(57)【要約】本明細書において、例えば自己免疫性マーカーを調節するため、または自己免疫障害を治療するためのアシル化活性剤およびその使用方法が開示される。
2021528385.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
その必要のある対象において自己免疫性マーカーを調節する方法であって、前記対象に、アシル化カテキンポリフェノール、アシル化カロテノイド、アシル化メサラミン、アシル化糖、アシル化シキミ酸、アシル化エラグ酸、アシル化エラグ酸アナログ、およびアシル化ヒドロキシ安息香酸からなる群から選択されるアシル化活性剤の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記自己免疫性マーカーは、炎症性腸疾患、アジソン病、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、溶血性貧血、自己免疫性肝炎、ベーチェット病、ベルガー病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアック病、慢性疲労免疫不全症候群（ＣＦＩＤＳ）、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、寒冷凝集素症、１型糖尿病、円板状ループス、本態性混合型クリオグロブリン血症、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、甲状腺機能低下症、自己免疫性リンパ増殖性症候群（ＡＬＰＳ）、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、若年性関節炎、扁平苔癬、紅斑性狼瘡、メニエール病、混合性結合組織疾患、多発性硬化症、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、多発性軟骨炎、自己免疫性多腺症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、皮膚筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、リウマチ性関節炎、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティフマン症候群、高安動脈炎、巨細胞性動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、血管炎、または多発性血管炎を伴う肉芽腫症に対するマーカーである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記自己免疫性マーカーが、炎症性腸疾患に対するマーカーである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎またはクローン病である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記対象が、自己免疫障害に罹患している、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
その必要のある対象において自己免疫障害を治療する方法であって、前記対象に、アシル化カテキンポリフェノール、アシル化カロテノイド、アシル化メサラミン、アシル化糖、アシル化シキミ酸、アシル化エラグ酸、アシル化エラグ酸アナログ、およびアシル化ヒドロキシ安息香酸からなる群から選択されるアシル化活性剤の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項７】
前記自己免疫障害は、炎症性腸疾患、アジソン病、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、溶血性貧血、自己免疫性肝炎、ベーチェット病、ベルガー病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアック病、慢性疲労免疫不全症候群（ＣＦＩＤＳ）、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、寒冷凝集素症、１型糖尿病、円板状ループス、本態性混合型クリオグロブリン血症、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、甲状腺機能低下症、自己免疫性リンパ増殖性症候群（ＡＬＰＳ）、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、若年性関節炎、扁平苔癬、紅斑性狼瘡、メニエール病、混合性結合組織疾患、多発性硬化症、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、多発性軟骨炎、自己免疫性多腺症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、皮膚筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、リウマチ性関節炎、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティフマン症候群、高安動脈炎、巨細胞性動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、血管炎、または多発性血管炎を伴う肉芽腫症である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記自己免疫障害が、炎症性腸疾患である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎またはクローン病である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記自己免疫障害が、関節リウマチである、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
ＣＹＰ１Ａ１  ｍＲＮＡレベル、腸運動、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｔｒｅｇ細胞数、短鎖脂肪酸レベル、粘液分泌が、前記対象への前記アシル化活性剤の投与の後に増加される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記対象への前記アシル化活性剤の投与後に、ＣＹＰ１Ａ１  ｍＲＮＡレベルが増加される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記アシル化活性剤が、アシル化カテキンポリフェノール、アシル化メサラミン、アシル化糖、アシル化シキミ酸、およびアシル化ヒドロキシ安息香酸からなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記対象への前記アシル化活性剤の投与の後、腹痛、消化管の炎症、消化管透過性、消化管出血、腸運動、または排便の頻度が低下される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記対象への前記アシル化活性剤の投与の後、インターロイキン−８（ＩＬ−８）レベル、マクロファージ炎症性タンパク質１α（ＭＩＰ−１α）レベル、マクロファージ炎症性タンパク質１β（ＭＩＰ−１β）レベル、ＮＦκＢレベル、誘導型一酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）レベル、マトリクスメタロペプチダーゼ９（ＭＭＰ９）レベル、インターフェロンγ（ＩＦＮγ）レベル、インターロイキン−１７（ＩＬ１７）レベル、細胞間接着分子（ＩＣＡＭ）レベル、ＣＸＣＬ１３レベル、８−イソ−プロスタグランジンＦ２α（８−ｉｓｏ−ＰＧＦ２α）レベル、ＩｇＡレベル、カルプロテクチン（ｃａｌｐｒｏｔｅｃｔｉｎ）レベル、リポカリン−２レベル、または硫酸インドキシルレベルが低下される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記対象への前記アシル化活性剤の投与の後、インターロイキン−８（ＩＬ−８）レベル、マクロファージ炎症性タンパク質１α（ＭＩＰ−１α）レベル、またはマクロファージ炎症性タンパク質１β（ＭＩＰ−１β）レベルが低下される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
Ｔｈ１細胞数が、前記対象への前記アシル化活性剤の投与の後に調節される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記血管炎が、結節性多発動脈炎である、請求項２または７に記載の方法。
【請求項１９】
前記方法が、前記対象へ前記アシル化活性剤を経口投与することを含む、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記対象への経口投与の後、前記アシル化カテキン活性剤は、前記対象の消化管内で切断可能である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記アシル化活性剤は、少なくとも一つの脂肪酸、少なくとも一つのケトン体、少なくとも一つのプレケトン体、または少なくとも一つのアミノ酸代謝物を放出するように切断される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記アシル化活性剤は、脂肪酸を含有する基を含み、および脂肪酸を含有する前記基は、脂肪酸アシルで置換される一つ以上のヒドロキシル基を有する単糖、糖アルコール、または糖酸である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記アシル化活性剤は、脂肪酸を含有する基を含む、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
脂肪酸を含有する前記基が、脂肪酸アシルである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記脂肪酸が、短鎖脂肪酸である、請求項２１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記短鎖脂肪酸が、アセチル、プロピオニル、またはブチリルである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記短鎖脂肪酸が、アセチルである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記短鎖脂肪酸が、ブチリルである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記脂肪酸が、中鎖脂肪酸である、請求項２１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記アシル化活性剤は、ケトン体またはプレケトン体を含有する基を含む、請求項１〜
２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
ケトン体またはプレケトン体を含有する前記基は、ケトン体アシルまたはプレケトン体アシルで置換される一つ以上のヒドロキシル基を有する単糖、糖アルコールまたは糖酸である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
ケトン体またはプレケトン体を含有する前記基は、少なくとも一つのケトン体を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記ケトン体は、β−ヒドロキシ酪酸である、請求項３０〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
ケトン体またはプレケトン体を含有する前記基は、少なくとも一つのプレケトン体を含む、請求項３２または３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記プレケトン体は、１，３−ブタンジオールである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
ケトン体またはプレケトン体を含有する前記基は、ケトン体アシルまたはプレケトン体アシルである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３７】
前記アシル化活性剤は、アミノ酸代謝物を含有する基を含む、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
アミノ酸代謝物を含有する前記基は、アミノ酸代謝物アシルで置換された一つ以上のヒドロキシル基を有する単糖、糖アルコール、または糖酸である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
アミノ酸代謝物を含有する前記基は、アミノ酸代謝物アシルである、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記アミノ酸代謝物は、インドール−３−酢酸、インドール−３−アクリル酸、またはインドール−３−ピルビン酸である、請求項３７〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記アシル化活性剤が、アシル化メサラミンである、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記アシル化活性剤が、前記アシル化カテキンポリフェノールである、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記アシル化カテキンポリフェノールは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であり、
【化３０４】
2021528385.tif 000342
式中、
【化３０５】
2021528385.tif 000343
は、炭素−炭素一重結合または炭素−炭素二重結合であり、
Ｑは、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
各Ｒ１および各Ｒ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲＡ、リン酸塩、または硫酸塩であり；
Ｒ２は、Ｈまたは−ＯＲＡであり；
各ＲＡは独立して、Ｈ、任意で置換されるアルキル、単糖、糖酸、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、アミノ酸代謝物を含む基、または１、２、３もしくは４個の置換基と任意で置換されるベンゾイルであり、前記置換基は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、アミノ酸代謝物を含む基、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルコキシ、単糖、糖酸、リン酸塩および硫酸塩からなる群から選択され；
ｎおよびｍの各々は独立して、０、１、２、３、または４であり；
ただし式（Ｉ）の前記化合物は、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含有する基、またはアミノ酸代謝物を含有する基を少なくとも一つ含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記アシル化カテキンポリフェノールは、式（Ｉ−ａ）の化合物である、請求項４３に記載の方法。
【化３０６】
2021528385.tif 000344
【請求項４５】
前記アシル化カテキンポリフェノールは、式（Ｉ−ｂ）の化合物である、請求項４３に記載の方法。
【化３０７】
2021528385.tif 000345
【請求項４６】
前記アシル化カテキンポリフェノールは、式（Ｉ−ｃ）の化合物である、請求項４３に記載の方法。
【化３０８】
2021528385.tif 000346
【請求項４７】
前記アシル化カテキンポリフェノールは、式（Ｉ−ｄ）の化合物である、請求項４３に記載の方法。
【化３０９】
2021528385.tif 000347
【請求項４８】
前記アシル化カテキンポリフェノールは、式（Ｉ−ｆ）の化合物である、請求項４３に記載の方法。
【化３１０】
2021528385.tif 000348
【請求項４９】
ｎは、２である、請求項４３〜４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
ｍは、１、２または３である、請求項４３〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
各Ｒ１は独立して、−ＯＲＡである、請求項４３〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
各Ｒ３は独立して、Ｈまたは−ＯＲＡである、請求項４３〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
各Ｒ２は、Ｈまたは−ＯＲＡである、請求項４３〜５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
各ＲＡは独立して、Ｈ、任意で置換されるアルキル、または脂肪酸を含有する基である、請求項４３〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記アシル化カテキンポリフェノールは、式（Ｉ−ｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であり、
【化３１１】
2021528385.tif 000349
式中、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは各々独立して、Ｒ１に対して規定される通りであり、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、およびＲ３Ｃの各々は独立して、Ｒ３に対して規定される通りである、請求項４３に記載の方法。
【請求項５６】
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂの各々は独立して、−ＯＲＡである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
Ｒ３Ａ、Ｒ３ＢおよびＲ３Ｃの各々は独立して、Ｈ、ハロゲンまたは−ＯＲＡである、請求項
５５または５６に記載の方法。
【請求項５８】
Ｒ２は、以下の式の基であり、
【化３１２】
2021528385.tif 000350
式中、ｐは、１、２、３、または４であり、各Ｒ４は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、脂肪酸を含有する基、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルコキシ、単糖、糖酸、リン酸塩、および硫酸塩からなる群から選択される、請求項５５〜５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５９】
ｐは、３である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
各Ｒ４は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、脂肪酸を含有する基、または任意で置換されるアルコキシである、請求項５８または５９に記載の方法。
【請求項６１】
Ｒ２は、以下の式の基であり、
【化３１３】
2021528385.tif 000351
ならびに
Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、およびＲ４Ｃの各々は、Ｒ４に対して規定される通りである、請求項５８〜
６０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６２】
Ｒ４Ａ、Ｒ４ＢおよびＲ４Ｃの各々は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、脂肪酸を含有する基、または任意で置換されるアルコキシである、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
各ＲＡは独立して、Ｈ、任意で置換されるアルキル、脂肪酸アシル、または任意でアシル化される単糖である、請求項４０〜６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
前記アシル化活性剤は、前記アシル化糖である、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
前記アシル化糖は、単糖コアを含む、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記単糖コアは、キシロース、アラビノース、ラムノース、フコース、グルコサミン、タガトース、またはリボースである、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記単糖コアは、キシロースである、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記単糖コアは、アラビノースである、請求項６６に記載の方法。
【請求項６９】
前記単糖コアは、ラムノースである、請求項６６に記載の方法。
【請求項７０】
前記単糖コアは、フコースである、請求項６６に記載の方法。
【請求項７１】
前記単糖コアは、グルコサミンである、請求項６６に記載の方法。
【請求項７２】
前記単糖コアは、タガトースである、請求項６６に記載の方法。
【請求項７３】
前記単糖コアは、リボースである、請求項６６に記載の方法。
【請求項７４】
前記アシル化糖は、糖酸コアを含む、請求項６４に記載の方法。
【請求項７５】
前記糖酸コアが、ウロン酸である、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記ウロン酸が、グルクロン酸である、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記アシル化活性剤は、前記アシル化シキミ酸である、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７８】
前記アシル化活性剤は、前記アシル化ヒドロキシ安息香酸である、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７９】
前記アシル化ヒドロキシ安息香酸は、サリチル酸および没食子酸からなる群から選択されるコアを含む、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
前記活性剤は、アシル化エラグ酸またはアシル化エラグ酸アナログである、請求項１〜
４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８１】
前記活性剤は、アシル化エラグ酸アナログである、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記アシル化エラグ酸アナログが、ウロリチンＣコアを含む、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記アシル化活性剤は、少なくとも一つの脂肪酸アシルを含有する、請求項３８〜８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８４】
前記脂肪酸アシルが、短鎖脂肪酸アシルである、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
前記短鎖脂肪酸アシルが、アセチル、プロピオニル、またはブチリルである、請求項８３に記載の方法。
【請求項８６】
前記短鎖脂肪酸アシルが、アセチルである、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
前記脂肪酸アシルが、中鎖脂肪酸アシルである、請求項８３に記載の方法。
【請求項８８】
前記中鎖脂肪酸アシルが、オクタノイルである、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記アシル化活性剤は、少なくとも一つのケトン体アシルを含有する、請求項３８〜８８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９０】
前記ケトン体アシルは、β−ヒドロキシブチリルである、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
前記アシル化活性剤は、少なくとも一つのプレケトン体アシルを含有する、請求項３８〜９０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９２】
前記プレケトン体アシルは、（４−メチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−（アルキレン）ｎ−ＣＯ−であり、式中、ｎは、０または１である、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
前記アシル化活性剤は、少なくとも一つのアミノ酸代謝物アシルを含有する、請求項３８〜９２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９４】
前記アミノ酸代謝物は、インドール−３−アセチル、インドール−３−アクリロイル、またはインドール−３−ピルビルである、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
前記対象は、ヒトである、請求項１〜９４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９６】
式（ＩＩ）のアシル化メサラミンであって、
【化３１４】
2021528385.tif 000352
式中、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アシル、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含有する基、またはアミノ酸代謝物を含有する基であり；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含有する基、またはアミノ酸代謝物を含有する基であり；および
各Ｒ３は独立して、Ｈ、アルキル、アシル、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含有する基、またはアミノ酸代謝物を含有する基であり；または両方のＲ２基が組み合わされて、以下を形成し、
【化３１５】
2021528385.tif 000353
ただし前記アシル化メサラミンは、脂肪酸を含有する基を少なくとも一つ、ケトン体もしくはプレケトン体を含有する基を少なくとも一つ、またはアミノ酸代謝物を含有する基を少なくとも一つ、含む、アシル化メサラミン。
【請求項９７】
Ｒ１が、脂肪酸を含有する基である、請求項９６に記載のアシル化メサラミン。
【請求項９８】
脂肪酸を含有する前記基が、グリコシド結合を介して結合される、請求項９７に記載のアシル化メサラミン。
【請求項９９】
脂肪酸を含有する前記基は、脂肪酸アシルで置換される一つ以上のヒドロキシル基を有する単糖、糖アルコール、または糖酸である、請求項９６〜９８のいずれか一項に記載のアシル化メサラミン。
【請求項１００】
前記脂肪酸が、短鎖脂肪酸である、請求項９６〜９９のいずれか一項に記載のアシル化メサラミン。
【請求項１０１】
前記短鎖脂肪酸が、アセチル、プロピオニル、またはブチリルである、請求項１００に記載のアシル化メサラミン。
【請求項１０２】
前記短鎖脂肪酸が、アセチルである、請求項１０１に記載のアシル化メサラミン。
【請求項１０３】
前記短鎖脂肪酸が、ブチリルである、請求項１０１に記載のアシル化メサラミン。
【請求項１０４】
Ｒ１は、ケトン体またはプレケトン体を含有する基である、請求項９６に記載のアシル化メサラミン。
【請求項１０５】
Ｒ１は、アミノ酸代謝物を含有する基である、請求項９６に記載のアシル化メサラミン。
【請求項１０６】
Ｒ２は、Ｈである、請求項９６〜１０５のいずれか一項に記載のアシル化メサラミン。
【請求項１０７】
各Ｒ３は、Ｈである、請求項９６〜１０６のいずれか一項に記載のアシル化メサラミン。
【請求項１０８】
以下の構造のアシル化シキミ酸またはその塩であって、
【化３１６】
2021528385.tif 000354
式中、
各Ｒ１は独立して、Ｈ、アシル、アルキル、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含有する基、またはアミノ酸代謝物を含有する基であり；および
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含有する基、またはアミノ酸代謝物を含有する基であるが；
ただし前記化合物は、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含有する基、またはアミノ酸代謝物を含有する基を少なくとも一つ含む、アシル化シキミ酸。
【請求項１０９】
少なくとも一つのＲ１は、脂肪酸を含有する基である、請求項１０８に記載のアシル化シキミ酸。
【請求項１１０】
少なくとも一つのＲ１は、ケトン体またはプレケトン体を含有する基である、請求項
１０８に記載のアシル化シキミ酸。
【請求項１１１】
少なくとも一つのＲ１は、アミノ酸代謝物を含有する基である、請求項１０８に記載のアシル化シキミ酸。
【請求項１１２】
Ｒ２は、Ｈである、請求項１０８〜１１１のいずれか一項に記載のアシル化シキミ酸。
【請求項１１３】
以下の式（Ｉ）のアシル化カテキンポリフェノールまたはその薬学的に許容可能な塩であって、
【化３１７】
2021528385.tif 000355
式中、
【化３１８】
2021528385.tif 000356
は、炭素−炭素一重結合または炭素−炭素二重結合であり、
Ｑは、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
各Ｒ１および各Ｒ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲＡ、リン酸塩、または硫酸塩であり；
Ｒ２は、Ｈまたは−ＯＲＡであり；
各ＲＡは独立して、Ｈ、任意で置換されるアルキル、単糖、糖酸、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、アミノ酸代謝物を含む基、または１、２、３もしくは４個の置換基と任意で置換されるベンゾイルであり、前記置換基は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、アミノ酸代謝物を含む基、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルコキシ、単糖、糖酸、リン酸塩および硫酸塩からなる群から選択され；
ｎおよびｍの各々は独立して、０、１、２、３、または４であり；
ただし式（Ｉ）の前記化合物は、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含有する基、またはアミノ酸代謝物を含有する基を少なくとも一つ含み；
ただし脂肪酸を含有する少なくとも一つの基は、存在する場合、脂肪酸アシルで置換される１、２、３または４個のヒドロキシルを有する単糖である、アシル化カテキンポリフェノール。
【請求項１１４】
前記アシル化カテキンポリフェノールは、式（Ｉ−ａ）の化合物である、請求項１１３に記載のアシル化カテキンポリフェノール。
【化３１９】
2021528385.tif 000357
【請求項１１５】
前記アシル化カテキンポリフェノールは、式（Ｉ−ｂ）の化合物である、請求項１１３に記載のアシル化カテキンポリフェノール。
【化３２０】
2021528385.tif 000358
【請求項１１６】
前記アシル化カテキンポリフェノールは、式（Ｉ−ｃ）の化合物である、請求項１１３に記載のアシル化カテキンポリフェノール。
【化３２１】
2021528385.tif 000359
【請求項１１７】
前記アシル化カテキンポリフェノールは、式（Ｉ−ｄ）の化合物である、請求項１１３に記載のアシル化カテキンポリフェノール。
【化３２２】
2021528385.tif 000360
【請求項１１８】
前記アシル化カテキンポリフェノールは、式（Ｉ−ｆ）の化合物である、請求項１１３に記載のアシル化カテキンポリフェノール。
【化３２３】
2021528385.tif 000361
【請求項１１９】
ｎは、２である、請求項１１３〜１１８のいずれか一項に記載のアシル化カテキンポリフェノール。
【請求項１２０】
ｍは、１である、請求項１１３〜１１９のいずれか一項に記載のアシル化カテキンポリフェノール。
【請求項１２１】
ｍは、２である、請求項１１３〜１１９のいずれか一項に記載のアシル化カテキンポリフェノール。
【請求項１２２】
ｍは、３である、請求項１１３〜１１９のいずれか一項に記載のアシル化カテキンポリフェノール。
【請求項１２３】
各Ｒ１は独立して、−ＯＲＡである、請求項１１３〜１２２のいずれか一項に記載のアシル化カテキンポリフェノール。
【請求項１２４】
各Ｒ３は独立して、Ｈまたは−ＯＲＡである、請求項１１３〜１２３のいずれか一項に記載のアシル化カテキンポリフェノール。
【請求項１２５】
Ｒ２は、Ｈまたは−ＯＲＡである、請求項１１３〜１２４のいずれか一項に記載のアシル化カテキンポリフェノール。
【請求項１２６】
各ＲＡは独立して、Ｈ、任意で置換されるアルキル、脂肪酸を含有する基、アミノ酸代謝物を含有する基、またはケトン体もしくはプレケトン体を含有する基である、請求項１１３〜１２５のいずれか一項に記載のアシル化カテキンポリフェノール。
【請求項１２７】
少なくとも一つのＲＡは、脂肪酸を含有する基である、請求項１１３〜１２６のいずれか一項に記載のアシル化カテキンポリフェノール。
【請求項１２８】
少なくとも一つのＲＡは、アミノ酸代謝物を含有する基である、請求項１１３〜１２６のいずれか一項に記載のアシル化カテキンポリフェノール。
【請求項１２９】
少なくとも一つのＲＡは、ケトン体またはプレケトン体を含有する基である、請求項
１１３〜１２６のいずれか一項に記載のアシル化カテキンポリフェノール。
【請求項１３０】
前記アシル化カテキンポリフェノールは、式（Ｉ−ｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であり、
【化３２４】
2021528385.tif 000362
式中、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは各々独立して、Ｒ１に対して規定される通りであり、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、およびＲ３Ｃの各々は独立して、Ｒ３に対して規定される通りである、請求項１１３に記載のアシル化カテキンポリフェノール。
【請求項１３１】
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂの各々は独立して、−ＯＲＡである、請求項１３０に記載のアシル化カテキンポリフェノール。
【請求項１３２】
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、およびＲ３Ｃの各々は独立して、Ｈ、ハロゲンまたは−ＯＲＡである、請求項１３０または１３１に記載のアシル化カテキンポリフェノール。
【請求項１３３】
Ｒ２は、以下の式の基であり、
【化３２５】
2021528385.tif 000363
式中、ｐは、１、２、３、または４であり、各Ｒ４は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、脂肪酸を含有する基、アミノ酸代謝物を含有する基、ケトン体またはプレケトン体を含有する基、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルコキシ、単糖、糖酸、リン酸塩、および硫酸塩からなる群から選択される、請求項１３０〜１３２のいずれか一項に記載のアシル化カテキンポリフェノール。
【請求項１３４】
ｐは、３である、請求項１３３に記載のアシル化カテキンポリフェノール。
【請求項１３５】
各Ｒ４は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、脂肪酸を含有する基、または任意で置換されるアルコキシである、請求項１３３または１３４に記載のアシル化カテキンポリフェノール。
【請求項１３６】
Ｒ２は、以下の式の基であり、
【化３２６】
2021528385.tif 000364
ならびに
Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、およびＲ４Ｃの各々は、Ｒ４に対して規定される通りである、請求項１３３〜１３５のいずれか１項に記載のアシル化カテキンポリフェノール。
【請求項１３７】
Ｒ４Ａ、Ｒ４ＢおよびＲ４Ｃの各々は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、脂肪酸を含有する基、アミノ酸代謝物を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含有する基、または任意で置換されるアルコキシである、請求項１３６に記載のアシル化カテキンポリフェノール。
【請求項１３８】
各ＲＡは独立して、Ｈ、任意で置換されるアルキル、脂肪酸アシル、アミノ酸代謝物を含有する基、または任意でアシル化される単糖である、請求項１１３〜１３７のいずれか一項に記載のアシル化カテキンポリフェノール
【請求項１３９】
賦形剤と、請求項９５〜１０６のいずれか一項に記載のアシル化メサラミン、請求項
１０８〜１１２のいずれか一項に記載のアシル化シキミ酸、および／または請求項１１３〜１３８のいずれか一項に記載のアシル化カテキンポリフェノールを含む、組成物。
【請求項１４０】
前記組成物が医薬組成物である、請求項１３９に記載の組成物。
【請求項１４１】
前記組成物が栄養補助組成物である、請求項１３９に記載の組成物。
【請求項１４２】
前記組成物が食品添加物または食品である、請求項１３９に記載の組成物。
【請求項１４３】
前記組成物が栄養補助食品である、請求項１３９に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物およびその医学的使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
自己免疫障害とは、自己の免疫系が自己の組織を誤って攻撃した結果である。炎症性腸疾患とは、自己免疫疾患群である（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎）。炎症性腸疾患は、常在微生物叢に対する宿主免疫反応に関連すると考えられている。炎症性腸疾患に対する現在の標準治療には、ステロイドおよび免疫抑制性の治療が含まれるが、それらはしばしば望ましくない副作用を引き起こし、併存疾患発症の重大なリスクを伴う可能性がある。
【０００３】
自己免疫障害の治療に対する新たなアプローチが求められている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
概して本発明は、アシル化活性剤（例えば、アシル化カテキンポリフェノール、アシル化カロテノイド、アシル化メサラミン、アシル化糖類、アシル化シキミ酸、アシル化エラグ酸、アシル化エラグ酸アナログ、およびアシル化ヒドロキシ安息香酸）、活性剤の組み合わせ（例えば、カテキンポリフェノール、カロテノイド、メサラミン、シキミ酸、またはヒドロキシ安息香酸の第一の剤と、脂肪酸である第二の薬剤）、それらを含む組成物（例えば、単位剤形として）、および対象において自己免疫性マーカーを調節するための方法または対象において自己免疫障害を治療する方法を提供する。一部の実施形態では、
一つの態様では、活性剤の有効量を対象に投与することにより、その必要のある対象において自己免疫性マーカーを調節する方法を提供する。関連する態様では、活性剤の有効量を対象に投与することにより、その必要のある対象において自己免疫障害を治療する方法を提供する。
【０００５】
一部の実施形態では、自己免疫性マーカーは、炎症性腸疾患、アジソン病、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、溶血性貧血、自己免疫性肝炎、ベーチェット病、ベルガー病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアック病、慢性疲労免疫不全症候群（ＣＦＩＤＳ）、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、寒冷凝集素症、１型糖尿病、円板状ループス、本態性混合型クリオグロブリン血症、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、甲状腺機能低下症、自己免疫性リンパ増殖性症候群（ＡＬＰＳ）、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、若年性関節炎、扁平苔癬、紅斑性狼瘡、メニエール病、混合性結合組織疾患、多発性硬化症、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、多発性軟骨炎、自己免疫性多腺症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、皮膚筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、リウマチ性関節炎、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティフマン症候群、高安動脈炎、巨細胞性動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、血管炎、または多発性血管炎を伴う肉芽腫症に対するマーカーである。
【０００６】
ある実施形態では、自己免疫性マーカーは、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎またはクローン病）のためのマーカーである。特定の実施形態では、対象は、自己免疫障害に罹患している。一部の実施形態では、自己免疫障害は、関節リウマチである。
【０００７】
さらなる実施形態では、自己免疫障害は、炎症性腸疾患、アジソン病、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、溶血性貧血、自己免疫性肝炎、ベーチェット病、ベルガー病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアック病、慢性疲労免疫不全症候群（ＣＦＩＤＳ）、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、寒冷凝集素症、１型糖尿病、円板状ループス、本態性混合型クリオグロブリン血症、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、甲状腺機能低下症、自己免疫性リンパ増殖性症候群（ＡＬＰＳ）、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、若年性関節炎、扁平苔癬、紅斑性狼瘡、メニエール病、混合性結合組織疾患、多発性硬化症、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、多発性軟骨炎、自己免疫性多腺症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、皮膚筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、リウマチ性関節炎、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティフマン症候群、高安動脈炎、巨細胞性動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、血管炎、または多発性血管炎を伴う肉芽腫症である。
【０００８】
一部の実施形態では、自己免疫障害は、関節リウマチである。
【０００９】
さらなる実施形態では、自己免疫障害は、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎またはクローン病）のためのマーカーである。特定の実施形態では、血管炎は、結節性多発動脈炎である。
【００１０】
一部の実施形態では、投与工程の後、ＣＹＰ１Ａ１  ｍＲＮＡレベル、腸運動、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｔｒｅｇ細胞数、短鎖脂肪酸レベル、または粘液分泌が増加する。さらなる実施形態では、対象へのアシル化活性剤の投与後に、ＣＹＰ１Ａ１  ｍＲＮＡレベルが増加する。ある実施形態では、投与工程の後、腹痛、消化管の炎症、消化管透過性、消化管出血、腸運動、または排便の頻度が低下する。特定の実施形態では、投与工程の後、インターロイキン−８（ＩＬ−８）レベル、マクロファージ炎症性タンパク質１α（ＭＩＰ−１α）レベル、マクロファージ炎症性タンパク質１β（ＭＩＰ−１β）レベル、ＮＦκＢレベル、誘導型一酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）レベル、マトリクスメタロペプチダーゼ９（ＭＭＰ９）レベル、インターフェロンγ（ＩＦＮγ）レベル、インターロイキン−１７（ＩＬ１７）レベル、細胞間接着分子（ＩＣＡＭ）レベル、ＣＸＣＬ１３レベル、８−イソ−プロスタグランジンＦ２α（８−ｉｓｏ−ＰＧＦ２α）レベル、ＩｇＡレベル、カルプロテクチン（ｃａｌｐｒｏｔｅｃｔｉｎ）レベル、リポカリン−２レベル、または硫酸インドキシルレベルが低下する。一部の実施形態では、対象へのアシル化活性剤の投与の後、インターロイキン−８（ＩＬ−８）レベル、マクロファージ炎症性タンパク質１α（ＭＩＰ−１α）レベル、またはマクロファージ炎症性タンパク質１β（ＭＩＰ−１β）レベルが低下する。さらなる実施形態では、投与工程の後、Ｔｈ１細胞数が調節される。
【００１１】
一部の実施形態では、活性剤は、アシル化カテキンポリフェノールまたはアシル化メサラミンである。特定の実施形態では、対象への経口投与の後、対象の消化管において活性剤が加水分解可能となる。ある実施形態では、活性剤は、少なくとも一つの脂肪酸を放出する。さらなる実施形態では、活性剤は、対象に経口投与される。
【００１２】
ある実施形態では、活性剤は、アシル化メサラミンである。一部の実施形態では、活性剤は、アシル化カテキンポリフェノールである。
【００１３】
さらなる実施形態では、活性剤は、アシル化ヒドロキシ安息香酸である。またさらなる実施形態では、アシル化ヒドロキシ安息香酸は、サリチル酸および没食子酸からなる群から選択されるコアを含む。
【００１４】
ある実施形態では、活性剤は、アシル化糖である。一部の実施形態では、アシル化糖は、単糖コア（例えば、キシロース、アラビノース、ラムノース、フコース、グルコサミン、タガトース、またはリボース）を含む。さらなる実施形態では、単糖コアは、キシロースである。よりさらなる実施形態では、単糖コアは、アラビノースである。またさらなる実施形態では、単糖コアは、ラムノースである。他の実施形態では、単糖コアは、フコースである。また他の実施形態では、単糖コアは、グルコサミンである。さらに他の実施形態では、単糖コアは、タガトースである。一部の実施形態では、単糖コアは、リボースである。ある実施形態では、アシル化糖は、糖酸コアを含む。特定の実施形態では、糖酸コアは、ウロン酸（例えば、グルクロン酸）である。
【００１５】
特定の実施形態では、活性剤は、アシル化シキミ酸である。一部の実施形態では、アシル化シキミ酸は、以下の構造、またはその塩であり、
【化１】
2021528385.tif 000003
式中、
各Ｒ１は独立して、Ｈ、アシル、アルキル、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含有する基、またはアミノ酸代謝物を含有する基であり；および
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含有する基、またはアミノ酸代謝物を含有する基であるが；
ただし当該化合物は、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含有する基、またはアミノ酸代謝物を含有する基を少なくとも一つ含む。
【００１６】
ある実施形態では、少なくとも一つのＲ１は、脂肪酸を含有する基である。特定の実施形態では、少なくとも一つのＲ１は、ケトン体またはプレケトン体を含有する基である。一部の実施形態では、少なくとも一つのＲ１は、アミノ酸代謝物を含有する基である。さらなる実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。
【００１７】
他の実施形態では、アシル化活性剤は、脂肪酸を含有する基を含む。また他の実施形態では、脂肪酸を含有する基は、脂肪酸アシルで置換された一つ以上のヒドロキシル基を有する単糖（例えば、アラビノース、キシロース、フルクトース、ガラクトース、グルコース、グルコシノレート、リボース、タガトース、フコース、およびラムノース）、糖アルコール、または糖酸である。さらに他の実施形態では、単糖は、Ｌ−アラビノース、Ｄ−キシロース、フルクトース、ガラクトース、Ｄ−グルコース、グルコシノレート、Ｄ−リボース、Ｄ−タガトース、Ｌ−フコース、またはＬ−ラムノースである（例えば、単糖は、Ｄ−キシロースである）。さらなる実施形態では、脂肪酸を含有する基は、脂肪酸アシルである。またさらなる実施形態において、脂肪酸は、短鎖脂肪酸（例えば、アセチル、プロピオニル、またはブチリル）である。さらなる実施形態では、短鎖脂肪酸は、アセチルである。特定の実施形態では、短鎖脂肪酸は、ブチリルである。ある実施形態では、脂肪酸は、中鎖脂肪酸（例えば、オクタノイル）である。
【００１８】
一部の実施形態では、アシル化活性剤は、ケトン体またはプレケトン体を含有する基を含む。ある実施形態では、ケトン体またはプレケトン体を含有する基は、ケトン体アシルまたはプレケトン体アシルで置換された一つ以上のヒドロキシル基を有する単糖、糖アルコールまたは糖酸である。特定の実施形態では、ケトン体またはプレケトン体を含有する基は、少なくとも一つのケトン体を含む。さらなる実施形態では、ケトン体またはプレケトン体を含有する基は、少なくとも一つのプレケトン体を含む。またさらなる実施形態では、ケトン体は、β−ヒドロキシ酪酸である。さらなる実施形態では、プレケトン体は、１，３−ブタンジオールである。またさらなる実施形態では、ケトン体またはプレケトン体を含有する基は、ケトン体アシルまたはプレケトン体アシルである。
【００１９】
ある実施形態では、アシル化活性剤は、アミノ酸代謝物を含有する基を含む。特定の実施形態では、アミノ酸代謝物を含有する基は、アミノ酸代謝物アシルで置換された一つ以上のヒドロキシル基を有する単糖、糖アルコール、または糖酸である。一部の実施形態では、アミノ酸代謝物を含有する基は、アミノ酸代謝物アシルである。さらなる実施形態では、アミノ酸代謝物は、インドール−３−酢酸、インドール−３−アクリル酸、またはインドール−３−ピルビン酸である。
【００２０】
またさらなる実施形態では、アシル化カテキンポリフェノールは、以下の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であり、
【化２】
2021528385.tif 000004
式中、
【化３】
2021528385.tif 000005
は、炭素−炭素一重結合または炭素−炭素二重結合であり、
Ｑは、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
各Ｒ１および各Ｒ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲＡ、リン酸塩、または硫酸塩であり；
Ｒ２は、Ｈまたは−ＯＲＡであり；
各ＲＡは独立して、Ｈ、任意で置換されるアルキル、単糖、糖酸、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、アミノ酸代謝物を含む基、または１、２、３もしくは４個の置換基と任意で置換されるベンゾイルであり、当該置換基は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、アミノ酸代謝物を含む基、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルコキシ、単糖、糖酸、リン酸塩および硫酸塩からなる群から選択され；
ｎおよびｍの各々は独立して、０、１、２、３、または４である。
【００２１】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含有する基、またはアミノ酸代謝物を含有する基を少なくとも一つ含み、脂肪酸を含有する少なくとも一つの基は、存在する場合、脂肪酸アシルと置換される１、２、３、または４個のヒドロキシルを有する単糖である。
【００２２】
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲ１は、−ＯＲＡであり、式中、ＲＡは、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含有する基、またはアミノ酸代謝物を含有する基である。
【００２３】
ある実施形態では、アシル化カテキンポリフェノールは、以下の式（Ｉ−ａ）の化合物である。
【化４】
2021528385.tif 000006
【００２４】
特定の実施形態では、アシル化カテキンポリフェノールは、以下の式（Ｉ−ｂ）の化合物である。
【化５】
2021528385.tif 000007
【００２５】
さらなる実施形態では、アシル化カテキンポリフェノールは、以下の式（Ｉ−ｃ）の化合物である。
【化６】
2021528385.tif 000008
【００２６】
またさらなる実施形態では、アシル化カテキンポリフェノールは、以下の式（Ｉ−ｄ）の化合物である。
【化７】
2021528385.tif 000009
【００２７】
ある実施形態では、アシル化カテキンポリフェノールは、以下の式（Ｉ−ｆ）の化合物である。
【化８】
2021528385.tif 000010
【００２８】
またさらなる実施形態では、ｎは、２である。ある実施形態では、ｍは、１である。特定の実施形態では、ｍは、２である。一部の実施形態では、ｍは、３である。特定の実施形態では、各Ｒ１は独立して、−ＯＲＡである。ある実施形態では、各Ｒ３は独立して、Ｈまたは−ＯＲＡである。さらなる実施形態では、Ｒ２は、Ｈまたは−ＯＲＡである。またさらなる実施形態では、各ＲＡは独立して、Ｈ、任意で置換されるアルキル、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含有する基、またはアミノ酸代謝物を含有する基である。
【００２９】
他の実施形態では、アシル化カテキンポリフェノールは、以下の式（Ｉ−ｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であり、
【化９】
2021528385.tif 000011
式中、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは各々独立して、Ｒ１に対して規定される通りであり、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、およびＲ３Ｃの各々は独立して、Ｒ３に対して規定される通りである。
【００３０】
また他の実施形態では、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂの各々は独立して、−ＯＲＡである。さらに他の実施形態では、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、およびＲ３Ｃの各々は独立して、−Ｈ、ハロゲン、またはＯＲＡである。一部の実施形態では、Ｒ２は、以下の式の基であり、
【化１０】
2021528385.tif 000012
式中、ｐは、１、２、３、または４であり、各Ｒ４は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、脂肪酸を含有する基、ケトン体またはプレケトン体を含有する基、アミノ酸代謝物を含有する基、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルコキシ、単糖、糖酸、リン酸塩、および硫酸塩からなる群から選択される。
【００３１】
ある実施形態では、ｐは、３である。特定の実施形態では、各Ｒ４は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含有する基、アミノ酸代謝物を含有する基、または任意で置換されるアルコキシである。ある実施形態では、Ｒ２は、以下の式の基であり、
【化１１】
2021528385.tif 000013
ならびに
Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、およびＲ４Ｃの各々は、Ｒ４に対して規定される通りである。
【００３２】
さらなる実施形態では、各Ｒ４Ａ、Ｒ４ＢおよびＲ４Ｃは独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含有する基、アミノ酸代謝物を含有する基、または任意で置換されるアルコキシである。またさらなる実施形態では、各ＲＡは独立して、Ｈ、任意で置換されるアルキル、脂肪酸アシル、または任意でアシル化される単糖である。
【００３３】
またさらなる実施形態では、アシル化活性剤は、少なくとも一つの脂肪酸アシル（例えば、短鎖脂肪酸アシル）を含む。一部の実施形態では、短鎖脂肪酸アシルは、アセチル、プロピオニル、またはブチリルである。ある実施形態では、短鎖脂肪酸アシルは、アセチルである。特定の実施形態では、短鎖脂肪酸アシルは、ブチリルである。
【００３４】
別の態様では、本発明は、活性剤を含む組成物（例えば、医薬組成物、栄養補助組成物、食品、食品添加物、または栄養補助食品）を提供する。一部の実施形態では、組成物は、単位剤形で提供される。他の実施形態では、活性剤は、アシル化カテキンポリフェノール、アシル化カロテノイド、アシル化メサラミン、アシル化糖、アシル化シキミ酸、アシル化エラグ酸、アシル化エラグ酸アナログ、およびアシル化ヒドロキシ安息香酸である。
【００３５】
また他の実施形態では、単位剤形は、少なくとも０．５ｇ（例えば、少なくとも０．７ｇ、少なくとも１ｇ、または少なくとも２ｇ）の活性剤を含む。ある実施形態では、単位剤形は、１０ｇ以下（例えば、９ｇ以下、８ｇ以下、７ｇ以下、６ｇ以下、５ｇ以下）の活性剤を含む。特定の実施形態では、単位剤形は、０．５〜１０ｇ（例えば、０．７〜１０ｇ、１〜１０ｇ、２〜１０ｇ、０．５〜９ｇ、０．７〜９ｇ、１〜９ｇ、２〜９ｇ、０．５〜８ｇ、０．７〜８ｇ、１〜８ｇ、２〜８ｇ、０．５〜７ｇ、０．７〜７ｇ、１〜７ｇ、２〜７ｇ、０．５〜６ｇ、０．７〜６ｇ、１〜６ｇ、２〜６ｇ、０．５〜５ｇ、０．７〜５ｇ、１〜１０ｇ、または２〜５ｇ）の活性剤を含有する。
【００３６】
一部の実施形態では、単位剤形は、薬学的な単位剤形である。さらなる実施形態では、単位剤形は、栄養補助的な剤形である。またさらなる実施形態では、単位剤形は、一人前の食品である。
【００３７】
またさらなる実施形態では、活性剤は、アシル化カテキンポリフェノールである。ある実施形態では、活性剤は、アシル化メサラミンである。さらなる実施形態では、活性剤は、アシル化ヒドロキシ安息香酸である。またさらなる実施形態では、活性剤は、アシル化糖である。特定の実施形態では、活性剤は、アシル化シキミ酸である。一部の実施形態では、活性剤は、アシル化エラグ酸である。ある実施形態では、活性剤は、アシル化エラグ酸アナログ（例えば、ウロリチン（ｕｒｏｌｉｔｈｉｎ）Ｃコアを含むアナログ）である。特定の実施形態では、活性剤は、アシル化カロテノイドである。
【００３８】
他の実施形態では、アシル化活性剤は、脂肪酸を含有する基を含む。また他の実施形態では、脂肪酸を含有する基は、脂肪酸アシルで置換された一つ以上のヒドロキシル基を有する単糖（例えば、アラビノース、キシロース、フルクトース、ガラクトース、グルコース、グルコシノレート、リボース、タガトース、フコース、およびラムノース）、糖アルコール、または糖酸である。さらに他の実施形態では、単糖は、Ｌ−アラビノース、Ｄ−キシロース、フルクトース、ガラクトース、Ｄ−グルコース、グルコシノレート、Ｄ−リボース、Ｄ−タガトース、Ｌ−フコース、またはＬ−ラムノースである（例えば、単糖は、Ｄ−キシロースである）。さらなる実施形態では、脂肪酸を含有する基は、脂肪酸アシルである。またさらなる実施形態において、脂肪酸は、短鎖脂肪酸（例えば、アセチル、プロピオニル、またはブチリル）である。さらなる実施形態では、短鎖脂肪酸は、アセチルである。特定の実施形態では、短鎖脂肪酸は、ブチリルである。ある実施形態では、脂肪酸は、中鎖脂肪酸（例えば、オクタノイル）である。
【００３９】
他の実施形態では、アシル化活性剤は、ケトン体またはプレケトン体を含有する基を含む。また他の実施形態では、ケトン体またはプレケトン体を含有する基は、ケトン体アシルもしくはプレケトン体アシルで置換された一つ以上のヒドロキシル基を有する、単糖（例えば、アラビノース、キシロース、フルクトース、ガラクトース、グルコース、グルコシノレート、リボース、タガトース、フコース、およびラムノース）、糖アルコール、または糖酸である。さらに他の実施形態では、単糖は、Ｌ−アラビノース、Ｄ−キシロース、フルクトース、ガラクトース、Ｄ−グルコース、グルコシノレート、Ｄ−リボース、Ｄ−タガトース、Ｌ−フコース、またはＬ−ラムノースである（例えば、単糖は、Ｄ−キシロースである）。さらなる実施形態では、ケトン体またはプレケトン体を含有する基は、ケトン体アシルまたはプレケトン体アシルである。
【００４０】
他の実施形態では、アシル化活性剤は、アミノ酸代謝物を含有する基を含む。また他の実施形態では、アミノ酸代謝物を含有する基は、アミノ酸代謝物アシルで置換された一つ以上のヒドロキシル基を有する、単糖（例えば、アラビノース、キシロース、フルクトース、ガラクトース、グルコース、グルコシノレート、リボース、タガトース、フコース、およびラムノース）、糖アルコール、または糖酸である。さらに他の実施形態では、単糖は、Ｌ−アラビノース、Ｄ−キシロース、フルクトース、ガラクトース、Ｄ−グルコース、グルコシノレート、Ｄ−リボース、Ｄ−タガトース、Ｌ−フコース、またはＬ−ラムノースである（例えば、単糖は、Ｄ−キシロースである）。さらなる実施形態では、アミノ酸代謝物を含有する基は、アミノ酸代謝物アシルである。
【００４１】
またさらなる実施形態では、アシル化カテキンポリフェノールは、以下の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であり、
【化１２】
2021528385.tif 000014
式中、
【化１３】
2021528385.tif 000015
は、炭素−炭素一重結合または炭素−炭素二重結合であり、
Ｑは、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
各Ｒ１および各Ｒ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲＡ、リン酸塩、または硫酸塩であり；
Ｒ２は、Ｈまたは−ＯＲＡであり；
各ＲＡは独立して、Ｈ、任意で置換されるアルキル、単糖、糖酸、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、アミノ酸代謝物アシルを含む基、または１、２、３もしくは４個の置換基と任意で置換されるベンゾイルであり、当該置換基は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、アミノ酸代謝物アシルを含む基、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルコキシ、単糖、糖酸、リン酸塩および硫酸塩からなる群から選択され；
ｎおよびｍの各々は独立して、０、１、２、３、または４である。
【００４２】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含有する基、またはアミノ酸代謝物を含有する基を少なくとも一つ含み、脂肪酸を含有する少なくとも一つの基は、存在する場合、脂肪酸アシルと置換される１、２、３、または４個のヒドロキシルを有する単糖である。
【００４３】
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲ１は、−ＯＲＡであり、式中、ＲＡは、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含有する基、またはアミノ酸代謝物アシルを含有する基である。
【００４４】
ある実施形態では、アシル化カテキンポリフェノールは、以下の式（Ｉ−ａ）の化合物である。
【化１４】
2021528385.tif 000016
【００４５】
特定の実施形態では、アシル化カテキンポリフェノールは、以下の式（Ｉ−ｂ）の化合物である。
【化１５】
2021528385.tif 000017
【００４６】
さらなる実施形態では、アシル化カテキンポリフェノールは、以下の式（Ｉ−ｃ）の化合物である。
【化１６】
2021528385.tif 000018
【００４７】
またさらなる実施形態では、アシル化カテキンポリフェノールは、以下の式（Ｉ−ｄ）の化合物である。
【化１７】
2021528385.tif 000019
【００４８】
ある実施形態では、アシル化カテキンポリフェノールは、以下の式（Ｉ−ｆ）の化合物である。
【化１８】
2021528385.tif 000020
【００４９】
またさらなる実施形態では、ｎは、２である。ある実施形態では、ｍは、１である。特定の実施形態では、ｍは、２である。一部の実施形態では、ｍは、３である。特定の実施形態では、各Ｒ１は独立して、−ＯＲＡである。ある実施形態では、各Ｒ３は独立して、Ｈまたは−ＯＲＡである。さらなる実施形態では、Ｒ２は、Ｈまたは−ＯＲＡである。またさらなる実施形態では、各ＲＡは独立して、Ｈ、任意で置換されるアルキル、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含有する基、またはアミノ酸代謝物を含有する基である。一部の実施形態では、少なくとも一つのＲＡは、脂肪酸を含有する基である。ある実施形態では、少なくとも一つのＲＡは、アミノ酸代謝物を含有する基である。特定の実施形態では、少なくとも一つのＲＡは、ケトン体またはプレケトン体を含有する基である。式（Ｉ−ｆ）の化合物は、ケルセチンコアを含むことが好ましい。
【００５０】
他の実施形態では、アシル化カテキンポリフェノールは、以下の式（Ｉ−ｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であり、
【化１９】
2021528385.tif 000021
式中、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは各々独立して、Ｒ１に対して規定される通りであり、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、およびＲ３Ｃの各々は独立して、Ｒ３に対して規定される通りである。
【００５１】
また他の実施形態では、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂの各々は独立して、−ＯＲＡである。さらに他の実施形態では、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、およびＲ３Ｃの各々は独立して、−Ｈ、ハロゲン、またはＯＲＡである。一部の実施形態では、Ｒ２は、以下の式の基であり、
【化２０】
2021528385.tif 000022
式中、ｐは、１、２、３、または４であり、各Ｒ４は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、脂肪酸を含有する基、ケトン体またはプレケトン体を含有する基、アミノ酸代謝物を含有する基、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルコキシ、単糖、糖酸、リン酸塩、および硫酸塩からなる群から選択される。
【００５２】
ある実施形態では、ｐは、３である。特定の実施形態では、各Ｒ４は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含有する基、アミノ酸代謝物を含有する基、または任意で置換されるアルコキシである。ある実施形態では、Ｒ２は、以下の式の基であり、
【化２１】
2021528385.tif 000023
ならびに
Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、およびＲ４Ｃの各々は、Ｒ４に対して規定される通りである。
【００５３】
さらなる実施形態では、Ｒ４Ａ、Ｒ４ＢおよびＲ４Ｃの各々は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含有する基、アミノ酸代謝物アシルを含有する基、または任意で置換されるアルコキシである。またさらなる実施形態では、各ＲＡは独立して、Ｈ、任意で置換されるアルキル、脂肪酸アシル、または任意でアシル化される単糖である。
【００５４】
またさらなる実施形態では、アシル化カテキンポリフェノールは、少なくとも一つの脂肪酸アシル（例えば、短鎖脂肪酸アシル）を含む。一部の実施形態では、短鎖脂肪酸アシルは、アセチル、プロピオニル、またはブチリルである。ある実施形態では、短鎖脂肪酸アシルは、アセチルである。特定の実施形態では、短鎖脂肪酸アシルは、ブチリルである。
【００５５】
定義
本明細書において使用される場合、「アシル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒの化学置換基を表し、式中、Ｒは、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。任意で置換されるアシルは、各Ｒ基に関して本明細書に記載されるように任意で置換されるアシルである。アシルの非限定的な例としては、脂肪酸アシル（例えば、短鎖脂肪酸アシル（例えば、アセチル））、アミノ酸代謝物アシル、ケトン体アシル、プレケトン体アシル、およびベンゾイルが挙げられる。
【００５６】
本明細書において使用される場合、「アシル化活性剤」という用語は、エステル結合、アミド結合、炭酸塩リンカー、カルバミン酸塩リンカー、および／またはグリコシド結合を介して結合した二つ以上の剤を含む化合物を表す。アシル化活性剤の非限定的な例としては、アシル化カテキンポリフェノールおよびアシル化メサラミンが挙げられる。
【００５７】
本明細書において使用される場合、「アシル化カテキンポリフェノール」という用語は、以下の式（Ａ）のコアを有する置換化合物、またはその多量体もしくは塩を表し、
【化２２】
2021528385.tif 000024
式中、置換基は独立して、−ＯＲＡ、−ＯＣＯＯ−ＲＡ、−ＮＨＲＢ、オキソ、ハロゲン、任意で置換されるＣ１〜２０アルキル、任意で置換されるＣ２〜２０アルケニル、任意で置換されるチオアルキル、任意で置換されるアルキルスルホニル、任意で置換されるアルキルスルフェニル、任意で置換されるアルキルスルフィニル、任意で置換されるチオアリール、任意で置換されるアリールチオアルキル、任意で置換されるチオアルケニル、ジアルキルアミノ、硫酸塩、リン酸塩、アスコルビン酸、任意で置換されるヘテロシクリル、ニトロ、アミノ酸、アミノ酸のＣ１〜６エステル、任意でアシル化される単糖、および任意でアシル化される糖酸からなる群から選択され、ここで各ＲＡは独立して、Ｈ、任意で置換されるアルキル、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはベンゾイルであり、当該ベンゾイルは、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、脂肪酸を含有する基、ケトン体またはプレケトン体を含有する基、任意で置換されるアルコキシおよび任意で置換されるアルキルからなる群から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で任意で置換され、およびここでＲＢは独立して、Ｈまたは任意で置換されるアルキルであり；
式（Ａ）中の炭素２と炭素３を連結させる炭素−炭素結合は、一重結合または二重結合であり；
多量体は、合計２個または３個の式（Ａ）のコアを含み、各コアは独立して上述のように置換され；および
コア（Ａ）中の２個の近接中心は、−（Ｏ）ｑ−Ｌ１−Ｌ２−でさらに置換されてもよく、式中、ｑは０または１であり、Ｌ１は、任意で置換されるアルキレン、任意で置換されるアルケニレン、または任意で置換されるヘテロシクリレンであり、およびＬ２は、共有結合、任意で置換されるヘテロシクリレン、または任意で置換されるシクロアルキレンであり；
ただし、５位、６位、７位、および８位のうち少なくとも一つは、−ＯＲＡであり、ここでＲＡは、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはベンゾイルであり、当該ベンゾイルは、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、脂肪酸を含有する基、ケトン体またはプレケトン体を含む基、任意で置換されるアルコキシ、および任意で置換されるアルキルからなる群から独立して選択される１、２、３または４個の置換基で任意で置換され；ただし、当該置換化合物は、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物質アシルを含有する基を少なくとも一つ含む。アシル化カテキンポリフェノールは、ケルセチンコアを含むことが好ましい。
【００５８】
「アシル化カロテノイド」という用語は、本明細書で使用される場合、カロテノイドを表し、当該カロテノイドにおいて少なくとも１個のヒドロキシル基は、置換基−ＯＲで置換されており、式中、各Ｒは独立して、アシル、アルキル、脂肪酸を含有する基、ケトン体またはプレケトン体を含む基、およびアミノ酸代謝物を含有する基からなる群から選択され、ただし、少なくとも一つのＲは、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含有する基である。アシル化カロテノイドの非限定的な例としては、アシル、アルキル、脂肪酸を含有する基、またはケトン体もしくはプレケトン体を含有する基で独立して置換される一方または両方のヒドロキシル基を有するアスタキサンチンが挙げられるが、ただし、少なくとも一つのヒドロキシルは、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含有する基、またはアミノ酸代謝産物を含有する基で置換されている。
【００５９】
「アシル化カテキンポリフェノール」という用語は、以下の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩も示し、
【化２３】
2021528385.tif 000025
式中、
【化２４】
2021528385.tif 000026
は、炭素−炭素一重結合または炭素−炭素二重結合であり、
Ｑは、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
各Ｒ１および各Ｒ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲＡ、リン酸塩、または硫酸塩であり；
Ｒ２は、Ｈまたは−ＯＲＡであり；
各ＲＡは独立して、Ｈ、任意で置換されるアルキル、単糖、糖酸、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、アミノ酸代謝物を含む基、または１、２、３もしくは４個の置換基と任意で置換されるベンゾイルであり、当該置換基は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、アミノ酸代謝物を含む基、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルコキシ、単糖、糖酸、リン酸塩および硫酸塩からなる群から選択され；および
ｎおよびｍの各々は独立して、０、１、２、３、または４である。
【００６０】
本明細書において使用される場合、「アシル化ヒドロキシ安息香酸」という用語は、以下の式の化合物またはその塩を表し、
【化２５】
2021528385.tif 000027
式中、
ｎは、１、２、または３であり；
各Ｒ１は独立して、Ｈ、アシル、アルキル、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含有する基、またはアミノ酸代謝物を含有する基であり；および
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含有する基、またはアミノ酸代謝物を含有する基であるが；
ただし当該化合物は、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含有する基、またはアミノ酸代謝物を含有する基を少なくとも一つ含む。
【００６１】
アシル化ヒドロキシ安息香酸の非限定的な例としては、サリチル酸および没食子酸が挙げられ、ここでサリチル酸において、フェノール性ヒドロキシルは、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含有する基、またはアミノ酸代謝物を含有する基で置換され；および没食子酸において、１、２または３個のフェノール性ヒドロキシルは独立して、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含有する基、またはアミノ酸代謝物を含有する基で置換される。
【００６２】
「アシル化メサラミン」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＮＨ２、−ＯＨまたは−ＣＯＯＨのうちの一つ以上において、一つのＨが、アシル、または脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含有する基、またはアミノ酸代謝物を含む基で置換されるメサラミンを表し、ただしアシル化メサラミンは、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含有する基、またはアミノ酸代謝物を含有する基を少なくとも一つ含有する。一部の実施形態では、アシル化メサラミンは、式（ＩＩ）の化合物であり、
【化２６】
2021528385.tif 000028
式中、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アシル、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含有する基、またはアミノ酸代謝物を含有する基であり；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含有する基、またはアミノ酸代謝物を含有する基であり；および
各Ｒ３は独立して、Ｈ、アルキル、アシル、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含有する基、またはアミノ酸代謝物を含有する基であり；または両方のＲ２基が組み合わされて、以下を形成する。
【００６３】
【化２７】
2021528385.tif 000029
アシル化メサラミンは、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含有する基、またはアミノ酸代謝物を含有する基を少なくとも一つ含む。
【００６４】
本明細書において使用される場合、「アシル化シキミ酸」という用語は、以下の式の化合物またはその塩を表し、
【化２８】
2021528385.tif 000030
式中、
各Ｒ１は独立して、Ｈ、アシル、アルキル、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含有する基、またはアミノ酸代謝物を含有する基であり；および
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含有する基、またはアミノ酸代謝物を含有する基であるが；
ただし当該化合物は、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含有する基、またはアミノ酸代謝物を含有する基を少なくとも一つ含む。
【００６５】
本明細書において使用される場合、「アシル化糖」という用語は、アルキル、アシル、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含有する基、またはアミノ酸代謝物を含有する基で置換された一つ以上のヒドロキシルを有する単糖を表す。単糖は、ピラノースまたはフラノースの形態で存在する。単糖は、ピラノースの形態で存在することが好ましい。単糖は、アルドースまたはケトースであってもよい。単糖の非限定的な例は、アラビノース、キシロース、フルクトース、ガラクトース、グルコース、リボース、タガトース、フコース、およびラムノースである。一部の実施形態では、単糖は、Ｌ−アラビノース、Ｄ−キシロース、フルクトース、ガラクトース、Ｄ−グルコース、Ｄ−リボース、Ｄ−タガトース、Ｌ−フコース、またはＬ−ラムノースである。単糖は、キシロース、アラビノース、ラムノース、フコース、グルコサミン、またはタガトースであることが好ましい。単糖は、−ＯＲに結合したアノマー炭素を含んでもよく、ここでＲは、Ｈ、アルキル、アシル、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含有する基、またはアミノ酸代謝物を含有する基である。Ｒは、アルキル、または脂肪酸を含有する基であることが好ましい。
【００６６】
本明細書において使用される場合、「アシル化エラグ酸」という用語は、以下の構造の化合物またはその塩を表し、
【化２９】
2021528385.tif 000031
または
【化３０】
2021528385.tif 000032
式中、各ＲＡは独立して、Ｈ、アルキル、アシル、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含有する基、またはアミノ酸代謝物を含有する基であり；各ＲＢは独立して、Ｈ、アルキル、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含有する基、またはアミノ酸代謝物を含有する基であるが；ただし、少なくとも一つのＲＡおよび／または少なくとも一つのＲＢは、存在する場合、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含有する基である。
【００６７】
本明細書において使用される場合、「アシル化エラグ酸アナログ」という用語は、以下の構造の化合物またはその塩を表し、
【化３１】
2021528385.tif 000033
式中、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各々は独立して、Ｈまたは−ＯＲＡであり；
Ｒ６は、Ｈまたは−（ＣＯ）−Ｒ５Ｂであり；
Ｒ１Ａは、Ｈまたは−ＯＲＡであり、およびＲ５Ａは、−ＯＨまたは−ＯＲＢであり；またはＲ１ＡとＲ５Ａは組み合わされて、−Ｏ−を形成し；
Ｒ１Ｂは、Ｈまたは−ＯＲＡであり、およびＲ５Ｂは存在しないか、−ＯＨまたは−ＯＲＢであり；またはＲ１ＢとＲ５Ｂは組み合わされて、−Ｏ−を形成し；
各ＲＡは独立して、Ｈ、Ｏ−保護基、アルキル、アシル、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含有する基、またはアミノ酸代謝物を含有する基であり；
各ＲＢは独立して、Ｈ、Ｏ−保護基、アルキル、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含有する基、またはアミノ酸代謝物を含有する基であり；
ただし、少なくとも一つのＲＡおよび／または少なくとも一つのＲＢは、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含有する基、またはアミノ酸代謝物を含有する基である。
【００６８】
本明細書において使用される場合、「アシルオキシ」という用語は、式−ＯＲの化学置換基を表し、式中、Ｒはアシルである。任意で置換されるアシルオキシは、アシルに関して本明細書に記載されるように任意で置換されるアシルオキシである。
【００６９】
本明細書において使用される場合、「アルコール酸素原子」という用語とは、カルボニル基のｓｐ３−ハイブリッド化炭素原子と、別のｓｐ３−ハイブリッド化炭素原子またはｓｐ２−ハイブリッド化炭素原子に結合した二価酸素原子を指す。
【００７０】
「アルドニル（ａｌｄｏｎｙｌ）」という用語は、本明細書で使用される場合、価数でカルボン酸ヒドロキシルが置換されたアルドン酸である一価置換基を指す。
【００７１】
本明細書において使用される場合、「アルカノイル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒの化学置換基を表し、式中、Ｒはアルキルである。任意で置換されるアルカノイルは、アルキルに関して本明細書に記載されるように任意で置換されるアルカノイルである。
【００７２】
本明細書において使用される場合、「アルコキシ」という用語は、式−ＯＲの化学置換基を表し、式中、Ｒは、別段の特定が無い限り、Ｃ１−６アルキル基である。任意で置換されるアルコキシは、アルキルに関して本明細書に規定されるように任意で置換されるアルコキシ基である。
【００７３】
本明細書において使用される場合、「アルケニル」という用語は、１、２、または３個の炭素−炭素二重結合を含有する非環式一価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基を表す。アルケニルは、非置換であるとき、別段の特定が無い限り、２〜２２個の炭素を有する。ある好ましい実施形態では、アルケニルは、非置換であるとき、２〜１２個の炭素原子（例えば、１〜８個の炭素）を有する。アルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロパ−１−エニル、プロパ−２−エニル、１−メチルエテニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、１−メチルプロパ−１−エニル、２−メチルプロパ−１−エニル、および１−メチルプロパ−２−エニルが挙げられる。アルケニル基は、アルキルについて本明細書に定義されるように任意で置換され得る。
【００７４】
「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、非置換であるとき、別段の特定が無い限り、１〜２２個の炭素（例えば、１〜２０個の炭素）を有する、非環式の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を指す。ある好ましい実施形態では、アルキルは、非置換であるとき、１〜１２個の炭素（例えば、１〜８個の炭素）を有する。アルキル基は、メチル；エチル；ｎ−およびｉｓｏ−プロピル；  ｎ−、ｓｅｃ−、ｉｓｏ−およびｔｅｒｔ−ブチル；ネオペンチルなどにより例示され、価数が許容する限り、１、２、３個の置換基、または炭素数が２個以上のアルキル基の場合には４つ以上の置換基で任意で置換されてもよく、当該置換基は独立して、アルコキシ；アシルオキシ；アルキルスルフェニル；アルキルスルフィニル；アルキルスルホニル；アミノ；アリール；アリールオキシ；アジド；シクロアルキル；シクロアルコキシ；ハロ；ヘテロシクリル；ヘテロアリール；ヘテロシクリルアルキル；ヘテロアリールアルキル；ヘテロシクリルオキシ；ヘテロアリールオキシ；ヒドロキシ；ニトロ；チオアルキル；チオアルケニル；チオアリール；チオール；シリル；シアノ；＝Ｏ；＝Ｓ；および＝ＮＲ’からなる群から選択され、式中、Ｒ’は、Ｈ、アルキル、アリール、またはヘテロシクリルである。各置換基は、それ自体が非置換であってもよく、または価数が許容する限り、それぞれの各基に対して本明細書において定義される非置換の置換基で置換されてもよい。
【００７５】
「アルケニレン」という用語は、本明細書で使用される場合、一つの水素が除去され、それにより二価となっている直鎖または分枝鎖のアルケニル基を指す。アルケニレン基の非限定的な例としては、エテン−１，１−ジイル、エテン−１，２−ジイル、プロパ−１−エン−１，１−ジイル、プロパ−２−エン−１，１−ジイル、プロパ−１−エン−１，２−ジイル、プロパ−１−エン−１，３−ジイル、プロパ−２−エン−１，１−ジイル、プロパ−２−エン−１，２−ジイル、ブタ−１−エン−１，１−ジイル、ブタ−１−エン−１，２−ジイル、ブタ−１−エン−１，３−ジイル、ブタ−１−エン−１，４−ジイル、ブタ−２−エン−１，１−ジイル、ブタ−２−エン−１，２−ジイル、ブタ−２−エン−１，３−ジイル、ブタ−２−エン−１，４−ジイル、ブタ−２−エン−２，３−ジイル、ブタ−３−エン−１，１−ジイル、ブタ−３−エン−１，２−ジイル、ブタ−３−エン−１，３−ジイル、ブタ−３−エン−２，３−ジイル、ブタ−１，２−ジエン−１，１−ジイル、ブタ−１，２−ジエン−１，３−ジイル、ブタ−１，２−ジエン−１，４−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，１−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，２−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，３−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，４−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−２，３−ジイル、ブタ−２，３−ジエン−１，１−ジイル、およびブタ−２，３−ジエン−１，２−ジイルが挙げられる。任意で置換されるアルケニレンは、アルキルに関して本明細書に記載されるように任意で置換されるアルケニレンである。
【００７６】
「アルキレン」という用語は、本明細書で使用される場合、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素である飽和二価炭化水素基を指し、当該基において、二つの価数が、二つの水素原子に代わる。アルキレン基の非限定的な例としては、メチレン、エタン−１，２−ジイル、エタン−１，１−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−１，１−ジイル、プロパン−２，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−１，２−ジイル、ブタン−１，１−ジイル、およびブタン−２，２−ジイル、ブタン−２，３−ジイルが挙げられる。任意で置換されるアルキレンは、アルキルに関して本明細書に記載されるように任意で置換されるアルキレンである。
【００７７】
本明細書において使用される場合、「アルキルスルフェニル」という用語は、式−Ｓ−（アルキル）の基を表す。任意で置換されるアルキルスルフェニルは、アルキルに関して本明細書に記載されるように任意で置換されるアルキルスルフェニルである。
【００７８】
本明細書において使用される場合、「アルキルスルフィニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）−（アルキル）の基を表す。任意で置換されるアルキルスルフィニルは、アルキルに関して本明細書に記載されるように任意で置換されるアルキルスルフィニルである。
【００７９】
本明細書において使用される場合、「アルキルスルホニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）２−（アルキル）の基を表す。任意で置換されるアルキルスルホニルは、アルキルに関して本明細書に記載されるように任意で置換されるアルキルスルホニルである。
【００８０】
本明細書において使用される場合、「アミノ酸」という用語は、プロリン、タウリン、または任意で置換されるアルキレンもしくは任意で置換されるアリーレンにより分離されるアミノ基とカルボン酸基またはスルホン酸基を有する化合物を表す。アミノ酸は低分子であり、９００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量（好ましくは、５００ｇ／ｍｏｌ未満）を有する。リンカーがアルキレンであるとき、当該リンカーは、アルキルに関して本明細書に記載されるように任意で置換され得る。一部の実施形態では、任意で置換されるアルキレンは、独立してヒドロキシル、チオール、アミノ、グアニジン、カルバモイルアミノ、イミダゾリル、インドリル、−ＳｅＨ、オキソ、４−ヒドロキシフェニル、フェニル、または‐ＳＭｅである１個または２個の基で置換されるアルキレンである。アミノ酸の非限定的な例としては、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セレノシステイン、セリン、スレオニン、チロシン、トリプトファン、オルニチン、シトルリン、アミノ安息香酸、およびタウリンが挙げられる。
【００８１】
本明細書において使用される場合、「アミノ酸代謝物」という用語は、タンパク質を構成するアミノ酸を表し、当該アミノ酸において、α−アミノ基は、−ＯＨまたは−Ｈで置換され、ここで１−カルボキシル基は、Ｈで置換され、ここでα−（ＣＨＮＨ２）基は、カルボニルで置換され、ここでα−アミノ基およびβ−水素原子は二重結合で置き換えられ、またはここで１−カルボキシル基はヒドロキシルで置換され、およびα−（ＣＨＮＨ２）基はカルボニルで置換される。アミノ酸代謝物の非限定的な例としては、インドール−３−酢酸、インドール−３−プロピオン酸、３−（インドール−３−イル）−アクリル酸、インドール−３−ピルビン酸、および３−（インドール−３−イル）−２−ヒドロキシプロピオン酸が挙げられる。
【００８２】
本明細書において使用される場合、「アミノ酸代謝物アシル」という用語は、カルボン酸−ＯＨが価数で置換されるアミノ酸代謝物を表す。
【００８３】
本明細書において使用される場合、「アリール」という用語は、一つまたは二つの芳香族環を有する単環式、二環式、または多環式の炭素環系を表す。アリール基は、６〜１０個の炭素原子を含み得る。非置換の炭素環式アリール基内のすべての原子は、炭素原子である。炭素環式アリール基の非限定的な例としては、フェニル、ナフチル、１，２−ジヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インダニル、インデニルなどが挙げられる。アリール基は、非置換であってもよく、または１、２、３、４、もしくは５個の置換基で置換されてもよく、当該置換基は独立して、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、アリール、アリールオキシ、アジド、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ハロ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、チオアルキル、チオアルケニル、チオアリール、チオール、シリル、およびシアノからなる群から選択される。各置換基は、それ自体が非置換であってもよく、またはそれぞれの各基に対して本明細書において定義される非置換の置換基で置換されてもよい。
【００８４】
本明細書において使用される場合、「アリールアルキル」という用語は、アリール基で置換されたアルキル基を表す。任意で置換されるアリールアルキルは、アリール部分とアルキル部分は、本明細書に記載される個々の基のように任意で置換され得るアリールアルキルである。
【００８５】
本明細書において使用される場合、「アリールオキシ」という用語は、−ＯＲ基を表し、式中、Ｒは、アリールである。アリールオキシは、任意で置換されるアリールオキシであってもよい。任意で置換されるアリールオキシは、アリールに関して本明細書に記載されるように任意で置換されるアリールオキシである。
【００８６】
「自己免疫疾患」という用語は、本明細書で使用される場合、自身の免疫系が自身の組織を誤って攻撃することから生じる疾患群を指す。自己免疫障害の非限定的な例としては、自己免疫障害は、炎症性腸疾患、アジソン病、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、溶血性貧血、自己免疫性肝炎、ベーチェット病、ベルガー病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアック病、慢性疲労免疫不全症候群（ＣＦＩＤＳ）、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、寒冷凝集素症、１型糖尿病、円板状ループス、本態性混合型クリオグロブリン血症、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、甲状腺機能低下症、自己免疫性リンパ増殖性症候群（ＡＬＰＳ）、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、若年性関節炎、扁平苔癬、紅斑性狼瘡、メニエール病、混合性結合組織疾患、多発性硬化症、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、多発性軟骨炎、自己免疫性多腺症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、皮膚筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、リウマチ性関節炎、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティフマン症候群、高安動脈炎、巨細胞性動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、血管炎、および多発性血管炎を伴う肉芽腫症が挙げられる。自己免疫障害は、炎症性腸疾患（例えば、クローン病または潰瘍性大腸炎）であることが好ましい。
【００８７】
本明細書において使用される場合、「自己免疫性マーカー」という用語は、自己免疫障害（例えば、炎症性腸疾患、アジソン病、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、溶血性貧血、自己免疫性肝炎、ベーチェット病、ベルガー病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアック病、慢性疲労免疫不全症候群（ＣＦＩＤＳ）、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、寒冷凝集素症、１型糖尿病、円板状ループス、本態性混合型クリオグロブリン血症、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、甲状腺機能低下症、自己免疫性リンパ増殖性症候群（ＡＬＰＳ）、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、若年性関節炎、扁平苔癬、紅斑性狼瘡、メニエール病、混合性結合組織疾患、多発性硬化症、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、多発性軟骨炎、自己免疫性多腺症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、皮膚筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、リウマチ性関節炎、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティフマン症候群、高安動脈炎、巨細胞性動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、血管炎、および多発性血管炎を伴う肉芽腫症）の存在、非存在またはリスクの観察可能な指標である。
【００８８】
自己免疫性マーカーのレベルは、自己免疫障害の状態と直接または反比例で相関し得る。自己免疫性マーカーの非限定的な例は、ＣＹＰ１Ａ１  ｍＲＮＡレベル、腸運動、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋  Ｔｒｅｇ細胞（例えば、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｆｏｘｐ３＋Ｔｒｅｇ細胞）の数、粘液分泌、Ｔｈ１細胞数、インターロイキン−８（ＩＬ−８）レベル、マクロファージ炎症性タンパク質１α（ＭＩＰ−１α）レベル、マクロファージ炎症性タンパク質１β（ＭＩＰ−１β）レベル、ＮＦκＢレベル、誘導型一酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）レベル、マトリクスメタロペプチダーゼ９（ＭＭＰ９）レベル、インターフェロンγ（ＩＦＮγ）レベル、インターロイキン−１７（ＩＬ１７）レベル、細胞間接着分子（ＩＣＡＭ）レベル、ＣＸＣＬ１３レベル、８−イソ−プロスタグランジンＦ２α（８−ｉｓｏ−ＰＧＦ２α）レベル、ＩｇＡレベル、カルプロテクチンレベル、リポカリン−２レベル、短鎖脂肪酸レベル、および硫酸インドキシルレベルである。
【００８９】
自己免疫性マーカーは、当分野で公知の方法を使用して測定され得る。例えば、血液サンプル分析を使用して、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｔｒｅｇ細胞（例えば、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｆｏｘｐ３＋Ｔｒｅｇ細胞）の数、Ｔｈ１細胞数、ＮＦκＢレベル、誘導型一酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）レベル、マトリクスメタロペプチダーゼ９（ＭＭＰ９）レベル、インターフェロンγ（ＩＦＮγ）レベル、インターロイキン−１７（ＩＬ１７）レベル、細胞間接着分子（ＩＣＡＭ）レベル、ＣＸＣＬ１３レベル、および８−イソ−プロスタグランジンＦ２α（８−ｉｓｏ−ＰＧＦ２α）レベルを測定してもよい。便サンプルの分析は、ＩｇＡレベル、カルプロテクチンレベル、リポカリン−２レベル、および短鎖脂肪酸レベルを測定するために実施されてもよい。尿サンプルの分析は、硫酸インドキシルレベルを測定するために実施されてもよい。
【００９０】
本明細書において使用される場合、「カルボン酸塩」という用語は、−ＣＯＯＨ基またはその塩を表す。
【００９１】
本明細書において使用される場合、「カロテノイド」という用語は、以下の式の化合物を表し、
【化３２】
2021528385.tif 000034
式中、
Ｒ１は、
【化３３】
2021528385.tif 000035
または
【化３４】
2021528385.tif 000036
であり；および
Ｒ２は、
【化３５】
2021528385.tif 000037
である。
【００９２】
カロテノイドの非限定的な例としては、以下が挙げられる：
【表２４】
2021528385.tif 000038
カロテノイドがアシル化される場合、カロテノイド中のヒドロキシル基の一方または両方は独立して、脂肪酸アシルを含有する基、またはケトン体もしくはプレケトン体を含有する基で置換される。
【００９３】
「カテキンポリフェノール」という用語は、本明細書で使用される場合、以下の式の化合物を指し、
【化３６】
2021528385.tif 000039
式中、
【化３７】
2021528385.tif 000040
は、炭素−炭素一重結合または炭素−炭素二重結合であり、
Ｑは、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
各Ｒ１および各Ｒ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲＡ、リン酸塩、または硫酸塩であり；
Ｒ２は、Ｈまたは−ＯＲＡであり；
各ＲＡは独立して、Ｈ、任意で置換されるアルキル、単糖、糖酸、またはベンゾイルであり、当該ベンゾイルは、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルコキシ、単糖、糖酸、リン酸塩、および硫酸塩からなる群から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で任意で置換され；および
ｎおよびｍの各々は独立して、１、２、３、または４である。
【００９４】
カテキンポリフェノールの非限定的な例としては、エピガロカテキン没食子酸塩、ケルセチン、またはミリセチンが挙げられる。カテキンポリフェノールは、ケルセチンであることが好ましい。カテキンポリフェノールがアシル化される場合、カテキンポリフェノール中のヒドロキシル基のうちの一つ以上は独立して、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含有する基、またはアミノ酸代謝物を含有する基で置換される。
【００９５】
本明細書において使用される場合、「Ｃｘ−ｙ」という表現は、当該表現のすぐ後にある名称の基が、非置換である場合、合計でｘ〜ｙ個の炭素原子を含有することを示す。当該基が複合的な基である場合（例えば、アリールアルキルなど）、「Ｃｘ−ｙ」という表現は、当該表現のすぐ後にある名称の部分が、非置換である場合、合計でｘ〜ｙ個の炭素原子を含有することを示す。例えば（Ｃ６−１０−アリール）−Ｃ１−６−アルキルは、アリール部分は、非置換である場合、合計で６〜１０個の炭素原子を含有し、アルキル部分は、非置換である場合、合計で１〜６個の炭素原子を含有する基である。
【００９６】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、別段の特定がない限り、３〜１０個の炭素を有する環状アルキル基を指す（例えば、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）。シクロアルキル基は、単環式または二環式であってもよい。二環式シクロアルキル基は、ビシクロ［ｐ．ｑ．０］アルキル型の基であってもよく、その場合、ｐおよびｑの各々は独立して、１、２、３、４、５、６、または７であり、ただしｐとｑの合計は、２、３、４、５、６、７、または８である。あるいは二環式シクロアルキル基は、架橋シクロアルキル構造、例えばビシクロ［ｐ．ｑ．ｒ］アルキルを含んでもよく、式中、ｒは、１、２または３であり、ｐおよびｑの各々は独立して、１、２、３、４、５または６であるが、ただしｐ、ｑおよびｒの合計は、３、４、５、６、７、または８である。シクロアルキル基は、スピロ環式基であってもよく、例えばスピロ［ｐ．ｑ］アルキルであってもよく、その場合、ｐおよびｑの各々は独立して、２、３、４、５、６、または７であり、ただしｐとｑの合計は、４、５、６、７、８または９である。シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、１−ビシクロ［２．２．１．］へプチル、２−ビシクロ［２．２．１．］へプチル、５−ビシクロ［２．２．１．］へプチル、７−ビシクロ［２．２．１．］へプチル、およびデカリニルが挙げられる。シクロアルキル基は、非置換であってもよく、または１、２、３、４、もしくは５個の置換基で置換されてもよく（例えば任意で置換されるシクロアルキル）、当該置換基は独立して、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アシルオキシ、アルキルスルフェニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノ、アリール、アリールオキシ、アジド、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ハロ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、チオアルキル、チオアルケニル、チオアリール、チオール、シリル、シアノ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ’からなる群から選択され、式中、Ｒ’は、Ｈ、アルキル、アリールまたはヘテロシクリルである。各置換基は、それ自体が非置換であってもよく、またはそれぞれの各基に対して本明細書において定義される非置換の置換基で置換されてもよい。
【００９７】
本明細書において使用される場合、「シクロアルキレン」という用語は、シクロアルキル基である二価の基を表し、当該基において、一つの水素原子が価数で置換される。任意で置換されるシクロアルキレンは、シクロアルキルに関して本明細書に記載されるように任意で置換されるシクロアルキレンである。
【００９８】
本明細書において使用される場合、「シクロアルコキシ」という用語は、−ＯＲ基を表し、式中、Ｒは、シクロアルキルである。任意で置換されるシクロアルコキシは、シクロアルキルに関して本明細書に記載されるように任意で置換されるシクロアルコキシである。
【００９９】
「ジアルキルアミノ」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＮＲ２基を指し、式中、各Ｒは独立してアルキルである。
【０１００】
本明細書において使用される場合、「エラグ酸」および「エラグ酸アナログ」という用語は、集合的に、以下の構造の化合物を指し、
【化３８】
2021528385.tif 000041
式中、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各々は独立して、Ｈまたは−ＯＲＡであり；
Ｒ６は、Ｈまたは−（ＣＯ）−Ｒ５Ｂであり；
Ｒ１Ａは、Ｈまたは−ＯＲＡであり、およびＲ５Ａは、−ＯＨまたは−ＯＲＡであり；またはＲ１ＡとＲ５Ａは組み合わされて、−Ｏ−を形成し；
Ｒ１Ｂは、Ｈまたは−ＯＲＡであり、およびＲ５Ｂは存在しないか、−ＯＨまたは−ＯＲＡであり；またはＲ１ＢとＲ５Ｂは組み合わされて、−Ｏ−を形成し；
各ＲＡは独立して、Ｈ、またはＯ−保護基である。
【０１０１】
エラグ酸またはそのアナログが、アシル化エラグ酸またはアシル化エラグ酸アナログ中に存在する場合、当該エラグ酸またはそのアナログ中の１個〜すべてのヒドロキシルは、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含有する基、またはアミノ酸代謝物を含有する基で置換される。「エラグ酸アナログ」という用語は、エラグ酸ではない、上記の構造の化合物および基を指す。「エラグ酸」という用語は、以下の二つの化合物、または結合体構造内のこれら化合物を指す。
【化３９】
2021528385.tif 000042
【０１０２】
エラグ酸アナログの非限定的な例としては、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、ウロリチンＥ、およびウロリチンＭ５が挙げられる。
【０１０３】
「エステル結合」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素原子にさらに結合する、アルコールまたはフェノールの酸素原子と、カルボニル基の間の共有結合を指す。
【０１０４】
「脂肪酸」という用語は、本明細書で使用される場合、短鎖脂肪酸、中鎖脂肪酸、長鎖脂肪酸、超長鎖脂肪酸、またはそれらの不飽和アナログ、またはそれらのフェニル置換アナログを指す。短鎖脂肪酸は、１〜６個の炭素原子を含み、中鎖脂肪酸は、７〜１３個の炭素原子を含み、長鎖脂肪酸は、１４〜２２個の炭素原子を含む。脂肪酸は、飽和脂肪酸であっても、または不飽和脂肪酸であってもよい。不飽和脂肪酸は、１、２、３、４、５、または６個の炭素−炭素二重結合を含む。不飽和脂肪酸中の炭素−炭素二重結合は、Ｚ立体化学を有することが好ましい。
【０１０５】
「脂肪酸アシル」という用語は、本明細書で使用される場合、ヒドロキシル基が価数で置換される脂肪酸を指す。
【０１０６】
本明細書において使用される場合、「脂肪酸アシルオキシ」という用語は、−ＯＲ基を指し、式中、Ｒは、脂肪酸アシルである。
【０１０７】
本明細書において使用される場合、「アミノ酸代謝物を含有する基」という用語は、その構造内に少なくとも一つのアミノ酸代謝物を含み、カルボニル基の炭素原子上またはアノマー炭素原子上に価数を有する一価の置換基を表す。アミノ酸代謝産物を含有する基は、炭酸塩リンカー、カルバミン酸塩リンカー、エステル結合、グリコシド結合、またはアミド結合を介してコアに結合する。アミノ酸代謝物を含有する基は、単糖、ケトン体、プレケトン体、アルドニル、ウロニル、ウロソニル、およびアミノ酸代謝物アシルからなる群から選択される基であってもよく、およびここで単糖、ケトン体、プレケトン体、アルドニル、ウロニル、およびウロソニル中の各ヒドロキシルは、アミノ酸代謝物アシルで任意に、および独立して置換される。
【０１０８】
本明細書において使用される場合、「脂肪酸を含有する基」という用語は、その構造内に少なくとも一つの脂肪酸を含み、カルボニル基の炭素原子上またはアノマー炭素原子上に価数を有する一価の置換基を表す。脂肪酸を含有する基は、炭酸塩リンカー、カルバミン酸塩リンカー、エステル結合、グリコシド結合、またはアミド結合を介してコアに結合する。脂肪酸を含有する基は、単糖、ケトン体、プレケトン体、アルドニル、ウロニル、ウロソニル、および脂肪酸アシルからなる群から選択される基であってもよく、およびここで単糖、ケトン体、プレケトン体、アルドニル、ウロニル、およびウロソニル中の各ヒドロキシルは、脂肪酸アシルで任意に、および独立して置換される。
【０１０９】
本明細書において使用される場合、「ケトン体またはプレケトン体を含有する基」という用語は、その構造内に少なくとも一つのケトン体および／または少なくとも一つのプレケトン体を含み、カルボニル基の炭素原子上またはアノマー炭素原子上に価数を有する一価の置換基を表す。ケトン体またはプレケトン体を含有する基は、炭酸塩リンカー、エステル結合、またはグリコシド結合を介してコアに結合する。ケトン体またはプレケトン体を含有する基は、単糖、ケトン体、アルドニル、ウロニル、ウロソニル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｒからなる群から選択される基であってもよく、式中、Ｒは、プレケトン体またはケトン体であり、ここで単糖、ケトン体、プレケトン体、アルドニル、ウロニル、およびウロソニル中の各ヒドロキシルは、任意で、および独立して、アシルまたはケトン体で置換され、それらの中のヒドロキシル基は、もし存在する場合には、任意でアシルで置換される。
【０１１０】
「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、臭素、塩素、ヨウ素、およびフッ素から選択されるハロゲンを表す。
【０１１１】
本明細書において使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、単環式の５、６、７、または８員の環系、または縮合もしくは架橋の二環式、三環式、または四環式の環系を表す。当該環系は、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含み、当該環の少なくとも一つは、芳香族環である。ヘテロアリール基の非限定的な例としては、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、フリル、イミダゾリル、インドリル、イソインダゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、プリニル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノリニル、チアジアゾリル（例えば、１，３，４−チアジアゾ―ル）、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジヒドロインドリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリルなどが挙げられる。二環式、三環式、および四環式のヘテロアリールという用語は、上述の少なくとも一つのヘテロ原子を有する少なくとも一つの環と、少なくとも一つの芳香族環とを含む。例えば、少なくとも一つのヘテロ原子を有する環は、１、２、または３個の炭素環、例えばアリール環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、または別の単環式複素環に縮合されてもよい。縮合ヘテロアリールの例としては、１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロインドリジン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、２，３−ジヒドロインドール、および２，３−ジヒドロベンゾチオフェンが挙げられる。ヘテロアリールは、１、２、３、４、または５個の置換基で任意で置換されてもよく、当該置換基は独立して、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アルキルスルフェニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノ、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、チオアルキル、チオアルケニル、チオアリール、チオール、シアノ、＝Ｏ、−ＮＲ２、−ＣＯＯＲＡ、および−ＣＯＮ（ＲＢ）２からなる群から選択され、式中、各Ｒは独立して、水素、アルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、式中、ＲＡは、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、式中、各ＲＢは独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである。各置換基は、それ自体が非置換であってもよく、またはそれぞれの各基に対して本明細書において定義される非置換の置換基で置換されてもよい。
【０１１２】
本明細書において使用される場合、「ヘテロアリールオキシ」という用語は、−ＯＲ構造を指し、式中、Ｒは、ヘテロアリールである。ヘテロアリールオキシは、ヘテロアリールに対して定義されるように、任意で置換され得る。
【０１１３】
本明細書において使用される場合、「ヘテロシクリル」という用語は、別段の特定が無い限り、縮合もしくは架橋の４、５、６、７、または８員の環を有する単環式、二環式、三環式、または四環式の非芳香族環系を表し、当該環系は、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含む。非芳香族の５員ヘテロシクリルは、０または１個の二重結合を有し、非芳香族の６員および７員のヘテロシクリル基は、０〜２個の二重結合を有し、非芳香族の８員ヘテロシクリル基は、０〜２個の二重結合および／または０もしくは１個の炭素−炭素三重結合を有する。ヘテロシクリル基は、別段の特定が無い限り、１〜１６個の炭素原子の炭素数を有する。あるヘテロシクリル基は、最大９個の炭素原子の炭素数を有し得る。非芳香族ヘテロシクリル基としては、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、ジチアゾリルなどが挙げられる。また「ヘテロシクリル」という用語は、一つ以上の炭素および／またはヘテロ原子が単環の二つの非隣接員を架橋する、架橋多環式構造を有する複素環式化合物を表し、例えば、キヌクリジン、トロパン、またはジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンがある。「ヘテロシクリル」という用語は、上記複素環のいずれかが、例えばシクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、または別の複素環など、１、２、または３個の炭素環に縮合された二環式、三環式または四環式の基を含む。縮合ヘテロシクリルの例としては、１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロインドリジン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、２，３−ジヒドロインドール、および２，３−ジヒドロベンゾチオフェンが挙げられる。ヘテロシクリル基は、非置換であってもよく、または１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されてもよく、当該置換基は独立して、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アシルオキシ、アルキルスルフェニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールオキシ、アミノ、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、チオアルキル、チオアルケニル、チオアリール、チオール、シアノ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＲ２、−ＣＯＯＲＡ、および−ＣＯＮ（ＲＢ）２からなる群から選択され、式中、各Ｒは独立して、水素、アルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、式中、ＲＡは、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、式中、各ＲＢは独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである。
【０１１４】
本明細書において使用される場合、「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリル基で置換されたアルキル基を表す。任意で置換されるヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分およびアルキル部分は、それぞれヘテロシクリルおよびアルキルについて記載されるように、任意で置換される。
【０１１５】
「ヘテロシクリレン」という用語は、本明細書で使用される場合、一つの水素原子は、価数で置換されるヘテロシクリルを表す。任意で置換されるヘテロシクリレンは、ヘテロシクリルについて本明細書に記載されるように、任意で置換されるヘテロシクリレンである。
【０１１６】
本明細書において使用される場合、「ヘテロシクリルオキシ」という用語は、−ＯＲ構造を指し、式中、Ｒは、ヘテロシクリルである。ヘテロシクリルオキシは、ヘテロシクリルについて記載されるように、任意で置換され得る。
【０１１７】
本明細書において使用される場合、「ヒドロキシ安息香酸酸」という用語は、以下の構造の化合物またはその塩を表し、
【化４０】
2021528385.tif 000043
式中、
ｎは、１、２、または３であり；
各Ｒ１は独立して、Ｈまたはアルキルであり；および
Ｒ２は、Ｈまたはアルキルである。
【０１１８】
ヒドロキシ安息香酸の非限定的な例としては、サリチル酸および没食子酸が挙げられる。
【０１１９】
「ヒドロキシル」および「ヒドロキシ」という用語は、本明細書で相互交換可能に使用され、−ＯＨを表す。
【０１２０】
「ケトン体」という用語は、本明細書で使用される場合、（ｉ）β−ヒドロキシ酪酸、または（ｉｉ）β−ヒドロキシ酪酸である基、を指し、ここで少なくとも一つのヒドロキシル水素原子が価数で置き換えられ、またはカルボン酸−ＯＨが価数で置き換えられる。
【０１２１】
「ケトン体アシル」という用語は、本明細書で使用される場合、β−ヒドロキシ酪酸を指し、ここでカルボン酸−ＯＨ基が価数で置き換えられる。
【０１２２】
本明細書において使用される場合、「４−メチル−１，３−ジオキサン−２−イル」という用語は、以下の式の一価の基を指し、
【化４１】
2021528385.tif 000044
式中、Ｒ１は、任意で置換されるＣ１−６アルキル（例えば、メチル）である。
【０１２３】
「調節する」という用語は、本明細書で使用される場合、マーカーの測定に関し当分野で公知の技術および方法を使用して測定されたときの、対象におけるマーカーのレベルにおける観察可能な変化を指す。対象におけるマーカーレベルの調節は、投与前と比較して、少なくとも１％の変化をもたらし得る（例えば、投与前と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも９８％以上の変化、例えば投与前と比較して最大で１００％の変化）。一部の実施形態では、調節することは、対象においてマーカーのレベルを増加させることである。対象におけるマーカーレベルの増加は、投与前と比較して、少なくとも１％の増加をもたらし得る（例えば、投与前と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも９８％以上の増加、例えば投与前と比較して最大で１００％の増加）。他の実施形態では、調節することは、対象においてマーカーのレベルを減少させることである。対象におけるマーカーレベルの調節は、投与前と比較して、少なくとも１％の減少をもたらし得る（例えば、投与前と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも９８％以上の減少、例えば投与前と比較して最大で１００％の減少）。本明細書に記載の組成物を投与する工程の後に、対象においてパラメータが増加または減少（または低下）する実施形態において、増加または減少は、投与後の一定時間内に発生してもよく、および／または検出可能となってもよく（例えば、６時間以内、２４時間以内、３日以内、１週間以上）、ならびに１回以上の投与後に発生し、および／または検出可能となってもよい（例えば、対象に対する投与レジメンの一部として、例えば２、３、４、５、６、７、８、９、１０回以上の投与の後）。
【０１２４】
「オキソ」という用語は、本明細書で使用される場合、二価の酸素原子を表す（例えば、オキソの構造は、＝Ｏとして示される場合もある）。
【０１２５】
「フェノール酸素原子」という用語は、本明細書で使用される場合、化合物構造内の二価の酸素原子を指し、ここで、フェノール酸素原子の一つの価数は第一の炭素原子に結合され、別の価数は第二の炭素原子に結合され、ここで当該第一の炭素原子は、ベンゼン環内のｓｐ２ハイブリッド化炭素原子であり、当該第二の炭素原子は、ｓｐ３ハイブリッド化炭素原子またはｓｐ２ハイブリッド化炭素原子である。
【０１２６】
本明細書において使用される場合、「リン酸塩」という用語は、−ＯＰＯ（ＯＨ）２基またはその塩を表す。
【０１２７】
「プレケトン体」という用語は、本明細書で使用される場合、（ｉ）カルボン酸塩の代わりにヒドロキシメチルを有するケトン体、または（ｉｉ）カルボン酸塩の代わりにヒドロキシメチルを有するケトン体である基を表し、ここで少なくとも一つのヒドロキシルは、−ＯＲで置き換えられ、式中、Ｒは価数である。プレケトン体の非限定的な例は、ブタン−１，３−ジオール、または４−ヒドロキシブタン−２−オンである。「プレケトン体」という用語は、本明細書で使用される場合、（４−メチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−（アルキレン）ｎ−ＣＯ−ＲＡも表しており、式中、ｎは０または１であり、ＲＡは、プレケトン体がアシル化活性剤の一部でない場合には−ＯＨであり、またはプレケトン体がプレケトン体を含む基の一部である場合には価数である（例えば、プレケトン体アシル）。プレケトン体の非限定的な例は、ブタン−１，３−ジオール、または４−ヒドロキシブタン−２−オンである。
【０１２８】
「プレケトン体アシル」という用語は、本明細書で使用される場合、カルボン酸−ＯＨ基が価数で置き換えられているプレケトン体を指す。
【０１２９】
「保護基」という用語は、本明細書で使用される場合、化学合成中にヒドロキシ、アミノ、またはカルボニルが、一つ以上の望ましくない反応に関与するのを防ぐことが意図された基を表す。「Ｏ−保護基」という用語は、本明細書で使用される場合、化学合成中にヒドロキシ基、またはカルボニル基が、一つ以上の望ましくない反応に関与するのを防ぐことが意図された基を表す。「Ｎ−保護基」という用語は、本明細書で使用される場合、化学合成中に窒素含有（例えばアミノまたはヒドラジン）基が、一つ以上の望ましくない反応に関与するのを防ぐことが意図された基を表す。一般的に使用されるＯ−およびＮ−保護基は、Ｇｒｅｅｎｅの“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９）に開示されており、当該文献は参照により本明細書に組み込まれる。例示的なＯ−およびＮ−保護基としては、アルカノイル、アリーロイルまたはカルバミル基、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリ−ｉｓｏ−プロピルシリルオキシメチル、４，４’−ジメトキシトリチル、イソブチリル、フェノキシアセチル、４−イソプロピルフェノキシアセチル、ジメチルホルムアミジノ、および４−ニトロベンゾイルなどが挙げられる。
【０１３０】
カルボニル含有基を保護するための例示的なＯ−保護基としては、限定されないが、アセタール、アシラール、１，３−ジチアン、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、および１，３−ジチオランが挙げられる。
【０１３１】
その他のＯ−保護基としては限定されないが、置換アルキル、アリール、およびアリール−アルキルエーテル（例えば、トリチル；メチルチオメチル；メトキシメチル；ベンジルオキシメチル；シロキシメチル；２，２，２−トリクロロエトキシメチル；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；エトキシエチル；１−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］エチル；２−トリメチルシリルエチル；ｔ−ブチルエーテル；ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、およびニトロベンジル）；シリルエーテル（例えば、トリメチルシリル；トリエチルシリル；トリイソプロピルシリル；ジメチルイソプロピルシリル；ｔ−ブチルジメチルシリル；ｔ−ブチルジフェニルシリル；トリベンジルシリル；トリフェニルシリル；およびジフェニメチルシリル）；炭酸塩（例えば、メチル、メトキシメチル、９−フルオレニルメチル；エチル；２，２，２−トリクロロエチル；２−（トリメチルシリル）エチル；ビニル、アリル、ニトロフェニル；ベンジル；メトキシベンジル；３，４−ジメトキシベンジル；およびニトロベンジル）が挙げられる。
【０１３２】
その他のＮ−保護基としては限定されないが、キラル補助基、例えば保護もしくは非保護Ｄ、ＬまたはＤ，Ｌ−アミノ酸、例えばアラニン、ロイシン、フェニルアラニンなど；スルホニル含有基、例えばベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルなど；カルバミン酸形成基、例えばベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ‐メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ‐ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニルイル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなど、アリール−アルキル基、例えばベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチルなど、およびシリル基、例えばトリメチルシリルなどが挙げられる。有用なＮ−保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、アラニル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、およびベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。
【０１３３】
本明細書において使用された場合、「対象」という用語は、対象由来のサンプルに関する臨床検査分野において公知または公知の資格を有する専門家（例えば、医師または看護師）により決定されたときに、疾患、障害もしくは状態に罹患する、またはそれらのリスクがあるヒトまたは非ヒト動物（例えば、哺乳動物）を表す。疾患、障害、および状態の非限定的な例としては、本明細書に記載される自己免疫障害が挙げられる。
【０１３４】
本明細書において使用される場合、「糖酸」という用語は、その直鎖型において、一方または両方の末端位がカルボン酸に酸化されている単糖を指す。糖酸には、アルドン酸、ウロソン酸、ウロン酸、およびアルダル酸の４種類がある。この４種の糖酸のいずれかが、本明細書に開示されるアシル化活性剤において使用され得る。糖酸の非限定的な例としては、グルコン酸が挙げられる。
【０１３５】
本明細書において使用される場合、「硫酸塩」という用語は、−ＯＳＯ３Ｈ基またはその塩を表す。
【０１３６】
「チオアルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＳＲ基を表し、式中、Ｒはアルケニルである。任意で置換されるチオアルケニルは、アルケニルに関して本明細書に記載されるように任意で置換されるチオアルケニルである。
【０１３７】
「チオアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＳＲ基を表し、式中、Ｒはアルキルである。任意で置換されるチオアルキルは、アルキルに関して本明細書に記載されるように任意で置換されるチオアルキルである。
【０１３８】
「チオアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＳＲ基を表し、式中、Ｒはアリールである。任意で置換されるチオアリールは、アリールに関して本明細書に記載されるように任意で置換されるチオアリールである。
【０１３９】
「治療」および「治療すること」は、本明細書で使用される場合、疾患、障害、または状態を改善、向上、安定化、予防、または治癒することを意図した、対象の医学的管理を指す。この用語には、積極的治療（疾患、障害または状態の改善を目的とした治療）；原因治療（関連する疾患、障害または状態の原因に対する治療）、緩和治療（疾患、障害または状態の症状緩和を目的とした治療）、予防治療（関連する疾患、障害または状態の発生を最小限に抑える、または部分的もしくは完全に阻害することを目的とした治療）、および支持療法（他の療法を補完するために行われる治療）が含まれる。
【０１４０】
「ウロソニル（ｕｌｏｓｏｎｙｌ）」という用語は、本明細書で使用される場合、価数でカルボン酸ヒドロキシルが置換されたウロソン酸である一価置換基を指す。
【０１４１】
「ウロニル（ｕｒｏｎｙｌ）」という用語は、本明細書で使用される場合、価数でカルボン酸ヒドロキシルが置換されたウロン酸である一価置換基を指す。
【０１４２】
本明細書に記載される化合物は、別段の記載が無い限り、同位体が富化された化合物（例えば、重水素化化合物）、互変異性体、ならびにすべての立体異性体および配座異性体（例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体、アトロプ異性体など）、ならびにそのラセミ化合物、ならびに異なる比率のエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物、または前述の形態および塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）のいずれかの混合物を包含する。
【図面の簡単な説明】
【０１４３】
【図１】図１は、以下の７つの動物コホートにおいて、すべてのＣＤ４＋Ｔ細胞の割合としてＣＤ４＋ＣＤ２５＋細胞の数を示すチャートである。（１）通常の食事を摂取した未処置の動物、（２）高脂肪食を摂取した未処置動物、（３）高脂肪食とともに酢酸塩を摂取した動物、（４）高脂肪食と共にエピガロカテキン没食子酸塩（ＥＧＣＧ）を摂取した動物、（５）高脂肪食とともに別の化合物としてエピガロカテチン没食子酸塩（ＥＧＣＧ）と酢酸塩を摂取した動物、（６）高脂肪食とともにエピガロカテキン没食子酸塩八酢酸塩（ＥＧＣＧ−８Ａ）を摂取した動物、および（７）高脂肪食とともにロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）を摂取した動物。
【図２】図２は、ビヒクル対照（メチルセルロース）、シクロスポリンＡ、または化合物４４を用いた処置後のマウスにおける粘膜の厚さの変化を示すチャートである。
【図３Ａ】図３Ａは、ビヒクル（メチルセルロース）、抗ＩＬ１２抗体（陽性対照）、オルサラジン（ｏｌｓａｌａｚｉｎｅ）（陽性処置群）、または化合物４４（被験処置群）で処置されたＴ細胞養子免疫伝達マウスからの結腸サンプルで測定された結腸の長さを示すチャートである。データは平均値±ＳＥＭとして表され、＊ｐ＜０．０５および＊＊ｐ＜０．０１は、統計的に有意であるとみなされた。
【図３Ｂ】図３Ｂは、ビヒクル（メチルセルロース）、抗ＩＬ１２抗体（陽性対照）、オルサラジン（陽性処置群）、または化合物４４（被験処置群）で処置されたマウスからの結腸サンプルで測定された単位長あたりの結腸の重量を示すチャートである。データは平均値±ＳＥＭとして表され、＊ｐ＜０．０５および＊＊＊ｐ＜０．００１は、統計的に有意であるとみなされた。
【図４】図４は、化合物４４を投与されたマウスの結腸におけるメサラミンおよびｄ５−酪酸塩の経口暴露を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０１４４】
本発明は、アシル化活性剤（例えば、アシル化カテキンポリフェノール、アシル化カロテノイド、アシル化メサラミン、アシル化糖、アシル化ヒドロキシ安息香酸、アシル化エラグ酸、アシル化エラグ酸アナログ、およびアシル化シキミ酸）、および対象において自己免疫性マーカーを調節する方法を提供する。理論に拘束されることは望まないが、本開示のアシル化活性剤は、対象の微生物叢と協働して、または代わりに作用して、例えば宿主の免疫系を調節すると考えられる。
【０１４５】
驚くべきことに、アシル化活性剤（例えば、アシル化カテキンポリフェノール（例えば、エピガロカテキン−３−没食子酸八酢酸塩））を対象に投与することにより、Ｔｒｅｇ分化（例えば、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｔｒｅｇ分化）を誘導することができ、それにより自己免疫障害を有する対象において有益な効果を生じ得ることが見出された。
【０１４６】
アシル化活性剤の成分（例えば、アシル化カテキンポリフェノール（例えば、短鎖脂肪酸アシル（例えば、アセチル）およびエピガロカテキン没食子酸塩））は相乗的に作用して、例えば、アシル化カテキンポリフェノールを与えられる対象のＧＩ管で加水分解された際に、自己免疫性マーカーを調節し得る。アシル化カテキンポリフェノール（例えば、短鎖脂肪酸アシル（例えば、アセチル）およびエピガロカテキン没食子酸塩）の成分は相乗的に作用して、例えば、アシル化カテキンポリフェノールを与えられる対象のＧＩ管で加水分解された際に、自己免疫障害を治療し得る。
【０１４７】
有益なことに、本明細書に開示されるアシル化活性剤（例えば、アシル化カテキンポリフェノール）は、優れた感覚刺激性（例えば、美味しさ）を有し得る。これは、個々の成分（例えば、酢酸またはエピガロカテチン没食子酸塩）は、あまり望ましくない感覚刺激性（例えば、美味しさ）を呈する場合があることから、重要な利点をもたらすものである。感覚刺激性の改善によって、経口投与が容易になり、特に高単位用量（例えば、０．５ｇ以上の単位用量）の送達に有利である。
【０１４８】
アシル化活性剤
本明細書に開示されるアシル化活性剤は、アシル化カテキンポリフェノール、アシル化カロテノイド、アシル化メサラミン、アシル化シキミ酸、アシル化糖、アシル化エラグ酸、アシル化エラグ酸アナログ、およびアシル化ヒドロキシ安息香酸であってもよい。
【０１４９】
典型的には、アシル化活性剤は、エステル結合、アミド結合、炭酸塩リンカー、カルバミン酸塩リンカー、および／またはグリコシド結合を介して少なくとも一つの基（例えば、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含有する基、またはアミノ酸代謝物を含有する基）に結合される式（Ａ）のコア（例えば、カテキンポリフェノールのコア）を含む。例えば、アシル化活性剤は、アルキル、アシル、脂肪酸（例えば、短鎖脂肪酸または中鎖脂肪酸）を含有する基、ケトン体またはプレケトン体を含有する基、およびアミノ酸代謝物を含有する基からなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で置換されたカテキンポリフェノールを含み得る。脂肪酸は、例えば、短鎖脂肪酸（例えば、アセチル、プロピオニル、またはブチリル）であってもよい。一部の実施形態では、短鎖脂肪酸は、アセチルである。特定の実施形態では、短鎖脂肪酸は、ブチリルである。
【０１５０】
本明細書に開示されるアシル化活性剤は、例えば、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含有する基、またはアミノ酸代謝物を含有する基を少なくとも一つ含み得る。
【０１５１】
脂肪酸を含有する基は、例えば、脂肪酸アシル（例えば、短鎖脂肪酸または中鎖脂肪酸）、脂肪酸アシル（例えば、短鎖脂肪酸アシルまたは中鎖脂肪酸アシル）で置換された一つ以上のヒドロキシル基を有する単糖、または脂肪酸アシル（例えば、短鎖脂肪酸アシルまたは中鎖脂肪酸アシル）で置換された一つ以上のアルコールヒドロキシル基を有する糖酸（例えば、アルドン酸）であり得る。単糖は、例えば、アラビノース、キシロース、フルクトース、ガラクトース、グルコース、グルコシノレート、リボース、タガトース、フコース、またはラムノースであってもよい。一部の実施形態では、単糖は、Ｌ−アラビノース、Ｄ−キシロース、フルクトース、ガラクトース、Ｄ−グルコース、グルコシノレート、Ｄ−リボース、Ｄ−タガトース、Ｌ−フコース、またはＬ−ラムノースである（例えば、単糖は、Ｄ−キシロースである）。脂肪酸を含有する基は、例えば脂肪酸アシルであってもよい。
【０１５２】
アミノ酸代謝物を含有する基は、例えば、アミノ酸代謝物アシル（例えば、インドール−３−アセチル、インドール−３−アクリロイル，またはインドール−３−ピルビル）、アミノ酸代謝物アシル（例えば、インドール−３−アセチル、インドール−３−アクリロイル、またはインドール−３−ピルビル）で置換された一つ以上のヒドロキシル基を有する単糖、またはアミノ酸代謝物アシル（例えば、インドール−３−アセチル、インドール−３−アクリロイル、またはインドール−３−ピルビル）で置換された一つ以上のアルコールヒドロキシル基を有する糖酸（例えば、アルドン酸）であってもよい。単糖は、例えば、アラビノース、キシロース、フルクトース、ガラクトース、グルコース、グルコシノレート、リボース、タガトース、フコース、またはラムノースであってもよい。一部の実施形態では、単糖は、Ｌ−アラビノース、Ｄ−キシロース、フルクトース、ガラクトース、Ｄ−グルコース、グルコシノレート、Ｄ−リボース、Ｄ−タガトース、Ｌ−フコース、またはＬ−ラムノースである（例えば、単糖は、Ｄ−キシロースである）。アミノ酸代謝物を含有する基は、例えば、アミノ酸代謝物アシルであってもよい。
【０１５３】
ケトン体またはプレケトン体を含有する基は、例えば、ケトン体アシル（例えば、β−ヒドロキシ酪酸アシル）、プレケトン体アシル、ケトン体アシル（例えば、β−ヒドロキシ酪酸アシル）および／もしくはプレケトン体アシルで置換された一つ以上のヒドロキシル基を有する単糖、またはケトン体アシル（例えば、β−ヒドロキシ酪酸アシル）および／もしくはプレケトン体アシルで置換された一つ以上のアルコールヒドロキシル基を有する糖酸（例えば、アルドン酸）であってもよい。単糖は、例えば、アラビノース、キシロース、フルクトース、ガラクトース、グルコース、グルコシノレート、リボース、タガトース、フコース、またはラムノースであってもよい。一部の実施形態では、単糖は、Ｌ−アラビノース、Ｄ−キシロース、フルクトース、ガラクトース、Ｄ−グルコース、グルコシノレート、Ｄ−リボース、Ｄ−タガトース、Ｌ−フコース、またはＬ−ラムノースである（例えば、単糖は、Ｄ−キシロースである）。ケトン体またはプレケトン体を含有する基は、例えば、ケトン体アシルまたはプレケトン体アシルであってもよい。ケトン体またはプレケトン体を含有する基は、ケトン体を含有する基（例えば、β−ヒドロキシ酪酸塩を含有する基）であることが好ましい。
【０１５４】
ある実施形態では、基は、以下の式の一価の基であってもよく、
【化４２】
2021528385.tif 000045
式中、
Ｌは、非存在であるか、カルバミン酸塩リンカー、または炭酸塩リンカーであり；
Ａ基は、脂肪酸アシル、ケトン体、プレケトン体、アミノ酸代謝物アシル、単糖、または糖酸であり；
各Ｒは独立して、アシル（例えば、脂肪酸アシル）で任意に置換されるヒドロキシル基を任意で有するケトン体、アシル（例えば、脂肪酸アシル）で任意に置換されるヒドロキシル基を任意で有するプレケトン体、またはアシル（例えば、脂肪酸アシル、ケトン体アシル、プレケトン体アシル、またはアミノ酸代謝物アシル）であり；および
ｍは、０から、Ａ基中の利用可能なヒドロキシル基の総数（例えば、１、２、３、４、または５）までの整数であり；
ただし、
Ａ基が非グリコシドアルコール酸素原子上に価数を有する場合には、Ｌは、炭酸塩リンカーまたはカルバミン酸塩リンカーであり；および
Ａ基がカルボニル炭素原子上に価数を有する場合には、Ｌは存在しない。
【０１５５】
ある実施形態では、式（Ｂ）の基は、少なくとも一つの脂肪酸アシルおよび／または少なくとも一つのケトン体および／または少なくとも一つのプレケトン体および／または少なくとも一つのアミノ酸代謝物を含む。
【０１５６】
一部の実施形態では、脂肪酸は、短鎖脂肪酸アシル（例えば、ブチリル）である。特定の実施形態では、脂肪酸を含有する基の脂肪酸は、中鎖脂肪酸アシル（例えば、オクタノイル）である。
【０１５７】
基の非限定的な例としては、以下であり、
【化４３】
2021528385.tif 000046
式中、
Ｒは、Ｈ、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＲＦＡであり；および
各ＲＦＡは独立して、Ｈ、脂肪酸アシル（例えば、短鎖脂肪酸アシルまたは中鎖脂肪酸アシル）、ケトン体アシル（例えば、ヒドロキシ酪酸アシル）、プレケトン体アシル、またはアミノ酸代謝物アシル（例えば、インドール−３−アセチル、インドール−３−アシロイル、またはインドール−３−ピルビル）である。
【０１５８】
アシル化カテキンポリフェノール
本発明のアシル化カテキンポリフェノールは、以下の式（Ａ）のコアを有する置換化合物またはその多量体またはその塩であってもよく、
【化４４】
2021528385.tif 000047
式中、置換基は独立して、−ＯＲＡ、−ＯＣＯＯ−ＲＡ、−ＮＨＲＢ、オキソ、ハロゲン、任意で置換されるＣ１−２０アルキル、任意で置換されるＣ２−２０アルケニル、任意で置換されるチオアルキル、任意で置換されるアルキルスルホニル、任意で置換されるアルキルスルフェニル、任意で置換されるアルキルスルフィニル、任意で置換されるチオアリール、任意で置換されるアリールチオアルキル、任意で置換されるチオアルケニル、ジアルキルアミノ、硫酸塩、リン酸塩、アスコルビン酸、任意で置換されるヘテロシクリル、ニトロ、アミノ酸、アミノ酸のＣ１−６エステル、任意でアシル化される単糖、および任意でアシル化される糖酸からなる群から選択され、ここで各ＲＡは独立して、Ｈ、任意で置換されるアルキル、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、アミノ酸代謝物を含有する基、またはベンゾイルであり、当該ベンゾイルは、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、脂肪酸を含有する基、ケトン体またはプレケトン体を含有する基、アミノ酸代謝物を含有する基、任意で置換されるアルコキシ、および任意で置換されるアルキルからなる群から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で任意で置換され、およびここでＲＢは独立して、Ｈまたは任意で置換されるアルキルであり；
式（Ａ）中の炭素２と炭素３を連結させる炭素−炭素結合は、一重結合または二重結合であり；
多量体は、合計２個または３個の式（Ａ）のコアを含み、各コアは独立して上述のように置換され；および
コア（Ａ）中の２個の近接中心は、−（Ｏ）ｑ−Ｌ１−Ｌ２−でさらに置換されてもよく、式中、ｑは０または１であり、Ｌ１は、任意で置換されるアルキレン、任意で置換されるアルケニレン、または任意で置換されるヘテロシクリレンであり、およびＬ２は、共有結合、任意で置換されるヘテロシクリレン、または任意で置換されるシクロアルキレンである。
【０１５９】
一部の実施形態では、５位、６位、７位、および８位のうち少なくとも一つは、−ＯＲＡであり、式中、ＲＡは、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、アミノ酸代謝物を含有する基、またはベンゾイルであり、当該ベンゾイルは、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、脂肪酸を含有する基、ケトン体またはプレケトン体を含む基、アミノ酸代謝物を含有する基、任意で置換されるアルコキシ、および任意で置換されるアルキルからなる群から独立して選択される１、２、３または４個の置換基で任意で置換される。一部の実施形態では、式（Ａ）の化合物は、脂肪酸を含有する基少なくとも一つ含む。一部の実施形態では、式（Ａ）の化合物は、ケトン体またはプレケトン体を含有する基少なくとも一つ含む。一部の実施形態では、式（Ａ）の化合物は、アミノ酸代謝物を含有する基少なくとも一つ含む。
【０１６０】
本発明のアシル化カテキンポリフェノールは、一つ以上のヒドロキシル基が独立して−ＯＲで置換されるカテキンポリフェノールであってもよく、ここで各Ｒは独立して、アシル、アルキル、脂肪酸を含有する基、ケトン体またはプレケトン体を含有する基、およびアミノ酸代謝物を含有する基からなる群から選択される。一部の実施形態では、少なくとも一つのＲは、脂肪酸を含有する基である。一部の実施形態では、少なくとも一つのＲは、ケトン体またはプレケトン体を含有する基である。一部の実施形態では、少なくとも一つのＲは、アミノ酸代謝物を含有する基である。
【０１６１】
アシル化カテキンポリフェノールは、以下の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であってもよく、
【化４５】
2021528385.tif 000048
式中、
【化４６】
2021528385.tif 000049
は、炭素−炭素一重結合または炭素−炭素二重結合であり、
Ｑは、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
各Ｒ１および各Ｒ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲＡ、リン酸塩、または硫酸塩であり；
Ｒ２は、Ｈまたは−ＯＲＡであり；
各ＲＡ  は独立して、Ｈ、任意で置換されるアルキル、単糖、単糖、糖酸、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、アミノ酸代謝物を含む基、または１、２、３もしくは４個の置換基と任意で置換されるベンゾイルであり、当該置換基は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、アミノ酸代謝物を含む基、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルコキシ、単糖、糖酸、リン酸塩および硫酸塩からなる群から選択され；および
ｎおよびｍの各々は独立して、０、１、２、３、または４である。
【０１６２】
一部の実施形態では、化合物は、脂肪酸を含有する基少なくとも一つ含む。特定の実施形態では、少なくとも一つのＲ１は、−ＯＲＡであり、式中、ＲＡは、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含有する基、またはアミノ酸代謝物を含有する基である。
【０１６３】
特定の実施形態では、
【化４７】
2021528385.tif 000050
は、炭素−炭素一重結合である。ある実施形態では、Ｑは、−ＣＨ２−である。
【０１６４】
一部の実施形態では、アシル化カテキンポリフェノールは、以下の式（Ｉ−ａ）の化合物である。
【化４８】
2021528385.tif 000051
【０１６５】
ある実施形態では、アシル化カテキンポリフェノールは、以下の式（Ｉ−ｂ）の化合物である。
【化４９】
2021528385.tif 000052
【０１６６】
特定の実施形態では、アシル化カテキンポリフェノールは、以下の式（Ｉ−ｃ）の化合物である。
【化５０】
2021528385.tif 000053
【０１６７】
さらなる実施形態では、アシル化カテキンポリフェノールは、以下の式（Ｉ−ｄ）の化合物である。
【化５１】
2021528385.tif 000054
【０１６８】
ある実施形態では、アシル化カテキンポリフェノールは、以下の式（Ｉ−ｆ）の化合物である。
【化５２】
2021528385.tif 000055
【０１６９】
またさらなる実施形態では、ｎは、２である。ある実施形態では、ｍは、１である。特定の実施形態では、ｍは、２である。一部の実施形態では、ｍは、３である。特定の実施形態では、各Ｒ１は独立して、−ＯＲＡである。ある実施形態では、各Ｒ３は独立して、Ｈまたは−ＯＲＡである。さらなる実施形態では、Ｒ２は、Ｈまたは−ＯＲＡである。またさらなる実施形態では、各ＲＡは独立して、Ｈ、任意で置換されるアルキル、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含有する基、またはアミノ酸代謝物を含有する基である。
【０１７０】
一部の実施形態では、Ｒ２は、以下の式の基であり、
【化５３】
2021528385.tif 000056
式中、ｐは、１、２、３、または４であり、各Ｒ４は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、脂肪酸を含有する基、ケトン体またはプレケトン体を含有する基、アミノ酸代謝物を含有する基、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルコキシ、単糖、糖酸、リン酸塩、および硫酸塩からなる群から選択される。
【０１７１】
ある実施形態では、ｐは、３である。特定の実施形態では、Ｒ４は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含有する基、アミノ酸代謝物を含有する基、または任意で置換されるアルコキシである。
【０１７２】
一部の実施形態では、アシル化カテキンポリフェノールは、以下の式（Ｉ−ｅ）の化合物である。
【化５４】
2021528385.tif 000057
【０１７３】
ある実施形態では、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂの各々は独立して、−ＯＲＡである。特定の実施形態では、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、およびＲ３Ｃの各々は独立して、−Ｈ、ハロゲン、またはＯＲＡである。
【０１７４】
さらなる実施形態では、Ｒ２は、以下の式の基である。
【化５５】
2021528385.tif 000058
【０１７５】
またさらなる実施形態では、Ｒ４Ａ、Ｒ４ＢおよびＲ４Ｃは独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含有する基、アミノ酸代謝物を含有する基、または任意で置換されるアルコキシである。
【０１７６】
一部の実施形態では、各ＲＡは独立して、Ｈ、任意で置換されるアルキル、脂肪酸アシル、または任意でアシル化される単糖である。
【０１７７】
ある実施形態では、アシル化カテキンポリフェノールは、脂肪酸アシル（例えば、短鎖脂肪酸アシル（例えば、短鎖脂肪酸アシルは、アセチル、プロピオニル、またはブチリルである））を少なくとも一つ含む。
【０１７８】
一部の実施形態では、アシル化カテキンポリフェノールは、化合物５である。
【０１７９】
アシル化メサラミン
本発明のアシル化メサラミンは、−ＮＨ２、−ＯＨ、または−ＣＯＯＨのうちの一つ以上が、アシル、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含有する基、またはアミノ酸代謝物を含有する基で置換されるメサラミンであってもよい。アシル化メサラミンは、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含有する基、またはアミノ酸代謝物を含有する基を少なくとも一つ含む。脂肪酸、ケトン体もしくはプレケトン体、またはアミノ酸代謝物を含有する基は、グリコシド結合、エステル結合、炭酸塩リンカー、またはカルバミン酸塩リンカーを介してメサラミンに結合する。一部の実施形態では、脂肪酸を含有する基は、グリコシド結合を介してメサラミンに結合する。一部の実施形態では、アシル化メサラミンは、式（ＩＩ）の化合物であり、
【化５６】
2021528385.tif 000059
式中、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アシル、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含有する基、またはアミノ酸代謝物を含有する基であり；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含有する基、またはアミノ酸代謝物を含有する基であり；および
各Ｒ３は独立して、Ｈ、アルキル、アシル、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含有する基、またはアミノ酸代謝物を含有する基であり；または両方のＲ２基が組み合わされて、以下を形成する。
【０１８０】
【化５７】
2021528385.tif 000060
アシル化メサラミンは、脂肪酸を含有する基を少なくとも一つ、ケトン体もしくはプレケトン体を含有する基を少なくとも一つ、またはアミノ酸代謝物を含有する基を少なくとも一つ、含む。
【０１８１】
一部の実施形態では、アシル化メサラミンは、化合物４４である。
【０１８２】
アシル化シキミ酸
アシル化活性剤は、例えば、以下の構造のアシル化シキミ酸またはその塩であってもよく、
【化５８】
2021528385.tif 000061
式中、
各Ｒ１は独立して、Ｈ、アシル、アルキル、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含有する基、またはアミノ酸代謝物を含有する基であり；および
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含有する基、またはアミノ酸代謝物を含有する基であるが；
ただし当該化合物は、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含有する基、またはアミノ酸代謝物を含有する基を少なくとも一つ含む。
【０１８３】
アシル化カロテノイド
アシル化活性剤は、例えば、アシル化カロテノイドであってもよい。アシル化カロテノイドは、少なくとも１個のヒドロキシル基が、置換基−ＯＲで置換されており、式中、各Ｒは独立して、アシル、アルキル、脂肪酸を含有する基、ケトン体またはプレケトン体を含む基、およびアミノ酸代謝物を含有する基からなる群から選択され、ただし、少なくとも一つのＲは、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含有する基である、カロテノイドである。アシル化カロテノイドの非限定的な例としては、アシル、アルキル、脂肪酸を含有する基、またはケトン体もしくはプレケトン体を含有する基で独立して置換される一方または両方のヒドロキシル基を有するアスタキサンチンが挙げられるが、ただし、少なくとも一つのヒドロキシルは、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含有する基、またはアミノ酸代謝産物を含有する基で置換されている。
【０１８４】
アシル化エラグ酸およびアシル化エラグ酸アナログ
アシル化エラグ酸は、アシル（例えば、脂肪酸アシル）で置換されたヒドロキシルを一つ以上有するエラグ酸コアを含む。アシル化エラグ酸アナログは、アシル（例えば、脂肪酸アシル）で置換されたヒドロキシルを一つ以上有するエラグ酸アナログコアを含む。
【０１８５】
アシル化エラグ酸は、以下の構造の化合物またはその塩であり、
【化５９】
2021528385.tif 000062
式中、各ＲＡは独立して、Ｈ、アルキル、アシル、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含有する基、またはアミノ酸代謝物を含有する基であり；各ＲＢは独立して、Ｈ、アルキル、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含有する基、またはアミノ酸代謝物を含有する基であるが；ただし、少なくとも一つのＲＡおよび／または少なくとも一つのＲＢは、存在する場合、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含有する基である。
【０１８６】
アシル化エラグ酸アナログは、以下の構造の化合物またはその塩であり、
【化６０】
2021528385.tif 000063
式中、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各々は独立して、Ｈまたは−ＯＲＡであり；
Ｒ６は、Ｈまたは−（ＣＯ）−Ｒ５Ｂであり；
Ｒ１Ａは、Ｈまたは−ＯＲＡであり、およびＲ５Ａは、−ＯＨまたは−ＯＲＢであり；またはＲ１ＡとＲ５Ａは組み合わされて、−Ｏ−を形成し；
Ｒ１Ｂは、Ｈまたは−ＯＲＡであり、およびＲ５Ｂは存在しないか、−ＯＨまたは−ＯＲＢであり；またはＲ１ＢとＲ５Ｂは組み合わされて、−Ｏ−を形成し；
各ＲＡは独立して、Ｈ、Ｏ−保護基、アルキル、アシル、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含有する基、またはアミノ酸代謝物を含有する基であり；
各ＲＢは独立して、Ｈ、Ｏ−保護基、アルキル、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含有する基、またはアミノ酸代謝物を含有する基であり；
ただし、少なくとも一つのＲＡおよび／または少なくとも一つのＲＢは、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含有する基、またはアミノ酸代謝物を含有する基である。
【０１８７】
エラグ酸アナログの非限定的な例としては、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、ウロリチンＥ、およびウロリチンＭ５が挙げられる。
【０１８８】
アシル化ヒドロキシ安息香酸
アシル化活性剤は、例えば、以下の構造のアシル化ヒドロキシ安息香酸またはその塩であってもよく、
【化６１】
2021528385.tif 000064
式中、
ｎは、１、２、または３であり；
各Ｒ１は独立して、Ｈ、アシル、アルキル、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含有する基、またはアミノ酸代謝物を含有する基であり；および
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含有する基、またはアミノ酸代謝物を含有する基であるが；
ただし当該化合物は、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含有する基、またはアミノ酸代謝物を含有する基を少なくとも一つ含む。
【０１８９】
アシル化ヒドロキシ安息香酸の非限定的な例としては、サリチル酸および没食子酸が挙げられ、ここでサリチル酸において、フェノール性ヒドロキシルは、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含有する基、またはアミノ酸代謝物を含有する基で置換され；および没食子酸において、１、２または３個のフェノール性ヒドロキシルは独立して、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含有する基、またはアミノ酸代謝物を含有する基で置換される。
【０１９０】
アシル化糖
アシル化活性剤は、例えば、アシル化糖であってもよい。アシル化糖は、アルキル、アシル、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含有する基、またはアミノ酸代謝物を含有する基で置換されたヒドロキシルを一つ以上有する単糖である。単糖は、ピラノースまたはフラノースの形態で存在する。単糖は、ピラノースの形態で存在することが好ましい。単糖は、アルドースまたはケトースであってもよい。単糖の非限定的な例は、アラビノース、キシロース、フルクトース、ガラクトース、グルコース、リボース、タガトース、フコース、およびラムノースである。一部の実施形態では、単糖は、Ｌ−アラビノース、Ｄ−キシロース、フルクトース、ガラクトース、Ｄ−グルコース、Ｄ−リボース、Ｄ−タガトース、Ｌ−フコース、またはＬ−ラムノースである。単糖は、キシロース、アラビノース、ラムノース、フコース、グルコサミン、またはタガトースであることが好ましい。単糖は、−ＯＲに結合したアノマー炭素を含んでもよく、ここでＲは、Ｈ、アルキル、アシル、脂肪酸を含有する基、ケトン体もしくはプレケトン体を含有する基、またはアミノ酸代謝物を含有する基である。Ｒは、アルキル、または脂肪酸を含有する基であることが好ましい。
【０１９１】
方法
本明細書に記載されるアシル化活性剤は、それを必要とする対象の自己免疫障害を治療するために使用されてもよい。
【０１９２】
理論に拘束されることを望まないが、微生物叢の代謝産物は、いくつかの方法で宿主の免疫系と相互作用することができる。代謝産物は、例えば、中枢神経系との双方向性の相互作用を介して、消化管への遠隔作用を有することができる。例としては、遊離脂肪酸受容体と相互作用するＳＣＦＡが挙げられる。短鎖脂肪酸は、制御性Ｔ細胞を拡張し、ＪＮＫ１／Ｐ３８経路を抑制することにより、自己免疫に影響を及ぼし得る。本明細書に記載のアシル化活性剤は、例えば、遠位小腸または結腸において生体分解性であり、それにより、これら化合物が免疫系と相互作用し得る遠位腸管において、高レベルの活性剤および脂肪酸（例えば、短鎖脂肪酸）を提供し得る。
【０１９３】
その必要のある対象の自己免疫障害を治療する方法は、その必要のある当該対象に、アシル化活性剤（例えば、アシル化活性剤を含有する医薬組成物または栄養補助組成物）を投与することを含んでもよい。
【０１９４】
一部の実施形態では、アシル化活性剤（例えば、短鎖脂肪酸アシル（例えば、アセチル）およびエピガロカテキン没食子酸塩）の成分は相乗的に作用して、例えば、アシル化活性剤を与えられる対象のＧＩ管で加水分解された際に、自己免疫障害を治療し得る。
【０１９５】
自己免疫障害の非限定的な例としては、自己免疫障害は、炎症性腸疾患、アジソン病、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、溶血性貧血、自己免疫性肝炎、ベーチェット病、ベルガー病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアック病、慢性疲労免疫不全症候群（ＣＦＩＤＳ）、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、寒冷凝集素症、１型糖尿病、円板状ループス、本態性混合型クリオグロブリン血症、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、甲状腺機能低下症、自己免疫性リンパ増殖性症候群（ＡＬＰＳ）、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、若年性関節炎、扁平苔癬、紅斑性狼瘡、メニエール病、混合性結合組織疾患、多発性硬化症、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、多発性軟骨炎、自己免疫性多腺症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、皮膚筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、リウマチ性関節炎、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティフマン症候群、高安動脈炎、巨細胞性動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、血管炎、および多発性血管炎を伴う肉芽腫症が挙げられる。一部の実施形態では、自己免疫障害は、炎症性腸疾患（例えば、クローン病または潰瘍性大腸炎）である。
【０１９６】
追加的または代替的に、本明細書に記載のアシル化活性剤は、それを必要とする対象の自己免疫性マーカーを調節するために使用されてもよい。
【０１９７】
その必要のある対象の自己免疫性マーカーを調節する方法は、その必要のある当該対象に、アシル化活性剤（例えば、アシル化活性剤を含有する医薬組成物または栄養補助組成物）を投与することを含んでもよい。
【０１９８】
一部の実施形態では、アシル化活性剤（例えば、短鎖脂肪酸アシル（例えば、アセチル）およびエピガロカテキン没食子酸塩）の成分は相乗的に作用して、例えば、アシル化活性剤を与えられる対象のＧＩ管で加水分解された際に、自己免疫性マーカーを調節し得る。
【０１９９】
自己免疫性マーカーの非限定的な例としては、自己免疫障害は、炎症性腸疾患、アジソン病、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、溶血性貧血、自己免疫性肝炎、ベーチェット病、ベルガー病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアック病、慢性疲労免疫不全症候群（ＣＦＩＤＳ）、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、寒冷凝集素症、１型糖尿病、円板状ループス、本態性混合型クリオグロブリン血症、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、甲状腺機能低下症、自己免疫性リンパ増殖性症候群（ＡＬＰＳ）、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、若年性関節炎、扁平苔癬、紅斑性狼瘡、メニエール病、混合性結合組織疾患、多発性硬化症、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、多発性軟骨炎、自己免疫性多腺症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、皮膚筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、リウマチ性関節炎、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティフマン症候群、高安動脈炎、巨細胞性動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、血管炎、および多発性血管炎を伴う肉芽腫症に対するマーカーが挙げられる。一部の実施形態では、自己免疫性マーカーは、炎症性腸疾患（例えば、クローン病または潰瘍性大腸炎）に対するマーカーである。
【０２００】
自己免疫性マーカーとしては、例えば、ＣＹＰ１Ａ１  ｍＲＮＡレベル、腸運動、粘液分泌、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋  Ｔｒｅｇ細胞（例えば、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｆｏｘｐ３＋Ｔｒｅｇ細胞）の数、Ｔｈ１細胞数、インターロイキン−８（ＩＬ−８）レベル、マクロファージ炎症性タンパク質１α（ＭＩＰ−１α）レベル、マクロファージ炎症性タンパク質１β（ＭＩＰ−１β）レベル、ＮＦκＢレベル、誘導型一酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）レベル、マトリクスメタロペプチダーゼ９（ＭＭＰ９）レベル、インターフェロンγ（ＩＦＮγ）レベル、インターロイキン−１７（ＩＬ１７）レベル、細胞間接着分子（ＩＣＡＭ）レベル、ＣＸＣＬ１３レベル、８−イソ−プロスタグランジンＦ２α（８−ｉｓｏ−ＰＧＦ２α）レベル、ＩｇＡレベル、カルプロテクチンレベル、リポカリン−２レベル、短鎖脂肪酸レベル、および硫酸インドキシルレベルが挙げられる。
【０２０１】
自己免疫性マーカーは、当分野で公知の方法を使用して、対象由来のサンプルにおいて測定され得る。例えば、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｔｒｅｇ細胞（例えば、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｆｏｘｐ３＋Ｔｒｅｇ）の数、およびＴｈ１細胞の数は、通常の血液検査を介して測定され、その後、細胞マーカーおよび／またはサイトカイン（例えば、ＣＤ４、ＣＤ２５、Ｆｏｘｐ３、ＩＦＮγ、ＩＬ２、および／またはＩＬ４）のフローサイトメトリー解析により測定される。ＮＦκＢおよびｉＮＯＳのレベルは、通常の血液検査を使用して測定することができる。便サンプルの分析は、ＩｇＡレベル、カルプロテクチンレベル、リポカリン−２レベル、および短鎖脂肪酸レベルを測定するために実施されてもよい。尿サンプルの分析は、硫酸インドキシルレベルを測定するために実施されてもよい。粘液分泌は、生検を介して、または糞便物質内容の分析により評価できる。粘液分泌は、ＨＴ−２９細胞数を使用して測定することができ、または生検サンプル中のムチン遺伝子発現を測定することにより、例えばＰＣＲにより測定することができる（Ｒｅｃｉｏ，Ｔｈｅ  ｉｍｐａｃｔ  ｏｆ  Ｆｏｏｄ  Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ  ｏｎ  Ｈｅａｌｔｈ：Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｅｘ  ｖｉｖｏ  ｍｏｄｅｌｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ  １１，ＨＴ２９  Ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ，（２０１５））。腸管運動は、消化管シンチグラフィ（例えば、無線のｐＨおよび運動性カプセル）を使用して評価することができ、または細胞株（例えば、ＣＡＣＯ−２）もしくは共培養複合体系（例えば、ＭＡＴＥＫ  ｅｐｉ−ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ）のいずれかにおける経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）を改善する能力に対する被験物質の効果を調べることによって評価することができる（Ｋｉｃｋｍａｎ，Ｊ．Ｌａｂ．Ａｕｔｏｍ．，２０：１０７−１２６，２０１５）。消化管透過性は、当分野で公知の二元糖吸収試験を使用して測定することができる。例えば、二元糖吸収試験には、ラクツロースとマンニトールを含有する規定量の飲料を投与し、６時間かけてこれら２種の糖の吸収を測定することを含む。典型的には、腹痛は、調査により評価される。消化管出血は、対象由来の便検体中の血液の有無により評価されてもよい。消化管の炎症は生検により評価することができる。
【０２０２】
一部の実施形態では、その必要のある対象へ投与すると、本明細書に記載されるアシル化活性剤は、対象において自己免疫マーカー、例えば、腸運動性、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｔｒｅｇ細胞数、短鎖脂肪酸レベル、または粘液分泌などを増加させる（例えば、投与前と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または９８％以上）。一部の実施形態では、その必要のある対象へ投与すると、本明細書に記載されるアシル化活性剤は、対象において自己免疫マーカー、例えば、ＣＹＰ１Ａ１  ｍＲＮＡレベルなどを増加させる（例えば、投与前と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または９８％以上）。ある実施形態では、その必要のある対象へ投与すると、本明細書に記載されるアシル化活性剤は、対象において自己免疫マーカー、例えば、ｉＮＯＳ、ＭＭＰ９、ＩＦＮγ、ＩＬ１７、ＩＣＡＭ、ＣＸＣＬ１３、８−ｉｓｏ−ＰＧＦ２αなどを減少させる（例えば、投与前と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または９８％以上）。ある実施形態では、その必要のある対象へ投与すると、本明細書に記載されるアシル化活性剤は、対象においてインターロイキン−８（ＩＬ−８）レベルを減少させる（例えば、投与前と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または９８％以上）。ある実施形態では、その必要のある対象へ投与すると、本明細書に記載されるアシル化活性剤は、対象においてマクロファージ炎症タンパク質１α（ＭＩＰ−１α）レベルを減少させる（例えば、投与前と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または９８％以上）。ある実施形態では、その必要のある対象へ投与すると、本明細書に記載されるアシル化活性剤は、対象においてマクロファージ炎症タンパク質１β（ＭＩＰ−１β）レベルを減少させる（例えば、投与前と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または９８％以上）。さらなる実施形態では、その必要のある対象へ投与すると、本明細書に記載されるアシル化活性剤は、対象において自己免疫性マーカー、例えば、Ｔｈ１細胞数などを調節（増加または減少）する（例えば、投与前と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または９８％以上）。Ｔｈ１細胞数の���減は、特定の状態およびその段階に応じて望ましい場合がある。担当の医師または看護師は、Ｔｈ１細胞数の増加または減少が望ましいかどうかを判断することができる。
【０２０３】
一部の実施形態では、本明細書に記載されるアシル化活性剤は、対象において消化管の炎症を減少させる（上部腸管、盲腸、回腸、結腸、直腸）（例えば、投与前と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または９８％以上）。ある実施形態では、本明細書に記載されるアシル化活性剤は、対象において腹痛（例えば発生率および／または強度）を減少させる（例えば、投与前と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または９８％以上）。特定の実施形態では、本明細書に記載されるアシル化活性剤は、対象において消化管の透過性を減少させる（例えば、投与前と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または９８％以上）。さらなる実施形態では、本明細書に記載されるアシル化活性剤は、対象において腸運動または排便の頻度を増加させる（例えば、投与前と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または９８％以上）。またさらなる実施形態では、本明細書に記載されるアシル化活性剤は、対象において腸運動または排便の頻度を減少させる（例えば、投与前と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または９８％以上）。またさらなる実施形態では、本明細書に記載されるアシル化活性剤は、対象において消化管の出血を減少させる（例えば、投与前と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または９８％以上）。他の実施形態では、本明細書に記載されるアシル化活性剤は、消化管の細胞、組織において、または対象において、粘液分泌を減少もしくは増加させ、または粘膜の健常性を改善させる（例えば、投与前と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または９８％以上）。
【０２０４】
医薬組成物および栄養補助組成物
本明細書に開示されるアシル化活性剤は、インビボでの投与に適した生物学的に適合性のある形態でヒト対象に投与するための医薬組成物または栄養補助組成物へと製剤化されてもよい。典型的には、医薬組成物または栄養補助組成物は、本明細書に記載されるアシル化活性剤と、生理学的に許容可能な賦形剤（例えば、薬学的に許容可能な賦形剤）を含む。
【０２０５】
本明細書に記載されるアシル化活性剤はまた、遊離酸／遊離塩基の形態、塩の形態、双性イオンの形態で、または溶媒和物として使用することもできる。すべての形態が、本発明の範囲内である。アシル化活性剤、その塩、双性イオン、溶媒和物、またはその医薬組成物もしくは栄養補助組成物は、当業者に理解されるように、選択された投与経路に応じて様々な形態で対象に投与され得る。本明細書に記載のアシル化活性剤は、例えば、経口、非経口、口腔、舌下、鼻腔、直腸、パッチ、ポンプ、または経皮の投与によって投与されてもよく、またそれに応じて医薬組成物または栄養補助組成物は製剤化される。非経口投与には、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経皮、経鼻、肺内、髄腔内、直腸内、および局所的な投与様式が含まれる。非経口投与は、選択された期間にわたって持続的に点滴を行うことにより投与されてもよい。
【０２０６】
ヒトへの使用に関し、本明細書に開示されるアシル化活性剤は、単独で、または意図される投与経路および標準的な薬学実務に関して選択された薬学的または栄養補助的な担体と混合されて投与されることができる。したがって、本発明に従う使用のための医薬組成物および栄養補助組成物は、薬学的に使用することができる製剤へと本明細書に開示されるアシル化活性剤を処理することを容易にする賦形剤および補助剤を含む、一つ以上の生理学的に許容可能な担体を使用して、標準的な方法で製剤化することができる。
【０２０７】
本開示はまた、一つ以上の生理学的に許容可能な担体を含み得る医薬組成物および栄養補助組成物も含む。本発明の医薬組成物または栄養補助組成物の製造において、活性成分は、典型的には賦形剤と混合され、賦形剤により希釈され、または例えばカプセル、サシェ、紙、もしくは他の容器の形態の担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合、賦形剤は、固体、半固体、または液体材料（例えば、通常の生理食塩水）であってもよく、それらは活性成分のビヒクル、担体、または媒体として機能する。したがって、組成物は、錠剤、粉末、トローチ、サシェ、カシェ、エリキシル、懸濁液、エマルション、溶液、シロップ、ならびに軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセルの形態であってもよい。当分野で公知であるように、希釈剤の種類は、意図される投与経路に応じて変化し得る。得られた組成物は、例えば、保存剤などの追加的な剤を含んでもよい。栄養補助組成物は、腸内（例えば、経口）投与されてもよい。栄養補助組成物は、栄養補助用の経口製剤（例えば、錠剤、粉末、トローチ、サシェ、カシェ、エリキシル、懸濁液、エマルション、溶液、シロップ、または軟ゼラチンカプセルもしくは硬ゼラチンカプセル）、食品添加物（例えば、２１  Ｃ．Ｆ．Ｒ．§  １７０．３に規定される食品添加物）、食品（例えば、２１  Ｃ．Ｆ．Ｒ．§  １０５．３に規定される特定の食品用途のための食物）、または栄養補助食品（例えば、活性剤は栄養補助成分である場合（例えば、２１  Ｕ．Ｓ．Ｃ．§  ３２１（ｆｆ））に規定される）であってもよい。活性剤は、栄養補助用途に使用されてもよく、および食品添加物として、または食品として使用されてもよい。本発明の活性剤を含む組成物の非限定的な例は、バー（ｂａｒ）、飲料、シェイク、粉末、添加剤、ゲル、またはチューズである。
【０２０８】
賦形剤または担体は、投与様式および投与経路に基づき選択される。医薬製剤での使用に対し、適切な医薬用担体ならびに医薬必需品は、当分野でよく知られた参考文献であるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄ．，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）、およびＵＳＰ／ＮＦ（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ）に記載されている。適切な賦形剤の例は、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースである。製剤はさらに、潤滑剤、例えば、滑石、ステアリン酸マグネシウム、および鉱物油；湿潤剤；乳化剤および懸濁剤；保存剤、例えば、安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピル；甘味剤；ならびに香味剤を含んでもよい。他の例示的な賦形剤は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ（２００９）に記載されている。
【０２０９】
これらの医薬組成物および栄養補助組成物は、従来的な方法で製造することができ、例えば、従来的な混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、粉末化、乳化、被包、封入または凍結乾燥の処理により製造することができる。製剤作製に関する当分野に公知の方法は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄ．，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）、およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ  ａｎｄ  Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８−１９９９，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに見いだされる。適正な製剤化は、選択された投与経路に依存する。そうした組成物の製剤化および調製は、医薬製剤および栄養補助製剤の分野の当業者に公知である。製剤の調製において、アシル化活性剤を粉砕して、他の成分と組み合わせる前に適切な粒径を提供することができる。アシル化活性剤が実質的に不溶性である場合、２００メッシュ未満の粒径に粉砕してもよい。アシル化活性剤が実質的に水溶性である場合、粒径は、粉砕によって調節されて、製剤化において、例えば約４０メッシュなど、実質的に均一な分布を提供することができる。
【０２１０】
用量
本明細書に記載の方法において使用されるアシル化活性剤またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ、またはその医薬組成物もしくは栄養補助組成物の用量は、例えば、アシル化活性剤の薬理的な性質、投与様式、レシピエントの年齢、健康状態および体重、症状の性質および程度、治療頻度、およびもしあれば併用治療の種類、ならびに治療される対象におけるアシル化活性剤のクリアランス速度などの多くの因子に応じて変化し得る。当業者であれば、上記の因子に基づき適切な用量を決定することができる。本明細書に記載される方法において使用されるアシル化活性剤は、臨床反応に応じて、必要なときに調整され得る適切な用量で最初に投与され得る。概して、本明細書に開示されるアシル化活性剤の適切な１日用量は、治療効果を生じさせるために有効な最低投与量である、アシル化活性剤の量である。そうした有効投与量は概して、上述の因子に依存する。
【０２１１】
本明細書に開示されるアシル化活性剤は、単回投与または複数回投与で対象に投与され得る。複数投与量が投与される場合、投与量は、例えば１〜２４時間、１〜７日、または１〜４週で互いに分けられてもよい。アシル化活性剤は、スケジュールに従って投与されてもよく、またはアシル化活性剤は、所定のスケジュールを伴わずに投与されてもよい。任意の特定の対象について、個々の必要性、および組成物の投与を管理または監督する者の専門的判断に従って、具体的な投薬レジメンを経時的に調整するべきである。
【０２１２】
アシル化活性剤は、剤形で提供されてもよい。一部の実施形態では、単位剤形は、経口単位剤形（例えば、錠剤、カプセル、懸濁液、液状溶液、粉末、結晶、トローチ、サシェ、カシェ、エリキシル、シロップなど）、または一人前の食品（例えば、活性剤は、食品添加物または飼料成分として含まれてもよい）であってもよい。ある実施形態では、剤形は、本明細書に開示される少なくとも一つのアシル化活性剤の投与用に設計され、ここで投与されるアシル化活性剤の総量は、０．１ｇ〜１０ｇ（例えば、０．５ｇ〜９ｇ、０．５ｇ〜８ｇ、０．５ｇ〜７ｇ、０．５ｇ〜６ｇ、０．５ｇ〜５ｇ、０．５ｇ〜１ｇ、０．５ｇ〜１．５ｇ、０．５ｇ〜２ｇ、０．５ｇ〜２．５ｇ、１ｇ〜１．５ｇ、１ｇ〜２ｇ、１ｇ〜２．５ｇ、１．５ｇ〜２ｇ、１．５ｇ〜２．５ｇ、または２ｇ〜２．５ｇ）である。他の実施形態では、アシル化活性剤は、１日当たり、０．１ｇ〜１０ｇ（例えば、１日当たり０．５ｇ〜９ｇ、０．５ｇ〜８ｇ、０．５ｇ〜７ｇ、０．５ｇ〜６ｇ、０．５ｇ〜５ｇ、０．５ｇ〜１ｇ、１日当たり０．５ｇ〜１．５ｇ、１日当たり０．５ｇ〜２ｇ、１日当たり０．５ｇ〜２．５ｇ、１日当たり１ｇ〜１．５ｇ、１日当たり１ｇ〜２ｇ、１日当たり１ｇ〜２．５ｇ、１日当たり１．５ｇ〜２ｇ、１日当たり１．５ｇ〜２．５ｇ、または１日当たり２ｇ〜２．５ｇ）以上の率で摂取される。担当の医師が最終的に適切な量および投薬レジメンを決定する。本明細書に開示されるアシル化活性剤の有効量は、例えば、本明細書に記載のアシル化活性剤のいずれかの合計１日投与量、例えば０．５ｇ〜５ｇ（例えば、０．５〜２．５ｇ）であってもよい。あるいは用量は、対象の体重を使用して計算されてもよい。１日投与量が５ｇ／日を超える場合、アシル化活性剤の用量は、毎日の２回または３回の投与イベントで分割されることが好ましい。
【０２１３】
本発明の方法において、本明細書に開示されるアシル化活性剤の複数回用量が対象に投与される期間は、変化し得る。例えば、一部の実施形態では、アシル化活性剤の用量は、１〜７日、１〜１２週間、または１〜３カ月の期間にわたって対象に投与される。他の実施形態では、アシル化活性剤は、例えば、４〜１１カ月または１〜３０年の期間にわたって対象に投与される。さらに他の実施形態では、本明細書に開示されるアシル化活性剤は、症状の発生時に対象に投与される。これらの実施形態のいずれかにおいて、投与されるアシル化活性剤の量は、投与期間中、変化し得る。アシル化活性剤が毎日投与される場合、投与は、例えば、１日当たり１回、２回、３回、または４回行われてもよい。
【０２１４】
製剤
本明細書に記載のアシル化活性剤は、単位剤形中、薬学的に許容可能な希釈剤、担体、または賦形剤とともに対象に投与され得る。従来的な薬学的慣行を採用して、障害を患う対象にアシル化活性剤を投与するための適切な製剤または組成物を提供してもよい。対象が症状を示す前に投与を開始してもよい。
【０２１５】
本発明で使用される、本明細書に開示されるアシル化活性剤またはその医薬組成物もしくは栄養補助組成物の例示的な投与経路としては、経口、舌下、口腔、経皮、皮内、筋肉内、非経口、静脈内、動脈内、頭蓋内、皮下、眼窩内、脳室内、脊髄内、腹腔内、鼻腔内、吸入、および局所の投与が挙げられる。アシル化活性剤は、生理学的に許容可能な担体（例えば、薬学的に許容可能な担体）と共に投与されることが望ましい。本明細書に記載の障害の治療のために製剤化される、本明細書に記載のアシル化活性剤の医薬製剤も、本発明の一部である。一部の好ましい実施形態では、本明細書に開示されるアシル化活性剤は、経口で対象に投与される。他の好ましい実施形態では、本明細書に開示されるアシル化活性剤は、局所的に対象に投与される。
【０２１６】
経口投与用製剤
本発明に予期される医薬組成物および栄養補助組成物は、経口投与用に製剤化されたもの（「経口剤形」）を含む。経口剤形は、例えば、生理学的に許容可能な賦形剤（例えば、薬学的に許容可能な賦形剤）との混合物中に活性成分を含有する、錠剤、カプセル、液状溶液もしくは懸濁液、粉末、または液状結晶もしくは固体結晶の形態であり得る。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤または充填剤（例えば、スクロース、ソルビトール、糖、マンニトール、微結晶性セルロース、ジャガイモデンプンを含むデンプン、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム）、造粒剤および崩壊剤（例えば、微結晶性セルロースを含むセルロース誘導体、ジャガイモデンプンを含むデンプン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩、またはアルギン酸）、結合剤（例えば、スクロース、グルコース、ソルビトール、アカシア、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、アルファデンプン、微結晶性セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはポリエチレングリコール）、ならびに潤滑剤、流動促進剤、および付着防止剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、水素化植物油または滑石）であってもよい。他の生理学的に許容可能な賦形剤（例えば、薬学的に許容可能な賦形剤）は、着色剤、香味剤、可塑剤、保湿剤、緩衝剤などがあり得る。
【０２１７】
また経口投与用の製剤は、チュアブル錠として、不活性固体希釈剤（例えば、ジャガイモデンプン、ラクトース、微結晶性セルロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリン）と活性成分が混合されている硬質ゼラチンカプセルとして、または水媒体もしくは油性媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油と活性成分が混合されている軟ゼラチンカプセルとして、提供されてもよい。粉末、顆粒、およびペレットは、例えば、ミキサー、流動層装置、または噴霧乾燥装置を使用して、従来的な様式で錠剤およびカプセルの下、上述の成分を使用して調製されてもよい。
【０２１８】
経口用途の放出制御組成物は、活性原薬の溶解および／または拡散を制御することによって活性薬剤を放出するように構築されてもよい。時間プロファイルに対する放出制御と目標血漿濃度を得るために、多数の戦略のいずれかを続行させることができる。一例では、放出制御は、様々な製剤パラメータと、例えば様々なタイプの放出制御組成物とコーティングを含む成分を適切に選択することにより取得される。例としては、単一単位または複数単位の錠剤またはカプセル組成物、油溶液、懸濁液、エマルション、マイクロカプセル、マイクロスフィア、ナノ粒子、パッチ、およびリポソームが挙げられる。ある実施形態では、組成物は、生分解性でｐＨおよび／または温度感受性のポリマーコーティングを含む。
【０２１９】
溶解または拡散を制御した放出は、アシル化活性剤の錠剤、カプセル、ペレット、または顆粒製剤を適切にコーティングすることにより、またはアシル化活性剤を適切なマトリクスに組み込むことにより達成することができる。放出制御コーティングは、上述のコーティング物質、ならびに／または例えば、セラック、蜜蝋、グリコワックス（ｇｌｙｃｏｗａｘ）、カスターワックス（ｃａｓｔｏｒ  ｗａｘ）、カルナバワックス、ステアリルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセロール、エチルセルロース、アクリル樹脂、ｄｌ−ポリ乳酸、酢酸酪酸セルロース、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ビニルピロリドン、ポリエチレン、ポリメタクリレート、メチルメタクリレート、２−ヒドロキシメタクリレート、メタクリレートハイドロゲル、１，３−ブチレングリコール、エチレングリコールメタクリレート、および／またはポリエチレングリコールのうちの一つ以上を含んでもよい。放出制御マトリクス製剤では、マトリクス材料はさらに、例えば、水和メチルセルロース、カルナバワックス、およびステアリルアルコール、カーボポール９３４、シリコン、トリステアリン酸グリセリル、アクリル酸メチル−メチルメタクリレート、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、および／またはハロゲン化フルオロカーボンを含んでもよい。
【０２２０】
本発明のアシル化活性剤および組成物が、経口投与を目的として組み込まれることができる液状形態としては、水溶液、適切なフレーバーシロップ、水性または油性の懸濁液、および例えば、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油などの食用油とのフレーバーエマルション、ならびにエリキシル、ならびに類似の医薬用ビヒクルおよび栄養補助ビヒクルが挙げられる。
【０２２１】
口腔投与用製剤
口腔投与または舌下投与に対する用量は、通常、必要に応じて、１回の投与あたり０．１〜５００ｍｇである。実務的には、医師が個々の対象に最も適した実際の投薬レジメンを決定し、その用量は、特定の対象の年齢、体重、および反応に応じて変化する。上記の用量は平均的な事例であるが、より高用量または低用量が有益となる個々のケースも存在し、そうした例も本発明の範囲内である。
【０２２２】
口腔投与に関しては、組成物は、従来的な方法で製剤化される錠剤、トローチ剤などの形態をとってもよい。ネブライザーおよび液体噴霧装置および電気流体力学的（ＥＨＤ）エアロゾル装置と併用するのに適した液体薬物製剤は、薬学的に許容可能な担体と共に本明細書に開示されるアシル化活性剤を含むのが一般的である。薬学的に許容可能な担体は、液体、例えば、アルコール、水、ポリエチレングリコール、またはパーフルオロカーボンであることが好ましい。任意に、別の材料を加えて、本明細書に開示されるアシル化活性剤の溶液または懸濁液のエアロゾル特性を変えてもよい。望ましくは、この材料は液体、例えば、アルコール、グリコール、ポリグリコール、または脂肪酸である。エアロゾル装置での使用に適した液状薬物の溶液または懸濁液を製剤化するための他の方法は、当業者に公知である（例えば、米国特許第５，１１２，５９８号および第５，５５６，６１１号を参照のこと。それら文献は、参照により本明細書に組み込まれる）。
【０２２３】
経鼻投与および吸入投与のための製剤化
アシル化活性剤は、経鼻投与用に製剤化されてもよい。経鼻投与用の組成物は、エアロゾル、ドロップ、ゲル、および粉末として製剤化されると好都合である。製剤は、単回または複数回の投与形態で提供されてもよい。ドロッパーまたはピペットの場合、適切な規定量の溶液または懸濁液を対象に投与することにより、投与が達成されてもよい。噴霧の場合には、定量霧化スプレーポンプにより達成されてもよい。
【０２２４】
アシル化活性剤は、エアロゾル投与用にさらに製剤化されてもよく、特に鼻腔内投与を含む、吸入による気道へのエアロゾル投与用に製剤化されてもよい。経鼻投与または吸入投与のためのアシル化活性剤は概して、例えば５ミクロン以下の桁の小さい粒径を有する。そうした粒径は、例えば微紛化などの当分野で公知の手段により得ることができる。活性成分は、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、またはジクロロテトラフルオロエタンなどのクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、または二酸化炭素、またはその他の好適なガスなどの適切な噴射剤を含む加圧パック中で提供される。エアロゾルはさらに、例えばレシチンなどの界面活性剤を含有すると好都合である。薬物の投与量は、定量弁によって制御されてもよい。あるいは活性成分は、乾燥粉末、例えば、ラクトース、デンプンおよびデンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの適切な粉末ベースでのアシル化活性剤の粉末混合物の形態で提供されてもよい。粉末担体は、鼻腔中でゲルを形成する。粉末組成物は、例えば、ゼラチンまたはブリスターパックなどのカプセルまたはカートリッジでの単位用量形態で提供されてもよく、それらから吸入器により粉末が投与されてもよい。
【０２２５】
エアロゾル製剤は、典型的には、生理学的に許容可能な水性または非水性の溶媒中で、活性物質の溶液または微細懸濁液を含み、通常、密封容器において滅菌形態で単回または複数回の投与量で提供され、霧化装置と併用するためのカートリッジまたはリフィルの形態を取ることができる。あるいは密封容器は、単位的な分配装置であってもよく、例えば、使用後には廃棄が意図される定量弁を備えた単回投与経鼻吸入器またはエアロゾルディスペンサーなどであってもよい。剤形がエアロゾルディスペンサーを備える場合、例えば圧縮空気、または有機推進剤、例えばフルオロクロロヒドロカーボンなどの圧縮ガスであり得る推進剤を含む。エアロゾル剤形はさらに、ポンプアトマイザーの形態をとることもできる。
【０２２６】
非経口投与用製剤
本発明方法における使用のための本明細書に記載のアシル化活性剤は、本明細書に記載の薬学的に許容可能な非経口（例えば、静脈内または筋肉内）製剤において投与することができる。医薬製剤はまた、標準的で非毒性な薬学的に許容可能な担体およびアジュバントを含む剤形または製剤において、非経口（静脈内、筋肉内、皮下など）で投与されてもよい。特に、非経口投与に適した製剤としては、水性または非水性の滅菌注射溶液が挙げられ、それらは抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および意図されるレシピエントの血液との等張性を製剤に与える溶質を含んでもよい。また、水性または非水性の滅菌懸濁液も挙げられ、それらは懸濁化剤および増粘剤を含んでもよい。例えば、そうした組成物を調製するために、本明細書に開示されるアシル化活性剤は、非経口的に許容可能な液体ビヒクル中で溶解または懸濁されてもよい。採用され得る許容可能なビヒクルおよび溶媒の中では、水、適切な量の塩酸、水酸化ナトリウムまたは適切な緩衝剤、１，３−ブタンジオール、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液を添加することにより適切なｐＨに調整された水が挙げられる。水性製剤はさらに、例えば、メチル、エチル、またはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸塩などの一つ以上の保存剤を含有してもよい。非経口製剤に関する追加情報は、例えば、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ−Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ−ＮＦ）に見出すことができ、当該文献は参照により本明細書に組み込まれる。
【０２２７】
非経口製剤は、非経口投与に適するとして、ＵＳＰ−ＮＦにより特定される５種類の一般的な調製物のいずれかであってもよい。
【０２２８】
（１）「薬剤の注射」  原薬（例えば、本明細書に開示されるアシル化活性剤またはその溶液）である液体調製物；
（２）「注射用薬剤」  薬剤注射としての非経口投与に適した滅菌ビヒクルと混合される乾燥固体としての原薬（例えば本明細書に開示されるアシル化活性剤）；
（３）「薬剤注射可能なエマルション」  適切なエマルション媒体に溶解または分散された原薬（例えば、本明細書に開示されるアシル化活性剤）の液体調製物；
（４）「薬剤注射可能な懸濁液」  適切な液体媒体に懸濁された原薬（例えば、本明細書に開示されるアシル化活性剤）の液体調製物；および
（５）「注射可能懸濁液用の薬剤」  薬剤注射可能な懸濁液としての非経口投与に適した滅菌ビヒクルと混合される乾燥固体としての原薬（例えば本明細書に開示されるアシル化活性剤）
【０２２９】
非経口投与用製剤の例としては、例えばヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合されて水中で調製されたアシル化活性剤の溶液が挙げられる。グリセロール、液体ポリエチレングリコール、ＤＭＳＯ、およびアルコールを含むまたは含まないそれらの混合物での分散溶液、および油中の分散溶液も調製され得る。保存および使用の通常の条件下で、これらの調製物は微生物の増殖を防ぐための保存剤を含有してもよい。適切な製剤の選択と調製に関する標準的な手順と成分は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄ．，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）、および２０１３年に公開されたＴｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ  ３６  ＮＦ３１）に記載されている。
【０２３０】
非経口投与用製剤は、例えば、賦形剤、滅菌水または生理食塩水、ポリアルキレングリコール、例えばポリエチレングリコール、植物起源の油、または水素化ナフタレンなどを含んでもよい。生体適合性の生分解性ラクチドポリマー、ラクチド／グリコリドコポリマー、またはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーを使用して、アシル化活性剤の放出、またはアシル化活性剤内の生物活性剤の放出を制御してもよい。アシル化活性剤に有用な可能性のある他の非経口送達システムとしては、エチレン−酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、移植可能な注入システム、およびリポソームが挙げられる。吸入用製剤は、賦形剤、例えばラクトースを含有してもよく、または例えばポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、グリココール酸塩およびデオキシコール酸塩を含有する水溶液であってもよく、または点鼻薬の形態で、もしくはゲルとしての投与用の油性溶液であってもよい。
【０２３１】
非経口製剤は、アシル化活性剤の即時放出用に製剤化されてもよく、または持続／長期放出用に製剤化されてもよい。アシル化活性剤非経口放出用の製剤の例としては、水溶液、再構成用粉末、共溶媒溶液、油／水エマルション、懸濁液、油系溶液、リポソーム、マイクロスフィア、およびポリマーゲルが挙げられる。
【０２３２】
アシル化活性剤の調製
アシル化活性剤は、当分野に公知の合成法および反応条件を使用して調製されてもよい。最適な反応条件と反応時間は、使用される反応物に応じて変化し得る。別段の特定が無い限り、溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は、当業者により選択され得る。
【０２３３】
エステル調製戦略  ＃１（アシル化）
スキーム１
【化６２】
2021528385.tif 000065
スキーム１では、ポリフェノール化合物である化合物１は、アシル化剤である化合物２と、適切な溶媒中、任意で触媒の存在下で処理される。化合物１の式中、ｎは１〜１５の整数を表す。好適な触媒としては、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミンなどが挙げられる。触媒は、化合物２に対して、０．０１〜１．１当量の範囲の量で使用することができる。好適な溶媒としては、塩化メチレン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、それらの組み合わせなどが挙げられる。反応温度は、−１０℃から、使用される溶媒の沸点までの範囲であり、反応完了時間は、１〜９６時間の範囲である。好適なアシル化剤としては、対称非対称に関わらず、塩化アシル、フッ化アシル、臭化アシル、カルボン酸無水物が挙げられる。適切なアシル化剤は、ＥＤＣまたはＥＥＤＱなどの活性化試薬とカルボン酸を前もって反応させることによりその場で生成されてもよい。アシル化剤は、化合物１に対して、０．５〜１５当量の範囲の量で使用することができる。
【０２３４】
生成物である化合物３は、当業者に公知の方法によって精製することができる。
【０２３５】
エステル調製戦略  ＃２（アシル化）
一部の事例では、ポリフェノール化合物１は、エステル形成の過程で未反応のまま残る必要がある官能基Ｙを含有する場合がある。この場合、ポリフェノール化合物中の官能基Ｙをアシル化から保護することが適切である。この官能基は、アミノ基、ヒドロキシル基、またはヘテロ原子に結合した不安定な水素を有する他の官能基であってもよい。そうしたポリフェノールエステルは、スキーム２に従って調製することができる。
【０２３６】
スキーム２
【化６３】
2021528385.tif 000066
スキーム２の工程１では、保護を必要とする不安定な水素を有する官能基Ｙを含有するポリフェノール化合物である化合物１を、適切な溶媒中、任意で触媒の存在下で、例えばＢＯＣ無水物、ベンジオキシカルボニルクロリド、ＦＭＯＣクロリド、臭化ベンジルなどの保護試薬で処理して、化合物２スキーム２を得る。化合物２は、当業者に公知の方法によって精製することができる。
【０２３７】
スキーム２の工程２では、化合物２は、任意で触媒の存在下で適切な溶媒中、アシル化剤である化合物３で処理される。好適な触媒としては、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミンなどが挙げられる。触媒は、化合物２に対して、０．０１〜１．１当量の範囲の量で使用することができる。好適な溶媒としては、塩化メチレン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、それらの組み合わせなどが挙げられる。反応温度は、−１０℃から、使用される溶媒の沸点までの範囲であり、反応完了時間は、１〜９６時間の範囲である。好適なアシル化剤としては、対称非対称に関わらず、塩化アシル、フッ化アシル、臭化アシル、カルボン酸無水物が挙げられる。適切なアシル化剤は、ＥＤＣまたはＥＥＤＱなどの活性化試薬とカルボン酸を前もって反応させることによりその場で生成されてもよい。アシル化剤は、化合物３に対して、０．５〜１５当量の範囲の量で使用することができる。化合物４は、当業者に公知の方法によって精製することができる。
【０２３８】
スキーム２の工程３では、化合物４を、保護基であるＰＧを切断する条件に置く。
【０２３９】
ＢＯＣ保護基の場合、化合物４の保護基を酸性条件下で除去して、本発明の化合物５を得る。好適な酸としては、トリフルオロ酢酸、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。
【０２４０】
ＦＭＯＣ保護基の場合、化合物４の保護基を塩基性条件下で除去して、本発明の化合物５を得る。好適な塩基としては、ピペリジン、トリエチルアミン等が挙げられる。好適な溶媒としては、ＤＭＦ、ＮＭＰジクロロメタン等が挙げられる。またＦＭＯＣ基は、例えばＤＭＦなどの適切な溶媒中でフッ化テトラブチルアンモニウム三水和物を用いて処理することにより、非塩基性条件下でも除去される。ＦＭＯＣ基は、触媒的水素化によっても除去される。水素化に適した触媒としては、１０％パラジウム炭および酢酸パラジウム（ＩＩ）などが挙げられる。水素化に適した溶媒としては、ＤＭＦ、エタノール等が挙げられる。
【０２４１】
ベンジルオキシカルボニルまたはベンジル保護基の場合、化合物４の保護基は水素化により除去され、化合物５が得られる。水素化に適した触媒としては、１０％パラジウム炭および酢酸パラジウムなどが挙げられる。水素化に適した溶媒としては、ＤＭＦ、エタノール、メタノール、酢酸エチル等が挙げられる。生成物である化合物５は、当業者に公知の方法によって精製することができる。
【０２４２】
エステル調製戦略  ＃３（アシル化）
スキーム３
【化６４】
2021528385.tif 000067
スキーム３の工程１では、保護を必要とする不安定な水素を有する官能基Ｙを含有するアシル化合物である化合物１を、適切な溶媒中、任意で触媒の存在下で、例えばＢＯＣ無水物、ベンジオキシカルボニルクロリド、ＦＭＯＣクロリド、臭化ベンジルなどの保護試薬で処理して、化合物２スキーム３を得る。化合物２は、当業者に公知の方法によって精製することができる。
【０２４３】
スキーム３の工程２では、化合物２を、例えば塩化チオニル、酸塩化リン、ＥＤＣ、またはＥＥＤＱなどの活性化試薬で処理して、活性化アシル化合物３を生成する。
【０２４４】
スキーム３の工程３では、ポリフェノール化合物４は、任意で触媒の存在下で適切な溶媒中、活性化アシル化合物３で処理される。化合物５を生成するための好適な触媒としては、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミンなどが挙げられる。触媒は、化合物３に対して、０．０１〜１．１当量の範囲の量で使用することができる。好適な溶媒としては、塩化メチレン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、それらの組み合わせなどが挙げられる。反応温度は、−１０℃から、使用される溶媒の沸点までの範囲であり、反応完了時間は、１〜９６時間の範囲である。活性化アシル化合物３は、化合物４に対して、０．５〜１５当量の範囲の量で使用することができる。
【０２４５】
スキーム３の工程４では、化合物５を、上記のスキーム２に解説される保護基であるＰＧを切断するよう設定された条件に置く。生成物である化合物６は、当業者に公知の方法によって精製することができる。
【０２４６】
エステル調製戦略  ＃４（アシル化）
【化６５】
2021528385.tif 000068
スキーム４の工程１では、ポリオール化合物である化合物１は、アシル化剤である化合物２と、適切な溶媒中、任意で触媒の存在下で処理される。化合物１の式中、Ｒは、非芳香族環または非環状部分を表し、ｎは１〜１５の整数を表す。好適な触媒としては、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミンなどが挙げられる。触媒は、化合物２に対して、０．０１〜１．１当量の範囲の量で使用することができる。好適な溶媒としては、塩化メチレン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、それらの組み合わせなどが挙げられる。反応温度は、−１０℃から、使用される溶媒の沸点までの範囲であり、反応完了時間は、１〜９６時間の範囲である。好適なアシル化剤としては、対称非対称に関わらず、塩化アシル、フッ化アシル、臭化アシル、カルボン酸無水物が挙げられる。適切なアシル化剤は、ＥＤＣまたはＥＥＤＱなどの活性化試薬とカルボン酸を前もって反応させることによりその場で生成されてもよい。アシル化剤は、化合物１に対して、０．５〜１５当量の範囲の量で使用することができる。生成物である化合物３は、当業者に公知の方法によって精製することができる。
【０２４７】
エステル調製戦略  ＃５（Ｂａｅｙｅｒ−Ｖｉｌｌｉｇｅｒ酸化）
スキーム５
【化６６】
2021528385.tif 000069
スキーム５の工程１では、ケトン化合物である化合物１は、式中、ＲおよびＲ１は非芳香族の環状部分または非環状部分を表し、任意で触媒の存在下で、適切な溶媒中、例えばメタ−クロロ過安息香酸、過ギ酸、過酢酸、過酸化水素、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸化物またはペルオキシ酸剤を用いて処理される。好適な溶媒としては、塩化メチレン、ジエチルエーテル、それらの組み合わせ等が挙げられる。好適な触媒としては、ＢＦ３、カルボン酸などが挙げられる。反応温度は、−１０℃から、使用される溶媒の沸点までの範囲であり、反応完了時間は、１〜９６時間の範囲である。生成物である化合物２は、当業者に公知の方法によって精製することができる。
【０２４８】
スキーム５の化合物１のＲ基およびＲ１基は任意で、反応を受けることができる追加のケトン官能基を含んでもよい。さらに、化合物１のＲ基およびＲ１基は、環を形成してもよい。
【０２４９】
エステル調製戦略  ＃６（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応）
スキーム６
【化６７】
2021528385.tif 000070
スキーム６の工程１では、アルコール化合物である化合物１と、カルボン酸である化合物２の混合物を、適切な溶媒中、トリフェニルホスフィンと、例えばジエチルアゾジカルボン酸（ＤＥＡＤ）などのジアゾ化合物で処理する。化合物１の式中、Ｒは非芳香族の環状部分または非環状部分を表し、化合物２の式中、Ｒ１は、一つ以上の保護されたヒドロキシル基またはオキソで任意で置換されるアルカノイル基を表す。好適な溶媒としては、塩化メチレン、ＴＨＦ、アセトニトリル、トルエン、ジエチルエーテル、それらの組み合わせ等が挙げられる。反応温度は、−１０℃から、使用される溶媒の沸点までの範囲であり、反応完了時間は、１〜９６時間の範囲である。生成物である化合物３は当業者に公知の方法によって精製することができる。
【０２５０】
化合物３が、一つ以上の保護されたアルコール基により任意で置換される場合、脱保護は、上記のスキーム２に解説される方法により達成される。
【０２５１】
エステル調製戦略  ＃７（求核性アルキル化）
スキーム７
【化６８】
2021528385.tif 000071
スキーム７の工程１では、クロロギ酸化合物である化合物１は、適切な溶媒中、有機金属化合物である化合物２を用いて処理される。化合物１の式中、Ｒは芳香族部分または非芳香族環状部分または非芳香族非環状部分を表す。化合物２の式中、Ｒ１は一つ以上の保護されたヒドロキシル基で任意で置換されたアルキル基を表し、Ｘは、例えばＣｕ、Ｚｎ、Ｍｇなどの金属を表し、それらは例えば塩化物などの一つ以上の対イオンにより任意で配位される。好適な溶媒としては、塩化メチレン、ＴＨＦ、アセトニトリル、トルエン、ジエチルエーテル、それらの組み合わせ等が、挙げられる。反応温度は、−１０℃から、使用される溶媒の沸点までの範囲であり、反応完了時間は、１〜９６時間の範囲である。
【０２５２】
生成物である化合物３は、当業者に公知の方法によって精製することができる。
【０２５３】
化合物１は、当業者に周知の標準的な方法によって、対応するアルコール化合物またはポリオール化合物から調製することができる。
【０２５４】
化合物２が、一つ以上の保護されたアルコール基により任意で置換される場合、脱保護は、上記のスキーム２に解説される方法により達成される。
【０２５５】
当業者に公知であり、以下の実施例に解説される方法により初期生成物をさらに改変して、本発明の追加的な化合物を調製してもよい。
【０２５６】
エステル調製戦略  ＃８（アシル化）
スキーム８
【化６９】
2021528385.tif 000072
スキーム８の工程１では、アシル化されるヒドロキシル基を含有するアシル化合物である化合物１を、任意で触媒の存在下で、適切な溶媒中、例えば臭化ベンジルなどの保護試薬で処理して、化合物２スキーム８を得る。化合物２は、当業者に公知の方法によって精製することができる。
【０２５７】
スキーム８の工程２では、化合物２は、任意で触媒の存在下で、適切な溶媒中、アシル化剤で処理される。好適な触媒としては、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミンなどが挙げられる。触媒は、化合物２に対して、０．０１〜１．１当量の範囲の量で使用することができる。好適な溶媒としては、塩化メチレン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、それらの組み合わせなどが挙げられる。反応温度は、−１０℃から、使用される溶媒の沸点までの範囲であり、反応完了時間は、１〜９６時間の範囲である。好適なアシル化剤としては、対称非対称に関わらず、塩化アシル、フッ化アシル、臭化アシル、カルボン酸無水物が挙げられる。適切なアシル化剤は、ＥＤＣまたはＥＥＤＱなどの活性化試薬とカルボン酸を反応させることによりその場で生成されてもよい。アシル化剤は、化合物１に対して、０．５〜１５当量の範囲の量で使用することができる。
【０２５８】
スキーム８の工程３では、化合物３を、保護基であるＰＧを切断する条件に置く。ベンジル保護基の場合、化合物３の保護基は水素化により除去され、化合物４が得られる。水素化に適した触媒としては、１０％パラジウム炭および酢酸パラジウムなどが挙げられる。水素化に適した溶媒としては、ＤＭＦ、エタノール、メタノール、酢酸エチル等が挙げられる。生成物である化合物４は、当業者に公知の方法によって精製することができる。
【０２５９】
スキーム８の工程４では、化合物４を、例えば塩化チオニル、酸塩化リン、ＥＤＣ、またはＥＥＤＱなどの活性化試薬で処理して、活性化アシル化合物５を生成する。
【０２６０】
スキーム８の工程５では、ポリ−ヒドロキシル化合物である化合物６は、活性化アシル化合物５と、適切な溶媒中、任意で触媒の存在下で処理される。化合物６の式中、Ｒは、芳香族もしくは脂肪族の環状または非環状のコアを表す。化合物５を生成するための好適な触媒としては、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミンなどが挙げられる。触媒は、化合物３に対して、０．０１〜１．１当量の範囲の量で使用することができる。好適な溶媒としては、塩化メチレン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、それらの組み合わせなどが挙げられる。反応温度は、−１０℃から、使用される溶媒の沸点までの範囲であり、反応完了時間は、１〜９６時間の範囲である。活性化アシル化合物５は、化合物６に対して、０．５〜１５当量の範囲の量で使用することができる。
【０２６１】
生成物である化合物７は、当分野に公知の方法によって精製することができる。
【０２６２】
以下の実施例は、本発明の解説を意図している。それらは、いかなる点でも本発明を限定することを意図していない。
【実施例】
【０２６３】
実施例１．例示的なアシル化活性剤の調製
【化７０】
2021528385.tif 000073
化合物１：［（２Ｒ，３Ｒ）−５，７−ジ（ブタノイルオキシ）−２−［３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）フェニル］クロマン−３−イル］３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）安息香酸塩
塩化ブチリル（６．０３ｍＬ）を、エピガロカテキン没食子酸塩（２．０ｇ）とピリジン（６．２８ｍＬ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）の攪拌溶液に、２時間かけて、−５℃〜５℃で加えた。得られた混合液を室温で一晩攪拌させた。次いで反応混合液をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、２Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）、およびブラインで順次洗浄した。有機層を真空中で蒸発させ、得られた粗物質を、３０％酢酸エチル／ヘプタンによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物１（８００ｍｇ、１８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｔ，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），２．９８−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．４−２．６（ｍ，１６Ｈ），１．６−１．８（ｍ，１６Ｈ），０．９２−１．０２（ｍ，２４Ｈ）。
【０２６４】
【化７１】
2021528385.tif 000074
化合物２：［（２Ｒ，３Ｒ）−５，７−ジアセトキシ−２−（３，４，５−トリアセトキシフェニル）クロマン−３−イル］３，４，５−トリアセトキシ安息香酸塩
無水酢酸（６．１ｍＬ）を、ピリジン（２０ｍＬ）中で、エピガロ  カテキン没食子酸塩（２．０ｇ）に０℃で滴下して加えて、得られた混合液を室温で一晩攪拌した。反応混合物に水を加え、固形物を濾過し、１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）およびヘプタン（２０ｍＬ）の水溶液で洗浄した。次いで固形物をジクロロメタンに溶解させ、移動相としてジクロロメタンを用いたシリカゲルフィルターカラムに通して、揮発性物質を蒸発させて化合物２（１．０ｇ、２８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６（ｓ，２Ｈ），７．２（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），５．６（ｔ，１Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），２．９８−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．２８（ｍ，２４Ｈ）。
【０２６５】
【化７２】
2021528385.tif 000075
化合物３：［（２Ｒ，３Ｒ）−５，７−ビス（４−フェニルブタノイルオキシ）−２−［３，４，５−トリス（４−フェニルブタノイルオキシ）フェニル］クロマン−３−イル］３，４，５−トリス（４−フェニルブタノイルオキシ）安息香酸塩
工程１：
４−フェニルブタン酸（３ｇ、１８．２７ｍｍｏｌ、１当量）およびＳＯＣｌ２（１０．８７ｇ、９１．３５ｍｍｏｌ、６．６３ｍＬ、５当量）のジクロロメタン（５０ｍＬ）の溶液に、ＤＭＦを一滴加え、次いで混合液を２０℃で５時間攪拌する。溶媒を真空中で除去し、トルエン（２０ｍＬ）を混合液に加える。混合液を真空中で濃縮して、４−フェニルブタノイルクロリド（３．５ｇ、粗）を得る。
【０２６６】
工程２：
［（２Ｒ，３Ｒ）−５，７−ジヒドロキシ−２−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）クロマン−３−イル］３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸塩（１ｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１当量）およびＫ２ＣＯ３（４．５２ｇ、３２．７２ｍｍｏｌ、１５当量）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液に、４−フェニルブタノイルクロリド（７．９７ｇ、４３．６３ｍｍｏｌ、２０当量）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を加え、次いで混合液を２０℃で１０時間攪拌した。混合液をろ過し、ろ過液を真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１〜１：１）により精製して、化合物３（２．２ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、収率５８．７３％、純度９４．８％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ３Ｏ＋）：１６４５．１
【０２６７】
【化７３】
2021528385.tif 000076
化合物４：［２−アセトキシ−４−（３，５，７−トリアセトキシ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェニル］酢酸塩
２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−クロメン−４−オン（１ｇ）および無水酢酸（２．３６ｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）混合液に、Ｋ２ＣＯ３（３．２ｇ）を２５℃で加え、次いで混合液を５５℃で１２時間攪拌した。無水酢酸をさらに加え（３当量）、そして混合物をさらに３時間攪拌した。反応混合液を真空中で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８；水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ勾配）により精製して、化合物４（０．８３７ｇ、４９％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：５１３．２（Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．７．７４２−７．７０３（ｍ，２Ｈ），７．３７３−７．３４６（ｍ，２Ｈ），６．８８８（ｓ，１Ｈ），２．４４３，（ｓ，３Ｈ），２．３５６（ｓ，６Ｈ），２．３５０（ｓ，６Ｈ）．
【０２６８】
【化７４】
2021528385.tif 000077
化合物５：［２−ブタノイルオキシ−４−［３，５，７−トリ（ブタノイルオキシ）−４−オキソ−クロメン−２−イル］フェニル］ブタン酸塩
２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−クロメン−４−オン（１ｇ）および塩化ブタノイル（３．５３ｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）混合液に、ＴＥＡ（３．３５ｇ）を２５℃で加え、次いで混合液を５５℃で１２時間攪拌した。反応混合液を真空中で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８；水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ勾配）により精製して、化合物５（１．１３ｇ、収率５２％）を無色固形物として得た。ＬＣＭＳ：６５３．３（Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．７．６６６−７．６０８（ｍ，２Ｈ），７．２９２−７．２１０（ｍ，２Ｈ），６．８８０（ｓ，１Ｈ），２．５４２（ｔ，２Ｈ），２．５３５−２．４８４（ｍ，８Ｈ），１．７５３（ｍ，１０Ｈ），１．０２０−０．９９７（ｍ，１２Ｈ），０．９４９（ｔ，３Ｈ）．
【０２６９】
【化７５】
2021528385.tif 000078
化合物６：［２−オクタノイルオキシ−４−［３，５，７−トリ（オクタノイルオキシ）−４−オキソ−クロメン−２−イル］フェニル］オクタン酸塩
２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−クロメン−４−オン（０．３２ｇ）および塩化オクタノイル（１．７２ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）混合液に、ＴＥＡ（１．０７ｇ）を２５℃で加えた。次いで混合液を５５℃で１２時間攪拌した。溶媒の一部を真空中で除去し、沈殿物を濾過により集めて、化合物６（０．２０ｇ、２０％）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．７．７０９−７．６５５（ｍ，２Ｈ），７．３２９−７．３０１（ｍ，２Ｈ），６．８３７（ｓ，１Ｈ），２．７２３（ｔ，２Ｈ），２．６１２−２．５３９（ｍ，８Ｈ），１．７５１（ｍ，１０Ｈ），１．４１２−１．３０９（ｍ，４０Ｈ），０．８９６（ｍ，１５Ｈ）．
【０２７０】
【化７６】
2021528385.tif 000079
化合物７：［２−デカノイルオキシ−４−［３，５，７−トリス（デカノイルオキシ）−４−オキソ−クロメン−２−イル］フェニル］デカン酸塩
２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−クロメン−４−オン（１ｇ）および塩化デカノイル（６．３１ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）混合液に、ＴＥＡ（３．３５ｇ）を２５℃で加え、次いで混合液を５５℃で１２時間攪拌した。溶媒の一部を真空中で除去し、沈殿物を濾過により集めて、化合物７（２．４７ｇ、６９％）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．７．７７２−７．６６９（ｍ，２Ｈ），７．３４３−７．３２１（ｍ，２Ｈ），６．６８５（ｓ，１Ｈ），２．７３６（ｔ，２Ｈ），２．６１０−２．５５１（ｍ，８Ｈ），１．７６２（ｍ，１０Ｈ），１．５５７−１．２９５（ｍ，５０Ｈ），０．８９９（ｍ，１５Ｈ）．
【０２７１】
【化７７】
2021528385.tif 000080
化合物８：［４−（３，５，７−トリアセトキシ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェニル］酢酸塩
３，５，７−トリヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン（２ｇ）のピリジン（１５ｍＬ）混合液に、酢酸アセチル（３０ｇ）を加え、次いで混合液をＮ２雰囲気下で１２時間、１５℃で攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をしっかりと攪拌しながら、クラッシュアイス中に注いだ。固形沈殿物を、濾過により収集し、冷水、次いでメタノールで洗浄した。化合物８（２．１ｇ、収率６５％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：４５５．０（Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．８５８（ｄ，２Ｈ），７．３３９（ｄ，１Ｈ），７．２７８  ７．２５７（ｍ，２Ｈ），６．８８３（ｄ，１Ｈ），２．４４７（ｓ，３Ｈ），２．３５７（ｓ，６Ｈ），２．３３３（ｓ，３Ｈ）
【０２７２】
【化７８】
2021528385.tif 000081
化合物９：［４−（５，７−ジアセトキシ−４−オキソ−クロマン−２−イル）フェニル］酢酸塩
５，７−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）クロマン−４−オン（０．５００ｇ）をピリジン（１０ｍＬ）で溶解させ、次いで酢酸アセチル（０．８４４ｇ）をこの混合反応液に加えた。反応混合液を１５℃で１２時間攪拌した。混合反応液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル勾配）により精製して、化合物９（０．３００ｇ、収率３９％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：４１６．１  （Ｍ＋Ｈ３Ｏ＋）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．４６８（ｄ，２Ｈ），７．１６６（ｄ，２Ｈ），６．７９３（ｄ，１Ｈ），６．５５１（ｄ，１Ｈ），５．４９７（ｄｄ，１Ｈ），３．０３９（ｄｄ，１Ｈ），２．７８３（ｄｄ，１Ｈ），２．３９３（ｓ，３Ｈ），２．３２６（ｓ，３Ｈ），２．３０８（ｓ，３Ｈ）．
【０２７３】
【化７９】
2021528385.tif 000082
化合物１０：［４−［５，７−ジ（ブタノイルオキシ）−４−オキソ−クロマン−２−イル］フェニル］ブタン酸塩
５，７−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）クロマン−４−オン（０．５００ｇ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液に、ブタン酸ブタノイル（１．０２ｇ）を加えた。反応混合液を１５℃で１２時間攪拌した。混合液を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル勾配）により精製して、化合物１０（０．３２５ｇ、収率３４％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：５００．２  （Ｍ＋Ｈ３Ｏ＋）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．４６３（ｄ，２Ｈ），７．１５８（ｄ，２Ｈ），６．７８６（ｄ，１Ｈ），６．５３６（ｄ，１Ｈ），５．４８３（ｍ，１Ｈ），３．０３１（ｍ，１Ｈ），２．６６２（ｍ，１Ｈ），２．５８６−２．５２４（ｍ，６Ｈ），１．８３７−１．７８５（ｍ，６Ｈ），１．０８９−１．０２１（ｍ，９Ｈ）
【０２７４】
【化８０】
2021528385.tif 000083
化合物１１：［３，５−ジアセトキシ−４−オキソ−２−（３，４，５−トリアセトキシフェニル）クロメン−７−イル］酢酸塩
３，５，７−トリヒドロキシ−２−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン（１ｇ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液に、酢酸アセチル（１５．２６ｇ）を加え、次いで混合液を１６時間、１５℃で攪拌した。溶媒を除去し、混合液を攪拌しながら氷水中に注いだ。固形物を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させ、化合物１１（１．１ｇ、収率６１％）を灰色固形物として得た。ＬＣＭＳ  ５７１．１（Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．２６０（ｓ，２Ｈ），７．３４９（ｄ，１Ｈ），６．８８６（ｄ，１Ｈ），２．４４１（ｓ，３Ｈ），２．３７２（ｓ，３Ｈ），２．３５３（ｓ，３Ｈ），２．３４１（ｓ，３Ｈ），２．３３３（ｓ，６Ｈ）
【０２７５】
【化８１】
2021528385.tif 000084
化合物１２：［４−［４−オキソ−５，７−ジ（プロパノイルオキシ）クロメン−２−イル］−２−プロパノイルオキシ−フェニル］プロパン酸塩
無水プロピオン酸（１．３３ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を、無水ピリジン（２．５ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）中、ルテオリン（０．３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎ２雰囲気下、０℃で滴下して加えた。得られた攪拌溶液を室温に戻し、反応完了までＬＣＭＳにより監視した。溶液を３０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、水（３０ｍＬ）、１Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、および飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発法により濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中、１０〜１００％酢酸エチル）により精製し、画分を回転蒸発法により濃縮して、化合物１２（０．０７３ｇ、収率１５％）をオフホワイト色の固形物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  １２．７５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｍ，２Ｈ），７．５（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），２．５９−２．６６（ｍ，６Ｈ），１．１１−１．１７（ｍ，９Ｈ）
【０２７６】
【化８２】
2021528385.tif 000085
化合物１３：［４−オキソ−３，５−ジ（プロパノイルオキシ）−２−［３，４，５−トリ（プロパノイルオキシ）フェニル］クロメン−７−イル］プロパン酸塩
無水プロピオン酸（２ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を、無水ピリジン（２．７８ｍＬ、４７．１ｍｍｏｌ）中、ミリセチン（０．５ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎ２雰囲気下、０℃で滴下して加えた。得られた攪拌溶液を室温に戻し、反応完了までＬＣＭＳにより監視した。溶液を３０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、水（３０ｍＬ）、１Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、および飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発法により濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０〜１００％酢酸エチル）により精製し、画分を回転蒸発法により濃縮して、白色固形物として化合物１３（０．３１ｇ、収率３０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ７．７７（ｓ，２Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），２．６０−２．７０（ｍ，１２Ｈ），１．０７−１．１７（ｍ，１８Ｈ）
【０２７７】
【化８３】
2021528385.tif 000086
化合物１４：  ［４−［４−オキソ−３，５，７−トリ（プロパノイルオキシ）クロメン−２−イル］−２−プロパノイルオキシ−フェニル］プロパン酸塩
無水プロピオン酸（２．１ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を、無水ピリジン（３．９８ｍＬ、４９．５ｍｍｏｌ）中、ケルセチン（０．５ｇ、１．６５  ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎ２雰囲気下、０℃で滴下して加えた。得られた攪拌溶液を室温に戻し、反応完了までＬＣＭＳにより監視した。溶液を３０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、水（３０ｍＬ）、１Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、および飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発法により濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０〜１００％酢酸エチル）により精製し、画分を回転蒸発法により濃縮して、白色固形物として化合物１４（０．１ｇ、収率１０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ７．８５（ｍ，２  Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），２．６２−２．８９（ｍ，１０Ｈ），１．０９−１．１９（ｍ，２０Ｈ）
【０２７８】
【化８４】
2021528385.tif 000087
化合物１５：［（２Ｒ，３Ｒ）−５，７−ジ（プロパノイルオキシ）−２−［３，４，５−トリ（プロパノイルオキシ）フェニル］クロマン−３−イル］３，４，５−トリ（プロパノイルオキシ）安息香酸塩
無水プロピオン酸（２．７８ｍＬ、２１．８  ｍｍｏｌ）を、無水ピリジン（２．６１ｍＬ、３２．６  ｍｍｏｌ）中のエピガロカテチンガレート（０．５ｇ、１．０９  ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃でＮ２雰囲気下で滴下して加えた。得られた攪拌溶液を室温に戻し、反応完了までＬＣＭＳにより監視した。溶液を３０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、水（３０ｍＬ）、１Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、および飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発法により濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０〜１００％酢酸エチル）により精製し、画分を回転蒸発法により濃縮して、白色固形物として化合物１５（０．６９５ｇ、収率７０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ７．５４（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｓ，２Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），３．１３−３．１７（ｍ，１  Ｈ），２．９６（ｄ，１Ｈ），２．５−２．６５（ｍ，１６Ｈ），１．０−１．２（ｍ，２４  Ｈ）
【０２７９】
【化８５】
2021528385.tif 000088
化合物１６：５−アミノ−２−ブタノイルオキシ−安息香酸
工程１：
５−アミノ−２−ヒドロキシ−安息香酸（３ｇ、１９．５９ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（５０ｍＬ）混合液に、Ｂｏｃ２Ｏ（４．２８ｇ、１９．５９ｍｍｏｌ、４．５０ｍＬ、１当量）をＮ２下、１５℃で１回で加えた。混合液を１５℃で５時間攪拌した。残留物を水（１００ｍＬ）に注いだ。水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、さらなる精製を行うことなく次の工程で使用した。５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−安息香酸（４ｇ、粗）を、粗生成物として得た。
【０２８０】
工程２：
５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−安息香酸（４ｇ、１５．７９ｍｍｏｌ、１当量）およびトリエチルアミン（１１９．８７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１６４．８８Ｌ、１当量）のＴＨＦ（３０ｍＬ）の溶液に、温度を０℃未満に維持しながら、０℃で滴下して塩化ブタノイル（１２６．２２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１２３．７４Ｌ、１当量）を加えた。反応混合液を１５℃に加温し、２時間攪拌した。氷をゆっくりと加えることにより反応をクエンチし、次いで混合液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を用いて再結晶することにより精製して、純粋な２−ブタノイルオキシ−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）安息香酸（１．５ｇ、４．６４ｍｍｏｌ、収率２９．３７％）を白色固形物として得た。
【０２８１】
工程３：
２−ブタノイルオキシ−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）安息香酸（１．５ｇ、４．６４ｍｍｏｌ、１当量）のＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ、４Ｍ）の溶液を、１時間、１５℃で攪拌した。混合液を濾過して、生成物の５−アミノ−２−ブタノイルオキシ−安息香酸をオフホワイト色の固形物（０．７４ｇ、２．７６ｍｍｏｌ、収率５９．５８％、純度９６．９９３％、ＨＣｌ塩）として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）２２４．１
【０２８２】
【化８６】
2021528385.tif 000089
化合物１７：２−ブタノイルオキシ−５−［（Ｅ）−（４−ブタノイルオキシ−３−カルボキシ−フェニル）アゾ］安息香酸
［２−カルボキシ−４−［（Ｅ）−（３−カルボキシ−４−ソジオオキシ−フェニル）アゾ］フェノキシ］ナトリウム（２ｇ、５．７８ｍｍｏｌ、１当量）、塩化ブタノイル（２．４６ｇ、２３．１１ｍｍｏｌ、２．４１ｍＬ、４当量）、およびＮａＯＨ（４６２．１２ｍｇ、１１．５５ｍｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ（１００ｍＬ）の溶液を、５０℃で０．５時間攪拌した。固形物をろ過し、水（１５０ｍＬ）をろ過物に加え、混合物を再度ろ過した。得られた固形物のフィルターケーキを真空中で乾燥させた。２−ブタノイルオキシ−５−［（Ｅ）−（４−ブタノイルオキシ−３−カルボキシ−フェニル）アゾ］安息香酸（０．８ｇ）を褐色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：４４３．１
【０２８３】
【化８７】
2021528385.tif 000090
化合物１８：５−アミノ−２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−安息香酸
トリ酪酸キシロース（１．８７ｇ、５．１８ｍｍｏｌ、１当量）、５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４ｇ、７．８ｍｍｏｌ、１．５当量）およびトリフェニルホスフィン（２．０５ｇ、７．８ｍｍｏｌ、１．５当量）を、Ｎ２下で無水ＴＨＦ（３７．５ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．８ｇ、７．８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応物をＮ２下で１時間、０℃で攪拌した。氷浴槽を取り除き、反応液を室温で一晩攪拌した。反応混合液をシリカに直接ロードし、回転蒸発法により乾燥させた。固体にロードされた試料を、複数ラウンドのカラムクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中、０〜５０％酢酸エチル）により精製して、アノマーを分離させ、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酪酸塩（４５ｍｇ）を得た。精製された化合物をクロロホルム（１ｍＬ）に溶解させ、次いで４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（１．２ｍＬ）を添加した。ＬＣＭＳにより確認される脱保護が完了した後、溶液を回転蒸発法によって濃縮させ、高真空下で一晩乾燥させて、表題化合物（１１ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、収率０．４％）を得た。ＬＣＭＳ  ［Ｍ−Ｈ］−  ：４９４．５。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．８３−６．７５（ｍ，２Ｈ），６．６４−６．５３（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０３−４．９０（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３８−２．１２（ｍ，６Ｈ），１．５８−１．３９（ｍ，６Ｈ），０．９２−０．７６（ｍ，９Ｈ）．
【０２８４】
【化８８】
2021528385.tif 000091
化合物１９：５−アミノ−２−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−安息香酸
工程１
５−アミノサリチル酸（１０．０ｇ）を、ジオキサン（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、およびＮａＯＨ（２．６０ｇ）の混合液に溶解させ、得られた溶液を氷浴槽中で冷却した。重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（無水Ｂｏｃ）（１５．６０ｇ）を加え、混合液を室温まで加温し、１．０時間攪拌した。溶液を６０ｍＬに濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、得られた混合液を氷浴槽中で冷却した。混合液を、ＫＨＳＯ４水溶液でｐＨ２〜３まで酸性化した。水層を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−安息香酸（７．０ｇ、４２％）を得た。
【０２８５】
工程２
５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−安息香酸（３ｇ）をＤＭＦに溶解させ、得られた溶液を０℃に冷却した。１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を加え、混合液を室温で２時間攪拌した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１．７ｇ）およびＤＢＵ（２．１ｇ）を加えた。反応液を室温で一晩攪拌した。反応混合液を氷水に注ぎ、固体生成物である５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを濾過により集めた（３．０ｇ、８１．９％）。
【０２８６】
工程３
５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル、［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ジ（ブタノイルオキシ）−６−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−３−イル］ブタン酸塩（１．２ｇ）、およびトリフェニルホスフェン（１．２ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）混合液に、アゾジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル（ＤＴＡＤ）（１．１ｇ）ＤＴＡＤを加え、混合液を室温で一晩攪拌した。生成物をアセトニトリル−水を使用した逆相クロマトグラフィーにより精製して、５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを粘着性固形物（０．６ｇ、３０．０％）として得た。
【０２８７】
工程４
５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（６００ｍｇ）を、４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（１５ｍＬ）に加え、室温で一晩攪拌した。開始材料が消費された後、有機層を蒸発させ、残留物をヘプタンおよびジクロロメタンを用いてさらに２回、共蒸発させた。得られた固形物を高真空下で乾燥させ、表題生成物を暗褐色の固形物（２００ｍｇ、４３．８％）として得た。生成物の分画化により、二つのアノマー異性体が得られた（化合物２１および２２）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：異性体１：δ  ７．６２（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），６（ｄ，１Ｈ），５．６（ｔ，１Ｈ），５．０−５．１（ｍ，１Ｈ），４．７−４．７５（ｍ，１Ｈ），３．６−３．８（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．６（１Ｈ），２．１−２．３（ｍ，６Ｈ），１．４−１．６（ｍ，６Ｈ），０．７５−０．８５（ｍ，９Ｈ）。異性体２：δ  ７．８２（ｄ，１Ｈ），７．５（ｄｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），５．５（ｄ，１Ｈ），５．３（ｔ，１Ｈ），５．１−５．１５（ｍ，１Ｈ），４．９−５．０（ｍ，１Ｈ），４．０−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．７−３．８（１Ｈ），２．１−２．３（ｍ，６Ｈ），１．４−１．６（ｍ，６Ｈ），０．７５−０．８５（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ
【０２８８】
【化８９】
2021528385.tif 000092
化合物２０：５−（ブタノイルアミノ）−２−ヒドロキシ−安息香酸
５−アミノ−２−ヒドロキシ−安息香酸（１ｇ）とトリエチルアミン（０．９９１ｇ）のジオキサン（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の溶液に、ブチル酸無水物（１．２４ｇ）を加え、混合液を２０℃で１６時間攪拌した。ジオキサンを減圧下で除去し、３Ｎ  ＨＣｌ水溶液を０℃で添加することによりｐＨを５〜６に調整した。  固形物を濾過し、水（２０ｍＬ）で３回洗浄し、真空中で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、水（０．０５％ＨＣｌ）−アセトニトリル勾配）により精製して、５−（ブタノイルアミノ）−２−ヒドロキシ−安息香酸（０．３ｇ、２０％）を明るいピンク色の固形物として得た。ＬＣＭＳ：２２４．１（Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．０１５（ｂｒ，１Ｈ），９．８０７（ｓ，１Ｈ），８．１０６（ｄ，１Ｈ），７．６５２（ｄｄ，１Ｈ），６．８９３（ｄ，１Ｈ），２．２３９（ｍ，２Ｈ），１．６０４（ｍ，２Ｈ），０．９０２（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ
【化９０】
2021528385.tif 000093
化合物２１：５−アミノ−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４，５−トリス（ブチリルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）安息香酸
工程１．四酪酸リボース
Ｄ−（＋）−リボース１（５ｇ）の無水ピリジン（２４．２ｍＬ）攪拌溶液に、塩化ブチリル（２３．７０ｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を０〜５℃で加えた。反応混合液を室温に戻し、１６時間攪拌した。混合液をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルでもカラムクロマトグラフィー（５〜１０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して、無色油状物（７．５ｇ、５２％、α／βアノマーの混合物）として四酪酸リボースを得た。
【０２８９】
工程２．三酪酸リボース
水酸化アンモニウム（１１ｍＬ）を、四酪酸リボース２（７．５ｇ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）混合液に室温でゆっくりと加え、得られた反応混合液を５時間攪拌した。混合液をＭＴＢＥ（７５ｍＬ）で希釈し、１５分間攪拌した。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、残留物をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）と水（７５ｍＬ）との間で分配した。ＭＴＢＥ層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー［シリカゲル１００〜２００メッシュと、溶出溶媒として１０−２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用］により精製して、無色油状物として三酪酸リボース（１．１ｇ、１７％）を得た。
【０２９０】
工程３．５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−安息香酸
５−アミノサリチル酸４（５ｇ）の１，４−ジオキサンと水（１：１；１００ｍＬ）の攪拌溶液に、ＮａＯＨ（１．３ｇ）とＢｏｃ−無水物（７．８３ｇ）を０℃で加え、得られた反応混合液を室温で１時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ｐＨを０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液を０℃で滴下して加えることにより約３〜４に調整した。有機層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を一つにまとめ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−安息香酸をオフホワイト色の固形物（５．３ｇ、６４％）として得た。
【０２９１】
工程４．５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−ヒドロキシ−安息香酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−安息香酸５（５．３ｇ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）攪拌溶液に、ＣＤＩ（３．３９ｇ）を０〜５℃で加え、２時間攪拌した。次いでｔｅｒｔ−ブタノール（４．０２５ｍＬ）およびＤＢＵ（２．５４ｍＬ）を加え、混合液を室温で１６時間攪拌した。混合液を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、［１００〜２００メッシュ；５〜１０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配溶出の下で］シリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−ヒドロキシ−安息香酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルをオフホワイト色の固形物（２ｇ、３１％）として得た。
【０２９２】
工程５．５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（３，４，５−トリス−ブチリルオキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−安息香酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−ヒドロキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６（０．８５０ｇ）および三酪酸リボース（１．０４ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）攪拌溶液に、トリフェニルホスフィン（１．０３ｇ）およびアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．９４８ｇ）を室温で順次加え、混合液を１６時間攪拌した。混合液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィー（５〜１８％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して、粗生成物である５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（３，４，５−トリス−ブチリルオキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−安息香酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３ｇ）を得て、これを次の工程で直接使用した。
【０２９３】
工程６．  ５−アミノ−２−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−安息香酸
粗５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（３，４，５−トリス−ブチリルオキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−安息香酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル７（１．３ｇ、上記実験からの粗生成物）の１，４−ジオキサン（７ｍＬ）攪拌溶液に、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを０℃で加え、得られた反応混合液を室温で１６時間攪拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、５−アミノ−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４，５−トリス（ブチリルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）安息香酸（０．０５ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：４９６．５（Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ６．９１９−６．８９８（ｍ，２Ｈ），６．６５８（ｍ，１Ｈ），５．４３１（ｍ，１Ｈ），５．３５０（ｍ，１Ｈ），５．２３４（ｍ，１Ｈ），５．１６１（ｍ，１Ｈ），４．２１３（ｍ  １Ｈ），３．７４９（ｍ，１Ｈ），２．４９７−２．２６８（ｍ，４Ｈ），２．１９７（ｍ，１Ｈ），１．６２０−１．４８７（ｍ，６Ｈ），０．９２６−０．８８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ
【０２９４】
【化９１】
2021528385.tif 000094
化合物２２：５−アミノ−２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−安息香酸
工程１：２−ヒドロキシ−４−ニトロ−安息香酸塩（２０ｇ）およびＫＨＣＯ３（１３．１ｇ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）中に懸濁した。この懸濁液に臭化ベンジル（２２．４ｇ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。水（１５０ｍＬ）を加え、得られた混合液を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水、ブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配）により精製した。ヘキサン中、１５％酢酸エチルから再結晶化させることにより、２−ヒドロキシ−４−ニトロ−安息香酸ベンジル（１０．５ｇ）を得た。
【０２９５】
工程２：２−ヒドロキシ−４−ニトロ−安息香酸ベンジル（８．５ｇ）、三酪酸アラビノース（７．５ｇ）およびトリフェニルホスフィン（８．２ｇ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、０℃で攪拌した。  この混合液にアゾジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル（７．２ｇ）を加え、０℃で攪拌を１時間継続し、次いで室温で一晩継続した。反応混合液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配）により精製して、５−ニトロ−２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−安息香酸ベンジル（１．７８ｇ、１４％）を得た。
【０２９６】
工程３：５−ニトロ−２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−安息香酸塩（０．０９５ｇ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、室温で攪拌した。この混合液に１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｇ）を加えた。懸濁液を、水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。反応混合液をセライトを通して濾過し、メタノールで洗浄した。ろ液と洗浄液を一つにまとめ、濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、アセトニトリル中、０．１％トリフルオロ酢酸、および水中、０．１％トリフルオロ酢酸）により精製して、５−アミノ−２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−安息香酸（０．０４５ｇ、５９％）を得た。ＭＳ  ４９４．２（Ｍ−Ｈ）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：δ  ７．２２３（ｍ，１Ｈ），７．１３９（ｍ，１Ｈ），６．９９７（ｓ，１Ｈ），７．８５１（ｄ，１Ｈ），５．４６９（ｍ，１Ｈ），５．３５０（ｍ，１Ｈ），５．２３９（ｍ，１Ｈ）４．１２７（ｄ，１Ｈ），３．６７２（ｄ，１Ｈ），２．４９０−２．３６９（Ｍ，６Ｈ），１．５９６−１．４８５（ｍ，６Ｈ），０．９２４−０．８１８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ
【０２９７】
【化９２】
2021528385.tif 000095
化合物２３：  ２−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ブチリルオキシ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）安息香酸
工程１：
［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジ（ブタノイルオキシ）−６−ヒドロキシ−２−メチル−テトラヒドロピラン−３−イル］ブタン酸塩（０．９５ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）と、２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４６８ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）混合液に、（ＮＥ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８７６ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（０．９５２ｇ、３．６３  ｍｍｏｌ）を１５℃でＮ２下、一度に加えた。混合液を１５℃で１２時間攪拌した。反応混合液をろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得て、これを分取ＨＰＬＣ［水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］により精製して、２−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）−６−メチル−  テトラヒドロピラン−２−イル］ｏｘｙ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３ｇ、０．５４４ｍｍｏｌ、収率２１％）を白色固形物として得た。
【０２９８】
工程２：
２−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）−６−メチル−テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５ｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．０３１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を１５℃で１２時間攪拌した。混合反応液をろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。この残留物を、分取ＨＰＬＣ［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］により精製して、化合物２３および化合物２９を得た。
【０２９９】
化合物２３は、無色油状物（０．００３ｇ、収率１．９％）として調製された。ＬＣＭＳ：５１７．２  （Ｍ＋Ｎａ＋）；  １Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３    ８．１９２（ｍ，１Ｈ），７．５６５（ｍ，１Ｈ０，７．４４１（ｍ，１Ｈ），７．２５５（ｍ，１Ｈ），５．８１３（ｍ，１Ｈ），５．５２５−５．４４４（ｍ，３Ｈ），４．４１３（ｍ，１Ｈ），２．４６０（ｔ，２Ｈ），２．３５６（ｔ，２Ｈ），２．２３３（ｔ，２Ｈ），１．６２７（ｍ，６Ｈ），１．２２５（ｄ，３Ｈ），１．０２８（ｔ，３Ｈ），  ０．９３８（ｔ，３Ｈ），０．９１９（ｔ，３Ｈ）
化合物２４は、化合物２２と同様に合成された。
【０３００】
【化９３】
2021528385.tif 000096
化合物２４：２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ブチリルオキシ）−６−（（ブチリルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）安息香酸
【０３０１】
【化９４】
2021528385.tif 000097
化合物２５：２−（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−メチル−３，４，５−トリス（プロピオニルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）安息香酸
工程１
［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−２−メチル−４，５−ジ（プロパノイルオキシ）テトラヒドロピラン−３−イル］プロパン酸塩（１ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１７ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）混合液に、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０４ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（２．７７ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）を１５℃でＮ２下、一度に加えた。混合液を１５℃で１２時間攪拌した。反応混合液をろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を分取ＨＰＬＣ［水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］により精製して、２−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−メチル−３，４，５−トリ（プロパノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６ｇ、収率３９％）を黄色固形物として得た。
【０３０２】
工程２
２−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−メチル−３，４，５−トリ（プロパノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４４ｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）混合液に、ＴＦＡ（０．０９９ｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）を１５℃でＮ２下、一度に加えた。混合液を１２時間攪拌した。混合反応液をろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］により精製した。白色固形物として２−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−メチル−３，４，５−トリ（プロパノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ安息香酸（０．０６７ｇ、収率１５％）。ＭＳ  ４７５．１（Ｍ＋Ｎａ）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：δ  ８．１  （ｍ，１Ｈ），７．５（ｍ，１Ｈ），７．１（ｍ，２Ｈ），５．６（ｍ，１Ｈ），５．４（ｍ，１  Ｈ），５．３（ｍ，１Ｈ），５．１（ｍ  ，１Ｈ）４．０（ｍ，１Ｈ），２．２（ｍ，６Ｈ），１．２（ｍ，１２Ｈ）．
【０３０３】
【化９５】
2021528385.tif 000098
化合物２６：２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス（プロピオニルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）安息香酸
工程１
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三プロピオン酸塩（１８８．４７ｍｇ、５９２．０９ｕｍｏｌ、１当量）、２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、２当量）およびトリフェニルホスフィン（５４５．９７ｍｇ、８８８．１４ｕｍｏｌ、１．５当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔブチアゾジカルボン酸塩（２０４．５０ｍｇ、８８８．１４ｕｍｏｌ、１．５当量）を０℃で加えた、混合液を１５℃で１６時間攪拌した。ＴＬＣは、新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合液を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１〜１：１）により精製した。化合物の２−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリ（プロパノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、４０４．４２ｕｍｏｌ、収率６８．３０％）を白色固形物として得た。
【０３０４】
工程２
２−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリ（プロパノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、２０２．２１ｕｍｏｌ、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１３８．３４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、８９．８３ｕＬ、６当量）を１５℃で加えた。  混合液を１５℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳが検出されたことを示した。反応混合液を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製した。化合物である２−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリ（プロパノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ安息香酸（３０ｍｇ、３２．８４μｍｏｌ、収率１６．２４％、純度４６．６６％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ−１）４３７．１  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．２（ｍ，１Ｈ），７．４（ｍ，１Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），５．３（ｍ，４Ｈ），４．０（ｄｄ，２Ｈ），２．４７  １．１（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ．
【０３０５】
【化９６】
2021528385.tif 000099
化合物２７：２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリス（プロピオニルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）安息香酸
工程１：
［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−４，５−ジ（プロパノイルオキシ）テトラヒドロピラン−３−イル］プロパン酸塩（０．５００ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６１０ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（０．８２４ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．７２３ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応液を、１５℃で１２時間攪拌した。混合反応液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１〜５：１）により精製して、２−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリ（プロパノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３２０ｇ、収率３７％）を褐色固形物として得た。
【０３０６】
工程２：
ＴＦＡ（１０ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液に、２−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリ（プロパノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３００ｇ、６０６ｍｍｏｌ）を加え、混合液を２時間、１５℃で攪拌した。混合反応液を減圧下で濃縮した。残留物を、分取−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８  １５０＊４０  １０ｕ；移動相：［水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１％〜５０％、１１分）により精製して、２−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリ（プロパノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ安息香酸（０．０１０ｇ、収率３．４％）を黄色油状物として得た。ＭＳ  ４３７．１（Ｍ−Ｈ）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：δ    ７．５（ｍ，１Ｈ），７．３（ｍ，１Ｈ），７．１（ｍ，１Ｈ），７．０（ｍ，１Ｈ），５．９（ｍ，１Ｈ），５．６（１Ｈ）５．０（ｍ，２Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ），３．７（ｍ，１Ｈ），２．２（ｍ，６  Ｈ），０．９７（ｍ，９  Ｈ）．
【０３０７】
【化９７】
2021528385.tif 000100
化合物２８：２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ブチリルオキシ）−６−（（ブチリルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）安息香酸
２−ヒドロキシ安息香酸（６ｇ、４３．４４ｍｍｏｌ、７．５０ｍＬ、１当量）およびＣＤＩ（８．４５ｇ、５２．１３ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＤＢＵ（７．９４ｇ、５２．１３ｍｍｏｌ、７．８６ｍＬ、１．２当量）およびｔ−ＢｕＯＨ（６．４７ｇ、８７．３２ｍｍｏｌ、８．３５ｍＬ、２．０１当量）を加えた。  混合液を１５℃で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳ（ＥＴ１４８２６−３６４−Ｐ１Ａ）は、反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０−２：１で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ、２５．７４ｍｍｏｌ、収率５９．２６％）を得た。
【０３０８】
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキサナール（２０ｇ、１１１．０２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液に、塩化ブチリル（９４．６３ｇ、８８８．１２ｍｍｏｌ、９２．７７ｍＬ、８当量）を加え、混合液を１５℃で０．５時間攪拌した。次いでピリジン（７０．２５ｇ、８８８．１２ｍｍｏｌ、７１．６８ｍＬ、８当量）を溶液にゆっくりと滴下して加えた。添加後、混合物を１５℃でさらに１６時間攪拌した。ＬＣＭＳ（ＥＴ１４８２６−３６７−Ｐ１Ａ）は、反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０〜５：１で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（ブチリルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトライル四酪酸塩（５８ｇ、１０９．３１ｍｍｏｌ、収率９８．４６％）を黄色油状物として得た。
【０３０９】
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（ブチリルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトライル四酪酸塩（１０ｇ、１８．８５ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（８５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）の溶液に、メタンアミン／ＴＨＦ（２Ｍ、１２．２５ｍＬ、１．３当量）を加えた。次いで、混合液を１５℃で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳ（ＥＴ１４８２６−３７０−Ｐ１Ａ２）は、開始材料の大部分が消費され、所望のＭＳが検出されたことを示した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１−１：１で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（（ブチリルオキシ）メチル）−６−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酪酸塩（１０ｇ、２１．５０ｍｍｏｌ、収率５７．０３％、純度９９％）を黄色油状物として得た。
【０３１０】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（（ブチリルオキシ）メチル）−６−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−  ３，４，５−トリイル三酪酸塩（０．８５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１当量）および２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４０．５７ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、０．９５当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（６９２．２９ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、１．４３当量）およびアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６３７．５１ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。次いで、混合液を１５℃で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが検出されたことを示した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、ｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８  ２００＊４０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：７５％−９５％、１０分）で精製して、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェノキシ）−６−（（ブチリルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酪酸塩（０．２ｇ、３１４．１１  ｕｍｏｌ、収率１７．０２％）を褐色油状物として得た。
【０３１１】
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェノキシ）−６−（（ブチリルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酪酸塩（０．２ｇ、３１４．１１ｕｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１ｍＬ、４３．００当量）を加えた。次いで、溶液を１５℃で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが検出されたことを示した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、ｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｎａｎｏ−ｍｉｃｒｏ  Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８  １００＊３０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：６０％〜７８％、１０分）により精製して、黄色油状物として表題化合物（２４ｍｇ、４０．１０ｕｍｏｌ、収率１２．７６％、純度９７％、仮割り当て）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋  １８）：５９８．２  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：δ  ８．１（ｄ，１Ｈ），７．５（ｄｄ，１Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ），７．２（ｍ，１Ｈ），５．８（ｍ，１Ｈ），５．６（ｔ，１Ｈ），５．２（ｍ，２Ｈ），４．１（ｍ，３Ｈ），２．３（ｍ，８Ｈ），１．６（ｍ，８Ｈ），０．８７（ｍ，１２Ｈ）ｐｐｍ．
【０３１２】
【化９８】
2021528385.tif 000101
化合物２９：２−（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ブチリルオキシ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）安息香酸
化合物２９は、無色油状物（０．０３ｇ、収率２２％）として調製された。ＬＣＭＳ：５１７．２    （Ｍ＋Ｎａ＋）；  １Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３  ８．０８０（ｍ，１Ｈ），７．４９１（ｍ，１Ｈ），７．１６４（ｍ，１Ｈ），７．０８６（ｍ，１Ｈ），  ５．４９４（ｍ，１Ｈ），５．２９２（ｍ，１Ｈ），５．１９７（ｍ，１Ｈ），５．１３３（ｍ，１Ｈ），３．９４６（ｍ，１Ｈ），２．４１３−２．１５３（ｍ，６Ｈ），１．６５３−１．５４６（ｍ，６Ｈ），１．２０４（ｄ，３Ｈ），０．９４６（ｔ，３Ｈ），０．８６９（ｔ，３Ｈ），０．８５０（ｔ，３Ｈ）．
【０３１３】
【化９９】
2021528385.tif 000102
化合物３０：２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス（ブチリルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）安息香酸
化合物３０を、化合物２９と同じような内容で調製した。化合物３０は、２７％の収率（１５ｍｇ）で調製された。ＬＣＭＳ：５０３（Ｍ＋Ｎａ＋）；  １Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３    ８，０９５（ｍ，１Ｈ），７．４８４（ｍ，１Ｈ），７．３２６（ｍ，１Ｈ），７．１５４（ｍ，１Ｈ），５．７７５（ｄ，１Ｈ），５．４８２−５．４０４（ｍ，３Ｈ），４．０８４（ｄ，１Ｈ），３．８４０（ｄ，１Ｈ），２．３７２−２．２７６（ｍ，６Ｈ），１．６５８−  １．４９７（ｍ，６Ｈ），０．９３７（ｔ，３Ｈ），０．８６３（ｔ，３Ｈ），０．８２３（ｔ，３Ｈ）．
【０３１４】
【化１００】
2021528385.tif 000103
化合物３１：２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス（ブチリルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）安息香酸
工程１：
ＤＣＣ（８ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、２−ヒドロキシ安息香酸（５ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１７ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（１００ｍＬ）溶液に滴下して加え、混合液を１６時間、１５℃で攪拌した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０）により精製して、２−ヒドロキシ安息香酸塩ｔｅｒｔ−ブチル（３ｇ、４２．７％）を無色油状物として得た。
【０３１５】
工程２：
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酪酸塩（０．７ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３５８ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（０．７２８ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）およびＤＢＡＤ（０．６７１ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。次いで、混合液を１６時間、１５℃で攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  ｉｎｎｏｖａｌ  ｏｄｓ−２  ２５０＊８０ｍｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３７％〜６７％、２０分）により精製して、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−  ３，４，５−トリイル三酪酸塩（０．４ｇ、０．７４５ｍｍｏｌ、３８．４％）を黄色油状物として得た。
【０３１６】
工程３：
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酪酸塩（０．２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合液をＮ２下で１６時間、１５℃で攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０＊２５  ５ｕ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４７％−６７％、１２分）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：５０３（Ｍ＋Ｎａ＋）；  １Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３  ８．２０２（ｍ，１Ｈ），７．５６７（ｍ，１Ｈ），７．２６４−７．２１３（ｍ，２Ｈ），５．４８０−５．３５１（ｍ，４Ｈ），４．０６１（ｍ，１Ｈ），３．８（ｍ，１Ｈ），２．４２５−２．２９７（ｍ，６Ｈ），１．６８８−１．６５０（ｍ，６Ｈ），０．９５９（ｍ，９Ｈ）
【０３１７】
【化１０１】
2021528385.tif 000104
化合物３２：５−アミノ−２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ビス（ブチリルオキシ）−５−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）安息香酸
ブタ膵臓由来のパンクレアチン（２００ｍｇ）およびＦａＳＳＩＦ／ＦｅＳＳＩＦ／ＦａＳＳＧＦ粉末（４４．８ｍｇ、ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ．ｃｏｍより提供）を、２０ｍＬのＳＩＦ緩衝液（１０．５ｍＭ  水酸化ナトリウム、２８．６ｍＭ  一塩基性リン酸ナトリウム一水和物、１０６ｍＭ  塩化ナトリウム、ｐＨ６．５）中に懸濁し、３７℃で３０分間、実験室用振とう器上でインキュベートした。次いで化合物１９（２００ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ、１当量）を２０ｍＬのＳＩＦ懸濁液に加え、３７℃で一晩振とうさせた。懸濁液を分液漏斗に加え、追加の水（２０ｍＬ）で希釈した。生成物を、ジクロロメタン（４０ｍＬ）で３回抽出し、次いで有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。塩を濾過した後、溶液を回転蒸発法により濃縮し、ＤＭＳＯ中に再溶解させ、その後、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（勾配：脱イオン水中、１０％アセトニトリルから１００％アセトニトリル）に注入し、精製した。生成物を含有する画分を凍結乾燥して、表題化合物を白色粉末（９５ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ、収率５５％）として得た。ＬＣＭＳ  ［Ｍ−Ｈ］−  ：４２４．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０２−４．９３（ｍ，２Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．７，７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３３−２．０８（ｍ，４Ｈ），１．５６−１．４０（ｍ，４Ｈ），０．８９−０．７７（ｍ，６Ｈ）．
【０３１８】
【化１０２】
2021528385.tif 000105
化合物３３：５−アミノ−２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）安息香酸
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトライル四酢酸塩（３．９０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８０．０ｍＬ）に溶解した。溶液を室温で攪拌し、そのときにメチルアミン（水溶液中、４０重量％、１．５９ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。ｈｔｔｐｓ：／／ａｐｐ．ｆｉｎｄｍｏｌｅｃｕｌｅ．ｃｏｍ／ｌａｂＢｏｏｋ／ｉｎｄｅｘ？ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅＩｄ＝３０９５９−ｒｅａｇｅｎｔ−ｒｏｗ１混合液を一晩攪拌し、濃縮して、粗（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル  三酢酸塩を褐色油状物として得た。
【０３１９】
粗（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル  三酢酸塩（５００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を、Ｎ−Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．００ｍＬ）に室温で溶解した。溶液を攪拌させ、そのときに２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸ベンジル（７５２ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、次いで１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１．０６ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌を９０時間継続した。水（５０ｍＬ）を加え、混合液を酢酸エチル（５ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を一つにまとめ、水（２０ｍＬ）、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色油状物を得た。粗物質をセライトに吸着させ、自動クロマトグラフィー（４０ｇ、ＳｉＯ２、ヘキサン中、０〜６０％の酢酸エチル）により精製して、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル  三酢酸塩（４１３ｍｇ、４３％）を淡黄色泡状物として得た。ＬＣＭＳ  Ｃ２５Ｈ２５Ｏ１２に対する計算値５３１．１４、実測値５５４．４、１．８６分での  ［Ｍ＋Ｎａ］。
【０３２０】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル  三酢酸塩（４１３ｍｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）を、室温でメタノール（３．００ｍＬ）に溶解させた。溶液を窒素下で攪拌し、そのときにパラジウム炭素（１０重量％、５０．０ｍｇ、０．０４７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を水素で脱気し、次いで水素下で一晩攪拌した。混合液をセライト上で濾過し、濃縮して、褐色油状物を得た。粗物質を、Ｎ  Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０％水）の溶液として、自動逆相クロマトグラフィー（２４ｇ、Ｃ１８、１０ｍＭ  ギ酸アンモニウム水溶液中、５〜４０％アセトニトリル）により精製した。凍結乾燥後、５−アミノ−２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）安息香酸（５９．８ｍｇ、１９％）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｔｄ，Ｊ＝８．９，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０２−１．９７（ｍ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ  Ｃ１８Ｈ２１Ｏ１０に対する計算値４１１．１２、実測値４１０．３、１．１０分での  ［Ｍ−Ｈ］。
【０３２１】
【化１０３】
2021528385.tif 000106
化合物３４：５−アミノ−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）安息香酸
Ｄ−（−）−リボース（１．９９ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を、ピリジン（４０ｍＬ）に窒素下で溶解した。溶液を攪拌し、そのときに酢酸（１０．０ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）、次いで４−ジメチルアミノピリジン（１２６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌を一晩継続した。水（１５０ｍＬ）を加え、１時間さらに攪拌した後、混合液を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を一つにまとめ、飽和ＮａＨＣＯ３（３ｘ５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色油状物を得た。粗物質をセライトに吸着させ、自動クロマトグラフィー（８０ｇ、ＳｉＯ２、ヘプタン中、０〜８０％酢酸エチル）により精製して、無色油状物として（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトライル四酢酸塩（３．９０ｇ、９３％）を得た。
【０３２２】
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトライル  四酢酸塩（３．６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１４．０ｍＬ）に室温で溶解した。含水過塩素酸（７０重量％、９７４μＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合液を１時間攪拌した。混合液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過および濃縮して、粗（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル  三酢酸塩（１．１１ｇ、３６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．０２（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），５．９３−５．８２（ｍ，１Ｈ），５．５１−５．０４（ｍ，１Ｈ），４．９９−４．４４（ｍ，２Ｈ），３．９８−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．１２−１．９１（ｍ，９Ｈ）．
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸塩（１．１１ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．０ｍＬ）に溶解させた。溶液を室温で攪拌させ、そのときに２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸ベンジル（１．１１ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）、次いで１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（２．２８ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌を２日間継続した。次いで、水を加えた。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を一つにまとめ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色油状物を得た。粗物質をセライトに吸着させ、自動クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中、酢酸エチル勾配）により精製して、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル  三酢酸塩（２９５ｍｇ、１４％）を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．２７（ｍ，６Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，０．５  Ｈａ），５．７３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈａ'），５．４６（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ａｐｐ  ｑ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），５．２９−５．２６（ｍ，１Ｈ），５．１５−４．９９（ｍ，２Ｈ），４．０２−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２０−１．９７（ｍ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ  Ｃ２５Ｈ２５ＮＯ１２に対する計算値５３１．１４、実測値５５４．３、１．７９分での  ［Ｍ＋Ｎａ］。
【０３２３】
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル  三酢酸塩（２８０ｍｇ、５２７μｍｏｌ）を、メタノール（５．０ｍＬ）に溶解させた。パラジウム炭素（１０％重量％、２２．４ｍｇ、２１．１μｍｏｌ）を、窒素下で攪拌溶液に加えた。混合液を水素で脱気し、次いで水素下で２時間攪拌させた。混合液をセライト床を通して濾過し、メタノールおよびジクロロメタンで洗浄した。ろ過液を濃縮し、自動逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、１０ｍＭ  ギ酸アンモニウム水溶液中、１５〜２５％アセトニトリル）により精製した。凍結乾燥後、５−アミノ−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）安息香酸（２６．７ｍｇ、１２％）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．７Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，７Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ  Ｃ１８Ｈ２１ＮＯ１０に対する計算値４１１．１２、実測値４１２．１、１．０２分での  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０３２４】
【化１０４】
2021528385.tif 000107
化合物３５：５−アミノ−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ブチリルオキシ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）安息香酸
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酪酸塩（３１６ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−５−ニトロ安息香酸ベンジル（３５５ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（３７４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を、室温で窒素下、無水テトラヒドロフラン（２．５０ｍＬ）に溶解させた。溶液を０℃で攪拌し、そのとき、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２９９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。３０分間さらに攪拌した後、フラスコを冷却槽から取り出し、混合液を室温まで温め、一晩攪拌させた。混合液をセライトに吸着させ、自動クロマトグラフィー（４０ｇ、ＳｉＯ２、ヘキサン中、０〜３０％の酢酸エチル）により精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−ニトロフェノキシ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酪酸塩（１９７ｍｇ、３７％）を得た。ＬＣＭＳ  Ｃ３２Ｈ３９ＮＯ１２に対する計算値６２９．２５、実測値６４７．０、２．２０分での［Ｍ＋ＮＨ４］。
【０３２５】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−ニトロフェノキシ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酪酸塩（１９７ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）を、室温でメタノール（２．５０ｍＬ）に溶解させた。溶液を窒素下で攪拌し、そのときにパラジウム炭素（１０重量％、２．３０ｍｇ、０．０２１６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。懸濁液を攪拌し、水素で脱気させて、水素下で一晩攪拌した。混合液をジクロロメタンで希釈し、セライトで濾過した。粗物質を濃縮し、Ｎ  Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０％水）の溶液として、自動逆相クロマトグラフィー（１２ｇ、Ｃ１８、１０ｍＭ  ギ酸アンモニウム水溶液中、１０〜６０％アセトニトリル）により精製した。凍結乾燥後、５−アミノ−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ブチリルオキシ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）安息香酸（７８．４ｍｇ、４９％）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．８９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄｄ，Ｊ＝３．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．９０（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．７０（ｍ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４１−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｔｄ，Ｊ＝７．２，３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６６−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．４２（ｍ，４Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８９−０．８０（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ  Ｃ２５Ｈ３５ＮＯ１０に対する計算値５０９．２３、実測値５０８．３、１．７４分での  ［Ｍ−Ｈ］。
【０３２６】
【化１０５】
2021528385.tif 000108
化合物３６：５−アミノ−２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ブチリルオキシ）−６−（（ブチリルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）安息香酸
２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（（ブチリルオキシ）メチル）−６−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酪酸塩（２３９  ｍｇ、５１９μｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解した。溶液を室温で攪拌し、そのとき２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸ベンジル（１８６  ｍｇ、６７５μｍｏｌ）、次いで１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（２９４ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌を２日間継続し、水を加えた。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を一つにまとめ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色油状物を得た。粗物質をセライトに吸着させ、自動クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中、酢酸エチル勾配）により精製して、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−ニトロフェノキシ）−６−（（ブチリルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酪酸塩（１６９ｍｇ、４５％）を得た。ＬＣＭＳ  Ｃ３６Ｈ４５ＮＯ１４に対する計算値７１５．２８、実測値７３３．６、２．２６分での［Ｍ＋ＮＨ４］。
【０３２７】
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−ニトロフェノキシ）−６−（（ブチリルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酪酸塩（１６９ｍｇ、２３６μｍｏｌ）を室温でメタノール（５．０ｍＬ）に溶解させた。溶液を窒素下で攪拌し、そのときにパラジウム炭素（１０重量％、２５．１ｍｇ、２３．６μｍｏｌ）を一度に加えた。次いで溶媒を水素で脱気し、反応液を窒素下で２時間攪拌させた。混合液をジクロロメタンで希釈し、セライトで濾過した。粗物質を自動逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、１０ｍＭ  ギ酸アンモニウム水溶液中、２５〜６５％アセトニトリル）により精製した。凍結乾燥後、５−アミノ−２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ブチリルオキシ）−６−（（ブチリルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）安息香酸（３２．３ｍｇ、２３％）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０３−４．９３（ｍ，３Ｈ），４．１８−４．０５（ｍ，２Ｈ，Ｈ），２．３０−２．０９（ｍ，８Ｈ），１．５８−１．３９（ｍ，８Ｈ），０．９０−０．７７（ｍ，１２Ｈ）．ＬＣＭＳ  Ｃ２９Ｈ４１ＮＯ１２に対する計算値５９５．２６、実測値６１３．３、［Ｍ＋ＮＨ４］。
【０３２８】
【化１０６】
2021528385.tif 000109
化合物３７：５−アミノ−２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリス（（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）安息香酸
３−インドールプロピオン酸（２０．０ｇ、１０４ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（１０．３ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３４５ｍＬ）に溶解した。反応液を窒素下で２日間攪拌した。溶液をろ過し、テトラヒドロフランで洗浄し、ろ過液を濃縮して、粗３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸無水物（２６ｇ、６９％）を得た。
【０３２９】
粗３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸無水物（２６．０ｇ、７２．１ｍｍｏｌ）を、窒素下でピリジン（１５０ｍＬ）中に溶解した。４−ジメチルアミノピリジン（４５０ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）およびｄ−（＋）−キシロース（１．１１ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を２４時間攪拌した。１Ｎの塩酸水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。一つにまとめた有機層を濃縮した。粗物質を、自動逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、１０ｍＭ  ギ酸アンモニウム水溶液中、６０〜６５％アセトニトリル）により精製して、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトライル  テトラキス（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸塩（３．４９ｇ、５８％）を黄色懸濁液として得た。ＬＣＭＳ  Ｃ４９Ｈ４６Ｎ４Ｏ９に対する計算値８３４．３３、実測値８３３．６、２．０５分での  ［Ｍ−Ｈ］。
【０３３０】
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトライル  テトラキス（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸塩）（１．０６ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１３．０ｍＬ）に室温で溶解した。含水過塩素酸（７０重量％、１１０μＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を加え、混合液を３時間攪拌した。混合液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗物質を自動逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、１０ｍＭ  ギ酸アンモニウム水溶液中、アセトニトリル）により精製した。凍結乾燥後、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル  トリス（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸塩（１２１ｍｇ、１４  ％）を黄色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．７５（ｓ，３Ｈ），７．４６−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，３Ｈ），７．０２（ｍ，８Ｈ），６．９４−６．８２（ｍ，４Ｈ），５．４１（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，０．５Ｈ），５．２６（ｓ，０．３Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），４．９２−４．６９（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，７．８Ｈｚ，６Ｈ），２．５３−２．４９（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ  Ｃ３８Ｈ３７Ｎ３Ｏ８に対する計算値６６３．２６、実測値６８１．２、１．８０分での［Ｍ＋ＮＨ４］。
【０３３１】
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル  トリス（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸塩）（１２１ｍｇ、１８２μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６００μＬ）に溶解した。溶液を室温で攪拌させ、そのときに２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸ベンジル（６５．２ｇ、２３７μｍｏｌ）、次いで１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１０２ｍｇ、９１２μｍｏｌ）を加えた。攪拌を２日間継続した。次いで、水を加えた。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を一つにまとめ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色油状物を得た。粗物質をセライトに吸着させ、自動クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中、酢酸エチル勾配）により精製して、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル  トリス（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸塩）（３６．０ｍｇ、２１  ％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ  Ｃ５２Ｈ４６Ｎ４Ｏ１２に対する計算値９１８．３１、実測値９３６、２．１０分での［Ｍ＋ＮＨ４］。
【０３３２】
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル  トリス（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸塩）（３６．０ｍｇ、３９．２μｍｏｌ）をメタノール（８００Ｌ）に溶解し、窒素下で室温で攪拌した。溶液を攪拌しながらこれにパラジウム炭素（１０％重量％、４．１７ｍｇ、３．９２μｍｏｌ）を加えた。懸濁駅を水素で脱気し、次いで水素下で２時間攪拌させた。混合液をセライトを通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＣＳＨカラム、１０ｍＭ  ギ酸アンモニウム水溶液中、アセトニトリル）により精製した。凍結乾燥後、３−カルボキシ−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリス（（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ギ酸ベンゼンアンモニウム（４．２０ｍｇ、１３％）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．７７（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，３Ｈ），８．４０（ｓ，３Ｈ），７．５３−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，３Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．９Ｈｚ，６Ｈ），６．９６−６．８５（ｍ，３Ｈ），６．８２−６．６７（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０６−５．０１（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．５１（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．７９（ｍ，７Ｈ），２．７４−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５４（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ  Ｃ４５Ｈ４２Ｎ４Ｏ１０に対する計算値７９８．２９、実測値８１６、１．８０分での［Ｍ＋ＮＨ４］。
【０３３３】
【化１０７】
2021528385.tif 000110
化合物３８：２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ブチリルオキシ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）安息香酸
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酪酸塩（１．２０ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ安息香酸ベンジル（１．１０ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．２７ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５４．０ｍＬ）に溶解し、０℃で攪拌した。アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１１ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、反応混合液を０℃で１時間攪拌し、室温まで加温して、一晩攪拌した。混合液をシリカに吸着させ、自動クロマトグラフィー（１００ｇ、ＳｉＯ２、ヘキサン中０〜３５％酢酸エチル）により精製した。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）フェノキシ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酪酸塩（１６５ｍｇ、８．１  ％）、および（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）フェノキシ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酪酸塩（４２７ｍｇ、２１  ％）を分離したが、他の不純物も含有していた。
【０３３４】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）フェノキシ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酪酸塩（１６６ｍｇ、２８４μｍｏｌ）をメタノール（９．００ｍＬ）に溶解し、窒素下、室温で攪拌した。この混合液にパラジウム炭素（１０％重量％、１１．０ｍｇ、７３．０μｍｏｌ）を加えた。懸濁液を水素で脱気させて、水素下で一晩攪拌した。混合液をセライトを通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン中の溶液として自動クロマトグラフィー（２５ｇ、ＳｉＯ２、ヘキサン中、０〜１００％酢酸エチル）により精製して、白色固形物として２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ブチリルオキシ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）安息香酸（９ｍｇ、６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），５．０２（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｄｄｔ，Ｊ＝２２．７，１４．８，７．４Ｈｚ，６Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ  Ｃ２５Ｈ３４Ｏ１０に対する計算値４９４．２２、実測値５１２．３、１．９４分での［Ｍ＋ＮＨ４］。
【０３３５】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）フェノキシ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酪酸塩（４２７ｍｇ、７１１μｍｏｌ）をメタノール（９．００ｍＬ）に溶解し、窒素下、室温で攪拌した。この混合液にパラジウム炭素（１０％重量％、１１．０ｍｇ、７３．０μｍｏｌ）を加えた。懸濁液を水素で脱気させて、水素下で一晩攪拌した。混合液をセライトを通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン中の溶液として自動クロマトグラフィー（５０ｇ、ＳｉＯ２、ヘキサン中、０〜１００％酢酸エチル）により精製して、白色固形物として２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ブチリルオキシ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）安息香酸（１８ｍｇ、５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔｄ，Ｊ＝７．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．８２（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｔｄ，Ｊ＝７．２，２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，４Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ  Ｃ２５Ｈ３４Ｏ１０に対する計算値４９４．２２、実測値４９３．３、１．８７分での  ［Ｍ−Ｈ］。
【０３３６】
【化１０８】
2021528385.tif 000111
化合物３９：５−アミノ−２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ブチリルオキシ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）安息香酸
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酪酸塩（１９７ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸ベンジル（１９４ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に室温で溶解した。溶液を攪拌し、そのとき１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（２８２ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を一度に加え、８８時間攪拌を継続した。水（６０ｍＬ）を加え、水相を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を一つにまとめ、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をセライトに吸着させ、自動クロマトグラフィー（１２ｇ、ＳｉＯ２、ヘキサン中、０〜２０％の酢酸エチル）により精製して、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−ニトロフェノキシ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酪酸塩（１３６ｍｇ、４１  ％）を無色ゴム状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３０（ｍ，４Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５８−５．４４（ｍ，３Ｈ），５．２３（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．９１（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２０（ｍ，４Ｈ），１．７７−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９７−０．９０（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ  Ｃ３２Ｈ３９ＮＯ１２に対する計算値６２９．２５、実測値６４７．１、２．２５分での［Ｍ＋ＮＨ４］。
【０３３７】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−ニトロフェノキシ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酪酸塩（１３６ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）をメタノール（２．００ｍＬ）に窒素下、室温で溶解した。パラジウム炭素（１０重量％、２．３０ｍｇ、０．０２１６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。懸濁液を攪拌し、水素で脱気させて、水素下で一晩攪拌した。混合液をジクロロメタンで希釈し、セライトで濾過した。ろ過液を濃縮し、この物質を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＣＳＨカラム、１０ｍＭ  ギ酸アンモニウム水溶液中、４０〜６０％アセトニトリル）によりＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０％水）溶液として精製した。凍結乾燥後、５−アミノ−２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ブチリルオキシ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）安息香酸（７０．９ｍｇ、６４  ％）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．９３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２１−５．０３（ｍ，２Ｈ），５．００（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．１２（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．２２（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｔｄ，Ｊ＝７．２，１．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６４−１．４３（ｍ，６Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８９−０．８１（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ  Ｃ２５Ｈ３５ＮＯ１０に対する計算値５０９．２３、実測値５０８．３、１．７８分での  ［Ｍ−Ｈ］。
【０３３８】
【化１０９】
2021528385.tif 000112
化合物４０：２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ブチリルオキシ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）安息香酸
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酪酸塩（１．２０ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ安息香酸ベンジル（１．１０ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．２７ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５４．０ｍＬ）に溶解し、０℃で攪拌した。アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１１ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、反応混合液を０℃で１時間攪拌し、室温まで加温して、一晩攪拌した。混合液をシリカに吸着させ、自動クロマトグラフィー（１００ｇ、ＳｉＯ２、ヘキサン中０〜３５％酢酸エチル）により精製した。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）フェノキシ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酪酸塩（１６５ｍｇ、８．１  ％）、および（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）フェノキシ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酪酸塩（４２７ｍｇ、２１  ％）を分離したが、他の不純物も含有していた。
【０３３９】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）フェノキシ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酪酸塩（１６６ｍｇ、２８４μｍｏｌ）をメタノール（９．００ｍＬ）に溶解し、窒素下、室温で攪拌した。この混合液にパラジウム炭素（１０％重量％、１１．０ｍｇ、７３．０μｍｏｌ）を加えた。懸濁液を水素で脱気させて、水素下で一晩攪拌した。混合液をセライトを通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン中の溶液として自動クロマトグラフィー（２５ｇ、ＳｉＯ２、ヘキサン中、０〜１００％酢酸エチル）により精製して、白色固形物として２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ブチリルオキシ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）安息香酸（９ｍｇ、６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），５．０２（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｄｄｔ，Ｊ＝２２．７，１４．８，７．４Ｈｚ，６Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ  Ｃ２５Ｈ３４Ｏ１０に対する計算値４９４．２２、実測値５１２．３、１．９４分での［Ｍ＋ＮＨ４］。
【０３４０】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）フェノキシ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酪酸塩（４２７ｍｇ、７１１μｍｏｌ）をメタノール（９．００ｍＬ）に溶解し、窒素下、室温で攪拌した。この混合液にパラジウム炭素（１０％重量％、１１．０ｍｇ、７３．０μｍｏｌ）を加えた。懸濁液を水素で脱気させて、水素下で一晩攪拌した。混合液をセライトを通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン中の溶液として自動クロマトグラフィー（５０ｇ、ＳｉＯ２、ヘキサン中、０〜１００％酢酸エチル）により精製して、白色固形物として２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ブチリルオキシ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）安息香酸（１８ｍｇ、５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔｄ，Ｊ＝７．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．８２（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｔｄ，Ｊ＝７．２，２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，４Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ  Ｃ２５Ｈ３４Ｏ１０に対する計算値４９４．２２、実測値４９３．３、［Ｍ−Ｈ］。
【０３４１】
【化１１０】
2021528385.tif 000113
化合物４１：５−アミノ−２−（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ブチリルオキシ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）安息香酸
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酪酸塩（５００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（６２０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（５３１ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２２．０ｍＬ）に溶解し、０℃で攪拌した。アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４７１ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間攪拌を継続し、次いで室温で一晩続けた。反応混合液を濃縮した。粗物質を自動クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中、３０％酢酸エチル）により精製して、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェノキシ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酪酸塩（２１３ｍｇ、２４％）を得た。［Ｍ＋ＮＨ４＋］＝６８３、室温＝２．２１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５８−６．９５（ｍ，３Ｈ），５．４８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５５−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．５６（ｍ，３Ｈ），１．５５（ｓ，４Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，２Ｈ），１．２６−１．１４（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）．
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェノキシ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酪酸塩（２００ｍｇ、３００μｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２．００ｍＬ）に０℃で溶解した。この溶液に塩酸（１，４−ジオキサン中、４Ｍ、１５８μＬ、６３１μｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を、０℃で３０分間、次いで室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を自動逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、１０ｍＭ  ギ酸アンモニウム水溶液中、アセトニトリル）により精製した。凍結乾燥後、５−アミノ−２−（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ブチリルオキシ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）安息香酸（１０．０ｍｇ、１３％）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．８６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２１−５．０６（ｍ，４Ｈ），５．０１−４．９１（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，１Ｈ），２．４５−２．０７（ｍ，７Ｈ），１．６０（ｄｔ，Ｊ＝１４．６，７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５２−１．３９（ｍ，４Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ  Ｃ２５Ｈ３５ＮＯ１０に対する計算値５０９．２３、実測値５０８．２、１．６８分での  ［Ｍ−Ｈ］。
【０３４２】
【化１１１】
2021528385.tif 000114
化合物４２：２−（（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４，５−トリス（ブチリルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）安息香酸（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酪酸塩（２００ｍｇ、５５５μｍｏｌ）、２−ヒドロキシ安息香酸ベンジル（１９０ｍｇ、８３２μｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２２１ｍｇ、８３２μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）に溶解し、０℃で攪拌した。アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１９６ｍｇ、８３２μｍｏｌ）を加え、０℃で１時間、次いで室温で一晩攪拌を継続した。反応混合物を濃縮し、自動クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中、酢酸エチル勾配）により精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酪酸塩（２２９ｍｇ、７２  ％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．３１（ｍ，６Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄｄ，Ｊ＝２９．５，１２．５Ｈｚ，２Ｈ），５．２２（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ），５．１５−５．０９（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５０−２．２６（ｍ，６Ｈ），１．７４−１．５７（ｍ，６Ｈ），１．０１−０．８４（ｍ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ  Ｃ３１Ｈ３８Ｏ１０に対する計算値５７０．２５、実測値５８８．４、２．１９分での［Ｍ＋ＮＨ４］。
【０３４３】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酪酸塩（２２９ｍｇ、４０１μｍｏｌ）を室温でメタノール（４．０ｍＬ）に溶解した。溶液を窒素下で攪拌し、そのときにパラジウム炭素（１０重量％、４２．７ｍｇ、４０．１μｍｏｌ）を一度に加えた。混合液を水素で脱気し、次いで水素下で３時間攪拌させた。混合液をジクロロメタンで希釈し、セライトで濾過した。粗物質をセライトに吸着させ、自動逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、１０ｍＭ  ギ酸アンモニウム水溶液中、アセトニトリル）により精製した。凍結乾燥後、２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４，５−トリス（ブチリルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）安息香酸（９２．０ｍｇ、４８％）を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｂｒｏａｄ  ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｂｒｏａｄ  ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｂｒｏａｄ  ｄｔ，Ｊ＝６．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３８−２．１９（ｍ，６Ｈ），１．６２−１．４４（ｍ，６Ｈ），０．８６（ｔｄ，Ｊ＝７．４，２．９Ｈｚ，９Ｈ）．ＵＰ−ＬＣＭＳ  Ｃ２４Ｈ３２Ｏ１０に対する計算値４８０．２０、実測値５０３．２、１．７２分での  ［Ｍ＋Ｎａ］。
【０３４４】
化合物４３：５−アミノ−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ブチリルオキシ）−６−（（ブチリルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）安息香酸
化合物４３は、化合物３６の調製中にマイナー異性体として単離された。
【０３４５】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（（ブチリルオキシ）メチル）−６−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酪酸塩（２３９ｍｇ、５１９μｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解した。溶液を室温で攪拌し、そのとき２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸ベンジル（１８６  ｍｇ、６７５μｍｏｌ）、次いで１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（２９４ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌を２日間継続し、水を加えた。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を一つにまとめ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色油状物を得た。粗物質をセライトに吸着させ、自動クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中、酢酸エチル勾配）により精製して、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−ニトロフェノキシ）−６−（（ブチリルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酪酸塩（１６９ｍｇ、４５％）を得た。ＬＣＭＳ  Ｃ３６Ｈ４５ＮＯ１４に対する計算値７１５．２８、実測値７３３．６、２．２６分での［Ｍ＋ＮＨ４］。
【０３４６】
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−ニトロフェノキシ）−６−（（ブチリルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酪酸塩（１６９ｍｇ、２３６μｍｏｌ）を室温でメタノール（５．０ｍＬ）に溶解させた。溶液を窒素下で攪拌し、そのときにパラジウム炭素（１０重量％、２５．１ｍｇ、２３．６μｍｏｌ）を一度に加えた。次いで溶媒を水素で脱気し、反応液を窒素下で２時間攪拌させた。混合液をジクロロメタンで希釈し、セライトで濾過した。粗物質を自動逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、１０ｍＭ  ギ酸アンモニウム水溶液中、２５〜６５％アセトニトリル）により精製した。凍結乾燥後、５−アミノ−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ブチリルオキシ）−６−（（ブチリルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）安息香酸（９ｍｇ、６％）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３７−２．１５（ｍ，８Ｈ），１．５６−１．３９（ｍ，８Ｈ），０．９０−０．７３（ｍ，１２Ｈ）．ＬＣＭＳ  Ｃ２９Ｈ４１ＮＯ１２に対する計算値５９５．２６、実測値６１３．３、１．８４分での［Ｍ＋ＮＨ４］。
【０３４７】
【化１１２】
2021528385.tif 000115
化合物４４：５−アミノ−２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリス（ブチリルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）安息香酸塩酸塩
トリ酪酸キシロース（１．８７ｇ、５．１８ｍｍｏｌ、１当量）、５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４ｇ、７．８ｍｍｏｌ、１．５当量）およびトリフェニルホスフィン（２．０５ｇ、７．８ｍｍｏｌ、１．５当量）を、Ｎ２下で無水ＴＨＦ（３７．５ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．８ｇ、７．８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応物をＮ２下で１時間、０℃で攪拌した。氷浴槽を取り除き、反応液を室温で一晩攪拌した。反応混合液をシリカに直接ロードし、回転蒸発法により乾燥させた。固体にロードされた試料を、複数ラウンドのカラムクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中、０〜５０％酢酸エチル）により精製して、アノマーを分離させ、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酪酸塩（４５ｍｇ）を得た。精製された化合物をクロロホルム（１ｍＬ）に溶解させ、次いで４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（１．２ｍＬ）を添加した。ＬＣＭＳにより確認される脱保護が完了した後、溶液を回転蒸発法によって濃縮させ、高真空下で一晩乾燥させて、表題化合物（１１ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、収率０．４％）を得た。ＬＣＭＳ  ［Ｍ−Ｈ］−  ：４９４．５。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．８３−６．７５（ｍ，２Ｈ），６．６４−６．５３（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０３−４．９０（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３８−２．１２（ｍ，６Ｈ），１．５８−１．３９（ｍ，６Ｈ），０．９２−０．７６（ｍ，９Ｈ）．
【０３４８】
【化１１３】
2021528385.tif 000116
化合物４５：３，４，５−トリス（ブチリルオキシ）安息香酸
没食子酸（４００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を、乾燥した丸底フラスコ中でピリジン（１５当量、２．８３ｍＬ、３５．２ｍｍｏｌ）に溶解した。フラスコをＮ２でフラッシュし、溶液を氷層中、０℃に冷却した。無水酪酸（６当量、２．３０ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で滴下して加えた。得られた攪拌溶液を室温に戻し、反応完了までＬＣＭＳにより監視した。溶液を２０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発法により濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８、水中、１０〜９０％アセトニトリル）により精製し、画分を濃縮して、凍結乾燥により完全に乾燥させ、白色固形物として化合物４５（７４０ｍｇ、収率８２．８％）を得た。ＬＣＭＳ  ［Ｍ−Ｈ］−  ：３７９．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．４５（ｂｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，２Ｈ），２．６２−２．５５（ｍ，６Ｈ），１．７０−１．５８（ｍ，６Ｈ），０．９９−０．９３（ｍ，９Ｈ）．
【０３４９】
【化１１４】
2021528385.tif 000117
化合物４６：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５，６−テトラキス（プロパノイルオキシ）オキサン−２−カルボン酸
【化１１５】
2021528385.tif 000118
化合物４７：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５，６−テトラキス（プロパノイルオキシ）オキサン−２−カルボン酸
【０３５０】
【化１１６】
2021528385.tif 000119
工程１
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシテトラヒドロピラン−２−カルボン酸（５ｇ、２５．７５ｍｍｏｌ、１当量）のプロピオン酸無水物（２５ｍＬ）の溶液に、Ｉ２（６５３．６８ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、５１８．７９ｕＬ、０．１当量）を加えた。混合液を２５℃で１２時間攪拌した。ＴＬＣは、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシテトラヒドロピラン−２−カルボン酸を完全に消費したことを示した。反応混合液を減圧下で濃縮した。次いで、残留物をトルエン中に取り込ませ、その後、真空中で蒸留した。粗生成物の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラキス（プロピオニルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸無水物（７ｇ、粗）を褐色の液体として得た。
【０３５１】
工程２
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラキス（プロピオニルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−  ２−カルボン酸無水物（７ｇ、１６．７３ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（７０ｍＬ）溶液に、ＢｎＯＨ（３．６２ｇ、３３．４６ｍｍｏｌ、３．４８ｍＬ、２当量）を加えた。混合液を２５℃で１２時間攪拌した。ＴＬＣは、（プロピオン酸（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラキス（プロピオニルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸無水物が完全に消費され、新たな主要スポットが一つ検出されたことを示した。反応混合液を減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１〜６：１）により精製した。化合物の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラ（プロパノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−カルボン酸ベンジル（１．５ｇ、粗）を黄色油状物として得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（［水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］）により精製した。（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５，６−テトラ（プロパノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−カルボン酸ベンジルの化合物３（３０ｍｇ）は白色固形物として得た。（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５，６−テトラ（プロパノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−カルボン酸ベンジルの化合物３Ａ（１００ｍｇ）は白色固形物として得た。化合物のＩＤは、一時的に割り当てられたものである。
【０３５２】
工程３
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５，６−テトラ（プロパノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−  カルボン酸ベンジル（３０ｍｇ、５９．００ｕｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３ｍｇ、５９．００ｕｍｏｌ、純度１０％、１．００当量）を加えた。懸濁液を脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合液をＨ２（１５Ｐｓｉ）下、２５℃で１２時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは、所望の化合物が検出されたことを示した。ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］）により精製した。（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５，６−テトラ（プロパノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−カルボン酸の化合物４６（５．３ｍｇ、１２．６７ｕｍｏｌ、収率２１．４７％、純度１００％）は黄色固形物として得た。化合物のＩＤは、一時的に割り当てられたものである。２Ｄ  ＮＭＲでさらなる構造は確認されなかった。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１８）＋：４３６．１．＠  ３．２１５分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．３５（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｓ，１Ｈ），２．５０−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．１４（ｍ，６Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０７−０．９７（ｍ，９Ｈ）
工程４
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５，６−テトラ（プロパノイルオキシ）テトラヒドロピラン−  ２−カルボン酸ベンジル（５０．００ｍｇ、９８．３３ｕｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３ｍｇ、９８．３３ｕｍｏｌ、純度１０％、１．００当量）を加えた。懸濁液を脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合液をＨ２（１５Ｐｓｉ）下、２５℃で１２時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは、所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合液をろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］）により精製した。（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５，６−テトラ（プロパノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−カルボン酸（１１ｍｇ、２６．２９ｕｍｏｌ、収率２６．７４％、純度１００％）の化合物４７は黄色油状物として得た。化合物のＩＤは、一時的に割り当てられたものである。２Ｄ  ＮＭＲでさらなる構造は確認されなかった。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１８）＋：４３６．１  ＠  ３．１２５分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ５．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４２−５．２７（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４６−２．２４（ｍ，８Ｈ），１．１８−１．０６（ｍ，１２Ｈ）
【０３５３】
【化１１７】
2021528385.tif 000120
化合物４８：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５，６−テトラキス（ブタノイルオキシ）オキサン−２−カルボン酸
この化合物は、化合物４６および４７の調製に関して記載された修正手順に従い調製された。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ＋）：４９２．２。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．２６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２８−２．０９（ｍ，６Ｈ），１．６９−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．４２（ｍ，６Ｈ），０．９５−０．７８（ｍ，１２Ｈ）
【０３５４】
【化１１８】
2021528385.tif 000121
化合物４９：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５，６−テトラキス（｛［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］オキシ｝）オキサン−２−カルボン酸
【化１１９】
2021528385.tif 000122
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシテトラヒドロピラン−２−カルボン酸（０．２ｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１当量）と３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸（１．１７ｇ、６．１８ｍｍｏｌ、６当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）混合液に、ＤＩＰＥＡ（１．０７ｇ、８．２４ｍｍｏｌ、１．４４ｍＬ、８当量）およびＣＯＭＵ（２．６５ｇ、６．１８ｍｍｏｌ、６当量）をＮ２下、２５℃で一度に加えた。混合液を５０℃で１２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、所望の質量が検出されたことを示した。混合反応液をろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８  １５０＊４０  １０ｕ；移動相：［水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％〜５５％、１１分）により精製して、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラキス［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイルオキシ］テトラヒドロピラン−２−カルボン酸（８８ｍｇ、８．７７ｕｍｏｌ、収率８．５１ｅ−１％、純度９６．３７％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ−Ｈ＋）８７７．２  ＠  １．３７５分。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１８）８９６．３  ＠  ２．８３２分。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ  ７．５−６．８（ｍ，２０Ｈ），５．８（ｄ，１Ｈ），５．４−５．３（ｍ，１Ｈ），５．３−５．２（ｍ，１Ｈ），５．２−５．１（ｍ，１Ｈ），４．１（ｄ，１Ｈ），３．０−２．０（ｍ，１６Ｈ）
【０３５５】
【化１２０】
2021528385.tif 000123
化合物５０：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，５−ビス（ブタノイルオキシ）−２−メトキシオキサン−４−イル  ブタン酸塩
この化合物は、化合物２１９の調製に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０３５６】
ＬＣＭＳ：（ｍ＋Ｈ＋）＝３７５．４。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．２８（ｔ，１Ｈ），５．０８（ｑ，１Ｈ），４．９０（ｔｄ，１Ｈ），４．６９（ｄ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．１６（ｍ，６Ｈ），１．５４（ｍ，６Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）．
【０３５７】
【化１２１】
2021528385.tif 000124
化合物５１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−メトキシ−３，５−ビス（プロパノイルオキシ）オキサン−４−イル  プロパン酸塩
この化合物は、化合物２１９の調製に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０３５８】
ＬＣＭＳ：（ｍ＋Ｈ＋）＝３５５．３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．２６（ｔ，１Ｈ），５．０７（ｑ，１Ｈ），４．９４−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｄ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．１７（ｍ，６Ｈ），１．０２（ｄｔ，９Ｈ）
【０３５９】
【化１２２】
2021528385.tif 000125
化合物５２：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，５−ビス（ブタノイルオキシ）−２−メトキシオキサン−４−イル  ブタン酸塩
この化合物は、化合物２１９の調製に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０３６０】
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ＋）３９７．３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．２７（ｄｔ，１Ｈ），５．２４（ｄｄ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，１Ｈ），４．９０（ｄ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．１３（ｍ，６Ｈ），１．６５−１．４２（ｍ，６Ｈ），０．９７−０．８０（ｍ，９Ｈ）．
【０３６１】
【化１２３】
2021528385.tif 000126
化合物５３：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−メトキシ−３，５−ビス（プロパノイルオキシ）オキサン−４−イル  プロパン酸塩
この化合物は、化合物２１９の調製に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０３６２】
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ＋）３５５．３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．２７（ｄｔ，１Ｈ），５．２３（ｄｄ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，１Ｈ），４．９０（ｄ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．１０（ｍ，６Ｈ），１．１２−０．９１（ｍ，９Ｈ）．
【０３６３】
【化１２４】
2021528385.tif 000127
化合物５４：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ブタノイルオキシ）−６−メトキシオキサン−２−イル］メチル  ブタン酸塩
この化合物は、化合物２１９の調製に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０３６４】
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ＋）４９７．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．３４（ｄｄ，１Ｈ），５．００（ｔ，１Ｈ），４．９２（ｄ，１Ｈ），４．８３（ｄｄ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，１Ｈ），４．１０−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．０８（ｍ，８Ｈ），１．６０−１．４０（ｍ，８Ｈ），０．９３−０．７８（ｍ，１２Ｈ）
【０３６５】
【化１２５】
2021528385.tif 000128
化合物５５：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−メトキシ−３，４，５−トリス（プロパノイルオキシ）オキサン−２−イル］メチル  プロパン酸塩
この化合物は、化合物２１９の調製に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０３６６】
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ＋）４４１．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．３２（ｄｄ，１Ｈ），４．９９（ｔ，１Ｈ），４．９２（ｄ，１Ｈ），４．８５（ｄｄ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，１Ｈ），３．９３（ｄｄｄ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．１１（ｍ，８Ｈ），１．０９−０．９２（ｍ，１２Ｈ）
【０３６７】
【化１２６】
2021528385.tif 000129
化合物５６：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ブタノイルオキシ）−６−メトキシオキサン−２−イル］メチル  ブタン酸塩
この化合物は、化合物２１９の調製に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０３６８】
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ＋）４９７．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．４０（ｄｄ，１Ｈ），５．２７（ｄｄ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，１Ｈ），４．９７（ｄ，１Ｈ），４．２２（ｔ，１Ｈ），４．１５−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．０７（ｍ，８Ｈ），１．６９−１．３８（ｍ，８Ｈ），１．０１−０．７７（ｍ，１２Ｈ）
【０３６９】
【化１２７】
2021528385.tif 000130
化合物５７：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−メトキシ−３，４，５−トリス（プロパノイルオキシ）オキサン−２−イル］メチル  プロパン酸塩
この化合物は、化合物２１９の調製に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０３７０】
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ＋）：４４１．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．４０（ｄｄ，１Ｈ），５．２７（ｄｄ，１Ｈ），５．０５（ｄｄ，１Ｈ），４．９８（ｄ，１Ｈ），４．２２（ｄｄｄ，１Ｈ），４．０７（ｄ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．１１（ｍ，８Ｈ），１．１５−０．９４（ｍ，１２Ｈ）
【０３７１】
【化１２８】
2021528385.tif 000131
化合物５８：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ブタノイルオキシ）−６−メトキシオキサン−２−イル］メチル  ブタン酸塩
この化合物は、化合物２１９の調製に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０３７２】
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ＋）：４９７．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．３３（ｔ，１Ｈ），４．９６（ｔ，１Ｈ），４．８１（ｄｄ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，１Ｈ），４．１２−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．１０（ｍ，８Ｈ），１．６４−１．３８（ｍ，８Ｈ），０．９７−０．７７（ｍ，１２Ｈ）
【０３７３】
【化１２９】
2021528385.tif 000132
化合物５９：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−メトキシ−３，４，５−トリス（プロパノイルオキシ）オキサン−２−イル］メチル  プロパン酸塩
この化合物は、化合物２１９の調製に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０３７４】
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ＋）４４１．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．３１（ｔ，１Ｈ），４．９５（ｔ，１Ｈ），４．８０（ｄｄ，１Ｈ），４．７４（ｄ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，１Ｈ），４．１０−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．１３（ｍ，８Ｈ），１．０９−０．９１（ｍ，１２Ｈ）
【０３７５】
【化１３０】
2021528385.tif 000133
化合物６０：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ブタノイルオキシ）−６−メトキシオキサン−２−イル］メチル  ブタン酸
この化合物は、化合物２１９の調製に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０３７６】
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ＋）４９７．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．３０（ｄｄ，１Ｈ），５．２２（ｄｄ，１Ｈ），４．９９（ｄｄ，１Ｈ），４．６４（ｄ，１Ｈ），４．２８−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１５−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．０６（ｍ，８Ｈ），１．５３（ｄｄｑ，８Ｈ），０．９９−０．７９（ｍ，１２Ｈ）．
【０３７７】
【化１３１】
2021528385.tif 000134
化合物６１：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−メトキシ−３，４，５−トリス（プロパノイルオキシ）オキサン−２−イル］メチル  プロパン酸塩
この化合物は、化合物２１９の調製に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０３７８】
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）：４４１．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．３０（ｄｄ，１Ｈ），５．２０（ｄｄ，１Ｈ），４．９８（ｄｄ，１Ｈ），４．６５（ｄ，１Ｈ），４．２４（ｔｄ，１Ｈ），４．１８−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．０８（ｍ，８Ｈ），１．０３（ｄｄｔ，１２Ｈ）
【０３７９】
【化１３２】
2021528385.tif 000135
化合物６２：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−４，５−ビス（｛［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］オキシ｝）−２−メチルオキサン−３−イル  ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸塩
この化合物は、化合物３７に関して記載された手順に従い調製されたが、ただし、化合物６２の開始材料を使用し、化合物６２が生成された段階で合成を停止した点を除く。ＬＣＭＳ：（Ｍ−Ｈ）：６７６．３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．７７−６．４７（ｍ，１８Ｈ），５．４２−５．３２（ｍ，１Ｈ），５．２９−５．２２（ｍ，１Ｈ），５．１２−５．０３（ｍ，１Ｈ），４．６９−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．３５（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．００（ｍ，４Ｈ），２．９０−２．７５（ｍ，４Ｈ），２．７４−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．１２−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．０７（ｍ，３Ｈ）
【０３８０】
【化１３３】
2021528385.tif 000136
化合物６３：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５，６−テトラキス（｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ｝）オキサン−２−カルボン酸
【化１３４】
2021528385.tif 000137
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシテトラヒドロピラン−２−カルボン酸（２００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１当量）と２−（１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（１．０８ｇ、６．１８ｍｍｏｌ、６当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）混合液に、ＣＯＭＵ（２．６５ｇ、６．１８ｍｍｏｌ、６当量）およびＤＩＰＥＡ（１．０７ｇ、８．２４ｍｍｏｌ、１．４４ｍＬ、８当量）を、Ｎ２下、２５℃で一度に加えた。混合液を５０℃で１２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、所望の質量が検出されたことを示した。混合反応液をろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８  １５０＊４０  １０ｕ；移動相：［水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＭｅＯＨ］；Ｂ％：２５％〜４５％、１１分）により精製して、化合物６３の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラキス（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−  ２−カルボン酸（５ｍｇ、５．４８μｍｏｌ、収率０．５３２％、純度９０．２３％）を明黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１８）＋  ８４０．２  ＠  ２．５９４分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ  ７．５３−６．７９（ｍ，２０Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３９−５．０２（ｍ，３Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），３．６７−３．１８（ｍ，４Ｈ），３．１５−２．９０（ｍ，４Ｈ）．
【０３８１】
【化１３５】
2021528385.tif 000138
化合物６４：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（｛［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］オキシ｝）−６−メチルオキサン−２−イル  ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸塩
この化合物は、化合物６３に関して記載された修正手順に従い調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．８８−６．２０（ｍ，２４Ｈ），５．４５−５．２０（ｍ，３Ｈ），５．１５−４．８８（ｍ，１Ｈ），４．１６−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．２４−２．９９（ｍ，４Ｈ），２．９９−２．６５（ｍ，８Ｈ），２．４１−１．９９（ｍ，４Ｈ），１．３７−０．９１（ｍ，３Ｈ）．
【０３８２】
【化１３６】
2021528385.tif 000139
化合物６５：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ブタノイルオキシ）−６−メトキシオキサン−２−イル］メチル  ブタン酸塩
この化合物は、化合物２１９の調製に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０３８３】
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ＋）４９７．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．２８−５．０８（ｍ，３Ｈ），４．７８（ｄ，１Ｈ），４．２１−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｄｄｄ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．１１（ｍ，８Ｈ），１．６９−１．４０（ｍ，８Ｈ），０．８９（ｍ，１２Ｈ）
【０３８４】
【化１３７】
2021528385.tif 000140
化合物６６：  ［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−メトキシ−３，４，５−トリス（プロパノイルオキシ）オキサン−２−イル］メチル  プロパン酸塩
この化合物は、化合物２１９の調製に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０３８５】
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ＋）４４１．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．２５−５．１５（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｄ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．１８（ｍ，８Ｈ），１．１４−０．９３（ｍ，１２Ｈ）
【０３８６】
【化１３８】
2021528385.tif 000141
化合物６７：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ビス（ブタノイルオキシ）−２−メトキシオキサン−３−イル  ブタン酸塩
この化合物は、化合物２１９の調製に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０３８７】
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ＋）３９７．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．３１−５．２０（ｍ，２Ｈ），５．０４（ｄｄ，１Ｈ），４．９０（ｄ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．１３（ｍ，６Ｈ），１．６５−１．４２（ｍ，６Ｈ），０．９７−０．７８（ｍ，９Ｈ）
【０３８８】
【化１３９】
2021528385.tif 000142
化合物６８：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−メトキシ−３，５−ビス（プロパノイルオキシ）オキサン−４−イル  プロパン酸塩
この化合物は、化合物２１９の調製に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０３８９】
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ＋）３５５．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．３１−５．２２（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｄｄ，１Ｈ），４．９２（ｄ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．１２（ｍ，６Ｈ），１．１３−０．９５（ｍ，９Ｈ）
【０３９０】
【化１４０】
2021528385.tif 000143
化合物６９：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス（｛［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］オキシ｝）オキサン−２−イル  ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸塩
この化合物は、化合物６３に関して記載された修正手順に従い調製された。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：８３５．３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．８４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．３４−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．０６（ｍ，１０Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３７−５．２８（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２０−２．５７（ｍ，１２Ｈ），２．５５−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．２４−１．９８（ｍ，２Ｈ）．
【０３９１】
【化１４１】
2021528385.tif 000144
化合物７０：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（｛［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］オキシ｝）−６−メチルオキサン−２−イル  ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸塩
この化合物は、化合物６３に関して記載された修正手順に従い調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１６−６．９２（ｍ，１１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２７−５．２１（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．１８−２．５１（ｍ，１２Ｈ），２．４０−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．１１（ｍ，３Ｈ）
【０３９２】
【化１４２】
2021528385.tif 000145
化合物７１：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス（ブタノイルオキシ）−２−メトキシオキサン−３−イル  ブタン酸塩
この化合物は、化合物２１９の調製に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０３９３】
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ＋）３９７．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．３７（ｔ，１Ｈ），４．９７（ｄｄｄ，１Ｈ），４．９１（ｄ，１Ｈ），４．８６（ｄｄ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，１Ｈ），３．５０（ｔ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．１３（ｍ，６Ｈ），１．５３（ｑｄ，６Ｈ），０．８９（ｔｄ，９Ｈ）
【０３９４】
【化１４３】
2021528385.tif 000146
化合物７２：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−メトキシ−４，５−ビス（プロパノイルオキシ）オキサン−３−イル  プロパン酸塩
この化合物は、化合物２１９の調製に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０３９５】
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ＋）３５５．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．３５（ｔ，１Ｈ），４．９６（ｄｄｄ，１Ｈ），４．９１（ｄ，１Ｈ），４．８７（ｄｄ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，１Ｈ），３．５１（ｔ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．２３（ｍ，６Ｈ），１．０２（ｔｄ，９Ｈ）
【０３９６】
【化１４４】
2021528385.tif 000147
化合物７３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−メトキシ−４，５−ビス（プロパノイルオキシ）オキサン−３−イル  プロパン酸塩
この化合物は、化合物２１９の調製に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０３９７】
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ＋）３５５．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．２４（ｔ，１Ｈ），４．９０（ｔｄ，１Ｈ），４．８１（ｄｄ，１Ｈ），４．６４（ｄ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．２２（ｍ，６Ｈ），１．０８−０．９６（ｍ，９Ｈ）．
【０３９８】
【化１４５】
2021528385.tif 000148
化合物７４：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス（プロパノイルオキシ）オキサン−２−イル  ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸塩
工程１
プロピオン酸無水物（５００ｍＬ、４ｍｏｌ、１０当量）を、スターラーバーを備えた２Ｌ丸底フラスコ中でＬ−アラビノース（６０ｇ、０．４ｍｏｌ、１当量）に加えた。ピリジン（３２０ｍＬ、４ｍｏｌ、１０当量）をフラスコに加え、反応物を室温で一晩攪拌した。反応物を、１Ｍ  ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム、およびブラインで洗浄した。次に、回転蒸発法によりプロピオン酸無水物を取り除き、１７０ｇの粗（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトライル  テトラプロピオン酸塩を得た。さらなる精製を行うことなく生成物を次の工程へと進めた。
【０３９９】
工程２
ベンジルアミン（７８．５ｍＬ、７２０ｍｍｏｌ、５当量）を、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトライル  テトラプロピオン酸塩（６２ｇ、１４４ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５００ｍＬ）攪拌溶液に室温で加えた。開始材料の完全な消失をＴＬＣが示したときに（４〜８時間）、１Ｍ  ＨＣｌ（３７５ｍＬ）の添加により反応をクエンチし、混合物を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、シリカのプラグを通して引き抜き、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサンから、ヘキサン中、５０％酢酸エチル）を使用して精製し、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三プロピオン酸塩（１６ｇ、４４．３ｍｍｏｌ、３０．８％）を得た。
【０４００】
工程３
インドール−プロピオン酸（２３．０ｇ、１２２ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＥＤＣ  ＨＣｌ（２３．４ｇ、１２２ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＤＭＡＰ（１５ｇ、１２２ｍｍｏｌ、１．５当量）をＤＣＭ（２００ｍＬ）中、室温で数分間攪拌した。化合物の（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三プロピオン酸塩（２６ｇ、８１．６ｍｍｏｌ、１当量）を加え、溶液を一晩攪拌した。溶液を飽和塩化アンモニウム、飽和重炭酸ナトリウム、およびブラインで洗浄し、次いでシリカにロードして、カラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサンから、ヘキサン中、５０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物（１０．７ｇ、２１．８ｍｍｏｌ、収率２６．８％）をねばねばした固形物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ＋）：５１２．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．７８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．０１（ｍ，２Ｈ），７．００−６．９１（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２２−５．１６（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．７，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｔｄ，Ｊ＝７．８，７．４，２．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２７−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４０１】
【化１４６】
2021528385.tif 000149
化合物７５：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリス（プロパノイルオキシ）オキサン−２−イル  ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸塩
この化合物は、化合物７４に関して記載された修正手順に従い調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．７９（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄｄｄ，１Ｈ），６．９６（ｄｄｄ，１Ｈ），６．１３（ｄ，１Ｈ），５．３３（ｔ，１Ｈ），５．０６−４．９２（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｄｄ，１Ｈ），３．５２（ｔ，１Ｈ），３．０５−２．７９（ｍ，４Ｈ），２．３２−２．０３（ｍ，６Ｈ），０．９７（ｍ，６Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ）
【０４０２】
【化１４７】
2021528385.tif 000150
化合物７６：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ｝−４，５−ビス（プロパノイルオキシ）オキサン−３−イル  プロパン酸塩
この化合物は、化合物７４に関して記載された修正手順に従い調製された。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ＋）：４９８．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄｔ，Ｊ＝８．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．０９（ｍ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０２−４．９３（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３６−２．１７（ｍ，４Ｈ），２．１２−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．１４−１．０３（ｍ，６Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４０３】
【化１４８】
2021528385.tif 000151
化合物７７：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−メチル−３，４，５−トリス（プロパノイルオキシ）オキサン−２−イル  ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸塩
この化合物は、化合物７４に関して記載された修正手順に従い調製された。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ＋）：５２６．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，７．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，７．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−６．８９（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｑｄ，Ｊ＝６．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１３−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２１−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．２６−１．０９（ｍ，６Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）
【０４０４】
【化１４９】
2021528385.tif 000152
化合物７８：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−メチル−３，４，５−トリス（プロパノイルオキシ）オキサン−２−イル  プロパン酸塩
この化合物は、化合物２１９の調製に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０４０５】
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ＋）：４１１．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ６．０３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄｄ，Ｊ＝３．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．８８（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．３７（ｍ，４Ｈ），２．３７−２．１９（ｍ，４Ｈ），１．２７−１．０４（ｍ，１５Ｈ）．
【０４０６】
【化１５０】
2021528385.tif 000153
化合物７９：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス（ブタノイルオキシ）−２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリス（ブタノイルオキシ）オキサン−２−イル］オキシ｝オキサン−３−イル  ブタン酸塩
この化合物は、化合物２１９の調製に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０４０７】
【化１５１】
2021528385.tif 000154
化合物８０：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４，５−トリス（｛［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］オキシ｝）オキサン−２−イル  ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸塩
この化合物は、化合物６３に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０４０８】
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：８３５．３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），７．１９−６．９２（ｍ，１０Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．６７（ｍ，１Ｈ），６．６５−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０３−４．９４（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０６−２．８６（ｍ，８Ｈ），２．６７−２．３８（ｍ，８Ｈ）．
【０４０９】
【化１５２】
2021528385.tif 000155
化合物８１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ビス（ブタノイルオキシ）−２−｛［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］オキシ｝オキサン−３−イル  ブタン酸塩
この化合物は、化合物７４に関して記載された修正手順に従い調製された。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：５３２．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．５６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．０５−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３６−５．２６（ｍ，２Ｈ），５．２１（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２１−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４４−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０６−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４１０】
【化１５３】
2021528385.tif 000156
化合物８２：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ビス（ブタノイルオキシ）−２−｛［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］オキシ｝オキサン−３−イル  ブタン酸塩
この化合物は、化合物７４に関して記載された修正手順に従い調製された。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：５３２．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．４１（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｔ，Ｊ＝８．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．８５（ｍ，２Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２４−５．１７（ｍ，１Ｈ），５．１７−５．０５（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０３−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．３４−１．９０（ｍ，６Ｈ），１．６４−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．３１（ｍ，２Ｈ），０．９４−０．８４（ｍ，３Ｈ），０．８４−０．７６（ｍ，３Ｈ），０．７３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４１１】
【化１５４】
2021528385.tif 000157
化合物８３：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４，５−ビス（ブタノイルオキシ）−２−｛［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］オキシ｝−６−メチルオキサン−３−イル  ブタン酸塩
この化合物は、化合物７４に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０４１２】
【化１５５】
2021528385.tif 000158
化合物８４：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−４，５−ビス（ブタノイルオキシ）−２−｛［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］オキシ｝−６−メチルオキサン−３−イル  ブタン酸塩
この化合物は、化合物７４に関して記載された修正手順に従い調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，７．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４０−５．２２（ｍ，３Ｈ），４．０１−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４７−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｔｄ，Ｊ＝７．３，１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｔｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７６−１．４１（ｍ，６Ｈ），１．０４−０．８７（ｍ，９Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
【０４１３】
【化１５６】
2021528385.tif 000159
化合物８５：  ［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ブタノイルオキシ）−６−｛［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］オキシ｝オキサン−２−イル］メチル  ブタン酸塩
この化合物は、化合物７４に関して記載された修正手順に従い調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，７．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，７．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２６−５．１７（ｍ，１Ｈ），５．１４−５．０５（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｑｄ，Ｊ＝１２．５，３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０６−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．０９（ｍ，４Ｈ），２．０３（ｔｄ，Ｊ＝７．４，２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６３−１．３６（ｍ，８Ｈ），０．９１−０．７２（ｍ，１２Ｈ）．
【０４１４】
【化１５７】
2021528385.tif 000160
化合物８６：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４，５−ビス（ブタノイルオキシ）−２−｛［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］オキシ｝−６−メチルオキサン−３−イル  ブタン酸塩
この化合物は、化合物７４に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０４１５】
【化１５８】
2021528385.tif 000161
化合物８７：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−４，５−ビス（ブタノイルオキシ）−２−｛［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］オキシ｝−６−メチルオキサン−３−イル  ブタン酸塩
この化合物は、化合物７４に関して記載された修正手順に従い調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４１−５．３０（ｍ，１Ｈ），５．３２−５．２７（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．００（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．００（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．４３（ｍ，４Ｈ），１．２７−１．１８（ｍ，３Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
【０４１６】
【化１５９】
2021528385.tif 000162
化合物８８：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス（ブタノイルオキシ）−２−メトキシオキサン−３−イル  ブタン酸塩
この化合物は、化合物４６および４７に関して記載された修正手順に従い調製された。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ＋）３９７．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．２６（ｔ，１Ｈ），４．９０（ｔｄ，１Ｈ），４．８２（ｄｄ，１Ｈ），４．６３（ｄ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．１８（ｍ，６Ｈ），１．５９−１．４８（ｍ，６Ｈ），０．９７−０．８１（ｍ，９Ｈ）
【０４１７】
【化１６０】
2021528385.tif 000163
化合物９０：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ブタノイルオキシ）−６−｛［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］オキシ｝オキサン−２−イル］メチル  ブタン酸塩
この化合物は、化合物７４に関して記載された修正手順に従い調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｔ，Ｊ＝８．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，７．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．００（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，４．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１７−３．００（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２０−２．０８（ｍ，４Ｈ），２．００−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．４６（ｍ，６Ｈ），１．４７−１．３４（ｍ，２Ｈ），０．９１−０．８０（ｍ，９Ｈ），０．７４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４１８】
【化１６１】
2021528385.tif 000164
化合物９１：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリス（プロパノイルオキシ）オキサン−２−イル（２Ｅ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパ−２−エノアート
この化合物は、化合物７４に関して記載された修正手順に従い調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｔｄ，Ｊ＝８．７，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３８−２．２５（ｍ，６Ｈ），１．２２−１．０４（ｍ，９Ｈ）．
【０４１９】
【化１６２】
2021528385.tif 000165
化合物９２：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４，５−トリス（プロパノイルオキシ）オキサン−２−イル（２Ｅ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパ−２−エノアート
この化合物は、化合物７４に関して記載された修正手順に従い調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．５８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２７−５．１８（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，４．８，２．２Ｈｚ，６Ｈ），１．２１−１．１０（ｍ，９Ｈ）
【０４２０】
【化１６３】
2021528385.tif 000166
化合物９３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリス（プロパノイルオキシ）オキサン−２−イル（２Ｅ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパ−２−エノアート
この化合物は、化合物７４に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０４２１】
【化１６４】
2021528385.tif 000167
化合物９４：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４，５−トリス（プロパノイルオキシ）オキサン−２−イル  ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸塩
この化合物は、化合物７４に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０４２２】
【化１６５】
2021528385.tif 000168
化合物９５：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（プロパノイルオキシ）−６−［（プロパノイルオキシ）メチル］オキサン−２−イル（２Ｅ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパ−２−エノアート
この化合物は、化合物７４に関して記載された修正手順に従い調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．４８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３２−５．１９（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３７−２．１４（ｍ，８Ｈ），１．１１−０．９５（ｍ，１２Ｈ）．
【０４２３】
【化１６６】
2021528385.tif 000169
化合物９６：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス（ブタノイルオキシ）−２−｛［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］オキシ｝オキサン−３−イル  ブタン酸塩
この化合物は、化合物７４に関して記載された修正手順に従い調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．５８（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，７．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４１−５．２８（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２３−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４９−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０８−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．５４−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．０６−０．８９（ｍ，６Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４２４】
【化１６７】
2021528385.tif 000170
化合物９７：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス（ブタノイルオキシ）−２−｛［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］オキシ｝オキサン−３−イル  ブタン酸塩
この化合物は、化合物７４に関して記載された修正手順に従い調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．５６−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，６．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−６．９７（ｍ，２Ｈ），５．７９−５．７０（ｍ，１Ｈ），５．３７−５．２９（ｍ，１Ｈ），５．２９−５．１７（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１５−３．００（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１８−２．００（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．０６−０．９６（ｍ，３Ｈ），０．９９−０．８０（ｍ，６Ｈ）．
【０４２５】
【化１６８】
2021528385.tif 000171
化合物９８：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４，５−トリス（プロパノイルオキシ）オキサン−２−イル  ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸塩
この化合物は、化合物７４に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０４２６】
【化１６９】
2021528385.tif 000172
化合物９９：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（プロパノイルオキシ）−６−［（プロパノイルオキシ）メチル］オキサン−２−イル（２Ｅ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパ−２−エノアート
この化合物は、化合物７４に関して記載された修正手順に従い調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．０９−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３１（ｍ，２Ｈ），６．５８−６．４９（ｍ，２Ｈ），５．６８（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２９−５．１８（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，４．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４６−２．２５（ｍ，８Ｈ），１．２０−１．０７（ｍ，１２Ｈ）．
【０４２７】
【化１７０】
2021528385.tif 000173
化合物１００：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス（プロパノイルオキシ）オキサン−２−イル（２Ｅ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパ−２−エノアート
この化合物は、化合物７４に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０４２８】
【化１７１】
2021528385.tif 000174
化合物１０１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４，５−トリス（プロパノイルオキシ）オキサン−２−イル  プロパン酸塩
この化合物は、化合物２１９の調製に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０４２９】
【化１７２】
2021528385.tif 000175
化合物１０２：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−メチル−３，４，５−トリス（プロパノイルオキシ）オキサン−２−イル（２Ｅ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパ−２−エノアート
この化合物は、化合物７４に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０４３０】
【化１７３】
2021528385.tif 000176
化合物１０３：（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ｝−４，５−ビス（プロパノイルオキシ）オキサン−３−イル  プロパン酸塩
この化合物は、化合物７４に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０４３１】
【化１７４】
2021528385.tif 000177
化合物１０４：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４，５−トリス（プロパノイルオキシ）オキサン−２−イル  プロパン酸塩
この化合物は、化合物２１９の調製に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０４３２】
【化１７５】
2021528385.tif 000178
化合物１０５：（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシ−４，５−ビス（プロパノイルオキシ）オキサン−３−イル  プロパン酸塩
この化合物は、化合物２１の調製に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０４３３】
【化１７６】
2021528385.tif 000179
【０４３４】
化合物１０６：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ｝−４，５−ビス（プロパノイルオキシ）オキサン−３−イル  プロパン酸塩
この化合物は、化合物７４に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０４３５】
【化１７７】
2021528385.tif 000180
化合物１０７：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−メチル−３，４，５−トリス（プロパノイルオキシ）オキサン−２−イル（２Ｅ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパ−２−エノアート
この化合物は、化合物７４に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０４３６】
【化１７８】
2021528385.tif 000181
化合物１０８：（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ｝−４，５−ビス（プロパノイルオキシ）オキサン−３−イル  プロパン酸塩
この化合物は、化合物７４に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０４３７】
【化１７９】
2021528385.tif 000182
【０４３８】
化合物１０９：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−｛［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］オキシ｝−３，４，５−トリス（プロパノイルオキシ）オキサン−２−イル］メチル  プロパン酸塩
この化合物は、化合物７４に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０４３９】
【化１８０】
2021528385.tif 000183
化合物１１０：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−３，４，５−トリス（プロパノイルオキシ）オキサン−２−イル］メチル  プロパン酸塩
この化合物は、化合物２１の調製に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０４４０】
【化１８１】
2021528385.tif 000184
化合物１１１：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ｝−３，４，５−トリス（プロパノイルオキシ）オキサン−２−イル］メチル  プロパン酸塩
この化合物は、化合物７４に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０４４１】
【化１８２】
2021528385.tif 000185
化合物１１２：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−｛［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］オキシ｝−３，４，５−トリス（プロパノイルオキシ）オキサン−２−イル］メチル  プロパン酸塩
この化合物は、化合物７４に関して記載された修正手順に従い調製された。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ＋）：５９８．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．７８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．００（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，６．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０２−４．８９（ｍ，２Ｈ），４．２７−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．０３−３．９４（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．３４−１．９８（ｍ，８Ｈ），１．０５−０．８２（ｍ，１２Ｈ）．
【０４４２】
【化１８３】
2021528385.tif 000186
化合物１１３：（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−メチル−４，５−ビス（プロパノイルオキシ）オキサン−３−イル  プロパン酸塩
この化合物は、化合物２１の調製に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０４４３】
【化１８４】
2021528385.tif 000187
化合物１１４：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ｝−３，４，５−トリス（プロパノイルオキシ）オキサン−２−イル］メチル  プロパン酸塩
この化合物は、化合物７４に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０４４４】
【化１８５】
2021528385.tif 000188
化合物１１５：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ｝−６−メチル−４，５−ビス（プロパノイルオキシ）オキサン−３−イル  プロパン酸塩
この化合物は、化合物７４に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０４４５】
【化１８６】
2021528385.tif 000189
化合物１１６：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−メチル−３，４，５−トリス（プロパノイルオキシ）オキサン−２−イル（２Ｅ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパ−２−エノアート
この化合物は、化合物７４に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０４４６】
【化１８７】
2021528385.tif 000190
化合物１１７：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ｝−４，５−ビス（プロパノイルオキシ）オキサン−３−イル  プロパン酸塩
この化合物は、化合物７４に関して記載された修正手順に従い調製された。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ＋）：４９８．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９８−４．８７（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｑｄ，Ｊ＝７．６，１．９Ｈｚ，４Ｈ），１．９６（ｑｄ，Ｊ＝７．５，４．２Ｈｚ，２Ｈ），１．０８−０．９９（ｍ，６Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４４７】
【化１８８】
2021528385.tif 000191
化合物１１８：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ｝−６−メチル−４，５−ビス（プロパノイルオキシ）オキサン−３−イル  プロパン酸塩
【０４４８】
【化１８９】
2021528385.tif 000192
化合物１１９：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ブタノイルオキシ）−６−メチルオキサン−２−イル  ブタン酸塩
この化合物は、化合物２１９の調製に関して記載された修正手順に従い調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．０５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．８１（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．２２（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｔｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６５−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４１（ｍ，６Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８８−０．８０（ｍ，９Ｈ）
【０４４９】
【化１９０】
2021528385.tif 000193
化合物１２０：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ブタノイルオキシ）−６−メチルオキサン−２−イル  ブタン酸塩
この化合物は、化合物２１９の調製に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０４５０】
【化１９１】
2021528385.tif 000194
化合物１２１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ｝）−６−メチルオキサン−２−イル  ２−（１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸塩
この化合物は、化合物６３に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０４５１】
【化１９２】
2021528385.tif 000195
化合物１２２：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ｝）−６−メチルオキサン−２−イル  ２−（１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸塩
この化合物は、化合物６３に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０４５２】
【化１９３】
2021528385.tif 000196
化合物１２３：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−メチル−３，４，５−トリス（プロパノイルオキシ）オキサン−２−イル  ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸塩
この化合物は、化合物７４に関して記載された修正手順に従い調製された。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ＋）：５２６．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３６−５．２６（ｍ，２Ｈ），５．２６−５．２２（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｑｄ，Ｊ＝７．６，０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｑｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０５−０．９６（ｍ，６Ｈ）
【０４５３】
【化１９４】
2021528385.tif 000197
化合物１２４：（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−メチル−４，５−ビス（プロパノイルオキシ）オキサン−３−イル  プロパン酸塩
この化合物は、化合物２１の調製に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０４５４】
【化１９５】
2021528385.tif 000198
化合物１２５：（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−メチル−３，４，５−トリス（プロパノイルオキシ）オキサン−２−イル  プロパン酸塩
この化合物は、化合物２１９の調製に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０４５５】
【化１９６】
2021528385.tif 000199
化合物１２６：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス（プロパノイルオキシ）オキサン−２−イル  ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸塩
この化合物は、化合物７４に関して記載された修正手順に従い調製された。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ＋）：５１２．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．００（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１７−６．９３（ｍ，３Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３２−５．２１（ｍ，３Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１１−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｑｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．１５−１．００（ｍ，６Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）
【０４５６】
【化１９７】
2021528385.tif 000200
化合物１２７：（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−ヒドロキシ−４，５−ビス（プロパノイルオキシ）オキサン−３−イル  プロパン酸塩
この化合物は、化合物２１の調製に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０４５７】
【化１９８】
2021528385.tif 000201
化合物１２８：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス（プロパノイルオキシ）オキサン−２−イル  プロパン酸塩
この化合物は、化合物２１９の調製に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０４５８】
【化１９９】
2021528385.tif 000202
化合物１２９：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−ヒドロキシ−４，５−ビス（プロパノイルオキシ）オキサン−３−イル  プロパン酸塩
この化合物は、化合物２１の調製に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０４５９】
【化２００】
2021528385.tif 000203
化合物１３０：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリス（プロパノイルオキシ）オキサン−２−イル  プロパン酸塩
この化合物は、化合物２１９の調製に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０４６０】
【化２０１】
2021528385.tif 000204
化合物１３１：［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２，３，４，５−テトラキス（ブタノイルオキシ）オキサン−２−イル］メチル  ブタン酸塩
この化合物は、化合物２１９の調製に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０４６１】
【化２０２】
2021528385.tif 000205
化合物１３２：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリス（プロパノイルオキシ）オキサン−２−イル  ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸塩
この化合物は、化合物７４に関して記載された修正手順に従い調製された。ＬＣＭＳ：（ｍ＋Ｎａ＋）５１２．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．８９−１０．６６（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｄ，１Ｈ），５．３０（ｔ，１Ｈ），４．９６−４．８４（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｄｄ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，１Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ），２．７０（ｔｄ，２Ｈ），２．３１−２．１０（ｍ，６Ｈ），１．０５−０．８５（ｍ，９Ｈ）
【０４６２】
【化２０３】
2021528385.tif 000206
化合物１３３：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリス（ブタノイルオキシ）−６−ヒドロキシオキサン−２−イル］メチル  ブタン酸塩
【０４６３】
【化２０４】
2021528385.tif 000207
化合物１３４：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラキス（ブタノイルオキシ）オキサン−２−イル］メチル  ブタン酸塩
【化２０５】
2021528385.tif 000208
工程１：
２−ヒドロキシ安息香酸（６ｇ、４３．４４ｍｍｏｌ、７．５０ｍＬ、１当量）およびＣＤＩ（８．４５ｇ、５２．１３ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＤＢＵ（７．９４ｇ、５２．１３ｍｍｏｌ、７．８６ｍＬ、１．２当量）およびｔ−ＢｕＯＨ（６．４７ｇ、８７．３２ｍｍｏｌ、８．３５ｍＬ、２．０１当量）を加えた。  混合液を１５℃で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳ（ＥＴ１４８２６−３６４−Ｐ１Ａ）は、反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０−２：１で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ、２５．７４ｍｍｏｌ、収率５９．２６％）を、１Ｈ  ＮＭＲに示される無色油状物として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ−Ｈ＋）：１９３．１  ＠  １．９８８分
工程２：
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキサナール（２０ｇ、１１１．０２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液に、塩化ブチリル（９４．６３ｇ、８８８．１２ｍｍｏｌ、９２．７７ｍＬ、８当量）を加え、混合液を１５℃で０．５時間攪拌した。次いでピリジン（７０．２５ｇ、８８８．１２ｍｍｏｌ、７１．６８ｍＬ、８当量）を溶液にゆっくりと滴下して加えた。添加後、混合物を１５℃でさらに１６時間攪拌した。ＬＣＭＳ（ＥＴ１４８２６−３６７−Ｐ１Ａ）は、反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０〜５：１で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（ブチリルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトライル四酪酸塩（５８ｇ、１０９．３１ｍｍｏｌ、収率９８．４６％）を、１Ｈ  ＮＭＲにより示される黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１８）：５４８．３  ＠  １．６４０分
工程３：
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（ブチリルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトライル四酪酸塩（１０ｇ、１８．８５ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（８５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）の溶液に、メタンアミン／ＴＨＦ（２Ｍ、１２．２５ｍＬ、１．３当量）を加えた。次いで、混合液を１５℃で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳ（ＥＴ１４８２６−３７０−Ｐ１Ａ２）は、開始材料の大部分が消費され、所望のＭＳが検出されたことを示した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１−１：１で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（（ブチリルオキシ）メチル）−６−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酪酸塩（１０ｇ、２１．５０ｍｍｏｌ、収率５７．０３％、純度９９％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１８）：４７８．３  ＠  １．４７８分；    ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ＋）：４８３．１  ＠  ３．６７８，３．７４２分
【化２０６】
2021528385.tif 000209
化合物１３５：（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−４，５−ビス（｛［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］オキシ｝）オキサン−３−イル  ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸塩
この化合物は、化合物３７に関して記載される修正手順に従い調製されたが、ただし表題化合物が生成された段階で合成が停止されたことを除く。
【０４６４】
【化２０７】
2021528385.tif 000210
化合物１３６：（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−４，５−ビス（ブタノイルオキシ）−２−ヒドロキシ−６−メチルオキサン−３−イル  ブタン酸塩
この化合物は、化合物２１の調製に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０４６５】
【化２０８】
2021528385.tif 000211
化合物１３７：（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ブタノイルオキシ）−６−メチルオキサン−２−イル  ブタン酸塩
この化合物は、化合物２１９の調製に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０４６６】
【化２０９】
2021528385.tif 000212
化合物１３８：（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−４，５−ビス（｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ｝）オキサン−３−イル  ２−（１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸塩
この化合物は、化合物３７に関して記載される修正手順に従い調製されたが、ただし表題化合物が生成された段階で合成が停止されたことを除く。
【０４６７】
【化２１０】
2021528385.tif 000213
化合物１３９：（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−４，５−ビス（｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ｝）オキサン−３−イル  ２−（１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸塩
この化合物は、化合物３７に関して記載される修正手順に従い調製されたが、ただし表題化合物が生成された段階で合成が停止されたことを除く。
【０４６８】
【化２１１】
2021528385.tif 000214
化合物１４０：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４，５−トリス（｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ｝）オキサン−２−イル  ２−（１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸塩
この化合物は、化合物７４に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０４６９】
【化２１２】
2021528385.tif 000215
化合物１４１：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ビス（ブタノイルオキシ）−６−ヒドロキシ−２−メチルオキサン−３−イル  ブタン酸塩
この化合物は、化合物２１の調製に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０４７０】
【化２１３】
2021528385.tif 000216
化合物１４２：（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ブタノイルオキシ）−６−メチルオキサン−２−イル  ブタン酸塩
この化合物は、化合物２１９の調製に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０４７１】
【化２１４】
2021528385.tif 000217
化合物１４３：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−４，５−ビス（｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ｝）−２−メチルオキサン−３−イル  ２−（１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸塩
この化合物は、化合物３７に関して記載される修正手順に従い調製されたが、ただし表題化合物が生成された段階で合成が停止されたことを除く。
【０４７２】
【化２１５】
2021528385.tif 000218
化合物１４４：（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−４，５−ビス（｛［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］オキシ｝）オキサン−３−イル  ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸塩
この化合物は、化合物３７に関して記載される修正手順に従い調製されたが、ただし表題化合物が生成された段階で合成が停止されたことを除く。
【０４７３】
【化２１６】
2021528385.tif 000219
化合物１４５：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４，５−トリス（｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ｝）オキサン−２−イル  ２−（１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸塩
この化合物は、化合物６３に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０４７４】
【化２１７】
2021528385.tif 000220
化合物１４６：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス（｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ｝）オキサン−２−イル  ２−（１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸塩
この化合物は、化合物６３に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０４７５】
【化２１８】
2021528385.tif 000221
化合物１４７：（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（｛［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］オキシ｝）−６−メチルオキサン−２−イル  ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸塩
この化合物は、化合物６３に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０４７６】
【化２１９】
2021528385.tif 000222
化合物１４８：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス（｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ｝）オキサン−２−イル  ２−（１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸塩
この化合物は、化合物６３に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０４７７】
【化２２０】
2021528385.tif 000223
化合物１４９：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス（｛［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］オキシ｝）オキサン−２−イル  ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸塩
この化合物は、化合物６３に関して記載された修正手順に従い調製された。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：８３５．３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．６８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５４−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２０−６．９８（ｍ，１２Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，２．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），５．２４−５．１７（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１３−２．９４（ｍ，４Ｈ），２．９０−２．６７（ｍ，８Ｈ），２．３１−２．０２（ｍ，４Ｈ）
【０４７８】
【化２２１】
2021528385.tif 000224
化合物１５０：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４，５−トリス（｛［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］オキシ｝）オキサン−２−イル  ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸塩
この化合物は、化合物６３に関して記載された修正手順に従い調製された。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：８３５．３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．７９（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，３Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．２７−７．１４（ｍ，４Ｈ），７．１４−７．０６（ｍ，４Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ），６．８２（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，２Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），４．０１−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０３−２．８８（ｍ，８Ｈ），２．６５−２．５６（ｍ，６Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）
【０４７９】
【化２２２】
2021528385.tif 000225
化合物１５１：（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス（ブタノイルオキシ）−６−ヒドロキシオキサン−３−イル  ブタン酸塩
【０４８０】
【化２２３】
2021528385.tif 000226
化合物１５２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス（ブタノイルオキシ）オキサン−２−イル  ブタン酸塩
【化２２４】
2021528385.tif 000227
工程１：
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトラオール（１０ｇ、６６．６１ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（５３．９２ｇ、５３２．８７ｍｍｏｌ、７４．１７ｍＬ、８当量）およびＤＭＡＰ（１．６３ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ、０．２当量）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、酪酸無水物（５２．６９ｇ、３３３．０５ｍｍｏｌ、５４．４８ｍＬ、５当量）を０℃で加えた。  次いで、溶液を０℃で１時間攪拌し、１５℃でさらに１５時間攪拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物１５２（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトライル四酪酸塩（２８ｇ、６５．０４ｍｍｏｌ、収率９７．６５％、純度１００％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ＋）：４５３  ＠  １．５９２分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ６．４（ｍ，１Ｈ），５．４−５．３（ｍ，３Ｈ），４．１−３．８（ｍ，２Ｈ），３．７−３．３（ｍ，２Ｈ），２．４−２．２（ｍ，８Ｈ），１．７−１．６（ｍ，８Ｈ），１．０−０．９（ｍ，１２Ｈ）．
工程２：
化合物１５２（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトライル四酪酸塩（２５ｇ、５８．０７ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の溶液に、メタンアミン／ＴＨＦ（２Ｍ、３７．７５ｍＬ、１．３当量）を加えた。次いで、混合液を１５℃で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳは所望のＭＳを示した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０−２：１で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物１５１の（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酪酸塩（１４ｇ、３８．８５ｍｍｏｌ、収率３３．４５％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋）：３７８  ＠  ２．８３３，２．９３４  ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ５．５−５．４（ｍ，１Ｈ），５．４−５．３（ｍ，１Ｈ），５．３−５．１（ｍ，２Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ）４．３−４．０（ｍ，１Ｈ），３．７−３．６（ｍ，１Ｈ），２．４−２．３（ｍ，６Ｈ），１．７−１．６（ｍ，６Ｈ），１．０−０．９（ｍ，９Ｈ）
【０４８１】
【化２２５】
2021528385.tif 000228
化合物１５３：（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ビス（ブタノイルオキシ）−２−ヒドロキシオキサン−３−イル  ブタン酸塩
この化合物は、化合物２１の調製に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０４８２】
【化２２６】
2021528385.tif 000229
化合物１５４：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（ブタノイルオキシ）−５−［（ブタノイルオキシ）メチル］−５−ヒドロキシ−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ブタノイルオキシ）−６−［（ブタノイルオキシ）メチル］オキサン−２−イル］オキシ｝オキソラン−２−イル］メチル  ブタン酸塩
この化合物は、化合物２１９の調製に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０４８３】
【化２２７】
2021528385.tif 000230
化合物１５５：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ビス（ブタノイルオキシ）−５−［（ブタノイルオキシ）メチル］−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ブタノイルオキシ）−６−［（ブタノイルオキシ）メチル］オキサン−２−イル］オキシ｝オキソラン−２−イル］メチル  ブタン酸塩
この化合物は、化合物２１９の調製に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０４８４】
【化２２８】
2021528385.tif 000231
化合物１５６：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−４，５−ビス［（４−フェニルブタノイル）オキシ］オキサン−３−イル  ４−フェニルブタン酸塩
この化合物を、ＷＯ２０１８／２２６７３２の記載に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．０−７．２（ｍ，１５Ｈ）５．５（ｄｄ，１Ｈ），５．４（ｍ，１Ｈ），４．８−５．０（ｍ，２Ｈ），４．１（ｂｒｓ，１  Ｈ），３．８，（ｄｄ，２Ｈ），２．５−２．６（ｍ，６Ｈ），２．２−２．３（ｍ，６Ｈ），１．８−０．９（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０４８５】
【化２２９】
2021528385.tif 000232
化合物１５７：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４，５，６−トリス［（４−フェニルブタノイル）オキシ］オキサン−３−イル  ４−フェニルブタン酸塩
この化合物は、化合物２１９の調製に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０４８６】
【化２３０】
2021528385.tif 000233
化合物１５８：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ビス（ブタノイルオキシ）−２−ヒドロキシオキサン−３−イル  ブタン酸塩
【化２３１】
2021528385.tif 000234
工程１
ピリジン（３１６．１３ｇ、４．００ｍｏｌ、３２２．５８ｍＬ、６当量）のＣＨＣｌ３（１Ｌ）溶液に、塩化ブタノイル（４２５．８３ｇ、４．００ｍｏｌ、４１７．４８ｍＬ、６当量）およびＤＭＡＰ（２．４４ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ、０．０３当量）を０℃で加えた。（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロキシペンタナール（１００ｇ、６６６．０９ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で混合液に加え、混合物を２５℃で１２時間攪拌した。ＴＬＣは、開始試薬が消費されたことを示した。混合反応液を濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１〜１０：１〜３／１）により精製した。［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４，５，６−トリ（ブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−３−イル］ブタン酸塩（１６５ｇ、３２５．７９ｍｍｏｌ、収率４８．９１％、純度８５％）を無色油状物として得た。
【０４８７】
工程２
［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４，５，６−トリ（ブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−３−イル］ブタン酸塩（５５ｇ、１２７．７６ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（８００ｍＬ）溶液に、ＭｅＮＨ２水溶液（１４．８８ｇ、１９１．６４ｍｍｏｌ、純度４０％、１．５当量）を加えた。混合液を２５℃で１２時間攪拌した。ＴＬＣは、開始試薬が消費されたことを示した。混合反応液を濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜５：１）により精製した。［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ジ（ブタノイルオキシ）−６−ヒドロキシ−  テトラヒドロピラン−３−イル］ブタン酸塩（５０ｇ、１２４．８６ｍｍｏｌ、収率４８．８７％、純度９０％）を得た。化合物を、他のバッチとまとめた。合計で９９ｇを黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ＋）：３８３．１  ＠  ３．４９０分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．２−７．０（ｍ，１Ｈ），５．４−５．１（ｍ，２Ｈ），４．９−４．７（ｍ，２Ｈ），３．７−３，３（ｍ，２Ｈ），２．４−２．２（ｍ，６Ｈ），１．５−１．４（ｍ，６Ｈ），０．９−０．８（ｍ，９Ｈ）
【０４８８】
【化２３２】
2021528385.tif 000235
化合物１５９：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリス（ブタノイルオキシ）オキサン−２−イル  ブタン酸塩
この化合物は、化合物２１９の調製に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０４８９】
【化２３３】
2021528385.tif 000236
化合物１６０：（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４，５−トリス（ブタノイルオキシ）オキサン−２−イル  ブタン酸塩
この化合物は、化合物２１９の調製に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０４９０】
【化２３４】
2021528385.tif 000237
化合物１６１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル  三酢酸塩
この化合物は、化合物２１９の調製に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０４９１】
ＬＣＭＳ：（ｍ＋Ｎａ＋）３８５．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．１６−５．０７（ｍ，３Ｈ），４．７９（ｄ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，１Ｈ），３．９５−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｄ，６Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ）
【０４９２】
【化２３５】
2021528385.tif 000238
化合物１６２：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，４，５−トリイル  三酢酸塩
Ｂｏｃで保護されたグルコサミンを無水酢酸中で攪拌し、精製する。次いで、ジオキサン中、ＨＣｌで脱保護し、表題化合物をＨＣｌ塩として得る。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ＋）：３７０．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９４−８．５４（ｍ，３Ｈ），６．０１−５．８２（ｍ，１Ｈ），５．４２−５．２７（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．５１（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．０８−１．９５（ｍ，９Ｈ）
【０４９３】
【化２３６】
2021528385.tif 000239
化合物１６３：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５，６−テトラアセトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸
この化合物は、化合物４６および４７に関して記載された修正手順に従い調製された。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋ＮＨ４＋）：３８０．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ６．４０（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３２−５．２２（ｍ，１Ｈ），５．１６−５．０８（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０８−２．００（ｍ，９Ｈ）．
【０４９４】
【化２３７】
2021528385.tif 000240
化合物１６４：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５，６−テトラアセトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸
この化合物は、化合物４６および４７に関して記載された修正手順に従い調製された。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋ＮＨ４＋）：３８０．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ５．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３９−５．２６（ｍ，２Ｈ），５．２２−５．１０（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．２２（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．０３（ｍ，９Ｈ）．
【０４９５】
【化２３８】
2021528385.tif 000241
化合物１６５：２−［３，４−ビス（プロパノイルオキシ）フェニル］−３−ヒドロキシ−４−オキソ−７−（プロパノイルオキシ）−４Ｈ−クロメン−５−イル  プロパン酸塩
この化合物は、化合物２６に関して記載された修正手順に従い調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １２．１０（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８７−２．３７（ｍ，８Ｈ），１．４１−１．１２（ｍ，１２Ｈ）
【０４９６】
【化２３９】
2021528385.tif 000242
化合物１６６：４−［３，５，７−トリス（ブタノイルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］フェニルブタン酸塩
【化２４０】
2021528385.tif 000243
３，５，７−トリヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（８８３．８０ｍｇ、８．７３ｍｍｏｌ、１．２２ｍＬ、５当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）混合液に、塩化ブタノイル（９３０．６２ｍｇ、８．７３ｍｍｏｌ、９１２．３７ｕＬ、５当量）を０℃でゆっくりと加えた。その後、混合液をＮ２雰囲気下  、５０℃で５時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応物が完全に消費され、所望の質量を有する一つのメインピークが検出されたことを示した。反応混合液を、２５℃で水２００ｍＬを加えることによりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ１８０ｍＬ（６０ｍＬ＊３）で抽出した。有機層を一つにまとめ、ブライン２０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１〜３：１）により精製した。［４−［３，５，７−トリ（ブタン−イルオキシ）−４−オキソ−クロメン−２−イル］フェニル］ブタン酸塩（４３７ｍｇ、７３４．０２ｕｍｏｌ、収率４２．０２％、純度９５．１７％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）５６７．２  ＠  １．５７７分；  ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）５６７．２  ＠  ３．５２０分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １２．１０（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８７−２．３７（ｍ，８Ｈ），１．４１−１．１２（ｍ，１２Ｈ）
【０４９７】
【化２４１】
2021528385.tif 000244
化合物１６７：４−［４−オキソ−３，５，７−トリス（プロパノイルオキシ）−４Ｈ−クロメン−２−イル］フェニル  プロパン酸塩
この化合物は、化合物２７に関して記載された修正手順に従い調製された。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）５１１．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．８８−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２１（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６８−２．５８（ｍ，６Ｈ），１．３３−１．２３（ｍ，９Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
【０４９８】
【化２４２】
2021528385.tif 000245
化合物１６８：５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−［４−（プロパノイルオキシ）フェニル］−４Ｈ−クロメン−７−イル  プロパン酸塩
無水プロピオン酸（６４１ｕＬ、５．０３ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのピリジン中、５，７−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（１７０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、窒素下、０℃で滴下して加えた。反応液を室温で１６時間攪拌し、その後、２０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。有機層を１０ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌで２回洗浄し、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相フラッシュクロマトグラフィー（水中、１０〜９０％アセトニトリル）により精製した。画分を凍結乾燥により濃縮して、５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−［４−（プロパノイルオキシ）フェニル］−４Ｈ−クロメン−７−イル  プロパン酸塩（４８ｍｇ、収率２０％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）３８３．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．８３（ｓ，１Ｈ），８．２１−８．１５（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），２．６５（ｑｄ，４Ｈ），１．１６（ｔ，６Ｈ）
【０４９９】
【化２４３】
2021528385.tif 000246
化合物１６９：３，５−ビス（ブタノイルオキシ）−４−オキソ−２−［３，４，５−トリス（ブタノイルオキシ）フェニル］−４Ｈ−クロメン−７−イル  ブタン酸塩
【化２４４】
2021528385.tif 000247
３，５，７−トリヒドロキシ−２−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン（０．２ｇ、６２８．４７ｕｍｏｌ、１当量）、ブタノイル  ブタン酸塩（７９５．３６ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ、８２２．５０ｕＬ、８当量）のピリジン（５ｍＬ）混合液を脱気し、Ｎ２で３回パージして、その後、混合液をＮ２雰囲気下、２０℃で１２時間攪拌した。ＴＬＣは、反応が完了し、一つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合液を水（５ｍＬ）で洗浄し、ろ過して、フィルターケーキを減圧下で濃縮して残留物を得た。化合物［３，５−ジ（ブタノイルオキシ）−４−オキソ−２−［３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）フェニル］クロメン−７−イル］ブタン酸塩（０．３７８ｇ、５０１．４３ｕｍｏｌ、収率７９．７９％、純度９８％）をオフホワイト色の固形物として得た。  ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）７３９．２  ＠  ３．５８７分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．６２（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６９−２．５２（ｍ，１０Ｈ），１．９１−１．７０（ｍ，１２Ｈ），１．１２−０．９８（ｍ，１８Ｈ）．
【０５００】
【化２４５】
2021528385.tif 000248
化合物１７０：５−（ブタノイルオキシ）−２−［４−（ブタノイルオキシ）フェニル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イル  ブタン酸塩
【化２４６】
2021528385.tif 000249
５，７−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン（５００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１当量）のＰｙ．（５ｍＬ）の溶液に、ブタン酸ブタノイル（１．７６ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ、１．８２ｍＬ、６当量）を２５℃で加えた。混合液を１２時間、２５℃で攪拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合液を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を水（２０ｍＬ）と石油エーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して残留物を得た。化合物［４−［５，７−ジ（ブタノイルオキシ）−４−オキソ−クロメン−２−イル］フェニル］ブタン酸塩（１６７ｍｇ、３４０．６０ｕｍｏｌ、収率１８．４１％、純度９８％）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）４８１．１  ＠  ３．２４４分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．９２−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．８Ｈｚ，４Ｈ），１．８７−１．７４（ｍ，６Ｈ），１．１２−１．０２（ｍ，９Ｈ）
【０５０１】
【化２４７】
2021528385.tif 000250
化合物１７１：２−［３，４−ビス（ブタノイルオキシ）フェニル］−５−（ブタノイルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イル  ブタン酸塩
【化２４８】
2021528385.tif 000251
２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−クロメン−４−オン（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１当量）のピリジン（１０ｍＬ）溶液に、ブタン酸ブタノイル（２．２１ｇ、１３．９７ｍｍｏｌ、２．２９ｍＬ、８当量）を２５℃で加えた。混合液を１２時間、２５℃で攪拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合液を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を水（２０ｍＬ）と石油エーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して残留物を得た。化合物［２−ブタノイルオキシ−４−［５，７−ジ（ブタノイルオキシ）−４−オキソ−  クロメン−２−イル］フェニル］ブタン酸塩（１５５ｍｇ、２７０．８３ｕｍｏｌ、収率１５．５０％、純度９９％）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）５６７．１  ＠  ３．３８５分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．７６−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６２−２．５１（ｍ，６Ｈ），１．９１−１．７２（ｍ，８Ｈ），１．１１−１．０１（ｍ，１２Ｈ）．
【０５０２】
【化２４９】
2021528385.tif 000252
化合物１７２：４−オキソ−７−（プロパノイルオキシ）−２−［４−（プロパノイルオキシ）フェニル］−４Ｈ−クロメン−５−イル  プロパン酸塩
【化２５０】
2021528385.tif 000253
５，７−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン（５００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１当量）のピリジン（５ｍＬ）溶液に、プロパン酸プロパノイル（１．４４ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ、１．４３ｍＬ、６当量）を２５℃で加えた。  混合液を２５℃で１２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合液を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を水（２０ｍＬ）と石油エーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して残留物を得た。化合物［４−［４−オキソ−５，７−ジ（プロパノイルオキシ）クロメン−  ２−イル］フェニル］プロパン酸塩（１５６ｍｇ、３５１．７３ｕｍｏｌ、収率１９．０１％、純度９８．８５％）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）４３９．１  ＠  ３．１３０分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．９４−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），２．８０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｑｄ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ，４Ｈ），１．３８−１．２６（ｍ，９Ｈ）
【０５０３】
【化２５１】
2021528385.tif 000254
化合物１７３：［４−［４−オキソ−５，７−ジ（プロパノイルオキシ）クロメン−２−イル］−２−プロパノイルオキシ−フェニル］プロパン酸塩
無水プロピオン酸（１．３３ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を、無水ピリジン（２．５ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）中、ルテオリン（０．３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎ２雰囲気下、０℃で滴下して加えた。得られた攪拌溶液を室温に戻し、反応完了までＬＣＭＳにより監視した。溶液を３０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、水（３０ｍＬ）、１Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、および飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発法により濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中、１０〜１００％酢酸エチル）により精製し、画分を回転蒸発法により濃縮して、化合物１７３（０．０７３ｇ、収率１５％）をオフホワイト色の固形物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  １２．７５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｍ，２Ｈ），７．５（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），２．５９−２．６６（ｍ，６Ｈ），１．１１−１．１７（ｍ，９Ｈ）
【０５０４】
【化２５２】
2021528385.tif 000255
化合物１７４：  ［４−［４−オキソ−３，５，７−トリ（プロパノイルオキシ）クロメン−２−イル］−２−プロパノイルオキシ−フェニル］プロパン酸塩
無水プロピオン酸（２．１ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を、無水ピリジン（３．９８ｍＬ、４９．５ｍｍｏｌ）中、ケルセチン（０．５ｇ、１．６５  ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎ２雰囲気下、０℃で滴下して加えた。得られた攪拌溶液を室温に戻し、反応完了までＬＣＭＳにより監視した。溶液を３０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、水（３０ｍＬ）、１Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、および飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発法により濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０〜１００％酢酸エチル）により精製し、画分を回転蒸発法により濃縮して、白色固形物として化合物１７４（０．１ｇ、収率１０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ７．８５（ｍ，２  Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），２．６２−２．８９（ｍ，１０Ｈ），１．０９−１．１９（ｍ，２０Ｈ）
【０５０５】
【化２５３】
2021528385.tif 000256
化合物１７５：（Ｓ）−２−（４−（ブチリルオキシ）フェニル）−４−オキソクロマン−５，７−ジイル二酪酸塩
５，７−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）クロマン−４−オン（０．５００ｇ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液に、ブタン酸ブタノイル（１．０２ｇ）を加えた。反応混合液を１５℃で１２時間攪拌した。混合液を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル勾配）により精製して、化合物１７５（０．３２５ｇ、収率３４％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：５００．２  （Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４６３（ｄ，２Ｈ），７．１５８（ｄ，２Ｈ），６．７８６（ｄ，１Ｈ），６．５３６（ｄ，１Ｈ），５．４８３（ｍ，１Ｈ），３．０３１（ｍ，１Ｈ），２．６６２（ｍ，１Ｈ），２．５８６−２．５２４（ｍ，６Ｈ），１．８３７−１．７８５（ｍ，６Ｈ），１．０８９−１．０２１（ｍ，９Ｈ）
【０５０６】
【化２５４】
2021528385.tif 000257
化合物１７６：（Ｓ）−２−（４−アセトキシフェニル）−４−オキソクロマン−５，７−ジイル二酢酸塩
５，７−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）クロマン−４−オン（０．５００ｇ）をピリジン（１０ｍＬ）で溶解させ、次いで酢酸アセチル（０．８４４ｇ）をこの混合反応液に加えた。反応混合液を１５℃で１２時間攪拌した。混合反応液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル勾配）により精製して、化合物１７６（０．３００ｇ、収率３９％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：４１６．１  （Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４６８（ｄ，２Ｈ），７．１６６（ｄ，２Ｈ），６．７９３（ｄ，１Ｈ），６．５５１（ｄ，１Ｈ），５．４９７（ｄｄ，１Ｈ），３．０３９（ｄｄ，１Ｈ），２．７８３（ｄｄ，１Ｈ），２．３９３（ｓ，３Ｈ），２．３２６（ｓ，３Ｈ），２．３０８（ｓ，３Ｈ）．
【０５０７】
【化２５５】
2021528385.tif 000258
化合物１７７：［４−（３，５，７−トリアセトキシ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェニル］酢酸塩
３，５，７−トリヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン（２ｇ）のピリジン（１５ｍＬ）混合液に、酢酸アセチル（３０ｇ）を加え、次いで混合液をＮ２雰囲気下で１２時間、１５℃で攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をしっかりと攪拌しながら、クラッシュアイス中に注いだ。固形沈殿物を濾過により収集し、冷水、次いでメタノールで洗浄した。化合物１７７（２．１ｇ、収率６５％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：４５５．０（Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ    ７．８５８（ｄ，２Ｈ），７．３３９（ｄ，１Ｈ），７．２７８  ７．２５７（ｍ，２Ｈ），６．８８３（ｄ，１Ｈ），２．４４７（ｓ，３Ｈ），２．３５７（ｓ，６Ｈ），２．３３３（ｓ，３Ｈ）
【０５０８】
【化２５６】
2021528385.tif 000259
化合物１７８：［３，５−ジアセトキシ−４−オキソ−２−（３，４，５−トリアセトキシフェニル）クロメン−７−イル］酢酸塩
３，５，７−トリヒドロキシ−２−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン（１ｇ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液に、酢酸アセチル（１５．２６ｇ）を加え、次いで混合液を１６時間、１５℃で攪拌した。溶媒を除去し、混合液を攪拌しながら氷水中に注いだ。固形物を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させ、化合物１７８（１．１ｇ、収率６１％）を灰色固形物として得た。ＬＣＭＳ  ５７１．１（Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２６０（ｓ，２Ｈ），７．３４９（ｄ，１Ｈ），６．８８６（ｄ，１Ｈ），２．４４１（ｓ，３Ｈ），２．３７２（ｓ，３Ｈ），２．３５３（ｓ，３Ｈ），２．３４１（ｓ，３Ｈ），２．３３３（ｓ，６Ｈ）
【０５０９】
【化２５７】
2021528385.tif 000260
化合物１７９：［２−デカノイルオキシ−４−［３，５，７−トリス（デカノイルオキシ）−４−オキソ−クロメン−２−イル］フェニル］デカン酸塩
２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−クロメン−４−オン（１ｇ）および塩化デカノイル（６．３１ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）混合液に、ＴＥＡ（３．３５ｇ）を２５℃で加え、次いで混合液を５５℃で１２時間攪拌した。溶媒の一部を真空中で除去し、沈殿物を濾過により集めて、化合物１７９（２．４７ｇ、６９％）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．δ  ７．７７２−７．６６９（ｍ，２Ｈ），７．３４３−７．３２１（ｍ，２Ｈ），６．６８５（ｓ，１Ｈ），２．７３６（ｔ，２Ｈ），２．６１０−２．５５１（ｍ，８Ｈ），１．７６２（ｍ，１０Ｈ），１．５５７−１．２９５（ｍ，５０Ｈ），０．８９９（ｍ，１５Ｈ）
【０５１０】
【化２５８】
2021528385.tif 000261
化合物１８０：［２−オクタノイルオキシ−４−［３，５，７−トリ（オクタノイルオキシ）−４−オキソ−クロメン−２−イル］フェニル］オクタン酸塩
２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−クロメン−４−オン（０．３２ｇ）および塩化オクタノイル（１．７２ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）混合液に、ＴＥＡ（１．０７ｇ）を２５℃で加えた。次いで混合液を５５℃で１２時間攪拌した。溶媒の一部を真空中で除去し、沈殿物を濾過により集めて、化合物１８０（０．２０ｇ、２０％）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．δ  ７．７０９−７．６５５（ｍ，２Ｈ），７．３２９−７．３０１（ｍ，２Ｈ），６．８３７（ｓ，１Ｈ），２．７２３（ｔ，２Ｈ），２．６１２−２．５３９（ｍ，８Ｈ），１．７５１（ｍ，１０Ｈ），１．４１２−１．３０９（ｍ，４０Ｈ），０．８９６（ｍ，１５Ｈ）．
【０５１１】
【化２５９】
2021528385.tif 000262
化合物１８１：［２−ブタノイルオキシ−４−［３，５，７−トリ（ブタノイルオキシ）−４−オキソ−クロメン−２−イル］フェニル］ブタン酸塩
２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−クロメン−４−オン（１ｇ）および塩化ブタノイル（３．５３ｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）混合液に、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（３．３５ｇ）を２５℃で加え、次いで混合液を５５℃で１２時間攪拌した。反応混合液を真空中で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８；水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ勾配）により精製して、化合物１８１（１．１３ｇ、収率５２％）を無色固形物として得た。ＬＣＭＳ：６５３．３（Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．δ  ７．６６６−７．６０８（ｍ，２Ｈ），７．２９２−７．２１０（ｍ，２Ｈ），６．８８０（ｓ，１Ｈ），２．５４２（ｔ，２Ｈ），２．５３５−２．４８４（ｍ，８Ｈ），１．７５３（ｍ，１０Ｈ），１．０２０−０．９９７（ｍ，１２Ｈ），０．９４９（ｔ，３Ｈ）．
【０５１２】
【化２６０】
2021528385.tif 000263
化合物１８２：［２−アセトキシ−４−（３，５，７−トリアセトキシ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェニル］酢酸塩
２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−クロメン−４−オン（１ｇ）および無水酢酸（２．３６ｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）混合液に、Ｋ２ＣＯ３（３．２ｇ）を２５℃で加え、次いで混合液を５５℃で１２時間攪拌した。無水酢酸をさらに加え（３当量）、そして混合物をさらに３時間攪拌した。反応混合液を真空中で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８；水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ勾配）により精製して、化合物１８２（０．８３７ｇ、４９％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：５１３．２（Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．δ  ７．７４２−７．７０３（ｍ，２Ｈ），７．３７３−７．３４６（ｍ，２Ｈ），６．８８８（ｓ，１Ｈ），２．４４３，（ｓ，３Ｈ），２．３５６（ｓ，６Ｈ），２．３５０（ｓ，６Ｈ）．
【０５１３】
【化２６１】
2021528385.tif 000264
化合物１８３：５−アミノ−２−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−安息香酸
工程１
５−アミノサリチル酸（１０．０ｇ）を、ジオキサン（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、およびＮａＯＨ（２．６０ｇ）の混合液に溶解させ、得られた溶液を氷浴槽中で冷却した。重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（無水Ｂｏｃ）（１５．６０ｇ）を加え、混合液を室温まで加温し、１．０時間攪拌した。溶液を６０ｍＬに濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、得られた混合液を氷浴槽中で冷却した。混合液を、ＫＨＳＯ４水溶液でｐＨ２〜３まで酸性化した。水層を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−安息香酸（７．０ｇ、４２％）を得た。
【０５１４】
工程２
５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−安息香酸（３ｇ）をＤＭＦに溶解し、得られた溶液を０℃に冷却した。１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１．７ｇ）およびＤＢＵ（２．１ｇ）を加えた。反応液を室温で一晩攪拌した。反応混合液を氷水に注ぎ、固体生成物である５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを濾過により集めた（３．０ｇ、８１．９％）。
【０５１５】
工程３
５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル、［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ジ（ブタノイルオキシ）−６−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−３−イル］ブタン酸塩（１．２ｇ）、およびトリフェニルホスフェン（１．２ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）混合液に、アゾジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル（ＤＴＡＤ）（１．１ｇ）を加え、混合液を室温で一晩攪拌した。生成物をアセトニトリル−水を使用した逆相クロマトグラフィーにより精製して、５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを粘着性固形物（０．６ｇ、３０％）として得た。
【０５１６】
工程４
５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（６００ｍｇ）を、４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（１５ｍＬ）に加え、室温で一晩攪拌した。開始材料が消費された後、有機層を蒸発させ、残留物をヘプタンおよびジクロロメタンを用いてさらに２回、共蒸発させた。得られた固形物を高真空下で乾燥させ、表題生成物を暗褐色の固形物（２００ｍｇ、４３．８％）として得た。生成物の分画化により、二つのアノマー異性体が得られた（化合物１８５および１８６）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：異性体１：δ  ７．６２（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），６（ｄ，１Ｈ），５．６（ｔ，１Ｈ），５．０−５．１（ｍ，１Ｈ），４．７−４．７５（ｍ，１Ｈ），３．６−３．８（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．６（１Ｈ），２．１−２．３（ｍ，６Ｈ），１．４−１．６（ｍ，６Ｈ），０．７５−０．８５（ｍ，９Ｈ）。異性体２：δ  ７．８２（ｄ，１Ｈ），７．５（ｄｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），５．５（ｄ，１Ｈ），５．３（ｔ，１Ｈ），５．１−５．１５（ｍ，１Ｈ），４．９−５．０（ｍ，１Ｈ），４．０−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．７−３．８（１Ｈ），２．１−２．３（ｍ，６Ｈ），１．４−１．６（ｍ，６Ｈ），０．７５−０．８５（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ
【０５１７】
【化２６２】
2021528385.tif 000265
化合物１８４：５−アミノ−２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−安息香酸
この化合物は、化合物１８３の調製に関して記載された修正手順に従い調製された。ＬＣＭＳ  ［Ｍ−Ｈ］−  ：４９４．５。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．８３−６．７５（ｍ，２Ｈ），６．６４−６．５３（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０３−４．９０（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３８−２．１２（ｍ，６Ｈ），１．５８−１．３９（ｍ，６Ｈ），０．９２−０．７６（ｍ，９Ｈ）．
【化２６３】
2021528385.tif 000266
化合物１８５：５−アミノ−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４，５−トリス（ブチリルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）安息香酸
工程１．四酪酸リボース
Ｄ−（＋）−リボース１（５ｇ）の無水ピリジン（２４．２ｍＬ）攪拌溶液に、塩化ブチリル（２３．７０ｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を０〜５℃で加えた。反応混合液を室温に戻し、１６時間攪拌した。混合液をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルでもカラムクロマトグラフィー（５〜１０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して、無色油状物（７．５ｇ、５２％、α／βアノマーの混合物）として四酪酸リボースを得た。
【０５１８】
工程２．三酪酸リボース
水酸化アンモニウム（１１ｍＬ）を、四酪酸リボース２（７．５ｇ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）混合液に室温でゆっくりと加え、得られた反応混合液を５時間攪拌した。混合液をＭＴＢＥ（７５ｍＬ）で希釈し、１５分間攪拌した。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、残留物をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）と水（７５ｍＬ）との間で分配した。ＭＴＢＥ層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー［シリカゲル１００〜２００メッシュと、溶出溶媒として１０−２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用］により精製して、無色油状物として三酪酸リボース（１．１ｇ、１７％）を得た。
【０５１９】
工程３．５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−安息香酸
５−アミノサリチル酸４（５ｇ）の１，４−ジオキサンと水（１：１；１００ｍＬ）の攪拌溶液に、ＮａＯＨ（１．３ｇ）とＢｏｃ−無水物（７．８３ｇ）を０℃で加え、得られた反応混合液を室温で１時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ｐＨを０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液を０℃で滴下して加えることにより約３〜４に調整した。有機層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を一つにまとめ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−安息香酸をオフホワイト色の固形物（５．３ｇ、６４％）として得た。
【０５２０】
工程４．５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−ヒドロキシ−安息香酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−安息香酸５（５．３ｇ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）攪拌溶液に、ＣＤＩ（３．３９ｇ）を０〜５℃で加え、混合液を２時間攪拌した。次いでｔｅｒｔ−ブタノール（４．０２５ｍＬ）およびＤＢＵ（２．５４ｍＬ）を加え、混合液を室温で１６時間攪拌した。混合液を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、［１００〜２００メッシュ；５〜１０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配溶出の下で］シリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−ヒドロキシ−安息香酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルをオフホワイト色の固形物（２ｇ、３１％）として得た。
【０５２１】
工程５．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酪酸塩
ヒドロキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６（０．８５０ｇ）および三酪酸リボース（１．０４ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）攪拌溶液に、トリフェニルホスフィン（１．０３ｇ）およびアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．９４８ｇ）を室温で順次加え、混合液を１６時間攪拌した。混合液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィー（５〜１８％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して、粗（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酪酸塩（１．３ｇ）を得て、これを次の工程で直接使用した。
【０５２２】
工程６．５−アミノ−２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−安息香酸
粗（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酪酸塩（１．３ｇ、上記実験からの粗生成物）の１，４−ジオキサン（７ｍＬ）攪拌溶液に、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを０℃で加え、得られた反応混合液を室温で１６時間攪拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、５−アミノ−２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−安息香酸（０．０５ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：４９６．５（Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ６．９１９−６．８９８（ｍ，２Ｈ），６．６５８（ｍ，１Ｈ），５．４３１（ｍ，１Ｈ），５．３５０（ｍ，１Ｈ），５．２３４（ｍ，１Ｈ），５．１６１（ｍ，１Ｈ），４．２１３（ｍ  １Ｈ），３．７４９（ｍ，１Ｈ），２．４９７−２．２６８（ｍ，４Ｈ），２．１９７（ｍ，１Ｈ），１．６２０−１．４８７（ｍ，６Ｈ），０．９２６−０．８８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ
【０５２３】
【化２６４】
2021528385.tif 000267
化合物１８６：２−｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリス（ブタノイルオキシ）オキサン−２−イル］オキシ｝安息香酸
【０５２４】
【化２６５】
2021528385.tif 000268
化合物１８７：２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリス（ブタノイルオキシ）オキサン−２−イル］オキシ｝安息香酸
【化２６６】
2021528385.tif 000269
工程１
【化２６７】
2021528385.tif 000270
【表２５】
2021528385.tif 000271
化合物Ａ、ＢおよびＴＰＰをＴＨＦに溶解し、０℃で攪拌した。  この混合物にＤＴＡＤを加え、攪拌を０℃で１時間、その後室温で一晩継続した。反応混合液を濃縮した。粗生成物のＮＭＲは、ＣとＤの混合物を示した（比１：０．９）。ヘキサン中、０〜３０％酢酸エチルを使用したカラムクロマトグラフィーによる精製を複数回行うことにより、所望のβ異性体Ｃ（７ｇ、３２％）およびα異性体Ｄ（４．６ｇ、２１％）が得られた。
【０５２５】
工程２Ａ：
【化２６８】
2021528385.tif 000272
【表２６】
2021528385.tif 000273
化合物Ｃをメタノールに溶解し、室温で攪拌した。この混合液に１０％  ＰＤ／Ｃを加えた。懸濁液を、水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。反応混合液をセライトを通して濾過し、メタノールで洗浄した。ろ液と洗浄液を一つにまとめ、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中、０〜５％のＭｅＯＨを使用してＩＳＣＯにより精製して、２．１ｇ（６０％）の純粋な生成物１８７と、８５０ｍｇの不純物を得た。
【０５２６】
工程２Ｂ：
【化２６９】
2021528385.tif 000274
【表２７】
2021528385.tif 000275
化合物４をメタノールに溶解し、室温で攪拌した。この混合液に１０％  ＰＤ／Ｃを加えた。懸濁液を、水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。反応混合液をセライトを通して濾過し、メタノールで洗浄した。ろ液と洗浄液を一つにまとめ、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中、０〜５％のＭｅＯＨを使用してＩＳＣＯにより精製して、９３６ｍｇ（４０％）の純粋な生成物１８６を得た。
【０５２７】
【化２７０】
2021528385.tif 000276
化合物１８８：５−ブタンアミド−２−｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリス（ブタノイルオキシ）オキサン−２−イル］オキシ｝安息香酸
代謝用途における化合物１８３（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１当量）を、０．２５ｍＬのＤＣＭに溶解し、続いて無水ブチル酸（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応物を室温で４０分間攪拌し、次いでカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を白色の固形物（４２．５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、収率７５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．７１（ｓ，１Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｔｄ，Ｊ＝９．２，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３３−２．１１（ｍ，８Ｈ），１．６５−１．４１（ｍ，８Ｈ），０．９３−０．７７（ｍ，１２Ｈ）．
【０５２８】
【化２７１】
2021528385.tif 000277
化合物１８９：５−アミノ−２−｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリス［（３，３，４，４，４−２Ｈ５）ブタノイルオキシ］オキサン−２−イル］オキシ｝安息香酸
この化合物は、化合物１８３に関して記載されたように調製されたが、ただし開始材料を重水素で適切に富化した点を除く。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）５１１．３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．４１（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，１Ｈ），５．２７（ｔ，１Ｈ），５．１４（ｄ，１Ｈ），５．００（ｄｄ，１Ｈ），４．９２（ｔｄ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，１Ｈ），２．３３−２．１４（ｍ，６Ｈ）
【０５２９】
【化２７２】
2021528385.tif 000278
化合物１９０：２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ブタノイルオキシ）−６−［（ブタノイルオキシ）メチル］オキサン−２−イル］オキシ｝安息香酸
この化合物は、化合物４１の調製に関する修正手順に従い調製された。
【０５３０】
【化２７３】
2021528385.tif 000279
化合物１９１：５−アミノ−２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４，５−トリス［（３，３，４，４，４−２Ｈ５）ブタノイルオキシ］オキサン−２−イル］オキシ｝安息香酸
この化合物は、化合物４１の調製に関する修正手順に従い調製された。
【０５３１】
【化２７４】
2021528385.tif 000280
化合物１９２：５−アミノ−２−｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ビス［（３，３，４，４，４−２Ｈ５）ブタノイルオキシ］−５−ヒドロキシオキサン−２−イル］オキシ｝安息香酸
この化合物は、化合物３２の調製に関する修正手順に従い調製された。ＬＣＭＳ：（Ｍ−Ｈ−）４３４．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．４６（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，１Ｈ），５．３５（ｄ，１Ｈ），５．１５（ｄｄ，１Ｈ），５．０６（ｔ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，１Ｈ），３．８４（ｔｄ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，１Ｈ），２．４１（ｓ，２Ｈ），２．３６（ｓ，２Ｈ）
【０５３２】
【化２７５】
2021528385.tif 000281
化合物１９３：（２Ｒ，３Ｒ）−２−［３，４−ビス（ブタノイルオキシ）フェニル］−５，７−ビス（ブタノイルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル  ブタン酸塩
【化２７６】
2021528385.tif 000282
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）クロマン−３，５，７−トリオール（３００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１当量）とＴＥＡ（６２７．５０ｍｇ、６．２０ｍｍｏｌ、８６３．１３ｕＬ、６当量）のＴＨＦ（８ｍＬ）混合液を０℃に冷却し、Ｎ２下で攪拌した。次いで塩化ブタノイル（１１０．１２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１０７．９６ｕＬ、１．００当量）を混合液に滴下し、次いで５０℃に加熱して、１０時間攪拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合液を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８  ２００＊４０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：７０％〜９０％、１０分）により精製して、ＷＸ−０６３７の（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３，４−ビス（ブチリルオキシ）フェニル）クロマン−３，５，７−トリイル三酪酸塩（１５４ｍｇ、２１６．６１ｕｍｏｌ、収率２０．９６％、純度９０．１２％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）６４１．４  ＠  １．４７６分；  ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ＋）６６３．３  ＠  ２．３４６分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４３−５．３７（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝１７．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５７−２．４７（ｍ，８Ｈ），２．１４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７７（ｈｄ，Ｊ＝７．４，２．３Ｈｚ，８Ｈ），１．４４（ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．０８−０．９９（ｍ，１２Ｈ），０．７４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
【０５３３】
【化２７７】
2021528385.tif 000283
化合物１９４：（２Ｒ，３Ｒ）−２−［３，４−ビス（プロパノイルオキシ）フェニル］−５，７−ビス（プロパノイルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル  プロパン酸塩
【化２７８】
2021528385.tif 000284
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）クロマン−３，５，７−トリオール（３００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１当量）とＴＥＡ（６２７．５０ｍｇ、６．２０ｍｍｏｌ、８６３．１３ｕＬ、６当量）のＴＨＦ（８ｍＬ）混合液を０℃に冷却し、Ｎ２下で攪拌した。次いで塩化プロパノイル（５７３．７６ｍｇ、６．２０ｍｍｏｌ、５７３．７６ｕＬ、６当量）を混合物に滴下し、混合液を５０℃に加熱して、１０時間攪拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合液を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８  ２００＊４０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％〜７５％、１０分）により精製して、［２−プロパノイルオキシ−４−  ［（２Ｒ，３Ｒ）−３，５，７−トリ（プロパノイルオキシ）クロマン−２−イル］フェニル］プロパン酸塩（１５１ｍｇ、２５８．４８ｕｍｏｌ、収率２５．０１％、純度９７．６７％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）５７１．３  ＠  １．３４２分；  ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ＋）５９３．３  ＠  ２．１４７分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４３−５．３７（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝１７．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６３−２．５１（ｍ，８Ｈ），２．１８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３０−１．２０（ｍ，１２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０５３４】
【化２７９】
2021528385.tif 000285
化合物１９５：［（２Ｒ，３Ｒ）−５，７−ジ（プロパノイルオキシ）−２−［３，４，５−トリ（プロパノイルオキシ）フェニル］クロマン−３−イル］３，４，５−トリ（プロパノイルオキシ）安息香酸塩
無水プロピオン酸（２．７８ｍＬ、２１．８  ｍｍｏｌ）を、無水ピリジン（２．６１ｍＬ、３２．６  ｍｍｏｌ）中、エピガロカテキン没食子酸塩（０．５ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃でＮ２雰囲気下、滴下して加えた。得られた攪拌溶液を室温に戻し、反応完了までＬＣＭＳにより監視した。溶液を３０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、水（３０ｍＬ）、１Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、および飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発法により濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０〜１００％酢酸エチル）により精製し、画分を回転蒸発法により濃縮して、白色固形物として化合物１９７（０．６９５ｇ、収率７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ７．５４（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｓ，２Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），３．１３−３．１７（ｍ，１  Ｈ），２．９６（ｄ，１Ｈ），２．５−２．６５（ｍ，１６Ｈ），１．０−１．２（ｍ，２４  Ｈ）
【０５３５】
【化２８０】
2021528385.tif 000286
化合物１９６：［（２Ｒ，３Ｒ）−５，７−ビス（４−フェニルブタノイルオキシ）−２−［３，４，５−トリス（４−フェニルブタノイルオキシ）フェニル］クロマン−３−イル］３，４，５−トリス（４−フェニルブタノイルオキシ）安息香酸塩
工程１：
４−フェニルブタン酸（３ｇ、１８．２７ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２（１０．８７ｇ、９１．３５ｍｍｏｌ、６．６３ｍＬ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）の溶液に、ＤＭＦを一滴加え、次いで混合物を２０℃で５時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、トルエン（２０ｍＬ）を混合液に加える。混合液を真空中で濃縮して、４−フェニルブタノイルクロリド（３．５ｇ、粗）を得る。
【０５３６】
工程２：
［（２Ｒ，３Ｒ）−５，７−ジヒドロキシ−２−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）クロマン−３−イル］３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸塩（１ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．５２ｇ、３２．７２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液に、４−フェニルブタノイルクロリド（７．９７ｇ、４３．６３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を加え、次いで混合液を２０℃で１０時間攪拌した。混合液をろ過し、ろ過液を真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１〜１：１）により精製して、化合物１９８（２．２ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、収率５８．７％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ３Ｏ＋）：１６４５．１
【０５３７】
【化２８１】
2021528385.tif 000287
化合物１９７：［（２Ｒ，３Ｒ）−５，７−ジアセトキシ−２−（３，４，５−トリアセトキシフェニル）クロマン−３−イル］３，４，５−トリアセトキシ安息香酸塩
無水酢酸（６．１ｍＬ）を、ピリジン（２０ｍＬ）中で、エピガロカテキン没食子酸塩（２．０ｇ）に０℃で滴下して加えて、得られた混合液を室温で一晩攪拌した。反応混合物に水を加え、固形物を濾過し、１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）およびヘプタン（２０ｍＬ）の水溶液で洗浄した。次いで固形物をジクロロメタンに溶解させ、移動相としてジクロロメタンを用いたシリカゲルフィルターカラムに通して、揮発性物質を蒸発させて化合物１９９（１．０ｇ、２８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６（ｓ，２Ｈ），７．２（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），５．６（ｔ，１Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），２．９８−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．２８（ｍ，２４Ｈ）．
【０５３８】
【化２８２】
2021528385.tif 000288
化合物１９８：  ［（２Ｒ，３Ｒ）−５，７−ジ（ブタノイルオキシ）−２−［３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）フェニル］クロマン−３−イル］３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）安息香酸塩
塩化ブチリル（６．０３ｍＬ）を、エピガロカテキン没食子酸塩（２．０ｇ）とピリジン（６．２８ｍＬ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）攪拌溶液に、２時間かけて、−５℃〜５℃で加えた。得られた混合液を室温で一晩攪拌させた。次いで反応混合液をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、２Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）、およびブラインで順次洗浄した。有機層を真空中で蒸発させ、得られた粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、化合物１９８（８００ｍｇ、１８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｔ，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），２．９８−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．４−２．６（ｍ，１６Ｈ），１．６−１．８（ｍ，１６Ｈ），０．９２−１．０２（ｍ，２４Ｈ）．
【０５３９】
【化２８３】
2021528385.tif 000289
化合物１９９：３，４，５−トリアセトキシ安息香酸
無水酢酸（１．６５ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）を、無水ピリジン（１．４１ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）中、没食子酸（０．３００ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃、Ｎ２雰囲気下で滴下して加えた。得られた攪拌溶液を室温に戻しておき、反応完了までＬＣＭＳにより監視した。溶液を２０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発法により濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、水中、１０〜９０％アセトニトリル）により精製し、画分を回転蒸発法により濃縮して、化合物２０１（０．２５９ｇ、収率４９．７％）を白色固形物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：  δ  １３．４４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：３１９．０（Ｍ＋Ｎａ）＋
【０５４０】
【化２８４】
2021528385.tif 000290
化合物２００：３，４，５−トリス（｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ｝）安息香酸
この化合物は、化合物６３に関して記載された修正手順に従い調製された。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）６４２．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．０６（ｄｄ，３Ｈ），７．６５（ｓ，２Ｈ），７．４６（ｄｄ，３Ｈ），７．３７（ｄｄ，３Ｈ），７．２２（ｄｄ，３Ｈ），７．１４−７．０７（ｍ，３Ｈ），７．０５−６．９７（ｍ，３Ｈ），３．７１（ｓ，４Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ）
【０５４１】
【化２８５】
2021528385.tif 000291
化合物２０１：３，４，５−トリス（プロパノイルオキシ）安息香酸
この化合物は、化合物１９９に関して記載された修正手順に従い調製された。ＬＣＭＳ（Ｍ−Ｈ−）３３７．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．４３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｍ，６Ｈ），１．１３（ｍ，９Ｈ）
【０５４２】
【化２８６】
2021528385.tif 000292
化合物２０２：３，４，５−トリス（｛［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］オキシ｝）安息香酸
この化合物は、化合物１９９に関して記載された修正手順に従い調製された。ＬＣＭＳ：（ｍ＋Ｈ＋）６８４．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．４８（ｓ，１Ｈ），１０．８５（ｄ，３Ｈ），７．７０（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｄｄ，３Ｈ），７．３８−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄｄ，３Ｈ），７．１０−７．０２（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｍ，３Ｈ），３．００（ｍ，６Ｈ），２．８３（ｍ，６Ｈ）
【０５４３】
【化２８７】
2021528385.tif 000293
化合物２０３：６−オキソ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−３，８，９−トリイル  三酢酸塩
３，８，９−トリヒドロキシベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン（０．３ｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１当量）および酢酸アセチル（５０１．６７ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ、４６０．２５ｕＬ、４当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）混合液に、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（３７２．９４ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ、５１２．９８ｕＬ、３当量）を加えた。混合液を２５℃で１０時間攪拌した。ＴＬＣは、一つの新たなスポットが検出されたことを示した。反応混合液を、水１０ｍＬを加えることによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を一つにまとめ、ブライン２０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１〜１：１）により精製した。化合物（８，９−ジアセトキシ−６−オキソ−ベンゾ［ｃ］クロメン−３−イル）酢酸塩（０．３６ｇ）を灰色固形物として得た。  ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：３７１．０  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２（ｓ，１Ｈ），９．９  ｍ，２Ｈ），７．１（ｍ，２Ｈ），２．３（ｓ，９Ｈ）．
【０５４４】
【化２８８】
2021528385.tif 000294
化合物２０４：［６−オキソ−８，９−ジ（プロパノイルオキシ）ベンゾ［ｃ］クロメン−３−イル］プロパン酸塩
無水プロピオン酸（２．６１ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）を、ウロリチンＣ（０．５ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（４．９２ｍＬ、６１．２ｍｍｏｌ）攪拌溶液に０℃、Ｎ２雰囲気下で滴下して加えた。得られた攪拌溶液を室温に戻し、反応完了までＬＣＭＳにより監視した。溶液を３０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、水（３０ｍＬ）、１Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、および飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発法により濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０〜１００％酢酸エチル）により精製し、画分を回転蒸発法により濃縮して、桃色固形物として化合物２０４（０．０５ｇ、収率６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ８．４（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），２．７３  −２．６３（ｍ，６Ｈ），１．２１−１．１４（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ
【０５４５】
【化２８９】
2021528385.tif 000295
化合物２０５：［８，９−ジ（オクタノイルオキシ）−６−オキソ−ベンゾ［ｃ］クロメン−３−イル］オクタン酸塩
３，８，９−トリヒドロキシベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン（０．３ｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．６８ｇ）を加え、続いて塩化オクタノイル（０．８ｇ）を加えた。得られた混合液を、５０℃で２４時間攪拌した。追加で塩化オクタノイル（０．８ｇ）を加え、混合液を５０℃で１２時間攪拌した。反応混合液を、水（１０ｍＬ）を加えることによりクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を一つにまとめ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル、９：１〜１：１）により精製して、［８，９−ジ（オクタノイルオキシ）−６−オキソ−ベンゾ［ｃ］クロメン−３−イル］オクタン酸塩（０．４５ｇ、５５．５％）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１８６（ｓ，１Ｈ），７．９２６（ｄ，１Ｈ），７．９０８（ｓ，１Ｈ），７．１５７−７．０９６（ｍ，２Ｈ），２．６２１−２．５７３（ｍ，６Ｈ），１．７９−１．７５（６Ｈ，ｍ），１．５−１．２５（ｍ，２４Ｈ），０．９１６−０．８７８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ
【０５４６】
【化２９０】
2021528385.tif 000296
化合物２０６：８，９−ビス（｛［（３Ｒ）−３−（ブタノイルオキシ）ブタノイル］オキシ｝）−６−オキソ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−３−イル（３Ｒ）−３−（ブタノイルオキシ）ブタン酸塩
この化合物は、化合物２０３に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０５４７】
【化２９１】
2021528385.tif 000297
化合物２０７：８，９−ビス（デカノイルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−３−イル  デカン酸塩
この化合物は、化合物２０３に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０５４８】
【化２９２】
2021528385.tif 000298
化合物２０８：８，９−ビス（｛［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］オキシ｝）−６−オキソ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−３−イル  ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸塩
この化合物は、化合物６３に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０５４９】
【化２９３】
2021528385.tif 000299
化合物２０９：８，９−ビス（｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ｝）−６−オキソ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−３−イル  ２−（１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸塩
この化合物は、化合物６３に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０５５０】
【化２９４】
2021528385.tif 000300
化合物２１０：８，９−ビス（ブタノイルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−３−イル  ブタン酸塩
この化合物は、化合物２０３に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０５５１】
【化２９５】
2021528385.tif 000301
化合物２１１：（１Ｒ）−１−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（｛［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］オキシ｝）オキソラン−２−イル］−２−｛［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］オキシ｝エチル  ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸塩
この化合物は、化合物６３に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０５５２】
【化２９６】
2021528385.tif 000302
化合物２１２：（１Ｒ）−１−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ｝）オキソラン−２−イル］−２−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］オキシ｝エチル  ２−（１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸塩
この化合物は、化合物６３に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０５５３】
【化２９７】
2021528385.tif 000303
化合物２１３：（１Ｒ）−１−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ブタノイルオキシ）オキソラン−２−イル］−２−（ブタノイルオキシ）エチル  ブタン酸塩
この化合物は、化合物２０３に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０５５４】
【化２９８】
2021528385.tif 000304
化合物２１４：（１Ｒ）−２−（アセチルオキソ）−１−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（アセチルオキソ）オキソラン−２−イル］エチル  酢酸塩
この化合物は、化合物２０３に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０５５５】
【化２９９】
2021528385.tif 000305
化合物２１５：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシシクロヘキサ−１−エン−１−カルボン酸
無水酢酸（１．６１ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）を、シキミ酸（０．３００ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（１．３８ｍＬ、１７．２  ｍｍｏｌ）攪拌溶液に、０℃でＮ２雰囲気下、滴下して加えた。得られた攪拌溶液を室温に戻しておき、反応完了までＬＣＭＳにより監視した。溶液を２０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発法により濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、水中、１０〜９０％アセトニトリル）により精製し、画分を回転蒸発法により濃縮して、化合物４３（０．１８ｇ、収率３４．８％）を白色固形物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：  δ  １２．９０（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄｔ，１Ｈ），５．６０（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｄｄ，１Ｈ），５．１２（ｄｔ，１Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｓ，５Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：  ２９９．１（Ｍ−Ｈ）−
【化３００】
2021528385.tif 000306
化合物２１６：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリス（｛［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］オキシ｝）シクロヘキサ−１−エン−１−カルボン酸
この化合物は、化合物６３に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０５５６】
【化３０１】
2021528385.tif 000307
化合物２１７：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリス（プロパノイルオキシ）シクロヘキサ−１−エン−１−カルボン酸
この化合物は、化合物２１５に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０５５７】
【化３０２】
2021528385.tif 000308
化合物２１８：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリス（ブタノイルオキシ）シクロヘキサ−１−エン−１−カルボン酸
この化合物は、化合物２１５に関して記載された修正手順に従い調製された。
【０５５８】
【化３０３】
2021528385.tif 000309
化合物２１９：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトライル  四酢酸塩
Ｌ−アラビノース（５０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（６ｇ）、およびトリエチルアミン（３６７ｍＬ）を７００ｍＬのＤＣＭに溶解し、Ｎ２下、０℃で攪拌した。無水酢酸（２１７ｍＬ）を３０分かけて滴下して添加し、反応混合液を一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルに再溶解させ、１Ｍ  ＨＣｌ、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。ヘキサン中、０〜１００％酢酸エチルを用いた順相で精製することにより、ワックス状／非晶質固形物（収率５０％）として化合物５３を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：  δ  ６．３５（ｄ，１Ｈ），５．３７（ｍ，３Ｈ），４．０６（ｄｄ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，１Ｈ），２．１５５（ｓ，３Ｈ）２．１５（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：３４１．１（Ｍ＋Ｎａ）＋
実施例２．インビトロアッセイ
本明細書に開示されるアシル化活性剤は、生理学的ｐＨ値の範囲で安定であり得、局所微小環境中に存在する酵素により所望の作用部位（例えば、ＧＩ管、例えば胃、小腸または大腸）で選択的に切断され得る。アシル化活性剤は、代表的なインビトロ系において、広範なｐＨ値での化学的安定性、ならびに分解される能力について検証される。選択アシル化活性剤のデータを以下に示す。
【０５５９】
アッセイ１．人工胃液（ＳＧＦ）におけるアシル化活性剤の安定性。このアッセイを使用して、胃におけるアシル化活性剤の安定性が評価された。
【０５６０】
培地は、超純水（ＭｉｌｌｉＱ（登録商標）、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｓｉｇｍａ社、ドイツ、ダルムシュタット）中、０．６Ｌで２ｇの塩化ナトリウムを溶解させることにより調製された。１Ｎ塩酸を用いてｐＨを１．６に調整し、次いで精製水で体積を１Ｌに調整した。
【０５６１】
６０ｍｇのＦａＳＳＩＦ粉末（Ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ（商標）、英国、ロンドン）を５００ｍＬの緩衝液（上記）に溶解した。ペプシン（０．１ｍｇ／ｍＬ）（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｓｉｇｍａ社、ドイツ、ダルムシュタット）を加え、溶液を攪拌した。得られたＳＧＦ培地を、各実験に対して新たに使用した。
【０５６２】
試験化合物は、１ｍＭにＤＭＳＯストック中で溶解した。ＤＭＳＯストック溶液の分注物を取り出し、１５ｍＬのファルコン管中、ＳＧＦ培地で希釈し、化合物総濃度を１μＭとした。Ｔ０時点について、１ｍＬの分注物を直ちに取り出し、１体積のアセトニトリルで１回希釈した。混合液を密封し、インキュベーター中、３７℃で混合した。分注物（１ｍＬ）を一定間隔で取り出し、１体積のアセトニトリルを加えることにより直ちにクエンチした。得られた試料をＬＣ／ＭＳにより分析し、ＳＧＦ中の分解速度を決定した。
【０５６３】
アッセイ２．人工消化管液（ＳＩＦ）におけるアシル化活性剤の安定性。このアッセイを使用して、小腸におけるアシル化活性剤の安定性が評価された。
【０５６４】
リン酸緩衝液は、０．４２ｇの水酸化ナトリウムペレット、および３．９５ｇのリン酸一ナトリウム一水和物、および６．１９ｇの塩化ナトリウムを超純水（ＭｉｌｌｉＱ（登録商標）、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｓｉｇｍａ社、ドイツ、ダルムシュタット）に溶解させることにより調製された。ｐＨは、必要に応じてＨＣｌ水溶液と、ＮａＯＨ水溶液を使用して６．７に調整された。  溶液は超純水で希釈され、１ＬのｐＨ６．７緩衝液が作製された。
【０５６５】
１１２ｍｇのＦａＳＳＩＦ粉末（Ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ（商標）、英国、ロンドン）を５０ｍＬのｐＨ６．７緩衝液に溶解した。次いで、２〜３ｍＬの得られた溶液を５００ｍｇのパンクレアチン（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｓｉｇｍａ社、ドイツ、ダルムシュタット）に添加した。得られた混合液を含有する容器を指でタッピングすることによって、乳白色の懸濁液が形成されるまで混合液を攪拌した。この時点で、５０ｍＬのＦａＳＳｉＦ／ｐＨ６．７緩衝液の残りを加えた。得られた懸濁液を１０回転倒混和してＳＩＦを作製し、新鮮な状態で使用した。
【０５６６】
試験化合物は、１ｍＭにＤＭＳＯストック中で溶解した。ＤＭＳＯストック溶液の分注物を取り出し、１５ｍＬのファルコン管中、ＳＩＦ培地で希釈し、試験化合物濃度が１μＭの混合液を作製した。Ｔ０時点について、１ｍＬの分注物を直ちに取り出し、１体積のアセトニトリルで１回希釈した。混合液を密封し、インキュベーター中、３７℃で攪拌した。分注物（１ｍＬ）を一定間隔で取り出し、１体積のアセトニトリルを加えることにより直ちにクエンチした。得られた試料をＬＣ／ＭＳにより分析し、分解速度を決定した。
【０５６７】
アッセイ３．インビトロ結腸内物質安定性試験  このアッセイを使用して、大腸におけるアシル化活性剤の安定性が評価された。すべての実験は、窒素９０％、水素５％、および二酸化炭素５％を含有する嫌気チャンバー中で実施された。結腸内物質は、予め還元され、嫌気的に滅菌された希釈ブランク（Ａｎａｅｒｏｂｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＳ−９０８）中のスラリー（１５％ｗ／ｖ  最終濃度）として再懸濁された。次いで、結腸内物質を、ＹＣＦＡＣ培地（Ａｎａｅｒｏｂｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＳ−６８０）または他の適切な培地（６．７μＬのスラリーを１ｍＬの総培地に含む）を含有する９６ウェルプレートに接種した。化合物、または化合物群を個々の各ウェルに添加し、最終検体濃度を１μＭまたは１０μＭとし、物質をピペッティングにより混合させた。試料は、設定時点（アッセイ開始後、０、１２０、２４０、４８０、１４４０、２８８０分）の後に取り出され、内部標準を含有するアセトニトリルでクエンチされ、ＬＣ／ＭＳにより分析された。
【０５６８】
緩衝液アッセイ。緩衝液中のアシル化活性剤の安定性。このアッセイは、異なる生理学的ｐＨ値におけるアシル化活性剤の安定性の評価を提供する。
【０５６９】
化合物をＤＭＳＯ中で希釈し、適切な量のリン酸緩衝液（ｐＨ値は２、４、６、および８）に添加し、総試料濃度を２μＭとする。化合物を室温でインキュベートし、分注物を０、６０、１２０、３６０および１４４０分の時点で取り出し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳで純度を分析する。
【０５７０】
【表１−１】
2021528385.tif 000310
【表１−２】
2021528385.tif 000311
【表１−３】
2021528385.tif 000312
【表１−４】
2021528385.tif 000313
表１において、Ａ：残留している試験化合物が２５％未満、Ｂ：残留している試験化合物が２５〜７５％、およびＣ：残留している試験化合物が７５％超。
【０５７１】
表１は、例えば、化合物２、４、８〜１０、１２〜１４、１８、１９、２２、２６、２７、３１、３９、および２２１が、上部腸管に選択的に送達され得ることを示す。
【０５７２】
実施例３．アシル化活性剤のインビボ評価
本明細書に開示されるアシル化活性剤は、自己免疫性マーカーの調節、および自己免疫性疾患の治療に有用であり得る。本実施例は、例示的アシル化活性剤である化合物２が、対象においてＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｔｒｅｇ細胞（自己免疫性マーカー）を誘導する能力を示す。
【０５７３】
Ｃ５７ＢＬ／６マウスを表２に列挙されるように、７つのコホートに分けた。
【０５７４】
【表２】
2021528385.tif 000314
＊表２において、ＮＤは通常の食事を意味し、ＨＦＤは高脂肪食を意味し、ＥＧＣＧはエピガロカテチン没食子酸塩を意味する。
【０５７５】
＊＊表２において、投与量の割合とは、高脂肪食に対する重量百分率を指す。
【０５７６】
本試験の結果は図１に図示されており、別個の化合物としてＥＧＣＧ、酢酸塩、またはそれらの組み合わせの投与を受けた場合と比較して、高脂肪食を与えられた動物における化合物２の相乗的な抗炎症効果が示されている。
【０５７７】
実施例４．初代ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）における炎症シグナルに対する化合物の作用
ヒトドナーの血液（８ｍＬ）をクエン酸ナトリウムＣＰＴ管に採取し、１，６００×ｇで２０分間、室温で遠心分離した。ＰＢＭＣを含有するバフィーコートを回収し、室温で３０ｍＬのＲＰＭＩ−１６４０培地（ペニシリン−ストレプトマイシンを補充）を含有する５０ｍＬのコニカルチューブに移した。ＰＢＭＣ試料を、４００×ｇで１０分間、１０℃で遠心分離した。ペレット化したＰＢＭＣを、１０ｍｌのＲＰＭＩ−１６４０培地（ペニシリン−ストレプトマイシンを補充）中で２回洗浄し、次いでＲＰＭＩ−１６４０培地（ペニシリン−ストレプトマイシン、ウシ胎児血清、およびＬ−グルタミンを補充）中に再懸濁した。ＰＢＭＣを７０ミクロンのメッシュを通して濾過し、細胞残渣をすべて除去した。体積を、１．６６×１０６細胞／ｍＬとなるように調整し、そこから１８０μｌ（３００，０００個のＰＢＭＣ）を９６ウェルプレート（滅菌、組織培養処理済みの丸底）の各ウェルに加えた。９６ウェルプレート中のＰＢＭＣを、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーター中で３０分間静置し、続いて１０μｌの指定化合物で処理した。２時間後、１０μＬのＬＰＳ（Ｏ１１１：Ｂ４）１ｍｇ／ｍＬを試験ウェルに添加した。３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベーションした後、１００μＬの細胞上清を採取し、９６ウェルプレート（組織処理をしていない平底）に移した。プレートを３５０×ｇで５分間、室温で遠心分離し、次いで透明な上清を新しい９６ウェルプレート（組織処理をしていない平底）に移した。残りの細胞は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を使用して活性について試験した。上清を、Ｌｕｍｉｎｅｘ  Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（ＭＡＧＰＩＸ  Ｓｙｓｔｅｍ社）を使用して、ＴＮＦ、ＩＬ−６およびＩＬ−１（ｋｉｔ  ＬＸＳＡＨＭ−０３；  Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社）について分析した。ＬＰＳ処理したＤＭＳＯ対照試料のサイトカインレベルを１００％に設定し、化合物処理試料をこれと比較して表した（表３）。
【０５７８】
【表３】
2021528385.tif 000315
（−）＞１１０％  ＤＭＳＯ；
（＝）９０％＞  ＜１１０％  ＤＭＳＯ
（＋）５０％＞  ＜９０％  ＤＭＳＯ
（＋＋）＜５０％  ＤＭＳＯ；
これらのデータは、アシル化活性剤（例えば、プロピオン酸塩、酪酸塩、アラビノース、および／またはケルセチンを含むもの）が、自己免疫性マーカーを調節し得る（例えば、ＴＮＦ、ＩＬ６、および／またはＩＬ１βレベルを低下させ得る）ことを示す。
【０５７９】
実施例５．ＤＳＳ結腸炎における化合物のインビボ評価
６〜８週齢、体重１６〜２０ｇの特定病原体を含まないメスのＳｗｉｓｓ  ＷｅｂｓｔｅｒマウスをＨａｒｌａｎから取得した。マウスを、試験−２日目の体重に基づいて処置群（ｎ＝１０）に無作為に割り付けた。試験の０〜５日目、全ての群に、飲料水中で３％デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ社、Ｌｏｔ＃  ２ＤＣ００２０）を投与した。試験５日目から７日目の試験終了まで、飲料水をＤＳＳを含まない水へと切り替えた。試験０日目から７日目まで、陰性対照（ビヒクル）、陽性対照（シクロスポリンＡ）、および処置群に、ビヒクル（１％メチルセルロース（Ｓｉｇｍａ社、４００ｃＰ））、シクロスポリンＡ（７０ｍｇ／ｋｇ）、および化合物４４（１００  ｍｇ／ｋｇ）を１日１回、試験７日目まで強制経口投与により与えた。試験７日目に、動物をイソフルランで麻酔し、放血致死させ、次いで頸椎脱臼させた。結腸全体を取り出し、化合物４４の全体的な有効性を、結腸の組織病理検査に基づいて評価した。試験終了時、結腸の病理組織学的検査では、ビヒクル対照と比較して化合物４４による粘膜厚の有意な低下が示された（図２）。統計解析は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ社）を用いて実施した。マンホイットニーＵ検定を使用して、ビヒクル対照と各処理群の間の有意性を評価した。
【０５８０】
このデータは、主にＴ細胞の生物活性により誘導される免疫介在性ＩＢＤに関連している。この薬理学的インビボ試験での陽性結果は、ヒトＩＢＤにおける有効性を示している。
【０５８１】
実施例６：Ｔ細胞養子免疫試験
試験０日目、以下の標識スキームを用いたＳＣＩＤ細胞分離プロトコールを使用して、ナイーブＴ細胞を１１〜１２週齢のＢａｌｂ／Ｃマウスの脾臓から取得した；ＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＢｈｉｇｈＣＤ２５−細胞およびＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＢｌｏｗＣＤ２５＋細胞（ＡＰＣ  ＣＤ４抗体（１００４１２）、ＦＩＴＣ  ＣＤ４５ＲＢ抗体（１０３３０６）、ＰＥ  ＣＤ２５抗体（１０１９０４）（これらはカリフォルニア州サンディエゴのＢｉｏＬｅｇｅｎｄ社より）、およびＣＤ４細胞富化キット：１９７５２Ａ、マサチューセッツ州ケンブリッジのＳｔｅｍｃｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社より）。４ｘ１０５個のＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＢｈｉｇｈＣＤ２５−細胞が、６〜７週齢のＣＢ−１７  ＳＣＩＤマウスに移植された。レシピエントマウスを、体重に基づいて無作為に割り付け（ｎ＝１２マウス／群）、４２日目まで、２００ｍｌのビヒクル（０．５％メチルセルロース）（ビヒクル対照）、マウス１匹当たり０．５ｍｇの抗ＩＬ−１２（陽性対照）、３０ｍｇ／ｋｇのオルサラジン（ｏｌｓａｌａｚｉｎｅ）（陽性処置群）、および１００ｍｇ／ｋｇの化合物４４（化合物処置群）を投与した。４２日目に、動物をイソフルランで麻酔し、放血致死させ、次いで頸椎脱臼させた。結腸全体を取り出し、化合物４４の全体的な有効性を、結腸の長さと、長さ当たりの重量に基づいて評価した。試験終了時、結腸の長さ（図３Ａ）および長さ当たりの重量（図３Ｂ）は、ビヒクル対照と比較して、化合物４４によってそれぞれ有意に増加および減少した。一方でオルサラジンは、長さあたりの結腸重量を有意に増加させたが、結腸の長さは増加させなかった。統計解析は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ社）を用いて実施した。マンホイットニーＵ検定を使用して、ビヒクル対照と各処理群の間の有意性を評価した。
【０５８２】
このデータは、主にＴ細胞の生物活性により誘導される免疫介在性ＩＢＤに関連している。
【０５８３】
この薬理学的インビボ試験での陽性結果は、ヒトＩＢＤにおける有効性を示している。
【０５８４】
実施例７：好中球ケモカイン産生アッセイ
ヒト血液２５ｍＬ量を、１５ｍＬのＨｉｓｔｏｐａｑｕｅ（登録商標）−１０７７上に層状にし、室温、５００ｇで３０分間遠心分離を行って、遠心分離にブレーキをかけなかった。ＰＢＭＣのバンドおよびＨｉｓｔｏｐａｑｕｅ（登録商標）−１０７７層を取り出し、底の赤色層を残した。この赤色層と、４０ｍＬの１ｘ赤血球（ＲＢＣ）溶解緩衝液（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社）を混合し、２本の５０ｍＬチューブに分割した。両方の分画の体積を、ＲＢＣ溶解緩衝液を用いて５０ｍＬにし、転倒混和により混合させて、その後、室温で１０分間インキュベートした。溶液を２５０ｇで１０分間、室温で遠心分離し、上清を除去した。赤みを帯びた沈殿を、１ｍＬのＲＢＣ溶解緩衝液に再懸濁し、一つにまとめた。ＲＢＣ溶解緩衝液中で細胞懸濁液を５分間、室温でインキュベートした。インキュベーション後、カルシウム、マグネシウムまたはフェノールレッドを含まないハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ−）４５ｍＬを加え、細胞懸濁液を遠心分離（室温で２５０ｇ、１０分間）し、上清を除去した。白色沈殿を１ｍＬのＨＢＳＳ−に再懸濁し、細胞数を決定した。好中球の細胞懸濁液を、完全ＲＰＭＩ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社）中で１．１１ｅ６細胞／ｍＬの濃度にした。１８０μＬの細胞懸濁液を、滅菌９６ウェル組織培養処理済みプレート内の全てのウェルに移し、２．０ｅ５細胞／ウェルとした。試験化合物を、２％ＤＭＳＯを含むＲＰＭＩ中で２０倍濃度にして、各化合物についてそれぞれ１０μＬの化合物溶液をウェルに添加し、３０分間インキュベートした。  インキュベーション後、ＲＰＭＩ中、２μｇ／ｍＬのＬＰＳ溶液を１０μＬ、対照ウェルを除く各ウェルに加えた。対照ウェルには追加で１０μＬの培地を加えた。細胞を１２時間インキュベートし（３７℃、５％ＣＯ２）、その後、プレートを２５０ｇ、室温で５分間遠心分離した。上清を取得して、様々なケモカインおよびサイトカインについてＬｕｍｉｎｅｘ（登録商標）Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ  Ａｓｓａｙにより分析を行うまで−８０℃で保存した。二つの異なるドナーから三点データを取得し、平均化した。統計解析は、ＤＭＳＯ＋ＬＰＳ陽性対照に対し、各化合物の存在下でのケモカイン／サイトカイン産生を比較する両側ｔ検定を使用して実施された。
【０５８５】
【表４】
2021528385.tif 000316
ビヒクル  ＋  ＬＰＳ  ＝１００％
−＝＞９０％  ビヒクル
＋＝＜９０％  ビヒクル
＋＋＝＜７０％  ビヒクル
＋＋＋＝＜５０％  ビヒクル
好中球は、自然免疫系からの最初の応答である。潰瘍性大腸炎における好中球の存在と疾患活動性との間には明らかな関連性がある。ＩＬ−８／ＭＩＰ１ａおよびｂは、好中球から産生される重要なＣＣケモカインである。表４に示される化合物は、これらのメディエーターの好中球産生を減少させる。そのため、様々な自己免疫疾患、例えば炎症性腸疾患、関節リウマチ、および硬化症に有用である可能性がある。
【０５８６】
実施例８：ＣＹＰ１Ａ１  ｍＲＮＡ発現を介したＣａｃｏ−２細胞におけるＡｈＲ活性化の調査：
Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）由来のＣａｃｏ−２細胞を、滅菌組織培養処理済み９６ウェルプレート（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ社）に、１ウェル当たり８．０×１０５個の細胞で播種し、完全ＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ社）中、３７℃、５％ＣＯ２で一晩増殖させ、コンフルエンスに達した。インキュベーション後、Ｃａｃｏ−２単層から培地を吸引し、次に２００μＬの加温したＰＢＳ溶液で組織を洗浄し、続いて１９０μＬの予め加温した増殖培地を各ウェルに加えた。対象化合物を、２％ＤＭＳＯを含有する増殖培地中で２０倍濃度に希釈し、１０μＬの化合物溶液を各ウェルにトリプリケートで添加した。３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートした化合物。２−（１’Ｈ−インドール−３’−カルボニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（ＩＴＥ）を、１および１００μＭの濃度で、ＡｈＲ活性化の陽性対照として使用した。インキュベーション終了時に、Ｃａｃｏ−２細胞から培地を吸引し、細胞を１００μＬの冷ＰＢＳ溶液で洗浄した。ＲＮＡは、メーカーのプロトコールに従って、ＴａｑＭａｎ（商標）Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｃｅｌｌｓ−ｔｏ−ＣＴ（商標）Ｋｉｔ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）により抽出した。ＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏ  ６  Ｆｌｅｘ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）を使用して、ＣＹＰ１Ａ１のｍＲＮＡレベルを分析した。内部対照としてＧＡＰＤＨを使用した。両遺伝子に対するＴａｑＭａｎ（商標）プローブセットは、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ社から取得された。サンプリングはトリプリケートで行われ、ＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏソフトウェアを使用してデータを解析し、線形（表１）およびｌｏｇ２（ΔΔＣＴ）の値として報告された。統計解析は、ビヒクル陰性対照に対し、各化合物の存在下でのＣＹＰ１Ａ１レベルを比較する両側ｔ検定を使用して実施された。
【０５８７】
ＡＨＲの活性化は免疫調節と関連しており、活性化合物（＋、＋＋、＋＋＋）は、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、関節リウマチを含む様々な炎症性および自己免疫性の疾患の治療に有益であり得る。
【０５８８】
【表５−１】
2021528385.tif 000317
【表５−２】
2021528385.tif 000318
【表５−３】
2021528385.tif 000319
表５において、ビヒクル＝基準；−＝  ＜２倍ビヒクル；  ＋＝＞  ２倍ビヒクル；  ＋＋＝＞  ５倍ビヒクル；  ＋＋＋＝＞  １０倍ビヒクル；  ＋＋＋＋＝＞  ４０倍ビヒクル
実施例９：ヒトＣａｃｏ−２のバリア完全性アッセイ
Ｃａｃｏ−２結腸細胞は、ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中、１０％ＦＢＳ、１％  ＮＥＡＡ、および１％ペニシリン−ストレプトマイシンを補充されて、３７℃および５％ＣＯ２で維持された。７０〜８０％のコンフルエンシーで、細胞をトリプシン処理し、補充ＤＭＥＭを含む０．４ｃｍ２のトランスウェルコラーゲンＩ被覆膜中で、頂端および基底側の区画の両方において播種した。１ウェル当たり２００，０００個の細胞密度で細胞を播種し、１０日間維持して、１０００Ωを超える経上皮的電気抵抗（ＴＥＥＲ：ＴｒａｎｓＥｐｉｔｈｅｌｉａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉａｌ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）測定値を有する分極バリアを形成させた。アッセイの初日に、最初のＴＥＥＲ測定が為され、基底側培地にサイトカイン（５０ｎｇ／ｍＬのＴＮＦα、２５ｎｇ／ｍＬのＩＦＮγ、および１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ−１β）を加えてバリアの完全性を低下させながら、（ジメチルスルホキシド）ＤＭＳＯで希釈された化合物を頂端側培地にトリプリケートで添加した。４８時間後、再びＴＥＥＲ測定が為され、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６（登録商標）ＡＱｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）により活性が測定された。４８時間にわたるＴＥＥＲの変化率を判定し、０．１％ＤＭＳＯ対照に対して正規化した（表６）。いずれの化合物も増殖を減少させず、細胞の活性は変化しなかった。
【０５８９】
【表６−１】
2021528385.tif 000320
【表６−２】
2021528385.tif 000321
ＴＥＥＲの統計的変化は、ＡＮＯＶＡにより決定され、ＤＭＳＯと比較された。
＜１２５％：−
１２５％  ＞  ＜１５０％：＋
１５０％  ＞  ＜２００％：＋
２００％  ＞：＋＋＋
【０５９０】
バリアの機能および完全性は、様々な疾患の重要な特徴であり、損傷を受けたＧＩ管の特徴となり得る。炎症はバリア機能の低下を誘導し得る。ＴＥＥＲの改善により細菌および細菌産物の転移が少なくなり、その結果として免疫応答が抑制され、ＧＩ管および全身の免疫系に対する損傷も軽減する。これは以下の疾患領域にとって重要である：漏出性腸管、ＩＢＤ／自己免疫性、代謝性障害、ＮＡＳＨ、多発性硬化症。
【０５９１】
実施例１０：ヒトの制御性Ｔ細胞分化アッセイ
健康なボランティアから提供された全血からの末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ勾配遠心分離法により分離して、続いて磁気ビーズ（ＥａｓｙＳｅｐ（商標）Ｈｕｍａｎ  Ｎａｉｖｅ  ＣＤ４＋  Ｔ  Ｃｅｌｌ  Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  Ｋｉｔ、マサチューセッツ州ケンブリッジ）を使用してナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞を単離した。制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）分化アッセイについて、ナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞をＣＴＳ  ＯｐＴｍｉｚｅｒ培地中で６日間培養し（１〜１０×１０４細胞）、５ｎｇ／ｍｌのＴＧＦ−β、１００Ｕ／ｍｌのＩＬ−２、およびＩｍｍｕｎｏＣｕｌｔ（商標）Ｈｕｍａｎ  ＣＣ３／ＣＤ２８／ＣＤ２  Ｔ  Ｃｅｌｌ  Ａｃｔｉｖａｔｏｒ（Ｓｔｅｍｃｅｌｌ社  ＃１０９９０）を用いて、本発明化合物の存在下または非存在下で刺激した。細胞活性は、１：５００希釈で活性色素（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｆｉｘａｂｌｅ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ｄｙｅ  ｅＦｌｕｏｒ  ７８０：ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ社６５−０８６５−１４）を使用して決定した。細胞は、生細胞、ＣＤ１１ｃ−、ＣＤ１４−、ＣＤ１９−、ＣＤ８−、ＣＤ４＋、ＣＤ３＋、ＣＤ２５＋、ＦＯＸＰ３＋と定義されるＴｒｅｇに対してゲーティングされた。Ｔｒｅｇ細胞の割合（％）は、総ＣＤ４＋Ｔ細胞に対するＣＤ４＋、ＣＤ２５＋、ＦＯＸＰ３＋細胞の割合として算出された。統計解析は、片側ＡＮＯＶＡを使用し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて実施した。
【０５９２】
【表７】
2021528385.tif 000322
＜９０％：−
９０％＞  ＜１１０％：＝
１１０％  ＞  ＜１３０％：＋
１３０％＞：＋＋
ナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞からＴｒｅｇへの分化を増加させる化合物は、（＋）または（＋＋）として示される。ナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞からＴｒｅｇへの分化を減少させる化合物は、（−）として示される。Ｔｒｅｇは免疫系のバランスを保つ上で重要な役割を果たしており、Ｔｒｅｇを増加させる化合物（＋、＋＋）は自己免疫性および炎症性の疾患の治療に有用である可能性がある。一方でＴｒｅｇを減少させる化合物（−）は、癌患者における免疫療法の有効性を高める可能性がある。
【０５９３】
これらのデータは、アシル化活性剤（例えば、それらを含むもの）が自己免疫性マーカー（例えばＴｒｅｇ細胞数の増加）を調節し得ることを実証する。
【０５９４】
実施例１１：潰瘍性大腸炎の動物ＰＫ試験
化合物１８９投与後の糞中のＤ５−酪酸塩の検出
メスのＣＤ−１マウス３匹を、別々の代謝ケージに１匹で飼育し、２〜４時間絶食させた。その後、経口強制投与を介して１％メチルセルロース中の化合物１８９の１０ｍｇ／ｍＬ懸濁液を、１０ｍＬ／ｋｇの投与体積で投与した。糞便は以下の間隔で採取した（０−４時間、４−６時間、６−８時間、８−１２時間、および１２−２４時間）。試料を凍結し、分析まで−８０℃で保存した。試料上の酪酸塩の定量は、Ｊ．Ｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎａｌｙｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ  ８５４（２０１５）８６−９４の改変法により行われた。
【０５９５】
化合物４４の投与後の糞中のメサラミンおよび化合物４４の検出
５匹のメスのＳｗｉｓｓ  Ｗｅｂｓｔｅｒマウスを代謝ケージに入れ、経口強制投与を介して１％メチルセルロース中、１０ｍｇ／ｍＬの化合物４４懸濁液を１０ｍＬ／ｋｇの投与体積で投与した。糞便は以下の間隔で採取した（０−４時間、４−８時間、８−２４時間）。試料を凍結し、分析まで−７０℃で保存した。メサラミンおよび化合物４４の定量は、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用した生体分析を介して行われた。
【０５９６】
化合物４４の投与後の全血中の化合物４４の検出
９匹のメスのＳｗｉｓｓ  Ｗｅｂｓｔｅｒマウスを個々に飼育ケージ中に入れ、経口強制投与を介して１％メチルセルロース中、１０ｍｇ／ｍＬの化合物４４懸濁液を１０ｍＬ／ｋｇの投与体積で投与した。全血（１２５ｕＬ）を顎下採取し、１２５ｕＬのアセトニトリルで予め充填した冷却Ｋ２ＥＤＴＡ管に移し、分析まで−７０℃で凍結した。マウス（１−３）は、５分、１時間、および８時間でサンプリングした。マウス（４−６）は、１５分、２時間、および２４時間でサンプリングした。マウス（７−９）は、３０分、および４時間でサンプリングした。化合物４４の定量は、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用した生体分析を介して行われた。
【０５９７】
実験結果を以下の表８に示す。
【０５９８】
【表８】
2021528385.tif 000323
１．化合物４４の投与後に検出される
２．化合物１８９の投与後に検出される
実施例１２：インビボ関節リウマチモデル
メスのＬｅｗｉｓラットにおいて準確立されたＩＩ型コラーゲン関節炎に生じる炎症（足の腫脹）、軟骨破壊、骨吸収の阻害に関し、経口（ＰＯ）経路によって投与された被験物質の有効性を判定する試験を実施した。ラット（１群当たり１０匹）にブタＩＩ型コラーゲンを皮内（ＩＤ）注射して関節炎を誘発した。１群のラット（１群当たり４匹）は、ビヒクル処置の未感作対照として利用した。試験の６日目〜２０日目（各群の動物番号１−５、未感作群の動物番号１−２）、または６日目〜２１日目（各群の動物番号６−１０、未感作群の動物番号３−４）に、ビヒクル（メチルセルロース、粘度：１５００ｃＰ）、ケルセチン（２３０ｍｇ／ｋｇ）、酪酸（４２０ｍｇ／ｋｇ）、化合物５（１００ｍｇ／ｋｇまたは５００ｍｇ／ｋｇ）、または化合物４５（５００ｍｇ／ｋｇ）を用いて１日に２回（ＢＩＤ）、ＰＯ投与した。陽性対照は、参照化合物であるトファシチニブ（Ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ）クエン酸塩（１０ｍｇ／ｋｇ）を用いてＢＩＤ、ＰＯ処置した。ラットは、試験２１日目（各群の動物番号１−５、未感作群の動物番号１−２）、または２２日目（各群の動物番号６−１０、未感作群の動物番号３−４）に剖検のため安楽死させた。有効性評価は、動物の体重（表９）、足関節の毎日のキャリパー測定（図４）、足関節の直径の曲線下面積（ＡＵＣ）（表１０）、末端の後足の重量（表１１）、後足の病理組織学的評価（足関節炎症スコア：表１２、足関節パンヌススコア：表１３、足関節軟骨損傷スコア：表１４、足関節骨吸収スコア：表１５、足関節骨膜骨スコア：表１６、足関節骨膜骨幅：表１７）および膝（膝の炎症スコア：表１８、膝パンヌススコア：表１９、膝軟骨損傷スコア：表２０、膝骨吸収スコア：表２１）、および脾臓と体重の相対比率（表２２）に基づいた。終末血清を、抗ＩＩ型コラーゲン抗体（ＩｇＧ）に対する酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）により分析した（表２３）。化合物５を用いた処置は、脾臓重量と体重の比率、足関節の直径ＡＵＣ、足関節のパンヌススコア、足関節の骨吸収スコア、および足関節の骨膜骨スコアに対し有意な有益効果を示した。すべての動物が試験終了まで生存した。統計は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍにおいて、ダネットの多重比較補正を用いた通常の一元配置ＡＮＯＶＡを用いて実施された。
【０５９９】
実験結果を、以下の表９〜２３および図４に要約する。
【０６００】
【表９】
2021528385.tif 000324
【表１０−１】
2021528385.tif 000325
【表１０−２】
2021528385.tif 000326
【表１１】
2021528385.tif 000327
【表１２】
2021528385.tif 000328
【表１３】
2021528385.tif 000329
【表１４】
2021528385.tif 000330
【表１５】
2021528385.tif 000331
【表１６】
2021528385.tif 000332
【表１７】
2021528385.tif 000333
【表１８】
2021528385.tif 000334
【表１９】
2021528385.tif 000335
【表２０−１】
2021528385.tif 000336
【表２０−２】
2021528385.tif 000337
【表２１】
2021528385.tif 000338
【表２２】
2021528385.tif 000339
【表２３−１】
2021528385.tif 000340
【表２３−２】
2021528385.tif 000341
【０６０１】
その他の実施形態
記載される本発明の様々な改変およびバリエーションが、本発明の主旨および範囲から逸脱することなく当業者には明白であろう。本発明は特定の実施形態と連関させて記載されているが、請求される本発明は、そうした特定の実施形態に不当に拘束されるべきではないことを理解されたい。事実、当業者にとって明白な、本発明の実施に関する記載の様式の様々な改変が、本発明の範囲の内にあることが意図される。
【０６０２】
他の実施形態は、特許請求の範囲にある。
【図１】
2021528385.tif 000365
【図２】
2021528385.tif 000366
【図３Ａ】
2021528385.tif 000367
【図３Ｂ】
2021528385.tif 000368
【図４】
2021528385.tif 000369
【国際調査報告】
2021528385.tif 000370
2021528385.tif 000371
2021528385.tif 000372
2021528385.tif 000373
2021528385.tif 000374