(57)【要約】  本発明は、結晶性の５，７−ジメチル−Ｎ−（（１Ｓ＊，４Ｓ）−４−（ペンチルオキシ）シクロヘキシル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、この結晶性の化合物を含む組成物、この結晶性の化合物の製造方法、医療キット、およびこの結晶性の化合物および組成物を用いて、患者における医学的障害、例えばゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症または多系統萎縮症を治療する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式：
【化１】
2021506920.tif 000136
を有する結晶形態の化合物。
【請求項２】
結晶形態の化合物が、以下の回折角（２θ）：５．７±０．２、１２．８±０．２、１４．４±０．２、および１７．１±０．２、または５．７±０．２、１２．８±０．２、１４．４±０．２、１７．１±０．２、２２．３±０．２、２３．０±０．２および２７．２±０．２にピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
結晶形態の化合物が、回折角２θで表される以下のＸ線粉末回折パターン
2021506920.tif 000137
によって特徴付けられる、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
結晶形態の化合物が単斜晶系で存在し、Ｐ２１／ｃ空間群を有する、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
結晶形態の化合物が、以下の結晶学的単位格子パラメーター
2021506920.tif 000138
によって特徴付けられる、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
結晶形態の化合物が、図７に示すものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
化合物が、示差走査熱量測定による測定で約１１２℃〜約１１６℃の範囲に融解開始点を有する、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
化合物が、示差走査熱量測定による測定で約１１４℃に融解開始点を有する、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
化合物が、図８に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定曲線を有する、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
結晶形態の化合物が、以下の回折角（２θ）：４．２±０．２、１０．９±０．２、１１．５±０．２および１２．４±０．２、または４．２±０．２、１０．９±０．２、１１．５±０．２、１２．４±０．２、１６．３±０．２、２１．５±０．２、２２．３±０．２、２２．４±０．２、２２．９±０．２および２３．０±０．２にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
結晶形態の化合物が、回折角２θで表される以下のＸ線粉末回折パターン
2021506920.tif 000139
を特徴とする、請求項１または１０に記載の化合物。
【請求項１２】
結晶形態の化合物が単斜晶系で存在し、Ｐ２１／ｃ空間群を有する、請求項１および１０〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
結晶形態の化合物が、以下の結晶学的単位格子パラメーター
2021506920.tif 000140
によって特徴付けられる、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
結晶形態の化合物が、図３に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる、請求項１０〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
化合物が、示差走査熱量測定による測定で約１０８℃〜約１１４℃の範囲に融解開始点を有する、請求項１０〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
化合物が、示差走査熱量測定による測定で約１０９℃に融解開始点を有する、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
化合物が、図４に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定曲線を有する、請求項１および１０〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
結晶形態の化合物が、以下の回折角（２θ）：４．９±０．２、７．１±０．２、９．９±０．２および１２．４±０．２、または４．９±０．２、７．１±０．２、９．９±０．２、１２．４±０．２、１４．９±０．２、１５．１±０．２、１９．９±０．２、２０．４±０．２、および２６．４±０．２にピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
結晶形態の化合物が、回折角２θで表される以下のＸ線粉末回折パターン
2021506920.tif 000141
によって特徴付けられる、請求項１または１８に記載の化合物。
【請求項２０】
結晶形態の化合物が、図１０に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項１および１８〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
化合物が、示差走査熱量測定による測定で約１０８℃〜約１１４℃の範囲に融解開始点を有する、請求項１および１８〜２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
示差走査熱量測定による測定で、化合物が、それぞれ約１０９℃および約１１３℃に相転移開始点および融解開始点を有する、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
化合物が、図１１に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定曲線を有する、請求項１および１８〜２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
結晶形態の化合物が、以下の回折角（２θ）：３．８±０．２、７．６±０．２、９．４±０．２、および１４．１±０．２、または３．８±０．２、７．６±０．２、９．４±０．２、１４．１±０．２、２２．１±０．２、２２．９±０．２、および２６．１±０．２にピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
結晶形態の化合物が、回折角２θで表される以下のＸ線粉末回折パターン
2021506920.tif 000142
によって特徴付けられる、請求項１または２４に記載の化合物。
【請求項２６】
結晶形態の化合物が、図１２に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項１および２４〜２５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
化合物が、示差走査熱量測定による測定で、約１０８℃〜約１１４℃の範囲に融解開始点を有する、請求項１および２４〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
化合物が、示差走査熱量測定による測定で約１０９℃に融解開始点を有する、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
化合物が、図１３に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定曲線を有する、請求項１および２４〜２８のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３１】
ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症、てんかん、双極性障害、統合失調症、不安障害、大うつ病、多発性嚢胞腎、２型糖尿病、開放隅角緑内障、多発性硬化症、子宮内膜症、および多発性骨髄腫からなる群から選択される障害を治療する方法であって、該障害を治療するために、それを必要とする患者に治療上有効な量の請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項３２】
障害がゴーシェ病である、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
障害がパーキンソン病である、請求項３１記載の方法。
【請求項３４】
障害がレビー小体病である、請求項３１記載の方法。
【請求項３５】
障害が認知症である、請求項３１記載の方法。
【請求項３６】
障害が多系統萎縮症である、請求項３１記載の方法。
【請求項３７】
患者がヒトである、請求項３１〜３６のいずれかに記載の方法。
【請求項３８】
化合物が請求項２で示される化合物である、請求項３１〜３７のいずれかに記載の方法。
【請求項３９】
化合物が請求項５で示される化合物である、請求項３１〜３７のいずれかに記載の方法。
【請求項４０】
化合物が請求項１０で示される化合物である、請求項３１〜３７のいずれかに記載の方法。
【請求項４１】
前記化合物が請求項１３で示される化合物である、請求項３１〜３７のいずれかに記載の方法。
【請求項４２】
化合物が請求項１８で示される化合物である、請求項３１〜３７のいずれかに記載の方法。
【請求項４３】
化合物が請求項１９で示される化合物である、請求項３１〜３７のいずれかに記載の方法。
【請求項４４】
化合物が請求項２４で示される化合物である、請求項３１〜３７のいずれかに記載の方法。
【請求項４５】
化合物が請求項２５で示される化合物である、請求項３１〜３７のいずれかに記載の方法。
【請求項４６】
（ａ）式（Ｉ）
【化２】
2021506920.tif 000143
で示される化合物、塩基、および溶媒を混合して反応混合物を生成する；
（ｂ）ｎ−ペンチルアルキル化剤を反応混合物に添加して、式（ＩＩ）
【化３】
2021506920.tif 000144
で示される化合物を生成する；
（ｃ）式（ＩＩ）の化合物を酸ＨＸに曝露して、式（ＩＩＩ）
【化４】
2021506920.tif 000145
（式中、Ｘはアニオンである）
で示される化合物を得る；および
（ｄ）式（ＩＩＩ）の化合物を水素化条件に曝して、式（ＩＶ）
【化５】
2021506920.tif 000146
（式中、Ｘはアニオンである）
で示される化合物を得る、
ことを含んでなる化合物の製造方法。
【請求項４７】
ステップ（ａ）における塩基が、金属水素化物、金属炭酸塩、金属重炭酸塩、または金属アルコキシドである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
工程（ａ）における塩基が金属水素化物または金属アルコキシドである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
ステップ（ａ）における塩基が水素化ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキシドである、請求項４６に記載の方法。
【請求項５０】
ステップ（ａ）の溶媒が極性非プロトン性有機溶媒である、請求項４６〜４９のいずれかに記載の方法。
【請求項５１】
ステップ（ａ）の溶媒が、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、またはそれらの混合物である、請求項４６〜５０のいずれかに記載の方法。
【請求項５２】
ステップ（ａ）の溶媒がジメチルアセトアミドまたはジメチルスルホキシドである、請求項４６〜５１のいずれかに記載の方法。
【請求項５３】
ステップ（ａ）における溶媒が、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、またはそれらの混合物である、請求項４６〜５１のいずれかに記載の方法。
【請求項５４】
ｎ−ペンチルアルキル化剤が臭化ｎ−ペンチルである、請求項４６〜５３のいずれかに記載の方法。
【請求項５５】
ステップ（ａ）および（ｂ）における反応混合物の温度が、独立して約３５℃未満である、請求項４６〜５４のいずれかに記載の方法。
【請求項５６】
ステップ（ｃ）における酸ＨＸが鉱酸である、請求項４６〜５５のいずれかに記載の方法。
【請求項５７】
ステップ（ｃ）における酸ＨＸが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、またはリン酸である、請求項４６〜５５のいずれかに記載の方法。
【請求項５８】
ステップ（ｃ）における酸ＨＸが塩酸である、請求項４６〜５５のいずれかに記載の方法。
【請求項５９】
ステップ（ｃ）の酸ＨＸが有機カルボン酸化合物である、請求項４６〜５５のいずれかに記載の方法。
【請求項６０】
ステップ（ｃ）において式（ＩＩ）の化合物を酸ＨＸに曝露することが、式（ＩＩ）で示される化合物に酸ＨＸおよび（Ｃ１−４アルキル）−ＣＯ２−（Ｃ１−４アルキル）溶媒）を含む溶液を加えることを含む、請求項４６〜５９のいずれかに記載の方法。
【請求項６１】
ステップ（ｃ）において式（ＩＩ）で示される化合物を酸ＨＸに曝露することが、酸ＨＸおよび酢酸エチルを含有する溶液を式（ＩＩ）で示される化合物に加えることを含む、請求項４６〜５９のいずれかに記載の方法。
【請求項６２】
ステップ（ｄ）における水素化条件が、水素化触媒および水素源を含む、請求項４６〜６１のいずれかに記載の方法。
【請求項６３】
水素化触媒が、炭素上の水酸化パラジウム、炭素上のパラジウム、またはラネーニッケルである、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
水素化触媒が炭素上の水酸化パラジウムである、請求項６２に記載の方法。
【請求項６５】
水素化触媒が炭素上のパラジウムである、請求項６２記載の方法。
【請求項６６】
水素源が、水素ガス、ギ酸アンモニウム、またはシクロヘキセンである、請求項６２〜６５のいずれかに記載の方法。
【請求項６７】
水素源が水素ガスである、請求項６２〜６５のいずれかに記載の方法。
【請求項６８】
水素化条件が、アルコール、エーテル、またはそれらの混合物を含む溶媒をさらに含んでなる、請求項６２〜６７のいずれかに記載の方法。
【請求項６９】
溶媒が飽和脂肪族アルコールである、請求項６８記載の方法。
【請求項７０】
溶媒がメタノールである、請求項６８記載の方法。
【請求項７１】
水素化条件が、ほぼ大気圧で、約２０℃〜約２５℃の範囲の温度で行われる、請求項６２〜６７のいずれかに記載の方法。
【請求項７２】
式（Ｖ）
【化６】
2021506920.tif 000147
で示される化合物と臭化ベンジルを塩基（Ｂ）および溶媒（Ｓ）の存在下で混合して式（Ｉ）で示される化合物を生成することをさらに含む、請求項４６〜７１のいずれかに記載の方法。
【請求項７３】
塩基（Ｂ）が、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、または重炭酸セシウムである、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
塩基（Ｂ）が炭酸カリウムである、請求項７２に記載の方法。
【請求項７５】
溶媒（Ｓ）が極性の非プロトン性有機溶媒である、請求項７２〜７４のいずれかに記載の方法。
【請求項７６】
溶媒（Ｓ）が、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、または１，４−ジオキサンである、請求項７２〜７４のいずれかに記載の方法。
【請求項７７】
溶媒（Ｓ）がジメチルホルムアミドである、請求項７２〜７４のいずれかに記載の方法。
【請求項７８】
式（Ｉ）で示される化合物を生成するステップが、約３５℃未満の温度で行われる、請求項７２〜７７のいずれかに記載の方法。
【請求項７９】
溶媒（Ｓ１）の存在下、式（ＶＩＩ）
【化７】
2021506920.tif 000148
で示される化合物をアミドカップリング試薬と混合して、アミド−カップリング反応混合物を形成し、さらに式（ＩＶ）
【化８】
2021506920.tif 000149
（式中、Ｘはアニオンである）
で示される化合物をアミド−カップリング反応混合物に加え、式（ＶＩＩＩ）
【化９】
2021506920.tif 000150
で示される化合物を含む混合物を得る、請求項４６〜７８のいずれかに記載の方法。
【請求項８０】
アミドカップリング試薬が、ウロニウムアミドカップリング試薬、ホスホニウムアミドカップリング試薬、またはカルボジイミドを含む、請求項７９記載の方法。
【請求項８１】
アミド−カップリング試薬が、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）または１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）を含んでなる、請求項７９に記載の方法。
【請求項８２】
アミドカップリング試薬が塩基をさらに含む、請求項８０または８１に記載の方法。
【請求項８３】
アミドカップリング試薬が、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、またはＮ−メチルモルホリンをさらに含む、請求項８０または８１に記載の方法。
【請求項８４】
アミド−カップリング試薬がさらにジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を含む、請求項８０または８１に記載の方法。
【請求項８５】
反応を促進するためにカップリング試薬に添加剤を添加する、請求項７９〜８４のいずれかに記載の方法。
【請求項８６】
添加剤が２−ヒドロキシピリジン−Ｎ−オキシド（ＨＯＰＯ）である、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
溶媒（Ｓ１）が極性の非プロトン性有機溶媒である、請求項７９〜８６のいずれかに記載の方法。
【請求項８８】
溶媒（Ｓ１）が、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、またはジメチルスルホキシドを含む、請求項７９〜８６のいずれかに記載の方法。
【請求項８９】
溶媒（Ｓ１）がジメチルホルムアミドを含む、請求項７９〜８６のいずれかに記載の方法。
【請求項９０】
アミドカップリング反応混合物の温度が約３０℃未満である、請求項７９〜８９のいずれかに記載の方法。
【請求項９１】
式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を含有する混合物に水を添加して、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を結晶性の固体の形態で得ることをさらに含む、請求項７９〜９０のいずれかに記載の方法。
【請求項９２】
添加される水の体積が、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を含有する混合物の体積の約０．５〜約３倍の範囲である、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
添加される水の体積が、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を含有する混合物の体積にほぼ等しい、請求項９１に記載の方法。
【請求項９４】
さらに以下のステップを含む、請求項９１〜９３のいずれかに記載の方法：
（ｉ）式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を結晶性の固体の形態で単離し、それにより式（ＶＩＩＩ）の単離された結晶性の本化合物を得る；および
（ｉｉ）式（ＶＩＩＩ）の単離された結晶性の化合物を、溶媒（Ｓ２）中の水の体積とジメチルホルムアミドの体積比が３：１〜５：１である、水とジメチルホルムアミドを含む溶媒（Ｓ２）で１回以上洗浄し、式（ＶＩＩＩ）の精製された単離された結晶性の化合物を得る。
【請求項９５】
精製された式（ＶＩＩＩ）の単離された結晶性の化合物が、以下の回折角（２θ）：５．７±０．２、１２．８±０．２、１４．４±０．２および１７．１±０．２、または５．７±０．２、１２．８±０．２、１４．４±０．２、１７．１±０．２、２２．３±０．２、２３．０±０．２および２７．２±０．２にピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
精製された式（ＶＩＩＩ）の単離された結晶性の化合物が、以下の回折角（２θ）：４．２±０．２、１０．９±０．２、１１．５±０．２および１２．４±０．２、または４．２±０．２、１０．９±０．２、１１．５±０．２、１２．４±０．２、１６．３±０．２、２１．５±０．２、２２．３±０．２、２２．４±０．２、２２．９±０．２および２３．０±０．２にピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す、請求項９４に記載の方法。
【請求項９７】
精製された式（ＶＩＩＩ）の単離された結晶性の化合物が、以下の回折角（２θ）：３．８±０．２、７．６±０．２、９．４±０．２、１４．１±０．２、または３．８±０．２、７．６±０．２、９．４±０．２、１４．１±０．２、２２．１±０．２、２２．９±０．２、および２６．１±０．２にピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す、請求項９４に記載の方法。
【請求項９８】
以下のステップをさらに含む、請求項７９〜９０のいずれかに記載の方法：
（ｉ）式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を固体の形態で単離し、それにより式（ＶＩＩＩ）の単離された化合物を得る；
（ｉｉ）式（ＶＩＩＩ）の単離された化合物を（Ｃ１―４アルキル）−ＣＯ２−（Ｃ１−４アルキル）エステル、飽和脂肪族アルコール、または（Ｃ１―４アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１―４アルキル）ケトンからなる群から選択される溶媒に約２０℃〜約５０℃の範囲の温度で溶解し、混合物を形成する；
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の混合物にＣ１―５アルカン溶媒を添加し、混合物を約０℃〜約２５℃の温度まで冷却させる；
（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）の混合物をエージングして、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を結晶性の固体の形態で得る；および
（ｖ）式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を第１の結晶性の固体の形態で単離して、式（ＶＩＩＩ）の単離された第１の結晶性の化合物を得る。
【請求項９９】
ステップ（ｉｉ）の溶媒が、（Ｃ１−４アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１―４アルキル）ケトンである、請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
（Ｃ１―４アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１―４アルキル）がメチルエチルケトンである、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
Ｃ５−８アルカンがヘプタンである、請求項９８〜１００のいずれかに記載の方法。
【請求項１０２】
式（ＶＩＩＩ）の単離された第１の結晶性の化合物が、以下の回折角（２θ）：４．２±０．２、１０．９±０．２、１１．５±０．２、１２．４±０．２、または４．２±０．２、１０．９±０．２、１１．５±０．２、１２．４±０．２、１６．３±０．２、２１．５±０．２、２２．３±０．２、２２．４±０．２、２２．９±０．２および２３．０±０．２にピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す、請求項９８〜１０１のいずれかに記載の方法。
【請求項１０３】
以下のステップをさらに含む、請求項９８〜１０２のいずれかに記載の方法：
（ｉ）式（ＶＩＩＩ）の単離された第１の結晶性の化合物を約４０℃の温度で酢酸エチルに溶解し、それにより混合物を形成する；
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の混合物にヘプタンを加え、混合物を約７５℃の温度に加熱する；
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の混合物を約５０℃に冷却し、式（ＶＩＩＩ）の単離された第２の化合物の種晶を加え、それによりシード混合物を生成する；
（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）のシード混合物をエージングして、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を第２の結晶性の固体の形態で得る；および
（ｖ）式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を結晶性の固体の形態で単離して、式（ＶＩＩＩ）の単離された第２の結晶性の化合物を得る。
【請求項１０４】
式（ＶＩＩＩ）の単離された第２の結晶性の化合物が、以下の回折角（２θ）：５．７±０．２、１２．８±０．２、１４．４±０．２および１７．１±０．２、または５．７±０．２、１２．８±０．２、１４．４±０．２、１７．１±０．２、２２．３±０．２、２３．０±０．２および２７．２±０．２にピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
以下のステップをさらに含む、請求項１０３〜１０４のいずれかに記載の方法：
（ｉ）式（ＶＩＩＩ）の単離された第２の結晶性の化合物を、約５０℃の温度で水混和性溶媒に溶解し、それにより混合物を形成する；
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の混合物に水を加える；および
（ｉｉｉ）式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を結晶性の固体の形態で単離して、式（ＶＩＩＩ）の単離された第３の結晶性の化合物を得る。
【請求項１０６】
水混和性溶媒がｔ−ブタノールである、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０７】
式（ＶＩＩＩ）の単離された第３の結晶性の化合物が、以下の回折角（２θ）：４．９±０．２、７．１±０．２、９．９±０．２および１２．４±０．２、または４．９±０．２、７．１±０．２、９．９±０．２、１２．４±０．２、１４．９±０．２、１５．１±０．２、１９．９±０．２、２０．４±０．２、および２６．４±０．２にピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す、請求項１０５または１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
以下のステップをさらに含む、請求項９８〜１０２のいずれかに記載の方法。
（ｉ）式（ＶＩＩＩ）の単離された第１の結晶性の化合物を水に加え、それにより混合物を形成する；
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の混合物をエージングする；および
（ｉｉｉ）式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を結晶性の固体の形態で単離して、式（ＶＩＩＩ）の単離された第４の結晶性の化合物を得る。
【請求項１０９】
式（ＶＩＩＩ）の単離された第１の結晶性の化合物が、約２０℃〜約４０℃の温度で水に添加される、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
式（ＶＩＩＩ）の単離された第３の結晶性の化合物が、以下の回折角（２θ）：３．８±０．２、７．６±０．２、９．４±０．２および１４．１±０．２、または３．８±０．２、７．６±０．２、９．４±０．２、１４．１±０．２、２２．１±０．２、２２．９±０．２、および２６．１±０．２にピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す、請求項１０８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願のクロスリファレンス
本願は、2017年12月21日に出願された米国仮出願第62/608,652号の利益および優先権を主張し、その開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、結晶性の５，７−ジメチル−Ｎ−（（１Ｓ＊，４Ｓ）−４−（ペンチルオキシ）シクロヘキシル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、その結晶性化合物を含む組成物、その結晶性化合物の製造方法、医療キット、およびその結晶性化合物および組成物を使用する患者の医学的障害を治療するための方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
ゴーシェ病は、リソソーム酵素、グルコセレブロシダーゼの欠損に伴う遺伝的障害である。ゴーシェ病は、一般人口において出生数２０，０００人に約１人の発生率を有すると報告されており、一般的なリソソーム蓄積障害である。この疾患を有する患者の現在の治療としては、費用が高い傾向がある酵素補充療法、骨痛緩和のための鎮痛薬、血液および血小板輸血などの医療処置、骨びらんの経験を持つ患者のための関節置換術が挙げられる。しかしながら、より広範囲の患者にわたって有効性が向上し、かつ／または有害な副作用が低減された、新たな治療の選択肢が必要とされている。
【０００４】
グルコセレブロシダーゼをコードする遺伝子における変異は、パーキンソン病およびびまん性レビー小体病の危険因子でもある。パーキンソン病は、中脳領域におけるドーパミン含有細胞の死に伴う中枢神経系の変性障害である。何百万もの人がパーキンソン病に罹患しており、その疾患の罹患率は年齢と共に増加する。パーキンソン病の治療はしばしば、レボドパおよびドーパミンアゴニストの使用を伴う。しかしながら、これらの薬物は、幻覚、不眠、悪心、および便秘などの著しい副作用を引き起こし得る。さらに、患者はこれらの薬物に対して耐性が生じることが多く、時にジスキネジアと呼ばれる運動障害の副作用も生じると同時に、薬物が疾患の症状の治療で無効となってくる。時として、びまん性レビー小体病は、アルツハイマー病と混同されることがある認知症である。
【０００５】
今日までの進歩にもかかわらず、ゴーシェ病、パーキンソン病、および関連する医学的障害を治療するための新しい治療薬が依然として必要とされている。本発明は、これらの必要性に取り組み、他の関連する利点を提供する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、結晶性の５，７−ジメチル−Ｎ−（（１Ｓ＊，４Ｓ）−４−（ペンチルオキシ）シクロヘキシル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、この結晶性の化合物を含む組成物、この結晶性の化合物の製造方法、医療キット、およびこの結晶性の化合物および組成物を使用して医学的障害、例えばゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症、てんかん、双極性障害、統合失調症、不安障害、大うつ病、多発性嚢胞腎、２型糖尿病、開放隅角緑内障、多発性硬化症、子宮内膜症、および多発性骨髄腫を治療する方法を提供する。本発明の様々な態様および実施形態は、以下でさらに詳細に説明される。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
したがって、本発明の一態様は、以下の式
【化１】
2021506920.tif 000002
を有する結晶性の化合物を提供する。
【０００８】
さらに、５，７−ジメチル−Ｎ−（（１Ｓ＊，４Ｓ）−４−（ペンチルオキシ）シクロヘキシル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの結晶多形形態Ａ、結晶多形形態Ｂ、結晶多形形態Ｃおよび結晶性の水和物形態Ｄを含むさらなる化合物について以下に説明する。
【０００９】
本発明の別の態様は、医薬的に許容される担体および本明細書に記載の化合物（例えば、結晶性の５，７−ジメチル−Ｎ−（（１Ｓ＊，４Ｓ）−４−（ペンチルオキシ）シクロヘキシル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態では、結晶性の本化合物は多形形態Ａである。特定の他の実施形態では、結晶性の本化合物は多形形態Ｂである。特定の他の実施形態では、結晶性の本化合物は多形形態Ｃである。特定の他の実施形態では、結晶性の本化合物は水和物形態Ｄである。
【００１０】
本発明の別の態様は、患者における障害、例えばゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症、てんかん、双極性障害、統合失調症、不安障害、大うつ病、多発性嚢胞腎疾患、２型糖尿病、開放隅角緑内障、多発性硬化症、子宮内膜症、および多発性骨髄腫を治療する方法を提供する。この方法は、障害、例えばゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症、てんかん、双極性障害、統合失調症、不安障害、大うつ病、多発性嚢胞腎疾患、２型糖尿病、開放隅角緑内障、多発性硬化症、または多発性骨髄腫を治療するために、それを必要とする患者に、本明細書に記載されている治療有効量の化合物、例えば結晶性の５，７−ジメチル−Ｎ−（（１Ｓ＊，４Ｓ）−４−（ペンチルオキシ）シクロヘキシル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを投与することを含んでなる。特定の実施形態では、結晶性の本化合物は多形形態Ａである。特定の他の実施形態では、結晶性の本化合物は多形形態Ｂである。特定の他の実施形態では、結晶性の本化合物は多形形態Ｃである。特定の他の実施形態では、結晶性の本化合物は水和物形態Ｄである。特定の実施形態では、障害はパーキンソン病である。
【００１１】
本発明の別の態様は、５，７−ジメチル−Ｎ−（（１Ｓ＊，４Ｓ）−４−（ペンチルオキシ）シクロヘキシル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成に使用される中間化合物の製造方法を提供する。中間体の一つは、
（ａ）式（Ｉ）
【化２】
2021506920.tif 000003
で示される化合物、塩基、および溶媒を混合して反応混合物を生成する；
（ｂ）ｎ−ペンチルアルキル化剤を反応混合物に添加して、式（ＩＩ）
【化３】
2021506920.tif 000004
で示される化合物を生成する；
（ｃ）式（ＩＩ）の化合物を酸ＨＸに曝露して、式（ＩＩＩ）
【化４】
2021506920.tif 000005
（式中、Ｘはアニオンである）
で示される化合物を得る；および
（ｄ）式（ＩＩＩ）の化合物を水素化条件に曝して、式（ＩＶ）
【化５】
2021506920.tif 000006
（式中、Ｘはアニオンである）
で示される化合物を得る、
ことを含んでなる方法によって製造される。前述の方法のさらなる実施形態は、詳細な説明に記載されている。
【００１２】
中間体を製造する別の方法は、
（ａ）式（Ｉ）
【化６】
2021506920.tif 000007
で示される化合物、塩基、および溶媒を混合して反応混合物を生成する；
（ｂ）ｎ−ペンチルアルキル化剤を反応混合物に添加して、式（ＩＩ）
【化７】
2021506920.tif 000008
で示される化合物を生成する；
（ｃ）式（ＩＩ）の化合物を水素化条件に曝して式（ＩＩ−ａ）
【化８】
2021506920.tif 000009
で示される化合物を得る；および
（ｄ）式（ＩＩ−ａ）の化合物を酸ＨＸに曝露して、式（ＩＶ）
【化９】
2021506920.tif 000010
（式中、Ｘはアニオンである）
で示される化合物を得る、
ことを含んでなる。前述の方法の更なる実施形態は、詳細な明に記載されている。
【００１３】
式（ＶＩＩＩ）
【化１０】
2021506920.tif 000011
で示される化合物、すなわち、５，７−ジメチル−Ｎ−（（１Ｓ＊，４Ｓ）−４−（ペンチルオキシ）シクロヘキシル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを製造する手順において、本方法は、式（ＶＩＩ）の化合物を溶媒（Ｓ１）の存在下でアミドカップリング試薬と混合してアミドカップリング反応混合物を形成した後、式（ＩＶ）の化合物をアミドカップリング反応混合物に添加して式（ＶＩＩＩ）の化合物を得ることを含んでなり、ここで、式（ＩＶ）の化合物は
【化１１】
2021506920.tif 000012
で表され、式（ＶＩＩ）の化合物は
【化１２】
2021506920.tif 000013
で表される。前述の方法の更なる実施形態は、詳細な説明に記載されている。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、実施例６でさらに記載する５，７−ジメチル−Ｎ−（（１Ｓ＊，４Ｓ）−４−（ペンチルオキシ）シクロヘキシル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド結晶多形形態ＢのＸ線粉末ディフラクトグラムである。
【００１５】
【図２】図２は、実施例６でさらに記載する結晶型結晶多形Ｂの５，７−ジメチル−Ｎ−（（１Ｓ＊，４Ｓ）−４−（ペンチルオキシ）シクロヘキシル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線である。
【００１６】
【図３】図３は、実施例７にさらに記載する５，７−ジメチル−Ｎ−（（１Ｓ＊，４Ｓ）−４−（ペンチルオキシ）シクロヘキシル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの結晶多形形態ＢのＸ線粉末ディフラクトグラムである。
【００１７】
【図４】図４は、実施例７にさらに記載する５，７−ジメチル−Ｎ−（（１Ｓ＊，４Ｓ）−４−（ペンチルオキシ）シクロヘキシル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの結晶多形形態Ｂの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線である。
【００１８】
【図５】図５は、実施例９にさらに記載する５，７−ジメチル−Ｎ−（（１Ｓ＊，４Ｓ）−４−（ペンチルオキシ）シクロヘキシル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの結晶多形形態ＡのＸ線粉末ディフラクトグラムである。
【００１９】
【図６】図６は、実施例９にさらに記載する５，７−ジメチル−Ｎ−（（１Ｓ＊，４Ｓ）−４−（ペンチルオキシ）シクロヘキシル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの結晶多形形態Ａの示差走査熱量測定曲線（ＤＳＣ）である。
【００２０】
【図７】図７は、実施例１０にさらに記載する５，７−ジメチル−Ｎ−（（１Ｓ＊，４Ｓ）−４−（ペンチルオキシ）シクロヘキシル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの結晶多形形態ＡのＸ線粉末ディフラクトグラムである。
【００２１】
【図８】図８は、実施例１０にさらに記載する５，７−ジメチル−Ｎ−（（１Ｓ＊，４Ｓ）−４−（ペンチルオキシ）シクロヘキシル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの結晶多形形態Ａの示差走査熱量測定曲線（ＤＳＣ）である。
【００２２】
【図９】図９は、実施例９にさらに記載する５，７−ジメチル−Ｎ−（（１Ｓ＊，４Ｓ）−４−（ペンチルオキシ）シクロヘキシル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの結晶多形形態Ａの熱重量分析（ＴＧＡ）曲線である。
【００２３】
【図１０】図１０は、実施例１１にさらに記載する５，７−ジメチル−Ｎ−（（１Ｓ＊，４Ｓ）−４−（ペンチルオキシ）シクロヘキシル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの結晶多形形態ＣのＸ線粉末ディフラクトグラムである。
【００２４】
【図１１】図１１は、実施例１１にさらに記載する５，７−ジメチル−Ｎ−（（１Ｓ＊，４Ｓ）−４−（ペンチルオキシ）シクロヘキシル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの結晶多形形態Ｃの示差走査熱量測定曲線（ＤＳＣ）である。
【００２５】
【図１２】図１２は、実施例１２にさらに記載する５，７−ジメチル−Ｎ−（（１Ｓ＊，４Ｓ）−４−（ペンチルオキシ）シクロヘキシル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの結晶性の水和物形態ＤのＸ線粉末ディフラクトグラムである。
【００２６】
【図１３】図１３は、実施例１２にさらに記載する５，７−ジメチル−Ｎ−（（１Ｓ＊，４Ｓ）−４−（ペンチルオキシ）シクロヘキシル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの結晶性の水和物形態Ｄの示差走査熱量測定曲線（ＤＳＣ）である。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
詳細な説明
本発明は、結晶性の５−７−ジメチル−Ｎ−（（１Ｓ＊，４Ｓ）−４−（ペンチルオキシ）シクロヘキシル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、結晶性の本化合物を含む組成物、結晶性の本化合物の製造方法、医療キット、ならびに結晶性の本化合物および組成物を使用して患者における医学的障害、例えばゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症、てんかん、双極性障害、統合失調症、不安障害、大うつ病、多発性嚢胞腎、２型糖尿病、開放隅角緑内障、多発性硬化症、子宮内膜症、および多発性骨髄腫を治療する方法を提供する。本発明の実施は、他に示さない限り、有機化学、薬理学、細胞生物学、および生化学の慣用技術を用いる。このような手法は、“Comprehensive Organic Synthesis”  (B.M. Trost & I. Fleming, eds., 1991−1992)；“Current protocols inmolecular biology”  (F.M. Ausubel et al., eds., 1987,  および定期的な更新）；および“Current protocols in immunology”  （J.E. Coligan et al., eds., 1991）（これらはそれぞれ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）において説明されている。本発明の様々な態様を以下のセクションで説明する。しかしながら、１つの特定のセクションで説明される本発明の態様は、特定のセクションに限定されるものではない。
【００２８】
Ｉ．定義
本発明の理解を助けるために、多くの用語およびフレーズが以下に定義される。
【００２９】
本明細書で使用される、「１つ（ａ）」および「１つ（ａｎ）」は、「１つまたは複数の」を意味し、内容が不適当でない限り複数を含む。
【００３０】
本明細書で使用される、「アルキル」という用語は、本明細書においてＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルとそれぞれ呼ばれる、炭素原子１〜１２、１〜１０、または１〜６個の直鎖または分枝鎖基など、飽和直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。例示的なアルキル基としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等が挙げられる。
【００３１】
本明細書で使用される略語「Ｂｎ」は、以下の式：
【化１３】
2021506920.tif 000014
を有するベンジルを指す。
【００３２】
記号
【化１４】
2021506920.tif 000015
は結合箇所を示す。
【００３３】
本発明の開示内容の化合物は、１つまたは複数のキラル中心および／または二重結合を含有してもよく、したがって、幾何異性体、鏡像異性体またはジアステレオマーなどの立体異性体として存在する。本明細書で使用される、「立体異性体」という用語は、幾何異性体、鏡像異性体またはジアステレオマーすべてからなる。これらの化合物は、不斉炭素原子の周囲の置換基の配置に応じて、「Ｒ」または「Ｓ」の記号によって示される。本発明は、これらの化合物の種々の立体異性体およびその混合物を包含する。立体異性体は、鏡像異性体およびジアステレオマーを含む。鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物は、命名法で「（±）」で示すことができるが、当業者であれば、構造がキラル中心を暗に意味することは認識されよう。化学構造、例えば一般的な化学構造の図式的な描写は、別段の指定がない限り、指定の化合物のすべての立体異性体形を包含することが理解される。
【００３４】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心またはステレオジエン中心を含有する
市販の出発原料から合成的に、あるいはラセミ混合物を製造し、続いて当業者に良く知られた分割法によって製造することができる。これらの分割方法は、（１）鏡像異性体の混合物をキラル補助基に結合し、再結晶化またはクロマトグラフィーによって、得られたジアステレオマー混合物を分離し、補助剤から光学的に純粋な生成物を遊離すること、（２）光学活性分割剤を用いた塩の形成、（３）キラルクロマトグラフカラム上での光学鏡像異性体の混合物の直接的分離、によって例示される。立体異性体の混合物は、キラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高性能液体クロマトグラフィー、キラル塩錯体としての化合物の結晶化、またはキラル溶媒中での化合物の結晶化など、既知の方法によってその立体異性体構成成分へと分割することもできる。さらに、文献に記載の超臨界流体クロマトグラフ（ＳＦＣ）技術を用いて、鏡像異性体を分離することができる。またさらに、既知の不斉合成法によって、立体異性体的に純粋な中間体、試剤、および触媒から立体異性体を得ることができる。
【００３５】
幾何異性体も、本発明の化合物に存在し得る。記号
【化１５】
2021506920.tif 000016
は、本明細書に記載のように単結合、二重結合または二重結合であり得る。本発明は、炭素間二重結合周囲の置換基の配置または炭素環式環周囲の置換基の配置から生じる、種々の幾何異性体およびその混合物を包含する。炭素間二重結合周囲の置換基は、「Ｚ」または「Ｅ」立体配置にあると示され、「Ｚ」および「Ｅ」はＩＵＰＡＣ標準に準拠して使用される。別段の指定がない限り、二重結合を示す構造は、「Ｅ」異性体および「Ｚ」異性体の両方を包含する。
【００３６】
その代わりとして、炭素間二重結合周囲の置換基は、「シス」または「トランス」と呼ぶことができ、「シス」は二重結合の同じ面上の置換基を表し、「トランス」は二重結合のの反対面上の置換基を表す。炭素環式環周囲の置換基の配置は、「シス」または「トランス」と示される。「シス」という用語は、環の面の同じ側の置換基を表し、「トランス」は、環の面の反対側の置換基を表す。置換基が環の面の同じ側と反対側の両方に配置されている化合物の混合物は、「シス／トランス」と示される。
【００３７】
本発明は、通常、天然に見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって、１つまたは複数の原子が置き換えられていることを除いては、本明細書に記載のものと同一である本発明の同位体的標識化合物も包含する。本発明の化合物中に組み込むことができる同位元素の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなど、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位元素が挙げられる。
【００３８】
特定の同位体標識された開示の化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識された化合物）は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（つまり、３Ｈ）および炭素−１４（つまり、１４Ｃ）同位元素が、製造の容易さ、および検出能から特に好ましい。さらに、重水素（つまり、２Ｈ）などのより重い同位元素での置換によって、より高い代謝安定性（例えば、生体内半減期の増加または投薬所要量の減少）が得られる、特定の治療上の利点が得られ、したがって、一部の環境において好ましい場合がある。本発明の同位体標識化合物は一般に、非同位体標識試剤の代わりに同位体標識試剤を使用することによって、例えば、本明細書における実施例に開示される手順と類似の手順に従って製造することができる。
【００３９】
本明細書で使用される、「対象」および「患者」という用語は、本発明の方法によって
処置される生物を意味する。かかる生物は、好ましくは哺乳動物（例えば、マウス、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ等）、およびさらに好ましくはヒトである。
【００４０】
本明細書で使用される、「有効量」という用語は、有益な、または所望の結果を得るのに十分な化合物（例えば、本発明の化合物）の量を意味する。有効量は、１つまたは複数の投与、適用または投薬量で投与することができ、特定の配合または投与経路に限定されることは意図されない。本明細書で使用される、「治療」という用語は、いずれかの効果、例えば症状、疾患、障害等を改善する、緩和、低減、調節、寛解または排除、またはその症状の寛解を含む。
【００４１】
本明細書で使用される、「医薬組成物」という用語は、生体内または生体外での診断的または治療的使用に特に適した組成物にする、不活性または活性な担体と作用薬との組み合わせを意味する。
【００４２】
本明細書で使用される、「薬学的に許容される担体」という用語は、リン酸緩衝生理食塩水、水、エマルジョン（例えば、水中油型または油中水型エマルジョンなど）および様々なタイプの湿潤剤など、標準薬剤担体のいずれかを意味する。組成物は、安定剤および保存剤も含むことができる。担体、安定剤および補助剤の例は、Ｍａｒｔｉｎ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ［１９７５］を参照のこと。
【００４３】
本明細書で使用される、「薬学的に許容される塩」という用語は、対象に投与すると、本発明の化合物またはその活性代謝産物もしくは残留物を提供することができる、本発明の化合物の薬学的に許容される塩（例えば、酸または塩基）を意味する。当業者には公知のように、本発明の化合物の「塩」は、無機酸もしくは有機酸および塩基から誘導され得る。酸の例としては、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸等が挙げられる。本発明の化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩の入手において、中間体として有用な塩の製造において、本質的には薬学的に許容されないが、シュウ酸などの他の酸を用いてもよい。
【００４４】
塩基の例としては、限定されないが、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）水酸化物、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）水酸化物、アンモニア、および式ＮＷ４＋の化合物（ＷはＣ１〜４アルキルである）等が挙げられる。
【００４５】
塩の例としては、限定されないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、フルコヘプタン酸塩（ｆｌｕｃｏｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩：、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸、過硫酸、フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸、トシル酸、ウンデカン酸等が挙げられる。塩の他の例としては、Ｎａ＋、ＮＨ４＋、およびＮＷ４＋（ＷはＣ１〜４アルキル基である）等の適切なカチオンと配合された本発明の化合物のアニオンが挙げられる。
【００４６】
治療的使用に関して、本発明の化合物の塩は、薬学的に許容されると考えられる。しかしながら、薬学的に許容されない酸および塩基の塩も、例えば薬学的に許容される化合物の製造または精製において使用され得る。
【００４７】
本明細書において使用される略語としては、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）；１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）；１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）；２−ヒドロキシピリジン−Ｎ−オキシド（ＨＯＰＯ）；１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）；ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）；塩化メチレン（ＤＣＭ）；ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）；Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）；トリエチルアミン（ＴＥＡ）；Ｂｏｃ無水物（（Ｂｏｃ）２Ｏ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；メチルエチルケトン（ＭＥＫ）；メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）；酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）；メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）；フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣＣ）；および超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）；Ｘ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）；示差走査熱量測定（ＤＳＣ）が挙げられる。
【００４８】
本明細書全体を通して、組成物およびキットが特定の構成要素を有する、包含する、または含むと記述されている場合、あるいはプロセスおよび方法が、特定のステップを有する、包含する、または有すると記述されている場合、記載の構成要素から本質的になる、またはからなる、本発明の組成物およびキットが存在し、かつ記載の処理ステップから本質的になる、またはからなる、本発明のプロセスおよび方法が存在することが企図される。
【００４９】
一般的な物質として、別段の指定がない限り、パーセンテージを指定する組成は重量による。さらに、変数が定義を伴っていない場合、変数の前の定義によってコントロールされる。
【００５０】
ＩＩ．結晶性の置換シクロヘキシルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルカルボキサミド化合物
本発明の一態様は、結晶性の置換シクロヘキシルピラゾロ[1,5−a]ピリミジニルカルボキサミド化合物を提供する。結晶性の置換シクロヘキシルピラゾロ[1,5−a]ピリミジニルカルボキサミド化合物は、本明細書に記載の方法、組成物、およびキットにおいて有用であると考えられる。特定の実施形態において、結晶性の置換シクロヘキシルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルカルボキサミド化合物は、以下の式を有する結晶形態の化合物である：
【化１６】
2021506920.tif 000017
【００５１】
結晶形態の前述の化合物は、特定の結晶形に従ってさらに特徴づけることができる。特定のみ施形態では、化合物は結晶多形形態Ａである。特定の他の実施形態では、本化合物は結晶多形形態Ｂである。特定の他の実施形態では、本化合物は結晶多形形態Ｃである。特定の他の実施形態では、本化合物は結晶性の水和物形態Ｄである。それぞれについて、以下で詳しく説明する。
【００５２】
Ａ．結晶多形形態Ａ
特定の実施形態において、本発明は、以下の式：
【化１７】
2021506920.tif 000018
を有する結晶多形形態Ａの化合物を提供する。
特定の実施形態では、結晶形態のそのような化合物は、以下の回折角（２θ）：５．７±０．２、１１．５±０．２、１１．８±０．２、および１２．８±０．２にピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられ得る。特定の実施形態では、そのような結晶形態の本化合物は、以下の回折角（２θ）：５．７±０．２、１１．５±０．２、１１．８±０．２、１２．８±０．２、１７．２±０．２、１８．７±０．２、１９．６±０．２、２２．３±０．２、および２７．３±０．２にピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられ得る。
【００５３】
特定の実施形態において、結晶多形形態Ａの化合物は、）Table 1に示されるように、回折角２θ、および場合により面間距離ｄ、ならびに相対強度（最も強いピークに対するパーセンテージとして表される）に関して表されるＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【表１】
2021506920.tif 000019
【００５４】
特定の実施形態では、前記回折角（２θ）でのピークの相対強度は、Ｘ線粉末回折パターンの最も強いピークに対して少なくとも２０％である。
【００５５】
さらに他の実施形態では、結晶多形形態Ａの化合物は、図５に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【００５６】
特定の実施形態では、結晶形態のそのような化合物は、以下の回折角（２θ）：５．７±０．２、１２．８±０．２、１４．４±０．２、および１７．１±０．２でピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられ得る。特定の実施形態では、結晶形態のそのような化合物は、以下の回折角（２θ）：５．７±０．２、１２．８±０．２、１４．４±０．２、１７．１±０．２、２２．３±０．２、２３．０±０．２および２７．２±０．２にピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられ得る。
【００５７】
特定の実施形態において、結晶多形形態Ａの化合物は、Table 2に示されるように、回折角２θおよび場合により相対強度（最も強いピークに対するパーセンテージとして表される）に関して表されるＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【表２】
2021506920.tif 000020
【００５８】
特定の実施形態では、医薬組成物は、前記回折角（２θ）でのピークの相対強度が、Ｘ線粉末回折パターンの最も強いピークに対して少なくとも２０％であるという特徴によってさらに特徴付けられる。
【００５９】
特定の実施形態では、結晶多形形態Ａの化合物は単斜晶系で存在し、Ｐ２１／ｃ空間群を有する。特定の実施形態では、結晶多形形態Ａの化合物は、Table 3に示されるような結晶学的単位格子パラメーターによって特徴付けられる。
【表３】
2021506920.tif 000021
【００６０】
他の実施形態において、結晶多形形態Ａの化合物は、図７に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【００６１】
結晶多形形態Ａの化合物はまた、融解開始点温度によって特徴付けられてもよい。したがって、特定の実施形態では、本化合物は、示差走査熱量測定による測定で約１１０℃〜約１１４℃の範囲、例えば約１１２℃で融解開始点を有する。さらに他の実施形態では、本化合物は、図６に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定曲線を有する。
【００６２】
特定の実施形態では、本化合物は、示差走査熱量測定によって決定される、約１１２℃から約１１６℃の範囲、例えば約１１４℃で融解開始点を有する。さらに他の実施形態において、化合物は、図８に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定曲線を有する。
【００６３】
Ｂ．結晶多形形態Ｂ
特定の実施形態では、本発明は、以下の式：
【化１８】
2021506920.tif 000022
を有する結晶多形形態Ｂの化合物を提供する。
【００６４】
特定の実施形態において、結晶形態の本化合物は、以下の回折角（２θ）：４．０±０．２、１０．９±０．２、１２．３±０．２、および１６．２±０．２にピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられ得る。特定の実施形態において、結晶形態の本化合物は、以下の回折角（２θ）：４．０±０．２、１０．９±０．２、１２．３±０．２、１６．２±０．２、２０．２±０．２、２１．１±０．２、２１．５±０．２、２４．７±０．２、２７．６±０．２にピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられ得る。
【００６５】
特定の実施形態において、結晶多形形態Ｂの化合物は、Table 4に示されるように、回折角２θ、および場合により面間距離ｄ、ならびに相対強度（最も強いピーク対するパーセンテージとして表される）に関して表されるＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【表４】
2021506920.tif 000023
【００６６】
特定の実施形態では、前記回折角（２θ）でのピークの相対強度は、Ｘ線粉末回折パターンの最も強いピークに対して少なくとも２０％である。
【００６７】
さらに他の実施形態において、結晶多形形態Ｂの化合物は、図１に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【００６８】
特定の実施形態では、この結晶形態の化合物は、以下の回折角（２θ）：４．２±０．２、１０．９±０．２、１１．５±０．２および１２．４±０．２にピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられ得る。特定の実施形態において、結晶形態の本化合物は、以下の回折角（２θ）：４．２±０．２、１０．９±０．２、１１．５±０．２、１２．４±０．２、１６．３±０．２、２１．５±０．２、２２．３±０．２、２２．４±０．２、２２．９±０．２および２３．０±０．２にピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられ得る。
【００６９】
特定の実施形態において、結晶多形形態Ｂの化合物は、Table 5に示されるように、回折角２θおよび場合により相対強度（最も強いピークに対するパーセンテージとして表される）に関して表されるＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
【表５】
2021506920.tif 000024
【００７０】
特定の実施形態では、医薬組成物は、前記回折角（２θ）でのピークの相対強度が、Ｘ線粉末回折パターンの最も強いピークに対して少なくとも２０％であるという特徴によってさらに特徴付けられる。
【００７１】
特定の実施形態では、結晶多形形態Ｂの化合物は単斜晶系で存在し、Ｐ２１／ｃ空間群を有する。特定の実施形態では、結晶多形形態Ｂの化合物は、Table 6に示されるような結晶学的単位格子パラメーターによって特徴付けられる。
【表６】
2021506920.tif 000025
【００７２】
さらに他の実施形態において、結晶多形形態Ｂの化合物は、図３に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
【００７３】
結晶多形形態Ｂの化合物はまた、融解開始点温度に従って特徴付けられてもよい。したがって、特定の実施形態では、本化合物は、示差走査熱量測定による測定で約１０６℃から約１１０℃の範囲、例えば約１０８℃で融解開始点を有する。さらに他の実施形態では、本化合物は、図２に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定曲線を有する。
【００７４】
特定の他の実施形態では、本化合物は、示差走査熱量測定によって決定される、約89℃〜約115℃の範囲で3つの吸熱事象を示す。特定の他の実施形態において、示差走査熱量測定による測定で、化合物は、約９１℃で第１の吸熱事象、約１１０℃で第２の吸熱事象、および約１１３℃で第３の吸熱事象を示す。特定の他の実施形態では、本化合物は、図４に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定曲線を有する。
【００７５】
Ｃ．結晶多形形態Ｃ
特定の実施形態において、本発明は、以下の式：
【化１９】
2021506920.tif 000026
を有する結晶多形形態Ｃの化合物を提供する。
【００７６】
特定の実施形態では、この結晶形態の化合物は、以下の回折角（２θ）：４．９±０．２、７．１±０．２、９．９±0.2および12.4±０．２でピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられ得る。特定の実施形態において、この結晶形態の化合物は、以下の回折角（２θ）：４．９±０．２、７．１±０．２、９．９±０．２、１２．４±０．２、１４．９±０．２、１５．１±０．２、１９．９±０．２、２０．４±０．２、および２６．４±０．２にピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられ得る。
【００７７】
特定の実施形態において、結晶多形形態Ｃの化合物は、Table 7に示されるように、回折角２θおよび場合により相対強度（最も強いピークに対するパーセンテージとして表される）に関して表されるＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【表７】
2021506920.tif 000027
【００７８】
特定の実施形態では、前記回折角（２θ）でのピークの相対強度は、Ｘ線粉末回折パターンの最も強いピークに対して少なくとも２０％である。
【００７９】
さらに他の実施形態では、結晶多形形態Ｃの化合物は、図１０に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
【００８０】
結晶多形形態Ｃの化合物はまた、融解開始点温度に従って特徴付けられてもよい。したがって、特定の実施形態において、化合物は、示差走査熱量測定による測定で、約１０８℃〜約１１６℃の範囲に２つの吸熱事象を示す。特定の他の実施形態では、示差走査熱量測定による測定で、化合物は、約１１０℃で第１の吸熱事象を示し、約１１４℃で第２の吸熱事象を示す。特定の他の実施形態では、本化合物は、示差走査熱量測定による測定で、約１０８℃〜約１１４℃の範囲に融解開始点を有する。特定の他の実施形態において、化合物は、示差走査熱量測定による測定で、それぞれ約１０９℃および１１３℃に相転移開始点および融解開始点を有する。特定の他の実施形態では、本化合物は、図１１に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定曲線を有する。
【００８１】
Ｄ．結晶性の水和物形態Ｄ
特定の実施形態において、本発明は、以下の式：
【化２０】
2021506920.tif 000028
を有する結晶性の水和物形態Ｄの化合物を提供する。
【００８２】
特定の実施形態では、この結晶形態の化合物は、以下の回折角（２θ）：３．８±０．２、７．６±０．２、９．４±０．２、および１４．１±０．２にピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられ得る。特定の実施形態では、この結晶形態の化合物は、以下の回折角（２θ）：３．８±０．２、７．６±０．２、９．４±０．２、１４．１±０．２、２２．１±０．２、２２．９±０．２、および２６．１±０．２にピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられ得る。
【００８３】
特定の実施形態では、結晶性の水和物形態Ｄの化合物は、Table 8に示されるように、回折角２θおよび場合により相対強度（最も強いピークに対するパーセンテージとして表される）に関して表されるＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【表８】
2021506920.tif 000029
【００８４】
特定の実施形態では、前記回折角（２θ）でのピークの相対強度は、Ｘ線粉末回折パターンの最も強いピークに対して少なくとも２０％である。
【００８５】
さらに他の実施形態では、結晶性の水和物形態Ｄの化合物は、図１２に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【００８６】
結晶性の水和物形態Ｄの化合物はまた、融解開始点の温度に従って特徴付けられてもよい。したがって、特定の実施形態では、本化合物は、示差走査熱量測定による測定で、約５０℃〜約９０℃の範囲に１つまたは複数の広い吸熱事象、および約１０８℃〜約１１６℃の範囲に鋭い吸熱事象を示す。特定の他の実施形態では、本化合物は、示差走査熱量測定による測定で、約１１０℃で最終の吸熱事象を示す。特定の他の実施形態では、本化合物は、示差走査熱量測定による測定で、約１０８℃〜約１１４℃の範囲に融解開始点を有する。特定の他の実施形態では、本化合物は、示差走査熱量測定による測定で、約１０９℃で融点の開始を有する。特定の他の実施形態では、本化合物は、図１３に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定曲線を有する。
【００８７】
ＩＩＩ．治療への適用
本発明は、本明細書に記載の結晶性の置換シクロヘキシルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルカルボキサミド化合物、例えば、結晶性の５，７−ジメチル−Ｎ−（（１Ｓ＊，４Ｓ）−４−（ペンチルオキシ）シクロヘキシル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを使用して、医学的障害、例えばゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症、てんかん、双極性障害、統合失調症、不安障害、大うつ病、多発性嚢胞腎、2型糖尿病、開放隅角緑内障、多発性硬化症、子宮内膜症、多発性骨髄腫などを治療する方法を提供する。治療方法は、単独での治療薬として、および／または他の治療薬との併用療法の一部として、本明細書に記載の結晶性の置換シクロヘキシルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルカルボキサミド化合物の使用を含む。特定の理論に束縛されないが、本明細書に記載の結晶性の置換シクロヘキシルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルカルボキサミド化合物は、グルコセレブロシダーゼ（Ｇｃａｓｅ）を活性化し得る。
【００８８】
Ａ．医学的障害を治療する方法
本発明の一態様は、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症、てんかん、双極性障害、統合失調症、不安障害、大うつ病、多発性嚢胞腎、2型糖尿病、開放隅角緑内障、多発性硬化症、子宮内膜症、多発性骨髄腫からなる群から選択される障害を治療する方法を提供する。この方法は、それを必要とする患者に、治療有効量の本明細書に記載の結晶性の置換シクロヘキシルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルカルボキサミド化合物を投与して障害を治療することを含む。この化合物は、セクションＩＩにおいて上述される、結晶性の５，７−ジメチル−Ｎ−（（１Ｓ＊，４Ｓ）−４−（ペンチルオキシ）シクロヘキシル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドであり得る。
【００８９】
特定の実施形態では、本化合物は結晶性の５，７−ジメチル−Ｎ−（（１Ｓ＊，４Ｓ）−４−（ペンチルオキシ）シクロヘキシル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド多形形態Aである。特定の実施形態では、本化合物は結晶性の５，７−ジメチル−Ｎ−（（１Ｓ＊，４Ｓ）−４−（ペンチルオキシ）シクロヘキシル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド多形形態Ｂである。特定の実施形態では、本化合物は結晶性の５，７−ジメチル−Ｎ−（（１Ｓ＊，４Ｓ）−４−（ペンチルオキシ）シクロヘキシル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド多形形態Ｃである。特定の実施形態では、本化合物は結晶性の５，７−ジメチル−Ｎ−（（１Ｓ＊，４Ｓ）−４−（ペンチルオキシ）シクロヘキシル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド水和物形態Ｄである。
【００９０】
特定の実施形態において、障害は、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、または多系統萎縮症である。特定の実施形態において、障害は、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、または多系統萎縮症である。他の特定の実施形態において、障害はゴーシェ病である。特定の実施形態において、障害はパーキンソン病である。特定の実施形態において、障害はレビー小体病である。特定の実施形態において、障害は認知症である。特定の実施形態において、障害は、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、およびアルツハイマー病のレビー小体型バリアントからなる群から選択される認知症である。特定の実施形態において、障害は多系統萎縮症である。
【００９１】
特定の実施形態において、障害は、パニック障害、社会性不安障害、または全般性不安障害などの不安障害である。
【００９２】
ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症、てんかん、双極性障害、統合失調症、不安障害、大うつ病、多発性嚢胞腎、２型糖尿病、開放隅角緑内障、多発性硬化症、子宮内膜症、多発性骨髄腫の治療における化合物の有効性は、これらの疾患に対する有用性を評価するために、および／または以下の実施例に記述されるように、例えばグルコセレブロシダーゼ（Ｇｃａｓｅ）の活性化について、当技術分野で公知のアッセイにおいて化合物を試験することによって評価され得る。
【００９３】
特定の実施形態において、患者はヒトである。
【００９４】
上記の説明では、特定の結晶性の置換シクロヘキシルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルカルボキサミド化合物を使用して様々な障害を治療する方法に関する複数の実施形態が説明されている。本願は、具体的には実施形態のすべての組み合わせを企図する。例えば、本発明は、治療有効量の結晶性の５，７−ジメチル−Ｎ−（（１Ｓ＊，４Ｓ）−４−（ペンチルオキシ）シクロヘキシル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド多形形態Ａの治療有効量を投与することにより、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、または多系統萎縮症を治療する方法を企図する。また、本発明は、治療有効量の結晶性の５，７−ジメチル−Ｎ−（（１Ｓ＊，４Ｓ）−４−（ペンチルオキシ）シクロヘキシル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド多形形態Ｂの治療有効量を投与することにより、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、または多系統萎縮症を治療する方法を企図する。
【００９５】
薬物の医学的使用および製造
本発明の他の態様は、本明細書に記載の障害の治療で使用される本明細書に記載の化合物および組成物に関する。本発明の他の態様は、本明細書に記載の障害を治療するための薬物の製造における、本明細書に記載の化合物または組成物の使用に関する。
【００９６】
併用療法
本発明は、本明細書に記載の結晶性の置換シクロヘキシルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルカルボキサミド化合物の投与と、これらの治療薬の相互作用から有益な作用を提供することが意図される、特定の治療計画の一部としての第２作用薬（ａｇｅｎｔ）の投与と、を含む、併用療法を包含する。組み合わせの有益な作用は、治療薬の組み合わせから生じる、薬物動態学的または薬力学的相互作用を含み得る。
【００９７】
ゴーシェ病の治療に使用する例示的な第２作用薬としては、タリグルセラーゼアルファ、ベラグルセラーゼアルファ、エリグルスタット、およびミグルスタットが挙げられる。パーキンソン病の治療において使用するための例示的な第2作用薬としては、グルコシルセラミドシンターゼ阻害剤（例えば、イビグルスタット）、酸性セラミダーゼ阻害剤（例えば、カルモフール）、酸性スフィンゴミエリナーゼ活性化剤、レボドパ、プラミペキソール、ロピニロール、ロチゴチン、アポモルヒネ、またはそれらの塩が挙げられる。併用療法で使用するためのさらなるグルコシルセラミドシンターゼ阻害剤としては、例えば、国際特許出願公開WO 2015/089067、WO 2014/151291、WO 2014/043068、WO 2008/150486、WO 2010/014554、WO 2012/129084、WO 2011/133915、WO 2010/091164；米国特許9126993、米国特許8961959、米国特許8940776、米国特許8729075、および米国特許8309593;および米国特許出願公開US 2014/0255381およびUS 2014/0336174（これらは参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているものが挙げられる。併用療法で使用するためのさらなる酸性セラミダーゼ阻害剤としては、例えば、国際特許出願公開WO 2015/173168およびWO 2015/173169（これらはそれぞれ参照により本明細書に組み入れられる）に記載されているものが挙げられる。
【００９８】
ＩＶ．医薬組成物
本発明は、本明細書に記載の結晶性の置換シクロヘキシルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルカルボキサミド化合物、例えば結晶性の５，７−ジメチル−Ｎ−（（１Ｓ＊，４Ｓ）−４−（ペンチルオキシ）シクロヘキシル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、その医薬組成物は好ましくは、１つまたは複数の薬学的に許容される担体（添加剤）および／または希釈剤と共に配合された、上述の置換シクロヘキシルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルカルボキサミド化合物を治療有効量で含む。以下に詳述されるように、本発明の医薬組成物は具体的には、以下の：（１）経口投与、例えば、水薬（水性または非水性溶液または懸濁液）、錠剤（例えば、頬側、舌下、および／または全身吸収を目的とした剤形）、ボーラス、粉剤、顆粒、舌に適用するペースト；（２）例えば、滅菌溶液または懸濁液、または徐放性配合物としての、皮下、筋肉内、静脈内または硬膜外注入による非経口投与；（３）局所適用、例えば、クリーム、軟膏、または徐放性パッチまたは皮膚に適用されるスプレー；（４）例えば、ペッサリー、クリームまたはフォームとしての膣内または直腸内投与；（５）舌下投与；（６）点眼；（７）経皮的投与；または（８）経鼻投与；ために適応された形状など、固形状または液状で投与するために配合され得る。
【００９９】
特定の実施形態では、本発明は、薬学的に許容される担体および以下の式
【化２１】
2021506920.tif 000030
を有する結晶形態の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、結晶形態の本化合物は、以下の回折角（２θ）：５．７±０．２、１１．５±０．２、１１．８±０．２、および１２．８±０．２でピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す。特定の実施形態では、この結晶形態の化合物は、次の回折角（２θ）：５．７±０．２、１１．５±０．２、１１．８±０．２、１２．８±０．２、１７．２±０．２、１８．７±０．２、１９．６±０．２、２２．３±０．２、および２７．３±０．２にピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す。特定の実施形態において、結晶形態の本化合物は、以下の回折角（２θ）：５．７±０．２、１２．８±０．２、１４．４±０．２、および１７．１±０．２でピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す。特定の実施形態では、この結晶形態の化合物は、以下の回折角（２θ）：５．７±０．２、１２．８±０．２、１４．４±０．２、１７．１±０．２、２２．３±０．２、２３．０±０．２および２７．２±０．２にピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す。
【０１００】
特定の実施形態では、本発明は、薬学的に許容される担体と、Table 1に示される回折角２θ、場合により面間距離dおよび相対強度（最も強いピークに対するパーセンテージで表される）で表されるＸ線粉末回折パターンを示す次式
【化２２】
2021506920.tif 000031
を有する結晶形態の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態では、医薬組成物は、前記回折角（２θ）でのピークの相対強度がＸ線粉末回折パターンの最も強いピークに対して、少なくとも２０％であることをさらに特徴とする。
【０１０１】
さらに他の実施形態において、本発明は、図５に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、以下の式
【化２３】
2021506920.tif 000032
を有する結晶形態の医薬的に許容される担体および化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１０２】
特定の実施形態において、本発明は、薬学的に許容される担体と、Table 2に示される回折角２θおよび場合により相対強度（パーセンテージとして表される）で表されるＸ線粉末回折パターンを示す以下の式
【化２４】
2021506920.tif 000033
を有する結晶形態の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、医薬組成物はさらに、前記回折角（２θ）でのピークの相対強度が、Ｘ線粉末回折パターンで最も強いピークに対して少なくとも２０％であるという特徴によって特徴付けられる。
【０１０３】
さらに他の実施形態では、本発明は、薬学的に許容される担体および以下の式
【化２５】
2021506920.tif 000034
を有する結晶形態の化合物を含む医薬組成物を提供し、結晶多形形態は単斜晶系で存在し、Ｐ２１／ｃ空間群を有し、場合によりTable 3に記載されている結晶学的単位格子パラメーターによってさらに特徴付けられる。
【０１０４】
さらに他の実施形態では、本発明は、医薬的に許容される担体と、図７に示すものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを特徴とする、以下の式
【化２６】
2021506920.tif 000035
を有する結晶形態の化合物とを含む医薬組成物を提供する。
【０１０５】
特定の実施形態では、本発明は、薬学的に許容される担体および以下の式
【化２７】
2021506920.tif 000036
を有する結晶形態の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、結晶形態の本化合物は、以下の回折角（２θ）：４．０±０．２、１０．９±０．２、１２．３±０．２、および１６．２±０．２にピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す。特定の実施形態では、この結晶形態の化合物は、以下の回折角（２θ）：４．０±０．２、１０．９±０．２、１２．３±０．２、１６．２±０．２、２０．２±０．２、２１．１±０．２、２１．５±０．２、２４．７±０．２、２７．６±０．２にピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す。特定の実施形態では、この結晶形態の化合物は、以下の回折角（２θ）：４．２±０．２、１０．９±０．２、１１．５±０．２および１２．４±０．２でピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す。特定の実施形態では、この結晶形態の化合物は、次の回折角（２θ）：４．２±０．２、１０．９±０．２、１１．５±０．２、１２．４±０．２、１６．３±０．２、２１．５±０．２、２２．３±０．２、２２．４±０．２、２２．９±０．２および２３．０±０．２にピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す。
【０１０６】
特定の実施形態では、本発明は、薬学的に許容される担体と、Table 4に示される回折角２θ、場合により面間距離dおよび相対強度（最も強いピークに対するパーセンテージで表される）で表されるＸ線粉末回折パターンを示す次式
【化２８】
2021506920.tif 000037
を有する結晶形態の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態では、医薬組成物はさらに、前記回折角（２θ）でのピークの相対強度がＸ線粉末回折パターンの最も強いピークに対して、少なくとも２０％であるという特徴によってさらに特徴付けられる。
【０１０７】
さらに他の実施形態において、本発明は、医薬的に許容される担体と、図１に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを特徴とする、以下の式
【化２９】
2021506920.tif 000038
を有する結晶形態の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１０８】
特定の実施形態では、本発明は、薬学的に許容される担体と、Table 5に示される回折角２θおよび場合により相対強度（パーセンテージで表される）で表される粉末Ｘ線回折パターンを示す、次式
【化３０】
2021506920.tif 000039
を有する結晶形態の化合物とを含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態では、医薬組成物は、前記回折角（２θ）でのピークの相対強度がＸ線粉末回折パターンの最も強いピークに対して少なくとも２０％であるという特徴によってさらに特徴付けられる。
【０１０９】
特定の実施形態において、本発明は、薬学的に許容される担体、および以下の式
【化３１】
2021506920.tif 000040
を有する結晶形態の化合物を含む医薬組成物を提供し、結晶多形形態は単斜晶系で存在し、Ｐ２１／ｃ空間群を有し、場合によりさらにTable 6に示す結晶学的単位格子パラメーターによって特徴付けられる。
【０１１０】
さらに他の実施形態において、本発明は、医薬的に許容される担体、および図３に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを特徴とする以下の式
【化３２】
2021506920.tif 000041
を有する結晶形態の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１１１】
特定の実施形態において、本発明は、薬学的に許容される担体および以下の式
【化３３】
2021506920.tif 000042
を有する、以下の回折角（２θ）：４．９±０．２、７．１±０．２、９．９±０．２、１２．４±０．２、１４．９±０．２、１５．１±０．２、１９．９±０．２、２０．４±０．２、および２６．４±０．２にピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す結晶形態の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、本発明は、薬学的に許容される担体および以下の式
【化３４】
2021506920.tif 000043
を有する、以下の回折角（２θ）：４．９±０．２、７．１±０．２、９．９±０．２および１２．４±０．２にピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す結晶形態の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１１２】
特定の実施形態では、本発明は、薬学的に許容される担体と、Table 7に示される回折角２θ、場合により相対強度（最も強いピークに対するパーセンテージで表される）で表されるＸ線粉末回折パターンを示す次式
【化３５】
2021506920.tif 000044
を有する結晶形態の化合物とを含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、医薬組成物はさらに、前記回折角（２θ）でのピークの相対強度が、Ｘ線粉末回折パターンで最も強いピークに対して少なくとも２０％であるという特徴によって特徴付けられる。
【０１１３】
さらに他の実施形態では、本発明は、医薬的に許容される担体、および図１０に示すものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを特徴とする、以下の式
【化３６】
2021506920.tif 000045
を有する結晶形態の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１１４】
特定の実施形態において、本発明は、薬学的に許容される担体および以下の式
【化３７】
2021506920.tif 000046
を有する、以下の回折角（２θ）：３．８±０．２、７．６±０．２、９．４±０．２、１４．１±０．２、２２．１±０．２、２２．９±０．２、および２６．１±０．２にピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す結晶形態の化合物とを含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、本発明は、薬学的に許容される担体および以下の式
【化３８】
2021506920.tif 000047
を有する、以下の回折角（２θ）：３．８±０．２、７．６±０．２、９．４±０．２、および１４．１±０．２にピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す結晶形態の化合物とを含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態では、医薬組成物は、前記回折角（２θ）でのピークの相対強度が、Ｘ線粉末回折パターンの最も強いピークに対して少なくとも２０％であるという特徴によってさらに特徴付けられる。
【０１１５】
特定の実施形態では、本発明は、薬学的に許容される担体と、Table 8に示される回折角２θ、場合により相対強度（最も強いピークに対するパーセンテージで表される）で表されるＸ線粉末回折パターンを示す次式
【化３９】
2021506920.tif 000048
を有する結晶形態の化合物とを含む医薬組成物を提供する。
【０１１６】
さらに他の実施形態において、本発明は、医薬的に許容される担体、および図１２に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを特徴とする以下の式
【化４０】
2021506920.tif 000049
を有する結晶形態の化合物を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、前記回折角（２θ）でのピークの相対強度が、Ｘ線粉末回折パターンの最も強いピークに対して少なくとも２０％であるという特徴によってさらに特徴付けられる。
【０１１７】
本明細書で使用される、「治療有効量」という用語は、医学的処置に適用可能な合理的な利益／リスク比で、動物の細胞の少なくとも亜集団において目的の治療効果を生じるのに有効な、化合物、物質、または本発明の化合物を含む組成物の量を意味する。
【０１１８】
「薬学的に許容される」という用語は、健全な医学的判断の範囲内にあり、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なく、合理的な利益／リスク比と釣り合って、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適している、化合物、物質、組成物および／または剤形を意味するために本明細書において用いられる。
【０１１９】
湿潤剤、乳化剤および滑沢剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味剤、香味および香料剤、保存剤および酸化防止剤も、組成物中に存在し得る。
【０１２０】
薬学的に許容される酸化防止剤としては：（１）水溶性酸化防止剤、例えばアスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等；（２）油溶性酸化防止剤、例えばアスコルビン酸パルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロール等；および（３）金属キレート剤、例えばクエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸等が挙げられる。
【０１２１】
本発明の製剤としては、経口、経鼻、局所（頬および舌下など）、直腸内、膣内投与および／または非経口投与に適したものが挙げられる。製剤は便利なことには、単位剤形で存在することができ、薬学分野でよく知られているいずれかの方法によって製造することができる。単一剤形を製造するために担体材料と合わせることができる活性成分の量は、治療されるホスト、個々の投与形式に応じて異なる。
【０１２２】
単一剤形を製造するために担体材料と合わせることができる活性成分の量は一般に、治療効果を生む化合物の量である。一般に、１００パーセントのうち、この量は、活性成分約０．１〜約９９パーセントの範囲であり、好ましくは約５〜約７０パーセント、最も好ましくは約１０〜約３０パーセントの範囲であろう。
【０１２３】
特定の実施形態において、本発明の製剤は、シクロデキストリン、セルロース、リポソーム、ミセル形成剤、例えば、胆汁酸、およびポリマー担体、例えば、ポリエステルおよびポリ無水物からなる群から選択される賦形剤と、本発明の化合物と、を含む。特定の実施形態において、前述の製剤によって、本発明の化合物は経口で生物的利用可能である。
【０１２４】
これらの製剤または組成物の製造方法は、本発明の化合物を担体、任意に１つまたは複数の補助（ａｃｃｅｓｓｏｒｙ）成分と合わせるステップを含む。一般に、製剤は、均一かつ密接に、本発明の化合物を液体担体、または細かく砕かれた固形担体、またはその両方と合わせられ、次いで必要であれば、生成物を成形することによって製造される。
【０１２５】
経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、口内錠、粉剤、顆粒剤の形をとることができ、あるいは水性もしくは非水性溶液中の溶液または懸濁液として、または水中油型もしくは油中水型液体エマルジョンとして、またはエリキシル剤またはシロップ剤として、またはトローチ錠（ｐａｓｔｉｌｌｅ）（ゼラチンおよびグリセリン、またはショ糖およびアカシアなどの不活性ベースを使用した）として、かつ／またはうがい薬等としての形をとることができ、それぞれが、活性成分として本発明の化合物を所定の量で含有する。本発明の化合物は、ボーラス、舐剤またはペーストとしても投与され得る。
【０１２６】
経口投与用の本発明の固形剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣丸、粉剤、顆粒、トローチ等）において、活性成分は、クエン酸ナトリウムまたはケイ酸二カルシウム、および／または以下の：（１）充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸；（２）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルジネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖および／またはアカシアなど；（３）グリセロールなどの湿潤剤；（４）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム；（５）パラフィンなどの溶解遅延剤；（６）第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、およびポロキサマーおよびラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤；（７）湿潤剤、例えば、セチルアルコール、グリセロールモノステアレート、および非イオン性界面活性剤など；（８）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤；（９）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、およびその混合物；（１０）着色剤；および（１１）クロスポビドンまたはエチルセルロースなどの放出制御剤；のうちのいずれかなど、１種または複数種の薬学的に許容される担体と混合される。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合には、医薬組成物は緩衝剤も含み得る。同様なタイプの固形組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いた、ソフトおよびハードシェルゼラチンカプセルにおいて充填剤としても用いられ得る。
【０１２７】
錠剤は、任意に１種または複数種の補助成分を用いて圧縮または成形によって製造され得る。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤または分散剤を使用して製造することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を適切な機械で成形することによって製造することができる。
【０１２８】
腸溶コーティングおよび製剤化分野で既知の他のコーティングなど、コーティングおよびシェルを有する、本発明の錠剤、および他の固形剤形、例えば糖衣丸、カプセル剤、丸剤および顆粒を任意に、スコア（ｓｃｏｒｅ）または製造することもできる。例えば、所望の放出プロファイルを提供するために様々な割合でヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／または微小球を使用して、その中の活性成分の徐放または放出制御を提供するように、それらを製剤化することもできる。それらは、迅速放出用に製剤化してもよく、例えば凍結乾燥することができる。それらは、例えば、細菌捕獲フィルターを通した濾過によって、または滅菌水に溶解することができる滅菌固形組成物の形で滅菌剤、あるいは使用直前に他の注射可能な滅菌媒体を組み込むことによって滅菌することもできる。これらの組成物は任意に、不透明化剤（ｏｐａｃｉｆｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含有してもよく、１種または複数種の活性成分のみを放出するか、または１種または複数種の活性成分を胃腸管の特定の部分で優先的に、任意に遅延様式で放出する組成であることもできる。使用することができる包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。活性成分は、上述の賦形剤のうちの１つまたは複数を用いて、しかるべき場合に、マイクロカプセル封入形態にすることもできる。
【０１２９】
本発明の化合物を経口投与するための液体剤形としては、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。活性成分に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、オイル（特に、綿実、落花生、トウモロコシ、小麦胚芽、オリーブ、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびその混合物などを含有し得る。
【０１３０】
不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味、香味、着色、香料および保存剤などの補助剤も含み得る。
【０１３１】
活性化合物に加えて、懸濁液は、懸濁化剤、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶質セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカントゴム、およびその混合物を含有し得る。
【０１３２】
直腸内または膣内投与のための本発明の医薬組成物の製剤は、坐剤として表され、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチレートを含む１種または複数種の適切な非刺激性賦形剤または担体と、本発明の１種または複数種の化合物を混合することによって製造することができ、かつ室温で固形であるが、体温では液体であり、したがって直腸または膣の空洞内で融解し、活性化合物を放出する。
【０１３３】
膣内投与に適した本発明の製剤としては、当技術分野で適当であることが知られている、かかる担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤も挙げられる。
【０１３４】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤が挙げられる。活性化合物は、無菌条件下にて薬学的に許容される担体と、必要な場合には保存剤、緩衝剤、または噴射剤と混合され得る。
【０１３５】
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、本発明の活性化合物に加えて、動物および植物脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカントゴム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはその混合物などの賦形剤を含有し得る。
【０１３６】
粉末剤およびスプレー剤は、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有することができる。スプレー剤はさらに、クロロフルオロ炭化水素およびブタンおよびプロパンなどの揮発性未置換炭化水素など、慣用の噴射剤を含有し得る。
【０１３７】
経皮パッチは、本発明の化合物の、体への制御送達を提供する更なる利点を有する。かかる剤形は、適切な媒体に化合物を溶解または分散することによって製造することができる。皮膚全体への化合物のフラックスを高めるために、吸収促進剤も使用することができる。かかるフラックスの速度は、速度制御膜を提供するか、またはポリマーマトリックスもしくはゲルに化合物を分散することによって制御することができる。
【０１３８】
眼科製剤、眼の軟膏、粉末剤、液剤等もまた、本発明の範囲内であると企図される。
【０１３９】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される滅菌等張性水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、または使用前に注射可能な滅菌溶液または分散系中に溶かれる、滅菌粉末と併せて本発明の１つまたは複数の化合物を含み、糖、アルコール、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、意図するレシピエントの血液と製剤を等張性にする溶質、または懸濁剤もしくは増粘剤を含有し得る。
【０１４０】
本発明の医薬組成物において用いられ得る、適切な水性または非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、および適切なその混合物、オリーブ油などの植物油、およびオレイン酸エチルなどの注射可能の有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティング材料を使用することによって、分散液の場合には必要とされる粒径の維持によって、かつ界面活性剤を使用することによって維持することができる。
【０１４１】
これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などの補助剤も含有し得る。対象に対する微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等を含ませることによって保証される。糖類、塩化ナトリウム等の等張化剤を組成物中に含有させることが望ましい場合もある。さらに、注射可能な薬剤形態の持続性吸収は、ノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる作用物質を含有させることによって達成され得る。
【０１４２】
場合によっては、薬物の作用を持続させるために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅くすることが望ましい。これは、水溶性が乏しい結晶質または非晶質物質の液体懸濁液を使用することによって達成され得る。次いで、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、次いで結晶サイズおよび結晶形に応じて異なる。代替方法としては、非経口的に投与される薬物形態の遅延吸収は、オイル賦形剤中に薬物を溶解または懸濁することによって達成される。
【０１４３】
注射可能なデポ−形態は、リラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で対象化合物のミクロカプセル化マトリックスを形成することによって製造される。薬物とポリマーの比、および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度をコントロールすることができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ無水物が挙げられる。注射可能なデポ−製剤は、体の組織と適合性のリポソームまたはマイクロエマルション中に薬物を封入することによっても製造される。
【０１４４】
本発明の化合物が薬剤として、ヒトおよび動物に投与される場合、それ自体で投与することもできるし、あるいは薬学的に許容される担体と併せて、活性成分を例えば、０．１
〜９９％（より好ましくは、１０〜３０％）含有する医薬組成物として投与することができる。
【０１４５】
本発明の製剤は、経口的に、非経口的に、局所的に、または直腸内に投与され得る。それらは当然のことながら、それぞれの投与経路に適した形で投与される。例えば、それらは、錠剤またはカプセル剤の形で、注射、吸入、点眼液、軟膏、坐剤当によって投与され、注射、点滴または吸入による投与；ローションまたは軟膏による局所的投与；および坐剤による直腸内投与が挙げられる。経口投与が好ましい。
【０１４６】
本明細書で使用される「非経口投与」および「非経口的に投与される」というフレーズは、経腸的および局所投与以外の投与形式、通常は注射による投与を意味し、限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、関節内、眼窩内、心腔内、皮内、腹腔内、気管内、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内および胸骨内注射および注入が挙げられる。
【０１４７】
本明細書で使用される「全身投与」、「全身的に投与される」、「末梢性投与」および「末梢的に投与される」というフレーズは、患者のシステムに入り、したがって代謝および他の同様なプロセスにかけられるような、中枢神経系内に直接適用される以外の化合物、薬物または他の物質の投与、例えば皮下投与を意味する。
【０１４８】
これらの化合物は、経口、経鼻（例えば、スプレーとして）、経直腸、膣内、非経口、槽内および局所投与によって、粉末、軟膏もしくは液滴として、例えば頬側および舌下投与など適切な投与経路によって、治療のためヒトおよび他の動物に投与され得る。
【０１４９】
選択される投与経路に関わらず、適切な水和物形で使用され得る本発明の化合物、および／または本発明の医薬組成物は、当技術分野で公知の従来の方法によって薬学的に許容される剤形へと製剤化される。
【０１５０】
本発明の医薬組成物における活性成分の実際の投与量レベルは、患者に毒性であることなく、特定の患者、組成物および投与形式に対して、所望の治療反応を達成するのに有効である量の活性成分が得られるように変化し得る。
【０１５１】
選択される投薬量レベルは、用いられる本発明の特性の化合物、またはそのエステル、塩またはアミドの活性、投与経路、投与時間、用いられる特定の化合物の排出または代謝速度、吸収の速度および程度、治療の期間、用いられる特定の化合物と併せて使用される他の薬物、化合物および／または物質、年齢、性別、体重、症状、全身の健康状態および治療される患者の前の病歴、および医療分野で既知の同様な因子など、様々な因子に応じて異なる。
【０１５２】
当技術分野の通常の知識を有する医師または獣医師であれば、必要とされる医薬組成物の有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師または獣医師は、所望の治療効果を達成するために必要なレベルよりも低いレベルで医薬組成物において用いられる本発明の化合物の用量を開始し、所望の効果が達成されるまで、投薬量を徐々に増やすこともできる。
【０１５３】
一般に、本発明の化合物の適切な１日量は、治療効果を生むのに有効な最低投与量である、化合物の量である。かかる有効用量は一般に、上述の因子に応じて異なる。好ましくは、この化合物は、約０．０１〜約２００ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、またさらに好ましくは約０．５〜約５０ｍｇ／ｋｇにて投与される。本明細書に記載の化合物が他の作用物質（例えば、感作剤として）と共に同時投与される場合、有効量は、その作用物質が単独で使用される場合よりも低い。
【０１５４】
所望の場合には、活性化合物の有効な１日量は、任意に単位剤形で、その日全体を通して適切な間隔にて別々に、２、３、４、５、６回以上の副用量として投与され得る。好ましい投与は、１日１回の投与である。
【０１５５】
Ｖ．医療用途で使用するためのキット
本発明の他の態様は、障害を治療するためのキットを提供する。このキットは：ｉ）ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、または多系統萎縮症などの医学的障害を治療するための説明書；およびｉｉ）本明細書に記載の結晶性の置換シクロヘキシルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルカルボキサミド化合物、例えば結晶性の５，７−ジメチル−Ｎ−（（１Ｓ＊，４Ｓ）−４−（ペンチルオキシ）シクロヘキシル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；を含んでなる。このキットは、前記医療疾患、例えば、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、または多系統萎縮症の治療に有効な、本明細書に記載の結晶性の置換シクロヘキシルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルカルボキサミド化合物、例えば結晶性の５，７−ジメチル−Ｎ−（（１Ｓ＊，４Ｓ）−４−（ペンチルオキシ）シクロヘキシル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドをある量で含有する１つまたは複数の単位剤形を備え得る。
【０１５６】
ＶＩ．化合物の製造方法
本発明の別の態様は、以下の式
【化４１】
2021506920.tif 000050
を有する結晶形態の化合物を製造するための方法を含む、化合物の製造方法を提供する。
【０１５７】
１つの方法において、本方法は、式（ＩＶ）：
【化４２】
2021506920.tif 000051
（式中、Ｘはアニオンである）
で示される化合物を式（ＶＩＩ）；
【化４３】
2021506920.tif 000052
で示される化合物と反応させて式（ＶＩＩＩ）：
【化４４】
2021506920.tif 000053
で示される化合物を生成することを含んでなる。
【０１５８】
Ａ．式（ＩＶ）で示される化合物の合成
以下のセクションでは、式（IV）：
【化４５】
2021506920.tif 000054
（式中、Ｘはアニオンである）
で示される化合物を作成するための２つの方法について説明する。
【０１５９】
Ｉ．方法１
式（ＩＶ）：
【化４６】
2021506920.tif 000055
（式中、Ｘはアニオンである）
で示される化合物を製造するための第１の方法において、本方法は、以下を含んでなる：
（ａ）式（Ｉ）：
【化４７】
2021506920.tif 000056
で示される化合物、塩基、および溶媒を混合して反応混合物を生成する；
（ｂ）ｎ−ペンチルアルキル化剤（例えば、ｎ−ペンチルハライド、ｎ−ペンチルスルホネート、またはｎ−ペンチルホスフェート）を反応混合物に添加して、式（ＩＩ）：
【化４８】
2021506920.tif 000057
で示される化合物を生成する；
（ｃ）式（ＩＩ）で示される化合物を酸ＨＸに曝露して、式（ＩＩＩ）：
【化４９】
2021506920.tif 000058
（式中、Ｘはアニオンである）
で示される化合物を得る；および
（ｄ）式（ＩＩＩ）で示される化合物を水素化条件に曝して、式（ＩＶ）：
【化５０】
2021506920.tif 000059
（式中、Ｘはアニオンである）
で示される化合物を得る。
【０１６０】
特定の実施形態では、式（ＩＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＩＩ−ａ）：
【化５１】
2021506920.tif 000060
で示される化合物である。
【０１６１】
特定の実施形態では、式（ＩＶ）で示される化合物は、式（ＩＶ−ａ）：
【化５２】
2021506920.tif 000061
で示される化合物である。
【０１６２】
上記の方法は、以下で説明するように、ステップ（ａ）の塩基、ステップ（ａ）の溶媒、ステップ（ｃ）の酸、ステップ（ｄ）の水素化条件などの追加の特徴によってさらに特徴付けられる。
【０１６３】
より具体的には、式（ＩＶ）：
【化５３】
2021506920.tif 000062
（式中、Ｘはアニオンである）
で示される化合物を製造する方法において、本方法は以下を含んでなる：
（ａ）式（Ｉ）：
【化５４】
2021506920.tif 000063
で示される化合物、塩基、および溶媒を混合して反応混合物を生成する；
（ｂ）反応混合物に臭化ｎ−ペンチルを添加して式（ＩＩ）：
【化５５】
2021506920.tif 000064
で示される化合物を生成する；
（ｃ）式（ＩＩ）で示される化合物を酸ＨＸに曝露して、式（ＩＩＩ）：
【化５６】
2021506920.tif 000065
（式中、Ｘはアニオンである）
で示される化合物を得る；および
（ｄ）式（ＩＩＩ）で示される化合物を水素化条件に曝して、式（ＩＶ）：
【化５７】
2021506920.tif 000066
（式中、Ｘはアニオンである）
で示される化合物を得る。
【０１６４】
特定の実施形態では、式（ＩＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＩＩ−ａ）：
【化５８】
2021506920.tif 000067
で示される化合物である。
【０１６５】
特定の実施形態では、式（ＩＶ）で示される化合物は、式（ＩＶ−ａ）：
【化５９】
2021506920.tif 000068
で示される化合物である：
【０１６６】
上記の方法は、以下で説明するように、ステップ（ａ）の塩基、ステップ（ａ）の溶媒、ステップ（ｃ）の酸、ステップ（ｄ）の水素化条件などの追加の特徴によってさらに特徴付けられる。
【０１６７】
ａ．ステップ（ａ）および（ｂ）
特定の実施形態では、ステップ（ａ）の塩基は、金属水素化物、金属炭酸塩、金属重炭酸塩、または金属アルコキシド（例えば、金属ブトキシド）である。特定の実施形態では、ステップ（ａ）の塩基は、金属水素化物、金属炭酸塩、または金属重炭酸塩である。特定の実施形態において、ステップ（ａ）における塩基は、金属水素化物または金属アルコキシド（例えば、金属ブトキシド）である。特定の実施形態では、ステップ（ａ）の塩基は金属水素化物である。特定の実施形態では、ステップ（ａ）の塩基は、水素化ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキシドである。特定の実施形態では、ステップ（ａ）の塩基は水素化ナトリウムである。
【０１６８】
特定の実施形態では、ステップ（ａ）の溶媒は、極性の非プロトン性有機溶媒である。特定の実施形態では、ステップ（ａ）の溶媒は、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、またはそれらの混合物である。特定の実施形態では、ステップ（ａ）の溶媒は、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、または１，４−ジオキサンである。特定の実施形態では、ステップ（ａ）の溶媒は、ジメチルアセトアミドまたはジメチルスルホキシドである。特定の実施形態において、ステップ（ａ）における溶媒は、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、またはそれらの混合物である。特定の実施形態では、ステップ（ａ）の溶媒は、ジメチルスルホキシドとテトラヒドロフランの混合物である。特定の実施形態では、ステップ（ａ）の溶媒はジメチルスルホキシドである。特定の実施形態において、ステップ（ａ）における溶媒は、ジメチルアセトアミドである。
【０１６９】
特定の実施形態において、ステップ（ａ）における反応混合物の温度は、約３５℃未満である。特定の実施形態において、ステップ（ｂ）における反応混合物の温度は、約３５℃未満である。特定の実施形態において、ステップ（ａ）および（ｂ）における反応混合物の温度は、独立して、約３５℃未満である。特定の実施形態において、ステップ（ａ）および（ｂ）における反応混合物の温度は、独立して、約０℃〜約３５℃の範囲である。
【０１７０】
ｂ．ステップ（ｃ）
特定の実施形態では、ステップ（ｃ）の酸ＨＸは鉱酸である。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）の酸ＨＸは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、またはリン酸である。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）の酸ＨＸは塩酸である。特定の他の実施形態では、ステップ（ｃ）の酸ＨＸは、有機カルボン酸化合物である。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）の酸ＨＸは、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、安息香酸、またはニトロ安息香酸である。特定の他の実施形態では、ステップ（ｃ）の酸ＨＸは、有機スルホン酸化合物である。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）の酸ＨＸは、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、またはニトロベンゼンスルホン酸である。特定の他の実施形態では、ステップ（ｃ）の酸ＨＸは、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、安息香酸、ニトロ安息香酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、またはニトロベンゼンスルホン酸である。
【０１７１】
特定の実施形態では、ステップ（ｃ）で式（ＩＩ）で示される化合物を酸ＨＸに曝露するステップは、式（ＩＩ）で示される化合物に酸ＨＸおよび（Ｃ１−４アルキル）−ＣＯ２−（Ｃ１−４アルキル）溶媒を含む溶液を加えることを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）において式（ＩＩ）で示される化合物を酸ＨＸに曝露するステップは、式（ＩＩ）で示される化合物に酸ＨＸおよび酢酸エチルを含有する溶液を添加することを含む。
【０１７２】
ｃ．ステップ（ｄ）
特定の実施形態において、ステップ（ｄ）における水素化条件は、水素化触媒および水素源を含む。特定の実施形態では、水素化触媒は、炭素上の水酸化パラジウム、炭素上のパラジウム、またはラネーニッケルである。特定の実施形態では、水素化触媒は、炭素上の水酸化パラジウムである。特定の実施形態では、水素化触媒は炭素上のパラジウムである。特定の実施形態では、水素源は、水素ガス、ギ酸アンモニウム、またはシクロヘキセンである。特定の実施形態では、水素源は水素ガスである。
【０１７３】
特定の実施形態では、水素化条件は、アルコール、トルエン、エーテル（例えば、ＴＨＦおよびＭＢＴＥ）、またはそれらの混合物を含有する溶媒をさらに含む。特定の実施形態では、溶媒は飽和脂肪族アルコールである。特定の実施形態では、溶媒は、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、またはそれらの混合物である。特定の実施形態では、溶媒はメタノールである。特定の実施形態では、溶媒はエタノールである。
【０１７４】
特定の実施形態では、水素化条件は、（ｉ）ほぼ大気圧または（ｉｉ）大気圧より高い（例えば、最大約１ＭＰａ）条件で行われる。特定の実施形態では、水素化条件は、約２０℃から約６０℃の範囲の温度で行われる。特定の実施形態では、水素化条件は、約２０℃〜約２５℃の範囲の温度で行われる。特定の実施形態では、水素化は、ほぼ大気圧で行われる。特定の実施形態において、水素化は、約０．８ＭＰａの水素圧で行われる。特定の実施形態において、水素化条件は、約５０℃の温度で約０．８ＭＰａの水素圧で行われる。特定の実施形態では、水素化条件は、ほぼ大気圧で、約２０℃〜約２５℃の範囲の温度で行われる。
【０１７５】
ＩＩ．方法２
式（ＩＶ）：
【化６０】
2021506920.tif 000069
（式中、Ｘはアニオンである）
で示される化合物を製造するための第２の方法において、本方法は以下を含む：
（ａ）式（Ｉ）：
【化６１】
2021506920.tif 000070
で示される化合物、塩基、および溶媒を混合して反応混合物を生成する；
（ｂ）ｎ−ペンチルアルキル化剤（例えば、ｎ−ペンチルハライド、ｎ−ペンチルスルホネート、またはｎ−ペンチルホスフェート）を反応混合物に添加して、式（ＩＩ）：
【化６２】
2021506920.tif 000071
で示される化合物を生成する；
（ｃ）式（ＩＩ）で示される化合物を水素化条件に曝して式（ＩＩ−ａ）：
【化６３】
2021506920.tif 000072
で示される化合物を得る；および
（ｄ）式（ＩＩ−ａ）で示される化合物を酸ＨＸに曝露して、式（ＩＶ）：
【化６４】
2021506920.tif 000073
（式中、Ｘはアニオンである）
で示される化合物を得る。
【０１７６】
特定の実施形態では、式（ＩＶ）で示される化合物は、式（ＩＶ−ａ）：
【化６５】
2021506920.tif 000074
で示される化合物である。
【０１７７】
上記の方法は、ステップ（ａ）の塩基、ステップ（ａ）の溶媒、ステップ（ｃ）の水素化条件、およびステップ（ｄ）の酸、ステップ（ｄ）の水素化条件などの追加の特徴によってさらに特徴付けられる。
【０１７８】
より具体的には、式（ＩＶ）：
【化６６】
2021506920.tif 000075
（式中、Ｘはアニオンである）
で示される化合物を製造する方法は以下を含む：
（ａ）式（Ｉ）：
【化６７】
2021506920.tif 000076
で示される化合物、塩基、および溶媒を混合して反応混合物を生成する；
（ｂ）反応混合物に臭化ｎ−ペンチルを添加して式（ＩＩ）：
【化６８】
2021506920.tif 000077
で示される化合物を生成する；
（ｃ）式（ＩＩ）で示される化合物を水素化条件に曝して式（ＩＩ−ａ）：
【化６９】
2021506920.tif 000078
で示される化合物を得る；および
（ｄ）式（ＩＩ−ａ）で示される化合物を酸ＨＸに曝露して、式（ＩＶ）：
【化７０】
2021506920.tif 000079
（式中、Ｘはアニオンである）
で示される化合物を得る。
【０１７９】
特定の実施形態では、式（ＩＶ）で示される化合物は、式（ＩＶ−ａ）：
【化７１】
2021506920.tif 000080
で示される化合物である。
【０１８０】
上記の方法は、ステップ（ａ）の塩基、ステップ（ａ）の溶媒、ステップ（ｃ）の水素化条件、およびステップ（ｄ）の酸、ステップ（ｄ）の水素化条件などの追加の特徴によってさらに特徴付けられる。
【０１８１】
ａ．ステップ（ａ）および（ｂ）
特定の実施形態では、ステップ（ａ）の塩基は、金属水素化物、金属炭酸塩、金属重炭酸塩、または金属アルコキシド（例えば、金属ブトキシド）である。特定の実施形態では、ステップ（ａ）の塩基は、金属水素化物、金属炭酸塩、または金属重炭酸塩である。特定の実施形態において、ステップ（ａ）における塩基は、金属水素化物または金属アルコキシド（例えば、金属ブトキシド）である。特定の実施形態では、ステップ（ａ）の塩基は金属水素化物である。特定の実施形態では、ステップ（ａ）の塩基は、水素化ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキシドである。特定の実施形態では、ステップ（ａ）の塩基は水素化ナトリウムである。
【０１８２】
特定の実施形態では、ステップ（ａ）の溶媒は、極性の非プロトン性有機溶媒である。特定の実施形態では、ステップ（ａ）の溶媒は、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、またはそれらの混合物である。特定の実施形態では、ステップ（ａ）の溶媒は、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、または１，４−ジオキサンである。特定の実施形態では、ステップ（ａ）の溶媒は、ジメチルアセトアミドまたはジメチルスルホキシドである。特定の実施形態において、ステップ（ａ）における溶媒は、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、またはそれらの混合物である。特定の実施形態では、ステップ（ａ）の溶媒は、ジメチルスルホキシドとテトラヒドロフランの混合物である。特定の実施形態では、ステップ（ａ）の溶媒はジメチルスルホキシドである。特定の実施形態において、ステップ（ａ）における溶媒は、ジメチルアセトアミドである。
【０１８３】
特定の実施形態において、ステップ（ａ）における反応混合物の温度は、約３５℃未満である。特定の実施形態において、ステップ（ｂ）における反応混合物の温度は、約３５℃未満である。特定の実施形態において、ステップ（ａ）および（ｂ）における反応混合物の温度は、独立して、約３５℃未満である。特定の実施形態において、ステップ（ａ）および（ｂ）における反応混合物の温度は、独立して、約０℃〜約３５℃の範囲である。
【０１８４】
ｂ．ステップ（ｃ）
特定の実施形態において、ステップ（ｄ）における水素化条件は、水素化触媒および水素源を含む。特定の実施形態では、水素化触媒は、炭素上の水酸化パラジウム、炭素上のパラジウム、またはラネーニッケルである。特定の実施形態では、水素化触媒は、炭素上の水酸化パラジウムである。特定の実施形態では、水素化触媒は炭素上のパラジウムである。特定の実施形態では、水素源は、水素ガス、ギ酸アンモニウム、またはシクロヘキセンである。特定の実施形態では、水素源は水素ガスである。
【０１８５】
特定の実施形態では、水素化条件は、アルコール、トルエン、エーテル（例えば、ＴＨＦおよびＭＢＴＥ）、またはそれらの混合物を含有する溶媒をさらに含む。特定の実施形態では、溶媒は飽和脂肪族アルコールである。特定の実施形態では、溶媒は、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、またはそれらの混合物である。特定の実施形態では、溶媒はメタノールである。特定の実施形態では、溶媒はエタノールである。
【０１８６】
特定の実施形態では、水素化条件は、（ｉ）ほぼ大気圧または（ｉｉ）大気圧より高い（例えば、最大約１ＭＰａ）条件で行われる。特定の実施形態では、水素化条件は、約２０℃から約６０℃の範囲の温度で行われる。特定の実施形態では、水素化条件は、約２０℃〜約２５℃の範囲の温度で行われる。特定の実施形態では、水素化は、ほぼ大気圧で行われる。特定の実施形態において、水素化は、約０．８ＭＰａの水素圧で行われる。特定の実施形態において、水素化条件は、約５０℃の温度で約０．８ＭＰａの水素圧で行われる。特定の実施形態では、水素化条件は、ほぼ大気圧で、約２０℃〜約２５℃の範囲の温度で行われる。
【０１８７】
ｃ．ステップ（ｄ）
特定の実施形態では、ステップ（ｃ）の酸ＨＸは鉱酸である。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）の酸ＨＸは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、またはリン酸である。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）の酸ＨＸは塩酸である。特定の他の実施形態では、ステップ（ｃ）の酸ＨＸは、有機カルボン酸化合物である。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）の酸ＨＸは、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、安息香酸、またはニトロ安息香酸である。特定の他の実施形態では、ステップ（ｃ）の酸ＨＸは、有機スルホン酸化合物である。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）の酸ＨＸは、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、またはニトロベンゼンスルホン酸である。特定の他の実施形態では、ステップ（ｃ）の酸ＨＸは、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、安息香酸、ニトロ安息香酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、またはニトロベンゼンスルホン酸である。
【０１８８】
特定の実施形態では、ステップ（ｃ）で式（ＩＩ）で示される化合物を酸ＨＸに曝露するステップは、式（ＩＩ）で示される化合物に酸ＨＸおよび（Ｃ１−４アルキル）−ＣＯ２−（Ｃ１−４アルキル）溶媒を含む溶液を加えることを含む。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）において式（ＩＩ）で示される化合物を酸ＨＸに曝露するステップは、式（ＩＩ）で示される化合物に酸ＨＸおよび酢酸エチルを含有する溶液を添加することを含む。
【０１８９】
Ｂ．式（Ｉ）で示される化合物の製造方法（式（ＩＶ）で示される化合物を製造するための出発物質）
このセクションでは、式（ＩＶ）：
【化７２】
2021506920.tif 000081
（式中、Ｘはアニオンである）
で示される化合物を製造するために上記の方法１および２で使用される出発物質である式（Ｉ）：
【化７３】
2021506920.tif 000082
で示される化合物の合成について説明する。
【０１９０】
簡単に述べると、式（Ｖ）：
【化７４】
2021506920.tif 000083
で示される化合物を塩基（Ｂ）および溶媒（Ｓ）の存在下で臭化ベンジルと混合して式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
【０１９１】
特定の実施形態では、塩基（Ｂ）は、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、または重炭酸セシウムである。特定の実施形態では、塩基（Ｂ）は炭酸カリウムである。
【０１９２】
特定の実施形態では、溶媒（Ｓ）は、極性の非プロトン性有機溶媒である。特定の実施形態では、溶媒（Ｓ）は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、または１，４−ジオキサンである。特定の実施形態では、溶媒（Ｓ）はジメチルホルムアミドである。
【０１９３】
特定の実施形態では、式（Ｉ）で示される化合物を生成するステップは、約３５℃未満の温度で行われる。
【０１９４】
特定の他の実施形態において、本方法は、塩基（Ｂ）および溶媒（Ｓ）の存在下で、式（Ｖ）：
【化７５】
2021506920.tif 000084
で示される化合物および置換臭化ベンジルを混合して、少なくとも１つの置換基を含むＢｎ基を有する式（Ｉ）で示される化合物を生成することをさらに含む。
【０１９５】
Ｃ．式（ＶＩＩ）で示される化合物の合成
このセクションでは、式（ＶＩＩ）：
【化７６】
2021506920.tif 000085
で示される化合物の合成について説明する。この方法は、酸と溶媒の存在下で３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルをペンタン−２，４−ジオンと混合して、式（ＶＩ）：
【化７７】
2021506920.tif 000086
で示される化合物を生成することを含む。
【０１９６】
特定の実施形態では、酸は氷酢酸である。特定の実施形態では、溶媒はトルエンである。
【０１９７】
特定の実施形態では、本方法はさらに、式（ＶＩ）で示される化合物を水酸化ナトリウムと混合して、式（ＶＩＩ）
【化７８】
2021506920.tif 000087
で示される化合物を生成することをさらに含む。
【０１９８】
Ｄ．式（ＶＩＩＩ）で示される化合物の合成
式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、溶媒（Ｓ１）の存在下で式（ＶＩＩ）
【化７９】
2021506920.tif 000088
で示される化合物をアミドカップリング試薬と混合してアミドカップリング反応混合物を形成した後、式（ＩＶ）
【化８０】
2021506920.tif 000089
（式中、Ｘはアニオンである）
で示される化合物を、アミド−カップリング反応混合物に添加して、式（ＶＩＩＩ）
【化８１】
2021506920.tif 000090
で示される化合物を含む混合物を生成する。
【０１９９】
特定の実施形態では、アミドカップリング試薬は、ウロニウムアミドカップリング試薬、ホスホニウムアミドカップリング試薬、またはカルボジイミドを含む。特定の実施形態では、アミドカップリング試薬は、ウロニウムアミドカップリング試薬を含む。特定の実施形態では、アミドカップリング試薬は、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）を含む。特定の実施形態では、アミドカップリング試薬は、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）を含む。特定の他の実施形態では、アミドカップリング試薬は、ホスホニウムアミドカップリング試薬を含む。特定の実施形態において、アミド−カップリング試薬は、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、またはブロモ−トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）を含む。特定の他の実施形態では、アミドカップリング試薬はカルボジイミドを含む。特定の実施形態では、アミドカップリング試薬は、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を含む。Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）；または１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）を含む。特定の他の実施形態では、アミドカップリング試薬は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）を含む。特定の他の実施形態では、アミドカップリング試薬は、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４−６−トリオキシド（Ｔ３Ｐ）を含む。特定の他の実施形態において、アミドカップリング試薬は、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）または１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）を含む。特定の他の実施形態では、カップリング反応に添加剤を加えて、反応を加速する。特定の実施形態では、添加剤は、２−ヒドロキシピリジン−Ｎ−オキシド（ＨＯＰＯ）である。特定の他の実施形態では、添加剤は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を含む。特定の他の実施形態では、添加剤は、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）を含む。特定の他の実施形態では、添加剤はＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）を含む。
【０２００】
特定の実施形態では、アミドカップリング試薬は、塩基をさらに含む。特定の実施形態において、アミドカップリング試薬は、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン、またはＮ−メチルモルホリンをさらに含む。特定の実施形態において、アミドカップリング試薬は、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）をさらに含む。
【０２０１】
特定の実施形態では、溶媒（Ｓ１）は、極性の非プロトン性有機溶媒である。特定の実施形態では、溶媒（Ｓ１）は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、またはジメチルスルホキシドを含む。特定の実施形態では、溶媒（Ｓ１）はジメチルホルムアミドを含む。
【０２０２】
特定の実施形態において、アミド−カップリング反応混合物の温度は、約３０℃未満である。
【０２０３】
Ｅ．式（ＶＩＩＩ）で示される化合物の結晶形態を作製する方法
式（ＶＩＩＩ）で示される化合物の結晶形態は、様々な方法によって生成し得ることを発見した。
【０２０４】
Ｉ．水性混合物からの沈殿による結晶性の固体としての式（ＶＩＩＩ）で示される化合物の製造
式（ＶＩＩＩ）で示される化合物の結晶形態を作製するための１つの方法では、セクションＣで生成した式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を含む混合物に水を加えて、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を結晶性の固体として得ることを含む。特定の実施形態では、添加される水の体積は、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を含有する混合物の体積の約０．５から約３倍の範囲である。特定の実施形態では、添加される水の体積は、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を含有する混合物の体積にほぼ等しい。
【０２０５】
特定の実施形態では、本方法はさらに以下のステップを含む：
（ｉ）式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を結晶性の固体の形態で単離し、それにより式（ＶＩＩＩ）の単離された結晶性の本化合物を得る；および
（ｉｉ）式（ＶＩＩＩ）の単離された結晶性の化合物を、溶媒（Ｓ２）中の水の体積とジメチルホルムアミドの体積比が３：１〜５：１である、水とジメチルホルムアミドを含む溶媒（Ｓ２）で１回以上洗浄し、式（ＶＩＩＩ）の精製された単離された結晶性の化合物を得る。
【０２０６】
特定の実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の精製された単離された結晶性の化合物は、以下の回折角（２θ）：４．０±０．２、１０．９±０．２、１２．３±０．２、１６．２±０．２、２０．２±０．２、２１．１±０．２、２１．５±０．２、２４．７±０．２、２７．６±０．２にピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す。特定の実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の精製された単離された結晶性の化合物は、以下の回折角（２θ）：４．２±０．２、１０．９±０．２、１１．５±０．２、１２．４±０．２、１６．３±０．２、２１．５±０．２、２２．３±０．２、２２．４±０．２、２２．９±０．２および２３．０±０．２にピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す。
【０２０７】
特定の実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の精製された単離された結晶性の本化合物は、以下の回折角（２θ）：５．７±０．２、１１．５±０．２、１１．８±０．２、１２．８±０．２、１７．２±０．２、１８．７±０．２、１９．６±０．２、２２．３±０．２、および２７．３±０．２にピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す。特定の実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の精製された単離結晶性の化合物は、以下の回折角（２θ）：５．７±０．２、１２．８±０．２、１４．４±０．２、１７．１±０．２、２２．３±０．２、２３．０±０．２および２７．２±０．２にピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す。
【０２０８】
特定の実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の精製された単離された結晶性の化合物は、以下の回折角（２θ）：３．８±０．２、７．６±０．２、９．４±０．２、１４．１±０．２、２２．１±０．２、２２．９±０．２、および２６．１±０．２にピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す。
【０２０９】
ＩＩ．アルカンとエステル化合物、または他の溶媒系を含む混合物からの沈殿による結晶性の固体としての式（ＶＩＩＩ）で示される化合物の製造
このセクションでは、結晶多形形態Ａ、Ｂ、Ｃおよび結晶性の水和物形態Ｄを製造するための様々な方法について説明する。
【０２１０】
（ａ）結晶多形形態Ａ
以下のプロトコルを使用して、結晶多形形態Ａを製造することができる。この方法は、以下のステップを含む。
（ｉ）セクションＣで生成した式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を固体の形態で単離し、それにより式（ＶＩＩＩ）の単離された化合物を得る；
（ｉｉ）式（ＶＩＩＩ）の単離された化合物をＣ５−８アルカンおよび（Ｃ１−４アルキル）−ＣＯ２−（Ｃ１−４アルキル）と混合して混合物とした後、この混合物を少なくとも６５℃の温度に加熱して、加熱された混合物を得る；
（ｉｉｉ）加熱された混合物の温度が５５℃未満になるようにステップ（ｉｉ）の加熱された混合物を冷却して、冷却された混合物を得る；
（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）の冷却された混合物をエージングして、結晶性の固体の形態の式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を得る；および
（ｖ）式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を結晶性の固体の形態で単離して、式（ＶＩＩＩ）の単離された結晶性の化合物を得る。
【０２１１】
特定の実施形態では、Ｃ５−８アルカンはヘプタンである。特定の実施形態では、（Ｃ１−４アルキル）−ＣＯ２−（Ｃ１−４アルキル）は酢酸エチルである。特定の実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の単離された結晶性の化合物は、以下の回折角（２θ）：５．７±０．２、１１．５±０．２、１１．８±０．２、１２．８±０．２、１７．２±０．２、１８．７±０．２、１９．６±０．２、２２．３±０．２、および２７．３±０．２でピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す。
【０２１２】
（ｂ）結晶多形形態Ｂ
以下のプロトコルを使用して、結晶多形形態Ｂを製造することができる。この方法は、以下のステップを含む：
（ｉ）セクションＣで生成した式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を固体の形態で単離し、それにより式（ＶＩＩＩ）の単離された化合物を得る；
（ｉｉ）式（ＶＩＩＩ）の単離された化合物を（Ｃ１−４アルキル）−ＣＯ２−（Ｃ１−４アルキル）エステル、飽和脂肪族アルコール、または（Ｃ１−４アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−４アルキル）ケトン溶媒に約２０℃〜約５０℃の範囲の温度で溶解し、混合物を形成する。
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の混合物にアルカン溶媒を添加し、混合物を約０℃〜約２５℃の温度まで冷却させる。
（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）の冷却された混合物をエージングして、結晶性の固体の形態の式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を得る；および
（ｖ）式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を第１の結晶性の固体の形態で単離して、式（ＶＩＩＩ）の単離された第１の結晶性の化合物、すなわち形態Ｂを得る。
【０２１３】
特定の実施形態では、Ｃ５−８アルカンはヘプタンである。特定の実施形態では、Ｃ５−８アルカンはメチルシクロヘキサンである。特定の実施形態では、（Ｃ１−４アルキル）−ＣＯ２−（Ｃ１−４アルキル）は酢酸エチルである。特定の実施形態では、（Ｃ１−４アルキル）−ＣＯ２−（Ｃ１−４アルキル）は酢酸ブチルである。特定の実施形態では、飽和アルコールは、１−ペンタノールである。特定の実施形態では、飽和アルコールはイソペンタノールである。特定の実施形態では、（Ｃ１−４アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−４アルキル）はメチルエチルケトンである。特定の実施形態では、（Ｃ１−４アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−４アルキル）はメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）である。特定の実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の単離された結晶性の化合物は、以下の回折角（２θ）：４．２±０．２、１０．９±０．２、１１．５±０．２、１２．４±０．２、１６．３±０．２、２１．５±０．２、２２．３±０．２、２２．４±０．２、２２．９±０．２および２３．０±０．２にピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す。
【０２１４】
（ｃ）結晶多形形態Ａ
以下のプロトコルを使用して、結晶性の多形形態Ｂから結晶性の多形形態Ａを製造することができる。この方法は、以下のステップを含む：
（ｉ）式（ＶＩＩＩ）の単離された第１の結晶性の化合物、すなわち形態Ｂを約４０℃の温度で酢酸エチルに溶解し、それにより混合物を形成する；
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の混合物にヘプタンを加え、混合物を約７５℃の温度に加熱する；
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の混合物を約５０℃に冷却し、式（ＶＩＩＩ）の単離された第２の化合物の種晶を加え、それによりシード混合物を生成する；
（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）のシード混合物をエージングして、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を第２の結晶性の固体の形態で得る；および
（ｖ）式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を結晶性の固体の形態で単離して、式（ＶＩＩＩ）の単離された第２の結晶性の化合物、すなわち形態Ａを得る。
【０２１５】
特定の実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の単離された第２の結晶性の化合物は、以下の回折角（２θ）：５．７±０．２、１２．８±０．２、１４．４±０．２、１７．１±０．２、２２．３±０．２、２３．０±０．２および２７．２±０．２にピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す。
【０２１６】
（ｄ）結晶多形形態Ｃ
以下のプロトコルを使用して、結晶多形形態Ａから結晶多形形態Ｃを製造することができる。この方法は、以下のステップを含む：
（ｉ）式（ＶＩＩＩ）の単離された第２の結晶性の化合物、すなわち形態Ａを、約５０℃の温度で水混和性溶媒に溶解し、それにより混合物を形成する；
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の混合物に水を加える；および
（ｉｉｉ）式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を結晶性の固体の形態で単離して、式（ＶＩＩＩ）の単離された第３の結晶性の化合物、すなわち形態Ｃを得る。
【０２１７】
特定の実施形態では、ステップ（ｉ）において、水混和性溶媒は酢酸である。特定の実施形態では、ステップ（ｉ）において、水混和性溶媒はｔ−ブタノールである。
【０２１８】
特定の実施形態では、ステップ（ｉｉｉ）は、凍結乾燥を用いて実施される。
【０２１９】
特定の実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の単離された第３の結晶性の化合物は、以下の回折角（２θ）：４．９±０．２、７．１±０．２、９．９±０．２、１２．４±０．２、１４．９±０．２、１５．１±０．２、１９．９±０．２、２０．４±０．２、および２６．４±０．２にピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す。
【０２２０】
（ｅ）結晶性の水和物形態Ｄ
以下のプロトコルを使用して、結晶多形形態Ｂから結晶性の水和物形態Ｄを製造することができる。この方法は、以下のステップを含む：
（ｉ）式（ＶＩＩＩ）の単離された結晶性の化合物を水に加え、それにより混合物を形成する；
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の混合物をエージングする；および
（ｉｉｉ）式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を結晶性の固体の形態で単離して、式（ＶＩＩＩ）の単離された第４の結晶性の化合物、すなわち形態Ｄを得る。
【０２２１】
特定の実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の単離された結晶性の化合物を、約２０℃〜約４０℃の範囲の温度で水に加える。特定の実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の単離された結晶性の化合物は、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、または４０℃の温度で水に添加する。特定の実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の単離された結晶性の化合物は、約２５℃の温度で水に添加する。特定の実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の単離された結晶性の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の単離された第１の結晶性の化合物、すなわち形態Ｂである。特定の実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の単離された結晶性の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の単離された第２の結晶性の化合物、すなわち形態Ａである。特定の実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の単離された結晶性の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の単離された第３の結晶性の化合物、すなわち形態Ｃである。
【０２２２】
特定の実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の単離された第４の結晶性の化合物は、以下の回折角（２θ）：３．８±０．２、７．６±０．２、９．４±０．２、１４．１±０．２、２２．１±０．２、２２．９±０．２、および２６．１±０．２にピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す。
【０２２３】
上記の記述は、結晶性の置換シクロヘキシルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルカルボキサミド化合物、結晶性の置換シクロヘキシルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルカルボキサミド化合物を含む組成物、結晶性の置換シクロヘキシルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルカルボキサミド化合物を製造する方法、結晶性の置換シクロヘキシルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルカルボキサミド化合物を使用する方法、およびキットを含む、本発明の複数の実施形態が記載されている。本願では具体的に、態様および実施形態のすべての組み合わせおよび順列を企図する。例えば、本発明は、結晶性の５，７−ジメチル−Ｎ−（（１Ｓ＊，４Ｓ）−４−（ペンチルオキシ）シクロヘキシル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの結晶多形形態Ａを治療有効量で投与することによって、ヒトの患者におけるゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、または多系統萎縮症を治療することを企図する。さらに、例えば本発明は、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、または多系統萎縮症を治療するためのキットであって、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、または多系統萎縮症を治療するための説明書；およびｉｉ）本明細書に記載する結晶性の置換シクロヘキシルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルカルボキサミド化合物、例えば、結晶性の５，７−ジメチル−Ｎ−（（１Ｓ＊，４Ｓ）−４−（ペンチルオキシ）シクロヘキシル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの結晶多形形態Ａを含んでなるキットを企図する。また、本発明は、結晶性の５，７−ジメチル−Ｎ−（（１Ｓ＊，４Ｓ）−４−（ペンチルオキシ）シクロヘキシル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの結晶多形形態Ｂを治療有効量で投与することによって、ヒトの患者におけるゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、または多系統萎縮症を治療することを企図する。さらに、例えば本発明は、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、または多系統萎縮症を治療するためのキットであって、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、または多系統萎縮症を治療するための説明書；およびｉｉ）本明細書に記載する結晶性の置換シクロヘキシルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルカルボキサミド化合物、例えば、結晶性の５，７−ジメチル−Ｎ−（（１Ｓ＊，４Ｓ）−４−（ペンチルオキシ）シクロヘキシル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの結晶多形形態Ｂを含んでなるキットを企図する。
【実施例】
【０２２４】
ここに記載した本発明は、以下の実施例を参照することによってさらに容易に理解され、実施例は、本発明の特定の態様および実施形態を単に説明するために記載するものであり、本発明の限定を意図するものではない。
実施例１
ＴＲＡＮＳ−４−（ペンチルオキシ）シクロヘキサナミニウムクロリドの調製（式（ＩＶ−Ａ）で示される化合物）
【化８２】
2021506920.tif 000091
ステップ１  ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−アミノシクロヘキサノール（式（ＩＩ）で示される化合物）の調製
【化８３】
2021506920.tif 000092
【０２２５】
１０℃に冷却した１３．２ＬのＤＭＦ中の４．２０ｋｇのトランス−４−アミノシクロヘキサノール（式（Ｉ）で示される化合物、３６．５ｍｏｌ）と１５．１ｋｇの炭酸カリウム（１０９．４ｍｏｌ；３．０当量）のスラリーに、１３．７ｋｇの臭化ベンジル（８０．２ｍｏｌ；２．２当量）を、温度を２５〜３０℃の範囲に保ちながら、１．５時間かけて加えた。混合物をこの温度でさらに３時間撹拌し、８００ｍＬのメタノールを加えた。混合物をさらに３０分間撹拌した後、５０Ｌの水および３２ＬのＭＴＢＥを加えた。層を分離し、水層をさらに２１ＬのＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機抽出物を８ｋｇの硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ケーキを１２ＬのＭＴＢＥで洗浄した。ＭＴＢＥ溶液を真空下で約２２Ｌの総体積に濃縮した。次に、得られたスラリーに石油エーテル２６Ｌを加えた後、石油エーテルを減圧除去した。次に、得られたスラリーを別の２６Ｌの石油エーテルで希釈した後、石油エーテルを真空で除去した。次いで、得られたスラリーに、石油エーテル６０Ｌを加えた。得られたスラリーを２０〜２５℃で１．５時間撹拌してから濾過した。固形物を２４Ｌの石油エーテルで２回洗浄し、５０℃で５時間真空乾燥した。合計９．１ｋｇの式（ＩＩ）で示される化合物が８２％の収率で得られた（純度を補正）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.37-7.19 (m, 10H), 3.61 (s, 4H), 3.58-3.52 (m, 1H), 2.52-2.49 (m, 1H), 1.99 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.47−1.37 (m, 3H), 1.26−1.14 (m, 2 H)
ステップ２  ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−（ペンチルオキシ）シクロヘキサナミニウムクロリド（式（ＩＩＩ−ａ）で示される化合物）の調製
【化８４】
2021506920.tif 000093
【０２２６】
１０℃の３２ＬのＤＭＡ中の４．００ｋｇのトランス−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−アミノシクロヘキサノール（ステップ１の式（ＩＩ）で示される化合物、１３．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、２．１６ｋｇの水素化ナトリウム（６０ｗｔ％；５４．０ｍｏｌ；４．０当量）を窒素雰囲気下で少しずつ加えた。得られた混合物を２０〜２５℃で３０分間撹拌した後、温度を２５〜３５℃の範囲に保ちながら、臭化ペンチル８．１６ｋｇ（５４．１ｍｏｌ；４．０当量）を滴下した。得られた混合物を２５〜３０℃で５時間攪拌し、１０〜１５℃に冷却した後、温度を１５℃未満に保つために２．０Ｌの水をゆっくりと加えた。さらに２Ｌの水を加えた後、透明な溶液が得られた。溶液を６０Ｌの水と３０ＬのＭＴＢＥの間で分配し、層を分離した。水層を２０ＬのＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機抽出物を水３０Ｌで２回洗浄した。１０Ｌの飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄した後、６ｋｇの硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾過し、１０ＬのＭＴＢＥで洗浄した。合わせた濾液を真空下でほぼ乾燥するまで濃縮した。得られた残留物に、ＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの１Ｍ溶液１５Ｌを加えた。得られたスラリーを２時間攪拌した後、濾過した。固形物を１０ＬのＭＴＢＥで洗浄し、５０℃で６時間真空乾燥した。合計５．１ｋｇの式（ＩＩＩ−ａ）で示される化合物が８８％の収率で得られた（純度を補正）。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 10.67 (s, 1H), 7.60 (m, 4H), 7.41 (m, 6H), 4.44 (dd, J = 13.2, 4.5 Hz, 2H), 4.13 (dd, J = 13.3, 5.9 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.17 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.24 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.07 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 1.79-1.65 (m, 2H), 1.47-1.39 (m, 2H), 1.25 (m, 4H), 1.03-0.92 (m, 2H), 0.85 (t, J = 6.6 Hz, 3H).
ステップ３  ｔｒａｎｓ−４−（ペンチルオキシ）シクロヘキサンアミニウムクロリド（式（ＩＶ−ａ）で示される化合物）の調製
【化８５】
2021506920.tif 000094
【０２２７】
１００Ｌのメタノール中の２０．０ｋｇのトランス−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−（ペンチルオキシ）シクロヘキサンアミニウムクロリド（ステップ２の式ＩＩＩ−ａで示される化合物、純度９４ｗｔ％、４６．７ｍｏｌ）と２．０ｋｇの２０ｗｔ％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃを大気圧で室温にて２０時間水素化した後、１ｋｇのセライトで濾過した。ケーキを７．５Ｌのメタノールで洗浄した。合わせた濾液をほぼ乾燥まで濃縮した。残留物に、４５〜５０℃で１５０ＬのＭＴＢＥを添加した。得られたスラリーを３時間かけて１０℃に冷却し、さらに１時間撹拌した後、濾過した。固形物を１５ＬのＭＴＢＥで洗浄し、４５℃で１０時間真空乾燥した。合計８．３ｋｇの式（ＩＶ−ａ）で示される化合物が８０％の収率で得られた（純度を補正）。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.20 (br s, 3H), 3.37 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.14 (tt, J = 10.4, 3.6 Hz, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 4H), 1.50-1.12 (m, 10H), 0.86 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
【０２２８】
実施例２  ＴＲＡＮＳ−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−（ペンチルオキシ）シクロヘキサンアミニウムクロリド（式（ＩＩＩ−ａ）で示される化合物）の調製（別法）
【化８６】
2021506920.tif 000095
３００ｍＬの乾燥ＤＭＳＯと３００ｍＬの乾燥ＴＨＦの混合物中の１００ｇのトランス−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−アミノシクロヘキサノール（実施例１（ステップ１）の式（ＩＩ）で示される化合物、３３８ｍｍｏｌ）と２０５ｇの臭化ペンチル（１．３６ｍｏｌ；４．０当量）の溶液を０℃〜５℃の範囲の温度に冷却した。得られた混合物に、乾燥ＤＭＳＯ  ３００ｍＬと乾燥ＴＨＦ３００ｍＬの混合物中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１５３ｇ（１．３５ｍｏｌ；４．０当量）の溶液を、反応温度を５℃未満に維持しながら２時間かけてゆっくりと加えた。得られた混合物をさらに１時間撹拌した後、反応混合物の温度を０℃〜５℃の範囲に維持しながら、４００ｍＬの水を加えた。反応混合物をさらに１５分間撹拌した後、反応混合物中の層を静置させた。次いで、有機層を分離し、水層を２００ｍＬのトルエンで抽出した。合わせた有機層を、２×２００ｍＬの１２％ｗｔ／ｗｔのＮａＣｌ水溶液および２００ｍＬの飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。次いで、得られた有機層を減圧下での蒸留により約４００ｍＬの総体積に濃縮して、混合物を生成した。この混合物に８００ｍＬのトルエンを加え、得られた溶液を減圧下での蒸留により総量約８００ｍＬに濃縮して、残留ＴＨＦおよび水を除去した。得られた溶液に、ＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの１Ｍ溶液１００ｍＬを加えた。得られたスラリーを室温で２時間撹拌してから濾過した。固体をトルエン２００ｍＬで洗浄し、５０℃で６時間真空乾燥した。合計１１８ｇの表題化合物が８５％の収率で得られた（純度を補正）。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 10.67 (s, 1H), 7.60 (m, 4H), 7.41 (m, 6H), 4.44 (dd, J = 13.2, 4.5 Hz, 2H), 4.13 (dd, J = 13.3, 5.9 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.17 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.24 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.07 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 1.79-1.65 (m, 2H), 1.47-1.39 (m, 2H), 1.25 (m, 4H), 1.03-0.92 (m, 2H), 0.85 (t, J = 6.6 Hz, 3H). 
【０２２９】
実施例３  ＴＲＡＮＳ−４−（ペンチルオキシ）シクロヘキサンアミニウムクロリド（式（ＩＶ−Ａ）で示される化合物）の調製（別法）
【化８７】
2021506920.tif 000096
エタノール５００ｍＬ中の、実施例２の式（ＩＩＩ−ａ）で示される化合物１００ｇ（２４５ｍｍｏｌ、純度を補正）と１０ｗｔ％Ｐｄ／Ｃ触媒３ｇの混合物を、５０℃にて１ ＭＰａの水素圧で８時間水素化した。反応混合物を室温に冷却した後、反応混合物をセライトで濾過した。フィルターケーキを１００ｍＬのエタノールで洗浄した。濾液を合わせて、減圧下での蒸留により約２００ｍＬの総体積に濃縮した。次いで、得られた混合物に５００ｍＬのトルエンを加えた。次いで、得られた混合物を減圧下での蒸留により約５００ｍＬの総体積に濃縮した後、蒸留しながらさらに５００ｍＬのトルエンをゆっくりと加えて、総体積を一定に保った。蒸留が完了したら、得られたスラリーを大気圧で室温にて２時間エージングさせ、濾過した。ろ過により単離した固体をトルエン２００ｍＬで洗浄し、真空下、４５℃で１０時間乾燥した。合計４４ｇの表題化合物が８０％の収率で得られた（純度を補正）。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.20 (br s, 3H), 3.37 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.14 (tt, J = 10.4, 3.6 Hz, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 4H), 1.50-1.12 (m, 10H), 0.86 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
【０２３０】
実施例４  ＴＲＡＮＳ−４−（ペンチルオキシ）シクロヘキサンアミニウムクロリド（式（ＩＶ−Ａ）で示される化合物）の調製（別法）
【化８８】
2021506920.tif 000097
ステップ１  ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−アミノシクロヘキサノール（式（ＩＩ）で示される化合物）の調製
【化８９】
2021506920.tif 000098
３５０ｇのＤＭＦ中の５０ｇのトランス−４−アミノシクロヘキサノール（式（Ｉ）で示される化合物、０．４３ｍｏｌ）と９０ｇの炭酸カリウム（０．６５ｍｏｌ；１．５当量）のスラリーに、１６３．４ｇの臭化ベンジル（０．９６ｍｏｌ；２．２当量）を温度を２５〜３５℃の範囲に保ちながらゆっくりと加えた。混合物をこの温度でさらに２時間攪拌した後、温度を２５〜３５℃に保ちながら、６５０ｍＬの水を９時間かけてゆっくりと加えた。得られたスラリーを２時間撹拌し、２０〜２５℃に冷却し、濾過し、フィルターケーキをＤＭＦと水の１：２混合物１５０ｍＬで洗浄した。次いで、固形物を７５０ｍＬの水に２５℃で１２時間スラリー化し、再度ろ過し、１５０ｍＬの水と２５０ｍＬのヘプタンで洗浄し、最後に真空下４５℃で１２時間乾燥させた。合計１０９．８ｇの式（ＩＩ）で示される化合物が８６％の収率で得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.37-7.19 (m, 10H), 3.61 (s, 4H), 3.58-3.52 (m, 1H), 2.52-2.49 (m, 1H), 1.99 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.47−1.37 (m, 3H), 1.26−1.14 (m, 2 H).
【０２３１】
ステップ２  ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−（ペンチルオキシ）シクロヘキサンアミニウムクロリド（式（ＩＩＩ−ａ）で示される化合物）の調製
【化９０】
2021506920.tif 000099
２５０ｍＬのＤＭＳＯと２５０ｍＬのＴＨＦの混合物中の、１００ｇのトランス−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−アミノシクロヘキサノール（ステップ１の式（ＩＩ）で示される化合物０．３４ｍｏｌ；１．０当量）と２１０ｇの１−ブロモペンタン（１．３９ｍｏｌ；４．１当量）の溶液に、温度を０〜５℃に維持しながら２５０ｍＬのＤＭＳＯと２５０ｍＬのＴＨＦ中の１５５．７ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．３８ｍｏｌ；４．１等量）の溶液をゆっくりと加えた。得られた混合物を０〜５℃で１時間攪拌した後、４００ｍＬの水をゆっくりと加えた。得られた混合物を２５℃に温め、３０分間撹拌した後、層を分離した。有機層をトルエン８００ｍＬで希釈し、１２％ＮａＣｌ溶液２００ｍＬを加えた。混合物を３０分間撹拌し、層を３０分間静置させた。有機層を減圧下での蒸留により濃縮して、総量を６００〜７００ｍＬにした。新鮮なトルエン（４００ｍＬ）を添加し、溶液を減圧下での蒸留により再び濃縮して、総体積を７００〜８００ｍＬにした。得られた溶液に、ＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの４Ｍ溶液１００ｍＬを２０℃で３０分かけてゆっくりと加えた。得られたスラリーを減圧下での蒸留により総体積が５００〜６００ｍＬになるまで濃縮し、２０〜３０℃で２時間攪拌した。スラリーを濾過し、固形物を２００ｍＬのトルエンで洗浄した。固形物を真空下４５℃で１６時間乾燥させた。合計１２１．６ｇの式（ＩＩＩ−ａ）で示される化合物が８９％の収率で得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 10.67 (s, 1H), 7.60 (m, 4H), 7.41 (m, 6H), 4.44 (dd, J = 13.2, 4.5 Hz, 2H), 4.13 (dd, J = 13.3, 5.9 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.17 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.24 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.07 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 1.79-1.65 (m, 2H), 1.47-1.39 (m, 2H), 1.25 (m, 4H), 1.03-0.92 (m, 2H), 0.85 (t, J = 6.6 Hz, 3H)
【０２３２】
ステップ３  ｔｒａｎｓ−４−（ペンチルオキシ）シクロヘキサナンアミニウムクロリド（式（ＩＶ−ａ）で示される化合物）の調製
【化９１】
2021506920.tif 000100
エタノール４００ｍＬ中の、８０．０ｇのトランス−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−（ペンチルオキシ）シクロヘキサンアミニウムクロリド（ステップ２の式（ＩＩＩ−ａ）で示される化合物、０．２０ｍｏｌ）と４．８ｇの１０ｗｔ％Ｐｄ／Ｃ触媒（４５ｗｔ％乾燥）を、０．８  ＭＰａの水素圧下で５０℃で１０時間水素化した。混合物を５０℃に冷却し、セライトでろ過した。ケーキを１６０ｍＬのエタノールで洗浄した。合わせた濾液を減圧下での蒸留により濃縮して、総体積を８０〜１６０ｍＬにした。合計６８０ｍＬのトルエンを少しずつ加え、その間、混合物の総体積を減圧下での蒸留により３２０〜４００ｍＬの間に維持した。温度を１０℃に調整し、スラリーを３時間攪拌してからろ過した。固形物を１０℃で１６０ｍＬのトルエンで洗浄した後、４５℃で１６時間真空乾燥した。合計３７．５ｇの式（ＩＶ−ａ）で示される化合物が８４％の収率で得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.20 (br s, 3H), 3.37 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.14 (tt, J = 10.4, 3.6 Hz, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 4H), 1.50-1.12 (m, 10H), 0.86 (t, J = 6.9 Hz, 3H) 
【０２３３】
実施例５  ５，７−ジメチル−Ｎ−（（１Ｓ＊，４Ｓ）−４−（ペンチルオキシ）シクロヘキシル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（式で示される化合物（ＶＩＩＩ））の調製
【化９２】
2021506920.tif 000101
ステップ１  エチル５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（式（ＶＩ）で示される化合物）の調製
【化９３】
2021506920.tif 000102
トルエン３００ｍＬ中の、５０．０ｇの３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（０．３２ｍｏｌ；１．０当量）、１３．１ｇの氷酢酸（０．２２ｍｏｌ；０．６８当量）および３６．１ｇのペンタン−２，４−ジオン（０．３６ｍｏｌ、１．１当量）の混合物を５０℃で３時間加熱した。得られた混合物を１００ｍＬのトルエンで希釈した後、減圧下での蒸留により、約１７０ｍＬの総体積まで濃縮した。得られた混合物を、透明な溶液が得られるまで６５℃に加熱した後、ヘプタン５７５ｍＬを１時間かけて加えた。得られた混合物の温度を、６時間かけて０〜５℃に徐々に冷却した。固形物を濾過し、ヘプタン／トルエン９：１の混合物１００ｍＬ、ヘプタン１００ｍＬで洗浄し、４０℃で一晩真空乾燥した。合計６４．６ｇの式（ＶＩ）で示される化合物が灰白色の固体として得られた（収率９２％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.51 (s, 1H), 7.09 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.70 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (151 MHz, DMSO−d6) δ ppm 162.7, 162.2, 147.4, 147.0, 146.9, 111.1, 101.3, 59.8, 25.0, 17.0, 14.9. LCMS: 220.17 (M+H)+
【０２３４】
ステップ２  ５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（式（ＶＩＩ）で示される化合物）の調製
【化９４】
2021506920.tif 000103
３２０ｍＬの水中の５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル４０．０ｇ（ステップ１の式（ＶＩ）で示される化合物０．１８ｍｏｌ）と９．５７ｇの３Ｍ  ＮａＯＨ溶液（０．２４ｍｏｌ、１３．１当量）の混合物を６０℃で３時間加熱した。反応混合物を４５℃に冷却し、２６．８ｇの濃塩酸（３７％、０．２７ｍｏｌ、１．４９当量）を、ｐＨが１〜２の範囲に達するまで滴下した。溶液を４時間かけてゆっくりと０〜５℃に冷却し、この温度でさらに１時間保持した。固形物を濾過し、水（２×４０ｍＬ）で洗浄し、５０℃で６０時間真空乾燥して、３３．６ｇの式（ＶＩＩ）で示される化合物を白色固体として得た（９４％収率；純度ｗｔ％で補正）。
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ ppm 12.20 (br. s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.55 (s, 3H). 13C NMR (151 MHz, DMSO−d6) δ ppm 163.8, 162.4, 147.5, 147.2, 147.0, 110.9, 102.0, 24.9, 17.0. LCMS: 192.12 (M+H)+
【０２３５】
ステップ３  ５，７−ジメチル−Ｎ−（（１Ｓ＊，４Ｓ）−４−（ペンチルオキシ）シクロヘキシル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（式（ＶＩＩＩ）で示される化合物）の調製
【化９５】
2021506920.tif 000104
１２５ｍＬのＤＭＦ中の、２５．０ｇの５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（ステップ２の式（ＶＩＩ）で示される化合物、純度９８．４ｗｔ％；０．１２９ｍｏｌ）、３３．８ｇのＤＩＰＥＡ（０．２６１ｍｏｌ；２．０当量）、３３．８ｇのＨＯＰＯ（０．１４４ｍｏｌ；１．１当量）および２７．６ｇのＥＤＣ（０．１４４ｍｏｌ；１．１当量）の溶液を２５℃で２時間攪拌した後、２８．６ｇのトランス−４−（ペンチルオキシ）シクロヘキサンアミニウムクロリド（実施例４の式（ＩＶ−ａ）で示される化合物、０．１２９ｍｏｌ、１．０当量）を、温度を一定に保つように少しずつ加えた。得られた混合物を２５℃で一晩エージングした後、温度を約２５℃に維持しながら１２５ｍＬの水を４時間かけて滴下した。得られたスラリーを２５℃でさらに２時間撹拌した後、濾過した。固形物をＤＭＦ／水の１：１混合物（２×５０ｍＬ）で洗浄した。得られたウェットケーキを４０℃で１９５ｍＬのＤＭＦに溶解し、得られた溶液の温度を２５℃に調整して、１２５ｍＬの水を４時間かけて滴下した。得られたスラリーを２５℃で３時間撹拌した後、濾過した。固形物をＤＭＦと水の１：１混合物（２×５０ｍＬ）で洗浄した後、５５℃で一晩真空乾燥して、４２．０ｇの表題化合物を灰白色の固体（収率９１％、出発物質および生成物に対して純度を補正）として得た。ＸＲＰＤにより結晶形は、結晶形態Ａと結晶形態Ｂの混合物であった。
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.46 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.87−3.73 (m, 1H), 3.38 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.30−3.24 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.02−1.89 (m, 2H), 1.52−1.41 (m, 2H), 1.39−1.22 (m, 8H), 0.89−0.82 (m, 3H).  13C NMR (151 MHz, DMSO−d6) δ ppm 161.3, 160.6, 147.0, 145.1, 144.8, 109.9, 104.1, 75.7, 67.2, 46.5, 29.9, 29.3, 28.0, 24.4, 22.0, 16.4, 13.9. LCMS: 359.38 (M+H)+
【０２３６】
実施例６  ５，７−ジメチル−Ｎ−（（１Ｓ＊，４Ｓ）−４−（ペンチルオキシ）シクロヘキシル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（式（ＶＩＩＩ）の化合物）の結晶多形形態Ｂの調製
【化９６】
2021506920.tif 000105
ステップ１  ５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（式（ＶＩ）で示される化合物）の調製
【化９７】
2021506920.tif 000106
３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２．０ｋｇ、１２．９ｍｏｌ）を窒素下でトルエン（１１．６Ｌ）に懸濁し、酢酸（５００ｍｌ、８．７ｍｏｌ、０．６８当量）を加えた。ペンタン−２，４−ジオン（１．４８Ｌ、１４．５ｍｏｌ、１．１２当量）を周囲温度で１０分間かけて滴下した。トルエン（４００ｍｌ）を使用して、添加漏斗をすすいだ。混合物を４８〜４９℃の内部温度に３時間加熱した。反応が完了したら、混合物を減圧下で内部温度３５℃で部分的に濃縮して、総体積を約４Ｌにした。総体積が約６Ｌに達すると、固体が沈殿し始めた。ヘプタン（１２Ｌ）を１時間かけて滴下して白色の固形物を沈殿させながら残留物を６０℃に加熱した。混合物を６０℃で３０分間攪拌し、１時間かけて１８〜２０℃に冷却した。得られたスラリーを周囲温度で一晩撹拌した。固形物を濾過し、ヘプタン／トルエン９：１（４Ｌ）、ヘプタン（４Ｌ）の混合物で洗浄し、４０℃で一晩真空乾燥した。合計２．６４１ｋｇの式（ＶＩ）で示される化合物が灰白色の固体として得られた（９３％の収率、出発物質および生成物の純度は補正せず）。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.51 (s, 1H), 7.09 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.70 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (151 MHz, DMSO−d6) δ ppm 162.7, 162.2, 147.4, 147.0, 146.9, 111.1, 101.3, 59.8, 25.0, 17.0, 14.9. LCMS: 220.17 (M+H)+
【０２３７】
ステップ２  ５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（式（ＶＩＩ）で示される化合物）の調製
【化９８】
2021506920.tif 000107
５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（ステップ１の式（ＶＩ）で示される化合物、１．９ｋｇ、８．６７ｍｏｌ）を窒素下で水（１５．２Ｌ）に懸濁し、３Ｍ ＮａＯＨ溶液（３．８Ｌ、１１．４ｍｏｌ、１．３１当量）を加えた。懸濁液を６０℃に加熱し、得られた溶液を６０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を３０分かけて４５℃に冷却し、濃縮した。ＨＣｌ（３７％、１．０８Ｌ、１２．９３ｍｏｌ、１．４９当量）を、ｐＨが約１．０に達するまで１０分かけて滴下した。溶液を１時間かけて２０℃に冷却した。得られたスラリーを２０℃で３０分間撹拌した後、３０分かけて０℃に冷却し、この温度で１時間エージングさせた。固形物を濾過し、水（２×１．９Ｌ）で洗浄し、５０℃で９０時間真空乾燥して、１．６４ｋｇの式（ＶＩＩ）で示される化合物を白色固体（９４％収率、純度補正済み）として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ ppm 12.20 (br. s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.55 (s, 3H). 13C NMR (151 MHz, DMSO−d6) δ ppm 163.8, 162.4, 147.5, 147.2, 147.0, 110.9, 102.0, 24.9, 17.0. LCMS: 192.12 (M+H)+
【０２３８】
ステップ３  ５，７−ジメチル−Ｎ−（（１Ｓ＊，４Ｓ）−４−（ペンチルオキシ）シクロヘキシル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（式（ＶＩＩＩ）の化合物）の結晶多形形態Ｂの調製
【化９９】
2021506920.tif 000108
５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（ステップ２の式（ＶＩＩ）で示される化合物）（６５０ｇ、純度９６ｗｔ％、３．２６ｍｏｌ）を窒素下で周囲温度にてＤＭＦ（５．２Ｌ）に溶解し、ＨＡＴＵ（１．２７ｋｇ、３．３４ｍｏｌ、１．０当量）を一度に加えた。得られた混合物を１０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（２．１２Ｌ、１２．１ｍｏｌ、３．６当量）を、温度が２０℃を超えないように５０分かけて滴下した。トランス−４−（ペンチルオキシ）シクロヘキサンアミニウムクロリド（実施例１の式（ＩＶ−ａ）で示される化合物、７６５ｇ、純度９９ｗｔ％、３．４１ｍｏｌ、１．０５当量）を、温度を２０℃以下に維持しながら１時間かけて少しずつ加えた。得られた混合物を２０℃で１時間エージングさせた。水（１０．４Ｌ）を反応混合物に７５分かけて滴下し、内部温度を２５℃未満に維持した。得られたスラリーを２０℃で一晩エージングさせ、濾過した。固形物をＤＭＦ  ／水の混合物１：４（５．２Ｌ）、続いて水（３×５．２Ｌ）で洗浄し、真空下４５℃で一晩乾燥させて、１．１２ｋｇの式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を灰白色の固体として得た（収率９６％、出発原料と生成物の純度を補正）。結晶形は、ＸＲＰＤおよびＤＳＣにより形態Ｂと確認された。
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.46 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.87−3.73 (m, 1H), 3.38 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.30−3.24 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.02−1.89 (m, 2H), 1.52−1.41 (m, 2H), 1.39−1.22 (m, 8H), 0.89−0.82 (m, 3H).  13C NMR (151 MHz, DMSO−d6) δ ppm 161.3, 160.6, 147.0, 145.1, 144.8, 109.9, 104.1, 75.7, 67.2, 46.5, 29.9, 29.3, 28.0, 24.4, 22.0, 16.4, 13.9.
LCMS: 359.38 (M+H)+.
【０２３９】
式（ＶＩＩＩ）で示される化合物のＸ線粉末ディフラクトグラムを図１に示す。式（ＶＩＩＩ）で示される化合物の示差走査熱量測定曲線を図２に示す。示差走査熱量測定曲線は約９０℃と約１１０℃で吸熱イベントを示した。図１のＸ線粉末ディフラクトグラムのまとめられた特性を、Table 9に、回折角２θ、面間距離ｄ、および相対強度（最も強いピークに対するパーセンテージで表示）で示す。
【表９】
2021506920.tif 000109
【０２４０】
実施例７  結晶性の５，７−ジメチル−Ｎ−（（１Ｓ＊，４Ｓ）−４−（ペンチルオキシ）シクロヘキシル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（式（ＶＩＩＩ）で示される化合物）の多形形態Ｂの調製（別法）およびキャラクタリゼーション
【化１００】
2021506920.tif 000110
ＭＥＫ  ４６０ｍＬ中の、４２．０ｇの５，７−ジメチル−Ｎ−（（１Ｓ＊，４Ｓ）−４−（ペンチルオキシ）シクロヘキシル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例５の式（ＶＩＩＩ）の化合物）を固形物が完全に溶解するまで２５℃で攪拌した。得られた溶液を１０μｍのラインフィルターで濾過し、濾液にヘプタン２３０ｍＬを４時間かけてゆっくりと添加した。得られた溶液を、総体積が約４５０ｍＬに達するまで、３０℃未満の温度で減圧蒸留により濃縮した。ヘプタンを１５０ｍＬずつ３回追加し、毎回、総体積が再び約４５０ｍＬに達するまで３０℃未満の温度で混合物を減圧蒸留により濃縮した。最終のスラリーを２０℃で２時間攪拌した後、０〜５℃で４時間かけてゆっくりと冷却し、この温度で６時間攪拌した。冷却したスラリーを濾過し、固形物をＭＥＫとヘプタンの冷却した１：１０混合物７５ｍＬ、続いて７５ｍＬの冷ヘプタンで洗浄した。得られた灰白色の生成物を真空中３０℃で１６時間乾燥させ、３７．８ｇの純粋な標題化合物（収率９０％）を得た。これら固体の結晶形は、ＤＳＣおよびＸＲＰＤによって形態Ｂとして確認された。
【０２４１】
式（ＶＩＩＩ）で示される化合物のＸ線粉末ディフラクトグラムを図３に示す。式（ＶＩＩＩ）で示される化合物の示差走査熱量測定曲線を図４に示す。示差走査熱量測定曲線は、開始値約８９℃と約１０９℃で吸熱イベントを示した。図３のＸ線粉末ディフラクトグラムの表を、以下のTable 10に回折角２θと相対強度（最も強いピークに対するパーセンテージで表示）で示す。
【表１０】
2021506920.tif 000111
【０２４２】
さらに、５，７−ジメチル−Ｎ−（（１Ｓ＊，４Ｓ）−４−（ペンチルオキシ）シクロヘキシル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの結晶多形形態Ｂの単結晶を単結晶Ｘ線回折分析により分析した。結晶多形形態Ｂの単位格子パラメーター、データ収集および構造精密化方法を、それぞれTable 11およびTable 12に示す。
【表１１】
2021506920.tif 000112
【表１２】
2021506920.tif 000113
【０２４３】
原子座標（x 104）および等価等方性変位パラメーター（Å２×103）を以下のTable 13に示す。U（eq）は、直交したUijテンソルのトレースの３分の１として定義される。
【表１３】
2021506920.tif 000114
【０２４４】
結合長(Å)を以下のTable 14に示す。
【表１４】
2021506920.tif 000115
【０２４５】
結合角（°）を以下のTable 15に示す。
【表１５】
2021506920.tif 000116
【０２４６】
ねじれ角（°）を以下のTable 16に示す。
【表１６】
2021506920.tif 000117
【０２４７】
異方性変位パラメータ（Å2）を以下のTable 17に示す。異方性変位べき指数は、次の式で表すことができる：−2π2 [h2a＊2U11 + ... + 2hk a＊b＊U12]
【表１７】
2021506920.tif 000118
【０２４８】
水素原子座標および等方性原子変位パラメーター（Å2）を以下のTable 18に示す。
【表１８】
2021506920.tif 000119
【０２４９】
統一性から逸脱する席占有率（sof）を以下のTable 19に示す。
【表１９】
2021506920.tif 000120
【０２５０】
選択された水素結合情報（Å及び°）を以下のTable 20に示す。
【表２０】
2021506920.tif 000121
【０２５１】
実施例８  ５，７−ジメチル−Ｎ−（（１Ｓ＊，４Ｓ）−４−（ペンチルオキシ）シクロヘキシル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（式（ＶＩＩＩ）の化合物）の結晶多形形態Ａ
【化１０１】
2021506920.tif 000122
酢酸エチル（１７７．５ｍＬ）中の、５，７−ジメチル−Ｎ−（（１Ｓ＊，４Ｓ）−４−（ペンチルオキシ）シクロヘキシル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例６の式（ＶＩＩＩ）で示される化合物、７１ｇ、０．２０モル）を室温で１５分間撹拌した後、ヘキサン（１７７．５ｍＬ）を１０分間かけてゆっくりと加えた。混合物の温度をゆっくりと６０℃に上げ、この温度で１時間保持すると、濁った溶液が得られた。次いで、得られた混合物を室温まで冷却し、さらに１時間撹拌した後、穏やかに撹拌しながらヘキサン（７１０ｍＬ）を５時間かけて滴下した。得られたスラリーを室温で一晩攪拌し、濾過した。生成物を５０℃の温度のオーブンで真空乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（５２．５５ｇ、７４％）。結晶形は、ＸＲＰＤおよびＤＳＣによって形態Ａとして確認された。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.47 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.82−3.80 (m, 1H), 3.39 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.30−3.27 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.98−1.95 (m, 4H), 1.50−1.45 (m, 2H), 1.39−1.27 (m, 8H), 0.87 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC−MS m/z: 359.2 [M+H]+. HPLC: Purity (214 nm): >99%; tR = 9.52 min
【０２５２】
実施例９  ５，７−ジメチル−Ｎ−（（１Ｓ＊，４Ｓ）−４−（ペンチルオキシ）シクロヘキシル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（式（ＶＩＩＩ）で示される化合物）の結晶多形形態Ａの調製（別法）およびキャラクタリゼーション
５，７−ジメチル−Ｎ−（（１Ｓ＊，４Ｓ）−４−（ペンチルオキシ）シクロヘキシル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの結晶多形形態Ｂ（実施例６の式（ＶＩＩＩ）で示される化合物、７５０ｇ、２．０９モル）を４０℃でＥｔＯＡｃ（７．５Ｌ）に溶解した。溶液をＣＵＮＯフィルターに通し、続いてそれを追加のＥｔＯＡｃ（２×７．５Ｌ；１×４Ｌ）で洗浄した。無色の溶離液を合わせ、５μｍのポリッシングフィルターに通した。ラインをＥｔＯＡｃ（２．０Ｌ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、総量を約１．７Ｌにし、次いでヘプタン（１．８５Ｌ）を加えた。得られた混合物を、懸濁液が透明な淡黄色の溶液になるまで７５℃に加熱した。この溶液を３０分間で５０℃に冷却し、結晶多形形態Ａの５，７−ジメチル−Ｎ−（（１Ｓ＊，４Ｓ）−４−（ペンチルオキシ）シクロヘキシル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの結晶多型形態Ａの種晶（１．５ｇ；０．２ｗｔ％）を追加した。得られた混合物を４５〜４８℃で１時間撹拌した後、２０分かけて２０℃に冷却し、この温度でさらに１時間撹拌した。追加のヘプタン（４．５Ｌ）を１時間かけて滴下し、得られた懸濁液を２０℃で一晩エージングさせた。スラリーを濾過した。固形物をＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：９（１．５Ｌ）、ヘプタン（０．７５Ｌ）で洗浄した後、真空下４０℃で一晩乾燥させて、６６６ｇの表題化合物を白色固体として得た（収率８９％）。結晶形は、ＸＲＰＤおよびＤＳＣによって形態Ａと確認された。
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.46 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.38 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.27 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.96 (m, 4H), 1.47 (quin, J = 6.9 Hz, 2H), 1.31 (m, 8H), 0.86 (m, 3H). 13C NMR (151 MHz, DMSO−d6) δ ppm 161.3, 160.6, 147.0, 145.1, 144.8, 109.9, 104.1, 75.7, 67.2, 46.5, 29.9, 29.3, 28.0, 24.4, 22.0, 16.4, 13.9. LCMS: 359.38 (M+H)+
【０２５３】
標題化合物のＸ線粉末回折図を図５に示す。標題化合物の示差走査熱量測定曲線を図６に示す。示差走査熱量測定曲線は、約１１３℃で吸熱イベントを示した。標題化合物の熱重量分析曲線を図９に示す。熱重量分析曲線は、２０℃〜１８０℃の領域で約０．２ｗｔ％の重量損失を示し、標題化合物の残留水が低レベルであることが確認された。図５のＸ線粉末ディフラクトグラムの特性を、回折角２θ、面間距離ｄ、および相対強度（最も強いピークに対するパーセンテージとしてTable 21に示す。
【表２１】
2021506920.tif 000123
【０２５４】
実施例１０  ５，７−ジメチル−Ｎ−（（１Ｓ＊，４Ｓ）−４−（ペンチルオキシ）シクロヘキシル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの（式（ＶＩＩＩ）で示される化合物）結晶多形形態Ａの調製（別法）およびキャラクタリゼーション
結晶多形形態Ｂの５，７−ジメチル−Ｎ−（（１Ｓ＊，４Ｓ）−４−（ペンチルオキシ）シクロヘキシル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例７の式（ＶＩＩＩ）で示される化合物、７５０ｇ）を４０℃で７．５ＬのＥｔＯＡｃに溶解した。溶液をＣＵＮＯフィルターに通し、それをさらにＥｔＯＡｃ（２×７．５Ｌ；１×４Ｌ）で洗浄した。無色の溶離液を合わせ、５μｍのポリッシングフィルターに通した。ラインフィルターを２．０ＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。すべての濾液を合わせ、減圧下で約１．７Ｌの総体積に濃縮した後、１．８５Ｌのヘプタンを加えた。得られた混合物を、すべての固体が溶解するまで７５℃に加熱した。この溶液を３０分かけて５０℃に冷却した後、１．５７ｇの５，７−ジメチル−Ｎ−（（１Ｓ＊，４Ｓ）−４−（ペンチルオキシ）シクロヘキシル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの結晶多形形態Ａを種晶として加えた。得られた混合物を４５℃で１時間撹拌した後、２０分かけて２０℃に冷却し、この温度でさらに１時間撹拌した。さらにヘプタン（４．５Ｌ）を１時間かけて滴下し、得られた懸濁液を２０℃で一晩エージングさせた。スラリーを濾過した。固形物を１．５ＬのＥｔＯＡｃとヘプタンの１：９混合物で洗浄した後、０．７５Ｌのヘプタンで洗浄し、４０℃で一晩真空乾燥して、６６６ｇの標題化合物を白色固体として得た（収率８９％）。結晶形は、ＸＲＰＤおよびＤＳＣにより形態Ａと確認された。
【０２５５】
標題化合物のＸ線粉末ディフラクトグラムを図７に示す。標題化合物の示差走査熱量測定曲線を図８に示す。示差走査熱量測定曲線は、約１１４℃で吸熱イベントを示した。図７のＸ線粉末ディフラクトグラムの特性を、回折角２θと相対強度（最も強いピークに対するパーセンテージとして以下のTable 22に示す。
【表２２】
2021506920.tif 000124
【０２５６】
さらに、５，７−ジメチル−Ｎ−（（１Ｓ＊，４Ｓ）−４−（ペンチルオキシ）シクロヘキシル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの結晶多形形態Ａの単結晶を単結晶Ｘ線回折分析により分析した。結晶多形形態Ａの単位格子パラメーター、データ収集および構造精密化方法を、それぞれTable 23およびTable 24に示す。
【表２３】
2021506920.tif 000125
【表２４】
2021506920.tif 000126
【０２５７】
原子座標（x 104）および等価等方性変位パラメーター（Å２×103）を以下のTable 25に示す。U（eq）は、直交したUijテンソルのトレースの３分の１として定義される。
【表２５】
2021506920.tif 000127
結合長(Å)を以下のTable 26に示す。
【表２６】
2021506920.tif 000128
【０２５８】
結合角（°）を以下のTable 27に示す。
【表２７】
2021506920.tif 000129
【０２５９】
ねじれ角（°）を以下のTable 28に示す。
【表２８】
2021506920.tif 000130
【０２６０】
異方性変位パラメータ（Å2）を以下のTable 29に示す。異方性変位べき指数は、次の式で表すことができる：−2π2 [h2a＊2U11 + ... + 2hk a＊b＊U12]
【表２９】
2021506920.tif 000131
【０２６１】
水素原子座標および等方性原子変位パラメーター（Å2）を以下のTable 30に示す。
【表３０】
2021506920.tif 000132
【０２６２】
選択された水素結合情報（Å及び°）を以下のTable 31に示す。
【表３１】
2021506920.tif 000133
【０２６３】
実施例１１  ５，７−ジメチル−Ｎ−（（１Ｓ＊，４Ｓ）−４−（ペンチルオキシ）シクロヘキシル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（式（ＶＩＩＩ）の化合物）の結晶多形形態Ｃの調製
５，７−ジメチル−Ｎ−（（１Ｓ＊，４Ｓ）−４−（ペンチルオキシ）シクロヘキシル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの結晶形Ａ（実施例１０の式（ＶＩＩＩ）の化合物）（５００ｍｇ）を５０℃で５ｍＬのｔｅｒｔ−ブタノールに溶解した。５ｍＬの水を加えると、混濁した混合物が生成し、５０℃でさらに１時間撹拌すると透明になった。得られた溶液を、０．４５μｍＰＴＦＥフィルターを使用してすばやく濾過し、透明な濾液をドライアイス／アセトンバッチを使用してすぐに凍結した。得られた物質を２０時間凍結乾燥して、灰白色の粉末を得た。結晶形は、ＸＲＰＤおよびＤＳＣにより形態Ｃと確認された。
【０２６４】
標題化合物のＸ線粉末ディフラクトグラムを図１０に示す。標題化合物の示差走査熱量測定曲線を図１１に示す。熱重量分析では、この物質の重量損失は示さなかった。示差走査熱量測定曲線は、２つの吸熱イベントを示した。１つは約１１０℃、もう１つは約１１４℃である。図１０のＸ線粉末ディフラクトグラムの特性を、回折角2θと相対強度（最も強いピークに対するパーセンテージで表示）でTable 32に示す。
【表３２】
2021506920.tif 000134
【０２６５】
実施例１２  ５，７−ジメチル−Ｎ−（（１Ｓ＊，４Ｓ）−４−（ペンチルオキシ）シクロヘキシル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（式（ＶＩＩＩ）で示される化合物）の結晶水和物形態Ｄの調製
１０ｍＬの水中の、１．０ｇの５，７−ジメチル−Ｎ−（（１Ｓ＊，４Ｓ）−４−（ペンチルオキシ）シクロヘキシル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド結晶形Ｂ（実施例７の式（ＶＩＩＩ）で示される化合物）の懸濁液を、２５℃で１０日間攪拌した後、濾過した。得られた灰白色の固形物は、ＸＲＰＤおよびＤＳＣにより結晶性の水和物形態Ｄであることを確認した。
【０２６６】
標題化合物のＸ線粉末ディフラクトグラムを図１２に示す。標題化合物の示差走査熱量測定曲線を図１３に示す。熱重量分析は、０℃〜１２０℃の領域で約６．８ｗｔ％の重量損失を示し、これは１．５モル当量の水の損失に相当する。これは、固体のＫＦ解析によっても確認された。示差走査熱量測定曲線は、最終的には約１０８〜１１５℃の最終イベントに至るいくつかの吸熱イベントを示した。低温の吸熱イベントは水の損失に関連し、最終的な吸熱イベントは形態Ａの融解に関連し、これは水の損失時にこれらの条件下で水和物形態Ｄが形態Ａに変換することを示唆している。周囲温度で水和物Ｄを真空乾燥すると、結晶は部分的に形態Ｃに変化し、このプロセスは、大気圧でも、より高い温度で加速される。図１２のＸ線粉末ディフラクトグラムの特性を、回折角２θと相対強度（最も強いピークに対するパーセンテージで表示）として以下のTable 33に示す。
【表３３】
2021506920.tif 000135
【０２６７】
参照による組み込み
本明細書で参照される特許文書および科学文献それぞれの開示内容全体が、すべての目的のために参照により組み込まれる。
【０２６８】
等価物
本発明は、その精神または本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で具体化され得る。したがって、前述の実施形態は、本明細書に記載の本発明を制限するのではなく、全ての点で例証的であるとみなされるべきである。本発明の範囲は、先の明細書によってではなく、添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の同等な意味および範囲内にあるすべての変更が、本発明に包含されることが意図される。
【図１】
2021506920.tif 000151
【図２】
2021506920.tif 000152
【図３】
2021506920.tif 000153
【図４】
2021506920.tif 000154
【図５】
2021506920.tif 000155
【図６】
2021506920.tif 000156
【図７】
2021506920.tif 000157
【図８】
2021506920.tif 000158
【図９】
2021506920.tif 000159
【図１０】
2021506920.tif 000160
【図１１】
2021506920.tif 000161
【図１２】
2021506920.tif 000162
【図１３】
2021506920.tif 000163
【国際調査報告】
2021506920.tif 000164
2021506920.tif 000165
2021506920.tif 000166
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