(57)【要約】本出願は、式（Ｉ’）又は式（Ｉ）（式（Ｉａ）など）の化合物、及びそれらの医薬組成物／製剤に関する。本出願はさらに、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）及び他のＣＡＧトリプレットリピート（又はポリグルタミン）病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ；ルー・ゲーリック病）、びまん性レヴィー小体病、有棘赤血球舞踏病、原発性側索硬化症、多発性硬化症（ＭＳ）、前頭側頭認知症、フリードライヒ運動失調症、急性頭部外傷、及びてんかん（ミクログリア活性化の抑制）などの神経変性疾患を治療又は予防する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ’）
【化１】
2021506916.tif 000245
（式中：
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｒ１及びＲ２がそれぞれ、独立して、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択され；又はＲ１及びＲ２が、それらが結合される炭素と一緒になって、スピロシクロアルキル又はスピロヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ３が、ヒドロキシル及び任意に置換されるアルコキシから選択され；
Ｒ４が、任意に置換されるアリール及び任意に置換されるヘテロアリールから選択される）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘが−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｘが−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ２がそれぞれＨである、請求項３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
式（Ｉ）
【化２】
2021506916.tif 000246
（式中：
Ｒ１及びＲ２がそれぞれ、独立して、Ｃ１〜６アルキルから選択され；又はＲ１及びＲ２が、それらが結合される炭素と一緒になって、スピロシクロアルキル又はスピロヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ３が、ヒドロキシル及び任意に置換されるアルコキシから選択され；
Ｒ４が、任意に置換されるアリール及び任意に置換されるヘテロアリールから選択される）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
式（Ｉ）
【化３】
2021506916.tif 000247
（式中：
Ｒ１及びＲ２がそれぞれ、独立して、Ｃ１〜６アルキルから選択され；又はＲ１及びＲ２が、それらが結合される炭素と一緒になって、スピロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ３が、ヒドロキシル及び任意に置換されるアルコキシから選択され；
Ｒ４が、任意に置換されるアリール及び任意に置換されるヘテロアリールから選択される）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ４が、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるピリジニル、任意に置換されるイソキノリニル、任意に置換されるピラジニル、任意に置換されるチオフェニル、及び任意に置換されるチアゾリルから選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ４が、任意に置換されるピリジニルである、請求項７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ４が、１つ以上のＲ５で任意に置換され；
Ｒ５が、出現するごとに独立して、ハロゲン、ＣＮ、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、任意に置換されるアルキルスルホニル、任意に置換されるアルコキシル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルケニル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルケニル、任意に置換されるアリール、及び任意に置換されるヘテロアリールから選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ４が、１つ又は２つのＲ５で置換される、請求項９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ４が、２つのＲ５で置換される、請求項９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ５が、出現するごとに独立して、ハロゲン、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、任意に置換されるアルコキシル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルケニル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルケニル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるピラゾリル、任意に置換されるピリジニル、任意に置換されるチアゾリル、任意に置換されるイミダゾリル、任意に置換されるピリミジニル、任意に置換されるイソオキサゾリル、任意に置換されるイソチアゾリル、及び任意に置換されるトリアゾロピリジニルから選択される、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ５が、出現するごとに独立して、ハロゲン、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルコキシル、任意に置換されるアリール、及び任意に置換されるヘテロアリールから選択される、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ５が、出現するごとに独立して、ハロゲン、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルコキシル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるピラゾリル、任意に置換されるピリジニル、及び任意に置換されるチアゾリルから選択される、請求項１３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ５が、出現するごとに独立して、ハロゲン及び任意に置換されるアルキルから選択される、請求項１４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ５が、出現するごとに独立して、１つ以上のＲ６で任意に置換され；
Ｒ６が、出現するごとに独立して、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、及びヘテロアリールから選択される、請求項９〜１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ６が、出現するごとに独立して、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、及びシクロアルキルから選択される、請求項１６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ６が、出現するごとに独立して、ハロゲン、アルキル、及びアルキルスルホニルから選択される、請求項１７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
式（Ｉａ）
【化４】
2021506916.tif 000248
（式中：
Ｒ１及びＲ２がそれぞれ、独立して、Ｃ１〜６アルキルから選択され；又はＲ１及びＲ２が、それらが結合される炭素と一緒になって、スピロシクロアルキル又はスピロヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ３が、ヒドロキシル及び任意に置換されるアルコキシから選択され；
Ｒ５が、出現するごとに独立して、ハロゲン、ＣＮ、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、任意に置換されるアルキルスルホニル、任意に置換されるアルコキシル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルケニル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルケニル、任意に置換されるアリール、及び任意に置換されるヘテロアリールから選択され；
ｐが、０、１、２、３、及び４から選択される）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
式（Ｉａ）
【化５】
2021506916.tif 000249
（式中：
Ｒ１及びＲ２がそれぞれ、独立して、Ｃ１〜６アルキルから選択され；又はＲ１及びＲ２が、それらが結合される炭素と一緒になって、スピロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ３が、ヒドロキシル及び任意に置換されるアルコキシから選択され；
Ｒ５が、出現するごとに独立して、ハロゲン、ＣＮ、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、任意に置換されるアルキルスルホニル、任意に置換されるアルコキシル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルケニル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルケニル、任意に置換されるアリール、及び任意に置換されるヘテロアリールから選択され；
ｐが、０、１、２、３、及び４から選択される）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
ｐが、１及び２から選択される、請求項１９又は２０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
ｐが２である、請求項２１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｒ５が、出現するごとに独立して、ハロゲン、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、任意に置換されるアルコキシル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルケニル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルケニル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるピラゾリル、任意に置換されるピリジニル、任意に置換されるチアゾリル、任意に置換されるイミダゾリル、任意に置換されるピリミジニル、任意に置換されるイソオキサゾリル、任意に置換されるイソチアゾリル、及び任意に置換されるトリアゾロピリジニルから選択される、請求項１９〜２２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｒ５が、出現するごとに独立して、ハロゲン、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルコキシル、任意に置換されるアリール、及び任意に置換されるヘテロアリールから選択される、請求項１９〜２２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
Ｒ５が、出現するごとに独立して、ハロゲン、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルコキシル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるピラゾリル、任意に置換されるピリジニル、及び任意に置換されるチアゾリルから選択される、請求項２４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
Ｒ５が、出現するごとに独立して、ハロゲン及び任意に置換されるアルキルから選択される、請求項２５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
ｐが２であり、Ｒ５が、出現するごとに独立して、ハロゲン及び任意に置換されるアルキルから選択される、請求項１９又は２０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
Ｒ５の１つの出現がハロゲンであり、Ｒ５の他方の出現が、任意に置換されるアルキルである、請求項２７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
Ｒ５の１つの出現が−Ｆであり、Ｒ５の他方の出現が、−ＣＨ（Ｆ）２である、請求項２８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
Ｒ５が、出現するごとに独立して、１つ以上のＲ６で任意に置換され；
Ｒ６が、出現するごとに独立して、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、及びヘテロアリールから選択される、請求項１９〜２５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
Ｒ６が、出現するごとに独立して、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、及びシクロアルキルから選択される、請求項３０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
Ｒ６が、出現するごとに独立して、ハロゲン、アルキル、及びアルキルスルホニルから選択される、請求項３１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
Ｒ１及びＲ２がそれぞれ、独立して、Ｃ１〜４アルキルから選択される、請求項１〜３及び５〜３２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
Ｒ１及びＲ２がそれぞれ、独立して、メチル及びエチルから選択される、請求項３３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
Ｒ１及びＲ２が両方ともメチルである、請求項３４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合される炭素と一緒になって、スピロシクロプロピル、スピロシクロブチル、又はスピロシクロペンチル環を形成する、請求項１〜３及び５〜３２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合される炭素と一緒になって、スピロシクロプロピル又はスピロシクロペンチル環を形成する、請求項３６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３８】
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合される炭素と一緒になって、スピロシクロプロピル環を形成する、請求項３７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
Ｒ３が、任意に置換されるアルコキシである、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４０】
Ｒ３がメトキシである、請求項３９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４１】
Ｒ３がトリフルオロメトキシである、請求項３９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４２】
Ｒ３がメトキシ−ｄ３である、請求項３９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４３】
化合物１〜５７、５９〜９４、９６、９８〜１２０、１２２〜１３７、１３９〜１５８、１６０〜２１２、及び２１４〜２４０のいずれか１つから選択される化合物、並びにその薬学的に許容される塩。
【請求項４４】
化合物１４、
【化６】
2021506916.tif 000250
（１４）である化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４５】
化合物４２、
【化７】
2021506916.tif 000251
（４２）である化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４６】
化合物１６３、
【化８】
2021506916.tif 000252
（１６３）である化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４７】
化合物１８６、
【化９】
2021506916.tif 000253
（１８６）である化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４８】
化合物１９４、
【化１０】
2021506916.tif 000254
（１９４）である化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４９】
（ａ）請求項１〜４８のいずれか一項に記載の化合物と；（ｂ）薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項５０】
薬剤として使用するための、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の化合物又は請求項４９に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
疾患を治療する方法であって、有効量の、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物又は請求項４９に記載の医薬組成物を含むＮｒｆ２転写の活性化因子を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項５２】
Ｋｅａｐ１タンパク質を阻害する方法であって、細胞を、有効量の、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物又は請求項４９に記載の医薬組成物と接触させることを含む、方法。
【請求項５３】
対象における神経変性疾患を治療する方法であって、有効量の、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物又は請求項４９に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項５４】
前記神経変性疾患が、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）及び他のＣＡＧトリプレットリピート（又はポリグルタミン）病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ；ルー・ゲーリック病）、びまん性レヴィー小体病、有棘赤血球舞踏病、原発性側索硬化症、多発性硬化症（ＭＳ）、前頭側頭認知症、フリードライヒ運動失調症、急性頭部外傷、及びてんかん（ミクログリア活性化の抑制）から選択される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記疾患が、パーキンソン病である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
対象における炎症性疾患を治療する方法であって、有効量の、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物又は請求項４９に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項５７】
前記炎症性疾患が、（ｉ）呼吸器疾患；（ｉｉ）心血管疾患；（ｉｉｉ）代謝性疾患；（ｉｖ）全身性敗血症及び／又は大外傷の結果として起こる多臓器不全；（ｖ）炎症性関節炎、（ｖｉ）炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、及び（ｖｉｉ）炎症性皮膚疾患から選択される、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記呼吸器疾患が、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、特発性肺線維症及び放射線肺臓炎から選択される、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記心血管疾患が、アテローム性動脈硬化症から選択される、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
前記代謝性疾患が、急性腎障害、慢性腎疾患、急性肝障害及び慢性肝不全から選択される、請求項５７に記載の方法。
【請求項６１】
前記炎症性関節炎が、痛風である、請求項５７に記載の方法。
【請求項６２】
前記炎症性腸疾患が、クローン病又は潰瘍性大腸炎である、請求項５７に記載の方法。
【請求項６３】
前記炎症性皮膚疾患が、アトピー性皮膚炎である、請求項５７に記載の方法。
【請求項６４】
対象における自己免疫疾患を治療する方法であって、有効量の、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物又は請求項４９に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項６５】
前記自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、関節リウマチ、乾癬性関節炎、乾癬、及び筋炎から選択される、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
対象における癌を治療する方法であって、有効量の、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物又は請求項４９に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項６７】
前記癌が、肺癌、乳癌、胃癌、大腸癌、結腸癌、前立腺癌、胆嚢癌、卵巣癌、肝臓癌、食道癌、神経膠腫、食道扁平上皮細胞癌、膵臓癌、子宮内膜癌、乳頭癌、頭頸部癌、皮膚癌、肝細胞癌、並びに腎臓癌及び膀胱癌から選択される、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
活性酸素種（ＲＯＳ）の発生又は酸化損傷に起因する、対象における合併症又は有害な後遺症を治療する方法であって、有効量の、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物又は請求項４９に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項６９】
前記活性酸素種（ＲＯＳ）の発生又は酸化損傷が、体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）、心肺バイパス法（ＣＢＰ）、体外循環路を必要とする腎代替療法、又は心臓、腎臓若しくは肝臓移植の結果である、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記体外循環路を必要とする腎代替療法が、腎臓透析、血液ろ過及び血液透析ろ過から選択される、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
神経変性疾患の治療のための薬剤の調製における、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の化合物又は請求項４９に記載の医薬組成物の使用。
【請求項７２】
前記神経変性疾患が、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）及び他のＣＡＧトリプレットリピート（又はポリグルタミン）病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ；ルー・ゲーリック病）、びまん性レヴィー小体病、有棘赤血球舞踏病、原発性側索硬化症、多発性硬化症（ＭＳ）、前頭側頭認知症、フリードライヒ運動失調症、急性頭部外傷、及びてんかん（ミクログリア活性化の抑制）からなる群から選択される、請求項７１に記載の使用。
【請求項７３】
必要とする患者における疾患を治療するための薬剤の調製における、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の化合物又は請求項４９に記載の医薬組成物の使用。
【請求項７４】
前記疾患が、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）及び他のＣＡＧトリプレットリピート（又はポリグルタミン）病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ；ルー・ゲーリック病）、びまん性レヴィー小体病、有棘赤血球舞踏病、原発性側索硬化症、多発性硬化症（ＭＳ）、前頭側頭認知症、フリードライヒ運動失調症、急性頭部外傷、及びてんかん（ミクログリア活性化の抑制）から選択される、請求項７３に記載の使用。
【請求項７５】
必要とする患者における疾患又は障害を治療する方法であって、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の化合物又は請求項４９に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項７６】
前記疾患又は障害が、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）及び他のＣＡＧトリプレットリピート（又はポリグルタミン）病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ；ルー・ゲーリック病）、びまん性レヴィー小体病、有棘赤血球舞踏病、原発性側索硬化症、多発性硬化症（ＭＳ）、前頭側頭認知症、フリードライヒ運動失調症、急性頭部外傷、及びてんかん（ミクログリア活性化の抑制）から選択される、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記疾患が、パーキンソン病である、請求項７６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、全体が参照により本明細書に援用される、２０１７年１２月２２日に出願された米国仮特許出願第６２／６０９，４６３号に対する優先権の利益を主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
核内因子（赤血球由来２）様２（Ｎｒｆ２）は、抗酸化剤応答要素（ＡＲＥ）に結合し、それを活性化する遍在的に発現した抗酸化剤転写因子である。（非特許文献１）。Ｎｒｆ２は、Ｃｕｌｌｉｎ  ３（ＣＵＬ３）型Ｅ３ユビキチンリガーゼ複合体の構成要素であるリプレッサータンパク質、Ｋｅａｐ１（Ｋｅｌｃｈ様ＥＣＨ結合タンパク質１）によって細胞質内で厳重に調節される。この複合体は、Ｎｒｆ２をユビキチン化して、プロテアソームによる分解をもたらすことによって、Ｎｒｆ２の安定性及び蓄積を制御することが知られている。ストレス条件下で、Ｎｒｆ２は、Ｋｅａｐ１から解離して、Ｎｒｆ２を核へと移動させ、ここで、それはＡＲＥに結合し、ヘムオキシゲナーゼ−１、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈ：キノンレダクターゼ、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ、グルタミルシステインシンテターゼ、及びＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼなどの多くの抗酸化及び細胞保護遺伝子の転写を増加させる。（非特許文献２）。
【０００３】
Ｎｒｆ２シグナル伝達経路は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び癌などの様々な病態生理学的疾患；並びにアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、虚血及び脳卒中などの神経変性疾患において酸化的ストレスからの細胞の保護において重要な役割を果たす。Ｎｒｆ２の活性化は、多くの細胞保護（ｃｙｔｏｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）及び解毒酵素の発現を誘導し、これは、様々な病態生理学的疾患からの保護を提供する。したがって、Ｋｅａｐ１阻害剤を含む、Ｎｒｆ２シグナル伝達経路を標的にする治療法が、酸化的ストレス構成要素を包含する疾患の治療を提供し得る。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｄｅｓｈｍｕｋｈ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．（２０１６）．Ｔｈｅ  Ｋｅａｐ１−Ｎｒｆ２  ｐａｔｈｗａｙ：ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ  ｔｏ  ｃｏｕｎｔｅｒａｃｔ  ＲＯＳ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｄａｍａｇｅ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒｓ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，９（１），４１−５６
【非特許文献２】Ｓｕｓｓａｎ  ＴＥ，ｅｔ  ａｌ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｎｒｆ２  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｔｒｉｔｅｒｐｅｎｏｉｄ  ＣＤＤＯ−ｉｍｉｄａｚｏｌｉｄｅ  ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ｃｉｇａｒｅｔｔｅ  ｓｍｏｋｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｅｍｐｈｙｓｅｍａ  ａｎｄ  ｃａｒｄｉａｃ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ２００９；１０６：２５０−５
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本出願は、式（Ｉ’）
【化１】
2021506916.tif 000002
（式中、Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；Ｒ１及びＲ２がそれぞれ、独立して、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択され；又はＲ１及びＲ２が、それらが結合される炭素と一緒になって、スピロシクロアルキル又はスピロヘテロシクロアルキル環を形成し；Ｒ３が、ヒドロキシル及び任意に置換されるアルコキシから選択され；Ｒ４が、任意に置換されるアリール及び任意に置換されるヘテロアリールから選択される）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００６】
特定の実施形態において、Ｘが−Ｃ（Ｏ）−である。特定の実施形態において、Ｘが−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０００７】
Ｘが−Ｓ（Ｏ）２−である特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ２がそれぞれＨである。
【０００８】
本出願は、式（Ｉ）
【化２】
2021506916.tif 000003
（式中、Ｒ１及びＲ２がそれぞれ、独立して、Ｃ１〜６アルキルから選択され；又はＲ１及びＲ２が、それらが結合される炭素と一緒になって、スピロシクロアルキル又はスピロヘテロシクロアルキル環を形成し；Ｒ３が、ヒドロキシル及び任意に置換されるアルコキシから選択され；Ｒ４が、任意に置換されるアリール及び任意に置換されるヘテロアリールから選択される）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。特定の実施形態において、本出願は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１及びＲ２がそれぞれ、独立して、Ｃ１〜６アルキルから選択され；又はＲ１及びＲ２が、それらが結合される炭素と一緒になって、スピロシクロアルキル環を形成し；Ｒ３が、ヒドロキシル及び任意に置換されるアルコキシから選択され；Ｒ４が、任意に置換されるアリール及び任意に置換されるヘテロアリールから選択される）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００９】
特定の実施形態において、Ｒ４が、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるピリジニル、任意に置換されるイソキノリニル、任意に置換されるピラジニル、任意に置換されるチオフェニル、及び任意に置換されるチアゾリル、例えば、任意に置換されるピリジニルから選択される。
【００１０】
特定の実施形態において、Ｒ４が、１つ以上のＲ５で任意に置換され；Ｒ５が、出現するごとに独立して、ハロゲン、ＣＮ、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、任意に置換されるアルキルスルホニル、任意に置換されるアルコキシル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルケニル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルケニル、任意に置換されるアリール、及び任意に置換されるヘテロアリールから選択される。特定のこのような実施形態において、Ｒ４が、１つ又は２つのＲ５で置換される。特定のこのような実施形態において、Ｒ４が、２つのＲ５で置換される。特定の実施形態において、Ｒ５が、出現するごとに独立して、ハロゲン、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、任意に置換されるアルコキシル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルケニル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルケニル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるピラゾリル、任意に置換されるピリジニル、任意に置換されるチアゾリル、任意に置換されるイミダゾリル、任意に置換されるピリミジニル、任意に置換されるイソオキサゾリル、任意に置換されるイソチアゾリル、及び任意に置換されるトリアゾロピリジニル、例えば、ハロゲン、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルコキシル、任意に置換されるアリール、及び任意に置換されるヘテロアリールから選択される。特定の実施形態において、Ｒ５が、出現するごとに独立して、ハロゲン、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルコキシル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるピラゾリル、任意に置換されるピリジニル、及び任意に置換されるチアゾリルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ５が、出現するごとに独立して、ハロゲン及び任意に置換されるアルキルから選択される。
【００１１】
特定の実施形態において、Ｒ５が、出現するごとに独立して、１つ以上のＲ６で任意に置換され；Ｒ６が、出現するごとに独立して、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、及びヘテロアリールから選択される。特定のこのような実施形態において、Ｒ６が、出現するごとに独立して、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、及びシクロアルキル、例えば、ハロゲン、アルキル、及びアルキルスルホニルから選択される。
【００１２】
本出願は、式（Ｉａ）
【化３】
2021506916.tif 000004
（式中、Ｒ１及びＲ２がそれぞれ、独立して、Ｃ１〜６アルキルから選択され；又はＲ１及びＲ２が、それらが結合される炭素と一緒になって、スピロシクロアルキル又はスピロヘテロシクロアルキル環を形成し；Ｒ３が、ヒドロキシル及び任意に置換されるアルコキシから選択され；Ｒ５が、出現するごとに独立して、ハロゲン、ＣＮ、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、任意に置換されるアルキルスルホニル、任意に置換されるアルコキシル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルケニル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルケニル、任意に置換されるアリール、及び任意に置換されるヘテロアリールから選択され；ｐが、０、１、２、３、及び４から選択される）の化合物、又はその薬学的に許容される塩をさらに提供する。特定の実施形態において、本出願は、式（Ｉａ）（式中、Ｒ１及びＲ２がそれぞれ、独立して、Ｃ１〜６アルキルから選択され；又はＲ１及びＲ２が、それらが結合される炭素と一緒になって、スピロシクロアルキル環を形成し；Ｒ３が、ヒドロキシル及び任意に置換されるアルコキシから選択され；Ｒ５が、出現するごとに独立して、ハロゲン、ＣＮ、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、任意に置換されるアルキルスルホニル、任意に置換されるアルコキシル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルケニル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルケニル、任意に置換されるアリール、及び任意に置換されるヘテロアリールから選択され；ｐが、０、１、２、３、及び４から選択される）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１３】
特定の実施形態において、ｐが、１及び２から選択される。特定の実施形態において、ｐが２である。
【００１４】
特定の実施形態において、Ｒ５が、出現するごとに独立して、ハロゲン、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、任意に置換されるアルコキシル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルケニル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルケニル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるピラゾリル、任意に置換されるピリジニル、任意に置換されるチアゾリル、任意に置換されるイミダゾリル、任意に置換されるピリミジニル、任意に置換されるイソオキサゾリル、任意に置換されるイソチアゾリル、及び任意に置換されるトリアゾロピリジニル、例えば、ハロゲン、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルコキシル、任意に置換されるアリール、及び任意に置換されるヘテロアリールから選択される。特定の実施形態において、Ｒ５が、出現するごとに独立して、ハロゲン、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルコキシル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるピラゾリル、任意に置換されるピリジニル、及び任意に置換されるチアゾリルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ５が、出現するごとに独立して、ハロゲン及び任意に置換されるアルキルから選択される。
【００１５】
特定の実施形態において、ｐが２であり、Ｒ５が、出現するごとに独立して、ハロゲン及び任意に置換されるアルキルから選択される。特定の実施形態において、ｐが２であり、Ｒ５の１つの出現がハロゲンであり、Ｒ５の他方の出現が、任意に置換されるアルキルである。特定のこのような実施形態において、Ｒ５の１つの出現が−Ｆであり、Ｒ５の他方の出現が、−ＣＨ（Ｆ）２である。
【００１６】
特定の実施形態において、Ｒ５が、出現するごとに独立して、１つ以上のＲ６で任意に置換され；Ｒ６が、出現するごとに独立して、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、及びヘテロアリールから選択される。特定のこのような実施形態において、Ｒ６が、出現するごとに独立して、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、及びシクロアルキル、例えば、ハロゲン、アルキル、及びアルキルスルホニルから選択される。
【００１７】
特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ２がそれぞれ、独立して、Ｃ１〜４アルキルから選択される。特定のこのような実施形態において、Ｒ１及びＲ２がそれぞれ、独立して、メチル及びエチルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ２が両方ともメチルである。
【００１８】
特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合される炭素と一緒になって、スピロシクロプロピル、スピロシクロブチル、又はスピロシクロペンチル環を形成する。特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合される炭素と一緒になって、スピロシクロプロピル又はスピロシクロペンチル環を形成する。特定のこのような実施形態において、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合される炭素と一緒になって、スピロシクロプロピル環を形成する。
【００１９】
特定の実施形態において、Ｒ３が、任意に置換されるアルコキシである。特定のこのような実施形態において、Ｒ３がメトキシである。他の実施形態において、Ｒ３がトリフルオロメトキシである。さらに他の実施形態において、Ｒ３がメトキシ−ｄ３である。
【００２０】
本出願は、化合物１〜５７、５９〜９４、９６、９８〜１２０、１２２〜１３７、１３９〜１５８、１６０〜２１２、及び２１４〜２４０のいずれか１つから選択される化合物、及びその薬学的に許容される塩をさらに提供する。
【００２１】
本出願は、（ａ）本明細書に開示される化合物；及び（ｂ）薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００２２】
本出願は、薬剤として使用するための、本明細書に開示される化合物又は本明細書に開示される医薬組成物（例えば、式（Ｉ’）、（Ｉ）、若しくは（Ｉａ）の化合物、又は式（Ｉ’）、（Ｉ）、若しくは（Ｉａ）の化合物の薬学的に許容される塩、或いは（ａ）式（Ｉ’）、（Ｉ）、若しくは（Ｉａ）の化合物、又は式（Ｉ’）、（Ｉ）、若しくは（Ｉａ）の化合物の薬学的に許容される塩を含む医薬組成物）を提供する。
【００２３】
本出願は、疾患を治療する方法であって、有効量の、本明細書に開示される少なくとも１つの化合物又は医薬組成物（例えば、式（Ｉ’）、（Ｉ）、若しくは（Ｉａ）の化合物、又は式（Ｉ’）、（Ｉ）、若しくは（Ｉａ）の化合物の薬学的に許容される塩、或いは（ａ）式（Ｉ’）、（Ｉ）、若しくは（Ｉａ）の化合物、又は式（Ｉ’）、（Ｉ）、若しくは（Ｉａ）の化合物の薬学的に許容される塩を含む医薬組成物）を含むＮｒｆ２転写の活性化因子を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法をさらに提供する。
【００２４】
本出願は、Ｋｅａｐ１タンパク質を阻害する方法であって、細胞を、有効量の本明細書に開示される少なくとも１つの化合物又は医薬組成物（例えば、式（Ｉ’）、（Ｉ）、若しくは（Ｉａ）の化合物、又は式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物の薬学的に許容される塩、或いは（ａ）式（Ｉ’）、（Ｉ）、若しくは（Ｉａ）の化合物、又は式（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ）、若しくは（Ｉａ）の化合物の薬学的に許容される塩を含む医薬組成物）と接触させることを含む、方法をさらに提供する。
【００２５】
本出願は、対象における神経変性疾患を治療する方法であって、有効量の、本明細書に開示される少なくとも１つの化合物又は医薬組成物（例えば、式（Ｉ’）、（Ｉ）、若しくは（Ｉａ）の化合物、又は式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物の薬学的に許容される塩、或いは（ａ）式（Ｉ’）、（Ｉ）、若しくは（Ｉａ）の化合物、又は式（Ｉ’）、（Ｉ）、若しくは（Ｉａ）の化合物の薬学的に許容される塩を含む医薬組成物）を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法をさらに提供する。特定のこのような実施形態において、神経変性疾患は、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）及び他のＣＡＧトリプレットリピート（又はポリグルタミン）病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ；ルー・ゲーリック病）、びまん性レヴィー小体病、有棘赤血球舞踏病、原発性側索硬化症、多発性硬化症（ＭＳ）、前頭側頭認知症、フリードライヒ運動失調症、急性頭部外傷、及びてんかん（ミクログリア活性化の抑制）から選択される。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本出願は、式（Ｉ’）
【化４】
2021506916.tif 000005
（式中：
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｒ１及びＲ２がそれぞれ、独立して、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択され；又はＲ１及びＲ２が、それらが結合される炭素と一緒になって、スピロシクロアルキル又はスピロヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ３が、ヒドロキシル及び任意に置換されるアルコキシから選択され；
Ｒ４が、任意に置換されるアリール及び任意に置換されるヘテロアリールから選択される）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２７】
特定の実施形態において、Ｘが−Ｃ（Ｏ）−である。
【００２８】
特定の実施形態において、Ｘが−Ｓ（Ｏ）２−である。
【００２９】
特定の実施形態において、Ｘが−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１及びＲ２がそれぞれ、独立して、Ｈである。
【００３０】
特定の実施形態において、Ｘが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１及びＲ２がそれぞれ、独立して、Ｃ１〜６アルキルから選択され；又はＲ１及びＲ２が、それらが結合される炭素と一緒になって、スピロシクロアルキル又はスピロヘテロシクロアルキル環を形成する。特定のこのような実施形態において、Ｒ１及びＲ２がそれぞれ、独立して、Ｃ１〜６アルキルから選択され；又はＲ１及びＲ２が、それらが結合される炭素と一緒になって、スピロシクロアルキル環を形成する。
【００３１】
特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ２がそれぞれ、独立して、Ｃ１〜４アルキルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ２がそれぞれ、独立して、メチル及びエチルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ２が両方ともメチルである。
【００３２】
特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合される炭素と一緒になって、スピロシクロアルキル環を形成する。特定のこのような実施形態において、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合される炭素と一緒になって、スピロシクロプロピル、スピロシクロブチル、又はスピロシクロペンチル環を形成する。特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合される炭素と一緒になって、スピロシクロプロピル又はスピロシクロペンチル環を形成する。特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合される炭素と一緒になって、スピロシクロプロピル環を形成する。
【００３３】
特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合される炭素と一緒になって、スピロヘテロシクロアルキル環を形成する。特定のこのような実施形態において、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合される炭素と一緒になって、アゼチジン又はオキセタン環を形成する。
【００３４】
特定の実施形態において、Ｒ３が、任意に置換されるアルコキシである。特定の実施形態において、Ｒ３がメトキシである。特定の実施形態において、Ｒ３がトリフルオロメトキシである。特定の実施形態において、Ｒ３がメトキシ−ｄ３である。
【００３５】
特定の実施形態において、Ｒ４が、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるピリジニル、任意に置換されるイソキノリニル、任意に置換されるピラジニル、任意に置換されるチオフェニル、及び任意に置換されるチアゾリルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ４が、任意に置換されるピリジニルである。
【００３６】
特定の実施形態において、Ｒ４が、１つ以上のＲ５で任意に置換され；Ｒ５が、出現するごとに独立して、ハロゲン、ＣＮ、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、任意に置換されるアルキルスルホニル、任意に置換されるアルコキシル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルケニル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルケニル、任意に置換されるアリール、及び任意に置換されるヘテロアリールから選択される。特定の実施形態において、Ｒ４が、１つ又は２つのＲ５で置換される。特定の実施形態において、Ｒ４が、２つのＲ５で置換される。特定の実施形態において、Ｒ４が、１つのＲ５で置換される。
【００３７】
特定の実施形態において、Ｒ５が、出現するごとに独立して、ハロゲン、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、任意に置換されるアルコキシル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルケニル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルケニル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるピラゾリル、任意に置換されるピリジニル、任意に置換されるチアゾリル、任意に置換されるイミダゾリル、任意に置換されるピリミジニル、任意に置換されるイソオキサゾリル、任意に置換されるイソチアゾリル、及び任意に置換されるトリアゾロピリジニルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ５が、出現するごとに独立して、ハロゲン、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルコキシル、任意に置換されるアリール、及び任意に置換されるヘテロアリールから選択される。特定の実施形態において、Ｒ５が、出現するごとに独立して、ハロゲン、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルコキシル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるピラゾリル、任意に置換されるピリジニル、及び任意に置換されるチアゾリルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ５が、出現するごとに独立して、ハロゲン、例えば、−Ｆ、及び任意に置換されるアルキル、例えば、フルオロ置換アルキル（例えば、−ＣＨＦ２）から選択される。特定の実施形態において、Ｒ５が、出現するごとに独立して、ハロゲン、任意に置換されるフェニル、及び任意に置換されるピリジニルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ５が、出現するごとに独立して、ハロゲン、例えば、−Ｆ、及び任意に置換されるピリジニル、例えば、任意に置換されるアルキル置換ピリジニルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ５が、出現するごとに独立して、ハロゲン、例えば、−Ｆ、及び任意に置換されるフェニル、例えば、フルオロ置換フェニルから選択される。
【００３８】
特定の実施形態において、Ｒ４が、２つのＲ５で置換され、Ｒ５が、出現するごとに独立して、ハロゲン（例えば、−Ｆ）及び任意に置換されるアルキル（例えば、ハロ置換アルキル、例えば、−ＣＨ（Ｆ）２）から選択される。
【００３９】
特定の実施形態において、Ｒ４が、１つのＲ５で置換され、Ｒ５が、ハロゲン（例えば、−Ｂｒ）である。
【００４０】
特定の実施形態において、Ｒ５が、出現するごとに独立して、１つ以上のＲ６で任意に置換され；Ｒ６が、出現するごとに独立して、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、及びヘテロアリールから選択される。特定の実施形態において、Ｒ６が、出現するごとに独立して、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、及びシクロアルキルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ６が、出現するごとに独立して、ハロゲン、アルキル、及びアルキルスルホニルから選択される。
【００４１】
本出願は、式（Ｉ）
【化５】
2021506916.tif 000006
（式中：
Ｒ１及びＲ２がそれぞれ、独立して、Ｃ１〜６アルキルから選択され；又はＲ１及びＲ２が、それらが結合される炭素と一緒になって、スピロシクロアルキル又はスピロヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ３が、ヒドロキシル及び任意に置換されるアルコキシから選択され；
Ｒ４が、任意に置換されるアリール及び任意に置換されるヘテロアリールから選択される）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００４２】
特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ２がそれぞれ、独立して、Ｃ１〜４アルキルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ２がそれぞれ、独立して、メチル及びエチルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ２が両方ともメチルである。
【００４３】
特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合される炭素と一緒になって、スピロシクロアルキル環を形成する。特定のこのような実施形態において、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合される炭素と一緒になって、スピロシクロプロピル、スピロシクロブチル、又はスピロシクロペンチル環を形成する。特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合される炭素と一緒になって、スピロシクロプロピル又はスピロシクロペンチル環を形成する。特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合される炭素と一緒になって、スピロシクロプロピル環を形成する。
【００４４】
特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合される炭素と一緒になって、スピロヘテロシクロアルキル環を形成する。特定のこのような実施形態において、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合される炭素と一緒になって、アゼチジン又はオキセタン環を形成する。
【００４５】
特定の実施形態において、Ｒ３が、任意に置換されるアルコキシである。特定の実施形態において、Ｒ３がメトキシである。特定の実施形態において、Ｒ３がトリフルオロメトキシである。特定の実施形態において、Ｒ３がメトキシ−ｄ３である。
【００４６】
特定の実施形態において、Ｒ４が、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるピリジニル、任意に置換されるイソキノリニル、任意に置換されるピラジニル、任意に置換されるチオフェニル、及び任意に置換されるチアゾリルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ４が、任意に置換されるピリジニルである。
【００４７】
特定の実施形態において、Ｒ４が、１つ以上のＲ５で任意に置換され；Ｒ５が、出現するごとに独立して、ハロゲン、ＣＮ、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、任意に置換されるアルキルスルホニル、任意に置換されるアルコキシル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルケニル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルケニル、任意に置換されるアリール、及び任意に置換されるヘテロアリールから選択される。特定の実施形態において、Ｒ４が、１つ又は２つのＲ５で置換される。特定の実施形態において、Ｒ４が、２つのＲ５で置換される。
【００４８】
特定の実施形態において、Ｒ５が、出現するごとに独立して、ハロゲン、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、任意に置換されるアルコキシル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルケニル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルケニル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるピラゾリル、任意に置換されるピリジニル、任意に置換されるチアゾリル、任意に置換されるイミダゾリル、任意に置換されるピリミジニル、任意に置換されるイソオキサゾリル、任意に置換されるイソチアゾリル、及び任意に置換されるトリアゾロピリジニルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ５が、出現するごとに独立して、ハロゲン、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルコキシル、任意に置換されるアリール、及び任意に置換されるヘテロアリールから選択される。特定の実施形態において、Ｒ５が、出現するごとに独立して、ハロゲン、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルコキシル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるピラゾリル、任意に置換されるピリジニル、及び任意に置換されるチアゾリルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ５が、出現するごとに独立して、ハロゲン、例えば、−Ｆ、及び任意に置換されるアルキル、例えば、フルオロ置換アルキル（例えば、−ＣＨＦ２）から選択される。特定の実施形態において、Ｒ５が、出現するごとに独立して、ハロゲン、任意に置換されるフェニル、及び任意に置換されるピリジニルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ５が、出現するごとに独立して、ハロゲン、例えば、−Ｆ、及び任意に置換されるピリジニル、例えば、任意に置換されるアルキル置換ピリジニルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ５が、出現するごとに独立して、ハロゲン、例えば、−Ｆ、及び任意に置換されるフェニル、例えば、フルオロ置換フェニルから選択される。
【００４９】
特定の実施形態において、Ｒ４が、２つのＲ５で置換され、Ｒ５が、出現するごとに独立して、ハロゲン（例えば、−Ｆ）及び任意に置換されるアルキル（例えば、ハロ置換アルキル、例えば、−ＣＨ（Ｆ）２）から選択される。
【００５０】
特定の実施形態において、Ｒ５が、出現するごとに独立して、１つ以上のＲ６で任意に置換され；Ｒ６が、出現するごとに独立して、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、及びヘテロアリールから選択される。特定の実施形態において、Ｒ６が、出現するごとに独立して、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、及びシクロアルキルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ６が、出現するごとに独立して、ハロゲン、アルキル、及びアルキルスルホニルから選択される。
【００５１】
本出願は、式（Ｉ）
【化６】
2021506916.tif 000007
（式中：
Ｒ１及びＲ２がそれぞれ、独立して、Ｃ１〜６アルキルから選択され；又はＲ１及びＲ２が、それらが結合される炭素と一緒になって、スピロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ３が、ヒドロキシル及び任意に置換されるアルコキシから選択され；
Ｒ４が、任意に置換されるアリール及び任意に置換されるヘテロアリールから選択される）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００５２】
特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ２がそれぞれ、独立して、Ｃ１〜４アルキルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ２がそれぞれ、独立して、メチル及びエチルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ２が両方ともメチルである。
【００５３】
特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合される炭素と一緒になって、スピロシクロアルキル環を形成する。特定のこのような実施形態において、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合される炭素と一緒になって、スピロシクロプロピル、スピロシクロブチル、又はスピロシクロペンチル環を形成する。特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合される炭素と一緒になって、スピロシクロプロピル又はスピロシクロペンチル環を形成する。特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合される炭素と一緒になって、スピロシクロプロピル環を形成する。
【００５４】
特定の実施形態において、Ｒ３が、任意に置換されるアルコキシである。特定の実施形態において、Ｒ３がメトキシである。特定の実施形態において、Ｒ３がトリフルオロメトキシである。特定の実施形態において、Ｒ３がメトキシ−ｄ３である。
【００５５】
特定の実施形態において、Ｒ４が、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるピリジニル、任意に置換されるイソキノリニル、任意に置換されるピラジニル、任意に置換されるチオフェニル、及び任意に置換されるチアゾリルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ４が、任意に置換されるピリジニルである。
【００５６】
特定の実施形態において、Ｒ４が、１つ以上のＲ５で任意に置換され；Ｒ５が、出現するごとに独立して、ハロゲン、ＣＮ、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、任意に置換されるアルキルスルホニル、任意に置換されるアルコキシル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルケニル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルケニル、任意に置換されるアリール、及び任意に置換されるヘテロアリールから選択される。特定の実施形態において、Ｒ４が、１つ又は２つのＲ５で置換される。特定の実施形態において、Ｒ４が、２つのＲ５で置換される。
【００５７】
特定の実施形態において、Ｒ５が、出現するごとに独立して、ハロゲン、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、任意に置換されるアルコキシル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルケニル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルケニル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるピラゾリル、任意に置換されるピリジニル、任意に置換されるチアゾリル、任意に置換されるイミダゾリル、任意に置換されるピリミジニル、任意に置換されるイソオキサゾリル、任意に置換されるイソチアゾリル、及び任意に置換されるトリアゾロピリジニルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ５が、出現するごとに独立して、ハロゲン、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルコキシル、任意に置換されるアリール、及び任意に置換されるヘテロアリールから選択される。特定の実施形態において、Ｒ５が、出現するごとに独立して、ハロゲン、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルコキシル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるピラゾリル、任意に置換されるピリジニル、及び任意に置換されるチアゾリルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ５が、出現するごとに独立して、ハロゲン、例えば、−Ｆ、及び任意に置換されるアルキル、例えば、フルオロ置換アルキル（例えば、−ＣＨＦ２）から選択される。特定の実施形態において、Ｒ５が、出現するごとに独立して、ハロゲン、任意に置換されるフェニル、及び任意に置換されるピリジニルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ５が、出現するごとに独立して、ハロゲン、例えば、−Ｆ、及び任意に置換されるピリジニル、例えば、任意に置換されるアルキル置換ピリジニルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ５が、出現するごとに独立して、ハロゲン、例えば、−Ｆ、及び任意に置換されるフェニル、例えば、フルオロ置換フェニルから選択される。
【００５８】
特定の実施形態において、Ｒ４が、２つのＲ５で置換され、Ｒ５が、出現するごとに独立して、ハロゲン（例えば、−Ｆ）及び任意に置換されるアルキル（例えば、ハロ置換アルキル、例えば、−ＣＨ（Ｆ）２）から選択される。
【００５９】
特定の実施形態において、Ｒ５が、出現するごとに独立して、１つ以上のＲ６で任意に置換され；Ｒ６が、出現するごとに独立して、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、及びヘテロアリールから選択される。特定の実施形態において、Ｒ６が、出現するごとに独立して、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、及びシクロアルキルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ６が、出現するごとに独立して、ハロゲン、アルキル、及びアルキルスルホニルから選択される。
【００６０】
本出願は、式（Ｉａ）
【化７】
2021506916.tif 000008
（式中：
Ｒ１及びＲ２がそれぞれ、独立して、Ｃ１〜６アルキルから選択され；又はＲ１及びＲ２が、それらが結合される炭素と一緒になって、スピロシクロアルキル又はスピロヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ３が、ヒドロキシル及び任意に置換されるアルコキシから選択され；
Ｒ５が、出現するごとに独立して、ハロゲン、ＣＮ、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、任意に置換されるアルキルスルホニル、任意に置換されるアルコキシル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルケニル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルケニル、任意に置換されるアリール、及び任意に置換されるヘテロアリールから選択され；
ｐが、０、１、２、３、及び４から選択される）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００６１】
特定の実施形態において、ｐが、１及び２から選択される。特定の実施形態において、ｐが２である。
【００６２】
特定の実施形態において、Ｒ５が、出現するごとに独立して、ハロゲン、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、任意に置換されるアルコキシル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルケニル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルケニル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるピラゾリル、任意に置換されるピリジニル、任意に置換されるチアゾリル、任意に置換されるイミダゾリル、任意に置換されるピリミジニル、任意に置換されるイソオキサゾリル、任意に置換されるイソチアゾリル、及び任意に置換されるトリアゾロピリジニルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ５が、出現するごとに独立して、ハロゲン、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルコキシル、任意に置換されるアリール、及び任意に置換されるヘテロアリールから選択される。特定の実施形態において、Ｒ５が、出現するごとに独立して、ハロゲン、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルコキシル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるピラゾリル、任意に置換されるピリジニル、及び任意に置換されるチアゾリルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ５が、出現するごとに独立して、ハロゲン、例えば、−Ｆ、及び任意に置換されるアルキル、例えば、フルオロ置換アルキル（例えば、−ＣＨＦ２）から選択される。ｐが２である特定の実施形態において、Ｒ５の１つの出現が、ハロゲン、例えば、−Ｆであり、Ｒ５の他の実施形態は、任意に置換されるアルキル、例えば、フルオロ置換アルキル（例えば、−ＣＨＦ２）である。特定の実施形態において、Ｒ５が、出現するごとに独立して、ハロゲン、任意に置換されるフェニル、及び任意に置換されるピリジニルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ５が、出現するごとに独立して、ハロゲン、例えば、−Ｆ、及び任意に置換されるピリジニル、例えば、任意に置換されるアルキル置換ピリジニルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ５が、出現するごとに独立して、ハロゲン、例えば、−Ｆ、及び任意に置換されるフェニル、例えば、フルオロ置換フェニルから選択される。
【００６３】
特定の実施形態において、Ｒ５が、出現するごとに独立して、１つ以上のＲ６で任意に置換され；Ｒ６が、出現するごとに独立して、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、及びヘテロアリールから選択される。特定の実施形態において、Ｒ６が、出現するごとに独立して、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、及びシクロアルキルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ６が、出現するごとに独立して、ハロゲン、アルキル、及びアルキルスルホニルから選択される。
【００６４】
特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ２がそれぞれ、独立して、Ｃ１〜４アルキルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ２がそれぞれ、独立して、メチル及びエチルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ２が両方ともメチルである。
【００６５】
特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合される炭素と一緒になって、スピロシクロアルキル環を形成する。特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合される炭素と一緒になって、スピロシクロプロピル、スピロシクロブチル、又はスピロシクロペンチル環を形成する。特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合される炭素と一緒になって、スピロシクロプロピル又はスピロシクロペンチル環を形成する。特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合される炭素と一緒になって、スピロシクロプロピル環を形成する。
【００６６】
特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合される炭素と一緒になって、スピロヘテロシクロアルキル環を形成する。特定のこのような実施形態において、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合される炭素と一緒になって、アゼチジン又はオキセタン環を形成する。
【００６７】
特定の実施形態において、Ｒ３が、任意に置換されるアルコキシである。特定の実施形態において、Ｒ３がメトキシである。特定の実施形態において、Ｒ３がトリフルオロメトキシである。特定の実施形態において、Ｒ３がメトキシ−ｄ３である。
【００６８】
本出願は、式（Ｉａ）
【化８】
2021506916.tif 000009
（式中：
Ｒ１及びＲ２がそれぞれ、独立して、Ｃ１〜６アルキルから選択され；又はＲ１及びＲ２が、それらが結合される炭素と一緒になって、スピロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ３が、ヒドロキシル及び任意に置換されるアルコキシから選択され；
Ｒ５が、出現するごとに独立して、ハロゲン、ＣＮ、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、任意に置換されるアルキルスルホニル、任意に置換されるアルコキシル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルケニル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルケニル、任意に置換されるアリール、及び任意に置換されるヘテロアリールから選択され；
ｐが、０、１、２、３、及び４から選択される）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００６９】
特定の実施形態において、ｐが、１及び２から選択される。
【００７０】
特定の実施形態において、Ｒ５が、出現するごとに独立して、ハロゲン、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、任意に置換されるアルコキシル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルケニル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルケニル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるピラゾリル、任意に置換されるピリジニル、任意に置換されるチアゾリル、任意に置換されるイミダゾリル、任意に置換されるピリミジニル、任意に置換されるイソオキサゾリル、任意に置換されるイソチアゾリル、及び任意に置換されるトリアゾロピリジニルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ５が、出現するごとに独立して、ハロゲン、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルコキシル、任意に置換されるアリール、及び任意に置換されるヘテロアリールから選択される。特定の実施形態において、Ｒ５が、出現するごとに独立して、ハロゲン、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルコキシル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるピラゾリル、任意に置換されるピリジニル、及び任意に置換されるチアゾリルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ５が、出現するごとに独立して、ハロゲン、例えば、−Ｆ、及び任意に置換されるアルキル、例えば、フルオロ置換アルキル（例えば、−ＣＨＦ２）から選択される。ｐが２である特定の実施形態において、Ｒ５の１つの出現が、ハロゲン、例えば、−Ｆであり、Ｒ５の他の実施形態は、任意に置換されるアルキル、例えば、フルオロ置換アルキル（例えば、−ＣＨＦ２）である。特定の実施形態において、Ｒ５が、出現するごとに独立して、ハロゲン、任意に置換されるフェニル、及び任意に置換されるピリジニルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ５が、出現するごとに独立して、ハロゲン、例えば、−Ｆ、及び任意に置換されるピリジニル、例えば、任意に置換されるアルキル置換ピリジニルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ５が、出現するごとに独立して、ハロゲン、例えば、−Ｆ、及び任意に置換されるフェニル、例えば、フルオロ置換フェニルから選択される。
【００７１】
特定の実施形態において、Ｒ５が、出現するごとに独立して、１つ以上のＲ６で任意に置換され；Ｒ６が、出現するごとに独立して、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、及びヘテロアリールから選択される。特定の実施形態において、Ｒ６が、出現するごとに独立して、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、及びシクロアルキルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ６が、出現するごとに独立して、ハロゲン、アルキル、及びアルキルスルホニルから選択される。
【００７２】
特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ２がそれぞれ、独立して、Ｃ１〜４アルキルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ２がそれぞれ、独立して、メチル及びエチルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ２が両方ともメチルである。
【００７３】
特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合される炭素と一緒になって、スピロシクロプロピル、スピロシクロブチル、又はスピロシクロペンチル環を形成する。特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合される炭素と一緒になって、スピロシクロプロピル又はスピロシクロペンチル環を形成する。特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合される炭素と一緒になって、スピロシクロプロピル環を形成する。
【００７４】
特定の実施形態において、Ｒ３が、任意に置換されるアルコキシである。特定の実施形態において、Ｒ３がメトキシである。特定の実施形態において、Ｒ３がトリフルオロメトキシである。特定の実施形態において、Ｒ３がメトキシ−ｄ３である。
【００７５】
本出願は、化合物１５９、
【化９】
2021506916.tif 000010
、又はその薬学的に許容される塩をさらに提供する。
【００７６】
本出願は、化合物１〜５７、５９〜９４、９６、及び９８〜１０８のいずれか１つから選択される化合物、並びにその薬学的に許容される塩を提供する。特定の実施形態において、本出願は、化合物１〜５７、５９〜９４、９６、９８〜１２０、１２２〜１３７、及び１３９〜１９６のいずれか１つから選択される化合物、並びにその薬学的に許容される塩を提供する。特定の実施形態において、本出願は、化合物１〜５７、５９〜９４、９６、９８〜１２０、１２２〜１３７、１３９〜１５８、及び１６０〜１９６のいずれか１つから選択される化合物、並びにその薬学的に許容される塩を提供する。特定の実施形態において、本出願は、化合物１〜５７、５９〜９４、９６、９８〜１２０、１２２〜１３７、１３９〜２１２、及び２１３〜２４０のいずれか１つから選択される化合物並びにその薬学的に許容される塩を提供する。特定の実施形態において、本出願は、化合物１〜５７、５９〜９４、９６、９８〜１２０、１２２〜１３７、１３９〜１５８、１６０〜２１２、及び２１３〜２４０のいずれか１つから選択される化合物並びにその薬学的に許容される塩を提供する。
【００７７】
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はオキシムが置換される特定の実施形態において、それらは、原子価が許容するように、置換若しくは非置換アルキル、例えば、パーフルオロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、例えば、パーフルオロアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキルアルコキシ、アミノアルコキシ、アシルアミノ、アシルアミノアルキル、例えば、パーフルオロアシルアミノアルキル（例えば、トルフルオロメチルアシルアミノアルキル）、アシルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロシクリルアミノアルキル、ヘテロシクリルアミノアルコキシ、アミド、アミドアルキル、アミジン、イミン、オキソ、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、又はパーフルオロアシル（例えば、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３）を含むアシルなど）、カルボニルアルキル（カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ホルミルアルキル、又はパーフルオロアシルアルキル（例えば、−アルキルＣ（Ｏ）ＣＦ３）を含むアシルアルキルなど）、カルバメート、カルバメートアルキル、尿素、尿素アルキル、サルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホン、スルホンアミド、スルホンアミドアルキル、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、又はチオホルメートなど）、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート又はホスフィネートから選択される１つ以上の置換基で置換される。
【００７８】
置換基への結合が、環中の２個の原子を連結する結合を横断することが示される場合、このような置換基は、環における任意の原子に結合され得る。置換基が、それを介してこのような置換基が所与の式の化合物の残りの部分に結合される原子を示さずに列挙される場合、このような置換基は、このような置換基中の任意の原子を介して結合され得る。置換基の組合せ、置換基の位置及び／又は変数が、このような組合せが安定した化合物をもたらす場合に限り、許容される。
【００７９】
本出願において使用される際、「任意に置換される」という用語は、置換が任意のものであるため、示される原子又は部分が非置換であることが可能であることを意味する。
【００８０】
１つ又は複数の非対称的に置換された原子を含有する本出願の化合物は、光学活性又はラセミ体において単離され得る。ラセミ体の分解、光学活性出発材料からの合成、又は光学活性試薬を用いた合成などによる、光学活性形態を調製する方法が、当該技術分野において周知である。
【００８１】
特定の実施形態において、本出願の化合物は、ラセミ体であり得る。例えば、化合物（例えば、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）（（Ｉａ）など）の化合物）が、「鏡像異性体Ａ」又は「鏡像異性体Ｂ」として本明細書に開示される本出願の実施形態において、本出願は、ラセミ体における化合物をさらに想定する。特定の実施形態において、本出願の化合物は、１つの鏡像異性体が富化され得る。例えば、本出願の化合物は、３０％のｅｅ、４０％のｅｅ、５０％のｅｅ、６０％のｅｅ、７０％のｅｅ、８０％のｅｅ、９０％のｅｅ、又はさらには９５％のｅｅを超えるか又はそれ以上のｅｅを有し得る。
【００８２】
特定の実施形態において、治療用製剤は、主に、化合物（例えば、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）（（Ｉａ）など）の）の１つの鏡像異性体を提供するように富化され得る。鏡像異性体が富化された混合物は、例えば、少なくとも６０モルパーセントの１つの鏡像異性体、又はより好ましくは、少なくとも７５、９０、９５、又はさらには９９モルパーセントを含み得る。特定の実施形態において、１つの鏡像異性体が富化された化合物は、他の鏡像異性体を実質的に含まず、ここで、実質的に含まないとは、当該物質が、例えば、組成物又は化合物混合物中で、他の鏡像異性体の量と比較して、１０％未満、又は５％未満、又は４％未満、又は３％未満、又は２％未満、又は１％未満を構成することを意味する。例えば、組成物又は化合物混合物が、９８グラムの第１の鏡像異性体及び２グラムの第２の鏡像異性体を含有する場合、９８モルパーセントの第１の鏡像異性体及び２％のみの第２の鏡像異性体を含有すると記載されるであろう。
【００８３】
特定の実施形態において、本出願の化合物は、２つ以上の立体中心を有し得る。特定のこのような実施形態において、本出願の化合物は、１つ以上のジアステレオマーが富化され得る。例えば、本出願の化合物は、３０％のｄｅ、４０％のｄｅ、５０％のｄｅ、６０％のｄｅ、７０％のｄｅ、８０％のｄｅ、９０％のｄｅ、又はさらには９５％のｄｅを超えるか又はそれ以上のｄｅを有し得る。
【００８４】
特定の実施形態において、治療用製剤は、主に、化合物（例えば、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）（（Ｉａ）など）の）のジアステレオマーを提供するように富化され得る。ジアステレオマーが富化された混合物は、例えば、少なくとも６０モルパーセントの１つのジアステレオマー、又はより好ましくは、少なくとも７５、９０、９５、又はさらには９９モルパーセントを含み得る。
【００８５】
本出願における様々な化合物が、特定の幾何異性体又は立体異性体として存在し得る。本出願は、本出願の範囲内に包含される、互変異性体、シス−及びトランス−異性体、Ｒ−及びＳ−鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物、及びそれらの他の混合物を含む全てこのような化合物を考慮に入れる。全ての互変異性体が、本出願に包含される。さらなる不斉炭素原子が、アルキル基などの置換基中に存在し得る。立体化学又は異性体が具体的に示されない限り、全てのこのような異性体、並びにそれらの混合物が、本出願に含まれることが意図される。
【００８６】
本出願は、全ての薬学的に許容される同位体標識化合物（例えば、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）（（Ｉａ）など）の）をさらに含む。「同位体的に」又は「放射標識」化合物は、１つ以上の原子が、自然界に典型的に見られる（すなわち、天然の）原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子で置き換え又は置換される化合物である。例えば、特定の実施形態において、化合物（例えば、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）（（Ｉａ）など）の）において、水素原子が、１つ以上の重水素又は三重水素で置き換え又は置換される（例えば、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜６アルコキシ上の水素原子が、ｄ３−メトキシ又は１，１，２，２−ｄ４−３−メチルブチルなど、重水素で置換される）。
【００８７】
本出願において、いくつかの同位体標識化合物（例えば、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）（（Ｉａ）など）の）、例えば、放射性同位体を込みこんだものは、薬剤及び／又は基質組織分布研究に有用である。放射性同位体三重水素、すなわち３Ｈ、及び炭素１４、すなわち、１４Ｃは、それらの組み込みやすさ及び容易な検出手段を考慮してこの目的のために特に有用である。
【００８８】
重水素、すなわち、２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より高い代謝的安定性、例えば、増加した生体内半減期又は減少した必要投与量に起因するいくつかの治療上の利点をもたらすことができるため、ある状況において好ましいことがある。
【００８９】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、及び１３Ｎなどの陽電子放出同位体による置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）試験に有用であり得る。
【００９０】
同位体標識化合物（例えば、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）（（Ｉａ）など）の同位体標識化合物、又はその薬学的に許容される塩）は、一般に、当業者に公知の従来の技術によって、又は以前に用いられていた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて、添付の実施例に記載されるものと類似の方法によって調製され得る。本出願の化合物に組み込まれ得る好適な同位体としては、限定はされないが、２Ｈ（重水素についてはＤとも記載される）、３Ｈ（三重水素についてはＴとも記載される）、１１Ｃ、１３Ｃ，１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、及び１３１Ｉが挙げられる。
【００９１】
特定の実施形態において、本出願は、ヒト患者において使用するのに好適な医薬品であって、上に示される化合物（例えば、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）（（Ｉａ）など）の化合物などの本出願の化合物のいずれか、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬品を提供する。特定の実施形態において、この医薬品は、本明細書に記載される病態又は疾患を治療又は予防するのに使用するためのものであり得る。特定の実施形態において、この医薬品は、ヒト患者において使用するのに好適であるのに十分に低い発熱活性を有する。
【００９２】
上記の構造のいずれかの化合物が、本明細書に開示されるいずれかの疾患又は病態の治療のための薬剤の製造に使用され得る。
【００９３】
化合物の使用
本出願の化合物は、経口で、非経口、口腔、膣内、直腸、吸入、吹送、舌下に、筋肉内に、皮下に、局所に、鼻腔内に、腹腔内に、胸郭内に、静脈内、硬膜外に、髄腔内に、脳室内に及び注射によって関節中に投与され得る。
【００９４】
投与量は、投与経路、疾患の重症度、患者の年齢及び体重、並びに特定の患者に最も適切であると個々の計画及び投与量レベルを決定するときに、主治医によって通常考慮される他の要因に応じて決まる。投与される化合物の量は、治療される患者により変化し、１日当たり約１００ｎｇ／ｋｇ体重〜１００ｍｇ／ｋｇ体重で変化する。例えば、投与量は、本開示及び当該技術分野における知識から当業者によって容易に確認され得る。したがって、当業者は、組成物中の及び本出願の方法において投与される化合物及び任意選択の添加剤、ビヒクル、及び／又は担体の量を容易に決定することができる。特定の実施形態において、本出願は、薬剤として使用するための、例えば、本明細書に開示される障害のいずれかの治療のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）（（Ｉａ）など）で表される化合物、又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）（（Ｉａ）など）で表される化合物の薬学的に許容される塩に関する。
【００９５】
特定の実施形態において、本出願は、薬剤として使用するための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）（（Ｉａ）など）で表される化合物、又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）（（Ｉａ）など）で表される化合物の薬学的に許容される塩に関する。
【００９６】
特定の実施形態において、本出願は、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）（（Ｉａ）など）で表される化合物、又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）（（Ｉａ）など）で表される化合物の薬学的に許容される塩でＫｅａｐ１タンパク質を阻害する方法に関する。
【００９７】
特定の実施形態において、本出願は、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）（（Ｉａ）など）で表される化合物、又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）（（Ｉａ）など）で表される化合物の薬学的に許容される塩でＮｒｆ２転写を活性化する方法に関する。
【００９８】
特定の実施形態において、本出願は、対象における神経変性疾患の治療のための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）（（Ｉａ）など）で表される化合物、又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）（（Ｉａ）など）で表される化合物の薬学的に許容される塩の使用に関する。特定のこのような実施形態において、神経変性疾患は、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）及び他のＣＡＧトリプレットリピート（又はポリグルタミン）病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ；ルー・ゲーリック病）、びまん性レヴィー小体病、有棘赤血球舞踏病、原発性側索硬化症、多発性硬化症（ＭＳ）、前頭側頭認知症、フリードライヒ運動失調症、急性頭部外傷、及びてんかん（ミクログリア活性化の抑制）から選択される。特定の実施形態において、本出願は、対象におけるパーキンソン病の治療のための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）（（Ｉａ）など）で表される化合物、又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）（（Ｉａ）など）で表される化合物の薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００９９】
特定の実施形態において、本出願は、対象における炎症性疾患の治療のための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）（（Ｉａ）など）で表される化合物、又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）（（Ｉａ）など）で表される化合物の薬学的に許容される塩の使用に関する。特定のこのような実施形態において、炎症性疾患は、（ｉ）呼吸器疾患、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息（例えば、重度喘息）、特発性肺線維症及び放射線肺臓炎；（ｉｉ）心血管疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症；（ｉｉｉ）代謝性疾患、例えば、急性腎障害、慢性腎疾患、急性肝障害及び慢性肝不全；（ｉｖ）全身性敗血症及び／又は大外傷の結果として起こる多臓器不全、（ｖ）炎症性関節炎、例えば、痛風、（ｖｉ）炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、例えば、クローン病又は潰瘍性大腸炎、及び（ｖｉｉ）炎症性皮膚疾患、例えば、アトピー性皮膚炎から選択される。特定の実施形態において、呼吸器疾患は、特定の呼吸器疾患である。
【０１００】
特定の実施形態において、本出願は、対象における自己免疫疾患の治療のための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）（（Ｉａ）など）で表される化合物、又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）（（Ｉａ）など）で表される化合物の薬学的に許容される塩の使用に関する。特定のこのような実施形態において、自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、関節リウマチ、乾癬性関節炎、乾癬、及び筋炎から選択される。
【０１０１】
特定の実施形態において、本出願は、対象における癌の治療のための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）（（Ｉａ）など）で表される化合物、又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）（（Ｉａ）など）で表される化合物の薬学的に許容される塩の使用に関する。特定のこのような実施形態において、癌は、肺癌、乳癌、胃癌、大腸癌、結腸癌、前立腺癌、胆嚢癌、卵巣癌、肝臓癌、食道癌、神経膠腫、食道扁平上皮細胞癌、膵臓癌、子宮内膜癌、乳頭癌、頭頸部癌、皮膚癌、肝細胞癌、並びに腎臓癌及び膀胱癌から選択される。特定の実施形態において、本出願は、活性酸素種（ＲＯＳ）の発生又は酸化損傷に起因する、対象における合併症又は有害な後遺症の治療のための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）（（Ｉａ）など）で表される化合物、又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）（（Ｉａ）など）で表される化合物の薬学的に許容される塩の使用に関する。特定のこのような実施形態において、活性酸素種（ＲＯＳ）の発生又は酸化損傷は、体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）、心肺バイパス法（ＣＢＰ）、体外循環路を必要とする腎代替療法（例えば、腎臓透析、血液ろ過及び血液透析ろ過）、又は心臓、腎臓若しくは肝臓移植の結果である。
【０１０２】
特定の実施形態において、本出願は、ヒトなどの哺乳動物における神経変性疾患を治療又は予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）（（Ｉａ）など）で表される化合物、又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）（（Ｉａ）など）で表される化合物の薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの認知機能増強剤、記憶増強剤、又はコリンエステラーゼ阻害剤を、前記患者に投与することを含む、方法に関する。
【０１０３】
特定の実施形態において、本出願は、有効成分として、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）（（Ｉａ）など）で表される化合物、又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）（（Ｉａ）など）で表される化合物の薬学的に許容される塩を、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤とともに含む医薬組成物に関する。
【０１０４】
特定の実施形態において、本出願は、（１）式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）（（Ｉａ）など）で表される化合物、又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）（（Ｉａ）など）の化合物の薬学的に許容される塩、（２）さらなる治療剤、又はその薬学的に許容される塩、及び（３）薬学的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤を含む医薬組成物に関する。
【０１０５】
特定の実施形態において、本出願は、（１）式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）（（Ｉａ）など）で表される化合物、又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）（（Ｉａ）など）の化合物の薬学的に許容される塩；（２）認知機能増強剤、記憶増強剤及びコリンエステラーゼ阻害剤からなる群から選択される少なくとも１つの薬剤、及び（３）薬学的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤を含む医薬組成物に関する。
【０１０６】
本明細書に開示される障害のいずれかの治療において、本出願の様々な化合物が、本出願の１つ以上の他の化合物とともに（例えば、共同で）投与され得る。さらに、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）（（Ｉａ）など）の化合物、又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）（（Ｉａ）など）の化合物の薬学的に許容される塩、又はそれらのいくつかの組合せが、本明細書において言及される１つ以上の病状を治療する際に他の従来の治療剤と共同で投与され得る。
【０１０７】
特定の実施形態において、本出願の化合物は、単独で、又は別のタイプの治療剤と共同で使用され得る。本明細書において使用される際、「併用投与」という語句は、前に投与された治療用化合物が身体内でまだ有効である間に、第２の化合物が投与される（例えば、２つの化合物が、患者において同時に有効であり、これは、２つの化合物の相乗効果を含み得る）ような、２つ以上の異なる治療用化合物の投与の任意の形態を指す。例えば、異なる治療用化合物が、同じ製剤中又は別個の製剤中のいずれかで、同時に、連続して、又は治療の個々の成分の別個の投与によって、投与され得る。特定の実施形態において、異なる治療用化合物は、互いに１時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間、又は１週間以内に投与され得る。したがって、このような治療を受ける個体は、異なる治療用化合物の複合効果から利益を得ることができる。
【０１０８】
特定の実施形態において、本出願の化合物と、１つ以上のさらなる治療剤との併用投与は、本出願の化合物（例えば、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）（（Ｉａ）など）の化合物、又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）（（Ｉａ）など）の化合物の薬学的に許容される塩）又は１つ以上のさらなる治療剤のそれぞれの個別の投与と比べて向上した有効性を提供する。特定のこのような実施形態において、併用投与は、相加効果を提供し、ここで、相加効果は、本出願の化合物及び１つ以上のさらなる治療剤の個別の投与の効果のそれぞれの総和を指す。
【０１０９】
このような従来の治療薬は、薬剤の以下のカテゴリー：アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、抗炎症薬、認知機能及び／又は記憶増強剤又は非定型抗精神病薬の１つ以上を含み得る。認知機能増強剤、記憶増強剤及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤としては、限定はされないが、ドネペジル（ＡＲＩＣＥＰＴ）、ガランタミン（ＲＥＭＩＮＹＬ又はＲＡｚＡＤＹＮＥ）、リバスチグミン（ＥＸＥＬＯＮ）、タクリン（ＣＯＧＮＥＸ）及びメマンチン（ＮＡＭＥＮＤＡ、ＡｘｕＲＡ又はＥＢＩＸＡ）が挙げられる。非定型抗精神病薬としては、限定はされないが、オランザピン（ＺＹＰＲＥＸＡとして販売される）、アリピプラゾール（ＡＢＩＬＩＦＹとして販売される）、リスペリドン（ＲＩＳＰＥＲＤＡＬとして販売される）、クエチアピン（ＳＥＲＯＱＵＥＬとして販売される）、クロザピン（ＣＬＯＺＡＲＩＬとして販売される）、ジプラシドン（ＧＥＯＤＯＮとして販売される）及びオランザピン／フルオキセチン（ＳＹＭＢＹＡＸとして販売される）が挙げられる。
【０１１０】
さらなる従来の治療薬は、薬剤の以下のカテゴリーの１つ以上を含み得る：
（１）抗鬱薬、例えばアゴメラチン、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピンデュロキセチン、エルザソナン、エスシタロプラム、フルボキサミン、フルオキセチン、ゲピロン、イミプラミン、イプサピロン、マプロチリン、ノルトリプチリン、ネファゾドン、パロキセチン、フェネルジン、プロトリプチリン、ラメルテオン、レボキセチン、ロバルゾタン、セルトラリン、シブトラミン、チオニソキセチン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファクシン並びにそれらの同等物及び薬学的に活性な異性体及び代謝産物。
【０１１１】
（２）以下を含む非定型抗精神病薬：例えばクエチアピン並びにその薬学的に活性な異性体及び代謝産物。
【０１１２】
（３）以下を含む抗精神病薬：例えばアミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ベンジソキシジル（ｂｅｎｚｉｓｏｘｉｄｉｌ）、ビフェプルノックス、カルバマゼピン、クロザピン、クロルプロマジン、ジベンザピン、ジバルプロエクス、デュロキセチン、エスゾピクロン、ハロペリドール、イロペリドン、ラモトリギン、ロキサピン、メソリダジン、オランザピン、パリペリドン、ペルラピン、ペルフェナジン、フェノチアジン、フェニルブチルピペリジン、ピモジド、プロクロルペラジン、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、スプロクロン、スリクロン、チオリダジン、トリフルオペラジン、トリメトジン、バルプロエート、バルプロ酸、ゾピクロン、ゾテピン、ジプラシドン並びにそれらの同等物及び薬学的に活性な異性体及び代謝産物。
【０１１３】
（４）以下を含む抗不安薬：例えばアルネスピロン、ザピロン（ｚａｐｉｒｏｎｅ）、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸系、例えばアジナゾラム、アルプラゾラム、バレゼパム、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロチゾラム、ブスピロン、クロナゼパム、クロラゼペート、クロルジアゼポキシド、シプラゼパム、ジアゼパム、ジフェニルヒドラミン、エスタゾラム、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フォサゼパム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メプロバメート、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、レクラゼパム、トラカゾレート、トレピパム、テマゼパム、トリアゾラム、ウルダゼパム、ゾラゼパム並びにそれらの同等物及び薬学的に活性な異性体及び代謝産物。
【０１１４】
（５）以下を含む抗けいれん薬：例えばカルバマゼピン、クロナゼパム、エトスクシミド、フェルバメート、ホスフェニトイン、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトリギン（ｌａｍｏｔｒｏｇｉｎｅ）、レベチラセタム、オクスカルバゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、プレガバリン（ｐｒｅｇａｂａｌｉｎｅ）、ルフィナミド、トピラマート、バルプロエート、ビガバトリン（ｖｉｇａｂａｔｒｉｎｅ）、ゾニサミド並びにそれらの同等物及び薬学的に活性な異性体及び代謝産物。
【０１１５】
（６）以下を含むアルツハイマー病治療薬：例えばドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、メマンチン、並びにそれらの同等物及び薬学的に活性な異性体及び代謝産物。
【０１１６】
（７）以下を含むパーキンソン病治療薬：例えばデプレニル、Ｌ−ドパ、Ｒｅｑｕｉｐ、Ｍｉｒａｐｅｘ、セレギリン（ｓｅｌｅｇｉｎｅ）及びラサギリンなどのＭＡＯＢ阻害剤、ｃｏｍＰ阻害剤、例えばＴａｓｍａｒ、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト及び神経型一酸化窒素合成酵素の阻害剤並びにそれらの同等物及び薬学的に活性な異性体及び代謝産物。
【０１１７】
（８）以下を含む片頭痛治療薬：例えばアルモトリプタン、アマンタジン、ブロモクリプチン、ブタルビタール、カベルゴリン、ジクロラルフェナゾン、ジヒドロエルゴタミン、エレトリプタン、フロバトリプタン、リスリド、ナラトリプタン、ペルゴリド、ピゾチフェン（ｐｉｚｏｔｉｐｈｅｎ）、プラミペキソール、リザトリプタン、ロピニロール、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ゾミトリプタン、並びにそれらの同等物及び薬学的に活性な異性体及び代謝産物。
【０１１８】
（９）以下を含む脳卒中治療薬：例えばアクチバーゼ及びデスモテプラーゼなどによる血栓溶解治療、アブシキシマブ、シチコリン、クロピドグレル、エプチフィバチド、ミノサイクリン、並びにそれらの同等物及び薬学的に活性な異性体及び代謝産物。
【０１１９】
（１０）以下を含む尿失禁治療薬：例えばダリフェナシン（ｄａｒａｆｅｎａｃｉｎ）、フラボキサート（ｆａｌｖｏｘａｔｅ）、オキシブチニン、プロピベリン、ロバルゾタン、ソリフェナシン、トルテロジン及び並びにそれらの同等物及び薬学的に活性な異性体及び代謝産物。
【０１２０】
（１１）以下を含む神経因性疼痛治療薬：例えばリドカイン（ｌｉｄｏｃａｉｎ）、カプサイシン、及び抗けいれん薬、例えばガバペンチン、プレガバリン、及び抗鬱薬、例えばデュロキセチン、ベンラファクシン、アミトリプチリン、クロミプラミン（ｋｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、並びにそれらの同等物及び薬学的に活性な異性体及び代謝産物。
【０１２１】
（１２）侵害受容性疼痛治療薬、例えばパラセタモール、ＮＳＡＩＤＳ及びコキシブ系（ｃｏｘｉｂｓ）、例えばセレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ジクロフェナク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、イブプロフェン、ナブメトン（ｎａｂｕｍｅｔｏｎ）、メロキシカム、ピロキシカム及びオピオイド、例えばモルヒネ、オキシコドン、ブプレノルフィン（ｂｕｐｒｅｎｏｒｆｉｎ）、トラマドール、並びにそれらの同等物及び薬学的に活性な異性体及び代謝産物。
【０１２２】
（１３）以下を含む不眠症治療薬：例えばアゴメラチン、アロバルビタール、アロニミド、アモバルビタール、ベンゾクタミン、ブタバルビタール、カプリド、クロラール、クロペリドン、クロレタート（ｃｌｏｒｅｔｈａｔｅ）、デクスクラモール、エスクロルビノール、エトミダート、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、メクロカロン、メラトニン、メホバルビタール、メタカロン、ミダフルル、ニソバメート（ｎｉｓｏｂａｍａｔｅ）、ペントバルビタール、フェノバルビタール、プロポフォール、ラメルテオン、ロレタミド、トリクロホス、セコバルビタール、ザレプロン、ゾルピデム並びにそれらの同等物及び薬学的に活性な異性体及び代謝産物。
【０１２３】
（１４）以下を含む気分安定剤：例えばカルバマゼピン、ジバルプロエクス、ガバペンチン、ラモトリギン、リチウム、オランザピン、クエチアピン、バルプロエート、バルプロ酸、ベラパミル、並びにそれらの同等物及び薬学的に活性な異性体及び代謝産物。
【０１２４】
このような併用製品は、本明細書に記載される投与量範囲内の本出願の化合物及び他の薬学的に活性な化合物或いは承認された投与量範囲内の及び／又は刊行物の参考文献に記載される投与量の範囲内の化合物を用いる。
【０１２５】
定義
本出願に記載される定義は、本出願全体を通して使用される用語を明確にすることが意図される。
【０１２６】
「本明細書において」という用語は、本出願全体を意味する。
【０１２７】
「アシル」という用語は、当該技術分野において認識され、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）−、好ましくは、アルキルＣ（Ｏ）−によって表される基を指す。
【０１２８】
「アシルアミノ」という用語は、当該技術分野において認識され、アシル基で置換されたアミノ基を指し、例えば、式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）ＮＨ−によって表され得る。
【０１２９】
「アシルオキシ」という用語は、当該技術分野において認識され、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）Ｏ−、好ましくは、アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−によって表される基を指す。
【０１３０】
「アルコキシ」という用語は、酸素が結合された、アルキル基、好ましくは、低級アルキル基を指す。代表的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【０１３１】
「アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換されたアルキル基を指し、一般式アルキル−Ｏ−アルキルによって表され得る。
【０１３２】
本明細書において使用される際の「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合を含有する脂肪族基を指し、「非置換アルケニル」及び「置換アルケニル」の両方を含むことが意図され、後者は、アルケニル基の１つ以上の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルケニル部分を指す。このような置換基は、１つ以上の二重結合に含まれるか又は含まれない１つ以上の炭素上に存在し得る。さらに、このような置換基は、安定性が損なわれない限り、以下に記載されるように、アルキル基について想定される全てのものを含む。例えば、１つ以上のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基によるアルケニル基の置換が想定される。
【０１３３】
「アルキル」基又は「アルカン」は、完全に飽和される直鎖状又は分枝鎖状非芳香族炭化水素である。典型的に、直鎖状又は分枝鎖状アルキル基は、特に定義されない限り、１〜約２０個の炭素原子、好ましくは、１〜約１０個を有する。直鎖状及び分枝鎖状アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチル及びオクチルが挙げられる。Ｃ１〜Ｃ６直鎖状又は分枝鎖状アルキル基は、「低級アルキル」基とも呼ばれる。
【０１３４】
さらに、本明細書、実施例、及び特許請求の範囲を通して使用される「アルキル」（又は「低級アルキル」）という用語は、「非置換アルキル」及び「置換アルキル」の両方を含むことが意図され、後者は、炭化水素骨格の１つ以上の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルキル部分を指す。このような置換基は、特に規定されない場合、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、若しくはアシルなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、若しくはチオホルメートなど）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、サルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、又は芳香族若しくは複素芳香環部分を含み得る。炭化水素鎖上で置換される部分が、必要に応じて、それ自体置換され得ることが、当業者によって理解されるであろう。例えば、置換アルキルの置換基は、アミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル（ホスホネート及びホスフィネートを含む）、スルホニル（サルフェート、スルホンアミド、スルファモイル及びスルホネートを含む）、及びシリル基、並びにエーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシレート、及びエステルを含む）、−ＣＦ３、−ＣＮなどの置換及び非置換形態を含み得る。例示的な置換アルキルが、後述される。シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル置換アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮなどでさらに置換され得る。
【０１３５】
「Ｃｘ〜ｙ」という用語は、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルコキシなどの化学部分とともに使用されるとき、鎖中にｘ〜ｙ個の炭素を含有する基を含むことが意図される。例えば、「Ｃｘ〜ｙアルキル」という用語は、トリフルオロメチル及び２，２，２−トリフルオロエチルなどのハロアルキル基を含む、鎖中にｘ〜ｙ個の炭素を含有する直鎖状アルキル及び分枝鎖状アルキル基を含む置換又は非置換飽和炭化水素基を指す。Ｃ０アルキルは、基が末端位置にある場合は水素、内部にある場合は結合を示す。「Ｃ２〜ｙアルケニル」及び「Ｃ２〜ｙアルキニル」という用語は、上述されるアルキルに長さ及び可能な置換の点で類似しているが、それぞれ少なくとも１つの二重又は三重結合を含有する置換又は非置換不飽和脂肪族基を指す。
【０１３６】
本明細書において使用される際の「アルキルアミノ」は、少なくとも１つのアルキル基で置換されたアミノ基を指す。
【０１３７】
本明細書において使用される際の「アルキルチオ」という用語は、アルキル基で置換されたチオール基を指し、一般式アルキルＳ−によって表され得る。
【０１３８】
本明細書において使用される際の「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの三重結合を含有する脂肪族基を指し、「非置換アルキニル」及び「置換アルキニル」の両方を含むことが意図され、後者は、アルキニル基の１つ以上の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルキニル部分を指す。このような置換基は、１つ以上の三重結合に含まれるか又は含まれない１つ以上の炭素上に存在し得る。さらに、このような置換基は、安定性が損なわれない限り、上述されるように、アルキル基について想定される全てのものを含む。例えば、１つ以上のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基によるアルキニル基の置換が想定される。
【０１３９】
本明細書において使用される際の「アミド」という用語は、基
【化１０】
2021506916.tif 000011
を指し、式中、各Ｒ３０が、独立して、水素又はヒドロカルビル基を表し、又は２つのＲ３０が、それらが結合されるＮ原子と一緒になって、環構造中に４〜８個の原子を有する複素環を完成させる。
【０１４０】
「アミン」及び「アミノ」という用語は、当該技術分野において認識され、非置換及び置換アミンの両方及びその塩、例えば、
【化１１】
2021506916.tif 000012
によって表され得る部分を指し、式中、各Ｒ３０が、独立して、水素又はヒドロカルビル基を表し、又は２つのＲ３０が、それらが結合されるＮ原子と一緒になって、環構造中に４〜８個の原子を有する複素環を完成させる。
【０１４１】
本明細書において使用される際の「アミノアルキル」という用語は、アミノ基で置換されたアルキル基を指す。
【０１４２】
本明細書において使用される際の「アラルキル」という用語は、アリール基で置換されたアルキル基を指す。
【０１４３】
本明細書において使用される際の「アリール」という用語は、環の各原子が炭素である、置換又は非置換単環芳香族基を含む。好ましくは、環は、５〜７員環、より好ましくは、６員環である。「アリール」という用語は、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共通している２つ以上の環式環を有する多環式環系も含み、この環の少なくとも１つは芳香族であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／又はヘテロシクリルであり得る。アリール基としては、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリンなどが挙げられる。
【０１４４】
「カルバメート」という用語は、当該技術分野において認識され、基
【化１２】
2021506916.tif 000013
を指し、式中、Ｒ２９及びＲ３０が、独立して、水素又はアルキル基などのヒドロカルビル基を指し、又はＲ２９及びＲ３０が、介在原子と一緒になって、環構造中に４〜８個の原子を有する複素環を完成させる。
【０１４５】
本明細書において使用される際の「炭素環」、及び「炭素環式」という用語は、環の各原子が炭素である、飽和又は不飽和環を指す。炭素環という用語は、芳香族炭素環及び非芳香族炭素環の両方を含む。非芳香族炭素環は、全ての炭素原子が飽和しているシクロアルカン環、及び少なくとも１つの二重結合を含有するシクロアルケン環の両方を含む。「炭素環」は、５〜７員の単環式環及び８〜１２員の二環式環を含む。二環式炭素環の各環は、飽和環、不飽和環及び芳香環から選択され得る。炭素環は、１、２又は３個以上の原子が２つの環の間で共有されている二環式分子を含む。「縮合炭素環」という用語は、環のそれぞれが、他方の環と２つの隣接する原子を共有している二環式炭素環を指す。縮合炭素環の各環は、飽和環、不飽和環及び芳香環から選択され得る。例示的な実施形態において、芳香環、例えば、フェニルは、飽和又は不飽和環、例えば、シクロヘキサン、シクロペンタン、又はシクロヘキセンに縮合され得る。飽和環、不飽和環及び芳香族二環式環の任意の組合せが、原子価が許容する場合、炭素環式の定義に含まれる。例示的な「炭素環」としては、シクロペンタン、シクロヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，５−シクロオクタジエン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−エン、ナフタレン及びアダマンタンが挙げられる。例示的な縮合炭素環としては、デカリン、ナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン及びビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エンが挙げられる。「炭素環」は、水素原子を保有することが可能ないずれか１つ以上の位置において置換され得る。
【０１４６】
「シクロアルキル」基は、完全に飽和した環状炭化水素である。「シクロアルキル」は、単環式及び二環式環を含む。典型的に、単環式シクロアルキル基は、特に定義されない限り、３〜約１０個の炭素原子、より典型的には、３〜８個の炭素原子を有する。二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和環、不飽和環及び芳香環から選択され得る。シクロアルキルは、１、２又は３個以上の原子が２つの環の間で共有されている二環式分子を含む。「縮合シクロアルキル」という用語は、環のそれぞれが、他方の環と２つの隣接する原子を共有している二環式シクロアルキルを指す。縮合二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和環、不飽和環及び芳香環から選択され得る。「シクロアルケニル」基は、１つ以上の二重結合を含有する環状炭化水素である。
【０１４７】
本明細書において使用される際の「カルボシクリルアルキル」という用語は、炭素環基で置換されたアルキル基を指す。
【０１４８】
「カーボネート」という用語は、当該技術分野において認識され、基−ＯＣＯ２−Ｒ３０（式中、Ｒ３０が、ヒドロカルビル基を表す）を指す。
【０１４９】
本明細書において使用される際の「カルボキシ」という用語は、式−ＣＯ２Ｈによって表される基を指す。
【０１５０】
本明細書において使用される際の「エステル」という用語は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０（式中、Ｒ３０が、ヒドロカルビル基を表す）を指す。
【０１５１】
本明細書において使用される際の「エーテル」という用語は、酸素を介して別のヒドロカルビル基に連結されたヒドロカルビル基を指す。したがって、ヒドロカルビル基のエーテル置換基は、ヒドロカルビル−Ｏ−であり得る。エーテルは、対称又は非対称のいずれかであり得る。エーテルの例としては、限定はされないが、複素環−Ｏ−複素環及びアリール−Ｏ−複素環が挙げられる。エーテルは、「アルコキシアルキル」基を含み、これは、一般式アルキル−Ｏ−アルキルによって表され得る。
【０１５２】
本明細書において使用される際の「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、ハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモ、及びヨードを含む。
【０１５３】
本明細書において使用される際の「ヘタラルキル（ｈｅｔａｒａｌｋｙｌ）」及び「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）基で置換されたアルキル基を指す。
【０１５４】
本明細書において使用される際の「ヘテロアルキル」という用語は、炭素原子及び少なくとも１個のヘテロ原子の飽和又は不飽和鎖を指し、ここで、２個のヘテロ原子が隣接することはない。
【０１５５】
「ヘテロアリール」及び「ヘタリール」という用語は、置換又は非置換の芳香族単環構造、好ましくは、５〜７員環、より好ましくは、５〜６員環を含み、これらの環構造は、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは、１〜４個のヘテロ原子、より好ましくは、１個又は２個のヘテロ原子を含む。「ヘテロアリール」及び「ヘタリール」という用語は、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共通している２つ以上の環式環を有する多環式環系も含み、この環の少なくとも１つは複素芳香環であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／又はヘテロシクリルであり得る。ヘテロアリール基としては、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、及びピリミジンなどが挙げられる。
【０１５６】
本明細書において使用される際の「ヘテロ原子」という用語は、炭素又は水素以外の任意の元素の原子を意味する。例示的なヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄である。
【０１５７】
「ヘテロシクリル」、「複素環」、及び「複素環式」という用語は、置換又は非置換非芳香環構造、好ましくは、３〜１０員環、より好ましくは、３〜７員環を指し、これらの環構造は、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは、１〜４個のヘテロ原子、より好ましくは、１個又は２個のヘテロ原子を含む。「ヘテロシクリル」及び「複素環式」という用語は、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共通している２つ以上の環式環を有する多環式環系も含み、この環の少なくとも１つは、複素環式であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／又はヘテロシクリルであり得る。ヘテロシクリル基としては、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、ラクタムなどが挙げられる。
【０１５８】
本明細書において使用される際の「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、複素環基で置換されたアルキル基を指す。
【０１５９】
本明細書において使用される際の「ヒドロカルビル」という用語は、＝Ｏ又は＝Ｓ置換基を有さない炭素原子を介して結合され、典型的に、少なくとも１つの炭素−水素結合及び主に炭素骨格を有するが、任意にヘテロ原子を含み得る基を指す。したがって、メチル、エトキシエチル、２−ピリジル、及びトリフルオロメチルのような基が、本出願の趣旨ではヒドロカルビルであると見なされるが、アセチル（連結する炭素上に＝Ｏ置換基を有する）及びエトキシ（炭素ではなく、酸素を介して連結される）などの置換基は、ヒドロカルビルであると見なされない。ヒドロカルビル基としては、限定はされないが、アリール、ヘテロアリール、炭素環、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びそれらの組合せが挙げられる。
【０１６０】
本明細書において使用される際の「ヒドロキシアルキル」という用語は、ヒドロキシ基で置換されたアルキル基を指す。
【０１６１】
「低級」という用語は、化学部分、例えば、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルコキシとともに使用されるとき、置換基中に１０個以下の非水素原子、好ましくは、６個以下が存在する基を含むことを意味する。「低級アルキル」は、例えば、１０個以下の炭素原子、好ましくは、６個以下を含有するアルキル基を指す。特定の実施形態において、本明細書において定義されるアシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルコキシ置換基は、それらが単独で現れるか、又はヒドロキシアルキル及びアラルキルの列挙の中などで他の置換基と組み合わせて現れるか（この場合、例えば、アルキル置換基中の炭素原子を計数するときに、アリール基内の原子は計数されない）にかかわらず、それぞれ低級アシル、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、又は低級アルコキシである。
【０１６２】
「ポリシクリル」、「多環」、及び「多環式」という用語は、２つ以上の原子が２つの隣接する環に共通している、２つ以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／又はヘテロシクリル）を指し、例えば、この環は、「縮合環」である。多環の環のそれぞれは、置換されているか又は非置換であり得る。特定の実施形態において、多環の各環は、環中に３〜１０個の原子、好ましくは、５〜７個を含有する。
【０１６３】
「シリル」という用語は、３つのヒドロカルビル部分が結合されたケイ素部分を指す。
【０１６４】
「置換された」という用語は、骨格の１つ以上の炭素上の水素を置換する置換基を有する部分を指す。「置換」又は「で置換された」は、このような置換が、置換された原子及び置換基の許容される原子価にしたがうものであり、置換が、例えば、転位、環化、脱離などにより自然に変換が起こらない安定した化合物をもたらすという暗黙の条件を含むことが理解されるであろう。本明細書において使用される際、「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許容される置換基を含むことが想定される。広い態様において、許容される置換基は、有機化合物の、非環式及び環式、分枝鎖状及び非分枝鎖状、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族置換基を含む。許容される置換基は、適切な有機化合物に対して、１つ以上であってもよく、同じか又は異なり得る。本出願の趣旨では、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基及び／又はヘテロ原子の原子価を満たす、本明細書に記載される有機化合物の任意の許容される置換基を有し得る。
【０１６５】
置換基としては、本明細書に記載される任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、若しくはアシルなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、若しくはチオホルメートなど）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、サルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、又は芳香族若しくは複素芳香環部分が挙げられる。置換基は、必要に応じてそれ自体置換され得ることが、当業者によって理解されるであろう。「非置換」であると具体的に記載されない限り、本明細書における化学部分への言及は、置換された形態を含むものと理解される。例えば、「アリール」基又は部分への言及は、置換及び非置換形態の両方を暗示的に含む。
【０１６６】
「サルフェート」という用語は、当該技術分野において認識され、基−ＯＳＯ３Ｈ、又はその薬学的に許容される塩を指す。
【０１６７】
「スルホンアミド」という用語は、当該技術分野において認識され、一般式
【化１３】
2021506916.tif 000014
によって表される基を指し、式中、Ｒ２９及びＲ３０が、独立して、水素又はアルキルなどのヒドロカルビルを表し、又はＲ２９及びＲ３０が、介在原子と一緒になって、環構造中に４〜８個の原子を有する複素環を完成させる。
【０１６８】
「スルホキシド」という用語は、当該技術分野において認識され、基−Ｓ（Ｏ）−Ｒ３０（式中、Ｒ３０が、ヒドロカルビルを表す）を指す。
【０１６９】
「スルホネート」という用語は、当該技術分野において認識され、基ＳＯ３Ｈ、又はその薬学的に許容される塩を指す。
【０１７０】
「スルホン」という用語は、当該技術分野において認識され、基−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３０（式中、Ｒ３０が、ヒドロカルビルを表す）を指す。
【０１７１】
本明細書において使用される際の「チオアルキル」という用語は、チオール基で置換されたアルキル基を指す。
【０１７２】
本明細書において使用される際の「チオエステル」という用語は、基−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３０又は−ＳＣ（Ｏ）Ｒ３０（式中、Ｒ３０が、ヒドロカルビルを表す）を指す。
【０１７３】
本明細書において使用される際の「チオエーテル」という用語は、酸素が硫黄で置換されたエーテルに相当する。
【０１７４】
「尿素」という用語は、当該技術分野において認識され、一般式
【化１４】
2021506916.tif 000015
によって表されてもよく、式中、Ｒ２９及びＲ３０が、独立して、水素又はアルキルなどのヒドロカルビルを表し、又はＲ２９のいずれかの出現が、Ｒ３０及び介在原子と一緒になって、環構造中に４〜８個の原子を有する複素環を完成させる。
【０１７５】
「保護基」は、分子中の反応性官能基に結合されるとき、官能基の反応性を遮蔽するか、減少させるか、又は防止する原子群を指す。典型的に、保護基は、合成過程中に、必要に応じて、選択的に除去され得る。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ  Ｅｄ．，１９９９，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹ及びＨａｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌｓ．１−８，１９７１−１９９６，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹに見られる。代表的な窒素保護基としては、限定はされないが、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（「ＴＥＳ」）、トリチル及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）などが挙げられる。代表的なヒドロキシル保護基としては、限定はされないが、ヒドロキシル基がアシル化（エステル化）又はアルキル化されるもの、例えば、ベンジル及びトリチルエーテル、並びにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル（例えば、ＴＭＳ又はＴＩＰＳ基）、グリコールエーテル、例えば、エチレングリコール及びプロピレングリコール誘導体及びアリルエーテルが挙げられる。
【０１７６】
「医療提供者」という用語は、人間、地域社会などに医療サービスを提供する個人又は組織を指す。「医療提供者」の例としては、医師、病院、高齢者用継続介護コミュニティー、高度看護施設、亜急性期医療施設、クリニック、多専門クリニック、独立外来センター、在宅医療機関、及びＨＭＯが挙げられる。
【０１７７】
本出願は、化合物式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）（（Ｉａ）など）、又はその薬学的に許容される塩のプロドラッグを含む。「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下で、本出願の治療活性剤（例えば、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）（（Ｉａ）など）の化合物）に変換される化合物を包含することが意図される。プロドラッグを作製するための一般的な方法は、生理学的条件下で加水分解されて、所望の分子を生じる１つ以上の選択された部分を含めるものである。特定の実施形態において、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性によって変換される。例えば、芳香環上にニトロ基を有するプロドラッグが、還元酵素によって還元されて、インビボで対応する活性化合物の所望のアミノ基を生成し得る。別の例において、親化合物中のヒドロキシル、カーボネート、又はカルボン酸などの官能基が、エステルとして示され、これはエステラーゼによって切断され得る。さらに、親化合物中のアミン基が、限定はされないが、カルバメート、Ｎ−アルキル化又はＮ−アシル化形態で存在する（Ｓｉｍｐｌｉｃｉｏ  ｅｔ  ａｌ，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  Ａｍｉｎｅｓ”，Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，（２００８），１３：５１９−５４７）。特定の実施形態において、上で表される製剤中の、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）（（Ｉａ）など）の化合物のいくつか又は全てが、対応する好適なプロドラッグで置換され得る。
【０１７８】
本出願は、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）（（Ｉａ）など）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の代謝産物を含む。「代謝産物」という用語は、生理学的条件下で、例えば特定の酵素経路を介して、親化合物の代謝／生化学的修飾によって生成される化合物を包含することが意図される。例えば、酸化代謝産物が、ピリジン−Ｎ−オキシドへのピリジン環の酸化などの、代謝中の親化合物の酸化によって形成される。別の例において、酸化代謝産物が、ヒドロキシル基をもたらすメトキシ基の脱メチル化によって形成される。
【０１７９】
医薬組成物
本出願の組成物及び方法は、それを必要とする個体を治療するために用いられ得る。特定の実施形態において、個体は、ヒト、又は非ヒト哺乳動物などの哺乳動物である。ヒトなどの動物に投与されるとき、組成物又は化合物は、好ましくは、例えば、本出願の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物として投与される。薬学的に許容される担体は、当該技術分野において周知であり、例えば、水溶液、例えば、水若しくは緩衝生理食塩水又は他の溶媒若しくはビヒクル、例えば、グリコール、グリセロール、オリーブ油などの油、又は注射用有機酸エステルを含む。好ましい実施形態において、このような医薬組成物が、ヒトへの投与、特に、侵襲経路の投与（すなわち、上皮バリアを介した輸送又は拡散を回避する、注射又は注入（ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ）などの経路）のためのものである場合、水溶液は、発熱物質を含まない、又は発熱物質を実質的に含まない。賦形剤は、例えば、薬剤の遅延放出を行うように、又は１つ以上の細胞、組織又は器官を選択的に標的にするように選択され得る。医薬組成物は、錠剤、カプセル剤（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、顆粒剤、再構成用に凍結乾燥されたもの、散剤、液剤、シロップ剤、坐剤、注射などの単位剤形であり得る。組成物はまた、経皮送達系、例えば、皮膚パッチ中に存在し得る。組成物はまた、点眼剤などの、局所投与に好適な液剤中に存在し得る。
【０１８０】
薬学的に許容される担体は、本出願の化合物などの化合物を、例えば、安定させ、溶解度を増加させるか、又は吸収を増加させる働きをする生理学的に許容される薬剤を含有し得る。このような生理学的に許容される薬剤としては、例えば、炭水化物、例えば、グルコース、スクロース又はデキストラン、酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸又はグルタチオン、キレート剤、低分子量タンパク質又は他の安定剤又は賦形剤が挙げられる。生理学的に許容される薬剤を含む、薬学的に許容される担体の選択は、例えば、組成物の投与経路に応じて決まる。製剤又は医薬組成物は、自己乳化型薬剤送達系又は自己マイクロ乳化型薬剤送達系であり得る。医薬組成物（製剤）はまた、リポソーム又は他のポリマーマトリクスであり得、これは、例えば、本出願の化合物を中に組み込むことができる。例えば、リン脂質又は他の脂質を含むリポソームは、作製及び投与が比較的簡単な、非毒性の、生理学的に許容される、代謝可能な担体である。
【０１８１】
「生理学的に許容される」という語句は、本明細書において、妥当な医学的判断の範囲内で、妥当なリスク・ベネフィット比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症なしに、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに好適な化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を指すのに用いられる。
【０１８２】
本明細書において使用される際の「薬学的に許容される担体」という語句は、液体若しくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒又は封入材料などの、薬学的に許容される材料、組成物又はビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分と相溶性であり、患者に有害でないという意味で「許容され」なければならない。薬学的に許容される担体として機能し得る材料のいくつかの例としては、（１）糖、例えば、ラクトース、グルコース及びスクロース；（２）デンプン、例えば、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン；（３）セルロース、及びその誘導体、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及び酢酸セルロース；（４）トラガカント末；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤、例えば、カカオ脂及び坐剤ワックス；（９）油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油；（１０）グリコール、例えば、プロピレングリコール；（１１）ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール；（１２）エステル、例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；（１３）寒天；（１４）緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；（１５）アルギン酸；（１６）発熱性物質除去蒸留水；（１７）等張食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；及び（２１）医薬製剤に用いられる他の非毒性の相溶性物質が挙げられる。
【０１８３】
医薬組成物（製剤）は、例えば、経口で（例えば、水性若しくは非水性の液剤又は懸濁液などの中の飲薬、錠剤、カプセル剤（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、ボーラス、散剤、顆粒剤、舌への適用のためのペースト剤）；口腔粘膜を通した吸収（例えば、舌下に）；肛門に、直腸に若しくは膣内に（例えば、ペッサリー、クリーム又は発泡体として）；非経口で（例えば、滅菌の液剤又は懸濁液として、筋肉内、静脈内、皮下又は髄腔内を含む）；経鼻的に；腹腔内に；皮下に；経皮的に（例えば、皮膚に適用されるパッチとして）；及び局所に（例えば、皮膚に適用されるクリーム、軟膏若しくはスプレーとして、又は点眼剤として）を含むいくつかの投与経路のいずれかによって、対象に投与され得る。化合物はまた、吸入用に製剤化され得る。特定の実施形態において、化合物は、単に、滅菌水中に溶解又は懸濁され得る。適切な投与経路及びそれに好適な組成物の詳細が、例えば、米国特許第６，１１０，９７３号明細書、同第５，７６３，４９３号明細書、同第５，７３１，０００号明細書、同第５，５４１，２３１号明細書、同第５，４２７，７９８号明細書、同第５，３５８，９７０号明細書及び同第４，１７２，８９６号明細書、並びにそれらの中に引用される特許に見られる。
【０１８４】
製剤は、好都合に、単位剤形で提供されてもよく、薬学の技術分野において周知の任意の方法によって調製され得る。担体材料と組み合わされて、単一の剤形を生成し得る有効成分の量は、治療される宿主、特定の投与方法に応じて変化する。担体材料と組み合わされて、単一の剤形を生成し得る有効成分の量は、一般に、治療効果を生じる化合物の量である。一般に、１００パーセントのうち、この量は、約１パーセント〜約９９パーセントの有効成分、好ましくは、約５パーセント〜約７０パーセント、最も好ましくは、約１０パーセント〜約３０パーセントの範囲である。
【０１８５】
これらの製剤又は組成物を調製する方法は、本出願の化合物などの活性化合物を、担体及び、任意に、１つ以上の補助成分と組み合わせる工程を含む。一般に、製剤は、本出願の化合物を、液体担体、若しくは微粉化した固体担体、又はその両方と均一及び密に組み合わせて、次に、必要に応じて、生成物を成形することによって調製される。
【０１８６】
経口投与に好適な本出願の製剤は、カプセル剤（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ（香味付けされた基剤、通常、スクロース及びアカシア又はトラガカントを用いる）、凍結乾燥されたもの、散剤、顆粒剤、又は水性若しくは非水性の液体中の液剤若しくは懸濁液として、又は水中油型若しくは油中水型液体乳剤として、又はエリキシル剤若しくはシロップ剤として、又はトローチとして（ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアなどの不活性な基剤を用いる）及び／又は洗口剤としての形態などであってもよく、それぞれが、有効成分として、所定の量の本出願の化合物を含有する。組成物又は化合物はまた、ボーラス、舐剤又はペーストとして投与され得る。
【０１８７】
経口投与用の固体剤形（カプセル剤（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤など）を調製するために、有効成分は、１つ以上の薬学的に許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム、及び／又は以下のいずれか：（１）充填剤又は増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／又はケイ酸；（２）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／又はアカシア；（３）保湿剤、例えば、グリセロール；（４）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、及び炭酸ナトリウム；（５）溶解遅延剤、例えば、パラフィン；（６）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物；（７）湿潤剤、例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール；（８）吸収剤、例えば、カオリン及びベントナイト粘土；（９）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物；（１０）錯化剤、例えば、修飾及び非修飾シクロデキストリン；及び（１１）着色剤と混合される。カプセル剤（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、錠剤及び丸剤の場合、医薬組成物は、緩衝剤も含み得る。同様のタイプの固体組成物もまた、ラクトース又は乳糖のような賦形剤、並びに高分子量ポリエチレングリコールなどを用いて、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いられ得る。
【０１８８】
錠剤は、任意に、１つ以上の補助成分を用いて、圧縮又は成形によって作製され得る。圧縮錠は、結合剤（例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム又は架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、表面活性剤又は分散剤を用いて調製され得る。成形錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末状の化合物の混合物を好適な機械の中で成形することによって作製され得る。
【０１８９】
医薬組成物の錠剤、及び他の固体剤形、例えば、糖衣錠、カプセル剤（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、丸剤及び顆粒剤は、任意に、切れ目を入れられるか、又はコーティング及びシェル、例えば、腸溶コーティング及び医薬品製剤化技術分野において周知の他のコーティングを用いて調製され得る。それらはまた、例えば、所望の放出プロファイル、他のポリマーマトリクス、リポソーム及び／又はミクロスフェアを提供するために様々な比率でヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて、その中の有効成分の持続性又は制御性放出を提供するために製剤化され得る。それらは、例えば、細菌捕集フィルタに通したろ過によって、又は使用直前に、滅菌水、若しくはある他の滅菌注射用媒体に溶解され得る滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって滅菌され得る。これらの組成物はまた、任意に乳白剤を含有してもよく、胃腸管の特定の部分のみにおいて、又はこの部分において優先的に、任意に、遅延方式で、有効成分を放出する組成物であり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。有効成分はまた、必要に応じて、上述される賦形剤の１つ以上を用いて、マイクロカプセル化された形態であり得る。
【０１９０】
経口投与に有用な液体剤形としては、薬学的に許容される乳剤、再構成用に凍結乾燥されたもの、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤が挙げられる。有効成分に加えて、液体剤形は、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水又は他の溶媒、シクロデキストリン及びその誘導体、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物を含有し得る。
【０１９１】
不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、香料及び防腐剤などの補助剤も含み得る。
【０１９２】
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、並びにそれらの混合物を含有し得る。
【０１９３】
直腸、膣内、又は尿道への投与のための医薬組成物の製剤は、坐剤として提供されてもよく、この坐剤は、１つ以上の活性化合物を、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、坐剤ワックス又はサリチレートを含む、１つ以上の好適な非刺激性賦形剤又は担体と混合することによって調製されてもよく、室温で固体であるが、体温で液体であり、したがって、直腸又は膣腔において融解し、活性化合物を放出する。
【０１９４】
口への投与用の医薬組成物の製剤は、洗口剤、又は経口スプレー、又は経口軟膏として提供され得る。
【０１９５】
それに加えて又はその代わりに、組成物は、カテーテル、ステント、ワイヤ、又は他の腔内デバイスを介した送達用に製剤化され得る。このようなデバイスを介した送達は、膀胱、尿道、尿管、直腸、又は腸への送達に特に有用であり得る。
【０１９６】
膣内投与に好適な製剤は、当該技術分野において適切であることが公知であるような担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体又はスプレー製剤も含む。
【０１９７】
局所又は経皮投与用の剤形は、散剤、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、液剤、パッチ及び吸入剤を含む。活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体と、及び必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝液、又は噴射剤と混合され得る。
【０１９８】
軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、動物性及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、又はそれらの混合物を含有し得る。
【０１９９】
散剤及びスプレーは、活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、又はこれらの物質の混合物を含有し得る。スプレーは、慣用的な噴射剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素及び揮発性非置換炭化水素、例えば、ブタン及びプロパンをさらに含有し得る。
【０２００】
経皮パッチにより、本出願の化合物の制御送達を身体に提供するという利点が加えられた。このような剤形は、活性化合物を適切な媒体中に溶解又は分散させることによって作製され得る。吸収促進剤はまた、皮膚にわたる化合物の流束を増加させるのに使用され得る。このような流束の速度は、速度制御膜を提供すること、又は化合物をポリマーマトリクス若しくはゲル中で分散させることのいずれかによって制御され得る。
【０２０１】
眼用製剤、眼用軟膏、散剤、液剤なども、本出願の範囲内であると想定される。例示的な眼用製剤は、内容が参照により本明細書に援用される、米国特許出願公開第２００５／００８００５６号明細書、同第２００５／００５９７４４号明細書、同第２００５／００３１６９７号明細書及び同第２００５／００４０７４号明細書及び米国特許第６，５８３，１２４号明細書に記載されている。必要に応じて、液体眼用製剤は、涙液、房水若しくは硝子体液と同様の特性を有するか、又はこのような流体と相溶性である。好ましい投与経路は、局部投与（例えば、点眼剤などの局所投与、又はインプラントを介した投与）である。
【０２０２】
本明細書において使用される際の「非経口投与」及び「非経口投与される」という語句は、腸内及び局所投与以外の投与方法（通常は注射による）を意味し、限定はされないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内並びに胸骨内注射及び注入が挙げられる。
【０２０３】
非経口投与に好適な医薬組成物は、１つ以上の活性化合物を、１つ以上の薬学的に許容される滅菌した等張の水性若しくは非水性液剤、分散体、懸濁液若しくは乳剤、又は使用直前に滅菌注射用液剤若しくは分散体に再構成され得る滅菌散剤と組み合わせて含み、これらは、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤、対象とするレシピエントの血液と製剤とを等張にする溶質又は懸濁化剤若しくは増粘剤を含有し得る。
【０２０４】
本出願の医薬組成物に用いられ得る好適な水性及び非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、及びそれらの好適な混合物、植物油、例えば、オリーブ油、及び注射用有機エステル、例えば、オレイン酸エチルが挙げられる。適切な流動性が、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散体の場合、必要な粒度の維持によって、及び界面活性剤の使用によって維持され得る。
【０２０５】
これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤などの補助剤も含有し得る。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などの包含によって確実にされ得る。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を組成物中に含めることが望ましいこともある。さらに、注射用医薬品形態の長期吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの、吸収を遅らせる薬剤の包含によってもたらされ得る。
【０２０６】
場合によっては、薬物の効果を長引かせるために、皮下又は筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅らせることが望ましい。これは、低い水溶性を有する結晶性又は非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成され得る。その際、薬剤の吸収速度は、その溶解速度に依存し、溶解速度は、さらに、結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。或いは、非経口投与される薬剤形態の遅延吸収は、薬剤を油ビヒクル中に溶解又は懸濁させることによって達成される。
【０２０７】
注射用のデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で本発明の化合物のマイクロカプセル化マトリクスを形成することによって作製される。薬剤対ポリマーの比率、及び用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬剤放出の速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤はまた、身体組織と適合するリポソーム又はマイクロエマルジョン中に薬剤を封入することによって調製される。
【０２０８】
本出願の方法に使用するために、活性化合物は、それ自体が与えられるか、又は例えば、０．１〜９９．５％（より好ましくは、０．５〜９０％）の有効成分を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含有する医薬組成物として与えられ得る。
【０２０９】
導入の方法はまた、再充填可能な又は生分解性のデバイスによって提供され得る。タンパク質性生物製剤を含む薬剤の制御送達のために、最近、様々な持続放出ポリマーデバイスが、開発され、インビボで試験されてきた。生分解性及び非分解性ポリマーの両方を含む様々な生体適合性ポリマー（ヒドロゲルを含む）を用いて、特定の標的部位における化合物の持続放出のためのインプラントを形成することができる。
【０２１０】
医薬組成物中の有効成分の実際の投与量レベルは、患者に対して毒性であることなく、特定の患者、組成物、及び投与方法に対して所望の治療応答を達成するのに有効な有効成分の量を得るように変化され得る。
【０２１１】
選択された投与量レベルは、用いられる特定の化合物若しくは化合物の組合せ、又はそのエステル、塩若しくはアミドの活性、投与経路、投与時間、用いられる特定の化合物の排出速度、治療の持続時間、用いられる特定の化合物と組み合わせて使用される他の薬剤、化合物及び／又は材料、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、全般的な健康及び以前の病歴、並びに医学の技術分野において周知の同様の要因を含む様々な要因に応じて決まる。
【０２１２】
当該技術分野において通常の技能を有する医師又は獣医は、必要とされる医薬組成物の治療有効量を容易に決定及び処方することができる。例えば、医師又は獣医は、医薬組成物又は化合物の用量を、所望の治療効果を達成するために必要とされるレベルより低いレベルから開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させることができる。「治療有効量」とは、所望の治療効果を引き起こすのに十分な化合物の濃度を意味する。化合物の有効量が、対象の体重、性別、年齢、及び病歴に応じて変化することが一般に理解される。有効量に影響を与える他の要因としては、限定はされないが、患者の状態の重症度、治療される障害、化合物の安定性、及び、必要に応じて、本出願の化合物とともに投与される別のタイプの治療剤が挙げられる。より多い総用量が、薬剤の複数回投与によって送達され得る。有効性及び投与量を決定する方法は、当業者に公知である（参照により本明細書に援用される、Ｉｓｓｅｌｂａｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １３  ｅｄ．，１８１４−１８８２）。
【０２１３】
一般に、本出願の組成物及び方法において使用される活性化合物の好適な１日用量は、治療効果を生じるのに有効な最も低い用量である化合物の量である。このような有効用量は、一般に、上述される要因に応じて決まる。
【０２１４】
必要に応じて、活性化合物の有効な１日用量は、任意に単位剤形で、１日を通して適切な間隔で別々に投与される１、２、３、４、５、６回以上の分割用量として投与され得る。本出願の特定の実施形態において、活性化合物は、１日２回又は３回投与され得る。好ましい実施形態において、活性化合物は、１日１回投与される。
【０２１５】
この治療を受ける患者は、霊長類、特に、ヒト、及びウマ、ウシ、ブタ及びヒツジなどの他の哺乳動物；及び家禽及びペット全般を含む、治療を必要とする任意の動物である。
【０２１６】
本出願は、本出願の組成物及び方法における、本出願の化合物の薬学的に許容される塩の使用を含む。「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載される化合物に見られる特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸又は塩基を用いて調製される活性化合物の塩を含む。本発明の化合物が、比較的酸性の官能基を含有する場合、このような化合物の中性形態を、十分な量の所望の塩基と、そのまま又は好適な不活性溶媒中のいずれかで接触させることによって、塩基付加塩が得られる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、又はマグネシウム塩、又は同様の塩が挙げられる。本発明の化合物が、アミンなどの比較的塩基性の官能基を含有する場合、このような化合物の中性形態を、十分な量の所望の酸と、そのまま又は好適な不活性溶媒中のいずれかで接触させることによって、酸付加塩が得られる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｃａｒｂｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、リン酸、一水素リン酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）、二水素リン酸（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）、硫酸、一水素硫酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｓｕｌｆｕｒｉｃ  ａｃｉｄ）、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸などのような無機酸から誘導されるもの、並びに酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸などのような比較的非毒性の有機酸から誘導される塩が挙げられる。特定の実施形態において、薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。特定の実施形態において、薬学的に許容される塩は、カンシル酸塩である。特定の実施形態において、化合物の想定される塩としては、限定はされないが、アルキル、ジアルキル、トリアルキル又はテトラアルキルアンモニウム塩が挙げられる。特定の実施形態において、化合物の想定される塩としては、限定はされないが、Ｌ−アルギニン、ベネタミン（ｂｅｎｅｎｔｈａｍｉｎｅ）、ベンザチン、ベタイン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、リチウム、Ｌ−リジン、マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン、ピペラジン、カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン、ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、及び亜鉛塩が挙げられる。特定の実施形態において、化合物の想定される塩としては、限定はされないが、Ｌｉ、Ｎａ、Ｃａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｚｎ又は他の金属塩が挙げられる。アルギネートなどのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツロン酸などのような有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，１−１９を参照）。本発明のいくつかの特定の化合物は、化合物が塩基又は酸付加塩のいずれかに変換されるのを可能にする塩基性及び酸性官能基の両方を含有し得る。
【０２１７】
化合物の中性形態は、好ましくは、塩を、塩基又は酸と接触させ、親化合物を従来の方法で単離することによって再生される。化合物の親形態は、極性溶媒への溶解度などのいくつかの物理的特性が様々な塩形態と異なるが、これらの塩は、それ以外は、本発明の趣旨で化合物の親形態と同等である。
【０２１８】
本出願の化合物（それらの薬学的に許容される塩を含む）はまた、例えば水（水和物としても知られている）、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、アセトアミドなどとの様々な溶媒和物として存在し得る。このような溶媒和物の混合物も調製され得る。このような溶媒和物の供給源は、結晶化の溶媒由来のもの、調製若しくは結晶化の溶媒に固有のもの、又はこのような溶媒に付随するものであり得る。
【０２１９】
本出願の化合物（それらの薬学的に許容される塩を含む）はまた、様々な多形、疑似多形として、又は非晶質状態で存在し得る。本明細書において使用される際、「多形」という用語は、同じ化合物の異なる結晶形態及び他の固体状態分子形態（同じ化合物の水和物、溶媒和物、又は塩などの疑似多形を含む）を指す。異なる結晶多形は、温度、圧力の変化、又は結晶化プロセスの変化の結果としての、格子における分子の異なる充填のため、異なる結晶構造を有する。多形は、ｘ線回折特性、安定性、融点、溶解度、又は特定の溶媒への溶解の速度などのそれらの物理的特性が互いに異なる。したがって、結晶多形形態は、製薬業界における好適な剤形の開発において重要な側面である。
【０２２０】
湿潤剤、乳化剤及び滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム、並びに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び香料、防腐剤及び酸化防止剤も、組成物中に存在し得る。
【０２２１】
薬学的に許容される酸化防止剤の例としては、（１）水溶性酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；（２）油溶性酸化防止剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなど；及び（３）金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などが挙げられる。
【０２２２】
特定の実施形態において、本出願は、本明細書に記載される疾患又は病態のいずれかを治療又は予防するための本出願の化合物の適切な製剤及び投与量を決定し、動物における有効性及び毒性について特定された製剤の治療的プロファイリングを行い、許容される治療的プロファイルを有する特定された製剤を販売するための流通網を提供することによって、医薬品事業を行うための方法を含む。特定の実施形態において、本方法は、医療提供者に製剤を販売するための販売グループを提供することをさらに含む。
【０２２３】
特定の実施形態において、本出願は、本明細書に記載される疾患又は病態のいずれかを治療又は予防するための本出願の化合物の適切な製剤及び投与量を決定し、製剤のさらなる開発及び販売のための権利を第三者にライセンス供与することによって、医薬品事業を行うための方法に関する。
【実施例】
【０２２４】
実施例１：合成プロトコル
本出願の化合物のいくつかの非限定的な実施例が以下に続く。
【０２２５】
一般的な方法
全ての温度が、セ氏温度（℃）で示され、修正されない。試薬グレードの化学物質及び無水溶媒は、商業的供給源から購入し、特に記載されない限り、さらに精製せずに使用した。生成物の名称は、Ｄｏｔｍａｔｉｃｓ  ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  ｌａｂ  ｎｏｔｅｂｏｏｋに含まれる命名ソフトウェアを用いて決定した。シリカゲルクロマトグラフィーは、１５〜２００ｍＬ／分の溶離剤流量範囲を有する予め充填された使い捨てＳｉＯ２固定相カラム、ＵＶ検出（２５４及び２８０ｎｍ）を用いて、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ機器において行った。逆相分取ＨＰＬＣを、Ｈ２Ｏ（０．０３％の（ＮＨ４）２ＣＯ３／０．３７５％のＮＨ４ＯＨ）中のＭｅＣＮ又はＨ２Ｏ（０．１％のＨＣＯＯＨ）中のＭｅＣＮの勾配で溶離しながら、Ｃ１８カラム、ＵＶ検出（２１４及び２５４ｎｍ）を用いて行った。
【０２２６】
分析ＨＰＬＣクロマトグラムを、ＤＡＤ検出器（１９０ｎｍ〜３００ｎｍ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズの機器を用いて行った。質量スペクトルを、１３０℃でＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ検出器を用いて記録した。質量分析計は、正イオンモードで操作されるエレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）を備え、０．３秒の走査時間で、ｍ／ｚ  １５０〜７５０の間で走査するように設定された。生成物及び中間体を、３．５分間の実行（Ｂ０５）のために１．８ｍＬ／分で２．５分間にわたってＨ２Ｏ（０．０３％の（ＮＨ４）２ＣＯ３／０．３７５％のＮＨ４ＯＨ）中５％〜１００％のＭｅＣＮの高いｐＨ緩衝液勾配を用いたＧｅｍｉｎｉ−ＮＸ（５μＭ、２．０×３０ｍｍ）、及び３．５分間の実行（Ａ０５）のために２．２ｍＬ／分で２．５分間にわたってＨ２Ｏ（０．１％のＨＣＯＯＨ）中５％〜１００％のＭｅＣＮの低いｐＨ緩衝液勾配を用いたＥＶＯ  Ｃ１８（５μＭ、３．０×５０ｍｍ）において、ＨＰＬＣ／ＭＳによって分析した。
【０２２７】
別の分析ＨＰＬＣ方法（Ｃ０５）を、特定の化合物について適用し：分析ＨＰＬＣ分析を、ＰＤＡ検出器（１９０ｎｍ〜４００ｎｍ）を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ２０ＡＤ及びＬＣ３０ＡＤシリーズの機器を用いて行った。質量スペクトルを、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ２０２０検出器を用いて記録した。質量分析計は、正イオンモードで操作されるエレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）を備え、０．５秒の走査時間で、ｍ／ｚ  ９０〜９００の間で走査するように設定された。生成物及び中間体を、３．０分間の実行（ＬＣＭＳ２７）のために１．０ｍＬ／分で２．０分間にわたってＨ２Ｏ（６．５ｍｍｏｌの重炭酸アンモニウム（ｐＨ＝１０）中１０％〜９５％のＭｅＣＮの高いｐＨ緩衝液勾配を用いたＥＶＯ  Ｃ１８（２．６ｍＭ、２．１×５０ｍｍ）、及び３．０分間の実行のために１．２ｍＬ／分で２．０分間にわたってＨ２Ｏ（０．１％のＨＣＯＯＨ）中１０％〜９５％のＭｅＣＮの低いｐＨ緩衝液勾配を用いたＸｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８（２．５ｍＭ、３．０×５０ｍｍ）、又は３．０分間の実行のために１．２ｍＬ／分で２．０分間にわたってＨ２Ｏ（０．０５％のＣＦ３ＣＯＯＨ）中５％〜９５％のＭｅＣＮの低いｐＨ緩衝液勾配を用いたＳｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＯＤＳ  Ｃ１８（２．２ｍＭ、３．０×５０ｍｍ）において、ＨＰＬＣ／ＭＳによって分析した。
【０２２８】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ  ＵｌｔｒａＳｈｉｅｌｄ  ５００ＭＨｚ／５４ｍｍ機器（ＢＺＨ  ４３／５００／７０Ｂ、Ｄ２２１／５４−３２０９）又はＵＬＴＲＡＳＨＩＥＬＤ（商標）（３００ＭＨｚ）又はＡＳＣＥＮＤ（商標）（４００ＭＨｚ）機器のいずれかにおいて記録した。化学シフトは、溶媒ピークを基準とし、溶媒ピークは、１Ｈ  ＮＭＲにおいて、ＣＤＣｌ３については７．２６ｐｐｍで、ＤＭＳＯ−ｄ６については２．５０で、及びＣＤ３ＯＤについては３．３１ｐｐｍで現れる。
【０２２９】
鏡像異性体のキラル分離のための一般的な手順Ａ（キラルＨＰＬＣ）：
順相又は逆相カラムクロマトグラフィーによって精製されたラセミ体化合物（＞９５％の純度）を、分取キラルＨＰＬＣカラムによってさらに精製した。典型的に使用されるキラルカラムは、以下のとおりであった：（ａ）ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、２・２５ｃｍ、５μｍ；（ｂ）ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、２．０ｃｍ  Ｉ．Ｄ．２・２５ｃｍ  Ｌ、（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ  １、２１．１・２５０ｍｍ、５μｍ；（ｃ）ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ、２・２５ｃｍ、５μｍ；（ｄ）ＣＨＩＲＡＬ  ＡＲＴ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ、２＊２５ｃｍ、５μｍ。移動相Ａ：Ｈｅｘ、移動相Ｂ：ＩＰＡ又はＥｔＯＨ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：化合物極性及びカラム条件に応じて１０〜４５分で５Ｂ〜９５Ｂ；ＵＶ検出器：２５４／２２０ｎｍ。各鏡像異性体を含有する画分を、蒸発乾固させ、ＣＨ３ＣＮ及び水に溶解させ、次に、凍結乾燥させて、両方の鏡像異性体を固体化合物として得た。
【０２３０】
鏡像異性体のキラル分離のための一般的な手順Ｂ（キラルＨＰＬＣ）：
順相又は逆相カラムクロマトグラフィーによって精製されたラセミ体化合物（＞９５％の純度）を、Ｌｕｘ  Ｃ４カラム（１５０×４．６ｍｍ）：移動相Ａ（ヘプタン）、移動相Ｂ（ＥｔＯＨ）、典型的な勾配＝１０％のＢ、ＵＶ検出器：２３０ｎｍを用いて、分取キラルＨＰＬＣによってさらに精製した。
【０２３１】
絶対配置の決定／割り当て：
Ｋｅａｐ１のＢＴＢドメインに結合されたいくつかの化合物の結晶構造を決定し、それにより、分子の絶対配置の割り当てが得られた。例示的なプロトコルについては実施例２を参照されたい。Ｘ線が決定された化合物は、Ｓ配置にあることが分かり、鏡像異性体対のうちより活性な方に相当していた。鏡像異性体が分離されたが、絶対配置が割り当てられていない化合物については、データが、試験された単一の鏡像異性体について示される。規定の立体化学なしで描かれ、「鏡像異性体Ａ」と表示される化合物については、その化合物について本出願全体を通して提供される全てのデータは、より活性な鏡像異性体についてのものである。規定の立体化学なしで描かれ、「鏡像異性体Ｂ」と表示される化合物については、その化合物について本出願全体を通して提供される全てのデータは、より活性の低い鏡像異性体についてのものである。規定の立体化学なしで描かれ、「鏡像異性体Ａ」とも「鏡像異性体Ｂ」とも表示されない化合物については、その化合物について本出願全体を通して提供される全てのデータは、ラセミ体についてのものである。
【０２３２】
【表１】
2021506916.tif 000016
【０２３３】
化合物１Ａ〜４Ａの合成
【化１５】
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【化１６】
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化合物１Ａ：７，７−ジメチル−４，６−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール−５−オン
【化１７】
2021506916.tif 000019
化合物１Ａ、工程１：７，７−ジメチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン
【化１８】
2021506916.tif 000020
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（１０．０ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）を、ｔ−ブタノール（３２０ｍＬ）に溶解させた。粉砕したばかりのＫＯｔＢｕ（１８．０ｇ、１６０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を２３℃で１時間撹拌し、ヨードメタン（８．５０ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を２３℃で２．５時間撹拌した。水（４００ｍＬ）を加え、水性相をＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を、水（４００ｍＬ）、塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０〜２０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（２２０ｇのカートリッジ）によって精製して、表題化合物を油（５．１８ｇ、４４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ４．０４−３．９１（ｍ，４Ｈ）、２．６０−２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．０−１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．９１−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．１６（ｓ、６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：１８５．３．ＨＰＬＣ（Ｂ０５）ｔＲ＝１．５０ｍｉｎ．
【０２３４】
化合物１Ａ、工程２：（９Ｚ）−９−（ヒドロキシメチレン）−７，７−ジメチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］−デカン−８−オン
【化１９】
2021506916.tif 000021
鉱油中６０％のＮａＨ（１．３９ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のギ酸エチル（４．６０ｍＬ、５６．９ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に０℃で少しずつ加えた。乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の７，７−ジメチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（５．１２ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。添加が完了した後、混合物を２３℃に温め、１時間撹拌し、次に、２時間にわたって７０℃に加熱した。２３℃に冷却した後、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）を加え、有機相を１ＮのＮａＯＨ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた水性相を、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で洗浄し、濃ＨＣｌ（約３０ｍＬ）でｐＨ３になるまで酸性化した。水性相をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を、塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を油（４．０５ｇ、６９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １４．７６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｑ，Ｊ＝０．９Ｈｚ、４Ｈ）、２．５６（ｓ，２Ｈ）、１．７８（ｓ，２Ｈ）、１．２８（ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：２１３．４．ＨＰＬＣ（Ａ０５）ｔＲ＝１．８７ｍｉｎ．
【０２３５】
化合物１Ａ、工程３：７’，７’−ジメチルスピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−４，６−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール］
【化２０】
2021506916.tif 000022
ＡｃＯＨ（１５０ｍＬ）中の（９Ｚ）−９−（ヒドロキシメチレン）−７，７−ジメチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（３．９１ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の溶液を、水（１０ｍＬ）中のＨＯ−ＮＨ２．ＨＣｌ（１．４１ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（２．１７ｍＬ、４０．５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を６０℃で３時間撹拌した。１ＮのＮａＯＨ（３００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）を加えた。水性相をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３（３×２００ｍＬ）及び塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解させ、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（３×１００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を油（３．３０ｇ、８６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．０６（ｓ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，４Ｈ）、２．７５（ｓ，２Ｈ）、１．９７（ｓ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：２１０．４．ＨＰＬＣ（Ｂ０５）ｔＲ＝１．７３ｍｉｎ．
【０２３６】
化合物１Ａ、工程４：７，７−ジメチル−４，６−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール−５−オン
【化２１】
2021506916.tif 000023
７’，７’−ジメチルスピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−４，６−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール］（３．２６ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を、アセトン（７５ｍＬ）に溶解させ、及び１ＭのＨＣｌ水溶液（７５ｍＬ、７５．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１．５時間にわたって７０℃に加熱した。混合物を２３℃に冷却し、１ＮのＮａＯＨ（７０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で希釈した。水性相をＥｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０〜３０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇのカートリッジ）によって精製した後、ヘキサンから研和して、表題化合物を固体（１．６４ｇ、６４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．１０（ｓ，１Ｈ）、３．３３（ｓ，２Ｈ）、２．６１（ｓ，２Ｈ）、１．３９（ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：１６６．３．ＨＰＬＣ（Ａ０５）ｔＲ＝１．６０ｍｉｎ．
【０２３７】
化合物２Ａ：（７，７−ジメチル−６Ｈ−１，２−ベンゾオキサゾール−５−イル）ボロン酸
【化２２】
2021506916.tif 000024
化合物２Ａ、工程１：（７，７−ジメチル−６Ｈ−１，２−ベンゾオキサゾール−５−イル）トリフルオロメタンスルホネート
【化２３】
2021506916.tif 000025
ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳ（１．０Ｍ、２２２ｍＬ、２２２ｍｍｏｌ）を、−７８℃でＴＨＦ（２．１０Ｌ）中の７，７−ジメチル−４，６−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール−５−オン（３５．０ｇ、２１２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（トルフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（９９．８ｇ、２５４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を−７８℃で２．５時間撹拌した。混合物を２３℃に温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ（４００ｍＬ）で希釈した。水性相をＤＣＭ（２×４００ｍＬ）で抽出し、組み合わされた有機相を、塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃ（１５％）で溶離するシリカプラグ上でのろ過によって精製して、表題化合物を油（６１．９ｇ；９８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．１４（ｓ，１Ｈ）、６．３２（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．４０（ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：２９８．２．ＨＰＬＣ（Ａ０５）ｔＲ＝２．４１ｍｉｎ．
【０２３８】
化合物２Ａ、工程２：７−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６Ｈ−１，２−ベンゾオキサゾール
【化２４】
2021506916.tif 000026
ビス（ピナコラト）ジボロン（９．８９ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３．８２ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６８４ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、及びＰＰｈ３（５１０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を、トルエン（１００ｍＬ）に溶解させた。溶液を、２０分間にわたってＮ２ガスでパージし、トルエン（２０ｍＬ）中の（７，７−ジメチル−６Ｈ−１，２−ベンゾオキサゾール−５−イル）トリフルオロメタンスルホネート（５．７９ｇ、１９．４８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を５０℃で１６時間撹拌した。混合物を２３℃に冷却し、水（２００ｍＬ）及びＤＣＭ（２００ｍＬ）を加えた。水性相をＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、組み合わされた有機相を、塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、ＤＣＭ（８００ｍＬ）で洗浄しながらシリカゲルのパッド上でろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物を固体（表題化合物及びビス（ピナコラト）ジボロンの１：２．８混合物）（９．０９ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．００（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．２９（ｓ，１２Ｈ）、１．２８（ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：２７６．３．ＨＰＬＣ（Ｂ０５）ｔＲ＝２．２２ｍｉｎ．
【０２３９】
化合物２Ａ、工程３：（７，７−ジメチル−６Ｈ−１，２−ベンゾオキサゾール−５−イル）ボロン酸
【化２５】
2021506916.tif 000027
７−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６Ｈ−１，２−ベンゾオキサゾール（４．２０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、２６％純粋）、過ヨウ素酸ナトリウム（１９．６ｇ、９１．６ｍｍｏｌ）、及び酢酸アンモニウム（７．０６ｇ、９１．６ｍｍｏｌ）をフラスコに量り入れた。アセトン（１８０ｍＬ）及び水（１８０ｍＬ）の混合物を加え、混合物を２３℃で１６時間撹拌した。溶液をろ過し、ろ液を減圧下で部分的に濃縮した。水性相をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、組み合わされた有機相を、塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン（３０ｍＬ）から研和した。得られた固体をヘキサン（３０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させて、表題化合物を固体（６２０ｍｇ、３３％、２工程）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．３５（ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：１９４．０ＨＰＬＣ（Ｂ０５）ｔＲ＝１．５３ｍｉｎ．
【０２４０】
化合物３Ａ：４Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７，１’−シクロプロパン］−５（６Ｈ）−オン
【化２６】
2021506916.tif 000028
化合物３Ａ、工程１：７，７−ジメチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン
【化２７】
2021506916.tif 000029
塩化アセチル（６４９ｇ、８２６９ｍｍｏｌ）を、０℃でＣＨ３ＣＮ（５Ｌ）中のＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルメタンジアミン（６５０ｇ、６３６１ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を２５℃で２０時間撹拌した。１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（９９４ｇ、６３６１ｍｍｏｌ）を、０℃で上記の混合物に加え、室温で５時間撹拌した。Ｅｔ２Ｏ（３Ｌ）を加え、２時間撹拌した。沈殿物をろ過によって収集し、Ｅｔ２Ｏ（１．５Ｌ）で洗浄した。固体を塩水（３Ｌ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３（１０１１ｇ）で処理し、ＤＣＭ（３×１．５Ｌ）で抽出した。組み合わされた有機層を、塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、所望の生成物７−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（１２００ｇ、８８％）を淡黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １．６４−１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．９２−２．０６（ｍ，２Ｈ）、２．１８（ｓ，６Ｈ）、２．２１−２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．３２−２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．５４−２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．７４−２．８７（ｍ，１Ｈ）、３．９１−４．１０（ｍ，４Ｈ）、１Ｈ  なし．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：２１４．ＨＰＬＣ（Ｃ０５）ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ．
【０２４１】
化合物３Ａ、工程２：Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−１−（８−オキソ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−イル）メタンアミニウム
【化２８】
2021506916.tif 000030
ヨードメタン（９５８ｇ、６７５１ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ２Ｏ（２．５Ｌ）中の７−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（１２００ｇ、５６２６ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を２０℃で１６時間撹拌した。沈殿物をろ過によって収集し、Ｅｔ２Ｏ（１Ｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−１−（８−オキソ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−イル）メタンアミニウム（１８００ｇ、９０％）を白色の固体として得て、それをさらに精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．８４−１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．９７−２．０７（ｍ，１Ｈ）、２．０６−２．２１（ｍ，１Ｈ）、２．２５−２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．７０−２．８３（ｍ，１Ｈ）、３．０３（ｓ，９Ｈ）、３．２６−３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．８５−３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．９３−４．０９（ｍ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ−Ｉ−］＋：２２８．ＨＰＬＣ（Ｃ０５）ｔＲ＝０．２８ｍｉｎ．
【０２４２】
化合物３Ａ、工程３：７−メチレン−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール
【化２９】
2021506916.tif 000031
酸化アルミニウム（８００ｇ、７８４６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７Ｌ）中のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−１−（８−オキソ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−イル）メタンアミニウムヨージド（１８００ｇ、５０６７ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を２０℃で１．５時間撹拌し、０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（７００ｍＬ）、続いてＮａＢＨ４（９６ｇ、２５３３ｍｍｏｌ、数回に分けて）で処理し、０℃で３０分間撹拌した。混合物をＡｌ２Ｏ３に通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、ろ液を濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜２０％のＥｔＯＡｃの溶離勾配）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、７−メチレン−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（７５０ｇ、８７％）を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １．６８−１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．８４−２．０４（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ  、１Ｈ）、２．６０（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９−４．０６（ｍ，４Ｈ）、４．１７−４．２５（ｍ，１Ｈ）、４．８５−４．８８（ｍ，１Ｈ）、５．０３−５．０６（ｍ，１Ｈ）、ＯＨ  なし．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋：１５３．ＨＰＬＣ（Ｃ０５）ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ．
【０２４３】
化合物３Ａ、工程４：６，９−ジオキサジスピロ［２．１．４５．３３］ドデカン−１２−オール
【化３０】
2021506916.tif 000032
ジエチル亜鉛（ヘキサン溶液）（１４５０ｍＬ、１４５０ｍｍｏｌ）を、窒素下で、０℃でＤＣＭ（５００ｍＬ）中の７−メチレン−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（１４３ｇ、８４０ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を０℃で２０分間撹拌し、０℃で、ジヨードメタン（６５０ｇ、２４２７ｍｍｏｌ）で滴下して処理し、室温で２０分間及び５０℃で１５時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、他の３つのバッチ（合計で５５０ｇの出発材料）と組み合わせた。有機層を分離し、ＮａＣｌ水溶液（１×３Ｌ）で洗浄した。組み合わされた水層を、ＤＣＭ及びＭｅＯＨ（１０：１、５×３Ｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜２０％のＥｔＯＡｃの溶離勾配）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、６，９−ジオキサジスピロ［２．１．４５．３３］ドデカン−１２−オール（４９０ｇ、８９％）を淡黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ０．２１−０．５７（ｍ，４Ｈ）、１．０１−１．１０（ｍ，１Ｈ）、１．６１−２．０４（ｍ，４Ｈ）、２．１６（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０−３．１９（ｍ，１Ｈ）、３．８３−４．０３（ｍ，４Ｈ）、ＯＨ  なし．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋：１６７．ＨＰＬＣ（Ｃ０５）ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ．
【０２４４】
化合物３Ａ、工程５：６，９−ジオキサジスピロ［２．１．４５．３３］ドデカン−１２−オン
【化３１】
2021506916.tif 000033
クロロクロム酸ピリジニウム（４６３ｇ、２１４９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１７００ｍＬ）中のシリカゲル（５６０ｇ、１７９１ｍｍｏｌ）及び６，９−ジオキサジスピロ［２．１．４５．３３］ドデカン−１２−オール（３３０ｇ、１７９１ｍｍｏｌ）の混合物に少しずつ加えた。得られた混合物を５０℃で１６時間撹拌した。このバッチを、さらなる後処理のために他の２つのバッチ（合計で４９０ｇの出発材料）と組み合わせた。組み合わされた混合物をＣｅｌｉｔｅに通してろ過し、ＤＣＭで洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜１０％のＥｔＯＡｃの溶離勾配）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、６，９−ジオキサジスピロ［２．１．４５．３３］ドデカン−１２−オン（３６０ｇ、７３．５％）を淡黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ０．６８−０．７５（ｍ，２Ｈ）、１．２４−１．３４（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｓ，２Ｈ）、２．０８−２．２３（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｔ，Ｊ＝７．４、６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３−４．１５（ｍ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：１８３ＨＰＬＣ（Ｃ０５）ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ．
【０２４５】
化合物３Ａ、工程６：（Ｚ）−１１−（ヒドロキシメチレン）−６，９−ジオキサジスピロ［２．１．４５．３３］ドデカン−１２−オン
【化３２】
2021506916.tif 000034
ＴＨＦ（６００ｍＬ）中の６，９−ジオキサジスピロ［２．１．４５．３３］ドデカン−１２−オン（１７０ｇ、９３２．９４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１Ｌ）及びＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中のナトリウムエトキシド（９５ｇ、１３９９ｍｍｏｌ）及びギ酸エチル（２２５ｍＬ、２７９９ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を、室温で１時間及び７０℃で２時間撹拌し、さらなる後処理のために他の２つのバッチ（合計で３６０ｇの出発材料）と組み合わせた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、１ＭのＮａＯＨ水溶液（３Ｌ）に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（２×１．５Ｌ）で洗浄した。水層を、濃ＨＣｌでｐＨ３〜４に調整し、ＤＣＭ（２×２Ｌ）で抽出した。組み合わされた有機層を、塩水（１×２Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、所望の生成物（３８０ｇ、９１％）を褐色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ０．８４（ｑ，Ｊ＝３．９、３．９、３．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．４８（ｑ，Ｊ＝３．８、３．８、３．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８（ｓ，２Ｈ）、２．６６（ｓ，２Ｈ）、３．９６−４．１３（ｍ，４Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、１４．９０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１１；ＨＰＬＣ（Ｃ０５）ｔＲ＝１．１３ｍｉｎ．
【０２４６】
化合物３Ａ、工程７：４’Ｈ，６’Ｈ−ジスピロ［シクロプロパン−１，７’−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５’，２’’−［１，３］ジオキソラン］
【化３３】
2021506916.tif 000035
ＡｃＯＨ（１．４Ｌ）中の（Ｚ）−１１−（ヒドロキシメチレン）−６，９−ジオキサジスピロ［２．１．４５．３３］ドデカン−１２−オン（１６０ｇ、７６１ｍｍｏｌ）の溶液を、水（２８０ｍＬ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（５８．２ｇ、８３７ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１６４ｇ、１６７４ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に加えた。混合物を８０℃で１時間撹拌し、他のバッチ（合計で３７５ｇの出発材料）と一緒に後処理した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、１ＭのＮａＯＨ水溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化した。混合物をＤＣＭ（３×１．２Ｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得て、それを、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４’Ｈ，６’Ｈ−ジスピロ［シクロプロパン−１，７’−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５’，２’’−［１，３］ジオキソラン］（３００ｇ、８０％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ  ０．８８−０．９４（ｍ，２Ｈ）、１．３２−１．３８（ｍ，２Ｈ）、１．９７（ｓ，２Ｈ）、２．７９（ｓ，２Ｈ）、３．９８−４．０９（ｍ，４Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０８；ＨＰＬＣ（Ｃ０５）ｔＲ＝１．６８ｍｉｎ．
【０２４７】
化合物３Ａ、工程８：４Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７，１’−シクロプロパン］−５（６Ｈ）−オン
【化３４】
2021506916.tif 000036
４’Ｈ，６’Ｈ−ジスピロ［シクロプロパン−１，７’−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５’，２’’−［１，３］ジオキソラン］（３００ｇ、２０３ｍｍｏｌ）を、１ＭのＨＣｌ水溶液（１．２Ｌ）及びアセトン（６００ｍＬ）に加え、７５℃で５時間撹拌し、濃縮し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×６００ｍＬ）で抽出し、塩水（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得て、それを、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７，１’−シクロプロパン］−５（６Ｈ）−オン（１７５ｇ、７５％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ０．９３−１．０１（ｍ，２Ｈ）、１．３４−１．４４（ｍ，２Ｈ）、２．６８（ｓ，２Ｈ）、３．４５（ｓ，２Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６４；ＨＰＬＣ（Ｃ０５）ｔＲ＝１．４７ｍｉｎ．
【０２４８】
化合物４Ａ：４Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７，１’−シクロプロパン］−５（６Ｈ）−オン
【化３５】
2021506916.tif 000037
化合物４Ａ、工程１：１，４−ジオキサジスピロ［４．１．４７．３５］テトラデカン−１２−オン
【化３６】
2021506916.tif 000038
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２１．５５ｇ、１９２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（１５ｇ、９６ｍｍｏｌ）及び１，４−ジブロモブタン（２０．７４ｇ、９６．０４ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を１００℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、水（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得て、それを、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜１０％のＥｔＯＡｃの溶離勾配）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、１，４−ジオキサジスピロ［４．１．４７．３５］テトラデカン−１２−オン（９．００ｇ、４４．６％）を淡黄色の油として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１１；ＨＰＬＣ（Ｃ０５）ｔＲ＝１．３０ｍｉｎ．
【０２４９】
化合物４Ａ、工程２：（Ｚ）−１３−（ヒドロキシメチレン）−１，４−ジオキサジスピロ［４．１．４７．３５］テトラデカン−１２−オン
【化３７】
2021506916.tif 000039
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１，４−ジオキサジスピロ［４．１．４７．３５］テトラデカン−１２−オン（９．００ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の、ナトリウムエトキシド（４．３７ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）、ギ酸エチル（１０．３４ｍＬ、１２８．４０ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を、室温で１時間及び７０℃で２時間撹拌し、１ＭのＮａＯＨ水溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（２×２００ｍＬ）で洗浄した。混合物をＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、粗生成物（Ｚ）−１３−（ヒドロキシメチレン）−１，４−ジオキサジスピロ［４．１．４７．３５］テトラデカン−１２−オン（３．００ｇ、２９．４％）を淡黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．６８−１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．７２−１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．８０−１．８７（ｍ，４Ｈ）、２．１２（ｓ，２Ｈ）、２．５９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．０１（ｓ，４Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、１４．８０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３９；ＨＰＬＣ（Ｃ０５）ｔＲ＝１．３９ｍｉｎ（９０％）．
【０２５０】
化合物４Ａ、工程３：４’Ｈ，６’Ｈ−ジスピロ［シクロプロパン−１，７’−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５’，２’’−［１，３］ジオキソラン］
【化３８】
2021506916.tif 000040
ＡｃＯＨ（５０ｍＬ）中の（Ｚ）−１１−（ヒドロキシメチレン）−６，９−ジオキサジスピロ［２．１．４５．３３］ドデカン−１２−オン（３．００ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の溶液を、水（１０ｍＬ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０９ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（３．０８ｇ、３１．３９ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に加えた。得られた混合物を８０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（７５ｍＬ）及び塩水（７５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得て、それを、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜１５％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４’Ｈ，６’Ｈ−ジスピロ［シクロプロパン−１，７’−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５’，２’’−［１，３］ジオキソラン］（１．３０ｇ、４４％）を淡黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．７２−１．８６（ｍ，４Ｈ）、１．８９−１．９８（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｓ，２Ｈ）、２．０４−２．１４（ｍ，２Ｈ）、２．７２（ｓ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，４Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３６；ＨＰＬＣ（Ｃ０５）ｔＲ＝１．０３６ｍｉｎ（１００％）．
【０２５１】
化合物４Ａ、工程４：４’Ｈ，６’Ｈ−ジスピロ［シクロプロパン−１，７’−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５’，２’’−［１，３］ジオキソラン］
【化３９】
2021506916.tif 000041
４’Ｈ，６’Ｈ−ジスピロ［シクロペンタン−１，７’−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５’，２’’−［１，３］ジオキソラン］（１．３ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）を、１ＭのＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）及びアセトン（１０ｍＬ）に加えた。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得て、それを、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７，１’−シクロペンタン］−５（６Ｈ）−オン（０．７０ｇ、６６％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．６６−１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．８８−１．９９（ｍ，２Ｈ）、２．０６−２．１６（ｍ，２Ｈ）、２．６８（ｓ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，２Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９２；ＨＰＬＣ（Ｃ０５）ｔＲ＝１．２７０ｍｉｎ（１００％）．
【０２５２】
本出願の化合物の調製に適用可能な一般的な合成方法の概要が、以下のスキームに示される。
【０２５３】
方法Ａ
【化４０】
2021506916.tif 000042
方法Ｂ
【化４１】
2021506916.tif 000043
方法Ｃ
【化４２】
2021506916.tif 000044
方法Ｄ
【化４３】
2021506916.tif 000045
方法Ｅ
【化４４】
2021506916.tif 000046
方法Ｆ
【化４５】
2021506916.tif 000047
方法Ｇ
【化４６】
2021506916.tif 000048
方法Ｈ
【化４７】
2021506916.tif 000049
化合物１：３−メトキシ−５，５−ジメチル−６−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］シクロヘキセン−１−カルボニトリル
【化４８】
2021506916.tif 000050
化合物１、工程１：７，７−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−４，６−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール−５−オール
【化４９】
2021506916.tif 000051
ヘキサン中２．５０Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（４．００ｍＬ、９．９９ｍｍｏｌ）を、窒素下で、−７８℃で乾燥ＤＣＭ（６ｍＬ）中の２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（２．２６ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加え、混合物を３０分間撹拌した。乾燥ＤＣＭ（９．００ｍＬ）中の７，７−ジメチル−４，６−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール−５−オン（化合物Ａ１、６００ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。溶液を−７８℃で２時間撹拌した。混合物を、−７８℃で、ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）で希釈し、２３℃に温めた。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、水性相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０５０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのカートリッジ）、並びにＭｅＣＮ（１０〜１００％）及び０．１％の（ＮＨ４）２ＣＯ３及び０．４％のＮＨ４ＯＨを含有する水で溶離する逆相クロマトグラフィー（２５ｇ、Ｃ−１８カートリッジ）によって精製して、表題化合物を油（４２２ｍｇ、３７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．７６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．７５−７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝５．１、１．５、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｓ，１Ｈ）、３．１３（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１５．９、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．２６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．９４（ｄｄ，Ｊ＝１３．９、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．５７（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：３１３．２ＨＰＬＣ（Ｂ０５）ｔＲ＝２．１６ｍｉｎ．
【０２５４】
化合物１、工程２：５−メトキシ−７，７−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−４，６−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール
【化５０】
2021506916.tif 000052
ＴＨＦ（１４ｍＬ）中の７，７−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−４，６−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール−５−オール（４２２ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃でＴＨＦ（１４ｍＬ）中のヘキサメチルホスホルアミド（０．４７０ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）及びＮａＨＭＤＳ（１．６２ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）の溶液に加えた。５分間の撹拌の後、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（０．３１０ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃で５分間撹拌した。混合物を５分間にわたって２３℃に温め、水（２．００ｍＬ）で希釈した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、水性相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で洗浄しながらシリカのプラグに通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物を油（４４０ｍｇ、９９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．７４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．８６−７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．１、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１６．５、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．１３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．１１（ｓ，１Ｈ）、１．５２（ｓ，３Ｈ）、１．２４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：３２７．２ＨＰＬＣ（Ｂ０５）ｔＲ＝２．４１ｍｉｎ．
【０２５５】
化合物１、工程３：５−メトキシ−３，３−ジメチル−２−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］シクロヘキサンカルボニトリル
【化５１】
2021506916.tif 000053
５−メトキシ−７，７−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−４，６−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール（４４０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及びＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中２５重量％、１．６７ｍＬ、３０．１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）に溶解させ、混合物を２３℃で２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を加え、水性相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０〜５０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのカートリッジ）によって精製して、表題化合物を油（３０３ｍｇ、６９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．７７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０−７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝５．１、１．６、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４−４．２９（ｍ，１Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、２．８８−２．８４（ｍ，２Ｈ）、２．２７−２．１７（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，３Ｈ）、１．１９（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：３２７．２ＨＰＬＣ（Ｂ０５）ｔＲ＝１．５５ｍｉｎ．
【０２５６】
化合物１、工程４：３−メトキシ−５，５−ジメチル−６−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−シクロヘキセン−１−カルボニトリル
【化５２】
2021506916.tif 000054
ＤＣＭ（１．００ｍＬ）中のピリジン（１５０μＬ、１．８６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃でＤＣＭ（３．００ｍＬ）中のフェニルセレニルクロリド（３５６ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＤＣＭ（８．７０ｍＬ）中の５−メトキシ−３，３−ジメチル−２−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］シクロヘキサンカルボニトリル（３０３ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、溶液を０℃で２．５時間撹拌した。１ＭのＨＣｌ（２．００ｍＬ）、続いて水（５．００ｍＬ）を加え、相を分離した。過酸化水素（４．５６ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ、３５％）を、０℃で有機相に滴下して加えた。混合物を０℃で３０分間激しく撹拌した。混合物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で希釈した。水性相をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、組み合わされた有機相を、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０〜３０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（２５ｇのカートリッジ）によって精製して、表題化合物を固体（２１０ｍｇ、７０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．７６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１−７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．１、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｄｄ，Ｊ＝１４．６、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．１９（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．４０（ｓ，３Ｈ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：３２５．３ＨＰＬＣ（Ａ０５）ｔＲ＝２．３３ｍｉｎ．
【０２５７】
化合物２：３−（６−ブロモ−２−ピリジル）−３−メトキシ−５，５−ジメチル−６−オキソ−シクロヘキセン−１−カルボニトリル
【化５３】
2021506916.tif 000055
化合物２、工程１：８−（６−ブロモ−２−ピリジル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール
【化５４】
2021506916.tif 000056
ヘキサン中２．５０Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（２９．６ｍＬ、７４．１ｍｍｏｌ）を、−７８℃でＤＣＭ（８０ｍＬ）中の２，６−ジブロモピリジン（１６．１ｇ、６７．９ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加え、混合物を−７８℃で２時間撹拌した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（９．６５ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間にわたって滴下して加えた。撹拌を−７８℃で２時間続け、混合物を２３℃にゆっくりと温め、１８時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）を加え、水性相をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物をヘキサン（４００ｍＬ）から研和して、表題化合物を固体（１４．７ｇ、７６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．５５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３−７．３２（ｍ，２Ｈ）、４．１８（ｓ，１Ｈ）、４．０８−３．８７（ｍ，４Ｈ）、２．２４−１．９８（ｍ，４Ｈ）、１．８１−１．６４（ｍ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：３１４．１．ＨＰＬＣ（Ｂ０５）ｔＲ＝１．７７ｍｉｎ．
【０２５８】
化合物２、工程２：２−ブロモ−６−（８−メトキシ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリジン
【化５５】
2021506916.tif 000057
鉱油中６０重量％のＮａＨ（３．８２ｇ、９５．５ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（７５ｍＬ）中の８−（６−ブロモ−２−ピリジル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（１０．０ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ加えた。混合物を２３℃に温め、３０分間撹拌した。ヨードメタン（６．３４ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２３℃で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を加え、水性相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０〜４０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇのカートリッジ）によって精製して、表題化合物を固体（９．８０ｍｇ、９４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．５３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．７、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．７、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５−３．８６（ｍ，４Ｈ）、３．０７（ｓ，３Ｈ）、２．３３−２．０５（ｍ，２Ｈ）、２．１０−１．８３（ｍ，４Ｈ）、１．７７−１．６０（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ−Ｏｍｅ＋Ｈ］＋：２９６．３．ＨＰＬＣ（Ｂ０５）ｔＲ＝２．０２ｍｉｎ．
【０２５９】
化合物２、工程３：４−（６−ブロモ−２−ピリジル）−４−メトキシ−シクロヘキサノン
【化５６】
2021506916.tif 000058
２−ブロモ−６−（８−メトキシ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリジン（９．７９ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）に溶解させ、及び３ＭのＨＣｌ（４９．７ｍＬ、１４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２３℃で３時間撹拌した。１ＮのＮａＯＨ（１５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を加え、水性相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０〜３０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇのカートリッジ）によって精製して、表題化合物を固体（７．４９ｇ、８９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．５９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．７、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．７、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）、２．７６−２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．４５−２．３３（ｍ，４Ｈ）、２．３３−２．２２（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：２８４．２．ＨＰＬＣ（Ｂ０５）ｔＲ＝１．８２ｍｉｎ．
【０２６０】
化合物２、工程４：４−（６−ブロモ−２−ピリジル）−４−メトキシ−２，２−ジメチル−シクロヘキサノン
【化５７】
2021506916.tif 000059
ｔ−ブタノール（２０ｍＬ）を、４−（６−ブロモ−２−ピリジル）−４−メトキシ−シクロヘキサノン（１．４２ｇ、５．００ｍｍｏｌ）及びＫＯｔＢｕ（１．１８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を２３℃で１時間撹拌し、ヨードメタン（０．６５４ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を２３℃で２０時間続けた。水（５０ｍＬ）を加え、水性相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０〜３０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのカートリッジ）によって精製して、表題化合物を固体（０．５９１ｇ、３８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．５７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．７、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．７、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４（ｓ，３Ｈ）、２．９６−２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．６１−２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．４２−２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．３７（ｓ，３Ｈ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ−Ｏｍｅ＋Ｈ］＋：２８０．１．ＨＰＬＣ（Ａ０５）ｔＲ＝２．３８ｍｉｎ．
【０２６１】
化合物２、工程５：（６Ｚ）−４−（６−ブロモ−２−ピリジル）−６−（ヒドロキシメチレン）−４−メトキシ−２，２−ジメチル−シクロヘキサノン
【化５８】
2021506916.tif 000060
ギ酸エチル（５．００ｍＬ、６１．９ｍｍｏｌ）及び４−（６−ブロモ−２−ピリジル）−４−メトキシ−２，２−ジメチル−シクロヘキサノン（３１２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却した。ＭｅＯＨ中２５重量％のＮａＯＭｅの溶液（２．５０ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を２３℃に温め、３．５時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）を加え、水性相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を、塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０〜２０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのカートリッジ）によって精製して、表題化合物を固体（２４５ｍｇ、７２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １４．８７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．５、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５−３．１４（ｍ，１Ｈ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）、２．７８（ｄｔ，Ｊ＝１５．８、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．９５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．４０（ｓ，３Ｈ）、１．１９（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：３４０．５．ＨＰＬＣ（Ｂ０５）ｔＲ＝１．３４ｍｉｎ．
【０２６２】
化合物２、工程６：５−（６−ブロモ−２−ピリジル）−５−メトキシ−７，７−ジメチル−４，６−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール
【化５９】
2021506916.tif 000061
ＥｔＯＨ（２７ｍＬ）及び水（３．００ｍＬ）を、（６Ｚ）−４−（６−ブロモ−２−ピリジル）−６−（ヒドロキシメチレン）−４−メトキシ−２，２−ジメチル−シクロヘキサノン（２．２５ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）に加えた。ヒドロキシルアミン塩酸塩（４．６０ｇ、６６．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８５℃で１時間加熱した。水（５０ｍＬ）を加え、水性相を、Ｅｔ２Ｏ／ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）の２：１混合物で抽出した。組み合わされた有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を油（２．１８ｇ、９８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．６２−７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．３、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１６．６、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．１３−２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，３Ｈ）、１．２７（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：３３７．５．ＨＰＬＣ（Ｂ０５）ｔＲ＝２．３９ｍｉｎ．
【０２６３】
化合物２、工程７：５−（６−ブロモ−２−ピリジル）−５−メトキシ−３，３−ジメチル−２−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル
【化６０】
2021506916.tif 000062
Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）中の５−（６−ブロモ−２−ピリジル）−５−メトキシ−７，７−ジメチル−４，６−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール（２．１８ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＯＨ中２５重量％のＮａＯＭｅの溶液（１４ｍＬ、６４．８ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を２３℃で１．５時間撹拌した。混合物をＥｔ２Ｏ：ＤＣＭ（５０ｍＬ）の２：１混合物で希釈し、１ＮのＨＣｌ（６７ｍＬ）でｐＨ４になるまで酸性化した。水性相を、Ｅｔ２Ｏ：ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）の２：１混合物で抽出した。組み合わされた有機相を、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０〜３０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのカートリッジ）によって精製して、表題化合物を固体（１．５２ｇ、７２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．６１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．７９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．４４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．１６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ、３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：３３７．５．ＨＰＬＣ（Ｂ０５）ｔＲ＝１．４６ｍｉｎ．
【０２６４】
化合物２、工程８：３−（６−ブロモ−２−ピリジル）−３−メトキシ−５，５−ジメチル−６−オキソ−シクロヘキセン−１−カルボニトリル
【化６１】
2021506916.tif 000063
塩化フェニルセレン（０．５７５ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（２．５０ｍＬ）に溶解させた。ＤＣＭ（１．５０ｍＬ）中のピリジン（０．２４３ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、混合物を０℃で２０分間撹拌した。ＤＣＭ（２．５０ｍＬ）中の５−（６−ブロモ−２−ピリジル）−５−メトキシ−３，３−ジメチル−２−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル（０．５０６ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、混合物を０℃で３時間撹拌した。１ＮのＨＣｌ（１．５０ｍＬ）を加え、相を分離した。水中のＨ２Ｏ２（２．９２ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ．３５％）を、０℃で有機相に滴下して加え、混合物を０℃で４０分間激しく撹拌した。水（１５ｍＬ）を加え、水性相をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）、塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物をヘキサンから研和して、表題化合物を固体（０．４１３ｇ、８２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．９９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．７、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．９、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．２１（ｄｄ，Ｊ＝１４．６、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．３８（ｓ，３Ｈ）、１．０７（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：３３５．８．ＨＰＬＣ（Ａ０５）ｔＲ＝２．３１ｍｉｎ．
【０２６５】
化合物３：３−メトキシ−５，５−ジメチル−６−オキソ−３−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］シクロヘキセン−１−カルボニトリル
【化６２】
2021506916.tif 000064
化合物３、工程１：７，７−ジメチル−５−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−４，６−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール−５−オール
【化６３】
2021506916.tif 000065
実施例１の工程１について記載されるように、表題化合物を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の、７，７−ジメチル−４，６−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール−５−オン（６００ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（２．２６ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）及びヘキサン中２．５０Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（３．９９ｍＬ、９．９９ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０〜５０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのカートリッジ）、並びにＭｅＣＮ（１０〜１００％）及び０．１％の（ＮＨ４）２ＣＯ３及び０．４％のＮＨ４ＯＨを含有する水で溶離する逆相クロマトグラフィー（２５ｇ、Ｃ−１８カートリッジ）によって精製して、表題化合物を油（４７４ｍｇ、４２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．８７−８．８４（ｍ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．３、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｓ，１Ｈ）、３．０９（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１５．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２４（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．９４（ｄｄ，Ｊ＝１３．９、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．５７（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：３１３．２ＨＰＬＣ（Ｂ０５）ｔＲ＝２．１８ｍｉｎ．
【０２６６】
化合物３、工程２：５−メトキシ−７，７−ジメチル−５−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−４，６−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール
【化６４】
2021506916.tif 000066
実施例１の工程２について記載されるように、表題化合物を、ＴＨＦ（１．００ｍＬ）中の、７，７−ジメチル−５−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−４，６−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール−５−オール（４７４ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルホスホルアミド（０．５３ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ）、ＮａＨＭＤＳ（１．８２ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）、及びトリフルオロメタンスルホン酸メチル（０．３４ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物を油（４９４ｍｇ、９９％）として得た。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：３２７．１  ＨＰＬＣ（Ｂ０５）ｔＲ＝２．４２分。
【０２６７】
化合物３、工程３：５−メトキシ−３，３−ジメチル−２−オキソ−５−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］シクロヘキサンカルボニトリル
【化６５】
2021506916.tif 000067
実施例１の工程３について記載されるように、表題化合物を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）中の、５−メトキシ−７，７−ジメチル−５−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−４，６−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール（４９４ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）及びＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中２５重量％、１．８８ｍＬ、３３．８ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０〜５０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのカートリッジ）によって精製して、表題化合物を油（３０４ｍｇ、６２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．８２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．３、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２−４．２７（ｍ，１Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、２．８４−２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．２２−２．１７（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，３Ｈ）、１．１７（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：３２７．２ＨＰＬＣ（Ｂ０５）ｔＲ＝１．５４ｍｉｎ．
【０２６８】
化合物３、工程４：３−メトキシ−５，５−ジメチル−６−オキソ−３−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］シクロヘキセン−１−カルボニトリル
【化６６】
2021506916.tif 000068
実施例１の工程４について記載されるように、表題化合物を、ＤＣＭ（８．７０ｍＬ）中の、５−メトキシ−３，３−ジメチル−２−オキソ−５−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］シクロヘキサンカルボニトリル（３０４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．１５ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）、フェニルセレニルクロリド（３５７ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）及び過酸化水素（４．５８ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ、３５％）から調製した。生成物を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０〜３０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのカートリッジ）によって精製して、表題化合物を固体（２３７ｍｇ、７９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．８５−８．８２（ｍ，１Ｈ）、８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．３、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｄｄ，Ｊ＝１４．６、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．２０（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．３９（ｓ，３Ｈ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：３２５．２ＨＰＬＣ（Ａ０５）ｔＲ＝２．３３ｍｉｎ．
【０２６９】
化合物４：３−（１−イソキノリル）−３−メトキシ−５，５−ジメチル−６−オキソ−シクロヘキセン−１−カルボニトリル
【化６７】
2021506916.tif 000069
化合物４、工程１：５−（１−イソキノリル）−７，７−ジメチル−４，６−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール−５−オール
【化６８】
2021506916.tif 000070
実施例１の工程１について記載されるように、表題化合物を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、７，７−ジメチル−４，６−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール−５−オン（５００ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、１−ブロモイソキノリン（１．２７ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）及びヘキサン中２．５０Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（２．４４ｍＬ、６．１０ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０〜５０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇのカートリッジ）、並びにＭｅＣＮ（１０〜１００％）及び０．１％の（ＮＨ４）２ＣＯ３及び０．４％のＮＨ４ＯＨを含有する水で溶離する逆相クロマトグラフィー（４０ｇ、Ｃ−１８カートリッジ）によって精製して、表題化合物を油（２９４ｍｇ、３６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．４８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１、６．９、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４、６．９、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、３．６９（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１６．６、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．９５（ｄｄ，Ｊ＝１４．２、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．６６（ｓ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：２９５．２ＨＰＬＣ（Ｂ０５）ｔＲ＝２．２４ｍｉｎ．
【０２７０】
化合物４、工程２：５−（１−イソキノリル）−５−メトキシ−７，７−ジメチル−４，６−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール
【化６９】
2021506916.tif 000071
実施例１の工程２について記載されるように、表題化合物を、ＴＨＦ（６．００ｍＬ）中の、５−（１−イソキノリル）−７，７−ジメチル−４，６−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール−５−オール（１４７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルホスホルアミド（０．１７ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）、ＮａＨＭＤＳ（０．６０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中Ｍ）及びトリフルオロメタンスルホン酸メチル（０．１１ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物を油（１５４ｍｇ、９９％）として得た。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：３０９．２  ＨＰＬＣ（Ｂ０５）ｔＲ＝２．４５分。
【０２７１】
化合物４、工程３：５−（１−イソキノリル）−５−メトキシ−３，３−ジメチル−２−オキソ−シクロヘキサン−カルボニトリル
【化７０】
2021506916.tif 000072
実施例１の工程３について記載されるように、表題化合物を、ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（８．００ｍＬ）中の、５−（１−イソキノリル）−５−メトキシ−７，７−ジメチル−４，６−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール（１５４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中２５重量％、０．２９ｍＬ、４．９９ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０〜４０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのカートリッジ）によって精製して、表題化合物を油（９０．０ｍｇ、５８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ９．００（ｄｄ，Ｊ＝８．７、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２、６．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４、６．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｄｄ，Ｊ＝１４．０、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２（ｄｔ，Ｊ＝１４．６、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１３（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１５．０、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．１２（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．５５（ｓ，３Ｈ）、１．１４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：３０９．２ＨＰＬＣ（Ｂ０５）ｔＲ＝１．７２ｍｉｎ．
【０２７２】
化合物４、工程４：３−（１−イソキノリル）−３−メトキシ−５，５−ジメチル−６−オキソ−シクロヘキセン−１−カルボニトリル
【化７１】
2021506916.tif 000073
実施例１の工程４について記載されるように、表題化合物を、ＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の、５−（１−イソキノリル）−５−メトキシ−３，３−ジメチル−２−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル（９０．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ピリジン（４７．２μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）、フェニルセレニルクロリド（１１２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び過酸化水素（１．４３ｍＬ、５．８４ｍｍｏｌ、３５％）から調製した。生成物を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０〜４０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのカートリッジ）によって精製して、表題化合物を固体（６４．５ｍｇ、７２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．８７−８．８２（ｍ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｔｄ、Ｊ＝６．９、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３−７．６７（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１４．６、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．４０（ｓ，３Ｈ）、０．８９（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：３０７．２ＨＰＬＣ（Ａ０５）ｔＲ＝２．５４ｍｉｎ．
【０２７３】
化合物５：３−（３−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−５，５−ジメチル−６−オキソシクロヘキサ−１−エンカルボニトリル（鏡像異性体Ａ）
【化７２】
2021506916.tif 000074
化合物５、工程１：５−［３−（ジフルオロメチル）−２−ピリジル］−７，７−ジメチル−４，６−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール−５−オール
【化７３】
2021506916.tif 000075
実施例１の工程１について記載されるように、表題化合物を、ＤＣＭ（４．５０ｍＬ）中の、７，７−ジメチル−４，６−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール−５−オン（２２５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）２−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）ピリジン（５７１ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）及びｎ−ＢｕＬｉ（１．１０ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５０Ｍ）から調製した。生成物を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０〜５０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（２５ｇのカートリッジ）、並びにＭｅＣＮ（１０〜１００％）及び０．１％の（ＮＨ４）２ＣＯ３及び０．４％のＮＨ４ＯＨを含有する水で溶離する逆相クロマトグラフィー（４０ｇ、Ｃ−１８カートリッジ）によって精製して、表題化合物を油（１５３ｍｇ、４２％として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．６４−８．５９（ｍ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｔ，Ｊ＝５５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．９、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８（ｓ，１Ｈ）、２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１６．３、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．３６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７（ｄｄ，Ｊ＝１４．４、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．５７（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：２９５．２ＨＰＬＣ（Ｂ０５）ｔＲ＝２．０９ｍｉｎ．
【０２７４】
化合物５、工程２：５−［３−（ジフルオロメチル）−２−ピリジル］−５−メトキシ−７，７−ジメチル−４，６−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール
【化７４】
2021506916.tif 000076
実施例１の工程２について記載されるように、表題化合物を、ＴＨＦ（３．００ｍＬ）中の、５−［３−（ジフルオロメチル）−２−ピリジル］−７，７−ジメチル−４，６−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール−５−オール（７０．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）ヘキサメチルホスホルアミド（８３．０μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＮａＨＭＤＳ（０．２９ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）及びトリフルオロメタンスルホン酸メチル（５４．０μＬ、１．００ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物を油（７３．０ｍｇ、９９％）として得た。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：３０９．１  ＨＰＬＣ（Ｂ０５）ｔＲ＝２．３６分。
【０２７５】
化合物５、工程３：５−［３−（ジフルオロメチル）−２−ピリジル］−５−メトキシ−３，３−ジメチル−２−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル
【化７５】
2021506916.tif 000077
実施例１の工程３について記載されるように、表題化合物を、ＭｅＯＨ（２．５０ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（４．００ｍＬ）中の、５−［３−（ジフルオロメチル）−２−ピリジル］−５−メトキシ−７，７−ジメチル−４，６−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール（７３．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中２５重量％、０．１４ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０〜４０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのカートリッジ）によって精製して、表題化合物を油（４９．０ｍｇ、６７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．７、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｔ，Ｊ＝５５．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．９、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｄｄ，Ｊ＝１４．１、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）、３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１４．４、１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６−２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．２３（ｄｄ，Ｊ＝１５．１、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．４６（ｓ，３Ｈ）、１．１４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：３０９．２ＨＰＬＣ（Ｂ０５）ｔＲ＝１．５３ｍｉｎ．
【０２７６】
化合物５、工程４：３−［３−（ジフルオロメチル）−２−ピリジル］−３−メトキシ−５，５−ジメチル−６−オキソ−シクロヘキセン−１−カルボニトリル
【化７６】
2021506916.tif 000078
実施例１の工程４について記載されるように、表題化合物を、ＤＣＭ（１．６６ｍＬ）中の、５−［３−（ジフルオロメチル）−２−ピリジル］−５−メトキシ−３，３−ジメチル−２−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル（４９．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ピリジン（２６．０μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）、フェニルセレニルクロリド（６０．８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び過酸化水素（０．７８ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ、３５％）から調製した。生成物を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０〜５０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのカートリッジ）によって精製して、表題化合物を固体（３１．０ｍｇ、６４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．６５−８．６２（ｍ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝５５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．４３（ｍ，Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ、３Ｈ）、２．３７（ｄｄ，Ｊ＝１４．７、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．１８（ｄ，１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．３８（ｓ，３Ｈ）、１．０３（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：３０７．２ＨＰＬＣ（Ａ０５）ｔＲ＝２．４３ｍｉｎ．
【０２７７】
化合物５、工程５：３−（３−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−５，５−ジメチル−６−オキソシクロヘキサ−１−エンカルボニトリル（鏡像異性体Ａ）
【化７７】
2021506916.tif 000079
（２０．８ｍｇのラセミ体から出発して）鏡像異性体のキラル分離のための一般的な手順Ｂを用いて鏡像異性体を分離して、異性体１（７ｍｇ、ｅｅ＝９９％）及び異性体２（５ｍｇ、ｅｅ＝９２％、鏡像異性体Ａ）を得た。
【０２７８】
化合物６：３−［３−（ジフルオロメチル）−２−ピリジル］−３−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−６−オキソ−シクロヘキセン−１−カルボニトリル
【化７８】
2021506916.tif 000080
化合物６、工程１：５−［３−（ジフルオロメチル）−２−ピリジル］−５−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル
【化７９】
2021506916.tif 000081
実施例１の工程３について記載されるように、表題化合物を、ＭｅＯＨ（２．５０ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（４．００ｍＬ）中の、５−［３−（ジフルオロメチル）−２−ピリジル］−７，７−ジメチル−４，６−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール−５−オール（７５．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中２５重量％、０．１５ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０〜４０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのカートリッジ）によって精製して、表題化合物を油（２７．０ｍｇ、３６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．６３（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５−８．０９（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｔ，Ｊ＝５４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．７、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｄｄ，Ｊ＝１３．８、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４（ｔ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０、４．９、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．３５（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．５１（ｓ，３Ｈ）、１．１７（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：２９５．２ＨＰＬＣ（Ｂ０５）ｔＲ＝１．３１ｍｉｎ．
【０２７９】
化合物６、工程２：３−［３−（ジフルオロメチル）−２−ピリジル］−３−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−６−オキソ−シクロヘキセン−１−カルボニトリル
【化８０】
2021506916.tif 000082
実施例１の工程４について記載されるように、表題化合物を、ＤＣＭ（１．００ｍＬ）中の、５−［３−（ジフルオロメチル）−２−ピリジル］−５−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル（２７．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ピリジン（１４．８μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）、フェニルセレニルクロリド（３５．１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び過酸化水素（０．４５ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ、３５％）から調製した。生成物を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０〜５０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのカートリッジ）によって精製して、表題化合物を固体（１０．３ｍｇ、３８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．６７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３−７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｓ，１Ｈ）、２．３４（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．２３（ｄｄ，Ｊ＝１４．９、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．４７（ｓ，３Ｈ）、１．１４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：２９３．１ＨＰＬＣ（Ａ０５）ｔＲ＝２．２４ｍｉｎ．
【０２８０】
化合物７：３−メトキシ−５，５−ジメチル−６−オキソ−３−（３−フェニル−２−ピリジル）シクロヘキセン−１−カルボニトリル
【化８１】
2021506916.tif 000083
フェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ、０．４５ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下でＴＨＦ（０．７５ｍＬ）中のＺｎＣｌ２（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、０．５２ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を２０分間撹拌し、ＮＭＰ（０．６０ｍＬ）及び３−（３−ブロモ−２−ピリジル）−３−メトキシ−５，５−ジメチル−６−オキソ−シクロヘキセン−１−カルボニトリル（１２５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２．００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２．００ｍＬ）を加え、水性相をＥｔＯＡｃ（２×５．００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０〜４０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのカートリッジ）によって精製して、表題化合物を固体（２１．３ｍｇ、２１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．５８（ｄｄ，Ｊ＝４．７、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．７、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７−７．４３（ｍ，３Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．７、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．２８（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４．５、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．１３（ｄｄ，Ｊ＝１４．５、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．０９（ｓ，３Ｈ）、０．８０（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３３．３ＨＰＬＣ（Ａ０５）ｔＲ＝２．５０ｍｉｎ．
【０２８１】
化合物８：３−メトキシ−３−［６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−２−ピリジル］−５，５−ジメチル−６−オキソ−シクロヘキセン−１−カルボニトリル
【化８２】
2021506916.tif 000084
３−（６−ブロモ−２−ピリジル）−３−メトキシ−５，５−ジメチル−６−オキソ−シクロヘキセン−１−カルボニトリル（５０．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、３−メトキシアゼチジン塩酸塩（９２．７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（１２．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１２２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をマイクロ波容器に量り入れた。混合物を５分間にわたってＮ２ガスでパージし、水（０．３０ｍＬ）及びモノグライム（２．００ｍＬ）を加えた。混合物を５分間にわたってＮ２ガスでパージした。混合物を、１．５時間にわたってマイクロ波照射下で１２５℃に加熱し、減圧下で濃縮した。水（１５ｍＬ）を加え、水性相をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を、塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０〜３０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのカートリッジ）、並びにヘキサン及びＤＣＭ（２０〜１００％）で溶離する（４ｇのカートリッジ）によって２回精製して、表題化合物を固体（１２．５ｍｇ、２４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．０６（ｔ，Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．２、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．４、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．３、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｔｔ、Ｊ＝６．２、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．９、６．３、５．４、１．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１３．１、８．９、４．３、１．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、２．３５−２．１３（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）、１．００（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４２．４ＨＰＬＣ（Ａ０５）ｔＲ＝２．２２ｍｉｎ．
【０２８２】
化合物９：３−メトキシ−５，５−ジメチル−３−（６−メチル−２−ピリジル）−６−オキソ−シクロヘキセン−１−カルボニトリル
【化８３】
2021506916.tif 000085
３−（６−ブロモ−２−ピリジル）−３−メトキシ−５，５−ジメチル−６−オキソ−シクロヘキセン−１−カルボニトリル（１３４ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２６１ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）、メチルトリフルオロホウ酸カリウム（９７．６ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）、水（０．７５ｍＬ）、及びモノグライム（５ｍＬ）を、マイクロ波容器中で混合し、混合物を５分間にわたってＮ２ガスでパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（３２．７ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間にわたってＮ２ガスでパージした。混合物を、１．５時間にわたってマイクロ波照射下で、１２０℃で加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。水（２５ｍＬ）を加え、水性相をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を、塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０〜３０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのカートリッジ）によって精製して、表題化合物を固体（４８．６ｍｇ、４５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．１０（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄｔ，Ｊ＝７．８、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄｔ，Ｊ＝７．７、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、２．３４−２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｓ，３Ｈ）、１．０１（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ−Ｏｍｅ＋Ｈ］＋：２３９．４．ＨＰＬＣ（Ａ０５）ｔＲ＝２．２４ｍｉｎ．
【０２８３】
化合物１０：３−（６−エチル−２−ピリジル）−３−メトキシ−５，５−ジメチル−６−オキソ−シクロヘキセン−１−カルボニトリル
【化８４】
2021506916.tif 000086
３−（６−ブロモ−２−ピリジル）−３−メトキシ−５，５−ジメチル−６−オキソ−シクロヘキセン−１−カルボニトリル（２０１ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）、エチルトリフルオロホウ酸カリウム（１６３ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ（４３．０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３９１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をマイクロ波容器に量り入れた。トルエン（８．１０ｍＬ）及び水（０．９００ｍＬ）を加え、混合物を５分間にわたってＮ２ガスでパージした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１３．５ｍｇ、０．０６００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間にわたってＮ２ガスでパージした。混合物を１００℃で１８時間加熱した。２３℃に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。水（２５ｍＬ）を加え、水性相をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を、塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０〜３０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのカートリッジ）、並びにヘキサン及びＤＣＭ（０〜１００％）で溶離する（１２ｇのカートリッジ）によって２回精製して、表題化合物を固体（１２２ｍｇ、７２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．１４（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．９、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．７、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、２．８１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５−２．２２（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，３Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．０１（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ−Ｏｍｅ＋Ｈ］＋：２５３．３．ＨＰＬＣ（Ａ０５）ｔＲ＝２．３５ｍｉｎ．
【０２８４】
化合物１１：３−メトキシ−５，５−ジメチル−６−オキソ−３−（２−ピリジル）シクロヘキセン−１−カルボニトリル
【化８５】
2021506916.tif 000087
３−（６−ブロモ−２−ピリジル）−３−メトキシ−５，５−ジメチル−６−オキソ−シクロヘキセン−１−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、キサントホス（２５．９ｍｇ、０．０４００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３．３５ｍｇ、０．０１００ｍｍｏｌ）、塩化ジメチルアンモニウム（２３．７ｕＬ、０．３６０ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２９２ｍｇ、０．８９０ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアルに量り入れた。１，４−ジオキサン（１．５０ｍＬ）を、Ｎ２ガスでパージし、加えた。混合物を９５℃で１８時間加熱した。２３℃に冷却した後、混合物を、ＥｔＯＡｃで洗浄しながらセライトのパッドに通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。生成物を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０〜３０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのカートリッジ）、続いて、ＭｅＣＮ及び０．１％の（ＮＨ４）２ＣＯ３及び０．４％のＮＨ４ＯＨを含有する水で溶離するＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を固体（１１．６ｍｇ、１３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８、１．８、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｔ，Ｊ＝８．０、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５、４．９、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．３７（ｓ，３Ｈ）、１．００（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：２５７．３．ＨＰＬＣ（Ｂ０５）ｔＲ＝２．０８ｍｉｎ．
【０２８５】
化合物１２：３−メトキシ−５，５−ジメチル−３−［６−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−２−ピリジル］−６−オキソ−シクロヘキセン−１−カルボニトリル
【化８６】
2021506916.tif 000088
化合物１２、工程１：５−メトキシ−３，３−ジメチル−５−［６−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−２−ピリジル］−２−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル
【化８７】
2021506916.tif 000089
５−（６−ブロモ−２−ピリジル）−５−メトキシ−３，３−ジメチル−２−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル（５２．７ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、２−メチルイミダゾール（２５．７ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５．９５ｍｇ、０．０３００ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（５．６３ｍｇ、０．０３００ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１５３ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波容器中で組み合わせた。ＤＭＦ（０．６００ｍＬ）を、Ｎ２ガスでパージし、容器に加えた。容器を排気し、Ｎ２ガスを（３回）戻し充填した（ｂａｃｋ−ｆｉｌｌｅｄ）。混合物を２３℃で３０分間撹拌し、次に、９０℃で１８時間加熱した。塩水（２５ｍＬ）を加え、水性相をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を、塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃ（５０〜１００％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのカートリッジ）によって精製して、表題化合物を固体（１８．７ｍｇ、３５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．９３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．８、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９−７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄｄ，Ｊ＝１３．９、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．３、４．７、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３（ｔ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｄｄ，Ｊ＝１５．０、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．２１−２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．４６（ｓ，３Ｈ）、１．１７（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：３３９．６．ＨＰＬＣ（Ｂ０５）ｔＲ＝１．３８ｍｉｎ．
【０２８６】
化合物１２、工程２：３−メトキシ−５，５−ジメチル−３−［６−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−２−ピリジル］−６−オキソ−シクロヘキセン−１−カルボニトリル
【化８８】
2021506916.tif 000090
５−メトキシ−３，３−ジメチル−５−［６−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−２−ピリジル］−２−オキソ−シクロヘキサン−カルボニトリル（２８．５ｍｇ、０．０８００ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．００ｍＬ）に溶解させ、混合物を０℃に冷却した。１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（１４．５ｍｇ、０．０５００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。ピリジン（１００ｕＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５５℃で１８時間加熱した。飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）を加え、水性相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を、塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物を、ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ及び０．１％の（ＮＨ４）２ＣＯ３及び０．４％のＮＨ４ＯＨを含有する水で溶離する）によって精製して、表題化合物を固体（３．３０ｍｇ、１２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．９８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．２７（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．３９（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：３３７．６．ＨＰＬＣ（Ａ０５）ｔＲ＝１．５０ｍｉｎ．
【０２８７】
化合物１３：３−メトキシ−５，５−ジメチル−６−オキソ−３−（６−フェニル−２−ピリジル）シクロヘキセン−１−カルボニトリル
【化８９】
2021506916.tif 000091
３−（６−ブロモ−２−ピリジル）−３−メトキシ−５，５−ジメチル−６−オキソ−シクロヘキセン−１−カルボニトリル（５０．０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９７．２ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３６．４ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、モノグライム（１．７５ｍＬ）、及び水（０．２５０ｍＬ）をマイクロ波容器に量り入れ、混合物を、１０分間にわたってＮ２ガスでパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（１２．２ｍｇ、０．０１００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、１０分間にわたってＮ２ガスでパージした。容器を、３０分間にわたってマイクロ波照射下で、１００℃で加熱した。水（１０ｍＬ）を加え、水性相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０〜２０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇのカートリッジ）によって精製して、表題化合物を固体（３３．２ｍｇ、６７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．２３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．９、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７、６．８、１．１Ｈｚ、３Ｈ）、７．４７−７．４２（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．３９（ｓ，３Ｈ）、１．０２（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：３３４．０．ＨＰＬＣ（Ａ０５）ｔＲ＝２．５２ｍｉｎ．
【０２８８】
化合物１４：５，５−ジメチル−３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−２−ピリジル］−６−オキソ−３−（トリジュウテリオ−メトキシ）シクロヘキセン−１−カルボニトリル（鏡像異性体Ａ）
【化９０】
2021506916.tif 000092
化合物１４、工程１：２−ブロモ−６−［８−（トリジュウテリオメトキシ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル］ピリジン
【化９１】
2021506916.tif 000093
化合物２の工程２について記載されるように、表題化合物を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、８−（６−ブロモ−２−ピリジル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（１．００ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、鉱油中６０重量％のＮａＨ（０．２５５ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）、及びヨードメタン−ｄ３（０．４２６ｍＬ、６．８４ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．５３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．７、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．７、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．００−３．９４（ｍ，４Ｈ）、２．２５−２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．０２−１．９０（ｍ，４Ｈ）、１．７１−１．６４（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ−ＯＣＤ３＋Ｈ］＋：２９６．４．ＨＰＬＣ（Ｂ０５）ｔＲ＝２．１３ｍｉｎ．
【０２８９】
化合物１４、工程２：４−（６−ブロモ−２−ピリジル）−４−（トリジュウテリオメトキシ）シクロヘキサノン
【化９２】
2021506916.tif 000094
化合物２の工程３について記載されるように、表題化合物を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の、２−ブロモ−６−［８−（トリジュウテリオメトキシ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル］ピリジン（１．０５ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）及び３ＭのＨＣｌ（５．００ｍＬ）から調製した。生成物を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０〜３０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（２５ｇのカートリッジ）によって精製して、表題化合物を固体（０．６８１ｇ、７５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．８、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６−２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ、４Ｈ）、２．３０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：２８７．５．ＨＰＬＣ（Ｂ０５）ｔＲ＝１．８９ｍｉｎ．
【０２９０】
化合物１４、工程３：４−（６−ブロモ−２−ピリジル）−２，２−ジメチル−４−（トリジュウテリオメトキシ）シクロヘキサノン
【化９３】
2021506916.tif 000095
化合物２の工程４について記載されるように、表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）中の、４−（６−ブロモ−２−ピリジル）−４−（トリジュウテリオメトキシ）シクロヘキサノン（６６１ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、ＫＯｔＢｕ（６４６ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ）、及びヨードメタン（０．３０１ｍＬ、４．８３ｍｍｏｌ）から合成した。生成物を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０〜２０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（２５ｇのカートリッジ）によって精製して、表題化合物を固体（１８９ｍｇ、２６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．５７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．６、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９４−２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．５９−２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．４０−２．３１（ｍ，２Ｈ）、２．０９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．３７（ｓ，３Ｈ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ−ＯＣＤ３＋Ｈ］＋：２８０．７．ＨＰＬＣ（Ｂ０５）ｔＲ＝２．２６ｍｉｎ．
【０２９１】
化合物１４、工程４：（６Ｚ）−４−（６−ブロモ−２−ピリジル）−６−（ヒドロキシメチレン）−２，２−ジメチル−４−（トリジュウテリオメトキシ）シクロヘキサノン
【化９４】
2021506916.tif 000096
化合物２の工程５について記載されるように、表題化合物を、ギ酸エチル（２．５０ｍＬ、３１．０ｍｍｏｌ）中の、４−（６−ブロモ−２−ピリジル）−２，２−ジメチル−４−（トリジュウテリオメトキシ）シクロヘキサノン（１８５ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ中２５重量％のＮａＯＭｅ（１．２５ｍＬ、５．７９ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０〜２０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのカートリッジ）によって精製して、表題化合物を油（１１９ｍｇ、５９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １４．８８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．７、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．６、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１５．８、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．９、２．４、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．９７−１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｓ，３Ｈ）、１．１９（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：３４３．９．ＨＰＬＣ（Ｂ０５）ｔＲ＝１．２８ｍｉｎ．
【０２９２】
化合物１４、工程５：５−（６−ブロモ−２−ピリジル）−７，７−ジメチル−５−（トリジュウテリオメトキシ）−４，６−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール
【化９５】
2021506916.tif 000097
化合物２の工程６について記載されるように、表題化合物を、ＥｔＯＨ（１．６０ｍＬ）及び水（０．２００ｍＬ）中の、（６Ｚ）−４−（６−ブロモ−２−ピリジル）−６−（ヒドロキシメチレン）−２，２−ジメチル−４−（トリジュウテリオ−メトキシ）シクロヘキサノン（１１５ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（２３３ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．６２−７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．３、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１６．６、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．１１（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７（ｄｄ，Ｊ＝１４．４、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．５０（ｓ，３Ｈ）、１．２７（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ−ＯＣＤ３＋Ｈ］＋：３０７．８．ＨＰＬＣ（Ｂ０５）ｔＲ＝２．３８ｍｉｎ．
【０２９３】
化合物１４、工程６：５−（６−ブロモ−２−ピリジル）−３，３−ジメチル−２−オキソ−５−（トリジュウテリオメトキシ）シクロヘキサン−カルボニトリル
【化９６】
2021506916.tif 000098
化合物２の工程７について記載されるように、表題化合物を、Ｅｔ２Ｏ（１．５０ｍＬ）中の、５−（６−ブロモ−２−ピリジル）−７，７−ジメチル−５−（トリジュウテリオメトキシ）−４，６−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール（１００ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ中２５重量％のＮａＯＭｅ（０．６４０ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０〜２０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇのカートリッジ）によって精製して、表題化合物を固体（６１．１ｍｇ、６１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．６１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．７、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．７、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１−４．２１（ｍ，１Ｈ）、２．８２−２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．１７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．４３（ｓ，３Ｈ）、１．１６（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：３４０．８．ＨＰＬＣ（Ｂ０５）ｔＲ＝１．４９ｍｉｎ．
【０２９４】
化合物１４、工程７：３−（６−ブロモ−２−ピリジル）−５，５−ジメチル−６−オキソ−３−（トリジュウテリオメトキシ）シクロヘキセン−１−カルボニトリル
【化９７】
2021506916.tif 000099
化合物２の工程８について記載されるように、表題化合物を、ＤＣＭ（２．５０ｍＬ）中の、塩化フェニルセレン（６７．６ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）、ピリジン（２８．５μＬ、０．３５０ｍｍｏｌ）、５−（６−ブロモ−２−ピリジル）−３，３−ジメチル−２−オキソ−５−（トリジュウテリオメトキシ）シクロヘキサンカルボニトリル（６０．０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、及び水中３５重量％のＨ２Ｏ２（０．３４０ｍＬ、３．５３ｍｍｏｌ）から調製した。生成物をヘキサンから研和して、表題化合物を固体（４０．９ｍｇ、６９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．９８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．７、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．９、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．２６（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．２１（ｄｄ，Ｊ＝１４．６、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．３８（ｓ，３Ｈ）、１．０７（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：３３８．９．ＨＰＬＣ（Ａ０５）ｔＲ＝２．３１ｍｉｎ．
【０２９５】
化合物１４、工程８：５，５−ジメチル−３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−２−ピリジル］−６−オキソ−３−（トリジュウテリオ−メトキシ）シクロヘキセン−１−カルボニトリル
【化９８】
2021506916.tif 000100
化合物１３について記載されるように、表題化合物を、モノグライム（１．７５ｍＬ）及び水（０．２５０ｍＬ）中の、３−（６−ブロモ−２−ピリジル）−５，５−ジメチル−６−オキソ−３−（トリジュウテリオメトキシ）シクロヘキセン−１−カルボニトリル（３９．０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７５．０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）、（１−メチルピラゾール−４−イル）ボロン酸（２９．０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（９．４０ｍｇ、０．０１００ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０〜６０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇのカートリッジ）によって精製して、表題化合物を固体（２４．４ｍｇ、６２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．１５（ｑ，Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１−７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．９、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．８、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、２．３１−２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．２８−２．２４（ｍ，１Ｈ）、１．３８（ｓ，３Ｈ）、１．０２（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：３４１．０．ＨＰＬＣ（Ａ０５）ｔＲ＝２．１４ｍｉｎ．
【０２９６】
化合物１４、工程９：５，５−ジメチル−３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−２−ピリジル］−６−オキソ−３−（トリジュウテリオ−メトキシ）シクロヘキセン−１−カルボニトリル（鏡像異性体Ａ）
【化９９】
2021506916.tif 000101
（２３ｍｇのラセミ体から出発して）鏡像異性体のキラル分離のための一般的な手順Ｂを用いて鏡像異性体を分離して、異性体１（１１ｍｇ、ｅｅ＝９５％）及び異性体２（１１ｍｇ、ｅｅ＝９９．７％；鏡像異性体Ａ）を得た。
【０２９７】
化合物１５：３−メトキシ−５，５−ジメチル−６−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサ−１−エンカルボニトリル（鏡像異性体Ａ）
【化１００】
2021506916.tif 000102
化合物１５、工程１：５−メトキシ−７，７−ジメチル−５−［３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−４，６−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール
【化１０１】
2021506916.tif 000103
ＴＨＦ（６．５０ｍＬ）中の７，７−ジメチル−５−［３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−４，６−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール−５−オール（２０１ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）の混合物を、−７８℃でＴＨＦ（６．５０ｍＬ）中のＨＭＰＡ（２２４ｕＬ、１．２９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ中１．０ＭのＮａＨＭＤＳ（７７２ｕＬ、０．７７０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。５分間の撹拌の後、ＭｅＯＴｆ（１４６ｕＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。混合物を２３℃に温めた後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）を加え、水性相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０〜４０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのカートリッジ）によって精製して、表題化合物を油（１１３ｍｇ、５４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．７、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９−７．３４（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１６．５、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３（ｑ，Ｊ＝０．９Ｈｚ、３Ｈ）、２．４３（ｄｄ，Ｊ＝１４．２、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．９５（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．５２（ｓ，３Ｈ）、１．２０（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：３２７．２．ＨＰＬＣ（Ｂ０５）ｔＲ＝２．４７ｍｉｎ．
【０２９８】
化合物１５、工程２：５−メトキシ−３，３−ジメチル−２−オキソ−５−［３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］シクロヘキサン−カルボニトリル
【化１０２】
2021506916.tif 000104
化合物２４の工程２について記載されるように、表題化合物を、Ｅｔ２Ｏ（１．５０ｍＬ）中の、ＭｅＯＨ中２５重量％のＮａＯＭｅ（０．３６０ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）及び５−メトキシ−７，７−ジメチル−５−［３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−４，６−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール（１０９ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０〜４０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇのカートリッジ）によって精製して、表題化合物を固体（６５．６ｍｇ、６０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．６９（ｄｄ，Ｊ＝４．６、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．２、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３−７．３８（ｍ，１Ｈ）、４．１７（ｄｄ，Ｊ＝１４．１、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１（ｔ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５（ｑ，Ｊ＝１．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．９３（ｄｔ，Ｊ＝１４．８、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．５２（ｄｄ，Ｊ＝１４．８、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．８９（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．４５（ｓ，３Ｈ）、１．１１（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：３２７．３．ＨＰＬＣ（Ｂ０５）ｔＲ＝１．７１ｍｉｎ．
【０２９９】
化合物１５、工程３：３−メトキシ−５，５−ジメチル−６−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］シクロヘキセン−１−カルボニトリル
【化１０３】
2021506916.tif 000105
化合物２の工程８について記載されるように、表題化合物を、ＤＣＭ（２．００ｍＬ）中の、塩化フェニルセレン（１１４ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）、ピリジン（４８．３ｕＬ、０．６００ｍｍｏｌ）、５−メトキシ−３，３−ジメチル−２−オキソ−５−［３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］シクロヘキサンカルボニトリル（９７．５ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、及び水中３５重量％のＨ２Ｏ２（０．５８０ｍＬ、５．９８ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０〜４０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇのカートリッジ）によって精製して、表題化合物を固体（６９．０ｍｇ、７１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．１、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．４２（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｔ，Ｊ＝０．９Ｈｚ、３Ｈ）、２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１４．８、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．０９（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．４０（ｓ，３Ｈ）、１．０９（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：３２５．２．ＨＰＬＣ（Ａ０５）ｔＲ＝２．３３ｍｉｎ．
【０３００】
化合物１５、工程４：３−メトキシ−５，５−ジメチル−６−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサ−１−エンカルボニトリル（鏡像異性体Ａ）
【化１０４】
2021506916.tif 000106
（４０．６ｍｇのラセミ体から出発して）鏡像異性体のキラル分離のための一般的な手順Ｂを用いて鏡像異性体を分離して、異性体１（２０ｍｇ、ｅｅ＝９９．５％）及び異性体２（２０ｍｇ、ｅｅ＝９８．６％、鏡像異性体Ａ）を得た。
【０３０１】
化合物１６：３−メトキシ−５，５−ジメチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）−６−オキソ−シクロヘキセン−１−カルボニトリル
【化１０５】
2021506916.tif 000107
化合物１６、工程１：７，７−ジメチル−５−（６−メチル−３−ピリジル）−６Ｈ−１，２−ベンゾオキサゾール
【化１０６】
2021506916.tif 000108
化合物１７の工程１について記載されるように、表題化合物を、モノグライム（４．００ｍＬ）及び水（１．００ｍＬ）中の、（７，７−ジメチル−６Ｈ−１，２−ベンゾオキサゾール−５−イル）トリフルオロメタンスルホネート（０．５００ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、２−メチルピリジン−５−ボロン酸（０．２８０ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１０ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６．９ｍｇ、０．０５００ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０〜６０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのカートリッジ）によって精製して、表題化合物を固体（１８６ｍｇ；４６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．１、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、１．３９（ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：２４１．２．ＨＰＬＣ（Ａ０５）ｔＲ＝１．３６ｍｉｎ．
【０３０２】
化合物１６、工程２：７，７−ジメチル−５−（６−メチル−３−ピリジル）−４，６−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール−４，５−ジオール
【化１０７】
2021506916.tif 000109
４−メチルモルホリンＮ−オキシド（２４．４ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）及び水中４重量％のＯｓＯ４（０．１６６ｍＬ、０．０３００ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５．５０ｍＬ）及び水（１．００ｍＬ）中の７，７−ジメチル−５−（６−メチル−３−ピリジル）−６Ｈ−１，２−ベンゾオキサゾール（２５．０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を２３℃で１．５時間撹拌した。塩水（２０ｍＬ）を加え、水性相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０〜１００％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇのカートリッジ）によって精製して、表題化合物を固体（２２．８ｍｇ；８０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３（ｓ，１Ｈ）、３．４５（ｓ，１Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、２．０６（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．０１（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．５６（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：２７５．３．ＨＰＬＣ（Ａ０５）ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ．
【０３０３】
化合物１６、工程３：３−メトキシ−５，５−ジメチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）−６−オキソ−シクロヘキセン−１−カルボニトリル
【化１０８】
2021506916.tif 000110
ＴＨＦ中１．０ＭのＮａＨＭＤＳ（０．３１０ｍＬ、０．３１０ｍｍｏｌ）を、−７８℃でＴＨＦ（２．００ｍＬ）中の７，７−ジメチル−５−（６−メチル−３−ピリジル）−４，６−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール−４，５−ジオール（４０．０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。−７８℃で１０分間の撹拌の後、ＭｅＯＴｆ（３４．７ｕＬ、０．３１０ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（２．００ｍＬ）を加え、混合物を２３℃に温めた。塩水（１０ｍＬ）を加え、水性相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２．００ｍＬ）に溶解させ、及びＭｅＯＨ中２５重量％のＮａＯＭｅ（３４．６ｕＬ、０．１６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０°で３０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（２．００ｍＬ）を加え、混合物を２３℃に温めた。塩水（１０ｍＬ）を加え、水性相をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０〜１００％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇのカートリッジ）によって精製して、表題化合物を固体（８．０４ｍｇ；２０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．４、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．１、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｄｄ，Ｊ＝１４．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１５（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．３５（ｓ，３Ｈ）、１．０１（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：２７０．９．ＨＰＬＣ（Ａ０５）ｔＲ＝０．１４ｍｉｎ．
【０３０４】
化合物１７：３−メトキシ−５，５−ジメチル−６−オキソ−３−（ｐ−トリル）シクロヘキセン−１−カルボニトリル
【化１０９】
2021506916.tif 000111
化合物１７、工程１：７，７−ジメチル−５−（ｐ−トリル）−６Ｈ−１，２−ベンゾオキサゾール
【化１１０】
2021506916.tif 000112
（７，７−ジメチル−６Ｈ−１，２−ベンゾオキサゾール−５−イル）トリフルオロメタンスルホネート（２９７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ｐ−トリルボロン酸（１６３ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（６５２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を、マイクロ波容器中で混合した。モノグライム（４．００ｍＬ）及び水（１．００ｍＬ）を加え、混合物を、２０分間にわたってＮ２ガスでパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（４０．８ｍｇ、０．０５００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１０分間にわたってＮ２ガスでパージした。混合物を６０℃で１時間加熱した。２３℃に冷却した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）を加え、水性相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０〜１０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（２５ｇのカートリッジ）によって精製して、表題化合物を固体（１５７ｍｇ、６６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．４０−７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．５、０．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．５２（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：２４０．２．ＨＰＬＣ（Ａ０５）ｔＲ＝２．６０ｍｉｎ．
【０３０５】
化合物１７、工程２：３−メトキシ−５，５−ジメチル−６−オキソ−３−（ｐ−トリル）シクロヘキセン−１−カルボニトリル
【化１１１】
2021506916.tif 000113
メタノール（２．００ｍＬ）を、７，７−ジメチル−５−（ｐ−トリル）−６Ｈ−１，２−ベンゾオキサゾール（５０．０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、臭化アンモニウム（２４．６ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）、及びオキソン（７７．１ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を２３℃で３時間撹拌した。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍＬ）を加え、水性相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２．００ｍＬ）に溶解させた。ＮＥｔ３（０．１５０ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２３℃で１８時間撹拌した。塩水（２０ｍＬ）を加え、水性相をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物を、ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ（１０〜１００％）及び０．１％の（ＮＨ４）２ＣＯ３及び０．４％のＮＨ４ＯＨを含有する水で溶離する）によって精製して、表題化合物を固体（２６．１ｍｇ、４６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．８３（ｄｄ，Ｊ＝１．３、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．２１−７．１６（ｍ，２Ｈ）、３．１４（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｄｄ，Ｊ＝１４．６、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．１８（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）、０．９６（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ−ＯＭｅ］＋：２３８．１．ＨＰＬＣ（Ａ０５）ｔＲ＝２．４６ｍｉｎ．
【０３０６】
化合物１８：３−（２−クロロ−３−ピリジル）−３−メトキシ−５，５−ジメチル−６−オキソ−シクロヘキセン−１−カルボニトリル
【化１１２】
2021506916.tif 000114
化合物１８、工程１：５−（２−クロロ−３−ピリジル）−７，７−ジメチル−４，６−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール−５−オール
【化１１３】
2021506916.tif 000115
化合物１の工程１について記載されるように、表題化合物を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、ヘキサン中２．５０Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（１．６０ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−２−クロロピリジン（０．７２０ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、及び７，７−ジメチル−４，６−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール−５−オン（０．４１０ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０〜７０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（２５ｇのカートリッジ）によって精製して、表題化合物を固体（２１８ｍｇ；３１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．３５（ｄｄ，Ｊ＝４．７、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．８、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．８、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１６．３、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３（ｄｄ，Ｊ＝１４．２、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．５２（ｓ，３Ｈ）、１．２７（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：２７９．２．ＨＰＬＣ（Ａ０５）ｔＲ＝１．８８ｍｉｎ．
【０３０７】
化合物１８、工程２：５−（２−クロロ−３−ピリジル）−５−メトキシ−７，７−ジメチル−４，６−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール
【化１１４】
2021506916.tif 000116
ＴＨＦ中１．０ＭのＮａＨＭＤＳ（０．９３０ｍＬ、０．９３０ｍｍｏｌ）を、−７８℃でＴＨＦ（３．７５ｍＬ）中の１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（０．１７０ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。ＴＨＦ（３．７５ｍＬ）中の５−（２−クロロ−３−ピリジル）−７，７−ジメチル−４，６−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール−５−オール（２１６ｍｇ、０．７７０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。−７８℃で１０分間の撹拌の後、ＭｅＯＴｆ（０．１８０ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。溶液を２３℃に温めた後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）を加え、水性相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０〜５０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのカートリッジ）によって精製して、表題化合物を固体（１３２ｍｇ；５８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．３５（ｄｄ，Ｊ＝４．６、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．８、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．８、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１６．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１４．１、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．３１（ｄｄ，Ｊ＝１４．１、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．４７（ｓ，３Ｈ）、１．１０（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：２９３．１．ＨＰＬＣ（Ａ０５）ｔＲ＝２．０８ｍｉｎ．
【０３０８】
化合物１８、工程３：５−（２−クロロ−３−ピリジル）−５−メトキシ−３，３−ジメチル−２−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル
【化１１５】
2021506916.tif 000117
化合物２４の工程２について記載されるように、表題化合物を、Ｅｔ２Ｏ（２．５０ｍＬ）中の、ＭｅＯＨ中２５重量％のＮａＯＭｅ（１２０ｕＬ、２．１５ｍｍｏｌ）及び５−（２−クロロ−３−ピリジル）−５−メトキシ−７，７−ジメチル−４，６−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール（１２６ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０〜６０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのカートリッジ）によって精製して、表題化合物を固体（８２．７ｍｇ；６６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．４０（ｄｄ，Ｊ＝４．７、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．９、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．８、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１３．６、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９−３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．１４（ｓ，３Ｈ）、２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１４．７、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５（ｔ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．４７（ｓ，３Ｈ）、１．１８（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：２９３．１．ＨＰＬＣ（Ａ０５）ｔＲ＝２．０６ｍｉｎ．
【０３０９】
化合物１８、工程４：３−（２−クロロ−３−ピリジル）−３−メトキシ−５，５−ジメチル−６−オキソ−シクロヘキセン−１−カルボニトリル
【化１１６】
2021506916.tif 000118
化合物２の工程８について記載されるように、表題化合物を、ＤＣＭ（２．００ｍＬ）中の、塩化フェニルセレン（１０３ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）、ピリジン（４３．７ｕＬ、０．５４０ｍｍｏｌ）、５−（２−クロロ−３−ピリジル）−５−メトキシ−３，３−ジメチル−２−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル（７９．０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）、及び水中３５重量％のＨ２Ｏ２（０．５２０ｍＬ、５．４０ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０〜６０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇのカートリッジ）によって精製して、表題化合物を固体（５３．４ｍｇ；６８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．４３（ｄｄ，Ｊ＝４．７、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．８、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．８、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、２．４６（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０８（ｄｄ，Ｊ＝１４．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．４１（ｓ，３Ｈ）、１．１８（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：２９１．１．ＨＰＬＣ（Ａ０５）ｔＲ＝２．１５ｍｉｎ．
【０３１０】
化合物１９：３−メトキシ−５，５−ジメチル−６−オキソ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキセン−１−カルボニトリル
【化１１７】
2021506916.tif 000119
化合物１９、工程１：５−メトキシ−７，７−ジメチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，６−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール
【化１１８】
2021506916.tif 000120
化合物１５の工程１について記載されるように、表題化合物を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、７，７−ジメチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，６−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール−５−オール（１５０ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）、ＨＭＰＡ（１６８ｕＬ、０．９６０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中１．０ＭのＮａＨＭＤＳ（５７８ｕＬ、０．５８０ｍｍｏｌ）、及びＭｅＯＴｆ（１０９ｕＬ、０．９６０ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を、最小量のＥｔＯＡｃに溶解させ、混合物を、ＥｔＯＡｃで洗浄しながらシリカゲルのプラグに通過させた。ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物を油（１４８ｍｇ、９４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．９、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１−７．４１（ｍ，３Ｈ）、３．２５（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１５．６、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．３、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．１２（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．４８（ｓ，３Ｈ）、１．０９（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：３２６．３．ＨＰＬＣ（Ｂ０５）ｔＲ＝２．５２ｍｉｎ．
【０３１１】
化合物１９、工程２：５−メトキシ−３，３−ジメチル−２−オキソ−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキサン−カルボニトリル
【化１１９】
2021506916.tif 000121
化合物２４の工程２について記載されるように、表題化合物を、Ｅｔ２Ｏ（２．００ｍＬ）中の、ＭｅＯＨ中２５重量％のＮａＯＭｅ（０．４６０ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）及び５−メトキシ−７，７−ジメチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，６−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール（１３９ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０〜４０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのカートリッジ）によって精製して、表題化合物を固体（９８．４ｍｇ、７１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．２、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．４４（ｍ，２Ｈ）、４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１３．５、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．９７（ｄｔ，Ｊ＝１３．７、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１（ｔ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１５．０、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．８２（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．４５（ｓ，３Ｈ）、１．１２（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：３２６．３．ＨＰＬＣ（Ｂ０５）ｔＲ＝１．７２ｍｉｎ．
【０３１２】
化合物１９、工程３：３−メトキシ−５，５−ジメチル−６−オキソ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキセン−１−カルボニトリル
【化１２０】
2021506916.tif 000122
化合物２の工程８について記載されるように、表題化合物を、ＤＣＭ（２．００ｍＬ）中の、塩化フェニルセレン（１１５ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）、ピリジン（４８．７ｕＬ、０．６００ｍｍｏｌ）、５−メトキシ−３，３−ジメチル−２−オキソ−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキサンカルボニトリル（９８．０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、及び水中３５重量％のＨ２Ｏ２（０．５９０ｍＬ、６．０２ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０〜４０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇのカートリッジ）によって精製して、表題化合物を固体（３９．７ｍｇ、４１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．８３−７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｄｔ，Ｊ＝８．４、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｄｄ，Ｊ＝１５．２、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．２１（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．４１（ｓ，３Ｈ）、１．１２（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：３２４．１．ＨＰＬＣ（Ａ０５）ｔＲ＝２．４５ｍｉｎ．
【０３１３】
化合物２０：３−メトキシ−５，５−ジメチル−６−オキソ−３−［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］シクロ−ヘキセン−１−カルボニトリル
【化１２１】
2021506916.tif 000123
化合物２０、工程１：５−メトキシ−７，７−ジメチル−５−［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−４，６−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール
【化１２２】
2021506916.tif 000124
化合物１５の工程１について記載されるように、表題化合物を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、７，７−ジメチル−５−［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−４，６−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール−５−オール（１６５ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）、ＨＭＰＡ（１８４ｕＬ、１．０６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中１．０ＭのＮａＨＭＤＳ（６３４ｕＬ、０．６３０ｍｍｏｌ）、及びＭｅＯＴｆ（１２０ｕＬ、１．０６ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を、最小量のＥｔＯＡｃに溶解させ、混合物を、ＥｔＯＡｃで洗浄しながらシリカゲルのプラグに通過させた。ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物を油（１５０ｍｇ、８７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．９４−７．８９（ｍ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．７、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、２．９７（ｄｔ，Ｊ＝１６．６、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．１０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．５１（ｓ，３Ｈ）、１．２６（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：３２７．３．ＨＰＬＣ（Ｂ０５）ｔＲ＝２．４５ｍｉｎ．
【０３１４】
化合物２０、工程２：５−メトキシ−３，３−ジメチル−２−オキソ−５−［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］シクロヘキサン−カルボニトリル
【化１２３】
2021506916.tif 000125
化合物２４の工程２について記載されるように、表題化合物を、Ｅｔ２Ｏ（２．５０ｍＬ）中の、ＭｅＯＨ中２５重量％のＮａＯＭｅ（０．５００ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）及び５−メトキシ−７，７−ジメチル−５−［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−４，６−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール（１５０ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０〜４０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇのカートリッジ）によって精製して、表題化合物を油（１０４ｍｇ、６９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．９５（ｔｄ、Ｊ＝７．９、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．７、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１−４．２６（ｍ，１Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）、２．８５−２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．２４−２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，３Ｈ）、１．１７（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：３２７．２．ＨＰＬＣ（Ｂ０５）ｔＲ＝１．６５ｍｉｎ．
【０３１５】
化合物２０、工程３：３−メトキシ−５，５−ジメチル−６−オキソ−３−［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］シクロヘキセン−１−カルボニトリル
【化１２４】
2021506916.tif 000126
化合物２の工程８について記載されるように、表題化合物を、ＤＣＭ（２．００ｍＬ）中の、塩化フェニルセレン（１１３ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）、ピリジン（４７．６ｕＬ、０．５９０ｍｍｏｌ）、５−メトキシ−３，３−ジメチル−２−オキソ−５−［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］シクロヘキサンカルボニトリル（９６．０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）、及び水中３５重量％のＨ２Ｏ２（０．５７０ｍＬ、５．８８ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０〜４０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇのカートリッジ）によって精製して、表題化合物を固体（４３．７ｍｇ、４６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．０４−７．９８（ｍ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．８、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．３９（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：３２５．２．ＨＰＬＣ（Ａ０５）ｔＲ＝２．３４ｍｉｎ．
【０３１６】
化合物２１：３−（２−ブロモ−３−ピリジル）−３−メトキシ−５，５−ジメチル−６−オキソ−シクロヘキセン−１−カルボニトリル
【化１２５】
2021506916.tif 000127
化合物２１、工程１：５−（２−ブロモ−３−ピリジル）−５−メトキシ−７，７−ジメチル−４，６−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール
【化１２６】
2021506916.tif 000128
化合物１５の工程１について記載されるように、表題化合物を、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の、５−（２−ブロモ−３−ピリジル）−７，７−ジメチル−４，６−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール−５−オール（２００ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）、ＨＭＰＡ（２１５ｕＬ、１．２４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中１．０ＭのＮａＨＭＤＳ（７４３ｕＬ、０．７４０ｍｍｏｌ）、及びＭｅＯＴｆ（１４０ｕＬ、１．２４ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を、最小量のＥｔＯＡｃに溶解させ、ＥｔＯＡｃで洗浄しながらシリカゲルのプラグに通過させた。ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物を固体（１９０ｍｇ、９１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．６、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．８、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．８、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１５．９、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．３６（ｄｄ，Ｊ＝１４．１、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．４７（ｓ，３Ｈ）、１．０９（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：３３７．２．ＨＰＬＣ（Ｂ０５）ｔＲ＝２．００ｍｉｎ．
【０３１７】
化合物２１、工程２：５−（２−ブロモ−３−ピリジル）−５−メトキシ−３，３−ジメチル−２−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル
【化１２７】
2021506916.tif 000129
化合物２４の工程２について記載されるように、表題化合物を、Ｅｔ２Ｏ（３．００ｍＬ）中の、ＭｅＯＨ中２５重量％のＮａＯＭｅ（０．５９０ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ）及び５−（２−ブロモ−３−ピリジル）−５−メトキシ−７，７−ジメチル−４，６−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール（１８３ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０〜５０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのカートリッジ）によって精製して、表題化合物を固体（１２１ｍｇ、６６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．６、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．９、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．８、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１３．６、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２−３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．１３（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６２（ｔ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．８９（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．４７（ｓ，３Ｈ）、１．１８（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：３３７．２．ＨＰＬＣ（Ｂ０５）ｔＲ＝１．１８ｍｉｎ．
【０３１８】
化合物２１、工程３：３−（２−ブロモ−３−ピリジル）−３−メトキシ−５，５−ジメチル−６−オキソ−シクロヘキセン−１−カルボニトリル
【化１２８】
2021506916.tif 000130
化合物２の工程８について記載されるように、表題化合物を、ＤＣＭ（４．００ｍＬ）中の、塩化フェニルセレン（１３９ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）、ピリジン（５８．５ｕＬ、０．７２０ｍｍｏｌ）、５−（２−ブロモ−３−ピリジル）−５−メトキシ−３，３−ジメチル−２−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル（１２２ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、及び水中３５重量％のＨ２Ｏ２（７０３ｕＬ、７．２４ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０〜５０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇのカートリッジ）によって精製して、表題化合物を固体（９１．３ｍｇ、７５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．４０（ｄｄ，Ｊ＝４．６、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．８、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．８、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、２．５４（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０９（ｄｄ，Ｊ＝１４．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、１．１９（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：３３５．１．ＨＰＬＣ（Ａ０５）ｔＲ＝２．２７ｍｉｎ．
【０３１９】
化合物２２：３−（３−ブロモ−２−ピリジル）−３−メトキシ−５，５−ジメチル−６−オキソ−シクロヘキセン−１−カルボニトリル
【化１２９】
2021506916.tif 000131
化合物２２、工程１：５−（３−ブロモ−２−ピリジル）−５−メトキシ−７，７−ジメチル−４，６−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール
【化１３０】
2021506916.tif 000132
化合物１５の工程１について記載されるように、表題化合物を、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の、５−（３−ブロモ−２−ピリジル）−７，７−ジメチル−４，６−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール−５−オール（２００ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）、ＨＭＰＡ（２１５ｕＬ、１．２４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中１．０ＭのＮａＨＭＤＳ（７４３ｕＬ、０．７４０ｍｍｏｌ）、及びＭｅＯＴｆ（１４０ｕＬ、１．２４ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０〜４０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのカートリッジ）によって精製して、表題化合物を固体（１２５ｍｇ；６０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．４５（ｄｄ，Ｊ＝４．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．０、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１５．８、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｄｄ，Ｊ＝１４．３、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３８（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．４９（ｓ，３Ｈ）、１．０９（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：３３７．２．ＨＰＬＣ（Ｂ０５）ｔＲ＝２．３１ｍｉｎ．
【０３２０】
化合物２２、工程２：５−（３−ブロモ−２−ピリジル）−５−メトキシ−３，３−ジメチル−２−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル
【化１３１】
2021506916.tif 000133
化合物２４の工程２について記載されるように、表題化合物を、Ｅｔ２Ｏ（２．００ｍＬ）中の、ＭｅＯＨ中２５重量％のＮａＯＭｅ（０．３９０ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）及び５−（３−ブロモ−２−ピリジル）−５−メトキシ−７，７−ジメチル−４，６−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール（１２２ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０〜５０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのカートリッジ）によって精製して、表題化合物を固体（３６．７ｍｇ、３０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．４８（ｄｄ，Ｊ＝４．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．０、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｄｄ，Ｊ＝１４．０、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１７（ｄｔ，Ｊ＝１４．５、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２（ｓ，３Ｈ）、２．８４−２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．０１（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．４５（ｓ，３Ｈ）、１．１５（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：３３７．２．ＨＰＬＣ（Ｂ０５）ｔＲ＝１．５０ｍｉｎ．
【０３２１】
化合物２２、工程３：３−（３−ブロモ−２−ピリジル）−３−メトキシ−５，５−ジメチル−６−オキソ−シクロヘキセン−１−カルボニトリル
【化１３２】
2021506916.tif 000134
化合物２の工程８について記載されるように、表題化合物を、ＤＣＭ（４．００ｍＬ）中の、塩化フェニルセレン（１４２ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）、ピリジン（６０．０ｕＬ、０．７４０ｍｍｏｌ）、５−（３−ブロモ−２−ピリジル）−５−メトキシ−３，３−ジメチル−２−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル（１２５ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）、及び水中３５重量％のＨ２Ｏ２（７２０ｕＬ、７．４１ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０〜５０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇのカートリッジ）、並びに水（０．１％のＨＣＯＯＨ）及びＭｅＣＮ（１０〜９０％）で溶離する逆相クロマトグラフィー（２５ｇ、Ｃ−１８カートリッジ）によって精製して、表題化合物を固体（７８．４ｍｇ、６３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．０、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１４．６、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．５２（ｄｄ，Ｊ＝１４．６、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）、０．９１（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：３３５．１．ＨＰＬＣ（Ａ０５）ｔＲ＝２．４１ｍｉｎ．
【０３２２】
化合物２３：３−メトキシ−５，５−ジメチル−３−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−６−オキソシクロヘキサ−１−エンカルボニトリル（鏡像異性体Ａ）
【化１３３】
2021506916.tif 000135
３−（３−ブロモ−２−ピリジル）−３−メトキシ−５，５−ジメチル−６−オキソ−シクロヘキセン−１−カルボニトリル（５００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、（１−メチルピラゾール−４−イル）ボロン酸（２８２ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（９７２ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を、マイクロ波容器中で混合した。モノグライム（４．００ｍＬ）及び水（１．００ｍＬ）を加え、混合物を１０分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０９ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を加えた。脱気を１０分間続けた。混合物を６０℃で２時間撹拌した。２３℃に冷却した後、水（５０ｍＬ）を加え、水性相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０〜１００％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（２５ｇのカートリッジ）、並びに水（０．１％のＨＣＯＯＨ）及びＭｅＣＮ（５〜１００％）で溶離する逆相クロマトグラフィー（２５ｇのカートリッジ）によって精製して、表題化合物を固体（０．１８７ｇ；３７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．４６（ｄｄ，Ｊ＝４．７、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．８、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７−７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．８、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、３．２３（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｄｄ，Ｊ＝１４．４、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．１５（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．１０（ｓ，３Ｈ）、０．６３（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：３３６．８．ＨＰＬＣ（Ａ０５）ｔＲ＝１．６２ｍｉｎ．
【０３２３】
（５１ｍｇのラセミ体から出発して）鏡像異性体のキラル分離のための一般的な手順Ｂを用いて鏡像異性体を分離して、異性体１（１６ｍｇ、ｅｅ＝９８．５％）及び異性体２（１３ｍｇ、ｅｅ＝９６．１％、鏡像異性体Ａ）を得た。
【０３２４】
化合物２４：３−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−６−オキソ−３−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］シクロ−ヘキセン−１−カルボニトリル
【化１３４】
2021506916.tif 000136
化合物２４、工程１：７，７−ジメチル−５−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−４，６−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール−５−オール
【化１３５】
2021506916.tif 000137
化合物２の工程１について記載されるように、表題化合物を、ＤＣＭ（７．５０ｍＬ）中の、ヘキサン中２．５０ＭのｎＢｕＬｉ（２．５２ｍＬ、６．３０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−ピリジン（１．３６ｇ、６．００ｍｍｏｌ）、及び７，７−ジメチル−４，６−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール−５−オン（０．５００ｇ、３．００ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０〜５０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（２５ｇのカートリッジ）、並びにＭｅＣＮ（２０〜１００％）及び水（０．０３％の（ＮＨ４）２ＣＯ３／０．３７５％のＮＨ４ＯＨ）で溶離する逆相クロマトグラフィー（４０ｇ、Ｃ−１８カートリッジ）によって精製して、表題化合物を固体（２９６ｍｇ、３２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．７６（ｄｄ，Ｊ＝４．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．１、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０、４．６、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｓ，１Ｈ）、４．６３（ｄｄ，Ｊ＝１３．４、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８（ｔ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３、５．０、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．３９（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．９２（ｄｄ，Ｊ＝１４．５、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．５０（ｓ，３Ｈ）、１．１５（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：３１３．１．ＨＰＬＣ（Ｂ０５）ｔＲ＝２．１９ｍｉｎ．
【０３２５】
化合物２４、工程２：５−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−オキソ−５−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］シクロヘキサン−カルボニトリル
【化１３６】
2021506916.tif 000138
ＭｅＯＨ中２５重量％のＮａＯＭｅ（０．３５ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ２Ｏ（１．５０ｍＬ）中の７，７−ジメチル−５−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−４，６−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール−５−オール（１００ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下して加えた。混合物を０℃で４５分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）を加え、水性相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０〜４０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇのカートリッジ）によって精製して、表題化合物を固体（８４．９ｍｇ、８５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．８６（ｄｑ、Ｊ＝１．７、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３、２．２、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｔ，Ｊ＝８．４、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｓ，１Ｈ）、４．６２（ｄｄ，Ｊ＝１３．４、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．６１（ｔ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２、５．０、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．１５（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．９６（ｄｄ，Ｊ＝１４．３、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．５３（ｓ，３Ｈ）、１．１８（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：３１３．３．ＨＰＬＣ（Ｂ０５）ｔＲ＝１．４５ｍｉｎ．
【０３２６】
化合物２４、工程３：３−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−６−オキソ−３−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］シクロヘキセン−１−カルボニトリル
【化１３７】
2021506916.tif 000139
化合物２の工程８について記載されるように、表題化合物を、ＤＣＭ（１．００ｍＬ）中の、塩化フェニルセレン（１０４ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）、ピリジン（４４．０μＬ、０．２６０ｍｍｏｌ）、水中３５重量％のＨ２Ｏ２（０．５３０ｍＬ、５．４４ｍｍｏｌ）、及び５−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−オキソ−５−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−シクロヘキサンカルボニトリル（８５．０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０〜４０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇのカートリッジ）によって精製して、表題化合物を油（６２．５ｍｇ、７４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．８８（ｄｔ，Ｊ＝２．０、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２、２．３、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄｔ，Ｊ＝８．２、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２（ｓ，１Ｈ）、２．３４（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．１６（ｄｄ，Ｊ＝１４．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．４９（ｓ，３Ｈ）、１．１９（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：３１１．１．ＨＰＬＣ（Ａ０５）ｔＲ＝２．１３ｍｉｎ．
【０３２７】
化合物２５：３−メトキシ−５，５−ジメチル−３−［２−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３−ピリジル］−６−オキソ−シクロヘキセン−１−カルボニトリル
【化１３８】
2021506916.tif 000140
化合物１３について記載されるように、表題化合物を、モノグライム（１．７５ｍＬ）及び水（０．２５０ｍＬ）中の、３−（２−ブロモ−３−ピリジル）−３−メトキシ−５，５−ジメチル−６−オキソ−シクロヘキセン−１−カルボニトリル（６３．０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２２ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）、（１−メチルピラゾール−４−イル）ボロン酸（４７．３ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（１５．４ｍｇ、０．０２００ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０〜６０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇのカートリッジ）によって精製して、表題化合物を固体（５ｍｇ、８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．４０（ｄｄ，Ｊ＝４．６、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．８、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．８、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、２．５４（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０９（ｄｄ，Ｊ＝１４．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、１．１９（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：３３７．２．ＨＰＬＣ（Ａ０５）ｔＲ＝１．７１．
【０３２８】
化合物４２：（３Ｓ）−３−［３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロピリジン−２−イル］−３−メトキシ−５，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−１−エン−１−カルボニトリル
【化１３９】
2021506916.tif 000141
化合物４２、工程１：５−（３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−７，７−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−オール
【化１４０】
2021506916.tif 000142
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（６７．８ｍＬ、１６９．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、−７８℃でＤＣＭ（３００ｍＬ）中の２−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロピリジン（３５．６ｇ、１５７ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた溶液を−７８℃で５分間撹拌し、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５（４Ｈ）−オン（２０ｇ、１２１．０７ｍｍｏｌ）の溶液で滴下して処理した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）及び水（４００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×４００ｍＬ）で抽出した。１００ｍＬのＭｅＯＨ及び３．８ｇのＮａＢＨ４を、組み合わされた有機層に加え、室温で３０分間撹拌した。混合物を、水（３００ｍＬ）及び塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、黄色の残渣を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜１０％のＥｔＯＡｃの溶離勾配）によって精製して、表題化合物（１４．８０ｇ、３９．１％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １．３６（ｓ，３Ｈ）、１．６０（ｓ，３Ｈ）、２．０３−２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．３７（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１６．３、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４−７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．１、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１３．
【０３２９】
化合物４２、工程２：５−（３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メトキシ−７，７−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化１４１】
2021506916.tif 000143
ＮａＨＭＤＳ（５２．１ｍＬ、５２．１３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、−７８℃でＴＨＦ（３００ｍＬ）中の５−（３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−７，７−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−オール（１４．８ｇ、４７．３９ｍｍｏｌ）及びＨＭＰＡ（１６．４９ｍＬ、９４．７８ｍｍｏｌ）に滴下して加えた。反応物を−７８℃で５分間撹拌した後、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（１５．５５ｇ、９４．７８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を室温に温め、２０分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）及び水（４００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、黄色の残渣を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜１０％のＥｔＯＡｃの溶離勾配）によって精製して、表題化合物（１１．０ｇ、７１．１％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １．１４（ｓ，３Ｈ）、１．５３（ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．２６（ｄｄ，Ｊ＝１４．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１６．３、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９（ｓ，３Ｈ）、３．５８（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５−７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．８２−７．８９（ｍ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７．
【０３３０】
化合物４２、工程３：５−（３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メトキシ−３，３−ジメチル−２−オキソシクロヘキサンカルボニトリル
【化１４２】
2021506916.tif 000144
ＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅの溶液（３１．３ｍＬ、１６８．６ｍｍｏｌ）を、０℃でＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）中の５−（３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メトキシ−７，７−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（１１ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、表題化合物（１０．８０ｇ、９８％）を黄色の油として得て、それをさらに精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １．１６（ｓ，３Ｈ）、１．５０（ｓ，３Ｈ）、２．００−２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．１８−２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｄｔ，Ｊ＝１４．９、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、４．１７−４．２６（ｍ，１Ｈ）、７．４８−７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．６、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７．
【０３３１】
化合物４２、工程４：３−（３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−３−メトキシ−５，５−ジメチル−６−オキソシクロヘキサ−１−エンカルボニトリル
【化１４３】
2021506916.tif 000145
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のピリジン（５．３５ｍＬ、６６．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃でＤＣＭ（１００ｍＬ）中のフェニルセレニルクロリド（１２．６８ｇ、６６．１９ｍｍｏｌ）に滴下して加えた。混合物を２０分間撹拌し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のｒａｃ−（５Ｒ）−５−（３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メトキシ−３，３−ジメチル−２−オキソシクロヘキサン−１−カルボニトリル（１０．８ｇ、３３．１０ｍｍｏｌ）の溶液で滴下して処理した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、１ＭのＨＣｌ水溶液（８０ｍＬ）及び水（１６０ｍＬ）で処理し、相を分離した。過酸化水素（６７．６ｍＬ、６６１．９３ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ層に滴下して加え、混合物を０℃で４０分間激しく撹拌した。水（２００ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を、塩水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、淡黄色の残渣を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜１０％のＥｔＯＡｃの溶離勾配）によって精製して、表題化合物（１０．２ｇ、９５％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １．０５（ｓ，３Ｈ）、１．３９（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．３９（ｄｄ，Ｊ＝１４．７、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ、３Ｈ）、７．３７−７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．５、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０−８．５５（ｍ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５．
【０３３２】
化合物４２、工程５：（３Ｓ）−３−［３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロピリジン−２−イル］−３−メトキシ−５，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−１−エン−１−カルボニトリル
【化１４４】
2021506916.tif 000146
１０．２ｇのラセミ体を、以下の条件下で分取キラルＨＰＬＣによって精製した：ＣＨＩＲＡＬ  ＡＲＴ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ  Ｓ−５ｕｍカラム、２・２５ｃｍ、５ｕｍ（移動相Ａ：ヘキサン（ＨＰＬＣ）、移動相Ｂ：ＩＰＡ（ＨＰＬＣ）、流量：２０ｍＬ／分、勾配：１５分で２０Ｂから２０Ｂ；２５４／２２０ｎｍの検出；異性体１（保持時間８．９分）、異性体２（保持時間１１．５分）。所望の化合物（異性体２）を含有する画分を蒸発乾固させて、表題化合物（３．１ｇ、３０％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １．０５（ｓ，３Ｈ）、１．３９（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．３９（ｄｄ，Ｊ＝１４．７、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ、３Ｈ）、７．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝５５．４、５３．８、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．５、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５；ｅｅ＝９７．３％．化合物４２の絶対配置の決定が、以下の実施例２に示される。
【０３３３】
表２に示される化合物は、化合物Ａ１から出発して、化合物１について記載される合成と類似の方法によって調製された（方法Ａ：付加、アルキル化、イソオキサゾール開環、酸化）。以下の表中の全ての純粋な鏡像異性体を、鏡像異性体のキラル分離のための一般的な手順Ａ（キラルＨＰＬＣ）において記載されるように分離した。化合物３８及び４０の絶対配置を、Ｋｅａｐ１のＢＴＢドメインに結合された化合物の結晶構造に基づいて割り当てた。鏡像異性体が分離されたが、絶対配置が割り当てられていない化合物については、データが、試験された単一の鏡像異性体について示される。規定の立体化学なしで描かれ、「鏡像異性体Ａ」と表示される化合物については、その化合物について本出願全体を通して提供される全てのデータは、より活性な鏡像異性体についてのものである。規定の立体化学なしで描かれ、「鏡像異性体Ｂ」と表示される化合物については、その化合物について本出願全体を通して提供される全てのデータは、より活性の低い鏡像異性体についてのものである。規定の立体化学なしで描かれ、「鏡像異性体Ａ」とも「鏡像異性体Ｂ」とも表示されない化合物については、その化合物について本出願全体を通して提供される全てのデータは、ラセミ体についてのものである。
【０３３４】
【表２】
2021506916.tif 000147
【０３３５】
【表３】
2021506916.tif 000148
【０３３６】
【表４】
2021506916.tif 000149
【０３３７】
【表５】
2021506916.tif 000150
【０３３８】
【表６】
2021506916.tif 000151
【０３３９】
化合物４９：７−メトキシ−７−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−オキソスピロ［２．５］オクタ−５−エン−５−カルボニトリル（鏡像異性体Ａ）
【化１４５】
2021506916.tif 000152
化合物４９、工程１：５−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７，１’−シクロプロパン］−５−オール
【化１４６】
2021506916.tif 000153
ｎ−ブチルリチウム、ヘキサン中２．５Ｍの溶液（４．９０ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を、窒素下で、−７８℃でＤＣＭ（４０ｍＬ）中の２，６−ジブロモピリジン（２．９０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）に滴下して加えた。反応物を３０分間撹拌した後、ＤＣＭ（８ｍＬ）中の４Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７，１’−シクロプロパン］−５（６Ｈ）−オン（１ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を、Ｎ２下で１．５時間にわたって−７８℃で撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせて、塩水（１×７５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得て、それを、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、５−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７，１’−シクロプロパン］−５−オール（１．４５ｇ、７４％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ０．７０−０．７８（ｍ，１Ｈ）、０．９９−１．０７（ｍ，１Ｈ）、１．３４−１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．７４（ｄｄ，Ｊ＝１３．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１６．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７、５．８、０．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２１；ＨＰＬＣ（Ｃ０５）ｔＲ＝１．３０４ｍｉｎ（９７％）．
【０３４０】
化合物４９、工程２：５−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−メトキシ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７，１’−シクロプロパン］
【化１４７】
2021506916.tif 000154
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＨＭＰＡ（１．１４ｍＬ、６．５４ｍｍｏｌ）及び１ＭのＮａＨＭＤＳ（３．２７ｍＬ、３．２７ｍｍｏｌ）を、窒素下で、−７８℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７，１’−シクロプロパン］−５−オール（１．０５ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を−７８℃で５分間撹拌した後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸メチル（１．０７ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を−７８℃で５分間撹拌し、１５分間にわたって室温になるまで温めた。混合物を、水（１０ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）、及びＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水性相をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得て、それを、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、５−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−メトキシ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７，１’−シクロプロパン］（０．５００ｇ、４５．６％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ０．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３、６．３、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、０．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５、６．１、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９、６．１、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１、６．１、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．９４（ｄｄ，Ｊ＝１４．２、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１６．１、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．１３（ｓ，３Ｈ）、３．２９（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．６、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．７、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３５；ＨＰＬＣ（Ｃ０５）ｔＲ＝１．４０ｍｉｎ（９７％）．
【０３４１】
化合物４９、工程３：５−メトキシ−５−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７，１’−シクロプロパン］
【化１４８】
2021506916.tif 000155
第２世代ＸＰｈｏｓ触媒前駆体（７３．９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の、Ｃｓ２ＣＯ３（６１２ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、５−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−メトキシ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７，１’−シクロプロパン］（２１０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及び１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３９１ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を、Ｎ２下で、８０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得て、それを、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜４５％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、５−メトキシ−５−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７，１’−シクロプロパン］（１４５ｍｇ、６９％）を黄色の発泡体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ０．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．４、６．８、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、０．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５、６．７、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８、６．７、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．１、６．８、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１０（ｄｄ，Ｊ＝１４．１、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１６．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）、３．４５（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、７．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７、４．８、０．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３７；ＨＰＬＣ（Ｃ０５）ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ（８２％）．
【０３４２】
化合物４９、工程４：７−メトキシ−７−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−オキソスピロ［２．５］オクタン−５−カルボニトリル
【化１４９】
2021506916.tif 000156
メタノール中のナトリウムメチラート（０．４０ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）を、０℃でＥｔ２Ｏ（４ｍＬ）中の５−メトキシ−５−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７，１’−シクロプロパン］（１４５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）に滴下して加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得て、それを、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、７−メトキシ−７−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−オキソスピロ［２．５］オクタン−５−カルボニトリル（１１５ｍｇ、７９％）を淡黄色の発泡体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ０．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８、７．１、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８、７．１、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４、７．２、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０、７．２、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．０２（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６２（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１、６．４、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１４．１、１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ、３Ｈ）、４．０２（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ、３Ｈ）、４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１２．６、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９、７．８、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５、７．８、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１−７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．９４−７．９７（ｍ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３７；ＨＰＬＣ（Ｃ０５）ｔＲ＝０．５５８ｍｉｎ（９３％）．
【０３４３】
化合物４９、工程５：７−メトキシ−７−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−オキソスピロ［２．５］オクタ−５−エン−５−カルボニトリル
【化１５０】
2021506916.tif 000157
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のピリジン（０．０５５ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のフェニルセレニルクロリド（１３１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）に滴下して加えた。反応物を２０分間撹拌した後、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の７−メトキシ−７−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−オキソスピロ［２．５］オクタン−５−カルボニトリル（１１５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。１のＨＣｌ水溶液（１．５ｍＬ）及び水（４ｍＬ）を加え、相を分離した。Ｈ２Ｏ２（０．６９８ｍＬ、６．８４ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ層に滴下して加え、混合物を０℃で４０分間激しく撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を、塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、標準条件を用いて分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、７−メトキシ−７−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−オキソスピロ［２．５］オクタ−５−エン−５−カルボニトリル（３６ｍｇ、３２％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ０．４６  ｐｐｍ（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２、７．３、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、０．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１、７．３、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９、７．３、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９、７．３、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．４１（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．８、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．８、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３５；ＨＰＬＣ（Ｃ０５）ｔＲ＝１．７３ｍｉｎ（９８％）．
【０３４４】
化合物４９、工程６：７−メトキシ−７−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−オキソスピロ［２．５］オクタ−５−エン−５−カルボニトリル（鏡像異性体Ａ）
【化１５１】
2021506916.tif 000158
（２７ｍｇのラセミ体から出発して）鏡像異性体のキラル分離のための一般的な手順Ｂを用いて鏡像異性体を分離して、異性体１（１１ｍｇ、ｅｅ＝９９．７％）及び異性体２（１２ｍｇ、ｅｅ＝９６．５％、鏡像異性体Ａ）を得た。
【０３４５】
表３に示される化合物は、化合物Ａ３から出発して、化合物４９について記載される合成と類似の方法によって調製された（付加、アルキル化、鈴木反応、イソオキサゾール開環、酸化）。以下の表中の全ての純粋な鏡像異性体を、鏡像異性体のキラル分離のための一般的な手順Ａ（キラルＨＰＬＣ）において記載されるように分離した。鏡像異性体が分離されたが、絶対配置が割り当てられていない化合物については、データが、試験された単一の鏡像異性体について示される。規定の立体化学なしで描かれ、「鏡像異性体Ａ」と表示される化合物については、その化合物について本出願全体を通して提供される全てのデータは、より活性な鏡像異性体についてのものである。規定の立体化学なしで描かれ、「鏡像異性体Ｂ」と表示される化合物については、その化合物について本出願全体を通して提供される全てのデータは、より活性の低い鏡像異性体についてのものである。規定の立体化学なしで描かれ、「鏡像異性体Ａ」とも「鏡像異性体Ｂ」とも表示されない化合物については、その化合物について本出願全体を通して提供される全てのデータは、ラセミ体についてのものである。
【０３４６】
【表７】
2021506916.tif 000159
【０３４７】
【表８】
2021506916.tif 000160
【０３４８】
化合物５４：７−メトキシ−７−（６−メチルピラジン−２−イル）−４−オキソスピロ［２．５］オクタ−５−エン−５−カルボニトリル（鏡像異性体Ａ）
【化１５２】
2021506916.tif 000161
化合物５４、工程１：３−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−６−オキソ−３−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］シクロヘキセン−１−カルボニトリル
【化１５３】
2021506916.tif 000162
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍの溶液、２．５７ｍＬ、６．４３ｍｍｏｌ）を、窒素下で、−７８℃でＤＣＭ（６ｍＬ）中の２−ブロモ−６−メチルピラジン（１０６０ｍｇ、６．１３ｍｍｏｌ）に滴下して加えた。混合物を３０分間撹拌した後、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の４Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７，１’−シクロプロパン］−５（６Ｈ）−オン（５００ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を、Ｎ２下で１．５時間にわたって−７８℃で撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、塩水（１×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中４５〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、５−（６−メチルピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７，１’−シクロプロパン］−５−オール（２００ｍｇ、２５．４％）を黄色の発泡体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ０．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２、７．３、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１、７．３、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８、７．３、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９、７．３、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．５８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１６．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５８；ＨＰＬＣ（Ｃ０５）ｔＲ＝０．６６３ｍｉｎ（９２．３％）．
【０３４９】
化合物５４、工程２：５−メトキシ−５−（６−メチルピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７，１’−シクロプロパン］
【化１５４】
2021506916.tif 000163
ＨＭＰＡ（０．２７ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）及びＮａＨＭＤＳ（０．７７７ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を、窒素下で、−７８℃でＴＨＦ（３ｍＬ）中の５−（６−メチルピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７，１’−シクロプロパン］−５−オール（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を−７８℃で５分間撹拌した後、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（２５５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で５分間撹拌し、１０分間にわたって室温に温め、水（６ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を、塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得て、それを、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中２５〜３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、５−メトキシ−５−（６−メチルピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７，１’−シクロプロパン］（５１ｍｇ、２４％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ０．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６、６．８、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、０．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５、６．６、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５、６．６、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６、６．８、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６（ｄｄ，Ｊ＝１４．１、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１６．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、３．３４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７２；ＨＰＬＣ（Ｃ０５）ｔＲ＝０．７２１ｍｉｎ（９３．３％）．
【０３５０】
化合物５４、工程３：５−メトキシ−５−（６−メチルピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７，１’−シクロプロパン］
【化１５５】
2021506916.tif 000164
メタノール中のナトリウムメトキシド（０．１７５ｍＬ、０．９４ｍｍｏ）を、０℃でＥｔ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の５−メトキシ−５−（６−メチルピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７，１’−シクロプロパン］（５１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を０℃で４５分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、黄色の油を得て、それを、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中３５〜４５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、７−メトキシ−７−（６−メチルピラジン−２−イル）−４−オキソスピロ［２．５］オクタン−５−カルボニトリル（３２ｍｇ、６３％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ０．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１、７．２、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１、７．２、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０、７．２、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０、７．２、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｓ，１Ｈ）、２．７３（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０（ｓ，１Ｈ）、３．２３（ｓ，３Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７２；ＨＰＬＣ（Ｃ０５）ｔＲ＝１．１７５ｍｉｎ（９５％）．
【０３５１】
化合物５４、工程４：７−メトキシ−７−（６−メチルピラジン−２−イル）−４−オキソスピロ［２．５］オクタ−５−エン−５−カルボニトリル（鏡像異性体Ａ）
【化１５６】
2021506916.tif 000165
ＤＣＭ（０．２５ｍＬ）中のピリジン（０．０１９ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のフェニルセレニルクロリド（４５．２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）に滴下して加えた。混合物を２０分間撹拌した後、ＤＣＭ（０．２５ｍＬ）中の７−メトキシ−７−（６−メチルピラジン−２−イル）−４−オキソスピロ［２．５］オクタン−５−カルボニトリル（３２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、１ＭのＨＣｌ水溶液（０．６ｍＬ）及び水（１ｍＬ）で処理し、相を分離した。Ｈ２Ｏ２（０．２４１ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ層に滴下して加え、混合物を０℃で４０分間激しく撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を、塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、標準条件下で分取ＨＰＬＣによって精製して、７−メトキシ−７−（６−メチルピラジン−２−イル）−４−オキソスピロ［２．５］オクタ−５−エン−５−カルボニトリル（２３ｍｇ、７２％）を得た後、一般的な手順Ａに記載されるようにキラル分離を行って、表題化合物（８ｍｇ）を灰色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ０．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２、７．３、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１、７．３、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８、７．３、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９、７．３、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．３８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７０；ＨＰＬＣ（Ｃ０５）ｔＲ＝１．２４ｍｉｎ（９５．０％）．ｅｅ＝９７．０％．
【０３５２】
表４に示される化合物は、化合物Ａ３から出発して、化合物５４について記載される合成と類似の方法によって調製された（付加、アルキル化、イソオキサゾール開環、酸化）。以下の表中の全ての純粋な鏡像異性体を、鏡像異性体のキラル分離のための一般的な手順Ａ（キラルＨＰＬＣ）において記載されるように分離した。化合物５５の絶対配置を、Ｋｅａｐ１のＢＴＢドメインに結合された化合物の結晶構造に基づいて割り当てた。鏡像異性体が分離されたが、絶対配置が割り当てられていない化合物については、データが、試験された単一の鏡像異性体について示される。規定の立体化学なしで描かれ、「鏡像異性体Ａ」と表示される化合物については、その化合物について本出願全体を通して提供される全てのデータは、より活性な鏡像異性体についてのものである。規定の立体化学なしで描かれ、「鏡像異性体Ｂ」と表示される化合物については、その化合物について本出願全体を通して提供される全てのデータは、より活性の低い鏡像異性体についてのものである。規定の立体化学なしで描かれ、「鏡像異性体Ａ」とも「鏡像異性体Ｂ」とも表示されない化合物については、その化合物について本出願全体を通して提供される全てのデータは、ラセミ体についてのものである。
【０３５３】
【表９】
2021506916.tif 000166
【０３５４】
【表１０】
2021506916.tif 000167
【０３５５】
【表１１】
2021506916.tif 000168
【０３５６】
化合物６６：９−メトキシ−６−オキソ−９−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］スピロ［４．５］デカ−７−エン−７−カルボニトリル（鏡像異性体Ａ）
【化１５７】
2021506916.tif 000169
化合物６６、工程１：５−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７，１’−シクロペンタン］−５−オール
【化１５８】
2021506916.tif 000170
ｎ−ブチルリチウム（２．２０ｍＬ、５．４９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、−７８℃でＤＣＭ（６ｍＬ）中の２−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（１１８２ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ）に滴下して加えた。それを−７８℃で３０分間撹拌した後、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７，１’−シクロペンタン］−５（６Ｈ）−オン（５００ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を混合物に滴下して加えた。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせて、飽和ＮａＣｌ水溶液（１×８０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得て、それを、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜１２％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、５−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７，１’−シクロペンタン］−５−オール（６００ｍｇ、６８％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４３−１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．６６−１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．８３−２．０４（ｍ，２Ｈ）、２．００−２．１９（ｍ，４Ｈ）、２．３４（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１５．９、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７．５５（ｍ，２Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、８．４３−８．４９（ｍ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９；ＨＰＬＣ（Ｃ０５）ｔＲ＝１．５０ｍｉｎ（８７％）．
【０３５７】
化合物６６、工程２：５−メトキシ−５−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７，１’−シクロペンタン］
【化１５９】
2021506916.tif 000171
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＨＭＰＡ（０．６１７ｍＬ、３．５５ｍｍｏｌ）及びＮａＨＭＤＳ（１．７７３ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ）を、窒素下で、−７８℃でＴＨＦ（１２ｍＬ）中の５−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７，１’−シクロペンタン］−５−オール（６００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）に加えた。−７８℃で５分間撹拌した後、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（５８２ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で５分間撹拌し、１５分間にわたって室温になるまで温め、水（１０ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）、及びＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水性相をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を、塩水（７０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得て、それを、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜８％のＥｔＯＡｃの溶離勾配）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、５−メトキシ−５−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７，１’−シクロペンタン］（１９０ｍｇ、３０．４％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．２０−１．３８（ｍ，１Ｈ）、１．６２−１．８５（ｍ，４Ｈ）、１．８６−２．０３（ｍ，３Ｈ）、２．１６−２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１６．２、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、３．４２（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｔｄ、Ｊ＝８．６、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．８、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５３、ＨＰＬＣ（Ｃ０５）、ｔＲ＝１．４５ｍｉｎ．
【０３５８】
化合物６６、工程３：９−メトキシ−６−オキソ−９−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）スピロ［４．５］デカン−７−カルボニトリル
【化１６０】
2021506916.tif 000172
メタノール中のナトリウムメトキシド（０．５０１ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）を、０℃でＥｔ２Ｏ（７ｍＬ）中の５−メトキシ−５−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７，１’−シクロペンタン］（１９０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）に滴下して加えた。混合物を０℃で４５分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得て、それを、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜１３％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、９−メトキシ−６−オキソ−９−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）スピロ［４．５］デカン−７−カルボニトリル（１７０ｍｇ、８９％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ０．９４（ｄｔ，Ｊ＝１７．１、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．０２−１．１４（ｍ，１Ｈ）、１．７１（ｄｔ，Ｊ＝１６．２、７．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．９４（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０（ｄｄ，Ｊ＝１３．６、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．４３（ｄｄ，Ｊ＝１３．２、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．５７（ｄｄ，Ｊ＝１４．６、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１（ｄｔ，Ｊ＝１４．７、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ、３Ｈ）、３．２８（ｔ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１−４．１８（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．１、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５３；ＨＰＬＣ（Ｃ０５）ｔＲ＝１．５５ｍｉｎ（９４％）．
【０３５９】
化合物６６、工程４：９−メトキシ−６−オキソ−９−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］スピロ［４．５］デカ−７−エン−７−カルボニトリル（鏡像異性体Ａ）
【化１６１】
2021506916.tif 000173
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のピリジン（０．０７３ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（４ｍＬ）中のフェニルセレニルクロリド（１７４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）に滴下して加えた。２０分間撹拌した後、ＤＣＭ（８ｍＬ）中の９−メトキシ−６−オキソ−９−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）スピロ［４．５］デカン−７−カルボニトリル（１６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、１ＭのＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で処理し、相を分離した。Ｈ２Ｏ２（０．９２８ｍＬ、９．０８ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ層に滴下して加え、混合物を０℃で４０分間激しく撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を、塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、標準条件下で分取ＨＰＬＣによって精製して、９−メトキシ−６−オキソ−９−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］スピロ［４．５］デカ−７−エン−７−カルボニトリル（８５ｍｇ、５３．４％）を淡黄色の固体として得た後、一般的な手順Ａに記載されるようにキラル分離を行って、表題化合物（２６ｍｇ）及びその鏡像異性体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０２−１．１１（ｍ，１Ｈ）、１．４７−１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．８４−２．０２（ｍ，３Ｈ）、２．２４（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．５６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．１、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．１、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｄｄ，Ｊ＝４．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５１；ＨＰＬＣ（Ｃ０５）ｔＲ＝２．４１ｍｉｎ（９８％）．ｅｅ＝１００％．
【０３６０】
表５に示される化合物は、化合物Ａ４から出発して、化合物６６について記載される合成と類似の方法によって調製された（付加、アルキル化、イソオキサゾール開環、酸化）。以下の表中の全ての純粋な鏡像異性体を、鏡像異性体のキラル分離のための一般的な手順Ａ（キラルＨＰＬＣ）において記載されるように分離した。鏡像異性体が分離されたが、絶対配置が割り当てられていない化合物については、データが、試験された単一の鏡像異性体について示される。規定の立体化学なしで描かれ、「鏡像異性体Ａ」と表示される化合物については、その化合物について本出願全体を通して提供される全てのデータは、より活性な鏡像異性体についてのものである。規定の立体化学なしで描かれ、「鏡像異性体Ｂ」と表示される化合物については、その化合物について本出願全体を通して提供される全てのデータは、より活性の低い鏡像異性体についてのものである。規定の立体化学なしで描かれ、「鏡像異性体Ａ」とも「鏡像異性体Ｂ」とも表示されない化合物については、その化合物について本出願全体を通して提供される全てのデータは、ラセミ体についてのものである。
【０３６１】
【表１２】
2021506916.tif 000174
【０３６２】
化合物６９：３−［５−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］−３−メトキシ−５，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−１−エン−１−カルボニトリル（鏡像異性体Ａ）
【化１６２】
2021506916.tif 000175
化合物６９、工程１：５−（３−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）−７，７−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−オール
【化１６３】
2021506916.tif 000176
ｎ−ブチルリチウム（４．８４ｍＬ、１２．１１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、−７８℃でＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２，３−ジブロモ−５−フルオロピリジン（２．７８ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）に滴下して加えた。−７８℃で１０分間撹拌した後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５（４Ｈ）−オン（１．００ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）を混合物に滴下して加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得て、それを、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、５−（３−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）−７，７−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−オール（１．０５ｇ、５１％）を黄色の油として得て、それを静置すると固化した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．０７（ｓ，３Ｈ）、１．４４（ｓ，３Ｈ）、２．２６−２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．８２（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．４８（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．４、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１／３４３；ＨＰＬＣ（Ｃ０５）ｔＲ＝１．１７９ｍｉｎ．
【０３６３】
化合物６９、工程２：５−（３−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メトキシ−７，７−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化１６４】
2021506916.tif 000177
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＨＭＰＡ（１．０７ｍＬ、６．１６ｍｍｏｌ）及びＮａＨＭＤＳ（４．００ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を、窒素下で、−７８℃でＴＨＦ（１５．００ｍＬ）中の５−（３−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）−７，７−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−オール（１．０５ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）に加えた。−７８℃で５分間撹拌した後、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（１．０１０ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を−７８℃で５分間撹拌し、２０分間にわたって室温に温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、黄色の残渣を得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、５−（３−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メトキシ−７，７−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（０．５９ｇ、５４％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  １．０２（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．５６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８（ｓ，３Ｈ）、３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１５．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１５．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．４、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．６、０．７Ｈｚ、１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５６；ＨＰＬＣ（Ｃ０５）ｔＲ＝１．５０ｍｉｎ．
【０３６４】
化合物６９、工程３：５−（３−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メトキシ−３，３−ジメチル−２−オキソシクロヘキサン−１−カルボニトリル
【化１６５】
2021506916.tif 000178
メタノール中のナトリウムメトキシド（１．５４ｍＬ、８．３１ｍｍｏｌ）を、０℃でＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）中の５−（３−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メトキシ−７，７−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（５９０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）に滴下して加えた。混合物を０℃で４５分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、５−（３−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メトキシ−３，３−ジメチル−２−オキソシクロヘキサン−１−カルボニトリル（５８０ｍｇ、９８％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．８２（ｓ，３Ｈ）、１．２４（ｓ，３Ｈ）、２．１１−２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．６２−２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、３．１５−３．２０（ｍ，１Ｈ）、８．７１（ｓ，１Ｈ）、９．９１（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５５；ＨＰＬＣ（Ｃ０５）ｔＲ＝０．６８５ｍｉｎ．
【０３６５】
化合物６９、工程４：３−（３−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）−３−メトキシ−５，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−１−エン−１−カルボニトリル
【化１６６】
2021506916.tif 000179
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のピリジン（０．２７３ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（７ｍＬ）中のフェニルセレニルクロリド（６４７ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）に滴下して加えた。２０分間撹拌した後、ＤＣＭ（７ｍＬ）中の５−（３−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メトキシ−３，３−ジメチル−２−オキソシクロヘキサン−１−カルボニトリル（６００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、１ＭのＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で処理し、相を分離した。Ｈ２Ｏ２（３．４５ｍＬ、３３．７８ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ層に滴下して加え、混合物を０℃で４０分間激しく撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を、塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、３−（３−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）−３−メトキシ−５，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−１−エン−１−カルボニトリル（５９０ｍｇ、９９％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．７３（ｓ，３Ｈ）、１．１９（ｓ，３Ｈ）、２．５３−２．６６（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、８．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．４、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５３；ＨＰＬＣ（Ｃ０５）ｔＲ＝１．４５８ｍｉｎ．
【０３６６】
化合物６９、工程５：３−［５−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］−３−メトキシ−５，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−１−エン−１−カルボニトリル（鏡像異性体Ａ）
【化１６７】
2021506916.tif 000180
Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（６５．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、窒素下で、２５℃で１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）／水（３ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（１５０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸（２１４ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）及び３−（３−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）−３−メトキシ−５，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−１−エン−１−カルボニトリル（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）、続いて標準条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製して、３−（５−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−５，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−１−エン−１−カルボニトリル（１０２ｍｇ、５１％）を白色の固体として得た後、一般的な手順Ａに記載されるようにキラル分離を行って、表題化合物（３０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．４８（ｓ，３Ｈ）、１．００（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．３３（ｄｄ，Ｊ＝１４．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５５；ＨＰＬＣ（Ｃ０５）ｔＲ＝１．６７ｍｉｎ．ｅｅ＝１００％．
【０３６７】
表６に示される化合物は、化合物Ａ１から出発して、化合物６９について記載される合成と類似の方法によって調製された（付加、アルキル化、イソオキサゾール開環、酸化、鈴木反応）。以下の表中の全ての純粋な鏡像異性体を、鏡像異性体のキラル分離のための一般的な手順Ａ（キラルＨＰＬＣ）において記載されるように分離した。化合物７４及び８０の絶対配置を、Ｋｅａｐ１のＢＴＢドメインに結合された化合物の結晶構造に基づいて割り当てた。鏡像異性体が分離されたが、絶対配置が割り当てられていない化合物については、データが、試験された単一の鏡像異性体について示される。規定の立体化学なしで描かれ、「鏡像異性体Ａ」と表示される化合物については、その化合物について本出願全体を通して提供される全てのデータは、より活性な鏡像異性体についてのものである。規定の立体化学なしで描かれ、「鏡像異性体Ｂ」と表示される化合物については、その化合物について本出願全体を通して提供される全てのデータは、より活性の低い鏡像異性体についてのものである。規定の立体化学なしで描かれ、「鏡像異性体Ａ」とも「鏡像異性体Ｂ」とも表示されない化合物については、その化合物について本出願全体を通して提供される全てのデータは、ラセミ体についてのものである。
【０３６８】
【表１３】
2021506916.tif 000181
【０３６９】
【表１４】
2021506916.tif 000182
【０３７０】
【表１５】
2021506916.tif 000183
【０３７１】
【表１６】
2021506916.tif 000184
【０３７２】
【表１７】
2021506916.tif 000185
【０３７３】
【表１８】
2021506916.tif 000186
【０３７４】
【表１９】
2021506916.tif 000187
【０３７５】
化合物９８：３−（５−ブロモ−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メトキシ−５，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−１−エン−１−カルボニトリル（鏡像異性体Ａ）
【化１６８】
2021506916.tif 000188
化合物９８、工程１：５−（５−ブロモ−４−メチルチアゾール−２−イル）−５−メトキシ−７，７−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール
【化１６９】
2021506916.tif 000189
ＮＢＳ（０．７８３ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、２５℃でＤＭＦ（６ｍＬ）中の５−メトキシ−７，７−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール（１．０２ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物を水（７５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、黄色の固体を得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜７％のＥｔＯＡｃの溶離勾配）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、５−（５−ブロモ−４−メチルチアゾール−２−イル）−５−メトキシ−７，７−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール（１．２６０ｇ、９６％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．２８（ｓ，３Ｈ）、１．４８（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．２３（ｄｄ，Ｊ＝１４．３、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１６．６、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２（ｓ，３Ｈ）、３．２４（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５７；ＨＰＬＣ（Ｃ０５）ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ（９７％）．
【０３７６】
化合物９８、工程２：５−（５−ブロモ−４−メチルチアゾール−２−イル）−５−メトキシ−３，３−ジメチル−２−オキソシクロヘキサン−１−カルボニトリル
【化１７０】
2021506916.tif 000190
メタノール中のナトリウムメトキシド（０．７０２ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）を、０℃でＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）中の５−（５−ブロモ−４−メチルチアゾール−２−イル）−５−メトキシ−７，７−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（２２５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）に滴下して加えた。得られた混合物を０℃で４５分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得て、それを、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜１５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、５−（５−ブロモ−４−メチルチアゾール−２−イル）−５−メトキシ−３，３−ジメチル−２−オキソシクロヘキサン−１−カルボニトリル（２１５ｍｇ、９６％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．１９（ｓ，３Ｈ）、１．４３（ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｔ，Ｊ＝１４．１、１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０（ｄｔ，Ｊ＝１４．３、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、４．２７（ｄｄ，Ｊ＝１３．９、４．７Ｈｚ、１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５７；ＨＰＬＣ（Ｃ０５）ｔＲ＝１．４８ｍｉｎ（９９％）．
【０３７７】
化合物９８、工程３：３−（５−ブロモ−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メトキシ−５，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−１−エン−１−カルボニトリル（鏡像異性体Ａ）
【化１７１】
2021506916.tif 000191
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のピリジン（０．１００ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（２ｍＬ）中のフェニルセレニルクロリド（２３６ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）に滴下して加えた。２０分間撹拌した後、ＤＣＭ（４ｍＬ）中の５−（５−ブロモ−４−メチルチアゾール−２−イル）−５−メトキシ−３，３−ジメチル−２−オキソシクロヘキサン−１−カルボニトリル（２２０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、１ＭのＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で処理し、相を分離した。Ｈ２Ｏ２（１．２５８ｍＬ、１２．３２ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ層に滴下して加え、混合物を０℃で４０分間激しく撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を、塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、標準条件を用いて分取ＨＰＬＣによって精製して、３−（５−ブロモ−４−メチルチアゾール−２−イル）−３−メトキシ−５，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−１−エン−１−カルボニトリル（１２０ｍｇ、５５％）を淡黄色の固体として得た後、一般的な手順Ａに記載されるようにキラル分離を行って、表題化合物（４０ｍｇ）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９６（ｓ，３Ｈ）、１．２４（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．３９−２．４４（ｍ，２Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５７；ＨＰＬＣ（Ｃ０５）ｔＲ＝１．９３ｍｉｎ（９２％）．ｅｅ＝９９％．
【０３７８】
化合物９９：３−メトキシ−５，５−ジメチル−３−［４−メチル−５−（ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］−６−オキソヘキサ−１−エン−１−カルボニトリル（鏡像異性体Ａ）
【化１７２】
2021506916.tif 000192
Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、窒素下で、２５℃でトルエン（１ｍＬ）中の２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（１３３７ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）及び３−（５−ブロモ−４−メチルチアゾール−２−イル）−３−メトキシ−５，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−１−エン−１−カルボニトリル（４３０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を９５℃で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトに通してろ過した。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜２５％のＥｔＯＡｃの溶離勾配）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、粗生成物を得た。粗生成物を、標準条件を用いて分取ＨＰＬＣによって精製して、３−メトキシ−５，５−ジメチル−３−（４−メチル−５−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）−６−オキソヘキサ−１−エン−１−カルボニトリル（２５０ｍｇ、５８．４％）を黄色のガムとして得た後、一般的な手順Ａに記載されるようにキラル分離を行って、表題化合物（９３ｍｇ）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９７（ｓ，３Ｈ）、１．２５（ｓ，３Ｈ）、２．４７−２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、７．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６、４．８、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄｔ，Ｊ＝８．２、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｔｄ、Ｊ＝７．８、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝４．９、１．８、１．０Ｈｚ、１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５４；ＨＰＬＣ（Ｃ０５）ｔＲ＝１．７２ｍｉｎ（９７％）．ｅｅ＝９９％．
【０３７９】
化合物１００：３−［５−フルオロ−３−（３−メチルブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３−メトキシ−５，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−１−エン−１−カルボニトリル（鏡像異性体Ａ）
【化１７３】
2021506916.tif 000193
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２３．９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、窒素下で、２５℃でＴＥＡ（３ｍＬ）中の３−（３−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）−３−メトキシ−５，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−１−エン−１−カルボニトリル（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、３−メチルブタ−１−イン（６９．４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（６．４７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を５０℃で３時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、褐色の油を得て、それを、標準条件を用いて分取ＨＰＬＣによって精製して、３−（５−フルオロ−３−（３−メチルブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−５，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−１−エン−１−カルボニトリル（４６ｍｇ、３９．８％）を白色の固体として得た後、一般的な手順Ａに記載されるようにキラル分離を行って、表題化合物（１５ｍｇ）を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ０．９２（ｓ，３Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６．９、６Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）、２．５１−２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１；ＨＰＬＣ（Ｃ０５）ｔＲ＝２．０１ｍｉｎ（９９．７％）．ｅｅ＝９９．９％．
【０３８０】
化合物１０１：３−メトキシ−５，５−ジメチル−６−オキソ−３−（３−プロピルピリジン−２−イル）シクロヘキサ−１−エン−１−カルボニトリル（鏡像異性体Ａ）
【化１７４】
2021506916.tif 000194
化合物１０１、工程１：（Ｅ）−５−メトキシ−７，７−ジメチル−５−（３−（プロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化１７５】
2021506916.tif 000195
Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２０６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、室温で１，４−ジオキサン（４ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）中の５−（３−ブロモピリジン−２−イル）−５−メトキシ−７，７−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（６００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−１−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（４４８ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．１６ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた溶液を１００℃で３時間撹拌し、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、（Ｅ）−５−メトキシ−７，７−ジメチル−５−（３−（プロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（２８０ｍｇ、５２．７％）を黄色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９９；ＨＰＬＣ（Ｃ０５）ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ（９７％）．
【０３８１】
化合物１０１、工程２：５−メトキシ−７，７−ジメチル−５−（３−プロピルピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化１７６】
2021506916.tif 000196
活性炭素に担持された５％のＰｄ（９．２７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、２０℃でＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の（Ｅ）−５−メトキシ−７，７−ジメチル−５−（３−（プロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（２６０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）に滴下して加えた。溶液を、Ｎ２下で、２０℃で１２時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅに通してろ過した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、５−メトキシ−７，７−ジメチル−５−（３−プロピルピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（１８５ｍｇ、７１％）を黄色の油として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０１；ＨＰＬＣ（Ｃ０５）ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ（６７％）．
【０３８２】
化合物１０１、工程３：５−メトキシ−３，３−ジメチル−２−オキソ−５−（３−プロピルピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボニトリル
【化１７７】
2021506916.tif 000197
メタノール中のナトリウムメトキシド（０．４９５ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）を、０℃でＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）中の５−メトキシ−７，７−ジメチル−５−（３−プロピルピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（１８０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）に滴下して加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、５−メトキシ−３，３−ジメチル−２−オキソ−５−（３−プロピルピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボニトリル（１８０ｍｇ、１００％）を淡黄色のガムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．０９（ｄｄ，Ｊ＝１６．３、９．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．４５（ｓ，３Ｈ）、１．６４−１．７３（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｓ，１Ｈ）、２．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．９、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５（ｄ，Ｊ＝２５．２Ｈｚ、５Ｈ）、４．２８（ｄｄ，Ｊ＝１３．６、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、１Ｈ  なし．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０１；ＨＰＬＣ（Ｃ０５）ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ（８９％）．
【０３８３】
化合物１０１、工程４：３−メトキシ−５，５−ジメチル−６−オキソ−３−（３−プロピルピリジン−２−イル）シクロヘキサ−１−エン−１−カルボニトリル（鏡像異性体Ａ）
【化１７８】
2021506916.tif 000198
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のピリジン（９５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（２ｍＬ）中のフェニルセレネニルクロリド（ｐｈｅｎｙｌ  ｈｙｐｏｃｈｌｏｒｏｓｅｌｅｎｏｉｔｅ）（２３０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）に滴下して加えた。２０分間撹拌した後、ＤＣＭ（４ｍＬ）中の５−メトキシ−３，３−ジメチル−２−オキソ−５−（３−プロピルピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボニトリル（１８０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ））を滴下して加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、１ＭのＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で処理し、相を分離した。過酸化水素（１．２２ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ層に滴下して加え、混合物を０℃で４０分間激しく撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、黄色の油を得た。粗生成物を、標準条件を用いて分取ＨＰＬＣによって精製して、３−メトキシ−５，５−ジメチル−６−オキソ−３−（３−プロピルピリジン−２−イル）シクロヘキサ−１−エン−１−カルボニトリル（９０ｍｇ、５０．３％）を白色の固体として得た後、一般的な手順Ａに記載されるようにキラル分離を行って、表題化合物（３６ｍｇ）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．６８（ｓ，３Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．１９（ｓ，３Ｈ）、１．６２−１．７７（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．４７（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０−２．９９（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．８、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．７、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９９；ＨＰＬＣ（Ｃ０５）ｔＲ＝１．８５ｍｉｎ（９７％）．ｅｅ＝９９％．
【０３８４】
化合物１０２：７−メトキシ−７−［４−メチル−５−（ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−オキソスピロ［２．５］オクタ−５−エン−５−カルボニトリル（鏡像異性体Ａ）
【化１７９】
2021506916.tif 000199
化合物１０２、工程１：５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７，１’−シクロプロパン］−５−オール
【化１８０】
2021506916.tif 000200
ｎ−ブチルリチウム（５．１５ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、−７８℃でＤＣＭ（６ｍＬ）中の４−メチルチアゾール（１．２１５ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ）に滴下して加えた。−７８℃で３０分間撹拌した後、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７，１’−シクロプロパン］−５（６Ｈ）−オン（１ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を、混合物に加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得て、それを、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７，１’−シクロプロパン］−５−オール（１．１０ｇ、６８．４％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ０．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．４、６．６、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８、６．６、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．３１−１．４０（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０、６．６、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．８７（ｄｄ，Ｊ＝１３．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．４５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．７０（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１６．１、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｓ，１Ｈ）、６．８６（ｑ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６３；ＴＦＡ、ＨＰＬＣ（Ｃ０５）ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ（９９％）．
【０３８５】
化合物１０２、工程２：５−メトキシ−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７，１’−シクロプロパン］
【化１８１】
2021506916.tif 000201
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）及びＮａＨＭＤＳ（４．６１ｍＬ、４．６１ｍｍｏｌ）中のＨＭＰＡ（１．４５９ｍＬ、８．３９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、−７８℃でＴＨＦ（３ｍＬ）中の５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７，１’−シクロプロパン］−５−オール（１．１ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）に加えた。−７８℃で５分間撹拌した後、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸メチル（１．３７６ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で５分間撹拌し、１０分間にわたって室温になるまで温め、水（６ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）、及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。水性相をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を、塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得て、それを、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜１６％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、５−メトキシ−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７，１’−シクロプロパン］（１．１０ｇ、９５％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ０．８２−０．９６（ｍ，１Ｈ）、０．９６−１．０９（ｍ，１Ｈ）、１．３５（ｔｄｄ，Ｊ＝１１．１、４．７、１．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５（ｄｄ，Ｊ＝１４．１、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．４９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．７１（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１６．１、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、３．３９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｑ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７７；ＨＰＬＣ（Ｃ０５）ｔＲ＝１．２７ｍｉｎ（９６％）．
【０３８６】
化合物１０２、工程３：５−（５−ブロモ−４−メチルチアゾール−２−イル）−５−メトキシ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７，１’−シクロプロパン］
【化１８２】
2021506916.tif 000202
ＮＢＳ（０．８５０ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、２５℃でＤＭＦ（８ｍＬ）中の５−メトキシ−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７，１’−シクロプロパン］（１．１ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を５０℃で１６時間撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得て、それを、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、５−（５−ブロモ−４−メチルチアゾール−２−イル）−５−メトキシ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７，１’−シクロプロパン］（１．４０ｇ、９９％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ０．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５、６．１、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、０．９８−１．０４（ｍ，１Ｈ）、１．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７、６．７、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．７、６．０、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０８−２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．５７（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１６．０、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、３．２７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５５；ＨＰＬＣ（Ｃ０５）ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ（８７％）．
【０３８７】
化合物１０２、工程４：７−（５−ブロモ−４−メチルチアゾール−２−イル）−７−メトキシ−４−オキソスピロ［２．５］オクタン−５−カルボニトリル
【化１８３】
2021506916.tif 000203
メタノール中のナトリウムメトキシド（４．３９ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）を、０℃でＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）中の５−（５−ブロモ−４−メチルチアゾール−２−イル）−５−メトキシ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７，１’−シクロプロパン］（１．４ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）に滴下して加えた。混合物を０℃で４５分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、７−（５−ブロモ−４−メチルチアゾール−２−イル）−７−メトキシ−４−オキソスピロ［２．５］オクタン−５−カルボニトリル（１．３５ｇ、９６％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ０．６６−０．８１（ｍ，１Ｈ）、１．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１、７．２、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．１２−１．２３（ｍ，１Ｈ）、１．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０、７．１、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．０１（ｄｄ，Ｊ＝１５．０、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．６８−２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０、５．５、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、３．４０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１３．４、５．５Ｈｚ、１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５５；ＨＰＬＣ（Ｃ０５）ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ（９２％）．
【０３８８】
化合物１０２、工程５：７−（５−ブロモ−４−メチルチアゾール−２−イル）−７−メトキシ−４−オキソスピロ［２．５］オクタ−５−エン−５−カルボニトリル
【化１８４】
2021506916.tif 000204
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のピリジン（０．６３ｍＬ、７．７７ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（８ｍＬ）中のフェニルセレニルクロリド（１．４９ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。２０分間撹拌した後、ＤＣＭ（８ｍＬ）中の７−（５−ブロモ−４−メチルチアゾール−２−イル）−７−メトキシ−４−オキソスピロ［２．５］オクタン−５−カルボニトリル（１．３８ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、１ＭのＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で処理した。相を分離し、Ｈ２Ｏ２（７．９４ｍＬ、７７．７ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ層に滴下して加えた。混合物を０℃で４０分間激しく撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を、塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、７−（５−ブロモ−４−メチルチアゾール−２−イル）−７−メトキシ−４−オキソスピロ［２．５］オクタ−５−エン−５−カルボニトリル（１．３５ｇ、９８％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ０．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２、７．３、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、０．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３、７．３、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．３２−１．４０（ｍ，１Ｈ）、１．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９、７．３、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．４４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５３；ＨＰＬＣ（Ｃ０５）ｔＲ＝１．２３ｍｉｎ（９１％）．
【０３８９】
化合物１０２、工程６：７−メトキシ−７−［４−メチル−５−（ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−オキソスピロ［２．５］オクタ−５−エン−５−カルボニトリル（鏡像異性体Ａ）
【化１８５】
2021506916.tif 000205
Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１６４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、２５℃でトルエン（１０ｍＬ）中の２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（１．５６ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）及び７−（５−ブロモ−４−メチルチアゾール−２−イル）−７−メトキシ−４−オキソスピロ［２．５］オクタ−５−エン−５−カルボニトリル（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を１００℃で１８時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅに通してろ過した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、粗生成物を、標準条件を用いて分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、７−メトキシ−７−（４−メチル−５−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）−４−オキソスピロ［２．５］オクタ−５−エン−５−カルボニトリル（１５０ｍｇ、３０％）をベージュ色の固体として得た。一般的な手順Ａに記載されるようなキラル分離により、表題化合物（５３ｍｇ）及びその鏡像異性体をベージュ色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．６７−０．７５（ｍ，１Ｈ）、０．９２−１．０２（ｍ，２Ｈ）、１．３１−１．４０（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｄｄ，Ｊ＝１３．８、１．６、１Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、２．７９（ｄ，Ｊ＝１３．８、１Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、７．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６、４．８、１．０、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．０、１．２、１Ｈ）、７．９３（ｔｄ、Ｊ＝７．８、１．８、１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝１．２、１Ｈ）、８．６０−８．６６（ｍ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５２；ＨＰＬＣ（Ｃ０５）ｔＲ＝１．７６ｍｉｎ（９９％）．ｅｅ＝９６％．
【０３９０】
化合物１０３：３−メトキシ−５，５−ジメチル−６−オキソ−３−（６−（プロパ−１−イニル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサ−１−エンカルボニトリル
【化１８６】
2021506916.tif 000206
トリメチル（プロパ−１−イン−１−イル）シラン（０．０４９ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素下で脱気したトルエン（１ｍＬ）中の３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−メトキシ−５，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−１−エン−１−カルボニトリル（０．０８ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１０．９１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィンパラジウムクロリド（０．０１７ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を、ＤＩＰＥＡ（０．０８３ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）及びフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（０．３３４ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で５日間撹拌した。さらなる触媒（０．１当量）及びアルキン（１当量）を加え、混合物をさらに３日間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×１ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、塩水（１ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。標準条件下におけるＨＰＬＣによる精製により、表題化合物（１１．８ｍｇ、１２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ８．５３（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｔ，Ｊ＝７．８、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．０、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．７、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，２Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｓ，３Ｈ）、０．８２（ｓ，３Ｈ）．
【０３９１】
表７に示される化合物は、３−（６−ブロモ−２−ピリジル）−３−メトキシ−５，５−ジメチル−６−オキソ−シクロヘキセン−１−カルボニトリルから出発して、化合物１３について記載される合成と類似の方法によって調製された（化合物２、鈴木反応）。以下の表中の全ての純粋な鏡像異性体を、鏡像異性体のキラル分離のための一般的な手順Ｂ（キラルＨＰＬＣ）において記載されるように分離した。鏡像異性体が分離されたが、絶対配置が割り当てられていない化合物については、データが、試験された単一の鏡像異性体について示される。規定の立体化学なしで描かれ、「鏡像異性体Ａ」と表示される化合物については、その化合物について本出願全体を通して提供される全てのデータは、より活性な鏡像異性体についてのものである。規定の立体化学なしで描かれ、「鏡像異性体Ｂ」と表示される化合物については、その化合物について本出願全体を通して提供される全てのデータは、より活性の低い鏡像異性体についてのものである。規定の立体化学なしで描かれ、「鏡像異性体Ａ」とも「鏡像異性体Ｂ」とも表示されない化合物については、その化合物について本出願全体を通して提供される全てのデータは、ラセミ体についてのものである。
【０３９２】
【表２０】
2021506916.tif 000207
【０３９３】
化合物１０８：３−（３−ブロモ−２−ピリジル）−３−メトキシ−２，５，５−トリメチル−６−オキソ−シクロヘキセン−１−カルボニトリル
【化１８７】
2021506916.tif 000208
化合物１０８、工程１：３−（３−ブロモ−２−ピリジル）−３−メトキシ−２，５，５−トリメチル−６−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル
【化１８８】
2021506916.tif 000209
−７８℃でＴＨＦ（１．００ｍＬ）中のＣｕＩ（４．２６ｍｇ、０．０２００ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ２Ｏ中３．０ＭのＭｅＭｇＢｒ（０．１６０ｍＬ、０．４９０ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３−（３−ブロモ−２−ピリジル）−３−メトキシ−５，５−ジメチル−６−オキソ−シクロヘキセン−１−カルボニトリル（１５０ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、０℃に温めた。撹拌を０℃で３０分間続けた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を加え、水性相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０〜４０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのカートリッジ）によって精製して、表題化合物を固体（３９ｍｇ、２５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．５１（ｄｄ，Ｊ＝４．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．０、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９−３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．１４（ｓ，３Ｈ）、２．８１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．４４−２．２９（ｍ，１Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、１．２４（ｓ，３Ｈ）、０．６９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：３５１．３．ＨＰＬＣ（Ｂ０５）ｔＲ＝１．２１ｍｉｎ．
【０３９４】
化合物１０８、工程２：３−（３−ブロモ−２−ピリジル）−３−メトキシ−２，５，５−トリメチル−６−オキソ−シクロヘキセン−１−カルボニトリル
【化１８９】
2021506916.tif 000210
化合物１１の工程８について記載されるように、表題化合物を、ＤＣＭ（２．５０ｍＬ）中の、塩化フェニルセレン（４２．５ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、ピリジン（１８ｕＬ、０．２２０ｍｍｏｌ）、３−（３−ブロモ−２−ピリジル）−３−メトキシ−２，５，５−トリメチル−６−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル（３９．０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、及び水中３５重量％のＨ２Ｏ２（９．４９ｍＬ、９７．６ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０〜６０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇのカートリッジ）によって精製して、表題化合物を固体（２５．７ｍｇ、６６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．４０（ｄｄ，Ｊ＝４．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．０、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、２．８９（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）、０．６０（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：３４９．２．ＨＰＬＣ（Ａ０５）ｔＲ＝２．３９ｍｉｎ．
【０３９５】
表８に示される化合物は、上記のものと類似の手順を用いて調製された。例えば、化合物１０９〜１１０、１１３〜１１５、１２３〜１２４、１３４、１３７、１３９、１４１〜１４５、１４７、１５０〜１５１、１５４、１５８、１７４、１９７〜１９８、２０４、２０６、２０８、２１１、２１４、２１６、２２４〜２２５、及び２３９は、化合物３について記載される合成と類似の方法によって調製された。化合物１１１〜１１２、１１６〜１２０、１２２、及び１２５は、化合物１３について記載される合成と類似の方法によって調製された。化合物１５２は、化合物４２について記載される合成と類似の方法によって調製された。化合物１２６〜１３０は、化合物４９について記載される合成と類似の方法によって調製された。化合物１３１〜１３３、１３５〜１３６、１４０、１５６〜１５７、１６０、１６２、１９６、及び２３８は、化合物５４について記載される合成と類似の方法によって調製された。化合物１４６、１４８〜１４９、及び１５３は、化合物６６について記載される合成と類似の方法によって調製された。化合物１６１、１６３〜１６４、１６６〜１６８、１７０〜１７３、１７５、１７７〜１９３、１９５、１９９〜２０３、２０５、２０７、２０９〜２１０、２１２〜２１３、２１５、２１７〜２２３、及び２２６〜２３７は、化合物６９について記載される合成と類似の方法によって調製された。化合物１５５及び１９４は、化合物９９について記載される合成と類似の方法によって調製された。鏡像異性体が分離されたが、絶対配置が割り当てられていない化合物については、データが、試験された単一の鏡像異性体について示される。規定の立体化学なしで描かれ、「鏡像異性体Ａ」と表示される化合物については、その化合物について本出願全体を通して提供される全てのデータは、より活性な鏡像異性体についてのものである。規定の立体化学なしで描かれ、「鏡像異性体Ｂ」と表示される化合物については、その化合物について本出願全体を通して提供される全てのデータは、より活性の低い鏡像異性体についてのものである。規定の立体化学なしで描かれ、「鏡像異性体Ａ」とも「鏡像異性体Ｂ」とも表示されない化合物については、その化合物について本出願全体を通して提供される全てのデータは、ラセミ体についてのものである。
【０３９６】
【表２１】
2021506916.tif 000211
【０３９７】
【表２２】
2021506916.tif 000212
【０３９８】
【表２３】
2021506916.tif 000213
【０３９９】
【表２４】
2021506916.tif 000214
【０４００】
【表２５】
2021506916.tif 000215
【０４０１】
【表２６】
2021506916.tif 000216
【０４０２】
【表２７】
2021506916.tif 000217
【０４０３】
【表２８】
2021506916.tif 000218
【０４０４】
【表２９】
2021506916.tif 000219
【０４０５】
【表３０】
2021506916.tif 000220
【０４０６】
【表３１】
2021506916.tif 000221
【０４０７】
【表３２】
2021506916.tif 000222
【０４０８】
【表３３】
2021506916.tif 000223
【０４０９】
【表３４】
2021506916.tif 000224
【０４１０】
【表３５】
2021506916.tif 000225
【０４１１】
【表３６】
2021506916.tif 000226
【０４１２】
【表３７】
2021506916.tif 000227
【０４１３】
【表３８】
2021506916.tif 000228
【０４１４】
【表３９】
2021506916.tif 000229
【０４１５】
【表４０】
2021506916.tif 000230
【０４１６】
【表４１】
2021506916.tif 000231
【０４１７】
化合物１５９：４−（６−ブロモ−２−ピリジル）−４−メトキシ−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロチオピラン−６−カルボニトリル
【化１９０】
2021506916.tif 000232
化合物１５９、工程１：４−（６−ブロモ−２−ピリジル）−１，１−ジオキソ−チアン−４−オール
【化１９１】
2021506916.tif 000233
ヘキサン中２．５０Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（２４．０ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）を、−７８℃でＤＣＭ（６５．０ｍＬ）中の２，６−ジブロモピリジン（１３．０ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）の混合物に、シリンジポンプを介して３０分間にわたって滴下して加えた。添加が完了した後、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。１，１−ジオキソチアン−４−オン（７．４１ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加が完了した後、混合物を−７８℃で２時間撹拌した。混合物を２３℃に温め、１８時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）を加え、水性相をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物を、ＤＣＭ及びＥｔＯＡｃ（０〜１００％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（２２０ｇのカートリッジ）によって精製して、表題化合物を固体（６．４８ｇ；４２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．６４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．９、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．７、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｓ，１Ｈ）、３．６６（ｔｄ、Ｊ＝１３．８、３．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．０４−２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．６１（ｔｄ、Ｊ＝１３．９、３．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１２−２．０２（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：３０６．０．
【０４１８】
化合物１５９、工程２：４−（６−ブロモ−２−ピリジル）−４−メトキシ−チアン１，１−ジオキシド
【化１９２】
2021506916.tif 000234
０℃でＴＨＦ（４０．０ｍＬ）中の４−（６−ブロモ−２−ピリジル）−１，１−ジオキソ−チアン−４−オール（３．０６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱油中６０重量％のＮａＨ（０．４８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を２３℃に温め、３０分間撹拌した。ヨードメタン（０．７５０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２３℃で１．５時間撹拌した。０℃に冷却した後、水（５０．０ｍＬ）をゆっくりと加えた。水性相をＥｔＯＡｃ（３×７５．０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ及びＥｔＯＡｃ（０〜２０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇのカートリッジ）によって精製して、表題化合物を固体（２．８９ｇ；９０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．６０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．３９（ｍ，２Ｈ）、３．４５−３．３３（ｍ，２Ｈ）、３．１１（ｓ，３Ｈ）、３．０２−２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．８３−２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．４７−２．３１（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：３２０．２．
【０４１９】
化合物１５９、工程３：４−（６−ブロモ−２−ピリジル）−４−メトキシ−１，１−ジオキソ−チアン−２−カルバルデヒド
【化１９３】
2021506916.tif 000235
ＴＨＦ中１．０ＭのＮａＨＭＤＳ（２．００ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を、−７８℃でＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の４−（６−ブロモ−２−ピリジル）−４−メトキシ−チアン１，１−ジオキシド（５００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、ＴＨＦ（１．００ｍＬ）中のギ酸エチル（０．１４０ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、２３℃まで温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０．０ｍＬ）を加え、水性相をＥｔＯＡｃ（３×２０．０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を、塩水（２０．０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃ（２０〜８０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇのカートリッジ）によって精製して、表題化合物を固体（１５２ｍｇ、２８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １０．１１−９．８７（ｍ，１Ｈ）、７．６８−７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．５２−７．３８（ｍ，２Ｈ）、４．３８−４．２９（ｍ，１Ｈ）、３．５６−３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．１４−３．００（ｍ，４Ｈ）、２．８７−２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．７４−２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．５９−２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．５１−２．４３（ｍ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：３４８．２．
【０４２０】
化合物１５９、工程４：（２Ｅ／２Ｚ）−４−（６−ブロモ−２−ピリジル）−４−メトキシ−１，１−ジオキソ−チアン−２−カルバルデヒドオキシム
【化１９４】
2021506916.tif 000236
ＥｔＯＨ（２．２５ｍＬ）中の４−（６−ブロモ−２−ピリジル）−４−メトキシ−１，１−ジオキソ−チアン−２−カルバルデヒド（１９７ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（７８．７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（９２．９ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２３℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。水（２０．０ｍＬ）を加え、水性相をＥｔＯＡｃ（３×２０．０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を、塩水（２０．０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を固体（１５７ｍｇ、７６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．６４−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．４９−７．３６（ｍ，２Ｈ）、４．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９、６．５、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２−３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．１３（ｓ，３Ｈ）、３．１２−３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．８６−２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．４４（ｄｔ，Ｊ＝１６．２、３．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０４（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：３６３．２．
【０４２１】
化合物１５９、工程５：４−（６−ブロモ−２−ピリジル）−４−メトキシ−１，１−ジオキソ−チアン−２−カルボニトリル
【化１９５】
2021506916.tif 000237
０℃に冷却されたＴＨＦ（４．００ｍＬ）中の（２Ｅ／２Ｚ）−４−（６−ブロモ−２−ピリジル）−４−メトキシ−１，１−ジオキソ−チアン−２−カルバルデヒドオキシム（１５３ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＥｔ３（０．４７０ｍＬ、３．３７ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ中１．０ＭのＳＯＣｌ２の溶液（１．６８ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。水（２０．０ｍＬ）を加え、水性相をＥｔＯＡｃ（３×２０．０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を、塩水（２０．０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０〜７０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのカートリッジ）によって精製して、表題化合物を固体（１０８ｍｇ；７４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．７０−７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．５４−７．３９（ｍ，２Ｈ）、４．４４（ｄｄ，Ｊ＝１２．９、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０−３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．２７−３．０１（ｍ，４Ｈ）、３．０１−２．７９（ｍ，２Ｈ）、２．７７−２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．５４−２．４０（ｍ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：３４５．２．
【０４２２】
化合物１５９、工程６：４−（６−ブロモ−２−ピリジル）−４−メトキシ−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロチオピラン−６−カルボニトリル
【化１９６】
2021506916.tif 000238
ＴＨＦ（１．００ｍＬ）中の４−（６−ブロモ−２−ピリジル）−４−メトキシ−１，１−ジオキソ−チアン−２−カルボニトリル（３３．０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ中１．０ＭのＫＨＭＤＳ（０．１１０ｍＬ、０．１１０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を−７８℃で４５分間撹拌した。ＴＨＦ（０．５００ｍＬ）中の塩化フェニルセレン（２３．８ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。添加が完了した後、混合物を０℃に温め、２．５時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を加え、水性相をＥｔＯＡｃ（３×１０．０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を、塩水（１０．０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１．００ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。水中３５重量％のＨ２Ｏ２（０．１９０ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を０℃で３０分間激しく撹拌した。水（２０．０ｍＬ）を加え、水性相をＥｔＯＡｃ（３×２０．０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を、塩水（２０．０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０〜６０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇのカートリッジ）によって精製して、表題化合物を固体（７．９０ｍｇ、２４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．６８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．９、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．７、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４−７．３１（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０、９．７、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０、８．１、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、２．８０−２．６３（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋：３４３．２．
【０４２３】
実施例２：化合物４２の絶対配置の確認
Ｎ末端ヘキサヒスチジンタグ及びＴＥＶ切断配列に融合されたＫｅａｐ１（Ｇ４８−Ｄ１８０）［Ｓ１７２Ａ］（以後、「Ｋｅａｐ１Ｎ−ＢＴＢ」と呼ばれる）プラスミドを、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）（ＢＬ２１  Ｇｏｌｄ  ＤＥ３コンピテントセル）において形質転換し、一晩、３７℃で、１００μｇ／ｍｌのカナマイシン及び５０μｇ／ｍｌのテトラサイクリンが補充された５０ｍｌのＴｅｒｉｆｆｉｃ  Ｂｒｏｔｈ（ＴＢ）中で成長させた。この一晩培養物が、５０μｇ／ｍＬのカナマイシン及び５０μｇ／ｍＬのテトラサイクリンが補充された３ＬのＴＢを接種するために使用され、ＯＤ６００が約０．６に達するまで３７℃で成長させた後、０．２ｍＭのＩＰＴＧで誘導した。発現を、１８℃で一晩続けさせ、細胞を、遠心分離（４，４００×ｇ、１０分、４℃）によって収集した。得られた細胞ペレット（５０ｇの細胞重量）を、２０００  Ｕ  Ｂｅｎｚｏｎａｓｅ（Ｍｅｒｃｋ）、完全ＥＤＴＡフリープロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）の４つの錠剤、及び２．５ｍｇ／ｍＬのリゾチーム（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）が補充された２００ｍＬの溶解緩衝液（４０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ８．０、３００ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのイミダゾール、１ｍＭのＴＣＥＰ）中で再懸濁させた。
【０４２４】
細胞を、２５ｋ  ｐｓｉでｃｏｎｓｔａｎｔ  ｓｙｓｔｅｍｓ製の細胞破砕機に１回通過させることによって溶離した。溶解物を、遠心分離（６９０００×ｇ、１時間、４℃）によって精製し、回転させながら１時間にわたって１０ｍＬのＮｉ−ＮＴＡアガロース樹脂（Ｑｉａｇｅｎ）とともにインキュベートした。次に、溶解物を、Ｅｃｏｎｏｃｏｌｕｍｎ（ＢｉｏＲａｄ）に通過させ、２００ｍＬの溶解緩衝液で洗浄した。タンパク質を、溶出緩衝液（４０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ８．０、３００ｍＭのＮａＣｌ、５００ｍＭのイミダゾール、１ｍＭのＴＣＥＰ）によって溶離した。Ｋｅａｐ１Ｎ−ＢＴＢからヘキサヒスチジンタグを切断するために、１０ｍｇのタンパク質当たり０．１ｍｇのＴＥＶプロテアーゼを加え、５Ｌの透析緩衝液（４０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ８．０、３００ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのイミダゾール、１ｍＭのＴＣＥＰ）に対して一晩透析した。透析した後、タンパク質を、５ｍｌのＮｉ−ＮＴＡ樹脂（Ｑｉａｇｅｎ）を含有するＥｃｏｎｏｃｏｌｕｍｎに通過させて、非切断タンパク質及びＴＥＶプロテアーゼを除去した。脱タグ化（ｄｅｔａｇｇｅｄ）Ｋｅａｐ１Ｎ−ＢＴＢを含有するフロースルーを収集し、遠心１０  ｋ  ＭＷＣＯ濃縮器（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を用いて４ｍＬの体積になるまで濃縮した。濃縮されたタンパク質を、貯蔵緩衝液（２５ｍＭのＨｅｐｅｓ  ｐＨ７．４、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＴＣＥＰ）中で予め平衡化されたＨｉＬｏａｄ  ２６／６０  Ｓｕｐｅｒｄｅｘ  ７５  ＰＧ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）上に充填した。このサイズ排除クロマトグラフィー工程からのＫｅａｐ１Ｎ−ＢＴＢタンパク質を含有する画分を、ＳＤＳ  ＰＡＧＥにおいて分析し、プールし、急速冷凍し、−８０℃で貯蔵した。
【０４２５】
１１．５ｍｇ／ｍｌで貯蔵緩衝液中のＫｅａｐ１Ｎ−ＢＴＢタンパク質を、化合物の原液と混合して、１ｍＭの化合物の最終濃度を得て、２７７Ｋで２４時間インキュベートさせた。次に、タンパク質−化合物複合体を、１２〜２０％（ｗ／ｖ）のポリエチレングリコール３３５０及び２００ｍＭの酢酸リチウムを含むリザーバ上で、２９３Ｋでハンギング・ドロップ蒸気拡散法を用いて結晶化した。リザーバに、低温保護のために２０％（ｖ／ｖ）のエチレングリコールを補充し、結晶を、液体窒素中で直接凍結した。Ｘ線回折データを、シンクロトロン放射（ビームラインｉ０３、ダイアモンド光源）を用いて収集した。結晶は、空間群Ｐ６５２２（ａ＝ｂ＝４２．７Å、Ｃ＝２６６．４Å）に属し、１．９Åの分解能に回折された。データをスケーリングし、Ｇｌｏｂａｌ  Ｐｈａｓｉｎｇ  Ｓｏｆｗａｒｅ  ａｕｔｏＰＲＯＣを用いて統合した。構造が、ＣＣＰ４一連のソフトウェアを用いて分子置換によって段階付けられ、ＢＵＳＴＥＲを用いて精製された。リガンドが、初期密度地図及び精製されたタンパク質阻害剤複合体において明確に規定されて、良好な全幾何学形状で２２％の最終的なＲ因子が得られた。データ収集及び精製統計が、表９に示される。
【０４２６】
【表４２】
2021506916.tif 000239
【０４２７】
Ｋｅａｐ１Ｎ−ＢＴＢのＣｙｓ１５１に共有結合された化合物４２の調査により、Ｓ配置が確認された。
【０４２８】
実施例３：生物学的活性
アッセイの目的
このアッセイの目的は、Ｎｒｆ２へのＫｅａｐ１の結合を防ぎ、したがって、ＨＥＫ−２９３  ＡＲＥ蛍ルシフェラーゼで一過性にトランスフェクトされた細胞内のＮｒｆ２シグナル伝達経路を活性化する、Ｋｅａｐ１の小分子阻害剤を特定することである。ＨＥＫ−２９３細胞は、野生型Ｋｅａｐ１タンパク質を発現し、したがって、低い構成レベルのＮｒｆ２タンパク質及びＮｒｆ２依存的転写を有する。細胞株は、一過性トランスフェクションによって社内で生成され、蛍ルシフェラーゼの上流にＡＲＥ転写応答要素の２×縦列反復を有していた。Ｋｅａｐ１が阻害されるとき、Ｎｒｆ２シグナル伝達が活性化され、ルシフェラーゼ発現及び発光の増加がある。
【０４２９】
アッセイのワークフロー
凍結保存されたＨＥＫ  ＡＲＥルシフェラーゼ細胞を、３７℃の水浴中で急速に解凍し、アッセイ培養培地（ＤＭＥＭ、１０％のＦＣＳ、２ｍＭのＬ−グルタミン）中で再懸濁させた。細胞懸濁液を、Ｈｅｒａｅｕｓ卓上遠心分離機を用いて遠心分離（５分；３００ｇ）によってペレット化した。上清を除去し、ペレットを、バイアル当たり５ｍＬの培養培地中で徐々に再懸濁させた。細胞生存及び細胞数を、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｕｎｔｅｓｓ自動セルカウンター（典型的な生存率８０％）を用いて測定し、細胞を５．０×１０５個の細胞／ｍＬの密度に希釈した。
【０４３０】
次に、細胞を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉ、２０μＬ／ウェルを用いた白色３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ７８１０８０）中にプレートアウトして（ｐｌａｔｅｄ  ｏｕｔ）、１０，０００個の細胞／ウェルを得た。必要に応じて、試験化合物が、Ｅｃｈｏ  ５５５アコースティックディスペンサー（ａｃｏｕｓｔｉｃ  ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ）（Ｌａｂｃｙｔｅ）を用いて細胞を分注する前に、ウェルに加えられた。プレートを、約１０分間にわたって室温で放置して、プレートにわたって均一な細胞の沈降を促進してから、３７℃、９５％の湿度及び５％のＣＯ２で１８時間にわたってインキュベーションを行った。
【０４３１】
１８時間のインキュベーションの後、プレートを、インキュベータから取り出し、３０分間にわたって室温に冷ましてから、ウェル当たり１０μＬのＳｔｅａｄｙＧｌｏ試薬検出試薬を加えた（製造業者の説明にしたがって、必要とされる１０分前に、１０ｍＬの室温緩衝液を、凍結乾燥された基質の１つのバイアルに加え、数回反転させて、完全に溶解させた）。次に、プレートを、３０分間にわたって暗所でインキュベートしてから、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーにおいて読み取った。
【０４３２】
スクリーニングのための化合物の調製
化合物を、１００μＭの最高濃度で１０ｐｔの用量曲線を用いて、Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｅｃｈｏを用いて音響的に分注した。アッセイウェルに、合計６０ｎＬになるまでＤＭＳＯを戻し充填して、アッセイを通して０．３％（ｖ／ｖ）のＤＭＳＯを維持した。
【０４３３】
データ分析ソフトウェア及び結果の計算
刺激因子（Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ）シグナルを、３０μＭのｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン（ｔＢＨＱ）を用いて定義し、ニュートラル（Ｎｅｕｔｒａｌ）シグナルをＤＭＳＯビヒクル対照によって定義した。全ての計算を、ＧｅｎｅＤａｔａを用いて行った。
【０４３４】
ＩＢＩＳカラム計算において、アッセイタイプ（Ａｓｓａｙ  Ｔｙｐｅ）を「刺激因子（Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ）」に設定し、活性閾値（Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ）を５０に設定した。
【０４３５】
生物学的結果
ＨＥＫ２９３ルシフェラーゼアッセイにおいて評価された化合物の平均ＥＣ５０値が、表１０に示される。平均値を、１〜２０の個々の測定からのあらゆるところから計算した。
【０４３６】
【表４３】
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【０４３７】
【表４４】
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【０４３８】
【表４５】
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【０４３９】
【表４６】
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【０４４０】
【表４７】
2021506916.tif 000244
【０４４１】
参照による援用
本明細書において言及される全ての刊行物及び特許は、それぞれの個々の刊行物又は特許が具体的に及び個別に参照により援用されていることが示されているかのように、全体が参照により本明細書に援用される。矛盾がある場合、本明細書における任意の定義を含む本出願が優先される。
【０４４２】
均等物
本出願の特定の実施形態が記載されてきたが、上記の明細書は、例示的なものであり、限定的なものではない。本出願の主題の多くの変形が、本明細書及び以下の特許請求の範囲の検討により当業者に明らかになるであろう。本出願の全範囲は、特許請求の範囲を、それらの均等物の全範囲とともに参照し、及び本明細書を、このような変形とともに参照することによって決定されるべきである。
【国際調査報告】
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