(57)【要約】  本明細書には、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質のモジュレーターと、薬学的に許容可能な担体とを含むナノ粒子組成物が提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ナノ粒子を含む組成物であって、該ナノ粒子は、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質のモジュレーター；および薬学的に許容可能な担体を含み；薬学的に許容可能な担体はアルブミンを含む、組成物。
【請求項２】
前記Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質のモジュレーターが、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−ｗ、Ｂｃｌ−ｂ、Ａ１、および／またはＭｃｌ−１のモジュレーターである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質のモジュレーターは、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−ｗ、および／またはＭｃｌ−１のモジュレーターである、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質のモジュレーターは、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｘＬ、および／またはＭｃｌ−１のモジュレーターである、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０００ｎｍ以下である、請求項１から４のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項６】
前記ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ以上である、請求項１から４のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項７】
前記ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約１０００ｎｍである、請求項１から４のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項８】
前記ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０００ｎｍ以下である、請求項１から４のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項９】
前記ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ以上である、請求項１から４のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項１０】
前記ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約１０００ｎｍである、請求項１から４のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項１１】
前記ナノ粒子の平均直径は約１０ｎｍ〜約１０００ｎｍである、請求項１から１０のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項１２】
前記ナノ粒子の平均直径は約３０ｎｍ〜約２５０ｎｍである、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記ナノ粒子の平均直径は約５０ｎｍ〜約２００ｎｍである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記ナノ粒子の平均直径は約５０ｎｍ〜約１５０ｎｍである、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記ナノ粒子の平均直径は約５０ｎｍ〜約１００ｎｍである、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記アルブミンはヒト血清アルブミンである、請求項１から１５のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項１７】
前記モジュレーターと薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約１：１〜約２０：１である、請求項１から１６のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項１８】
前記モジュレーターと薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約２：１〜約１２：１である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記ナノ粒子は液体中で懸濁され、溶解され、または乳化される、請求項１から１８のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項２０】
前記組成物は滅菌濾過が可能である、請求項１から１９のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項２１】
前記組成物は脱水される、請求項１から２０のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項２２】
前記組成物は凍結乾燥組成物である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記組成物は、約０．９重量％〜約２４重量％の前記モジュレーターを含む、請求項２１または２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記組成物は、約１．８重量％〜約１６重量％の前記モジュレーターを含む、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記組成物は、約７６重量％〜約９９重量％の前記薬学的に許容可能な担体を含む、請求項２１から２４のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項２６】
前記組成物は、約８４重量％〜約９８重量％の前記薬学的に許容可能な担体を含む、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
前記組成物を適切な生体適合性の液体で再構成することで、再構成組成物がもたらされる、請求項２１から２６のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項２８】
前記適切な生体適合性の液体は緩衝液である、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
前記適切な生体適合性の液体は、デキストロースを含む溶液である、請求項２７に記載の組成物。
【請求項３０】
前記適切な生体適合性の液体は、１つ以上の塩を含む溶液である、請求項２７に記載の組成物。
【請求項３１】
前記適切な生体適合性の液体は、滅菌水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、水溶液中の５％のデキストロース、リンガー液、またはリンガー乳酸溶液である、請求項２７に記載の組成物。
【請求項３２】
前記ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約１０００ｎｍである、請求項２７から３１のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項３３】
前記ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約２５０ｎｍである、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
前記ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約２００ｎｍである、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
前記ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約１５０ｎｍである、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
前記ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約１００ｎｍである、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
前記モジュレーターはＢｃｌ−２のモジュレーターである、請求項１から３６のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項３８】
前記モジュレーターはＢｃｌ−ｘＬのモジュレーターである、請求項１から３６のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項３９】
前記モジュレーターはＢｃｌ−ｗのモジュレーターである、請求項１から３６のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項４０】
前記モジュレーターはＭｃｌ−１のモジュレーターである、請求項１から３６のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項４１】
前記モジュレーターは、Ｂｃｌ−２およびＢｃｌ−ｘＬのモジュレーターである、請求項１から３６のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項４２】
前記モジュレーターはＢｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｘＬ、およびＢｃｌ−ｗのモジュレーターである、請求項１から３６のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項４３】
前記モジュレーターはＢｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−ｗ、およびＭｃｌ−１のモジュレーターである、請求項１から３６のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項４４】
前記モジュレーターはＢｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｘＬ、およびＭｃｌ−１のモジュレーターである、請求項１から３６のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項４５】
前記モジュレーターは、
【化１】
2021518333.tif 000023
またはその薬学的に許容可能なプロドラッグである、請求項１に記載の組成物。
【請求項４６】
前記モジュレーターは、
【化２】
2021518333.tif 000024
またはその薬学的に許容可能なプロドラッグである、請求項１に記載の組成物。
【請求項４７】
前記モジュレーターは、
【化３】
2021518333.tif 000025
またはその薬学的に許容可能なプロドラッグである、請求項１に記載の組成物。
【請求項４８】
前記モジュレーターは、
【化４】
2021518333.tif 000026
またはその薬学的に許容可能なプロドラッグである、請求項１に記載の組成物。
【請求項４９】
前記モジュレーターは、
【化５】
2021518333.tif 000027
またはその薬学的に許容可能なプロドラッグである、請求項１に記載の組成物。
【請求項５０】
前記モジュレーターは、
【化６】
2021518333.tif 000028
またはその薬学的に許容可能なプロドラッグである、請求項１に記載の組成物。
【請求項５１】
前記モジュレーターは、
【化７】
2021518333.tif 000029
またはその薬学的に許容可能なプロドラッグである、請求項１に記載の組成物。
【請求項５２】
前記モジュレーターは、
【化８】
2021518333.tif 000030
またはその薬学的に許容可能なプロドラッグである、請求項１に記載の組成物。
【請求項５３】
前記モジュレーターは、
【化９】
2021518333.tif 000031
またはその薬学的に許容可能なプロドラッグである、請求項１に記載の組成物。
【請求項５４】
前記組成物は注射に適している、請求項１から５３のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項５５】
前記組成物は静脈内投与に適している、請求項１から５４のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項５６】
前記組成物は、腹腔内、動脈内、肺内、経口、吸入、膀胱内、筋肉内、気管内、皮下、眼内、鞘内、腫瘍内、または経皮で投与される、請求項１から５５のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項５７】
被験体の疾患を処置する方法であって、該方法は、ナノ粒子を含む組成物を投与する工程を含み、該ナノ粒子は、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質のモジュレーター；および薬学的に許容可能な担体を含み；薬学的に許容可能な担体はアルブミンを含む、方法。
【請求項５８】
前記疾患は癌である、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記癌は、膀胱癌、脳癌、乳癌、骨髄癌、子宮頚癌、慢性リンパ性白血病、大腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞またはＢ細胞由来のリンパ性腫瘍、黒色腫、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、小細胞肺癌、または脾臓癌である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記癌は慢性リンパ性白血病である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記癌は、小リンパ球性リンパ腫、急性リンパ性白血病、または急性骨髄性白血病である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６２】
前記疾患は固形腫瘍である、請求項５７に記載の方法。
【請求項６３】
前記固形腫瘍は、脳、乳房、頚部、大腸、腎臓、喉頭、肺、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、皮膚、脊椎、胃、または子宮の癌である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記固形腫瘍は軟部組織肉腫である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６５】
Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質のモジュレーターを被験体に送達する方法であって、請求項１から５６のいずれか１つに記載の組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項６６】
請求項１から５６のいずれか１つに記載の組成物を調製するプロセスであって、該プロセスは、
ａ）Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質の溶解モジュレーターを含む溶液を形成するために揮発性溶媒においてＢｃｌ−２ファミリータンパク質のモジュレーターを溶解する工程；
ｂ）エマルジョンを形成するために、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質のモジュレーターを含む溶液を、薬学的に許容可能な担体へと水溶液中で添加する工程；
ｃ）均質化エマルジョンを形成するためにエマルジョンを均質化する工程；および
ｄ）請求項１から５６のいずれか１つに記載の組成物を形成するために均質化エマルジョンを揮発性溶媒の蒸発にかける工程を含む、プロセス。
【請求項６７】
前記揮発性溶媒は、塩素系溶媒、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、アセトニトリル、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項６６に記載のプロセス。
【請求項６８】
前記揮発性溶媒は、クロロホルム、エタノール、メタノール、またはブタノールである、請求項６７に記載のプロセス7。
【請求項６９】
前記均質化は高圧均質化である、請求項６６から６８のいずれか１つに記載のプロセス。
【請求項７０】
前記エマルジョンは、適切な量のサイクルで高圧均質化により循環させられる、請求項６９に記載のプロセス。
【請求項７１】
前記適切な量のサイクルは、約２〜約１０のサイクルである、請求項７０に記載のプロセス。
【請求項７２】
前記蒸発はロータリーエバポレーターにより実施される、請求項６６から７１のいずれか１つに記載のプロセス。
【請求項７３】
前記蒸発は減圧下で行われる、請求項６６から７２のいずれか１つに記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、２０１８年３月１６日出願の米国仮出願第６２／６４４，２２３号および２０１８年７月２６日出願の米国仮出願第６２／７０３，８０５号の利益を主張するものであり、これら仮出願は共に参照により本明細書で引用される。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質のＢ細胞リンパ腫２（Ｂｃｌ−２）ファミリーはアポトーシス細胞死を調節するものであり、それが過剰発現すると様々な悪性病変を引き起こしてしまう。
【発明の概要】
【０００３】
本開示において、例えばＢ細胞リンパ腫（Ｂｃｌ−２）ファミリータンパク質を調節する化合物を含むナノ粒子組成物、この組成物の医薬品としての使用、およびこの組成物の調製プロセスが提供される。本開示ではまた、薬剤としての、および／または、癌やウイルス感染症を含む様々な疾患の処置のための薬剤の製造における、本明細書に記載されるナノ粒子組成物の使用が提供される。
【０００４】
一態様において、ナノ粒子を含む組成物が提供され、該ナノ粒子は、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質のモジュレーター；および薬学的に許容可能な担体を含み；薬学的に許容可能な担体はアルブミンを含む。
【０００５】
いくつかの実施形態において、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質のモジュレーターは、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−ｗ、Ｂｃｌ−ｂ、Ａ１、および／またはＭｃｌ−１のモジュレーターである。いくつかの実施形態において、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質のモジュレーターは、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−ｗ、および／またはＭｃｌ−１のモジュレーターである。いくつかの実施形態において、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質のモジュレーターは、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｘＬ、および／またはＭｃｌ−１のモジュレーターである。
【０００６】
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約１０００ｎｍである。
【０００７】
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約１０００ｎｍである。
【０００８】
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約１０００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約２００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約１００ｎｍである。
【０００９】
いくつかの実施形態において、アルブミンはヒト血清アルブミンである。いくつかの実施形態において、モジュレーターと薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約１：１〜約２０：１である。いくつかの実施形態において、モジュレーターと薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約２：１〜約１２：１である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は液体中で懸濁され、溶解され、または乳化される。いくつかの実施形態において、組成物は滅菌濾過が可能である。
【００１０】
いくつかの実施形態において、組成物は脱水される。いくつかの実施形態において、組成物は凍結乾燥組成物である。いくつかの実施形態において、組成物は、約０．９重量％〜約２４重量％のモジュレーターを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約１．８重量％〜約１６重量％のモジュレーターを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約７６重量％〜約９９重量％の薬学的に許容可能な担体を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約８４重量％〜約９８重量％の薬学的に許容可能な担体を含む。
【００１１】
いくつかの実施形態において、組成物を適切な生体適合性の液体で再構成することで、再構成組成物をもたらす。いくつかの実施形態において、適切な生体適合性の液体は、緩衝液である。いくつかの実施形態において、適切な生体適合性の液体は、デキストロースを含む溶液である。いくつかの実施形態において、適切な生体適合性の液体は、１つ以上の塩を含む溶液である。いくつかの実施形態において、適切な生体適合性の液体は、滅菌水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、水溶液中の５％のデキストロース、リンガー液、またはリンガー乳酸溶液である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約１０００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約２００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約１００ｎｍである。
【００１２】
いくつかの実施形態において、モジュレーターはＢｃｌ−２のモジュレーターである。いくつかの実施形態において、モジュレーターはＢｃｌ−ｘＬのモジュレーターである。いくつかの実施形態において、モジュレーターはＢｃｌ−ｗのモジュレーターである。いくつかの実施形態において、モジュレーターはＭｃｌ−１のモジュレーターである。いくつかの実施形態において、モジュレーターは、Ｂｃｌ−２およびＢｃｌ−ｘＬのモジュレーターである。いくつかの実施形態において、モジュレーターは、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｘＬ、およびＢｃｌ−ｗのモジュレーターである。いくつかの実施形態において、Ｂｃｌ−のモジュレーターは、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−ｗ、およびＭｃｌ−１のモジュレーターである。いくつかの実施形態において、モジュレーターは、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｘＬ、およびＭｃｌ−１のモジュレーターである。
【００１３】
いくつかの実施形態において、モジュレーターは、
【００１４】
【化１】
2021518333.tif 000002
またはその薬学的に許容可能なプロドラッグである。
【００１５】
いくつかの実施形態において、モジュレーターは、
【００１６】
【化２】
2021518333.tif 000003
またはその薬学的に許容可能なプロドラッグである。
【００１７】
いくつかの実施形態において、モジュレーターは、
【００１８】
【化３】
2021518333.tif 000004
またはその薬学的に許容可能なプロドラッグである。
【００１９】
いくつかの実施形態において、モジュレーターは、
【００２０】
【化４】
2021518333.tif 000005
またはその薬学的に許容可能なプロドラッグである。
【００２１】
いくつかの実施形態において、モジュレーターは、
【００２２】
【化５】
2021518333.tif 000006
またはその薬学的に許容可能なプロドラッグである。
【００２３】
いくつかの実施形態において、モジュレーターは、
【００２４】
【化６】
2021518333.tif 000007
またはその薬学的に許容可能なプロドラッグである。
【００２５】
いくつかの実施形態において、モジュレーターは、
【００２６】
【化７】
2021518333.tif 000008
またはその薬学的に許容可能なプロドラッグである。
【００２７】
いくつかの実施形態において、モジュレーターは、
【００２８】
【化８】
2021518333.tif 000009
またはその薬学的に許容可能なプロドラッグである。
【００２９】
いくつかの実施形態において、モジュレーターは、
【００３０】
【化９】
2021518333.tif 000010
またはその薬学的に許容可能なプロドラッグである。
【００３１】
いくつかの実施形態において、前記組成物は注射に適している。いくつかの実施形態において、前記組成物は静脈内投与に適している。いくつかの実施形態において、前記組成物は、腹腔内、動脈内、肺内、経口、吸入、膀胱内（ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃｕｌａｒｌｙ）、筋肉内、気管内、皮下、眼内、鞘内、腫瘍内、または経皮で投与される。
【００３２】
他の態様において、被験体の疾患を処置する方法が提供され、該方法は、ナノ粒子を含む組成物を投与する工程を含み、該ナノ粒子は、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質のモジュレーター；および薬学的に許容可能な担体を含み；薬学的に許容可能な担体はアルブミンを含む。
【００３３】
いくつかの実施形態において、疾患は癌である。いくつかの実施形態において、前記癌は、膀胱癌、脳癌、乳癌、骨髄癌、子宮頚癌、慢性リンパ性白血病、大腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞またはＢ細胞由来のリンパ性腫瘍、黒色腫、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、小細胞肺癌、または脾臓癌である。いくつかの実施形態において、前記癌は慢性リンパ球性白血病である。いくつかの実施形態において、前記癌は、小リンパ球性リンパ腫、急性リンパ性白血病、または急性骨髄性白血病である。
【００３４】
いくつかの実施形態において、前記疾患は固形腫瘍である。いくつかの実施形態において、前記固形腫瘍は、脳、乳房、頚部、大腸、腎臓、喉頭、肺、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、皮膚、脊椎、胃、または子宮の癌である。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は軟部組織肉腫である。
【００３５】
別の態様において、被験体へＢｃｌ−２ファミリータンパク質のモジュレーターを送達する方法が提供され、該方法は、本明細書に記載される組成物のいずれか１つを投与する工程を含む。
【００３６】
別の態様において、本明細書に記載される組成物のいずれか１つを調製するプロセスが提供され、該プロセスは、
ａ）Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質の溶解モジュレーターを含む溶液を形成するために揮発性溶媒においてＢｃｌ−２ファミリータンパク質のモジュレーターを溶解する工程；
ｂ）エマルジョンを形成するために、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質のモジュレーターを含む溶液を、薬学的に許容可能な担体へと水溶液中で添加する工程；
ｃ）均質化エマルジョンを形成するためにエマルジョンを均質化する工程；および
ｄ）本明細書に記載される組成物のいずれか１つを形成するために均質化エマルジョンを揮発性溶媒の蒸発にかける工程を含む。
【００３７】
いくつかの実施形態において、前記揮発性溶媒は、塩素系溶媒、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、アセトニトリル、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、前記揮発性溶媒は、クロロホルム、エタノール、メタノール、またはブタノールである。いくつかの実施形態において、前記均質化は高圧均質化である。いくつかの実施形態において、前記エマルジョンは、適切な量のサイクルで高圧均質化により循環させられる。いくつかの実施形態において、適切な量のサイクルは、約２時間〜約１０時間である。いくつかの実施形態において、蒸発はロータリーエバポレーターにより達成される。いくつかの実施形態において、蒸発は減圧下で行われる。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
本出願は、より特異的な薬物標的と送達、治療効果を維持しながらの毒性の減少、より高い安全性と生体適合性、および新たな安全薬剤の開発の速さといった利点をナノ粒子がもたらすことから、薬物送達プラットフォームとしてのナノ粒子の使用が魅力的な手法であることを認めている。また、タンパク質などの薬学的に許容可能な担体の使用も、アルブミンなどのタンパク質が無毒であり、非免疫原性であり、生体適合性であり、かつ生物分解性であるため、都合がよい。
【００３９】
本出願はまた、Ｂｃｌ−２ファミリーの過剰発現が異なる悪性病変を引き起こしていることを認めている。したがって、タンパク質のＢｃｌ−２ファミリーを標的として癌を処置する新たな治療薬の開発が、発展を求められる研究分野である。
【００４０】
本明細書には、本明細書に記載される化合物の薬物送達を可能にするナノ粒子を含む組成物が提供され、該ナノ粒子は、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−ｗ、およびＭｃｌ−１などのＢ細胞リンパ腫（Ｂｃｌ−２）ファミリータンパク質のモジュレーターである。これらナノ粒子組成物はさらに、本明細書に記載される化合物と相互に作用して、被験体に投与するのに適した形態の組成物を提供する、薬学的に許容可能な担体を含む。いくつかの実施形態において、本出願は、本明細書に記載される化合物のいずれか１つなどのＢｃｌ−２ファミリータンパク質のモジュレーターを、本明細書に記載されるアルブミンベースの薬学的に許容可能な担体などの特定の薬学的に許容可能な担体と組み合わせることで、安定したナノ粒子製剤を提供できることを認めている。
【００４１】
本明細書や添付の請求項で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈で特段の定めのない限り、複数の指示対象を含んでいる。ゆえに、例えば、「薬剤」への言及は、複数のそのような薬剤を含み、「細胞」への言及は、１つ以上の細胞（または複数の細胞）およびその同等物への言及を含む。分子量などの物理的特性、または化学式などの化学的特性に関する範囲が本明細書で使用されると、範囲とその中の特定の実施形態との組み合わせ、および下位の組み合わせが、すべて包含されるように意図されている。数値または数値範囲に言及する際の用語「約（ａｂｏｕｔ）」は、言及される数値または数値範囲が、実験上の可変性の範囲内（または統計実験誤差内）の近似値であり、ゆえに、その数値または数値範囲は、記載される数値または数値範囲の１％〜１５％の間で変動することを指す。用語「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（および、関連語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅまたはｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」、または「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」）は、ある他の実施形態において、例えば、本明細書に記載される任意の合成物、組成物、方法、またはプロセスなどの一実施形態が、記載された特徴「から成る」または「から実質的に成る」場合があることを除外することを目的としたものではない。
【００４２】
定義
明細書と添付の請求項で使用されるように、反対の意味として示されない限り、次の用語は以下に指定する意味を有する。
【００４３】
本明細書で使用されるように、Ｃ１−Ｃｘは、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３．．．Ｃ１−Ｃｘを含む。Ｃ１−Ｃｘは、それが指定する（任意の置換基以外の）部分を構成する炭素原子数を指す。
【００４４】
「アミノ」は−ＮＨ２ラジカルを指す。
【００４５】
「シアノ」は−ＣＮラジカルを指す。
【００４６】
「ニトロ」は−ＮＯ２ラジカルを指す。
【００４７】
「オキサ」は−Ｏ−（ラジカル）を指す。
【００４８】
「オキソ」は＝Ｏラジカルを指す。
【００４９】
「チオキソ」は＝Ｓラジカルを指す。
【００５０】
「イミノ」は＝Ｎ−Ｈラジカルを指す。
【００５１】
「オキシモ」は＝Ｎ−ＯＨラジカルを指す。
【００５２】
「アルキル」または「アルキレン」は、炭素原子および水素原子のみから成り、不飽和を含有せず、１〜１８の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル（例えば、Ｃ１−Ｃ１８アルキル）を指す。ある実施形態において、アルキルは３〜１８の炭素原子（例えばＣ３−Ｃ１８アルキル）を含む。ある実施形態において、アルキルは１〜１５の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ１５アルキル）を含む。ある実施形態において、アルキルは１〜１２の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ１２アルキル）を含む。ある実施形態において、アルキルは１〜８の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ８アルキル）を含む。ある実施形態において、アルキルは１〜６の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ６アルキル）を含む。ある実施形態において、アルキルは１〜５の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ５アルキル）を含む。ある実施形態において、アルキルは１〜４の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ４アルキル）を含む。ある実施形態において、アルキルは１〜３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ３アルキル）を含む。ある実施形態において、アルキルは１〜２の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ２アルキル）を含む。ある実施形態において、アルキルは１つの炭素原子（例えばＣ１アルキル）を含む。ある実施形態において、アルキルは５〜１５の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ１５アルキル）を含む。ある実施形態において、アルキルは５〜８の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ８アルキル）を含む。ある実施形態において、アルキルは２〜５の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ５アルキル）を含む。ある実施形態において、アルキルは３〜５の炭素原子（例えばＣ３−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキル基は、メチル、エチル、１−プロピル（ｎ−プロピル）、１−メチルエチル（イソプロピル）、１−ブチル（ｎ−ブチル）、１−メチルプロピル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチルプロピル（イソブチル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、および１−ペンチル（ｎ−ペンチル）から選択される。アルキルは、単結合によって分子の残りに結合する。本明細書において別段の定めのない限り、アルキル基は以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）のうち１つ以上によって随意に置換され、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｆは独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００５３】
「アルコキシ」は、アルキルが上に定義されるようなアルキル鎖である、式−Ｏ−アルキルの酸素原子によって結合したラジカルを指す。
【００５４】
「アルケニル」は、炭素と水素の原子のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含み、かつ２〜１８の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。ある実施形態において、アルケニルは３〜１８の炭素原子を含む。ある実施形態において、アルケニルは３〜１２の炭素原子を含む。ある実施形態において、アルケニルは６〜１２の炭素原子を含む。ある実施形態において、アルケニルは６〜１０の炭素原子を含む。ある実施形態において、アルケニルは８〜１０の炭素原子を含む。ある実施形態において、アルケニルは２〜８の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルケニルは２〜４の炭素原子を含む。アルケニルは単結合によって分子の残りに結合し、例えば、エテニル（すなわちビニル）、プロプ（ｐｒｏｐ）−１−エニル（すなわちアリル）、ブト（ｂｕｔ）−１−エニル、ペント（ｐｅｎｔ）−１−エニル、ペンタ（ｐｅｎｔａ）−１，４−ジエニルなどである。本明細書において別段の定めのない限り、アルケニル基は、以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）のうち１つ以上によって随意に置換され、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｆは独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００５５】
「アルキニル」は、炭素原子と水素原子のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を含み、かつ２〜１８の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。ある実施形態において、アルキニルは３〜１８の炭素原子を含む。ある実施形態において、アルキニルは３〜１２の炭素原子を含む。ある実施形態において、アルキニルは６〜１２の炭素原子を含む。ある実施形態において、アルキニルは６〜１０の炭素原子を含む。ある実施形態において、アルキニルは８〜１０の炭素原子を含む。ある実施形態において、アルキニルは２〜８の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルキニルは２〜４の炭素原子を含む。アルキニルは、単結合、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどによって分子の残りに結合される。本明細書において別段の定めのない限り、アルキニル基は、以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）のうち１つ以上によって随意に置換され、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｆは独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００５６】
「アリール」は、環炭素原子から水素原子を取り除くことにより、単環式または多環式の芳香族炭化水素環系に由来するラジカルを指す。単環式または多環式の芳香族炭化水素系は、水素と、６〜１８の炭素原子の炭素のみを含み、ここで、環系における環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、すなわち、ヒュッケル理論に従った環式の非局在化（４ｎ＋２）π−電子系を含む。アリール基が得られる環系として、限定されないが、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリン、およびナフタレンなどの基が挙げられる。本明細書で具体的に明記されない限り、用語「アリール」または接頭語「ａｒ−」（「アラルキル」など）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）から選択された１つ以上の置換基により随意に置換されるアリールラジカルを含むように意図され、ここで各Ｒａは独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは独立して、直接結合、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖である。
【００５７】
「アリールオキシ」は、式−Ｏ−アリールの酸素原子によって結合したラジカルを指し、アリールは上に定義された通りである。
【００５８】
「アラルキル」は、式−Ｒｃ−アリールのラジカルを指し、Ｒｃは、例えばメチレンやエチレンなどの上に定義されるようなアルキレン鎖である。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上述されるように随意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上述されるように随意に置換される。
【００５９】
「アラルキルオキシ」は、式−Ｏ−アラルキルの酸素原子によって結合したラジカルを指し、アラルキルは上に定義された通りである。
【００６０】
「アラルケニル」は、式−Ｒｄ−アリールのラジカルを指し、Ｒｄは上に定義されるようなアルケニレン鎖である。アラルケニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上述されるように随意に置換される。アラルケニルラジカルのアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基について上述されるように随意に置換される。
【００６１】
「アラルキニル」は、式−Ｒｅ−アリールのラジカルを指し、Ｒｅは上に定義されるようなアルキニレン鎖である。アラルキニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上述されるように随意に置換される。アラルキニルラジカルのアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖について上述されるように随意に置換される。
【００６２】
「シクロアルキル」は、炭素原子と水素原子のみから成る安定した非芳香族の単環式または多環式の炭化水素ラジカルを指し、これは縮合または架橋した環系を含み、３〜１５の炭素原子を有している。ある実施形態において、シクロアルキルは３〜１０の炭素原子を含む。他の実施形態において、シクロアルキルは５〜７の炭素原子を含む。シクロアルキルは単結合によって分子の残りに結合する。シクロアルキルは、飽和（すなわち、１つのＣ−Ｃ結合のみを含む）または部分的に不飽和（すなわち、１以上の二重結合または三重結合を含む）であってもよい。単環式シクロアルキルの例として、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。ある実施形態において、シクロアルキルは３〜８の炭素原子（例えばＣ３−Ｃ８シクロアルキル）を含む。他の実施形態において、シクロアルキルは３〜７の炭素原子（例えばＣ３−Ｃ７シクロアルキル）を含む。他の実施形態において、シクロアルキルは３〜６の炭素原子（例えばＣ３−Ｃ６シクロアルキル）を含む。他の実施形態において、シクロアルキルは３〜５の炭素原子（例えばＣ３−Ｃ５シクロアルキル）を含む。他の実施形態において、シクロアルキルは３〜４の炭素原子（例えばＣ３−Ｃ４シクロアルキル）を含む。部分的に不飽和のシクロアルキルは「シクロアルケニル」とも呼ばれる。単環式シクロアルケニルの例として、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルが挙げられる。多環式シクロアルキルラジカルとして、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（すなわち、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。本明細書で具体的に明示されていない限り、用語「シクロアルキル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）から選択された１つ以上の置換基により随意に置換されるシクロアルキルラジカルを含むように意図され、ここで各Ｒａは独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは独立して、直接結合、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖である。
【００６３】
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードの置換基を指す。
【００６４】
上に定義されるように、「ハロアルキル」は、上に定義されるような１つ以上のハロラジカルによって置換されるアルキルラジカルを指す。
【００６５】
上に定義されるように、「ハロアルコキシ」は、上に定義されるような１つ以上のハロラジカルによって置換されるアルコキシラジカルを指す。
【００６６】
「フルオロアルキル」は上に定義されるようなアルキルラジカルを指し、これは、例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなど、上で定義されるような１つ以上のフルオロラジカルによって置換される。フルオロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上に定義されるように随意に置換される。
【００６７】
「ヘテロシクロアルキル」は、２〜１２の炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜６のヘテロ原子を含む、安定した３〜１８員の非芳香族環ラジカルを指す。明細書中に別段の定めのない限り、ヘテロシクロアルキルラジカルは、縮合環系、スピロ環系、または架橋環系を含む、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系である。ヘテロシクロアルキルラジカル中のヘテロ原子は随意に酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロシクロアルキルラジカルは、部分的または完全に飽和される。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、環の任意の原子によって分子の残りに結合される。こうしたヘテロシクロアルキルの例として、限定されないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられる。本明細書で具体的に定めのない限り、用語「ヘテロシクロアルキル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）から選択された１つ以上の置換基により随意に置換される、上に定義されるようなヘテロシクロアルキルラジカルを含むように意図され、ここで各Ｒａは独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは独立して、直接結合、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖である。
【００６８】
「ヘテロアリール」は、１〜１７の炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜６のヘテロ原子を含む、３〜１８員の芳香族環ラジカルに由来するラジカルを指す。本明細書に使用されるように、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり、ここで、環系における環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、すなわち、ヒュッケル理論に従った環式の非局在化（４ｎ＋２）π−電子系を含む。ヘテロアリールは、縮合環系または架橋環系を含む。ヘテロアリールラジカル中のヘテロ原子は、随意に酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して分子の残りに結合する。本明細書で具体的に定めのない限り、用語「ヘテロアリール」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）から選択された１つ以上の置換基により随意に置換される、上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを含むように意図され、ここで各Ｒａは独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは独立して、直接結合、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖である。
【００６９】
「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１つの窒素を含む上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロアリールラジカルの結合点は、ヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上述されるように随意に置換される。
【００７０】
「Ｃ−ヘテロアリール」は、上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロアリールラジカルの結合点は、ヘテロアリールラジカル中の炭素原子を介する。Ｃ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上述されるように随意に置換される。
【００７１】
「ヘテロアリールオキシ」は、式−Ｏ−ヘテロアリールの酸素原子によって結合したラジカルを指し、ヘテロアリールは上に定義されるとおりである。
【００７２】
「ヘテロアリールアルキル」は、式−Ｒｃ−ヘテロアリールのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキルラジカルへと随意に結合する。ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように随意に置換される。
【００７３】
「ヘテロアリールアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒｃ−ヘテロアリールの酸素原子により結合したラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキルラジカルへ随意に結合する。ヘテロアリールアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロアリールアルコキシラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように随意に置換される。
【００７４】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、１つ以上の不斉中心を含んでおり、ゆえに、絶対立体化学の観点から（Ｒ）または（Ｓ）として定義されるエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性形態を生じさせる。別段の定めがない限り、本明細書に開示される化合物の立体異性形態がすべて本開示により企図されている。本明細書に記載される化合物がアルケン二重結合を含む場合、および特段の明記のない限り、本開示はＥとＺ両方の幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を含むことが意図されている。同様に、起こり得るすべての異性体、そのラセミ体や光学的に純粋な形態、およびすべての互変異性体も含まれるよう意図されている。用語「幾何異性体」は、アルケン二重結合のＥまたはＺの幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を指す。用語「位置異性体」は、ベンゼン環周囲のオルト異性体、メタ異性体、およびパラ異性体といった、中心環周囲の構造異性体を指す。
【００７５】
「互変異性体」は、分子の１つの原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動が可能な分子を指す。ある実施形態において、本明細書に提示される化合物は互変異性体として存在する。互変異性化が可能な状況では、互変異性体の化学平衡が存在する。互変異性体の正確な比率は、物理的状態、温度、溶媒、およびｐＨを含む様々な要因に依存する。互変異性平衡の一部の例は、次のものを含む：
【００７６】
【化１０】
2021518333.tif 000011
【００７７】
本明細書で使用されるような用語「調節する（ｍｏｄｕｌａｔｅ）」は、ほんの一例として、標的の活性を改質する、例えば、標的の活性を増強する、標的の活性を阻害する、標的の活性を制限する、または標的の活性を拡大するように、直接的または間接的に標的と相互作用することを意味する。
【００７８】
本明細書で使用されるような用語「モジュレーター」は、直接的または間接的に標的と相互作用する分子を指す。前記相互作用として、限定されないが、アゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニスト、アンタゴニスト、分解剤（ｄｅｇｒａｄｅｒ）、またはそれらの組み合わせの相互作用が挙げられる。いくつかの実施形態において、モジュレーターはアンタゴニストである。
【００７９】
「随意の」または「随意に」とは、後に記載される事象または状況が生じる場合もあれば、生じない場合もあること、および、本記載がその事象または状況が生じた際の例、および生じない際の例を含むということを意味する。例えば、「随意に置換したアリール」とは、アリールラジカルが置換される、または置換されないこと、および、本記載が置換されたアリールラジカルと置換されていないアリールラジカルの両方を含むことを意味している。
【００８０】
「プロドラッグ」とは、生理学的条件下で、または、加溶媒分解によって、本明細書に記載される生物学的に活性な化合物へと変換される化合物を示すことを意味している。ゆえに、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容可能な生物活性化合物の前駆物質を指す。いくつかの態様において、プロドラッグは、被験体に投与されるときは不活性であるが、例えば加水分解によってインビボで活性化合物へ変換される。プロドラッグ化合物は、哺乳動物生体において溶解度、組織適合性、または遅延放出という利点を有する場合が多い（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５），ｐｐ．７９，２１  ２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照）。
【００８１】
プロドラッグは、「Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｏ  ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．１４」、および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７」の中で議論されており、この文献は共に参照により本明細書に完全に引用される。
【００８２】
用語「プロドラッグ」は、任意の共有結合された担体を含むことも意味しており、この担体は、こうしたプロドラッグが哺乳動物被験体に投与される際に活性化合物をインビボで放出する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるような活性化合物のプロドラッグは、慣例的な操作、またはインビボで、官能基の修飾が切断されて親の活性化合物になるように、活性化合物中に存在する官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグは化合物を含み、ここでヒドロキシ、アミノ、またはメルカプトの基は、活性化合物のプロドラッグが哺乳動物の被験体に投与されると切断され、それぞれ遊離ヒドロキシ、遊離アミノ、または遊離メルカプトの基を形成する、任意の基に結合される。プロドラッグの例として、医療従事者に既知の活性化合物などにおけるアルコールまたはアミン官能基の任意の適切な誘導体が挙げられる。任意の適切な誘導体の例として、限定されないが、アルコールまたはアミン官能基の酢酸塩、ギ酸塩、および安息香酸塩の誘導体が挙げられる。
【００８３】
本明細書で使用されるように、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「緩和する（ｐａｌｌｉａｔｉｎｇ）」、または「軽減する（ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｎｇ）」は、本明細書で交換可能に使用される。こうした用語は、治療効果および／または予防効果を含むがこれに限定されない、有益または望ましい結果を得るための手法を指す。「治療効果」は、処置されている基礎疾患の根絶または軽減を意味する。同様に、治療効果は、患者が依然として基礎疾患に罹っているにもかかわらず患者に改善が観察されるような、基礎疾患に関連する生理的な症状の１つ以上の根絶または軽減により達成される。予防効果について、組成物は、たとえ疾患の診断がなされていなくても、特定の疾患を発症させるリスクのある患者、または疾患の生理的な症状の１つ以上を報告した患者に投与される。
【００８４】
Ｂｃｌ−２
タンパク質のＢ細胞リンパ腫−２（Ｂｃｌ−２）ファミリーは、アポトーシスの調節において役割を果たす。Ｂｃｌ−２タンパク質ファミリーのメンバーは、アポトーシス促進性および抗アポトーシス性の効果により２つの群へと特徴づけられる。抗アポトーシス性タンパク質は、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｍｃｌ−１、Ｂｃｌ−ｗ、Ｂｃｌ−ｂ（Ｂｃｌ−２様１０としても知られる）、およびＡ１（Ｂｆｌ−１としても知られる）である。アポトーシス促進性タンパク質は、Ｂａｘ、Ｂａｋ、Ｂｏｋ、Ｂａｄ、Ｂｉｍ、Ｐｕｍａ、Ｂｉｄ、Ｂｉｋ、Ｎｏｘａ、Ｈｒｋ、およびＢｍｆである。
【００８５】
Ｂｃｌ−２ファミリーメンバーは、最大４つのＢｃｌ−２相同性（ＢＨ）ドメインを有している。これらはＢＨ１、ＢＨ２、ＢＨ３、およびＢＨ４と呼ばれ、α−ヘリックス部分に相当する。抗アポトーシス性タンパク質の多くは、４つすべてのドメインにおいて配列保存を示す。アポトーシス促進性タンパク質は、そのＢＨドメインに応じて２つのクラス、すなわち、ＢＨ１、ＢＨ２、ＢＨ３、およびＢＨ４ドメインにおいて相同性を含有し、それらを共有するＢａｘ、Ｂａｋ、およびＢｏｋなどの多重ドメインメンバーと、ＢＨ３のみにおいて相同性を示す、Ｂａｄ、Ｂｉｍ、Ｐｕｍａ、Ｂｉｄ、Ｂｉｋ、Ｎｏｘａ、Ｈｒｋ、およびＢｍｆを含むＢＨ３のみのタンパク質とに細分される。多くのＢｃｌ−２ファミリーメンバーはカルボキシ末端疎水性ドメインも含んでおり、これはＢｃｌ−２のミトコンドリア外膜の標的化に関与している。
【００８６】
本明細書に記載される組成物は、Ｂ細胞リンパ腫−２（Ｂｃｌ−２）ファミリータンパク質のモジュレーターである化合物を含む。Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質のモジュレーターとして、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｍｃｌ−１、Ｂｃｌ−ｗ、Ｂｃｌ−ｂ、およびＡ１などの抗アポトーシス性タンパク質と、Ｂａｘ、Ｂａｋ、Ｂｏｋ、Ｂａｄ、Ｂｉｍ、Ｐｕｍａ、Ｂｉｄ、Ｂｉｋ、Ｎｏｘａ、Ｈｒｋ、およびＢｍｆなどのアポトーシス促進性タンパク質とが挙げられる。
【００８７】
いくつかの実施形態において、前記モジュレーターは、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−ｗ、Ｂｃｌ−ｂ、Ａ１、および／またはＭｃｌ−１を調節するモジュレーターを含む。いくつかの実施形態において、前記モジュレーターは、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−ｗ、および／またはＭｃｌ−１を調節するモジュレーターを含む。いくつかの実施形態において、前記モジュレーターは、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｘＬ、および／またはＭｃｌ−１を調節するモジュレーターを含む。
【００８８】
いくつかの実施形態において、前記モジュレーターはＢｃｌ−２のモジュレーターである。いくつかの実施形態において、前記モジュレーターはＢｃｌ−ｘＬのモジュレーターである。いくつかの実施形態において、前記モジュレーターはＢｃｌ−ｗのモジュレーターである。いくつかの実施形態において、前記モジュレーターはＢｃｌ−ｂのモジュレーターである。いくつかの実施形態において、前記モジュレーターはＡ１のモジュレーターである。いくつかの実施形態において、前記モジュレーターはＭｃｌ−１のモジュレーターである。いくつかの実施形態において、前記モジュレーターは、Ｂｃｌ−２およびＢｃｌ−ｘＬのモジュレーターである。いくつかの実施形態において、前記モジュレーターは、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｘＬ、およびＢｃｌ−ｗのモジュレーターである。いくつかの実施形態において、前記モジュレーターは、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｘＬ、およびＭｃｌ−１のモジュレーターである。いくつかの実施形態において、前記モジュレーターは、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−ｗ、およびＭｃｌ−１のモジュレーターである。いくつかの実施形態において、前記モジュレーターは、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−ｗ、Ｂｃｌ−ｂ、Ａ１、およびＭｃｌ−１の任意の組み合わせのモジュレーターである。
【００８９】
いくつかの実施形態において、前記化合物は、
【００９０】
【化１１】
2021518333.tif 000012
またはその薬学的に許容可能なプロドラッグである。
【００９１】
いくつかの実施形態において、前記化合物は、
【００９２】
【化１２】
2021518333.tif 000013
またはその薬学的に許容可能なプロドラッグである。
【００９３】
いくつかの実施形態において、前記化合物は、
【００９４】
【化１３】
2021518333.tif 000014
またはその薬学的に許容可能なプロドラッグである。
【００９５】
いくつかの実施形態において、前記化合物は、
【００９６】
【化１４】
2021518333.tif 000015
またはその薬学的に許容可能なプロドラッグである。
【００９７】
いくつかの実施形態において、前記化合物は、
【００９８】
【化１５】
2021518333.tif 000016
またはその薬学的に許容可能なプロドラッグである。
【００９９】
いくつかの実施形態において、前記化合物は、
【０１００】
【化１６】
2021518333.tif 000017
またはその薬学的に許容可能なプロドラッグである。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、前記化合物は、
【０１０２】
【化１７】
2021518333.tif 000018
またはその薬学的に許容可能なプロドラッグである。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、前記化合物は、
【０１０４】
【化１８】
2021518333.tif 000019
またはその薬学的に許容可能なプロドラッグである。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、モジュレーターは、
【０１０６】
【化１９】
2021518333.tif 000020
またはその薬学的に許容可能なプロドラッグである。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、前記化合物は、以下の表に示される化合物のいずれか１つである：
【０１０８】
【表１−１】
2021518333.tif 000021
【０１０９】
【表１−２】
2021518333.tif 000022
【０１１０】
Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質を調節する化合物の例として、次の刊行物：Ａｚｍｉ，ｅｔ．ａｌ．，Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｂｃｌ−２  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｅｍｅｒｇ  Ｄｒｕｇ．２０１１，１６（１），ｐ５９−７０；およびＢａｊｗａ，ｅｔ．ａｌ．，Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｎｔｉ−ａｐｏｐｔｏｔｉｃ  Ｂｃｌ−２  ｐｒｏｔｅｉｎｓ：ａ  ｐａｔｅｎｔ  ｒｅｖｉｅｗ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｐａｔ．２０１２，２２（１），３７−５５に開示される化合物が挙げられる。両刊行物は、そのような化合物の開示のために参照によりここに引用される。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質を調節する化合物は、１つ以上のＢｃｌ−２ファミリータンパク質メンバーの活性を非選択的または選択的に阻害する化合物である。いくつかの実施形態において、１つ以上のＢｃｌ−２ファミリータンパク質メンバーは、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｍｃｌ−１、Ｂｃｌ−ｗ、Ｂｃｌ−ｂ、Ａ１、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、１つ以上のＢｃｌ−２ファミリータンパク質メンバーはＢｃｌ−２である。いくつかの実施形態において、１つ以上のＢｃｌ−２ファミリータンパク質メンバーはＢｃｌ−ｘＬである。いくつかの実施形態において、１つ以上のＢｃｌ−２ファミリータンパク質メンバーはＭｃｌ−１である。いくつかの実施形態において、１つ以上のＢｃｌ−２ファミリータンパク質メンバーはＢｃｌ−ｗである。いくつかの実施形態において、１つ以上のＢｃｌ−２ファミリータンパク質メンバーはＢｃｌ−ｂである。いくつかの実施形態において、１つ以上のＢｃｌ−２ファミリータンパク質メンバーはＡ１である。いくつかの実施形態において、１つ以上のＢｃｌ−２ファミリータンパク質メンバーは、Ｂｃｌ−２およびＢｃｌ−ｘＬである。いくつかの実施形態において、１つ以上のＢｃｌ−２ファミリータンパク質メンバーは、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｘＬ、およびＢｃｌ−ｗである。いくつかの実施形態において、１つ以上のＢｃｌ−２ファミリータンパク質メンバーは、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｘＬ、およびＭｃｌ−１である。いくつかの実施形態において、１つ以上のＢｃｌ−２ファミリータンパク質メンバーは、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−ｗ、およびＭｃｌ−１である。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、化合物の阻害効力（ＩＣ５０）は、約１００ナノモル未満である。いくつかの実施形態において、化合物の阻害効力（ＩＣ５０）は、約５０ナノモル未満である。いくつかの実施形態において、化合物の阻害効力（ＩＣ５０）は、約１０ナノモル未満である。いくつかの実施形態において、化合物の阻害効力（ＩＣ５０）は、約１ナノモル未満である。
【０１１３】
化合物の調製
本明細書に記載される反応に使用される化合物は、市販の化学物質から、および／または化学文献に記載される化合物から開始して、有機合成技術に従って作られる。「市販の化学物質」は、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｇｅｅｌ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｆｌｕｋａ）、Ａｐｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．（Ｍｉｌｔｏｎ  Ｐａｒｋ，ＵＫ）、Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ，Ｉｎｃ．（Ｌｉｂｅｒｔｙｖｉｌｌｅ，ＩＬ）、Ａｖｏｃａｄｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ，Ｕ．Ｋ．）、ＢＤＨ  Ｉｎｃ．（Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｃａｎａｄａ）、Ｂｉｏｎｅｔ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．）、Ｃｈｅｍｉｅｔｅｋ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）、Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ  Ｉｎｃ．（Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ）、Ｃｏｍｂｉ−ｂｌｏｃｋｓ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、Ｃｒｅｓｃｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｈａｕｐｐａｕｇｅ，ＮＹ）、ｅＭｏｌｅｃｕｌｅｓ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏ．（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）、Ｆｉｓｏｎｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ）、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）、ＩＣＮ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ，ＣＡ）、Ｋｅｙ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｎｄｈａｍ，ＮＨ）、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＳＣ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．）、ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ（Ｍｏｎｍｏｕｔｈ  Ｊｕｎｃｔｉｏｎ，ＮＪ）、Ｐａｒｉｓｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｏｒｅｍ，ＵＴ）、Ｐｆａｌｔｚ＆Ｂａｕｅｒ，Ｉｎｃ．（Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ，ＣＮ）、Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ（Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ）、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）、Ｒｉｅｄｅｌ  ｄｅ  Ｈａｅｎ  ＡＧ（Ｈａｎｏｖｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｒｙａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．（Ｍｏｕｎｔ  Ｐｌｅａｓａｎｔ，ＳＣ）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｇａｒｄｅｎａ，ＣＡ）、Ｓｕｎｄｉａ  Ｍｅｄｉｔｅｃｈ（Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）、ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ，ＯＲ）、Ｔｒａｎｓ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）、およびＷｕＸｉ（Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）を含むがこれらに限定されない、標準の商用源から得られる。
【０１１４】
本明細書に記載される化合物の調製に役立つ反応物の合成を詳述する、またはその調製について記載した記事への言及を提供する、適切な参考文献および論文として、例えば“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，”２ｎｄ  Ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８３；Ｈ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅ，“Ｍｏｄｅｒｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｉｎｃ．Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ，Ｃａｌｉｆ．１９７２；Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，“Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２；Ｊ．Ｍａｒｃｈ，“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”，４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２が挙げられる。本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述する、または調製について記載した論文への言及を提供する、追加の適切な参考図書と論文として、例えば、“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”，Ｓｅｃｏｎｄ，Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｎｌａｒｇｅｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９４）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  ＩＳＢＮ：３  ５２７−２９０７４−５；Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｒ．Ｖ．“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｔｅｘｔ”（１９９６）Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，ＩＳＢＮ  ０−１９−５０９６１８−５；Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９）Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，ＩＳＢＮ：０−４７１−１９０３１−４；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９２）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：０−４７１−６０１８０−２；Ｏｔｅｒａ，Ｊ．（ｅｄｉｔｏｒ）“Ｍｏｄｅｒｎ  Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（２０００）Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，ＩＳＢＮ：３−５２７−２９８７１−１；Ｐａｔａｉ，Ｓ．“Ｐａｔａｉ’ｓ  １９９２  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ”（１９９２）Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  ＩＳＢＮ：０−４７１−９３０２２−９；Ｓｏｌｏｍｏｎｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇ．“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：０−４７１−１９０９５−０；Ｓｔｏｗｅｌｌ，Ｊ．Ｃ．，“Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９３）Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ＩＳＢＮ：０−４７１−５７４５６−２；“Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ：Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ：Ａｎ  Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ”（１９９９）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：３−５２７−２９６４５−Ｘ，ｉｎ  ８  ｖｏｌｕｍｅｓ；“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”（１９４２−２０００）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ｉｎ  ｏｖｅｒ  ５５  ｖｏｌｕｍｅｓ；および“Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ”Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ｉｎ  ７３  ｖｏｌｕｍｅｓが挙げられる。
【０１１５】
特定の、および類似の反応物も、大半の公立図書館や大学の図書館で、およびオンラインデータベースを介して入手可能な米国化学学会のＣｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅによって調製される既知の化学製品の指標によって、識別される（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）。既知ではあるが、カタログでは販売されていない化学物質は随意に、特注の化学物質合成施設により調製され、そこでは標準の化学物質供給施設の多く（例えば上記に列挙したもの）が、特注の化学合成サービスを提供している。本明細書に記載される化合物の薬学的な塩の調製と選択については、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ＆Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２を参照。
【０１１６】
本明細書に開示される化合物のさらなる形態
異性体
さらに、いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は幾何異性体として存在する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は１つ以上の二重結合を有する。本明細書に示される化合物は、シス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（Ｅ）、およびツザメン（Ｚ）の異性体、同様にそれらの対応する混合物すべてを含む。状況によっては、化合物は互変異性体として存在する。本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される式内にすべての可能な互変異性体を含む。状況によっては、本明細書に記載される化合物は、１つ以上のキラル中心を有し、各中心はＲ配置またはＳ配置に存在する。本明細書に記載される化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマーの形態、同様にそれらの対応する混合物すべてを含む。本明細書に提供される化合物および方法の付加的な実施形態において、単一の調製工程、組み合わせ、または相互変換から得られるエナンチオマーおよび／またはジアステレオ異性体の混合物は、本明細書に記載される用途に有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、ラセミ混合物のキラルクロマトグラフィー分離により光学的に純粋なエナンチオマーとして調製される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分解剤と反応させて一対のジアステレオ異性体化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、化合物の個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態において、解離性錯体が好ましい（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）。いくつかの実施形態において、ジアステレオマーは、明白な物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を備えており、これら相違点を利用することにより分離される。いくつかの実施形態において、ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィー、または好ましくは、溶解度の相違に基づく分離／分解技術によって分離される。いくつかの実施形態において、光学的に純粋なエナンチオマーは後に、ラセミ化を生じない任意の実用的な手段により、分解剤と共に回収される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、回転異性体として存在する。本明細書に提供される化合物は、すべての回転異性体のほか、その対応する混合物も含む。
【０１１７】
標識化合物
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、その同位体標識形態で存在する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、そのような同位体標識化合物を投与することにより疾患を処置する方法を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、そうした同位体標識化合物を医薬組成物として投与することによって疾患を処置する方法を含む。ゆえに、いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は同位体標識化合物を含み、これは、１以上の原子が、通常自然に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を備える原子により置き換えられるという事実を除けば、本明細書に列挙されるものと同一である。本明細書に記載される化合物に組み込まれる同位体の例として、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなど、それぞれ水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩化物の同位体が挙げられる。前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有している、本明細書に記載される化合物、およびその薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、水和物、または誘導体は、本発明の範囲内にある。ある同位体標識化合物、例えば３Ｈや１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれる化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化された、すなわち３Ｈ、および、炭素−１４、すなわち１４Ｃの同位体は、調製と検出が容易であることから特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどの重同位体での置換は、より大きな代謝の安定性から生じる特定の治療上の利点、例えば、インビボの半減期の増加または必要な用量の減少をもたらす。いくつかの実施形態において、同位体標識化合物、その薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、水和物、または誘導体は、任意の適切な方法によって調製される。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、発色団または蛍光部分、生物発光標識、または化学発光標識を含むがこれらに限定されない、他の手段によって標識される。
【０１１９】
薬学的に許容可能な塩
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、その薬学的に許容可能な塩として存在する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、前記薬学的に許容可能な塩を投与することにより疾患を処置する方法を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、医薬組成物として前記薬学的に許容可能な塩を投与することにより疾患を処置する方法を含む。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、酸性基または塩基性基を有しており、それゆえ、多くの無機塩基または有機塩基、そして無機酸および有機酸のいずれかと反応することで、薬学的に許容可能な塩が形成される。いくつかの実施形態において、これらの塩は、本明細書に記載される化合物の最終的な分離・精製中に、または、遊離形態にある精製化合物を適切な酸または塩基と別々に反応させて、これにより形成された塩を分離することによって、インサイツで調製される。
【０１２１】
溶媒和物
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は溶媒和物として存在する。いくつかの実施形態において、前記溶媒和物の投与により疾患を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、医薬組成物として前記溶媒和物を投与することにより疾患を処置する方法が記載される。
【０１２２】
溶媒和物は化学量論的または非化学量論的な量の溶媒を含んでおり、いくつかの実施形態において、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いた結晶化のプロセス中に形成される。溶媒が水であると水和物が形成され、または、溶媒がアルコールであるとアルコラートが形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセス中に、好適に調製または形成される。ほんの一例として、本明細書に記載される化合物の水和物は、ジオキサン、テトラヒドロフラン、またはＭｅＯＨを含むがこれらに限定されない有機溶媒を使用して、水性／有機の溶媒混合物からの再結晶によって好適に調製される。加えて、本明細書に提供される化合物は、溶媒和形態の他に、非溶媒和形態でも存在する。一般的に、溶媒和形態は、本明細書に提供される化合物および方法の目的のために、非溶媒和形態と同等であると考慮される。
【０１２３】
プロドラッグ
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、プロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」は、インビボで親薬物へと変換される薬剤を指す。プロドラッグは、いくつかの状況において、親薬物よりも投与が容易であるため有用なことが多い。いくつかの例において、プロドラッグは輸送体のための基質である。プロドラッグは、親薬物以上に改善された医薬組成物の溶解度も有している。いくつかの実施形態において、プロドラッグの設計によって、有効な水溶性が増大する。いくつかの実施形態において、プロドラッグの設計によって、有効な水溶性が減少される。プロドラッグの非限定的な例として、本明細書に記載される化合物が挙げられる。これは、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後、代謝的に加水分解されることで活性物質（ａｃｔｉｖｅ  ｅｎｔｉｔｙ）をもたらす。ある実施形態において、インビボでの投与に際し、プロドラッグは、化合物の生物学的に、薬学的に、または治療的に活性な形態へと化学的に変換される。ある実施形態において、プロドラッグは、１つ以上の工程またはプロセスによって、化合物の生物学的、薬学的、または治療的に活性な形態へと酵素的に代謝される。
【０１２４】
本明細書で説明されるようにプロドラッグがインビボで代謝されて本明細書に記載される化合物が生成される、本明細書に記載される化合物のプロドラッグ形態は、特許請求の範囲内に含まれる。ある場合には、本明細書に記載される化合物の一部は、別の誘導体または活性化合物のプロドラッグである。
【０１２５】
代謝産物
追加または更なる実施形態において、本明細書に記載される化合物は、後に所望の治療効果を含む所望の効果をもたらすために使用される代謝産物を生成するために、生物体への投与の後に代謝される。
【０１２６】
本明細書に開示される化合物の「代謝産物」は、化合物の代謝時に形成される化合物の誘導体である。用語「活性代謝産物」は、化合物の代謝時に形成される化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。用語「代謝した（ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｄ）」は、本明細書で使用されるように、生物体によって特定の物質が変化するプロセス（限定されないが、加水分解反応、および酵素により触媒される反応を含む）の全体を指す。ゆえに、酵素は化合物に対し特異的な構造的変化をもたらすことができる。例えば、シトクロムＰ４５０は、様々な酸化反応および還元反応を触媒する一方で、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、および遊離スルフヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の移動を触媒する。本明細書に開示される化合物の代謝産物は随意に、宿主への化合物の投与および宿主からの組織サンプルの解析、または、肝細胞を用いた化合物のインビトロでのインキュベーション、およびその結果生じる化合物の解析のいずれかによって特定される。
【０１２７】
薬学的に許容可能な担体
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は薬学的に許容可能な担体も含む。いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な担体はタンパク質である。用語「タンパク質」は、本明細書で使用されるように、任意の長さのアミノ酸を含む（完全長または断片を含む）ポリペプチドまたはポリマーを指す。これらポリペプチドまたはポリマーは、直鎖または分枝鎖であり、修飾アミノ酸を含み、および／または非アミノ酸により遮られる。この用語はまた、自然な手段または化学的修飾により修飾されたアミノ酸ポリマーを含む。化学的修飾の例として、限定されないが、ジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質修飾、アセチル化、リン酸化、または他の任意の操作や修飾が挙げられる。またこの用語には、当技術分野で既知の他の修飾と同様に、例えばアミノ酸（例えば非天然アミノ酸を含む）の１つ以上アナログを含むポリペプチドも含まれている。本明細書に記載されるタンパク質は、自然発生である、すなわち、天然供給源（血液など）から取得され、またはそこから由来し、あるいは、合成（例えば、化学合成され、または組み換えＤＮＡ技術により合成される）されてもよい。いくつかの実施形態において、タンパク質は自然発生のものである。いくつかの実施形態において、タンパク質は天然資源から取得され、またはそれに由来する。いくつかの実施形態において、タンパク質は合成により調製される。
【０１２８】
適切な薬学的に許容可能な担体の例として、血液または血漿に通常見出されるタンパク質、例えばアルブミン、ＩｇＡを含む免疫グロブリン、リポタンパク質、アポリポタンパク質、α酸性糖蛋白、β−２−マクログロブリン、チログロブリン、トランスフェリン、フィブロネクチン、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、第Ｘ因子などが挙げられる。いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な担体は非血液タンパク質である。非血液タンパク質の例として、限定されないが、カゼイン、Ｃ−ラクトアルブミン、およびＢ−ラクトグロブリンが挙げられる。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な担体はアルブミンである。いくつかの実施形態において、アルブミンはヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）である。ヒト血清アルブミンはヒト血液中で最も豊富なタンパク質であるとともに、５８５のアミノ酸から成り、かつ分子量が６６．５ｋＤａである、高度に可溶性の球状タンパク質である。使用に適した他のアルブミンとして、限定されないが、ウシ血清アルブミンが挙げられる。
【０１３０】
いくつかの非限定的な実施形態において、本明細書に記載される組成物はさらに、１つ以上のアルブミン安定化剤を含む。いくつかの実施形態において、アルブミン安定化剤は、Ｎ−アセチルトリプトファン、オクタノアート塩、またはそれらの組み合わせである。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、前記化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約１：１〜約４０：１である。いくつかの実施形態において、前記化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約１：１〜約２０：１である。いくつかの実施形態において、前記化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約２：１〜約１２：１である。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、前記化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約４０：１である。いくつかの実施形態において、前記化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約３５：１である。いくつかの実施形態において、前記化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約３０：１である。いくつかの実施形態において、前記化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約２５：１である。いくつかの実施形態において、前記化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約２０：１である。いくつかの実施形態において、前記化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約１９：１である。いくつかの実施形態において、前記化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約１８：１である。いくつかの実施形態において、前記化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約１７：１である。いくつかの実施形態において、前記化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約１６：１である。いくつかの実施形態において、前記化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約１５：１である。いくつかの実施形態において、前記化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約１４：１である。いくつかの実施形態において、前記化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約１３：１である。いくつかの実施形態において、前記化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約１２：１である。いくつかの実施形態において、前記化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約１１：１である。いくつかの実施形態において、前記化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約１０：１である。いくつかの実施形態において、前記化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約９：１である。いくつかの実施形態において、前記化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約８：１である。いくつかの実施形態において、前記化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約７：１である。いくつかの実施形態において、前記化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約６：１である。いくつかの実施形態において、前記化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約５：１である。いくつかの実施形態において、前記化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約４：１である。いくつかの実施形態において、前記化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約３：１である。いくつかの実施形態において、前記化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約２：１である。
【０１３３】
ナノ粒子
本明細書には、一態様において、ナノ粒子を含む組成物が開示され、該ナノ粒子は、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質のモジュレーターである、本明細書に記載される化合物のいずれか１つ；および薬学的に許容可能な担体を含む。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約９５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約９００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約８５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約８００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約７５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約７００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約６５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約６００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約５５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約５００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約４５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約４００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約３５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約３００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約２５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約２４０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約２３０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約２２０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約２１０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約２００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１９０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１８０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１７０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１６０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１４０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１３０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１２０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１１０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約９０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約８０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約７０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約６０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約４０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約３０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約２０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ以下である。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約２０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約３０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約４０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約６０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約７０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約８０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約９０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１１０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１２０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１３０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１４０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１６０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１７０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１８０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１９０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約２００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約２１０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約２２０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約２３０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約２４０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約２５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約３００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約３５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約４００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約４５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約５００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約５５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約６００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約６５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約７００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約７５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約８００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約８５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約９００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約９５０ｎｍ以上である。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約１０００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約９５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約９００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約８５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約８００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約７５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約７００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約６５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約６００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約５５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約５００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約４５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約４００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約３５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約３００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約２４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約２３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約２２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約２１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約２００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約１９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約１８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約１７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約１６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約１４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約１３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約１１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約１００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約２０ｎｍである。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約２００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約２１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約２２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約２３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約２４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約３００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約３５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約４００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約４５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約５００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約５５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約６００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約６５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約７００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約７５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約８００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約８５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約９００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約９５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０００ｎｍである。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、少なくとも約１５分である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、少なくとも約３０分である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、少なくとも約４５分である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、少なくとも約１時間である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、少なくとも約２時間である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、少なくとも約３時間である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、少なくとも約４時間である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、少なくとも約５時間である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、少なくとも約６時間である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、少なくとも約７時間である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、少なくとも約８時間である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、少なくとも約９時間である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、少なくとも約１０時間である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、少なくとも約１１時間である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、少なくとも約１２時間である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、少なくとも約１日である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、少なくとも約２日である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、少なくとも約３日である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、少なくとも約４日である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、少なくとも約５日である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、少なくとも約６日である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、少なくとも約７日である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、少なくとも約１４日である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、少なくとも約２１日である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、少なくとも約３０日である。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、約１５分〜約３０日である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、約３０分〜約３０日である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、約４５分〜約３０日である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、約１時間〜約３０日である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、約２時間〜約３０日である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、約３時間〜約３０日である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、約４時間〜約３０日である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、約５時間〜約３０日である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、約６時間〜約３０日である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、約７時間〜約３０日である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、約８時間〜約３０日である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、約９時間〜約３０日である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、約１０時間〜約３０日である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、約１１時間〜約３０日である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、約１２時間〜約３０日である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、約１日〜約３０日である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、約２日〜約３０日である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、約３日〜約３０日である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、約４日〜約３０日である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、約５日〜約３０日である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、約６日〜約３０日である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、約７日〜約３０日である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、約１４日〜約３０日である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、約２１日〜約３０日である。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約９５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約９００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約８５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約８００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約７５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約７００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約６５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約６００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約５５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約５００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約４５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約４００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約３５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約３００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約２５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約２４０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約２３０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約２２０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約２１０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約２００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１９０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１８０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１７０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１６０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１４０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１３０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１２０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１１０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約９０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約８０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約７０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約６０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約４０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約３０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約２０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ以下である。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約２０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約３０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約４０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約６０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約７０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約８０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約９０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１１０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１２０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１３０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１４０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１６０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１７０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１８０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１９０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約２００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約２１０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約２２０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約２３０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約２４０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約２５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約３００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約３５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約４００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約４５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約５００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約５５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約６００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約６５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約７００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約７５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約８００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約８５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約９００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約９５０ｎｍ以上である。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約１０００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約９５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約９００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約８５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約８００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約７５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約７００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約６５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約６００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約５５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約５００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約４５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約４００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約３５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約３００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約２４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約２３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約２２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約２１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約２００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約１９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約１８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約１７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約１６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約１４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約１３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約１１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約１００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約２０ｎｍである。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約２００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約２１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約２２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約２３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約２４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約３００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約３５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約４００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約４５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約５００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約５５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約６００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約６５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約７００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約７５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約８００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約８５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約９００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約９５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０００ｎｍである。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約９５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約９００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約８５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約８００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約７５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約７００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約６５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約６００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約５５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約５００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約４５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約４００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約３５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約３００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約２５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約２４０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約２３０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約２２０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約２１０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約２００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１９０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１８０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１７０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１６０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１４０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１３０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１２０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１１０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約９０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約８０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約７０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約６０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約４０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約３０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約２０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ以下である。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約２０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約３０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約４０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約６０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約７０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約８０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約９０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１１０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１２０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１３０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１４０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１６０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１７０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１８０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１９０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約２００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約２１０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約２２０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約２３０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約２４０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約２５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約３００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約３５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約４００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約４５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約５００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約５５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約６００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約６５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約７００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約７５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約８００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約８５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約９００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約９５０ｎｍ以上である。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約１０００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約９５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の少なくとも２時間、約１０ｎｍ〜約９００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約８５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約８００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約７５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約７００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約６５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約６００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約５５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約５００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約４５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約４００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約３５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約３００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約２４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約２３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約２２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約２１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約２００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約１９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約１８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約１７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約１６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約１４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約１３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約１１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約１００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約２０ｎｍである。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約２００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約２１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約２２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約２３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約２４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約３００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約３５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約４００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約４５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約５００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約５５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約６００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約６５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約７００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約７５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約８００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約８５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約９００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約９５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０００ｎｍである。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約１０００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約９５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約９００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約８５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約８００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約７５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約７００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約６５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約６００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約５５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約５００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約４５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約４００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約３５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約３００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約２４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約２３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約２２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約２１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約２００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約１９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約１８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約１７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約１６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約１４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約１３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約１１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約１００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約２０ｎｍである。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約１０００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約９５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約９００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約８５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約８００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約７５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約７００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約６５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約６００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約５５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約５００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約４５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約４００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約３５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約３００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約２４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約２３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約２２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約２１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約２００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約１９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約１８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約１７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約１６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約１４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約１３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約１１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約１００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約３０ｎｍである。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約１０００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約９５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約９００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約８５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約８００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約７５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約７００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約６５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約６００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約５５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約５００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約４５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約４００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約３５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約３００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約２４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約２３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約２２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約２１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約２００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約１９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約１８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約１７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約１６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約１４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約１３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約１１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約１００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約４０ｎｍである。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約１０００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約９５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約９００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約８５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約８００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約７５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約７００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約６５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約６００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約５５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約５００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約４５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約４００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約３５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約３００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約２４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約２３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約２２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約２１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約２００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約１９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約１８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約１７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約１６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約１４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約１３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約１１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約１００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約５０ｎｍである。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約１０００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約９５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約９００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約８５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約８００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約７５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約７００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約６５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約６００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約５５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約５００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約４５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約４００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約３５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約３００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約２４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約２３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約２２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約２１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約２００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約１９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約１８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約１７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約１６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約１４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約１３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約１１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約１００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約６０ｎｍである。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約６００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約６５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約７００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約７５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約８００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約８５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約９００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約９５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０００ｎｍである。
【０１５４】
いくつかの実施形態において、組成物は滅菌濾過が可能である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２４０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２３０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２２０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２１０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約２４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約２３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約２２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約２１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約２００ｎｍである。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、ナノ粒子は液体中で懸濁され、溶解され、または乳化される。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は液体中で懸濁される。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は液体中で溶解される。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は液体中で乳化される。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、グルタルアルデヒド、グルコース、またはＵＶ照射を使用して架橋される。
【０１５６】
脱水組成物
いくつかの実施形態において、組成物は脱水される。いくつかの実施形態において、組成物は凍結乾燥組成物である。いくつかの実施形態において、脱水組成物は、約１０重量％、約５重量％、約４重量％、約３重量％、約２重量％、約１重量％、約０．９重量％、約０．８重量％、約０．７重量％、約０．６重量％、約０．５重量％、約０．４重量％、約０．３重量％、約０．２重量％、約０．１重量％、約０．０５重量％、または約０．０１重量％未満の水を含む。いくつかの実施形態において、脱水組成物は、約５重量％、約４重量％、約３重量％、約２重量％、約１重量％、約０．９重量％、約０．８重量％、約０．７重量％、約０．６重量％、約０．５重量％、約０．４重量％、約０．３重量％、約０．２重量％、約０．１重量％、約０．０５重量％、または約０．０１重量％未満の水を含む。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、組成物が凍結乾燥組成物などの脱水組成物であると、組成物は、約０．１重量％〜約９９重量％の化合物を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約０．１重量％〜約７５重量％の化合物を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約０．１重量％〜約５０重量％の化合物を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約０．１重量％〜約２５重量％の化合物を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約０．１重量％〜約２０重量％の化合物を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約０．１重量％〜約１５重量％の化合物を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約０．１重量％〜約１０重量％の化合物を含む。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、組成物が凍結乾燥組成物などの脱水組成物であると、組成物は、約０．５重量％〜約９９重量％の化合物を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約０．５重量％〜約７５重量％の化合物を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約０．５重量％〜約５０重量％の化合物を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約０．５重量％〜約２５重量％の化合物を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約０．５重量％〜約２０重量％の化合物を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約０．５重量％〜約１５重量％の化合物を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約０．５重量％〜約１０重量％の化合物を含む。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、組成物が凍結乾燥組成物などの脱水組成物であると、組成物は、約０．９重量％〜約２４重量％の化合物を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約１．８重量％〜約１６重量％の化合物を含む。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、組成物が凍結乾燥組成物などの脱水組成物であると、組成物は、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約１．１重量％、約１．２重量％、約１．３重量％、約１．４重量％、約１．５重量％、約１．６重量％、約１．７重量％、約１．８重量％、約１．９重量％、約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、約４．５重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、約２５重量％、約２６重量％、約２７重量％、約２８重量％、約２９重量％、約３０重量％、約３１重量％、約３２重量％、約３３重量％、約３４重量％、約３５重量％、約３６重量％、約３７重量％、約３８重量％、約３９重量％、約４０重量％、約４１重量％、約４２重量％、約４３重量％、約４４重量％、約４５重量％、約４６重量％、約４７重量％、約４８重量％、約４９重量％、または約５０重量％の、化合物を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約１．１重量％、約１．２重量％、約１．３重量％、約１．４重量％、約１．５重量％、約１．６重量％、約１．７重量％、約１．８重量％、約１．９重量％、約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、約４．５重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、または約２５重量％の、化合物を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約０．９重量％、約１重量％、約１．１重量％、約１．２重量％、約１．３重量％、約１．４重量％、約１．５重量％、約１．６重量％、約１．７重量％、約１．８重量％、約１．９重量％、約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、約４．５重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、または約２４重量％の、化合物を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約１．８重量％、約１．９重量％、約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、約４．５重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、または約１６重量％の、化合物を含む。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、組成物が凍結乾燥組成物などの脱水組成物であると、組成物は、約５０重量％〜約９９重量％の薬学的に許容可能な担体を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約５５重量％〜約９９重量％の薬学的に許容可能な担体を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約６０重量％〜約９９重量％の薬学的に許容可能な担体を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約６５重量％〜約９９重量％の薬学的に許容可能な担体を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約７０重量％〜約９９重量％の薬学的に許容可能な担体を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約７５重量％〜約９９重量％の薬学的に許容可能な担体を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約８０重量％〜約９９重量％の薬学的に許容可能な担体を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約８５重量％〜約９９重量％の薬学的に許容可能な担体を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約９０重量％〜約９９重量％の薬学的に許容可能な担体を含む。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、組成物が凍結乾燥組成物などの脱水組成物であると、組成物は、約７６重量％〜約９９重量％の薬学的に許容可能な担体を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約８４重量％〜約９８重量％の薬学的に許容可能な担体を含む。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、組成物が凍結乾燥組成物などの脱水組成物であると、組成物は、約５０重量％、約５１重量％、約５２重量％、約５３重量％、約５４重量％、約５５重量％、約５６重量％、約５７重量％、約５８重量％、約５９重量％、約６０重量％、約６１重量％、約６２重量％、約６３重量％、約６４重量％、約６５重量％、約６６重量％、約６７重量％、約６８重量％、約６９重量％、約７０重量％、約７１重量％、約７２重量％、約７３重量％、約７４重量％、約７５重量％、約７６重量％、約７７重量％、約７８重量％、約７９重量％、約８０重量％、約８１重量％、約８２重量％、約８３重量％、約８４重量％、約８５重量％、約８６重量％、約８７重量％、約８８重量％、約８９重量％、約９０重量％、約９１重量％、約９２重量％、約９３重量％、約９４重量％、約９５重量％、約９６重量％、約９７重量％、約９８重量％、または約９９重量％の薬学的に許容可能な担体を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約７５重量％、約７６重量％、約７７重量％、約７８重量％、約７９重量％、約８０重量％、約８１重量％、約８２重量％、約８３重量％、約８４重量％、約８５重量％、約８６重量％、約８７重量％、約８８重量％、約８９重量％、約９０重量％、約９１重量％、約９２重量％、約９３重量％、約９４重量％、約９５重量％、約９６重量％、約９７重量％、約９８重量％、または約９９重量％の薬学的に許容可能な担体を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約８０重量％、約８１重量％、約８２重量％、約８３重量％、約８４重量％、約８５重量％、約８６重量％、約８７重量％、約８８重量％、約８９重量％、約９０重量％、約９１重量％、約９２重量％、約９３重量％、約９４重量％、約９５重量％、約９６重量％、約９７重量％、約９８重量％、または約９９重量％の薬学的に許容可能な担体を含む。
【０１６４】
再構成
いくつかの実施形態において、組成物を適切な生体適合性の液体で再構成することで、再構成組成物がもたらされる。いくつかの実施形態において、適切な生体適合性の液体は緩衝液である。適切な緩衝液の例として、限定されないが、アミノ酸の緩衝液、タンパク質の緩衝液、糖類の緩衝液、ビタミンの緩衝液、合成高分子の緩衝液、塩の緩衝液（緩衝生理食塩水または緩衝水性培地）、任意の同様の緩衝液、またはそれらの任意の適切な組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態において、適切な生体適合性の液体は、デキストロースを含む溶液である。いくつかの実施形態において、適切な生体適合性の液体は、１つ以上の塩を含む溶液である。いくつかの実施形態において、適切な生体適合性の液体は、静脈内での使用に適した溶液である。静脈内での使用に適した溶液の例として、限定されないが平衡溶が挙げられ、これは、血漿組成物に近い異なる電解質組成物を含む異なる溶液である。このような電解質組成物は、晶質またはコロイドを含む。適切な生体適合性の液体の例として、限定されないが、滅菌水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、水溶液中の５％のデキストロース、リンガー液、またはリンガー乳酸溶液が挙げられる。いくつかの実施形態において、適切な生体適合性の液体は、滅菌水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、水溶液中の５％のデキストロース、リンガー液、またはリンガー乳酸溶液である。いくつかの実施形態において、適切な生体適合性の液体は滅菌水である。いくつかの実施形態において、適切な生体適合性の液体は生理食塩水である。いくつかの実施形態において、適切な生体適合性の液体はリン酸緩衝生理食塩水である。いくつかの実施形態において、適切な生体適合性の液体は、水溶液中の５％のデキストロースである。いくつかの実施形態において、適切な生体適合性の液体はリンガー液である。いくつかの実施形態において、適切な生体適合性の液体はリンガー乳酸溶液である。いくつかの実施形態において、適切な生体適合性の液体は、平衡溶液、すなわち血漿に似た電解質組成物を含む溶液である。
【０１６５】
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約１０００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約９５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約９００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約８５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約８００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約７５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約７００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約６５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約６００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約５５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約５００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約４５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約４００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約３５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約３００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約２４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約２３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約２２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約２１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約２００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約１９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約１８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約１７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約１６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約１４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約１３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約１１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約１００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約２０ｎｍである。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約１０００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約９５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約９００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約８５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約８００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約７５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約７００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約６５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約６００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約５５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約５００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約４５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約４００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約３５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約３００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約２４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約２３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約２２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約２１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約２００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約１９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約１８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約１７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約１６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約１４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約１３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約１１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約１００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約３０ｎｍである。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約１０００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約９５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約９００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約８５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約８００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約７５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約７００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約６５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約６００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約５５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約５００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約４５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約４００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約３５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約３００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約２４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約２３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約２２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約２１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約２００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約１９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約１８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約１７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約１６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約１４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約１３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約１１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約１００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約４０ｎｍである。
【０１６８】
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約１０００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約９５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約９００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約８５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約８００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約７５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約７００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約６５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約６００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約５５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約５００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約４５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約４００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約３５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約３００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約２４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約２３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約２２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約２１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約２００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約１９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約１８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約１７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約１６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約１４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約１３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約１１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約１００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約５０ｎｍである。
【０１６９】
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約１０００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約９５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約９００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約８５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約８００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約７５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約７００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約６５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約６００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約５５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約５００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約４５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約４００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約３５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約３００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約２４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約２３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約２２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約２１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約２００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約１９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約１８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約１７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約１６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約１４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約１３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約１１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約１００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約６０ｎｍである。
【０１７０】
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約６００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約６５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約７００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約７５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約８００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約８５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約９００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約９５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０００ｎｍである。
【０１７１】
ナノ粒子の調製
別の態様において、本明細書に記載されるナノ粒子を含む組成物のいずれか１つを調製する方法が提供され、該方法は、
ａ）Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質のモジュレーターである溶解化合物を含む溶液を形成するために、揮発性溶媒にＢｃｌ−２ファミリータンパク質のモジュレーターである化合物を溶解する工程；
ｂ）エマルジョンを形成するために、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質のモジュレーターである溶解化合物を、薬学的に許容可能な担体へと水溶液中で添加する工程；
ｃ）均質化エマルジョンを形成するためにエマルジョンを均質化する工程；および
ｄ）本明細書に記載される組成物のいずれか１つを形成するために均質化エマルジョンを揮発性溶媒の蒸発にかける工程を含む。
【０１７２】
いくつかの実施形態において、工程（ｂ）に由来する、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質のモジュレーターである溶解化合物を含む溶液を、薬学的に許容可能な担体へと水溶液中で添加する工程はさらに、混合によりエマルジョンを形成することを含む。いくつかの実施形態において、混合はホモジナイザーを用いて行われる。いくつかの実施形態において、前記揮発性溶媒は、塩素系溶媒、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、アセトニトリル、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、揮発性溶媒は塩素系溶媒である。塩素系溶媒の例として、限定されないが、クロロホルム、ジクロロメタン、および１，２−ジクロロエタンが挙げられる。いくつかの実施形態において、揮発性溶媒はアルコールである。アルコールの例として、限定されないが、メタノール、エタノール、ブタノール（ｔ−ブチルおよびｎ−ブチルアルコールなど）、およびプロパノール（イソプロピルアルコールなど）が挙げられる。いくつかの実施形態において、揮発性溶媒はケトンである。ケトンの例として、限定されないがアセトンが挙げられる。いくつかの実施形態において、揮発性溶媒はエステルである。エステルの例として、限定されないが酢酸エチルが挙げられる。いくつかの実施形態において、揮発性溶媒はエーテルである。いくつかの実施形態において、揮発性溶媒はアセトニトリルである。いくつかの実施形態において、揮発性溶媒は、アルコールと塩素系溶媒の混合物である。
【０１７３】
いくつかの実施形態において、揮発性溶媒は、クロロホルム、エタノール、ブタノール、メタノール、プロパノール、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、揮発性溶媒は、クロロホルムとエタノールの混合物である。いくつかの実施形態において、揮発性溶媒はメタノールである。いくつかの実施形態において、揮発性溶媒は、クロロホルムとメタノールの混合物である。いくつかの実施形態において、揮発性溶媒は、ｔ−ブタノールやｎ−ブタノールなどのブタノールである。いくつかの実施形態において、揮発性溶媒は、クロロホルムとブタノールの混合物である。いくつかの実施形態において、揮発性溶媒はアセトンである。いくつかの実施形態において、揮発性溶媒はアセトニトリルである。いくつかの実施形態において、揮発性溶媒はジクロロメタンである。いくつかの実施形態において、揮発性溶媒は１，２−ジクロロエタンである。いくつかの実施形態において、揮発性溶媒は酢酸エチルである。いくつかの実施形態において、揮発性溶媒はイソプロピルアルコールである。いくつかの実施形態において、揮発性溶媒はクロロホルムである。いくつかの実施形態において、揮発性溶媒はエタノールである。いくつかの実施形態において、揮発性溶媒は、エタノールとクロロホルムの組み合わせである。
【０１７４】
いくつかの実施形態において、前記均質化は高圧均質化である。いくつかの実施形態において、前記エマルジョンは、適切な量のサイクルで高圧均質化により循環させられる。いくつかの実施形態において、適切な量のサイクルは、約２時間〜約１０時間である。いくつかの実施形態において、サイクルの適切な量は、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約、８、約９、または約１０回である。
【０１７５】
いくつかの実施形態において、蒸発は、この目的に対して既知の適切な設備により達成される。このような適切な設備として、限定されないが、バッチモード、または連続操作で操作可能な、ロータリーエバポレーター、流下膜式蒸発器、拭いフィルム蒸発器、噴霧乾燥器などが挙げられる。いくつかの実施形態において、蒸発はロータリーエバポレーターにより達成される。いくつかの実施形態において、蒸発は減圧下で行われる。
【０１７６】
投与
いくつかの実施形態において、前記組成物は注射に適している。いくつかの実施形態において、組成物は非経口投与に適している。非経口投与の例として、限定されないが、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、または注入方法（ｉｎｆｕｓｉｏｎ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ）が挙げられる。いくつかの実施形態において、前記組成物は静脈内投与に適している。
【０１７７】
いくつかの実施形態において、前記組成物は、腹腔内、動脈内、肺内、経口、吸入、膀胱内（ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃｕｌａｒｌｙ）、筋肉内、気管内、皮下、眼内、鞘内、腫瘍内、または経皮で投与される。いくつかの実施形態において、組成物は静脈内投与される。いくつかの実施形態において、組成物は動脈内投与される。いくつかの実施形態において、組成物は肺内投与される。いくつかの実施形態において、組成物は経口投与される。いくつかの実施形態において、組成物は吸入により投与される。いくつかの実施形態において、組成物は膀胱内投与される。いくつかの実施形態において、組成物は筋肉内投与される。いくつかの実施形態において、組成物は気管内投与される。いくつかの実施形態において、組成物は皮下投与される。いくつかの実施形態において、組成物は眼内投与される。いくつかの実施形態において、組成物は鞘内投与される。いくつかの実施形態において、組成物は経皮投与される。
【０１７８】
方法
本明細書にはまた、被験体の疾患を処置する方法が提供され、該方法は、本明細書に記載される組成物のいずれか１つを投与する工程を含む。
【０１７９】
いくつかの実施形態において、疾患は癌である。癌の例として、限定されないが、固形腫瘍（例えば、肺、乳房、大腸、前立腺、膀胱、直腸、脳、または子宮内膜の腫瘍）、血液悪性腫瘍（例えば、白血病、リンパ腫、骨髄腫）、細胞腫（例えば、膀胱癌、腎癌、乳癌、大腸癌）、神経芽細胞腫、または黒色腫が挙げられる。これら癌の非限定的な例として、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、非皮膚末梢性Ｔ細胞リンパ腫、ヒトＴ細胞リンパ好性ウイルス（ＨＴＬＶ）に関連付けられるリンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、急性リンパ性白血病、急性非リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、多発性骨髄腫、中皮腫、脳神経芽細胞腫などの小児固形腫瘍、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、骨癌と軟部肉腫、頭頚部癌（例えば、口内、喉頭、および食道）などの成人に一般的な固形腫瘍、尿生殖器癌（例えば、前立腺、膀胱、腎臓、子宮、卵巣、睾丸、直腸、および大腸）、肺癌、乳癌、膵臓癌、黒色腫などの皮膚癌、胃癌、脳癌、肝臓癌、副腎癌、腎癌、甲状腺癌、基底細胞癌、潰瘍性かつ乳頭状の有棘細胞癌、転移性皮膚癌、髄様癌、骨肉腫、ユーイング肉腫、細胞肉腫（ｖｅｔｉｃｕｌｕｍ  ｃｅｌｌ  ｓａｒｃｏｍａ）、カポジ肉腫、神経芽細胞腫、および網膜芽細胞腫が挙げられる。いくつかの実施形態において、癌は、乳癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、または膀胱癌である。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、前記癌は、膀胱癌、脳癌、乳癌、骨髄癌、子宮頚癌、慢性リンパ性白血病、大腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞またはＢ細胞由来のリンパ性腫瘍、黒色腫、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、小細胞肺癌、または脾臓癌である。いくつかの実施形態において、前記癌は慢性リンパ球性白血病である。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、前記癌は、小リンパ球性リンパ腫、急性リンパ性白血病、または急性骨髄性白血病である。いくつかの実施形態において、前記癌は小リンパ球性リンパ腫である。いくつかの実施形態において、前記癌は急性リンパ性白血病である。いくつかの実施形態において、前記癌は急性骨髄性白血病である。
【０１８２】
いくつかの実施形態において、前記疾患は固形腫瘍である。いくつかの実施形態において、前記固形腫瘍は、脳、乳房、頚部、大腸、腎臓、喉頭、肺、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、皮膚、脊椎、胃、または子宮の癌である。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は軟部組織肉腫である。
【０１８３】
本明細書にはまた、被験体へＢｃｌ−２ファミリータンパク質のモジュレーターである化合物を送達する方法が開示され、該方法は、本明細書に記載される組成物のいずれか１つを投与する工程を含む。
【０１８４】
開示される組成物は、最適な薬理学的効力を提供する用量で、そのような処置を必要としている患者（動物やヒト）に投与される。任意の特定用途での使用に必要な投与量は、選択される特定の組成物だけでなく、投与経路、処置されている疾病の性質、患者の年齢と状態、併用投薬、患者が取る特別食、および他の要因によって患者間で変動し、適正な用量は最終的に担当医師の裁量に委ねられることが、理解される。上述の疾患を処置するために、本明細書に開示されて熟考される組成物は、従来の薬学的に許容可能な無毒の担体、アジュバント、およびビヒクルを含有している用量単位（ｄｏｓａｇｅ  ｕｎｉｔ）製剤において、経口、皮下、局所、非経口、吸入スプレーにより、または直腸に投与される。非経口投与は、皮下注射、静脈内、は筋肉内の注射、または注入技術を含む。
【０１８５】
以下の実施例は、様々な実施形態の単なる例示としてのみ提供され、いかなる方法でも本発明を制限するようには解釈されないものとする。
【実施例】
【０１８６】
Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質のモジュレーターを含む典型的なナノ粒子組成物。
【０１８７】
実施例１
この実施例では、化合物１とアルブミンとを含むナノ粒子医薬組成物の調製を実証する。ヒトアルブミン溶液３９．２ｍＬ（１．４７％  ｗ／ｖ）を調製し、クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈した。化合物１（６０ｍｇ）をクロロホルム／エタノール８００μＬ（９０：１０の比率）に溶解した。有機溶媒溶液をアルブミン溶液へと液滴で添加し、一方で５０００ｒｐｍで５分間均質化して（ＩＫＡ  Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ  Ｔ  １８動静翼、Ｓ  １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、荒いエマルジョンを形成した。この荒いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを高圧で２分間再利用し（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）、一方で冷却（４〜１０℃）することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を、減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で４分間、４０℃で取り除いた。次いで、懸濁液を滅菌濾過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｎａｎｏ−Ｓ）を室温で、最初に７７ｎｍ、１５分後に７７ｎｍ、および３日後に７８ｎｍと定めた。
【０１８８】
実施例２
この実施例では、化合物１とアルブミンとを含むナノ粒子医薬組成物の調製を実証する。ヒトアルブミン溶液３９．２ｍＬ（１．４７％  ｗ／ｖ）を調製し、クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈した。化合物１（３７ｍｇ）をクロロホルム／エタノール８００μＬ（９０：１０の比率）に溶解した。有機溶媒溶液をアルブミン溶液へと液滴で添加し、一方で５０００ｒｐｍで５分間均質化して（ＩＫＡ  Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ  Ｔ  １８動静翼、Ｓ  １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、荒いエマルジョンを形成した。この荒いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを高圧で２分間再利用し（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）、一方で冷却（４〜１０℃）することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を、減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で７分間、４０℃で取り除いた。次いで、懸濁液を滅菌濾過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｎａｎｏ−Ｓ）を室温で、最初に６８ｎｍ、および２時間後に６９ｎｍと定めた。
【０１８９】
実施例３
この実施例では、化合物１とアルブミンとを含むナノ粒子医薬組成物の調製を実証する。ヒトアルブミン溶液１９．６ｍＬ（１．４７％  ｗ／ｖ）を調製し、クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈した。化合物１（１１ｍｇ）をクロロホルム／エタノール４００μＬ（９０：１０の比率）に溶解した。有機溶媒溶液をアルブミン溶液へと液滴で添加し、一方で５０００ｒｐｍで５分間均質化して（ＩＫＡ  Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ  Ｔ  １８動静翼、Ｓ  １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、荒いエマルジョンを形成した。この荒いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを高圧で２分間再利用し（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）、一方で冷却（４〜１０℃）することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を、減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で７分間、４０℃で取り除いた。次いで、懸濁液を滅菌濾過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｎａｎｏ−Ｓ）を室温で、最初に８２ｎｍ、２．５時間後に８２ｎｍ、および３日後に８６ｎｍと定めた。
【０１９０】
実施例４
この実施例では、化合物２とアルブミンとを含むナノ粒子医薬組成物の調製を実証する。ヒトアルブミン溶液３９．２ｍＬ（１．４７％  ｗ／ｖ）を調製し、クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈した。化合物２（６７ｍｇ）をクロロホルム／エタノール８００μＬ（９０：１０の比率）に溶解した。有機溶媒溶液をアルブミン溶液へと液滴で添加し、一方で５０００ｒｐｍで５分間均質化して（ＩＫＡ  Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ  Ｔ  １８動静翼、Ｓ  １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、荒いエマルジョンを形成した。この荒いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを高圧で２分間再利用し（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）、一方で冷却（４〜１０℃）することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を、減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で７分間、４０℃で取り除いた。次いで、懸濁液を滅菌濾過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｎａｎｏ−Ｓ）を室温で、最初に７９ｎｍ、１５分後に７９ｎｍ、および２４時間後に８０ｎｍと定めた。
【０１９１】
実施例５
この実施例では、化合物２とアルブミンとを含むナノ粒子医薬組成物の調製を実証する。ヒトアルブミン溶液３９．６ｍＬ（１．４７％  ｗ／ｖ）を調製し、クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈した。化合物２（６７ｍｇ）をクロロホルム／エタノール４００μＬ（９０：１０の比率）に溶解した。有機溶媒溶液をアルブミン溶液へと液滴で添加し、一方で５０００ｒｐｍで５分間均質化して（ＩＫＡ  Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ  Ｔ  １８動静翼、Ｓ  １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、荒いエマルジョンを形成した。この荒いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを高圧で２分間再利用し（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）、一方で冷却（４〜１０℃）することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を、減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で７分間、４０℃で取り除いた。次いで、懸濁液を滅菌濾過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｎａｎｏ−Ｓ）を室温で、最初に１２９ｎｍ、６０分後に１２９ｎｍ、および２４時間後に１３３ｎｍと定めた。
【０１９２】
実施例６
この実施例では、化合物３とアルブミンとを含むナノ粒子医薬組成物の調製を実証する。ヒトアルブミン溶液３９．２ｍＬ（１．４７％  ｗ／ｖ）を調製し、クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈した。化合物３（５６ｍｇ）をクロロホルム／エタノール８００μＬ（９０：１０の比率）に溶解した。有機溶媒溶液をアルブミン溶液へと液滴で添加し、一方で５０００ｒｐｍで５分間均質化して（ＩＫＡ  Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ  Ｔ  １８動静翼、Ｓ  １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、荒いエマルジョンを形成した。この荒いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを高圧で２分間再利用し（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）、一方で冷却（４〜１０℃）することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を、減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で６分間、４０℃で取り除いた。次いで、懸濁液を滅菌濾過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｎａｎｏ−Ｓ）を室温で、最初に７２ｎｍ、１５分後に７３ｎｍ、２４時間後に７３ｎｍ、および５日後に７３ｎｍと定めた。
【０１９３】
実施例７
この実施例では、化合物４とアルブミンとを含むナノ粒子医薬組成物の調製を実証する。ヒトアルブミン溶液１９．２ｍＬ（１．４７％  ｗ／ｖ）を調製し、クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈した。化合物４（２８ｍｇ）をクロロホルム／エタノール８００μＬ（９０：１０の比率）に溶解した。有機溶媒溶液をアルブミン溶液へと液滴で添加し、一方で５０００ｒｐｍで５分間均質化して（ＩＫＡ  Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ  Ｔ  １８動静翼、Ｓ  １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、荒いエマルジョンを形成した。この荒いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを高圧で２分間再利用し（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）、一方で冷却（４〜１０℃）することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を、減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で７分間、４０℃で取り除いた。次いで、懸濁液を滅菌濾過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｎａｎｏ−Ｓ）を室温で、最初に５３ｎｍ、１５分後に５２ｎｍ、および２４時間後に５１ｎｍと定めた。
【０１９４】
実施例８
この実施例では、化合物５とアルブミンとを含むナノ粒子医薬組成物の調製を実証する。ヒトアルブミン溶液１９．６ｍＬ（１．４７％  ｗ／ｖ）を調製し、クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈した。化合物５（２３ｍｇ）をクロロホルム／エタノール４００μＬ（９０：１０の比率）に溶解した。有機溶媒溶液をアルブミン溶液へと液滴で添加し、一方で５０００ｒｐｍで５分間均質化して（ＩＫＡ  Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ  Ｔ  １８動静翼、Ｓ  １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、荒いエマルジョンを形成した。この荒いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを高圧で２分間再利用し（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）、一方で冷却（４〜１０℃）することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を、減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で７分間、４０℃で取り除いた。次いで、懸濁液を滅菌濾過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｎａｎｏ−Ｓ）を室温で、最初に８１ｎｍ、１５分後に８０ｎｍ、および２４時間後に８１ｎｍと定めた。
【０１９５】
実施例９
この実施例では、化合物６とアルブミンとを含むナノ粒子医薬組成物の調製を実証する。ヒトアルブミン溶液１４．７ｍＬ（１．４７％  ｗ／ｖ）を調製し、クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈した。化合物６（１５．８ｍｇ）をクロロホルム／エタノール３００μＬ（９０：１０の比率）に溶解した。有機溶媒溶液をアルブミン溶液へと液滴で添加し、一方で５０００ｒｐｍで５分間均質化して（ＩＫＡ  Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ  Ｔ  １８動静翼、Ｓ  １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、荒いエマルジョンを形成した。この荒いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを高圧で２分間再利用し（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）、一方で冷却（４〜１０℃）することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を、減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で５分間、４０℃で取り除いた。次いで、懸濁液を滅菌濾過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｎａｎｏ−Ｓ）を室温で、最初に７１ｎｍ、１５分後に７０ｎｍ、および２５時間後に７０ｎｍと定めた。
【０１９６】
実施例１０
この実施例では、化合物７とアルブミンとを含むナノ粒子医薬組成物の調製を実証する。ヒトアルブミン溶液１９．６ｍＬ（１．４７％  ｗ／ｖ）を調製し、クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈した。化合物７（２３ｍｇ）をクロロホルム／エタノール４００μＬ（９０：１０の比率）に溶解した。有機溶媒溶液をアルブミン溶液へと液滴で添加し、一方で５０００ｒｐｍで５分間均質化して（ＩＫＡ  Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ  Ｔ  １８動静翼、Ｓ  １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、荒いエマルジョンを形成した。この荒いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを高圧で２分間再利用し（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）、一方で冷却（４〜８℃）することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を、減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で６分間、４０℃で取り除いた。次いで、懸濁液を滅菌濾過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  Ｎａｎｏ−Ｓ）を室温で、最初に１０１ｎｍ、６０分後に１００ｎｍ、２４０分後に１００ｎｍ、および４８時間後に１０１ｎｍと定めた。
【０１９７】
実施例１１
この実施例では、化合物８とアルブミンとを含むナノ粒子医薬組成物の調製を実証する。ヒトアルブミン溶液３９．２ｍＬ（１．４７％  ｗ／ｖ）を調製し、クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈した。化合物８（６７ｍｇ）をクロロホルム／エタノール８００μＬ（９０：１０の比率）に溶解した。有機溶媒溶液をアルブミン溶液へと液滴で添加し、一方で５０００ｒｐｍで５分間均質化して（ＩＫＡ  Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ  Ｔ  １８動静翼、Ｓ  １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、荒いエマルジョンを形成した。この荒いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを高圧で３分間再利用し（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）、一方で冷却（４〜１０℃）することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を、減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で８分間、４０℃で取り除いた。次いで、懸濁液を滅菌濾過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｎａｎｏ−Ｓ）を室温で、最初に９４ｎｍ、１５分後に９３ｎｍ、１２０分後に９３ｎｍ、および２４時間後に９５ｎｍと定めた。
【０１９８】
凍結乾燥と再水和後の典型的なナノ粒子組成物
実施例１２
この実施例では、凍結乾燥を行い、水、５％デキストロース水、および生理食塩水それぞれへと再水和して、化合物２およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物を得ることが実証される。滅菌濾過の直後、イソプロピルアルコールとドライアイスのスラリーを用いて、実施例４のナノ粒子懸濁液を瞬間冷凍し、その後、一晩かけて完全に凍結乾燥することで乾燥ケークを得て、これを−２０℃で保管した。次いでケークを再構成した。水へ水和した後、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｎａｎｏ−Ｓ）を室温で、最初に７６ｎｍ、３０分後に７７ｎｍ、および２時間後に７６ｎｍと定めた。５％デキストロース水へ水和した後、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｎａｎｏ−Ｓ）を室温で、最初に８８ｎｍ、３０分後に８７ｎｍ、および２時間後に８６ｎｍと定めた。０．９％生理食塩水へ水和した後、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｎａｎｏ−Ｓ）を室温で、最初に７５ｎｍ、３０分後に７３ｎｍ、および２時間後に７４ｎｍと定めた。
【０１９９】
実施例１３
この実施例では、凍結乾燥を行い、水、５％デキストロース水、および生理食塩水それぞれへと再水和して、化合物６およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物を得ることが実証される。滅菌濾過の直後、イソプロピルアルコールとドライアイスのスラリーを用いて、実施例９のナノ粒子懸濁液を瞬間冷凍し、その後、一晩かけて完全に凍結乾燥することで乾燥ケークを得て、これを−２０℃で保管した。次いでケークを再構成した。水へ水和した後、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｎａｎｏ−Ｓ）を室温で、２０分後に６５ｎｍ、および２時間後に１０１ｎｍと定めた。５％デキストロース水へ水和した後、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｎａｎｏ−Ｓ）を室温で、２０分後に８４ｎｍ、９０分後に７５ｎｍ、および２０時間後に７５ｎｍと定めた。０．９％生理食塩水へ水和した後、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｎａｎｏ−Ｓ）を室温で、２０分後に９１ｎｍ、および９０分後に１０９ｎｍと定めた。
【０２００】
実施例１４
この実施例では、凍結乾燥を行い、水、５％デキストロース水、および生理食塩水それぞれへと再水和して、化合物７およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物を得ることが実証される。滅菌濾過の直後、イソプロピルアルコールとドライアイスのスラリーを用いて、実施例１０のナノ粒子懸濁液を瞬間冷凍し、その後、一晩かけて完全に凍結乾燥することで乾燥ケークを得て、これを−２０℃で保管した。次いでケークを再構成した。水へ水和した後、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｎａｎｏ−Ｓ）を室温で、最初に９９ｎｍ、１２０分後に９９ｎｍ、および２４時間後に９６ｎｍと定めた。５％デキストロース水へ水和した後、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｎａｎｏ−Ｓ）を室温で、最初に１０９ｎｍ、１２０分後に１１０ｎｍ、および２４時間後に１１０ｎｍと定めた。０．９％生理食塩水へ水和した後、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｎａｎｏ−Ｓ）を室温で、最初に９８ｎｍ、１２０分後に９７ｎｍ、および２４時間後に９９ｎｍと定めた。
【０２０１】
実施例１５
この実施例では、凍結乾燥を行い、水、５％デキストロース水、および生理食塩水それぞれへと再水和して、化合物８およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物を得ることが実証される。滅菌濾過の直後、イソプロピルアルコールとドライアイスのスラリーを用いて、実施例１１のナノ粒子懸濁液を瞬間冷凍し、その後、一晩かけて完全に凍結乾燥することで乾燥ケークを得て、これを−２０℃で保管した。次いでケークを再構成した。水へ水和した後、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｎａｎｏ−Ｓ）を室温で、最初に９４ｎｍ、３０分後に９３ｎｍ、および２時間後に９１ｎｍと定めた。５％デキストロース水へ水和した後、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｎａｎｏ−Ｓ）を室温で、最初に１０７ｎｍ、３０分後に１０６ｎｍ、および２時間後に１０５ｎｍと定めた。０．９％生理食塩水へ水和した後、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｎａｎｏ−Ｓ）を室温で、最初に９１ｎｍ、３０分後に９１ｎｍ、および２時間後に９１ｎｍと定めた。
【国際調査報告】
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2021518333.tif 000033
2021518333.tif 000034