(57)【要約】  インスリン感受性を増加させる、インスリン抵抗性を低下させる、インスリン抵抗性を予防する、およびインスリン抵抗性障害を治療するための、以下の式Ｉ：2021517125.tif 000070式中、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ14−Ｏ−、−Ｏ−ＮＲ14−、−ＮＲ14−ＮＲ15−、および−Ｓ−Ｓ−からなる群から選択され、Ｒ1〜Ｒ15、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、およびｒは、本明細書に規定されるとおりである、の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩が提供される。
2021517125.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
その必要のある対象において、インスリン感受性を増加させる、インスリン抵抗性を低下させる、および／またはインスリン抵抗性を予防する方法であって、前記対象に、以下の式Ｉ：
【化１】
2021517125.tif 000067
式中、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ14−Ｏ−、−Ｏ−ＮＲ14−、−ＮＲ14−ＮＲ15−、および−Ｓ−Ｓ−からなる群から選択され；
Ｒ1は、水素、−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ8）アルケニル、−（Ｃ1−Ｃ8）アルキニル、非置換または置換−アラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、非置換または置換−ヘテロアラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからなる群から選択され、前記置換されたアラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよび置換されたヘテロアラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル上の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）］2、−ＯＨ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−ＳＨ、チオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＳＯＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および−ＮＨＳＯ2ＮＨ2からなる群から選択され；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ12、およびＲ13は独立して、水素および−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ4およびＲ5は独立して、水素、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよび−ＯＨからなる群から選択されるが、ただしＲ4およびＲ5の両方が−ＯＨではあり得ず；
Ｒ10およびＲ11は独立して、水素、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよび−ＯＨからなる群から選択されるが、ただしＲ10およびＲ11の両方が−ＯＨではあり得ず；
Ｒ14およびＲ15は独立して、水素、−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ8）アルケニル、−（Ｃ1−Ｃ8）アルキニル、非置換または置換−アラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、非置換または置換−ヘテロアラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからなる群から選択され、当該置換されたアラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよび置換されたヘテロアラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル上の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＯＨ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−ＳＨ、チオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＳＯＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および−ＮＨＳＯ2ＮＨ2からなる群から選択され；
ｍは、１、２、３または４であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｏは、０、１、２、３または４であり；
ｐは、１、２、３または４であり；
ｑは、０、１、２、３または４であり；および
ｒは、０、１、２、３または４である、の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項２】
Ｘが、−Ｏ−、−Ｓ−、および−Ｓ−Ｓ−からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｘが、−Ｏ−であり、および
（ｉ）  ｐ＋ｑ＋ｒの合計が１であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14の定義がすべてＨであり、ｍ＋ｎ＋ｏの合計が３以上であり；
（ii）  ｐ＋ｑ＋ｒの合計が２であり、ｍ＋ｎ＋ｏの合計が２であり、Ｒ1はエチルではあり得ず；または
（iii）  ｐ＋ｑ＋ｒの合計が２であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14の定義がすべてＨであり、およびｍ＋ｎ＋ｏの合計が３以上である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｘが、−Ｓ−であり、および
（ｉ）  ｐ＋ｑ＋ｒの合計が１であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14の定義がすべてＨであり、ｍ＋ｎ＋ｏの合計が５以上であり；または
（ii）  ｐ＋ｑ＋ｒの合計が２であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14の定義がすべてＨであり、およびｍ＋ｎ＋ｏの合計が４以上である、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
Ｘが、−Ｓ−Ｓであり、Ｒ１が水素であり、ならびにｍ＋ｎ＋ｏの合計が２、３もしくは４であり、および／またはｐ＋ｑ＋ｒの合計が１、２、３もしくは４である、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
Ｘが、−ＮＲ14−Ｏ−、−Ｏ−ＮＲ14−、および−ＮＲ14−ＮＲ15−からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
Ｘが、−ＮＲ14−Ｏ−であり、Ｒ1およびＲ14が水素であり、ならびにｍ＋ｎ＋ｏの合計が２、３もしくは４であり、および／またはｐ＋ｑ＋ｒの合計が１、２もしくは３である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｘが、−Ｏ−ＮＲ14−であり、Ｒ1およびＲ14が水素であり、ならびにｍ＋ｎ＋ｏの合計が２、３もしくは４であり、および／またはｐ＋ｑ＋ｒの合計が１、２、３もしくは４である、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
Ｘが、−ＮＲ14−ＮＲ15−であり、Ｒ1、Ｒ14およびＲ15が水素であり、ならびにｍ＋ｎ＋ｏの合計が２、３もしくは４であり、および／またはｐ＋ｑ＋ｒの合計が１、２、３もしくは４である、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ2〜Ｒ13の各々が独立して、水素および−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
式Ｉの前記化合物が、Ｄ−異性体を実質的に含まないＬ−異性体である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
式Ｉの前記化合物が、（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−アミノプロポキシ）プロパン酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
その必要のある対象において、インスリン抵抗性障害を治療する方法であって、前記個体に、以下の式Ｉ：
【化２】
2021517125.tif 000068
式中、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ14−Ｏ−、−Ｏ−ＮＲ14−、−ＮＲ14−ＮＲ15−、および−Ｓ−Ｓ−からなる群から選択され；
Ｒ1は、水素、−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ8）アルケニル、−（Ｃ1−Ｃ8）アルキニル、非置換または置換−アラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、非置換または置換−ヘテロアラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからなる群から選択され、前記置換されたアラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよび置換されたヘテロアラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル上の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）］2、−ＯＨ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−ＳＨ、チオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＳＯＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および−ＮＨＳＯ2ＮＨ2からなる群から選択され；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ12、およびＲ13は独立して、水素および−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ4およびＲ5は独立して、水素、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよび−ＯＨからなる群から選択されるが、ただしＲ4およびＲ5の両方が−ＯＨではあり得ず；
Ｒ10およびＲ11は独立して、水素、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよび−ＯＨからなる群から選択されるが、ただしＲ10およびＲ11の両方が−ＯＨではあり得ず；
Ｒ14およびＲ15は独立して、水素、−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ8）アルケニル、−（Ｃ1−Ｃ8）アルキニル、非置換または置換−アラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、非置換または置換−ヘテロアラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからなる群から選択され、前記置換されたアラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよび置換されたヘテロアラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル上の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＯＨ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−ＳＨ、チオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＳＯＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および−ＮＨＳＯ2ＮＨ2からなる群から選択され；
ｍは、１、２、３または４であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｏは、０、１、２、３または４であり；
ｐは、１、２、３または４であり；
ｑは、０、１、２、３または４であり；および
ｒは、０、１、２、３または４である、の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１４】
前記インスリン抵抗性障害は、糖尿病、２型糖尿病、前糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、高血圧（ｈｉｇｈ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅおよびｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、高血中コレステロール、高脂血症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、高血糖症、高インスリン血症、高プロインスリン血症、耐糖能異常、インスリン放出遅延、冠動脈性心疾患、狭心症、うっ血性心不全、脳卒中、認知機能障害、網膜症、末梢神経障害、腎症、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、結腸癌、妊娠合併症、月経不順、不妊症、不規則性排卵、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、リポジストロフィー、コレステロール関連障害、痛風、閉塞性睡眠時無呼吸、骨関節炎および骨粗鬆症からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
以下の式Ｉ：
【化３】
2021517125.tif 000069
式中、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ14−Ｏ−、−Ｏ−ＮＲ14−、−ＮＲ14−ＮＲ15−、および−Ｓ−Ｓ−からなる群から選択され；
Ｒ1は、水素、−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ8）アルケニル、−（Ｃ1−Ｃ8）アルキニル、非置換または置換−アラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、非置換または置換−ヘテロアラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからなる群から選択され、前記置換されたアラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよび置換されたヘテロアラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル上の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）］2、−ＯＨ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−ＳＨ、チオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＳＯＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および−ＮＨＳＯ2ＮＨ2からなる群から選択され；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ12、およびＲ13は独立して、水素および−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ4およびＲ5は独立して、水素、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよび−ＯＨからなる群から選択されるが、ただしＲ4およびＲ5の両方が−ＯＨではあり得ず；
Ｒ10およびＲ11は独立して、水素、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよび−ＯＨからなる群から選択されるが、ただしＲ10およびＲ11の両方が−ＯＨではあり得ず；
Ｒ14およびＲ15は独立して、水素、−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ8）アルケニル、−（Ｃ1−Ｃ8）アルキニル、非置換または置換−アラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、非置換または置換−ヘテロアラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからなる群から選択され、前記置換されたアラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよび置換されたヘテロアラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル上の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＯＨ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−ＳＨ、チオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＳＯＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および−ＮＨＳＯ2ＮＨ2からなる群から選択され；
ｍは、１、２、３または４であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｏは、０、１、２、３または４であり；
ｐは、１、２、３または４であり；
ｑは、０、１、２、３または４であり；および
ｒは、０、１、２、３または４である、の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１６】
Ｘが、−Ｏ−、−Ｓ−、および−Ｓ−Ｓ−からなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘが、−Ｏ−であり、および
（ｉ）  ｐ＋ｑ＋ｒの合計が１であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14の定義がすべてＨであり、ｍ＋ｎ＋ｏの合計が３以上であり；
（ii）  ｐ＋ｑ＋ｒの合計が２であり、ｍ＋ｎ＋ｏの合計が２であり、Ｒ1はエチルではあり得ず；または
（iii）  ｐ＋ｑ＋ｒの合計が２であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14の定義がすべてＨであり、およびｍ＋ｎ＋ｏの合計が３以上である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｘが、−Ｓ−であり、および
（ｉ）  ｐ＋ｑ＋ｒの合計が１であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14の定義がすべてＨであり、ｍ＋ｎ＋ｏの合計が５以上であり；または
（ii）  ｐ＋ｑ＋ｒの合計が２であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14の定義がすべてＨであり、およびｍ＋ｎ＋ｏの合計が４以上である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｘが、−Ｓ−Ｓであり、Ｒ１が水素であり、ならびにｍ＋ｎ＋ｏの合計が２、３もしくは４であり、および／またはｐ＋ｑ＋ｒの合計が１、２、３もしくは４である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｘが、−ＮＲ14−Ｏ−、−Ｏ−ＮＲ14−、および−ＮＲ14−ＮＲ15−からなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｘが、−ＮＲ14−Ｏ−であり、Ｒ1およびＲ14が水素であり、ならびにｍ＋ｎ＋ｏの合計が２、３もしくは４であり、および／またはｐ＋ｑ＋ｒの合計が１、２もしくは３である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘが、−Ｏ−ＮＲ14−であり、Ｒ1およびＲ14が水素であり、ならびにｍ＋ｎ＋ｏの合計が２、３もしくは４であり、および／またはｐ＋ｑ＋ｒの合計が１、２、３もしくは４である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｘが、−ＮＲ14−ＮＲ15−であり、Ｒ1、Ｒ14およびＲ15が水素であり、ならびにｍ＋ｎ＋ｏの合計が２、３もしくは４であり、および／またはｐ＋ｑ＋ｒの合計が１、２、３もしくは４である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ2〜Ｒ13の各々が独立して、水素および−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２５】
式Ｉの前記化合物が、Ｄ−異性体を実質的に含まないＬ−異性体である、請求項１６〜２４のいずれか一項に記載の化合物
【請求項２６】
式Ｉの前記化合物が、（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−アミノプロポキシ）プロパン酸である、請求項１６に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年３月７日に出願された米国仮出願第６２／６３９，８０３号の利益を主張し、当該仮出願は、その全開示内容が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットでＥＦＳ−Ｗｅｂを介して提出され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる配列表を含む。当該ＡＳＣＩＩコピーは２０１９年３月６日に作成され、３５９２６＿０５００＿ＷＯ＿５８７３６９＿ＳＬ．ｔｘｔという名称であり、サイズは１，１９９バイトである。
【０００３】
本発明は、代謝疾患の分野に関する。特に本発明はインスリン抵抗性の治療に関する。
【背景技術】
【０００４】
１型糖尿病は、インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ：ｉｎｓｕｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ）または若年性糖尿病としても知られており、膵臓はインスリンをほとんど産生しないか、または産生しない。１型糖尿病は部分的には、膵臓のインスリンを産生するベータ細胞に対する自己免疫性の攻撃から生じると考えられている。
【０００５】
２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ：Ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ）は、非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ：Ｎｏｎ−Ｉｎｓｕｌｉｎ  Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｌｌｉｔｕｓ）または成人発症性の糖尿病としても知られている。インスリン抵抗性が最も大きな原因であり、最終的にはベータ細胞の消耗が生じ、ベータ細胞の消滅へとつながる。インスリン抵抗性は、インスリンに対する末梢組織性反応の障害と関連付けられている。Ｔ２ＤＭは主に肥満が原因であり、遺伝的素因がある人々の運動不足が原因ではない。Ｔ２ＤＭは糖尿病の症例の約９０％を占めている。Ｔ２ＤＭの発生率は、肥満と並行して１９６０年から顕著に増加している。米国では約１８２０万人が罹患していると考えられている。Ｔ２ＤＭは、典型的には中年または高齢者で発症する。しかしながら、肥満が蔓延した結果として、かなりの数の若年患者がこの疾患と診断されている。２型糖尿病は、平均余命を１０年短くさせる。
【０００６】
インスリン抵抗性は一般的に、細胞がインスリンホルモンの通常の作用に反応しない病的な状態とみなされている。インスリン抵抗性の状態で身体がインスリンを産生すると、体内の細胞はインスリンに抵抗性となり、インスリンを効率的に使えず、高血糖となる。
【０００７】
Ｔ２ＤＭの初期段階では、主な異常はインスリン感受性の低下である。この段階での高血糖は、当分野で公知の様々な手段や医薬品によって逆転させることができる。インスリン抵抗性の上昇に反応して、ベータ細胞は強制的に多くのインスリンを産生させられるか、または増殖および／もしくは造粒が誘発され、さらに多くのインスリンが産生される。その後、インスリンの過剰産生またはベータ細胞の過剰活性は、ベータ細胞の消耗につながり、ベータ細胞群の消滅が生じる。そのため膵臓はもはや適切なレベルのインスリンを産生できなくなり、血中グルコースレベルが上昇する。最終的には明白な高血糖症および高脂血症が発生し、心血管系疾患、腎不全および失明をはじめとする糖尿病に関連した長期的で悲惨な合併症が生じる。
【０００８】
インスリン抵抗性はほぼすべての肥満個体で存在する（Ｐａｏｌｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｖａｓｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｒｉｓｋ  Ｍａｎａｇ  ２：１４５−１５２）。肥満関連のインスリン抵抗性は、Ｔ２ＤＭ、高血圧、脂質異常症、および非アルコール脂肪肝疾患のリスクを大幅に増加させる。これらはメタボリック症候群またはインスリン抵抗性症候群として知られている（Ｒｅａｖｅｎ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，３７：１５９５−１６０７（１９８８））。
【０００９】
インスリン抵抗性およびＴ２ＤＭは、心臓発作、脳卒中、切断、糖尿病性網膜症、および腎不全のリスク増加と関連している。極端な例では、四肢の循環が影響を受け、四肢切断を必要とする可能性もある。聴覚、視覚、認知能力の喪失もこれらの状態と関連している。
【００１０】
小児および成人におけるインスリン抵抗性の管理は、健康的な食習慣および運動量の増加をはじめとする、食事およびライフスタイルの変化に本質的に基づいている。これらを実施することでインスリン感受性が非常に効率的に改善され、疾患の進行も減速される。しかし適用することは難しく、実際には殆どの患者は順守しない。Ｔ２ＤＭは、インスリン感受性を促進する薬剤、例えば、チアゾリジンジオンで治療することができる。しかし疾患進行速度を減速させる効果は非常に低い。インスリン治療は、最も進行した疾患段階で必要とされる。
【００１１】
例えばトログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、およびピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）などのチアゾリジンジオンは、細胞核内の受容体分子群である、ペルオキシソーム増殖因子応答性受容体（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）に結合する。これら受容体の正常なリガンドは、遊離脂肪酸（ＦＦＡ）およびエイコサノイドである。活性化されるとこの受容体はＤＮＡへと移動し、多くの特定の遺伝子の転写を活性化する。これらの様々な遺伝子の活性化によって、１）インスリン抵抗性の低下、２）脂肪細胞分化の改変、３）ＶＥＧＦ誘導性の血管新生の阻害、４）（食欲増進につながる）レプチンレベルの低下、５）特定のインターロイキン（例えば、ＩＬ−６）レベルの低下、および６）アディポネクチンレベルの増加、が生じる。しかしチアゾリジンジオンの摂取は通常、体重増加が付随する。疾患進行速度の減速効果も低い。ゆえに、インスリン抵抗性に対する、より効果的な治療法に対するニーズがいまだ存在する。
【００１２】
どのようにして肥満がインスリン抵抗性を促進するのかは、いまだ完全には理解されていないが、可能性のある機序はいくつか提唱されている。遊離脂肪酸および炎症促進性サイトカインの血漿濃度、小胞体（ＥＲ）ストレスおよび酸化ストレスがすべて肥満では上昇しており、インスリン抵抗性を誘導することが示されている。しかしそれらは遅発性事象でもあり得、慢性的な過剰栄養摂取の後にのみ発生する。
【００１３】
過栄養では、過剰なグルコースが消費され、解糖系とＴＣＡサイクルを介して多量のグルコースが代謝されることから、ミトコンドリアの電子伝達鎖においてＮＡＤＨとＦＡＤＨ２の産生が増加し、反応性酸素種（ＲＯＳ）が増加する。ＲＯＳの産生が解毒を上回ると、酸化ストレスが発生する。酸化ストレスは、タンパク質において可逆性または不可逆性の変化を引き起こす場合がある。可逆性の変化はシステイン残基で発生し、抗酸化タンパク質により修復されることができる。一方で酸化ストレスは、反応性カルボニル基、主にはアルデヒドおよびケトンを生成することにより、タンパク質に直接または間接的に不可逆性のダメージを誘導することもできる。リシン残基またはアルギニン残基の直接的なタンパク質カルボニル化は、過酸化水素と金属カチオンのフェントン反応を介して発生し、グルタミン酸セミアルデヒドが形成される。間接的なカルボニル化は、ポリ不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）の酸化修飾の産物である反応性のα，β−不飽和アルデヒドにより発生し得る。
【００１４】
最も一般的な反応性アルデヒドは、４−ヒドロキシノネナール（４−ＨＮＥ）である。４−ＨＮＥは、マイケル付加反応およびシッフ塩基形成を介して、タンパク質のシステイン残基、リシン残基およびヒスチジン残基と反応する。カルボニル誘導体（すなわち、アルデヒドおよびケトン）の導入は、ポリペプチド鎖の立体構造を変化させ、それによってタンパク質の部分的または全体的な不活化が生じる。タンパク質のカルボニル化は不可逆的なプロセスであるため、細胞にとって有害である。４−ＨＮＥは、Ｔ２ＤＭ、および糖尿病ラットの肝臓において報告されている。
【００１５】
２０１５年に報告された研究では、健康な男性に、一般的な米国的な食事である約５０％の炭水化物（ＣＨＯ）、約３５％の脂肪、および約１５％のタンパク質で、約６０００ｋｃａｌ／日を１週間摂取させた。この食事によって、３．５ｋｇの急速な体重増加が生じ、全身および脂肪組織のインスリン抵抗性ならびに酸化ストレスが急激に発生した（２〜３日後）が、炎症またはＥＲストレスはなかった。Ｂｏｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，７（３０４）：３０４ｒｅ７（９  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２０１５）。脂肪組織において、酸化ストレスはいくつかのＧＬＵＴ４翻訳後修飾と関連しており、広範なＧＬＵＴ４カルボニル化ならびにグルコース輸送チャネル近傍のＨＮＥとグルタミン酸セミアルデヒドの付加が挙げられる。Ｉｄ．ＧＬＵＴ４は、脂肪組織における主要なインスリン促進性のグルコーストランスポーターである。カルボニル化は典型的には、タンパク質の架橋と、タンパク質機能の消失または変化を生じさせる（Ｓｃｈａｕｒ，Ｍｏｌ．Ａｓｐｅｃｔｓ  Ｍｅｄ．２４：１４９−１５９（２００３）。そしてカルボニル化は影響を受けたタンパク質を、２６Ｓプロテアソームによる選択的分解の標的とさせることができる（Ｋａｓｔｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．１７：４００７−４０２２（２０１１））。
【００１６】
これらの進展にもかかわらず、特に、典型的なインスリン抵抗性に苦しむ肥満患者、またはインスリン抵抗性の発生に最も影響を受ける患者、究極的には２型糖尿病患者における、インスリン抵抗性の予防および治療のための治療剤がいまだ求められている。
【発明の概要】
【００１７】
以下の式Ｉの化合物、およびその薬学的に許容可能な塩が提供される：
【化１】
2021517125.tif 000003
式中、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ14−Ｏ−、−Ｏ−ＮＲ14−、−ＮＲ14−ＮＲ15−および−Ｓ−Ｓ−からなる群から選択され；
Ｒ1は、水素、−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ8）アルケニル、−（Ｃ1−Ｃ8）アルキニル、非置換または置換−アラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、非置換または置換−ヘテロアラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからなる群から選択され、当該置換されたアラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよび置換されたヘテロアラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル上の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）］2、−ＯＨ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−ＳＨ、チオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＳＯＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および−ＮＨＳＯ2ＮＨ2からなる群から選択され；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ12、およびＲ13は独立して、水素および−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ4およびＲ5は独立して、水素、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよび−ＯＨからなる群から選択されるが、ただしＲ4およびＲ5の両方が−ＯＨではあり得ず；
Ｒ10およびＲ11は独立して、水素、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよび−ＯＨからなる群から選択されるが、ただしＲ10およびＲ11の両方が−ＯＨではあり得ず；
Ｒ14およびＲ15は独立して、水素、−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ8）アルケニル、−（Ｃ1−Ｃ8）アルキニル、非置換または置換−アラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、非置換または置換−ヘテロアラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからなる群から選択され、当該置換されたアラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよび置換されたヘテロアラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル上の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＯＨ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−ＳＨ、チオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＳＯＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および−ＮＨＳＯ2ＮＨ2からなる群から選択され；
ｍは、１、２、３または４であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｏは、０、１、２、３または４であり；
ｐは、１、２、３または４であり；
ｑは、０、１、２、３または４であり；および
ｒは、０、１、２、３または４である。
【００１８】
一つの実施形態では、その必要のある対象において、インスリン感受性を増加させる、インスリン抵抗性を低下させる、および／またはインスリン抵抗性を予防する方法は、当該対象に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含む。
【００１９】
さらに、その必要のある対象において、インスリン抵抗性を治療する方法も提供され、当該方法は、当該患者に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含む。
【００２０】
さらに、その必要のある対象において、インスリン抵抗性障害を治療する方法も提供され、当該方法は、当該個体に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含む。
【００２１】
さらに、その必要のある対象において、インスリン抵抗性障害を緩和する方法も提供され、当該方法は、当該個体に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含む。インスリン抵抗性障害には、限定されないが、例として、糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、高血圧（ｈｉｇｈ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅおよびｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、高血中コレステロール、高脂血症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、高血糖症、高インスリン血症、高プロインスリン血症、耐糖能異常、インスリン放出遅延、冠動脈性心疾患、狭心症、うっ血性心不全、脳卒中、認知機能障害、網膜症、末梢神経障害、腎症、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、結腸癌、妊娠合併症、月経不順、不妊症、不規則性排卵、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、リポジストロフィー、コレステロール関連障害、痛風、閉塞性睡眠時無呼吸、骨関節炎および骨粗鬆症が含まれる。
【００２２】
特定の実施形態では、対象は、インスリン抵抗性、インスリン感受性の低下、またはインスリン抵抗性障害に罹患している。他の実施形態では、患者は、これらの状態を発生するリスクがあり、式Ｉの化合物が予防的に投与されることで、そうした状態の発生が遅延し、または当該状態を経験している場合にはその重症度が低下する。
【００２３】
さらに対象において、インスリン感受性の増加、インスリン抵抗性の低下、および／またはインスリン抵抗性の予防における使用のための、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容可能な塩が提供される。さらに対象において、インスリン抵抗性の治療における使用のための、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容可能な塩が提供される。さらに対象において、インスリン抵抗性障害の治療における使用のための、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容可能な塩が提供される。さらに対象において、インスリン抵抗性障害の緩和における使用のための、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【００２４】
さらに対象において、インスリン感受性の増加、インスリン抵抗性の低下、および／またはインスリン抵抗性の予防のための医薬が提供され、当該医薬は、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容可能な塩を含有する。さらに対象において、インスリン抵抗性の治療のための医薬が提供され、当該医薬は、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容可能な塩を含有する。さらに対象において、インスリン抵抗性障害の治療のための医薬が提供され、当該医薬は、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容可能な塩を含有する。さらに対象において、インスリン抵抗性障害の緩和のための医薬も提供される。
【００２５】
前述の方法、および式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用の特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、実質的にＤ−異性体を含まないＬ−異性体である。
【００２６】
前述の方法、および式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用の特定の実施形態では、Ｘ＝−Ｏ−である。Ｘ＝Ｏに関し、アミノ酸部分のキラル炭素は、天然Ｌ−アミノ酸に対応する、Ｓ−立体配置にあることが望ましい。一つの実施形態では、化合物は、（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−アミノプロポキシ）プロパン酸またはその薬学的に許容可能な塩である。その好ましい塩は、（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−アミノプロポキシ）プロパン酸二塩酸塩である。
【００２７】
前述の方法、および式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用の特定の実施形態では、Ｘ＝Ｓまたは−Ｓ−Ｓ−である。硫黄は、それがキラル中心からどの程度離れているかに応じて、Ｒ／Ｓ指定を変化させることに注意されたい。したがってｐ＋ｑ＋ｒ＝１である場合、アミノ酸部分のキラル炭素は、天然Ｌ−アミノ酸に対応する、Ｒ−立体配置にあることが望ましい。ｐ＋ｑ＋ｒの変化が、２以上である場合、アミノ酸部分のキラル炭素は、天然Ｌ−アミノ酸に対応する、Ｓ−立体配置にあることが望ましい。
【００２８】
前述の方法、および式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用の特定の実施形態では、Ｘは、−ＮＲ14−Ｏ−、−Ｏ−ＮＲ14−、または−ＮＲ14−ＮＲ15から選択される。これらの実施形態では、アミノ酸部分のキラル炭素は、天然Ｌ−アミノ酸に対応する、Ｓ−立体配置にあることが望ましい。
【００２９】
前述の方法、および式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用の特定の実施形態では、Ｘは−Ｏ−であり、ｐ＋ｑ＋ｒの合計が１であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14の定義がすべてＨである場合、ｍ＋ｎ＋ｏの合計は３以上である。
【００３０】
前述の方法、および式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用の特定の実施形態では、Ｘは−Ｏ−であり、ｐ＋ｑ＋ｒの合計が２であり、ｍ＋ｎ＋ｏの合計が２である場合、Ｒ1はエチルではあり得ない。
【００３１】
前述の方法、および式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用の特定の実施形態では、Ｘは−Ｏ−であり、ｐ＋ｑ＋ｒの合計が２であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14の定義がすべてＨである場合、ｍ＋ｎ＋ｏの合計は３以上である。
【００３２】
前述の方法、および式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用の特定の実施形態では、Ｘは−Ｓ−であり、ｐ＋ｑ＋ｒの合計が１であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14の定義がすべてＨである場合、ｍ＋ｎ＋ｏの合計は５以上である。
【００３３】
前述の方法、および式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用の特定の実施形態では、Ｘは−Ｓ−であり、ｐ＋ｑ＋ｒの合計が２であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14の定義がすべてＨである場合、ｍ＋ｎ＋ｏの合計は４以上である。
【００３４】
前述の方法、および式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用の特定の実施形態では、Ｘは−ＮＲ14−Ｏ−であり、Ｒ1およびＲ14は以下に示されるように水素である場合、ｍ＋ｎ＋ｏの合計は、２、３もしくは４であり、および／またはｐ＋ｑ＋ｒの合計は、１、２もしくは３である。
【化２】
2021517125.tif 000004
【００３５】
前述の方法、および式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用の特定の実施形態では、Ｘは−Ｏ−ＮＲ14−であり、Ｒ1およびＲ14は以下に示されるように水素である場合、ｍ＋ｎ＋ｏの合計は、２、３もしくは４であり、および／またはｐ＋ｑ＋ｒの合計は、１、２、３もしくは４である。
【化３】
2021517125.tif 000005
【００３６】
前述の方法、および式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用の特定の実施形態では、Ｘは−ＮＲ14−ＮＲ15−であり、Ｒ14およびＲ15は以下に示されるように水素である場合、ｍ＋ｎ＋ｏの合計は、２、３もしくは４であり、および／またはｐ＋ｑ＋ｒの合計は、１、２、３もしくは４である。
【化４】
2021517125.tif 000006
【００３７】
前述の方法、および式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用の特定の実施形態では、Ｘは以下に示されるように−Ｓ−Ｓ−である場合、ｍ＋ｎ＋ｏの合計は、２、３もしくは４であり、および／またはｐ＋ｑ＋ｒの合計は、１、２、３もしくは４である。
【化５】
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【００３８】
前述の方法、および式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用の特定の実施形態では、ｍ＋ｎ＋ｏの合計を定義し、および／またはｐ＋ｑ＋ｒの合計を定義することで、Ｒ2〜Ｒ13の各々は独立して、水素および−（Ｃ1−Ｃ8）アルキルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ2〜Ｒ13は、水素である。
【００３９】
前述の方法、および式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用の特定の実施形態では、Ｒ1は、水素および−（Ｃ1−Ｃ8）アルキルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ14およびＲ15は独立して、水素または−（Ｃ1−Ｃ8）アルキルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ1、Ｒ14およびＲ15は独立して、水素および−（Ｃ1−Ｃ8）アルキルから選択される。前述の実施形態では、−（Ｃ1−Ｃ8）アルキルは、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルが好ましく、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルがさらに好ましく、メチルまたはエチルがさらにより好ましい。特定の実施形態では、Ｒ1、Ｒ14およびＲ15は、水素である。
【００４０】
前述の方法、および式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用の特定の実施形態では、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7の各々は独立して、水素および−（Ｃ1−Ｃ8）アルキルから選択される。−（Ｃ1−Ｃ8）アルキルは、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルが好ましく、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルがさらに好ましく、メチルまたはエチルがさらにより好ましい。特定の実施形態では、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7は、水素である。
【００４１】
前述の方法、および式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用の特定の実施形態では、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、およびＲ13の各々は独立して、水素および−（Ｃ1−Ｃ8）アルキルから選択される。−（Ｃ1−Ｃ8）アルキルは、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルが好ましく、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルがさらに好ましく、メチルまたはエチルがさらにより好ましい。特定の実施形態では、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、およびＲ13は、水素である。
【００４２】
前述の方法、および式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用の特定の実施形態では、Ｒ2〜Ｒ13の各々は独立して、上述のスキームに従い、水素および−（Ｃ1−Ｃ8）アルキルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ2〜Ｒ13は、水素である。
【００４３】
前述の方法、および式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用の特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−アミノプロポキシ）プロパン酸である。
【００４４】
本開示組成物の物質および方法に関し、本発明において想定されるように、一つの態様において、本発明の実施形態は、本明細書に開示される構成要素および／または工程を含む。別の態様では、本発明の実施形態は、本明細書に開示される構成要素および／または工程から本質的になる。さらに別の態様では、本発明の実施形態は、本明細書に開示される構成要素および／または工程からなる。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１Ａ】図１Ａは、ＧＬＵＴ４を過剰発現する３Ｔ３−Ｌ１細胞における、ＨＮＥ誘導性Ｋ２６４−ＨＮＥ付加のトランジション（ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ）の増加を示す、マルチ反応モニタリング（ＭＲＭ：ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ）のデータを示す。細胞は、２０μＭの４−ＨＮＥで４時間処理された。次に、ＭＲＭデータを使用して、カルボニル化ＧＬＵＴ４の量が算出される。
【００４６】
【図１Ｂ】図１Ｂは、図１ＡのＭＲＭデータから算出されたカルボニル化ＧＬＵＴ４データを示す。ヒトに存在するＧＬＵＴ４ペプチドの４つのトランジションを定量に使用した。
【００４７】
【図２】図２は、３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞によるインスリン誘導性グルコース取り込みに対する４−ＨＮＥおよびＨ2Ｏ2の効果を示す。グルコース取り込みは４−ＨＮＥ処置およびＨ2Ｏ2処置それぞれで、３２％および６６％まで低下する。４−ＨＮＥとＨ2Ｏ2の両方の組み合わせにより、グルコース取り込みが９８％低下した。
【００４８】
【図３Ａ】図３Ａは、痩せた個体の脂肪組織における、および痩せた過栄養状態のインスリン抵抗性個体からの脂肪組織における、ＧＬＵＴ４アミノ酸２４７−２６４（ＬＴＧＷＡＤＶＳＧＶＬＡＥＬＫＤＥＫ、配列番号１）を構成する、付加ＧＬＵＴ４断片のＬＴＧＷＡＤＶＳＧＶＬＡＥＬＫＤＥＫ−４ＨＮＥ（配列番号２）の検出により測定されたときのＧＬＵＴ４カルボニル化のレベルの図である。ＨＰ７０−１は内部対照として利用される。
【００４９】
【図３Ｂ】図３Ｂは、肥満で非糖尿病、肥満で前糖尿病、および肥満で糖尿病の個体からの脂肪組織における、付加ＧＬＵＴ４断片ＬＴＧＷＡＤＶＳＧＶＬＡＥＬＫＤＥＫ−４ＨＮＥ（配列番号２）の検出により測定されたときのＧＬＵＴ４カルボニル化のレベルの図である。ＨＰ７０−１は内部対照として利用される。
【００５０】
【図３Ｃ】図３Ｃは、図３Ａ〜３Ｂの肥満で非糖尿病、肥満で前糖尿病、および肥満で糖尿病の個体群の脂肪組織における、カルボニル化ＧＬＵＴ４の割合を示す。
【００５１】
【図３Ｄ】図３Ｄは、インスリン抵抗性マーカーのＨＯＭＡ−ＩＲのレベルに対する、付加ＧＬＵＴ４断片ＬＴＧＷＡＤＶＳＧＶＬＡＥＬＫＤＥＫ−４ＨＮＥ（配列番号２）の検出により測定されたときのＧＬＵＴ４カルボニル化のグラフである。
【００５２】
定義
本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、他に定義されない限り、本発明が関連する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
【００５３】
本明細書に記載の方法および材料と類似または同等の任意の方法および材料を、本発明の試験のための実施に使用することができるが、好ましい材料および方法を本明細書に記載する。本発明の説明および請求の範囲において、以下の専門用語が使用される。また、本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態の説明のみを目的としており、制限を意図するものではないことを理解されたい。
【００５４】
「ａ」および「ａｎ」といった冠詞は、本明細書において、当該冠詞の文法上の対象の一つまたは複数（すなわち少なくとも一つ）を指すために使用される。例示として、「ａｎ  ｅｌｅｍｅｎｔ」とは、一つの要素または複数の要素を意味する。したがって、例えば、「ａ  ｃｅｌｌ」という記載は、同じタイプの複数の細胞を含む。
【００５５】
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、例えば量、期間などの測定可能な値を指す場合、特定の値から±２０％または±１０％、より好ましくは±５％、さらにより好ましくは±１％、そしてさらにより好ましくは±０．１％の変動を包含することが意図されており、そうした変動は、本発明の実施に適切である。
【００５６】
別段の記載が無い限り、それ自身または別の置換基の一部としての「アルキル」という用語は、指定される数の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ1−Ｃ6は１〜６個の炭素を意味する）直鎖または分枝鎖のヒドロカルビルを意味する。例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、およびヘキシルが挙げられる。（Ｃ1−Ｃ6）アルキルが最も好ましく、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルがより好ましく、メチルおよびエチルが特に好ましい。
【００５７】
単独で、または他の用語と併せて採用される「アルケニル」という用語は、別段の記載が無い限り、記載される数の炭素原子を有し、一つまたは複数の二重結合を含有する直鎖または分枝鎖のヒドロカルビルを意味する。例としては、エテニル（ビニル）、プロペニル（アリル）、クロチル、イソペンテニル、ブタジエニル、１，３−ペンタジエニル、および１，４−ペンタジエニルが挙げられる。アルケニルを表す官能基は、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2−に例示される。
【００５８】
単独で、または他の用語と併せて採用される「アルキニル」という用語は、別段の記載が無い限り、記載される数の炭素原子を有し、一つまたは複数の三重結合を含有する直鎖または分枝鎖のヒドロカルビルを意味する。
【００５９】
単独で、または他の用語と併せて採用される「アルコキシ」という用語は、別段の記載が無い限り、酸素原子を介して分子の残余部分に接続されている上記に規定されるアルキル基を意味し、例えばメトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ（イソプロポキシ）ならびにその高次ホモログおよび異性体が挙げられる。アルコキシ基のアルキル部分は、上記のアルキル基に対して規定されるように、指定された数の炭素原子を有し得る。（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシが好ましく、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシがより好ましく、メトキシおよびエトキシが特に好ましい。
【００６０】
「芳香族」という用語は、芳香族の性質（すなわち、（４ｎ＋２）の非局在化π（パイ）電子を有する。式中、ｎは整数）を有する一つまたは複数の多不飽和環を有する炭素環または複素環を指す。
【００６１】
「アリール」という用語は、少なくとも一つの芳香環を含有する芳香族炭化水素環系を指す。芳香環は任意で、他の芳香族炭化水素環または非芳香族炭化水素環に融合されるか、または別手段により付加され得る。アリール基の例としては、例えば、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンおよびビフェニルが挙げられる。アリール基の好ましい例は、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００６２】
「アラルキル」基という用語は、アリール基で置換されたアルキル基を指す。例えば、「アラ（ｃ１−ｃ６）アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子がアリール基で置換されたアルキル基であろう。
【００６３】
本明細書において使用される場合、「有効量」とは、示される治療的利益または予防的利益を提供する量を意味する。すなわち、インスリン抵抗性において治療および／または予防をもたらす量、および／またはインスリン感受性を増加させる量、またはインスリン抵抗性障害の場合には、治療および／または予防をもたらす量である。しかしながら必ずしも一つの投与量の投与で完全な治療効果が生じるわけではなく、一連の投与量の投与の後にのみ効果が生じる場合もあることを理解されたい。ゆえに有効量は、一回または複数回の投与で投与される場合がある。治療応用または予防応用が背景にある場合、対象に投与される活性剤の量は、疾患または状態のタイプおよび重症度、ならびに例えば一般健康状態、年齢、性別、体重および薬剤に対する耐性などの対象の性質に依存するであろう。また、疾患または状態の程度、重症度、およびタイプにも依存するであろう。当業者であれば、これら因子および他の因子に応じて適切な用量を決定することができるであろう。式Ｉの化合物は、一つまたは複数の追加的治療用化合物と併用されて投与されることもできる。
【００６４】
それ自身または別の置換基の一部としての「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、別段の記載がない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を意味する。ハロゲンは、フッ素、塩素、または臭素を含むことが好ましく、フッ素または塩素を含むことがさらに好ましい。
【００６５】
「ヘテロアラルキル」基という用語は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を指す。例えば、「ヘテロアラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子がヘテロアリール基で置換されたアルキル基であろう。
【００６６】
それ自身または別の置換基の一部としての「複素環」または「ヘテロシクリル」または「複素環式」という用語は、別段の記載が無い限り、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される少なくとも一つのヘテロ原子からなる非置換もしくは置換された単環または多環の複素環系を意味する。複素環は典型的には５〜１０個の環原子を含有する。複素環系は、別段の記載が無い限り、当該複素環系の任意のヘテロ原子または炭素原子で別の原子に付加されてもよく、これにより構造異性体が生じる。
【００６７】
「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」という用語は、芳香族の性質を有する複素環を指す。
【００６８】
別段の記載が無い限り、それ自身または別の置換基の一部としての「ヒドロカルビル」という用語は、指定される数の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ1−Ｃ6は１〜６個の炭素を意味する）直鎖または分枝鎖の炭化水素を意味する。例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、およびヘキシルが挙げられる。（Ｃ1−Ｃ6）アルキルが最も好ましく、（Ｃ1−Ｃ3）がより好ましく、メチルおよびエチルが特に好ましい。「不飽和ヒドロカルビル」という用語は、少なくとも一つの二重結合または三重結合を含有するヒドロカルビルを意味する。
【００６９】
本明細書において使用される場合、（治療の対象などの場合で）「個体」または「患者」または「対象」は、哺乳動物および非哺乳動物の両方を意味する。哺乳動物としては、例えば、ヒト；非ヒト霊長類、例えば類人猿およびサル；イヌ；ネコ；ウシ；ウマ；ヒツジ；およびヤギが挙げられる。非哺乳動物としては例えば、魚類および鳥類が挙げられる。一つの実施形態では、個体はヒトである。別の実施形態では、個体はイヌである。
【００７０】
「インスリン抵抗性」という用語は、当分野におけるその普遍的な意味を有する。インスリン抵抗性は、天然インスリンホルモンが、血糖値を下降させる効果が低くなる生理学的状態である。その結果としての血中グルコースの上昇は、正常範囲外のレベルに上昇する場合があり、例えばメタボリックシンドローム、脂質異常症およびその後に２型糖尿病などの有害な健康上の作用をもたらす。
【００７１】
「インスリン抵抗性障害」とは、インスリン抵抗性によって生じるか、またはインスリン抵抗性に寄与する任意の疾患または状態を指す。
【００７２】
「ハロアルキル」という用語は、少なくとも一つの水素原子がハロゲン原子に置換されるアルキル基を意味する。「ペルハロアルキル（ｐｅｒｈａｌｏａｌｋｙｌ）」という用語は、すべての水素原子がハロゲン原子で置換されているハロアルキル基を意味する。好ましいペルハロアルキルは、ペルフルオロアルキル、特に−（Ｃ1−Ｃ6）ペルフルオロアルキル、より好ましくは−（Ｃ1−Ｃ3）ペルフルオロアルキル、最も好ましくは−ＣＦ3である。
【００７３】
「ハロアルコキシ」という用語は、少なくとも一つの水素原子がハロゲン原子に置換されるアルコキシ基を意味する。「ペルハロアルコキシ（ｐｅｒｈａｌｏａｌｋｏｘｙ）」という用語は、すべての水素原子がハロゲン原子で置換されているハロアルコキシ基を意味する。好ましいペルハロアルコキシは、ペルフルオロアルコキシ、特に−（Ｃ1−Ｃ6）ペルフルオロアルコキシ、より好ましくは−（Ｃ1−Ｃ3）ペルフルオロアルコキシ、最も好ましくは−ＯＣＦ3である。
【００７４】
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容可能」という用語は、製剤化された化合物が患者に投与されたときに、生物活性、薬理活性、および／または当該化合物の他の特性を大きく損なわない化合物の製剤を指す。特定の実施形態では、薬学的に許容可能な製剤は、患者に重大な刺激を生じさせない。
【００７５】
「置換された」という用語は、原子または原子群が、別の基に付加された置換基として水素を置換したことを意味する。アリール基およびヘテロアリール基については、「置換された」という用語は、任意の置換レベル、すなわち当該置換が許容される場合に、一、二、三、四または五−置換を指す。置換基は独立して選択され、置換は任意の化学的にアクセス可能な位置であってもよい。置換基としては、例えば、ハロ、オキシ、アジド、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、アルキル−チオ、アルキル−チオ−アルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、トリハロメチル、ヒドロキシル、メルカプト、ヒドロキシ、アルキルシリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、およびおよびアミノ基の群からの部分のうちの一つが挙げられる。炭素鎖を含む置換基は、１〜６個の炭素原子を含むことが好ましく、１〜３個の炭素原子を含むことがより好ましく、１〜２個の炭素原子を含むことが最も好ましい。
【００７６】
疾患を「治療する」とは、本明細書において当該用語が使用される場合、対象が経験した疾患または障害の少なくとも一つの兆候または症状の頻度または重大度を低下させることを意味する。治療とは、さらなる疾患進行の先送り、または発生した、もしくは発生することが予測される症状の重大度の低下、既存の症状の緩和、および追加症状の予防を含み得る。
【００７７】
範囲：本開示全体を通して、本発明の様々な態様は、範囲形式で表され得る。範囲形式の記述は、単に便宜および簡潔性を目的としており、本発明の範囲に関する柔軟性のない限界として解釈されるべきではないことが理解されるべきである。したがって、範囲の説明は、可能な限りすべての部分範囲だけでなく、その範囲内の個別の数値も特に開示したと考えられるべきである。例えば、１〜６などの範囲の記述は、１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜６、３〜６など、特に開示した部分範囲、ならびに、例えば、１、２、２．７、３、４、５、５．３、および６などのその範囲内の個別の数値を持つと考えられるべきである。これは、範囲の幅に関係なく適用される。
【発明を実施するための形態】
【００７８】
本発明の実施形態を以下に記載する。しかしながら、本発明はこれらの実施形態に限定されないこと、むしろ当分野の当業者に明白な改変、およびその均等も含有する意図があることが明示的に記載される。
【００７９】
例えば過栄養などの特定の状態は、酸化ストレスにつながる可能性があり、マイケル付加およびシッフ塩基形成を介してタンパク質のシステイン残基、リシン残基およびヒスチジン残基と反応する反応性アルデヒド、例えば４−ＨＮＥが生成され得る。４−ＨＮＥは、脂肪組織における主要なインスリン促進性のグルコーストランスポーターであるＧＬＵＴ４にＨＮＥ−マイケル付加物を形成させ得る。図１Ａに示されるように、ＧＬＵＴ４−ＳＮＡＰタンパク質を過剰発現するようにレトロウイルス形質導入された３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞は、４−ＨＮＥを用いた処置でＫ２６４−ＨＮＥ  ＧＬＵＴ４付加物を形成した。カルボニル化タンパク質の量を図１Ｂに示す。同じＫ２６４−ＨＮＥ  ＧＬＵＴ４付加物は、ヒトの前糖尿病の個体および糖尿病の個体の脂肪組織において上昇している（図３Ｂ、３Ｃ）。
【００８０】
ＨＮＥの付加は、インスリン刺激時の脂肪細胞のグルコース取り込みの低下により示されるように、ＧＬＵＴ−４の機能喪失、および脂肪細胞のインスリン抵抗性の発生につながる。図２に示されるように、４−ＨＮＥおよびＨ2Ｏ2処置の後にインスリン刺激した際の３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞によるグルコース取り込みは低下している。
【００８１】
式Ｉの化合物は、インスリン感受性の増加および／またはインスリン抵抗性の低下に有効であると考えられる。
【００８２】
式Ｉの化合物は、インスリン感受性を回復させることにより、脂肪細胞のグルコース取り込み障害を克服すると考えられる。いかなる理論にも束縛されることは望まないが、式Ｉの化合物は、例えば４−ＨＮＥなどの反応性アルデヒドとの付加物を形成し、それによって４−ＨＮＥは、例えばＧＬＵＴ−４などのダメージを受けるタンパク質から、カルボニル化によって迂回させられると考えられる。４−ＨＮＥとの付加物が形成されることにより、ダメージを受けるＧＬＵＴ−４から、カルボニル化により４−ＨＮＥを迂回させる。過栄養誘導性のグルコース取り込み障害を逆転させる効果を有する。ＧＬＵＴ−４機能の回復により、脂肪細胞のインスリン感受性が強化または回復し、グルコース取り込みも再開または強化される。
【００８３】
グルコース負荷試験により、例えばピオグリタゾンなどの中程度の耐糖能改善の効果と比較して、耐糖能異常の改善を測定することができる。２型糖尿病治療のファーストラインの医薬品であるメトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）と比較した耐糖能異常の低下は、例えばインスリン抵抗性の動物モデル、例えばレプチン受容体ノックアウトマウスなどにおいて示すことができる。
【００８４】
前糖尿病段階および糖尿病段階の両方で耐糖能異常を低下させる化合物は、前糖尿病、および糖尿病性の表現型が確立されている糖尿病の両方において治療効果があると考えられる。
【００８５】
例えば動物モデルにおける疾患進行遅延の研究は、化合物が糖尿病調節的であること、および単に疾患を隠すだけではないことを示すことができる。
【００８６】
式Ｉの化合物を使用して、前糖尿病、および糖尿病性の表現型が確立されている糖尿病の両方を治療することができる。化合物は、過栄養により誘導された細胞のグルコース取り込み障害の中和に有効であると考えられる。
【００８７】
式Ｉの化合物は、そうした治療の必要のある対象において、インスリン感受性を増加させ、および／またはインスリン抵抗性を低下させるために投与される。
【００８８】
インスリンは、炭水化物消化から血中へグルコースが放出開始された際に身体内で産生される。通常の状態では、身体の細胞は、インスリン刺激に反応してグルコースを取り込み、エネルギーとして使用する。グルコースを吸収するためにインスリンを必要とする主要な細胞型は、脂肪細胞と筋細胞である。インスリン抵抗性の状態では身体がインスリンを産生しても、体内のこれらの細胞はインスリン刺激に抵抗性となり、高血糖が導かれる。膵臓のベータ細胞はインスリン産生を増加させ、血中インスリンレベルがさらに高くなる。血中インスリンレベルが上昇するほど、インスリン感受性の低下がもたらされる場合がある。Ｔ２ＤＭ、特にインスリン抵抗性から発症したＴ２ＤＭとは、通常のインスリン分泌用量ではもはや血中グルコースレベルの制御には不充分であることを意味する。
【００８９】
本発明によると、インスリン感受性の低下（またはインスリン抵抗性）から生じた病態のいずれも治療し得る。従って、式Ｉの化合物は、インスリンによる制御に対する関連標的細胞の感受性の喪失に関連する任意の状態の治療に有用である。従って、式Ｉの化合物は、インスリン抵抗性障害の治療に有用であると考えられる。「インスリン抵抗性障害」とは、インスリン抵抗性によって生じるか、またはインスリン抵抗性に寄与する任意の疾患または状態を指す。例としては限定されないが、糖尿病、２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）、前糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、高血圧（ｈｉｇｈ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅおよびｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、高血中コレステロール、脂質異常症、高脂血症、脂質異常症、および脳卒中、冠動脈疾患または心筋梗塞をはじめとするアテローム性動脈硬化症、高血糖症、高インスリン血症および／または高プロインスリン血症、耐糖能異常、インスリン放出遅延、および冠動脈性心疾患、狭心症、うっ血性心不全、脳卒中、認知症の認知機能、網膜症、末梢神経障害、腎症、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、一部の癌（例えば、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌および結腸癌）を含む糖尿病性合併症、妊娠合併症、女性のリプロダクティブヘルス障害（例えば月経不順、不妊症、不規則性排卵、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ））、リポジストロフィー、コレステロール関連障害、例えば胆石、胆嚢炎および胆石症、痛風、閉塞性睡眠時無呼吸および呼吸困難、骨関節炎ならびに例えば骨粗鬆症などの骨消失の治療および予防が挙げられる。
【００９０】
インスリン抵抗性に関連する病的状態に加えて、式Ｉの化合物は、例えば量は少ないが、いくらかの有限レベルのインスリン産生が残っているＩＤＤＭ症例などの低インスリン産生状態の治療に投与されてもよい。
【００９１】
化合物
以下の式Ｉの新規化合物、およびその薬学的に許容可能な塩が提供される：
【化６】
2021517125.tif 000008
式中、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ14−Ｏ−、−Ｏ−ＮＲ14−、−ＮＲ14−ＮＲ15−および−Ｓ−Ｓ−からなる群から選択され；
Ｒ1は、水素、−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ8）アルケニル、−（Ｃ1−Ｃ8）アルキニル、非置換または置換−アラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、非置換または置換−ヘテロアラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからなる群から選択され、当該置換されたアラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよび置換されたヘテロアラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル上の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）］2、−ＯＨ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−ＳＨ、チオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＳＯＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および−ＮＨＳＯ2ＮＨ2からなる群から選択され；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ12、およびＲ13は独立して、水素および−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ4およびＲ5は独立して、水素、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよび−ＯＨからなる群から選択されるが、ただしＲ4およびＲ5の両方が−ＯＨではあり得ず；
Ｒ10およびＲ11は独立して、水素、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよび−ＯＨからなる群から選択されるが、ただしＲ10およびＲ11の両方が−ＯＨではあり得ず；
Ｒ14およびＲ15は独立して、水素、−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ8）アルケニル、−（Ｃ1−Ｃ8）アルキニル、非置換または置換−アラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、非置換または置換−ヘテロアラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからなる群から選択され、当該置換されたアラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよび置換されたヘテロアラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル上の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＯＨ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−ＳＨ、チオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＳＯＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および−ＮＨＳＯ2ＮＨ2からなる群から選択され；
ｍは、１、２、３または４であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｏは、０、１、２、３または４であり；
ｐは、１、２、３または４であり；
ｑは、０、１、２、３または４であり；および
ｒは、０、１、２、３または４である。
【００９２】
特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、Ｄ−異性体を実質的に含まないＬ−異性体である。
【００９３】
特定の実施形態では、Ｘは、−Ｏ−である。Ｘ＝Ｏに関し、アミノ酸部分のキラル炭素は、天然Ｌ−アミノ酸に対応する、Ｓ−立体配置にあることが望ましい。一つの実施形態では、化合物は、（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−アミノプロポキシ）プロパン酸またはその薬学的に許容可能な塩である。その好ましい塩は、（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−アミノプロポキシ）プロパン酸二塩酸塩である。
【００９４】
特定の実施形態では、Ｘは、Ｓまたは−Ｓ−Ｓ−である。硫黄は、それがキラル中心からどの程度離れているかに応じて、Ｒ／Ｓ指定を変化させることに注意されたい。したがってｐ＋ｑ＋ｒ＝１である場合、アミノ酸部分のキラル炭素は、天然Ｌ−アミノ酸に対応する、Ｒ−立体配置にあることが望ましい。ｐ＋ｑ＋ｒの変化が、２以上である場合、アミノ酸部分のキラル炭素は、天然Ｌ−アミノ酸に対応する、Ｓ−立体配置にあることが望ましい。
【００９５】
特定の実施形態では、Ｘは、−ＮＲ14−Ｏ−、−Ｏ−ＮＲ14−、または−ＮＲ14−ＮＲ15から選択される。これらの実施形態では、アミノ酸部分のキラル炭素は、天然Ｌ−アミノ酸に対応する、Ｓ−立体配置にあることが望ましい。
【００９６】
特定の実施形態では、式中、Ｘは−Ｏ−であり、そしてｐ＋ｑ＋ｒの合計は１であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14の定義がすべてＨである場合、ｍ＋ｎ＋ｏの合計は３以上である。
【００９７】
ある実施形態では、式中、Ｘは−Ｏ−であり、そしてｐ＋ｑ＋ｒの合計が２であり、ｍ＋ｎ＋ｏの合計が２である場合、Ｒ1は、エチルではあり得ない。
【００９８】
特定の実施形態では、式中、Ｘは−Ｏ−であり、そしてｐ＋ｑ＋ｒの合計が２であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14の定義がすべてＨである場合、ｍ＋ｎ＋ｏの合計は３以上である。
【００９９】
特定の実施形態では、式中、Ｘは−Ｓ−であり、そしてｐ＋ｑ＋ｒの合計が１であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14の定義がすべてＨである場合、ｍ＋ｎ＋ｏの合計は５以上である。
【０１００】
特定の実施形態では、式中、Ｘは−Ｓ−であり、そしてｐ＋ｑ＋ｒの合計が２であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14の定義がすべてＨである場合、ｍ＋ｎ＋ｏの合計は４以上である。
【０１０１】
特定の実施形態では、式中、Ｘは−ＮＲ14−Ｏ−であり、ならびにＲ1およびＲ14は以下に示されるように水素である場合、ｍ＋ｎ＋ｏの合計は２、３または４であり、および／またはｐ＋ｑ＋ｒの合計は１、２または３である。
【化７】
2021517125.tif 000009
【０１０２】
特定の実施形態では、式中、Ｘは−Ｏ−ＮＲ14−であり、ならびにＲ1およびＲ14は以下に示されるように水素である場合、ｍ＋ｎ＋ｏの合計は２、３または４であり、および／またはｐ＋ｑ＋ｒの合計は１、２、３または４である。
【化８】
2021517125.tif 000010
【０１０３】
特定の実施形態では、式中、Ｘは−ＮＲ14−ＮＲ15−であり、ならびにＲ14およびＲ15は以下に示されるように水素である場合、ｍ＋ｎ＋ｏの合計は２、３または４であり、および／またはｐ＋ｑ＋ｒの合計は１、２、３または４である。
【化９】
2021517125.tif 000011
【０１０４】
特定の実施形態では、式中、Ｘは以下に示されるように−Ｓ−Ｓ−である場合、ｍ＋ｎ＋ｏの合計は２、３または４であり、および／またはｐ＋ｑ＋ｒの合計は１、２、３または４である。
【化１０】
2021517125.tif 000012
【０１０５】
ｍ＋ｎ＋ｏの合計を規定し、および／またはｐ＋ｑ＋ｒの合計を規定する前述の実施形態のうちの一部の実施形態では、Ｒ2〜Ｒ13の各々は独立して水素および−（Ｃ1−Ｃ8）アルキルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ2〜Ｒ13は、水素である。
【０１０６】
特定の実施形態では、Ｒ1は、水素および−（Ｃ1−Ｃ8）アルキルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ14およびＲ15は独立して、水素または−（Ｃ1−Ｃ8）アルキルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ1、Ｒ14およびＲ15は独立して、水素および−（Ｃ1−Ｃ8）アルキルから選択される。前述の実施形態では、−（Ｃ1−Ｃ8）アルキルは、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルが好ましく、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルがさらに好ましく、メチルまたはエチルがさらにより好ましい。特定の実施形態では、Ｒ1、Ｒ14およびＲ15は、水素である。
【０１０７】
特定の実施形態では、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7の各々は独立して水素および−（Ｃ1−Ｃ8）アルキルから選択される。−（Ｃ1−Ｃ8）アルキルは、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルが好ましく、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルがさらに好ましく、メチルまたはエチルがさらにより好ましい。特定の実施形態では、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7は、水素である。
【０１０８】
特定の実施形態では、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、およびＲ13の各々は独立して水素および−（Ｃ1−Ｃ8）アルキルから選択される。−（Ｃ1−Ｃ8）アルキルは、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルが好ましく、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルがさらに好ましく、メチルまたはエチルがさらにより好ましい。特定の実施形態では、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、およびＲ13は、水素である。
【０１０９】
特定の実施形態では、Ｒ2および〜Ｒ13の各々は独立して、上述のスキームに従い、水素および−（Ｃ1−Ｃ8）アルキルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ2〜Ｒ13は、水素である。
【０１１０】
一つの実施形態では、式Ｉの化合物は、（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−アミノプロポキシ）プロパン酸である。
【０１１１】
式ＩＩの例示的化合物を表１に示す。
【化１１】
2021517125.tif 000013
【表１】
2021517125.tif 000014
【０１１２】
式ＩＩＩの例示的化合物を表２に示す。
【化１２】
2021517125.tif 000015
【表２】
2021517125.tif 000016
【０１１３】
式ＩＶの例示的化合物を表３に示す。
【化１３】
2021517125.tif 000017
【表３】
2021517125.tif 000018
【０１１４】
式Ｖの例示的化合物を表４に示す。
【化１４】
2021517125.tif 000019
【表４】
2021517125.tif 000020
【０１１５】
式ＶＩの例示的化合物を表５に示す。
【化１５】
2021517125.tif 000021
【表５】
2021517125.tif 000022
【０１１６】
式ＶＩＩの例示的化合物を表６に示す。
【化１６】
2021517125.tif 000023
【表６】
2021517125.tif 000024
【０１１７】
式ＶＩＩＩの例示的化合物を表７に示す。
【化１７】
2021517125.tif 000025
【表７】
2021517125.tif 000026
【０１１８】
式ＩＸの例示的化合物を表８に示す。
【化１８】
2021517125.tif 000027
【表８】
2021517125.tif 000028
【０１１９】
式Ｉの構造を有する化合物は、その必要のある対象において、インスリン感受性を増加させる、インスリン抵抗性を低下させる、および／またはインスリン抵抗性を予防する方法における使用のためである。当該方法は、当該対象に対する、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を含む。
【０１２０】
合成スキーム
式Ｉの化合物は、以下のスキーム１〜３１に従って調製されてもよい。
スキーム１
【化１９】
2021517125.tif 000029
【０１２１】
スキーム１によると、公知の化合物または公知の手段により調製される化合物である式（１）の化合物は、式中、ＰＧ１は、例えばトリフェニルメチル（トリチル）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）およびカルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）からなる群から選択される保護基であり、そしてＰＧ２は、例えば、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−７分岐アルキルからなる群から選択され、公知の化合物または公知の手段により調製される化合物である式（２）の化合物と反応し、式中、Ｘは、例えば臭素、塩素、ヨウ素、メタンスルホン酸塩、トリルスルホン酸塩などの脱離基であり、式（１）の化合物と、式（２）の化合物は、例えばトリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムｔ−ブトキシド、またはナトリウムｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなどの溶媒中で、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、式（３）の化合物を生じさせる。
【０１２２】
スキーム１によると、その後、式（３）の化合物は、例えばパラジウム炭素、パラジウム硫酸バリウム、パラジウムセライト、パラジウム炭酸カルシウム、パラジウム炭酸バリウム、パラジウムシリカ、パラジウムアルミナ、酢酸パラジウム、パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、プラチナ炭素、プラチナ硫酸バリウム、プラチナセライト、プラチナ炭酸カルシウム、プラチナ炭酸バリウム、プラチナシリカ、プラチナアルミナ、ロジウム炭素、ロジウム硫酸バリウム、ロジウムセライト、ロジウム炭酸カルシウム、ロジウム炭酸バリウム、ロジウムシリカ、ロジウムアルミナなどの触媒の存在下、例えばエタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、水素と反応して、式（４）の化合物を生じさせる。
【０１２３】
スキーム１によると、その後、式（４）の化合物は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、またはメタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（Ｉａ）の化合物を生じさせる。あるいは式（４）の化合物は、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、ピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基と、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、またはメタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（Ｉａ）の化合物を生じさせる。あるいは式（４）の化合物は、例えばパラジウム炭素、パラジウム硫酸バリウム、パラジウムセライト、パラジウム炭酸カルシウム、パラジウム炭酸バリウム、パラジウムシリカ、パラジウムアルミナ、酢酸パラジウム、パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの触媒の存在下、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、またはメタノールなどの溶媒の存在下、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、水素と反応して、式（Ｉａ）の化合物を生じさせる。
スキーム２
【化２０】
2021517125.tif 000030
【０１２４】
あるいはスキーム２によると、式（４）の化合物は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、またはメタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（４ａ）の化合物を生じさせる。あるいはスキーム２によると、式（４）の化合物は、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸リチウムなどの塩基と、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、またはメタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（４ａ）の化合物を生じさせる。
【０１２５】
スキーム２によると、その後、式（４ａ）の化合物は、例えばピペリジン、ピリジンまたは２，６−ルチジンなどの塩基と、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、またはメタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（Ｉａ）の化合物を生じさせる。あるいはスキーム２によると、式（４ａ）の化合物は、例えばパラジウム炭素、パラジウム硫酸バリウム、パラジウムセライト、パラジウム炭酸カルシウム、パラジウム炭酸バリウム、パラジウムシリカ、パラジウムアルミナ、酢酸パラジウム、パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの触媒の存在下、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒の存在下、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、水素と反応して、式（Ｉａ）の化合物を生じさせる。あるいは、式（４ａ）の化合物は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（Ｉａ）の化合物を生じさせる。
スキーム３
【化２１】
2021517125.tif 000031
【０１２６】
スキーム３によると、式（４）の化合物は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（４ｂ）の化合物を生じさせる。あるいはスキーム３によると、式（４）の化合物は、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムなどの塩基と、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（４ｂ）の化合物を生じさせる。
【０１２７】
スキーム３によると、その後、式（４ｂ）の化合物は、例えばピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基と、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（Ｉａ）の化合物を生じさせる。あるいはスキーム３によると、式（４ｂ）の化合物は、例えばパラジウム炭素、パラジウム硫酸バリウム、パラジウムセライト、パラジウム炭酸カルシウム、パラジウム炭酸バリウム、パラジウムシリカ、パラジウムアルミナ、酢酸パラジウム、パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの触媒の存在下、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒の存在下、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、水素と反応して、式（Ｉ）の化合物を生じさせる。あるいはスキーム３によると、式（４ｂ）の化合物は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（Ｉａ）の化合物を生じさせる。
スキーム４
【化２２】
2021517125.tif 000032
【０１２８】
スキーム４によると、公知の化合物または公知の手段により調製される化合物である式（５）の化合物は、式中、ＰＧ１は、例えばトリフェニルメチル（トリチル）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）およびカルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）からなる群から選択される保護基であり、そしてＰＧ２は、例えば、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−７分岐アルキルからなる群から選択され、公知の化合物または公知の手段により調製される化合物である式（６）の化合物と反応し、式中、Ｘは、例えば臭素、塩素、ヨウ素、メタンスルホン酸塩、トリルスルホン酸塩などの脱離基であり、例えばトリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムｔ−ブトキシド、またはナトリウムｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなどの溶媒中で、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、式（７）の化合物を生じさせる。
【０１２９】
スキーム４によると、その後、式（７）の化合物は、例えばパラジウム炭素、パラジウム硫酸バリウム、パラジウムセライト、パラジウム炭酸カルシウム、パラジウム炭酸バリウム、パラジウムシリカ、パラジウムアルミナ、酢酸パラジウム、パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、プラチナ炭素、プラチナ硫酸バリウム、プラチナセライト、プラチナ炭酸カルシウム、プラチナ炭酸バリウム、プラチナシリカ、プラチナアルミナ、ロジウム炭素、ロジウム硫酸バリウム、ロジウムセライト、ロジウム炭酸カルシウム、ロジウム炭酸バリウム、ロジウムシリカ、ロジウムアルミナなどの触媒の存在下、例えばエタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、水素と反応して、式（８）の化合物を生じさせる。
【０１３０】
スキーム４によると、その後、式（８）の化合物は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、またはメタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（Ｉｂ）の化合物を生じさせる。あるいは式（８）の化合物は、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、ピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基と、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、またはメタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（Ｉｂ）の化合物を生じさせる。あるいは式（８）の化合物は、例えばパラジウム炭素、パラジウム硫酸バリウム、パラジウムセライト、パラジウム炭酸カルシウム、パラジウム炭酸バリウム、パラジウムシリカ、パラジウムアルミナ、酢酸パラジウム、パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの触媒の存在下、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、またはメタノールなどの溶媒の存在下、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、水素と反応して、式（Ｉｂ）の化合物を生じさせる。
スキーム５
【化２３】
2021517125.tif 000033
【０１３１】
あるいはスキーム５によると、式（８）の化合物は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、またはメタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（８ａ）の化合物を生じさせる。あるいはスキーム５によると、式（８）の化合物は、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸リチウムなどの塩基と、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、またはメタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（８ａ）の化合物を生じさせる。
【０１３２】
スキーム５によると、その後、式（８ａ）の化合物は、例えばピペリジン、ピリジンまたは２，６−ルチジンなどの塩基と、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、またはメタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（Ｉｂ）の化合物を生じさせる。あるいはスキーム５によると、式（８ａ）の化合物は、例えばパラジウム炭素、パラジウム硫酸バリウム、パラジウムセライト、パラジウム炭酸カルシウム、パラジウム炭酸バリウム、パラジウムシリカ、パラジウムアルミナ、酢酸パラジウム、パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの触媒の存在下、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒の存在下、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、水素と反応して、式（Ｉｂ）の化合物を生じさせる。あるいは、式（８ａ）の化合物は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（Ｉｂ）の化合物を生じさせる。
スキーム６
【化２４】
2021517125.tif 000034
【０１３３】
スキーム６によると、式（８）の化合物は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（８ｂ）の化合物を生じさせる。あるいはスキーム６によると、式（８）の化合物は、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムなどの塩基と、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（８ｂ）の化合物を生じさせる。
【０１３４】
スキーム６によると、その後、式（８ｂ）の化合物は、例えばピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基と、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（Ｉｂ）の化合物を生じさせる。あるいはスキーム６によると、式（８ｂ）の化合物は、例えばパラジウム炭素、パラジウム硫酸バリウム、パラジウムセライト、パラジウム炭酸カルシウム、パラジウム炭酸バリウム、パラジウムシリカ、パラジウムアルミナ、酢酸パラジウム、パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの触媒の存在下、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒の存在下、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、水素と反応して、式（Ｉｂ）の化合物を生じさせる。あるいはスキーム６によると、式（８ｂ）の化合物は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（Ｉｂ）の化合物を生じさせる。
スキーム７
【化２５】
2021517125.tif 000035
【０１３５】
スキーム７によると、公知の化合物または公知の手段により調製される化合物である式（９）の化合物は、式中、ＰＧ１は、例えばトリフェニルメチル（トリチル）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）およびカルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）からなる群から選択される保護基であり、そしてＰＧ２は、例えば、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−７分岐アルキルからなる群から選択され、公知の化合物または公知の手段により調製される化合物である式（１０）の化合物と反応し、式中、Ｘは、例えば臭素、塩素、ヨウ素、メタンスルホン酸塩、トリルスルホン酸塩などの脱離基であり、そしてＰＧ３は、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）およびカルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）からなる群から選択される保護基であり、例えばトリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなどの溶媒中で、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、式（１１）の化合物を生じさせる。
【０１３６】
スキーム７によると、その後、式（１１）の化合物は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（Ｉ）の化合物を生じさせる。あるいは式（１１）の化合物は、例えばピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基と、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（Ｉ）の化合物を生じさせる。
【０１３７】
あるいはスキーム７によると、その後、式（１１）の化合物は、例えばパラジウム炭素、パラジウム硫酸バリウム、パラジウムセライト、パラジウム炭酸カルシウム、パラジウム炭酸バリウム、パラジウムシリカ、パラジウムアルミナ、酢酸パラジウム、パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの触媒の存在下、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒の存在下、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、水素と反応して、式（Ｉ）の化合物を生じさせる。
スキーム８
【化２６】
2021517125.tif 000036
【０１３８】
スキーム８によると、式（１１）の化合物は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（１１ａ）の化合物を生じさせる。あるいは、式（１１）の化合物は、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムなどの塩基と、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（１１ａ）の化合物を生じさせる。
【０１３９】
スキーム８によると、その後、式（１１ａ）の化合物は、例えばピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基と、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（１１ｂ）の化合物を生じさせる。あるいは式（１１ａ）の化合物は、例えばパラジウム炭素、パラジウム硫酸バリウム、パラジウムセライト、パラジウム炭酸カルシウム、パラジウム炭酸バリウム、パラジウムシリカ、パラジウムアルミナ、酢酸パラジウム、パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの触媒の存在下、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒の存在下、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、水素と反応して、式（１１ｂ）の化合物を生じさせる。あるいは式（１１ａ）の化合物は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（１１ｂ）の化合物を生じさせる。
【０１４０】
式（１１ｂ）の化合物は、例えばピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基と、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（Ｉ）の化合物を生じさせる。あるいは、式（１１ｂ）の化合物は、例えばパラジウム炭素、パラジウム硫酸バリウム、パラジウムセライト、パラジウム炭酸カルシウム、パラジウム炭酸バリウム、パラジウムシリカ、パラジウムアルミナ、酢酸パラジウム、パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの触媒の存在下、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒の存在下、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、水素と反応して、式（Ｉ）の化合物を生じさせる。あるいは、式（１１ｂ）の化合物は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（Ｉ）の化合物を生じさせる。
スキーム９
【化２７】
2021517125.tif 000037
【０１４１】
スキーム９によると、式（１１）の化合物は、例えばピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基と、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（１１ｃ）の化合物を生じさせる。あるいは式（１１）の化合物は、例えばパラジウム炭素、パラジウム硫酸バリウム、パラジウムセライト、パラジウム炭酸カルシウム、パラジウム炭酸バリウム、パラジウムシリカ、パラジウムアルミナ、酢酸パラジウム、パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの触媒の存在下、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒の存在下、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、水素と反応して、式（１１ｃ）の化合物を生じさせる。あるいは、式（１１）の化合物は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（１１ｃ）の化合物を生じさせる。
【０１４２】
スキーム９によると、その後、式（１１ｃ）の化合物は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（１１ｄ）の化合物を生じさせる。あるいは、式（１１ｃ）の化合物は、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムなどの塩基と、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（１１ｄ）の化合物を生じさせる。
【０１４３】
スキーム９によると、その後、式（１１ｄ）の化合物は、例えばピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基と、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（Ｉ）の化合物を生じさせる。あるいは、式（１１ｄ）の化合物は、例えばパラジウム炭素、パラジウム硫酸バリウム、パラジウムセライト、パラジウム炭酸カルシウム、パラジウム炭酸バリウム、パラジウムシリカ、パラジウムアルミナ、酢酸パラジウム、パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの触媒の存在下、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒の存在下、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、水素と反応して、式（Ｉ）の化合物を生じさせる。あるいは、式（１１ｄ）の化合物は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（Ｉ）の化合物を生じさせる。
スキーム１０
【化２８】
2021517125.tif 000038
【０１４４】
スキーム１０によると、式（１１）の化合物は、例えばピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基と、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（１１ｅ）の化合物を生じさせる。あるいは式（１１）の化合物は、例えばパラジウム炭素、パラジウム硫酸バリウム、パラジウムセライト、パラジウム炭酸カルシウム、パラジウム炭酸バリウム、パラジウムシリカ、パラジウムアルミナ、酢酸パラジウム、パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの触媒の存在下、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒の存在下、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、水素と反応して、式（１１ｅ）の化合物を生じさせる。あるいは、式（１１）の化合物は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（１１ｅ）の化合物を生じさせる。
【０１４５】
スキーム１０によると、式（１１ｅ）の化合物は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（１１ｆ）の化合物を生じさせる。あるいは、式（１１ｅ）の化合物は、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムなどの塩基と、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（１１ｆ）の化合物を生じさせる。
【０１４６】
スキーム１０によると、その後、式（１１ｆ）の化合物は、例えばピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基と、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（Ｉ）の化合物を生じさせる。あるいは、式（１１ｆ）の化合物は、例えばパラジウム炭素、パラジウム硫酸バリウム、パラジウムセライト、パラジウム炭酸カルシウム、パラジウム炭酸バリウム、パラジウムシリカ、パラジウムアルミナ、酢酸パラジウム、パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの触媒の存在下、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒の存在下、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、水素と反応して、式（Ｉ）の化合物を生じさせる。あるいは、式（１１ｆ）の化合物は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（Ｉ）の化合物を生じさせる。
スキーム１１
【化２９】
2021517125.tif 000039
【０１４７】
スキーム１１によると、式（１１）の化合物は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（１１ｇ）の化合物を生じさせる。あるいは、式（１１）の化合物は、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムなどの塩基と、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（１１ｇ）の化合物を生じさせる。
【０１４８】
スキーム１１によると、その後、式（１１ｇ）の化合物は、例えばピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基と、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（１１ｈ）の化合物を生じさせる。あるいは、式（１１ｇ）の化合物は、例えばパラジウム炭素、パラジウム硫酸バリウム、パラジウムセライト、パラジウム炭酸カルシウム、パラジウム炭酸バリウム、パラジウムシリカ、パラジウムアルミナ、酢酸パラジウム、パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの触媒の存在下、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒の存在下、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、水素と反応して、式（１１ｈ）の化合物を生じさせる。あるいは、式（１１ｇ）の化合物は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（１１ｈ）の化合物を生じさせる。
【０１４９】
スキーム１１によると、式（１１ｈ）の化合物は、例えばピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基と、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（Ｉ）の化合物を生じさせる。あるいは、式（１１ｈ）の化合物は、例えばパラジウム炭素、パラジウム硫酸バリウム、パラジウムセライト、パラジウム炭酸カルシウム、パラジウム炭酸バリウム、パラジウムシリカ、パラジウムアルミナ、酢酸パラジウム、パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの触媒の存在下、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒の存在下、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、水素と反応して、式（Ｉ）の化合物を生じさせる。あるいは、式（１１ｈ）の化合物は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（Ｉ）の化合物を生じさせる。
スキーム１２
【化３０】
2021517125.tif 000040
【０１５０】
スキーム１２によると、公知の化合物または公知の手段により調製される化合物である式（１２）の化合物は、式中、ＰＧ１は、例えばトリフェニルメチル（トリチル）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）およびカルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）からなる群から選択される保護基であり、そしてＰＧ２は、例えば、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−７分岐アルキルからなる群から選択され、公知の化合物または公知の手段により調製される化合物である式（１３）の化合物と反応し、式中、Ｘは、例えば臭素、塩素、ヨウ素、メタンスルホン酸塩、トリルスルホン酸塩などの脱離基であり、そしてＰＧ３は、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）およびカルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）からなる群から選択される保護基であり、例えばトリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなどの溶媒中で、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、式（１４）の化合物を生じさせる。
【０１５１】
スキーム１２によると、その後、式（１４）の化合物は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（Ｉ）の化合物を生じさせる。あるいは式（１４）の化合物は、例えばピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基と、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（Ｉ）の化合物を生じさせる。
【０１５２】
あるいはスキーム１２によると、その後、式（１４）の化合物は、例えばパラジウム炭素、パラジウム硫酸バリウム、パラジウムセライト、パラジウム炭酸カルシウム、パラジウム炭酸バリウム、パラジウムシリカ、パラジウムアルミナ、酢酸パラジウム、パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの触媒の存在下、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒の存在下、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、水素と反応して、式（Ｉ）の化合物を生じさせる。
スキーム１３
【化３１】
2021517125.tif 000041
【０１５３】
スキーム１３によると、式（１４）の化合物は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（１４ａ）の化合物を生じさせる。あるいは、式（１４）の化合物は、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムなどの塩基と、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（１４ａ）の化合物を生じさせる。
【０１５４】
スキーム１３によると、その後、式（１４ａ）の化合物は、例えばピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基と、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（１４ｂ）の化合物を生じさせる。あるいは式（１４ａ）の化合物は、例えばパラジウム炭素、パラジウム硫酸バリウム、パラジウムセライト、パラジウム炭酸カルシウム、パラジウム炭酸バリウム、パラジウムシリカ、パラジウムアルミナ、酢酸パラジウム、パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの触媒の存在下、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒の存在下、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、水素と反応して、式（１４ｂ）の化合物を生じさせる。あるいは式（１４ａ）の化合物は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（１４ｂ）の化合物を生じさせる。
【０１５５】
スキーム１３によると、式（１４ｂ）の化合物は、例えばピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基と、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（Ｉ）の化合物を生じさせる。あるいは、式（１４ｂ）の化合物は、例えばパラジウム炭素、パラジウム硫酸バリウム、パラジウムセライト、パラジウム炭酸カルシウム、パラジウム炭酸バリウム、パラジウムシリカ、パラジウムアルミナ、酢酸パラジウム、パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの触媒の存在下、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒の存在下、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、水素と反応して、式（Ｉ）の化合物を生じさせる。あるいは、式（１４ｂ）の化合物は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（Ｉ）の化合物を生じさせる。
スキーム１４
【化３２】
2021517125.tif 000042
【０１５６】
スキーム１４によると、式（１４）の化合物は、例えばピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基と、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（１４ｃ）の化合物を生じさせる。あるいは式（１４）の化合物は、例えばパラジウム炭素、パラジウム硫酸バリウム、パラジウムセライト、パラジウム炭酸カルシウム、パラジウム炭酸バリウム、パラジウムシリカ、パラジウムアルミナ、酢酸パラジウム、パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの触媒の存在下、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒の存在下、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、水素と反応して、式（１４ｃ）の化合物を生じさせる。あるいは、式（１４）の化合物は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（１４ｃ）の化合物を生じさせる。
【０１５７】
スキーム１４によると、その後、式（１４ｃ）の化合物は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（１４ｄ）の化合物を生じさせる。あるいは、式（１４ｃ）の化合物は、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムなどの塩基と、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（１４ｄ）の化合物を生じさせる。
【０１５８】
スキーム１４によると、その後、式（１４ｄ）の化合物は、例えばピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基と、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（Ｉ）の化合物を生じさせる。あるいは、式（１４ｄ）の化合物は、例えばパラジウム炭素、パラジウム硫酸バリウム、パラジウムセライト、パラジウム炭酸カルシウム、パラジウム炭酸バリウム、パラジウムシリカ、パラジウムアルミナ、酢酸パラジウム、パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの触媒の存在下、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒の存在下、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、水素と反応して、式（Ｉ）の化合物を生じさせる。あるいは、式（１４ｄ）の化合物は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（Ｉ）の化合物を生じさせる。
スキーム１５
【化３３】
2021517125.tif 000043
【０１５９】
スキーム１５によると、式（１４）の化合物は、例えばピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基と、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（１４ｅ）の化合物を生じさせる。あるいは式（１４）の化合物は、例えばパラジウム炭素、パラジウム硫酸バリウム、パラジウムセライト、パラジウム炭酸カルシウム、パラジウム炭酸バリウム、パラジウムシリカ、パラジウムアルミナ、酢酸パラジウム、パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの触媒の存在下、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒の存在下、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、水素と反応して、式（１４ｅ）の化合物を生じさせる。あるいは、式（１４）の化合物は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（１４ｅ）の化合物を生じさせる。
【０１６０】
スキーム１５によると、式（１４ｅ）の化合物は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（１４ｆ）の化合物を生じさせる。あるいは、式（１４ｅ）の化合物は、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムなどの塩基と、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（１４ｆ）の化合物を生じさせる。
【０１６１】
スキーム１５によると、その後、式（１４ｆ）の化合物は、例えばピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基と、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（Ｉ）の化合物を生じさせる。あるいは、式（１４ｆ）の化合物は、例えばパラジウム炭素、パラジウム硫酸バリウム、パラジウムセライト、パラジウム炭酸カルシウム、パラジウム炭酸バリウム、パラジウムシリカ、パラジウムアルミナ、酢酸パラジウム、パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの触媒の存在下、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒の存在下、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、水素と反応して、式（Ｉ）の化合物を生じさせる。あるいは、式（１４ｆ）の化合物は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（Ｉ）の化合物を生じさせる。
スキーム１６
【化３４】
2021517125.tif 000044
【０１６２】
スキーム１６によると、式（１４）の化合物は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（１４ｇ）の化合物を生じさせる。あるいは、式（１４）の化合物は、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムなどの塩基と、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（１４ｇ）の化合物を生じさせる。
【０１６３】
スキーム１６によると、その後、式（１４ｇ）の化合物は、例えばピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基と、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（１４ｈ）の化合物を生じさせる。あるいは、式（１４ｇ）の化合物は、例えばパラジウム炭素、パラジウム硫酸バリウム、パラジウムセライト、パラジウム炭酸カルシウム、パラジウム炭酸バリウム、パラジウムシリカ、パラジウムアルミナ、酢酸パラジウム、パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの触媒の存在下、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒の存在下、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、水素と反応して、式（１４ｈ）の化合物を生じさせる。あるいは、式（１４ｇ）の化合物は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（１４ｈ）の化合物を生じさせる。
【０１６４】
スキーム１６によると、式（１４ｈ）の化合物は、例えばピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基と、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（Ｉ）の化合物を生じさせる。あるいは、式（１４ｈ）の化合物は、例えばパラジウム炭素、パラジウム硫酸バリウム、パラジウムセライト、パラジウム炭酸カルシウム、パラジウム炭酸バリウム、パラジウムシリカ、パラジウムアルミナ、酢酸パラジウム、パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの触媒の存在下、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒の存在下、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、水素と反応して、式（Ｉ）の化合物を生じさせる。あるいは、式（１４ｈ）の化合物は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（Ｉ）の化合物を生じさせる。
スキーム１７
【化３５】
2021517125.tif 000045
【０１６５】
スキーム１７によると、公知の化合物または公知の手段により調製される化合物である式（１５）の化合物は、式中、ＰＧ１は、例えばトリフェニルメチル（トリチル）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）およびカルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）からなる群から選択される保護基であり、そしてＰＧ２は、例えば、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−７分岐アルキルからなる群から選択され、公知の化合物または公知の手段により調製される化合物である式（１６）の化合物と反応し、式中、Ｘは、例えば臭素、塩素、ヨウ素、メタンスルホン酸塩、トリルスルホン酸塩などの脱離基であり、そしてＰＧ３は、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）およびカルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）からなる群から選択される保護基であり、例えばトリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなどの溶媒中で、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、式（１７）の化合物を生じさせる。
【０１６６】
スキーム１７によると、その後、式（１７）の化合物は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（Ｉ）の化合物を生じさせる。あるいは式（１７）の化合物は、例えばピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基と、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（Ｉ）の化合物を生じさせる。
【０１６７】
あるいはスキーム１７によると、その後、式（１７）の化合物は、例えばパラジウム炭素、パラジウム硫酸バリウム、パラジウムセライト、パラジウム炭酸カルシウム、パラジウム炭酸バリウム、パラジウムシリカ、パラジウムアルミナ、酢酸パラジウム、パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの触媒の存在下、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒の存在下、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、水素と反応して、式（Ｉ）の化合物を生じさせる。
スキーム１８
【化３６】
2021517125.tif 000046
【０１６８】
スキーム１８によると、式（１７）の化合物は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（１７ａ）の化合物を生じさせる。あるいは、式（１７）の化合物は、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムなどの塩基と、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（１７ａ）の化合物を生じさせる。
【０１６９】
スキーム１８によると、その後、式（１７ａ）の化合物は、例えばピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基と、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（１７ｂ）の化合物を生じさせる。あるいは式（１７ａ）の化合物は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（１７ｂ）の化合物を生じさせる。
【０１７０】
スキーム１８によると、式（１７ｂ）の化合物は、例えばピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基と、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（Ｉ）の化合物を生じさせる。あるいは、式（１７ｂ）の化合物は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（Ｉ）の化合物を生じさせる。
スキーム１９
【化３７】
2021517125.tif 000047
【０１７１】
スキーム１９によると、式（１７）の化合物は、例えばピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基と、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（１７ｃ）の化合物を生じさせる。あるいは、式（１７）の化合物は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（１７ｃ）の化合物を生じさせる。
【０１７２】
スキーム１９によると、その後、式（１７ｃ）の化合物は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（１７ｄ）の化合物を生じさせる。あるいは、式（１７ｃ）の化合物は、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムなどの塩基と、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（１７ｄ）の化合物を生じさせる。
【０１７３】
スキーム１９によると、その後、式（１７ｄ）の化合物は、例えばピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基と、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（Ｉ）の化合物を生じさせる。あるいは、式（１７ｄ）の化合物は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（Ｉ）の化合物を生じさせる。
スキーム２０
【化３８】
2021517125.tif 000048
【０１７４】
スキーム２０によると、式（１７）の化合物は、例えばピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基と、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（１７ｅ）の化合物を生じさせる。あるいは、式（１７）の化合物は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（１７ｅ）の化合物を生じさせる。
【０１７５】
スキーム１７によると、式（１７ｅ）の化合物は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（１７ｆ）の化合物を生じさせる。あるいは、式（１７ｅ）の化合物は、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムなどの塩基と、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（１７ｆ）の化合物を生じさせる。
【０１７６】
スキーム２０によると、その後、式（１７ｆ）の化合物は、例えばピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基と、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（Ｉ）の化合物を生じさせる。あるいは、式（１７ｆ）の化合物は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（Ｉ）の化合物を生じさせる。
スキーム２１
【化３９】
2021517125.tif 000049
【０１７７】
スキーム２１によると、式（１７）の化合物は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（１７ｇ）の化合物を生じさせる。あるいは、式（１７）の化合物は、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムなどの塩基と、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（１７ｇ）の化合物を生じさせる。
【０１７８】
スキーム２１によると、その後、式（１７ｇ）の化合物は、例えばピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基と、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（１７ｈ）の化合物を生じさせる。あるいは、式（１７ｇ）の化合物は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（１７ｈ）の化合物を生じさせる。
【０１７９】
スキーム２１によると、式（１７ｈ）の化合物は、例えばピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基と、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（Ｉ）の化合物を生じさせる。あるいは、式（１７ｈ）の化合物は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（Ｉ）の化合物を生じさせる。
スキーム２２
【化４０】
2021517125.tif 000050
【０１８０】
スキーム２２によると、公知の化合物または公知の手段により調製される化合物である式（１８）の化合物は、式中、ＰＧ１は、例えばトリフェニルメチル（トリチル）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）およびカルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）からなる群から選択される保護基であり、ＰＧ２は、例えば、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−７分岐アルキルからなる群から選択され、そしてＸは、例えば臭素、塩素、ヨウ素、メタンスルホン酸塩、トリルスルホン酸塩などの脱離基であり、公知の化合物または公知の手段により調製される化合物である式（１９）の化合物と反応し、式中、ＰＧ３は、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）およびカルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）からなる群から選択される保護基であり、式（１８）の化合物と、式（１９）の化合物は、例えばトリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなどの溶媒中で、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、式（２０）の化合物を生じさせる。
【０１８１】
スキーム２２によると、その後、式（２０）の化合物は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（Ｉ）の化合物を生じさせる。あるいは式（２０）の化合物は、例えばピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基と、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（Ｉ）の化合物を生じさせる。
スキーム２３
【化４１】
2021517125.tif 000051
【０１８２】
スキーム２２によると、式（２０）の化合物は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（２０ａ）の化合物を生じさせる。あるいは、式（２０）の化合物は、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムなどの塩基と、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（２０ａ）の化合物を生じさせる。
【０１８３】
スキーム２２によると、その後、式（２０ａ）の化合物は、例えばピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基と、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（２０ｂ）の化合物を生じさせる。あるいは式（２０ａ）の化合物は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（２０ｂ）の化合物を生じさせる。
【０１８４】
スキーム２２によると、式（２０ｂ）の化合物は、例えばピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基と、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（Ｉ）の化合物を生じさせる。あるいは、式（２０ｂ）の化合物は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（Ｉ）の化合物を生じさせる。
スキーム２４
【化４２】
2021517125.tif 000052
【０１８５】
スキーム２４によると、式（２０）の化合物は、例えばピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基と、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（２０ｃ）の化合物を生じさせる。あるいは、式（２０）の化合物は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（２０ｃ）の化合物を生じさせる。
【０１８６】
スキーム２４によると、その後、式（２０ｃ）の化合物は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（２０ｄ）の化合物を生じさせる。あるいは、式（２０ｃ）の化合物は、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムなどの塩基と、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（２０ｄ）の化合物を生じさせる。
【０１８７】
スキーム２４によると、その後、式（２０ｄ）の化合物は、例えばピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基と、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（Ｉ）の化合物を生じさせる。あるいは、式（２０ｄ）の化合物は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（Ｉ）の化合物を生じさせる。
スキーム２５
【化４３】
2021517125.tif 000053
【０１８８】
スキーム２５によると、式（２９）の化合物は、例えばピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基と、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（２０ｅ）の化合物を生じさせる。あるいは、式（２０）の化合物は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（２０ｅ）の化合物を生じさせる。
【０１８９】
スキーム２５によると、式（２０ｅ）の化合物は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（２０ｆ）の化合物を生じさせる。あるいは、式（２０ｅ）の化合物は、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムなどの塩基と、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（２０ｆ）の化合物を生じさせる。
【０１９０】
スキーム２５によると、その後、式（２０ｆ）の化合物は、例えばピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基と、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（Ｉ）の化合物を生じさせる。あるいは、式（２０ｆ）の化合物は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（Ｉ）の化合物を生じさせる。
スキーム２６
【化４４】
2021517125.tif 000054
【０１９１】
スキーム２６によると、式（２０）の化合物は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（２０ｇ）の化合物を生じさせる。あるいは、式（２０）の化合物は、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムなどの塩基と、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（２０ｇ）の化合物を生じさせる。
【０１９２】
スキーム２６によると、その後、式（２０ｇ）の化合物は、例えばピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基と、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（２０ｈ）の化合物を生じさせる。あるいは、式（２０ｇ）の化合物は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（２０ｈ）の化合物を生じさせる。
【０１９３】
スキーム２６によると、式（２０ｈ）の化合物は、例えばピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基と、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（Ｉ）の化合物を生じさせる。あるいは、式（２０ｈ）の化合物は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（Ｉ）の化合物を生じさせる。
スキーム２７
【化４５】
2021517125.tif 000055
【０１９４】
スキーム２７によると、公知の化合物または公知の手段により調製される化合物である式（２１）の化合物は、式中、ＰＧ１は、例えばトリフェニルメチル（トリチル）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）およびカルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）からなる群から選択される保護基であり、そしてＰＧ２は、例えば、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−７分岐アルキルからなる群から選択され、公知の化合物または公知の手段により調製される化合物である式（２２）の化合物と反応し、式中、Ｘは、例えば臭素、塩素、ヨウ素、メタンスルホン酸塩、トリルスルホン酸塩などの脱離基であり、そしてＰＧ３は、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）およびカルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）からなる群から選択される保護基であり、式（２１）の化合物と、式（２２）の化合物は、例えばトリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなどの溶媒中で、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、式（２３）の化合物を生じさせる。
【０１９５】
スキーム２７によると、その後、式（２３）の化合物は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（Ｉ）の化合物を生じさせる。あるいは式（２３）の化合物は、例えばピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基と、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（Ｉ）の化合物を生じさせる。
【０１９６】
あるいはスキーム２７によると、その後、式（２３）の化合物は、例えばパラジウム炭素、パラジウム硫酸バリウム、パラジウムセライト、パラジウム炭酸カルシウム、パラジウム炭酸バリウム、パラジウムシリカ、パラジウムアルミナ、酢酸パラジウム、パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの触媒の存在下、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒の存在下、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、水素と反応して、式（Ｉ）の化合物を生じさせる。
スキーム２８
【化４６】
2021517125.tif 000056
【０１９７】
スキーム２８によると、式（２３）の化合物は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（２３ａ）の化合物を生じさせる。あるいは、式（２３）の化合物は、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムなどの塩基と、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（２３ａ）の化合物を生じさせる。
【０１９８】
スキーム２８によると、その後、式（２３ａ）の化合物は、例えばピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基と、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（２３ｂ）の化合物を生じさせる。あるいは式（２３ａ）の化合物は、例えばパラジウム炭素、パラジウム硫酸バリウム、パラジウムセライト、パラジウム炭酸カルシウム、パラジウム炭酸バリウム、パラジウムシリカ、パラジウムアルミナ、酢酸パラジウム、パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの触媒の存在下、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒の存在下、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、水素と反応して、式（２３ｂ）の化合物を生じさせる。あるいは式（２３ａ）の化合物は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（２３ｂ）の化合物を生じさせる。
【０１９９】
スキーム２８によると、式（２３ｂ）の化合物は、例えばピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基と、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（Ｉ）の化合物を生じさせる。あるいは、式（２３ｂ）の化合物は、例えばパラジウム炭素、パラジウム硫酸バリウム、パラジウムセライト、パラジウム炭酸カルシウム、パラジウム炭酸バリウム、パラジウムシリカ、パラジウムアルミナ、酢酸パラジウム、パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの触媒の存在下、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒の存在下、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、水素と反応して、式（Ｉ）の化合物を生じさせる。あるいは、式（２３ｂ）の化合物は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（Ｉ）の化合物を生じさせる。
スキーム２９
【化４７】
2021517125.tif 000057
【０２００】
スキーム２９によると、式（２３）の化合物は、例えばピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基と、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（２３ｃ）の化合物を生じさせる。あるいは式（２３）の化合物は、例えばパラジウム炭素、パラジウム硫酸バリウム、パラジウムセライト、パラジウム炭酸カルシウム、パラジウム炭酸バリウム、パラジウムシリカ、パラジウムアルミナ、酢酸パラジウム、パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの触媒の存在下、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒の存在下、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、水素と反応して、式（２３ｃ）の化合物を生じさせる。あるいは、式（２３）の化合物は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（２３ｃ）の化合物を生じさせる。
【０２０１】
スキーム２９によると、その後、式（２３ｃ）の化合物は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（２３ｄ）の化合物を生じさせる。あるいは、式（２３ｃ）の化合物は、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムなどの塩基と、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（２３ｄ）の化合物を生じさせる。
【０２０２】
スキーム２９によると、その後、式（２３ｄ）の化合物は、例えばピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基と、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（Ｉ）の化合物を生じさせる。あるいは、式（２３ｄ）の化合物は、例えばパラジウム炭素、パラジウム硫酸バリウム、パラジウムセライト、パラジウム炭酸カルシウム、パラジウム炭酸バリウム、パラジウムシリカ、パラジウムアルミナ、酢酸パラジウム、パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの触媒の存在下、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒の存在下、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、水素と反応して、式（Ｉ）の化合物を生じさせる。あるいは、式（２３ｄ）の化合物は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（Ｉ）の化合物を生じさせる。
スキーム３０
【化４８】
2021517125.tif 000058
【０２０３】
スキーム３０によると、式（２３）の化合物は、例えばピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基と、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（２３ｅ）の化合物を生じさせる。あるいは式（２３）の化合物は、例えばパラジウム炭素、パラジウム硫酸バリウム、パラジウムセライト、パラジウム炭酸カルシウム、パラジウム炭酸バリウム、パラジウムシリカ、パラジウムアルミナ、酢酸パラジウム、パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの触媒の存在下、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒の存在下、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、水素と反応して、式（２３ｅ）の化合物を生じさせる。あるいは、式（２３）の化合物は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（２３ｅ）の化合物を生じさせる。
【０２０４】
スキーム３０によると、式（２３ｅ）の化合物は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（２３ｆ）の化合物を生じさせる。あるいは、式（２３ｅ）の化合物は、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムなどの塩基と、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（２３ｆ）の化合物を生じさせる。
【０２０５】
スキーム３０によると、その後、式（２３ｆ）の化合物は、例えばピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基と、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（Ｉ）の化合物を生じさせる。あるいは、式（２３ｆ）の化合物は、例えばパラジウム炭素、パラジウム硫酸バリウム、パラジウムセライト、パラジウム炭酸カルシウム、パラジウム炭酸バリウム、パラジウムシリカ、パラジウムアルミナ、酢酸パラジウム、パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの触媒の存在下、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒の存在下、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、水素と反応して、式（Ｉ）の化合物を生じさせる。あるいは、式（２３ｆ）の化合物は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（Ｉ）の化合物を生じさせる。
スキーム３１
【化４９】
2021517125.tif 000059
【０２０６】
スキーム３１によると、式（２３）の化合物は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（２３ｇ）の化合物を生じさせる。あるいは、式（２３）の化合物は、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムなどの塩基と、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（２３ｇ）の化合物を生じさせる。
【０２０７】
スキーム３１によると、その後、式（２３ｇ）の化合物は、例えばピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基と、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（２３ｈ）の化合物を生じさせる。あるいは、式（２３ｇ）の化合物は、例えばパラジウム炭素、パラジウム硫酸バリウム、パラジウムセライト、パラジウム炭酸カルシウム、パラジウム炭酸バリウム、パラジウムシリカ、パラジウムアルミナ、酢酸パラジウム、パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの触媒の存在下、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒の存在下、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、水素と反応して、式（２３ｈ）の化合物を生じさせる。あるいは、式（２３ｇ）の化合物は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（２３ｈ）の化合物を生じさせる。
【０２０８】
スキーム３１によると、式（２３ｈ）の化合物は、例えばピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基と、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（Ｉ）の化合物を生じさせる。あるいは、式（２３ｈ）の化合物は、例えばパラジウム炭素、パラジウム硫酸バリウム、パラジウムセライト、パラジウム炭酸カルシウム、パラジウム炭酸バリウム、パラジウムシリカ、パラジウムアルミナ、酢酸パラジウム、パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの触媒の存在下、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒の存在下、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、水素と反応して、式（Ｉ）の化合物を生じさせる。あるいは、式（２３ｈ）の化合物は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノールなどの溶媒中、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、反応して、式（Ｉ）の化合物を生じさせる。
スキーム３２
【化５０】
2021517125.tif 000060
【０２０９】
スキーム３２によると、公知の化合物または公知の手段により調製される化合物である式（２４）の化合物は、式中、アルキル基は、例えばメチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルからなる群から選択されるアルキル基であり、例えば水などの溶媒中、例えばｐＨ＝４．０〜６．０などの適切なｐＨで、任意で加熱されながら、任意でマイクロ波照射されながら、式（２５）の化合物と反応して、式（Ｉ）の化合物を生じさせる。
【０２１０】
一つの実施形態では、式Ｉの化合物は、（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−アミノプロポキシ）プロパン酸である。
【化５１】
2021517125.tif 000061
好ましい塩は、（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−アミノプロポキシ）プロパン酸二塩酸塩である。
【化５２】
2021517125.tif 000062
【０２１１】
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−アミノプロポキシ）プロパン酸二塩酸塩の非限定的な調製方法の例は、以下である。
【０２１２】
（Ａ）２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）プロポキシ）プロパン酸（Ｓ）−メチルの調製。
【０２１３】
水素化ナトリウム（鉱物油中、６０％、１．０５当量）を、窒素雰囲気下で、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸（Ｓ）−メチル（１当量）の無水テトラヒドロフラン攪拌溶液に、氷浴槽中で冷却しながら加える。得られた混合液を冷却しながら１時間攪拌し、その後、（３−ブロモプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１当量）の無水テトラヒドロフラン溶液を１０分間にわたり滴下して加える。得られた反応混合液を室温まで温め、次いで一晩攪拌する。反応液をロータリーエバポレータで濃縮し、酢酸エチルと水の間で分離させる。有機層を分離させ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレータ上で濃縮して混合液を得て、これをシリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン類）により精製して、所望の生成物を得る。
【０２１４】
（Ｂ）（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（アミノ）−３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−プロポキシ）プロパン酸の調製。
【０２１５】
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）プロポキシ）プロパン酸（Ｓ）−メチルのテトラヒドロフラン溶液に、等量（ｖ／ｖ）のメタノールを加え、次いで等量（ｖ／ｖ）の水に溶解させた水酸化リチウム水和物溶液を加える。反応液を室温で一晩攪拌する。得られた混合液をロータリーエバポレータで濃縮し、塩酸水溶液でｐＨ３−４に酸性化させ、酢酸エチルで抽出する。有機層を一つにまとめ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して所望の生成物を得る。
【０２１６】
（Ｃ）（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−アミノプロポキシ）プロパン酸二塩酸塩の調製
【０２１７】
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（アミノ）−３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−プロポキシ）プロパン酸の６Ｎ塩酸水溶液を２時間かん流する。得られた混合液をロータリーエバポレータで濃縮し、所望の生成物を得る。
【０２１８】
塩
式Ｉの化合物は、塩を形成することができる基または原子で適切に置換されたときには、塩の形態をとる場合がある。そうした基または原子は有機化学分野の当業者に公知である。「塩」という用語は、本発明の化合物である遊離酸または遊離塩基の付加塩を包含する。「薬学的に許容可能な塩」という用語は、医薬用途において有用性をもたらす範囲内の毒性プロファイルを保有する塩を指す。薬学的に許容不可能な塩は、高い結晶化度などの性質を保有する場合があるが、例えば本発明化合物の合成、精製または製剤化のプロセスにおける有用性など、本発明の実施において有用性を有する。
【０２１９】
適切な薬学的に許容可能な酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製され得る。無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、およびリン酸が挙げられる。適切な有機酸は、脂肪族、脂環族、芳香族、芳香脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、複素環族、炭素環族およびスルホン酸族の有機酸から選択されてもよく、その例としては、ギ酸、酢酸、ピバル酸、プロピオン酸、フロ酸、粘液酸、イセチオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸、カンファスルホン酸、およびガラクツロン酸が挙げられる。薬学的に許容不可能な酸付加塩の例としては例えば、過塩素酸塩およびテトラフルオロホウ酸塩が挙げられる。
【０２２０】
本発明の化合物の適切な薬学的に許容可能な塩基付加塩としては例えば、アルカリ金属、アルカリ土類金属および遷移金属の塩、例えば、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、および亜鉛の塩などをはじめとする金属塩が挙げられる。薬学的に許容可能な塩基付加塩はさらに、例えばＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、トロメタミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインなどの塩基性アミンから生成された有機塩も含む。薬学的に許容不可能な塩基付加塩の例としては、リチウム塩およびシアン酸塩が挙げられる。
【０２２１】
これらの塩はすべて、例えば、式Ｉの化合物と適切な酸または塩基を反応させることにより、式Ｉの対応する化合物から従来的な手段で調製され得る。好ましくは、塩は結晶形態であり、好ましくは適切な溶媒から塩を結晶化させることにより調製される。当分野の当業者であれば、例えばＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｂｙ  Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ２００２）に記載されるように適切な塩形態をどのように調製および選択するかを知っているであろう。
【０２２２】
医薬組成物および治療投与
医薬組成物は、薬学的に許容可能な担体、および式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含有する。
【０２２３】
化合物は、薬学的に許容可能な担体と組み合わされて、医薬組成物の形態で投与され得る。そのような製剤の活性成分または剤（すなわち、式Ｉの化合物）は、製剤の０．１〜９９．９９重量パーセントを構成し得る。「薬学的に許容可能な担体」とは、任意の担体、希釈剤、または賦形剤を意味し、それらは製剤の他の成分との適合性があり、レシピエントに対して有害ではない。
【０２２４】
活性剤は、選択された投与経路および標準的な薬務に基づき選択された薬学的に許容可能な担体とともに投与されることが好ましい。活性剤は、医薬品分野における標準的な習慣に従った剤型に製剤化され得る。Ａｌｐｈｏｎｓｏ  Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｄ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９０），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡを参照のこと。適切な剤型は、例えば、錠剤、カプセル、溶液、非経口溶液、トローチ、座薬または懸濁液を含有し得る。
【０２２５】
非経口投与については、活性剤は、例えば水、油（特に植物油）、エタノール、生理食塩水溶液、水性デキストロース（グルコース）および関連糖溶液、グリセロール、または例えばプロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールなどのグリコールなどの適切な担体または希釈剤と混合され得る。非経口投与用の溶液は、活性剤の水溶性の塩を含有することが好ましい。安定剤、抗酸化剤および保存剤も添加され得る。適切な抗酸化剤としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸、クエン酸およびその塩、ならびにＥＤＴＡナトリウムが挙げられる。適切な保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、メチル−パラベンまたはプロピル−パラベン、およびクロルブタノールが挙げられる。非経口投与用の組成物は、水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液またはエマルションの形態をとり得る。
【０２２６】
経口投与については、活性剤は、錠剤、カプセル、丸薬、粉末、顆粒または他の適切な経口用剤型の調製のための一つまたは複数の固形不活性成分と組み合わされ得る。例えば、活性剤は、充填剤、結合剤、保湿剤、崩壊剤、溶解遅延剤、吸収促進剤、湿潤剤、吸収剤または潤滑剤などの少なくとも一つの賦形剤と組み合わされ得る。一つの錠剤での実施形態によれば、活性剤は、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ステアリン酸マグネシウム、マンニトールおよびデンプンと組み合わせられ、次いで従来的な錠剤形成方法により錠剤へと形成され得る。
【０２２７】
また、本発明の医薬組成物は、所望の放出プロファイルを提供するための様々な割合のヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマー基材、ゲル、透過性膜、浸透圧システム、多層コーティング、微粒子、リポソームおよび／またはマイクロスフィアを使用して、その中に含まれる活性成分を遅延放出または制御放出するように製剤化されてもよい。
【０２２８】
概して、制御放出型の調製物は、必要とされる速度で活性成分を放出し、所望の期間、一定の薬理活性を維持することができる医薬組成物である。こうした剤型は、所定の期間、身体に薬剤を提供することにより、従来的な非制御型の製剤よりも長い期間、治療レンジに薬剤レベルを維持する。
【０２２９】
米国特許第５，６７４，５３３号は、強力な末梢鎮咳薬であるモグイステイン（ｍｏｇｕｉｓｔｅｉｎｅ）の投与用の液体剤型の制御放出型医薬組成物を開示している。米国特許第５，０５９，５９５号は、器質性精神障害の治療に関し、胃液抵抗性錠剤の使用による、活性剤の制御放出を記載している。米国特許第５，５９１，７６７号は、制御放出のための液体貯蔵型経皮パッチを記載している。米国特許第５，１２０，５４８号は、膨潤性ポリマーから構成される制御放出型の薬剤送達装置を開示している。米国特許第５，０７３，５４３号は、ガングリオシド−リポソームビヒクルに封入された栄養素を含有する制御放出型製剤を記載している。米国特許第５，６３９，４７６号は、疎水性アクリルポリマーの水性分散から誘導されたコーティングを有する安定固体制御放出型製剤を開示している。生分解性微粒子は、制御放出型製剤における用途が公知である。米国特許第５，７３３，５６６号は、抗寄生虫組成物を放出する高分子微粒子の使用を記載している。
【０２３０】
活性成分の制御放出は、例えばｐＨ、温度、酵素、水、または他の生理学的条件もしくは化合物などの様々な誘導因子によって刺激され得る。様々な薬物放出メカニズムが存在する。例えば一つの実施形態では、制御放出の構成要素は、患者への投与後に膨潤し、活性成分を放出するのに充分な大きさの多孔性開口部を形成し得る。本発明の文脈において「制御放出の構成要素」という用語は、医薬組成物中の活性成分の制御放出を促進する例えばポリマー、ポリマー基材、ゲル、透過性膜、リポソームおよび／またはマイクロスフィアなどの化合物として本明細書に定義される。別の実施形態では、制御放出の構成要素は、生分解性であり、身体内の水性環境、ｐＨ、温度、または酵素への曝露によって誘導される。別の実施形態では、ゾル−ゲルを使用してもよく、この場合において活性成分は室温で固体であるゾル−ゲル基材に組み込まれる。この基材は、患者、好ましくはゾル−ゲル基質のゲル形成を誘導するのに充分な高さの体温を有する哺乳動物へと移植され、それにより活性成分が当該患者内に放出される。
【０２３１】
医薬組成物の製剤化に使用される構成要素は、高純度のものであり、潜在的に有害な汚染物質を実質的に含まない（例えば、少なくともＮａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｏｄグレード、一般的には少なくとも分析グレード、より典型的には少なくとも医薬品グレードである）。特にヒトでの消費に関しては、組成物は、米国食品医薬品局の適用可能規制で規定されるＧｏｏｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ標準のもとで製造または製剤化されることが好ましい。例えば適切な製剤は、滅菌されていてもよく、および／または実質的に等張性であり、および／または米国食品医薬品局のすべてのＧｏｏｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ規制に完全に準拠してもよい。
【０２３２】
式Ｉの化合物は、簡便な方法で投与されてもよい。適切な局所経路としては、経口、経直腸、吸入（経鼻を含む）、局所（頬側および舌下を含む）、経皮および経腟が挙げられ、好ましくは表皮を経由する。また式Ｉの化合物を、非経口投与（皮下、静脈内、筋肉内、皮内、動脈内、くも膜下腔内および硬膜外を含む）に使用することもできる。好ましい経路は、例えばレシピエントの状態により変化し得ることが明白であろう。
【０２３３】
医師は、最も適切な活性剤の用量を決定する。用量は、投与の形態および選択された特定の化合物で変化する。さらに用量は、限定されないが治療を受けている患者、患者の年齢、治療される状態の重症度、投与経路などをはじめとする様々な因子に応じて変化する。医師は一般的に、化合物の至適投与量よりもずっと少ない低用量で治療を開始し、その状況のもとで最適な効果が得られるまで、少しずつ漸増させることで用量を増加させることを希望する。多くの場合、組成物が経口投与されたときに、非経口で少量投与されたときと同じ効果を得るためには、より多くの量の活性剤が必要となることが判明する。化合物は、同等の治療剤と同じ様式で有用であり、投薬レベルは、他の治療剤で一般的に採用されている桁数と同じ桁数である。
【０２３４】
例えば、約０．０５〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日の１日投与量を利用してもよく、より好ましくは約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日である。一部の症例では、これらの範囲を外れた用量の使用が必要となる場合もあるため、より多い、またはより少ない投与量も予期される。１日投与量は、１日当たり２〜４回に等しく分割されるなど、分割された１日投与量であってもよい。組成物は、単位剤型で製剤化されることが好ましく、各用量は、単位用量当たり、約１〜約１０００ｍｇ、より典型的には約１〜約５００ｍｇ、より典型的には約１０〜約１００ｍｇの活性剤を含有する。「単位剤型」という用語は、ヒト対象および他の哺乳動物に対する単一の用量として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、適切な薬学的賦形剤と関連付けられて所望の治療効果を生じさせるように算出された所定量の活性物質を含有する。
【０２３５】
治療は、一つの期間で、連続的な期間で、または別個の期間で、必要に応じて長期間実施されてもよい。治療を行う医師は、患者の反応に基づき、どのように治療を増加、減少、または中断するかを理解する。治療スケジュールは、必要に応じて繰り返されてもよい。一つの実施形態によれば、式Ｉの化合物は、１日１回投与される。
【０２３６】
治療の有効性は概して、インスリン抵抗性の改善、すなわちインスリン感受性の増加によって決定される。インスリン抵抗性は、インスリン抵抗性（ＨＯＭＡ−ＩＲ）指数のホメオスタシスモデルアセスメントを使用することにより、治療前、治療中、および治療後に評価されてもよい。ＨＯＭＡ−ＩＲ値は、空腹時血糖値（ミリモル／リットル）×空腹時インスリン値（マイクロ単位／ミリリットル）を２２．５で割ることにより算出される。３．０値は、糖尿病ではない集団中の最上四分位を特定する（Ａｓｃａｓｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ，２００３，２６：３３２０）。
【０２３７】
治療有効性は、Ａ１Ｃ検査により評価されてもよく、この検査は、過去３カ月にわたる個々の血糖値の平均を示す。Ｎａｔｈａｎ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ，３２（１２）：ｅ１６０（２００９）を参照のこと。
【０２３８】
開示される本発明の実施は、以下の非限定的な実施例によって解説される。
【実施例】
【０２３９】
実施例１
以下の実験は、ＧＬＵＴ４のカルボニル化による機能障害とインスリン抵抗性の間の直接的な関連性を示すものである。ＧＬＵＴ４−ＳＮＡＰ融合構築物が作製される。次いで、３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞に、ＧＬＵＴ４−ＳＮＡＰタンパク質を過剰発現する構築物をレトロウイルスにより形質導入した。形質転換の２４時間後、細胞をさらに４時間、２０μＭの４−ＨＮＥを伴い、または伴わずに処理した。この４−ＨＮＥ投与量は、生理学的なレベルと類似し、非毒性であることから選択された。ＧＬＵＴ４カルボニル化（Ｋ２６４  ＮＨＥ−付加物、またはＲ２６５およびＲ２４６グルタミン酸セミアルデヒド付加物）を特定および定量するために、質量分析系のマルチ反応モニタリング（ＭＲＭ）法を開発し、実証する。このハイスループット方法は抗体を必要とせず、安定的で、ピコモル以下レベルの感受性である。
【０２４０】
結果は図１Ａ〜１Ｂに示される。図において、４時間、２０μＭの４−ＨＮＥが、ＧＬＵＴ４を過剰発現する３Ｔ３−Ｌ１細胞においてＫ２６４−ＨＮＥ付加物の形成を誘導したことが示される。図１Ａに示すＭＲＭデータは、ＨＮＥ誘導型のＫ２６４−ＨＮＥ付加物のトランジションにおける増加を示す。次いでこのデータを使用して、図１Ｂに提示されるカルボニル化ＧＬＵＴ４の量が算出される。ヒトに存在するＧＬＵＴ４ペプチドのフーリエトランジションを定量に使用した。
【０２４１】
実施例２
以下の実験は、グルコース輸送に対する４−ＨＮＥおよびＨ2Ｏ2の効果を示すものである。３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞（１×１０6）を、５００μＭの４−ＨＮＥまたはＨ2Ｏ2、またはその両方の組み合わせを用いて４時間処置し、次いで１００ｎＭのインスリンを用いて６０分間刺激した。グルコース取り込みは、特定のＭＲＭ法によって測定される。図２に示されるデータは、３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞によるグルコース取り込みが、４−ＨＮＥおよびＨ2Ｏ2処置でそれぞれ３２％および６６％まで低下することを示す。
【０２４２】
実施例３
以下の実験は、インスリン抵抗性、前糖尿病、および糖尿病のヒト個体の脂肪組織において、ＧＬＵＴ４カルボニル化（４−ＨＮＥによる付加）が存在することを示す。
【０２４３】
Ａ．脂肪組織のサンプル調製
Ｍｅｍ−ＰＥＲ  Ｐｌｕｓ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社  ＃８９８４２）および  １Ｘ  プロテアーゼ阻害剤（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｈａｌｔ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｃｏｃｋｔａｉｌ  １００Ｘ）を使用して、脂肪組織（約２００ｍｇ）からタンパク質を抽出した。組織を氷上で１０分間インキュベートし、次いで１０００ｒｐｍで２分間ホモジナイズし、１０，０００ｇで１５分間、遠心分離することによりタンパク質を分離した。
【０２４４】
Ｂ．消化
３０マイクロリットルの各サンプルを、１０μｌのＤＬ−ジチオスレイトール（５ｍｇ／ｍｌ）を用いて３７℃で２０分間変性させ、１０μＬのヨードアセトアミド（１２．５ｍｇ／ｍｌ）を用いて３７℃で２０分間、アルキル化させた。サンプルは、２５ｍＭのＮＨ4ＨＣＯ3（４５０μｌ）で希釈し、１０μＬのトリプシンをタンパク質消化用に添加する。最終濃度１％のギ酸を使用して消化を停止させ、ペプチドをイオン化する。
【０２４５】
Ｃ．ＳＴＡＧＥ  ＴＩＰＳ処置
消化されたペプチドはクロマトグラフィーＣ１８ビーズを固定に使用し、ＳＴＡＧＥ  ＴＩＰＳ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社、フロリダ州パームビーチ）により脱塩および洗浄された。簡潔に述べると、固相Ｃ１８カラムを１００％アセトニトリルで活性化し、緩衝液Ａ（水−０．１％ギ酸）で平衡化させる。サンプルを２回チップに通し、緩衝液Ａで２回洗浄することにより脱塩し、５０μＬの溶出緩衝液（８５％アセトニトリル、０．１％ギ酸）および５０μＬのアセトニトリルで溶出させた。サンプルはスピードバキューム中で３０分間乾燥させ、５０μｌの８５％アセトニトリル、１５％ギ酸０．１％および１１５μＬの緩衝液Ａを用いてＭＲＭ解析物中に再懸濁させた。
【０２４６】
Ｄ．マルチ反応モニタリング（ＭＲＭ）
ＭＲＭ−ＭＳは、定量的質量分析法を基にした標的技術であり、対応する前駆体イオンと関連付けられた固有断片イオンを生成する。これらのイオンは、複雑なマトリクスサンプルにおいて検出され、定量されることができる。ペプチドの定量化は、断片イオンの強度を測定することにより取得される。カルボニル化ＧＬＵＴ４を検出するために、特定のペプチドが選択された。トリプル電荷質量を有するカルボニル化ＧＬＵＴ４配列ＬＴＧＷＡＤＶＳＧＶＬＡＥＬＫＤＥＫ−４ＨＮＥ（配列番号２）の親イオンは、６９６．３８１ｍ／ｚである。親イオンの断片化後、相対的な娘イオン：１１０１．９４、７８８．４７５８、９１７．５１３８、９８８．５５５５、７２２．４１８６、および４８１．９４８２ｍ／ｚが特定され、カルボニル化Ｇｌｕｔ４ペプチドの定量に使用された。また、同じペプチドのＧＬＵＴ４非改変配列に対するＭＲＭ方法も開発された。相対的なカルボニル化ＧＬＵＴ４は、全てのＧＬＵＴ４ペプチドシグナルの合計に対するカルボニル化ペプチドの割合として推定される。ヒートショック７０ｋＤａタンパク質１Ａ／１Ｂ（ＧＬＵＴ４に関連しないタンパク質）由来の独立ペプチドが、内部標準として選択される。同サンプル内の各ＧＬＵＴ４ペプチドの強度の正規化にこの内部標準ペプチドを使用することで、相対的定量が可能になる。
【０２４７】
ＭＲＭ解析は、ＴＳＱ  ＱＵＡＮＴＵＭ（商標）ＵＬＴＲＡ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）トリプル四重極に連結されたＤＩＯＮＥＸ  ＵｌｔｉＭａｔｅ（商標）３０００  ＳＲＬＣｎａｎｏ  ＨＰＬＣ  ｓｙｓｔｅｍ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）を用いて実施された。ＰＩＮＰＯＩＮＴ（商標）ソフトウェアを方法開発および質量分析パラメータの最適化、ならびにペプチド定量に使用する。ペプチドは液体クロマトグラフィーにより分離され、５μＬのサンプルがｎａｎｏＨＰＬＣシステムに注入され、分離はＣ１８カラム（ＡＣＣＬＡＩＭ  ＰｅｐＭａｐ（登録商標）ＲＳＬＣ、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）で実施される。溶出は、０．３００μｌ／分の流速で、緩衝液Ａ（０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸）および緩衝液Ｂ（０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸を含有するアセトニトリル）を用いた勾配で実施される。５％  Ｂ〜３０％Ｂで２２．５分の直線勾配が行われ、次いで９０％Ｂで７分間の洗浄工程、１４分間のカラム再平衡化が行われ、５０分間の総サイクル時間であった。質量分析は、２，０００Ｖのイオンスプレー電圧と２００℃の温度を使用した陽イオンモードで実施される。ネブライザーおよびガス流は、３０ｐｓｉに設定される。
【０２４８】
前述のＭＲＭプロトコールを利用して、以下の群からの脂肪サンプル中のＧＬＵＴ４改変を比較する（ｉ）痩せてインスリン抵抗性、（ｉｉ）痩せて過栄養でのインスリン抵抗性、（ｉｉｉ）肥満で非糖尿病、（ｉｖ）肥満で前糖尿病、および（ｖ）肥満で糖尿病。痩せてインスリン抵抗性の個体、および痩せて過栄養のインスリン抵抗性の個体の脂肪組織を比較することで、ＧＬＵＴ４−Ｋ２６４−ＮＨＥ付加物のレベルは、痩せているがインスリン抵抗性で、高カロリー食の対象において少なくとも２．５倍増加していたことが明らかとなった（図３Ａ）。肥満で非糖尿病の対象、肥満で前糖尿病の対象、および肥満で糖尿病の対象における脂肪組織のＧＬＵＴ４  Ｋ２６４  ＮＨＥ付加物のレベルを比較することで、前糖尿病の個体と糖尿病の個体においてＧＬＵＴ４カルボニル化が増加していることが明らかとなった（図３Ｂ）。
【０２４９】
この５種の試験群においてカルボニル化されたＧＬＵＴ４の割合を決定するために、ＭＲＭ法を採用して総ＧＬＵＴ４を検出する。図３Ｃの結果により、ＧＬＵＴ４カルボニル化レベルの増加は、インスリン抵抗性の対象、すなわち前糖尿病対象および糖尿病対象において発生していることが示された。約５０％のＧＬＵＴ４カルボニル化は、７日間の過栄養の後にインスリン刺激性のグルコース取り込み（ＧＩＲ）が約５０％低下したことが報告されたことと一致している。
【０２５０】
図３Ｄの結果から、ＧＬＵＴ４カルボニル化は、インスリン抵抗性に関するインスリン抵抗性マーカーのＨｂＡ１Ｃ（糖化ヘモグロビン）マーカーとともに直線的に増加していることが確認される。
【０２５１】
実施例４
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−アミノプロポキシ）プロパン酸二塩酸塩
【化５３】
2021517125.tif 000063
【０２５２】
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−アミノプロポキシ）プロパン酸二塩酸塩は、以下のように調製され得る。
【０２５３】
（Ａ）２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）プロポキシ）プロパン酸（Ｓ）−メチルの調製
【化５４】
2021517125.tif 000064
【０２５４】
水素化ナトリウム（鉱物油中、６０％、１．０５当量）を、窒素雰囲気下で、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸（Ｓ）−メチル（１当量）の無水テトラヒドロフラン攪拌溶液に、氷浴槽中で冷却しながら加える。得られた混合液を冷却しながら１時間攪拌し、その後、（３−ブロモプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１当量）の無水テトラヒドロフラン溶液を１０分間にわたり滴下して加える。得られた反応混合液を室温まで温め、次いで一晩攪拌する。反応液をロータリーエバポレータで濃縮し、酢酸エチルと水の間で分離させる。有機層を分離させ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレータ上で濃縮して混合液を得て、これをシリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン類）により精製して、所望の生成物を得る。
【０２５５】
（Ｂ）（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（アミノ）−３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−プロポキシ）プロパン酸の調製。
【化５５】
2021517125.tif 000065
【０２５６】
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）プロポキシ）プロパン酸（Ｓ）−メチルのテトラヒドロフラン溶液に、等量（ｖ／ｖ）のメタノールを加え、次いで等量（ｖ／ｖ）の水に溶解させた水酸化リチウム水和物溶液を加える。反応液を室温で一晩攪拌する。得られた混合液をロータリーエバポレータで濃縮し、塩酸水溶液でｐＨ３−４に酸性化させ、酢酸エチルで抽出する。有機層を一つにまとめ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して所望の生成物を得る。
【０２５７】
（Ｃ）（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−アミノプロポキシ）プロパン酸二塩酸塩の調製
【化５６】
2021517125.tif 000066
【０２５８】
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（アミノ）−３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−プロポキシ）プロパン酸の６Ｎ塩酸水溶液を２時間かん流する。得られた混合液をロータリーエバポレータで濃縮し、所望の生成物を得る。
【０２５９】
式Ｉの化合物は、当分野に公知の方法により特徴解析されてもよい。以下は例示的な方法である。
【０２６０】
実施例５
【０２６１】
以下の実験を実施して、式Ｉの化合物の溶解度および溶解安定性を実証することができる。
【０２６２】
Ａ．溶解度
化合物は、少なくとも１０ｍＭの濃度で水またはＤＭＳＯに溶解性であることが決定され得る。ＣａまたはＭｇを含まない（Ｃａ／Ｍｇはこのアッセイに干渉する）、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）の溶解性アッセイ（ＰＢＳ：１３６．９ｍＭ  ＮａＣｌ、２．６８ｍＭ  ＫＣｌ、８．１ｍＭ  Ｎａ2ＨＰＯ4；１．４７ｍＭ  ＫＨ2ＰＯ4；＋／−０．９ｍＭ  ＣａＣｌ2；＋／−０．４９ｍＭ  ＭｇＣｌ2；ｐＨ７．４）において、化合物は、２００μＭを超える溶解度を有することが見いだされ得る（標準的なプロトコールにおいて検証される最大濃度）。
【０２６３】
Ｂ．肝臓ミクロソーム安定性
肝臓ミクロソームの存在下での化合物の安定性は、１μＭの化合物、および０．５ｍｇ／ｍｌのラットまたはヒトのミクロソームタンパク質で、２ｍＭのＮＡＤＰＨ（標準的なインビトロスクリーニング濃度）を用いて３７℃で検証される。「ｔ1/2」値は、各アッセイで採用される最大時間である。好ましい結果は、これらのアッセイのいずれの時点でも、化合物の大幅な消失が認められないことである。
【０２６４】
Ｃ．溶液の安定性
化合物の安定性は、以下の濃度で、以下の媒体中で検証される；（ｉ）マウス（オスＣ５７ＢＬ／６）血漿中、１μＭ、（ｉｉ）（ＣａおよびＭｇを含む）ＰＢＳ中、１μＭ（対照処置）、（ｉｉｉ）刺激された胃液（ＳＧＦ；０．２％  ＮａＣｌ；８４ｍＭ  ＨＣｌ；０．３２％ペプシン；ｐＨ１．２）中、５μＭ、（ｉｖ）刺激された腸液（ＳＩＦ；５０ｍＭ  ＫＰ、ｐＨ６．８；１０ｍｇ／ｍｌパンクレアチン）中、５μＭ、および（ｖ）ＰＢＳ（＋ＣａおよびＭｇ）中、５μＭ（対照処置）。「ｔ1/2」値は、各アッセイで採用される最大時間である。好ましい結果は、これらのアッセイのいずれの時点でも、化合物の大幅な消失が認められないことである。
【０２６５】
実施例６
静脈内および経口での薬物動態試験
以下の実験を実施して、式Ｉの化合物の静脈内薬物動態と経口での薬物動態を実証することができる。
【０２６６】
Ａ．方法
マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  ｒｉｖｅｒ社）を用いて薬物動態試験を行う（Ｎ＝３）。動物は、制御された１２時間の明暗サイクルで、自由に水および標準的な実験室用食餌をとることができる。少なくとも１週間の順応後、マウスに、式１の化合物を５ｍｇ／ｋｇの投与量で静脈内投与、または１０ｍｇ／ｋｇの投与量で経口投与する。静脈内投与と経口投与の両方について、化合物は生理食塩水に溶解される。静脈内投与の後、血液サンプルを例えば、１０分、３０分、１、２、４、８、および２４時間で採取する。強制経口投与について、血液サンプルは、例えば、１５分、３０分、１、２、４、８、および２４時間で採取される。血液サンプルは、ヘパリンナトリウム１００単位／ｍＬを含むポリエチレンチューブに採取され、１０分間、６０００×ｇで遠心分離され、血漿を得て、これを分析を行うまで−２０℃に保存する。
【０２６７】
マウス血漿中の式Ｉの化合物の濃度は、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ（ＡＰＩ  ４０００、ＡＢ  ＳＣＩＥＸ社）を使用して定量される。簡潔に述べると、５０μｌのマウス血漿を、内部標準（ジルチアゼム  １０ｎｇ／ｍｌ）とともに１００μｌのアセトニトリルに加える。混合液はボルテックス、および遠心分離され、５μｌの上清がＬＣ／ＭＳ／ＭＳに注入され、分析される。分離は、例えば、Ｗａｔｅｒｓ  Ｃ１８カラム（２．１×５０ｍｍ、３．５μＭ  粒子サイズ）で実施される。移動相は、勾配溶出により、０．２％ペンタフルオロプロピオン酸水溶液：アセトニトリルからなる。陽イオンマルチ反応モニタリング（ＭＲＭ）モードのエレクトロスプレー源を備えたＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ  ４０００質量分析システムを検出に使用する。式Ｉの化合物、および例えばジルチアゼムに関してモニタリングされたＭＲＭトランジションは、それぞれｍ／ｚ  ２０４．４／８４．２、およびｍ／ｚ  ４１５／１７８であり得る。定量は、２５〜１０００ｎｇ／ｍｌの範囲であってもよい。
【０２６８】
Ｂ．結果−静脈内での薬物動態
式Ｉの化合物に対する静脈内での薬物動態データには、Ｃmax、Ｔmax、ＡＵＣtot、ＣＬ（クリアランス）、Ｖss（分布体積）およびＴ1/2（半減期）が含まれ得る。
【０２６９】
実施例７
３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞におけるグルコース取り込み阻害
脂肪細胞におけるグルコース取り込み障害に対する式Ｉの化合物の効果は、以下のように決定することができる。
【０２７０】
Ａ．３Ｔ３−Ｌ１細胞の培養：
３Ｔ３−Ｌ１マウス胚性線維芽細胞、ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＬ−１７３（商標）は、ＡＴＣＣのガイドラインに従い、化学的誘導性分化され、脂肪細胞へと分化される。分化した３Ｔ３−Ｌ１脂肪の４ｅ6細胞は、一晩、１％透析ウシ胎児血清（参照番号＃２６４００  Ｇｉｂｃｏ社）を含有し、グルコースを含まない培地（ＲＰＭＩ、参照番号＃１１８７９  Ｇｉｂｃｏ社）中、３７℃でインキュベートされる。細胞は、化合物暴露の前に、グルコースを含まない培地を用いて１時間、洗浄およびインキュベートされる。細胞は、式Ｉの化合物の濃度を増加させて、または増加させずに（例えば、０．１、１、１０、および１００μＭ）、３７℃で１２時間インキュベートされ、その後、グルコースを含まないリン酸緩衝液で３回洗浄される。次いで細胞は、グルコースを含まない培地中で４時間、各々１００μＭの４ＨＮＥ／Ｈ2Ｏ2とともに３７℃でインキュベートすることにより酸化ストレスに曝される。インキュベート後、細胞は洗浄され、13Ｃ6−グルコースの取り込みアッセイが、過去に報告されるように実施される（Ｄａｔｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ．２０１６  Ｓｅｐ；１５（１７）：２２８８−９８．ｄｏｉ：１０．１０８０／１５３８４１０１．２０１６．１１９００５４（オンライン公開２０１６年５月３１日））。
【０２７１】
Ｂ．グルコース取り込み
細胞をＰＢＳで洗浄し、次いで２０ｍＭの13Ｃ6グルコース、１０ｍＭの２−フルオロデオキシグルコース（２−ＦＤＧ）およびインスリン１０ｐＭ（Ｓｉｇｍａ社、Ｉ５５００）を含有する無グルコースＤＭＥＭ培地を加え、１時間、３７℃でインキュベートする。２−ＦＤＧは、グルコース代謝の阻害物質であり、グルコース消化を阻害して蓄積させ、それをさらに測定および定量する。細胞を採取し、１Ｘ  ＰＢＳで３回洗浄し、細胞沈殿物を１０μｌ−ＰＥＲ緩衝液中で溶解させ、４℃で１０分間インキュベートして、９０μｌの緩衝液Ａ（２０ｍＭの水酸化アンモニウムおよび２０ｍＭの酢酸アンモニウム）を加えて、代謝産物の抽出とさらなる解析を行う。
【０２７２】
Ｃ．代謝産物の抽出
細胞培養培地の上清からのタンパク質、または細胞溶解物からのタンパク質を、３体積のアセトニトリルで沈殿させ、液相をスピードバキュームで濃縮する（Ｄｉｅｔｍａｉｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．２０１０，４０４：１５５−６４）。代謝産物を含有する乾燥沈殿物を、緩衝液Ａに再懸濁させ、これを使用して代謝産物を測定する。
【０２７３】
Ｄ．マルチ反応モニタリング（ＭＲＭ）
13Ｃ6グルコースの検出は、例えばＷａｔｅｒｓ  ＸｅｖｏＴＭトリプル四重極タンデム質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ、英国マンチェスター）を使用して実施される。ＩｎｔｅｌｌｉＳｔａｒｔソフトウェアを、13Ｃ6グルコース代謝産物の方法開発、および最も優れた代謝産物トランジション検出条件のための質量分析計パラメータの最適化に使用する。化合物の迅速溶出、それに続くＭＲＭを含む、１サンプル当たり６分未満の代謝産物抽出物の完全な分離および識別を目的として、13Ｃ6グルコース代謝産物の検出のためのＵＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法が開発される。この方法は、０．４ｍＬ／分の流速、ならびにそれぞれ２０ｍＭの水酸化アンモニウムおよび２０ｍＭの酢酸アンモニウムのアセトニトリル溶液である移動相Ａおよび移動相Ｂ、および以下の勾配を採用し、４０℃に加熱されたＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ（登録商標）（１００ｍｍ×２．１ｍｍ、１．７μｍ）ＢＥＨ  Ａｍｉｄｅ  Ｃ１８カラムにおいて、代謝産物標準を使用して確認される。０％  Ｂ、０〜１分；０％  Ｂ〜５０％  Ｂ、１〜２．５分；５０％  Ｂ〜９０％  Ｂ、２．５〜３．２分；９０％  Ｂ〜０％Ｂ、３．２〜４分；合計実行時間は５分。クロマトグラフィーデータおよび質量スペクトラムデータが収集され、Ｗａｔｅｒｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ  ｖ４．１ソフトウェアで分析された。定量は、分析物と濃度のピーク面積比の線形回帰分析を使用して得られる。前駆体および断片イオンの比率により、すべての標的代謝産物が正確に定量される。０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、５、１０、５０、および１００μＭの濃度で、13Ｃ6グルコース代謝産物に関し、標準較正曲線が行われる。
【０２７４】
本明細書に引用されるそれぞれの特許、特許出願、ＧｅｎＢａｎｋ記録および公開の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２７５】
本発明は特定の実施形態を参照して開示されてきたが、本発明の実施において使用される真の趣旨および範囲を逸脱することなく、本発明の他の実施形態および変形が当業者によって考案され得ることは明らかである。添付の特許請求の範囲は、こうした全ての実施形態および均等の変動を含むと解釈されることが意図される。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【国際調査報告】
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