(57)【要約】本開示は、１つ以上のアミノ基および１つ以上の硝酸基を有するアダマンチル化合物を提供する。アミノアダマンチルナイトレート化合物は、神経変性疾患および非神経変性疾患を含む中枢神経系の疾患を治療するために使用することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉを含む化合物であって、
【化８６】
2021504303.tif 000102
Ｉ
式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロゲン化物、直鎖もしくは分岐鎖アルキル、直鎖もしくは分岐鎖ヘテロアルキル、直鎖もしくは分岐鎖アルコキシ、直鎖もしくは分岐鎖−Ｏ−ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、それらの各々は任意選択的に置換されてもよく、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素または直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、
あるいはＲ３、Ｒ４およびそれらが結合する窒素原子は、３〜８員の複素環を形成し、
Ｒ５は、水素または直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｘは、結合、直鎖もしくは分岐鎖−アルキル−、直鎖もしくは分岐鎖−ヘテロアルキル−、直鎖もしくは分岐鎖−Ｏ−アルキル−、直鎖もしくは分岐鎖−Ｏ−ヘテロアルキル−、−（ＣＨ２）ｊ−シクロアルキル−（ＣＨ２）ｋ−、−（ＣＨ２）ｊ−ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｋ−、−（ＣＨ２）ｊ−アリール−（Ｏ）ｈ−（ＣＨ２）ｋ−または−（ＣＨ２）ｊ−ヘテロアリール−（Ｏ）ｈ−（ＣＨ２）ｋ−であり、それらの各々は任意選択的に置換されてもよく、
Ｙは、−ＯＮＯ２または
【化８７】
2021504303.tif 000103
であり、
ｍは、０、１、２、３、４または５であり、
ｊは、０、１、２または３であり、
ｋは、０、１、２または３であり、
ｈは、０または１である、式Ｉを含む化合物、
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形または立体異性体。
【請求項２】
Ｒ３は水素であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５は式Ｉａ
【化８８】
2021504303.tif 000104
Ｉａ
を得るための水素であり、式中、
ｎは、１、２、３、４、５もしくは６である、請求項１に記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形もしくは立体異性体。
【請求項３】
ｎは１であり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はメチルであり、Ｘは−（ＣＨ２）−であり、ＹはＯＮＯ２である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ｎは２であり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はメチルであり、Ｘはプロピル基であり、ＹはＯＮＯ２である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
ｎは１であり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はメチルであり、Ｘは結合であり、ＹはＯＮＯ２である、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
ｙは式ＩＡを得るためのＯＮＯ２である、請求項１に記載の化合物、
【化８９】
2021504303.tif 000105
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形もしくは立体異性体。
【請求項７】
Ｒ３は水素であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５は式ＩＡａ
【化９０】
2021504303.tif 000106
を得るための水素であり、式中、
ｎは、１、２、３、４、５もしくは６である、請求項６に記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形もしくは立体異性体。
【請求項８】
前記式Ｉ、Ｉａ、ＩＡ、またはＩＡａの化合物のＸは、結合、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６もしくはＣ１−Ｃ３−アルキル−、または直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６もしくはＣ１−Ｃ３−Ｏ−アルキル−である、請求項１、２、または６に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物は、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【化９１】
2021504303.tif 000107
【請求項１０】
式ＩＩを含む化合物であって、
【化９２】
2021504303.tif 000108
式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロゲン化物、直鎖もしくは分岐鎖アルキル、直鎖もしくは分岐鎖ヘテロアルキル、直鎖もしくは分岐鎖アルコキシ、直鎖もしくは分岐鎖−Ｏ−ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、それらの各々は任意選択的に置換されてもよく、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素または直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ３、Ｒ４およびそれらが結合する窒素原子は、３〜８員の複素環を形成し、
Ｒ５は、水素または直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｘは、結合、直鎖もしくは分岐鎖アルキル−、直鎖もしくは分岐鎖−ヘテロアルキル−、直鎖もしくは分岐鎖−Ｏ−アルキル−、直鎖もしくは分岐鎖−Ｏ−ヘテロアルキル−、−（ＣＨ２）ｊ−、シクロアルキル−（ＣＨ２）ｋ−、−（ＣＨ２）ｊ−ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｋ−、−（ＣＨ２）ｊ−アリール−（Ｏ）ｈ−（ＣＨ２）ｋ−または−（ＣＨ２）ｊ−ヘテロアリール−（Ｏ）ｈ−（ＣＨ２）ｋ−であり、それらの各々は任意選択的に置換されてもよく、
Ｙは、−ＯＮＯ２または
【化９３】
2021504303.tif 000109
であり、
ｍは、０、１、２、３、４または５であり、
ｊは、０、１、２または３であり、
ｋは、０、１、２または３であり、
ｈは、０または１である、式ＩＩを含む化合物、
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形または立体異性体。
【請求項１１】
Ｒ３は水素であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５は式ＩＶ
【化９４】
2021504303.tif 000110
ＩＶ
を得るための水素であり、式中、
ｐは、０、１、２、３、４、５もしくは６である、請求項１０に記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形もしくは立体異性体。
【請求項１２】
Ｒ１は水素であり、Ｒ２は式ＩＶａ
【化９５】
2021504303.tif 000111
を得るための水素であり、式中、
ｐは、０、１、２、３、４、５もしくは６である、請求項１１に記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形もしくは立体異性体。
【請求項１３】
ｐは１であり、Ｘは結合であり、Ｙはオルト−ＯＮＯ２である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
ｐは１であり、ＸはオルトＯ−（ＣＨ２）３−であり、Ｙはオルト−ＯＮＯ２である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｙは式ＩＶＡを得るための−ＯＮＯ２である、請求項１１に記載の化合物、
【化９６】
2021504303.tif 000112
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形もしくは立体異性体。
【請求項１６】
Ｒ１は水素であり、Ｒ２は式ＩＶＡａ
【化９７】
2021504303.tif 000113
ＩＶＡａ
を得るための水素である、請求項１５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形もしくは立体異性体。
【請求項１７】
Ｙは式ＩＩＩＢ
【化９８】
2021504303.tif 000114
ＩＩＩＢ
を得るための
【化９９】
2021504303.tif 000115
である、請求項１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形もしくは立体異性体。
【請求項１８】
Ｒ３は水素であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５は式ＩＶＢ
【化１００】
2021504303.tif 000116
ＩＶＢ
を得るための水素であり、式中、
ｐは、０、１、２、３、４、５もしくは６である、請求項１７に記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形もしくは立体異性体。
【請求項１９】
Ｒ１は水素であり、Ｒ２は式ＩＶＢａ
【化１０１】
2021504303.tif 000117
ＩＶＢａ
を得るための水素であり、式中、
ｐは、０、１、２、３、４、５もしくは６である、請求項１８に記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形もしくは立体異性体。
【請求項２０】
Ｘは、結合、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６もしくはＣ１−Ｃ３−アルキル−、または直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６もしくはＣ１−Ｃ３−Ｏ−アルキルである、請求項１０、１１、１２、１５、１６、１７、１８、または１９のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体（ＮＭＤＡ受容体またはＮＭＤＡＲとしても知られる）は、興奮性グルタミン酸受容体であり、中枢神経系（ＣＮＳ）のニューロンに見られるイオンチャネルタンパク質である。ＮＭＤＡ受容体の活性化は、シナプス前ニューロンの脱分極後に放出されるグルタミン酸（またはアスパラギン酸もしくはＮＭＤＡ、どちらも弱い刺激物質）の結合、および受容体のイオンチャネル部の効率的な開口のためのグリシン（またはＤ−セリン、強力なコアゴニスト）の結合を必要とする。ＮＭＤＡＲの活性化は、膜貫通型イオンチャネルを開口させ、そこを通る非選択的な陽イオンの流れを引き起こす興奮性シナプス後電位を発生させる。イオンチャネルの開口および閉鎖は、主としてリガンド結合によってゲート制御されるが、イオンチャネルを通る電流は電位依存性である。細胞外マグネシウム（Ｍｇ２＋）イオンは、静止膜電位でＮＭＤＡＲチャネルのアロステリック部位に結合することができ、それによって開口したイオンチャネルを通る他の陽イオンの通過を遮断する。別の種類のイオンチャネル型グルタミン酸受容体であるＡＭＰＡ受容体によって媒介されるミリ秒スケールでのシナプス後膜の脱分極は、細孔からＭｇ２＋を除去および追放し、それによって電位依存性のナトリウム（Ｎａ＋）イオンおよびカルシウム（Ｃａ２＋）イオンの細胞内への流れ、ならびにカリウム（Ｋ＋）イオンの細胞外への流れを可能にする。Ｃａ２＋の流入は、細胞内シグナル伝達経路の引き金となり、Ｃａ２＋がセカンドメッセンジャーとして作用する。
【０００２】
ＮＭＤＡ受容体のイオンチャネルは、コアゴニストであるグルタミン酸とグリシンが受容体に結合し、シナプス後膜が脱分極してＭｇ２＋による電位依存性チャネルの遮断を解除した場合にのみ開口し、また開口した状態を保つ。ＮＭＤＡ受容体の特性は、シナプス可塑性およびそれを支持する長期増強のための重要な細胞機構である。ＮＭＤＡＲ媒介性の神経伝達は、シナプス可塑性の基礎をなす主要なニューロン間コミュニケーションである。
【０００３】
ＮＭＤＡ受容体は、シナプスおよびシナプス外に位置する。シナプスＮＭＤＡＲの割合は発達に伴って増加するが、かなりの数のシナプス外ＮＭＤＡＲは成人期にも依然としてそのままである。活性化されたシナプスＮＭＤＡＲを通るＣａ２＋の流入は、記憶、学習、およびＣＮＳの発達中の神経回路網形成の基礎をなすシナプス可塑性およびシナプス形成を制御するために重要である。しかしながら、病的状態下では、グルタミン酸の過剰な細胞外レベルがシナプス外ＮＭＤＡＲの過剰刺激およびニューロンの持続的な脱分極を引き起こし、過剰なＣａ２＋がニューロンに流入する結果となる。過剰な細胞内Ｃａ２＋濃度は、カルシウム恒常性を妨げ、シグナル伝達経路のカスケードを開始し、神経型一酸化窒素合成酵素の上方制御、ミトコンドリアの機能不全、活性酸素種の産生、酸化的リン酸化の調節解除、小胞体ストレス、リソソーム酵素の放出、そして最終的にはニューロン死をもたらす。Ｃａ２＋の過剰な流入を引き起こすシナプス外ＮＭＤＡＲの過剰活性化は、アルツハイマー病、ハンチントン病およびパーキンソン病等の神経変性疾患に関与する興奮毒性をもたらし得る。アルツハイマー病は、もっとも一般的な神経変性疾患であり、また最も一般的な認知症の形態であり、世界中で少なくとも１８００万人を苦しめており、高齢者の数が増加するにつれてさらに蔓延するであろう。
【発明の概要】
【０００４】
本開示は、活性化されたシナプス外ＮＭＤＡ受容体の選択的な非競合アンタゴニストであるアミノアダマンチルナイトレート化合物を提供する。いくつかの実施形態において、アミノアダマンチルナイトレート化合物は、式Ｉの化合物
【化１】
2021504303.tif 000002
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形および立体異性体であり、式中、そのＹは硝酸含有基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘおよびｍは、本明細書の他の箇所に定義される通りである。
【０００５】
他の実施形態において、アミノアダマンチルナイトレートは、式ＩＩおよびＩＩＩ、
【化２】
2021504303.tif 000003
および
【化３】
2021504303.tif 000004
ならびに薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形および立体異性体であり、式中、Ｙは硝酸含有基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘおよびｍは、本明細書の他の箇所に定義される通りである。
【０００６】
アミノアダマンチルナイトレート化合物は、アルツハイマー病、血管性認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、脳虚血、外傷性脳損傷、てんかんおよび自閉症スペクトラム症を含む、幅広い神経変性疾患および他のＣＮＳ疾患を治療するために使用することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
本開示の特徴および利点のさらなる理解は、本開示の例示的な実施形態を記載する以下の詳細な説明と添付の図面を参照することによって得られるであろう。
【０００８】
【図１】様々なアミノアダマンチルナイトレート化合物の合成を説明する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本開示の様々な実施形態が本明細書に記載されるが、そのような実施形態は例としてのみ提供されることは当業者には明白であろう。本開示から逸脱することなく、本明細書に記載の実施形態に対する数多くの修正および変更、ならびに実施形態の変形例および代替例が、当業者には明白であろう。本明細書に記載の実施形態に対する様々な代替手段は、本開示を実施する際に用いることができることを理解されたい。また、本開示のあらゆる実施形態は、その実施形態と一致する本明細書に記載の他の実施形態のいずれか１つ以上と任意選択的に組み合わせることができることも理解されたい。
【００１０】
要素がリスト形式で（例えば、マーカッシュ群で）提示される場合、要素の可能な各部分群も開示されており、いずれか１つ以上の要素をリストまたは群から除外することができることを理解されたい。
【００１１】
また、明らかにそうではないと指示されない限り、１つより多くの行為およびステップを含む本明細書に記載または特許請求される任意の方法において、該方法の行為またはステップの順序は、必ずしも該方法の行為またはステップが記載されている順序に限定されないが、本開示は、順序がそのように限定されている実施形態を包含することも理解されたい。
【００１２】
一般に、本明細書または特許請求の範囲における実施形態が１つ以上の特徴を含むものとして言及される場合、本開示がそのような特徴（複数可）からなるかまたは本質的になる実施形態も包含することをさらに理解されたい。
【００１３】
また、本開示の任意の実施形態、例えば、従来技術の範囲内に見られる任意の実施形態は、本明細書に具体的な除外が記載されているか否かにかかわらず、特許請求の範囲から明示的に除外され得ることを理解されたい。
【００１４】
見出しは、参照のために、および特定の項目を見つけるために本明細書に含まれる。見出しは、それらの見出し下の項目に記載される実施形態および概念の範囲を限定することを意図するものではなく、それらの実施形態および概念は、本開示全体を通して他の項目に適用性を有し得る。
【００１５】
本明細書に引用される全ての特許文献および全ての非特許文献は、各特許文献または非特許文献が参照によりその全体が本明細書に組み入れられるように具体的にかつ個別に指示される場合と同程度に、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【００１６】
Ｉ．定義
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、不定冠詞「ａ」および「ａｎ」、ならびに定冠詞「ｔｈｅ」は、特に記載されない限り、または文脈が明らかにそうでないことを示さない限り、単数の指示対象および複数の指示対象を含み得る。
【００１７】
「約」または「およそ」という用語は、当業者によって決定される特定の値に関して許容される誤差を意味し、その値がどのようにして測定または決定されるかに一部依存する。特定の実施形態において、「約」または「およそ」という用語は、１つの標準偏差内を意味する。いくつかの実施形態において、特定の誤差の範囲（例えば、データのチャートまたは表に示される平均値に対する標準偏差）が記載されていない場合、「約」または「およそ」という用語は、記載値を包含するであろう範囲を意味し、同様に、有効数字を考慮に入れて、記載値に切り上げまたは切り下げることによって含まれるであろう範囲を意味する。特定の実施形態において、「約」または「およそ」という用語は、特定の値の２０％、１５％、１０％または５％以内を意味する。「約」または「およそ」という用語が一連の２つ以上の数値または一連の２つ以上の数値の範囲における最初の数値に先行する場合は常に、「約」または「およそ」という用語は、その一連の数値またはその一連の数値の範囲における数値の各１つに適用される。
【００１８】
「少なくとも」または「超」という用語が一連の２つ以上の数値における最初の数値に先行する場合は常に、「少なくとも」または「超」という用語は、その一連の数値における数値の各１つに適用される。
【００１９】
「以下」または「未満」という用語が一連の２つ以上の数値における最初の数値に先行する場合は常に、「以下」または「未満」という用語は、その一連の数値における数値の各１つに適用される。
【００２０】
「薬学的に許容される」という用語は、過度の刺激、アレルギー応答、免疫原性、および毒性を示さずに、対象の組織および臓器と接触させて使用するのに適しており、妥当な利益／リスク比に見合い、かつ、その目的の用途に効果的な物質（例えば、活性成分または賦形剤）を指す。薬学的組成物の「薬学的に許容される」賦形剤または担体はまた、組成物の他の成分にも適合性である。
【００２１】
「治療有効量」という用語は、対象に投与されたときに、治療される医学的状態または該状態に関連する１つ以上の症状の発生を予防するかまたはそれをある程度軽減するのに十分な化合物の量を指す。「治療有効量」という用語はまた、研究者、獣医、医師、または臨床医が追求する細胞、組織、臓器、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発するのに十分な化合物の量も指す。
【００２２】
「治療する」、「治療すること」、および「治療」という用語は、医学的状態または該状態に関連する１つ以上の症状を軽減または抑止すること、および該状態の１つ以上の原因を軽減または根絶することを含む。状態の「治療」に対する言及は、該状態の予防を含むことが意図される。「予防する」、「予防すること」、および「予防」という用語は、医学的状態または該状態に関連する１つ以上の症状の発症を防止するかまたは遅延させること、対象が状態に罹患するのを防止すること、および対象が状態に罹患するリスクを減少させることを含む。「医学的状態」という用語は、疾患および障害を含む。
【００２３】
本明細書において、「疾患」および「障害」という用語は互換的に使用される。
【００２４】
「対象」という用語は、限定されないが、霊長類（例えば、ヒト、チンパンジー、またはサル）、げっ歯類（例えば、ラット、マウス、モルモット、スナネズミ、またはハムスター）、ウサギ類（例えば、ウサギ）、ブタ類（例えば、ブタ）、ウマ類（例えば、ウマ）、イヌ類（例えば、イヌ）、またはネコ類（例えば、ネコ）等の哺乳動物を含む動物を指す。「対象」および「患者」という用語は、例えば、ヒト対象等の哺乳動物対象に関して、本明細書において互換的に使用される。
【００２５】
「化合物」という用語は、その化合物の塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、および多形を包含する。化合物の「溶媒和物」は、該化合物に非共有結合的に結合した化学量論的または非化学量論的量の溶媒（例えば、水、アセトン、またはアルコール［例えば、エタノール］）を含む。化合物の「水和物」は、該化合物に非共有結合的に結合した化学量論的または非化学量論的量の水を含む。化合物の「クラスレート」は、該化合物の結晶構造で囲まれたた物質（例えば、溶媒）の分子を含有する。化合物の「多形」は、該化合物の結晶形態である。本開示の特定の場合における、化合物に関する「塩」、「溶媒和物」、「水和物」、「クラスレート」、または「多形」の具体的な記載は、文脈が明らかにそうでないことを示さない限り、これらの形態のいずれかの記載なしに「化合物」という用語が使用される本開示の他の場合に、これらの形態のいずれかの意図的な省略として解釈されないものとする。
【００２６】
「ハロゲン」、「ハロゲン化物」、および「ハロ」という用語はフッ素／フッ化物、塩素／塩化物、臭素／臭化物およびヨウ素／ヨウ化物を指す。
【００２７】
「アルキル」という用語は、直鎖または分岐鎖の飽和一価炭化水素ラジカルを意味し、アルキル基は、本明細書に記載されるような１つ以上の置換基で任意選択的に置換されてもよい。特定の実施形態において、アルキル基は、１〜１０個（Ｃ１−１０）もしくは１〜６個（Ｃ１−６）の炭素原子を有する直鎖の飽和一価炭化水素ラジカルであるか、または３〜１０個（Ｃ３−１０）もしくは３〜６個（Ｃ３−６）の炭素原子を有する分岐鎖の飽和一価炭化水素ラジカルである。一例として、「Ｃ１−６アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子の直鎖飽和一価炭化水素ラジカル、または３〜６個の炭素原子の分岐鎖飽和一価炭化水素ラジカルを指す。直鎖Ｃ１−６および分岐鎖Ｃ３−６アルキル基は「低級アルキル」と称される場合もある。アルキル基の非限定的な例として、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチル等の全ての異性形態を含む）、ペンチル（ｎ−ペンチル等の全ての異性形態を含む）、およびヘキシル（ｎ−ヘキシル等の全ての異性形態を含む）が挙げられる。
【００２８】
「アルキレン」および「−アルキル−」という用語は、本明細書に記載されるような１つ以上の置換基で任意選択的に置換されてもよい二価のアルキル基を指す。
【００２９】
「ヘテロアルキル」という用語は、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する直鎖または分岐鎖の飽和一価炭化水素基を指す。いくつかの実施形態において、１つ以上のヘテロ原子が、直鎖または分岐鎖の炭化水素基の主鎖に存在する。「ヘテロアルキレン」および「−ヘテロアルキル−」という用語は、二価のヘテロアルキル基を指す。ヘテロアルキル基および−ヘテロアルキル−基は、本明細書に記載されるような１つ以上の置換基で任意選択的に置換されてもよい。ヘテロアルキル基および−ヘテロアルキル−基の例として、限定されないが、−（ＣＨ２）ｍ−（ＯまたはＳ）−（ＣＨ２）ｎＣＨ３および−（ＣＨ２）ｍ−（ＯまたはＳ）−（ＨＣ２）ｐ−が挙げられ、式中、ｍは１、２または３であり、ｎは０、１または２であり、ｐは１、２または３である。
【００３０】
「アルコキシ」という用語は、本明細書に記載されるような１つ以上の置換基で任意選択的に置換されてもよい−Ｏ−アルキル基を指す。
【００３１】
−Ｏ−ヘテロアルキル基および−Ｏ−ヘテロアルキル−基の例として、限定されないが、エチレングリコール基およびポリエチレングリコール基（ＰＥＧ）基が挙げられ、それらは限定されないが、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−ＯＲおよび−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−Ｏ−を含み、式中、Ｒは水素またはアルキルであり、ｎは１、２または３である。−Ｏ−ヘテロアルキル−ＯＮＯ２基について、−Ｏ−ヘテロアルキル−基がエチレングリコールまたはＰＥＧ基である場合、エチレングリコールまたはＰＥＧ基の末端酸素原子は、硝酸（−ＯＮＯ２）基の一部である。−Ｏ−ヘテロアルキル基および−Ｏ−ヘテロアルキル−基は、本明細書に記載されるような１つ以上の置換基で任意選択的に置換されてもよい。
【００３２】
「ハロアルキル」という用語は、１つ以上のハロゲン／ハロゲン化物原子で置換されたアルキル基を指す。ハロアルキル基は、本明細書に記載されるような１つ以上のさらなる置換基で任意選択的に置換されてもよい。ハロアルキル基の例として、限定されないが、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、および−（ＣＨ）ｎＣＦ等のフルオロアルキル基、ならびに−ＣＦ３および−（ＣＦ２）ｎＣＦ３等のペルフルオロアルキル基が挙げられ、式中、ｎは１、２、３、４または５である。
【００３３】
「−アルキルアリール」という用語は、１つ以上のアリール基で置換されたアルキル基を指す。−アルキルアリール基は、本明細書に記載されるような１つ以上のさらなる置換基で任意選択的に置換されてもよい。
【００３４】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書に記載されるような１つ以上の置換基で任意選択的に置換されてもよい、環状飽和架橋または非架橋一価炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態において、シクロアルキル基は、３〜１０個（Ｃ３−１０）、または３〜８個（Ｃ３−８）、または３〜６個の（Ｃ３−６）炭素原子を有する。シクロアルキル基の非限定的な例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカリニル、およびアダマンチルが挙げられる。「−シクロアルキル−」という用語は、本明細書に記載されるような１つ以上の置換基で任意選択的に置換されてもよい二価のシクロアルキル基を指す。
【００３５】
「ヘテロシクリル」および「複素環」という用語は、単環式非芳香族基、または少なくとも１つの非芳香環を含有する多環式基を意味し、少なくとも１つの非芳香環は、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する。１つ以上のヘテロ原子を含有する非芳香環は、１つ以上の飽和環、部分不飽和環、または芳香環に結合または縮合していてもよい。特定の実施形態において、ヘテロシクリル基または複素環基は、３〜１０、または３〜８、または３〜６個の環原子を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基または複素環基は、単環式、二環式、または三環式環系であり、縮合環系または架橋環系を含むことができ、かつ、窒素原子または硫黄原子が任意選択的に酸化されてもよく、窒素原子が任意選択的に四級化されてもよく、１つ以上の環が完全もしくは部分的に飽和してもよいか、もしくは芳香族であってもよい。ヘテロシクリル基または複素環基は、安定な化合物を作り出す任意のヘテロ原子または炭素原子において主構造に結合し得る。ヘテロシクリル基または複素環基の例として、限定されないが、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラノニル、ベンゾピラノニル、ベンゾピラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、ベンゾチオピラニル、ｂ−カルボリニル、クロマニル、デカヒドロイソキノリニル、ベンズイソチアジニル、ジヒドロベンズイソキサジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジオキソラニル、ジチアニル、フラノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリジニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソクロマニル、イソインドリニル、インドリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オキサゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロフラニル（オキソラニル）、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル（テトラヒドロチオフェニル、チオラニル）、チアモルホリニル（チオモルホリニル）、チアゾリジニルおよび１，３，５−トリチアニルが挙げられる。「−ヘテロシクリル−」という用語は、二価のヘテロシクリル基を指す。ヘテロシクリル基または複素環基、および−ヘテロシクリル−基は、本明細書に記載されるような１つ以上の置換基で任意選択的に置換されてもよい。
【００３６】
「アリール」という用語は、単環式芳香族炭化水素基、または少なくとも１つの芳香族炭化水素環を含有する多環式基を指す。特定の実施形態において、アリール基は６〜１０個の環原子を有する。アリール基の非限定的な例として、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル、ビフェニル、およびテルフェニルが挙げられる。アリール基の芳香族炭化水素環は、１つ以上の飽和環、部分不飽和環、または芳香環、例えば、ジヒドロナフチル、インデニル、インダニル、およびテトラヒドロナフチル（テトラリニル）に結合または縮合してもよい。「−アリール−」という用語は二価のアリール基を指す。アリール基および−アリール−基は、本明細書に記載されるような１つ以上の置換基で任意選択的に置換されてもよい。
【００３７】
「ヘテロアリール」という用語は、単環式芳香族基、または少なくとも１つの芳香環を含有する多環式基を指し、少なくとも１つの芳香環は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する。ヘテロ原子環は、炭素原子のみを含有し得るかまたは１つ以上のヘテロ原子を含有し得る、１つ以上の飽和環、部分不飽和環、または芳香環に結合または縮合していてもよい。ヘテロアリール基は、安定な化合物を作り出す任意のヘテロ原子または炭素原子において主構造に結合し得る。特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、５〜１０個の環原子を有する。単環式ヘテロアリール基の例として、限定されないが、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル（チオフェニル）、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリドニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリダジノニルおよびトリアジニルが挙げられる。二環式ヘテロアリール基の非限定的な例として、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ナフチリジニル、フタラジニル、キナゾリニル、プリニル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、ジヒドロイソインドリル、およびテトラヒドロキノリニルが挙げられる。三環式ヘテロアリール基の例として、限定されないが、カルバゾリル、ベンゾインドリル、ジベンゾフラニル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルおよびフェノチアジニルが挙げられる。「−ヘテロアリール−」という用語は、二価のヘテロアリール基を指す。ヘテロアリール基および−ヘテロアリール−基は、本明細書に記載されるような１つ以上の置換基で任意選択的に置換されてもよい。
【００３８】
本明細書に記載される各基（限定されないが、一価および二価のアルキル基、ヘテロアルキル基、−Ｏ−アルキル基、−Ｏ−ヘテロアルキル基、アルキルアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基を含む）は、一次基としてであるかまたは置換基としてであるかにかかわらず、１つ以上の置換基で任意選択的に置換され得る。特定の実施形態において、本明細書に記載される各基は、ハロゲン化物、シアノ、ニトロ、硝酸、ヒドロキシル、スルフヒドリル（−ＳＨ）、−ＮＨ２、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１、２、３、４、５または６個の置換基で任意選択的に置換されてもよく、式中、Ｒ１１は、各出現において、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１２およびＲ１３は、各出現において、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、またはＲ１２およびＲ１３、ならびにそれらが接続した窒素原子は、複素環もしくはヘテロアリール環を形成する。
【００３９】
ＩＩ．立体異性体
本開示は、全ての可能な立体異性体を包含するが、それは１つ以上の立体中心を有する本明細書に記載のアダマンチル化合物の、実質的に純粋な形態の両方のエナンチオマーおよび全ての可能なジアステレオマー、ならびに任意の比率の両方のエナンチオマーの混合物（エナンチオマーのラセミ混合物を含む）、ならびに任意の比率の２つ以上のジアステレオマーの混合物を含むのであって、図示される構造および命名法によって示される特定の立体異性体のみを含むのではないことを理解されたい。本開示のいくつかの実施形態は、図示される構造および命名法によって示される特定の立体異性体に関する。本開示の特定の場合における化合物に関して、「またはその立体異性体」等の句の具体的な記載は、文脈が明らかにそうでないことを示さない限り、「化合物」という用語が「またはその立体異性体」等の句の記載なしに使用される本開示の他の場合における該化合物の他の可能な立体異性体のいずれかの意図的な除外として解釈されないものとする。
【００４０】
ＩＩＩ．アミノアダマンチルナイトレート化合物
本開示は、新規アミノアダマンチルナイトレート化合物を提供する。いくつかの実施形態において、化合物は、式Ｉの化合物であって、
【化４】
2021504303.tif 000005
式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロゲン化物、直鎖もしくは分岐鎖アルキル、直鎖もしくは分岐鎖ヘテロアルキル、直鎖もしくは分岐鎖アルコキシ、直鎖もしくは分岐鎖−Ｏ−ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、それらの各々は任意選択的に置換されてもよく、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素または直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ３、Ｒ４およびそれらが結合する窒素原子は、３〜８員の複素環を形成し、
Ｒ５は、水素または直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｘは、結合、直鎖もしくは分岐鎖−アルキル−、直鎖もしくは分岐鎖−ヘテロアルキル−、直鎖もしくは分岐鎖−Ｏ−アルキル−、直鎖もしくは分岐鎖−Ｏ−ヘテロアルキル−、−（ＣＨ２）ｊ−シクロアルキル−（ＣＨ２）ｋ−、−（ＣＨ２）ｊ−ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｋ−、−（ＣＨ２）ｊ−アリール−（０）ｈ−（ＣＨ２）ｋ−または−（ＣＨ２）ｊヘテロアリール−（Ｏ）ｈ−（ＣＨ２）ｋ−であり、それらの各々は任意選択的に置換されてもよく、
Ｙは、−ＯＮＯ２または
【化５】
2021504303.tif 000006
であり、
ｍは、０、１、２、３、４または５であり、
ｊは、０、１、２または３であり、
ｋは、０、１、２または３であり、
ｈは、０または１である、式Ｉの化合物、
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形および立体異性体である。
【００４１】
特定の実施形態において、化合物は、式Ｉａの化合物であって、
【化６】
2021504303.tif 000007
Ｉａ
式中、
Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＹは、式Ｉについて定義される通りであり、
ｎは、１、２、３、４、５または６である、式Ｉａの化合物、
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形および立体異性体である。
【００４２】
いくつかの実施形態において、化合物は、式ＩＡの化合物であって、
【化７】
2021504303.tif 000008
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘおよびｍは、式Ｉについて定義される通りである、式ＩＡの化合物、
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形および立体異性体である。
【００４３】
特定の実施形態において、化合物は、式ＩＡａの化合物であって、
【化８】
2021504303.tif 000009
ＩＡａ
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＸは、式Ｉについて定義される通りであり、
ｎは、１、２、３、４、５または６である、式ＩＡａの化合物、
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形および立体異性体である。
【００４４】
さらなる実施形態において、化合物は、式ＩＢの化合物であって、
【化９】
2021504303.tif 000010
ＩＢ
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘおよびｍは、式Ｉについて定義される通りである、式ＩＢの化合物、
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形および立体異性体である。近接するジナイトレート部分の立体中心は、Ｒ−もしくはＳ−立体化学を有し得るか、またはラセミであり得る。
【００４５】
特定の実施形態において、化合物は、式ＩＢａの化合物であって、
【化１０】
2021504303.tif 000011
ＩＢａ
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＸは、式Ｉについて定義される通りであり、
ｎは、１、２、３、４、５または６である、式ＩＢａの化合物、
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形および立体異性体である。近接するジナイトレート部分の立体中心は、Ｒ−もしくはＳ−立体化学を有し得るか、またはラセミであり得る。
【００４６】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物およびその亜属のＸは、結合、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６もしくはＣ１−Ｃ３−アルキル−、または直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６もしくはＣ１−Ｃ３−Ｏ−アルキル−である。特定の実施形態において、式Ｉの化合物およびその亜属のＸは、結合または直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ３−アルキル−［例えば、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨＣＨ３、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−］である。
【００４７】
他の実施形態において、アミノアダマンチルナイトレート化合物は、式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物であって、
【化１１】
2021504303.tif 000012
および
【化１２】
2021504303.tif 000013
式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロゲン化物、直鎖もしくは分岐鎖アルキル、直鎖もしくは分岐鎖ヘテロアルキル、直鎖もしくは分岐鎖アルコキシ、直鎖もしくは分岐鎖−Ｏ−ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、それらの各々は任意選択的に置換されてもよく、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素または直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ３、Ｒ４およびそれらが結合する窒素原子は、３〜８員の複素環を形成し、
Ｒ５は、水素または直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｘは、結合、直鎖もしくは分岐鎖−アルキル−、直鎖もしくは分岐鎖−ヘテロアルキル−、直鎖もしくは
分岐鎖−Ｏ−アルキル−，直鎖もしくは分岐鎖−Ｏ−ヘテロアルキル−、−（ＣＨ２）ｊ−シクロアルキル−（ＣＨ２）ｋ−、−（ＣＨ２）ｊ−ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｋ−、−（ＣＨ２）ｊ−アリール−（０）ｈ−（ＣＨ２）ｋ−または−（ＣＨ２）ｊヘテロアリール−（０）ｈ−（ＣＨ２）ｋ−であり、それらの各々は任意選択的に置換されてもよく、
Ｙは、−ＯＮＯ２または
【化１３】
2021504303.tif 000014
であり、
ｍは、０、１、２、３、４または５であり、
ｊは、０、１、２または３であり、
ｋは、０、１、２または３であり、
ｈは、０または１である、式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物、
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形および立体異性体である。
【００４８】
いくつかの実施形態において、化合物は、式ＩＶの化合物であって、
【化１４】
2021504303.tif 000015
式中、
Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＹは、式ＩＩおよび式ＩＩＩについて定義される通りであり、
ｐは、０、１、２、３、４、５または６である、式ＩＶの化合物、
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形および立体異性体である。
【００４９】
特定の実施形態において、化合物は、式ＩＶａの化合物であって、
【化１５】
2021504303.tif 000016
式中、
ＸおよびＹは、式ＩＩおよび式ＩＩＩについて定義される通りであり、
ｐは、０、１、２、３、４、５または６である、式ＩＶａの化合物、
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形および立体異性体である。
【００５０】
さらなる実施形態において、化合物は、式ＩＩＡおよび式ＩＩＩＡの化合物であって、
【化１６】
2021504303.tif 000017
および
【化１７】
2021504303.tif 000018
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘおよびｍは、式ＩＩおよび式ＩＩＩについて定義される通りである、式ＩＩＡおよび式ＩＩＩＡの化合物、
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形および立体異性体である。
【００５１】
いくつかの実施形態において、化合物は、式ＩＶＡの化合物であって、
【化１８】
2021504303.tif 000019
ＩＶＡ
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＸは、式ＩＩおよび式ＩＩＩについて定義される通りであり、
ｐは、０、１、２、３、４、５または６である、式ＩＶＡの化合物、
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形および立体異性体である。
【００５２】
特定の実施形態において、化合物は、式ＩＶＡａの化合物であって、
【化１９】
2021504303.tif 000020
ＩＶＡａ
式中、
Ｘは、式ＩＩおよび式ＩＩＩについて定義される通りであり、
ｐは、０、１、２、３、４、５または６である、式ＩＶＡａの化合物、
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形および立体異性である。
【００５３】
追加の実施形態において、化合物は、式ＩＩＢおよび式ＩＩＩＢの化合物であって、
【化２０】
2021504303.tif 000021
および
【化２１】
2021504303.tif 000022
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘおよびｍは、式ＩＩおよび式ＩＩＩについて定義される通りである、式ＩＩＢおよび式ＩＩＩＢの化合物、
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形および立体異性体である。近接するジナイトレート部分の立体中心は、Ｒ−もしくはＳ−立体化学を有し得るか、またはラセミであり得る。
【００５４】
いくつかの実施形態において、化合物は、式ＩＶＢの化合物であって、
【化２２】
2021504303.tif 000023
ＩＶＢ
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＸは、式ＩＩおよび式ＩＩＩについて定義される通りであり、
ｐは、０、１、２、３、４、５または６である、式ＩＶＢの化合物、
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形および立体異性体である。近接するジナイトレート部分の立体中心は、Ｒ−もしくはＳ−立体化学を有し得るか、またはラセミであり得る。
【００５５】
特定の実施形態において、化合物は、式ＩＶＢａの化合物であって、
【化２３】
2021504303.tif 000024
ＩＶＢａ
式中、
Ｘは、式ＩＩおよび式ＩＩＩについて定義される通りであり、
ｐは、０、１、２、３、４、５または６である、式ＩＶＢａの化合物、
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形および立体異性体である。近接するジナイトレート部分の立体中心は、Ｒ−もしくはＳ−立体化学を有し得るか、またはラセミであり得る。
【００５６】
式ＩＩの化合物およびその亜属、式ＩＩＩの化合物およびその亜属、ならびに式ＩＶの化合物およびその亜属の場合、−Ｘ−Ｙ、−Ｘ−ＯＮＯ２または−Ｘ−ＣＨ（ＯＮＯ２）ＣＨ２−ＯＮＯ２部分は、フェニル環のオルト位置、メタ位置またはパラ位置に結合できる。特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ、−Ｘ−ＯＮＯ２または−Ｘ−ＣＨ（ＯＮＯ２）ＣＨ２−ＯＮＯ２部分は、フェニル環のメタ位置に結合できる。
【００５７】
式ＩＩの化合物およびその亜属、式ＩＩＩの化合物およびその亜属、ならびに式ＩＶの化合物およびその亜属の場合、いくつかの実施形態において、Ｘは、結合、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６もしくはＣ１−Ｃ３−アルキル−、または直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６もしくはＣ１−Ｃ３−Ｏ−アルキルである。特定の実施形態において、Ｘは、結合または直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ３−Ｏ−アルキル−［例えば、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−Ｏ−ＣＨＣＨ３、−Ｏ−（ＣＨ２）３−、−Ｏ−ＣＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨＣＨ３または−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−］である。
【００５８】
式Ｉの化合物およびその亜属、式ＩＩの化合物およびその亜属、ならびに式ＩＩＩの化合物およびその亜属に関して、３〜８員の、窒素含有複素環の例として、限定されないが、アジチジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニルおよびアゾカニルが挙げられる。特定の実施形態において、Ｒ３、Ｒ４およびそれらが結合する窒素原子は、３〜６員の複素環を形成する。
【００５９】
式Ｉの化合物およびその亜属、式ＩＩＩの化合物およびその亜属ならびに式ＩＶの化合物およびその亜属の場合、特定の実施形態において、ｍは、０、１または２であり、ｎは、１、２または３であり、ｐは、０、１、２または３である。
【００６０】
ＮＭＤＡＲチャネルのチャネル選択性フィルター領域におけるＧｌｕＮ２（またはＮＲ２）サブユニットのＮ＋１部位またはその付近に、アミノアダマンチルナイトレート化合物のアミン基（生理的ｐＨでプロトン化される）の（静電）相互作用に立体効果がある場合がある。式Ｉの化合物およびその亜属、式ＩＩの化合物およびその亜属、ならびに式ＩＩＩの化合物およびその亜属の場合、いくつかの実施形態において、Ｒ３およびＲ４の両方が水素である。他の実施形態において、Ｒ３およびＲ４の一方が水素であり、他方は直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ３アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３およびＲ４の一方が水素であり、他方がメチルまたはエチルである。さらに他の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、独立して、直鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり、任意選択的に同じアルキル基である。
【００６１】
式Ｉの化合物およびその亜属ならびに式ＩＩＩの化合物およびその亜属の場合、いくつかの実施形態において、Ｒ５は水素である。他の実施形態において、Ｒ５は、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ３アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ５はメチルまたはエチルである。アミン基に接続した炭素原子が立体中心である場合、該立体中心は、Ｒ−もしくはＳ−立体化学を有し得るか、またはラセミであり得る。
【００６２】
式Ｉの化合物およびその亜属、式ＩＩの化合物およびその亜属、式ＩＩＩの化合物およびその亜属の場合、ならびに式ＩＶの化合物およびその亜属の場合、いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素または直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６もしくはＣ１−Ｃ３アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２の両方が水素である。他の実施形態において、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６もしくはＣ１−Ｃ３アルキルであるか、またはＲ２が水素であり、Ｒ１が直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６もしくはＣ１−Ｃ３アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチル、エチルもしくはｎ−プロピルであるか、またはＲ１が水素であり、Ｒ２がメチル、エチルもしくはｎ−プロピルである。さらに他の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ６またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、任意選択的に同じアルキル基である。
特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、メチル、エチルまたはｎ−プロピルであり、任意選択的に同じアルキル基である。いくつかの実施形態において、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がエチルであるか、またはＲ２が水素であり、Ｒ１がエチルである。他の実施形態において、Ｒ１およびＲ２の両方がエチルである。
【００６３】
Ｒ１または／およびＲ２の非水素基（例えば、アルキル基）は、化合物の結合親和性および滞留時間を増加させることができ、また、活性化されたＮＭＤＡ受容体の開口したイオンチャネルからのそのオフ速度を低下させることができる。さらに、Ｒ１、Ｒ２または／およびＸのより疎水性の高い基（例えば、より長いアルキル基）は、結合親和性を増加させることができ、アダマンタン骨格のＣ−３、Ｃ−５およびＣ−７における非水素基の存在に関連し得るより低い親和性を補うことができ、シナプスＮＭＤＡＲよりもシナプス外ＮＭＤＡＲに対する化合物の親和性および選択性を増加させることができるが、化合物またはその基（複数可）の疎水性の程度は、水溶液中におけるその溶解度でバランスをとる必要があり得る。
【００６４】
式Ｉの化合物およびその亜属、式ＩＩの化合物およびその亜属、式ＩＩＩの化合物およびその亜属、ならびに式ＩＶの化合物およびその亜属の場合、いくつかの実施形態において、Ｒ１基、Ｒ２基もしくはＸ基、またはそれらの任意の組み合わせもしくは全ては、独立して、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ６またはＣ１−Ｃ３アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝０）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、アリールおよびヘテロアリールから選択される１、２、または３個の置換基で置換されるか、あるいは／かつ、１〜６個のハロゲン（例えば、フッ素）もしくは重水素原子で置換されるか、または全ての利用可能な水素原子がハロゲン（例えば、フッ素）もしくは重水素原子で置換され、式中、Ｒ６は、各出現において、独立して、水素または直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６もしくはＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｒ７およびＲ８は、各出現において、独立して、水素または直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６もしくはＣ１−Ｃ３アルキルであるか、あるいは、Ｒ７、Ｒ８およびそれらが結合する窒素原子は、３〜６員の複素環を形成する。特定の実施形態において、Ｒ１基、Ｒ２基もしくはＸ基、またはそれらの任意の組み合わせもしくは全ては、独立して、一価または二価の重水素化アルキル、フルオロアルキルまたはアルキル−ＯＮＯ２である。
【００６５】
式Ｉの化合物およびその亜属、式ＩＩの化合物およびその亜属、式ＩＩＩの化合物およびその亜属、ならびに式ＩＶの化合物およびその亜属に関して、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基の非限定的な例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルが挙げられる。直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルが挙げられる。
【００６６】
式Ｉの化合物およびその亜属、式ＩＩの化合物およびその亜属、式ＩＩＩの化合物およびその亜属、ならびに式ＩＶの化合物およびその亜属の場合、いくつかの実施形態において、Ｘは、０、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する。特定の実施形態において、Ｘは、０、１、２または３個の炭素原子を有する。
【００６７】
表１は、式ＩＡａの代表的な化合物、
【化２４】
2021504303.tif 000025
【表１】
2021504303.tif 000026
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形および立体異性体を示す。本開示は特に、表１に示す２１６０個の化合物の各々と、その可能な立体異性体の各々を開示する。立体中心を有するアルキル−ＯＮＯ２基は、Ｒ−もしくはＳ−立体化学を有し得るか、またはその立体中心においてラセミであり得る。同様に、立体中心を有するＲ１またはＲ２基は、Ｒ−もしくはＳ−立体化学を有し得るか、またはその立体中心においてラセミであり得る。
【００６８】
特定の実施形態において、式ＩＡａの化合物は、
【化２５】
2021504303.tif 000027
【化２６】
2021504303.tif 000028
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形および立体異性体から選択され、式中、Ｅｔ＝エチルであり、Ｐｒ＝ｎ−プロピルである。立体中心を有するアルキル−ＯＮＯ２基は、Ｒ−もしくはＳ−立体化学を有し得るか、またはその立体中心においてラセミであり得る。
【００６９】
表２は、式ＩＢａの代表的な化合物、
【化２７】
2021504303.tif 000029
【化２８】
2021504303.tif 000030
【表２】
2021504303.tif 000031
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形および立体異性体を示す。本開示は特に、表２に示す８６４個の化合物の各々と、それらの可能な立体異性体の各々を開示する。分岐点に立体中心を有するニトロ化アルキル基は、Ｒ−もしくはＳ−立体化学を有し得るか、またはその立体中心においてラセミであり得る。近接するジナイトレート部分の立体中心は、Ｒ−もしくはＳ−立体化学を有し得るか、またはラセミであり得る。さらに、立体中心を有するＲ１またはＲ２基は、Ｒ−もしくはＳ−立体化学を有し得るか、またはその立体中心においてラセミであり得る。
【００７０】
特定の実施形態において、式ＩＢａの化合物は、
【化２９】
2021504303.tif 000032
【化３０】
2021504303.tif 000033
【化３１】
2021504303.tif 000034
【化３２】
2021504303.tif 000035
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形および立体異性体から選択され、式中、Ｅｔ＝エチルであり、Ｐｒ＝ｎ−プロピルである。分岐点に立体中心を有するニトロ化アルキル基は、Ｒ−もしくはＳ−立体化学を有し得るか、またはその立体中心においてラセミであり得る。同様に、近接するジナイトレート部分の立体中心は、Ｒ−もしくはＳ−立体化学を有し得るか、またはラセミであり得る。
【００７１】
表３は、式ＩＶＡの代表的な化合物、
【化３３】
2021504303.tif 000036
【表３−１】
2021504303.tif 000037
【表３−２】
2021504303.tif 000038
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形および立体異性体を示す。本開示は特に、表３に示す１０３６個の化合物の各々と、それらの可能な立体異性体の各々を開示する。立体中心を有するＲ１またはＲ２基は、Ｒ−もしくはＳ−立体化学を有し得るか、またはその立体中心においてラセミであり得る。
【００７２】
特定の実施形態において、式ＩＶＡの化合物は、
【化３４】
2021504303.tif 000039
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形および立体異性体から選択される。
【００７３】
表４は、式ＩＶＢの代表的な化合物、
【化３５】
2021504303.tif 000040
【化３６】
2021504303.tif 000041
【表４−１】
2021504303.tif 000042
【表４−２】
2021504303.tif 000043
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形および立体異性体を示す。本開示は特に、表４に示す８８８個の化合物の各々と、それらの可能な立体異性体の各々を開示する。近接するジナイトレート部分の立体中心は、Ｒ−もしくはＳ−立体化学を有し得るか、またはラセミであり得る。同様に、立体中心を有するＲ１またはＲ２基は、Ｒ−もしくはＳ−立体化学を有し得るか、またはその立体中心においてラセミであり得る。
【００７４】
特定の実施形態において、式ＩＶＢの化合物は、
【化３７】
2021504303.tif 000044
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形および立体異性体から選択される。近接するジナイトレート部分の立体中心は、Ｒ−もしくはＳ−立体化学を有し得るか、またはラセミであり得る。
【００７５】
アミン基である代わりに、本明細書に記載のアミノアダマンチルナイトレート化合物のＣ−１位置に間接的または直接的に接続されたアミン基は、アミド、カルバメート、またはウレアであってもよい。生理的ｐＨでプロトン化されるアミノアダマンチル化合物のアミン基は、プロトン化されたアミン基が水素結合ドナーとして作用し、ＧｌｕＮ１（またはＮＲ１）サブユニットの６１６位のアスパラギンの側鎖が水素結合アクセプターとして作用する水素結合によって、また同様にＧｌｕＮ２（またはＮＲ２）サブユニットのアスパラギン残基との静電相互作用によって、開口ＮＭＤＡＲチャネルのＭｇ２＋結合部位またはその付近のメマンチン／フェンシクリジン結合部位に結合する。−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒアミド、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲカルバメートまたは−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂウレア基もまた、窒素結合ドナーとして作用し得る。いくつかの実施形態において、アミノアダマンチルナイトレート化合物の−ＮＲ３Ｒ４部分は、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ６または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり、式中、Ｒ６は、水素（ホルムアミドの場合）または直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素または直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいは、Ｒ７、Ｒ８およびそれらが結合する窒素原子は、３〜６員の複素環を形成する。特定の実施形態において、Ｒ６は、水素（ホルムアミドの場合）または直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル（例えば、メチルもしくはエチル）であり、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素または直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル（例えば、メチルもしくはエチル）である。
【００７６】
ＩＶ．塩形態
本明細書に記載のアダマンチル化合物は、（場合によっては、アダマンチル骨格のＣ−１位置に間接的または直接的に接続されたアミン基が、アミド、カルバメート、またはウレアでない限り）１つ以上のアミン基を有し、遊離塩基としてまたは塩として存在し得る。それらは、遊離塩基としてまたは薬学的に許容される塩として使用または投与することができる。アミン基は、鉱酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、硝酸、リン酸もしくは硫酸）または有機酸（例えば、カルボン酸もしくはスルホン酸）等の酸との付加塩を形成することができる。薬学的に許容される塩の調製において使用するのに適した酸として、限定されないが、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ホウ酸、（＋）−カンファー酸、カンファースルホン酸、（＋）−（ｌＳ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、（±）−ＤＬ−乳酸、（＋）−Ｌ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルチミン酸、パモ酸、過塩素酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、ピルビン酸、糖酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（±）−ＤＬ−酒石酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、および吉草酸が挙げられる。
【００７７】
化合物が酸性基（例えば、カルボキシル基）を有する場合、該酸性基は塩基との付加塩を形成することができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、例えば、金属（例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属）またはアミン（例えば、有機アミン）で形成することができる。陽イオンとして有用な金属の例として、限定されないが、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウムおよびセシウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム、カルシウムおよびバリウム）、アルミニウムおよび亜鉛が挙げられる。金属陽イオンは、例えば、水酸化物、炭酸塩、および炭酸水素塩等の無機塩基によって提供され得る。塩付加塩を形成するのに有用な有機アミンの非限定的な例として、クロロプロカイン、コリン、シクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ヒスチジン、イソプロピルアミン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカイン、ピラジン、トリエチルアミン、トリメチルアミンおよびトロメタミンが挙げられる。薬学的に許容される塩は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ，Ｐ．Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｃ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄｓ．，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ（２０１１）において詳細に記載されている。
【００７８】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載のアミノアダマンチルナイトレート化合物は、薬学的に許容される塩の形態で使用または投与される。特定の実施形態において、アミノアダマンチルナイトレート化合物は、塩酸塩（ＨＣｌ）または臭化水素酸（ＨＢｒ）塩として使用または投与される。
【００７９】
Ｖ．重水素化化合物を含むアイソトポログ
本開示は、限定されないが、１つ以上または全ての対応する原子（複数可）の場合において、２Ｈ（重水素）、１３Ｃ、１５Ｎ、１７Оもしくは１８О、またはそれらの任意の組み合わせの含有量が濃縮されたものを含む、本明細書に記載のアミノアダマンチルナイトレート化合物の全ての同位体的に濃縮された形態を包含する。
【００８０】
薬物等の異物を排除するために、動物の体は、異物と反応して、腎排出のためにそれらをより極性の高い中間体または代謝物に変換する、チトクロムＰ４５０酵素、エステラーゼ、プロテアーゼ、還元酵素、脱水素酵素およびモノアミン酸化酵素等の様々な酵素を発現する。そのような代謝反応は、炭素−水素（Ｃ−Ｈ）結合の炭素−酸素（Ｃ−Ｏ）結合もしくは炭素−炭素（Ｃ＝Ｃ）パイ結合への酸化、または炭素−酸素（Ｃ−Ｏ）単結合の炭素−酸素（Ｃ＝Ｏ）二重結合への酸化を含み得る。結果として得られる代謝物は、生理的条件下で安定または不安定であり得、親化合物にと比較して実質的に異なる薬理学的特性、薬物動態的特性、および薬力学的な特性、ならびに毒性プロファイルを有し得る。多くの薬物の場合、そのような代謝的酸化は急速であり得、より高い投与量または／および投薬頻度の増加が必要となり得、それがより強い副作用をもたらす場合がある。
【００８１】
本開示は、１つ以上の位置で重水素に富んだ（重水素化された）、本明細書に記載のアミノアダマンチルナイトレート化合物に対応するアイソトポログを提供する。１つ以上の位置における重水素化は、以下の利点のうちのいずれか１つ以上または全てを有することができる：（１）より長い半減期、（２）所望の効果を得るために必要な投与の量または／および投与の数の減少、（３）親薬物の血中レベルまたは血漿レベルにおける対象間の変動の減少、（４）有効性の増加、（５）投与される親薬物の量の減少または／および有害な代謝物の生成の減少に起因する副作用の減少、ならびに（６）最大耐量の増加。
【００８２】
重水素は、限定されないが、式ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物のアダマンチル骨格の利用可能な位置のいずれか１つ以上または全て、アダマンチル骨格のＣ−１位置にアミン基を接続するアルキル基（アミン基がＣ−１位置に直接的に接続されていない限り）、Ｘ基（Ｘが結合でない限り）、Ｒ１基（Ｒ１がハロゲン化物でない限り）、Ｒ２基（Ｒ２がハロゲン化物でない限り）、もしくはフェニル環、またはそれらの任意の組み合わせを含む、アミノアダマンチルナイトレート化合物の利用可能な位置のいずれか１つ以上または全てにおいて水素に置換されてもよい。特定の実施形態において、アミノアダマンチルナイトレート化合物は、該化合物が１つ以上の硝酸基を有するかどうかに応じて、アダマンチル骨格のＣ−１位置に間接的に接続されたアミン基に結合した炭素原子において重水素化される（アミン基がＣ−１位置に直接的に接続されていない限り）、または／かつ、１つ以上もしくは全ての硝酸基について硝酸基に結合された炭素原子において重水素化される（化合物が１つのみの硝酸基を有さず、Ｘが結合でない限り）。さらなる実施形態において、アミノアダマンチルナイトレートは、Ｒ１基（Ｒ１がハロゲン化物ではない限り）または／およびＲ２基（Ｒ２がハロゲン化物ではない限り）の利用可能な位置の１つ以上または全てにおいて重水素化される。
【００８３】
いくつかの実施形態において、アミノアダマンチルナイトレートにおける利用可能な位置の少なくとも１つは、少なくとも約１０％、２５％、５０％、７５％、９０％、９５％または９８％の重水素濃縮を有する。特定の実施形態において、利用可能な位置の少なくとも１つは、少なくとも約９０％、９５％または９８％の重水素濃縮を有する。さらなる実施形態において、重水素に富んだ（または重水素化された）アミノアダマンチルナイトレートにおける各位置は、独立して、少なくとも約１０％、２５％、５０％、７５％、９０％、９５％または９８％の重水素濃縮を有する。特定の実施形態において、重水素に富んだ（または重水素化された）各位置は、独立して、少なくとも約９０％、９５％または９８％の重水素濃縮を有する。
【００８４】
「重水素濃縮」という用語は、分子中の所与の位置における、水素の代わりの重水素の取り込みの割合を指す。例えば、所与の位置における１０％の重水素濃縮は、所与の試料中の分子の１０％がその位置に重水素を含有することを意味する。重水素の天然における分布が約０．０１５６％であるため、非重水素濃縮出発物質または試薬を用いて合成される分子中の任意の位置における重水素濃縮は約０．０１５６％である。重水素濃縮は、質量分析法および核磁気共鳴分光法を含む、当業者に既知の従来の分析方法を使用して決定され得る。
【００８５】
分子中の所与の位置を説明するために使用される「重水素である」もしくは「重水素化された」という用語、または分子構造の図において所与の位置の要素を表すために使用される記号「Ｄ」は、指定された位置が、重水素の天然における分布を超えて重水素に富んでいることを意味する。いくつかの実施形態において、重水素濃縮は、指定された位置における重水素の、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％または９９％（例えば、少なくとも約５０％）である。特定の実施形態において、重水素濃縮は、指定された位置における重水素の、少なくとも約９０％、９５％または９８％である。
【００８６】
ＶＩ．アミノアダマンチルナイトレート化合物の治療上の使用
Ｍｇ２＋による電位依存性チャネルの遮断を解除し、Ｃａ２＋の過剰な流入と、活性酸素種の過剰産生によるその後の酸化ストレスとを引き起こす、ＮＭＤＡ受容体の過剰活性化は、ニューロンの興奮毒性をもたらし得、最終的にはニューロンの損傷および死滅をもたらし得る。理論に束縛されることを意図するものではないが、シナプスＮＭＤＡ受容体（ｓＮＭＤＡＲ）よりもむしろシナプス外ＮＭＤＡ受容体（ｅＮＭＤＡＲ）の刺激が、神経変性疾患に関与する興奮毒性の原因であると考えられる。シナプスＮＭＤＡＲ活性は、本質的に段階的であり、シナプスＮＭＤＡＲは、一般に、グルタミン酸の経シナプス性放出によって一過性にかつ激しく活性化される。対照的に、シナプス外ＮＭＤＡＲは、典型的には、シナプスによるグルタミン酸の放出によるか、または／およびグルタミン酸の取り込みの障害もしくは逆転によるかにかかわらず、周囲のグルタミン酸レベルの上昇によって慢性的に活性化される［Ｇ．Ｈａｒｄｉｎｇｈａｍ  ｅｌ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１１：６８２−６９６（２０１０）］。シナプスＮＭＤＡＲは、典型的には段階的に／一過性に活性化されるのに対し、シナプス外ＮＭＤＡＲは、典型的には慢性的に／持続性に活性化されるため、過剰に活性化され、したがって過剰に／持続的に開口したイオンチャネルを通るＣａ２＋の過剰かつ長期の流入を可能にするのは、主としてシナプス外ＮＭＤＡＲである。さらに、過剰レベルのグルタミン酸またはＮＭＤＡ等の慢性的なＮＭＤＡＲ活性化の条件下では、シナプスＮＭＤＡＲ活性が抑制され、シナプス外ＮＭＤＡＲシグナル伝達経路が優勢となる［Ｆ．Ｓｏｒｉａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２６：４５０９−４５１８（２００６）］。
【００８７】
シナプスＮＭＤＡＲ活性が細胞の健康および生存を促進するのに対し、シナプス外ＮＭＤＡＲ活性は、細胞死経路を開始し、シナプスＮＭＤＡＲによって誘発される細胞生存経路に拮抗する。シナプスＮＭＤＡＲの激しい活性化によって誘起されるＣａ２＋流入は、ミトコンドリア膜電位の摂動を引き起こさず、ミトコンドリアの健康を増進し、主として酸化ストレスおよびアポトーシス（カスパーゼ等のアポトーシス促進性因子の発現低下を含む）に対するニューロンの抵抗性を高める核内Ｃａ２＋シグナル伝達を介してゲノムプロセスの引き金となる。シナプスＮＭＤＡＲ活性のエピソードは、ほとんどのシグナル伝達経路がもはや活性ではなくなった後にも持続する「後天性の」神経保護を促進する。対照的に、シナプス外ＮＭＤＡＲの活性化によって誘発される同等の細胞内Ｃａ２＋濃度は、それら自体でまたはシナプスＮＭＤＡＲの活性化の存在下で、ミトコンドリア機能不全（ミトコンドリア膜電位の喪失を含む）および細胞死（アポトーシスまたはネクローシスのいずれかによる）の引き金となる。ミトコンドリア機能不全、内因性ミトコンドリアのアポトーシス経路の活性化、および活性酸素種の過剰産生による酸化ストレスは、神経変性疾患の病因に関与している。シナプスＮＭＤＡＲとシナプス外ＮＭＤＡＲの活性化の結果における明らかな違いは、多くが同じシグナルタンパク質に関与する細胞内シグナル伝達経路に対する反対の効果と、非常に異なる遺伝子発現のプログラムの誘発とによるものである。遺伝子発現の重要な調節因子である核内Ｃａ２＋は、シナプスＮＭＤＡＲ活性化の生存促進効果において重要な役割を果たし、またシナプス外ＮＭＤＡＲ活性によって妨げられる。多くの神経変性疾患および他のＣＮＳ疾患は、神経毒性に寄与するシナプス外ＮＭＤＡＲ活性の下流にある共通のシグナル伝達経路を共有している。例えば、Ｈａｒｄｉｎｇｈａｍ（２０１０、上記参照）およびＭ．Ｐａｒｓｏｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ，８２：２７９−２９３（２０１４）を参照されたい。
【００８８】
シナプスＮＭＤＡ受容体よりもむしろシナプス外ＮＭＤＡ受容体の活性化が、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症等の神経変性疾患、ならびにてんかん、脳卒中および外傷性脳損傷等の他のＣＮＳ疾患に関与する興奮毒性の原因であると考えられる［Ｈａｒｄｉｎｇｈａｍ（２０１０、上記参照）ａｎｄ  Ｐａｒｓｏｎｓ（２０１４、上記参照）］。シナプス外ＮＭＤＡＲの発現または／および活性化は、病態において高くなる［Ｐａｒｓｏｎｓ（２０１４、上記参照）］。アルツハイマー病（ＡＤ）に関連する研究において、アミロイド−β１−４２ペプチドがα−７ニコチン性アセチルコリン受容体を刺激し、したがって星状細胞から過剰量のグルタミン酸を放出させ、今度は、一酸化窒素の産生、タウの過剰リン酸化、カスパーゼ−３活性化、およびミトコンドリア機能不全を媒介するニューロンのシナプス外ＮＭＤＡＲを活性化し、ニューロンのスパイン消失、およびＡＤにおける認知機能低下に関連するシナプスの消失をもたらす結果となる［Ｍ．Ｔａｌａｎｔｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１１０：Ｅ２５ｌ８−Ｅ２５２７（２０１３）］。シナプスの消失は、シナプスＮＭＤＡＲとシナプス外ＮＭＤＡＲの活性の不均衡を引き起こし、アルツハイマー病およびハンチントン病等の神経変性疾患に関連する細胞死をもたらし得るシグナル伝達の原因となり得る。
【００８９】
ＮＭＤＡＲの位置に加えて、ＮＭＤＡＲのサブユニット組成物が、ＮＭＤＡＲの生物学的活性において重要な役割を果たし得る。ＮＭＤＡＲは、２つの必須ＧｌｕＮ１サブユニット、および２つのＧｌｕＮ２（ＧｌｕＮ２Ａ、２Ｂ、２Ｃもしくは２Ｄ）または／およびＧｌｕＮ３（ＧｌｕＮ３Ａもしくは３Ｂ）サブユニットを有するヘテロ四量体として集合する。ＣＮＳ中のＮＭＤＡＲの大多数は、ＧｌｕＮ１／ＧｌｕＮ２ＡもしくはＧｌｕＮ１／ＧｌｕＮ２Ｂジヘテロマーとして、またはＧｌｕＮ１／ＧｌｕＮ２Ａ／ＧｌｕＮ２Ｂトリヘテロマーとして集合する。両方のサブタイプをシナプスにおよびシナプス外に見ることができるが、ＧｌｕＮ２Ａ（またはＮＲ２Ａ）サブタイプはシナプスＮＭＤＡＲにおいて豊富であり、ＧｌｕＮ２Ｂ（またはＮＲ２Ｂ）サブタイプはシナプス外ＮＭＤＡＲにおいてより多く見られる［Ｌ．Ｇｒｏｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３：１８７６９−１８７７４（２００６）；およびＭ．Ｍａｒｔｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１５８：３３４−３４３（２００９）］。ＧｌｕＮ２Ａ含有ＮＭＤＡＲが細胞生存に関連するのに対し、ＧｌｕＮ２Ｂ含有ＮＭＤＡＲは細胞死と関連付けられる［Ｔ．Ｌａｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，１７：２６６−２７５（２０１１）］。さらに、ＧｌｕＮ２Ｂ  Ｃ末端ドメインを介した細胞内シグナル伝達は、ＮＭＤＡによって誘発される興奮毒性に大きく寄与する［Ｍ．Ｍａｒｔｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ，７４：５４３−５５６（２０１２）］。
【００９０】
興奮毒性事象に関連する神経変性疾患および他のＣＮＳ疾患は、シナプス外ＮＭＤＡＲの遮断によって治療することができる。シナプスＮＭＤＡＲの生理活性は、正常なニューロン機能に不可欠であるため、ＮＭＤＡＲアンタゴニストは、シナプスＮＭＤＡＲの正常な活性を抑制することなく、活性化されたシナプス外ＮＭＤＡＲを遮断する必要がある。これは、非競合アンタゴニストによって、またはコアゴニストの結合によって活性化された後にシナプス外ＮＭＤＡＲの開口したチャネルに選択的に進入し、それによって陽イオン、特にＣａ２＋の流れを遮断する開口チャネル遮断薬によって活性化することができる。
【００９１】
本明細書に記載のアミノアダマンチルナイトレート化合物は、シナプス外ＮＭＤＡＲを選択的に遮断する電位依存性の非競合アンタゴニストとして作用する。それらは、活性化されたＮＭＤＡＲのチャネルにおけるＭｇ２＋結合部位またはその付近のメマンチン／フェンシクリジン結合部位に対する比較的低い親和性、およびそこからの比較的速いオフ速度を有するため、チャネルが閉鎖したときにチャネル内に蓄積せず、したがって、段階的に活性化されたシナプスＮＭＤＡＲの生理活性を維持し、高親和性ＮＭＤＡＲアンタゴニストに関連する精神医学的副作用を回避する［Ｓ．Ｌｉｐｔｏｎ，Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ，８：６２１−６３２（２００７）］。しかしながら、アミノアダマンチルナイトレート化合物は、メマンチン／フェンシクリジン結合部位に対する十分に高い親和性（例えば、約２００ｎＭ〜約１桁のμＭのＫｉ）を有し、持続性に活性化されたシナプス外ＮＭＤＡＲの過剰に／持続的に開口したイオンチャネルにおける十分に長い滞留時間を有するため、それらはチャネルを通るＣａ２＋の過剰な流入を遮断し、それによって興奮毒性事象を防止する。酸付加塩としてまたは遊離塩基として投与されるかにかかわらず、アダマンチル化合物のアミン基は、生理的ｐＨ（約７．４のｐＨ）でプロトン化される。プロトン化されたアミン基は、活性化されたＮＭＤＡＲのチャネルにおけるＭｇ２＋結合部位またはその付近に、Ｍｇ２＋結合部位でＭｇ２＋が結合するよりも高い親和性、緩徐なオフ速度／解離速度、および低い電位依存性で結合し、アダマンチル化合物がチャネルを通るＣａ２＋の長期流入を遮断できるようにする。プロトン化されたアミン基は、細孔の最も狭い狭窄部（チャネル選択性フィルター）において、ＧｌｕＮ１（またはＮＲ１）サブユニットの６１６位でアスパラギンの側鎖と水素結合を形成し、また、そこのＧｌｕＮ２（またはＮＲ２）サブユニットのＮおよびＮ＋１部位でアスパラギン残基の側鎖のカルボニル酸素原子と著しい静電相互作用を有する［Ｈ．−Ｓ．Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒａｐ．，３１４：９６１−９７１（２００５）］。Ｍｇ２＋結合部位はチャネルの電界内にあるため、Ｍｇ２＋結合部位またはその付近の（正）電荷を帯びた物質の結合によるチャネルの遮断は電位依存性である。
【００９２】
シナプス外ＮＭＤＡＲに対するアミノアダマンチルナイトレート化合物の結合親和性の増加も、化合物とシナプス外ＮＭＤＡＲのサブユニットとの間の疎水性相互作用によってもたらされる。メマンチンの２つのメチル基は、ＧｌｕＮ１（またはＮＲ１）サブユニットおよびＧｌｕＮ２Ｂ（またはＮＲ２Ｂ）サブユニットそれぞれの第３膜貫通ヘリックスのＡ６４５およびＡ６４４残基によって形成される疎水性結合ポケットとの疎水性相互作用に関与し、活性化されたＮＭＤＡＲに対するメマンチンの結合親和性をアマンタジンのものと比較して大きく増加させる［Ｗ．Ｌｉｍａｐｉｃｈａｔ  ｅｌ  ａｌ．，ＡＣＳＣｈｅｍ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，４：２５５−２６０（２０１３）］。ＧｌｕＮ２Ｂ（またはＮＲ２Ｂ）サブタイプは、シナプス外ＮＭＤＡＲにより多く見られる。Ｒ１およびＲ２に非水素（例えば、アルキル）基を有するアミノアダマンチルナイトレート化合物は、シナプス外ＮＭＤＡＲのＧｌｕＮ１およびＧｌｕＮ２Ｂサブユニットの疎水性結合ポケットとの疎水性相互作用に関与し得る。Ｒ１基は、ＧｌｕＮ２Ｂの疎水性結合ポケットに向かって配向されると考えられる。基の多数の炭素原子が、その疎水性／親油性を増加させる。
【００９３】
本明細書に記載のアミノアダマンチルナイトレート化合物は、活性化されたシナプス外ＮＭＤＡＲを選択的に阻害し、二重阻害機構を有する。それらは、チャネル内のＭｇ２＋結合部位またはその付近で結合することによって、活性化されたシナプス外ＮＭＤＡＲの開口したイオンチャネルを電位依存性に遮断し、受容体上の酸化還元調節部位のシステイン残基のＳ−ニトロシル化によって、活性化されたシナプス外ＮＭＤＡＲの活性を電位非依存性に抑制する。ＮＭＤＡ受容体のイオンチャネル導電性は、ニトロシル化によって制御される［Ｙ．Ｃｈｏｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，３：１５−２１（２０００）］。活性化されたシナプス外ＮＭＤＡＲの開口したイオンチャネルにおけるＭｇ２＋結合部位またはその付近のアミノアダマンチルナイトレートのプロトン化されたアミン基の結合は、化合物の硝酸基を、受容体の細胞外ドメインにおける酸化還元調節部位のシステイン残基に近接させる。酸化還元部位における酸化は、場合によっては、２つ以上のシステイン残基を含む１つ以上のジスルフィド結合の形成をもたらす結果となり、ＮＭＤＡＲチャネルの活性を下方制御／脱感作する。アミノアダマンチル化合物の硝酸基は、場合によってはグルタチオンＳ−転移酵素の助けにより、ＮＯを（例えば、ＮＯ＋の形態で）酸化還元部位のシステイン残基に供与／転移する。アミノアダマンチル化合物が２つ以上の硝酸基を有する場合、２つ以上の硝酸基は、潜在的に、酸化還元部位の約５つのシステイン残基のうちの２つ以上にＮＯを転移することができる。システイン残基（複数可）のＳ−ニトロシル化は、システイン残基（複数可）のスルフヒドリル基を酸化させるか、またはジスルフィド結合（複数可）の形成を促進する。酸化還元部位のシステイン残基（複数可）のＳ−ニトロシル化の影響は、シナプス外ＮＭＤＡＲチャネルの活性、および該チャネルを通るＣａ２＋流入の抑制である。ニューロンにおいて、ＮＭＤＡＲチャネルを通るＣａ２＋の流入によって一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）が活性化され、結果として一酸化窒素（ＮＯ）の産生をもたらす。ＮＯは、ＮＯＳを下方制御し、負のフィードバックによりＮＭＤＡＲチャネルを通るＣａ２＋流入を阻害する。アミノアダマンチル化合物のＮＯを供与する硝酸基（複数可）が酸化還元部位のシステイン残基を標的とすることにより、血管拡張、アポトーシス、および神経毒性ペルオキシナイトライトの形成等の、遊離一酸化窒素の潜在的な血管および神経毒性副作用を回避する。Ｓ−ニトロシル化のためにＮＯを供与した後、各供与体基の代わりにヒドロキシル基を有する得られたプロトン化アミノアダマンチル化合物は、イオンチャネルの電位依存性遮断が膜脱分極によって減衰されない限り、Ｍｇ２＋結合部位またはその付近に結合したままである。しかしながら、酸化還元調節部位はチャネルの電界外にあるため、酸化還元部位のシステイン残基のＳ−ニトロシル化による活性化されたシナプス外ＮＭＤＡＲのチャネル活性の抑制は、電位非依存性であり、脱分極によってチャネルから化合物が追放された後もかなりの時間そのままである。システイン残基のＳ−ニトロシル化による活性化されたシナプス外ＮＭＤＡＲの阻害は��低酸素条件下で著しく増加し、したがって、限定されないが、脳卒中等の脳虚血および血管性認知症等によるニューロン損傷を予防または軽減するのに特に適している［Ｈ．Ｔａｋａｈａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉ．Ｒｅｐ．５  １４７８１（２０１５）］。
【００９４】
本明細書に記載のアミノアダマンチルナイトレート化合物は、活性化されたシナプス外ＮＭＤＡＲを選択的に阻害し、それによって興奮毒性を予防または削減する一方で、正常なシナプスＮＭＤＡＲ活性を保持する。興奮性シナプス後電流（ＥＰＳＣ）のＮＭＤＡＲ成分の保持は、神経栄養性であり、シナプス損傷を回避する。ニトロメマンチンと同様に、本明細書に記載のアミノアダマンチルナイトレート化合物は、少なくとも１つの硝酸基を有する。メマンチンは、たとえ細胞外Ｍｇ２＋の存在下で病理学的脱分極の状態下にあっても、活性化されたシナプス外ＮＭＤＡＲの過剰に開口されたチャネルを優先的に遮断する一方で、正常なシナプスＮＭＤＡＲ活性を相対的に保持する［Ｐ．Ｘｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，３０：１１２４６−１１２５０（２０１０）］。ニトロメマンチンは、シナプス外ＮＭＤＡＲ活性をより選択的に阻害し、シナプスＮＭＤＡＲ活性をメマンチンよりも高い程度に保持する［Ｔａｋａｈａｓｈｉ（２０１５、上記参照）］。シナプス外ＮＭＤＡＲの選択的な阻害は、シナプスＮＭＤＡＲおよびシナプス外ＮＭＤＡＲの両方を遮断するか、または後者（例えば、メマンチン）に対して低い選択性を示す非競合アンタゴニスト（例えば、高親和性ＮＭＤＡＲアンタゴニスト）と比べて、より高い神経保護およびより少ない副作用をもたらす。本明細書に記載のアミノアダマンチルナイトレート化合物は、例えば、長期的治療により、シナプス外ＮＭＤＡＲおよびα−７ニコチン性アセチルコリン受容体に拮抗することによって、シナプスの消失およびニューロンの死滅を防止するかまたは減少させ、シナプスおよび樹状突起の密度を増加させ、アルツハイマー病患者の認知機能を増強させることができる。さらに、アミノアダマンチルナイトレート化合物は、シナプスの再生を刺激し、消失したシナプスを、例えば、長期投与によって回復させることができる。
【００９５】
加えて、本明細書に記載のアミノアダマンチルナイトレート化合物は、シナプス可塑性の基礎をなす長期増強（ＬＴＰ）を促進することができ、したがって記憶および学習を促進することができる。シナプス可塑性は、化学的シナプスがそれらの強度を変化させる能力であり、特定の接続の組織的な調節性の強化または弱化を可能にする。記憶は、シナプス強度の変化によってコードされると考えられている。ＬＴＰは、２つのニューロン間のシグナル伝達の長時間にわたる増加をもたらす、最新のシナプス活性パターンに基づくシナプスの持続的な強化であり、このプロセスは学習および長期記憶をコードして保存すると考えられている。ＬＴＰの反対は長期抑圧（ＬＴＤ）であり、シナプス強度の長時間にわたる低下をもたらす。シナプスＮＭＤＡ受容体の活性化はＬＴＰを誘発し、それらの阻害はＬＴＰを妨げる［Ｐａｒｓｏｎｓ（２０１４、上記参照）］。対照的に、シナプス外ＮＭＤＡ受容体の活性化はＬＴＰを阻害し、ＬＴＤを誘発する［Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，３１：６６２７−６６３８（２０１１）；およびＬｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．Ｂｕｌｌ．，９３：１０−１６（２０１３）］。生理学的シナプスＮＭＤＡＲ活性に干渉しないようにしながら活性化されたシナプス外ＮＭＤＡＲを選択的に拮抗することにより、アミノアダマンチルナイトレート化合物は、ＬＴＰを促進または保持し、ＬＴＤを予防または削減することができ、それによってシナプス可塑性を回復させ、認知機能を向上させることができる。さらに、該化合物は、シナプス機能の回復を助け、それによって記憶障害および学習を改善することができる。
【００９６】
多くの神経変性疾患および外のＣＮＳ疾患は、ニューロンの機能障害、損傷、および死滅に寄与するシナプス外ＮＭＤＡＲ活性の下流にある共通のシグナル伝達経路を共有している。活性化されたシナプス外ＮＭＤＡＲの選択的非競合アンタゴニストである本明細書に記載のアミノアダマンチルナイトレート化合物は、多様な神経変性疾患および他のＣＮＳ疾と治療するために使用することができる。本明細書に記載のアミノアダマンチルナイトレート化合物で治療することができる神経変性疾患の非限定的な例として、認知症（例えば、アルツハイマー病、血管性認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症およびＨＩＶ関連認知症）、ハンチントン病（しばしば認知症をもたらす）、パーキンソン病（しばしば認知症をもたらす）、多系統萎縮症（シャイ・ドレーガー症候群）、小脳変性症、失調症（例えば、小脳性運動失調症、脊髄小脳失調症、フリートライヒ運動失調症および毛細血管拡張性運動失調症［ルイ・バー症候群］）、運動ニューロン疾患（例えば、筋萎縮性側索硬化症［ＡＬＳ］、原発性側索硬化症［ＰＬＳ］、進行性筋萎縮症［ＰＭＡ］および脊髄性筋萎縮症［ＳＭＡ］）、多発性硬化症、視覚路の神経変性によって引き起こされる視力障害または視力喪失（例えば、視神経症／視神経萎縮症、緑内障および加齢黄斑変性症［ＡＭＤ］）、ならびに感音性難聴が挙げられる。例えば、Ｈａｒｄｉｎｇｈａｍ（２０１０、上記参照），Ｐａｒｓｏｎｓ（２０１４、上記参照），Ａ．Ｋｒｉｔｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ．Ｃｅｌｌ．ＮｅｕｒｏｓｃＬ，９：９１（２０１５）；Ａ．ｌｉｚｕｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，５９２：３７−４１（２０１５）；Ｓ．Ｒｏｓｓｉ  ｅｔ  ａｌ，ＰＬＯＳ  Ｏｎｅ，８：ｅ６７３５７−ｅ６７３６９（２０１３）；Ｎ．Ｏｓｂｏｒｎｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｒ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，８３：９８０−９８６（１９９９）；およびＶ．Ｋｏｔａｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２５：３９０８−３９１８（２００５）を参照されたい。
【００９７】
特定の実施形態において、本明細書に記載のアミノアダマンチルナイトレート化合物は、アルツハイマー病、血管性認知症、ハンチントン病、パーキンソン病およびＡＬＳから選択される神経変性疾患を治療するために使用される。
【００９８】
本明細書に記載のアミノアダマンチルナイトレート化合物で治療することができる、病態生理学に神経変性が関与し得るまたはし得ない他のＣＮＳ疾患の例として、限定されないが、脳血管障害（脳虚血［脳卒中等の急性虚血、血管性認知症、脳虚血／再灌流傷害、ならびに脳内の低酸素または／および低グルコースレベルによって引き起こされる神経学的障害等の慢性虚血を含む］、脳内出血、および網膜症を含む］、脳内出血および網膜症）、脳損傷および脳外傷（外傷性脳損傷、びまん性軸索損傷、一次的および二次的脳損傷、局所性およびびまん性脳損傷、無酸素性および低酸素性脳損傷、脳内出血および脳浮腫を含む）、脊髄損傷（例えば、外傷、虚血または変性疾患による）、てんかん（てんかん発作によって引き起こされる神経学的障害を含む）、ジスキネジア（例えば、レボドパ誘発性ジスキネジアおよび遅発性ジスキネジア）、痙縮、疼痛（例えば、急性疼痛、慢性疼痛、異痛症、複合性局所疼痛症候群［ＣＲＰＳ］、線維筋痛症、痛覚過敏、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、術後疼痛、癌関連疼痛、薬剤誘発性疼痛および損傷誘発性疼痛）、頭痛（原発性頭痛［例えば、片頭痛、群発性頭痛および緊張性頭痛を含む］および二次性頭痛［例えば、脳血管障害、脳出血、脳損傷、脳感染症または脳腫瘍による）、神経発達障害（ＭＥＦ２Ｃハプロ不全症候群［ＭＣＨＳ］、自閉症スペクトラム症［自閉症を含む］、発達遅延、知的障害、脆弱Ｘ症候群、注意欠陥多動障害［ＡＤＨＤ］および総合失調症）、気分障害（うつ病性障害［例えば、大うつ病性障害および治療抵抗性うつ病］、両極性障害および認知症関連気分障害を含む）、ならびに不安症（全般不安症、ストレス障害［例えば、急性ストレス障害、外傷後ストレス障害および慢性ストレスを含む］、および強迫性障害）が挙げられる。例えば、Ｈａｒｄｉｎｇｈａｍ（２０１０）；Ｐａｒｓｏｎｓ  （２０１４）；Ｓ．Ｉｖａｎｏｖａ  ｅｔ  ａｌ，Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｓ  Ｄｉｓ．，２０１６：６４６１９０７（２０１６）；Ｃ．Ｗｏｏｌｆ，Ｐａｉｎ，１５２：Ｓ２−ｌ５（２０１１）；Ｍ．Ｚｈｕｏ，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１１２：２２８−２３４（２０１７）；Ｘ．Ｍｏｉｓｓｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅａｄａｃｈｅ，５７：１２６１−１２６４（２０１７）；Ｌ．Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．，４８：１５０７−１５１１（２０１４）；Ｃ．Ｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１３２：１１５−１２１（２０１６）；Ｄ．Ｒｏｓｓｉｇｎｏｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｆｒｏｎｔ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，２：８７（２０１４）；Ｓ．Ｔｕ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．，８：１４８８（２０１７）；Ａ．Ｔｏｆｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，３６：９８１７−９８２７（２０１６）；Ｍ．Ｇｈａｓｅｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｂｉｏｂｅｈａｖ．Ｒｅｖ．，８０：５５５−５７２（２０１７）；Ｅ．Ｌａｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｂｉｏｂｅｈａｖ．Ｒｅｖ．，Ｓ０１４９−７６３４：３０３２２−３０３２６（２０１７）；Ｃ．Ｋｒａｕｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｃｌｉｎ．Ｐｒａｃｔ．，２１：２−１２（２��１７）；Ｔ．Ｓｃｈｗａｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｓｅ  Ｒｅｐ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２０１２：７４９７９６（２０１２）；およびＮ．Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，６９：７５４−７６１（２０１１）を参照されたい。
【００９９】
特定の実施形態において、本明細書に記載のアミノアダマンチルナイトレート化合物は、脳虚血、外傷性脳損傷、てんかん、疼痛および自閉症スペクトラム症から選択されるＣＮＳ疾患を治療するために使用される。
【０１００】
神経変性疾患または他のＣＮＳ疾患を治療するためのアミノアダマンチルナイトレート化合物の治療有効量および投与頻度は、疾患の種類、状態の重症度、化合物の作用強度、投与様式、対象の年齢、体重、一般健康状態、性別および食生活、ならびに治療に対する対象の反応を含む様々な要因に依存する場合があり、担当医によって決定され得る。いくつかの実施形態において、アミノアダマンチルナイトレートの１日当たりの有効量は、約１、５または１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、または担当医が適切であると判断する量であり、単回投与においてまたは分割投与において投与することができる。特定の実施形態において、アミノアダマンチルナイトレートの１日当たりの有効量は、約５もしくは１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、または約５０〜１００ｍｇである。さらなる実施形態において、アミノアダマンチルナイトレートの１日当たりの有効量は、約１、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０または１００ｍｇである。特定の実施形態において、アミノアダマンチルナイトレートの１日当たりの有効量は、約１０〜３０ｍｇ、または約１０、１５、２０、２５もしくは３０ｍｇである。
【０１０１】
アミノアダマンチルナイトレートの投与量は、治療計画の間に調整されてもよく、担当医によって決定され得る。例えば、アミノアダマンチルナイトレート化合物は、治療の第１週目は初期の１日用量で投与することができ、次いで、例えば、治療の第４週目以降の治療期間の間、標的のまたは好適な１日の維持投与量が投与されるまで、化合物の１日用量を治療の残りの週ごとに徐々にまたは段階的に増加させることができる。治療の初期段階の間に薬物の用量を徐々にまたは段階的に増加させることにより、担当医は、例えば、任意の潜在的な副作用を回避するかまたは最小限に抑えながら、最適な治療用量を決定することができる。初期用量および維持投与量は、本明細書に記載の任意の有効用量であり得る。ＣＮＳ疾患、例えば、脳卒中、または外傷性脳損傷もしくは疼痛の治療のためにアミノアダマンチルナイトレート化合物の治療レベルを迅速に確立することが所望される場合、化合物の第１の負荷用量は、例えば、１日目に投与されてもよく、最適な第２の負荷用量は、例えば、２日目に投与されてもよく、最適な第３の負荷用量は、例えば、３日目に投与されてもよく、化合物の維持投与量は、それ以降の治療期間の間、毎日投与されてもよい。負荷用量は、例えば、維持投与量よりも約５、４、３、２．５、２または１．５倍多くてもよく、最適な第２および第３の負荷用量は、例えば、依然の負荷用量より少なくてもよい。維持投与量は、本明細書に記載の任意の有効用量であり得る。
【０１０２】
アミノアダマンチルナイトレートは、神経変性疾患または他のＣＮＳ疾患を治療するための任意の好適な頻度で投与されてもよく、それは担当医によって決定され得る。いくつかの実施形態において、アミノアダマンチルナイトレートは、毎日（毎日１回、２回、またはそれ以上の回数を含む）、２日置き、３日置き、もしくは毎週、または担当医が適切であると判断するように投与される。特定の実施形態において、アミノアダマンチルナイトレートは、１日１回投与される。
【０１０３】
アミノアダマンチルナイトレートは、神経変性疾患または他のＣＮＳ疾患を治療するための任意の好適な期間投与されてもよく、それは担当医によって決定され得る。神経変性疾患の治療の場合、いくつかの実施形態において、アミノアダマンチルナイトレートは、少なくとも３ヶ月、６ヶ月、１年、１．５年、２年、３年、４年、５年、またはそれよりも長い期間投与される。病態生理学に神経変性が関与し得るまたはし得ない他のＣＮＳ疾患の治療の場合、特定の実施形態において、アミノアダマンチルナイトレートは、少なくとも約１週間、２週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、１年、１．５年、２年、３年、またはそれよりも長い期間投与される。
【０１０４】
また、アミノアダマンチルナイトレートは、必要に応じて（必要な時に）ＣＮＳ疾患の治療のために投与されてもよく、それは担当医によって決定され得る。例えば、疼痛または頭痛の治療のために、アミノアダマンチルナイトレートは、疼痛または頭痛が消失するまで服用されてもよい。疼痛または頭痛がぶり返す場合、アミノアダマンチルナイトレートの投与を再開することができる。神経変性疾患または他のＣＮＳ疾患のためのアミノアダマンチルナイトレートの適切な投与量、投薬頻度、およびそれを用いる治療の長さは、担当医によって決定され得る。
【０１０５】
アミノアダマンチルナイトレートは、神経変性疾患または他のＣＮＳ疾患の治療のために、任意の好適な経路を介して投与することができ、かつ局所的にまたは全身的に投与されてもよく、それは担当医によって決定され得る。アミノアダマンチルナイトレートの潜在的な投与経路として、限定されないが、非経口（皮内、皮下、筋肉内、血管内、静脈内、動脈内、腹腔内、髄内、くも膜下腔内および局所を含む）、腔内、および局所（皮膚／皮膚上、経皮、粘膜、経粘膜、経鼻［例えば、鼻腔用スプレーまたは点鼻薬による］、眼内［例えば、点眼薬による］、肺内［例えば、経口吸入または鼻腔吸入による］、口腔内、舌下、直腸内［例えば、坐剤による］、および膣内［例えば、坐剤による］を含む）が挙げられる。特定の実施形態において、アミノアダマンチルナイトレートは、経口的に（例えば、錠剤またはカプセル剤として）投与される。他の実施形態において、アミノアダマンチルナイトレートは、非経口的に（例えば、注射または注入のいずれかによって、静脈内に、筋肉内に、または皮下に）投与される。
【０１０６】
本明細書に記載のアミノアダマンチルナイトレート化合物は、神経変性疾患および他のＣＮＳ疾患の治療のために血液脳関門（ＢＢＢ）を効果的に横断することができるか、または緑内障、ＡＭＤおよび網膜症等の眼疾患の治療のために血液網膜関門（ＢＲＢ）を横断することができる。それらは疎水性／親油性骨格を有する小さい分子であり、したがって脳または目の中に浸透することができる。アミノアダマンチル化合物上の基（複数可）の親油性を高めることにより、ＢＢＢまたはＢＲＢを横断するそれらの能力が高まる。例えば、メマンチンまたはアマンタジンの７日間の注入（それぞれ、２０および１００ｍｇ／ｋｇ／日）は、血清中の遊離濃度よりもそれぞれ４４倍および１６倍高いメマンチンまたはアマンタジンの全脳濃度をもたらす［Ｍ．Ｈｅｓｓｅｌｉｎｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，１６：６３７−６４２（１９９９）］。
【０１０７】
アミノアダマンチルナイトレートは、神経変性疾患または他のＣＮＳ疾患を治療するために、任意選択的に１つ以上の追加の治療薬と組み合わせて使用することができる。
【０１０８】
ＶＩＩ．薬学的組成物
本開示のさらなる実施形態は、本明細書に記載のアミノアダマンチルナイトレート化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレートもしくは多形と、１つ以上の薬学的の許容される賦形剤または担体と、を含む薬学的組成物に関する。該組成物は、任意選択的に追加の治療薬を含有する。薬学的組成物は、治療有効量のアミノアダマンチルナイトレートと、１つ以上の薬学的の許容される賦形剤または担体と、任意選択的に治療有効量の追加の治療薬とを含有し、治療上の使用のために対象に投与するように製剤化される。
【０１０９】
薬学的組成物は、アミノアダマンチルナイトレートと、任意選択的に追加の治療薬とを実質的に純粋な形態で含有する。いくつかの実施形態において、アミノアダマンチルナイトレートおよび任意選択的な追加の治療薬の純度は、独立して、少なくとも約９５％、９６％、９７％、９８％または９９％である。特定の実施形態において、アミノアダマンチルナイトレートおよび任意選択的な追加の治療薬の純度は、独立して、少なくとも約９８％または９９％である。加えて、薬学的組成物は、混入物または不純物を実質的に含まない。いくつかの実施形態において、薬学的組成物中の残留溶媒以外の混入物または不純物のレベルは、意図される活性成分と不活性成分を合わせた重量に対して約５％、４％、３％、２％または１％以下である。特定の実施形態において、薬学的組成物中の残留溶媒以外の混入物または不純物のレベルは、意図される活性成分と不活性成分を合わせた重量に対して約２％または１％以下である。薬学的組成物は、一般に、例えば、連邦食品・医薬品・化粧品法５０１（ａ）（２）（Ｂ）および調和国際会議Ｑ７のガイドラインによって推奨または要求されるように、最新の医薬品および医薬部外品の製造管理および品質管理規則（ＧＭＰ）に従って調製される。
【０１１０】
薬学的組成物／製剤は、滅菌形態で調製することができる。例えば、注射または注入による非経口投与のための薬学的組成物／製剤は、一般に滅菌されている。滅菌された薬学的組成物／製剤は、米国薬局方、第７９７章、１０７２章、および１２１１章、ならびに連邦規制基準第２１章第２１１条に開示または要求されるもの等の、当業者に既知の医薬品グレードの滅菌標準にしたがって配合または製造される。
【０１１１】
薬学的に許容される賦形剤または担体は、薬学的に許容される物質、材料、およびビヒクルを含む。賦形剤の非限定的な例として、液体および固体増量剤、希釈剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤、界面活性剤、分散剤、崩壊剤、乳化剤、湿潤剤、懸濁化剤、増粘剤、溶媒、等張化剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、吸収遅延剤、安定剤、保存剤、酸化防止剤、抗菌剤、抗細菌剤、抗真菌剤、補助剤、甘味剤、香味剤、着色剤、封入材料、およびコーティング材料が挙げられる。薬学的製剤中でのそのような賦形剤の使用は、当該技術分野において既知である。例えば、従来のビヒクルおよび担体として、限定されないが、油（例えば、ゴマ油等の植物油）、水性溶媒（例えば、食塩水およびリン酸緩衝食塩水［ＰＢＳ］ならびに等張液［例えば、リンゲル液］）、および溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド［ＤＭＳＯ］およびアルコール［例えば、エタノール、グリセロールおよびプロピレングリコール］）が挙げられる。任意の従来の賦形剤または担体が活性成分と適合しない場合を除いて、本開示は、アミノアダマンチルナイトレート化合物を含有する製剤中における従来の賦形剤および担体の使用を包含する。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２ｌｓｔ  Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ［２００５］）；Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｒｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｄｓ．，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（２００５）；Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ａｓｈ  ａｎｄ  Ａｓｈ，Ｅｄｓ．，Ｇｏｗｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（２００７）；ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅ−ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，Ｇｉｂｓｏｎ，Ｅｄ．，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  ＬＬＣ  （Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，Ｆｌｏｒｉｄａ［２００４］）を参照されたい。
【０１１２】
適切な製剤は、選択される投与経路等の様々な要因に依存し得る。アミノアダマンチルナイトレート化合物を含む薬学的組成物の潜在的な投与経路として、限定されないが、経口、非経口（皮内、皮下、筋肉内、血管内、静脈内、動脈内、腹腔内、髄内、くも膜下腔内および局所を含む）、腔内、および局所（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ皮膚／皮膚上、経皮、粘膜、経粘膜、経鼻［例えば、鼻腔用スプレーまたは点鼻薬による］、眼内［例えば、点眼薬による］、肺内［例えば、経口吸入または鼻腔吸入による］、口腔内、舌下、直腸内［例えば、坐剤による］、および膣内［例えば、坐剤による］）が挙げられる。局所用製剤は、局所的または全身的な治療効果をもたらすように設計することができる。
【０１１３】
一例として、経口投与に適したアミノアダマンチルナイトレート化合物の製剤は、例えば、ボーラス剤；カプセル剤（プッシュフィットカプセル剤および軟カプセル剤を含む）、錠剤、丸剤、カシェ剤もしくはロゼンジ剤として；散剤もしくは顆粒剤として；半固体、舐剤、ペースト剤もしくはゲル剤として；水性液体もしくは／および非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として；または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして、提示されてもよい。
【０１１４】
プッシュフィットカプセル剤または２成分硬ゼラチンカプセル剤は、例えば、増量剤または不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カオリンまたはラクトース）、結合剤（例えば、デンプン）、流動促進剤または滑沢剤（例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウム）、および崩壊剤（例えば、クロスポビドン）、ならびに任意選択的に安定剤または／および保存剤と混合されたアミノアダマンチルナイトレートを含有してもよい。軟カプセル剤または１成分ゼラチンカプセル剤の場合、アミノアダマンチルナイトレートを好適な液体（例えば、液体ポリエチレングリコールまたは油媒体、例えば、脂肪油、落花生油、オリーブ油、または流動パラフィン）に溶解または懸濁させることができ、液体充填カプセル剤は、１つ以上の他の液体賦形剤または／および半固形賦形剤、例えば、安定剤または／および両親媒性剤（例えば、グリセロール、プロピレングリコールまたはソルビトールの脂肪酸エステル）を含有してもよい。特定の実施形態において、カプセル剤（例えば、硬カプセル剤）は、アミノアダマンチルナイトレートおよび白糖球状顆粒、ポリビニルピロリドン、ヒプロメロース、タルク、ポリエチレングリコール、エチルセルロース、水酸化アンモニウム、オレイン酸および中鎖トリグリセリドを含む。
【０１１５】
錠剤は、例えば、増量剤または不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、ラクトース、マンニトールまたは微結晶性セルロース）、結合剤（例えば、デンプン、ゼラチン、アカシア、アルギン酸もしくはその塩、または微結晶性セルロース）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたは二酸化ケイ素）、および崩壊剤（例えば、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムまたはコロイド状シリカ）、ならびに任意選択的に界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）と混合されたアミノアダマンチルナイトレートを含有してもよい。錠剤は、コーティングされていなくてもよいか、または、例えば、胃の酸性環境から活性成分を保護する腸溶コーティングで、もしくは消化管における活性成分の崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長期間にわたって持続作用を提供する材料でコーティングされてもよい。特定の実施形態において、錠剤は、アミノアダマンチルナイトレートと、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、無水コロイド状シリカ、タルクおよびステアリン酸マグネシウムとを含み、フィルムコーティングされている（例えば、ヒプロメロース、二酸化チタンおよびマクロゴール４００を含有するフィルムコーティング）。
【０１１６】
経口投与のための組成物もまた、水性液体もしくは／および非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして製剤化することができる。アミノアダマンチルナイトレートの分散可能な散剤または顆粒剤は、任意の好適な組み合わせの水性液体、有機溶媒または／および油、ならびに任意の好適な賦形剤（例えば、任意の組み合わせの分散剤、湿潤剤、懸濁剤、乳化剤または／および保存剤）と混合して、溶液、懸濁液、またはエマルジョンを形成することができる。
【０１１７】
アミノアダマンチルナイトレート化合物もまた、消化管吸収および初回通過代謝を回避するために、注射または注入による非経口投与のために製剤化することができる。例示的な非経口経路は静脈内である。静脈内投与のさらなる利点は、迅速な全身作用を達成するように治療薬を体循環に直接投与すること、ならびに所望により薬剤を持続的にもしくは／および大量に投与する能力を含む。注射または注入のための製剤は、例えば、油性または水性ビヒクル中の溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態であってもよく、懸濁剤、分散剤または／および安定剤等の賦形剤を含有してもよい。例えば、水性または非水性（例えば、油性）の無菌注射溶液は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および製剤を対象の血液と等張にする溶質等の賦形剤とともに、アミノアダマンチルナイトレートを含有することができる。水性または非水性の無菌懸濁液は、懸濁剤および増粘剤等の賦形剤、ならびに任意選択的に安定剤、およびアミノアダマンチルナイトレートの溶解度を増加させ、より濃縮された溶液または懸濁液の調製を可能にする試薬とともに、アミノアダマンチルナイトレートを含有してもよい。別の例として、（例えば、皮下または静脈内への）注射または注入のための滅菌水溶液は、アミノアダマンチルナイトレート、塩化ナトリウム、緩衝材（例えば、クエン酸ナトリウム）、保存剤（例えば、メタクレゾール）、ならびに任意選択的にｐＨを調整するための塩基（例えば、ＮａＯＨ）または／および酸（例えば、ＨＣｌ）を含有してもよい。
【０１１８】
局所投与の場合、アミノアダマンチルナイトレートは、例えば、口腔内または舌下用の錠剤または丸剤として製剤化することができる。口腔内または舌下用の錠剤または丸剤の利点は、消化管吸収および初回通過代謝の回避、ならびに体循環への迅速な吸収を含む。口腔内または舌下用の錠剤または丸剤は、体循環へのより迅速な取り込みのために、アミノアダマンチルナイトレートのより急速な放出を提供するように設計することができる。治療有効量のアミノアダマンチルナイトレートに加えて、口腔内または舌下用の錠剤または丸剤は、限定されないが、増量剤および希釈剤（例えば、マンニトールおよびソルビトール）、結合剤（例えば、炭酸ナトリウム）、湿潤剤（例えば、炭酸ナトリウム）、崩壊剤（例えば、クロスポビドンおよびクロスカルメロースナトリウム）、滑沢剤（例えば、二酸化ケイ素［コロイド状二酸化ケイ素を含む］およびステアリルフマル酸ナトリウム）、安定剤（例えば、重炭酸ナトリウム）、香味剤（例えば、スペアミント味）、甘味剤（例えば、スクラロース）、および着色剤（例えば、黄色酸化鉄）の任意の組み合わせを含む、好適な賦形剤を含有してもよい。
【０１１９】
局所投与の場合、アミノアダマンチルナイトレート化合物はまた、鼻腔内投与のために製剤化することができる。鼻粘膜は、大きな表面積、多孔性の内皮、高度に血管性の上皮下層、および高い吸収速度を有し、したがって高いバイオアベイラビリティを可能にする。さらに、鼻腔内投与は、初回通過代謝を回避し、ＣＮＳに著しい濃度のアミノアダマンチルナイトレートを導入することができる。鼻腔内製剤は、溶解促進剤（例えばプロピレングリコール）、保湿剤（例えばマンニトールまたはソルビトール）、緩衝剤および水、ならびに任意選択的に保存剤（例えば、塩化ベンザルコニウム）、粘膜付着剤（例えば、ヒドロキシエチルセルロース）、および／または浸透促進剤等の賦形剤とともに、アミノアダマンチルナイトレートを含有することができる。
【０１２０】
アミノアダマンチルナイトレートの局所投与のさらなる様式は、経口吸入および鼻腔吸入を含む肺内投与である。肺は、体循環への入り口として機能する。肺送達の利点として、例えば以下が挙げられる：１）初回通過肝代謝の回避；２）迅速な薬物作用；３）吸収のための広い表面積の肺胞領域、肺の高い透過性（薄い空気血液関門）、および気道の豊富な脈管構造；４）肺胞表面積が大きいことに起因する、消化管と比較して少ない細胞外酵素レベル５）他の経口経路と比較して同等の治療効果を達成するための用量が少なく、したがって全身性副作用が少ない。鼻腔吸入に優る経口吸入の利点は、肺への薬物のより深い浸透／沈着を含む。経口または鼻腔吸入は、当該技術分野で既知であるように、定量吸入器、ドライパウダー吸入器またはネブライザーによって達成することができる。特定の実施形態において、経口吸入のための滅菌水溶液は、アミノアダマンチルナイトレート、塩化ナトリウム、緩衝剤（例えば、クエン酸ナトリウム）、任意選択的に保存剤（例えば、メタクレゾール）、ならびに任意選択的にｐＨを調整するための塩基（例えば、ＮａＯＨ）または／および酸（例えば、ＨＣｌ）を含有する。
【０１２１】
皮膚または粘膜への適用のための局所用製剤は、全身分布のために血液中への治療薬の経皮または経粘膜投与に有用であり得る。局所投与の利点は、消化管吸収および初回通過代謝の回避、短い半減期および低い経口バイオアベイラビリティを有する治療薬の送達、治療薬のより制御された徐放、治療薬のより均一な血漿投与または治療薬の送達プロファイル、治療薬のより少ない頻度の投薬より少ない副作用、侵襲性がほとんどないこと、自己投与の容易性、ならびに高い患者コンプライアンスを含む。
【０１２２】
一般に、局所投与に適した組成物は、限定されないが、液体または半液体調製物、例えば、スプレー、ゲル、塗布薬、ローション、水中油型もしくは油中水型エマルジョン、例えば、クリーム、フォーム、軟膏およびペースト、ならびに溶液または懸濁液、例えば、滴剤（例えば、点眼薬、点鼻薬および点耳薬）が挙げられる。いくつかの実施形態において、局所用組成物は、担体に溶解、分散、または懸濁されたアミノアダマンチルナイトレートを含む。担体は、例えば、溶液、懸濁液、エマルジョン、軟膏またはゲルの形態であってもよく、例えば、ワセリン、ラノリン、ワックス（例えば、ミツロウ）鉱物油、長鎖アルコール、ポリエチレングリコールもしくはポリプロピレングリコール、希釈剤（例えば水もしくは／およびアルコール［例えばエタノールまたはプロピレングリコール］）、ゲル、乳化剤、増粘剤、安定剤、または保存剤、あるいはそれらの任意の組み合わせを含有してもよい。局所用組成物は、例えば、経皮パッチ、マイクロニードルパッチまたはイオン導入装置デバイス等の経皮もしくは経粘膜送達デバイスを含むことができるか、またはそれによって局所用製剤を投与することができる。局所用組成物は、濃度勾配（化学的透過促進剤を用いてまたは用いずに）または能動的な機構（例えば、イオン導入またはマイクロニードル）によって、アミノアダマンチルナイトレートを経皮的または経粘膜的に送達することができる。
【０１２３】
経皮投与の場合、いくつかの実施形態において、局所用組成物（例えば、経皮送達系）は、皮膚を横切って体循環にアミノアダマンチルナイトレートを輸送するのを促進する、化学的透過促進剤（例えば、界面活性剤［例えば、ラウレス硫酸ナトリウム］、任意選択的に芳香族化合物［例えば、フェニルピペラジン］と組み合わされた）を含む。さらなる実施形態において、アミノアダマンチルナイトレートは、経皮パッチを介して投与される。特定の実施形態において、経皮パッチは、不透過性の支持膜または支持層と、薬物リザーバと、律速（ｒａｔｅ−ｌｉｍｉｔｉｎｇまたはｒａｔｅ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ）拡散障壁として機能し得る半透膜と、皮膚接触接着層とを含む。半透膜は、例えば、好適なポリマー材料（例えば、硝酸もしくは酢酸セルロース、ポリイソブテン、ポリプロピレン、ポリ酢酸ビニル、またはポリカーボネート）からなってもよい。パッチを含む経皮薬物送達系は、約１週間、２週間、１ヶ月またはそれ以上の期間にわたって薬物の制御放出および長期放出を提供するように設計することができる。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、アミノアダマンチルナイトレートは、徐放性組成物から送達される。本明細書で使用される場合、「徐放性組成物」という用語は、徐放性、長期放出性、持続放出性、緩徐放出性および制御放出性の組成物、系およびデバイスを包含する。徐放性組成物の使用は、長期間にわたる治療有効量の薬物の送達を含む、一定期間にわたって標的部位（複数可）に送達される薬物の量の改善されたプロファイル等の利点を有し得る。特定の実施形態において、徐放性組成物は、少なくとも約１日、２日、３日、１週間、２週間、３週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月またはそれ以上の期間にわたってアミノアダマンチルナイトレートを送達する。いくつかの実施形態において、徐放性組成物は、例えば、生分解性ポリマーまたは／およびハイドロゲルでできた、例えば、ナノ粒子、微小粒子、またはカプセル等の薬物封入系である。特定の実施形態において、徐放性組成物はハイドロゲルを含む。ハイドロゲルが構成され得るポリマーの非限定的な例として、ポリビニルアルコール、アクリレートポリマー（例えば、ポリアクリル酸ナトリウム）、ならびに多数の疎水性基（例えば、ヒドロキシルまたは／およびカルボキシレート基）を有する他のホモポリマーおよびコポリマーが挙げられる。他の実施形態において、徐放性薬物封入系は膜に囲まれたリザーバを含み、リザーバは薬物を収容し、膜は薬物透過性である。そのような薬物送達系は、例えば、経皮パッチの形態であってもよい。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、徐放性組成物は、錠剤またはカプセル剤等の経口剤形である。例えば、溶解する薬物が消化管を通って吸収され得る前にマトリックスから出ていかなければならないように、薬物を不溶性の多孔質マトリックスに埋め込んでもよい。代替として、薬物は、膨張してゲルを形成するマトリックス中に埋め込むこともでき、そこを通って薬物が出る。徐放は、単層または複数層の浸透圧制御放出経口送達系（ＯＲＯＳ）によって達成することができる。ＯＲＯＳは、半透過性の外膜と、レーザードリルで開けた１つ以上の小さな孔とを有する錠剤である。錠剤が体を通過する際、浸透作用により半透膜を通って水が吸収され、その結果生じる浸透圧が孔（複数可）を通して薬物を錠剤内および消化管内に押し出し、そこで薬物が吸収される。
【０１２６】
さらなる実施形態において、徐放性組成物はポリマーナノ粒子または微小粒子として製剤化され、ポリマー粒子は、例えば、注射によってまたはインプラントから送達され得る。いくつかの実施形態において、ポリマーインプラントまたはポリマーナノ粒子もしくは微小粒子は、生分解性ポリマーからなる。特定の実施形態において、生分解性ポリマーは、乳酸または／およびグリコール酸［例えば、Ｌ−乳酸系コポリマー、例えば、ｐｏｌｙ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）またはポリ（Ｌ−乳酸−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−２−オクタン酸）］を含む。ポリマーインプラントまたはポリマーナノ粒子もしくは微小粒子の生分解性ポリマーは、治療期間が終了すると予想される頃にポリマーが実質的に完全に分解し、ポリマー等のポリマー分解の副産物が生体適合性であるように選択される。
【０１２７】
アミノアダマンチルナイトレートの遅延性の放出または徐放の場合、組成物は、例えば、対象に（例えば、筋肉内または皮下に）移植または注射することができるデポとして製剤化することもできる。デポ剤は、長期間にわたって、例えば、少なくとも約１週間、２週間、３週間、１ヶ月、６週間、２ヶ月、３ヶ月またはそれ以上の期間にわたってアミノアダマンチルナイトレートを送達するように設計することができる。例えば、アミノアダマンチルナイトレートは、ポリマー材料（例えば、ポリエチレングリコール［ＰＥＧ］、ポリ乳酸［ＰＬＡ］もしくはポリグリコール酸［ＰＧＡ］、またはそのコポリマー［例えば、ＰＬＧＡ］）、疎水性材料（例えば、油中エマルジョンとして）または／およびイオン交換樹脂とともに、あるいは難溶性誘導体（例えば、難溶性の塩）として製剤化することができる。具体的な例として、アミノアダマンチルナイトレートは、ＰＬＧＡからなる徐放性微小粒子に組み込むまたは埋め込むことができ、毎月のデポとして製剤化することができる。
【０１２８】
アミノアダマンチルナイトレート化合物は、マトリックス材料中に含有または分散させることもできる。マトリックス材料は、ポリマー（例えば、エチレン酢酸ビニル）を含んでもよく、例えば、リザーバからの、化合物の溶解または／および拡散を制御することによって化合物の放出を制御し、リザーバ内に収容されている間に化合物の安定性を高めることができる。そのような「放出系」は、徐放系として設計することができ、例えば、経皮または経粘膜パッチとして構成されてもよく、リザーバから化合物を追い出すのに役立つ水膨張性材料（例えば、ハイドロゲル）等の、化合物の放出を早めることができる賦形剤を含有してもよい。米国特許第４，１４４，３１７号および同第５，７９７，８９８号が、そのような放出系の例を記載している。
【０１２９】
放出系は、血漿レベルの時間変化が所望される場合、時間的に変調された放出プロファイル（例えば、拍動性放出）を提供することができるか、または一定の血漿レベルが所望される場合、より持続的なもしくは一貫した放出プロファイルを提供することができる。拍動性放出は、個々のリザーバから、または複数のリザーバから達成され得る。例えば、各リザーバが単一パルスを提供する場合、複数のリザーバの各々からの単一パルスを時間的にずらすことによって複数のパルス（「拍動性」放出）が達成される。代替として、いくつかの層の放出系および他の材料を単一のリザーバに組み込むことによって、単一リザーバから複数のパルスを達成することができる。持続的な放出は、長時間にわたって、分解するか、溶解するか、またはそこを通る化合物の拡散を可能にする放出系を組み込むことによって達成することができる。加えて、持続的な放出は、化合物のいくつかのパルスを間断なく放出すること（「デジタル」放出）によっても達成することができる。米国特許第５，７９７，８９８号に記載されるように、能動的な放出系は、単独で、または受動的な放出系と併せて使用することができる。
【０１３０】
加えて、アミノアダマンチルナイトレートを含む薬学的組成物は、徐放のために設計されたかどうかにかかわらず、例えば、リポソーム、ミセル（例えば、ラクトソーム等の、例えば、生分解性の天然または／および合成ポリマーからなるもの）、小粒子、ミクロスフェア、またはナノ粒子として製剤化することができる。
【０１３１】
薬学的組成物は、当該技術分野で既知の任意の好適な様式で、例えば、従来の混合、溶解、懸濁、造粒、糖衣錠作成、研和、乳化、カプセル化、封入、または圧縮のプロセスによって、製造することができる。
【０１３２】
組成物は、単一用量として単位剤形で提示されてもよく、その場合、全ての活性および不活性成分が好適な系において合わせられ、投与されるべき組成物を形成するために構成成分を混合する必要はない。単位剤形は、有効用量のアミノアダマンチルナイトレートを含有する。単位剤形の代表的な例は、経口摂取のための錠剤、カプセル剤、または丸剤である。
【０１３３】
代替として、組成物はキットとして提示されてもよく、その場合、活性成分、賦形剤、および担体（例えば、溶媒）が、２つ以上の別個の容器（例えば、アンプル、バイアル、試験管、ビンまたはシリンジ）に提供され、投与されるべき組成物を形成するために合わせられる必要がある。キットは、組成物（例えば、静脈内に注射されるべき溶液）を貯蔵、調製、および投与するための指示書を含んでもよい。
【０１３４】
キットは、全ての活性および不活性成分を単位剤形中に、または活性成分と不活性成分を２つ以上の別個の容器に含んでもよく、神経変性疾患または他のＣＮＳ疾患を治療する薬学的組成物を使用するための指示書を含んでもよい。いくつかの実施形態において、キットは、アミノアダマンチルナイトレート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレートもしくは多形と、神経変性疾患または他のＣＮＳ疾患を治療する化合物を投与するための指示書とを含む。
【０１３５】
ＶＩＩＩ．アミノアダマンチルナイトレート化合物の合成
代表的なアミノアダマンチルナイトレート化合物の合成を、実施例および図１に記載する。
【０１３６】
ＩＸ．代表的な実施形態
以下の本開示の実施形態は、例としてのみ提供される。
１．式Ｉの化合物であって、
【化３８】
2021504303.tif 000045
Ｉ
式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロゲン化物、直鎖もしくは分岐鎖アルキル、直鎖もしくは分岐鎖ヘテロアルキル、直鎖もしくは分岐鎖アルコキシ、直鎖もしくは分岐鎖−Ｏ−ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、それらの各々は任意選択的に置換されてもよく、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素または直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ３、Ｒ４およびそれらが結合する窒素原子は、３〜８員の複素環を形成し、
Ｒ５は、水素または直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｘは、結合、直鎖もしくは分岐鎖−アルキル−、直鎖もしくは分岐鎖−ヘテロアルキル−、直鎖もしくは
分岐鎖−Ｏ−アルキル−、直鎖もしくは分岐鎖−Ｏ−ヘテロアルキル−、−（ＣＨ２）ｊ−シクロアルキル−（ＣＨ２）ｋ−、−（ＣＨ２）ｊ−ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｋ−、−（ＣＨ２）ｊ−アリール−（Ｏ）ｈ−（ＣＨ２）ｋ−または−（ＣＨ２）ｊヘテロアリール−（Ｏ）ｈ−（ＣＨ２）ｋ−であり、それらの各々は任意選択的に置換されてもよく、
Ｙは、−ＯＮＯ２または
【化３９】
2021504303.tif 000046
であり、
ｍは、０、１、２、３、４または５であり、
ｊは、０、１、２または３であり、
ｋは、０、１、２または３であり、
ｈは、０または１である、式Ｉの化合物、
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形または立体異性体。
２．式Ｉａの化合物であって、
【化４０】
2021504303.tif 000047
式中、
Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＹは、実施形態１に定義される通りであり、
ｎは、１、２、３、４、５もしくは６である、式Ｉａの化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形もしくは立体異性体である、実施形態１の化合物。
３．式ＩＡの化合物であって、
【化４１】
2021504303.tif 000048
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘおよびｍは、実施形態１に定義される通りである、式ＩＡの化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形もしくは立体異性体である、実施形態１の化合物。
４．式ＩＡａの化合物であって、
【化４２】
2021504303.tif 000049
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＸは、実施形態１に定義される通りであり、
ｎは、１、２、３、４、５もしくは６である、式ＩＡａの化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形もしくは立体異性体である、実施形態３の化合物。
５．式ＩＢの化合物であって、
【化４３】
2021504303.tif 000050
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘおよびｍは、実施形態１に定義される通りである、式ＩＢの化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形もしくは立体異性体である、実施形態１の化合物。
６．式ＩＢａの化合物であって、
【化４４】
2021504303.tif 000051
ＩＢａ
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＸは、実施形態１に定義される通りであり、
ｎは、１、２、３、４、５もしくは６である、式ＩＢａの化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形もしくは立体異性体である、実施形態５の化合物。
７．式Ｉ、Ｉａ、ＩＡ、ＩＡａ、ＩＢまたはＩＢａの化合物のＸは、結合、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６もしくはＣ１−Ｃ３−アルキル−、または直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６もしくはＣ１−Ｃ３−Ｏ−アルキル−である、実施形態１〜６のいずれか１つの化合物。
８．式Ｉ、Ｉａ、ＩＡ、ＩＡａ、ＩＢまたはＩＢａの化合物のＸは、結合または直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ３−アルキル−［例えば、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨＣＨ３、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−］である、実施形態７の化合物。
９．式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物であって、
【化４５】
2021504303.tif 000052
または
【化４６】
2021504303.tif 000053
式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロゲン化物、直鎖もしくは分岐鎖アルキル、直鎖もしくは分岐鎖ヘテロアルキル、直鎖もしくは分岐鎖アルコキシ、直鎖もしくは分岐鎖−Ｏ−ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、それらの各々は任意選択的に置換されてもよく、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素または直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ３、Ｒ４およびそれらが結合する窒素原子は、３〜８員の複素環を形成し、
Ｒ５は、水素または直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｘは、結合、直鎖もしくは分岐鎖−アルキル−、直鎖もしくは分岐鎖−ヘテロアルキル−、直鎖もしくは
分岐鎖−Ｏ−アルキル−，直鎖もしくは分岐鎖−Ｏ−ヘテロアルキル−、−（ＣＨ２）ｊ−シクロアルキル−（ＣＨ２）ｋ−、−（ＣＨ２）ｊ−ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｋ−、−（ＣＨ２）ｊ−アリール−（０）ｈ−（ＣＨ２）ｋ−または−（ＣＨ２）ｊヘテロアリール−（０）ｈ−（ＣＨ２）ｋ−であり、それらの各々は任意選択的に置換されてもよく、
Ｙは、−ＯＮＯ２または
【化４７】
2021504303.tif 000054
であり、
ｍは、０、１、２、３、４または５であり、
ｊは、０、１、２または３であり、
ｋは、０、１、２または３であり、
ｈは、０または１である、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物、
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形または立体異性体。
１０．式ＩＶの化合物であって、
【化４８】
2021504303.tif 000055
ＩＶ
式中、
Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＹは、実施形態９に定義される通りであり、
ｐは、０、１、２、３、４、５もしくは６である、式ＩＶの化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形もしくは立体異性体である、実施形態９の化合物。
１１．式ＩＶａの化合物であって、
【化４９】
2021504303.tif 000056
式中、
ＸおよびＹは、実施形態９に定義される通りであり、
ｐは、０、１、２、３、４、５もしくは６である、式ＩＶａの化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形もしくは立体異性体である、実施形態１０の化合物。
１２．式ＩＩＡもしくは式ＩＩＩＡの化合物であって、
【化５０】
2021504303.tif 000057
もしくは
【化５１】
2021504303.tif 000058
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘおよびｍは、実施形態９に定義される通りである、式ＩＩＡもしくは式ＩＩＩＡの化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形もしくは立体異性体である、実施形態９の化合物。
１３．式ＩＶＡの化合物であって、
【化５２】
2021504303.tif 000059
ＩＶＡ
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＸは、実施形態９に定義される通りであり、
ｐは、０、１、２、３、４、５もしくは６である、式ＩＶＡの化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形もしくは立体異性体である、実施形態１２の化合物。
１４．式ＩＶＡａの化合物であって、
【化５３】
2021504303.tif 000060
ＩＶＡａ
式中、
Ｘは、実施形態９に定義される通りであり、
ｐは、０、１、２、３、４、５もしくは６である、式ＩＶＡａの化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形もしくは立体異性体である、実施形態１３の化合物。
１５．式ＩＩＢもしくは式ＩＩＩＢの化合物であって、
【化５４】
2021504303.tif 000061
もしくは
【化５５】
2021504303.tif 000062
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘおよびｍは、実施形態９に定義される通りである、式ＩＩＢもしくは式ＩＩＩＢの化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形もしくは立体異性体である、実施形態９の化合物。
１６．式ＩＶＢの化合物であって、
【化５６】
2021504303.tif 000063
ＩＶＢ
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＸは、実施形態９に定義される通りであり、
ｐは、０、１、２、３、４、５もしくは６である、式ＩＶＢの化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形もしくは立体異性体である、実施形態１５の化合物。
１７．式ＩＶＢａの化合物であって、
【化５７】
2021504303.tif 000064
ＩＶＢａ
式中、
Ｘは、実施形態９に定義される通りであり、
ｐは、０、１、２、３、４、５もしくは６である、式ＩＶＢａの化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形もしくは立体異性体である、実施形態１６の化合物。
１８．−Ｘ−Ｙ、−Ｘ−ＯＮＯ２または−Ｘ−ＣＨ（ＯＮＯ２）ＣＨ２−ＯＮＯ２部分は、フェニル環のメタ位置に結合される、実施形態９〜１７のいずれか１つの化合物。
１９．式ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶＡ、ＩＶＡａ、ＩＶＢまたはＩＶＢａの化合物のＸは、結合、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６もしくはＣ１−Ｃ３−アルキル−、または直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６もしくはＣ１−Ｃ３−Ｏ−アルキルである、実施形態９〜１８のいずれか１つの化合物。
２０．式中、
ｍは、０、１もしくは２であり、
ｎは、１、２もしくは３であるか、または
ｐは、１、２もしくは３である、実施形態１〜１９のいずれか１つの化合物。
２１．Ｒ３およびＲ４の両方が水素である、実施形態１〜２０のいずれか１つの化合物。
２２．Ｒ３およびＲ４の一方が水素であり、他方は直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ３アルキルである、実施形態１〜２０のいずれか１つの化合物。
２３．Ｒ３およびＲ４は、独立して、直鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり、任意選択的に同じアルキル基である、実施形態１〜２０のいずれか１つの化合物。
２４．Ｒ５は水素である、実施形態１〜２３のいずれか１つの化合物。
２５．Ｒ５は、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である、実施形態１〜２３のいずれか１つの化合物。
２６．Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素または直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルである、実施形態１〜２５のいずれか１つの化合物。
２７．Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素または直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル（例えば、メチル、エチルまたはｎ−プロピル）である、実施形態２６の化合物。
２８．Ｒ１およびＲ２の両方が水素である、実施形態２６または２７の化合物。
２９．Ｒ１が水素であり、Ｒ２が直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６もしくはＣ１−Ｃ３アルキル（例えば、メチル、エチルまたはｎ−プロピル）であるか、またはＲ２が水素であり、Ｒ１が直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６もしくはＣ１−Ｃ３アルキル（例えば、メチル、エチルまたはｎ−プロピル）である、実施形態２６または２７の化合物。
３０．Ｒ１およびＲ２は、独立して、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ６またはＣ１−Ｃ３アルキル（例えば、メチル、エチルまたはｎ−プロピル）であり、任意選択的に同じアルキル基である、実施形態２６または２７の化合物。
３１．Ｒ１基、Ｒ２基もしくはＸ基、またはそれらの任意の組み合わせもしくは全ては、独立して、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ６またはＣ１−Ｃ３アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝０）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、−０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、アリールおよびヘテロアリールから選択される１、２、または３個の置換基で置換されるか、あるいは／かつ、１〜６個のハロゲン（例えば、フッ素）もしくは重水素原子で置換されるか、または全ての利用可能な水素原子がハロゲン（例えば、フッ素）もしくは重水素原子で置換され、式中
Ｒ６は、各出現において、独立して、水素または直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６もしくはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ７およびＲ８は、各出現において、独立して、水素または直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６もしくはＣ１−Ｃ３アルキルであるか、あるいは、Ｒ７、Ｒ８およびそれらが結合する窒素原子は、３〜６員の複素環を形成する、実施形態１〜３０のいずれか１つの化合物。
３２．Ｒ１基、Ｒ２基もしくはＸ基、またはそれらの任意の組み合わせもしくは全ては、独立して、重水素化アルキル、フルオロアルキルまたはアルキル−ＯＮＯ２である、実施形態３１の化合物。
３３．Ｘは、０、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する、実施形態１〜３２のいずれか１つの化合物。
３４．Ｘは、０、１、２または３個の炭素原子を有する、実施形態３３の化合物。
３５．塩酸塩（ＨＣｌ）または臭化水素酸（ＨＢｒ）塩である、実施形態１〜３４のいずれか１つの化合物。
３６．表１に示す化合物から選択される、式ＩＡａの化合物、
【化５８】
2021504303.tif 000065
【化５９】
2021504303.tif 000066
【表１Ａ−１】
2021504303.tif 000067
【表１Ａ−２】
2021504303.tif 000068
ならびにその薬学的に許容される塩（例えば、ＨＣｌおよびＨＢｒ塩）、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形および立体異性体。
３７．以下
【化６０】
2021504303.tif 000069
【化６１】
2021504303.tif 000070
【化６２】
2021504303.tif 000071
から選択される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩（例えば、ＨＣｌおよびＨＢｒ塩）、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形および立体異性体であり、式中、Ｅｔ＝エチルであり、Ｐｒ＝ｎ−プロピルである、実施形態３６の化合物。
３８．表２に示す化合物から選択される、式ＩＢａの化合物、
【化６３】
2021504303.tif 000072
【表２Ａ】
2021504303.tif 000073
ならびにその薬学的に許容される塩（例えば、ＨＣｌおよびＨＢｒ塩）、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形および立体異性体。
３９．以下
【化６４】
2021504303.tif 000074
【化６５】
2021504303.tif 000075
【化６６】
2021504303.tif 000076
【化６７】
2021504303.tif 000077
から選択される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩（例えば、ＨＣｌおよびＨＢｒ塩）、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形および立体異性体であり、式中、Ｅｔ＝エチルであり、Ｐｒ＝ｎ−プロピルである、実施形態３８の化合物。
４０．表３に示す化合物から選択される、式ＩＶＡの化合物、
【化６８】
2021504303.tif 000078
【表３Ａ−１】
2021504303.tif 000079
【表３Ａ−２】
2021504303.tif 000080
ならびにその薬学的に許容される塩（例えば、ＨＣｌおよびＨＢｒ塩）、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形および立体異性体。
４１．以下
【化６９】
2021504303.tif 000081
から選択される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩（例えば、ＨＣｌおよびＨＢｒ塩）、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形および立体異性体である、実施形態４０の化合物。
４２．表４に示す化合物から選択される、式ＩＶＢの化合物、
【化７０】
2021504303.tif 000082
【表４Ａ−１】
2021504303.tif 000083
【表４Ａ−２】
2021504303.tif 000084
ならびにその薬学的に許容される塩（例えば、ＨＣｌおよびＨＢｒ塩）、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形および立体異性体。
４３．以下
【化７１】
2021504303.tif 000085
から選択される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩（例えば、ＨＣｌおよびＨＢｒ塩）、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形および立体異性体である、実施形態４２の化合物。
４４．実施形態１〜４３のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形もしくは立体異性体と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体と、を含む薬学的組成物。
４５．治療を必要とする対象に、治療有効量の実施形態１〜４３のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形もしくは立体異性体を投与することを含む、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患を治療する方法。
４６．ＣＮＳ疾患は、神経変性疾患である、実施形態４５の方法。
４７．神経変性疾患は、認知症（例えば、アルツハイマー病、血管性認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症およびＨＩＶ関連認知症）、ハンチントン病、パーキンソン病、多系統萎縮症（シャイ・ドレーガー症候群）、小脳変性症、失調症（例えば、小脳性運動失調症、脊髄小脳失調症、フリートライヒ運動失調症および毛細血管拡張性運動失調症［ルイ・バー症候群］）、運動ニューロン疾患（例えば、筋萎縮性側索硬化症［ＡＬＳ］、原発性側索硬化症［ＰＬＳ］、進行性筋萎縮症［ＰＭＡ］および脊髄性筋萎縮症［ＳＭＡ］）、多発性硬化症、視覚路の神経変性によって引き起こされる視力障害または視力喪失（例えば、視神経症／視神経萎縮症、緑内障および加齢黄斑変性症）、ならびに感音性難聴から選択される、実施形態４６の方法。
４８．神経変性疾患は、アルツハイマー病、血管性認知症、ハンチントン病、パーキンソン病またはＡＬＳである、実施形態４７の方法。
４９．ＣＮＳ疾患は、脳血管障害（脳虚血［脳卒中等の急性虚血、血管性認知症、脳虚血／再灌流傷害、ならびに脳内の低酸素または／および低グルコースレベルによって引き起こされる神経学的障害等の慢性虚血を含む］、脳内出血、および網膜症を含む）、脳損傷および脳外傷（外傷性脳損傷、びまん性軸索損傷、一次的および二次的脳損傷、局所性およびびまん性脳損傷、無酸素性および低酸素性脳損傷、脳内出血および脳浮腫を含む）、脊髄損傷（例えば、外傷、虚血または変性疾患による）、てんかん（てんかん発作によって引き起こされる神経学的障害を含む）、ジスキネジア（例えば、レボドパ誘発性ジスキネジアおよび遅発性ジスキネジア）、痙縮、疼痛（例えば、急性疼痛、慢性疼痛、異痛症、複合性局所疼痛症候群［ＣＲＰＳ］、線維筋痛症、痛覚過敏、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、術後疼痛、癌関連疼痛、薬剤誘発性疼痛および損傷誘発性疼痛）、頭痛（原発性頭痛［例えば、片頭痛、群発性頭痛および緊張性頭痛を含む］および二次性頭痛［例えば、脳血管障害、脳出血、脳損傷、脳感染症または脳腫瘍による）、神経発達障害（ＭＥＦ２Ｃハプロ不全症候群［ＭＣＨＳ］、自閉症スペクトラム症［自閉症を含む］、発達遅延、知的障害、脆弱Ｘ症候群、注意欠陥多動障害［ＡＤＨＤ］および総合失調症）、気分障害（うつ病性障害［例えば、大うつ病性障害および治療抵抗性うつ病］、両極性障害および認知症関連気分障害を含む）、ならびに不安症（全般不安症、ストレス障害［例えば、急性ストレス障害、外傷後ストレス障害および慢性ストレスを含む］、および強迫性障害）から選択される、実施形態４５の方法。
５０．ＣＮＳ疾患は、脳虚血、外傷性脳損傷、てんかん、疼痛または自閉症スペクトラム症である、実施形態４９の方法。
５１．化合物は、経口的に投与される、実施形態４５〜５０のいずれか１つの方法。
５２．化合物は、非経口的に（例えば、静脈内に、筋肉内にまたは皮下に）投与される、実施形態４５〜５０のいずれか１つの方法。
５３．化合物は、約１、５または１０ｍｇ〜約１００ｍｇの１日用量で投与される、実施形態４５〜５２のいずれか１つの方法。
５４．化合物は、約１、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０または１００ｍｇの１日用量で投与される、実施形態５３の方法。
５５．化合物は、約５または１０ｍｇ〜約５０ｍｇの１日用量で投与される、実施形態５３または５４の方法。
５６．追加の治療薬を投与することをさらに含む、実施形態４５〜５５のいずれか１つの方法。
５７．薬物として使用するための、実施形態１〜４３のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形もしくは立体異性体。
５８．薬物として使用するための、実施形態１〜４３のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形もしくは立体異性体を含む、組成物。
５９．薬物の調製における、実施形態１〜４３のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形もしくは立体異性体の使用。
６０．薬物は、神経変性疾患または非神経変性疾患等のＣＮＳ疾患の治療に使用するためのものである、実施形態５７、５８または５９のそれぞれの化合物、組成物、または使用。
６１．実施形態１〜４３のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形もしくは立体異性体と、神経変性疾患または非神経変性疾患等のＣＮＳ疾患を治療するために化合物を投与するための指示書と、を含む、キット。
【実施例】
【０１３７】
Ｘ．実施例
以下の実施例は、本開示を説明することのみを意図する。他の合成プロセス、アッセイ、試験、プロトコル、手順、方法、試薬および条件が、必要に応じて代替として用いられてもよい。
【０１３８】
略語：ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド：ＥＧＴＡ＝エチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ酢酸；ＨＥＰＥＳ＝４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸；ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；ＰＢＳ＝リン酸緩衝食塩水；ＲＴ＝室温／周囲温度；ＴＥＡ＝トリメチルアミン；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン  アミノアダマンチルナイトレート化合物の合成
【０１３９】
式Ｉおよび式ＩＩＩの化合物の代表的な合成を以下に示す。
【０１４０】
実施例１．１−アミノメチレン−３，５−ジメチル−７−ニトラトメチルアダマンタン塩酸塩の合成
【化７２】
2021504303.tif 000086
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１−カルボキシ−３，５−ジメチルアダマンタンの溶液（５ｇ、２４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）に、ＤＭＦ（２滴）、続いて塩化オキサリル（６．２ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空で濃縮した。得られた油をＴＨＦ（１０ｍＬ）に希釈し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）および２８％水酸化アンモニウム（５ｍＬ）の氷冷溶液に加えた。反応物を１時間撹拌し、ＭＴＢＥで希釈し、鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して１−カルボキサミド−３，５−ジメチルアダマンタンを白色固体として得た。
【０１４１】
１−カルボキサミド−３，５−ジメチルアダマンタン（２ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を、０℃の発煙硫酸（３０ｍＬ）に１時間かけて加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで９５％のギ酸（４ｍＬ）を滴下して処理した。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで氷上（２００ｇ）に慎重に注いだ。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して１−カルボキサミド−３，５−ジメチル−７−カルボキシアダマンタンを得た。
【０１４２】
ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ、４ｍＬ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１−カルボキサミド−３，５−ジメチル−７−カルボキシアダマンタンの溶液（６２０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を４０℃で２４時間撹拌し、次いでグラウバー塩で反応を停止し、エーテルで希釈し、１時間撹拌した。濾過により固体を除去し、濾液の有機層を濃縮した。残渣をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）およびＢＯＣ２Ｏ（５４５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を８時間撹拌した。混合物をＭＴＢＥで希釈し、鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、１−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチレン）−３，５−ジメチル−７−ヒドロキシメチルアダマンタンを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４３】
発煙硝酸と無水酢酸の混合物（１：１．５ｖ／ｖ）から形成された硝酸アセチル（４２０μＬ）の冷却溶液（０℃）を、０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）中の１−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチレン）−３，５−ジメチル−７−ヒドロキシメチルアダマンタンの溶液（２２５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を低温で１５分間撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウムで反応を停止し、ＤＣＭ中に抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、１−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチレン）−３，５−ジメチル−７−ニトラトメチルアダマンタンを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４４】
ジオキサン中のＨＣｌの溶液（４Ｎ、２ｍＬ）を、１−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチレン）−３，５−ジメチル−７−ニトラトメチルアダマンタン（１５０ｍｇ）に加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をエーテルで粉砕し、濾過して１−アミノメチレン−３，５−ジメチル−７−ニトラトメチルアダマンタン塩酸塩を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２６９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４５】
以下の化合物は、上記と同様の手順を用いて合成した：１−酢酸−３，５−ジメチルアダマンタン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）から出発する１−（２−アミノエチル）−３，５−ジメチル−７−ニトラトメチルアダマンタン塩酸塩。
【０１４６】
実施例２．１−アミノメチレン−３，５−ジメチル−７−ニトラトアダマンタン塩酸塩の合成
【化７３】
2021504303.tif 000087
１−カルボキサミド−３，５−ジメチルアダマンタン（２ｇ、９．７ｍｍｏｌ、実施例１に記載されるように調製した）を、０℃の発煙硫酸（３０ｍＬ）に１時間かけて加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで氷上（２００ｇ）に慎重に注いだ。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して１−カルボキサミド−３，５−ジメチル−７−ヒドロキシアダマンタンを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２２４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４７】
ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ、５ｍＬ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−カルボキサミド−３，５−ジメチル−７−ヒドロキシアダマンタンの溶液（８３０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を４０℃で２４時間撹拌し、次いでグラウバー塩で反応を停止し、エーテルで希釈し、１時間撹拌した。濾過により固体を除去し、濾液の有機層を濃縮した。残渣をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）およびＢＯＣ２Ｏ（８０６ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を１０時間撹拌した。混合物をＭＴＢＥで希釈し、鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、１−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチレン）−３．５−ジメチル−７−ヒドロキシアダマンタンを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４８】
発煙硝酸と無水酢酸の混合物（１：１．５ｖ／ｖ）から形成された硝酸アセチル（３００μＬ）の冷却溶液（０℃）を、０℃のＤＣＭ（３ｍＬ）中の１−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチレン）−３，５−ジメチル−７−ヒドロキシアダマンタンの溶液（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を低温で１５分間撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウムで反応を停止し、ＤＣＭ中に抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、１−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチレン）−３，５−ジメチル−７−ニトラトアダマンタンを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４９】
ジオキサン中のＨＣｌの溶液（４Ｎ、２ｍＬ）を、１−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチレン）−３．５−ジメチル−７−ニトラトアダマンタン（８５ｍｇ）に加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をエーテルで粉砕し、濾過して１−アミノメチレン−３，５−ジメチル−７−ニトラトアダマンタン塩酸塩を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５０】
以下の化合物は、上記と同様の手順を用いて合成することができる：１−酢酸−３，５−ジメチルアダマンタン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）から出発する１−（２−アミノエチル）−３，５−ジメチル−７−ニトラトアダマンタン塩酸塩。
【０１５１】
実施例３．１−（２−アミノエチル）−３，５−ジメチル−７−（ｌ−ニトラトプロピル）アダマンタン塩酸塩の合成
【化７４】
2021504303.tif 000088
実施例１で１−カルボキシ−３，５−ジメチルアダマンタンから出発する１−カルボキサミド−３，５−ジメチル−７−カルボキシアダマンタンの調製について記載したのと同様の手順を用いて、１−酢酸−３，５−ジメチルアダマンタン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）から出発して１−カルボキサミドメチル−３，５−ジメチル−７−カルボキシアダマンタンを調製した。ＴＭＳジアゾメタンを用いてメチルエステルを形成した。
【０１５２】
臭化エチルマグネシウム（エーテル中３Ｍ、２０８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−カルボキサミドメチル−３，５−ジメチル−７−（カルボン酸メチルエステル）アダマンタンの冷溶液（２２０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）に５分間かけて加え、氷浴中の反応混合物を２時間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和溶液で反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、エチルケトンとジアルキル化アルコールの粗混合物を得た。溶出液として酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、１−カルボキサミドメチル−３，５−ジメチル−７−（プロパン−１−オン）アダマンタン（８６ｍｇ）を得た。
【０１５３】
ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ、３６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１−カルボキサミドメチル１−３，５−ジメチル−７−（プロパン−１−オン）アダマンタンの冷溶液（氷浴）（８６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に５分間かけて加え、次いで反応混合物を５０℃で加熱し、４時間撹拌した。硫酸ナトリウムデカ水和物で反応を停止した。得られた固体を濾過し、ＴＨＦ（２×５ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮した。溶出液としてＤＣＭ／メタノールを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、１−（２−アミノエチル）−３，５−ジメチル−７−（１−ヒドロキシプロピル）アダマンタン（７２ｍｇ）を得た。実施例１に記載したのと同様の手順に従って、ＢＯＣＴＯを用いてＢｏｃでアミノ基を保護した。
【０１５４】
実施例１で１−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチレン）−３，５−ジメチル−７−ヒドロキシメチルアダマンタンから出発する１−アミノメチレン−３，５−ジメチル−７−ニトラトメチルアダマンタン塩酸塩の調製について記載したのと同様の手順を用いて、１−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノエチル）−３，５−ジメチル−７−（１−ヒドロキシプロピル）アダマンタンから出発して１−（２−アミノエチル）−３，５−ジメチル−７−（ｌ−ニトラトプロピル）アダマンタン塩酸塩を調製した
【０１５５】
以下の化合物は、上記と同様の手順を用いて合成することができる：１−カルボキシ−３，５−ジメチルアダマンタンから出発する１−（アミノメチレン）−３，５−ジメチル−７−（ｌ−ニトラトプロピル）アダマンタン塩酸塩。
【０１５６】
さらに、１−（２−アミノエチル）−３，５−ジメチル−７−（１−ニトラト−エチル）アダマンタン塩酸塩および１−（アミノメチレン）−３，５−ジメチル−７−（１−ニトラト−エチル）アダマンタン塩酸塩も、上記と同様の手順を用いて合成することができる。ＭｅＭｇＢｒを対応するメチルエステルと反応させてメチルケトンを形成してもよいか、またはＪ．Ｈｅｎｋｅｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２５：５１−５６（１９８２）に記載される手順に従って、ＭｅＬｉを対応するカルボン酸と反応させることによってメチルケトンを形成してもよい。
【０１５７】
実施例４．２−アミノメチレン−２−（３−ニトラトフェニル）アダマンタン塩酸塩の合成
【化７５】
2021504303.tif 000089
３−メトキシフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ、１６ｍＬ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−アダマンタノンの冷溶液（０℃）（２ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）に加えた。反応混合物を週末にかけて３日間室温で撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応を停止し、ＭＴＢＥで希釈し、鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）アダマンタンを得た。
【０１５８】
クロロホルム（１０ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）アダマンタンの冷溶液（０℃）（３．４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を、ＴＭＳＣＮ（１．８４ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）、続いてＢＦ３−ＯＥｔ２（１．９６ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温まで加温し、３時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム溶液で反応を停止し、ＤＣＭ中に抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、２−シアノ−２−（３−メトキシフェニル）アダマンタンを得た。
【０１５９】
ＬｉＡｌＨ４（Ｅｔ２０中１Ｍ、２７．８ｍＬ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−シアノ−２−（３−メトキシフェニル）アダマンタンの溶液（２．４８ｇ、９．２ｍｍｏｌ）に滴下して加え、反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、グラウバー塩で反応を停止し、エーテルで希釈し、１時間撹拌した。濾過により固体を除去し、濾液の有機層を濃縮した。残渣をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）およびＢＯＣ２Ｏ（２ｇ、９．２ｍｍｏｌ）で処理し、１４時間撹拌した。混合物をＭＴＢＥで希釈し、鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチレン）−２−（３−メトキシフェニル）アダマンタンを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６０】
ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチレン）−２−（３−メトキシフェニル）アダマンタンの溶液（１．１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）をＢＢｒ３・ＳＭｅ２（１Ｍ、１２ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を８０℃で２４時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムで反応を停止し、ＤＣＭで希釈し、鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチレン）−２−（３−ヒドロキシフェニル）アダマンタンを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６１】
実施例１で１−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチレン）−３，５−ジメチル−７−ヒドロキシメチル−アダマンタンから出発する１−アミノメチレン−３，５−ジメチル−７−ニトラトメチルアダマンタン塩酸塩の調製について記載したのと同様の手順を用いて、２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチレン）−２−（３−ヒドロキシフェニル）アダマンタンから出発して２−アミノメチレン−２−（３−ニトラトフェニル）アダマンタン塩酸塩を調製した。
【０１６２】
実施例５．２−アミノメチレン−２−［３−（２−ニトラト−エトキシ）フェニル］アダマンタン塩酸塩の合成
【化７６】
2021504303.tif 000090
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチレン）−２−（３−ヒドロキシフェニル）アダマンタンの溶液（２３０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、実施例４に記載されるように調製した）を、炭酸カリウム（２００ｍｇ）および２−ベンジルオキシ−１−ブロモエタン（１７２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を８０℃で２４時間撹拌した。混合物をＭＴＢＥで希釈し、鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ（２０ｍｇ）で処理し、１ａｔｍの水素下で反応混合物を１８時間室温で撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチレン）−２−｜３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］アダマンタンを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６３】
実施例１で１−（Ａ−Ｂｏｃ−アミノメチレン）−３．５−ジメチル−７−ヒドロキシメチル−アダマンタンから出発する１−アミノメチレン−３，５−ジメチル−７−ニトラトメチルアダマンタン塩酸塩の調製について記載したのと同様の手順を用いて、２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチレン）−２−｜３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］アダマンタンから出発して２−アミノメチレン−２−［３−（２−ニトラト−エトキシ）フェニル］アダマンタン塩酸塩を調製した。
【０１６４】
以下の化合物は、上記と同様の手順を用いて合成した：２−アミノメチレン−２−［３−（３−ニトラトプロピルオキシ）フェニル］アダマンタン塩酸塩。
【０１６５】
実施例６．様々なアミノアダマンチルナイトレート化合物の合成
図１は、アミノアダマンチルナイトレート化合物９ａ〜ｅ、１３ａ〜ｅおよび１６ａ〜ｅの合成を説明している。１−ブロモアダマンタン２ｂ〜ｄは、Ｊ．Ｈｅｎｋｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２５：５１−５６（１９８２）（“Ｈｅｎｋｅｌ”）に記載されるようにアダマンタン１ｂ〜ｄから作成することができる一方で、１−ブロモアダマンタン２ａは、Ｈｅｎｋｅｌに記載されるように対応する１−ヒドロキシアダマンタンから作成することができる。１，３−Ｄｉ−ｎ−プロピルアダマンタン１ｅは、１，３−アダマンテ二酢酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）をＣＨ３Ｌｉと反応させた後、得られた１，３−アダマンタンジアセトンをヒドラジンでウォルフ・キッシュナー還元することによって調製することができる（Ｈｅｎｋｅｌに記載される１−アダマンタン酢酸からの１−プロピルアダマンタンの調製と同様である）。Ｈｅｎｋｅｌの手順を用いてアダマンタン１ｅを臭素付加して１−ブロモアダマンタン２ｅを形成することができる。ＮａＣＮまたはＫＣＮを高温で用いて、１−ブロモアダマンタン２ａ〜ｅを１−シアノアダマンタン３ａ〜ｅに変換することができる。代替として、実施例１に記載される手順を用いて、アダマンタン１ａ〜ｅを、１−カルボキシアダマンタン４ａ〜ｅに、次いで１−カルボキサミドアダマンタン５ａ〜ｅに変換することができる。
【０１６６】
アミノアダマンチルナイトレート化合物９ａ〜ｅは、実施例２で１−アミノメチレン−３，５−ジメチル−７−ニトラトアダマンタン塩酸塩の合成について記載される手順を用いて、１−シアノアダマンタン３ａ〜ｅまたは１−カルボキサミドアダマンタン５ａ〜ｅから合成することができる。ＬｉＡｌＨ４、続いてＢｏｃ２Ｏを用いたシアノ基から−ＣＨ２ＮＨＢｏｃ基への変換は、実施例４に記載される。
【０１６７】
アミノアダマンチルナイトレート化合物１３ａ〜ｅは、実施例１で１−アミノメチレン−３，５−ジメチル−７−ニトラトメチルアダマンタン塩酸塩の合成について記載される手順を用いて、１−シアノアダマンタン３ａ〜ｅまたは１−カルボキサミドアダマンタン５ａ〜ｅから合成することができる。
【０１６８】
アミノアダマンチルナイトレート化合物１６ａ〜ｅは、実施例３で１−（２−アミノエチル）−３，５−ジメチル−７−（ｌ−ニトラトプロピル）アダマンタン塩酸塩の合成について記載される手順を用いて、１−（シアノまたはカルボキサミド）−５または７−カルボキシアダマンタン１０ａ〜ｅから合成することができる。メチルまたはエチルケトン１４ａ〜ｅは、カルボキシアダマンタン１０ａ〜ｅをＭｅＬｉまたはＥｔＬｉと反応させることによって調製することができる（Ｈｅｎｋｅｌに記載される１−アダマンタン酢酸をＭｅＬｉと反応させることによる１−アダマンタンアセトンの調製と同様である）。代替として、実施例３に記載されるように、メチルまたはエチルケトン１４ａ〜ｅは、カルボン酸１０のメチルエステルをＭｅＭｇＢｒまたはＥｔＭｇＢｒと反応させることによって調製することができる。
【０１６９】
Ｒ１＝ＨおよびＲ２＝Ｍｅ、Ｅｔまたはｎ−Ｐｒであり、化合物９ａ、ｂおよびｄ、１３ａ、ｂおよびｄ、ならびに１６ａ、ｂおよびｄに対応するアミノアダマンチルナイトレート化合物は、化合物９ａ、ｂおよびｄ、１３ａ、ｂおよびｄ、ならびに１６ａ、ｂおよびｄの立体異性体である。立体異性体は、化合物９ａ、ｂおよびｄ、１３ａ、ｂおよびｄ、ならびに１６ａ、ｂおよびｄの混合物（例えば、約１：１混合物）に含まれてもよいか、またはキラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等によって化合物９ａ、ｂおよびｄ、１３ａ、ｂおよびｄ、ならびに１６ａ、ｂおよびｄから分離されてもよい。
【０１７０】
アミノアダマンチルナイトレート化合物の生物学的アッセイおよび試験実施例７．ＮＭＤＡＲ誘発電流のインビトロ阻害
ＮＲ１／ＮＲ２Ａイオンチャネル型グルタミン酸受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞を用いたＳｃｒｅｅｎＰａｔｃｈ  ＩｏｎＷｏｒｋｓ  Ｂａｒｒａｃｕｄａに基づくアッセイにおいて、様々なアミノアダマンチルナイトレート化合物のＮＭＤＡ受容体に対する拮抗活性を評価した。アッセイは周囲温度で実施した。細胞外緩衝液（１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＫＣｌ、５ｍＭ  ＣａＣｌ２、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭグルコース、ｐＨ７．４）を、ＰＰＣプレートのウェルに充填した（ウェル当たり１１μＬ）。ＮＲｌ／ＮＲ２Ａを発現するＨＥＫ２９３細胞の懸濁液を、細胞内区画に５０ｍＭ  ＣｓＣｌ、９０ｍＭ  ＣｓＦ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＥＧＴＡ、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）の細胞内液を含むＰＰＣ平面電極のウェルにピペットで入れた。保持電位は−７０ｍＶであり、試験化合物またはメマンチンＨＣｌ（陽性対照）の適用中の電位は−４０ｍＶであった。全細胞記録構成は、パッチに貫通孔を設けることにより確立し、搭載されたパッチクランプ増幅器によって膜電流を記録した。試験化合物およびアゴニスト（ＥＣ２０のＬ−グルタミン酸）の同時適用中に１回の記録（走査）を行い、試験化合物の任意のＰＡＭ効果を検出した。試験化合物またはメマンチンＨＣｌの適用は、試験化合物またはメマンチンＨＣｌの１倍または２倍濃縮溶液２０μＬと、コアゴニスト（３μＭ  Ｌ−グルタミン酸および５０μＭグリシン）の１０μＬ／秒での添加からなっていた（全適用時間２秒）。試験化合物またはメマンチンＨＣｌとコアゴニストの同時曝露／同時適用の期間は、少なくとも１５秒であった。ＮＭＤＡ受容体の活性化は、アゴニスト添加の２秒後に、ピーク電流振幅および電流振幅の測定に基づいて３つの方法で計算した。ビヒクル（アゴニスト）対照は３μＭ  Ｌ−グルタミン酸および５０ｍＭグリシンであり、陽性対照はメマンチンＨＣｌであった。データ収集および分析は、ＩｏｎＷｏｒｋｓシステムソフトウェア（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｕｎｉｏｎ  Ｃｉｔｙ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使用して行った。試験化合物およびメマンチンＨＣｌのＩＣ５０は、８つの異なる濃度の試験化合物およびメマンチンＨＣｌから作成した用量反応曲線から計算した。試験化合物またはメマンチンＨＣｌとコアゴニストの同時適用後の電流振幅の減少および電流減衰を用いてＮＭＤＡＲチャネル遮断率を計算した。
【０１７１】
塩酸塩としての以下のアミノアダマンチルナイトレート化合物をＳｃｒｅｅｎＰａｔｃｈアッセイにおいて試験した：
【化７７】
2021504303.tif 000091
メマンチン塩酸塩と、フェニルナイトレート化合物を除く全てのアミノアダマンチルナイトレート化合物は、ＳｃｒｅｅｎＰａｔｃｈアッセイにおいてＩＣ５０＜約２０ｍＭであった。
【０１７２】
実施例８．パッチクランプ電気生理学におけるＮＭＤＡ受容体機能の阻害
パッチクランプ電気生理学実験を行って、試験化合物が、Ｍｇ２＋結合部位におけるまたはその付近のチャネル遮断と酸化還元調節部位のＳ−ニトロシル化の二重機構によってＮＭＤＡ誘発電流を遮断する能力を評価する。
【０１７３】
大脳皮質ニューロンの調製
Ｃ５７ＢＬ／６マウスからの頭頂後頭皮質を含む組織を、３．５Ｕ／ｍＬパパイン、１．７ｍＭシステイン、２０μｇ／ｍＬウシ血清アルブミン、およびＮＭＤＡＲ遮断薬（１００ｍＭ  ＤＬ−ＡＰＶ［ＤＬ−アミノ−５−ホスホノ吉草酸］、１ｍＭホスホノ吉草酸、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２）を含有するハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）（ｐＨ７．２２）中、３７℃で２回インキュベートする（各回２０分）。すすいだ後、１ｍＬのガラス製血清学的ピペットで組織を穏やかに洗浄する。ポリ−Ｌ−リジンでコーティングしたガラス製カバースリップ上に上清を置く。電気生理学的記録の前に細胞を２〜１０時間播種する。
【０１７４】
解離したニューロンの電気生理学的記録
Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１２：４４２７−４４３６（１９９２）およびＣｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（Ｌｏｎｄ），４９９：２７−４６（１９９７）に記載されるように、遺伝子型を知らされていない実験者が、外側外面型パッチからの単一チャネル電流および大脳皮質ニューロンからの全細胞電流を２０〜２５℃で記録する。端的に述べると、１２０ｍＭ  ＣｓＣｌ、２０ｍＭ  ＴＥＡ−Ｃ１、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２．２５ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍＭ  ＣａＣｌ２および２ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含有する細胞内液（ｐＨ７．２２）で電極を充填する。外液は、Ｍｇ２＋塩を含まない、１０μＭグリシンで修飾したＨＢＳＳであり、［Ｃａ２＋］ｏを２．５ｍＭに調整するか、またはＣａＣｌ２を加えずに、１ｍＭ  ＥＧＴＡを加えることによってナノモル範囲まで低下させる。（単一チャネルの記録中に低［Ｃａ２＋］ｏを用いてサブコンダクタンス状態を最小限に抑える）。電気生理学的実験における潜在的な問題は、ＮＭＤＡ誘発応答の減弱であるが、［Ｃａ２＋］ｏを低く維持すること、およびＡＴＰ再生システムを使用することが役に立つ。さらに、ジチオスレイトール（ＤＴＴ、０．５〜２ｍＭ）は、アミノアダマンチルナイトレート化合物（および他の酸化剤）の硝酸基の効果を逆転させることができるため、減弱の影響をチオール基（複数可）へのＮＯ＋供与による実際のＮＭＤＡＲ阻害と区別することができる。単一の実験において複数の化合物を試験する場合、平均値の分散分析に続いてシェッフェの多重比較により、結果の有意性を評価する。ＮＭＤＡＲチャネル内での試験化合物の滞留時間およびそれらが興奮性シナプス後電流（ＥＰＳＣ）振幅に与える影響を評価する［Ｃｈｅｎ（１９９７、上記参照）およびＣｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＮｅｕｒｏｓｃＬ，８６：１１２１−１１３２（１９９８）］。メマンチンおよびニトログリセリン（ＮＴＧ）を実験における陽性対照として使用する。
【０１７５】
実施例９．全細胞クランプ下でのＮＭＤＡＲ媒介電流の記録
ラット大脳皮質培養物および海馬自己シナプス培養物を用いてＮＭＤＡＲ媒介電流の全細胞記録を行うためのプロトコルは、Ｈ．Ｔａｋａｈａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉ．Ｒｅｐ．，５：１４７８１（２０１５）に記載されている。
【０１７６】
実施例１０．フィールド記録によるラット海馬ＬＴＰの評価
ラット海馬において細胞外領域の興奮性シナプス後電位（ＥＰＳＰ）を記録するためのプロトコルは、Ｈ．Ｔａｋａｈａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｃｉ．Ｒｅｐ．，５：１４７８１（２０１５）に記載されている。
【０１７７】
実施例１１．ＮＭＤＡ受容体のＳ−ニトロシル化
ビオチンスイッチアッセイにおいてラット脳におけるＮＭＤＡ受容体のＳ−ニトロシル化を行うためのプロトコルは、Ｈ．Ｔａｋａｈａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｃｉ．Ｒｅｐ．，５：１４７８１（２０１５）に記載されている。
【０１７８】
実施例１２．神経毒性に対するインビトロ保護
大脳皮質においてインビボで見られるのと同様の細胞型からなる、混合大脳皮質培養物を用いる［Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，８６：１１２１−１１３２（１９９８）；およびＫｉｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｎｅｕｒｏｎ，２４：４６１−４６９（１９９９）］。ラット胎仔皮質培養物を用いる神経毒性実験のために、通常の培養培地を、フェノールレッドを含まないアール平衡塩類溶液（ＥＢＳＳ）と室温で交換する。次いで、培養物をＮＭＤＡ中で５〜３０分間インキュベートする（１０ｍＭ〜１ｍＭの用量応答曲線）。次いで、培養培地を新鮮なＥＢＳＳと置き換え、培養物をインキュベータに戻す。細胞死を定量化し、アポトーシスとネクローシスを区別するアッセイを用いて、最長２４時間まで様々な時間にニューロン生存性について培養物をスコア化する。
【０１７９】
ＮＭＤＡによる軽度の刺激はアポトーシスを誘導する（プロピジウムヨウ化物染色および細胞透過処理後の形態学、アガロースゲルにおけるＤＮＡ断片化、電子顕微鏡法、形態学を用いたＤＮＡ断片のインサイチュ標識［ＴＵＮＥＬおよびＡｐｏＴａｇ］、ならびにヒストン関連ＤＮＡ断片のＥＬＩＳＡ［モノヌクレオソームおよびオリゴヌクレオソーム］によって監視される）［Ｂｏｎｆｏｃｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｆｏｒ  ｄｉｓｔｉｎｇｕｉｓｈｉｎｇ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｆｒｏｍ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｉｎ  ｃｅｒｅｂｒｏｃｏｒｔｉｃａｌ  ａｎｄ  ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ｎｅｕｒｏｎｓ，  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｍｅｔｈｏｄｓ：Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，Ｊ．Ｐｏｉｒｉｅｒ，Ｅｄ．，ｐｐ．２３７−２５３（１９９７）（Ｈｕｍａｎａ，Ｔｏｔｏｗａ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）］。ＮＭＤＡによる激しい刺激はネクローシスを誘導する（組織学、トリパンブルー染色、および乳酸脱水素酵素［ＬＤＨ］の漏出によって監視される）［Ａｎｋａｒｃｒｏｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ，１５：９６１−９７３（１９９５）；Ｂｏｎｆｏｃｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９２：７１６２−７１６６（１９９５）；Ｂｏｎｆｏｃｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７、上記参照）、およびＮｉｃｏｔｅｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ，１：５−１０（１９９６）］。試験化合物による保護についての用量反応は、対照としてメマンチンおよびニトログリセリンを単独で、および組み合わせて使用して評価する。
【０１８０】
アポトーシス細胞のインサイチュ検出は、市販のキット（Ｉｎｔｅｒｇｅｎ、Ｐｕｒｃｈａｓｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）を使用してＴＵＮＥＬ染色により行う。ＰＢＳで洗浄した後、培養した細胞を１％パラホルムアルデヒドでスライド上に１０分間固定する。ＰＢＳで洗浄した後、付着した細胞を湿式チャンバ内で末端デオキシヌクレオチドトランスフェラーゼ（ＴｄＴ）とともに３７℃で１時間インキュベートする。室温の停止／洗浄緩衝液で１０分間処理し、ＰＢＳで３回洗浄した後、細胞を湿式チャンバ内でフルオレセイン結合抗ジゴキシゲニンとともに室温で３０分間インキュベートする。ＰＢＳ中で４回洗浄した後、培養細胞が付着したスライドを０．５μｇ／ｍＬプロピジウムヨウ化物で対比染色し、ガラス製カバースリップに乗せる。顕微鏡下（拡大率１００倍）でアポトーシス細胞の数を数える。
【０１８１】
実施例１３．ラットの初代小脳顆粒細胞のインビトロ保護
単離した乳仔ラットの初代小脳顆粒細胞を、１０％ＦＢＳ＋２５ｍＭ  ＫＣｌ＋２ｍＭグルタミン＋１％二重抗体ＢＭＥ培地を用いて、ウェル当たり約１．２×１０５細胞で９６ウェルプレートに接種する。２４時間後、最終濃度１０ｍＭのシタラビンを加えて神経膠細胞の増殖を阻害する。４日目の後、最終濃度５ｍＭのグルコースを４時間ごとに加えてエネルギー代謝および細胞の水分蒸発を補完する。材料を１０日間培養するために細胞インキュベータ（３７℃、５％  ＣＯ２）に入れる。２００μＭのグルタミン酸を用いて初代小脳顆粒細胞の興奮毒性傷害を誘導する。試験群は、通常の対照群、グルタミン酸群、異なるアミノアダマンチルナイトレート化合物を用いた前処理群、およびメマンチンを用いた前処理対照群を含む。２時間の前処理後、２００μＭのグルタミン酸を加えて細胞傷害を２４時間誘発し、次いでＭＴＴ［３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム臭化物］を培養物に４時間加える。上清画分を除去し、１５０μＬのＤＭＳＯを各ウェルに加えて溶解させる。振盪させて混合した後、マイクロプレートリーダーで波長５７０ｎｍでの吸光度値を測定し、細胞の生存率を計算する。細胞生存率（％）＝（試験群の吸光度／通常の対照群の吸光度）×１００％
【０１８２】
実施例１４．ラットにおける水迷路による神経行動学的検査
自然発症高血圧ラットにおいて水迷路による神経行動学的検査を実施するためのプロトコルは、Ｈ．Ｔａｋａｈａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｃｉ．Ｒｅｐ．，５：１４７８１（２０１５）に記載されている。
【０１８３】
実施例１５．マウス脳虚血モデルにおけるインビボ神経保護
局所的脳虚血／再灌流のマウスモデルにおいて、Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，８６：１１２１−１１３２（１９９８）に記載されるような腔内縫合法を用いて、Ｃ５７ＢＬ／６マウスの中大脳動脈（ＭＣＡ）を２時間結紮する。試験化合物またはビヒクル対照の負荷投与量を最初に腹腔内（ｉｐ）投与する。ＭＣＡ閉塞の２時間後、維持投与量の試験化合物またはビヒクル対照を１２時間ごとに４８時間ｉｐ投与する。ＭＣＡ閉塞の４８時間後に動物を屠殺し、ＴＴＣ染色により分析する。腔内縫合法によって誘導される局所的脳虚血／再灌流の結果、例えば、梗塞の領域または体積等を、試験化合物が脳卒中後に脳損傷を軽減する能力のゲージとして測定する。
【０１８４】
実施例１６．ラット脳虚血モデルにおけるインビボ神経保護
ＨＥＫ２９３細胞（ＡＴＣＣ、Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ起源）において発現される、ヒトＧＲＩＮ１およびＧＲＩＮ２Ｂ遺伝子によってコードされるＮＭＤＡグルタミン酸受容体ＮＲ１／ＮＲ２Ｂを用いて、ＮＭＤＡの疎外について化合物を試験した。細胞は組織培養インキュベータ内に維持し、ストックは低温貯蔵に維持した。電気生理学に用いた細胞を１５０ｍｍのプラスチック培養皿に播種した。ＨＥＫ２９３細胞を適切なイオンチャネルまたはＮＲ１およびＮＲ２Ｂをコードする受容体ｃＤＮＡ（複数可）でトランスフェクトした。発現プラスミドに組み込まれたＧ４１８およびＺｅｏｃｉｎ（商標）耐性遺伝子を用いて安定な形質移入体を選択した。培養培地中のＧ４１８およびＺｅｏｃｉｎ（商標）により選択圧を維持した。１０％ウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリンＧナトリウム、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン硫酸塩、１００ｕｇ／ｍＬ  Ｚｅｏｃｉｎ（商標）、５ｕｇ／ｍＬブラストサイジン、および５００μｇ／ｍＬ  Ｇ４１８を補充したダルベッコ変法イーグル培地／Ｎｕｔｒｉｅｎｔ  Ｍｉｘｔｕｒｅ  Ｆ−１２（Ｄ−ＭＥＭ／Ｆ−１２）で細胞を培養した。
【０１８５】
試験化合物を８点濃度反応フォーマット（８つの複製ウェル／濃度）で評価した。全ての試験液および対照溶液は０．３％  ＤＭＳＯを含有していた。自動液体ハンドリングシステム（ＳｃｉＣｌｏｎｅ  ＡＬＨ３０００、Ｃａｌｉｐｅｒ  ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｓｅｓ）を使用して、被験物質製剤を３８４ウェルプレートに充填した。アッセイの感度を検証するために、アンタゴニスト陽性対照物質（メマンチン）を８つの濃度で適用した（ｎ＝４であり、ｎ＝複製物の数）。
【０１８６】
ＩｏｎＷｏｒｋｓ（登録商標）Ｂａｒｒａｃｕｄａ（商標）Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  Ｐａｔｃｈ  Ｃｌａｍｐ  Ｓｙｓｔｅｍを使用して、試験化合物の効果を評価した。細胞内液は、５０ｍＭ  ＣｓＣｌ、９０ｍＭ  ＣｓＦ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＥＧＴＡ、および１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）を含有していた。この溶液はバッチで調製し、冷蔵保存した。記録セッションのための調製において、細胞内液をＰＰＣ平面電極の細胞内区画内に充填した。細胞外液（１３７ｍＭ  ＮａＣｌ；１．０ｍＭ  ＫＣｌ；５ｍＭ  ＣａＣｌ２；１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ；１０ｍＭグルコース；ｐＨ７．４。−７０ｍＶの保持電位を用いてパッチクランプ測定を行い、化合物適用中の電位は−４０ｍＶであった。細胞外緩衝液をＰＰＣプレートのウェルに充填した（ウェル当たり１１μＬ）。次いで、細胞懸濁液をＰＰＣ平面電極のウェルにピペットで入れた（ウェル当たり９μＬ）。全細胞記録構成は、パッチに貫通孔を設けることにより確立し、搭載されたパッチクランプ増幅器によって膜電流を記録した。２回の記録（走査）を行った：最初は被験物質の事前適用中、２回目は被験物質とアゴニスト（ＥＣ５０Ｌ−グルタミン酸）の同時適用中に行い、被験物質によるＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体の阻害を検出した。適用は、アンタゴニストを含む２０μＬの試験液の１０μＬ／秒で２回の添加からなっていた（全適用時間２秒）。２倍濃縮物質の１回目の添加は、１倍濃縮物質の２回目の添加の５分前に事前適用した。データ収集はＩｏｎＷｏｒｋｓ（登録商標）Ｂａｒｒａｃｕｄａ（商標）ソフトウェアによって行い、データはＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｃｏｒｐ．，Ｒｅｄｍｏｎｄ，ＷＡ）を使用して分析した。濃度反応データは、以下の形式のＨｉｌｌの式にフィットさせた：反応＝Ｂａｓｅ＋［（Ｍａｘ−Ｂａｓｅ）／（１＋（ｘｈａｉｆ／ｘ）ｒａｔｅ）］、式中、Ｂａｓｅは、被験物質の低濃度での反応であり、Ｍａｘは高濃度での最大反応であり、Ｘｈａｉｆは、半最大活性化または半最大阻害のいずれかを引き起こす被験物質の濃度であるＥＣ５０またはＩＣ５０であり、ＲａｔｅはＨｉｌｌ係数である。単純な結合モデルを想定して非線形最小二乗法を行った。フィットは標準偏差で重み付けした。フィットパラメータに関する仮定は行わなかった：フィットパラメータはアルゴリズムによって決定した。
【０１８７】
表１に示すように、全ての試験化合物がＮＲ１／ＮＲ２Ｂグルタミン酸受容体を阻害した。様々な化合物ごとに異なる程度の阻害が示された。対照アンタゴニストであるメマンチンは、以前に観察された阻害と同様の受容体の阻害をもたらした。対照アゴニストであるグルタミン酸は、受容体を刺激した。
【表１Ｂ−１】
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【表１Ｂ−２】
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メマンチン：
【化７８】
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ＮＭ−００４：
【化７９】
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ＹＱＷ−０３６（ニトロシナプシン）
【化８０】
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化合物
【化８１】
2021504303.tif 000097
化合物
【化８２】
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化合物
【化８３】
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化合物
【化８４】
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化合物
【化８５】
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【０１８８】
化合物１〜５は全て、ＮＲ１／ＮＲ２Ｂグルタミン酸受容体を阻害する活性を示した。これらの化合物は、記憶、認識、および日常生活機能を果たす能力を改善するのに有用であり得る。これらの化合物は、糖尿病、脳虚血、外傷性脳損傷、脳卒中、てんかん、自閉症スペクトラム症、広範囲の神経変性疾患および他のＣＮＳ疾患、認知症（例えば、アルツハイマー病、血管性認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症およびＨＩＶ関連認知症）、ハンチントン病、パーキンソン病、多系統萎縮症（シャイ・ドレーガー症候群）、小脳変性症、失調症（例えば、小脳性運動失調症、脊髄小脳失調症、フリートライヒ運動失調症および毛細血管拡張性運動失調症［ルイ・バー症候群］）、運動ニューロン疾患（例えば、筋萎縮性側索硬化症［ＡＬＳ］、原発性側索硬化症［ＰＬＳ］、進行性筋萎縮症［ＰＭＡ］および脊髄性筋萎縮症［ＳＭＡ］）、多発性硬化症、視覚路の神経変性によって引き起こされる視力障害または視力喪失（例えば、視神経症／視神経萎縮症、緑内障および加齢黄斑変性症）、ならびに認知症（例えば、アルツハイマー病、血管性認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症およびＨＩＶ関連認知症）、ハンチントン病（しばしば認知症をもたらす）、パーキンソン病（しばしば認知症をもたらす）、多系統萎縮症（シャイ・ドレーガー症候群）、小脳変性症、失調症（例えば、小脳性運動失調症、脊髄小脳失調症、フリートライヒ運動失調症および毛細血管拡張性運動失調症［ルイ・バー症候群］）、運動ニューロン疾患（例えば、筋萎縮性側索硬化症［ＡＬＳ］、原発性側索硬化症［ＰＬＳ］、進行性筋萎縮症［ＰＭＡ］および脊髄性筋萎縮症［ＳＭＡ］）、多発性硬化症、視覚路の神経変性によって引き起こされる視力障害または視力喪失（例えば、視神経症／視神経萎縮症、緑内障および加齢黄斑変性症［ＡＭＤ］）、ならびに感音性難聴を治療するために使用することができる。
【０１８９】
特定の実施形態を例示し、説明してきたが、様々な修正がそれらに対して行われてもよく、また本明細書において企図されることを理解されたい。また、本開示は、本明細書に提供される特定の例によって限定されないことも理解されたい。本明細書における本開示の実施形態および実施例の説明および例示は、限定的な意味で解釈されることを意図するものではない。本開示の全ての態様は、本明細書に記載される特定の描写、構成、または相対的比率に限定されず、それらは様々な条件および変数に依存し得ることをさらに理解されたい。本開示の実施形態および実施例の形態および詳細における様々な修正例および変形例が当業者には明白であろう。したがって、本開示は、そのようなあらゆる修正例、変形例および等価物も包含することが企図される。
【図１】
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【国際調査報告】
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