(57)【要約】  本発明は、モリン誘導体及び式（１）の高純度モリンを直接生成する方法に関する。【化１】2021504459.tif 000020本発明はまた、特許請求に係る方法を使用して得ることが可能なモリン誘導体及び高純度モリンにも関する。  【選択図】    なし
2021504459.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（１）
【化１】
2021504459.tif 000013
を備える化合物を生成する方法であって、
ｉ）以下の式（４）
【化２】
2021504459.tif 000014
の化合物をアセチル化して、式（６）
【化３】
2021504459.tif 000015
のアセトフェノンを形成するステップと、
ｉｉ）式（６）の前記アセトフェノンを、アルカリ性条件下で、以下の式（７）
【化４】
2021504459.tif 000016
の化合物と室温にて反応させて変換し、以下の式（８）
【化５】
2021504459.tif 000017
のカルコンを形成するステップと、
ｉｉｉ）式（８）を備える前記カルコンを、アルカリ性環境の酸化条件下で変換して、以下の式（９）
【化６】
2021504459.tif 000018
を備えるフラボノールを形成するステップと、
ｉｖ）（９）を備える前記フラボノールを脱メチル化するステップと
を含み、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、分枝又はＣ１−Ｃ８アルキル、ＮＯ2、ＳＯ3Ｈ、ＮＸ2（Ｘは、エチル残基又はメチル残基）、ＣＦ3又は水素であり、好ましくは、Ｃ１−Ｃ５アルキル又は水素であり、最も好ましくは、Ｃ１−Ｃ３アルキル又は水素であり、
Ｒ7及びＲ8は、互いに独立して、メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基、ベンジル基、メトキシメチル基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジルオキシメチル基、トリフェニルメチル基、テトラヒドロピラニル基又はアリル基である、方法。
【請求項２】
ｉ−ａ）以下の式（３）
【化７】
2021504459.tif 000019
の化合物を、酸性条件下でメチル化して式（４）の化合物とするステップ
をさらに備えており、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、請求項１において定義されるものである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ3が水素である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6が水素である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
ステップｉｉｉ）において、前記酸化条件は、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドを用いて生成され、前記アルカリ性環境は、水酸化アルカリを用いて生成される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
ステップｉｉ）において、前記アルカリ性条件は、水酸化アルカリを用いて生成され、前記反応が室温で行われる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
ステップｉ）において、前記アセチル化は、ルイス酸及びジクロロメタン存在下で塩化アセチルを用いて行われる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
ステップｉ−ａ）において、前記酸性条件は、無機酸を用いて生成される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法により得られる、ケンフェロールを含まない式（１）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6が水素である、請求項９に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
モリン及びモリン誘導体の合成
【背景技術】
【０００２】
dyer's mulberry（maclura tinctoria又はorus tinctoria）は、中央アメリカ、カリブ海、東インド及び熱帯南アメリカ原産の落葉樹で、平均高さが２０〜３０ｍ、幹の太さが７０〜８０ｃｍに達し得る。dyer's mulberryの心材は、一般にyellow wood（黄色い木材）と呼ばれ、コロンブス以前の時代において既に織物を染色するために使用されていた。yellow wood内の染料は、マクルリン（あるいは、モリンタンニン酸）、及び、以下の式Ｉを備えたペンタヒドロキシフラボノールのモリンである。
【化１】
2021504459.tif 000003
【０００３】
モリン（（２，４−ジヒドロキシフェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−４／７−クロメン−４−オン）は、フラボノイドのサブグループであるフラボノール類に属している。ほとんどの黄色の植物染料の名前は、ラテン語で黄色＝flavusに由来している。モリンは、５つのヒドロキシ基と３つの環系を有している。骨格原子の番号が付けられたフラボノールの基本骨格は、構造が類似するオーロン及び開鎖カルコンと共に、図１に示され得る。
【０００４】
モリンは、抗酸化特性を有しており、抗炎症作用があり、毒性が非常に低いため、薬理学的用途のための重要な要件を満たしている。モリンにおける３−ヒドロキシル化は、３位が置換されていないフラボンと比較して、その抗酸化特性が増加する。ｐＫａ値が３．５と低いため（３−ＯＨ基）、モリンは生理条件下にて脱プロトン化された形態で存在し、他のフラボノイドとは異なり、負に帯電したＤＮＡ又はＲＮＡにほとんど吸着しない。モリン（１）は、優れたアニオンリガンドとして、遷移金属カチオン（例えば、Ｚｎ2+との２：１錯体）及びランタノイドカチオン（例えば、Ｌａ3+との３：１錯体）と、２’−ＯＨ基又は３−ＯＨ基の脱プロトン化下で錯形成し、様々な金属イオンの蛍光化学分析に使用される。Ａｌ3+とは、緑色の蛍光３：１錯体を形成する。
【０００５】
今日まで、モリンは、商業用にyellow woodの抽出物から単離されている。しかしながら、市販のモリンは（天然で得られるものも合成で得られるものも同様に）、純度が約８５％しかなく、不純物として含まれるものの大半が、モリンと比較して２’−ヒドロキシ基の欠けている二次成分のケンフェロール（ＩＩ）である。そのうえ、さらなる不純物も存在しており、それらは通常ポリフェノール／フラボノイドの混合物である。これらの不純物は、極度の努力を払わなければ除去できないか全く除去することができず、医薬品や、電気めっき又は電着等、多くの用途に対して妨げとなる。
【化２】
2021504459.tif 000004
【０００６】
したがって、高純度のモリン及びモリン誘導体を直接合成により生成するための方法を提供することが求められている。また、yellow woodは熱帯産木材であり、その使用には環境上の理由で問題がある。
【０００７】
研究室スケールでは、２つの合成経路が先行技術に記載されている。モリンの構造は１８９６年にPerkinによって既に説明されており、フラボノイドの合成に関する包括的な文献は既に一般に存在しているが、モリンは２０１３年になるまで合成されなかった。この２０１３年の合成では、２−メトキシ−１−（２，４，６−トリヒドロキシフェニル）エタン−１−オン及び２，４−ジメトキシベンゾイルクロリドが使用されている（ＣＮ１０３３４２６９０Ａ）。さらに、カルコン（Ｅ）−３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（８）を使用する類似のモリンへの経路も記載されている（ＣＮ１０５９８５３０６）。ここで利用されているのは、アセトフェノン誘導体１−（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシフェニル）エタン−１−オンと２，４−ジメトキシベンズアルデヒドとのアルドール縮合である。最後に、フェノール性ヒドロキシ基のメチル化なしで機能することになる合成経路が記載されている（B. Vyas, M. Singh, M. Kaur, O. Silakari, M. S. Bahia, B. Singh, Med. Chem. Res. 2016, 25, 609-626）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、容易に入手可能で安価な原材料に基づく高純度の（すなわち、上記不純物を含まない）モリン及びモリン誘導体を生成する方法、並びに、高純度の合成により生成されたモリン及びモリン誘導体を提供することにある。本明細書では、用語「モリン誘導体」は、モリンから直接生成可能な誘導体、及び、高純度のモリンの炭素骨格（酸素化された例を含む）を少なくとも有する化合物を含むものとして理解される。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
前記目的は、以下の式（１）を備える化合物を生成する方法によって達成される。
【化３】
2021504459.tif 000005
該方法は、
ｉ）以下の式（４）
【化４】
2021504459.tif 000006
を備える化合物をアセチル化して、式（６）
【化５】
2021504459.tif 000007
のアセトフェノンを形成するステップと、
ｉｉ）式（６）の前記アセトフェノンを、アルカリ性条件下で、以下の式（７）
【化６】
2021504459.tif 000008
の化合物と室温にて反応させて変換し、以下の式（８）
【化７】
2021504459.tif 000009
のカルコンを形成するステップと、
ｉｉｉ）式（８）の前記カルコンを、アルカリ性環境の酸化条件下で変換して、以下の式（９）
【化８】
2021504459.tif 000010
のフラボノールを形成するステップと、
ｉｖ）（９）を備える前記フラボノールを脱メチル化するステップと
を含む。ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、互いに独立して、分枝又はＣ１−Ｃ８アルキル、ＮＯ2、ＳＯ3Ｈ、ＮＸ2（Ｘは、エチル残基又はメチル残基）、ＣＦ3又は水素であり、好ましくは、Ｃ１−Ｃ５アルキル又は水素であり、最も好ましくは、Ｃ１−Ｃ３アルキル又は水素であり、Ｒ7及びＲ8は、互いに独立して、メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基、ベンジル基、メトキシメチル基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジルオキシメチル基、トリフェニルメチル基、テトラヒドロピラニル基又はアリル基である。
【００１０】
ここで、該方法は容易に入手可能な原材料に基づいており、所望の生産物について高い収率を提供する。さらに、該生産物は高純度で得られるため、自然に得られるモリンよりも高い活性を示す。
【００１１】
これに加えて又は代えて、該方法は、
ｉ−ａ）以下の式（３）
【化９】
2021504459.tif 000011
の化合物を、酸性条件下でメチル化して、式（４）の化合物を形成するステップをさらに備えることができ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、上記にて定義されるものである。
【００１２】
これにより、モリン又はモリン誘導体を、さらなる容易に入手可能な原材料（例えば、市販のトリメトキシベンゼン。これは、直接使用可能である）から合成できるようになる。
【００１３】
好ましい実施形態では、Ｒ3は水素である。特に好ましい実施形態では、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6が水素である。したがって、本発明による方法により、式Ｉの特に好ましい高純度モリンが得られる：
【化１０】
2021504459.tif 000012
【００１４】
ステップｉｉｉ）において、酸化条件は、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドを用いて生成可能であり、アルカリ性環境は、水酸化アルカリを用いて生成可能である。ここで、水酸化アルカリは、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ及びＮａＯＨである。ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドを使用することにより、オーロン骨格を備える望まれない副生成物の形成が減少し、収率も向上する。
【００１５】
ステップｉｉ）において、アルカリ性条件は、水酸化アルカリを用いて生成され得る。さらに、反応は室温で行われ得る。
【００１６】
ステップｉ）において、アセチル化は、ルイス酸及びジクロロメタン存在下で塩化アセチルを用いて行われ得る。ここで、ルイス酸は、好ましくは、三塩化ホウ素、ＢＢｒ3若しくはＡｌＣｌ3、又は、それらの混合物であることができ、ＡｌＣｌ3又は三塩化ホウ素が特に好ましい。
【００１７】
ステップｉ−ａ）において、酸性条件は、無機酸を用いて生成され得る。ここで、無機酸は、好ましくは、硝酸、塩酸又は硫酸である。
【００１８】
さらに、本目的は、本発明に係る方法によって得ることが可能な、ケンフェロールを含まない式（１）を備える化合物を提供することによって達成される。特に好ましい実施形態では、式（１）の化合物において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は水素である。すなわち、該化合物は、ケンフェロールを含まない式（Ｉ）のモリンである。本発明に係るモリンは、非常に高い純度のために際立っている。好ましくは、その純度は８５％を超え、９０％を超え、又は、非常に特に好ましくは９５％を超え、特に好ましい実施形態では、９９％の純度が達成される。本明細書では、純度とは、ポリフェノール／フラボノイドが上記の量でのみ検出可能であることを意味する。特に、本発明によれば、モリンは、既に述べたように、ケンフェロール不純物を含まない、すなわち、式（ＩＩ）のケンフェロール及び／又はその誘導体を含まない。本明細書では、用語「・・・を含まない」は、通常の測定精度の範囲内において、ケンフェロール又はその誘導体が、０．５％未満、特定の実施形態では０．３％未満の割合で存在することを意味する。特に好ましい実施形態では、ケンフェロール又はその誘導体は、測定精度の範囲内では検出されない。本発明に従って利用可能な高純度モリンは、例えば、（例えば、ＥＰ８１０３０３Ａ１又はＤＥ１９６２３２７４Ａ１に係る）スズ又はスズ／鉛の電解析出において、さらなる濾過なしに直接使用することができる。Ｓｎ及びＳＮ／ＰＢ析出におけるモリンの活性は、それまでに使用された天然物中におけるモリンの含有量とは線形に相関しないことがわかったが、これは、除去不可能な不純物、特にケンフェロールとポリフェノールとフラボノイドとに起因する可能性がある。これまで技術的に除去できなかった天然不純物が、モリンの活性を低下させると仮定する。本発明に係る純粋な合成生成物は、前述の天然不純物を含んでおらず、したがって、天然物と比較して２２．３５％改善された活性を示す。ここで本発明により定義される改善された活性は、ＥＰ８１０３０３Ａ１に詳細に記載されるように、前述の割合で拡大されたシートメタルを、電気的ないわゆるハルセル内においてＳｎ又はＳｎ／Ｐｂで覆うことを意味する。さらに、本発明に係るモリンによって得られたスズ又はスズ／鉛の層の多孔度（水分輸送ＦＳＰを用いて測定される。Diss. H. Kunzel, Univ. Stuttgart 1994）は、通常の天然モリンによって生成された比較例より約３５％低い。ここで、改善された特性は、本明細書においてテストされた天然モリンの供給源（Sigma-Aldrich, Adooq Bioscience, Aurantika, Fisher-Scientific）に関係なく、（通常の測定許容誤差の範囲内で）常に同じ範囲内であると判定された。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
以下、本発明を実施例を用いて説明するが、それらの実施例は、限定するものとして理解されるべきではない。
【００２０】
実施例１
３，５−ジメトキシフェノール（４）の生成
アルゴン雰囲気下で、フロログルシノール（３）（８０．０ｇ、６３４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、メタノール（４００ｍＬ）中に溶解した。ゆっくりと硫酸（９５％、４６．３ｍＬ、８２５ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を滴下し、反応混合物を８０℃にて還流下で２６時間撹拌した。続いて、１０％炭酸カリウム水溶液（８００ｍＬ）及びトルオール（３００ｍＬ）を加えた。相を分離した後、水溶液をトルオール（各３００ｍｌ）で２回抽出した。水相を２Ｍ ＨＣｌ溶液でｐＨ＜２として、酢酸エチル（各３００ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を高真空内で除去した。分別蒸留により精製した後、化合物（４）（８１．２ｇ、５２７ｍｍｏｌ、８３％）を無色の油として得た。加えて、副生成物（５）（４．７１ｇ、２８．０ｍｍｏｌ、４．４％）を無色の油として得ることができた。３，５−ジメトキシフェノール（４）：沸点１３９−１４１℃（２．８ｍｂａｒ）。ＤＣ［石油エーテル／酢酸エチル（２：１）］：Ｒf＝０．４０。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：ｄ＝６．０８（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，４−ＣＨ），６．０３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ，２−ＣＨ，６−ＣＨ），５．１９（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），３．７５（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ3）。13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：ｄ＝１６２．０（２Ｃ，ＣPh−ＯＣＨ3），１５７．７（ＣPh−ＯＨ），９４．６（２Ｃ，Ｃ−２，Ｃ−６），９３．５（Ｃ−４），５５．７（２Ｃ，ＯＣＨ3）。ＩＲ（ダイヤモンド−ＡＴＲ）：~ν＝３３８４（ｍ，ｂｒ．），３００３（ｗ），２９４２（ｗ），２８４２（ｗ），１５９５（ｓ），１５００（ｍ），１４５８（ｍ），１４３３（ｍ），１３４２（ｍ），１２９４（ｍ），１１９２（ｓ），１１３９（ｓ），１０５２（ｓ），９９２（ｍ），９７３（ｍ），９２４（ｍ），８１８（ｓ），６７９（ｍ）。ＵＶ（ＭｅＯＨ）：λmax（ｌｇ ε）＝２６７（２．７９），２０６（４．６０）．ＭＳ（Ｅｌ）：ｍ／ｚ（％）＝６９［Ｍ−ＭｅＯＣ−ＣＨ−ＣＯＨ］+（１８），１２５［Ｍ−ＣＯＨ］+（６０），１５４［Ｍ］+（１００）。
【００２１】
生成物は、７８％の収率で得ることができた。このことは、主にｐＨ値を下げた後における水相の２回目の抽出によって可能になり、その結果、生成物の収率が２３％増加した。特に大きなバッチでは、反応時間を増やす必要があり、５００ｍｇバッチでの２１時間から、２０ｇバッチでの３０時間まで反応時間を増やした。生成物の特性分析は、期待に応えるものであった。
【００２２】
反応の間に、２つの副生成物が発見され、単離された。それらの１つは、１つメチル化された５−メトキシベンゾール−１，３−ジオールであり、1Ｈ−ＮＭＲ及び13Ｃ−ＮＭＲ分析で確認することができた。その収率は１５％であった。もう１つの副生成物は、３つメチル化された３，５−トリメトキシベンゾールであり、収率は７％であった。1Ｈ−ＮＭＲ及び13Ｃ−ＮＭＲ分析でも、その構造を確認することができた。副生成物１，３，５−トリメトキシベンゾール（５）［１２］：収率７％。ＤＣ［石油エーテル／酢酸エチル（２：１）］：Ｒｆ＝０．７８。沸点：１３５−１３７℃（２．８ｍｂａｒ）。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：ｄ＝６．０９（ｓ，３Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），３．７７（ｓ，９Ｈ，ＯＣＨ3）。13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：ｄ＝１６１．６（３Ｃ，ＣPh−ＯＣＨ3），９２．９（３Ｃ，ＣPh），５５．３（３Ｃ，ＯＣＨ3）。ＩＲ（ダイヤモンド−ＡＴＲ）：~ν＝３０７５（ｗ），３００４（ｍ），２９６３（ｍ），２９４０（ｍ），２８３９（ｍ），１５９１（ｓ），１４８０（ｍ），１４５６（ｓ）１４２３（ｍ），１３３９（ｍ），１３２２（ｍ），１２５２（ｗ），１２０９（ｓ），１１９４（ｍ），１１４７（ｓ），１０６４（ｓ），１０３４（ｓ），９９０（ｍ），９４２（ｍ），９１６（ｍ），８４７（ｓ），８２２（ｓ），７７９（ｓ），６８６（ｓ），６４０（ｍ），６１６（ｍ），５９１（ｍ），５３７（ｍ）。ＵＶ（ＭｅＯＨ）：λmax（ｌｇ ε）２６６（２．６２），２０７（４．４７）。ＭＳ（Ｅｌ）：ｍ／ｚ（％）＝６９［Ｍ−ＭｅＯＣ−ＣＨ−ＣＯＭｅ］+（８３），１２５［Ｍ−ＣＯＭｅ］+（１００），１６７［Ｍ］+（１００）。
【００２３】
実施例２
１−（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシフェニル）エタン−１−オン（６）の生成
アルゴン雰囲気下で、三塩化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ、４８．９ｍＬ、４８．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、−１０℃に冷却した。ジクロロメタン（２５ｍＬ）中に予め溶解させた３，５−ジメトキシフェノール（４）（７．５４ｇ、４８．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を滴下した。反応混合物を室温とし、３０分間撹拌した。続いて、ジクロロメタン（８０ｍｌ）中に予め溶解させた塩化アセチル（４．５４ｍｌ、６３．６ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を、１５分以内に滴下した。反応混合物を、還流下で３時間攪拌した。冷却した後、１ＭＨＣｌ水溶液（３００ｍｌ）を加えた。相を分離して、水相を酢酸エチル（それぞれ２００ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を高真空内で除去した。シリカゲル上でカラムクロマトグラフィ洗浄［ガソリンエーテル／酢酸エチル（２：１）］した後、アセトフェノン誘導体（６）（７．３８ｇ、３７．６ｍｍｏｌ、７７％）を無色の固体として得た。ＤＣ［石油エーテル／酢酸エチル（２：１）］：Ｒｆ＝０．７３。融点：７９−８２℃。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝１４．０３（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．０６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，５−ＣＨ），５．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，３−ＣＨ），３．８５（ｓ，３Ｈ，ｏ−Ｐｈ−ＯＣＨ3），３．８２（ｓ，３Ｈ，ｐ−Ｐｈ−ＯＣＨ3），２．６１（ｓ，３Ｈ，０＝ＣＣＨ3）。13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝２０３．２（Ｃ＝０），１６７．６（ｐ−ＣPh−ＯＣＨ3），１６６．１（ｏ−ＣPh−ＯＣＨ3），１６２．９（ｏ−ＣPh−ＯＨ），１０６．０（ＣPh−Ｃ＝０），９３．５（Ｃ−５），９０．７５（Ｃ−３），５５．５（２Ｃ，ＯＣＨ3），３２．９（ＣＨ3）。ＩＲ（ダイヤモンド−ＡＴＲ）：~ν＝３１０３（ｗ，ｂｒ．），３００８（ｗ），２９４５（ｗ，ｂｒ．），２８４９（ｗ，ｂｒ．），２７０５（ｗ，ｂｒ．），２５９９（ｗ，ｂｒ．），１６１３（ｓ），１４５７（ｍ），１４４１（ｍ），１４２３（ｍ），１３８９（ｍ），１３６６（ｍ），１３２５（ｍ），１２６９（ｓ），１２２０（ｓ），１２０５（ｓ），１１５５（ｓ），１１１２（ｍ），１０８１（ｍ），１０４５（ｍ），１０３０（ｍ），９６２（ｍ），９４１（ｍ），８９３（ｍ），８３５（ｓ），８０６（ｍ），７４４（ｍ），７１５（ｗ），６９０（ｗ），６５７（ｍ），６２８（ｗ），５９６（ｍ），５５７（ｍ），５３１（ｍ）。ＵＶ（ＭｅＯＨ）：λmax（ｌｇ ε）＝２８６（４．２６），２０９（４．２１）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝１９７［Ｍ＋Ｈ］+（４９），２１９［Ｍ＋Ｎａ］+（１００）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２１９．０６２７９（０．１ｐｐｍ，ｂｅｒ．：２１９．０６２７８［Ｍ＋Ｎａ］+）。
【００２４】
実施例３
３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（８）の生成
アルゴン雰囲気下で、アセトフェノン誘導体（６）（４．８０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（７）（６．０１ｇ、３６．７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を、エタノール（１５０ｍｌ）中に溶解した。蒸留水（３８ｍｌ）中のＮａＯＨ（８．８０ｇ、２２０ミリモル、９．０ｅｑ）溶液を滴下した。反応混合物を、室温で１７時間撹拌した。続いて、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（３５０ｍｌ）を加えて、さらに１５分間攪拌した。溶液を酢酸エチル（各２５０ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を高真空内で除去した。シリカゲル上でカラムクロマトグラフィ洗浄［石油エーテル／酢酸エチル（３：１−１：１）］した後、カルコン（８）（５．８７ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、７０％）を黄色の固体として得た。ＤＣ［石油エーテル／酢酸エチル（４：１）］：Ｒｆ＝０．３２。融点：１２６−１２９℃。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：ｄ＝１４．５４（ｓ，１Ｈ，２’−ＯＨ），８．１０（ｄ
，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ，s−Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ，ａ−Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，３’−Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，５’−Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ，６’−ＯＣＨ3），３．８９（ｓ，３Ｈ，２−ＯＣＨ3），３．８５（ｓ，３Ｈ，４−ＯＣＨ3），３．８３（ｓ，３Ｈ，４’−ＯＣＨ3）。13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：ｄ＝１９３．０（Ｃ＝０），１６８．３（Ｃ−６’），１６５．８（Ｃ−４’），１６２．８（Ｃ−４），１６２．４（Ｃ−２’），１６０．２（Ｃ−２），１３８．３（Ｃ−s），１３０．４（Ｃ−６），１２５．３（Ｃ−ａ），１１７．８（Ｃ−１），１０６．５（Ｃ−１’），１０５．５（Ｃ−５），９８．４（Ｃ−３），
９３．８（Ｃ−５’），９１．１（Ｃ−３’），５５．７（２’−ＯＣＨ3），５５．５（２−ＯＣＨ3），５５．５（４’−ＯＣＨ3），５５．４（４−ＯＣＨ3）。ＩＲ（ダイヤモンド−ＡＴＲ）：~ν＝３１２０（ｗ，ｂｒ．），３０８２（ｗ，ｂｒ．），３０００（ｗ），２９４２（ｍ，ｂｒ．），２８４０（ｗ，ｂｒ．），１６０４（ｓ），１５４７（ｓ），１５０２（ｓ），１４５１（ｍ），１４３７（ｍ），１４１４（ｍ），１３４３（ｍ），１３１５（ｍ），１２９３（ｍ），１２６８（ｓ），１２０６（ｓ），１１５８（ｓ），１１０６（ｓ），１０５７（ｍ），１０２８（ｓ），９８０（ｍ），９４０（ｍ），８６７（ｍ），８４９（ｍ），８１４（ｓ），７９５（ｓ），７６７（ｍ），７２０（ｍ），６９７（ｍ），６７４（ｍ），６４８（ｍ），６２１（ｍ），６０４（ｍ），５８２（ｍ），５６３（ｍ）。ＵＶ（ＭｅＯＨ）：λmax（ｌｇ ε）＝３７９（４．５２），２５１（３．９５），２０７（４．６０）。ＭＳ（Ｅｌ）：ｍ／ｚ（％）＝３４５［Ｍ＋Ｈ］+（４７），３６７［Ｍ＋Ｎａ］+（６７），７１１［２Ｍ＋Ｎａ］+（１００）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝７１１．２４１７６（０．１ｐｐｍ，ｂｅｒ．：７１１．２４１２０［２Ｍ＋Ｎａ］+）。
【００２５】
実施例４
２−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５，７−ジメトキシ−４／／−クロメン−４−オンの生成（９）
アルゴン雰囲気下で、カルコン（８）（１．００ｇ、２．９０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、エタノール（４０ｍｌ）中に溶解した。ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（Ｈ２Ｏ中７０％、４．０ｍｌ、２９．０ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）及びＮａＯＨ（１．７４ｇ、４３．６ｍｍｏｌ、１５ｅｑ）の蒸留Ｈ２Ｏ（４ｍｌ）溶液を加えて、室温で２３時間攪拌した。続いて、ＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ、１００ｍｌ）を加えて、酢酸エチル（それぞれ８０ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を高真空内で除去した。シリカゲル上でカラムクロマトグラフィ洗浄［石油エーテル／酢酸エチル（１：４）］した後、フラボノール（９）（３９５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、３８％）を黄色の固体として得た。これに加えて、オーロン（１０）（４４ｍｇ、０．１３μＭｏｌ、４．５％）を得た。同様に、ヒドロキシル化オーロン誘導体（１１）（１１８ｍｇ、３２９μｍｏｌ、１１％）を得た。ＤＣ［石油エーテル／酢酸エチル（１：４）］：Ｒｆ＝０．４５。融点：１１０−１１２℃。1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：ｄ＝７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，６’−ＣＨ），６．７８（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ，５’−ＣＨ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，３’−ＣＨ），６．４８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，８−ＣＨ），６．３４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，６−ＣＨ），３．９７（ｓ，３Ｈ，４’−ＯＣＨ3），３．８７（ｓ，６Ｈ，２’−ＯＣＨ3，７−ＯＣＨ3），３．８４（ｓ，３Ｈ，５−ＯＣＨ3）。13Ｃ−ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：ｄ＝１７２．０（Ｃ−４），１６４．１（Ｃ−７），１６２．７（Ｃ−４’），１６０．６（Ｃ−５），１５９．６（８Ｃ−Ｃ−１０），１５８．８（Ｃ−２’），１４２．７（Ｃ−２），１３８．６（Ｃ−３），１３１．９（Ｃ−６’），１１２．４（Ｃ−１’），１０６．８（４Ｃ−Ｃ−５Ｃ），１０４．８（Ｃ−５’），９９．２（Ｃ−３’），９５．６（Ｃ−６），９２．６（Ｃ−８），５６．４（４’−ＯＣＨ3），５５．９（５−ＯＣＨ3），５５．８（２’−ＯＣＨ3），５５．５（７−ＯＣＨ3）。ＩＲ（ダイヤモンド−ＡＴＲ）：~ν＝３２０４（ｍ，ｂｒ．），３００６（ｗ），２９６１（ｍ），２９３８（ｍ），２８４０（ｗ），１７２８（ｍ），１６５８（ｍ），１６０１（ｓ），１４９９（ｍ），１４６１（ｍ），１４３５（ｍ），１４１４（ｍ），１３７３（ｍ），１３１７（ｍ），１２９９（ｍ），１２８１（ｍ），１２５２（ｍ），１２０６（ｓ），１１６１（ｓ），１１２０（ｍ），１０９２（ｍ），１０２４（ｍ），１００２（ｍ），９６７（ｍ），９３６（ｍ），９１８（ｍ），８７３（ｍ），８１４（ｍ），７４２（ｗ），６７７（ｗ），６３９（ｍ），５９９（ｍ），５５２（ｍ）。ＵＶ（ＭｅＯＨ）：λmax（ｌｇ ε）＝３３８（４．０７），２８６（３．８９），２４６（４．３２），２０３（４．６４）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３５９［Ｍ＋Ｈ］+（４０），３８１［Ｍ＋Ｎａ］+（５６），７３９［２Ｍ＋Ｎａ］+（１００）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝７３９．２００１３（０．０２ｐｐｍ，ｂｅｒ．：７３９．２００��８［２Ｍ＋Ｎａ］+）。
【００２６】
副生成物（Ｅ）−２−（（２，４−ジメトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチレン）−４，６−ジメトキシベンゾフラン−３（２Ｈ）−オン（１１）：ＤＣ［ガソリンエーテル／酢酸エチル（１：４）］：Ｒｆ＝０．６３。融点：１７７−１８０℃。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：ｄ＝９．４７（ｓ，ＯＨ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６’−Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．１Ｈｚ，５’−Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３’−Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，７−Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，４−Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ，３−ＣＯＣＨ3），３．８６（ｓ，３Ｈ，５−ＣＯＣＨ3），３．８３（Ｓ，３Ｈ，４’−ＣＯＣＨ3），３．７９（ｓ，３Ｈ，２’−ＣＯＣＨ3）。13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：ｄ＝１７０．７２（３−Ｃ），１６２．８７（６−Ｃ），１６１．８０（２−Ｃ），１６０．８５（４’−Ｃ），１５８．６７（２’−Ｃ），１５７．０１（４−Ｃ），１５５．８０（７−Ｃ−Ｃ−１−０），１３２．４６（６’−Ｃ），１１２．９８（Ｃ−ＯＨ），１０４．７０（５’−Ｃ），１００．４１（１’−Ｃ），９９．１５（３’−Ｃ），９９．０９（３−Ｃ−Ｃ−４−Ｃ），９５．３７（５−Ｃ），９４．２６（７−Ｃ），５６．８６（４−Ｃ−ＣＨ3），５５．８６（６−Ｃ−ＣＨ3），５５．７７（２’−Ｃ−ＣＨ3），５５．６８（４’−Ｃ−ＣＨ3）。ＩＲ（ダイヤモンド−ＡＴＲ）：~ν＝３３１９（ｍ，ｂｒ．），３２１１（ｗ，ｂｒ．），３００４（ｍ），２９５１（ｍ，ｂｒ．），２８４１（ｍ），２６７８（ｗ，ｂｒ．），１７０３（ｍ），１６０３（ｓ），１５７６（ｓ），１５１０（ｍ），１４４６（ｍ），１３６８（ｍ），１２８１（ｍ），１２５６（ｍ），１２０４（ｓ），１１５５（ｓ），１１１０（ｓ），１０２７（ｓ），９３５（ｍ），８１７（ｍ），７５０（ｍ），６８６（ｍ），６３６（ｍ），６１７（ｍ）。ＵＶ（ＭｅＯＨ）：λmax（ｌｇ ε）＝６２１（１．７１），３１４（３．７１），２９５（３．７２），２５３（３．８６），２０６（４．３９），２０３（４．３９）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３８１［Ｍ＋Ｎａ］+（１００），７３９［２Ｍ＋Ｎａ］+（４２）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８１．０９４６０（１．１０ｐｐｍ，ｂｅｒ．：３８１．０９５０２［Ｍ＋Ｎａ］+）。
【００２７】
実施例５
２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（１、モリン）の製造
アルゴン雰囲気下で、フラボノール（９）（４００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、酢酸（９９％、１０ｍｌ）中に溶解し、ＨＢｒ（Ｈ２Ｏ中４８％、５０ｍｌ）を加えた。続いて、還流下で２４時間加熱した。溶媒を原料から可能な限り除去し、エタノール（２ｍｌ）内に受けた。石油エーテル（１００ｍｌ）を加え、濾過し、残渣を高真空内で乾燥させた後、モリン（（１）、２２０ｍｇ、７２８μｍｏｌ、６５％）を深赤色の固体として得た。ＲＰ−ＤＣ［水／メタノール（１：１）］：Ｒｉ＝０．３５。融点：５０℃。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝１２．６４（ｓ，５−Ｃ−ＯＨ，１Ｈ），１０．７２（ｓ，ＣＯＨ，１Ｈ），９．７９（ｓ，４’−ＣＯＨ，１Ｈ），９．３５（ｓ，ＣＯＨ，１Ｈ），８．８９（ｓ，ＣＯＨ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，６’−ＣＨ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３’−ＣＨ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，５’−ＣＨ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，８−ＣＨ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，６−ＣＨ，１Ｈ）。13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：ｄ＝１７６．２（Ｃ−４），１６３．７（Ｃ−７），１６０．９（Ｃ−５），１６０．４（Ｃ−４’），１５６．８（２Ｃ，Ｃ−２’，Ｃ−８ａ），１４９．０（Ｃ−２），１３６．２（Ｃ−３），１３１．７（Ｃ−６’），１０９．３（Ｃ−１’），１０６．８（Ｃ−５’），１０３．６（Ｃ−４ａ），１０３．０（Ｃ−２’），９８．０（Ｃ−６），９３．４（Ｃ−８）。ＩＲ（ダイヤモンド−ＡＴＲ）：~ν＝３２１２（ｍ，ｂｒ．），２７３１（ｍ，ｂｒ．），２３４１（ｍ，ｂｒ．），２１１６（ｗ，ｂｒ．），１９９５（ｗ，ｂｒ．），１９２０（ｗ，ｂｒ．），１６５５（ｍ），１６２６（ｍ），１５９４（ｍ），１５７０（ｍ），１５１５（ｍ），１４８０（ｍ），１４１２（ｍ），１３６５（ｍ），１３１１（ｍ），１２６３（ｍ），１２２４（ｍ），１１６７（ｓ），１１０２（ｍ），１０８０（ｍ），１０１１（ｍ），９８３（ｍ），９６９（ｍ），８７４（ｍ），８３３（ｍ），８０５（ｍ），７９３（ｍ），７３０（ｍ），７０３（ｍ），６８９（ｍ），６５１（ｍ），６３５（ｍ），６１８（ｍ），５７９（ｍ），５６６（ｍ），５４３（ｍ）。ＵＶ（ＭｅＯＨ）：λmax（ｌｇ ε）＝３７２（４．１２），２６３（４．２５），２０５（４．５９）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３０１［Ｍ−Ｈ］−（１００），３０３［Ｍ＋Ｈ］+（２４），３２５［Ｍ＋Ｎａ］+（１００），６２７［２Ｍ＋Ｎａ］+（２３），７３９［２Ｍ＋Ｎａ］+（１００）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３２５．０３２１２（０．９２ｐｐｍ，ｂｅｒ．：３２５．０３２４２［Ｍ＋Ｎａ］+）。
【国際調査報告】
2021504459.tif 000021
2021504459.tif 000022