(57)【要約】  本発明は、ピラノース環がＤ−ガラクトピラノースであり、Ｒ１が（ＩＩ）（式中、星印１＊は、式（Ｉ）のトリアゾール基に共有結合するヘテロ芳香族環の炭素原子を示している）からなる群より選択される一般式（Ｉ）の化合物に関連する。式（Ｉ）の化合物は、ガレクチン（例えば、ガレクチン−１など）がリガンドに結合することに関連する障害を哺乳動物（例えば、ヒトなど）において処置するための方法における使用のために適している。【化３】2021510692.tif 000235
2021510692.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（１）のＤ−ガラクトピラノース化合物であって、
【化１】
2021510692.tif 000233
式中、ピラノース環はα−Ｄ−ガラクトピラノースであり、
Ｒ１は、
【化２】
2021510692.tif 000234
（式中、星印＊は、式（１）のトリアゾール基に共有結合するヘテロ芳香族環の炭素原子を示し；
式中、Ｒ２は、ＯＨ及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ４は、ＯＨ及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル及びハロゲンからなる群から選択される）
からなる群から選択され；
Ｂ１は、ａ）ハロゲン；ＣＮ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＮＲ２９Ｒ３０（式中、Ｒ２９及びＲ３０は独立して、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、シクロプロピル及びイソ−プロピルから選択される）；Ｃ１〜３アルキル、必要な場合にはＦにより置換されるＣ１〜３アルキル；シクロプロピル、必要な場合にはＦにより置換されるシクロプロピル；イソプロピル、必要な場合にはＦにより置換されるイソプロピル；ＯＣ１〜３アルキル、必要な場合にはＦにより置換されるＯＣ１〜３アルキル；ＳＣ１〜３アルキル、必要な場合にはＦにより置換されるＳＣ１〜３アルキル；Ｏ−シクロプロピル、必要な場合にはＦにより置換されるＯ−シクロプロピル；Ｏ−イソプロピル、必要な場合にはＦにより置換されるＯ−イソプロピル；ＮＲ３１Ｒ３２（式中、Ｒ３１及びＲ３２は独立して、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル及びイソプロピルから選択される）；ＯＨ；及びＲ３３−ＣＯＮＨ−（式中、Ｒ３３は、Ｃ１〜３アルキル及びシクロプロピルから選択される）から選択される基により任意選択で置換されるアリール（例えば、フェニル又はナフチルなど）；ｂ）ハロゲン；ＣＮ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＮＲ３５Ｒ３６（式中、Ｒ３５及びＲ３６は独立して、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、シクロプロピル及びイソ−プロピルから選択される）；Ｃ１〜３アルキル、必要な場合にはＦにより置換されるＣ１〜３アルキル；シクロプロピル、必要な場合にはＦにより置換されるシクロプロピル；イソプロピル、必要な場合にはＦにより置換されるイソプロピル；ＯＣ１〜３アルキル、必要な場合にはＦにより置換されるＯＣ１〜３アルキル；Ｏ−シクロプロピル、必要な場合にはＦにより置換されるＯ−シクロプロピル；ＳＣ１〜３アルキル、必要な場合にはＦにより置換されるＳＣ１〜３アルキル；Ｏ−イソプロピル、必要な場合にはＦにより置換されるＯ−イソプロピル；ＮＲ３７Ｒ３８（式中、Ｒ３７及びＲ３８は独立して、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル及びイソプロピルから選択される）；ＯＨ；及びＲ３９−ＣＯＮＨ−（式中、Ｒ３９は、Ｃ１〜３アルキル及びシクロプロピルから選択される）から選択される基により任意選択で置換される複素環（例えば、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルなど）から選択される
上記Ｄ−ガラクトピラノース化合物、又はその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が式２から選択され、ここで、Ｒ２は、ＯＨ及びハロゲンからなる群から選択され、Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル及びハロゲンからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がハロゲンであり、Ｒ３が、水素及びハロゲンからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が式３から選択され、ここで、Ｒ４は、ＯＨ及びハロゲンからなる群から選択され、Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル及びハロゲンからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４がＯＨであり、Ｒ５が、水素、Ｃ１〜６アルキル及びハロゲンからなる群から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４がハロゲンであり、Ｒ５が、水素、Ｃ１〜６アルキル及びハロゲンからなる群から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｂ１が、ハロゲン、Ｆにより任意選択で置換されるＳＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、及びＣＯＮＲ３５Ｒ３６（式中、Ｒ３５及びＲ３６は独立して、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、シクロプロピル及びイソ−プロピルから選択される）から選択される基により任意選択で置換されるフェニルから選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｂ１が、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＳＣＦ３、ＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２及びＣＮから選択される１つ、２つ又は３つの置換基により置換されるフェニルから選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｂ１が、ハロゲン；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＮＲ３５Ｒ３６（式中、Ｒ３５及びＲ３６は独立して、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、シクロプロピル及びイソ−プロピルから選択される）；イソプロピル、必要な場合にはＦにより置換されるイソプロピル；ＣＮ；及びＦにより任意選択で置換されるメチルから選択される基により任意選択で置換されるピリジニルから選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｂ１が、Ｃｌ、Ｂｒ、イソプロピル、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＮ（ＣＨ３）２及びＣＦ３からなる群から選択される１つ又は２つの置換基により置換されるピリジニルから選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
５−ブロモ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル３−［４−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
５−ブロモ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル３−［４−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
５−クロロ−６−シアノ−ピリジン−３−イル３−［４−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
５−ブロモ−２−シアノ−ピリジン−３−イル３−［４−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
５−クロロ−２−シアノ−ピリジン−３−イル３−［４−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
５−ブロモ−６−シアノ−３−ピリジル３−［４−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３，４−ジクロロフェニル３−［４−（２−クロロチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３，４−ジクロロフェニル３−デオキシ−３−［４−（２−フルオロチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３，４−ジクロロフェニル３−デオキシ−３−［４−（４−フルオロチアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３，４−ジクロロフェニル３−デオキシ−３−［４−（４，５−ジフルオロチアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３，４−ジクロロフェニル３−デオキシ−３−［４−（４−（ヒドロキシチアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３，４−ジクロロフェニル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
５−クロロ−６−シアノ−ピリジン−３−イル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
５−ブロモ−２−シアノ−ピリジン−３−イル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
５−ブロモ−６−シアノ−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
５−クロロ−２−シアノ−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
５−クロロ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３−クロロ−４−フルオロ−フェニル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３，４，５−トリクロロフェニル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３，５−ジブロモ−４−フルオロフェニル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３−ブロモ−４−シアノフェニル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
５−ブロモ−６−トリフルオロメチル−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３−クロロ−４−トリフルオロメチルチオフェニル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３−クロロ−４−メチルフェニル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
５−クロロ−ピコリンアミド−３−イル３−［４−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
２−カルボキシ−５−クロロピリジル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
５−ブロモ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル３−デオキシ−３−［４−（４，５−ジクロロチアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
５−ブロモ−２−イソプロピル−ピリジン−３−イル３−［４−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３，４−ジクロロ−６−フルオロ−フェニル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
４−クロロ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルベンズアミド−２−イル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
５−クロロ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−ピコリンアミド−３−イル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
から選択される請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
医薬品としての使用のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、及び任意選択で医薬的に許容され得る添加剤（例えば、キャリア又は賦形剤など）を含む医薬組成物。
【請求項１５】
ガレクチン−１がリガンドに結合することに関連する障害を哺乳動物（例えば、ヒトなど）において処置するための方法における使用のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
障害が、炎症；線維症、例えば、肺線維症、肝線維症、腎線維症、眼科学的線維症、ならびに皮膚及び心臓の線維症など；瘢痕化；ケロイド形成；異常な瘢痕形成；強皮症；硬化症；手術癒着；敗血症性ショック；がん、例えば、がん腫、肉腫、白血病及びリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫など）など；転移性がん；がんに関連づけられる血管新生；自己免疫疾患、例えば、乾癬、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデスなど；移植片拒絶；代謝障害；心臓疾患；心不全；病理学的血管形成、例えば、眼の血管形成、又は眼の血管形成に伴う疾患もしくは状態など、例えば、がんに関連づけられる血管新生；ならびに眼疾患、例えば、加齢性黄斑変性及び角膜血管新生など；アテローム性動脈硬化；代謝性疾患、例えば、糖尿病など；肥満；喘息及び他の間質性肺疾患（ヘルマンスキー・パドラック症候群、中皮腫を含む）；肝障害（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎など）からなる群から選択される、請求項１５に記載の使用のための化合物。
【請求項１７】
ガレクチン−１がリガンドに結合することに関連する障害を哺乳動物（例えば、ヒトなど）において処置するための方法であって、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の少なくとも１つ化合物の治療効果的な量が、処置を必要としている哺乳動物に投与される、上記方法。
【請求項１８】
障害が、炎症；線維症、例えば、肺線維症、肝線維症、腎線維症、眼科学的線維症、ならびに皮膚及び心臓の線維症など；瘢痕化；ケロイド形成；異常な瘢痕形成；強皮症；硬化症；手術癒着；敗血症性ショック；がん、例えば、がん腫、肉腫、白血病及びリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫など）など；転移性がん；がんに関連づけられる血管新生；自己免疫疾患、例えば、乾癬、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデスなど；移植片拒絶；代謝障害；心臓疾患；心不全；病理学的血管形成、例えば、眼の血管形成、又は眼の血管形成に伴う疾患もしくは状態など、例えば、がんに関連づけられる血管新生；ならびに眼疾患、例えば、加齢性黄斑変性及び角膜血管新生など；アテローム性動脈硬化；代謝性疾患、例えば、糖尿病など；肥満；喘息及び他の間質性肺疾患（ヘルマンスキー・パドラック症候群、中皮腫を含む）；肝障害（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎など）からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物におけるがん；線維症；瘢痕化；ケロイド形成；異常な瘢痕形成；手術癒着；病理学的血管形成；眼疾患；ＨＩＶ−１疾患；炎症又は移植片拒絶を処置するための新規化合物、そのような処置を行うための医薬品としての前記化合物の使用、及びそのような処置を行うための医薬品を製造するための前記化合物の使用に関連する。本発明はまた、前記新規化合物を含む医薬組成物にも関連する。
【背景技術】
【０００２】
ガレクチンは、特徴的な炭水化物認識ドメイン（ＣＲＤ）を有するタンパク質である（Ｌｅｆｆｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．、２００４）。これは、下記の２つの決定的特徴を有する、約１３０アミノ酸（約１５ｋＤａ）の密に折り畳まれたβ−サンドイッチである：１）β−ガラクトース結合部位、及び２）約７個のアミノ酸（そのほとんど（約６個の残基）がβ−ガラクトース結合部位を構成する）からなる配列モチーフの十分な類似性。しかしながら、このβ−ガラクトース部位に隣接する部位は、天然の糖類との強固な結合のために必要であり、糖類に対する優先度の違いにより、ガレクチンには、天然の糖類についての異なる細かい特異性が与えられる。
【０００３】
ヒト、マウス及びラットのゲノム配列が近年完成したことにより、約１５種のガレクチン及びガレクチン様タンパク質が、種間におけるわずかな違いを伴って１つの哺乳動物ゲノムにおいて明らかにされる（Ｌｅｆｆｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．、２００４）。
【０００４】
ガレクチンのサブユニットは１つのペプチド鎖において１つのＣＲＤ又は２つのＣＲＤのどちらかを含み得る。第１のカテゴリー、すなわち、モノＣＲＤ型ガレクチンは、脊椎動物では単量体又は二量体（２つのタイプ）として存在し得る。格段に最もよく研究されたガレクチンは、二量体のガレクチン−１と、溶液中では単量体であり、しかし、リガンドと遭遇したときには凝集して多量体になることがあるガレクチン−３とである（Ｌｅｐｕｒ  ｅｔ  ａｌ．、２０１２）。これらは、最初に発見されたガレクチンであり、多くの組織において多量に存在している。
【０００５】
現在、ガレクチンに関する５７００件を超える刊行物がＰｕｂＭｅｄに存在しており、ほとんどが、前述のように、ガレクチン−１関連（１４００超）、そしてガレクチン−３関連である（２８００超）。強力な証拠により、ガレクチンについての様々な役割が、例えば、炎症及びがんならびに発達において示唆される（Ｂｌｉｄｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．、２０１５；Ｅｂｒａｈｉｍ  ｅｔ  ａｌ．、２０１４）。
【０００６】
ガレクチンは、シグナルペプチドを伴わない細胞質タンパク質として遊離リボソームにおいて合成される。これらのＮ末端は、アセチル化され（これは細胞質タンパク質の典型的な修飾である）、ガレクチンは長期間にわたって細胞質ゾルに存在する（これは分泌型タンパク質の典型ではない）。そこから、ガレクチンは、核、特定の細胞質部位を標的化するようになり得るか、又は（ガレクチン−１について最初に示されたように（Ｃｏｏｐｅｒ  ａｎｄ  Ｂａｒｏｎｄｅｓ、１９９１））非古典的な（非ＥＲ−ゴルジ）経路によって、すなわち、今までのところ不明ではあるが、例えば、ＩＬ−１の輸出とおそらくは類似する機構により（誘導的又は構成的に）分泌され得る（Ｌｅｆｆｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．、２００４；Ａｒｔｈｕｒ  ｅｔ  ａｌ．、２０１５）。ガレクチンはまた、これらすべての区画において機能し得る；ガレクチン−１については、評価の高い雑誌において発表される確かな証拠は、核におけるＲＮＡスプライシング、細胞質ゾルにおけるＨ−ＲＡＳの活性化、破壊された小胞の周りでの蓄積、ならびに細胞シグナル伝達及び細胞接着に対する様々な細胞外作用における役割を裏付けている（Ｅｌｏｌａ  ｅｔ  ａｌ．、２０１５；Ａｉｔｓ  ｅｔ  ａｌ．、２０１５；Ｂｌａｎｃｈａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．、２０１６）。他のガレクチンはまた、ある特定の細胞においてアポトーシスを増強し、また、細胞周期及び細胞分化を調節することによって細胞質ゾルにおいて作用し得る。ほとんどのガレクチンは、整列した超分子アレイ（Ｅｌｏｌａ  ｅｔ  ａｌ．、２０１５）をおそらくは形成する糖タンパク質（例えば、ラミニン、インテグリン及びＩｇＥ受容体）を架橋することによって細胞外でもまた作用しており、それにより、細胞接着の調節及び細胞内シグナルの誘導を引き起こし得る。これに関連して、近年では、結果として糖タンパク質受容体の細胞内輸送及び細胞表面提示に影響を及ぼす膜内のミクロドメイン（格子）の形成を伴うこれらのガレクチン機能の分子機構が見出されている（Ｅｌｏｌａ  ｅｔ  ａｌ．、２０１５）。これは、細胞培養、ヌル変異マウス、及びガレクチン又はガレクチン阻害剤により処理される動物において記録されている。
【０００７】
ガレクチン−１は、最初に発見され、２番目に最も研究されたガレクチンであり、ある特定の優先度により、しかし、線維芽細胞及びリンパ球のような間葉系起源の細胞については排他的でない優先度により、すべての組織において発現する。ガレクチン−１は、細胞の成長、接着、シグナル伝達、分化、発達、免疫系及び宿主病原体相互作用の調節に関与している（Ｂｌａｎｃｈａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．、２０１６）。がん進行の様々な段階におけるガレクチン−１の発現プロファイルと、腫瘍微小環境におけるその役割とが徹底的に検討されている。
【０００８】
ガレクチン−１は多種多様な現象に関わっており、そのため、阻害剤には、多数の用途があり得る。これを特異性の欠如又は科学的焦点の欠如として認識することは容易である。したがって、アスピリンとシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−Ｉ及びＣＯＸ−ＩＩ）とに関しての類推は有用である。これらのＣＯＸは広範囲の様々なプロスタグランジンの前駆体を産生させており、そのため、多種多様な一連の生物学的機構に関与している。それらの阻害剤、すなわち、アスピリン及び他のＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬）もまた、広範囲で、多種多様な作用を有する。これにもかかわらず、これらの阻害剤は医学的に非常に有用であり、いくつかの異なる具体的な実用性を有している。
【０００９】
したがって、ガレクチンがＣＯＸのように、（今までのところ不明である）いくつかの基本的な生物学的調節機構の一部であるならば、ガレクチンは、異なる状況において異なる目的のために「本来的に使用される」可能性がある。ガレクチン阻害剤はＮＳＡＩＤのように、系全体を破壊するのではなく、バランスを少し傾けることが予想される。
【００１０】
免疫及び炎症におけるガレクチン−１
ガレクチン−１は、免疫抑制的かつ抗炎症的な役割を主に有することが見出されており（Ｅｌｏｌａ  ｅｔ  ａｌ．、２０１５）、だが、いくつかの場合には炎症促進性でもある場合がある。ガレクチン−１はＴヘルパー細胞表面の特異的なグリコシル化パターンに結合して、活性化されたＴｈ１細胞及びＴｈ１７細胞においてアポトーシスを選択的に誘発する（Ｐｅｒｉｌｌｏ  ｅｔ．ａｌ．、１９９５）（Ｔｏｓｃａｎｏ，Ｍ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．、２００７）。ガレクチン−１の免疫抑制作用により、ガレクチン−１自体が自己免疫状態及び他の炎症性状態のための潜在的処置であり得ることが示唆されている。逆に、その免疫抑制作用を、例えば、がんにおいて抑制することもまた、下記で記載されるように、処置として提案されている。
【００１１】
血管形成におけるガレクチン−１
ガレクチン−３と同様、ガレクチン−１は、その炭水化物結合活性を伴う方法で血管形成をある特定の状況のもとでは促進させることが示されている（Ｈｏｃｋｌ  ｅｔ  ａｌ．、２０１６）。特に興味深いことが、ガレクチン−１は腫瘍の血管形成をＶＥＧＦと類似する経路によって促進させ得るという観察結果である。したがって、ガレクチン−１を阻害することは、抗ＶＥＧＦに基づく阻害が失敗するときには抗血管新生であり得る。抗血管新生ペプチドＡｎｇｉｎｅｘ（及び関連化合物）がガレクチン−１に結合するという発見により、血管形成におけるガレクチン−１についての別の機構が示唆されたが、その詳細は不明のままである；Ａｎｇｉｎｅｘは、いくつかの報告ではガレクチン−１活性を阻害するとして記載され、しかし、別の報告ではその炭水化物結合活性を強化するとして記載される。
【００１２】
線維症関連状態におけるガレクチン−１
線維症におけるガレクチン−３の可能な役割の着想は、マクロファージ分化に関する細胞研究及びエクスビボ研究から得られ（Ｍａｃｋｉｎｎｏｎ  ｅｔ  ａｌ．、２００８）、同様にまた、マクロファージ分化及び筋線維芽細胞活性化に関するインビボ研究から得られる（Ｍａｃｋｉｎｎｏｎ  ｅｔ  ａｌ．、２０１２）。簡単に記載すると、仮説は下記の通りである：ガレクチン−３は、ＴＧＦ−β受容体の細胞表面滞留を延長すること、したがって、ＴＧＦ−β受容体の応答性を高めることが示されており（Ｐａｒｔｒｉｄｇｅ  ｅｔ  ａｌ．、２００４）、このことにより、Ｍ２マクロファージへの代替的なマクロファージ分化及び筋線維芽細胞の活性化が結果として調節される。ガレクチン−１もまた、ＴＧＦ−β関連の機構によることを含めて、線維症において役割を果たすことが示唆されており、しかし、証拠はガレクチン−３の場合よりも明確でない。
【００１３】
したがって、ガレクチン−１もまた、ＴＧＦ−βのシグナル伝達及び筋線維芽細胞の活性化の内因性エンハンサーであることの良好な候補であり（Ｋａｔｈｉｒｉｙａ  ｅｔ  ａｌ）、ガレクチン−１阻害剤もまた、線維症及び有害な組織再構築を処置することにおいて有用であり得る。
【００１４】
がんにおけるガレクチン−１
多数の免疫組織化学的研究は、ある特定のガレクチンの発現ががんでは変化していることを示している（ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｒｕｌｅ  ｅｔ  ａｌ．ａｎｄ  Ｂｉｄｏｎ  ｅｔ  ａｌ．、ｉｎ  Ｌｅｆｆｌｅｒ（ｅｄｉｔｏｒ）、２００４ｂ）。例えば、ガレクチン−３は現在、甲状腺がんの確立された組織化学マーカーである。がんにおけるガレクチン−３の役割についての直接的な証拠が、主にＲａｚらによって、しかし、他者によってもまた（ｉｎ  Ｌｅｆｆｌｅｒ（ｅｄｉｔｏｒ）、２００４ｂ）、マウスモデルから得られている。対になった腫瘍細胞株（これらはガレクチン−３の低下した発現又は増加した発現を有する）において、ガレクチン−３の誘導は腫瘍及び転移をより多くもたらし、ガレクチン−３の抑制は腫瘍及び転移をより少なくしている。ガレクチン−３は、抗アポトーシス性であることによって腫瘍成長を高めること、血管形成を促進させること、又は細胞接着に影響を及ぼすことによって転移を促進させることが提案されている。さらに、近年の証拠は、ガレクチン−３が非常に重要な役割を腫瘍微小環境において果たすことを示している−これは（Ｒｕｖｏｌｏ、２０１５）において総説される。ガレクチン−３はまた、腫瘍細胞と、免疫細胞（例えば、Ｔ−リンパ球（Ｔ細胞）など）との間での相互作用を調節すると考えられており、ガレクチン−３の阻害はＴ細胞活性を回復させることが示されている（Ｄｅｍｏｔｔｅ  ｅｔ  ａｌ．、２０１０；Ｋｏｕｏ  ｅｔ  ａｌ．、２０１５；Ｍｅｌｅｒｏ  ｅｔ  ａｌ．、２０１５）。上記から、ガレクチン−３の阻害剤は有益な抗がん作用を有し得ることが明らかである。実際、ガレクチン−３を阻害することが主張されるが、証明されていない糖類が、抗がん作用を有することが報告されている。本発明者ら自身の研究において、ＣＲＤを含有するガレクチン−３のフラグメントが、ドミナントネガティブ阻害剤として作用することによってマウスモデルにおける乳がんを抑制した（Ｊｏｈｎ  ｅｔ  ａｌ．、２００３）。より近年には、小分子によるガレクチン−３の阻害は、細胞アッセイ及びエクスビボにおいて（Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．、２００９）、同様にまたインビボにおいて（Ｇｌｉｎｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．、２００９）、放射線及び標準的なアポトーシス促進薬物に対する腫瘍細胞感受性を実際に大きく高めることが明らかにされている。
【００１５】
また、ガレクチン−１はしばしば、低分化のがん細胞において過剰発現しており、ガレクチン−９又はその類縁体のガレクチン−４及びガレクチン−８が特定のがんタイプにおいて誘発される場合がある（Ｈｕｆｌｅｊｔ  ａｎｄ  Ｌｅｆｆｌｅｒ、２００４；Ｌｅｆｆｌｅｒ（ｅｄｉｔｏｒ）、２００４ｂ）。ガレクチン−１は活性化Ｔ細胞においてアポトーシスを誘発し、自己免疫疾患に対する顕著な免疫抑制作用をインビボにおいて有する（Ｒａｂｉｎｏｖｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ；及びＰａｃｅ  ｅｔ  ａｌ．、ｉｎ  Ｌｅｆｆｌｅｒ（ｅｄｉｔｏｒ）、２００４ｂ）。したがって、がんにおけるこれらのガレクチンの過剰発現は、腫瘍が、宿主によって引き起こされるＴ細胞応答から自身を守ることを助ける可能性がある。
【００１６】
ガレクチン−１及びガレクチン−３についての様々なヌル変異マウスが何年も前に確立されている（Ｐｏｉｒｉｅｒ、２００２）。これらは動物舎条件において健康であり、一見したところ正常に繁殖する。しかしながら、近年の研究では、微妙な表現型が、ガレクチン−３ヌル変異体については、（上記で記載されるように）好中球及びマクロファージの機能において、また、骨形成において明らかにされ、ガレクチン−１ヌル変異体については神経細胞及び筋肉細胞の再生／分化において明らかにされている（Ｌｅｆｆｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．、２００４；Ｐｏｉｒｉｅｒ、２００２；Ｗａｔｔ、ｉｎ  Ｌｅｆｆｌｅｒ（ｅｄｉｔｏｒ）、２００４ｂ）。近年、ガレクチン−７及びガレクチン−９のヌル変異マウスが作製されており、これらもまた、動物舎条件において極めて健康であり、しかし、これらはまだ詳細には分析されていない。発現部位、特異性及び他の特性における違いにより、異なるガレクチンが機能的に相互に置き換わり得ることは可能性がない。ヌル変異マウスにおける観察結果は、ガレクチンが、通常の動物舎条件において認められ得るような基本的な生命維持機能のために必須でないことを示していると考えられる。その代わり、ガレクチンは、正常な機能に対する最適化物質である、かつ／又は動物舎条件では見出されないストレス状態において不可欠であり得る。強い作用がヌル変異マウスにおいてないことは、ガレクチン阻害剤を薬物としてより好都合にし得る。ガレクチン活性が、上記で示唆されるような病理学的状態に寄与し、しかし、正常な状態にはそれほど寄与しないならば、ガレクチンの阻害は、望まれない副作用がより少なくなることになる。
【００１７】
したがって、免疫を抑制する、又は血管形成を高めるなどのがんにおけるガレクチン−１活性を標的とする薬物は、有用な抗がん処置になり得る。
【００１８】
既知の阻害剤
天然リガンド
固相結合アッセイ及び阻害アッセイにより、ガレクチンとの結合能を有する多くの糖類及び複合糖質が特定されている（Ｌｅｆｆｌｅｒ、２００１；Ｌｅｆｆｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．、２００４によって総説される）。すべてのガレクチンが約０．１ｍＭ〜１ｍＭのＫｄによりラクトースと結合する。Ｄ−ガラクトースの親和性はその１／５０〜１／１００である。Ｎ−アセチルラクトサミン及び関連した二糖はラクトースとほぼ同じくらい良好に結合する。しかし、ある特定のガレクチンについては、Ｎ−アセチルラクトサミン及び関連した二糖はラクトースよりも悪く結合し得るか、又はラクトースよりも最大で１０倍良好に結合し得る。ガラクトース（１０ｍＭ）（Ｔｅｊｌｅｒ  ｅｔ．ａｌ．、２００９）及びラクトース（１９０μＭ）（ｖａｎ  Ｈａｔｔｕｍ、２０１３）はともに、ガレクチン−１に対する親和性が低い。
【００１９】
ガレクチン−１のリガンドとしてこれまでに特定されている上記の天然の糖類は、胃において酸加水分解されやすいために、また、酵素分解を受けやすいために医薬組成物における活性成分としての使用には適していない。加えて、天然の糖類は本質的に親水性であり、経口投与後において胃腸管から容易に吸収されない。
【００２０】
ガレクチン特異性
上記で述べられる小さい天然の糖類による阻害を使用するガレクチン特異性の研究では、すべてのガレクチンが、ラクトース、ＬａｃＮＡｃ及び関連した二糖と結合すること、しかし、ガレクチン−３はある特定のより長い糖類とはるかに良好に結合することが示された（Ｌｅｆｆｌｅｒ  ａｎｄ  Ｂａｒｏｎｄｅｓ、１９８６）。これらのより長い糖類は、拡張された結合性溝と結合する（例えば、ラクトース又はＬａｃＮＡｃにおける）ガラクトースのＣ−３位に付加されるさらなる糖残基を有することによって特徴づけられた。この溝の形状はガレクチン間で異なり、このことは、拡張部が同じであっても、異なるガレクチンは等しく結合しないであろうことを示唆している。
【００２１】
合成阻害剤
ガレクチン−１阻害剤及び治療剤としてのその可能性を含む特許総説が近年、公開された。（Ｂｌａｎｃｈａｒｄ、２０１６）。この総説に含まれる小分子単糖は、最も良くてもラクトースと類似するガレクチン−１親和性を有するとして報告されている。他方で、二糖、特にチオジガラクトシド（ＴＤＧ）は、ガレクチン−１に対する高い親和性を有することが報告されている（Ｔ．Ｄｅｌａｉｎｅ、２０１６、ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ  １０．１００２／ｃｂｉｃ．２０１６００２８５）。
【００２２】
抗がん活性を有するアミノ酸に結合した糖類が血清中の天然化合物として最初に特定されたが、後に、合成類似体が作製されている（Ｇｌｉｎｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．、１９９６）。それらの中で、ラクトース又はガラクトースが当該アミノ酸に結合したものは、ガレクチンを阻害し、しかし、効力は、対応する誘導体化されていない糖とほぼ同じでしかなかった。クロリンコンジュゲート化（ｃｈｌｏｒｉｎｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ）ラクトースは、Ｅｌｉｓａアッセイで測定される場合、高い親和性（０．５４μＭ）を有することが報告されている（Ｐａｎｄｅｙ  ｅｔ．ａｌ．、２００２、ＥＰ１２５６５８６（Ａ１））。ガレクチン−３を阻害する柑橘ペクチンの化学修飾された形態（Ｐｌａｔｔ  ａｎｄ  Ｒａｚ、１９９２）は、抗腫瘍活性をインビボで示す（Ｐｉｅｎｔａ  ｅｔ  ａｌ．、１９９５；Ｎａｎｇｉａ−Ｍａｋｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．、２００２）。４つまでのラクトース部分を有するクラスター分子は、ガレクチン−１及びガレクチン−５に対してではなくガレクチン−３に結合するとき、強い多価効果を示した（Ｖｒａｓｉｄａｓ  ｅｔ  ａｌ．、２００３）。７つのガラクトース残基、ラクトース残基又はＮ−アセチルラクトサミン残基を有するシクロデキストリン型グリコクラスターもまた、ガレクチン−３に対する強い多価効果を示し、しかし、ガレクチン−１及びガレクチン−７に対してはそれほどではなかった（Ａｎｄｒｅ  ｅｔ  ａｌ．、２００４）。スターバーストデンドリマー（Ａｎｄｒｅ  ｅｔ  ａｌ．、１９９９）及びグリコポリマー（Ｐｏｈｌ  ｅｔ  ａｌ．、１９９９；Ｄａｖｉｄ  ｅｔ  ａｌ．、２００４）は、ラクトース残基において多価化されたものであり、ラクトースと比較した場合、効力が少しばかり改善されたガレクチン−３阻害剤として記載されている。多価ラクトース誘導体は、ガレクチン−１に対する顕著なクラスター効果を有することが示されている（Ｔｅｊｌｅｒ  ｅｔ．ａｌ．、２００６）。加えて、これらの化合物は選択性が他のガレクチンを上回っていた。Ａｎｇｉｎｅｘなどのペプチド型化合物、及び非ペプチド型トポミメティックス（Ｄｉｎｇｓ  ｅｔ．ａｌ．２０１２）は、アロステリックなガレクチン−１阻害剤であることが報告されている。ガレクチン−１のリガンドとしてこれまでに特定されている前述の合成化合物は、本質的に親水性であり、かつ、経口投与後において胃腸管から容易に吸収されないので、医薬組成物における活性な成分としての使用には適していない。加えて、前述の化合物は親和性及び選択性が中程度である。
【００２３】
上記で記載される天然オリゴ糖、グリコクラスター、グリコデンドリマー、ペプチド、非ペプチド型トポミメティック及びグリコポリマーは、大きすぎる極性を有し、また、大きすぎて吸収されず、そして、場合によっては患者において免疫応答を生じさせるのに十分な大きさである。さらに、それらは胃において酸加水分解されやすく、また、酵素加水分解を受けやすい。したがって、小さい合成分子が求められている。
【００２４】
チオジガラクトシドは、Ｎ−アセチルラクトサミンとおおよそ同じくらい効率的である合成された、かつ、加水分解に安定である、それにもかかわらず極性の阻害剤であることが知られている（Ｌｅｆｆｌｅｒ  ａｎｄ  Ｂａｒｏｎｄｅｓ、１９８６）。芳香族アミド又は置換ベンジルエーテルをＣ−３’に有するＮ−アセチルラクトサミン誘導体は、天然のＮ−アセチルラクトサミン二糖との比較において２０倍の改善である４．８μＭもの低い先例のないＩＣ５０値を有するガレクチン−３の非常に効率的な阻害剤であることが明らかにされている（Ｓｏｒｍｅ  ｅｔ  ａｌ．、２００２；Ｓｏｒｍｅ  ｅｔ  ａｌ．、２００３ｂ、２００５）。これらの誘導体は、芳香族アミド部分が存在するため、全体的に極性が小さくなっており、したがって、ガレクチンをインビボで阻害するための薬剤としてより適している。さらに、Ｃ３−トリアゾリルガラクトシドは、いくつかのガレクチンの対応するＣ３−アミドと同じくらい強力な阻害剤であることが明らかにされている。したがって、適切に構造化されたガラクトースＣ３置換基はどのようなものであれ、高まったガレクチン親和性をもたらしているかもしれない。
【００２５】
しかしながら、Ｃ３−アミドにより、また、Ｃ３−トリアゾリルにより誘導体化された化合物は、グリコシド結合がガラクトース部分及びＮ−アセチルラクトサミン糖類部分に存在するため、インビボでの加水分解による分解を依然として受けやすく、また、それらはガレクチン−３の強力な小分子阻害剤であるにもかかわらず、一層さらに改善された親和性及び安定性が望ましい。それに従って、チオジガラクトシドの３，３’−ジアミド誘導体化又は３，３’−ジトリアゾリル誘導体化に基づく阻害剤が開発されており（Ｃｕｍｐｓｔｅｙ  ｅｔ  ａｌ．、２００５ｂ；Ｃｕｍｐｓｔｅｙ  ｅｔ  ａｌ．、２００８；Ｓａｌａｍｅｈ  ｅｔ  ａｌ．、２０１０；ＷＯ／２００５／１１３５６９及びＵＳ２００７１８５０４１；ＷＯ／２００５／１１３５６８、ＵＳ７，６３８，６２３  Ｂ２；Ｔ．Ｄｅｌａｉｎｅ、２０１６、ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ  １０．１００２／ｃｂｉｃ．２０１６００２８５）、これらは、加水分解及び酵素に対して不安定なＯ−グリコシド結合を有していない。これらの阻害剤はまた、いくつかのガレクチンについては優れた親和性（低いｎＭ範囲におけるＫｄに達す親和性）を示した。それにもかかわらず、様々なガレクチンについての高い親和性を示すが、３，３’−誘導体化チオジガラクトシドは依然として、３−Ｎ−誘導体化ガラクトース組立てブロックに到達するための二重反転反応を伴う多段階合成が難点となっている。さらに、チオジガラクトシドにおける１つのガラクトース環のシクロヘキサン置換は、ガラクトース環を模倣すること、したがって、ジアミド−チオジガラクトシド誘導体及びジトリアゾリル−チオジガラクトシド誘導体の効率に近づく効率を有する、ガレクチン−１及びガレクチン−３の阻害剤をもたらすことが証明されている（ＷＯ／２０１０／１２６４３５）。Ｄ−ガラクトピラノースユニットを置換シクロヘキサンで置き換えることは極性を低下させ、また、十分に可能性があることとして、代謝感受性もまた低下させ、しがたって、これにより、薬物様特性が改善される。
【００２６】
いくつかの以前に記載された化合物は次の一般式を有する：
ＷＯ／２００５／１１３５６８に記載されるような一般式：
【化１】
2021510692.tif 000003
及び
ＷＯ／２００５／１１３５６９に記載されるような一般式：
【化２】
2021510692.tif 000004
上記式において、ＲＩはＤ−ガラクトースであり得る。
【００２７】
近年に公開された（Ｔ．Ｄｅｌａｉｎｅ、２０１６、ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ  １０．１００２／ｃｂｉｃ．２０１６００２８５）には、下記の化合物が開示される：
【化３】
2021510692.tif 000005
これは、Ｃ３位及びＣ３’位がチオフェントリアゾール置換基により置換され、ガレクチン−１に対する高い親和性（＜１０ｎＭ）を有するＴＤＧである。
【００２８】
近年に公開されたＵＳ２０１４００９９３１９、ＷＯ２０１４０６７９８６、及びＴ．Ｄｅｌａｉｎｅ、２０１６、ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ  １０．１００２／ｃｂｉｃ．２０１６００２８５には、トリアゾール環に対して両方のフェニル環においてメタ位にフッ素（Ｆ）を有する化合物が開示される：
【化４】
2021510692.tif 000006
この化合物は、肺線維症のための有望な薬物候補であることが示されており、特に、高い親和性を伴ってガレクチン−３に対して非常に選択的である。
【００２９】
ガレクチン−３及びガレクチン−１に対する親和性を示す、Ｃ１又はＣ１及びＣ３が置換された一連の小さいガラクトピラノシドが開示されている。これらのベータ−Ｄ−ガラクトピラノシドは、Ｋｄがガレクチン３に対しては約９１μＭであり、ガレクチン１に対しては１９０μＭであるラクトースと同じ範囲にある、又はラクトースよりも小さい親和性を有するとして報告された（Ｇｉｇｕｅｒｅ，Ｄ  ｅｔ．ａｌ．２０１１、２００８、２００６）。
【化５】
2021510692.tif 000007
ガレクチン−１又はガレクチン−３に対する親和性がラクトースよりも良好である対応するアルファ−アノマーは開示も、言及もされていない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００３０】
本発明の化合物は、ガレクチン−１についての高い親和性を予想に反して示した新規なα−Ｄ−ガラクトピラノース化合物であり、いくつかはガレクチン−３に対する高い親和性もまた有しており、新規な強力な薬物候補であると考えられる。これらの化合物のいくつかはガレクチン−１に対する高い親和性を有しており、ガレクチン−１に対して特異的でもある。
【００３１】
幅広い局面において、本発明は、下記の式（１）のＤ−ガラクトピラノース化合物、又はその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物に関する：
【化６】
2021510692.tif 000008
式中、ピラノース環はα−Ｄ−ガラクトピラノースであり、
Ｒ１は、
【化７】
2021510692.tif 000009
（式中、星印＊は、式（１）のトリアゾール基に共有結合するヘテロ芳香族環の炭素原子を示している；
式中、Ｒ２は、ＯＨ及びハロゲン（好ましくは、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒ）からなる群から選択される；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル及びハロゲンからなる群から選択される；
Ｒ４は、ＯＨ及びハロゲン（好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、及びＢｒ）からなる群から選択される；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル及びハロゲンからなる群から選択される）
からなる群から選択される；
Ｂ１は、ａ）ハロゲン；ＣＮ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＮＲ２９Ｒ３０（式中、Ｒ２９及びＲ３０は独立して、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、シクロプロピル及びイソ−プロピルから選択される）；Ｃ１〜３アルキル、必要な場合にはＦにより置換されるＣ１〜３アルキル；シクロプロピル、必要な場合にはＦにより置換されるシクロプロピル；イソプロピル、必要な場合にはＦにより置換されるイソプロピル；ＯＣ１〜３アルキル、必要な場合にはＦにより置換されるＯＣ１〜３アルキル；ＳＣ１〜３アルキル、必要な場合にはＦにより置換されるＳＣ１〜３アルキル；Ｏ−シクロプロピル、必要な場合にはＦにより置換されるＯ−シクロプロピル；Ｏ−イソプロピル、必要な場合にはＦにより置換されるＯ−イソプロピル；ＮＲ３１Ｒ３２（式中、Ｒ３１及びＲ３２は独立して、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル及びイソプロピルから選択される）；ＯＨ；及びＲ３３−ＣＯＮＨ−（式中、Ｒ３３は、Ｃ１〜３アルキル及びシクロプロピルから選択される）から選択される基により任意選択で置換されるアリール（例えば、フェニル又はナフチルなど）；ｂ）ハロゲン；ＣＮ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＮＲ３５Ｒ３６（式中、Ｒ３５及びＲ３６は独立して、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、シクロプロピル及びイソ−プロピルから選択される）；Ｃ１〜３アルキル、必要な場合にはＦにより置換されるＣ１〜３アルキル；シクロプロピル、必要な場合にはＦにより置換されるシクロプロピル；イソプロピル、必要な場合にはＦにより置換されるイソプロピル；ＯＣ１〜３アルキル、必要な場合にはＦにより置換されるＯＣ１〜３アルキル；ＳＣ１〜３アルキル、必要な場合にはＦにより置換されるＳＣ１〜３アルキル；Ｏ−シクロプロピル、必要な場合にはＦにより置換されるＯ−シクロプロピル；Ｏ−イソプロピル、必要な場合にはＦにより置換されるＯ−イソプロピル；ＮＲ３７Ｒ３８（式中、Ｒ３７及びＲ３８は独立して、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル及びイソプロピルから選択される）；ＯＨ；及びＲ３９−ＣＯＮＨ−（式中、Ｒ３９は、Ｃ１〜３アルキル及びシクロプロピルから選択される）から選択される基により任意選択で置換される複素環（例えば、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルなど）から選択される。
【００３２】
１つの実施形態において、Ｒ１は式２から選択され、ここで、Ｒ２は、ＯＨ及びハロゲンからなる群から選択され、Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル及びハロゲンからなる群から選択される。好ましい実施形態において、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３はＨである。条件（例えば、酸性又は塩基性など）に依存して、ＯＨ基はオキソ互変異性体形態である場合がある。別の好ましい実施形態において、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３は、水素及びハロゲンからなる群から選択される。
【００３３】
さらにさらなる実施形態において、Ｒ１は式３から選択され、ここで、Ｒ４は、ＯＨ及びハロゲンからなる群から選択され、Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル及びハロゲンからなる群から選択される。好ましい実施形態において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル及びハロゲンからなる群から選択される。別の好ましい実施形態において、Ｒ４はハロゲンであり、Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル及びハロゲンからなる群から選択される。
【００３４】
さらなる実施形態において、Ｂ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、イソプロピル、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＮ及びＣＦ３から選択される１つ又は２つの置換基により置換されるピリジニルから選択される。
【００３５】
さらなる実施形態において、Ｂ１は、ハロゲン、ＳＣ１〜３アルキル、必要な場合にはＦにより置換されるＳＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜６アルキル及びＣＮから選択される基により任意選択で置換されるフェニルから選択される。
【００３６】
さらにさらなる実施形態において、Ｂ１は、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＳＣＦ３、ＣＨ３及びＣＮから選択される１つ、２つ又は３つの置換基により置換されるフェニルから選択される。
【００３７】
さらなる実施形態において、Ｂ１は、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＳＣＦ３、ＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２及びＣＮから選択される１つ、２つ又は３つの置換基により置換されるフェニルから選択される。
【００３８】
さらにさらなる実施形態において、Ｂ１は、ハロゲン；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＮＲ３５Ｒ３６（式中、Ｒ３５及びＲ３６は独立して、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、シクロプロピル及びイソ−プロピルから選択される）；イソプロピル、必要な場合にはＦにより置換されるイソプロピル；ＣＮ；及びＦにより任意選択で置換されるメチルから選択される基により任意選択で置換されるピリジニルから選択される。
【００３９】
さらなる実施形態において、Ｂ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、イソプロピル、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＮ及びＣＦ３から選択される１つ又は２つの置換基により置換されるピリジニルから選択される。
【００４０】
さらなる実施形態において、Ｂ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、イソプロピル、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＮ（ＣＨ３）２及びＣＦ３からなる群から選択される１つ又は２つの置換基により置換されるピリジニルから選択される。
【００４１】
さらなる実施形態において、式（１）の化合物は下記化合物のいずれか１つから選択される：
５−ブロモ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル３−［４−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
５−ブロモ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル３−［４−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
５−クロロ−６−シアノ−ピリジン−３−イル３−［４−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
５−ブロモ−２−シアノ−ピリジン−３−イル３−［４−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
５−クロロ−２−シアノ−ピリジン−３−イル３−［４−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
５−ブロモ−６−シアノ−３−ピリジル３−［４−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３，４−ジクロロフェニル３−［４−（２−クロロチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３，４−ジクロロフェニル３−デオキシ−３−［４−（２−フルオロチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３，４−ジクロロフェニル３−デオキシ−３−［４−（４−フルオロチアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３，４−ジクロロフェニル３−デオキシ−３−［４−（４，５−ジフルオロチアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３，４−ジクロロフェニル３−デオキシ−３−［４−（４−（ヒドロキシチアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３，４−ジクロロフェニル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
５−クロロ−６−シアノ−ピリジン−３−イル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
５−ブロモ−２−シアノ−ピリジン−３−イル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
５−ブロモ−６−シアノ−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
５−クロロ−２−シアノ−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
５−クロロ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３−クロロ−４−フルオロ−フェニル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３，４，５−トリクロロフェニル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３，５−ジブロモ−４−フルオロフェニル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３−ブロモ−４−シアノフェニル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
５−ブロモ−６−トリフルオロメチル−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３−クロロ−４−トリフルオロメチルチオフェニル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３−クロロ−４−メチルフェニル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
５−クロロ−ピコリンアミド−３−イル３−［４−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
２−カルボキシ−５−クロロピリジル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
５−ブロモ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル３−デオキシ−３−［４−（４，５−ジクロロチアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
５−ブロモ−２−イソプロピル−ピリジン−３−イル３−［４−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３，４−ジクロロ−６−フルオロ−フェニル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
４−クロロ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルベンズアミド−２−イル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
５−クロロ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−ピコリンアミド−３−イル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド；又は
その医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
【００４２】
さらなる局面において、本発明は、医薬品としての使用のための式（１）の化合物に関連する。
【００４３】
さらにさらなる局面において、本発明は、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物と、必要な場合には医薬的に許容され得る添加剤（例えば、キャリア及び／又は賦形剤など）とを含む医薬組成物に関連する。
【００４４】
さらなる局面において、本発明は、ガレクチン−１がリガンドに結合することに関連する障害を哺乳動物（例えば、ヒトなど）において処置するための方法における使用のための本発明の式（１）の化合物に関連する。さらなる実施形態において、障害は、炎症；線維症、例えば、肺線維症、肝線維症、腎線維症、眼科学的線維症、ならびに皮膚及び心臓の線維症など；瘢痕化；ケロイド形成；異常な瘢痕形成；強皮症；硬化症；手術癒着；敗血症性ショック；がん、例えば、がん腫、肉腫、白血病及びリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫など）など；転移性がん；がんに関連づけられる血管新生；自己免疫疾患、例えば、乾癬、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデスなど；移植片拒絶；代謝障害；心臓疾患；心不全；病理学的血管形成、例えば、眼の血管形成、又は眼の血管形成に伴う疾患もしくは状態など、例えば、がんに関連づけられる血管新生；ならびに眼疾患、例えば、加齢性黄斑変性及び角膜血管新生など；アテローム性動脈硬化；代謝性疾患、例えば、糖尿病など；肥満；喘息及び他の間質性肺疾患（ヘルマンスキー・パドラック症候群、中皮腫を含む）；肝障害（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎など）からなる群から選択される。
【００４５】
さらにさらなる局面において、本発明は、ガレクチン−１がリガンドに結合することに関連する障害を哺乳動物（例えば、ヒトなど）において処置するための方法であって、本発明の式（１）の少なくとも１つ化合物の治療効果的な量が、前記処置を必要としている哺乳動物に投与される方法に関連する。さらなる実施形態において、障害は、炎症；線維症、例えば、肺線維症、肝線維症、腎線維症、眼科学的線維症、ならびに皮膚及び心臓の線維症など；瘢痕化；ケロイド形成；異常な瘢痕形成；強皮症；硬化症；手術癒着；敗血症性ショック；がん、例えば、がん腫、肉腫、白血病及びリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫など）など；転移性がん；がんに関連づけられる血管新生；自己免疫疾患、例えば、乾癬、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデスなど；移植片拒絶；代謝障害；心臓疾患；心不全；病理学的血管形成、例えば、眼の血管形成、又は眼の血管形成に伴う疾患もしくは状態など、例えば、がんに関連づけられる血管新生；ならびに眼疾患、例えば、加齢性黄斑変性及び角膜血管新生など；アテローム性動脈硬化；代謝性疾患、例えば、糖尿病など；肥満；喘息及び他の間質性肺疾患（ヘルマンスキー・パドラック症候群、中皮腫を含む）；肝障害（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎など）からなる群から選択される。
【００４６】
本発明の別の局面は、本発明の式（１）の化合物を、式（１）の当該化合物とは異なる治療活性な化合物（これは、「異なる治療活性な化合物」と交換可能である）と一緒に投与することを伴う併用療法に関する。１つの実施形態において、本発明は、ガレクチン−１がリガンドに結合することに関連する障害を哺乳動物において処置することにおける使用のための、式（１）の化合物と、異なる治療活性な化合物との組合わせに関連する。そのような障害が下記で開示される。
【００４７】
本発明の１つの実施形態において、本発明の式（１）の少なくとも１つの化合物の治療効果的な量が、異なる治療活性な化合物との組合わせで、その必要性のある哺乳動物に投与される。さらなる実施形態において、式（１）の化合物と、異なる治療活性な化合物と一緒での前記組合わせが、炎症；線維症、例えば、肺線維症、肝線維症、腎線維症、眼科学的線維症、ならびに皮膚及び心臓の線維症など；瘢痕化；ケロイド形成；異常な瘢痕形成；強皮症；硬化症；手術癒着；敗血症性ショック；がん、例えば、がん腫、肉腫、白血病及びリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫など）など；転移性がん；がんに関連づけられる血管新生；自己免疫疾患、例えば、乾癬、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデスなど；移植片拒絶；代謝障害；心臓疾患；心不全；病理学的血管形成、例えば、眼の血管形成、又は眼の血管形成に伴う疾患もしくは状態など、例えば、がんに関連づけられる血管新生；ならびに眼疾患、例えば、加齢性黄斑変性及び角膜血管新生など；アテローム性動脈硬化；代謝性疾患、例えば、糖尿病など；肥満；喘息及び他の間質性肺疾患（ヘルマンスキー・パドラック症候群、中皮腫を含む）；肝障害（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎など）からなる群から選択される障害にり患した哺乳動物に投与される。
【００４８】
式（１）の化合物を異なる治療活性な化合物との組合わせで投与することによって処置され得る、管理され得る、かつ／又は防止され得るがんの例として挙げられるがんの限定されない一群が、結腸がん、乳がん、膵臓がん、卵巣がん、前立腺がん、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｅｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、扁平上皮がん、基底細胞がん、腺がん、汗腺がん、皮脂腺がん、乳頭がん、乳頭状腺がん、嚢胞腺がん（ｃｙｓｔａｎｄｅｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、髄様がん、気管支原性がん、腎細胞がん、ヘパトーマ、胆管がん、胆管細胞がん、絨毛がん、セミノーマ、胚性がん腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸がん、精巣腫瘍、肺がん、小細胞肺がん、膀胱がん、上皮がん、神経膠芽細胞腫、ニューロノーマ（ｎｅｕｒｏｎｏｍａ）、頭蓋咽頭腫、シュワン細胞腫、神経膠腫、星状膠細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣細胞腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病及びリンパ腫、急性リンパ球性白血病及び急性骨髄球性真性多血症（ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ  ｐｏｌｙｃｙｔｈｅｍｉａ  ｖｅｒａ）、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、及び重鎖疾患、急性非リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、直腸がん、尿路がん、子宮がん、口腔がん、皮膚がん、胃がん、脳腫瘍、肝臓がん、喉頭がん、食道がん、乳がん、小児ヌル急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、胸腺ＡＬＬ、Ｂ細胞ＡＬＬ、急性骨髄性白血病、骨髄単球性（ｍｙｅｌｏｍｏｎｏｃｙｔｏｉｄ）白血病、急性巨核球性（ｍｅｇａｋａｒｙｏｃｙｔｏｉｄ）白血病、バーキットリンパ腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病及びＴ細胞白血病、スモール及びラージ非小細胞肺がん、急性顆粒球性白血病、胚細胞腫瘍、子宮内膜がん、胃がん、頭頸部がん、慢性リンパ様白血病、ヘアリー細胞白血病及び甲状腺がんから選択される。
【００４９】
本発明のいくつかの局面において、本発明の式（１）の少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つのさらなる治療剤との投与により、治療相乗作用が明らかにされる。本発明の方法のいくつかの局面において、本発明の式（１）の少なくとも１つの化合物と、さらなる治療剤との両方を投与した後で認められる処置に対する応答の測定値は、本発明の式（１）の当該少なくとも１つの化合物又は当該さらなる治療剤のどちらかを単独で投与した後で認められる処置に対する応答の同じ測定値を越えて改善される。
【００５０】
本発明のさらなる局面は、本発明の式（１）の化合物を、式（１）の当該化合物とは異なる抗線維化化合物と一緒に、その必要性のある哺乳動物に投与することを伴う併用療法に関する。さらなる実施形態において、そのような抗線維化化合物は、抗線維化化合物の下記の限定されない一群から選択される場合がある：ピルフェニドン、ニンテダニブ、シムツズマブ（ｓｉｍｔｕｚｕｍａｂ）（ＧＳ−６６２４、ＡＢ００２４）、ＢＧ０００１１（ＳＴＸ１００）、ＰＲＭ−１５１、ＰＲＭ−１６７、ＰＥＧ−ＦＧＦ２１、ＢＭＳ−９８６０２０、ＦＧ−３０１９、ＭＮ−００１、ＩＷ００１、ＳＡＲ１５６５９７、ＧＳＫ２１２６４５８及びＰＢＩ−４０５０。
【００５１】
本発明のさらにさらなる局面は、式（１）の化合物をさらなる従来のがん処置との組合わせで、例えば、化学療法又は放射線療法、あるいは免疫刺激物質による処置、遺伝子治療、抗体による処置、ワクチン及び細胞療法（例えば、樹状細胞、造血幹細胞及び養子Ｔ細胞移入を含む細胞療法）などとの組合わせで、その必要性のある哺乳動物に投与することを伴う併用療法に関する。
【００５２】
１つの実施形態において、式（１）の化合物は、抗新生物性化学療法剤から選択される少なくとも１つのさらなる治療剤と一緒に投与される。さらなる実施形態において、抗新生物性化学療法剤は、ａｌｌ−ｔｒａｎｓレチノイン酸、アクチミド（Ａｃｔｉｍｉｄｅ）、アザシチジン、アザチオプリン、ブレオマイシン、カルボプラチン、カペシタビン、シスプラチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、シタラビン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イリノテカン、レナリドミド、ロイコボリン、メクロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、レブラミド、テモゾロミド、テニポシド、チオグアニン、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン及びビノレルビンから選択される。１つの実施形態において、本発明の薬剤の組合わせでの使用のための化学療法剤はそれ自体が、異なる化学療法剤の組合わせである場合がある。好適な組合わせには、ＦＯＬＦＯＸ及びＩＦＬが含まれる。ＦＯＬＦＯＸは、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ロイコボリン及びオキサリプラチンを含む組合わせである。ＩＦＬ処置は、イリノテカン、５−ＦＵ及びロイコボリンを含む。
【００５３】
本発明のさらなる実施形態において、さらなる従来のがん処置は放射線治療を含む。いくつかの実施形態において、放射線治療は、腫瘍に送達される限局性の放射線治療を含む。いくつかの実施形態において、放射線治療は全身照射を含む。
【００５４】
本発明の他の実施形態において、さらなるがん処置は、免疫刺激性の物質、例えば、免疫刺激性のサイトカイン及び抗体の群から選択される。そのようなサイトカインは、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｉ型ＩＦＮ、インターロイキン２１、インターロイキン２、インターロイキン１２及びインターロイキン１５からなる群から選択される場合があり、しかし、これらに限定されない。抗体は好ましくは、免疫刺激性の抗体であり、例えば、抗ＣＤ４０抗体又は抗ＣＴＬＡ−４抗体などである。免疫刺激物質はまた、免疫抑制細胞（例えば、調節性Ｔ細胞）又は免疫抑制因子を枯渇させることができる物質である場合がある。前記物質は、例えば、Ｅ３ユビキチンリガーゼである場合がある。Ｅ３ユビキチンリガーゼ（ＨＥＣＴタンパク質、ＲＩＮＧタンパク質及びＵ−ｂｏｘタンパク質）は、免疫細胞機能の重要な分子調節因子として明らかになっており、それぞれが、タンパク質分解のための特異的な阻害分子を標的とすることによって感染時の免疫応答の調節に関与することがある。いくつかのＨＥＣＴ  Ｅ３タンパク質及びＲＩＮＧ  Ｅ３タンパク質は現在、免疫自己寛容の誘導及び維持にもまた関連づけられている：ｃ−Ｃｂｌ、Ｃｂｌ−ｂ、ＧＲＡＩＬ、Ｉｔｃｈ及びＮｅｄｄ４はそれぞれが、Ｔ細胞増殖因子の産生及びＴ細胞の増殖を負方向に調節する。
【００５５】
本発明のいくつかの実施形態において、式（１）の化合物は、免疫チェックポイント阻害剤の部類から選択される少なくとも１つのさらなる治療剤と一緒に投与される。本発明のいくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、下記の限定されない一群の標的の１つ又は複数に対して作用している：ＣＥＡＣＡＭ１、ガレクチン−９、ＴＩＭ３、ＣＤ８０、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＣＤ１６０、ＶＩＳＴＡ、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７−２、ＣＤ１５５、ＣＤ２２６、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ９６、ＬＡＧ３、ＧＩＴＦ、ＯＸ４０、ＣＤ１３７、ＣＤ４０、ＩＤＯ及びＴＤＯ。これらは既知の標的であり、これらの標的のいくつかが、Ｍｅｌｅｒｏ  ｅｔ  ａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ（２０１５）に記載される。
【００５６】
本発明のいくつかの実施形態において、式（１）の化合物は、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の阻害剤から選択される少なくとも１つのさらなる治療剤と一緒に投与される。
【００５７】
本発明のいくつかの実施形態において、式（１）の化合物は、ＣＴＬＡ４経路の１つ又は複数の阻害剤から選択される少なくとも１つのさらなる治療剤と一緒に投与される。いくつかの実施形態において、ＣＴＬＡ４経路の阻害剤は、ＣＴＬＡ４に対する１つ又は複数の抗体から選択される。
【００５８】
本発明のいくつかの実施形態において、式（１）の化合物は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ経路の１つ又は複数の阻害剤から選択される少なくとも１つのさらなる治療剤と一緒に投与される。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ経路の１つ又は複数の阻害剤は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１及び／又はＰＤ−Ｌ２に対する１つ又は複数の抗体から選択される。
【００５９】
さらにさらなる局面において、本発明は、下記の式ＩＩＩの化合物又はその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を調製するプロセスであって、下記の工程ａ１（式中、Ｂ１及びＲ１は式１のもとで上記のように定義される）を含むプロセスに関連する；
【化８】
2021510692.tif 000010
ａ１）ＣｕＩによって触媒されて、式Ｉの化合物を不活性溶媒（例えば、ＤＭＦ又はアセトニトリルなど）において、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンなど）を使用して式ＩＩの化合物と反応させて、式ＩＩＩの化合物を提供すること。
【００６０】
さらにさらなる局面において、本発明は、下記の式Ｖの化合物又はその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を調製するプロセスであって、下記の工程ａ１（式中、Ｘ、Ｂ１及びＲ５は式１のもとで上記のように定義される）を含むプロセスに関連する；
【化９】
2021510692.tif 000011
ａ２）式ＩＶの化合物を不活性溶媒（例えば、酢酸エチルなど）においてトリフルオロメタンスルホン酸銀の存在下、式ＨＯＣ（＝Ｓ）ＮＨ２の化合物と反応させて、式Ｖの化合物を提供すること。
【００６１】
さらにさらなる局面において、本発明は、下記の式ＩＸの化合物（式中、Ｂ１は式１のもとで上記のように定義される）又はその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を調製するプロセスであって、下記の工程ａ３及び工程ａ４を含むプロセスに関連する；
【化１０】
2021510692.tif 000012
ａ３）化合物ＶＩを不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン又はクロロホルムなど）においてルイス酸（例えば、ＢＦ３Ｅｔ２Ｏなど）の存在下、塩素化試薬（例えば、ジクロロメチルメチルエーテル又はＰＣｌ５など）と反応させて、式ＶＩＩの化合物を得ること。
ａ４）式ＶＩＩの化合物を不活性溶媒（例えば、ＤＭＦなど）において水素化ナトリウムのような塩基の存在下、ＶＩＩＩのような求核試薬と反応させて、式ＩＸの化合物を得ること。
【００６２】
さらにさらなる局面において、本発明は、下記の式ＸＩＩの化合物（式中、Ｘはイオウとして定義され、Ｂ１は式１として定義される）又はその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を調製するプロセスであって、下記の工程ａ５及び工程ａ６を含むプロセスに関連する；
【化１１】
2021510692.tif 000013
ａ５）式Ｘの化合物を不活性溶媒（例えば、ＤＭＦなど）において、イオウ求核試薬（例えば、チオ酢酸カリウムなど）と反応させて、化合物ＸＩを得ること。
ａ６）式ＸＩの化合物を不活性溶媒（例えば、ＤＭＦなど）において、塩基（例えば、ジメチルアミンなど）を使用して式Ｂ１−Ｌの化合物（式中、Ｌは脱離基（例えば、フッ素、塩素又は臭素など）として定義される）と反応させて、式ＸＩＩの化合物を得ること。
【００６３】
さらにさらなる局面において、本発明は、下記の式ＶＩＩＩの化合物を調製するプロセスであって、下記の工程ａ７〜工程ａ８（式中、Ｂ１は式（１）のもとで上記のように定義される）を含むプロセスに関連する；
【化１２】
2021510692.tif 000014
ａ７）式ＸＩＩＩの化合物は、亜硝酸ナトリウムにより処理すると、対応するジアゾ化合物を形成し得るであろう。この化合物はさらにイオウ源（例えば、キサントゲン酸エチルカリウムなど）と反応して、式ＸＩＶの化合物を形成し得るであろう。
ａ８）式ＸＩＶの化合物を塩基（例えば、水酸化カリウムなど）と反応させて、式ＶＩＩＩの化合物を得ること。
【００６４】
さらにさらなる局面において、本発明は、下記の式ＶＩＩＩの化合物を調製するプロセスであって、下記の工程ａ９（式中、Ｂ１は式（１）のもとで上記のように定義される）を含むプロセスに関連する；
【化１３】
2021510692.tif 000015
ａ９）式ＸＶの化合物を不活性溶媒（例えば、ＤＭＦなど）において塩基（例えば、ＮａＯＨなど）の存在下、Ｎａ２Ｓ・１０Ｈ２Ｏと反応させて、式ＶＩＩＩの化合物を得ること。
【００６５】
さらにさらなる局面において、本発明は、下記の式ＸＩの化合物を調製するプロセスであって、下記の工程ａ１０〜工程ａ１２（式中、Ｂ１は式（１）のもとで上記のように定義される）を含むプロセスに関連する；
【化１４】
2021510692.tif 000016
ａ１０）式ＸＶＩの化合物を不活性溶媒（例えば、ＤＭＦなど）において、塩基（例えば、水素化ナトリウムなど）を使用して活性化チオアミド（例えば、ジメチルカルバモイルクロリドなど）と反応させて、式ＸＶＩＩの化合物を得ること。
ａ１１）式ＸＶＩＩの化合物を高温で加熱して、化合物ＸＶＩＩＩを形成させること。
ａ１２）式ＸＶＩＩＩの化合物を塩基（例えば、水酸化カリウムなど）と反応させて、式ＶＩＩＩの化合物を得ること。
【００６６】
さらにさらなる局面において、本発明は、下記の式ＩＩの化合物を調製するプロセスであって、下記の工程ａ１３（式中、Ｒ１は式（１）のもとで上記のように定義される）を含むプロセスに関連する：
【化１５】
2021510692.tif 000017
ａ１２）式ＸＩＸの化合物（式中、Ｌは脱離基（例えば、塩素又は臭素など）として定義される）を不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）など）において、パラジウム触媒（例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物など）、ヨウ化銅、及びジイソプロピルエチルアミンのような塩基を使用して、トリメチルシラン−アセチレンと反応させて、式ＩＩの化合物を得ること。
【００６７】
さらにさらなる局面において、本発明は、下記の式ＩＶの化合物を調製するプロセスであって、下記の工程ａ１４〜工程ａ１６（式中、Ｂ１及びＲ４は式（１）のもとで上記のように定義される）を含むプロセスに関連する；
【化１６】
2021510692.tif 000018
ａ１４）式Ｉの化合物を、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンなど）を使用して不活性溶媒（例えば、ＤＭＦ又はアセトニトリルなど）において、ＣｕＩを使用して式Ｒ４−ＣＨ２ＣＨＯＨ−ＣＣ−Ｈの化合物と反応させ、式ＸＸの化合物を得ること。
ａ１５）式ＸＸの化合物を不活性溶媒（例えば、ＤＣＭなど）において、酸化試薬（例えば、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンなど）と反応させて、式ＸＸＩの化合物を得ること。
ａ１６）式ＸＸＩの化合物を最初に不活性溶媒（例えば、ＤＣＭなど）において塩基（例えば、ＴＥＡなど）の存在下、ＴＢＳＯＴｆと反応させることによって臭素を導入して、中間体を得て、この中間体をさらに、不活性溶媒（例えば、ＴＨＦなど）においてＮＢＳと反応させて、式ＩＶの化合物を得ること。
【００６８】
さらにさらなる局面において、本発明は、下記の式ＸＸＩＩＩの化合物を調製するプロセスであって、下記の工程ａ１７を含むプロセスに関連する；
【化１７】
2021510692.tif 000019
ａ１７）式ＸＸＩＩの化合物（式中、Ｂ１は上記のように定義され、Ｌは脱離基（例えば、臭素など）である）を必要な場合には高温で、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドなど）においてＣｕＣＮと反応させて、式ＸＸＩＩＩの化合物を得ること。
【００６９】
さらにさらなる局面において、本発明は、下記の式ＸＸＶの化合物を調製するプロセスであって、下記の工程ａ１８を含むプロセスに関連する。
【化１８】
2021510692.tif 000020
ａ１８）式ＸＸＩＶの化合物（式中、Ｂ１は上記のように定義され、Ｌは脱離基（例えば、ヨウ素など）を必要な場合には高温で、ＫＦ及びＣｕＩと反応させて、中間体を得て、この中間体をさらにトリメチル（トリフルオロメチル）シランと反応させて、中間体を得て、この中間体を不活性溶媒（例えば、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）など）に溶解し、３，５−ジクロロ−２−ヨードピリジンを加えて、式ＸＸＶの化合物を得ること。
【００７０】
さらにさらなる局面において、本発明は、下記の式ＸＸＶＩＩの化合物を調製するプロセスであって、下記の工程ａ１９を含むプロセスに関連する；
【化１９】
2021510692.tif 000021
ａ２０）式ＸＸＶＩの化合物（式中、Ｒ１は上記のように定義される）をイソアミルニトリルと反応させ、続いて、ＣｕＬ（式中、Ｌは塩素又は臭素のようなハロゲンとして定義される）と反応させて、式ＸＸＶＩＩの化合物を得ること。
【００７１】
さらにさらなる局面において、本発明は、下記の式ＸＸＸＩＩの化合物を調製するプロセスであって、下記の工程ａ２０を含むにプロセス関連する；
【化２０】
2021510692.tif 000022
ａ２０）式ＸＸＶＩＩＩの化合物を塩基（例えば、水素化ナトリウムなど）の存在下、水又は保護されたヒドロキシ基（例えば、ベンシルオキシ（ｂｅｎｓｙｌｏｘｙ）など）と反応させて、式ＸＸＩＸの化合物を得ること。
【００７２】
さらにさらなる局面において、本発明は、下記の式ＸＸＸＩＶの化合物を調製するプロセスであって、下記の工程ａ２１を含むプロセスに関連する；
【化２１】
2021510692.tif 000023
ａ２１）式ＸＸＸＩＩＩの化合物（式中、Ｒ１は上記のように定義される）をハロゲン化のための化合物（例えば、式ＰＯＬ３の化合物（式中、Ｌは、フッ素、塩素又は臭素のようなハロゲンとして定義される）（例えば、ＰＯＣｌ３）など）と反応させて、式ＸＸＸＩの化合物を得ること。
【００７３】
さらにさらなる局面において、本発明は、下記の式ＸＸＸＩＶの化合物を調製するプロセスであって、下記の工程ａ２２〜工程ａ２３を含むプロセスに関連する；
【化２２】
2021510692.tif 000024
ａ２２）式ＸＸＸＩＩの化合物をＬａｗｅｓｓｏｎｓ試薬などの試薬と反応させて、式ＸＸＸＩＩＩの化合物を得ること。
ａ２３）式ＸＸＸＩＩＩの化合物を不活性溶媒（例えば、ＤＣＭなど）において塩基（例えば、重炭酸ナトリウムなど）の存在下、Ｒ３ＣＨＣｌＣ（＝Ｏ）Ｃｌなどの試薬と反応させて、式ＸＸＸＩＶの化合物を得ること。
【００７４】
さらなる局面において、本発明は、下記の式ＸＸＸＶの化合物（式中、Ｘ１はハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆなど）であり、Ｂ１及びＲ５は上記の式１のもとで定義される通りである）を調製するプロセスであって、下記の工程ａ２４を含むプロセスに関連する；
【化２３】
2021510692.tif 000025
ａ２４）式Ｖの化合物をハロゲン化のための化合物（例えば、ＰＯＣｌ３、ＰＯＢｒ３、Ｙａｒｏｖｅｎｋｏｓ試薬又はＤＡＳＴなど）と反応させて、式ＸＸＸＶの化合物を得ること。
【００７５】
さらにさらなる局面において、本発明は、下記の式ＸＸＸＶＩＩの化合物（式中、Ｘ２はハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆなど）であり、Ｂ１及びＲ３は上記の式１のもとで定義される通りである）を調製するプロセスであって、下記の工程ａ２５を含むプロセスに関連する；
【化２４】
2021510692.tif 000026
ａ２５）式ＸＸＸＶＩの化合物をハロゲン化のための化合物（例えば、ＰＯＣｌ３、ＰＯＢｒ３、Ｙａｒｏｖｅｎｋｏｓ試薬又はＤＡＳＴなど）と反応させて、式ＸＸＸＶＩＩの化合物を得ること。
【発明を実施するための形態】
【００７６】
式（１）の本件化合物は、特にピラノース環がα−Ｄ−ガラクトピラノースであることにおいて先行技術の化合物とは異なる。アルファアノマー及びベータアノマーは非常に異なる異性体であり、両方のアノマーの活性が同じである、又は類似していると予想することは当業者には明白であるとは決して見なされないことを強調することは重要である。その結果、アルファアノマー及びベータアノマーは一般に、同じ活性を有しておらず、このことは、当業者にとっての共通した知識である。本発明の化合物は、ガレクチン−１についての非常に高い親和性及び特異性を予想に反して示している新規なα−Ｄ−ガラクトピラノース化合物であり、新規な強力な薬物候補であると見なされる。本発明の新規なα−Ｄ−ガラクトピラノース化合物のいくつかは、ガレクチン−１及びガレクチン−３の両方の親和性を有しており、そのようなものとして、選択的なガレクチン−１阻害剤と比較してより幅広い疾患処置プロファイルを有している。
【００７７】
幅広い局面において、本発明は、Ｒ１及びＢ１が定義される通りである上記式（１）の化合物に関する。下記において、さらなる実施形態が記載される。
【００７８】
１つの実施形態において、Ｒ１は
【化２５】
2021510692.tif 000027
であり、
式中、星印＊は、式（１）のトリアゾール基に共有結合するヘテロ芳香族環の炭素原子を示している；
式中、Ｒ２は、ＯＨ及びハロゲンからなる群から選択される；かつ
Ｒ３は、水素（Ｈ）、Ｃ１〜６アルキル及びハロゲンからなる群から選択される。
【００７９】
１つの実施形態において、Ｒ２は、ＯＨ、クロロ、ブロモ及びフルオロからなる群から選択される。好ましい実施形態において、Ｒ２はＯＨである。別の好ましい実施形態において、Ｒ２はＣｌである。さらなる好ましい実施形態において、Ｒ２はＢｒである。さらにさらなる好ましい実施形態において、Ｒ２はＦである。
【００８０】
さらなる実施形態において、Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル及びハロゲンからなる群から選択される。
【００８１】
別の実施形態において、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル及びハロゲンからなる群から選択される。Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がＨであるとき、条件（例えば、酸性又は塩基性など）に依存して、ＯＨ基はオキソ互変異性体形態である場合がある。
【００８２】
さらなる実施形態において、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３は、水素及びハロゲンからなる群から選択される。典型的には、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はＨである。さらなる実施形態において、Ｒ２及びＲ３の両方がハロゲンであり、例えば、Ｃｌ又はＦなどである。
【００８３】
Ｒ１が式２である上記化合物は、ガレクチン−１及びガレクチン−３の両方に対する親和性が高い。
【００８４】
さらなる実施形態において、Ｒ１は
【化２６】
2021510692.tif 000028
であり、
式中、星印＊は、式（１）のトリアゾール基に共有結合するヘテロ芳香族環の炭素原子を示している；
式中、Ｒ４は、ＯＨ及びハロゲン（好ましくは、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒ）からなる群から選択される；かつ、Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル及びハロゲンからなる群から選択される。好ましい実施形態において、Ｒ４はＯＨである。
【００８５】
１つの実施形態において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル及びハロゲンからなる群から選択される。Ｒ４が、Ｒ１が３である式（１）の本件化合物においてＯＨであるとき、データは、そのような化合物がガレクチン１選択性を有すること、特にＲ４がＯＨであり、Ｒ５がＨであるときには、そのような化合物は非常に選択的なガレクチン−１阻害剤であることを示す。
【００８６】
さらなる実施形態において、Ｒ４はハロゲンであり、Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル及びハロゲンからなる群から選択される。典型的には、Ｒ４は、Ｃｌ及びＦから選択される。さらなる実施形態において、Ｒ４は、Ｃｌ及びＦから選択され、Ｒ５はＨである。
【００８７】
さらなる実施形態において、Ｂ１は、ハロゲン、ＳＣ１〜３アルキル、必要な場合にはＦにより置換されるＳＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜６アルキル及びＣＮから選択される基により任意選択で置換されるフェニルから選択される。
【００８８】
さらにさらなる実施形態において、Ｂ１は、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＳＣＦ３、ＣＨ３及びＣＮから選択される１つ、２つ又は３つの置換基により置換されるフェニルから選択される。典型的には、当該フェニルは、少なくとも２つのＣｌ（例えば、３つのＣｌ又は２つのＣｌなど）と、１つのＦとにより置換される。別の実施形態において、当該フェニルは、１つのＣｌと、１つのＦとにより置換される。さらなる実施形態において、当該フェニルは、少なくとも１つのＢｒ（例えば、２つのＢｒなど）と、１つのＦとにより、又は１つのＢｒと、１つのＣＮとにより置換される。さらにさらなる実施形態において、当該フェニルは、１つのハロゲン（例えば、Ｃｌなど）と、ＣＦ３、ＳＣＦ３及びＣＨ３から選択される１つの置換基とにより置換される。
【００８９】
さらなる実施形態において、Ｂ１は、ハロゲン及びＣＯＮＲ３５Ｒ３６（式中、Ｒ３５及びＲ３６は独立して、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、シクロプロピル及びイソ−プロピルから選択される）から選択される基により任意選択で置換されるフェニルから選択される。１つの実施形態において、Ｂ１は、ハロゲンから選択される基により、例えば、１つ、２つ又は３つのハロゲンなどにより、例えば、Ｃｌ及びＦにより、例えば、２つのＣｌ及び１つのＦ、又は１つのＣｌ及び２つのＦなどにより置換されるフェニルから選択される。別の実施形態において、Ｂ１は、ハロゲン（例えば、Ｃｌなど）及びＣＯＮＲ３５Ｒ３６（式中、Ｒ３５及びＲ３６は独立して、Ｈ及びＣ１〜３アルキル（例えば、メチルなど）から選択される）から選択される基により置換されるフェニルから選択される。したがって、一例において、Ｂ１は、１つのハロゲン（例えば、Ｃｌなど）と、１つの−ＣＯＮＲ３５Ｒ３６（式中、Ｒ３５及びＲ３６はともにメチルである）とにより置換されるフェニルから選択される。
【００９０】
さらなる実施形態において、Ｂ１は、ハロゲン；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＮＲ３５Ｒ３６（式中、Ｒ３５及びＲ３６は独立して、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、シクロプロピル及びイソ−プロピルから選択される）；イソプロピル、必要な場合にはＦにより置換されるイソプロピル；ＣＮ；及びＦにより任意選択で置換されるメチルから選択される基により任意選択で置換されるピリジニルから選択される。
【００９１】
さらなる実施形態において、Ｂ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、イソプロピル、ＣＮ及びＣＦ３から選択される２つの置換基により置換されるピリジニルから選択される。典型的には、個々の実施形態において、置換基はＢｒ及びＣＦ３であり、又はＢｒ及びＣＮであり、又はＣｌ及びＣＮであり、又はＣｌ及びＣＦ３である。他の個々の実施形態において、置換基は、Ｃｌ及びＣＯＮＨ２、Ｃｌ及びＣＯＯＨ、Ｂｒ及びイソプロピルである。
【００９２】
さらなる実施形態において、Ｂ１は、ハロゲン（例えば、Ｃｌなど）及びＣＯＮＲ３５Ｒ３６（式中、Ｒ３５及びＲ３６は独立して、Ｈ及びＣ１〜３アルキル（例えば、メチルなど）から選択される）から選択される基により置換されるピリジニルから選択される。したがって、一例において、Ｂ１は、１つのハロゲン（例えば、Ｃｌなど）と、１つの−ＣＯＮＲ３５Ｒ３６（式中、Ｒ３５及びＲ３６はともにメチルである）とにより置換されるピリジニルから選択される。
【００９３】
さらなる実施形態において、式（１）の化合物は、下記化合物のいずれか１つから選択される：
５−ブロモ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル３−［４−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
５−ブロモ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル３−［４−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
５−クロロ−６−シアノ−ピリジン−３−イル３−［４−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
５−ブロモ−２−シアノ−ピリジン−３−イル３−［４−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
５−クロロ−２−シアノ−ピリジン−３−イル３−［４−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
５−ブロモ−６−シアノ−３−ピリジル３−［４−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３，４−ジクロロフェニル３−［４−（２−クロロチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３，４−ジクロロフェニル３−デオキシ−３−［４−（２−フルオロチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３，４−ジクロロフェニル３−デオキシ−３−［４−（４−フルオロチアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３，４−ジクロロフェニル３−デオキシ−３−［４−（４，５−ジフルオロチアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３，４−ジクロロフェニル３−デオキシ−３−［４−（４−（ヒドロキシチアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３，４−ジクロロフェニル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
５−クロロ−６−シアノ−ピリジン−３−イル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
５−ブロモ−２−シアノ−ピリジン−３−イル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
５−ブロモ−６−シアノ−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
５−クロロ−２−シアノ−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
５−クロロ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３−クロロ−４−フルオロ−フェニル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３，４，５−トリクロロフェニル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３，５−ジブロモ−４−フルオロフェニル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３−ブロモ−４−シアノフェニル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
５−ブロモ−６−トリフルオロメチル−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３−クロロ−４−トリフルオロメチルチオフェニル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３−クロロ−４−メチルフェニル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
５−クロロ−ピコリンアミド−３−イル３−［４−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
２−カルボキシ−５−クロロピリジル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
５−ブロモ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル３−デオキシ−３−［４−（４，５−ジクロロチアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
５−ブロモ−２−イソプロピル−ピリジン−３−イル３−［４−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド。
【００９４】
さらにさらなる実施形態において、式（１）の化合物は、下記化合物のいずれか１つから選択される：
３，４−ジクロロ−６−フルオロ−フェニル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
４−クロロ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルベンズアミド−２−イル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、
５−クロロ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−ピコリンアミド−３−イル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド。
【００９５】
当業者は、プロセスａ１〜プロセスａ２３における工程の順序を適合させること又は変更することが必要であるかもしれないこと、そして、順序のそのような変更が、プロセス工程の反応スキーム及び付随する説明において上記で記載されるようなプロセスの様々な局面によって包含されることを理解するであろう。
【００９６】
さらに、当業者は、上記及び下記において記載されるプロセス、中間体化合物の官能基が、保護基によって保護される必要があるかもしれないことを理解するであろう。
【００９７】
保護することが望ましい官能基には、ヒドロキシ、アミノ及びカルボン酸が含まれる。ヒドロキシのための好適な保護基には、任意選択で置換された、かつ／又は不飽和のアルキル基（例えば、メチル、アリル、ベンジル又はｔｅｒｔ−ブチル）、トリアルキルシリル基又はジアリールアルキルシリル基（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル又はトリメチルシリル）、ＡｃＯ（アセトキシ）、ＴＢＳ（ｔ−ブチルジメチルシリル）、ＴＭＳ（トリメチルシリル）、ＰＭＢ（ｐ−メトキシベンジル（ｐ−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｓｙｌ）及びテトラヒドロピラニルが含まれる。カルボン酸のための好適な保護基には、（Ｃ１〜６）−アルキルエステル又はベンジルエステルが含まれる。アミノのための好適な保護基には、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）−エトキシ−メチル又は２−トリメチルシリルエトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）が含まれる。Ｓのための好適な保護基には、Ｓ−Ｃ（＝Ｎ）ＮＨ２、ＴＩＰＳが含まれる。
【００９８】
官能基の保護及び脱保護は上述のプロセスにおいていずれかの反応の前又は後に行われ得る。
【００９９】
さらに、当業者は、本発明の化合物を代替となる、場合によってはより都合のよい様式で得るために、本明細書中上記で述べられる個々のプロセス工程が異なる順序で行われ得ること、及び／又は個々の反応が経路全体での異なる段階で行われ得ること（すなわち、特定の反応に関連して本明細書中上記で述べられる中間体に対する異なる中間体に対して、置換基が加えられ得ること、及び／又は化学変換が行われ得ること）を理解するであろう。このことは、保護基が必要であることを否定する場合があり、又は保護基が必要であることを必要にする場合がある。
【０１００】
さらにさらなる実施形態において、化合物（１）はフリー形態である。本明細書中で使用されるような「フリー形態（である）」は、置換基に依存して、酸形態もしくは塩基形態としての、又は中性化合物としてのどちらであれ、式（１）の化合物を意味する。加えて、フリー形態は酸塩又は塩基塩をどのようなものであれ有しない。１つの実施形態において、フリー形態は無水物である。別の実施形態において、フリー形態は溶媒和物であり、例えば、水和物などである。
【０１０１】
さらなる実施形態において、式（１）の化合物は結晶性形態である。当業者は、多形体を見出すために試験を行う場合があり、そのような多形体は、本明細書中で使用されるような用語「結晶性形態」によって包含されることが意図される。
【０１０２】
本明細書中に開示される化合物及び医薬組成物が上記処置のために使用されるとき、少なくとも１つの化合物の治療効果的な量が、前記処置を必要としている哺乳動物に投与される。
【０１０３】
用語「Ｃ１〜ｘアルキル」は、本明細書中で使用される場合、１個〜ｘ個の炭素原子（例えば、Ｃ１〜５又はＣ１〜６）を含有するアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシルなどを意味する。
【０１０４】
用語「分岐Ｃ３〜６アルキル」は、本明細書中で使用される場合、３個〜６個の炭素原子を含有する分岐したアルキル基、例えば、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチルなどを意味する。
【０１０５】
用語「Ｃ３〜７シクロアルキル」は、本明細書中で使用される場合、３個〜７個の炭素原子を含有する環状のアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及び１−メチルシクロプロピルなどを意味する。
【０１０６】
用語「Ｃ５〜７シクロアルキル」は、本明細書中で使用される場合、５個〜７個の炭素原子を含有する環状のアルキル基、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルなどを意味する。
【０１０７】
用語「オキソ」は、本明細書中で使用される場合、二重結合を伴う酸素原子を意味し、これはまた、＝Ｏとしても示される。
【０１０８】
用語「ＣＮ」は、本明細書中で使用される場合、ニトリルを意味する。
【０１０９】
用語「５員又は６員のヘテロ芳香族環」は、本明細書中で使用される場合、１つの５員ヘテロ芳香族環又は１つの６員ヘテロ芳香族環を意味する。５員ヘテロ芳香族環は５個の環原子を含有しており、そのうちの１個〜４個が、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子である。６員ヘテロ芳香族環は６個の環原子を含有しており、そのうちの１個〜５個が、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子である。例には、チオフェン、フラン、ピラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン及びピリダジンが含まれる。そのようなヘテロ芳香族環が置換基であるとき、それらは、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル及びピリダジニルと呼ばれる。オキサゾイル、チアゾイル、チアジアゾリル、オキサジアゾイル及びピリドニルもまた含まれる。
【０１１０】
用語「複素環（例えば、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルなど）」は、本明細書中で使用される場合、１つ又は複数のヘテロ原子を含有する１つ又は複数の３員〜７員の環系からなる複素環であって、そのような環系は任意選択で芳香族であってもよい複素環を意味する。用語「ヘテロアリール」は、本明細書中で使用される場合、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１つ又は複数のヘテロ原子（例えば、１個〜１０個など、例えば、１個〜６個）を含有する単環又は二環の芳香族環系を意味し、これには、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリドニル、ピリミドニル、キノリニル、アザキオノリル（ａｚａｑｕｉｏｎｏｌｙｌ）、イソキノリニル、アザイソキノリル、キナゾリニル、アザキナゾリニル、ベンソザゾイル（ｂｅｎｓｏｚａｚｏｙｌ）、アザベンソキサゾイル（ａｚａｂｅｎｓｏｘａｚｏｙｌ）、ベンソチアゾイル（ｂｅｎｓｏｔｈｉａｚｏｙｌ）又はアザベンソチアゾイル（ａｚａｂｅｎｓｏｔｈｉａｚｏｙｌ）が含まれるが、これらに限定されない。用語「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書中で使用する場合、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１つ又は複数のヘテロ原子（例えば、１個〜７個など、例えば、１個〜５個）を含有する単環又は二環の３員〜７員の脂肪族複素環を意味し、これには、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチピラニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｔｈｉｐｙｒａｎｙｌ）又はピペリドニルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１１】
用語「処置」及び用語「処置する」は、本明細書中で使用される場合、状態（例えば、疾患又は障害など）と闘うという目的のための患者の管理及び看護を意味する。この用語は、患者がり患している所与の状態のためのあらゆる処置、例えば、活性な化合物を投与して、症状又は合併症を緩和すること、疾患、障害又は状態の進行を遅らせること、症状及び合併症を緩和又は軽減すること、ならびに／あるいは疾患、障害又は状態を治癒させること又は排除すること、同様にまた、状態を防止することなどを包含することが意図され、ただし、防止は、疾患、状態又は障害と闘うという目的のための患者の管理及び看護として理解されなければならず、活性な化合物を投与して、症状又は合併症の発症を防止することを包含する。処置は急性期様式又は慢性期様式のどちらでも行われ得る。処置されることになる患者は好ましくは哺乳動物であり、特にヒトであり、しかし、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ及びブタなどの動物もまた含む場合がある。
【０１１２】
本発明の式（１）の化合物の「治療効果的な量」という用語は、本明細書中で使用される場合、所与の疾患及びその合併症を治癒するために、緩和するために、又はそれらの臨床発現を部分的に阻止するために十分な量を意味する。これを達成するために十分な量が、「治療効果的な量」として定義される。それぞれの目的のための効果的な量は、疾患又は傷害の重篤度、同様にまた、対象の体重及び全身状態に依存するであろう。適切な投薬量を決定することが、値の行列を作製し、行列内の種々の点を試験すること（このことは、訓練された医師又は獣医の通常の技能の全くの範囲内である）によって、日常的な実験を使用して達成され得ることが理解されるであろう。
【０１１３】
さらにさらなる局面において、本発明は、式（１）の化合物と、必要な場合には医薬的に許容され得る添加剤（例えば、キャリア又は賦形剤など）とを含む医薬組成物に関連する。
【０１１４】
本明細書中で使用される場合、「医薬的に許容され得る添加剤」は、限定されないが、医薬組成物を作製するために本発明の化合物を配合するときに使用することを当業者が検討するであろうキャリア、賦形剤、希釈剤、補助剤、着色剤、芳香剤、防腐剤などを含むことが意図される。
【０１１５】
本発明の組成物において使用され得る補助剤、希釈剤、賦形剤及び／又はキャリアは、式（１）の化合物及び医薬組成物のそれ以外の成分と適合し、かつ、そのレシピエントに対して有害ではないという意味で医薬的に許容され得るものでなければならない。組成物は、有害反応（例えば、アレルギー反応など）を引き起こし得る物質を何ら含有してはならないことが好ましい。本発明の医薬組成物において使用され得る補助剤、希釈剤、賦形剤及びキャリアは、当業者には広く知られている。
【０１１６】
上記で述べられたように、本明細書中に開示されるような組成物、特に医薬組成物は、本明細書中に開示される化合物に加えて、少なくとも１つの医薬的に許容され得る補助剤、希釈剤、賦形剤及び／又はキャリアをさらに含む場合がある。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、１重量％〜９９重量％の前記少なくとも１つの医薬的に許容され得る補助剤、希釈剤、賦形剤及び／又はキャリアと、１重量％〜９９重量％の本明細書中に開示されるような化合物とを含む。有効成分と、医薬的に許容され得る補助剤、希釈剤、賦形剤及び／又はキャリアとの合計量は、組成物、特に医薬組成物の１００重量％を超えてはならない。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、本明細書中に開示されるような１つの化合物のみが、上記で議論される目的のために使用される。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、本明細書中に開示されるような化合物の２つ以上が、上記で議論される目的のために組合わせで使用される。
【０１１９】
本明細書中に示される化合物を含む組成物、特に医薬組成物は、経口投与、静脈内投与、局所投与、腹腔内投与、鼻腔投与、口腔投与、舌下投与又は皮下投与のために、あるいは、例えば、エアロゾル又は空中浮遊微細粉末の形態での気道を介した投与のために適合化される場合がある。したがって、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、粉末剤、ナノ粒子、結晶、無定形物質、溶液、経皮パッチ又は坐剤の形態である場合がある。
【０１２０】
プロセスのさらなる実施形態が本明細書中における実験の節に記載されており、それぞれの個々のプロセス、同様にまた、それぞれの出発物質が、様々な実施形態の一部を形成し得る実施形態を構成する。
【０１２１】
上記の実施形態は、本明細書中に記載される局面のいずれか１つ（例えば、「処置方法」、「医薬組成物」、「医薬品としての使用のための化合物」、又は「方法における使用のための化合物」など）を言及するとして、同様にまた、実施形態が本発明のある特定の局面（１つ又は複数）に関連することが明記される場合を除き、本明細書中に記載される実施形態のいずれか１つを言及するとして理解されなければならない。
【０１２２】
刊行物、特許出願及び特許を含めて、本明細書中に引用されるすべての参考文献は、あたかもそれぞれの参考文献が個々に、かつ具体的に、参照によって組み込まれることが示され、かつ、その全体において本明細書中に示されたのと同じ程度に参照によってここに組み込まれる。
【０１２３】
すべての見出し及び小見出しは、本明細書中では便宜のためだけに使用されており、本発明を限定するものとして決して解釈してはならない。
【０１２４】
本明細書中に別途示される場合、又はそうでなければ文脈によって明確に否定される場合を除き、上記要素の、そのすべての可能な変化での組合わせはどれも、本発明によって包含される。
【０１２５】
本発明を説明するという状況で使用されるような用語“ａ”及び用語“ａｎ”及び用語“ｔｈｅ”ならびに類似する指示対象は、本明細書中に別途示される場合又は文脈によって明確に否定される場合を除き、単数及び複数の両方を包含するように解釈されるものとする。
【０１２６】
本明細書中における値の範囲の列挙は、本明細書中に別途示される場合を除き、範囲に含まれるそれぞれの別個の値を個々に言及する簡略法として役立つために単に意図されるだけであり、それぞれの別個の値が、個々に本明細書中に記載されたかのように本明細書に組み込まれる。別途明記される場合を除き、本明細書中に提供されるすべての正確な値は、対応する概略値を表している（例えば、特定の要因又は測定に関して提供されるすべての正確な例示的値は、適する場合には“ａｂｏｕｔ”（約、ほぼ）によって修飾される対応する概略測定値もまた提供すると見なすことが可能である。
【０１２７】
本明細書中に記載されるすべての方法は、本明細書中に別途示される場合、又はそうでなければ文脈によって明確に否定される場合を除き、どのような順序であれ好適な順序で行うことができる。
【０１２８】
ありとあらゆる例、又は本明細書中に提供される例示的文言（例えば、“ｓｕｃｈ  ａｓ”（例えば、・・・など））の使用は、単に本発明をよりよく明らかにするために意図されており、別途示される場合を除き、本発明の範囲に関しての限定とならない。本明細書における文言はどれも、そのくらい明示的に述べられている場合を除き、どのような要素も本発明の実施に不可欠であることを示しているとして解釈してはならない。
【０１２９】
本明細書中における特許文書の引用及び組み込みは便宜のためだけに行われており、そのような特許文書の有効性、特許性及び／又は実施可能性の見解を何ら反映していない。
【０１３０】
１つ又は複数の要素に関して“ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ”（含む）、“ｈａｖｉｎｇ”（有する）、“ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ”（含む）又は“ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ”（含有する）などの用語を使用する、どのような局面又は実施形態であれ本発明の局面又は実施形態の本明細書中での説明は、別途述べられる場合又は文脈によって明確に否定される場合を除き、その特定の要素（１つ又は複数）「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｏｆ）」、その特定の要素（１つ又は複数）「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」、又はその特定の要素（１つ又は複数）を「実質的に含む（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ  ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」本発明の類似する局面又は実施形態のための支持を提供するために意図される（例えば、特定の要素を含むとして本明細書中に記載される組成物は、別途述べられる場合又は文脈によって明確に否定される場合を除き、その要素からなる組成物もまた記載するとして理解されなければならない。本発明は、本明細書中に示される局面又は請求項において列挙される主題のすべての改変及び同等物を適用可能な法律によって許される最大限の範囲で含む。
【実施例】
【０１３１】
本発明は以下の例によってさらに例示され、しかしながら、以下の例は、保護の範囲を限定するものとして解釈してはならない。前述の説明及び以下の例において開示される特徴は、単独で、また、どのような組合わせであれその組合わせでの両方で、本発明をその多種多様な形態で実現するために必須である場合がある。
【０１３２】
実験手順（Ｋｄ値の評価）
ガレクチンについての例１〜例３３の親和性を、下記に記載されるような、化合物がガレクチンとフルオレセインタグ化糖類プローブとの間での相互作用の阻害剤として使用される蛍光異方性アッセイによって求めた：Ｓｏｒｍｅ，Ｐ．、Ｋａｈｌ−Ｋｎｕｔｓｓｏｎ，Ｂ．、Ｈｕｆｌｅｊｔ，Ｍ．、Ｎｉｌｓｓｏｎ，Ｕ．Ｊ．ａｎｄ  Ｌｅｆｆｌｅｒ  Ｈ．（２００４）、Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｓ  ａｎ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ｔｏｏｌ  ｔｏ  ｅｖａｌｕａｔｅ  ｇａｌｅｃｔｉｎ−ｌｉｇａｎｄ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ．Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．３３４：３６−４７（Ｓｏｒｍｅ  ｅｔ  ａｌ．、２００４）；及びＭｏｎｏｖａｌｅｎｔ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｇａｌｅｃｔｉｎ−１  Ｂｙ  Ｓａｌｏｍｏｎｓｓｏｎ，Ｅｍｍａ；Ｌａｒｕｍｂｅ，Ａｍａｉａ；Ｔｅｊｌｅｒ，Ｊｏｈａｎ；Ｔｕｌｌｂｅｒｇ，Ｅｒｉｋ；Ｒｙｄｂｅｒｇ，Ｈａｎｎａ；Ｓｕｎｄｉｎ，Ａｎｄｅｒｓ；Ｋｈａｂｕｔ，Ａｒｅｅｊ；Ｆｒｅｊｄ，Ｔｏｒｂｊｏｒｎ；Ｌｏｂｓａｎｏｖ，Ｙｕｒｉ  Ｄ．；Ｒｉｎｉ，Ｊａｍｅｓ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０１０）、４９（４４）、９５１８−９５３２（Ｓａｌｏｍｏｎｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．、２０１０）。
【表１−１】
2021510692.tif 000029
【表１−２】
2021510692.tif 000030
【表１−３】
2021510692.tif 000031
【表１−４】
2021510692.tif 000032
【表１−５】
2021510692.tif 000033
【表１−６】
2021510692.tif 000034
【０１３３】
例及び中間体の合成
一般的手順
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを４００ＭＨｚのＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ＩＩＩ  ５００装置において、又は４００ＭＨｚでのＶａｒｉａｎ装置において２５℃で記録した。
化学シフトが、残留溶媒を内部標準として使用してｐｐｍ（ｄ）単位で報告される。
ピーク多重度が下記のように表される：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｄｄ、二重線の二重線；ｔ、三重線；ｄｔ、三重線の二重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ  ｓ、幅広い一重線。
ＬＣ−ＭＳを、ＥＳ（＋）イオン化モードで作動するＡｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ質量分析計に接続されたＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＨＰＬＣにおいて取得した。カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ）又はＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ）。溶媒Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ、及び溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ、又は溶媒Ａ：水（１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、及び溶媒Ｂ：アセトニトリル。波長：２５４ｎＭ。代替として、ＬＣ−ＭＳを、ＥＳ（＋）イオン化モードで作動するＡｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ質量分析計に接続されたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣにおいて取得した。カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ｓｙｍｍｅｔｒｙ  ２．１×３０ｍｍ  Ｃ１８、又はＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＲＰ−１８  ２×５０ｍｍ。溶媒Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ、及び溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ。波長：２５４ｎｍ。
調製用ＨＰＬＣを、Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５において行った。流量：２５ｍＬ／分、カラム：ＸＢｒｉｇｅ  ｐｒｅｐ  Ｃ１８  １０μｍ  ＯＢＤ（１９×２５０ｍｍ）カラム。波長：２５４ｎＭ。溶媒Ａ：水（１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、及び溶媒Ｂ：アセトニトリル。
代替として、分取用ＨＰＬＣをＧｉｌｓｏｎシステムにおいて取得した。流量：１５  １０１２４ＥＰ００
５２ｍｌ／分、カラム：ｋｒｏｍａｓｉｌ  １００−５−Ｃ１８カラム。波長：２２０ｎｍ。溶媒Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ、及び溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ。
下記の略語が使用される：
ａｑ：水性
Ｃａｌｃｄ：計算値
ＣＨ３ＣＮ：アセトニトリル
ＣｕＩ：ヨウ化銅
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：エレクトロスプレーイオン化質量分析
ＥｔＯＡｃ又はＥＡ：酢酸エチル
ＧＣ：ガスクロマトグラフィー
ｈ：時間
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ：液体クロマトグラフィー
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ｍＬ：ミリリットル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭｅＯＤ：重水素化メタノール
ｍｍ：ミリメートル
ｍＭ：ミリモル濃度
ＭＳ：質量分析法
ｎｍ：ナノメートル
ＮａＩ：ヨウ化ナトリウム
ＮａＯＭｅ：ナトリウムメトキシド
ＮＭＰ：Ｎ−メチル−２−ピロリドン
Ｎ２：窒素ガス
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＰＥ：石油エーテル
ｐＨ：酸性度
ＰＭＢ：ｐ−メトキシベンジル
Ｐｒｅｐ：調製（用）
ｒｔ：室温
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＭＳ：トリメチルシリル
ＵＶ：紫外
Å：オングストローム
【０１３４】
例１
５−ブロモ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル３−［４−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化２７】
2021510692.tif 000035
５−ブロモ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−［４−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（５０．０ｍｇ、０．０６９９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＴＥＡ／Ｈ２Ｏ（１／０．６／０．２）（１．８ｍＬ）に溶解した溶液を室温で４ｈにわたって撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、粗生成物をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（２４．０ｍｇ、５８％）を白色固体として得た。
【数１】
2021510692.tif 000036
【０１３５】
例２
５−ブロモ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル３−［４−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化２８】
2021510692.tif 000037
５−ブロモ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−［４−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（２２．０ｍｇ、０．０２９０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、続いてＴＥＡ（１４．６ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで６時間にわたって撹拌した。混合物を２ＭのＨＣｌの添加によってｐＨ＝６に酸性化した。混合物を逆相クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（３．８０ｍｇ  ２０．７％）を白色固体として得た。
【数２】
2021510692.tif 000038
【０１３６】
例３
５−クロロ−６−シアノ−ピリジン−３−イル３−［４−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化２９】
2021510692.tif 000039
５−クロロ−６−シアノ−ピリジン−３−イル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−［４−（４−クロロチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（１１０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＴＥＡ／Ｈ２Ｏ（０．５／０．３／０．１）（５ｍＬ）に溶解した溶液を室温で４ｈにわたって撹拌した。混合物を蒸発乾固し、粗生成物をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た（５０．０ｍｇ、５６．９％の収率）。
【数３】
2021510692.tif 000040
【０１３７】
例４
５−ブロモ−２−シアノ−ピリジン−３−イル３−［４−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化３０】
2021510692.tif 000041
５−ブロモ−２−シアノ−ピリジン−３−イル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−［４−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（４０．０ｍｇ、０．０５９７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＴＥＡ／Ｈ２Ｏ（０．５／０．３／０．１）（５ｍＬ）に溶解した溶液を室温で４ｈにわたって撹拌した。混合物を蒸発乾固し、粗生成物をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製して、２０．０ｍｇ（６２％）の表題化合物を得た。
【数４】
2021510692.tif 000042
【０１３８】
例５
５−クロロ−２−シアノ−ピリジン−３−イル３−［４−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化３１】
2021510692.tif 000043
５−クロロ−２−シアノ−ピリジン−３−イル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−［４−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（４６．０ｍｇ、０．０７３３ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＭｅＯＨ／ＴＥＡ／Ｈ２Ｏ（５／３／１）に溶解した溶液を室温で４ｈにわたって撹拌した。混合物を蒸発乾固し、粗生成物をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（２１．４ｍｇ、５８．１％）を白色固体として得た。
【数５】
2021510692.tif 000044
【０１３９】
例６
５−ブロモ−６−シアノ−３−ピリジル３−［４−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化３２】
2021510692.tif 000045
５−ブロモ−６−シアノ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−［４−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（５７．０ｍｇ、０．０９０８ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＭｅＯＨ／ＴＥＡ／Ｈ２Ｏ（５／３／１）に溶解した溶液を室温で４ｈにわたって撹拌した。混合物を蒸発乾固し、粗生成物をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（２５．９ｍｇ、５６．９％）を白色固体として得た。
【数６】
2021510692.tif 000046
【０１４０】
例７
３，４−ジクロロフェニル３−［４−（２−クロロチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化３３】
2021510692.tif 000047
３，４−ジクロロフェニル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル３−［４−（２−クロロチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（１０．０ｍｇ、０．０１５７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＴＥＡ／Ｈ２Ｏ（０．５／０．３／０．１）（１ｍＬ）に溶解した溶液を室温で４ｈにわたって撹拌した。混合物を蒸発乾固し、粗生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（１．９１ｍｇ、０．００３２２ｍｍｏｌ、収率：２０．５％）。
【数７】
2021510692.tif 000048
【０１４１】
例８
３，４−ジクロロフェニル３−デオキシ−３−［４−（２−フルオロチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化３４】
2021510692.tif 000049
この化合物は、上記で記載されるようなプロセスａ２４又はプロセスａ１により作製される。
【０１４２】
例９
３，４−ジクロロフェニル３−デオキシ−３−［４−（４−フルオロチアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化３５】
2021510692.tif 000050
この化合物は、上記で記載されるようなプロセスａ２５又はプロセスａ１により作製される。
【０１４３】
例１０
３，４−ジクロロフェニル３−デオキシ−３−［４−（４，５−ジフルオロチアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化３６】
2021510692.tif 000051
この化合物は、上記で記載されるようなプロセスａ２５又はプロセスａ１により作製される。
【０１４４】
例１１
３，４−ジクロロフェニル３−デオキシ−３−［４−（４−ヒドロキシチアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化３７】
2021510692.tif 000052
３，４−ジクロロフェニル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（４−ヒドロキシチアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（６０．０ｍｇ、０．０９７２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）における溶液、ｐＨをナトリウムメトキシドの添加によって８〜９に調節した。反応液を室温で２ｈにわたって撹拌した。混合物を低温のもとで蒸発乾固し、粗生成物をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た（１０．０ｍｇ、２１％）。
【数８】
2021510692.tif 000053
【０１４５】
例１２
３，４−ジクロロフェニル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化３８】
2021510692.tif 000054
３，４−ジクロロフェニル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（２３．０ｍｇ、０．０３７２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＴＥＡ／Ｈ２Ｏ（０．５／０．３／０．１）（０．９ｍＬ）に溶解した溶液を室温で４ｈにわたって撹拌した。混合物を蒸発乾固し、粗生成物をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（１０．０ｍｇ、２７％）。
【数９】
2021510692.tif 000055
【０１４６】
例１３
５−クロロ−６−シアノ−ピリジン−３−イル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化３９】
2021510692.tif 000056
５−クロロ−６−シアノ−ピリジン−３−イル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（６０．０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）に溶解した溶液に、ＴＥＡ（０．８４１ｍＬ、６．０３ｍｍｏｌ）及び水（２８０ｍｇ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩にわたって撹拌し、その後、溶媒を除いた。残渣をＣ−１８カラムによって精製して、表題化合物を得た（１６．０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、収率：５４％）。
【数１０】
2021510692.tif 000057
【０１４７】
例１４
５−ブロモ−２−シアノ−ピリジン−３−イル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化４０】
2021510692.tif 000058
５−ブロモ−２−シアノ−ピリジン−３−イル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（２５．０ｍｇ、０．０３８３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）に溶解した溶液に、ＴＥＡ（０．８４１ｍＬ、６．０３ｍｍｏｌ）及び水（２８０ｍｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで一晩にわたって撹拌した。溶媒を除くことにより、残渣を得て、これをＰｒｅｐ  ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た（８．００ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率：４０％）。
【数１１】
2021510692.tif 000059
【０１４８】
例１５
５−ブロモ−６−シアノ−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化４１】
2021510692.tif 000060
５−ブロモ−６−シアノ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（４５．０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）に溶解した溶液に、ＴＥＡ（０．８４１ｍＬ、６．０３ｍｍｏｌ）及び水（２８０ｍｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで一晩にわたって撹拌した。溶媒を除くことにより、残渣を得て、これをＰｒｅｐ  ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た（１６．０ｍｇ、０．０３０３ｍｍｏｌ、収率：４４．１％）。
【数１２】
2021510692.tif 000061
【０１４９】
例１６
５−クロロ−２−シアノ−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化４２】
2021510692.tif 000062
５−クロロ−２−シアノ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（４５．０ｍｇ、０．０７３９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）に溶解した溶液に、ＴＥＡ（０．８４１ｍＬ、６．０３ｍｍｏｌ）及び水（２８０ｍｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで一晩にわたって撹拌した。溶媒を除くことにより、残渣を得て、これをＰｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た（２０．０ｍｇ、０．０４１４ｍｍｏｌ、収率：５６．１％）。
【数１３】
2021510692.tif 000063
【０１５０】
例１７
５−クロロ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化４３】
2021510692.tif 000064
５−ブロモ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（１２．０ｍｇ、０．０１８４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）に溶解した溶液に、ＴＥＡ（０．８４１ｍＬ、６．０３ｍｍｏｌ）及び水（２８０ｍｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌した。溶媒を除くことにより、残渣を得て、これをＣ−１８カラムによって精製して、表題化合物を得た（２．４５ｍｇ、０．００４６６ｍｍｏｌ、収率：２５．３％）。
【数１４】
2021510692.tif 000065
【０１５１】
例１８
３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化４４】
2021510692.tif 000066
３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル３−２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（７０．０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＴＥＡ／Ｈ２Ｏ（５／３／１）（２ｍＬ）に溶解した溶液を室温で４ｈにわたって撹拌した。混合物を蒸発乾固し、粗生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（９．００ｍｇ、０．０１７７ｍｍｏｌ、収率：１６．０％）。
【数１５】
2021510692.tif 000067
【０１５２】
例１９
３−クロロ−４−フルオロ−フェニル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化４５】
2021510692.tif 000068
【０１５３】
例２０
３，４，５−トリクロロフェニル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化４６】
2021510692.tif 000069
３，４，５−トリクロロフェニル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）トリアゾール−１−イル］−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（３５．０ｍｇ、０．０５３７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解した溶液に、ＴＥＡ（１．００ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ）及び水（１９．３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで一晩にわたって撹拌した。濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝１０／１〜９５／５、Ｃ−１８カラム、１０ｍＬ／分、ＵＶ  ２５４）によって精製して、表題化合物を得た（１５．０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率：５２％）。
【数１６】
2021510692.tif 000070
【０１５４】
例２１
３，５−ジブロモ−４−フルオロフェニル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化４７】
2021510692.tif 000071
３，５−ジブロモ−４−フルオロフェニル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（５０．０ｍｇ、０．０６９０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ／Ｈ２Ｏ（０．５／０．３／０．１）（０．９ｍＬ））に溶解した溶液を室温で４時間にわたって撹拌し、その後、溶媒をエバポレーションによって除いた。残渣を分取用ＨＰＬＣ（Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ１０ｕｍ  １９＊２５０ｍｍ、２０ｍＬ／分、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）＝２０％〜９０％）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た（１６．０ｍｇ、０．０２６７ｍｍｏｌ、収率：３８．７％）。
【数１７】
2021510692.tif 000072
【０１５５】
例２２
３−ブロモ−４−シアノフェニル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化４８】
2021510692.tif 000073
３−ブロモ−４−シアノフェニル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（３０．０ｍｇ、０．０４６０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）に溶解した溶液に、ＴＥＡ（０．８４１ｍＬ、６．０３ｍｍｏｌ）及び水（２８０ｍｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除くことにより、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝１／２０〜３／１、Ｃ−１８カラム、２０ｍＬ／分、ＵＶ  ２５４）によって精製して、表題化合物を得た（９５．０％、２０．０ｍｇ、０．０３６１ｍｍｏｌ、収率：７８．５％）。
【数１８】
2021510692.tif 000074
【０１５６】
例２３
５−ブロモ−６−トリフルオロメチル−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化４９】
2021510692.tif 000075
５−ブロモ−６−トリフルオロメチル−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（６５．０ｍｇ、０．０９３３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ／Ｈ２Ｏ（５／３／１、８ｍＬ）に溶解した溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒をエバポレーションによって除いて、粗生成物を得て、これをＰｒｅｐ  ＨＰＬＣ（Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ１０ｕｍ  １９＊２５０ｍｍ、２０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）＝２０％〜８０％）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た（２１．０ｍｇ、０．０３６８ｍｍｏｌ、収率：３９．５％）。
【数１９】
2021510692.tif 000076
【０１５７】
例２４
３−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化５０】
2021510692.tif 000077
３−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル２，４，６−トリＯ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（３０．０ｍｇ、０．０４６１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）に溶解した溶液に、ＴＥＡ（７０４ｍｇ、６．９６ｍｍｏｌ）及び水（３２３ｍｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除くことにより、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝１／２０〜１／５、Ｃ−１８カラム、２０ｍＬ／分、ＵＶ  ２５４）によって精製して、１−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１，３−ジデオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシドを得た（９．００ｍｇ、収量：３６．５％）。
【数２０】
2021510692.tif 000078
【０１５８】
例２５
３−クロロ−４−トリフルオロメチルチオフェニル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化５１】
2021510692.tif 000079
この化合物は、上記で記載されるようなプロセスａ１又はプロセスａ２により作製される。
【０１５９】
例２６
３−クロロ−４−メチルフェニル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化５２】
2021510692.tif 000080
３−クロロ−４−メチルフェニル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（５０．０ｍｇ、０．０８３７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ／Ｈ２Ｏ（５／３／１）（８ｍＬ）に溶解した溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を除いた後、残渣をＰｒｅｐ  ＨＰＬＣ（Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ１０ｕｍ  １９＊２５０ｍｍ、２０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）＝３０％〜９０％）によって精製して、表題化合物（２０．６ｍｇ、０．０４３７ｍｍｏｌ、収率：５２．２％）を白色固体として得た。
【数２１】
2021510692.tif 000081
【０１６０】
例２７
５−クロロ−ピコリンアミド−３−イル３−［４−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化５３】
2021510692.tif 000082
この化合物は、上記で記載されるようなプロセスａ１又はプロセスａ２により作製される。
【０１６１】
例２８
２−カルボキシ−５−クロロピリジル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化５４】
2021510692.tif 000083
５−クロロ−２−（メトキシカルボニル）ピリジン−３−イル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（２００．０ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）における撹拌された溶液に、ＴＥＡ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）を加えた。反応液を室温で２４時間にわたって撹拌した。ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６５．４ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で４時間にわたって撹拌した。酸性樹脂を溶液に加え、ｐＨ値を３〜４に調節した。ろ過後、溶媒を除き、得られた残渣を分取用ＨＰＬＣ（Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ１０ｕｍ  １９＊２５０ｍｍ、２０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝０％〜１０％）によって２回精製して、表題化合物を得た（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率：６．４％）。
【数２２】
2021510692.tif 000084
【０１６２】
例２９
５−ブロモ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル３−デオキシ−３−［４−（４，５−ジクロロチアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化５５】
2021510692.tif 000085
５−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル３−デオキシ−３−［４−（４，５−ジクロロチアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（４５．０ｍｇ、０．０６０１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＴＥＡ／Ｈ２Ｏ（５／３／１）（２ｍＬ）に溶解した溶液を室温で４時間にわたって撹拌した。溶媒をエバポレーションし、粗生成物をｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ１０μｍ  １９＊２５０ｍｍ、２０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）＝２０％〜８０％）によって精製して、表題化合物を得た（２６．０ｍｇ、０．０４１７ｍｍｏｌ、収率：６９．５％）。
【数２３】
2021510692.tif 000086
【０１６３】
例３０
５−ブロモ−２−イソプロピル−ピリジン−３−イル３−［４−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化５６】
2021510692.tif 000087
この化合物は、上記で記載されるようなプロセスａ１又はプロセスａ２５により作製される。
【０１６４】
例３１
３，４−ジクロロ−６−フルオロ−フェニル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化５７】
2021510692.tif 000088
３，４−ジクロロ−６−フルオロ−フェニル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（５３．０ｍｇ、０．０８３４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解した溶液に、ＴＥＡ（１．５０ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）及び水（５００ｍｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝１／２０〜１／５、Ｃ−１８カラム、１５ｍＬ／分、ＵＶ  ２５４）によって精製して、表題化合物を得た（９７．０％、１５．６ｍｇ、０．０２９７ｍｍｏｌ、収率：３５．６％）。
【数２４】
2021510692.tif 000089
【０１６５】
例３２
４−クロロ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルベンズアミド−２−イル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化５８】
2021510692.tif 000090
５−クロロ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−ベンズアミド−２−イル３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（５３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、４−（２−トリメチルシリルエチニル）チアゾール−２−オール（３９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（２．５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（３ｍＬ）に溶解し、続いて、ＤＩＰＥＡ（６８μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１６ｈ、５０℃で行った。混合物を濃縮し、ＨＰＬＣ（Ｃ１８、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ）によって精製し、凍結乾燥することにより、表題化合物を白色粉末として得た（５３ｍｇ、７６％）。
【数２５】
2021510692.tif 000091
【０１６６】
例３３
５−クロロ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−ピコリンアミド−３−イル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化５９】
2021510692.tif 000092
ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（５．５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）及びＬ−アスコルビン酸ナトリウム塩（８．７ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）に溶解した溶液を、５−クロロ−２−（ジメチルカルバモイル）−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（１１６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、４−（２−トリメチルシリルエチニル）チアゾール−２−オール（６５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３０３ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解した溶液に加えた。５０℃で２０ｈ撹拌した後、ＣｕＩ（１０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を加え、５０℃でのさらに２０ｈの撹拌の後、混合物を濃縮した。ＨＰＬＣ（Ｃ１８、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ）によって精製し、凍結乾燥することにより、表題化合物を白色粉末として得た（６ｍｇ、５％）。
【数２６】
2021510692.tif 000093
【０１６７】
例１〜例３３を作製するために使用される中間体
中間体１
５−ブロモ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−［４−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
３−ブロモ−５−フルオロ−２−ヨード−ピリジン
【化６０】
2021510692.tif 000094
２，３−ジブロモ−５−フルオロ−ピリジン（５．００ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２０ｍＬ）に溶解した溶液に、ＮａＩ（８．８２ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルクロリド（２．１２ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２ｈにわたってＮ２下で撹拌した。溶媒を除くことにより、残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た（３．５ｇ、４４．８％）。
【数２７】
2021510692.tif 000095
【０１６８】
３−ブロモ−５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン
【化６１】
2021510692.tif 000096
ＫＦ（４２３ｍｇ、７．２９ｍｍｏｌ）とヨード銅（１．２６ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）とを十分に混合し、その後、均一な緑がかった色が得られるまで穏やかに振とうしながら、真空（１ｍｍＨｇ）下、ブンゼンバーナーの炎により加熱した。ＮＭＰ（２０ｍＬ）、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（９４２ｍｇ、６．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で４５分間にわたって撹拌し、続いて３−ブロモ−５−フルオロ−２−ヨード−ピリジン（２ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で一晩にわたって撹拌した。反応をＧＣ−ＭＳによって監視した。水（２０ｍＬ）を混合物に加え、ＥＡにより抽出した（３０ｍＬ、３回）。一緒にした有機層をブラインにより洗浄し、エバポレーションして、粗生成物を得て、これをＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）でのフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１％〜５０％、ＩＳＣＯ（登録商標）４０ｇ、２５ｍＬ／分、順相シリカゲル、ＵＶ  ２５４）によって精製して、表題化合物（１．１５ｇ、７１．１％）を白色固体として得た。
【数２８】
2021510692.tif 000097
【０１６９】
３−チオール５−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン
【化６２】
2021510692.tif 000098
３−ブロモ−５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．１５ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した溶液に、硫化ナトリウム（１．２４５ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３ｈにわたって撹拌した。ｐＨを、１０％のＮａＯＨ（ａｑ）を加えることによってｐＨを約９に調節した。混合物をＥｔ２Ｏにより抽出し（３０ｍＬ、３回）、水層を２ＭのＮａＨＳＯ４により酸性化して、ｐＨを約３にした。混合物をＥＡにより抽出した（２０ｍＬ、３回）。一緒にした有機層をブラインにより洗浄し、エバポレーションして、粗生成物を得て、これを、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）を使用するフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１％〜５０％、ＩＳＣＯ（登録商標）２０ｇ、１５ｍＬ／分、順相シリカゲル、ＵＶ  ２５４）によって精製して、表題化合物（７２９ｍｇ、６０％）を褐色オイルとして得た。
【数２９】
2021510692.tif 000099
【０１７０】
５−ブロモ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化６３】
2021510692.tif 000100
Ｃｓ２ＣＯ３（１．４０ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−チオール（７３８ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した溶液に０℃で加えた。溶液をｒｔで３０分間にわたって撹拌した。その後、２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−β−Ｄ−ガラクトピラノシルクロリド（１．００ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応液を５０℃で２ｈにわたって撹拌した。混合物を室温に冷却し、続いて、水（３０ｍＬ）を加えた。水相をＥｔＯＡｃにより抽出し（３０ｍＬ、３回）、一緒にした有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得た。これを、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）でのフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝５％〜４０％、ＩＳＣＯ（登録商標）４０ｇ、３０ｍＬ／分、順相シリカゲル、ｕｖ  ２５４）によって精製して、目的化合物（２２６ｍｇ、１３．８％）を白色固体として得た。
【数３０】
2021510692.tif 000101
【０１７１】
５−ブロモ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−［４−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化６４】
2021510692.tif 000102
５−ブロモ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（８０．０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）に溶解した溶液に、ＴＥＡ（０．０９７６ｍＬ）０．７００ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８．００ｍｇ、０．０４２０ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（３１．９ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、２−（４−クロロチアゾール−２−イル）エチニル−トリメチル−シラン（４５．３ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２０ｈ、窒素雰囲気のもとで撹拌した。水（５ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）を加え、相を分離した。水相をＤＣＭにより抽出し（１０ｍＬ、２回）、一緒にした有機相を水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除き、粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）によって精製して、表題化合物（５０．０ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。
【数３１】
2021510692.tif 000103
【０１７２】
中間体２
５−ブロモ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−［４−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
４−ブロモ−２−（（トリメチルシリル）エチニル）チアゾール
【化６５】
2021510692.tif 000104
２，４−ジブロモチアゾール（５００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に溶解した溶液に、ＣｕＩ（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．４ｍＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、エチニル（トリメチル）シラン（３０４ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下、５０℃で２０ｈにわたって加熱した。溶媒を除くことにより、残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製して、表題化合物を得た（３５０ｍｇ、６５．３％）。
【数３２】
2021510692.tif 000105
【０１７３】
５−ブロモ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−［４−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化６６】
2021510692.tif 000106
５−ブロモ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（３８．０ｍｇ、０．０６６５ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に溶解した溶液に、２−（４−ブロモチアゾール−２−イル）エチニル−トリメチル−シラン（２６．０ｍｇ、０．０９９８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０５６９ｍＬ）０．３３３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１２．７ｍｇ、０．０６６５ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（１０．１ｍｇ、０．０６６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩、Ｎ２雰囲気のもとで加熱還流した。溶媒を除くことにより、残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２２．０ｍｇ、４３．６％）を白色固体として得た。
【数３３】
2021510692.tif 000107
【０１７４】
中間体３
５−クロロ−６−シアノ−ピリジン−３−イル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−［４−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
及び
中間体４
５−ブロモ−２−シアノ−ピリジン−３−イル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−［４−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
アセチル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化６７】
2021510692.tif 000108
２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−β−Ｄ−ガラクトピラノシルクロリド（３．４９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解した溶液に、チオ酢酸カリウム（２．２８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及び４Åモレキュラーシーブ（３．５ｇ）を加えた。反応液をｒｔで一晩撹拌し、続いて溶媒を真空下で除いた。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（２．２ｇ、５７％）。
【数３４】
2021510692.tif 000109
【０１７５】
５−クロロ−６−シアノ−ピリジン−３−イル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド及び５−ブロモ−２−シアノ−ピリジン−３−イル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化６８】
2021510692.tif 000110
アセチル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（９００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した溶液に、２−シアノ−３−ブロモ−５−クロロ−ピリジン（１３７９ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）及びジエチルアミン（５０２ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気のもと、ｒｔで一晩撹拌した。溶媒を除き、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物の標題混合物を得た（４５０ｍｇ）。
【０１７６】
５−クロロ−６−シアノ−ピリジン−３−イル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【数３５】
2021510692.tif 000111
５−ブロモ−２−シアノ−ピリジン−３−イル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【数３６】
2021510692.tif 000112
【０１７７】
中間体３
５−クロロ−６−シアノ−ピリジン−３−イル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−［４−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化６９】
2021510692.tif 000113
及び
中間体４
５−ブロモ−２−シアノ−ピリジン−３−イル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−［４−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化７０】
2021510692.tif 000114
アセトニトリル（５ｍＬ）における５−クロロ−６−シアノ−ピリジン−３−イル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド及び５−ブロモ−２−シアノ−ピリジン−３−イル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシドの混合物（１０７ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）に、２−（４−クロロチアゾール−２−イル）エチニル−トリメチル−シラン（６５ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）を加えた。トリエチルアミン（１０２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１．６ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（４６．３ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。混合物を真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製して、中間体３及び中間体４を得た。
中間体３
５−クロロ−６−シアノ−ピリジン−３−イル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−［４−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、１１０ｍｇ
【数３７】
2021510692.tif 000115
及び
中間体４
５−ブロモ−２−シアノ−ピリジン−３−イル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−［４−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、４０ｍｇ
【数３８】
2021510692.tif 000116
【０１７８】
中間体５
５−クロロ−２−シアノ−ピリジン−３−イル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−［４−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
及び
中間体６
５−ブロモ−６−シアノ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−［４−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
４−クロロ−２−（（トリメチルシリル）エチニル）チアゾール
【化７１】
2021510692.tif 000117
２−ブロモ−４−クロロチアゾール（５００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（２４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．７６ｍＬ）１２．６ｍｍｏｌ）、［（Ｃ６Ｈ５）３Ｐ］２ＰｄＣｌ２（８８．４ｍｇ、０．１２６ｍｏｌ）、エチニル（トリメチル）シラン（０．４９５ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気のもと、３ｈにわたって撹拌した。溶媒を除くことにより、残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製して、１１０ｍｇ（２０％）の表題化合物を得た。
【数３９】
2021510692.tif 000118
【０１７９】
５−クロロ−２−シアノ−ピリジン−３−イル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
及び
５−ブロモ−６−シアノ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化７２】
2021510692.tif 000119
アセチル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（７８４ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−２−カルボニトリル（８７６ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解した。ジエチルアミン（２９５ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２０ｈにわたって撹拌した。水（５０ｍＬ）及びＤＣＭ（５０ｍＬ）を加えた。相を分離し、水相をＤＣＭにより抽出し（５０ｍＬ、２回）、一緒にした有機相を水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除くことにより、残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）によって精製して、表題化合物混合物を得た（２６５ｍｇ、２５％）。
５−クロロ−２−シアノ−ピリジン−３−イル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【数４０】
2021510692.tif 000120
５−ブロモ−６−シアノ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【数４１】
2021510692.tif 000121
【０１８０】
中間体５
５−クロロ−２−シアノ−ピリジン−３−イル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−［４−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
及び
中間体６
５−ブロモ−６−シアノ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−［４−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化７３】
2021510692.tif 000122
ＤＣＭ（５ｍＬ）における５−ブロモ−６−シアノ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド及び５−クロロ−２−シアノ−ピリジン−３−イル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシドの混合物（１００ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）に、ＴＥＡ（０．１３２ｍＬ、０．９４６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１０．８ｍｇ、０．０５６８ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（４３．１ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）、２−（４−クロロチアゾール−２−イル）エチニル−トリメチル−シラン（６１．３ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で４ｈにわたってＮ２雰囲気のもとで撹拌した。水（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えた。相を分離し、水相をＤＣＭにより抽出し（１０ｍＬ、２回）、一緒にした有機相を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除くことにより、残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）によって精製して、中間体５及び中間体６を得た。
中間体５
５−クロロ−２−シアノ−ピリジン−３−イル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−［４−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、４６．０ｍｇ（３８．７％）。
【数４２】
2021510692.tif 000123
中間体６
５−ブロモ−６−シアノ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−［４−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、５７．０ｍｇ（４５％）
【数４３】
2021510692.tif 000124
【０１８１】
中間体７
３，４−ジクロロフェニル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
４−ブロモ−２−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］チアゾール
【化７４】
2021510692.tif 000125
（４−メトキシフェニル）メタノール（３１３ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した溶液に、ＮａＨ（５９．３ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で０．５ｈにわたって撹拌した。その後、２，４−ジブロモチアゾール（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一晩にわたって撹拌した。溶媒を除くことにより、残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製して、５００ｍｇ（８０．９％）の表題化合物を得た。
【数４４】
2021510692.tif 000126
【０１８２】
２−［２−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］チアゾール−４−イル］エチニル−トリメチル−シラン
【化７５】
2021510692.tif 000127
４−ブロモ−２−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］チアゾール（５００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（１５．９ｍｇ、０．０８３３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．１６ｍＬ）８．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５８．５ｍｇ、０．０８３３ｍｍｏｌ）、エチニル（トリメチル）シラン（４６９ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下、５０℃で２０ｈにわたって加熱した。溶媒を除くことにより、残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製して、表題化合物を得た（６０．０ｍｇ、１１．３％）。
【数４５】
2021510692.tif 000128
【０１８３】
３，４−ジクロロフェニル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）チアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化７６】
2021510692.tif 000129
３，４−ジクロロフェニル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（６０．０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）（これはＷＯ２０１６／１２０４０３に従って調製した）をＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に溶解した溶液に、ＴＥＡ（０．０８４９ｍＬ）０．６０９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６．９６ｍｇ、０．０３６６ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（２７．８ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、２−［２−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］チアゾール−４−イル］エチニル−トリメチル−シラン（５８．０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２０ｈにわたってＮ２雰囲気のもとで撹拌した。水（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えた。相を分離し、水相をＤＣＭにより抽出し（５ｍＬ、２回）、一緒にした有機相を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除くことにより、残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）によって精製して、生成物を得た（５５．０ｍｇ、６１．２％）。
【数４６】
2021510692.tif 000130
【０１８４】
３，４−ジクロロフェニル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化７７】
2021510692.tif 000131
３，４−ジクロロフェニル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）チアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（５５．０ｍｇ、０．０７４６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した溶液に、ＴＦＡ（０．０２７７ｍＬ）０．３７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で４ｈにわたって撹拌した。混合物を蒸発乾固し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）によって精製して、表題化合物を得た（３０．０ｍｇ、０．０３５６ｍｍｏｌ、収率：４７．８％）。
【数４７】
2021510692.tif 000132
【０１８５】
３，４−ジクロロフェニル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル３−［４−（２−クロロチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化７８】
2021510692.tif 000133
３，４−ジクロロフェニル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（６０．０ｍｇ、０．０９７２ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（２ｍＬ）に溶解し、反応液を１００℃に一晩加熱した。反応液を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）の中に注いだ。水相をＤＣＭにより抽出し（５ｍＬ、２回）、一緒にした有機相を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除くことにより、残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）によって精製して、１０．０ｍｇ（１６．２％）の表題化合物を得た。
【数４８】
2021510692.tif 000134
【０１８６】
中間体１１
３，４−ジクロロフェニル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（４−カルバモイル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化７９】
2021510692.tif 000135
３，４−ジクロロフェニル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（４．００ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）（これはＷＯ２０１６／１２０４０３に従って調製した）をＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）に溶解した溶液に、ＴＥＡ（５．６６ｍＬ）４０．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７７．４ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）、プロパ−２−インアミド（８４２ｍｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２０ｈにわたってＮ２雰囲気のもとで撹拌した。水（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えた。相を分離し、水相をＤＣＭにより抽出し（５ｍＬ、２回）、一緒にした有機相を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除くことにより、残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）によって精製して、１．２０ｇ（２６．３％）の表題化合物を得た。
【数４９】
2021510692.tif 000136
【０１８７】
３，４−ジクロロフェニル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（４−カルバモチオイル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化８０】
2021510692.tif 000137
３，４−ジクロロフェニル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（４−カルバモイル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（１．２０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した溶液に、Ｌａｗｅｓｓｏｎｓ試薬（１．７３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０ｈにわたって撹拌した。溶媒を除くことにより、残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）によって精製して、表題化合物を得た（６５０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、収率：５２．７％）。
【数５０】
2021510692.tif 000138
【０１８８】
３，４−ジクロロフェニル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（４−ヒドロキシチアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化８１】
2021510692.tif 000139
３，４−ジクロロフェニル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（４−カルバモチオイル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（１００ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した溶液に、ＮａＨＣＯ３（１４５ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、２−クロロアセチルクロリド（１５６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２０ｈにわたってＮ２雰囲気のもとで撹拌した。水（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えた。相を分離し、水相をＤＣＭにより抽出し（５ｍＬ、２回）、一緒にした有機相を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除くことにより、残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）によって精製して、表題化合物を得た（６０．０ｍｇ、０．０９７２ｍｍｏｌ、収率：５６．１％）。
【数５１】
2021510692.tif 000140
【０１８９】
中間体１２
中間体７を参照のこと。
【０１９０】
中間体１３
５−クロロ−６−シアノ−ピリジン−３−イル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
及び
中間体１４
５−ブロモ−２−シアノ−ピリジン−３−イル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
４−ブロモ−２−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］チアゾール
【化８２】
2021510692.tif 000141
（４−メトキシフェニル）メタノール（６．２５６ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した溶液に、ＮａＨ（１．０８７ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で０．５ｈにわたって撹拌した。その後、２，４−ジブロモチアゾール（１０．０ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。溶媒を除くことにより、残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製して、表題化合物を得た（７．００ｇ、２３．３ｍｍｏｌ、収率：５６．６％）。
【数５２】
2021510692.tif 000142
【０１９１】
２−［２−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］チアゾール−４−イル］エチニル−トリメチル−シラン
【化８３】
2021510692.tif 000143
４−ブロモ−２−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］チアゾール（７．００ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７０ｍＬ）に溶解した溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（２２２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１６．３ｍＬ、１１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８１９ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、エチニル（トリメチル）シラン（３．４ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気のもと、５０℃で２０ｈにわたって加熱した。溶媒を除くことにより、残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製して、表題化合物を得た（２．５ｇ、７．９ｍｍｏｌ、収率：３４％）。
【数５３】
2021510692.tif 000144
【０１９２】
４−（２−トリメチルシリルエチニル）チアゾール−２−オール
【化８４】
2021510692.tif 000145
２−［２−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］チアゾール−４−イル］エチニル−トリメチル−シラン（２．５０ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ／ＤＣＭ（２０ｍＬ、ｖ／ｖ＝１／２０）における溶液を室温で４ｈにわたって撹拌した。その後、ｐＨを、ＮａＨＣＯ３（ａｑ）の添加によってｐＨ７〜８に調節した。相を分離し、有機層を乾燥し、濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た（１．２ｇ、６．０８ｍｍｏｌ、収率：７７．２％）。
【数５４】
2021510692.tif 000146
【０１９３】
５−クロロ−６−シアノ−ピリジン−３−イル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド及び５−ブロモ−２−シアノ−ピリジン−３−イル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化８５】
2021510692.tif 000147
アセチル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（９００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した溶液に、２−シアノ−５−ブロモ−３−クロロ−ピリジン（１３７９ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）及びジエチルアミン（５０２ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下、ｒｔで一晩撹拌した。溶媒を除くことにより、残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物の標題混合物を得た（４５０ｍｇ）。
５−クロロ−６−シアノ−ピリジン−３−イル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【数５５】
2021510692.tif 000148
５−ブロモ−２−シアノ−ピリジン−３−イル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【数５６】
2021510692.tif 000149
【０１９４】
５−クロロ−６−シアノ−ピリジン−３−イル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
及び
５−ブロモ−２−シアノ−ピリジン−３−イル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化８６】
2021510692.tif 000150
５−クロロ−６−シアノ−ピリジン−３−イル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド及び５−ブロモ−２−シアノ−ピリジン−３−イル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシドをアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解した溶液に対して、また、４−（２−トリメチルシリルエチニル）チアゾール−２−オール（１１２ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（１０２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２１．６ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（４６．３ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２つの表題化合物を得た：
５−クロロ−６−シアノ−ピリジン−３−イル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、６０．０ｍｇ（２６．０％）。
【数５７】
2021510692.tif 000151
５−ブロモ−２−シアノ−ピリジン−３−イル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、２５ｍｇ（１０％）
【数５８】
2021510692.tif 000152
【０１９５】
中間体１５
５−ブロモ−６−シアノ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
及び
中間体１６
５−クロロ−２−シアノ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
５−ブロモ−６−シアノ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
及び
５−クロロ−２−シアノ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化８７】
2021510692.tif 000153
アセチル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（９００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した溶液に、２−シアノ−３−ブロモ−５−クロロ−ピリジン（１３７９ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）及びジエチルアミン（５０２ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気のもと、ｒｔで一晩撹拌した。溶媒を除くことにより、残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物混合物を得た（４５０ｍｇ）。
５−ブロモ−６−シアノ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【数５９】
2021510692.tif 000154
５−クロロ−２−シアノ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【数６０】
2021510692.tif 000155
【０１９６】
５−ブロモ−６−シアノ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド及び５−クロロ−２−シアノ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化８８】
2021510692.tif 000156
５−ブロモ−６−シアノ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド及び５−クロロ−２−シアノ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシドの混合物（２００ｍｇ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解した溶液に、アセトニトリル（５ｍｌ）に溶解した４−（２−トリメチルシリルエチニル）チアゾール−２−オール（１１２ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリエチルアミン（１０２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２１．６ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（４６．３ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。混合物を真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製して、２つの表題化合物を得た。
５−ブロモ−６−シアノ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド。４５ｍｇ（１７％）
【数６１】
2021510692.tif 000157
５−クロロ−２−シアノ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、４５ｍｇ（１８％）
【数６２】
2021510692.tif 000158
【０１９７】
中間体１７
５−クロロ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化８９】
2021510692.tif 000159
５−クロロ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（１５．０ｍｇ、０．０２８５ｍｍｏｌ）（ＷＯ２０１６／１２０４０３）をＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）に溶解した溶液に、ＴＥＡ（０．０１９８ｍＬ、０．１４２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．６３ｍｇ、０．００８５４ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（６．４９ｍｇ、０．０４２７ｍｍｏｌ）、４−（２−トリメチルシリルエチニル）チアゾール−２−オール（８．４３ｍｇ、０．０４２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で、撹拌とともに、２０ｈにわたってＮ２雰囲気のもとで撹拌した。水（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を加え、相を分離した。水相をＤＣＭにより抽出し（５ｍＬ、２回）、一緒にした有機相を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除くことにより、残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）によって精製して、表題化合物を得た（１２ｍｇ、０．０１８４ｍｍｏｌ、収率：６４．６％）。
【数６３】
2021510692.tif 000160
【０１９８】
中間体１８
３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル３−２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
３，５−ジクロロ−４−フルオロ−ベンゼンチオール
【化９０】
2021510692.tif 000161
３，５−ジクロロ−４−フルオロアニリン（１ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）に溶解した溶液を０℃〜５℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム（４２４ｍｇ、６．１４ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）における溶液を撹拌とともに２０分かけて滴下して加えた。得られた溶液を０℃〜５℃で１ｈにわたって撹拌した。キサントゲン酸エチルカリウム（１．３３ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃにより抽出した（２０ｍＬ、３回）。一緒にした有機層をブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得て、これをＦＣによって精製して、粗生成物を得た。粗生成物をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、続いて、２Ｍ  ＮａＯＨ（５．６ｍＬ）を加えた。混合物を７０℃で２ｈにわたって撹拌した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）により抽出し、水層のｐＨをＮａＨＳＯ４（ａｑ）によってｐＨ５〜６に調節し、続いて、ＤＣＭ（３０ｍＬ）を加えた。有機層を単離し、洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固して、表題化合物（９０．２ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【数６４】
2021510692.tif 000162
【０１９９】
３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化９１】
2021510692.tif 000163
Ｃｓ２ＣＯ３（１４９ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）を３，５−ジクロロ−４−フルオロ−ベンゼンチオール（９０．２ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）における溶液に０℃で加えた。溶液をｒｔで３０分間にわたって撹拌した。その後、２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−β−Ｄ−ガラクトピラノシルクロリド（８０．０ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応液を５０℃で２ｈにわたって撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）を加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃにより抽出し（１５ｍＬ、３回）、一緒にした有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得た。これを、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）でのフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝５％〜４０％、３０ｍＬ／分、順相シリカゲル、ｕｖ  ２５４）によって精製して、表題化合物を得た（８０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、収率：６８．５％）。
【数６５】
2021510692.tif 000164
【０２００】
３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル３−２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化９２】
2021510692.tif 000165
３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（８０．０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に溶解した溶液に、ＴＥＡ（０．１０９ｍＬ、０．７８４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．６３ｍｇ、０．００８５４ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（３５．７ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、４−（２−トリメチルシリルエチニル）チアゾール−２−オール（４６．４ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２０ｈにわたってＮ２雰囲気のもとで撹拌した。水（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を加え、相を分離した。水相をＤＣＭにより抽出し（５ｍＬ、２回）、一緒にした有機相を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除くことにより、残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）によって精製して、表題化合物を得た（７０．０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、収率：７０．３％）。
【数６６】
2021510692.tif 000166
【０２０１】
中間体２０
３，４，５−トリクロロフェニル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）トリアゾール−１−イル］−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
３，４，５−トリクロロベンゼンチオール
【化９３】
2021510692.tif 000167
３，４，５−トリクロロアニリン（１０００ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ）の水性ＨＣｌ（１０ｍＬ）における溶液に、ＮａＮＯ２（７０２ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２時間にわたって撹拌した。その後、キサントゲン酸エチルカリウム（１６３２ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）を上記混合物に加え、反応液を５５℃で１時間にわたって撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃにより抽出し（１５ｍＬ、２回）、一緒にした有機層を濃縮して、残渣を得た。残渣をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）を加えた。混合物を７０℃で窒素雰囲気のもと、２時間にわたって撹拌した。水（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えた。分離後、水相をＤＣＭにより抽出し（５ｍＬ、２回）、その後、ｐＨを飽和ＮａＨＳＯ４水溶液によりｐＨ＝６〜７に調節した。得られた溶液をＤＣＭにより抽出し（５ｍＬ、２回）、一緒にした有機相を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除くことにより、表題化合物（５０．０％の純度、７１０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、収率：３２．７％）を得て、これを、さらなる精製を何ら行うことなく次の工程に使用した。
【０２０２】
３，４，５−トリクロロフェニル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化９４】
2021510692.tif 000168
３，４，５−トリクロロベンゼンチオール（３００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した溶液に、２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−β−Ｄ−ガラクトピラノシルクロリド（４４２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（６８７ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気のもと、室温で一晩撹拌した。反応混合物を２０ｍＬの水の中に注ぎ、ＥＡにより抽出した（１０ｍＬ、２回）。有機層を水により洗浄した（５ｍＬ、５回）。有機層を濃縮して、褐色の残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝８／１〜２／１、シリカ−ＣＳ  １２ｇ、３０ｍＬ／分、シリカゲル、ＵＶ  ２５４）によって精製して、表題化合物を得た（２００ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ、収率：２７．０％）。
【数６７】
2021510692.tif 000169
【０２０３】
３，４，５−トリクロロフェニル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）トリアゾール−１−イル］−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化９５】
2021510692.tif 000170
３，４，５−トリクロロフェニル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（２００ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した溶液に、４−（２−トリメチルシリルエチニル）チアゾール−２−オール（１５０ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２１．７ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（１１５ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１９５ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気のもと、室温で一晩撹拌した。反応混合物を２０ｍＬの水の中に注ぎ、ＥｔＯＡｃにより抽出した（１０ｍＬ、２回）。有機層を水により洗浄した（５ｍＬ、５回）。有機層を濃縮して、黒褐色の残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１〜１／１、シリカ−ＣＳ  ４ｇ、１０ｍＬ／分、シリカゲル、ＵＶ  ２５４）によって精製して、表題化合物を得た（３５．０ｍｇ、０．０５３７ｍｍｏｌ、収率：１４．１％）。
【数６８】
2021510692.tif 000171
【０２０４】
中間体２１
３，５−ジブロモ−４−フルオロフェニル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
（３，５−ジブロモ−４−フルオロ−フェニル）スルファニルメタンチオン酸Ｏ−エチル
【化９６】
2021510692.tif 000172
ＮａＮＯ２（１９２ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）における溶液を、３，５−ジブロモ−４−フルオロ−アニリン（５００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の水性濃ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ（１／３、１２ｍＬ）における撹拌された溶液に０℃〜５℃で２０分かけて滴下して加えた。得られた反応混合物を０℃〜５℃で１時間にわたって撹拌し、その後、キサントゲン酸エチルカリウム（８９４ｍｇ、５．５８ｍｍｏｌ）の２ｍＬの水における溶液に滴下して加えた。反応混合物を５０℃で２時間にわたって撹拌した。得られた反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃにより抽出した（１０ｍＬ、３回）。一緒にした有機層をブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１〜１０／１、シリカ−ＣＳ  １２ｇ、２０ｍＬ／分、シリカゲル、ＵＶ  ２５４）によって精製して、表題化合物を得た（４００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、収率：５７．５％）。
【数６９】
2021510692.tif 000173
【０２０５】
３，５−ジブロモ−４−フルオロ−ベンゼンチオール
【化９７】
2021510692.tif 000174
（３，５−ジブロモ−４−フルオロ−フェニル）スルファニルメタンチオン酸Ｏ−エチル（４００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解した溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ水溶液、２ｍＬ）を加えた。混合物を窒素雰囲気のもと、７０℃で２時間にわたって撹拌した。水（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えた。相を分離し、水相をＤＣＭにより抽出した（５ｍＬ、２回）。水溶液のｐＨを飽和ＮａＨＳＯ４水溶液によりｐＨ＝６〜７に調節した。得られた溶液をＤＣＭにより抽出した（１５ｍＬ、２回）。一緒にした有機相を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除くことにより、粗生成物（２５０ｍｇ、０．８７４ｍｍｏｌ、収率：８１．８％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【数７０】
2021510692.tif 000175
【０２０６】
３，５−ジブロモ−４−フルオロフェニル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化９８】
2021510692.tif 000176
Ｃｓ２ＣＯ３（２７９ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）を３，５−ジブロモ−４−フルオロ−ベンゼンチオール（２４５ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）における溶液に０℃で加えた。溶液を室温で３０分間にわたって撹拌した。その後、２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−β−Ｄ−ガラクトピラノシルクロリド（２００ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応液を室温で一晩にわたって撹拌した。その後、反応液をＥｔＯＡｃにより抽出した（５ｍＬ、３回）。一緒にした有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１〜４／１、シリカ−ＣＳ  １２ｇ、２０ｍＬ／分、シリカゲル、ＵＶ  ２５４）によって精製して、表題化合物を得た（１８０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ、収率：５２．５％）。
【数７１】
2021510692.tif 000177
【０２０７】
３，５−ジブロモ−４−フルオロフェニル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化９９】
2021510692.tif 000178
３，５−ジブロモ−４−フルオロフェニル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（９０．０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した溶液に、ＴＥＡ（０．１０５ｍＬ、０．７５１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８．５８ｍｇ、０．０４５１ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（３４．２ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、４−（２−トリメチルシリルエチニル）チアゾール−２−オール（４４．５ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で窒素雰囲気のもと、２０時間にわたって撹拌した。水（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えた。相を分離し、水相をＤＣＭにより抽出した（５ｍＬ、２回）。一緒にした有機相を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除くことにより、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１〜２／１、シリカ−ＣＳ  ４ｇ、１２ｍＬ／分、シリカゲル、ＵＶ  ２５４）によって精製して、表題化合物を得た（５０．０ｍｇ、０．０６９０ｍｍｏｌ、収率：４６．０％）。
【数７２】
2021510692.tif 000179
【０２０８】
中間体２２
３−ブロモ−４−シアノフェニル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
３−ブロモ−４−シアノフェニル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化１００】
2021510692.tif 000180
２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−β−Ｄ−ガラクトピラノシルクロリド（５４４ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−４−スルファニル−ベンゾニトリル（５００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３０００ｍｇ、９．２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を２０ｍＬの水の中に注ぎ、ＥｔＯＡｃにより抽出した（１５ｍＬ、３回）。一緒にした有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮して、褐色残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１〜３／１、シリカ−ＣＳ  １２ｇ、２０ｍＬ／分、シリカゲル、ＵＶ  ２５４）によって精製して、表題化合物を得た（０．３ｇ、収率：３７％）。
【数７３】
2021510692.tif 000181
【０２０９】
３−ブロモ−４−シアノフェニル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化１０１】
2021510692.tif 000182
３−ブロモ−４−シアノフェニル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（１５．０ｍｇ、０．０２８４ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２．０ｍＬ）に溶解した溶液に、４−（２−トリメチルシリルエチニル）チアゾール−２−オール（１３．９ｍｇ、０．０７０６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．６３ｍｇ、０．００８５３ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（８．６４ｍｇ、０．０５６９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１８．４ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間にわたって撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝８／１〜３／１、シリカ−ＣＳ  ４ｇ、１０ｍＬ／分、シリカゲル、ＵＶ  ２５４）によって精製して、表題化合物を得た（１５ｍｇ、８０．８％の収率）。
【数７４】
2021510692.tif 000183
【０２１０】
中間体２３
５−ブロモ−６−トリフルオロメチル−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
３−ブロモ−５−フルオロ−２−ヨード−ピリジン
【化１０２】
2021510692.tif 000184
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）における２，３−ジブロモ−５−フルオロ−ピリジン（５．００ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（８．８２１ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）及びクロロ（トリメチル）シラン（２．１３１ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の混合物を４５分間にわたって加熱還流した。その後、反応混合物を水酸化ナトリウムの２．０Ｍ水溶液（１０ｍＬ）の中に注ぎ、ジエチルエーテルにより抽出した（２０ｍＬ、３回）。一緒にした有機層をブラインにより洗浄し、エバポレーションして、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１％〜１０％、シリカ−ＣＳ  ４０ｇ、２５ｍＬ／分、シリカゲル、ＵＶ  ２５４）によって精製して、目的化合物を灰色固体として得た（２．２ｇ、３７．２％の収率）。
【数７５】
2021510692.tif 000185
【０２１１】
３−ブロモ−５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン
【化１０３】
2021510692.tif 000186
３−ブロモ−５−フルオロ−２−ヨード−ピリジン（８００ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解した溶液に、ＣｕＩ（３．５３３ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）、フルオロスルホニルジフルオロ酢酸メチル（３．５６４ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気のもと、８０℃で３ｈにわたって加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）を加え、続いてＥｔＯＡｃにより抽出した（１５ｍＬ、３回）。一緒にした有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝５％〜４０％、シリカ−ＣＳ  ４０ｇ、３０ｍＬ／分、シリカゲル、ＵＶ  ２５４）によって精製して、表題化合物を得た（４００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、収率：６１．９％）。
【数７６】
2021510692.tif 000187
【０２１２】
５−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−チオール
【化１０４】
2021510692.tif 000188
３−ブロモ−５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（４１０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した溶液に、Ｎａ２Ｓ（３９３ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気のもと、室温で８時間にわたって撹拌した。１０％のＮａＯＨ水溶液を混合物に加えて、ｐＨを９に調節した。混合物をＥｔ２Ｏにより抽出し（３０ｍＬ、３回）、水層を２ＭのＮａＨＳＯ４により酸性化して、ｐＨ＝３にした。混合物をＥＡにより抽出した（２０ｍＬ、３回）。一緒にした有機層をブラインにより洗浄し、エバポレーションして、粗生成物を得た（２８０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、収率：６４．６％）。
【数７７】
2021510692.tif 000189
【０２１３】
５−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化１０５】
2021510692.tif 000190
Ｃｓ２ＣＯ３（４０５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を５−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−チオール（３００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）における溶液に０℃で加えた。溶液をｒｔで３０分間にわたって撹拌した。その後、２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−β−Ｄ−ガラクトピラノシルクロリド（２９０ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応液を室温で一晩にわたって撹拌した。水（３０ｍＬ）を加えた。その後、混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した（３０ｍＬ、３回）。一緒にした有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝５％〜４０％、シリカ−ＣＳ  ４０ｇ、３０ｍＬ／分、シリカゲル、ＵＶ  ２５４）によって精製して、表題化合物を得た（２２０ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ、収率：４６．４％）。
【数７８】
2021510692.tif 000191
【０２１４】
５−ブロモ−６−トリフルオロメチル−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化１０６】
2021510692.tif 000192
５−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（７０．０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した溶液に、ＴＥＡ（０．０８５４ｍＬ、０．６１３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７．００ｍｇ、０．０３６８ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（３７．２ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、４−（２−トリメチルシリルエチニル）チアゾール−２−オール（４８．４ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２０ｈにわたって、窒素雰囲気のもとで撹拌した。水（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えた。水相を分離し、ＤＣＭにより抽出し（５ｍＬ、２回）、一緒にした有機相を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除くことにより、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１、シリカ−ＣＳ  １２ｇ、２０ｍＬ／分、シリカゲル、ＵＶ  ２５４）によって精製して、表題化合物を得た（６５．０ｍｇ、０．０９３３ｍｍｏｌ、収率：７６．２％）。
【数７９】
2021510692.tif 000193
【０２１５】
中間体２４
３−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化１０７】
2021510692.tif 000194
２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−β−Ｄ−ガラクトピラノシルクロリド（５００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（４５４ｍｇ、２．１４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で一晩撹拌した。反応液を３０ｍＬの水の中に注ぎ、ＥｔＯＡｃにより抽出した（１５ｍＬ、３回）。一緒にした有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得た。この粗目的物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１〜３／１、シリカ−ＣＳ  １２ｇ、２０ｍＬ／分、シリカゲル、ＵＶ  ２５４）によって精製して、表題化合物を得た（０．３８６ｇ、収率：５１．３％）。
【数８０】
2021510692.tif 000195
【０２１６】
３−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル２，４，６−トリＯ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化１０８】
2021510692.tif 000196
３−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（１５．０ｍｇ、０．０２６０ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２．０ｍＬ）に溶解した溶液に、４−（２−トリメチルシリルエチニル）チアゾール−２−オール（１４ｍｇ、０．０７０８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．６３ｍｇ、０．００８５６ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（８．６７ｍｇ、０．０５７０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１８．４ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間にわたって撹拌し、続いて溶媒をエバポレーションした。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１〜１／１、シリカ−ＣＳ  ４ｇ、１２ｍＬ／分、シリカゲル、ＵＶ  ２５４）によって精製して、表題化合物を得た（１５ｍｇ、８０．８％の収率）。
【数８１】
2021510692.tif 000197
【０２１７】
中間体２６
３−クロロ−４−メチルフェニル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
３−クロロ−４−メチルフェニル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化１０９】
2021510692.tif 000198
Ｃｓ２ＣＯ３（８３８ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−β−Ｄ−ガラクトピラノシルクロリド（３００ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−４−メチル−ベンゼンチオール（２７２ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）における溶液に室温で加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。水（２０ｍＬ）により希釈した後、反応混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した（１０ｍＬ、３回）。一緒にした有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１〜３／１、シリカ−ＣＳ  １２ｇ、２０ｍＬ／分、シリカゲル、ＵＶ  ２５４）によって精製して、表題化合物（２７０ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ、収率：６６．７％）を淡黄色固体として得た。
【数８２】
2021510692.tif 000199
【０２１８】
３−クロロ−４−メチルフェニル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化１１０】
2021510692.tif 000200
３−クロロ−４−メチルフェニル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（１００ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１８１ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１２．１ｍｇ、０．０６３６ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（６４．４ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）、４−（２−トリメチルシリルエチニル）チアゾール−２−オール（８３．６ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で窒素雰囲気のもと一晩撹拌した。水（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えた。分離した水相をＤＣＭにより抽出し（５ｍＬ、２回）、一緒にした有機相を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除くことにより、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝８／１〜１／１、シリカ−ＣＳ  １２ｇ、２０ｍＬ／分、シリカゲル、ＵＶ  ２５４）によって精製して、表題化合物（５０．０ｍｇ、０．０８３７ｍｍｏｌ、収率：３９．５％）を淡黄色固体として得た。
【数８３】
2021510692.tif 000201
【０２１９】
中間体２８
５−クロロ−２−（メトキシカルボニル）ピリジン−３−イル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
５−クロロ−３−フルオロ−２−（メトキシカルボニル）ピリジン
【化１１１】
2021510692.tif 000202
５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸（１０００ｍｇ、５．７０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した溶液に、塩化チオニル（１３５５ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気のもと、室温で一晩撹拌した。濃縮後、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）により希釈し、ｐＨをＫ２ＣＯ３水溶液によりｐＨ＝８〜９に調節した。有機層を真空濃縮して、表題化合物を得た（７２０ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ、収率：６６．７％）。
【数８４】
2021510692.tif 000203
【０２２０】
５−クロロ−２−（メトキシカルボニル）ピリジン−３−イル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化１１２】
2021510692.tif 000204
５−クロロ−３−フルオロ−２−（メトキシカルボニル）ピリジン（３００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した溶液に、２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−β−Ｄ−ガラクトピラノシルクロリド（１２３２ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）及びジエチルアミン（２３１ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気のもと、室温で一晩撹拌した。反応混合物を２０ｍＬの水の中に注ぎ、続いてＥｔＯＡｃにより抽出した（１０ｍＬ、３回）。一緒にした有機層を水（１０ｍＬ、３回）及びブライン（１０ｍＬ、３回）により洗浄した。ＥｔＯＡｃ溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１〜２／１、シリカ−ＣＳ  １２ｇ、１５ｍＬ／分、シリカゲル、ＵＶ  ２５４）によって精製して、表題化合物を得た（２４０ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ、収率：２９．３％）。
【数８５】
2021510692.tif 000205
【０２２１】
５−クロロ−２−（メトキシカルボニル）ピリジン−３−イル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化１１３】
2021510692.tif 000206
５−クロロ−２−（メトキシカルボニル）ピリジン−３−イル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（２４０ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した溶液に、４−（２−トリメチルシリルエチニル）チアゾール−２−オール（１８３ｍｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２６．５ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（１４１ｍｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３１８ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気のもと、一晩撹拌した。反応混合物を２０ｍＬの水の中に注ぎ、続いてＥｔＯＡｃにより抽出した（１０ｍＬ、３回）。一緒にした有機層を水（１０ｍＬ、３回）及びブライン（１０ｍＬ、３回）により洗浄した。ＥｔＯＡｃ溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝８／１〜１／２、シリカ−ＣＳ  １２ｇ、１５ｍＬ／分、シリカゲル、ＵＶ  ２５４）によって精製して、表題化合物を得た（１５０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ、収率：４０．３％）。
【数８６】
2021510692.tif 000207
【０２２２】
中間体２９
５−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル３−デオキシ−３−［４−（４，５−ジクロロチアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
２−（４，５−ジクロロチアゾール−２−イル）エチニル−トリメチル−シラン
【化１１４】
2021510692.tif 000208
２，４，５−トリクロロチアゾール（５００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した溶液に、ＣｕＩ（１５．２ｍｇ、０．０７９６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．１１ｍＬ、７．９６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５５．９ｍｇ、０．０７９６ｍｍｏｌ）及びエチニル（トリメチル）シラン（３１３ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気のもと、３０℃で２０時間にわたって撹拌した。溶媒を真空下で除くことにより、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１〜１０／１、シリカ−ＣＳ  ２０ｇ、２０ｍＬ／分、シリカゲル、ＵＶ  ２５４）によって精製して、表題化合物を得た（２００ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ、収率：５０．２％）。
【数８７】
2021510692.tif 000209
【０２２３】
５−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル３−デオキシ−３−［４−（４，５−ジクロロチアゾール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化１１５】
2021510692.tif 000210
５−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（中間体２３）（５０．０ｍｇ、０．０８７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した溶液に、ＴＥＡ（０．０６１０ｍＬ、０．４３８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．００ｍｇ、０．０２６３ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（２６．６ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）及びトリメチル−［２−（２−ピリジル）エチニル］シラン（１４０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気のもと、室温で２０時間にわたって撹拌した。水（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えた。分離後、水相をＤＣＭにより抽出した（５ｍＬ、２回）。一緒にした有機相を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除くことにより、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝８／１〜２／１、シリカ−ＣＳ  １２ｇ、１５ｍＬ／分、シリカゲル、ＵＶ  ２５４）によって精製して、表題化合物を得た（４５．０ｍｇ、０．０６０１ｍｍｏｌ、収率：６８．６％）。
【数８８】
2021510692.tif 000211
【０２２４】
中間体３１
３，４−ジクロロ−６−フルオロ−フェニル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
４，５−ジクロロ−２−フルオロ−ベンゼンチオール
【化１１６】
2021510692.tif 000212
４，５−ジクロロ−２−フルオロ−アニリン（５００ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶解した溶液に、ＮａＮＯ２（３８３ｍｇ、５．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で２時間にわたって撹拌した。エチルキサンチン酸カリウム塩（８９１ｍｇ、５．５６ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）における溶液を反応混合物に加え、５５℃で１時間にわたって撹拌した。溶媒を真空下で除き、残渣をＥｔＯＨ（５ｍＬ）により希釈し、続いて、２Ｍ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）を加えた。混合物を７０℃で窒素雰囲気のもと、２時間にわたって加熱した。室温に冷却した後、反応液に１０ｍＬの水及び１０ｍＬのＤＣＭを加えた。分離後、水相をＤＣＭにより抽出し（５ｍＬ、２回）、ｐＨを飽和ＮａＨＳＯ４によりｐＨ＝６〜７に調節した。得られた溶液をＤＣＭにより抽出し（５ｍＬ、３回）、一緒にした有機相を水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除くことにより、粗生成物（６０．０％の純度、５４７ｍｇ、収率：５０．２％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２２５】
４，５−ジクロロ−２−フルオロ−フェニル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化１１７】
2021510692.tif 000213
４，５−ジクロロ−２−フルオロ−ベンゼンチオール（４１０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した溶液に、２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−β−Ｄ−ガラクトピラノシルクロリド（６５５ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１０１７ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気のもと、室温で一晩撹拌した。反応混合物を２０ｍＬの水の中に注ぎ、続いてＥｔＯＡｃにより抽出した（１０ｍＬ、３回）。一緒にした有機層を水（１０ｍＬ、３回）及びブライン（１０ｍＬ、３回）により洗浄した。ＥｔＯＡｃ溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１〜３／１、シリカ−ＣＳ  ２０ｇ、２０ｍＬ／分、シリカゲル、ＵＶ  ２５４）によって精製して、表題化合物を得た（２２０ｍｇ）、０．４３１ｍｍｏｌ、収率：１７．２％）。
【数８９】
2021510692.tif 000214
【０２２６】
３，４−ジクロロ−６−フルオロ−フェニル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化１１８】
2021510692.tif 000215
４，５−ジクロロ−２−フルオロ−フェニル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（１００ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した溶液に、４−（２−トリメチルシリルエチニル）チアゾール−２−オール（７７．３ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１．２ｍｇ、０．０５８８ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（５９．５ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１０１ｍＬ、０．５８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気のもと、室温で一晩撹拌した。反応混合物を８ｍＬの水の中に注ぎ、続いてＥｔＯＡｃにより抽出した（５ｍＬ、３回）。一緒にした有機層を水（５ｍＬ、３回）及びブライン（５ｍＬ、３回）により洗浄した。ＥｔＯＡｃ溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝８／１〜１／１、シリカ−ＣＳ  １２ｇ、１５ｍＬ／分、シリカゲル、ＵＶ  ２５４）によって精製して、表題化合物を得た（１７．０ｍｇ、０．０２６８ｍｍｏｌ、収率：１３．７％）。
【数９０】
2021510692.tif 000216
【０２２７】
中間体３２
５−クロロ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−ベンズアミド−２−イル３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−β−Ｄ−ガラクトピラノシルクロリド
【化１１９】
2021510692.tif 000217
１，２，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（１２．０ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）、ＰＣｌ５（７．５ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）及びＢＦ３ＯＥｔ２（５０μＬ、８．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）において１ｈにわたって撹拌し、その後、ＮａＨＣＯ３（飽和）とＤＣＭとの間で分配した。有機相を乾燥し、濃縮し、エーテル／石油エーテルにおいて粉砕して、表題化合物を結晶性固体として得た（１０．２ｇ、９１％）。
【数９１】
2021510692.tif 000218
【０２２８】
４−クロロ−２−スルファニルベンゾニトリル
【化１２０】
2021510692.tif 000219
４−クロロ−２−フルオロ−ベンゾニトリル（８．０ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）、ＮａＨＳ・Ｈ２Ｏ（５０．４ｍｍｏｌ、４．００６ｇ）及びＤＭＦ（３０ｍＬ）を氷浴で１時間にわたって撹拌した。混合物をジエチルエーテルとＨＣｌ（０．５Ｍ）との間で分配し、その後、有機相をＮａＯＨ（２Ｍ、５０ｍｌ）により抽出した。水相を少し濃縮し、その後、ＨＣｌにより酸性化し、これにより、沈殿物を得て、これを単離し、乾燥して、表題化合物を得た（５．１ｇ、５９％）。
【数９２】
2021510692.tif 000220
【０２２９】
４−クロロ−ベンゾニトリル−２−イル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化１２１】
2021510692.tif 000221
２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−β−Ｄ−ガラクトピラノシルクロリド（９．６ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−スルファニルベンゾニトリル（５．１ｇ、３０．０６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１７．８ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４０ｍＬ）を室温で２０ｈにわたって撹拌し、その後、ジエチルエーテル／ＥｔＯＡｃ／ａｑ．ＨＣｌ／水の間で分配した。有機相を分離し、濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）に供し、表題化合物を得た（５．６３ｇ、４２％）。
【数９３】
2021510692.tif 000222
【０２３０】
５−クロロ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−ベンズアミド−２−イル３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化１２２】
2021510692.tif 000223
４−クロロ−ベンゾニトリル−２−イル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２ｍＬ）及びＮａＯＨ（ａｑ．２Ｍ、６ｍＬ）における溶液を８ｈ、８０℃で撹拌した。溶液をＨＣｌ（１２Ｍ）により酸性化し（ｐＨ２〜３）、濃縮し、ＭｅＯＨを加えた。形成された懸濁物をろ過し、エバポレーションして、暗褐色の残渣を得て、これをＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機相を乾燥し、エバポレーションした。得られたカルボン酸を１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（７９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）と一緒にＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。ジメチルアミン（０．４１ｍＬ、ＴＨＦにおいて２Ｍ、０．８３ｍｍｏｌ）を混合物に加え、混合物を４０℃で５ｈ撹拌した。混合物を濃縮し、ＨＰＬＣ（Ｃ１８、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ）によって精製し、凍結乾燥することにより、表題化合物を白色粉末として得た（５３ｍｇ、３２％）。
【数９４】
2021510692.tif 000224
【０２３１】
中間体３３
５−クロロ−２−（ジメチルカルバモイル）−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
３−ブロモ−５−クロロ−Ｎ、Ｎ’−ジメチル−ピリジン−２−カルボキサミド
【化１２３】
2021510692.tif 000225
ジメチルアミン（１．１６ｍＬ、ＴＨＦにおいて２Ｍ、２．３１ｍｍｏｌ）を、３−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸（４５５ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３５４ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（４４３ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）及びＥｔ３Ｎ（０．３２ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に加えた。ｒｔで２２ｈ撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、水により洗浄した。水相をＥｔＯＡｃにより抽出し、一緒にした有機相を乾燥し、エバポレーションし、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、表題化合物を得た（３４６ｍｇ、６８％）。
【数９５】
2021510692.tif 000226
【０２３２】
５−クロロ−３−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチルスルファニル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−ピリジン−２−カルボキサミド
【化１２４】
2021510692.tif 000227
３−ブロモ−５−クロロ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−ピリジン−２−カルボキサミド（３４６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（４５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（３８ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）における窒素パージされた溶液に、（２，４−ジメトキシフェニル）メタンチオール（２６６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．４５ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）に溶解した溶液を加え、得られた混合物を１００℃で４ｈ加熱した。混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、表題化合物を得た（３３２ｍｇ、６９％）。
【数９６】
2021510692.tif 000228
【０２３３】
５−クロロ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−３−スルファニル−ピリジン−２−カルボキサミド
【化１２５】
2021510692.tif 000229
ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を５−クロロ−３−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチルスルファニル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−ピリジン−２−カルボキサミド（３３２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）及びＥｔ３ＳｉＨ（１．５ｍＬ）における溶液に加え、混合物をｒｔで５日間撹拌した。混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、表題化合物を得た（１５９ｍｇ、８１％）。
【数９７】
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【０２３４】
５−クロロ−２−（ジメチルカルバモイル）−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化１２６】
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ＮａＨ（８４ｍｇ、油中６０％、２．２０ｍｍｏｌ）を５−クロロ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−３−スルファニル−ピリジン−２−カルボキサミド（１５９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及び２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−β−Ｄ−ガラクトピラノシルクロリド（３８５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）における溶液に加え、混合物をｒｔで５ｈ撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、水により２回洗浄し、ブラインにより１回洗浄した。有機相を乾燥し、エバポレーションし、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、表題化合物を得た（２０２ｍｇ、５２％）。
【数９８】
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【国際調査報告】
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