(57)【要約】セルドゥラチニブまたはその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物を投与するための局所製剤の実施形態が開示されている。局所製剤を調製する方法の実施形態も開示されている。開示された製剤は、アトピー性皮膚炎などの皮膚症状の治療に適している。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
局所使用のための医薬組成物であって、前記組成物は、
セルドゥラチニブまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、
１００ダルトン〜１０，０００ダルトンの平均分子量を有するポリアルキレングリコールを有する薬学的に許容される担体、および、
プロピレングリコール
を有する、医薬組成物。
【請求項２】
請求項１記載の医薬組成物において、活性成分は塩酸セルドゥラチニブを有する、医薬組成物。
【請求項３】
請求項１記載の医薬組成物において、前記ポリアルキレングリコールはポリエチレングリコールを有する、医薬組成物。
【請求項４】
請求項３記載の医薬組成物において、前記ポリエチレングリコールは、１００ダルトン〜５，０００ダルトンの平均分子量を有する、医薬組成物。
【請求項５】
請求項３記載の医薬組成物において、前記ポリエチレングリコールは、２００ダルトン〜６００ダルトンの平均分子量を有する、医薬組成物。
【請求項６】
請求項３記載の医薬組成物において、前記ポリエチレングリコールは、ＰＥＧ４００を有する、医薬組成物。
【請求項７】
請求項５記載の医薬組成物であって、さらに浸透促進剤を有する、医薬組成物。
【請求項８】
請求項５記載の医薬組成物において、前記浸透促進剤は、トランスクトールＨＰを有する、医薬組成物。
【請求項９】
請求項７記載の医薬組成物において、前記薬学的に許容される担体は、さらにグリセロールおよびヒドロキシプロピルセルロースを有する、医薬組成物。
【請求項１０】
請求項９記載の医薬組成物であって、さらに抗菌防腐剤および抗酸化剤を有する、医薬組成物。
【請求項１１】
請求項７記載の医薬組成物において、前記薬学的に許容される担体は、１，０００ダルトン〜１０，０００ダルトンの平均分子量を有するポリエチレングリコールをさらに有する、医薬組成物。
【請求項１２】
請求項７記載の医薬組成物において、前記薬学的に許容される担体は、２，０００ダルトン〜６，０００ダルトンの平均分子量を有するポリエチレングリコールをさらに有する、医薬組成物。
【請求項１３】
請求項７記載の医薬組成物において、前記薬学的に許容される担体は、さらにＰＥＧ４００を有する、医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１２記載の医薬組成物であって、さらに抗菌防腐剤および抗酸化剤を有する、医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１４記載の医薬組成物において、前記抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエンを有する、医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１３記載の医薬組成物において、前記浸透促進剤は、トランスクトールＨＰを有する、医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１４記載の医薬組成物において、前記抗菌防腐剤は、フェノキシエタノールを有する、医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１記載の医薬組成物において、前記セルドゥラチニブの濃度は、０．０１〜５．０％（ｗ／ｗ）である、医薬組成物。
【請求項１９】
請求項２記載の医薬組成物において、前記セルドゥラチニブの濃度は、０．０５〜３．０％（ｗ／ｗ）である、医薬組成物。
【請求項２０】
請求項２記載の医薬組成物において、前記セルドゥラチニブの濃度は、０．０５〜１．０％（ｗ／ｗ）である、医薬組成物。
【請求項２１】
請求項２記載の医薬組成物において、前記セルドゥラチニブの濃度は、０．０７５〜０．７５％（ｗ／ｗ）である、医薬組成物。
【請求項２２】
請求項２１記載の医薬組成物において、前記医薬組成物はゲルである、医薬組成物。
【請求項２３】
請求項２２記載の医薬組成物において、前記セルドゥラチニブの濃度は、約０．２％（ｗ／ｗ）である、医薬組成物。
【請求項２４】
請求項２２記載の医薬組成物において、前記セルドゥラチニブの濃度は、約０．４％（ｗ／ｗ）である、医薬組成物。
【請求項２５】
請求項２１記載の医薬組成物において、前記医薬組成物は軟膏である、医薬組成物。
【請求項２６】
請求項２５記載の医薬組成物において、前記セルドゥラチニブの濃度は、約０．１％（ｗ／ｗ）である、医薬組成物。
【請求項２７】
請求項２５記載の医薬組成物において、前記セルドゥラチニブの濃度は、約０．２％（ｗ／ｗ）である、医薬組成物。
【請求項２８】
局所使用のための医薬組成物であって、前記組成物は、
０．０１〜５．０％（ｗ／ｗ）のセルドゥラチニブまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、
３０〜７０％（ｗ／ｗ）の平均分子量が２００ダルトン〜６００ダルトンのポリエチレングリコール、
５．０〜２５％（ｗ／ｗ）のプロピレングリコール、および、
５．０〜５０％（ｗ／ｗ）の浸透促進剤
を有する、医薬組成物。
【請求項２９】
請求項２８記載の医薬組成物であって、
０．０５〜３．０％（ｗ／ｗ）のセルドゥラチニブまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物塩酸塩、
３５〜６５％（ｗ／ｗ）の平均分子量が２００ダルトン〜６００ダルトンのポリエチレングリコール、
１０〜２０％（ｗ／ｗ）のプロピレングリコール、および、
５．０〜２５％（ｗ／ｗ）の浸透促進剤
を有する、医薬組成物。
【請求項３０】
請求項２８記載の医薬組成物であって、
０．０５〜１．０％（ｗ／ｗ）のセルドゥラチニブまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物塩酸塩、
４０〜５５％（ｗ／ｗ）の平均分子量が２００ダルトン〜６００ダルトンのポリエチレングリコール、
１０〜２０％（ｗ／ｗ）のプロピレングリコール、および、
１０〜２０％（ｗ／ｗ）の浸透促進剤
を有する、医薬組成物。
【請求項３１】
請求項３０記載の医薬組成物であって、さらに０．１〜３．０％（ｗ／ｗ）のヒドロキシプロピルセルロースを有する、医薬組成物。
【請求項３２】
請求項３０記載の医薬組成物であって、さらに１０〜３５％（ｗ／ｗ）のグリセロールを有する、医薬組成物。
【請求項３３】
請求項３０記載の医薬組成物であって、さらに２０〜３０％（ｗ／ｗ）のグリセロールを有する、医薬組成物。
【請求項３４】
請求項３３記載の医薬組成物であって、さらに０．５〜２．０％（ｗ／ｗ）のヒドロキシプロピルセルロースを有する、医薬組成物。
【請求項３５】
請求項３４記載の医薬組成物であって、さらに０．０１〜１％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤および０．０１〜２．０％（ｗ／ｗ）の抗菌剤を有する、医薬組成物。
【請求項３６】
請求項３５記載の医薬組成物において、前記ポリエチレングリコールは、ＰＥＧ４００である、医薬組成物。
【請求項３７】
請求項３６記載の医薬組成物において、前記浸透促進剤は、トランスクトールＨＰを有する、医薬組成物。
【請求項３８】
請求項３０記載の医薬組成物であって、１５〜３０％（ｗ／ｗ）の２，０００ダルトン〜６，０００ダルトンの平均分子量を有するポリエチレングリコールをさらに有する、医薬組成物。
【請求項３９】
請求項３８記載の医薬組成物であって、さらに０．０１〜１％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤および０．０１〜２．０％（ｗ／ｗ）の抗菌剤を有する、医薬組成物。
【請求項４０】
請求項３９記載の医薬組成物であって、ＰＥＧ４００およびＰＥＧ４０００を有する、医薬組成物。
【請求項４１】
請求項４０記載の医薬組成物において、前記浸透促進剤は、トランスクトールＨＰを有する、医薬組成物。
【請求項４２】
局所使用のための医薬組成物であって、前記組成物は、
０．２％（ｗ／ｗ）の塩酸セルドゥラチニブ、
４４．７０％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ４００、
２０．００％（ｗ／ｗ）のプロピレングリコール、
２０．００％（ｗ／ｗ）のグリセロール、
１３．００％（ｗ／ｗ）のトランスクトールＨＰ、
１．００％（ｗ／ｗ）のフェノキシエタノール、
１．００％（ｗ／ｗ）のヒドロキシプロピルセルロース、および、
０．１０％（ｗ／ｗ）のブチル化ヒドロキシトルエン
からなる、医薬組成物。
【請求項４３】
局所使用のための医薬組成物であって、前記組成物は、
０．４％（ｗ／ｗ）の塩酸セルドゥラチニブ、
４４．５０％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ４００、
２０．００％（ｗ／ｗ）のプロピレングリコール、
２０．００％（ｗ／ｗ）のグリセロール、
１３．００％（ｗ／ｗ）のトランスクトールＨＰ、
１．００％（ｗ／ｗ）のフェノキシエタノール、
１．００％（ｗ／ｗ）のヒドロキシプロピルセルロース、および、
０．１０％（ｗ／ｗ）のブチル化ヒドロキシトルエン
からなる、医薬組成物。
【請求項４４】
局所使用のための医薬組成物であって、前記組成物は、
０．１％（ｗ／ｗ）の塩酸セルドゥラチニブ、
５０．８０％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ４００、
２２．００％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ４０００、
１３．００％（ｗ／ｗ）のプロピレングリコール、
１３．００％（ｗ／ｗ）のトランスクトールＨＰ、
１．００％（ｗ／ｗ）のフェノキシエタノール、および、
０．１０％（ｗ／ｗ）のブチル化ヒドロキシトルエン
からなる、医薬組成物。
【請求項４５】
局所使用のための医薬組成物であって、前記組成物は、
０．２％（ｗ／ｗ）の塩酸セルドゥラチニブ、
５０．７０％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ４００、
２２．００％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ４０００、
１３．００％（ｗ／ｗ）のプロピレングリコール、
１３．００％（ｗ／ｗ）のトランスクトールＨＰ、
１．００％（ｗ／ｗ）のフェノキシエタノール、および、
０．１０％（ｗ／ｗ）のブチル化ヒドロキシトルエン
からなる、医薬組成物。
【請求項４６】
皮膚疾患を治療するための方法であって、前記方法は、治療的有効量のセルドゥラチニブまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を局所投与する工程を有する、方法。
【請求項４７】
皮膚疾患を治療するための方法であって、前記方法は、治療的有効量の、セルドゥラチニブまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を含む製剤を局所投与する工程を有する、方法。
【請求項４８】
請求項４６記載の皮膚疾患を治療するための方法において、前記皮膚疾患が円形脱毛症である、方法。
【請求項４９】
請求項４７記載の皮膚疾患を治療するための方法において、前記皮膚疾患が円形脱毛症である、方法。
【請求項５０】
請求項４６記載の皮膚疾患を治療するための方法において、前記皮膚疾患が慢性蕁麻疹である、方法。
【請求項５１】
請求項４７記載の皮膚疾患を治療するための方法において、前記皮膚疾患が慢性蕁麻疹である、方法。
【請求項５２】
請求項４６記載の皮膚疾患を治療するための方法において、前記皮膚疾患が白斑である、方法。
【請求項５３】
請求項４７記載の皮膚疾患を治療するための方法において、前記皮膚疾患が白斑である、方法。
【請求項５４】
請求項４６記載の皮膚疾患を治療するための方法において、前記皮膚疾患がアトピー性皮膚炎である、方法。
【請求項５５】
請求項４７記載の皮膚疾患を治療するための方法において、前記皮膚疾患がアトピー性皮膚炎である、方法。
【請求項５６】
請求項５５記載のアトピー性皮膚炎を治療するための方法において、前記アトピー性皮膚炎が中等度から重度のアトピー性皮膚炎である、方法。
【請求項５７】
請求項５５記載のアトピー性皮膚炎を治療するための方法において、前記製剤が１日１回または２回適用される、方法。
【請求項５８】
請求項５５記載のアトピー性皮膚炎を治療するための方法において、前記製剤はゲルである、方法。
【請求項５９】
請求項５５記載のアトピー性皮膚炎を治療するための方法において、前記製剤は軟膏である、方法。
【請求項６０】
請求項５６記載のアトピー性皮膚炎を治療するための方法において、ゲルからのセルドゥラチニブの流動は、ＭｅｄＦｌｕｘ−ＨＴ（商標）拡散セルを使用して決定されるように、０．２ｎｇ／ｃｍ２／時より大きい、方法。
【請求項６１】
請求項５６記載の急性皮膚炎を治療するための方法において、軟膏からのセルドゥラチニブの流動は、ＭｅｄＦｌｕｘ−ＨＴ（商標）拡散セルを使用して決定されるように、０．０６ｎｇ／ｃｍ２／時より大きい、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、セルドゥラチニブを含有する局所製剤、および、例えばアトピー性皮膚炎、円形脱毛症、白斑、および慢性蕁麻疹などの皮膚疾患の治療において該製剤を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アトピー性皮膚炎（ＡＤ）は、激しいかゆみ（掻痒）と炎症性湿疹病変を特徴とする皮膚の慢性断続的疾患として臨床的に定義されている。これは最も一般的な慢性疾患の１つであり、先進国の人口の１０〜２０％が罹患している［Deckers, 2012; Williams, 2008］。ＡＤは、子どもにおいてより一般的に発生し、小児集団の１５〜３０％が罹患し［Williams, 2006］、それに対して、成人の約１０％が罹患する［Silverberg, 2013］。小児集団では、患者の約６０％が生後1年目に発症し［Illi, 2004; Garmhausen, 2013］、および患者の約８５％が５歳までに発症する［Bieber, 2008］。
【０００３】
アトピー性皮膚炎はほとんどの患者で軽度から中程度であり、全患者の７０％と子どもたちの８０％が軽度の疾患を持っている［Ballardini, 2013］。患者の２０％は中程度から重度の疾患を患っており、慢性的で再発する臨床的特徴を特徴としている。遺伝的要因と環境的要因の両方が、皮膚バリアの欠陥と免疫系の調節不全を特徴とする疾患の病因に関与している［Kuo, 2013; Boguniewicz, 2011］。これらの欠陥に起因する皮膚病変は痛みを伴い、その外観は患者の社会的および心理的苦痛を引き起こす可能性がある［Dalgard, 2015］。ＡＤ病変の即時の身体症状および心理的症状を超えて、この疾患は患者の健康に深刻な二次的影響を及ぼす。具体的には、この疾患に関連する掻痒は重大な不快感を引き起こし、多くの場合、患者の睡眠不足につながる。若い患者の不眠は、苦しんでいる子どもの両親の睡眠の質にも悪影響を及ぼす。
【０００４】
ＡＤの有病率が高いにもかかわらず、患者が利用できる治療の選択肢は限られている。軽度から中等度の疾患の患者に対する第一選択の治療選択肢は、局所コルチコステロイドである。しかし、多くの患者はステロイド抵抗性であり、その使用に関連する重大な長期安全リスクがある［Atherton, 2003］。局所カルシニューリン阻害剤、ピメクロリムスおよびタクロリムスは、二次治療の選択肢として使用されるが、多くの患者では効果的ではない。さらに、これらの各薬物の製品ラベルには、発癌性リスクの黒枠警告が含まれている（局所カルシニューリン阻害剤の表示ラベルとして）［Elidel, 2014; Protopic, 2012］。局所ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４ＰＤＥ４）阻害剤であるクリサボロールは、最近、軽度から中程度のアトピー性皮膚炎の小児及び成人の治療薬として承認された。デュピルマブは、ＩＬ−４受容体アルファ（ＩＬ−４Ｒα）を標的とする新規モノクローナル抗体（ｍＡｂ）であり、局所処方療法で疾患が適切に制御されていない中等度から重度のＡＤの患者の治療、またはそれらの治療が行われていない場合に承認されている。しかし、デュピルマブは頻繁な皮下注射を必要とし、現在は成人に対して承認されている。したがって、軽度から重度のＡＤの対象にとって安全かつ効果的である局所療法の必要性が残っている。
【０００５】
アトピー性皮膚炎は、正確な病因はまだ完全には解明されていないが、ケラチノサイト、免疫細胞、および２型サイトカインの産生をもたらす環境の間の相互作用の調節不全に起因する。ＡＤの特徴は、病変皮膚の真皮と表皮の両方でのＴリンパ球の顕著な流入である［Werfel, 2016］。ＡＤの病因に関与する炎症性サイトカインの多くは、シグナル伝達にＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路を使用している［O’Shea, 2004; Pastore, 2006］。ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達は、インターロイキン（ＩＬ）、インターフェロン、コロニー刺激因子、および成長因子によって利用され、細胞膜から核にシグナルを中継し、免疫機能に不可欠なものである。ＪＡＫ３はＴ細胞の発生、活性化、増殖に重要な役割を果たし、主にリンパ球によって発現される［Pesu, 2008］。Ｓｙｋは非受容体チロシンキナーゼのファミリーのメンバーであり、マスト細胞［Choi, 1996］、単球［Darby, 1994］、およびＴ細胞［Smith-Garvin, 2009］における受容体シグナル伝達を含む白血球免疫機能の調節に関与している。
【０００６】
白斑は、皮膚の後天性の色素性疾患であり、限局性の脱色素斑と斑点が特徴である。この状態はしばしば甲状腺異常が最も一般的である自己免疫起源の障害に関連する。白斑は、皮膚の着色（色素形成）の斑状の損失を引き起こす状態である。白斑発症の平均年齢は２０代半ばであるが、どの年齢でも発症する可能性がある。時間の経過とともに進行する傾向があり、皮膚のより広い領域で色素が失われる。白斑のある人はまた、頭髪や体毛に影響を与える色素喪失の斑点を持っている。
【０００７】
研究者たちは白斑のいくつかの形態を特定した。最も一般的な形態である全身性白斑（非分節性白斑とも呼ばれている）は、全身の皮膚の斑点で色素が失われる（色素脱失）ものである。色素脱失は通常、顔、首、頭皮、および口や性器などの身体の開口部で発生する。唇などの粘膜で色素が失わる場合もある。色素形成の喪失は、手、腕、骨が皮膚表面に近い場所（骨の隆起）など、摩擦、衝撃、またはその他の外傷を経験する傾向がある領域でも頻繁に見られる。分節性白斑と呼ばれる別の形態は、体の片側の限られた領域に現れる、脱色した皮膚の小さな斑点に関連するものであり、これは、罹患者の約１０％で発生する。
【０００８】
白斑は一般に自己免疫疾患と考えられている。自己免疫疾患は、免疫系が身体自身の組織や臓器を攻撃するときに発生する。白斑のある人では、免疫系が皮膚の色素細胞（メラノサイト）を攻撃するようである。白斑のある人の約１５〜２５％は、少なくとも１つの他の自己免疫疾患、特に自己免疫性甲状腺疾患、関節リウマチ、１型糖尿病、乾癬、悪性貧血、アジソン病、または全身性エリテマトーであるにも罹患している。
【０００９】
他の自己免疫疾患がない場合、白斑は一般的な健康や身体機能に影響を与えない。しかし、外見や民族のアイデンティティに関する懸念は、多くの罹患者にとって重要な問題である。セルドゥラチニブ（ＤＭＶＴ−５０２、以前はＲＶＴ−５０２として知られていた）は、ＪＡＫファミリーキナーゼおよびＳｙｋの阻害剤である。
【００１０】
これら２つの重要なシグナル伝達メカニズムのＤＭＶＴ−５０２による二重阻害は、ＡＤの病因に関与する炎症プロセスを阻害すると仮定されており、皮膚に現れる兆候や症状の緩和をもたらす可能性がある。米国特許第７４４９４５６号、第８０１２９５９号、第、８１３８３３９号、第８５０１９４４号、第８９３７０７０号、および第９８６８７２９号は、化合物およびそれらの治療の様々な方法を記載している。本明細書に引用されているすべての参考文献は、その全体があらゆる目的で本明細書に組み込まれている。ＤＭＶＴ−５０２の局所適用は、全身曝露を制限するために提案され、より好ましい安全性プロファイルを提供すると同時に、皮膚への送達とその下にある炎症への送達を標的にする。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Atherton DJ. Topical corticosteroids in atopic dermatitis. BMJ. 2003 Oct 25;327(7421):942-3.
【非特許文献２】Ballardini N, Kull I, Soderhall C, Lilja G, Wickman M, Wahlgren CF. Eczema severity in preadolescent children and its relation to sex, filaggrin mutations, asthma, rhinitis, aggravating factors and topical treatment: a report from the BAMSE birth cohort. Br J Dermatol. 2013 Mar;168(3):588-94.
【非特許文献３】Bieber T. Atopic dermatitis. N Engl J Med. 2008 Apr 3;358(14):1483-94.
【非特許文献４】Boguniewicz M, Leung DY. Atopic dermatitis: a disease of altered skin barrier and immune dysregulation. Immunol Rev. 2011 Jul;242(1):233-46.
【非特許文献５】Choi OH, Kim JH, Kinet JP. Calcium mobilization via sphingosine kinase in signalling by the Fc epsilon RI antigen receptor. Nature. 1996 Apr 18;380(6575):634-6.
【非特許文献６】Dalgard FJ, Gieler U, Tomas-Aragones L, Lien L, Poot F, Jemec GBE, Misery L, Szabo C, Linder D, Sampogna F, Evers AWM, Halvorsen JA, Balieva F, Szepietowski J, Romanov D, Marron SE, Altunay IK, Finlay AY, Salek SS, Kupfer J.  The psychological burden of skin diseases: a cross-sectional multicenter study among dermatological out-patients in 13 European countries. J Invest Dermatol. 2015 Apr;135(4):984-991.
【非特許文献７】Darby C, Geahlen RL, Schreiber AD. Stimulation of macrophage Fc gamma RIIIA activates the receptor-associated protein tyrosine kinase Syk and induces phosphorylation of multiple proteins including p95Vav and p62/GAP-associated protein. J Immunol. 1994 Jun 1;152(11):5429-37.
【非特許文献８】Deckers IA, McLean S, Linssen S, Mommers M, van Schayck CP, Sheikh A. Investigating international time trends in the incidence and prevalence of atopic eczema 1990-2010: a systematic review of epidemiological studies.  PLoS One. 2012;7(7):e39803.
【非特許文献９】Elidel Prescribing Information. Revised 06/2017. Available at: http://elidel-us.com/hcp/. Accessed:  13 October 2017.
【非特許文献１０】Evans DC, Watt AP, Nicoll-Griffith DA, Baillie TA. Drug-protein adducts: an industry perspective on minimizing the potential for drug bioactivation in drug discovery and development. Chem Res Toxicol. 2004 Jan;17(1):3-16.
【非特許文献１１】Garmhausen D, Hagemann T, Bieber T, Dimitriou I, Fimmers R, Diepgen T, Novak N. Characterization of different courses of atopic dermatitis in adolescent and adult patients. Allergy. 2013 Apr;68(4):498-506.
【非特許文献１２】Hanifin JM, Rajka G. Diagnostic features of atopic dermatitis. Acta Dermato-Venereologica Supplementum. 1980;92:44-7.
【非特許文献１３】Harris JE et al. J Invest Dermatol. 2012;132:1869-1876.
【非特許文献１４】Illi S, von Mutius E, Lau S, Nickel R, Grber C, Niggemann B, Wahn U; Multicenter Allergy Study Group. The natural course of atopic dermatitis from birth to age 7 years and the association with asthma. J Allergy Clin Immunol. 2004 May;113(5):925-31.
【非特許文献１５】Kuo IH, Yoshida T, De Benedetto A, Beck LA. The cutaneous innate immune response in patients with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol. 2013 Feb;131(2):266-78.
【非特許文献１６】O’Shea JJ, Pesu M, Borie DC, Changelian PS. A new modality for immunosuppression: targeting the JAK/STAT pathway. Nat Rev Drug Discov. 2004 Jul;3(7):555-64.
【非特許文献１７】Pastore S, Mascia F, Girolomoni G. The contribution of keratinocytes to the pathogenesis of atopic dermatitis. Eur J Dermatol. 2006 Mar-Apr;16(2):125-31.
【非特許文献１８】Pesu M, Laurence A, Kishore N, Zwillich SH, Chan G, O'Shea JJ. Therapeutic targeting of Janus kinases. Immunol Rev. 2008 Jun;223:132-42.
【非特許文献１９】Protopic Prescribing Information. Revised May 2012. Available at: https://astellas.us/docs/protopic.pdf. Accessed:  13 October 2017.
【非特許文献２０】Silverberg JI, Hanifin JM. Adult eczema prevalence and associations with asthma and other health and demographic factors: a US population-based study. J Allergy Clin Immunol. 2013 Nov;132(5):1132-8.
【非特許文献２１】Smith-Garvin JE, Koretzky GA, Jordan MS. T cell activation. Annu Rev Immunol. 2009;27:591-619.
【非特許文献２２】Tofte S, Graeber M, Cherill R, Omoto M, Thurston M, Hanifin JM. Posters - P48 - Eczema area and severity index (EASI): A new tool to evaluate atopic dermatitis. [abstract]. J Eur Acad Dermatol Venereol. 1998;11(suppl 2):S197.
【非特許文献２３】Werfel T, Allam JP, Biedermann T, Eyerich K, Gilles S, Guttman-Yassky E, Hoetzenecker W, Knol E, Simon HU, Wollenberg A, Bieber T, Lauener R, Schmid-Grendelmeier P, Traidl-Hoffmann C, Akdis CA. Cellular and molecular immunologic mechanisms in patients with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol. 2016 Aug;138(2):336-49.
【非特許文献２４】Williams H, Flohr C. How epidemiology has challenged 3 prevailing concepts about atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol.  2006 Jul;118(1):209-13.
【非特許文献２５】Williams H, Stewart A, von Mutius E, Cookson W, Anderson HR, International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Phase One and Three Study Groups. Is eczema really on the increase worldwide J Allergy Clin Immunol. 2008 Apr;121(4):947-54.e15.
【発明の概要】
【００１２】
第１の態様では、本発明は、局所医薬製剤を提供し、該製剤は、
ａ）炎症関連状態を治療する活性剤、またはその薬学的に許容される塩、またはその水和物もしくは溶媒和物と、Ｂ）活性剤のための薬学的に許容される担体と、ｃ）任意の防腐剤、抗酸化剤、および抗菌剤とを有し、
該局所医薬製剤は、活性剤であるセルドゥラチニブを有する。
【００１３】
本発明は、追加の局所医薬製剤、ならびにそれらの使用および製造のための方法を提供する。
【００１４】
一態様では、本発明は、セルドゥラチニブまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物；１００ダルトン〜１０，０００ダルトンの平均分子量を有するポリアルキレングリコールを有する薬学的に許容される担体；およびプロピレングリコールを有する局所使用のための医薬組成物を提供する。一態様では、本発明は、活性成分がその遊離塩基としてセルドゥラチニブを有することを提供する。一態様では、本発明は、活性成分が塩酸セルドゥラチニブを有することを提供する。
【００１５】
一態様では、本発明は、セルドゥラチニブまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物；１００ダルトン〜１０，０００ダルトンの平均分子量を有するポリエチレングリコールを有する薬学的に許容される担体；およびプロピレングリコールを有する局所使用のための医薬組成物を提供する。別の態様では、本発明は、ポリエチレングリコールが１００ダルトン〜５，０００ダルトン、または２００ダルトン〜６００ダルトンの平均分子量を有することを提供する。別の態様では、ポリエチレングリコールは、ＰＥＧ４００を有する。
【００１６】
一態様では、本発明は、セルドゥラチニブまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物；１００ダルトン〜１０，０００ダルトンの平均分子量を有するポリエチレングリコールを有する薬学的に許容される担体；およびプロピレングリコール、およびさらに浸透促進剤を有する局所使用のための医薬組成物を提供する。別の態様では、浸透促進剤はトランスクトールＨＰを有する。別の態様では、医薬組成物は、抗菌防腐剤および抗酸化剤をさらに有する。別の態様では、抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエンを有する。別の態様では、抗菌防腐剤はフェノキシエタノールを有する。
【００１７】
別の態様では、本発明は、セルドゥラチニブまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物；１００ダルトン〜１０，０００ダルトンの平均分子量を有するポリエチレングリコールを有する薬学的に許容される担体；およびプロピレングリコールを有する局所使用のための医薬組成物を提供し、ここにおいて、前記薬学的に許容される担体は、グリセロールおよび／またはヒドロキシプロピルセルロースをさらに有する。
【００１８】
別の態様では、本発明は、セルドゥラチニブまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物；２００ダルトン〜６００ダルトンの平均分子量を有するポリエチレングリコールを有する薬学的に許容される担体；プロピレングリコール、および浸透促進剤を有する局所使用のための医薬組成物を提供する。
【００１９】
別の態様では、本発明は、セルドゥラチニブまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、２００ダルトン〜６００ダルトンの平均分子量を有するポリエチレングリコールを有する薬学的に許容される担体、１，０００ダルトン〜１０，０００ダルトンの平均分子量を有するポリエチレングリコール、プロピレングリコール、および浸透促進剤を有する局所使用のための医薬組成物を提供する。別の態様では、医薬組成物は、２，０００ダルトン〜６，０００ダルトンの平均分子量を有するポリエチレングリコールを有する。別の態様では、医薬組成物はＰＥＧ４０００を有する。
【００２０】
一態様では、医薬組成物はゲルである。別の態様では、医薬組成物は軟膏である。
【００２１】
別の態様では、本発明は、局所使用のための医薬組成物を提供するものであり、該医薬組成物は、
０．０５〜１．０％（ｗ／ｗ）のセルドゥラチニブ遊離塩基、
３０〜７０％（ｗ／ｗ）の平均分子量が２００ダルトン〜６００ダルトンのポリエチレングリコール、
５．０〜２５％（ｗ／ｗ）のプロピレングリコール、
５．０〜５０％（ｗ／ｗ）の浸透促進剤、
１０〜３５％（ｗ／ｗ）のグリセロールと０．１〜３％（ｗ／ｗ）のヒドロキシプロピルセルロース、および、
０．０１〜１％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤、および、
０．０１〜２．０％（ｗ／ｗ）の抗菌剤
を有する。
【００２２】
別の態様では、本発明は、局所使用のための医薬組成物を提供するものであり、該医薬組成物は、
０．０７５〜０．７５％（ｗ／ｗ）のセルドゥラチニブ遊離塩基、
３５〜６０％（ｗ／ｗ）の平均分子量が２００ダルトン〜６００ダルトンのポリエチレングリコール、
１５〜３０％（ｗ／ｗ）の平均分子量が２，０００ダルトン〜６，０００ダルトンのポリエチレングリコール、
１０〜２０％（ｗ／ｗ）のプロピレングリコール、
１０〜２０％（ｗ／ｗ）の浸透促進剤、
０．０５〜０．２５％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤、および、
０．５〜１．５％（ｗ／ｗ）の抗菌剤
を有する。
【００２３】
別の態様では、本発明は、局所使用のための医薬組成物を提供するものであり、該医薬組成物は、
０．０５〜１．０％（ｗ／ｗ）の塩酸セルドゥラチニブ、
３０〜７０％（ｗ／ｗ）の平均分子量が２００ダルトン〜６００ダルトンのポリエチレングリコール、
５．０〜２５％（ｗ／ｗ）のプロピレングリコール、
５．０〜５０％（ｗ／ｗ）の浸透促進剤、
１０〜３５％（ｗ／ｗ）のグリセロールと０．１〜３％（ｗ／ｗ）のヒドロキシプロピルセルロース、および、
０．０１〜１％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤、および、
０．０１〜２．０％（ｗ／ｗ）の抗菌剤
を有する。
【００２４】
別の態様では、本発明は、局所使用のための医薬組成物を提供するものであり、該医薬組成物は、
０．０７５〜０．７５％（ｗ／ｗ）の塩酸セルドゥラチニブ、
３５〜６０％（ｗ／ｗ）の平均分子量が２００ダルトン〜６００ダルトンのポリエチレングリコール、
１０〜２０％（ｗ／ｗ）のプロピレングリコール、
１０〜２０％（ｗ／ｗ）の浸透促進剤、
２０〜３０％（ｗ／ｗ）のグリセロールと約１．０％（ｗ／ｗ）のヒドロキシプロピルセルロース、および、
０．０５〜０．２５％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤、および、
０．５〜１．５％（ｗ／ｗ）の抗菌剤
を有する。
【００２５】
別の態様では、本発明は、局所使用のための医薬組成物を提供するものであり、該医薬組成物は、
０．０７５〜０．７５％（ｗ／ｗ）の塩酸セルドゥラチニブ、
４０〜５５％（ｗ／ｗ）の平均分子量が２００ダルトン〜６００ダルトンのポリエチレングリコール、
１０〜２０％（ｗ／ｗ）のプロピレングリコール、
約１５％（ｗ／ｗ）の浸透促進剤、
２０〜３０％（ｗ／ｗ）のグリセロール、
約１．０％（ｗ／ｗ）のヒドロキシプロピルセルロース、および、
０．０５〜０．２５％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤、および、
０．５〜１．５％（ｗ／ｗ）の抗菌剤
を有する。
【００２６】
別の態様では、本発明は、局所使用のための医薬組成物を提供するものであり、該医薬組成物は、
０．０７５〜０．７５％（ｗ／ｗ）の塩酸セルドゥラチニブ、
３５〜６０％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ４００、
１０〜２０％（ｗ／ｗ）のプロピレングリコール、
約１５％（ｗ／ｗ）の浸透促進剤、
２０〜３０％（ｗ／ｗ）のグリセロール、
約１．０％（ｗ／ｗ）のヒドロキシプロピルセルロース、および、
０．０５〜０．２５％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤、および、
０．５〜１．５％（ｗ／ｗ）の抗菌剤
を有する。
【００２７】
別の態様では、本発明は、局所使用のための医薬組成物を提供するものであり、該医薬組成物は、
０．０５〜１．０％（ｗ／ｗ）の塩酸セルドゥラチニブ、
３０〜７０％（ｗ／ｗ）の平均分子量が２００ダルトン〜６００ダルトンのポリエチレングリコール、
５．０〜２５％（ｗ／ｗ）のプロピレングリコール、
５．０〜５０％（ｗ／ｗ）の浸透促進剤、
１０〜３５％（ｗ／ｗ）のグリセロール、
０．１〜３％（ｗ／ｗ）のヒドロキシプロピルセルロース、
０．０１〜１％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤、および、
０．０１〜２．０％（ｗ／ｗ）の抗菌剤
を有する。
【００２８】
別の態様では、本発明は、局所使用のための医薬組成物を提供するものであり、該医薬組成物は、
０．０７５〜０．７５％（ｗ／ｗ）の塩酸セルドゥラチニブ、
３５〜６０％（ｗ／ｗ）の平均分子量が２００ダルトン〜６００ダルトンのポリエチレングリコール、
１５〜３０％（ｗ／ｗ）の平均分子量が２，０００ダルトン〜６，０００ダルトンのポリエチレングリコール、
１０〜２０％（ｗ／ｗ）のプロピレングリコール、
１０〜２０％（ｗ／ｗ）の浸透促進剤、
０．０５〜０．２５％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤、および、
０．５〜１．５％（ｗ／ｗ）の抗菌剤
を有する。
【００２９】
別の態様では、本発明は、局所使用のための医薬組成物を提供するものであり、該医薬組成物は、
０．０７５〜０．７５％（ｗ／ｗ）の塩酸セルドゥラチニブ、
４０〜５５％（ｗ／ｗ）の平均分子量が２００ダルトン〜６００ダルトンのポリエチレングリコール、
２０〜２５％（ｗ／ｗ）の平均分子量が２，０００ダルトン〜６，０００ダルトンのポリエチレングリコール、
１０〜２０％（ｗ／ｗ）のプロピレングリコール、
約１５％（ｗ／ｗ）の浸透促進剤、
０．０５〜０．２５％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤、および、
０．５〜１．５％（ｗ／ｗ）の抗菌剤
を有する。
【００３０】
別の態様では、本発明は、局所使用のための医薬組成物を提供するものであり、該医薬組成物は、
０．０７５〜０．７５％（ｗ／ｗ）の塩酸セルドゥラチニブ、
３５〜６０％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ４００、
２０〜２５％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ４０００、
１０〜２０％（ｗ／ｗ）のプロピレングリコール、
約１５％（ｗ／ｗ）の浸透促進剤、
０．０５〜０．２５％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤、および、
０．５〜１．５％（ｗ／ｗ）の抗菌剤
を有する。
【００３１】
別の態様では、本発明は、局所使用のための医薬組成物を提供するものであり、該医薬組成物は、
０．２％（ｗ／ｗ）の塩酸セルドゥラチニブ、
４４．７０％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ４００、
２０．００％（ｗ／ｗ）のプロピレングリコール、
２０．００％（ｗ／ｗ）のグリセロール、
１３．００％（ｗ／ｗ）のトランスクトールＨＰ、
１．００％（ｗ／ｗ）のフェノキシエタノール、
１．００％（ｗ／ｗ）のヒドロキシプロピルセルロース、および、
０．１０％（ｗ／ｗ）のブチル化ヒドロキシトルエン
を有する。
【００３２】
別の態様では、本発明は、局所使用のための医薬組成物を提供するものであり、該医薬組成物は、
０．４％（ｗ／ｗ）の塩酸セルドゥラチニブ、
４４．５０％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ４００、
２０．００％（ｗ／ｗ）のプロピレングリコール、
２０．００％（ｗ／ｗ）のグリセロール、
１３．００％（ｗ／ｗ）のトランスクトールＨＰ、
１．００％（ｗ／ｗ）のフェノキシエタノール、
１．００％（ｗ／ｗ）のヒドロキシプロピルセルロース、および、
０．１０％（ｗ／ｗ）のブチル化ヒドロキシトルエン
を有する。
【００３３】
別の態様では、本発明は、局所使用のための医薬組成物を提供するものであり、該医薬組成物は、
０．１％（ｗ／ｗ）の塩酸セルドゥラチニブ、
５０．８０％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ４００、
２２．００％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ４０００、
１３．００％（ｗ／ｗ）のプロピレングリコール、
１３．００％（ｗ／ｗ）のトランスクトールＨＰ、
１．００％（ｗ／ｗ）のフェノキシエタノール、および、
０．１０％（ｗ／ｗ）のブチル化ヒドロキシトルエン
を有する。
【００３４】
別の態様では、本発明は、局所使用のための医薬組成物を提供するものであり、該医薬組成物は、
０．２％（ｗ／ｗ）の塩酸セルドゥラチニブ、
５０．７０％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ４００、
２２．００％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ４０００、
１３．００％（ｗ／ｗ）のプロピレングリコール、
１３．００％（ｗ／ｗ）のトランスクトールＨＰ、
１．００％（ｗ／ｗ）のフェノキシエタノール、および、
０．１０％（ｗ／ｗ）のブチル化ヒドロキシトルエン
を有する。
【００３５】
別の態様では、本発明は、別の局面において、本発明は、皮膚状態を治療する方法を提供し、この方法は、皮膚状態に苦しむ患者に、治療的有効量のセルドゥラチニブまたはその製薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を有する医薬組成物を局所的に投与する工程を有する。一態様では、皮膚病態は、アトピー性皮膚炎を有する。別の態様では、皮膚状態は、中等度から重度のアトピー性皮膚炎を有する。別の態様では、皮膚病状は白斑を有する。一態様では、組成物からのセルドゥラチニブの流動は、ＭｅｄＦｌｕｘ−ＨＴ（商標）拡散セルを使用して決定されるように、０．２ｎｇ／ｃｍ２／時より大きい。別の態様では、製剤からのセルドゥラチニブの流動は、ＭｅｄＦｌｕｘ−ＨＴ（商標）拡散セルを使用して決定されるように、０．０６ｎｇ／ｃｍ２／時より大きい。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】図１は、ＤＭＶＴ−５０２  ＨＣｌ塩ゲルの製造プロセスのフロー図である。
【図２】図２は、ＤＭＶＴ−５０２  ＨＣｌ塩軟膏の製造プロセスのフロー図である。
【図３】図３は、１０種類の製剤の適用後に表皮および真皮から回収されたセルドゥラチニブの総平均量（ｎｇ）を示す棒グラフである。
【図４】図４は、１０の製剤の適用後に表皮および真皮から回収されたセルドゥラチニブの総平均塗布パーセント（％）を伴う棒グラフである。
【図５】図５は、ＮＣ／Ｎｇａマウスモデル研究のＤＮＣＢ誘発アトピー性皮膚炎で使用される研究デザインの概略図である。
【図６ａ】図６ａは、ＮＣ／Ｎｇａマウスモデル研究の１４日目における皮膚炎症の肉眼的スコアの合計を示す棒グラフである。
【図６ｂ】図６ｂは、ＮＣ／Ｎｇａマウスモデル研究におけるベースラインからの変化として１４日目の耳の厚さを示す棒グラフである。
【図６ｃ】図６ｃは、ＮＣ／Ｎｇａマウスモデル研究の２日目から１４日目までの掻き傷の数（カウント／時間）を示すグラフである。
【図７】図７は、ＮＣ／Ｎｇａマウスモデル研究の２日目から１４日目までの肉眼的病変重症度スコアを示すグラフである。
【図８】図８は、ＮＣ／Ｎｇａマウスモデル研究の１５日目の血清ＩｇＥレベルの棒グラフである。
【図９】図９は、ＮＣ／Ｎｇａマウスモデル研究の１５日目におけるＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、およびＩＬ−３１の炎症性サイトカインレベルを示す棒グラフ集である。
【図１０】図１０は、表皮の厚さとＫ１６およびＫｉ６７増殖マーカー発現を示すプロットである。
【図１１】図１１は、ＣＤ１１Ｃ＋およびＣＤ２０６＋樹状細胞の浸潤を示すプロットである。
【図１２】図１２は、Ｔｈ２メディエーターの効果のプロットを示している。
【図１３】図１３は、Ｔｈ１７メディエーターへの影響を示すプロットである。
【図１４】図１４は、臨床反応と免疫マーカーの相関を示すプロットである。
【図１５】図１５は、ＤＭＶＴ−５０２−９０２５研究で使用された白斑のマウスモデルの図である。
【図１６】図１６は、白斑研究の時間経過の図である。
【図１７】図１７は、白斑研究の白斑スコアのグラフである。
【図１８】図１８は、白斑の研究におけるＰＭＥＬ細胞数を示す一連のグラフである。
【図１９】図１９は、白斑研究のＡＰＣ数を示すグラフ集である。
【図２０】図２０は、白斑研究のためのケラチノサイトサイトカイン発現を示すグラフ集である。
【図２１】図２１は、白斑研究のための宿主Ｔ細胞応答を示すグラフ集である。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
化合物を投与するための局所製剤の実施形態が開示されている。局所製剤を調製する方法の実施形態も開示されている。開示された製剤は、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、白斑、および慢性蕁麻疹などの皮膚症状の治療に適している。
【００３８】
塩酸セルドゥラチニブは、別名ＤＭＶＴ−５０２  ＨＣｌ塩としても知られ、中等度から重度のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）の患者の治療を含む皮膚科の治療における局所使用のための、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）ファミリーメンバーおよび非受容体脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）の可逆的、小分子アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）競合阻害剤である。塩酸セルドゥラチニブの構造は次のとおりである。
【化１】
2021510159.tif 000002
【００３９】
医薬組成物
局所投与の場合、１つ以上のｓｙｋおよび／またはＪＡＫ阻害剤を含む組成物は、乳濁液、ローション、ゲル、泡、ペースト、クリーム、ゼリー、溶液、懸濁液、軟膏、および経皮パッチの形態であり得る。局所経皮パッチも使用できる。局所適用のために、医薬組成物は、１つ以上の担体に懸濁または溶解された活性成分を含む適切な軟膏に製剤化されてもよい。本発明の化合物の局所投与用の担体には、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が含まれるが、これらに限定されない。あるいは、医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解された活性成分を含む適切なローションまたはクリームに製剤化され得る。適切な担体には、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステル、ワックス、セチルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。局所製剤の特定の実施形態は、治療的有効量のセルドゥラチニブまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、ならびにポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを含む薬学的に許容される担体を有する。当業者は、セルドゥラチニブまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の治療的有効量は変動し得るが、典型的には、治療的有効量は、０．０１％〜５％（ｗ／ｗ）であることを理解するであろう。
【００４０】
薬学的に許容される担体は、１００ダルトン〜１０，０００ダルトンの平均分子量を有するポリアルキレングリコールなどの水混和性溶媒を含み得る。一態様では、薬学的に許容される担体は、選択された分子量を有するポリエチレングリコールを有する。特定の実施形態は、担体として、１００ダルトン〜１０，０００ダルトン、好適には１００〜５，０００ダルトンの平均分子量を有するポリエチレングリコールを有する。一態様によれば、局所製剤は、ＰＥＧ４００のように２００〜６００ダルトンの平均分子量を有するポリエチレングリコールを有する。
【００４１】
薬学的に許容される担体は、２００〜６００Ｄａの分子量を有するポリエチレングリコールと１つ以上の追加の担体との混合物を有することができる。一態様によれば、薬学的に許容される担体は、１，０００〜１０，０００ダルトン、好適には、２，０００〜６，０００ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコールをさらに有する。一態様では、薬学的に許容される担体は、ＰＥＧ４０００を有する。別の態様によれば、薬学的に許容される担体は、２００〜６００Ｄａの分子量を有するポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを有する。別の態様では、薬学的に許容される担体はグリセロールを有する。別の態様では、薬学的に許容される担体は、ヒドロキシプロピルセルロースを有する。
【００４２】
例示的な実施形態では、担体はアルキレングリコールである。例示的な実施形態では、薬学的に許容される担体は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、またはそれらの混合物である。例示的な実施形態では、担体はプロピレングリコールＵＳＰおよび２００〜６００Ｄａの分子量を有するポリエチレングリコールである。
【００４３】
特定の実施形態において、製剤は、２００〜６００Ｄａの平均分子量を有するポリエチレングリコール、プロピレングリコール、および浸透促進剤を有し、さらに、ＰＥＧ４０００のように２，０００〜６，０００Ｄａの平均分子量を有するポリエチレングリコール、グリセロール、ヒドロキシプロピルセルロース、抗菌剤および／または抗酸化剤を有することもできる。
【００４４】
特定の実施形態では、製剤は、０．０１％〜３．０％（ｗ／ｗ）のセルドゥラチニブまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、２００〜６００Ｄａの平均分子量を有するポリエチレングリコールを有する薬学的に許容される担体、２，０００〜６，０００Ｄａの平均分子量を有するポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールを有する軟膏である。一態様では、製剤は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（トランスクトールＨＰ）をさらに有する。
【００４５】
特定の実施形態では、製剤は、０．０１％〜３．０％（ｗ／ｗ）のセルドゥラチニブまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、２００〜６００Ｄａの平均分子量を有するポリエチレングリコールを有する薬学的に許容される担体、グリセロール、およびプロピレングリコールを有するゲル製剤である。一態様では、製剤は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（トランスクトールＨＰ）をさらに有する。
【００４６】
特定の実施形態では、製剤は、０．０１％〜３．０％（ｗ／ｗ）のセルドゥラチニブまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、２００〜６００Ｄａの平均分子量を有するポリエチレングリコールを有する薬学的に許容される担体、およびプロピレングリコールを有するゲル製剤である。一態様では、製剤は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（トランスクトールＨＰ）をさらに有する。一態様では、製剤は、エタノールをさらに有する。一態様では、製剤は、ベンジルアルコールをさらに有する。一態様では、製剤は、Ｔｗｅｅｎ８０をさらに有する。
【００４７】
医薬製剤はまた、フェノキシタノールなどの抗菌剤、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、トコフェロール、およびそれらの組み合わせなどの抗酸化剤を含むことができ、特に、抗酸化剤としてブチル化ヒドロキシトルエンを含む特定の実施形態では、および着色剤を含むことができる。
【００４８】
特定の実施形態では、治療的有効量は、０．０１％〜５％（ｗ／ｗ）、０．０５％〜３％（ｗ／ｗ）、０．０５％〜１％（ｗ／ｗ）、および０．０７５％〜０．７５％（ｗ／ｗ）のセルドゥラチニブまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物であり、医薬製剤は、６０％〜９０％（ｗ／ｗ）の薬学的に許容される担体、１０％〜２５％の追加の溶媒／浸透促進剤、０．０１％〜２．０％の抗菌剤、および０．０１％〜１．０％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤をさらに有する。
【００４９】
特定の実施形態では、医薬製剤は、０．０１％〜５％（ｗ／ｗ）、０．０５％〜３％（ｗ／ｗ）、０．０５％〜１％（ｗ／ｗ）、および０．０７５％〜０．７５％（ｗ／ｗ）のセルドゥラチニブまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、３０％〜７０％（ｗ／ｗ）、または、３５％〜６５％（ｗ／ｗ）、または、４０％〜５５％（ｗ／ｗ）の２００〜６００Ｄａの平均分子量を有するポリエチレングリコールを有する薬学的に許容される担体、８％〜２５％（ｗ／ｗ）、または、１０％〜２０％（ｗ／ｗ）のプロピレングリコール、および、５％〜２５％（ｗ／ｗ）、または、１０％〜２０％（ｗ／ｗ）の浸透促進剤を有する。別の態様では、製剤は、０．０１％〜２．０％の抗菌剤、および０．０１％〜１．０％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤をさらに有する。
【００５０】
他の開示された実施形態では、医薬製剤は、０．０５％〜１．０％（ｗ／ｗ）のセルドゥラチニブまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、４０％〜５５％（ｗ／ｗ）の２００〜６００Ｄａの平均分子量を有するポリエチレングリコール、１０％〜２０％（ｗ／ｗ）のプロピレングリコール、および１０％〜２０％のジエチレングリコールモノエチルエーテル（トランスクトールＨＰ）を有する。
【００５１】
医薬製剤の別の実施形態は、０．０５％〜１．０％（ｗ／ｗ）のセルドゥラチニブまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、４０％〜５５％（ｗ／ｗ）の２００〜６００Ｄａの平均分子量を有するポリエチレングリコール、１０％〜２０％（ｗ／ｗ）のプロピレングリコール、１０％〜２０％のジエチレングリコールモノエチルエーテル（トランスクトールＨＰ）、１．０％（ｗ／ｗ）のフェノキシエタノールおよび０．１％（ｗ／ｗ）のブチル化ヒドロキシトルエンを有する。
【００５２】
さらに、医薬製剤のさらなる実施形態は、０．０５％〜１．０％（ｗ／ｗ）のセルドゥラチニブまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物、４０％〜５５％（ｗ／ｗ）の３００〜５００Ｄａの平均分子量を有するポリエチレングリコール、１５％〜３０％（ｗ／ｗ）の２，０００〜６，０００Ｄａの平均分子量を有するポリエチレングリコール、１０％〜２０％（ｗ／ｗ）のプロピレングリコール、１０％〜２０％（ｗ／ｗ）のジエチレングリコールモノエチルエーテル（トランスクトールＨＰ）、１．０％（ｗ／ｗ）のフェノキシエタノールおよび０．１％（ｗ／ｗ）のブチル化ヒドロキシトルエンを有する。
【００５３】
さらに、医薬製剤のさらなる実施形態は、０．０５％〜１．０％（ｗ／ｗ）のセルドゥラチニブまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物、４０％〜５５％（ｗ／ｗ）の３００〜５００Ｄａの平均分子量を有するポリエチレングリコール、１５％〜３５％（ｗ／ｗ）のグリセロール、１０％〜２０％（ｗ／ｗ）のプロピレングリコール、１０％〜２０％（ｗ／ｗ）のジエチレングリコールモノエチルエーテル（トランスクトールＨＰ）、１．０％（ｗ／ｗ）のフェノキシエタノールおよび０．１％（ｗ／ｗ）のブチル化ヒドロキシトルエンを有する。
【００５４】
さらに、医薬製剤のさらなる実施形態は、０．０５％〜１．０％（ｗ／ｗ）のセルドゥラチニブまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物、４０％〜５５％（ｗ／ｗ）の３００〜５００Ｄａの平均分子量を有するポリエチレングリコール、１５％〜３５％（ｗ／ｗ）のグリセロール、１０％〜２０％（ｗ／ｗ）のプロピレングリコール、１０％〜２０％（ｗ／ｗ）のジエチレングリコールモノエチルエーテル（トランスクトールＨＰ）、０．１％〜３％（ｗ／ｗ）のヒドロキシプロピルセルロース、１．０％（ｗ／ｗ）のフェノキシエタノールおよび０．１％（ｗ／ｗ）のブチル化ヒドロキシトルエンを有する。
【００５５】
さらに、医薬製剤のさらなる実施形態は、０．２０％（ｗ／ｗ）の塩酸セルドゥラチニブ、４４．７０％（ｗ／ｗ）の４００Ｄａの平均分子量を有するポリエチレングリコール、２０．００％（ｗ／ｗ）のグリセロール、２０．００％（ｗ／ｗ）のプロピレングリコール、１３．００％のジエチレングリコールモノエチルエーテル（トランスクトールＨＰ）、１．００％（ｗ／ｗ）のヒドロキシプロピルセルロース、１．００％（ｗ／ｗ）のフェノキシエタノールおよび０．１０％（ｗ／ｗ）のブチル化ヒドロキシトルエンを有する。
【００５６】
さらに、医薬製剤のさらなる実施形態は、０．４０％（ｗ／ｗ）の塩酸セルドゥラチニブ、４４．５０％（ｗ／ｗ）の４００Ｄａの平均分子量を有するポリエチレングリコール、２０．００％（ｗ／ｗ）のグリセロール、２０．００％（ｗ／ｗ）のプロピレングリコール、１３．００％のジエチレングリコールモノエチルエーテル（トランスクトールＨＰ）、１．００％（ｗ／ｗ）のヒドロキシプロピルセルロース、１．００％（ｗ／ｗ）のフェノキシエタノールおよび０．１０％（ｗ／ｗ）のブチル化ヒドロキシトルエンを有する。
【００５７】
さらに、医薬製剤のさらなる実施形態は、０．１０％（ｗ／ｗ）の塩酸セルドゥラチニブ、５０．８０％（ｗ／ｗ）の４００Ｄａの平均分子量を有するポリエチレングリコール、２２．００％（ｗ／ｗ）の４，０００Ｄａの平均分子量を有するポリエチレングリコール、１３．００％（ｗ／ｗ）のプロピレングリコール、１３．００％のジエチレングリコールモノエチルエーテル（トランスクトールＨＰ）、１．００％（ｗ／ｗ）のフェノキシエタノールおよび０．１０％（ｗ／ｗ）のブチル化ヒドロキシトルエンを有する。
【００５８】
さらに、医薬製剤のさらなる実施形態は、０．２０％（ｗ／ｗ）の塩酸セルドゥラチニブ、５０．７０％（ｗ／ｗ）の４００Ｄａの平均分子量を有するポリエチレングリコール、２２．００％（ｗ／ｗ）の４，０００Ｄａの平均分子量を有するポリエチレングリコール、１３．００％（ｗ／ｗ）のプロピレングリコール、１３．００％のジエチレングリコールモノエチルエーテル（トランスクトールＨＰ）、１．００％（ｗ／ｗ）のフェノキシエタノールおよび０．１０％（ｗ／ｗ）のブチル化ヒドロキシトルエンを有する。
【００５９】
当業者は、医薬製剤がまた、治療的有効量の追加のまたは後続の活性剤または複数の剤を含み得ることを理解するであろう。
【００６０】
当業者はまた、医薬製剤が、芳香剤、吸収剤、収斂剤、結合剤、緩衝剤、キレート剤、フィルム形成剤、コンディショニング剤、乳白剤、保護剤、またはそれらの任意の組み合わせなどの他の薬剤を有し得ることを理解するであろう。
【００６１】
特定の実施形態は、皮膚疾患を治療する方法に関する。例えば、方法は、医薬製剤の開示された実施形態を対象に局所投与する工程を有し得る。皮膚疾患は、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、白斑、及び慢性蕁麻疹を含む。特定の実施形態では、方法は、アトピー性皮膚炎を有する対象を特定する工程を有する。医薬製剤の開示された実施形態または複数の実施形態は、局所的に適用される。開示された方法は、皮膚疾患の治療における医薬製剤の開示された実施形態のいずれか１つを使用することを企図する。
【００６２】
ＤＭＶＴ−５０２局所用ゲルまたは軟膏調製物は、病変の領域に局所的に適用される。好適には、調製物は、入浴およびタオル乾燥後に局所的に適用され、対象は、局所ＤＭＶＴ−５０２調製物の適用後、少なくとも２時間は入浴しない。製剤の局所適用は、１日２回など、１日１回以上適用することができる。局所ＤＭＶＴ−５０２調製物は、眼の周りに適用するのに適していない。
【００６３】
本発明の前述のおよび他の目的、特徴、および利点は、以下の詳細な説明からより明らかになるであろう。
【００６４】
例示的な実施形態では、局所医薬製剤は抗酸化剤をさらに有する。例示的な実施形態では、抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、アスコルビン酸パルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、２，４，５−トリヒドロキシブチロフェノン、４−ヒドロキシメチル−２，６−ジ−ｆｅ／ｆ−ブチルフェノール、エリソルビン酸、グアヤクガム、没食子酸プロピル、チオジプロピオン酸、チオジプロピオン酸ジラウリル、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノンおよびトコフェロール、またはそれらの薬学的に許容される塩またはエステル、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される。例示的な実施形態では、抗酸化剤はブチル化ヒドロキシトルエンである。例示的な実施形態では、抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエンＮＦである。
【００６５】
例示的な実施形態では、抗酸化剤は、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約１．５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な実施形態では、抗酸化剤は、約０．１０％（ｗ／ｗ）〜約１．０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な実施形態では、抗酸化剤は、約１．０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な実施形態では、抗酸化剤は、１．０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。
【００６６】
一態様によれば、中程度の粘度および滑らかな塗布の無色から黄色の透明な糸状ゲルとして記載されている塩酸セルドゥラチニブのゲル製剤が提供される。別の態様によれば、塩酸セルドゥラチニブの軟膏製剤が提供され、高粘度で滑らかな塗布の不透明な白色から黄色の軟膏として記載されている。
【００６７】
ゲル製剤の製剤は、０．１％（遊離塩基０．０９％）、０．２％（遊離塩基０．１８％）、または０．４％（遊離塩基０．３７％）のＤＭＶＴ−５０２  ＨＣｌ塩原薬含有量を有している。軟膏製剤の製剤は、０．１％または０．２％のＤＭＶＴ−５０２  ＨＣｌ塩原薬含有量を有している。
【００６８】
製造プロセス
ゲルおよび軟膏製剤は、従来の混合、溶融、混合、および冷却プロセスを使用して製造される。本発明によるゲルおよび軟膏を調製するためのプロセスのフロー図を図１および２に示す。
【００６９】
以下の実施例は、例示のために提供されるものであり、限定を意図するものではない。
【００７０】
実施例
実施例１  ＤＭＶＴ−５０２のインビトロ効力及び選択性
インビトロ薬理試験では、ＤＭＶＴ−５０２の活性と効力を一連の精製キナーゼアッセイに対して評価した後、Ｓｙｋ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、およびチロシンキナーゼ２（Ｔｙｋ２）に対する特定の細胞効力アッセイを実施した。ＤＭＶＴ−５０２の効力を、さまざまなサイトカインで刺激した初代細胞および全血で評価し、ＪＡＫ／シグナルトランスデューサーおよび転写活性化因子（ＳＴＡＴ）固有の経路応答を測定した。
【００７１】
Ｓｙｋ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、およびＴｙｋ２に対する効力を、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ細胞プラットフォームを使用して試験し、トファシチニブおよびＪＡＫ１／２選択的阻害剤であるルロキシチニブと比較した。表１は、Ｓｙｋ、ＪＡＫ１、およびＴｙｋ２に対する有意な効力を示しているが、細胞性ＪＡＫ２およびＪＡＫ３に対する効力は低下した。
【表１】
2021510159.tif 000003
【００７２】
実施例２  末梢血単核細胞培養およびヒト全血におけるサイトカインシグナル伝達の阻害
健康なボランティアから分離されたヒト初代細胞をさまざまなサイトカインで刺激して、ＤＭＶＴ−５０２への曝露後のＪＡＫ／ＳＴＡＴ依存または非依存のシグナル伝達と機能的応答を測定した。末梢血単核細胞をヒト全血から調製し、適切なサイトカインで刺激してから、ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達を開始する前に、さまざまな濃度のＤＭＶＴ−５０２でインキュベートした。細胞を固定、透過処理し、その後、細胞特異的系統および細胞内リン酸フローサイトメトリー用のリン酸化ＳＴＡＴ抗体で染色して、サイトカインを介したＳＴＡＴリン酸化に対するＤＭＶＴ−５０２の効果を決定した。これらのアッセイのデータは、ＤＭＶＴ−５０２がＪＡＫ１／ＪＡＫ３依存性シグナル伝達経路の強力な阻害剤であり、Ｔ細胞および単球でのＩＣ５０値が０．２μＭ未満であることを確認している。
【００７３】
ヒト全血でサイトカイン刺激を行って、ヒトへの投与後のＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達に対するＤＭＶＴ−５０２の効力を推定した。サイトカイン刺激後の下流シグナル伝達を評価するために、ヒト全血をＩＬ−２（ＪＡＫ１／３媒介シグナル伝達）で刺激し、チロシン残基６９４（Ｙ６９４）でのＳＴＡＴ５のリン酸化を引き起こした。ＤＭＶＴ−５０２への曝露後のＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達の阻害は、リン酸フローサイトメトリーを介してＴ細胞で測定された。ＤＭＶＴ−５０２  ＩＣ５０値は、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋  Ｔ細胞において、それぞれ、０．３μＭおよび０．１６μＭであった。ＩＬ−４（ＪＡＫ１／３を介した）刺激は、ＣＤ４＋  Ｔ細胞、ＣＤ８＋  Ｔ細胞、ＣＤ１４＋単球、およびＣＤ１９＋  Ｂ細胞におけるＳＴＡＴ６  Ｙ６４１のリン酸化を引き起こし、ＤＭＶＴ−５０２は、これらのさまざまな種類の細胞で、ＩＣ５０値がそれぞれ０．５８μＭ、０．３３μＭ、０．９９８μＭ、および０．９２μＭのＩＬ−４媒介シグナル伝達を阻害した。ＩＬ−６（ＪＡＫ１／２／Ｔｙｋ２）刺激は、単球においてＳＴＡＴ３  Ｙ７０５リン酸化を引き起こす。ＳＴＡＴ３  Ｙ７０５リン酸化は、ＩＣ５０が０．２６μＭのＤＭＶＴ−５０２により阻害され、一方、単球の顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）刺激（ＪＡＫ２媒介）によるＳＴＡＴ５  Ｙ６９４リン酸化は、ＤＭＶＴ−５０２（〜４μＭ）では強力には阻害されず、ＪＡＫ１／３およびＴｙｋ２依存性のシグナル伝達経路に対する効力が、ＪＡＫ２媒介の細胞内シグナル伝達に比べて高まっていることを示している。
【００７４】
樹状細胞（ＤＣ）は、炎症性皮膚疾患の媒介に不可欠な役割を果たす重要な抗原提示細胞である。ＤＣのサブセットは単球に由来し、この分化はＩＬ−４／ＧＭ−ＣＳＦ共刺激によって駆動される。ＤＭＶＴ−５０２が単球の未成熟ＤＣへの分化に関与するシグナル伝達を妨害する能力をフローサイトメトリーで評価した。続いて、ＩＬ−４／ＧＭ−ＣＳＦ共刺激の前に、精製した単球をさまざまな濃度のＤＭＶＴ−５０２で培養した。５日後、細胞をＣＤ１４（単球マーカー）およびＣＤ１ａ（未成熟樹状細胞マーカー）で染色し、未成熟ＤＣ分化について評価した。ＤＭＶＴ−５０２濃度の増加に伴うＣＤ１ａの発現低下により証明されるように、ＤＭＶＴ−５０２は、ＩＬ−４／ＧＭ−ＣＳＦを介した単球の未成熟ＤＣへの分化を阻害し、ＩＣ５０は〜０．１μＭであった。これらのデータは、ＤＭＶＴ−５０２がインビボの抗原提示に影響を与える可能性があることを示唆している。同様に、ＩＬ−４刺激後、いくつかの細胞表面活性化マーカーが白血球で上方制御される。ＤＭＶＴ−５０２はまた、フローサイトメトリーで評価した結果、単球において、細胞表面マーカーＣＤ２３（低親和性免疫グロブリン［Ｉｇ］Ｅ受容体）およびＣＤ２５（ＩＬ−２受容体α鎖）のＩＬ−４媒介上方制御を阻害することも判明し、ＩＣ５０値はそれぞれ０．２３および０．４２μＭであった。
【００７５】
実施例３  皮膚浸透研究
セルドゥラチニブのインビトロ皮膚浸透と浸透を評価するための研究が行われた。この研究には、セルドゥラチニブを含む製剤のインビトロ皮膚浸透および浸透実験が含まれている。
【００７６】
ＭｅｄＦｌｕｘ−ＨＴ（商標）拡散セルのドナーコンパートメントと受容体コンパートメントの間に、１人の皮膚ドナーから切り取ったばかりのヒトの皮膚（厚さ５００±５０μｍに皮膚化）をマウントした（各複製で〜１ｃｍ２の露出した投与表面積）。皮膚にはcaを投与した。セルドゥラチニブ製剤を用いて１０ｍｇを投与し、〜１０ｍｇ／ｃｍ２の投与量を達成した。ＭｅｄＦｌｕｘシステムのポンプは、皮膚の真下で約１０μＬ／分（６００μＬ／時）の連続的なレシーバー液流量を維持するように調整された。レシーバー液は、２４時間にわたって２時間間隔で９６ウェルプレートに自動的に収集され、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析方法を使用して分析された。
【００７７】
２４時間のインビトロ薬物浸透実験に続いて、残りの製剤を皮膚の表面から除去し、次に皮膚表面を５回までテープで縞模様にして、角質層を除去した。次に、表皮を６０℃のインキュベーターに２分間置き、手袋をはめた手で分離することで、表皮を真皮から熱分離した。
【００７８】
試験した１０の製剤の組成を以下の表２に示す。
【表２】
2021510159.tif 000004
【００７９】
皮膚浸透研究の結果を、以下の表３および４ならびに図３および４に示す。
【表３】
2021510159.tif 000005
【表４】
2021510159.tif 000006
【００８０】
研究は、セルドゥラチニブがレシーバー液において低レベルで一般的に検出可能であることを示した（０．０５００ｎｇ／ｍＬの方法ＬＬＯＱ）。ほとんどの製剤は、レシーバー液において互いに有意差はなかった。ＮＡ６５は、ランク４以上の製剤に関して流動が大幅に増加した。ＮＡ８０とＰＯ４は、ＮＡ８２に対してのみ、流動が大幅に増加した。量（ｎｇ）に基づいて、非水性ゲル製剤ＮＡ６５、ＮＡ８０、およびＮＡ８２は、ランク５以上の製剤と比較して、真皮に有意に多くの量のＡＰＩ（それぞれ５５５、５００、３５２ｎｇ）を送達した。投与量パーセントに基づいて、非水性ゲル製剤ＮＡ６５、ＮＡ８０、およびＮＡ８２は、７位以上にランク付けされた製剤と比較して、真皮に有意に大量のＡＰＩ（それぞれ１．３％、１．０％、および１．０％）を送達した。
【００８１】
実施例４  安定性
実験室規模の開発バッチからのこれまでの安定性の結果は、ＤＭＶＴ−５０２  ＨＣｌ塩ゲル（０．４％）および軟膏（０．２％）が、２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨで最大３ヶ月間安定していることを示している。３ヶ月の期間を通じて、実験室規模の開発バッチの安定性の結果は、ゲルおよび軟膏の臨床バッチに対して確立された有効期間の仕様を満たした。安定性に外観（微視的および巨視的）の変化はなかった。アッセイ結果は、時間の経過とともに減少傾向を示さなかった。ゲルおよび軟膏製剤の意図される長期保存条件は、室温である。ゲル製剤の安定性は、１２ヶ月で仕様の範囲内に留まることがさらに示されている。
【００８２】
実施例５  ＮＣ／ＮｇａマウスモデルにおけるＤＮＣＢ誘発アトピー性皮膚炎
ＮＣ／Ｎｇａマウスモデルで、ＮＡ６５塩酸セルドゥラチニブゲル製剤、プラセボ、およびタクロリムス軟膏で治療したマウスの肉眼的な炎症、耳の厚さ、および引っ掻き行動を評価した（Suto H. et al. NC/Nga Mice: A Mouse Model for Atopic Dermatitis, Int Arch Allergy Immunol 1999; 120 (suppl 1): 70-75）。表２、実施例３のＮＡ６５ゲル製剤は、０．０５％、０．２％、および０．４％塩酸セルドゥラチニブで製剤化され、図５のプロトコルに従って、プラセボゲルおよび０．１％タクロリムス軟膏とともにＮＣ／Ｎｇａマウスモデルで試験した。ＤＮＣＢ（１−クロロ−２，４−ジニトロベンゼン）を耳／背中の背部皮膚に繰り返し塗布することにより、アトピー性皮膚炎が誘発された。ＤＮＣＢ感作は歴史的に観察されたようにアトピー性皮膚炎のような症状をもたらした。マウスは、０．０５％、０．２％、または０．４％のセルドゥラチニブ製剤で、８〜１４日目に毎日治療された。病変は、２、８、１１、および１４日目に評価された。
【００８３】
１４日目の肉眼的炎症の複合スコアを図６ａに示し、耳の厚さ−ベースラインからの変化を図６ｂに示し、引っ掻き行動（カウント/時間）を図６ｃに示す。皮膚病変スコアは、アトピー性皮膚炎対照と比較して、１４日目に２つの最高濃度のセルドゥラチニブで大幅に改善された。プラセボゲルによる治療は、全体的な炎症パラメーターに中程度の効果を示した。０．２％セルドゥラチニブゲル治療は、すべての時点で、アトピー性皮膚炎対照動物と比較して、全体的な炎症が統計的に有意に減少した。一般に、０．２％セルドゥラチニブゲルによる治療は、炎症のより大きな抑制をもたらした。
【００８４】
肉眼的病変重症度スコアを図７に示す。肉眼的皮膚病変の重症度は、指定された試験日に、動物の耳、首、および背部皮膚の紅斑、浮腫、擦傷／びらん、および乾燥のスケーリングの存在を評価（０〜３スケール）することで測定した。
【００８５】
血清ＩｇＥレベルを図８に示す。研究１５日目に取得した血清サンプルをＩｇＥ定量に使用した。研究から選択したサイトカインデータを図９に示す。１５日目に採取した皮膚サンプルを、ＩＬＭＩＮＥＸでＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、およびＩＬ−３１の炎症性サイトカインレベルを分析した。
【００８６】
要約すると、耳の厚さおよび肉眼的病変重症度スコアの有意な減少が、この治療研究計画の研究１１日および１４日に０．２％ＤＭＶＴ−５０２ゲルで観察された。さらに、この研究では、局所ＤＭＶＴ−５０２療法後の血清ＩｇＥレベルの低下傾向が示された。この治療モデルはまた、タクロリムスまたはＤＭＶＴ−５０２療法のいずれかを用いた局所治療後の炎症誘発性サイトカインレベルの限られた抑制を明らかにした。これらの結果は、ＤＭＶＴ−５０２がＡＤの効果的な治療法である可能性があることを示している。
【００８７】
実施例６  ＤＭＶＴ−５０２−１００１  第１のヒト局所投与
ＤＭＶＴ−５０２−１００１は進行中の第１段階（臨床段階完了）であり、カナダで健康な成人被験者とアトピー性皮膚炎の被験者を対象とした、最初のヒトでの（ＤＭＶＴ−５０２の局所投与）研究である。この研究では、単回および複数回投与後のＤＭＶＴ−５０２局所製剤（ゲルおよび軟膏）の安全性、忍容性、および薬物動態を評価している。
【００８８】
合計４２名の被験者が登録され、少なくとも１用量の治験薬（アクティブまたはビヒクル）に曝露された。これらのうち、４０人の被験者がアクティブなＤＭＶＴ−５０２軟膏またはゲルの少なくとも１回の塗布に曝露された（３２人の健康な被験者と８人のＡＤの被験者）および２人のＡＤの被験者にビヒクルを投与した。ＤＭＶＴ−５０２ゲルは、健康な被験者では１０日間、１日２回８％の体表面積（ＢＳＡ）に塗布され、ＡＤ被験者では、１４日間、１日２回、最大１０％ＢＳＡに塗布された。ＡＤの１０人の被験者のうち８人は０．３７％ＤＭＶＴ−５０２ゲル（遊離塩基ＤＭＶＴ−５０２として測定）に曝露され、ＢＩＤを１４日間投与された。
【００８９】
第１段階研究の健常者における０．１８％および０．３７％ＤＭＶＴ−５０２局所ゲルの局所投与後の全身曝露は、８％ＢＳＡを超える１日２回の投与後、すべて定量化レベル（<２５０ｐｇ／ｍＬ）未満であり、有害事象重症度は軽度から中等度であり、すべてが治療の終了までに解決または解決したと記載された。
【００９０】
ＡＤ（中央値２８．５歳）の患者（ｎ＝８）は、局所セルドゥラチニブで治療された。ベースライン平均湿疹面積重症度指数（ＥＡＳＩ）スコアは４．０、平均ＢＳＡスコアは４．３％、平均そう痒症ＮＲＳ値は４．４であった。治療の１４日後、ＥＡＳＩ、ＢＳＡ、およびＮＲＳスコアは、ベースラインからそれぞれ６５％（Ｐ<０．００１）、５４％（Ｐ＝０．０２２）、および６４％大幅に改善した。図１０に示すように、ベースライン（すべてＰ<０．０５）と比較して、表皮の厚さ、Ｋ１６およびＫｉ６７増殖マーカーの発現を含む表皮過形成の測定値に有意な改善（Ｐ<０．０５）があった。図１１に示すように、ＣＤ１１ｃ＋樹状細胞（ＤＣ）およびＣＤ２０６＋炎症性表皮ＤＣの浸潤はベースラインと比較して有意に減少し（両方Ｐ<０．０１）、ＦｃεＲＩ＋ＤＣおよびＣＤ３＋Ｔ細胞で同様の傾向が観察された。細胞浸潤の減少は、炎症マーカーマトリックスメタロプロテイナーゼ１２；先天性メディエーターのインターロイキン（ＩＬ）−６（Ｐ<０．００１）およびＩＬ−８（Ｐ<０．０１）；Ｔｈ２メディエーターＩＬ−５（Ｐ<０．０５）、ＩＬ−３１およびＣＣＬ１３（Ｐ<０．００１）（図１２を参照）、Ｔｈ１７メディエーターＩＬ−１７、ＩＬ−１９（Ｐ<０．０１）、ＣＸＣＬ２（Ｐ<０．００１）およびエラフィン／ＰＩ３（Ｐ<０．０５）（図１３を参照）およびＴｈ１７／Ｔｈ２２関連遺伝子Ｓ１００Ａ７、Ｓ１００Ａ８、ＳＡ１００Ａ９、Ｓ１００Ａ１２（すべてＰ<０．０５）を含む免疫マーカーの遺伝子発現のベースラインからの有意な減少と関連していた。以下の表５〜７および図１４に示すように、細胞性および分子性免疫マーカーのレベルの変化は、臨床反応の改善とも関連していた。
【表５】
2021510159.tif 000007
【表６】
2021510159.tif 000008
【表７】
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【００９１】
治療に関連するすべての有害事象はグレード１（３４／３５事象；９７％）またはグレード２（１／３５事象；３％）であり、安全性に関連する離脱なしで研究の終わりまでにほとんどが解決された。１４日間の局所セルドゥラチニブＢＩＤは、ＡＤ患者で忍容性が良好であった。局所セルドゥラチニブに反応したＡＤの有意な臨床的改善は、表皮過形成の組織逆転、免疫細胞浸潤の減少、およびＡＤ関連の炎症性遺伝子発現と関連していた。
【００９２】
実施例７  成人および青年期のアトピー性皮膚炎患者における局所ＤＭＶＴ−５０２（セルドゥラチニブ）ゲルの有効性、安全性、および忍容性を評価するための第２段階無作為化、二重盲検、ビヒクル対照、用量範囲研究
これは、成人および青年期のアトピー性皮膚炎における局所ＤＭＶＴ−５０２ゲルの有効性、安全性、および忍容性を評価するための第２段階無作為化、二重盲検、ビヒクル対照、用量範囲研究である。完了した被験者の研究期間は合計で約１７週間である。１日２回の適用は、少なくとも８時間空けなければならない。研究治療は、乾燥した清潔な皮膚に適用する必要がある。
【００９３】
研究には４つの期間がある。
１．スクリーニング
２．ベースライン
３．二重盲検治療
ａ．ビヒクル対照治療段階
ｂ．任意のアクティブ治療段階
４．追跡調査（または早期終了）
【００９４】
ビヒクル対照治療段階中、被験者は、塩酸セルドゥラチニブ０．１％（０．０９％遊離塩基）、０．２％（０．１８％遊離塩基）または０．４（０．３７％遊離塩基）を含有する局所ＤＭＶＴ−５０２ゲルまたはビヒクルゲル（治験薬）のいずれかを投与される。
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【００９５】
任意のアクティブ治療段階では、被験者は研究への参加を継続することができる。継続することを選択し、ビヒクル対照段階でビヒクルに割り当てられた被験者は、盲検下でＤＭＶＴ−５０２  ０．１％（０．０９％遊離塩基）、０．２％（０．１８％遊離塩基）、または０．４％（０．３７％遊離塩基）の局所ゲル（治験薬）に１：１：１：１で無作為に割り付けられる。継続を選択し、ビヒクル対照段階の３つのアクティブＩＰ治療群のいずれかに割り付けられた被験者は、同じ濃度での投与を継続する。
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【００９６】
１．１  治療アームと期間
ビヒクル対照治療段階では、被験者は４つの治療アーム：
・局所ＤＭＶＴ−５０２  ０．１％（０．０９％遊離塩基）ゲルＢＩＤ×６週間（５５人の被験者）
・局所ＤＭＶＴ−５０２  ０．２％（０．１８％遊離塩基）ゲルＢＩＤ×６週間（５５人の被験者）
・局所ＤＭＶＴ−５０２  ０．４％（０．３７％遊離塩基）ゲルＢＩＤ×６週間（５５人の被験者）
・局所ビヒクルゲルＢＩＤ×６週間（５５人の被験者）
の１つに等数で無作為に割り付けられる。
【００９７】
任意のアクティブ治療段階では、ビヒクル対照段階からビヒクルに割り当てられた被験者が、３つのアクティブトリートメントアーム：
・局所ＤＭＶＴ−５０２  ０．１％（０．０９％遊離塩基）ゲルＢＩＤ×６週間
・局所ＤＭＶＴ−５０２  ０．２％（０．１８％遊離塩基）ゲルＢＩＤ×６週間
・局所ＤＭＶＴ−５０２  ０．４％（０．３７％遊離塩基）ゲルＢＩＤ×６週間
のうちの１つに等しい数で再度無作為に割り付けられる。
【００９８】
米国、カナダ、オーストラリアの約６０のセンターから約２２０人の被験者が登録され、二重盲検治療段階の４つの治療アームにわたって１：１：１：１でランダムに登録される。この研究の主な目的は、軽度、中等度、または重度のアトピー性皮膚炎の成人および思春期の被験者における局所用ＤＭＶＴ−５０２（セルドゥラチニブ）ゲルの有効性を評価することである。この研究の第２の目的は、アトピー性皮膚炎の成人および青年期の被験者における局所ＤＭＶＴ−５０２（セルドゥラチニブ）ゲルの安全性、忍容性、および薬物動態を評価することである。
【００９９】
スクリーニングとベースラインで被験者の適格性を判断するために、主治験責任医師の裁量により、医療モニターと相談して、試験または手順を１回繰り返すことが許可される場合がある。
【０１００】
包含基準
被験者は、以下の基準のすべてに当てはまる場合に、本研究に含めることができる。
１．ハニフィンおよびライカ基準によりアトピー性皮膚炎の診断が確定している１２〜６０歳の男性と女性の被験者［Hanifin, 1980］。
成人被験者の場合、年齢範囲は１８〜６０歳である。思春期の被験者の場合、年齢範囲は１２〜１７歳である。
２．アトピー性皮膚炎が体表面積の３％以上を被覆し、スクリーニングおよびベースラインで包括的重症度評価（ＩＧＡ）が２以上の被験者。スクリーニング中およびベースラインでの適格性を判断するために、頭皮、手のひら、足の裏はＢＳＡの計算から除外する必要がある。
注：軽度の疾患（ＩＧＡ＝２）と重度の疾患（ＩＧＡ＝４）のある被験者は、登録全体の約１５％に制限される。
３. 妊娠可能性のある女性及び妊娠につながる可能性のある性行為を行う男性被験者は、試験中及び試験薬の中止後２週間は、以下の適切な避妊方法を使用しなければならない。許容できる避妊方法は次のとおりである。
・精管切除術を受けた男性パートナー、または
・男性用コンドームとパートナーによる以下の避妊選択肢の使用：
・殺精子剤；
・製品ラベルに記載されている、年間１％未満の失敗率を含む有効性基準を満たす避妊用皮下インプラント；
・製品ラベルに記載されている、年間１％未満の失敗率を含む有効性基準を満たす子宮内器具または子宮内システム；
・経口避妊薬、プロゲストーゲン単独または併用；
・注射用プロゲストーゲン；
・避妊膣リング；
・経皮避妊パッチ。
注：ホルモン避妊薬を使用している被験者は、ベースラインの少なくとも４週間前に安定した用量で服用している必要がある。
【０１０１】
これらの許可されている避妊方法は、製品ラベルに従って一貫して正しく使用された場合にのみ有効である。治験責任医師は、被験者がこれらの避妊方法を適切に使用する方法を確実に理解できるようにする責任がある。
【０１０２】
非出産可能性は、両側卵管結紮、両側卵巣摘出術（卵巣の除去）、子宮摘出術、または子宮鏡下不妊手術を受けた記録のある初経前または閉経前の女性、または他の医学的な原因がなく少なくとも１２ヶ月以上月経がないと定義される閉経後の女性と定義される。疑わしいケースでは、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）が４０ｍｌＵを超える血液サンプルが確認される。被験者からの文書化された口頭での既往歴は認められるものである。
【０１０３】
禁欲している被験者は対象となるが、研究期間中に妊娠につながる可能性のある性行為を行う場合は、上記のいずれかの避妊方法を使用することに同意しなければならない。
【０１０４】
妊娠の可能性のある女性被験者は、スクリーニングとベースライン（１日目）で妊娠テストが陰性でなければならない。
【０１０５】
４．被験者によるとアトピー性皮膚炎は少なくとも１２ヶ月間存在し、被験者により少なくとも１ヶ月は安定した疾患である。
【０１０６】
５．被験者、被験者の親、または法定代理人は、同意／同意書に記載されている要件と制限への準拠を含め、必要に応じて、書面によるインフォームドコンセントまたは口頭による同意を与えることができる必要がある。書面によるインフォームドコンセントは、研究関連の手順の前に取得する必要がある。
【０１０７】
除外基準
以下の基準のいずれかが該当する場合、被験者は除外され、この研究の継続に不適格とみなされる。
１．Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）陽性またはＣ型肝炎抗体陽性結果、または抗ＨＢｃ陽性結果、またはスクリーニング時のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）抗体陽性の病歴。
２．アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）のスクリーニングが正常値の上限（ＵＬＮ）の１．５倍以上。
３．総ビリルビンのスクリーニング>ＵＬＮの１．５倍；総ビリルビン>ＵＬＮおよび≦ＵＬＮの１．５倍は、ビリルビンが分別され、直接ビリルビンが３５％未満の場合に許容される。
４．脚ブロックが存在する場合、修正されたＱＴ（ＱＴｃ）間隔が>４７５ミリ秒または>５２５ミリ秒。
５.カポジ水痘様水疹、疥癬、伝染性軟属腫、膿痂疹、乾癬、重度のにきび、結合組織障害、ネザートン症候群などの皮膚の状態、または試験評価に影響を与える可能性のあるその他の疾患のある被験者。
６. 禁止されている薬物の使用。
定められた期間中の禁止されている併用薬、治療法などは以下の箇条書きに記載されている。被験者が研究期間中にこれらの薬剤のいずれかを必要とする場合、研究者と医療モニターの判断により、被験者は研究から除外されたり、研究を中止されたりすることがある。
・ベースライン／１日目の６ヶ月前から、追跡調査訪問の完了または研究中止まで：
・アトピー性皮膚炎の状態の評価に大きな影響を与える可能性のある生物学的製剤（例えば、腫瘍壊死因子［ＴＮＦ］阻害剤、抗免疫グロブリン［Ｉｇ］Ｅ抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗インターロイキン［ＩＬ］−４受容体）。
・ベースライン／１日目の２８日前から追跡調査訪問の完了または中止まで：
・ＥＵＣＲＩＳＡ（商標）（クリスボロール）およびその他のＰＤＥ４阻害剤；
・コルチコステロイド製剤（経口、注射、および坐剤製剤）および超高効能として分類された局所コルチコステロイド（例えば、プロピオン酸クロベタゾール）。点眼薬と点鼻薬は許可されている。吸入製剤は、スクリーニング前の２８日間を超えない安定した状態と安定した用量で使用される場合に許可され、試験全体を通じて同じ用量で継続される。
・免疫抑制剤の経口製剤および注射（例えば、シクロスポリン、メトトレキサート、アザチオプリン、タクロリムスなど）；
・アトピー性皮膚炎のための市販薬または漢方薬（局所および経口製剤）；
・過度の日光曝露、日焼けブース、その他の紫外線（ＵＶ）光源、ソラレンや紫外線Ａ（ＰＵＶＡ）療法を含む光線療法、または自然および人工的な日光曝露を最小限に抑えたくない。
・ベースライン／１日目の１４日前から追跡調査訪問の完了または中止まで：
・スポンサーから特に承認されていない限り、アトピー性皮膚炎（局所用および経口用製剤）の漢方薬；
・タクロリムスおよびピメクロリムスのクリームおよび／または軟膏；
・効力が低、中、または高に分類された局所コルチコステロイド（例えば、フルオシノニド、トリアムシノロンアセトニド、デソニド、ヒドロコルチゾン）。点眼薬と点鼻薬は許可されている。
・ベースライン／１日目の７日前から追跡調査訪問の完了または中止まで：
・経口または静脈内抗生物質、抗真菌薬または抗ウイルス薬
・ドキセピン、尿素を含む外用製品
・抗ヒスタミン薬／抗アレルギー薬（経口、局所、注射）：ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、ヒドロキシジン）。
注：以下の抗ヒスタミン薬は、ベースラインから治療期間を通して許可される：
・ロラタジン、塩酸フェキソフェナジン、塩酸セチリジン。
７.スクリーニング時または投与前の血清（スクリーニング）または尿（ベースライン）のヒト絨毛性ゴナドトロピン検査で陽性と判定された妊娠中の女性。
８. 授乳中の女性。
９.治験薬またはその成分に対する感受性の既往歴、または治験責任医師または医療モニターの意見により、それらの参加を禁ずる薬物または他のアレルギーの既往歴。
１０．被験者が、本試験の最初の投与日以前に、以下の期間内に治験薬の投与を受けたことがあること。３０日、半減期５回、または治験薬の生物学的効果の持続時間の２倍（いずれか長い方）。
１１.完全に切除された皮膚基底細胞がん、扁平上皮がん、または子宮頸部の原位置がんを除く、５年以内のがんの現在または既往歴。
１２.ベースライン／１日目から７日以内に抗生物質、抗真菌剤または抗ウイルス剤の経口または静脈内投与を必要とした活動性感染症の被験者。
１３.アトピー性皮膚炎以外の疾患による治療部位の皮膚病変やそう痒症を併発している場合で、治験責任医師の判断により、試験の評価に支障をきたすか、被験者の安全性に影響を及ぼす可能性がある場合。
１４.被験者の安全性またはこの研究の実施に影響を与える可能性のある進行した疾患または異常な検査値を有する被験者。
１５．ＤＭＶＴ−５０２への以前の曝露。
１６.ＪＡＫまたはＳＹＫ阻害剤のいずれかに対する重度の過敏症（アナフィラキシーショックまたはアナフィラキシー様反応）の病歴および／または併発症状。
１７.被験者の健康に影響を与える、または結果の解釈を妨げる重大な肝臓、腎臓、呼吸器、内分泌、血液、神経、精神、または循環器系の異常または検査室異常の証拠。
１８.安全性に関する被験者の適格性への影響を評価するために、治験責任医師は、本研究で使用される治験薬に関する警告、注意事項、禁忌、有害事象、その他の重要なデータに関する詳細な情報について、最新版のＤＭＶＴ−５０２治験責任医師パンフレットを参照しなければならない。
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【０１０８】
アトピー性皮膚炎の評価
有効性測定結果には以下が含まれる。
アトピー性皮膚炎重症度指数（ＥＡＳＩ）
ＥＡＳＩは、研究訪問のたびに評価される。病変の重症度と影響を受ける体表面積の割合の両方に基づいて、対象のアトピー性皮膚炎の重症度を定量化する[Tofte, 1998]。ＥＡＳＩは、４つの身体領域のそれぞれについて、紅斑、硬結／丘疹、擦傷、苔癬化の程度（それぞれ０〜３のスコア）を考慮した０〜７２の範囲の複合スコアであり、各身体部位のＢＳＡの割合と全身に対する身体部位の割合を調整した上で算出する。ＥＡＳＩスコア計算の詳細な手順を以下に示す。
【０１０９】
４つの解剖学的部位−頭、上肢、体幹、および下肢−は、検査当日に見られるように、紅斑、硬結（丘疹）、擦傷および苔癬化について評価される。各兆候の重症度は、４ポイントのスケールを使用して評価される。
０＝症状なし
１＝軽度（Slight）または軽度（Mild）
２＝中程度
３＝著しいまたは重度
【０１１０】
特定の解剖学的部位内のアトピー性皮膚炎の影響を受ける面積は、その解剖学的部位の総面積のパーセンテージとして推定され、次のようにアトピー性皮膚炎の関与の程度に応じて数値が割り当てられる。
０＝関与なし１＝<１０％
２＝１０〜<３０％
３＝３０〜<５０％
４＝５０〜<７０％  ５＝７０〜<９０％  ６＝９０〜１００％
ＥＡＳＩスコアは、次の式を使用して取得される。
ＥＡＳＩ＝０．１（Ｅｈ＋Ｉｈ＋Ｅｘｈ＋Ｌｈ）Ａｈ＋０．２（Ｅｕ＋Ｉｕ＋Ｅｘｕ＋Ｌｕ）Ａｕ＋０．３（Ｅｔ＋Ｉｔ＋Ｅｘｔ＋Ｌｔ）Ａｔ＋０．４（Ｅｌ＋Ｉｌ＋Ｅｘｌ＋Ｌｌ）Ａｌ
ここで、Ｅ、Ｉ、Ｅｘ、Ｌ、Ａはそれぞれ紅斑、硬結、擦傷、苔癬化、面積を示し、ｈ、ｕ、ｔ、ｌはそれぞれ頭、上肢、体幹、下肢を示す。
【０１１１】
研究者グローバル評価（ＩＧＡ）
疾患の重症度のＩＧＡは、クリニックを訪れるたびに評価される。ＩＧＡは、疾患の現在の状態のグローバルな評価である。全体的な疾患の重症度の５ポイントの形態学的評価であり、下の表に記載されているカテゴリーに従って決定される。対象となるには、スクリーニングとベースラインの訪問（１日目）時に被験者のＩＧＡスコアが２以上である必要がある。
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【０１１２】
実施例８  ＤＭＶＴ−５０２−９０２５研究：白斑マウスモデルにおけるセルドゥラチニブ（ＤＭＶＴ−５０２）の治療
セルドゥラチニブは白斑マウスモデルで評価された（Harris JE et al. J Invest Dermatol. 2012;132:1869-1876）。このモデルは、自己反応性ＣＤ８＋Ｔ細胞の蓄積により表皮の色素脱失を誘発することにより、ヒトの白斑を模倣する。モデルの概略図を図１５に示す。
【０１１３】
白斑がマウスで誘発された後、マウスはセルドゥラチニブ（３０または６０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルで５週間、１日１回の経口投与で治療された。１０匹のマウス：サイトカインＣＸＣＬ９およびＣＸＣＬ１０のための３匹のＲＥＸ３レポーターマウスと７匹のＳＣＦ（幹細胞因子）マウス、を研究に使用した。白斑研究の時間経過を図１６に示す。研究中に次の評価が行われた。
・耳、尾、鼻、腹側の足の盲検スコアリング（０〜５スケール）
・表皮、真皮、脾臓、およびリンパ節ＰＭＥＬ（プレメラノソームタンパク質）細胞数
・表皮／真皮ＡＰＣ（抗原提示細胞）数
・ケラチノサイトのサイトカイン発現
【０１１４】
研究中に得られた白斑スコアを図１７に示す。セルドゥラチニブ３０および６０ｍｇ／ｋｇは、ビヒクル対照と比較して白斑スコアを有意に減少させた。
【０１１５】
ＰＭＥＬ細胞数測定を図１８に示す。セルドゥラチニブ３０および６０ｍｇ／ｋｇは、ビヒクルと比較して、表皮および真皮のＰＭＥＬ  Ｔ細胞数を有意に減少させた。さらに、セルドゥラチニブ６０ｍｇ／ｋｇは、真皮および血液中のＰＭＥＬ  Ｔ細胞数を有意に減少させた。リンパ節または脾臓のＰＭＥＬ  Ｔ細胞に有意差はなかった。
【０１１６】
ＡＰＣ数測定値を図１９に示す。セルドゥラチニブ３０および６０ｍｇ／ｋｇは、ビヒクルと比較して、リンパ節および脾臓のＡＰＣ数を有意に減少させた。リンパ節ＡＰＣでのＣＸＣＬ９およびＣＸＣＬ１０発現の低下が観察されました。真皮およびランゲルハンス細胞では、ＣＸＣＬ１０発現の低下とともに、ＡＰＣ数の低下が記録された。ＣＤ３＋ＣＤ８−Ｔ細胞の減少も観察された。セルドゥラチニブ６０ｍｇ／ｋｇは、ビヒクルと比較して、真皮皮膚コンパートメントのＡＰＣおよび表皮皮膚コンパートメントのランゲルハンス細胞を有意に減少させた。
【０１１７】
ケラチノサイトのサイトカイン発現を図２０に示す。ＳＣＦ／ＲＥＸ３マウスでのセルドゥラチニブ治療は、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、およびビヒクルと比較してケラチノサイトでの二重発現の減少に向かう傾向をもたらした。治療群間での総ケラチノサイト数の減少は観察されなかった。
【０１１８】
図２１に見られるように、セルドゥラチニブ３０および６０ｍｇ／ｋｇは、脾臓における宿主由来の総Ｔ細胞数を有意に減少させた。血中の宿主Ｔ細胞数は、セルドゥラチニブ６０ｍｇ／ｋｇで治療されたマウスで有意に減少した。脾臓のＣＤ４＋Ｔ細胞集団を示すＣＤ３＋、ＣＤ８−Ｔ細胞数は、セルドゥラチニブ６０ｍｇ／ｋｇに反応して有意に減少した。
【０１１９】
要約すると、白斑の研究では、両方のセルドゥラチニブ治療群で白斑スコアが大幅に減少したことが明らかになった。さらに、表皮と真皮の両方でＰＭＥＬ  Ｔ細胞数の有意な減少が観察され、皮膚組織のＡＰＣが減少する傾向も観察された。この研究はまた、皮膚細胞（ランゲルハンス、真皮ＡＰＣ、およびケラチノサイト）におけるケモカイン発現の減少についての一般的な傾向を示した。
【０１２０】
本出願を通して引用されたすべての文献および特許参考文献は、あらゆる目的で参照により本出願に組み込まれる。
【０１２１】
開示された発明の原理が適用され得る多くの可能な実施形態を考慮して、例示された実施形態は本発明の好ましい例を示すのみであり、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではないことを認識されたい。むしろ、本発明の範囲は、以下の特許請求の範囲によって定義される。したがって、これらの請求項の範囲と精神に含まれるすべてのものを発明として主張する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６ａ】
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【図６ｂ】
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【図６ｃ】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【国際調査報告】
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