(57)【要約】  血漿カリクレイン阻害剤である１−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド及びその塩の新しい固体形態が記載されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも以下の約１１．６、１４．７、１８．１、２０．１及び２１．４における特性Ｘ線粉末回折ピーク（Ｃｕ  Ｋα線、°２θで表される）を示す、式Ａ
【化１】
2021504310.tif 000027
の化合物の固体形態。
【請求項２】
図１に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の固体形態。
【請求項３】
ＳＴＡサーモグラフにおいて１４８±３℃に吸熱ピークを示す、請求項１又は２に記載の固体形態。
【請求項４】
図２に示されるＳＴＡサーモグラフと実質的に同じＳＴＡサーモグラフを有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項５】
ＳＴＡサーモグラフにおいて１４８±３℃に吸熱ピークを示す、式Ａ
【化２】
2021504310.tif 000028
の化合物の固体形態。
【請求項６】
図２に示されるＳＴＡサーモグラフと実質的に同じＳＴＡサーモグラフを有する、請求項５に記載の固体形態。
【請求項７】
少なくとも以下の約５．７、９．９、１３．０、１５．０及び１７．２における特性Ｘ線粉末回折ピーク（Ｃｕ  Ｋα線、°２θで表される）を示す、式Ａ
【化３】
2021504310.tif 000029
の化合物の固体形態。
【請求項８】
図３に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の固体形態。
【請求項９】
少なくとも以下の約７．０、１０．３、１４．１、１６．３及び１８．２における特性Ｘ線粉末回折ピーク（Ｃｕ  Ｋα線、°２θで表される）を示す、式Ａ
【化４】
2021504310.tif 000030
の化合物の固体形態。
【請求項１０】
図４に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の固体形態。
【請求項１１】
少なくとも以下の約４．８、９．５、１１．０、１４．３及び１５．３における特性Ｘ線粉末回折ピーク（Ｃｕ  Ｋα線、°２θで表される）を示す、式Ａ
【化５】
2021504310.tif 000031
の化合物の固体形態。
【請求項１２】
図５に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の固体形態。
【請求項１３】
図６に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、式Ａ
【化６】
2021504310.tif 000032
の化合物の塩酸塩の固体形態。
【請求項１４】
図７に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、式Ａ
【化７】
2021504310.tif 000033
の化合物の塩酸塩の固体形態。
【請求項１５】
図８に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、式Ａ
【化８】
2021504310.tif 000034
の化合物の硫酸塩の固体形態。
【請求項１６】
図９に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、式Ａ
【化９】
2021504310.tif 000035
の化合物のリン酸塩の固体形態。
【請求項１７】
図１０に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、式Ａ
【化１０】
2021504310.tif 000036
の化合物のメシル酸塩の固体形態。
【請求項１８】
図１１に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、式Ａ
【化１１】
2021504310.tif 000037
の化合物のメシル酸塩の固体形態。
【請求項１９】
図１２に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、式Ａ
【化１２】
2021504310.tif 000038
の化合物のトシル酸塩の固体形態。
【請求項２０】
図１３に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、式Ａ
【化１３】
2021504310.tif 000039
の化合物のエジシル酸塩の固体形態。
【請求項２１】
図１４に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、式Ａ
【化１４】
2021504310.tif 000040
の化合物のベシル酸塩の固体形態。
【請求項２２】
少なくとも以下の約９．６、１３．２、１５．４、１８．０及び２０．７における特性Ｘ線粉末回折ピーク（Ｃｕ  Ｋα線、°２θで表される）を示す、式Ａ
【化１５】
2021504310.tif 000041
の化合物の固体形態。
【請求項２３】
図１５に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、請求項２２に記載の固体形態。
【請求項２４】
ＤＳＣサーモグラフにおいて１５８±３℃に吸熱ピークを示す、請求項２２又は２３に記載の固体形態。
【請求項２５】
図１６に示されるＤＳＣサーモグラフと実質的に同じＤＳＣサーモグラフを有する、請求項２２〜２４のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項２６】
少なくとも以下の約１０．０、１０．７、１２．４、１３．９及び１６．６における特性Ｘ線粉末回折ピーク（Ｃｕ  Ｋα線、°２θで表される）を示す、式Ａ
【化１６】
2021504310.tif 000042
の化合物の塩酸塩の固体形態。
【請求項２７】
図１８に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、請求項２６に記載の固体形態。
【請求項２８】
ＤＳＣサーモグラフにおいて１６６±３℃に吸熱ピークを示す、請求項２６又は２７に記載の固体形態。
【請求項２９】
図１９に示されるＴＧＡ／ＤＳＣサーモグラフと実質的に同じＴＧＡ／ＤＳＣサーモグラフを有する、請求項２６〜２８のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項３０】
請求項１〜２９のいずれか一項に記載の固体形態並びに薬学的に許容される補助剤、希釈剤及び／又は担体を含む医薬組成物。
【請求項３１】
治療において使用するための、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項３２】
血漿カリクレインにより媒介される疾患又は状態の処置において使用するための、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項３３】
血漿カリクレインにより媒介される疾患又は状態の処置方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に、治療有効量の、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の固体形態を投与することを含む方法。
【請求項３４】
血漿カリクレインにより媒介される疾患又は状態の処置のための薬物の製造における、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の固体形態の使用。
【請求項３５】
前記血漿カリクレインにより媒介される疾患又は状態が、視力障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜症に伴う網膜血管透過性、糖尿病黄斑浮腫、遺伝性血管性浮腫、網膜静脈閉塞症、糖尿病、膵炎、脳出血、腎症、心筋症、神経障害、炎症性腸疾患、関節炎、炎症、敗血症性ショック、低血圧症、がん、成人呼吸促迫症候群、播種性血管内凝固、心肺バイパス手術中の血管凝固及び外科術後の出血から選択される、請求項３２に記載の固体形態、請求項３３に記載の方法又は請求項３４に記載の使用。
【請求項３６】
前記血漿カリクレインにより媒介される疾患又は状態が、糖尿病性網膜症に伴う網膜血管透過性、糖尿病黄斑浮腫及び遺伝性血管性浮腫から選択される、請求項３２に記載の固体形態、請求項３３に記載の方法又は請求項３４に記載の使用。
【請求項３７】
前記血漿カリクレインにより媒介される疾患又は状態が、糖尿病性網膜症に伴う網膜血管透過性及び糖尿病黄斑浮腫から選択される、請求項３２に記載の固体形態、請求項３３に記載の方法又は請求項３４に記載の使用。
【請求項３８】
前記血漿カリクレインにより媒介される疾患又は状態が、遺伝性血管性浮腫である、請求項３２に記載の固体形態、請求項３３に記載の方法又は請求項３４に記載の使用。
【請求項３９】
前記血漿カリクレインにより媒介される疾患又は状態が、糖尿病黄斑浮腫である、請求項３２に記載の固体形態、請求項３３に記載の方法又は請求項３４に記載の使用。
【請求項４０】
患者の眼球領域中への注射に適した形態で、特に、硝子体内注射に適した形態で投与される、請求項３７又は請求項３９に記載の固体形態。
【請求項４１】
請求項１〜６又は２２〜２５のいずれか一項に記載の固体形態の調製のための方法であって、式Ａの化合物と溶媒又は溶媒との混合物から前記固体形態を結晶化することを含む方法。
【請求項４２】
前記溶媒又は溶媒の混合物がイソプロパノールを含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記溶媒がイソプロパノールである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記溶媒又は溶媒の混合物がアセトニトリルを含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
前記溶媒がアセトニトリルである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記混合物が約６０〜８５℃の温度に加熱される、請求項４１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
加熱後、前記混合物が約０〜４０℃の温度に冷却される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
請求項１３、１４及び２６〜２９のいずれか一項に記載の固体形態の調製のための方法であって、溶媒又は溶媒の混合物中の式Ａの化合物の塩酸塩の溶液から前記固体形態を結晶化することを含む方法。
【請求項４９】
前記溶媒又は溶媒の混合物が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン及びアセトニトリルからなる群から選択される溶媒を含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記溶媒又は溶媒の混合物が、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びアセトニトリルからなる群から選択される溶媒を含む、請求項４９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新しい固体形態の血漿カリクレイン阻害剤、これを含有する医薬組成物及び治療におけるこの使用に関する。本発明の固体形態を調製する方法も提供される。
【背景技術】
【０００２】
血漿カリクレインの阻害剤は、特に、糖尿病性網膜症に伴う網膜血管透過性、糖尿病黄斑浮腫及び遺伝性血管性浮腫の処置にいくつかの治療応用がある。
【０００３】
血漿カリクレインは、キニノーゲンからキニンを遊離させることができるトリプシン様セリンプロテアーゼである（Ｋ．Ｄ．Ｂｈｏｏｌａら、「Ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ−Ｋｉｎｉｎ  Ｃａｓｃａｄｅ」、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、４８３〜４９３頁；Ｊ．Ｗ．Ｂｒｙａｎｔら、「Ｈｕｍａｎ  ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ−ｋｉｎｉｎ  ｓｙｓｔｅｍ：ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ」Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ａｎｄ  ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、７、２３４〜２５０頁、２００９年；Ｋ．Ｄ．Ｂｈｏｏｌａら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖ．、１９９２年、４４、１頁；ａｎｄ  Ｄ．Ｊ．Ｃａｍｐｂｅｌｌ、「Ｔｏｗａｒｄｓ  ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ｔｈｅ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ−ｋｉｎｉｎ  ｓｙｓｔｅｍ：ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｋｉｎｉｎ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ」、Ｂｒａｚｉｌｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０００年、３３、６６５〜６７７頁参照）。血漿カリクレインは、内因性血液凝固系の不可欠なメンバーであるが、この系でのその役割は、ブラジキニンの放出も酵素的切断も含まない。血漿プレカリクレインは、単一遺伝子によりコードされ肝臓において合成される。血漿カリクレインは不活性血漿プレカリクレインとして肝細胞により分泌され、高分子量キニノーゲンに結合しているヘテロダイマー複合体として血漿中を循環し、これは活性化されて活性血漿カリクレインを与える。キニンは、Ｇタンパク質共役型受容体を通じて作用する強力な炎症メディエーターであり、ブラジキニンアンタゴニストなどのキニンのアンタゴニストは、いくつかの障害の処置のための有力な治療薬として以前研究されていた（Ｆ．Ｍａｒｃｅａｕ  ａｎｄ  Ｄ．Ｒｅｇｏｌｉ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２００４年、３、８４５〜８５２頁）。
【０００４】
血漿カリクレインは、いくつかの炎症性障害に関与していると考えられている。血漿カリクレインの主要な阻害剤は、セルピンＣ１エステラーゼ阻害剤である。Ｃ１エステラーゼ阻害剤の遺伝子欠損を示す患者は、顔、手、喉、消化管及び生殖器の間欠的腫脹をもたらす遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）を患う。急性エピソード中に形成される疱疹は、高レベルの血漿カリクレインを含有する。血漿カリクレインは、高分子量キニノーゲンを切断してブラジキニンを遊離させ、血管透過性の増加をもたらす。巨大なタンパク質血漿カリクレイン阻害剤を用いた処置は、血管透過性の増加を引き起こすブラジキニンの放出を妨げることによりＨＡＥを効果的に処置することが明らかにされている（Ａ．Ｌｅｈｍａｎｎ「Ｅｃａｌｌａｎｔｉｄｅ（ＤＸ−８８）、ａ  ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  ａｎｇｉｏｅｄｅｍａ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｌｏｏｄ  ｌｏｓｓ  ｉｎ  ｏｎ−ｐｕｍｐ  ｃａｒｄｉｏｔｈｏｒａｃｉｃ  ｓｕｒｇｅｒｙ」Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．８、１１８７〜９９頁）。
【０００５】
血漿カリクレイン−キニン系は、進行した糖尿病黄斑浮腫を抱えた患者では異常なほど大量に存在する。血漿カリクレインが、糖尿病ラットにおいて網膜血管機能障害の一因であることは最近発表されている（Ａ．Ｃｌｅｒｍｏｎｔら、「Ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ  ｉｎ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｒａｔｓ」Ｄｉａｂｅｔｅｓ、２０１１年、６０、１５９０〜９８頁）。さらに、血漿カリクレイン阻害剤ＡＳＰ−４４０を投与すると、糖尿病ラットにおいて網膜血管透過性と網膜血流異常の両方が軽快した。したがって、血漿カリクレイン阻害剤は、糖尿病性網膜症に伴う網膜血管透過性及び糖尿病黄斑浮腫を減らすための処置としての有用性があるはずである。
【０００６】
血漿カリクレインは、血液凝固にも関与している。内因性血液凝固系は、第ＸＩＩ因子（ＦＸＩＩ）により活性化されうる。ＦＸＩＩが（ＦＸＩＩａ）に活性化されると、ＦＸＩＩａは第ＸＩ因子（ＦＸＩ）の活性化を通じてフィブリン形成を始動させ、こうして、血液凝固させる。血漿カリクレインは、内因性血液凝固系において重要な構成成分である。なぜならば、血漿カリクレインは、ＦＸＩＩをＦＸＩＩａに活性化し、こうして、内因性血液凝固経路を活性化するからである。さらに、ＦＸＩＩａはまた、さらなる血漿プレカリクレインを活性化し、血漿カリクレインをもたらす。これにより、血漿カリクレイン系及び内因性血液凝固経路がポジティブフィードバック増幅される（Ｔａｎａｋａら、（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００４年、１１３、３３３〜３３９頁）；Ｂｉｒｄら、（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ、２０１２年、１０７、１１４１〜５０頁）。
【０００７】
血液中のＦＸＩＩが負電荷表面（例えば、心肺バイパス手術中に血液が通過する外部管の表面又は人工肺の膜）と接触すると、酵素前駆体ＦＸＩＩの立体構造変化が誘導され、少量の活性ＦＸＩＩ（ＦＸＩＩａ）が生じる。上記の通り、ＦＸＩＩａの形成は血漿カリクレインの形成を始動させ、血液凝固が生じる。ＦＸＩＩのＦＸＩＩａへの活性化は、種々の供給源（例えば、敗血症中の細菌、分解中の細胞由来のＲＮＡ）上の負電荷表面との接触によっても身体中で起こることがあり、こうして播種性血管内凝固が生じる（Ｔａｎａｋａら、（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００４年、１１３、３３３〜３３９頁））。
【０００８】
したがって、血漿カリクレインを阻害すれば、上記の血液凝固系が阻害され、よって、血液凝固が望ましくない心肺バイパス手術中の播種性血管内凝固及び血液凝固の処置に有用でもあると考えられる。例えば、Ｋａｔｓｕｕｒａら、（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９６年、８２、３６１〜３６８頁）は、ＬＰＳ誘導播種性血管内凝固に対して血漿カリクレイン阻害剤、ＰＫＳＩ−５２７を投与すると、血小板数及びフィブリノーゲンレベルの減少並びに通常播種性血管内凝固で起きるＦＤＰレベルの増加が著しく抑制されることを明らかにした。Ｂｉｒｄら、（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ、２０１２年、１０７、１１４１〜５０頁）は、血漿カリクレイン欠損マウスでは凝固時間が増加し、血栓症が著しく減少することを示した。Ｒｅｖｅｎｋｏら、（Ｂｌｏｏｄ、２０１１年、１１８、５３０２〜５３１１頁）は、アンチセンスオリゴヌクレオチド処置を使用するマウスでの血漿プレカリクレインレベルの減少により抗血栓作用が生じることを示した。Ｔａｎａｋａら、（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００４年、１１３、３３３〜３３９頁）は、血液をＤＸ−８８（血漿カリクレイン阻害剤）と接触させると、活性化凝固時間（ＡＣＴ）が増加することを示した。Ｌｅｈｍａｎｎら、（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．２００８年、１１８７〜９９頁）は、エカランチド（血漿カリクレイン阻害剤）が接触活性化誘導凝固を遅延することが見出されたことを示した。Ｌｅｈｍａｎｎら、は、エカランチドが「血漿カリクレインを阻害することにより内因性凝固経路を阻害するのでインビトロ抗凝固作用を有している」と結論付けている。
【０００９】
血漿カリクレインは、血小板活性化の阻害、したがって、出血の停止の阻害にも関与している。血小板活性化は止血におけるもっとも初期のステップの１つであり、これにより血管への損傷に続いて血小板血栓形成及び出血の急速な停止がもたらされる。血管損傷部位では、露出したコラーゲンと血小板の間の相互作用は血小板の保持及び活性化並びにそれに続く出血の停止に極めて重要である。
【００１０】
活性化すると、血漿カリクレインはコラーゲンに結合し、それによってＧＰＶＩ受容体により媒介される血小板のコラーゲン媒介活性化を妨害する（Ｌｉｕら、（Ｎａｔ  Ｍｅｄ．、２０１１年、１７、２０６〜２１０頁））。上で議論したように、血漿カリクレイン阻害剤は、第ＸＩＩ因子の血漿カリクレイン媒介活性化を阻害し、それによって、接触活性化システムによるカリクレイン系のポジティブフィードバック増幅を減らすことにより血漿プレカリクレイン活性化を減らす。
【００１１】
したがって、血漿カリクレインを阻害すれば、血漿カリクレインのコラーゲンへの結合を減らし、こうして出血の停止への血漿カリクレインの干渉を減らす。したがって、血漿カリクレイン阻害剤は、脳出血及び外科術後の出血を処置する治療に有用であると考えられる。例えば、Ｌｉｕら、（Ｎａｔ  Ｍｅｄ．、２０１１年、１７、２０６〜２１０頁）は、ラットにおいて、小分子ＰＫ阻害剤、ＡＳＰ−４４０の全身投与により、血腫拡大が減少することを実証した。脳血腫は脳内出血に続いて起こることがあり、血管損傷の結果として血管から周囲の脳組織への出血により引き起こされる。Ｌｉｕら、により報告されている脳出血モデルでの出血は、血管を損傷する脳実質での切開を含む外科的介入により誘導された。これらのデータは、血漿カリクレイン阻害により外科術後の出血及び血腫容積が減少することが実証された。Ｂｊｏｒｋｑｖｉｓｔら、（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ、２０１３年、１１０、３９９〜４０７頁）は、アプロチニン（血漿カリクレインを含むセリンプロテアーゼを阻害するタンパク質）を使用して術後出血を減少しうることを実証した。
【００１２】
脳出血、腎症、心筋症及び神経障害などの糖尿病の他の合併症は、そのすべてが血漿カリクレインと関連があり、これらも血漿カリクレイン阻害剤の標的と見なしうる。
【００１３】
合成及び小分子血漿カリクレイン阻害剤は、以前、例えば、Ｇａｒｒｅｔｔら、（「Ｐｅｐｔｉｄｅ  ａｌｄｅｈｙｄｅ・・・．」Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｒｅｓ．５２、６２〜７１頁（１９９８年））、Ｔ．Ｇｒｉｅｓｂａｃｈｅｒら、（「Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｉｓｓｕｅ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｋｉｎｉｎｓ  ｉｎ  ａｃｕｔｅ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ  ｉｎ  ｒａｔｓ」Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １３７、６９２〜７００頁（２００２年））、Ｅｖａｎｓ（「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｄｉｐｅｐｔｉｄｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ」国際公開第０３／０７６４５８号）、Ｓｚｅｌｋｅら、（「Ｋｉｎｉｎｏｇｅｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」国際公開第９２／０４３７１号）、Ｄ．Ｍ．Ｅｖａｎｓら、（Ｉｍｍｕｎｏｌｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、３２、１１５〜１１６頁（１９９６年））、Ｓｚｅｌｋｅら、（「Ｋｉｎｉｎｏｇｅｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」国際公開第９５／０７９２１号）、Ａｎｔｏｎｓｓｏｎら、（「Ｎｅｗ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ」国際公開第９４／２９３３５号）、Ｊ．Ｃｏｒｔｅら、（「Ｓｉｘ  ｍｅｍｂｅｒｅｄ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ｕｓｅｆｕｌ  ａｓ  ｓｅｒｉｎｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」国際公開第２００５／１２３６８０号）、Ｊ．Ｓｔｕｒｚｂｅｃｈｅｒら、（Ｂｒａｚｉｌｉａｎ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓ  ２７、１９２９〜３４頁（１９９４年））、Ｋｅｔｔｎｅｒら、（米国特許第５，１８７，１５７号）、Ｎ．Ｔｅｎｏら、（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４１、１０７９〜１０９０頁（１９９３年））、Ｗ．Ｂ．Ｙｏｕｎｇら、（「Ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ」Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｓ．１６、２０３４〜２０３６頁（２００６年））、Ｏｋａｄａら、（「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｐｌａｓｍｉｎ  ａｎｄ  ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ」Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４８、１９６４〜７２頁（２０００年））、Ｓｔｅｉｎｍｅｔｚｅｒら、（「Ｔｒｙｐｓｉｎ−ｌｉｋｅ  ｓｅｒｉｎｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｕｓｅ」国際公開第０８／０４９５９５号）、Ｚｈａｎｇら、（「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｈｉｇｈｌｙ  ｐｏｔｅｎｔ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２、５４５〜５５３頁（２００６年））、Ｓｉｎｈａら、（「Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ」国際公開第０８／０１６８８３号）、Ｓｈｉｇｅｎａｇａら、（「Ｐｌａｓｍａ  Ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  Ｉｎ��ｉｂｉｔｏｒｓ」国際公開第２０１１／１１８６７２号）、及びＫｏｌｔｅら、（「Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｈｉｇｈ−ａｆｆｉｎｉｔｙ  ａｎｄ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ」、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０１１年）、１６２（７）、１６３９〜１６４９頁）により記載されている。その上、Ｓｔｅｉｎｍｅｔｚｅｒら、（「Ｓｅｒｉｎｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」国際公開第２０１２／００４６７８号）は、ヒトプラスミン及び血漿カリクレインの阻害剤である環化ペプチド類似物を記載している。
【００１４】
現在まで、医学的用途を承認された唯一の選択的血漿カリクレインの阻害剤はエカランチドである。エカランチドは注射用溶液として処方される。エカランチドは、アナフィラキシー反応のリスクを示す巨大なタンパク質血漿カリクレイン阻害剤である。当技術分野で公知である他の血漿カリクレイン阻害剤は一般には小分子であり、その一部は、グアニジン又はアミジンなどの高極性及びイオン化可能な官能基を含む。最近、グアニジン又はアミジン官能性を備えていない血漿カリクレイン阻害剤が報告されている。例えば、Ｂｒａｎｄｌら、（「Ｎ−（（６−ａｍｉｎｏ−ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅｓ  ａｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ」国際公開第２０１２／０１７０２０号）、Ｅｖａｎｓら、（「Ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ」国際公開第２０１３／００５０４５号）、Ａｌｌａｎら、（「Ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ」国際公開第２０１４／１０８６７９号）、Ｄａｖｉｅら、（「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｄｅｒｉｖａｔｅｓ」国際公開第２０１４／１８８２１１号）、及びＤａｖｉｅら、（「Ｎ−（（ｈｅｔ）ａｒｙｌｍｅｔｈｙｌ）−ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅｓ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｓ  ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」国際公開第２０１６／０８３８２０号）。
【００１５】
医薬製剤の製造では、活性化合物が、商業的に実現可能な製造方法を得るために都合よく取り扱い加工できる形態であることが重要である。したがって、活性化合物の化学的安定性及び物理的安定性が重要な因子である。活性化合物及びこれを含有する製剤は、活性化合物の物理化学的特徴（例えば、化学組成、密度、吸湿性及び可溶性）のいかなる著しい変化を示すことなく、かなりの期間にわたり効果的に貯蔵できなければならない。
【００１６】
特定の固体形態の医薬成分を製造すると、その固体物性が多くの面に影響を及ぼし、可溶性、溶解速度、化学的安定性、機械的特性、技術的実行可能性、加工性、薬物動態及び生物学的利用能の面に利点を提供することができることは公知である。これらの一部は、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ；Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ」、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（編）（Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ、Ｚｕｒｉｃｈ）に記載されている。固体形態の製造方法は、「Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ」、Ｎｅａｌ  Ｇ．Ａｎｄｅｒｓｏｎ（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ）ａｎｄ「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ：Ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ」Ｒｏｌｆ  Ｈｉｌｆｉｋｅｒ（編）（Ｗｉｌｅｙ  ＶＣＨ）にも記載されている。製薬結晶の多形は、Ｂｙｒｎ（Ｂｙｒｎ、Ｓ．Ｒ．、Ｐｆｅｉｆｆｅｒ、Ｒ．Ｒ．、Ｓｔｏｗｅｌｌ、Ｊ．Ｇ．、「Ｓｏｌｉｄ−Ｓｔａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ」、ＳＳＣＩ  Ｉｎｃ．、Ｗｅｓｔ  Ｌａｆａｙｅｔｔｅ、Ｉｎｄｉａｎａ、１９９９年）、Ｂｒｉｔｔａｉｎ、Ｈ．Ｇ．、「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ」、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｂａｓｅｌ、１９９９年）又はＢｅｒｎｓｔｅｉｎ（Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ、Ｊ．、「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｒｙｓｔａｌｓ」、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、２００２年）に記載されている。
【００１７】
出願者は、血漿カリクレインの阻害剤である新規一連の化合物を開発しており、これらの化合物はＰＣＴ／ＧＢ２０１７／０５１５４６（国際公開第２０１７／２０７９８３号として公開）に開示されている。これらの化合物は、血漿カリクレインに対する良好な選択性を示し、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫及び遺伝性血管性浮腫の処置に潜在的に有用である。１つのそのような化合物は、１−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミドである（ＰＣＴ／ＧＢ２０１７／０５１５４６（国際公開第２０１７／２０７９８３号）の実施例３０）。
【００１８】
名称１−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミドは、式Ａ
【００１９】
【化１】
2021504310.tif 000002
に描かれる構造を示す。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２０】
【特許文献１】国際公開第２００３／０７６４５８号
【特許文献２】国際公開第９２／０４３７１号
【特許文献３】国際公開第９５／０７９２１号
【特許文献４】国際公開第９４／２９３３５号
【特許文献５】国際公開第２００５／１２３６８０号
【特許文献６】米国特許第５，１８７，１５７号
【特許文献７】国際公開第２００８／０４９５９５号
【特許文献８】国際公開第２００８／０１６８８３号
【特許文献９】国際公開第２０１１／１１８６７２号
【特許文献１０】国際公開第２０１２／００４６７８号
【特許文献１１】国際公開第２０１２／０１７０２０号
【特許文献１２】国際公開第２０１３／００５０４５号
【特許文献１３】国際公開第２０１４／１０８６７９号
【特許文献１４】国際公開第２０１４／１８８２１１号
【特許文献１５】国際公開第２０１６／０８３８２０号
【特許文献１６】国際公開第２０１７／２０７９８３号
【非特許文献】
【００２１】
【非特許文献１】Ｋ．Ｄ．Ｂｈｏｏｌａら、「Ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ−Ｋｉｎｉｎ  Ｃａｓｃａｄｅ」、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、４８３〜４９３頁
【非特許文献２】Ｊ．Ｗ．Ｂｒｙａｎｔら、「Ｈｕｍａｎ  ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ−ｋｉｎｉｎ  ｓｙｓｔｅｍ：ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ」Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ａｎｄ  ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、７、２３４〜２５０頁、２００９年
【非特許文献３】Ｋ．Ｄ．Ｂｈｏｏｌａら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖ．、１９９２年、４４、１頁
【非特許文献４】Ｄ．Ｊ．Ｃａｍｐｂｅｌｌ、「Ｔｏｗａｒｄｓ  ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ｔｈｅ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ−ｋｉｎｉｎ  ｓｙｓｔｅｍ：ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｋｉｎｉｎ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ」、Ｂｒａｚｉｌｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０００年、３３、６６５〜６７７頁
【非特許文献５】Ｆ．Ｍａｒｃｅａｕ  ａｎｄ  Ｄ．Ｒｅｇｏｌｉ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２００４年、３、８４５〜８５２頁
【非特許文献６】Ａ．Ｌｅｈｍａｎｎ「Ｅｃａｌｌａｎｔｉｄｅ（ＤＸ−８８）、ａ  ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  ａｎｇｉｏｅｄｅｍａ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｌｏｏｄ  ｌｏｓｓ  ｉｎ  ｏｎ−ｐｕｍｐ  ｃａｒｄｉｏｔｈｏｒａｃｉｃ  ｓｕｒｇｅｒｙ」Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．８、１１８７〜９９頁
【非特許文献７】Ａ．Ｃｌｅｒｍｏｎｔら、「Ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ  ｉｎ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｒａｔｓ」Ｄｉａｂｅｔｅｓ、２０１１年、６０、１５９０〜９８頁
【非特許文献８】Ｔａｎａｋａら、（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００４年、１１３、３３３〜３３９頁）
【非特許文献９】Ｂｉｒｄら、（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ、２０１２年、１０７、１１４１〜５０頁）
【非特許文献１０】Ｋａｔｓｕｕｒａら、（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９６年、８２、３６１〜３６８頁）
【非特許文献１１】Ｒｅｖｅｎｋｏら、（Ｂｌｏｏｄ、２０１１年、１１８、５３０２〜５３１１頁）
【非特許文献１２】Ｌｉｕら、（Ｎａｔ  Ｍｅｄ．、２０１１年、１７、２０６〜２１０頁）
【非特許文献１３】Ｂｊｏｒｋｑｖｉｓｔら、（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ、２０１３年、１１０、３９９〜４０７頁）
【非特許文献１４】Ｇａｒｒｅｔｔら、（「Ｐｅｐｔｉｄｅ  ａｌｄｅｈｙｄｅ・・・．」Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｒｅｓ．５２、６２〜７１頁（１９９８年））
【非特許文献１５】Ｔ．Ｇｒｉｅｓｂａｃｈｅｒら、（「Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｉｓｓｕｅ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｋｉｎｉｎｓ  ｉｎ  ａｃｕｔｅ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ  ｉｎ  ｒａｔｓ」Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １３７、６９２〜７００頁（２００２年））
【非特許文献１６】Ｄ．Ｍ．Ｅｖａｎｓら、（Ｉｍｍｕｎｏｌｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、３２、１１５〜１１６頁（１９９６年））
【非特許文献１７】Ｊ．Ｓｔｕｒｚｂｅｃｈｅｒら、（Ｂｒａｚｉｌｉａｎ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓ  ２７、１９２９〜３４頁（１９９４年））
【非特許文献１８】Ｎ．Ｔｅｎｏら、（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４１、１０７９〜１０９０頁（１９９３年））
【非特許文献１９】Ｗ．Ｂ．Ｙｏｕｎｇら、（「Ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ」Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｓ．１６、２０３４〜２０３６頁（２００６年））
【非特許文献２０】Ｏｋａｄａら、（「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｐｌａｓｍｉｎ  ａｎｄ  ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ」Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４８、１９６４〜７２頁（２０００年））
【非特許文献２１】Ｚｈａｎｇら、（「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｈｉｇｈｌｙ  ｐｏｔｅｎｔ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２、５４５〜５５３頁（２００６年））
【非特許文献２２】Ｋｏｌｔｅら、（「Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｈｉｇｈ−ａｆｆｉｎｉｔｙ  ａｎｄ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ」、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０１１年）、１６２（７）、１６３９〜１６４９頁）
【非特許文献２３】「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ；Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ」、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（編）（Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ、Ｚｕｒｉｃｈ）
【非特許文献２４】「Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ」Ｎｅａｌ  Ｇ．Ａｎｄｅｒｓｏｎ（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ）
【非特許文献２５】「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ：Ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ」Ｒｏｌｆ  Ｈｉｌｆｉｋｅｒ（編）（Ｗｉｌｅｙ  ＶＣＨ）
【非特許文献２６】Ｂｙｒｎ（Ｂｙｒｎ、Ｓ．Ｒ．、Ｐｆｅｉｆｆｅｒ、Ｒ．Ｒ．、Ｓｔｏｗｅｌｌ、Ｊ．Ｇ．、「Ｓｏｌｉｄ−Ｓｔａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ」、ＳＳＣＩ  Ｉｎｃ．、Ｗｅｓｔ  Ｌａｆａｙｅｔｔｅ、Ｉｎｄｉａｎａ、１９９９年）
【非特許文献２７】Ｂｒｉｔｔａｉｎ、Ｈ．Ｇ．、「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ」、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｂａｓｅｌ、１９９９年）
【非特許文献２８】Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ（Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ、Ｊ．、「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｒｙｓｔａｌｓ」、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、２００２年）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２２】
出願者は、今や式Ａの化合物の５つの新規固体形態を開発し、これらの固体形態は本明細書では「フォーム１」、「フォーム２」、「フォーム３」、「フォーム４」及び「フォーム１４」と呼ばれる。新規の固体形態が持つ有利な物理化学的特性のおかげでこの固体形態は開発に適しており、特に、結晶化によるその調製は簡単で拡張性が高い。結晶性固体形態の利点は、そのほうが容易に処理可能である点である。すなわち、結晶化によるその調製は望ましくない不純物を取り除くのに一般的で容易に拡張可能な製法である。
【００２３】
さらに、式Ａの化合物は、驚くほど良好な薬物動態特性、特に、インビトロ浸透性及びインビトロでの代謝安定性を示すことが見出されている。
【００２４】
このように、本発明の態様に従って、式Ａの化合物の固体形態が提供される。本出願では、これらの固体形態は「フォーム１」、「フォーム２」、「フォーム３」、「フォーム４」及び「フォーム１４」と呼ばれる。好ましくは、式Ａの化合物の固体形態はフォーム１である。あるいは、好ましくは、式Ａの化合物の固体形態はフォーム１４である。
【００２５】
式Ａの化合物の水中での遊離塩基の可溶性は比較的低く（０．２９ｍｇ／ｍＬ）、したがって、式Ａの化合物の塩を調査した。
【００２６】
出願者は、式Ａの化合物の塩、特に、式Ａの化合物の塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩、エジシル酸塩及びベシル酸塩の新規固体形態も開発した。新規の固体形態が持つ有利な物理化学的特性のおかげでこの固体形態は開発に適しており、特に、結晶化によるその調製は簡単で拡張性が高い。
【００２７】
本発明は、本明細書では「フォーム５」及び「フォーム６」及び「フォーム１５」と呼ばれる式Ａの化合物の塩酸塩の特定の固体形態を提供する。好ましくは、式Ａの化合物の塩酸塩は「フォーム５」である。あるいは、好ましくは、式Ａの化合物の塩酸塩は「フォーム１５」である。
【００２８】
本発明は、本明細書では「フォーム７」と呼ばれる式Ａの化合物の硫酸塩の特定の固体形態を提供する。
【００２９】
式Ａの化合物の塩に言及する場合の本明細書で使用される用語「硫酸塩」は、モノ硫酸塩とヘミ硫酸塩の両方を包含することが意図されている。一実施形態では、式Ａの化合物のフォーム７はモノ硫酸塩である。別の実施形態では、式Ａの化合物のフォーム７はヘミ硫酸塩である。
【００３０】
本発明は、本明細書では「フォーム８」と呼ばれる式Ａの化合物のリン酸塩の特定の固体形態を提供する。
【００３１】
式Ａの化合物の塩に言及する場合の本明細書で使用される用語「リン酸塩」は、モノリン酸塩とヘミリン酸塩の両方を包含することが意図されている。一実施形態では、式Ａの化合物のフォーム８はモノリン酸塩である。別の実施形態では、式Ａの化合物のフォーム８はヘミリン酸塩である。
【００３２】
本発明は、本明細書では「フォーム９」及び「フォーム１０」と呼ばれる式Ａの化合物のメシル酸塩の特定の固体形態を提供する。
【００３３】
本発明は、本明細書では「フォーム１１」と呼ばれる式Ａの化合物のトシル酸塩の特定の固体形態を提供する。
【００３４】
本発明は、本明細書では「フォーム１２」と呼ばれる式Ａの化合物のエジシル酸塩の特定の固体形態を提供する。
【００３５】
式Ａの化合物の塩に言及する場合の本明細書で使用される用語「エジシル酸」は、モノエジシル酸塩とヘミエジシル酸塩の両方を包含することが意図されている。一実施形態では、式Ａの化合物のフォーム１２はモノエジシル酸塩である。別の実施形態では、式Ａの化合物のフォーム１２はヘミエジシル酸塩である。
【００３６】
本発明は、本明細書では「フォーム１３」と呼ばれる式Ａの化合物のベシル酸塩の特定の固体形態を提供する。
【００３７】
本発明の新規の結晶性塩が有する有利な物理化学的特性のおかげで、この結晶性塩は開発に適している。例えば、式Ａの化合物の硫酸塩及びベシル酸塩は、本明細書で開示される多形スクリーニング中同定された単一固体形態により示されるように、多形については低い傾向を示す。
【００３８】
本明細書に記載される用語「固体形態」は、結晶形を含む。任意選択的に、本発明の固体形態は結晶形である。
【００３９】
本明細書では、Ｘ線粉末回折ピーク（°２θで表される）はＣｕ  Ｋα線を使用して測定される。
【００４０】
本発明は、少なくとも以下の特性Ｘ線粉末回折ピーク（Ｃｕ  Ｋα線、°２θで表される）を、約
（１）１１．６、１４．７、１８．１、２０．１及び２１．４；又は
（２）７．７、１１．６、１４．７、１８．１、１９．４、２０．１及び２１．４；又は
（３）７．７、１１．６、１４．７、１８．１、１９．４、２０．１、２１．４、２２．５及び２３．４
に示す、式Ａの化合物の固体形態（フォーム１）を提供する。
【００４１】
用語「約」は、この文脈では、°２θの測定値に±０．３（°２θで表される）、好ましくは±０．２（°２θで表される）の不確定性があることを意味する。
【００４２】
本発明は、特性ピーク（°２θで表される）を約７．７、１１．６、１２．６、１２．８、１４．７、１８．１、１９．４、２０．１、２１．４、２２．５及び２３．４で含むＸ線粉末回折パターンを有する、式Ａの化合物の固体形態（フォーム１）も提供する。
【００４３】
本発明は、図１に示されるパターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、式Ａの化合物の固体形態（フォーム１）も提供する。
【００４４】
固体形態のＸ線粉末回折パターンは、本明細書では図に描かれているパターンと「実質的に」同じであると記載されうる。Ｘ線粉末回折パターンにおけるピークは、当業者には公知である種々の要因のせいでその位置及び相対強度がわずかに移動している場合があることは認識されている。例えば、パターンのピークのピーク位置及び相対強度の移動は、使用される装置、試料調製の方法、好ましいパッキング及び配向、放射線源並びにデータ収集の方法及び長さのせいで起こりうる。しかし、当業者であれば、本明細書の図に示されるＸ線粉末回折パターンを未知の固体形態のパターンと比較してその固体形態の正体を確かめることができる。
【００４５】
本発明は、少なくとも以下の特性Ｘ線粉末回折ピーク（Ｃｕ  Ｋα線、°２θで表される）を、約
（１）５．７、９．９、１３．０、１５．０及び１７．２；又は
（２）５．７、９．９、１３．０、１５．０、１６．０、１７．２及び１９．６；又は
（３）５．７、９．９、１３．０、１５．０、１６．０、１７．２、１８．６、１９．６及び２２．２
に示す、式Ａの化合物の固体形態（フォーム２）を提供する。
【００４６】
本発明は、特性ピーク（°２θで表される）を、約５．７、９．９、１３．０、１５．０、１６．０、１７．２、１７．７、１８．６、１９．６及び２２．２で含むＸ線粉末回折パターンを有する、式Ａの化合物の固体形態（フォーム２）も提供する。
【００４７】
本発明は、図３に示されるパターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、式Ａの化合物の固体形態（フォーム２）も提供する。
【００４８】
本発明は、少なくとも以下の特性Ｘ線粉末回折ピーク（Ｃｕ  Ｋα線、°２θで表される）を、約
（１）７．０、１０．３、１４．１、１６．３及び１８．２；又は
（２）７．０、９．５、１０．３、１０．８、１４．１、１６．３及び１８．２；又は
（３）７．０、９．５、１０．３、１０．８、１２．０、１４．１、１６．３、１８．２及び２４．１
に示す、式Ａの化合物の固体形態（フォーム３）を提供する。
【００４９】
本発明は、特性ピーク（°２θで表される）を、約７．０、９．５、１０．３、１０．８、１１．４、１２．０、１４．１、１６．３、１８．２、２４．１及び２５．３で含むＸ線粉末回折パターンを有する、式Ａの化合物の固体形態（フォーム３）も提供する。
【００５０】
本発明は、図４に示されるパターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、式Ａの化合物の固体形態（フォーム３）も提供する。
【００５１】
本発明は、少なくとも以下の特性Ｘ線粉末回折ピーク（Ｃｕ  Ｋα線、°２θで表される）を、約
（１）４．８、９．５、１１．０、１４．３及び１５．３；又は
（２）４．８、７．８、９．５、１１．０、１１．７、１４．３及び１５．３；又は
（３）４．８、７．８、９．５、１１．０、１１．７、１４．３、１５．３、１８．２及び２０．２
に示す、式Ａの化合物の固体形態（フォーム４）を提供する。
【００５２】
本発明は、特性ピーク（°２θで表される）を、約４．８、７．８、９．５、１１．０、１１．７、１４．３、１５．３、１５．９、１８．２、２０．２及び２２．２で含むＸ線粉末回折パターンを有する、式Ａの化合物の固体形態（フォーム４）も提供する。
【００５３】
本発明は、図５に示されるパターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、式Ａの化合物の固体形態（フォーム４）も提供する。
【００５４】
本発明は、図６に示されるパターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、式Ａの化合物の塩酸塩の固体形態（フォーム５）も提供する。
【００５５】
本発明は、図７に示されるパターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、式Ａの化合物の塩酸塩の固体形態（フォーム６）も提供する。
【００５６】
本発明は、図８に示されるパターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、式Ａの化合物の硫酸塩の固体形態（フォーム７）も提供する。
【００５７】
本発明は、図９に示されるパターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、式Ａの化合物のリン酸塩の固体形態（フォーム８）も提供する。
【００５８】
本発明は、図１０に示されるパターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、式Ａの化合物のメシル酸塩の固体形態（フォーム９）も提供する。
【００５９】
本発明は、図１１に示されるパターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、式Ａの化合物のメシル酸塩の固体形態（フォーム１０）も提供する。
【００６０】
本発明は、図１２に示されるパターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、式Ａの化合物のトシル酸塩の固体形態（フォーム１１）も提供する。
【００６１】
本発明は、図１３に示されるパターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、式Ａの化合物のエジシル酸塩の固体形態（フォーム１２）も提供する。
【００６２】
本発明は、図１４に示されるパターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、式Ａの化合物のベシル酸塩の固体形態（フォーム１３）も提供する。
【００６３】
本発明は、少なくとも以下の特性Ｘ線粉末回折ピーク（Ｃｕ  Ｋα線、°２θで表される）を、約
（１）９．６、１３．２、１５．４、１８．０及び２０．７；又は
（２）９．６、１３．２、１５．４、１８．０、１９．５、２０．７及び２３．２；又は
（３）９．６、１３．２、１５．４、１８．０、１９．５、２０．７、２３．２、２３．３、２４．２及び２４．４
に示す、式Ａの化合物の固体形態（フォーム１４）を提供する。
【００６４】
本発明は、特性ピーク（°２θで表される）を約９．６、１３．２、１５．４、１８．０、１９．５、２０．７、２３．２、２３．３、２４．２、２４．４、２５．７及び２６．２で含むＸ線粉末回折パターンを有する、式Ａの化合物の固体形態（フォーム１４）も提供する。
【００６５】
本発明は、図１５に示されるパターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、式Ａの化合物の固体形態（フォーム１４）も提供する。
【００６６】
本発明は、少なくとも以下の特性Ｘ線粉末回折ピーク（Ｃｕ  Ｋα線、°２θで表される）を、約
（１）１０．０、１０．７、１２．４、１３．９及び１６．６；又は
（２）９．２、１０．０、１０．７、１２．４、１３．９、１６．６及び２０；又は
（３）９．２、１０．０、１０．７、１２．４、１３．９、１５．８、１６．６、２０．０及び２４．８
に示す、式Ａの化合物の塩酸塩の固体形態（フォーム１５）を提供する。
【００６７】
本発明は、特性ピーク（°２θで表される）を約９．２、１０．０、１０．７、１２．４、１３．９、１５．８、１６．６、１７．４、１８．４及び２４．８で含むＸ線粉末回折パターンを有する、式Ａの化合物の塩酸塩の固体形態（フォーム１５）も提供する。
【００６８】
本発明は、図１８に示されるパターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、式Ａの化合物の塩酸塩の固体形態（フォーム１５）も提供する。
【００６９】
当業者であればＸＲＰＤパターンを測定するための技法に精通している。特に、化合物の試料のＸ線粉末回折パターンは、以下の実験条件でＰｈｉｌｉｐｓ  Ｘ−Ｐｅｒｔ  ＭＰＤ回折計を使用して記録しうる。
【００７０】
スキャンパラメータ：
【００７１】
【表１】
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【００７２】
本発明は、そのＳＴＡサーモグラフにおいて１４８±３℃、好ましくは１４８±２℃、さらに好ましくは１４８±１℃に吸熱ピークを示す、式Ａの化合物の固体形態（フォーム１）を提供する。
【００７３】
本発明は、図２に示されるサーモグラフと実質的に同じであるＳＴＡサーモグラフを有する、式Ａの化合物の固体形態（フォーム１）を提供する。
【００７４】
本発明は、そのＤＳＣサーモグラフにおいて１５８±３℃、好ましくは１５８±２℃、さらに好ましくは１５８±１℃に吸熱ピークを示す、式Ａの化合物の固体形態（フォーム１４）を提供する。
【００７５】
本発明は、図１６に示されるサーモグラフと実質的に同じであるＤＳＣサーモグラフを有する、式Ａの化合物の固体形態（フォーム１４）を提供する。
【００７６】
本発明は、そのＤＳＣサーモグラフにおいて１６６±３℃、好ましくは１６６±２℃、さらに好ましくは１６６±１℃に吸熱ピークを示す、式Ａの化合物の塩酸塩の固体形態（フォーム１５）を提供する。
【００７７】
本発明は、図１９に示されるサーモグラフと実質的に同じであるＴＧＡ／ＤＳＣサーモグラフを有する、式Ａの化合物の塩酸塩の固体形態（フォーム１５）を提供する。
【００７８】
当業者であればＳＴＡサーモグラフを測定するための技法に精通している。特に、化合物の試料のＳＴＡサーモグラフは、
（ａ）約５ｍｇの試料の目方を量ってセラミックス製るつぼに入れ；
（ｂ）試料をＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＳＴＡ  ６００  ＴＧＡ／ＤＴＡ分析器のチャンバーに環境温度で入れ；
（ｃ）試料を２５℃から３００℃まで１０℃／分の速度で加熱し、２０ｃｍ３／分窒素置換を使用しつつ、試料の重量並びにＤＴＡシグナルの変化をモニターする
ことにより記録しうる。
【００７９】
当業者であれば、ＳＴＡ技法を使用して、熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラフと示差走査熱量測定サーモグラフを、一緒にというよりもむしろ別々に測定するための技法に精通している。
【００８０】
特に、化合物の試料のＴＧＡサーモグラフは、
（ａ）約５〜１０ｍｇの試料の目方を量って予め風袋の重さを量ったアルミニウム製のＤＳＣ皿に入れ；
（ｂ）試料を、１６ポジションオートサンプラーを備えたＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ５００ＴＧＡのチャンバーに環境温度で入れ；
（ｃ）試料上で６０ｍｌ／分の窒素置換を維持しつつ、試料を環境温度から３５０℃まで１０℃／分の速度で加熱する
ことにより記録しうる。
【００８１】
化合物の試料のＤＳＣサーモグラフは、
（ａ）約０．５〜３ｍｇの試料の目方を量ってピンホールのあるアルミニウム製のＤＳＣ皿に入れ；
（ｂ）試料を、５０ポジションオートサンプラーを備えたＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ２０００又はＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＤＳＣのチャンバーに環境温度で入れ；
（ｃ）試料上で５０ｍｌ／分の窒素置換を維持しつつ、試料を２５℃から２５０℃まで１０℃／分の速度で加熱する
ことにより記録しうる。
【００８２】
本発明は、上記のＸ線粉末回折パターン及び上記のＳＴＡサーモグラフを有する、式Ａの化合物の固体形態（フォーム１）を提供する。
【００８３】
本発明は、上記のＸ線粉末回折パターン及び上記のＳＴＡサーモグラフを有する、式Ａの化合物の固体形態（フォーム１４）を提供する。
【００８４】
本発明は、上記のＸ線粉末回折パターン及び上記のＤＳＣサーモグラフを有する、式Ａの化合物の塩酸塩の固体形態（フォーム１５）を提供する。
【００８５】
本発明の固体形態は非溶媒和と溶媒和型の両方で存在することができる。用語「溶媒和させる」とは、本発明の化合物とある量の１種以上の薬学的に許容される溶媒、例えば、エタノールを含む分子複合体を記載するために本明細書では使用される。用語「水和物」は溶媒が水の場合に用いられる。
【００８６】
本発明は、本明細書に記載される式Ａの化合物の固体形態及びその塩の溶媒和化合物（例えば、水和物）を包含する。
【００８７】
本発明の態様では、式Ａの化合物のフォーム１は溶媒和化合物でも水和物でもない。
【００８８】
本発明の態様では、式Ａの化合物のフォーム１４は溶媒和化合物でも水和物でもない。
【００８９】
本発明の態様では、式Ａの化合物の塩酸塩のフォーム５は溶媒和化合物でも水和物でもない。
【００９０】
本発明の態様では、式Ａの化合物の塩酸塩のフォーム１５は溶媒和化合物でも水和物でもない。
【００９１】
特定の化合物への言及はすべての同位体変異体も含む。
【００９２】
本発明は、本発明のフォーム１の調製のための方法も包含しており、前記方法は溶媒又は溶媒の混合物中の式Ａの化合物の溶液からの前記固体形態の結晶化を含む。溶媒又は溶媒の混合物はイソプロパノール（ＩＰＡ）を含んでいてもよい。好ましくは、溶媒はイソプロパノールである。式Ａの化合物を溶媒又は溶媒（例えば、イソプロパノール）の混合物に添加した後、複合型混合物（化合物プラス溶媒（複数可））は約６０〜８５℃の温度に加熱しうる。あるいは、複合型混合物は約７０〜８５℃の温度に加熱しうる。あるいは、複合型混合物は約８０〜８５℃の温度に加熱しうる。あるいは、複合型混合物は約８０、８１、８２、８３、８４又は８５℃の温度に加熱しうる。あるいは、複合型混合物は約８２℃の温度に加熱しうる。あるいは、複合型混合物は還流するに加熱しうる。加熱に続いて、複合型混合物は冷却しうる。あるいは、複合型混合物は約０〜４０℃の温度に冷却しうる。あるいは、複合型混合物は約１０〜３０℃の温度に冷却しうる。あるいは、複合型混合物は室温に冷却しうる。あるいは、複合型混合物は約０℃に冷却しうる。
【００９３】
本発明は、本発明のフォーム５の調製のための方法も包含しており、前記方法は溶媒又は溶媒の混合物中の式Ａの化合物の塩酸塩の溶液からの前記固体形態の結晶化を含む。任意選択的に、式Ａの化合物の塩酸塩の前記溶液は、塩酸を溶媒又は溶媒の混合物中の式Ａの化合物の溶液又は懸濁液に添加することにより形成しうる。好ましくは、溶媒は、ＴＨＦ、アセトン又はアセトニトリルである。さらに好ましくは、溶媒はＴＨＦである。結晶化は、混合物の温度サイクルにより実施しうる。温度サイクルは、混合物の温度を約３０〜５０℃と環境温度の間で、任意選択的に約４０℃と環境温度の間で、循環させることを含んでいてよい。好ましくは、温度サイクルは約１８〜約２４時間実行される。溶媒又は溶媒の混合物は、溶媒若しくは溶媒の混合物をデカントすることにより及び／又は溶媒若しくは溶媒の混合物を不活性ガス流下で、好ましくは窒素流下で蒸発させることにより除去しうる。
【００９４】
本発明は、本発明のフォーム６の調製のための方法も包含しており、前記方法は溶媒又は溶媒の混合物中の式Ａの化合物の塩酸塩の溶液からの前記固体形態の結晶化を含む。任意選択的に、式Ａの化合物の塩酸塩の前記溶液は、溶媒又は溶媒の混合物中の式Ａの化合物の溶液又は懸濁液に、塩酸を添加することにより形成しうる。好ましくは、溶媒は酢酸エチルである。結晶化は、混合物の温度サイクルにより実施しうる。温度サイクルは、混合物の温度を約３０〜５０℃と環境温度の間で、任意選択的に約４０℃と環境温度の間で、循環させることを含んでいてよい。好ましくは、温度サイクルは約１８〜約２４時間実行される。溶媒又は溶媒の混合物は、溶媒若しくは溶媒の混合物をデカントすることにより及び／又は溶媒若しくは溶媒の混合物を不活性ガス流下で、好ましくは窒素流下で蒸発させることにより除去しうる。
【００９５】
本発明は、本発明のフォーム７の調製のための方法も包含しており、前記方法は溶媒又は溶媒の混合物中の式Ａの化合物の硫酸塩の溶液からの前記固体形態の結晶化を含む。任意選択的に、式Ａの化合物の硫酸塩の前記溶液は、溶媒又は溶媒の混合物中の式Ａの化合物の溶液又は懸濁液に、硫酸を添加することにより形成しうる。好ましくは、溶媒は酢酸エチル、ＴＨＦ、アセトン又はアセトニトリルである。さらに好ましくは、溶媒はアセトンである。結晶化は、混合物の温度サイクルにより実施しうる。温度サイクルは、混合物の温度を約３０〜５０℃と環境温度の間で、任意選択的に約４０℃と環境温度の間で、循環させることを含んでいてよい。好ましくは、温度サイクルは約１８〜約２４時間実行される。溶媒又は溶媒の混合物は、溶媒若しくは溶媒の混合物をデカントすることにより及び／又は溶媒若しくは溶媒の混合物を不活性ガス流下で、好ましくは窒素流下で蒸発させることにより除去しうる。
【００９６】
本発明は、本発明のフォーム８の調製のための方法も包含しており、前記方法は溶媒又は溶媒の混合物中の式Ａの化合物のリン酸塩の溶液からの前記固体形態の結晶化を含む。任意選択的に、式Ａの化合物のリン酸塩の前記溶液は、溶媒又は溶媒の混合物中の式Ａの化合物の溶液又は懸濁液に、オルトリン酸を添加することにより形成しうる。好ましくは、溶媒はアセトン又はアセトニトリルである。さらに好ましくは、溶媒はアセトンである。結晶化は、混合物の温度サイクルにより実施しうる。温度サイクルは、混合物の温度を約３０〜５０℃と環境温度の間で、任意選択的に約４０℃と環境温度の間で、循環させることを含んでいてよい。好ましくは、温度サイクルは約１８〜約２４時間実行される。溶媒又は溶媒の混合物は、溶媒若しくは溶媒の混合物をデカントすることにより及び／又は溶媒若しくは溶媒の混合物を不活性ガス流下で、好ましくは窒素流下で蒸発させることにより除去しうる。
【００９７】
本発明は、本発明のフォーム９の調製のための方法も包含しており、前記方法は溶媒又は溶媒の混合物中の式Ａの化合物のメシル酸塩の溶液からの前記固体形態の結晶化を含む。任意選択的に、式Ａの化合物のメシル酸塩の前記溶液は、溶媒又は溶媒の混合物中の式Ａの化合物の溶液又は懸濁液に、メタンスルホン酸を添加することにより形成しうる。好ましくは、溶媒は酢酸エチル又はアセトンである。さらに好ましくは、溶媒は酢酸エチルである。結晶化は、混合物の温度サイクルにより実施しうる。温度サイクルは、混合物の温度を約３０〜５０℃と環境温度の間で、任意選択的に約４０℃と環境温度の間で、循環させることを含んでいてよい。好ましくは、温度サイクルは約１８〜約２４時間実行される。溶媒又は溶媒の混合物は、溶媒若しくは溶媒の混合物をデカントすることにより及び／又は溶媒若しくは溶媒の混合物を不活性ガス流下で、好ましくは窒素流下で蒸発させることにより除去しうる。
【００９８】
本発明は、本発明のフォーム１０の調製のための方法も包含しており、前記方法は溶媒又は溶媒の混合物中の式Ａの化合物のメシル酸塩の溶液からの前記固体形態の結晶化を含む。任意選択的に、式Ａの化合物のメシル酸塩の前記溶液は、メタンスルホン酸を溶媒又は溶媒の混合物中の式Ａの化合物の溶液又は懸濁液に添加することにより形成しうる。好ましくは、溶媒はＴＨＦである。結晶化は、混合物の温度サイクルにより実施しうる。温度サイクルは、混合物の温度を約３０〜５０℃と環境温度の間で、任意選択的に約４０℃と環境温度の間で、循環させることを含んでいてよい。好ましくは、温度サイクルは約１８〜約２４時間実行される。溶媒又は溶媒の混合物は、溶媒若しくは溶媒の混合物をデカントすることにより及び／又は溶媒若しくは溶媒の混合物を不活性ガス流下で、好ましくは窒素流下で蒸発させることにより除去しうる。
【００９９】
本発明は、本発明のフォーム１１の調製のための方法も包含しており、前記方法は溶媒又は溶媒の混合物中の式Ａの化合物のトシル酸塩の溶液からの前記固体形態の結晶化を含む。任意選択的に、式Ａの化合物のトシル酸塩の前記溶液は、溶媒又は溶媒の混合物中の式Ａの化合物の溶液又は懸濁液に、ｐ−トルエンスルホン酸を添加することにより形成しうる。好ましくは、溶媒は酢酸エチル、ＴＨＦ、アセトン又はアセトニトリルである。さらに好ましくは、溶媒はアセトンである。結晶化は、混合物の温度サイクルにより実施しうる。温度サイクルは、混合物の温度を約３０〜５０℃と環境温度の間で、任意選択的に約４０℃と環境温度の間で、循環させることを含んでいてよい。好ましくは、温度サイクルは約１８〜約２４時間実行される。溶媒又は溶媒の混合物は、溶媒若しくは溶媒の混合物をデカントすることにより及び／又は溶媒若しくは溶媒の混合物を不活性ガス流下で、好ましくは窒素流下で蒸発させることにより除去しうる。
【０１００】
本発明は、本発明のフォーム１２の調製のための方法も包含しており、前記方法は溶媒又は溶媒の混合物中の式Ａの化合物のエジシル酸塩の溶液からの前記固体形態の結晶化を含む。任意選択的に、式Ａの化合物のエジシル酸塩の前記溶液は、溶媒又は溶媒の混合物中の式Ａの化合物の溶液又は懸濁液に、１，２−エタンジスルホン酸を添加することにより形成しうる。好ましくは、溶媒は酢酸エチル、ＴＨＦ、アセトン又はアセトニトリルである。さらに好ましくは、溶媒はアセトニトリルである。結晶化は、混合物の温度サイクルにより実施しうる。温度サイクルは、混合物の温度を約３０〜５０℃と環境温度の間で、任意選択的に約４０℃と環境温度の間で、循環させることを含んでいてよい。好ましくは、温度サイクルは約１８〜約２４時間実行される。溶媒又は溶媒の混合物は、溶媒若しくは溶媒の混合物をデカントすることにより及び／又は溶媒若しくは溶媒の混合物を不活性ガス流下で、好ましくは窒素流下で蒸発させることにより除去しうる。
【０１０１】
本発明は、本発明のフォーム１３の調製のための方法も包含しており、前記方法は溶媒又は溶媒の混合物中の式Ａの化合物のベシル酸塩の溶液からの前記固体形態の結晶化を含む。任意選択的に、式Ａの化合物のベシル酸塩の前記溶液は、溶媒又は溶媒の混合物中の式Ａの化合物の溶液又は懸濁液に、ベンゼンスルホン酸を添加することにより形成しうる。好ましくは、溶媒は酢酸エチル、ＴＨＦ、アセトン又はアセトニトリルである。さらに好ましくは、溶媒はアセトンである。結晶化は、混合物の温度サイクルにより実施しうる。温度サイクルは、混合物の温度を約３０〜５０℃と環境温度の間で、任意選択的に約４０℃と環境温度の間で、循環させることを含んでいてよい。好ましくは、温度サイクルは約１８〜約２４時間実行される。溶媒又は溶媒の混合物は、溶媒若しくは溶媒の混合物をデカントすることにより及び／又は溶媒若しくは溶媒の混合物を不活性ガス流下で、好ましくは窒素流下で蒸発させることにより除去しうる。
【０１０２】
本発明は、本発明のフォーム１４の調製のための方法も包含しており、前記方法は溶媒又は溶媒の混合物中の式Ａの化合物の溶液からの前記固体形態の結晶化を含む。溶媒又は溶媒の混合物はアセトニトリルを含んでいてよい。好ましくは、溶媒はアセトニトリルである。式Ａの化合物を溶媒又は溶媒（例えば、アセトニトリル）の混合物に添加した後、複合型混合物（化合物プラス溶媒（複数可））は約６０〜８５℃の温度に加熱しうる。あるいは、複合型混合物は約７０〜８５℃の温度に加熱しうる。あるいは、複合型混合物は約７５〜８０℃の温度に加熱しうる。あるいは、複合型混合物は約７５、７６、７７、７８、７９又は８０℃の温度に加熱しうる。あるいは、複合型混合物は約７９℃の温度に加熱しうる。あるいは、複合型混合物は還流するに加熱しうる。加熱に続いて、複合型混合物は、２０〜４０分、特に約３０分の期間、約４５〜６０℃の温度で撹拌しつつ保持しうる。あるいは、複合型混合物は、２０〜４０分の期間、特に約３０分の期間、約５０〜５５℃の温度で撹拌しつつ保持しうる。この後、複合型混合物は冷却しうる。あるいは、複合型混合物は約０〜４０℃の温度に冷却しうる。あるいは、複合型混合物は約１０〜３０℃の温度に冷却しうる。あるいは、複合型混合物は室温に冷却しうる。あるいは、複合型混合物は約０℃に冷却しうる。本発明の固体形態、例えば、フォーム１又はフォーム１４、特に、フォーム１４の種は、冷却中又はその後複合型混合物に添加しうる。溶媒又は溶媒の混合物は、溶媒又は溶媒の混合物を濾過することにより若しくは溶媒又は溶媒の混合物をデカントすることにより、及び／又は溶媒若しくは溶媒の混合物を不活性ガス流下で、好ましくは窒素流下で蒸発させることにより除去しうる。
【０１０３】
本発明は、本発明のフォーム１５の調製のための方法も包含しており、前記方法は溶媒又は溶媒の混合物中の式Ａの化合物の塩酸塩の溶液からの前記固体形態の結晶化を含む。任意選択的に、式Ａの化合物の塩酸塩の前記溶液は、溶媒又は溶媒の混合物中の式Ａの化合物の溶液又は懸濁液に、塩酸を添加することにより形成しうる。好ましくは、溶媒はエタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、ＴＨＦ又はアセトニトリルである。好ましくは、溶媒はエタノール、メタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルである。さらに好ましくは、溶媒はアセトニトリルである。結晶化は、複合型混合物の温度サイクルにより実施しうる。温度サイクルは、複合型混合物の温度を約３０〜５０℃と環境温度の間で、任意選択的に約４０℃と環境温度の間で、循環させることを含んでいてよい。好ましくは、温度サイクルは約１８〜約２４時間実行される。あるいは、結晶化は、約６５℃で開始して複合型混合物を徐冷し、１〜４８時間にわたり、あるいは６〜２４時間にわたり、あるいは１０〜２０時間にわたり、あるいは約１６時間にわたり１０℃で冷却することにより実施しうる。混合物は約０〜４０℃の温度に冷却しうる。あるいは、複合型混合物は約１０〜３０℃の温度に冷却しうる。あるいは、複合型混合物は室温に冷却しうる。あるいは、複合型混合物は約０℃に冷却しうる。あるいは、複合型混合物は約１０℃に冷却しうる。溶媒又は溶媒の混合物は、溶媒又は溶媒の混合物を濾過することにより若しくは溶媒又は溶媒の混合物をデカントすることにより、及び／又は溶媒若しくは溶媒の混合物を不活性ガス流下で、若しくは真空下で、好ましくは窒素流下で蒸発させることにより除去しうる。
【０１０４】
本発明の方法は、溶媒又は溶媒の混合物中の式Ａの化合物の溶液又は式Ａの化合物の塩の溶液が結晶化に先立って濾過される追加のステップも含みうる。
【０１０５】
本発明の方法は、本発明の固体形態の結晶種の添加も含みうる。
【０１０６】
態様では、本発明は、本発明に従った方法により製造される場合、本発明の固体形態を提供する。
【０１０７】
前述のように、本発明の固体形態は、特に、血漿カリクレインにより媒介される疾患又は状態の処置において、いくつかの治療適用を有する。
【０１０８】
したがって、本発明は、治療において使用するための、上文で定義された式Ａの化合物及びその塩の固体形態を提供する。好ましい実施形態では、固体形態はフォーム１である。代わりの好ましい実施形態では、固体形態はフォーム１４である。代わりの好ましい実施形態では、固体形態は、式Ａの化合物の塩酸塩のフォーム５である。さらに代わりの好ましい実施形態では、固体形態は、式Ａの化合物の塩酸塩のフォーム１５である。
【０１０９】
本発明は、血漿カリクレインにより媒介される疾患又は状態の処置のための薬物の製造における、上文で定義された式Ａの化合物及びその塩の固体形態の使用も提供する。好ましい実施形態では、固体形態はフォーム１である。代わりの好ましい実施形態では、固体形態はフォーム１４である。代わりの好ましい実施形態では、固体形態は、式Ａの化合物の塩酸塩のフォーム５である。さらに代わりの好ましい実施形態では、固体形態は、式Ａの化合物の塩酸塩のフォーム１５である。
【０１１０】
本発明は、血漿カリクレインにより媒介される疾患又は状態の処置方法において使用するための、上文で定義された式Ａの化合物及びその塩の固体形態も提供する。好ましい実施形態では、固体形態はフォーム１である。代わりの好ましい実施形態では、固体形態はフォーム１４である。代わりの好ましい実施形態では、固体形態は、式Ａの化合物の塩酸塩のフォーム５である。さらに代わりの好ましい実施形態では、固体形態は、式Ａの化合物の塩酸塩のフォーム１５である。
【０１１１】
本発明は、血漿カリクレインにより媒介される疾患又は状態の処置方法も提供し、前記方法は、そのような処置を必要とする哺乳動物に、上文で定義された式Ａの化合物及びその塩の固体形態の治療有効量を投与することを含む。好ましい実施形態では、固体形態はフォーム１である。代わりの好ましい実施形態では、固体形態はフォーム１４である。代わりの好ましい実施形態では、固体形態は、式Ａの化合物の塩酸塩のフォーム５である。さらに代わりの好ましい実施形態では、固体形態は、式Ａの化合物の塩酸塩のフォーム１５である。
【０１１２】
態様では、血漿カリクレインにより媒介される疾患又は状態は、視力障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜症に伴う網膜血管透過性、糖尿病黄斑浮腫、遺伝性血管性浮腫、網膜静脈閉塞症、糖尿病、膵炎、脳出血、腎症、心筋症、神経障害、炎症性腸疾患、関節炎、炎症、敗血症性ショック、低血圧症、がん、成人呼吸促迫症候群、播種性血管内凝固、心肺バイパス手術中の血管凝固及び外科術後の出血から選択される。好ましい実施形態では、血漿カリクレインにより媒介される疾患又は状態は、糖尿病黄斑浮腫である。別の好ましい実施形態では、血漿カリクレインにより媒介される疾患又は状態は、遺伝性血管性浮腫である。
【０１１３】
あるいは、血漿カリクレインにより媒介される疾患又は状態は、糖尿病性網膜症に伴う網膜血管透過性、糖尿病黄斑浮腫及び遺伝性血管性浮腫から選択してもよい。あるいは、血漿カリクレインにより媒介される疾患又は状態は、糖尿病性網膜症に伴う網膜血管透過性又は糖尿病黄斑浮腫でもよい。式Ａの化合物及びその塩の固体形態は、患者の眼球領域中への注射に適した形態で、特に、硝子体内注射に適した形態で投与しうる。
【０１１４】
本発明の文脈では、「処置」への本明細書での言及は、それとは反対の特定の指示がなければ、治癒、緩和及び予防処置への言及を含む。用語「治療（ｔｈｅｒａｐｙ）」、「治療的（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）」及び「治療的に（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ）」は同じように解釈するべきである。
【０１１５】
本発明の固体形態は、単独で又は１種以上の他の薬物と組み合わせて投与してもよい。一般的に、本発明の固体形態は、１種以上の薬学的に許容される賦形剤を伴った製剤として投与される。用語「賦形剤」は、製剤に機能的（すなわち、薬物放出速度制御）及び／又は非機能的（すなわち、加工助剤又は希釈剤）特性を分け与えうる本発明の化合物（複数可）以外の任意の成分を記載するのに本明細書では使用される。賦形剤の選択は、特定の投与様式、可溶性及び安定性に対する賦形剤の効果並びに剤形の性質などの要因に大いに依存する。
【０１１６】
別の態様では、本発明の化合物は、網膜のレーザー処置と組み合わせて投与してもよい。レーザー療法と糖尿病黄斑浮腫の処置のためのＶＥＧＦの阻害剤の硝子体内注射の組合せは公知である（Ｅｌｍａｎ  Ｍ、Ａｉｅｌｌｏ  Ｌ、Ｂｅｃｋ  Ｒら、「Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｔｒｉａｌ  ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ  ｒａｎｉｂｉｚｕｍａｂ  ｐｌｕｓ  ｐｒｏｍｐｔ  ｏｒ  ｄｅｆｅｒｒｅｄ  ｌａｓｅｒ  ｏｒ  ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ  ｐｌｕｓ  ｐｒｏｍｐｔ  ｌａｓｅｒ  ｆｏｒ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｍａｃｕｌａｒ  ｅｄｅｍａ」Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ．２０１０年４月２７日）。
【０１１７】
本発明の固体形態の送達に適した医薬組成物及びその調製方法は、当業者にはすぐに明らかになる。そのような組成物及びその調製のための方法は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５年）に見出しうる。
【０１１８】
ヒト患者への投与では、本発明の固体形態の全一日量は典型的には、当然のことながら投与様式に応じて、０．１ｍｇ〜１０，０００ｍｇの範囲、又は１ｍｇ〜５０００ｍｇの間、又は１０ｍｇ〜１０００ｍｇの間である。硝子体内注射により投与される場合、眼あたり０．０００１ｍｇ（０．１μｇ）〜０．２ｍｇ（２００μｇ）の間、又は眼あたり０．０００５ｍｇ（０．５μｇ）〜０．０５ｍｇ（５０μｇ）の間のもっと低い用量が想定されている。
【０１１９】
全一日量は、単一用量又は分割用量で投与してもよく、医師の判断で、本明細書に与えられる典型的な範囲から外れてもよい。これらの投与量は、約６０ｋｇ〜７０ｋｇの体重を有する平均ヒト対象に基づいている。医師は、幼児及び高齢者などのこの範囲から外れた体重の対象についての用量を容易に決定することができる。
【０１２０】
したがって、本発明は、上文で定義される式Ａの化合物の固体形態、並びに薬学的に許容される担体、希釈剤及び／又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。好ましい実施形態では、固体形態はフォーム１である。代わりの好ましい実施形態では、固体形態はフォーム１４である。代わりの好ましい実施形態では、固体形態は、式Ａの化合物の塩酸塩のフォーム５である。さらに代わりの好ましい実施形態では、固体形態は、式Ａの化合物の塩酸塩のフォーム１５である。上文で定義される式Ａの化合物の固体形態への言及は、上文に記載された遊離塩基とその塩の両方を含むことは認識される。
【０１２１】
医薬組成物は、例えば、点眼薬、クリーム、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカン（ＨＦＡ）エアロゾル及び乾燥粉末製剤の形態で局所的に（例えば、眼に、皮膚に又は肺及び／若しくは気道に）；又は、例えば、錠剤、カプセル、シロップ、粉末若しくは顆粒の形態で経口投与により全身的に；又は溶液若しくは懸濁液の形態で非経口投与により；又は皮下投与により；又は坐薬の形態で直腸内投与により；又は経皮的に投与してもよい。さらなる実施形態では、医薬組成物は懸濁液、錠剤、カプセル、粉末、顆粒又は坐薬の形態である。
【０１２２】
本発明の実施形態では、活性成分は経口的に投与される。経口投与は、化合物が消化管に入るように嚥下、及び／又は化合物が口から直接血流に入るよう、頬側、舌又は舌下投与を含んでいてよい。
【０１２３】
経口投与に適した製剤は、固体プラグ、固体マイクロ微粒子、錠剤などの半固体及び液体（複数相又は分散系を含む）；マルチ若しくはナノ粒子、液体、乳濁液若しくは粉末を含有する軟若しくは硬カプセル剤；トローチ（液体充填を含む）；チューズ；ゲル；急速分散剤形；フィルム；胚珠；スプレー；及び頬側／粘着付着性パッチを含む。
【０１２４】
液体（複数相又は分散系を含む）製剤は、乳濁液、懸濁液、溶液、シロップ及びエリキシルを含む。そのような製剤は、軟又は硬カプセル剤中の充填剤として提示してもよい。液体製剤は、例えば、サシェからの固体の復元により調製してもよい。
【０１２５】
本発明の固体形態は、Ｌｉａｎｇ  ａｎｄ  Ｃｈｅｎ、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、２００１年、１１（６）、９８１〜９８６頁に記載される剤形などの速溶性、速崩壊性剤形でも使用しうる。
【０１２６】
錠剤の製剤は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、Ｖｏｌ．１、ｂｙ  Ｈ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ａｎｄ  Ｌ．Ｌａｃｈｍａｎ（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８０年）において考察されている。
【０１２７】
本発明は、この時点で、以下の非限定的実施例により例示される。実施例では、以下の図が提示される。
【図面の簡単な説明】
【０１２８】
【図１】式Ａの化合物のフォーム１のＸ線粉末回折パターン（実施例１）
【図２】式Ａの化合物のフォーム１のＳＴＡ（実施例１）
【図３】式Ａの化合物のフォーム２のＸ線粉末回折パターン（実施例２）
【図４】式Ａの化合物のフォーム３のＸ線粉末回折パターン（実施例３）
【図５】式Ａの化合物のフォーム４のＸ線粉末回折パターン（実施例４）
【図６】式Ａの化合物の塩酸塩のフォーム５のＸ線粉末回折パターン（実施例５）
【図７】式Ａの化合物の塩酸塩のフォーム６のＸ線粉末回折パターン（実施例６）
【図８】式Ａの化合物の硫酸塩のフォーム７のＸ線粉末回折パターン（実施例７）
【図９】式Ａの化合物のリン酸塩のフォーム８のＸ線粉末回折パターン（実施例８）
【図１０】式Ａの化合物のメシル酸塩のフォーム９のＸ線粉末回折パターン（実施例９）
【図１１】式Ａの化合物のメシル酸塩のフォーム１０のＸ線粉末回折パターン（実施例１０）
【図１２】式Ａの化合物のトシル酸塩のフォーム１１のＸ線粉末回折パターン（実施例１１）
【図１３】式Ａの化合物のエジシル酸塩のフォーム１２のＸ線粉末回折パターン（実施例１２）
【図１４】式Ａの化合物のベシル酸塩のフォーム１３のＸ線粉末回折パターン（実施例１３）
【図１５】式Ａの化合物のフォーム１４のＸ線粉末回折パターン（実施例１４）
【図１６】式Ａの化合物のフォーム１４のＤＳＣ（実施例１４）
【図１７】式Ａの化合物のフォーム１４のＸ線粉末回折パターン（実施例１４Ａ）
【図１８】式Ａの化合物の塩酸塩のフォーム１５のＸ線粉末回折パターン（実施例１５）
【図１９】式Ａの化合物の塩酸塩のフォーム１５のＴＧＡ／ＤＳＣ（実施例１５）
【図２０】式Ａの化合物の塩酸塩のフォーム１５のＸ線粉末回折パターン（実施例１５Ａ）
【実施例】
【０１２９】
＜全般的実験詳細＞
以下の実施例では、以下の略語及び定義が使用される。
【０１３０】
【表２】
2021504310.tif 000004
【０１３１】
すべての反応は、他に明示されなければ、窒素雰囲気下で実行した。
【０１３２】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ（４００ＭＨｚ）上で又はＪＥＯＬ（４００ＭＨｚ）分光計上で重水素溶媒を基準として室温で記録した。
【０１３３】
分子イオンは、１３分かけて、直線勾配１０％〜９０％  ０．１％  ＨＣＯ２Ｈ／ＭｅＣＮから０．１％  ＨＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏへ、流速１．５ｍＬ／分でＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｓｐｅｅｄｒｏｄ  ＲＰ−１８ｅカラム５０×４．６ｍｍを使用して、又は４分かけて、Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ、酸性、５〜９５％  ＭｅＣＮ／水を使用して実行するＬＣＭＳを使用して得た。データは、Ｔｈｅｒｍｏｆｉｎｎｉｇａｎ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒ  ＬＣシステムと併せてエレクトロスプレーイオン化付きのＴｈｅｒｍｏｆｉｎｎｉｇａｎ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒ  ＭＳＱ質量分析計を使用して収集した。
【０１３４】
あるいは、分子イオンは、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  １２０  ＥＣ−Ｃ１８（２．７μｍ、３．０×５０ｍｍ）カラム、水中０．１％ｖ／ｖギ酸［溶離液Ａ］；ＭｅＣＮ［溶離液Ｂ］；流速０．８ｍＬ／分及び試料間の１．５分の平衡化時間、下に示す勾配を使用して実行されるＬＣＭＳを使用して得た。質量検出はＡＰＩ２０００質量分析計（エレクトロスプレー）を用いて与えられた。
【０１３５】
勾配：
【０１３６】
【表３】
2021504310.tif 000005
【０１３７】
生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製する場合、「シリカ」とは、クロマトグラフィー用のシリカゲル、０．０３５〜０．０７０ｍｍ（２２０〜４４０メッシュ）（例えば、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０）のことであり、１０ｐ．ｓ．ｉ．までの窒素の加圧によりカラム溶出を加速させた。逆相分取ＨＰＬＣ精製は、Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６フォトダイオードアレイ検出器を使用して典型的には２０ｍＬ／分の流速でＷａｔｅｒｓ  ２５２５二元勾配ポンプシステムを使用して実行した。
【０１３８】
すべての溶媒及び市販の試薬は受け取ったままのものを使用した。
【０１３９】
化学名は、ＭＤＬ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ＳｙｓｔｅｍｓからＩＳＩＳ  Ｄｒａｗパッケージの一部として提供されたＡｕｔｏｎｏｍソフトウェア又はＭａｒｖｉｎＳｋｅｔｃｈの構成成分として若しくはＩＤＢＳ  Ｅ−ＷｏｒｋＢｏｏｋの構成成分として提供されたＣｈｅｍａｘｏｎソフトウェアなどの自動化ソフトウェアを使用して作成した。
【０１４０】
述べられた場合、Ｘ線粉末回折パターンはＰｈｉｌｉｐｓ  Ｘ−Ｐｅｒｔ  ＭＰＤ回折計で収集し、以下の実験条件（方法Ａ）を使用して分析した：
【０１４１】
スキャンパラメータ：
【０１４２】
【表４】
2021504310.tif 000006
【０１４３】
約５ｍｇの分析中用の試料を、ＸＲＰＤゼロバックグラウンドの単一斜めにカットされたシリカ試料ホルダー上で穏やかに加圧した。次に、試料は分析のために回折計に取り付けた。
【０１４４】
同時熱分析（ＳＴＡ）データは以下の方法を使用して収集した。お約５ｍｇの試料の目方を正確に量ってセラミックス製るつぼに入れ、試料をＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＳＴＡ  ６００  ＴＧＡ／ＤＴＡ分析器のチャンバーに環境温度で置いた。次に、試料を典型的には２５℃から３００℃まで１０℃／分の速度で加熱し、その間重量並びにＤＴＡシグナルの変化をモニターした。使用したパージガスは窒素で、流速は２０ｃｍ３／分であった。
【０１４５】
指定された場合、Ｘ線粉末回折パターンは以下の方法（方法Ｂ）を使用して収集した：
方法Ｂに従って、Ｘ線粉末回折研究は、Ｂｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏ  ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ、ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ  ＃２３５３においてＢｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｄ２  ＰＨＡＳＥＲ（Ｄ２−２０５３５５）を使用して実施した。３０ｋＶ、１０ｍＡの銅陽極、ビームストップ付きの試料台標準回転（５／分）、及びｋβフィルター（０．５９％Ｎｉ）による単色化を使用した。使用したスリットは、固定発散スリット１．０ｍｍ（＝０．６１°）、一次軸ソーラースリット２．５°及び二次軸ソーラースリット２．５°である。検出器は、受光スリット５°検出器開口部付きの線形検出器ＬＹＮＸＥＹＥである。標準試料ホルダー（（５１０）シリコンウェハ中０．１ｍｍキャビティ）はバックグラウンドシグナルへの寄与は最小限である。測定条件は、スキャンレンジ５〜４５°２θ、試料回転５ｒｐｍ、０．５ｓ／ｓｔｅｐ、０．０１０°／ｓｔｅｐ、３．０ｍｍ検出器スリット；及びすべての測定条件は、インストルメント制御ファイルにおいてログを取った。データ収集のために使用したソフトウェアは、Ｄｉｆｆｒａｃ．Ｃｏｍｍａｎｄｅｒ  ｖ４．０であった。データ解析はＤｉｆｆｒａｃ．Ｅｖａ  Ｖ４．１評価ソフトウェアを使用して実施した。パターンにはバックグラウンド補正もスムージングも適用しなかった。
【０１４６】
指定された場合、Ｘ線粉末回折パターンは以下の方法（方法Ｃ）を使用して収集した：
方法Ｃに従って、ＸＲＰＤディフラクトグラムは、Ｃｕ  Ｋα放射（４０ｋＶ、４０ｍＡ）及びＧｅモノクロメータを備えたθ−２θゴニオメータを使用してＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８回折計上で収集した。入射ビームは２．０ｍｍの発散スリット、続いて０．２ｍｍの散乱防止スリット及びナイフエッジを通過する。回折ビームは、２．５°ソーラースリット付きの８．０ｍｍの受光スリット、続いてＬｙｎｘｅｙｅ検出器を通過する。データ収集及び解析のために使用されるソフトウェアはそれぞれＤｉｆｆｒａｃ  Ｐｌｕｓ  ＸＲＤ  Ｃｏｍｍａｎｄｅｒ及びＤｉｆｆｒａｃ  Ｐｌｕｓ  ＥＶＡであった。試料は、粉末を受け取ったままのものを使用して平板標本として環境条件下で流した。試料は、平面上で穏やかにプレスすることにより、研磨加工したゼロバックグラウンド（５１０）シリコンウェハ上で調製する又は切削空洞に詰め込んだ。試料はそれ自体の面で回転させた。標準データ収集法の詳細は；
−  角度レンジ：２〜４２°２θ
−  ステップサイズ：０．０５°２θ
−  収集時間：０．５ｓ／ｓｔｅｐ（全収集時間：６．４０分）
である。
【０１４７】
指定された場合、Ｘ線粉末回折パターンは以下の方法（方法Ｄ）を使用して収集した：
方法Ｄに従って、ＸＲＰＤディフラクトグラムは、透過ジオメトリーにおいてＣｕ  Ｋα放射（４５ｋＶ、４０ｍＡ）を使用してＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｅｍｐｙｒｅａｎ回折計上で収集した。０．５°スリット、４ｍｍマスク及び集束鏡付きの０．０４ｒａｄソーラースリットを入射ビームに使用した。回折ビーム上に置かれたＰＩＸｃｅｌ３Ｄ検出器は、受光スリット及び０．０４ｒａｄソーラースリットが装備されていた。データ収集のために使用されるソフトウェアは、Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｏｐｅｒａｔｏｒ  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅを使用するＸ’Ｐｅｒｔ  Ｄａｔａ  Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒであった。データは、Ｄｉｆｆｒａｃ  Ｐｌｕｓ  ＥＶＡ又はＨｉｇｈＳｃｏｒｅ  Ｐｌｕｓを使用して解析し提示した。
【０１４８】
試料は、金属９６ウェルプレートにおいて透過モードで調製し分析した。Ｘ線透明膜は金属シート間で使用し、粉末（約１〜２ｍｇ）は受け取ったままのものを使用した。スキャンモードはゴニオスキャン軸を使用した。
【０１４９】
標準スクリーニングデータ収集法の詳細は：
−  角度レンジ：２．５〜３２．０°２θ
−  ステップサイズ：０．０１３０°２θ
−  収集時間：１２．７５ｓ／ｓｔｅｐ（全収集時間：２．０７分）
である。
【０１５０】
熱重量分析（ＴＧＡ）データは以下の方法を使用して収集した：お約５〜１０ｍｇの試料の目方を正確に量って予め風袋の重さを量ったアルミニウム製ＤＳＣパンに入れ、試料を、１６ポジションオートサンプラーを装備したＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ５００  ＴＧＡのチャンバー中に環境温度で置いた。次に、試料を環境温度から３５０℃まで１０℃／分の速度で加熱し、その間重量の変化をモニターした。窒素はパージガスとして、流速６０ｍｌ／分で使用した。装置制御ソフトウェアはＡｄｖａｎｔａｇｅ  ｆｏｒ  Ｑ  Ｓｅｒｉｅｓ及びＴｈｅｒｍａｌ  Ａｄｖａｎｔａｇｅであり、データはＵｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓを使用して解析した。
【０１５１】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データは、以下の方法を使用して収集した：お約０．５〜３ｍｇの試料の目方を正確に量ってピンホール付きアルミニウム製ＤＳＣパンに入れ、試料を、５０ポジションオートサンプラーを装備したＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＤＳＣのチャンバー中に環境温度で置いた。次に、試料を２５℃から２５０℃まで１０℃／分の速度で加熱した。使用したパージガスは、試料全体で５０ｍｌ／分の流速の窒素であった。
【０１５２】
装置制御ソフトウェアはＴＲＩＯＳであり、データはＵｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓを使用して解析した。
【０１５３】
指定された場合、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データは、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＤＳＣ１  ＳＴＡＲｅ  Ｓｙｓｔｅｍを使用して収集した（方法Ｄ）。典型的には、５〜１０ｍｇの試料を予め目方を量ったＡＩるつぼに入れ、２０℃で５分間保持し、その後試料は１０℃／分で２０℃から３５０℃に加熱し、３５０℃で１分間保持した。４０ｍｌ／分の窒素パージを試料全体で維持した。データ収集及び評価に使用したソフトウェアはＳＴＡＲｅ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  ｖ１５．０であった。
【０１５４】
＜合成例＞
【０１５５】
実施例１−  １−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミドのフォーム１
【０１５６】
＜５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン＞
【０１５７】
【化２】
2021504310.tif 000007
【０１５８】
アセトン（１５０ｍｌ）中４−（クロロメチル）ベンジルアルコール（４．５０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）に、５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン（３．５７ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１１．９ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物は５０℃で３６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒は真空中で取り除いた。残留物はＣＨＣｌ３（１５０ｍｌ）に吸収させ、水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して蒸発させた。水層は２０％ＩＰＡ−クロロホルム（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層はすべて合わせた。残留物はシリカ上に吸着させ、ＭｅＯＨ−ＤＣＭで溶出させた自動化フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物として同定される白色固体（５．６５ｇ、２４．２ｍｍｏｌ、８４％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３４．２
【０１５９】
＜１−（４−ブロモメチル−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン＞
【０１６０】
【化３】
2021504310.tif 000008
【０１６１】
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１．６５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）に三臭化リン（６６５ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応は室温で２時間撹拌させた。反応混合物はＣＨＣｌ３（１００ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（５０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層は乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して蒸発させて標記化合物として同定される無色ガムを得、これはさらに精製することなく使用した（１．８５ｇ、６．３ｍｍｏｌ、８８％）。
［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３１８．２
【０１６２】
＜１−［４−（５−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−３−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル＞
【０１６３】
【化４】
2021504310.tif 000009
【０１６４】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中３−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（２５９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）に、１−（４−ブロモメチル−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（４５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４２０ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は室温で１８時間撹拌させた。反応混合物は濃縮し、次にＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間で分割し、水（３×１０ｍＬ）と塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層は乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して蒸発させた。ＥｔＯＡｃ／アセトニトリル−メタノールで溶出させた自動化フラッシュクロマトグラフィーにより粗残留物を精製し、ＥｔＯＡｃ／アセトニトリル−メタノールで溶出させ、２つの位置異性体を得た。位置異性体は１Ｈ  ＮＯＥＳＹにより同定し、標記化合物はわずかに灰色がかった白色固体として単離した（３２７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、５５％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８５．８
1H NMR (CDCl3) 3.49 (3H, s),
3.81 (3H, s), 4.74 (2H, s), 5.10 (2H, s), 5.30 (2H, s), 6.61 (1H, dd, J = 10.4,
5.4 Hz), 7.16 (1H, t, J = 3.5 Hz), 7.25-7.26 (2H, m), 7.29-7.33 (3H, m), 7.81
(1H, s)
【０１６５】
＜１−［４−（５−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−３−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸＞
【０１６６】
【化５】
2021504310.tif 000010
【０１６７】
エタノール（５０ｍＬ）中１−［４−（５−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−３−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（３２７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）にＮａＯＨ（３３９ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ）を添加し、激しい還流で２４時間加熱した。反応混合物は冷却し、濃縮した。粗残留物は水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（７ｍＬ）で洗浄した。水層を取り出し、２ＭのＨＣｌでｐＨ２に調整し、次に９０％のＣＨ３Ｃｌ／１０％のＩＰＡ（６×１５ｍＬ）で抽出した。有機層は乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮し、淡黄色の固体を得て、これはさらに精製することなく使用した。
【０１６８】
＜３−フルオロ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル＞
大型マイクロ波バイアルにおいて、シアノ銅（１．３０４ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中２−ブロモ−３−フルオロ−４−メトキシピリジン（１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応バイアルは密封し、１００℃まで１６時間加熱した。反応混合物は水（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。濃い懸濁液は超音波処理した。沈澱した固体を粉砕するには水（４０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）を追加し、超音波処理する必要があった。複合層はＣｅｌｉｔｅのプラグを通して濾過し、有機層を単離し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下で溶媒を取り除き、３−フルオロ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボニトリルとして同定される薄緑色の固体（１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１２％収率）を得た。
【０１６９】
＜（３−フルオロ−４−メトキシ−ピリジン−２−イルメチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル＞
３−フルオロ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ、２４７ｍｍｏｌ）に溶解させ、塩化ニッケル６水和物（１４ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、続いてジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２５５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた薄緑色溶液を氷塩浴槽で−５℃に冷却し、次に、水素化ホウ素ナトリウム（１５３ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を、反応温度を約０℃に維持しつつ少量ずつ添加した。濃褐色溶液を０℃で撹拌させておき、室温までゆっくり温めさせ、次に室温で３時間撹拌させておいた。反応混合物は４０℃で蒸発乾燥させて黒色の残留物を得、これをＤＣＭ（１０ｍｌ）で希釈して、炭酸水素ナトリウム（ａｑ）（１０ｍＬ）で洗浄した。乳濁液が形成され、したがって有機物は相分離カートリッジにより分離され、濃縮された。粗液体はＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出させたクロマトグラフィーにより精製され、透明な黄色油として（３−フルオロ−４−メトキシ−ピリジン−２−イルメチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１０８ｍｇ、６２％収率）を得た。
［ＭＨ］＋＝２５７
【０１７０】
＜（３−フルオロ−４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−メチルアミンジヒドロクロリド塩＞
（３−フルオロ−４−メトキシ−ピリジン−２−イルメチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１０８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（１ｍＬ）に吸収させ、次に、ＨＣｌ（イソプロピルアルコール中６Ｎ）（１ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、４０℃で２時間撹拌させておいた。反応混合物は減圧下で濃縮し、次に、ジエチルエーテルで粉砕し超音波処理して、（３−フルオロ−４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−メチルアミンジヒドロクロリド塩として同定される黄色味がかった固体（７５ｍｇ、５５％収率）を得た。
［ＭＨ］＋＝１５７
【０１７１】
＜１−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミドのフォーム１＞
【０１７２】
【化６】
2021504310.tif 000011
【０１７３】
１，１’−カルボニルジイミダゾール（８．４５ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１１２ｍＬ）中１−（４−（（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１９．４ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物は２時間で５０℃に加熱した。その時間の後、（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メタンアミンジヒドロクロリド（１２．０ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、５０℃での加熱を一晩続けた。反応混合物を室温に冷却し、次に、激しく撹拌しながら水（１Ｌ）に滴下した。添加が完了後、撹拌は１時間続けた。生成物は濾過により収集し、水（２５０ｍＬ）で洗浄した。湿潤物質をＤＣＭに溶解させ、水を分離した。有機層はＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。溶媒は真空中で取り除いて、２１．９ｇを得た。
【０１７４】
残留物は還流でＩＰＡ（１７０ｍＬ）から再結晶させ、濾過する前に室温に冷却し、次に、２回ＤＣＭに吸収させ、炭酸水素ナトリウム（ａｑ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残留物は還流でＩＰＡ（１６０ｍＬ）から再結晶させ、濾過する前に室温に冷却した。冷ｔ−ブチルメチルエーテルでの粉砕及び乾燥により、１−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミドのフォーム１（１７ｇ）が得られた。
1H NMR (400Mhz, d6-DMSO) δ 3.17 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.42 (2H s), 4.44
(2H, d, J = 3.2Hz), 4.92 (2H, s), 5.19 (2H, s), 6.35 (1H, dd, J = 10.0, 5.5Hz),
7.09 (1H, t, J = 6.0Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.2Hz),
7.46-7.51 (1H, m), 7.92 (1H, t, J = 0.9Hz), 8.14 (1H, d, J = 5.5Hz), 8.17 (1H,
s), 8.34 (1H, t, J = 5.3Hz) ppm. 
【０１７５】
フォーム１のＸＲＰＤディフラクトグラム（方法Ａ）は図１に示されている。
【０１７６】
ピーク位置表：
【０１７７】
【表５】
2021504310.tif 000012
【０１７８】
＜同時熱分析（ＳＴＡ）＞
フォーム１についてのＳＴＡデータは図２に示されている。
【０１７９】
実施例２−  １−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミドのフォーム２
１−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミドを１対１のＭｅＯＨ／水に加熱しながら溶解し、２００ｍｇ／ｍＬ溶液を得た。溶媒を窒素下で蒸発させておき、１−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミドのフォーム２を得た。
【０１８０】
フォーム２のＸＲＰＤディフラクトグラム（方法Ａ）は図３に示されている。
【０１８１】
ピーク位置表：
【０１８２】
【表６】
2021504310.tif 000013
【０１８３】
実施例３−  １−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミドのフォーム３
１−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド（１０ｍｇ）をＥｔＯＨ（５０μＬ）に添加し、混合物は固体が溶解してしまうまで加熱した。次に、温かい溶液は、液体窒素中に突入することにより急速冷却した、次に、溶媒は窒素流下で蒸発させ、１−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミドのフォーム３を得た。
【０１８４】
フォーム３のＸＲＰＤディフラクトグラム（方法Ａ）は図４に示されている。
【０１８５】
ピーク位置表：
【０１８６】
【表７】
2021504310.tif 000014
【０１８７】
実施例４−  １−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミドのフォーム４
９０対１０のＩＰＡ／水（５０μＬ）中１−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミドのスラリー（１０ｍｇ）を調製した。スラリーは、プラットフォーム上で振盪することにより２日間の温度サイクルにより成熟させ、気温は４時間で４０℃まで上げ、次に、加熱器／インキュベーターへの電力を４時間切り、次に、温度サイクルをこのようにして２日まで繰り返した。
【０１８８】
次に、溶媒を、窒素流下、環境温度で蒸発させ、１−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミドのフォーム４を得た。
【０１８９】
フォーム４のＸＲＰＤディフラクトグラム（方法Ａ）は図５に示されている。
【０１９０】
ピーク位置表：
【０１９１】
【表８】
2021504310.tif 000015
2021504310.tif 000016
【０１９２】
実施例５−  １−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩のフォーム５
ＴＨＦ（１５０μＬ）中１−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド（１５ｍｇ）に、５Ｍの塩酸の１．１当量を添加した。混合物は手でよく振盪し、混合物は環境温度と４０℃の間で１８〜２４時間温度サイクルにかけた。上澄みはデカントし、固体は窒素下の蒸発により乾燥させ、１−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩のフォーム５を得た。
【０１９３】
フォーム５のＸＲＰＤディフラクトグラム（方法Ａ）は図６に示されている。
【０１９４】
１−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩のフォーム５は、上記手順中のＴＨＦをアセトン又はアセトニトリルで置き換えることによっても形成された。
【０１９５】
実施例６−  １−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩のフォーム６
酢酸エチル（１５０μＬ）中１−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド（１５ｍｇ）に５Ｍの塩酸の１．１当量を添加した。混合物は手でよく振盪し、混合物は環境温度と４０℃の間で１８〜２４時間温度サイクルにかけた。溶媒は窒素下で蒸発させて、１−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩のフォーム６を得た。
【０１９６】
フォーム６のＸＲＰＤディフラクトグラム（方法Ａ）は図７に示されている。
【０１９７】
実施例７−  １−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド硫酸塩のフォーム７
アセトン（１５０μＬ）中１−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド（１５ｍｇ）に６Ｍの硫酸の１．１当量を添加した。混合物は手でよく振盪し、混合物は環境温度と４０℃の間で１８〜２４時間温度サイクルにかけた。上澄みはデカントし、固体は窒素下の蒸発により乾燥させ、１−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド硫酸塩のフォーム７を得た。
【０１９８】
フォーム７のＸＲＰＤディフラクトグラム（方法Ａ）は図８に示されている。
【０１９９】
１−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド硫酸塩のフォーム７は、上記手順中のアセトンを酢酸エチル、ＴＨＦ又はアセトニトリルで置き換えることによっても形成された。
【０２００】
実施例８−  １−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミドリン酸塩のフォーム８
アセトン（１５０μＬ）中１−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド（１５ｍｇ）に５Ｍのオルトリン酸の１．１当量を添加した。混合物は手でよく振盪し、混合物は環境温度と４０℃の間で１８〜２４時間温度サイクルにかけた。上澄みはデカントし、固体は窒素下の蒸発により乾燥させ、１−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミドリン酸塩のフォーム８を得た。
【０２０１】
フォーム８のＸＲＰＤディフラクトグラム（方法Ａ）は図９に示されている。
【０２０２】
１−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミドリン酸塩のフォーム８は、上記手順中のアセトンをアセトニトリルで置き換えることによっても形成された。
【０２０３】
実施例９−  １−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミドメシル酸塩のフォーム９
酢酸エチル（１５０μＬ）中１−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド（１５ｍｇ）にメタンスルホン酸の１．１当量を添加した。混合物は手でよく振盪し、混合物は環境温度と４０℃の間で１８〜２４時間温度サイクルにかけた。上澄みはデカントし、固体は窒素下の蒸発により乾燥させ、１−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミドメシル酸塩のフォーム９を得た。
【０２０４】
フォーム９のＸＲＰＤディフラクトグラム（方法Ａ）は図１０に示されている。
【０２０５】
１−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミドメシル酸塩のフォーム９は、上記手順中の酢酸エチルをアセトンで置き換えることによっても形成された。
【０２０６】
実施例１０−  １−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミドメシル酸塩のフォーム１０
ＴＨＦ（１５０μＬ）中１−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド（１５ｍｇ）にメタンスルホン酸の１．１当量を添加した。混合物は手でよく振盪し、混合物は環境温度と４０℃の間で１８〜２４時間温度サイクルにかけた。上澄みはデカントし、固体は窒素下の蒸発により乾燥させ、１−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミドメシル酸塩のフォーム１０を得た。
【０２０７】
フォーム１０のＸＲＰＤディフラクトグラム（方法Ａ）は図１１に示されている。
【０２０８】
実施例１１−  １−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミドトシル酸塩のフォーム１１
アセトン（１５０μＬ）中１−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド（１５ｍｇ）にｐ−トルエンスルホン酸の１．１当量を添加した。混合物は手でよく振盪し、混合物は環境温度と４０℃の間で１８〜２４時間温度サイクルにかけた。上澄みはデカントし、固体は窒素下の蒸発により乾燥させ、１−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミドトシル酸塩のフォーム１１を得た。
【０２０９】
フォーム１１のＸＲＰＤディフラクトグラム（方法Ａ）は図１２に示されている。
【０２１０】
１−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミドトシル酸塩のフォーム１１は、上記手順中のアセトンを酢酸エチル、ＴＨＦ又はアセトニトリルで置き換えることによっても形成された。
【０２１１】
実施例１２−  １−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミドエジシル酸塩のフォーム１２
アセトニトリル（１５０μＬ）中１−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド（１５ｍｇ）に１，２−エタンジスルホン酸の１．１当量を添加した。混合物は手でよく振盪し、混合物は環境温度と４０℃の間で１８〜２４時間温度サイクルにかけた。上澄みはデカントし、固体は窒素下の蒸発により乾燥させ、１−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミドエジシル酸塩のフォーム１２を得た。
【０２１２】
フォーム１２のＸＲＰＤディフラクトグラム（方法Ａ）は図１３に示されている。
【０２１３】
１−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミドエジシル酸塩のフォーム１２は、上記手順中のアセトニトリルを酢酸エチル、ＴＨＦ又はアセトンで置き換えることによっても形成された。
【０２１４】
実施例１３−  １−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミドベシル酸塩のフォーム１３
アセトン（１５０μＬ）中１−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド（１５ｍｇ）にベンゼンスルホン酸の１．１当量を添加した（アセトン（１ｍＬ）中ベンゼンスルホン酸（１００ｍｇ）の原液として）。混合物は手でよく振盪し、混合物は環境温度と４０℃の間で１８〜２４時間温度サイクルにかけた。上澄みはデカントし、固体は窒素下の蒸発により乾燥させ、１−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミドベシル酸塩のフォーム１３を得た。
【０２１５】
フォーム１３のＸＲＰＤディフラクトグラム（方法Ａ）は図１４に示されている。
【０２１６】
１−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミドベシル酸塩のフォーム１３は、上記手順中のアセトンを酢酸エチル、ＴＨＦ又はアセトニトリルで置き換えることによっても形成された。
【０２１７】
実施例１４−  １−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミドのフォーム１４
アセトニトリル（２．３５ｋｇ）中１−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド（２００ｇ）を１５０ｒｐｍで撹拌し、７９℃に加熱して濁った溶液を得た。次に、研磨濾過を実施した。得られた溶液は約５５℃の温度で維持し、１−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド（１．０１ｇ）のフォーム１で種を投入した。あるいは、得られた溶液は、１−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミドのフォーム１４で種を投入することもできたと考えられる。得られた懸濁液は、５０〜５５℃で３０分間撹拌し、その後０〜５℃に冷却し（０．５℃／分の速度で）、３０分間撹拌した。固体は濾過によって単離し、冷（０〜５℃）アセトニトリルで洗浄し、真空下で乾燥させて、１−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミドのフォーム１４を得た。
【０２１８】
フォーム１４のＸＲＰＤディフラクトグラム（方法Ｂ）は図１５に示されている。
【０２１９】
ピーク位置表：
【０２２０】
【表９】
2021504310.tif 000017
2021504310.tif 000018
【０２２１】
＜示差走査熱量測定（ＤＳＣ）＞
フォーム１４についてのＤＳＣデータは図１６に示されている。
【０２２２】
実施例１４Ａ−  １−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミドのフォーム１４
１−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩のフォーム５（５．４ｍｇ）をｐＨ７．４のクエン酸−リン酸ナトリウムバッファー（０．５ｍＬ）（０．１Ｍのクエン酸溶液（４．５ｍｌ）を５０ｍｌのメスフラスコに移し、０．２Ｍのリン酸水素二ナトリウムで容積に合わせることにより調製した）に懸濁させた。懸濁液は２５℃／７５０ｒｐｍで２４時間振盪した。混合物は、２４時間の間定期的にｐＨを調べて、０．２ＭのＮａＯＨで調整し、ｐＨ７．４±０．１の範囲内に維持した。混合物は濾過し、残留固体はＸＲＰＤのために保持した。ＸＲＰＤは固体残留物を、１−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミドのフォーム１４と同定した。
【０２２３】
フォーム１４のＸＲＰＤディフラクトグラム（方法Ｄ）は図１７に示されている。
【０２２４】
ピーク位置表：
【０２２５】
【表１０】
2021504310.tif 000019
【０２２６】
実施例１５−  １−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩のフォーム１５
１−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド（２．００２ｇ）を、アセトニトリル（２０ｍｌ）に懸濁し、約５時間最高７０℃で撹拌した。懸濁液には、アセトニトリル中５．８Ｍの塩酸（３７％のＨＣｌをアセトニトリルで希釈することにより調製した）の１．１当量を添加した。得られた溶液は１５分間撹拌し、次に、室温に冷却させておいた。得られた懸濁液は、インキュベーターにおいて室温と４０℃の間を２３時間、４時間のサイクルで温度サイクルにかけた。懸濁液は濾過し、アセトニトリルで洗浄し、真空下で乾燥させて、１−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩のフォーム１５を得た。
【０２２７】
フォーム１５のＸＲＰＤディフラクトグラム（方法Ｃ）は図１８に示されている。
【０２２８】
ピーク位置表：
【０２２９】
【表１１】
2021504310.tif 000020
2021504310.tif 000021
【０２３０】
＜熱重量分析及び示差走査熱量測定＞
フォーム１５についてのＴＧＡ及びＤＳＣデータは図１９に示されている。
【０２３１】
実施例１５Ａ−  １−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩のフォーム１５
１−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド（２．５ｇ）を、撹拌しながら６５℃でアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解した。溶液に、水中３７％のＨＣｌ（４４３μｌ）を添加した。混合物は６５℃１時間維持した。試料は１６時間かけて直線冷却速度で１０℃に冷却した。材料は真空下室温で１６時間乾燥させた。
【０２３２】
フォーム１５のＸＲＰＤディフラクトグラム（方法Ｂ）は図２０に示されている。
【０２３３】
＜生物学的方法＞
血漿カリクレインを阻害する式Ａの化合物の能力は、以下の生物学的アッセイを使用して決定しうる。国際公開第２０１６／０８３８２０号の実施例４１である参照化合物（Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド）についてのデータも、比較目的で提供される。
【０２３４】
＜血漿カリクレインについてのＩＣ５０の決定＞
インビトロでの血漿カリクレイン阻害活性は、標準的な公表されている方法（例えば、Ｊｏｈａｎｓｅｎら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｔｉｓｓ．Ｒｅａｃ．１９８６年、８、１８５頁；Ｓｈｏｒｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９２年、４３、１２０９頁；Ｓｔｕｒｚｅｂｅｃｈｅｒら、Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｈｏｐｐｅ−Ｓｅｙｌｅｒ、１９９２年、３７３、１０２５頁参照）を使用して決定した。ヒト血漿カリクレイン（Ｐｒｏｔｏｇｅｎ）は、蛍光発生基質Ｈ−ＤＰｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＦＣ及び種々の濃度の試験化合物と一緒に２５℃でインキュベートした。残留酵素活性（反応の初速度）は、４１０ｎｍでの光学吸光度の変化を測定することにより決定し、試験化合物についてのＩＣ５０値を決定した。
【０２３５】
このアッセイから得られたデータは表１に示されている。
【０２３６】
化合物を、関連する酵素ＫＬＫ１に対する阻害活性を求めてさらにスクリーニングした。ＫＬＫ１を阻害する化合物の能力は以下の生物学的アッセイを使用して決定しうる。
【０２３７】
＜ＫＬＫ１についてのＩＣ５０の決定＞
インビトロでのＫＬＫ１阻害活性は、標準的な公表されている方法（例えば、Ｊｏｈａｎｓｅｎら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｔｉｓｓ．Ｒｅａｃ．１９８６年、８、１８５頁；Ｓｈｏｒｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９２年、４３、１２０９頁；Ｓｔｕｒｚｅｂｅｃｈｅｒら、Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｈｏｐｐｅ−Ｓｅｙｌｅｒ、１９９２年、３７３、１０２５頁参照）を使用して決定した。ヒトＫＬＫ１（Ｃａｌｌｂｉｏｃｈｅｍ）は、蛍光発生基質Ｈ−ＤＶａｌ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＡＦＣ及び種々の濃度の試験化合物と一緒に２５℃でインキュベートした。残留酵素活性（反応の初速度）は、４１０ｎｍでの光学吸光度の変化を測定することにより決定し、試験化合物についてのＩＣ５０値を決定した。
【０２３８】
このアッセイから得られたデータは表１に示されている。
【０２３９】
化合物を、関連する酵素ＦＸｌａに対する阻害活性も求めてスクリーニングした。ＦＸｌａを阻害する化合物の能力は以下の生物学的アッセイを使用して決定しうる。
【０２４０】
＜ＦＸｌａについての％阻害の決定＞
インビトロでのＦＸｌａ阻害活性は、標準的な公表されている方法（例えば、Ｊｏｈａｎｓｅｎら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｔｉｓｓ．Ｒｅａｃ．１９８６年、８、１８５頁；Ｓｈｏｒｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９２年、４３、１２０９頁；Ｓｔｕｒｚｅｂｅｃｈｅｒら、Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｈｏｐｐｅ−Ｓｅｙｌｅｒ、１９９２年、３７３、１０２５頁参照）を使用して決定した。ヒトＦＸｌａ（Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）は、蛍光発生基質Ｚ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＡＦＣ及び４０μＭの試験化合物（又は代わりにＩＣ５０を決定するために試験化合物の種々の濃度で）と一緒に２５℃でインキュベートした。残留酵素活性（反応の初速度）は、４１０ｎｍでの光学吸光度の変化を測定することにより決定し、試験化合物についてのＩＣ５０値を決定した。
【０２４１】
このアッセイから得られたデータは表１に示されている。
【０２４２】
化合物を、関連する酵素ＦＸｌｌａに対する阻害活性も求めてスクリーニングした。ＦＸｌｌａを阻害する化合物の能力は以下の生物学的アッセイを使用して決定しうる。
【０２４３】
＜ＦＸｌｌａについてのＩＣ５０の決定＞
インビトロでのファクターＸｌｌａ阻害活性は、標準的な公表されている方法（例えば、Ｓｈｏｒｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９２年、４３、１２０９頁；Ｂａｅｒｉｓｗｙｌら、ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．、２０１５年、１０（８）１８６１頁；Ｂｏｕｃｋａｅｒｔら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １１０（２０１６年）１８１頁参照）を使用して決定した。ヒトファクターＸｌｌａ（Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）は、蛍光発生基質Ｈ−ＤＰｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＦＣ及び種々の濃度の試験化合物と一緒に２５℃でインキュベートした。残留酵素活性（反応の初速度）は、４１０ｎｍでの光学吸光度の変化を測定することにより決定し、試験化合物についてのＩＣ５０値を決定した。
【０２４４】
このアッセイから得られたデータは表１に示されている。
【０２４５】
【表１２】
2021504310.tif 000022
【０２４６】
＜酵素選択性の決定＞
ヒトセリンプロテアーゼ酵素であるプラスミン、トロンビン及びトリプシンは、適切な蛍光発生基質を使用して酵素活性についてアッセイした。プロテアーゼ活性は、５分間にわたり基質からの遊離した蛍光の蓄積をモニターすることにより測定した。１分あたりの蛍光増加の直線速度はパーセント（％）活性として表した。それぞれの基質の切断についてのｋｍは、ミカエリスメンテン式の標準変換により決定した。化合物阻害剤アッセイは基質ｋｍ濃度で実施し、活性は阻害されていない酵素活性（１００％）の５０％阻害（ＩＣ５０）を与える阻害剤の濃度として計算した。
【０２４７】
このアッセイから得られたデータは下の表２に示されている。
【０２４８】
【表１３】
2021504310.tif 000023
【０２４９】
＜可溶性データ＞
可溶性は水及び０．１ＮのＨＣｌ（ａｑ）において決定した。試験化合物は、振盪台（５００ｒｐｍ）上、３７℃で２４時間１ｍｇ／ｍＬでインキュベートした。試料は、１、４及び２４時間で採取し、１５，０００ｇで１０分間遠心分離した。上澄み中の試験化合物濃度は、標準曲線に対してＬＣＭＳにより決定した。結果は下の表３に示されている。
【０２５０】
【表１４】
2021504310.tif 000024
【０２５１】
＜インビトロＡＤＭＥデータ＞
インビトロ浸透性は、経口吸収についてＣａｃｏ−２モデルを使用して決定した。方法は、標準的な公表されている方法（Ｗａｎｇ  Ｚ、Ｈｏｐ  Ｃ．Ｅ．、Ｌｅｕｎｇ  Ｋ．Ｈ．ａｎｄ  Ｐａｎｇ  Ｊ．（２０００年）Ｊ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍ  ３５（１）；７１〜７６頁）から適応させた。Ｃａｃｏ−２単層は、２００，０００細胞がそれぞれのインサートに播種され、浸透性アッセイにおいて利用される前の３日間にわたり維持される、Ｂｉｏｃｏａｔ（商標）ＨＴＳ線維性コラーゲン２４ウェルマルチウェルインサートシステム（１．０μｍ、ＰＥＴ膜、Ｃｏｒｎｉｎｇ３５４８０３）において確立させた。アッセイでは、５０μＭの試験化合物をインサートの頂端側に添加し、振盪台（１２０ｒｐｍ）上、３７℃で１時間インキュベートした。頂端側から基底側への輸送は、１時間のインキュベーションに続いてＬＣＭＳにより両区画において試験物を測定することにより判定した。Ｃａｃｏ−２単層の完全性は、２つの方法、（ｉ）実験前と後の経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）の比較、及び（ｉｉ）ルシファーイエロー流動の評価、により確かめた。結果は下の表４に示されている。
【０２５２】
代謝安定性は、標準的な公表されている方法（Ｏｂａｃｈ  ＲＳ（１９９９年）Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ  Ｄｉｓｐｏｓ  ２７（１１）；１３５０−１３５）を使用して決定した。ヒト肝ミクロソーム（１ｍｇ／ｍＬ；Ｃｏｒｎｉｎｇ）を振盪台（１５０ｒｐｍ）上、３７℃で５μＭの試験化合物と一緒にインキュベートした。試料は０及び６０分で採取した。６０分で残っているパーセント試験化合物は、ＬＣＭＳピーク面積の比により決定した。結果は下の表４に示されている。
【０２５３】
【表１５】
2021504310.tif 000025
【０２５４】
＜薬物動態＞
表５の化合物の薬物動態研究は、オスのスプラーグドーリーラットでの単回経口投与に続く薬物動態を評価するために実施した。２匹のラットは、溶媒中の試験化合物の名目２ｍｇ／ｍＬ（１０ｍｇ／ｋｇ）組成物の５ｍＬ／ｋｇの単回経口投与を与えられた。投与に続いて、血液試料は２４時間の期間にわたって収集した。サンプル時間は５、１５及び３０分、次に１、２、４、６、８及び１２時間であった。収集に続いて、血液試料は遠心分離し、血漿分画はＬＣＭＳにより試験化合物の濃度について分析した。これらの研究から得られた経口曝露データは下の表５に示されている。
【０２５５】
【表１６】
2021504310.tif 000026
【図１】
2021504310.tif 000043
【図２】
2021504310.tif 000044
【図３】
2021504310.tif 000045
【図４】
2021504310.tif 000046
【図５】
2021504310.tif 000047
【図６】
2021504310.tif 000048
【図７】
2021504310.tif 000049
【図８】
2021504310.tif 000050
【図９】
2021504310.tif 000051
【図１０】
2021504310.tif 000052
【図１１】
2021504310.tif 000053
【図１２】
2021504310.tif 000054
【図１３】
2021504310.tif 000055
【図１４】
2021504310.tif 000056
【図１５】
2021504310.tif 000057
【図１６】
2021504310.tif 000058
【図１７】
2021504310.tif 000059
【図１８】
2021504310.tif 000060
【図１９】
2021504310.tif 000061
【図２０】
2021504310.tif 000062
【国際調査報告】
2021504310.tif 000063
2021504310.tif 000064