(57)【要約】  本発明は、新しい単環式β−ラクタム化合物、その異性体またはその医薬的に許容される塩、およびこれらの化合物を含む医薬組成物、ならびに細菌感染に関連する疾患を治療するための医薬の調製におけるその使用を開示する。具体的には、式（Ｉ’）および式（ＩＩ’）で表される化合物、それらの異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩を開示する。  【化１】 2021512866.tif 000153
2021512866.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ’）または（ＩＩ’）で表される化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【化１】
2021512866.tif 000119
［ただし、
環Ａは、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールから選ばれ；
ｍ及びｍ’は、それぞれ独立に１または２から選ばれ；
Ｌ１及びＬ２は、それぞれ独立に単結合、−ＮＨ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−又は−（ＣＨ２）ｎ−から選ばれ；
Ｒ６は、Ｈ、或いは任意に１、２、又は３個のＲで置換された３〜６員のヘテロシクロアルキルから選ばれ；
ｎは、１、２、３、または４から選ばれ；
Ｒ１は、Ｈ、ＮＨ２、或いは任意に１、２、又は３個のＲで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキルから選ばれ；
Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、或いは任意に１、２、又は３個のＲ’で置換された：ＣＨ３、ＮＨ２、
【化２】
2021512866.tif 000120
、５〜６員ヘテロシクロアルキルから選ばれ；
Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＮＨ２、
【化３】
2021512866.tif 000121
から選ばれ；
Ｒ２は、Ｃ１−３アルキルから選ばれ；
Ｒ３とＲ４は、それぞれ独立にＨ、或いは任意に１、２、又は３個のＲで置換されたＣ１−３アルキルから選ばれ；
Ｌは、単結合または−Ｏ−から選ばれ；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３またはＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３から選ばれ；
「ヘテロ」は、ヘテロ原子またはヘテロ原子団を示し、上記５〜６員のヘテロアリール、Ｃ１−６ヘテロアルキル、３〜６員のヘテロシクロアルキル、５〜６員のヘテロシクロアルキルの「ヘテロ」とは、それぞれ独立にＮ、−ＮＨ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｎ、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）−から選ばれ；
上記いずれの場合でも、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数は、それぞれ独立に１、２、または３から選ばれる。］
【請求項２】
前記Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＮＨ２、
【化４】
2021512866.tif 000122
から選ばれる、請求項１に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
前記Ｒ１は、Ｈ、ＮＨ２、或いは任意に１、２、又は３個のＲで置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ヘテロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクロアルキルから選ばれる、請求項１又は２に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
前記Ｒ１は、Ｈ、ＮＨ２、或いは任意に１、２、又は３個のＲで置換された：ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、
【化５】
2021512866.tif 000123
、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルから選ばれる、請求項３に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
前記Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２（ＮＨ２）、ＮＨ２、
【化６】
2021512866.tif 000124
から選ばれる、請求項４に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
前記Ｒ６は、Ｈ、或いは任意に１、２、または３個のＲで置換されたピペリジニル基から選ばれる、請求項１又は２に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
前記Ｒ６は、Ｈ及び
【化７】
2021512866.tif 000125
から選ばれる、請求項６に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
前記構造単位
【化８】
2021512866.tif 000126
は、Ｈ、ＣＨ３、
【化９】
2021512866.tif 000127
から選ばれる、請求項１又は５に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
前記Ｒ２は、ＣＨ３から選ばれる、請求項１又は２に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
前記環Ａは、フェニルから選ばれる、請求項１又は２に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
前記構造単位
【化１０】
2021512866.tif 000128
は、
【化１１】
2021512866.tif 000129
から選ばれる、請求項１又は２に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
前記構造単位
【化１２】
2021512866.tif 000130
は、
【化１３】
2021512866.tif 000131
2021512866.tif 000132
から選ばれる、請求項１１又は８に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
前記構造単位
【化１４】
2021512866.tif 000133
は、
【化１５】
2021512866.tif 000134
から選ばれる、請求項１又は２に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
前記構造単位
【化１６】
2021512866.tif 000135
は、
【化１７】
2021512866.tif 000136
から選ばれる、請求項１２に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
前記構造単位
【化１８】
2021512866.tif 000137
は、
【化１９】
2021512866.tif 000138
から選ばれる、請求項１又は２に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
下記の化合物から選ばれる、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【化２０】
2021512866.tif 000139
2021512866.tif 000140
［ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ、ｍ、ｍ’および環Ａは、請求項１〜１５で定義されるとおりである。］
【請求項１７】
下記の化合物から選ばれる、請求項１６に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【化２１】
2021512866.tif 000141
2021512866.tif 000142
［ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、及びＬ２は、本発明で定義されるとおりである。］
【請求項１８】
下記式の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【化２２】
2021512866.tif 000143
2021512866.tif 000144
2021512866.tif 000145
2021512866.tif 000146
2021512866.tif 000147
【請求項１９】
下記の化合物から選ばれる、請求項１８に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【化２３】
2021512866.tif 000148
2021512866.tif 000149
2021512866.tif 000150
2021512866.tif 000151
2021512866.tif 000152
【請求項２０】
有効成分として、治療有効量の請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項２１】
細菌感染に関連する疾患を治療するための医薬の調製における、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩、或いは請求項２０に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２２】
前記細菌は、グラム陰性菌である、請求項２１に記載の使用。 
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本発明は、下記の優先権を主張する。
ＣＮ２０１８１００８４２８２．６、出願日２０１８年１月２９日
ＣＮ２０１８１０２０１６５４．９、出願日２０１８年３月１２日
【技術分野】
【０００２】
本発明は、医薬の分野に関し、具体的に、細菌感染を治療するための単環β−ラクタム化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩、及びこれらの化合物を含む医薬組成物、ならびに細菌感染に関連する疾患を治療するための医薬の調製におけるそれらの化合物の使用に関する。具体的には、式（Ｉ’）または式（ＩＩ’）で表される化合物、その異性体、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００３】
公衆衛生の専門家や当局は一般に、薬剤耐性菌の出現と蔓延は２１世紀の主な公衆衛生問題の１つであると思われている。抗菌薬耐性の頻度と深刻な感染症との関係は驚くべき速度で増加している。病院での病原体への耐性はますます一般的になり、それが特に不安を呼び起こしている。米国で毎年発生する２００万件を超える院内感染のうち、５０−６０％は抗生物質耐性菌に原因である。一般的に使用される抗菌薬に対する高い耐性率は、院内感染に関連する罹患率、死亡率、そしてコストを増加させる。不治の院内感染で死亡する患者の数は増え続けており、現在、薬剤耐性菌による死亡者数は世界中で毎年７０万人に達していた。新しい治療薬や治療方法が開発されない場合、この数は２０５０年までに１，０００人に増加することが見込められる（Ｎａｔｕｒｅ，２０１７，５４３，１５）。多剤耐性グラム陰性菌（腸内細菌科および非発酵菌を含む）によって引き起こされる感染症に利用可能な治療オプションは特に限られている。さらに深刻なのは、製薬業界の研究開発パイプラインには、細菌の耐性を突破できる化合物がほとんど含まれていない（Ｃｌｉｎ．Ｉｎｆ．Ｄｉｓ．，２００９，４８，１−１２）。
【０００４】
過去数十年にわたって、非常に成功し、忍容性の高いβ−ラクタム抗生物質が、グラム陰性菌によって引き起こされる感染症の治療の主な基盤となっている。その中でも、第３世代のセファロスポリン、カルバペネム及び単環式ラクタムは、グラム陰性菌による感染症の治療に広く使用されている。しかしながら、ますます多くのラクタマーゼおよび他の薬物耐性機序の出現は、これらのサブクラスにおける現在の化合物の中期的利用可能性を深刻に危険にさらしている。特に拡張スペクトルラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）およびカルバペネマーゼは薬剤耐性の重要な原動力であるため、薬剤耐性を突破できる新しいβ−ラクタム抗生物質によりギャップを埋める必要がある。
アズトレオナムは、ＦＤＡが承認した世界で唯一の単環式β−ラクタムであり、日本市場のみで販売されている２番目の類似体（チゲモナム）であり、単環式β−ラクタム抗生物質の価値はあまり認識されていない（Ｒｅｖ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．，１９８５，７、５７９−５９３）。一方、細菌の耐性はアズトレオナムの透過性を悪化させ、流出効果を高め、静菌スペクトルを低下させる。細菌への単環式β−ラクタムの浸透性を高めるために、Ｂａｓｉｌｅａ（ＷＯ２００７０６５２８８）、Ｎａｅｊａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（ＷＯ２００２０２２６１３）およびＳｑｕｉｂｂ＆Ｓｏｎｓ（ＭＳ５２９０９２９、ＥＰ５３１９７６、ＥＰ４８４８８１）には、鉄担体の捕集系が単環β−ラクタム分子に導入されていることが開示されている。最近、ファイザーは、Ｎ１位にスルホニルアミノカルボニルである活性化基を有する単環式β−ラクタムに関する研究活動が再開されている（ＷＯ２０１００７０５２３）。さらに、ＷＯ２００８１１６８１３では、Ｂａｓｉｌｅａは単環式β−ラクタムとカルバペネムを使用する併用治療法を説明している。ＡｉＣｕｒｉｓ（ＷＯ２０１３１１０６４３）とＮｏｖａｒｔｉｓ（ＷＯ２０１５１４８３７９）は、化合物の活性を改善するためのアズトレオナム（Ａｚｔｒｅｏｎａｍ）分子の修飾を報告した。化合物の構造式は、以下の通りである。ここで、Ａ基はアミジノ基とグアニジノ基が連結されている芳香環構造を有する。Ｎｏｖａｒｔｉｓ（ＷＯ２０１７０５０２１８）には、これらの化合物の１つに関する塩の特許も報告している。これらの化合物は現在、前臨床または臨床開発段階にある。
【化１】
2021512866.tif 000003
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、式（Ｉ’）または（ＩＩ’）で表される化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【化２】
2021512866.tif 000004
ただし、
環Ａは、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールから選ばれ；
ｍ及びｍ’は、それぞれ独立に１または２から選ばれ；
Ｌ１及びＬ２は、それぞれ独立に単結合、−ＮＨ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−及び−（ＣＨ２）ｎ−から選ばれ；
Ｒ６は、Ｈ、或いは任意に１、２、又は３個のＲで置換された３〜６員のヘテロシクロアルキルから選ばれ；
ｎは、１、２、３、または４から選ばれ；
Ｒ１は、Ｈ、ＮＨ２、或いは任意に１、２、又は３個のＲで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキルから選ばれ；
Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、或いは任意に１、２、又は３個のＲ’で置換されたＣＨ３、ＮＨ２、
【化３】
2021512866.tif 000005
、５〜６員ヘテロシクロアルキルから選ばれ；
Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＮＨ２、
【化４】
2021512866.tif 000006
から選ばれ；
Ｒ２は、Ｃ１−３アルキルから選ばれ；
Ｒ３とＲ４は、それぞれ独立にＨ、或いは任意に１、２、又は３個のＲで置換されたＣ１−３アルキルから選ばれ；
Ｌは、単結合または−Ｏ−から選ばれ；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３またはＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３から選ばれ；
「ヘテロ」は、ヘテロ原子またはヘテロ原子団を示し、上記５〜６員のヘテロアリール、Ｃ１−６ヘテロアルキル、３〜６員のヘテロシクロアルキル、５〜６員のヘテロシクロアルキルの「ヘテロ」とは、それぞれ独立にＮ、−ＮＨ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｎ、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）−から選ばれ；
上記いずれの場合でも、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数は、それぞれ独立に１、２、または３から選ばれる。  
【０００６】
本発明の一部の形態において、上記Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＮＨ２、
【化５】
2021512866.tif 000007
から選ばれる。  
【０００７】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ１は、Ｈ、ＮＨ２、或いは任意に１、２、又は３個のＲで置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ヘテロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクロアルキルから選ばれる。  
【０００８】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ１は、Ｈ、ＮＨ２、或いは任意に１、２、又は３個のＲで置換されたＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、
【化６】
2021512866.tif 000008
、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルから選ばれる。  
【０００９】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２（ＮＨ２）、ＮＨ２、
【化７】
2021512866.tif 000009
から選ばれる。  
【００１０】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ６は、Ｈ、或いは任意に１、２、または３個のＲで置換されたピペリジニル基から選ばれる。  
【００１１】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ６は、Ｈ及び
【化８】
2021512866.tif 000010
から選ばれる。  
【００１２】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【化９】
2021512866.tif 000011
は、Ｈ、ＣＨ３、
【化１０】
2021512866.tif 000012
から選ばれる。  
【００１３】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ２は、ＣＨ３から選ばれる。  
【００１４】
本発明の一部の形態において、上記環Ａは、フェニルから選ばれる。  
【００１５】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【化１１】
2021512866.tif 000013
は、
【化１２】
2021512866.tif 000014
から選ばれる。  
【００１６】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【化１３】
2021512866.tif 000015
は、
【化１４】
2021512866.tif 000016
2021512866.tif 000017
から選ばれる。  
【００１７】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【化１５】
2021512866.tif 000018
は、
【化１６】
2021512866.tif 000019
から選ばれる。  
【００１８】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【化１７】
2021512866.tif 000020
から選ばれる。  
【００１９】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【化１８】
2021512866.tif 000021
は、
【化１９】
2021512866.tif 000022
から選ばれる。  
【００２０】
本発明の一部の形態において、上記化合物は、以下の式で示される化合物から選ばれる。
【化２０】
2021512866.tif 000023
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ、ｍ、ｍ’および環Ａは、本発明で定義されるとおりである。  
【００２１】
本発明の一部の形態において、上記化合物は、以下の式で示される化合物から選ばれる。
【化２１】
2021512866.tif 000024
2021512866.tif 000025
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、及びＬ２は、本発明で定義されるとおりである。  
【００２２】
本発明はまた、以下の式で示される化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２３】
【化２２】
2021512866.tif 000026
2021512866.tif 000027
2021512866.tif 000028
2021512866.tif 000029
2021512866.tif 000030
本発明の一部の形態において、上記化合物は、以下の式で示される化合物から選ばれる。
【００２４】
【化２３】
2021512866.tif 000031
2021512866.tif 000032
2021512866.tif 000033
2021512866.tif 000034
2021512866.tif 000035
本発明はまた、有効成分として、治療有効量の上記化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。  
【００２５】
本発明はまた、細菌感染に関連する疾患を治療するための医薬の調製における上記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩、或いは上記医薬組成物の使用を提供する。  
【００２６】
本発明の一部の形態において、上記細菌はグラム陰性菌である。
【技術効果】
【００２７】
本発明の化合物は、グラム陰性菌、特にアシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）およびクレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ））に対して優れた抗菌活性を有する。本発明の化合物は、様々なグラム陰性菌耐性細菌感染によって引き起こされる疾患、特にＢ型金属含有β−ラクタマーゼを含むグラム陰性菌（アシネトバクター・バウマニ、緑膿菌およびクレブシエラ・ニューモニエ）などの薬物耐性細菌によって引き起こされる疾患を治療するために使用することができる。
【定義と説明】
【００２８】
特に説明しない限り、本願明細書で使用される以下の用語および連語は、以下の意味を有する。一つの特定の用語又は連語は、特別に定義されない場合、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本願明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指する。本願明細書で用いられる「薬学的に許容される塩」は、それらの化合物、材料、組成物および／又は剤形に対するもので、これらは信頼できる医学的判断の範囲内にあり、ヒトおよび動物の組織との接触に適し、過剰な毒性、刺激性、アレルギー反応又はほかの問題又は合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に合う。
【００２９】
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩で、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸又は塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物の中性の形態と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アンモニア又はマグネシウムの塩あるいは類似の塩を含む。本発明の化合物に比較的に塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物の中性の形態と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩および有機酸塩、さらにアミノ酸（たとえばアルギニンなど）の塩、およびグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、前記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含み、前記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、ベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸などの類似の酸を含む（Ｂｅｒｇｅｅｔａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ６６：１−１９（１９７７）参照）。本発明の一部の特定の化合物は、塩基性および酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩又は酸付加塩に転換することができる。
【００３０】
好ましくは、塩を従来の方法で塩基または酸と接触させ、次いで親化合物を単離し、それにより中性化合物を再生する。化合物の親の形と塩の形とは、極性溶媒への溶解度などの特定の物理的特性がさまざま異なっている。  
【００３１】
本願明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の誘導体に属す。親化合物は、酸または塩基による塩形成によって修飾される。薬学的に許容される塩の例には、アミンなどの塩基の無機酸または有機酸塩、カルボン酸などの酸基のアルカリ金属または有機塩などが含まれるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩には、親化合物の従来の非毒性塩または第四級アンモニウム塩、例えば非毒性無機または有機酸から形成される塩が含まれる。従来の非毒性塩には、無機酸および有機酸に由来するものが含まれるが、これらに限定されない。前記無機酸および有機酸は、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、炭酸水素塩、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトース、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素、ヒドロキシル、ヒドロキシナフタレン、イセチオン酸、乳酸、乳糖、ドデシルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクタルアルデヒド、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、酢酸、コハク酸、スルファミン酸、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸、硫酸、タンニン、酒石酸およびｐ−トルエンスルホン酸から選ばれる。
【００３２】
本発明の薬学的に許容される塩は、酸基又は塩基性基を含む母体化合物から通常の方法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水又は有機溶媒あいは両者の混合物において、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させて製造する。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性溶媒が好ましい。
【００３３】
塩形態に加えて、本発明により提供される化合物は、プロドラッグ形態でも存在する。本願明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下容易に化学変化を受けて、本発明の化合物を変換する。さらに、プロドラッグは、インビボ環境において化学的または生化学的方法によって本発明の化合物に変換され得る。  
【００３４】
本発明の特定の化合物は、水和形態を含む非溶媒和形態または溶媒和形態で存在し得る。一般的に言えば、溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲に含まれる。  
【００３５】
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有し得る。  ラセミ化合物、ジアステレオマー、幾何異性体および個々の異性体は、本発明の範囲内に含まれる。  
【００３６】
特に説明しない限り、くさび形の実線キー（
【化２４】
2021512866.tif 000036
）およびくさび形の破線キー（  
【化２５】
2021512866.tif 000037
）を用いて、ステレオセンターの絶対配置を示し、波線（
【化２６】
2021512866.tif 000038
）を用いて、くさび形の実線キー（
【化２７】
2021512866.tif 000039
）又はくさび形の破線キー（
【化２８】
2021512866.tif 000040
）を示すか、直線の実線キー（
【化２９】
2021512866.tif 000041
）および直線の破線キー（
【化３０】
2021512866.tif 000042
）を用いて、ステレオセンターの相対配置を示す。本願明細書に記載されている化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学的に不斉中心を含む場合、特に説明しない限り、Ｅ、Ｚ幾何異性体とも含まれる。同様に、すべての互変異性形態は、本発明の範囲内に含まれる。
【００３７】
本発明の化合物は、特定の幾何又は立体異性体の形態が存在してもよい。本発明は、すべてのこのような化合物を想定し、シスおよびトランス異性体、（−）−および（＋）−エナンチオマー、（Ｒ）−および（Ｓ）−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、およびそのラセミ混合物ならびにほかの混合物、たとえばエナンチオマー又はジアステレオマーを多く含有する混合物を含み、すべてのこれらの混合物を本発明の範囲内に含まれる。アルキルなどの置換基に別の非対称炭素原子が存在してもよい。これらの異性体及びその混合物は、全部本発明の範囲内に含まれる。
【００３８】
光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体ならびにＤおよびＬ異性体は、キラル合成又はキラル試薬又は他の従来の技術により調製することができる。本発明の化合物のエナンチオマーが望まれる場合、キラル合成又はキラル助剤による誘導体化によって調製することができ、その場合、得られるジアステレオマーの混合物を分離し、補助基を開裂して、純粋な所望のエナンチオマーを提供する。あるいは、分子が塩基性官能基（アミノ基など）又は酸性官能基（カルボキシル基など）を含む場合、ジアステレオマーの塩は適切な光学活性酸又は塩基で形成され、その後、当技術分野で既知の従来の方法によりジアステレオマーが分離され、純粋なエナンチオマーが収集される。さらに、通常、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、キラル固定相を使用するクロマトグラフィーを使用して行われ、必要に応じて化学的誘導体化法（アミンからのカルバメートの形成など）と組み合わせる。  
【００３９】
本発明の化合物は、当該化合物を構成する一つ又は複数の原子には、非日然の比率の原子同位元素が含まれてもよい。たとえば、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）又はＣ−１４（１４Ｃ）のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。本発明の化合物のすべての同位元素の構成の変換は、放射性の有無を問わず、いずれも本発明の範囲内に含まれる。  
【００４０】
用語「薬学的に許容される担体」とは本発明の有効量の活性物質を送達することができ、活性物質の生物活性を干渉せず、かつ宿主又は患者に毒・副作用がない任意の製剤又は担体溶媒を指し、代表的な担体は水、油、野菜やミネラル、クリームベース、洗剤ベース、軟膏ベースなどを含む。これらのベースは懸濁剤、増粘剤、皮膚透過促進剤などを含む。これらの製剤は化粧品分野又は局部医薬分野の技術者に周知である。担体に関する他の情報については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：    Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２１ｓｔ  Ｅｄ．，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  （２００５）参照可能であり、この文献の内容は、引用の形で本願明細書に組み込まれる。  
【００４１】
「賦形剤」という用語は一般に、有効な医薬組成物を配制するのに必要な担体、希釈剤および／または溶媒を指す。  
【００４２】
薬物又は薬学的活性剤について、用語「有効量」又は「治療有効量」とは毒性がなく期待の効果が得られる薬物又は薬剤の充分な使用量を指する。本発明における経口投与剤形について、組成物における一つの活性物質の「有効量」とは、当該組成物におけるもう一つの活性物質と併用する時、期待の効果に必要な使用量を指する。有効量の確定は人によるが、被投与者の年齢および基本状況、そして具体的な活性物質で決まり、特定のケースにおける適切な有効量は当業者が通常の試験によって決めてもよい。
【００４３】
用語「活性成分」、「治療剤」、「活性物質」又は「活性剤」とは、化学的実体で、有効に目的の障害、疾患又は病症を治療することができる。
【００４４】
「任意の」又は「任意に」とは後記の事項又は状況によって可能であるが必ずしも現れるわけではなく、かつ当該記述はそれに記載される事項又は状況が生じる場合およびその事項又は状況が生じない場合を含むことを意味する。
【００４５】
用語「置換された」とは、特定の原子における任意の一つ又は複数の水素原子が置換基で置換されたことで、特定の原子の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、重水素および水素の変形体を含んでもよい。置換基がケトン基（すなわち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。ケトン置換は、芳香族基に生じない。用語「任意に置換された」とは、置換されてもよく、置換されていなくてもよく、特別に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的に安定して実現できれば任意である。
【００４６】
変量（たとえばＲ）のいずれかが化合物の組成又は構造に１回以上現れる場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、例えば、一つの基が０−２個のＲで置換された場合、前記基は任意に２個以下のＲで置換され、かついずれの場合においてもＲが独立の選択肢を有する。また、置換基および／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。
連結基の数が０である場合、たとえば−（ＣＲＲ）０−は、当該連結基が単結合であることを意味する。
そのうちの一つの変量が単結合の場合、それで連結している２つの基が直接連結しており、たとえばＡ−Ｌ−ＺにおけるＬが単結合を表す場合、この構造は実際にＡ−Ｚになる。
置換基が空いている場合は、置換基が存在しないことを示し、例えば、Ａ−ＸにおいてＸが空いている場合は、実際にはＡであることを意味する。置換基が環の複数の原子に接続できる場合、置換基は環の任意の原子に結合できる。たとえば、構造単位
【化３１】
2021512866.tif 000043
は、置換基Ｒがシクロヘキシルまたはシクロヘキサジエンの任意の位置で置換され得ることを意味する。また、挙げられた置換基に対してどの原子を通して置換された基に連結するか明示しない場合、このような置換基はその任意の原子を通して結合してもよく、たとえば、ピリジル基は置換基としてピリジン環における炭素原子のいずれかを通して置換された基に結合してもよい。挙げられた連結基に対してその連結方向を明示しない場合、その連結方向は任意で、たとえば、
【化３２】
2021512866.tif 000044
における連結基Ｌは−Ｍ−Ｗ−で、この時−Ｍ−Ｗ−は左から右への読む順と同様の方向で環Ａと環Ｂを連結して
【化３３】
2021512866.tif 000045
を構成してもよく、左から右への読む順と反対の方向で環Ａと環Ｂを連結して
【化３４】
2021512866.tif 000046
を構成してもよい。前記連結基、置換基および／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせで安定した化合物になる場合のみ許容される。
【００４７】
特別に定義しない限り、用語「ヘテロ」とは、ヘテロ原子又はヘテロ原子団（すなわちヘテロ原子を含有する原子団）を指し、炭素（Ｃ）および水素（Ｈ）以外の原子およびこれらのヘテロ原子を含有する原子団を含み、たとえば酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）、ホウ素（Ｂ）、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）  、−Ｓ（＝Ｏ）２−、および任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２  Ｎ（Ｈ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−を含む。
【００４８】
特別に定義しない限り、「環」は置換又は無置換のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロアルキニル基、アリール基あるいはヘテロアリール基を表する。いわゆる環は、単環、連結環、スピロ環、縮合環又は橋架け環を含む。環における原子の数は、通常、環の員数と定義され、たとえば「５〜７員環」とは環状に並ぶ５−７個の原子を表する。特別に定義しない限り、当該環は任意に１−３個のヘテロ原子を含む。そのため、「５〜７員環」はたとえフェニルピリジンおよびピペリジル基を含む。一方、用語「５〜７員ヘテロシクロアルキル基環」はピリジル基およびピペリジル基を含むが、フェニル基を含まない。用語「環」はさらに少なくとも一つの環を含む環系を含み、その中の各「環」はいずれも独立に上記定義に準じる。
【００４９】
特別に定義しない限り、用語「ヘテロ環」又は「ヘテロ環基」とは安定したヘテロ原子又はヘテロ原子団を含有する単環又は二環又は三環で、飽和、部分不飽和又は不飽和（芳香族）のものでもよく、炭素原子と１、２、３又は４個の独立にＮ、ＯおよびＳから選ばれる環ヘテロ原子を含み、ここで、上記任意のヘテロ環がベンゼン環と縮合して二環を形成してもよい。窒素および硫黄のヘテロ原子は、任意に酸化されてもよい（すなわちＮＯおよびＳ（Ｏ）ｐで、ｐは１又は２である）。窒素原子は、置換されたものでも無置換のものでもよい（すなわちＮ又はＮＲで、ここで、ＲはＨ又は本願明細書で定義されるほかの置換基である）。当該ヘテロ環は、任意のヘテロ原子又は炭素原子の側基に結合して安定した構造を形成してもよい。形成した化合物が安定したものであれば、ここに記載されたヘテロ環は炭素又は窒素の位置における置換が生じてもよい。ヘテロ環における窒素原子は任意に第四級アンモニウム化されてもよい。一つの好適な形態は、ヘテロ環におけるＳおよびＯ原子の合計が１を超える場合、これらのヘテロ原子はお互いに隣接しない。もう一つの好適な形態は、ヘテロ環におけるＳおよびＯ原子の合計が１以下ある。本願明細書で用いられるように、用語「芳香族ヘテロ環基」又は「ヘテロアリール基」とは、安定した５、６、７員の単環又は二環あるいは７、８、９又は１０の二環ヘテロ環基の芳香環で、炭素原子と１、２、３又は４個の独立にＮ、ＯおよびＳから選ばれる環ヘテロ原子を含む。窒素原子は、置換されたものでも無置換のものでもよい（すなわちＮ又はＮＲで、ここで、ＲはＨ又は本願明細書で定義されるほかの置換基である）。窒素および硫黄のヘテロ原子は、任意に酸化されてもよい（すなわちＮＯおよびＳ（Ｏ）ｐで、ｐは１又は２である）。注意すべきのは、芳香族ヘテロ環におけるＳおよびＯ原子の合計が１以下あることである。橋架け環もヘテロ環の定義に含まれる。一つ又は複数の原子（すなわちＣ、Ｏ、Ｎ又はＳ）が２つの隣接しない炭素原子又は窒素原子と連結すると橋架け環になる。好適な橋架け環は、一つの炭素原子、二つの炭素原子、一つの窒素原子、二つの窒素原子および一つの炭素−窒素基を含むが、これらに限定されない。注意すべきのは、一つの架け橋はいつも単環を三環に変換させることである。橋架け環において、環における置換基も架け橋に現れてもよい。
【００５０】
複素環化合物の実例は、アクリジニル、アゾシニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフリル基、ベンゾメルカプトフリル基、ベンゾメルカプトフェニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾテトラゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイミダゾリニル基、カルバゾリル基、４ａＨ−カルバゾリル基、カルボリニル基、クロマニル、クロメン、シンノリニルデカヒドロキノリニル基、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフリル基、フリル基、フラザニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリル基、１Ｈ−インダゾリル基、インドールアルケニル、ジヒドロインドリル基、インドリジニル基、インドリル基、３Ｈ−インドリル基、イソベンゾフリル基、イソインドリル基、イソジヒドロインドリル基、イソキノリニル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、モルホリル基、ナフチリジニル基、オクタヒドロイソキノリニル基、オキサジアゾリル基、１，２，３−オキサジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、１，２，５−オキサジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、オキサゾリジニル基、オキサゾリル基、ヒドロキシインドリル基、ピリミジニル基、フェナントリジニル基、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、ベンゾヒポキサンチニル基、フェノキサジニル基、フタラジニル基、ピペラジル基、ピペリジル基、ピペリドニル基、４−ピペリドニル基、ピペロニル基、プテリジニル基、プリニル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリル基、ピリダジル基、ピロロオキサゾール、ピロロイミダゾール、ピロロチアゾール、ピリジル基、ピロリジル基、ピロリニル基、２Ｈ−ピロリル基、ピロリル基、キナゾリニル基、キノリニル基、４Ｈ−キノリジジニル基、キノキサリニル基、キヌクリジン環基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラゾリル基，６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル基、１，２，３−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，２，５−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、チアントレニル基、チアゾリル基、イソチアゾリルチエニル基、チエノオキサゾリル基、チエノチアゾリル基、チエノイミダゾリル基、チエニル基、トリアジル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、１，２，５−トリアゾリル基、１，３，４−トリアゾリル基およびキサンテニル基を含むが、これらに限定されない。さらに、縮合環およびスピロ環の化合物を含む。
【００５１】
特別に定義しない限り、用語「炭化水素基」又はその下位概念（たとえばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基など）そのもの又はほかの置換基の一部として直鎖、分枝鎖又は環状の炭化水素原子団あるいはその組合せを表し、完全飽和のもの（たとえばアルキル基）、一価不飽和又は多価不飽和のもの（たとえばアルケニル基、ルキニル基、アリール基）でもよく、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの（たとえばメチル基）、２価のもの（たとえばメチレン基）又は多価のもの（たとえばメチン基）でもよく、２価又は多価の原子団を含んでもよく、所定の数の炭素原子を有する（たとえばＣ１−Ｃ１２は１−１２個の炭素原子を表し、Ｃ１−１２はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１およびＣ１２から、Ｃ３−１２はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１およびＣ１２から選ばれる）。「炭化水素基」は、脂肪族炭化水素基および芳香族炭化水素基を含み、前記脂肪族炭化水素基は鎖状および環状を含み、具体的にアルキル基、アルケニル基、アルキニル基を含むが、これらに限定されず、前記芳香族炭化水素基は６−１２員の芳香族炭化水素基、たとえばベンゼン、ナフタレンなどを含むが、これらに限定されない。一部の実施例において、用語「炭化水素基」は直鎖、分枝鎖の原子団あるいはその組合せを表し、完全飽和、一価不飽和又は多価不飽和のものでもよく、２価又は多価の原子団を含んでもよい。飽和炭化水素原子団の実例は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、イソブチル基、シクロヘキシル基、（シクロヘキシル）メチル基、シクロプロピルメチル基、およびｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基などの原子団の同族体および異性体などを含むが、これらに限定されない。不飽和炭化水素基は一つ又は複数の二重結合又は三重結合を有し、実例は、ビニル基、２−プロペニル基、ブテニル基、クロチル基、２−イソペンテニル基、２−（ブタジエニル）基、２，４−ペンタジエニル基、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル基、１−及び３−プロピニル基、３−ブチニル基、及びより高級の同族体と異性体を含むが、これらに限定されない。
【００５２】
特別に定義しない限り、用語「ヘテロ炭化水素基」又はその下位概念（たとえばヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、ヘテロアリール基など）そのもの又はもう一つの用語と合併して、安定した直鎖、分枝鎖又は環状の炭化水素原子団あるいはその組合せを表し、所定の数の炭素原子および一つ以上のヘテロ原子からなる。一部の実施例において、用語「ヘテロアルキル基」そのもの又はもう一つの用語と合併して、安定した直鎖、分枝鎖の炭化水素原子団あるいはその組合せを表し、所定の数の炭素原子および一つ以上のヘテロ原子からなる。一つの典型的な実施例において、ヘテロ原子はＢ、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれ、その中では、窒素および硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に第四級アンモニウム化された。ヘテロ原子又はヘテロ原子団はヘテロ炭化水素基の内部の任意の箇所に位置してもよく、当該炭化水素基の分子のほかの部分に付着する箇所を含むが、用語「アルコキシ基」、「アルキルアミノ基」および「アルキルチオ基」（又はチオアルコキシ基）は通常の表現で、それぞれ一つの酸素原子、アミノ基又は硫黄原子を通して分子のほかの部分と連結するアルキル基を指する。実例は、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３を含むが、これらに限定されない多くとも二個のヘテロ原子が段階してもよく、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３が挙げられる。
【００５３】
特別に定義しない限り、用語の「環状炭化水素基」、「ヘテロ環状炭化水素基」又はその下位概念（たとえばアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基など）そのもの又はほかの用語と合併して、環化した「炭化水素基」、「ヘテロ炭化水素基」を表する。また、ヘテロ炭化水素基又はヘテロ環状炭化水素基（たとえばヘテロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基）について、ヘテロ原子は当該基が分子のほかの部分に付着した位置を占めてもよい。環状炭化水素基の実例は、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１−シクロヘキセニル基、３−シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基などを含むが、これらに限定されない。ヘテロシクロ基の非制限的な実例は、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）基、１−ピペリジニル基、２−ピペリジニル基、３−ピペリジニル基、４−モルホリニル基、３−モルホリニル基、テトラヒドロフラン−２−イル基、テトラヒドロフリルインドール−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル基、テトラヒドロチエン−３−イル基、１−ピペラジニル基および２−ピペラジル基を含む。
【００５４】
特別に定義しない限り、用語「アルキル基」は直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を表し、単置換のもの（たとえば−ＣＨ２Ｆ）でも多置換のもの（たとえば−ＣＦ３）でもよく、１価のもの（たとえばメチル基）、２価のもの（たとえばメチレン基）又は多価のもの（たとえばメチン基）でもよい。アルキル基の例は、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（たとえば、ｎ−プロピル基やイソプロピル基）、ブチル基（たとえば、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基）、ペンチル基（たとえば、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基）などを含む。
【００５５】
特別に定義しない限り、用語「アルケニル基」は鎖の任意の箇所に１つ又は複数の炭素−炭素二重結合があるアルキル基をいうが、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のもの又は多価のものでもよい。アルケニル基の例は、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ブタジエニル基、ペンタジエニル基、ヘキサジエニル基などを含む。
【００５６】
特別に定義しない限り、用語「アルキニル基」は鎖の任意の箇所に１つ又は複数の炭素−炭素三重結合があるアルキル基をいうが、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のもの又は多価のものでもよい。アルキニル基の例は、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基などを含む。
【００５７】
特別に定義しない限り、用語「シクロアルキル基」は任意の安定した環状又は多環炭化水素基を含み、炭素原子のいずれも飽和のもので、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のもの又は多価のものでもよい。このようなシクロアルキル基の実例は、シクロプロピル基、ノルボルナニル基、［２．２．２］ビシクロオクタン、［４．４．０］ビシクロデカンなどを含むが、これらに限定されない。
【００５８】
特別に定義しない限り、用語「シクロアルケニル基」は任意の安定した環状又は多環炭化水素基を含み、当該炭化水素基は環の任意の箇所に１つ又は複数の不飽和の炭素−炭素二重結合を含有し、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のもの又は多価のものでもよい。このようなシクロアルケニル基の実例は、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基などを含むが、これらに限定されない。
【００５９】
特別に定義しない限り、用語「シクロアルキニル基」は任意の安定した環状又は多環炭化水素基を含み、当該炭化水素基は環の任意の箇所に１つ又は複数の炭素−炭素三重結合を含有し、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のもの又は多価のものでもよい。
【００６０】
特別に定義しない限り、用語「ハロ」又は「ハロゲン」そのもの又はもう一つの置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素の原子を表する。また、用語「ハロアルキル基」とは、モノハロアルキル基とポリハロアルキル基を含む。例えば、用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基」とは、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、４−クロロブチル基および３−ブロモプロピル基などを含むが、これらに限定されない。特別に定義しない限り、ハロアルキル基の実例は、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロエチル基およびペンタクロロエチル基を含むが、これらに限定されない。
【００６１】
「アルコキシ基」とは酸素橋で連結された特定の数の炭素原子を有する上記アルキル基を表し、特別に定義しない限り、Ｃ１−６アルコキシ基は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６のアルコキシ基を含む。アルコキシ基の例は、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基およびＳ−ペントキシ基を含むが、これらに限定されない。
【００６２】
特別に定義しない限り、用語「アリール基」とは、多不飽和の芳香族炭化水素置換基を表し、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のもの又は多価のものでもよく、単環又は多環（たとえば１−３個の環で、ここで、少なくとも１個の環が芳香族のものである）でもよく、一つに縮合してもよく、共役結合してもよい。用語の「ヘテロアリール基」とは１−４個のヘテロ原子を含むアリール基（又は環）である。一つの例示的な実例において、ヘテロ原子はＢ、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれ、その中では、窒素および硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に第四級アンモニウム化された。ヘテロアリール基はヘテロ原子を通して分子のほかの部分と連結してもよい。アリール基又はヘテロアリール基の非制限的な実施例は、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピラジニル基、オキサゾリル基、フェニルオキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、キノリル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−ビフェニル基、１−ピロリル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基、３−ピラゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、ピラジニル基、２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基、２−フェニル−４−  オキサゾリル基、５−オキサゾリル基、３  −イソオキサゾリル基、４−イソオキサゾリル基、５−イソオキサゾリル基、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ベンゾチアゾリル基、プリニル基、２−ベンゾイミダゾリル基、５−インドリル基、１−イソキノリル基、５−イソキノリル基、２−キノキサリニル基、５−キノキサリニル基、３−キノリル基および６−キノリル基を含む。上記アリール基およびヘテロアリール基の環系の置換基はいずれも後記の許容される置換基から選ばれる。
【００６３】
特別に定義しない限り、アリール基はほかの用語と合併して使用する場合（たとえばアリーロキシ基、アリールチオ基、アルアルキル基）上記ように定義されるアリール基およびヘテロアリール基環を含む。そのため、用語「アルアルキル基」とはアリール基がアルキル基に付着した原子団（たとえばベンジル基、フェネチル基、ピリジルメチル基など）を含み、その炭素原子（たとえばメチレン基）がたとえば酸素に置換されたアルキル基、たとえばフェノキシメチル基、２−ピリジルオキシメチル３−（１−ナフトキシ）プロピル基などを含む。
【００６４】
用語「脱離基」とは別の官能基又は原子で置換反応（たとえば求核置換反応）で置換されてもよい官能基又は原子を指する。たとえば、代表的な脱離基は、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、塩素、臭素、ヨウ素、たとえばメタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル基、たとえばアセチルオキシ基、トリフルオロアセチルオキシ基などのアシルオキシ基を含む。
【００６５】
用語「保護基」は「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」又は「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」とはアミノ基の窒素の位置における副反応の防止に適する保護基を指する。代表的なアミノ保護基は、ホルミル基、アルカノイル基（たとえばアセチル基、トリクロロアセチル基又はトリフルオロアセチル基）ようなようアシル基、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基のようなアルコキシカルボニル基、ベントキシカルボニル（Ｃｂｚ）基および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基のようなアリールメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、トリフェニルメチル（Ｔｒ）基、１，１−ビス（４’−メトキシフェニル）メチル基のようなアリールメチル基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基およびｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基のようなシリル基などを含むが、これらに限定されない。用語「ヒドロキシ保護基」とはヒドロキシ基の副反応の防止に適する保護基を指する。代表的なヒドロキシ保護基は、メチル基、エチル基およびｔ−ブチル基のようなアルキル基、アルカノイル基（たとえばアセチル基）ようなようアシル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）基、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）基およびジフェニルメチル（ＤＰＭ）基のようなアリールメチル基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基およびｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基のようなシリル基などを含むが、これらに限定されない。
【００６６】
本発明に使用される溶媒は市販品として入手可能である。  
【００６７】
本発明は下記略号を使用する。  ａｑは水を、ｍｉｎは分を、ＦＡはギ酸を、ｍ‐ＣＰＢＡは３−クロロペルオキシ安息香酸を、ｅｑは当量、等量を、ＤＣＣはＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドを、ＤＣＭはジクロロメタンを、ＰＥは石油エーテルを、ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを、ＥｔＯＨはエタノールを、ＭｅＯＨはメタノールを、Ｃｂｚはアミン保護基のベントキシカルボニル基を、Ｂｏｃはアミン保護基のｔ−ブチルカルボニル基を、ＨＯＡｃは酢酸を、ＡＣＮはアセトニトリルを、ＢＨ３はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを、ｒ．ｔ．は室温を、ＴＨＦはテトラヒドロフランを、Ｂｏｃ２Ｏはジカルボン酸ジ−ｔ−ブチルを、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンを、ＳＯＣｌ２は塩化チオニルを、ＣＳ２は二硫化炭素を、ＴｓＯＨはｐ−トルエンスルホン酸を、ＮＦＳＩはＮ−フルオロ−Ｎ−（ベンゼンスルホニル）ベンゼンスルホニルアミドを、ＮＣＳは１−クロロピロリジン−２，５−ジオンを、ｎ−Ｂｕ４ＮＦはテトラブチルアンモニウムフルオリドを、ｉＰｒＯＨは２−プロパノールを、ｍｐは融点を、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドを、ＴＥＭＰＯは２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルラジカル又は２，２，６，６−テトラメチルピペリジンオキシド、ＮａＣｌＯは次亜塩素酸ナトリウムを、ＮａＣｌＯ２は亜塩素酸ナトリウムを、ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを、ｐｓｉはポンド／平方インチを、ＤＭＦ・ＳＯ３はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド三酸化硫黄を、ＫＨ２ＰＯ４はリン酸二水素カリウムを、Ｂｕ４ＨＳＯ４は硫酸水素テトラブチルアンモニウムを、ＰＰｈ３はトリフェニルホスフィンを、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏはヒドラジン水和物を、ＤＰＰＦは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンを、Ｐｄ２（ｄｂａ）３はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を、ＭIＣは最小発育阻止濃度を、ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジンを、ＢｎＢｒは臭化ベンジルを、Ｈ２Ｏ２は過酸化水素を示す。
【図面の簡単な説明】
【００６８】
【図１】は、マウスの肺部感染に対する化合物のインビボでの薬効試験の結果を示す。
【図２】は、マウスの大腿筋感染に対する化合物のインビボでの薬効試験の結果を示す。
【図３】は、肺部が緑膿菌により感染した免疫抑制マウスに投与治療した後の肺の細菌量を示す。
【図４】は、肺部が緑膿菌により感染した免疫抑制マウスに投与治療した後の肺の細菌量を示す。
【発明を実施するための形態】
【００６９】
以下、本発明を実施例により詳しく説明するが、本発明の何らの不利な制限にもならない。ここで、本発明を詳しく説明し、その具体的な実施例の形態も公開したため、本発明の精神と範囲を逸脱することなく、本発明の具体的な実施形態に様々な変更や改良を加えることができることは、当業者にとって明らかである。
【００７０】
重要な中間体Ａ１
【化３５】
2021512866.tif 000047
【００７１】
工程１：化合物Ａ１＿１（１００．００ｇ、６４２．７６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をＴＨＦ（１．５０Ｌ）に加え、次にトリエチルアミン（１３６．５９ｇ、１．３５ｍｏｌ、１８７．１０ｍＬ、２．１０ｅｑ）を加え、得られた混合物を０℃に冷却した後、この温度で、Ｂｏｃ２Ｏ（１５４．３１ｇ、７０７．０３ｍｍｏｌ、１６２．４３ｍＬ、１．１０ｅｑ）のＴＨＦ（５００．００ｍＬ）溶液を滴下し、１０℃に昇温し、この温度で１０時間攪拌した後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合併してから無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して、化合物Ａ１＿２を得た。  １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４６−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．７２（ｍ，３Ｈ），２．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【００７２】
工程２：Ａ１＿２をＴＨＦ（２０００ｍＬ）に溶解し、温度を−５０℃に下げて１０分間撹拌し、次に−５０℃でＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、６３８．５９ｍＬ、６．００ｅｑ）を２０分間にかけて滴下した。得られた混合物を２５℃で６０分間攪拌した後、０℃で希塩酸（２０００ｍＬ、０．５Ｍ）を加えて反応混合物をクエンさせ、得られた混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合併してから飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた粗生成物を石油エーテル／酢酸エチル（７０ｍＬ、１０／１）で攪拌しながら洗浄し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１−１／１（ｖ／ｖ））により精製して、化合物Ａ１＿３を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５．４１−５．２３（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｂｒｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５３−２．３９（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ）。
【００７３】
工程３：Ａ１＿３（３０ｇ、１３６．８１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をリン酸ナトリウム緩衝液（５４０．００ｍＬ、０．７Ｍ、２．７６ｅｑ）とアセトニトリル（３００ｍＬ）の混合溶液に溶解し、ＴＥＭＰＯ（２．１５ｇ、１３．６８ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を添加し、３５℃でＮａＣｌＯ（８１．４７ｇ、５．４７ｍｍｏｌ、６７．３３ｍＬ、純度０．５％、０．０４ｅｑ）とＮａＣｌＯ２（９８．９９ｇ、１．０９ｍｏｌ、８．００ｅｑ）の水（３００ｍＬ）溶液を攪拌しながら滴下した。得られた混合物を３５℃で１２時間撹拌し、次に室温に冷却し、クエン酸（１０ｇ）を加えた。得られた混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ×４）で抽出し、合併した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物に炭酸ナトリウム水溶液（３００ｍＬ、２Ｍ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で洗浄した。水層を０℃に冷却した後、希塩酸（１Ｍ）でｐＨを３．０に調整した。次に、塩化ナトリウムを水溶液に加えて飽和させ、得られた混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ×４）で抽出した。合併した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、化合物Ａ１−４を得た。  １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５．４２（ｂｒｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｂｒｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ）。
【００７４】
工程４：Ａ１＿４（４８ｇ、２０５．７８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をＤＭＦ（７００ｍＬ）に溶解し、次にＤＣＣ（８４．９２ｇ、４１１．５６ｍｍｏｌ、８３．２５ｍＬ、２．００ｅｑ）とＨＯＢｔ（５５．６１ｇ、４１１．５６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を１０℃で０．５時間撹拌した後、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（３９．４１ｇ、２４６．９３ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）および重炭酸ナトリウム水溶液（６９．１５ｇ、８２３．１１ｍｍｏｌ、３２．０１ｍＬ、４ｅｑ）を加えた。得られた混合物を１０℃で１．５時間撹拌した後、反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。粗生成物を水（４００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合併してから飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝６／１−３／１（ｖ／ｖ））にかけて、精製により、化合物Ａ１＿５を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．０６（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．３２（ｍ，５Ｈ），６．４５（ｂｒｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｂｒｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ）；
【００７５】
工程５：Ａ１＿５（５７ｇ、１６８．４４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をピリジン（６００ｍＬ）に溶解し、５５℃で１２時間撹拌して、三酸化硫黄ピリジン（１８７．６７ｇ、１．１８ｍｏｌ、７ｅｑ）を加えた。次に反応混合物を減圧濃縮し、得られた固体を酢酸エチル（８００ｍＬ）に溶解した。０℃で炭酸カリウム水溶液（８１６．９４ｍＬ、２Ｍ、９．７ｅｑ）を固体に滴下し、得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。次に、室温に冷却し、酢酸エチル（４００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合併してから無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１２／１−９／１（ｖ／ｖ））で精製し、化合物Ａ１＿６を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．４１（ｂｒｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，５Ｈ），５．０２−４．９７（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５０−１．４３（ｍ，９Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２１．１（Ｍ＋１）。
【００７６】
工程６：Ａ１＿６（３１ｇ、９６．７６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をメタノール（６２０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下Ｐｄ／Ｃ（３ｇ、１０％）を加え、反応フラスコを窒素で３回置換した。その後、２０℃で水素ガスを仕込み、５０ｐｓｉの雰囲気下１時間反応させた後、反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮することで化合物Ａ１−７を得た。
【００７７】
工程７：Ａ１＿７（２２ｇ、９５．５４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＤＭＦ（２２０ｍＬ）溶液にＤＭＦ・ＳＯ３（１７．５６ｇ、１１４．６５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、次に飽和ＫＨ２ＰＯ４（２００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、２０分間後、１０℃で合併した水層にＢｕ４ＨＳＯ４（３８．９３ｇ、１１４．６５ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を加え、得られた水層をＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ×４）で抽出した。有機層を合併し、ろ液を減圧濃縮して、化合物Ａ１＿８を得た。
【００７８】
工程８：Ａ１＿８（６８ｇ、１２３．２４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をトリフルオロ酢酸（３００ｍＬ）に加え、窒素雰囲気下、１５℃で４時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（３５０ｍＬ）で希釈し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、化合物Ａ１を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．７９（ｂｒｓ，３Ｈ），４．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），１．４６−１．３８（ｍ，６Ｈ）。
【００７９】
重用な中間体Ａ２：
【化３６】
2021512866.tif 000048
【００８０】
工程１：Ａ２＿１（９７ｇ、４８４．４８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（６００ｍＬ）とＤＭＦ（４００ｍＬ）に溶解し、溶液にトリエチルアミン（４９．０２ｇ、４８４．４８ｍｍｏｌ、６７．４３ｍＬ、１ｅｑ）を滴下した。温度を−３０℃に下げ、該温度でトリフェニルクロロメタン（１３５．０６ｇ、４８４．４８ｍｍｏｌ、１当量）を滴下した。得られた混合物を１５℃で１２時間撹拌した後、反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５００ｍｌ×２）で抽出し、有機層を合併してから希塩酸（１００ｍＬ、０．１Ｍ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、Ａ２＿２を得た。
【００８１】
工程２：Ａ２＿２（２５０ｇ、５６４．９４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のメタノール（７５０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（２４．８６ｇ、６２１．４３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。得られた混合物を６０℃で１０分間撹拌した後、反応物をろ過し、得られた固体を水（５００ｍＬ）に溶解し、希塩酸（５００ｍＬ、１Ｍ）でｐＨ＜５に調整しながら沈殿させた。ろ過し、得られた固体をジクロロメタン（５Ｌ）に溶解し、得られた溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して中間体Ａ２を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．０２（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．２１（ｍ，１５Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３７．２（Ｍ＋２３）。
【００８２】
重要な中間体Ａ３：（Ｓｈａｎｇｈａｉ  ＦｌｕｄｅＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．，Ｌｔｄ．から購入）
【化３７】
2021512866.tif 000049
【００８３】
重要な中間体Ａ４：
【化３８】
2021512866.tif 000050
【００８４】
工程１：０℃でＡ４＿１（１９．００ｇ、２５６．３４ｍｍｏｌ、２１．３５ｍＬ、６．００ｅｑ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（９．３２ｇ、４２．７２ｍｍｏｌ、９．８１ｍＬ、１．００ｅｑ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下した。混合物を２０℃で１時間撹拌した後、水（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、分離して有機層を得た後、水（３０ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、化合物Ａ４＿２を得た。
【００８５】
工程２：０℃でＡ４＿２（７．５０ｇ、４３．０４ｍｍｏｌ、７．５０ｍＬ、１．００ｅｑ）のメタノール（７５．００ｍＬ）溶液に、酢酸ナトリウム（７．０６ｇ、８６．０８ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を加え、次にＢｒＣＮ（６．８４ｇ、６４．５６ｍｍｏｌ、４．７５ｍＬ、１．５０ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチし、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合併してから飽和塩化ナトリウム（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、化合物Ａ４＿３を得た。
【００８６】
工程３：化合物Ａ４＿３（５．５０ｇ、２７．６０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）とピラゾール塩酸塩（２．８９ｇ、２７．６０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を１，４−ジオキサン（５０．００ｍＬ）に加え、混合物を窒素雰囲気下、８０℃で２時間攪拌した後、化合物Ａ４＿４の１，４−ジオキサン溶液を得、該溶液をそのまま次の反応に使用した。
【００８７】
工程４：前の工程で得られた粗生成物Ａ４＿４（７．３８ｇ、２７．６１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のジオキサン溶液をジクロロメタン（５０．００ｍＬ）に加え、次にＤＭＡＰ（６７４．５３ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ、０．２０ｅｑ）とＢｏｃ２Ｏ（１８．０８ｇ、８２．８３ｍｍｏｌ、１９．０３ｍＬ、３．００ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した後、水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合併してから飽和塩化ナトリウム（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１−１０：１）（ｖ／ｖ））により精製して、化合物Ａ４＿５を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．１３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），６．３６−６．２８（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２５−３．１４（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．３２（ｍ，２７Ｈ）。
【００８８】
工程５：化合物Ａ４＿５（４．００ｇ、８．５６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をＴＨＦ（４０．００ｍＬ）と水（１０．００ｍＬ）の混合溶液に溶解し、水酸化ナトリウム（３．４２ｇ、８５．６０ｍｍｏｌ、１０．００ｅｑ）を加えた。混合物を７０℃、窒素雰囲気下２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合併してから飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜５／１（ｖ／ｖ））により精製して、中間体Ａ４を得た。
【００８９】
重要な中間体Ａ５：
【化３９】
2021512866.tif 000051
【００９０】
工程５：化合物Ａ４＿４の塩酸塩（２ｇ、６．５８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸無水物（１．６６ｇ、７．９０ｍｍｏｌ、１．１０ｍＬ、１．２ｅｑ）とトリエチルアミン（１．４７ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ、２．０２ｍＬ、２．２ｅｑ）を加えた。混合物を１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ×２）ｍＬで洗浄し、有機層を減圧濃縮して、中間体Ａ５を得た。
【００９１】
重要な中間体Ａ６
【化４０】
2021512866.tif 000052
【００９２】
工程１：２０℃で、Ａ６＿１（７ｇ、５３．３５ｍｍｏｌ、７．５４ｍＬ、１ｅｑ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液に、ＢＯＣ−ＯＮＢ（２９．８０ｇ、１０６．６９ｍｍｏｌ、２ｅｑ）とＥｔ３Ｎ（１１．３４ｇ、１１２．０３ｍｍｏｌ、１５．５９ｍＬ、２．１当量）のＴＨＦ（３３０ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下した。得られた混合物を２０℃で１１時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、得られた残留物を炭酸カリウム溶液（１００ｍＬ、２Ｍ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合併し、減圧濃縮して、化合物Ａ６＿２を得た。
【００９３】
工程２：０℃で、Ａ６＿２（１５ｇ、４５．２６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に、ＢｒＣＮ（７．８６ｇ、７４．２１ｍｍｏｌ、５．４６ｍＬ、１．６４ｅｑ）と酢酸ナトリウム（７．４３ｇ、９０．５１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した後、飽和炭酸ナトリウム溶液の飽和水溶液（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１−１／１）により精製して、化合物Ａ６＿３を得た。
【００９４】
工程３：化合物Ａ６＿３（４．２ｇ、１１．７８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とピラゾール塩酸塩（１．２３ｇ、１１．７８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）にそれぞれ加え、窒素ガスで３回置換した後、７５℃で混合物を１２時間攪拌した。反応物を室温に冷却した後、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈して、ろ過し、フィルターケーキを収集し、乾燥して、化合物Ａ６＿４を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２５．４（Ｍ＋１）。
【００９５】
工程４：０℃で化合物０℃（２．１ｇ、４．５６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡＡ（７６５．４１ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ、５０６．８９μＬ、０．８ｅｑ）とトリエチルアミン（１．０１ｇ、１０．０２ｍｍｏｌ、１．３９ｍＬ、２．２当量）を加えた。混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合併し、減圧濃縮して、化合物Ａ６を得た。
【００９６】
重要な中間体Ａ７
【化４１】
2021512866.tif 000053
【００９７】
工程１：０℃で、Ａ７＿１（５ｇ、２４．９７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、ＢｒＣＮ（４．４６ｇ、４２．１１ｍｍｏｌ、１．６９ｅｑ）とＡｃＯＮａ（４．１０ｇ、４９．９３ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌し、飽和炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合併し、減圧濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１−１／１）により精製して、化合物Ａ７＿２を得た。
【００９８】
工程２：室温でＡ７＿２（４．３ｇ、１９．０９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をピラゾール塩酸塩（２．００ｇ、１９．０９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌した後、減圧濃縮して、化合物Ａ７＿３を得た。
【００９９】
工程３：０℃でＡ７＿３（６．５ｇ、２２．１６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡＡ（５．１２ｇ、２４．３７ｍｍｏｌ、３．３９ｍＬ、１．１ｅｑ）とＴＥＡ（６．７３ｇ、６６．４７ｍｍｏｌ、９．２５ｍＬ、３ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合併し、減圧濃縮して、化合物Ａ７を得た。
【０１００】
重要な中間体Ａ８：
【化４２】
2021512866.tif 000054
【０１０１】
工程１：化合物Ａ８＿１を１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロパン−２−オール（１０．１６ｇ、４３．０６ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）の混合溶液に加えた。反応物を室温で４５分間（２０〜２５℃）撹拌し、減圧濃縮して、化合物Ａ８を得た。
[実施例]
【実施例１】
【０１０２】
【化４３】
2021512866.tif 000055
2021512866.tif 000056
【０１０３】
工程１：１５℃で、化合物１＿１（５．００ｇ、３４．４４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のエタノール（６０．００ｍＬ）溶液に、ＢｎＢｒ（７．６６ｇ、４４．７７ｍｍｏｌ、５．３２ｍＬ、１．３０ｅｑ）を加えた。次に、６０℃で１４時間攪拌し、室温まで冷却した後、減圧濃縮した。粗生成物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄して、化合物１−２を得た。
【０１０４】
工程２：０℃で、化合物１＿２（１０．５０ｇ、３３．２１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のメタノール（１１０．００ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（３．００ｇ、７９．３０ｍｍｏｌ、２．３９ｅｑ）を加え、混合物を１５℃で２時間撹拌した後、水（１０ｍＬ）を加え、５分間撹拌した。水層をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合併してから飽和塩化ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、化合物１＿３を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２４０．３（Ｍ＋１）。
【０１０５】
工程３：化合物１＿３（２．５０ｇ、１０．４５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、水酸化ナトリウム水溶液（５０．００ｍＬ、１Ｍ）および１，２−ジブロモエタン（６２．２５ｇ、３３１．３７ｍｍｏｌ、２５．００ｍＬ、３１．７２ｅｑ）を混合、混合物を９０℃で２時間攪拌した後、水（１０ｍＬ）を加え、５分間攪拌した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合併してから飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜３／１（ｖ／ｖ））により精製して、化合物１＿４を得た。
【０１０６】
工程４：０℃で、化合物１＿４（２．９０ｇ、８．３８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の１，２−ジクロロエタン（３０．００ｍＬ）溶液に、クロロ−１−クロロエチルカーボネート（２．３９ｇ、１６．７５ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。混合物を１００℃で２時間撹拌した。減圧濃縮した後、メタノール（３０．００ｍＬ）を加え、１００℃で３時間攪拌し、減圧濃縮し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して化合物１＿５の塩酸塩を得た。
【０１０７】
工程５：化合物１＿５塩酸塩（１．００ｇ、３．４２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＤＭＦ（１０．００ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（９４４．７０ｍｇ、６．８４ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）とＮ−（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９１９．０７ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を加えた。混合物を６０℃で１４時間撹拌し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１から１／１（ｖ／ｖ））により精製して、化合物１＿６を得た。
【０１０８】
工程６：化合物１＿６（６２０．００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２０３．９０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、２７９．３１μｌ、１．３０ｅｑ）と２−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン（２５２．８５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加えた。混合物を４５℃で１２時間撹拌した後、減圧濃縮し、残留物に飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合併した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１（ｖ／ｖ））により精製して、化合物１＿７を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８２．４（Ｍ＋１）。
【０１０９】
工程７：化合物１＿７（１３０ｍｇ、２４９．７２μｍｏｌ、１ｅｑ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（１４．７１ｍｇ、２４９．７２μｍｏｌ、１４．２８μＬ、純度８５％、１ｅｑ）を加えた。混合物を５０℃で２時間攪拌し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、化合物１＿８を得た。
【０１１０】
工程８：化合物１＿８（８０ｍｇ、２２７．６４μｍｏｌ、１ｅｑ）のメタノール（３ｍＬ）とジクロロメタン（１ｍＬ）の混合溶液に、中間体Ａ２（８４．９１ｍｇ、２０４．８７μｍｏｌ、０．９ｅｑ）を加えた。混合物を１５℃で０．５時間撹拌し、減圧濃縮した後、残留物に希塩酸（１０ｍＬ、０．５Ｍ）を加え、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合併してから飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、化合物１＿９を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７４８．６（Ｍ＋１）。
【０１１１】
工程９：化合物１＿９（１５０ｍｇ、１５６．４４μｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液にＤＣＣ（６４．５５ｍｇ、３１２．８８μｍｏｌ、６３．２９μＬ、２ｅｑ）とＨＯＢｔ（４２．２８ｍｇ、３１２．８８μｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌した後、中間体Ａ１（３６．１７ｍｇ、１７２．０８μｍｏｌ、１．１ｅｑ）と重炭酸ナトリウム（５２．５７ｍｇ、６２５．７５μｍｏｌ、２４．３４μＬ、４ｅｑ）を加え、混合物を１５℃で４時間撹拌し、減圧濃縮した。得られた残留物を水（２０ｍＬ）に加え、５分間撹拌し、次に酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合併してから飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸アンモニウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール＝１０／１（ｖ／ｖ））により精製して、化合物１＿１０を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９４０．７（Ｍ＋１）。
【０１１２】
工程１０：化合物１＿１０（９０ｍｇ、９４．１８μｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液にヨウ化メチル（１．８４ｇ、１２．９６ｍｍｏｌ、８０７．０２μＬ、１３７．６４ｅｑ）を加えた。混合物を１５℃で１４時間撹拌し、減圧濃縮した。得られた残留物をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、ヨウ化メチル（１．７４ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ、７６３．１６μＬ、１３０．１６ｅｑ）と炭酸カリウム（１３．０２ｍｇ、９４．１８μｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、１５℃でさらに１時間攪拌し、減圧濃縮して、化合物１＿１１を得た。
【０１１３】
工程１１：化合物１＿１１（９０ｍｇ、９４．２３μｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液にＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ、２ｍＬ、２８６．６７ｅｑ）を加え、得られた混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。減圧濃縮した後、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＢｏｓｔｏｎＧｒｅｅｎＯＤＳ１５０×３０  ５ｕ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）−アセトニトリル］；アセトニトリル％：３％〜３０％、１０分）により精製して、化合物１を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．４２（ｂｒｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｂｒｓ，２Ｈ），７．１１（ｂｒｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．６９−４．４６（ｍ，３Ｈ），４．３７（ｂｒｓ，２Ｈ），４．１９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５８−３．５３（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｂｒｓ，２Ｈ），１．３９−１．２９（ｍ，３Ｈ），１．２８−１．１５（ｍ，３Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１２．７（Ｍ＋１）。
【実施例２】
【０１１４】
【化４４】
2021512866.tif 000057
【０１１５】
工程１：化合物１＿３（２．８０ｇ、１１．７０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のメタノール（３０．００ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２００ｍｇ、１０％）とＢｏｃ２Ｏ（３．８３ｇ、１７．５５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を窒素雰囲気下加えた。混合物を水素で３回置換し、水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）で３０℃で２時間撹拌した後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリコンクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜１／１（ｖ／ｖ））により精製して、化合物２＿１を得た。
【０１１６】
工程２：化合物２＿１（３．９０ｇ、１５．６４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を水酸化ナトリウム（４０．００ｍＬ、１Ｍ）溶液に加え、次に１，２−ジブロモエタン（４９．８０ｇ、２６５．０９ｍｍｏｌ、２０．００ｍＬ、１６．９５ｅｑ）と臭化テトラブチルアンモニウム（１００．８４ｍｇ、３１２．８０μｍｏｌ、０．０２ｅｑ）を加えた。混合物を９０℃で２時間撹拌した後、水（１０ｍＬ）に加え、５分間撹拌し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合併してから飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０−５０／１（ｖ／ｖ））により精製して、化合物２＿２を得た。
【０１１７】
工程３：化合物２＿２（３．００ｇ、８．４２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＤＭＦ（２０．００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．１１ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ、１．５２ｍＬ、１．３０ｅｑ）と２−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン（１．３７ｇ、８．４２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加えた。混合物を５０℃で１２時間撹拌し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜３／１（ｖ／ｖ））により精製して、化合物２＿３を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３９．３（Ｍ−９９）。
【０１１８】
工程４：化合物２＿３（９００．００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のエタノール（１５．００ｍＬ）溶液に、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（１２０．８９ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、１１７．３６μＬ、純度８５％、１．００ｅｑ）を加えた。混合物を４５℃で２時間撹拌し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、化合物２＿４を得た。
【０１１９】
工程５：化合物２＿４（５８０．３１ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）のジクロロメタン（３．００ｍＬ）およびメタノール（９．００ｍＬ）溶液に、中間体Ａ２（６５０．００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌した後、減圧濃縮し、次に希塩酸（４０ｍＬ、０．５Ｍ）を残留物に加え、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合併してから飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、化合物２＿５を得た。
【０１２０】
工程６：化合物２＿５（９４０．００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＤＭＦ（１０．００ｍＬ）溶液に、ＤＣＣ（５４８．８４ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、５３８．０８μＬ、２．００ｅｑ）とＨＯＢｔ（３５９．４２ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌した後、重炭酸ナトリウム（４４６．９３ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ、２０６．９１μｌ、４．００ｅｑ）および中間体Ａ１（３０７．５４ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）を加えた。混合物を１５℃で１１時間攪拌した後、減圧濃縮し、残留物を水（１０ｍＬ）に加え、５分間攪拌した後、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合併してから飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール＝３０／１−１０／１（ｖ／ｖ））により精製して、化合物２＿６を得た。
【０１２１】
工程７：化合物２＿６（５０．００ｍｇ、５５．７４μｍｏｌ、１．００ｅｑ）とギ酸（１ｍＬ）の混合物を４０℃で４０分間攪拌した後、残留物に酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（１ｍＬ）を加え、攪拌し洗浄した。分離により水層を得て、水層を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＢｏｓｔｏｎＧｒｅｅｎＯＤＳ１５０×３０  ５ｕ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）−アセトニトリル］；アセトニトリル％：１％〜３０％、１０分）により精製して、化合物２を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：８．３４（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．８０−４．７６（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｂｒｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２８−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．４７−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５５．３（Ｍ＋１）。
【実施例３】
【０１２２】
【化４５】
2021512866.tif 000058
【０１２３】
工程１：化合物２のトリフルオロ酢酸塩（２００．００ｍｇ、２９９．１２μｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１５４．６３ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、２０８．９６μＬ、４．０ｅｑ）と（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチレン）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１０２．１２ｍｇ、３２９．０３μｍｏｌ、１．１０ｅｑ）を加えた。混合物を４０℃で２時間撹拌し、減圧濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール＝６／１（ｖ／ｖ））により精製して、化合物３＿１を得た。
【０１２４】
工程２：化合物３＿１（９０．００ｍｇ、１１２．９４μｍｏｌ、１．００ｅｑ）のジクロロメタン（１．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（４．６２ｇ、４０．５２ｍｍｏｌ、３ｍＬ、３５８．７７ｅｑ）を加えた。混合物を１５℃で０．５時間撹拌し、次に減圧濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＢｏｓｔｏｎＧｒｅｅｎＯＤＳ１５０×３０  ５ｕ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）−アセトニトリル］；アセトニトリル％：５％〜３５％、１０分）により精製して、化合物３を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．４３（ｂｒｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｂｒｓ，４Ｈ），７．２１（ｂｒｓ，２Ｈ），７．０８（ｂｒｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｂｒｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｂｒｓ，２Ｈ），４．１８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５６（ｂｒｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｂｒｓ，２Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９７．２（Ｍ＋１）。
【実施例４】
【０１２５】
【化４６】
2021512866.tif 000059
【０１２６】
工程１：化合物１＿１（６ｇ、４１．３３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と１，３−ジオキソラン−２−オン（４．３７ｇ、４９．６０ｍｍｏｌ、３．３１ｍＬ、１．２ｅｑ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（６．２８ｇ、４５．４７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。混合物を窒素下１５０℃で１時間撹拌し、減圧濃縮してＤＭＦを留去し、残留物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×５）で抽出した。有機層を合併してから減圧濃縮して、化合物４＿１を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．１５（ｓ，１Ｈ），８．５２−８．２９（ｍ，１Ｈ），８．１８−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．０９（ｍ，２Ｈ），５．１６−４．８１（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９５−３．６６（ｍ，２Ｈ）。
【０１２７】
工程２：化合物４＿１（２ｇ、１０．５７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、ＢｎＢｒ（２．３５ｇ、１３．７４ｍｍｏｌ、１．６３ｍＬ、１．３ｅｑ）を加えた。混合物を６０℃で１２時間撹拌し、減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、２０分間撹拌した後、混合物をろ過し、固体を収集して化合物４＿２を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．０４（ｓ，１Ｈ），８．７５−８．６７（ｍ，１Ｈ），８．４４−８．４０（ｍ，１Ｈ），８．３６−８．３２（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｓ，３Ｈ），５．８９（ｓ，２Ｈ），４．３６−４．２４（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．７８（ｍ，２Ｈ）。
【０１２８】
工程３：０℃で化合物４＿２（３．１７ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（９９８．６４ｍｇ、２６．４０ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を加えた。混合物を１５℃で２時間撹拌し、水（１０ｍｌ）でクエンチし、減圧濃縮して溶媒を留去し、残留物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合併して減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１−１／２（ｖ／ｖ））により精製して、化合物４＿３を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．４８−７．２６（ｍ，５Ｈ），６．９６−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．６９−６．６７（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），２．９３−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．７２（ｍ，２Ｈ）。
【０１２９】
工程４：化合物４＿３（２ｇ、７．０６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液にＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１．８２ｇ、５１．９３ｍｍｏｌ、２ｍＬ、純度３６％、７．３６ｅｑ）を加え、窒素下Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１００ｍｇ、１０％）を加えた。得られた混合物を水素で３回置換し、水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下５０℃で１２時間攪拌し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して化合物４＿４を得た。
【０１３０】
工程５：化合物４＿４（６００ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（８０２．５８ｍｇ、６．２１ｍｍｏｌ、１．０８ｍＬ、２ｅｑ）と中間体Ａ４（１．１４ｇ、３．１０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加えた。混合物を９０℃で１２時間撹拌し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１〜０／１（ｖ／ｖ））により精製して、化合物４＿５を得た。
【０１３１】
工程６：化合物４＿５（７４０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、２−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン（２２５．０７ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＰＰｈ３（４３４．２５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＡＤ（３３４．７８ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、３２１．９０μＬ、１．２ｅｑ）を加えた。混合物を窒素下１５℃で１２時間撹拌し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール＝１００／１−１０／１（ｖ／ｖ））により精製して、化合物４−６を得た。
【０１３２】
工程７：化合物４＿６（５００ｍｇ、７８４．０４μｍｏｌ、１ｅｑ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（３９．２５ｍｇ、７８４．０４μｍｏｌ、３８．１１μＬ）を加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物を希塩酸（１０ｍＬ、０．５Ｍ）で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。水層を飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨを８〜９に調整した後、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合併し、減圧濃縮して、化合物４＿７を得た。
【０１３３】
工程８：化合物４＿７（１３０ｍｇ、１６０．５４μｍｏｌ、１ｅｑ）をエタノール（３ｍＬ）とジクロロメタン（１ｍＬ）の混合溶液に溶解し、中間体Ａ２（６６．５４ｍｇ、１６０．５４μｍｏｌ、１ｅｑ）を加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌し、減圧濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール＝１０／１（ｖ／ｖ））により精製して、化合物４＿８を得た。
【０１３４】
工程９：化合物４＿８（８０ｍｇ、８８．４９μｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液にＤＣＣ（３６．５１ｍｇ、１７６．９７μｍｏｌ、３５．８０μＬ、２ｅｑ）とＨＯＢｔ（２３．９１ｍｇ、１７６．９７ｕｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。混合物を３５℃で１時間攪拌した後、Ａ１（２２．３２ｍｇ、１０６．１８μｍｏｌ、１．２ｅｑ）と炭酸水素ナトリウム（２９．７３ｍｇ、３５３．９５μｍｏｌ、１３．７７μＬ、４ｅｑ）を加え、３５℃で１２時間攪拌した後、減圧濃縮した後、残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール＝８／１（ｖ／ｖ））により精製して、化合物４＿９を得た。
【０１３５】
工程１０：化合物４＿９（９０ｍｇ、７１．３２ｍｌ、１ｅｑ）をＨＣＯＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、４０℃で１時間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（ギ酸、カラム：ＢｏｓｔｏｎＧｒｅｅｎＯＤＳ１５０×３０  ５ｕ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）−アセトニトリル］；アセトニトリル％：１％〜２７％、１０分）により精製して、化合物４を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．３９（ｓ，２Ｈ），７．１５−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），４．４８−４．４２（ｍ，２Ｈ），４．４０−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．７６（ｍ，４Ｈ），１．８６−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５４（Ｍ＋１）。
【実施例５】
【０１３６】
【化４７】
2021512866.tif 000060
【０１３７】
工程１：化合物４＿１（１．６ｇ、８．４６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のアセトン（１６ｍＬ）とメタノール（１６ｍＬ）の混合溶液に、Ｎ−（３−ブロモプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０２ｇ、１２．６８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）およびヨウ化カリウム（２．８１ｇ、１６．９１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。混合物を７０℃で１２時間撹拌し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール＝５０／１〜２０／１（ｖ／ｖ））により精製して、化合物５＿１を得た。
【０１３８】
工程２：化合物５＿１（２．１ｇ、４．９１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、２−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン（９６１．９９ｍｇ、５．９０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、およびＰＰｈ３（１．５５ｇ、５．９０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に加え、次に０℃でＤＩＡＤ（１．１９ｇ、５．９０ｍｍｏｌ、１．１５ｍＬ、１．２ｅｑ）を加えた。混合物を１５℃で１８時間攪拌し、減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で洗浄して、化合物５＿２を得た。
【０１３９】
工程３：化合物５＿２（２．４ｇ、４．８７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液に、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（２８６．９７ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ、２７８．６２μＬ、純度８５％、１ｅｑ）を加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌し、水（２０ｍＬ）に加え、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧濃縮して化合物５＿３を得た。
【０１４０】
工程４：化合物５＿３（１ｇ、２．７６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（３１３．１５ｍｇ、８．２８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。混合物を１５℃で０．５時間撹拌し、次に水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を減圧濃縮してメタノールを留去した。残った水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合併してから飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、化合物５＿４を得た。
【０１４１】
工程５：化合物５＿４（６５０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（１ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）溶液に、中間体Ａ２（７３７．７７ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌し、減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で洗浄して、化合物５＿５を得た。
【０１４２】
工程６：化合物５＿５（６００ｍｇ、７８７．４８μｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（２１２．８１ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、２当量）とＤＣＣ（３２４．９６ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、３１８．５８μＬ、２ｅｑ）を加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌した後、反応混合物に重炭酸ナトリウム（２６４．６１ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ、１２２．５１μＬ、４当量）および中間体Ａ１（２４８．３０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、１５℃で１６時間撹拌した。さらに２５℃で１時間攪拌した後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０／１〜１０／１（ｖ／ｖ））により精製して、化合物５＿６を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９５４．８（Ｍ＋１）。
【０１４３】
工程７：化合物５＿６（３００ｍｇ、２８８．３０μｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液にヨウ化メチル（１．１９ｇ、８．３８ｍｍｏｌ、５２１．９３μＬ、２９．０８ｅｑ）と炭酸カリウム（３９．８４ｍｇ、２８８．３０μｍｏｌ、１ｅｑ）を加えた。混合物を１５℃で０．５時間撹拌し、減圧濃縮して、化合物５＿７を得た。
【０１４４】
工程８：化合物５＿７（３００ｍｇ、３０９．５５μｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液にＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ、２．００ｍＬ、８７．２６ｅｑ）を加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌し、減圧濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉＣ１８１５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）−アセトニトリル］；アセトニトリル％：１％〜１８％、１０分）化合物５を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．４４（ｂｒｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｂｒｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），４．３８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．１９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６２−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｂｒｓ，３Ｈ），３．０６（ｂｒｓ，２Ｈ），２．７２（ｂｒｓ，２Ｈ），１．９５（ｂｒｓ，２Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２６．５（Ｍ＋１）。
【実施例６】
【０１４５】
【化４８】
2021512866.tif 000061
【０１４６】
工程１：化合物５＿６（１００ｍｇ、９６．１０μｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液にＴＦＡ（２．５７ｇ、２２．５２ｍｍｏｌ、１．６７ｍＬ）を加え、混合物を１５℃で１時間撹拌した後、減圧濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉＣ１８１５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）−アセトニトリル］；アセトニトリル％：１％〜２５％、１０分）により精製して、化合物６を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｂｒｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１５−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｂｒｓ，４Ｈ），２．８８（ｂｒｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８２−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｂｒｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｂｒｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１２．５（Ｍ＋１）。
【実施例７】
【０１４７】
【化４９】
2021512866.tif 000062
【０１４８】
工程１：化合物６のギ酸塩（６０ｍｇ、９１．２２μｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２７．６９ｍｇ、２７３．６７μｍｏｌ、３８．０９μＬ、３ｅｑ）とＮ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ピラゾール−１−イル−メチレン］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８．３１ｍｇ、９１．２２ｕｍｏｌ、１ｅｑ）を加えた。混合物を４０℃で１２時間撹拌し、減圧濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール＝１０／１（ｖ／ｖ））により精製して、化合物７＿１を得た。
【０１４９】
工程２：化合物７＿１（７８ｍｇ、９１．３４μｍｏｌ、１ｅｑ）をギ酸（１．８３ｇ、３９．７６ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ、４３５．３１ｅｑ）に加え、混合物を４０℃で４０分間撹拌した後、減圧濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉＣ１８１５０×２５×１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）−アセトニトリル］；アセトニトリル％：１％−２５％、１０分）により精製して、化合物７を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．７３−６．６７（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｂｒｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｂｒｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２１−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｂｒｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５４．５（Ｍ＋１）。
【実施例８】
【０１５０】
【化５０】
2021512866.tif 000063
【０１５１】
工程１：化合物４＿１（０．５ｇ、２．６４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、２−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン（４７４．１９ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）とＰＰｈ３（７６２．４１ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。０℃で、ＤＩＡＤ（６４１．２１ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、６１６．５５μＬ、１．２ｅｑ）を上記混合物に滴下し、２０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物をろ過し、フィルターケーキを石油エーテル（５ｍＬ×３）で洗浄し、４５℃での真空乾燥により、化合物８＿１を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．１６（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，４Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６５−４．５５（ｍ，２Ｈ），４．５２−４．４２（ｍ，２Ｈ）。
【０１５２】
工程２：化合物８＿１（４．８ｇ、１４．３６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＭＦ（４５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２．１８ｇ、１５．７９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）とヨウ化メチル（２３．９７ｇ、１６８．８８ｍｍｏｌ、１０．５１ｍＬ、１１．７６ｅｑ）を加えた。得られた混合物を３０℃で１時間撹拌した後、反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、次に粗生成物を水（２０ｍＬ）で洗浄してろ過し、ろ液を減圧濃縮して化合物８＿２を得た。
【０１５３】
工程３：化合物８＿２（２．７ｇ、５．６７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（３１７．１８ｍｇ、５．３９ｍｍｏｌ、３０７．９５μＬ、純度８５％、０．９５ｅｑ）を加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌した後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して粗生成物を得、これをジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈してろ過し、ろ液を減圧濃縮して化合物８＿３を得た。
【０１５４】
工程４：化合物８＿３（０．９２ｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（３ｍＬ）とエタノール（９ｍＬ）に溶解した後、中間体Ａ２（９９１．４０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、０．９ｅｑ）を加えた。混合物を１０℃で１時間撹拌し、反応混合物をろ過し、フィルターケーキを収集し、乾燥して、化合物８＿４を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１５．４（Ｍ）。
【０１５５】
工程５：化合物８＿４（８７０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（４５２．４３ｍｇ、１１．９６ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を加えた。混合物を１５℃で０．５時間撹拌し、減圧濃縮し、こうして得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール＝２０／１−１０／１（ｖ／ｖ））により精製して、化合物８＿５を得た。
【０１５６】
工程６：化合物８＿５（４００ｍｇ、４７８．３４μｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＣＣ（１９７．３９ｍｇ、９５６．６８μｍｏｌ、１９３．５２μＬ、２ｅｑ）およびＨＯＢｔ（１２９．２７ｍｇ、９５６．６８μｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。混合物を４０℃で１時間撹拌した後、中間体Ａ３（１０３．４３ｍｇ、５７４．０１μｍｏｌ、１．２ｅｑ）と重炭酸ナトリウム（１６０．７４ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、７４．４１μｌ、４ｅｑ）を加え、混合物を４０℃で１２時間撹拌し、減圧濃縮し、残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合併してから減圧濃縮した後に得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール＝２０／１〜１／１（ｖ／ｖ））により精製して、化合物８＿６を得た。
【０１５７】
工程７：化合物８＿６（５０ｍｇ、６４．０３μｍｏｌ、１ｅｑ）をギ酸（１ｍＬ）に溶解し、混合物を４０℃で４０分間撹拌した後、減圧濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）（カラム：ＢｏｓｔｏｎＧｒｅｅｎＯＤＳ１５０×３０  ５ｕ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）−アセトニトリル］）、Ｂ％：１％〜３０％、１０分）により精製して化合物８を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．０８−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４３−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．３９−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．６８−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３９（Ｍ＋１）。
【実施例９】
【０１５８】
【化５１】
2021512866.tif 000064
【０１５９】
工程１：化合物８＿６（８０ｍｇ、１０２．４４μｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（２１．７２ｍｇ、２０４．８９ｕｍｏｌ、２ｅｑ）とヨウ化メチル（１．１９ｇ、８．３８ｍｍｏｌ、５２１．９３μＬ、８１．８４ｅｑ）を加えた。混合物を４０℃で２時間撹拌し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、化合物９＿１を得た。
【０１６０】
工程２：化合物９＿１（１００ｍｇ、１１０．２９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をギ酸（２ｍＬ）に加え、混合物を４０℃で４０分間攪拌した後、水（１０ｍＬ）で希釈して、ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で洗浄した。減圧濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）（カラム：ＢｏｓｔｏｎＧｒｅｅｎＯＤＳ１５０×３０  ５ｕ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）−アセトニトリル］；アセトニトリル％：１％〜２７％、１０分）により精製して、化合物９を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．１２−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．８９（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３９−４．３５（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．０５（ｍ，１０Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５３．３（Ｍ＋１）。
【実施例１０】
【０１６１】
【化５２】
2021512866.tif 000065
【０１６２】
工程１：化合物１０＿１（３ｇ、２０．６７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のエタノール（４０ｍＬ）溶液にＢｎＢｒ（４．６０ｇ、２６．８７ｍｍｏｌ、３．１９ｍＬ、１．３ｅｑ）を加えた。混合物を６０℃で１４時間撹拌し、減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で洗浄して、化合物１０＿２を得た。
【０１６３】
工程２：０℃で、化合物１０＿２（５ｇ、１５．８１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（２．０２ｇ、５３．３３ｍｍｏｌ、３．３７ｅｑ）を加えた。混合物を１５℃で２時間撹拌し、減圧濃縮した。、残留物を水（２０ｍＬ）に加え、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合併してから飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、化合物１０＿３を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．３７−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），２．７６−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．６３（ｍ，２Ｈ）。
【０１６４】
工程３：化合物１０＿３（３．３ｇ、１３．７９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（４．５１ｇ、２０．６８ｍｍｏｌ、４．７５ｍＬ、１．５ｅｑ）とＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．２ｇ、１０％）。懸濁液を窒素で３回置換してから、水素で３回置換し、次いで３０℃で水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下１４時間撹拌した。混合物をろ過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜５／１（ｖ／ｖ））により精製して、化合物１０＿４を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｂｒｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５５（ｂｒｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【０１６５】
工程４：化合物１０＿４（２．４ｇ、９．３４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．４２ｇ、１０．２８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）と１，３−ジオキソラン−２−オン（９８７．２９ｍｇ、１１．２１ｍｍｏｌ、７４７．９５μＬ、１．２ｅｑ）を加えた。混合物を１３５℃で４時間撹拌し、ろ過し、減圧濃縮し、残留物を水（２０ｍＬ）に加えた。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合併してから飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して化合物１０＿５を得た。
【０１６６】
工程５：化合物１０＿５（３ｇ、１０．２３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を塩化水素の酢酸エチル（１０．２３ｍｍｏｌ、３０ｍＬ、４Ｍ）溶液に加え、１０℃で２０分間攪拌した後、化合物を減圧濃縮して塩酸塩１０＿６を得た。
【０１６７】
工程６：化合物１０＿６の塩酸塩（２．３５ｇ、１０．２３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（５．２９ｇ、４０．９２ｍｍｏｌ、７．１３ｍＬ、４ｅｑ）とＮ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ピラゾール−１−イル−メチレン］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．１８ｇ、１０．２３ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。混合物を４０℃で３時間攪拌した後、減圧濃縮し、残留物を水（３０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合併してから飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜１／１（ｖ／ｖ））により精製して、化合物１０＿７を得た。
【０１６８】
工程７：化合物１０＿７（２ｇ、４．５３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、２−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン（８８６．９２ｍｇ、５．４４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）とＰＰｈ３（１．４３ｇ、５．４４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加え、次に、０℃でＤＩＡＤ（１．１０ｇ、５．４４ｍｍｏｌ、１．０６ｍＬ、１．２ｅｑ）を滴下した。混合物を１５℃で５時間撹拌し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜１／１（ｖ／ｖ））により精製して、化合物１０＿８を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８１．５（Ｍ＋１）。
【０１６９】
工程８：化合物１０＿８（１．８ｇ、２．３５ｍｍｏｌ、４０．９５μＬ、１ｅｑ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（１３８．２１ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、１３４．１９μＬ、純度８５％、１ｅｑ）を加えた。４５℃で０．５時間攪拌した後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合併してから飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、化合物１０＿９を得た。
【０１７０】
工程９：化合物１０＿９（０．８ｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のメタノール（９ｍＬ）およびジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、中間体Ａ２（７３５．９８ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加えた。混合物を１５℃で１０分間撹拌し、減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄して、化合物１０＿１０を得た。
【０１７１】
工程１０：化合物１０＿１０（４００ｍｇ、４７２．２６μｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（１２７．６２ｍｇ、９４４．５２μｍｏｌ、２ｅｑ）とＤＣＣ（１９４．８８ｍｇ、９４４．５２μｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌した後、重炭酸ナトリウム（１５８．７０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、７３．４７μＬ、４当量）および中間体Ａ１（１２９．０６ｍｇ、６１３．９４μｍｏｌ、１．３当量）を加えた。混合物を１５℃でさらに１２時間撹拌し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール＝２０／１〜１０／１（ｖ／ｖ））により精製し、、次に、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール＝１０／１（ｖ／ｖ））により精製して、化合物１０＿１１を得た。
【０１７２】
工程１１：化合物１０＿１１（２０ｍｇ、１３．１０μｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液にＴＦＡ（２．１０ｇ、１８．３９ｍｍｏｌ、１．３６ｍＬ、１４０３．５２ｅｑ）を加えた。混合物を１５℃で０．５時間撹拌し、減圧濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉＣ１８１５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）−アセトニトリル］；アセトニトリル％：５％〜３５％、１０分）により精製して、化合物１０を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．４３（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｂｒｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．６９（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｂｒｓ，２Ｈ），４．１６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６９−３．６２（ｍ，４Ｈ），２．８３（ｂｒｓ，２Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９７．４（Ｍ＋１）。
【実施例１１】
【０１７３】
【化５３】
2021512866.tif 000066
【０１７４】
工程１：化合物１１＿１（１０ｇ、５３．６９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とＢｒＣＮ（６．８２ｇ、６４．４３ｍｍｏｌ、４．７４ｍＬ、１．２ｅｑ）をアセトン（１００ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１１．１３ｇ、８０．５４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。窒素ガスで３回置換した後、１５℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、水層をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合併してから飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し減圧濃縮して、化合物１１＿２を得た。
【０１７５】
工程２：化合物１１＿２（２ｇ、９．４７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とピラゾール塩酸塩（９８９．９８ｍｇ、９．４７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に加え、窒素で３回置換した後、６５℃で４時間撹拌した。反応混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌し、ろ過して、化合物１１＿３の塩酸塩を得た。
【０１７６】
工程３：化合物１１＿３の塩酸塩（１．８ｇ、５．７０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）にトリエチルアミン（１．４４ｇ、１４．２５ｍｍｏｌ、１．９８ｍＬ、２．５ｅｑ）を加え、次に０℃でトリフルオロ酢酸無水物（１．８０ｇ、８．５５ｍｍｏｌ、１．１９ｍＬ、１．５ｅｑ）をゆっくりと加えた。混合物を１５℃で０．５時間撹拌し、希塩酸（２５ｍＬ、０．１Ｍ）でクエンチし、次にジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合併してから無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して化合物１１＿４を得た。
【０１７７】
工程４：化合物１１＿４（１．８５ｇ、４．９３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）と化合物４＿４（０．９５ｇ、４．９２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に加え、窒素ガスで３回置換し、混合物を１５℃で１．５時間撹拌した後、３０℃に加熱し、２．５時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）と希塩酸（１ｍＬ、０．５Ｍ）でクエンチし、次に酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、化合物１１＿５を得た。
【０１７８】
工程５：０℃で、化合物１１＿５（２．３ｇ、４．６０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と２−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン（８９９．５６ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（１．４５ｇ、５．５１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）とＤＩＡＤ（１．１２ｇ、５．５１ｍｍｏｌ、１．０７ｍＬ、１．２ｅｑ）を加えた。混合物を１５℃で２時間撹拌し、減圧濃縮してＴＨＦを留去し、残留物を水（３０ｍｌ）で希釈して酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合併してから無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、化合物１１＿６を得た。
【０１７９】
工程６：化合物１１＿６（１．５ｇ、２．３２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をエタノール（１０ｍＬ）とジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（１３６．８３ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、１３２．８５μＬ、純度８５％、１ｅｑ）を加えた。１５℃で０．５時間攪拌した後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物を水（１０ｍＬ）で希釈した後、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合併してから無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、化合物１１＿７を得た。
【０１８０】
工程７：化合物１１＿７（４００ｍｇ、７７５．９１μｍｏｌ、１．６１ｅｑ）と中間体Ａ２（２００ｍｇ、４８２．５４μｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（５ｍＬ）とエタノール（５ｍＬ）の混合溶液に加え、１５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を石油エーテル／酢酸エチル（１２ｍＬ、５／１）でスラリー化し、フィルターケーキをろ過により収集して、化合物１１＿８を得た。
【０１８１】
工程８：化合物１１＿８（５００ｍｇ、５４８．２５μｍｏｌ、１ｅｑ）と炭酸カリウム（１５１．５４ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）をメタノール（５ｍＬ）と水（０．１ｍＬ）の混合溶液に加え、窒素下、１５℃で２時間攪拌した後、減圧濃縮して、残留物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合併してから無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、残留物を石油エーテル／酢酸エチル（１５ｍＬ、２／１）で攪拌洗浄し、フィルターケーキをろ過して、化合物１１＿９を得た。
【０１８２】
工程９：化合物１１＿９（２００ｍｇ、２４５．１０μｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＤＣＣ（１０１．１４ｍｇ、４９０．２１μｍｏｌ、９９．１６μＬ、２ｅｑ）とＨＯＢｔ（６６．２４ｍｇ、４９０．２１μｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。混合物を１５℃で窒素下１時間撹拌し、次に中間体Ａ１（６６．９８ｍｇ、３１８．６４μｍｏｌ、１．３当量）および重炭酸ナトリウム（８２．３６ｍｇ、９８０．４２ｍｍｏｌ、３８．１３μＬ、４当量）を加え、混合して１１時間撹拌し、ろ過して、ろ液を減圧濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール＝１０／１（ｖ／ｖ））により精製して、化合物１１＿１０を得た。
【０１８３】
工程１０：０℃で、化合物１１＿１０（１００ｍｇ、９９．１９μｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で４０分間撹拌した後、反応混合物を石油エーテル／酢酸エチル（５ｍＬ、１／４）で希釈して沈殿物を形成し、固体をろ過により収集し、分取ＨＰＬＣ（ＦＡ、カラム：ＢｏｓｔｏｎＧｒｅｅｎＯＤＳ１５０×３０  ５ｕ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）−アセトニトリル］；アセトニトリル％：１％〜２７％、１０分）により精製して、化合物１１を得た。
【０１８４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．４３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｂｒｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｂｒｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６４−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｂｒｓ，４Ｈ），２．９９−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｂｒｓ，４Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ）。
【実施例１２】
【０１８５】
【化５４】
2021512866.tif 000067
【０１８６】
工程１：化合物１２＿１（２ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＢｒＣＮ（１．５９ｇ、１４．９８ｍｍｏｌ、１．１０ｍＬ、１．５ｅｑ）および酢酸ナトリウム（４．１０ｇ、４９．９３ｍｍｏｌ、５ｅｑ）をエタノール（２０ｍＬ）に加え、混合物を室温（１０−１５℃）で２時間攪拌した後、減圧下溶媒を留去し、反応混合物に水（２０ｍｌ）を加えた。得られた混合物を酢酸エチル（１５ｍｌ×２）で抽出し、有機層を合併してから飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、化合物１２＿２を得た。
【０１８７】
工程２：化合物１２＿２（２．３ｇ、１０．２１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、１Ｈ−ピラゾール塩酸塩（７６４．５２ｍｇ、１１．２３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に加え、窒素で３回置換した後、混合物を７０℃で１．５時間、窒素ガス保護下で攪拌した。室温に冷却した後、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３０ｍｌ）を加えた。混合物をろ過し、フィルターケーキをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２０ｍｌ）で洗浄して、化合物１２＿３の塩酸塩を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９４．２（Ｍ＋１）。
【０１８８】
工程３：化合物１２＿３の塩酸塩（１．８ｇ、５．４６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とトリエチルアミン（１．３８ｇ、１３．６４ｍｍｏｌ、１．９０ｍＬ、２．５ｅｑ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に加え、次に０℃で無水トリフルオロ酢酸（１．７２ｇ、８．１９ｍｍｏｌ、１．１４ｍＬ、１．５ｅｑ）を加えた。反応液を室温（１０〜１５℃）で２時間攪拌した後、ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、希塩酸（５ｍｌ、０．５Ｍ）、水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、溶媒を減圧下留去して、化合物１２＿４を得た。
【０１８９】
工程４：化合物１２＿４（２．１ｇ、５．３９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、化合物４＿４（１．３５ｇ、７．０１ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を加え、窒素で３回置換した。混合物を室温で窒素下保護の状態で１時間攪拌した後、３０℃で２４時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化ナトリウム（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（３０ｍｌ×２）で抽出した。有機層を合併してから飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル／メタノール＝３／１／０〜０／１０／１（ｖ／ｖ））により精製して、化合物１２＿５を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１５．４（Ｍ＋１）。
【０１９０】
工程５：化合物１２＿５（２．０５ｇ、３．５０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、２−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン（６８４．８１ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）およびＰＰｈ３（１．８４ｇ、７．００ｍｍｏｌ、２ｅｑ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）にＤＩＡＤ（１．０６ｇ、５．２５ｍｍｏｌ、１．０２ｍＬ、１．５ｅｑ）を加えた。反応物を室温（１０〜１５℃）で１２時間撹拌し、溶媒を減圧下留去し、水（２０ｍＬ）を反応混合物に加えた。得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ×２）で抽出し、有機層を合併してから飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下留去して、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１〜１／０（ｖ／ｖ））により精製して、化合物１２＿６を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６０．４（Ｍ＋１）。
【０１９１】
工程６：化合物１２＿６（４ｇ、２．８５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）とエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（１６７．８５ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、１６２．９６μＬ、純度８５％、１ｅｑ）を加えた。反応物を室温で２時間（１０〜１５℃）撹拌し、次にろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、得られた残留物にジクロロメタン（１０ｍｌ）を加え、再びろ過した。ろ液を水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、化合物１２＿７を得た。
【０１９２】
工程７：化合物１２＿７（１ｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（５ｍＬ）とエタノール（１５ｍＬ）に溶解し、中間体Ａ２（３９１．３５ｍｇ、９４４．１９μｍｏｌ、０．５ｅｑ）を加え、反応を室温（１５〜２０℃）で３時間攪拌した後、減圧濃縮し、残留物を石油エーテル／酢酸エチル（３０ｍｌ、２：１）で攪拌し、２回洗浄して、化合物１２＿８を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９２６．５（Ｍ＋１）。
【０１９３】
工程８：化合物１２＿８（６４０ｍｇ、４８７．２５μｍｏｌ、１ｅｑ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２０２．０２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加え、混合物を３０℃で１５時間撹拌した後、減圧濃縮し、残留物をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して化合物１２＿９を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８３０．５（Ｍ＋１）。
【０１９４】
工程９：化合物１２＿９（２１０ｍｇ、２０２．４１μｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＤＣＣ（８３．５２ｍｇ、４０４．８２μｍｏｌ、８１．８９μＬ、２ｅｑ）とＨＯＢｔ（５４．７０ｍｇ、４０４．８２μｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。反応混合物を室温（１０〜１５℃）で１時間撹拌した後、中間体Ａ１（６３．８２ｍｇ、３０３．６１ｍｏｌ、１．５当量）および重炭酸ナトリウム（６８．０１ｍｇ、８０９．６４ｍｏｌ、３１．４９μＬ、４当量）を加えた。反応物を３０℃で１２時間撹拌し、ろ過し、溶媒を減圧下留去し、残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール＝１０／１（ｖ／ｖ））により精製して、化合物１２＿１０を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０２２．６（Ｍ＋１）。
【０１９５】
工程１０：化合物１２＿１０（６４ｍｇ、６２．６１μｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、−１５℃で０．５時間撹拌し、次に０℃に昇温して０．５時間撹拌した。次に、酢酸エチル／石油エーテル（１０ｍｌ、４：１）を反応混合物に加えて、白色の固形物を生成した。ろ過した後、白色の固形物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＢｏｓｔｏｎＧｒｅｅｎＯＤＳ１５０×３０  ５ｕ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）−アセトニトリル］；アセトニトリル％：１％〜２８％、１０分）により精製して、化合物１２を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８０．３（Ｍ＋１）；
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：８．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０９（ｂｒｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｂｒｓ，２Ｈ），４．３６（ｂｒｓ，２Ｈ），４．１６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．２３（ｂｒｓ，２Ｈ），２．８７（ｂｒｓ，２Ｈ），２．７６（ｂｒｓ，２Ｈ），２．６７（ｂｒｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９１（ｂｒｓ，２Ｈ），１．６７（ｂｒｓ，２Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ）。
【実施例１３】
【０１９６】
【化５５】
2021512866.tif 000068
【０１９７】
工程１：化合物１３＿１（２９ｇ、１２８．３０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、ＢＨ３・ＳＭｅ２（１０Ｍ、３８．４９ｍＬ、３ｅｑ）を加えた。混合物を８０℃で１２時間反応させ、次に０℃に冷却し、メタノール（１００ｍＬ）でクエンチした。次に希塩酸（９０ｍＬ、１Ｍ）を加え、８０℃で１時間撹拌し、減圧濃縮して溶媒を留去した。残留物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出した。次に、水層を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ）でｐＨ＝１０〜１１に調整し、得られた水層を酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合併してから無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、化合物１３＿２を得た。
【０１９８】
工程２：化合物１３＿２（６ｇ、３０．２９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液にＢｏｃ２Ｏ（６．６１ｇ、３０．２９ｍｍｏｌ、６．９６ｍＬ、１ｅｑ）とトリエチルアミン（６．１３ｇ、６０．５９ｍｍｏｌ、８．４３ｍＬ、２ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌し、減圧濃縮して溶媒を留去した。残留物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合併して減圧濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜１０／１（ｖ／ｖ））により精製して、化合物１３＿３を得た。
【０１９９】
工程３：化合物１３＿３（９ｇ、３０．１８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビス（１，３，２−ジオキサボロラン）（１５．３３ｇ、６０．３７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）のＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（２．４６ｇ、３．０２ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）と酢酸カリウム（１１．８５ｇ、１２０．７３ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加えた。混合物を窒素ガスで３回置換した後、９０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合併してからろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜２０／１（ｖ／ｖ））により精製して、化合物１３＿４を得た。
【０２００】
工程４：化合物１３＿４（１１ｇ、３１．８６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液にＨ２Ｏ２（８６．６９ｇ、７６４．６９ｍｍｏｌ、７３．４７ｍＬ、３０％純度、２４ｅｑ）と酢酸（９．９５ｇ、１６５．６８ｍｍｏｌ、９．４８ｍＬ、５．２ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌し、飽和炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合併し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１５／１〜７／１（ｖ／ｖ））により精製して、化合物１３＿５を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８０（Ｍ−５６＋１）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．０９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．６５（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｂｒｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０２０１】
工程５：化合物１３＿５（２．２５ｇ、２５．５０ｍｍｏｌ、１．７０ｍＬ、１．５ｅｑ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２．５８ｇ、１８．７０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）と１，３−ジオキソラン−２−オン（４ｇ、１７．００ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加えた。混合物を１５０℃で１時間攪拌した後、減圧濃縮し、残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合併し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝７／１〜３／１（ｖ／ｖ））により精製して、化合物１３＿６を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．９，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．４６（ｍ，５Ｈ），３．９９−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０２０２】
工程６：化合物１３＿６（１．２ｇ、４．３０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にＴＦＡ（６．１６ｇ、５４．０２ｍｍｏｌ、４ｍＬ、１２．５８ｅｑ）を加えた。混合物を１０℃で１時間撹拌し、減圧濃縮した。残留物をメタノール（５ｍＬ）で希釈し、−１０℃で塩化水素の酢酸エチル溶液（４Ｍ、１５ｍＬ）に１０分間をかけて滴下し、次いでろ過し、フィルターケーキを収集して乾燥し、メタノール（１０ｍＬ）と炭酸カリウム（１．１９ｇ、８．５９ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の混合物に加え、１５℃で２時間反応させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、化合物１３＿７を得た。
【０２０３】
工程７：化合物１３＿７（０．３ｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と中間体Ａ５（６０８．２１ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、混合物を１０℃で０．５時間攪拌した後、水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合併してから飽和塩化ナトリウム（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１〜２０／１（ｖ／ｖ））により精製して、化合物１３＿８を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７５．３（Ｍ＋１）。
【０２０４】
工程８：２−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン（１０４．５２ｍｇ、６４０．７１μｍｏｌ、０．９５ｅｑ）と化合物１３＿８（３２０ｍｇ、６７４．４３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＰＰｈ３（２１２．２７ｍｇ、８０９．３２μｍｏｌ、１．２ｅｑ）およびＤＩＡＤ（１６３．６５ｍｇ、８０９．３２μｍｏｌ、１５７．３６μＬ、１．２ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で０．５時間撹拌し、減圧濃縮して溶媒を留去し、残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合併した後、溶媒を減圧濃縮して溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２／１〜１／３（ｖ／ｖ））により精製して、化合物１３＿９を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２０．３（Ｍ＋１）。
【０２０５】
工程９：化合物１３＿９（０．４ｇ、６４５．５９μｍｏｌ、１ｅｑ）のエタノール（５ｍＬ）およびジクロロメタン（１ｍＬ）の溶液に、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（４１．８２ｍｇ、７１０．１５μｍｏｌ、４０．６１μｌ、８５％純度、１．１ｅｑ）を加えた。混合物を１５℃で１０分間攪拌した後、水（２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合併し、ろ過し、減圧濃縮して、化合物１３＿１０を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９０．３（Ｍ＋１）。
【０２０６】
工程１０：中間体Ａ２（２０３．２２ｍｇ、４９０．３１μｍｏｌ、０．８ｅｑ）のジクロロメタン（２ｍＬ）とエタノール（５ｍＬ）の溶液に、化合物１３＿１０（０．３ｇ、６１２．８９μｍｏｌ、１ｅｑ）を加えた。混合物を１５℃で１０分間撹拌し、次に減圧濃縮して、化合物１３＿１１を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８８６．４（Ｍ＋１）。
【０２０７】
工程１１：化合物１３＿１１（０．５ｇ、５６４．３７μｍｏｌ、１ｅｑ）のメタノール（５ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１５６．００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、混合物を１５℃で２４時間攪拌した。次に希塩酸（２０ｍＬ、０．１Ｍ）で希釈し、混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合併し、飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１〜０／１（ｖ／ｖ））により精製して、化合物１３＿１２を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７９０．４（Ｍ＋１）。
【０２０８】
工程１２：化合物１３＿１２（０．３ｇ、３７９．７７μｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（１０２．６３ｍｇ、７５９．５５μｍｏｌ、２ｅｑ）とＤＣＣ（１５６．７２ｍｇ、７５９．５５μｍｏｌ、１５３．６４μＬ、２ｅｑ）を加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌した後、中間体Ａ１（１０３．７８ｍｇ、４９３．７１ｍｏｌ、１．３当量）および重炭酸ナトリウム（１２７．６２ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、５９．０８μＬ、４当量）を加えた。得られた混合物を１５℃で１１．５時間撹拌した後、ろ過し、減圧濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８／１（ｖ／ｖ））により精製して、化合物１３＿１３を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９８３．６（Ｍ＋１）
【０２０９】
工程１３：化合物１３＿１３（１８０ｍｇ、１８３．２７μｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１ｍＬ、７３．６９ｅｑ）を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌した後、反応混合物を石油エーテル／酢酸エチル（１０ｍＬ、１／１）で希釈し、減圧下ろ過し、フィルターケーキを乾燥し、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：ＢｏｓｔｏｎＧｒｅｅｎＯＤＳ１５０×３０  ５ｕ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）−アセトニトリル］；アセトニトリル％：２％〜３２％、１０分）により精製して、化合物１３を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：８．３４（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０６−６．８９（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．７６−４．５７（ｍ，５Ｈ），４．３８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．２０−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｂｒｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｂｒｓ，２Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４０．４（Ｍ＋１）。
【実施例１４】
【０２１０】
【化５６】
2021512866.tif 000069
【０２１１】
工程１：化合物６のトリフルオロ酢酸（１００ｍｇ、１１３．４１μｍｏｌ、１ｅｑ）、ホルムイミド酸エチル（１２．４２ｍｇ、１１３．４１μｍｏｌ、１ｅｑ、ＨＣｌ）およびトリエチルアミン（３４．４３ｍｇ、３４０．２２μｍｏｌ、４７．３６μＬ、３ｅｑ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、混合物を１５℃で２４時間反応させた。ろ過した後、ろ液を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ、カラム：ＢｏｓｔｏｎＧｒｅｅｎＯＤＳ１５０×３０  ５ｕ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）−アセトニトリル］；アセトニトリル％：３％〜３３％、１０分）により精製して、化合物１４を得た。
。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．４４（ｂｒｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｂｒｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｂｒｓ，２Ｈ），４．３６（ｂｒｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｂｒｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３０（ｂｒｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｂｒｓ，２Ｈ），１．７９（ｂｒｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８１．４（Ｍ＋１）。
【実施例１５】
【０２１２】
【化５７】
2021512866.tif 000070
【０２１３】
工程１：化合物６（１００ｍｇ、１１３．４１μｍｏｌ、１ｅｑ、２ＴＦＡ）、ホルムアルデヒド溶液（９．２０ｍｇ、１１３．４１μｍｏｌ、８．４４μＬ、１ｅｑ）および無水硫酸ナトリウム（８０．５４ｍｇ、５６７．０４μｍｏｌ、５７．５３μＬ、５ｅｑ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に加え、１５℃で１時間撹拌した後、次にＮａＢＨ３（ＣＮ）（１４．２５ｍｇ、２２６．８２ｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を１５℃でさらに１１時間撹拌した後、ろ過し、ろ液を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ、カラム：ＢｏｓｔｏｎＧｒｅｅｎＯＤＳ１５０×３０  ５ｕ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）−アセトニトリル］；アセトニトリル％：２％〜３２％、１０分）により精製して、化合物１５を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．４２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｂｒｓ，３Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｂｒｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｂｒｓ，２Ｈ），４．１８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５５（ｂｒｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｂｒｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｂｒｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３７−２．３２（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），１．７５−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８２．４（Ｍ＋１）。
【実施例１６】
【０２１４】
【化５８】
2021512866.tif 000071
【０２１５】
工程１：１６＿１（２ｇ、１２．４８ｍｍｏｌ、１．９６ｍＬ、１ｅｑ）、ＢｒＣＮ（１．９８ｇ、１８．７２ｍｍｏｌ、１．３８ｍＬ、１．５ｅｑ）とＮａＯＡｃ（５．１２ｇ、６２．４２ｍｍｏｌ、５ｅｑ）をエタノール（２０ｍＬ）に加え、混合物を窒素ガスで３回置換した後、混合物を１０〜１５℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮して除去し、反応混合物に水（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合併してからブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、化合物１６＿２を得た。
【０２１６】
工程２：化合物１６＿２（２．３ｇ、１２．４２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、ピラゾール塩酸塩（１．３０ｇ、１２．４２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加えた。混合物を７０℃で１２時間撹拌し、減圧濃縮して、化合物１６＿３の塩酸塩を得た。
【０２１７】
工程３：化合物１６＿３の塩酸塩（１ｇ、３．９５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、無水トリフルオロ酢酸（８２９．１８ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ、５４９．１２μＬ、１ｅｑ）とトリエチルアミン（７９８．９７ｍｇ、７．９０ｍｍｏｌ、１．１０ｍＬ、２ｅｑ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、希塩酸（１０ｍＬ、１Ｍ）でクエンチし、次にジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合併してから飽和塩化ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、化合物１６＿４を得た。
【０２１８】
工程４：化合物１６＿４（５００ｍｇ、３０６．８９μｍｏｌ、１当量）および化合物４＿４（５９．３０ｍｇ、３０６．８９μｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、混合物を３０℃で２時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）に加え、５分間撹拌し、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合併してから飽和塩化ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、化合物１６＿５を得た。
【０２１９】
工程５：化合物１６＿５（０．４ｇ、８４３．０４μｍｏｌ、１ｅｑ）、２−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン（１６５．０３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、およびＰＰｈ３（２６５．３４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に加え、ＤＩＡＤ（２０４．５６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１９６．７０μＬ、１．２ｅｑ）を０℃で加えた。混合物を１５℃で３時間撹拌し、減圧濃縮した後、残留物を水（２０ｍＬ）に加え、５分間撹拌し、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合併してから飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１〜０／１（ｖ／ｖ））により精製して、化合物１６＿６を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２０．３（Ｍ＋１）。
【０２２０】
工程６：化合物１６＿６（２００ｍｇ、３２２．８０μｍｏｌ、１ｅｑ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（１９．０１ｍｇ、３２２．８０μｍｏｌ、１８．４６μＬ、純度８５％、１ｅｑ）を加えた。２０℃で１時間攪拌した後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合併してから飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、化合物１６＿７を得た。
【０２２１】
工程７：化合物１６＿７（１２０ｍｇ、２４５．１５μｍｏｌ、１ｅｑ）のメタノール（３ｍＬ）およびジクロロメタン（１ｍＬ）の溶液に、中間体Ａ２（１０１．６１ｍｇ、２４５．１５μｍｏｌ、１ｅｑ）を加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌し、減圧濃縮して、化合物１６＿８を得た。
【０２２２】
工程８：化合物１６＿８（２００ｍｇ、２２５．７５μｍｏｌ、１ｅｑ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（７８．００ｍｇ、５６４．３７μｍｏｌ、２．５ｅｑ）を加えた。混合物を１５℃で１４時間撹拌した後、残留物を水（１０ｍＬ）に加え、５分間撹拌した後、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合併してから飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物を（２０ｍＬ×３、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で洗浄し、ろ過し、フィルターケーキを収集して、化合物１６＿９を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７９０．５（Ｍ＋１）。
【０２２３】
工程９：化合物１６＿９（８０ｍｇ、１０１．２７μｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＤＣＣ（４１．７９ｍｇ、２０２．５５μｍｏｌ、４０．９７μＬ、２ｅｑ）とＨＯＢｔ（２７．３７ｍｇ、２０２．５５μｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。混合物を１５℃で３０分間撹拌し、次に重炭酸ナトリウム（３４．０３ｍｇ、４０５．０９μｍｏｌ、１５．７５μＬ、４当量）および中間体Ａ１（３１．９３ｍｇ、１５１．９１μｍｏｌ、１．５当量）を加えた。１５℃で１１．５時間攪拌した後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により精製して、化合物１６＿１０を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９８２．６（Ｍ＋１）。
【０２２４】
工程１０：−１５℃で、化合物１６＿１０（３０ｍｇ、３０．５５μｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１ｍＬ、４４２．１６ｅｑ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、減圧濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＢｏｓｔｏｎＧｒｅｅｎＯＤＳ１５０×３０  ５ｕ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）−ＡＣＮ］；Ｂ％：８％〜３８％、１０分）により精製して、化合物１６を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．３６（ｓ，３Ｈ），７．１０（ｂｒｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｂｒｓ，２Ｈ），４．８８−４．８７（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｓ，４Ｈ），３．５９−３．４８（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｂｒｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９８−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．３９（Ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ））；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４０．４（Ｍ＋１）。
【実施例１７】
【０２２５】
【化５９】
2021512866.tif 000072
【０２２６】
工程１：化合物Ａ６（１．６ｇ、３．０７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．２４ｇ、１２．２９ｍｍｏｌ、１．７１ｍＬ、４ｅｑ）と１３＿７トリフルオロ酢酸（９０１．３３ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ、１当量）を加え、得られた混合物を４５℃で１２時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した後、水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合併してから減圧濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２／１〜０／１）により精製して、化合物１７＿１を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３２．４（Ｍ＋１）。
【０２２７】
工程２：化合物１７＿１（３７０ｍｇ、５８５．７４μｍｏｌ、１ｅｑ）と２−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン（９５．５５ｍｇ、５８５．７４ｕｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（１９９．７２ｍｇ、７６１．４６μｍｏｌ、１．３ｅｑ）を加えた後、ＤＩＡＤ（１５３．９７ｍｇ、７６１．４６μｍｏｌ、１４８．０５μＬ、１．３ｅｑ）を０℃で滴下した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌し、減圧濃縮して溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１〜２／１）により精製して、化合物１７＿２を得た。
【０２２８】
工程３：２５℃で、化合物１７＿２（７００ｍｇ、９０１．１４μｍｏｌ、１ｅｑ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液にＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（５８．３８ｍｇ、９９１．２５μｍｏｌ、５６．６８μＬ、８５％純度、１．１ｅｑ）を加え、１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して溶媒を留去し、残留物を水（４０ｍＬ）で希釈した後、ＤＣＭ（４０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合併し、減圧濃縮して、化合物１７＿３を得た。
【０２２９】
工程４：化合物１７＿３（４００ｍｇ、６１８．５３μｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）とＤＣＭ（３ｍＬ）の混合溶液に、中間体Ａ２（２５６．３６ｍｇ、６１８．５３μｍｏｌ、１ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０／１〜１０／１）により精製して、化合物１７＿４を得た。
【０２３０】
工程５：化合物１７＿４（３５０ｍｇ、３３５．５２μｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２３１．８５ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を加えた。４０℃で１４時間攪拌した後、減圧濃縮し、残留物を水（２０ｍＬ）に加え、５分攪拌した。水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合併してから飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、化合物１７＿５を得た。
【０２３１】
工程６：化合物１７＿５（３００ｍｇ、３１６．７４μｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（７９．９５ｍｇ、６３３．４８μｍｏｌ、９８．０９μＬ、２ｅｑ）とＨＯＢｔ（８５．６０ｍｇ、６３３．４８μｍｏｌ、２ｅｑ）を加えて。混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次に中間体Ａ１（８６．５６ｍｇ、４１１．７６μｍｏｌ、１．３当量）およびＮａＨＣＯ３（１０６．４３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、４当量）を混合物に加えた。２５℃で１２時間攪拌した後、水（１０ｍＬ）に加え、５分間攪拌し、ろ過してフィルターケーキを収集し、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により精製して、化合物１７＿６を得た。。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１１３９．７（Ｍ＋１）。
【０２３２】
工程７：０℃で、化合物１７＿６（８０ｍｇ、６４．８４μｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１ｍＬ、２０８．２８ｅｑ）を加え、３０分間攪拌し、次に石油エーテル／酢酸エチル（１０ｍＬ、１／２）の混合溶液を上記反応溶液に加え、５分間撹拌し、ろ過してフィルターケーキを収集し、これを分取ＨＰＬＣカラム（ＢｏｓｔｏｎＧｒｅｅｎＯＤＳ１５０×３０×５μｍ；流動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−アセトニトリル］；アセトニトリル％：１％〜２７％、１０分）により精製して、化合物１７を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．９０（ｍ，２Ｈ），４．８６（ｂｒｓ，４Ｈ），４．５６（ｂｒｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），３．０５−２．８６（ｍ，４Ｈ），２．０８−１．９１（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９７．４（Ｍ＋１）。
【実施例１８】
【０２３３】
【化６０】
2021512866.tif 000073
【０２３４】
工程１：室温で、化合物１３＿１２（５００ｍｇ、６３．９６μｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（１７１．０５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）とＤＩＣ（１５９．７６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１９６．０２μＬ、２ｅｑ）を加えた。混合物を該温度で６０分間撹拌し、次に中間体Ａ３（１４８．２６ｍｇ、８２２．８５μｍｏｌ、１．３当量）およびＮａＨＣＯ３（２１２．７０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。得られた混合物を室温で１１時間攪拌した後、水（５０ｍＬ）で希釈し、減圧ろ過してフィルターケーキを収集し、乾燥して、化合物１８＿１を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９５２．４（Ｍ＋１）。
【０２３５】
工程２：０℃で、化合物１８＿１（４５０ｍｇ、４７２．６４μｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（５ｍＬ）に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を加え、得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、溶媒を減圧留去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ボストンｐＨ−ｌｅｘ１５０×２５×１０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；アセトニトリル％：１５％〜２９％、８分）により精製して、化合物１８を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：７．２６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｂｒｓ，２Ｈ），４．６３（ｂｒｓ，２Ｈ），４．４０（ｂｒｄｄ，Ｊ＝３．２，１３．２Ｈｚ，３Ｈ），４．２３（ｂｒｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｂｒｄｄ，Ｊ＝２．７，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｂｒｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｂｒｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８６−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１０．４（Ｍ）。
【実施例１９】
【０２３６】
【化６１】
2021512866.tif 000074
【０２３７】
工程１：中間体Ａ７（４．５１ｇ、１１．５９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（５．８７ｇ、５７．９７ｍｍｏｌ、８．０７ｍＬ、５ｅｑ）と化合物１３＿７のトリフルオロ酢酸塩（３．４ｇ、１１．５９ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。混合物を４５℃で１２時間撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合併し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１／０〜２０／１）により精製して、化合物１９＿１を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０１．３（Ｍ＋１）。
【０２３８】
工程２：化合物１９＿１（１．２ｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と２−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン（３９１．１１ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、それぞれＰＰｈ３（６９１．７３ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）およびＤＩＡＤ（５３３．２９ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、５１２．７７μＬ、１．１ｅｑ）を加えた。混合物を０℃で４時間攪拌した後、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合併し、減圧濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１〜１／３）により精製して、化合物１９＿２を得た。
【０２３９】
工程３：化合物１９＿２（８７０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（８７．３０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、８４．７６μＬ、純度８５％、１．１ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で１０分間撹拌した後、減圧濃縮し、残留物を水（３０ｍＬ）で希釈した後、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合併し、減圧濃縮して、化合物１９＿３を得た。
【０２４０】
工程４：化合物１９＿３（５００ｍｇ、９６９．８９μｍｏｌ、１ｅｑ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）の混合溶液に、中間体Ａ２（４０１．９９ｍｇ、９６９．８９μｍｏｌ、１ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、減圧濃縮し、残留物を石油エーテル／酢酸エチル（５０ｍＬ、１／５）で撹拌しながら洗浄した後、ろ過し、フィルターケーキを収集し、乾燥して、化合物１９＿４を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９１２．２（Ｍ＋１）。
【０２４１】
工程５：化合物１９＿４（６５０ｍｇ、７１２．７３μｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（９８５．０４ｍｇ、７．１３ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を加えた。反応溶液を５０℃で１２時間撹拌し、減圧濃縮し、残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、希塩酸（１０％）でｐＨ＝５に調整した。水層をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合併した有機相を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル／石油エーテル（３０ｍＬ、３／１）で攪拌しながら洗浄して、化合物１９＿５を得た。
【０２４２】
工程６：化合物１９＿５（４００ｍｇ、４９０．２１μｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＤＩＣ（１２３．７３ｍｇ、９８０．４２μｍｏｌ、１５１．８１μＬ、２ｅｑ）とＨＯＢｔ（１３２．４８ｍｇ、９８０．４２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。混合物を室温（２０〜３０℃）で３０分間撹拌した後、中間体Ａ１（１２３．６６ｍｇ、５８８．２５ｕｍｏｌ、１．２ｅｑ）とＮａＨＣＯ３（１６４．７２ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加え、室温（２０〜３０℃）で５時間撹拌した。反応混合物に水（１０ｍＬ）を加えて５分間攪拌し、白色固体が析出した後、吸引ろ過し、フィルターケーキを収集し乾燥した後、酢酸エチル／石油エーテル（１０ｍＬ、２／１）で洗浄し、化合物１９＿６を得た。
【０２４３】
工程７：０℃で、化合物１９＿６（１３０ｍｇ、１２８．９５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応物を室温（２０〜３０℃）で３０分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加えて、白色の固体を沈殿させた。反応混合物をろ過した後、フィルターケーキを収集し、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉＣ１８１５０×２５×１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）−ＡＣＮ］；アセトニトリル％：１％〜１７％、８分）により精製して、化合物１９を得た。
【０２４４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：８．３７（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．８６（ｍ，３Ｈ），４．９９−４．８０（ｍ，４Ｈ），４．５０−４．２３（ｍ，５Ｈ），３．７６（ｂｒｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６９−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｂｒｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２０−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｂｒｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３２−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｂｒｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｂｒｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６６．５（Ｍ＋１）。
【実施例２０】
【０２４５】
【化６２】
2021512866.tif 000075
【０２４６】
工程１：化合物２０＿１（５ｇ、２３．３３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、ＢｒＣＮ（２．９７ｇ、２８．００ｍｍｏｌ、２．０６ｍＬ、１．２ｅｑ）とＡｃＯＮａ３．８３ｇ、４６．６６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。反応を室温（２０〜２５℃）で２時間撹拌した後、水（２００ｍＬ）を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合併してから無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１〜１／１）により精製して、化合物２０＿２を得た。
【０２４７】
工程２：化合物２０＿２（４．２ｇ、１７．５５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ピラゾール塩酸塩（１．８３ｇ、１７．５５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加えた。混合物を７０℃で１２時間撹拌した後、白色固体が生成した。反応物をろ過して、化合物２０＿３を得た。
【０２４８】
工程３：化合物２０＿３（３．２ｇ、９．３１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）にトリエチルアミン（１．４１ｇ、１３．９６ｍｍｏｌ、１．９４ｍＬ、１．５ｅｑ）を加え、次に混合物に無水トリフルオロ酢酸（１．７６ｇ、８．３８ｍｍｏｌ、１．１７ｍＬ、０．９ｅｑ）を加えた。反応溶液を室温（２０〜２５℃）で２時間攪拌した後、水（５０ｍｌ）に加え、得られた混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合併してから飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。、溶媒を減圧留去して、化合物２０＿４を得た。
【０２４９】
工程４：化合物１３＿７（３．２ｇ、１０．９１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）のトリフルオロ酢酸塩および化合物２０＿４（２．９３ｇ、７．２８ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）にトリエチルアミン（３．６８ｇ、３６．３８ｍｍｏｌ、５．０６ｍＬ、５ｅｑ）を加えた。反応を４５℃で１２時間撹拌した後、水（２００ｍＬ）に加え、フィルターケーキを吸引ろ過で収集し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝４／１〜０／１）により精製して、化合物２０＿５を得た。
【０２５０】
工程５：０℃で化合物２０＿５（０．７８０ｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、２−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン（２１７．６２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＰＰｈ３（４１９．８７ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にＤＩＡＤ（５３９．５０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、５１８．７５μＬ、２ｅｑ）を滴下した。反応物を室温（２０〜３０℃）で１２時間撹拌し、減圧濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜０／１）により精製して、化合物２０＿６を得た。
【０２５１】
工程６：化合物２０＿６（７３０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）の混合溶液に、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（５９．３１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、５７．５８μＬ、８５％純度、１ｅｑ）を加えた。反応物を室温（２０〜３０℃）で１時間撹拌した後、減圧濃縮し、固体をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ろ過し、有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮して、化合物２０＿７を得た。
【０２５２】
工程７：化合物中間体Ａ２（４１４ｍｇ、９９８．８５μｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）の混合溶液に２０＿７（６００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．１３ｅｑ）を加えた。反応物を室温（２０〜３０℃）で２時間撹拌した後、減圧濃縮し、残留物を撹拌し、酢酸エチル／石油エーテル（２０ｍＬ、１／１）で洗浄して、化合物２０＿８を得た。
【０２５３】
工程８：化合物２０＿８（７２９ｍｇ、７８７．２５μｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（２７２．０１ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を加えた。反応物を４５℃で１２時間撹拌した後、減圧濃縮し、残留物をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解し、水および希塩酸（１０ｍＬ、１Ｍ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮し、残留物酢酸エチル／石油エーテル（２０ｍＬ、１／１）で洗浄して、化合物２０＿９を得た。
【０２５４】
工程９：化合物２０＿９（７００ｍｇ、８４３．３７μｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＨＯＢｔ（２２７．９２ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、２当量）とＤＩＣ（２１２．８６ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、２６１．１８μＬ、２ｅｑ）を加え、混合物を室温（２０〜３０℃）で３０分間撹拌した後、中間体Ａ１（２４８．２０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）とＮａＨＣＯ３（２８３．３９ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ、１３１．２０μＬ、４ｅｑ）を反応混合物に加え、室温（２０〜３０℃）で１２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を反応混合物に加えて、白色の固体沈殿物を生成させ、フィルターケーキをろ過して収集し、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、化合物２０＿１０を得た。
【０２５５】
工程１０：０℃で化合物２０＿１０（２３０ｍｇ、２２５．０１μｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えて、白色の固体沈殿物を生成させた。ろ過した後に得られた固体を分取ＨＰＬＣ（機器ＡＳＣＷＨ−ＧＸ−Ｃ方法カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ１５０×３０×５μｍ、条件：水（０．２２５％ギ酸）−アセトニトリル）により精製して、化合物２０を得た。
【０２５６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：８．３３（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．６４（ｍ，３Ｈ），４．４９−４．０８（ｍ，８Ｈ），３．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），２．０４（ｂｒｓ，４Ｈ），１．５４−１．３５（ｍ，７Ｈ），１．２２−１．０１（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８０．３（Ｍ＋１）。
【実施例２１】
【０２５７】
【化６３】
2021512866.tif 000076
【０２５８】
工程１：化合物２１＿１（１５０ｍｇ、４２２．１２μｍｏｌ、１ｅｑ）（ＷＯ２０１７１０６０６４を参照）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）とＤＣＭ（５ｍＬ）の混合溶液に、化合物１３＿１０（２４０ｍｇ、４０５．９３μｍｏｌ、９．６２ｅ−１ｅｑ）を加え、次にを混合物を２０℃で０．５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して、化合物２１＿２を得た。
【０２５９】
工程２：化合物２１＿２（３５０ｍｇ、３７３．７６μｍｏｌ、１ｅｑ）と炭酸カリウム（１５４．９７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、３ｅｑ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に加え、反応フラスコを窒素ガスで３回置換した後、混合物を窒素雰囲気下４５℃で２４時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮してＭｅＯＨを留去し、残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、希塩酸（０．５Ｍ）でｐＨ＜６に調整した後、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ、１０／１）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、得られた残留物を酢酸エチル（５ｍＬ）で攪拌しながら洗浄し、ろ過、固体を収集して化合物２１＿３を得た。
【０２６０】
工程３：化合物２１＿３（１５０ｍｇ、１８５．０５μｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（５０．０１ｍｇ、３７０．０９μｍｏｌ、２ｅｑ）とＤＩＣ（４６．７１ｍｇ、３７０．０９μｍｏｌ、５７．３１μＬ、２ｅｑ）を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した後、中間体Ａ１（５０．５７ｍｇ、２４０．５６μｍｏｌ、１．３ｅｑ）およびＮａＨＣＯ３（６２．１８ｍｇ、７４０．１９μｍｏｌ、２８．７９μＬ、４ｅｑ）を加え、混合物を２５℃で１１時間撹拌した後、水（２０ｍＬ）でクエンチした。、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合併してから飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、得られた残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、化合物２１＿４を得た。
【０２６１】
工程４：０℃で、化合物２１＿４（８０ｍｇ、９０．４２μｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（５４２．３７ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ、３５２．１９μＬ、５２．６１ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌し、減圧濃縮して、分取ＨＰＬＣ（ＦＡ、カラム：ＢｏｓｔｏｎＧｒｅｅｎＯＤＳ１５０×３０５μｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）−ＡＣＮ］；アセトニトリル％：２％〜３２％、１０分）により精製して、化合物２１を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：８．４５−８．３３（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｂｒｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．９０（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｂｒｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，４Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｂｒｓ，２Ｈ），４．２１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．２９（ｂｒｓ，２Ｈ），２．８３（ｂｒｓ，２Ｈ），１．７７（ｂｒｓ，２Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４１．１（Ｍ＋１）。
【実施例２２】
【０２６２】
【化６４】
2021512866.tif 000077
【０２６３】
工程１：０℃で、化合物１６＿９（２００ｍｇ、２４８．７７μｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＣ（６２．７９ｍｇ、４９７．５３μｍｏｌ、７７．０４μＬ、２ｅｑ）とＨＯＢｔ（６７．２３ｍｇ、４９７．５３μｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した後、化合物２２＿１（６９．１０ｍｇ、３７３．１５μｍｏｌ、１．５ｅｑ）（参考文献：ＵＳ２０１５２６６８６７Ａ１）およびＮａＨＣＯ３（８３．５９ｍｇ、９９５．０７μｍｏｌ、３８．７０μＬ、４ｅｑ）を加えた。さらに、混合物を２５℃で１１時間攪拌した後、水（１０ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈して未溶解のオイルを形成し、ろ過した後のオイル状物質をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合併してから飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、化合物２２＿２を得た。
【０２６４】
工程２：０℃で、化合物２２＿２（１００ｍｇ、１０２．９７μｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド三酸化硫黄（３１．５４ｍｇ、２０５．９５μｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド三酸化硫黄（３１．５４ｍｇ、２０５．９５μｍｏｌ、２当量）を加え、次に０℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物を、０℃で水（１０ｍＬ）を加えてクエンチし、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合併してから飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、化合物２２＿３を得た。
【０２６５】
工程３：化合物２２＿３（１００ｍｇ、９５．１３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液にＴＦＡ（７７０．００ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ、７０．９９ｅｑ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した後、酢酸エチル／石油エーテル（５ｍＬ、４／１）を加えて固体沈殿物を生成させ、ろ過した後、フィルターケーキを収集し、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ、カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉＣ１８１５０×２５×１０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；アセトニトリル％：１％〜３０％、６分）により精製して、化合物２２を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：７．０８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．７５（ｍ，３Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｂｒｓ，２Ｈ），４．１８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．１５−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０６−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．４９（ｍ，３Ｈ），３．４８−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．１６（ｍ，３Ｈ），２．８９−２．７８（ｍ，４Ｈ），１．８３−１．７２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７０９．１（Ｍ＋１）。
【実施例２３】
【０２６６】
【化６５】
2021512866.tif 000078
【０２６７】
工程１：中間体Ａ７（２．７ｇ、６．９３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物４＿４（１．３４ｇ、６．９３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびトリエチルアミン（７０１．６８ｍｇ、６．９３ｍｍｏｌ、９６５．１７μＬ、１ｅｑ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、窒素ガスで３回置換し、混合物を４５℃で１２時間撹拌した後、減圧濃縮してＤＭＦを留去し、残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合併してから飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２／１〜０／１）により精製して、化合物２３＿１を得た。
【０２６８】
工程２：化合物２３＿１（１．９ｇ、３．６９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、２−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン（７２２．８６ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）およびＰＰｈ３（１．１６ｇ、４．４３ｍｍｏｌ、１．ｅｑ２）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にＤＩＡＤ（８９６．０３ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ、８６１．５６μＬ、１．２ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した後、減圧濃縮してＴＨＦを留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１〜０／１）により精製して、化合物２３＿２を得た。
【０２６９】
工程３：化合物２３＿２（２．２ｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＥｔＯＨ（２２ｍＬ）溶液にＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（２１１．２７ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ、２０５．１１μＬ、８５％純度、２ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、減圧濃縮して溶媒を留去し、残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈してろ過し、有機層を飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、化合物２３＿３を得た。
【０２７０】
工程４：化合物２３＿３（１．４ｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、中間体Ａ２（７８２．６９ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）とＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合溶媒に加えた後、混合物を２５℃で窒素ガス雰囲気下１時間撹拌し、反応混合物を減圧濃縮して溶媒を留去して、化合物２３＿４を得た。
【０２７１】
工程５：化合物２３＿４（１．８ｇ、１．９４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、次に炭酸カリウム（１．３４ｇ、９．７２ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回置換し、混合物を４５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮してＭｅＯＨを留去し、残留物を水（５０ｍＬ）とＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、混合物を希塩酸（１Ｍ）でｐＨ＝５に調整し、次に有機層を分離して、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、残留物を撹拌しながら酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、フィルターケーキをろ過により収集し、フィルターケーキを酢酸エチル／ジクロロメタン（２０ｍＬ、１／１）で攪拌しながら洗浄し、ろ過して化合物２３＿５を得た。
【０２７２】
工程６：化合物２３＿５（２５０ｍｇ、３０１．２０μｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液にＤＩＣ（７６．０２ｍｇ、６０２．４１μｍｏｌ、９３．２８μＬ、２ｅｑ）とＨＯＢｔ（８１．４０ｍｇ、６０２．４１μｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。２５℃で１時間攪拌した後、中間体Ａ１（８２．３１ｍｇ、３９１．５６μｍｏｌ、１．３ｅｑ）とＮａＨＣＯ３（１０１．２１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、４６．８６μＬ、４ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で１１時間攪拌し、減圧濃縮してＤＭＦを留去し、残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８／１）により精製して、化合物２３＿６を得た。
【０２７３】
工程７：化合物２３＿６（１６０ｍｇ、１００．７９μｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（１ｍＬ）にＴＦＡ（９９１．６１ｍｇ、８．７０ｍｍｏｌ、６４３．９０μＬ、８６．２９ｅｑ）と水（０．０５ｍＬ）を加え、０℃で１時間撹拌した。次に、反応混合物を石油エーテル／酢酸エチル（１０ｍＬ、１／４）で希釈し、ろ過して固体を得、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ、カラム：ＢｏｓｔｏｎｐＨ−ｌｅｘ１５０×２５１０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；アセトニトリル％：１０％〜３４％、８分）により精製して、化合物２３を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：７．０６（ｂｒｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．５４（ｂｒｓ，２Ｈ），４．４２（ｂｒｓ，２Ｈ），４．３０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７１−３．４２（ｍ，５Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｑ，Ｊ＝７．３，１２．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９８−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｂｒｄｄ，Ｊ＝５．８，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８２−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｂｒｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｂｒｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８０．３（Ｍ＋１）。
【実施例２４】
【０２７４】
【化６６】
2021512866.tif 000079
【０２７５】
工程１：化合物１３＿１２（２００ｍｇ、２５３．１８μｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＣ（６３．９０ｍｇ、５０６．３７μｍｏｌ、７８．４１μｌ、２ｅｑ）とＨＯＢｔ（６８．４２ｍｇ、５０６．３７μｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した後、化合物２２＿１（７０．３３ｍｇ、３７９．７８μｍｏｌ、１．５当量）およびＮａＨＣＯ３（８５．０８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、３９．３９μＬ、４当量）を加えた。混合物を２０℃で１１時間撹拌し、減圧濃縮してＤＭＦを留去した。残留物を水（５ｍＬ）および酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌し、ろ過し、フィルターケーキをＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、化合物２４＿１を得た。
【０２７６】
工程２：０℃で、化合物２４＿１（１８０ｍｇ、１８８．０７μｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド三酸化硫黄（５７．６１ｍｇ、３７６．１３μｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド三酸化硫黄（８６．４１ｍｇ、５６４．２０μｍｏｌ、３当量）を加え、混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を０℃で加えてクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合併してから無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、化合物２４＿２を得た。
【０２７７】
工程３：化合物２４＿２（１５０ｍｇ、８３．４８μｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）と水（０．０５ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、減圧濃縮してＤＣＭを留去し、残留物を水（２ｍＬ）および酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、分離した水層を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ、カラム：ボストンｐＨ−ｌｅｘ１５０×２５×１０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］）精製；アセトニトリル％：５％〜２９％、８分）により精製して、化合物２４を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：７．２８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９６−６．８６（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６５−４．５０（ｍ，４Ｈ），４．４６−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｂｒｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０６−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．１２−２．９８（ｍ，４Ｈ），２．０１−１．９０（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９５．２（Ｍ＋１）。
【実施例２５】
【０２７８】
【化６７】
2021512866.tif 000080
【０２７９】
工程１：化合物４＿４（７０５．３４ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、中間体Ａ６（１．９ｇ、３．６５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とＴＥＡ（３６９．３５ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に加え、次に混合物を４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮してＤＭＦを留去し、残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合併し、飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、化合物２５＿１を得た。
【０２８０】
工程２：０℃で、化合物２５＿１（１．８ｇ、２．７９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、２−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン（５４５．７０ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）およびＰＰｈ３（８７７．４０ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＤＩＡＤ（６７６．４２ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ、６５０．４０μＬ、１．２ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した後、減圧濃縮してＴＨＦを留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１〜０／１）により精製して、化合物２５＿２を得た。
【０２８１】
工程３：化合物２５＿２（１．２ｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＥｔＯＨ（１２ｍＬ）溶液に、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（１３９．４５ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、１３５．３９μＬ、純度８５％、２ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した後、ろ過し、次にろ液を濃縮した。残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、化合物２５＿３を得た。
【０２８２】
工程４：化合物２５＿３（９００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と中間体Ａ２（５６４．５８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＣＭ（５ｍＬ）とＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、混合物を２５℃で１時間撹拌し、反応混合物を減圧濃縮して、化合物２５＿４を得た。
【０２８３】
工程５：化合物２５＿４（１．４ｇ、９０７．９２μｍｏｌ、１ｅｑ）と炭酸カリウム（６２７．４０ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ、５ｅｑ）をＭｅＯＨ（１４ｍＬ）に加え、窒素で３回置換した後、混合物を４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮してＭｅＯＨを留去し、残留物をＤＣＭ（２００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈し、混合物を希塩酸（１Ｍ）でｐＨ＜５に調整し、分離して、有機層を飽和塩化ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、残留物を撹拌しながら酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、ろ過し、フィルターケーキを収集して、化合物２５＿５を得た。
【０２８４】
工程６：化合物２５＿５（２００ｍｇ、１８５．８３μｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液にＤＩＣ（４６．９０ｍｇ、３７１．６７μｍｏｌ、５７．５５μＬ、２ｅｑ）とＨＯＢｔ（５０．２２ｍｇ、３７１．６７μｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、混合物を２５℃で１時間攪拌した後、中間体Ａ１（５８．６０ｍｇ、２７８．７５μｍｏｌ、１．５ｅｑ）とＮａＨＣＯ３（６２．４５ｍｇ、７４３．３４μｍｏｌ、２８．９１μＬ、４ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃でさらに１１時間撹拌した後、減圧濃縮してＤＭＦを留去し、残留物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、減圧濃縮し、残留物分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、化合物２５＿６を得た。
【０２８５】
工程７：化合物２５＿６（１４０ｍｇ、１２１．３８μｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（７７０．００ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ、５５．６３ｅｑ）および水（０．０５ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、酢酸エチル／石油エーテル（５ｍＬ、４：１）で希釈した後、ろ過して黄色の固形物を得、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ、カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉＣ１８１５０×２５×１０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；アセトニトリル％：１％〜３０％、９分）により精製して、化合物２５を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：７．１１−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．７２（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｂｒｓ，５Ｈ），４．２７（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３８（ｂｒｓ，４Ｈ），２．９０（ｂｒｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ），１．９２（ｂｒｓ，４Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１１．２（Ｍ＋１）。
【実施例２６】
【０２８６】
【化６８】
2021512866.tif 000081
【０２８７】
工程１：１５℃で、２−（３−メトキシフェニル）エチルアミン（２６＿１、１３５ｇ、８９２．８３ｍｍｏｌ、１３１．０７ｍＬ、１ｅｑ）のＨＣＯＯＨ（９００ｍＬ）溶液に、ホルムアルデヒド（２６．８１ｇ、８９２．８３ｍｍｏｌ、２４．５９ｍＬ、１ｅｑ）を加えた。混合物を４５℃で１２時間撹拌した後、減圧濃縮し、残留物を水（５００ｍＬ）で希釈し、次に水酸化ナトリウム溶液（４Ｍ）を加えてｐＨ＞９に調整し、得られた混合物を酢酸エチル（４５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合併してから無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、化合物２６＿２を得た。
【０２８８】
工程２：化合物２６＿２（１４０ｇ、８５７．７６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＡｃＯＨ（３００ｍＬ）とＨＢｒ／ＡｃＯＨ（３００ｍＬ）の混合溶液に加え、窒素ガスで３回置換した後、混合物を９０℃で３６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、混合物に酢酸エチル（４００ｍＬ）を加えて希釈し、３０分間撹拌した後、固体をろ過し、化合物２６＿３の臭化水素酸塩を得た。
【０２８９】
工程３：化合物２６＿３の臭化水素（９７ｇ、４２１．５５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（１０００ｍＬ）溶液にＴＥＡ（１２７．９７ｇ、１．２６ｍｏｌ、１７６．０３ｍＬ、３ｅｑ）とＢｏｃ２Ｏ（１０１．２０ｇ、４６３．７１ｍｍｏｌ、１０６．５３ｍＬ、１．１ｅｑ）を加えた。混合物を１５℃で１２時間撹拌した後、水（５００ｍＬ）を加え、分離した有機層を希塩酸（５００ｍＬ、０．５Ｍ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、残留物は石油エーテル／酢酸エチル（３３０ｍＬ、１０／１）で撹拌しながら洗浄し、濾過して固体を収集して、化合物２６＿４を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝６．８９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｂｒｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｂｒｓ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【０２９０】
工程４：化合物２６＿４（５ｇ、２０．０６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５ｍＬ）溶液に、エチレンオキシド−２−カルボン酸エチル（６．９９ｇ、６０．１７ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、中間体Ａ８（８４１．１１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）およびモレキュラーシーブ４Å（７ｇ）を加えた。混合物を室温（２０〜３０℃）で１２時間攪拌した後、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１２０ｍｇ）を加え、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５ｍＬ）で希釈し、混合物を短いシリカゲルでろ過し、石油エーテル／酢酸エチル（１００ｍＬ、１／１）で洗浄し、有機層を合併して減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）により精製して、化合物２６＿５を得た。
【０２９１】
工程５：化合物２６＿５（３ｇ、８．２１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、反応物を室温（２０〜３０℃）で３０分間撹拌した後、減圧濃縮して化合物２６＿６のトリフルオロ酢酸塩を得た。
【０２９２】
工程６：化合物２６＿６のトリフルオロ酢酸塩（３．２ｇ、８．４４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）に、トリエチルアミン（２．５６ｇ、２５．３１ｍｍｏｌ、３．５２ｍＬ、３ｅｑ）と中間体Ａ５（３．６８ｇ、１０．１２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）（２０〜３０℃）を加えた。反応を４５℃で１２時間撹拌した後、室温に冷却し、次に反応混合物に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合併した有機層を水、希塩酸（１０ｍＬ、０．５Ｍ）及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜１／１）により精製して、化合物２６＿７を得た。
【０２９３】
工程７：化合物２６＿７（１ｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（１４９．８５ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ）を加えた。反応物を室温（２０〜３０℃）で１２時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去して、化合物２６＿８を得た。
【０２９４】
工程８：化合物２６＿８（０．８ｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、［ジアゾ（フェニル）メチル］ベンゼン（１．０７ｇ、５．５０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。反応物を室温で１２時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５／１）により精製して、化合物２６＿９を得た。
【０２９５】
工程９：化合物２６＿９（０．９ｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、２−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン（２９２．３１ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）およびＰＰｈ３（５８７．４８ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）に、ＤＩＡＤ（６０３．８９ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ、５８０．６６μＬ、２ｅｑ）を加えた。それを室温（２０〜３０℃）で１時間撹拌し、減圧濃縮した。残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水と飽和塩化ナトリウムで洗浄した後、溶媒を減圧下留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、化合物２６＿１０を得た。
【０２９６】
工程１０：化合物２６＿１０（０．５ｇ、６６８．６０μｍｏｌ、１ｅｑ）のメタノール（５ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）の混合溶液に、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（２６．７９ｍｇ、６６８．６０μｍｏｌ、純度８５％、１ｅｑ）を加えた。混合物を室温（２０〜３０℃）で０．５時間撹拌した後、減圧濃縮し、次にＤＣＭ（１０ｍＬ）を残留物に加え、ろ過し、減圧濃縮して、化合物２６＿１１を得た。
【０２９７】
工程１１：化合物２６＿１１（４６０ｍｇ、７４４．６６μｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）混合溶液に、中間体Ａ２（２１６．０５ｍｇ、５２１．２６μｍｏｌ、０．７ｅｑ）を加えた。反応物を室温（２０〜３０℃）で１時間撹拌し、溶媒を減圧下留去し、残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で１２時間粉砕して、化合物２６＿１２を得た。
【０２９８】
工程１２：化合物２６＿１２（３００ｍｇ、２９５．８０μｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（４７．９６ｍｇ、３５４．９６μｍｏｌ、１．２ｅｑ）とＤＩＣ（４４．８０ｍｇ、３５４．９６μｍｏｌ、５４．９６μＬ、１．２ｅｑ）を加えた。反応混合物を室温（２０〜２５℃）で１時間撹拌した後、中間体Ａ１（８０．８３ｍｇ、３８４．５４μｍｏｌ、１．３ｅｑ）とＮａＨＣＯ３（９９．４０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、４６．０２μＬ、４ｅｑ）を加え、得られた混合物を室温（２０〜３０℃）で１２時間攪拌した後、水（１０ｍＬ）を加えてクエンチし、黄色の固体を生成した。ろ過した後、黄色の固体をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、溶媒を減圧下留去して、残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、化合物２６＿１３を得た。
【０２９９】
工程１３：化合物２６＿１３（２４０ｍｇ、１９８．９４μｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、０℃でＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応物を該温度で０．５時間撹拌した後、酢酸エチル（１０ｍＬ）を添加して黄色の固体沈殿物が生成された。ろ過した後、フィルターケーキを収集し、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＢｏｓｔｏｎｐＨ−ｌｅｘ１５０×２５×１０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；アセトニトリル％：３％〜３０％、９分）により精製して、化合物２６を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：７．１３−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．７６（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），４．５２−４．４２（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｂｒｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｂｒｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｂｒｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ：６９８．３（Ｍ＋１）。
【実施例２７】
【０３００】
【化６９】
2021512866.tif 000082
【０３０１】
工程１：化合物１３のトリフルオロ酢酸のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２８．５１ｍｇ、２２０．５７μｍｏｌ、３８．４２μＬ、４ｅｑ）とホルムイミド酸エチル塩酸塩（７．８５ｍｇ、７１．６９μｍｏｌ、１．３ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した後、減圧濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉＣ１８１５０×２５×１０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］］；アセトニトリル％：１％〜３０％、１３分）により精製して、化合物２７を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：７．７３−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｂｒｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．９０−６．８３（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｂｒｓ，２Ｈ），４．５８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．２９（ｂｒｓ，２Ｈ），４．２５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．４４−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｂｒｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，３Ｈ），１．９４−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６７．１（Ｍ＋１）。
【実施例２８】
【０３０２】
【化７０】
2021512866.tif 000083
【０３０３】
工程１：化合物４のトリフルオロ酢酸（１００ｍｇ、１１３．４１μｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ホルムイミド酸エチル塩酸塩（１６．１５ｍｇ、１４７．４３μｍｏｌ、１．３ｅｑ）とＤＩＰＥＡ（５８．６３ｍｇ、４５３．６３μｍｏｌ、７９．０１μＬ、４ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した後、減圧濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＢｏｓｔｏｎｐＨ−ｌｅｘ１５０×２５１０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；アセトニトリル％：１０％〜４０％、１０分）により精製して、化合物２８を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：７．７３−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｂｒｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｂｒｓ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｂｒｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５５−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｂｒｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），２．８２（ｂｒｓ，２Ｈ），１．９３−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８１．３（Ｍ＋１）。
【実施例２９】
【０３０４】
【化７１】
2021512866.tif 000084
【０３０５】
工程１：化合物１２＿４（２ｇ、５．１４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と１３＿７のトリフルオロ酢酸塩（１．５ｇ、５．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液にＴＥＡ（２．６０ｇ、２５．６８ｍｍｏｌ、３．５７ｍＬ、５ｅｑ）を加えた。混合物を４０℃で１５時間撹拌した後、水（４０ｍＬ）に加え、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合併してから飽和塩化ナトリウム（２ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／メタノール＝１／０〜１０／１）により精製して、化合物２９＿１を得た。
【０３０６】
工程２：０℃で化合物２９＿１（７００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、２−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン（２７３．７８ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）及びＰＰｈ３（４４０．１９ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）のＴＨＦ（８ｍＬ）に、ＤＩＡＤ（３３９．３６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、３２６．３１μＬ、１．２ｅｑ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した後、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１〜０／１）により精製して、化合物２９＿２を得た。
【０３０７】
工程３：化合物２９＿２（４００ｍｇ、２９８．３８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（１７．５７ｍｇ、２９８．３８μｍｏｌ、１７．０６μＬ、純度８５％）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解してろ過し、ろ液を減圧濃縮して化合物２９＿３を得た。
【０３０８】
工程４：化合物２９＿３（３３０ｍｇ、６４０．１２μｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、中間体Ａ２（２３８．７８ｍｇ、５７６．１１μｍｏｌ、０．９ｅｑ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、減圧濃縮し、残留物を石油エーテル／酢酸エチル（２０ｍＬ、１／１）で撹拌しながら洗浄し、フィルターケーキをろ過により収集して、化合物２９＿４を得た。
【０３０９】
工程５：化合物２９＿４（３５０ｍｇ、３８３．７８μｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１３２．６０ｍｇ、９５９．４５μｍｏｌ、２．５ｅｑ）を加えた。混合物を４０℃で１２時間撹拌した後、減圧濃縮し、残留物を水（１０ｍＬ）に加え、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合併してから希塩酸（１０ｍＬ×３、０．１Ｍ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄し、ろ過して、フィルターケーキを得て、化合物２９＿５を得た。
【０３１０】
工程６：化合物２９＿５（３００ｍｇ、３６７．６６μｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＤＩＣ（９２．８０ｍｇ、７３５．３１μｍｏｌ、１１３．８６μＬ、２ｅｑ）とＨＯＢｔ（９９．３６ｍｇ、７３５．３１μｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、中間体Ａ１（１００．４７ｍｇ、４７７．９５μｍｏｌ、１．３ｅｑ）およびＮａＨＣＯ３（１２３．５５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、５７．２０μＬ、４ｅｑ）を加えた。混合物を室温でさらに１３時間撹拌した後、水（１０ｍＬ）に加えて黄色の沈殿物を生成し、ろ過してフィルターケーキを得、これを分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、化合物２９＿６を得た。
【０３１１】
工程７：化合物２９＿６（１００ｍｇ、７９．１２μｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、０℃でＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、石油エーテル／酢酸エチル（１０ｍＬ、１／２）を加えて５分間撹拌した。フィルターケーキをろ過して収集し、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＢｏｓｔｏｎＧｒｅｅｎＯＤＳ１５０×３０  ５ｕ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）−ＡＣＮ］；アセトニトリル％：３％−３３％、１０分）により精製して、化合物２９を得た。
【０３１２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：８．３４（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｂｒｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｂｒｓ，４Ｈ），４．４６（ｂｒｓ，２Ｈ），４．３６−４．１９（ｍ，３Ｈ），３．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４５（ｂｒｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０７−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６６．３（Ｍ＋１）。
【実施例３０】
【０３１３】
【化７２】
2021512866.tif 000085
【０３１４】
工程１：化合物４＿４（１．２３ｇ、６．３７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、２０＿４（２．８ｇ、６．９４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加えた。混合物を３５℃で１２時間撹拌した後、水（５０ｍＬ）に加え、５分間撹拌した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合併してからブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、化合物３０＿１を得た。
【０３１５】
工程２：０℃で化合物３０＿１（５ｇ、９．４６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、２−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン（１．８５ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）およびＰＰｈ３（２．９８ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＤＩＡＤ（３．８３ｇ、１８．９２ｍｍｏｌ、３．６８ｍＬ、２ｅｑ）を滴下した。混合物を２５℃で１時間撹拌し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１〜０／１）により精製して、化合物３０＿２を得た。
【０３１６】
工程３：化合物３０＿２（２ｇ、２．９７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（１７４．８４ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ、１６９．７５μＬ、純度８５％、１ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した後、減圧濃縮し、残留物をジクロロメタン／水（３０ｍＬ／１０ｍＬ）で希釈し、次にＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合併してから飽和塩化ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、化合物３０＿３を得た。
【０３１７】
工程４：化合物３０＿３（１．５ｇ、２．７６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）の溶液に中間体Ａ２（１．０３ｇ、２．４８ｍｍｏｌ、０．９ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で３０分間撹拌した後、減圧濃縮して、化合物３０＿４を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９４０．４（Ｍ＋１）。
【０３１８】
工程５：化合物３０＿４（２．４ｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（７４９．６７ｍｇ、５．４２ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で２時間攪拌した後、４０℃でさらに１２時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残留物を水溶液に加え、希塩酸（３０ｍＬ、１Ｍ）を加えて５分間撹拌した。水層をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合併してから飽和塩化ナトリウム（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、残留物を撹拌しながら酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄し、ろ過によりフィルターケーキを収集して、化合物３０＿５を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８４４．３（Ｍ＋１）。
【０３１９】
工程６：化合物３０＿５（５００ｍｇ、４７２．１４μｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＤＩＣ（１１９．１７ｍｇ、９４４．２８μｍｏｌ、１４６．２２μＬ、２ｅｑ）とＨＯＢｔ（１２７．５９ｍｇ、９４４．２８μｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で３０分間撹拌した後、中間体Ａ１（１２９．０２ｍｇ、６１３．７８μｍｏｌ、１．３ｅｑ）およびＮａＨＣＯ３（１５８．６５ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、７３．４５μＬ、４ｅｑ）を加え、混合物を２５℃でさらに１２時間撹拌した後、水（３０ｍＬ）を加えて５分間撹拌し、ろ過してフィルターケーキを得、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１〜１０／１）により精製して、化合物３０＿６を得た。
【０３２０】
工程７：化合物３０＿６（３００ｍｇ、２８９．５１μｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（２ｍＬ）にＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ、２ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、酢酸エチル／石油エーテル（３０ｍＬ、１／１）を加え、５分間撹拌し、ろ過してフィルターケーキを得、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉＣ１８１５０×２５×１０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；アセトニトリル％：４％〜３４％、１２分）により精製して、化合物３０を得た。
【実施例３１】
【０３２１】
【化７３】
2021512866.tif 000086
【０３２２】
工程１：化合物１７（３００ｍｇ、２８８．７８μｍｏｌ、１ｅｑ、３ＴＦＡ）のＤＭＦ（５ｍＬ）にトリエチルアミン（１１６．８９ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、４ｅｑ）とＮ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ピラゾール−１−イル−メチレン］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０７．５５ｍｇ、３４６．５３μｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。当該混合物を４０℃で１２時間撹拌し、次に分取ＨＰＬＣ（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉＣ１８１５０×２５×１０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；アセトニトリル％：１５％〜４５％、１１分）により精製して、化合物３１＿１のトリフルオロ酢酸塩を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８３９．５（Ｍ＋１）。
【０３２３】
工程２：化合物３１＿１（９０ｍｇ、８４．３５μｍｏｌ、１ｅｑ、２ＴＦＡ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１ｍＬ、１６０．１２ｅｑ）を加えた。当該混合物を０℃で３時間撹拌し、減圧濃縮して溶媒を留去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＢｏｓｔｏｎｐＨ−ＬＥＸ１５０×２５×１０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］）；アセトニトリル％：８％〜３８％、９分）により精製して、化合物３１を得た。
【実施例３２】
【０３２４】
【化７４】
2021512866.tif 000087
【０３２５】
工程１：中間体１３＿５（６．８ｇ、２６．６９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、エチレンオキシド−２−カルボン酸エチル（７．７５ｇ、６６．７２ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）、４Åモレキュラーシーブ（８ｇ）のＭＴＢＥ（１０ｍＬ）溶液に触媒Ａ８（６７３．３４ｍｇ、８００．６４μｍｏｌ、０．０３当量）を加え、混合物を窒素ガスで３回置換し、２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈してろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝６／１〜３／１（ｖ／ｖ））により精製して、化合物３２＿１を得た。
【０３２６】
工程２：０℃で、化合物３２＿１（６．３ｇ、１７．３２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１４．８８ｇ、１３０．５１ｍｍｏｌ、９．６６ｍＬ、７．５３ｅｑ）を加え、混合物を２０℃で１時間撹拌した。減圧濃縮して、化合物３２＿２のトリフルオロ酢酸塩を得た。
【０３２７】
工程３：中間体Ａ６（３．８ｇ、７．３０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２．９５ｇ、２９．２０ｍｍｏｌ、４．０６ｍＬ、４ｅｑ）と化合物３２＿２のトリフルオロ酢酸塩（５．３３ｇ、１４．６０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。混合物を４５℃で２時間撹拌し、減圧濃縮してＤＭＦを留去し、残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合併してから飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１〜０／１）により精製して、化合物３２＿３を得た。
【０３２８】
工程４：化合物３２＿３（３．３ｇ、４．５０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（３７８．３９ｍｇ、９．４６ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で１７時間撹拌した後、反応混合物を希塩酸（２Ｍ）でｐＨ＝３〜４に調整した。減圧濃縮した後、残留物をメタノール（２０ｍＬ）で希釈し溶解し、ろ過し、減圧濃縮して化合物３２＿４を得た。
【０３２９】
工程５：化合物３２＿４（２ｇ、３．４５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ジフェニルジアゾメタン（１．３４ｇ、６．９０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した後、減圧濃縮し、残留物を水（２０ｍＬ）で希釈した後、さらにＤＣＭ（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合併してから飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１〜１０／１（ｖ／ｖ））により精製して、化合物３２＿５を得た。
【０３３０】
工程６：０℃で、化合物３２＿５（１．２ｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と２−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン（２７８．６５ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液にＰＰｈ３（５６０．０４ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）とＤＩＡＤ（４３１．７５ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、４１５．１５μＬ、１．５当量）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した後、減圧濃縮してＴＨＦを留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＥｔＯＨ＝２０／１〜１０／１（ｖ／ｖ））により精製して、化合物３２＿６を得た。
【０３３１】
工程７：化合物３２＿６（１ｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（７７．９５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、７５．６８μＬ、８５％純度、１．２ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で３０分間撹拌した後、ろ過し、減圧濃縮し、残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合併してから無水硫酸アンモニウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、化合物３２＿７を得た。
【０３３２】
工程８：化合物３２＿７（９００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に中間体Ａ２（４１６．０１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、混合物を窒素雰囲気下２０℃で１時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１〜１０／１（ｖ／ｖ））により精製して、化合物３２＿８を得た。
【０３３３】
工程９：化合物３２＿８（２００ｍｇ、１６３．３９ｕｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（４１．２４ｍｇ、３２６．７７μｍｏｌ、２ｅｑ）とＨＯＢｔ（４４．１５ｍｇ、３２６．７７μｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した後、中間体Ａ１（４８．０８ｍｇ、２２８．７４μｍｏｌ、１．４ｅｑ）とＮａＨＣＯ３（５４．９０ｍｇ、６５５．５μｍｏｌ、２５．４２μＬ、４ｅｑ）を加え、２０℃で１１時間撹拌した。反応混合物を水（８ｍＬ）で希釈した後、濾過して固体を収集して、化合物３２＿９を得た。
【０３３４】
工程１０：０℃で、化合物３２＿９（２２０ｍｇ、１６３．０１μｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１ｍＬ、８２．８５ｅｑ）を加え、１時間撹拌した。反応溶液を石油エーテル／酢酸エチル（１０ｍＬ、４／１）で希釈し、ろ過して固形物を収集し、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ、カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉＣ１８１５０×２５×１０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−アセトニトリル］；アセトニトリル％：１％〜３０％、９分）により精製して、化合物３２を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ＝７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９３−６．８５（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８７−４．７６（ｍ，４Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），４．５４−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．３７（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｂｒｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），３．０４−２．９１（ｍ，４Ｈ），１．９８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７４１．３（Ｍ＋１）。
【実施例３３】
【０３３５】
【化７５】
2021512866.tif 000088
【０３３６】
工程１：化合物３２＿８（２００ｍｇ、１６３．３９μｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＣ（４１．２４ｍｇ、３２６．７８５０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）とＨＯＢｔ（４４．１５ｍｇ、３２６．７８μｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した後、中間体Ａ３（４４．１６ｍｇ、２４５．０８μｍｏｌ、１．５ｅｑ）とＮａＨＣＯ３（５４．９０ｍｇ、６５５．５６μｍｏｌ、２５．４２μＬ、４ｅｑ）を加え、２０℃でさらに１１時間撹拌した。反応混合物を水（８ｍＬ）で希釈した後、ろ過して固体を収集して、化合物３３＿１を得た。
【０３３７】
工程２：０℃で、化合物３３＿１（２１５ｍｇ、１６２．９４μｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５０ｍｍｏｌ、１ｍＬ、８２．８５ｅｑ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した後、石油エーテル／酢酸エチル（１０ｍＬ、４／１）で希釈してろ過した。固体を収集し、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ、カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉＣ１８１５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；アセトニトリル％：１％〜３０％、９分）により精製して、合物３３を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ＝７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９７−６．８８（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｂｒｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８７−４．７６（ｍ，４Ｈ），４．５７（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５２−３．３３（ｍ，５Ｈ），２．９７（ｂｒｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４Ｈ），１．９７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ），１．１３（ｂｒｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１１．３（Ｍ＋１）。
【実施例３４】
【０３３８】
【化７６】
2021512866.tif 000089
【０３３９】
工程１：中間体Ａ４（３ｇ、８．２６ｍｍｏｌ、１．０１ｅｑ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２．１６ｇ、４１．０６ｍｍｏｌ、５．７２ｍＬ、５ｅｑ）と３２＿２（３ｇ、８．２１ｍｍｏｌ、８．２１ｅｑ）を加えた。混合物を４０℃で１２時間撹拌した後、室温に冷却した後、残留物を水（５０ｍＬ）に加え、５分間撹拌した。水層を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合併してから飽和塩化ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜０／１）により精製して、化合物３４＿１を得た。
【０３４０】
工程２：化合物３４＿１（２．２ｇ、３．３７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（３３７．０６ｍｇ、８．４３ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を加えた。混合物を１５℃で１４時間撹拌した後、水酸化ナトリウム（３３７．０６ｍｇ、８．４３ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、混合物を１５℃でさらに１７時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物のｐＨを６〜７に調整し、３３℃で減圧濃縮して化合物３４＿２を得た。
【０３４１】
工程３：化合物３４＿２（１．３ｇ、３．０８ｍｍｏｌ、ｅｑ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液にジフェニルジアゾメタン（１．７９ｇ、９．２３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。混合物を１５℃で１２時間撹拌し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝３０／１〜１０／１）により精製して、化合物３４＿３を得た。
【０３４２】
工程４：化合物３４＿３（１．１４ｇ、１．９４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と２−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン（３７９．０８ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（７８３．１５ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ、７５３．０３μＬ、２ｅｑ）およびトリフェニルホスフィン（６０９．５０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。当該混合物を１５℃で３時間撹拌したあ後、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１／０〜１０／１）により精製して、化合物３４＿４を得た。
【０３４３】
工程５：化合物３４＿４（１．４ｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液に、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（１１２．３６ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１０９．０９μＬ、８５％純度、１ｅｑ）を加えた。混合物を１５℃で３０分間継続的に反応させた後、ろ過してろ液を収集し、減圧濃縮して、化合物３４＿５を得た。
【０３４４】
工程６：化合物３４＿５（１．１ｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のメタノール（６ｍＬ）およびジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に中間体Ａ２（６７９．６９ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、０．９ｅｑ）を加えた。１５℃で１時間攪拌した後、減圧濃縮し、残留物を（石油エーテル／酢酸エチル＝１／２、３０ｍＬ×２）で洗浄し、化合物３４＿６を得た。
【０３４５】
工程７：化合物３４＿６（３００ｍｇ、２９９．９５μｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（８１．０６ｍｇ、５９９．９０μｍｏｌ、２ｅｑ）とＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（７５．７１ｍｇ、５９９．９０ｕｍｏｌ、９２．８９μＬ、２ｅｑ）を加えた。混合物を１０℃で１時間撹拌した後、中間体Ａ１（８１．９７ｍｇ、３８９．９４μｍｏｌ、１．３ｅｑ）およびＮａＨＣＯ３（１００．７９ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、４６．６６μＬ、４ｅｑ）を加えた。混合物を３０℃で１１時間撹拌した後、水（５ｍＬ）を混合物に加えて５分間撹拌し、ろ過してフィルターケーキを収集して、化合物３４＿７を得た。
【０３４６】
工程８：化合物３４＿７（３００ｍｇ、２５１．６０ｕｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（４．６２ｇ、４０．５２ｍｍｏｌ、３ｍＬ、１６１．０４ｅｑ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した後、混合物に石油エーテル／酢酸エチル（１０ｍＬ、１／３）を加え、５分間撹拌し、ろ過した後、フィルターケーキを収集し、分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉＣ１８１５０×２５×１０μｍ；移動相：［水（０．１％トリフルオロ酢酸）−アセトニトリル］；アセトニトリル％：１％〜３０％、９分）により精製して、化合物３４を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ＝７．２５−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｂｒｓ，２Ｈ），５．０６（ｂｒｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５５（ｂｒｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），４．４６（ｂｒｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．３２（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｂｒｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０７−２．９４（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８４．７（Ｍ＋１）。
【実施例３５】
【０３４７】
【化７７】
2021512866.tif 000090
【０３４８】
工程１：中間体３４＿６（３００ｍｇ、２９９．９５μｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液にＨＯＢｔ（８１．０６ｍｇ、５９９．９０μｍｏｌ、２ｅｑ）とＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（７５．７１ｍｇ、５９９．９０μｍｏｌ、９２．８９μＬ、２ｅｑ）を加えた。混合物を１０℃で１時間撹拌した後、中間体Ａ３（６４．８５ｍｇ、３５９．９４μｍｏｌ、１．２ｅｑ）と重炭酸ナトリウム（１００．７９ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、４６．６６μＬ、４ｅｑ）を加え、混合物を３０℃でさらに１１時間撹拌した後、水（５ｍＬ）を加えて５分間攪拌した後、ろ過してフィルターケーキを収集し、化合物３５＿１を得た。
【０３４９】
工程２：化合物３５＿１（３００ｍｇ、２５８．１０μｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２９．４３ｍｇ、２５８．１０μｍｏｌ、１９．１１μＬ、１ｅｑ）を加えた。混合物を０℃で１時間攪拌した後、石油エーテル／酢酸エチル（１０ｍＬ、１／３）を加え、５分間攪拌した後、ろ過してフィルターケーキを収集し、分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉＣ１８１５０×２５×１０μｍ；移動相：［水（０．１％トリフルオロ酢酸）−アセトニトリル］；アセトニトリル％：１％〜３０％、９分）により精製して、化合物３５を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ＝７．１７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．９２−６．７８（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５７−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．３７（ｍ，５Ｈ），４．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．２９（ｂｒｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０４−２．９２（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｂｒｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５４．３（Ｍ＋１）。
【実施例３６】
【０３５０】
【化７８】
2021512866.tif 000091
【０３５１】
工程１：３６＿１（５ｇ、２６．５６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、酢酸ナトリウム（５．４５ｇ、６６．４０ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）とブロモニトリル（５．６３ｇ、５３．１２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。混合物を１０℃で３時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）溶液に加え、５分間撹拌した後、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合併してから飽和塩化ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１〜０／１）により精製して、化合物３６＿２を得た。
【０３５２】
工程２：化合物３６＿２（５．６ｇ、２６．２６ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、ピラゾール塩酸塩（２．７４ｇ、２６．２６ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。混合物を７０℃で１２時間撹拌した後、ろ過によりフィルターケーキを収集して、化合物３６＿３を得た。
【０３５３】
工程３：化合物３６＿３（６ｇ、１８．８８ｍｍｏｌ、１ｅｑ、ＨＣｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液に、無水トリフルオロ酢酸（３．９７ｇ、１８．８８ｍｍｏｌ、２．６３ｍＬ、１ｅｑ）とトリエチルアミン（３．８２ｇ、３７．７６ｍｍｏｌ、５．２６ｍＬ、２ｅｑ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、水（２０ｍＬ）に加え、５分間撹拌した。水層をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合併してから飽和塩化ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、化合物３６＿４を得た。
【０３５４】
工程４：化合物３２＿２（１．５ｇ、４．１１ｍｍｏｌ、１ｅｑ、ＴＦＡ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２．０８ｇ、２０．５５ｍｍｏｌ、５ｅｑ）と化合物３６＿４（１．５５ｇ、４．１１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加えた。混合物を４０℃で１２時間撹拌し、水（３０ｍＬ）に加え、５分間撹拌し、混合物の水層を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合併してから飽和塩化ナトリウム（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜０／１）により精製して、化合物３６＿５を得た。
【０３５５】
工程５：化合物３６＿５（１ｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（１７８．３９ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を加えた。１５℃で１２時間攪拌した後、水酸化ナトリウム（１７８．３９ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を加え、混合物を１５℃で１７時間攪拌した後、ｐＨを６〜７に調整し、減圧濃縮して化合物３６＿６を得た。
【０３５６】
工程６：化合物３６＿６（７７０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ジフェニルジアゾメタン（１．０３ｇ、５．２９ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。１５℃で１２時間攪拌した後、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０／１〜１０／１）により精製して、化合物３６＿７を得た。
【０３５７】
工程７：化合物３６＿７（５００ｍｇ、８２９．５７μｍｏｌ、１ｅｑ）および２−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン（２０２．９９ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（３２６．３８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（３３５．４９ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。１５℃で１２時間攪拌した後、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜０／１）により精製して、化合物３６＿８を得た。
【０３５８】
工程８：化合物３６＿８（４００ｍｇ、４０８．９１μｍｏｌ、１ｅｑ）のエタノール（４ｍＬ）溶液に、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（２４．０８ｍｇ、４０８．９１ｕｍｏｌ、２３．３８μＬ、８５％純度、１ｅｑ）を加えた。１５℃で３０分間攪拌した後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残留物を水（１０ｍＬ）に加え、５分間攪拌した後、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合併してから飽和塩化ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空で濃縮して、化合物３６＿９を得た。
【０３５９】
工程９：化合物３６＿９（２３０ｍｇ、３７２．３３μｍｏｌ、当量）のメタノール（３ｍＬ）およびジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、中間体Ａ２（１３８．８９ｍｇ、３３５．１０μｍｏｌ、０．９当量）を加えた。混合物を１５℃で３０分間撹拌した後、減圧濃縮して、化合物３６＿１０を得た。
【０３６０】
工程１０：化合物３６＿１０（２００ｍｇ、１９７．２０μｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（４９．７７ｍｇ、３９４．４０μｍｏｌ、６１．０７ｅｑ）およびＨＯＢｔ（５３．２９ｍｇ、３９４．４０μｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌した後、中間体Ａ１（６２．１８ｍｇ、２９５．８０μｍｏｌ、１．５当量）および重炭酸ナトリウム（６６．２６ｍｇ、７８８．８０μｍｏｌ、４当量）を加えた。混合物を１５℃でさらに１５時間撹拌した後、水（１０ｍＬ）に加え、５分間撹拌し、ろ過してフィルターケーキを収集して、化合物３６＿１１を得た。
【０３６１】
工程１１：化合物３６＿１１（２３０．００ｍｇ、１９０．６５μｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２１．７４ｍｇ、１９０．６５μｍｏｌ、１４．１２μＬ、１ｅｑ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、石油エーテル／酢酸エチル（１０ｍＬ、１／３）を加えて５分間撹拌し、ろ過し、フィルターケーキを収集し、分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＢｏｓｔｏｎＧｒｅｅｎＯＤＳ１５０×３０５μ；移動相：［水（０．１％トリフルオロ酢酸）−アセトニトリル］；アセトニトリル％：１％〜３０％、１０分）により精製して、化合物３６を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ＝７．２３（ｂｒｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｂｒｓ，２Ｈ），５．０７（ｂｒｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６５−４．５５（ｍ，５Ｈ），４．５２−４．３２（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｂｒｓ，２Ｈ），２．９９（ｂｒｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（ｂｒｓ，４Ｈ），１．４１−１．３６（ｍ，３Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９８．４（Ｍ＋１）。
【実施例３７】
【０３６２】
【化７９】
2021512866.tif 000092
【０３６３】
工程１：、化合物３６＿１０（１２０ｍｇ、１１８．３２μｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（２９．８６ｍｇ、２３６．６４μｍｏｌ、３６．６４２ｅｑ）とＨＯＢｔ（３１．９８ｍｇ、２３６．６４μｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌した後、中間体Ａ３（２５．５８ｍｇ、１４１．９９μｍｏｌ、１．２当量）および重炭酸ナトリウム（３９．７６ｍｇ、４７３．２８ｕｍｏｌ、１８．４１μＬ、４当量）を加えた。混合物を１５℃で１１時間撹拌した後、水（１０ｍＬ）を加えて５分間撹拌し、ろ過して、フィルターケーキを得て、化合物３７＿１を得た。
【０３６４】
工程２：化合物３７＿１（１００ｍｇ、８５．０１μｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３．０８ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ、２ｍＬ、３１７．７６ｅｑ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した後、石油エーテル／酢酸エチル（１０ｍＬ、１／３）に加え、５分間撹拌し、ろ過し、フィルターケーキを収集し、分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉＣ１８１５０×）に通した。２５×１０μｍ；移動相：［水（０．１％トリフルオロ酢酸）−アセトニトリル］；アセトニトリル％：１％〜３０％、９分）により精製して、化合物３７を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ＝７．２２（ｂｒｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｂｒｓ，２Ｈ），５．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６３−４．５１（ｍ，５Ｈ），４．４９−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．２７（ｂｒｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｂｒｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｂｒｓ，４Ｈ），１．１７（ｂｒｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ＋１）。
【実施例３８】
【０３６５】
【化８０】
2021512866.tif 000093
【０３６６】
工程１：化合物３８＿１（４．７ｇ、２１．９３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、酢酸ナトリウム（４．５０ｇ、５４．８３ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）とブロモニトリル（４．６５ｇ、４３．８６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。混合物を１０℃で３時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）に加え、５分間撹拌した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合併してから飽和塩化ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、化合物３８＿２を得た。
【０３６７】
工程２：化合物３８＿２（５．２ｇ、２１．７３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ピラゾール（２．２７ｇ、２１．７３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）塩酸塩を加えた。混合物を７０℃で１２時間撹拌し、冷却し、ろ過し、フィルターケーキを得て、化合物３８＿３を得た。
【０３６８】
工程３：化合物３８＿３（６．６ｇ、１９．１９ｍｍｏｌ、１ｅｑ、ＨＣｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液に無水トリフルオロ酢酸（４．０３ｇ、１９．１９ｍｍｏｌ、２．６７ｍＬ、１ｅｑ）とトリエチルアミン（３．８８ｇ、３８．３９ｍｍｏｌ、５．３４ｍＬ、２ｅｑ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、水（２０ｍＬ）に加え、５分間撹拌した。水層をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合併してから飽和塩化ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、化合物３８＿４を得た。
【０３６９】
工程４：化合物３８＿４（２ｇ、４．９６ｍｍｏｌ、０．６０ｅｑ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（４．１６ｇ、４１．０６ｍｍｏｌ、５．７２ｍＬ、５ｅｑ）と３２＿２（３ｇ、８．２１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のトリフルオロ酢酸塩を加えた。混合物を４０℃で１２時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）に加え、５分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、得られた有機層を飽和塩化ナトリウム（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜０／１）により精製して、化合物３８＿５を得た。
【０３７０】
工程５：化合物３８＿５（１．８ｇ、３．０７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム（３０６．８３ｍｇ、７．６７ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を加え、混合物を１５℃で１５時間攪拌してからＮａＯＨ（３０６ｍｇ）を加えた。さらに１２時間攪拌した後、希塩酸でｐＨを５〜６に調整し、減圧濃縮して化合物３８＿６を得た。
【０３７１】
工程６：化合物３８＿６（１．４ｇ、３．０３ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に、ジフェニルジアゾメタン（１．７６ｇ、９．０８ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を１５℃で１２時間撹拌し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０／１〜１０／１）により精製して、化合物３８＿７を得た。
【０３７２】
工程７：化合物３８＿７（６８０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および２−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン（２６４．６４ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（４２５．４９ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（４３７．３８ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、４２０．５５μＬ、２ｅｑ）を加えた。１５℃で１２時間攪拌した後、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０／１〜１０／１）により精製して、化合物３８＿８を得た。
【０３７３】
工程８：化合物３８＿８（５００ｍｇ、６４６．１０μｍｏｌ、１ｅｑ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（３８．０５ｍｇ、６４６．１０μｍｏｌ、３６．９４μＬ、８５％純度、１ｅｑ）を加えた。混合物を１５℃で３０分間撹拌した後、減圧濃縮して化合物３８＿９を得た。
【０３７４】
工程９：化合物３８＿９（５００ｍｇ、７７６．６７μｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（２ｍＬ）およびメタノール（６ｍＬ）溶液に中間体Ａ２（２８９．７２ｍｇ、６９９．０１ｕｍｏｌ、０．９ｅｑ）を加えた。混合物を１５℃で３０分間撹拌した後、減圧濃縮して、化合物３８＿１０を得た。
【０３７５】
工程１０：化合物３８＿１０（２００ｍｇ、１９２．２６ｕｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（４８．５３ｍｇ、３８４．５３ｇアミンｏｌ、５９．５４２ｅｑ）とＨＯＢｔ（５１．９６ｍｇ、３８４．５３ｇｅｑｌ、２ｅｑ）を加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌した後、中間体Ａ１（６０．６２ｍｇ、２８８．４０μｍｏｌ、１．５当量）および重炭酸ナトリウム（６４．６１ｍｇ、７６９．０６μｍｏｌ、２９．９１μＬ、４当量）を加え、混合物を１５℃でさらに１１時間撹拌し、水（１０ｍＬ）を加えて５分間撹拌し、吸引ろ過した後、フィルターケーキを収集して乾燥し、化合物３８＿１１を得た。
【０３７６】
工程１１：化合物３８＿１１（２００ｍｇ、１６２．２８μｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３．０８ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ、２ｍＬ、１６６．４５ｅｑ）を加えた。混合物を０℃で１時間攪拌した後、石油エーテル／酢酸エチル（１０ｍＬ、１／３）を加え、ろ過してフィルターケーキを得、分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＢｏｓｔｏｎＰｒｉｍｅＣ１８１５０×３０ｍｍ  ５μｍ水（０．１％トリフルオロ酢酸）−アセトニトリル）により精製して、化合物３８を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ＝７．２３（ｂｒｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．９４−６．８６（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５８（ｂｒｓ，３Ｈ），４．５０（ｂｒｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），４．４６−４．３６（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），２．１０（ｂｒｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），１．５１（ｂｒｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，４Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７２４．３（Ｍ＋１）。
【実施例３９】
【０３７７】
【化８１】
2021512866.tif 000094
【０３７８】
工程１：化合物３８＿１０（１００ｍｇ、９６．１３μｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（２４．２６ｍｇ、１９２．２７μｍｏｌ、２９．７７２ｅｑ）とＨＯＢｔ（２５．９８ｍｇ、１９２．２７μｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌した後、中間体Ａ３（２０．７９ｍｇ、１１５．３６μｍｏｌ、１．２ｅｑ）と重炭酸ナトリウム（３２．３０ｍｇ、３８４．５３μｍｏｌ、１４．９６μＬ、４ｅｑ）を加え、混合物を１５℃でさらに１１時間撹拌し、水（１０ｍＬ）に加え、ろ過してフィルターケーキを収集して、化合物３９＿１を得た。
【０３７９】
工程２：化合物３９＿１（１００ｍｇ、８３．１７μｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３．０８ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ、２ｍＬ、３２４．７９ｅｑ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した後、石油エーテル／酢酸エチル（１０ｍＬ、１／３）を加え、ろ過した後、フィルターケーキを収集し、分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＢｏｓｔｏｎＰｒｉｍｅＣ１８１５０×３０ｍｍ５μｍ；移動相：［水（０．１％トリフルオロ酢酸）−アセトニトリル］；アセトニトリル％：１０％〜２７％、７分）により精製して、化合物３９を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ＝７．３１−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｂｒｓ，２Ｈ），５．００（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５３（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，３Ｈ），４．４６−４．３９（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），２．１７−１．９９（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｂｒｓ，４Ｈ），１．１８（ｂｒｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９４．４（Ｍ＋１）。
【実施例４０】
【０３８０】
【化８２】
2021512866.tif 000095
【０３８１】
工程１：化合物３２＿２（１０．５ｇ、２１．９１ｍｍｏｌ、１ｅｑ、２ＴＦＡ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（６．６５ｇ、６５．７３ｍｍｏｌ、５ｍＬ）と化合物１２＿４（８．５５ｇ、２１．９１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加えた。混合物を４０℃で１４時間撹拌し、残留物を水（５０ｍＬ）に加え、５分間撹拌した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合併してから飽和塩化ナトリウム（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜０／１）により精製して、化合物４０＿１を得た。
【０３８２】
工程２：化合物４０＿１（５ｇ、８．７３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（１．４０ｇ、３４．９３ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で１４時間攪拌した後、混合物のｐＨを３〜５に調整した後、混合物を４０℃で減圧濃縮して、化合物４０＿２を得た。
【０３８３】
工程３：化合物４０＿２（３．９ｇ、８．７０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に、ジフェニルジアゾメタン（４．５ｇ、２３．１７ｍｍｏｌ、２．６６ｅｑ）を分割して加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した後、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール＝１／０〜１０／１）により精製して、化合物４０＿３を得た。
【０３８４】
工程４：化合物４０＿３（３ｇ、４．８８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と２−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン（８７５．７２ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（１．９２ｇ、７．３２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）およびＤＩＡＤ（１．９７ｇ、９．７６ｍｍｏｌ、１．９０ｍＬ、２ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した後、減圧下真空濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール＝５０／１〜１０／１）により精製して、化合物４０＿４を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７６０．４（Ｍ＋１）；
【０３８５】
工程５：化合物４０＿４（２．５ｇ、３．２９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液に、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（１９３．７７ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ、１８８．１３μＬ、８５％純度、１ｅｑ）を加えた。混合物を１５℃で３０分間攪拌した後、減圧濃縮し、残留物をろ過してろ液を得、真空濃縮して、化合物４０＿５を得た。
【０３８６】
工程６：化合物４０＿５（２ｇ、３．１８、１ｅｑ）のメタノール（１２ｍＬ）およびジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、中間体Ａ２（１．１９ｇ、２．８６ｍｍｏｌ、０．９ｅｑ）を加えた。混合物を１５℃で３０分間撹拌した後、減圧濃縮して化合物４０＿６を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０２６．６（Ｍ＋１）；
【０３８７】
工程７：化合物４０＿６（３ｇ、２．９２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（７３７．０１ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ、９０４．３０μＬ、２ｅｑ）とＨＯＢｔ（７８９．１０ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した後、中間体Ａ１（９２０．７１ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ、１．５当量）および重炭酸ナトリウム（９８１．２０ｍｇ、１１．６８ｍｍｏｌ、４当量）を加え、混合物を２５℃でさらに１２時間撹拌し、水（２０ｍＬ）に加えて５分間攪拌した。混合物をろ過した後、フィルターケーキを収集し、乾燥して、化合物４０＿７を得た。
【０３８８】
工程８：化合物４０＿７（４．００ｇ、３．２８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（４６．２０ｇ、４０５．１８ｍｍｏｌ、３０．００ｍＬ、１２３．４２ｅｑ）を加えた。混合物を０℃で１時間保持した後、石油エーテル／酢酸エチル（５０ｍＬ、ｖ／ｖ＝１／２）を加え、５分間撹拌した。混合物をろ過し、フィルターケーキを収集し、分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉＭａｘ−ＲＰ２５０×５０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．１％トリフルオロ酢酸）−アセトニトリル］；アセトニトリル％：５％〜３５％、２０分、４０％分）により精製して、化合物４０を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ＝７．２８−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｂｒｓ，２Ｈ），５．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６９−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｂｒｓ，２Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），４．５４−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８４−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｂｒｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９３−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１０．３（Ｍ＋１）。
【実施例４１】
【０３８９】
【化８３】
2021512866.tif 000096
【０３９０】
工程１：化合物４１＿１（１０ｇ、４９．９３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、ブロモニトリル（１１ｇ、１０３．８５ｍｍｏｌ、７．６４ｍＬ、２．０８ｅｑ）と酢酸ナトリウム（１０．２４ｇ、１２４．８３ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌し、水（５０ｍＬ）に加え、５分間撹拌し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合併してから飽和塩化ナトリウム（３０ｍＬ）で洗浄し、無水物硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、化合物４１＿２を得た。
【０３９１】
工程２：化合物４１＿２（１１ｇ、４８．８３ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液に、ピラゾール塩酸塩（５．６１ｇ、５３．７１ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。混合物を７０℃で１２時間撹拌した後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、化合物４１＿３を得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９４．０（Ｍ＋１）；
【０３９２】
工程３：化合物４１＿３（１１ｇ、３７．５０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、無水トリフルオロ酢酸（７．８８ｇ、３７．５０ｍｍｏｌ、５．２２ｍＬ、１ｅｑ）とトリエチルアミン（７．５９ｇ、７４．９９ｍｍｏｌ、１０．４４ｍＬ、２ｅｑ）を加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌した後、水（５０ｍＬ）に加え、５分間撹拌した。水層をジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合併してから飽和塩化ナトリウム（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して化合物４１＿４を得た。
【０３９３】
工程４：化合物３２＿２のトリフルオロ酢酸（１０ｇ、２７．３７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１１．０８ｇ、１０９．５０ｍｍｏｌ、１５．２４ｍＬ、４ｅｑ）と化合物４１＿４（１０ｇ、２５．６８ｍｍｏｌ、０．９４ｅｑ）を加えた。混合物を４０℃で１２時間撹拌し、次に水（５０ｍＬ）に加え、５分間撹拌した。水層を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合併してからブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチルエステル＝１／０〜０／１））により精製して、化合物４１＿５を得た。
【０３９４】
工程５：化合物４１＿５（６ｇ、１０．４８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のメタノール（６０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（１．６８ｇ、４１．９２ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で１２時間攪拌した後、３５℃でさらに３時間撹拌し、混合物のｐＨを４〜５に調整し、減圧濃縮して、化合物４１＿６を得た。
【０３９５】
工程６：化合物４１＿６（４．７ｇ、１０．４８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のメタノール（６０ｍＬ）溶液に、ジフェニルジアゾメタン（５．９ｇ、３０．３８ｍｍｏｌ、２．９０ｅｑ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を２０℃で１時間撹拌し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合併してから飽和塩化ナトリウム（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール＝１／０〜１０／１）により精製して、化合物４１＿７を得た。
【０３９６】
工程７：化合物４１＿７（１．９２ｇ、７．３２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、２−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン（８３５．９１ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）、トリフェニルホスフィン（１．９２ｇ、７．３２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）およびＤＩＡＤ（１．９７ｇ、９．７６ｍｍｏｌ、１．９０ｍＬ、２ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール＝５０／１〜２０／１）により精製して、化合物４１＿８を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７６０．６（Ｍ＋１）。
【０３９７】
工程８：化合物４１＿８（２．７ｇ、２．９７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液に、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（１７４．６４ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ、１６９．５５μＬ、純度８５％、１ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で２０分間撹拌し、混合物をろ過し、減圧濃縮して、化合物４１＿９を得た。
【０３９８】
工程９：化合物４１＿９（１．２４ｇ、３．００ｍｍｏｌ、３．１３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のメタノール（２７ｍＬ）およびジクロロメタン（９ｍＬ）溶液に中間体Ａ２（１．２４ｇ、３．００ｍｍｏｌ、０．９ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で３０分間撹拌した後、減圧濃縮し、得られた固体を石油エーテル／酢酸エチル（３０ｍＬ、ｖ／ｖ＝１／１）で洗浄して化合物４１＿１０を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０２６．４（Ｍ＋１）；
【０３９９】
工程１０：化合物４１＿１０（３ｇ、２．５３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（６８２．５８ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）とＤＩＣ（６３７．５２ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ、７８２．２３μＬ、２ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した後、中間体Ａ１（７９６．４２ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）と重炭酸ナトリウム（８４８．７７ｍｇ、１０．１０ｍｍｏｌ、３９２．９５μＬ、４ｅｑ）を加え、混合物を２０℃で１２時間撹拌し、水（３０ｍＬ）に加え、５分間撹拌した後、ろ過し、フィルターケーキを収集して、化合物４１＿１１を得た。
【０４００】
工程１１：化合物４１＿１１（３．５ｇ、２．８７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１３．４８ｇ、１１８．１８ｍｍｏｌ、８．７５ｍＬ、４１．１４ｅｑ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した後、石油エーテル／酢酸エチル（３０ｍＬ、ｖ／ｖ＝１／３）に加え、５分間撹拌し、ろ過して、フィルターケーキを得た。残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％トリフルオロ酢酸）−アセトニトリル］；アセトニトリル％：２アセトニトリル％〜３０アセトニトリル％、２５分、６９％分）により精製して、化合物４１を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ＝７．２６（ｂｒｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９２（ｂｒｓ，２Ｈ），５．２１−５．０９（ｍ，１Ｈ），５．０６−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．６０（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｂｒｓ，２Ｈ），４．４７−４．３７（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０７−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），２．０３（ｂｒｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８７−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．００（ｂｒｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１０．４（Ｍ＋１）。
【実施例４２】
【０４０１】
【化８４】
2021512866.tif 000097
【０４０２】
工程１：化合物４２＿１（６ｇ、３２．２１ｍｍｏｌ、５．４５ｍＬ、１ｅｑ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、ブロモニトリル（６．８２ｇ、６４．４３ｍｍｏｌ、４．７４ｍＬ、２ｅｑ）、酢酸ナトリウム（１３．２１ｇ、１６１．０７ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を加えた。反応物を室温（１５〜２５℃）で２時間撹拌した後、水（５０ｍＬ）で希釈し、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合併してから飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、化合物４２＿２を得た。
【０４０３】
工程２：化合物４２＿２（７ｇ、３３．１３ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、ピラゾール塩酸塩（２．２６ｇ、２１．５８ｍｍｏｌ、０．６５当量）を加えた。混合物を６５℃で１２時間撹拌した後、溶媒を減圧留去して、化合物４２＿３を得た。
【０４０４】
工程３：化合物４２＿３（１０ｇ、３１．６７ｍｍｏｌ、１ｅｑ、ＨＣｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、無水トリフルオロ酢酸（６．６５ｇ、３１．６７ｍｍｏｌ、４．４０ｍＬ、１ｅｑ）とトリエチルアミン（９．６１ｇ、９５．００ｍｍｏｌ、１３．２２ｍＬ、３ｅｑ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、水（３０ｍＬ）に加え、５分間撹拌し、水層をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合併してから希塩酸（３０ｍＬ、０．５Ｍ）で洗浄し、飽和塩化ナトリウムブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、化合物４２＿４を得た。
【０４０５】
工程４：化合物３２＿２（６．３ｇ、１７．２５ｍｍｏｌ、１ｅｑ、ＴＦＡ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（６．９８ｇ、６８．９８ｍｍｏｌ、４ｅｑ）と化合物４２＿４（５．８３ｇ、１５．５２ｍｍｏｌ、０．９ｅｑ）を加えた。２０℃で２時間攪拌した後、減圧濃縮し、残留物を水（２０ｍＬ）に加え、５分間攪拌した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合併してから飽和塩化ナトリウム（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１〜０／１）により精製して、化合物４２＿５を得た。
【０４０６】
工程５：化合物４２＿５（４．７ｇ、８．４１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のメタノール溶液に水酸化ナトリウム（１．３５ｇ、３３．６６ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加え、混合物を２０℃で１４時間攪拌した後、ｐＨを４〜５に調整して、減圧下４０℃で濃縮して、化合物４２＿６を得た。
【０４０７】
工程６：化合物４２＿６（３．６ｇ、８．２９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、ジフェニルジアゾメタン（４．８３ｇ、２４．８７ｍｍｏｌ、３ｅｑ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した後、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール＝５０／１〜１０／１）により精製して、化合物４２＿７を得た。
【０４０８】
工程７：化合物４２＿７（１．６ｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と２−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン（４７７．９５ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ量）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（１．０５ｇ、４．００ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）およびＤＩＡＤ（１．０８ｇ、５．３３ｍｍｏｌ、１．０４ｍＬ、２ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した後、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール＝５０／１〜１０／１）により精製して、化合物４２＿８を得た。
【０４０９】
工程８：化合物４２＿８（１．２ｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（９４．７６ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、９２．００μＬ、８５％純度、１ｅｑ）を加え、混合物を２０℃で１時間攪拌した後、減圧濃縮し、ろ過した後、溶媒を減圧留去して、化合物４２＿９を得た。
【０４１０】
工程９：化合物４２＿９（８１０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のメタノール（６ｍＬ）およびジクロロメタン（２ｍＬ）の溶液に、中間体Ａ２（５４５．２６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で３０分間撹拌した後、減圧濃縮して、化合物４２＿１０を得た。
【０４１１】
工程１０：化合物４２＿１０（１．２ｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液に、ＤＩＣ（２９９．２３ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、３６７．１６μＬ、２ｅｑ）とＨＯＢｔ（３２０．３９ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した後、中間体Ａ１（３７３．８２ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）および重炭酸ナトリウム（３９８．３８ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加え、混合物を２０℃でさらに１２時間撹拌し、水（３０ｍＬ）に加えて５分間撹拌し、ろ過してフィルターケーキを収集して、乾燥して化合物４２＿１１を得た；
【０４１２】
工程１１：化合物４２＿１１（１．４ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１５．４０ｇ、１３５．０６ｍｍｏｌ、１０ｍＬ、１１６．１９当量）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、石油エーテル／酢酸エチル（３０ｍＬ、ｖ／ｖ＝１／４）に加え、５分間撹拌した。フィルターケーキをろ過により収集し、分取高速液体クロマトグラフィーカラム（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉＣ１８１５０×２５×１０μｍ；移動相：［水（０．１％トリフルオロ酢酸）−アセトニトリル］；アセトニトリル％：５％〜３５％、９分）により精製して、化合物４２を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９６．６（Ｍ＋１）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ＝７．２４（ｂｒｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．９４−６．８８（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｂｒｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．６４−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４７−４．４０（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５８−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｄｔ，Ｊ＝５．８，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【実施例４３】
【０４１３】
【化８５】
2021512866.tif 000098
【０４１４】
工程１：−３０℃〜−１０℃で、化合物１３＿５（１３０ｇ、５０８．３３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（１２００ｍＬ）とＤＭＦ（３００ｍＬ）溶液にＮａＨ（３８．２２ｇ、９５５．６７ｍｍｏｌ、６０％純度、１．８８ｅｑ）を加え、１５分間撹拌した後、中間体Ａ１０（５３．８０ｇ、４３２．０８ｍｍｏｌ、０．８５ｅｑ）を反応溶液に分割してゆっくりと添加し、混合物を７０〜７５℃に加熱して３時間反応させた後、室温まで冷却し、混合物を水（１５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で洗浄し、有機層を合併してから水（５００ｍＬ）で洗浄し、合わせた水層を希塩酸（１Ｍ）でｐＨ＝１に酸性化してから、酢酸エチル（７００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合併してからブライン（５００ｍＬ）で洗浄した後、濃縮し、残留物に酢酸エチル／石油エーテル（１５００ｍＬ、１／１）を加え、固体の大部分が沈殿するまで攪拌し、ろ過し固体を収集して、化合物４３＿１を得た。
【０４１５】
工程２：０〜５℃で、化合物４３＿１（６０ｇ、１８５．５６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（４２０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２１５．６０ｇ、１．８９ｍｏｌ、１４０ｍＬ、１０．１９ｅｑ）を加えた。１．５時間攪拌した後、減圧濃縮して、化合物４３＿２を得た。
【０４１６】
工程３：化合物４３＿２（５２．１５ｇ、１５４．６３ｍｍｏｌ、１ｅｑ、ＴＦＡ）の水（５００ｍＬ）溶液に重炭酸ナトリウム（６４．９５ｇ、７７３．１７ｍｍｏｌ、５当量）を加えた後、０〜５℃に冷却し、ＢｒＣＮ（１９．６５ｇ、１８５．５６ｍｍｏｌ、１３．６５ｍＬ、１．２ｅｑ）を混合物に一度に加え、３時間攪拌した後、ＤＣＭ（１５００ｍＬ）を混合物に加え、希塩酸（１Ｍ）でｐＨ＝１に酸性化し、ほとんどの灰色の固形物を沈殿させ、ろ過して固体を収集し、水層を酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合併してから無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を約２００ｍＬまでに濃縮して固体を析出させ、合併した固体を乾燥して、化合物４３＿３を得た。
【０４１７】
工程４：化合物４３＿３（３．５ｇ、１４．１０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のエタノール（３５ｍＬ）溶液に、Ａ１０＿２（２．４８ｇ、１４．１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）とＡ１０（３．００ｇ、１４．１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ、ＨＣｌ）を加えた。混合物を９０℃で窒素雰囲気下、１２時間攪拌した後、ろ過し、固体を収集して、化合物４３＿４を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２５．２（Ｍ＋１）。
【０４１８】
工程５：化合物４３＿４（１．３ｇ、２．３０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、ジフェニルジアゾメタン（１．７８ｇ、９．１８ｍｍｏｌ、４ｅｑ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した後、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１〜１０／１）により精製して、化合物４３＿５を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９１．３（Ｍ＋１）。
【０４１９】
工程６：化合物４３＿５（９００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、２−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン（２７２．７５ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、トリフェニルホスフィン（４３８．５４ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）およびＤＩＡＤ（３０７．３６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、２９５．５３μＬ、１ｅｑ）を加えた。反応物を室温（１０〜１５℃）で１２時間撹拌し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１〜１０／１）により精製して、化合物４３＿６を得た。
【０４２０】
工程７：化合物４３＿６（４７０ｍｇ、６３８．７８μｍｏｌ、１ｅｑ）のエタノール（２ｍＬ）およびジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（３７．６２ｍｇ、６３８．７８ｇ５０）、３６．５２８ｇ、８５％純度、１ｅｑ）を加えた。反応物を室温（１５〜２０℃）で１時間攪拌した。ろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残留物をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、化合物４３＿７を得た。
【０４２１】
工程８：化合物４３＿７（３９０ｍｇ、６４３．９０得られた化合物、１ｅｑ）のエタノール（３ｍＬ）およびジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に中間体Ａ２（２６６．８８ｍｇ、６４３．９０ｍｇ化合物、１ｅｑ）を加えた。混合物を室温（１５〜２０℃）で１時間攪拌した後、減圧濃縮し、残留物を石油エーテル／酢酸エチル（１０ｍＬ、４／１）中で攪拌し、ろ過して、化合物４３＿８を得た。
【０４２２】
工程９：化合物４３＿８（５５０ｍｇ、５４８．８３化合物、１ｅｑ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルカルボジイミド（１３８．５２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１６９．９７μＬ、２ｅｑ）およびＨＯＢｔ（１４８．３２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、２当量）を加え、混合物を２０℃で１時間撹拌した後、中間体Ａ１（１６１．５１ｍｇ、７６８．３６ｍｇ物質、１．４当量）およびＮａＨＣＯ３（１８４．４２ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、８５．３８分、４当量）を加え、混合物を２０℃で１１時間攪拌した後、水（２０ｍＬ）に加えた。ろ過して収集した固体をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１〜２０／１）により精製して、化合物４３＿９を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１１９４．９（Ｍ＋１）。
【０４２３】
工程１０：０℃で、化合物４３＿９（１２０ｍｇ、９３．６０９３０、１ｅｑ）のジクロロメタン（０．６ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（９２４．００ｍｇ、８．１０ｍｍｏｌ、０．６ｍＬ、８６．５８ｅｑ）を加えた。混合物を℃で１時間攪拌した後、石油エーテル／酢酸エチル（２０ｍＬ、１／４）で希釈し、１０分間攪拌した。ろ過した固体を分取高速液体クロマトグラフィー（トリフルオロ酢酸カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘｌｕｎａＣ１８１５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．１％トリフルオロ酢酸）−アセトニトリル］；アセトニトリル％：２％〜２５％、１０分）により精製して、化合物４３を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ＝７．２２（ｂｒｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．９２−６．８６（ｍ，２Ｈ），５．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，３Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８６．５（Ｍ＋１）。
【実施例４４】
【０４２４】
【化８６】
2021512866.tif 000099
【０４２５】
工程１：化合物４３＿３（３ｇ、１２．０９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２−アミノエチル）カルバメート（２．３８ｇ、１２．０９ｍｍｏｌ、２．３３ｍＬ、１ｅｑ、ＨＣｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アミノエチル）カルバメート（１．９４ｇ、１２．０９ｍｍｏｌ、１．９０ｍＬ、１当量）を加えた。混合物を９０℃で１２時間攪拌した後、酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、５分間攪拌した後、ろ過し、固体を収集して、化合物４４＿１を得た；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０９．１（Ｍ＋１）。
【０４２６】
工程２：化合物４４＿１（４ｇ、７．８３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に、希塩酸（８．００ｍＬ、０．５Ｍ）とジフェニルジアゾメタン（３．０４ｇ、１５．６７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を滴下した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した後、混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で水層に抽出した。有機層を合併してから飽和塩化ナトリウム（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１〜１０／１）により精製して、化合物を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７５．３（Ｍ＋１）。
【０４２７】
工程３：化合物４４＿２（３．７ｇ、６．１７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）に、２−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン（１．１１ｇ、６．７９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、トリフェニルホスフィン（２．４３ｇ、９．２６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）およびＤＩＡＤ（２．５０ｇ、１２．３５ｍｍｏｌ、２．４０ｍＬ、２ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した後、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１〜１０／１）により精製して、化合物４４＿３を得た。
【０４２８】
工程４：化合物４４＿３（４．４ｇ、６．１１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のエタノール（４５ｍＬ）溶液に、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（３１２．２６ｍｇ、６．１１ｍｍｏｌ、３０３．１７ｍｇ、９８％純度、１ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で３０分間撹拌し、ろ過した後、ろ液を減圧濃縮して、化合物４４＿４を得た。
【０４２９】
工程５：化合物４４＿４（３．６ｇ、６．１１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のメタノール（２４ｍＬ）およびジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に中間体Ａ２（２．０２ｇ、４．８８ｍｍｏｌ、０．８ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で３０分間撹拌し、減圧濃縮し、残留物を石油エーテル／酢酸エチル（３０ｍＬ、１／１）で洗浄し、濾過し固体を収集して、化合物４４−５を得た。
【０４３０】
工程６：化合物４４＿５（２．５ｇ、２．５４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液にＤＩＣ（６３９．８６ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ、７８５．１１μＬ、２ｅｑ）とＨＯＢｔ（６８５．１１ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した後、重炭酸ナトリウム（８５１．８７ｍｇ、１０．１４ｍｍｏｌ、３９４．３９ｍｏ、４当量）および中間体Ａ１（６３９．４９ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を２５℃でさらに１１時間撹拌した後、水（５０ｍＬ）に加え、５分間撹拌した後、固体をろ過により収集して、化合物４４＿６を得た。
【０４３１】
工程７：−４０℃で化合物４４＿６（２．９ｇ、２．４６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３０．８０ｇ、２７０．１２ｍｍｏｌ、２０．００ｍＬ、１０９．７６ｅｑ）を分割して加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した後、石油エーテル／酢酸エチル（３０ｍＬ、ｖ／ｖ＝１／２）に加え、５分間撹拌した。フィルターケーキをろ過により収集し、分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＬｕｎａＣ１８２５０×５０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．１％トリフルオロ酢酸）−アセトニトリル］；アセトニトリル％：１％〜２５％、１０分）により精製して、化合物４４を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ＝７．２６（ｂｒｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９４（ｂｒｓ，２Ｈ），４．６２（ｂｒｓ，２Ｈ），４．５４−４．４６（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６２（ｂｒｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｂｒｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７０．２（Ｍ＋１）。
【実施例４５】
【０４３２】
【化８７】
2021512866.tif 000100
【０４３３】
工程１：化合物４５＿１（２４ｇ、２３２．６３ｍｍｏｌ、２５．１３ｍＬ、１ｅｑ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルイミダゾール−１−カルボキシレート（７８．２６ｇ、４６５．２７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。混合物を６０℃で１２時間撹拌した後、減圧濃縮し、残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、残留物を攪拌しながら石油エーテル／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２００ｍＬ、１／１）で洗浄し、ろ過により固体を収集して、化合物４５＿２を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝４．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．２２（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
【０４３４】
工程２：０℃で、化合物４５＿２（１０ｇ、３２．９６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（８．２４ｍＬ、４Ｍ、１ｅｑ）の溶液をゆっくりと滴下した。混合物を０℃で１０分間撹拌した後、ろ過し、固体を収集して、化合物４５＿３を得た。
【０４３５】
工程３：化合物４３＿３（３．２ｇ、１２．７９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のｔｅｒｔ−ブタノール（４０ｍＬ）溶液に、化合物４５＿２（３．８８ｇ、１２．７９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と化合物４５＿３（４．３５ｇ、１２．７９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、次に窒素ガスの雰囲気下、１００℃で１２時間攪拌し反応させ、減圧濃縮して得られた粗生成物を水（５０ｍＬ）で希釈した後、希水酸化リチウム（１Ｍ）でｐＨ９〜１０に調整し、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で洗浄し、水層を０℃に冷却した後、希塩酸（０．５Ｍ）でｐＨを３〜４に調整し、水層を凍結乾燥して、化合物４５＿４を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５２．４（Ｍ＋１）。
【０４３６】
工程４：化合物４５＿４（６．５ｇ、１１．７８ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（７０ｍＬ）溶液に、ジフェニルジアゾメタン（４．５８ｇ、２３．５７ｍｍｏｌ、２当量）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌し、減圧濃縮し、得られた残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合併してから無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１〜１０／１）により精製して、化合物４５＿５を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１８．４（Ｍ＋１）。
【０４３７】
工程５：化合物４５＿５（１．３ｇ、９５７．４６μｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）に、２−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン（３１２．３８ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、トリフェニルホスフィン（５０２．２６ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）およびＤＩＡＤ（３８７．２１ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、３７２．３２ｏｌ、２ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した後、減圧濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１〜１０／１）により精製して、化合物４５＿６を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８６３．５（Ｍ＋１）。
【０４３８】
工程６：化合物４５＿６（１．２ｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（６４．８７ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、６２．９８ｍｏ、１．２ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で１時間攪拌した後、ろ過し、ろ液を濃縮して得られた残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、化合物４５−７を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７３３．４（Ｍ＋１）。
【０４３９】
工程７：化合物４５＿７（８５０ｍｇ、８６３．６１液１０／、１ｅｑ）のエタノール（８ｍＬ）およびジクロロメタン（８ｍＬ）中の溶液に、中間体Ａ２（３５７．９５ｍｇ、８６３．６１ｍｇｂｏｄｙ／、１ｅｑ）を加えた。窒素ガス雰囲気下混合物を２０℃で１時間撹拌した後、減圧濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１〜１０／１）により精製して、化合物４５＿８を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１１２９．６（Ｍ＋１）。
【０４４０】
工程７：化合物４５＿８（７８０ｍｇ、６９０．６８２０スペクトル、１ｅｑ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（１８６．６５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）とＤＩＣ（１７４．３３ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、２１３．９０ｏｌ、２ｅｑ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した後、中間体Ａ２（２１７．７８ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．５当量）および重炭酸ナトリウム（２３２．０９ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ、１０７．４５ｏｌ、４当量）を加えた。混合物を２０℃で１１時間撹拌した後、水（５０ｍＬ）に加え、１０分間撹拌してからろ過し、得られた固体をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮して、化合物４５＿９を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１３２２．３（Ｍ＋１）。
【０４４１】
工程８：０℃で、トリフルオロ酢酸（４．６２ｇ、４０．５２ｍｍｏｌ、３ｍＬ、５８．８４ｅｑ）を、化合物４５＿９（９１０ｍｇ、６８８．６０ｉｎ１ｍＬ、１ｅｑ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した後、石油エーテル／酢酸エチル（６０ｍＬ、１／４）で希釈した後、固体をろ過により収集し、分取高速液体クロマトグラフィー（トリフルオロ酢酸、カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘｌｕｎａＣ１８２５０×５０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．１％トリフルオロ酢酸）−アセトニトリル］；アセトニトリル％：１％〜３０％、１０分）により精製して、化合物４５を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＥＵＴＥＲＩＵＭ  ＯＸＩＤＥ）δ＝７．２５（ｂｒｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．９６−６．８８（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９４−４．８２（ｍ，４Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．３４（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｂｒｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），３．２８（ｂｒｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１３．３（Ｍ＋１）。
【実施例４６】
【０４４２】
【化８８】
2021512866.tif 000101
【０４４３】
工程１：化合物４３＿１（２０ｇ、６１．８５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に、ＢｎＢｒ（１１．６４ｇ、６８．０４ｍｍｏｌ、８．０８ｍＬ、１．１ｅｑ）と炭酸カリウム（１７．１０ｇ、１２３．７１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。反応物を室温（２０〜２５℃）で１２時間撹拌した後、水（２００ｍＬ）に加え、混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合併して水（１００ｍＬ×２）及び飽和塩化ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、化合物４６＿１を得た。
【０４４４】
工程２：０℃で、化合物４６＿１（１０ｇ、２４．１９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温（１５〜２０℃）で１時間撹拌し、次に減圧濃縮して、化合物４６＿２を得た。
【０４４５】
工程３：化合物４６＿２（１４ｇ、３４．２７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジオキサン（１４０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルアミン（６．６４ｇ、５１．４０ｍｍｏｌ、８．９５ｍＬ、１．５ｅｑ）と中間体Ａ１１（１４．６５ｇ、３４．２７ｍｍｏｌ、１ｅｑ、トリフルオロ酢酸）を加えた。混合物を６０℃で１時間撹拌した後、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜８／１）により精製して、化合物４６＿３を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７２２．３（Ｍ＋１）。
【０４４６】
工程４：化合物４６＿３（６．８ｇ、９．４２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム（７５３．５９ｍｇ、１８．８４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。反応物を室温（１０〜１５℃）で１時間撹拌した後、希塩酸（１Ｍ）でｐＨを３〜４に調整して、化合物４６＿４のメタノール溶液を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３３．１（Ｍ＋１）。
【０４４７】
工程５：上記化合物４６＿４（４．９２ｇ、２５．３２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）のメタノール溶液に、ジフェニルジアゾメタン（８ｇ、１２．６６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を室温（１０〜２０℃）で１時間撹拌した後、減圧濃縮し、残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を水（３０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１〜１０／１）により精製して、化合物４６＿５を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７９８．５（Ｍ＋１）。
【０４４８】
工程６：化合物４６＿５（６ｇ、７．５２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と２−ヒドロキシイソインドール−１，３−ジオン（１．４７ｇ、９．０２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（２．９６ｇ、１１．２８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）およびＤＩＡＤ（２．２８ｇ、１１．２８ｍｍｏｌ、２．１９ｍＬ、１．５ｅｑ）を加えた。反応物を室温（１０〜１５℃）で１時間撹拌した後、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１〜１０／１）により精製して、化合物４６＿６を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９４４．３（Ｍ＋１）。
【０４４９】
工程７：化合物４６＿６（５．００ｇ、５．３０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（２９１．９５ｍｇ、５．８３ｍｍｏｌ、２８３．４４ｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した後、減圧濃縮した。残留物をジクロロメタン（７０ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して化合物４６＿７を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８１３．４（Ｍ＋１）。
【０４５０】
工程８：化合物４６＿７（１．９２ｇ、４．６２ｍｍｏｌ、０．８ｅｑ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、中間体Ａ２（４．７ｇ、５．７８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した後、減圧濃縮して、化合物４６＿８を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９６７．４（Ｍ−２４３＋１）。
【０４５１】
工程９：化合物４６＿８（１ｇ、８２６．８２＋１０．１、１ｅｑ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＨＯＢｔ（１６７．５８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）とＤＩＣ（１５６．５２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１９２．０４ｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。混合物を該温度で１時間撹拌した後、（２２５．９５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．３当量）および重炭酸ナトリウム（２７７．８３ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ、１２８．６３μＬ、４当量）を加えた。得られた混合物を２５℃で１１時間撹拌し、次に水（８０ｍＬ）で希釈し、ろ過し、フィルターケーキを減圧下乾燥して、化合物４６＿９を得た。
【０４５２】
工程１０：化合物４６＿９（１．２ｇ、８５６．１４μｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（６．１６ｇ、５４．０２ｍｍｏｌ、４ｍＬ、６３．１０ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した後、減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＬｕｎａＣ１８１５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０７５％トリフルオロ酢酸）−アセトニトリル］；アセトニトリル％：１％〜３０％、９分）により精製して、化合物４６を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７９３．２（Ｍ＋１）；
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ＋Ｄ２Ｏ）δ＝７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．９９−４．７０（ｍ，５Ｈ），４．５７−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．２９（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９０−２．６５（ｍ，５Ｈ），２．３３（ｂｒｓ，２Ｈ），２．１７（ｂｒｓ，２Ｈ），１．９２（ｂｒｓ，２Ｈ），１．６７（ｂｒｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ）。
【０４５３】
実験例１：化合物の抗菌効果の検出
Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅＡＴＣＣ  ＢＡＡ−２０５（ＴＥＭ−１／ＳＨＶ−１／ＳＨＶ−１２）、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅＡＴＣＣ  ＢＡＡ−１７０５（ＫＰＣ−２）、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅＡＴＣＣ  ＢＡＡ−２４７０（ＮＤＭ−１）などの肺炎桿菌の３株；Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ＮＣＴＣ１３４３７（ＶＩＭ−１０；ＶＥＢ−１）、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ＰＡ１４およびＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ＡＴＣＣ３５１５１などの緑膿菌の３株；Ｅ．ｃｏｌｉ  ＮＣＴＣ１３４７６（ＩＭＰ−１タイプ）、Ｅ．ｃｏｌｉ  ＡＴＣＣ  ＢＡＡ−２５２３（ＯＸＡ−４８）、Ｅ．ｃｏｌｉ  ＭＧ１６５５ΔｔｏｌＣ、Ｅ．ｃｏｌｉ  ＡＴＣＣ  ２５９２２などの大腸菌の４株；アシネトバクター・バウマニであるＡ．ｂａｕｍａｎｎｉｉＡＴＣＣ１７９７８；黄色ブドウ球菌であるＳ．ａｕｒｅｕｓ  ＮＲＳ３８４を用いて、臨床検査標準協議会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄ，ＣＬＳＩ）の要求に従って、各化合物の最小発育阻止濃度（Ｍｉｎｉｍｕｍ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ，ＭＩＣ）を、微量液体希釈法によって測定した。丸底９６ウェルプレート（Ｃａｔａｌｏｇ＃３７８８、Ｃｏｒｎｉｎｇ）に、２倍系列勾配希釈化合物（最終濃度範囲０．１２５μｇ／ｍｌ〜１２８μｇ／ｍｌ）を加え、一晩培養するミューラー・ヒントン寒天培地ＭｕｅｌｌｅｒＨｉｎｔｏｎ  ＩＩ  Ａｇａｒ培地（ＭＨＡ、カタログ番号２１１４３８、ＢＤ  ＢＢＬＴＭ）プレートから、新鮮な細菌のモノクローンを採取し、滅菌した生理飽和塩化ナトリウム水溶液に懸濁させ、濃度を１×１０８ＣＦＵ／ｍｌに調整した後、カチオンで調整されたミューラー・ヒントンＩＩ培地（ＭＨＢ、カタログ番号２１２３３２、ＢＤ  ＢＢＬＴＭ）に添加し、５×１０５ＣＦＵ／ｍｌに希釈し、１００μｌを採取し、薬物を含む丸底９６ウェルプレートに加えた。プレートを倒置し、３７℃で２０〜２４時間培養し、ＭＩＣ値を読み取り、菌の発育を阻止する薬物の最小濃度をＭＩＣとした。具体的な測定結果を表１に示す。
【０４５４】
【表１】
2021512866.tif 000102
【０４５５】
実験結論に示されるように、アズトレオナム、メロペネムおよびスルバクタム（ＭＩＣ範囲１６−＞１２８μｇ／ｍＬ）と比較して、本発明の化合物（ＭＩＣ範囲０．２５〜１６μｇ／ｍＬ）は、Ｋ．  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  ＡＴＣＣ  ＢＡＡ−２０５、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  ＡＴＣＣ  ＢＡＡ−１７０５、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  ＡＴＣＣ  ＢＡＡ−２４７０及びＥ．ｃｏｌｉ  ＡＴＣＣ  ＢＡＡ−２５２３に対して優れた抗菌活性を有している。同時に、上記活性データは、本発明の化合物が様々なグラム陰性菌に対してより優れた抗菌活性を有することを示している。本発明により設計および合成された新規の単環式β−ラクタム化合物は、単環式β−ラクタムの抗菌活性を効果的に向上させることができ、グラム陰性菌に対して優れた抗菌効果を有する。
【０４５６】
実験例２：アシネトバクター・バウマニに対する化合物の抗菌効果の検出
Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉＡＴＣＣ  １７９７８（ＡＴＣＣ−ＢＡＡ−１６０５、ＡＴＣＣ−ＢＡＡ−１７８９、ＡＴＣＣ−ＢＡＡ−１７９０、ＡＴＣＣ−ＢＡＡ−１７９１、ＡＴＣＣ−ＢＡＡ−１７９２、ＡＴＣＣ−ＢＡＡ−１７９３、ＡＴＣＣ−ＢＡＡ−１７９４、ＡＴＣＣ−ＢＡＡ−１７９５、ＡＴＣＣ−ＢＡＡ−１７９９、ＡＴＣＣ−ＢＡＡ−１８００、ＡＴＣＣ  １９６０６、ＡＴＣＣ  １７９７８）などのアシネトバクター・バウマニの１２株を用いて、臨床・検査標準協議会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄ，ＣＬＳＩ）の要求に従って、各化合物の最小発育阻止濃度（Ｍｉｎｉｍｕｍ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ，ＭＩＣ）を、微量液体希釈法によって測定した。丸底９６ウェルプレートに、２倍系列勾配希釈化合物（最終濃度範囲０．１２５μｇ／ｍｌ〜１２８μｇ／ｍｌ）を加え、一晩培養したＭｕｅｌｌｅｒＨｉｎｔｏｎ  ＩＩ  Ａｇａｒ培地（ＭＨＡ、カタログ番号２１１４３８、ＢＤ  ＢＢＬＴＭ）プレートから、新鮮な細菌のモノクローンを採取し、滅菌生理食塩水に懸濁させ、濃度を１×１０８ＣＦＵ／ｍｌに調整した後、カチオンで調整されたミューラー・ヒントンＩＩ培地（ＭＨＢ、カタログ番号２１２３３２、ＢＤ  ＢＢＬＴＭ）に添加し、５×１０５ＣＦＵ／ｍｌに希釈し、１００μｌを採取し、薬物を含む丸底９６ウェルプレートに加えた。プレートを倒置し、３７℃で２０〜２４時間培養した後、ＭＩＣ値を読み取り、菌の発育を阻止する薬物の最小濃度をＭＩＣとした。具体的な測定結果を表２に示した。
【０４５７】
実験結論に示されるように、メロペネム、イミペネムおよびアズトレオナム（ＭＩＣ範囲：３２−＞１２８μｇ／ｍＬ）と比較して、本発明の化合物（ＭＩＣ範囲０．２５〜８μｇ／ｍＬ）は、薬剤耐性アシネトバクター・バウマニに対する活性は、顕著な優勢がある。同時に、上記活性データには、本発明によって設計および合成された新しい単環式β−ラクタム化合物が、アズトレオナム、メロペネム、およびイミペネムに対するアシネトバクターバウマニの薬剤耐性の問題を効果的に解決できることを示している。
【０４５８】
【表２】
2021512866.tif 000103
【０４５９】
実験例３：臨床分離株に対する化合物の抗菌効果の検出
臨床的に分離されたアシネトバクター・バウマニの２５株と緑膿菌の２７株をそれぞれ採取し、臨床・検査標準協議会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄ，ＣＬＳＩ）の要求に従って、各化合物の最小発育阻止濃度（Ｍｉｎｉｍｕｍ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ，ＭＩＣ）を、微量液体希釈法によって測定した。丸底９６ウェルプレートに、２倍系列勾配化合物（最終濃度範囲０．１２５μｇ／ｍｌ〜１２８μｇ／ｍｌ）を加え、一晩培養したＭｕｅｌｌｅｒＨｉｎｔｏｎ  ＩＩ  Ａｇａｒ培地（ＭＨＡ、カタログ番号２１１４３８、ＢＤ  ＢＢＬＴＭ）プレートから、新鮮な細菌のモノクローンを採取し、滅菌生理食塩水に懸濁させ、濃度を１×１０８ＣＦＵ／ｍｌに調整した後、カチオンで調整されたミューラー・ヒントンＩＩ培地（ＭＨＢ、カタログ番号２１２３３２、ＢＤ  ＢＢＬＴＭ）に添加し、５×１０５ＣＦＵ／ｍｌに希釈し、１００μｌを採取し、薬物を含む丸底９６ウェルプレートに加えた。プレートを倒置し、３７℃で２０〜２４時間培養し、ＭＩＣ値を読み取り、菌の発育を阻止する薬物の最小濃度をＭＩＣとした。具体的な測定結果を表３に示す。
【０４６０】
【表３】
2021512866.tif 000104
2021512866.tif 000105
【０４６１】
【表４】
2021512866.tif 000106
2021512866.tif 000107
【０４６２】
結論：メロペネム、イミペネムおよびアズトレオナム（ＭＩＣ範囲：３２−＞１２８μｇ／ｍＬ）と比較して、本発明の化合物（ＭＩＣ範囲０．２５〜８μｇ／ｍＬ）は、薬剤耐性アシネトバクター・バウマニ、緑膿菌に対する活性は、顕著な優勢がある。同時に、上記活性データは、本発明によって設計および合成された新しい単環式β−ラクタム化合物が、アズトレオナム、メロペネム、およびイミペネムに対するアシネトバクターバウマニの薬剤耐性の問題を効果的に解決できることを示している。
【０４６３】
実験例４：アシネトバクター・バウマニ（ＡＴＣＣ  １７９７８）による肺部感染モデルに対する化合物の抗菌効果
投与の４日前：３０匹のＣＤ−１雌マウスを６ケージに分け、ケージあたり５匹のマウス（下表に従ってマークされた）、免疫抑制剤であるシクロホスファミド（１５０ｍｐｋ）を腹腔内投与した。
【０４６４】
【表４−１】
2021512866.tif 000108
【０４６５】
投与の１日前：７個ケージのマウスに免疫抑制剤シクロホスファミド（１００ｍｐｋ）を再度腹腔内投与した；ＭＨＡプレートで菌株ＡＴＣＣ−１７９７８を蘇生させた。
投与当日：蘇生されたコロニーを採取して生理食塩水に溶解し、濃度１．０Ｅ＋０９ＣＦＵ／ｍｌのＡＴＣＣ−１７９７８菌液を調製し、マウスの肺部感染に使用した。実験用マウスを点鼻で感染させ、感染細菌液の量は５０μｌ／マウスであり、接種菌の実際濃度は４．４０Ｅ＋０９ＣＦＵ／ｍｌであり、各マウスの感染量は２．２０Ｅ＋０８ＣＦＵ／マウスである。
感染の２時間後、対照マウスの肺組織を取って５ｍｌの生理食塩水に入れ、肺組織を均一化し、勾配希釈してプレートに入れた。
上記の表に従って群分け、マウスへの投与は次の通りである（直接に溶解し配合して、直接に使用する）：
（１）感染の２、４、６、８時間後：ケージ２、３、４、５、６に生理食塩水、１５０ｍｐｋの化合物３２、１５０ｍｐｋの化合物３４、および１５０ｍｐｋの化合物１３をそれぞれ腹腔内投与した。
（２）感染の２、１０時間後：１５ｍｐｋのティンプサイクリン（Ｔｉｇｅｃｙｃｌｉｎ）をケージ７に腹腔内投与した。
【０４６６】
投与１日後：ケージ２〜７のマウスを感染の２４時間の終点で、肺組織を採取して５ｍｌ生理食塩水に入れ、肺組織をホモジナイズし、勾配希釈して、プレートにスポットし、マウスごとに２回繰り返した。
投与の２日後：マウスの肺組織の細菌量をカウントし、実験結論を整理した。実験結論を図１に示した。
【０４６７】
結論：本発明の化合物は、シクロホスファミドにより免疫抑制されるマウスにおいて、アシネトバクター・バウマニによる肺部感染に対してインビボでの治療効果を有し、肺組織細菌負荷を著しく減少させることができる。
【０４６８】
実験例５：大腸菌（ＡＴＣＣ  ２５９２２）による大腿筋感染モデルに対する化合物の抗菌効果
投与の４日前：１５匹の雌ＣＤ−１マウスを５個ケージに分け、ケージあたり３匹のマウスであり（下表に従ってマークされる）、免疫抑制剤シクロホスファミド（１５０ｍｐｋ）を腹腔内投与した。
【０４６９】
【表４−２】
2021512866.tif 000109
【０４７０】
投与の１日前：５個ケージのマウスに免疫抑制剤シクロホスファミド（１００ｍｐｋ）を腹腔内投与した；ＭＨＡプレートで菌株ＡＴＣＣ−２５９２２を蘇生させた。
投与当日：蘇生されたコロニーを採取して生理食塩水に溶解し、濃度が１．０Ｅ＋０７ＣＦＵ／ｍＬのＡＴＣＣ−２５９２２菌液を調製し、マウス大腿筋感染症に使用した。実験用マウスの大腿筋に注入した菌液の量は１００μｌ／マウス、即ち接種量は１．０Ｅ＋０７ＣＦＵ／マウスであった。
感染の２時間後、対照群のマウスから大腿筋組織を取り、１０ｍｌの生理食塩水中に入れ、大腿筋組織を均一化し、勾配希釈して、プレートにスポットした。
上記の表に従って群を分けて、マウスへの投与は次の次の通りである：
（１）感染の２時間後：ケージ３、４、５に、それぞれ２０ｍｐｋ、４５ｍｐｋの化合物３２、４５ｍｐｋの化合物３４を腹腔内投与した。
（２）感染の４、８時間後：ケージ４、５にそれぞれ４５ｍｐｋの化合物３２、化合物３４を腹腔内投与した。
（３）感染の１０時間後：ケージ３、４、５に、それぞれ２０ｍｐｋのシプロフロキサシン、４５ｍｐｋの化合物３２、４５ｍｐｋの化合物３４を腹腔内投与した。
【０４７１】
投与の１日後：ケージ２〜５のマウスを感染した２４時間の終点で、大腿筋組織を取って５ｍｌ生理食塩水に入れ、大腿筋組織を均一化し、勾配希釈して、プレートにスポットし、マウスごとに２回繰り返した。
投与の２日後：マウスの大腿筋組織の細菌量をカウントし、実験結論を整理した。
【０４７２】
実験結論：
結論：本発明の化合物は、シクロホスファミドにより免疫抑制されるマウスにおいて、大腸菌による大腿筋感染症に対してインビボでの治療効果を有し、肺組織細菌負荷を著しく減少させることができる。
【０４７３】
実験例６：マウスにおける化合物の薬物動態実験
実験計画と操作：
本実験では、６匹のＣＤ−１マウス（雄）を体重に応じて２つの群に分けた。群１および群２は、実施例１３、実施例１７、実施例３２および実施例３４の単回の静脈内投与および腹腔内投与をそれぞれ行い、各化合物は２ｍｇ／ｋｇであった。静脈内投与および腹腔内投与用の溶媒は、５％ジメチルスルホキシド／９５％水（１０％ポリオキシエチレンヒマシ油）、Ｋ２−ＥＤＴＡ（抗凝固剤）であった。
投与および採血の詳細を下表５および６に示した。
すべての実験動物において、伏在静脈から約０．０２ｍＬの血液サンプルを採取し、実際の採血時間を記録した。本実験では、実際の採血時間と理論上の採血時間とのずれは規定に符合した（投与後１時間以内は±１分間以内、その他は理論時間の５％以内）。血液サンプルを採取した後、すぐにラベル付きのＫ２ＥＤＴＡ（０．５Ｍ）を含む遠心チューブに移し、遠心分離（３，０００ｇ、４℃、１５分）して血漿を採取した。血漿を予備冷却した遠心チューブに移し、ドライアイスですばやく凍結し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析まで−６０℃又は−６０℃以下の超低温冷蔵庫に保管した。
【０４７４】
【表５】
2021512866.tif 000110
【０４７５】
【表６】
2021512866.tif 000111
【０４７６】
実験結論：表７を参照する。
【０４７７】
【表７】
2021512866.tif 000112
【０４７８】
結論：本発明の化合物は、マウスにおけるクリアランス率が低く、血液曝露量が高く、腹腔内投与によるバイオアベイラビリティが高く、優れた薬物動態特性を有する。
【０４７９】
実験例７：マウスの緑膿菌による肺部感染に対する化合物の実験（１）
１．実験株
緑膿菌ＰＡ１４。
２．試験薬剤
（１）試験化合物：実施例３２、実施例３４
（２）参照化合物：I−ｇ（ＷＯ２０１８０６５６３６）、アズトレオナム（大連メイルンバイオテック株式会社製）。
【化８９】
2021512866.tif 000113
３．培地
ミューラーヒントン寒天培地（ＭＨＡ）およびＴＳＡ培地はＢＤ社から購入した。
４．実験動物
ＣＤ−１（ＩＣＲ）マウスは、北京バイタルリバーラボラトリーアニマルテクノロジー株式会社から提供され、体重２３〜２７ｇ、７週齢、メス、合計６４匹のマウスである。
【０４８０】
３．実験方法
（１）シクロホスファミドの腹腔内投与により免疫抑制マウスを形成
６４匹のマウスに１日目、４日目にシクロホスファミド１５０ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与して、免疫抑制マウスを形成した。
（２）実験群分け
本実験には、実施例３４の高、中、低投与量群、実施例３２の高、中、低投与量群、新しい抗生物質３の高、中投与量群、アズトレオナム群、モデル群である１０つの群に分け、群あたり６匹の動物で、残りの４匹の動物は、肺部感染の２時間後に肺組織を取って細菌数をカウントした。群分けの詳細を下表に示した。
【０４８１】
【表８】
2021512866.tif 000114
【０４８２】
（３）緑膿菌による肺部感染
５０μＬの細菌溶液（２×１０３ＣＦＵ）をマウスの気道に注射した。感染の２時間後、頸椎脱臼により、４つのモデル群マウスを殺処分した。
（４）投与
感染の２時間後、群に応じて投与し、２時間、４時間、６時間、８時間目に１回、計４回腹腔内投与した。
（５）細菌数測定
感染の２４時間後、頸椎脱臼により、各群のマウスを殺処分した。無菌操作で肺組織と腎臓組織を採取し、滅菌した組織ホモジネートチューブに加え、秤量し、適量の生理食塩水（ＮＳ）を加えた。ホモジナイザーで１分間均一化し、モデル群の動物の肺組織を１０４、１０５、１０６倍に希釈し、各投与群の肺組織を１０、１００倍に希釈し、モデル群の腎臓組織を１０２、１０３、１０４倍に希釈し、各投与群の肺組織を１０倍に希釈し、ＴＳＡプレートにスクリューコーターでコーティングし、３７℃で一晩インキュベートし、コロニーカウンターでＣＦＵをカウントした。
（６）体重
試験開始の後、毎日体重を測定し、体重の変化を記録した。
（７）データ処理
Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍマッピングソフトウェアを使用して、肺組織ＣＦＵのスキャッタグラムを作成した。ＳＰＳＳ１９．０ソフトウェアを使用してＣＦＵと平均体重をカウントし、分散分析により群間の差を分析した。
【０４８３】
４．実験結論
（１）免疫抑制マウスが緑膿菌に感染された後の細菌負荷
シクロホスファミドを２回腹腔内投与した４匹の免疫抑制マウスの肺に感染した緑膿菌ＰＡ１４は、約１．０６×１０４ＣＦＵであった。２時間後、肺組織を採取して均一化し、細菌をカウントし、マウスの細菌負荷を計算した。この範囲で、平均負荷が５．１０×１０３ＣＦＵであった。
（２）体重変化：各群の動物の体重を表９に示した。
各投与群の動物の体重は有意な変化がなく、これは本発明の化合物が安全であることを示している。
【０４８４】
【表９】
2021512866.tif 000115
【０４８５】
（３）投与後のマウスの肺組織細菌負荷
感染の２時間、４時間、６時間、および８時間後に、新しい単環式β−ラクタム抗生物質である実施例３２、実施例３４、Ｉ−ｇおよびアズトレオナムを腹腔内投与し、、２４時間後に動物を殺処分し、無菌操作で肺組織を採取し、通常の生理食塩水（ＮＳ）に浸入させ、組織を均一化し、適切に希釈した後５０μＬを取ってＴＳＡプレートで均一に塗布し、３７℃のインキュベーターで一晩インキュベートし、コロニー数をカウントし、希釈率に基づいてミリリットルあたりのＣＦＵに換算し、次に細菌の量は１０を底とする対数値として、各群はその平均数と標準偏差を比較し、結果を表１０と図１に示した。モデル群の２４時間の細菌負荷は１．０６×１０４ＣＦＵから３．３４×１０８ＣＦＵに増加し（細菌負荷のＬＯＧ１０は８．１４である）、各投与群の細菌負荷はモデル群の細菌負荷よりも有意に低く、殆ど除去され、新しい抗生物質２高、中、低投与量群は完全にクリアされた。
【０４８６】
【表１０】
2021512866.tif 000116
【０４８７】
実験結論：
本発明の化合物は、シクロホスファミドにより免疫抑制されるマウスにおいて、緑膿菌による肺部感染に対してインビボでの治療効果を有し、肺組織細菌負荷を著しく減少させることができ、肺に感染した緑膿菌をクリアすることができる。
【０４８８】
実験例８：マウスの緑膿菌による肺部感染に対する化合物の実験（２）
１．実験株
緑膿菌ＰＡ１４。
２．試験薬物
（１）試験化合物：実施例４１、実施例４４、実施例４６
（２）参照化合物：Ｉ−ｇ、アズトレオナム（大連メイルンバイオテック株式会社製）。
３．培地
ミューラーヒントン寒天培地（ＭＨＡ）およびＴＳＡ培地はＢＤから購入した。
４．実験動物
ＣＤ−１（ＩＣＲ）マウスは、北京バイタルリバーラボラトリーアニマルテクノロジー株式会社から提供され、体重２３〜２７ｇ、７週齢、メス、合計６４匹のマウスであった。
３．実験方法
（１）シクロホスファミドの腹腔内投与による免疫抑制マウスの形成
６０匹のマウスに１日目、４日目にシクロホスファミド１５０ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与して、免疫抑制マウスを形成した。
（２）実験群分け
本実験には、実施例４１の高、低投与量群、実施例４４の高、低投与量群、実施例４６の高、低投与量群、参照化合物群、アズトレオナム群である８つの群に分け、群あたり６匹の動物であり、別にモデル群を設け、１２匹の動物であり、そのうちで６匹は２ｈモデル群である。群分けの詳細を表１１に示した。
【０４８９】
【表１１】
2021512866.tif 000117
【０４９０】
（３）緑膿菌による肺部感染
５０μＬの細菌溶液（２×１０３ＣＦＵ）をマウスの気道に注入した。感染の２時間後に頸椎脱臼により、４つのモデルのマウスを殺処分した。
（４）投与
感染の２時間後、群に応じて投与し、２時間、４時間、６時間、８時間目に１回、計４回腹腔内投与した。
（５）細菌数測定
感染の２４時間後、頸椎脱臼により、各群のマウスを殺処分した。無菌操作で肺と腎臓の組織を採取し、滅菌済みの組織ホモジネートチューブに入れ、秤量し、適切な量の生理食塩水（ＮＳ）を加え、ホモジナイザーで１分間均一化した。モデル群の動物の肺組織を１０４、１０５、１０６倍に希釈し、各投与群の動物の肺組織を１０、１００倍に希釈し、モデル群の腎臓組織を１０２、１０３、１０４倍に希釈し、各投与群の肺組織を１０倍に希釈して、スクリューコーターでＴＳＡプレートに塗布し、３７℃で一晩インキュベートし、コロニーカウンターでＣＦＵをカウントした。
（６）体重
試験開始後、毎日体重を測定し、体重の変化を記録した。
（７）データ処理
ＧｒａｐｈｐａｄＰｒｉｓｍマッピングソフトウェアを使用して、肺組織ＣＦＵのスキャッタグラムを作成した。ＳＰＳＳ１９．０ソフトウェアを使用してＣＦＵと平均体重をカウントし、分散分析により群間の差を分析した。
【０４９１】
４．実験結論
感染の２時間、４時間、６時間、および８時間後に、新しい単環式β−ラクタム抗生物質である実施例４１、実施例４４、実施例４６、Ｉ‐ｇおよびアズトレオナムを腹腔内投与し、動物を２４時間目に殺処分し、無菌操作で肺組織を採取し、生理食塩水（ＮＳ）に浸入し、組織を均一化し、適切に希釈した後、５０μＬをＴＳＡプレートに均一に塗布し、３７℃のインキュベーターで一晩インキュベートし、コロニーの数をカウントし、希釈率に基づいてミリリットルあたりのＣＦＵに換算し、その後、細菌の量は１０を底とする対数値として、各群はその平均数と標準偏差を比較し、結果を表１２と図２に示した。モデル群では、２４時間後の細菌負荷が３．３１×１０４の感染量から３．４０×１０９ＣＦＵに増加し（細菌負荷のＬＯＧ１０は９．５３）、モデル群と比較して、各薬物投与群は有意に減少された。新しい抗生物質ＷＸＦＬ７００５０１６４の高、低投与量群は、他の群と比較して、細菌負荷が大幅に減少され、インビボでの薬効がより優れていることを示している。
【０４９２】
【表１２】
2021512866.tif 000118
【０４９３】
実験結論：
本発明の化合物は、シクロホスファミドにより免疫抑制されるマウスにおいて、緑膿菌による肺部感染症に対してインビボでの治療効果を有し、肺組織細菌負荷を著しく減少させることができ、肺に感染した緑膿菌をクリアすることができる。
【図１】
2021512866.tif 000154
【図２】
2021512866.tif 000155
【図３】
2021512866.tif 000156
【図４】
2021512866.tif 000157
【手続補正書】
【提出日】令和2年10月9日(2020.10.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９５】
工程４：０℃で化合物Ａ６＿４（２．１ｇ、４．５６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡＡ（７６５．４１ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ、５０６．８９μＬ、０．８ｅｑ）とトリエチルアミン（１．０１ｇ、１０．０２ｍｍｏｌ、１．３９ｍＬ、２．２当量）を加えた。混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合併し、減圧濃縮して、化合物Ａ６を得た。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３７５】
工程１０：化合物３８＿１０（２００ｍｇ、１９２．２６ｕｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（４８．５３ｍｇ、２ｅｑ）とＨＯＢｔ（５１．９６ｍｇ、２ｅｑ）を加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌した後、中間体Ａ１（６０．６２ｍｇ、２８８．４０μｍｏｌ、１．５当量）および重炭酸ナトリウム（６４．６１ｍｇ、７６９．０６μｍｏｌ、２９．９１μＬ、４当量）を加え、混合物を１５℃でさらに１１時間撹拌し、水（１０ｍＬ）を加えて５分間撹拌し、吸引ろ過した後、フィルターケーキを収集して乾燥し、化合物３８＿１１を得た。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３８８】
工程８：化合物４０＿７（４．００ｇ、３．２８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（４６．２０ｇ、４０５．１８ｍｍｏｌ、３０．００ｍＬ、１２３．４２ｅｑ）を加えた。混合物を０℃で１時間保持した後、石油エーテル／酢酸エチル（５０ｍＬ、ｖ／ｖ＝１／２）を加え、５分間撹拌した。混合物をろ過し、フィルターケーキを収集し、分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉＭａｘ−ＲＰ２５０×５０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．１％トリフルオロ酢酸）−アセトニトリル］；アセトニトリル％：５％〜３５％、２０分）により精製して、化合物４０を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ＝７．２８−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｂｒｓ，２Ｈ），５．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６９−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｂｒｓ，２Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），４．５４−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８４−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｂｒｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９３−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１０．３（Ｍ＋１）。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４００】
工程１１：化合物４１＿１１（３．５ｇ、２．８７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１３．４８ｇ、１１８．１８ｍｍｏｌ、８．７５ｍＬ、４１．１４ｅｑ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した後、石油エーテル／酢酸エチル（３０ｍＬ、ｖ／ｖ＝１／３）に加え、５分間撹拌し、ろ過して、フィルターケーキを得た。残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％トリフルオロ酢酸）−アセトニトリル］；アセトニトリル％：２％〜３０％、２５分）により精製して、化合物４１を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ＝７．２６（ｂｒｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９２（ｂｒｓ，２Ｈ），５．２１−５．０９（ｍ，１Ｈ），５．０６−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．６０（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｂｒｓ，２Ｈ），４．４７−４．３７（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０７−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），２．０３（ｂｒｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８７−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．００（ｂｒｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１０．４（Ｍ＋１）。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４２０】
工程７：化合物４３＿６（４７０ｍｇ、６３８．７８μｍｏｌ、１ｅｑ）のエタノール（２ｍＬ）およびジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（３７．６２ｍｇ、８５％純度、１ｅｑ）を加えた。反応物を室温（１５〜２０℃）で１時間攪拌した。ろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残留物をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、化合物４３＿７を得た。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４２１】
工程８：化合物４３＿７（３９０ｍｇ、１ｅｑ）のエタノール（３ｍＬ）およびジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に中間体Ａ２（２６６．８８ｍｇ、１ｅｑ）を加えた。混合物を室温（１５〜２０℃）で１時間攪拌した後、減圧濃縮し、残留物を石油エーテル／酢酸エチル（１０ｍＬ、４／１）中で攪拌し、ろ過して、化合物４３＿８を得た。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４２２】
工程９：化合物４３＿８（５５０ｍｇ、１ｅｑ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルカルボジイミド（１３８．５２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１６９．９７μＬ、２ｅｑ）およびＨＯＢｔ（１４８．３２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、２当量）を加え、混合物を２０℃で１時間撹拌した後、中間体Ａ１（１６１．５１ｍｇ、１．４当量）およびＮａＨＣＯ３（１８４．４２ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、４当量）を加え、混合物を２０℃で１１時間攪拌した後、水（２０ｍＬ）に加えた。ろ過して収集した固体をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１〜２０／１）により精製して、化合物４３＿９を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１１９４．９（Ｍ＋１）。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４２３】
工程１０：０℃で、化合物４３＿９（１２０ｍｇ、１ｅｑ）のジクロロメタン（０．６ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（９２４．００ｍｇ、８．１０ｍｍｏｌ、０．６ｍＬ）を加えた。混合物を℃で１時間攪拌した後、石油エーテル／酢酸エチル（２０ｍＬ、１／４）で希釈し、１０分間攪拌した。ろ過した固体を分取高速液体クロマトグラフィー（トリフルオロ酢酸カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘｌｕｎａＣ１８１５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．１％トリフルオロ酢酸）−アセトニトリル］；アセトニトリル％：２％〜２５％、１０分）により精製して、化合物４３を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ＝７．２２（ｂｒｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．９２−６．８６（ｍ，２Ｈ），５．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，３Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８６．５（Ｍ＋１）。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４２５】
工程１：化合物４３＿３（３ｇ、１２．０９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カルバメート（２．３８ｇ、１２．０９ｍｍｏｌ、２．３３ｍＬ、１ｅｑ、ＨＣｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アミノエチル）カルバメート（１．９４ｇ、１２．０９ｍｍｏｌ、１．９０ｍＬ、１当量）を加えた。混合物を９０℃で１２時間攪拌した後、酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、５分間攪拌した後、ろ過し、固体を収集して、化合物４４＿１を得た；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０９．１（Ｍ＋１）。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４２８】
工程４：化合物４４＿３（４．４ｇ、６．１１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のエタノール（４５ｍＬ）溶液に、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（３１２．２６ｍｇ、６．１１ｍｍｏｌ、９８％純度、１ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で３０分間撹拌し、ろ過した後、ろ液を減圧濃縮して、化合物４４＿４を得た。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４３０】
工程６：化合物４４＿５（２．５ｇ、２．５４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液にＤＩＣ（６３９．８６ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ、７８５．１１μＬ、２ｅｑ）とＨＯＢｔ（６８５．１１ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した後、重炭酸ナトリウム（８５１．８７ｍｇ、１０．１４ｍｍｏｌ、４当量）および中間体Ａ１（６３９．４９ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を２５℃でさらに１１時間撹拌した後、水（５０ｍＬ）に加え、５分間撹拌した後、固体をろ過により収集して、化合物４４＿６を得た。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４３７】
工程５：化合物４５＿５（１．３ｇ、９５７．４６μｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）に、２−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン（３１２．３８ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、トリフェニルホスフィン（５０２．２６ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）およびＤＩＡＤ（３８７．２１ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した後、減圧濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１〜１０／１）により精製して、化合物４５＿６を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８６３．５（Ｍ＋１）。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４３８】
工程６：化合物４５＿６（１．２ｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（６４．８７ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で１時間攪拌した後、ろ過し、ろ液を濃縮して得られた残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、化合物４５−７を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７３３．４（Ｍ＋１）。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４３９】
工程７：化合物４５＿７（８５０ｍｇ、１ｅｑ）のエタノール（８ｍＬ）およびジクロロメタン（８ｍＬ）中の溶液に、中間体Ａ２（３５７．９５ｍｇ、１ｅｑ）を加えた。窒素ガス雰囲気下混合物を２０℃で１時間撹拌した後、減圧濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１〜１０／１）により精製して、化合物４５＿８を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１１２９．６（Ｍ＋１）。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４４０】
工程７：化合物４５＿８（７８０ｍｇ、１ｅｑ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（１８６．６５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）とＤＩＣ（１７４．３３ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した後、中間体Ａ２（２１７．７８ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．５当量）および重炭酸ナトリウム（２３２．０９ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。混合物を２０℃で１１時間撹拌した後、水（５０ｍＬ）に加え、１０分間撹拌してからろ過し、得られた固体をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮して、化合物４５＿９を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１３２２．３（Ｍ＋１）。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４４１】
工程８：０℃で、トリフルオロ酢酸（４．６２ｇ、４０．５２ｍｍｏｌ、３ｍＬ、５８．８４ｅｑ）を、化合物４５＿９（９１０ｍｇ、１ｅｑ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した後、石油エーテル／酢酸エチル（６０ｍＬ、１／４）で希釈した後、固体をろ過により収集し、分取高速液体クロマトグラフィー（トリフルオロ酢酸、カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘｌｕｎａＣ１８２５０×５０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．１％トリフルオロ酢酸）−アセトニトリル］；アセトニトリル％：１％〜３０％、１０分）により精製して、化合物４５を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＥＵＴＥＲＩＵＭ  ＯＸＩＤＥ）δ＝７．２５（ｂｒｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．９６−６．８８（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９４−４．８２（ｍ，４Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．３４（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｂｒｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），３．２８（ｂｒｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１３．３（Ｍ＋１）。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４４９】
工程７：化合物４６＿６（５．００ｇ、５．３０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（２９１．９５ｍｇ、５．８３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した後、減圧濃縮した。残留物をジクロロメタン（７０ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して化合物４６＿７を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８１３．４（Ｍ＋１）。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４５１】
工程９：化合物４６＿８（１ｇ、１ｅｑ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＨＯＢｔ（１６７．５８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）とＤＩＣ（１５６．５２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。混合物を該温度で１時間撹拌した後、（２２５．９５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．３当量）および重炭酸ナトリウム（２７７．８３ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。得られた混合物を２５℃で１１時間撹拌し、次に水（８０ｍＬ）で希釈し、ろ過し、フィルターケーキを減圧下乾燥して、化合物４６＿９を得た。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４５５】
実験結論に示されるように、アズトレオナム、メロペネムおよびスルバクタム（ＭＩＣ範囲１６−＞１２８μｇ／ｍＬ）と比較して、本発明の化合物（ＭＩＣ範囲＜＝０．１２５〜１６μｇ／ｍＬ）は、Ｋ．  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  ＡＴＣＣ  ＢＡＡ−２０５、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  ＡＴＣＣ  ＢＡＡ−１７０５、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  ＡＴＣＣ  ＢＡＡ−２４７０及びＥ．ｃｏｌｉ  ＡＴＣＣ  ＢＡＡ−２５２３に対して優れた抗菌活性を有している。同時に、上記活性データは、本発明の化合物が様々なグラム陰性菌に対してより優れた抗菌活性を有することを示している。本発明により設計および合成された新規の単環式β−ラクタム化合物は、単環式β−ラクタムの抗菌活性を効果的に向上させることができ、グラム陰性菌に対して優れた抗菌効果を有する。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４５７】
実験結論に示されるように、メロペネム、イミペネムおよびアズトレオナム（ＭＩＣ範囲：０．２５−＞１２８μｇ／ｍＬ）と比較して、本発明の化合物（ＭＩＣ範囲０．２５〜１６μｇ／ｍＬ）は、薬剤耐性アシネトバクター・バウマニに対する活性は、顕著な優勢がある。同時に、上記活性データには、本発明によって設計および合成された新しい単環式β−ラクタム化合物が、アズトレオナム、メロペネム、およびイミペネムに対するアシネトバクターバウマニの薬剤耐性の問題を効果的に解決できることを示している。
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４６２】
結論：メロペネム、チゲサイクリンおよびアズトレオナム（ＭＩＣ範囲：３２−＞１２８μｇ／ｍＬ）と比較して、本発明の化合物は、薬剤耐性アシネトバクター・バウマニ、緑膿菌に対する活性は、顕著な優勢がある。同時に、上記活性データは、本発明によって設計および合成された新しい単環式β−ラクタム化合物が、アズトレオナム、メロペネム、およびチゲサイクリンに対するアシネトバクターバウマニの薬剤耐性の問題を効果的に解決できることを示している。
【手続補正２２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ’）または（ＩＩ’）で表される化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【化１】
2021512866.tif 000158
［ただし、
環Ａは、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールであり；
ｍ及びｍ’は、それぞれ独立に１または２であり；
Ｌ１及びＬ２は、それぞれ独立に単結合、−ＮＨ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−又は−（ＣＨ２）ｎ−であり；
Ｒ６は、Ｈ、或いは任意に１、２、又は３個のＲで置換された３〜６員のヘテロシクロアルキルであり；
ｎは、１、２、３、または４であり；
Ｒ１は、Ｈ、ＮＨ２、或いは任意に１、２、又は３個のＲで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、若しくは３〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、或いは任意に１、２、又は３個のＲ’で置換された：ＣＨ３、ＮＨ２、
【化２】
2021512866.tif 000159
、及び５〜６員ヘテロシクロアルキルから選ばれ；
Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＮＨ２、
【化３】
2021512866.tif 000160
から選ばれ；
Ｒ２は、Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ３とＲ４は、それぞれ独立にＨ、或いは任意に１、２、又は３個のＲで置換されたＣ１−３アルキルであり；
Ｌは、単結合または−Ｏ−であり；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３またはＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３であり；
「ヘテロ」は、ヘテロ原子またはヘテロ原子団を示し、上記５〜６員のヘテロアリール、Ｃ１−６ヘテロアルキル、３〜６員のヘテロシクロアルキル、５〜６員のヘテロシクロアルキルの「ヘテロ」とは、それぞれ独立にＮ、−ＮＨ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｎ、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）−から選ばれ；
上記５〜６員のヘテロアリール、３〜６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、５〜６員のヘテロシクロアルキルにおいて、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数は、それぞれ独立に１、２、または３から選ばれる。］
【請求項２】
前記Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＮＨ２、
【化４】
2021512866.tif 000161
および
【化４−１】
2021512866.tif 000162
から選ばれる、請求項１に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
前記Ｒ１は、Ｈ、ＮＨ２、或いは任意に１、２、又は３個のＲで置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ヘテロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、若しくは３〜６員のヘテロシクロアルキルであり、
および／または
前記Ｒ６は、Ｈ、或いは任意に１、２、又は３個のＲで置換されたピペリジニルである、請求項１又は２に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
前記Ｒ１は、Ｈ、或いは任意に１、２、又は３個のＲで置換された：ＮＨ２、ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、
【化５】
2021512866.tif 000163
、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、若しくはピペラジニルであり、
および／または
前記Ｒ６は、Ｈ、或いは
【化５−１】
2021512866.tif 000164
である、請求項３に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
前記Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２（ＮＨ２）、ＮＨ２、
【化６】
2021512866.tif 000165
である、請求項４に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
前記構造単位
【化８】
2021512866.tif 000166
は、Ｈ、ＣＨ３、
【化９】
2021512866.tif 000167
である、請求項１又は５に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
前記Ｒ２は、ＣＨ３であり、
及び／または
前記環Ａは、フェニルであり、
及び／または
前記構造単位
【化１０】
2021512866.tif 000168
は、
【化１１】
2021512866.tif 000169
であり、
及び／または
前記構造単位
【化１４】
2021512866.tif 000170
は、
【化１５】
2021512866.tif 000171
であり、
及び／または
前記構造単位
【化１８】
2021512866.tif 000172
は、
【化１９】
2021512866.tif 000173
から選ばれる、請求項１又は２に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
前記構造単位
【化１２】
2021512866.tif 000174
は、
【化１３】
2021512866.tif 000175
2021512866.tif 000176
から選ばれ、
及び／または
前記構造単位
【化１６】
2021512866.tif 000177
は、
【化１７】
2021512866.tif 000178
から選ばれる、請求項１に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
下記の化合物から選ばれる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【化２０】
2021512866.tif 000179
［ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ、ｍ、ｍ’および環Ａは、請求項１〜８で定義されるとおりである。］
【請求項１０】
下記の化合物から選ばれる、請求項９に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【化２１】
2021512866.tif 000180
［ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、及びＬ２は、請求項９で定義されるとおりである。］
【請求項１１】
下記式の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【化２２】
2021512866.tif 000181
2021512866.tif 000182
2021512866.tif 000183
2021512866.tif 000184
2021512866.tif 000185
【請求項１２】
下記の化合物から選ばれる、請求項１０に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【化２３】
2021512866.tif 000186
2021512866.tif 000187
2021512866.tif 000188
2021512866.tif 000189
2021512866.tif 000190
【請求項１３】
有効成分として、治療有効量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
細菌感染に関連する疾患を治療するために用いられる、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩、或いは請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記細菌は、グラム陰性菌である、請求項１４に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩、或いは医薬組成物。
【請求項１６】
前記細菌は、アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）またはクレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）である、請求項１４に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩、或いは医薬組成物。
【国際調査報告】
2021512866.tif 000191
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2021512866.tif 000193
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