(57)【要約】  Ａ２Ｂアデノシン受容体を調節するための化合物、組成物、製剤、および方法が本明細書に開示される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ａ）によって表される化合物：
【化１】
2021517164.tif 000184
あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物であって、式中：
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素および置換または非置換のアルキルから選択され；
Ｒ３は、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換のヘテロアリールから選択され、ここで、Ｒ３が置換される場合、Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルから選択される１つ以上の基で置換され；
Ｒ４は置換または非置換のアルキルであり；
Ｒ６は、水素あるいは置換または非置換のアルキルであり；
あるいは、Ｒ４とＲ６は、それらが結合する炭素原子と一体となって、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）を形成し；
あるいは、Ｒ４とＲ６は、それらが結合する炭素原子と一体となって置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである環を形成し、ここで、環が置換される場合、環は１つ以上のＲ１５で置換され；
Ｒ１５は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のヘテロアリール、−アルキル−（置換または非置換のフェニル）、−アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２であり；
Ｒ１６はそれぞれ独立して、水素および置換または非置換のアルキルから選択され；  Ｒ５は、水素、Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ７、あるいは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ９）２であり；
あるいは、Ｒ４とＲ５は、それらが結合する原子と一体となって、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ７は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のヘテロアリール、−アルキル−（置換または非置換のフェニル）、−アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、−アルキル−（置換または非置換のシクロアルキル）、−アルキル−（置換または非置換のヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１０）２Ｏ）ｍ−Ｒ１１、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒ１１、あるいは−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｐ−ＯＲ１１であり；
Ｒ８は水素またはアルキルであり；
あるいは、Ｒ７とＲ８は、それらが結合する窒素原子と一体となって、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ９はそれぞれ独立して水素およびアルキルから選択され；
Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素およびアルキルから選択され；
Ｒ１１は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ８）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ１２、あるいは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ９）２であり；
Ｒ１２は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のヘテロアリール、−アルキル−（置換または非置換のフェニル）、あるいは−アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）であり；
ｍは、１、２、３、４、５、あるいは６であり；
ｎは、１、２、３、４、５、あるいは６であり；
ｐは、１、２、３、４、５、あるいは６であり；
ここで、置換とは、参照基が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、およびアリールスルホンから個々にかつ独立して選択された１つ以上の追加の基で置換されることを意味する、
化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６は、水素、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され； 
あるいは、Ｒ４とＲ６は、それらが結合する炭素原子と一体となってカルボニル（Ｃ＝Ｏ）を形成する、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ４は、メチル、エチル、あるいはｎ−プロピルであり；
Ｒ６は、水素、メチル、エチル、およびｎ−プロピルから選択され；
あるいは、Ｒ４とＲ６は、それらが結合する炭素原子と一体となってカルボニル（Ｃ＝Ｏ）を形成する、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項４】
化合物は式（ＩＩＩ）の以下の構造：
【化２】
2021517164.tif 000185
あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する、請求項３に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ３は置換または非置換のフェニルから選択される、請求項１−４のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、およびネオヘキシルから選択される、請求項１−４のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ１はエチルであり；
Ｒ２はｎ−プロピルであり；および、
Ｒ３は３−（トリフルオロメチル）フェニルである、請求項６に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項８】
化合物は以下の構造を有する、請求項４に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【化３】
2021517164.tif 000186
【請求項９】
Ｒ５はＲ７であり；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換の二環式のＣ５−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の二環式のＣ５−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、−ＣＨ２−（置換または非置換のフェニル）、−ＣＨ２−（置換または非置換のヘテロアリール）、−ＣＨ２−（置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、−ＣＨ（Ｒ１０）Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒ１１、あるいは−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｐ−ＯＲ１１であり；
Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素およびメチルから選択され；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ８）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ１２、あるいは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ９）２である、請求項８に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−ＣＨ２−（置換または非置換のフェニル）、−ＣＨ２−（置換または非置換のヘテロアリール）、−ＣＨ２−（置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、−ＣＨ（Ｒ１０）Ｏ−Ｒ１１、あるいは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒ１１であり；
Ｒ１０は水素およびメチルであり；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ８）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ１２、あるいは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２である、請求項９に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１１】
化合物は以下の構造の１つを有する、請求項１０に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【化４】
2021517164.tif 000187
【請求項１２】
化合物は以下の構造の１つを有する、請求項８に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【化５】
2021517164.tif 000188
【請求項１３】
化合物は式（Ｉ）の以下の構造：
【化６】
2021517164.tif 000189
あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１４】
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ３は置換または非置換のフェニルから選択される、請求項１３に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１５】
Ｒ１はエチルであり；
Ｒ２はｎ−プロピルであり；および、
Ｒ３は３−（トリフルオロメチル）フェニルである、請求項１３に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１６】
化合物は以下の構造：
【化７】
2021517164.tif 000190
あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する、請求項１３に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１７】
Ｒ４はメチルまたはエチルであり；
Ｒ５は、水素、Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ７、あるいは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ９）２であり；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換の二環式のＣ５−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の二環式のＣ５−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、−ＣＨ２−（置換または非置換のフェニル）、−ＣＨ２−（置換または非置換のヘテロアリール）、−ＣＨ２−（置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、−ＣＨ（Ｒ１０）Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒ１１、あるいは−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｐ−ＯＲ１１であり；
Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素およびメチルから選択され；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ８）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ１２、あるいは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ９）２である、請求項１６に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１８】
Ｒ５は、Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ７、あるいは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のシクロヘキシル、置換または非置換のシクロペンチル、置換または非置換のビシクロ［１．１．１］ペンタニル、置換または非置換のビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、置換または非置換のビシクロ［２．２．２］オクタニル、置換または非置換ビシクロ［３．２．１］オクタニル、置換または非置換のビシクロ［３．３．０］オクタニル、置換または非置換のビシクロ［４．３．０］ノナニル、あるいは、置換または非置換のデカリニル、置換または非置換のオキセタニル、置換または非置換のテトラヒドロピラニル、置換または非置換のアゼチジニル、置換または非置換のピロリジニル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のモルホリニル、置換または非置換のチオモルホリニル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、−ＣＨ２−（置換または非置換のフェニル）、−ＣＨ２−（置換または非置換のヘテロアリール）、−ＣＨ２−（置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、−ＣＨ（Ｒ１０）Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒ１１、あるいは−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｐ−ＯＲ１１であり；
Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素およびメチルから選択され；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ８）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ１２、あるいは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ９）２である、請求項１６に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１９】
化合物は以下の構造の１つを有する、請求項１６に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【化８−１】
2021517164.tif 000191
【化８−２】
2021517164.tif 000192
【請求項２０】
化合物は式（ＩＩ）の以下の構造：
【化９】
2021517164.tif 000193
あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、
式中：
Ｙは、−ＣＨ２−、Ｏ、Ｓ、−ＮＲ１５−、および−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
ＺはＯまたはＳである、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２１】
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ３は置換または非置換のフェニルから選択される、請求項２０に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２２】
Ｒ１はエチルであり；
Ｒ２はｎ−プロピルであり；および、
Ｒ３は３−（トリフルオロメチル）フェニルである、請求項２０に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２３】
化合物は以下の構造：
【化１０】
2021517164.tif 000194
あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する、請求項２０に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２４】
化合物は以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【化１１】
2021517164.tif 000195
【請求項２５】
化合物は式（ＩＩａ）の以下の構造：
【化１２】
2021517164.tif 000196
あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、
式中：
Ｙは、−ＣＨ２−、Ｏ、Ｓ、−ＮＲ１５−、および−Ｓ（Ｏ）２−から選択される、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２６】
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ３は置換または非置換のフェニルから選択される、請求項２５に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２７】
Ｒ１はエチルであり；
Ｒ２はｎ−プロピルであり；および、
Ｒ３は３−（トリフルオロメチル）フェニルである、請求項２５に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２８】
化合物は以下の構造を有する、請求項２５に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【化１３】
2021517164.tif 000197
【請求項２９】
式（Ｂ）によって表される化合物：
【化１４】
2021517164.tif 000198
あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物であって、式中：
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素および置換または非置換のアルキルから選択され；
Ｒ３は、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換のヘテロアリールから選択され、ここで、Ｒ３が置換される場合、Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルから選択される１つ以上の基で置換され；
Ｒ４は、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり；
Ｒ６は、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり；
あるいは、Ｒ４とＲ６は、それらが結合する炭素原子と一体となって、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）を形成し；
あるいは、Ｒ４とＲ６は、それらが結合する炭素原子と一体となって置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである環を形成し、ここで、環が置換される場合、環は１つ以上のＲ１５で置換され；
Ｒ１５は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のヘテロアリール、−アルキル−（置換または非置換のフェニル）、−アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２であり；
Ｒ１６はそれぞれ独立して、水素および置換または非置換のアルキルから選択され；
Ｒ５は、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のヘテロアリール、−アルキル−（置換または非置換のフェニル）、−アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、−アルキル−（置換または非置換のシクロアルキル）、−アルキル−（置換または非置換のヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１０）２Ｏ）ｍ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ１０）２Ｏ）ｍ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ、あるいは−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７であり；
Ｒａは、置換または非置換の二環式シクロアルキル、置換または非置換の二環式ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の二環式ヘテロアリール、（環に少なくとも１つのＯ原子を含有している置換または非置換のヘテロシクロアルキル）、置換または非置換のアゼチジニル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のアザペニル、置換または非置換の５員のヘテロアリール、置換または非置換のピリジン−２−イル、置換または非置換のピリジン−４−イル、置換または非置換のピリミジニル、置換または非置換のピラジニル、置換または非置換のピリダジニル、置換または非置換のトリアジニルであり；
あるいは、Ｒ４とＲ５は、それらが結合する原子と一体となって、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ７は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のヘテロアリール、−アルキル−（置換または非置換のフェニル）、−アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、−アルキル−（置換または非置換のシクロアルキル）、−アルキル−（置換または非置換のヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１０）２Ｏ）ｍ−Ｒ１１、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒ１１、あるいは−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｐ−ＯＲ１１であり；
Ｒ９はそれぞれ独立して、水素およびアルキルから選択され；
Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素およびアルキルから選択され；
Ｒ１１は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ８）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ１２、あるいは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ９）２であり；
Ｒ１２は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のヘテロアリール、−アルキル−（置換または非置換のフェニル）、あるいは−アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）であり；
ｍは、１、２、３、４、５、あるいは６であり；
ｎは、１、２、３、４、５、あるいは６であり；
ｐは、１、２、３、４、５、あるいは６であり；
ここで、置換とは、参照基が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、およびアリールスルホンから個々にかつ独立して選択された１つ以上の追加の基で置換されることを意味する、
化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３０】
Ｒ４は水素であり；
Ｒ６は水素であり；
Ｒ５は、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のヘテロアリール、−アルキル−（置換または非置換のフェニル）、−アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、−アルキル−（置換または非置換のシクロアルキル）、−アルキル−（置換または非置換のヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１０）２Ｏ）ｍ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ１０）２Ｏ）ｍ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａあるいは−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７である、請求項２９に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３１】
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ３は置換または非置換のフェニルから選択される、請求項２９または３０に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３２】
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、およびネオヘキシルから選択される、請求項２９または３０に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３３】
Ｒ１はエチルであり；
Ｒ２はｎ−プロピルであり；および、
Ｒ３は３−（トリフルオロメチル）フェニルである、請求項２９または３０に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３４】
化合物は以下の構造を有する、請求項２９または３０に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【化１５】
2021517164.tif 000199
【請求項３５】
Ｒ１１は、水素、置換または非置換のアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ８）、あるいは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ９）２である、請求項３４に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３６】
化合物は以下の構造の１つを有する、請求項３５に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【化１６】
2021517164.tif 000200
【請求項３７】
化合物は以下の構造の１つを有する、請求項３５に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【化１７】
2021517164.tif 000201
【請求項３８】
Ｒ５は、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ１０）２Ｏ）ｍ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ、あるいは−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７である、請求項２９または３０に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３９】
化合物は以下の構造を有する、請求項３８に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【化１８】
2021517164.tif 000202
【請求項４０】
Ｒａは、縮合二環式シクロアルキル、架橋二環式シクロアルキル、あるいはスピロ二環式シクロアルキルである、置換または非置換の二環式シクロアルキルであり；
あるいは、Ｒａは、縮合二環式ヘテロシクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクロアルキル、あるいはスピロ二環式ヘテロシクロアルキルである、置換または非置換の二環式ヘテロシクロアルキルであり；
あるいは、Ｒａは置換または非置換の二環式ヘテロアリールである、請求項３９に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項４１】
Ｒａは、置換または非置換のビシクロ［１．１．１］ペンタニル、置換または非置換のビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、置換または非置換のビシクロ［２．２．２］オクタニル、置換または非置換のビシクロ［３．２．１］オクタニル、置換または非置換のビシクロ［３．３．０］オクタニル、置換または非置換のビシクロ［４．３．０］ノナニル、あるいは置換または非置換のデカリニルである、請求項３９に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項４２】
化合物は以下の構造の１つを有する、請求項４０に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【化１９】
2021517164.tif 000203
【請求項４３】
Ｒａは、環に少なくとも１つのＯ原子を含有している置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアゼチジニル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のアザペニル、置換または非置換の５員のヘテロアリール、置換または非置換のピリジン−２−イル、置換または非置換のピリジン−４−イル、置換または非置換のピリミジニル、置換または非置換のピラジニル、置換または非置換のピリダジニル、置換または非置換のトリアジニルである、請求項３９に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項４４】
Ｒａは、置換または非置換のテトラヒドロフラニル、置換または非置換のジヒドロフラニル、置換または非置換のオキサゾリジノニル、置換または非置換のテトラヒドロピラニル、置換または非置換のジヒドロピラニル、置換または非置換のテトラヒドロチオピラニル、置換または非置換のモルホリニル、置換または非置換のオキセタニル、置換または非置換のオキセパニル、置換または非置換のオキサゼピニル、あるいは置換または非置換のジオキサニルである、環に少なくとも１つのＯ原子を含有している置換または非置換のヘテロシクロアルキルである、請求項４３に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項４５】
Ｒａは、置換または非置換のフラニル、置換または非置換のチエニル、置換または非置換のピロリル、置換または非置換のオキサゾリル、置換または非置換のチアゾリル、置換または非置換のイミダゾリル、置換または非置換のピラゾリル、置換または非置換のトリアゾリル、置換または非置換のテトラゾリル、置換または非置換のイソキサゾリル、置換または非置換のイソチアゾリル、置換または非置換のオキサジアゾリル、あるいは置換または非置換のチアジアゾリルである、置換または非置換の５員のヘテロアリールである、請求項４３に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項４６】
化合物は以下の構造の１つを有する、請求項４３に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【化２０】
2021517164.tif 000204
【請求項４７】
Ｒ１はエチルであり；
Ｒ２はｎ−プロピルであり；および、
Ｒ３は３−（トリフルオロメチル）フェニルであり；
Ｒ５は、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ１０）２Ｏ）ｍ−Ｒ１１、−Ｃ−（＝Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒ１１、あるいは−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７である、請求項２９または３０に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項４８】
化合物は以下の構造の１つを有する、請求項４７に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【化２１】
2021517164.tif 000205
【請求項４９】
Ｒ１はエチルであり；
Ｒ２はｎ−プロピルであり；および、
Ｒ３は３−（トリフルオロメチル）フェニルであり；
Ｒ５は、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のヘテロアリール、−アルキル−（置換または非置換のフェニル）、−アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、−アルキル−（置換または非置換のシクロアルキル）、−アルキル−（置換または非置換のヘテロシクロアルキル）である、請求項２９または３０に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項５０】
化合物は以下の構造を有する、請求項４９に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【化２２】
2021517164.tif 000206
【請求項５１】
請求項１−５０のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬製剤。
【請求項５２】
医薬組成物は、経口投与、静脈内投与、あるいは皮下投与による哺乳動物への投与のために製剤化される、請求項５１に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、液体、懸濁剤、分散剤、溶液、あるいはエマルジョンの形態である、請求項５１に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
請求項１−５０のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその任意の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物のＡ２Ｂアデノシン受容体を調節する方法。
【請求項５５】
請求項１−５０のいずれか１つに記載の治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の疾患または疾病を処置する方法であって、ここで、疾患は、心血管疾患、線維症、神経異常、Ｉ型過敏症、慢性および急性の肝疾患、肺疾患、腎臓疾患、糖尿病、肥満、および癌からなる群から選択される、方法。
【請求項５６】
疾患は癌である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
被験体はヒトである、請求項５４−５６のいずれか１つに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、２０１８年３月５日に出願された米国仮特許出願第６２／６３８，７３７号および２０１８年６月２１日に出願された米国仮特許出願第６２／６８８，０８８号の利益を主張するものであり、これらの各々は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本明細書には、化合物、そのような化合物を作る方法、そのような化合物を含む医薬組成物と製剤、および、ソマトスタチンＡ２Ｂアデノシン受容体活性から利益を得ることになる疾病、疾患、または障害の処置においてそのような化合物を使用する方法が記載されている。
【背景技術】
【０００３】
内因性ヌクレオシドであるアデノシンは、生細胞の内部および外部に遍在する。それは、細胞、組織、および臓器のホメオスタシスを維持するために複数の生理的役割を果たす。アデノシンは、Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ、およびＡ３アデノシン受容体として知られるアデノシン受容体のファミリーと相互に作用することにより、その生物学的効果を発揮することができる。Ａ１アデノシン受容体は、組織保護、特に、心臓保護の機構を媒介する。Ａ２Ａアデノシン受容体は、冠血管拡張および癌免疫を調節する。Ａ２Ｂアデノシン受容体は、シグナル経路の役割を果たす。
【０００４】
一部のＡ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストは、水性媒体において比較的不溶性であり、および／または、従来の医薬品賦形剤を使用して製剤化するのが困難であり、したがって、哺乳動物、特にヒトにおいて、化合物の再現可能な血漿レベルを提供するように製剤化するのが困難な場合がある。Ａ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストのバイオアベイラビリティを改善する必要性がある。
【発明の概要】
【０００５】
一態様では、式（Ａ）によって表される化合物：
【０００６】
【化１】
2021517164.tif 000002
あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載され、式中：
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素および置換または非置換のアルキルから選択され；
Ｒ３は、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換のヘテロアリールから選択され、ここで、Ｒ３が置換される場合、Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルから選択される１つ以上の基で置換され；
Ｒ４は、置換または非置換のアルキルであり；
Ｒ６は、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり；
あるいは、Ｒ４とＲ６は、それらが結合する炭素原子と一体となってカルボニル（Ｃ＝Ｏ）を形成し；
あるいは、Ｒ４とＲ６は、それらが結合する炭素原子と一体となって置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである環を形成し、ここで、環が置換される場合、環は１つ以上のＲ１５で置換され；
Ｒ１５は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のヘテロアリール、−アルキル−（置換または非置換のフェニル）、−アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２であり；
Ｒ１６はそれぞれ独立して、水素および置換または非置換のアルキルから選択され；
Ｒ５は、水素、Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ７、あるいは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ９）２であり；
あるいは、Ｒ４とＲ５は、それらが結合する原子と一体となって、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ７は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のヘテロアリール、−アルキル−（置換または非置換のフェニル）、−アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、−アルキル−（置換または非置換のシクロアルキル）、−アルキル−（置換または非置換のヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１０）２Ｏ）ｍ−Ｒ１１、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒ１１、あるいは−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｐ−ＯＲ１１であり；
Ｒ８は水素またはアルキルであり；
あるいは、Ｒ７とＲ８は、それらが結合する窒素原子と一体となって、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ９はそれぞれ独立して、水素およびアルキルから選択され；
Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素およびアルキルから選択され；
Ｒ１１は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ８）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ１２、あるいは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ９）２であり；
Ｒ１２は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のヘテロアリール、−アルキル−（置換または非置換のフェニル）、あるいは−アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）であり；
ｍは、１、２、３、４、５、あるいは６であり；
ｎは、１、２、３、４、５、あるいは６であり；
ｐは、１、２、３、４、５、あるいは６であり；
ここで、置換とは、参照基が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、およびアリールスルホンから個々にかつ独立して選択された１つ以上の追加の基で置換されることを意味する。
【０００７】
いくつかの実施形態において、Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ６は、水素、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；あるいは、Ｒ４とＲ６は、それらが結合する炭素原子と一体となってカルボニル（Ｃ＝Ｏ）を形成する。
【０００８】
いくつかの実施形態において、Ｒ４はメチル、エチル、あるいはｎ−プロピルであり；Ｒ６は、水素、メチル、エチル、およびｎ−プロピルから選択され；あるいは、Ｒ４とＲ６は、それらが結合する炭素原子と一体となってカルボニル（Ｃ＝Ｏ）を形成する。
【０００９】
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩＩ）の以下の構造：
【００１０】
【化２】
2021517164.tif 000003
あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【００１１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１とＲ２はそれぞれ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；Ｒ３は、置換または非置換のフェニルから選択される。
【００１２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、およびネオヘキシルから選択される。
【００１３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はエチルであり；Ｒ２はｎ−プロピルであり；および、Ｒ３は３−（トリフルオロメチル）フェニルである。
【００１４】
いくつかの実施形態では、化合物は、以下の構造：
【００１５】
【化３】
2021517164.tif 000004
あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【００１６】
いくつかの実施形態において、Ｒ５はＲ７であり；Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換の二環式のＣ５−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の二環式のＣ５−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、−ＣＨ２−（置換または非置換のフェニル）、−ＣＨ２−（置換または非置換のヘテロアリール）、−ＣＨ２−（置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、−ＣＨ（Ｒ１０）Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒ１１、あるいは−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｐ−ＯＲ１１であり；Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素およびメチルから選択され；Ｒ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ８）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ１２、あるいは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ９）２である。
【００１７】
いくつかの実施形態において、Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−ＣＨ２−（置換または非置換のフェニル）、−ＣＨ２−（置換または非置換のヘテロアリール）、−ＣＨ２−（置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、−ＣＨ（Ｒ１０）Ｏ−Ｒ１１、あるいは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒ１１であり；Ｒ１０は水素およびメチルであり；Ｒ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ８）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ１２、あるいは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２である。
【００１８】
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の構造の１つ：
【００１９】
【化４】
2021517164.tif 000005
あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【００２０】
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の構造の１つ：
【００２１】
【化５】
2021517164.tif 000006
あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【００２２】
いくつかの実施形態では、化合物は式（Ｉ）の以下の構造：
【００２３】
【化６】
2021517164.tif 000007
あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【００２４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；Ｒ３は、置換または非置換のフェニルから選択される。
【００２５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はエチルであり；Ｒ２はｎ−プロピルであり；および、Ｒ３は、３−（トリフルオロメチル）フェニルである。
【００２６】
いくつかの実施形態では、化合物は、以下の構造：
【００２７】
【化７】
2021517164.tif 000008
あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【００２８】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、メチルあるいはエチルであり；Ｒ５は、水素、Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ７、あるいは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ９）２であり；Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換の二環式のＣ５−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の二環式のＣ５−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、−ＣＨ２−（置換または非置換のフェニル）、−ＣＨ２−（置換または非置換のヘテロアリール）、−ＣＨ２−（置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、−ＣＨ（Ｒ１０）Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒ１１、あるいは−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｐ−ＯＲ１１であり；Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素およびメチルから選択され；Ｒ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ８）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ１２、あるいは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ９）２である。
【００２９】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ７、あるいは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり；Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のシクロヘキシル、置換または非置換のシクロペンチル、置換または非置換のビシクロ［１．１．１］ペンタニル、置換または非置換のビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、置換または非置換のビシクロ［２．２．２］オクタニル、置換または非置換ビシクロ［３．２．１］オクタニル、置換または非置換ビシクロ［３．３．０］オクタニル、置換または非置換ビシクロ［４．３．０］ノナニル、あるいは、置換または非置換のデカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、置換または非置換のオキセタニル、置換または非置換のテトラヒドロピラニル、置換または非置換のアゼチジニル、置換または非置換のピロリジニル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のモルホリニル、置換または非置換のチオモルホリニル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、−ＣＨ２−（置換または非置換のフェニル）、−ＣＨ２−（置換または非置換のヘテロアリール）、−ＣＨ２−（置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、−ＣＨ（Ｒ１０）Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒ１１、あるいは−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｐ−ＯＲ１１であり；Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素およびメチルから選択され；Ｒ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ８）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ１２、あるいは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ９）２である。
【００３０】
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の構造の１つ；
【００３１】
【化８−１】
2021517164.tif 000009
【００３２】
【化８−２】
2021517164.tif 000010
あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【００３３】
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩ）の以下の構造：
【００３４】
【化９】
2021517164.tif 000011
あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和を有し、式中、Ｙは、−ＣＨ２−、Ｏ、Ｓ、−ＮＲ１５−、および−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；Ｚは、ＯまたはＳである。
【００３５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；Ｒ３は、置換または非置換のフェニルから選択される。
【００３６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はエチルであり；Ｒ２はｎ−プロピルであり；および、Ｒ３は３−（トリフルオロメチル）フェニルである。
【００３７】
いくつかの実施形態では、化合物は、以下の構造：
【００３８】
【化１０】
2021517164.tif 000012
あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【００３９】
いくつかの実施形態では、化合物は、以下の構造：
【００４０】
【化１１】
2021517164.tif 000013
あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【００４１】
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩａ）の以下の構造：
【００４２】
【化１２】
2021517164.tif 000014
あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、式中、Ｙは、−ＣＨ２−、Ｏ、Ｓ、−ＮＲ１５−、および−Ｓ（Ｏ）２−から選択される。
【００４３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；Ｒ３は、置換または非置換のフェニルから選択される。
【００４４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はエチルであり；Ｒ２はｎ−プロピルであり；および、Ｒ３は３−（トリフルオロメチル）フェニルである。
【００４５】
いくつかの実施形態では、化合物は、以下の構造：
【００４６】
【化１３】
2021517164.tif 000015
あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【００４７】
別の態様において、本明細書には、式（Ｂ）によって表される化合物：
【００４８】
【化１４】
2021517164.tif 000016
あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載され、式中：
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素および置換または非置換のアルキルから選択され；
Ｒ３は、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換のヘテロアリールから選択され、ここで、Ｒ３が置換される場合、Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルから選択される１つ以上の基で置換され；
Ｒ４は、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり；
Ｒ６は、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり；
あるいは、Ｒ４とＲ６は、それらが結合する炭素原子と一体となってカルボニル（Ｃ＝Ｏ）を形成し；
あるいは、Ｒ４とＲ６は、それらが結合する炭素原子と一体となって置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである環を形成し、ここで、環が置換される場合、環は１つ以上のＲ１５で置換され；
Ｒ１５は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のヘテロアリール、−アルキル−（置換または非置換のフェニル）、−アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２であり；
Ｒ１６はそれぞれ独立して、水素および置換または非置換のアルキルから選択され；
Ｒ５は、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のヘテロアリール、−アルキル−（置換または非置換のフェニル）、−アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、−アルキル−（置換または非置換のシクロアルキル）、−アルキル−（置換または非置換のヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１０）２Ｏ）ｍ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ１０）２Ｏ）ｍ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ、あるいは−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７であり；
Ｒａは、置換または非置換の二環式シクロアルキル、置換または非置換の二環式ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の二環式ヘテロアリール、（環に少なくとも１つのＯ原子を含有している置換または非置換のヘテロシクロアルキル）、置換または非置換のアゼチジニル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のアザペニル（ａｚａｐｅｎｙｌ）、置換または非置換の５員のヘテロアリール、置換または非置換のピリジン−２−イル、置換または非置換のピリジン−４−イル、置換または非置換のピリミジニル、置換または非置換のピラジニル、置換または非置換のピリダジニル、置換または非置換のトリアジニルであり；
あるいは、Ｒ４とＲ５は、それらが結合する原子と一体となって、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ７は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のヘテロアリール、−アルキル−（置換または非置換のフェニル）、−アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、−アルキル−（置換または非置換のシクロアルキル）、−アルキル−（置換または非置換のヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１０）２Ｏ）ｍ−Ｒ１１、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒ１１、あるいは−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｐ−ＯＲ１１であり；
Ｒ９はそれぞれ独立して、水素およびアルキルから選択され；
Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素およびアルキルから選択され；
Ｒ１１は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ８）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ１２、あるいは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ９）２であり；
Ｒ１２は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のヘテロアリール、−アルキル−（置換または非置換のフェニル）、あるいは−アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）であり；
ｍは、１、２、３、４、５、あるいは６であり；
ｎは、１、２、３、４、５、あるいは６であり；
ｐは、１、２、３、４、５、あるいは６であり；
ここで、置換とは、参照基が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、およびアリールスルホンから個々にかつ独立して選択された１つ以上の追加の基で置換されることを意味する。
【００４９】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は水素であり；Ｒ６は水素であり；Ｒ５は、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のヘテロアリール、−アルキル−（置換または非置換のフェニル）、−アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、−アルキル−（置換または非置換のシクロアルキル）、−アルキル−（置換または非置換のヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１０）２Ｏ）ｍ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ１０）２Ｏ）ｍ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ、あるいは−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７である。
【００５０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；Ｒ３は置換または非置換のフェニルから選択される。
【００５１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、およびネオヘキシルから選択される。
【００５２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はエチルであり；Ｒ２はｎ−プロピルであり；および、Ｒ３は３−（トリフルオロメチル）フェニルである。
【００５３】
いくつかの実施形態では、化合物は、以下の構造：
【００５４】
【化１５】
2021517164.tif 000017
あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【００５５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１１は、水素、置換または非置換のアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ８）、あるいは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ９）２である。
【００５６】
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の構造の１つ；
【００５７】
【化１６】
2021517164.tif 000018
あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【００５８】
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の構造の１つ；
【００５９】
【化１７】
2021517164.tif 000019
あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【００６０】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ１０）２Ｏ）ｍ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａあるいは−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７である。
【００６１】
いくつかの実施形態では、化合物は、以下の構造：
【００６２】
【化１８】
2021517164.tif 000020
あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【００６３】
いくつかの実施形態において、Ｒａは、縮合二環式シクロアルキル、架橋二環式シクロアルキル、あるいはスピロ二環式シクロアルキルである、置換または非置換の二環式シクロアルキルであり；あるいは、Ｒａは、縮合二環式ヘテロシクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクロアルキル、あるいはスピロ二環式ヘテロシクロアルキルである、置換または非置換の二環式ヘテロシクロアルキルであり；あるいは、Ｒａは置換または非置換の二環式ヘテロアリールである。
【００６４】
いくつかの実施形態において、Ｒａは、置換または非置換のビシクロ［１．１．１］ペンタニル、置換または非置換のビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、置換または非置換のビシクロ［２．２．２］オクタニル、置換または非置換のビシクロ［３．２．１］オクタニル、置換または非置換のビシクロ［３．３．０］オクタニル、置換または非置換のビシクロ［４．３．０］ノナニル、あるいは置換または非置換のデカリニルである。
【００６５】
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の構造の１つ；
【００６６】
【化１９】
2021517164.tif 000021
あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【００６７】
いくつかの実施形態では、Ｒａは、環に少なくとも１つのＯ原子を含有している置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアゼチジニル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のアザペニル、置換または非置換の５員のヘテロアリール、置換または非置換のピリジン−２−イル、置換または非置換のピリジン−４−イル、置換または非置換のピリミジニル、置換または非置換のピラジニル、置換または非置換のピリダジニル、置換または非置換のトリアジニルである。
【００６８】
いくつかの実施形態において、Ｒａは、置換または非置換のテトラヒドロフラニル、置換または非置換のジヒドロフラニル、置換または非置換のオキサゾリジノニル、置換または非置換のテトラヒドロピラニル、置換または非置換のジヒドロピラニル、置換または非置換のテトラヒドロチオピラニル、置換または非置換のモルホリニル、置換または非置換のオキセタニル、置換または非置換のオキセパニル、置換または非置換のオキサゼピニル（ｏｘａｚｅｐｉｎｙｌ）、あるいは置換または非置換のジオキサニルである、環に少なくとも１つのＯ原子を含有している置換または非置換のヘテロシクロアルキルである。
【００６９】
いくつかの実施形態では、Ｒａは、置換または非置換のフラニル、置換または非置換のチエニル、置換または非置換のピロリル、置換または非置換のオキサゾリル、置換または非置換のチアゾリル、置換または非置換のイミダゾリル、置換または非置換のピラゾリル、置換または非置換のトリアゾリル、置換または非置換のテトラゾリル、置換または非置換のイソキサゾリル、置換または非置換のイソチアゾリル、置換または非置換のオキサジアゾリル、あるいは置換または非置換のチアジアゾリルである、置換または非置換の５員のヘテロアリールである。
【００７０】
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の構造の１つ；
【００７１】
【化２０】
2021517164.tif 000022
あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【００７２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はエチルであり；Ｒ２はｎ−プロピルであり；および、Ｒ３は３−（トリフルオロメチル）フェニルであり；Ｒ５は、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ１０）２Ｏ）ｍ−Ｒ１１、−Ｃ−（＝Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒ１１、あるいは−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７である。
【００７３】
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の構造の１つ；
【００７４】
【化２１】
2021517164.tif 000023
あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【００７５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はエチルであり；Ｒ２はｎ−プロピルであり；および、Ｒ３は３−（トリフルオロメチル）フェニルであり；Ｒ５は、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のヘテロアリール、−アルキル−（置換または非置換のフェニル）、−アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、−アルキル−（置換または非置換のシクロアルキル）、−アルキル−（置換または非置換のヘテロシクロアルキル）である。
【００７６】
いくつかの実施形態では、化合物は、以下の構造：
【００７７】
【化２２】
2021517164.tif 000024
あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【００７８】
本明細書に開示される化合物のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬製剤が本明細書にさらに記載される。
【００７９】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口投与、静脈内投与、あるいは皮下投与による哺乳動物への投与のために製剤化される。
【００８０】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、液体、懸濁剤、分散剤、溶液、あるいはエマルジョンの形態である。
【００８１】
一態様では、本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物のＡ２Ｂアデノシン受容体を調節する方法が本明細書に記載される。
【００８２】
別の態様では、本明細書に記載される治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の疾患または病気を処置する方法が本明細書に記載され、ここで、疾患は、心血管疾患、線維症、神経異常、Ｉ型過敏症、慢性および急性の肝疾患、肺疾患、腎臓疾患、糖尿病、肥満、および癌からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、疾患または疾病は癌である。
【００８３】
いくつかの実施形態では、被験体はヒトである。
【００８４】
前述の態様のいずれかにおいて、さらなる実施形態では、有効な量の本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩は、（ａ）哺乳動物に全身に投与され；および／または、（ｂ）哺乳動物に経口投与され；および／または、（ｃ）哺乳動物に静脈内投与され；および／または、（ｄ）哺乳動物に注入によって投与される。
【００８５】
前述の態様のいずれかは、有効な量の化合物の単回投与を含むさらなる実施形態であり、化合物が哺乳動物に一日に一回投与されるか、または化合物が１日の期間にわたって哺乳動物に複数回投与される、さらなる実施形態を含んでいる。いくつかの実施形態において、化合物は、連続的な投薬スケジュールで投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、連続的な毎日の投薬スケジュールで投与される。
【００８６】
様々な変数について上述される基の任意の組み合わせが、本明細書において企図される。明細書全体にわたって、基とその置換基は、安定した部分と化合物を提供するために当業者によって選択される。
【００８７】
本明細書に記載される化合物、方法、および組成物の他の目的、特徴、ならびに利点は、後述する詳細な説明から明らかになる。しかし、本開示の精神と範囲内の様々な変更と修正が詳細な説明から当業者に明らかとなるため、詳細な説明と特定の実施例は特定の実施形態を示しつつも、一例として与えられるものに過ぎないことが理解されなければならない。
【発明を実施するための形態】
【００８８】
Ａ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストに関連する化合物、組成物、製剤、および方法が本明細書で開示される。例えば、本明細書で開示される化合物、組成物、および／または製剤は、被検体の疾患を処置する方法で使用することができる。疾患は、心血管疾患、慢性および急性の肝疾患、肺疾患、腎臓疾患、糖尿病、肥満および／または癌であり得る。
【００８９】
８−（１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−エチル−１−プロピル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン（化合物１）は、７位で非置換のキサンチンであるＡ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストである。それは、水性媒体において比較的不溶性、かつ、従来の医薬品賦形剤を使用して製剤化するのが困難であり得、したがって、哺乳動物、特にヒトにおいて、評価を受けている化合物の再現可能な血漿レベルを提供するように製剤化するのが困難な場合がある。したがって、Ａ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストの新しいプロドラッグを開発して、Ａ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストの製剤化、薬物動態プロフィル、および／またはバイオアベイラビリティを改善することができる。
【００９０】
【化２３】
2021517164.tif 000025
【００９１】
場合によっては、プロドラッグを、エステラーゼ（例えば、胃腸管、および／または血液中の）によって加水分解して、水溶液中の化合物１に変換することができる。場合によっては、酸不安定プロドラッグは、酸性環境（例えば、胃の中）において化合物１に変換することができる。場合によっては、酸性環境において安定している、および／または、エステラーゼによる加水分解に対して安定しているプロドラッグは、化合物１の良好なプロドラッグ候補ではない可能性がある。
【００９２】
一態様では、本明細書で開示される化合物、組成物、および／または製剤は、癌を処置するために使用することができる。内皮細胞においては、例えば、アデノシンがＡ２Ｂアデノシン受容体に結合し、それによって、血管新生を刺激することができる。Ｔ細胞においては、Ａ２Ｂアデノシン受容体刺激がＩ型プロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）アイソフォーム活性化を引き起こすことができ、Ｔ細胞抗原受容体（ＴＣＲ）の近位のキナーゼＬｃｋおよびＦｙｎの阻害によりＴ細胞活性化を妨害することができる。転移促進性Ｆｒａ−１転写因子はさらに、癌細胞上でＡ２Ｂアデノシン受容体発現を誘発することができ、したがって、Ａ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストは、Ｆｒａ−１発現細胞の転移を阻害することができる。Ａ２Ｂアデノシン受容体シグナル伝達の活性化は、抗原提示を損なう可能性があり、シグナル伝達性転写因子（ＳＴＡＴ１）も阻害する可能性がある。Ａ２Ｂアデノシン受容体のシグナル伝達および生物活性の多様性は、Ａ２Ｂアデノシン受容体を魅力的な癌標的にして、抗腫瘍免疫を促進し、かつ腫瘍細胞の転移を抑えることができる。
【００９３】
別の態様では、本明細書に開示される化合物、組成物、および／または製剤は、線維症を処置するために使用することができる。一般に摂取されるアデノシン受容体アンタゴニスト（カフェイン）は、肝線維症の進行を妨害することができ、これは、用量依存的な様式で、コーヒーを飲むことにより、肝臓疾患による死亡の可能性を低下させることができるという疫学的発見について説明することができる効果である。Ａ２Ｂアデノシン受容体は、間質性線維症の病因的役割も果たす可能性がある。Ａ２Ｂアデノシン受容体で作用するアデノシンは、２つの別個のＭＡＰキナーゼ（ＭＡＰＫ）依存性経路、細胞外シグナル制御キナーゼ１／２（ＥＲＫ１／２）、およびｐ３８ＭＡＰＫをそれぞれ介してＩ型およびＩＩＩ型コラーゲンの生成を増加させることにより、肝臓の肝星細胞媒介性線維症を刺激することができる。Ａ２Ｂアデノシン受容体の過剰活性化は、肝臓、肺、および心臓の線維症に関与する可能性がある。したがって、Ａ２Ｂアデノシン受容体は、肝臓、肺、心臓、および／または皮膚の線維症の良好な治療標的になり得る。
【００９４】
別の態様では、本明細書に開示される化合物、組成物、および／または製剤は、糖尿病および／または肥満を処置するために使用することができる。インシュリンに対する非感受性は、糖尿病および／または肥満を悪化させる可能性がある。インスリン感受性は、Ａ２Ｂアデノシン受容体とアデノシンの相互作用によって減少する場合がある。したがって、糖尿病および／または肥満を患う個体のＡ２Ｂアデノシン受容体を遮断することは、これらの疾患を患う患者に利益をもたらし得る。
【００９５】
別の態様では、本明細書に開示される化合物、組成物および／または製剤は、認知症およびアルツハイマー病などの神経異常を処置するために使用することができる。Ａ２Ｂアデノシン受容体で作用するアデノシンは、認知症およびアルツハイマー病に関連するサイトカインである、脳インターロイキン６（ＩＬ−６）を過剰刺激することができる。したがって、Ａ２Ｂアデノシン受容体へのアデノシンの結合の阻害は、ＩＬ−６によって引き起こされる神経異常を緩和することができる。
【００９６】
別の態様では、本明細書に開示される化合物、組成物および／または製剤は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、枯草熱、ならびにアトピー性湿疹などのＩ型過敏症を処置するために使用することができる。これらのＩ型過敏症は、Ａ２Ｂアデノシン受容体に結合するマスト細胞によって刺激することができる。したがって、Ａ２Ｂアデノシン受容体を遮断することにより、そのような疾病に対する治療効果を得ることができる。
【００９７】
定義
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学的用語は、本開示の属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似するまたは同等の任意の方法や材料を、本明細書の製剤あるいは単位用量の実施または試験の際に使用することができるが、いくつかの方法および材料をここで説明する。他に明記されない限り、本明細書において使用されるか、あるいは企図される技術は、標準的な方法である。材料、方法、および実施例は、例示的なものにすぎず、限定的なものではない。
【００９８】
本明細書に使用される段落の見出しは、組織化するためのものに過ぎず、記載される主題を限定するものと解釈されるべきではない。
【００９９】
１つ以上の創意に富んだ実施形態の詳細が、添付の図面、請求項、および本明細書において述べられる。本明細書に開示され、および企図される創意に富んだ実施形態の他の特徴、目的、および利点は、明示的に除外されない限り、任意の他の実施形態と組み合わせることができる。
【０１００】
オープンな用語、例えば、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」、「含有している（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などは、含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）こと意味し、限定するものではない。
【０１０１】
単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに他のことを示さない限り、複数の参照を含むように本明細書で使用される。
【０１０２】
他に明記されない限り、本明細書のいくつかの実施形態は、数値範囲が企図される。数値範囲が提供される場合には、他に明記されない限り、その範囲は、範囲の端点を含み得る。他に明示されない限り、数値範囲には、あたかも明示的に書き出されているかのように、その範囲内のすべての値および部分範囲が含まれ得る。
【０１０３】
参照数値に関する「約」という用語は、その値からプラスまたはマイナス１０％の値の範囲を含み得る。例えば、「約１０」という量は、９、１０、および１１の参照数を含む、９から１１まで量を含む。参照の数値に関する「約」という用語は、その値からプラスまたはマイナス１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、または１％の範囲の値も含み得る。
【０１０４】
用語「プロドラッグ」とは、例えば、プロドラッグの代謝プロセスの際に被験体に投与された時に、薬剤の活性型（例えば、化合物Ｉ）になる任意の化合物を指す。
【０１０５】
場合によっては、プロドラッグは、親薬物よりも投与するのが簡単であるため、しばしば有用である。プロドラッグは、例えば、経口投与により生物学的に利用可能であるが、親薬物はそうではない。さらに、あるいは代替的に、プロドラッグは、親薬物よりも医薬組成物における溶解度が改善されている。いくつかの実施形態において、プロドラッグの設計は、効果的な水溶解度を増大させる。ある実施形態において、インビボ投与時、プロドラッグは、化合物の生物学的、薬学的、または治療的に活性な形態に化学変換される。ある実施形態において、プロドラッグは、化合物の生物学的、薬学的、または治療的に活性な形態へと１つ以上の工程またはプロセスによって酵素的に代謝される。
【０１０６】
本明細書に記載される化合物１のプロドラッグとしては、限定されないが、窒素原子が、アルキルカルバメート（アシルオキシ）、アルキルカルバメート、アシルオキシアルキルエステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、シュガーエステル、エーテル、Ｎ−アシルオキシアルコキシカルボニル、Ｎ−アシルオキシアシル、ジヒドロピリジンピリジニウム塩系（酸化還元系）、（ホスホルリルオキシ）メチルカルバメート、（アシルオキシ）アルキルカルバメートなどに取り込まれる化合物が挙げられる。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、化合物１のプロドラッグは、Ｎ−アシルオキシアルキル化、Ｎ−ヒドロキシアルキル化、Ｎ−（ホスホリルオキシ）アルキル化、Ｎ−アシルオキシアルキル化、Ｎ−ヒドロキシアルキル化、Ｎ−（ホスホリルオキシ）アルキル化、Ｎ−アシル化（アミドおよびカルバマート）、Ｎ−（オキソジオキソレニル）メチル化などによって形成される。
【０１０８】
用語「薬学的に許容可能な」成分は、妥当なベネフィット・リスク比に釣り合った、過度に有害な副作用（例えば、毒性、炎症、およびアレルギー応答）を伴わずにヒトおよび／または動物への使用に適しているものである。
【０１０９】
「有効な量」あるいは「治療上有効な量」という用語は、本明細書で使用されるように、処置されている疾患または疾病の症状の１つ以上をある程度まで軽減する、投与されている薬剤あるいは化合物の十分な量を指す。結果は、疾患の徴候、症状、または原因の減少および／または緩和、および／または寛解、疾患進行の遅延、あるいは生体系の任意の他の所望の変化を含む。例えば、治療用途のための「有効な量」とは、疾患症状を臨床的に有意に減少させるために必要とされる、本明細書に開示されるような化合物の量である。個々のケースでの適切な「有効な」量は、用量漸増試験などの技術を使用して随意に決定される。
【０１１０】
用語「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」あるいは「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、本明細書に開示される少なくとも１つの化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩を、哺乳動物被験者、特に、ヒト被験者に投与すること含み、ならびに、（ｉ）癌などの疾患の臨床症状の進行を抑止すること、（ｉｉ）癌などの疾患の臨床症状の退行を引き起こすこと、および／または（ｉｉｉ）癌などの疾患のさらなる症状の発症を防ぐための予防処置を含む。
【０１１１】
用語「被験者」は、処置、観察、または実験の対象であるか、あるいは対象になる哺乳動物を指す。
【０１１２】
用語「哺乳動物」は、その標準的意味を持つように意図され、例えば、ヒト、イヌ、ネコ、ヒツジ、および雌ウシを含む。本明細書に記載される方法は、ヒトの治療および獣医学的な適用の両方に有用であり得る。いくつかの実施形態では、哺乳動物はヒトである。
【０１１３】
用語「誘導体（ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）」は、用語「アナログ（ａｎａｌｏｇ）」と交換可能に使用することができる。本開示の化合物を形成するために、化合物１の１、２、３、４、あるいは５つの原子が別の原子あるいは官能基（例えば、アミノ、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、あるいは置換または非置換のシクロアルキル）と取り替えられる場合、化合物１は、誘導体あるいはアナログであり得る。
【０１１４】
用語「溶媒和物」としては、限定されないが、化合物の活性および／または特性の１つ以上を保持し、かつ好ましくないわけではない溶媒和物が挙げられる。溶媒和物の例としては、限定されないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミン、あるいはそれらの組み合わせと組み合わせた化合物が挙げられる。
【０１１５】
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、適切なアニオンと組み合わせた治療上活性な薬剤のカチオンの形態、あるいは代替的な実施形態では、適切なカチオンと組み合わせた治療上活性な薬剤のアニオンの形態からなる、治療上活性な薬剤の形態を指す。Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ２００２．Ｓ．Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ，  Ｌ．Ｄ．  Ｂｉｇｈｌｅｙ，  Ｄ．Ｃ．  Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９７７，  ６６，  １−１９．Ｐ．  Ｈ．  Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｃ．  Ｇ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ，  ｅｄｉｔｏｒｓ，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ，  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ／ＶＨＣＡ，  ２００２。薬学的な塩は、典型的には非イオン種よりも胃液および腸液中で溶けやすく、かつより急速に溶けやすく、したがって、固体剤形に有用である。さらに、それらの溶解度がしばしばｐＨと相関しているため、消化管のいずれかの部分における選択溶解が可能であり、この能力は、遅延放出性および徐放性の挙動の一態様として操作することができる。さらに、塩成形分子が中性の形態と平衡状態にあり得るため、生体膜の通過を調節することができる。
【０１１６】
用語「塩」には、限定されないが、遊離酸および塩基の活性ならびに特性の１つ以上を保持し、かつ好ましくないわけではない塩が挙げられる。塩の例示的な例としては、限定されないが、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素、リン酸二水素、メタリン酸、ピロリン酸塩、塩化物、ブロミド、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸、プロピオレート（ｐｒｏｐｉｏｌａｔｅｓ）、シュウ酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、スベリン酸塩、セバケート、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオアート、ヘキシン−１，６−ジオアート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、安息香酸メチル、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸、メトキシ安息香酸、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸、酢酸フェニル、プロピオン酸フェニル、  フェニル酪酸、クエン酸塩、乳酸塩、ｙ−ヒドロキシ酪酸、グリコール酸塩、酒石酸、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、およびマンデル酸塩が挙げられる。
【０１１７】
薬学的に許容可能な塩に対する言及は、溶媒付加形態を含むことを理解されたい。いくつかの実施形態では、溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒を含有し、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒で化合物を分離または精製するプロセス中に形成される。溶媒が水である場合に水和物が形成されるか、あるいは、溶媒がアルコールの場合にアルコラートが形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセス中に都合よく調製されるか、または形成される。加えて、本明細書で提供される化合物は、溶媒和形態と同様に非溶媒和形態で随意に存在する。
【０１１８】
他に示されない限り、本明細書に開示あるいは例示される構造に立体中心がある場合は常に、立体中心はそれぞれの場合においてＲあるいはＳであり得る。
【０１１９】
個々の立体異性体は、必要に応じて、キラルクロマトグラフィーカラムによる立体選択的な合成および／または立体異性体の分離などの方法によって得られる。ある実施形態では、本明細書に記載される化合物は、光学的に活性な分割剤に化合物のラセミ混合物を反応させて一対のジアステレオマー異性体化合物／塩を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、その個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態では、エナンチオマーの分解は、本明細書に記載される化合物の共有結合のジアステレオマー誘導体を用いて実行される。別の実施形態では、ジアステレオマーは、溶解度の差に基づいて、分離／分解技術によって分離される。他の実施形態では、立体異性体の分離は、クロマトグラフィーによって、または、ジアステレオマー塩を形成して、再結晶化もしくはクロマトグラフィーにより分離することによって、あるいはそれらの任意の組み合わせによって行われる。Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ，Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ，Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１．いくつかの実施形態において、立体異性体は立体選択的な合成によって得られる。
【０１２０】
別の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、同位体的に（例えば、放射性同位体で）、あるいは別の他の手段により標識される。
【０１２１】
本明細書に記載される化合物は同位体標識された化合物を含み、これは、１つ以上の原子が自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子と取り替えられるということを除けば、本明細書で提示される様々な式と構造中に詳述されるものと同一である。本発明の化合物に取り込むことができる同位体の例としては、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、および塩素の同位体が挙げられる。一態様では、本明細書に記載される同位体標識された化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれる化合物は、薬物および／または基質組織の分布アッセイに有用である。一態様では、重水素などの同位体での置換は、例えば、インビボでの半減期の延長または必要用量の減少などの、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療上の利点をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の１つ以上の水素原子は、重水素と取り替えられる。
【０１２２】
用語「アミノ」は、孤立電子対を有する塩基性窒素原子を含有している官能基を指す。例えば、アミノは、以下の遊離基
【０１２３】
【化２４】
2021517164.tif 000026
を含むことができ、式中、Ｒ’はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、あるいはアシルである。
【０１２４】
本明細書で用いられているように、Ｃ１−Ｃｘは、Ｃ１−Ｃ２，Ｃ１−Ｃ３．．．Ｃ１−Ｃｘを含む。ほんの一例として、「Ｃ１−Ｃ４」として指定される基は、その部分に１から４の炭素原子があること、すなわち、基は、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、または４つの炭素原子を含有する基であることを示す。したがって、ほんの一例として、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、アルキル基に１から４の炭素原子があることを示し、すなわち、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルから選択される。
【０１２５】
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は分枝鎖または直鎖である。いくつかの実施形態において、「アルキル」基は、１から１０の炭素原子、すなわち、Ｃ１−Ｃ１０アルキルを有する。「１から１０」などの数の範囲は、本明細書で出てくるときは常に、所定の範囲内の各整数を指す；例えば、「１から１０の炭素原子」とは、アルキル基が、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、４つの炭素原子、５つの炭素原子、６つの炭素原子などから、最大１０の炭素原子までの炭素原子からなることを意味するが、本定義はさらに、数の範囲が指定されていない用語「アルキル」の出現もカバーする。いくつかの実施形態において、アルキルはＣ１−Ｃ６アルキルである。一態様では、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔ−ブチルである。あるいは、アルキルとしては、限定されないが、メチル、エチル、プロパン−１−イル、プロパン−２−イル、ブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イルなどが挙げられる。典型的なアルキル基としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、三級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、またはヘキシルが挙げられる。
【０１２６】
用語「低級アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどの１、２、３、４、５、あるいは６つの炭素原子を有する、モノラジカル分岐あるいは非分岐飽和炭化水素鎖を指し得る。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、アルキルが不飽和である場合、アルキルはアルケニルまたはアルキニルである。
【０１２８】
「アルケニル」との用語は、少なくとも１つの炭素炭素二重結合が存在するアルキル基の一種を指す。一実施形態では、アルケニル基は、式−Ｃ（Ｒ）＝ＣＲ２を有し、ここで、Ｒはアルケニル基の残りの部分を指し、それは同じであっても、異なっていてもよい。いくつかの実施形態において、ＲはＨまたはアルキルである。いくつかの実施形態において、アルケニルは、エテニル（すなわち、ビニル）、プロペニル（すなわち、アリル）、ブテニル、ペンテニル、ペンタジエニルなどから選択される。アルケニル基の非限定的な例としては、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２が挙げられる。あるいは、アルケニルとしては、限定されないが、エテニル、プロパ−１−プロパ−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル（アリル）、ブト−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イルなどが挙げられる。
【０１２９】
「アルキニル」との用語は、少なくとも１つの炭素炭素三重結合が存在するアルキル基の一種を指す。一実施形態において、アルケニル基は式−Ｃ≡ＣＲを有し、ここで、Ｒはアルキニル基の残りの部分を指す。いくつかの実施形態において、ＲはＨまたはアルキルである。いくつかの実施形態において、アルキニルは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどから選択される。アルキニル基の非限定的な例としては、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨが挙げられる。あるいは、アルキニルとしては、限定されないが、エチニル、プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イル、ブト−１−イン−１−イル、ブト−１−イン−３−イル、ブト−３−イン−１−イルなどが挙げられる。
【０１３０】
「アルコキシ」基は（アルキル）Ｏ−基を指し、アルキルは本明細書で定義される通りである。
【０１３１】
用語「フルオロアルキル」は、１つ以上の水素原子がフッ素原子と取り替えられるアルキルを指す。一態様では、フルオロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態において、フルオロアルキルは、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２、２、２、トリフルオロエチル、１フルオロメチル２フルオロエチルなどから選択される。
【０１３２】
「フルオロアルコキシ」基は、（フルオロアルキル）Ｏ−基を指し、フルオロアルキルは本明細書に定義される通りである。
【０１３３】
用語「ハロ」あるいは「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、あるいはヨウ素を指す。
【０１３４】
用語「ヘテロアルキル」は、アルキルの１つ以上の骨格原子が炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素（例えば、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−）、硫黄（−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−）、リン（−ＰＨ−、−Ｐ（Ｏ）２−）、あるいはそれらの組み合わせ（例えば、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）２−）から選択されるアルキル基を指す。ヘテロアルキルは、ヘテロアルキルの炭素原子で分子の残りに結合される。１つの態様では、ヘテロアルキルはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、
【０１３５】
本明細書で使用されるように、用語「アリール」は、環を形成する原子の各々が炭素原子である、芳香族環を指す。典型的なアリール基としては、限定されないが、フェニル、ナフチル、フルオレニル、インダニル、インデニルなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、アリールは、フェニルまたはナフチルである。いくつかの実施形態において、アリールはフェニルである。いくつかの実施形態において、アリールはＣ６−Ｃ１０アリールである。
【０１３６】
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１つ以上の環ヘテロ原子を含むアリール基を指す。ヘテロアリール基の例証的な例は、単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールを含む。単環式ヘテロアリールは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、およびフラザニルを含む。二環式ヘテロアリールは、インドリジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、プリン、キノリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８−ナフチリジン、およびプテリジンを含む。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは環に０−４のＮ原子を含む。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、環に１−４のＮ原子を含む。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、環に０−４のＮ原子、０−１のＯ原子、および０−１のＳ原子を含む。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、環に１−４のＮ原子、０−１のＯ原子、および０−１のＳ原子を含む。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールはＣ１−Ｃ９ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、単環式ヘテロアリールはＣ１−Ｃ５ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、単環式ヘテロアリールは５員または６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、二環式ヘテロアリールはＣ６−Ｃ９ヘテロアリールである。
【０１３７】
用語「アリールアルキル」は、アリール基で置換されるアルキルを指す。典型的なアリールアルキル基は、限定されないが、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イルなどが挙げられる。
【０１３８】
用語「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール基で置換されるアルキルを指す。
【０１３９】
用語「シクロアルキル」は、単環式または多環式の脂肪族の非芳香族ラジカルを指し、環を形成する原子（つまり、骨格原子）の各々は炭素原子である。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、単環、二環（スピロ環の、縮合された、あるいは架橋された）、または多環式である。シクロアルキル基は、３から１０の環原子（すなわち、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル）を有する基を含む。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、スピロ［２．２］ペンチル、ノルボルニル、およびビシクロ［１．１．１］ペンチルの中から選択される。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、単環式シクロアルキルである。単環式シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含むが、これらに限定されない。多環式シクロアルキルは、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（すなわち、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル、７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどを含む。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、部分的に不飽和である（シクロブト−１−エン−１−イル、シクロブト−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イルなどを含むが、これらに限定されない「シクロアルケニル」）。
【０１４１】
「ヘテロシクロアルキル」あるいは「ヘテロ脂環式」基は、窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含むシクロアルキル基を指す。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、アリールまたはヘテロアリールと縮合される。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、オキサゾリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジン−２−オニル、ピロリジン−２，５−ジチオニル、ピロリジン−２，５−ジオニル、ピロリジノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジン−２−オニル、またはチアゾリジン−２−オニルである。ヘテロ脂環式という用語は、限定されないが、単糖類、二糖類、および少糖類を含む、炭水化物の環状形態もすべて含んでいる。一態様では、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。別の態様では、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、環に０−２のＮ原子を含む。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、環に０−２のＮ原子、０−２のＯ原子、および０−１のＳ原子を含む。
【０１４２】
用語「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ここで、Ｒ’は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリールアルキル、置換されたアリールアルキルを、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、あるいは置換されたアリールである。
【０１４３】
用語「置換された」とは、１つ以上の水素原子がそれぞれ、同じあるいは異なる置換基と独立して取り替えられる基を指し得る。典型的な置換基は含む、しかしある。
【０１４４】
「置換された」または「随意に置換された」という用語は、参照基が、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、およびアリールスルホンから個々にかつ独立して選択される１つ以上の追加の基で随意に置換されることを意味する。いくつかの実施形態において、任意の置換基は、ハロ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、あるいはアシルから独立して選択される。いくつかの他の実施形態では、随意の置換基は、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＳＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、随意の置換基は、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、および−ＯＣＦ３から独立して選択される。いくつかの実施形態において、置換された基は、前述の基の１つまたは２つで置換される。いくつかの実施形態において、脂肪族炭素原子（非環式または環式）上の随意の置換基は、オキソ（＝Ｏ）を含む。
【０１４５】
プロドラッグ
一態様では、式（Ａ）によって表される化合物：
【０１４６】
【化２５】
2021517164.tif 000027
あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載され、式中：
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素および置換または非置換のアルキルから選択され；
Ｒ３は、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換のヘテロアリールから選択され、ここで、Ｒ３が置換される場合、Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルから選択される１つ以上の基で置換され；
Ｒ４は置換または非置換のアルキルであり；
Ｒ６は、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり；
あるいは、Ｒ４とＲ６は、それらが結合する炭素原子と一体となって、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）を形成し；
あるいは、Ｒ４とＲ６は、それらが結合する炭素原子と一体となって置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである環を形成し、ここで、環が置換される場合、環は１つ以上のＲ１５で置換され；
Ｒ１５は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のヘテロアリール、−アルキル−（置換または非置換のフェニル）、−アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２であり；
Ｒ１６はそれぞれ独立して、水素および置換または非置換のアルキルから選択され；
Ｒ５は、水素、Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ７、あるいは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ９）２であり；
あるいは、Ｒ４とＲ５は、それらが結合する原子と一体となって、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ７は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のヘテロアリール、−アルキル−（置換または非置換のフェニル）、−アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、−アルキル−（置換または非置換のシクロアルキル）、−アルキル−（置換または非置換のヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１０）２Ｏ）ｍ−Ｒ１１、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒ１１、あるいは−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｐ−ＯＲ１１であり；
Ｒ８は水素またはアルキルであり；あるいは、Ｒ７とＲ８は、それらが結合する窒素原子と一体となって、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ９はそれぞれ独立して、水素およびアルキルから選択され；
Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素およびアルキルから選択され；
Ｒ１１は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ８）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ１２、あるいは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ９）２であり；
Ｒ１２は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のヘテロアリール、−アルキル−（置換または非置換のフェニル）、あるいは−アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）であり；
ｍは、１、２、３、４、５、あるいは６であり；
ｎは、１、２、３、４、５、あるいは６であり；
ｐは、１、２、３、４、５、あるいは６であり；
ここで、置換とは、参照基が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、およびアリールスルホンから個々にかつ独立して選択された１つ以上の追加の基で置換されることを意味する。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、ｍは、１、２、３、４、５、または６である。いくつかの実施形態では、ｍは、１、２、３、４、または５である。いくつかの実施形態では、ｍは、１、２、または４である。いくつかの実施形態では、ｍは、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｍは、１または２である。いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、ｍは、２、３、４、または６である。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、ｎは、１、２、３、４、５、または６である。いくつかの実施形態では、ｎは、１、２、３、４、または５である。いくつかの実施形態では、ｎは、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態では、ｎは、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｎは、１または２である。いくつかの実施形態では、ｎは、２または３である。いくつかの実施形態では、ｎは１である。いくつかの実施形態では、ｎは２である。いくつかの実施形態では、ｎは３である。いくつかの実施形態では、ｎは、２、３、４、５、または６である。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、ｐは、１、２、３、４、５、または６である。いくつかの実施形態では、ｐは、１、２、３、４、または５である。いくつかの実施形態では、ｐは、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態では、ｐは、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｐは、１または２である。いくつかの実施形態では、ｐは１である。いくつかの実施形態では、ｐは、２、３、４、５、または６である。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はｎ−プロピルであり、いくつかの実施形態において、Ｒ１はエチルであり、Ｒ２はｎ−プロピルである。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、置換または非置換のフェニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３は置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、あるいはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択される１つ以上の基によって置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択される１つ以上の基によって置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、１つ、２つ、あるいは３つの−ＣＦ３置換基で置換されたフェニルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、１つの−ＣＦ３置換基で置換されたフェニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３は以下である。
【０１５２】
【化２６】
2021517164.tif 000028
【０１５３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；Ｒ３は、置換または非置換のフェニルから選択される。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、およびネオヘキシルから選択される。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はエチルであり；Ｒ２はｎ−プロピルであり；および、Ｒ３は３−（トリフルオロメチル）フェニルである。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４とＲ６は、それらが結合する炭素原子と一体となって、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）を形成する。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、メチル、エチル、あるいはｎ−プロピルであり、Ｒ６は、水素、メチル、エチル、およびｎ−プロピルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４はメチルまたはエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ４はメチルまたはエチルであり；および、Ｒ６は水素である。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、Ｒ５はＲ７である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ７である。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、Ｒ５はＲ７であり；Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換の二環式のＣ５−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の二環式のＣ５−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、−ＣＨ２−（置換または非置換のフェニル）、−ＣＨ２−（置換または非置換のヘテロアリール）、−ＣＨ２−（置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、−ＣＨ（Ｒ１０）Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒ１１、あるいは−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｐ−ＯＲ１１であり；Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素およびメチルから選択され；Ｒ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ８）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ１２、あるいは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ９）２である。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−ＣＨ２−（置換または非置換のフェニル）、−ＣＨ２−（置換または非置換のヘテロアリール）、−ＣＨ２−（置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、−ＣＨ（Ｒ１０）Ｏ−Ｒ１１、あるいは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒ１１であり；Ｒ１０は水素およびメチルであり；Ｒ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ８）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ１２、あるいは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２である。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、あるいはｎ−ペンチルである。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は−ＣＨ（Ｒ１０）Ｏ−Ｒ１１であり、ここで、Ｒ１１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１２は非置換のアルキル、非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、あるいはｎ−ペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、あるいはシクロヘキシルである。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は−ＣＨ（Ｒ１０）Ｏ−Ｒ１１であり、ここで、Ｒ１１は−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ９）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ９は水素である。
【０１６４】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒ１１であり、ここで、Ｒ１１は非置換のアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、あるいはｎ−ペンチルである。
【０１６５】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、−ＣＨ２−（置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、−ＣＨ２−（置換されたＣ５−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は以下である。
【０１６６】
【化２７】
2021517164.tif 000029
【０１６７】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、単環式のＣ３−Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、あるいはシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７はシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７はスピロ環のＣ３−Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７はアダマンチルである。
【０１６８】
いくつかの実施形態において、Ｒ４はメチルまたはエチルであり；Ｒ５は、水素、Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ７、あるいは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ９）２であり；Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換の二環式のＣ５−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の二環式のＣ５−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、−ＣＨ２−（置換または非置換のフェニル）、−ＣＨ２−（置換または非置換のヘテロアリール）、−ＣＨ２−（置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、−ＣＨ（Ｒ１０）Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒ１１、あるいは−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｐ−ＯＲ１１であり；Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素およびメチルから選択され；Ｒ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ８）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ１２、あるいは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ９）２である。
【０１６９】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ７、あるいは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり；Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のシクロヘキシル、置換または非置換のシクロペンチル、置換または非置換のビシクロ［１．１．１］ペンタニル  、置換または非置換のビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、置換または非置換のビシクロ［２．２．２］オクタニル、置換または非置換ビシクロ［３．２．１］オクタニル、置換または非置換のビシクロ［３．３．０］オクタニル、置換または非置換のビシクロ［４．３．０］ノナニル、置換または非置換のデカリニル、置換または非置換のオキセタニル、置換または非置換のテトラヒドロピラニル、置換または非置換のアゼチジニル、置換または非置換のピロリジニル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のモルホリニル、置換または非置換のチオモルホリニル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、−ＣＨ２−（置換または非置換のフェニル）、−ＣＨ２−（置換または非置換のヘテロアリール）、−ＣＨ２−（置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、−ＣＨ（Ｒ１０）Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒ１１、あるいは−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｐ−ＯＲ１１であり；Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素およびメチルから選択され；Ｒ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ８）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ１２、あるいは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ９）２である。
【０１７０】
いくつかの実施形態において、Ｒ５はＲ７であり、ここで、Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、あるいはｎ−ペンチルである。
【０１７１】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７であり、ここで、Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキルあるいは非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、あるいはｎ−ペンチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ｓビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［３．３．０］オクタニル、あるいはビシクロ［４．３．０］ノナニルである。
【０１７２】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７であり、ここで、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキルあるいは非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、あるいはｎ−ペンチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ｓビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［３．３．０］オクタニル、あるいはビシクロ［４．３．０］ノナニルである。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩＩ）の以下の構造：
【０１７４】
【化２８】
2021517164.tif 000030
あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【０１７５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；Ｒ３は、置換または非置換のフェニルから選択される。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、およびネオヘキシルから選択される。
【０１７７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はエチルであり；Ｒ２はｎ−プロピルであり；および、Ｒ３は３−（トリフルオロメチル）フェニルである。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、化合物は、以下の構造：
【０１７９】
【化２９】
2021517164.tif 000031
あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、Ｒ５はＲ７であり；Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換の二環式のＣ５−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の二環式のＣ５−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、−ＣＨ２−（置換または非置換のフェニル）、−ＣＨ２−（置換または非置換のヘテロアリール）、−ＣＨ２−（置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、−ＣＨ（Ｒ１０）Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒ１１、あるいは−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｐ−ＯＲ１１であり；Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素およびメチルから選択され；Ｒ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ８）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ１２、あるいは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ９）２である。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−ＣＨ２−（置換または非置換のフェニル）、−ＣＨ２−（置換または非置換のヘテロアリール）、−ＣＨ２−（置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、−ＣＨ（Ｒ１０）Ｏ−Ｒ１１、あるいは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒ１１であり；Ｒ１０は水素およびメチルであり；Ｒ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ８）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ１２、あるいは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２である。
【０１８２】
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の構造の１つ；
【０１８３】
【化３０】
2021517164.tif 000032
あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【０１８４】
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の構造の１つ；
【０１８５】
【化３１】
2021517164.tif 000033
あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、化合物は式（Ｉ）の以下の構造：
【０１８７】
【化３２】
2021517164.tif 000034
あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【０１８８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；Ｒ３は、置換または非置換のフェニルから選択される。
【０１８９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はエチルであり；Ｒ２はｎ−プロピルであり；および、Ｒ３は３−（トリフルオロメチル）フェニルである。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、化合物は、以下の構造：
【０１９１】
【化３３】
2021517164.tif 000035
あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【０１９２】
いくつかの実施形態において、Ｒ４はメチルまたはエチルであり；Ｒ５は、水素、Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ７、あるいは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ９）２であり；Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換の二環式のＣ５−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の二環式のＣ５−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、−ＣＨ２−（置換または非置換のフェニル）、−ＣＨ２−（置換または非置換のヘテロアリール）、−ＣＨ２−（置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、−ＣＨ（Ｒ１０）Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒ１１、あるいは−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｐ−ＯＲ１１であり；Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素およびメチルから選択され；Ｒ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ８）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ１２、あるいは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ９）２である。
【０１９３】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ７、あるいは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり；Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のシクロヘキシル、置換または非置換のシクロペンチル、置換または非置換のビシクロ［１．１．１］ペンタニル  、置換または非置換のビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、置換または非置換のビシクロ［２．２．２］オクタニル、置換または非置換ビシクロ［３．２．１］オクタニル、置換または非置換のビシクロ［３．３．０］オクタニル、置換または非置換のビシクロ［４．３．０］ノナニル、あるいは置換または非置換のデカリニル、置換または非置換のオキセタニル、置換または非置換のテトラヒドロピラニル、置換または非置換のアゼチジニル、置換または非置換のピロリジニル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のモルホリニル、置換または非置換のチオモルホリニル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、−ＣＨ２−（置換または非置換のフェニル）、−ＣＨ２−（置換または非置換のヘテロアリール）、−ＣＨ２−（置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、−ＣＨ（Ｒ１０）Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒ１１、あるいは−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｐ−ＯＲ１１であり；Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素およびメチルから選択され；Ｒ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ８）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ１２、あるいは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ９）２である。
【０１９４】
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の構造の１つ；
【０１９５】
【化３４−１】
2021517164.tif 000036
【０１９６】
【化３４−２】
2021517164.tif 000037
あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩ）の以下の構造：
【０１９８】
【化３５】
2021517164.tif 000038
あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、
式中：
Ｙは、−ＣＨ２−、Ｏ、Ｓ、−ＮＲ１５−、および−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｚは、ＯまたはＳである。
【０１９９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；Ｒ３は、置換または非置換のフェニルから選択される。
【０２００】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はエチルであり；Ｒ２はｎ−プロピルであり；および、Ｒ３は３−（トリフルオロメチル）フェニルである。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、化合物は、以下の構造：
【０２０２】
【化３６】
2021517164.tif 000039
あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【０２０３】
いくつかの実施形態では、化合物は、以下の構造：
【０２０４】
【化３７】
2021517164.tif 000040
あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩａ）の以下の構造：
【０２０６】
【化３８】
2021517164.tif 000041
あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、
式中、
Ｙは、−ＣＨ２−、Ｏ、Ｓ、−ＮＲ１５−、および−Ｓ（Ｏ）２−から選択される。
【０２０７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；Ｒ３は、置換または非置換のフェニルから選択される。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、置換とは、参照基が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、およびアリールスルホンから個々にかつ独立して選択される、１つ以上の追加の基で置換されることを意味する。いくつかの他の実施形態では、置換とは、参照基が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、およびヘテロシクロアルキルから個々にかつ独立して選択される１つ以上の追加の基で置換されることを意味する。さらに別の実施形態では、置換とは、参照基が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、アルキル、フルオロアルキル、アルコキシ、およびフルオロアルコキシから個々にかつ独立して選択される１つ以上の追加の基で置換されることを意味する。
【０２０９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はエチルであり；Ｒ２はｎ−プロピルであり；および、Ｒ３は３−（トリフルオロメチル）フェニルである。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、化合物は、以下の構造：  
【０２１１】
【化３９】
2021517164.tif 000042
あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【０２１２】
いくつかの実施形態において、式（Ａ）の化合物は、表１に記載されるものを含む。
【０２１３】
【表１−１】
2021517164.tif 000043
【０２１４】
【表１−２】
2021517164.tif 000044
【０２１５】
【表１−３】
2021517164.tif 000045
【０２１６】
【表１−４】
2021517164.tif 000046
【０２１７】
別の態様では、式（Ｂ）によって表される化合物：
【０２１８】
【化４０】
2021517164.tif 000047
あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載され、式中：
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素および置換または非置換のアルキルから選択され；
Ｒ３は、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換のヘテロアリールから選択され、ここで、Ｒ３が置換される場合、Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルから選択される１つ以上の基で置換され；
Ｒ４は、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり；
Ｒ６は、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり；
あるいは、Ｒ４とＲ６は、それらが結合する炭素原子と一体となってカルボニル（Ｃ＝Ｏ）を形成し；
あるいは、Ｒ４とＲ６は、それらが結合する炭素原子と一体となって置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである環を形成し、ここで、環が置換される場合、環は１つ以上のＲ１５で置換され；
Ｒ１５は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のヘテロアリール、−アルキル−（置換または非置換のフェニル）、−アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２であり；
Ｒ１６はそれぞれ独立して、水素および置換または非置換のアルキルから選択され；
Ｒ５は、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のヘテロアリール、−アルキル−（置換または非置換のフェニル）、−アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、−アルキル−（置換または非置換のシクロアルキル）、−アルキル−（置換または非置換のヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１０）２Ｏ）ｍ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ１０）２Ｏ）ｍ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａあるいは−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７であり；
Ｒａは、置換または非置換の二環式シクロアルキル、置換または非置換の二環式ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の二環式ヘテロアリール、（環に少なくとも１つのＯ原子を含有している置換または非置換のヘテロシクロアルキル）、置換または非置換のアゼチジニル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のアザペニル、置換または非置換の５員のヘテロアリール、置換または非置換のピリジン−２−イル、置換または非置換のピリジン−４−イル、置換または非置換のピリミジニル、置換または非置換のピラジニル、置換または非置換のピリダジニル、置換または非置換のトリアジニルであり；あるいは、Ｒ４とＲ５は、それらが結合する原子と一体となって、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ７は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のヘテロアリール、−アルキル−（置換または非置換のフェニル）、−アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、−アルキル−（置換または非置換のシクロアルキル）、−アルキル−（置換または非置換のヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１０）２Ｏ）ｍ−Ｒ１１、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒ１１、あるいは−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｐ−ＯＲ１１であり；
Ｒ９はそれぞれ独立して、水素およびアルキルから選択され；
Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素およびアルキルから選択され；
Ｒ１１は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ８）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ１２、あるいは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ９）２であり；
Ｒ１２は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のヘテロアリール、−アルキル−（置換または非置換のフェニル）、あるいは−アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）であり；
ｍは、１、２、３、４、５、あるいは６であり；
ｎは、１、２、３、４、５、あるいは６であり；
ｐは、１、２、３、４、５、あるいは６であり；
ここで、置換とは、参照基が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、およびアリールスルホンから個々にかつ独立して選択された１つ以上の追加の基で置換されることを意味する。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、ｍは、１、２、３、４、５、または６である。いくつかの実施形態では、ｍは、１、２、３、４、または５である。いくつかの実施形態では、ｍは、１、２、または４である。いくつかの実施形態では、ｍは、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｍは、１または２である。いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、ｍは、２、３、４、または６である。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、ｎは、１、２、３、４、５、または６である。いくつかの実施形態では、ｎは、１、２、３、４、または５である。いくつかの実施形態では、ｎは、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態では、ｎは、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｎは、１または２である。いくつかの実施形態では、ｎは、２または３である。いくつかの実施形態では、ｎは１である。いくつかの実施形態では、ｎは２である。いくつかの実施形態では、ｎは３である。いくつかの実施形態では、ｎは、２、３、４、５、または６である。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、ｐは、１、２、３、４、５、または６である。いくつかの実施形態では、ｐは、１、２、３、４、または５である。いくつかの実施形態では、ｐは、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態では、ｐは、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｐは、１または２である。いくつかの実施形態では、ｐは１である。いくつかの実施形態では、ｐは、２、３、４、５、または６である。
【０２２２】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は水素であり；Ｒ６は水素であり；Ｒ５は、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のヘテロアリール、−アルキル−（置換または非置換のフェニル）、−アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、−アルキル−（置換または非置換のシクロアルキル）、−アルキル−（置換または非置換のヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１０）２Ｏ）ｍ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ１０）２Ｏ）ｍ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａあるいは−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７である。
【０２２３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はｎ−プロピルであり、いくつかの実施形態において、Ｒ１はエチルであり、Ｒ２はｎ−プロピルである。
【０２２４】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、置換または非置換のフェニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３は置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、あるいはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択される１つ以上の基によって置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択される１つ以上の基によって置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、１つ、２つ、あるいは３つの−ＣＦ３置換基で置換されたフェニルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、１つの−ＣＦ３置換基で置換されたフェニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３は以下である。
【０２２５】
【化４１】
2021517164.tif 000048
【０２２６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；Ｒ３は、置換または非置換のフェニルから選択される。
【０２２７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；Ｒ３は、置換または非置換のフェニルから選択される。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、およびネオヘキシルから選択される。
【０２２９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はエチルであり；Ｒ２はｎ−プロピルであり；および、Ｒ３は３−（トリフルオロメチル）フェニルである。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、化合物は、以下の構造：
【０２３１】
【化４２】
2021517164.tif 000049
あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【０２３２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１１は、水素、置換または非置換のアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ８）、あるいは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ９）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１１は、置換または非置換のアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１２、あるいは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ９）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２あるいは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ９）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２あるいは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２である。
【０２３３】
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の構造の１つ；
【０２３４】
【化４３】
2021517164.tif 000050
あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【０２３５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、置換または非置換のアルキルあるいは置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、非置換のＣ１−Ｃ６アルキルあるいは非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２は非置換のＣ１−Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【０２３６】
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の構造の１つ；
【０２３７】
【化４４】
2021517164.tif 000051
あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【０２３８】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ１０）２Ｏ）ｍ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａ、あるいは−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７である。
【０２３９】
いくつかの実施形態では、化合物は、以下の構造：
【０２４０】
【化４５】
2021517164.tif 000052
あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【０２４１】
いくつかの実施形態において、Ｒａは、縮合二環式シクロアルキル、架橋二環式シクロアルキル、あるいはスピロ二環式シクロアルキルである、置換または非置換の二環式シクロアルキルであり；あるいは、Ｒａは、縮合二環式ヘテロシクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクロアルキル、あるいはスピロ二環式ヘテロシクロアルキルである、置換または非置換の二環式ヘテロシクロアルキルであり；あるいは、Ｒａは置換または非置換の二環式ヘテロアリールである。
【０２４２】
いくつかの実施形態において、Ｒａは、置換または非置換のビシクロ［１．１．１］ペンタニル、置換または非置換のビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、置換または非置換のビシクロ［２．２．２］オクタニル、置換または非置換のビシクロ［３．２．１］オクタニル、置換または非置換のビシクロ［３．３．０］オクタニル、置換または非置換のビシクロ［４．３．０］ノナニル、あるいは置換または非置換のデカリニルである。
【０２４３】
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の構造の１つ；
【０２４４】
【化４６】
2021517164.tif 000053
あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【０２４５】
いくつかの実施形態では、Ｒａは、環に少なくとも１つのＯ原子を含有している置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアゼチジニル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のアザペニル、置換または非置換の５員のヘテロアリール、置換または非置換のピリジン−２−イル、置換または非置換のピリジン−４−イル、置換または非置換のピリミジニル、置換または非置換のピラジニル、置換または非置換のピリダジニル、置換または非置換のトリアジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒａは、置換または非置換のテトラヒドロフラニル、置換または非置換のテトラヒドロピラニル、置換または非置換のテトラヒドロジオキサニル、置換または非置換のアゼチジニル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のアザペニル、置換または非置換のピロリル、置換または非置換のイミダゾリル、置換または非置換のピラゾリル、置換または非置換のトリアゾリル、置換または非置換のテトラゾリル、置換または非置換のオキサゾリル、置換または非置換のイソオキサゾリル、置換または非置換のチアゾリル、置換または非置換のイソチアゾリル、置換または非置換のピリジン−２−イル、置換または非置換のピリジン−４−イル、置換または非置換のピリミジニル、置換または非置換のピラジニル、置換または非置換のピリダジニル、置換または非置換のトリアジニルである。いくつかの実施形態において、Ｒａは、置換または非置換のテトラヒドロジオキサニル、置換または非置換のアゼチジニル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のイミダゾリル、置換または非置換のピリジン−２−イル、置換または非置換のピリジン−４−イル、あるいは置換または非置換のピリミジニルである。
【０２４６】
いくつかの実施形態において、Ｒａは、置換または非置換のテトラヒドロフラニル、置換または非置換のジヒドロフラニル、置換または非置換のオキサゾリジノニル、置換または非置換のテトラヒドロピラニル、置換または非置換のジヒドロピラニル、置換または非置換のテトラヒドロチオピラニル、置換または非置換のモルホリニル、置換または非置換のオキセタニル、置換または非置換のオキセパニル、置換または非置換のオキサゼピニル、あるいは置換または非置換のジオキサニルである、環に少なくとも１つのＯ原子を含有している置換または非置換のヘテロシクロアルキルである。
【０２４７】
いくつかの実施形態では、Ｒａは、置換または非置換のフラニル、置換または非置換のチエニル、置換または非置換のピロリル、置換または非置換のオキサゾリル、置換または非置換のチアゾリル、置換または非置換のイミダゾリル、置換または非置換のピラゾリル、置換または非置換のトリアゾリル、置換または非置換のテトラゾリル、置換または非置換のイソキサゾリル、置換または非置換のイソチアゾリル、置換または非置換のオキサジアゾリル、あるいは置換または非置換のチアジアゾリルである、置換または非置換の５員のヘテロアリールである。
【０２４８】
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の構造の１つ；
【０２４９】
【化４７】
2021517164.tif 000054
あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【０２５０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はエチルであり；Ｒ２はｎ−プロピルであり；および、Ｒ３は３−（トリフルオロメチル）フェニルであり；および、Ｒ５は、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ（Ｒ１０）２Ｏ）ｍ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒ１１、あるいは−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７である。
【０２５１】
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の構造の１つ；  
【０２５２】
【化４８】
2021517164.tif 000055
あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【０２５３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はエチルであり；Ｒ２はｎ−プロピルであり；および、Ｒ３は３−（トリフルオロメチル）フェニルであり；Ｒ５は、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のヘテロアリール、−アルキル−（置換または非置換のフェニル）、−アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、−アルキル−（置換または非置換のシクロアルキル）、−アルキル−（置換または非置換のヘテロシクロアルキル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、−ＣＨ２−（置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、−ＣＨ２−（置換されたＣ５−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は以下である。
【０２５４】
【化４９】
2021517164.tif 000056
【０２５５】
いくつかの実施形態では、置換とは、参照基が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、およびアリールスルホンから個々にかつ独立して選択される、１つ以上の追加の基で置換されることを意味する。いくつかの他の実施形態では、置換とは、参照基が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、およびヘテロシクロアルキルから個々にかつ独立して選択される１つ以上の追加の基で置換されることを意味する。さらに別の実施形態では、置換とは、参照基が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、アルキル、フルオロアルキル、アルコキシ、およびフルオロアルコキシから個々にかつ独立して選択される１つ以上の追加の基で置換されることを意味する。
【０２５６】
いくつかの実施形態では、化合物は、以下の構造：
【０２５７】
【化５０】
2021517164.tif 000057
あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【０２５８】
いくつかの実施形態において、式（Ｂ）の化合物は、表２に示されるものを含む。
【０２５９】
【表２−１】
2021517164.tif 000058
【０２６０】
【表２−２】
2021517164.tif 000059
【０２６１】
【表２−３】
2021517164.tif 000060
【０２６２】
【表２−４】
2021517164.tif 000061
【０２６３】
【表２−５】
2021517164.tif 000062
【０２６４】
一態様では、本開示は、式（Ｉ）によって表される化合物：
【０２６５】
【化５１】
2021517164.tif 000063
あるいは、その任意の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、および置換または非置換のアシルから選択され；ならびに、
Ｒ４は、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、および置換または非置換のアシルから選択される。
【０２６６】
一実施形態では、Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して低級アルキルである。一実施形態では、Ｒ１はエチルである。一実施形態では、Ｒ２はｎ−プロピルである。一実施形態では、Ｒ３は３−（トリフルオロメチル）フェニルである。
【０２６７】
一実施形態では、化合物は、以下によって表される：
【０２６８】
【化５２】
2021517164.tif 000064
【０２６９】
一実施形態では、化合物は、以下によって表され：
【０２７０】
【化５３】
2021517164.tif 000065
式中：
Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、および置換または非置換のアシルから選択される。
【０２７１】
一実施形態では、Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立して水素あるいは低級アルキルである。さらなる実施形態では、化合物は以下のものからなる基から選択される：
【０２７２】
【化５４】
2021517164.tif 000066
【０２７３】
一態様において、本開示は、式（ＩＩ）の化合物：
【０２７４】
【化５５】
2021517164.tif 000067
あるいは、その任意の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、式中：Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３はそれぞれ独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、および置換または非置換のアシルから選択され；および、Ｒ１４は置換または非置換のシクロアルキルである。
【０２７５】
一実施形態では、Ｒ１１とＲ１２はそれぞれ独立して低級アルキルである。一実施形態では、Ｒ１１はエチルである。一実施形態では、Ｒ１２はｎ−プロピルである。一実施形態では、Ｒ１３は３−（トリフルオロメチル）フェニルである。
【０２７６】
一実施形態では、化合物は、以下によって表され：
【０２７７】
【化５６】
2021517164.tif 000068
式中：
Ｙは、Ｏ、Ｓ、置換または非置換の−ＣＨ２、−ＮＲ１５、−Ｓ（Ｏ）２−、および単結合から選択され；
ＺはＯまたはＳであり；および、
Ｒ１５は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、および置換または非置換のアシルから選択される。
【０２７８】
一実施形態では、化合物は、以下によって表され：
【０２７９】
【化５７】
2021517164.tif 000069
【０２８０】
一実施形態では、化合物は、以下によって表され：
【０２８１】
【化５８】
2021517164.tif 000070
式中：
Ｙは、Ｏ、Ｓ、置換または非置換の−ＣＨ２、−ＮＲ１７、−Ｓ（Ｏ）２−、および単結合から選択され；ならびに、
Ｒ１６とＲ１７はそれぞれ独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、および置換または非置換のアシルから選択される。
【０２８２】
一実施形態では、化合物は、以下によって表される：
【０２８３】
【化５９】
2021517164.tif 000071
【０２８４】
一態様において、本開示は、式（ＩＩＩ）の化合物：
【０２８５】
【化６０】
2021517164.tif 000072
あるいは、その任意の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、式中：
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４はそれぞれ独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、および置換または非置換のアシルから選択される。
【０２８６】
一実施形態では、Ｒ２１とＲ２２はそれぞれ独立して低級アルキルである。一実施形態では、Ｒ２１はエチルである。一実施形態では、Ｒ２２はｎ−プロピルである。一実施形態では、Ｒ２３は３−（トリフルオロメチル）フェニルである。
【０２８７】
一実施形態では、化合物は、以下によって表される：
【０２８８】
【化６１】
2021517164.tif 000073
【０２８９】
一実施形態では、化合物は、以下からなる群から選択され：
【０２９０】
【化６２】
2021517164.tif 000074
式中：
Ｒ２５、Ｒ２６、およびＲ２７はそれぞれ独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、および置換または非置換のアシルから選択される。
【０２９１】
一実施形態では、Ｒ２５、Ｒ２６、およびＲ７はそれぞれ独立して水素あるいは低級アルキルである。一実施形態では、化合物は、以下からなる群から選択される：
【０２９２】
【化６３】
2021517164.tif 000075
【０２９３】
一態様において、本開示は、式（ＩＶ）の化合物：
【０２９４】
【化６４】
2021517164.tif 000076
あるいは、その任意の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、式中：
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、およびＲ３６はそれぞれ独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、および置換または非置換のアシルである。
【０２９５】
一実施形態では、Ｒ３１とＲ３２はそれぞれ独立して低級アルキルである。一実施形態では、Ｒ３１はエチルである。一実施形態では、Ｒ３２はｎ−プロピルである。一実施形態では、Ｒ３３は３−（トリフルオロメチル）フェニルである。一実施形態では、化合物は、以下によって表される：
【０２９６】
【化６５】
2021517164.tif 000077
【０２９７】
一実施形態では、化合物は、以下によって表され：
【０２９８】
【化６６】
2021517164.tif 000078
式中：
Ｒ３７は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、および置換または非置換のアシルから選択される。
【０２９９】
一実施形態では、Ｒ３５、Ｒ３６、およびＲ３７はそれぞれ独立して水素あるいは低級アルキルである。一実施形態では、化合物は、以下からなる群から選択される：
【０３００】
【化６７】
2021517164.tif 000079
【０３０１】
一態様において、本開示は、式（Ｖ）の化合物：
【０３０２】
【化６８】
2021517164.tif 000080
あるいは、その任意の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、式中：
Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、およびＲ４４はそれぞれ独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、および置換または非置換のアシルから選択され；ならびに、
Ｒ４５は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、および置換または非置換のシクロアルキルから選択される。
【０３０３】
一実施形態では、Ｒ４１とＲ４２はそれぞれ独立して低級アルキルから選択される。一実施形態では、Ｒ４１はエチルである。一実施形態では、Ｒ４２はｎ−プロピルである。一実施形態では、Ｒ４３は３−（トリフルオロメチル）フェニルである。一実施形態の中で、Ｒ４５が−Ｃ（Ｏ）Ｒ４７あるいは−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４７）２でない場合、Ｒ４７は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、および置換または非置換のアシルから選択される。
【０３０４】
一実施形態では、化合物は、以下によって表される：
【０３０５】
【化６９】
2021517164.tif 000081
【０３０６】
一実施形態では、化合物は、以下からなる群から選択され：
【０３０７】
【化７０】
2021517164.tif 000082
式中：
Ｒ４６は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、および置換または非置換のアシルから選択され；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、置換または非置換の−ＣＨ２、−ＮＲ４８、−Ｓ（Ｏ）２−、および単結合から選択され；
ＺはＯまたはＳであり；ならびに、
Ｒ４８は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、および置換または非置換のアシルから選択される。
【０３０８】
一実施形態では、Ｒ４４とＲ４６はそれぞれ独立して、水素あるいは低級アルキルである。一実施形態では、化合物は、以下からなる群から選択される：
【０３０９】
【化７１】
2021517164.tif 000083
【０３１０】
一態様において、本開示は、式（ＶＩ）の化合物：
【０３１１】
【化７２】
2021517164.tif 000084
あるいは、その任意の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、式中：Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、およびＲ５５はそれぞれ独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、および置換または非置換のアシルから選択され；およそ、Ｒ５４は水素またはメチルである。
【０３１２】
一実施形態では、Ｒ５１とＲ５２はそれぞれ独立して低級アルキルである。一実施形態では、Ｒ５１はエチルである。一実施形態では、Ｒ５２はｎ−プロピルである。一実施形態では、Ｒ５３は３−（トリフルオロメチル）フェニルである。
【０３１３】
一実施形態では、化合物は、以下によって表される：
【０３１４】
【化７３】
2021517164.tif 000085
【０３１５】
一実施形態では、化合物は、以下からなる群から選択され：
【０３１６】
【化７４】
2021517164.tif 000086
式中：
Ｒ５６、Ｒ５７、およびＲ５８はそれぞれ独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、および置換または非置換のアシルから選択される。
【０３１７】
一実施形態では、Ｒ５６、Ｒ５７、およびＲ５８はそれぞれ独立して、水素あるいは低級アルキルである。一実施形態では、化合物は、以下からなる群から選択される：
【０３１８】
【化７５】
2021517164.tif 000087
【０３１９】
一態様において、本開示は、式（ＶＩＩ）の化合物：
【０３２０】
【化７６】
2021517164.tif 000088
あるいは、その任意の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、式中：
Ｘは、Ｏ、Ｓ、置換または非置換の−ＣＨ２−、−ＮＲ６５−、−Ｓ（Ｏ）２−、および単結合であり；
Ｚは、−ＳＯ２ＯＨあるいは−Ｓ（Ｏ）ＯＨであり；ならびに、
Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、およびＲ６５はそれぞれ独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、および置換または非置換のアシルから選択される。
【０３２１】
一実施形態では、Ｒ６１とＲ６２はそれぞれ独立して低級アルキルである。一実施形態では、Ｒ６１はエチルである。一実施形態では、Ｒ６２はｎ−プロピルである。一実施形態では、Ｒ６３は３−（トリフルオロメチル）フェニルである。
【０３２２】
一実施形態では、化合物は、以下によって表される：
【０３２３】
【化７７】
2021517164.tif 000089
【０３２４】
一実施形態では、Ｒ６４は水素あるいは低級アルキルである。一実施形態では、化合物は、以下からなる群から選択される：
【０３２５】
【化７８】
2021517164.tif 000090
【０３２６】
一態様において、本開示は、式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【０３２７】
【化７９】
2021517164.tif 000091
あるいは、その任意の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、式中：
Ｘは、Ｓ、置換または非置換の−ＣＨ２−、−ＮＲ７５−、および−Ｓ（Ｏ）２−であり；ならびに、
Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、およびＲ７５はそれぞれ独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、および置換または非置換のアシルから選択される。
【０３２８】
一実施形態では、Ｒ７１とＲ７２はそれぞれ独立して低級アルキルである。一実施形態では、Ｒ７１はエチルである。一実施形態では、Ｒ７２はｎ−プロピルである。一実施形態では、Ｒ７３は３−（トリフルオロメチル）フェニルである。
【０３２９】
一実施形態では、化合物は、以下によって表される：
【０３３０】
【化８０】
2021517164.tif 000092
【０３３１】
一実施形態では、Ｒ７４は水素あるいは低級アルキルである。一実施形態では、化合物は、以下によって表される：
【０３３２】
【化８１】
2021517164.tif 000093
【０３３３】
式（１）の化合物：
【０３３４】
【化８２】
2021517164.tif 000094
あるいは、その任意の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載され、式中：
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のアリールであり；
Ｘは、Ｈ、アミノ、ハロ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは置換または非置換のアシルである。
【０３３５】
場合によっては、Ｒ１は、非置換のアルキル、好ましくはエチルである。場合によっては、Ｒ２は、非置換のアルキル、好ましくはプロピルである。場合によっては、Ｒ３は、置換されたアリールであり、好ましくは３−（トリフルオロメチル）フェニルである。場合によっては、化合物は式（２）の化合物：
【０３３６】
【化８３】
2021517164.tif 000095
あるいは、その任意の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物であり得、式中：
Ｘは、Ｈ、アミノ、ハロ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは置換または非置換のアシルである。
【０３３７】
一例では、プロドラッグは、以下の化合物、
【０３３８】
【化８４】
2021517164.tif 000096
あるいは、その任意の薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物である。
【０３３９】
一例では、プロドラッグは、以下の化合物、
【０３４０】
【化８５】
2021517164.tif 000097
あるいは、その任意の薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物である。
【０３４１】
場合によっては、以下の式（３）の化合物：
【０３４２】
【化８６】
2021517164.tif 000098
あるいは、その任意の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物であり、式中：
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、アミノ、ハロ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは置換または非置換のアシルである。
【０３４３】
一例では、以下の化合物：
【０３４４】
【化８７】
2021517164.tif 000099
あるいは、その任意の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。
【０３４５】
場合によっては、以下の式（４）の化合物：
【０３４６】
【化８８】
2021517164.tif 000100
あるいは、その任意の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物であり、式中：
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、アミノ、ハロ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは置換または非置換のアシルである。
【０３４７】
一例では、以下の化合物：
【０３４８】
【化８９】
2021517164.tif 000101
あるいは、その任意の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載される。
【０３４９】
場合によっては、式（５）の化合物：
【０３５０】
【化９０】
2021517164.tif 000102
あるいは、その任意の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載され、式中：
Ｘは、Ｏ、Ｓ、置換または非置換の−ＣＨ２−、−ＮＲ’−、−Ｓ（Ｏ）２−、あるいは単結合であり；ＺはＯまたはＳであり；
Ｒ’は、水素、アミノ、ハロ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは置換または非置換のアシルである。
【０３５１】
一例では、以下の化合物：
【０３５２】
【化９１】
2021517164.tif 000103
あるいは、その任意の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載される。
【０３５３】
場合によっては、式（６）の化合物：
【０３５４】
【化９２】
2021517164.tif 000104
あるいは、その任意の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載され、式中：
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素、アミノ、ハロ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは置換または非置換のアシルである。
【０３５５】
一例では、以下の化合物：
【０３５６】
【化９３】
2021517164.tif 000105
あるいは、その任意の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載される。
【０３５７】
場合によっては、式（７）の化合物：
【０３５８】
【化９４】
2021517164.tif 000106
あるいは、その任意の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載され、式中：
Ｘは、Ｏ、Ｓ、置換または非置換の−ＣＨ２−、−ＮＲ’−、−Ｓ（Ｏ）２−、あるいは単結合であり；
ＲとＲ’はそれぞれ独立して、水素、アミノ、ハロ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは置換または非置換のアシルである。
【０３５９】
一例では、以下の化合物：
【０３６０】
【化９５】
2021517164.tif 000107
あるいは、その任意の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載される。
【０３６１】
場合によっては、式（８）の化合物：
【０３６２】
【化９６】
2021517164.tif 000108
あるいは、その任意の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載され、式中：
Ｒは、水素、アミノ、ハロ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは置換または非置換のアシルである。
【０３６３】
一例では、以下の化合物：
【０３６４】
【化９７】
2021517164.tif 000109
あるいは、その任意の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載される。
【０３６５】
場合によっては、式（９）の化合物：
【０３６６】
【化９８】
2021517164.tif 000110
あるいは、その任意の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載され、式中：
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素、アミノ、ハロ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは置換または非置換のアシルである。
【０３６７】
一例では、以下の化合物：
【０３６８】
【化９９】
2021517164.tif 000111
あるいは、その任意の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載される。
【０３６９】
場合によっては、式（１０）の化合物：
【０３７０】
【化１００】
2021517164.tif 000112
あるいは、その任意の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載され、式中：
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素、アミノ、ハロ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは置換または非置換のアシルである。
【０３７１】
一例では、以下の化合物：
【０３７２】
【化１０１】
2021517164.tif 000113
あるいは、その任意の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載される。
【０３７３】
場合によっては、式（１１）の化合物：
【０３７４】
【化１０２】
2021517164.tif 000114
あるいは、その任意の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載され、式中：
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素、アミノ、ハロ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは置換または非置換のアシルである。
【０３７５】
一例では、以下の化合物：
【０３７６】
【化１０３】
2021517164.tif 000115
あるいは、その任意の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載される。
【０３７７】
場合によっては、式（１２）の化合物：
【０３７８】
【化１０４】
2021517164.tif 000116
あるいは、その任意の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載され、式中：
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素、アミノ、ハロ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは置換または非置換のアシルである。
【０３７９】
一例では、以下の化合物：
【０３８０】
【化１０５】
2021517164.tif 000117
あるいは、その任意の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載される。
【０３８１】
別の例では、以下の化合物：
【０３８２】
【化１０６】
2021517164.tif 000118
あるいは、その任意の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載される。
【０３８３】
場合によっては、式（１３）の化合物：
【０３８４】
【化１０７】
2021517164.tif 000119
あるいは、その任意の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載され、式中：
Ｒ１は、水素、アミノ、ハロ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは置換または非置換のアシルである。
【０３８５】
一例では、以下の化合物：
【０３８６】
【化１０８】
2021517164.tif 000120
あるいは、その任意の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載される。
【０３８７】
場合によっては、式（１４）の化合物：
【０３８８】
【化１０９】
2021517164.tif 000121
あるいは、その任意の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載され、式中：
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、アミノ、ハロ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは置換または非置換のアシルである。
【０３８９】
一例では、以下の化合物：
【０３９０】
【化１１０】
2021517164.tif 000122
あるいは、その任意の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載される。
【０３９１】
場合によっては、式（１５）の化合物：
【０３９２】
【化１１１】
2021517164.tif 000123
あるいは、その任意の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載され、式中：
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、アミノ、ハロ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは置換または非置換のアシルである。
【０３９３】
一例では、以下の化合物：
【０３９４】
【化１１２】
2021517164.tif 000124
あるいは、その任意の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載される。
【０３９５】
場合によっては、式（１６）の化合物：
【０３９６】
【化１１３】
2021517164.tif 000125
あるいは、その任意の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載され、式中：
Ｘは、Ｏ、Ｓ、置換または非置換の−ＣＨ２−、−ＮＲ’−、−Ｓ（Ｏ）２−、あるいは単結合であり；ならびに、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ’はそれぞれ独立して、水素、アミノ、ハロ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは置換または非置換のアシルである。
【０３９７】
一例では、以下の化合物：
【０３９８】
【化１１４】
2021517164.tif 000126
あるいは、その任意の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載される。
【０３９９】
場合によっては、式（１７）の化合物：
【０４００】
【化１１５】
2021517164.tif 000127
あるいは、その任意の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載され、式中：
Ｘは、Ｏ、Ｓ、置換または非置換の−ＣＨ２−、−ＮＲ’−、−Ｓ（Ｏ）２−、あるいは単結合であり；
ＺはＯまたはＳであり；ならびに、
Ｒは、水素、アミノ、ハロ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは置換または非置換のアシルである。
【０４０１】
一例では、以下の化合物：
【０４０２】
【化１１６】
2021517164.tif 000128
あるいは、その任意の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載される。
【０４０３】
場合によっては、式（１８）の化合物：
【０４０４】
【化１１７】
2021517164.tif 000129
あるいは、その任意の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載され、式中：
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、アミノ、ハロ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは置換または非置換のアシルである。
【０４０５】
一例では、以下の化合物：
【０４０６】
【化１１８】
2021517164.tif 000130
あるいは、その任意の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載される。
【０４０７】
場合によっては、式（１９）の化合物：
【０４０８】
【化１１９】
2021517164.tif 000131
あるいは、その任意の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載され、式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、アミノ、ハロ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは置換または非置換のアシルである。
【０４０９】
一例では、以下の化合物：
【０４１０】
【化１２０】
2021517164.tif 000132
あるいは、その任意の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載される。
【０４１１】
場合によっては、式（２０）の化合物：
【０４１２】
【化１２１】
2021517164.tif 000133
あるいは、その任意の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載され、式中：
Ｒは、水素、アミノ、ハロ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは置換または非置換のアシルであり；および、ｎは１−５のいずれかである。
【０４１３】
一例では、以下の化合物：
【０４１４】
【化１２２】
2021517164.tif 000134
あるいは、その任意の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載される。
【０４１５】
場合によっては、式（２１）の化合物：
【０４１６】
【化１２３】
2021517164.tif 000135
あるいは、その任意の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物であり、式中：
Ｘは、Ｏ、Ｓ、置換または非置換の−ＣＨ２−、−ＮＲ’−、または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ’は、水素、アミノ、ハロ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは置換または非置換のアシルである。
【０４１７】
一例では、以下の化合物：
【０４１８】
【化１２４】
2021517164.tif 000136
あるいは、その任意の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載される。
【０４１９】
一例では、以下の化合物：
【０４２０】
【化１２５】
2021517164.tif 000137
あるいは、その任意の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載される。
【０４２１】
一例では、以下の化合物：
【０４２２】
【化１２６】
2021517164.tif 000138
あるいは、その任意の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載される。
【０４２３】
場合によっては、式（２２）の化合物：
【０４２４】
【化１２７】
2021517164.tif 000139
あるいは、その任意の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載され、式中：
Ｘは、Ｏ、Ｓ、置換または非置換の−ＣＨ２−、−ＮＲ’−、−Ｓ（Ｏ）２−、あるいは単結合であり；
Ｚは、−ＳＯ２ＯＨあるいは−Ｓ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ’は、水素、アミノ、ハロ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは置換または非置換のアシルである。
【０４２５】
一例では、以下の化合物：
【０４２６】
【化１２８】
2021517164.tif 000140
あるいは、その任意の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載される。
【０４２７】
一例では、以下の化合物：
【０４２８】
【化１２９】
2021517164.tif 000141
あるいは、その任意の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載される。
【０４２９】
場合によっては、式（２３）の化合物：
【０４３０】
【化１３０】
2021517164.tif 000142
あるいは、その任意の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載され、式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、アミノ、ハロ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは置換または非置換のアシルである。
【０４３１】
一例では、以下の化合物：
【０４３２】
【化１３１】
2021517164.tif 000143
あるいは、その任意の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載される。
【０４３３】
場合によっては、式（２４）の化合物：
【０４３４】
【化１３２】
2021517164.tif 000144
あるいは、その任意の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載され、式中：
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、アミノ、ハロ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは置換または非置換のアシルである。
【０４３５】
一例では、以下の化合物：
【０４３６】
【化１３３】
2021517164.tif 000145
あるいは、その任意の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載される。
【０４３７】
一例では、以下の化合物：
【０４３８】
【化１３４】
2021517164.tif 000146
あるいは、その任意の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載される。
【０４３９】
場合によっては、式（２５）の化合物：
【０４４０】
【化１３５】
2021517164.tif 000147
あるいは、その任意の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載され、式中：
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、水素、アミノ、ハロ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは置換または非置換のアシルである。
【０４４１】
一例では、以下の化合物：
【０４４２】
【化１３６】
2021517164.tif 000148
あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載される。
【０４４３】
場合によっては、以下からなる群から選択される化合物：
【０４４４】
【化１３７】
2021517164.tif 000149
あるいは、その任意の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物がさらに本明細書に開示される。これらのＡ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストのプロドラッグは、７位でキサンチンを置換することにより、化合物１のプロドラッグと同様の方法で設計および合成することができる。
【０４４５】
医薬組成物
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、医薬組成物へと製剤化される。医薬組成物は、薬学的に使用される調製物への活性化合物の処理を促進する１つ以上の薬学的に許容可能な不活性成分を使用して、従来の方法で製剤化される。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物の要約は、例えば：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；および、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）に見られ、これらは、そのような開示のために参照により本明細書に組み込まれる。
【０４４６】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、単独で、あるいは、医薬組成物において、薬学的に許容可能な担体、賦形剤、または希釈剤と組み合わせて、投与される。本明細書に記載される化合物および組成物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする方法によって達成され得る。
【０４４７】
本明細書に記載される化合物を組み込む医薬組成物は、薬学的に許容可能な任意の物理的形態をとることができる。経口投与のための医薬組成物が特に好ましい。例えば、そのような医薬組成物としては、限定されないが、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性の懸濁剤、分散性粉末または顆粒剤、エマルジョン、硬カプセル剤または軟カプセル剤、あるいはシロップ剤もしくはエリキシル剤が挙げられる。
【０４４８】
薬学で使用される製剤化の既知の方法に従って、医薬組成物を調製することができる。限定されないが、錠剤、咀嚼錠、カプセル剤、および溶液を含む、通常のタイプの組成物のすべてが企図される。
【０４４９】
カプセル剤は、本明細書に記載される化合物を適切な希釈剤と混合し、カプセル剤中の適切な量の混合物を充填することにより、調製することができる。錠剤は、直接圧縮によって、湿式造粒によって、あるいは乾式造粒によって調製することができる。それらの製剤は通常、希釈剤、結合剤、潤滑剤、および崩壊剤、ならびに活性な治療薬として本明細書に記載される化合物を組み込む。錠剤製剤中の潤滑剤は、錠剤およびパンチ（ｐｕｎｃｈｅｓ）がダイ（ｄｉｅ）に固着するのを防ぐのに役立ち得る。錠剤崩壊剤は、濡れると膨張して錠剤を崩壊し、化合物を放出する物質である。腸溶性製剤は、胃の非常に酸性な成分から有効成分を保護し、胃腸管において崩壊および吸収を遅らせるためにしばしば使用される。そのような製剤は、酸性環境において不溶性あり、塩基性環境において可溶性であるポリマーの膜で固体剤形をコーティングすることによって作られる。錠剤は、香料および充填材としての糖でしばしばコーティングされる。
【実施例】
【０４５０】
以下の実施例は、例示目的のためのみに提供され、本明細書で提供される請求項の範囲を制限するものではない。
【０４５１】
実施例１−典型的な化合物Ａの合成
化合物Ａは、以下のスキームに従って合成することができる。
【０４５２】
【化１３８】
2021517164.tif 000150
【０４５３】
工程１．Ｏ−（クロロメチル）Ｓ−エチルカルボノチオエート、ヨウ化ナトリウム、および１８−クラウン−６を、トルエンにおいて溶解し、約１００°Ｃに約５時間加熱し、Ｓ−エチルＯ−（ヨードメチル）−カルボノチオエートを得る。工程２．ｎ−酪酸およびテトラブチル重硫酸アンモニウム、炭酸ナトリウムを、室温で塩化メチレン／水中のクロロ（クロロメトキシ）メタンの溶液に添加し、一晩撹拌することで、固体（（（エチルチオ）カルボニル）オキシ）メチルブチレートを得る。工程３．スルフリル酸を、約−３０°Ｃで（（（エチルチオ）カルボニル）オキシ）メチルブチレートの溶液に滴下で添加する。反応混合物を室温に温め、約２時間撹拌し、（（クロロカルボニル）オキシ）メチルブチレートの溶液を得る。工程４．（（クロロカルボニル）オキシ）メチルブチレートを、室温でＤＭＦ中の化合物１および水素化ナトリウムの溶液に添加し、約３時間撹拌することで化合物Ａを得る。
【０４５４】
実施例２−例示的な化合物Ｂの合成
化合物Ｂは以下のスキームに従って合成することができる。
【０４５５】
【化１３９】
2021517164.tif 000151
【０４５６】
工程１．Ｏ−（クロロメチル）Ｓ−エチルカルボノチオエート、ヨウ化ナトリウム、および１８−クラウン−６を、トルエンにおいて溶解し、１００°Ｃに５時間加熱し、Ｓ−エチルＯ−（ヨードメチル）カルボノチオエートを形成する。工程２．Ｓ−エチルＯ−（ヨードメチル）カルボノチオエートおよびリン酸水素ジベンジルを反応させることで、Ｏ−（（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）Ｓ−エチルカルボノチオエートを形成する。工程３．スルフリル酸を、−３０°ＣでＯ−（（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）Ｓ−エチルカルボノチオエートの溶液に添加し、室温に温め、２時間撹拌することで、（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）メチルカルボノクロリデートを得る。工程４．（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）メチルカルボノクロリデートおよび化合物１のＤＭＦ溶液に、室温で水素化ナトリウムを添加する。溶液を３時間撹拌する。ＤＭＳＯ中のＰｄ／Ｃを室温でＨ２下で添加し、反応混合物を５時間撹拌し、化合物Ｂを得る。
【０４５７】
実施例３−例示的な化合物Ｃの合成
以下の工程に従って化合物Ｃを合成した。
【０４５８】
【化１４０】
2021517164.tif 000152
【０４５９】
化合物２８（５０．０ｇ、１６５０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および塩化チオニル（６３．０ｍＬ、８４９．９ｍｍｏｌ、０．５１５１ｅｑ）の溶液に、臭化亜鉛（４．５８ｇ、１９．９９ｍｍｏｌ、０．０１２１２ｅｑ）を窒素雰囲気下で添加した。結果として生じる混合物を８０°Ｃで２４時間撹拌した。反応混合物の進行を１Ｈ  ＮＭＲによってモニタリングした。反応の完了後、結果として生じる混合物を、蒸留（ｂ．ｐ．１０３−１０４°Ｃ）によって単離することで、わずかに黄色の油と白色固形物の混合物を得た。混合物をろ過し、わずかに黄色の油として化合物２９（５１．６４５ｇ、５４％）を得た。
【０４６０】
ヘキサン（５０ｍＬ）中の化合物２９（１０．０ｇ、８７．７２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）の溶液に、密封管において酪酸ナトリウム（３．２ｇ、２９．２４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を添加した。結果として生じる混合物を８０°Ｃで１６時間撹拌した。反応混合物の進行を１Ｈ  ＮＭＲによってモニタリングした。反応の完了後、結果として生じる混合物をろ過し、濾液を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、粗製化合物３０（１．５ｇ、３１％）を得た。
【０４６１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム −ｄ）  δ  ５．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３６  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．４，  ０．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７５  −  １．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９７  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．４，  ０．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０４６２】
１−メチル−２−ピロリジノン（３０ｍＬ）中の化合物３０（１．１ｇ、６．６３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、化合物１（２．５ｇ、５．５２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、炭酸セシウム（２．７ｇ、８．２８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、およびヨウ化カリウム（１．１ｇ、６．６３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマドグラフィーで精製した。所望の化合物Ｃを、白色固形物として、６４８ｍｇ、２０％の収率で得た。
【０４６３】
ＬＣ−ＭＳ：  ５７７．２５  ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．１２  −  ８．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  −  ７．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．９１  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．５３  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．１，  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５３  −  １．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）． 
【０４６４】
実施例４−例示的な化合物Ｄの合成
化合物Ｄは、以下のスキームに従って合成することができる。
【０４６５】
【化１４１】
2021517164.tif 000153
【０４６６】
工程１．クロロ（クロロメトキシ）メタンおよびリン酸水素ジベンジルを溶液中で撹拌し、ジベンジル（（クロロメトキシ）メチルホスフェートを得る。工程２．水素化ナトリウムを、室温でジベンジル（（クロロメトキシ）メチルホスフェートおよび化合物１のＤＭＦ溶液に添加する。反応物を約３時間撹拌する。ＤＭＳＯ中のＰｄ／Ｃを添加して、室温で、Ｈ２下で約５時間撹拌し、化合物Ｄを得る。
【０４６７】
実施例５−例示的な化合物Ｅの合成
以下の工程に従って化合物Ｅを合成した。
【０４６８】
【化１４２】
2021517164.tif 000154
【０４６９】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物１（４００ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３７１ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）およびＫＩ（１５ｍｇ、０．０８９７ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加え、その後、酪酸クロロメチル（３６６ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加え、混合物を６０°Ｃで１６時間撹拌した。固形物をろ過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、３０％の酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色固形物として化合物Ｅ（４２０ｍｇ、８６％）を得た。
【０４７０】
ＬＣＭＳ：  ［Ｍ＋１］  ＝  ５４７．４５；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６３  −  ７．４４  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．３３  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．４１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０１  −  ３．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７２  −  １．５７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９２  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １９．０，  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ）． 
【０４７１】
実施例６−例示的な化合物Ｅの代替的合成
以下の工程に従って化合物Ｅを合成した。
【０４７２】
【化１４３】
2021517164.tif 000155
【０４７３】
乾燥テトラヒドロフラン（５．００Ｌ）中の化合物１（１００ｇ、２２４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、１５°ＣでＮａＨ（２６．９ｇ、６７２ｍｍｏｌ、６０％の純度、３．００ｅｑ）を添加した。反応物を１５−２０°Ｃで１時間撹拌した。化合物１Ａ（５７．８ｇ、４４８ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を１５−２０°Ｃで滴下で加えた。反応物を２０°Ｃで２時間撹拌した。ＬＣＭＳおよびＴＬＣは、化合物１の〜１３％が残っていることを示し、所望の化合物９の〜８０％を検出した。１２の反応物をワークアップのために組み合わせた。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮することで、濾液を残留物（１．２ｋｇ）を得た。残留物をメチルｔｅｒｔブチルエーテル（６．００Ｌ）中に取り込み、混合物を１５°Ｃで３時間撹拌し、その後、混合物をろ過し、濾液ケーキを乾燥させることで、白色固形物として化合物９（９５０ｇ、１．７６ｍｏｌ、６５．６％の収率）を得た。
【０４７４】
ＬＣＭＳ：（生成物Ｒｔ＝１．４９８分、Ｍ＋１＝５３９．１）１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６−７．５６  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．９６  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．４４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９５−３．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６４−１．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０４７５】
ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の化合物９（５０．０ｇ、９２．８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の混合物に、Ｎ２下で、２０°Ｃで化合物２Ａ（１３．３ｇ、１２１ｍｍｏｌ、１．３０ｅｑ）を一度に添加した。混合物を１００°Ｃ（内温度）で１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。１９の反応物をワークアップのために組み合わせた。混合物を２０°Ｃに冷却して、懸濁液をろ過した。濾液を逆相ＨＰＬＣを使用して精製した。水相（〜２０．０Ｌ）を、４５°Ｃで、真空内で濃縮し、それを酢酸エチル（５．００Ｌｘ３）で抽出した。組み合わせた有機質相を、ブライン（３．００Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、４５°Ｃで真空内で濃縮した。イソプロピルエーテル（４．００Ｌ）を残留物に添加し、６０°Ｃで６時間撹拌した。混合物を１５°Ｃに冷却し、混合物をろ過した。濾過ケーキを収集し、４５°Ｃで乾燥させることで、白色固形物として化合物Ｅ（４１７ｇ、６９７ｍｍｏｌ、３９．６％の収率、９８．８％の純度）を得た。
【０４７６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９８  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ）  ７．４７−７．５６  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．３５  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．４４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９６−４．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６２−１．７０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９１  （ｔ，  Ｊ  ＝７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）． 
【０４７７】
実施例７−例示的な化合物Ｆの合成
以下の工程に従って化合物Ｆを合成した。
【０４７８】
【化１４４】
2021517164.tif 000156
【０４７９】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物２（１ｇ、７．４６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＺｎＣｌ２（２０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、０．０２ｅｑ）を添加した。室温で１５分間撹拌した後に、混合物を−１５°Ｃに冷却した。その後、化合物３（４３３ｍｇ、７．４６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、１５分にわたって滴下で添加した。混合物を室温に温め、室温で１６時間撹拌した。反応混合物の進行をＴＬＣによってモニタリングした。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、粗製化合物４（１．４ｇ、９７％）を得た。
【０４８０】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物１（８０８ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７５０ｍｇ、５．４４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）およびＫＩ（３０ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を添加し、その後、化合物４（１．０４４ｇ、５．４４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加し、混合物を６０°Ｃで１６時間撹拌した。反応混合物の進行をＴＬＣによってモニタリングした。固形物をろ過し、濾液を減圧下で濃縮した。３０％の酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、残留物を精製し、白色固形物として化合物Ｆ（２３７ｍｇ、２２％）を得た。
【０４８１】
ＬＣＭＳ：  ［Ｍ＋１］  ＝  ６０３．４５；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６３  −  ７．４４  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．３３  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．４１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０１  −  ３．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７２  −  １．５７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９２  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １９．０，  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ）． 
【０４８２】
実施例８−例示的な化合物Ｇの合成
以下の工程に従って化合物Ｇを合成した。
【０４８３】
【化１４５】
2021517164.tif 000157
【０４８４】
ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中の化合物５（２ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、化合物３（９４７ｍｇ、１６．３３ｍｍｏｌ、１．６ｅｑ）、およびピリジン（８１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物の進行をＴＬＣによってモニタリングした。混合物を減圧下で濃縮することで粗製化合物６を得て、それを次の工程に直接使用した。
【０４８５】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の前の工程からの粗製化合物６の混合物に、ピリジン（１．６ｇ、２０．４０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物６ａ（１．０７ｇ、１０．７１ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）の溶液に連続的に添加した。混合物を室温に温め、室温で１６時間撹拌した。反応混合物の進行をＴＬＣによってモニタリングした。混合物を１Ｎ  ＨＣｌで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、粗製化合物７（２．１ｇ、９３％）を得た。
【０４８６】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物１（１．０６ｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＫＩ（３９５ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を添加した。１５分間撹拌した後、Ｋ２ＣＯ３（９８３ｍｇ、７．１３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）および化合物７（２．１ｇ、９．５０ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を添加した。混合物を６０°Ｃで１６時間撹拌した。反応混合物の進行をＴＬＣによってモニタリングした。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色固形物として化合物Ｇ（３１６ｍｇ、２１％）を得た。
【０４８７】
ＬＣＭＳ：  ［Ｍ＋１］  ＝  ６３１．５５；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ８．１１  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．６７  −  ７．４０  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．５，  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１４  （ｓ，  ２Ｈ），  １．８８  （ｓ，  １Ｈ），  １．６８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．７，  ７．３  Ｈｚ，  ５Ｈ），  １．４９  （ｓ，  １Ｈ），  １．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．２５  −  １．１４  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）． 
【０４８８】
実施例９−例示的な化合物Ｈの合成
以下の工程に従って化合物Ｈを合成した。
【０４８９】
【化１４６】
2021517164.tif 000158
【０４９０】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の前の工程からの粗製化合物６（１．５ｇ、９．６２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の混合物に、ピリジン（１．５２ｇ、１９．２３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物８ａ（６０６ｍｇ、１０．１０ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）の溶液に連続的に添加した。混合物を室温に温め、室温で１６時間撹拌した。反応混合物の進行をＴＬＣによってモニタリングした。混合物を１Ｎ  ＨＣｌで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、粗製化合物８（２．１ｇ、１００％）を得た。
【０４９１】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物１（１．３６ｇ、２．９２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＫＩ（４８ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を添加した。１５分間撹拌した後、Ｋ２ＣＯ３（１．２ｇ、８．７６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）および化合物８（２．１ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を添加した。混合物を６０°Ｃで１６時間撹拌した。反応混合物の進行をＴＬＣによってモニタリングした。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、無色油として化合物Ｈ（４６２ｍｇ、２５％）を得た。
【０４９２】
ＬＣＭＳ：  ［Ｍ＋１］  ＝  ５９２．５０；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ８．１０  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．５８  −  ７．４６  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１７−３．９２  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．２１−２．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６９−１．５８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３５  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．８７−０．８２  （ｍ，  ９Ｈ）． 
【０４９３】
実施例１０−例示的な化合物Ｉの合成
以下の工程に従って化合物Ｉを合成した。
【０４９４】
【化１４７】
2021517164.tif 000159
【０４９５】
エーテル（１０ｍＬ）中の化合物１１（２．１７ｇ、３４．９７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびトリエチルアミン（３．５４ｇ、３４．９７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液を０°Ｃに冷却し、エーテル（６０ｍＬ）中の化合物１２（５．０ｇ、３４．９７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液を滴下で加えた。混合物を、０°Ｃで３０分間撹拌し、室温に温め、１６時間撹拌した。反応混合物の進行を１Ｈ  ＮＭＲによってモニタリングした。反応の完了後に、混合物をろ過し、濾液を減圧下で濃縮することで、緑色油として粗製化合物１３（６．２ｇ、１００％）を得た。
【０４９６】
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の化合物１３（５．０ｇ、２９．７６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ヨウ化ナトリウム（２２．３ｇ、１４８．８ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を添加した。混合物を室温で７時間撹拌した。反応混合物の進行を１Ｈ  ＮＭＲによってモニタリングした。反応の完了後、混合物を減圧下で濃縮し、アセトニトリル溶媒を除去した。残留物を酢酸エチルで希釈し、水で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、粗製化合物１４（４．０ｇ、５１％）を得た。
【０４９７】
ジクロロメタン（２００ｍＬ／１００ｍＬ）中の酪酸（２１．０ｇ、２３８．５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）の溶液を、０°Ｃに冷却し、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（ｔｅｔｒａｂｕｔｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ  ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｓｕｌｆａｔｅ）（８１．０ｇ、２３８．５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）および炭酸水素ナトリウム（４０．１ｇ、４７６．９ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）の溶液を添加した。結果として生じる溶液を室温に温め、室温で１時間撹拌した。その後、化合物１４（３２．０ｇ、１１９．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液をこの温度で添加し、混合物を１６時間撹拌した。反応混合物の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル（石油エーテル中の０−１％の酢酸エチル）上のクロマトグラフィーによって、残留物を精製した。所望の化合物１５を、黄色の油として、１７．０ｇ、６２％の収率で得た。
【０４９８】
ＬＣＭＳ：  ２２１．２５  ［Ｍ＋１］．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．９３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８９  −  ２．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２９  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．３，  ３．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．８，  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３４  −  １．２７  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０４９９】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物１５（０．５ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、塩化スルフリル（０．６０ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を−２５°Ｃで添加し、反応物を同じ温度で１．５時間撹拌した。溶媒を除去して、化合物１６（０．５２ｇ）を得た。化合物１６は、さらに使用するのに十分純粋であった。
【０５００】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物１（０．５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．３１ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、室温で化合物１６（０．６５ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０°Ｃで一晩加熱した。反応をＬＣＭＳを使用してモニタリングした。ＬＣＭＳはほぼ〜５％の変換を示した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水を添加した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１５×２）で洗浄した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。固形残留物に、酢酸エチルとヘキサンの１：１の混合物を添加し、固体化合物１をろ過した。濾液を濃縮し、１０−１００％のＡＣＮ（０．１％のＴＦＡ）および水（０．１％のＴＦＡ）を溶出することにより、分取ＨＰＬＣを使用して精製することで、化合物Ｉ（３５ｍｇ、５％）を得た。
【０５０１】
ＬＣ−ＭＳ：  ５６１．３  （Ｍ＋１）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６４  −  ７．４９  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０２−３．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３３  −  ２．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．７３−１．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２−１．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）． 
【０５０２】
実施例１１−例示的な化合物Ｊの合成
実施例９と同様の方法で、以下の工程に従って化合物Ｊを合成した。
【０５０３】
【化１４８】
2021517164.tif 000160
【０５０４】
化合物９（０．３ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）と１８（０．０８ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ中で８０°Ｃで１時間加熱した。ＬＣＭＳは、化合物Ｊへの完全な変換を示した。その反応は中間化合物１９を形成すると考えられ、それは、化合物１８とさらに反応し、化合物１のナトリウム塩を形成する。化合物１のナトリウム塩は中間化合物１９とさらに反応して、化合物Ｊを形成する。溶媒を真空下で除去し、１０−１００％のＡＣＮ（０．１％のＴＦＡ）および水（０．１％のＴＦＡ）を溶出することにより、分取ＨＰＬＣを使用して残留物を精製することで、化合物Ｊ（１４０ｍｇ、４３％）を得た。
【０５０５】
ＬＣ−ＭＳ：  ５８７．３  （Ｍ＋１）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム −ｄ）  δ  ７．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７２  −  ７．４２  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．３３  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０３  −  ３．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３９  −  ２．２７  （ｍ，  １Ｈ），  １．８５−１．６９  （ｍ，  ８Ｈ），  １．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３０  −  １．１４  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）． 
【０５０６】
実施例１２−例示的な化合物Ｋの合成
実施例１０と同様の方法で、以下の工程に従って化合物Ｋを合成した。
【０５０７】
【化１４９】
2021517164.tif 000161
【０５０８】
ジクロロメタン（３０ｍＬ／１５ｍＬ）中のシクロヘキシルカルボン酸（２．６ｇ、２９．８５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）の溶液を、０°Ｃに冷却し、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１０．１ｇ、２９．８５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）および炭酸水素ナトリウム（５．０ｇ、５９．７０ｍｍｏｌ、４．０  ｅｑ）の溶液を添加した。結果として生じる溶液を室温に温め、室温で１時間撹拌した。その後、化合物１４（４．０ｇ、１４．９３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液を添加し、混合物を１６時間撹拌した。反応混合物の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル（石油エーテル中の０−１％の酢酸エチル）上のクロマトグラフィーによって精製した。所望の化合物２０を、無色油として、２．９８ｇ、７４％の収率で得た。
【０５０９】
ＬＣ−ＭＳ：  ２８３．０５  ［Ｍ＋２３］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ６．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８５  （ｑｄ，  Ｊ  ＝  ７．４，  ３．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３３  −  ２．２４  （ｍ，  １Ｈ），  １．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７６  −  １．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．５，  ４．２  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．２５  −  １．２０  （ｍ，  ３Ｈ）．
【０５１０】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物２０（０．５ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、塩化スルフリル（０．６０ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を−２５°Ｃで添加し、反応物を同じ温度で１．５時間撹拌した。溶媒を除去して、化合物２１（０．５２ｇ）を得た。化合物２１は、さらに使用するのに十分純粋であった。
【０５１１】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物１（０．５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．３１ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、室温で化合物２１（０．６５ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を６０°Ｃで一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳを使用してモニタリングした。ＬＣＭＳは、ほぼ〜１０−１５％の変換を示した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水を添加した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を酢酸エチル洗液と組み合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させた後に、真空下で溶液を乾燥させた。固形残留物に、酢酸エチルとヘキサンの１：１の混合物を添加し、固体化合物１をろ過により除去した。濾液を濃縮し、１０−１００％のＡＣＮ（０．１％のＴＦＡ）および水（０．１％のＴＦＡ）を溶出することにより、分取ＨＰＬＣを使用して精製することで、化合物Ｋ（７２ｍｇ、１０％）を得た。
【０５１２】
ＬＣ−ＭＳ：  ６０１．３  （Ｍ＋１）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム −ｄ）  δ  ８．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６７  −  ７．４３  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１３−３．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３６−２．２４  （ｍ，  １Ｈ），  １．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．８３−１．６２  （ｍ，  ８Ｈ），  １．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２７  −  １．０９  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）． 
【０５１３】
実施例１３−例示的な化合物Ｌの合成
以下の工程に従って化合物Ｌを合成した。
【０５１４】
【化１５０】
2021517164.tif 000162
【０５１５】
ＤＣＭ：Ｈ２Ｏ（１：１、６．６ｍＬ）中の酸２３（１５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（４５．４ｍｇ、０．１  ｅｑ）、およびＮａＨＣＯ３（５６６ｍｇ、５ｅｑ）の混合物に、０°ＣでＤＣＭ（１．１ｍＬ）中のクロロ硫酸クロロメチル（２２２ｍｇ、１ｅｑ）の溶液を添加した。反応混合物を最大室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製混合物をＤＣＭにおいて溶解し、少量のシリカゲル（ピペットを使用）を通過させ、ＤＣＭで溶出した。濃縮後に、無色油として１２５ｍｇの化合物２４を得た。
【０５１６】
化合物２４（１１７ｍｇ、１．５ｅｑ）を、化合物１（２１５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２０６ｍｇ、３ｅｑ）、および無水ＤＭＦ（８．１ｍＬ）と組み合わせた。反応混合物を６０°Ｃに１４時間加熱し、セライトによりろ過し、濃縮した。ＦＣＣ（ＳｉＯ２：３０−５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、１３４ｍｇの所望の生成物（約９３％の純度）を得た。固形物を、分取ＨＰＬＣ（０．１％のギ酸中のＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ、１０−１００、２０ｍＬ／分、３０分）によって精製した。凍結乾燥後に、白色固形物（９６％の純度）として９２ｍｇの化合物Ｌを得た。
【０５１７】
ＬＣＭＳ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ５７１．  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．９７  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６−７．５６  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．３２  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ２．０４  （ｓ，  ６Ｈ），  １．６２−１．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）
【０５１８】
実施例１４−例示的な化合物Ｍの合成
以下の工程に従って化合物Ｍを合成した。
【０５１９】
【化１５１】
2021517164.tif 000163
【０５２０】
無水Ｅｔ２Ｏ（１７ｍＬ）中の化合物２５（５４８ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で塩化オキサリル（０．６１ｍＬ、２ｅｑ）を添加し、ＤＭＦを３液滴添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、濃縮した。粗製化合物２６を無水ＤＣＭ（１１ｍＬ）において溶解し、無水ＺｎＣｌ２（１０．３ｍｇ、０．０２ｅｑ）を添加し、−１５°Ｃに冷却し、プロパナール（０．２６ｍＬ、１ｅｑ）を滴下で添加した。混合物を最大室温まで温め、一晩撹拌し、濃縮した。粗製混合物をＤＣＭにおいて溶解し、少量のシリカゲル（ピペットを使用）を通過させ、ＤＣＭで溶出した。濃縮後に、白色固形物として７１４ｍｇの化合物２７を得た。
【０５２１】
化合物２７（７０４ｍｇ、２ｅｑ）を、化合物１（６８０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６４０ｍｇ、３ｅｑ）、ＮａＩ（４６．６ｍｇ、０．１５ｅｑ）、および無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）と組み合わせた。反応混合物を８０°Ｃに１４時間加熱し、セライトによりろ過し、濃縮した。ＨＰＬＣは約３０％の変換を示した。ＦＣＣ（ＳｉＯ２：２０−３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、２１０ｍｇの所望の化合物Ｍ（９９％の純度）を得た。
【０５２２】
ＬＣＭＳ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ６４１．  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５−７．５４  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９４  （ｂｓ，  １Ｈ），  ５．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２−１．７５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．５６−１．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４８−１．５５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）
【０５２３】
実施例１５−例示的な化合物Ｎの合成
以下の工程に従って化合物Ｎを合成した。
【０５２４】
【化１５２】
2021517164.tif 000164
【０５２５】
シクロヘキサンカルボン酸（１．３１ｇ、１０．２３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）において溶解し、そこに、室温でＮａＯＭｅ（２．３４ｍｇ、１０．２３ｍｍｏｌ、２５％の重量）を滴下で加えた。反応物を１時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、固形物を真空下で乾燥させることで、白色固形物としてナトリウムシクロヘキサンカルボキシレート（１．４６ｇ、９５％の収率）を得た。化合物２９（ヘキサン中０．５Ｍ、３．１ｅｑ）およびナトリウムシクロヘキサンカルボキシレート（１．０ｅｑ）を密封された反応管に入れて、８０°Ｃで１６時間加熱した。反応物を冷却し、真空下で乾燥させた。残留物を、０−２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンにおいてフラッシュクロマトグラフィーカラムで精製した。無色油として２８．５ｍｇ（２４％の収率）の化合物３１を得た。
【０５２６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム −ｄ）  δ  ５．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３６  （ｄｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．４，  １０．２，  ４．４，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９９  −  １．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８２  −  １．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７０  −  １．３８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３８  −  １．３０  （ｍ，  １Ｈ），  １．３０  −  １．２０  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０５２７】
化合物３１（１．２−２．５ｅｑ）および化合物１（１．０ｅｑ）を、無水ＮＭＰ（０．４Ｍ）において溶解し、そこに、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５ｅｑ）、ＫＩ（１．２  ｅｑ）をＮ２雰囲気下で、室温で添加した。反応物を１時間撹拌し、ＬＣＭＳによってモニタリングした。その後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機質相を水で洗浄した（３Ｘ）。有機質相を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、０−８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンにおいてフラッシュクロマトグラフィーカラムで精製することで、無色油として化合物Ｎを得た。
【０５２８】
ＬＣＭＳ  （Ｍ＋１）＋：  ６１７；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム −ｄ）  δ  ８．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６４  −  ７．４１  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．９２  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．５６  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０７  −  ３．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１２  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．０，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８５  −  １．４７  （ｍ，  ８Ｈ），  １．３５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２０  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １８．４，  １０．６，  ４．７  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ０．９６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）． 
【０５２９】
実施例１６−例示的な化合物Ｏの合成
以下の工程に従って化合物Ｏを合成した。
【０５３０】
【化１５３】
2021517164.tif 000165
【０５３１】
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の化合物１（４００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、０°Ｃで、水素化ナトリウム（６０％、２８６ｍｇ、７．１４ｍｍｏｌ、８．０ｅｑ）を添加した。混合物を室温に暖め、１時間撹拌した。その後、混合物を０°Ｃに冷却し、エチルカルボノクロリデート（３８６ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を滴下で加えた。結果として生じる混合物を、０°Ｃから室温へと一晩撹拌した。反応混合物の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル（石油エーテル中の０−２５％の酢酸エチル）上のクロマトグラフィーによって精製した。所望の化合物Ｏを、白色固形物として、３５４ｍｇ、７６％の収率で得た。
【０５３２】
ＬＣ−ＭＳ：  ５１９．２５  ［Ｍ＋１］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６２  −  ７．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５４  −  ７．４２  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．３９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．００  −  ３．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７２  −  １．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９４  （ｓ，  ３Ｈ）． 
【０５３３】
実施例１７−例示的な化合物Ｐの合成
以下の工程に従って化合物Ｐを合成した。
【０５３４】
【化１５４】
2021517164.tif 000166
【０５３５】
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の化合物１（５００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、０°Ｃで６０％の水素化ナトリウム（３５７ｍｇ、８．９３ｍｍｏｌ、８．０ｅｑ）を添加した。混合物を室温に暖め、１時間撹拌した。その後、混合物を０°Ｃに冷却し、ブチルカルボノクロリデート（６１０ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を滴下で加えた。結果として生じる混合物を、０°Ｃから室温へと一晩撹拌した。反応混合物の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル（石油エーテル中の０−２５％の酢酸エチル）上のクロマトグラフィーによって精製した。所望の化合物Ｐを、白色固形物として、３４０ｍｇ、５５％の収率で得た。
【０５３６】
ＬＣ−ＭＳ：  ５４７．３０  ［Ｍ＋１］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９８  −  ３．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７８  −  １．７１  （ｍ，  ５Ｈ），  １．７０  −  １．６１  （ｍ，  １Ｈ），  １．４３  −  １．３７  （ｍ，  １Ｈ），  １．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．９３  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １１．２，  ７．４  Ｈｚ，  ７Ｈ）． 
【０５３７】
実施例１８−例示的な化合物Ｑの合成
以下の工程に従って化合物Ｑを合成した。
【０５３８】
【化１５５】
2021517164.tif 000167
【０５３９】
トルエン（５０ｍＬ）中のビス（トリクロロメチル）カーボネート（５．０ｇ、１６．６５ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）、炭酸ナトリウム（３．５ｇ、３３．２９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、およびジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）の混合物を、０°Ｃに冷却し、窒素雰囲気下で０．５時間撹拌した。その後、化合物３２（４．０ｇ、３３．２９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液を添加した。混合物を０°Ｃでさらに４時間撹拌し、１Ｈ  ＮＭＲによってモニタリングした。完了後に、混合物をろ過し、濾液を減圧下で濃縮することで、粗製化合物３３（４．０ｇ、６６％）を得た。
【０５４０】
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の化合物１（６１５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、０°Ｃで６０％の水素化ナトリウム（４４０ｍｇ、１０．９９ｍｍｏｌ、８．０ｅｑ）を添加した。混合物を室温に暖め、１時間撹拌した。その後、混合物を０°Ｃに冷却し、化合物３３（１．０ｇ、５．４９ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を滴下で加えた。結果として生じる混合物を、０°Ｃから室温へと一晩撹拌した。反応混合物の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル（石油エーテル中の０−２５％の酢酸エチル）上のクロマトグラフィーによって精製した。所望の化合物Ｑを、無色油として、４５ｍｇ、４％の収率で得た。
【０５４１】
ＬＣ−ＭＳ：  ５９３．５０  ［Ｍ＋１］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ２５．４，  ２１．３，  ７．６  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ５．４０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．５，  ３．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９７  −  ３．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．５，  ３．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．６，  ３．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．６，  ３．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．１，  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）． 
【０５４２】
実施例１９−例示的な化合物Ｒの合成
以下の工程に従って化合物Ｒを合成した。
【０５４３】
【化１５６】
2021517164.tif 000168
【０５４４】
密封管におけるクロロトリメチルシラン（５ｍＬ）中のパラホルムアルデヒド（２３１ｍｇ、７．６９ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）および化合物３４（５００ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の混合物を、室温で３時間撹拌し、ＴＬＣによってモニタリングした。完了後、混合物を減圧下で濃縮することで、粗製化合物３５（５５０ｍｇ、８０％）を得て、それを次の工程に直接使用した。
【０５４５】
１−メチル−２−ピロリジノン（５ｍＬ）中の化合物１（５５４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ヨウ化カリウム（１０２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）を添加した。１５分間撹拌した後、炭酸セシウム（１．０ｇ、３．０９ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）および化合物３５（５５０ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、ＴＬＣによってモニタリングした。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製することで、無色油として化合物Ｒ（１２０ｍｇ、１６％）を得た。
【０５４６】
ＬＣ−ＭＳ：  ５８９．３５  ［Ｍ＋１］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．４４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．９９  −  ３．９４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．１，  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９５  （ｓ，  ３Ｈ）． 
【０５４７】
実施例２０−例示的な化合物Ｓの合成
以下の工程に従って化合物Ｓを合成した。
【０５４８】
【化１５７】
2021517164.tif 000169
【０５４９】
化合物６を、０°Ｃでジクロロメタン（５０ｍＬ）中のピリジン（４．８ｇ、６１．２２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）および化合物３６（５．３ｇ、３２．１４ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）の溶液に添加した。混合物を室温に温め、４時間撹拌した。反応混合物の進行を１Ｈ  ＮＭＲによってモニタリングした。混合物をろ過し、濾液を減圧下で濃縮することで、粗製化合物３７（６．０ｇ、６９％）を得た。
【０５５０】
ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の化合物１（３９４ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ヨウ化カリウム（１５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を添加した。１５分間撹拌した後、炭酸カリウム（３６４ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）および化合物３７（１．０ｇ、３．５２ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を添加した。混合物を６０°Ｃで１６時間撹拌し、ＴＬＣによってモニタリングした。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマドグラフィーで精製した。所望の化合物Ｓを、無色油として、５３ｍｇ、８％の収率で得た。
【０５５１】
ＬＣ−ＭＳ：  ６９５．５５  ［Ｍ＋１］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６１  −  ７．４５  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３４  −  ４．１２  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．０１  −  ３．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６７  −  ３．５０  （ｍ，  １０Ｈ），  ３．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６３  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ２Ｈ），  １．６７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．１，  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）． 
【０５５２】
実施例２１−例示的な化合物Ｔの合成
以下の工程に従って化合物Ｔを合成した。
【０５５３】
【化１５８】
2021517164.tif 000170
【０５５４】
無水ＤＣＭ（２４ｍＬ）中の３−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］プロパン酸（化合物３８）（９４７ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（０．８５ｍＬ、２ｅｑ）を室温で加え、その後、ＤＭＦを３液滴加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌し、濃縮した。粗製物を無水ＤＣＭ（１６ｍＬ）において溶解し、無水ＺｎＣｌ２（３７ｍｇ、０．０５ｅｑ）を添加し、−１５°Ｃに冷却し、プロパナール（０．４２ｍＬ、１．２ｅｑ）を滴下で添加した。混合物を最大室温まで温め、一晩撹拌し、濃縮した。粗製混合物をＤＣＭにおいて溶解し、少量のシリカゲルを通過させ、ＤＣＭで溶出した。濃縮後に、淡黄色油として１．１４ｇの化合物４０を得た。
【０５５５】
化合物４０（９７４ｍｇ、１．５ｅｑ）を、化合物１（１．０８ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．３６ｇ、３ｅｑ）、ＫＩ（４０６ｍｇ、１ｅｑ）、および無水ＤＭＦ（１８ｍＬ）と組み合わせた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、セライトによりろ過し、濃縮した。ＨＰＬＣは約３％の生成物を示した。残りの固形物上で最小の生成物が観察されるまで、粗製物（固形物）をＤＣＭで数回処置した（合計約４回の粉砕）。濾液を濃縮し、ＦＣＣ（ＳｉＯ２：３０−５０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、約３０％の生成物および７０％の化合物１を含有する混合物を得た。分取ＨＰＬＣ（０．１％のギ酸を含有するＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ、２０−１００、３０分、２０ｍＬ／分）による最終精製を行い、その後、濃縮することで、黄色油として４０．３ｍｇの所望の生成物である化合物Ｔを得た。
【０５５６】
ＬＣＭＳ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ６７９．  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９−７．５５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１８  （ｂｓ，  １Ｈ），  ５．４４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４８−３．５８  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５６−２．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１９−２．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２−１．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）
【０５５７】
実施例２２−例示的な化合物Ｕの合成
以下の工程に従って化合物Ｕを合成した：
【０５５８】
【化１５９】
2021517164.tif 000171
【０５５９】
ＣＨＣｌ３（８０ｍＬ）中の１，３，５−トリオキサン（２ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）および化合物４１（４４．４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣＳＡ（２２．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６５時間還流した。反応混合物をろ過し、０．５Ｎ  ＮａＯＨで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、化合物４２を得た。
【０５６０】
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）の中の化合物４２（１．３ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（０．７２ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣＳＡを添加した。反応物を１時間還流した。溶媒を除去した。残留物に水を添加し、酢酸エチルを使用して混合物を抽出した。水層を分離し、ＨＣｌを使用してｐＨ２まで酸性化し、酢酸エチルを使用して抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固することで、化合物４３（０．９ｇ）を得た。化合物４３をさらに精製することなく使用した。
【０５６１】
ＡＣＮ（１５ｍＬ）中の化合物４３（０．８ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｕ２Ｏ（１００ｍｇ）を添加し、反応物を１時間還流した。溶媒を除去し、残留物を水で処置した。濃縮ＨＣｌを使用して、反応混合物のｐＨを２に調節し、その後、ジエチルエーテルを使用して抽出した。エーテル層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固することで、化合物４４を得た。
【０５６２】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の化合物１（０．３ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（０．０５ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応物を３０分間撹拌した。３０分後、反応混合物を０°Ｃに冷却した。化合物クロロメチルカルボノクロリデート（０．１５ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。追加のＮａＨ（０．０５ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）およびクロロメチルカルボノクロリデート（０．１５ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに１時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液を使用してクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固した。残留物を、ヘキサン中の０〜６０％の酢酸エチルの溶出によりフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製することで、化合物９（１１０ｇ、３０％）を得た。
【０５６３】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物９（０．０４ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０°Ｃで化合物４５（０．０２４ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに４時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を、ＨＰＬＣ［０−１００％のＡＣＮ（０．１％のＴＦＡ）および水（０．１％のＴＦＡ）］を使用して精製することで、化合物Ｕを得た。
【０５６４】
ＬＣ−ＭＳ：  ５９０．８５  （Ｍ＋１）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム −ｄ）  δ  ８．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．００  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５  −  ７．４６  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．３８  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．４１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．８２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２７  −  ４．１６  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．０４  −  ３．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８２  −  ２．６８  （ｍ，  １Ｈ），  １．７２−１．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）． 
【０５６５】
実施例２３−例示的な化合物Ｖの合成
以下の工程に従って化合物Ｖを合成した：
【０５６６】
【化１６０】
2021517164.tif 000172
【０５６７】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物９（０．０５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、化合物４８（０．０２４、１．１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物１で所望の質量を示した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液を使用してクエンチし、酢酸エチルを使用して抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣ［０−１００％のＡＣＮ（０．１％のＴＦＡ）および水（０．１％のＴＦＡ）を溶出する］を使用して精製することで、化合物Ｖを得た。
【０５６８】
ＬＣ−ＭＳ：  ５７３．９５  （Ｍ＋１）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム −ｄ）  δ  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６７  −  ７．４３  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．３６  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０１  −  ３．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５２  −  ３．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３１  −  ３．２４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７４  −  １．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３），  ０．９５  （ｍ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）． 
【０５６９】
実施例２４−例示的な化合物ＡＡの合成
以下の工程に従って化合物ＡＡを合成した：
【０５７０】
【化１６１】
2021517164.tif 000173
【０５７１】
化合物９（０．０６５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および化合物４７（０．０５４ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ中で、６０°Ｃで１時間加熱した。溶媒を除去し、化合物を、０−１００％のＡＣＮ（０．１％のＴＦＡ）および水（０．１％のＴＦＡ）を溶出することにより分取ＨＰＬＣを使用して精製することで、化合物ＡＡを得た。
【０５７２】
ＬＣ−ＭＳ：  ６０２  （Ｍ＋１）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム −ｄ）  δ  ７．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６９  −  ７．４２  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．３４  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０４  −  ３．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８１  −  ２．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９８  −  １．６２  （ｍ，  ８Ｈ），  １．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）． 
【０５７３】
実施例２５−例示的な化合物ＢＢの合成
以下の工程に従って化合物ＢＢを合成した：
【０５７４】
【化１６２】
2021517164.tif 000174
【０５７５】
化合物９（０．１５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および化合物４９（０．２５ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４５分間撹拌し、ＤＭＦ中で、６０°Ｃで３０分間加熱した。ＬＣＭＳは完全な変換を示した。溶媒を除去し、化合物を、０−１００％のＡＣＮ（０．１％のＴＦＡ）および水（０．１％のＴＦＡ）を溶出することにより分取ＨＰＬＣを使用して精製することで、化合物ＢＢを得た。
【０５７６】
ＬＣ−ＭＳ：  ５８８．８  （Ｍ＋１）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム −ｄ）  δ  ７．９６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．４，  ０．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６７  −  ７．４５  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．３６  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０２  −  ３．８６  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．４１−３．３３  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６０−２．５５  （ｍ，  １Ｈ），  １．８２  −  １．６１  （ｍ，  ８Ｈ），  １．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）． 
【０５７７】
実施例２６−例示的な化合物ＣＣの合成
以下の工程に従って化合物ＣＣを合成した：
【０５７８】
【化１６３】
2021517164.tif 000175
【０５７９】
水酸化ナトリウムの水溶液を化合物５０の溶液に添加することで、化合物５１を得た。水中の化合物５１（０．２ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）に、０°ＣでＡｇＮＯ３（０．２６ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を滴下で加え、反応混合物を０°Ｃで１時間撹拌した。沈殿した固形物をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させることで、化合物５２（０．３ｇ）を得た。
【０５８０】
化合物９（０．０５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および５２（０．０３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ中で、室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは完全な変換を示した。溶媒を除去し、化合物を、０−１００％のＡＣＮ（０．１％のＴＦＡ）および水（０．１％のＴＦＡ）を溶出することにより分取ＨＰＬＣを使用して精製することで、化合物ＣＣを得た。
【０５８１】
ＬＣ−ＭＳ：  ５８２．８５  （Ｍ＋１）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム −ｄ）  δ  ８．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６５  −  ７．３５  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．６５  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９９  −  ３．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７４  −  １．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）． 
【０５８２】
実施例２７−例示的な化合物ＤＤの合成
以下の工程に従って化合物ＤＤを合成した：
【０５８３】
【化１６４】
2021517164.tif 000176
【０５８４】
ＤＭＦ中の化合物９（０．０５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および５３（０．０３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは完全な変換を示した。溶媒を除去し、化合物を、０−１００％のＡＣＮ（０．１％のＴＦＡ）および水（０．１％のＴＦＡ）を溶出することにより分取ＨＰＬＣを使用して精製することで、化合物ＤＤを得た。
【０５８５】
ＬＣ−ＭＳ：  ５８１．９  （Ｍ＋１）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７８  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６１−７．４７  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．６２  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０１  −  ３．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７５  −  １．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）． 
【０５８６】
実施例２８−例示的な化合物ＥＥの合成
以下の工程に従って化合物ＥＥを合成した：
【０５８７】
【化１６５】
2021517164.tif 000177
【０５８８】
化合物９（０．１５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および５４（０．１２ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ中で、６０°Ｃで１時間加熱した。ＬＣＭＳは完全な変換を示した。溶媒を除去し、化合物を、０−１００％のＡＣＮ（０．１％のＴＦＡ）および水（０．１％のＴＦＡ）を溶出することにより分取ＨＰＬＣを使用して精製することで、化合物ＥＥを得た。
【０５８９】
ＬＣ−ＭＳ：  ５８１．８  （Ｍ＋１）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム −ｄ）  δ  ９．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０６  −  ７．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６１  −  ７．４４  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．６２  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０４  −  ３．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７３  −  １．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）． 
【０５９０】
実施例２９−例示的な化合物ＦＦの合成
以下の工程に従って化合物ＦＦを合成した：
【０５９１】
【化１６６】
2021517164.tif 000178
【０５９２】
ＤＭＦ中の化合物９（０．２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および５５（０．１１ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、４０°Ｃで１２時間加熱した。ＬＣＭＳは所望の質量を示した。溶媒を除去し、初めにフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用し、次に０−１００％のＡＣＮ（０．１％のＴＦＡ）および水（０．１％のＴＦＡ）を溶出することによる分取ＨＰＬＣを使用して、化合物を精製することで、化合物ＦＦを得た。
【０５９３】
ＬＣ−ＭＳ：  ５８４．９  （Ｍ＋１）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７−７．４７  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５４  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．４４  （ｓ，  ２Ｈ），  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９９  −  ３．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９９−３．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７０  −  １．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）． 
【０５９４】
実施例３０−例示的な化合物ＧＧの合成
以下の工程に従って化合物ＧＧを合成した：
【０５９５】
【化１６７】
2021517164.tif 000179
【０５９６】
化合物９（０．２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および５６（０．１１ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、６０°Ｃで１時間加熱した。ＬＣＭＳは完全な変換を示した。溶媒を除去し、化合物を、０−１００％のＡＣＮ（０．１％のＴＦＡ）および水（０．１％のＴＦＡ）を溶出することにより分取ＨＰＬＣを使用して精製することで、化合物ＧＧを得た。
【０５９７】
ＬＣ−ＭＳ：  ５８４．９  （Ｍ＋１）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム −ｄ）  δ  ８．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６１  −  ７．４５  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９９  −  ３．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７２  −  １．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）． 
【０５９８】
実施例３１−薬物動態特性
薬物動態研究をスプラーグドーリーラットにおいて行った。例示的な化合物を、５ｍｇ／ｋｇの単回経口投与量を使用して、３匹のラットの群に経管栄養によって経口投与した。各経口投与量を、水中の０．５％のメチルセルロースの粒濁液として調製した。血液サンプルを、投与後０分、１５分、３０分、その後、１時間、２時間、４時間、８時間、および２４時間で、各ラットから連続的に収集した。
【０５９９】
ラット血漿中の投与された化合物および対応する代謝産物（化合物１）の濃度を、ＨＰＬＣタンデム質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）法によって決定した。ＭｅＯＨ／アセトニトリル（１：１、ｖ／ｖ）の中のＩＳＴＤによる５０μＬの血漿ＰＰＴ。２００μＬの５ｎｇ／ｍＬのテルフェナジンおよびブスピロンをＭｅＯＨ／アセトニトリル（１：１、ｖ／ｖ）に添加し、よく混合した。５μＬのＭｅＯＨをすべての試料に添加し、１分間ボルテックスし、４０００ｒｐｍで１５分間遠心分離機にかけた。上清を水（０．１％のＦＡを有する）で３倍に希釈し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のために注入した。
【０６００】
【表３】
2021517164.tif 000180
【０６０１】
化合物の定量化を、多重反応モニタリング（ＭＲＭ）モードを使用する質量分析法によって達成し、個々の例示的な化合物に特有で、かつ化合物１の４４７．３４＞４０５．２０の遷移をモニタリングした。アッセイの定量下限値は、化合物１では１０ｎｇ／ｍＬであった。
【０６０２】
薬物動態解析
市販プログラム  ＷｉｎＮｏｎＬｉｎ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ、バージョン８．０（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ，  Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，  Ｃａｌｉｆ）を使用して、非区画薬物動態のパラメータを決定した。平均および薬物動態学のパラメータの計算では、検出のレベル未満の血漿濃度は０であると仮定された。
【０６０３】
経口投与のために、ｔ１／２（ｈｒ）、ｔｍａｘ（ｈｒ）、Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）、ＡＵＣｌａｓｔ（ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ）、ＡＵＣＩｎｆ（ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ）、ＡＵＣ  Ｅｘｔｒ（％）、ＭＲＴＩｎｆ（ｈｒ）、Ｃｍａｘ  Ｒａｔｉｏ（Ｐａｒｅｎｔ／Ｐｒｏ）、ＡＵＣｌａｓｔ  Ｒａｔｉｏ（Ｐａｒｅｎｔ／Ｐｒｏ）を決定した。
【０６０４】
表３では、式（Ａ）の代表的な化合物の典型的なＡＵＣｌａｓｔデータが記載される。
【０６０５】
【表４】
2021517164.tif 000181
【０６０６】
表４では、式（Ｂ）の代表的な化合物の典型的なＡＵＣｌａｓｔデータが記載される。
【０６０７】
【表５】
2021517164.tif 000182
【０６０８】
表５では、化合物１の典型的なＡＵＣｌａｓｔデータが記載される。
【０６０９】
【表６】
2021517164.tif 000183
実施例３２：経口溶液
【０６１０】
経口送達される医薬組成物を調製するために、十分な量の本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容な塩を、（随意の可溶化剤、随意の緩衝液、および味覚マスキング賦形剤と共に）水に加え、０．１−２０ｍｇ／ｍＬの溶液を得る。
【０６１１】
実施例３３：経口錠剤
２０−５０重量％の本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、２０−５０重量％の微結晶性セルロース、１−１０重量％の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、および１−１０重量％のステアリン酸マグネシウム、または他の適切な賦形剤を混合することによって、錠剤を調製する。錠剤を直接圧縮によって調製する。圧縮錠剤の全重量を１００−５００ｍｇで維持する。
【０６１２】
実施例３４：経口カプセル
経口送達される医薬組成物を調製するために、１０−５００ｍｇの本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を、デンプンまたは他の適切な粉末混合物と混合する。混合物を、経口投与に適した、ハードゼラチンカプセルなどの経口剤形に組み込む。
【０６１３】
別の実施形態において、１−５００ｍｇの本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を、サイズ４のカプセル、またはサイズ１のカプセル（ヒプロメロースまたはハードゼラチン）に入れ、カプセルを閉じる。
【０６１４】
本発明の好ましい実施形態が本明細書で示され、記載されてきたが、こうした実施形態がほんの一例として提供されているに過ぎないということは当業者にとって明白である。当業者であれば、多くの変更、変化、および置換が、本発明から逸脱することなく思いつくだろう。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代案が、本発明の実施において利用され得ることを理解されたい。以下の請求項は本発明の範囲を定義するものであり、この請求項とその均等物の範囲内の方法、および構造体がそれによって包含されるものであるということが意図されている。
【国際調査報告】
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