(57)【要約】  糖尿病性足潰瘍を治療、予防および維持する新規な方法を記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
シルデナフィルマレイン酸塩を患者に投与する工程を含む、糖尿病性足潰瘍を治療、予防および維持する方法。
【請求項２】
前記シルデナフィルマレイン酸塩の投与が、糖尿病性足潰瘍の顆粒化および治癒を促進する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記シルデナフィルマレイン酸塩の投与が、今後の潰瘍の出現を予防する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記シルデナフィルマレイン酸塩の投与が、糖尿病性足病変に関連する切断を予防する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
１０ｍｇのシルデナフィルマレイン酸塩を投与する工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
シルデナフィルマレイン酸塩を１日１回投与する工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
シルデナフィルマレイン酸塩を錠剤として経口投与する工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
糖尿病性足潰瘍の従来の治療と同時にシルデナフィルマレイン酸塩を投与する工程を含む、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シルデナフィルマレイン酸塩を用いて糖尿病性足潰瘍を治療、予防および維持する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病はインスリン分泌、インスリン作用、またはその両方の欠陥により、体が血糖をコントロールできない慢性疾患である。糖尿病は、高血糖（血糖値が正常値を超えて増加する）が臓器および系、特に神経や血管に及ぼす損傷に起因して、多くの合併症を引き起こすことがある。
【０００３】
より頻繁に生じる糖尿病合併症の１つは糖尿病性足(潰瘍）であり、これは神経障害、虚血および感染の存在が、微小外傷に続発する組織変化または潰瘍を引き起こす一連の症候群として定義されることがある。
【０００４】
糖尿病性足潰瘍は慢性の複雑な創傷であり、１つ以上の危険因子が同時に引き起こされた結果として生じる。危険因子には、疼痛や自律神経機能障害などの防御感度の喪失と定義される末梢神経障害がある。
【０００５】
その他の危険因子は、末梢動脈疾患、グリコシル化ヘモグロビン値の上昇、視力低下、潰瘍または切断の記録、爪甲真菌症である。外傷は、主要な原因として不適切な履物を使用することによる潰瘍発症の重要な構成要素である。
【０００６】
末梢血管疾患が糖尿病性足潰瘍の誘発事象となる頻度は低いが、創傷の治癒および壊疽の進行に必須の役割を果たしており、切断の半数に寄与する因子である。潰瘍の器械的または誘因事象はしばしば外傷であるが、末梢血管疾患はこの糖尿病性足合併症の生理学の潜在的な基礎である。潰瘍の病因が神経障害であっても、神経障害については血管病因が提唱されている。
【０００７】
糖尿病性潰瘍は主な問題として罹患肢の切断を示す；糖尿病患者の下肢切断の８５％は潰瘍化が先行しており、これにより感染性病原体の侵入が可能になり、虚血性媒体の存在下で創傷治癒が最小限となり進行性の組織壊死を引き起こすことが実証されている。
【０００８】
糖尿病患者の切断率は、一般集団と比較して１５倍高い。さらに、糖尿病性潰瘍に起因する何らかの切断を受けた患者の５８人％ではその後３〜５年以内に反対側の下肢に新たな切断が起こるが、最初の切断後２年以内の死亡率は２０〜５０％であることが注目されている。
【０００９】
糖尿病性潰瘍には足の損傷に応じていくつかのタイプとグレードがある。潰瘍は一般に足底に生じるが、まれに足の上部に生じる。糖尿病性足病変の評価基準を包含する普遍的に受け入れられた分類は存在しない；しかし、最も一般的な分類は、６つのグレード（０〜５）を使用することによって壊疽および潅流損失値の存在と共に潰瘍の深さを評価するＷａｇｎｅｒスケールである。表１は、Ｗａｇｎｅｒスケールによる分類を示す。
【００１０】
【表１】
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【００１１】
糖尿病性足潰瘍の治療は創傷を閉鎖することを主目的とする；できれば、早期治癒を可能にするために、潰瘍は予備段階で治療すべきである。治療は以下からなる：
ａ）最適な糖尿病コントロール：体重を維持または理想体重を達成する；空腹時血糖値を８０〜１００ｍｇ／ｄＬに保つ；就寝時血糖値を１００〜１４０ｍｇ／ｄＬに保つ；Ａ１ｃグリコシル化ヘモグロビンを６％未満に保つ；血圧１２０／８０ｍｍＨｇ；総コレステロール２００ｍｇ／ｄＬ未満；  ＨＤＬ−コレステロール３５ｍｇ／ｄＬ以上；  ＬＤＬ−コレステロール１００ｍｇ／ｄＬ未満
ｂ）創傷の効率的な治療：組織表面の清拭、炎症制御、湿度平衡（最適な包帯の選択）
ｃ）感染症のコントロール：抗菌薬の使用
ｄ）圧力解放戦略
ｅ）血流の回復
簡単に言えば、糖尿病足の治療は、代謝コントロールおよび関連する危険因子に加えて、循環の改善および可能性の低い期間内の潰瘍治癒の緩和、治療費の削減、ならびに心理的および社会的影響から成る。
【００１２】
切断術の４０〜８５％が予防され得ることが実証されており、これは、危険因子の同定、予防手段の探索および使用、ならびに利用可能な治療に対する改善の重要性を増強する。
【００１３】
今日、シロスタゾール（５０ｍｇおよび１００ｍｇ）は血管拡張作用を有し、循環を改善する細胞性ホスホジエステラーゼＩＩＩ特異的阻害剤である糖尿病性足治療の補足として使用される；しかしながら、それは起立性低血圧、吐き気、鼓腸、動悸、および頻度は低いが頻脈性不整脈および狭心症のような副作用を示す。
【００１４】
上皮成長因子（ＥＧＦ）は、そのような治癒を促進し、切断のリスクを低下させるために、非経口的に、創傷の内部、および創傷の周囲にも使用される；しかしながら、患者は、このような薬剤の適用に由来する、疼痛、灼熱感、悪寒および発熱の症状を呈することが注目されている。
【００１５】
従来技術は、５型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ５）阻害剤、シルデナフィルなどの環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）に対して特異的に作用する酵素の、潰瘍および創傷の治療における使用、ならびに糖尿病によって引き起こされる血管への損傷の予防、低減および回復を開示している。
【００１６】
国際公開特許ＷＯ２００２０１５８９３Ａ２は、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害剤による慢性静脈潰瘍、慢性動脈潰瘍、慢性じょくそうおよび急性創傷の治療方法を開示している。ＷＯ２０１１０１９３９９Ａ１はホスホジエステラーゼ阻害剤（ＰＤＥ）を用いて、血管における１つ以上の有害な作用を予防、減少または回復させるための方法を記載しているが、ここでは、有害な作用は、糖尿病によって引き起こされ得る。
【００１７】
国際公開ＷＯ２００１０５１０４２Ａ２はｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害剤の使用を標的とし、特に、糖尿病性足潰瘍の治療におけるシルデナフィルの使用を標的とする。一方、ＷＯ２００２００２１１８Ａ１は、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害剤またはその誘導体または塩を含む薬学的組成物の有効量で患者に治療することを含む、糖尿病性足潰瘍形成の治療および予防方法を開示する。前記文献はまた、シルデナフィルを含む糖尿病性足潰瘍の治療薬を製造するための方法を開示する。
【００１８】
しかしながら、上述の文献、特に国際公開ＷＯ２００１０５１０４２Ａ２は、最も近い技術水準であると考えられるが、糖尿病性足潰瘍の治療、予防および維持に有用であり、効率的であり、安全であるシルデナフィルの投与または投薬レジメンを特定していない。
【００１９】
さらに、文献のいずれもシルデナフィルマレイン酸塩に特に言及しておらず、この文献は、シルデナフィルクエン酸塩よりも速い吸収、したがって速い作用などのいくつかの利点を示している。
【発明の概要】
【００２０】
本発明は、５型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ５）阻害剤、特にシルデナフィルマレイン酸塩を用いた糖尿病性足の治療、予防および維持について記載する。
【００２１】
〔発明の詳細な説明〕
本発明において、「予防」とは潰瘍の発生確率を低下させるために、潰瘍の発生前に治療を施すことをいい、一方、「維持」とは病変が消失（治癒）した後の血流の維持をいう。
【００２２】
本発明において使用される場合、「従来の治療」とは、外来創傷ケア、必要な場合の抗生物質の適用、膜、および治癒クリームの使用を考慮する。
【００２３】
「有害事象」とは、好ましくない事象、予期せぬ事実、または望ましくない治療事故を指し、適用された薬剤または治療に起因する。
【００２４】
糖尿病患者の治療を代表する健康問題の大きさは、医療スタッフが、利用可能な資源を最大限に活用し、このような疾患の合併症の予防に重点を置くことにつながる。この患者群では、下肢の潰瘍および切断が深刻な問題となっている。今日利用可能なすべての手段を使用しているにもかかわらず、糖尿病患者における足潰瘍の治癒期間は長く、高額な社会的、心理的および経済的負担を要求するため、より迅速でより効果的な治癒を可能にする他の選択肢を検索する必要がある。
【００２５】
本発明は５‐ホスホジエステラーゼ阻害剤であり、したがって血管拡張に有利であるシルデナフィルマレイン酸塩の投与を含む、糖尿病性足潰瘍の治療、予防および維持の方法を提供する。この成分は、１０ｍｇ／日の投与で、糖尿病足患者における広域循環および微小循環の改善、潰瘍の顆粒化および治癒の促進、罹患肢の切断の確率の低下、治療費の削減、および患者のＱＯＬ（Quality of life）の改善を実証している。その投与は経口経路によるものであり、シルデナフィルマレイン酸塩はそのような病状で使用される他の薬剤とは異なり、副作用を示さない。
【００２６】
シルデナフィルマレイン酸塩はシルデナフィルクエン酸塩と生物学的に同等であるが、シルデナフィルマレイン酸分子はより小さく、より低い分子量を有し、より速い吸収をもたらす。シルデナフィルマレイン酸塩は、空腹時の被験者では経口投与した６０分後に最高濃度に達する；高脂肪含量の食事中に摂取した場合、最大ピークは６０分遅れることがある。
【００２７】
シルデナフィルマレイン酸塩の他の利点は薬剤が組織中に広く拡がり（１０５Ｌの定常媒体中の分布容積）、その主要代謝産物Ｎ‐デメチルシルデナフィルと一緒に循環し、大部分が血漿タンパク質に結合していることである。
【００２８】
驚いたことに、本発明者らはシルデナフィルマレイン酸塩による治療が糖尿病足患者の潰瘍治癒の平均期間を短縮するだけでなく、その進行をさらに予防し、血流を維持し、将来の潰瘍や切断の出現の可能性を減少させることを見出した。
【００２９】
特に、シルデナフィルマレイン酸は微小循環よりも血管拡張作用を発揮し、より効果的な顆粒化と治癒をもたらした。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
〔実施例〕
以下に示す実施例は本発明のいくつかの実施形態を例示し、実証するための唯一の目的を有する。例示的な実施形態は、本発明を限定するものと見なされるべきではない。当業者によって認識され得るように、本明細書に記載される実施形態に対する修正および変形は、本発明の本質を変更することなく実行され得る。
【００３１】
〔実施例１〕
糖尿病性足潰瘍の治療におけるシルデナフィルマレイン酸塩の効果を評価するため、従来の治療のみと従来の治療とシルデナフィルマレイン酸塩の同時投与による治療を比較するために１２週間の非盲検縦断試験を実施した。
【００３２】
〔シルデナフィルマレイン酸塩製剤〕
低用量のシルデナフィルマレイン酸塩を含有する被覆錠剤を調製し、さらに２年間安定であった（表２）。
【００３３】
【表２】
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【００３４】
〔サンプリング〕
グレード２およびグレード３の潰瘍を有する糖尿病患者をＷａｇｎｅｒ分類および以下の選択基準および除外基準に従って選択した：
選択基準：
−  ２型糖尿病の男女患者
−  ８０歳未満
−  Ｗａｇｎｅｒ分類による起源を問わず、腱や骨を損なうことなく、進行期間が３ヵ月以下のグレード２またはグレード３の足潰瘍または下腿潰瘍。
【００３５】
−限局性感染の有する患者及び有さない患者
−末梢血管の閉塞を伴わない
除外基準
−１型糖尿病患者
−Ｗａｇｎｅｒ分類によるグレード４の足または下肢の潰瘍、または足部または膝関節の壊死
−末梢血管閉塞（足関節／アーム指数が０．３未満）
−クレアチニンが１．２ｍｇ／ｄＬを超える患者又は血中尿素窒素（ＢＵＮ）が５０を超える患者
−ベースラインの２倍のトランスアミナーゼ
−１００を超える微量アルブミン尿
〔試験変数〕
患者募集中に、表３に報告された変数を検討した。
【００３６】
【表３】
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【００３７】
プロトコル
選択基準および除外基準を満たし、試験への参加を自発的に受け入れ、さらに書面による同意の署名をした患者を、２つの試験群にランダムに割り当てる：
試験第Ｉ群：従来の治療
試験第ＩＩ群：従来の治療とともにシルデナフィルマレイン酸の同時投与を行う治療。
【００３８】
患者は創傷治療を行い、病変の進行を登録することが求められる。
【００３９】
第１回来院
−同意書の署名
−身体診察
−臨床検査の受診状況：全血球数、グリコシル化ヘモグロビン（ＨｂＡ１Ｃ）、総コレステロール、総脂質、トリグリセリド、ＨＤＬ−コレステロール、尿素、クレアチニン、微量アルブミン、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＴＧＯ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＴＧＰ）、反応性、超感受性Ｃ蛋白（ＰＣＲ−ｕ）、尿検査、食前・食後血糖、必要時の病変培養。
【００４０】
−病変の従来の治癒
−患肢の動脈ドプラーの申請
−必要に応じて抗生物質による治療を行う
第２回来院（第１回来院から１〜３日後）
−臨床検査とドップラー検査の解釈
−臨床・理学的病変検査
−患者の試験への組み入れ／除外の決定
−試験群の無作為割当
−病変特性の登録（病変写真）
−代謝制御の評価
第３回来院（第２回来院から１〜３日後）
−病変進行の登録（病変写真）
−患者の代謝制御の評価
−該当する薬剤（該当する場合は抗生物質およびシルデナフィルマレイン酸塩）の送達
−有害事象の登録
試験開始１２週目までの第４回来院（週２〜３回）
−病変進行の登録（病変写真）
−有害事象の登録
−代謝制御の評価
第５回来院（最終来院後１〜５日目）
−病変進行の登録（病変写真）
−有害事象の登録
−治験薬摂取の遵守
−将来の病変予防のための教育
〔足の評価〕
糖尿病患者の足評価には、血管性、神経因性、整形外科的および感染性の４つの要素が含まれる；これらの要素の存在は病変進行の予後を規定する可能性がある。評価は、表４に記載の基準に基づいて実施する。
【００４１】
【表４】
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【００４２】
〔切断リスクの評価〕
切断のリスクは、正常な治癒を妨げたり遅らせたりするあらゆる神経因性、血管性または整形外科的合併症の存在に基づく。
【００４３】
各足に少なくとも１回の脈拍が検出され、神経障害がなく、変形がなく、障害がなく、潰瘍記録がない場合は、低リスクと考える。
【００４４】
一方、潰瘍や切断記録、脈拍の欠如や神経障害、または変形を伴う前記のいずれかがある場合には、高リスクが存在する。
【００４５】
〔共存疾患〕
共存疾患とは、２つ以上の病理の共存することである。この点に関して、多くの疫学研究は、糖尿病が動脈高血圧（ＨＴＡ）、糖尿病性神経障害、脂質異常症（ＤＩＳＬ）、甲状腺機能低下症、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、心臓病、鬱病、脳血管疾患（ＥＣＶ）、および類似疾患と関連することを示す。共存疾患の有無は、医療記録および臨床研究に基づいて決定した。
【００４６】
〔創傷治療と経過観察〕
各来院中に全ての患者に適用される創傷治療は、滅菌材料を用いた９％生理食塩水および蒸留水での洗浄からなり、軟膏ＭＥＢＯ（登録商標）（湿り暴露熱傷治療）を局所的に適用し、必要に応じて滅菌ガーゼで包帯した。
【００４７】
治験薬は、あらかじめ設定された治験実施計画書に従って投与され、服薬遵守及び有害事象の有無が確認された。治験薬（シルデナフィルマレイン酸塩）に関連した軽度の事象であっても、何らかの有害作用が認められた場合には、投薬を中止した。
【００４８】
〔結果〕
試験第Ｉ群（従来治療）に属する患者の全般的な成績は表５の通りであり、試験第ＩＩ群（従来治療およびシルデナフィルマレイン酸塩の同時投与による治療）に属する患者を対象に実施した試験から得られた成績は表６の通りである。
【００４９】
試験第ＩＩ群（シルデナフィルマレイン酸同時投与による従来治療）では１００％の患者が満足のいく結果（病変治癒）を得たが、試験第Ｉ群（従来治療）では８５％の患者のみが満足のいく結果を得た。
【００５０】
【表５】
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【００５１】
【表６】
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2021506983.tif 000010
【００５２】
〔治癒期間〕
驚くべきことに、Ｗａｇｎｅｒスケールおよび病変面積による潰瘍のグレードに関わらず、シルデナフィルマレイン酸塩で治療された患者は、回復期間が約２０日間も短いことが見出された。
【００５３】
表７および８から分かるように、グレード２の潰瘍を示し、シルデナフィルマレイン酸塩で治療された患者の群は、従来の治療を受けた群よりも平均病変面積が２９％以上大きかったにも関わらず、従来の治療を受けた群よりも治癒期間が２０日間も短かったことが実証された。グレード３の潰瘍を有する患者の場合、シルデナフィルマレイン酸塩で治療された群よりも結果は良好であるが、このような群は従来の治療による群の平均病変面積の２倍である。
【００５４】
【表７】
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【００５５】
【表８】
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【００５６】
シルデナフィルマレイン酸塩で治療され、さらに切断歴のある患者群で、全回復が観察された。しかし、従来の治療を受けた患者群の１５％は、既存の病変の進行および新たな潰瘍の出現により切断を受けた。
【００５７】
さらに、今回試験で与えられた１２週間以前に治療を終えた試験第ＩＩ群の患者は血流の改善を維持し、全般的に下肢の健康状態を維持していることが注目された。
【００５８】
〔有害事象〕
シルデナフィルマレイン酸塩は血管拡張薬であるが、試験第ＩＩ群（シルデナフィルマレイン酸塩で治療）に属し、さらに動脈高血圧（ＨＴＡ）を呈する患者は有害事象を経験しなかった。
【国際調査報告】
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