(57)【要約】本明細書においては、皮膚擦過傷を有する対象のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を選択的に治療するための方法、皮膚擦過傷を有する対象のアトピー性皮膚炎の治療における使用のための医薬組成物、皮膚擦過傷を有する対象のアトピー性皮膚炎の治療のための医薬の製造におけるネモリズマブまたはその等価物の使用、および、ネモリズマブ治療またはその等価物に応答しそうである、アトピー性皮膚炎を有する対象を特定する方法が開示される。2021512917.tif 000022
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
１つまたは複数の皮膚擦過傷を有する対象のアトピー性皮膚炎を選択的に治療する方法であって、前記対象にネモリズマブまたはその等価物の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記皮膚擦過傷が中等度から重度である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記皮膚擦過傷には、ＳＣＯＲＡＤ尺度で少なくとも２のスコアが割り当てられている、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ネモリズマブまたはその等価物の前記有効量が約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ、または約２．５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
ネモリズマブまたはその等価物が局所経路または非経口経路によって投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
ネモリズマブまたはその等価物が皮下投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
ネモリズマブまたはその等価物が１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、または８週間に１回投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
１つまたは複数の皮膚擦過傷を有すると判定された対象のアトピー性皮膚炎の治療における使用のための、ネモリズマブまたはその等価物を含む医薬組成物。
【請求項９】
前記皮膚擦過傷が中等度から重度である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記皮膚擦過傷には、ＳＣＯＲＡＤ尺度で少なくとも２のスコアが割り当てられている、請求項８または請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
担体をさらに含む、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記担体が薬学的に許容される担体である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
１つまたは複数の皮膚擦過傷を有する対象のアトピー性皮膚炎の治療のための医薬の製造における、ネモリズマブまたはその等価物の使用。
【請求項１４】
前記皮膚擦過傷が中等度から重度である、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
前記皮膚擦過傷には、ＳＣＯＲＡＤ尺度で少なくとも２のスコアが割り当てられている、請求項１３または請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
ネモリズマブまたはその等価物による治療に応答しそうである、アトピー性皮膚炎を有する対象を特定する方法であって、前記対象の皮膚の１つまたは複数の擦過傷を検出することを含む、方法。
【請求項１７】
前記擦過傷を軽度、中等度、または重度とスコアリングすることをさらに含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記擦過傷をＳＣＯＲＡＤ尺度に従って１、２、または３とスコアリングすることをさらに含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
中等度から重度である１つまたは複数の擦過傷が検出された場合に、前記対象をネモリズマブまたはその等価物による治療に応答しそうであると特定することをさらに含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
１つまたは複数の擦過傷がＳＣＯＲＡＤ尺度に従って２または３とスコアリングされた場合に、前記対象をネモリズマブまたはその等価物による治療に応答しそうであると特定することをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
ネモリズマブまたはその等価物による治療に応答しそうであると特定された前記対象に、ネモリズマブまたはその等価物の有効量を投与することをさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
ネモリズマブまたはその等価物の前記有効量が約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ、または約２．５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
ネモリズマブまたはその等価物が局所経路または非経口経路によって投与される、請求項２１または請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
ネモリズマブまたはその等価物が皮下投与される、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
ネモリズマブまたはその等価物が１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、または８週間に１回投与される、請求項２１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
アトピー性皮膚炎を有する患者を治療するための方法であって、
（ａ）  アトピー性皮膚炎を有する前記患者を、１つまたは複数の皮膚擦過傷についてスクリーニングする工程と、
（ｂ）  工程（ａ）でスクリーニングされた前記患者を、ネモリズマブまたはその等価物の有効量を投与することにより治療する工程と
を含む、方法。
【請求項２７】
前記皮膚擦過傷が中等度から重度である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記皮膚擦過傷には、ＳＣＯＲＡＤ尺度で少なくとも２のスコアが割り当てられている、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
ネモリズマブまたはその等価物の前記有効量が約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ、または約２．５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである、請求項２６〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
ネモリズマブまたはその等価物の前記有効量が局所経路または非経口経路で投与される、請求項２６〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
ネモリズマブまたはその等価物の前記有効量が皮下投与される、請求項２６〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
ネモリズマブまたはその等価物の前記有効量が１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、または８週間に１回投与される、請求項２６〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
アトピー性皮膚炎に罹患しており且つ１つまたは複数の皮膚擦過傷を有する対象の睡眠の質を改善する方法であって、前記対象にネモリズマブまたはその等価物の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項３４】
前記皮膚擦過傷が中等度から重度である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記皮膚擦過傷には、ＳＣＯＲＡＤ尺度で少なくとも２のスコアが割り当てられている、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
ネモリズマブまたはその等価物の前記有効量が約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ、または約２．５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである、請求項３３または請求項３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
ネモリズマブまたはその等価物が局所経路または非経口経路で投与される、請求項３３〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
ネモリズマブまたはその等価物が皮下投与される、請求項３３〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
ネモリズマブまたはその等価物が１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、または８週間に１回投与される、請求項３３〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
入眠潜時、総睡眠時間、睡眠効率、または中途覚醒時間のうちの１つまたは複数の改善を検出することにより睡眠の質の改善が判定される、請求項３３〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づき、２０１８年２月９日に出願された米国仮特許出願第６２／６２８，７１４号の優先権を主張するものであり、前述の米国仮特許出願の内容はその全体が参照によって本明細書に援用される。
【０００２】
分野
本明細書では、皮膚擦過傷を有する対象のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を選択的に治療するための方法、皮膚擦過傷を有する対象のアトピー性皮膚炎の治療における使用のための医薬組成物、皮膚擦過傷を有する対象のアトピー性皮膚炎の治療のための医薬の製造におけるネモリズマブまたはその等価物の使用、および、ネモリズマブ治療またはその等価物に応答しそうである、アトピー性皮膚炎を有する対象を特定する方法の説明がなされる。
【背景技術】
【０００３】
背景
以下の記載は、本開示を理解する上で読者の一助となるようになされたものであり、本開示に対する先行技術の記載や構成の意図はない。
【０００４】
アトピー性皮膚炎（「ＡＤ」、別名アトピー性湿疹）は、皮膚の痒み（そう痒）、腫れ、赤み、および／またはひび割れをもたらし得る、皮膚の慢性炎症である。ＡＤは、抗原、刺激物質、または機械的刺激に対する免疫応答により誘発され得る。そう痒を伴うＡＤ患者は、皮膚を引っ掻くまたは皮膚を擦るなどの行動を示す場合がある。いくつかの場合では、そう痒を伴うＡＤ患者は、擦りまたは引っ掻きを自制する場合がある。継続的な皮膚の引っ掻き行動は、ＡＤの増悪、睡眠の中断、患者の心理社会的な健康への悪影響に繋がるおそれがある。一部のＡＤ患者は、治療を通じて他の症状が効果的に管理されている場合であっても、そう痒を有している。
【０００５】
承認されているそう痒治療としては、外用のグルココルチコイドや抗ヒスタミン剤が挙げられるが、それらの治療のＡＤ患者における効果は限定的であり、且つ／または、重大な副作用を伴っている。承認済みのＡＤ治療には、カルシニューリン阻害薬、皮膚軟化薬、および外用グルココルチコイドが含まれる。しかし、これらの治療は中等度から重度のＡＤを有するＡＤ患者の間では限定的な効能しかもたない。経口抗ヒスタミン剤はアトピー性皮膚炎に処方される場合が多いが、このような薬剤にそう痒を軽減する効果はほとんどまたは全くない。ネモリズマブ（ＣＩＭ３３１）は、神経細胞を含む細胞上のインターロイキン−３１レセプターＡ（ＩＬ−３１ＲＡ）に結合することで、インターロイキン−３１シグナル伝達を阻害する、ヒト化モノクローナル抗体である。インターロイキン−３１はＡＤの発病に関与していると考えられているため、ＡＤ治療に有効である可能性がある。しかし、ＡＤ患者、特に擦過傷または不眠を患うＡＤ患者を治療し、ＡＤ治療に応答しそうである患者を特定するための、新規な治療計画の開発が依然として求められている。
【発明の概要】
【０００６】
概要
本明細書において、皮膚擦過傷を有する対象のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を選択的に治療するための方法、１つまたは複数の皮膚擦過傷を有する対象のアトピー性皮膚炎の治療における使用のための医薬組成物、皮膚擦過傷を有する対象のアトピー性皮膚炎の治療のための医薬の製造におけるネモリズマブまたはその等価物の使用、および、ネモリズマブ治療またはその等価物に応答しそうである、アトピー性皮膚炎を有する対象を特定する方法が提供される。
【０００７】
いくつかの実施形態によれば、皮膚擦過傷を有する対象のアトピー性皮膚炎を選択的に治療する方法であって、前述の対象にネモリズマブまたはその等価物の有効量を投与することを含む、該投与することから成る、該投与することから実質的に成る方法が提供される。
【０００８】
前述の方法のいくつかの実施形態では、前述の皮膚擦過傷は、中等度から重度である。前述の方法のいくつかの実施形態では、ネモリズマブまたはその等価物の前述の有効量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ、または約２．５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。特定の実施形態では、ネモリズマブまたはその等価物の前述の有効量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、または約２．５ｍｇ／ｋｇである。前述の方法のいくつかの実施形態では、前述のネモリズマブまたはその等価物は、局所経路または非経口経路によって投与される。前述の方法のいくつかの実施形態では、前述のネモリズマブまたはその等価物は、皮下投与される。いくつかの実施形態では、前述のネモリズマブまたはその等価物は、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、または８週間に１回投与される。
【０００９】
いくつかの実施形態によれば、対象のアトピー性皮膚炎の治療における使用のための医薬組成物であって、前述の対象は１つまたは複数の皮膚擦過傷を有すると判定された対象であり、前述の組成物はネモリズマブまたはその等価物を含む、それから成る、またはそれから実質的に成る、前述の組成物が提供される。
【００１０】
前述の医薬組成物のいくつかの実施形態では、前述の皮膚擦過傷は、中等度から重度の皮膚擦過傷である。いくつかの実施形態では、前述の医薬組成物は担体をさらに含む。いくつかの実施形態では、前述の担体は薬学的に許容される担体である。
【００１１】
いくつかの実施形態によれば、１つまたは複数の皮膚擦過傷を有する対象のアトピー性皮膚炎の治療のための医薬の製造におけるネモリズマブまたはその等価物の使用が提供される。いくつかの実施形態では、前述の皮膚擦過傷は、中等度から重度の皮膚擦過傷である。
【００１２】
いくつかの実施形態によれば、ネモリズマブ治療またはその等価物に応答しそうである、アトピー性皮膚炎を有する対象を特定する方法であって、前述の対象の皮膚の１つまたは複数の擦過傷を検出することを含む、該検出することから成る、または該検出することから実質的に成る方法が提供される。
【００１３】
いくつかの実施形態では、前述の方法は、前述の擦過傷を軽度、中等度、または重度とスコアリングすることをさらに含む。
【００１４】
いくつかの実施形態では、前述の方法は、中等度から重度である１つまたは複数の擦過傷が検出された場合に、前述の対象をネモリズマブ治療またはその等価物に応答しそうであると特定することをさらに含む。
【００１５】
いくつかの実施形態によれば、アトピー性皮膚炎を有する患者を治療する方法であって、（ａ）アトピー性皮膚炎を有する前述の患者を、１つまたは複数の皮膚擦過傷についてスクリーニングする工程と、（ｂ）工程（ａ）でスクリーニングされた前述の患者を、ネモリズマブまたはその等価物の有効量を投与することにより治療する工程とを含む、それらの工程から成る、またはそれらの工程から実質的に成る方法が提供される。
【００１６】
前述の方法のいくつかの実施形態では、前述の皮膚擦過傷は、中等度から重度である。前述の方法のいくつかの実施形態では、ネモリズマブまたはその等価物の前述の有効量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ、または約２．５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。特定の実施形態では、ネモリズマブまたはその等価物の前述の有効量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、または約２．５ｍｇ／ｋｇである。前述の方法のいくつかの実施形態では、前述のネモリズマブまたはその等価物は、局所経路または非経口経路によって投与される。前述の方法のいくつかの実施形態では、前述のネモリズマブまたはその等価物は、皮下投与される。いくつかの実施形態では、前述のネモリズマブまたはその等価物は、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、または８週間に１回投与される。
【００１７】
いくつかの実施形態によれば、アトピー性皮膚炎に罹患しており且つ１つまたは複数の皮膚擦過傷を有する対象の睡眠の質を改善する方法であって、前述の対象にネモリズマブまたはその等価物の有効量を投与することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、入眠潜時、総睡眠時間、睡眠効率、または中途覚醒時間のうちの１つまたは複数の改善を検出することにより、睡眠の質の改善が判定される。
【００１８】
前述の方法のいくつかの実施形態では、前述の皮膚擦過傷は、中等度から重度である。前述の方法のいくつかの実施形態では、ネモリズマブまたはその等価物の前述の有効量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ、または約２．５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。特定の実施形態では、ネモリズマブまたはその等価物の前述の有効量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、または約２．５ｍｇ／ｋｇである。前述の方法のいくつかの実施形態では、前述のネモリズマブまたはその等価物は、局所経路または非経口経路によって投与される。前述の方法のいくつかの実施形態では、前述のネモリズマブまたはその等価物は、皮下投与される。いくつかの実施形態では、前述のネモリズマブまたはその等価物は、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、または８週間に１回投与される。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１Ａ】図１Ａ〜図１Ｃ。擦過傷の代表的な画像の図解と、それらに対応するアトピー性皮膚炎スコアリング指標（Scoring Atopic Dermatitis Index）（ＳＣＯＲＡＤ）スコアとが示されている。画像は、アトピー性皮膚炎欧州タスクフォースのコンセンサスレポート（Consensus Report of the European Task Force on Atopic Dermatitis）、題「Ｓｅｖｅｒｉｔｙ  Ｓｃｏｒｉｎｇ  ｏｆ  Ａｔｏｐｉｃ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ：  Ｔｈｅ  ＳＣＯＲＡＤ  Ｉｎｄｅｘ」（Stalder, J.F. et al., Dermatology (1993), 186: 23-31）から得たものである。図１Ａはスコア１の軽度の擦過傷を示している。図１Ｂはスコア２の中等度の擦過傷を示している。図１Ｃはスコア３の重度の擦過傷を示している。白色の矢印は例示的な擦過傷を指し示している。
【図１Ｂ】図１Ａの説明を参照のこと。
【図１Ｃ】図１Ａの説明を参照のこと。
【図２】図２Ａ〜図２Ｄ。対象の手首の擦過傷の代表的な図。擦過傷は表示のようにＳＣＯＲＡＤ法に従ってスコアリングされている：図２Ａはスコア０の無し（すなわち、擦過傷が存在しない）を示している。図２Ｂはスコア１の軽度の擦過傷を示している。図２Ｃはスコア２の中等度の擦過傷を示している。図２Ｄはスコア３の重度の擦過傷を示している。
【図３】図３Ａ〜図３Ｄ。擦過傷の代表的な画像の図解と、それらに対応する湿疹面積・重症度指標（Eczema Area and Severity Index）（ＥＡＳＩ）スコアとが示されている。擦過傷は表示のようにＥＡＳＩ法に従ってスコアリングされている：図３Ａはスコア０の無し（すなわち、擦過傷が存在しない）を示している。図３Ｂはスコア１の軽度の擦過傷を示している。図３Ｃはスコア２の中等度の擦過傷を示している。図３Ｄはスコア３の重度の擦過傷を示している。
【図４】研究デザインの図示。＊ネモリズマブ２．０ｍｇ／ｋｇＱ８Ｗ群患者に対して、パートＡでは、第４週にプラセボを投与し；パートＢでは、第１２週にプラセボを、第１６週にネモリズマブを患者に投与し、その後はプラセボおよびネモリズマブを交互に投与した。＊＊パートＢに無作為に割り付けられた患者の数。†第６４週における患者の数。‡試験薬の最後の投与から１２週間後に安全性追跡調査を実施した。ＦＵ、追跡調査（Follow-up）；ＴＣＩ、カルシニューリン阻害外用薬（topical calcineurin inhibitor）；ＴＣＳ、グルココルチコステロイド外用薬（topical glucocorticosteroid）；ｗ、週（week）。
【図５】第ＩＩ相試験のパートＡおよびパートＢの結果の図示。
【図６】そう痒視覚アナログ尺度（ＶＡＳ）スコアを示している。図６Ａは、そう痒ＶＡＳスコアのベースラインからの変化率を示している。データは平均値（ＳＥ）で示されている。図６Ｂは、そう痒ＶＡＳスコアが３０ｍｍ未満（事後解析）である患者の割合を示している。
【図７】パートＡでネモリズマブを投与された治療企図（ＩＴＴ）解析対象集団の、重要な副次的評価項目および探索的評価項目におけるベースラインからの変化率の図示（救済治療後のデータを含む）。図７Ａは、ＥＡＳＩスコアにおける変化率（平均値±ＳＥ）を示している。図７Ｂは、ｓＩＧＡスコアが０または１である患者の割合（％）を示している。図７Ｃは、睡眠障害視覚アナログ尺度（ＶＡＳ）におけるベースラインからの変化率（平均値±ＳＥ）を示している。図７Ｄは、ＤＬＱＩにおいて４ポイント以上の減少が見られた患者の割合（％；事後解析）を示している。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
詳細な説明
以下、本開示による実施形態についてより十分な説明を行う。しかしながら、本開示の各態様は異なる形態で実施されてもよく、本明細書に記載される実施形態に限定されると解釈されるべきではない。そうではなく、これらの実施形態は、この開示を徹底且つ完全なものとし、本発明の範囲を当業者に十分に伝えるために提供される。本明細書における説明で使用される用語は、特定の実施形態の説明のみを目的としており、限定を意図するものではない。
【００２１】
別途定義がない限り、本明細書で使用される全ての用語（専門用語および科学用語を含む）は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。さらに、一般的に用いられる辞書に定義されているような用語は、本願および関連する技術分野の文脈におけるその意味と合致した意味を有すると解釈されるべきであり、理想的または過度に形式張った意味に、本明細書で明白にそのように定義されていない限りは、解釈されるべきではないことも理解されたい。以下では明示的に定義されていないが、そのような用語はその通常の意味に従って解釈されるべきである。
【００２２】
本明細書における説明で使用される用語は、特定の実施形態の説明のみを目的としており、本発明の限定を意図するものではない。本明細書に記載される全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、それらの全体が参照によって援用される。
【００２３】
文脈上特に指示がない限り、本明細書に記載の本発明の種々の特徴はあらゆる組み合わせで用いることができることが、明確に意図されている。さらに、いくつかの実施形態において、本明細書に記載のいずれの特徴または特徴の組み合わせも除外または省略できることも、本開示では企図されている。例えば、ある複合体が成分Ａ、成分Ｂおよび成分Ｃを含むと本明細書に記載されている場合、Ａ、Ｂ、もしくはＣのいずれも、またはそのいずれの組み合わせも、単独にまたはあらゆる組み合わせで省略および除外できることが、明確に意図されている。
【００２４】
特に記載がない限り、全ての特定の実施形態、特徴、および用語は、その記載されている実施形態、特徴、または用語と、その生物学的等価物との両方を包含することが意図される。
【００２５】
定義
本明細書で使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、単数のみを示すと明確に記載されていない限り、単数および複数の両方を示す。
【００２６】
常に明記されているわけではないが、全ての数値表示には「約」という用語が先行することを理解されたい。用語「約」は、包含される数値が、本明細書に記載されているまさにその数値を含むがこれらに限定されず、記載の数値だけでなく、記載の数値の実質的に周囲の数値も、本発明の範囲から逸脱しない範囲で指すことを意図していることを意味する。本明細書で使用される場合、「約」は、当業者に理解され、それが使用されている文脈に応じてある程度変化するものとする。当該用語が使用されている文脈を所与として、当業者に不明な当該用語の使用がある場合、「約」は、その特定の用語の、±１５％、±１０％、±５％、±１％、または±０．１％までを意味するものとする。
【００２７】
また、本明細書で使用される場合、「および／または（and/or）」は、関連の列挙された項目のうちの１つまたは複数のあらゆる全ての可能な組み合わせを指し包含するだけでなく、択一（「または（or）」）として解釈される場合は、組み合わせの欠如を指す。
【００２８】
用語「投与する（administer）」、「投与（administration）」、または「投与すること（administering）」は、本明細書で使用される場合、（１）医療従事者もしくはその指定代理人による、またはその指示の下などでの、提供、投与、投薬および／または処方、並びに、（２）医療従事者または対象者などによる投与、服用、または消費を意味する。投与には、経口投与、非経口投与（例えば、筋肉内投与、腹腔内投与、静脈内投与、ＩＣＶ投与、大槽内への注射もしくは点滴による投与、皮下注射による投与、または移植による投与）、吸入噴霧による投与、経鼻投与、経腟投与、直腸投与、舌下投与、尿道内投与（例えば、尿道坐剤）、または局所的投与経路（例えば、ゲル、軟膏剤、クリーム、エアロゾルなど）による投与が含まれるものとするが、これらに限定はされず、各投与経路に適した従来の無毒の薬学的に許容される担体、補助剤、賦形剤、および基剤を含有する好適な投薬単位製剤に、単独または一緒に、製剤化することができる。本発明は前述の投与経路、製剤、または投与スケジュールに限定されない。
【００２９】
用語「治療する（treat）」、「治療すること（treating）」、または「治療（treatment）」とは、本明細書で使用される場合、ＡＤ、そう痒、またはその１つもしくは複数の症状の軽減、緩和、または回復を含み、ＡＤおよび／またはそう痒が「治癒した」または「治った」と見なされるかどうか、全ての症状が解消したかどうかは問わない。また、これらの用語には、ＡＤおよび／もしくはそう痒、またはその１つもしくは複数の症状の進行の低減または抑制、ＡＤおよび／もしくはそう痒、またはその１つもしくは複数の症状の発症機序の妨害または抑制、並びに、いずれかの治療効果および／または予防効果の達成も含まれる。
【００３０】
インターロイキン−３１受容体αサブユニット（「ＩＬ−３１ＲＡ」、別名ＮＲ１０、ｇｌｍ−ｒ、ＧＰＬ）は、オンコスタチンＭ受容体（ＯＳＭＲ）とヘテロ二量体を形成することでＩＬ−３１受容体として機能するタンパク質である。ヒト由来ＩＬ−３１ＲＡには多くのスプライシングバリアントが知られている（国際公開第００／０７５３１４号）。ＮＲ１０．１は６６２個のアミノ酸から成り、膜貫通領域を含有する。ＮＲ１０．２は、２５２個のアミノ酸から成り、前述の膜貫通領域を含んでいない、可溶性受容体様タンパク質である。一方、膜貫通受容体タンパク質として機能する公知のＩＬ−３１ＲＡスプライシングバリアントとしては、ＮＲ１０．３およびＩＬ−３１ＲＡｖ３が挙げられる。好ましいＩＬ−３１ＲＡバリアントとしては、ＮＲ１０．３（別名ＩＬＲＡｖ４（Nat Immunol 5, 752-60, 2004）およびＩＬ−３１ＲＡｖ３が挙げられる。ＮＲ１０．３（ＩＬ３１ＲＡｖ４）は６６２個のアミノ酸から成り（国際公開第００／０７５３１４号；Nat Immunol 5, 752-60, 2004）、ＩＬ３１ＲＡｖ３は７３２個のアミノ酸から成る（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号：ＮＭ−１３９０１７）。
【００３１】
ＩＬ３１ＲＡｖ４のアミノ酸配列は以下である：
2021512917.tif 000003
【００３２】
ＩＬ３１ＲＡｖ３のアミノ酸配列は以下である：
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【００３３】
マウス由来ＩＬ−３１ＲＡとして、以下のアミノ酸配列を含むタンパク質が挙げられる：
2021512917.tif 000005
【００３４】
カニクイザル由来ＩＬ−３１ＲＡとして、以下のアミノ酸配列を含むタンパク質が挙げられる：
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【００３５】
本明細書で使用される場合、用語「対象」は、「患者」と同義的に使用され、哺乳動物、特にヒト、ウマ、ウシ、ブタ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、またはヒト以外の霊長類を表す。好ましい実施形態では、対象はヒトである。対象は、皮膚引っ掻き行動および／または皮膚擦過傷の評価を必要としているものであってもよいし、それでなくてもよい。いくつかの実施形態では、対象は、ネモリズマブ治療の投薬前に皮膚の引っ掻き行動および／または皮膚擦過傷について評価される。いくつかの実施形態では、対象は、小児、１３歳未満、８歳未満、５歳未満、３歳未満、２歳未満、または１歳未満である。他の実施形態では、対象は成体である。
【００３６】
用語「アトピー性皮膚炎」（すなわち、「ＡＤ」）は、当該技術分野で使用されているように本明細書で使用され、皮膚の慢性炎症を意味する。ＡＤの原因は不明であるが、遺伝、免疫系の機能障害、環境曝露、および／または皮膚の浸透障害が関わっている可能性がある。ＡＤの症状としては、特に夜間に重度になり得る、そう痒、皮膚乾燥、痒み、特に手、足、足首、手首、首、上胸部、眼瞼、肘および膝の屈曲部の内側、さらに乳児においては、顔および頭皮における、赤色〜茶色がかった灰色の皮膚の斑点、引っ掻いた場合に液体が漏出してかさぶたが形成され得る隆起したできもの（raised bumps）、肥厚した皮膚、ひび割れた皮膚、鱗状の皮膚、皮の剥けた皮膚、敏感肌（skin sensitivity）、腫れた皮膚、並びに睡眠中断および／または不眠が挙げられ、これらに限定はされない。ＡＤは５歳以前に発症する場合がほとんどであり、青年期および成人期まで持続し得る。一部の患者においては、ＡＤは周期的に再燃し、その後クリアランス期が数年間継続し得る。
【００３７】
用語「そう痒」は、当該技術分野で使用されているように本明細書で使用され、痒みのある皮膚および／または痒み感を指す。そう痒は、ＡＤ、または他の疾患もしくは状態、例えば皮膚乾燥、によって引き起こされ得る。いくつかの場合では、そう痒は身体全体に亘る全身性の皮膚の痒みを伴う。いくつかの場合では、そう痒は腕または脚などの特定の身体領域に局在している。そう痒は慢性または急性であり得る。そう痒の症状としては、皮膚擦過傷、発赤、できもの、斑、水疱、皮膚乾燥、皮膚のひび割れ、および皮膚の質感が革または鱗状になることが挙げられ、これらに限定はされない。いくつかの場合では、そう痒は皮膚に検出可能な変化を起こさない。そう痒に対する行動反応としては、皮膚の引っ掻きおよび／または皮膚の擦りが挙げられるが、これらに限定はされない。いくつかの場合では、皮膚の引っ掻きは軽度から重度の範囲に亘る擦過傷をもたらし得る。いくつかの場合では、そう痒患者は、皮膚の引っ掻きおよび／または擦りを自制する。そう痒の従来の治療としては、皮膚保湿液、局所皮膚軟化薬、抗ヒスタミン剤（ジフェンヒドラミンなど）、副腎皮質ステロイド（ヒドロコルチゾン外用クリーム剤など）、反対刺激薬（ハッカ油、メントール、またはカンフルなど）、クロタミトン、疥癬治療に多く使用される鎮痒薬、局所麻酔薬（ベンゾカイン外用クリーム剤など）、および光線療法が挙げられるが、これらに限定はされない。光線療法に使用される光の通常の種類はＵＶＢである。
【００３８】
本明細書で使用される場合、用語「抗体」は、免疫グロブリンまたは免疫グロブリン様分子の総称であり、非限定的な例として、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭ、これらの組み合わせ、またはこれらの断片が挙げられる。抗体の断片の非限定的な例としては、任意の脊椎動物、例えば、ヒト、ヤギ、ウサギ、およびマウスなどの哺乳類、並びに非哺乳類種（サメ免疫グロブリンなど）、における免疫応答時に産生される、Ｆａｂ断片および単鎖可変領域断片（ｓｃＦｖ）、並びに類似分子が挙げられる。
【００３９】
抗体構造について、免疫グロブリンは一般的に、ジスルフィド結合で相互接続された重（Ｈ）鎖と軽（Ｌ）鎖を有する。軽鎖には、ラムダ（λ）とカッパー（κ）という２種類が存在する。重鎖には５種類の主要クラス（またはアイソタイプ）が存在し、これらが抗体分子の機能活性を決定している（ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡおよびＩｇＥ）。それぞれの重鎖および軽鎖は定常領域および可変領域（これらの領域は「ドメイン」としても知られている）を含有している。これらの重鎖可変領域および軽鎖可変領域は併せて「Ｆａｂ領域」とも呼ばれ、抗原と特異的に結合する。軽鎖可変領域および重鎖可変領域は、３つの超可変領域が挿入された「フレームワーク」領域、別名「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」、を含有する。フレームワーク領域およびＣＤＲの範囲は定義されている（参照によって本明細書に援用される、Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, U.S. Department of Health and Human Services, 1991を参照）。現在、Ｋａｂａｔデータベースはオンライン上に維持されている。異なる軽鎖または重鎖のフレームワーク領域の配列は、種の中で比較的保存されている。抗体のフレームワーク領域は、構成要素である軽鎖および重鎖のフレームワーク領域が組み合わされたものであるが、大部分がβシート立体構造をとっており、ＣＤＲはループを形成し、このβシート構造を接続し、場合によってはその一部を形成している。すなわち、フレームワーク領域は、鎖間の非共有結合的な相互作用によって、ＣＤＲの正しい配向のポジショニングを可能にする、足場を形成するように働く。
【００４０】
ＣＤＲは抗原のエピトープへの結合に主に関与している。各鎖のＣＤＲは、Ｎ末端から順に番号付けられたＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３と通常は称され、また、その特定のＣＤＲが位置している鎖による識別も典型的である。すなわち、ＶＨ  ＣＤＲ３は、それが含まれる抗体の、重鎖の可変ドメインに位置しており、一方、ＶＬ  ＣＤＲ１は、それが含まれる抗体の、軽鎖の可変ドメインのＣＤＲ１である。ＩＬ−３１ＲＡと結合する抗体は、特異的なＶＨ領域配列とＶＬ領域配列とを有し、そのため、特異的なＣＤＲ配列を有する。異なる特異性（すなわち、異なる抗原に対する異なる結合部位）を有する抗体は、異なるＣＤＲを有する。ＣＤＲは抗体によって異なるが、ＣＤＲ内の限定された数のアミノ酸位置しか抗原結合には直接関与していない。これらのＣＤＲ内位置は特異性決定残基（ＳＤＲ）と称される。抗体の基部は免疫細胞の活性を調節する役割を果たす。この領域はＦｃ断片領域（Ｆｃ）と称され、２本の重鎖から構成されており、この重鎖は抗体クラスに応じて２つまたは３つの定常ドメインを与える。Ｆｃ領域は、Ｂリンパ球、濾胞樹状細胞、ナチュラルキラー細胞、マクロファージ、好中球などのある特定の細胞上に存在し「Ｆｃ受容体」と称される特定クラスのタンパク質に結合することによって、各抗体が所与の抗原に対し適切な免疫応答を起こせるように機能する。重鎖の定常ドメインが抗体のＦｃ領域を構成するため、抗体内の重鎖のクラスがそれらのクラス効果を決定する。抗体における重鎖としては、α、γ、δ、ε、およびμが挙げられ、それぞれ、抗体アイソタイプのＩｇＡ、Ｇ、Ｄ、Ｅ、およびＭと関連している。これにより、異なるアイソタイプの抗体は、その異なるＦｃ領域が異なる種類の受容体と結合しそれを活性化するために、異なるクラス効果を有する、と推測される。
【００４１】
ヒト血清中で最も豊富に存在する抗体アイソタイプであるＩｇＧには、４つのサブクラスが存在する。この４つのサブクラスとは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４であり、これらは高度に保存されている。一般論としては、ワールドワイドウェブ：ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｍｃ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ＰＭＣ４２０２６８８／、を参照されたい。これらのペプチドの定常領域のアミノ酸配列は当該技術分野において公知であり、例えば、Rutishauser, U. et al. (1968) “Amino acid sequence of the Fc region of a human gamma G-immunoglobulin” PNAS 61(4):1414-1421; Shinoda et al. (1981) “Complete amino acid sequence of the Fc region of a human delta chain” PNAS 78(2):785-789;およびRobinson et al. (1980) “Complete amino acid sequence of a mouse immunoglobulin alpha chain (MOPC 511)” PNAS 77(8):4909-4913を参照されたい。
【００４２】
治療用抗体
「ネモリズマブ」は、ＩＬ−３１ＲＡに結合するヒト化モノクローナル抗体である。ネモリズマブのアノテーションは以下の通りである：免疫グロブリンＧ２−κ、抗［ヒトＩＬ３１ＲＡ（インターロイキン−３１受容体αサブユニット）］、ヒト化モノクローナル抗体；γ２重鎖（１−４４５）［ヒト化ＶＨ（ヒトＩＧＨＶ１−２＊０２（８３．７０％）−（ＩＧＨＤ）−ＩＧＨＪ５＊０１）［８．８．１４］（１−１２１）−ヒトＩＧＨＧ２＊０１（ＣＨ１  Ｃ１０＞Ｓ（１３５）、Ｒ１２＞Ｋ（１３７）、Ｅ１６＞Ｇ（１４１）、Ｓ１７＞Ｇ（１４２）（１２２−２１９）、ヒンジＣ４＞Ｓ（２２３）（２２０−２３１）、ＣＨ２  Ｈ３０＞Ｑ（２６８）（２３２−３４０）、ＣＨ３  Ｒ１１＞Ｑ（３５５）、Ｑ９８＞Ｅ（４１９）（３４１−４４５））（１２２−４４５）］、（２２４−２１４’）−κ軽鎖（１’−２１４’）とジスルフィド［ヒト化Ｖ−ＫＡＰＰＡ（ヒトＩＧＫＶ１−３９＊０１（８２．１０％）−ＩＧＫＪ４＊０１）［６．３．９］（１’−１０７’）−ヒトＩＧＫＣ＊０１（１０８’−２１４’）］；二量体（２２７−２２７”：２３０−２３０”）−ビスジスルフィド。ネモリズマブは以下の位置にジスルフィド架橋を有する：Ｉｎｔｒａ−Ｈ（Ｃ２３−Ｃ１０４）２２−９６  １４８−２０４  ２６１−３２１  ３６７−４２５  ２２’’−９６’’  １４８’’−２０４’’  ２６１’’−３２１’’  ３６７’’−４２５’’；Ｉｎｔｒａ−Ｌ（Ｃ２３−Ｃ１０４）２３’−８８’  １３４’−１９４’  ２３’’’−８８’’’  １３４’’’−１９４’’’；Ｉｎｔｅｒ−Ｈ−Ｌ（ｈ  ５−ＣＬ  １２６）２２４−２１４’  ２２４’’−２１４’’’；Ｉｎｔｅｒ−Ｈ−Ｈ（ｈ  ８、ｈ  １１）２２７−２２７’’  ２３０−２３０’’。ネモリズマブは以下の位置にＮ−グリコシル化部位を有する：Ｈ  ＣＨ２  Ｎ８４．４：２９７、２９７’’。ネモリズマブは重鎖Ｃ末端のグリシンおよびリジンが欠失している（ＣＨＳ  Ｇ１＞ｄｅｌ、Ｋ２＞ｄｅｌ）。
【００４３】
ネモリズマブ重鎖アミノ酸配列：
2021512917.tif 000007
【００４４】
ネモリズマブ軽鎖アミノ酸配列：
2021512917.tif 000008
【００４５】
重鎖配列および軽鎖配列の可変ドメインは上記では太字で示され、ＣＤＲ配列は下線が引かれている。
【００４６】
ネモリズマブと等価な抗体としては、（ｉ）ネモリズマブの重鎖配列に対し少なくとも５５％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を含む重鎖を有する抗体、（ｉｉ）ネモリズマブの軽鎖配列に対し少なくとも５５％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を含む軽鎖を有する抗体、（ｉｉｉ）ネモリズマブの可変領域配列に対し少なくとも５５％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を含む可変領域を有する抗体、（ｉｖ）ネモリズマブのＣＤＲ配列に対し少なくとも５５％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を含むＣＤＲを有する抗体、（ｖ）ネモリズマブと同じＩＬ−３１ＲＡアイソフォーム（例えば、ＩＬ３１−ＲＡｖ３）、所望によりＩＬ−３１ＲＡの同じエピトープ、に結合する抗体、（ｖｉ）ＩＬ−３１ＲＡを遮断または中和する抗体、（ｖｉｉ）オンコスタチンＭ受容体（ＯＳＭＲ）に結合する抗体、および（ｖｉｉｉ）これらの組み合わせ、が挙げられ、これらに限定はされない。例えば、好適な等価物としては、ネモリズマブと同じまたは実質的に類似した重鎖アミノ酸配列および軽鎖アミノ酸配列を有する、免疫グロブリンまたは免疫グロブリン様分子が挙げられる。ネモリズマブ等価物のさらなる例示は、例えば、国際公開第２０１０／０６４６９７号に記載されている。
【００４７】
ネモリズマブの等価物はモノクローナル抗体またはポリクローナル抗体であり得る。ＩＬ３１−ＲＡと結合し且つ／またはそれを中和する活性を有するようなモノクローナル抗体は、例えば、以下の方法で得ることができる。既知の方法によりヒトまたはマウスなどの哺乳動物に由来するＩＬ３１−ＲＡまたはその断片を抗原として用いて抗ＩＬ３１−ＲＡモノクローナル抗体を作製し、その後、そのようにして得られた抗ＩＬ３１−ＲＡモノクローナル抗体からＩＬ３１−ＲＡと結合し且つ／またはそれを中和する活性を有する抗体を選択する。具体的には、従来の免疫法に従って、免疫のために、目的の抗原または目的の抗原を発現する細胞を感作抗原として使用する。得られた免疫細胞を従来の細胞融合法を用いて公知の親細胞と融合し、従来のスクリーニング法によってモノクローナル抗体産生細胞（ハイブリドーマ）についてそれらをスクリーニングすることで、抗ＩＬ３１−ＲＡモノクローナル抗体を得ることができる。免疫する動物としては、例えば、マウス、ラット、ウサギ、ヒツジ、サル、ヤギ、ロバ、ウシ、ウマ、およびブタなどの哺乳類が挙げられる。抗原は、公知のＩＬ３１−ＲＡ遺伝子配列を用いて、公知の方法に従って、例えば、バキュロウイルスを用いる方法（例えば、国際公開第９８／４６７７７号）によって、作製することができる。
【００４８】
ハイブリドーマは、例えば、Milstein et al. (Kohler, G. and Milstein, C., Methods Enzymol. (1981) 73: 3-46)の方法に従って作製することができる。抗原の免疫原性が低い場合、その抗原と免疫原性を有する高分子（アルブミンなど）とを結合した後に接種を行ってもよい。ヒトＩＬ３１−ＲＡに対する結合および／または中和活性を有するモノクローナル抗体を作製するために使用される抗原は、ヒトＩＬ３１−ＲＡに対する結合および／または中和活性を有する抗体の作製を可能とする限り、特に限定はされない。例えば、ヒトＩＬ３１−ＲＡにはいくつかのバリアントが存在することが知られているが、ヒトＩＬ３１−ＲＡに対する結合および／または中和活性を有する抗体の作製を可能とする限り、どのバリアントも免疫原として使用できる。あるいは、同じ条件下で、ＩＬ３１−ＲＡのペプチド断片、または天然ＩＬ３１−ＲＡ配列に人為突然変異が導入されたタンパク質を、免疫原として使用してもよい。ヒトＩＬ３１−ＲＡ．３は、本開示におけるＩＬ３１−ＲＡに対する結合および／または中和活性を有する抗体の作製の際に、好ましい免疫原の１つである。
【００４９】
等価抗体のＩＬ３１−ＲＡ結合活性は、当業者に公知の方法で求めることができる。抗体の抗原結合活性を求める方法としては、例えば、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着測定法）、ＥＩＡ（酵素免疫測定法）、ＲＩＡ（ラジオイムノアッセイ）、および蛍光抗体法が挙げられる。例えば、酵素免疫測定法を用いる場合、抗体を含有する試料（精製抗体および抗体産生細胞の培養上清など）を、抗原でコーティングされたプレートに添加する。酵素（アルカリホスファターゼなど）で標識された二次抗体を添加し、プレートをインキュベートする。洗浄後、酵素基質（パラニトロフェニルリン酸など）を添加し、吸光度を測定することで、抗原結合活性を評価する。等価抗体のＩＬ３１−ＲＡに対する結合および／または中和活性は、例えば、ＩＬ−３１依存性の細胞株の増殖を抑制する効果を観察することにより、測定することができる。例えば、精製マウスＩＬ−３１抗体の活性は、マウスＩＬ−３１受容体αおよびマウスＯＳＭＲ遺伝子をトランスフェクトしたＢａ／Ｆ３細胞の、ＩＬ−３１依存的な増殖を評価することにより、アッセイすることができる。
【００５０】
ネモリズマブ治療への応答についてのバイオマーカーとしての擦過傷
本発明者らは、引っ掻きを行わない患者よりも、そう痒を原因とする皮膚引っ掻きを行う患者において、抗そう痒薬がＡＤに対してより大きな影響を与えるという仮説を立てた。理論に制限されるものではないが、痒みと掻破の悪循環は、ＡＤの症状であるだけでなく、そう痒に応答して自身の皮膚を引っ掻く一部のＡＤ患者のＡＤの増悪因子であると考えられている。痒みと掻破の悪循環において、強い引っ掻き行動は、そう痒の増加および擦過傷と呼ばれる皮膚病変の増悪を起こし易くする。
【００５１】
そう痒を原因とする皮膚の引っ掻きを行っている対象を特定する客観的方法は、引っ掻きによって生じた擦過傷を有する対象を特定することである。擦過傷は、引っ掻きまたは擦過などの外傷によって引き起こされた皮膚損傷を指す。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、擦過傷は、以下の特徴のうちの１つまたは複数を有する病変の存在、数、および／または強度によって特定することができる：皮膚表面における線、亀裂もしくは破損、痂皮形成、漿液性痂皮、出血、発赤、皮膚擦過、または皮膚の裂け。亀裂擦過傷は、表皮を通じその下の真皮にまで至る線状の開裂を伴う擦過傷である。
【００５２】
いくつかの実施形態では、擦過傷は、無し、軽度、中等度、または重度としてスコアリングする。「無し」、「軽度」、「中等度」、および「重度」は、擦過傷の存在、範囲、および／または強度を説明するための専門用語である。当業者であれば、これらの用語の境界線が分かる。例えば、医療従事者によって使用され、擦過傷を無し、軽度、中等度、および重度とスコアリングすることを含む、アトピー性皮膚炎を評価する方法としては、アトピー性皮膚炎評価法（Atopic Dermatitis Assessment Measure）（ＡＤＡＭ）、湿疹面積・重症度指標（ＥＡＳＩ）、自記式ＥＡＳＩ（self-administered EASI）（ＳＡ−ＥＡＳＩ）、アトピー性皮膚炎スコアリング（SCORing Atopic Dermatitis）（ＳＣＯＲＡＤ）、６領域６症候アトピー性皮膚炎指標（Six Area Six Sign Atopic Dermatitis Index）（ＳＡＳＳＡＤ）、シンプルスコアリングシステム（Simple Scoring System）（ＳＳＳ）、および３項目重症度スコア（Three Item Severity Score）（ＴＩＳ）が挙げられ、これらに限定はされない。いくつかの実施形態では、無しというスコアはゼロという数字で表され、軽度というスコアは１という数字で表され、中等度というスコアは２という数字で表され、重度というスコアは３という数字で表される。
【００５３】
本明細書で使用される場合、用語「無しから軽度」とは、無し、軽度、またはその間であるとスコアリングされた皮膚擦過傷を指す。いくつかの実施形態では、「無しから軽度」とは、０、１、１．５、０〜１、１以下、または２未満とスコアリングされた皮膚擦過傷を指す。いくつかの実施形態では、「無しから軽度」とは、およそ０からおよそ１までの一連の皮膚擦過傷スコアを指す。本明細書で使用される場合、用語「中等度から重度」とは、中等度、重度、またはその間であるとスコアリングされた皮膚擦過傷を指す。いくつかの実施形態では、「中等度から重度」とは、２、２．５、３、２〜３、または２以上とスコアリングされた皮膚擦過傷を指す。いくつかの実施形態では、「中等度から重度」とは、およそ２からおよそ３までの一連の皮膚擦過傷スコアを指す。
【００５４】
いくつかの実施形態では、擦過傷のスコアリングは、以下の方法のうちの１つまたは複数に従って行う：ＳＣＯＲＡＤ（Stalder, J.F. et al., Dermatol (1993), 186: 23-31で開示されており、この開示の全体が参照によって本明細書に援用される）、患者指向のＳＣＯＲＡＤ（Patient-Oriented SCORAD)(Vourc’h-Jourdain, M. et al., Dermatology (2009) 218: 246-51で開示されており、この開示の全体が参照によって本明細書に援用される）、ＡＤＡＭ（Charman, D. et al., J. Outcome Meas. (1999) 3: 21-34で開示されており、この開示の全体が参照によって本明細書に援用される）、ＥＡＳＩ（Tofte, S.J. et al., J Eur Acad Dermatol Venereol (1998) 11: S197で開示されており、この開示の全体が参照によって本明細書に援用される）、ＳＡ−ＥＡＳＩ（Housman T.S. et al., Br J Dermatol (2002) 147:1192-8で開示されており、この開示の全体が参照によって本明細書に援用される）、ＳＡＳＳＡＤ（Berth-Jones, J., Br J Dermatol (1996) 135: 25-30で開示されており、この開示の全体が参照によって本明細書に援用される）、ＳＳＳ（Costa, C. et al., Acta Derm Venereol (1989) 69: 42-5で開示されており、この開示の全体が参照によって本明細書に援用される）、およびＴＩＳ（Wolkerstorfer, A. et al., Acta Derm. Venereol. (1999) 79: 356-59で開示されており、この開示の全体が参照によって本明細書に援用される）。好ましい実施形態では、擦過傷のスコアリングはＳＣＯＲＡＤ法および／またはＰＯ−ＳＣＯＲＡＤ法に従って行われる。
【００５５】
ＳＣＯＲＡＤ法（ＳＣＯＲＡＤおよびＰＯ−ＳＣＯＲＡＤ）は、代表的な擦過傷部位における擦過傷の存在および強度に基づいて、擦過傷を、無し（スコア＝０）、軽度（スコア＝１）、中等度（スコア＝２）、または重度（スコア＝３）とスコアリングすることを含む、ＡＤの重症度を判定する方法である。代表的な擦過傷部位は、対象における、平均的な強度の擦過傷を含む部位である。ＳＣＯＲＡＤ法に従って実施された擦過傷のスコアリングには、分数に基づいたスコアリング（例えば、０．５、１．５、または２．５などの０．５刻みのスコアリング（half-point scoring））は含まない。ＳＣＯＲＡＤ擦過傷法に従ってスコアリングされた擦過傷の例示的な画像を図１Ａ〜１Ｃ、図２Ａ〜２Ｄに示す（Stalder et al. (1993), and Oranje, A.P. et al. (Pediatr. Allergy Immunol. (1997) 8: 28-34、この開示の全体が参照によって本明細書に援用される））。
【００５６】
ＥＡＳＩ方法（ＥＡＳＩおよびＳＡ−ＥＡＳＩ）は、４つの身体領域（頭頸部、体幹、上肢、および下肢）のそれぞれにおける平均的な擦過傷強度に基づいて、擦過傷を、無し（スコア＝０）、軽度（スコア＝１）、中等度（スコア＝２）、または重度（スコア＝３）とスコアリングすることを含む、湿疹の重症度を判定する方法である。擦過傷が存在しない身体領域は無し（スコア＝０）とスコアリングし、ぎりぎり知覚できる、数の乏しい、且つ／または表在性の擦過傷は軽度（スコア＝１）とスコアリングし、多くの表在性擦過傷および／またはいくつかの深在性擦過傷を含む擦過傷は中等度（スコア＝２）とスコアリングし、散在性の、広範な表在性擦過傷および／または多くの深在性擦過傷は重度（スコア＝３）とスコアリングする。０．５刻みのスコア（half score）（例えば２．５）はＥＡＳＩ法では容認される。しかし、ＥＡＳＩ法に基づいた擦過傷の存在に関する最小スコアは軽度（スコア＝１）であるため、０．５というスコアは容認されない。ＥＡＳＩ法でスコアリングされた擦過傷の代表的な画像の図解を図３Ａ〜３Ｄに示す。
【００５７】
ＡＤＡＭ方法は、対象の皮膚に存在する擦過傷の総数に基づいて擦過傷をスコアリングすることを含む、ＡＤの重症度を判定する方法である。５個未満の擦過傷は０とスコアリングし、５〜２０個の擦過傷は１とスコアリングし、２０個より多い擦過傷は２とスコアリングし、亀裂の生じた擦過傷は３とスコアリングする。
【００５８】
ＳＡＳＳＡＤ法は、対象の６つの領域（手、腕、足、脚、頭頸部、および体幹）の各々の範囲内の、擦過傷が最も酷い部位における擦過傷の顕著さに基づいて、擦過傷を、無し（スコア＝０）、軽度（スコア＝１）、中等度（スコア＝２）、または重度（スコア＝３）とスコアリングすることを含む、ＡＤの重症度を判定する方法である。ＳＡＳＳＡＤ法では、擦過傷は、紅斑または蕁麻疹を原因とするものではなく、引っ掻きによって生じた皮膚への任意の損傷と定義される。ＳＡＳＳＡＤ法において、擦過傷無しは慎重な検査を行った場合でも確実な検出ができないものであり、軽度の擦過傷は観察するために慎重な検査が必要な擦過傷が存在することであり、中等度の擦過傷は即座に分かる擦過傷が存在することであり、重度の擦過傷は非常に顕著な擦過傷が存在することである。
【００５９】
ＳＳＳ法は、対象の２０箇所（頭皮、耳、頬周囲、眼窩周囲、顔面、頸部、胸部、腹、背中、肘、腕、腋窩、手と背側手首、手のひらと手首、殿部と鼠径部、膝窩、大腿部、脚、土踏まず、および足底）の各部位における重症度に基づいて、擦過傷および亀裂を、無し（スコア＝０）、軽度（スコア＝１）、中等度（スコア＝２）、または重度（スコア＝３）とスコアリングすることを含む、ＡＤの重症度を判定する方法である。
【００６０】
ＳＣＯＲＡＤと同様、ＴＩＳ法は、最も代表的な擦過傷部位における擦過傷の存在および強度に基づいて、擦過傷を、無し（スコア＝０）、軽度（スコア＝１）、中等度（スコア＝２）、または重度（スコア＝３）の段階でスコアリングすることを含む、ＡＤの重症度を判定する方法である。代表的な擦過傷部位は、対象における、平均的な強度の擦過傷を含む部位である。ＴＩＳ法に従って実施された擦過傷のスコアリングには、分数に基づいたスコアリング（例えば、０．５、１．５、または２．５などの０．５刻みのスコアリング（half-point scoring））は含まない。
【００６１】
そう痒を原因とする皮膚の引っ掻きを行っているＡＤ患者がネモリズマブ治療に対するレスポンダー亜集団となるという仮説の検証ために、中等度から重度のＡＤを有する成人にネモリズマブを皮下投与した試験の公開データ（（Ruzicka, T. et al. N. Engl. J. Med. (2017), 376: 826-35、この開示の全体が参照によって本明細書に援用される）を解析し、掻破所見のある患者における治療の効果を求めた。Ｒｕｚｉｃｋａらのネモリズマブ試験のＡＤ患者は皮膚擦過傷に基づいて、（ｉ）ベースライン時に無しから軽度の擦過傷を有するＡＤ患者と、（ｉｉ）ベースライン時に中等度から重度の擦過傷を有するＡＤ患者の、２つの群に分けられた。擦過傷はＳＣＯＲＡＤ法に従ってスコアリングされた。次に、この試験の各パラメーターを再度分析し、プラセボとの比較で、各集団における相対治療効果の比較を行った。
【００６２】
このＲｕｚｉｃｋａらのネモリズマブ試験は、１２週間に亘って実施され、２６４人の患者が参加した、第２相無作為化二重盲検プラセボ対照試験であった（臨床試験番号ＮＣＴ０１９８６９３３）。適格患者は、外用療法で適切に制御されていない中等度から重度のアトピー性皮膚炎を有する成人とされた。患者は、ＡＤに伴って活動性皮膚疾患を有する場合、この試験には不適格とされた。登録患者には、ネモリズマブまたはプラセボを４週間毎に０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または２．０ｍｇ／ｋｇの投与量で皮下投与した。一部の患者には、代わりに、８週間毎に２．０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与を行った。この試験の主要評価項目は、そう痒視覚アナログ尺度（ＶＡＳ）スコアの改善とされた。さらなる評価項目として、アトピー性皮膚炎の体表面積および湿疹面積・重症度指標（ＥＡＳＩ）の改善が含まれた。この試験の終わりに、１２週間目において、−４２．３％という、最大パーセントのＥＡＳＩスコアの変化が、０．５ｍｇ／ｋｇネモリズマブを４週間毎に投与された群で生じた。この投与量は最良のベネフィット−リスクプロファイルをも示した。しかし、ＥＡＳＩスコアの改善はその他の投与量群でも見られた（０．１ｍｇ群で−２３．０％、２．０ｍｇ群でで−４０．９％）。各投与量において、ＶＡＳスコアにも改善が見られた。
【００６３】
Ｒｕｚｉｃｋａらのネモリズマブ試験の、本発明者らによる解析の結果を、下記の表１および表２に示す。そう痒ＶＡＳスコアは、０（痒み無し）から１００（想像され得る最悪の痒み）までの範囲をとり、電子記録ツールを用いて患者によって毎日記録された。ＶＡＳスコアにおける負の変化は改善を表す。ＥＡＳＩスコアは０から７２までの範囲をとり、スコアが高いほど疾患重症度がより高いことを表す。治験責任医師による全般評価（ＩＧＡ）スコアは、０（無し）から５（極めて重症）までの範囲をとり、指定集団における患者の割合として表される。睡眠は、全身の運動を記録に取る、睡眠効率をはじめとする睡眠測定値を記録するのに有効なモーション検知法である、アクチグラフィーによって記録された睡眠測定値を指す。睡眠効率は総睡眠時間を総就床時間で割ったものである。皮膚科学的生活の質指標（Dermatology Life Quality Index）（ＤＬＱＩ）スコアは０から３０までの範囲を取り、スコアが高いほど生活の質がより低いことを示す。Ｒｕｚｉｃｋａらの試験に適格であるためには、患者は、ベースラインＥＡＳＩスコアが少なくとも１０であり、ベースラインそう痒ＶＡＳスコアが少なくとも５０ｍｍであり、且つ、ベースラインＩＧＡスコアが少なくとも３であることを必要とされた。
【００６４】
表１に示されているように、この試験の２つのＡＤ患者群は同程度のそう痒、ＤＬＱＩ、および睡眠効率を示した。ＥＡＳＩおよびＩＧＡは２群間で釣り合っていないが、これら２つのパラメーターは擦過傷の有無に影響を受けることから、これは予想されていたことである。
【００６５】
（表１）ベースライン時の臨床的特徴
2021512917.tif 000009
【００６６】
表２に示されているように、擦過傷の存在はＡＤ患者におけるネモリズマブ治療の有効性に影響を与えた。中等度から重度の擦過傷を有する患者集団で、全てのパラメーターにおいて、１２週目の治療成績が改善した。これらの結果は、２群間で正味の効果（ネモリズマブの効果−プラセボの効果）を比較することにより得られた。例えば、ネモリズマブによる治療後に、無しから軽度の擦過傷を有する患者は睡眠効率において１３％の改善を示した。対照的に、中等度から重度の擦過傷を有する患者は睡眠効率において３９％の改善を示し、無しから軽度の擦過傷集団よりも３倍良好な応答であった。
【００６７】
（表２）治療成績
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【００６８】
表２に示されているデータは、中等度から重度の擦過傷の存在が、ＡＤ患者におけるネモリズマブ治療の有効性を予測するためのバイオマーカーとなることを明らかとしている。
【００６９】
従って、本明細書において、ネモリズマブ治療またはその等価物による治療に応答しそうである、アトピー性皮膚炎を有する対象を特定する方法であって、前述の対象の皮膚の１つまたは複数の擦過傷を検出することを含む、該検出することから成る、または該検出することから実質的に成る方法が提供される。いくつかの実施形態において、アトピー性皮膚炎を有する対象がネモリズマブ治療またはその等価物による治療に応答しそうであるかどうかを判定する方法であって、前述の対象の皮膚の１つまたは複数の擦過傷を検出することを含む、該検出することから成る、または該検出することから実質的に成る方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、アトピー性皮膚炎を有する対象がネモリズマブ治療またはその等価物による治療に応答しそうであるかどうかを予測する方法であって、前述の対象の皮膚の１つまたは複数の擦過傷を検出することを含む、該検出することから成る、または該検出することから実質的に成る方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、前述の皮膚擦過傷はそう痒により引き起こされたものである。
【００７０】
いくつかの実施形態では、前述の方法は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、３０、４０、もしくは５０、またはそれ以上の皮膚擦過傷を検出することを含む。いくつかの実施形態では、皮膚擦過傷の程度の検出は、総病変皮膚表面積、病変部位の数および／もしくはサイズ、または病変の体表面積パーセントを検出することによって行われる。いくつかの実施形態では、擦過傷は、前述の対象の平均強度の擦過傷を代表する擦過傷を含む前述の対象の皮膚の特定の領域または部位に検出されるものである。いくつかの実施形態では、擦過傷は、前述の対象の最悪な（すなわち、最も重度の）強度の擦過傷を代表する擦過傷を含む前述の対象の皮膚の特定の領域または部位に検出されるものである。いくつかの実施形態では、前述の平均強度または最悪強度の擦過傷は、対象の以下の部位のうちの１つまたは複数において検出されるものである：手、腕、足、脚、頭部、頸部、頭頸部、体幹、上肢、下肢、頭皮、耳、頬周囲、眼窩周囲、顔、首、胸、腹、背中、肘、腕、腋窩、手と背側手首、手のひらと手首、殿部と鼠径部、膝窩、大腿部、脚、土踏まず、および足底。いくつかの実施形態では、前述の擦過傷は医療専門家によって検出される。いくつかの実施形態では、前述の擦過傷は前述の対象によってまたは前述の対象の成人保護者によって検出される。
【００７１】
いくつかの実施形態では、前述の方法は、本明細書に記載の基準に従って、前述の擦過傷を軽度、中等度、または重度とスコアリングすることをさらに含む。いくつかの実施形態では、前述の擦過傷は、ＳＣＯＲＡＤ法、ＰＯ−ＳＣＯＲＡＤ法、ＡＤＡＭ法、ＥＡＳＩ法、ＳＡ−ＥＡＳＩ法、ＳＡＳＳＡＤ法、ＳＳＳ法、および／またはＴＩＳ法に従って、無し（０とスコアリング）、軽度（１とスコアリング）、中等度（２とスコアリング）、または重度（３とスコアリング）とスコアリングされる。好ましい実施形態では、前述の擦過傷は、ＳＣＯＲＡＤ法またはＰＯ−ＳＣＯＲＡＤ法に従ってスコアリングされる。いくつかの実施形態では、前述の擦過傷は医療専門家によってスコアリングされる。いくつかの実施形態では、前述の擦過傷は前述の対象によってまたは前述の対象の成人保護者によってスコアリングされる。
【００７２】
いくつかの実施形態では、前述の方法は、中等度から重度とスコアリングされた擦過傷が検出された場合に、前述の対象をネモリズマブ治療またはその等価物に応答しそうであると特定することをさらに含む。いくつかの実施形態では、前述の方法は、中等度から重度とスコアリングされた擦過傷が検出された場合に、アトピー性皮膚炎を有する前述の対象が、ネモリズマブ治療またはその等価物による治療に応答しそうであると判定することをさらに含む。いくつかの実施形態では、前述の方法は、中等度から重度とスコアリングされた擦過傷が検出された場合に、アトピー性皮膚炎を有する対象が、ネモリズマブ治療またはその等価物による治療に応答しそうであると予測することをさらに含む。
【００７３】
いくつかの実施形態では、前述の方法は、無しから軽度とスコアリングされた擦過傷が検出されない場合に、前述の対象を、ネモリズマブ治療またはその等価物に応答しそうでないと判定することをさらに含む。いくつかの実施形態では、前述の方法は、無しから軽度とスコアリングされた擦過傷が検出されない場合に、アトピー性皮膚炎を有する前述の対象が、ネモリズマブ治療またはその等価物による治療に応答しそうでないと判定することをさらに含む。いくつかの実施形態では、前述の方法は、無しから軽度とスコアリングされた擦過傷が検出されない場合に、アトピー性皮膚炎を有する対象が、ネモリズマブ治療またはその等価物による治療に応答しそうでないと予測することをさらに含む。
【００７４】
医薬組成物
本明細書において、１つまたは複数の皮膚擦過傷を有すると判定された対象のアトピー性皮膚炎の治療における使用のための医薬組成物であって、ネモリズマブまたはその等価物を含む、それから成る、またはそれから実質的に成る、前述の医薬組成物が提供される。さらに、本開示では、ネモリズマブまたはその等価物を活性成分として含む、ＡＤに対する治療薬が提供される。
【００７５】
いくつかの実施形態では、前述の擦過傷は、医療専門家、前述の対象、または前述の対象の成人保護者によって以前に検出および／またはスコアリングされたものである。いくつかの実施形態では、前述の擦過傷は、ＳＣＯＲＡＤ法、ＰＯ−ＳＣＯＲＡＤ法、ＡＤＡＭ法、ＥＡＳＩ法、ＳＡ−ＥＡＳＩ法、ＳＡＳＳＡＤ法、ＳＳＳ法、および／またはＴＩＳ法のうちの１つまたは複数に従ってスコアリングされたものである。好ましい実施形態では、前述の擦過傷は、ＳＣＯＲＡＤ法またはＰＯ−ＳＣＯＲＡＤ法に従ってスコアリングされたものである。いくつかの実施形態では、前述の擦過傷は中等度から重度とスコアリングされたものである。いくつかの実施形態では、前述の擦過傷は２〜３のスコアを有する。いくつかの実施形態では、前述の対象は無しから軽度とスコアリングされた皮膚擦過傷を有さない。いくつかの実施形態では、前述の擦過傷は０〜１のスコアを有さない。いくつかの実施形態では、前述の皮膚擦過傷は軽度ではない。いくつかの実施形態では、前述のスコアリングされた擦過傷は、前述の対象の平均強度の擦過傷を代表する擦過傷を含む前述の対象の皮膚の特定の領域または部位に存在するものである。いくつかの実施形態では、前述のスコアリングされた擦過傷は、前述の対象の最悪強度の擦過傷を代表する擦過傷を含む前述の対象の皮膚の特定の領域または部位に存在するものである。いくつかの実施形態では、前述の皮膚擦過傷はそう痒により引き起こされたものである。いくつかの実施形態では、前述の対象は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、３０、４０、もしくは５０、またはそれ以上の、中等度から重度の皮膚擦過傷を有する。
【００７６】
「ネモリズマブまたはその等価物を活性成分として含む」という表現は、ネモリズマブまたはその等価物を活性成分の少なくとも１つとして含むことを意味し、当該抗体の比率は限定していない。さらに、本開示におけるＡＤに対する治療薬は、ネモリズマブまたはその等価物と組み合わせて、ＡＤの治療を増強する他の成分を含んでもよい。例えば、前述の組成物は、１つまたは複数のカルシニューリン阻害剤（例えば、カルシニューリン阻害外用薬）、皮膚軟化薬、ステロイド外用薬類（例えば、グルココルチコイド外用薬）、および経口抗ヒスタミン薬を含んでもよい。
【００７７】
本開示のネモリズマブまたはその等価物の医薬組成物は、標準方法に従って製剤として調製することができる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅを参照、マーク出版社（Mark Publishing Company）、イーストン、米国）。いくつかの実施形態では、前述の医薬組成物は担体および／または添加剤を含む。いくつかの実施形態では、前述の担体は薬学的に許容される担体である。例えば、いくつかの実施形態では、前述の医薬組成物は、１つまたは複数の、界面活性剤（例えば、ＰＥＧおよびＴｗｅｅｎ）、賦形剤、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸）、着色剤、香味剤、保存剤、安定剤、緩衝剤（例えば、リン酸、クエン酸、および他の有機酸）、キレート化剤（例えば、ＥＤＴＡ）、懸濁化剤、等張化剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、軽質無水ケイ酸、ラクトース、結晶セルロース、マンニトール、デンプン、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、スクロース、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、および無機塩を含む。いくつかの実施形態では、前述の医薬組成物は、１つまたは複数の、他の低分子量ポリペプチド、タンパク質（血清アルブミン、ゼラチン、および免疫グロブリンなど）、およびアミノ酸（グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、およびリジンなど）を含む。
【００７８】
ネモリズマブまたはその等価物を注射用の水溶液として調製する場合、ネモリズマブまたはその等価物は、例えば、生理食塩水、ブドウ糖、または他の補助剤を含有する等張液中に溶解され得る。前述の補助剤としては、例えば、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンノース、Ｄ−マンニトール、および塩化ナトリウムを挙げることができる。さらに、好適な溶解補助剤、例えば、アルコール類（例えば、エタノール）、多価アルコール類（例えば、プロピレングリコールおよびＰＥＧ）、および非イオン性界面活性剤（ポリソルベート８０およびＨＣＯ−５０）を併用してもよい。
【００７９】
適宜、ネモリズマブまたはその等価物は、マイクロカプセル（ヒロドキシメチルセルロース、ゼラチン、ポリメチルメタクリレートなどから構成されるマイクロカプセル）に閉じ込められ、コロイド型ドラッグデリバリーシステム（リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子、およびナノカプセル）の構成要素とされ得る（例えば、「Remington’s Pharmaceutical Science 16th edition」 & Oslo Ed. (1980)を参照）。さらに、徐放剤の作製法は公知であり、これらをネモリズマブまたはその等価物に適用することができる（Langer et al., J. Biomed. Mater. Res. (1981) 15, 167-277; Langer, Chem. Tech. (1982) 12, 98-105；米国特許第３，７７３，９１９号；欧州特許出願（ＥＰ）第５８，４８１号；Sidman et al., Biopolymers (1983) 22, 547-56；欧州特許出願１３３，９８８号）。
【００８０】
本開示の医薬組成物は、経口投与および非経口投与のいずれも可能であるが、非経口的に投与されることが好ましい。具体的には、前述の医薬組成物は、注射または経皮投与によって患者に投与される。注射としては、例えば、静脈内注射、筋肉内注射、および皮下注射が挙げられ、全身投与であっても局所投与であってもよい。前述の医薬組成物は、炎症抑制がなされるべき部位、または当該部位の周辺領域に、局所注入または筋肉内注射によって投与され得る。いくつかの実施形態では、前述の医薬組成物は、１つまたは複数の皮膚擦過傷の部位に、または１つまたは複数の皮膚擦過傷の部位の近位に投与される。
【００８１】
投与方法は、患者の年齢および状態に応じて適切に選択することができる。単回投与用量は、例えば、体重１ｋｇ当たり０．０００１〜１００ｍｇの活性成分の範囲内から選択することができる。あるいは、例えば、前述の薬剤がヒト患者に投与される場合、活性成分の投与量は、０．００１〜１，０００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内から選択することができる。いくつかの実施形態では、前述の組成物は、例えば、約０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜０．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ〜約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ〜約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ〜約１．８ｍｇ／ｋｇ、約０．５〜約２．５ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ〜約２．２ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約３．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ〜約４ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ〜約７５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、または約１００ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重のネモリズマブまたはその等価物を含有する用量を投与するように製剤化される。好ましい実施形態では、前述の用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ、または約２．５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。いくつかの実施形態では、前述の用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．０４ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０６ｍｇ／ｋｇ、約０．０７ｍｇ／ｋｇ、約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０９ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．１ｍｇ／ｋｇ、約１．２ｍｇ／ｋｇ、約１．３ｍｇ／ｋｇ、約１．４ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．６ｍｇ／ｋｇ、約１．７ｍｇ／ｋｇ、約１．８ｍｇ／ｋｇ、約１．９ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約２．１ｍｇ／ｋｇ、約２．２ｍｇ／ｋｇ、約２．３ｍｇ／ｋｇ、約２．４ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約２．６ｍｇ／ｋｇ、約２．７ｍｇ／ｋｇ、約２．８ｍｇ／ｋｇ、約２．９ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約４．５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約５００ｍｇ／ｋｇ、または約１，０００ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態では、ネモリズマブまたはその等価物の前述の有効量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、または約２．５ｍｇ／ｋｇである。好ましい実施形態では、前述の用量は約０．５ｍｇ／ｋｇである。
【００８２】
いくつかの実施形態では、単回投与用量は、例えば、１〜１００ｍｇ、またはより具体的には、約１０〜約９０ｍｇ、約２０〜約８０ｍｇ、約２５〜約７０ｍｇ、または約３０〜約６０ｍｇの範囲内の活性成分（すなわち、ネモリズマブまたはその等価物）から選択され得る。例えば、いくつかの実施形態では、単回投与用量は、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５約、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、または約１００ｍｇであり得る。
【００８３】
いくつかの実施形態では、前述の単回投与用量は経時的に変化し得る。例えば、対象には、後に投与される「維持量」よりも高用量の「負荷投与量」が初めに投与され得る。いくつかの実施形態では、対象は、初期負荷投与量６０ｍｇのネモリズマブ（またはその等価物）が１回または複数回投与され、その後、維持量３０ｍｇが投与され得る。他の実施形態では、前述の初期投与量とその後の投与量とが同じであってもよい。例えば、前述の初期投与量とその後の投与量とが６０ｍｇであってもよい。これら実施形態のいずれにおいても、前述の抗体（ネモリズマブまたはその等価物）は、対象に、ステロイド外用薬またはカルシニューリン阻害外用薬などの第二の活性薬剤と一緒に投与されてもよいし、単独で投与されてもよい。
【００８４】
治療方法
いくつかの実施形態において、１つまたは複数の皮膚擦過傷を有する対象のアトピー性皮膚炎を選択的に治療する方法であって、前述の対象にネモリズマブまたはその等価物の有効量を投与することを含む、該投与することから成る、該投与することから実質的に成る方法が提供される。
【００８５】
いくつかの実施形態では、前述の擦過傷は、医療専門家、前述の対象、または前述の対象の成人保護者によって以前に検出および／またはスコアリングされたものである。いくつかの実施形態では、前述の擦過傷は、ＳＣＯＲＡＤ法、ＰＯ−ＳＣＯＲＡＤ法、ＡＤＡＭ法、ＥＡＳＩ法、ＳＡ−ＥＡＳＩ法、ＳＡＳＳＡＤ法、ＳＳＳ法、および／またはＴＩＳ法のうちの１つまたは複数に従ってスコアリングされたものである。好ましい実施形態では、前述の擦過傷は、ＳＣＯＲＡＤ法またはＰＯ−ＳＣＯＲＡＤ法に従ってスコアリングされたものである。いくつかの実施形態では、前述の擦過傷は中等度から重度とスコアリングされたものである。いくつかの実施形態では、前述の擦過傷は２〜３のスコアを有する。いくつかの実施形態では、前述の対象は無しから軽度とスコアリングされた皮膚擦過傷を有さない。いくつかの実施形態では、前述の擦過傷は０〜１のスコアを有さない。いくつかの実施形態では、前述の皮膚擦過傷は軽度ではない。いくつかの実施形態では、前述のスコアリングされた擦過傷は、前述の対象の平均強度の擦過傷を代表する擦過傷を含む前述の対象の皮膚の特定の領域または部位に存在するものである。いくつかの実施形態では、前述のスコアリングされた擦過傷は、前述の対象の最悪強度の擦過傷を代表する擦過傷を含む前述の対象の皮膚の特定の領域または部位に存在するものである。いくつかの実施形態では、前述の皮膚擦過傷はそう痒によって引き起こされたものである。いくつかの実施形態では、前述の対象は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、３０、４０、もしくは５０、またはそれ以上の、中等度から重度の皮膚擦過傷を有する。
【００８６】
「有効量」は、ＡＤおよび／またはそう痒の１つまたは複数の症状を少なくとも軽減するなどの、有益な結果または目的の結果を奏するのに十分な量である。本明細書で使用される場合、有効量には、ＡＤおよび／もしくはそう痒の発症を遅延するのに、ＡＤおよび／もしくはそう痒の症状の経過（例えば、睡眠効率）を変化させるのに、または、ＡＤおよび／もしくはそう痒の症状を改善するのに、十分な量も含まれる。すなわち、正確な「有効量」を特定することはできない。しかし、いかなる所与の症例においても、当業者は通例の実験法だけを用いて好適な「有効量」を決定することができる。
【００８７】
有効量は、１回または複数回の投与、塗布、または投薬で投与することができる。そのような送達はいくつかの変数に依存しており、例えば、個々の投薬単位が使用される期間、治療薬の生物学的利用能、投与経路などが挙げられる。しかし、任意の特定の対象に対する本開示の治療薬の特定の用量レベルは、使用される特定の化合物の活性、対象の年齢、体重、全体的な健康、性別、および食事、投与時期、排泄速度、薬剤の組み合わせ、治療中の特定の障害の重症度、並びに投与形態をはじめとする、種々の因子に依存することを理解されたい。治療投与量は一般的には安全性および有効性を最適化するように用量設定され得る。投与量は、医師が決定し、観察された治療効果に適合させるように適宜調整することができる。通常、インビトロおよび／またはインビボの試験で得られた投与量と効果の関係が、はじめに、患者投与に適した投与量に関しての有用な指針となり得る。一般的には、インビトロで効果的であることが確認された濃度に応じた血清中濃度を達成するのに有効な量の化合物を投与することが望まれる。これらのパラメーターの決定は十分に当業者の技能の範囲内である。これらの考え、並びに効果的な製剤および投与法は、当該技術分野において周知であり、標準的な教本に記載されている。
【００８８】
いくつかの実施形態では、前述の対象に投与されるネモリズマブまたはその等価物の用量は、前述の対象の体重１ｋｇ当たり０．００１〜１，０００ｍｇの範囲内である。いくつかの実施形態では、前述の用量は、約０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜０．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ〜約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ〜約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ〜約１．８ｍｇ／ｋｇ、約０．５〜約２．５ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ〜約２．２ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約３．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ〜約４ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ〜約７５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、または約１００ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の、ネモリズマブまたはその等価物である。好ましい実施形態では、前述の用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ、または約２．５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。いくつかの実施形態では、前述の用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．０４ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０６ｍｇ／ｋｇ、約０．０７ｍｇ／ｋｇ、約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０９ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．１ｍｇ／ｋｇ、約１．２ｍｇ／ｋｇ、約１．３ｍｇ／ｋｇ、約１．４ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．６ｍｇ／ｋｇ、約１．７ｍｇ／ｋｇ、約１．８ｍｇ／ｋｇ、約１．９ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約２．１ｍｇ／ｋｇ、約２．２ｍｇ／ｋｇ、約２．３ｍｇ／ｋｇ、約２．４ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約２．６ｍｇ／ｋｇ、約２．７ｍｇ／ｋｇ、約２．８ｍｇ／ｋｇ、約２．９ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約４．５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約５００ｍｇ／ｋｇ、または約１，０００ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態では、ネモリズマブまたはその等価物の前述の有効量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、または約２．５ｍｇ／ｋｇである。好ましい実施形態では、前述の用量は約０．５ｍｇ／ｋｇである。
【００８９】
いくつかの実施形態では、単回投与用量は、例えば、１〜１００ｍｇ、またはより具体的には、約１０〜約９０ｍｇ、約２０〜約８０ｍｇ、約２５〜約７０ｍｇ、または約３０〜約６０ｍｇの範囲内の活性成分（すなわち、ネモリズマブまたはその等価物）から選択され得る。例えば、いくつかの実施形態では、単回投与用量は、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５約、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、または約１００ｍｇであり得る。
【００９０】
いくつかの実施形態では、前述の単回投与用量は経時的に変化し得る。例えば、対象には、後に投与される「維持量」よりも高用量の「負荷投与量」が初めに投与され得る。いくつかの実施形態では、対象は、初期負荷投与量６０ｍｇのネモリズマブ（またはその等価物）が１回または複数回投与され、その後、維持量３０ｍｇが投与され得る。他の実施形態では、前述の初期投与量とその後の投与量とが同じであってもよい。例えば、前述の初期投与量とその後の投与量とが６０ｍｇであってもよい。これら実施形態のいずれにおいても、前述の抗体（ネモリズマブまたはその等価物）は、対象に、ステロイド外用薬またはカルシニューリン阻害外用薬などの第二の活性薬剤と一緒に投与されてもよいし、単独で投与されてもよい。
【００９１】
前述の方法のいくつかの実施形態では、前述のネモリズマブまたはその等価物は、局所経路または非経口経路によって投与される。前述の方法のいくつかの実施形態では、前述のネモリズマブまたはその等価物は、皮下投与される。いくつかの実施形態では、前述の投与量は、皮下に投与されるか、または１つまたは複数の擦過傷の部位にまたはその近位に投与される。
【００９２】
いくつかの実施形態では、ネモリズマブまたはその等価物は、毎日、一日おき、週２回、週３回、週４回、週５回、週６回、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、８週間に１回、９週間に１回、１０週間に１回、１１週間に１回、１２週間に１回、１年に２回、１年に１回、および／または、アトピー性皮膚炎もしくはそう痒の症状の様子に基づいて必要に応じて、投与される。好ましい実施形態では、ネモリズマブまたはその等価物は、４週間毎または８週間毎に投与される。
【００９３】
特定の実施形態では、投与量および用量スケジュールの両方が、治療方法を開始する前に決定され得る。例えば、対象は、約３０〜約６０ｍｇのネモリズマブまたはその等価物を、２週間に１回（Ｑ２Ｗ）、３週間に１回（Ｑ３Ｗ）、４週間に１回（Ｑ４Ｗ）、５週間に１回（Ｑ５Ｗ）、６週間に１回（Ｑ６Ｗ）、７週間に１回（Ｑ７Ｗ）、または８週間に１回（Ｑ８Ｗ）、単独または第二の活性薬剤（例えば、ステロイド外用薬またはカルシニューリン阻害外用薬）と組み合わせて、投与され得る。いくつかの実施形態では、対象は、初回負荷投与量６０ｍｇのネモリズマブまたはその等価物を投与され、その後、維持量３０ｍｇのネモリズマブまたはその等価物を４週間に１回（Ｑ４Ｗ）投与され得る。いくつかの実施形態では、前述の維持量は、８週間に１回（Ｑ８Ｗ）という低頻度で投与されてもよい。このような治療計画では、ステロイド外用薬またはカルシニューリン阻害外用薬を併用して投与が行われてもよいし、併用無しで投与が行われてもよい。別の実施形態では、対象は、投与量６０ｍｇのネモリズマブまたはその等価物を、４週間に１回（Ｑ４Ｗ）、経時的に投与量を減少させずに、投与され得る。いくつかの実施形態では、前述の投与量は、８週間に１回（Ｑ８Ｗ）という低頻度で投与されてもよい。このような治療計画では、ステロイド外用薬またはカルシニューリン阻害外用薬を併用して投与が行われてもよいし、併用無しで投与が行われてもよい。
【００９４】
あるいは、特定の投与計画における投与量は、所定の投与量ではなく、対象の体重に応じた投与が行われ得る（例えば、ｍｇ／ｋｇ）。例えば、対象は、約０．１〜約２．０ｍｇ／ｋｇのネモリズマブまたはその等価物を、２週間に１回（Ｑ２Ｗ）、３週間に１回（Ｑ３Ｗ）、４週間に１回（Ｑ４Ｗ）、５週間に１回（Ｑ５Ｗ）、６週間に１回（Ｑ６Ｗ）、７週間に１回（Ｑ７Ｗ）、または８週間に１回（Ｑ８Ｗ）、単独または第二の活性薬剤（例えば、ステロイド外用薬またはカルシニューリン阻害外用薬）と組み合わせて、投与され得る。いくつかの実施形態では、対象は、初回負荷投与量０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または２．０ｍｇ／ｋｇのネモリズマブまたはその等価物を投与され、その後、初回負荷投与量よりも少ない維持量のネモリズマブまたはその等価物を４週間に１回（Ｑ４Ｗ）投与され得る。いくつかの実施形態では、前述の維持量は、８週間に１回（Ｑ８Ｗ）という低頻度で投与されてもよい。このような治療計画では、ステロイド外用薬またはカルシニューリン阻害外用薬を併用して投与が行われてもよいし、併用無しで投与が行われてもよい。別の実施形態では、対象は、投与量０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または２．０ｍｇ／ｋｇのネモリズマブまたはその等価物を、４週間に１回（Ｑ４Ｗ）、経時的に投与量を減少させずに、投与され得る。いくつかの実施形態では、前述の投与量は、８週間に１回（Ｑ８Ｗ）という低頻度で投与されてもよい。このような治療計画では、ステロイド外用薬またはカルシニューリン阻害外用薬を併用して投与が行われてもよいし、併用無しで投与が行われてもよい。
【００９５】
いくつかの実施形態では、治療期間は、約１日、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、約１６週間、約１７週間、約１８週間、約１９週間、約２０週間、約２４週間、約３０週間、約３６週間、約４０週間、約４８週間、約５０週間、約１年間、約２年間、約３年間、約４年間、約５年間、または、アトピー性皮膚炎の症状の様子に基づいて必要に応じた治療期間である。好ましい実施形態では、治療期間は、約１２週間〜約２４週間、約１２週間〜約３６週間、約１２週間〜約４８週間、または約２４週間〜約３６週間である。
【００９６】
いくつかの実施形態において、１つまたは複数の皮膚擦過傷を有する対象のアトピー性皮膚炎の治療のための医薬の製造におけるネモリズマブまたはその等価物の使用が提供される。いくつかの実施形態では、前述の擦過傷は、医療専門家、前述の対象、または前述の対象の成人保護者によって以前に検出および／またはスコアリングされたものである。いくつかの実施形態では、前述の擦過傷は、ＳＣＯＲＡＤ法、ＰＯ−ＳＣＯＲＡＤ法、ＡＤＡＭ法、ＥＡＳＩ法、ＳＡ−ＥＡＳＩ法、ＳＡＳＳＡＤ法、ＳＳＳ法、および／またはＴＩＳ法のうちの１つまたは複数に従ってスコアリングされたものである。好ましい実施形態では、前述の擦過傷は、ＳＣＯＲＡＤ法またはＰＯ−ＳＣＯＲＡＤ法に従ってスコアリングされたものである。いくつかの実施形態では、前述の擦過傷は中等度から重度とスコアリングされたものである。いくつかの実施形態では、前述の擦過傷は２〜３のスコアを有する。いくつかの実施形態では、前述の対象は無しから軽度とスコアリングされた皮膚擦過傷を有さない。いくつかの実施形態では、前述の擦過傷は０〜１のスコアを有さない。いくつかの実施形態では、前述の皮膚擦過傷は軽度ではない。いくつかの実施形態では、前述のスコアリングされた擦過傷は、前述の対象の平均強度の擦過傷を代表する擦過傷を含む前述の対象の皮膚の特定の領域または部位に存在するものである。いくつかの実施形態では、前述のスコアリングされた擦過傷は、前述の対象の最悪強度の擦過傷を代表する擦過傷を含む前述の対象の皮膚の特定の領域または部位に存在するものである。いくつかの実施形態では、前述の皮膚擦過傷はそう痒により引き起こされたものである。いくつかの実施形態では、前述の対象は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、３０、４０、もしくは５０、またはそれ以上の、中等度から重度の皮膚擦過傷を有する。
【００９７】
いくつかの実施形態において、アトピー性皮膚炎を有する患者を治療する方法であって、（ａ）アトピー性皮膚炎を有する前述の患者を、皮膚擦過傷についてスクリーニングする工程と、（ｂ）工程（ａ）でスクリーニングされた前述の患者を、ネモリズマブまたはその等価物の有効量を投与することにより治療する工程とを含む、それらの工程から成る、またはそれらの工程から実質的に成る方法が提供される。いくつかの実施形態では、工程（ａ）でスクリーニングされた前述の患者は、皮膚擦過傷を有する。いくつかの実施形態では、スクリーニングは、擦過傷の検出および／またはスコアリングを含む。いくつかの実施形態では、擦過傷は、ＳＣＯＲＡＤ法、ＰＯ−ＳＣＯＲＡＤ法、ＡＤＡＭ法、ＥＡＳＩ法、ＳＡ−ＥＡＳＩ法、ＳＡＳＳＡＤ法、ＳＳＳ法、および／またはＴＩＳ法のうちの１つまたは複数に従ってスコアリングされる。好ましい実施形態では、前述の擦過傷は、ＳＣＯＲＡＤ法またはＰＯ−ＳＣＯＲＡＤ法に従ってスコアリングされる。いくつかの実施形態では、前述の擦過傷は中等度から重度とスコアリングされたものである。いくつかの実施形態では、前述の擦過傷は２〜３のスコアを有する。いくつかの実施形態では、前述の患者は無しから軽度とスコアリングされた皮膚擦過傷を有さない。いくつかの実施形態では、前述の擦過傷は０〜１のスコアを有さない。いくつかの実施形態では、前述の皮膚擦過傷は軽度ではない。いくつかの実施形態では、前述の擦過傷は、前述の患者の平均強度の擦過傷を代表する擦過傷を含む前述の患者の皮膚の特定の領域または部位において、スクリーニングされる。いくつかの実施形態では、前述の擦過傷は、前述の患者の最悪強度の擦過傷を代表する擦過傷を含む前述の患者の皮膚の特定の領域または部位において、スクリーニングされる。いくつかの実施形態では、前述の皮膚擦過傷はそう痒により引き起こされたものである。いくつかの実施形態では、前述の患者は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、３０、４０、もしくは５０、またはそれ以上の、中等度から重度の皮膚擦過傷を有する。
【００９８】
いくつかの実施形態において、アトピー性皮膚炎に罹患しており且つ１つまたは複数の皮膚擦過傷を有する対象の睡眠の質を改善する方法であって、前述の対象にネモリズマブまたはその等価物の有効量を投与することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、入眠潜時、総睡眠時間、睡眠効率、または中途覚醒時間のうちの１つまたは複数の改善を検出することにより、睡眠の質の改善が判定される。上記のように、睡眠効率は総睡眠時間を総就床時間で割ったものと定義される。いくつかの実施形態では、アクチグラフィー、動作検知、ビデオモニタリング、および／または自己申告のうちの１つまたは複数によって、睡眠の質が記録または検出される。いくつかの実施形態では、前述の擦過傷は、医療専門家、前述の対象、または前述の対象の成人保護者によって以前に検出および／またはスコアリングされたものである。いくつかの実施形態では、前述の擦過傷は、ＳＣＯＲＡＤ法、ＰＯ−ＳＣＯＲＡＤ法、ＡＤＡＭ法、ＥＡＳＩ法、ＳＡ−ＥＡＳＩ法、ＳＡＳＳＡＤ法、ＳＳＳ法、および／またはＴＩＳ法のうちの１つまたは複数に従ってスコアリングされたものである。好ましい実施形態では、前述の擦過傷は、ＳＣＯＲＡＤ法またはＰＯ−ＳＣＯＲＡＤ法に従ってスコアリングされたものである。いくつかの実施形態では、前述の擦過傷は中等度から重度とスコアリングされたものである。いくつかの実施形態では、前述の擦過傷は２〜３のスコアを有する。いくつかの実施形態では、前述の対象は無しから軽度とスコアリングされた皮膚擦過傷を有さない。いくつかの実施形態では、前述の擦過傷は０〜１のスコアを有さない。いくつかの実施形態では、前述の皮膚擦過傷は軽度ではない。いくつかの実施形態では、前述のスコアリングされた擦過傷は、前述の対象の平均強度の擦過傷を代表する擦過傷を含む前述の対象の皮膚の特定の領域または部位に存在するものである。いくつかの実施形態では、前述のスコアリングされた擦過傷は、前述の対象の最悪強度の擦過傷を代表する擦過傷を含む前述の対象の皮膚の特定の領域または部位に存在するものである。いくつかの実施形態では、前述の皮膚擦過傷はそう痒により引き起こされたものである。いくつかの実施形態では、前述の対象は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、３０、４０、もしくは５０、またはそれ以上の、中等度から重度の皮膚擦過傷を有する。
【００９９】
ネモリズマブまたはその等価物による治療の成功は、ＡＤ、そう痒、またはそのそれぞれの１つまたは複数の症状の、改善、軽減、消失、または回復を検出することで、判定または評価することができる。例えば、以下のうちの１つまたは複数における改善を検出することにより、成功を判定することができる：皮膚擦過傷の数、皮膚擦過傷の強度、擦過傷スコア、対象のそう痒ＶＡＳスコア、対象のＤＬＱＩスコア、睡眠効率、入眠潜時、総睡眠時間、中途覚醒、病変の体表面積パーセント、対象のＥＡＳＩスコア、対象のＩＧＡスコア、皮膚乾燥の程度もしくは量、そう痒の頻度もしくは有無、そう痒の重症度、皮膚の発赤、隆起したできものの頻度、皮膚の肥厚の程度もしくは量、皮膚のひび割れの程度もしくは量、皮膚の鱗状化の程度もしくは量、皮膚の皮剥けの程度もしくは量、敏感肌の程度もしくは量、および／または、皮膚の腫れの程度もしくは量。いくつかの実施形態では、成功は、ＡＤおよび／またはそう痒が「治癒した」または「治った」と見なされるかどうかならびに全ての症状が解消したかどうかには依存しない。
【実施例】
【０１００】
外用療法による制御が不十分である中等度から重度のアトピー性皮膚炎患者において、４週間毎（Ｑ４Ｗ）または８週間毎（Ｑ８Ｗ）に注射した場合の、ネモリズマブの連続皮下投与の、長期の有効性および安全性を評価するために、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、用量設定試験を実施した。この試験はKabashima, et al., J Allergy Clin Immunol (2018) 142(4)1121に公表されており、この刊行物は、図面も含め、参照によってその全体が援用される。主要評価項目解析において、そう痒視覚アナログ尺度（ＶＡＳ）を用いて評価を行ったところ、ネモリズマブを４週間毎（Ｑ４Ｗ）に投与した場合、第１２週にベースラインからのそう痒の大幅な改善が見られた。報告されたそう痒ＶＡＳスコアの減少率は、０．１ｍｇ／ｋｇ群では−４４％、０．５ｍｇ／ｋｇ群では−６０％、２．０ｍｇ／ｋｇ群では−６３％であり、それに対し、プラセボ群では−２１％であった（全ての比較においてＰ＜．０１）。プラセボとの比較において、ＡＤ疾患重症度および体表面病変、並びに睡眠障害における改善も、第１２週で認められた。
【０１０１】
方法
試験デザイン
本試験は２部に分けて実施した（図４）。パートＡにおいては、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、もしくは２．０ｍｇ／ｋｇの皮下投与（Ｑ４Ｗ）、および２．０ｍｇ／ｋｇの皮下投与（Ｑ８Ｗ）という、ネモリズマブの４つの投与計画、またはプラセボの皮下投与（Ｑ４Ｗ）について、１２週間に亘ってネモリズマブを評価した。パートＡの完了後、患者は二重盲検継続試験期に移行し、さらに５２週間（第１２週〜第６４週、パートＢ）、予め割り当てられた投与量のネモリズマブ投与を継続した。パートＡにてプラセボへと無作為に割り付けられた患者は、中央集中型の自動音声応答型またはオンライン応答型システムを用いて、１：１：１の比で、パートＢのネモリズマブ（０．１、０．５、または２．０ｍｇ／ｋｇ、皮下、Ｑ４Ｗ）へと無作為に再度割り付けられた（プラセボ処置患者の、ネモリズマブ２．０ｍｇ／ｋｇＱ８Ｗへの無作為再度割り付けは行わなかった）。全ての患者に、パートＡの最後の来院から７日間以内にパートＢに移行することが求められた。パートＢで盲検化を維持するため、試験監視チーム、試験現場人員、および他の現場／会社人員には、試験完了後の最終データベースがロックされるまで、治療割り付けについて知らせなかった。試験は、医薬品の臨床試験の実施の基準（Good Clinical Practice）およびヘルシンキ宣言に関するガイドラインに従って実施した。各試験センターの、施設内倫理委員会または治験審査委員会の承認を得た。全ての患者から、書面によるインフォームドコンセントを得た。
【０１０２】
試験集団
重要な適格基準を図４に記載する。パートＢに移行するために、患者は、パートＡ治療期間を完了していることと、継続試験期の参加について書面によるインフォームドコンセントを提出していることが求められた。
【０１０３】
試験手順
本試験のパートＢでは、患者に、ネモリズマブの３つの投与量（０．１、０．５、または２．０ｍｇ／ｋｇ）のうちの１つの皮下投与Ｑ４Ｗ、またはネモリズマブ２．０ｍｇ／ｋｇの皮下投与Ｑ８Ｗによる治療を、５２週間行った。盲検化を維持するため、ネモリズマブＱ８Ｗを投与された患者には、第１２週（パートＡにおける最後の来院）にプラセボを、第１６週にネモリズマブを投与し、その後はプラセボとネモリズマブとを交互に投与した。患者による、皮膚軟化薬、局部的な治療（例えば、点眼薬）、弱いグルココルチコステロイド外用薬（プレドニゾロンを含む）、カルシニューリン阻害外用薬、および抗ヒスタミン剤（非選択的Ｈ１抗ヒスタミン剤は除外）の使用は許可した。治験責任医師の意見で、そう痒ＶＡＳスコア（範囲、０ｍｍ［痒み無し］〜１００ｍｍ［想像され得る最悪の痒み］）および治験責任医師による静的全般評価（static Investigator’s Global Assessment（ｓＩＧＡ））スコア（範囲、０［無し］〜５［極めて重症］）にほとんど改善が見られない患者には、パートＡ（第４週以後）では救済治療として「強力」なグルココルチコステロイド外用薬（フランカルボン酸モメタゾン０．１％など）の使用を許可し、パートＢでは「強力」または「非常に強力」なグルココルチコステロイド外用薬（プロピオン酸クロベタゾール０．０５％など）の使用を許可した。
【０１０４】
試験評価
パートＢでプラセボからネモリズマブへと無作為に再度割り付けられた患者のベースライン評価を、パートＡの最後の来院時または別の来院時に実施した。患者は、第１２週から第６４週まで４週間に１回被験来院し、試験薬の最後の投薬の１２週間（±５日間）後に安全性追跡調査のために来院した。一貫性のため、全ての来院において、患者の評価は同じ評価者が行った（可能な場合）。場所および治験責任医師の間でのばらつきをできるだけ小さくするために、評価者の訓練を行った。有効性評価は第１６週から第６４週まで４週間に１回実施し、投薬中止後は可能な限り早期の脱落時来院（withdrawal visit）の際に実施した。そう痒ＶＡＳ、そう痒口頭式評定尺度（verbal rating scale）（ＶＲＳ；０［痒み無し］から４［極めて重度の痒み］までの段階でそう痒の強度を計測）、および睡眠障害ＶＡＳ（０［不眠無し］から１００［完全な不眠］までの範囲）は、パートＢで７日毎に患者により遂行された。
【０１０５】
試験評価項目
主要有効性評価項目である、そう痒ＶＡＳスコアにおける第１２週での、ベースラインからの改善率を、パートＡで評価した。パートＢ（第１２週〜第６４週）で評価された副次有効性評価項目としては、以下におけるベースライン値からの改善が挙げられる：そう痒ＶＡＳスコア、湿疹面積・重症度指標（ＥＡＳＩ）スコア（範囲、０〜７２、スコアが高いほど疾患重症度がより高いことを示す）、アトピー性皮膚炎スコアリング（ＳＣＯＲＡＤ；範囲、０〜１０３、スコアが高いほどより重症であることを示す）、ＡＤ病変の体表面積（ＢＳＡ）、および睡眠障害ＶＡＳスコア。また、副次評価項目には、そう痒ＶＡＳスコアおよびＥＡＳＩスコアにおいてベースラインから２５％、５０％、および７５％の改善が見られた患者の割合；ｓＩＧＡスコアおよびそう痒ＶＲＳスコアにおいてベースラインから２ポイント以上の改善が見られた患者の割合；並びに、救済治療を受けた患者の割合も含まれた。３０ｍｍ未満のそう痒ＶＡＳスコア（痒み無しまたは軽度の痒み）を得た患者の割合は、事後解析で調査された。パートＢの探索的有効性評価項目には、救済治療として使用されたグルココルチコステロイド外用薬の頻度、期間、および量、並びに皮膚科学的生活の質指標スコア（ＤＬＱＩ；０〜３０の段階で計測、スコアが高いほど機能障害がより大きいことを示す）が含まれた。臨床的に意義のある最小の差異と見なされる、ＤＬＱＩスコアにおける４ポイント以上の変化が、事後解析で調査された。長期安全性プロファイルも評価された。
【０１０６】
統計解析
パートＢにおける副次的評価項目および探索的評価項目は記述統計を用いて集計を行い、パートＢでは正式な統計比較を行わなかった。欠測値に対する補完は行わなかった。救済治療以後に測定されたデータは解析に含めた。パートＡまたはパートＢでネモリズマブを少なくとも１回投与され、且つ、少なくとも１回の投与後有効性評価を受けた、無作為化患者を全て含む、治療企図集団を、有効性解析に用いた。パートＡまたはパートＢでネモリズマブを少なくとも１回投与された全ての患者を、安全性解析の対象とした。６４週間の全試験期間を通じてネモリズマブを投与された患者（パートＡおよびパートＢでネモリズマブへと無作為に割り付けられた患者）と、第１２週にプラセボからネモリズマブに切り替えられた患者（パートＡでプラセボへと無作為に割り付けられ、パートＢでネモリズマブへと無作為に再度割り付けられた患者）とに対して、別々に、有効性解析および安全性解析を実施した。
【０１０７】
結果
合計で、２６４人の患者がパートＡへと無作為に割り付けられ；その内、２１６人がパートＡを完了し、１９１人がパートＢに参加し、この中にはプラセボ群から無作為に再度割り付けられた３８人が含まれる（図５参照）。パートＢに参加した１９１人の患者のうち、１３１人（６９％）がパートＢを完了した。パートＢ中止の最も多い理由は、試験からの患者の脱落（３３／１９１［１７％］）であり、次に、有効性の不足（１０／１９１［５％］）とＡＥ（８／１９１［４％］）が続いた。治療企図集団には２４８人の患者が含まれた（パートＡでネモリズマブへと無作為に割り付けられた２１１人の患者、およびパートＡではプラセボを投与されていた、ネモリズマブへと無作為に再度割り付けられた３７人の患者［１人の無作為に再度割り付けられた患者は評価可能な投与後有効性データを有さなかった］）。安全性解析対象集団には２４９人の患者が含まれた（パートＡでネモリズマブへと無作為に割り付けられた２１１人、およびパートＡではプラセボを投与され、ネモリズマブへと無作為に再度割り付けられた３８人）。全体として、パートＡまたはパートＢで本試験に組入れられた患者の８４％（２２２／２６４）が、最後の試験薬投与の１２週間後に安全性追跡調査を完了した。
【０１０８】
患者は、そう痒視覚アナログ尺度（ＶＡＳ）スコアによればベースライン時に激しい痒みを有し、治験責任医師による静的全般評価（ｓＩＧＡ）スコア、ＡＤが占める体表面積（ＢＳＡ）スコア、および湿疹面積・重症度指標（ＥＡＳＩ）スコアによれば中等度から重度の痒みを有していた。平均ベースライン総血清ＩｇＥ値を表３に記載する。最もよく見られた付随しているアレルギーはアレルギー性鼻炎（ｎ＝９１）であり、最も多いアレルギーの病歴は喘息（ｎ＝３４）であった。パートＡでプラセボを投与された後にパートＢでネモリズマブＱ４Ｗへと無作為に再度割り付けられた患者の間の、人口統計学、ベースライン特性、およびベースラインＡＤ重症度は、群間で同様であった。
【０１０９】
（表３）治療企図（ＩＴＴ）集団におけるベースライン総血清ＩｇＥ値
2021512917.tif 000011
【０１１０】
６４週間の全試験期間に亘るネモリズマブ投与へと無作為に割り付けられた患者では、パートＡで認められたそう痒ＶＡＳスコアにおけるベースラインからの改善が、第１２週から第６４週まで維持または増加した（図６参照）。試験全体を通じて最も大きな改善は、０．５ｍｇ／ｋｇネモリズマブ群で確認された（表４参照）。３０ｍｍ未満のそう痒ＶＡＳスコアを達成した患者の割合は、第６４週まで維持された（図６Ｂ、および図４）。パートＡでネモリズマブを投与された患者では、ＥＡＳＩスコア、アトピー性皮膚炎スコアリング（ＳＣＯＲＡＤ）スコア、病変部ＢＳＡ、および睡眠障害ＶＡＳスコアにおけるベースラインからの変化率の平均値±ＳＤ、並びに、ｓＩＧＡスコアまたはそう痒口頭式評定スコア（verbal rating score）（ＶＲＳ）で２ポイント以上の改善が認められた患者の割合も、第１２週から第６４週まで、維持または増加した（図７Ａ〜図７Ｃ、および下記の表４）。第６４週に治療に残っていた、０．１ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗ  ネモリズマブ群、０．５ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗ  ネモリズマブ群、および２．０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗ  ネモリズマブ群の患者のおよそ２／３（６８％、６８％、および６６％）、並びに２．０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ８Ｗ群の患者のほぼ３／４（７４％）が、ＥＡＳＩスコアにおいて７５％の改善を示した（下記の表５）。
【０１１１】
（表４）パートAでネモリズマブを投与された治療企図（ITT）集団における第12週および第64週の副次的評価項目および探索的評価項目におけるベースラインからの変化率
2021512917.tif 000012
2021512917.tif 000013
＊ 事後解析
【０１１２】
（表５）パートＡでネモリズマブを投与された治療企図（ＩＴＴ）集団について、第１２週および第６４週に、そう痒ＶＡＳスコアおよびＥＡＳＩスコアにおいてベースラインから２５％、５０％、および７５％の改善が見られた患者（データは百分率の数字で示す）。救済治療後のデータを含む。
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【０１１３】
パートＡではプラセボを投与され第１２週にネモリズマブに切り替えられた患者では、そう痒ＶＡＳスコアにおける治療応答が第１６週（すなわち、実薬治療に切り替えた４週間後）までに見られ、第６４週（実薬治療に切り替えてから１年間、下記の表６参照）まで維持された。ＳＣＯＲＡＤスコア、ＥＡＳＩスコア、病変部ＢＳＡ、および睡眠障害ＶＡＳスコアにおける第１２週のベースラインから第１６週までの変化率の平均値±ＳＤは、概して改善を示し、第１６週から第６４週まで維持または増加した（表６参照）。しかし、これらのデータは各群に含まれた少数の患者の異常値に影響を受けており、高度なばらつきが各来院時に見られた（表６参照）。
【０１１４】
（表６）パートAでプラセボを投与された治療企図（ITT）集団における、第16週（パートＢの最初のネモリズマブ投薬の4週間後）および第64週の、副次的評価項目および探索的評価項目における、ベースライン（第12週）からの変化率（救済治療後のデータを含む）
2021512917.tif 000015
＊ 事後解析
【０１１５】
６４週間の全試験期間を通じてネモリズマブを投与されるように無作為に割り付けられた患者では、グルココルチコステロイド外用薬の使用期間中央値は、０．５ｍｇ／ｋｇ以上でネモリズマブ投与量が増加するにつれて短くなり、０．１ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗ群における２７．０週間（範囲、１〜６２週間）から、０．５ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗ群における８．０週間（範囲、１〜５７週間）、２．０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗ群における７．５週間（範囲、１〜５９週間）、および２．０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ８Ｗ群における３．０週間（範囲、１〜４８週間）まで、短くなった（表７参照）。
【０１１６】
（表７）パートＡでネモリズマブを投与された治療企図集団における、全体的および作用強度（＊）ごとの、ベースライン（＊）から治療エンド（endo treatment）までの試験期間全体を通じた、グルココルチコステロイド外用薬の使用期間および累積投与量（データは中央値と範囲として示す）
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† 英国国立医療技術評価機構によって定義されたグルココルチコステロイド外用薬の作用強度（Atopic eczema in children: Management of atopic eczema in children from birth up to the age of 12 years. Clinical guideline. 2007を参照）。
＊ 無作為化前の２週間以内の強力なグルココルチコステロイド外用薬および非常に強力なグルココルチコステロイド外用薬の使用、並びに無作為化前の１週間以内の弱いグルココルチコステロイド外用薬およびやや強力なグルココルチコステロイド外用薬の使用を患者は許可されていなかったため、ベースライン値は入手不可（ゼロ）。グルココルチコステロイド外用薬の使用は、第４週以後の救済治療としての使用を除いて、本試験のパートＡの間は許可されなかった。
【０１１７】
グルココルチコステロイド外用療法の累積投与量中央値も、０．５ｍｇ／ｋｇ以上でネモリズマブの投与量が増加するにつれて小さくなり、０．１ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗ群における１３７．４ｇ（範囲、２〜２，２４５ｇ）から、０．５ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗ群における６０．７ｇ（範囲、２〜８２２ｇ）、２．０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗ群における５５．８ｇ（範囲、１〜１，１７４ｇ）、および２．０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ８Ｗ群における４４．７ｇ（範囲、１０〜２５０ｇ）まで、小さくなった（表７参照）。しかし、グルココルチコステロイド外用療法の期間および投与量には、患者間で非常に大きなばらつきがあり、グルココルチコステロイド療法を受けた患者の総数に含まれる評価可能な患者の数は、限定されていた（０．１ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗ群で１８／３０、０．５ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗ群で１７／２４、２．０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗ群で２０／２７、２．０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ８Ｗ群で１１／２４）。「非常に強力」なグルココルチコステロイド外用薬を投与された患者の割合は群間で同様であったが、「強力」な薬剤を投与された患者の割合は最低投与量ネモリズマブＱ４Ｗ群で最も大きかった（０．１ｍｇ／ｋｇ群で６３％［１９／３０］、０．５ｍｇ／ｋｇ群で４２％［１０／２４］、２．０ｍｇ／ｋｇ群で５６％［１５／２７］）。「強力」、「やや強力」、および「弱い」薬剤を投与された患者において、評価可能な患者におけるグルココルチコステロイド外用薬の使用期間および累積投与量は、投与量が増加するにつれて小さくなる傾向があった（表７参照）；「非常に強力」な薬剤については利用可能なデータが限定されていた。
【０１１８】
６４週間の全期間を通してネモリズマブＱ４ＷおよびネモリズマブＱ８Ｗへと無作為に割り付けられた患者では、皮膚科学的生活の質指標（ＤＬＱＩ）の合計スコアが試験全体を通じて徐々に減少し、より大きな割合の患者が、第１２週と比較した第６４週の合計スコアにおいて、４ポイント以上の減少を示した（図７、および表４）。パートＡでプラセボを投与された患者においても同様の傾向が見られた（表６参照）。
【０１１９】
全体として、ネモリズマブの長期使用後に安全性の懸念が新たに確認されることはなかった。全試験期間（６４週間）を通してネモリズマブを投与されるように無作為に割り付けられた患者においては、少なくとも１つのＡＥを有する患者の割合（８３％から８９％）も、少なくとも１つの治療関連ＡＥを有する患者の割合（３７％から４８％）も、試験中は同様であった（下記の表８を参照）。これらの患者の中で最もよく見られたＡＥ（全試験期間を通じてネモリズマブへと無作為に割り付けられた患者の５％以上）は、鼻咽頭炎（２７％）、ＡＤの増悪（２５％）、血中クレアチンホスホキナーゼの増加（１１％）、上気道感染（９％）、頭痛（８％）、末梢性浮腫（６％）、および膿痂疹（６％）であった。最もよく見られた治療関連ＡＥ（全試験期間を通じてネモリズマブへと無作為に割り付けられた患者の２％以上）は、ＡＤの増悪（８％）、上気道感染（４％）、鼻咽頭炎（４％）、末梢性浮腫（３％）、血中クレアチンホスホキナーゼ値の増加（３％）、および注射部位反応（２％）であった。鼻咽頭炎および注射部位反応を除く全ての治療関連ＡＥが、２．０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗ群において、その他の試験群よりもわずかに高い発生率で生じた。６４週間の全試験期間を通じてネモリズマブを投与されるように無作為に割り付けられ、初発ＡＥを起こした患者の割合は、時間の経過と共に減少し、大部分のＡＥが本試験の最初の１２週間に報告された（下記の表９参照）。本試験中の大部分のＡＥが軽度または中等度の強度であった。２．０ｍｇ／ｋｇネモリズマブＱ８Ｗを投与された患者のうち９人（１７％）がＳＡＥを生じたのに対し、Ｑ４Ｗ治療群の患者では３〜４人（６％〜８％）であった（表８参照）。５人の患者で報告された６種のＳＡＥを被験治療に関連性があると見なした。５人の患者（０．５ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗ群に１人、２．０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗ群に２人、２．０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ８Ｗ群に２人）が、ＡＤ増悪という１つのＳＡＥを示し、これは１人の患者において治療関連性があると見なされた。
【０１２０】
（表８）試験期間全体を通じたネモリズマブへと無作為に割り付けられた患者における合計64週間の試験期間中の有害事象（AE）
2021512917.tif 000017
＊ パートＡ中にプラセボを投与された患者
【０１２１】
初発ＳＡＥを起こした患者の割合は、試験期間に亘って均等に分布していた（下記の表９を参照）。薬剤曝露期間で調整すると、６４週間の試験期間に亘るネモリズマブへと無作為に割り付けられた患者におけるＡＥおよびＳＡＥの割合は、０．１ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗ群、０．５ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗ群、および２．０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗ群よりも、２．０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ８Ｗ群においてより高くなったが（表１０）、特定のＡＥの増加は確認されなかった。６４週間の全試験期間を通じてネモリズマブを投与されるように無作為に割り付けられた患者におけるＡＥによる被験治療の中止は、０．１ｍｇ／ｋｇネモリズマブＱ４Ｗ群、０．５ｍｇ／ｋｇネモリズマブＱ４Ｗ群、２．０ｍｇ／ｋｇネモリズマブＱ４Ｗ群、および２．０ｍｇ／ｋｇネモリズマブＱ８Ｗ群において、それぞれ、７人（１３％）、３人（６％）、５人（１０％）、および６人（１２％）の患者で起こった（表１１参照）。１０人の患者が、全てパートＡ中に、ＡＤ増悪を理由として試験を中止された。
【０１２２】
（表９）試験期間全体を通じたネモリズマブ投与へと無作為に割り付けられた患者（安全性解析対象集団）における時期ごとの初発有害事象（AE）および重度有害事象（SAE）
2021512917.tif 000018
【０１２３】
（表１０）総曝露人年数に対する観察された事象数の分配（ration）に基づいた１００人年あたりの事象数として表される、曝露期間で調整した有害事象（ＡＥ）
2021512917.tif 000019
＊ パートＡおよびパートＢでネモリズマブを投与された患者
† パートＡでプラセボを投与された患者
【０１２４】
（表１１）試験期間全体を通じたネモリズマブへと無作為に割り付けられた患者における治療中止に繋がる有害事象（ＡＥ）
2021512917.tif 000020
＊ 最後の試験薬注射後のAEを理由として１人の患者が試験を中止した。これは列挙していない。
【０１２５】
パートＢでプラセボからネモリズマブへと無作為に再度割り付けられた患者においては、治療群の間で６７％〜９２％の患者にＡＥが報告された（表１２参照）。最も多いＡＥは、全体として本試験中に見られたＡＥと同様であった（表１２参照）。パートＡでプラセボを投与されていた１人の患者において、１つのＳＡＥが報告された。パートＡでプラセボを投与された２人の患者が、パートＢでネモリズマブへと無作為に割り付けられた後、ＡＥのため治療中止とされた。大部分の注射関連反応（ＩＲＲ）は本試験のパートＡで生じ、用量依存性効果の傾向はなかった（１２人の患者がパートＡで１３の事象を示し、４人の患者がパートＢで５つの事象を示した）。ほぼ全てのＩＲＲが軽度の重症度を主とする局所反応であり、大部分が治療関連性があると見なされた。１例のＩＲＲは被験治療の中止に繋がった（剥脱性皮膚炎）。
【０１２６】
（表１２）パートＡでプラセボ投与へと無作為に割り付けられたパートＢ患者（安全性解析対象集団）における有害事象（ＡＥ）
2021512917.tif 000021
＊ 憩室炎のSAE、† 喘息、‡ 気管支過敏症
【０１２７】
考察
本試験では、外用療法による制御が不十分なＡＤ患者の治療における、抗ＩＬ−３１受容体Ａ  ｍＡｂであるネモリズマブの有効性および忍容性が評価された。本試験では、本試験の１２週間のプラセボ対照部（パートＡ）におけるプラセボと比較した場合のそう痒、皮膚炎、および睡眠測定値における改善が、６４週間までの長期治療（継続試験期：パートＢ）により維持または次第に増加することが示された。本試験は異なる用量群を正式に比較するようには設計されていないが、パートＡで得られた結果と一致して、Ｑ４ＷまたはＱ８Ｗで投与された２．０ｍｇ／ｋｇネモリズマブが、０．５ｍｇ／ｋｇ用量よりも効果的であるというエビデンスは得られなかった。パートＢでは、患者は効き目が穏やかなグルココルチコステロイド外用薬の使用が許可され、強力または非常に強力なグルココルチコステロイド外用薬は救済治療として許可された。本試験を通じて、患者に投与されたネモリズマブがより高い（０．５ｍｇ／ｋｇ以上）用量であるほど、併用のグルココルチコステロイド外用療法の期間および累積投与量はより少なくなったが、患者数が限られているため結論には至らない。これらの所見は、より高用量のネモリズマブ投与で有効性が増加したはずの用量依存性反応が、０．１ｍｇ／ｋｇ群の患者におけるより高用量のグルココルチコステロイド外用療法の使用の影響を受けて存在しなかった可能性を示唆している。
【０１２８】
ＡＤとそれに伴うそう痒は、その疾患を有する患者の生活の質（ＱｏＬ）を損なう。本試験のパートＡで観察された、皮膚科学的生活の質指標（ＤＬＱＩ）スコアの減少は、長期の継続試験期中も維持されており、日常生活への症状の影響が長期にわたって軽減されたことが示唆された。これらの所見は、本試験のパートＡのネモリズマブ治療の第１週の間に観察されたそう痒の早期改善と一致している。
【０１２９】
全体として、ネモリズマブは６４週間に亘って良好な忍容性を示した。安全性プロファイルはパートＡで確認されたものと同等であり、継続試験では新たなＡＥは観察されなかった。ＩＲＲの発生率がパートＢで低くなったが、これは、ネモリズマブ注射に対する忍容性が時間の経過とともに改善したことを示唆している。
【０１３０】
まとめると、ネモリズマブは、従来の外用療法では十分に制御できない中等度から重度のＡＤ患者に最大６４週間投与した場合、有効性および全体的に良好な忍容性が認められた。ネモリズマブによる治療により、そう痒および皮膚炎が臨床的に大幅に抑制された。ネモリズマブの長期使用による新たな安全性の懸念は認められなかった。
【図１Ａ】
2021512917.tif 000023
【図１Ｂ】
2021512917.tif 000024
【図１Ｃ】
2021512917.tif 000025
【図２】
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【図３】
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【図４】
2021512917.tif 000028
【図５】
2021512917.tif 000029
【図６】
2021512917.tif 000030
【図７】
2021512917.tif 000031
【誤訳訂正書】
【提出日】令和2年11月13日(2020.11.13)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づき、２０１８年２月９日に出願された米国仮特許出願第６２／６２８，７１４号の優先権を主張するものであり、前述の米国仮特許出願の内容はその全体が参照によって本明細書に援用される。
【０００２】
分野
本明細書では、皮膚掻破痕を有する対象のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を選択的に治療するための方法、皮膚掻破痕を有する対象のアトピー性皮膚炎の治療における使用のための医薬組成物、皮膚掻破痕を有する対象のアトピー性皮膚炎の治療のための医薬の製造におけるネモリズマブまたはその等価物の使用、および、ネモリズマブ治療またはその等価物に応答しそうである、アトピー性皮膚炎を有する対象を特定する方法の説明がなされる。
【背景技術】
【０００３】
背景
以下の記載は、本開示を理解する上で読者の一助となるようになされたものであり、本開示に対する先行技術の記載や構成の意図はない。
【０００４】
アトピー性皮膚炎（「ＡＤ」、別名アトピー性湿疹）は、皮膚の痒み（そう痒）、腫れ、赤み、および／またはひび割れをもたらし得る、皮膚の慢性炎症である。ＡＤは、抗原、刺激物質、または機械的刺激に対する免疫応答により誘発され得る。そう痒を伴うＡＤ患者は、皮膚を引っ掻くまたは皮膚を擦るなどの行動を示す場合がある。いくつかの場合では、そう痒を伴うＡＤ患者は、擦りまたは引っ掻きを自制する場合がある。継続的な皮膚の引っ掻き行動は、ＡＤの増悪、睡眠の中断、患者の心理社会的な健康への悪影響に繋がるおそれがある。一部のＡＤ患者は、治療を通じて他の症状が効果的に管理されている場合であっても、そう痒を有している。
【０００５】
承認されているそう痒治療としては、外用のグルココルチコイドや抗ヒスタミン剤が挙げられるが、それらの治療のＡＤ患者における効果は限定的であり、且つ／または、重大な副作用を伴っている。承認済みのＡＤ治療には、カルシニューリン阻害薬、皮膚軟化薬、および外用グルココルチコイドが含まれる。しかし、これらの治療は中等度から重度のＡＤを有するＡＤ患者の間では限定的な効能しかもたない。経口抗ヒスタミン剤はアトピー性皮膚炎に処方される場合が多いが、このような薬剤にそう痒を軽減する効果はほとんどまたは全くない。ネモリズマブ（ＣＩＭ３３１）は、神経細胞を含む細胞上のインターロイキン−３１レセプターＡ（ＩＬ−３１ＲＡ）に結合することで、インターロイキン−３１シグナル伝達を阻害する、ヒト化モノクローナル抗体である。インターロイキン−３１はＡＤの発病に関与していると考えられているため、ＡＤ治療に有効である可能性がある。しかし、ＡＤ患者、特に掻破痕または不眠を患うＡＤ患者を治療し、ＡＤ治療に応答しそうである患者を特定するための、新規な治療計画の開発が依然として求められている。
【発明の概要】
【０００６】
概要
本明細書において、皮膚掻破痕を有する対象のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を選択的に治療するための方法、１つまたは複数の皮膚掻破痕を有する対象のアトピー性皮膚炎の治療における使用のための医薬組成物、皮膚掻破痕を有する対象のアトピー性皮膚炎の治療のための医薬の製造におけるネモリズマブまたはその等価物の使用、および、ネモリズマブ治療またはその等価物に応答しそうである、アトピー性皮膚炎を有する対象を特定する方法が提供される。
【０００７】
いくつかの実施形態によれば、皮膚掻破痕を有する対象のアトピー性皮膚炎を選択的に治療する方法であって、前述の対象にネモリズマブまたはその等価物の有効量を投与することを含む、該投与することから成る、該投与することから実質的に成る方法が提供される。
【０００８】
前述の方法のいくつかの実施形態では、前述の皮膚掻破痕は、中等度から重度である。前述の方法のいくつかの実施形態では、ネモリズマブまたはその等価物の前述の有効量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ、または約２．５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。特定の実施形態では、ネモリズマブまたはその等価物の前述の有効量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、または約２．５ｍｇ／ｋｇである。前述の方法のいくつかの実施形態では、前述のネモリズマブまたはその等価物は、局所経路または非経口経路によって投与される。前述の方法のいくつかの実施形態では、前述のネモリズマブまたはその等価物は、皮下投与される。いくつかの実施形態では、前述のネモリズマブまたはその等価物は、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、または８週間に１回投与される。
【０００９】
いくつかの実施形態によれば、対象のアトピー性皮膚炎の治療における使用のための医薬組成物であって、前述の対象は１つまたは複数の皮膚掻破痕を有すると判定された対象であり、前述の組成物はネモリズマブまたはその等価物を含む、それから成る、またはそれから実質的に成る、前述の組成物が提供される。
【００１０】
前述の医薬組成物のいくつかの実施形態では、前述の皮膚掻破痕は、中等度から重度の皮膚掻破痕である。いくつかの実施形態では、前述の医薬組成物は担体をさらに含む。いくつかの実施形態では、前述の担体は薬学的に許容される担体である。
【００１１】
いくつかの実施形態によれば、１つまたは複数の皮膚掻破痕を有する対象のアトピー性皮膚炎の治療のための医薬の製造におけるネモリズマブまたはその等価物の使用が提供される。いくつかの実施形態では、前述の皮膚掻破痕は、中等度から重度の皮膚掻破痕である。
【００１２】
いくつかの実施形態によれば、ネモリズマブ治療またはその等価物に応答しそうである、アトピー性皮膚炎を有する対象を特定する方法であって、前述の対象の皮膚の１つまたは複数の掻破痕を検出することを含む、該検出することから成る、または該検出することから実質的に成る方法が提供される。
【００１３】
いくつかの実施形態では、前述の方法は、前述の掻破痕を軽度、中等度、または重度とスコアリングすることをさらに含む。
【００１４】
いくつかの実施形態では、前述の方法は、中等度から重度である１つまたは複数の掻破痕が検出された場合に、前述の対象をネモリズマブ治療またはその等価物に応答しそうであると特定することをさらに含む。
【００１５】
いくつかの実施形態によれば、アトピー性皮膚炎を有する患者を治療する方法であって、（ａ）アトピー性皮膚炎を有する前述の患者を、１つまたは複数の皮膚掻破痕についてスクリーニングする工程と、（ｂ）工程（ａ）でスクリーニングされた前述の患者を、ネモリズマブまたはその等価物の有効量を投与することにより治療する工程とを含む、それらの工程から成る、またはそれらの工程から実質的に成る方法が提供される。
【００１６】
前述の方法のいくつかの実施形態では、前述の皮膚掻破痕は、中等度から重度である。前述の方法のいくつかの実施形態では、ネモリズマブまたはその等価物の前述の有効量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ、または約２．５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。特定の実施形態では、ネモリズマブまたはその等価物の前述の有効量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、または約２．５ｍｇ／ｋｇである。前述の方法のいくつかの実施形態では、前述のネモリズマブまたはその等価物は、局所経路または非経口経路によって投与される。前述の方法のいくつかの実施形態では、前述のネモリズマブまたはその等価物は、皮下投与される。いくつかの実施形態では、前述のネモリズマブまたはその等価物は、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、または８週間に１回投与される。
【００１７】
いくつかの実施形態によれば、アトピー性皮膚炎に罹患しており且つ１つまたは複数の皮膚掻破痕を有する対象の睡眠の質を改善する方法であって、前述の対象にネモリズマブまたはその等価物の有効量を投与することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、入眠潜時、総睡眠時間、睡眠効率、または中途覚醒時間のうちの１つまたは複数の改善を検出することにより、睡眠の質の改善が判定される。
【００１８】
前述の方法のいくつかの実施形態では、前述の皮膚掻破痕は、中等度から重度である。前述の方法のいくつかの実施形態では、ネモリズマブまたはその等価物の前述の有効量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ、または約２．５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。特定の実施形態では、ネモリズマブまたはその等価物の前述の有効量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、または約２．５ｍｇ／ｋｇである。前述の方法のいくつかの実施形態では、前述のネモリズマブまたはその等価物は、局所経路または非経口経路によって投与される。前述の方法のいくつかの実施形態では、前述のネモリズマブまたはその等価物は、皮下投与される。いくつかの実施形態では、前述のネモリズマブまたはその等価物は、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、または８週間に１回投与される。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１Ａ】図１Ａ〜図１Ｃ。掻破痕の代表的な画像の図解と、それらに対応するアトピー性皮膚炎スコアリング指標（Scoring Atopic Dermatitis Index）（ＳＣＯＲＡＤ）スコアとが示されている。画像は、アトピー性皮膚炎欧州タスクフォースのコンセンサスレポート（Consensus Report of the European Task Force on Atopic Dermatitis）、題「Ｓｅｖｅｒｉｔｙ  Ｓｃｏｒｉｎｇ  ｏｆ  Ａｔｏｐｉｃ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ：  Ｔｈｅ  ＳＣＯＲＡＤ  Ｉｎｄｅｘ」（Stalder, J.F. et al., Dermatology (1993), 186: 23-31）から得たものである。図１Ａはスコア１の軽度の掻破痕を示している。図１Ｂはスコア２の中等度の掻破痕を示している。図１Ｃはスコア３の重度の掻破痕を示している。白色の矢印は例示的な掻破痕を指し示している。
【図１Ｂ】図１Ａの説明を参照のこと。
【図１Ｃ】図１Ａの説明を参照のこと。
【図２】図２Ａ〜図２Ｄ。対象の手首の掻破痕の代表的な図。掻破痕は表示のようにＳＣＯＲＡＤ法に従ってスコアリングされている：図２Ａはスコア０の無し（すなわち、掻破痕が存在しない）を示している。図２Ｂはスコア１の軽度の掻破痕を示している。図２Ｃはスコア２の中等度の掻破痕を示している。図２Ｄはスコア３の重度の掻破痕を示している。
【図３】図３Ａ〜図３Ｄ。掻破痕の代表的な画像の図解と、それらに対応する湿疹面積・重症度指標（Eczema Area and Severity Index）（ＥＡＳＩ）スコアとが示されている。掻破痕は表示のようにＥＡＳＩ法に従ってスコアリングされている：図３Ａはスコア０の無し（すなわち、掻破痕が存在しない）を示している。図３Ｂはスコア１の軽度の掻破痕を示している。図３Ｃはスコア２の中等度の掻破痕を示している。図３Ｄはスコア３の重度の掻破痕を示している。
【図４】研究デザインの図示。＊ネモリズマブ２．０ｍｇ／ｋｇＱ８Ｗ群患者に対して、パートＡでは、第４週にプラセボを投与し；パートＢでは、第１２週にプラセボを、第１６週にネモリズマブを患者に投与し、その後はプラセボおよびネモリズマブを交互に投与した。＊＊パートＢに無作為に割り付けられた患者の数。†第６４週における患者の数。‡試験薬の最後の投与から１２週間後に安全性追跡調査を実施した。ＦＵ、追跡調査（Follow-up）；ＴＣＩ、カルシニューリン阻害外用薬（topical calcineurin inhibitor）；ＴＣＳ、グルココルチコステロイド外用薬（topical glucocorticosteroid）；ｗ、週（week）。
【図５】第ＩＩ相試験のパートＡおよびパートＢの結果の図示。
【図６】そう痒視覚アナログ尺度（ＶＡＳ）スコアを示している。図６Ａは、そう痒ＶＡＳスコアのベースラインからの変化率を示している。データは平均値（ＳＥ）で示されている。図６Ｂは、そう痒ＶＡＳスコアが３０ｍｍ未満（事後解析）である患者の割合を示している。
【図７】パートＡでネモリズマブを投与された治療企図（ＩＴＴ）解析対象集団の、重要な副次的評価項目および探索的評価項目におけるベースラインからの変化率の図示（救済治療後のデータを含む）。図７Ａは、ＥＡＳＩスコアにおける変化率（平均値±ＳＥ）を示している。図７Ｂは、ｓＩＧＡスコアが０または１である患者の割合（％）を示している。図７Ｃは、睡眠障害視覚アナログ尺度（ＶＡＳ）におけるベースラインからの変化率（平均値±ＳＥ）を示している。図７Ｄは、ＤＬＱＩにおいて４ポイント以上の減少が見られた患者の割合（％；事後解析）を示している。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
詳細な説明
以下、本開示による実施形態についてより十分な説明を行う。しかしながら、本開示の各態様は異なる形態で実施されてもよく、本明細書に記載される実施形態に限定されると解釈されるべきではない。そうではなく、これらの実施形態は、この開示を徹底且つ完全なものとし、本発明の範囲を当業者に十分に伝えるために提供される。本明細書における説明で使用される用語は、特定の実施形態の説明のみを目的としており、限定を意図するものではない。
【００２１】
別途定義がない限り、本明細書で使用される全ての用語（専門用語および科学用語を含む）は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。さらに、一般的に用いられる辞書に定義されているような用語は、本願および関連する技術分野の文脈におけるその意味と合致した意味を有すると解釈されるべきであり、理想的または過度に形式張った意味に、本明細書で明白にそのように定義されていない限りは、解釈されるべきではないことも理解されたい。以下では明示的に定義されていないが、そのような用語はその通常の意味に従って解釈されるべきである。
【００２２】
本明細書における説明で使用される用語は、特定の実施形態の説明のみを目的としており、本発明の限定を意図するものではない。本明細書に記載される全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、それらの全体が参照によって援用される。
【００２３】
文脈上特に指示がない限り、本明細書に記載の本発明の種々の特徴はあらゆる組み合わせで用いることができることが、明確に意図されている。さらに、いくつかの実施形態において、本明細書に記載のいずれの特徴または特徴の組み合わせも除外または省略できることも、本開示では企図されている。例えば、ある複合体が成分Ａ、成分Ｂおよび成分Ｃを含むと本明細書に記載されている場合、Ａ、Ｂ、もしくはＣのいずれも、またはそのいずれの組み合わせも、単独にまたはあらゆる組み合わせで省略および除外できることが、明確に意図されている。
【００２４】
特に記載がない限り、全ての特定の実施形態、特徴、および用語は、その記載されている実施形態、特徴、または用語と、その生物学的等価物との両方を包含することが意図される。
【００２５】
定義
本明細書で使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、単数のみを示すと明確に記載されていない限り、単数および複数の両方を示す。
【００２６】
常に明記されているわけではないが、全ての数値表示には「約」という用語が先行することを理解されたい。用語「約」は、包含される数値が、本明細書に記載されているまさにその数値を含むがこれらに限定されず、記載の数値だけでなく、記載の数値の実質的に周囲の数値も、本発明の範囲から逸脱しない範囲で指すことを意図していることを意味する。本明細書で使用される場合、「約」は、当業者に理解され、それが使用されている文脈に応じてある程度変化するものとする。当該用語が使用されている文脈を所与として、当業者に不明な当該用語の使用がある場合、「約」は、その特定の用語の、±１５％、±１０％、±５％、±１％、または±０．１％までを意味するものとする。
【００２７】
また、本明細書で使用される場合、「および／または（and/or）」は、関連の列挙された項目のうちの１つまたは複数のあらゆる全ての可能な組み合わせを指し包含するだけでなく、択一（「または（or）」）として解釈される場合は、組み合わせの欠如を指す。
【００２８】
用語「投与する（administer）」、「投与（administration）」、または「投与すること（administering）」は、本明細書で使用される場合、（１）医療従事者もしくはその指定代理人による、またはその指示の下などでの、提供、投与、投薬および／または処方、並びに、（２）医療従事者または対象者などによる投与、服用、または消費を意味する。投与には、経口投与、非経口投与（例えば、筋肉内投与、腹腔内投与、静脈内投与、ＩＣＶ投与、大槽内への注射もしくは点滴による投与、皮下注射による投与、または移植による投与）、吸入噴霧による投与、経鼻投与、経腟投与、直腸投与、舌下投与、尿道内投与（例えば、尿道坐剤）、または局所的投与経路（例えば、ゲル、軟膏剤、クリーム、エアロゾルなど）による投与が含まれるものとするが、これらに限定はされず、各投与経路に適した従来の無毒の薬学的に許容される担体、補助剤、賦形剤、および基剤を含有する好適な投薬単位製剤に、単独または一緒に、製剤化することができる。本発明は前述の投与経路、製剤、または投与スケジュールに限定されない。
【００２９】
用語「治療する（treat）」、「治療すること（treating）」、または「治療（treatment）」とは、本明細書で使用される場合、ＡＤ、そう痒、またはその１つもしくは複数の症状の軽減、緩和、または回復を含み、ＡＤおよび／またはそう痒が「治癒した」または「治った」と見なされるかどうか、全ての症状が解消したかどうかは問わない。また、これらの用語には、ＡＤおよび／もしくはそう痒、またはその１つもしくは複数の症状の進行の低減または抑制、ＡＤおよび／もしくはそう痒、またはその１つもしくは複数の症状の発症機序の妨害または抑制、並びに、いずれかの治療効果および／または予防効果の達成も含まれる。
【００３０】
インターロイキン−３１受容体αサブユニット（「ＩＬ−３１ＲＡ」、別名ＮＲ１０、ｇｌｍ−ｒ、ＧＰＬ）は、オンコスタチンＭ受容体（ＯＳＭＲ）とヘテロ二量体を形成することでＩＬ−３１受容体として機能するタンパク質である。ヒト由来ＩＬ−３１ＲＡには多くのスプライシングバリアントが知られている（国際公開第００／０７５３１４号）。ＮＲ１０．１は６６２個のアミノ酸から成り、膜貫通領域を含有する。ＮＲ１０．２は、２５２個のアミノ酸から成り、前述の膜貫通領域を含んでいない、可溶性受容体様タンパク質である。一方、膜貫通受容体タンパク質として機能する公知のＩＬ−３１ＲＡスプライシングバリアントとしては、ＮＲ１０．３およびＩＬ−３１ＲＡｖ３が挙げられる。好ましいＩＬ−３１ＲＡバリアントとしては、ＮＲ１０．３（別名ＩＬＲＡｖ４（Nat Immunol 5, 752-60, 2004）およびＩＬ−３１ＲＡｖ３が挙げられる。ＮＲ１０．３（ＩＬ３１ＲＡｖ４）は６６２個のアミノ酸から成り（国際公開第００／０７５３１４号；Nat Immunol 5, 752-60, 2004）、ＩＬ３１ＲＡｖ３は７３２個のアミノ酸から成る（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号：ＮＭ−１３９０１７）。
【００３１】
ＩＬ３１ＲＡｖ４のアミノ酸配列は以下である：
2021512917.tif 000032
【００３２】
ＩＬ３１ＲＡｖ３のアミノ酸配列は以下である：
2021512917.tif 000033
【００３３】
マウス由来ＩＬ−３１ＲＡとして、以下のアミノ酸配列を含むタンパク質が挙げられる：
2021512917.tif 000034
【００３４】
カニクイザル由来ＩＬ−３１ＲＡとして、以下のアミノ酸配列を含むタンパク質が挙げられる：
2021512917.tif 000035
【００３５】
本明細書で使用される場合、用語「対象」は、「患者」と同義的に使用され、哺乳動物、特にヒト、ウマ、ウシ、ブタ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、またはヒト以外の霊長類を表す。好ましい実施形態では、対象はヒトである。対象は、皮膚引っ掻き行動および／または皮膚掻破痕の評価を必要としているものであってもよいし、それでなくてもよい。いくつかの実施形態では、対象は、ネモリズマブ治療の投薬前に皮膚の引っ掻き行動および／または皮膚掻破痕について評価される。いくつかの実施形態では、対象は、小児、１３歳未満、８歳未満、５歳未満、３歳未満、２歳未満、または１歳未満である。他の実施形態では、対象は成体である。
【００３６】
用語「アトピー性皮膚炎」（すなわち、「ＡＤ」）は、当該技術分野で使用されているように本明細書で使用され、皮膚の慢性炎症を意味する。ＡＤの原因は不明であるが、遺伝、免疫系の機能障害、環境曝露、および／または皮膚の浸透障害が関わっている可能性がある。ＡＤの症状としては、特に夜間に重度になり得る、そう痒、皮膚乾燥、痒み、特に手、足、足首、手首、首、上胸部、眼瞼、肘および膝の屈曲部の内側、さらに乳児においては、顔および頭皮における、赤色〜茶色がかった灰色の皮膚の斑点、引っ掻いた場合に液体が漏出してかさぶたが形成され得る隆起したできもの（raised bumps）、肥厚した皮膚、ひび割れた皮膚、鱗状の皮膚、皮の剥けた皮膚、敏感肌（skin sensitivity）、腫れた皮膚、並びに睡眠中断および／または不眠が挙げられ、これらに限定はされない。ＡＤは５歳以前に発症する場合がほとんどであり、青年期および成人期まで持続し得る。一部の患者においては、ＡＤは周期的に再燃し、その後クリアランス期が数年間継続し得る。
【００３７】
用語「そう痒」は、当該技術分野で使用されているように本明細書で使用され、痒みのある皮膚および／または痒み感を指す。そう痒は、ＡＤ、または他の疾患もしくは状態、例えば皮膚乾燥、によって引き起こされ得る。いくつかの場合では、そう痒は身体全体に亘る全身性の皮膚の痒みを伴う。いくつかの場合では、そう痒は腕または脚などの特定の身体領域に局在している。そう痒は慢性または急性であり得る。そう痒の症状としては、皮膚掻破痕、発赤、できもの、斑、水疱、皮膚乾燥、皮膚のひび割れ、および皮膚の質感が革または鱗状になることが挙げられ、これらに限定はされない。いくつかの場合では、そう痒は皮膚に検出可能な変化を起こさない。そう痒に対する行動反応としては、皮膚の引っ掻きおよび／または皮膚の擦りが挙げられるが、これらに限定はされない。いくつかの場合では、皮膚の引っ掻きは軽度から重度の範囲に亘る掻破痕をもたらし得る。いくつかの場合では、そう痒患者は、皮膚の引っ掻きおよび／または擦りを自制する。そう痒の従来の治療としては、皮膚保湿液、局所皮膚軟化薬、抗ヒスタミン剤（ジフェンヒドラミンなど）、副腎皮質ステロイド（ヒドロコルチゾン外用クリーム剤など）、反対刺激薬（ハッカ油、メントール、またはカンフルなど）、クロタミトン、疥癬治療に多く使用される鎮痒薬、局所麻酔薬（ベンゾカイン外用クリーム剤など）、および光線療法が挙げられるが、これらに限定はされない。光線療法に使用される光の通常の種類はＵＶＢである。
【００３８】
本明細書で使用される場合、用語「抗体」は、免疫グロブリンまたは免疫グロブリン様分子の総称であり、非限定的な例として、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭ、これらの組み合わせ、またはこれらの断片が挙げられる。抗体の断片の非限定的な例としては、任意の脊椎動物、例えば、ヒト、ヤギ、ウサギ、およびマウスなどの哺乳類、並びに非哺乳類種（サメ免疫グロブリンなど）、における免疫応答時に産生される、Ｆａｂ断片および単鎖可変領域断片（ｓｃＦｖ）、並びに類似分子が挙げられる。
【００３９】
抗体構造について、免疫グロブリンは一般的に、ジスルフィド結合で相互接続された重（Ｈ）鎖と軽（Ｌ）鎖を有する。軽鎖には、ラムダ（λ）とカッパー（κ）という２種類が存在する。重鎖には５種類の主要クラス（またはアイソタイプ）が存在し、これらが抗体分子の機能活性を決定している（ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡおよびＩｇＥ）。それぞれの重鎖および軽鎖は定常領域および可変領域（これらの領域は「ドメイン」としても知られている）を含有している。これらの重鎖可変領域および軽鎖可変領域は併せて「Ｆａｂ領域」とも呼ばれ、抗原と特異的に結合する。軽鎖可変領域および重鎖可変領域は、３つの超可変領域が挿入された「フレームワーク」領域、別名「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」、を含有する。フレームワーク領域およびＣＤＲの範囲は定義されている（参照によって本明細書に援用される、Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, U.S. Department of Health and Human Services, 1991を参照）。現在、Ｋａｂａｔデータベースはオンライン上に維持されている。異なる軽鎖または重鎖のフレームワーク領域の配列は、種の中で比較的保存されている。抗体のフレームワーク領域は、構成要素である軽鎖および重鎖のフレームワーク領域が組み合わされたものであるが、大部分がβシート立体構造をとっており、ＣＤＲはループを形成し、このβシート構造を接続し、場合によってはその一部を形成している。すなわち、フレームワーク領域は、鎖間の非共有結合的な相互作用によって、ＣＤＲの正しい配向のポジショニングを可能にする、足場を形成するように働く。
【００４０】
ＣＤＲは抗原のエピトープへの結合に主に関与している。各鎖のＣＤＲは、Ｎ末端から順に番号付けられたＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３と通常は称され、また、その特定のＣＤＲが位置している鎖による識別も典型的である。すなわち、ＶＨ  ＣＤＲ３は、それが含まれる抗体の、重鎖の可変ドメインに位置しており、一方、ＶＬ  ＣＤＲ１は、それが含まれる抗体の、軽鎖の可変ドメインのＣＤＲ１である。ＩＬ−３１ＲＡと結合する抗体は、特異的なＶＨ領域配列とＶＬ領域配列とを有し、そのため、特異的なＣＤＲ配列を有する。異なる特異性（すなわち、異なる抗原に対する異なる結合部位）を有する抗体は、異なるＣＤＲを有する。ＣＤＲは抗体によって異なるが、ＣＤＲ内の限定された数のアミノ酸位置しか抗原結合には直接関与していない。これらのＣＤＲ内位置は特異性決定残基（ＳＤＲ）と称される。抗体の基部は免疫細胞の活性を調節する役割を果たす。この領域はＦｃ断片領域（Ｆｃ）と称され、２本の重鎖から構成されており、この重鎖は抗体クラスに応じて２つまたは３つの定常ドメインを与える。Ｆｃ領域は、Ｂリンパ球、濾胞樹状細胞、ナチュラルキラー細胞、マクロファージ、好中球などのある特定の細胞上に存在し「Ｆｃ受容体」と称される特定クラスのタンパク質に結合することによって、各抗体が所与の抗原に対し適切な免疫応答を起こせるように機能する。重鎖の定常ドメインが抗体のＦｃ領域を構成するため、抗体内の重鎖のクラスがそれらのクラス効果を決定する。抗体における重鎖としては、α、γ、δ、ε、およびμが挙げられ、それぞれ、抗体アイソタイプのＩｇＡ、Ｇ、Ｄ、Ｅ、およびＭと関連している。これにより、異なるアイソタイプの抗体は、その異なるＦｃ領域が異なる種類の受容体と結合しそれを活性化するために、異なるクラス効果を有する、と推測される。
【００４１】
ヒト血清中で最も豊富に存在する抗体アイソタイプであるＩｇＧには、４つのサブクラスが存在する。この４つのサブクラスとは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４であり、これらは高度に保存されている。一般論としては、ワールドワイドウェブ：ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｍｃ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ＰＭＣ４２０２６８８／、を参照されたい。これらのペプチドの定常領域のアミノ酸配列は当該技術分野において公知であり、例えば、Rutishauser, U. et al. (1968) “Amino acid sequence of the Fc region of a human gamma G-immunoglobulin” PNAS 61(4):1414-1421; Shinoda et al. (1981) “Complete amino acid sequence of the Fc region of a human delta chain” PNAS 78(2):785-789;およびRobinson et al. (1980) “Complete amino acid sequence of a mouse immunoglobulin alpha chain (MOPC 511)” PNAS 77(8):4909-4913を参照されたい。
【００４２】
治療用抗体
「ネモリズマブ」は、ＩＬ−３１ＲＡに結合するヒト化モノクローナル抗体である。ネモリズマブのアノテーションは以下の通りである：免疫グロブリンＧ２−κ、抗［ヒトＩＬ３１ＲＡ（インターロイキン−３１受容体αサブユニット）］、ヒト化モノクローナル抗体；γ２重鎖（１−４４５）［ヒト化ＶＨ（ヒトＩＧＨＶ１−２＊０２（８３．７０％）−（ＩＧＨＤ）−ＩＧＨＪ５＊０１）［８．８．１４］（１−１２１）−ヒトＩＧＨＧ２＊０１（ＣＨ１  Ｃ１０＞Ｓ（１３５）、Ｒ１２＞Ｋ（１３７）、Ｅ１６＞Ｇ（１４１）、Ｓ１７＞Ｇ（１４２）（１２２−２１９）、ヒンジＣ４＞Ｓ（２２３）（２２０−２３１）、ＣＨ２  Ｈ３０＞Ｑ（２６８）（２３２−３４０）、ＣＨ３  Ｒ１１＞Ｑ（３５５）、Ｑ９８＞Ｅ（４１９）（３４１−４４５））（１２２−４４５）］、（２２４−２１４’）−κ軽鎖（１’−２１４’）とジスルフィド［ヒト化Ｖ−ＫＡＰＰＡ（ヒトＩＧＫＶ１−３９＊０１（８２．１０％）−ＩＧＫＪ４＊０１）［６．３．９］（１’−１０７’）−ヒトＩＧＫＣ＊０１（１０８’−２１４’）］；二量体（２２７−２２７”：２３０−２３０”）−ビスジスルフィド。ネモリズマブは以下の位置にジスルフィド架橋を有する：Ｉｎｔｒａ−Ｈ（Ｃ２３−Ｃ１０４）２２−９６  １４８−２０４  ２６１−３２１  ３６７−４２５  ２２’’−９６’’  １４８’’−２０４’’  ２６１’’−３２１’’  ３６７’’−４２５’’；Ｉｎｔｒａ−Ｌ（Ｃ２３−Ｃ１０４）２３’−８８’  １３４’−１９４’  ２３’’’−８８’’’  １３４’’’−１９４’’’；Ｉｎｔｅｒ−Ｈ−Ｌ（ｈ  ５−ＣＬ  １２６）２２４−２１４’  ２２４’’−２１４’’’；Ｉｎｔｅｒ−Ｈ−Ｈ（ｈ  ８、ｈ  １１）２２７−２２７’’  ２３０−２３０’’。ネモリズマブは以下の位置にＮ−グリコシル化部位を有する：Ｈ  ＣＨ２  Ｎ８４．４：２９７、２９７’’。ネモリズマブは重鎖Ｃ末端のグリシンおよびリジンが欠失している（ＣＨＳ  Ｇ１＞ｄｅｌ、Ｋ２＞ｄｅｌ）。
【００４３】
ネモリズマブ重鎖アミノ酸配列：
2021512917.tif 000036
【００４４】
ネモリズマブ軽鎖アミノ酸配列：
2021512917.tif 000037
【００４５】
重鎖配列および軽鎖配列の可変ドメインは上記では太字で示され、ＣＤＲ配列は下線が引かれている。
【００４６】
ネモリズマブと等価な抗体としては、（ｉ）ネモリズマブの重鎖配列に対し少なくとも５５％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を含む重鎖を有する抗体、（ｉｉ）ネモリズマブの軽鎖配列に対し少なくとも５５％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を含む軽鎖を有する抗体、（ｉｉｉ）ネモリズマブの可変領域配列に対し少なくとも５５％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を含む可変領域を有する抗体、（ｉｖ）ネモリズマブのＣＤＲ配列に対し少なくとも５５％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を含むＣＤＲを有する抗体、（ｖ）ネモリズマブと同じＩＬ−３１ＲＡアイソフォーム（例えば、ＩＬ３１−ＲＡｖ３）、所望によりＩＬ−３１ＲＡの同じエピトープ、に結合する抗体、（ｖｉ）ＩＬ−３１ＲＡを遮断または中和する抗体、（ｖｉｉ）オンコスタチンＭ受容体（ＯＳＭＲ）に結合する抗体、および（ｖｉｉｉ）これらの組み合わせ、が挙げられ、これらに限定はされない。例えば、好適な等価物としては、ネモリズマブと同じまたは実質的に類似した重鎖アミノ酸配列および軽鎖アミノ酸配列を有する、免疫グロブリンまたは免疫グロブリン様分子が挙げられる。ネモリズマブ等価物のさらなる例示は、例えば、国際公開第２０１０／０６４６９７号に記載されている。
【００４７】
ネモリズマブの等価物はモノクローナル抗体またはポリクローナル抗体であり得る。ＩＬ３１−ＲＡと結合し且つ／またはそれを中和する活性を有するようなモノクローナル抗体は、例えば、以下の方法で得ることができる。既知の方法によりヒトまたはマウスなどの哺乳動物に由来するＩＬ３１−ＲＡまたはその断片を抗原として用いて抗ＩＬ３１−ＲＡモノクローナル抗体を作製し、その後、そのようにして得られた抗ＩＬ３１−ＲＡモノクローナル抗体からＩＬ３１−ＲＡと結合し且つ／またはそれを中和する活性を有する抗体を選択する。具体的には、従来の免疫法に従って、免疫のために、目的の抗原または目的の抗原を発現する細胞を感作抗原として使用する。得られた免疫細胞を従来の細胞融合法を用いて公知の親細胞と融合し、従来のスクリーニング法によってモノクローナル抗体産生細胞（ハイブリドーマ）についてそれらをスクリーニングすることで、抗ＩＬ３１−ＲＡモノクローナル抗体を得ることができる。免疫する動物としては、例えば、マウス、ラット、ウサギ、ヒツジ、サル、ヤギ、ロバ、ウシ、ウマ、およびブタなどの哺乳類が挙げられる。抗原は、公知のＩＬ３１−ＲＡ遺伝子配列を用いて、公知の方法に従って、例えば、バキュロウイルスを用いる方法（例えば、国際公開第９８／４６７７７号）によって、作製することができる。
【００４８】
ハイブリドーマは、例えば、Milstein et al. (Kohler, G. and Milstein, C., Methods Enzymol. (1981) 73: 3-46)の方法に従って作製することができる。抗原の免疫原性が低い場合、その抗原と免疫原性を有する高分子（アルブミンなど）とを結合した後に接種を行ってもよい。ヒトＩＬ３１−ＲＡに対する結合および／または中和活性を有するモノクローナル抗体を作製するために使用される抗原は、ヒトＩＬ３１−ＲＡに対する結合および／または中和活性を有する抗体の作製を可能とする限り、特に限定はされない。例えば、ヒトＩＬ３１−ＲＡにはいくつかのバリアントが存在することが知られているが、ヒトＩＬ３１−ＲＡに対する結合および／または中和活性を有する抗体の作製を可能とする限り、どのバリアントも免疫原として使用できる。あるいは、同じ条件下で、ＩＬ３１−ＲＡのペプチド断片、または天然ＩＬ３１−ＲＡ配列に人為突然変異が導入されたタンパク質を、免疫原として使用してもよい。ヒトＩＬ３１−ＲＡ．３は、本開示におけるＩＬ３１−ＲＡに対する結合および／または中和活性を有する抗体の作製の際に、好ましい免疫原の１つである。
【００４９】
等価抗体のＩＬ３１−ＲＡ結合活性は、当業者に公知の方法で求めることができる。抗体の抗原結合活性を求める方法としては、例えば、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着測定法）、ＥＩＡ（酵素免疫測定法）、ＲＩＡ（ラジオイムノアッセイ）、および蛍光抗体法が挙げられる。例えば、酵素免疫測定法を用いる場合、抗体を含有する試料（精製抗体および抗体産生細胞の培養上清など）を、抗原でコーティングされたプレートに添加する。酵素（アルカリホスファターゼなど）で標識された二次抗体を添加し、プレートをインキュベートする。洗浄後、酵素基質（パラニトロフェニルリン酸など）を添加し、吸光度を測定することで、抗原結合活性を評価する。等価抗体のＩＬ３１−ＲＡに対する結合および／または中和活性は、例えば、ＩＬ−３１依存性の細胞株の増殖を抑制する効果を観察することにより、測定することができる。例えば、精製マウスＩＬ−３１抗体の活性は、マウスＩＬ−３１受容体αおよびマウスＯＳＭＲ遺伝子をトランスフェクトしたＢａ／Ｆ３細胞の、ＩＬ−３１依存的な増殖を評価することにより、アッセイすることができる。
【００５０】
ネモリズマブ治療への応答についてのバイオマーカーとしての掻破痕
本発明者らは、引っ掻きを行わない患者よりも、そう痒を原因とする皮膚引っ掻きを行う患者において、抗そう痒薬がＡＤに対してより大きな影響を与えるという仮説を立てた。理論に制限されるものではないが、痒みと掻破の悪循環は、ＡＤの症状であるだけでなく、そう痒に応答して自身の皮膚を引っ掻く一部のＡＤ患者のＡＤの増悪因子であると考えられている。痒みと掻破の悪循環において、強い引っ掻き行動は、そう痒の増加および掻破痕と呼ばれる皮膚病変の増悪を起こし易くする。
【００５１】
そう痒を原因とする皮膚の引っ掻きを行っている対象を特定する客観的方法は、引っ掻きによって生じた掻破痕を有する対象を特定することである。掻破痕は、引っ掻きまたは擦過などの外傷によって引き起こされた皮膚損傷を指す。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、掻破痕は、以下の特徴のうちの１つまたは複数を有する病変の存在、数、および／または強度によって特定することができる：皮膚表面における線、亀裂もしくは破損、痂皮形成、漿液性痂皮、出血、発赤、皮膚擦過、または皮膚の裂け。亀裂掻破痕は、表皮を通じその下の真皮にまで至る線状の開裂を伴う掻破痕である。
【００５２】
いくつかの実施形態では、掻破痕は、無し、軽度、中等度、または重度としてスコアリングする。「無し」、「軽度」、「中等度」、および「重度」は、掻破痕の存在、範囲、および／または強度を説明するための専門用語である。当業者であれば、これらの用語の境界線が分かる。例えば、医療従事者によって使用され、掻破痕を無し、軽度、中等度、および重度とスコアリングすることを含む、アトピー性皮膚炎を評価する方法としては、アトピー性皮膚炎評価法（Atopic Dermatitis Assessment Measure）（ＡＤＡＭ）、湿疹面積・重症度指標（ＥＡＳＩ）、自記式ＥＡＳＩ（self-administered EASI）（ＳＡ−ＥＡＳＩ）、アトピー性皮膚炎スコアリング（SCORing Atopic Dermatitis）（ＳＣＯＲＡＤ）、６領域６症候アトピー性皮膚炎指標（Six Area Six Sign Atopic Dermatitis Index）（ＳＡＳＳＡＤ）、シンプルスコアリングシステム（Simple Scoring System）（ＳＳＳ）、および３項目重症度スコア（Three Item Severity Score）（ＴＩＳ）が挙げられ、これらに限定はされない。いくつかの実施形態では、無しというスコアはゼロという数字で表され、軽度というスコアは１という数字で表され、中等度というスコアは２という数字で表され、重度というスコアは３という数字で表される。
【００５３】
本明細書で使用される場合、用語「無しから軽度」とは、無し、軽度、またはその間であるとスコアリングされた皮膚掻破痕を指す。いくつかの実施形態では、「無しから軽度」とは、０、１、１．５、０〜１、１以下、または２未満とスコアリングされた皮膚掻破痕を指す。いくつかの実施形態では、「無しから軽度」とは、およそ０からおよそ１までの一連の皮膚掻破痕スコアを指す。本明細書で使用される場合、用語「中等度から重度」とは、中等度、重度、またはその間であるとスコアリングされた皮膚掻破痕を指す。いくつかの実施形態では、「中等度から重度」とは、２、２．５、３、２〜３、または２以上とスコアリングされた皮膚掻破痕を指す。いくつかの実施形態では、「中等度から重度」とは、およそ２からおよそ３までの一連の皮膚掻破痕スコアを指す。
【００５４】
いくつかの実施形態では、掻破痕のスコアリングは、以下の方法のうちの１つまたは複数に従って行う：ＳＣＯＲＡＤ（Stalder, J.F. et al., Dermatol (1993), 186: 23-31で開示されており、この開示の全体が参照によって本明細書に援用される）、患者指向のＳＣＯＲＡＤ（Patient-Oriented SCORAD)(Vourc’h-Jourdain, M. et al., Dermatology (2009) 218: 246-51で開示されており、この開示の全体が参照によって本明細書に援用される）、ＡＤＡＭ（Charman, D. et al., J. Outcome Meas. (1999) 3: 21-34で開示されており、この開示の全体が参照によって本明細書に援用される）、ＥＡＳＩ（Tofte, S.J. et al., J Eur Acad Dermatol Venereol (1998) 11: S197で開示されており、この開示の全体が参照によって本明細書に援用される）、ＳＡ−ＥＡＳＩ（Housman T.S. et al., Br J Dermatol (2002) 147:1192-8で開示されており、この開示の全体が参照によって本明細書に援用される）、ＳＡＳＳＡＤ（Berth-Jones, J., Br J Dermatol (1996) 135: 25-30で開示されており、この開示の全体が参照によって本明細書に援用される）、ＳＳＳ（Costa, C. et al., Acta Derm Venereol (1989) 69: 42-5で開示されており、この開示の全体が参照によって本明細書に援用される）、およびＴＩＳ（Wolkerstorfer, A. et al., Acta Derm. Venereol. (1999) 79: 356-59で開示されており、この開示の全体が参照によって本明細書に援用される）。好ましい実施形態では、掻破痕のスコアリングはＳＣＯＲＡＤ法および／またはＰＯ−ＳＣＯＲＡＤ法に従って行われる。
【００５５】
ＳＣＯＲＡＤ法（ＳＣＯＲＡＤおよびＰＯ−ＳＣＯＲＡＤ）は、代表的な掻破痕部位における掻破痕の存在および強度に基づいて、掻破痕を、無し（スコア＝０）、軽度（スコア＝１）、中等度（スコア＝２）、または重度（スコア＝３）とスコアリングすることを含む、ＡＤの重症度を判定する方法である。代表的な掻破痕部位は、対象における、平均的な強度の掻破痕を含む部位である。ＳＣＯＲＡＤ法に従って実施された掻破痕のスコアリングには、分数に基づいたスコアリング（例えば、０．５、１．５、または２．５などの０．５刻みのスコアリング（half-point scoring））は含まない。ＳＣＯＲＡＤ掻破痕法に従ってスコアリングされた掻破痕の例示的な画像を図１Ａ〜１Ｃ、図２Ａ〜２Ｄに示す（Stalder et al. (1993), and Oranje, A.P. et al. (Pediatr. Allergy Immunol. (1997) 8: 28-34、この開示の全体が参照によって本明細書に援用される））。
【００５６】
ＥＡＳＩ方法（ＥＡＳＩおよびＳＡ−ＥＡＳＩ）は、４つの身体領域（頭頸部、体幹、上肢、および下肢）のそれぞれにおける平均的な掻破痕強度に基づいて、掻破痕を、無し（スコア＝０）、軽度（スコア＝１）、中等度（スコア＝２）、または重度（スコア＝３）とスコアリングすることを含む、湿疹の重症度を判定する方法である。掻破痕が存在しない身体領域は無し（スコア＝０）とスコアリングし、ぎりぎり知覚できる、数の乏しい、且つ／または表在性の掻破痕は軽度（スコア＝１）とスコアリングし、多くの表在性掻破痕および／またはいくつかの深在性掻破痕を含む掻破痕は中等度（スコア＝２）とスコアリングし、散在性の、広範な表在性掻破痕および／または多くの深在性掻破痕は重度（スコア＝３）とスコアリングする。０．５刻みのスコア（half score）（例えば２．５）はＥＡＳＩ法では容認される。しかし、ＥＡＳＩ法に基づいた掻破痕の存在に関する最小スコアは軽度（スコア＝１）であるため、０．５というスコアは容認されない。ＥＡＳＩ法でスコアリングされた掻破痕の代表的な画像の図解を図３Ａ〜３Ｄに示す。
【００５７】
ＡＤＡＭ方法は、対象の皮膚に存在する掻破痕の総数に基づいて掻破痕をスコアリングすることを含む、ＡＤの重症度を判定する方法である。５個未満の掻破痕は０とスコアリングし、５〜２０個の掻破痕は１とスコアリングし、２０個より多い掻破痕は２とスコアリングし、亀裂の生じた掻破痕は３とスコアリングする。
【００５８】
ＳＡＳＳＡＤ法は、対象の６つの領域（手、腕、足、脚、頭頸部、および体幹）の各々の範囲内の、掻破痕が最も酷い部位における掻破痕の顕著さに基づいて、掻破痕を、無し（スコア＝０）、軽度（スコア＝１）、中等度（スコア＝２）、または重度（スコア＝３）とスコアリングすることを含む、ＡＤの重症度を判定する方法である。ＳＡＳＳＡＤ法では、掻破痕は、紅斑または蕁麻疹を原因とするものではなく、引っ掻きによって生じた皮膚への任意の損傷と定義される。ＳＡＳＳＡＤ法において、掻破痕無しは慎重な検査を行った場合でも確実な検出ができないものであり、軽度の掻破痕は観察するために慎重な検査が必要な掻破痕が存在することであり、中等度の掻破痕は即座に分かる掻破痕が存在することであり、重度の掻破痕は非常に顕著な掻破痕が存在することである。
【００５９】
ＳＳＳ法は、対象の２０箇所（頭皮、耳、頬周囲、眼窩周囲、顔面、頸部、胸部、腹、背中、肘、腕、腋窩、手と背側手首、手のひらと手首、殿部と鼠径部、膝窩、大腿部、脚、土踏まず、および足底）の各部位における重症度に基づいて、掻破痕および亀裂を、無し（スコア＝０）、軽度（スコア＝１）、中等度（スコア＝２）、または重度（スコア＝３）とスコアリングすることを含む、ＡＤの重症度を判定する方法である。
【００６０】
ＳＣＯＲＡＤと同様、ＴＩＳ法は、最も代表的な掻破痕部位における掻破痕の存在および強度に基づいて、掻破痕を、無し（スコア＝０）、軽度（スコア＝１）、中等度（スコア＝２）、または重度（スコア＝３）の段階でスコアリングすることを含む、ＡＤの重症度を判定する方法である。代表的な掻破痕部位は、対象における、平均的な強度の掻破痕を含む部位である。ＴＩＳ法に従って実施された掻破痕のスコアリングには、分数に基づいたスコアリング（例えば、０．５、１．５、または２．５などの０．５刻みのスコアリング（half-point scoring））は含まない。
【００６１】
そう痒を原因とする皮膚の引っ掻きを行っているＡＤ患者がネモリズマブ治療に対するレスポンダー亜集団となるという仮説の検証ために、中等度から重度のＡＤを有する成人にネモリズマブを皮下投与した試験の公開データ（（Ruzicka, T. et al. N. Engl. J. Med. (2017), 376: 826-35、この開示の全体が参照によって本明細書に援用される）を解析し、掻破所見のある患者における治療の効果を求めた。Ｒｕｚｉｃｋａらのネモリズマブ試験のＡＤ患者は皮膚掻破痕に基づいて、（ｉ）ベースライン時に無しから軽度の掻破痕を有するＡＤ患者と、（ｉｉ）ベースライン時に中等度から重度の掻破痕を有するＡＤ患者の、２つの群に分けられた。掻破痕はＳＣＯＲＡＤ法に従ってスコアリングされた。次に、この試験の各パラメーターを再度分析し、プラセボとの比較で、各集団における相対治療効果の比較を行った。
【００６２】
このＲｕｚｉｃｋａらのネモリズマブ試験は、１２週間に亘って実施され、２６４人の患者が参加した、第２相無作為化二重盲検プラセボ対照試験であった（臨床試験番号ＮＣＴ０１９８６９３３）。適格患者は、外用療法で適切に制御されていない中等度から重度のアトピー性皮膚炎を有する成人とされた。患者は、ＡＤに伴って活動性皮膚疾患を有する場合、この試験には不適格とされた。登録患者には、ネモリズマブまたはプラセボを４週間毎に０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または２．０ｍｇ／ｋｇの投与量で皮下投与した。一部の患者には、代わりに、８週間毎に２．０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与を行った。この試験の主要評価項目は、そう痒視覚アナログ尺度（ＶＡＳ）スコアの改善とされた。さらなる評価項目として、アトピー性皮膚炎の体表面積および湿疹面積・重症度指標（ＥＡＳＩ）の改善が含まれた。この試験の終わりに、１２週間目において、−４２．３％という、最大パーセントのＥＡＳＩスコアの変化が、０．５ｍｇ／ｋｇネモリズマブを４週間毎に投与された群で生じた。この投与量は最良のベネフィット−リスクプロファイルをも示した。しかし、ＥＡＳＩスコアの改善はその他の投与量群でも見られた（０．１ｍｇ群で−２３．０％、２．０ｍｇ群でで−４０．９％）。各投与量において、ＶＡＳスコアにも改善が見られた。
【００６３】
Ｒｕｚｉｃｋａらのネモリズマブ試験の、本発明者らによる解析の結果を、下記の表１および表２に示す。そう痒ＶＡＳスコアは、０（痒み無し）から１００（想像され得る最悪の痒み）までの範囲をとり、電子記録ツールを用いて患者によって毎日記録された。ＶＡＳスコアにおける負の変化は改善を表す。ＥＡＳＩスコアは０から７２までの範囲をとり、スコアが高いほど疾患重症度がより高いことを表す。治験責任医師による全般評価（ＩＧＡ）スコアは、０（無し）から５（極めて重症）までの範囲をとり、指定集団における患者の割合として表される。睡眠は、全身の運動を記録に取る、睡眠効率をはじめとする睡眠測定値を記録するのに有効なモーション検知法である、アクチグラフィーによって記録された睡眠測定値を指す。睡眠効率は総睡眠時間を総就床時間で割ったものである。皮膚科学的生活の質指標（Dermatology Life Quality Index）（ＤＬＱＩ）スコアは０から３０までの範囲を取り、スコアが高いほど生活の質がより低いことを示す。Ｒｕｚｉｃｋａらの試験に適格であるためには、患者は、ベースラインＥＡＳＩスコアが少なくとも１０であり、ベースラインそう痒ＶＡＳスコアが少なくとも５０ｍｍであり、且つ、ベースラインＩＧＡスコアが少なくとも３であることを必要とされた。
【００６４】
表１に示されているように、この試験の２つのＡＤ患者群は同程度のそう痒、ＤＬＱＩ、および睡眠効率を示した。ＥＡＳＩおよびＩＧＡは２群間で釣り合っていないが、これら２つのパラメーターは掻破痕の有無に影響を受けることから、これは予想されていたことである。
【００６５】
（表１）ベースライン時の臨床的特徴
2021512917.tif 000038
【００６６】
表２に示されているように、掻破痕の存在はＡＤ患者におけるネモリズマブ治療の有効性に影響を与えた。中等度から重度の掻破痕を有する患者集団で、全てのパラメーターにおいて、１２週目の治療成績が改善した。これらの結果は、２群間で正味の効果（ネモリズマブの効果−プラセボの効果）を比較することにより得られた。例えば、ネモリズマブによる治療後に、無しから軽度の掻破痕を有する患者は睡眠効率において１３％の改善を示した。対照的に、中等度から重度の掻破痕を有する患者は睡眠効率において３９％の改善を示し、無しから軽度の掻破痕集団よりも３倍良好な応答であった。
【００６７】
（表２）治療成績
2021512917.tif 000039
【００６８】
表２に示されているデータは、中等度から重度の掻破痕の存在が、ＡＤ患者におけるネモリズマブ治療の有効性を予測するためのバイオマーカーとなることを明らかとしている。
【００６９】
従って、本明細書において、ネモリズマブ治療またはその等価物による治療に応答しそうである、アトピー性皮膚炎を有する対象を特定する方法であって、前述の対象の皮膚の１つまたは複数の掻破痕を検出することを含む、該検出することから成る、または該検出することから実質的に成る方法が提供される。いくつかの実施形態において、アトピー性皮膚炎を有する対象がネモリズマブ治療またはその等価物による治療に応答しそうであるかどうかを判定する方法であって、前述の対象の皮膚の１つまたは複数の掻破痕を検出することを含む、該検出することから成る、または該検出することから実質的に成る方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、アトピー性皮膚炎を有する対象がネモリズマブ治療またはその等価物による治療に応答しそうであるかどうかを予測する方法であって、前述の対象の皮膚の１つまたは複数の掻破痕を検出することを含む、該検出することから成る、または該検出することから実質的に成る方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、前述の皮膚掻破痕はそう痒により引き起こされたものである。
【００７０】
いくつかの実施形態では、前述の方法は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、３０、４０、もしくは５０、またはそれ以上の皮膚掻破痕を検出することを含む。いくつかの実施形態では、皮膚掻破痕の程度の検出は、総病変皮膚表面積、病変部位の数および／もしくはサイズ、または病変の体表面積パーセントを検出することによって行われる。いくつかの実施形態では、掻破痕は、前述の対象の平均強度の掻破痕を代表する掻破痕を含む前述の対象の皮膚の特定の領域または部位に検出されるものである。いくつかの実施形態では、掻破痕は、前述の対象の最悪な（すなわち、最も重度の）強度の掻破痕を代表する掻破痕を含む前述の対象の皮膚の特定の領域または部位に検出されるものである。いくつかの実施形態では、前述の平均強度または最悪強度の掻破痕は、対象の以下の部位のうちの１つまたは複数において検出されるものである：手、腕、足、脚、頭部、頸部、頭頸部、体幹、上肢、下肢、頭皮、耳、頬周囲、眼窩周囲、顔、首、胸、腹、背中、肘、腕、腋窩、手と背側手首、手のひらと手首、殿部と鼠径部、膝窩、大腿部、脚、土踏まず、および足底。いくつかの実施形態では、前述の掻破痕は医療専門家によって検出される。いくつかの実施形態では、前述の掻破痕は前述の対象によってまたは前述の対象の成人保護者によって検出される。
【００７１】
いくつかの実施形態では、前述の方法は、本明細書に記載の基準に従って、前述の掻破痕を軽度、中等度、または重度とスコアリングすることをさらに含む。いくつかの実施形態では、前述の掻破痕は、ＳＣＯＲＡＤ法、ＰＯ−ＳＣＯＲＡＤ法、ＡＤＡＭ法、ＥＡＳＩ法、ＳＡ−ＥＡＳＩ法、ＳＡＳＳＡＤ法、ＳＳＳ法、および／またはＴＩＳ法に従って、無し（０とスコアリング）、軽度（１とスコアリング）、中等度（２とスコアリング）、または重度（３とスコアリング）とスコアリングされる。好ましい実施形態では、前述の掻破痕は、ＳＣＯＲＡＤ法またはＰＯ−ＳＣＯＲＡＤ法に従ってスコアリングされる。いくつかの実施形態では、前述の掻破痕は医療専門家によってスコアリングされる。いくつかの実施形態では、前述の掻破痕は前述の対象によってまたは前述の対象の成人保護者によってスコアリングされる。
【００７２】
いくつかの実施形態では、前述の方法は、中等度から重度とスコアリングされた掻破痕が検出された場合に、前述の対象をネモリズマブ治療またはその等価物に応答しそうであると特定することをさらに含む。いくつかの実施形態では、前述の方法は、中等度から重度とスコアリングされた掻破痕が検出された場合に、アトピー性皮膚炎を有する前述の対象が、ネモリズマブ治療またはその等価物による治療に応答しそうであると判定することをさらに含む。いくつかの実施形態では、前述の方法は、中等度から重度とスコアリングされた掻破痕が検出された場合に、アトピー性皮膚炎を有する対象が、ネモリズマブ治療またはその等価物による治療に応答しそうであると予測することをさらに含む。
【００７３】
いくつかの実施形態では、前述の方法は、無しから軽度とスコアリングされた掻破痕が検出されない場合に、前述の対象を、ネモリズマブ治療またはその等価物に応答しそうでないと判定することをさらに含む。いくつかの実施形態では、前述の方法は、無しから軽度とスコアリングされた掻破痕が検出されない場合に、アトピー性皮膚炎を有する前述の対象が、ネモリズマブ治療またはその等価物による治療に応答しそうでないと判定することをさらに含む。いくつかの実施形態では、前述の方法は、無しから軽度とスコアリングされた掻破痕が検出されない場合に、アトピー性皮膚炎を有する対象が、ネモリズマブ治療またはその等価物による治療に応答しそうでないと予測することをさらに含む。
【００７４】
医薬組成物
本明細書において、１つまたは複数の皮膚掻破痕を有すると判定された対象のアトピー性皮膚炎の治療における使用のための医薬組成物であって、ネモリズマブまたはその等価物を含む、それから成る、またはそれから実質的に成る、前述の医薬組成物が提供される。さらに、本開示では、ネモリズマブまたはその等価物を活性成分として含む、ＡＤに対する治療薬が提供される。
【００７５】
いくつかの実施形態では、前述の掻破痕は、医療専門家、前述の対象、または前述の対象の成人保護者によって以前に検出および／またはスコアリングされたものである。いくつかの実施形態では、前述の掻破痕は、ＳＣＯＲＡＤ法、ＰＯ−ＳＣＯＲＡＤ法、ＡＤＡＭ法、ＥＡＳＩ法、ＳＡ−ＥＡＳＩ法、ＳＡＳＳＡＤ法、ＳＳＳ法、および／またはＴＩＳ法のうちの１つまたは複数に従ってスコアリングされたものである。好ましい実施形態では、前述の掻破痕は、ＳＣＯＲＡＤ法またはＰＯ−ＳＣＯＲＡＤ法に従ってスコアリングされたものである。いくつかの実施形態では、前述の掻破痕は中等度から重度とスコアリングされたものである。いくつかの実施形態では、前述の掻破痕は２〜３のスコアを有する。いくつかの実施形態では、前述の対象は無しから軽度とスコアリングされた皮膚掻破痕を有さない。いくつかの実施形態では、前述の掻破痕は０〜１のスコアを有さない。いくつかの実施形態では、前述の皮膚掻破痕は軽度ではない。いくつかの実施形態では、前述のスコアリングされた掻破痕は、前述の対象の平均強度の掻破痕を代表する掻破痕を含む前述の対象の皮膚の特定の領域または部位に存在するものである。いくつかの実施形態では、前述のスコアリングされた掻破痕は、前述の対象の最悪強度の掻破痕を代表する掻破痕を含む前述の対象の皮膚の特定の領域または部位に存在するものである。いくつかの実施形態では、前述の皮膚掻破痕はそう痒により引き起こされたものである。いくつかの実施形態では、前述の対象は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、３０、４０、もしくは５０、またはそれ以上の、中等度から重度の皮膚掻破痕を有する。
【００７６】
「ネモリズマブまたはその等価物を活性成分として含む」という表現は、ネモリズマブまたはその等価物を活性成分の少なくとも１つとして含むことを意味し、当該抗体の比率は限定していない。さらに、本開示におけるＡＤに対する治療薬は、ネモリズマブまたはその等価物と組み合わせて、ＡＤの治療を増強する他の成分を含んでもよい。例えば、前述の組成物は、１つまたは複数のカルシニューリン阻害剤（例えば、カルシニューリン阻害外用薬）、皮膚軟化薬、ステロイド外用薬類（例えば、グルココルチコイド外用薬）、および経口抗ヒスタミン薬を含んでもよい。
【００７７】
本開示のネモリズマブまたはその等価物の医薬組成物は、標準方法に従って製剤として調製することができる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅを参照、マーク出版社（Mark Publishing Company）、イーストン、米国）。いくつかの実施形態では、前述の医薬組成物は担体および／または添加剤を含む。いくつかの実施形態では、前述の担体は薬学的に許容される担体である。例えば、いくつかの実施形態では、前述の医薬組成物は、１つまたは複数の、界面活性剤（例えば、ＰＥＧおよびＴｗｅｅｎ）、賦形剤、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸）、着色剤、香味剤、保存剤、安定剤、緩衝剤（例えば、リン酸、クエン酸、および他の有機酸）、キレート化剤（例えば、ＥＤＴＡ）、懸濁化剤、等張化剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、軽質無水ケイ酸、ラクトース、結晶セルロース、マンニトール、デンプン、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、スクロース、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、および無機塩を含む。いくつかの実施形態では、前述の医薬組成物は、１つまたは複数の、他の低分子量ポリペプチド、タンパク質（血清アルブミン、ゼラチン、および免疫グロブリンなど）、およびアミノ酸（グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、およびリジンなど）を含む。
【００７８】
ネモリズマブまたはその等価物を注射用の水溶液として調製する場合、ネモリズマブまたはその等価物は、例えば、生理食塩水、ブドウ糖、または他の補助剤を含有する等張液中に溶解され得る。前述の補助剤としては、例えば、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンノース、Ｄ−マンニトール、および塩化ナトリウムを挙げることができる。さらに、好適な溶解補助剤、例えば、アルコール類（例えば、エタノール）、多価アルコール類（例えば、プロピレングリコールおよびＰＥＧ）、および非イオン性界面活性剤（ポリソルベート８０およびＨＣＯ−５０）を併用してもよい。
【００７９】
適宜、ネモリズマブまたはその等価物は、マイクロカプセル（ヒロドキシメチルセルロース、ゼラチン、ポリメチルメタクリレートなどから構成されるマイクロカプセル）に閉じ込められ、コロイド型ドラッグデリバリーシステム（リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子、およびナノカプセル）の構成要素とされ得る（例えば、「Remington’s Pharmaceutical Science 16th edition」 & Oslo Ed. (1980)を参照）。さらに、徐放剤の作製法は公知であり、これらをネモリズマブまたはその等価物に適用することができる（Langer et al., J. Biomed. Mater. Res. (1981) 15, 167-277; Langer, Chem. Tech. (1982) 12, 98-105；米国特許第３，７７３，９１９号；欧州特許出願（ＥＰ）第５８，４８１号；Sidman et al., Biopolymers (1983) 22, 547-56；欧州特許出願１３３，９８８号）。
【００８０】
本開示の医薬組成物は、経口投与および非経口投与のいずれも可能であるが、非経口的に投与されることが好ましい。具体的には、前述の医薬組成物は、注射または経皮投与によって患者に投与される。注射としては、例えば、静脈内注射、筋肉内注射、および皮下注射が挙げられ、全身投与であっても局所投与であってもよい。前述の医薬組成物は、炎症抑制がなされるべき部位、または当該部位の周辺領域に、局所注入または筋肉内注射によって投与され得る。いくつかの実施形態では、前述の医薬組成物は、１つまたは複数の皮膚掻破痕の部位に、または１つまたは複数の皮膚掻破痕の部位の近位に投与される。
【００８１】
投与方法は、患者の年齢および状態に応じて適切に選択することができる。単回投与用量は、例えば、体重１ｋｇ当たり０．０００１〜１００ｍｇの活性成分の範囲内から選択することができる。あるいは、例えば、前述の薬剤がヒト患者に投与される場合、活性成分の投与量は、０．００１〜１，０００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内から選択することができる。いくつかの実施形態では、前述の組成物は、例えば、約０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜０．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ〜約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ〜約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ〜約１．８ｍｇ／ｋｇ、約０．５〜約２．５ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ〜約２．２ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約３．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ〜約４ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ〜約７５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、または約１００ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重のネモリズマブまたはその等価物を含有する用量を投与するように製剤化される。好ましい実施形態では、前述の用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ、または約２．５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。いくつかの実施形態では、前述の用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．０４ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０６ｍｇ／ｋｇ、約０．０７ｍｇ／ｋｇ、約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０９ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．１ｍｇ／ｋｇ、約１．２ｍｇ／ｋｇ、約１．３ｍｇ／ｋｇ、約１．４ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．６ｍｇ／ｋｇ、約１．７ｍｇ／ｋｇ、約１．８ｍｇ／ｋｇ、約１．９ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約２．１ｍｇ／ｋｇ、約２．２ｍｇ／ｋｇ、約２．３ｍｇ／ｋｇ、約２．４ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約２．６ｍｇ／ｋｇ、約２．７ｍｇ／ｋｇ、約２．８ｍｇ／ｋｇ、約２．９ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約４．５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約５００ｍｇ／ｋｇ、または約１，０００ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態では、ネモリズマブまたはその等価物の前述の有効量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、または約２．５ｍｇ／ｋｇである。好ましい実施形態では、前述の用量は約０．５ｍｇ／ｋｇである。
【００８２】
いくつかの実施形態では、単回投与用量は、例えば、１〜１００ｍｇ、またはより具体的には、約１０〜約９０ｍｇ、約２０〜約８０ｍｇ、約２５〜約７０ｍｇ、または約３０〜約６０ｍｇの範囲内の活性成分（すなわち、ネモリズマブまたはその等価物）から選択され得る。例えば、いくつかの実施形態では、単回投与用量は、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５約、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、または約１００ｍｇであり得る。
【００８３】
いくつかの実施形態では、前述の単回投与用量は経時的に変化し得る。例えば、対象には、後に投与される「維持量」よりも高用量の「負荷投与量」が初めに投与され得る。いくつかの実施形態では、対象は、初期負荷投与量６０ｍｇのネモリズマブ（またはその等価物）が１回または複数回投与され、その後、維持量３０ｍｇが投与され得る。他の実施形態では、前述の初期投与量とその後の投与量とが同じであってもよい。例えば、前述の初期投与量とその後の投与量とが６０ｍｇであってもよい。これら実施形態のいずれにおいても、前述の抗体（ネモリズマブまたはその等価物）は、対象に、ステロイド外用薬またはカルシニューリン阻害外用薬などの第二の活性薬剤と一緒に投与されてもよいし、単独で投与されてもよい。
【００８４】
治療方法
いくつかの実施形態において、１つまたは複数の皮膚掻破痕を有する対象のアトピー性皮膚炎を選択的に治療する方法であって、前述の対象にネモリズマブまたはその等価物の有効量を投与することを含む、該投与することから成る、該投与することから実質的に成る方法が提供される。
【００８５】
いくつかの実施形態では、前述の掻破痕は、医療専門家、前述の対象、または前述の対象の成人保護者によって以前に検出および／またはスコアリングされたものである。いくつかの実施形態では、前述の掻破痕は、ＳＣＯＲＡＤ法、ＰＯ−ＳＣＯＲＡＤ法、ＡＤＡＭ法、ＥＡＳＩ法、ＳＡ−ＥＡＳＩ法、ＳＡＳＳＡＤ法、ＳＳＳ法、および／またはＴＩＳ法のうちの１つまたは複数に従ってスコアリングされたものである。好ましい実施形態では、前述の掻破痕は、ＳＣＯＲＡＤ法またはＰＯ−ＳＣＯＲＡＤ法に従ってスコアリングされたものである。いくつかの実施形態では、前述の掻破痕は中等度から重度とスコアリングされたものである。いくつかの実施形態では、前述の掻破痕は２〜３のスコアを有する。いくつかの実施形態では、前述の対象は無しから軽度とスコアリングされた皮膚掻破痕を有さない。いくつかの実施形態では、前述の掻破痕は０〜１のスコアを有さない。いくつかの実施形態では、前述の皮膚掻破痕は軽度ではない。いくつかの実施形態では、前述のスコアリングされた掻破痕は、前述の対象の平均強度の掻破痕を代表する掻破痕を含む前述の対象の皮膚の特定の領域または部位に存在するものである。いくつかの実施形態では、前述のスコアリングされた掻破痕は、前述の対象の最悪強度の掻破痕を代表する掻破痕を含む前述の対象の皮膚の特定の領域または部位に存在するものである。いくつかの実施形態では、前述の皮膚掻破痕はそう痒によって引き起こされたものである。いくつかの実施形態では、前述の対象は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、３０、４０、もしくは５０、またはそれ以上の、中等度から重度の皮膚掻破痕を有する。
【００８６】
「有効量」は、ＡＤおよび／またはそう痒の１つまたは複数の症状を少なくとも軽減するなどの、有益な結果または目的の結果を奏するのに十分な量である。本明細書で使用される場合、有効量には、ＡＤおよび／もしくはそう痒の発症を遅延するのに、ＡＤおよび／もしくはそう痒の症状の経過（例えば、睡眠効率）を変化させるのに、または、ＡＤおよび／もしくはそう痒の症状を改善するのに、十分な量も含まれる。すなわち、正確な「有効量」を特定することはできない。しかし、いかなる所与の症例においても、当業者は通例の実験法だけを用いて好適な「有効量」を決定することができる。
【００８７】
有効量は、１回または複数回の投与、塗布、または投薬で投与することができる。そのような送達はいくつかの変数に依存しており、例えば、個々の投薬単位が使用される期間、治療薬の生物学的利用能、投与経路などが挙げられる。しかし、任意の特定の対象に対する本開示の治療薬の特定の用量レベルは、使用される特定の化合物の活性、対象の年齢、体重、全体的な健康、性別、および食事、投与時期、排泄速度、薬剤の組み合わせ、治療中の特定の障害の重症度、並びに投与形態をはじめとする、種々の因子に依存することを理解されたい。治療投与量は一般的には安全性および有効性を最適化するように用量設定され得る。投与量は、医師が決定し、観察された治療効果に適合させるように適宜調整することができる。通常、インビトロおよび／またはインビボの試験で得られた投与量と効果の関係が、はじめに、患者投与に適した投与量に関しての有用な指針となり得る。一般的には、インビトロで効果的であることが確認された濃度に応じた血清中濃度を達成するのに有効な量の化合物を投与することが望まれる。これらのパラメーターの決定は十分に当業者の技能の範囲内である。これらの考え、並びに効果的な製剤および投与法は、当該技術分野において周知であり、標準的な教本に記載されている。
【００８８】
いくつかの実施形態では、前述の対象に投与されるネモリズマブまたはその等価物の用量は、前述の対象の体重１ｋｇ当たり０．００１〜１，０００ｍｇの範囲内である。いくつかの実施形態では、前述の用量は、約０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜０．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ〜約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ〜約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ〜約１．８ｍｇ／ｋｇ、約０．５〜約２．５ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ〜約２．２ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約３．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ〜約４ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ〜約７５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、または約１００ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の、ネモリズマブまたはその等価物である。好ましい実施形態では、前述の用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ、または約２．５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。いくつかの実施形態では、前述の用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．０４ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０６ｍｇ／ｋｇ、約０．０７ｍｇ／ｋｇ、約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０９ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．１ｍｇ／ｋｇ、約１．２ｍｇ／ｋｇ、約１．３ｍｇ／ｋｇ、約１．４ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．６ｍｇ／ｋｇ、約１．７ｍｇ／ｋｇ、約１．８ｍｇ／ｋｇ、約１．９ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約２．１ｍｇ／ｋｇ、約２．２ｍｇ／ｋｇ、約２．３ｍｇ／ｋｇ、約２．４ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約２．６ｍｇ／ｋｇ、約２．７ｍｇ／ｋｇ、約２．８ｍｇ／ｋｇ、約２．９ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約４．５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約５００ｍｇ／ｋｇ、または約１，０００ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態では、ネモリズマブまたはその等価物の前述の有効量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、または約２．５ｍｇ／ｋｇである。好ましい実施形態では、前述の用量は約０．５ｍｇ／ｋｇである。
【００８９】
いくつかの実施形態では、単回投与用量は、例えば、１〜１００ｍｇ、またはより具体的には、約１０〜約９０ｍｇ、約２０〜約８０ｍｇ、約２５〜約７０ｍｇ、または約３０〜約６０ｍｇの範囲内の活性成分（すなわち、ネモリズマブまたはその等価物）から選択され得る。例えば、いくつかの実施形態では、単回投与用量は、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５約、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、または約１００ｍｇであり得る。
【００９０】
いくつかの実施形態では、前述の単回投与用量は経時的に変化し得る。例えば、対象には、後に投与される「維持量」よりも高用量の「負荷投与量」が初めに投与され得る。いくつかの実施形態では、対象は、初期負荷投与量６０ｍｇのネモリズマブ（またはその等価物）が１回または複数回投与され、その後、維持量３０ｍｇが投与され得る。他の実施形態では、前述の初期投与量とその後の投与量とが同じであってもよい。例えば、前述の初期投与量とその後の投与量とが６０ｍｇであってもよい。これら実施形態のいずれにおいても、前述の抗体（ネモリズマブまたはその等価物）は、対象に、ステロイド外用薬またはカルシニューリン阻害外用薬などの第二の活性薬剤と一緒に投与されてもよいし、単独で投与されてもよい。
【００９１】
前述の方法のいくつかの実施形態では、前述のネモリズマブまたはその等価物は、局所経路または非経口経路によって投与される。前述の方法のいくつかの実施形態では、前述のネモリズマブまたはその等価物は、皮下投与される。いくつかの実施形態では、前述の投与量は、皮下に投与されるか、または１つまたは複数の掻破痕の部位にまたはその近位に投与される。
【００９２】
いくつかの実施形態では、ネモリズマブまたはその等価物は、毎日、一日おき、週２回、週３回、週４回、週５回、週６回、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、８週間に１回、９週間に１回、１０週間に１回、１１週間に１回、１２週間に１回、１年に２回、１年に１回、および／または、アトピー性皮膚炎もしくはそう痒の症状の様子に基づいて必要に応じて、投与される。好ましい実施形態では、ネモリズマブまたはその等価物は、４週間毎または８週間毎に投与される。
【００９３】
特定の実施形態では、投与量および用量スケジュールの両方が、治療方法を開始する前に決定され得る。例えば、対象は、約３０〜約６０ｍｇのネモリズマブまたはその等価物を、２週間に１回（Ｑ２Ｗ）、３週間に１回（Ｑ３Ｗ）、４週間に１回（Ｑ４Ｗ）、５週間に１回（Ｑ５Ｗ）、６週間に１回（Ｑ６Ｗ）、７週間に１回（Ｑ７Ｗ）、または８週間に１回（Ｑ８Ｗ）、単独または第二の活性薬剤（例えば、ステロイド外用薬またはカルシニューリン阻害外用薬）と組み合わせて、投与され得る。いくつかの実施形態では、対象は、初回負荷投与量６０ｍｇのネモリズマブまたはその等価物を投与され、その後、維持量３０ｍｇのネモリズマブまたはその等価物を４週間に１回（Ｑ４Ｗ）投与され得る。いくつかの実施形態では、前述の維持量は、８週間に１回（Ｑ８Ｗ）という低頻度で投与されてもよい。このような治療計画では、ステロイド外用薬またはカルシニューリン阻害外用薬を併用して投与が行われてもよいし、併用無しで投与が行われてもよい。別の実施形態では、対象は、投与量６０ｍｇのネモリズマブまたはその等価物を、４週間に１回（Ｑ４Ｗ）、経時的に投与量を減少させずに、投与され得る。いくつかの実施形態では、前述の投与量は、８週間に１回（Ｑ８Ｗ）という低頻度で投与されてもよい。このような治療計画では、ステロイド外用薬またはカルシニューリン阻害外用薬を併用して投与が行われてもよいし、併用無しで投与が行われてもよい。
【００９４】
あるいは、特定の投与計画における投与量は、所定の投与量ではなく、対象の体重に応じた投与が行われ得る（例えば、ｍｇ／ｋｇ）。例えば、対象は、約０．１〜約２．０ｍｇ／ｋｇのネモリズマブまたはその等価物を、２週間に１回（Ｑ２Ｗ）、３週間に１回（Ｑ３Ｗ）、４週間に１回（Ｑ４Ｗ）、５週間に１回（Ｑ５Ｗ）、６週間に１回（Ｑ６Ｗ）、７週間に１回（Ｑ７Ｗ）、または８週間に１回（Ｑ８Ｗ）、単独または第二の活性薬剤（例えば、ステロイド外用薬またはカルシニューリン阻害外用薬）と組み合わせて、投与され得る。いくつかの実施形態では、対象は、初回負荷投与量０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または２．０ｍｇ／ｋｇのネモリズマブまたはその等価物を投与され、その後、初回負荷投与量よりも少ない維持量のネモリズマブまたはその等価物を４週間に１回（Ｑ４Ｗ）投与され得る。いくつかの実施形態では、前述の維持量は、８週間に１回（Ｑ８Ｗ）という低頻度で投与されてもよい。このような治療計画では、ステロイド外用薬またはカルシニューリン阻害外用薬を併用して投与が行われてもよいし、併用無しで投与が行われてもよい。別の実施形態では、対象は、投与量０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または２．０ｍｇ／ｋｇのネモリズマブまたはその等価物を、４週間に１回（Ｑ４Ｗ）、経時的に投与量を減少させずに、投与され得る。いくつかの実施形態では、前述の投与量は、８週間に１回（Ｑ８Ｗ）という低頻度で投与されてもよい。このような治療計画では、ステロイド外用薬またはカルシニューリン阻害外用薬を併用して投与が行われてもよいし、併用無しで投与が行われてもよい。
【００９５】
いくつかの実施形態では、治療期間は、約１日、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、約１６週間、約１７週間、約１８週間、約１９週間、約２０週間、約２４週間、約３０週間、約３６週間、約４０週間、約４８週間、約５０週間、約１年間、約２年間、約３年間、約４年間、約５年間、または、アトピー性皮膚炎の症状の様子に基づいて必要に応じた治療期間である。好ましい実施形態では、治療期間は、約１２週間〜約２４週間、約１２週間〜約３６週間、約１２週間〜約４８週間、または約２４週間〜約３６週間である。
【００９６】
いくつかの実施形態において、１つまたは複数の皮膚掻破痕を有する対象のアトピー性皮膚炎の治療のための医薬の製造におけるネモリズマブまたはその等価物の使用が提供される。いくつかの実施形態では、前述の掻破痕は、医療専門家、前述の対象、または前述の対象の成人保護者によって以前に検出および／またはスコアリングされたものである。いくつかの実施形態では、前述の掻破痕は、ＳＣＯＲＡＤ法、ＰＯ−ＳＣＯＲＡＤ法、ＡＤＡＭ法、ＥＡＳＩ法、ＳＡ−ＥＡＳＩ法、ＳＡＳＳＡＤ法、ＳＳＳ法、および／またはＴＩＳ法のうちの１つまたは複数に従ってスコアリングされたものである。好ましい実施形態では、前述の掻破痕は、ＳＣＯＲＡＤ法またはＰＯ−ＳＣＯＲＡＤ法に従ってスコアリングされたものである。いくつかの実施形態では、前述の掻破痕は中等度から重度とスコアリングされたものである。いくつかの実施形態では、前述の掻破痕は２〜３のスコアを有する。いくつかの実施形態では、前述の対象は無しから軽度とスコアリングされた皮膚掻破痕を有さない。いくつかの実施形態では、前述の掻破痕は０〜１のスコアを有さない。いくつかの実施形態では、前述の皮膚掻破痕は軽度ではない。いくつかの実施形態では、前述のスコアリングされた掻破痕は、前述の対象の平均強度の掻破痕を代表する掻破痕を含む前述の対象の皮膚の特定の領域または部位に存在するものである。いくつかの実施形態では、前述のスコアリングされた掻破痕は、前述の対象の最悪強度の掻破痕を代表する掻破痕を含む前述の対象の皮膚の特定の領域または部位に存在するものである。いくつかの実施形態では、前述の皮膚掻破痕はそう痒により引き起こされたものである。いくつかの実施形態では、前述の対象は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、３０、４０、もしくは５０、またはそれ以上の、中等度から重度の皮膚掻破痕を有する。
【００９７】
いくつかの実施形態において、アトピー性皮膚炎を有する患者を治療する方法であって、（ａ）アトピー性皮膚炎を有する前述の患者を、皮膚掻破痕についてスクリーニングする工程と、（ｂ）工程（ａ）でスクリーニングされた前述の患者を、ネモリズマブまたはその等価物の有効量を投与することにより治療する工程とを含む、それらの工程から成る、またはそれらの工程から実質的に成る方法が提供される。いくつかの実施形態では、工程（ａ）でスクリーニングされた前述の患者は、皮膚掻破痕を有する。いくつかの実施形態では、スクリーニングは、掻破痕の検出および／またはスコアリングを含む。いくつかの実施形態では、掻破痕は、ＳＣＯＲＡＤ法、ＰＯ−ＳＣＯＲＡＤ法、ＡＤＡＭ法、ＥＡＳＩ法、ＳＡ−ＥＡＳＩ法、ＳＡＳＳＡＤ法、ＳＳＳ法、および／またはＴＩＳ法のうちの１つまたは複数に従ってスコアリングされる。好ましい実施形態では、前述の掻破痕は、ＳＣＯＲＡＤ法またはＰＯ−ＳＣＯＲＡＤ法に従ってスコアリングされる。いくつかの実施形態では、前述の掻破痕は中等度から重度とスコアリングされたものである。いくつかの実施形態では、前述の掻破痕は２〜３のスコアを有する。いくつかの実施形態では、前述の患者は無しから軽度とスコアリングされた皮膚掻破痕を有さない。いくつかの実施形態では、前述の掻破痕は０〜１のスコアを有さない。いくつかの実施形態では、前述の皮膚掻破痕は軽度ではない。いくつかの実施形態では、前述の掻破痕は、前述の患者の平均強度の掻破痕を代表する掻破痕を含む前述の患者の皮膚の特定の領域または部位において、スクリーニングされる。いくつかの実施形態では、前述の掻破痕は、前述の患者の最悪強度の掻破痕を代表する掻破痕を含む前述の患者の皮膚の特定の領域または部位において、スクリーニングされる。いくつかの実施形態では、前述の皮膚掻破痕はそう痒により引き起こされたものである。いくつかの実施形態では、前述の患者は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、３０、４０、もしくは５０、またはそれ以上の、中等度から重度の皮膚掻破痕を有する。
【００９８】
いくつかの実施形態において、アトピー性皮膚炎に罹患しており且つ１つまたは複数の皮膚掻破痕を有する対象の睡眠の質を改善する方法であって、前述の対象にネモリズマブまたはその等価物の有効量を投与することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、入眠潜時、総睡眠時間、睡眠効率、または中途覚醒時間のうちの１つまたは複数の改善を検出することにより、睡眠の質の改善が判定される。上記のように、睡眠効率は総睡眠時間を総就床時間で割ったものと定義される。いくつかの実施形態では、アクチグラフィー、動作検知、ビデオモニタリング、および／または自己申告のうちの１つまたは複数によって、睡眠の質が記録または検出される。いくつかの実施形態では、前述の掻破痕は、医療専門家、前述の対象、または前述の対象の成人保護者によって以前に検出および／またはスコアリングされたものである。いくつかの実施形態では、前述の掻破痕は、ＳＣＯＲＡＤ法、ＰＯ−ＳＣＯＲＡＤ法、ＡＤＡＭ法、ＥＡＳＩ法、ＳＡ−ＥＡＳＩ法、ＳＡＳＳＡＤ法、ＳＳＳ法、および／またはＴＩＳ法のうちの１つまたは複数に従ってスコアリングされたものである。好ましい実施形態では、前述の掻破痕は、ＳＣＯＲＡＤ法またはＰＯ−ＳＣＯＲＡＤ法に従ってスコアリングされたものである。いくつかの実施形態では、前述の掻破痕は中等度から重度とスコアリングされたものである。いくつかの実施形態では、前述の掻破痕は２〜３のスコアを有する。いくつかの実施形態では、前述の対象は無しから軽度とスコアリングされた皮膚掻破痕を有さない。いくつかの実施形態では、前述の掻破痕は０〜１のスコアを有さない。いくつかの実施形態では、前述の皮膚掻破痕は軽度ではない。いくつかの実施形態では、前述のスコアリングされた掻破痕は、前述の対象の平均強度の掻破痕を代表する掻破痕を含む前述の対象の皮膚の特定の領域または部位に存在するものである。いくつかの実施形態では、前述のスコアリングされた掻破痕は、前述の対象の最悪強度の掻破痕を代表する掻破痕を含む前述の対象の皮膚の特定の領域または部位に存在するものである。いくつかの実施形態では、前述の皮膚掻破痕はそう痒により引き起こされたものである。いくつかの実施形態では、前述の対象は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、３０、４０、もしくは５０、またはそれ以上の、中等度から重度の皮膚掻破痕を有する。
【００９９】
ネモリズマブまたはその等価物による治療の成功は、ＡＤ、そう痒、またはそのそれぞれの１つまたは複数の症状の、改善、軽減、消失、または回復を検出することで、判定または評価することができる。例えば、以下のうちの１つまたは複数における改善を検出することにより、成功を判定することができる：皮膚掻破痕の数、皮膚掻破痕の強度、掻破痕スコア、対象のそう痒ＶＡＳスコア、対象のＤＬＱＩスコア、睡眠効率、入眠潜時、総睡眠時間、中途覚醒、病変の体表面積パーセント、対象のＥＡＳＩスコア、対象のＩＧＡスコア、皮膚乾燥の程度もしくは量、そう痒の頻度もしくは有無、そう痒の重症度、皮膚の発赤、隆起したできものの頻度、皮膚の肥厚の程度もしくは量、皮膚のひび割れの程度もしくは量、皮膚の鱗状化の程度もしくは量、皮膚の皮剥けの程度もしくは量、敏感肌の程度もしくは量、および／または、皮膚の腫れの程度もしくは量。いくつかの実施形態では、成功は、ＡＤおよび／またはそう痒が「治癒した」または「治った」と見なされるかどうかならびに全ての症状が解消したかどうかには依存しない。
【実施例】
【０１００】
外用療法による制御が不十分である中等度から重度のアトピー性皮膚炎患者において、４週間毎（Ｑ４Ｗ）または８週間毎（Ｑ８Ｗ）に注射した場合の、ネモリズマブの連続皮下投与の、長期の有効性および安全性を評価するために、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、用量設定試験を実施した。この試験はKabashima, et al., J Allergy Clin Immunol (2018) 142(4)1121に公表されており、この刊行物は、図面も含め、参照によってその全体が援用される。主要評価項目解析において、そう痒視覚アナログ尺度（ＶＡＳ）を用いて評価を行ったところ、ネモリズマブを４週間毎（Ｑ４Ｗ）に投与した場合、第１２週にベースラインからのそう痒の大幅な改善が見られた。報告されたそう痒ＶＡＳスコアの減少率は、０．１ｍｇ／ｋｇ群では−４４％、０．５ｍｇ／ｋｇ群では−６０％、２．０ｍｇ／ｋｇ群では−６３％であり、それに対し、プラセボ群では−２１％であった（全ての比較においてＰ＜．０１）。プラセボとの比較において、ＡＤ疾患重症度および体表面病変、並びに睡眠障害における改善も、第１２週で認められた。
【０１０１】
方法
試験デザイン
本試験は２部に分けて実施した（図４）。パートＡにおいては、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、もしくは２．０ｍｇ／ｋｇの皮下投与（Ｑ４Ｗ）、および２．０ｍｇ／ｋｇの皮下投与（Ｑ８Ｗ）という、ネモリズマブの４つの投与計画、またはプラセボの皮下投与（Ｑ４Ｗ）について、１２週間に亘ってネモリズマブを評価した。パートＡの完了後、患者は二重盲検継続試験期に移行し、さらに５２週間（第１２週〜第６４週、パートＢ）、予め割り当てられた投与量のネモリズマブ投与を継続した。パートＡにてプラセボへと無作為に割り付けられた患者は、中央集中型の自動音声応答型またはオンライン応答型システムを用いて、１：１：１の比で、パートＢのネモリズマブ（０．１、０．５、または２．０ｍｇ／ｋｇ、皮下、Ｑ４Ｗ）へと無作為に再度割り付けられた（プラセボ処置患者の、ネモリズマブ２．０ｍｇ／ｋｇＱ８Ｗへの無作為再度割り付けは行わなかった）。全ての患者に、パートＡの最後の来院から７日間以内にパートＢに移行することが求められた。パートＢで盲検化を維持するため、試験監視チーム、試験現場人員、および他の現場／会社人員には、試験完了後の最終データベースがロックされるまで、治療割り付けについて知らせなかった。試験は、医薬品の臨床試験の実施の基準（Good Clinical Practice）およびヘルシンキ宣言に関するガイドラインに従って実施した。各試験センターの、施設内倫理委員会または治験審査委員会の承認を得た。全ての患者から、書面によるインフォームドコンセントを得た。
【０１０２】
試験集団
重要な適格基準を図４に記載する。パートＢに移行するために、患者は、パートＡ治療期間を完了していることと、継続試験期の参加について書面によるインフォームドコンセントを提出していることが求められた。
【０１０３】
試験手順
本試験のパートＢでは、患者に、ネモリズマブの３つの投与量（０．１、０．５、または２．０ｍｇ／ｋｇ）のうちの１つの皮下投与Ｑ４Ｗ、またはネモリズマブ２．０ｍｇ／ｋｇの皮下投与Ｑ８Ｗによる治療を、５２週間行った。盲検化を維持するため、ネモリズマブＱ８Ｗを投与された患者には、第１２週（パートＡにおける最後の来院）にプラセボを、第１６週にネモリズマブを投与し、その後はプラセボとネモリズマブとを交互に投与した。患者による、皮膚軟化薬、局部的な治療（例えば、点眼薬）、弱いグルココルチコステロイド外用薬（プレドニゾロンを含む）、カルシニューリン阻害外用薬、および抗ヒスタミン剤（非選択的Ｈ１抗ヒスタミン剤は除外）の使用は許可した。治験責任医師の意見で、そう痒ＶＡＳスコア（範囲、０ｍｍ［痒み無し］〜１００ｍｍ［想像され得る最悪の痒み］）および治験責任医師による静的全般評価（static Investigator’s Global Assessment（ｓＩＧＡ））スコア（範囲、０［無し］〜５［極めて重症］）にほとんど改善が見られない患者には、パートＡ（第４週以後）では救済治療として「強力」なグルココルチコステロイド外用薬（フランカルボン酸モメタゾン０．１％など）の使用を許可し、パートＢでは「強力」または「非常に強力」なグルココルチコステロイド外用薬（プロピオン酸クロベタゾール０．０５％など）の使用を許可した。
【０１０４】
試験評価
パートＢでプラセボからネモリズマブへと無作為に再度割り付けられた患者のベースライン評価を、パートＡの最後の来院時または別の来院時に実施した。患者は、第１２週から第６４週まで４週間に１回被験来院し、試験薬の最後の投薬の１２週間（±５日間）後に安全性追跡調査のために来院した。一貫性のため、全ての来院において、患者の評価は同じ評価者が行った（可能な場合）。場所および治験責任医師の間でのばらつきをできるだけ小さくするために、評価者の訓練を行った。有効性評価は第１６週から第６４週まで４週間に１回実施し、投薬中止後は可能な限り早期の脱落時来院（withdrawal visit）の際に実施した。そう痒ＶＡＳ、そう痒口頭式評定尺度（verbal rating scale）（ＶＲＳ；０［痒み無し］から４［極めて重度の痒み］までの段階でそう痒の強度を計測）、および睡眠障害ＶＡＳ（０［不眠無し］から１００［完全な不眠］までの範囲）は、パートＢで７日毎に患者により遂行された。
【０１０５】
試験評価項目
主要有効性評価項目である、そう痒ＶＡＳスコアにおける第１２週での、ベースラインからの改善率を、パートＡで評価した。パートＢ（第１２週〜第６４週）で評価された副次有効性評価項目としては、以下におけるベースライン値からの改善が挙げられる：そう痒ＶＡＳスコア、湿疹面積・重症度指標（ＥＡＳＩ）スコア（範囲、０〜７２、スコアが高いほど疾患重症度がより高いことを示す）、アトピー性皮膚炎スコアリング（ＳＣＯＲＡＤ；範囲、０〜１０３、スコアが高いほどより重症であることを示す）、ＡＤ病変の体表面積（ＢＳＡ）、および睡眠障害ＶＡＳスコア。また、副次評価項目には、そう痒ＶＡＳスコアおよびＥＡＳＩスコアにおいてベースラインから２５％、５０％、および７５％の改善が見られた患者の割合；ｓＩＧＡスコアおよびそう痒ＶＲＳスコアにおいてベースラインから２ポイント以上の改善が見られた患者の割合；並びに、救済治療を受けた患者の割合も含まれた。３０ｍｍ未満のそう痒ＶＡＳスコア（痒み無しまたは軽度の痒み）を得た患者の割合は、事後解析で調査された。パートＢの探索的有効性評価項目には、救済治療として使用されたグルココルチコステロイド外用薬の頻度、期間、および量、並びに皮膚科学的生活の質指標スコア（ＤＬＱＩ；０〜３０の段階で計測、スコアが高いほど機能障害がより大きいことを示す）が含まれた。臨床的に意義のある最小の差異と見なされる、ＤＬＱＩスコアにおける４ポイント以上の変化が、事後解析で調査された。長期安全性プロファイルも評価された。
【０１０６】
統計解析
パートＢにおける副次的評価項目および探索的評価項目は記述統計を用いて集計を行い、パートＢでは正式な統計比較を行わなかった。欠測値に対する補完は行わなかった。救済治療以後に測定されたデータは解析に含めた。パートＡまたはパートＢでネモリズマブを少なくとも１回投与され、且つ、少なくとも１回の投与後有効性評価を受けた、無作為化患者を全て含む、治療企図集団を、有効性解析に用いた。パートＡまたはパートＢでネモリズマブを少なくとも１回投与された全ての患者を、安全性解析の対象とした。６４週間の全試験期間を通じてネモリズマブを投与された患者（パートＡおよびパートＢでネモリズマブへと無作為に割り付けられた患者）と、第１２週にプラセボからネモリズマブに切り替えられた患者（パートＡでプラセボへと無作為に割り付けられ、パートＢでネモリズマブへと無作為に再度割り付けられた患者）とに対して、別々に、有効性解析および安全性解析を実施した。
【０１０７】
結果
合計で、２６４人の患者がパートＡへと無作為に割り付けられ；その内、２１６人がパートＡを完了し、１９１人がパートＢに参加し、この中にはプラセボ群から無作為に再度割り付けられた３８人が含まれる（図５参照）。パートＢに参加した１９１人の患者のうち、１３１人（６９％）がパートＢを完了した。パートＢ中止の最も多い理由は、試験からの患者の脱落（３３／１９１［１７％］）であり、次に、有効性の不足（１０／１９１［５％］）とＡＥ（８／１９１［４％］）が続いた。治療企図集団には２４８人の患者が含まれた（パートＡでネモリズマブへと無作為に割り付けられた２１１人の患者、およびパートＡではプラセボを投与されていた、ネモリズマブへと無作為に再度割り付けられた３７人の患者［１人の無作為に再度割り付けられた患者は評価可能な投与後有効性データを有さなかった］）。安全性解析対象集団には２４９人の患者が含まれた（パートＡでネモリズマブへと無作為に割り付けられた２１１人、およびパートＡではプラセボを投与され、ネモリズマブへと無作為に再度割り付けられた３８人）。全体として、パートＡまたはパートＢで本試験に組入れられた患者の８４％（２２２／２６４）が、最後の試験薬投与の１２週間後に安全性追跡調査を完了した。
【０１０８】
患者は、そう痒視覚アナログ尺度（ＶＡＳ）スコアによればベースライン時に激しい痒みを有し、治験責任医師による静的全般評価（ｓＩＧＡ）スコア、ＡＤが占める体表面積（ＢＳＡ）スコア、および湿疹面積・重症度指標（ＥＡＳＩ）スコアによれば中等度から重度の痒みを有していた。平均ベースライン総血清ＩｇＥ値を表３に記載する。最もよく見られた付随しているアレルギーはアレルギー性鼻炎（ｎ＝９１）であり、最も多いアレルギーの病歴は喘息（ｎ＝３４）であった。パートＡでプラセボを投与された後にパートＢでネモリズマブＱ４Ｗへと無作為に再度割り付けられた患者の間の、人口統計学、ベースライン特性、およびベースラインＡＤ重症度は、群間で同様であった。
【０１０９】
（表３）治療企図（ＩＴＴ）集団におけるベースライン総血清ＩｇＥ値
2021512917.tif 000040
【０１１０】
６４週間の全試験期間に亘るネモリズマブ投与へと無作為に割り付けられた患者では、パートＡで認められたそう痒ＶＡＳスコアにおけるベースラインからの改善が、第１２週から第６４週まで維持または増加した（図６参照）。試験全体を通じて最も大きな改善は、０．５ｍｇ／ｋｇネモリズマブ群で確認された（表４参照）。３０ｍｍ未満のそう痒ＶＡＳスコアを達成した患者の割合は、第６４週まで維持された（図６Ｂ、および図４）。パートＡでネモリズマブを投与された患者では、ＥＡＳＩスコア、アトピー性皮膚炎スコアリング（ＳＣＯＲＡＤ）スコア、病変部ＢＳＡ、および睡眠障害ＶＡＳスコアにおけるベースラインからの変化率の平均値±ＳＤ、並びに、ｓＩＧＡスコアまたはそう痒口頭式評定スコア（verbal rating score）（ＶＲＳ）で２ポイント以上の改善が認められた患者の割合も、第１２週から第６４週まで、維持または増加した（図７Ａ〜図７Ｃ、および下記の表４）。第６４週に治療に残っていた、０．１ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗ  ネモリズマブ群、０．５ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗ  ネモリズマブ群、および２．０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗ  ネモリズマブ群の患者のおよそ２／３（６８％、６８％、および６６％）、並びに２．０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ８Ｗ群の患者のほぼ３／４（７４％）が、ＥＡＳＩスコアにおいて７５％の改善を示した（下記の表５）。
【０１１１】
（表４）パートAでネモリズマブを投与された治療企図（ITT）集団における第12週および第64週の副次的評価項目および探索的評価項目におけるベースラインからの変化率
2021512917.tif 000041
2021512917.tif 000042
＊ 事後解析
【０１１２】
（表５）パートＡでネモリズマブを投与された治療企図（ＩＴＴ）集団について、第１２週および第６４週に、そう痒ＶＡＳスコアおよびＥＡＳＩスコアにおいてベースラインから２５％、５０％、および７５％の改善が見られた患者（データは百分率の数字で示す）。救済治療後のデータを含む。
2021512917.tif 000043
【０１１３】
パートＡではプラセボを投与され第１２週にネモリズマブに切り替えられた患者では、そう痒ＶＡＳスコアにおける治療応答が第１６週（すなわち、実薬治療に切り替えた４週間後）までに見られ、第６４週（実薬治療に切り替えてから１年間、下記の表６参照）まで維持された。ＳＣＯＲＡＤスコア、ＥＡＳＩスコア、病変部ＢＳＡ、および睡眠障害ＶＡＳスコアにおける第１２週のベースラインから第１６週までの変化率の平均値±ＳＤは、概して改善を示し、第１６週から第６４週まで維持または増加した（表６参照）。しかし、これらのデータは各群に含まれた少数の患者の異常値に影響を受けており、高度なばらつきが各来院時に見られた（表６参照）。
【０１１４】
（表６）パートAでプラセボを投与された治療企図（ITT）集団における、第16週（パートＢの最初のネモリズマブ投薬の4週間後）および第64週の、副次的評価項目および探索的評価項目における、ベースライン（第12週）からの変化率（救済治療後のデータを含む）
2021512917.tif 000044
＊ 事後解析
【０１１５】
６４週間の全試験期間を通じてネモリズマブを投与されるように無作為に割り付けられた患者では、グルココルチコステロイド外用薬の使用期間中央値は、０．５ｍｇ／ｋｇ以上でネモリズマブ投与量が増加するにつれて短くなり、０．１ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗ群における２７．０週間（範囲、１〜６２週間）から、０．５ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗ群における８．０週間（範囲、１〜５７週間）、２．０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗ群における７．５週間（範囲、１〜５９週間）、および２．０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ８Ｗ群における３．０週間（範囲、１〜４８週間）まで、短くなった（表７参照）。
【０１１６】
（表７）パートＡでネモリズマブを投与された治療企図集団における、全体的および作用強度（＊）ごとの、ベースライン（＊）から治療エンド（endo treatment）までの試験期間全体を通じた、グルココルチコステロイド外用薬の使用期間および累積投与量（データは中央値と範囲として示す）
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† 英国国立医療技術評価機構によって定義されたグルココルチコステロイド外用薬の作用強度（Atopic eczema in children: Management of atopic eczema in children from birth up to the age of 12 years. Clinical guideline. 2007を参照）。
＊ 無作為化前の２週間以内の強力なグルココルチコステロイド外用薬および非常に強力なグルココルチコステロイド外用薬の使用、並びに無作為化前の１週間以内の弱いグルココルチコステロイド外用薬およびやや強力なグルココルチコステロイド外用薬の使用を患者は許可されていなかったため、ベースライン値は入手不可（ゼロ）。グルココルチコステロイド外用薬の使用は、第４週以後の救済治療としての使用を除いて、本試験のパートＡの間は許可されなかった。
【０１１７】
グルココルチコステロイド外用療法の累積投与量中央値も、０．５ｍｇ／ｋｇ以上でネモリズマブの投与量が増加するにつれて小さくなり、０．１ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗ群における１３７．４ｇ（範囲、２〜２，２４５ｇ）から、０．５ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗ群における６０．７ｇ（範囲、２〜８２２ｇ）、２．０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗ群における５５．８ｇ（範囲、１〜１，１７４ｇ）、および２．０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ８Ｗ群における４４．７ｇ（範囲、１０〜２５０ｇ）まで、小さくなった（表７参照）。しかし、グルココルチコステロイド外用療法の期間および投与量には、患者間で非常に大きなばらつきがあり、グルココルチコステロイド療法を受けた患者の総数に含まれる評価可能な患者の数は、限定されていた（０．１ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗ群で１８／３０、０．５ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗ群で１７／２４、２．０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗ群で２０／２７、２．０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ８Ｗ群で１１／２４）。「非常に強力」なグルココルチコステロイド外用薬を投与された患者の割合は群間で同様であったが、「強力」な薬剤を投与された患者の割合は最低投与量ネモリズマブＱ４Ｗ群で最も大きかった（０．１ｍｇ／ｋｇ群で６３％［１９／３０］、０．５ｍｇ／ｋｇ群で４２％［１０／２４］、２．０ｍｇ／ｋｇ群で５６％［１５／２７］）。「強力」、「やや強力」、および「弱い」薬剤を投与された患者において、評価可能な患者におけるグルココルチコステロイド外用薬の使用期間および累積投与量は、投与量が増加するにつれて小さくなる傾向があった（表７参照）；「非常に強力」な薬剤については利用可能なデータが限定されていた。
【０１１８】
６４週間の全期間を通してネモリズマブＱ４ＷおよびネモリズマブＱ８Ｗへと無作為に割り付けられた患者では、皮膚科学的生活の質指標（ＤＬＱＩ）の合計スコアが試験全体を通じて徐々に減少し、より大きな割合の患者が、第１２週と比較した第６４週の合計スコアにおいて、４ポイント以上の減少を示した（図７、および表４）。パートＡでプラセボを投与された患者においても同様の傾向が見られた（表６参照）。
【０１１９】
全体として、ネモリズマブの長期使用後に安全性の懸念が新たに確認されることはなかった。全試験期間（６４週間）を通してネモリズマブを投与されるように無作為に割り付けられた患者においては、少なくとも１つのＡＥを有する患者の割合（８３％から８９％）も、少なくとも１つの治療関連ＡＥを有する患者の割合（３７％から４８％）も、試験中は同様であった（下記の表８を参照）。これらの患者の中で最もよく見られたＡＥ（全試験期間を通じてネモリズマブへと無作為に割り付けられた患者の５％以上）は、鼻咽頭炎（２７％）、ＡＤの増悪（２５％）、血中クレアチンホスホキナーゼの増加（１１％）、上気道感染（９％）、頭痛（８％）、末梢性浮腫（６％）、および膿痂疹（６％）であった。最もよく見られた治療関連ＡＥ（全試験期間を通じてネモリズマブへと無作為に割り付けられた患者の２％以上）は、ＡＤの増悪（８％）、上気道感染（４％）、鼻咽頭炎（４％）、末梢性浮腫（３％）、血中クレアチンホスホキナーゼ値の増加（３％）、および注射部位反応（２％）であった。鼻咽頭炎および注射部位反応を除く全ての治療関連ＡＥが、２．０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗ群において、その他の試験群よりもわずかに高い発生率で生じた。６４週間の全試験期間を通じてネモリズマブを投与されるように無作為に割り付けられ、初発ＡＥを起こした患者の割合は、時間の経過と共に減少し、大部分のＡＥが本試験の最初の１２週間に報告された（下記の表９参照）。本試験中の大部分のＡＥが軽度または中等度の強度であった。２．０ｍｇ／ｋｇネモリズマブＱ８Ｗを投与された患者のうち９人（１７％）がＳＡＥを生じたのに対し、Ｑ４Ｗ治療群の患者では３〜４人（６％〜８％）であった（表８参照）。５人の患者で報告された６種のＳＡＥを被験治療に関連性があると見なした。５人の患者（０．５ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗ群に１人、２．０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗ群に２人、２．０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ８Ｗ群に２人）が、ＡＤ増悪という１つのＳＡＥを示し、これは１人の患者において治療関連性があると見なされた。
【０１２０】
（表８）試験期間全体を通じたネモリズマブへと無作為に割り付けられた患者における合計64週間の試験期間中の有害事象（AE）
2021512917.tif 000046
＊ パートＡ中にプラセボを投与された患者
【０１２１】
初発ＳＡＥを起こした患者の割合は、試験期間に亘って均等に分布していた（下記の表９を参照）。薬剤曝露期間で調整すると、６４週間の試験期間に亘るネモリズマブへと無作為に割り付けられた患者におけるＡＥおよびＳＡＥの割合は、０．１ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗ群、０．５ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗ群、および２．０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗ群よりも、２．０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ８Ｗ群においてより高くなったが（表１０）、特定のＡＥの増加は確認されなかった。６４週間の全試験期間を通じてネモリズマブを投与されるように無作為に割り付けられた患者におけるＡＥによる被験治療の中止は、０．１ｍｇ／ｋｇネモリズマブＱ４Ｗ群、０．５ｍｇ／ｋｇネモリズマブＱ４Ｗ群、２．０ｍｇ／ｋｇネモリズマブＱ４Ｗ群、および２．０ｍｇ／ｋｇネモリズマブＱ８Ｗ群において、それぞれ、７人（１３％）、３人（６％）、５人（１０％）、および６人（１２％）の患者で起こった（表１１参照）。１０人の患者が、全てパートＡ中に、ＡＤ増悪を理由として試験を中止された。
【０１２２】
（表９）試験期間全体を通じたネモリズマブ投与へと無作為に割り付けられた患者（安全性解析対象集団）における時期ごとの初発有害事象（AE）および重度有害事象（SAE）
2021512917.tif 000047
【０１２３】
（表１０）総曝露人年数に対する観察された事象数の分配（ration）に基づいた１００人年あたりの事象数として表される、曝露期間で調整した有害事象（ＡＥ）
2021512917.tif 000048
＊ パートＡおよびパートＢでネモリズマブを投与された患者
† パートＡでプラセボを投与された患者
【０１２４】
（表１１）試験期間全体を通じたネモリズマブへと無作為に割り付けられた患者における治療中止に繋がる有害事象（ＡＥ）
2021512917.tif 000049
＊ 最後の試験薬注射後のAEを理由として１人の患者が試験を中止した。これは列挙していない。
【０１２５】
パートＢでプラセボからネモリズマブへと無作為に再度割り付けられた患者においては、治療群の間で６７％〜９２％の患者にＡＥが報告された（表１２参照）。最も多いＡＥは、全体として本試験中に見られたＡＥと同様であった（表１２参照）。パートＡでプラセボを投与されていた１人の患者において、１つのＳＡＥが報告された。パートＡでプラセボを投与された２人の患者が、パートＢでネモリズマブへと無作為に割り付けられた後、ＡＥのため治療中止とされた。大部分の注射関連反応（ＩＲＲ）は本試験のパートＡで生じ、用量依存性効果の傾向はなかった（１２人の患者がパートＡで１３の事象を示し、４人の患者がパートＢで５つの事象を示した）。ほぼ全てのＩＲＲが軽度の重症度を主とする局所反応であり、大部分が治療関連性があると見なされた。１例のＩＲＲは被験治療の中止に繋がった（剥脱性皮膚炎）。
【０１２６】
（表１２）パートＡでプラセボ投与へと無作為に割り付けられたパートＢ患者（安全性解析対象集団）における有害事象（ＡＥ）
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＊ 憩室炎のSAE、† 喘息、‡ 気管支過敏症
【０１２７】
考察
本試験では、外用療法による制御が不十分なＡＤ患者の治療における、抗ＩＬ−３１受容体Ａ  ｍＡｂであるネモリズマブの有効性および忍容性が評価された。本試験では、本試験の１２週間のプラセボ対照部（パートＡ）におけるプラセボと比較した場合のそう痒、皮膚炎、および睡眠測定値における改善が、６４週間までの長期治療（継続試験期：パートＢ）により維持または次第に増加することが示された。本試験は異なる用量群を正式に比較するようには設計されていないが、パートＡで得られた結果と一致して、Ｑ４ＷまたはＱ８Ｗで投与された２．０ｍｇ／ｋｇネモリズマブが、０．５ｍｇ／ｋｇ用量よりも効果的であるというエビデンスは得られなかった。パートＢでは、患者は効き目が穏やかなグルココルチコステロイド外用薬の使用が許可され、強力または非常に強力なグルココルチコステロイド外用薬は救済治療として許可された。本試験を通じて、患者に投与されたネモリズマブがより高い（０．５ｍｇ／ｋｇ以上）用量であるほど、併用のグルココルチコステロイド外用療法の期間および累積投与量はより少なくなったが、患者数が限られているため結論には至らない。これらの所見は、より高用量のネモリズマブ投与で有効性が増加したはずの用量依存性反応が、０．１ｍｇ／ｋｇ群の患者におけるより高用量のグルココルチコステロイド外用療法の使用の影響を受けて存在しなかった可能性を示唆している。
【０１２８】
ＡＤとそれに伴うそう痒は、その疾患を有する患者の生活の質（ＱｏＬ）を損なう。本試験のパートＡで観察された、皮膚科学的生活の質指標（ＤＬＱＩ）スコアの減少は、長期の継続試験期中も維持されており、日常生活への症状の影響が長期にわたって軽減されたことが示唆された。これらの所見は、本試験のパートＡのネモリズマブ治療の第１週の間に観察されたそう痒の早期改善と一致している。
【０１２９】
全体として、ネモリズマブは６４週間に亘って良好な忍容性を示した。安全性プロファイルはパートＡで確認されたものと同等であり、継続試験では新たなＡＥは観察されなかった。ＩＲＲの発生率がパートＢで低くなったが、これは、ネモリズマブ注射に対する忍容性が時間の経過とともに改善したことを示唆している。
【０１３０】
まとめると、ネモリズマブは、従来の外用療法では十分に制御できない中等度から重度のＡＤ患者に最大６４週間投与した場合、有効性および全体的に良好な忍容性が認められた。ネモリズマブによる治療により、そう痒および皮膚炎が臨床的に大幅に抑制された。ネモリズマブの長期使用による新たな安全性の懸念は認められなかった。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１つまたは複数の皮膚掻破痕を有する対象のアトピー性皮膚炎を選択的に治療する方法であって、前記対象にネモリズマブまたはその等価物の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記皮膚掻破痕が中等度から重度である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記皮膚掻破痕には、ＳＣＯＲＡＤ尺度で少なくとも２のスコアが割り当てられている、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ネモリズマブまたはその等価物の前記有効量が約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ、または約２．５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
ネモリズマブまたはその等価物が局所経路または非経口経路によって投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
ネモリズマブまたはその等価物が皮下投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
ネモリズマブまたはその等価物が１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、または８週間に１回投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
１つまたは複数の皮膚掻破痕を有すると判定された対象のアトピー性皮膚炎の治療における使用のための、ネモリズマブまたはその等価物を含む医薬組成物。
【請求項９】
前記皮膚掻破痕が中等度から重度である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記皮膚掻破痕には、ＳＣＯＲＡＤ尺度で少なくとも２のスコアが割り当てられている、請求項８または請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
担体をさらに含む、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記担体が薬学的に許容される担体である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
１つまたは複数の皮膚掻破痕を有する対象のアトピー性皮膚炎の治療のための医薬の製造における、ネモリズマブまたはその等価物の使用。
【請求項１４】
前記皮膚掻破痕が中等度から重度である、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
前記皮膚掻破痕には、ＳＣＯＲＡＤ尺度で少なくとも２のスコアが割り当てられている、請求項１３または請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
ネモリズマブまたはその等価物による治療に応答しそうである、アトピー性皮膚炎を有する対象を特定する方法であって、前記対象の皮膚の１つまたは複数の掻破痕を検出することを含む、方法。
【請求項１７】
前記掻破痕を軽度、中等度、または重度とスコアリングすることをさらに含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記掻破痕をＳＣＯＲＡＤ尺度に従って１、２、または３とスコアリングすることをさらに含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
中等度から重度である１つまたは複数の掻破痕が検出された場合に、前記対象をネモリズマブまたはその等価物による治療に応答しそうであると特定することをさらに含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
１つまたは複数の掻破痕がＳＣＯＲＡＤ尺度に従って２または３とスコアリングされた場合に、前記対象をネモリズマブまたはその等価物による治療に応答しそうであると特定することをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
ネモリズマブまたはその等価物による治療に応答しそうであると特定された前記対象に、ネモリズマブまたはその等価物の有効量を投与することをさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
ネモリズマブまたはその等価物の前記有効量が約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ、または約２．５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
ネモリズマブまたはその等価物が局所経路または非経口経路によって投与される、請求項２１または請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
ネモリズマブまたはその等価物が皮下投与される、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
ネモリズマブまたはその等価物が１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、または８週間に１回投与される、請求項２１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
アトピー性皮膚炎を有する患者を治療するための方法であって、
（ａ）  アトピー性皮膚炎を有する前記患者を、１つまたは複数の皮膚掻破痕についてスクリーニングする工程と、
（ｂ）  工程（ａ）でスクリーニングされた前記患者を、ネモリズマブまたはその等価物の有効量を投与することにより治療する工程と
を含む、方法。
【請求項２７】
前記皮膚掻破痕が中等度から重度である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記皮膚掻破痕には、ＳＣＯＲＡＤ尺度で少なくとも２のスコアが割り当てられている、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
ネモリズマブまたはその等価物の前記有効量が約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ、または約２．５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである、請求項２６〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
ネモリズマブまたはその等価物の前記有効量が局所経路または非経口経路で投与される、請求項２６〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
ネモリズマブまたはその等価物の前記有効量が皮下投与される、請求項２６〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
ネモリズマブまたはその等価物の前記有効量が１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、または８週間に１回投与される、請求項２６〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
アトピー性皮膚炎に罹患しており且つ１つまたは複数の皮膚掻破痕を有する対象の睡眠の質を改善する方法であって、前記対象にネモリズマブまたはその等価物の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項３４】
前記皮膚掻破痕が中等度から重度である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記皮膚掻破痕には、ＳＣＯＲＡＤ尺度で少なくとも２のスコアが割り当てられている、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
ネモリズマブまたはその等価物の前記有効量が約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ、または約２．５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである、請求項３３または請求項３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
ネモリズマブまたはその等価物が局所経路または非経口経路で投与される、請求項３３〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
ネモリズマブまたはその等価物が皮下投与される、請求項３３〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
ネモリズマブまたはその等価物が１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、または８週間に１回投与される、請求項３３〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
入眠潜時、総睡眠時間、睡眠効率、または中途覚醒時間のうちの１つまたは複数の改善を検出することにより睡眠の質の改善が判定される、請求項３３〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【手続補正書】
【提出日】令和2年10月8日(2020.10.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
2021512917000001.app
【国際調査報告】
2021512917.tif 000051
2021512917.tif 000052
2021512917.tif 000053
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