(57)【要約】  本発明は、精神能力の向上に使用するための化合物、それらの立体異性体、鏡像異性体またはジアステレオマー、それらの生理学的に許容される塩、および前記化合物の混合物に関する。本発明はさらに、医薬組成物に関する。精神能力の向上は、キイロショウジョウバエの幼虫または年老いた動物を使った学習実験で実験され、それらは、標準的な飼料マッシュ、または飼料マッシュにおいて異なる濃度のＦＳＥ−２０で育てられる。学習実験では、動物にそれぞれ２つの逆トレーニングレジメンのいずれかを行い、次に試験を行う。トレーニングでは、第１群には飼料報酬（果糖）と一緒に第１の香り（白四角）を提示し（縦縞のある白丸）、第１群には第２香り（黒四角）を単独で提示し（縦縞のない白丸）、第１群には第３香り（黒四角）を提示した。第２群は逆にトレーニングされた。学習実験では、続いて、両群の幼虫が選択状況で第１の香りと第２の香りのどちらを好むかを調べ、そして、それらの学習能力と記憶能力（パフォーマンス指数）を求めた。  【選択図】図１Ａ
2021512938.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
精神能力の向上に使用するための、一般式Ｉに従う化合物、それらの立体異性体、鏡像異性体、またはジアステレオマーおよびそれらの生理学的に許容される塩、ならびに引用された化合物の混合物。
【化１】
2021512938.tif 000006
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、Ｈ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、およびｉ−プロポキシからなる群から互いに独立して選択され、
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、Ｈである、またはいずれの場合でも、Ｒ４および
Ｒ５は一緒になって、Ｒ４およびＲ５が位置する相互に隣接するＣ原子間に、単結合、二重結合、または三重結合が存在するように、Ｃ−Ｃ結合を形成し、
Ｒ６は、非分岐または分岐Ｃ６からＣ６０アルキル、非分岐または分岐Ｃ６からＣ６０アルケニル、Ｃ６からＣ６０ヒドロキシルポリエチレングリコール、Ｃ６からＣ６０メトキシポリエチレングリコール、およびＣ５からＣ１２０プレニルからなる群から選択され、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−メチル、Ｎ−エチル、Ｎ−ｎ−プロピル、Ｎ−ｉ−プロピル、およびＮ−Ｒ６からなる群から選択される）
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が互いに独立して、ヒドロキシおよび／またはメトキシであることをさらに特徴とする、請求項１に記載の精神能力の向上に使用するための化合物。
【請求項３】
Ｒ１がヒドロキシであり、Ｒ２がメトキシであることをさらに特徴とする、請求項２に記載の精神能力の向上に使用するための化合物。
【請求項４】
Ｒ３がＨであることをさらに特徴とする、請求項２または３のいずれか１項に記載の精神能力の向上に使用するための化合物。
【請求項５】
Ｒ４およびＲ５により形成されるＣ−Ｃ結合が二重結合であることをさらに特徴とする、請求項１から４のいずれか１項に記載の精神能力の向上に使用するための化合物。
【請求項６】
前記二重結合がＥ二重結合であることをさらに特徴とする、請求項５に記載の精神能力の向上に使用するための化合物。
【請求項７】
ＸがＯであることをさらに特徴とする、請求項１から６のいずれか１項に記載の精神能力の向上に使用するための化合物。
【請求項８】
Ｒ６は、Ｃ８からＣ２８アルキル、好ましくはＣ１２からＣ２４アルキル、より好ましくはＣ８アルキル、Ｃ１２アルキル、Ｃ１６アルキル、またはＣ２０アルキルであることをさらに特徴とする、請求項１から７のいずれか１項に記載の精神能力の向上に使用するための化合物。
【請求項９】
前記化合物が、
イコシル（２Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロパ−２−エノエート、
オクチル（２Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロパ−２−エノエート、
ヘキサデシル（２Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロパ−２−エノエート、
イコシル３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロパノエート、
ドデシル（２Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロパ−２−エノエート、および
イコシル（２Ｅ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパ−２−エノエートからなる群から選択されることさらに特徴とする、請求項１に記載の精神能力の向上に使用するための化合物。
【請求項１０】
前記精神能力が記憶能力および学習能力を含み、認知症に関連する、請求項１から９のいずれか１項に記載の精神能力の向上に使用するための化合物。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物、および生理学的に許容される塩、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、ならびに薬学的に許容される賦形剤および添加剤を含む、精神能力の向上に使用するための医薬組成物。
【請求項１２】
栄養補助剤、相乗増強剤、添加増強剤、吸収および輸送の改善のための化合物、ならびに開裂または代謝の減少のための薬剤、そしてそれらの混合物からなる群から選択される追加の活性物質と組み合わせた、請求項１１に記載の精神能力の向上に使用するための医薬組成物。
【請求項１３】
前記医薬組成物が、経口、鼻腔内、または皮下投与用に調製されることをさらに特徴とする、請求項１１または１２に記載の精神能力の向上に使用するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、精神能力の向上に使用するための化合物、およびこの化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
認知症の主な危険因子は老年期である。社会の人口動態学的発展に基づいて、例えばアルツハイマー病などの認知症疾患は、これまで以上に頻繁に発生している。これと並行して、パフォーマンス重視の社会では、メンタルフィットネスがますます重要な役割を果たしている。科学雑誌「ネイチャー」のオンライン調査によると、健康な科学者１４００人のうち２０％が、注意力、集中力、記憶力を高めるために２００８年に医薬品に頼ったという。この社会的ニーズは、認知症疾患の面でも、パフォーマンスの向上の面でも、特に、記憶能力を向上させる目的で、合成または天然由来の物質を含む製剤の開発につながってきた。植物由来の調製が、しばしば関与している。
【０００３】
学習および記憶能力に関して以下の化合物または植物が知られており、これに関連して市販されている：ラセタム（ピラセタムおよび類似体）、アンフェタミン、メチルフェニデート、サベルゾール、エキシフォン、レテプリニム、ＡＣｈＥ阻害剤（例えば、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、フペルジンＡ（トウゲシバ（Ｈｕｐｅｒｚｉａ  ｓｅｒｒａｔａ  （Ｔｈｕｎｂ．）  Ｔｒｅｖｉｓ）、オメガ３脂肪酸（例：魚油、タイセイヨウサケ（Ｓａｌｍｏ  ｓａｌａｒ  Ｌ．））、クルクミン（Ｃｕｒｃｕｍａ  ｌｏｎｇａ  Ｌ．）、ビンカミン（Ｖｉｎｃａ  ｍｉｎｏｒ  Ｌ．）、イチョウ（Ｇｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａ  Ｌ．）、オタネニンジン（Ｐａｎａｘ  ｇｉｎｓｅｎｇ  Ｃ．Ａ．Ｍｅｙ）、オトメアゼナ（Ｂａｃｏｐａ  ｍｏｎｎｉｅｒｉ  （Ｌ．）  Ｗｅｔｔｓｔ．）、アサガオカラクサ（Ｅｖｏｌｖｕｌｕｓ  ａｌｓｉｎｏｉｄｅｓ  Ｌ．）、マカ（Ｌｅｐｉｄｉｕｍ  ｍｅｙｅｎｉｉ  Ｗａｌｐ．）、エゾウコギ（Ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｅｎｔｉｃｏｓｕｓ  （Ｒｕｐｒ．  ＆  Ｍａｘｉｍ．）  Ｍａｘｉｍ）、コカノキ（Ｅｒｙｔｈｒｏｘｙｌｕｍ  ｃｏｃａ  Ｌａｍ）、ショウガ（Ｚｉｎｇｉｂｅｒ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ  Ｒｏｓｃｏｅ）、セイヨウオトギリ（Ｈｙｐｅｒｉｃｕｍ  ｐｅｒｆｏｒａｔｕｍ  Ｌ．）、およびイワベンケイ（Ｒｈｏｄｉｏｌａ  ｒｏｓｅａ  Ｌ）。
【０００４】
これらの物質、特に多くの植物製品の記憶に対する正確な効果は、通常は知られていない。市販されている製品は、使用されている植物部分の個々の成分（基準物質）に標準化された植物抽出物が主に含まれているが、効果との因果関係は全く関係ない。したがって、類似の植物との混同を避けるために、例えば問題の植物の典型的な構成要素として、基準物質は通常、分析の側面に従って選択されるため、植物部分内の生理活性物質は、基準物質と一致しないことがよくある。このような場合、異なる製品バッチ内の生理活性物質の濃度が大きく変動すると予想され、製品の有効性にばらつきが生じ、用量が不正確になる。植物ベースの調製物の使用におけるこの根本的な問題は、原因として示された活性を有する特定の活性物質の使用によってのみ解決され得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、本発明の目的は、先行技術のこれらの欠点を克服し、既知の物質と比較して、精神能力を特異的かつ有意に向上させることができる化合物を提供することである。
【０００６】
この目的は、主請求項の特徴に従って精神能力の向上に使用するための化合物を提供することによって達成される。本発明による化合物の有利な実施形態は、従属請求項で特徴付けられる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の主題は、精神能力の向上に使用するための、一般式Ｉを有する化合物、
【化１】
2021512938.tif 000003
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、Ｈ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、およびｉ−プロポキシからなる群から互いに独立して選択され、
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、Ｈである、またはいずれの場合でも、Ｒ４および
Ｒ５は一緒になって、Ｒ４およびＲ５が位置する相互に隣接するＣ原子間に、単結合、二重結合、または三重結合が存在するように、Ｃ−Ｃ結合を形成し、
Ｒ６は、非分岐または分岐Ｃ６からＣ６０アルキル、非分岐または分岐Ｃ６からＣ６０アルケニル、Ｃ６からＣ６０ヒドロキシルポリエチレングリコール、Ｃ６からＣ６０メトキシポリエチレングリコール、およびＣ５からＣ１２０プレニルからなる群から選択され、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−メチル、Ｎ−エチル、Ｎ−ｎ−プロピル、Ｎ−ｉ−プロピル、およびＮ−Ｒ６からなる群から選択される）
それらの立体異性体、鏡像異性体、またはジアステレオマーおよびそれらの生理学的に許容される塩、ならびに引用された化合物の混合物である。
【０００８】
好ましいのは、Ｒ１およびＲ２が互いに独立して、ヒドロキシおよび／またはメトキシである一般式Ｉを有する精神能力の向上に使用するための化合物である。
【０００９】
特に好ましいのは、Ｒ１がヒドロキシであり、Ｒ２がメトキシである精神能力の向上に使用するための化合物である。
【００１０】
さらに好ましいのは、Ｒ３がＨである精神能力の向上に使用するための化合物である。
【００１１】
さらに、好ましいのは、Ｒ４およびＲ５によって形成されるＣ−Ｃ結合が二重結合である、精神能力の向上に使用するための化合物である。
【００１２】
特に好ましいのは、二重結合がＥ二重結合である精神能力の向上に使用するための化合物である。
【００１３】
特に好ましいのは、ＸがＯである精神能力の向上に使用するための化合物である。
【００１４】
さらに、精神能力の向上に使用するための化合物が好ましく、ここで、Ｒ６は、Ｃ８からＣ２８アルキル、好ましくはＣ１２からＣ２４アルキル、より好ましくはＣ８アルキル、Ｃ１２アルキル、Ｃ１６アルキル、またはＣ２０アルキルである。
【００１５】
さらに、精神能力の向上に使用するための化合物が好ましく、その化合物は、
イコシル（２Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロパ−２−エノエート、
オクチル（２Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロパ−２−エノエート、
ヘキサデシル（２Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロパ−２−エノエート、
イコシル３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロパノエート、
ドデシル（２Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロパ−２−エノエート、および
イコシル（２Ｅ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパ−２−エノエートからなる群から選択される。
【００１６】
特に好ましいのは、精神能力の向上に使用するための化合物であり、ここで、精神能力は、記憶能力および学習能力を含み、認知症に関連する。
【００１７】
さらに好ましいのは、本発明に従う少なくとも１つの化合物、および生理学的に許容される塩、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、ならびに薬学的に許容される賦形剤および添加剤を含む、精神能力の向上に使用するための医薬組成物である。本発明の意味で、医薬組成物はまた、本発明に従う複数の化合物の組み合わせを含み得る。
【００１８】
特に好ましいのは、栄養補助剤、相乗増強剤、添加増強剤、吸収および輸送の改善のための化合物、ならびに開裂または代謝の減少のための薬剤、そしてそれらの混合物からなる群から選択される追加の活性物質と組み合わせた、精神能力の向上に使用するための医薬組成物である。
【００１９】
特に好ましいのは、精神能力の向上に使用するための医薬組成物であり、ここで医薬組成物は、経口投与、経鼻投与、または皮下投与のために配合される。
【００２０】
本発明の意味では、精神能力は、学習能力の他に記憶能力を含む。記憶能力とは、情報を受信し、それを保存し、後の時点でそれを取り出す脳の能力を意味すると理解される。蓄積されるべき情報は、その性質上、多様化する可能性があり得る。感覚や経験だけでなく、教材、数字、名前、事実、時事問題なども含まれ得る。
【００２１】
用語「学習」は、行動パターンまたは認知構造を獲得または変更するプロセスを示す。学習は直接観察することはできず、学習操作中や学習操作後に顕在化する学習能力のみが対象となる。学習とは、対象者が、多かれ少なかれ受動的に生産された経験および／または自分自身の活動（およびその結果）の結果として、一時的にではなく、特定の状況（特定の刺激に応答して）における自分の行動を変化させたりする場合に語られる。
【００２２】
さらに、本発明の意味では、精神能力は、認知症疾患を患っているヒトや動物にも関連する。認知症とは、思考、記憶、方向付け、思考内容の連結などの精神能力の喪失、すなわち記憶力や学習能力の喪失を伴う疾患症状の総称であり、日常生活動作を自立して行うことができなくなる疾患である。他のものの中には、アルツハイマー病、血管性認知症、ピック病、前頭側頭型認知症などが含まれる。
【００２３】
本発明の意味では、精神能力の向上は、精神能力の改善、または他の精神能力の回復を意味するとも理解される。
【００２４】
本発明の意味では、栄養補助食品は、アミノ酸の他に、カフェインのようなパフォーマンスを向上させる栄養補助食品を含み得る。
【００２５】
本発明の意味では、相乗的または付加的な増強剤は、カフェイン、ニコチン、または記憶力を増強するための上述の公知の製品のいずれかであり得る。
【００２６】
さらに、本発明の意味では、吸収および輸送性向上用化合物は、リポソーム、シクロデキストリン、リジン、ポリエチレングリコール、コール酸、およびフィトステロールからなる群から選択され得る。
【００２７】
本発明の意味では、開裂または代謝を抑制するための薬剤は、エステルヒドロラーゼ阻害剤、細胞からの流出抑制剤、肝臓での代謝を抑制するための薬剤、例えば酸化酵素の阻害剤などであり得る。
【００２８】
以下、添付の図および図面を参照して、本発明を詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１Ａ】キイロショウジョウバエ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ  ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒ）幼虫にエイコサニルフェルレートを与えた後の学習実験の概要を示す図である。
【図１Ｂ】図１Ａに従った学習実験の結果を示す図解である。
【図２Ａ】キイロショウジョウバエ幼虫にエイコサニルフェルレートまたはその誘導体を与えた後の学習実験の概要を示す図である。
【図２Ｂ】図２Ａに従った学習実験の結果を示す図解である。
【図３Ａ】年老いたキイロショウジョウバエにエイコサニルフェルレートを与えた後の学習実験の概要を示す図である。
【図３Ｂ】図３Ａに従った学習実験の結果を示す図解である。
【図４Ａ】エイコサニルフェルレートの注射後のマウスにおける学習実験の概要である。
【図４Ｂ】図４Ａに従った学習実験の結果を示す図解である。
【図５Ａ】エイコサニルフェルレートで処理された後の海馬ＣＡ１マウス細胞のｅｘ  ｖｉｖｏ電気生理学的記録の図である。
【図５Ｂ】注入された電流強度に関連して、図５ＡによるＣＡ１錐体状細胞の活動電位の数を示す図解である。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
一般式Ｉを有する化合物は、ケイ皮酸の親油性エステルおよびその誘導体、特にフェルラ酸の誘導体である。以下では、ケイ皮酸のエステルを「ＺＳＥ」と呼び、フェルラ酸のエステルを「ＦＳＥ」と呼ぶ。
【００３１】
従来技術の既知の物質と比較して、これらの化合物は、それらがヒトおよび動物の精神能力を特異的かつ有意に向上させることができるという利点を有する。これにより、注意力や集中力を高めることもできる。さらなる利点は、正確な用量が可能であり、よって有効性の変動を排除できるという事実である。
【００３２】
したがって、これらの化合物が認知症、特にアルツハイマー病の治療にも使用できることは、さらに有利である。認知症は、特に、精神能力の喪失を伴うという特徴がある。したがって、本発明による化合物の使用による精神能力の向上は、認知症の治療にも有利であろう。
【００３３】
本発明の医薬組成物は、所望の用途のタイプに応じて製薬技術で従来使用されている賦形剤および添加剤を使用することにより、既知の方法で適切な用量で調製される。
【００３４】
好ましくは、医薬組成物は、経口、鼻腔内、または皮下投与用に調整される。
【００３５】
医薬組成物の投与形態は、例えば、錠剤、ロゼンジ、カプレット、糖衣錠、カプセル、丸薬、粉末、溶液、エアロゾル、懸濁液、デポー形態、または注射用溶液などの非経口製剤である。特に経口適用に好ましいのは、食品および／または飼料、飲料、または栄養補助食品として与えることができる投与形態である。
【００３６】
本発明による医薬製剤の製造は、それ自体知られており、当業者に知られているハンドブックに記載されている。例えば、Ｈａｇｅｒ’ｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  （５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ）  ２，  ６２２−１０４５；Ｌｉｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｒｚｎｅｉｆｏｒｍｅｎｌｅｈｒｅ，  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ：  Ｗｉｓｓ．  Ｖｅｒｌａｇ  １９８５；Ｓｕｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ，  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ：  Ｔｈｉｅｍｅ  １９９１；Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ，  Ｂｅｒｌｉｎ：  Ｕｌｌｓｔｅｉｎ  Ｍｏｓｂｙ  １９９５などである。
【００３７】
驚くべきことに、本発明者らは、キイロショウジョウバエおよびマウスにおける式Ｉの化合物の使用が、精神および学習能力の有意な向上をもたらすことを見出した。
【００３８】
キイロショウジョウバエの幼虫の餌にエイコサニルフェルレート（ＦＳＥ−２０）を追加すると、用量依存的に学習能力と記憶能力が大幅に向上する。さらに、年老いたハエの学習能力が２倍になることもわかった。他の合成されたＦＳＥは同様に、エステルのアルコール成分のアルキル鎖の有意な短縮がある場合（ＦＳＥ−２０＞ＦＳＥ−１６＞＞ＦＳＥ−８の効果）、または二重結合が２，３−ジヒドロフェルラ酸（ＤＨ−ＦＳＥ−２０）を形成するために水素化されている場合、学習能力の改善はあまり顕著ではないが、キイロショウジョウバエの幼虫の学習の向上につながる。フェルラ酸エステルに比べてメトキシ基を欠くパラクマリン酸の長鎖エステル（４−ヒドロキシ桂皮酸（４ＯＨ−ＺＳＥ−２０））は、弱いながらも顕著な活性を示すことを特徴とする。さらに、本発明者らは、最も活性な化合物がナノモルの範囲でさえ効果を有することを見出した。例えば、ＦＳＥ−２０は飼料マッシュで７００ｎＭで効果がある。
【００３９】
さらに、本発明者らは、マウスにおいて、学習実験の前のＦＳＥ−２０の注射が、経時的により安定な記憶をもたらすことを発見した。さらに、ｅｘ  ｖｉｖｏ実験では、錐体状ＣＡ１海馬細胞の興奮性がＦＳＥ−２０で処理されたマウスで用量依存的に増加することが示されている。げっ歯類およびヒトの両方における錐体状ＣＡ１海馬細胞が、学習能力および記憶能力に関与していることが知られている。
【００４０】
驚くべきことに発見された効果は、植物抽出物の適用とは対照的に、単一物質の投与に基づいているため、正確な用量と生理活性物質の過剰摂取の回避が保証される。
【００４１】
ここで使用されているショウジョウバエを含むヒトや動物の学習と記憶の神経分子メカニズムは高度に似ているため、人間への拡張が示される。さらに、ＦＳＥ−２０を注入されたマウスはより安定した記憶を持ち、海馬ＣＡ１細胞に対するｅｘ  ｖｉｖｏ実験は、ＦＳＥ−２０溶液で処理されたときにこれらの細胞の興奮性の増加を示している。細胞の興奮性の低下は、加齢に伴う認知能力の低下と関連しており、認知症の場合には、細胞の興奮性を増加させることにより、ＦＳＥ−２０が記憶のいくつかの形態を促進することも示す。
【００４２】
したがって、本発明に従う、以下の化合物が特に好ましい実施形態である：
【表１】
2021512938.tif 000004
【００４３】
本発明は、別の表現でもう一度以下に提示される。
【００４４】
本発明の主題は、ヒトおよび動物の一般的な精神能力を向上するための、好ましくは、ヒトおよび動物における学習能力および／または記憶能力の向上のための一般式ＩＡのエステル、
【化２】
2021512938.tif 000005
一般式ＩＡ
（ここで、
Ｂ＝単結合、二重結合（ＥまたはＺ）、または三重結合、ここで、Ｅ二重結合が好ましい、
Ｘ＝Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−Ｍｅ、Ｎ−Ｅｔ、Ｎ−Ｐｒ、Ｎ−ＲＡ、ここで、Ｏが好ましい、
ＲＡ＝親油性鎖、好ましくはＣ６−Ｃ６０アルキル、Ｃ６−Ｃ６０アルケニル、Ｃ６−Ｃ６０ポリアルケニル、またはＣ６−Ｃ６０イソアルキル、Ｃ６−Ｃ６０ＰＥＧ−ＯＨまたはＣ６−Ｃ６０ＰＥＧ−ＯＭｅ、オリゴプレニル（Ｃ５−Ｃ１２０）、より好ましくは、Ｃ１２−Ｃ２８アルキル、Ｒ１、Ｒ２；Ｒ３＝任意の組み合わせでＨ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、好ましくはＲ１、Ｒ２＝任意の組み合わせでＯＨおよび／またはＯＭｅ、Ｒ３＝Ｈ、ここで、フェルラ酸誘導体（Ｒ１＝ＯＨ、Ｒ２＝ＯＣＨ３、Ｒ３＝Ｈ）が最も特に好ましい）および／または上記の化合物の組み合わせ（混合物）に関する。認知症疾患、特にアルツハイマー病の治療のための一般式ＩＡのエステルの使用がさらに好ましい。
【００４５】
さらに好ましいのは、任意の混合物における、長鎖非分岐および／または単純なメチル分岐アルコール（ＲＡ）のフェルラ酸エステルの使用である。この場合に好ましく使用されるのは、特に、ケイ皮酸の天然に存在する長鎖アルキルエステル、特に、フェルラ酸のテトラコサノール、ドコサノール、ヘンエイコサノール、エイコサノール、ノナデカノール、オクタデカノール、ヘキサデカノール、およびドデカノールエステルである。ＲＡ＝Ｃ１６−Ｃ２４のフェルラ酸のエステル、特にエイコサニルフェルレート（Ｃ２０エステル）の使用が好ましい。
【００４６】
飲料および／または栄養補助食品および／または任意の種類の医薬品を含む食品および／または飼料における前述の化合物の使用がさらに好ましい。
【００４７】
前述の物質および製剤のプロドラッグの形態での使用、特にフェノール基が、例えばフェノールエステル、特にフェルラ酸のアセテートまたはスクシネートとして、一時的に近接的または生物学的に開裂可能な基によって保護されている物質の使用は、追加的に有利である。
【００４８】
さらに好ましいのは、前述の化合物を、他の活性物質、特に性能増強物質（例えば、カフェイン）ならびに／またはアミノ酸を含む栄養補助剤、ならびに／またはマトリックスならびに／または相乗増強剤ならびに／または吸収もしくは輸送の改善のための調製物（例えば、リポソーム、シクロデキストリン、リジン、ＰＥＧ、コール酸、およびフィトステロールまたは他の親油性担体）ならびに／または開裂および代謝を減少させるための薬剤またはカプセル化剤と組み合わせても使用することである。しかしながら、このリストは単に好ましい実施形態を示すに過ぎず、言及された活性物質、薬剤、および製剤にいかなる制限を課すことを意図するものではない。
【００４９】
前述の物質および製剤の使用は、特に非口腔外適用のために、特に鼻腔内スプレーでの使用のために、または経皮適用のための製品での使用のために好ましい。
【００５０】
以下、実施例により本発明を、本発明の範囲を限定することなくさらに詳細に説明する。
【００５１】
実施例１
合成されたＦＳＥ−２０を与えたことによるキイロショウジョウバエ幼虫の記憶能力の向上
図１Ａに示されているのは、キイロショウジョウバエ幼虫を使った学習実験Ｅの概要である。概要は、幼虫が４つの群に分けられたことを示す。１つの群は、標準的な飼料マッシュで飼育した対照群Ｋを表し、他の３つの群はそれぞれ、飼料マッシュ中に異なる濃度のＦＳＥ−２０（７．１×１０−８、７．１×１０−７、および７．１×１０−６［Ｍ］  ＦＳＥ−２０）を添加して飼育した。５日後（「５ｄ」と書かれた矢印）、学習実験Ｅを実施した。
【００５２】
学習実験Ｅでは、動物にそれぞれ２種類の逆調教レジメンＡのいずれかを与えた後、試験Ｂを行った。第１群Ｉには、訓練Ａでは飼料報酬（果糖）と一緒に第１の香りを提示し、第２群Ｉには単独で第２の香りを提示した（第１の香り＋／第２の香り）。図１Ａでは、第１の香りが白の四角で描かれ、第２の香りが黒の四角で描かれている。さらに、果糖を含むシャーレを縦縞のある白丸で表し、果糖を含まないシャーレを縦縞のない白丸で表す。第２群ＩＩは逆にトレーニングされた（第１の香り／第２の香り＋）。続いて、学習実験Ｅの実験Ｂでは、２つの群Ｉ、ＩＩの幼虫が選択状況で第１の香りを好むか、第２の香りを好むかを調べ、それにより、学習および記憶能力（パフォーマンス指数）Ｐが決定された。
【００５３】
図１Ｂに示すのは、学習実験Ｅで試験した学習および記憶能力Ｐの結果を示す図解である。したがって、標準飼料マッシュ（対照Ｋ、黒箱）を用いて、または飼料マッシュ中に７．１×１０−８、７．１×１０−７、または７．１×１０−６Ｍ  ＦＳＥ−２０溶液（白箱）を用いて、いずれかの方法で成長させた幼虫の学習および記憶能力Ｐを比較する。この図解は、飼料マッシュ中のＦＳＥ−２０溶液を用いて成長させた全ての幼虫群の学習および記憶能力Ｐが、対照群Ｋと比較して増加していることを明らかにする。さらに、この図解は、非常に低い濃度（７０ｎＭ）の場合には、学習傾向の増加が明らかになることを示す。７００ｎＭでは、学習および記憶能力Ｐは約５０％も実質的に改善されているが、７μＭから始まる非常に高い濃度では、再び低下する。
【００５４】
実施例２
合成したＦＳＥ−２０またはその誘導体を与えた後のキイロショウジョウバエ幼虫の学習および記憶能力Ｐの比較。
図２Ａに示されているのは、飼料マッシュへの添加物として本実施例で使用されている化合物の概要である。キイロショウジョウバエ幼虫を標準飼料マッシュで飼育した対照群Ｋを第１群とした。さらに、第１群は飼料マッシュ中にＦＳＥ−２０を７．１×１０−７Ｍの濃度で添加して飼育した。他の群は、飼料マッシュ中の異なるＦＳＥ−２０誘導体の濃度７．１×１０−７Ｍで飼育した。これらのＦＳＥ−２０誘導体は、ＦＳＥ−８、ＦＳＥ−１２、ＦＳＥ−１６、４ＯＨ−ＺＳＥ−２０、およびＤＨ−ＦＳＥ−２０を含む。５日後（「５ｄ」と書かれた矢印）、キイロショウジョウバエ幼虫は、実施例１に記載されているように、学習実験Ｅで試験された。
【００５５】
図２Ｂに示すのは、学習実験Ｅの以下の結果をまとめた図解である。
【００５６】
対照群Ｋでは、学習および記憶能力Ｐの増加は見られない。対照的に、飼料マッシュへのＦＳＥ−２０の添加は、幼虫の学習および記憶能力Ｐの著しい増加をもたらす。
【００５７】
また、ＦＳＥ−２０の誘導体は、以下に要約するように、学習および記憶能力Ｐを増加させる。
【００５８】
ＦＳＥ−８がキイロショウジョウバエ幼虫の学習および記憶能力Ｐを増加させることが示された。この目的のために、物質を最終濃度７００ｎＭで飼料マッシュに混ぜた。さらに、飼料マッシュ中の最終濃度７００ｎＭでは、ＦＳＥ−１６は学習を増加させるように動物にも作用することが示された。また、飼料マッシュに最終濃度７００ｎＭのＤＨ−ＦＳＥ−２０を添加することで、幼虫の学習および記憶力を高める効果がある。
【００５９】
キイロショウジョウバエ幼虫の飼料マッシュに４ＯＨ−ＺＳＥ−２０を７００ｎＭの濃度で添加したところ、動物の学習および記憶能力Ｐのわずかな増加が認められた。飼料マッシュへの７００ｎＭの最終濃度のＦＳＥ−１２の添加はまた、動物の学習および記憶能力Ｐのわずかな増加だけをもたらす。
【００６０】
実施例３
合成されたＦＳＥ−２０を用いて、成熟した年老いたキイロショウジョウバエの学習および記憶能力Ｐを増加させる。
図３Ａは、年老いたハエを用いた学習実験Ｅの実施の概要を示す図である。この実験では、ハエを標準飼料を与えた対照群Ｋと、飼料にＦＳＥ−２０を添加した試験群の２群に分けた。飼料中のＦＳＥ−２０の濃度は７．１×１０−７Ｍとし、成虫が羽化してから１５日後（矢印「１５ｄ」）に実施例１の原理に対応する学習実験Ｅでハエを試験した。
【００６１】
図３Ｂは、学習実験Ｅの結果を示す図解である。これによれば、ハエの飼料にＦＳＥ−２０を添加した年老いた動物の学習および記憶能力Ｐが、最大約５０％まで大幅に改善されたことがわかる。
【００６２】
実施例４
ＦＳＥ−２０注入後のマウスを用いた学習実験Ｅ。
図４Ａは、マウスの学習実験Ｅの概要を示す。生後３から４ヶ月のマウスの学習および記憶能力Ｐに対するＦＳＥ−２０の効果を調べるために、トレーニングＡに先立ってＦＳＥ−２０の溶液（６ｍｇ／ｋｇ体重）を腹腔内注射した。翌日の学習実験Ｅでは、トレーニングＡの間、動物を特定の環境に置き、同時にマウスに回避的な電気刺激（雷マーク）を与えた。その後、１日後（１ｄ）の最初の試験Ｂ−１において、非特異的恐怖反応（凍結）Ｆを、中立的な環境、すなわち動物にとって初めての環境で測定した。第２試験Ｂ−２では、第１試験Ｂ−１から２時間（２ｈ）後に、トレーニングＡ（条件付き環境）中に電気刺激を動物に与えた場合の環境中での恐怖反応を測定した。
【００６３】
図４Ｂに示すのは、マウスを用いた学習実験Ｅの結果をまとめた図解である。描かれているのは、２つのマウス群（対照ＫおよびＦＳＥ−２０で処理された群）が恐怖反応（凍結）Ｆを示した間の時間の割合であり、これは、動物にとって中立的な環境、すなわち新しい環境での第１試験Ｂ−１の間に、そしてその後の第２試験Ｂ−２の間に、条件付けされた環境内の２つの連続した次のスパンの時間で測定された（白棒）。第２試験の第１スパンの時間は１分目から５分目を含み、第２スパンの時間は６分目から１０分目を含む。第１スパンの時間の結果を黒の棒グラフで表し、第２スパンの時間の結果を黒の縦縞が入った白の棒グラフで表す。ＦＳＥ−２０で処理されたマウスでは、学習実験Ｅの後半（６分目から１０分目）では前半（１分目から５分目）と同様に強く顕著な恐怖行動Ｆが示されるのに対し、対照群Ｋでは後半で強く減少した恐怖行動Ｆが示される。その結果、対照群では、この時点ですでに記憶の喪失または消滅が生じているのに対し、ＦＳＥ−２０で処理された動物では、時間の経過とともに記憶がより安定している。
【００６４】
実施例５
ＦＳＥ−２０を用いた海馬ＣＡ１マウス細胞のｅｘ  ｖｉｖｏ電気生理学的記録。
ＦＳＥ−２０の神経興奮性に対する効果を測定するために、４から６週齢の雄マウスの「急性」（新鮮に調製されたもの）海馬スライスのＣＡ１錐体状細胞全体をパッチクランプ法で行った。
【００６５】
図５Ａは、＋８０、＋２００、および＋３２０ｐＡの３つの連続した電気刺激に対するＣＡ１細胞の活動電位の代表的な反応を示す図である。対照ＫおよびＦＳＥ−２０で処理した細胞の活動電位を示す。真ん中の図は、１μＭのＦＳＥ−２０で処理した細胞の活動電位を示し、一番下の図は、４μＭのＦＳＥ−２０で処理した細胞の活動電位を示す。
【００６６】
図５Ｂに描かれているのは、異なる処理を施した細胞および対照群Ｋの注入された電流強度（ｐＡ）に関連して、作用電位の数が示されている図解である。
【００６７】
４０から４４０ｐＡの電流強度に応答して生成される活動電位の数は、ＦＳＥ−２０で処理された２つの群（１μＭおよび４μＭ）では、対照Ｋと比較して有意に増加している。したがって、ＦＳＥ−２０の存在下でのより高い細胞興奮性は、ＦＳＥ−２０が何らかの記憶の形態を促進することを示し、対照的に、細胞興奮性の減少が加齢に伴う認知能力の低下および認知症の場合と関連している。
【００６８】
参照文字一覧
Ａ  訓練
Ｂ  試験
Ｅ  学習実験
Ｆ  恐怖反応
Ｋ  対照または対照群
Ｐ  学習および記憶能力（パフォーマンス指数）
Ｉ  第１群
ＩＩ  第２群
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【国際調査報告】
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