(57)【要約】神経変性疾患などの疾患を治療するために有用な、甲状腺ホルモン模倣薬として機能する化合物を提供する。そのような化合物を含有する医薬組成物と共に、その使用及び調製方法も提供する。そのような化合物は、本明細書で示す式（Ｉ）の構造、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体もしくは塩を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
2021513547.tif 000092
の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体もしくは塩であって、式中、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して塩素または臭素であり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６炭素環、Ｃ３〜Ｃ６炭素環アルキル、Ｃ３〜Ｃ６複素環またはＣ３〜Ｃ６複素環アルキルであり、各Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６炭素環、Ｃ３〜Ｃ６炭素環アルキル、Ｃ３〜Ｃ６複素環またはＣ３〜Ｃ６複素環アルキルは、ハロ、シアノ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａまたは−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａのうちの１つ以上で置換されていてもよく；
各Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ただし、Ｒ１が水素である場合で、かつ、Ｘ１及びＸ２の両方が臭素であるかまたはＸ１及びＸ２の両方が塩素である場合には、Ｒ２はメチルでない、前記化合物。
【請求項２】
Ｘ１及びＸ２が両方とも塩素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ１及びＸ２が両方とも臭素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１が塩素であり、Ｘ２が臭素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ１が臭素であり、Ｘ２が塩素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が水素である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が水素である、請求項１、２、３、４、５及び６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が−ＯＲａである、請求項１、２、３、４、５及び６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が−ＮＲａＲｂである、請求項１、２、３、４、５及び６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１及びＲ２がアルキルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２がアルキルである、請求項１、２、３、４、５及び６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
前記アルキルが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、分岐鎖ペンチル、ｎ−ヘキシルまたは分岐鎖ヘキシルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２がアルケニルまたはアルキニルである、請求項１、２、３、４、５及び６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２がプロペニルである、請求項１、２、３、４、５、６及び１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２がプロピニルである、請求項１、２、３、４、５、６及び１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が、ハロ、シアノ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａまたは−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａのうちの１つ以上で置換されているアルキルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が、Ｃ３〜Ｃ６炭素環またはＣ３〜Ｃ６炭素環アルキルであり、それぞれが、ハロ、シアノ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａまたは−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａのうちの１つ以上で置換されていてもよい、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が、ハロ、シアノ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａまたは−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａのうちの１つ以上で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２が、ハロ、シアノ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａまたは−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａのうちの１つ以上で置換されていてもよいアリールである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２が、ハロ、シアノ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａまたは−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａのうちの１つ以上で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６炭素環アルキルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２が、３〜６員複素環または３〜６員複素環アルキルであり、それぞれが、ハロ、シアノ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａまたは−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａのうちの１つ以上で置換されていてもよい、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
構造
2021513547.tif 000093
2021513547.tif 000094
2021513547.tif 000095
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体もしくは塩の薬学的に有効な量と、１つ以上の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項２４】
神経変性疾患を有する対象を治療する方法であって、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体もしくは塩または請求項２３に記載の医薬組成物の薬学的に有効な量を前記対象に投与する工程を含む、前記方法。
【請求項２５】
前記神経変性疾患が脱髄疾患である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記神経変性疾患がＸ連鎖副腎白質ジストロフィーまたは多発性硬化症である、請求項２４または２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記神経変性疾患が、急性散在性脳脊髄炎、急性出血性白質脳炎、成人レフサム病、アレキサンダー病、アルツハイマー病、バロ同心円硬化症、カナバン病、橋中心髄鞘崩壊症、脳性麻痺、脳腱黄色腫症、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、デビック病、びまん性ミエリン破壊硬化症、ギラン−バレー症候群、特発性炎症性脱髄疾患、乳児レフサム病、クラッベ病、レーベル遺伝性視神経症、マールブルグ多発性硬化症、マルキアファーヴァ−ビニャミ病、異染性白質ジストロフィー、多巣性運動神経障害、パラプロテイン血症性脱髄性多発神経障害、ペリツェウス−メルツバッハー病、腓骨筋萎縮症、進行性多巣性白質脳症、横断性脊髄炎、熱帯性痙性麻痺、ｖａｎ ｄｅｒ  Ｋｎａａｐ疾患、Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィー、またはツェルウェガー症候群である、請求項２４〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
アルツハイマー病を有する対象を治療する方法であって、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体もしくは塩または請求項２３に記載の医薬組成物の薬学的に有効な量を前記対象に投与する工程を含む、前記方法。
【請求項２９】
急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、急性出血性白質脳炎（ＡＨＬまたはＡＨＬＥ）、成人レフサム病、乳児レフサム病、アレキサンダー病、アルツハイマー病、バロ同心円硬化症、カナバン病、橋中心髄鞘崩壊症（ＣＰＭ）、脳性麻痺、脳腱黄色腫症、慢性炎症性脱髄性多発神経障害（ＣＩＤＰ）、デビック病、びまん性ミエリン破壊硬化症、脳脊髄炎、ギラン‐バレー症候群、特発性炎症性脱髄疾患（ＩＩＤＤ）、クラッベ病、レーベル遺伝性視神経症、白質ジストロフィー、マールブルグ多発性硬化症、マルキアファーヴァ−ビニャミ病、異染性白質ジストロフィー（ＭＬＤ）、多巣性運動神経障害（ＭＭＮ）、多発性硬化症（ＭＳ）、パラプロテイン血症性脱髄性多発神経障害、ペリツェウス−メルツバッハー病（ＰＭＤ）、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）、熱帯性痙性麻痺（ＴＳＰ）、Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィー（Ｘ−ＡＬＤ、ＡＬＤまたはＸ連鎖ＡＬＤ）、またはツェルウェガー症候群を有する対象を治療する方法であって、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体もしくは塩または請求項２３に記載の医薬組成物の薬学的に有効な量を前記対象に投与する工程を含む、前記方法。
【請求項３０】
神経変性疾患の治療において使用するための、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記神経変性疾患が脱髄疾患である、請求項３０に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または医薬組成物。
【請求項３２】
前記神経変性疾患がＸ連鎖副腎白質ジストロフィーまたは多発性硬化症である、請求項３０または３１に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または医薬組成物。
【請求項３３】
前記神経変性疾患が、急性散在性脳脊髄炎、急性出血性白質脳炎、成人レフサム病、アレキサンダー病、アルツハイマー病、バロ同心円硬化症、カナバン病、橋中心髄鞘崩壊症、脳性麻痺、脳腱黄色腫症、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、デビック病、びまん性ミエリン破壊硬化症、ギラン−バレー症候群、特発性炎症性脱髄疾患、乳児レフサム病、クラッベ病、レーベル遺伝性視神経症、マールブルグ多発性硬化症、マルキアファーヴァ−ビニャミ病、異染性白質ジストロフィー、多巣性運動神経障害、パラプロテイン血症性脱髄性多発神経障害、ペリツェウス−メルツバッハー病、腓骨筋萎縮症、進行性多巣性白質脳症、横断性脊髄炎、熱帯性痙性麻痺、ｖａｎ ｄｅｒ  Ｋｎａａｐ疾患、Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィー、またはツェルウェガー症候群である、請求項３０に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または医薬組成物。
【請求項３４】
アルツハイマー病の治療において使用するための、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、急性出血性白質脳炎（ＡＨＬまたはＡＨＬＥ）、成人レフサム病、乳児レフサム病、アレキサンダー病、アルツハイマー病、バロ同心円硬化症、カナバン病、橋中心髄鞘崩壊症（ＣＰＭ）、脳性麻痺、脳腱黄色腫症、慢性炎症性脱髄性多発神経障害（ＣＩＤＰ）、デビック病、びまん性ミエリン破壊硬化症、脳脊髄炎、ギラン‐バレー症候群、特発性炎症性脱髄疾患（ＩＩＤＤ）、クラッベ病、レーベル遺伝性視神経症、白質ジストロフィー、マールブルグ多発性硬化症、マルキアファーヴァ−ビニャミ病、異染性白質ジストロフィー（ＭＬＤ）、多巣性運動神経障害（ＭＭＮ）、多発性硬化症（ＭＳ）、パラプロテイン血症性脱髄性多発神経障害、ペリツェウス−メルツバッハー病（ＰＭＤ）、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）、熱帯性痙性麻痺（ＴＳＰ）、Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィー（Ｘ−ＡＬＤ、ＡＬＤまたはＸ連鎖ＡＬＤ）、またはツェルウェガー症候群の治療において使用するための、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
医薬の製造における、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体もしくは塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、甲状腺ホルモン模倣化合物及びそれを含有する製品、ならびにその使用方法及び調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
甲状腺ホルモン（ＴＨ）は、発生の間のオリゴデンドロサイト分化及びミエリン形成の重要なシグナルであり、更に多発性硬化症（ＭＳ）の成人モデルでも再ミエリン化を刺激する（Ｃａｌｚａ  Ｌ  ｅｔ  ａｌ， Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｒｅｖｓ４８：３３９−３４６，２００５（非特許文献１））。しかし、ＴＨは、慢性甲状腺機能亢進症に伴う心毒性及び骨脱灰を回避しながら再ミエリン化を達成することができる治療域が事実上存在しないことから、許容可能な長期療法ではない。いくつかの甲状腺ホルモン類似体は、甲状腺ホルモン応答性遺伝子を活性化しつつ、甲状腺ホルモン受容体の分子的及び生理学的特徴を活用することによってＴＨに関連する欠点を回避することができる（Ｍａｌｍ Ｊ ｅｔ ａｌ．Ｍｉｎｉ Ｒｅｖ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ  ７：７９−８６，２００７（非特許文献２））。これらの受容体は、異種組織分布、及び重複するが異なる標的遺伝子セットを有する２つの主な形態で発現する（Ｙｅｎ ＰＭ，Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｖ８１：１０９７−１１４２，２００１（非特許文献３））。ＴＲαは心臓、脳及び骨に多く、ＴＲβは肝臓に多い（Ｏ’Ｓｈｅａ ＰＪ ｅｔ ａｌ．Ｎｕｃｌ Ｒｅｃｅｐｔ Ｓｉｇｎａｌ４：ｅ０１１，２００６（非特許文献４））。
【０００３】
選択的な甲状腺ホルモン模倣薬の開発は、甲状腺ホルモン受容体サブタイプの高い配列相同性、つまりリガンド結合ドメインの空洞の内部表面で、１つのアミノ酸残基しかα１型とβ１型の間で変化しないために困難であった。ＧＣ−１は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで（Ｃｈｉｅｌｌｉｎｉ Ｇ ｅｔ ａｌ．Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ５：２９９−３０６，１９９８（非特許文献５）；Ｙｏｓｈｉｈａｒａ ＨＡＩ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ４６：３１５２−３１６１，２００３（非特許文献６））、及びｉｎ ｖｉｖｏで（Ｔｒｏｓｔ ＳＵ ｅｔ ａｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ１４１：３０５７−３０６４，２０００（非特許文献７）；Ｇｒｏｖｅｒ ＧＪ ｅｔ ａｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ１４５：１６５６−１６６１，２００４（非特許文献８）；Ｂａｘｔｅｒ ＪＤ ｅｔ ａｌ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ１５：１５４−１５７，２００４（非特許文献９））有意なＴＲβ選択性を示した、最初の有望な類似体の１つであった。
【０００４】
この分野で進展がみられる一方で、当技術分野で、更なる甲状腺ホルモン模倣化合物、及びそれを含有する製品、ならびにその使用及び調製に関連する方法の必要性が依然としてある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｃａｌｚａ  Ｌ  ｅｔ  ａｌ， Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｒｅｖｓ４８：３３９−３４６，２００５
【非特許文献２】Ｍａｌｍ Ｊ ｅｔ ａｌ．Ｍｉｎｉ Ｒｅｖ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ  ７：７９−８６，２００７
【非特許文献３】Ｙｅｎ ＰＭ，Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｖ８１：１０９７−１１４２，２００１
【非特許文献４】Ｏ’Ｓｈｅａ ＰＪ ｅｔ ａｌ．Ｎｕｃｌ Ｒｅｃｅｐｔ Ｓｉｇｎａｌ４：ｅ０１１，２００６
【非特許文献５】Ｃｈｉｅｌｌｉｎｉ Ｇ ｅｔ ａｌ．Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ５：２９９−３０６，１９９８
【非特許文献６】Ｙｏｓｈｉｈａｒａ ＨＡＩ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ４６：３１５２−３１６１，２００３
【非特許文献７】Ｔｒｏｓｔ ＳＵ ｅｔ ａｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ１４１：３０５７−３０６４，２０００
【非特許文献８】Ｇｒｏｖｅｒ ＧＪ ｅｔ ａｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ１４５：１６５６−１６６１，２００４
【非特許文献９】Ｂａｘｔｅｒ ＪＤ ｅｔ ａｌ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ１５：１５４−１５７，２００４
【発明の概要】
【０００６】
式（Ｉ）
2021513547.tif 000002
による化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体もしくは塩が本明細書にて開示されており、式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１及びＲ２は下記で定義される。
【０００７】
一実施形態で、薬学的に許容される担体、希釈剤もしくは賦形剤と組み合わせた、式（Ｉ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体もしくは塩の薬学的に有効な量を含む、医薬組成物が提供される。一実施形態で、医薬組成物は、脱髄疾患（例えば、Ｘ連鎖性副腎白質ジストロフィーまたは多発性硬化症）に分類される複数の神経変性疾患を含む、神経変性疾患の治療に使用するためのものである。
【０００８】
一実施形態で、神経変性疾患の治療を必要とする対象において神経変性疾患を治療するための方法であって、式（Ｉ）の構造を有する化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれを含む医薬組成物の薬学的に有効な量を投与する工程を含む方法が提供される。いくつかの態様で、神経変性疾患は、脱髄疾患（例えば、Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィーまたは多発性硬化症）と分類されることができる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
発明の詳細な説明
上述のように、本発明は、甲状腺ホルモン模倣化合物、及びそれを含む製品、ならびにその使用及び合成のための方法に関する。本発明のアミド化合物は、特異的加水分解酵素である脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）（アミドを切断する）の基質として作用して、甲状腺ホルモン様物質を遊離させ得る。したがって、薬物へのプロドラッグ変換は、高レベルのＦＡＡＨを発現する組織（例えば、中枢神経系）で強化される。
【００１０】
一実施形態にて、式（Ｉ）
2021513547.tif 000003
の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体もしくは塩が、提供され、
式中、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して塩素または臭素であり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、炭素環アルキル、複素環または複素環アルキルであり、各アルキル、炭素環、炭素環アルキル、複素環または複素環アルキルは、ハロ、シアノ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａまたは−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａのうちの１つ以上で置換されていてもよく；
各Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して水素またはアルキルであり；
ただし、Ｒ１が水素である場合で、かつ、Ｘ１及びＸ２の両方が臭素であるかまたはＸ１及びＸ２の両方が塩素である場合には、Ｒ２はメチルでない。
【００１１】
別の実施形態にて、式（Ｉ）
2021513547.tif 000004
の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体もしくは塩が、提供され、
式中、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して塩素または臭素であり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６炭素環、Ｃ３〜Ｃ６炭素環アルキル、３〜６員複素環または３〜６員複素環アルキルであり、各Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６炭素環、Ｃ３〜Ｃ６炭素環アルキル、３〜６員複素環または３〜６員複素環アルキルは、ハロ、シアノ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ及び−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａの群から選択した１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ただし、Ｒ１が水素である場合で、かつ、Ｘ１及びＸ２の両方が臭素であるかまたはＸ１及びＸ２の両方が塩素である場合には、Ｒ２はメチルでない。
【００１２】
本明細書の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、更なる一実施形態で、Ｒａ及びＲｂは、各出現でそれぞれ独立して水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルの群から選択される。別の実施形態にて、Ｒａ及びＲｂは、各出現でそれぞれ独立して水素及びＣ１〜Ｃ３アルキルの群から選択される。
【００１３】
特に定義されない限り、本明細書で使用する場合、技術用語は、当技術分野で理解されているような通常の意味を有する。用語及び方法に関する以下の説明は、本化合物、組成物及び方法をより良く記述し、本開示の実施に際して当業者をガイドするために提供される。本開示で使用する技術用語は、特定の実施形態及び実施例を記載する目的でのみ使用され、制限することを意図するものではないことも理解されるべきである。
【００１４】
本明細書で使用する場合、単数形の「ａ」「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈で明らかにそうではないことを記載する場合を除いて、複数の対象を含む。同様に、「または（ｏｒ）」という語は、文脈で明らかにそうではないことを記載する場合を除いて、「及び（ａｎｄ）」を含むことを目的とする。更に、本明細書で使用する場合、用語「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」を意味する。したがって、「ＡまたはＢを備える」は、Ａ、Ｂ、またはＡ及びＢを含むことを意味する。
【００１５】
本明細書で使用する場合、「アルキル」とは、直鎖または分岐飽和炭化水素基を意味する。「低級アルキル」とは、１〜８の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、いくつかの実施形態では１〜６の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、いくつかの実施形態では１〜３の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、いくつかの実施形態では１〜４の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及びいくつかの実施形態では１〜２の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）を有する、直鎖または分岐アルキル基を意味する。直鎖の低級アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、及びｎ−オクチル基を含むが、これらに限定されない。分岐した低級アルキル基の例は、イソプロピル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、及び２，２−ジメチルプロピル基を含むが、これらに限定されない。
【００１６】
本明細書で使用する場合、「アルケニル」とは、上記で定義される直鎖または分岐鎖アルキル基を意味するが、ただし、少なくとも１つの二重結合が２つの炭素原子の間に存在する。したがって、アルケニル基は、２〜約２０の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル）、通常２〜１２の炭素（Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル）、またはいくつかの実施形態で２〜８の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ８アルケニル）、２〜６の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）、２〜４の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ４アルケニル）、または２〜３の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ３アルケニル）を有する。例として、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、ビニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、及びヘキサジエニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１７】
本明細書で使用する場合、「アルキニル」とは、上記で定義される直鎖または分岐鎖アルキル基を意味するが、ただし、少なくとも１つの三重結合が２つの炭素原子の間に存在する。したがって、アルキニル基は、２〜約２０の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル）、通常２〜１２の炭素（Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル）、またはいくつかの実施形態で２〜８の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ８アルキニル）、２〜６の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）、２〜４の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ４アルキニル）、または２〜３の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ３アルキニル）を有する。例として、特に−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、及び−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１８】
「炭素環式」及び「炭素環」という用語は、環の原子が炭素である環構造を意味する。炭素環は、単環式または多環式であり得る。炭素環は、飽和及び不飽和環の両方を含む。炭素環は、シクロアルキルとアリール基の両方を含む。いくつかの実施形態で、炭素環は３〜８の環員を備えているが、他の実施形態で、環の炭素原子の数は４、５、６または７である。別段の指示がない限り、炭素環は、Ｎつ程度の置換基で置換されることができ、ここで、Ｎは、例えばアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、アルコキシ及びハロゲン基を備える炭素環のサイズである。
【００１９】
シクロアルキル基は、置換または非置換型であり得る、環構造を形成するアルキル基である。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチル基が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態で、シクロアルキル基は３〜８の環員を有するが、他の実施形態で、環の炭素原子の数は３〜５、３〜６または３〜７の範囲である。シクロアルキル基は、更に、多環式シクロアルキル基（例えば、ノルボルニル、アダマンチル、ボルニル、カンフェニル、イソカンフェニル及びカレニル基）、ならびに縮合環（例えば、デカリニルなど）を含むが、これらに限定されない。シクロアルキル基は、更に、上記で定義されるように直鎖または分岐鎖アルキル基で置換される環を含む。代表的な置換シクロアルキル基は、モノ置換、または２つ以上の置換（例えば、これらに限定されないが、２，２−、２，３−、２，４−、２，５−もしくは２，６−ジ置換シクロヘキシル基、またはモノ−、ジ−またはトリ置換ノルボルニルまたはシクロヘプチル基）であり得て、それらは、例えば、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、アルコキシ及びハロゲン基で置換され得る。
【００２０】
アリール基は、ヘテロ原子を含有しない、環式芳香族炭化水素である。したがって、アリール基は、フェニル、アズレニル、ヘプタレニル、ビフェニレニル、インダセニル、フルオレニル、フェナントレニル、トリフェニレニル、ピレニル、ナフタセニル、クリセニル、ビフェニル、アントラセニル、及びナフチル基を含むが、これらに制限されない。いくつかの実施形態にて、アリール基は、基の環部分に６〜１４の炭素を含有する。「アリール基」という語句は、縮合環（例えば、縮合芳香族−脂肪族環系（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど））を含有する基を含む。一実施形態にて、「アリール」は、フェニル及びナフチル基から選択される。
【００２１】
本明細書で使用する場合、「炭素環アルキル」とは、アルキル基の水素または炭素が上記で定義される炭素環基への結合で置き換えられる、上記で定義したアルキル基である。
【００２２】
（シクロアルキル）アルキル基（シクロアルキルアルキルとも示す）は、アルキル基の水素または炭素結合が上記で定義されるシクロアルキル基への結合で置き換えられる、上記で定義したアルキル基である。
【００２３】
アラルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が上記で定義されるアリール基への結合で置き換えられる、上記で定義したアルキル基である。代表的なアラルキル基は、ベンジル及びフェニルエチル基、ならびに縮合（シクロアルキルアリール）アルキル基（例えば、４−エチル−インダニル）を含む。アラルキル基は、−（ＣＨ２）ｎ−フェニルとしても定義されることができ、式中、ｎは、１、２及び３から選択される整数であり、フェニル基は、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、アルコキシ及びハロゲン基から選択される０、１、２、３、４または５つの置換基で置換され得る。
【００２４】
「ハロゲン」及び「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。
【００２５】
本明細書で使用する場合、「複素環式」または「複素環」基は、その１つ以上がヘテロ原子（例えば、限定されないがＮ、Ｏ、ＳまたはＰ）である３つ以上の環員を含有する芳香及び非芳香環化合物（複素環）を含む。本明細書で定義するように複素環基は、ヘテロアリール基、または少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む、部分的もしくは完全に飽和した複素環であり得る。いくつかの実施形態で、ヘテロ環基は３〜２０環員を含むが、他のそのような基は３〜１５環員を有する。少なくとも１つの環はヘテロ原子を含むが、多環システムのすべての環が、ヘテロ原子を含む必要があるというわけではない。例えば、ジオキソラニル環とベンズジオキソラニル環系（メチレンジオキシフェニル環系）は、本明細書の意味の範囲内で両方の複素環基である。Ｃ２複素環として示される複素環基は、２つの炭素原子と３つのヘテロ原子を備える５員環、２つの炭素原子と４つのヘテロ原子を備える６員環などであり得る。同様に、Ｃ４複素環は、１つのヘテロ原子を備える５員環、２つのヘテロ原子を備える６員環などであり得る。炭素原子の数プラスヘテロ原子の数を合計すると、環原子の総数に等しくなる。飽和複素環は、不飽和炭素原子を含有していない複素環を指す。一実施形態にて、「複素環」または「複素環式」基は、０、１または２つの環原子が、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子であり得る３〜６員環を含む。複素環基の例は、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル及びモルホリニル基を含む。
【００２６】
ヘテロアリール基は、その１つ以上がヘテロ原子（例えば、限定されないがＮ、Ｏ及びＳ）である５つ以上の環員を含有する芳香環化合物である。Ｃ２ヘテロアリールとして示されるヘテロアリール基は、２つの炭素原子と３つのヘテロ原子を備える５員環、２つの炭素原子と４つのヘテロ原子を備える６員環などであり得る。同様に、Ｃ４ヘテロアリールは、１つのヘテロ原子を備える５員環、２つのヘテロ原子を備える６員環などであり得る。炭素原子の数プラスヘテロ原子の数を合計すると、環原子の総数に等しくなる。ヘテロアリール基としては、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミドアゾピリジニル、イソキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル及びキナゾリニル基などの基が挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロアリール」及び「ヘテロアリール基」という用語は、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル及び２，３−ジヒドロインドリルを含む、縮合環化合物（例えば、必ずしもすべての環ではないが、少なくとも１つの環が芳香族である）を含む。
【００２７】
本明細書で使用する場合、「複素環アルキル」とは、アルキル基の水素または炭素が上記で定義される複素環基への結合で置き換えられる、上記で定義したアルキル基である。複素環アルキル基の例としては、−（ＣＨ２）ｎ−オキシラニル、−（ＣＨ２）ｎ−オキセタニル、−（ＣＨ２）ｎ−テトラヒドロフラニル、−（ＣＨ２）ｎ−テトラヒドロピラニル、−（ＣＨ２）ｎ−テトラヒドロチオフェニル、−（ＣＨ２）ｎ−テトラヒドロピラニル、−（ＣＨ２）ｎ−ピロリジニル、−（ＣＨ２）ｎ−ピペリジニル、−（ＣＨ２）ｎ−ピリミジニル、−（ＣＨ２）ｎ−ピペラジニル、−（ＣＨ２）ｎ−イミダゾリジニル及び−（ＣＨ２）ｎ−モルホリニル基を含み、各例で「ｎ」は、１、２及び３から選択される整数を表す。
【００２８】
本明細書で使用する場合、「置換されていてもよい」という用語は、０、１またはそれ以上の置換基（例えば、０〜２５、０〜２０、０〜１０、０〜５、０〜４、０〜３または０〜２の置換基）を有する基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、炭素環アルキル、複素環または複素環アルキル）を指す。各範囲が、範囲中のそれぞれ全部の整数（例えば、０〜３は０、１、２または３つの置換基の範囲を指す）に含むと理解される。置換基は、ハロ、シアノ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａまたは−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａを含むがこれらに限定されず、ここで、各Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立してＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００２９】
別の実施形態にて、Ｒ１は水素であり、式（ＩＩ）
2021513547.tif 000005
の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体もしくは塩が、提供され、
式中、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して塩素または臭素であり；
Ｒ２は、水素、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルの群から選択され、各アルキル、炭素環、炭素環アルキル、複素環または複素環アルキルは、ハロ、シアノ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａまたは−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａのうちの１つ以上で置換されていてもよく；
各Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して水素またはアルキルであり；
ただし、Ｘ１及びＸ２の両方が臭素のとき、またはＸ１及びＸ２の両方が塩素のとき、Ｒ２はメチルでない。
【００３０】
別の実施形態にて、Ｒ１は水素であり、式（ＩＩ）
2021513547.tif 000006
の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体もしくは塩が、提供され、
式中、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して塩素または臭素であり；
Ｒ２は、水素、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６炭素環、Ｃ３〜Ｃ６炭素環アルキル、３〜６員複素環、または３〜６員複素環アルキルの群から選択され、各Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６炭素環、Ｃ３〜Ｃ６炭素環アルキル、３〜６員複素環または３〜６員複素環アルキルは、ハロ、シアノ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ及び−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａの群から選択した１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ただし、Ｘ１及びＸ２の両方が臭素のとき、またはＸ１及びＸ２の両方が塩素のとき、Ｒ２はメチルでない。
【００３１】
式（ＩＩ）
2021513547.tif 000007
の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体もしくは塩も、提供され、
式中、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して塩素または臭素であり；
Ｒ２は、水素、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６炭素環、Ｃ３〜Ｃ６炭素環アルキル、３〜６員複素環、または３〜６員複素環アルキルの群から選択され、各Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６炭素環、Ｃ３〜Ｃ６炭素環アルキル、３〜６員複素環または３〜６員複素環アルキルは、ハロ、シアノ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ及び−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａの群から選択した０、１、２、３または４つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
ただし、Ｘ１及びＸ２の両方が臭素のとき、またはＸ１及びＸ２の両方が塩素のとき、Ｒ２はメチルでない。
【００３２】
式（ＩＩ）
2021513547.tif 000008
の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体もしくは塩も、提供され、
式中、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して塩素または臭素であり；
Ｒ２は、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−３〜６員複素環、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及び
2021513547.tif 000009
の群から選択され、
Ｒ２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＳＯ３Ｈ及び−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基の中のＣ１〜Ｃ４アルキル基のそれぞれは、ＯＨ及びハロゲンから選択される０、１、２、３または４つの置換基によって置換され、
各例のｎは、それぞれ独立して０、１、２及び３から選択される整数であり；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して水素、ハロゲン及びＯＨから選択される。
【００３３】
式（ＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体もしくは塩も提供され、
式中、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して塩素または臭素であり；
Ｒ２は、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−３〜６員複素環、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、及び
2021513547.tif 000010
の群から選択され、
Ｒ２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２及び−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ３アルキル基の中のＣ１〜Ｃ３アルキル基のそれぞれは、ＯＨ及びハロゲンから選択される０、１、２または３つの置換基によって置換され、
各例のｎは、それぞれ独立して０、１、２及び３から選択される整数であり；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して水素、ハロゲン及びＯＨから選択される。
【００３４】
式（ＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体もしくは塩も提供され、式中、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して塩素または臭素であり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル及びＣ２〜Ｃ４アルキニルの基から選択される。
【００３５】
式（ＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体もしくは塩も提供され、式中、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して塩素または臭素であり；
Ｒ２は、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２の基から選択される。
【００３６】
式（ＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体もしくは塩も提供され、式中、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して塩素または臭素であり；
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及び−（ＣＨ２）ｎ−３〜６員複素環の基から選択される。
【００３７】
式（ＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体もしくは塩も提供され、式中、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して塩素または臭素であり；
Ｒ２は、
2021513547.tif 000011
であり、
各例のｎは、それぞれ独立して０、１、２及び３から選択される整数であり；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して水素、ハロゲン及びＯＨから選択される。
【００３８】
一実施形態にて、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の構造を有する化合物が提供され、式中、Ｘ１及びＸ２は、両方とも塩素である。別の実施形態にて、Ｘ１及びＸ２は、両方とも臭素である。別の実施形態にて、Ｘ１は塩素であり、Ｘ２は臭素である。別の実施形態にて、Ｘ１は臭素であり、Ｘ２は塩素である。
【００３９】
一実施形態にて、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の構造を有する化合物が提供され、式中、Ｒ２は水素である。別の実施形態にて、Ｒ２は−ＯＲａである。各Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して水素またはアルキルである。一実施形態にて、Ｒ２は、−ＯＨまたは−ＯＭｅである。別の実施形態にて、Ｒ２は、−ＮＲａＲｂである。各Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して水素またはアルキルである。別の実施形態にて、Ｒ２は−ＮＨ２である。
【００４０】
別の実施形態にて、Ｒ２はアルキルである。一実施形態にて、Ｒ２は飽和アルキルである。Ｒ２は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、分岐鎖ペンチル、ｎ−ヘキシルまたは分岐鎖ヘキシルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルである。別の実施形態にて、Ｒ２は不飽和アルキルである。Ｒ２は、例えば、エテニル、エチニル、プロペニルまたはプロピニルであり得る。一実施形態にて、アルキルは、ハロ、シアノ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａまたは−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａのうちの１つ以上で置換される。各Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して水素またはアルキルである。
【００４１】
一実施形態にて、Ｒ２は、炭素環または炭素環アルキルであり、それぞれは、ハロ、シアノ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａまたは−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａのうちの１つ以上で置換されていてもよい。
【００４２】
一実施形態にて、Ｒ２は、ハロ、シアノ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａまたは−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａのうちの１つ以上で置換されていてもよいシクロアルキルである。別の実施形態にて、Ｒ２は、ハロ、シアノ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ及び−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａから選択される、０、１、２、３または４つの置換基によって置換されたシクロアルキルである。
【００４３】
一実施形態で、Ｒ２は、ハロ、シアノ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａまたは−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａのうちの１つ以上で置換されていてもよいアリールである。別の実施形態にて、Ｒ２は、ハロ、シアノ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ及び−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａの群から選択した０、１、２、３または４つの置換基によって置換されたアリールである。
【００４４】
一実施形態にて、Ｒ２は、ハロ、シアノ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａまたは−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａのうちの１つ以上で置換されていてもよい炭素環アルキルである。別の実施形態にて、Ｒ２は、ハロ、シアノ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ及び−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａの群から選択される、０、１、２、３または４つの置換基によって置換された炭素環アルキルである。
【００４５】
別の実施形態にて、Ｒ２は、複素環または複素環アルキルであり、それぞれは、ハロ、シアノ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａまたは−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａのうちの１つ以上で置換されていてもよい。各Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して水素またはアルキルである。別の実施形態にて、Ｒ２は、３〜６員複素環または３〜６員複素環アルキルであり、それぞれは、ハロ、シアノ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ及び−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａから選択される、０、１、２、３または４つの置換基によって置換されていてもよい。各Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して水素またはアルキルである。
【００４６】
上述の基の各Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。上述の基のそれぞれに、更なる実施形態があり、各Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。上述の基のそれぞれに、更なる実施形態がまたあり、各Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して水素及びＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される。
【００４７】
別の実施形態にて、式（Ｉ）の構造を有する化合物が提供され、式中、Ｒ１及びＲ２はアルキルである。一実施形態にて、Ｒ１及びＲ２は、両方ともメチルである。
【００４８】
本明細書の式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、更なる一実施形態で、Ｒａ及びＲｂは、各出現でそれぞれ独立して水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルの群から選択される。各基の別の実施形態にて、Ｒａ及びＲｂは、各出現でそれぞれ独立して水素及びＣ１〜Ｃ３アルキルの群から選択される。
【００４９】
該当する場合、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の代表的な化合物は、下の表１に挙げられる化合物、ならびにその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体及び塩を含む。
【００５０】
（表１）代表的な化合物
2021513547.tif 000012
2021513547.tif 000013
2021513547.tif 000014
2021513547.tif 000015
【００５１】
特定の立体化学または異性体形状が特に示されない限り、構造のすべてのキラル型、ジアステレオ異性型、ラセミ型は想到されている。本開示で使用する化合物は、いかなる程度の濃縮でも、描写から明らかなように、一部または全部の不斉原子で濃縮または分解された光学異性体を含むことができる。ラセミ及びジアステレオ異性型混合物、ならびに個々の光学異性体は、それらの鏡像異性型またはジアステレオ異性型のパートナーを実質的に含まないように合成されることができ、これらはすべて、本開示の特定の実施形態の範囲内である。
【００５２】
「水和物」は、水分子との組成物に存在する化合物である。組成物は、化学量論的量（例えば、一水和物または二水和物）の水を含むことができる、またはランダムな量の水を含むことができる。前記用語が本明細書で使用される場合、「水和物」は固体形を指し、すなわち、それが水和され得る一方で、水溶液中の化合物は水和物ではない。
【００５３】
「溶媒和物」は、液体を供給する溶解力のある他のものが水に置き換わることを除いては、類似の組成物である。例えば、メタノールまたはエタノールは「アルコール化合物」を形成することができ、それは、化学量論的または非化学量論的でもあり得る。前記用語が本明細書で使用される場、「溶媒和物」は固体形を指し、すなわち、前記用語が本明細書で使用される場合、それが溶媒和になり得る一方で、溶媒中の水溶液化合物は溶媒和物ではない。
【００５４】
本開示の化合物の「同位体」は、化合物の１つ以上の原子をその原子の同位体と置換した化合物である。例えば、同位体は、化合物（例えば、本開示の化合物）の１つ以上の水素原子の代わりに、重水素を備える化合物を含み、そこで、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）のイソプロピル部分のメチレン基が、完全にまたは部分的に重水素化している（例えば（Ｄ３Ｃ）２ＣＨ−）。本開示の同位体の形成で行われ得る同位体置換は、非放射性（安定している）原子（例えば、重水素と炭素１３）、及び放射性（不安定）原子（例えば、トリチウム、炭素１４、ヨウ素１２３、ヨウ素１２５など）を含む。
【００５５】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、従来の方法によって調製される塩を指す。これらは、無機及び有機酸の塩基性塩（例えば、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸、及びマンデル酸）を含む。本開示の「薬学的に許容される塩」は、カチオンから形成されるもの（例えば、限定されないが、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛）、ならびに塩基から形成されるもの（例えば、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルタミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、及びテトラメチルアンモニウムヒドロキシド）も含む。これらの塩は、標準的な手順で（例えば、遊離酸と適切な有機または無機塩基との反応によって）調製され得る。本明細書で詳述される任意の化合物は、その薬学的に許容される塩として、代わりに投与され得る。薬学的に許容される塩は、本明細書の化合物の遊離酸、塩基及び双極性イオンの形態も含む。代表的な薬学的に許容される塩の説明は、Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄｓ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ；Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ，Ｗｉｌｅｙ  ＶＣＨ（２００８）で見つけることができる。本明細書で開示する化合物が酸性基（例えば、カルボキシ基）を含むとき、そこでカルボキシ基の適切な薬学的に許容されるカチオン対は、当業者には周知であり、それは、アルカリ性、アルカリ土属、アンモニウム及び四級アンモニウムカチオンを含むが、これらに限定されない。このような塩は、当業者に周知である。同様に、本明細書に開示される化合物が塩基性基（例えば、アミノ基）を含むとき、そこで塩基性基の適切な薬学的に許容されるアニオン対は、同様に周知であり、それは、ハロゲン化物、水酸化物、過ハロゲン酸塩、亜ハロゲン酸塩、次亜ハロゲン酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、リン酸塩、亜リン酸塩、硝酸塩、亜硝酸塩、及び当業者に周知の他のものを含む。薬理学的に許容される塩の追加の例に関しては、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６，１（１９７７）を参照のこと。
【００５６】
特定の実施形態で、本発明は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と共に、本発明の化合物を含む、医薬組成物を提供する。例えば、活性化合物は通常、担体と混合されるか、または担体で希釈されるか、またはアンプル、カプセル、小袋、紙もしくは他の容器の形態であり得る担体内に包含される。活性化合物を担体と混合するとき、または担体を希釈剤として使用するとき、それは、活性化合物の溶媒、賦形剤もしくは媒質として機能する、固体、半固体または液体材料でもよい。活性化合物は、例えば、小袋内に含有される粒状固体担体に吸収され得る。適切な担体のいくつかの例は、水、食塩水、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化ヒマシ油、落花生油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、白土、ショ糖、デキストリン、炭酸マグネシウム、糖、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、アガー、ペクチン、アカシア、ステアリン酸または低級アルキルエーテルセルロース、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロース、ならびにポリビニルピロリドンである。同様に、担体または希釈剤は、当技術分野で周知の徐放材料（例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル）だけ、またはそれとワックスを混合したものを含むことができる。
【００５７】
本明細書で使用する場合、「医薬組成物」という用語は、薬学的に許容される担体（それは、他の添加剤も含むこともできる）と共に調製され、哺乳動物の疾患治療のために治療レジメンの一部として、政府規制当局の承認を得て製造もしくは販売される、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体もしくは塩のうちの１つ以上を含有する組成物を指す。医薬組成物は、例えば、経口投与用に単位投与形態（例えば、錠剤、カプセル、カプレット、ジェルキャップ、もしくはシロップ）で、局所投与用（例えば、クリーム、ゲル、ローション剤、もしくは軟膏として）に、静脈内投与（例えば、粒状栓子を含まない無菌溶液として、及び静脈内使用に好適な溶媒系で）、または本明細書に記載の任意の他の製剤で、調製されることができる。適切な製剤の選択と調製についての従来の手順及び成分は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔＥｄ．，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）、及びＴｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ３６ＮＦ３１），ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｉｎ２０１３に記載されている。
【００５８】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、開示する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体もしくは塩以外で、患者で無毒及び非炎症の特性がある、任意の成分を指す（例えば、活性化合物を懸濁させる、または溶解させることができる担体）。賦形剤は、例えば、抗付着剤、酸化防止剤、結合剤、コーティング、圧縮補助剤、崩壊剤、染料（色素）、軟化剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、被膜形成剤またはコーティング、香味剤、芳香剤、流動促進剤剤（流れ促進剤）、潤滑剤、防腐剤、印刷インク、吸収剤、懸濁剤もしくは分散剤、甘味剤、または水和水を含むことができる。代表的な賦形剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピルパラベン、レチニルパルミテート、セラック、二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クエン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン（コーン）、ステアリン酸、ステアリン酸、ショ糖、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、及びキシリトールを含むが、これらに限定されない。
【００５９】
製剤は、活性化合物と有害に反応しない補助剤と混合することができる。そのような添加剤は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、浸透圧に影響を及ぼす塩、緩衝剤、及び／または着色物質、保存剤、甘味剤または香味料を含むことができる。組成物は、必要に応じて滅菌され得る。
【００６０】
投与経路は、本発明の活性化合物を好ましいまたは所望の作用部位へ効果的に輸送する任意の経路（経口、経鼻、肺、頬側、皮下、皮内、経皮、または非経口（例えば、直腸、デポー、皮下、静脈内、尿道内、筋肉内、鼻腔内、点眼液または軟膏））であり得て、経口経路が好ましい。
【００６１】
投与剤形は、１日１回、または１日１回を超えて（例えば、１日２回または３回）投与されることができる。あるいは、投与剤形は、処方する医師により望ましいとわかった場合、１日１回より少ない頻度（例えば、１日おきまたは１週間に１回）で投与されることができる。投与レジメンは、治療する徴候に必要または有用な範囲での用量漸増を含み、したがって、患者の身体が、治療に適応する、及び／または治療に関連する不必要な副作用を最小化する、もしくはそれを回避するのを可能にする。他の剤形は、遅延放出または制御放出形態を含む。適切な投与レジメン及び／または形態は、例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅの最新版に記載されているものを含み、それは参照により本明細書に組み込まれる。
【００６２】
別の実施形態にて、薬学的に許容される担体または希釈剤と共に本発明の化合物を製剤化することを含む、本明細書に記載の化合物の組成物を作製する方法を提供する。いくつかの実施形態で、薬学的に許容される担体または希釈剤は、経口投与に適している。いくつかのそのような実施形態で、方法は、錠剤またはカプセル内に組成物を調製する工程を更に含むことができる。他の実施形態で、薬学的に許容される担体または希釈剤は、非経口投与に適している。いくつかのそのような実施形態で、方法は、凍結乾燥した調剤を形成するために、組成物を凍結乾燥する工程を更に含む。
【００６３】
別の実施形態にて、神経変性疾患を有する対象を治療する方法が提供され、前記方法は、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体もしくは塩またはその医薬組成物の薬学的に有効な量を対象に投与する工程を含む。一実施形態にて、神経変性疾患は脱髄疾患である。別の実施形態にて、神経変性疾患は、Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィーまたは多発性硬化症である。一実施形態にて、神経変性疾患は、急性散在性脳脊髄炎、急性出血性白質脳炎、成人レフサム病、アレキサンダー病、アルツハイマー病、バロ同心円硬化症、カナバン病、橋中心髄鞘崩壊症、脳性麻痺、脳腱黄色腫症、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、デビック病、びまん性ミエリン破壊硬化症、ギラン−バレー症候群、特発性炎症性脱髄疾患、乳児レフサム病、クラッベ病、レーベル遺伝性視神経症、マールブルグ多発性硬化症、マルキアファーヴァ−ビニャミ病、異染性白質ジストロフィー、多巣性運動神経障害、パラプロテイン血症性脱髄性多発神経障害、ペリツェウス−メルツバッハー病、腓骨筋萎縮症、進行性多巣性白質脳症、横断性脊髄炎、熱帯性痙性麻痺、ｖａｎ ｄｅｒ  Ｋｎａａｐ疾患、Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィー、またはツェルウェガー症候群である。
【００６４】
別の実施形態にて、アルツハイマー病を有する対象を治療する方法が提供され、前記方法は、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体もしくは塩またはその医薬組成物の薬学的に有効な量を対象に投与する工程を含む。
【００６５】
別の実施形態で、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、急性出血性白質脳炎（ＡＨＬまたはＡＨＬＥ）、成人レフサム病、乳児レフサム病、アレキサンダー病、アルツハイマー病、バロ同心円硬化症、カナバン病、橋中心髄鞘崩壊症（ＣＰＭ）、脳性麻痺、脳腱黄色腫症、慢性炎症性脱髄性多発神経障害（ＣＩＤＰ）、デビック病、びまん性ミエリン破壊硬化症、脳脊髄炎、ギラン‐バレー症候群、特発性炎症性脱髄疾患（ＩＩＤＤ）、クラッベ病、レーベル遺伝性視神経症、白質ジストロフィー、マールブルグ多発性硬化症、マルキアファーヴァ−ビニャミ病、異染性白質ジストロフィー（ＭＬＤ）、多巣性運動神経障害（ＭＭＮ）、多発性硬化症（ＭＳ）、パラプロテイン血症性脱髄性多発神経障害、ペリツェウス−メルツバッハー病（ＰＭＤ）、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）、熱帯性痙性麻痺（ＴＳＰ）、Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィー（Ｘ−ＡＬＤ、ＡＬＤまたはＸ連鎖ＡＬＤ）、またはツェルウェガー症候群を有する対象を治療する方法が提供され、前記方法は、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体もしくは塩またはその医薬組成物の薬学的に有効な量を対象に投与する工程を含む。
【００６６】
別の実施形態で、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体もしくは塩、またはその医薬組成物は、神経変性疾患の治療において使用するために提供される。一実施形態にて、神経変性疾患は脱髄疾患である。別の実施形態にて、神経変性疾患は、Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィーまたは多発性硬化症である。別の実施形態にて、神経変性疾患は、急性散在性脳脊髄炎、急性出血性白質脳炎、成人レフサム病、アレキサンダー病、アルツハイマー病、バロ同心円硬化症、カナバン病、橋中心髄鞘崩壊症、脳性麻痺、脳腱黄色腫症、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、デビック病、びまん性ミエリン破壊硬化症、ギラン−バレー症候群、特発性炎症性脱髄疾患、乳児レフサム病、クラッベ病、レーベル遺伝性視神経症、マールブルグ多発性硬化症、マルキアファーヴァ−ビニャミ病、異染性白質ジストロフィー、多巣性運動神経障害、パラプロテイン血症性脱髄性多発神経障害、ペリツェウス−メルツバッハー病、腓骨筋萎縮症、進行性多巣性白質脳症、横断性脊髄炎、熱帯性痙性麻痺、ｖａｎ ｄｅｒ  Ｋｎａａｐ疾患、Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィー、またはツェルウェガー症候群である。
【００６７】
別の実施形態で、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体もしくは塩、またはその医薬組成物は、アルツハイマー病の治療において使用するために提供される。
【００６８】
別の実施形態で、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体もしくは塩、またはその医薬組成物は、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、急性出血性白質脳炎（ＡＨＬまたはＡＨＬＥ）、成人レフサム病、乳児レフサム病、アレキサンダー病、アルツハイマー病、バロ同心円硬化症、カナバン病、橋中心髄鞘崩壊症（ＣＰＭ）、脳性麻痺、脳腱黄色腫症、慢性炎症性脱髄性多発神経障害（ＣＩＤＰ）、デビック病、びまん性ミエリン破壊硬化症、脳脊髄炎、ギラン‐バレー症候群、特発性炎症性脱髄疾患（ＩＩＤＤ）、クラッベ病、レーベル遺伝性視神経症、白質ジストロフィー、マールブルグ多発性硬化症、マルキアファーヴァ−ビニャミ病、異染性白質ジストロフィー（ＭＬＤ）、多巣性運動神経障害（ＭＭＮ）、多発性硬化症（ＭＳ）、パラプロテイン血症性脱髄性多発神経障害、ペリツェウス−メルツバッハー病（ＰＭＤ）、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）、熱帯性痙性麻痺（ＴＳＰ）、Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィー（Ｘ−ＡＬＤ、ＡＬＤまたはＸ連鎖ＡＬＤ）、またはツェルウェガー症候群の治療において使用するために提供される。
【００６９】
対象（例えば、ヒト）の疾患または状態の治療のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体もしくは塩の使用も提供される。対象（例えば、ヒト）の疾患または状態の治療のための医薬の製造における、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体もしくは塩の使用も提供される。これらの使用のそれぞれで、疾患または状態は、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、急性出血性白質脳炎（ＡＨＬまたはＡＨＬＥ）、成人レフサム病、乳児レフサム病、アレキサンダー病、アルツハイマー病、バロ同心円硬化症、カナバン病、橋中心髄鞘崩壊症（ＣＰＭ）、脳性麻痺、脳腱黄色腫症、慢性炎症性脱髄性多発神経障害（ＣＩＤＰ）、デビック病、びまん性ミエリン破壊硬化症、脳脊髄炎、ギラン‐バレー症候群、特発性炎症性脱髄疾患（ＩＩＤＤ）、クラッベ病、レーベル遺伝性視神経症、白質ジストロフィー、マールブルグ多発性硬化症、マルキアファーヴァ−ビニャミ病、異染性白質ジストロフィー（ＭＬＤ）、多巣性運動神経障害（ＭＭＮ）、多発性硬化症（ＭＳ）、パラプロテイン血症性脱髄性多発神経障害、ペリツェウス−メルツバッハー病（ＰＭＤ）、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）、熱帯性痙性麻痺（ＴＳＰ）、Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィー（Ｘ−ＡＬＤ、ＡＬＤまたはＸ連鎖ＡＬＤ）、またはツェルウェガー症候群の群から選択され得る。
【００７０】
本明細書で使用する場合、「投与」という用語は、本明細書に記載するように、化合物、化合物のプロドラッグ、または化合物もしくはプロドラッグを含む医薬組成物を提供することを指す。化合物または組成物は、他者によって対象に投与されることができるか、または対象による自己投与であり得る。投与経路の非限定的な例は、経口、非経口（例えば、静脈内）、または局所である。
【００７１】
本明細書で使用する場合、「治療」という用語は、疾患または病態の徴候または症状を改善する処置を指す。本明細書で使用する場合、疾患、病態または症状に関連する「治療」、「治療する」及び「治療すること」という用語は、治療の任意の観察可能な有益な効果を指す。有益な効果は、例えば、罹患しやすい対象の疾患の臨床症状の発症の遅延、疾患のいくつかまたはすべての臨床症状の重症度の低減、疾患の進行の遅延、疾患の再発数の低減、対象の全体の健康もしくは健康状態の改善によって、または特定の疾患に特有である当技術分野で周知の他のパラメータによって明示されることができる。予防処置は、病状を進行させるリスクを低減させる目的で、疾患の徴候を示さない対象、または初期徴候のみを示す対象に適用される処置である。治療処置は、疾患の徴候と症状が発現した後に対象に適用される処置である。
【００７２】
本明細書で使用する場合、「対象」という用語は、動物（例えば、ヒトなどの哺乳動物）を指す。本明細書に記載の方法によって治療を受ける対象は、脱髄、不十分なミエリン形成またはミエリン鞘の発育不全を含む、神経変性疾患と診断された対象（例えば、多発性硬化症または脳性麻痺と診断された対象）、または病態を発症するリスクのある対象であり得る。診断は、当技術分野で周知の任意の方法または技術により実施され得る。当業者であれば、本開示に従って治療を受ける対象は、標準試験を受けたことがあってもよく、または検査せずに、疾患もしくは病態と関連する１つ以上の危険因子の存在のためリスクのある対象として特定されたことがあってもよいことを理解するであろう。
【００７３】
本明細書で使用する場合、「有効な量」という用語は、その薬剤による治療を受ける対象で所望の効果を達成するのに十分な、特定の薬剤の量を指す。理想的には、薬剤の有効な量は、対象で相当な毒性を引き起こすことなく、疾患を阻害する、またはそれを治療するのに十分な量である。薬剤の有効な量は、治療を受ける対象、苦痛の重篤度、及び医薬組成物の投与方法に依存する。対象で所望の効果を達成するのに十分な、本開示の化合物の有効な量を測定する方法は、本開示を考慮して当業者であれば理解するであろう。
【００７４】
本明細書で使用する場合、「急性散在性脳脊髄炎」及び「ＡＤＥＭ」という用語は、中枢神経系の免疫介在性脱髄疾患を指す。ＡＤＥＭは、通常、ウイルス感染の後に生じるが、予防接種の後、または細菌もしくは寄生虫感染の後にも現れ得る。場合によっては、ＡＤＥＭは自然発症する。疾患は、多発性硬化症と類似する自己免疫性脱髄を含み、したがって、それは、多発性硬化症境界疾患とみなされる。ＡＤＥＭは、脳と脊髄で、特に白質で多発性炎症病変を発生させる。病変は通常、両方の大脳半球、小脳、脳幹及び脊髄の皮質下ならびに中心性白質、ならびに皮質灰白質−白質境界部で見つかるが、皮質、視床と基底核の脳室周囲白質及び灰白質も含まれる場合がある。患者が２つ以上の脱髄発症を患うとき、疾患は、再発性散在性脳脊髄炎または多相性散在性脳脊髄炎と呼ばれる。
【００７５】
本明細書で使用する場合、「急性出血性白質脳炎」「ＡＨＬ」及び「ＡＨＬＥ」という用語は、ＡＤＥＭの超急性、一般的には致命的なものを指す。この疾患は、急性壊死性脳症（ＡＮＥ）、急性出血性脳脊髄炎（ＡＨＥＭ）、急性壊死性出血性白質脳炎（ＡＮＨＬＥ）、ウェストン−ハースト症候群またはハースト病としても知られている。
【００７６】
本明細書で使用する場合、「成人レフサム病」という用語は、細胞及び組織でのフィタン酸の過剰蓄積と関連する、常染色体劣性神経疾患を指す。成人レフサム病は、成人レフサム病１型と成人レフサム病２型のサブタイプに分けられる。レフサム病の個人は、神経障害、小脳変性症、及び末梢神経障害を示す。発症は、最も一般的には、進行性の経過をとって小児期／青年期であるが、うっ血または緩解期間が生じる。症状は、運動失調、鱗肌（魚鱗癬）、難聴、ならびに白内障及び夜盲を含む眼疾患も含む。
【００７７】
本発明で使用する場合、「アレキサンダー病」という用語は、非常に稀な先天性脱髄疾患を指す。疾患は、主に乳児と小児で発症し、発育遅延、及び身体的な特徴の変化を引き起こす。アレキサンダー病は、白質ジストロフィーの一種である。
【００７８】
本明細書で使用する場合、「アルツハイマー病」という用語は、認知症の最も一般的な形態を指す。アルツハイマー病の症状は、物忘れ、錯乱、易刺激性、攻撃性、気分変動、及び言語障害を含む。この疾患は、大脳皮質及び特定の皮質下領域のニューロンならびにシナプスの喪失を特徴とする。喪失は、側頭葉、ならびに前頭皮質及び帯状回の一部の変性を含む、発症した領域の重大な萎縮を起こす。アミロイド斑及び神経原線維変化は、この疾患に罹患したヒトの脳で顕微鏡検査によって視認できる。アルツハイマー病の原因は知られていないが、疾患が、脳の加齢関連性ミエリン分解によって引き起こされることを含む、いくつかの仮説が存在する。
【００７９】
本明細書で使用する場合、「バロ同心円硬化症」という用語は、標準的な多発性硬化症と類似するが、脱髄組織が同心円状層を形成する特殊性を備える、脱髄疾患を指す。この疾患の患者は、生存することができる、及び／または自然寛解できる。通常、臨床経過は、一次性進行型であるが、再発寛解型の経過も報告されている。
【００８０】
本明細書で使用する場合、「カナバン病」という用語は、脳の神経細胞に進行性損傷を引き起こす、常染色体劣性変性障害を指す。カナバン病は、白質ジストロフィーであり、乳児期の最も一般的な変性脳疾患の１つである。この疾患は、Ｃａｎａｖａｎ−Ｖａｎ  Ｂｏｇａｅｒｔ−Ｂｅｒｔｒａｎｄ病、アスパルトアシクラーゼ欠損症、及びアミノアシラーゼ２欠乏症とも呼ばれている。
【００８１】
本明細書で使用する場合、「橋中心髄鞘崩壊症」及び「ＣＰＭ」という用語は、脳幹で、更に正確には橋と称される領域で、神経細胞のミエリン鞘の重篤な損傷によって引き起こされる神経疾患を指す。最も一般的な原因は、血液中の低ナトリウム濃度（低ナトリウム血症）の急速補正である。本疾患の一般的に観察される症状は、不全対麻痺または四肢不全麻痺、嚥下障害、構音障害、二重視、及び意識喪失である。患者は、閉じ込め症候群を経験する可能性があり、そこで、認知機能に変化はないが、すべての筋肉は、眼の瞬きを除いて麻痺している。
【００８２】
本明細書で使用する場合、「脳性麻痺」という用語は、身体障害が起きる、永続的な非進行性運動障害の一群を指す。脳性麻痺は、発育中の脳の運動制御中枢への損傷によって引き起こされ、妊娠中、出産中、または誕生後約３歳までに起こり得る。脳性麻痺の患者は、ミエリン鞘に損傷に示す。
【００８３】
本明細書で使用する場合、「脳腱黄色腫症」という用語は、脳と他の組織におけるコレステロール（コレスタノール）の形態での沈着と関連する、及び総コレステロールレベルは正常であるが高レベルの血漿コレステロールと関連する、遺伝性疾患を指す。それは、思春期後にはじまる進行性小脳性運動失調症によって、ならびに若年性白内障、若年または小児発症慢性下痢症、小児神経障害、及び腱または結節黄色腫を特徴とする。本疾患は、黄色腫症の常染色体劣性型である。それは、白質ジストロフィーと呼ばれる一群の遺伝病に入る。
【００８４】
本明細書で使用する場合、「慢性炎症性脱髄性多発神経障害」及び「ＣＩＤＰ」という用語は、末梢神経系の後天性免疫介在性炎症性疾患を指す。前記疾患は、慢性再発性多発神経障害（ＣＲＰ）、または慢性炎症性脱髄性多発神経根筋障害（それが、神経根を含有するので）と呼ばれることもある。ＣＩＤＰは、ギラン−バレー症候群と密接に関連し、その急性疾患の慢性対応物とみなされる。その症状は、進行性炎症性神経障害とも類似している。ＣＩＤＰの非対称な変異型は、ルイス−サマー症候群として知られている。疾患の病理学的特徴は、ミエリン鞘の喪失である。
【００８５】
本明細書で使用する場合、「脱髄疾患」という用語は、ミエリンが損傷を受けるもしくは失われる、またはミエリン鞘の成長もしくは発生が損なわれる、神経系の任意の疾患を指す。脱髄は、罹患した神経の信号の伝導を阻害して、知覚、運動、認識または神経が関与する他の機能の障害を引き起こす。脱髄疾患には多くの異なる原因があり、遺伝性または後天性であり得る。場合によっては、脱髄疾患は、感染因子、自己免疫応答、毒物または外傷に起因する。他の場合には、脱髄疾患の原因は不明である（「特発性」）、または因子の組み合わせから発症する。
【００８６】
本明細書で使用する場合、「デビック病」という用語は、ヒトの免疫系が視神経及び脊髄を攻撃する、自己免疫性炎症性疾患を指し、それは、視神経（視神経炎）及び脊髄（脊髄炎）の炎症をもたらす。脊髄病変は、様々な程度の脚もしくは腕の脱力、もしくは麻痺、知覚の消失、及び／または膀胱と腸機能不全をもたらす。炎症は、脳にも影響を及ぼす可能性があるが、病変は、ＭＳで観察されるものとは異なる。デビック病は、身体の免疫系が神経細胞を囲んでいるミエリンを攻撃する、ＭＳに類似している。標準的なＭＳとは異なり、攻撃は、免疫系Ｔ細胞によってではなく、ＮＭＯ−ＩｇＧと呼ばれる抗体によって媒介されると考えられている。これらの抗体は、細胞膜の間の水の輸送チャネルとして作用する、星状細胞の細胞膜のアクアポリン４と呼ばれる、タンパク質を標的とする。デビック病は、デビック症候群、または視神経脊髄炎（ＮＭＯ）としても知られている。
【００８７】
本明細書で使用する場合、「びまん性ミエリン破壊硬化症」という用語は、臨床的に偽腫瘍性脱髄性病変として存在する、稀な神経変性疾患を指す。それは、通常小児期にはじまり、５〜１４歳の小児に影響を及ぼすが、成人の症例もあり得る。この疾患は、ＭＳの境界型のうちの１つとみなされており、シルダー病と呼ばれることもある。
【００８８】
本明細書で使用する場合、「脳脊髄炎」という用語は、脳及び脊髄の炎症を指す。
【００８９】
本明細書で使用する場合、「ギラン−バレー症候群」という用語は、急性多発神経障害を指し、障害は末梢神経系に影響を及ぼす。上行性麻痺（脚及び手ではじまって、体躯の方へ移動する脱力）は最も典型的な症状であり、いくつかのサブタイプは、知覚または痛みの変化、及び自律神経系の機能不全を引き起こす。それは、特に呼吸筋が影響を受ける場合、または自律神経系が関与する場合、致命的な合併症を引き起こすことがあり得る。この疾患は、通常、感染症によって引き起こされる。急性炎症性脱髄性多発神経障害（ＡＩＤＰ）は、この疾患で最も一般的なサブタイプである。ギラン−バレー症候群の他のサブタイプは、ミラーフィッシャー症候群、急性運動性軸索型神経障害（中国麻痺性症候群）、急性運動性軸索型神経障害、急性汎自律神経障害、及びビッカースタッフ脳幹脳炎を含む。
【００９０】
本明細書で使用する場合、「特発性炎症性脱髄疾患」及び「ＩＩＤＤ」という用語は、通常、臨床、撮像、臨床検査及び病理学的所見に基づいて区別され得る、広範囲の中枢神経系疾患を指す。特発性炎症性脱髄疾患は、多発性硬化症の境界型としても知られている。ＩＩＤＤは、視神経脊髄型ＭＳ、ビック病、ＡＤＥＭ、急性出血性白質脳炎、バロ同心円硬化症、シルダー病、マールブルグ多発性硬化症、腫瘤形成性多発性硬化症、及び孤立性硬化症を含む、多発性硬化症変異型疾患の集合を一般的に指すが、これらに限定されない。
【００９１】
本明細書で使用する場合、「乳児レフサム病」という用語は、超長鎖脂肪酸及び分枝脂肪酸（例えば、フィタン酸）の異化、ならびにプラスマロゲン生合成の欠如に関連する、ペルオキシソーム生合成異常症を指す。小児レフサム病は、稀な常染色体劣性先天性疾患、及びペルオキシソーム生合成疾患のツェルウェガースペクトラムに属する３つのペルオキシソーム生合成疾患のうちの１つである。
【００９２】
本明細書で使用する場合、「クラッベ病」という用語は、神経系のミエリン鞘に影響を及ぼす、稀でしばしば致命的な変性疾患である。それは、スフィンゴ脂質の機能障害性代謝を伴うので、スフィンゴリピド症の一形態である。この状態は、常染色体劣性様式で遺伝する。クラッベ病は、グロボイド細胞型白質ジストロフィー、またはガラクトシルセラミドリピドーシスとしても公知である。
【００９３】
本明細書で使用する場合、「レーベル遺伝性視神経症」という用語は、中心視の急性または亜急性喪失を引き起こす、網膜神経節細胞（ＲＧＣ）及びその軸索のミトコンドリアに遺伝した（母親から出生児に伝達された）変性を指し、これは、主に若い成人男性に影響を及ぼす。
【００９４】
本明細書で使用する場合、「白質ジストロフィー」という用語は、ミエリン鞘の成長または発生に影響を及ぼす、一群の疾患を指す。
【００９５】
本明細書で使用する場合、「白質脳症」という用語は、脳の白質に影響を及ぼす疾患の一群のいずれかを指し、特に、例えば「白質消失による白質脳症」及び「中毒性白質脳症」を含む、いくつかの疾患を指すことができる。白質脳症とは、白質ジストロフィー様疾患である。
【００９６】
本明細書で使用する場合、「マールブルグ多発性硬化症」という用語は、中枢神経系が、標準的な多発性硬化症に関連して非典型的特性を備える、多発性脱髄性病変を有する状態を指す。この疾患は、多発性硬化症の境界型であり、腫瘤形成性多発性硬化症または劇症多発性硬化症としても知られている。病変が「腫瘍様」であり、臨床的に、放射線学的に、及びときどき病理学的に腫瘍に似た症状を呈するので、それは腫瘤形成性と呼ばれている。
【００９７】
本明細書で使用する場合「マルキアファーヴァ−ビニャミ病」という用語は、脳梁の脱髄、ならびに壊死及びその後の萎縮を特徴とする、進行性神経疾患を指す。それは典型的に、慢性アルコール症と関連している。
【００９８】
本明細書で使用する場合、「異染性白質ジストロフィー」及び「ＭＬＤ」という用語は、白質ジストロフィーのファミリーとして、ならびにスフィンゴ脂質の代謝に影響を及ぼす際、脂質分解障害のファミリーとして一般的に挙げられる、リソソーム性蓄積症を指す。ＭＬＤは、酵素アリルスルファターゼＡの欠乏によって直接引き起こされる。
【００９９】
本明細書で使用する場合、「多巣性運動神経障害」及び「ＭＭＮ」という用語は、四肢の筋肉がゆっくりと弱まって、徐々に悪化する状態を指す。本疾患、運動神経障害症候群は、特に筋肉の線維束性収縮が存在する場合、臨床像での類似性のため、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）と誤診されることがある。ＭＭＮは、通常非対称であり、自己免疫性であると考えられる。
【０１００】
本明細書で使用される場合、「多発性硬化症」及び「ＭＳ」という用語は、通常、緩解及び増悪による、多発性ならびに変動する神経症状ならびに徴候をもたらす、脳及び脊髄の脱髄の散在性パッチを特徴とする、ゆっくり進行するＣＮＳ疾患を指す。ＭＳの原因は不明だが、免疫学的異常が疑われている。増大する家族発生率は、遺伝子感受性を示唆し、女性は、男性よりいくらか多く影響を受ける。ＭＳの症状は、脱力、協調不全、知覚異常、言語障害、及び視覚障害（最も一般的には複視）を含む。より特異的な徴候と症状は、病変の位置、及び重篤度、ならびに炎症及び硬化過程の破壊性に依存する。再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）は、完全または部分的な回復を伴う明らかな急性発作、及び発作の間の疾患進行がないことを特徴とする、ＭＳの臨床経過である。二次性進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）は、最初は再発寛解型であり、そうして、場合により時折発生する再発及び軽微な緩解により様々な速度で進行性になる、ＭＳの臨床経過である。一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）は、最初に進行型で現れる。臨床的孤立症候群は、最初の神経発症であり、それは、ＣＮＳの１つ以上の部位での炎症／脱髄により生じる。進行性再発型多発性硬化症（ＰＲＭＳ）は、急性再発を伴うが緩解がなく、発症から確実に悪化する疾患状態を特徴とする、ＭＳの稀な形態（約５％）である。
【０１０１】
本明細書で使用する場合、「ミエリン」という用語は、特定の神経線維の軸索周辺に鞘（ミエリン鞘として知られている）を形成する脂質物質を指す。ミエリンは、神経線維の神経インパルスの伝導を促進するのに役立つ電気絶縁体である。「ミエリン化」（また、「ミエリン形成」）は、神経線維周辺のミエリン鞘の発生または形成を指す。同様に、「再ミエリン化」（または、「再ミエリン形成」）は、ミエリン鞘の修復または再形成（例えば、後の損傷、毒物への曝露、または炎症反応、または脱髄疾患の経過中）を指す。
【０１０２】
本明細書で使用する場合、「神経変性疾患」という用語は、神経系の進行性悪化を特徴とする、任意の種類の疾患を指す。
【０１０３】
本明細書で使用する場合、「神経障害」という用語は、末梢神経系の機能障害または病理学的変化を指す。軸索型神経障害とは、軸索の正常機能を阻害する障害を指す。
【０１０４】
本明細書で使用する場合、「パラプロテイン血症性脱髄性多発神経障害」という用語は、ミエリン関連糖タンパク質（ＭＡＧ）に対する自己抗体を特徴とする、末梢神経疾患の一種を指す。抗ＭＡＧ抗体は、ミエリンの産生を阻害して、それによって神経障害をもたらす。
【０１０５】
本明細書で使用する場合、「ペリツェウス−メルツバッハー病」及び「ＰＭＤ」という用語は、協調、運動能力及び知的機能が、様々な範囲まで遅延する、稀な中枢神経系障害を指す。前記疾患は、集合的に白質ジストロフィーとして知られている遺伝病の一群での１つである。
【０１０６】
本明細書で使用する場合、「腓骨筋萎縮症」及び「ＰＭＡ」という用語は、身体の様々な部分にわたる筋組織及び触覚の進行性低下を特徴とする、末梢神経系の遺伝性疾患の遺伝的かつ臨床的に異質な群を指す。この疾患は、シャルコー−マリー−トゥース病（ＣＭＴ）、シャルコー−マリー−トゥース神経障害、ならびに遺伝性運動及び感覚神経障害（ＨＭＳＮ）としても知られている。
【０１０７】
本明細書で使用する場合、「進行性多巣性白質脳症」及び「ＰＭＬ」という用語は、複数の位置の脳の白質の進行性損傷または炎症を特徴とする、稀な及び通常致命的なウイルス性疾患を指す。ＰＭＬはほぼ、重篤な免疫不全のヒトだけに起こる。ＰＭＬの原因は、ＪＣウイルスと呼ばれるポリオーマウイルスの一種である。ウイルスは、抗体を示している一般集団の８６％に広まっているが、それは、通常潜在したままであり、免疫系が高度に弱体化した場合にだけ疾患を引き起こす。ＰＭＬは脱髄疾患であり、そこで、神経細胞の軸索を覆うミエリン鞘は、ゆっくりと破壊されて、神経インパルスの伝導を妨げる。疾患は、重篤な免疫不全の対象（例えば、ヒト）（例えば、免疫抑制薬治療の移植患者、または特定の種類の薬物を投与されている者）で生じ得る。例えば、ＰＭＬは、リツキシマブの投与（多発性硬化症の治療の適応外使用）と関連している。それは、主に脳の最も外部の部分（皮質）から軸索で形成されている、白質に影響を及ぼす。症状は、脱力または麻痺、視力低下、発語障害、及び認知の低下を含む。
【０１０８】
本明細書で使用する場合、「ソベチロム」という用語は、高コレステロール血症の有力な医薬品として臨床的に研究された、合成ジアリールメタン誘導体を指す（米国特許第５，８８３，２９４号を参照し、それは参照により本明細書に組み込まれる）。文献及び規制書類で見出されるソベチロムの他の名称としては、ＱＲＸ−４３１及びＧＣ−１が挙げられる。
【０１０９】
本明細書で使用する場合、「横断性脊髄炎」という用語は、脊髄の灰白質及び白質の炎症過程により生じる神経障害を指し、軸索脱髄をもたらす。脱髄は、感染症の後またはワクチン接種の後、または多発性硬化症により特発的に起こる。症状は、四肢の脱力及び麻痺、ならび運動、感覚及び括約筋障害を含む。重篤な背痛は、疾患の発症時の一部の患者で生じる場合がある。
【０１１０】
本明細書で使用する場合、「熱帯性痙性麻痺」及び「ＴＳＰ」という用語は、脚の麻痺、脱力をもたらす、ヒトＴリンパ球向性ウイルスによる脊髄の感染症を指す。ＴＳＰは、ＨＴＬＶ関連脊髄障害、または慢性進行性脊髄障害としても知られている。名前が示すように、この疾患は、カリブ海及びアフリカを含む熱帯地方で最も一般的である。
【０１１１】
本発明で使用する場合、「ｖａｎ ｄｅｒ  Ｋｎａａｐ疾患」という用語は、遺伝性ＣＮＳ脱髄疾患を指す。この疾患は、白質ジストロフィーの一種であり、皮質下嚢胞を備える大頭型白質脳症（ＭＬＣ）としても知られている。
【０１１２】
本明細書で使用する場合、「Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィー」、「Ｘ−ＡＬＤ」、「ＡＬＤ」及び「Ｘ連鎖ＡＬＤ」という用語は、進行性脳損傷、精神機能低下、副腎不全、筋けいれん、失明と最終的に死に至る、稀な遺伝性代謝障害を指す。ＡＬＤは、白質ジストロフィーと呼ばれている遺伝性障害の一群の１つの疾患である。副腎白質ジストロフィーは、ミエリンをゆっくり損傷する。Ｘ連鎖ＡＬＤ男性患者は、７つの表現型、小児大脳型（植物状態に至る進行性神経変性低下）、青年型（小児大脳型と類似しているが、進行は遅延）、副腎脊髄神経障害（進行性神経障害、麻痺は、脳障害へ進行する場合がある）、成人大脳型（認知症、小児大脳型の進行と類似）、オリーブ橋小脳型（大脳及び脳幹障害）、アジソン病（副腎不全）、無症候性（臨床症状がない、無症状の副腎不全、ＡＭＮ表現型）に分けることができる。Ｘ連鎖ＡＬＤの女性患者は、５つの表現型、無症候性（神経性または副腎関連ではない）、軽度の脊髄障害、中等度から重度の脊髄障害（男性のＡＭＮ表現型と同様）、脳性（進行性認知症及び低下）、及び副腎（一次性副腎不全）に分けることができる。Ｘ連鎖ＡＬＤ患者は、その生涯にわたって、１つの表現型から別のものへ進行する場合がある。ＡＬＤは、アジソン−シルダー病、またはジーマーリング−クロイツフェルト病としても知られている。
【０１１３】
本明細書で使用する場合、「ツェルウェガー症候群」という用語は、個人の細胞の機能的ペルオキシソームの低減または欠如を特徴とする、稀な先天性疾患を指す。この疾患は、白質ジストロフィーとして分類されて、ペルオキシソーム生合成疾患のツェルウェガースペクトラムに属する３つのペルオキシソーム生合成疾患のうちの１つである。
【０１１４】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の構造を有する化合物は、当業者に周知の標準的な合成技術を使用して合成されることができる。例えば、本発明の化合物は、スキーム１で述べられる適切に変更された合成工程を使用して合成されることができる。
【０１１５】
このために、本明細書に記載の反応、工程及び合成方法は、以下の実験の項に記述する特定の条件に限定されず、代わりに当技術分野の適切な技術を有する当業者へのガイドとして意図されている。例えば、反応は、任意の好適な溶媒で、または必要な変化（複数可）を行う他の試薬で実施され得る。通常、適切な溶媒は、反応が実施される温度（すなわち、凍結温度から沸点の範囲であり得る温度）で、反応物、中間体もしくは生成物に対して実質的に非反応性である、プロトン性または非プロトン性溶媒である。所定の反応は、１つの溶媒または２つ以上の溶媒の混合物中で行うことができる。特定の反応に応じて、反応後の特定の処理に好適な溶媒を使用できる。
【０１１６】
４−ヒドロキシ−２，６−ジハロベンズアルデヒド中間体は、リチウムアミド試薬による、トリメチルシリルエーテル保護３，５−ジハロフェノールの４位の選択的脱プロトンによって作製される。これらの中間体は、Ｐｌａｃｚｅｋ  ＡＴ  ａｎｄ  Ｓｃａｎｌａｎ  ＴＳ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ７１，５９４６−５９５１（２０１５）（本明細書に参照により組み込まれる）で報告された、ソベチロム合成のわずかに変化したバージョンで使用された。４−ヒドロキシ−２，６−ジハロベンズアルデヒド中間体は、フェノールの求核性を低下させるハロゲン置換のため、標準的な炭酸セシウム／ＤＭＦ条件を使用して、クロロ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルでアルキル化されることができない。しかし、反応は完了して、ｉｎ ｓｉｔｕフィンケルシュタイン反応を介して、塩化アルキルをヨウ化アルキルに変換した後、良好な収率を得た。
【０１１７】
スキーム１
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試薬及び溶液（ａ）塩化トリエチルシリル、イミダゾール、ＤＣＭ、０℃、９５％、（ｂ）（ｉ）ｎＢｕＬｉ、ＤＩＡ／ＴＭＰ、ＴＨＦ、−７８℃、（ｉｉ）ＤＭＦ、５６〜６７％、（ｃ）ｔｅｒｔ−クロロアセテート、ＮａＩ、Ｃｓ２ＣＯ３、アセトン、６０〜６５℃、８４〜８８％、（ｄ）ＮａＩ、ＮａＯＨ、ＮａＯＣｌ、ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ、８７％、（ｅ）ＭＯＭＣｌ、ＴＢＡＩ、ＮａＯＨ、ＤＣＭ、Ｈ２Ｏ、８１％、（ｆ）（ｉ）ｉＰＭｇＣｌ、ＴＨＦ、０℃〜ＲＴ、（ｉｉ）４、−７８℃、５４〜７９％、（ｇ）ＴＦＡ、トリエチルシラン、ＤＣＭ、０℃〜ＲＴ、５８〜６９％、（ｈ）ＭｅＯＨ、Ｈ２ＳＯ４、ＮＨＲ１Ｒ２、６５℃〜ＲＴ。
【０１１８】
ｔｅｒｔ−ブチルオキシアセテート中間体を形成した後、炭素−炭素結合形成を、カルビノール中間体を形成するためにベンズアルデヒドを攻撃した、１Ｇでアリールマグネシウムを形成することによって、ソベチロムと同じ方法で進行した。アリールマグネシウム求核剤は、極低温で塩化アリールまたは臭化アリールで交換しない可能性が高く、ｔｅｒｔ−ブチルエステル保護基と互換性がある。カルビノールの還元、及びｔｅｒｔ−ブチルエステルとメトキシメチルエーテル保護基の脱保護は、ジクロロメタン中のＴＦＡ及びトリエチルシランで同時に進行した。
【実施例】
【０１１９】
以下の実施例により、本発明を更に説明する。以下の実施例は非制限的なものであり、本発明の種々の態様の代表的なものを示しているにすぎない。本明細書に開示される構造内の太字及び点で描いた楔形は、特に記載するまたは詳述される場合にだけ示される、絶対立体化学による相対立体化学を示す。
【０１２０】
中間体の調製
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【０１２１】
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メタノール（１０Ｌ）中の２−イソプロピルフェノール（中間体１）（８４０ｇ、６．１７モル、１．０当量）溶液に、ＮａＩ（９２４．５ｇ、６．１７モル、１．０当量）及びＮａＯＨ（２４６．７ｇ、６．１７モル、１．０当量）を添加した。混合物を−１０℃まで冷却して、次亜塩素酸ナトリウム（９．６Ｌ、６．１７モル、水中の１５％）を４時間かけて滴下添加した。混合物を、１０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５Ｌ）をゆっくり添加することでクエンチして、混合物は、濃縮塩酸で酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（５Ｌ＊２）で抽出した。混合有機相を食塩水（５Ｌ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカカラム（ｐｅｔエーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１〜２０／１）で精製し、４−ヨード−２−イソプロピル−フェノール（中間体２）（８００ｇ、収率４９％）の赤みをおびた油を得た。
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【０１２２】
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ＤＭＦ（３．２８Ｌ）中の中間体２（２８３ｇ、１．０８モル、１．０当量）溶液に、ＭＯＭＣｌ（２５８．４ｇ、３．２４モル、３．０当量）及びＣｓ２ＣＯ３（１．０５ｋｇ、３．２４モル、３．０当量）を添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下にてｒｔで３時間撹拌した。混合物を水（１０Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５Ｌ×２）で抽出した。混合有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカカラム（ｐｅｔエーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１〜３０／１）で精製し、４−ヨード−２−イソプロピル−１−（メトキシメトキシ）ベンゼン（中間体３）（２５０ｇ、収率７６％）の赤色油を得た。
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【０１２３】
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ＤＣＭ（０．９Ｌ）中の３，５−ジクロロフェノール（中間体４）（７０ｇ、０．４３モル、１．０当量）溶液に、２，６−ルチジン（１１５．０ｇ、１．０７モル、２．５当量）を添加した。溶液を０℃まで冷却した。ＴＩＰＳ−ＯＴｆ（１７１．１ｇ、０．５６モル、１．３当量）を滴下添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物は、減圧下で濃縮した。石油エーテル（５００ｍＬ）を加えて、得られた溶液を水（２００ｍＬ＊３）及び食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、それからＮａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮して、粗生成物（３，５−ジクロロフェノキシ）−トリイソプロピルシラン（中間体５）（１３７ｇ、定量収率）の黄色油を得た。この粗生成物を、更に精製することなく次の工程で使用した。
【０１２４】
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−７５℃のＴＨＦ（１．３Ｌ）中の中間体５（３１０ｇ、０．９８モル、１．０当量）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（０．４４Ｌ、１．１モル、１．１当量、ＴＨＦ中の２．３Ｍ）を滴下添加した。この混合物を−７０℃で５０分間撹拌した。反応温度を−６５℃以下に維持しながら、無水ＤＭＦ（１０６．４ｇ、１．５モル、１．５当量）を滴下添加した。反応混合物を−６５℃で３時間撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）でクエンチして、６Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ＊２）で抽出した。混合ＥｔＯＡｃ相を、食塩水（５００ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（中間体６）（９０ｇ、収率４９％）の黄色固体を得た。
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【０１２５】
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アセトン（３．２Ｌ）中の中間体６（１７６．０ｇ、０．９２モル、１．０当量）溶液に、ＮａＩ（２７６．２ｇ、１．８４モル、２．０当量）及びＣｓ２ＣＯ３（３００ｇ、０．９２モル、１．０当量）を添加した。ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロアセテート（２７７．５３ｇ、１．８４モル、２．０当量）を、滴下添加した。混合物を２時間、加熱還流させた。混合物を濾過した。濾液を水（１Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ＊２）で抽出した。混合ＥｔＯＡｃ相を食塩水（１Ｌ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ｐｅｔエーテル：ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜２０：１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３，５−ジクロロ−４−ホルミル−フェノキシ）アセテート（中間体７）（２１０ｇ、収率７５％）の淡黄色固体を得た。
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【０１２６】
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ＴＨＦ（２．４Ｌ）中の中間体３（１３０ｇ、０．４２モル、１．２９当量）溶液を、−２０℃まで冷却した。ｉ−ＰｒＭｇＣｌ（０．６６モル、３３０ｍＬ、２．０当量、ＴＨＦ中の２Ｍ）を滴下添加した。混合物をｒｔで２時間撹拌した。混合物を−６８℃まで冷却し、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の中間体７（１００．５ｇ、０．３３モル、１．０当量）を滴下添加した。溶液を−６８℃で２．５時間撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）、次に水（１Ｌ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（１．２Ｌ＊２）で抽出した。混合ＥｔＯＡｃ相を食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ｐｅｔエーテル：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜２０：１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２−［３，５−ジクロロ−４−［ヒドロキシ−［３−イソプロピル−４−（メトキシメトキシ）フェニル］−メチル］フェノキシ］アセテート（中間体８）（９８ｇ、収率６１％）の黄色油を得た。
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【０１２７】
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０℃のＤＣＭ（１Ｌ）中の中間体８溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（０．５モル、８５ｍＬ、５．０当量）を添加した。ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のＴＦＡ（３５２．４ｇ、３．０モル、３０．０当量）を、滴下添加した。混合物を０℃にて１０分間、次いでｒｔにて４時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させた。ヘキサン（２００ｍＬ）を残留物に添加し、混合物を２０分間撹拌した。混合物を濾過し、ｐｅｔエーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１で洗浄し、粗中間体９（２６ｇ、収率６９％、純度８５％）を得た。
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【０１２８】
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工程３の３，５−ジクロロフェノールを３，５−ジブロモフェノールに置き換えて、上述の手順に従って中間体１０を調製した。
【０１２９】
同じ手順によって、「混合」ハロゲン置換基を有する対応する中間体を、同じ方法、すなわち、中間体９及び１０でそれぞれ上で示す、２つの塩素または２つの臭素の代わりに１つの塩素と１つの臭素で作製することができる。そのような混合中間体は、上述の手順で調製でき、工程３の３，５−ジクロロフェノールを３−クロロ−５−ブロモフェノールに置き換える。以下の実施例は、２つの塩素及び２つの臭素置換基を有する化合物の合成を示し（それらの合成で中間体９及び１０を使用する）、対応する「混合」化合物は、そのような「混合」中間体を使用することによって同様に作製することができる。
【０１３０】
実施例１
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ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体９（２５０ｍｇ）溶液に、エチルアミン（３当量）、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ及びジイソプロピルアミン（それぞれ１．５当量）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。混合ＥｔＯＡｃ相を、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮して、分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水は３０／７０〜８５／１５の範囲）で精製して、表題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ３９６．０／３９８．０。
【０１３１】
実施例２
2021513547.tif 000033
エチルアミンをｎ−プロピルアミンで置き換えて、実施例１の手順で表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ４１０．０／４１２．０。
【０１３２】
実施例３
2021513547.tif 000034
エチルアミンをアリルアミンで置き換えて、実施例１の手順で表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ４０８．０／４１０．０。
【０１３３】
実施例４
2021513547.tif 000035
エチルアミンをプロパルギルアミンで置き換えて、実施例１の手順で表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ４０６．０／４０８．０。
【０１３４】
実施例５
2021513547.tif 000036
エチルアミンを２−アミノエタノールで置き換えて、実施例１の手順で表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ４１２．０／４１３．９。
【０１３５】
実施例６
2021513547.tif 000037
エチルアミンを（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−プロパノールで置き換えて、実施例１の手順で表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ４２６．０／４２８．０。
【０１３６】
実施例７
2021513547.tif 000038
エチルアミンを（Ｓ）−（＋）−１−アミノ−２−プロパノールで置き換えて、実施例１の手順で表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ４２６．０／４２８．０。
【０１３７】
実施例８
2021513547.tif 000039
エチルアミンを（Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−プロパノールで置き換えて、実施例１の手順で表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ４２４．１／４２６．０。
【０１３８】
実施例９
2021513547.tif 000040
エチルアミンを（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−プロパノールで置き換えて、実施例１の手順で表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ４２６．０／４２８．１。
【０１３９】
実施例１０
2021513547.tif 000041
エチルアミンを２−アミノ−１，３−プロパン−ジオールで置き換えて、実施例１の手順で表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ４４２．０／４４４．０。
【０１４０】
実施例１１
2021513547.tif 000042
エチルアミンをエチレンジアミンで置き換えて、実施例１の手順で表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ４１１．０／４１３．０。
【０１４１】
実施例１２
2021513547.tif 000043
エチルアミンを２−アミノエタンスルホン酸で置き換えて、実施例１の手順で表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ４７４．０／４７５．９。
【０１４２】
実施例１３
2021513547.tif 000044
エチルアミンを２−フルオロエチルアミンで置き換えて、実施例１の手順で表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ４１４．０／４１６．０。
【０１４３】
実施例１４
2021513547.tif 000045
エチルアミンを２，２−ジフルオロエチルアミンで置き換えて、実施例１の手順で表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ４３２．０／４３４．０。
【０１４４】
実施例１５
2021513547.tif 000046
エチルアミンを２，２，２−トリフルオロエチルアミンで置き換えて、実施例１の手順で表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ４４８．０／４４９．９。
【０１４５】
実施例１６
2021513547.tif 000047
エチルアミンをシクロプロピルアミンで置き換えて、実施例１の手順で表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ４０６．０／４０８．１。
【０１４６】
実施例１７
2021513547.tif 000048
エチルアミンを３−アミノオキセタンで置き換えて、実施例１の手順で表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ４２２．０／４２３．９。
【０１４７】
実施例１８
2021513547.tif 000049
エチルアミンをジメチルアミンで置き換えて、実施例１の手順で表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ３９４．０／３９５．９。
【０１４８】
実施例１９
2021513547.tif 000050
エチルアミンを２−ヒドロキシアニリンで置き換えて、実施例１の手順で表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ４５７．８／４６０．０。
【０１４９】
実施例２０
2021513547.tif 000051
エチルアミンを３−ヒドロキシアニリンで置き換えて、実施例１の手順で表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ４５８．０／４６０．０。
【０１５０】
実施例２１
2021513547.tif 000052
エチルアミンをベンジルアミンで置き換えて、実施例１の手順で表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ４５８．０／４６０．０。
【０１５１】
実施例２２
2021513547.tif 000053
エチルアミンを２−フェネチルアミンで置き換えて、実施例１の手順で表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ４７０．０／４７２．１。
【０１５２】
実施例２３
2021513547.tif 000054
エチルアミンを２−（３，４−ジヒドロキシ）フェネチルアミンで置き換えて、実施例１の手順で表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ５０２．１／５０４．０。
【０１５３】
実施例２４
2021513547.tif 000055
エチルアミンを３−フルオロアニリンで置き換えて、実施例１の手順で表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ４６０．０／４６２．０。
【０１５４】
実施例２５
2021513547.tif 000056
エチルアミンをヒドロキシルアミン（水溶液として）で置き換えて、実施例１の手順で表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ３８２．０／３８４．０。
【０１５５】
実施例２６
2021513547.tif 000057
エチルアミンをヒドラジン（水溶液として）で置き換えて、実施例１の手順で表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ３８１．０／３８３．０。
【０１５６】
実施例２７
2021513547.tif 000058
エチルアミンを塩酸メトキシルアミンで置き換えて、実施例１の手順で表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ３９８．１／４００．０。
【０１５７】
実施例２８
2021513547.tif 000059
エチルアミンをアミノアセトニトリルで置き換えて、実施例１の手順で表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ４０５．０／４０７．０。
【０１５８】
実施例２９
2021513547.tif 000060
エチルアミンをメチル−（２−アミノエチル）スルホンで置き換えて、実施例１の手順で表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ４７３．９／４７５．８。
【０１５９】
実施例３０
2021513547.tif 000061
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体１０（２５０ｍｇ）溶液に、エチルアミン（３当量）、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ及びジイソプロピルアミン（それぞれ１．５当量）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。混合ＥｔＯＡｃ相を、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮して、分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水は３０／７０〜８５／１５の範囲）で精製して、表題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ４８６．０。
【０１６０】
実施例３１
2021513547.tif 000062
エチルアミンをｎ−プロピルアミンで置き換えて、実施例３０の手順で表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ４９９．９。
【０１６１】
実施例３２
2021513547.tif 000063
エチルアミンをアリルアミンで置き換えて、実施例３０の手順で表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ４９７．９。
【０１６２】
実施例３３
2021513547.tif 000064
エチルアミンをプロパルギルアミンで置き換えて、実施例３０の手順で表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ４９５．９。
【０１６３】
実施例３４
2021513547.tif 000065
エチルアミンを２−アミノエタノールで置き換えて、実施例３０の手順で表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ５０１．９。
【０１６４】
実施例３５
2021513547.tif 000066
エチルアミンを（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−プロパノールで置き換えて、実施例３０の手順で表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ５１５．８。
【０１６５】
実施例３６
2021513547.tif 000067
エチルアミンを（Ｓ）−（＋）−１−アミノ−２−プロパノールで置き換えて、実施例３０の手順で表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ５１５．９。
【０１６６】
実施例３７
2021513547.tif 000068
エチルアミンを（Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−プロパノールで置き換えて、実施例３０の手順で表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ５１５．９。
【０１６７】
実施例３８
2021513547.tif 000069
エチルアミンを（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−プロパノールで置き換えて、実施例３０の手順で表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ５１５．９。
【０１６８】
実施例３９
2021513547.tif 000070
エチルアミンを２−アミノ−１，３−プロパン−ジオールで置き換えて、実施例３０の手順で表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ５２９．８。
【０１６９】
実施例４０
2021513547.tif 000071
エチルアミンをエチレンジアミンで置き換えて、実施例３０の手順で表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ５００．９。
【０１７０】
実施例４１
2021513547.tif 000072
エチルアミンを２−アミノエタンスルホン酸で置き換えて、実施例３０の手順で表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ５６３．８。
【０１７１】
実施例４２
2021513547.tif 000073
エチルアミンを２−フルオロエチルアミンで置き換えて、実施例３０の手順で表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ５０３．９。
【０１７２】
実施例４３
2021513547.tif 000074
エチルアミンを２，２−ジフルオロエチルアミンで置き換えて、実施例３０の手順で表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ５１９．８。
【０１７３】
実施例４４
2021513547.tif 000075
エチルアミンを２，２，２−トリフルオロエチルアミンで置き換えて、実施例３０の手順で表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ５３７．９。
【０１７４】
実施例４５
2021513547.tif 000076
エチルアミンをシクロプロピルアミンで置き換えて、実施例３０の手順で表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ４９７．９。
【０１７５】
実施例４６
2021513547.tif 000077
エチルアミンを３−アミノオキセタンで置き換えて、実施例３０の手順で表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ５１３．９。
【０１７６】
実施例４７
2021513547.tif 000078
エチルアミンをジメチルアミンで置き換えて、実施例３０の手順で表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ４８５．９。
【０１７７】
実施例４８
2021513547.tif 000079
エチルアミンを２−ヒドロキシアニリンで置き換えて、実施例３０の手順で表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ５４７．８。
【０１７８】
実施例４９
2021513547.tif 000080
エチルアミンを３−ヒドロキシアニリンで置き換えて、実施例３０の手順で表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ５４７．９。
【０１７９】
実施例５０
2021513547.tif 000081
エチルアミンをベンジルアミンで置き換えて、実施例３０の手順で表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ５４７．８。
【０１８０】
実施例５１
2021513547.tif 000082
エチルアミンを２−フェネチルアミンで置き換えて、実施例３０の手順で表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ５５９．９。
【０１８１】
実施例５２
2021513547.tif 000083
エチルアミンを２−（３，４−ジヒドロキシ）フェネチルアミンで置き換えて、実施例３０の手順で表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ５９１．９。
【０１８２】
実施例５３
2021513547.tif 000084
エチルアミンを３−フルオロアニリンで置き換えて、実施例３０の手順で表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ５４９．９。
【０１８３】
実施例５４
2021513547.tif 000085
エチルアミンをヒドロキシルアミン（水溶液として）で置き換えて、実施例３０の手順で表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ４７１．８。
【０１８４】
実施例５５
2021513547.tif 000086
エチルアミンをヒドラジン（水溶液として）で置き換えて、実施例３０の手順で表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ４７２．８。
【０１８５】
実施例５６
2021513547.tif 000087
エチルアミンを塩酸メトキシルアミンで置き換えて、実施例３０の手順で表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ４８７．９。
【０１８６】
実施例５７
2021513547.tif 000088
エチルアミンをアミノアセトニトリルで置き換えて、実施例３０の手順で表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ４９４．９。
【０１８７】
実施例５８
2021513547.tif 000089
エチルアミンをメチル−（２−アミノエチル）スルホンで置き換えて、実施例３０の手順で表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ５６１．９。
【０１８８】
実施例５９
組織分布スクリーニング
雄Ｃ５７／ＢＬ６マウスの組織中濃度試験において、試験化合物は、濃度０．０５ｍｇ／ｍＬでＮＭＰ／ｓｏｌｕｔｏｌ／ＰＢＳ溶液として調製され、ＳＣ注射を介する標的用量０．１００ｍｇ／ｋｇで２ｍＬ／ｋｇ投与された。血漿、脳、肝臓及び他の選択した組織試料を、時点当たり３匹の動物の投与後１時間で採取した。上述のとおり、本発明のアミド化合物は、特異的加水分解酵素である脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）（アミドを切断する）の基質として作用して、甲状腺ホルモン様物質を遊離させ得る。したがって、薬物へのプロドラッグ変換は、高レベルのＦＡＡＨを発現する組織（例えば、中枢神経系）で強化される。薬剤（変換したプロドラッグから）の組織ホモジネート及び血漿中濃度は、０．０２００〜０．０５００ｎｇ／ｍＬまたは０．１００〜０．５００ｎｇ／ｇの定量下限でＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用して測定した。血漿に対する組織の濃縮比を測定し、表２で報告する。
【０１８９】
（表２）代表的な化合物の組織分布
2021513547.tif 000090
2021513547.tif 000091
【０１９０】
実施例６０
更なる動物アッセイ
トランス活性化アッセイ
ヒト上皮腎臓細胞（ＨＥＫ２９３）は、１０％ウシ胎仔血清、５０単位／ｍＬペニシリン及び５０μｇ／ｍＬストレプトマイシンを含有するＤｕｂｅｌｃｃｏ改変イーグル４．５ｇ／Ｌグルコース培地（高グルコースＤＭＥＭ）にて、８０％集密度になるまで増殖させる。細胞は、０．２５％トリプシンでトリプシン処理され、それから高グルコースＤＭＥＭで５×１０５細胞／ｍＬに希釈される。細胞は、５×１０４細胞／ウェルでＣｏｓｔａｒ３９１７  ９６ウェルプレートに加えられ、そうして２４時間３７℃でインキュベートした。ＴＲ発現ベクター（全長ＴＲα−ＣＭＶまたはＴＲβ−ＣＭＶ）１．５μｇ、ホタルルシフェラーゼコード配列に連結された最小チミジンキナーゼプロモーターの上流にクローン化された４ヌクレオチドにより間隔の空いたＤＲ４甲状腺ホルモン応答エレメント（ＴＲＥ）直列反復配列（ＡＧＧＴＣＡｃａｇｇＡＧＧＴＣＡ）を含有するレポータープラスミド１．５μｇ、及びｐＲＬ−ＳＶ４０構成Ｒｅｎｉｌｌａルシフェラーゼレポータープラスミド０．７５μｇを、５４０μｌのＯｐｔｉＭＥＭに希釈する。２７μＬのリポフェクタミン試薬を、５４０μＬのＯｐｔｉＭＥＭ中に希釈した。次にプラスミド及びリポフェクタミンの希釈液を混合して、そうして１０分間ＲＴでインキュベートする。そうして、混合物をＯｐｔｉＭＥＭ４．２９ｍＬで希釈した。プレートは、１ウェル当たりマグネシウムまたは塩化カルシウムを含まないｐＨ７．２のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）１００μＬで洗浄した。トランスフェクション混合物を１ウェル当たり５０μＬで加えて、それから４時間３７℃でインキュベートする。１５ｍＭのＨＥＰＥＳ及び重炭酸塩、５ｍＭのＬ−グルタミン、チャコール処理済みＦＢＳ、５０単位／ｍＬペニシリン及び５０μｇ／ｍＬストレプトマイシンを含有するフェノールレッド不含の改変ＤＭＥ／Ｆ−１２ハム培地を５０μＬ／ウェルで添加し、次いでプレートを３７℃で２０時間インキュベートした。薬物原液を、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭで作製し、そうしてＤＭＥ／Ｆ−１２ハム中で１×濃度に連続希釈した。プレートを、１ウェル当たり１００μＬのＰＢＳ（ｐＨ７．２）で洗浄する。１００μＬの各薬物原液を３連でウェルに加えて、そうしてプレートを２４時間３７℃でインキュベートする。
【０１９１】
細胞は、Ｐｒｏｍｅｇａ  ＤｕａｌＧｌｏキットを使用してルシフェラーゼ活性を測定する。ルシフェラーゼ試薬５０μｌをウェルごとに加えて、プレートをＲＴで１５分間振動させ、そうしてプレートはホタルルシフェラーゼ活性を読み取られた。５０μｌの量のＳｔｏｐ＆Ｇｌｏ試薬をウェルごとに加えて、そうしてプレートはＲｅｎｉｌｌａルシフェラーゼ活性を読み取られた。Ｒｅｎｉｌｌａ内部標準に対して正規化されたデータはＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｖ．４ａで分析し、ＥＣ５０値±ＳＥＭを求めるためにシグモイド用量反応モデルを用いる。
【０１９２】
動物実験
実験プロトコルは、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓに準拠しており、Ｏｒｅｇｏｎ  Ｈｅａｌｔｈ  ＆  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ＆Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅによって承認された。８〜１０週齢の野生型雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスを、気温湿度が制御された部屋で１２時間の明暗サイクルにて飼育し、食物及び水を自由に摂取させた。
【０１９３】
分布実験
マウスに、９．１４μｍｏｌ／ｋｇのＧＣ−１、及び０．９１４、９．１４、及び３０．５μｍｏｌ／ｋｇの類似体を腹腔内（ｉｐ）に単回注射した。１時間で１用量につき３匹のマウスに対して安楽死を行い、組織及び血液を回収した。組織は直ちに凍結させ、そして血液は氷上で最低３０分間維持してから７，５００×Ｇで１５分間遠心沈殿させた。血清（１００μＬ）を採取し、試料が処理されるまで−８０℃で組織と共に保存した。
【０１９４】
血清の処理
血清試料を室温まで温め、２．９９μＭの内部標準（Ｄ６−ＧＣ−１）１０μＬをそれに添加した。アセトニトリル（５００μＬ）を加え、試料を２０秒間ボルテックスした。試料を次に１０，０００×Ｇで１５分間、４℃にて遠心分離した。次に、上清の９０％をガラス試験管に移し、ｓｐｅｅｄｖａｃを用いて４５℃で１．５時間濃縮した。乾燥した試料を４００μＬの５０：５０のＡＣＮ：Ｈ２Ｏに溶解させ、２０秒間ボルテックスした。得られた混合物をエッペンドルフ管に移し、１０，０００×Ｇで１５分間遠心した。上清を０．２２μＭの遠心フィルターで濾過し、ＬＣＭＳ／ＭＳ分析に供した。検量線は、Ｔ３、ＧＣ−１または類似体を注射していない８〜１０週齢のマウスの血清１００μＬを用いて作成した。濾過後、試料を６つのバイアルに分けた以外は、まったく同じ処理を行った。ＧＣ−１、ＪＤ−２０及びＪＤ−２１は、（０．１ｐｇ／μＬ、１ｐｇ／μＬ、１０ｐｇ／μＬ、１００ｐｇ／μＬ、及び１０００ｐｇ／μＬ）の各化合物の最終濃度／マトリックスを作製するために、６つのバイアルのうちの５つに加えた。
【０１９５】
脳の処理
脳試料を室温に温め、５ＧｏｌｄＳｐｅｃ１／８クロム鋼球（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）と共にホモジナイザー管に移した。得られた管を秤量し、次いで１ｍＬのＨ２Ｏを添加し、続いて１０μＬの２．９９μＭの内部標準（Ｄ６−ソベチロム）を添加した。管をＢｅａｄ Ｂｕｇで３０秒間ホモジナイズし、次いで３ｍＬのＡＣＮを含むＦａｌｃｏｎ（登録商標）チューブに移した。１ｍｌ体積のＡＣＮを用いてホモジナイザー管を洗浄した。次いで、その溶液をＦａｌｃｏｎ（登録商標）管に戻した。試料を４５℃で４時間スピードバックを用いてガラス管に濃縮した以外は、上記の血清処理と同じ方法を用いて試料を処理した。
【０１９６】
遺伝子活性化
マウスにビヒクル（１：１食塩水／ＤＭＳＯ）、０．３０５μｍｏｌ／ｋｇのＴ３、９．１４μｍｏｌ／ｋｇのＧＣ−１、及び０．９１４、９．１４、及び３０．５μｍｏｌ／ｋｇの類似体を腹腔内（ｉｐ）に単回注射した。２時間で１用量につき３匹のマウスで安楽死を行い、組織を採取した。ｑＰＣＲ分析のために採取された脳組織を、Ｔｒｉｚｏｌ試薬及びＰｕｒｅＬｉｎｋ ＲＮＡミニキットを用いたＲＮＡ抽出のためのプロトコルに従って、オプションのＤＮａｓｅ処理工程中にＱｉａｇｅｎ ＲＮａｓｅ−ｆｒｅｅ ＤＮａｓｅキットを用いて処理した。１μｇの抽出ＲＮＡを用いて、Ｑｉａｇｅｎ ＱｕａｎｔｉＴｅｃｔ Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎキットを使用した逆転写（ＲＴ）反応によりｃＤＮＡを合成した。ＤＮＡ混入は、ＲＴ酵素の添加のない１つの試料を複製することによって制御された。Ｈａｉｒｌｅｓｓ（Ｈｒ）遺伝子の発現は、Ｑｉａｇｅｎ製ＱｕａｎｔｉＴｅｃｔ ＳＹＢＲ ｇｒｅｅｎ ＰＣＲキットを用いてＱＰＣＲにより測定した。Ｈａｉｒｌｅｓｓのプライマー配列（順方向：ＣＣＡＡＧＴＣＴＧＧＧＣＣＡＡＧＴＴＴＧ、逆方向：ＴＧＴＣＣＴＴＧＧＴＣＣＧＡＴＴＧＧＡＡ）は、Ｂａｒｃａ−Ｍａｙｏ１９により以前に記載された。鋳型ｃＤＮＡを、ｑＰＣＲ反応でのＲＴ試薬の干渉を最小限にするために２倍希釈した。グリセルアルデヒド−３−リン酸脱水素酵素（ＧＡＰＤＨ）は、試料間の正規化に使用されるハウスキーピング遺伝子であった。Ｈｒ遺伝子発現の相対的差異を調べるために、比較ＣＴ法を用いて、単回投与試験のデータ解析を行った。用量反応試験のためのデータ解析はＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ｖ．４ａを使用して行われ、シグモイド用量反応モデルでＥＣ５０値±ＳＥＭを求めた。
【０１９７】
化学一般
１Ｈ ＮＭＲは、Ｂｒｕｋｅｒ４００で行った。すべての１Ｈ ＮＭＲは、ＮＭＲ溶媒の参照ピーク（Ｄ６−アセトン、ＣＤＣｌ３）に対して較正した。無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及びジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）は、Ｓｅｃａ Ｓｏｌｖｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍから入手した。使用した他の溶媒はすべてＳｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈまたはＦｉｓｈｅｒから購入した。最終化合物の純度分析では、ＨＰＬＣにより９５％超であると決定された。ＨＰＬＣ分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＰｌｕｓＣ１８ ５μＭカラム（４．６×２５０ｍｍ）を用いたＶａｒｉａｎ ＰｒｏＳｔａｒ ＨＰＬＣで、１５分間にわたって１０％〜９５％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）の勾配で行った。
【０１９８】
上述の種々の実施形態は、更なる実施形態を提供するために組み合わせることができる。本明細書で言及する及び／または出願データシートに列挙する、すべての米国特許、米国特許出願公報、米国特許出願、外国の特許、外国の特許出願、及び非特許刊行物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。実施形態の態様は、更に別の実施形態を提供するために様々な特許、明細書及び刊行物の概念を使用するのに必要である場合、修正されることができる。
【０１９９】
これら及び他の変更は、上述の詳細な説明を考慮して実施形態になされることができる。一般的に、以下の請求項で使用される用語は、請求項を、本明細書及び請求項で開示される特定の実施形態へ制限すると解釈されるべきではなく、そのような請求項が権利を受ける等価物の全範囲と共に、すべての可能な実施形態を含むものと解釈されなければならない。したがって請求項は、本開示によって制限されない。
【手続補正書】
【提出日】令和2年10月14日(2020.10.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
一実施形態で、神経変性疾患の治療を必要とする対象において神経変性疾患を治療するための方法であって、式（Ｉ）の構造を有する化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれを含む医薬組成物の薬学的に有効な量を投与する工程を含む方法が提供される。いくつかの態様で、神経変性疾患は、脱髄疾患（例えば、Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィーまたは多発性硬化症）と分類されることができる。
[本発明1001]
式（Ｉ）
2021513547.tif 000096
の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体もしくは塩であって、式中、
Ｘ1及びＸ2は、それぞれ独立して塩素または臭素であり；
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6炭素環、Ｃ3〜Ｃ6炭素環アルキル、Ｃ3〜Ｃ6複素環またはＣ3〜Ｃ6複素環アルキルであり、各Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6炭素環、Ｃ3〜Ｃ6炭素環アルキル、Ｃ3〜Ｃ6複素環またはＣ3〜Ｃ6複素環アルキルは、ハロ、シアノ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）2Ｒａまたは−Ｓ（Ｏ）2ＯＲａのうちの1つ以上で置換されていてもよく；
各Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
ただし、Ｒ1が水素である場合で、かつ、Ｘ1及びＸ2の両方が臭素であるかまたはＸ1及びＸ2の両方が塩素である場合には、Ｒ2はメチルでない、前記化合物。
[本発明1002]
Ｘ1及びＸ2が両方とも塩素である、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
Ｘ1及びＸ2が両方とも臭素である、本発明1001の化合物。
[本発明1004]
Ｘ1が塩素であり、Ｘ2が臭素である、本発明1001の化合物。
[本発明1005]
Ｘ1が臭素であり、Ｘ2が塩素である、本発明1001の化合物。
[本発明1006]
Ｒ1が水素である、本発明1001〜1005のいずれかの化合物。
[本発明1007]
Ｒ2が水素である、本発明1001、1002、1003、1004、1005及び1006のいずれかの化合物。
[本発明1008]
Ｒ2が−ＯＲａである、本発明1001、1002、1003、1004、1005及び1006のいずれかの化合物。
[本発明1009]
Ｒ2が−ＮＲａＲｂである、本発明1001、1002、1003、1004、1005及び1006のいずれかの化合物。
[本発明1010]
Ｒ1及びＲ2がアルキルである、本発明1001〜1005のいずれかの化合物。
[本発明1011]
Ｒ2がアルキルである、本発明1001、1002、1003、1004、1005及び1006のいずれかの化合物。
[本発明1012]
前記アルキルが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、分岐鎖ペンチル、ｎ−ヘキシルまたは分岐鎖ヘキシルである、本発明1011の化合物。
[本発明1013]
Ｒ2がアルケニルまたはアルキニルである、本発明1001、1002、1003、1004、1005及び1006のいずれかの化合物。
[本発明1014]
Ｒ2がプロペニルである、本発明1001、1002、1003、1004、1005、1006及び1013のいずれかの化合物。
[本発明1015]
Ｒ2がプロピニルである、本発明1001、1002、1003、1004、1005、1006及び1013のいずれかの化合物。
[本発明1016]
Ｒ2が、ハロ、シアノ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）2Ｒａまたは−Ｓ（Ｏ）2ＯＲａのうちの1つ以上で置換されているアルキルである、本発明1001〜1006のいずれかの化合物。
[本発明1017]
Ｒ2が、Ｃ3〜Ｃ6炭素環またはＣ3〜Ｃ6炭素環アルキルであり、それぞれが、ハロ、シアノ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）2Ｒａまたは−Ｓ（Ｏ）2ＯＲａのうちの1つ以上で置換されていてもよい、本発明1001〜1006のいずれかの化合物。
[本発明1018]
Ｒ2が、ハロ、シアノ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）2Ｒａまたは−Ｓ（Ｏ）2ＯＲａのうちの1つ以上で置換されていてもよいＣ3〜Ｃ6シクロアルキルである、本発明1017の化合物。
[本発明1019]
Ｒ2が、ハロ、シアノ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）2Ｒａまたは−Ｓ（Ｏ）2ＯＲａのうちの1つ以上で置換されていてもよいアリールである、本発明1017の化合物。
[本発明1020]
Ｒ2が、ハロ、シアノ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）2Ｒａまたは−Ｓ（Ｏ）2ＯＲａのうちの1つ以上で置換されていてもよいＣ3〜Ｃ6炭素環アルキルである、本発明1017の化合物。
[本発明1021]
Ｒ2が、3〜6員複素環または3〜6員複素環アルキルであり、それぞれが、ハロ、シアノ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）2Ｒａまたは−Ｓ（Ｏ）2ＯＲａのうちの1つ以上で置換されていてもよい、本発明1001〜1006のいずれかの化合物。
[本発明1022]
構造
2021513547.tif 000097
2021513547.tif 000098
2021513547.tif 000099
を有する、本発明1001の化合物。
[本発明1023]
本発明1001〜1022のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体もしくは塩の薬学的に有効な量と、1つ以上の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
[本発明1024]
神経変性疾患を有する対象を治療する方法であって、本発明1001〜1022のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体もしくは塩または本発明1023の医薬組成物の薬学的に有効な量を前記対象に投与する工程を含む、前記方法。
[本発明1025]
前記神経変性疾患が脱髄疾患である、本発明1024の方法。
[本発明1026]
前記神経変性疾患がＸ連鎖副腎白質ジストロフィーまたは多発性硬化症である、本発明1024または1025の方法。
[本発明1027]
前記神経変性疾患が、急性散在性脳脊髄炎、急性出血性白質脳炎、成人レフサム病、アレキサンダー病、アルツハイマー病、バロ同心円硬化症、カナバン病、橋中心髄鞘崩壊症、脳性麻痺、脳腱黄色腫症、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、デビック病、びまん性ミエリン破壊硬化症、ギラン−バレー症候群、特発性炎症性脱髄疾患、乳児レフサム病、クラッベ病、レーベル遺伝性視神経症、マールブルグ多発性硬化症、マルキアファーヴァ−ビニャミ病、異染性白質ジストロフィー、多巣性運動神経障害、パラプロテイン血症性脱髄性多発神経障害、ペリツェウス−メルツバッハー病、腓骨筋萎縮症、進行性多巣性白質脳症、横断性脊髄炎、熱帯性痙性麻痺、ｖａｎ ｄｅｒ  Ｋｎａａｐ疾患、Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィー、またはツェルウェガー症候群である、本発明1024〜1026のいずれかの方法。
[本発明1028]
アルツハイマー病を有する対象を治療する方法であって、本発明1001〜1022のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体もしくは塩または本発明1023の医薬組成物の薬学的に有効な量を前記対象に投与する工程を含む、前記方法。
[本発明1029]
急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、急性出血性白質脳炎（ＡＨＬまたはＡＨＬＥ）、成人レフサム病、乳児レフサム病、アレキサンダー病、アルツハイマー病、バロ同心円硬化症、カナバン病、橋中心髄鞘崩壊症（ＣＰＭ）、脳性麻痺、脳腱黄色腫症、慢性炎症性脱髄性多発神経障害（ＣＩＤＰ）、デビック病、びまん性ミエリン破壊硬化症、脳脊髄炎、ギラン‐バレー症候群、特発性炎症性脱髄疾患（ＩＩＤＤ）、クラッベ病、レーベル遺伝性視神経症、白質ジストロフィー、マールブルグ多発性硬化症、マルキアファーヴァ−ビニャミ病、異染性白質ジストロフィー（ＭＬＤ）、多巣性運動神経障害（ＭＭＮ）、多発性硬化症（ＭＳ）、パラプロテイン血症性脱髄性多発神経障害、ペリツェウス−メルツバッハー病（ＰＭＤ）、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）、熱帯性痙性麻痺（ＴＳＰ）、Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィー（Ｘ−ＡＬＤ、ＡＬＤまたはＸ連鎖ＡＬＤ）、またはツェルウェガー症候群を有する対象を治療する方法であって、本発明1001〜1022のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体もしくは塩または本発明1023の医薬組成物の薬学的に有効な量を前記対象に投与する工程を含む、前記方法。
[本発明1030]
神経変性疾患の治療において使用するための、本発明1001〜1022のいずれかの化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本発明1023の医薬組成物。
[本発明1031]
前記神経変性疾患が脱髄疾患である、本発明1030の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または医薬組成物。
[本発明1032]
前記神経変性疾患がＸ連鎖副腎白質ジストロフィーまたは多発性硬化症である、本発明1030または1031の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または医薬組成物。
[本発明1033]
前記神経変性疾患が、急性散在性脳脊髄炎、急性出血性白質脳炎、成人レフサム病、アレキサンダー病、アルツハイマー病、バロ同心円硬化症、カナバン病、橋中心髄鞘崩壊症、脳性麻痺、脳腱黄色腫症、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、デビック病、びまん性ミエリン破壊硬化症、ギラン−バレー症候群、特発性炎症性脱髄疾患、乳児レフサム病、クラッベ病、レーベル遺伝性視神経症、マールブルグ多発性硬化症、マルキアファーヴァ−ビニャミ病、異染性白質ジストロフィー、多巣性運動神経障害、パラプロテイン血症性脱髄性多発神経障害、ペリツェウス−メルツバッハー病、腓骨筋萎縮症、進行性多巣性白質脳症、横断性脊髄炎、熱帯性痙性麻痺、ｖａｎ ｄｅｒ  Ｋｎａａｐ疾患、Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィー、またはツェルウェガー症候群である、本発明1030の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または医薬組成物。
[本発明1034]
アルツハイマー病の治療において使用するための、本発明1001〜1022のいずれかの化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本発明1023の医薬組成物。
[本発明1035]
急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、急性出血性白質脳炎（ＡＨＬまたはＡＨＬＥ）、成人レフサム病、乳児レフサム病、アレキサンダー病、アルツハイマー病、バロ同心円硬化症、カナバン病、橋中心髄鞘崩壊症（ＣＰＭ）、脳性麻痺、脳腱黄色腫症、慢性炎症性脱髄性多発神経障害（ＣＩＤＰ）、デビック病、びまん性ミエリン破壊硬化症、脳脊髄炎、ギラン‐バレー症候群、特発性炎症性脱髄疾患（ＩＩＤＤ）、クラッベ病、レーベル遺伝性視神経症、白質ジストロフィー、マールブルグ多発性硬化症、マルキアファーヴァ−ビニャミ病、異染性白質ジストロフィー（ＭＬＤ）、多巣性運動神経障害（ＭＭＮ）、多発性硬化症（ＭＳ）、パラプロテイン血症性脱髄性多発神経障害、ペリツェウス−メルツバッハー病（ＰＭＤ）、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）、熱帯性痙性麻痺（ＴＳＰ）、Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィー（Ｘ−ＡＬＤ、ＡＬＤまたはＸ連鎖ＡＬＤ）、またはツェルウェガー症候群の治療において使用するための、本発明1001〜1022のいずれかの化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本発明1023の医薬組成物。
[本発明1036]
医薬の製造における、本発明1001〜1022のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体もしくは塩の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９０】
実施例６０
更なる動物アッセイ
トランス活性化アッセイ
ヒト上皮腎臓細胞（ＨＥＫ２９３）は、１０％ウシ胎仔血清、５０単位／ｍＬペニシリン及び５０μｇ／ｍＬストレプトマイシンを含有するＤｕｂｅｌｃｃｏ改変イーグル４．５ｇ／Ｌグルコース培地（高グルコースＤＭＥＭ）にて、８０％集密度になるまで増殖させる。細胞は、０．２５％トリプシンでトリプシン処理され、それから高グルコースＤＭＥＭで５×１０５細胞／ｍＬに希釈される。細胞は、５×１０４細胞／ウェルでＣｏｓｔａｒ３９１７  ９６ウェルプレートに加えられ、そうして２４時間３７℃でインキュベートした。ＴＲ発現ベクター（全長ＴＲα−ＣＭＶまたはＴＲβ−ＣＭＶ）１．５μｇ、ホタルルシフェラーゼコード配列に連結された最小チミジンキナーゼプロモーターの上流にクローン化された４ヌクレオチドにより間隔の空いたＤＲ４甲状腺ホルモン応答エレメント（ＴＲＥ）直列反復配列（ＡＧＧＴＣＡｃａｇｇＡＧＧＴＣＡ（配列番号１））を含有するレポータープラスミド１．５μｇ、及びｐＲＬ−ＳＶ４０構成Ｒｅｎｉｌｌａルシフェラーゼレポータープラスミド０．７５μｇを、５４０μｌのＯｐｔｉＭＥＭに希釈する。２７μＬのリポフェクタミン試薬を、５４０μＬのＯｐｔｉＭＥＭ中に希釈した。次にプラスミド及びリポフェクタミンの希釈液を混合して、そうして１０分間ＲＴでインキュベートする。そうして、混合物をＯｐｔｉＭＥＭ４．２９ｍＬで希釈した。プレートは、１ウェル当たりマグネシウムまたは塩化カルシウムを含まないｐＨ７．２のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）１００μＬで洗浄した。トランスフェクション混合物を１ウェル当たり５０μＬで加えて、それから４時間３７℃でインキュベートする。１５ｍＭのＨＥＰＥＳ及び重炭酸塩、５ｍＭのＬ−グルタミン、チャコール処理済みＦＢＳ、５０単位／ｍＬペニシリン及び５０μｇ／ｍＬストレプトマイシンを含有するフェノールレッド不含の改変ＤＭＥ／Ｆ−１２ハム培地を５０μＬ／ウェルで添加し、次いでプレートを３７℃で２０時間インキュベートした。薬物原液を、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭで作製し、そうしてＤＭＥ／Ｆ−１２ハム中で１×濃度に連続希釈した。プレートを、１ウェル当たり１００μＬのＰＢＳ（ｐＨ７．２）で洗浄する。１００μＬの各薬物原液を３連でウェルに加えて、そうしてプレートを２４時間３７℃でインキュベートする。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９６】
遺伝子活性化
マウスにビヒクル（１：１食塩水／ＤＭＳＯ）、０．３０５μｍｏｌ／ｋｇのＴ３、９．１４μｍｏｌ／ｋｇのＧＣ−１、及び０．９１４、９．１４、及び３０．５μｍｏｌ／ｋｇの類似体を腹腔内（ｉｐ）に単回注射した。２時間で１用量につき３匹のマウスで安楽死を行い、組織を採取した。ｑＰＣＲ分析のために採取された脳組織を、Ｔｒｉｚｏｌ試薬及びＰｕｒｅＬｉｎｋ ＲＮＡミニキットを用いたＲＮＡ抽出のためのプロトコルに従って、オプションのＤＮａｓｅ処理工程中にＱｉａｇｅｎ ＲＮａｓｅ−ｆｒｅｅ ＤＮａｓｅキットを用いて処理した。１μｇの抽出ＲＮＡを用いて、Ｑｉａｇｅｎ ＱｕａｎｔｉＴｅｃｔ Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎキットを使用した逆転写（ＲＴ）反応によりｃＤＮＡを合成した。ＤＮＡ混入は、ＲＴ酵素の添加のない１つの試料を複製することによって制御された。Ｈａｉｒｌｅｓｓ（Ｈｒ）遺伝子の発現は、Ｑｉａｇｅｎ製ＱｕａｎｔｉＴｅｃｔ ＳＹＢＲ ｇｒｅｅｎ ＰＣＲキットを用いてＱＰＣＲにより測定した。Ｈａｉｒｌｅｓｓのプライマー配列（順方向：ＣＣＡＡＧＴＣＴＧＧＧＣＣＡＡＧＴＴＴＧ（配列番号２）、逆方向：ＴＧＴＣＣＴＴＧＧＴＣＣＧＡＴＴＧＧＡＡ（配列番号３））は、Ｂａｒｃａ−Ｍａｙｏ１９により以前に記載された。鋳型ｃＤＮＡを、ｑＰＣＲ反応でのＲＴ試薬の干渉を最小限にするために２倍希釈した。グリセルアルデヒド−３−リン酸脱水素酵素（ＧＡＰＤＨ）は、試料間の正規化に使用されるハウスキーピング遺伝子であった。Ｈｒ遺伝子発現の相対的差異を調べるために、比較ＣＴ法を用いて、単回投与試験のデータ解析を行った。用量反応試験のためのデータ解析はＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ｖ．４ａを使用して行われ、シグモイド用量反応モデルでＥＣ５０値±ＳＥＭを求めた。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
2021513547000001.app
【国際調査報告】
2021513547.tif 000100
2021513547.tif 000101
2021513547.tif 000102