬの２Ｍ水溶液、４０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を脱気し（３回の減圧−Ｎ２サイクル）、そしてＣ担持Ｐｄ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ（２．５ｇの１０％ｗ／ｗ、２．３５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を脱気し（３回のサイクル）、そしてそのＮ２をＨ２で置き換えた（５回のサイクル）。この反応物を２日間撹拌した。この反応混合物をＮ２で脱気し、次いでＧＦ／Ｆ紙で濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、生成物褐色油状物として得（６．７ｇ）、これを、そのＨＣｌ塩が単離されたと仮定して、さらに精製せずに次の反応に直接持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  １３１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７８９】
（３−メチルピペラジン−２−イル）メタノール塩酸塩（６．７ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させ、そしてＤＩＰＥＡ（１９．０ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。この溶液を氷浴内で冷却し、そしてジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１９．０ｇ、８７．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液を１０分間かけてゆっくりと添加した。この反応混合物を冷却しながら１時間撹拌し、次いで周囲温度で１時間撹拌した。この反応混合物を５０℃まで一晩温め、次いで周囲まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その水相をＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１００％のＥｔＯＡｃ−ＰＥの勾配で溶出）により精製して、生成物を無色油状物として得（３．７２ｇ、３１％）、これを次の反応に持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３３１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７９０】
２−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−ピペラジン−１，４−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．７２ｇ、１１．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）にＮ２下で溶解させた。この溶液を氷浴内で冷却し、そしてＮａＨ（鉱油中６０％ｗ／ｗの分散物を５５０ｍｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この冷却浴を外し、そしてこの混合物を周囲温度まで昇温させた。１時間後、この反応混合物を氷浴内で冷却し、そして水を注意深く添加することによりクエンチした。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配した。その水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、生成物を無色油状物として得（２．４０ｇ、８３％）、これをさらに精製せずに次の工程に直接持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２０１  （Ｍ−ｔＢｕ）＋。
【０７９１】
８−メチル−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２４ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に懸濁させ、そしてＮａＯＨ（１．７５ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）中の溶液を添加した。この反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。この反応混合物を周囲まで冷却し、そしてこの溶液を、２Ｍの水性ＨＣｌの添加によりおよそｐＨ１０に調整した。この混合物をＣＨＣｌ３で抽出した（２回）。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＭｅＯＨ中に取り、そして減圧中で濃縮して、生成物を黄色油状物として得（１．９１ｇ、９５％）、これを次の工程に直接持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２３１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７９２】
３−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）を乾燥アセトン（３．０ｍＬ、４０．９ｍｍｏｌ）にＮ２下で溶解させ、そしてＢＦ３．ＯＥｔ２（１００μＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をマイクロ波反応器内で１００℃で２０分間加熱した。この反応混合物を減圧中で濃縮して、黄色油状物にし、これをＥｔＯＡｃ中に取り、そしてカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ、０〜１００％のＥｔＯＡｃ−ＰＥの勾配で溶出）により精製した。生成物の画分を合わせ、そして減圧中で濃縮して、生成物を無色油状物として得た（５４０ｍｇ、２４％）；1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  4.25  (vbrs,  1H),  3.90  -  3.71  (m,  2H),  3.37  (dd,  1H),  3.07  -  2.69  (m,  3H),  2.14  (ddd,  1H),  1.41  (s,  9H),  1.22  (s,  3H),  1.04  (d,  3H),  1.00  (s,  3H);  MS  m/z:  271  (M+H)+。
【０７９３】
３，３，８−トリメチル−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）にＮ２下で溶解させた。この溶液を−１０℃まで冷却し、そしてＭｅＭｇＣｌ（ＴＨＦ中３Ｍの溶液を１．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１６時間撹拌し、このとき温度が周囲まで上昇した。ＭｅＭｇＣｌ（ＴＨＦ中３Ｍの溶液を１．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を４０℃まで温めた。３時間後、この反応混合物を周囲まで冷却し、そして水を注意深く添加することによりクエンチした。この反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して黄色油状物にした。その残渣をＥｔＯＡｃ中に取り、そしてカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ、０〜１００％のＥｔＯＡｃ−ＰＥの勾配で溶出）により精製した。生成物を無色油状物として得た（１２２ｍｇ、２１％）；1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  4.46  (t,  1H),  4.21  (p,  1H),  3.65  -  3.52  (m,  1H),  3.45  (ddd,  1H),  3.02  -  2.81  (m,  3H),  2.71  (ddd,  1H),  1.39  (s,  10H),  1.15  (d,  J  =  6.9  Hz,  3H),  1.04  (s,  9H);  MS  m/z:  287  (M+H)+。この物質を次の反応に持ち越した。
【０７９４】
４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２２ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、そしてＴＦＡ（１ｍＬ）をＮ２下で添加した。２時間後、この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＤＣＭと共沸した（２回）。その残渣をＭｅＯＨ中に取り、そしてＳＰＥビカーボネートカートリッジに通した。その濾液を減圧中で濃縮して、（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−メチルピペラジン−２−イル）メタノール  Ａ９６（ＴＦＡ塩）を淡黄色ガラス状物質として得（１２５ｍｇ、８８％）、これを次の工程に直接持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  １８７  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７９５】
調製９１：  Ｎ−（（（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ９７。
【化６５２】
2021512079.tif 000768
【０７９６】
２−（３−ブロモ−２−オキソ−プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（５５０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、その後、（２Ｓ）−２−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９１ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３００μＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を添加した。この無色溶液を周囲温度で１時間撹拌した。次いで、Ｃｂｚ−Ｃｌ（３３４μＬ、２．３４ｍｍｏｌ）、その後、トリエチルアミン（８１５μＬ、５．８５ｍｍｏｌ）をこの黄色溶液に添加し、そして撹拌を周囲温度で続けた。５分後、この反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、その層を分離し、そしてその水相をさらなるＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を１Ｍの水性ＨＣｌ（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、３０〜８０％のＥｔＯＡｃ−ＰＥの勾配で溶出）により精製して、（２Ｓ）−２−［［ベンジルオキシカルボニル−［３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−オキソプロピル］アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５０ｍｇ、５３％）を無色ガム状物質として得た；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５３６  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７９７】
（２Ｓ）−２−［［ベンジルオキシカルボニル−［３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−オキソ−プロピル］アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解させ、その後、０℃まで冷却した。次いで、ＴＦＡ（４ｍＬ）を、撹拌を続けながら０℃でゆっくりと添加した。４５分後、この反応物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をメタノール（１３ｍＬ）に溶解させ、その後、ＮａＣＮＢＨ３（２２６ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を周囲温度で撹拌した。１時間後、この反応を飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、その後、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（３０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、（８ａＳ）−４−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ベンジル（３９０ｍｇ、８０％）を無色ガム状物質として得た；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４２０  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７９８】
（８ａＳ）−４−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ベンジル（１４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶解させ、その後、ヒドラジン水和物（４６μＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この無色溶液を８０℃まで加熱した。３時間後、この反応混合物を周囲温度まで冷却し、次いでセライトで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して無色ガム状物質にした。この物質をＤＣＭ（３ｍＬ）中に取り、その後、０℃まで冷却した。トリエチルアミン（６６μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）、次いでメタンスルホニルクロリド（２９μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、そして撹拌を４５分間続けた。この反応を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、その後、その層を分離し、そしてその水性物質をさらなるＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、そして疎水性フリットに通した。その濾液を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、２０〜８０％のＥｔＯＡｃ−ＰＥの勾配で溶出）により精製して、生成物（３５ｍｇ、２７％）を無色油状物として得た；1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.43  -  7.30  (m,  5H),  5.15  (d,  2H),  4.88  (s,  1H),  4.18  (dd,  3H),  3.37  -  3.28  (m,  1H),  3.26  -  3.13  (m,  2H),  2.98  (s,  3H),  2.63  -  2.56  (m,  1H),  2.38  (s,  1H),  2.11  (q,  4H),  1.88  -  1.68  (m,  4H);  MS  m/z:  368  (M+H)+。
【０７９９】
（８ａＳ）−４−（メタンスルホンアミドメチル）−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ベンジル（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（７２４μＬ）およびＭｅＯＨ（１８１μＬ）溶解させ、そしてＨ２のバルーン下で撹拌した。Ｐｄ（ＯＨ）２（６．４ｍｇの２０％ｗ／ｗ、０．００９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの黒色懸濁物を周囲温度で４５分間撹拌した。この反応物をセライトで濾過し、その後、減圧中で濃縮して、Ｎ−（（（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ９７（２０ｍｇ、９５％）を無色ガム状物質として得、これを次の反応に持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２３４  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８００】
調製９２：  Ｎ−（（（７Ｓ，８ａＳ）−７−フルオロオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ９８。
【化６５３】
2021512079.tif 000769
【０８０１】
Ａ９７についての上記方法において、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノメチル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（２Ｓ）−２−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して、Ｎ−（（（７Ｓ，８ａＳ）−７−フルオロオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ９８を無色ガム状物質として得、これを次の反応に持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２５２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８０２】
調製９３：  （（６−アザスピロ［２．５］オクタン−４−イル）メチル）（メチルスルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル  Ａ９９。
【化６５４】
2021512079.tif 000770
【０８０３】
Ｋ２ＣＯ３（２．０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、ＢｎＢｒ（８５５μＬ、７．１９ｍｍｏｌ）および６−アザスピロ［２．５］オクタン−５，７−ジオン（１ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を周囲温度で７２時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣を水で磨砕した。その固体を水で洗浄し、そして減圧中で６０℃で３時間乾燥させて、６−ベンジル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５，７−ジオン（１．４２ｇ、８４％）を得た；1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.31  (dd,  2H),  7.28  -  7.16  (m,  3H),  4.88  (s,  2H),  2.64  (s,  4H),  0.49  (s,  4H);  MS  m/z:  230  (M+H)+。
【０８０４】
ＬｉＨＭＤＳ（９．１６ｍＬの１Ｍ、９．１６ｍｍｏｌ）を、６−ベンジル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５，７−ジオン（１ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に−７８℃でＮ２下でゆっくりと添加した。この混合物をこの温度で３０分間撹拌し、その後、シアノギ酸エチル（６１０μＬ、６．５４ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、そしてこの混合物を周囲温度にし、次いで減圧中で濃縮した。その残渣を、ＤＣＭと水との間で分配した。その有機相を乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、５〜５０％のＥｔＯＡｃ−ＰＥの勾配で溶出）により精製して、６−ベンジル−５，７−ジオキソ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボン酸エチルを無色油状物として得た（９５０ｍｇ、６８％）；1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.34  -  7.28  (m,  2H),  7.27  -  7.20  (m,  3H),  5.00  -  4.84  (m,  2H),  4.18  (qd,  2H),  3.43  (d,  1H),  3.05  (dd,  1H),  2.30  (dd,  1H),  1.19  (t,  3H),  0.85  -  0.78  (m,  1H),  0.74  -  0.67  (m,  1H),  0.67  -  0.57  (m,  2H);  MS  m/z:  302  (M+H)+。
【０８０５】
ＬｉＡｌＨ４（９５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、６−ベンジル−５，７−ジオキソ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボン酸エチル（２０３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液にＮ２下で添加した。周囲温度で２時間撹拌した後に、この反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１００μＬ）、１５％のＮａＯＨ水溶液（１００μＬ）およびＨ２Ｏ（３００μＬ）を順番に添加することによりクエンチした。この混合物を周囲温度で一晩撹拌し、セライトで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）中に取り、そしてＮ−メチルスルホニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６２ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびＰＳ−ＰＰｈ３（４７６ｍｇの２．１１ｍｍｏｌ／ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＤＩＡＤ（１８２μＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を周囲温度で撹拌しながらゆっくりと添加した。４時間後、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をイオン交換カラムに装填した。このカラムをＭｅＯＨで洗浄し、そして生成物を２Ｍのメタノール性アンモニアで溶出した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水−０．１％の水酸化アンモニウム）により精製した。生成物の画分を凍結乾燥させて、Ｎ−［（６−ベンジル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−８−イル）メチル］−Ｎ−メチルスルホニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９ｍｇ、７％）を得、これを次の反応に直接持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４０９  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８０６】
Ｃ担持Ｐｄ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ（５ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．０４７ｍｍｏｌ）を、窒素を満たしたフラスコに移し、そしてこの容器を排気し、そして窒素で再度満たした。Ｎ−［（６−ベンジル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−８−イル）メチル］−Ｎ−メチルスルホニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液を添加し、そして得られた溶液を、減圧／窒素のサイクルで脱気した（３回）。その雰囲気を減圧／水素のサイクルで交換し（３回）、そしてこの反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。この反応混合物を、ＭｅＯＨで洗浄しながらセライトで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、（（６−アザスピロ［２．５］オクタン−４−イル）メチル）（メチルスルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル  Ａ９９（１５ｍｇ）を得、これを全く精製せずに次の工程で直接使用した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３１９  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８０７】
調製９４：  Ｎ−（（６，６−ジメチルピペラジン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ１００。
【化６５５】
2021512079.tif 000771
【０８０８】
２−（３−ブロモ−２−オキソ−プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（２５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（９ｍＬ）に溶解させ、その後、Ｎ−（２−アミノ−１，１−ジメチル−エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６７ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３６μＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加した。この無色溶液を周囲温度で１時間撹拌した。Ｃｂｚ−Ｃｌ（１５２μＬ、１．０６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３７０μＬ、２．６６ｍｍｏｌ）を添加し、そして撹拌を続けた。５０分後、この反応物を水（２０ｍＬ）で希釈した。その層を分離し、そしてその水相をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を１ＭのＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、そして疎水性フリットで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、３０〜８０％のＥｔＯＡｃ−ＰＥの勾配で溶出）により精製して、Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチル−プロピル］−Ｎ−［３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−オキソ−プロピル］カルバミン酸ベンジル（２６０ｍｇ、５４％）を無色ガム状物質として得た；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５２４  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８０９】
Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチル−プロピル］−Ｎ−［３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−オキソ−プロピル］カルバミン酸ベンジル（２６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、そしてこの溶液を０℃まで冷却した。ＴＦＡ（１．８ｍＬ）をゆっくりと添加した。１５分後、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その橙色残渣をメタノールに溶解させ、その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を周囲温度で１時間撹拌した。この反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、その後、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（３０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、５−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル（１９０ｍｇ、９５％）を無色ガム状物質として得た；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４０８  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８１０】
５−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル（１９０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）に溶解させ、その後、ヒドラジン水和物（６４μＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この無色溶液を８０℃まで９０分間加熱した。得られた白色懸濁物を周囲温度まで放冷し、次いでセライトで濾過した。その濾液を濃縮し、その残渣をＤＣＭに溶解させ、そして再度濾過した。その濾液を濃縮して、無色ガム状物質を得、これをＤＣＭ（４．５ｍＬ）に溶解させ、その後、０℃まで冷却した。トリエチルアミン（９０μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）、次いでメタンスルホニルクロリド（４１μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加し、そして撹拌を１５分間続けた。この反応を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、その後、その層を分離し、そしてその水性物質をさらなるＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、そして疎水性フリットに通した。その有機相を濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、２０〜８０％のＥｔＯＡｃ−ＰＥの勾配で溶出）により精製して、５−（メタンスルホンアミドメチル）−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル（１１９ｍｇ、７６％）を無色油状物として得た；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３５６  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８１１】
５−（メタンスルホンアミドメチル）−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル（１１９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（６００μＬ）に溶解させ、そしてＨ２の雰囲気に供した。Ｐｄ（ＯＨ）２（２４ｍｇの２０％ｗ／ｗ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの黒色懸濁物を周囲温度で３０分間撹拌した。この反応物をセライトで濾過し、その後濃縮して、Ｎ−（（６，６−ジメチルピペラジン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ１００を無色ガム状物質として得た（７１ｍｇ、９６％）；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２２２  （Ｍ＋Ｈ）＋。この物質をさらに精製せずに次の反応に持ち越した。
【０８１２】
調製９５：  Ｎ−（１−（モルホリン−２−イル）プロピル）メタンスルホンアミド  Ａ１０１。
【化６５６】
2021512079.tif 000772
【０８１３】
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の１−（４−ベンジルモルホリン−２−イル）プロパン−１−アミン（５９４ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７０７μＬ、５．０７ｍｍｏｌ）を氷浴内で０℃まで冷却し、その後、メタンスルホニルクロリド（２２０μＬ、２．８４ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応混合物を周囲温度まで昇温させ、そして４時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。その層を分離し、そしてその水相をＤＣＭで１回抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１００％のＥｔＯＡｃ−ＰＥの勾配で溶出）により精製して、生成物を淡黄色固体として得た（６５２ｍｇ、８２％）；1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ7.39  -  7.17  (m,  5H),  3.86  -  3.73  (m,  1H),  3.55  -  3.34  (m,  4H),  3.31  (m,  2H),  3.23  -  3.04  (m,  1H),  2.87  (d,  J  =  2.5  Hz,  3H),  2.08  -  1.97  (m,  1H),  1.97  -  1.83  (m,  1H),  1.64  -  1.47  (m,  1H),  1.42  -  1.23  (m,  1H),  0.87  (td,  J  =  7.4,  1.3  Hz,  3H);  MS  m/z:  313  (M+H)+。
【０８１４】
Ｃ担持Ｐｄ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ（８８ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．０８ｍｍｏｌ）を、窒素を満たしたフラスコに移し、そしてこの容器を排気し、そして窒素で再度満たした。Ｎ−［１−（４−ベンジルモルホリン−２−イル）プロピル］メタンスルホンアミド（３５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（ＭｅＯＨ中３Ｍの溶液を１４．７ｍＬ、４４．１ｍｍｏｌ）中の溶液を添加し、そして得られた溶液を、減圧／窒素のサイクルで脱気した（３回）。その雰囲気を減圧／水素のサイクルで交換し（３回）、そしてこの反応混合物を周囲温度で６時間撹拌した。この反応混合物を、ＭｅＯＨで洗浄しながらセライトで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、Ｎ−（１−（モルホリン−２−イル）プロピル）メタンスルホンアミド  Ａ１０１を黄色油状物として得た（２４６ｍｇ、８５％）；1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.42  (s,  NH),  3.99  (dt,  J  =  12.5,  3.8  Hz,  1H),  3.74  (td,  J  =  12.4,  2.3  Hz,  1H),  3.63  (ddd,  J  =  11.3,  6.1,  2.1  Hz,  1H),  3.23  (ddt,  J  =  14.9,  9.2,  3.1  Hz,  2H),  3.17  (m,  2H),  2.96  (s,  3H),  2.87  -  2.73  (m,  1H),  1.59  (dtd,  J  =  15.0,  7.4,  4.7  Hz,  1H),  1.39  (dddd,  J  =  16.7,  14.0,  9.0,  7.2  Hz,  1H),  0.91  (td,  J  =  7.4,  4.6  Hz,  3H);  MS  m/z:  223  (M+H)+。この物質をさらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０８１５】
調製９６：  ジメチル（（ピペリジン−３−イルメチル）イミノ）−λ６−スルファノン  Ａ１０２。
【化６５７】
2021512079.tif 000773
【０８１６】
３−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（２ｍＬ）に溶解させた。ジメチルスルホキシミン（５７ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３４１ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。この反応を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチした。この混合物を、発泡が止むまで撹拌した。その層を分離し、そしてその水相をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、疎水性フリットで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、３０〜１００％のＥｔＯＡｃ−ＰＥ、その後、０〜２０％のＭｅＯＨ−ＤＣＭの勾配で溶出）により精製して、３−［［［ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニリデン］アミノ］メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを無色油状物として得た（５５ｍｇ、４２％）；1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.42  -  7.28  (m,  5H),  5.15  (d,  J  =2.8  Hz,  2H),  4.18  -  4.08  (m,  1H),  3.98  (s,  1H),  2.97  (d,  J  =  8.4  Hz,  9H),  2.76  -  2.67  (m,  1H),  1.89  (dd,  J  =  13.3,  4.3  Hz,  1H),  1.70  (s,  2H),  1.50  (s,  1H),  1.31  -  1.18  (m,  1H);  MS  m/z:  325  (M+H)+。
【０８１７】
３−［［［ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニリデン］アミノ］メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（５５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１．２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３１０μＬ）に溶解させ、そしてＨ２の雰囲気に供した。Ｐｄ（ＯＨ）２（１２ｍｇの２０％ｗ／ｗ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの黒色懸濁物を周囲温度で一晩撹拌した。Ｐｄ（ＯＨ）２（１２ｍｇの２０％ｗ／ｗ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後に、この反応物をセライトで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、ジメチル（（ピペリジン−３−イルメチル）イミノ）−λ６−スルファノン  Ａ１０２（２８ｍｇ、８７％）を無色ガム状物質として得、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  １９１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８１８】
調製９７：  （２，５−ジメチルピペリジン−３−イル）メタノール  Ａ１０３。
【化６５８】
2021512079.tif 000774
【０８１９】
２，５−ジメチルピリジン−３−カルボン酸メチル（２．６ｇ、１５．７４ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ２（７１３ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（ＭｅＯＨ中３Ｍの溶液を５７ｍＬ、１７１．１ｍｍｏｌ）中の混合物をＨ２のバルーン下で周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をＴＨＦ（２７ｍＬ）およびトリエチルアミン（６．６ｍＬ、４７．３ｍｍｏｌ）に溶解させ、ＤＭＡＰ（９６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ＴＨＦ中１Ｍの溶液を１７．４ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）を順番に添加した。この反応混合物を一晩撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その有機層を分離し、そしてＮＨ４Ｃｌ溶液、水、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１０％のＥｔＯＡｃ−ＰＥの勾配で溶出）により精製した。生成物の画分を合わせ、そして減圧中で濃縮して、生成物を、ジアステレオマーの混合物を含有する無色油状物として得た（１．４ｇ、３３％）；1H  NMR  (400  MHz,  MeOH-d4)  δ  4.80  -  4.62  (m,  1H),  3.95  -  3.78  (m,  1H),  3.71  (d,  3H),  2.71  (dq,  1H),  2.46  (dt,  1H),  1.89  -  1.77  (m,  1H),  1.48  (q,  10H),  1.10  -  0.92  (m,  7H)。
【０８２０】
２，５−ジメチルピペリジン−１，３−ジカルボン酸Ｏ１−ｔｅｒｔ−ブチルＯ３−メチル（１．４ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４２ｍＬ）に溶解させ、そして０℃まで冷却した。水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中２Ｍの溶液を１０．３ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を周囲温度まで昇温させた。３０分後、この反応混合物を５０℃まで温め、そして１６時間撹拌した。この反応物を周囲温度まで冷却し、次いで水でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機物を乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、３−（ヒドロキシメチル）−２，５−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２５ｇ、１００％）を無色油状物として得、これをさらに精製せずに次の反応に直接持ち越した；1H  NMR  (400  MHz,  MeOH-d4)  δ  4.42  -  4.27  (m,  1H),  3.82  -  3.68  (m,  1H),  3.34  -  3.23  (m,  2H),  2.33  (dt,  1H),  1.91  (s,  1H),  1.82  -  1.68  (m,  1H),  1.54  -  1.37  (m,  2H),  1.35  (s,  9H),  0.95  -  0.87  (m,  3H),  0.86  -  0.76  (m,  4H)。
【０８２１】
３−（ヒドロキシメチル）−２，５−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２５ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６２．５ｍＬ）に溶解させ、そして０℃で撹拌した。ＴＦＡ（６．０ｍＬ、７７．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を周囲温度までゆっくりと昇温させた。１６時間撹拌した後に、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をＭｅＯＨ中に取り、そしてイオン交換カートリッジに通し、生成物を２Ｍのメタノール性アンモニア溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、（２，５−ジメチルピペリジン−３−イル）メタノール  Ａ１０３を無色油状物として得た（５１０ｍｇ、６９％）；1H  NMR  (400  MHz,  MeOH-d4)  δ  3.76  (d,  1H),  3.38  (d,  2H),  2.72  (ddd,  1H),  2.45  (dd,  1H),  1.99  (dtdd,  1H),  1.61  (dddd,  2H),  1.10  (d,  3H),  1.02  -0.95  (m,  1H),  0.92  (d,  3H)。
【０８２２】
調製９８：  ジメチル（（２−メチルピペリジン−３−イル）イミノ）−λ６−スルファノン  Ａ１０４。
【化６５９】
2021512079.tif 000775
【０８２３】
３−ブロモ−２−メチルピリジン（５．１７ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）、イミノジメチル−λ６−スルファン（２．９４ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１．７４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１４．７ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５２ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物を脱気し（減圧／Ｎ２サイクル）、そしてＰｄ２（ｄｂａ）３（１．３８ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応フラスコをＮ２下でパージし、そしてこの混合物を還流下で７時間加熱し、次いで周囲温度まで放冷した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃで洗浄しながら濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１０％のＭｅＯＨ−ＤＣＭの勾配で溶出）により精製して、生成物を橙色油状物として得た（５．４６ｇ、９７％）；1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.96  (dd,  1H),  7.32  (ddd  1H),  7.03  (ddd,  1H),  3.24  (s,  6H),  2.35  (s,  3H);  MS  m/z:  185  (M+H)+。
【０８２４】
ジメチル（（２−メチルピリジン−３−イル）イミノ）−λ６−スルファノン（５．３８ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５３ｍＬ）中の溶液に、ＢｎＢｒ（３．４４ｍＬ、２８．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を還流下で４時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで放冷し、そして生じた沈殿物を、冷ＭｅＣＮで洗浄しながら濾過により集めた。生成物をオフホワイトの固体として得た（８．５６ｇ、８４％）；１H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.58  (dd,  J  =  6.1,  1.2  Hz,  1H),  8.11  (dd,  J  =  8.5,  1.2  Hz,  1H),  7.81  (dd,  J  =  8.4,  6.1  Hz,  1H),  7.51  -  7.36  (m,  3H),  7.28  -  7.14  (m,  2H),  5.87  (s,  2H),  3.37  (d,  J  =  61.8  Hz,  6H),  2.57  (s,  3H)。
【０８２５】
ＮａＢＨ４（１．２８ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）を、１−ベンジル−３−（（ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アミノ）−２−メチルピリジン−１−イウムブロミド（４．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の溶液に０℃でＮ２下で少しずつ添加した。３０分後、ＮａＢＨ４（１．２８ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を１６時間撹拌し、このとき温度が周囲まで上昇した。この混合物をＤＣＭと水との間で分配した。その層を分離し、そしてその水相をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、所望の生成物（２．６１ｇ、８３％）を得た；1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.39  -  7.15  (m,  5H),  3.77  -  3.51  (m,  2H),  3.11  -  2.98  (m,  6H),  2.83  -  2.68  (m,  2H),  2.42  (ddd,  J  =  12.3,  5.6,  3.4  Hz,  2H),  2.27  -  2.05  (m,  1H),  1.95  -  1.77  (m,  1H),  1.12  (d,  J  =  6.6  Hz,  3H);  MS  m/z:  279  (H+H)+。
【０８２６】
Ｐｄ（ＯＨ）２、（１．３６ｇ、２０％ｗ／ｗ、Ｄｅｇｕｓｓａ、９．６８ｍｍｏｌ）を、窒素を満たした瓶に移し、そしてこの容器を排気し、そして窒素で再度満たした。次いで、（（１−ベンジル−２−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン（２．４５ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中の溶液を添加し、そして得られた溶液を減圧／窒素のサイクルにより脱気した（３回）。その雰囲気を減圧／水素のサイクルにより交換し、そしてこの反応混合物をＰａｒｒ水素化器で６０ｐｓｉのＨ２の圧力下で４日間振盪した。この反応混合物を、ＭｅＯＨで洗浄しながらセライトで濾過した。合わせた濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を上記反応条件に再度供し、そして６０ｐｓｉのＨ２の圧力下で１日振盪した。この反応混合物を、ＭｅＯＨで洗浄しながらセライトで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、ジメチル（（２−メチルピペリジン−３−イル）イミノ）−λ６−スルファノン  Ａ１０４を油状物として得、これは静置すると白色固体に固化した（１．４６ｇ、８３％）；1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  3.34  -  3.22  (m,  1H),  3.06  -  2.97  (m,  6H),  2.88  (d,  J  =  13.0  Hz,  1H),  2.85  -  2.72  (m,  2H),  2.65  -  2.54  (m,  2H),  2.41  (td,  J  =  12.0,  2.8  Hz,  1H),  2.23  (dq,  J  =  8.8,  6.2  Hz,  1H),  1.82  -  1.70  (m,  2H),  1.69  -  1.61  (m,  1H),  1.63  -  1.47  (m,  2H),  1.40  (qt,  J  =  12.7,  3.9  Hz,  1H),  1.31  -  1.14  (m,  2H),  0.99  (d,  J  =  6.2  Hz,  3H),  0.93  (d,  J  =  6.6  Hz,  3H)、回転異性体のおよそ１：１の混合物が観察されたので、全ての脂部族ピークは二重である；MS  m/z:  191  (M+H)+。
【０８２７】
調製９９：  ジメチル（（４−メチルピペリジン−３−イル）イミノ）−λ６−スルファノン  Ａ１０５。
【化６６０】
2021512079.tif 000776
【０８２８】
Ａ１０４についての上記と同じ方法を使用して、（（１−ベンジル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノンを、３−ブロモ−４−メチルピリジンを３−ブロモ−２−メチル−ピリジンの代わりに使用して調製した。
【０８２９】
ＭｅＯＨ中の（（１−ベンジル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン（８６０ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２（４２５ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（２５８μＬ、４．５４ｍｍｏｌ）をＰａｒｒ水素化器内で周囲温度で６０ｐｓｉのＨ２の圧力下で４８時間振盪した。
【０８３０】
この反応混合物を濾過し、ジメチル（（４−メチルピペリジン−３−イル）イミノ）−λ６−スルファノン  Ａ１０５を含有する残渣を精製せずに次の反応に直接持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  １９１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８３１】
調製１００：  ジメチル（（（２−メチルピペリジン−３−イル）メチル）イミノ）−λ６−スルファノン  Ａ１０６。
【化６６１】
2021512079.tif 000777
【０８３２】
３−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（５００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１９ｍＬ）に溶解させ、その後、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（９６７ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁物を周囲温度で５０分間撹拌した。この反応を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチし、そして２０分間撹拌した。その層を分離し、そしてその水性物質をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、疎水性フリットで濾過し、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜４０％のＥｔＯＡｃ−ＰＥの勾配で溶出）により精製して、３−ホルミル−２−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（３６０ｍｇ、４７％）を得た；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２６２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８３３】
３−ホルミル−２−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（３６０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１４ｍＬ）に溶解させ、その後、ジメチルスルホキシミン（１９３ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．１３ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）を添加した。８０分後、この反応を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチし、そして発泡が止むまで撹拌した。その層を分離し、そしてその水相をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、疎水性フリットで濾過し、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜２０％のＭｅＯＨ−ＤＣＭの勾配で溶出）により精製して、３−（（（ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アミノ）メチル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２６０ｍｇ、５６％）を無色油状物として得た；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２６１  （Ｍ−ＳＯＭｅ２）＋。
【０８３４】
３−（（（ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アミノ）メチル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２６０ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解させ、そしてＨ２の雰囲気に供した。Ｐｄ（ＯＨ）２（５４ｍｇの２０％ｗ／ｗ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの黒色懸濁物を周囲温度で１５分間撹拌した。この反応物をセライトで濾過し、その後、減圧中で濃縮して、ジメチル−［（２−メチル−３−ピペリジル）メチルイミノ］−オキソ−λ６−スルファン  Ａ１０６（１４５ｍｇ、９２％）を無色ガム状物質として得た；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２０５  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８３５】
調製１０１：  Ｎ−（（４−ヒドロキシ−２，４，５−トリメチルピペリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド，  Ａ１０７。
【化６６２】
2021512079.tif 000778
【０８３６】
３−アミノ−２−メチル−プロパン酸エチル（６．０ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−ブタ−２−エンニトリル（４．０ｍＬ、４９．１ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍＬ）中の混合物を還流下で１８時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そして減圧下で濃縮して、無色油状物を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、５〜１００％の［ＥｔＯＡｃ＋１％のＥｔ３Ｎ］−ＰＥの勾配で溶出）により精製して、生成物を油状物として得た（２．５ｇ、２８％）；ＭＳ  ｍ／ｚ：  １９９  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８３７】
３−［（２−シアノ−１−メチル−エチル）アミノ］−２−メチル−プロパン酸エチル（１．４６ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．６ｍＬの４Ｍ水溶液、１４．５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３．４ｍＬ）および水（６．７ｍＬ）中で合わせ、そしてジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．６７ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜６５％のＥｔＯＡｃ−ＰＥの勾配で溶出）により精製して、３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２−シアノ−１−メチル−エチル）アミノ］−２−メチル−プロパン酸エチル（２．３ｇ、定量的収率）を無色油状物として得、これをさらに精製せずに次の工程に持ち越した；1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  4.17  (qtd,  2H),  3.87  (dt,  1H),  3.48  -  3.27  (m,  2H),  2.87  (d,  2H),  2.71  -  2.51  (m,  1H),  1.49  (d,  9H),  1.37  (dd,  3H),  1.28  (td,  3H),  1.22  -  1.12  (m,  3H)。
【０８３８】
トルエン（５０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９５８ｍｇ、８．５４ｍｍｏｌ）を７５℃まで加熱し、その後、３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２−シアノ−１−メチル−エチル）アミノ］−２−メチル−プロパン酸エチル（２．３９ｇ、８．００ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を還流下で加熱した。２時間後、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を添加した。４時間後、この反応混合物を周囲温度まで放冷し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣を、ＤＣＭと水との間で分配し、そしてその層を分離した。その水相をｐＨ４まで酸性にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、３−シアノ−２，５−ジメチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１４ｇ、５６％）を橙色油状物として得、これを次の工程に直接持ち越した；1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  5.11  (d,  J  =  30.5  Hz,  1H),  4.13  (d,  J  =  7.1  Hz,  1H),  4.00  (d,  J  =  5.8  Hz,  1H),  3.53  -  3.47  (m,  1H),  2.70  (qdd,  J  =  7.1,  3.9,  3.0  Hz,  1H),  1.53  (d,  J  =  1.4  Hz,  9H),  1.34  -  1.28  (m,  3H),  1.25  (s,  3H)。
【０８３９】
ＥｔＯＨ（２３ｍＬ）およびＣＨＣｌ３（５００μＬ）中の３−シアノ−２，５−ジメチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１４ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）をパージし（３回のＮ２／減圧サイクル）、その後、ＰｔＯ２（１８０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加した。そのＮ２をＨ２で置き換え（３回の減圧／Ｈ２サイクル）、そしてこの反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。ＰｔＯ２（５６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を２４時間撹拌した。この混合物を、ＭｅＯＨで洗浄しながらセライトで濾過した。その濾液を濃縮して、３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１８ｇ、１００％）を得、これを次の反応に直接持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２５９  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８４０】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１８ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却し、次いでＥｔ３Ｎ（１．９ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）で処理し、その後、メタンスルホニルクロリド（３５４μＬ、４．５７ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応混合物を周囲温度まで昇温させた。３時間撹拌した後に、この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液とＤＣＭとの間で分配した。その層を分離し、そしてその有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１０％のＭｅＯＨ−ＤＣＭの勾配で溶出）により部分的に精製して、Ｏ−メシル化生成物とＮ−メシル化生成物との混合物（５７５ｍｇ）を橙色油状物として得た。この物質をＤＣＭ（５ｍＬ）にＮ２下で溶解させ、そしてこの溶液を氷浴内で冷却した。Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（７５０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を１８時間撹拌し、このとき温度が周囲まで上昇した。得られた溶液を、ＤＣＭ、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。５分間撹拌した後に、その有機相を、相分離カートリッジを使用して単離した。その有機相を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）にＮ２下で溶解させた。この溶液を０℃まで冷却し、そしてＭｅＭｇＢｒ（エーテル中３Ｍの溶液を３ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応混合物を１８時間撹拌し、このとき温度が周囲まで上昇した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。その有機相を１０％のクエン酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）中に取り、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、そして得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮して、Ｎ−（（４−ヒドロキシ−２，４，５−トリメチルピペリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ１０７を含有する褐色油状物を得（４００ｍｇ）、これをさらに精製せずに次の反応で使用した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２５１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８４１】
調製１０２：  ジエチル（（５−メチルピペリジン−３−イル）イミノ）−λ６−スルファノン  Ａ１０８。
【化６６３】
2021512079.tif 000779
【０８４２】
３−ブロモ−５−メチル−ピリジン（６７６ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、ジエチル（イミノ）−λ６−スルファノン（５００ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２２７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．９２ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（７ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物を脱気し（減圧／窒素サイクル）、そしてＰｄ２（ｄｂａ）３（１８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応フラスコをＮ２下でパージし、そしてこの混合物を還流下で４時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄しながら濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ４０ｇ、０〜１０％のＭｅＯＨ−ＤＣＭの勾配で溶出）により精製して、生成物を黄色固体として得た（７４１ｍｇ、８９％）；1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ8.00  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  7.90  (dd,  J  =  1.9,  0.9  Hz,  1H),  7.15  (ddd,  J  =  2.7,  1.9,  0.8  Hz,  1H),  3.37  -  3.26  (m,  4H),  2.21  (d,  J  =  0.7  Hz,  3H),  1.26  (t,  J  =  7.4  Hz,  6H);  MS  m/z:  213  (M+H)+。
【０８４３】
ジエチル−［（５−メチル−３−ピリジル）イミノ］−オキソ−λ６−スルファン（７４１ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１１ｍＬ）中の溶液に、ＢｎＢｒ（４２０μＬ、３．５３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を還流下で３時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却した。生じた沈殿物を、ＭｅＣＮで洗浄しながら濾過により集めた。その濾液を濃縮し、そしてその残渣をＭｅＣＮで磨砕した。これを最初に得たものと合わせて、（１−ベンジル−５−メチル−３−ピリジル）イミノ−ジエチル−オキソ−λ６−スルファンブロミドを白色固体として得た（８５５ｍｇ、６４％）；1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.64  -  8.38  (m,  2H),  7.88  (ddd,  1H),  7.66  -  7.23  (m,  5H),  5.67  (s,  2H),  3.53  (q,  4H),  2.40  (d,  3H),  1.28  (t,  6H)。
【０８４４】
（１−ベンジル−５−メチル−３−ピリジル）イミノ−ジエチル−オキソ−λ６−スルファンブロミド（８５５ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１１ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（１６９ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を３０分間撹拌し、次いでＮａＢＨ４（８４ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を添加した。ＮａＢＨ４（８４ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）のさらに２回の添加を、６０分および９０分で行った。２時間後、この反応混合物を水で希釈し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ＤＣＭと水との間で分配した。その有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、生成物を黄色油状物として得（５８５ｍｇ）、これを次の反応に持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３０７  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８４５】
Ｐｄ（ＯＨ）２（２０６ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を、（（１−ベンジル−５−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）イミノ）ジエチル−λ６−スルファノン（５８５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１５０μＬ、２．６４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の溶液に添加した。この混合物を、Ｐａｒｒ水素化器内で６０ｐｓｉのＨ２の圧力下で２４時間振盪した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。ジエチル（（５−メチルピペリジン−３−イル）イミノ）−λ６−スルファノン  Ａ１０８を含有する残渣を次の反応に直接持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２１９  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８４６】
調製１０３：  シクロプロピル（メチル）（（５−メチルピペリジン−３−イル）イミノ）−λ６−スルファノン、Ａ１０９。
【化６６４】
2021512079.tif 000780
【０８４７】
Ａ１０８についての上記方法を使用して、シクロプロピル（メチル）（（５−メチルピペリジン−３−イル）イミノ）−λ６−スルファノン、Ａ１０９［ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２１７  （Ｍ＋Ｈ）＋］を、シクロプロピル（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノンをジエチル（イミノ）−λ６−スルファノンの代わりに使用することにより調製した。
【０８４８】
調製１０４：  エチル（メチル）（（５−メチルピペリジン−３−イル）イミノ）−λ６−スルファノン  Ａ１１０。
【化６６５】
2021512079.tif 000781
【０８４９】
同様に、エチル（メチル）（（５−メチルピペリジン−３−イル）イミノ）−λ６−スルファノン  Ａ１１０を、エチル（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノンをジエチル（イミノ）−λ６−スルファノンの代わりに使用して調製した；1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  2.88  -  2.79  (m,  3H),  2.71  -  2.57  (m,  2H),  2.14  -  2.03  (m,  1H),  1.83  -  1.73  (m,  1H),  1.27  -  1.12  (m,  5H),  0.98  -  0.88  (m,  4H),  0.76  (d,  J  =  6.6  Hz,  3H)。
【０８５０】
調製１０５：  （（２，５−ジメチルピペリジン−３−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン  Ａ１１１。
【化６６６】
2021512079.tif 000782
【０８５１】
Ｘａｎｔｐｈｏｓ（６２２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．２５ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（４９２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＮ２下で合わせた。この混合物を１，４−ジオキサン（２２ｍＬ）に溶解させ、その後、３−ブロモ−２，５−ジメチル−ピリジン（２．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）およびイミノジメチル−λ６−スルファノン（１．０５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１０５℃で４時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃで洗浄しながら濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜２０％のＭｅＯＨ−ＤＣＭの勾配で溶出）により精製して、生成物を淡黄色固体として得た（１．８５ｇ、８７％）；1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.99  (dd,  1H),  7.31  -  7.27  (m,  1H),  3.17  (s,  6H),  2.44  (s,  3H),  2.26  (q,  3H);  MS  m/z:  199  (M+H)+。
【０８５２】
（２，５−ジメチル−３−ピリジル）イミノ−ジメチル−λ６−スルファン（６８０ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１７ｍＬ）中の溶液に、ＢｎＢｒ（４２０μＬ、３．４６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた白色懸濁物を８５℃まで加熱した。３時間撹拌した後に、この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＴＢＭＥ（２０ｍＬ）およびＭｅＣＮで磨砕した。生じた固体を濾過により集め、そして減圧中で一晩乾燥させて、１−ベンジル−３−（（ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アミノ）−２，５−ジメチルピリジン−１−イウムブロミドを白色固体として得た（１．１ｇ、８７％）；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２８９  （Ｍ＋）。
【０８５３】
酸化白金（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をフラスコに窒素下で添加し、その後、１−ベンジル−３−（（ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アミノ）−２，５−ジメチルピリジン−１−イウムブロミド（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、メタノール（２．７ｍＬ）およびトリエチルアミン（１５１μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。このフラスコの空気をパージし（排気／Ｎ２の逆充填を３回）、その後、Ｈ２の雰囲気に供し、そして周囲温度で撹拌した。９０分後、酸化白金（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、そして撹拌を９０分間続けた。酸化白金（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、そして撹拌を２時間続けた。Ｐｄ（ＯＨ）２（８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、そして撹拌を１６時間続けた。
【０８５４】
この反応混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。（（２，５−ジメチルピペリジン−３−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン、Ａ１１１を含有する残渣（１９０ｍｇ、１７％）を、さらに精製せずに次の反応に直接持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２０１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８５５】
調製１０６：  （（５−エチルピペリジン−３−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン  Ａ１１２。
【化６６７】
2021512079.tif 000783
【０８５６】
Ａ１１１についての上記方法を使用して、（（５−エチルピペリジン−３−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン  Ａ１１２［ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２０５  （Ｍ＋Ｈ）＋］を、３−ブロモ−５−エチルピリジンを３−ブロモ−２，５−ジメチル−ピリジンの代わりに使用して調製した。
【０８５７】
調製１０７：  １−（（５−メチルピペリジン−３−イル）イミノ）テトラヒドロ−１Ｈ−１λ６−チオフェン１−オキシド  Ａ１１３。
【化６６８】
2021512079.tif 000784
【０８５８】
Ａ１０８と同じ方法を使用して、１−（（５−メチルピペリジン−３−イル）イミノ）テトラヒドロ−１Ｈ−１λ６−チオフェン１−オキシド  Ａ１１３［ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２１７  （Ｍ＋Ｈ）＋］を、１−イミノテトラヒドロ−１Ｈ−１λ６−チオフェン１−オキシドをジエチル（イミノ）−λ６−スルファノンの代わりに使用して調製した。
【０８５９】
調製１０８：  ジメチル（（５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル）イミノ）−λ６−スルファノン  Ａ１１４。
【化６６９】
2021512079.tif 000785
【０８６０】
Ａ１１１と同じ方法を使用して、ジメチル（（５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル）イミノ）−λ６−スルファノン  Ａ１１４を、３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを３−ブロモ−２，５−ジメチル−ピリジンの代わりに使用して調製した。この水素化反応からの粗製反応混合物を次の反応で直接使用した。
【０８６１】
調製１０９：  ２，５−ジメチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン  Ａ１１５。
【化６７０】
2021512079.tif 000786
【０８６２】
還流冷却器および温度計を取り付けた三つ口フラスコに、３−クロロ−２，５−ジメチル−ピラジン（５ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｇ、３４ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）を入れた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２ｇ、２ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（６０ｍＬの２Ｍ、１００ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を排気してＮ２で逆充填した（２回）。この溶液を１００℃で加熱し、そして１６時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そしてジエチルエーテルで洗浄しながら濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１００％の［ＥｔＯＡｃ＋２％の２Ｍメタノール性アンモニア］−ＰＥの勾配で溶出）により精製して、２，５−ジメチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジンを白色固体として得た（４．５ｇ、６４％）；ＭＳ  ｍ／ｚ：  １７５  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６３】
２，５−ジメチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン（４．５ｇ、２６ｍｍｏｌ）、ＰｔＯ２（１ｇ、４ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（ＭｅＯＨ中３Ｍの溶液を６０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｐａｒｒ水素器内で６０ｐｓｉのＨ２の圧力下で２４時間振盪した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、生成物である２，５−ジメチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン  Ａ１１５をオフホワイトの固体として得（４．０ｇ、６１％）、これを、その二塩酸塩が単離されたと仮定して、次の反応で使用した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  １８１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６４】
調製１１０：  ジメチル（（５−メチルピペリジン−３−イル）イミノ）−λ６−スルファノン  Ａ１１６。
【化６７１】
2021512079.tif 000787
【０８６５】
Ａ１０４についてと同じ方法を使用して、ジメチル（（５−メチルピペリジン−３−イル）イミノ）−λ６−スルファノン  Ａ１１６［ＭＳ  ｍ／ｚ：  １９１  （Ｍ＋Ｈ）＋］を、３−ブロモ−５−メチルピリジンを３−ブロモ−２−メチルピリジンの代わりに使用して調製した。
【０８６６】
調製１１１：  Ｎ−（（４−メトキシピペリジン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ１１７。
【化６７２】
2021512079.tif 000788
【０８６７】
メタンスルホニルクロリド（１．４ｍＬ、１８．０９ｍｍｏｌ）を、（４−メトキシ−３−ピリジル）メタンアミン（２ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３．０ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に窒素の雰囲気下で添加し、そしてこの反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、そしてこの反応物を１０分間撹拌した。その層を分離し、そしてその水層をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭで磨砕し、そしてその沈殿物を濾過により単離して、Ｎ−［（４−メトキシ−３−ピリジル）メチル］メタンスルホンアミドをベージュの固体として得た（１．８２ｇ、５８％）；1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.41  (d,  1H),  8.36  (s,  1H),  7.38  (t,  1H),  7.05  (d,  1H),  4.14  (d,  2H),  3.88  (s,  3H),  2.90  (s,  3H)。
【０８６８】
Ｎ−［（４−メトキシ−３−ピリジル）メチル］メタンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、１０％  Ｃ担持Ｐｄ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ（１００ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．０９ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍＬ）／メタノール（５ｍＬ）中の混合物をＨ２下で周囲温度で１８時間撹拌した。この反応混合物を、ＭｅＯＨで洗浄しながらセライトカートリッジで濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ−（（４−メトキシピペリジン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ１１７を含有する無色油状物を得、これをさらに精製せずに次の工程に直接持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２２３  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６９】
調製１１２：  （Ｒ）−ジメチル（（モルホリン−２−イルメチル）イミノ）−λ６−スルファノン  Ａ１１８。
【化６７３】
2021512079.tif 000789
【０８７０】
Ａ５の調製のための方法を使用して、（Ｒ）−ジメチル（（モルホリン−２−イルメチル）イミノ）−λ６−スルファノン  Ａ１１８［ＭＳ  ｍ／ｚ：  １９３  （Ｍ＋Ｈ）＋］を、（Ｒ）−２−ホルミルモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（Ｓ）−２−ホルミルモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して調製した。
【０８７１】
調製１１３：  Ｎ−（（４−フルオロ−５−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ１１９。
【化６７４】
2021512079.tif 000790
【０８７２】
５−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ベンジル（６００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）（Ａ４６の調製に記載したフッ素化反応での副生成物として形成）、およびヒドラジン水和物（２９０μＬ、２．９ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）中の混合物を還流下で２時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そしてＥｔＯＨで洗浄しながら濾過した。その濾液を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に取った。Ｅｔ３Ｎ（３００μＬ、２．２ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（１４０μＬ、１．８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この溶液をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。５分間撹拌した後に、その有機相を、相分離カートリッジを使用して単離した。この溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（３００μＬ、１．９ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（３００μＬ、２．２ｍｍｏｌ）、次いでＰｄ（ＯＡｃ）２（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を周囲温度で９０分間撹拌し、次いでメタノールで希釈した。この溶液を、メタノールで洗浄しながらイオン交換カートリッジに装填し、次いで生成物を２Ｍのメタノール性アンモニア溶液で溶出した。その濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ−（（４−フルオロ−５−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ１１９を含有する黄色ガム状物質を得、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２２３  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８７３】
調製１１４：  （４，４−ジフルオロ−５−メチルピペリジン−３−イル）メタノール  Ａ１２０。
【化６７５】
2021512079.tif 000791
【０８７４】
１−ベンジル−５−メチル−４−オキソピペリジン−３−カルボン酸エチル（１０．０ｇ、１当量）を２５０ｍＬのステンレス鋼オートクレーブに入れた。この容器を−６０℃まで冷却し、そして無水ＨＦ（７当量）を減圧下で移した。この容器を、液体Ｎ２を使用して−９０℃まで冷却し、そしてＳＦ４（３当量）を添加した。−９０℃から−４８℃までの発熱が観察された。この容器を−７０℃未満に冷却し、次いで２１時間かけて周囲温度まで昇温させた（４ｂａｒの圧力）。この容器をＫＯＨスクラバーで排気した。ＤＣＭ（１０体積）を添加し、そしてこの反応を氷（５重量体積）でクエンチした。この混合物を、ＫＨＣＯ３溶液を使用してｐＨ８まで塩基性にし、そしてこの混合物を２０分間撹拌した。その層を分離し、そしてその水相をＤＣＭ（２×２０体積）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣は２つのジアステレオマーの混合物を含有していたので、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１つの異性体を溶出させるために０〜１％のＥｔＯＡｃ−ＰＥ、次いで他方を溶出させるために１〜１００％のＥｔＯＡｃ−ＰＥ）により精製した。生成物の画分を合わせ、そして減圧中で濃縮した。先に溶出する異性体を固体として得（３．０ｇ）、そして２番目に溶出する異性体を黄色油状物として得た（５．８ｇ）（合計収率８１％）；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２９８  （Ｍ＋Ｈ）＋。多いほうの異性体を次の工程で使用した。
【０８７５】
１−ベンジル−４，４−ジフルオロ−５−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸エチル（１７５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．８ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＢＨ４（６１８μＬの２Ｍ、１．２４ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。ＭｅＯＨ（５０μＬ、１．２ｍｍｏｌ）をこの透明黄色溶液に添加し、そしてこの反応混合物を５０℃まで加熱した。４５分後、この反応混合物を周囲温度まで冷却し、次いで氷浴内でさらに冷却した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、そしてこの混合物を、発泡が止むまで撹拌した。この混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し（１回）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中に取り、そしてＰｄ／Ｃ（７ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を脱気し（３回の減圧−Ｎ２サイクル）、そしてＨ２の雰囲気で満たした（３回の減圧−Ｈ２サイクル）。この反応混合物を周囲温度で撹拌した。３時間後、この反応混合物をセライトで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣は（４，４−ジフルオロ−５−メチルピペリジン−３−イル）メタノール  Ａ１２０を含有し（１００ｍｇ）、これをさらに精製せずに次の反応で直接使用した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  １６６  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８７６】
調製１１５：  Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−２，５−ジメチルピペリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミドのジアステレオ異性体Ａ１２１、Ａ１２２およびＡ１２３。
【化６７６】
2021512079.tif 000792
【０８７７】
Ｃｂｚ−Ｃｌ（１０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中の２，５−ジメチルピペリジン−４−オン（１０ｇ、７８．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２５ｇ、１８０．９ｍｍｏｌ）に添加した。この反応物を周囲温度で激しく撹拌した。１８時間後、その有機相を単離した。その水相を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１００％のＥｔＯＡｃ−ＰＥの勾配で溶出）により精製して、生成物を無色油状物として得た（６．５ｇ、３２％）；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２６２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８７８】
ＬｉＨＭＤＳ（１６ｍＬの１Ｍ、１６ｍｍｏｌ）を、−７８℃まで冷却した２，５−ジメチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（３．８ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中の溶液にＮ２下で滴下により添加した。９０分後、２−（クロロメチル）イソインドリン−１，３−ジオン（３．４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。１時間後、この反応混合物を０℃まで昇温させ、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（約１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。その有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１００％のＥｔＯＡｃ−ＰＥの勾配で溶出）により精製した。２つのジアステレオマーが、無色油状物として単離された：ジアステレオマー１（７００ｍｇ）およびジアステレオマー２（２．０ｇ）。
【０８７９】
ジアステレオマー１（６００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）およびＤＡＳＴ（５ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）を周囲温度で３日間撹拌し、次いでＤＣＭ／氷／水／ＮａＨＣＯ３の撹拌混合物に滴下により注いだ。この混合物を３０分間撹拌した。その有機相を、相分離カートリッジを使用して単離した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜５０％のＥｔＯＡｃ−ＰＥの勾配で溶出）により精製して、無色油状物（４５０ｍｇ）を得、これを次の工程に直接持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４４３  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８８０】
３−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］−４，４−ジフルオロ−２，５−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（４５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（１５０μＬ、３．０６ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）中の混合物を還流下で２時間加熱し、次いで周囲温度まで放冷した。この反応混合物を、ＭｅＯＨで洗浄しながら濾過し、そしてその濾液を予め湿らせたイオン交換カートリッジに注いだ。このカートリッジをメタノールで洗浄し、次いで生成物を２Ｍのメタノール性アンモニア溶液で溶出した。その濾液を減圧下で濃縮して、無色油状物を得た。その残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させた。Ｅｔ３Ｎ（２００μＬ、１．４４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（７０μＬ、０．９ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加し、そしてこの溶液を周囲温度で撹拌した。２時間後、この反応混合物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し５分間撹拌した後に、その有機層を、相分離カートリッジを使用して単離した。その濾液を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１００％のＥｔＯＡｃ−ＰＥの勾配で溶出）により精製して、無色油状物（１８０ｍｇ）を得、これを次の反応で直接使用した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３９１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８８１】
４，４−ジフルオロ−３−（メタンスルホンアミドメチル）−２，５−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３ＳｉＨ（１５０μＬ、０．９３９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１８０μＬ、１．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いでメタノール（約５ｍＬ）で希釈した。この混合物を、予め湿らせたイオン交換カートリッジに注いだ。このカートリッジをメタノールで洗浄し、次いで生成物を２Ｍのメタノール性アンモニア溶液で溶出した。その濾液を減圧下で濃縮して、Ａ１２１を含有する褐色油状物（１２０ｍｇ）を得、これをさらに精製せずに次の反応に直接持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２５７  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８８２】
Ａ１２２［ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２５７  （Ｍ＋Ｈ）＋］を、ジアステレオマー２から出発して類似の様式で調製し、そして次の反応に直接持ち越した。
【０８８３】
ジアステレオマー３を、ジアステレオマー２（６００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍＬ）中で、ＴＨＦ（７ｍＬ）中のＤＢＵ（１５０μＬ、１．００ｍｍｏｌ）と一緒に周囲温度で２０時間撹拌することにより調製した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、２ＭのＨＣｌ水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。その有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。ジアステレオマー３を白色泡状物として得（６００ｍｇ）、これを上記のように処理して、Ａ１２３［ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２５７  （Ｍ＋Ｈ）＋］を得、これを次の反応に直接持ち越した。
【０８８４】
調製１１６：  Ｎ−（（（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２，５−ジメチルピペリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ１２４。
【化６７７】
2021512079.tif 000793
【０８８５】
（Ｓ）−３−（（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）ブタン酸エチル（４０ｇ、１７０ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（４００ｍＬ）に溶解させた。２−（ブロモメチル）アクリル酸エチルをＭｅＣＮ（１００ｍＬ）に溶解させ、そして上記アミン溶液に添加した。Ｋ２ＣＯ３（４７ｇ、３４０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この反応混合物を、ＭｅＣＮで洗浄しながら濾過した。その濾液を減圧中でエバポレートして、油っぽい固体を得た。この残渣をＤＣＭ（約４００ｍＬ）中に取り、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭで溶出）により精製した。生成物を含む画分を合わせ、そして減圧中で濃縮して、（３Ｓ）−３−［２−エトキシカルボニルアリル−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ］ブタン酸エチルを無色油状物として得た（３８．８ｇ、６５％）；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３４８  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８８６】
（３Ｓ）−３−［２−エトキシカルボニルアリル−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ］ブタン酸エチル（３３．４ｇ、９６．０ｍｍｏｌ）を、温度熱伝対を備えた火炎乾燥させた１０００ｍＬの３つ口丸底フラスコ内で、無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）にＮ２下で溶解させた。このフラスコを氷浴内で０℃まで冷却した。ＫＯｔＢｕ（１Ｍの溶液を２１０ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）をシリンジを介して添加した。３０分後、この反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ中に注ぎ、そしてＥｔ２Ｏで抽出した。その抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭ中に取り、そしてＤＣＭで溶出しながら、シリカゲルのプラグに通した。その濾液を減圧中で濃縮して、生成物を明黄色油状物として得た（２７．９ｇ、９６％）；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３０２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８８７】
塩化アセチル（２００ｍＬ、２．８ｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２．６Ｌ）に溶解させた。この溶液を３０分間撹拌し、次いで（２Ｓ）−２−メチル−５−メチレン−４−オキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピペリジン−３−カルボン酸エチル（２２３ｇ、７４０ｍｍｏｌ）に添加した。Ｐｄ／Ｃ（５０ｇの１０％ｗ／ｗ、４７ｍｍｏｌ）を添加した。その雰囲気を減圧中で排気し、そしてバルーンからの水素で置き換えた。この反応物を周囲温度で９日間撹拌し、次いでＥｔＯＨで洗浄しながらセライトのパッドで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をＴＨＦ（１Ｌ）に溶解させた。この溶液に、ＮａＯＨ（１Ｌの１Ｍ水溶液）を添加した。この混合物を氷浴内で冷却し、そしてＣｂｚＣｌ（１１０ｍＬ、７７１ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この混合物を周囲温度で一晩撹拌した。ＭＴＢＥを添加し、そしてその層を分離した。その有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この物質を、（２Ｓ）−２−メチル−５−メチレン−４−オキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピペリジン−３−カルボン酸エチル（３０３ｇ、１．０ｍｏｌ）を使用した別の反応の生成物と合わせた。合わせた物質をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１０〜４０％のＤＣＭ−ヘプタンの勾配で溶出）により精製した。２つの異性体が単離された（合計収率３２％）多いほうのａｎｔｉ異性体（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１０５ｇ）；1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.43  -  7.27  (m,  5H),  5.11  (q,  2H),  4.36  (pd,  1H),  3.71  (dd,  1H),  3.62  (dd,  1H),  2.84  (dd,  1H),  2.51  (m,  1H),  2.28  (dd,  1H),  1.16  (d,  3H),  1.00  (d,  3H)；および少ないほうのｓｙｎ異性体（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（４３ｇ）；1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.46  -  7.27  (m,  5H),  5.21  -  5.05  (m,  2H),  4.72  (q,  1H),  4.22  (d,  1H),  2.89  (d,  1H),  2.80  -  2.70  (m,  1H),  2.67  -  2.53  (m,  1H),  2.13  (dd,  1H),  1.06  (d,  3H),  0.90  (d,  3H)。
【０８８８】
（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（４６．３ｇ、１７７．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２８０ｍＬ）中の溶液を−７８℃まで冷却し、その後、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ）（２１２ｍＬの１Ｍ、２１２ｍｍｏｌ）を、その温度を−６５℃未満に維持するような速度で添加した。添加が完了したら、この混合物を−７８℃でさらに１０分間撹拌し、その後、２−（クロロメチル）イソインドリン−１，３−ジオン（４１．６ｇ、２１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２３０ｍＬ）中の溶液を、その温度を−６５℃未満に維持するような速度で添加した。添加が完了したら、そのドライアイス／アセトンの冷却浴を外し、そしてこの反応フラスコを氷／水浴に入れた。この反応混合物を３０分間かけて０℃まで昇温させた。この混合物を−７８℃まで再度冷却し、その後、その内部温度を−６５℃未満に維持するような速度で、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（９３ｍＬ）で注意深くクエンチした。添加が完了したら、この冷却浴を外し、そしてこの混合物を周囲温度まで昇温させた。ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を添加し、そしてその有機相を分離した。その有機相を水（２回）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。ＩＰＡ（５００ｍＬ）をその残渣に添加し、そして得られた溶液を週末にわたり静置した。生じた結晶性固体を濾過により集め、最少のＩＰＡで洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］−２，５−ジメチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（３１ｇ、４２％）を無色固体として得た；1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.95  -  7.78  (m,  5H),  7.49  -  7.24  (m,  6H),  5.25  -  5.07  (m,  2H),  4.73  -  4.53  (m,  1H),  4.33  (t,  1H),  3.95  -  3.75  (m,  2H),  3.01  (s,  2H),  2.70  -  2.57  (m,  1H),  1.11  (d,  3H),  0.88  (d,  3H);  MS  m/z:  421  (M+H)+。
【０８８９】
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］−２，５−ジメチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（７７．１ｇ、１８３．４ｍｍｏｌ）を、塩化水素（１，４−ジオキサン中４Ｍの溶液を３２５ｍＬ、１．３０ｍｏｌ）に懸濁させた。この反応混合物を周囲温度で撹拌した。５．５時間後、得られた黄色溶液をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）と一緒に蒸留した。その有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、黄色油状物（１０２．５ｇ）を得た。ＩＰＡ（５００ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物を７２時間撹拌した。生じた白色沈殿物を、ＩＰＡで洗浄しながら濾過により集めた。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＤＣＭと共沸した（３回）。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜６０％のＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶出）により精製して、（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］−２，５−ジメチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを淡黄色の粘着性ガム状物質として得た（３７．６ｇ、４９％）；1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.92  -  7.83  (m,  4H),  7.48  -  7.08  (m,  5H),  5.22  -  4.94  (m,  2H),  4.64  (m,  1H),  4.32  (m,  1H),  3.87  (dd,  1H),  3.61  -  3.48  (m,  1H),  3.39  -  3.32  (m,  1H),  2.90  (m,  1H),  2.77  (br  s,  1H),  1.07  (m,  3H),  0.90  (m,  3H);  MS  m/z:  421  (M+H)+。
【０８９０】
その白色固体の（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］−２，５−ジメチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（３３．４ｇ、４３％）を塩化水素（１，４−ジオキサン中４Ｍの溶液を１６０ｍＬ、６４０ｍｍｏｌ）に懸濁させ、そしてこの反応混合物を周囲温度で撹拌した。５．５時間後、この反応混合物をＭＴＢＥ（２２０ｍＬ）および水（８５ｍＬ）で希釈した。その有機相をブライン（８５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＩＰＡ（２２０ｍＬ）中で一晩撹拌した。得られた混合物を上記のように処理して、さらなる（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］−２，５−ジメチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１４．７ｇ、４４％）を得た。
【０８９１】
（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］−２，５−ジメチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（５１．２ｇ、１２２ｍｍｏｌ）およびＤｅｏｘｏｆｌｕｏｒ（登録商標）（トルエン中５０％ｗ／ｖの溶液を４８５ｍＬ、１．１ｍｏｌ）の溶液に、ＢＦ３．ＯＥｔ２（７．４ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃（内部）まで２４時間加熱した。次いで、この混合物を周囲温度まで冷却し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）の撹拌溶液に注意深く添加することにより注意深くクエンチした。添加が完了したら、この反応物を３０分間撹拌した。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、そして水（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜２０％のＥｔＯＡｃ−ＰＥの勾配で溶出）により精製した。生成物を含む画分を合わせ、そして減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＳＦＣ（１５％のＭｅＯＨ、５ｍＬ／分、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、４．６×１００ｍｍ、１００ｂａｒ、３５Ｃ、２２０ｎｍ）によりさらに精製して、（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］−４，４−ジフルオロ−２，５−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを橙色ガム状物質として得た（１２．８ｇ、２４％）；1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.97  -  7.78  (m,  4H),  7.44  -  7.14  (m,  5H),  5.21  -  4.95  (m,  2H),  4.46  (s,  1H),  4.03  -  3.85  (m,  2H),  3.74  -  3.53  (m,  1H),  2.96  -  2.59  (m,  2H),  2.25  -  1.96  (m,  1H),  1.18  (s,  3H),  1.03  -  0.85  (m,  3H);  MS  m/z:  443  (M+H)+。その絶対立体配置を、この段階で２Ｄ  ＮＭＲ研究を使用して確認した。
【０８９２】
（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］−４，４−ジフルオロ−２，５−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１２．８ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）のエタノール（１９０ｍＬ）中の溶液に、ヒドラジン水和物（３．３ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた溶液を還流下で２時間加熱した。さらなるヒドラジン水和物（１．２ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を還流下で１６時間加熱した。この混合物をエタノール（１００ｍＬ）で希釈し、周囲温度まで冷却し、そして手早く１時間撹拌した。得られた懸濁物を、最少のエタノールで洗浄しながら濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を、ＥｔＯＡｃと最少の水との間で分配し、そしてその有機相を分離した。その有機物を水（２回）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（アミノメチル）−４，４−ジフルオロ−２，５−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（８．３ｇ、９２％）を得た；1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.45  -  7.27  (m,  5H),  5.21  -  5.00  (m,  2H),  4.77  -  4.57  (m,  1H),  4.02  -  3.86  (m,  1H),  3.01  (dd,  1H),  2.77  (dt,  1H),  2.20  -  1.90  (m,  2H),  1.44  (s,  2H),  1.09  -  0.98  (m,  3H),  0.98  -  0.85  (m,  4H);  MS  m/z:  313  (M+H)+。
【０８９３】
（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（アミノメチル）−４，４−ジフルオロ−２，５−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（８．２７ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却し、次いでＥｔ３Ｎ（４．１ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を添加し、その後、メタンスルホニルクロリド（２．２ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を２分間かけてゆっくりと添加した。この混合物を氷浴内で１時間撹拌した。この反応混合物を水（３回）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−４，４−ジフルオロ−３−（メタンスルホンアミドメチル）−２，５−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１０．４ｇ、定量的収率）を黄色泡状物として得、これをさらに精製せずに次の反応に直接持ち越した；1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.47  -  7.27  (m,  5H),  7.23  (dd,  1H),  5.24  -  5.00  (m,  2H),  4.63  (s,  1H),  4.51  (s,  1H),  4.06  -  3.86  (m,  1H),  3.39  (dt,  1H),  3.07  -  2.92  (m,  4H),  2.92  -  2.63  (m,  1H),  2.35  (s,  1H),  2.10  (d,  1H),  1.08  (t,  3H),  0.94  (t,  3H);  MS  m/z:  391  (M+H)+。
【０８９４】
（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−４，４−ジフルオロ−３−（メタンスルホンアミドメチル）−２，５−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１０．６ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２（１．９ｇの２０％ｗ／ｗ、２．７ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（１００ｍＬ）中の混合物を４５℃で加熱し、そして水素のバルーン下で３日間撹拌した。この混合物を窒素でフラッシュし、次いでＩＰＡ、次いでＥｔＯＡｃ、その後メタノールで洗浄しながらセライトで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣に、Ｐｄ（ＯＨ）２（１．９ｇの２０％ｗ／ｗ、２．７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＩＰＡ（１６０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を水素雰囲気下で１６時間撹拌した。この混合物を、ＩＰＡおよびＥｔＯＡｃで洗浄しながらセライトで濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣に、Ｐｄ（ＯＨ）２（１．９ｇの２０％ｗ／ｗ、２．７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＩＰＡ（１６０ｍＬ）を添加し、そして水素雰囲気下で１６時間撹拌した。この混合物を、ＩＰＡで洗浄しながらセライトで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、メタノール（２８０ｍＬ）に溶解させ、そしてＳＭＰ−３２（４０．７２ｇの０．８ｍｍｏｌ／ｇ）を添加した。この混合物を５０℃で加熱し、そして３時間撹拌し、その後、周囲温度まで冷却し、次いでメタノールで洗浄しながらセライトで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そして減圧下で一晩乾燥させて、Ｎ−（（（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２，５−ジメチルピペリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ１２４（６．０６ｇ、８７％）を得た；1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  3.66  (dh,  1H),  3.50  (dd,  1H),  3.16  (dd,  1H),  3.04  -  2.89  (m,  4H),  2.85  -  2.70  (m,  1H),  2.54  -  2.34  (m,  1H),  2.20  -  1.97  (m,  1H),  1.20  (dd,  3H),  1.06  -  0.93  (m,  3H);  MS  m/z:  257  (M+H)+。
【０８９５】
調製１１７：  ジメチル（（６−メチルピペリジン−３−イル）イミノ）−λ６−スルファノン  Ａ１２５。
【化６７８】
2021512079.tif 000794
【０８９６】
Ａ１０４の調製に使用した方法と同じ方法を使用して、ジメチル（（６−メチルピペリジン−３−イル）イミノ）−λ６−スルファノン  Ａ１２５［ＭＳ  ｍ／ｚ：  １９１  （Ｍ＋Ｈ）＋］を、５−ブロモ−２−メチル−ピリジンを３−ブロモ−２−メチルピリジンの代わりに使用して調製した。この水素化反応からの粗製反応混合物を次の反応で直接使用した。
【０８９７】
調製１１８：  （（２−（ジフルオロメチル）ピペリジン−３−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン  Ａ１２６。
【化６７９】
2021512079.tif 000795
【０８９８】
Ａ１１１の調製に使用した方法と同じ方法を使用して、（（２−（ジフルオロメチル）ピペリジン−３−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン  Ａ１２６［ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２２７  （Ｍ＋Ｈ）＋］を、３−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ピリジンを３−ブロモ−２，５−ジメチル−ピリジンの代わりに使用して調製した。この水素化反応からの粗製反応混合物を次の反応で直接使用した。
【０８９９】
調製１１９：  ２−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン  Ａ１２７。
【化６８０】
2021512079.tif 000796
【０９００】
２−クロロ−３−メチル−ピラジン（５００ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の懸濁物に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２６ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３）４（２２５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（５．８ｍＬの２Ｍ水溶液、１１．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１３０℃で３時間密封管内で撹拌し、次いで冷却し、そしてセライトのパッドで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、２−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン（７５０ｍｇ、９４％）を白色固体として得た；ＭＳ  ｍ／ｚ：  １６１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９０１】
２−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン（５８５ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、ＰｔＯ２（８４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（２ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍＬ）中の混合物を、Ｐａｒｒ水素化器内で、６０ｐｓｉのＨ２の圧力下で周囲温度で６時間振盪した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をＭｅＯＨに溶解させ、そしてイオン交換カートリッジに装填した。このカートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、次いで生成物をメタノール性アンモニアで溶出した。その濾液を減圧下で濃縮して、２−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン  Ａ１２７（６００ｍｇ、９９％）を褐色固体として得た；ＭＳ  ｍ／ｚ：  １６７  （Ｍ＋Ｈ）＋。この物質をさらに精製せずに次の反応に持ち越した。
【０９０２】
調製１２０：  ジメチル（５−メチルピペリジン−３−イル）ホスフィンオキシド  Ａ１２８。
【化６８１】
2021512079.tif 000797
【０９０３】
メチルホスホニルメタン（４５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−５−メチル−ピリジン（１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（３２４μＬ、２．３２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２８８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５８０μＬ）中で合わせ、そしてこの溶液を脱気し、その後、還流下で加熱した。この反応物を還流下で１８時間撹拌し、次いでさらなるメチルホスホニルメタン（４５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、さらなるメチルホスホニルメタン（４５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応物を周囲温度まで冷却し、ＭｅＣＮで希釈し、そして逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．０５％のＴＦＡ）により精製して、３−ジメチルホスホリル−５−メチル−ピリジン（９８ｍｇ、１００％）を得た；1H  NMR  (500  MHz,  MeOH-d4)  δ  8.84  -  8.70  (m,  1H),  8.62  (t,  1H),  8.08  (dt,  1H),  2.46  (s,  3H),  1.88  (s,  3H),  1.85  (s,  3H),  MS  m/z:  170  (M+H)+。
【０９０４】
３−ジメチルホスホリル−５−メチル−ピリジン（１００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ２（２７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、メタノール（３．３ｍＬ）およびＨＣｌ（９８５μＬの３Ｍ、２．９６ｍｍｏｌ）中で合わせた。この混合物を脱気し、そしてＨ２のバルーン下で２時間撹拌し、その後、セライトに通した。その濾液を減圧中で濃縮して、３−ジメチル（５−メチルピペリジン−３−イル）ホスフィンオキシド  Ａ１２８を、ジアステレオマーの１：１の混合物（１８９ｍｇ、１００％）として得た；ＭＳ  ｍ／ｚ：  １７６  （Ｍ＋Ｈ）＋。この物質をさらに精製せずに次の反応に持ち越した。
【０９０５】
調製１２１：  （５，５−ジフルオロ−２−メチルピペリジン−３−イル）メタノール  Ａ１２９。
【化６８２】
2021512079.tif 000798
【０９０６】
５，５−ジフルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（Ａ６４を参照のこと）（１１０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３ＳｉＨ（１４０μＬ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１００μＬ、０．７１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この反応混合物をメタノールで希釈し、そしてこの溶液をイオン交換カートリッジに注いだ。このカートリッジをメタノールで洗浄し、次いで生成物を２Ｍのメタノール性アンモニア溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、（５，５−ジフルオロ−２−メチルピペリジン−３−イル）メタノール  Ａ１２９（５５ｍｇ、９１％）を褐色油状物として得た；ＭＳ  ｍ／ｚ：  １６６  （Ｍ＋Ｈ）＋。この物質をさらに精製せずに次の反応に持ち越した。
【０９０７】
調製１２２：  ２−（３−メチルピペラジン−２−イル）エタン−１−オール  Ａ１３０。
【化６８３】
2021512079.tif 000799
【０９０８】
２−（３−メチルピラジン−２−イル）エタノール（９３０ｍｇ、６．７３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させた。ＨＣｌ（３４０μＬの２Ｍ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を脱気した（３回の減圧−Ｎ２サイクル）。Ｃ担持Ｐｄ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ（４３０ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を脱気し（３回のサイクル）、次いでそのＮ２雰囲気をＨ２で置き換え（５回のサイクル）、そしてこの反応混合物を１６時間撹拌した。さらなるＣ担持Ｐｄ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ（４３０ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．４０４ｍｍｏｌ）を添加した（上記のように脱気）。５時間後、Ｃ担持Ｐｄ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ（４３０ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．４０４ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（３４０μＬの２Ｍ、０．６８０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を上記のように脱気し、そしてさらに１６時間撹拌した。この反応混合物をＮ２で脱気し、次いで濾過し、そして減圧中で濃縮して、無色油状物を得た。その残渣をＭｅＯＨ（約５ｍＬ）中に取り、そしてＳＰＥビカーボネートカートリッジに通した。その濾液を減圧中で濃縮して、２−（３−メチルピペラジン−２−イル）エタン−１−オール  Ａ１３０を淡黄色油状物を得（７８１ｍｇ、８０％）、これをさらに精製せずに次の反応に直接持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  １４５  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９０９】
調製１２３：  Ｎ−（（５−メチルピペラジン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ１３１。
【化６８４】
2021512079.tif 000800
【０９１０】
メタンスルホニルクロリド（２４０μＬ、３．１０ｍｍｏｌ）を、（５−メチルピラジン−２−イル）メタンアミン（３００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５００μＬ、３．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の氷冷溶液にＮ２下で添加した。この添加後、この氷浴を外し、そしてこの反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この溶液をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。その有機相を、相分離カートリッジを使用して単離し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、褐色油状物を得た。この物質をＰｔＯ２（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）と３Ｍのメタノール性ＨＣｌ（１５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）中で合わせ、そして周囲温度でＨ２のバルーン下で１８時間激しく撹拌した。この反応混合物をイオン交換カートリッジに直接注いだ。このカートリッジをメタノールで洗浄し、次いで生成物を２Ｍのメタノール性アンモニア溶液で溶出した。その濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ−（（５−メチルピペラジン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド  Ａ１３１（２７１ｍｇ、５６％）を褐色ガム状物質として得、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２０８  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９１１】
調製１２４：  ｔｒａｎｓ−（４−ベンジル−６−シクロプロピルモルホリン−２−イル）メタノール  Ａ１３２およびｃｉｓ−（４−ベンジル−６−シクロプロピルモルホリン−２−イル）メタノール  Ａ１３３。
【化６８５】
2021512079.tif 000801
【０９１２】
２−アミノ−１−シクロプロピル−エタノール（１．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（１．２ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）および粉砕した４ÅのＭＳ（１ｇ）のＤＣＥ（３０ｍＬ）中の混合物を周囲温度で１時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４．２ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を周囲温度でさらに１５時間撹拌した。この混合物をセライトで濾過し（ＤＣＭで洗浄）、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物で洗浄しながらイオン交換カートリッジに通し、そして生成物をＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物中２ＭのＮＨ３で溶出した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１０％の［ＭｅＯＨ中１０％のＮＨ４ＯＨ］−ＤＣＭの勾配で溶出）により精製して、２−（ベンジルアミノ）−１−シクロプロピル−エタノール（１．０４ｇ、５５％）を無色油状物として得た。1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.19  -  7.14  (m,  4H),  7.09  -  7.06  (m,  1H),  4.33  (d,  1H),  3.56  (d,  2H),  2.87  -  2.82  (m,  1H),  2.43  (dd,  1H),  2.39  -  2.35  (m,  1H),  1.84  (br  s,  1H),  0.68  -  0.61  (m,  1H),  0.22  -  0.15  (m,  2H),  0.13  -  0.07  (m,  1H),  0.02  -  0.03  (m,  1H);  MS  m/z:  192  (M+H)+。
【０９１３】
２−（ベンジルアミノ）−１−シクロプロピル−エタノール（１．０３ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）中の溶液を２−（クロロメチル）オキシラン（５５０μＬ、７．０３ｍｍｏｌ）および過塩素酸リチウム（７５０ｍｇ、７．０５ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの混合物を周囲温度で２２時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水で洗浄した（２回）。合わせた水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、そしてＮａＯＭｅ（７３０ｍｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を還流下で２３時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却し、そして飽和水性ＮＨ４Ｃｌの添加によりクエンチした。その水層を水で希釈して塩を溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、そして合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１００％のＥｔＯＡｃ−ＰＥの勾配で溶出）により精製して、ｔｒａｎｓ−（４−ベンジル−６−シクロプロピル−モルホリン−２−イル）メタノール（２２９ｍｇ、１７％）を無色油状物として、およびｃｉｓ−（４−ベンジル−６−シクロプロピル−モルホリン−２−イル）メタノール（２９３ｍｇ、２２％）を無色油状物として得た。
【０９１４】
ｔｒａｎｓ−（４−ベンジル−６−シクロプロピル−モルホリン−２−イル）メタノール（２２８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、Ｃ担持Ｐｄ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ（５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（メタノール中３Ｍを１０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）の混合物を水素の雰囲気下に置き、そして周囲温度で６２時間撹拌した。その触媒を、ＭｅＯＨで洗浄しながらセライトで濾過することにより除去し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をイオン交換カートリッジに装填した。このカートリッジをＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物で洗浄し、次いで生成物をＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物中２ＭのＮＨ３で溶出した。その濾液を合わせ、そして減圧中で濃縮して、ｔｒａｎｓ−（６−シクロプロピルモルホリン−２−イル）メタノール  Ａ１３２（１０７ｍｇ、７４％）を無色油状物として得た；1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  4.52  (br  s,  1H),  3.64  (qd,  1H),  3.44  (d,  2H),  2.81  -  2.75  (m,  3H),  2.57  (ddd,  1H),  1.21  -  1.14  (m,  1H),  0.46  -  0.38  (m,  2H),  0.26  -  0.11  (m,  2H),  MS  m/z:  158  (M+H)+。
【０９１５】
ｃｉｓ−（４−ベンジル−６−シクロプロピル−モルホリン−２−イル）メタノール（２９３ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、Ｃ担持Ｐｄ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ（５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（メタノール中３Ｍ）（１０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）の混合物を水素の雰囲気下に置き、そして周囲温度で６２時間撹拌した。その触媒を、ＭｅＯＨで洗浄しながらセライトで濾過することにより除去し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をイオン交換カートリッジに装填した。このカートリッジをＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物で洗浄し、次いで生成物をＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物２ＭのＮＨ３で溶出した。その濾液を合わせ、そして減圧中で濃縮して、ｃｉｓ−（６−シクロプロピルモルホリン−２−イル）メタノール  Ａ１３３（９３ｍｇ、５０％）を無色油状物として得た；1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  4.55  (t,  1H),  3.38  -  3.23  (m,  3H),  2.82  -  2.78  (m,  2H),  2.68  (ddd,  1H),  2.38  (dd,  1H),  2.26  (dd,  1H),  0.76  -  0.69  (m,  1H),  0.43  -  0.35  (m,  2H),  0.27  -  0.15  (m,  2H);  MS  m/z:  158  (M+H)+。
【０９１６】
調製１２５：  ２−［（Ｅ）−２−エトキシビニル］−４−メチルスルファニル−ピリミジン
【化６８６】
2021512079.tif 000802
【０９１７】
２−クロロ−４−メチルスルファニル−ピリミジン（１ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（９．３ｍＬの２Ｍ  ａｑ．、１８．６０ｍｍｏｌ）および２−［（Ｅ）−２−エトキシビニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．３５ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（１５ｍＬ）中の溶液を窒素で脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６００ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を窒素で再度脱気した。この混合物を還流下で２時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配し、そしてその層を分離した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ペトロールの勾配）により精製して、２−［（Ｅ）−２−エトキシビニル］−４−メチルスルファニル−ピリミジン（１．１０ｇ、９０％）を得た；1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.19  (d,  1H),  7.94  (d,  1H),  6.85  (d,  1H),  5.90  (d,  1H),  4.02  (q,  2H),  2.56  (s,  3H),  1.40  (t,  3H);  MS  m/z  197.1  (M+H)。
【０９１８】
調製１２６：  ２−クロロ−４−（２−エトキシビニル）ピリミジン
【化６８７】
2021512079.tif 000803
【０９１９】
２，４−ジクロロピリミジン（７５０ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（７．４ｍＬの２Ｍ、１４．８０ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（１５ｍＬ）中の溶液に、２−（２−エトキシビニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．０５ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を窒素で脱気し、そしてＰｄ（ＰＰｈ３）４（２９５ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を窒素で再度脱気した。この混合物を還流下で１６時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃ／水の間で分配し、そしてその層を分離した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ペトロールの勾配）により精製して、（２−クロロ−４−（２−エトキシビニル）ピリミジン（４７２．４ｍｇ、５１％）を得た；ＭＳ  ｍ／ｚ：  １８５．１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０９２０】
調製１２７：  １−［４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］エタノン
【化６８８】
2021512079.tif 000804
【０９２１】
塩化アセチル（２８０μＬ、３．９４ｍｍｏｌ）を、１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］ピペラジン（７５０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（９００μＬ、６．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７．５ｍＬ）中の溶液に添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この残渣を、Ｆｌｏｒｉｓｉｌカートリッジ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）に通すことにより直接精製して、１−［４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］エタノンをオフホワイトの固体として得た（６９３ｍｇ、８１％）；1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.16  (dd,  1H),  6.98  (s,  1H),  6.85  (dd,  1H),  3.55  -  3.52  (m,  6H),  3.48  -  3.46  (m,  2H),  2.04  (s,  3H),  1.31  (s,  12H);  MS  m/z:  332.2  (M+1)+。
【０９２２】
調製１２８：  ４−［（Ｅ）−２−エトキシビニル］−６−メチルスルファニル−ピリミジン
【化６８９】
2021512079.tif 000805
【０９２３】
４−クロロ−６−メチルスルファニル−ピリミジン（３０ｇ、１８６．８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２８０．２ｍＬの２Ｍ、５６０．４ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（４００ｍＬ）中の懸濁物に、２−［（Ｅ）−２−エトキシビニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３７．７ｇ、１９０．３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を減圧／窒素のサイクルにより脱気し（３回）、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２．９５ｇ、１１．２１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの容器を減圧／窒素のサイクルにより窒素でフラッシュし（３回）、そして還流下で２時間加熱した。この暗褐色の反応混合物を周囲温度まで冷却し、そしてこの粗製混合物をＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機抽出物を水（３００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜３０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配で溶出）により精製して、４−［（Ｅ）−２−エトキシビニル］−６−メチルスルファニル−ピリミジンを橙色油状物として得、これは静置すると結晶化した（２７．３９ｇ、７４％）；1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.65  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  7.87  (d,  J  =  12.5  Hz,  1H),  7.18  (d,  J  =  1.3  Hz,  1H),  5.80  (d,  J  =  12.5  Hz,  1H),  4.01  (q,  J  =  7.0  Hz,  2H),  1.28  (t,  J  =  7.0  Hz,  3H);  MS  m/z:  197.3  (M+H)+。
【０９２４】
以下の中間体を、調製１２８と類似の手順に従って調製した：
（Ｅ）−２−（２−エトキシビニル）−５−フルオロ−４−（メチルチオ）ピリジン；
【化６９０】
2021512079.tif 000806
【０９２５】
調製１２９：  ３−クロロ−６−（ジフルオロメチル）ピリダジン
【化６９１】
2021512079.tif 000807
【０９２６】
Ｄｅｏｘｏｆｌｕｏｒ（登録商標）（４８５μＬ、２．６３１ｍｍｏｌ）を、６−クロロピリダジン−３−カルバルデヒド（２５０ｍｇ、１．７５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に０℃で添加し、そしてこの混合物を周囲温度まで温め、そして１７時間撹拌した。飽和水性重炭酸ナトリウムを滴下により添加し、そしてこの反応物を３０分間撹拌した。その層を分離し、そしてその水相をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、そして乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配で溶出）により精製して、３−クロロ−６−（ジフルオロメチル）ピリダジンを白色固体として得た（２３４．２ｍｇ、８１％）；1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.29  (t,  J  =  54.0  Hz,  1H),  8.12  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  8.16  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H);  MS  m/z:  165.1  (M+H)+。
【０９２７】
調製１３０：  ６−（ジフルオロメチル）ピリダジン−３−アミン
【化６９２】
2021512079.tif 000808
【０９２８】
１Ｌの密封管内で、ＮＨ４ＯＨ（２６５．８ｇ、２９５．３ｍＬ、７．５８４ｍｏｌ）を、３−クロロ−６−（ジフルオロメチル）ピリダジン（２０．８ｇ、１２６．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６０ｍＬ）中の撹拌溶液に添加し、そしてこの二相溶液を１００℃で１６時間加熱した。この褐色反応混合物を周囲温度まで冷却し、そしてその溶媒を減圧中で除去した。その残渣をＥｔＯＡｃ（１０体積）で磨砕し、そして不溶性物質を濾別した。その濾液を減圧中で濃縮して、６−（ジフルオロメチル）ピリダジン−３−アミンを黄色固体として得た（１６ｇ、８７％）；1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.53  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  7.07  -  6.85  (m,  4H);  MS  m/z:  146.1  (M+H)+。
【０９２９】
調製１３１：  ６−（ジフルオロメチル）−３−（６−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化６９３】
2021512079.tif 000809
【０９３０】
４−［（Ｅ）−２−エトキシビニル］−６−メチルスルファニル−ピリミジン（１９．４ｇ、９８．８２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３９０ｍＬ）と水（１４５ｍＬ）の混合物に周囲温度で溶解させた。ＮＢＳ（１７．５９ｇ、９８．８２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの明黄色溶液を周囲温度で１５分間撹拌し、その後、６−（ジフルオロメチル）ピリダジン−３−アミン（１４．３４ｇ、９８．８２ｍｍｏｌ）を添加した。この橙色反応混合物を８０℃まで加熱した。２時間後、この混合物を周囲温度まで冷却し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３（３９０ｍＬ）および水（４８５ｍＬ）で希釈した。その褐色固体を濾別し、多量の水で洗浄し、そして減圧中で乾燥させて、３−（６−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを褐色固体として得た（１６．４ｇ、５６％）；1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.01  (d,  J  =  1.3  Hz,  1H),  8.74  (s,  1H),  8.56  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  8.53  (d,  J  =  1.3  Hz,  1H),  7.74  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  7.39  (t,  J  =  53.7  Hz,  1H),  2.64  (s,  3H);  MS  m/z:  294.2  (M+H)+。
【０９３１】
以下の化合物を、調製１３１と類似の手順に従って調製した：
３−（６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
【化６９４】
2021512079.tif 000810
６−エチル−３−（６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
【化６９５】
2021512079.tif 000811
６−メチル−３−（６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
【化６９６】
2021512079.tif 000812
６−シクロプロピル−３−（６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
【化６９７】
2021512079.tif 000813
１−（３−（６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）エタン−１−オン；
【化６９８】
2021512079.tif 000814
３−（６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルボニトリル。
【化６９９】
2021512079.tif 000815
６−（ジフルオロメチル）−３−（５−フルオロ−４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化７００】
2021512079.tif 000816
【０９３２】
調製１３２：  ３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化７０１】
2021512079.tif 000817
３−（６−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（７．８ｇ、２５．０６ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１３３ｍＬ）に懸濁させ、そして濃ＨＣｌ（２．２ｍＬの３７％ｗ／ｗ、４０．１ｍｍｏｌ）を添加した。この黄土色の懸濁物に、塩化スルフリル（１３．５２ｇ、８．１１ｍＬ、１００．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。塩化スルフリルの添加の終了の２０分後、この反応混合物を氷−水混合物（２３０ｍＬ）に、その温度を１０℃未満に維持するような速度でゆっくりと添加した。この懸濁物を１時間熟成させ、その後、その沈殿物を濾別し、そして水で洗浄した。この固体をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（７８ｍＬ）中で１時間撹拌し、次いで濾別し、水で洗浄し、そして４５℃のオーブン内で、減圧下で一晩乾燥させて、３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンをベージュの固体として得た（７ｇ、９３％）；1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.12  (d,  J  =  1.1  Hz,  1H),  8.82  (s,  1H),  8.67  (d,  J  =  1.1  Hz,  1H),  8.59  (d,  J  =  9.5  Hz,  1H),  7.79  (d,  J  =  9.5  Hz,  1H),  7.43  (t,  J  =  53.6  Hz,  1H);  MS  m/z:  282.0  (M+H)+。
【０９３３】
以下の化合物を、調製１３２と類似の手順に従って調製した：
３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
【化７０２】
2021512079.tif 000818
３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−６−エチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
【化７０３】
2021512079.tif 000819
３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
【化７０４】
2021512079.tif 000820
３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−６−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
【化７０５】
2021512079.tif 000821
１−（３−（６−クロロピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）エタン−１−オン；
【化７０６】
2021512079.tif 000822
３−（６−クロロピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルボニトリル；
【化７０７】
2021512079.tif 000823
３−（４−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）−６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
【化７０８】
2021512079.tif 000824
３−（６−クロロピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキサミド。
【化７０９】
2021512079.tif 000825
４−クロロ−６−［６−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］ピリミジン
【化７１０】
2021512079.tif 000826
【０９３４】
調製１３３：  トリブチル−［６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］スタンナン
【化７１１】
2021512079.tif 000827
【０９３５】
６−（ジフルオロメチル）−３−ヨード−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３６ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却し、その後、ＥｔＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍを６．７８ｍＬ、２０．３４ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応物を０℃で１０分間撹拌し、その後、トリブチル−クロロ−スタンナン（２．７６ｇ、２．３ｍＬ、８．４７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度まで昇温させ、そして２５分間撹拌した。この混合物を、水（１０ｍＬ）を添加することにより注意深くクエンチし、次いでＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配した。その有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧中で濃縮して、トリブチル−［６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］スタンナン（３．４５ｇ）を得た。この残渣をさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０９３６】
調製１３４：  ６−（ジフルオロメチル）−３−（６−フルオロピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化７１２】
2021512079.tif 000828
【０９３７】
トリブチル−［６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］スタンナン（３．４ｇ、７．４２１ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−６−フルオロ−ピリミジン（１．３１３ｇ、７．４２１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５２０．９ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４５ｍＬ）中の脱気溶液に添加した。この混合物をさらに脱気し、その後、７０℃で１６時間加熱した。この混合物を減圧中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（シリカ、ＰＥ中０〜４５％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出）により精製して、６−（ジフルオロメチル）−３−（６−フルオロピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（５００ｍｇ、２５％）を得た；ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２６６．１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９３８】
調製１３５：  ６−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）ピリダジン−３−アミン
【化７１３】
2021512079.tif 000829
【０９３９】
３−ジフルオロメチル−６−クロロピリダジン（７．３ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）に、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（２４．２ｍＬ、２２１．８３ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。この混合物を９５℃で２０時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却した。この反応混合物をジクロロメタン（４００ｍＬ）で希釈し、そしてこの溶液を５％の水性ＮａＨＣＯ３（３×１００ｍＬ）およびブラインで洗浄した。その水相をジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そしてその溶媒を減圧下で除去し、次いで減圧下で乾燥させた。得られた固体をヘプタン（２×１００ｍＬ）中で磨砕し、濾過し、そして乾燥させて、６−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）ピリダジン−３−アミンをベージュの固体として得た（９．８ｇ、９４％）；1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  3.32  (s,  6H),  3.52  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H),  4.56  (t,  J  =  5.4  Hz,  1H),  6.75-7.16  (m,  2H),  7.41  (t,  J  =  6.0  Hz,  1H),  7.52(d,  J  =  9.0  Hz,  1H);  19F  NMR  (282  MHz,  DMSO-d6)  δ  -112.8  (d,  J  =  54.9  Hz,  2F);  MS  m/z:  234.1  (M+H)+。
【０９４０】
調製１３６：  ６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化７１４】
2021512079.tif 000830
【０９４１】
温度計を備え付けた三つ口フラスコ内に、濃硫酸（１３．３ｍＬ、２４９．５ｍｍｏｌ、９５〜９８％）を窒素下で添加した。この硫酸を１５℃（内部温度）まで冷却し、次いで６−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）ピリダジン−３−アミン（９．７ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）を、この内部温度を２０℃未満に維持するように少しずつ添加した。この冷却浴を外し、そして周囲温度で１５分後、この反応混合物を７０℃で５時間加熱した。周囲温度まで冷却した後に、この反応混合物を水酸化ナトリウムの冷（０℃）水溶液（１９．９６ｇのＮａＯＨ、４９９．１ｍｍｏｌ、４００ｍＬの水中）に滴下により添加した。この反応混合物の添加中、その内部温度を１０℃未満に維持した。この添加の終了時に、この水性混合物のｐＨを、ＮａＨＣＯ３および／または３％のＨＣｌで８に調整した。その水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そしてその溶媒を減圧下で除去した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０〜６０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出）により精製して、６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンをベージュの固体として得た（６．５３ｇ、８６％（２工程））；1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.07  (t,  J  =  54.0  Hz,  1H),  7.48  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H,  7.92-7.98  (m,  1H),  8.35  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  8.46  (s,  1H);  19F  NMR  (282  MHz,  DMSO-d6)  δ  -115.0  (d,  J=53.4  Hz,  2F);  MS  m/z:  170.1(M+H)+。
【０９４２】
調製１３７：  ３−ヨード−６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化７１５】
2021512079.tif 000831
【０９４３】
冷媒および添加漏斗を備え付けた丸底フラスコ内に、６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１５．２ｇ、８９．８７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ジクロロエタン（２００ｍＬ）および無水ピリジン（１３０ｍＬ、１．６１７ｍｏｌ）を添加した。この溶液を０℃まで冷却し、そして一塩化ヨウ素（２６９．６ｍＬ、０．２６９ｍｏｌ、ジクロロメタン中１Ｍの溶液）を滴下により添加した。この反応混合物を０℃で２０分間、次いで４５℃で３０撹拌した。この反応物を０℃まで冷却し、次いでさらに３当量のＩＣｌ（２６９．６ｍＬ）を添加した。この反応混合物を０℃で２０分間、次いで４５℃で一晩撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次いでその有機相を飽和水性チオ硫酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そしてその溶媒を減圧下で除去した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０〜５０％のＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、３−ヨード−６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを黄色固体として得た（２６．７５ｇ、８３％）；1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.23  (t,  J=54.0  Hz,  1H),  7.54  (d,  J=9.5  Hz,  1H),  8.07  (s,  1H),  8.34  (d,  J=9.4  Hz,  1H);  19F  NMR  (282  MHz,  DMSO-d6)  δ  -114.9  (d,  J=54.9  Hz,  2F);  MS  m/z:  295.9  (M+H)