(57)【要約】  一般式（Ｉ）で示されるピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン誘導体、その調製法、その誘導体を含む医薬組成物、および治療薬としてのその使用、特にＡ２ａ受容体拮抗薬としてのその使用、ならびにＡ２ａ受容体の抑制によって改善される状態または疾患を治療するための薬物の調製におけるその使用を開示する。    【化１】2021512959.tif 000140
2021512959.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩。
【化１】
2021512959.tif 000130
ここで、
Ｌは、ＣＲ４Ｒ５、Ｏ、ＮＨおよびＳからなる群から選択され、
環Ａおよび環Ｂは、同一または異なり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ１は、同一または異なり、それぞれ独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アリール、ヘテロアリールおよび−Ｙ−Ｒａからなる群から選択され、
Ｙは共有結合またはアルキレンであり、
Ｒａは、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、−ＯＲｃ、−ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＳ（Ｏ）ｍＲ６、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、アリール、ヘテロアリールおよび−ＯＳ（Ｏ）ｍＲ６からなる群から独立して選択される一つ以上の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒｃは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここでアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、それぞれ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、同一または異なり、それぞれ独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、または、
Ｒ４およびＲ５を一緒に＝ＮＨまたは＝Ｏの形式で指定し、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択され、
Ｒ７およびＲ８は、同一または異なり、それぞれ独立して水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、または、
Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルはＲ７およびＲ８が結合している窒素原子の他に、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個の同一または異なるヘテロ原子を任意に含み、ヘテロシクリルは、アルキル、アルコキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される１個以上の置換基によって任意に置換されており、
Ｒ９は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
ｓは、０、１、２または３であり、
ｍは、１または２である。
【請求項２】
Ｒａは、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、−ＯＳ（Ｏ）ｍＲ６、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、アリール、ヘテロアリールおよび−ＯＳ（Ｏ）ｍＲ６からなる群から独立して選択される一つ以上の置換基によってそれぞれ任意に置換されており、Ｒ６は請求項１において定義されている通りである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式（ＩＩ）の化合物である請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【化２】
2021512959.tif 000131
ここで、
Ｒｂは、同一または異なり、それぞれ独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
ｐは、０、１、２または３であり、
環Ａ、環Ｂ、Ｌ、Ｙ、Ｒａ、Ｒ２、Ｒ３およびｓは、請求項１に定義されている通りである。
【請求項４】
環Ａおよび環Ｂは、同一または異なり、アリールおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、好ましくはフェニル、ピリジル、フリルおよびチエニルからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項５】
式（ＩＩＩ）の化合物である請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはそれらのジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【化３】
2021512959.tif 000132
ここで、
Ｇは、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群から選択され、
Ｌ、Ｙ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ２、Ｒ３、ｐ、およびｓは、請求項１で定義されている通りである。
【請求項６】
−Ｙ−は、共有結合または−ＣＨ２−である請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項７】
式（ＩＶ）の化合物である請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩。
【化４】
2021512959.tif 000133
ここで、
Ｇは、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群から選択され、
Ｌ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ２、Ｒ３、ｐ、およびｓは、請求項１で定義されている通りである。
【請求項８】
Ｌは、ＣＲ４Ｒ５、Ｏ、ＮＨおよびＳからなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５が水素であるか、または、Ｒ４およびＲ５が互いに一緒になって＝ＮＨを形成する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ２は、水素、ハロゲンおよびアルキルからなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ３は、水素、ハロゲンおよびアルキルからなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒａは、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、−ＯＲｃ、−ＣＯＲ９、−ＣＯＯＲ９および−ＯＳ（Ｏ）ｍＲ６からなる群より選択され、アルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、およびヘテロシクリルオキシは、ハロゲン、アルキル、アルコキシおよびシクロアルキルからなる群より独立して選択される一つ以上の置換基により置換されていてもよく、Ｒ６は、アルキルまたはアミノであり、Ｒｃは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群より選択され、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択される一つ以上の置換基により置換されていてもよく、Ｒ９は、アルキルである請求項１および３〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物。
【請求項１２】
Ｒｂは、水素、ハロゲンおよびアルキルからなる群から選択され、ｐは、０、１または２である請求項３〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
以下の構造からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【化５】
2021512959.tif 000134
【化６】
2021512959.tif 000135
【請求項１４】
式（ＩＡ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【化７】
2021512959.tif 000136
ここで、
Ｒｗは、アミノ保護基、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、
Ｒ７は、水素またはＲｗであり、
Ｌは、ＣＲ４Ｒ５、Ｏ、ＮＨおよびＳからなる群から選択され、
環Ａおよび環Ｂは、同一または異なり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ１は、同一または異なり、それぞれ独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アリール、ヘテロアリールおよび−Ｙ−Ｒａからなる群から選択され、
Ｙは、共有結合またはアルキレンであり、
Ｒａは、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、−ＯＲｃ、−ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＳ（Ｏ）ｍＲ６，アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、アリール、ヘテロアリールおよび−ＯＳ（Ｏ）ｍＲ６からなる群から独立して選択される一つ以上の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒｃは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここでアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、それぞれ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、同一または異なり、それぞれ独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、または、
Ｒ４およびＲ５を一緒に＝ＮＨまたは＝Ｏの形式で指定し、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、
Ｒ９は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
ｓは、０、１、２または３であり、
ｍは、１または２である。
【請求項１５】
以下からなる群から選択される、請求項１４に記載の式（ＩＡ）の化合物。
【化８】
2021512959.tif 000137
【化９】
2021512959.tif 000138
【請求項１６】
下記のステップを含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【化１０】
2021512959.tif 000139
式（ＩＡ）の化合物からアミノ保護基を除去して式（Ｉ）の化合物を得るステップであって、
ここで、
Ｒｗは、アミノ保護基、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、
Ｒ７は、水素またはＲｗであり、
環Ａ、環Ｂ、Ｌ、Ｒ１−Ｒ３、ｎおよびｓは、請求項１に定義される通りである。
【請求項１７】
治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはその混合物、または請求項１〜１３のいずれか１項に定義されるその薬学的に許容される塩、および一つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
Ａ２ａ受容体を阻害するための薬剤の調製における、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、または請求項１〜１３のいずれか１項に記載の薬学的に許容されるそれらの塩、または請求項１７に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１９】
Ａ２ａ受容体の抑制により改善された疾病または状態を治療するための医薬の調製における、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または請求項１７に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２０】
Ａ２ａ受容体の抑制によって改善される疾患または状態が、腫瘍、うつ病、認知機能障害、神経変性障害、注意関連障害、錐体外路症候群、異常運動障害、肝硬変、肝線維症、脂肪肝、皮膚線維症、睡眠障害、卒中、脳損傷、神経炎症および嗜癖行動、ならびに好ましくは腫瘍からなる群より選択される、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
腫瘍が、黒色腫、脳腫瘍、食道がん、胃がん、肝臓がん、膵臓がん、大腸がん、肺がん、腎臓がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、皮膚がん、神経芽細胞腫、肉腫、骨軟骨腫、骨肉腫、セミノーマ、精巣腫瘍、精巣腫瘍、子宮腫瘍、頭頸部腫瘍、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫、真性多血症、白血病、甲状腺腫瘍、尿管腫瘍、膀胱腫瘍、胆嚢がん、胆管がん、絨毛上皮腫および小児腫瘍からなる群より選択される、請求項２０に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１８年２月６日に出願された中国特許出願第２０１８１０１１８４５５．１号の優先権を主張し、その内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は医薬分野に属し、式（Ｉ）のピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン誘導体、それを調製するための方法、それを含む医薬組成物、治療薬としての、特にＡ２ａ受容体拮抗薬としてのその使用、およびＡ２ａ受容体の抑制によって改善される疾病または条件を治療するための医薬の調製におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
アデノシンは天然に存在するプリンヌクレオシドであり、これは、多くの生理学的機能の内因性調節因子である。心血管系、中枢神経系、呼吸器系、腎臓、脂肪および血小板の調節に重要な役割を果たす。
【０００４】
アデノシンの作用は、Ｇタンパク質共役型受容体ファミリーによって媒介される。現在、Ａ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂ、およびＡ３に分類されるアデノシン受容体のサブタイプが少なくとも四つあることが知られている。その中で、Ａ１およびＡ３受容体はアデニレートシクレースの活動を抑制するのに対し、Ａ２ａおよびＡ２ｂ受容体は同じ酵素の活動を活性化し、それによってセル内の循環ＡＭＰの水準を調節する。アデノシンはこれらの受容体を介して広範な生理機能を調節している。
【０００５】
Ａ２ａ受容体（Ａ２ａＲ）は身体に広く分散している。中枢神経系では主に線条体に発現している一方で、末梢、心臓、肝臓、肺、腎臓などの組織にも発現している。いくつかの前臨床研究は、アデノシンＡ２ａ受容体拮抗剤が神経変性疾患、主にパーキンソン病、ハンチントン病またはアルツハイマー病（非特許文献１、非特許文献２など）の治療において驚くべき効力を有することを示す。さらに、アデノシンＡ２ａ受容体拮抗剤は、うつ病、レストレス症候群、睡眠障害、および不安障害などの他の中枢神経系関連疾患（非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５、および非特許文献６の参考文献）を治療するためにも使用することができる。さらに、アデノシンＡ２ａ受容体拮抗剤はまた、神経保護剤としての治療的可能性を有する（非特許文献７参照）。
【０００６】
最近の研究は、アデノシンＡ２ａ受容体の活性化が虚血、低酸素、炎症、外傷、移植のような多くの病理学的プロセスにおいて重大な免疫調節作用を発揮し得、これは種々の免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、単球マクロファージ、好中球）におけるＡ２ａ受容体のより高い発現量に関連し得ることを示す。さらに、Ａ２ａ受容体の活性化は免疫寛容を生じさせるために身体を促進し得、そして腫瘍細胞の「免疫逃避」または「免疫抑制」の生成に密接に関与し、それによって、腫瘍の発症および発達のための好ましい状態を創出する。Ｌｏｋｓｈｉｎら（非特許文献８）は、ナチュラルキラー細胞におけるＡ２ａＲの活性化がｃＡＭＰを増加させ、ＰＫＡを活性化することによって、ナチュラルキラー細胞による腫瘍細胞の殺傷を阻害できることを実証している。研究はまた、Ａ２ａ受容体の活性化がメラノーマＡ３７５細胞、線維芽細胞ＮＩＨ３Ｔ３細胞、褐色細胞腫ＰＣ１２細胞のような腫瘍細胞の増殖を促進し得ることを示し、これは、Ｔ細胞におけるＡ２ａ受容体の活性化がＴ細胞の活性化、増殖、腫瘍細胞への接着を阻害し得、そして腫瘍細胞に対する細胞傷害作用を生成し得ることに関連し得る。しかし、Ａ２ａ受容体ノックアウトマウスでは、ＣＤ８＋Ｔ細胞の抗腫瘍免疫が増強され、腫瘍増殖が有意に阻害される。従って、Ａ２ａ受容体拮抗剤は、腫瘍の処置において使用され得る。
【０００７】
種々のサブタイプのアデノシン受容体に対して有意な生物学的活性を有する化合物は治療効力を有し得るが、それらは望ましくない副作用を引き起こし得る。例えば、組織虚血／低酸素の間、中枢系、循環系、消化系、および骨格筋の細胞が無酸素および低酸素ストレス環境にある場合、細胞外凝集アデノシンは細胞膜上のアデノシンＡ１受容体を活性化することによって対応する保護機構を開始し、それによって、無酸素および低酸素に対する細胞の耐性を増加させる。免疫細胞に存在するＡ１受容体は、低酸素状態で細胞性免疫反応を促進する。さらに、Ａ１受容体は遊離脂肪酸やトリグリセリドも減少させることができ、血糖の調節に関与している。従って、Ａ１受容体の継続的な遮断は、身体組織において種々の有害作用を引き起こし得る（非特許文献９）。例えば、Ａ１受容体の遮断は、動物モデルにおいて不安、覚醒などの有害作用を引き起こすことが報告されている（非特許文献１０）。心筋虚血中にアデノシンＡ３受容体によって放出されるアデノシンは、心臓において強力な保護作用を発揮する（非特許文献１１に記載されている。）。Ａ３受容体の継続的な遮断は、狭心症または心不全などのあらゆる既存のまたは発症中の虚血性心臓病によって引き起こされる合併症の可能性を増大させることができる。
【０００８】
現在、多くの化合物が特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、および特許文献７に記載されるように、種々の疾患の処置のためのＡ２ａ受容体拮抗剤として開発されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際出願第２００７／１１６１０６号
【特許文献２】国際出願第２００９／０８０１９７号
【特許文献３】国際出願第２００９／１５６７３７号
【特許文献４】国際出願第２０１１／１５９３０２号
【特許文献５】国際出願第２０１１／０９５６２５号
【特許文献６】国際出願第２０１４／１０１３７３号
【特許文献７】国際出願第２０１５／０３１２２１号
【特許文献８】国際出願第２０１３／０７１６９７号
【特許文献９】国際出願第２００５／１２１１１１号
【特許文献１０】米国特許出願公開第２０１２／０１７２４４８号明細書
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Trends in Neurosci. 2006, 29(11), 647-654
【非特許文献２】Expert Opinion on Therapeutic Patents, 2007, 17, 979-991
【非特許文献３】Clin. Neuropharmacol. 2010, 33, 55-60
【非特許文献４】J. Neurosci. 2010, 30 (48), 16284-16292
【非特許文献５】Parkinsonisn Relat. Disord. 2010, 16 (6), 423-426
【非特許文献６】Mov. Disorders, 2010, 25(2), S305
【非特許文献７】Jenner P. J Neurol. 2000; 24 7Supp12: 1143-50
【非特許文献８】Cancer Res. 2006, Aug 1; 66 (15):7758-65
【非特許文献９】Chinese Pharmacological Bulletin, 2008, 24(5), 573-576
【非特許文献１０】Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology, 2011, 109 (3), 203-7
【非特許文献１１】Gessi S et al, Pharmacol. Ther. 117 (1), 2008, 123-140
【非特許文献１２】Journal of Chemical Research, 2016, 40 (10), 594-596
【非特許文献１３】Journal of organic chemistry, 1998, Vol. 63 (12), 3884-3894
【非特許文献１４】Angewandte Chemie-International Edition, 2008, 47 (24), 4512-4515
【非特許文献１５】Synthesis, 1981, 7, 554-557
【非特許文献１６】Synthetic Communications, 2008, 38 (15), 2638-2645
【非特許文献１７】Journal of Medicinal Chemistry, 2010, 53 (23), 8421-8439
【非特許文献１８】Tetrahedron Letters, 2014, 55 (41), 5591-5594
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本開示の目的は、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩を提供することである。
【化１】
2021512959.tif 000003
ここで、
Ｌは、ＣＲ４Ｒ５、Ｏ、ＮＨおよびＳからなる群から選択され、
環Ａおよび環Ｂは、同一または異なり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ１は、同一または異なり、それぞれ独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アリール、ヘテロアリールおよび−Ｙ−Ｒａからなる群から選択され、
Ｙは、共有結合またはアルキレンであり、
Ｒａは、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、−ｏＲｃ、−ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＳ（Ｏ）ｍＲ６，アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、アリール、ヘテロアリールおよび−ＯＳ（Ｏ）ｍＲ６からなる群から独立して選択される一つ以上の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒｃは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここでアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、それぞれ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、同一または異なり、それぞれ独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、
または、Ｒ４およびＲ５を一緒に＝ＮＨまたは＝Ｏの形式で指定し、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択され、
Ｒ７およびＲ８は、同一または異なり、それぞれ独立して水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
または、Ｒ７およびＲ８はそれらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルはＲ７およびＲ８が結合している窒素原子の他に、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個の同一または異なるヘテロ原子を任意に含み、ヘテロシクリルは、アルキル、アルコキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される１個以上の置換基によって任意に置換されており、
Ｒ９は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
ｓは、０、１、２または３であり、
ｍは、１または２である。
【００１２】
本開示のいくつかの実施形態では式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、Ｒａは、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、−ＯＳ（Ｏ）ｍＲ６、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、アリール、ヘテロアリールおよび−ＯＳ（Ｏ）ｍＲ６からなる群から独立して選択される一つ以上の置換基によって任意に置換されており、他の基の定義は本開示に記載される通りである。
【００１３】
本発明のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、Ｒ１は、同一または異なり、それぞれ独立して−Ｙ−Ｒａから選択され、
Ｙは、共有結合またはアルキレンであり、
Ｙが共有結合である場合、Ｒａは、水素、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、−ＯＲｃ、−ＣＯＲ９、−ＣＯＯＲ９、−ＯＳ（Ｏ）ｍＲ６、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、アリール、ヘテロアリールおよび−ＯＳ（Ｏ）ｍＲ６からなる群から独立して選択される一つ以上の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒａは、Ｙがアルキレンである場合、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、−ＯＲｃ、−ＣＯＲ９、−ＣＯＯＲ９、−ＯＳ（Ｏ）ｍＲ６，アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、アリール、ヘテロアリールおよび−ＯＳ（Ｏ）ｍＲ６からなる群から独立して選択される一つ以上の置換基によってそれぞれ任意に置換されており、
他の基は、本開示において定義される通りである。
【００１４】
本発明のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、Ｒ１は、同一または異なり、それぞれ独立して−Ｙ−Ｒａから選択され、
Ｙは共有結合またはアルキレンであり、
Ｙが共有結合であるとき、Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＯＲ９および−ＣＯＯＲ９からなる群から選択され、
Ｒａは、Ｙがアルキレンである場合、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、−ＯＲｃ、−ＣＯＲ９、−ＣＯＯＲ９、−ＯＳ（Ｏ）ｍＲ６，アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、アリール、ヘテロアリールおよび−ＯＳ（Ｏ）ｍＲ６からなる群から独立して選択される一つ以上の置換基によってそれぞれ任意に置換されており、
他の基は、本開示において定義される通りである。
【００１５】
本発明のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、Ｒ１は、同一または異なり、それぞれ独立して−Ｙ−Ｒａから選択され、
Ｙは、共有結合またはアルキレンであり、アルキレンは以下の構造であり、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、
【化２】
2021512959.tif 000004
Ｙが共有結合であるとき、Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＯＲ９および−ＣＯＯＲ９からなる群から選択され、
Ｒａは、Ｙがアルキレンである場合、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、−ＯＲｃ、−ＣＯＲ９、−ＣＯＯＲ９、−ＯＳ（Ｏ）ｍＲ６，アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、アリール、ヘテロアリールおよび−ＯＳ（Ｏ）ｍＲ６からなる群から独立して選択される一つ以上の置換基によってそれぞれ任意に置換されており、
他の基は、本開示において定義される通りである。
【００１６】
本発明のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、Ｒ１は、同一または異なり、それぞれ独立して−Ｙ−Ｒａから選択され、
Ｙは共有結合またはアルキレンであり、アルキレンは以下の構造であり、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、
【化３】
2021512959.tif 000005
Ｙが共有結合であるとき、Ｒａは、−ＣＯＲ９および−ＣＯＯＲ９からなる群から選択され、
Ｒａは、Ｙがアルキレンである場合、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、−ＯＲｃ、−ＣＯＲ９、−ＣＯＯＲ９、−ＯＳ（Ｏ）ｍＲ６，アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、アリール、ヘテロアリールおよび−ＯＳ（Ｏ）ｍＲ６からなる群から独立して選択される一つ以上の置換基によってそれぞれ任意に置換されており、
他の基は、本開示において定義される通りである。
【００１７】
本発明のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、Ｒ１は、同一または異なり、それぞれ独立して−Ｙ−Ｒａから選択され、
Ｙは共有結合またはアルキレンであり、アルキレンは以下の構造であり、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、
【化４】
2021512959.tif 000006
Ｙが共有結合であるとき、Ｒａは、−ＣＯＲ９および−ＣＯＯＲ９からなる群から選択され、
Ｒａは、Ｙがアルキル、アルキル、アルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、−ＯＲｃ、−ＣＯＲ９、−ＣＯＯＲ９および−ＯＳ（Ｏ）ｍＲ６からなる群から選択され、ここで、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクリルオキシは、それぞれ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキルおよび−ＯＳ（ＯｍＲ６）からなる群から独立して選択される一つ以上の置換基によって置換され、
他の基は、本開示において定義される通りである。
【００１８】
本発明のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、もしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、式中、Ｙは共有結合またはアルキレンであり、アルキレンは以下の構造であり、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立して水素またはアルキルであり、
【化５】
2021512959.tif 000007
他の基は、本開示において定義される通りである。
【００１９】
本開示のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
【化６】
2021512959.tif 000008
は、
【化７】
2021512959.tif 000009
であり、他の基は本発明において定義される通りである。
【００２０】
本開示のいくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩であって、その部分
【化８】
2021512959.tif 000010
は、
【化９】
2021512959.tif 000011
であり、Ｒ３ａはＲ３と同様に定義され、ｚは０、１または２であり、他の群は本開示において定義される通りである。
【００２１】
本開示のいくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
【化１０】
2021512959.tif 000012
は、
【化１１】
2021512959.tif 000013
または、
【化１２】
2021512959.tif 000014
であり、他の基は、本発明において定義される通りである。
【００２２】
本開示のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、もしくはそれらのジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、−Ｙ−Ｒａは、−Ｆまたは以下の構造から選択される一つである。
【化１３】
2021512959.tif 000015
【００２３】
本開示のいくつかの好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物が式（ＩＩ）の化合物で式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、または薬学的に許容されるそれらの塩であって、
【化１４】
2021512959.tif 000016
Ｒｂは、同一または異なり、それぞれ独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
ｐは、０、１、２または３であり、
環Ａ、環Ｂ、Ｌ、Ｙ、Ｒａ、Ｒ２、Ｒ３、およびｓは、式（Ｉ）で定義されている通りである。
【００２４】
本開示のいくつかの好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、環Ａおよび環Ｂは、同一または異なり、アリールおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、好ましくはフェニル、ピリジル、フリルおよびチエニルからなる群から選択される。
【００２５】
本開示のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、環Ａは、フェニルもしくはピリジルであり、および／または環Ｂがフリルである。
【００２６】
本開示のいくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は、式（ＩＩＩ）の化合物であり、
【化１５】
2021512959.tif 000017
Ｇは、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群から選択され、
Ｌ、Ｙ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ２、Ｒ３、ｐ、およびｓは、式（ＩＩ）で定義されている。
【００２７】
本開示のいくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、または薬学的に許容されるそれらの塩は、式（ＩＩＩ’）の化合物であり、
【化１６】
2021512959.tif 000018
Ｇは、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群から選択され、
Ｌ、Ｙ、Ｒａ、Ｒ２、Ｒ３およびｓは、式（Ｉ）で定義されている通りである。
【００２８】
本発明のいくつかの好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、−Ｙ−は、共有結合または−ＣＨ２−である。
【００２９】
本開示のいくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は、式（ＩＶ）の化合物であって、
【化１７】
2021512959.tif 000019
Ｇは、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群から選択され、
Ｌ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ２、Ｒ３、ｐ、およびｓは、式（Ｉ）で定義されている。
【００３０】
本発明のいくつかの好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、Ｌは、ＣＲ４Ｒ５、Ｏ、ＮＨおよびＳからなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５が水素であり、またはＲ４およびＲ５が互いに一緒になって＝ＮＨを形成する。
【００３１】
本発明のいくつかの好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、Ｒ２は、水素、ハロゲンおよびアルキル、好ましくは水素からなる群から選択される。
【００３２】
本発明のいくつかの好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、Ｒ３は、水素、ハロゲンおよびアルキル、好ましくは水素またはＣ１−６アルキルからなる群から選択される。
【００３３】
本発明のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、Ｒａは、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシおよび−ＯＳ（Ｏ）ｍＲ６からなる群から選択され、アルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、およびヘテロシクリルオキシは、それぞれ、ハロゲン、アルキル、アルコキシおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基によって置換されていてもよく、Ｒ６がアルキルまたはアミノである。
【００３４】
本発明のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩であって、Ｒａは、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、−ＯＲｃ、−ＣＯＲ９、−ＣＯＯＲ９，および−ＯＳ（Ｏ）ｍＲ６からなる群から選択され、アルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、およびヘテロシクリルオキシは、それぞれ、ハロゲン、アルキル、アルコキシおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基によって置換されていてもよく、Ｒ６はアルキルまたはアミノであり、Ｒｃは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、それぞれ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基によって置換されていてもよく、Ｒ９は、アルキルである。
【００３５】
本発明のいくつかの好ましい実施形態では式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩であって、Ｒａは、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリル、−ＯＲｃ、−ＣＯＲ９、−ＣＯＯＲ９および−ＯＳ（Ｏ）ｍＲ６からなる群から選択され、ここで、アルキルおよびヘテロシクリルは、それぞれ、アルキル、ヒドロキシルおよびオキソからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基によって置換されていてもよく、Ｒｃは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、それぞれ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基によって置換されていてもよく、Ｒ６はアルキルまたはアミノであり、Ｒ９はアルキルである。
【００３６】
本発明のいくつかの好ましい実施形態では式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、Ｒｂは水素、ハロゲンおよびアルキルからなる群から選択され、ｐは０、１または２である。
【００３７】
本開示の典型的な化合物には、これらに限定されないが、以下の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、が含まれる。
【表１−１】
2021512959.tif 000020
【表１−２】
2021512959.tif 000021
【表１−３】
2021512959.tif 000022
【表１−４】
2021512959.tif 000023
【表１−５】
2021512959.tif 000024
【表１−６】
2021512959.tif 000025
【表１−７】
2021512959.tif 000026
【表１−８】
2021512959.tif 000027
【表１−９】
2021512959.tif 000028
【表１−１０】
2021512959.tif 000029
【表１−１１】
2021512959.tif 000030
【表１−１２】
2021512959.tif 000031
【００３８】
他の態様では、本開示は、式（ＩＡ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩に関し、
【化１８】
2021512959.tif 000032
Ｒｗは、アミノ保護基、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、
Ｒ７は、水素またはＲｗであり、
Ｌは、ＣＲ４Ｒ５、Ｏ、ＮＨおよびＳからなる群から選択され、
環Ａおよび環Ｂは、同一または異なり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ１は、同一または異なり、それぞれ独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アリール、ヘテロアリールおよび−Ｙ−Ｒａからなる群から選択され、
Ｙは共有結合またはアルキレンであり、
Ｒａは、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、−ＯＲｃ、−ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＳ（Ｏ）ｍＲ６，アリールおよびヘテロアリール、からなる群から選択され、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、アリール、ヘテロアリールおよび−ＯＳ（Ｏ）ｍＲ６からなる群から独立して選択される一つ以上の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒｃは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここでアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、それぞれ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、同一または異なり、それぞれ独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、
または、Ｒ４およびＲ５を一緒に＝ＮＨまたは＝Ｏの形式で指定し、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、
Ｒ９は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
ｓは、０、１、２または３であり、
ｍは、１または２である。
【００３９】
式（ＩＡ）の化合物、または互変異性体、ラセミ体、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩であり、各基は式（Ｉ）で定義される通りであり得る。
【００４０】
本開示の典型的な化合物には、これらに限定されないが、以下が含まれる。
【表２−１】
2021512959.tif 000033
【表２−２】
2021512959.tif 000034
【表２−３】
2021512959.tif 000035
【表２−４】
2021512959.tif 000036
【表２−５】
2021512959.tif 000037
【表２−６】
2021512959.tif 000038
【表２−７】
2021512959.tif 000039
【００４１】
他の態様では、本開示は式（Ｉ）の化合物を調製するための方法に関し、
【化１９】
2021512959.tif 000040
式（ＩＡ）の化合物からアミノ保護基を除去して式（Ｉ）の化合物を得るステップを含み、
ここで、
Ｒｗは、アミノ保護基、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、
Ｒ７は、水素またはＲｗであり、
環Ａ、環Ｂ、Ｌ、Ｒ１−Ｒ３、ｎ、およびｓは、式（Ｉ）で定義されている通りである。
【００４２】
他の態様では、本開示は式（ＩＩ）の化合物を調製するための方法に関し、
【化２０】
2021512959.tif 000041
式（ＩＩＡ）の化合物からアミノ保護基を除去して式（ＩＩ）の化合物を得るステップを含み、
ここで、
Ｒｗはアミノ保護基、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、
Ｒ７は、水素またはＲｗであり、
環Ａ、環Ｂ、Ｌ、Ｙ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ２、Ｒ３、ｐ、およびｓは、式（ＩＩ）で定義されている通りである。
【００４３】
他の態様では、本開示が式（ＩＩＩ）の化合物を調製するための方法に関し、
【化２１】
2021512959.tif 000042
式（ＩＩＩＡ）の化合物からアミノ保護基を除去して、式（ＩＩＩ）の化合物を得るステップを含み、
ここで、
Ｒｗはアミノ保護基、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、
Ｒ７は、水素またはＲｗであり、
Ｇは、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群から選択され、
Ｌ、Ｙ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ２、Ｒ３、ｐ、およびｓは、式（ＩＩＩ）で定義される。
【００４４】
他の態様では、本開示は式（ＩＩＩ’）の化合物を調製するための方法に関し、
【化２２】
2021512959.tif 000043
式（ＩＩＩＡ’）の化合物からアミノ保護基を除去して、式（ＩＩＩ’）の化合物を得るステップを含み、
ここで、
Ｒｗはアミノ保護基、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、
Ｒ７は、水素またはＲｗであり、
Ｇは、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群から選択され、
Ｌ、Ｙ、Ｒａ、Ｒ２、Ｒ３およびｓは、式（ＩＩＩ’）で定義される。
【００４５】
他の態様では、本開示は式（ＩＶ）の化合物を調製するための方法に関し、
【化２３】
2021512959.tif 000044
式（ＩＶＡ）の化合物からアミノ保護基を除去して、式（ＩＶ）の化合物を得るステップを含み、
ここで、
Ｒｗはアミノ保護基、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、
Ｒ７は、水素またはＲｗであり、
Ｇは、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群から選択され、
Ｌ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ２、Ｒ３、ｐおよびｓは、式（ＩＶ）で定義される。
【００４６】
他の態様では、本開示が治療有効量の式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、および一つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００４７】
本発明はさらに、Ａ２ａ受容体を阻害するための医薬の調製における、式（Ｉ）の化合物または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物の使用に関する。
【００４８】
本発明はさらに、Ａ２ａ受容体の抑制によって改善された疾病または状態を治療するための医薬の調製における、式（Ｉ）の化合物または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物の使用に関する。
【００４９】
本開示の文脈において、Ａ２ａ受容体の抑制によって改善される疾患または状態は、腫瘍、うつ病、認知機能障害、神経変性障害（パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症など）、注意関連障害、錐体外路症候群、異常運動障害、肝硬変、肝線維症、脂肪肝、皮膚線維症、睡眠障害、脳卒中、脳損傷、神経炎症および嗜癖行動からなる群より選択され、好ましくは腫瘍である。
【００５０】
本開示はさらに、腫瘍、うつ病、認知機能障害、神経変性障害（パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、または筋萎縮性側索硬化症など）、注意関連障害、錐体外路症候群、異常運動障害、肝硬変、肝線維症、脂肪肝、皮膚線維症、睡眠障害、卒中、脳損傷、神経炎症、および嗜癖行動を治療するための医薬品の調製における、好ましくは腫瘍を治療するための医薬品の調製における、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらを含む医薬組成物の使用に関する。
【００５１】
本開示はさらに、腫瘍を治療するための薬剤の調製における、式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物の使用に関する。
【００５２】
本発明はまた、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、Ａ２ａ受容体を阻害する方法に関する。
【００５３】
本発明はまた、Ａ２ａ受容体の抑制によって改善された状態または障害を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法に関する。
【００５４】
本開示は腫瘍、うつ病、認知機能障害、神経変性障害（パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症など）、注意関連障害、錐体外路症候群、異常運動障害、肝硬変、肝線維症、脂肪肝、皮膚線維症、睡眠障害、卒中、脳損傷、神経炎症および嗜癖行動、ならびに好ましくは腫瘍を治療するための方法であって、それらを必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、またはそれらを含む薬学的組成物を投与することを含む方法に関する。
【００５５】
本開示はさらに、薬剤として使用するための、式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物に関する。
【００５６】
本発明はまた、Ａ２ａ受容体拮抗薬として使用するための、式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物に関する。
【００５７】
本発明はまた、Ａ２ａ受容体の抑制によって改善された疾病または状態の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物に関する。
【００５８】
本開示はまた、式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または腫瘍、うつ病、認知機能障害、神経変性障害（パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症など）、注意関連障害、錐体外路症候群、異常運動障害、肝硬変、肝線維症、脂肪肝、皮膚線維症、睡眠障害、卒中、脳損傷、神経炎症および嗜癖行動、ならびに好ましくは腫瘍の治療に使用するための、それらを含む医薬組成物に関する。
【００５９】
本開示はまた、腫瘍を処置する際に使用するための、式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物に関する。
【００６０】
本開示に記載される腫瘍は、黒色腫、脳腫瘍、食道癌、胃癌、肝臓癌、膵臓癌、大腸癌、肺癌、腎臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、皮膚癌、神経芽細胞腫、肉腫、骨軟骨腫、骨肉腫、セミノーマ、精巣腫瘍、精巣腫瘍、子宮腫瘍、頭頸部腫瘍、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫、真性多血症、白血病、甲状腺腫瘍、尿管腫瘍、膀胱腫瘍、胆嚢癌、胆管癌、絨毛上皮腫および小児腫瘍、からなる群より選択され、好ましくは肺癌である。
【００６１】
活性成分を含有する医薬組成物は経口投与に適した形態、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、硬質または軟質カプセル、シロップまたはエリキシルであり得る。経口組成物は、医薬組成物の調製のための当技術分野で公知の任意の方法に従って調製することができる。このような組成物は快適で美味しい医薬製剤を提供するために、甘味料、香味料、着色剤および防腐剤からなる群から選択される一つ以上の成分を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合した活性成分を含有する。これらの賦形剤は、不活性賦形剤、造粒剤、崩壊剤、結合剤および潤滑剤であり得る。これらの錠剤は、コーティングされていなくてもよく、または薬物の味をマスキングすることによって、または胃腸管における崩壊および吸収を遅延させることによって、より長期間の持続放出を提供する公知の技術によってコーティングされていてもよい。
【００６２】
経口製剤はまた、活性成分が不活性固体希釈剤と混合されるか、または活性成分が水溶性キャリアまたは油ビヒクルと混合される軟ゼラチンカプセルで提供され得る。
【００６３】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した活性成分を含有する。このような賦形剤は、懸濁剤、分散剤または湿潤剤である。水性懸濁液はまた、エチルパラベンまたはｎ−プロピルパラベンなどの一つ以上の防腐剤、一つ以上の着色剤、一つ以上の香料、および一つ以上の甘味料を含有することができる。
【００６４】
油懸濁液は、活性成分を植物油または鉱油中に懸濁させることによって製剤化することができる。油懸濁液は増粘剤を含有することができる。前述の甘味料および香味料を添加して、美味しい製剤を提供することができる。これらの組成物は、酸化防止剤を添加することによって保存することができる。
【００６５】
分散剤または湿潤剤、懸濁化剤または一つ以上の保存剤と混合された活性成分は、水を添加することによって水性懸濁液の調製に適した分散性粉末または顆粒として調製することができる。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上述したものによって例示される。甘味料、香味料および着色剤などの追加の賦形剤も添加することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を添加することによって保存することができる。
【００６６】
本開示の医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油相は、植物油、鉱油、またはそれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、天然に存在するリン脂質であってもよく、エマルジョンはまた、甘味料、香味料、防腐剤および抗酸化剤を含有する可能性がある。このような調製物はまた、保護剤、保存剤、着色剤および抗酸化剤を含んでいるかもしれない。
【００６７】
医薬組成物は、無菌の注射可能な水溶液の形態であり得る。使用することができる許容されるビヒクルまたは溶媒は、水、リンゲル液または生理食塩水である。無菌注射用製剤は、有効成分が油相に溶解されている無菌注射用水中油型マイクロエマルジョンであってもよい。注射用溶液またはマイクロエマルジョンは、局所ボーラス注射によって患者の血流に導入することができる。あるいは、溶液およびマイクロエマルジョンが好ましくは本開示の化合物の一定の循環濃度を維持する様式で投与される。この一定濃度を維持するために、連続静脈内送達デバイスを使用することができる。そのようなデバイスの例は、Ｄｅｌｔｅｃ  ＣＡＤＤ−ＰＬＵｓ（登録商標）５４００静脈内注射ポンプである。
【００６８】
医薬組成物は、筋肉内および皮下投与のための無菌の注射可能な水性または油性懸濁液の形態であり得る。このような懸濁液は、公知の技術に従って、上記のような適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤と共に製剤化することができる。無菌注射用製剤は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中に調製された無菌注射用溶液または懸濁液であってもよい。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として容易に使用され得る。この目的のために、任意の混合された定着油を使用することができる。さらに、脂肪酸を注射用に調製することもできる。
【００６９】
本開示の化合物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与することができる。これらの医薬組成物は薬物を、通常の温度では固体であるが直腸内では液体である適切な非刺激性賦形剤と混合し、それによって直腸内で溶融して薬物を放出することによって調製することができる。
【００７０】
薬物の投薬量が、以下の因子、すなわち、特定の化合物の活性、患者の年齢、患者の体重、患者の一人般的な健康、患者の行動、患者の食事、投与時間、投与経路、排泄速度、薬物の組み合わせなどを含むがこれらに限定されない種々の因子に依存することは、当業者に周知である。さらに、治療様式、式（Ｉ）の化合物の１日用量、またはその薬学的に許容される塩の種類などの最適な治療は、従来の治療レジメンによって検証することができる。
【課題を解決するための手段】
【００７１】
別段の記載がない限り、明細書および特許請求の範囲で使用される用語は、以下に記載される意味を有する。
【００７２】
「アルキル」という用語は、１〜２０個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖基である飽和脂肪族炭化水素基を指し、好ましくは１〜１２個の炭素原子を有するアルキル、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有するアルキルを指す。非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、ｎ−オクチル、２，３−ジメチルヘキシル、２，４−ジメチルヘキシル、２，５−ジメチルヘキシル、２，２−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルヘキシル、４，４−ジメチルヘキシル、２−エチルヘキシル、３−エチルヘキシル、４−エチルヘキシル、２−メチル−２−エチルペンチル、２−メチル−３−エチルペンチル、ｎ−ノニル、２−メチル−２−エチルヘキシル、２−メチル−３−エチルヘキシル、２，２−ジエチルペンチル、ｎ−デシル、３，３−ジエチルヘキシル、２，２−ジエチルヘキシル、およびその種々の分岐異性体が挙げられる。より好ましくはアルキル基が１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルであり、非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチルなどが挙げられる。アルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。置換される場合、置換基は、任意の利用可能な接続点で置換され得る。置換基は、好ましくは、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−ＯＳ（Ｏ）ｍＲ６からなる群から独立して選択される一つ以上の基である。
【００７３】
「アルキレン」という用語は、同一の炭素原子または二つの異なる炭素原子から二つの水素原子を除去することによって親アルカンから誘導される飽和直鎖または分岐鎖脂肪族炭化水素基を指し、これは、１〜２０個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖基である。アルキレンは、炭素数１〜１２であることが好ましく、炭素数１〜６であることがより好ましい。アルキレンの非限定的な例としては、メチレン（−ＣＨ２−）、１，１−エチレン（−ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，２−エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，１−プロピレン（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−）、１，２−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，３−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，４−ブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、および１，５−ブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが挙げられるが、これらに限定されない。アルキレン基は、置換されていても置換されていなくてもよい。置換される場合、置換基は任意の利用可能な連結点で置換され得、そして置換基は好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、メルカプト、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、オキソおよび−ＯＳ（Ｏ）ｍＲ６からなる群から独立して選択される一つ以上の基である。
【００７４】
「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−（アルキル）または−Ｏ−（非置換シクロアルキル）基を指し、ここでアルキルは上で定義した通りである。アルコキシの非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシが挙げられる。アルコキシは、置換されていても置換されていなくてもよい。置換される場合、置換基は、好ましくは、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−ＯＳ（Ｏ）ｍＲ６からなる群から独立して選択される一つ以上の基である。
【００７５】
「シクロアルキル」という用語は、３〜２０個の炭素原子、好ましくは３〜１２個の炭素原子、より好ましくは３〜１０個の炭素原子、最も好ましくは３〜６個（例えば３、４、５または６個）の炭素原子を有する飽和または部分不飽和の単環式または多環式炭化水素置換基を指す。単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニルｌ、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクチルなどが含まれる。多環式シクロアルキルには、スピロシクロアルキル、縮合シクロアルキルおよび架橋シクロアルキルが含まれる。
【００７６】
「スピロシクロアルキル」という用語は一つの共有された炭素原子（スピロアトムと呼ばれる）を通して結ばれた個々の環を有する５〜２０のメンバー化された多環状グループを指し、環は一つ以上の二重結合を含みうるが、どの環も完全に結合したπ電子システムを有していない。スピロシクロアルキルは好ましくは６〜１４員のスピロシクロアルキルであり、より好ましくは７〜１０員のスピロシクロアルキルである。環間で共有されるスピロ原子の数に応じて、スピロシクロアルキルはモノスピロシクロアルキル、ジスピロシクロアルキル、またはポリスピロシクロアルキルに分けることができ、スピロシクロアルキルは好ましくはモノスピロシクロアルキルまたはジスピロシクロアルキルであり、より好ましくは４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員、または５員／６員モノスピロシクロアルキルである。スピロシクロアルキルの非限定的な例には、以下の構造が含まれる。
【化２４】
2021512959.tif 000045
【００７７】
「縮合シクロアルキル」という用語は、５〜２０員全炭素多環式基を指し、ここで、系中の各環は別の環と隣接する炭素原子対を共有し、ここで、一つ以上の環は一つ以上の二重結合を含み得るが、いずれの環も、完全に共役したπ電子系を有さない。縮合シクロアルキルは、６〜１４員の縮合シクロアルキルであることが好ましく、７〜１０員の縮合シクロアルキルであることがより好ましい。環の数に応じて、縮合シクロアルキルは二環式、三環式、四環式または多環式縮合シクロアルキルに分割することができ、縮合シクロアルキルは好ましくは二環式または三環式縮合シクロアルキルであり、より好ましくは５員／５員、または５員／６員の二環式縮合シクロアルキルである。縮合シクロアルキルの非限定的な例には、以下の構造が含まれる。
【化２５】
2021512959.tif 000046
【００７８】
「架橋シクロアルキル」という用語は、５〜２０員の全炭素多環式基を指し、ここで、系中の二つの環はすべて、二つの切断された炭素原子を共有し、ここで、環は一つ以上の二重結合を有し得るが、環のいずれも、完全に共役したπ電子系を有さない。架橋シクロアルキルは、６〜１４員の架橋シクロアルキルであることが好ましく、７〜１０員の架橋シクロアルキルであることがより好ましい。環の数に応じて、架橋シクロアルキルは二環式、三環式、四環式または多環式の架橋シクロアルキルに分割することができ、架橋シクロアルキルは好ましくは二環式、三環式または四環式の架橋シクロアルキルであり、より好ましくは二環式または三環式の架橋シクロアルキルである。架橋シクロアルキルの非限定的な例には、以下の構造が含まれる。
【化２６】
2021512959.tif 000047
【００７９】
シクロアルキル環はアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの環に縮合した上記シクロアルキル基（例えば、単環式、縮合、スピロおよび架橋シクロアルキル）を含み、ここで、親構造に結合した環はシクロアルキルである。非限定的な例としては、インダニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプチル等、好ましくはベンゾシクロペンチルおよびテトラヒドロナフチルが挙げられる。
【００８０】
シクロアルキルは置換されていても置換されていなくてもよい。置換される場合、置換基は任意の利用可能な連結点で置換され得、そして置換基は好ましくは水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、アリール、ヘテロアリールおよび−ｓ（Ｏ）ｍＲ６からなる群より独立して選択される一つ以上の基である。
【００８１】
「ヘテロシクリル」という用語は、３〜２０員の飽和または部分不飽和単環式または多環式炭化水素基を指し、ここで、一つ以上の環原子はＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｍ（式中、ｍは０〜２の整数である）からなる群より選択されるヘテロ原子であるが、環中の−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−または−Ｓ−Ｓ−を除き、残りの環原子は炭素原子である。好ましくはヘテロシクリルが１〜４個の原子がヘテロ原子である３〜１２個の環原子を有し、より好ましくは１〜４個の原子がヘテロ原子である３〜１０個の環原子を有し、さらに好ましくは１〜３個の原子がヘテロ原子である５〜６個の環原子を有する。単環式ヘテロシクリルの非限定的な例としては、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニルなどが挙げられる。多環式ヘテロシクリルには、スピロヘテロシクリル、縮合ヘテロシクリルまたは架橋ヘテロシクリルが含まれる。
【００８２】
「スピロヘテロシクリル」という用語は、一つの共有原子（スピロ原子と呼ばれる）を通して結ばれた個々の環をもつ５〜２０員化した多環式ヘテロシクリル基を指し、ここで一つ以上の環原子はＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ（ｍは整数で０から２）の群から選ばれたヘテロ原子であり、残りの環原子は一つ以上の二重結合を含みうるが、完全に結合したπ電子システムをもつ環はない。スピロヘテロシクリルは、好ましくは６〜１４員のスピロヘテロシクリルであり、より好ましくは７〜１０員（例えば７、８、９または１０員）のスピロヘテロシクリルである。環間で共有されるスピロ原子の数に応じて、スピロヘテロシクリルはモノスピロヘテロシクリル、ジスピロヘテロシクリル、またはポリスピロヘテロシクリルに分けることができ、スピロヘテロシクリルは好ましくはモノスピロヘテロシクリルまたはジスピロヘテロシクリルであり、より好ましくは４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員、または５員／６員モノスピロヘテロシクリルである。スピロヘテロシクリルの非限定的な例には、以下の構造が含まれる。
【化２７】
2021512959.tif 000048
【００８３】
「縮合ヘテロシクリル」という用語は、５〜２０員の多環式ヘテロシクリル基を指し、ここで、系中の各環は原子の隣り合う対を別の環と共有し、ここで、一つ以上の環は一つ以上の二重結合を含み得るが、環のいずれも完全に共役したπ電子系を有さず、そしてここで、一つ以上の環原子はＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｍ（式中、ｍは０〜２の整数である）からなる群より選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子である。縮合ヘテロシクリルは６〜１４員縮合ヘテロシクリルであることが好ましく、７〜１０員（例えば、７、８、９または１０員）縮合ヘテロシクリルであることがより好ましい。環の数に応じて、縮合ヘテロシクリルは二環式、三環式、四環式または多環式縮合ヘテロシクリルに分割することができ、縮合ヘテロシクリルは好ましくは二環式または三環式縮合ヘテロシクリルであり、より好ましくは５員／５員または５員／６員の二環式縮合ヘテロシクリルである。縮合ヘテロシクリルの非限定的な例には、以下の構造が含まれる。
【化２８】
2021512959.tif 000049
【００８４】
「架橋ヘテロシクリル」という用語は、５〜１４員の多環式ヘテロシクリル基を指し、ここで、系中の二つの環は、それぞれ二つの切断原子を共有し、環は一つ以上の二重結合を有することができるが、環のいずれも完全に共役したπ電子系を有さず、一つ以上の環原子はＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｍ（式中、ｍは０〜２の整数である）からなる群から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子である。架橋されたヘテロシクリルは好ましくは６〜１４員の架橋されたヘテロシクリルであり、より好ましくは７〜１０員（例えば７、８、９または１０員）の架橋されたヘテロシクリルである。環の数に応じて、架橋ヘテロシクリルは二環式、三環式、四環式または多環式の架橋ヘテロシクリルに分割することができ、架橋ヘテロシクリルは好ましくは二環式、三環式または四環式の架橋ヘテロシクリルであり、より好ましくは二環式または三環式の架橋ヘテロシクリルである。架橋ヘテロシクリルの非限定的な例には、以下の構造が含まれる。
【化２９】
2021512959.tif 000050
【００８５】
ヘテロシクリルの環はアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルの環に縮合した上記ヘテロシクリル基（例えば、単環式、縮合、スピロおよび架橋ヘテロシクリル基）を含み、ここで、親構造に結合した環はヘテロシクリルである。その非限定的な例には、以下の構造が含まれる。
【化３０】
2021512959.tif 000051
【００８６】
ヘテロシクリルは、置換されていても置換されていなくてもよい。置換される場合、置換基は、任意の利用可能な接続点で置換され得る。置換基は、好ましくは、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−ＯＳ（Ｏ）ｍＲ６からなる群から独立して選択される一つ以上の基である。
【００８７】
「アリール」という用語は共役π電子系、好ましくは６〜１０員アリール、例えばフェニルおよびナフチルを有する６〜１４員全炭素単環または多環縮合環（すなわち、系中の各環は、系中の別の環と隣接する炭素原子対を共有する）を指す。アリールの環はヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルの環に縮合した前記アリールを含み、ここで、親構造に結合した環はアリール環である。その非限定的な例には、以下の構造が含まれる。
【化３１】
2021512959.tif 000052
【００８８】
アリールは、置換されていても置換されていなくてもよい。置換される場合、置換基は、任意の利用可能な接続点で置換され得る。置換基は、好ましくは独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、アリール、ヘテロアリールおよび−ＯＳ（Ｏ）ｍＲ６からなる群から選択される一つ以上の基である。
【００８９】
「ヘテロアリール」という用語は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１４員のヘテロ芳香族系を指し、ヘテロアリールは、好ましくは５〜１０員のヘテロアリール、より好ましくは５または６員のヘテロアリール、例えばフラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ−アルキルピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリルなどである。ヘテロアリールの環としては、アリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルの環に縮合した上記ヘテロアリールが挙げられ、親構造に結合した環はヘテロアリール環である。その非限定的な例には、以下の構造が含まれる。
【化３２】
2021512959.tif 000053
【００９０】
ヘテロアリールは、置換されていても置換されていなくてもよい。置換される場合、置換基は、任意の利用可能な接続点で置換され得る。置換基は、好ましくは、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−ＯＳ（Ｏ）ｍＲ６からなる群から独立して選択される一つ以上の基である。
【００９１】
「アミノ保護基」という用語は、分子の他の部分の反応の間、アミノ基を変化させずに維持し、容易に除去され得る基でアミノ基を保護することである。非限定的な例としては、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル、アリル、ｐ−メトキシベンジルなどが挙げられる。これらの基は、ハロゲン、アルコキシまたはニトロから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。アミノ保護基は、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
【００９２】
「オキソ」という用語は、＝Ｏを指す。
【００９３】
「ヘテロシクリルオキシ」という用語は、ヘテロシクリル−Ｏ−を指し、ここで、ヘテロシクリルは、上記で定義した通りである。
【００９４】
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、一つ以上のヘテロシクリル基で置換されたアルキル基を指し、ここで、アルキル基およびヘテロシクリル基は、上記で定義される通りである。
【００９５】
「ハロアルキル」という用語は、一つ以上のハロゲンによって置換されたアルキル基を指し、ここでアルキルは上記で定義された通りである。
【００９６】
「ハロアルコキシ」という用語は、一つ以上のハロゲンによって置換されたアルコキシ基を指し、ここで、アルコキシは、上記で定義される通りである。
【００９７】
「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨ基を指す。
【００９８】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、ヒドロキシル基で置換されたアルキル基を指し、ここでアルキルは上で定義した通りである。
【００９９】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
【０１００】
「アミノ」という用語は、−ＮＨ２基を指す。
【０１０１】
「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を指す。
【０１０２】
「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２群を意味する。
【０１０３】
「任意選択的」または「任意選択的」という用語は、後述する事象または状況が起こり得るが、必ずしも起こる必要はないことを意味し、そのような説明は事象または状況が起こるか起こらない状況を含む。例えば、「アルキルによって任意選択的に置換されたヘテロシクリル」はアルキル基が存在し得るが、存在する必要はないことを意味し、そのような説明はヘテロシクリルがアルキルによって置換されている状況と、ヘテロシクリルがアルキルによって置換されない状況と、を含む。
【０１０４】
「置換された」という用語は、対応する数の置換基によって独立して置換された、基中の１個以上の水素原子、好ましくは５個まで、より好ましくは１〜３個の水素原子を指し、これらの置換基の各々は独立した選択肢を有する（すなわち、置換基は同じであっても異なっていてもよい）。置換基がそれらの可能な化学位置にのみ存在することは言うまでもない。当業者は、過度の努力を払うことなく、実験または理論によって置換が可能であるか不可能であるかを決定することができる。例えば、遊離水素を有するアミノまたはヒドロキシと、不飽和結合を有する炭素原子（例えば、オレフィン）との組み合わせは、不安定であり得る。
【０１０５】
「医薬組成物」という用語は、本開示による化合物またはその生理学的／薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの一つ以上と、他の化学成分、ならびに生理学的／薬学的に許容される担体および賦形剤などの他の成分との混合物を指す。医薬組成物の目的は、生物学的活性を示すように活性成分の吸収を助ける化合物の生物への投与を容易にすることである。
【０１０６】
「薬学的に受容可能な塩」という用語は、哺乳動物において安全かつ有効であり、そして所望の生物学的活性を有する、本開示の化合物の塩をいう。
【０１０７】
本開示の化合物はまた、その同位体誘導体を含むことができる。「同位体誘導体」という用語は、一つ以上の同位体濃縮原子の存在下でのみ構造が異なる化合物を指し、例えば、水素を「重水素」もしくは「トリチウム」で置換すること、またはフッ素を１８Ｆ−フッ素標識（１８Ｆ同位体）で再アルカリ化すること、または炭素を１１Ｃ−、１３Ｃ−、もしくは１４Ｃ−濃縮炭素で置換すること（１１Ｃ−、１３Ｃ−、もしくは１４Ｃ−炭素標識；１１Ｃ−、１３Ｃ−、もしくは１４Ｃ同位体）を除いて、本開示の構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。このような化合物は例えば、生物学的評価における分析ツールもしくはプローブとして、または疾患のためのｉｎ  ｖｉｖｏ診断イメージングトレーサーとして、または薬力学、薬物動態学、もしくは受容体研究のためのトレーサーとして使用され得る。重水素化化合物は一般に、非重水素化化合物に匹敵する活性を保持することができ、特定の部位で重水素化された場合、より良好な代謝安定性を達成することができ、その結果、特定の治療上の利点（ｉｎ  ｖｉｖｏでの半減期の増加または必要な用量の減少など）が得られる。
【０１０８】
薬物または薬理学的に活性な薬剤について、「治療有効量」という用語は、非毒性であるが、所望の効果を達成することができる十分な量の薬物または薬剤をいう。有効量の決定は、レシピエントの年齢および全身状態に依存して、そしてまた特定の活性物質に依存して、ヒトごとに変化する。場合における適切な有効量は、日常的な実験に基づいて当業者によって決定され得る。
【０１０９】
ここで、Ｒ６は、式（Ｉ）で定義されている通りである。
【０１１０】
本発明はピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミンの構造を含む新規なアデノシンＡ２ａ受容体拮抗薬を提供し、そのような構造を有する化合物が強い阻害活性および高選択性を有し、そのような構造を有する化合物が良好な薬理学的吸着性を有することを見出す。
【発明を実施するための形態】
【０１１１】
［本開示の化合物の合成方法］
本開示の目的を達成するために、本開示は、以下の技術的解決策を適用する。
【０１１２】
スキームＩ
本開示の式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を調製するための方法は、
【化３３】
2021512959.tif 000054
酸性条件下で式（ＩＡ）の化合物からアミノ保護基を除去して式（Ｉ）の化合物を得るステップを含み、
ここで、
Ｒｗはアミノ保護基、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、
Ｒ７は、水素またはＲｗであり、
環Ａ、環Ｂ、Ｌ、Ｒ１−Ｒ３、ｎ、およびｓは、式（Ｉ）で定義されている通りである。
【０１１３】
酸性条件を提供する試薬としては、塩化水素、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液、塩化アンモニウム、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびＴＭＳＯＴｆ、好ましくはトリフルオロ酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。上記の反応は好ましくは溶媒中で実施され、使用される溶媒は酢酸、メタノール、エタノール、ｎ−ブタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、ｎ−ヘキサン、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、グリコールジメチルエーテル、水またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。
【０１１４】
スキームＩＩ
本開示の式（ＩＩ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を調製するための方法は、
【化３４】
2021512959.tif 000055
酸性条件下で式（ＩＩＡ）の化合物からアミノ保護基を除去して式（ＩＩ）の化合物を得るステップを含み、
ここで、
Ｒｗはアミノ保護基、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、
Ｒ７は、水素またはＲｗであり、
環Ａ、環Ｂ、Ｌ、Ｙ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ２、Ｒ３、ｐ、およびｓは、式（ＩＩ）で定義されている通りである。
【０１１５】
酸性条件を提供する試薬としては、塩化水素、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液、塩化アンモニウム、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびＴＭＳＯＴｆ、好ましくはトリフルオロ酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。上記の反応は好ましくは溶媒中で実施され、使用される溶媒は酢酸、メタノール、エタノール、ｎ−ブタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、ｎ−ヘキサン、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、グリコールジメチルエーテル、水またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。
【０１１６】
スキームＩＩＩ
本開示の式（ＩＩＩ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を調製するための方法は、
【化３５】
2021512959.tif 000056
酸性条件下で式（ＩＩＩＡ）の化合物からアミノ保護基を除去して、式（ＩＩＩ）の化合物を得るステップを含み、
Ｒｗはアミノ保護基、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、
Ｒ７は、水素またはＲｗであり、
Ｇは、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群から選択され、
Ｌ、Ｙ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ２、Ｒ３、ｐ、およびｓは、式（ＩＩＩ）で定義されている。
【０１１７】
酸性条件を提供する試薬は、塩化水素、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液、塩化アンモニウム、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびＴＭＳＯＴｆ、好ましくはトリフルオロ酢酸を含むが、これらに限定されない。上記の反応は好ましくは溶媒中で実施され、使用される溶媒は酢酸、メタノール、エタノール、ｎ−ブタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、ｎ−ヘキサン、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、グリコールジメチルエーテル、水またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。
【０１１８】
スキームＩＶ
本開示の式（ＩＩＩ’）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を調製するための方法は、
【化３６】
2021512959.tif 000057
酸性条件下で式（ＩＩＩＡ’）の化合物からアミノ保護基を除去して、式（ＩＩＩ’）の化合物を得るステップを含み、
Ｒｗはアミノ保護基、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、
Ｒ７は、水素またはＲｗであり、
Ｇは、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群から選択され、
Ｌ、Ｙ、Ｒａ、Ｒ２、Ｒ３およびｓは、一般式（ＩＩＩ）で定義されている通りである。
【０１１９】
酸性条件を提供する試薬としては、塩化水素、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液、塩化アンモニウム、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびＴＭＳＯＴｆ、好ましくはトリフルオロ酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。上記の反応は好ましくは溶媒中で実施され、使用される溶媒は酢酸、メタノール、エタノール、ｎ−ブタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、ｎ−ヘキサン、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、グリコールジメチルエーテル、水またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。
【０１２０】
スキームＶ
本開示の式（ＩＶ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を調製するための方法は、
【化３７】
2021512959.tif 000058
酸性条件下で式（ＩＶＡ）の化合物からアミノ保護基を除去して、式（ＩＶ）の化合物を得るステップを含み、
Ｒｗは、アミノ保護基、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、
Ｒ７は、水素またはＲｗであり、
Ｇは、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群から選択され、
Ｌ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ２、Ｒ３、ｐ、およびｓは、式（ＩＶ）で定義されている。
【０１２１】
酸性条件を提供する試薬としては、塩化水素、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液、塩化アンモニウム、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびＴＭＳＯＴｆ、好ましくはトリフルオロ酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。上記の反応は好ましくは溶媒中で実施され、使用される溶媒は酢酸、メタノール、エタノール、ｎ−ブタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、ｎ−ヘキサン、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、グリコールジメチルエーテル、水またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。
【実施例】
【０１２２】
本開示は以下の実施例を参照してさらに記載されるが、実施例は本開示の範囲を限定するものとみなされるべきではない。
【０１２３】
化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）および／または質量分析（ＭＳ）によって同定した。ＮＭＲシフト（δ）を１０−６（ｐｐｍ）で示す。ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ−４００核磁気共鳴分光計によって測定した。定量に用いた溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ‐ｄ６）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）および重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）であり、内標準物質はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）であった。
ＭＳデータは、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００／１２９０  ＤＡＤ６１１０／６１２０  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ＭＳ液体質量分析計（製造業者：Ａｇｉｌｅｎｔ、ＭＳモデル：６１１０／６１２０  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ＭＳ）、Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＱＤ／ＳＱＤ（製造業者：Ｗａｔｅｒｓ、ＭＳモデル：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱｕｉ  ｃａｎ  Ｑｄａ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ／ｗａｔｅｒｓ  ＳＱ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）、ＴＨＥＲＭＯ  Ｕｌｔｉｍａｔｅ  ３０００−Ｑ  Ｅｘａｃｔｉｖｅ（製造業者：ＴＨＥＲＭＯ、ＭＳモデル：ＴＨＥＲＭＯ  Ｑ  Ｅｘａｃｔｉｖｅ）によって決定した。
【０１２４】
高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ  １２００ＤＡＤ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ  １２００ＶＷＤおよびＷａｔｅｒｓＨＰＬＣ  ｅ２６９５−２４８９高圧液体クロマトグラフィーについて実施した。
【０１２５】
キラルＨＰＬＣをＡｇｉｌｅｎｔ  １２６０  ＤＡＤ高速液体クロマトグラフで行った。
【０１２６】
高性能液体調製を、Ｗａｔｅｒｓ２５４５−２７６７、Ｗａｔｅｒｓ２７６７−ＳＱ  Ｄｅｔｅｃｏｒ２、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−２０ＡＰおよびＧｉｌｓｏｎ  ＧＸ−２８１分取クロマトグラフィーで行った。
【０１２７】
キラル調製をＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−２０ＡＰ分取クロマトグラフで行った。
【０１２８】
使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置は、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｒｆ２００（ＴＥＬＥＤＹＮＥ  ＩＳＣＯ）であった。
【０１２９】
Ｙａｎｔａｉ  Ｈｕａｎｇｈａｉ  ＨＳＧＦ２５４またはＱｉｎｇｄａｏ  ＧＦ２５４シリカゲルプレートを薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ＴＬＣ）プレートとして使用した。ＴＬＣに用いたシリカゲルプレートの寸法は０．１５ｍｍ〜０．２ｍｍであり、薄層クロマトグラフィーによる生成物精製に用いたシリカゲルプレートの寸法は０．４ｍｍ〜０．５ｍｍであった。
【０１３０】
シリカゲルカラムクロマトグラフィーの担体としては、Ｙａｎｔａｉ  Ｈｕａｎｇｈａｉ  ２００〜３００メッシュのシリカゲルが一般的に用いられた。
【０１３１】
平均キナーゼ阻害率およびＩＣ５０値を、ＮｏｖｏＳｔａｒマイクロプレートリーダー（ＢＭＧ  Ｃｏ、Ｇｅｒｍａｎｙ）によって決定した。
【０１３２】
本開示の公知の出発物質は、当該分野で公知の方法によって調製され得るか、またはＡＢＣＲ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．ＫＧ、ＡｃｒｏｓＯｒｇａｎｎｉｃｓ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ａｃｃｅｌａ  ＣｈｅｍＢｉｏ  Ｉｎｃ、またはＤａｒｕｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙなどから購入され得る。
【０１３３】
特に断らない限り、反応はアルゴン雰囲気または窒素雰囲気下で行った。
【０１３４】
「アルゴン雰囲気」または「窒素雰囲気」は、反応フラスコがアルゴンまたは窒素バルーン（約１Ｌ）を備えていることを意味する。
【０１３５】
「水素雰囲気」は、反応フラスコが水素バルーン（約１Ｌ）を備えていることを意味する。
【０１３６】
加圧水素化反応を、Ｐａｒｒ  ３９１６ＥＫＸ水素化装置およびＱｉｎｇｌａｎ  ＱＬ−５００水素発生器またはＨＣ２−ＳＳ水素化装置で行った。
【０１３７】
水素化反応では、通常、反応系を真空にして水素を充填し、上記操作を３回繰り返した。
【０１３８】
ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ−ｓ９０８８６０型マイクロ波反応器をマイクロ波反応に使用した。
【０１３９】
特に明記しない限り、溶液は水溶液を指す。
【０１４０】
特に明記しない限り、反応温度は２０〜３０℃の室温である。
【０１４１】
実施例における反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってモニターした。反応に使用した展開溶媒、カラムクロマトグラフィーにおける溶離系および化合物の精製のための薄層クロマトグラフィーにおける展開溶媒系には、Ａ：ジクロロメタン／メタノール系、Ｂ：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル系、Ｃ：石油エーテル／酢酸エチル系、Ｄ：アセトン系、Ｅ：ジクロロメタン／アセトン系、Ｆ：酢酸エチル／ジクロロメタン系、Ｇ：酢酸エチル／ジクロロメタン／ｎ−ヘキサン系、Ｈ：酢酸エチル／ジクロロメタン／アセトン系が含まれた。溶媒の体積比は化合物の極性に応じて調整し、トリエチルアミンなどのアルカリ性試薬や酢酸などの酸性試薬を少量添加して調整することもできる。
【０１４２】
［実施例１］
（Ｓ）−４−（５−メチルフラン−２−イル）−８−（（６−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン  （１）
【化３８】
2021512959.tif 000059
【化３９】
2021512959.tif 000060
【０１４３】
ステップ１
メチル（Ｓ）−６−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）ピコリナート  （１ｂ）
（Ｓ）  ６−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）−２−シアノピリジン１ａ（３７．５ｇ、１８３．６ｍｍｏｌ、特許文献３に開示された方法により調製）をメタノール７００ｍＬに溶解し、炭酸セシウム（１１９．６５ｇ、３６７．２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１６時間撹拌した。反応溶液を１Ｎ塩酸７５０ｍＬに注ぎ、２時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を、ｐＨ  が７より大きくなるまで反応溶液に添加した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた水相を酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗表題化合物１ｂ（４０．２ｇ）を得、これを精製せずに次の反応に直接使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：２３８．５［Ｍ＋１］
【０１４４】
ステップ２
（Ｓ）−（６−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）メタノール  （１ｃ）
粗化合物１ｂ（２７．５ｇ、１１５．９１ｍｍｏｌ）を１Ｌの無水エタノールに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１５．５６ｇ、１７３．８７ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（１０．５０ｇ、１７３．８７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃に加熱し、１７時間反応させた。室温まで冷却した後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム溶液４００ｍＬを加えた。反応液を減圧濃縮し、残渣に水２００ｍＬを加え、酢酸エチル（３００ｍＬ×４）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ａで精製して、表題化合物１ｃ（２２．５ｇ、収率９２．７７％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：２１０．４［Ｍ＋１］
【０１４５】
ステップ３
（Ｓ）−６−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）ピコリンアルデヒド  （１ｄ）
化合物１ｃ（２２．５ｇ、１０７．５３ｍｍｏｌ）を５００ｍＬのトルエンに溶解し、活性化二酸化マンガン（４６．７４ｇ、５３７．６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９５℃に加熱し、４１時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル１Ｌで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ｂで精製して、表題化合物１ｄ（１５．２ｇ、収率６８．２１％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：２０８．４［Ｍ＋１］
【０１４６】
ステップ４
ジメチル（５−メチルフラン−２−カルボニル）カルボニミドジチオエート  （１ｆ）
５−メチルフラン−２−カルボキサミド１ｅ（１９．４ｇ、１５５．０４ｍｍｏｌ、非特許文献１２中で周知の方法によって調製）、二硫化炭素（４７．２ｇ、６２０．１８ｍｍｏｌ、３７．５ｍＬ）およびヨウ化メチル（７０．４ｇ、４９６．１４ｍｍｏｌ、３３．５ｍＬ）を６００ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、次いで水素化ナトリウム（１２．４ｇ、３１０．０９ｍｍｏｌ、６０％純度）を少しずつ添加した。反応溶液を３０分間撹拌し、４時間還流した。室温まで冷却した後、反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、展開溶媒系Ｂによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物１ｆ（１７．７９ｇ、収率５０．０４％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：２３０．１［Ｍ＋１］
【０１４７】
ステップ５
４−（５−メチルフラン−２−イル）−２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン  （１ｈ）
アルゴン雰囲気下で、化合物１ｆ（２０．５ｇ、８９．４０ｍｍｏｌ）および３−アミノピラゾール１ｇ（７．８ｇ、９３．８７ｍｍｏｌ、Ｓｈａｏｙｕａｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）を１８０ｍＬのＮ−メチルピロリドンに溶解した。反応溶液を１００℃に加熱し、０．５時間反応させた後、１８５℃に加熱し、３時間反応させた。室温に冷却した後、反応溶液を２Ｌの水に注ぎ、濾過した。フィルターケーキを水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物を展開溶媒系Ｅを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物１ｈ（１４．０１ｇ、収率６３．６３％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：２４７．０［Ｍ＋１］
【０１４８】
ステップ６
４−（５−メチルフラン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン  （１ｉ）
化合物１ｈ（６．８５ｇ、２７．８１ｍｍｏｌ）を３００ｍＬのジクロロメタンに溶解し、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（９．６０ｇ、５５．６３ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２時間撹拌した。反応溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ×１）および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×１）で連続的に洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗表題化合物１ｉ（８．９２ｇ）を得、これを精製せずに次の反応に直接使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：２７９．１［Ｍ＋１］
【０１４９】
ステップ７
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン  （１ｊ）
粗化合物１ｉ（２．５ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）を、密閉チューブ中の３０ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解し、６ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルアミンを添加した。チューブを密封し、１００℃に加熱し、反応を２時間進行させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ｅで精製し、表題化合物１ｊ（１．９ｇ、収率７７．５１％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：２７２．３［Ｍ＋１］
【０１５０】
ステップ８
８−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン  （１ｋ）
化合物１ｊ（３ｇ、１１．０６ｍｍｏｌ）を８０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、得られた混合物を０℃に冷却し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．０７ｇ、１１．６１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応溶液を室温に温め、１時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ｅで精製し、表題化合物１ｋ（３．１４ｇ、収率８０．９６％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３５０．１［Ｍ＋１］
【０１５１】
ステップ９
（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）（６−（（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）メタノール  （１ｌ）
化合物１ｋ（１．８９ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、得られた混合物を−７８℃に冷却し、７ｍＬの１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウムを滴下した。反応溶液を０．５時間撹拌し、化合物１ｄ（１．４５ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）を一度に加え、次いで反応溶液を０．５時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液３０ｍＬを加え、室温まで加温した。混合物を分離し、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ｃで精製し、標題化合物１１（９３０ｍｇ、収率３６．０１％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４７９．６［Ｍ＋１］
【０１５２】
ステップ１０
（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）−８−（（６−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン  （１ｍ）
化合物１ｌ（３５０ｍｇ、７３１μｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、トリフルオロ酢酸（２．２５ｇ、１９．７３ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ）を加え、トリエチルシラン（２．０７ｇ、１７．８ｍｍｏｌ、３ｍＬ）を滴下した。反応溶液を一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液をｐＨが７より大きくなるまで反応溶液に添加し、混合物を分離した。水相をジクロロメタン（２５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、展開溶媒系Ｂを用いた薄層クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物１ｍ（２８０ｍｇ、収率８２．７６％）を得た。
【０１５３】
ステップ１１
（Ｓ）−４−（５−メチルフラン−２−イル）−８−（（６−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン  （１）
化合物１ｍ（５００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解し、７０℃に一晩加熱した。室温に冷却した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液をｐＨが７より大きくなるまで添加した。混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ａで精製して、表題化合物１（３１７ｍｇ、収率７２．１５％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４０７．５［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.27 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.45−6.46 (m, 1H), 4.61−4.66 (m, 2H), 4.33−4.35 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.89−3.93 (m, 2H), 3.80−3.84 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.05−2.11 (m, 2H)
【０１５４】
［実施例２］
（６−（（２−アミノ−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチル）ピリジン−２−イル）メタノール  （２）
【化４０】
2021512959.tif 000061
【化４１】
2021512959.tif 000062
【０１５５】
ステップ１
６−（（ベンジルオキシ）メチル）ピコリンアルデヒド  （２ｂ）
（６−（（ベンジルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）メタノール２ａ（２３．４００ｇ、１０２．０６１４ｍｍｏｌ、非特許文献１３として周知の方法で調製）を６００ｍｌのトルエンに溶解し、二酸化マンガン（４４．３６４ｇ、５１０．３０１７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩還流した。室温に冷却した後、混合物を濾過した。濾過ケーキを酢酸エチルで３回洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ｂで精製して、表題化合物２ｂ（１５ｇ、収率６４．７％）を得た。
【０１５６】
ステップ２
（６−（（ベンジルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メタノール  （２ｃ）
化合物１ｋ（５．０００ｇ、１４．２７７０ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した。混合物をアルゴンで３回脱気し、−７８℃に冷却し、１８．３ｍＬの１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウムを滴下した。添加後、混合物を３０分間撹拌し、次いで化合物２ｂ（３．２４４ｇ、１４．２７４５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で３回抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ｂで精製して、表題化合物２ｃ（２．１ｇ、収率２９．５％）を得た。
【０１５７】
ステップ３
８−（（６−（（ベンジルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン  （２ｄ）
化合物２ｃ（２．１００ｇ、４．２１２０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、トリフルオロ酢酸（４．８０２ｇ、４２．１１４３ｍｍｏｌ、３．２０１３ｍＬ）を加え、トリエチルシラン（４．８９７ｇ、４２．１１４９ｍｍｏｌ、７．０９７１ｍＬ）を滴下した。反応溶液を２４時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、得られた混合物を分離した。水相をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で３回抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ｂで精製して、表題化合物２ｃ（１．４ｇ、収率６８．８％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４８３．５［Ｍ＋１］
【０１５８】
ステップ４
（６−（（２−アミノ−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチル）ピリジン−２−イル）メタノール  （２）
化合物２ｄ（１．４００ｇ、２．９０１１ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのトリフルオロ酢酸に添加し、７０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。水相をジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ａで精製し、標題化合物２（７０９ｍｇ、収率７２．６％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３３７．１［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.18 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.20 (s, 2H), 7.04 (d, 1H), 6.52−6.53 (m, 1H), 5.35 (t, 1H), 4.52 (d, 2H), 3.97 (s, 2H), 2.45 (s, 3H)
【０１５９】
［実施例３］
８−（（６−（（２−メトキシエトキシ）メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン  （３）
【化４２】
2021512959.tif 000063
【化４３】
2021512959.tif 000064
【０１６０】
ステップ１
８−（（６−（クロロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン  （３ａ）
化合物２（７０９ｍｇ、２．１０７９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２００ｍＬに溶解し、塩化スルホキシド（８．７７７ｇ、７３．７７ｍｍｏｌ、５．３５ｍＬ）を加え、反応溶液を１時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加してｐＨ＞７に調整した。得られた混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ｂで精製し、標題化合物３ａ（５５０ｍｇ、収率７３．５％）を得た。
【０１６１】
ステップ２
８−（（６−（（２−メトキシエトキシ）メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン（３）
エチレングリコールモノメチルエーテル（１９ｍｇ、２５０μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍＬに溶解し、水素化ナトリウム（１７ｍｇ、４２５μｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで、化合物３ａ（５０ｍｇ、１４１μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１６時間撹拌した。水を加え、得られた混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、展開溶媒系Ａを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物３（１０ｍｇ、収率３０．０％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３９５．５［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.26 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.71−7.73 (t, 1H), 7.37−7.39 (d, 1H), 7.20−7.22 (d, 1H), 6.46 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.72−3.73 (m, 2H), 3.62−3.63 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.50 (s, 3H).
【０１６２】
［実施例４］
８−（２−フルオロベンジル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン  （４）
【化４４】
2021512959.tif 000065
【化４５】
2021512959.tif 000066
【０１６３】
ステップ１
（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）（２−フルオロフェニル）メタノール  （４ｂ）
化合物１ｋ（６００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、得られた混合物を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ、２．２ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応溶液を０．５時間撹拌した。次に、２フルオロベンズアルデヒド４ａ（３１９ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応溶液を０．５時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液２０ｍＬを加えた。得られた混合物を室温に温め、分離し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ｂで精製して、表題化合物４ｂ（３４４ｍｇ、収率５０．７８％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３９６．３［Ｍ＋１］
【０１６４】
ステップ２
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−８−（２−フルオロベンジル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン  （４ｃ）
化合物４ｂ（３４４ｍｇ、８７０μｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、トリフルオロ酢酸（１．０５ｇ、９．２１ｍｍｏｌ、０．７ｍＬ）を加え、トリエチルシラン（１．０４ｇ、８．９０ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ）を滴下した。反応溶液を１６時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を、ｐＨが７より大きくなるまで反応溶液に添加した。得られた溶液を分離した。水相をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、展開溶媒系Ｂの薄層クロマトグラフィーで精製し、標題化合物４ｃ（１６８ｍｇ、収率５０．８９％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３８０．１［Ｍ＋１］
【０１６５】
ステップ３
８−（２−フルオロベンジル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン  （４）
化合物４ｃ（１６８ｍｇ、４４７μｍｏｌ）を５ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解し、得られた混合物を７０℃に１６時間加熱した。室温に冷却した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液をｐＨが７より大きくなるまで添加した。得られた混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、展開溶媒系Ｂを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物４（９６ｍｇ、収率６２．８７％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３２３．９［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.36 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.24−7.27 (m, 1H), 7.17−7.21 (m, 1H), 7.02−7.06 (m, 2H), 6.36−6.37 (d, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 2.54 (s, 3H)
【０１６６】
［実施例５］
４−（５−メチルフラン−２−イル）−８−（（６−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン  （５）
【化４６】
2021512959.tif 000067
【化４７】
2021512959.tif 000068
【０１６７】
化合物３ａ（５０ｍｇ、１４０．９μｍｏｌ）をアセトニトリルとテトラヒドロフラン（体積比５：１）の混合溶媒３０ｍＬに溶解し、モルホリン（７０ｍｇ、８０３．４μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃に加熱し、１６時間反応させた。室温まで冷却後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣をメタノールでスラリー化し、表題化合物５（５４ｍｇ、収率９４．５０％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４０６．３［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.20 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.21 (s, 2H), 7.06 (d, 1H), 6.53−6.55 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.57−3.60 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.40−2.42 (m, 4H)
【０１６８】
［実施例６］
（Ｒ）−４−（５−メチルフラン−２−イル）−８−（（６−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン  （６）
【化４８】
2021512959.tif 000069
【化４９】
2021512959.tif 000070
【０１６９】
（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−オール（３７ｍｇ、４２０μｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、水素化ナトリウム（１６ｍｇ、６９６μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した後、化合物３ａ（５０ｍｇ、１４１μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１６時間撹拌した。水を加え、得られた混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、展開溶媒系Ａのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物６（１０ｍｇ、収率１７．４％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４０７．５［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.66−7.70 (t, 1H), 7.22−7.24 (brs, 3H), 7.10−7.12 (d, 1H), 6.54 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.26 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.75−3.77 (m, 2H), 3.66−3.70 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.95−1.99 (m, 2H)
【０１７０】
［実施例７］
８−（（６−（（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン  （７）
【化５０】
2021512959.tif 000071
【化５１】
2021512959.tif 000072
【化５２】
2021512959.tif 000073
【０１７１】
アセトニトリル６０ｍｌに重炭酸ナトリウム（３６０ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）および２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンヘミオキサレート７ａ（１９０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、非特許文献１４に開示された周知の手法で調製）を加え、３０分間撹拌した。化合物３ａ（１０５ｍｇ、２９５．９μｍｏｌ）および８ｍＬのテトラヒドロフランを添加し、反応溶液を６０℃に加熱し、１６時間反応させた。室温まで冷却後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣を、展開溶媒系Ａの薄層クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物７（７５ｍｇ、収率６０．７０％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４１８．５［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.27 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.17−7.21 (m, 2H), 6.45−6.46 (m, 1H), 4.74 (s, 4H), 4.10 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.52 (s, 4H), 2.50 (s, 3H)
【０１７２】
［実施例８］
４−（５−メチルフラン−２−イル）−８−（（６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン  （８）
【化５３】
2021512959.tif 000074
【０１７３】
化合物３ａ（５０ｍｇ、１４０．９μｍｏｌ）およびＮ−メチルピペラジン（７０ｍｇ、６９８．９μｍｏｌ）をアセトニトリルおよびテトラヒドロフラン（体積比５：１）の混合溶媒３０ｍＬに溶解した。得られた混合物を６０℃に加熱し、１６時間反応させた。室温まで冷却した後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣を、展開溶媒系Ａの薄層クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物８（４７ｍｇ、収率７９．６９％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４１９．５［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.27 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.46−6.47 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.50−2.57 (m, 11H), 2.30 (s, 3H)
【０１７４】
［実施例９］
４−（５−メチルフラン−２−イル）−８−（（６−（（テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−イル）メチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン  （９）
【化５４】
2021512959.tif 000075
【化５５】
2021512959.tif 000076
【０１７５】
化合物３ａ（１０５ｍｇ、２９５．９μｍｏｌ）をアセトニトリルとテトラヒドロフランの混合溶剤（体積比１０：１）５５ｍＬに溶解し、ヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール９ａ（９０ｍｇ、７９５．３μｍｏｌ、特許文献８に開示された方法によって調製）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３６５ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を６０℃に加熱し、１６時間反応させた。室温まで冷却後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣を、展開溶媒系Ａの薄層クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物９（５０ｍｇ、収率３９．１５％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４３２．５［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.20 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.22−7.24 (m, 3H), 7.05 (d, 1H), 6.53−6.54 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.71−3.75 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.39−3.41 (m, 2H), 2.70−2.72 (m, 2H), 2.56−2.58 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.37−2.39 (m, 2H)
【０１７６】
［実施例１０］
８−（２−フルオロベンジル）−４−（フラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン  （１０）
【化５６】
2021512959.tif 000077
【化５７】
2021512959.tif 000078
【０１７７】
ステップ１
４−（フラン−２−イル）−２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン  （１０ｂ）
アルゴン雰囲気下で、ジメチル（フラン−２−カルボニル）カルボニミドジチオエート１０ａ（４．７ｇ、２１．８３ｍｍｏｌ、非特許文献１５に開示された周知の方法によって調製）および３−アミノピラゾール（１．８２ｇ、２１．９０ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのＮ−メチルピロリドンに溶解した。得られた混合物を１００℃に３０分間加熱し、次いで１８５℃に３時間加熱した。室温まで冷却後、反応溶液を酢酸エチル５００ｍＬに注ぎ、有機相を水（５０ｍＬ×４）および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×１）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、展開溶媒系Ｅを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物１０ｂ（２．２６ｇ、収率４４．５７％）を得た。
【０１７８】
ステップ２
８−ブロモ−４−（フラン−２−イル）−２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン  （１０ｃ）
化合物１０ｂ（１．７８ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのジクロロメタンに溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．５２ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣を、展開溶媒系Ｅを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物１０ｃ（２．６８ｇ、収率１１２．２％）を得た。
【０１７９】
ステップ３
８−ブロモ−４−（フラン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン  （１０ｄ）
化合物１０ｃ（２．８６ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１５０ｍＬに溶解し、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（３．１５ｇ、１８．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液５０ｍＬを加えた後、層を分離し、有機相を水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗表題化合物１０ｄ（４．０４ｇ）を得、これを精製せずに次のステップで使用した。
【０１８０】
ステップ４
８−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（フラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン  （１０ｅ）
密閉したチューブ中で、粗化合物１０ｄ（４．０４ｇ、１１．７７ｍｍｏｌ）を７０ｍＬのジオキサンに添加し、１０ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルアミンを添加した。密封後、反応を１００℃で３時間行った。室温まで冷却した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ｅで精製し、表題化合物１０ｅ（２．３４ｇ、収率５９．１２％）を得た。
【０１８１】
ステップ５
（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４−（フラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）（２−フルオロフェニル）メタノール  （１０ｆ）
化合物１０ｅ（８００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン４０ｍＬに溶解し、得られた混合物を−７８℃に冷却した後、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ、２ｍＬ）を滴下し、反応溶液を３０分間撹拌した。化合物４ａ（４４３ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を３０分間連続的に撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液３０ｍＬを加え、反応溶液を室温まで温めた。得られた混合物を分離し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ｂで精製し、標題化合物１０ｆ（１６８ｍｇ、収率１８．５１％）を得た。
【０１８２】
ステップ６
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−８−（２−フルオロベンジル）−４−（フラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン  （１０ｇ）
化合物１０ｆ（１６８ｍｇ、４４０μｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、トリフルオロ酢酸（１．５ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を加え、トリエチルシラン（１．３８ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ、２ｍＬ）を滴下した。反応溶液を１６時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液２０ｍＬを加え、得られた溶液を分離した。水相をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ｂで精製し、標題化合物１０ｇ（１６８ｍｇ、収率１８．５１％）を得た。
【０１８３】
ステップ７
８−（２−フルオロベンジル）−４−（フラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン  （１０）
化合物１０ｇ（９０ｍｇ、２４６μｍｏｌ）を５ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解した。得られた混合物を７０℃に１６時間加熱した。反応溶液を減圧下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液をｐＨが７より大きくなるまで添加した。得られた混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、展開溶媒系Ｂを用いた薄層クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物１０（５４ｍｇ、収率７０．８８％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３１０．３［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.34 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.21−7.26 (m, 2H), 7.05−7.07 (m, 2H), 6.79−6.81 (m, 1H), 3.96 (s, 2H)
【０１８４】
［実施例１１］
（６−（（２−アミノ−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチル）ピリジン−２−イル）メチルスルファメート  （１１）
【化５８】
2021512959.tif 000079
【化５９】
2021512959.tif 000080
【０１８５】
化合物２（６０ｍｇ、１７８μｍｏｌ）を３ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに溶解し、１ｍＬのピリジンを添加し、次いでジクロロメタン中のスルファモイルクロリド（４１ｍｇ、３５４μｍｏｌ）の溶液１ｍＬを添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、得られた混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、展開溶媒系Ａのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物１１を得た（１０ｍｇ、収率１３．５％）。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４１５．９［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.19−8.20 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.73−7.75 (m, 1H), 7.70 (brs, 2H), 7.30−7.32 (m, 1H), 7.18−7.24 (m, 3H), 6.55 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 2.46 (s, 3H)
【０１８６】
［実施例１２］
（Ｓ）−４−（５−メチルフラン−２−イル）−８−（３−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）フェノキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン  （１２）
【化６０】
2021512959.tif 000081
【化６１】
2021512959.tif 000082
【０１８７】
ステップ１
３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンズアルデヒド  （１２ｂ）
３−ヒドロキシベンズアルデヒド１２ａ（１０．５ｇ、８５．９８ｍｍｏｌ、非特許文献１６に開示された周知の方法によって調製）および４−メチルベンゼンスルホン酸ピリジニウム（６４８ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２１．７０ｇ、２５７．９４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を４８時間撹拌した。反応終了後、ジクロロメタン２００ｍＬを加え、水（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を減圧濃縮し、残渣を、展開溶媒系Ｂを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物１２ｂ（１７．７ｇ、収率９９．８％）を得た。
【０１８８】
ステップ２
（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）メタノール  （１２ｃ）
化合物１２ｂ（８．０ｇ、３８．７９ｍｍｏｌ）をメタノール１００ｍＬに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１．６９ｇ、４４．６１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応溶液を２０分間撹拌した。反応終了後、水１００ｍＬを加えた。得られた混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を、展開溶媒系Ｂを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物１２ｃ（６．５１ｇ、収率８０．５％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：２０９．４［Ｍ＋１］
【０１８９】
ステップ３
２−（３−（ブロモメチル）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン  （１２ｄ）
化合物１２ｃ（１．０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）、四臭化炭素（１．７５ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．４０ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６７０ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのジクロロメタンに溶解した。得られた混合物を１時間攪拌した。反応終了後、水３０ｍＬを加えた。得られた混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を、展開溶媒系Ｂを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物１２ｄ（９５７ｍｇ、収率７３．５％）を得た。
【０１９０】
ステップ４
２−（３−（（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン  （１２ｅ）
Ｓ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３７３ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ、特許文献９に開示された方法によって調製）を２０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、水素化ナトリウム（１１０ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を４０分間撹拌した。化合物１２ｄ（９５７ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１ｍＬ溶液を加え、得られた混合物を０℃で１７時間撹拌した。反応終了後、水５０ｍＬを加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を、展開溶媒系Ｂを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物１２ｅ（７８８ｍｇ、収率８０．２％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：２７９．５［Ｍ＋１］
【０１９１】
ステップ５
（Ｓ）−３−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）フェノール  （１２ｆ）
化合物１２ｅ（７８８ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのメタノールに溶解し、４−メチルベンゼンスルホン酸ピリジニウム（２２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を６５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣を、展開溶媒系Ｂを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物１２ｆ（４７３ｍｇ、収率８６．０％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：１９５．４［Ｍ＋１］
【０１９２】
ステップ６
（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）−８−（３−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）フェノキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン  （１２ｇ）
化合物１２ｆ（２６６ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、化合物１ｋ（２４０ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４４７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した。得られた混合物を９５℃で６５時間撹拌した。反応終了後、水３０ｍＬを加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を、展開溶媒系Ｂを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物１２ｇ（５１ｍｇ、収率１６．１％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４６４．８［Ｍ＋１］
【０１９３】
ステップ７
（Ｓ）−４−（５−メチルフラン−２−イル）−８−（３−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）フェノキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン  （１２）
化合物１２ｇ（５１ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を２ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解し、得られた混合物を還流し、２時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチル５０ｍＬを加え、得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を、展開溶媒系Ｂの薄層クロマトグラフィーにより精製し、標題化合物１２（２１．２ｍｇ、収率４７．３％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４０８．５［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91−7.90 (m, 1H), 7.44−7.40 (m, 1H), 7.27−7.19 (m, 5H), 6.49−6.48 (m, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.51−4.50 (m, 2H), 4.20 (s, 1H), 3.76−3.63 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.96−1.91 (m, 2H)
【０１９４】
［実施例１３］
８−（（６−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン  （１３）
【化６２】
2021512959.tif 000083
【化６３】
2021512959.tif 000084
【０１９５】
化合物３ａ（３０ｍｇ、８４μｍｏｌ）をメタノール５ｍＬに溶解し、ナトリウムメトキシド（９ｍｇ、１６６μｍｏｌ）を加え、反応溶液を７０℃で１６時間撹拌した。次いで、水を加え、得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、展開溶媒系Ａのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物１３（５ｍｇ、収率１６．９％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３５１．４［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.28 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.71−7.73 (t, 1H), 7.32−7.34 (d, 1H), 7.20−7.22 (d, 1H), 6.46−6.47 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.50 (s, 3H)
【０１９６】
［実施例１４］
８−（（６−（（２−フルオロエトキシ）メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン  （１４）
【化６４】
2021512959.tif 000085
【化６５】
2021512959.tif 000086
【０１９７】
２−フルオロエタノール（２７ｍｇ、４２１μｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、水素化ナトリウム（３３ｍｇ、８２５μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで化合物３ａ（３０ｍｇ、８４μｍｏｌ）を添加し、反応溶液を１６時間撹拌した。水を加え、得られた混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、展開溶媒系Ａのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物１４を得た（１９ｍｇ、収率４９．７％）。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３８３．４［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.28 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.71−7.73 (t, 1H), 7.38−7.39 (d, 1H), 7.21−7.23 (d, 1H), 6.5−6.47 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.65−4.67 (m, 1H), 4.53−4.55 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.85−3.87 (m, 1H), 3.785−3.80 (m, 1H), 2.50 (s, 3H)
【０１９８】
［実施例１５］
（Ｓ）−４−（５−メチルフラン−２−イル）−８−（（６−（（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン  （１５）
【化６６】
2021512959.tif 000087
【化６７】
2021512959.tif 000088
【０１９９】
（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン（４２ｍｇ、４１５μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍＬに溶解し、水素化ナトリウム（１６ｍｇ、６９５μｍｏｌ）を添加し、反応溶液を３０分間撹拌した後、化合物３ａ（５０ｍｇ、１４０μｍｏｌ）を添加し、反応溶液を１６時間撹拌した。水を加え、得られた混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、展開溶媒系Ａのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物１５（５ｍｇ、収率８．４％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４２０．５［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.26 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.70−7.73 (t, 1H), 7.35−7.37 (d, 1H), 7.20−7.22 (d, 1H), 6.45 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.25 (brs, 1H), 4.10 (s, 2H), 2.75−2.85 (m, 3H), 2.50−2.56 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.17−2.23(m, 1H), 1.96−1.99 (m, 1H)
【０２００】
［実施例１６］
（Ｓ）−８−（イミノ（６−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン  （１６）
【化６８】
2021512959.tif 000089
【化６９】
2021512959.tif 000090
【０２０１】
ステップ１
（Ｓ）−２−ブロモ−６−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）ピリジン  （１６ｃ）
（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−オール１６ａ（５．０６ｇ、５７．４３ｍｍｏｌ、４．６ｍＬ）を２００ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、水素化ナトリウム（２．６３ｇ、６５．８８ｍｍｏｌ、６０％純度）を加え、反応溶液を０．５時間撹拌した。次に、非特許文献１７に開示されている周知の方法によって調製された２−ブロモ−６−（クロロメチル）ピリジン１６ｂ（１０．８８ｇ、５２．７０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１６時間加熱した。反応溶液を室温まで冷却し、飽和塩化ナトリウム溶液１００ｍＬを加え、得られた混合物を分離した。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ｂで精製して、表題化合物１６ｃ（１２．２ｇ、収率８９．６９％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：２５７．９［Ｍ＋１］
【０２０２】
ステップ２
４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン  （１６ｄ）
密閉したチューブに、化合物１ｉ（３．７７ｇ、１３．５４ｍｍｏｌ）をジオキサン５０ｍＬに加え、次にアンモニア水１０ｍＬを加え、得られた混合物を１００℃に加熱し、密閉後２時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、粗表題化合物１６ｄ（３．２８ｇ）を得、これを精製せずに次のステップで使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：２１６．２［Ｍ＋１］
【０２０３】
ステップ３
８−ブロモ−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン  （１６ｅ）
粗化合物１６ｄ（１．８ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２５０ｍＬに溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．６５ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣を、展開溶媒系Ｄを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物１６ｅ（２．２５ｇ、収率９１．４６％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：２９４．０［Ｍ＋１］
【０２０４】
ステップ４
２−アミノ−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−カルボニトリル  （１６ｆ）
アルゴン雰囲気下で、化合物１６ｅ（１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、シアン化第一銅（１．５２ｇ、１６．９７ｍｍｏｌ）、およびヨウ化第一銅（１２０ｍｇ、６３０μｍｏｌ）を３０ｍＬのジメチルスルホキシドに溶解した。得られた混合物を１６５℃に加熱し、５時間反応させた。反応溶液を室温に冷却した。酢酸エチル２５０ｍＬを加え、得られた混合物を濾過した。フィルターケーキを酢酸エチル５０ｍＬで洗浄した。濾液を合わせ、水（３０ｍＬ×４）および飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×１）で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗表題化合物１６ｆ（６００ｍｇ）を得、これを精製せずに次のステップで使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：２４１．１［Ｍ＋１］
【０２０５】
ステップ５
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［８−シアノ−４−（５−メチル−２−フリル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−イル］カルバメート  （１６ｇ）
粗化合物１６ｆ（６００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５０ｍＬに溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．７２ｇ、１２．４６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（３ｍｇ、２４．３μｍｏｌ）を加え、反応溶液を一晩撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を、展開溶媒系Ｂを用いたＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置で精製し、標題化合物１６ｇ（２２０ｍｇ、収率２０．０％）を得た。
【０２０６】
ステップ６
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［４−（５−メチル−２−フリル）−８−［６−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］オキシメチル］ピリジン−２−カルボキシイミドイル］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−イル］カルバメート  （１６ｉ）
化合物１６ｃ（１７６ｍｇ、６８１．９μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３０ｍＬに溶解し、得られた混合物を−７８℃に冷却した後、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ、０．４２ｍＬ）を滴下し、得られた混合物を０．５時間撹拌した。１０ｍＬのテトラヒドロフラン中の化合物１６ｇ（２００ｍｇ、４５４．１μｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた混合物を１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍＬを加え、得られた混合物を室温に加温し、分離した。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ｂで精製して、表題化合物１６ｉ（５３ｍｇ、収率１８．８３％）を得た。
【０２０７】
ステップ７
（Ｓ）−８−（イミノ（６−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン  （１６）
化合物１６ｉ（５３ｍｇ、８５．５μｍｏｌ）を２ｍＬのジクロロメタンに溶解し、１ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、反応溶液を１時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液をｐＨが７より大きくなるまで添加した。得られた混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、展開溶媒系Ａの薄層クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物１６（２０ｍｇ、収率５５．７５％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４２０．２［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.55 (d, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.71 (brs, 2H), 6.08−6.09 (m, 1H), 6.01−6.02 (m, 1H), 4.57−4.61 (m, 2H), 4.27−4.29 (m, 1H), 3.74−3.80 (m, 2H), 3.67−3.70 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.94−1.99 (m, 2H)
【０２０８】
［実施例１７］
８−（（６−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン  （１７）
【化７０】
2021512959.tif 000091
【化７１】
2021512959.tif 000092
【０２０９】
シクロプロピルメタノール（３０ｍｇ、４２２μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍＬに溶解し、水素化ナトリウム（３３ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで、化合物３ａ（５０ｍｇ、１４０μｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で１６時間攪拌した。水を加え、得られた混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、展開溶媒系Ａのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物１７（８ｍｇ、収率１４．５％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３９１．１［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.23−8.24 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.68−7.72 (t, 1H), 7.33−7.35 (d, 1H), 7.18−7.20 (d, 1H), 6.44 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.40−3.42 (d, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.10−1.12 (m, 1H), 0.52−0.55 (m, 2H), 0.22−0.24 (m, 2H)
【０２１０】
［実施例１８］
（Ｓ）−４−（５−メチルフラン−２−イル）−Ｎ８−（６−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，８−ジアミン  （１８）
【化７２】
2021512959.tif 000093
【化７３】
2021512959.tif 000094
【０２１１】
ステップ１
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）−８−ニトロソピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン  （１８ａ）
化合物１ｊ（１１．０３ｇ、４０．６５ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬのエタノールに溶解し、０℃に冷却し、塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ、３０ｍＬ）を加え、亜硝酸イソアミル（４．７８ｇ、４０．８０ｍｍｏｌ、５．５ｍＬ）を滴下した。添加完了後、得られた混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。反応溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液２Ｌに注いだ。得られた混合物を５分間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを水で洗浄し、５００ｍＬのジクロロメタンに溶解した。得られた溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をジクロロメタンとｎ−ヘキサンの混合溶媒（体積比１：１０）１００ｍＬ中でスラリー化し、濾過した。濾過ケーキを乾燥させて、表題化合物１８ａ（１０．７ｇ、収率８７．６４％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３００．９［Ｍ＋１］
【０２１２】
ステップ２
（Ｓ）−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）−Ｎ８−（６−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，８−ジアミン  （１８ｂ）
アルゴン雰囲気下で、化合物１６ｃ（１３ｇ、５０．３６ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した。−７８℃に冷却した後、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ、３０ｍＬ）を滴下し、得られた混合物を３０分間撹拌した。上記反応溶液を、−７８℃に予備冷却したテトラヒドロフラン１００ｍＬ中の化合物１８ａ（６．７５ｇ、２２．４７ｍｍｏｌ）の溶液に一度に加え、反応溶液を１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液５０ｍＬを加えた。得られた混合物を室温に加温し、分離した。水相を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ｂで精製して、標題化合物１８ｂ（１．６ｇ、収率１５．３５％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４６３．９［Ｍ＋１］
【０２１３】
ステップ３
（Ｓ）−４−（５−メチルフラン−２−イル）−Ｎ８−（６−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，８−ジアミン  （１８）
化合物１８ｂ（２ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解し、７０℃に１６時間加熱した。室温まで冷却した後、反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣に飽和重炭酸ナトリウム水溶液をｐＨが７より大きくなるまで加え、得られた混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ａで精製して、標題化合物１８（１．２ｇ、収率６８．２６％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４０８．４［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.29 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.18 (s, 2H), 6.63 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 4.36−4.39 (m, 2H), 4.23−4.26 (m, 1H), 3.72−3.79 (m, 2H), 3.66−3.69 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.76−1.99 (m, 2H)
【０２１４】
［実施例１９］
（Ｓ）−４−（５−メチルフラン−２−イル）−８−（（６−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン  （１９）
【化７４】
2021512959.tif 000095
【化７５】
2021512959.tif 000096
【０２１５】
ステップ１
４−（５−メチルフラン−２−イル）−２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−カルバルデヒド  （１９ａ）
化合物１ｈ（４ｇ、１６．２４ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、オキシ塩化リン（３．７９ｇ、２４．７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を８０℃に加熱し、１時間反応させた。室温まで冷却した後、反応溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液５００ｍＬに注ぎ、１５分間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを水、少量のメタノール、およびエーテルで連続的に洗浄し、真空中で乾燥させて、表題化合物１９ａ（４．３ｇ、収率９６．５２％）を得た。
【０２１６】
ステップ２
４−（５−メチルフラン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−オール  （１９ｂ）
化合物１９ａ（４．３ｇ、１５．６７ｍｍｏｌ）をクロロホルム１００ｍＬに溶解し、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（１０．８ｇ、６２．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を６５℃に加熱し、１時間反応させた。反応溶液を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ×２）、水（５０ｍＬ×１）、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ｃで精製して、表題化合物１９ｂ（６５０ｍｇ、収率１４．０８％）を得た。
【０２１７】
ステップ３
４−（５−メチルフラン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン  （１９ｃ）
化合物１９ｂ（６５０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍＬに溶解し、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（６．４５ｇ、７６．７２ｍｍｏｌ）およびピリジントシレート（５５ｍｇ、２１８．８μｍｏｌ）を添加した。反応溶液を１時間撹拌した。２ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルアミンを添加し、反応溶液を減圧下で濃縮して、粗表題化合物１９ｃ（１ｇ）を得、これを精製せずに次のステップで直接使用した。
【０２１８】
ステップ４
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン  （１９ｄ）
粗化合物１９ｃ（１．０ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解し、６ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルアミンを添加した。反応を、１００℃の密封チューブ中で１．５時間行った。反応溶液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ｂで精製して、表題化合物１９ｄ（４２０ｍｇ、収率４２．７８％）を得た。
【０２１９】
ステップ５
２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−オール  （１９ｅ）
化合物１９ｄ（４２０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのメタノールに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（２８ｍｇ、１１１．４μｍｏｌ）を加え、反応溶液を１６時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ｂで精製し、標題化合物１９ｅ（１４０ｍｇ、４３．０９％）を得た。
【０２２０】
ステップ６
（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）−８−（（６−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン  （１９ｆ）
アルゴン雰囲気下で、化合物１９ｅ（５０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、化合物１６ｃ（５４ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、トリジベンジリデンアセトンジパラジウム（８ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、２（ジシクロヘキシルホスフィン）−３，６−ジメトキシ−２’−４’−６’−トリ−ｉ−プロピル−１１’−ビフェニル（１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１１４ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）を４ｍＬのトルエンに溶解した。９５℃に加温した後、反応溶液を３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を、展開溶媒系Ｂを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物１９ｆ（５４ｍｇ、収率６６．８０％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４６５．２［Ｍ＋１］
【０２２１】
ステップ７
（Ｓ）−４−（５−メチルフラン−２−イル）−８−（（６−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン  （１９）
化合物１９ｆ（７７ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を４ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解した。得られた混合物を還流し、２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応溶液を減圧下で濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液をｐＨが７より大きくなるまで添加した。得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、展開溶媒系Ｂを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物１９（５３．４ｍｇ、収率７８．８８％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４０９．２［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.23−8.22 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.82−7.78 (m, 1H), 7.31 (brs, 2H), 7.12−7.10 (m, 1H), 6.91-6.89 (m, 1H), 6.58−6.57 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.21−4.20 (m, 1H), 3.74−3.60 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 1.92−1.88 (m, 2H)
【０２２２】
［実施例２０］
４−（５−メチルフラン−２−イル）−８−（（６−プロピルピリジン−２−イル）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン  （２０）
【化７６】
2021512959.tif 000097
【化７７】
2021512959.tif 000098
【０２２３】
ステップ１
２−ブロモ−６−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）ピリジン  （２０ｂ）
１−（６−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−１−オール２０ａ（７６０ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ、非特許文献１７に開示された周知の方法によって調製）を２０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（７９５ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（３５９ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を１６時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ｂで精製し、標題化合物２０ｂ（８３０ｍｇ、収率７１．４４％）を得た。
【０２２４】
ステップ２
６−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）ピコリンアルデヒド  （２０ｃ）
化合物２０ｂ（８３０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した。−７８℃に冷却した後、ｎ−ブチルリチウム１．６Ｍ（１．６Ｍ、１．７３ｍＬ）を滴下し、反応溶液を１時間撹拌し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３６７ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ、３８７．１３μＬ）を１時間撹拌し続けた。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ｂで精製し、標題化合物２０ｃ（４８０ｍｇ、収率６８．３６％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：２８０．２［Ｍ＋１］
【０２２５】
ステップ３
（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）（６−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）ピリジン−２−イル）メタノール  （２０ｄ）
化合物１ｋ（６００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、−７８℃に冷却した後、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ、２．２０ｍＬ）を滴下した。添加後、得られた混合物を３０分間撹拌し続けた。化合物２０ｃ（４８０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ｂで精製し、標題化合物２０ｄ（３００ｍｇ、収率３１．７９％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：５５１．３［Ｍ＋１］
【０２２６】
ステップ４
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−８−（（６−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン  （２０ｅ）
化合物２０ｄ（３００ｍｇ、５４４．７０μｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、トリフルオロ酢酸（６２１ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ、４１４．００μＬ）を加え、トリエチルシラン（６３３ｍｇ、５．４４ｍｍｏｌ、９１７．３９μＬ）を滴下した。反応溶液を２４時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、得られた混合物を分離した。水相をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ｂで精製し、標題化合物２０ｅ（１１０ｍｇ、収率３７．７６％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：５３５．３［Ｍ＋１］
【０２２７】
ステップ５
１−（６−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチル）ピリジン−２−イル）プロパン−１−オール  （２０ｆ）
化合物２０ｅ（１１０ｍｇ、２０５．７０μｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに添加し、続いてｎ−テトラブチルアンモニウムフルオリド（６９ｍｇ、３０６．４３μｍｏｌ）を添加し、反応溶液を２時間撹拌した。水を加え、得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗標題化合物２０ｆ（７２ｍｇ）を得、これを精製せずに次のステップに直接使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４２１．３［Ｍ＋１］
【０２２８】
ステップ６
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−８−（（６−（１−クロロプロピル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン  （２０ｇ）
粗化合物２０ｆ（１７０ｍｇ、４０４．２７μｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍＬに溶解した後、塩化チオニル（９６ｍｇ、８０６．９３μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２時間撹拌した。反応溶液を氷水に注ぎ、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗標題化合物２０ｇ（１７０ｍｇ）を得、これを精製せずに次のステップに直接使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４３９．２［Ｍ＋１］
【０２２９】
ステップ７
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）−８−（（６−プロピルピリジン−２−イル）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン  （２０ｈ）
化合物２０ｇ（１７０ｍｇ、３８７．２９μｍｏｌ）を２０ｍＬのメタノールに溶解し、次いでパラジウム−炭素水素化触媒（湿潤）（８２ｍｇ、３８．５３μｍｏｌ、純度５％）を添加した。反応系を水素で３回パージし、１時間撹拌し、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、展開溶媒系Ａのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物２０ｈ（７２ｍｇ、収率４５．９６％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４０５．２［Ｍ＋１］
【０２３０】
ステップ８
４−（５−メチルフラン−２−イル）−８−（（６−プロピルピリジン−２−イル）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン  （２０）
【０２３１】
化合物２０ｈ（７２ｍｇ、１７７．９９μｍｏｌ）を５ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解し、７０℃で１６時間撹拌した。冷却後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣に水を加え、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えてｐＨ＞７に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、展開溶媒系Ａのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物２０（４１ｍｇ、収率６６．１１％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３４９．２［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.19−8.20 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.54−7.56 (m, 1H), 7.22 (br, 2H), 7.04−7.05 (d, 1H), 6.98−7.00 (d, 1H), 6.53−6.54 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 2.65−2.69 (t, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.65−1.71 (m, 2H), 0.89−0.93 (t, 3H)
【０２３２】
［実施例２１］
（Ｒ）−４−（５−メチルフラン−２−イル）−Ｎ８−（６−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，８−ジアミン  （２１）
【化７８】
2021512959.tif 000099
【化７９】
2021512959.tif 000100
【０２３３】
ステップ１
（Ｓ）−２−ブロモ−６−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）ピリジン  （２１ｂ）
実施例１６中の化合物１６ｃの合成経路を用いて、ステップ１の出発物質化合物１６ａを化合物（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−オール２１ａで置換し、表題化合物２１ｂ（３．８７ｇ）を得た。
【０２３４】
実施例１８の合成経路を用いて、ステップ２の出発物質化合物１６ｃを化合物２１ｂで置換し、表題化合物２１（１２５ｍｇ）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４０８．３［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.18 (s, 2H), 6.63 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.24−4.25 (m, 1H), 3.73−3.79 (m, 2H), 3.66−3.71 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.93−1.99 (m, 2H)
【０２３５】
［実施例２２］
８−（（６−（（シクロペンチルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン  （２２）
【化８０】
2021512959.tif 000101
【０２３６】
実施例１７の合成経路を用いて、原材料シクロプロピルメタノールをシクロペンタノールで置換し、目的生成物２２（５ｍｇ）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４０５．０［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.25−8.26 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.71−7.75 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.44−6.45 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.09−4.11 (m, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.71−1.78 (m, 6H), 1.56−1.58 (m, 2H)
【０２３７】
［実施例２３］
４−（５−メチルフラン−２−イル）−８−（ピリジン−２−イルオキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン  （２３）
【化８１】
2021512959.tif 000102
【０２３８】
実施例１９の合成経路を用いて、ステップ６の原料１６ｃを２−ブロモピリジンで置換し、目的生成物２３（５ｍｇ）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３０９．１［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.32−8.33 (m, 1H), 8.05−8.06 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.79−7.83 (m, 1H), 7.03−7.10 (m, 2H), 6.47−6.48 (m, 1H), 2.50 (s, 3H)
【０２３９】
［実施例２４］
（Ｓ）−４−（５−メチルフラン−２−イル）−８−（３−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン  （２４）
【化８２】
2021512959.tif 000103
【化８３】
2021512959.tif 000104
【０２４０】
ステップ１
（Ｓ）−３−（（３−（ブロモメチル）ベンジル）オキシ）テトラヒドロフラン  （２４ｂ）
化合物１６ａ（８．４１ｇ、９５．４７ｍｍｏｌ、７．６５ｍＬ）をテトラヒドロフラン３００ｍＬに溶解し、水素化ナトリウム（４．００ｇ、１００．０２ｍｍｏｌ、６０％純度）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。さらに、１，３−ビス（ブロモメチル）ベンゼン２４ａ（２４ｇ、９０．９２ｍｍｏｌ、Ａｄａｍａｓ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）を添加し、反応溶液を１６時間還流した。飽和塩化ナトリウム溶液１００ｍＬおよび酢酸エチル２００ｍＬを加えた。得られた混合物を分離し、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ｂで精製して、標題化合物２４ｂ（１３．７５ｇ、収率５５．７７％）を得た。
【０２４１】
ステップ２
（Ｓ）−３−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）ベンズアルデヒド  （２４ｃ）
化合物２４ｂ（４．４２ｇ、１６．３０ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブ（２ｇ、１６．３０ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのアセトニトリルに添加し、Ｎ−メチル−Ｎ−オキシモルホリン（３．８２ｇ、３２．６０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを酢酸エチルで１回洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ｂで精製して、標題化合物２４ｃ（２．１４ｇ、収率６３．５７％）を得た。
【０２４２】
実施例１の合成経路を用いて、ステップ９の出発物質化合物１ｄを化合物２４ｃで置換し、表題生成物２４（１５ｍｇ）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４０６．２［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37−8.39 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.22−7.24 (m, 2H), 6.39−6.40 (m, 1H), 5.35−5.36 (m, 2H), 4.51−4.53 (m, 2H), 4.23−4.25 (m, 1H), 3.84−4.02 (m, 6H), 2.57 (s, 3H), 2.05−2.07 (m, 2H)
【０２４３】
［実施例２５］
（Ｓ）−４−（５−メチルフラン−２−イル）−Ｎ８−（３−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，８−ジアミン  （２５）
【化８４】
2021512959.tif 000105
【０２４４】
実施例２１の合成経路を用いて、ステップ１の原料化合物１６ｂおよび化合物２１ａを、それぞれ、化合物１−ブロモ−３−ブロモメチルベンゼン（Ｓｈａｏｙｕａｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）および化合物１６ａで置換し、表題化合物２５（１０ｍｇ、収率：５．２％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４０７．２［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.23 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.24 (brs, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.56 (brs, 2H), 6.47−6.53 (m, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.13 (s, 1H), 3.60−3.71 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 1.89 (brs, 2H)
【０２４５】
［実施例２６］
（Ｓ）−Ｎ８−（２−フルオロ−３−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）フェニル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，８−ジアミン  （２６）
【化８５】
2021512959.tif 000106
【化８６】
2021512959.tif 000107
【０２４６】
ステップ１
Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，８−ジアミン  （２６ｃ）
化合物１８ａ（９５０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのエタノールおよび１０ｍＬの水に溶解し、次いで７０℃に加熱し、塩化アンモニウム（１．３８ｇ、２５．３２ｍｍｏｌ）および鉄粉末（８８４ｍｇ、１５．８３ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加した。得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、珪藻土で濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて中和した。得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ｂで精製して、表題化合物２６ｃ（７８０ｍｇ、収率８６．１１％）を得た。
【０２４７】
ステップ２
（Ｓ）−３−（（３−ブロモ−２−フルオロベンジル）オキシ）テトラヒドロフラン  （２６ｂ）
化合物１６ａ（６５８ｍｇ、７．４７ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、水素化ナトリウム（２９９ｍｇ、７．４８ｍｍｏｌ、６０％純度）を添加した。得られた混合物を１時間攪拌した。１−ブロモ−３−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン２６ａ（１．００ｇ、３．７３ｍｍｏｌ、特許文献１０に開示された方法によって調製）を添加し、反応液を１７時間撹拌し続けた。水を加え、得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、水（２０ｍＬ×２）および飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ｂで精製し、標題化合物２６ｂ（９５０ｍｇ、収率９２．５１％）を得た。
【０２４８】
ステップ３
（Ｓ）−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ８−（２−フルオロ−３−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）フェニル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，８−ジアミン  （２６ｄ）
アルゴン雰囲気下で、化合物２６ｂ（５００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、化合物２６ｃ（４９６ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１５９ｍｇ、１７３．６３μｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２００ｍｇ、３４５．６５μｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１６７ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）をトルエン５０ｍＬに加え、得られた混合物を１００℃で１７時間撹拌した。冷却後、得られた混合物を珪藻土で濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ｂで精製して、表題化合物２６ｄ（２００ｍｇ、収率２４．０４％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４８１．３［Ｍ＋１］
【０２４９】
ステップ４
（Ｓ）−Ｎ８−（２−フルオロ−３−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）フェニル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，８−ジアミン  （２６）
化合物２６ｄ（２００ｍｇ、４１６．２０μｍｏｌ）を５ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解し、得られた混合物を７０℃に７時間加熱した。室温まで冷却した後、反応溶液を減圧下で濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を残渣にｐＨが７より大きくなるまで添加した。得られた混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、展開溶媒系Ａのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物２６（４５ｍｇ、収率２５．４７％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４２５．１［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.33−8.34 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.71−6.91 (m, 1H), 6.69−6.72 (m, 1H), 6.56−6.60 (m, 1H), 6.49−6.50 (m, 1H), 4.59−4.61 (m, 2H), 4.31−4.32 (m, 1H), 3.81−3.90 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.00−2.10 (m, 2H)
【０２５０】
［実施例２７］
４−（５−メチルフラン−２−イル）−Ｎ８−（６−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，８−ジアミン  （２７）
【化８７】
2021512959.tif 000108
【化８８】
2021512959.tif 000109
【０２５１】
ステップ１
Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ８−（６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，８−ジアミン  （２７ｂ）
２−ブロモ−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン２７ａ（２．０１３ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した。−７８℃に冷却した後、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ、４．１７ｍＬ）を添加した。反応溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。上記反応溶液を、−７８℃に１時間予冷した化合物１８ａ（１．００ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液３０ｍＬに加えた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。得られた混合物を分離した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ｂで精製し、標題化合物２７ｂ（３００ｍｇ、収率８．８７％）を得た。
【０２５２】
ステップ２
（６−（（２−アミノ−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メタノール  （２７ｃ）
化合物２７ｂ（３００ｍｇ、５９０．９０μｍｏｌ）を１０ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解し、７０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、水を加えた。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加して、ｐＨが７より大きくなるまでｐＨを調整した。得られた混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮して粗標記化合物２７ｃ（１９９ｍｇ）を得、これを精製することなく次の反応に使用した。
【０２５３】
ステップ３
Ｎ８−（６−（クロロメチル）ピリジン−２−イル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，８−ジアミン  （２７ｄ）
化合物２７ｃ（１９９ｍｇ、５８９．９２μｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、塩化スルホキシド（１４０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を１時間撹拌した。重炭酸ナトリウム水溶液を加え、ｐＨが７より大きくなるように調整した。得られた混合物を分離した。水相をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ｂで精製し、標題化合物２７ｄ（１２０ｍｇ、５７．１７％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３５６．１［Ｍ＋１］
【０２５４】
ステップ４
４−（５−メチルフラン−２−イル）−Ｎ８−（６−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，８−ジアミン  （２７）
化合物２７ｄ（３０ｍｇ、８４．３２１５μｍｏｌ）およびモルホリン（７３ｍｇ、８３７．９２μｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに添加し、得られた混合物を７０℃で１６時間撹拌した。冷却後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、展開溶媒系Ａのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、粗生成物を得た。粗生成物を展開溶媒系Ｂで２回洗浄し、表題化合物２７（２１ｍｇ、収率６１．２７％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４０７．２［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.30−8.31 (m, 1H), 8.23−8.24 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.36−7.40 (m, 1H), 7.17 (brs, 2H), 6.64 (d, 1H), 6.56−6.57 (m, 1H), 6.39 (d, 1H), 3.57−3.60 (m, 4H), 3.40 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.42−2.43 (m, 4H)
【０２５５】
［実施例２８］
（Ｓ）−４−（５−メチルフラン−２−イル）−８−（（６−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）チオ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン  （２８）
【化８９】
2021512959.tif 000110
【化９０】
2021512959.tif 000111
【０２５６】
ステップ１
（Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−６−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）ピリジン  （２８ａ）
化合物１６ｃ（７．００ｇ、２７．１２ｍｍｏｌ）およびベンジルアルコール（３．５２ｇ、３２．５５ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、水素化ナトリウム（１．６２ｇ、４０．６７ｍｍｏｌ、６０％純度）を添加した。得られた混合物を９０℃に加熱し、１７時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、水５００ｍＬを加えた。得られた混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、水（２５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ｂで精製して、表題化合物２８ａ（７．３２ｇ、収率９４．５９％）を得た。
【０２５７】
ステップ２
（Ｓ）−６−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−オール  （２８ｂ）
化合物２８ａ（７．３２ｇ、２５．６５ｍｍｏｌ）をメタノール５００ｍＬに溶解し、パラジウム炭素（１０％）（１．３６ｇ、１２．８２ｍｍｏｌ、５０％水）を加え、反応混合物を水素雰囲気下で４時間撹拌した。反応溶液をろ過し、ろ液を濃縮し、表題化合物２８ｂ（４．８ｇ、収率９５．８４％）を得た。
【０２５８】
ステップ３
（Ｓ）−６−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−チオール  （２８ｃ）
アルゴン雰囲気下で、化合物２８ｂ（１．３７ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）および１，３，２，４−ジスルフィド、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２，４−ジスルフィド（１．７２ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）をトルエン５０ｍＬに加え、１１５℃に１６時間加熱した。室温まで冷却した後、反応溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ａで精製し、次いで２０ｍＬの３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を添加した。得られた混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５０ｍＬ×３）で抽出した。水相をクエン酸でｐＨ＜７に調整し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×４）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物２８ｃ（５８０ｍｇ、収率３９．１１％）を得た。
【０２５９】
ステップ４
１，２−ビス（６−（（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）ジスルファン  （２８ｄ）
水酸化ナトリウム（１２６ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を水５ｍＬに溶解し、得られた溶液を化合物２８ｃ（５８０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）に加え、０．５時間撹拌した。フェリシアン化カリウム水溶液（１．０４ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）１０ｍＬを加え、１６時間撹拌した。反応溶液をろ過し、ろ過ケーキを水で十分に洗浄し、真空中で乾燥させて、表題化合物２８ｄ（３８５ｍｇ、収率３３．３５％）を得た。
【０２６０】
ステップ５
（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）−８−（（６−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）チオ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン  （２８ｅ）
化合物１ｋ（２１７ｍｇ、６１９．２μｍｏｌ）を２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した。−７８℃に冷却した後、０．７８ｍＬの１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウムを滴下し、０．５時間撹拌した。１０ｍＬのテトラヒドロフラン中の化合物２８ｄの溶液を添加し、１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液３０ｍＬを加えた後、室温まで昇温し、得られた混合物を分離した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ｂで精製して、表題化合物２８ｅ（１２０ｍｇ、収率４０．２９％）を得た。
【０２６１】
ステップ６
（Ｓ）−４−（５−メチルフラン−２−イル）−８−（（６−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）チオ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン  （２８）
化合物２８ｅ（１２０ｍｇ、２４９．６μｍｏｌ）を５ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解し、得られた混合物を７０℃に加熱し、一晩撹拌した。室温まで冷却した後、反応溶液を減圧下で濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を、ｐＨが７より大きくなるまで残渣に添加した。得られた混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ａで精製して、表題化合物２８（４３ｍｇ、収率４０．５７％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４２５．２［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.56 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.58−6.59 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.24−4.25 (m, 1H), 3.73−3.79 (m, 2H), 3.66−3.69 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.93−1.99 (m, 2H)
【０２６２】
［実施例２９］
４−（５−メチルフラン−２−イル）−Ｎ８−（６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，８−ジアミン  （２９）
【化９１】
2021512959.tif 000112
【０２６３】
実施例２７の合成経路を用いて、ステップ４における物質化合物モルホリンを化合物Ｎ−メチルピペラジンで置換し、表題生成物２９（５ｍｇ、収率１４．１３％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４２０．２［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.27−8.31 (m, 2H), 7.43−7.45 (m, 1H), 6.72−6.77 (m, 1H), 6.45−6.47 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.47−2.70 (m, 8H), 2.29 (s, 3H)
【０２６４】
［実施例３０］
４−（５−メチルフラン−２−イル）−Ｎ８−（６−（（テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−イル）メチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，８−ジアミン  （３０）
【化９２】
2021512959.tif 000113
【０２６５】
実施例２７の合成経路を用いて、ステップ４の原料モルホリンを化合物ヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロールで置換し、表題生成物３０（１８ｍｇ、収率２９．６１％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４３３．２［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (s, 1H), 8.23−8.24 (m, 1H), 8.00−8.01 (m, 1H), 7.36−7.41 (m, 1H), 7.18 (brs, 2H), 6.63 (d, 1H), 6.56−6.57 (m, 1H), 6.41−6.43 (m, 1H), 3.70−3.72 (m, 2H), 3.44−3.53 (m, 3H), 3.24−3.25 (m, 1H), 2.70−2.71 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.39−2.41 (m, 2H), 1.23−1.24 (m, 1H), 0.81−0.82 (m, 1H)
【０２６６】
［実施例３１］
Ｎ８−（２−フルオロフェニル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，８−ジアミン  （３１）
【化９３】
2021512959.tif 000114
【化９４】
2021512959.tif 000115
【０２６７】
ステップ１
Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ８−（２−フルオロフェニル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，８−ジアミン  （３１ｂ）
アルゴン雰囲気下で、２−フルオロブロモベンゼン（１６０ｍｇ、９１４．２μｍｏｌ）、化合物２６ａ（２５０ｍｇ、８７３．１μｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８４ｍｇ、８７４．０μｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１０１ｍｇ、１７４．５μｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８０ｍｇ、８７．３６μｍｏｌ）をトルエン１５ｍＬに加え、９５℃に加熱した。得られた混合物を１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ｂで精製し、標題化合物３１ｂ（２２６ｍｇ、収率６８．０４％）を得た。
【０２６８】
ステップ２
Ｎ−（２−アミノ−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−フルオロフェニル）アセトアミド  （３１ｃ）
化合物３１ｂ（２２０ｍｇ、５７８．３１μｍｏｌ）を１０ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解し、７０℃に１６時間加熱した。反応溶液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を残渣に添加し、ｐＨ＞７に調整した。得られた混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ｂで精製して、表題化合物３１ｃ（７５ｍｇ、収率３０．８５％）を得た。
【０２６９】
ステップ３
Ｎ８−（２−フルオロフェニル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，８−ジアミン  （３１）
化合物３１ｃ（７５ｍｇ、１７８．４μｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールに添加し、炭酸カリウム（２００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を５０℃に加熱し、２時間反応させた。反応溶液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。水２０ｍＬおよびジクロロメタン２０ｍＬを加え、得られた混合物を分離した。水相をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ｂで精製して、表題化合物３１（３０ｍｇ、収率５１．８４％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３２５．１［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.03−7.06 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.56−6.57 (m, 2H), 6.45−6.47 (m, 1H), 2.48 (s, 3H)
【０２７０】
［実施例３２］
Ｎ８−（６−（（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，８−ジアミン  （３２）
【化９５】
2021512959.tif 000116
【０２７１】
実施例２７の合成経路を用いて、ステップ４の原料モルホリンを化合物２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンヘミオキサレート（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｎａｎｊｉｎｇ），  Ｉｎｃ．））で置換し、表題生成物３２（４３ｍｇ）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４１９．２［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.30−8.31 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.41−7.45 (t, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.46−6.50 (m, 2H), 4.72 (s, 4H), 3.61 (s, 2H), 3.58 (s, 4H), 2.49 (s, 3H)
【０２７２】
［実施例３３］
８−ベンジル−４−（フラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン  （３３）
【化９６】
2021512959.tif 000117
【０２７３】
実施例１０の合成経路を用いて、ステップ５の原料化合物４ａを化合物ベンズアルデヒドで置換し、表題生成物３３（８２ｍｇ、収率６９．８５％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：２９２．２［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.24−8.25 (m, 1H), 8.17-8.18 (m, 1H), 7.95−7.96 (m, 1H), 7.23−7.24 (m, 4H), 7.15−7.17 (m, 1H), 6.87−6.89 (m, 1H), 3.87 (s, 2H)
【０２７４】
［実施例３４］
８−（３−フルオロベンジル）−４−（フラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン  （３４）
【化９７】
2021512959.tif 000118
【化９８】
2021512959.tif 000119
【０２７５】
ステップ１
（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４−（フラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）（３−フルオロフェニル）メタノール  （３４ｂ）
化合物１０ｅ（６００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した。−７８℃に冷却した後、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ、２．２ｍＬ）を滴下し、３０分間反応させた。３−フルオロベンズアルデヒド３４ａ（３３２ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液３０ｍＬを加えた。得られた混合物を室温に加温し、分離した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ｂで精製して、表題化合物３４ｂ（２１０ｍｇ、収率３０．８５％）を得た。
【０２７６】
ステップ２
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−８−（３−フルオロベンジル）−４−（フラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン  （３４ｃ）
化合物３４ｂ（２１０ｍｇ、５５０μｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、トリフルオロ酢酸（１．２５ｇ、１０．９６ｍｍｏｌ）を添加し、トリエチルシラン（１．２８ｇ、１１．０１ｍｍｏｌ）を滴下し、反応溶液を１６時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液２０ｍＬを加え、得られた混合物を分離した。水相をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ｂで精製し、標題化合物３４ｃ（１６０ｍｇ、収率７９．５３％）を得た。
【０２７７】
ステップ３
８−（３−フルオロベンジル）−４−（フラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン  （３４）
化合物３４ｃ（１６０ｍｇ、４３７μｍｏｌ）を５ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解し、７０℃に加熱し、１６時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を残渣に添加してｐＨ＞７を得た。得られた混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、展開溶媒系Ｂによる薄層クロマトグラフィーで精製し、表題化合物３４（１０ｍｇ、収率７．３８％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３０９．９［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.35 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.30−7.25 (m, 1H), 7.11−7.09 (m, 1H), 7.03−7.00 (m, 1H), 6.92−6.83 (m, 2H), 3.97 (s, 2H)
【０２７８】
［実施例３５］
２−（６−（（２−アミノ−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール  （３５）
１−（６−（（２−アミノ−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）エタン−１−オン  （３６）
【化９９】
2021512959.tif 000120
【化１００】
2021512959.tif 000121
【０２７９】
実施例１９の合成法を用いて、ステップ６の原料１６ｃを６−ブロモピコリン酸メチルで置換し、化合物６−（（２−アミノ−４（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）オキシ）ピコリン酸メチル３５ａ（６０ｍｇ、収率９３．４９％）を得た。
【０２８０】
化合物３５ａ（６０ｍｇ、１６３．７μｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、臭化メチルマグネシウム（３Ｍ、０．２８ｍＬ）を加え、反応溶液を３０分間撹拌した。次に、追加の臭化メチルマグネシウム（３Ｍ、０．２８ｍＬ）を加え、反応溶液を３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍＬを加えた。得られた混合物を分離し、水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、展開溶媒系Ａを有する分取プレートで精製して、表題化合物３５（１６ｍｇ）および化合物３６（２０ｍｇ）を得た。
【０２８１】
化合物３５
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３６７．２［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20−8.21 (m, 2H), 7.72 (t, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.53−6.54 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.28 (s, 6H)
【０２８２】
化合物３６
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３５１．１［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.96 (t, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.26−7.28 (m, 3H), 6.52 (d, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)
【０２８３】
［実施例３７］
１−（６−（（２−アミノ−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）エタン−１−オール  （３７）
【化１０１】
2021512959.tif 000122
【化１０２】
2021512959.tif 000123
【０２８４】
化合物３６（６ｍｇ、１７．１２μｍｏｌ）をメタノール６ｍＬに溶解し、水素化ホウ素リチウム（２Ｍ、０．１ｍＬ）を加え、反応溶液を１時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液１５ｍＬを加え、得られた混合物を５分間撹拌し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、展開溶媒系Ａの分取プレートで精製し、表題化合物３７（２ｍｇ、収率３３．１４％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３５３．１［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.34 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 4.70 (q, 1H), 2.51 (d, 3H), 1.40 (d, 3H)
【０２８５】
［実施例３８］
２−（６−（（２−アミノ−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール  （３８）
【化１０３】
2021512959.tif 000124
【化１０４】
2021512959.tif 000125
【０２８６】
実施例１の合成経路を用いて、ステップ９の原料化合物１ｄを６−ホルミル−２−ピリジンカルボン酸メチル（上海バイドテクノロジー製薬株式会社）に置換し、化合物６−（（２−アミノ−４−（５−メチルフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチル）ピコリン酸メチル３８ａ（７０ｍｇ）を調製した。
【０２８７】
化合物３８ａ（７０ｍｇ、１９２μｍｏｌ）を２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、０℃に冷却し、臭化メチルマグネシウム（９１ｍｇ、７６８μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温にゆっくり温め、２時間反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液３０ｍＬを加えた後、室温まで加温し、分離した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置により展開溶媒系Ｂで精製して、表題化合物３８（２０ｍｇ、収率２８．５６％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３６５．３［Ｍ＋１］
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.35 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.20−7.14 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.55 (s, 6H)
【０２８８】
試験例：
生物学的アッセイ
試験例１：本開示の化合物のアデノシンＡ２ａ受容体（Ａ２ａＲ）ｃＡＭＰシグナル伝達経路、アデノシンＡ１受容体（Ａ１Ｒ）ｃＡＭＰシグナル伝達経路およびアデノシンＡ３受容体（Ａ３Ｒ）ｃＡＭＰシグナル伝達経路に対する阻害活性の決定。
【０２８９】
本開示の化合物のアデノシンＡ２ａ受容体（Ａ２ａＲ）ｃＡＭＰシグナル伝達経路、アデノシンＡ１受容体ｃＡＭＰシグナル伝達経路およびアデノシンＡ３受容体ｃＡＭＰシグナル伝達経路に対する阻害活性を、以下の方法によって決定した。実験方法を以下に簡単に説明する。
【０２９０】
Ｉ．実験用材料・器具
１．  ＣＨＯ−Ｋ１／Ａ２ａＲセル（ＮＭ＿０００６７５．５）またはＣＨＯ−Ｋ１／Ａ１Ｒセル（ＮＭ＿０００６７４．２）またはＣＨＯ−Ｋ１／Ａ３Ｒセル（ＮＭ＿０００６７７．３）
２．  ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ、１００９９−１４１）
３．  ゼオシン（登録商標）（Ｔｈｅｒｍｏ、Ｒ２５００１）またはＧ４１８（ＥＮＺＯ、ＡＬＸ−３８０−０１３−Ｇ００５）またはピューロマイシン（Ｔｈｅｒｍｏ、１０６８７−０１０）
４．  ＤＭＥＭ／Ｆ１２培地（ＧＥ、ＳＨ３００２３．０１）
５．  細胞解離緩衝液（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ、１３１５１０１４）
６．  ＨＥＰＥｓ（Ｇｉｂｃｏ、４２３６０−０９９）
７．  ウシ血清アルブミン（ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ、２１９９８９７２５）
８．  ロリプラム（シグマ、Ｒ６５２０−１０ＭＧ）
９．  アデノシンデアミナーゼ（シグマ、１０１０２１０５００１）
１０．  フォルスコリン（シグマ、Ｆ６８８６）
１１．  ２Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡ  （Ｔｏｃｒｉｃｓ、１１０４／１０）
１２．  Ｎ６−シクロペンチルアデノシン（Ｔｏｃｒｉｓ、１７０２／５０）
１３．  ＨＢＳＳバッファー（Ｔｈｅｒｍｏ、１４０２５−０９２）
１４．  ｃＡＭＰダイナミック２キット（Ｃｉｓｂｉｏ、６２ＡＭ４ＰＥＢ）
１５．  ３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、４５１４）または（Ｎｕｎｃ、２６７４６２＃）
１６．  エチルカルバゾール（Ｔｏｒｃｉｓ，１６９１／１０）
１７．  ＰＨＥＲＡｓｔａｒ多機能マイクロプレートリーダー（Ｃｉｓｂｉｏ、６２ＡＭ４ＰＥＢ）
【０２９１】
ＩＩ．実験手順
２．１  アデノシンＡ２ａ受容体
ＣＨＯ−Ｋ１／Ａ２ａＲ細胞を、１０％ウシ胎仔血清および８００μｇ／ｍＬゼオシンＴＭを含むＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中で培養した。実験中、細胞を細胞解離緩衝液で消化した。細胞を２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳおよび０．１％ウシ血清アルブミンを含むＨＢＳＳ緩衝液に再懸濁し、計数し、細胞濃度を１０６細胞／ｍＬに調整した。３８４ウェルプレートにおいて、各ウェルに５μＬの細胞懸濁液、および２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％ウシ血清アルブミン、５４μＭロリプラムおよび２．７Ｕ／ｍＬアデノシンデアミナーゼを含有するＨＢＳＳ緩衝液で処方された２．５μＬの試験化合物（４×濃度）を添加し、プレートを室温で３０分間培養した。次いで、各ウェルに、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％ウシ血清アルブミン、５４μＭロリプラムおよび２．７Ｕ／ｍＬアデノシンデアミナーゼを含有する平衡塩類緩衝液で処方された２．５μＬのエチルカルバゾール（４×濃度）を添加し、プレートを室温で３０分間培養した。化合物の最終濃度は、１００００、２０００、４００、８０、１６、３．２、０．６４、０．１２８、０．０２５６、０．００５１２、および０．００１０２４ｎＭであった。エチルカルバゾールの最終濃度は２０ｎＭであった。細胞内ｃＡＭＰ濃度はｃＡＭＰダイナミック２キットで測定した。ｃＡＭＰ−ｄ２および抗ｃＡＭＰ−Ｅｕ−ＣｒｙｐｔａｔｅをそれぞれｃＡＭＰ溶解緩衝液で１：４の比率で希釈した。各ウェルに５μＬの希釈ｃＡＭＰ−ｄ２を添加し、続いて５μＬの希釈抗ｃＡＭＰ−Ｅｕ−Ｃｒｙｐｔａｔｅを添加し、プレートを暗所・室温で１時間培養した。ＨＴＲＦ信号値はＰＨＥＲＡｓｔａｒ多機能マイクロプレートリーダーで読み取った。化合物の阻害活性のＩＣ５０値を、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアによって計算し、表１に示す。
【０２９２】
２．２  アデノシンＡ１受容体
ＣＨＯ−Ｋ１／Ａ１Ｒ細胞を、１０％ウシ胎仔血清および１ｍｇ／ｍＬ  Ｇ４１８を含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中で培養した。実験中、細胞を細胞解離緩衝液で消化した。次いで、細胞を２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳおよび０．１％ウシ血清アルブミンを含むＨＢＳＳ緩衝液に再懸濁し、計数し、細胞濃度を５×１０５細胞／ｍＬに調整した。３８４ウェルプレートにおいて、各ウェルに１２．５μＬの細胞懸濁液、および２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％ウシ血清アルブミン、５４μＭロリプラムおよび２．７Ｕ／ｍＬアデノシンデアミナーゼを含有するＨＢＳＳ緩衝液で処方された６．２５μＬの試験化合物（４×濃度）を添加し、プレートを室温で３０分間培養した。次いで、各ウェルに、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％ウシ血清アルブミン、５４μＭロリプラムおよび２．７Ｕ／ｍＬアデノシンデアミナーゼを含有するＨＢＳＳ緩衝液で製剤化した６．２５μＬのフォルスコリンおよびＮ６−シクロペンチルアデノシン（４×濃度）を添加し、プレートを室温で３０分間培養した。化合物の最終濃度は、１０００００、１００００、１０００、１００、１０、１、０．１および０ｎＭであった。フォルスコリンの最終濃度は１０μＭであった。ＣＰＡの最終濃度は１０ｎＭであった。細胞内ｃＡＭＰ濃度はｃＡＭＰダイナミック２キットで測定した。ｃＡＭＰ−ｄ２および抗ｃＡＭＰ−Ｅｕ−ＣｒｙｐｔａｔｅをそれぞれｃＡＭＰ溶解緩衝液で１：４の比率で希釈した。各ウェルに１２．５μＬの希釈ｃＡＭＰ−ｄ２を添加し、続いて１２．５μＬの希釈抗ｃＡＭＰ−Ｅｕ−Ｃｒｙｐｔａｔｅを添加し、プレートを暗所・室温で１時間培養した。ＨＴＲＦ信号値はＰＨＥＲＡｓｔａｒ多機能マイクロプレートリーダーで読み取った。化合物の阻害活性のＩＣ５０値を、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアによって計算し、表２に示す。
【０２９３】
２．３  アデノシンＡ３受容体
ＣＨＯ−Ｋ１／Ａ３Ｒ細胞を、１０％ウシ胎仔血清および１０μｇ／ｍＬピューロマイシンを含むＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中で培養した。実験中、細胞を細胞解離緩衝液で消化した。細胞を２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳおよび０．１％ウシ血清アルブミンを含むＨＢＳＳ緩衝液に再懸濁し、計数し、細胞濃度を５×１０５細胞／ｍＬに調整した。３８４ウェルプレートにおいて、各ウェルに１２．５μＬの細胞懸濁液、および２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％ウシ血清アルブミン、５４μＭロリプラムおよび２．７Ｕ／ｍＬアデノシンデアミナーゼを含有するＨＢＳＳ緩衝液で処方された６．２５μＬの試験化合物（４×濃度）を添加し、プレートを室温で３０分間培養した。次いで、各ウェルに、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％ウシ血清アルブミン、５４μＭロリプラムおよび２．７Ｕ／ｍＬアデノシンデアミナーゼを含有するＨＢＳＳ緩衝液で処方された６．２５μＬのフォルスコリンおよび２Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡ（４×濃度）を添加し、プレートを室温で３０分間培養した。化合物の最終濃度は、１０００００、１００００、１０００、１００、１０、１、０．１および０ｎＭであった。フォルスコリンの最終濃度は１０μＭであった。２Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡの最終濃度は５ｎＭであった。細胞内ｃＡＭＰ濃度はｃＡＭＰダイナミック２キットで測定した。ｃＡＭＰ−ｄ２および抗ｃＡＭＰ−Ｅｕ−ＣｒｙｐｔａｔｅをそれぞれｃＡＭＰ溶解緩衝液で１：４の比率で希釈した。各ウェルに１２．５μＬの希釈ｃＡＭＰ−ｄ２を添加し、続いて１２．５μＬの希釈抗ｃＡＭＰ−Ｅｕ−Ｃｒｙｐｔａｔｅを添加し、プレートを暗所・室温で１時間培養した。ＨＴＲＦ信号値はＰＨＥＲＡｓｔａｒ多機能マイクロプレートリーダーで読み取った。化合物の阻害活性についてのＩＣ５０値を、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアによって計算し、表３に示す。
【０２９４】
表１：アデノシンＡ２ａ受容体（Ａ２ａＲ）ｃＡＭＰシグナル伝達経路に対する本開示の化合物の阻害活性のＩＣ５０値
【表３】
2021512959.tif 000126
【０２９５】
結論：本発明の化合物は、アデノシンＡ２ａ受容体ｃＡＭＰシグナル伝達経路に対して有意な阻害活性を有する。
【０２９６】
表２：Ａ１受容体（Ａ１Ｒ）ｃＡＭＰシグナリング経路上の本開示のコンパウンドの抑制活動のＩＣ５０
【表４】
2021512959.tif 000127
【０２９７】
結論：本開示の化合物はアデノシンＡ１受容体に対して弱い阻害活性を有し、本開示の化合物がアデノシンＡ２ａ受容体に対して非常に選択的であることを示す。
【０２９８】
表３：アデノシンＡ３受容体ｃＡＭＰシグナル伝達経路に対する本発明の化合物の阻害活性のＩＣ５０値
【表５】
2021512959.tif 000128
【０２９９】
結論：本開示の化合物はアデノシンＡ３受容体に対して弱い阻害活性を有し、これは、本開示の化合物がアデノシンＡ２ａ受容体に対して高度に選択的であることを示す。
【０３００】
薬物動態評価
試験例２：マウスにおける本開示の化合物の薬物動態評価
【０３０１】
１．  要約
マウスを試験動物として使用した。実施例１の化合物、実施例１８および実施例１９をマウスに胃内投与した後、種々の時点での血漿中薬物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法によって測定した。本開示の化合物の薬物動態学的挙動を、マウスにおいて研究および評価した。
【０３０２】
２．  試験プロトコル
２．１  試験化合物
実施例１、実施例１８、実施例１９の化合物
【０３０３】
２．２  試験動物
２７匹のＣ５７マウス（雌）を、Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｊｉｅｓｉｊｉｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｏ、ＬＴＤから、証明書番号：  ＳＣＸＫ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）２０１３−０００６と共に購入し、３群（群あたり９匹のマウス）に等しく分割した。
【０３０４】
２．３  試験化合物の調製
一定量の試験化合物を秤量し、２．５体積％のＤＭＳＯ、２．５体積％のｔｗｅｅｎ  ８０および９５体積％の生理食塩水を添加して、０．１ｍｇ／ｍＬの無色透明溶液を調製した。
【０３０５】
２．４  管理
一晩絶食させた後、Ｃ５７マウスに試験化合物を２．０ｍｇ／ｋｇの投与量および０．２ｍＬ／１０ｇの投与量で胃内投与した。
【０３０６】
３．  プロセス
マウスに、実施例１の化合物、実施例１８および実施例１９を胃内投与した。投与前および投与後０．５、１．０、２．０、４．０、６．０、８．０、１１．０、および２４．０時間に血液０．１ｍＬ（各時点３例）を採取した。サンプルをヘパリン処理したチューブに保存し、３５００ｒｐｍで１０分間遠心分離して血漿を分離した。血漿サンプルは−２０℃で保存し、マウスは投与の２時間後に飼料を与えた。
【０３０７】
試験化合物を異なる濃度で胃内投与した後のマウスの血漿中の試験化合物の含有量を測定した：投与後の各時点で得られた血漿２５μＬを採取し、３０μＬのカンプトテシンの内標準溶液（１００ｎｇ／ｍＬ）および２００μＬのアセトニトリルを添加し、５分間ボルテックス混合し、１０分間遠心分離した（４０００ｒｐｍ）。３μＬの上清をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のために採取した。
【０３０８】
４．  薬物動態パラメータの結果
本開示の化合物の薬物動態パラメータを表４に示す。
【０３０９】
表４：本開示の化合物の薬物動態パラメータ
【表６】
2021512959.tif 000129
【０３１０】
結論：本開示の化合物は十分に吸収され、薬物動態学的利点を有する。
【国際調査報告】
2021512959.tif 000141
2021512959.tif 000142
2021512959.tif 000143
2021512959.tif 000144