(57)【要約】  較正不要のグルコースセンサの任意の外部較正の方法は、測定された作用電極電流（Ｉｓｉｇ）の値とＥＩＳデータとを使用して、最終的なセンサグルコース（ＳＧ）値を計算する。また、対向電極電圧（Ｖｃｎｔｒ）を入力として使用し得る。原Ｉｓｉｇ値およびＶｃｎｔｒ値を前処理し、ローパスフィルタリング、平均化、および／または特徴生成を適用し得る。ＳＧ計算を予測するための１つ以上のモデルを使用してＳＧ値を生成し得る。複雑冗長性を使用して、例えば、このようなセンサの水和、安定化、および耐久性に関する特性を含む、２つ以上の異なる、または同一でないセンサの異種特性の運用上の利点を活用し得る。融合アルゴリズム、ＥＩＳ、および高度な特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）を使用して、高速起動、センサ寿命、および較正不要アルゴリズムの精度の間の隔たりを埋めるような方法で、このような冗長なグルコースセンサ、デバイス、およびセンサシステムの使用を実装する。
2021506422.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ユーザの身体内のグルコースのレベルを測定するための較正不要のグルコースセンサの任意の外部較正のための方法であって、前記グルコースセンサが、物理的センサ電子機器、マイクロコントローラ、および作用電極を含み、前記方法が、
前記物理的センサ電子機器によって、前記作用電極の電極電流（Ｉｓｉｇ）信号を定期的に測定することと、
前記マイクロコントローラによって、電気化学インピーダンス分光法（ＥＩＳ）手順を実行して、前記作用電極のＥＩＳ関連データを生成することと、
前記Ｉｓｉｇ信号およびＥＩＳ関連データならびに複数の較正不要のＳＧ予測モデルに基づいて、前記マイクロコントローラによって、ＳＧ予測モデルの各々のそれぞれのセンサグルコース（ＳＧ）値を計算することと、
前記マイクロコントローラによって、それぞれのＳＧ値のＳＧ分散推定値を計算することと、
前記マイクロコントローラによって、外部血中グルコース（ＢＧ）値が利用可能であるかどうかを決定し、利用可能である場合、前記ＢＧ値を前記ＳＧ値の前記計算に組み込むことと、
前記マイクロコントローラによって、前記複数のＳＧ予測モデルからの前記それぞれのＳＧ値を融合して、単一の融合されたＳＧ値を得ることと、
前記マイクロコントローラによって、無香料カルマンフィルタを前記融合されたＳＧ値に適用することと、
前記マイクロコントローラによって、前記ユーザに対して表示される較正されたＳＧ値を計算することと、を含む、方法。
【請求項２】
前記センサ電子機器が、前記グルコースセンサの対向電極（Ｖｃｎｔｒ）の電圧値をさらに測定する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記マイクロコントローラが、前記それぞれのＳＧ値を計算する前に、前記Ｉｓｉｇ信号およびＶｃｎｔｒ値をさらに前処理する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記Ｉｓｉｇ信号にローパスフィルタを適用することをさらに含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記前処理が、時間的に互いに近いＩｓｉｇ信号をダウンサンプリングすることを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記複数のＳＧ予測モデルが、機械学習モデルである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記機械学習モデルが、遺伝的プログラミングアルゴリズム、回帰決定木、およびバギングされた決定木のうちの少なくとも１つを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記複数のＳＧ予測モデルが、分析モデルである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
各それぞれのＳＧ値に対する各ＳＧ分散推定値が、訓練データから経験的に計算される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記それぞれのＳＧ値のうちの１つまたは複数が、前記融合の前に一定期間変調される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
ＢＧ値が利用可能である場合、前記ＢＧ値がそれぞれのＳＧ値と比較され、前記変調が、前記それぞれのＳＧ値とＢＧ値との間の差が閾値を超えるときに実行される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記カルマンフィルタが、外部ＢＧ値が利用可能である場合のための１組の測定関数と、外部ＢＧ値が利用できない場合のための１組の測定関数と、を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
外部ＢＧ値が利用可能である場合、前記ＢＧ値が、前記融合の前に前記ＳＧ値の前記計算に組み込まれる、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
外部ＢＧ値が利用可能である場合、前記ＢＧ値を使用して前記単一の融合されたＳＧ値を調整する、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記センサが、複数の作用電極を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
グルコース監視システムであって、
総センサデバイス装着時間中にユーザの身体内のグルコース濃度を決定するためのグルコースセンサデバイスであって、前記総センサデバイス装着時間が、第１の時間窓と、後続の第２の時間窓と、前記第１の時間窓と前記第２の時間窓との間の遷移期間と、を含み、前記グルコースセンサデバイスが、
第１のグルコースセンサと、
第２のグルコースセンサと、を備え、前記第１のグルコースセンサおよび前記第２のグルコースセンサが、水和、安定化、および耐久性のうちの少なくとも１つにおいて異なる特性を有する、グルコースセンサデバイスと、
センサ電子機器であって、前記センサ電子機器が、
（ａ）前記第１のグルコースセンサから、前記ユーザの身体内のグルコース濃度レベルを示すそれぞれの第１の出力信号を定期的に受信し、
（ｂ）前記第１の時間窓中は、前記第１の出力信号に完全に基づいて、前記ユーザの体内のグルコース濃度レベルを計算し、
（ｃ）前記第２のグルコースセンサから、前記ユーザの身体内のグルコース濃度レベルを示すそれぞれの第２の出力信号を定期的に受信し、
（ｄ）前記遷移期間中は、前記第１の出力信号および前記第２の出力信号の両方に基づいて、前記ユーザの身体内のグルコース濃度レベルを計算し、
（ｅ）前記第２の時間窓中は、前記第２の出力信号に完全に基づいて、前記ユーザの身体内のグルコース濃度レベルを計算する、ように構成された少なくとも１つの物理的マイクロプロセッサを含む、センサ電子機器と、を備える、グルコース監視システム。
【請求項１７】
前記第１のグルコースセンサおよび前記第２のグルコースセンサのうちの少なくとも一方が、較正不要のセンサである、請求項１６に記載のシステム。
【請求項１８】
前記第１のグルコースセンサおよび前記第２のグルコースセンサのうちの少なくとも一方が、較正されたセンサである、請求項１７に記載のシステム。
【請求項１９】
前記センサデバイスが、前記ユーザの身体内に埋め込まれるか、または皮下に配設される、請求項１６に記載のシステム。
【請求項２０】
前記第１のセンサおよび前記第２のセンサのうちの少なくとも一方が、任意の基準血中グルコース（ＢＧ）値で較正される、請求項１６に記載のシステム。
【請求項２１】
前記第１のセンサおよび前記第２のセンサの各々が、他方のセンサからの出力信号（Ｉｓｉｇ）、各それぞれのセンサの対向電極（Ｖｃｎｔｒ）からの電圧、電気化学インピーダンス分光法（ＥＩＳ）関連のパラメータ、および各それぞれのセンサの診断出力のうちの少なくとも１つで較正される、請求項１６に記載のシステム。
【請求項２２】
前記マイクロプロセッサが、前記第１のグルコースセンサおよび前記第２のグルコースセンサの前記水和、安定化、および耐久性の特性に基づいて、前記第１の時間窓、前記遷移期間、および前記第２の時間窓の各々の開始時間および終了時間を決定する、請求項１６に記載のシステム。
【請求項２３】
前記遷移期間中は、前記マイクロプロセッサが、前記第１の出力信号および前記第２の出力信号を定期的に融合して、単一の融合されたグルコース値を計算する、請求項２２に記載のシステム。
【請求項２４】
前記遷移期間中に、前記マイクロプロセッサが前記第１の出力信号と前記第２の出力信号とを比較して、各それぞれのグルコースセンサが適切に機能しているかどうかを診断する、請求項１６に記載のシステム。
【請求項２５】
前記比較および前記診断に基づいて、前記マイクロプロセッサがそれぞれの重みを前記第１の出力信号および前記第２の出力信号に割り当てて、それぞれの重み付けされた第１の信号および第２の信号を生成する、請求項２４に記載のシステム。
【請求項２６】
前記マイクロプロセッサが、前記重み付けされた第１の信号および第２の信号に基づいて単一の融合されたグルコース値を定期的に計算する、請求項２５に記載のシステム。
【請求項２７】
前記第１のグルコースセンサおよび前記第２のグルコースセンサの両方が、較正不要のセンサである、請求項１６に記載のシステム。
【請求項２８】
前記マイクロプロセッサが、前記第１のグルコースセンサからの前記第１の出力信号を使用して、前記第２のグルコースセンサを較正する、請求項２７に記載のシステム。
【請求項２９】
前記マイクロプロセッサが、前記第２のグルコースセンサからの前記第２の出力信号を使用して、前記第１のグルコースセンサを較正する、請求項２８に記載のシステム。
【請求項３０】
前記第１のグルコースセンサおよび前記第２のグルコースセンサのうちの少なくとも一方が、基準血中グルコース（ＢＧ）値で任意で較正される、請求項２７に記載のシステム。
【請求項３１】
送信機をさらに含み、前記送信機が、前記ユーザの身体に装着される、請求項１６に記載のシステム。
【請求項３２】
ハンドヘルドモニタをさらに含む、請求項３１に記載のシステム。
【請求項３３】
インスリンポンプをさらに含む、請求項３２に記載のシステム。
【請求項３４】
前記グルコース監視システムが、閉ループシステムである、請求項３３に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の実施形態は、概して、様々な生理学的パラメータ、例えばグルコース濃度を検知するために使用されるセンサおよびセンサデバイスを含むセンサ技術に関する。より具体的には、本発明の実施形態は、較正不要のシステム、デバイス、および方法における任意の較正、ならびに閉ループインスリン注入システムを含む、グルコースセンサ、デバイス、およびセンサシステムにおける複雑な冗長性の使用、ならびにこのような冗長なグルコースセンサ、デバイス、およびセンサシステムの使用を実装するための融合アルゴリズム、電気化学インピーダンス分光法（ＥＩＳ）、および特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）に関する。
【背景技術】
【０００２】
対象（例えば、患者）および医療関係者は、対象の身体内の生理学的状態の指示値を監視することを望む。実例として、対象は、対象の身体内の血中グルコースレベルを連続的に監視することを望む。現在、患者は、試験ストリップメータなどのＢＧ測定デバイス（すなわち、グルコースメータ）、連続グルコース測定システム（または連続グルコースモニタ）、または病院のヘマキューを使用して、自分の血中グルコース（ＢＧ）を測定することができる。ＢＧ測定デバイスは、患者の血液のサンプル、体液と接触しているセンサ、光学センサ、酵素センサ、または蛍光／蛍光消光センサなど、様々な方法を使用して患者のＢＧレベルを測定する。ＢＧ測定デバイスがＢＧ測定値を生成すると、測定値がＢＧ測定デバイスに表示される。
【０００３】
輸液ポンプデバイスおよびシステムは、医療分野では、インスリンなどの処方された薬剤を患者に送達または分注する際に使用することで比較的よく知られている。一形態では、このようなデバイスは、輸液チューブと関連するカテーテルまたは輸液セットとを介して患者に投与するための処方薬剤を支持するシリンジまたはリザーバを受け入れるように適合された比較的コンパクトなポンプハウジングを備える。プログラム可能な制御装置により、輸液ポンプを継続的または定期的に操作して、薬剤の厳密に制御された正確な送達を長期間にわたって得ることができる。このような輸液ポンプは、インスリンおよび他の薬剤を投与するために使用され、例示的なポンプ構造は、特許文献１〜５に示され、記載されており、これらは、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００４】
糖尿病の個人では、輸液ポンプを使用して断続的または継続的に基礎量のインスリンを患者に投与することによって一般に維持することができる、各身体のベースラインインスリンニーズがある。しかしながら、例えば、個人が食事をするときなど、追加のグルコース（すなわち、基礎レベルを超える）が糖尿病の個人の身体に現れる場合、投与されるインスリンの量およびタイミングは、追加のグルコースに適切に見合うと同時に、過剰なインスリンの注入を避けるように、決定されなければならない。典型的には、ボーラス量のインスリンが、食事を補うために投与される（すなわち、食事ボーラス）。糖尿病患者が食事の炭水化物含有量に基づいて予想される食事の埋め合わせをするために必要とする可能性があるインスリンの量を決定することは、一般的である。
【０００５】
長年にわたって、糖尿病患者の血中グルコースレベルの指標を得る際に使用するための様々な電気化学的グルコースセンサが開発されてきた。このような測定値は、典型的には患者へのインスリンの定期的な投与を含む治療計画を監視および／または調整するのに役立つ。一般に、小型で可撓性を有する電気化学センサを使用して、長期間にわたって定期的な指示値を得ることができる。一形態では、可撓性皮下センサは、薄膜マスク技術に従って構築される。代表的な薄膜センサは、特許文献６〜９に記載されており、これらは、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００６】
これらの電気化学センサは、遠隔測定特性モニタシステムに適用されている。例えば、全内容が参照により本明細書に組み入れられている、特許文献１０に記載されているように、遠隔測定システムは、遠隔に位置するデータ受信デバイスと、ユーザの特性を示す信号を生成するためのセンサと、センサから受信した信号を処理し、処理された信号を遠隔に位置するデータ受信デバイスに無線送信する送信機デバイスと、を含む。データ受信デバイスは、特性モニタ、別のデバイスにデータを提供するデータ受信機、ＲＦプログラマ、薬剤送達デバイス（輸液ポンプなど）などであり得る。
【０００７】
現在の連続グルコース測定システムは、皮下（または短期）センサおよび埋め込み型（または長期）センサを含む。短期センサおよび長期センサの各々について、連続グルコースセンサが安定し、かつ正確な指示値を提供するために、患者は一定時間待機する必要がある。多くの連続グルコースセンサでは、対象は、グルコース測定が利用される前に、連続グルコースセンサが安定するまで３時間待たなければならない。これは患者にとって不便であり、場合によっては、患者が連続グルコース測定システムを利用しない原因となる可能性がある。
【０００８】
さらに、グルコースセンサが最初に患者の皮膚または皮下層に挿入されるとき、グルコースセンサは安定した状態で動作しない。患者のグルコースレベルを表すセンサからの電気的指示値は、広範囲の指示値にわたって変化する。以前は、センサの安定化に数時間かかっていた。センサ安定化のための技術は、例えば、特許文献１０に詳述されており、そこでは、センサ安定化のための初期化プロセスは、約１時間に短縮され得る。高電圧（例えば、１．０〜１．２ボルト）を１〜２分間印加して、センサを安定化させ、その後、低電圧（例えば、０．５〜０．６ボルト）を残りの初期化プロセス（例えば、５８分程度）の間印加し得る。
【０００９】
また、センサの電極を利用する前に、センサの電極を十分に「濡らす」または水和させることが望ましい。センサの電極が十分に水和されていない場合、結果は患者の生理学的状態の不正確な指示値である可能性がある。現在の血中グルコースセンサのユーザは、センサの電源をすぐに入れないように指示される場合がある。それらがあまりにも早く利用される場合、このような血中グルコースセンサは、最適または効率的な方法で動作しない可能性がある。
【００１０】
連続グルコース監視（ＣＧＭ）における技術的現状の多くは主に付随的であり、ＣＧＭデバイス（例えば、埋め込み型センサまたは皮下センサを含む）によって提供される指示値は、臨床判断を行うために基準値なしでは使用できないことを意味する。当該基準値は、例えば、ＢＧメータを使用してフィンガースティックから得なければならない。センサ／検知コンポーネントから利用できる情報の量は限られているため、基準値が必要である。具体的には、原センサ値（すなわち、センサ電流またはＩｓｉｇ）およびカウンタ電圧のみが、処理のための検知コンポーネントによって提供され得る。したがって、分析中、原センサ信号が異常であるように見える場合（例えば、信号が減少している場合）、センサ障害とユーザ／患者の生理的変化（つまり、身体内のグルコースレベルの変化）を区別することができる唯一の方法は、フィンガースティックを介して基準グルコース値を取得することによるものであり得る。知られているように、基準フィンガースティックは、センサの較正にも使用される。
【００１１】
当技術分野では、較正とセンサの健全性の評価とに必要なフィンガースティックの数をなくす、または少なくとも最小限に抑える方法を模索してきた。しかしながら、多数のセンサ障害モードの数および複雑度を考えると、満足のいく解決策は見出されなかった。何とか、Ｉｓｉｇの直接評価か、または２つのＩｓｉｇの比較のいずれかに基づいた診断が開発されてきた。いずれの場合でも、Ｉｓｉｇは、定義上、身体内のグルコースのレベルに追従するため、分析物非依存性ではない。そのため、Ｉｓｉｇ自体は、センサ診断の信頼できる情報源ではなく、連続センサ性能の予測因子でもない。
【００１２】
これまで技術に存在していたもう１つの制限は、センサを実行できるだけでなく、センサの電源を管理しながら、センサおよび電極のリアルタイム診断も実行でき、また冗長電極、冗長センサ、補完センサ、および冗長で補完的なセンサについてもそれが行えるセンサ電子機器の欠如である。確かに、電極の冗長性の概念はかなり以前から存在している。しかしながら、これまでは、電極の冗長性（および／または相補型電極と冗長電極）を使用して一度に２つ以上の指示値を得るだけでなく、冗長電極の相対的な健全性、センサの全体的な信頼性、および較正基準値が必要な場合はその頻度、を評価することもほとんど成功していなかった。
【００１３】
加えて、冗長な検知電極が使用されている場合でも、その数は通常２つに制限されている。繰り返しになるが、これは、一部には、リアルタイムで多数の独立した作用電極（例えば、最大５つ以上）を実行、評価、および管理する高度な電子機器がないためである。一方、別の理由は、「独立した」センサ信号を得るために冗長電極が使用されるという限られた見方であり、そのためには２つの冗長電極で十分である。既述のように、これは冗長電極を利用する機能の１つであるが、それだけではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】米国特許第４，５６２，７５１号明細書
【特許文献２】米国特許第４，６７８，４０８号明細書
【特許文献３】米国特許第４，６８５，９０３号明細書
【特許文献４】米国特許第５，０８０，６５３号明細書
【特許文献５】米国特許第５，０９７，１２２号明細書
【特許文献６】米国特許第５，３９０，６７１号明細書
【特許文献７】米国特許第５，３９１，２５０号明細書
【特許文献８】米国特許第５，４８２，４７３号明細書
【特許文献９】米国特許第５，５８６，５５３号明細書
【特許文献１０】米国特許第６，８０９，６５３号明細書
【特許文献１１】米国特許第４，５７３，９９４号明細書
【発明の概要】
【００１５】
本発明の実施形態によれば、ユーザの身体内のグルコースのレベルを測定するための較正不要のグルコースセンサの任意の外部較正方法であって、グルコースセンサは、物理的センサ電子機器、マイクロコントローラ、および作用電極を含み、方法が、物理的センサ電子機器によって、作用電極の電極電流（Ｉｓｉｇ）信号を定期的に測定することと、マイクロコントローラによって、電気化学インピーダンス分光法（ＥＩＳ）手順を実行して、作用電極のＥＩＳ関連データを生成することと、Ｉｓｉｇ信号およびＥＩＳ関連データならびに複数の較正不要のＳＧ予測モデルに基づいて、マイクロコントローラによって、ＳＧ予測モデルの各々のそれぞれのセンサグルコース（ＳＧ）値を計算することと、マイクロコントローラによって、それぞれのＳＧ値ごとのＳＧ分散推定値を計算することと、マイクロコントローラによって、外部血中グルコース（ＢＧ）値が利用可能であるかどうかを決定し、利用可能である場合、ＢＧ値をＳＧ値の計算に組み込むことと、マイクロコントローラによって、複数のＳＧ予測モデルからのそれぞれのＳＧ値を融合して、単一の融合されたＳＧ値を得ることと、マイクロコントローラによって、無香料カルマンフィルタを融合されたＳＧ値に適用することと、マイクロコントローラによって、ユーザに対して表示される較正されたＳＧ値を計算することと、を含む。
【００１６】
本発明の他の実施形態によれば、グルコース監視システムは、総センサデバイス装着時間中、ユーザの身体内のグルコース濃度を決定するためのグルコースセンサデバイスであって、総センサデバイス装着時間が、第１の時間窓と、後続の第２の時間窓と、第１の時間窓と第２の時間窓との間の遷移期間と、を含み、グルコースセンサデバイスが、第１のグルコースセンサと，第２のグルコースセンサとを備え、第１のグルコースセンサおよび第２のグルコースセンサが、水和、安定化、および耐久性のうちの少なくとも１つにおいて異なる特性を有する。グルコースセンサデバイスは、センサ電子機器をさらに含み、センサ電子機器は、（ａ）第１のグルコースセンサから、ユーザの身体内のグルコース濃度レベルを示すそれぞれの第１の出力信号を定期的に受信し、（ｂ）第１の時間窓中の第１の出力信号に完全に基づいて、ユーザの身体内のグルコース濃度レベルを計算し、（ｃ）第２のグルコースセンサから、ユーザの身体内のグルコース濃度レベルを示すそれぞれの第２の出力信号を定期的に受信し、（ｄ）遷移期間中の第１の出力信号および第２の出力信号の両方に基づいて、ユーザの身体内のグルコース濃度レベルを計算し、（ｅ）第２の時間窓中の第２の出力信号に完全に基づいて、ユーザの身体内のグルコース濃度レベルを計算する、ように構成された少なくとも１つの物理的マイクロプロセッサを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】本発明の実施形態による、皮下センサ挿入セットの斜視図およびセンサ電子機器デバイスのブロック図である。
【図２Ａ】電極構成を含む第１面と電子回路を含む第２面との２つの面を有する基板を示す。
【図２Ｂ】センサの出力を検知するための電子回路の一般的なブロック図を示す。
【図３】本発明の実施形態による、センサ電子機器デバイスのブロック図および複数の電極を含むセンサを示す。
【図４】本発明の実施形態による、センサおよびセンサ電子機器デバイスを含む本発明の代替実施形態を示す。
【図５】本発明の実施形態による、センサ電極の電子ブロック図およびセンサ電極に印加されている電圧を示す。
【図６Ａ】本発明の実施形態による、安定化時間フレームを短縮するために安定化時間フレーム中、パルスを印加する方法を示す。
【図６Ｂ】本発明の実施形態による、センサを安定化させる方法を示す。
【図６Ｃ】本発明の実施形態による、センサの安定化におけるフィードバックの利用を示す。
【図７】本発明の実施形態による、センサを安定化させる効果を示す。
【図８Ａ】本発明の実施形態による、センサ電子機器デバイスのブロック図および電圧生成デバイスを含むセンサを示す。
【図８Ｂ】本発明の本実施形態を実装するための電圧生成デバイスを示す。
【図８Ｃ】本発明の実施形態による２つの電圧値を生成するための電圧生成デバイスを示す。
【図８Ｄ】本発明の実施形態による、３つの電圧生成システムを有する電圧生成デバイスを示す。
【図９Ａ】本発明の実施形態による、電圧パルスを生成するためのマイクロコントローラを含むセンサ電子機器デバイスを示す。
【図９Ｂ】本発明の実施形態による、分析モジュールを含むセンサ電子機器デバイスを示す。
【図１０】本発明の実施形態による、水和電子機器を含むセンサシステムのブロック図を示す。
【図１１】水和時間の決定を支援するための機械的スイッチを含む本発明の実施形態を示す。
【図１２】本発明の実施形態による、水和の検出方法を示す。
【図１３Ａ】本発明の実施形態による、センサを水和する方法を示す。
【図１３Ｂ】本発明の実施形態による、センサの水和を検証するための追加の方法を示す。
【図１４Ａ】本発明の実施形態による、センサの水和とセンサの安定化とを組み合わせる方法を示す。
【図１４Ｂ】本発明の実施形態による、センサの水和とセンサの安定化とを組み合わせる方法を示す。
【図１４Ｃ】本発明の実施形態による、センサの水和とセンサの安定化とを組み合わせる方法を示す。
【図１５Ａ】本発明の実施形態による、周期的ＡＣ信号の適用に対するシステム応答のＥＩＳベースの分析を示す。
【図１５Ｂ】電気化学インピーダンス分光法の既知の回路モデルを示す。
【図１６Ａ】０．１Ｈｚから１０００ＭＨｚまでの選択された周波数スペクトルに対して、ＡＣ電圧とＤＣ電圧（ＤＣバイアス）との重畳が本発明の実施形態に従って作用電極に印加されるナイキストプロットの例を示す。
【図１６Ｂ】比較的低周波数の線形フィットと、比較的高周波数での実数インピーダンスの値を近似する切片と、を使用したナイキストプロットの別の例を示す。
【図１６Ｃ】正弦波動作電位に対する無限および有限のグルコースセンサ応答をそれぞれ示す。
【図１６Ｄ】正弦波動作電位に対する無限および有限のグルコースセンサ応答をそれぞれ示す。
【図１６Ｅ】本発明の実施形態による、大きさのボード線図を示す。
【図１６Ｆ】本発明の実施形態による、位相のボード線図を示す。
【図１７】本発明の実施形態による、センサが古くなるにつれて変化する、センサインピーダンスのナイキストプロットを示す。
【図１８】本発明の実施形態による、センサの古さを安定化および検出する際にＥＩＳ技術を適用する方法を示す。
【図１９】本発明の実施形態によるＥＩＳ手順を実行するためのスケジュールを示す。
【図２０】本発明の実施形態による、修復アクションと併せてＥＩＳ手順を使用してセンサを検出および修復する方法を示す。
【図２１Ａ】本発明の実施形態によるセンサ修復アクションの例を示す。
【図２１Ｂ】本発明の実施形態によるセンサ修復アクションの例を示す。
【図２２】センサの装着時間が進むにつれて、ナイキスト勾配が徐々に増加し、切片が徐々に減少する、正常に機能しているセンサのナイキストプロットを示す。
【図２３Ａ】本発明の実施形態による、２つの冗長作用電極からの原電流信号（Ｉｓｉｇ）、および１ｋＨｚでの電極のそれぞれの実数のインピーダンスを示す。
【図２３Ｂ】図２３Ａの第１の作用電極（ＷＥ１）のナイキストプロットを示す。
【図２３Ｃ】図２３Ａの第２の作用電極（ＷＥ２）のナイキストプロットを示す。
【図２４】本発明の実施形態による、２つの冗長作用電極の信号ディップの例と、１ｋＨｚでの電極のそれぞれの実数のインピーダンスを示す。
【図２５Ａ】本発明の実施形態による、正常に機能するグルコースセンサの、比較的高周波数での実数のインピーダンス、虚数のインピーダンス、および位相の実質的なグルコース非依存性を示す。
【図２５Ｂ】本発明の実施形態による、比較的低周波数での実数のインピーダンスの様々なレベルのグルコース依存性の例示的な例を示す。
【図２５Ｃ】本発明の実施形態による、比較的低周波数での位相の様々なレベルのグルコース依存性の例示的な例を示す。
【図２６】本発明の実施形態による、センサ挿入部位での酸素欠乏の結果としてグルコースセンサが感度を失うときの、１ｋＨｚの実数のインピーダンス、１ｋＨｚの虚数のインピーダンス、および比較的高周波数の位相の傾向を示す。
【図２７】本発明の実施形態による、異なるグルコース濃度での酸素不足のインビトロシミュレーションのＩｓｉｇおよび位相を示す。
【図２８Ａ】本発明の実施形態による、冗長な作用電極ＷＥ１およびＷＥ２、ならびに電極のＥＩＳベースのパラメータによる酸素欠乏によりもたらされた感度損失の例を示す。
【図２８Ｂ】本発明の実施形態による、冗長な作用電極ＷＥ１およびＷＥ２、ならびに電極のＥＩＳベースのパラメータによる酸素欠乏によりもたらされた感度損失の例を示す。
【図２８Ｃ】本発明の実施形態による、冗長な作用電極ＷＥ１およびＷＥ２、ならびに電極のＥＩＳベースのパラメータによる酸素欠乏によりもたらされた感度損失の例を示す。
【図２８Ｄ】図２８Ａ〜図２８Ｃの例での原ＩｓｉｇにおけるＥＩＳ誘発スパイクを示す。
【図２９】本発明の実施形態による、閉塞によって引き起こされる酸素欠乏に起因する感度損失の例を示す。
【図３０Ａ】本発明の実施形態による、冗長作用電極ＷＥ１およびＷＥ２、ならびに電極のＥＩＳベースのパラメータによる、生物付着に起因する感度損失の例を示す。
【図３０Ｂ】本発明の実施形態による、冗長作用電極ＷＥ１およびＷＥ２、ならびに電極のＥＩＳベースのパラメータによる、生物付着に起因する感度損失の例を示す。
【図３０Ｃ】本発明の実施形態による、冗長作用電極ＷＥ１およびＷＥ２、ならびに電極のＥＩＳベースのパラメータによる、生物付着に起因する感度損失の例を示す。
【図３０Ｄ】図３０Ａ〜図３０Ｃの例の原ＩｓｉｇにおけるＥＩＳ誘発スパイクを示す。
【図３１】本発明の実施形態による、センサ障害検出のための診断手順を示す。
【図３２Ａ】本発明の実施形態による、センサ障害検出のための別の診断手順を示す。
【図３２Ｂ】本発明の実施形態による、センサ障害検出のための別の診断手順を示す。
【図３３Ａ】本発明の実施形態による、現在の（Ｉｓｉｇ）ベースの融合アルゴリズムを伴うトップレベルのフローチャートを示す。
【図３３Ｂ】本発明の実施形態による、センサグルコース（ＳＧ）ベースの融合アルゴリズムを伴うトップレベルのフローチャートを示す。
【図３４】本発明の実施形態による、図３３Ｂのセンサグルコース（ＳＧ）ベースの融合アルゴリズムの詳細を示す。
【図３５】本発明の実施形態による、図３３Ａの現在の（Ｉｓｉｇ）ベースの融合アルゴリズムの詳細を示す。
【図３６】本発明の実施形態による、定常状態のセンサの較正の説明図である。
【図３７】本発明の実施形態による、遷移中のセンサの較正の説明図である。
【図３８Ａ】センサ較正のための本発明の実施形態による、（勾配調整を伴う）ＥＩＳベースの動的勾配の説明図である。
【図３８Ｂ】本発明の実施形態による、低起動検出を伴うＥＩＳ支援センサ較正フローチャートを示す。
【図３９】本発明の実施形態による、センサに近接している干渉物質のインビトロシミュレーションについてのセンサ電流（Ｉｓｉｇ）および１ｋＨｚのインピーダンスの大きさを示す。
【図４０Ａ】図３９に示すシミュレーションの位相とインピーダンスとのボード線図をそれぞれ示す。
【図４０Ｂ】図３９に示すシミュレーションの位相とインピーダンスとのボード線図をそれぞれ示す。
【図４０Ｃ】図３９に示すシミュレーションのナイキストプロットを示す。
【図４１】本発明の実施形態による、干渉物質を用いた別のインビトロシミュレーションを示す。
【図４２Ａ】本発明の実施形態によるＡＳＩＣブロック図を示す。
【図４２Ｂ】本発明の実施形態によるＡＳＩＣブロック図を示す。
【図４３】本発明の実施形態による、冗長作用電極を有するセンサのポテンシオスタット構成を示す。
【図４４】図４３に示すポテンシオスタット構成のセンサの等価ＡＣ電極間回路を示す。
【図４５】本発明の実施形態による、グルコースセンサのアナログフロントエンドＩＣにおけるＥＩＳ回路の主要ブロックのいくつかを示す。
【図４６Ａ】０度位相を掛けた０度位相の電流についての、図４５に示すＥＩＳ回路の信号のシミュレーションを示す。
【図４６Ｂ】０度位相を掛けた０度位相の電流についての、図４５に示すＥＩＳ回路の信号のシミュレーションを示す。
【図４６Ｃ】０度位相を掛けた０度位相の電流についての、図４５に示すＥＩＳ回路の信号のシミュレーションを示す。
【図４６Ｄ】０度位相を掛けた０度位相の電流についての、図４５に示すＥＩＳ回路の信号のシミュレーションを示す。
【図４６Ｅ】０度位相を掛けた０度位相の電流についての、図４５に示すＥＩＳ回路の信号のシミュレーションを示す。
【図４６Ｆ】０度位相を掛けた０度位相の電流についての、図４５に示すＥＩＳ回路の信号のシミュレーションを示す。
【図４７Ａ】９０度の位相を掛けた０度の位相の電流についての、図４５に示すＥＩＳ回路の信号のシミュレーションを示す。
【図４７Ｂ】９０度の位相を掛けた０度の位相の電流についての、図４５に示すＥＩＳ回路の信号のシミュレーションを示す。
【図４７Ｃ】９０度の位相を掛けた０度の位相の電流についての、図４５に示すＥＩＳ回路の信号のシミュレーションを示す。
【図４７Ｄ】９０度の位相を掛けた０度の位相の電流についての、図４５に示すＥＩＳ回路の信号のシミュレーションを示す。
【図４７Ｅ】９０度の位相を掛けた０度の位相の電流についての、図４５に示すＥＩＳ回路の信号のシミュレーションを示す。
【図４７Ｆ】９０度の位相を掛けた０度の位相の電流についての、図４５に示すＥＩＳ回路の信号のシミュレーションを示す。
【図４８】本発明の実施形態による、回路モデルを示す。
【図４９Ａ】本発明の別の実施形態による、回路モデルの説明図を示す。
【図４９Ｂ】本発明の別の実施形態による、回路モデルの説明図を示す。
【図４９Ｃ】本発明の別の実施形態による、回路モデルの説明図を示す。
【図５０Ａ】本発明の実施形態による、等価回路シミュレーションに重ねたナイキストプロットである。
【図５０Ｂ】図５０Ａの高周波数部分の拡大図である。
【図５１】本発明の実施形態による、矢印Ａの方向にＣｄｌが増加するナイキストプロットを示す。
【図５２】本発明の実施形態による、矢印Ａの方向にαが増加するナイキストプロットを示す。
【図５３】本発明の実施形態による、矢印Ａの方向にＲｐが増加するナイキストプロットを示す。
【図５４】本発明の実施形態による、矢印Ａの方向にワールブルグアドミタンスが増加するナイキストプロットを示す。
【図５５】本発明の実施形態による、矢印Ａの方向にλが増加するナイキストプロットを示す。
【図５６】本発明の実施形態による、ナイキストプロットに対する膜静電容量の影響を示す。
【図５７】本発明の実施形態による、矢印Ａの方向に膜抵抗が増加するナイキストプロットを示す。
【図５８】本発明の実施形態による、矢印Ａの方向にＲｓｏｌが増加するナイキストプロットを示す。
【図５９Ａ】本発明の実施形態による、起動および較正中の回路要素に関するＥＩＳパラメータの変化を示す。
【図５９Ｂ】本発明の実施形態による、起動および較正中の回路要素に関するＥＩＳパラメータの変化を示す。
【図５９Ｃ】本発明の実施形態による、起動および較正中の回路要素に関するＥＩＳパラメータの変化を示す。
【図６０Ａ】本発明の実施形態による、起動および較正中の回路要素に関係する異なるセットのＥＩＳパラメータの変化を示す。
【図６０Ｂ】本発明の実施形態による、起動および較正中の回路要素に関係する異なるセットのＥＩＳパラメータの変化を示す。
【図６０Ｃ】本発明の実施形態による、起動および較正中の回路要素に関係する異なるセットのＥＩＳパラメータの変化を示す。
【図６１Ａ】本発明の実施形態による起動および較正中の回路要素に関連するさらに異なるセットのＥＩＳパラメータの変化を示す。
【図６１Ｂ】本発明の実施形態による起動および較正中の回路要素に関連するさらに異なるセットのＥＩＳパラメータの変化を示す。
【図６１Ｃ】本発明の実施形態による起動および較正中の回路要素に関連するさらに異なるセットのＥＩＳパラメータの変化を示す。
【図６２】本発明の実施形態による、複数の電極のＥＩＳ応答を示す。
【図６３】本発明の実施形態による、グルコースの増加によるＩｓｉｇ較正の効果を示すナイキストプロットである。
【図６４】本発明の実施形態による、ナイキストプロット上での酸素（Ｖｃｎｔｒ）応答の影響を示す。
【図６５】本発明の実施形態による、温度変化に起因するナイキストプロットのシフトを示す。
【図６６】本発明の実施形態による、Ｉｓｉｇと血中グルコースとの間の関係を示す。
【図６７Ａ】本発明の実施形態によるセンサドリフトを示す。
【図６７Ｂ】本発明の実施形態によるセンサドリフトを示す。
【図６８】本発明の実施形態による、感度損失中の膜抵抗の増加を示す。
【図６９】本発明の実施形態による、感度損失中のワールブルグアドミタンスの低下を示す。
【図７０】本発明の実施形態による較正曲線を示す。
【図７１】本発明の実施形態による、ナイキストプロット上に現れる高周波数の半円を示す。
【図７２Ａ】本発明の実施形態によるＶｃｎｔｒレールおよびＣｄｌ減少を示す。
【図７２Ｂ】本発明の実施形態によるＶｃｎｔｒレールおよびＣｄｌ減少を示す。
【図７３】本発明の実施形態による、較正曲線の変化する勾配を示す。
【図７４】本発明の実施形態による、ナイキストプロットの変化する長さを示す。
【図７５】図７４のナイキストプロットの低周波数領域および高周波数領域の拡大図を示す。
【図７６Ａ】本発明の実施形態による、膜抵抗の増加、Ｃｄｌの減少、およびＶｃｎｔｒレールの複合効果を示す。
【図７６Ｂ】本発明の実施形態による、膜抵抗の増加、Ｃｄｌの減少、およびＶｃｎｔｒレールの複合効果を示す。
【図７７】本発明の実施形態による、２つの作用電極についての相対Ｃｄｌ値を示す。
【図７８】本発明の実施形態による２つの作用電極についての相対Ｒｐ値を示す。
【図７９】本発明の実施形態による、較正曲線上での変化するＥＩＳパラメータの複合効果を示す。
【図８０】本発明の実施形態に従って、低周波数領域におけるナイキストプロットの長さが、感度損失がある場合により長くなることを示す。
【図８１】本発明の実施形態による、感度変化の検出に基づくセンサの自己較正のフロー図である。
【図８２】本発明の実施形態による、感度損失の結果としてのナイキストプロットの水平シフトを例示している。
【図８３】本発明の実施形態による、ナイキストプロットに基づいてヒューリスティックＥＩＳメトリックを進展させる方法を示す。
【図８４】本発明の実施形態による、Ｒｍと較正係数との間の関係を示す。
【図８５】本発明の実施形態による、Ｒｍと正規化されたＩｓｉｇとの間の関係を示す。
【図８６】本発明の実施形態による、時間の関数としての様々なグルコースレベルのＩｓｉｇプロットを示す。
【図８７】本発明の実施形態による、時間の関数としての様々なグルコースレベルのＣｄｌプロットを示す。
【図８８】本発明の実施形態による、図８６のプロットの第２の変曲点を示す。
【図８９】本発明の実施形態による、図８８のピークに対応するＲｍの第２の変曲点を示す。
【図９０】本発明の実施形態による、較正係数（ＣＦ）とＲｍｅｍ＋Ｒｓｏｌとの間の関係の一説明図を示す。
【図９１Ａ】本発明の実施形態による、センサ寿命の最初の約８時間における有効な全ＢＧにわたるＭＡＲＤのインビボ結果を示すチャートである。
【図９１Ｂ】本発明の実施形態による、センサ寿命の最初の約８時間におけるすべての有効なＢＧにわたる中央値ＡＲＤ数を示すチャートである。
【図９２Ａ】本発明の実施形態による較正係数調整を示す。
【図９２Ｂ】本発明の実施形態による較正係数調整を示す。
【図９２Ｃ】本発明の実施形態による較正係数調整を示す。
【図９３Ａ】本発明の実施形態による較正係数調整を示す。
【図９３Ｂ】本発明の実施形態による較正係数調整を示す。
【図９３Ｃ】本発明の実施形態による較正係数調整を示す。
【図９４Ａ】本発明の実施形態による較正係数調整を示す。
【図９４Ｂ】本発明の実施形態による較正係数調整を示す。
【図９４Ｃ】本発明の実施形態による較正係数調整を示す。
【図９５】本発明の実施形態による、Ｃｄｌにおける初期減衰の例示的な例を示す。
【図９６】本発明の実施形態による、非ファラデー電流の除去のＩｓｉｇへの影響を示す。
【図９７Ａ】本発明の実施形態による、２つの作用電極の非ファラデー電流を除去する前の較正係数を示す。
【図９７Ｂ】本発明の実施形態による、２つの作用電極の非ファラデー電流を取り除いた後の較正係数を示す。
【図９８Ａ】本発明の実施形態による、非ファラデー電流の除去がＭＡＲＤに及ぼす影響を示す。
【図９８Ｂ】本発明の実施形態による、非ファラデー電流の除去がＭＡＲＤに及ぼす影響を示す。
【図９９】本発明の実施形態による、経時的な二重層静電容量の説明図である。
【図１００】本発明の実施形態による、感度損失中のＲｍｅｍ＋Ｒｓｏｌのシフトおよび高周波数の半円の出現を示す。
【図１０１Ａ】本発明の一実施形態による、組み合わせ論理を使用して感度損失を検出するためのフロー図を示す。
【図１０１Ｂ】本発明の別の実施形態による、組み合わせ論理を使用して感度損失を検出するためのフロー図を示す。
【図１０２】本発明の実施形態による、ナイキスト勾配をマーカとして使用して、新しいセンサと使用されたセンサとを区別する例示的な方法を示す。
【図１０３Ａ】本発明の実施形態による、異なるセンサ構成に対して異なる長さを有するナイキストプロットの例を例示している。
【図１０３Ｂ】本発明の実施形態による、異なるセンサ構成に対して異なる長さを有するナイキストプロットの例を例示している。
【図１０３Ｃ】本発明の実施形態による、異なるセンサ構成に対して異なる長さを有するナイキストプロットの例を例示している。
【図１０４】図１０３Ａ〜図１０３Ｃのセンサについて、ナイキストプロット長を時間の関数として示す。
【図１０５】本発明の実施形態による、センサデータをブランキングするか、またはセンサを終了させるためのフロー図を示す。
【図１０６】本発明の実施形態による、センサ終了のフロー図を示す。
【図１０７】本発明の実施形態による、信号ディップ検出のフロー図を示す。
【図１０８Ａ】ＩｓｉｇおよびＶｃｎｔｒを時間の関数として示す。
【図１０８Ｂ】本発明の実施形態に従って、グルコースを時間の関数として示す。
【図１０９Ａ】時間の関数としての較正比。
【図１０９Ｂ】本発明の実施形態に従って、グルコースを時間の関数として示す。
【図１１０Ａ】本発明の実施形態に従って、較正係数の傾向を時間の関数として示す。
【図１１０Ｂ】本発明の実施形態に従って、較正係数の傾向を時間の関数として示す。
【図１１１】本発明の実施形態による、初日較正（ＦＤＣ）のフロー図を示す。
【図１１２】本発明の実施形態による、ＥＩＳベースの較正のフロー図を示す。
【図１１３】既存の較正方法のフロー図を示す。
【図１１４】本発明の実施形態による較正フロー図を示す。
【図１１５】本発明の他の実施形態による較正フロー図を示す。
【図１１６】本発明のさらに他の実施形態による較正フロー図を示す。
【図１１７】本発明の他の実施形態による較正フロー図を示す。
【図１１８】本発明の実施形態に基づいて計算された比較ＭＡＲＤ値の表を示す。
【図１１９】本発明の実施形態による、原融合重みを計算するためのフロー図を示す。
【図１２０】本発明の実施形態による、センサグルコース（ＳＧ）融合論理図を示す。
【図１２１】本発明の実施形態による、較正不要の遡及的アルゴリズムのフロー図を示す。
【図１２２】本発明の実施形態による決定木モデルを示す。
【図１２３】本発明の実施形態による、データをブランキングするための決定木モデルを示す。
【図１２４】本発明の実施形態による、ブランキングアルゴリズムのパラメータの例を示す表である。
【図１２５】本発明の実施形態による、融合、フィルタリング、およびブランキング結果を示す。
【図１２６】本発明の実施形態による、任意の較正ロジックのフロー図を示す。
【図１２７】２つの異なるグルコースセンサ設計の比較表を示す。
【図１２８】本発明の実施形態による複雑な冗長性の例を示す。
【図１２９】本発明の実施形態による較正済みモデルおよび非較正モデルを含むブロック図を示す。
【図１３０】本発明の実施形態による、融合論理の図を示す。
【図１３１】本発明の実施形態による、１つの較正済みモデルと１つの非較正モデルとの融合論理の図を示す。
【図１３２】本発明の実施形態による、２つの非較正モデルを用いる融合論理の図を示す。
【図１３３】本発明の実施形態による２つの較正済みモデルを用いる融合論理の図を示す。
【図１３４】本発明の実施形態による、複数の較正済みモデルおよび／または複数の非較正モデルを用いる融合論理の図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
以下の説明では、本明細書の一部を形成し、本発明のいくつかの実施形態を示す添付の図面を参照する。本発明の範囲から逸脱することなく、他の実施形態を利用することができ、構造的および動作上の変更を行うことができることが理解される。本発明の実施形態の詳細な説明は、添付の図面を参照して行われ、同様の数字は、図中の対応する部分を示す。
【００１９】
本明細書の発明は、方法、システム、デバイス、装置、ならびにプログラミングおよびコンピュータプログラム製品のフローチャート図を参照して以下に説明される。フローチャート図の各ブロック、およびフローチャート図のブロックの組み合わせは、（図に記載されている任意のメニュー画面と同様に）コンピュータプログラム命令を含むプログラミング命令によって実装できることが理解されよう。これらのコンピュータプログラム命令は、コンピュータまたは他のプログラム可能なデータ処理装置（コントローラ、マイクロコントローラ、またはセンサ電子機器デバイス内のプロセッサなど）にロードされて、コンピュータまたは他のプログラム可能なデータ処理装置で実行される命令が、フローチャートのブロックまたは複数のブロックで指定された機能を実装するための命令を作成するように、マシンを生成してもよい。これらのコンピュータプログラム命令は、コンピュータまたは他のプログラム可能なデータ処理装置に特定の方法で機能するように命令することができるコンピュータ可読メモリに格納することもでき、その結果、コンピュータ可読メモリに格納された命令は、フローチャートのブロックまたは複数のブロックで指定された機能を実装する命令を含む製品を生成する。コンピュータプログラム命令はまた、コンピュータまたは他のプログラム可能な装置で実行される命令が本明細書に提示されるフローチャートのブロックまたは複数のブロック、および／またはメニューで指定される機能を実装するためのステップを提供するように、コンピュータまたは他のプログラム可能なデータ処理装置にロードされて、コンピュータまたは他のプログラム可能な装置で一連の動作ステップを実行させてもよい。プログラミング命令はまた、センサデバイス、装置、およびシステムとともに使用される集積回路（ＩＣ）および特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）を含む電子回路に格納および／または実装されてもよい。
【００２０】
図１は、本発明の実施形態による、皮下センサ挿入セットの斜視図およびセンサ電子機器デバイスのブロック図である。図１に例示されるように、皮下センサセット１０は、ユーザの身体の選択された部位に、可撓性センサ１２（例えば、図２を参照）などのアクティブ部分を皮下配置するために提供される。センサセット１０の皮下または経皮部分は、中空のスロット付き挿入針１４およびカニューレ１６を含む。針１４は、皮下挿入部位におけるカニューレ１６の迅速かつ容易な皮下配置を容易にするために使用される。カニューレ１６の内部には、センサ１２の検知部分１８があり、カニューレ１６に形成された窓２２を通して１つ以上のセンサ電極２０をユーザの体液に露出させる。本発明の実施形態では、１つまたは複数のセンサ電極２０は、対向電極、基準電極、および１つまたは複数の作用電極を含むことができる。挿入後、挿入針１４が引き抜かれて、選択された挿入部位の適所に検知部分１８およびセンサ電極２０を備えたカニューレ１６を残す。
【００２１】
特定の実施形態では、皮下センサセット１０は、ユーザの状態を表す特定の血液パラメータを監視するために使用されるタイプの可撓性薄膜電気化学センサ１２の正確な配置を容易にする。センサ１２は、身体内のグルコースレベルを監視し、例えば、特許文献１〜３または特許文献１１に記載されているように、糖尿病患者へのインスリンの送達を制御するための、外部または埋め込み可能なタイプの自動または半自動薬剤輸液ポンプと組み合わせて使用されてもよい。
【００２２】
可撓性電気化学センサ１２の特定の実施形態は、薄膜マスク技術に従って構築され、ポリイミドフィルムまたはシートなどの選択された絶縁材料の層と膜との間に埋め込まれるかまたは包まれた細長い薄膜導体を含む。検知部分１８の先端のセンサ電極２０は、センサ１２の検知部分１８（またはアクティブ部分）が挿入部位において皮下に配置されると、患者の血液または他の体液と直接接触するための絶縁層のうちの１つを通して露出される。検知部分１８は、導電性接触パッドなどで終端する接続部分２４に接合されており、これらも絶縁層のうちの１つを通して露出される。代替の実施形態では、化学ベース、光学ベースなどのような他のタイプの埋め込み可能センサが使用されてもよい。
【００２３】
当技術分野で知られているように、接続部分２４および接触パッドは、一般に、センサ電極２０から導出された信号に応答してユーザの状態を監視する適切なモニタまたはセンサ電子機器デバイス１００への直接有線電気接続に適合している。この一般的なタイプの可撓性薄膜センサのさらなる説明は、例えば、参照により本明細書に組み込まれる特許文献７に見ることができる。接続部分２４は、例えば、参照により本明細書に組み込まれる特許文献８に示され、記載されるように、モニタまたはセンサ電子機器デバイス１００に電気的に、またはコネクタブロック２８（など）によって都合よく接続され得る。それゆえ、本発明の実施形態によれば、皮下センサセット１０は、有線または無線のいずれかの特性モニタシステムと協働するように構成または形成され得る。
【００２４】
センサ電極２０は、多様な検知用途で使用することができ、多様な方法で構成することができる。例えば、センサ電極２０は、あるタイプの生体分子が触媒剤として使用される生理学的パラメータ検知用途で使用することができる。例えば、センサ電極２０は、センサ電極２０との反応を触媒するグルコースオキシダーゼ（ＧＯｘ）酵素を有するグルコースおよび酸素センサにおいて使用されてもよい。この反応により、存在するグルコースの量に比例して、グルコン酸（Ｃ６Ｈ１２Ｏ７）と過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）が生成される。
【００２５】
センサ電極２０は、生体分子または他の何らかの触媒剤とともに、血管または非血管環境の人体に配置されてもよい。例えば、センサ電極２０および生体分子は、静脈内に配置され、血流にさらされてもよく、または人体の皮下または腹膜領域に配置されてもよい。
【００２６】
モニタ１００は、センサ電子機器デバイス１００と呼ばれることもある。モニタ１００は、電源１１０、センサインターフェース１２２、処理電子機器１２４、およびデータフォーマット電子機器１２８を含み得る。モニタ１００は、接続部分２４のコネクタブロック２８に電気的に結合されたコネクタを介してケーブル１０２によってセンサセット１０に結合され得る。別の実施形態では、ケーブルは省略されてもよい。本発明のこの実施形態では、モニタ１００は、センサセット１０の接続部分１０４への直接接続のための適切なコネクタを含み得る。センサセット１０は、コネクタ部分１０４を異なる位置、例えば、センサセット上へのモニタ１００の配置を容易にするように変更されてもよい。
【００２７】
本発明の実施形態では、センサインターフェース１２２、処理電子機器１２４、およびデータフォーマット電子機器１２８は、別個の半導体チップとして形成されるが、代替実施形態は、様々な半導体チップを単一または複数のカスタマイズされた半導体チップに組み合わせることができる。センサインターフェース１２２は、センサセット１０に接続されたケーブル１０２に接続する。
【００２８】
電源１１０は、電池であってもよい。電池は、３つの直列酸化銀３５７電池セルを含むことができる。代替実施形態では、リチウムベースの化学物質、アルカリ電池、ニッケル−金属水素化物などの異なる電池化学物質を利用することができ、異なる数の電池を使用することができる。モニタ１００は、ケーブル１０２およびケーブルコネクタ１０４を介して、電源１１０によりセンサセットに電源を提供する。本発明の実施形態では、電源は、センサセット１０に提供される電圧である。本発明の実施形態では、電源は、センサセット１０に提供される電流である。本発明の実施形態では、電源は、特定の電圧でセンサセット１０に提供される電圧である。
【００２９】
図２Ａおよび図２Ｂは、本発明の実施形態による、埋め込み可能センサ、および埋め込み可能センサを駆動するための電子機器を例示している。図２Ａは、２つの側を有する基板２２０を示し、その第１の側２２２は電極構成を包含し、第２の側２２４は電子回路を包含する。図２Ａに見られるように、基板の第１の側２２２は、基準電極２４８の両側に２つの対向電極作用電極対２４０、２４２、２４４、２４６を備える。基板の第２の側２２４は、電子回路を備える。示されるように、電子回路は、気密封止されたケーシング２２６に封入され、電子回路のための保護ハウジングを提供し得る。これにより、センサ基板２２０を、血管環境、または電子回路を流体にさらす可能性のある他の環境に挿入することができる。気密封止されたケーシング２２６内に電子回路を封止することにより、電子回路は、周囲の流体による短絡の危険なしに動作することができる。図２Ａには、電子回路の入力および出力ラインが接続され得るパッド２２８も示されている。電子回路自体は、多様な方法で製造することができる。本発明の実施形態によれば、電子回路は、業界で一般的な技術を使用して集積回路として製造することができる。
【００３０】
図２Ｂは、本発明の実施形態による、センサの出力を検知するための電子回路の一般的なブロック図を例示している。少なくとも１対のセンサ電極３１０は、データ変換器３１２にインターフェース接続することができ、その出力は、カウンタ３１４にインターフェース接続することができる。カウンタ３１４は、制御ロジック３１６によって制御され得る。カウンタ３１４の出力は、ラインインターフェース３１８に接続され得る。ラインインターフェース３１８は、入力および出力ライン３２０に接続することができ、制御ロジック３１６にも接続することができる。入力および出力ライン３２０はまた、電力整流器３２２に接続されてもよい。
【００３１】
センサ電極３１０は、多様な検知用途で使用することができ、多様な方法で構成することができる。例えば、センサ電極３１０は、あるタイプの生体分子が触媒剤として使用される生理学的パラメータ検知用途で使用することができる。例えば、センサ電極３１０は、センサ電極３１０との反応を触媒するグルコースオキシダーゼ（ＧＯｘ）酵素を有するグルコースおよび酸素センサにおいて使用されてもよい。センサ電極３１０は、生体分子または他の何らかの触媒剤とともに、血管または非血管環境の人体に配置されてもよい。例えば、センサ電極３１０および生体分子は、静脈内に配置され、血流にさらされてもよい。
【００３２】
図３は、本発明の実施形態による複数の電極を含むセンサ電子機器デバイスおよびセンサのブロック図を例示している。センサセットまたはシステム３５０は、センサ３５５およびセンサ電子機器デバイス３６０を含む。センサ３５５は、対向電極３６５、基準電極３７０、および作用電極３７５を含む。センサ電子機器デバイス３６０は、電源３８０、レギュレータ３８５、信号プロセッサ３９０、測定プロセッサ３９５、および表示／送信モジュール３９７を含む。電源３８０は、レギュレータ３８５に（電圧、電流、または電流を含む電圧のいずれかの形態で）電源を供給する。レギュレータ３８５は、調整された電圧をセンサ３５５に送信する。本発明の実施形態では、レギュレータ３８５は、センサ３５５の対向電極３６５に電圧を送信する。
【００３３】
センサ３５５は、測定されている生理学的特徴の濃度を示すセンサ信号を生成する。例えば、センサ信号は、血中グルコース指示値を示し得る。皮下センサを利用する本発明の実施形態では、センサ信号は、対象における過酸化水素のレベルを表すことができる。血液または頭蓋のセンサが利用される本発明の実施形態では、酸素の量はセンサによって測定されており、センサ信号によって表される。埋め込み可能センサまたは長期センサを利用する本発明の実施形態では、センサ信号は、対象の酸素レベルを表すことができる。センサ信号は、作用電極３７５で測定されてもよい。本発明の実施形態では、センサ信号は、作用電極で測定された電流であってもよい。本発明の実施形態では、センサ信号は、作用電極で測定された電圧であってもよい。
【００３４】
信号プロセッサ３９０は、センサ信号がセンサ３５５（例えば、作用電極）で測定された後に、センサ信号（例えば、測定された電流または電圧）を受信する。信号プロセッサ３９０は、センサ信号を処理し、処理されたセンサ信号を生成する。測定プロセッサ３９５は、処理されたセンサ信号を受け取り、基準値を利用して、処理されたセンサ信号を較正する。本発明の実施形態では、基準値は基準メモリに記憶され、測定プロセッサ３９５に提供される。測定プロセッサ３９５は、センサ測定値を生成する。センサ測定値は、測定メモリ（図示せず）に記憶されてもよい。センサ測定値は、センサ電子機器を備えたハウジング内のディスプレイに表示されるか、または外部デバイスに送信されるように、ディスプレイ／送信デバイスに送出されてもよい。
【００３５】
センサ電子機器３６０は、生理学的特性の指示値を表示するためのディスプレイを含むモニタであってもよい。センサ電子機器デバイス３６０はまた、デスクトップコンピュータ、ページャ、通信機能を含むテレビ、ラップトップコンピュータ、サーバ、ネットワークコンピュータ、携帯情報端末（ＰＤＡ）、コンピュータ機能を含む携帯電話、ディスプレイを含む輸液ポンプ、ディスプレイを含むグルコースセンサ、および／または輸液ポンプ／グルコースセンサの組み合わせに設置されてもよい。センサ電子機器デバイス３６０は、携帯電話、スマートフォン、ネットワークデバイス、ホームネットワークデバイス、および／またはホームネットワークに接続された他の機器に収容されてもよい。
【００３６】
図４は、センサおよびセンサ電子機器デバイスを含む代替実施形態を例示している。センサセットまたはセンサシステム４００は、センサ電子機器デバイス３６０およびセンサ３５５を含む。センサは、対向電極３６５、基準電極３７０、および作用電極３７５を含む。センサ電子機器デバイス３６０は、マイクロコントローラ４１０およびデジタル−アナログ変換器（ＤＡＣ）４２０を含む。センサ電子機器デバイス３６０はまた、電流−周波数変換器（Ｉ／Ｆ変換器）４３０を含んでもよい。
【００３７】
マイクロコントローラ４１０は、実行されるとＤＡＣ４２０に信号を送信することをマイクロコントローラ４１０に行わせるソフトウェアプログラムコード、またはＤＡＣ４２０に信号を送信することをマイクロコントローラ４１０に行わせるプログラム可能なロジックを含み、この信号は、センサ３５５に印加される電圧レベルまたは値を表す。ＤＡＣ４２０は、信号を受信し、マイクロコントローラ４１０によって命令されたレベルで電圧値を生成する。本発明の実施形態では、マイクロコントローラ４１０は、信号内の電圧レベルの表現を頻繁にまたはまれに変更することができる。例示的に、マイクロコントローラ４１０からの信号は、ＤＡＣ４２０に、１秒間の第１の電圧値および２秒間の第２の電圧値を印加するように命令することができる。
【００３８】
センサ３５５は、電圧レベルまたは電圧値を受け取ることができる。本発明の実施形態では、対向電極３６５は、ＤＡＣ４２０からの基準電圧および電圧値を入力として有する演算増幅器の出力を受け取ることができる。電圧レベルの印加により、センサ３５５は、測定されている生理学的特徴の濃度を示すセンサ信号を生成する。本発明の実施形態では、マイクロコントローラ４１０は、作用電極からのセンサ信号（例えば、電流値）を測定することができる。例示的に、センサ信号測定回路４３１は、センサ信号を測定することができる。本発明の実施形態では、センサ信号測定回路４３１は、抵抗器を含むことができ、電流は、センサ信号の値を測定するために抵抗器を通過させることができる。本発明の実施形態では、センサ信号は、電流レベル信号であってもよく、センサ信号測定回路４３１は、電流周波数（Ｉ／Ｆ）変換器４３０であってもよい。電流−周波数変換器４３０は、電流読み取りに関してセンサ信号を測定し、それを周波数ベースのセンサ信号に変換し、周波数ベースのセンサ信号をマイクロコントローラ４１０に送信することができる。本発明の実施形態では、マイクロコントローラ４１０は、非周波数ベースのセンサ信号よりも簡単に周波数ベースのセンサ信号を受信することができてもよい。マイクロコントローラ４１０は、周波数ベースであろうと非周波数ベースであろうとセンサ信号を受信し、血中グルコースレベルなどの対象の生理学的特性の値を決定する。マイクロコントローラ４１０は、実行される、または動作すると、センサ信号を受信し、センサ信号を生理学的特性値に変換することができるプログラムコードを含み得る。一実施形態では、マイクロコントローラ４１０は、センサ信号を血中グルコースレベルに変換することができる。いくつかの実施形態では、マイクロコントローラ４１０は、対象の血中グルコースレベルを決定するために、内部メモリ内に記憶された測定値を利用することができる。いくつかの実施形態では、マイクロコントローラ４１０は、マイクロコントローラ４１０の外部のメモリ内に記憶された測定値を利用して、対象の血中グルコースレベルを決定するのを支援することができる。
【００３９】
マイクロコントローラ４１０によって生理学的特性値が決定された後、マイクロコントローラ４１０は、複数回の期間の生理学的特性値の測定値を記憶することができる。例えば、血中グルコースレベルは、毎秒または５秒ごとにセンサからマイクロコントローラ４１０に送出されてもよく、マイクロコントローラは、５分または１０分のＢＧ指示値のセンサ測定値を保存してもよい。マイクロコントローラ４１０は、生理学的特性値の測定値をセンサ電子機器デバイス３６０上のディスプレイに転送することができる。例えば、センサ電子機器デバイス３６０は、対象に血中グルコース指示値を提供するディスプレイを含むモニタであってもよい。一実施形態では、マイクロコントローラ４１０は、生理学的特性値の測定値をマイクロコントローラ４１０の出力インターフェースに転送することができる。マイクロコントローラ４１０の出力インターフェースは、生理学的特性値、例えば、血中グルコースレベルの測定値を、外部デバイス、例えば、輸液ポンプ、一体型輸液ポンプ／グルコース計、コンピュータ、携帯情報端末、ページャ、ネットワークアプライアンス、サーバ、携帯電話、または任意のコンピューティングデバイスに転送することができる。
【００４０】
図５は、一実施形態による、センサ電極およびセンサ電極に印加されている電圧の電子ブロック図を例示している。図５に例示される実施形態では、オペアンプ５３０または他のサーボ制御デバイスは、回路／電極インターフェース５３８を介してセンサ電極５１０に接続することができる。オペアンプ５３０は、センサ電極を介したフィードバックを利用して、対向電極５３６の電圧を調整することにより、基準電極５３２と作用電極５３４との間に所定の電圧（ＤＡＣが印加電圧として所望し得るもの）を維持しようとする。次いで、電流が対向電極５３６から作用電極５３４に流れ得る。このような電流を測定して、センサ電極５１０と、センサ電極５１０の近くに配置されて触媒剤として使用されるセンサの生体分子と、の間の電気化学反応を確認することができる。図５に開示された回路は、長期センサまたは埋め込み可能センサで利用することができ、または短期センサまたは皮下センサで利用することができる。
【００４１】
グルコースオキシダーゼ（ＧＯｘ）酵素がセンサの触媒剤として使用される長期センサの実施形態では、酵素およびセンサ電極５１０の近くに酸素がある場合にのみ、電流が対向電極５３６から作用電極５３４に流れ得る。例示的に、基準電極５３２で設定された電圧が約０．５ボルトに維持される場合、対向電極５３６から作用電極５３４に流れる電流の量は、酵素および電極を取り囲む領域に存在する酸素の量に対する単一勾配を有するほぼ線形の関係を有する。それゆえ、基準電極５３２を約０．５ボルトに維持し、かつ血中酸素レベルを変化させるために電流−電圧曲線のこの領域を利用することにより、血液中の酸素量を決定する際の精度の向上を達成することができる。異なる実施形態は、グルコースオキシダーゼ酵素以外の生体分子を有する異なるセンサを利用することができ、したがって、基準電極に設定された０．５ボルト以外の電圧を有することができる。
【００４２】
上述のように、センサ５１０の初期の埋め込みまたは挿入の間、センサ５１０は、センサに対する対象の調整、およびさらにはセンサで利用される触媒により引き起こされる電気化学的副生成物に起因して、不正確な指示値を提供し得る。センサ５１０が対象の生理学的パラメータの正確な指示値を提供するために、多くのセンサには安定化期間が必要である。安定化期間中、センサ５１０は正確な血中グルコース測定値を提供しない。センサのユーザおよび製造者は、センサの安定化時間フレームを改善して、対象の身体または対象の皮下層への挿入後にセンサを迅速に利用できるようにすることを望む場合がある。
【００４３】
以前のセンサ電極システムでは、安定化期間または時間フレームは１時間から３時間の範囲内であった可能性がある。安定化期間または時間フレームを短縮し、センサの正確さの適時性を向上させるために、センサ（またはセンサの電極）は、１つのパルスを印加した後に別の電圧を印加するのではなく、複数個のパルスを受けてもよい。図６Ａは、安定化時間フレームを短縮するために安定化時間フレーム中、パルスを印加する１つの方法を例示している。この実施形態では、電圧印加デバイスは、６００で、第１の時間または第１の期間の間、電極に第１の電圧を印加する。一実施形態では、第１の電圧は、ＤＣ定電圧であってもよい。これにより、アノード電流が生成される。代替実施形態では、デジタル−アナログ変換器または別の電圧源が、第１の期間の間、電極に電圧を供給してもよい。アノード電流は、電圧が印加されている電極に向かって電子が駆動されていることを意味する。特定の実施形態では、印加デバイスは、電圧の代わりに電流を印加してもよい。センサに電圧が印加される実施形態では、電極に第１の電圧を印加した後、電圧レギュレータは、６０５で、第２の時間、時間フレーム、または期間の間待機する（すなわち、電圧を印加しない）ことができる。つまり、電圧印加デバイスは、第２の時間が経過するまで待機する。電圧を印加しないと、カソード電流が発生し、電圧が印加されていない電極による電子の獲得がもたらされる。６１０で、第１の期間の間の電極への第１の電圧の印加、その後の第２の期間の間の電圧の非印加が、複数回の反復だけ繰り返される。これは、アノードおよびカソードサイクルと呼ばれる場合がある。一実施形態では、安定化方法の総反復回数は３回、すなわち、第１の期間の電圧の３回の印加であり、各々、第２の期間の電圧の印加はない。一実施形態では、第１の電圧は、１．０７ボルトであってもよい。追加の実施形態では、第１の電圧は、０．５３５ボルトであってもよく、または約０．７ボルトであってもよい。
【００４４】
電圧の繰り返し印加と電圧の非印加とにより、センサ（および、それゆえ電極）がアノード−カソードサイクルにさらされることとなる。アノード−カソードサイクルは、センサの挿入またはセンサの埋め込みに反応する患者の身体により生成される電気化学的副産物の減少をもたらす。電気化学的副産物は、バックグラウンド電流の発生を引き起こし、バックグラウンド電流は、対象の生理学的パラメータの不正確な測定値をもたらす。特定の動作条件下で、電気化学的副産物が除去され得る。他の動作条件下で、電気化学的副生成物が減少するか、大幅に減少し得る。正常な安定化方法により、アノード−カソードサイクルが平衡に達することとなり、電気化学的副産物が大幅に減少し、バックグラウンド電流が最小化される。
【００４５】
一実施形態では、センサの電極に印加される第１の電圧は、正の電圧であってもよい。代替実施形態では、印加される第１の電圧は負の電圧であってもよい。その上、第１の電圧が作用電極に印加されてもよい。いくつかの実施形態では、第１の電圧は、対向電極または基準電極に印加されてもよい。
【００４６】
いくつかの実施形態では、電圧パルスおよび電圧の非印加の持続時間は、例えば各々３分など、等しくてもよい。他の実施形態では、電圧印加または電圧パルスの持続時間は、異なる値であってもよく、例えば、第１の時と第２の時間とが異なってもよい。一実施形態では、第１の期間は５分であってもよく、待機期間は２分であってもよい。変形例では、第１の期間は２分であってもよく、待機期間（または第２の時間フレーム）は５分であってもよい。つまり、第１の電圧の印加の持続時間は２分であってもよく、そして５分間電圧が印加されなくてもよい。この時間フレームは例示を意図したものに過ぎず、限定するものではない。例えば、第１の時間フレームは、２、３、５、または１０分であってもよく、第２の時間フレームは、５分、１０分、２０分などであってもよい。時間フレーム（例えば、第１の時間および第２の時間）は、異なる電極の固有の特性、センサ、および／または患者の生理学的特性に依存してもよい。
【００４７】
以上に関連して、３つより多いまたは少ないパルスを利用して、グルコースセンサを安定させてもよい。つまり、反復回数は３より大きくても小さくてもよい。例えば、４つの電圧パルス（例えば、高電圧の後に無電圧）が電極のうちの１つに印加されてもよく、または６つの電圧パルスが電極のうちの１つに印加されてもよい。
【００４８】
例示的に、皮下に埋め込まれたセンサには、１．０７ボルトの３つの連続するパルス（それぞれの待機期間が続く）で十分であり得る。一実施形態では、０．７ボルトの３つの連続する電圧パルスを利用してもよい。３つの連続するパルスは、血液または頭蓋液に埋め込まれたセンサ、例えば長期間センサまたは永久センサに対して、負または正のいずれかより高いまたは低い電圧値を有してもよい。加えて、３つより多いパルス（例えば、５、８、１２）を利用して、皮下センサ、血液センサ、または頭蓋液センサのうちの任意のものにおいて、アノード電流とカソード電流との間のアノード−カソードサイクルを生成してもよい。
【００４９】
図６Ｂは、本明細書における本発明の実施形態による、センサを安定化させる方法を例示している。図６Ｂに例示される実施形態では、電圧印加デバイスは、６３０で、第１の時間の間、第１の電圧をセンサに印加して、センサの電極でアノードサイクルを開始することができる。電圧印加デバイスは、ＤＣ電源、デジタル−アナログ変換器、または電圧調整器であってもよい。第１の期間が経過した後、６３５で、第２の時間の間、第２の電圧をセンサに印加して、センサの電極でカソードサイクルを開始する。例示的に、図６Ａの方法に例示されるように、電圧が印加されないのではなく、（第１の電圧とは）異なる電圧が第２の時間フレーム中、センサに印加される。本発明の一実施形態では、６４０で、第１の時間の間の第１の電圧の印加と、第２の時間の間の第２の電圧の印加とは、複数回反復して繰り返される。特定の実施形態では、第１の時間の間の第１の電圧の印加と、第２の時間の間の第２の電圧の印加と、は各々、安定化時間フレーム、例えば、複数回の反復ではなく、１０分、１５分、または２０分間印加されてもよい。この安定化時間フレームは、安定化シーケンス、例えばセンサ（および電極）が安定するまでの、全時間フレームである。この安定化方法論の利点は、センサの実行が速くなり、バックグラウンド電流が少なくなる（つまり、バックグラウンド電流の一部が抑制される）ことと、グルコース応答が向上することである。
【００５０】
一実施形態では、第１の電圧は、５分間印加される０．５３５ボルトであってもよく、第２の電圧は、２分間印加される１．０７０ボルトであってもよく、０．５３５ボルトの第１の電圧は、５分間印加されてもよく、１．０７０ボルトの第２の電圧は、２分間印加されてもよく、０．５３５ボルトの第１の電圧は、５分間印加されてもよく、１．０７０ボルトの第２の電圧は、２分間印加されてもよい。つまり、この実施形態では、電圧パルシング方式の３回の反復がある。パルシング方法論は、第２の時間フレーム、例えば、第２の電圧の印加の時間フレームが２分から５分、１０分、１５分、または２０分に延長され得るという点で変更されてもよい。加えて、本発明のこの実施形態において３回の反復が適用された後、０．５３５ボルトの公称動作電圧が適用されてもよい。
【００５１】
１．０７０ボルトおよび０．５３５ボルトは、例示的な値である。他の電圧値が、多様な要因に基づいて選択されてもよい。これらの要因として、センサで利用される酵素の種類、センサで利用される膜、センサの動作期間、パルスの長さ、および／またはパルスの大きさを挙げることができる。特定の動作条件下で、第１の電圧は、１．００〜１．０９ボルトの範囲にあってもよく、第２の電圧は、０．５１０〜０．５６５ボルトの範囲にあってもよい。他の動作の実施形態では、第１の電圧および第２の電圧を囲む範囲は、センサの電極の電圧感度に応じて、より高い範囲、例えば、０．３ボルト、０．６ボルト、０．９ボルトを有してもよい。他の動作条件下で、電圧は、０．８ボルト〜１．３４ボルトの範囲にあってもよく、他の電圧は０．３３５〜０．７３５の範囲にあってもよい。他の動作条件下で、高電圧の範囲は、低電圧の範囲よりも小さくてもよい。例示的に、高電圧は、０．９〜１．０９ボルトの範囲にあってもよく、低電圧は、０．２３５〜０．８３５ボルトの範囲にあってもよい。
【００５２】
一実施形態では、第１の電圧および第２の電圧は、正の電圧であってもよく、あるいは他の実施形態では、負の電圧であってもよい。別の実施形態では、第１の電圧が正であり得るとともに第２の電圧が負であり得るか、または第１の電圧が負であり得るとともに第２の電圧が正であり得る。第１の電圧は、反復ごとに異なる電圧レベルであってもよい。加えて、第１の電圧は、ＤＣ定電圧であってもよい。その上、第１の電圧は、ランプ電圧、正弦波形状の電圧、階段状の電圧、または他の一般的に利用される電圧波形であってもよい。実施形態では、第２の電圧は、ＤＣ定電圧、ランプ電圧、正弦波形状の電圧、階段状の電圧、または他の一般的に利用される電圧波形であってもよい。代替実施形態では、第１の電圧または第２の電圧は、ＤＣ波形に重畳したＡＣ信号であってもよい。一般に、第１の電圧は、１つのタイプの電圧、例えばランプ電圧であってもよく、第２の電圧は、第２のタイプの電圧、例えば正弦波状の電圧であってもよく、第１の電圧（または第２の電圧）は、反復ごとに異なる波形形状を有してもよい。例えば、安定化方法に３つのサイクルがある場合、第１のサイクルでは第１の電圧がランプ電圧であってもよく、第２のサイクルでは第１の電圧が定電圧であってもよく、第３のサイクルでは第１の電圧が正弦波電圧であってもよい。
【００５３】
実施形態では、第１の時間フレームの持続時間と第２の時間フレームの持続時間とは同じ値を有してもよく、あるいは、第１の時間フレームと第２の時間フレームとの持続時間は異なる値を有してもよい。例えば、第１の時間フレームの持続時間は２分であってもよく、第２の時間フレームの持続時間は５分であってもよく、反復の回数は３であってもよい。上述のように、安定化方法は、複数回の反復を含んでもよい。様々な実施形態では、安定化方法の異なる反復中、第１の時間フレームの各々の持続時間が変化してもよく、第２の時間フレームの各々の持続時間が変化してもよい。例示的に、アノード−カソードサイクルの第１の反復の間、第１の時間フレームは２分であってもよく、第２の時間フレームは５分であってもよい。第２の反復中、第１の時間フレームは１分であってもよく、第２の時間フレームは３分であってもよい。第３の反復中、第１の時間フレームは３分であってもよく、第２の時間フレームは１０分であってもよい。
【００５４】
一実施形態では、０．５３５ボルトの第１の電圧が、センサの電極に２分間印加されてアノードサイクルを開始し、次いで１．０７ボルトの第２の電圧が電極に５分間印加されてカソードサイクルを開始する。次いで、０．５３５ボルトの第１の電圧を再び２分間印加してアノードサイクルを開始し、１．０７ボルトの第２の電圧を５分間センサに印加する。第３の反復では、０．５３５ボルトを２分間印加してアノードサイクルを開始し、次いで１．０７ボルトを５分間印加する。その場合にセンサに印加される電圧は、センサの実際の動作時間フレームの間、例えば、センサが対象の生理学的特性の指示値を提供するとき、０．５３５である。
【００５５】
図６Ａおよび図６Ｂの実施形態では、より短い持続時間の電圧パルスを利用することができる。持続時間が短い電圧パルスを利用して、第１の電圧、第２の電圧、またはその両方を印加することができる。一実施形態では、第１の電圧のより短い持続時間の電圧パルスの大きさは−１．０７ボルトであり、第２の電圧のより短い持続時間の電圧パルスの大きさは、高い大きさの約半分、例えば−０．５３５ボルトである。あるいは、第１の電圧のより短い持続時間のパルスの大きさは、０．５３５ボルトであってもよく、第２の電圧のより短い持続時間のパルスの大きさは、１．０７ボルトである。
【００５６】
短い持続時間のパルスを利用する実施形態では、電圧は、第１の期間全体にわたって連続的に印加されなくてもよい。代わりに、電圧印加デバイスは、第１の期間中、複数個の短い持続時間のパルスを送信してもよい。つまり、複数個の小幅または短い持続時間の電圧パルスが、第１の期間にわたってセンサの電極に印加されてもよい。各小幅または短い持続時間のパルスは、何ミリ秒かの幅を有してもよい。例示的に、このパルス幅は、３０ミリ秒、５０ミリ秒、７０ミリ秒、または２００ミリ秒であってもよい。これらの値は、例示を意図したものであり、限定するものではない。図６Ａに例示される実施形態などの一実施形態では、これらの短い持続時間のパルスは、第１の期間の間、センサ（電極）に印加され、次いで、第２の期間の間、電圧は印加されない。
【００５７】
各短い持続時間のパルスは、第１の期間内で同じ持続時間を有してもよい。例えば、各短い持続時間の電圧パルスは、５０ミリ秒の時間幅を有してもよく、パルス間の各パルス遅延は、９５０ミリ秒であってもよい。この例では、２分が第１の時間フレームの測定時間である場合、１２０の短い持続時間の電圧パルスがセンサに印加されてもよい。あるいは、短い持続時間の電圧パルスの各々は、異なる時間の持続時間を有してもよい。様々な実施形態では、短い持続時間の電圧パルスの各々は、同じ振幅値を有してもよく、または異なる振幅値を有してもよい。センサへの連続的な電圧の印加ではなく、短い持続時間の電圧パルスを利用することにより、同じアノードおよびカソードのサイクリングが発生することが可能であり、センサ（例えば、電極）は、経時的に総エネルギーまたは電荷の影響を受けにくい。短い持続時間の電圧パルスを使用すると、センサ（および、それゆえ電極）に適用されるエネルギーが少なくなるため、電極への連続電圧の印加と比較して、利用する電力が少なくなる。
【００５８】
図６Ｃは、一実施形態による、センサの安定化におけるフィードバックの利用を例示している。センサシステムは、センサを安定させるために追加のパルスが必要かどうかを決定するためのフィードバック機構を含んでもよい。一実施形態では、電極（例えば、作用電極）によって生成されたセンサ信号を分析して、センサ信号が安定しているかどうかを決定してもよい。６３０で、第１の電圧を、第１の時間フレームの間、電極に印加して、アノードサイクルを開始する。６３５で、第２の電圧を、第２の時間フレームの間、電極に印加して、カソードサイクルを開始する。本明細書における本発明の実施形態では、６３７で、分析モジュールが、センサ信号（例えば、センサ信号によって放出された電流、センサの特定の点での抵抗、センサの特定のノードでのインピーダンス）を分析し、閾値測定値に達したかどうかを決定してもよい（例えば、閾値測定値と比較することにより、センサが正確な指示値を提供しているかどうかを決定する）。センサの指示値が正確であると決定された場合、これは、６４２で電極（および、それゆえセンサ）が安定していることを表し、第１の電圧および／または第２の電圧の追加の印加は生じさせないことができる。安定性が達成されなかった場合、追加のアノード／カソードサイクルを、６３０での第１の期間の電極への第１の電圧の印加と、６３５での第２の期間の電極への第２の電圧の印加と、によって開始することができる。
【００５９】
いくつかの実施形態では、分析モジュールは、センサの電極への第１の電圧および第２の電圧の３回の印加のアノード／カソードサイクルの後に使用されてもよい。しかしながら、図６Ｃに例示されるように、分析モジュールが、第１の電圧および第２の電圧の１回の印加の後に使用されてもよい。
【００６０】
分析モジュールは、電流が電極を横切って、または２つの電極を横切って導入された後に発せられる電圧を測定するために利用されてもよい。分析モジュールは、電極での、または受信レベルでの電圧レベルを監視してもよい。一実施形態では、電圧レベルが特定の閾値を超える場合、これは、センサが安定していることを意味してもよい。一実施形態では、電圧レベルが閾値レベルを下回る場合、これは、センサが安定しており、指示値を提供する準備ができていることを示してもよい。一実施形態では、電流を電極に、またはいくつかの電極を横切って導入することができる。分析モジュールは、電極から放出された電流レベルを監視してもよい。この実施形態では、分析モジュールは、電流がセンサ信号電流と大きさが一桁異なる場合に電流を監視することが可能であってもよい。電流が電流閾値を上回るまたは下回る場合、これはセンサが安定していることを表してもよい。
【００６１】
本明細書における本発明の実施形態では、分析モジュールは、センサの２つの電極間のインピーダンスを測定してもよい。分析モジュールは、インピーダンスを閾値インピーダンスまたは目標インピーダンス値と比較してもよく、測定されたインピーダンスが目標インピーダンスまたは閾値インピーダンスよりも低い場合、センサ（したがって、センサ信号）は安定し得る。一実施形態では、分析モジュールは、センサの２つの電極間の抵抗を測定してもよい。本発明のこの実施形態では、分析モジュールが抵抗を閾値抵抗値または目標抵抗値と比較し、測定された抵抗値が閾値抵抗値または目標抵抗値よりも小さい場合、分析モジュールは、センサが安定している、およびセンサ信号を利用し得ると決定してもよい。
【００６２】
図７は、本発明の実施形態によるセンサを安定化する効果を例示する。線７０５は、以前の単一パルス安定化法を利用したグルコースセンサの血中グルコースセンサの指示値を表す。線７１０は、３つの電圧パルスが印加されるグルコースセンサの血中グルコース指示値を表す（例えば、各々２分の持続時間を有し、その後５分間電圧が印加されない３つの電圧パルス）。ｘ軸７１５は時間量を表す。ドット７２０、７２５、７３０、および７３５は、フィンガースティックを利用して取得され、次いでグルコース計に入力された、測定されたグルコース指示値を表す。グラフによって例示されるように、以前の単一パルス安定化法は、所望のグルコース指示値、例えば１００単位に安定化するために、約１時間３０分かかった。対照的に、３パルス安定化法では、グルコースセンサの安定化に約１５分しかかからず、その結果、安定化時間フレームが急激に向上した。
【００６３】
図８Ａは、センサ電子機器デバイスと電圧生成デバイスを含むセンサとのブロック図を例示している。電圧生成または印加デバイス８１０は、電圧パルスを生成する電子機器、ロジック、または回路を含む。センサ電子機器デバイス３６０はまた、基準値および他の有用なデータを受け取るための入力デバイス８２０を含むことができる。一実施形態では、センサ電子機器デバイスは、センサ測定値を記憶するための測定値メモリ８３０を含むことができる。この実施形態では、電源３８０は、センサ電子機器デバイスに電力を供給することができる。電源３８０は、調整された電圧を電圧生成または印加デバイス８１０に供給するレギュレータ３８５に電力を供給することができる。接続端子８１１は、例示される実施形態では、接続端子がセンサ３５５をセンサ電子機器デバイス３６０に結合または接続することを表す。
【００６４】
図８Ａに例示される実施形態では、電圧生成または印加デバイス８１０は、電圧、例えば第１の電圧または第２の電圧を演算増幅器８４０の入力端子に供給する。電圧生成または印加デバイス８１０はまた、センサ３５５の作用電極３７５に電圧を供給してもよい。演算増幅器８４０の別の入力端子は、センサの基準電極３７０に結合されている。電圧生成または印加デバイス８１０から演算増幅器８４０への電圧の印加は、対向電極３６５で測定される電圧を、作用電極３７５で印加される電圧に近いかまたはそれに等しくなるように駆動する。実施形態では、電圧生成または印加デバイス８１０を利用して、対向電極と作用電極との間に所望の電圧を印加し得る。これは、対向電極に直接固定電圧を印加することによって行われてもよい。
【００６５】
図６Ａおよび図６Ｂに例示される一実施形態では、電圧生成デバイス８１０は、第１の時間フレームの間にセンサに印加されることになる第１の電圧を生成する。電圧生成デバイス８１０は、この第１の電圧をオペアンプ８４０に送信し、オペアンプ８４０は、センサ３５５の対向電極３６５における電圧を第１の電圧に駆動する。いくつかの実施形態では、電圧生成デバイス８１０はまた、第１の電圧をセンサ３５５の対向電極３６５に直接送信し得る。図６Ａに例示される実施形態では、電圧生成デバイス８１０は、第２の時間フレームの間、第１の電圧をセンサ３５５に送信しない。つまり、電圧生成デバイス８１０は、オフにされるか、またはオフに切り替えられる。電圧生成デバイス８１０は、第１の電圧を印加することと電圧を印加しないこととの間のサイクリングを、複数回反復して、または安定化時間フレームの間、例えば２０分間、継続するようにプログラムすることができる。図８Ｂは、本発明のこの実施形態を実装するための電圧生成デバイスを例示している。電圧レギュレータ３８５は、調整された電圧を電圧生成デバイス８１０に転送する。制御回路８６０は、スイッチ８５０の開閉を制御する。スイッチ８５０が閉じている場合、電圧が印加される。スイッチ８５０が開いている場合、電圧は印加されない。タイマ８６５は、制御回路８６０にスイッチ８５０をオンおよびオフにするように命令する信号を制御回路８６０に提供する。制御回路８６０は、（必要な反復に一致させるために）スイッチ８５０を複数回開閉するように回路に命令することができるロジックを含む。一実施形態では、タイマ８６５はまた、安定化信号を送信して、安定化シーケンスが完了したこと、すなわち、安定化時間フレームが経過したことを識別してもよい。
【００６６】
一実施形態では、電圧生成デバイスは、第１の時間フレームの間、第１の電圧を生成し、第２の時間フレームの間、第２の電圧を生成する。図８Ｃは、この実施形態を実装するための、２つの電圧値を生成する電圧生成デバイスを例示している。この実施形態では、２位置スイッチ８７０が利用される。例示的に、第１のスイッチ位置８７１が、タイマ８６５が制御回路８６０に命令することによってオンまたはクローズされる場合、電圧生成デバイス８１０は、第１の時間フレームの間、第１の電圧を生成する。第１の電圧が第１の時間フレームの間印加された後、タイマは第１の時間フレームが経過したことを示す信号を制御回路８６０に送出し、制御回路８６０はスイッチ８７０に第２の位置８７２に移動するように指示する。スイッチ８７０が第２の位置８７２にあるとき、調整された電圧は、調整された電圧をより小さい値に低減するために、電圧ステップダウンまたはバック変換器８８０に向けられる。次いで、より小さい値が第２の間オペアンプ８４０に送られる。第２の時間フレームが経過したという信号をタイマ８６５が制御回路８６０に送出した後、制御回路８６０はスイッチ８７０を第１の位置に戻す。これは、所望の反復回数が完了するか、または安定化時間フレームが経過するまで続く。本明細書における本発明の実施形態では、センサ安定化時間フレームが経過した後、センサは、センサ信号３５０を信号プロセッサ３９０に送信する。
【００６７】
図８Ｄは、センサへの電圧のより複雑な印加を実行するために利用される電圧印加デバイス８１０を例示している。電圧印加デバイス８１０は、制御デバイス８６０、スイッチ８９０、正弦波電圧生成デバイス８９１、ランプ電圧生成デバイス８９２、および定電圧生成デバイス８９３を含むことができる。他の実施形態では、電圧印加は、ＤＣ信号または他の様々な電圧パルス波形の上にＡＣ波を生成してもよい。図８Ｄに例示される実施形態では、制御デバイス８６０は、スイッチを３つの電圧生成システム８９１（正弦波）、８９２（ランプ）、８９３（一定のＤＣ）のうちの１つに移動させることができる。これにより、電圧生成システムの各々が、識別される電圧波形を生成することとなる。例えば正弦波パルスが３つのパルスに加えられる、特定の動作条件下で、制御デバイス８６０は、電圧印加デバイス８１０が正弦波電圧を生成するために、スイッチ８９０に電圧レギュレータ３８５からの電圧を正弦波電圧生成器８９１に接続させてもよい。例えばランプ電圧が３つのパルスのうちの第１のパルスの第１の電圧としてセンサに印加され、正弦波電圧が３つのパルスのうちの第２のパルスの第１の電圧としてセンサに印加され、一定のＤＣ電圧が３つのパルスのうちの第３のパルスの第１の電圧としてセンサに印加される、他の動作条件では、制御デバイス８６０は、アノード／カソードサイクルの第１の時間フレーム中、スイッチ８９０に、電圧生成または印加デバイス８１０からの電圧を、ランプ電圧生成システム８９２へ、次いで正弦波電圧生成システム８９１へ、そして次いで一定のＤＣ電圧生成システム８９３へ接続する切り替え移動を行わせてもよい。この実施形態では、制御デバイス８６０はまた、第２の時間フレーム中、例えば第２の電圧の印加中、電圧生成サブシステムのうちの特定のものをレギュレータ３８５からの電圧に接続するように、スイッチを指示または制御してもよい。
【００６８】
図９Ａは、電圧パルスを生成するためのマイクロコントローラを含むセンサ電子機器デバイスを例示している。高度なセンサ電子機器デバイスは、マイクロコントローラ４１０（図４を参照）、デジタル−アナログ変換器（ＤＡＣ）４２０、オペアンプ８４０、およびセンサ信号測定回路４３１を含むことができる。一実施形態では、センサ信号測定回路は、電流／周波数（Ｉ／Ｆ）変換器４３０であってもよい。図９Ａに例示される実施形態では、マイクロコントローラ４１０内のソフトウェアまたはプログラム可能ロジックは、信号をＤＡＣ４２０に送信する命令を提供し、次に、ＤＡＣ４２０に特定の電圧を演算増幅器８４０に出力するように命令する。図９Ａの線９１１によって例示されるように、また、マイクロコントローラ４１０に、特定の電圧を作用電極３７５に出力するように命令することができる。上述のように、演算増幅器８４０および作用電極３７５への特定の電圧の印加により、対向電極で測定される電圧を特定の電圧の大きさに駆動してもよい。つまり、マイクロコントローラ４１０は、センサ３５５（例えば、センサ３５５に結合された演算増幅器８４０）に印加されるべき電圧または電圧波形を示す信号を出力する。代替実施形態では、基準電極と作用電極３７５との間にＤＡＣ４２０から直接電圧を印加することにより、固定電圧を設定してもよい。また、同様の結果を、基準電極と作用電極との間に印加される固定電圧に等しい差で電極の各々に電圧を印加することによって得てもよい。加えて、基準電極と対向電極との間に電圧を印加することにより、固定電圧を設定してもよい。特定の動作条件下で、マイクロコントローラ４１０は、特定の大きさの電圧がセンサに印加されるべきであることを表すとＤＡＣ４２０が理解する特定の大きさのパルスを生成してもよい。第１の時間フレームの後、マイクロコントローラ４１０は（プログラムまたはプログラム可能なロジックを介して）電圧を出力しないように（図６Ａに記載される方法に従って動作するセンサ電子機器デバイス３６０の場合）、または第２の電圧を出力するように（図６Ｂに記載される方法に従って動作するセンサ電子機器デバイス３６０の場合）命令する第２の信号を、ＤＡＣ４２０に出力する。マイクロコントローラ４１０は、第２の時間フレームが経過した後、（第１の時間フレームの間に）第１の電圧が印加されることを示す信号を送出し、（第２の時間フレームの間に）電圧が印加されないこと、または第２の電圧が印加されることを命令する信号を送信するサイクルを繰り返す。
【００６９】
他の動作条件下で、マイクロコントローラ４１０は、ＤＡＣ４２０に対して、ＤＡＣにランプ電圧を出力するように命令する信号を生成することができる。他の動作条件下で、マイクロコントローラ４１０は、ＤＡＣ４２０に対して、ＤＡＣ４２０に正弦波電圧をシミュレートする電圧を出力するように命令する信号を生成してもよい。これらの信号を、本出願の前の段落またはそれよりも前に前述したパルシング方法論のいずれかに組み込み得る。一実施形態では、マイクロコントローラ４１０は、命令および／またはパルスのシーケンスを生成してもよく、ＤＡＣ４２０は、それを受信して、特定のパルスシーケンスが印加されるべきであることを意味するように理解する。例えば、マイクロコントローラ４１０は、ＤＡＣ４２０に、第１の時間フレームの第１の反復のための一定電圧、第２の時間フレームの第１の反復のためのランプ電圧、第１の時間フレームの第２の反復のための正弦波電圧、および第２の時間フレームの第２の反復のための２つの値を有する方形波を生成するように命令する命令のシーケンスを（信号および／またはパルスを介して）送信し得る。
【００７０】
マイクロコントローラ４１０は、安定化時間フレームまたは複数回の反復の間、このサイクリングを継続するためのプログラム可能なロジックまたはプログラムを含むことができる。例示的に、マイクロコントローラ４１０は、第１の時間フレームまたは第２の時間フレームがいつ経過したかを識別するためのカウントロジックを含んでもよい。追加的に、マイクロコントローラ４１０は、安定化時間フレームが経過したことを識別するためのカウントロジックを含んでもよい。先行する時間フレームのうちの任意のものが経過した後、カウントロジックは、新しい信号を送出するか、ＤＡＣ４２０への信号の送信を停止するように、マイクロコントローラに命令してもよい。
【００７１】
マイクロコントローラ４１０を使用することにより、多用な電圧の大きさを、複数回の持続時間にわたって複数個のシーケンスで印加することが可能になる。本発明の実施形態では、マイクロコントローラ４１０は、１分の第１の期間の間、約１．０ボルトの大きさを有する電圧パルスを送信し、次いで４分の第２の期間の間、約０．５ボルトの電圧パルスを送信し、そしてこのサイクルを４回反復して繰り返すようにデジタル−アナログ変換器４２０に命令する制御ロジックまたはプログラムを含んでもよい。一実施形態では、マイクロコントローラ４２０は、反復の各々における各第１の電圧について同じ大きさの電圧パルスを印加することをＤＡＣ４２０に行わせる信号を送信するようにプログラムされてもよい。マイクロコントローラ４１０は、反復の各々における各第１の電圧について異なる大きさの電圧パルスを印加することをＤＡＣに行わせる信号を送信するようにプログラムされてもよい。この実施形態では、マイクロコントローラ４１０はまた、反復の各々における各第２の電圧について異なる大きさの電圧パルスを印加することをＤＡＣ４２０に行わせる信号を送信するようにプログラムされてもよい。例示的に、マイクロコントローラ４１０は、第１の反復で約１．０ボルトの第１の電圧パルスを印加する、第１の反復で約０．５ボルトの第２の電圧パルスを印加する、第２の反復で０．７ボルトの第１電圧と０．４ボルトの第２電圧とを印加する、第３の反復で１．２ボルトの第１電圧と０．８ボルトの第２電圧とを印加することをＤＡＣ４２０に行わせる信号を送信するようにプログラムされてもよい。
【００７２】
マイクロコントローラ４１０はまた、第１の時間フレームの間、複数個の短い持続時間の電圧パルスを提供するようにＤＡＣ４２０に命令するようにプログラムされてもよい。本発明のこの実施形態では、第１の時間フレーム全体（例えば、２分）に１つの電圧が印加されるのではなく、複数個のより短い持続時間のパルスがセンサに印加されてもよい。この実施形態では、マイクロコントローラ４１０はまた、ＤＡＣ４２０に命令して、センサに、第２の時間フレームの間、複数個の短い持続時間の電圧パルスを提供するようにプログラムされてもよい。例示的に、マイクロコントローラ４１０は、複数個の短い持続時間の電圧パルスを印加することをＤＡＣに行わせる信号を送出してもよく、短い持続時間は５０ミリ秒または１００ミリ秒である。これらの短い持続時間のパルスの間では、ＤＡＣは、電圧を印加しなくてもよいか、またはＤＡＣは、最小電圧を印加してもよい。マイクロコントローラは、ＤＡＣ４２０に、第１の時間フレーム、例えば２分の間、短い持続時間の電圧パルスを印加させてもよい。次いで、マイクロコントローラ４１０は、センサに第２の時間フレームの間、電圧を印加しないか、または第２の電圧の大きさで短い持続時間の電圧パルスを印加することをＤＡＣに行わせる信号を送出してもよく、例えば、第２の電圧は０．７５ボルトであってもよく、第２の時間フレームは５分であってもよい。一実施形態では、マイクロコントローラ４１０は、第１の時間フレームおよび／または第２の時間フレーム内の短い持続時間のパルスの各々について異なる大きさの電圧を印加することをＤＡＣ４２０に行わせる信号を、ＤＡＣ４２０に送出してもよい。実施形態では、マイクロコントローラ４１０は、第１の時間フレームまたは第２の時間フレームの間の短い持続時間の電圧パルスに対して電圧の大きさのパターンを印加することをＤＡＣ４２０に行わせる信号を、ＤＡＣ４２０に送出してもよい。例えば、マイクロコントローラは、第１の時間フレームの間に３０個の２０ミリ秒のパルスをセンサに印加するようにＤＡＣ４２０に命令する信号またはパルスを送信してもよい。３０個の２０ミリ秒のパルスの各々は、同じ大きさを有してもよく、または異なる大きさを有してもよい。この実施形態では、マイクロコントローラ４１０は、第２の時間フレーム中、短い持続時間のパルスを印加するようにＤＡＣ４２０に命令してもよく、または第２の時間フレーム中、別の電圧波形を印加するようにＤＡＣ４２０に命令してもよい。
【００７３】
図６〜図８の開示は電圧の印加を開示しているが、安定化プロセスを開始するために、電流をセンサに印加してもよい。例示的に、図６Ｂに示される実施形態では、第１の時間フレーム中、第１の電流を印加してアノード応答またはカソード応答を開始してもよく、第２の時間フレーム中、第２の電流を印加して反対のアノード応答またはカソード応答を開始してもよい。第１の電流および第２の電流の印加は、複数回の反復の間、継続してもよく、または安定化時間フレームの間、継続してもよい。一実施形態では、第１の時間フレーム中、第１の電流を印加してもよく、第２の時間フレーム中、第１の電圧を印加してもよい。つまり、アノードサイクルまたはカソードサイクルのうちの一方は、センサに電流が印加されることによってトリガされてもよく、アノードサイクルまたはカソードサイクルのうちの他方は、センサに電圧が印加されることによってトリガされてもよい。上述のように、印加される電流は、定電流、ランプ電流、階段状パルス電流、または正弦波電流であってもよい。特定の動作条件下で、電流は、第１の時間フレーム中、短い持続時間のパルスのシーケンスとして印加されてもよい。
【００７４】
図９Ｂは、本明細書における本発明の実施形態による、安定化期間におけるフィードバックのために分析モジュールを利用するセンサおよびセンサ電子機器を例示している。図９Ｂは、センサ電子機器デバイス３６０に分析モジュール９５０を導入する。分析モジュール９５０は、センサからのフィードバックを利用して、センサが安定しているかどうかを決定する。一実施形態では、マイクロコントローラ４１０は、ＤＡＣ４２０がセンサ３５５の一部に電圧または電流を印加するように、ＤＡＣ４２０を制御するための命令またはコマンドを含んでもよい。図９Ｂは、基準電極３７０と作用電極３７５との間に電圧または電流が印加され得ることを例示している。ただし、電圧または電流は、電極間に、または電極のうちの１つに直接印加されることが可能であり、本発明は、図９Ｂに例示される実施形態によって限定されるべきではない。電圧または電流の印加は、点線９５５によって例示されている。分析モジュール９５０は、センサ３５５の電圧、電流、抵抗、またはインピーダンスを測定してもよい。図９Ｂは、測定が作用電極３７５で行われることを例示しているが、他の実施形態が、センサの電極間において、または基準電極３７０または対向電極３６５のいずれかで直接、電圧、電流、抵抗、またはインピーダンスを測定し得るため、これは本発明を限定するものではない。分析モジュール９５０は、測定された電圧、電流、抵抗、またはインピーダンスを受け取ってもよく、測定値を記憶された値（例えば、閾値）と比較してもよい。点線９５６は、分析モジュール９５０が、電圧、電流、抵抗、またはインピーダンスの測定値を読み取ること、または測定を行うことを表す。特定の動作条件下で、測定された電圧、電流、抵抗、またはインピーダンスが閾値を上回る場合、センサは安定しており、センサ信号は患者の生理学的状態の正確な指示値を提供している。他の動作条件では、測定された電圧、電流、抵抗、またはインピーダンスが閾値を下回る場合、センサは安定している。他の動作条件下で、分析モジュール９５０は、測定された電圧、電流、抵抗、またはインピーダンスが特定の時間フレーム、例えば１分または２分の間、安定していることを検証してもよい。これは、センサ３５５が安定していること、およびセンサ信号が、対象の生理学的パラメータ、例えば、血中グルコースレベルの正確な測定値を送信していることを表してもよい。分析モジュール９５０は、センサが安定しており、センサ信号が正確な測定値を提供していると決定した後、分析モジュール９５０は、センサが安定しており、かつマイクロコントローラ４１０がセンサ３５５からのセンサ信号の使用または受信を開始することができることを示す信号を（例えば、センサ安定化信号）、マイクロコントローラ４１０に送信してもよい。これは点線９５７で表されている。
【００７５】
図１０は、水和電子機器を含むセンサシステムのブロック図を例示している。センサシステムは、コネクタ１０１０、センサ１０１２、およびモニタまたはセンサ電子機器デバイス１０２５を含む。センサ１０１２は、電極１０２０および接続部分１０２４を含む。一実施形態では、センサ１０１２は、コネクタ１０１０およびケーブルを介してセンサ電子機器デバイス１０２５に接続されてもよい。他の実施形態では、センサ１０１２は、センサ電子機器デバイス１０２５に直接接続されてもよい。いくつかの実施形態では、センサ１０１２は、センサ電子機器デバイス１０２５と同じ物理デバイスに組み込まれてもよい。モニタまたはセンサ電子機器デバイス１０２５は、電源１０３０、レギュレータ１０３５、信号プロセッサ１０４０、測定値プロセッサ１０４５、およびプロセッサ１０５０を含むことができる。モニタまたはセンサ電子機器デバイス１０２５はまた、水和検出回路１０６０を含むことができる。水和検出回路１０６０は、センサ１０１２とインターフェース接続して、センサ１０１２の電極１０２０が十分に水和しているかどうかを決定する。電極１０２０が十分に水和していない場合、電極１０２０は、正確なグルコース指示値を提供しないため、電極１０２０がいつ十分に水和しているかを知ることが重要である。電極１０２０が十分に水和すると、正確なグルコース指示値を得ることができる。
【００７６】
図１０に例示される実施形態では、水和検出回路１０６０は、遅延またはタイマモジュール１０６５および接続検出モジュール１０７０を含むことができる。短期センサまたは皮下センサを利用する実施形態では、センサ１０１２が皮下組織に挿入された後、センサ電子機器デバイスまたはモニタ１０２５がセンサ１０１２に接続される。接続検出モジュール１０７０は、センサ電子機器デバイス１０２５がセンサ１０１２に接続されたことを識別し、タイマモジュール１０６５に信号を送出する。これは、図１０では、検出器１０８３が、接続を検出し、かつセンサ１０１２がセンサ電子機器デバイス１０２５に接続されたことを示す信号を接続検出モジュール１０７０に送出することを表す矢印１０８４によって、例示されている。埋め込み可能センサまたは長期センサが利用される実施形態では、接続検出モジュール１０７０は、埋め込み可能センサが身体に挿入されたことを識別する。タイマモジュール１０６５は、接続信号を受信し、設定または確立された水和時間を待つ。例示的に、水和時間は、２分、５分、１０分、または２０分であってもよい。これらの例は、例示を意図したものであり、限定を意図したものではない。時間フレームは、設定された分数である必要はなく、任意の秒数を含むことができる。一実施形態では、タイマモジュール１０６５が設定された水和時間を待った後、タイマモジュール１０６５は、線１０８６によって例示される水和信号を送出することによってセンサ１０１２が水和されたことをプロセッサ１０５０に通知してもよい。
【００７７】
この実施形態では、プロセッサ１０５０は、水和信号を受信し、水和信号が受信された後にのみ、センサ信号（例えば、センサ測定値）の利用を開始することができる。別の実施形態では、水和検出回路１０６０は、センサ（センサ電極１０２０）と信号プロセッサ１０４０との間に結合されてもよい。この実施形態では、水和検出回路１０６０は、タイマモジュール１０６５が設定された水和時間が経過したことを水和検出回路１０６０に通知するまで、センサ信号が信号プロセッサ１０４０に送出されるのを防止することができる。これは、参照符号１０８０および１０８１でラベル付けされた点線によって例示されている。例示的に、タイマモジュール１０６５は、スイッチ（またはトランジスタ）に接続信号を送信して、スイッチをオンにし、センサ信号を信号プロセッサ１０４０に進行させることができる。代替実施形態では、タイマモジュール１０６５は、水和検出回路１０６０内のスイッチ１０８８をオンにする（またはスイッチ１０８８を閉じる）ための接続信号を送信して、水和時間が経過した後にレギュレータ１０３５からの電圧をセンサ１０１２に印加できるようにする。つまり、この実施形態では、レギュレータ１０３５からの電圧は、水和時間が経過するまでセンサ１０１２に印加されない。
【００７８】
図１１は、水和時間の決定を支援するための機械的スイッチを含む実施形態を例示している。一実施形態では、単一のハウジングが、センサアセンブリ１１２０およびセンサ電子機器デバイス１１２５を含んでもよい。別の実施形態では、センサ組立体１１２０は１つの筐体内にあってもよく、センサ電子機器デバイス１１２５は別個の筐体内にあってもよいが、センサ組立体１１２０とセンサ電子機器デバイス１１２５とは互いに接続されてもよい。この実施形態では、接続検出機構１１６０は、機械的スイッチであってもよい。機械的スイッチは、センサ１１２０がセンサ電子機器デバイス１１２５に物理的に接続されていることを検出することができる。タイマ回路１１３５はまた、センサ１１２０がセンサ電子機器デバイス１１２５に接続されていることを機械的スイッチ１１６０が検出したときに起動されてもよい。つまり、機械的スイッチが閉じられてもよく、タイマ回路１１３５に信号が転送されてもよい。水和時間が経過すると、タイマ回路１１３５はスイッチ１１４０に、レギュレータ１０３５がセンサ１１２０に電圧を印加できるようにする信号を送信する。つまり、水和時間が経過するまで、電圧は印加されない。一実施形態では、水和時間が経過すると、センサに印加されているものとして、電流が電圧と置き換わってもよい。代替実施形態では、機械的スイッチ１１６０が、センサ１１２０がセンサ電子機器デバイス１１２５に物理的に接続されたことを識別すると、最初に電力がセンサ１１２０に加えられてもよい。電力がセンサ１１２０に送られることにより、センサ１１２０の作用電極からセンサ信号が出力される。センサ信号は、測定され、プロセッサ１１７５に送出される。プロセッサ１１７５は、カウンタ入力を含むことができる。特定の動作条件下で、センサ信号がプロセッサ１１７５に入力されたときから設定された水和時間が経過した後、プロセッサ１１７５は、対象の身体内のグルコースの正確な測定値としてのセンサ信号の処理を開始してもよい。つまり、プロセッサ１１７０は、一定時間、ポテンシオスタット回路１１７０からセンサ信号を受信したが、水和時間が経過したことを識別するプロセッサのカウンタ入力からの命令を受信するまで、信号を処理しない。一実施形態では、ポテンシオスタット回路１１７０は、電流周波数変換器１１８０を含んでもよい。この実施形態では、電流周波数変換器１１８０は、センサ信号を電流値として受信し、電流値を周波数値に変換してもよく、周波数値は、プロセッサ１１７５が処理するのにより容易である。
【００７９】
機械的スイッチ１１６０はまた、センサ１１２０がセンサ電子機器デバイス１１２５から切断されたときにプロセッサ１１７５に通知してもよい。これは、図１１に点線１１７６で表されている。これにより、プロセッサ１１７０が、センサ電子機器デバイス１１２５の複数個のコンポーネント、チップ、および／または回路への電源供給を遮断するか、または電力を低下させることとなり得る。センサ１１２０が接続されていない場合、センサ電子機器デバイス１１２５のコンポーネントまたは回路が電源オン状態にある場合、電池または電源が消耗する可能性がある。よって、機械的スイッチ１１６０が、センサ１１２０がセンサ電子機器デバイス１１２５から切断されたことを検出した場合、機械的スイッチは、これをプロセッサ１１７５に示してもよく、プロセッサ１１７５は、センサ電子機器デバイス１１２５の回路、チップ、またはコンポーネントのうちの１つ以上の電力を遮断するか、または電力を削減することができる。
【００８０】
図１２は、本明細書における本発明の実施形態による水和の電気的検出方法を例示している。一実施形態では、センサの接続を検出するための電気検出機構を利用することができる。この実施形態では、水和検出電子機器１２５０は、ＡＣ電源１２５５および検出回路１２６０を含むことができる。水和検出電子機器１２５０は、センサ電子機器デバイス１２２５内に位置することができる。センサ１２２０は、対向電極１２２１、基準電極１２２２、および作用電極１２２３を含むことができる。図１２に例示されるように、ＡＣ電源１２５５は、電圧設定デバイス１２７５、基準電極１２２２、および検出回路１２６０に結合されている。この実施形態では、図１２の点線１２９１によって例示されるように、ＡＣ電源からのＡＣ信号が基準電極接続に印加される。ＡＣ信号は、インピーダンスを介してセンサ１２２０に結合されてもよく、結合された信号は、センサ１２２０がセンサ電子機器デバイス１２２５に接続されている場合、大幅に減衰する。それゆえ、低レベルのＡＣ信号が検出回路１２６０への入力に存在する。これはまた、高減衰信号、または高レベルの減衰を伴う信号と呼ばれることがある。特定の動作条件下で、ＡＣ信号の電圧レベルは、Ｖａｐｐｌｉｅｄ＊（Ｃｃｏｕｐｌｉｎｇ）／（Ｃｃｏｕｐｌｉｎｇ＋Ｃｓｅｎｓｏｒ）であってもよい。検出回路１２６０が高レベルＡＣ信号（低減衰信号）が検出回路１２６０の入力端子に存在することを検出した場合、センサ１２２０が十分に水和または起動していないため、マイクロコントローラ４１０に割り込みが送出されない。例えば、検出回路１２６０の入力は比較器であってもよい。センサ１２２０が十分に水和（または湿潤）している場合、対向電極と基準電極の間に有効容量が形成され（例えば、図１２の静電容量Ｃｒ−ｃ）、基準電極と作用電極の間に有効容量が形成される（例えば、図１２の静電容量Ｃｗ−ｒ）。つまり、実効静電容量は、２つのノード間に形成される静電容量に関係し、実際のキャパシタが２つの電極間の回路に配置されていることを表さない。一実施形態では、ＡＣ電源１２５５からのＡＣ信号は、静電容量Ｃｒ−ｃおよびＣｗ−ｒによって十分に減衰し、検出回路１２６０は、検出回路１２６０の入力端子における、ＡＣ電源１２５５からの低レベルまたは高減衰ＡＣ信号の存在を検出する。センサ１１２０とセンサ電子機器デバイス１１２５との間の既存の接続の利用は、センサへの接続の数を低減するため、この実施形態は重要である。つまり、図１１に開示されている機械的スイッチは、スイッチと、センサ１１２０とセンサ電子機器デバイス１１２５との間の関連付けられた接続と、を必要とする。センサ１１２０はサイズが継続的に縮小しており、構成要素の除去がこのサイズの低減を達成するのに役立つため、機械的スイッチを除去することは有利である。代替実施形態では、ＡＣ信号は、異なる電極（例えば、対向電極または作用電極）に印加されてもよく、本発明は、同様の方法で動作してもよい。
【００８１】
上記のように、検出回路１２６０が低レベルＡＣ信号が検出回路１２６０の入力端子に存在することを検出した後、検出回路１２６０は、低減衰を伴う高レベルＡＣ信号が入力端子に存在することを後で検出してもよい。これは、センサ１２２０がセンサ電子機器デバイス１２２５から切断されていること、またはセンサが適切に動作していないことを表す。センサがセンサ電子機器デバイス１２２５から切断されている場合、ＡＣ電源は、わずかなまたは低い減衰で検出回路１２６０の入力に結合され得る。上記のように、検出回路１２６０は、マイクロコントローラへの割り込みを生成してもよい。この割り込みは、マイクロコントローラによって受信されてもよく、マイクロコントローラは、センサ電子機器デバイス１２２５内の１つまたは複数個のコンポーネントまたは回路への電力を低減または除去し得る。これは、第２の割り込みと呼ばれることがある。この場合も、これは、特にセンサ１２２０がセンサ電子機器デバイス１２２５に接続されていないとき、センサ電子機器デバイス１２２５の電力消費を低減するのに役立つ。
【００８２】
代替実施形態では、参照符号１２９１によって例示されるように、ＡＣ信号を基準電極１２２２に印加してもよく、インピーダンス測定デバイス１２７７は、センサ１２２０内の領域のインピーダンスを測定してもよい。例示的に、この領域は、図１２の点線１２９２によって例示されるように、基準電極と作用電極との間の領域であってもよい。特定の動作条件下で、インピーダンス測定デバイス１２７７は、測定されたインピーダンスがインピーダンス閾値または他の設定された基準を下回るように減少した場合、検出回路１２６０に信号を送信してもよい。これは、センサが十分に水和していることを表す。他の動作条件下で、インピーダンス測定デバイス１２７７は、インピーダンスがインピーダンス閾値を上回ると、検出回路１２６０に信号を送信してもよい。次いで、検出回路１２６０は、割り込みをマイクロコントローラ４１０に送信する。別の実施形態では、インピーダンス測定デバイス１２７７は、マイクロコントローラに割り込みまたは信号を直接送信してもよい。
【００８３】
代替実施形態では、ＡＣ電源１２５５は、ＤＣ電源によって置き換えられてもよい。ＤＣ源が利用される場合には、インピーダンス測定要素１２７７の代わりに抵抗測定要素が利用されてもよい。抵抗測定要素を利用する実施形態では、抵抗が降下して抵抗閾値または設定された基準を下回ると、抵抗測定要素は検出回路１２６０（点線１２９３で表される）またはマイクロコントローラに、センサが十分に水和しており、かつその電力がセンサに印加され得ることを示す信号を直接送信してもよい。
【００８４】
図１２に例示される実施形態では、検出回路１２６０がＡＣ電源からの低レベルまたは高減衰ＡＣ信号を検出する場合、マイクロコントローラ４１０に割り込みが生成される。この割り込みは、センサが十分に水和していることを示す。この実施形態では、割り込みに応答して、マイクロコントローラ４１０は、センサ１２２０に電圧または電流を印加することをデジタル−アナログ変換器４２０に行わせる、デジタル−アナログ変換器４２０に転送される信号を生成する。図６Ａ、図６Ｂ、または図６Ｃで上述したパルスの異なるシーケンスまたは短い持続時間のパルスのうちの任意のもの、またはパルスの印加を記載した関連する本文を、センサ１２２０に適用してもよい。例示的に、ＤＡＣ４２０からの電圧は、オペアンプ１２７５に印加されてもよく、その出力は、センサ１２２０の対向電極１２２１に印加される。これにより、センサ、例えばセンサの作用電極１２２３によって、センサ信号が生成されることとなる。センサは十分に水和しているため、作用電極１２２３で作成されたセンサ信号は、割り込みによって識別されるように、グルコースを正確に測定している。センサ信号は、センサ信号測定デバイス４３１によって測定され、センサ信号測定デバイス４３１は、センサ信号をマイクロコントローラ４１０に送信し、マイクロコントローラ４１０で、対象の生理学的状態のパラメータが測定される。割り込みの生成は、センサが十分に水和していること、およびセンサ１２２０が現在正確なグルコース測定値を提供していることを表す。この実施形態では、水和期間は、センサのタイプおよび／または製造者、ならびに対象への挿入または埋め込みに対するセンサの反応に依存し得る。例示的に、１つのセンサ１２２０は、５分の水和時間を有してもよく、１つのセンサ１２２０は１分、２分、３分、６分、または２０分の水和時間を有してもよい。この場合も、任意の時間量が、センサにとって許容できる量の水和時間であってもよいが、より短い時間量が好ましい。
【００８５】
センサ１２２０が接続されているが十分に水和または湿潤しれていない場合、実効静電容量Ｃｒ−ｃおよびＣｗ−ｒは、ＡＣ電源１２５５からのＡＣ信号を減衰させない場合がある。センサ１１２０の電極は挿入前は乾燥しており、電極が乾燥しているため、２つの電極間には良好な電気経路（または導電経路）が存在しない。よって、高レベルＡＣ信号または弱減衰ＡＣ信号が、依然として検出回路１２６０によって検出されることが可能であり、割り込みが生成されないことが可能である。センサが挿入されると、電極は導電性体液に浸漬される。これにより、より低いＤＣ抵抗を有するリーク経路が生じる。また、境界層コンデンサが金属／流体界面に形成される。つまり、金属／流体界面間にかなり大きな静電容量が形成され、この大きな静電容量は、センサの電極間に直列の２つのキャパシタのように見える。これは、実効静電容量と呼ばれることがある。実際には、電極上の電解質の導電率が測定されている。本発明のいくつかの実施形態では、グルコース制限膜（ＧＬＭ）はまた、電気効率をブロックするインピーダンスを例示している。水和していないＧＬＭは高インピーダンスになるが、水分が多いＧＬＭは低インピーダンスになる。正確なセンサ測定には、低インピーダンスが望ましい。
【００８６】
図１３Ａは、本明細書における本発明の実施形態による、センサを水和する方法を例示している。一実施形態では、１３１０で、センサを、センサ電子機器デバイスに物理的に接続することができる。接続後、一実施形態では、１３２０で、タイマまたはカウンタを開始して、水和時間をカウントすることができる。水和時間が経過した後、１３３０で、センサ電子機器デバイスのサブシステムに、センサへの電圧の印加を開始する信号を送信することができる。上述のように、一実施形態では、マイクロコントローラはこの信号を受信し、センサに電圧を印加するようにＤＡＣに命令してもよく、または本発明の別の実施形態では、スイッチは、レギュレータがセンサに電圧を印加できるようにする信号を受信してもよい。水和時間は、５分、２分、１０分であってもよく、対象に、およびさらにはセンサのタイプによって、異なってもよい。
【００８７】
代替実施形態では、センサをセンサ電子機器デバイスに接続した後、１３４０で、センサ、例えば、センサの基準電極にＡＣ信号（例えば、低電圧ＡＣ信号）を印加してもよい。センサ電子機器デバイスへのセンサの接続がＡＣ信号をセンサに印加できるようにすることから、ＡＣ信号を印加してもよい。ＡＣ信号の印加後、１３５０で、電圧が印加されるセンサの電極と他の２つの電極との間に実効静電容量が形成される。１３６０で、検出回路は、検出回路の入力にどのようなレベルのＡＣ信号が存在するかを決定する。１３７０で、検出回路の入力に低レベルＡＣ信号（または高減衰ＡＣ信号）が存在する場合、電極間の良好な電気コンジットを形成する実効静電容量と、結果として生じるＡＣ信号の減衰と、に起因して、検出回路によって割り込みを生成し、マイクロコントローラに送出する。
【００８８】
マイクロコントローラは、検出回路によって生成された割り込みを受信し、１３８０で、デジタル−アナログ変換器に、センサの電極、例えば対向電極に電圧を印加するように命令する、または印加することを行わせる信号をデジタル−アナログ変換器に送信する。１３９０で、センサの電極に電圧を印加すると、センサは、センサ信号を作成または生成する。センサ信号測定デバイス４３１は、生成されたセンサ信号を測定し、センサ信号をマイクロコントローラに送信する。１３９５で、マイクロコントローラは、作用電極に結合されたセンサ信号測定デバイスからセンサ信号を受信し、センサ信号を処理して、対象または患者の生理学的特徴の測定値を抽出する。
【００８９】
図１３Ｂは、本明細書における本発明の実施形態による、センサの水和を検証するための追加の方法を例示している。図１３Ｂに例示される実施形態では、１３１０で、センサを、センサ電子機器デバイスに物理的に接続する。１３４１で、センサ内の電極、例えば、基準電極にＡＣ信号を印加する。あるいは、別の実施形態では、１３４１で、センサの電極にＤＣ信号を印加する。ＡＣ信号が印加される場合、１３５１で、インピーダンス測定要素は、センサ内のある点でインピーダンスを測定する。あるいは、ＤＣ信号が印加される場合、１３５１で、抵抗測定要素は、センサ内のある点で抵抗を測定する。１３６１で、抵抗またはインピーダンスがそれぞれ抵抗閾値またはインピーダンス閾値（または他の設定基準）よりも低い場合、インピーダンス（または抵抗）測定要素は検出回路に送信し（または信号を送信できるようにし）、検出回路は、センサが水和していることを識別する割り込みをマイクロコントローラに送信する。参照符号１３８０、１３９０、および１３９５は、それらが同じアクションを表すため、図１３Ａおよび図１３Ｂにおいて同じである。
【００９０】
マイクロコントローラは割り込みを受信し、１３８０で、センサに電圧を印加するための信号をデジタル−アナログ変換器に送信する。代替実施形態では、デジタル−アナログ変換器は、上述のように、センサに電流を印加することができる。１３９０で、センサ、例えば、作用電極は、患者の生理学的パラメータを表すセンサ信号を作成する。１３９５で、マイクロコントローラは、センサ内の電極、例えば作用電極でセンサ信号を測定するセンサ信号測定デバイスからセンサ信号を受信する。マイクロコントローラは、センサ信号を処理して、対象または患者の生理学的特性、例えば、患者の血中グルコースレベルの測定値を抽出する。
【００９１】
図１４Ａおよび図１４Ｂは、本明細書における本発明の実施形態による、センサの水和とセンサの安定化とを組み合わせる方法を例示している。図１４Ａに例示される本発明の実施形態では、１４０５で、センサを、センサ電子機器デバイスに接続する。１４１０で、センサの電極にＡＣ信号を印加する。１４２０で、検出回路は、検出回路の入力にどのようなレベルのＡＣ信号が存在するかを決定する。ＡＣ信号の低レベルが入力に存在する（ＡＣ信号の高レベルの減衰を表す）と検出回路が決定した場合、１４３０で、マイクロコントローラに割り込みが送出される。割り込みがマイクロコントローラに送信されると、マイクロコントローラは、１４４０で安定化シーケンス、すなわち、上述のように、センサの電極への複数個の電圧パルスの印加を始動または開始することを知る。例えば、マイクロコントローラは、デジタル−アナログ変換器に３つの電圧パルス（＋０．５３５ボルトの大きさ）をセンサに印加させ、３つの電圧パルスの各々の後に３つの電圧パルスの期間（１．０７ボルトの大きさを有して印加される）が続く。これは、電圧の安定化シーケンスの送信と呼ばれることがある。マイクロコントローラは、読み取り専用メモリ（ＲＯＭ）またはランダムアクセスメモリ内のソフトウェアプログラムを実行することにより、これを引き起こしてもよい。安定化シーケンスの実行が終了した後、１４５０で、センサは、測定されてマイクロコントローラに送信されるセンサ信号を生成してもよい。
【００９２】
検出回路は、１４３２で、水和時間閾値が経過した後でも、高レベルＡＣ信号が検出回路の入力（例えば、比較器の入力）に存在し続けていると決定することができる。例えば、水和時間閾値は１０分であってもよい。１０分が経過した後に、検出回路は、高レベルＡＣ信号が存在していると、依然として検出している場合がある。この時点で、検出回路は、１４３４で、マイクロコントローラに水和支援信号を送信することができる。マイクロコントローラが水和支援信号を受信した場合、１４３６で、マイクロコントローラは、センサの水和を支援するための電圧パルスまたは一連の電圧パルスを印加することをＤＡＣに行わせる信号を送信することができる。一実施形態では、マイクロコントローラは、センサの水和を支援するための安定化シーケンスの一部分または他の電圧パルスを印加することをＤＡＣに行わせる信号を送信してもよい。この実施形態では、１４３８で、電圧パルスの印加により、低レベルＡＣ信号（または高減衰信号）が検出回路で検出される。この時点で、ステップ１４３０に開示されているように、検出回路は、割り込みを送信してもよく、マイクロコントローラは、安定化シーケンスを開始してもよい。
【００９３】
図１４Ｂは、安定化プロセスにおいてフィードバックが利用される、水和方法と安定化方法との組み合わせの第２の実施形態を例示している。１４０５で、センサを、センサ電子機器デバイスに接続する。１４１１で、センサにＡＣ信号（またはＤＣ信号）を印加する。実施形態では、ＡＣ信号（またはＤＣ信号）は、センサの電極、例えば基準電極に印加される。１４１６で、インピーダンス測定デバイス（または抵抗測定デバイス）は、センサの指定された領域内、例えば、基準電極と作用電極との間のインピーダンス（または抵抗）を測定する。１４２１で、測定されたインピーダンス（または抵抗）をインピーダンスまたは抵抗値と比較して、インピーダンス（または抵抗）がセンサ内で、センサが水和していることを示すほどに低いかどうかを確認する。インピーダンス（または抵抗）がインピーダンス（または抵抗）値または他の設定基準（閾値であってもよい）を下回る場合、１４３１でマイクロコントローラに割り込みを送信する。割り込みを受信した後、マイクロコントローラは、１４４０で、センサに電圧（または電流）の安定化シーケンスを印加するようにＤＡＣに命令する信号をＤＡＣに送信する。安定化シーケンスがセンサに印加された後、１４５０で、センサ信号をセンサで（例えば、作用電極で）作成し、センサ信号測定デバイスによって測定し、センサ信号測定デバイスによって送信し、マイクロコントローラによって受信する。センサは水和しており、かつ電圧の安定化シーケンスがセンサに印加されたため、センサ信号は生理学的パラメータ（すなわち、血中グルコース）を正確に測定したものである。
【００９４】
図１４Ｃは、安定化方法と水和方法とが組み合わされた第３の実施形態を例示している。この実施形態では、１５００で、センサを、センサ電子機器デバイスに接続する。センサをセンサ電子機器デバイスに物理的に接続した後、１５１０で、センサの電極（例えば、基準電極）にＡＣ信号（またはＤＣ信号）を印加する。同時に、またはほぼ同時に、マイクロコントローラは、１５２０で、センサに安定化電圧シーケンスを印加することをＤＡＣに行わせる信号を送信する。代替実施形態では、安定化電圧シーケンスの代わりに安定化電流シーケンスをセンサに印加してもよい。１５３０で、検出回路は、検出回路の入力端子にどのようなレベルのＡＣ信号（またはＤＣ信号）が存在するかを決定する。１５４０で、検出回路の入力端子に存在する、高減衰ＡＣ信号（またはＤＣ信号）を表す低レベルＡＣ信号（またはＤＣ信号）がある場合、マイクロコントローラに割り込みを送信する。マイクロコントローラはすでに安定化シーケンスを開始しているため、１５５０で、マイクロコントローラは、割り込みを受け取り、センサが十分に水和していることの第１のインジケータを設定する。１５５５で、安定化シーケンスが完了すると、マイクロコントローラは、安定化シーケンスの完了を示す第２のインジケータを設定する。安定化シーケンス電圧の印加により、１５６０で、センサ、例えば作用電極が、センサ信号を生成することとなり、センサ信号は、センサ信号測定回路によって測定され、マイクロコントローラに送出される。１５７０で、安定化シーケンスが完了したことの第２のインジケータが設定され、水和が完了したことの第１のインジケータが設定された場合、マイクロコントローラはセンサ信号を利用することができる。インジケータの一方または両方が設定されていない場合、センサ信号は対象の生理学的測定値の正確な測定値を表していない可能性があるため、マイクロコントローラはセンサ信号を利用しなくてもよい。
【００９５】
上記の水和および安定化プロセスは、一般に、より大きな連続グルコース監視（ＣＧＭ）方法論の一部として使用されてもよい。連続グルコース監視の技術的現状は主に付随的であり、ＣＧＭデバイス（例えば、埋め込み可能センサまたは皮下センサを含む）によって提供される指示値は、臨床判断を行うために基準値なしでは使用できないことを意味する。当該基準値は、一般に、例えば、ＢＧ計を使用してフィンガースティックから得なければならない。センサ／検知コンポーネントから利用できる情報の量は限られているため、基準値が必要である。具体的には、原センサ値（すなわち、センサ電流またはＩｓｉｇ）と、対向電極と基準電極との間の電圧である対向電圧（例えば、図５を参照）と、のみが、検知コンポーネントによって処理に提供され得る。したがって、分析中、原センサ信号が異常であるように見える場合（例えば、信号が減少している場合）、センサ障害とユーザ／患者の生理的変化（つまり、身体内のグルコースレベルの変化）を区別することができる唯一の方法は、フィンガースティックを介して基準グルコース値を取得することによるものであり得る。知られているように、基準フィンガースティックは、センサの較正にも使用される。
【００９６】
本明細書に記載の本発明の実施形態は、基準フィンガースティックの要件を最小化または排除し得る、より自律的なシステム、ならびに関連するデバイスおよび方法論をもたらす連続グルコース監視の進歩および改善を対象とし、それにより、高信頼度で、センサ信号単独から得られる情報に基づいて臨床判断を行い得る。センサ設計の観点から、本発明の実施形態によれば、このような自律性は、電極冗長性、センサ冗長性（例えば、２つ以上のセンサ間の複雑な冗長性を含む）、センサ診断、ならびにＩｓｉｇおよび／またはセンサグルコース（ＳＧ）融合を通じて達成され得る。
【００９７】
本明細書の議論において、および本発明の目的のために、「冗長性」は、単一のプローブ（または「フレックス」）上／内に包含されるか、または２つ以上のフレックス上／内に包含されるかにかかわらず、２つ以上の電極の存在／使用を指し、「複雑な冗長性」は、センサのうちの（少なくとも）２つが同一である２つの（またはそれより多い）センサの存在／使用を指す。それゆえ、「冗長」電極は、単一のフレックス上／内、同一である２つ以上のフレックス上／内、または同一でない２つ以上のフレックス上／内に包含され得る。以下でさらに検討するように、例えば、複数の作用電極を使用して患者の血中グルコース（ＢＧ）値を示す複数の信号を生成することにより、冗長性を達成してもよい。当該複数の信号を使用して、融合グルコース値を生成するとともに、（作用）電極の相対的な健全性、センサの全体的な信頼性、および必要に応じた較正基準値の必要な頻度を評価してもよい。
【００９８】
例えば、複数の電気化学センサから信号を取得することは、同じプローブ（またはフレックス）上の複数の電極を介して、または空間分離と２つの別個のプローブとを利用して、単純な冗長性の形での向上したパフォーマンスを提供することができることが知られている。例えば、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ社は、２つのプローブを含む病院のグルコースセンサを販売しており、各プローブ上に２つの作用電極があり、４つの独立したグルコース信号を生成する。
【００９９】
単純な冗長性とは対照的に、直交冗長性は、２つのデバイスの障害モードが完全に一意であって交差しない、同じ目標に到達する２つの異なる技術を使用する２つのデバイスとして定義され得る。それゆえ、直交冗長性は、例えば、光学的検知および電気化学的検知の技術を組み合わせることにより作成され得る。明らかに、直交冗長性の利点は、２種類のセンサ、例えば、光学センサおよび電気化学（または「ｅｃｈｅｍ」）センサ）、が種々のタイプの干渉、障害モード、および身体反応の影響を受けることである。一方、２つの完全に異なる技術の使用は、患者の身体内のグルコースレベルの測定および分析に追加の設計層と計算の複雑さとを導入する。
【０１００】
一方、疑似直交冗長性は、同じ技術を利用することによって達成され得るが、追加の設計および／または計算の複雑さを最小限に抑えながら相補的なグルコース測定値を生成するために、バリエーションを有する。例えば、２つ以上の電気化学センサを使用してもよく、１つ（または複数）のセンサは従来の過酸化物ベースのセンサであり、１つ（または複数）のセンサは、２つの作用電極（通常は同じセンサ上）間の酸素の計算の差によりグルコースを測定し得る。
【０１０１】
以下でより詳細に検討するように、さらに別の特定のタイプの冗長性では、本明細書における本発明の実施形態では、複雑な冗長性を使用するセンサシステムは、２つの（またはそれより多い）センサを含み、そのうちの（少なくとも）２つのセンサは、設計において互いに類似していない（そしてまた、異なる化学物質および／またはサイズを使用してもよい）。ここで、センサのうちの１つ（またはそれより多く）は、例えば、かなり良好な水和および／または安定化特性を有するように設計されてもよいが、２日または３日持続しない場合がある。一方、その他のセンサ（複数可）は、長期耐性を有し得るが、初期の水和および／または安定化が遅い。このような場合、第１のセンサ（複数可）を使用して早期装着時にグルコースデータを生成するアルゴリズムを設計してもよく、その後、第１のセンサ（複数可）を使用して第２のセンサ（複数可）を較正し、次いでグルコースセンサシステムの残りの寿命の間にグルコースデータを生成するために、第２のセンサ（複数可）への切り替えを行ってもよい。
【０１０２】
センサ診断は、センサの健全性をリアルタイムで把握できる追加の（診断）情報の使用を含む。これに関して、電気化学インピーダンス分光法（ＥＩＳ）は、異なる周波数でのセンサインピーダンスおよびインピーダンス関連パラメータの形でこのような追加情報を提供することが見いだされた。その上、有利なことに、特定の範囲の周波数について、インピーダンスおよび／またはインピーダンス関連データは、実質的にグルコース非依存性であることをさらに発見した。このようなグルコース非依存性により、堅牢で高信頼性のセンサグルコース値を生成すること（以下でより詳細に記載される融合方法論による）のみならず、グルコース依存性のＩｓｉｇとは実質的に独立して、個々の電極（複数可）およびセンサ（複数可）全体の、状態、健全性、経時、および効率を評価することにも、多様なＥＩＳベースのマーカまたはインジケータを使用することが可能である。
【０１０３】
例えば、グルコース非依存性のインピーダンスデータの分析は、センサが、いかに速く水和して、例えば、１ｋＨｚの実数インピーダンス、１ｋＨｚの虚数インピーダンス、ナイキスト勾配の値を使用するデータ取得の準備ができるかに関するセンサの効率に関する情報を提供する（以下でより詳細に説明する）。その上、グルコース非依存性のインピーダンスデータは、センサ膜表面に存在し得る潜在的な閉塞（複数可）に関する情報を提供し、この閉塞（複数可）は、センサ内へのグルコースの通過を一時的にブロックし、それゆえ信号をディップさせる可能性がある（例えば、１ｋＨｚの実数インピーダンスの値を使用する）。加えて、グルコース非依存性のインピーダンスデータは、例えば装着部位での局所的な酸素不足に起因する可能性がある、長時間の装着中のセンサ感度の損失に関する情報を提供する（例えば、１ｋＨｚ以上の周波数での位相角および／または虚数インピーダンスの値を使用する）。
【０１０４】
（電極）冗長性およびＥＩＳの文脈内で、融合アルゴリズムを使用して、冗長電極ごとにＥＩＳによって提供される診断情報を取得し、各電極の信頼性を個別に評価してもよい。次いで、信頼性の尺度である重みを各独立信号に追加してもよく、患者／対象から見たセンサグルコース値を生成するために使用できる単一の融合信号を計算してもよい。前述したことからわかるように、冗長性、ＥＩＳを使用したセンサ診断、およびＥＩＳベースの融合アルゴリズムを組み合わせて使用すると、ＣＧＭシステム全体の信頼性を向上させることが可能になる。加えて、ＥＩＳ診断では、基準グルコース値（フィンガースティック）を必要とせずに、各電極の健全性を自律的に精査するため、必要な基準値の数が低減される。
【０１０５】
ＥＩＳ、またはＡＣインピーダンス法は、周期的な小振幅ＡＣ信号の印加に対するシステム応答を調べる。これは、図１５Ａに例示的に示され、Ｅは印加電位であり、Ｉは電流であり、インピーダンス（Ｚ）はΔＥ／ΔＩとして定義される。しかしながら、インピーダンス自体は、数学的には単純にΔＥ／ΔＩとして定義され得るが、これまで、連続グルコース監視へのＥＩＳ技術の適用における商業化の成功はなかった。これは、一部には、グルコースセンサが非常に複雑なシステムであり、これまでのところ、グルコースセンサのＥＩＳ出力の複雑さを完全に説明できる数学モデルが開発されていないためである。
【０１０６】
電気化学インピーダンス分光法を記載するために使用されてきた１つの簡略化された電気回路モデルが図１５Ｂに示されている。この説明図では、ＩＨＰは内側ヘルムホルツ平面を表し、ＯＨＰは外側ヘルムホルツ平面を表し、ＣＥは対向電極、ＷＥは作用電極、Ｃｄは二重層静電容量、Ｒｐは分極抵抗、Ｚｗはワールブルグインピーダンス、Ｒｓは溶液抵抗である。後者の４つのコンポーネントの各々、二重層静電容量（Ｃｄ）、ワールブルグインピーダンス（Ｚｗ）、分極抵抗（Ｒｐ）、および溶液抵抗（Ｒｓ）は、センサ性能に重要な役割を果たし得るとともに、低周波数または高周波数の交互作用電位を印加することにより、個別に測定できる。例えば、ワールブルグインピーダンスは、主に低周波数インピーダンスである電気化学システムの拡散インピーダンスと密接に関連しており、したがって、すべての拡散制限電気化学センサに存在する。それゆえ、これらの構成要素の１つまたは複数を、グルコースセンサの１つまたは複数の構成要素および／または層と相関させることにより、ＥＩＳ技術をセンサ診断ツールとして使用してもよい。
【０１０７】
知られているように、インピーダンスは、その大きさおよび位相の点で定義され、大きさ（｜Ｚ｜）が電流振幅に対する電圧差振幅の比であり、位相（θ）は、電流が電圧より進む位相シフトである。回路が直流（ＤＣ）のみで駆動される場合、インピーダンスは抵抗と同じである、すなわち、抵抗は、位相角がゼロである特殊な場合のインピーダンスである。ただし、複素数の量として、インピーダンスはまた、その実数部および虚数部で表してもよい。これに関して、実数インピーダンスおよび虚数インピーダンスは、次の式を使用してインピーダンスの大きさおよび位相から導出できる。
実数インピーダンス（ω）＝大きさ（ω）×ｃｏｓ（位相（ω）／１８０×π）
虚数インピーダンス（ω）＝大きさ（ω）×ｓｉｎ（位相（ω）／１８０×π）
ここで、ωは、大きさ（オーム）および位相（度）が測定される入力周波数を表す。一方のインピーダンスともう一方の電流および電圧の関係は、前者を後者の測定に基づいて計算し得る方法を含み、本明細書に記載の本発明の実施形態で使用するために開発された特定用途集積回路（ＡＳＩＣ）を含むセンサ電子機器に関連して、以下でより十分に検討する。
【０１０８】
図１５Ｂに示される回路モデルを続けると、総システムインピーダンスを以下のように簡略化することができ、
【数１】
2021506422.tif 000003
ここで、Ｚｗ（ω）はワールブルグインピーダンス、ωは角速度、ｊは虚数単位（従来の「ｉ」の代わりに使用して電流と混同しないようにする）、およびＣｄ、Ｒｐ、およびＲｓは、それぞれ二重層静電容量、分極抵抗、および溶液抵抗である（以前に定義したとおり）。ワールブルグのインピーダンスは、次のように計算できる。
【数２】
2021506422.tif 000004
ここで、Ｄは拡散係数、Ｌはセンサ膜厚、Ｃは過酸化物濃度であり、ｍ：１／２は４５°ナイキスト勾配に対応する。
【０１０９】
ナイキストプロットは、グラフ表現であり、インピーダンスの実数部（Ｒｅａｌ  Ｚ）は、周波数のスペクトルにわたってその虚数部（Ｉｍｇ  Ｚ）に対してプロットされる。図１６Ａは、ナイキストプロットの一般化された例を示し、Ｘ値はインピーダンスの実数部であり、Ｙ値はインピーダンスの虚数部である。位相角は、大きさ｜Ｚ｜を有するベクトルを定義するインピーダンス点（Ｘ，Ｙ）とＸ軸との間の角度である。
【０１１０】
図１６Ａのナイキストプロットは、０．１Ｈｚ〜１０００ＭＨｚ（すなわち、周波数掃引）からの選択された周波数で作用電極と対向電極との間にＡＣ電圧＋ＤＣ電圧（ＤＣバイアス）を印加することによって生成される。右から開始して、周波数は０．１Ｈｚから増加する。各周波数を用いて、実数インピーダンスおよび虚数インピーダンスを計算してプロットすることができる。示されるように、電気化学システムの典型的なナイキストプロットは、変曲点で直線と結合した半円のように見える場合があり、半円および線は、プロットされたインピーダンスを示す。特定の実施形態では、変曲点でのインピーダンスは、ナイキストプロットで識別するのが最も簡単であって切片を規定し得るため、特に興味深い。通常、変曲点はＸ軸に近く、変曲点のＸ値は、分極抵抗と溶液抵抗との合計（Ｒｐ＋Ｒｓ）を近似する。
【０１１１】
図１６Ｂを参照すると、通常、低周波数領域１６１０および高周波数領域１６２０に関してナイキストプロットを記述することができ、ここで、「高周波数」および「低周波数」という名称は、相対的な意味で使用され、限定することを意図したものではない。それゆえ、例えば、低周波数領域１６１０は、例示的に、約０．１Ｈｚ〜約１００Ｈｚ（またはそれより高い）の周波数範囲について得られたデータポイントを含んでもよく、高周波数領域１６２０は、例示的に、約１ｋＨｚ（またはそれより低い）〜約８ｋＨｚ（およびそれより高い）の周波数範囲について得られたデータポイントを含んでもよい。低周波領域１６１０では、ナイキスト勾配は、ナイキストプロットにおける低周波数データポイントの線形フィット１６３０の勾配を表す。示されるように、高周波数領域１６２０では、虚数インピーダンスの値は、最小であり、無視できるようになる可能性がある。そのため、切片１６００は、基本的に、高周波数での実数インピーダンスの値である（例えば、この場合、約１ｋＨｚ〜８ｋＨｚの範囲）。図１６Ｂでは、切片１６００は約２５キロオームである。
【０１１２】
図１６Ｃおよび図１６Ｄは、グルコースセンサが正弦波（すなわち、交番）作動電位にどのように応答するかを例証している。これらの図では、ＧＬＭはセンサのグルコース制限膜、ＡＰは付着促進剤、ＨＳＡはヒト血清アルブミン、ＧＯＸはグルコースオキシダーゼ酵素（層）、ＥｄｃはＤＣ電位、ＥａｃはＡＣ電位、およびＣ´peroxide 過酸化物は、ＡＣ印加中の過酸化物濃度である。図１６Ｃに示されるように、ＡＣ電位周波数、分子拡散係数、および膜厚の関数であるセンサ拡散長が、膜（ＧＯＸ）長と比較して小さい場合、システムは一定の位相角を有する比較的線形の応答（すなわち、無限）を与える。対照的に、拡散長が膜（ＧＯＸ）長に等しい場合、システム応答は有限になり、図１６Ｄに示されるように、半円のナイキストプロットになる。後者は、通常、非ファラデープロセスが無視できる低周波数ＥＩＳに当てはまる。
【０１１３】
ＥＩＳ分析を実行する際、様々な周波数のＡＣ電圧およびＤＣバイアスが、例えば、作用電極と基準電極との間に印加されてもよい。この点で、ＥＩＳは、印加を単一の周波数の単純なＤＣ電流またはＡＣ電圧に制限し得るものであった以前の方法論を改善したものである。一般に、ＥＩＳは、μＨｚからＭＨｚの範囲の周波数で実行されてもよいが、本明細書に記載の本発明の実施形態では、より狭い範囲の周波数（例えば、約０．１Ｈｚ〜約８ｋＨｚ）で十分であり得る。それゆえ、いくつかの実施形態では、約０．１Ｈｚ〜約８ｋＨｚの周波数範囲内にあり、少なくとも１００ｍＶまで、好ましくは約５０ｍＶのプログラム可能な振幅で、ＡＣ電位を印加してもよい。
【０１１４】
上記の周波数範囲内で、比較的高周波数、すなわち一般に約１ｋＨｚ〜約８ｋＨｚの範囲にある周波数は、センサの容量性を精査するために使用される。膜の厚さおよび透過率に応じて、比較的高周波数でのインピーダンスの典型的な範囲は、例えば、約５００オーム〜２５キロオームであってもよく、位相の典型的な範囲は、例えば、０度〜−４０度であってもよい。一方、比較的低周波数、すなわち一般に約０．１Ｈｚ〜約１００Ｈｚにある周波数は、センサの抵抗性を精査するために使用される。ここで、電極設計とメタライゼーションの程度とに応じて、出力実数インピーダンスの典型的な機能範囲は、例えば、約５０キロオーム〜３００キロオームであってもよく、位相の典型的な範囲は、約−５０度〜約−９０度の間であってもよい。上記の例示的な範囲は、例えば、図１６Ｅおよび図１６Ｆのボードプロットに示されている。
【０１１５】
前記のように、「高周波数」と「低周波数」という語句は、絶対的な意味ではなく、互いに対して使用されることを意味し、これらは、上述の典型的なインピーダンスおよび位相範囲と同様に、例示的であり、限定的ではないことを意味する。その一方で、基本的な原理は同じであり、センサの容量性および抵抗性の挙動は、周波数スペクトル全体のインピーダンスデータを分析することで精査でき、通常、周波数が低いほど、より多くの抵抗成分（例えば、電極など）に関する情報を提供し、周波数が高いほど容量成分（例えば、膜）に関する情報を提供する。ただし、各場合の実際の周波数範囲は、例えば、電極（複数可）のタイプ（複数可）、電極（複数可）の表面積、膜厚、膜の透過率などを含む、全体的な設計に依存する。高周波数回路部品とセンサ膜との間、ならびに低周波数回路部品と例えば電極（複数可）を含むファラデープロセスとの間の一般的な対応関係については、図１５Ｂも参照されたい。
【０１１６】
ＥＩＳは、単一の作用電極が含まれているセンサシステムで使用されてもよく、センサに複数の（冗長）作用電極が含まれているセンサシステムでも同様である。一実施形態では、ＥＩＳは、センサの経時（または経時変化）に関する貴重な情報を提供する。具体的には、種々の周波数で、インピーダンスの大きさおよび位相角が変化する。図１７に見られるように、センサインピーダンス、特にＲｐとＲｓとの合計は、センサの経時ならびにセンサの動作条件を反映する。それゆえ、図１７の種々のプロットからわかるように、新しいセンサは、通常、中古のセンサよりもインピーダンスが高い。このように、ＲｐとＲｓとの合計のＸ値を考慮することにより、閾値を使用して、センサの経時がセンサの指定された動作寿命を超えた時期を決定することができる。図１７〜図２１に示され、かつ以下で説明される例示的な例について、変曲点での実数インピーダンスの値（すなわち、Ｒｐ＋Ｒｓ）は、センサの経時変化、状態、安定化、および水和を決定するために使用されるが、センサの代替実施形態では、実数インピーダンスに加えて、または実数インピーダンスの代わりに、例えば、虚数インピーダンス、位相角、ナイキスト勾配などの他のＥＩＳベースのパラメータを使用してもよいことに留意されたい。
【０１１７】
図１７は、センサの寿命にわたるナイキストプロットの例を例示している。矢印で示される点は、周波数スペクトルにわたる掃引の各々についてのそれぞれの変曲点である。例えば、初期化前（時刻ｔ＝０）にＲｓ＋Ｒｐは８．５キロオームより高く、初期化後（時刻ｔ＝０．５時間）にＲｓ＋Ｒｐの値は８キロオーム未満に低下した。次の６日間で、Ｒｓ＋Ｒｐは減少し続け、これにより、指定されたセンサ寿命の終わりに、Ｒｓ＋Ｒｐは６．５キロオーム未満に低下した。このような例に基づいて、閾値を設定して、Ｒｓ＋Ｒｐ値がセンサの指定された動作寿命の終わりを示すであろう時期を指定することができる。したがって、ＥＩＳ手法では、指定された動作時間を超えてセンサを再使用できるようにする小穴を塞ぐことができる。つまり、センサが指定された動作時間に達した後で、センサを取り外して再接続することにより患者がセンサを再使用しようとすると、ＥＩＳは異常に低いインピーダンスを測定することとなり、それにより、システムがセンサを拒絶して患者に新しいセンサを要求することができる。
【０１１８】
追加的に、ＥＩＳは、センサのインピーダンスが降下して低インピーダンス閾値レベルを下回ったことを検出することにより、センサ障害の検出を可能にし得る。その場合に、システムは、指定された動作寿命の前にセンサを終了させてもよい。以下でより詳細に検討するように、センサインピーダンスは、他のセンサ障害（モード）を検出するためにも使用できる。例えば、センサが多様な理由に起因して低電流状態（すなわち、センサ障害）になると、センサインピーダンスがまた、特定の高インピーダンス閾値を超えて増加し得る。タンパク質やポリペプチドのファウリング、マクロファージの付着、または任意の他の要因により、センサの動作中にインピーダンスが異常に高くなった場合にも、システムは、指定されたセンサ動作寿命の前にセンサを終了させてもよい。
【０１１９】
図１８は、特定の実施形態による、センサの安定化中に、およびセンサの経時を検出する際に、ＥＩＳ手法をどのように適用できるかを例示している。図１８のロジックは、前述の水和手順およびセンサ初期化手順が完了した後に１８００で始まる。つまり、センサは十分に水和していると見なされ、センサを初期化するために最初の初期化手順が適用されている。初期化手順は、詳細な説明で前述したように、好ましくは、電圧パルスの形をなし得る。ただし、代替実施形態では、初期化手順に異なる波形を使用することができる。例えば、パルスの代わりに正弦波を使用して、センサの湿潤または調整を加速することができる。加えて、波形の一部分が、センサの通常の動作電圧、すなわち０．５３５ボルトよりも大きいことが必要である場合がある。
【０１２０】
ブロック１８１０で、ＥＩＳ手順が適用され、インピーダンスが第１の高閾値および第１の低閾値の両方と比較される。第１の高閾値および第１の低閾値の例は、それぞれ７キロオームおよび８．５キロオームであるが、必要に応じて値を高くまたは低く設定することができる。インピーダンス、例えば、Ｒｐ＋Ｒｓが第１の高閾値より高い場合、センサは、ブロック１８２０で、追加の初期化手順（例えば、１つ以上の追加のパルスの印加）を経る。理想的には、センサを初期化するために適用される総初期化手順の数は、センサの電池寿命とセンサを安定化するために必要な全体的な時間量との両方への影響を制限するように最適化されることとなる。それゆえ、ＥＩＳを適用することにより、最初に実行できる初期化を減らし、初期化の数を段階的に追加して、センサを使用に準備させるようにするための適切な量の初期化を与えることができる。同様に、代替実施形態では、図１３〜図１４に記載されるように、水和プロセスを支援するために必要な初期化の数を最小限にするために、水和手順にＥＩＳを適用することができる。
【０１２１】
一方、インピーダンス、例えば、Ｒｐ＋Ｒｓが第１の低閾値を下回る場合、センサは障害を起こしていると決定されることとなり、その場合にはブロック１８６０で直ちに終了する。センサを交換し、かつ水和プロセスを再開するように、ユーザにメッセージが与えられることとなる。インピーダンスが高閾値と低閾値との内側にある場合、センサはブロック１８３０で正常に動作し始めることとなる。ロジックはブロック１８４０に進み、追加のＥＩＳが実行されて、センサの経時を検査する。ロジックが初めてブロック１８４０に到達すると、マイクロコントローラはＥＩＳを実行してセンサの経時を測り、ユーザが同じセンサをプラグインおよびプラグアウトすることができる小穴を閉じることとなる。ロジックがブロック１８４０に戻ると、ＥＩＳ手順の今後の反復で、マイクロプロセッサは、センサの指定された寿命の間、固定間隔でＥＩＳを実行することとなる。好ましい一実施形態では、固定間隔は２時間ずつに設定されるが、より長いまたはより短い期間を容易に使用することができる。
【０１２２】
ブロック１８５０で、インピーダンスは、高閾値および低閾値の第２のセットと比較される。このような第２の高閾値および低閾値の例は、それぞれ５．５キロオームおよび８．５キロオームであってもよいが、値を必要に応じてより高くまたはより低く設定することができる。インピーダンス値が第２の高閾値と低閾値との内側にある限り、ロジックはブロック１８３０に進み、指定されたセンサ寿命、例えば５日、に達するまでセンサは正常に動作する。もちろん、ブロック１８４０に関して記載したように、ＥＩＳは、指定されたセンサ寿命を通じて定期的にスケジュールされた間隔で実行されることとなる。ただし、ＥＩＳが実行された後、ブロック１８５０でインピーダンスが降下して第２の低閾値を下回った、または上昇して第２の高閾値を上回ったと決定された場合、センサはブロック１８６０で終了する。さらなる代替実施形態では、不良センサ指示値の二次検査を実装することができる。例えば、インピーダンスが第２の高閾値と低閾値との範囲外であることをＥＩＳが示す場合、ロジックは、ブロック１８６０でセンサの終わりを決定する前に、第２のＥＩＳを実行して、閾値の第２のセットが実際に満たされていないことを確認する（第１のＥＩＳが正しく実行されたことを確認する）ことができる。
【０１２３】
図１９は、上記の説明に基づいており、診断ＥＩＳ手順を実行するための可能なスケジュールを詳述している。各診断ＥＩＳ手順は任意であり、必要に応じて、診断ＥＩＳ手順をスケジュールしないこと、または１つ以上の診断ＥＩＳ手順を組み合わせることが可能である。図１９のスケジュールは、ポイント１９００でのセンサ挿入で始まる。センサ挿入に続いて、センサは水和期間１９１０を経る。前述のように、十分に水和されていないセンサはユーザに不正確な指示値を与え得るため、この水和期間は重要である。ポイント１９２０での第１の任意の診断ＥＩＳ手順は、センサが十分に水和することを確保するために、この水和期間１９１０の間にスケジュールされる。第１の診断ＥＩＳ手順１９２０は、センサインピーダンス値を測定して、センサが十分に水和しているかどうかを決定する。第１の診断ＥＩＳ手順１９２０により、インピーダンスが設定された高閾値と低閾値との内側にあると決定され、十分な水和を示す場合、センサコントローラはポイント１９３０でセンサ起動を許可することとなる。逆に、第１の診断ＥＩＳ手順１９２０により、インピーダンスが設定された高閾値と低閾値とのの外にあると決定され、不十分な水和を示す場合、センサの水和期間１９１０は延長され得る。長時間の水和後、センサの電極間が特定の静電容量に達すると、センサが十分に水和し、ポイント１９３０で起動が行われ得る。
【０１２４】
第２の任意の診断ＥＩＳ手順１９４０は、ポイント１９３０でのセンサ起動の後であって、１９５０でセンサ初期化が開始する前に、スケジュールされる。ここでスケジュールされた第２の診断ＥＩＳ手順１９４０は、１９５０での初期化の開始前にセンサが再使用されているかどうかを検出することができる。センサが再使用されているかどうかを決定する試験は、図１８の説明で詳述された。しかしながら、初期化が完了した後にエージング試験が行われる、図１８に関する直前の説明とは異なり、エージング試験は、初期化の前に実行されるものとして図１９に示されている。図１９に記載されているＥＩＳ手順のタイムラインは、本出願の全体的な教示に影響を与えることなく再配置でき、ステップのうちのいくつかの順序は交換できることを理解することが重要である。以前に説明したように、第２の診断ＥＩＳ手順１９４０は、センサのインピーダンス値を決定し、次いでそれを設定された高閾値および低閾値と比較することによって、再使用されたセンサを検出する。インピーダンスが設定された閾値の外にあって、センサが再使用されていることを示す場合、センサは拒絶され、ユーザはそれを新しいセンサと交換するように促される。これにより、古いセンサの再使用によって発生し得る問題を防止する。逆に、インピーダンスが設定された閾値内にある場合、センサ初期化１９５０は、新しいセンサが使用されているという確信を持って開始することができる。
【０１２５】
第３の任意の診断ＥＩＳ手順１９６０は、ポイント１９５０で初期化が開始した後にスケジュールされる。第３の診断ＥＩＳ手順１９６０は、センサのインピーダンス値を試験して、センサが完全に初期化されているかどうかを決定する。第３の診断ＥＩＳ手順１９６０は、センサを完全に初期化するために必要な最小限の時間量で実行されるべきである。この時点で実行されると、完全に初期化されたセンサが未使用になる時間を制限することによりセンサ寿命が最大になり、過剰初期化は、過度の初期化が発生する前にセンサの完全な初期化を確認することにより回避される。過剰初期化により電流が抑制されて指示値が不正確になり得るため、過剰初期化を防止することは重要である。ただし、初期化不足も問題であり、第３の診断ＥＩＳ手順１９６０がセンサの初期化不足を示す場合は、センサを完全に初期化するために、ポイント１９７０で任意の初期化を実行してもよい。初期化不足は、実際のグルコース濃度に関係しない過剰な電流が発生するため、不利である。初期化不足および過剰初期化の危険性があるため、第３の診断ＥＩＳ手順は、使用時にセンサが適切に機能することを確保する上で重要な役割を果たす。
【０１２６】
加えて、任意の定期診断ＥＩＳ手順１９８０は、センサが完全に初期化された後の時間にスケジュールできる。ＥＩＳ手順１９８０は、設定された間隔でスケジュールできる。以下でより詳細に説明するように、ＥＩＳ手順１９８０はまた、異常な電流または異常な対向電極電圧などの他のセンサ信号によってトリガされてもよい。追加的に、所望に応じて、少ないまたは多い数のＥＩＳ手順１９８０をスケジュールすることができる。好ましい実施形態では、水和プロセス、センサ寿命検査、初期化プロセス、または定期診断試験中に使用されるＥＩＳ手順は同じ手順である。代替実施形態では、特定のインピーダンス範囲に焦点を合わせる必要性に応じて、様々なＥＩＳ手順について、ＥＩＳ手順を短縮または延長することができる（すなわち、検査される周波数の範囲がより少ないまたはより多い）。定期的な診断ＥＩＳ手順１９８０は、インピーダンス値を監視して、センサが最適レベルで動作し続けていることを確認する。
【０１２７】
汚染種、センサの経時、または汚染種とセンサの経時との組み合わせに起因してセンサ電流が降下した場合、センサは最適レベルで動作していない可能性がある。特定の期間を超えて経時変化したセンサはもはや使用できなくなるが、汚染種によって妨害されたセンサは修復できる可能性がある。汚染種は、電極の表面積または分析物の拡散経路と反応副生成物とを減少させ、それによりセンサ電流を降下させる可能性がある。これらの汚染種は帯電し、特定の電圧下で電極または膜表面に徐々に集まる。以前、汚染種は、センサの有用性を損なわせていた。現在では、定期的な診断ＥＩＳ手順１９８０が、汚染種の存在を示すインピーダンス値を検出した場合、改善措置を講じることができる。改善措置が講じられる場合を、図２０に関して記載する。定期診断ＥＩＳ手順１９８０は、したがって、それら手順がセンサ電流を正常なレベルに戻してセンサの寿命を延ばす可能性のあるセンサ改善措置をトリガできるため、極めて有用になる。センサ改善措置の２つの可能な実施形態を、図２１Ａおよび図２１Ｂの説明において後述する。
【０１２８】
追加的に、特定のイベントが差し迫っていると決定された場合、スケジュールされた診断ＥＩＳ手順１９８０は、中断または再スケジュールされる。このようなイベントは、例えば、センサを較正するために患者が試験ストリップメータを使用して自分のＢＧ値を測定するとき、較正エラーと試験ストリップメータを使用して２回目の自分のＢＧ値を測定する必要性とを患者に警告するとき、または高血中グルコースまたは低血中グルコースの警告が出されたが確認されていないとき、を含む、患者がセンサ指示値を確認する必要がある任意の状況を含む。
【０１２９】
図２０は、診断ＥＩＳ手順をセンサ改善措置と組み合わせる方法を例示している。ブロック２０００の診断手順は、図１９に詳述されるような定期的な診断ＥＩＳ手順１９８０のいずれであってもよい。この方法のロジックは、センサのインピーダンス値を検出するために、ブロック２０００で診断ＥＩＳ手順が実行されるときに始まる。既述のように、特定の実施形態では、ＥＩＳ手順は、様々な周波数のＤＣバイアスとＡＣ電圧との組み合わせを適用し、ＥＩＳ手順を実行することによって検出されたインピーダンスはナイキストプロットにマッピングされ、ナイキストプロットの変曲点は、分極抵抗と溶液抵抗との合計（つまり、実数インピーダンス値）を近似する。ブロック２０００の診断ＥＩＳ手順がセンサのインピーダンス値を検出した後、ロジックはブロック２０１０に移動する。
【０１３０】
ブロック２０１０において、インピーダンス値を、設定された高閾値および低閾値と比較して、インピーダンス値が正常であるかどうかを決定する。ブロック２０１０でインピーダンスが高閾値および低閾値の設定境界内にある場合、ブロック２０２０で通常のセンサ動作が再開され、図２０のロジックは、別の診断ＥＩＳ手順がスケジュールされるときまで終了することとなる。逆に、ブロック２０１０でインピーダンスが異常である（すなわち、高閾値および低閾値の設定境界外にある）と決定された場合、ブロック２０３０での改善措置がトリガされる。センサ寿命中に許容されることとなる高閾値および低閾値の例は、それぞれ５．５キロオームおよび８．５キロオームであろうが、必要に応じて値をより高くまたはより低く設定することができる。
【０１３１】
異常なインピーダンス値を引き起こした可能性のある汚染種のうちの任意のものを除去するために、ブロック２０３０の改善措置が実行される。好ましい実施形態では、改善措置は、作用電極と基準電極との間に逆電流または逆電圧を印加することによって実行される。改善措置の詳細を、図２１に関してより詳細に記載する。ブロック２０３０で改善措置が実行された後、インピーダンス値は、ブロック２０４０で診断ＥＩＳ手順によって再び試験される。次いで、ブロック２０４０の診断ＥＩＳ手順からのインピーダンス値が、設定された高閾値または低閾値と比較されると、改善措置の成功がブロック２０５０で決定される。ブロック２０１０と同様に、インピーダンスが設定閾値内にある場合、インピーダンスは正常であると見なされ、インピーダンスが設定閾値外にある場合、インピーダンスは異常であると見なされる。
【０１３２】
センサのインピーダンス値がブロック２０５０で正常に回復したと決定された場合、ブロック２０２０での通常のセンサ動作が行われることとなる。インピーダンスが依然として正常でなく、センサの経時が異常なインピーダンスの原因であるか、または汚染種を除去するための改善措置が不成功であったことを示す場合、センサはブロック２０６０で終了する。代替実施形態では、センサを直ちに終了する代わりに、センサは、最初にユーザに、待機し、次いで、設定時間が経過した後にさらなる改善措置を実行するように要求する、センサメッセージを生成してもよい。この代替ステップは、最初の改善措置が実行された後、インピーダンス値が高閾値および低閾値の境界内に近づいているかどうかを決定する別のロジックと組み合わされてもよい。例えば、センサインピーダンス値に変化が見られない場合には、センサは終了することを決定してもよい。ただし、センサインピーダンス値が事前設定された境界に近づいていても、最初の改善措置の後にまだ依然として境界外にある場合は、追加の改善措置を実行し得る。さらに別の代替実施形態では、センサは、フィンガースティックメータ測定を行うことによってセンサを較正して、センサが本当に障害を起こしているかどうかをさらに確認するようにユーザに要求するメッセージを生成してもよい。上記の実施形態のすべては、不正確な指示値を生成する欠陥のあるセンサをユーザが使用することを防止するように作用する。
【０１３３】
図２１Ａは、前述のセンサ改善措置の一実施形態を例示している。この実施形態では、汚染種によって生じた閉塞は、作用電極と基準電極との間にセンサに印加されている電圧を逆にすることによって除去される。逆ＤＣ電圧は、帯電した汚染種を電極または膜表面から持ち上げ、拡散経路をクリアする。経路がクリアされると、センサの電流は通常のレベルに戻り、センサは正確な指示値を与えることができる。それゆえ、改善措置により、ユーザは、それ以外の有効なセンサに置き換わることに関連する時間および費用を節減する。
【０１３４】
図２１Ｂは、前述のセンサ改善措置の代替実施形態を例示している。この実施形態では、作用電極と基準電極との間に印加される逆ＤＣ電圧は、ＡＣ電圧と結合される。ＡＣ電圧を加算することにより、ＡＣ電圧はＡＣ電圧の力を電極から遠くに延ばしてセンサのすべての層を貫通させるため、固く吸着した種または表層上の種を除去することができる。ＡＣ電圧は、任意数の種々の波形で発生し得る。使用され得る波形のいくつかの例として、方形波、三角波、正弦波、またはパルスが挙げられる。直前の実施形態と同様に、汚染種がクリアされると、センサは通常の動作に戻り、センサ寿命および精度の両方が向上する。
【０１３５】
上記の例は、主にセンサ診断での実数インピーダンスデータの使用を例示しているが、本明細書に記載の本発明の実施形態は、センサ診断手順において、（実数インピーダンスに加えて）他のＥＩＳベースの実質的に分析物非依存性であるパラメータの使用も対象とする。例えば、前述のように、例えば、１ｋＨｚの実数インピーダンスおよび１ｋＨｚの虚数インピーダンスならびにナイキスト勾配などの、（実質的に）グルコース非依存性であるインピーダンスデータの分析は、センサが、いかに速く水和してデータ取得の準備ができるかに関する、センサの効率についての情報を提供する。その上、例えば１ｋＨｚの実数インピーダンスの値などの、グルコース非依存性であるインピーダンスデータは、センサ膜表面に存在し得る潜在的な閉塞（複数可）についての情報を提供し、閉塞（複数可）は、一時的にセンサ内へのグルコースの通過を阻止し、それゆえ信号をディップさせ得る。
【０１３６】
加えて、例えば１ｋＨｚ以上の周波数での高周波数位相角および／または虚数インピーダンスの値などの、（実質的に）グルコース非依存性であるインピーダンスデータは、長時間の装着によるセンサ感度の損失についての情報を提供し、感度損失は、挿入部位の局所的な酸素不足に起因する可能性があり得る。これに関して、酸素欠乏によりもたらされた感度損失の根本的なメカニズムは、次のように、局所的な酸素が不足している場合、センサ出力（すなわち、ＩｓｉｇおよびＳＧ）はグルコースではなく酸素に依存することとなり、したがってセンサは、グルコースに対する感度を失うこととなる、と説明できる。０．１Ｈｚの実数インピーダンス、対向電極電圧（Ｖｃｎｔｒ）、ＩｓｉｇにおけるＥＩＳ誘発スパイクを含む他のマーカも、酸素欠乏によりもたらされた感度損失の検出に使用してもよい。その上、冗長電極を有するセンサシステムでは、２つ以上の作用電極間の、１ｋＨｚの実数インピーダンス、１ｋＨｚの虚数インピーダンス、および０．１Ｈｚの実数インピーダンスの相対的な差を、生物付着に起因する感度損失の検出に使用してもよい。
【０１３７】
本明細書に記載の本発明の実施形態によれば、ＥＩＳベースのセンサ診断は、少なくとも３つの主要因、すなわち、（１）信号起動、（２）信号ディップ、（３）感度損失という、潜在的なセンサ障害モードのうちの１つまたは複数に関係するＥＩＳデータの検討および分析を付随する。重要なことに、このような診断分析および手順で使用されるインピーダンス関連パラメータの大部分は、パラメータが実質的に分析物非依存性である周波数で、または周波数の範囲内で調べられるという発見により、患者の身体内の分析物のレベルに依存せずに、センサ診断手順の実装が可能になる。それゆえ、ＥＩＳベースのセンサ診断は、例えば、分析物依存性であるＩｓｉｇの大きな変動によって引き起こされるかもしれないが、このようなセンサ診断手順で使用されるインピーダンス関連パラメータは、それら自体、分析物のレベルに実質的に依存しない。以下でより詳細に検討するように、グルコースがＥＩＳベースのパラメータの大きさ（または他の特性）に影響を与えると見られ得る状況の大部分では、このような影響は通常は十分に小さい、例えばＥＩＳベースの測定値とそれに対するグルコースの影響との少なくとも１桁の大きさの差である、もわかっており、グルコースの影響は、例えばＩＣのソフトウェアを介して、測定値から除外できるようになっている。
【０１３８】
定義により、「起動」は、挿入後の最初の数時間（例えば、ｔ＝０〜６時間）のセンサ信号の完全性を指す。例えば、多くの現在のデバイスでは、挿入後の最初の２時間の信号は信頼できないと見なされ、したがって、センサグルコース値は患者／ユーザに対して隠される。センサが水和するのに長時間かかる状況では、センサ信号は挿入後数時間は低い。ＥＩＳを使用すると、センサを挿入した直後に（ＥＩＳ手順を実行することにより）追加のインピーダンス情報が利用可能である。これに関して、総インピーダンスの式を使用して、１ｋＨｚの実数インピーダンスを使用した低起動検出の背後にある原理を説明することが可能である。比較的高周波数、この場合は１ｋＨｚ以上、では、虚数インピーダンスは非常に小さく（生体内データで確認されているように）、総インピーダンスは次のように簡約される。
【数３】
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【０１３９】
センサの湿潤が徐々に完了すると、二重層静電容量（Ｃｄ）が増加する。結果として、上記の式に示されるように、総インピーダンスはＣｄに反比例するため、総インピーダンスは減少することとなる。これは、例えば図１６Ｂに示される実数インピーダンス軸上の切片１６００の形で例示されている。重要なことに、１ｋＨｚの虚数インピーダンスも、容量成分を含み、かつ容量成分に反比例するため、同じ目的に使用できる。
【０１４０】
低起動検出の別のマーカはナイキスト勾配であり、このナイキスト勾配は、比較的低周波数のインピーダンスのみに依存し、当該比較的低周波数のインピーダンスは、総インピーダンスのワールブルグインピーダンス成分に対応する（例えば、図１５Ｂを参照）。図２２は、正常に機能しているセンサのナイキストプロットを示し、矢印Ａは、ｔ＝０から始まる時間の進行、すなわちセンサの装着時間を示す。それゆえ、比較的低周波数でのＥＩＳは、センサ挿入直後（時間ｔ＝０）に実行され、第１の（ナイキスト）勾配を有する第１の線形フィット２２００でプロットされる実数および虚数のインピーダンスデータを生成する。ｔ＝０の後の時間間隔で、第２の（より低い）周波数掃引が実行され、この掃引は、第１のナイキスト勾配よりも大きい第２の（ナイキスト）勾配を有する第２の線形フィット２２１０を生成し、以下同様である。センサがより水和すると、線２２００、２２１０などによって反映されるように、ナイキスト勾配が増加して切片が減少し、急勾配になり、Ｙ軸に接近移動する。低起動検出に関連して、臨床データは、一般にセンサ挿入および初期化の後にナイキスト勾配の急激な増加があり、これが次いで特定のレベルに安定することを示す。これについての１つの説明は、センサが次第に湿潤するにつれて、種の拡散係数ならびに濃度が劇的な変化を受け、これがワールブルグインピーダンスに反映されるということである。
【０１４１】
図２３Ａでは、第１の作用電極ＷＥ１のＩｓｉｇ２２３０は、予想よりも低く（約１０ｎＡで）始まり、第２の作用電極ＷＥ２のＩｓｉｇ２２４０に追いつくのに少し時間がかかる。それゆえ、この特定の例では、ＷＥ１は低起動であるものとして指定される。ＥＩＳデータは、この低起動を２つの方法で反映している。第１に、図２３Ａに示されるように、ＷＥ１の１ｋＨｚ（２２３５）での実数インピーダンスは、ＷＥ２の１ｋＨｚの実数インピーダンス２２４５よりもはるかに高い。第２に、ＷＥ２（図２３Ｃ）のナイキスト勾配と比較すると、ＷＥ１（図２３Ｂ）のナイキスト勾配はより低く始まり、切片２２３７が大きくなり、安定するのにより多くの時間がかかる。後述するように、これらの２つのシグネチャ、１ｋＨｚの実数インピーダンスおよびナイキスト勾配は、融合信号の計算時に２つの電極のいずれがより高い重みを保持することができるかを決定するために、融合アルゴリズムの診断入力として使用できる。加えて、これらのマーカの１つまたは両方を診断手順で使用して、センサが全体として許容できるかどうか、またはセンサを終了して交換すべきかどうかを決定してもよい。
【０１４２】
定義により、信号（またはＩｓｉｇ）ディップは、低センサ信号の場合を指し、これは、実際ほとんどの場合一時的なものであり、例えば数時間程度である。このような低信号は、例えば、センサ表面上のある形態の生物学的閉塞によって、または挿入部位に加えられた圧力によって（例えば、横臥位で寝ている間に）引き起こされ得る。この期間中、センサデータは信頼できないと見なされるが、信号は最終的には回復する。ＥＩＳデータでは、図２４に示されるように、このタイプの信号ディップは、患者の体の血中グルコース変化によって引き起こされるものとは対照的に、１ｋＨｚの実数インピーダンスデータに反映される。
【０１４３】
具体的には、図２４では、第１の作用電極ＷＥ１のＩｓｉｇ２２５０と第２の作用電極ＷＥ２のＩｓｉｇ２２６０との両方が、左端の約２５ｎＡ（すなわち、午後６時）で始まる。時間の進行とともに、両方のＩｓｉｇが変動し、これは、センサ付近のグルコース変動を反映している。最初の約１２時間程度（すなわち、午前６時まで）は、両方のＩｓｉｇが、それらのそれぞれの１ｋＨｚの実数インピーダンス２２５５、２２６５がそうであるように、かなり安定している。ただし、約１２〜１８時間、すなわち午前６時〜正午に、ＷＥ２のＩｓｉｇ２２６０はディップし始め、午後９時頃までの次の数時間は下降傾向を続ける。この期間中、ＷＥ１のＩｓｉｇ２２５０もいくらかのディッピングを示すが、Ｉｓｉｇ２２５０はＷＥ２のＩｓｉｇ２２６０よりもはるかに安定しており、ディップはかなり少ない。ＷＥ１およびＷＥ２のＩｓｉｇの動作はまた、それぞれの１ｋＨｚの実数インピーダンスデータに反映される。それゆえ、図２４に示されるように、上記の期間中、ＷＥ１（２２５５）の１ｋＨｚの実数インピーダンスはかなり安定したままであるが、ＷＥ２（２２６５）の１ｋＨｚの実数インピーダンスには著しい増加がある。
【０１４４】
定義により、感度損失は、センサ信号（Ｉｓｉｇ）が長期間にわたって低くかつ非応答性となる場合を指し、通常は回復不能である。感度損失は、多様な理由で発生し得る。例えば、電極被毒は、作用電極の活性表面積を急激に減少させ、それにより電流振幅を重度に制限する。挿入部位での低酸素症または酸素不足に起因して感度損失が発生することもある。加えて、センサ膜に対するグルコースおよび酸素の両方の通過を制限し、それによって電極に電流、最終的にはセンサ信号（Ｉｓｉｇ）を生成する化学反応の数／頻度を低減する、特定の形態の極端な表面隠蔽（すなわち、生物学的または他の要因により引き起こされる信号ディップのより恒久的な形態）に起因して感度損失が発生し得る。上述の感度損失の様々な原因は、短期（７〜１０日の装着）センサと長期（６か月の装着）センサとの両方に該当することに留意されたい。
【０１４５】
ＥＩＳデータでは、位相の絶対値（｜位相｜）と虚数インピーダンスの絶対値（｜虚数インピーダンス｜）との、比較的高周波数の範囲（例えば、それぞれ１２８Ｈｚ以上、１ｋＨｚ以上）における増加が、感度損失に先行することがよくある。図２５Ａは、正常に機能しているグルコースセンサの例を示し、この場合に、センサ電流２５００はグルコースに応答する、すなわち、Ｉｓｉｇ２５００はグルコース変動に追従するが、例えば、１ｋＨｚの実数インピーダンス２５１０、１ｋＨｚの虚数インピーダンス２５３０、および約１２８Ｈｚ以上の周波数に対する位相（２５２０）は、実質的にグルコース非依存性であるため、安定したままである。
【０１４６】
具体的には、図２５Ａの上のグラフは、最初の数時間後、１ｋＨｚの実数インピーダンス２５１０が約５キロオームでかなりの安定を保持すること（および１ｋＨｚの虚数インピーダンス２５３０が約−４００オームでかなりの安定を保持すること）を示す。つまり、１ｋＨｚでは、実数インピーダンスデータ２５１０および虚数インピーダンスデータ２５３０は、実質的にグルコース非依存性であり、その結果、それらは、健全性、状態、および最終的には分析中の特定のセンサの信頼性、に対するシグネチャとして、またはこれらの非依存性インジケータとして使用できる。ただし、前述のように、異なるインピーダンス関連パラメータは、異なる周波数範囲でグルコース非依存性を示す可能性があり、その範囲は、いずれの場合も、全体的なセンサ設計、例えば電極タイプ、電極の表面積、膜の厚さ、膜の透過性などに依存し得る。
【０１４７】
それゆえ、例示的な図２５Ｂでは、９０％の短いチューブレス電極設計について、上のグラフは、やはり、センサ電流２５０１がグルコースに応答すること、および最初の数時間後に１ｋＨｚの実数インピーダンス２５１１が約７．５キロオームでかなりの安定を保持することを示す。図２５Ｂの下のグラフは、０．１Ｈｚ（２５１８）〜１ｋＨｚ（２５１１）の周波数に対する実数インピーダンスデータを示す。わかるように、０．１Ｈｚ（２５１８）での実数インピーダンスデータは、かなりグルコース依存性である。ただし、参照符号２５１６、２５１４、および２５１２で示されるように、実数インピーダンスは、周波数が０．１Ｈｚから１ｋＨｚに増加するにつれて、すなわち１ｋＨｚに近い周波数で測定されたインピーダンスデータの場合、次第にグルコース非依存性になる。
【０１４８】
図２５Ａに戻ると、中央のグラフは、比較的高周波数での位相２５２０が実質的にグルコース非依存性であることを示す。ただし、分析中のセンサのこのパラメータ（位相）に関連する「比較的高周波数」とは、１２８Ｈｚ以上の周波数を意味することに留意されたい。これに関して、グラフは、１２８Ｈｚ〜８ｋＨｚのすべての周波数に対する位相が、示される期間を通して安定していることを示す。一方、図２５Ｃの下のグラフでわかるように、１２８Ｈｚ（以上）での位相２５２２は安定しているが、１２８Ｈｚ未満で増加する周波数では、位相２５２４は変動する、すなわち、位相２５２４は次第に様々な程度にグルコース依存性になる。図２５Ｃの例の電極設計は、図２５Ｂで使用されたものと同じであり、前者の上部のグラフは後者の上部のグラフと同一であることに留意されたい。
【０１４９】
図２６は、挿入部位の酸素欠乏に起因する感度損失の例を示す。この場合、挿入部位は、４日目（図２６の暗い縦線で示される）の直後に酸素欠乏状態になり、センサ電流２６００を低くかつ非応答性にする。１ｋＨｚの実数インピーダンス２６１０は安定したままであり、センサに物理的な閉塞がないことを示す。ただし、それぞれの下向き矢印で示されるように、比較的高周波数の位相２６２２と１ｋＨｚの虚数インピーダンス２６３２との変化は感度の損失と一致し、このタイプの損失が挿入部位での酸素不足に起因することを示している。具体的には、図２６は、センサが感度を失う前に、高周波数（２６２０）での位相と１ｋＨｚの虚数インピーダンス（２６３０）とが、濃い垂直線で示されるように、より負になり、センサ感度損失が継続するにつれてそれらは下降傾向を継続することを示す。それゆえ、上記のように、位相の絶対値（｜位相｜）と虚数インピーダンスの絶対値（｜虚数インピーダンス｜）との、比較的高周波数の範囲（例えば、それぞれ、１２８Ｈｚ以上および１ｋＨｚ以上）における増加が、この感度損失に先行し、またはこの感度損失を予測する。
【０１５０】
上述のシグネチャは、インビトロ試験によって検証し得るものであり、その一例が図２７に示されている。図２７は、センサのインビトロ試験の結果を示し、種々のグルコース濃度での酸素不足がシミュレートされている。上のグラフでは、グルコース濃度が１００ｍｇ／ｄｌ（２７１０）から２００ｍｇ／ｄｌ（２７２０）、３００ｍｇ／ｄｌ（２７３０）、および４００ｍｇ／ｄｌ（２７４０）に増加し、その後２００ｍｇ／ｄｌ（２７５０）に減少したことにつれて、Ｉｓｉｇはグルコース濃度とともに変動する。下のグラフでは、比較的高周波数での位相は、一般に安定しており、グルコース非依存性であることを示している。ただし、例えば、０．１％Ｏ２などの非常に低い酸素濃度では、円で囲まれた領域および矢印２７６０、２７７０によって示されるように、比較的高周波数の位相が変動する。変動の大きさおよび／または方向（すなわち、正または負）は、様々な要因に依存することに留意されたい。例えば、酸素濃度に対するグルコース濃度の比率が高いほど、位相の変動の大きさが高くなる。加えて、特定のセンサ設計ならびにセンサの経時（すなわち、埋め込み後の時間で測定される）は、このような変動に影響を与える。それゆえ、例えば、センサが古いほど、動揺の影響を受けやすくなる。
【０１５１】
図２８Ａ〜図２８Ｄは、冗長な作用電極ＷＥ１およびＷＥ２を用いた酸素欠乏によりもたらされた感度損失の別の例を示す。図２８Ａに示されるように、センサ電流２８００が変動して最終的に非応答性になるにもかかわらず、１ｋＨｚの実数インピーダンス２８１０は安定している。また、前と同様に、１ｋＨｚの虚数インピーダンス２８２０の変化は、センサの感度の損失と一致する。ただし、加えて、図２８Ｂは、０．１０５Ｈｚでの実数インピーダンスデータおよび虚数インピーダンスデータ（それぞれ２８３０および２８４０）を示す。後者は、より一般的に「０．１Ｈｚデータ」と呼ばれることがあるが、０．１Ｈｚでの虚数インピーダンスはかなり安定しているように見える一方、０．１Ｈｚの実数インピーダンス２８３０は、センサが感度を失うにつれて大幅に増加する。その上、図２８Ｃに示されるように、酸素欠乏に起因する感度の損失により、Ｖｃｎｔｒ２８５０は１．２ボルトにレールする。
【０１５２】
要するに、この図は、酸素欠乏によりもたらされた感度損失が、低下した１ｋＨｚの虚数インピーダンス（すなわち、後者がより負になる）と、上昇した０．１０５Ｈｚの実数インピーダンス（すなわち、後者がより正になる）と、Ｖｃｎｔｒレールと、に結びついていることの発見を例示している。その上、酸素欠乏プロセスおよびＶｃｎｔｒ−レールは、電気化学回路の容量成分の増加に結びついていることが多い。後述する診断手順のうちのいくつかでは、この比較的低周波数の実数インピーダンスデータは分析物依存性であり得るように見えるため、０．１０５Ｈｚの実数インピーダンスは使用されない場合があることに留意されたい。
【０１５３】
最後に、図２８Ａ〜図２８Ｄの例に関連して、１ｋＨｚ以上の周波数のインピーダンス測定は、通常、ＩｓｉｇにＥＩＳ誘発スパイクを引き起こすことに留意されたい。これは図２８Ｄに示され、ＷＥ２の原Ｉｓｉｇが時間に対してプロットされている。二重層静電容量の電荷に起因して、スパイクが開始するときのＩｓｉｇの急激な増加は、非ファラデープロセスである。それゆえ、上述のように、酸素欠乏によりもたらされた感度損失は、低下した１ｋＨｚの虚数インピーダンスと、上昇した０．１０５Ｈｚの実数インピーダンスと、Ｖｃｎｔｒレールと、に加えて、高まったＥＩＳ誘発スパイクにも結びついていることがある。
【０１５４】
図２９は、感度損失の別の例を例示している。この場合は、図２４に関連して上述したＩｓｉｇディップの極端なバージョンと考えてもよいものである。ここでは、センサ電流２９１０は、挿入時から低く観察され、電極の閉塞をもたらす挿入手順に問題があったことを示している。１ｋＨｚの実数インピーダンス２９２０は大幅に上昇した一方、比較的高周波数の位相２９３０と１ｋＨｚの虚数インピーダンス２９４０とは、両方とも、図２５Ａに示される正常に機能するセンサの同じパラメータ値と比較して、はるかに負の値にシフトしている。比較的高周波数の位相２９３０と１ｋＨｚの虚数インピーダンス２９４０とのシフトは、感度損失が酸素不足に起因している可能性があり、当該酸素不足はセンサ表面の閉塞によって引き起こされた可能性があることを示している。
【０１５５】
図３０Ａ〜図３０Ｄは、別の冗長センサのデータを示し、２つ以上の作用電極間の、１ｋＨｚの実数インピーダンス、１ｋＨｚの虚数インピーダンス、ならびに０．１Ｈｚの実数インピーダンスの相対的な差が、生物付着に起因する感度損失の検出に使用され得る。この例では、ＷＥ２についての、１ｋＨｚの高実数インピーダンス３０１０と、１ｋＨｚの低虚数インピーダンス３０２０と、０．１０５Ｈｚ（３０３０）におけるはるかに高い実数インピーダンスから明らかであるように、ＷＥ１はＷＥ２よりも大きい感度損失を呈する。ただし、加えて、この例では、Ｖｃｎｔｒ  ３０５０はレールしない。その上、図３０Ｄに示されるように、原Ｉｓｉｇデータのスパイクの高さは、時間が進行するにつれてあまり変化しない。これは、生物付着に起因する感度損失について、Ｖｃｎｔｒ−レールとスパイク高さの増加とが相関していることを示している。加えて、原Ｉｓｉｇデータのスパイクの高さが時間とともにあまり変化しないという事実は、回路の容量成分が時間とともに大幅には変化しないことを示しており、その結果、生物付着に起因する感度損失は、回路（すなわち、拡散）の抵抗成分に関連している。
【０１５６】
上述の様々なインピーダンス関連パラメータは、（１）ＥＩＳベースのセンサ診断手順、および／または（２）より信頼できるセンサグルコース値を生成するための融合アルゴリズム、への入力として、個別にまたは組み合わせて使用されてもよい。前者に関して、図３１は、センサが正常に動作しているかどうか、またはセンサを交換すべきかどうかをリアルタイムで決定する診断手順に、ＥＩＳベースのデータ、すなわちインピーダンス関連パラメータまたは特性を使用する方法を例示している。
【０１５７】
図３１のフロー図に例示される診断手順は、分析中の特定のセンサに適し得るような、例えば、継続的とすることを含めて、毎時、３０分ごと、１０分ごと、または任意の他の間隔などの、定期的なＥＩＳデータの収集に基づいている。このような間隔ごとに、ＥＩＳは、周波数スペクトル全体（すなわち、「完全掃引」）に対して実行されてもよく、または選択された周波数範囲に対して、もしくは単一の周波数で実行されてもよい。それゆえ、例えば、毎時のデータ収集スキームについて、ＥＩＳが、μＨｚ〜ＭＨｚの範囲の周波数で実行されてもよく、またはＥＩＳが、以前に議論したように、例えば、約０．１Ｈｚ〜約８ｋＨｚなど、より狭い範囲の周波数で実行されてもよい。様々な実施形態では、ＥＩＳデータ取得は、完全掃引とより狭い範囲のスペクトルとの間で交互に、または他の方式に従って実装されてもよい。
【０１５８】
ＥＩＳ実装およびデータ収集の時間的頻度は、様々な要因によって決定付けられ得る。例えば、ＥＩＳの各実装は一定量の電力を消費し、この電力は、通常、センサの電池、すなわち、後述するＡＳＩＣを含むセンサ電子機器を動作させる電池によって提供される。そのため、電池容量ならびに残りのセンサ寿命は、ＥＩＳが実行される回数、ならびにこのような実行ごとにサンプリングされる周波数の幅を決定するのに役立ち得る。加えて、特定の状況では、特定の周波数（例えば、１ｋＨｚでの実数インピーダンス）のＥＩＳパラメータを第１のスケジュール（例えば、数秒または数分ごとに１回）に基づいて監視することを必要とし得る一方で、他のパラメータ、および／または他の周波数での同じパラメータを、第２のスケジュールに基づいて（例えば、頻度を下げて）監視することができる。これらの状況では、診断手順を特定のセンサおよび要件に適応させることができ、この結果、電池の電力を節約することが可能であり、不要および／または冗長なＥＩＳデータ取得を回避することが可能である。
【０１５９】
特定の実施形態では、図３１に示されるもののような診断手順は、センサのリアルタイム監視を実行するために実施される一連の別個の「試験」を付随することに留意されたい。「マルチマーカ」とも呼ばれる複数の試験またはマーカが実装される理由は、ＥＩＳが実行されるたびに（すなわち、ＥＩＳ手順が実行されるたびに）、例えばセンサが障害を起こしている、または障害を起こそうとしているかどうかを含むセンサの状態または品質を検出するために使用できる、複数のインピーダンスベースのパラメータまたは特性に関してデータが収取され得るからである。センサ診断の実行において、障害を示し得る診断試験がある可能性がある一方、障害がないことを示し得る他の診断（複数可）がある場合がある。したがって、複数のインピーダンス関連パラメータを使用できること、およびマルチ試験手順を実装することは、複数の試験の一部が他の試験の一部に対する有効性検査として機能し得るため、有利である。それゆえ、マルチマーカ手順を使用したリアルタイム監視は、ある程度の組み込まれた冗長性を含み得る。
【０１６０】
上記を念頭に置いて、図３１に示される診断手順のロジックは、センサが挿入／埋め込まれてＥＩＳ実行が行われた後、ＥＩＳデータを入力として提供するように３１００で始まる。３１００で、ＥＩＳデータを入力として使用して、センサがまだ所定位置にあるかどうかをまず決定する。それゆえ、試験された周波数帯域（または範囲）全体で｜Ｚ｜スロープが一定であることが判明した場合、および／または位相角が約−９０°である場合、センサが所定位置にないと決定され、例えば患者／ユーザに対して、センサの引き抜きが発生したことを示す警告が送出される。センサの引き抜きを検出するための本明細書に記載の特定のパラメータ（およびそれらパラメータのそれぞれの値）は、センサが身体外に出て膜が水和されなくなると、インピーダンススペクトル応答がちょうど静電容量のように見えるという発見に基づいている。
【０１６１】
センサがまだ所定の位置にあると決定された場合、ロジックはステップ３１１０に進み、センサが適切に初期化されているかどうかを決定する。示されるように、「初期検査」は、（ｉ）１ｋＨｚで｜（Ｚｎ−Ｚ１）／Ｚ１｜＞３０％（Ｚ１は第１の時間に測定された実数インピーダンスであり、Ｚｎは上述の次の間隔での測定インピーダンスである）であるかどうかと、（２）位相角の変化が０．１Ｈｚで１０°よりも大きいかどうかと、を決定することにより実行される。質問のうちのいずれか１つに対する回答が「はい」の場合、試験は満足のいくものである、すなわち、試験１に不合格とならない。それ以外の場合、試験１は失敗としてマークされる。
【０１６２】
ステップ３１２０で、試験２は、−４５°の位相角で、２つの連続するＥＩＳ実行の間の周波数の差（ｆ２−ｆ１）が１０Ｈｚよりも大きいかどうかを尋ねる。ここでも、「いいえ」の回答は不合格としてマークされ、それ以外の場合、試験２は十分に満たされる。
【０１６３】
ステップ３１３０での試験３は、水和試験である。ここで、問い合わせは、現在のインピーダンスＺｎが１ｋＨｚでの初期化後のインピーダンスＺｐｉよりも小さいかどうかである。そうである場合、この試験は満たされ、それ以外の場合、試験３に不合格としてマークされる。ステップ３１４０での試験４も水和試験であるが、今回は低周波数におけるものである。それゆえ、この試験は、初期化後のセンサ動作中に、０．１ＨｚでＺｎが３００キロオーム未満であるかどうかを尋ねる。ここでも、「いいえ」の回答は、センサが試験４に不合格となったことを示す。
【０１６４】
ステップ３１５０で、試験５は、低周波数のナイキスト勾配が０．１Ｈｚ〜１Ｈｚに全体的に増加しているかどうかを問う。前述のように、正常に動作しているセンサについて、比較的低周波数のナイキスト勾配は経時的に増加しているはずである。それゆえ、問い合わせに対する回答が「はい」の場合、この試験は満たされ、そうでない場合、試験に不合格としてマークされる。
【０１６５】
ステップ３１６０は、診断手順のこの実施形態の最後の試験である。ここでは、問は、実数インピーダンスが全体的に減少しているかどうかである。ここでも、以前に議論したように、正常に動作しているセンサでは、時間が経過するにつれて実数インピーダンスが減少するはずであると想定される。したがって、ここで「はい」の回答の場合は、センサが正常に動作していることを意味し、そうでない場合、センサは試験６に不合格となる。
【０１６６】
６つの試験がすべて実装されると、３１７０で、センサが正常に動作しているかどうか、またはセンサが障害を起こしたかどうかについての決定が行われる。この実施形態では、センサは、６つの試験のうち少なくとも３つに合格した場合、正常に機能していると決定される（３１７２）。別の言い方をすると、失敗したと判断される（３１７４）ためには、センサは６つの試験のうち少なくとも４つに不合格でなければならない。代替実施形態では、異なる規則を使用して、通常の動作とセンサ障害とを対比して評価してもよい。加えて、いくつかの実施形態では、試験の各々が重み付けされてもよく、割り当てられた重みが、全体的なセンサ動作の決定（通常対不合格）において、例えばその試験の重要度、またはその試験に対して問われた特定のパラメータ（複数可）を反映するようになっている。例えば、１つの試験を別の試験の２倍に重み付けし、第３の試験の半分だけに重み付けするなどしてもよい。
【０１６７】
他の代替実施形態では、異なる数の試験および／または各試験に対する異なるセットのＥＩＳベースのパラメータを使用してもよい。図３２Ａおよび図３２Ｂは、７つの試験を含むリアルタイム監視の診断手順の例を示す。図３２Ａを参照すると、ロジックは、センサが挿入／埋め込まれてＥＩＳ手順が実行された後、ＥＩＳデータを入力として提供するように、３２００で始まる。３２００で、ＥＩＳデータを入力として使用して、センサがまだ所定位置にあるかどうかをまず判定する。それゆえ、試験された周波数帯域（または範囲）全体で｜Ｚ｜スロープが一定であることが判明した場合、および／または位相角が約−９０°である場合、センサがもはや所定位置にないと決定され、例えば患者／ユーザに対して、センサの引き抜きが発生したことを示警告が送出される。一方、センサが所定の位置にあると決定された場合、ロジックは診断検査の開始（３２０２）に移行する。
【０１６８】
３２０５において、試験１は、図３１に関連して上述した診断手順の試験１と同様であるが、本試験１が、後の測定Ｚｎを最初の測定の２時間後に行うことを指定していることが異なる。そのため、この例では、Ｚｎ＝Ｚ２ｈｒである。より具体的には、試験１は、（センサの埋め込みおよび）初期化の２時間後の実数インピーダンスを初期化前の値と比較する。同様に、試験１の第２の部分は、初期化から２時間後の位相と初期化前の位相との差が０．１Ｈｚで１０°よりも大きいかどうかを尋ねる。前と同様に、問い合わせのうちのいずれか１つに対する回答が肯定的である場合、センサは正常に水和されて初期化されていると決定され、試験１が満たされ、それ以外の場合、センサはこの試験に不合格となる。本試験が初期化から２時間後にインピーダンスおよび位相の変化に関して問い合わせる場合でも、２つの連続するＥＩＳ実行の間の時間間隔は、センサ設計、電極冗長性のレベル、診断手順に冗長試験が含まれる度合い、電池電源などを含む、多様な要因に応じて、より短くてもよく、またはより長くてもよいことに留意すべきである。
【０１６９】
３２１０に移行すると、ロジックは次いで、２時間の間隔（ｎ＋２）の後で、１ｋＨｚでのインピーダンスの大きさの変化率ならびにＩｓｉｇの変化率が３０％よりも大きいかどうかを問い合わせることにより、感度損失検査を実行する。両方の問い合わせに対する回答が「はい」の場合には、センサが感度を失っていると決定され、試験２に不合格であると決定される。試験２は３０％の好ましい差分率に基づいて本明細書に例示されているが、他の実施形態では、１ｋＨｚでのインピーダンスの大きさの差分率とＩｓｉｇの差分率とは、この試験を実施する目的で１０％〜５０％の範囲内にあり得ることに留意されたい。
【０１７０】
（３２２０での）試験３は、図３１に例示されるアルゴリズムの試験５と同様である。ここで、前と同様に、問題は、低周波数のナイキスト勾配が０．１Ｈｚ〜１Ｈｚに全体的に増加しているかどうかである。そうであれば、この試験に合格し、そうでない場合、試験に不合格となる。３２２０に示されるように、この試験はまた、低周波数のナイキスト勾配の変化率に対する閾値または許容範囲の設定に従い、これを超えると、センサは、不合格であると見なされてもよく、または少なくともさらなる診断試験を起動してもよい。本発明の実施形態では、低周波数のナイキスト勾配の変化率に対するこのような閾値／許容範囲は、約２％〜約２０％の範囲内に入ってもよい。いくつかの好ましい実施形態では、閾値は約５％であってもよい。
【０１７１】
次いで、ロジックは３２３０に移行し、これは別の低周波数試験であり、今回は位相とインピーダンスの大きさとを含む。より具体的には、位相試験は、０．１Ｈｚでの位相が経時的に連続して増加しているかどうかを問い合わせる。そうであれば、試験に不合格となる。パラメータの傾向が監視される他の試験と同様に、試験４の低周波数位相試験はまた、低周波数位相の変化率に対する閾値または許容範囲の設定に従い、これを超えると、センサは、不合格であると見なされてもよく、または少なくとも懸念を提起する。いくつかの好ましい実施形態では、低周波数位相の変化率に対するこのような閾値／許容範囲は、約５％〜約３０％の範囲内に入ってもよい。いくつかの好ましい実施形態では、閾値は約１０％であってもよい。
【０１７２】
既述のように、試験４はまた、低周波数インピーダンスの大きさ試験を含み、この場合に、問い合わせは、０．１Ｈｚでのインピーダンスの大きさが経時的に連続して増加しているかどうかである。そうである場合には、試験に不合格となる。位相試験またはインピーダンスの大きさ試験のいずれかに不合格である場合、試験４は「不合格」と見なされることに留意されたい。試験４の低周波数インピーダンスの大きさ試験はまた、低周波数インピーダンスの大きさの変化率に対する閾値または許容範囲の設定に従い、これを超えると、センサは、不合格であると見なされてもよく、または少なくとも懸念を提起する。いくつかの好ましい実施形態では、低周波数インピーダンスの大きさの変化率に対するこのような閾値／許容範囲は、約５％〜約３０％の範囲内に入ってもよい。いくつかの好ましい実施形態では、閾値は約１０％であってもよく、この場合に、通常のセンサにおけるインピーダンスの大きさの範囲は、一般に、約１００キロオーム〜約２００キロオームである。
【０１７３】
（３２４０での）試験５は、試験２の補足と考えられ得る別の感度損失検査である。ここで、Ｉｓｉｇの変化率と１ｋＨｚでのインピーダンスの大きさの変化率との両方が３０％よりも大きい場合には、センサが感度損失から回復していると決定される。つまり、何らかの理由で感度損失が試験２により検出されなかったとしても、センサは以前に感度損失を受けたと決定される。試験２と同様に、試験５は３０％の好ましい差分率に基づいて例示されているが、他の実施形態では、Ｉｓｉｇと１ｋＨｚでのインピーダンスの大きさとの差分率は、この試験を実施する目的で１０％〜５０％の範囲内に入ってもよい。
【０１７４】
３２５０に移行すると、試験６は、観測されたデータと特定のセンサ設計とに基づいて決定された特定の障害基準を用いるセンサ機能性試験を提供する。具体的には、一実施形態では、以下の３つの基準、（１）Ｉｓｉｇが１０ｎＡ未満である、（２）１ｋＨｚでの虚数インピーダンスが−１５００オーム未満である、（３）１ｋＨｚでの位相が−１５°未満である、のうちの少なくとも２つが満たされる場合、センサは障害を起こしており、そのためグルコースに応答しにくいと決定されてもよい。それゆえ、試験６は、（１）〜（３）のいずれか２つが満たされない場合に合格したと決定される。他の実施形態では、Ｉｓｉｇが約５ｎＡ〜約２０ｎＡより小さい場合、この試験のＩｓｉｇ突起が不合格となってもよいことに留意されたい。同様に、１ｋＨｚでの虚数インピーダンスが約−１０００オーム〜約−２０００オームより小さい場合、第２の突起が不合格になってもよい。最後に、１ｋＨｚでの位相が約−１０°〜約−２０°より小さい場合、位相突起が不合格になってもよい。
【０１７５】
最後に、ステップ３２６０は、別の感度検査を提供し、パラメータが低周波数で評価される。それゆえ、試験７は、０．１Ｈｚで、一方ではＩｓｉｇ（ｎ＋２）に対する虚数インピーダンスの比率と他方ではこの比率の以前の値との差の大きさが、この比率の前回の値の大きさの３０％よりも大きいかどうかを問い合わせる。そうである場合には、試験に不合格となり、それ以外の場合、試験に合格する。ここで、試験７は３０％の好ましい差分率に基づいて例示されているが、他の実施形態では、差分率は、この試験を実施する目的で１０％〜５０％の範囲内に入ってもよい。
【０１７６】
７つの試験がすべて実装されると、３２７０で、センサが正常に動作しているかどうか、またはセンサが障害を起こしている（または障害を起こそうとしている可能性がある）ことを示す警告を発信するかどうかに関する決定が行われる。示されるように、この実施形態では、７つの試験のうち少なくとも４つに合格した場合、センサは正常に機能していると決定される（３２７２）。別の言い方をすれば、失敗したと決定される、または少なくとも懸念（３２７４）を提起するためには、センサは７つの試験のうち少なくとも４つに不合格でなければならない。センサが「不良」であると決定された場合（３２７４）、その影響に対する警告が、例えば、患者／ユーザに発信されてもよい。前記のように、代替実施形態では、異なるルールを使用して、通常の操作とセンサの障害／懸念とを評価してもよい。加えて、いくつかの実施形態では、試験の各々が重み付けされてもよく、割り当てられた重みが、全体的なセンサ動作の決定（通常対不合格）において、例えばその試験の重要度、またはその試験に対して問われた特定のパラメータ（複数可）を反映するようになっている。
【０１７７】
前記したように、本明細書に記載の本発明の実施形態では、上述の多様なインピーダンス関連パラメータを、より信頼性の高いセンサグルコース値を生成する１つまたは複数の融合アルゴリズムへの入力として、個別にまたは組み合わせて使用してもよい。具体的には、単一センサ（すなわち、単一作用電極）システムとは異なり、複数の検知電極は、２つ以上の作用電極から得られる複数の信号が単一センサグルコース値を提供するために融合され得るため、より高信頼性のグルコース指示値を提供することが知られている。このような信号融合は、ＥＩＳによって提供される定量的な入力を利用して、冗長な作用電極から最も信頼できる出力センサグルコース値を計算する。次の議論は、冗長電極としての第１の作用電極（ＷＥ１）および第２の作用電極（ＷＥ２）に関して様々な融合アルゴリズムを記載する場合があるが、本明細書に記載のアルゴリズムとそれらの基本原理とは、３つ以上の作用電極を有する冗長センサシステムに適用可能であり、使用され得るため、これは例示であり、限定ではないことに留意されたい。加えて、冗長電極は、単一のフレックスまたは複数のフレックス上／内の（同一の）センサに含めることができ、または冗長電極は、単一のフレックスまたは複数のフレックス上／内の非同一のセンサ（例えば、２つ以上のセンサを有する複雑な冗長センサシステムであって、センサのうちの少なくとも２つは、互いに異なる設計を有する）に含めることができる。
【０１７８】
図３３Ａおよび図３３Ｂは、各々が融合アルゴリズムを含む２つの代替方法論の最上位フローチャートを示す。具体的には、図３３Ａは、現在の（Ｉｓｉｇ）ベースの融合アルゴリズムを伴うフローチャートであり、図３３Ｂは、センサグルコース（ＳＧ）融合を対象とするフローチャートである。図からわかり得るように、２つの方法論間の主な違いは、較正の時間である。それゆえ、図３３Ａは、Ｉｓｉｇ融合について、融合３５４０が完了した後に較正３５９０が実行されることを示す。つまり、ＷＥ１〜ＷＥｎの冗長なＩｓｉｇが単一のＩｓｉｇ３５８９に融合され、次いでそれが較正されて、単一のセンサグルコース値３５９８を生成する。一方、ＳＧ融合については、ＷＥ１〜ＷＥｎの個々の各Ｉｓｉｇに対して較正３４３５が完了し、作用電極の各々に対して較正されたＳＧ値（例えば、３４３６、３４３８）を生成する。それゆえ、ＳＧ融合アルゴリズムは、複数のＩｓｉｇの各々の独立した較正を提供し、これは、本明細書に記載の本発明のいくつかの実施形態で好ましい場合がある。一旦較正されると、複数の較正されたＳＧ値は、単一のＳＧ値３４９８に融合される。
【０１７９】
図３３Ａおよび図３３Ｂに示されるフローチャートの各々がスパイクフィルタリングプロセス（３５２０、３４２０）を含むことに留意することが重要である。感度損失に関する議論で前述したように、１ｋＨｚ以上の周波数インピーダンス測定は、通常、ＩｓｉｇにＥＩＳ誘発スパイクを引き起こす。したがって、ＳＧ融合とＩｓｉｇ融合との両方について、電極ＷＥ１〜ＷＥｎの各々についてＥＩＳ手順が実行されると、最初にＩｓｉｇ３４１０、３４１２など、および３５１０、３５１２などをフィルタリングして、それぞれのフィルタリングされたＩｓｉｇ３４２２、３４２４など、および３５２２、３５２４などを取得することが望ましい。フィルタリングされたＩｓｉｇは、後述するように、Ｉｓｉｇ融合で使用されるか、または最初に較正された後にＳＧ融合で使用される。次の議論で明らかになるように、両方の融合アルゴリズムは、様々な要因に基づく重みの計算および割り当てを付随する。
【０１８０】
図３４は、ＳＧ融合のための融合アルゴリズム３４４０の詳細を示す。本質的に、融合の重みを決定する前に検査される必要がある４つの要素がある。第１に、完全性検査３４５０は、次のパラメータ、（ｉ）Ｉｓｉｇ、（ｉｉ）１ｋＨｚの実数インピーダンスおよび虚数インピーダンス、（ｉｉｉ）０．１０５Ｈｚの実数インピーダンスおよび虚数インピーダンス、（ｉｖ）ナイキスト勾配、の各々が通常のセンサ動作に対して指定された範囲（例えば、所定の下限閾値および上限閾値）内にあるかどうかを決定することを伴う。示されるように、完全性検査３４５０は、境界検査３４５２およびノイズ検査３４５６を含み、検査の各々について、上述のパラメータが入力パラメータとして使用される。簡潔にするために、１つまたは複数の周波数での実数インピーダンスおよび／または虚数インピーダンスが、図３３Ａ〜図３５では、インピーダンスの「Ｉｍｐ」として単に表されていることに留意されたい。加えて、インピーダンスの大きさおよび位相を使用して（このことは、図３３Ａおよび図３３Ｂに入力として示されている）、実数インピーダンスと虚数インピーダンスとの両方を計算してもよい。
【０１８１】
境界検査３４５２およびノイズ検査３４５８の各々からの出力は、冗長作用電極の各々についてのそれぞれの信頼性指数（ＲＩ）である。それゆえ、境界検査からの出力は、例えば、ＲＩ＿ｂｏｕｎｄ＿Ｗｅ１（３５４３）およびＲＩ＿ｂｏｕｎｄ＿Ｗｅ２（３４５４）を含む。同様に、ノイズ検査について、出力は、例えば、ＲＩ＿ｎｏｉｓｅ＿Ｗｅ１（３４５７）およびＲＩ＿ｎｏｉｓｅ＿Ｗｅ２（３４５８）を含む。各作用電極についての境界およびノイズ信頼性指数は、通常のセンサ動作についての上述の範囲への準拠に基づいて計算される。それゆえ、パラメータのいずれかが特定の電極の指定範囲外にある場合、その特定の電極の信頼性指数は減少する。
【０１８２】
上述のパラメータの閾値または範囲は、特定のセンサおよび／または電極設計を含む様々な要因に依存し得ることに留意されたい。その一方で、好ましい一実施形態では、上述のパラメータのいくつかの典型的な範囲は、例えば、次の、１ｋＨｚの実数インピーダンスに対する境界閾値＝［０．３ｅ＋４，２ｅ＋４］、１ｋＨｚの虚数インピーダンスに対する境界閾値＝［−２ｅ＋３，０］、０．１０５Ｈｚの実数インピーダンスに対する境界閾値＝［２ｅ＋４，７ｅ＋４］、０．１０５Ｈｚの虚数インピーダンスに対する境界閾値＝［−２ｅ＋５，−０．２５ｅ＋５］、およびナイキスト勾配に対する境界閾値＝［２，５］であってもよい。ノイズは、例えば、２次中央差分法を使用して計算することができ、この場合、ノイズが各可変バッファの中央値の特定のパーセンテージ（例えば、３０％）を上回る場合、ノイズ境界外であると見なされる。
【０１８３】
第２に、センサディップは、センサ電流（Ｉｓｉｇ）および１ｋＨｚの実数インピーダンスを使用して検出されてもよい。それゆえ、図３４に示されるように、Ｉｓｉｇおよび「Ｉｍｐ」は、ディップ検出３４６０の入力として使用される。ここで、最初のステップは、Ｉｓｉｇ間に発散があるかどうか、およびこのような発散が１ｋＨｚの実数インピーダンスデータに反映されるかどうかを決定することである。これは、Ｉｓｉｇ類似性指数（ＲＩ＿ｓｉｍ＿Ｉｓｉｇ１２）３４６３と１ｋＨｚの実数インピーダンス類似性指数（ＲＩ＿ｓｉｍ＿ｉｍｐ１２）３４６４との間のマッピング３４６５を使用することにより遂行されてもよい。このマッピングは、ディップが実数でない場合に誤検知を回避するのに役立つため、重要であるＩｓｉｇ発散が実際である場合、アルゴリズムはＩｓｉｇがより高いセンサを選択することとなる。
【０１８４】
一実施形態によれば、２つの信号（例えば、２つのＩｓｉｇ、または２つの１ｋＨｚの実数インピーダンスデータポイント）の発散／収束は、以下のように計算できる。
ｄｉｆｆ＿ｖａ１＝ａｂｓ（ｖａ１−（ｖａ１＋ｖａ２）／２）
ｄｉｆｆ＿ｖａ２＝ａｂｓ（ｖａ２−（ｖａ１＋ｖａ２）／２）
ＲＩ＿ｓｉｍ＝１−（ｄｉｆｆ＿ｖａ１＋ｄｉｆｆ＿ｖａ２）／（ｍｅａｎ（ａｂｓ（ｖａ１＋ｖａ２））／４）
ここで、ｖａ１およびｖａ２は、２つの変数であり、ＲＩ＿ｓｉｍ（類似性指数）は、信号の収束または発散を測定するための指数である。この実施形態では、ＲＩ＿ｓｉｍは０と１との間に境界を有しなければならない。したがって、上記で計算されたＲＩ＿ｓｉｍが０より小さい場合は、ＲＩ＿ｓｉｍは０に設定されることとなり、ＲＩ＿ｓｉｍが１より大きい場合は、ＲＩ＿ｓｉｍは１に設定されることとなる。
【０１８５】
マッピング３４６５は、通常の線形回帰（ＯＬＲ）を使用して実行される。ただし、ＯＬＲがうまく機能しない場合は、ロバストな中央値勾配線形回帰（ＲＭＳＬＲ）を使用することができる。例えば、Ｉｓｉｇ類似性指数と１ｋＨｚの実数インピーダンス類似性とについて、（ｉ）Ｉｓｉｇ類似性を１ｋＨｚの実数インピーダンス類似性指数にマッピングし、（ｉｉ）１ｋＨｚの実数インピーダンス類似性指数をＩｓｉｇ類似性指数にマッピングする、という２つのマッピング手順が必要である。両方のマッピング手順とも、ｒｅｓ１２およびｒｅｓ２１の２つの剰余を生成するようになっている。次いで、ディップ信頼性指数３４６７、３４６８の各々は、
ＲＩ＿ｄｉｐ＝１−（ｒｅｓ１２＋ｒｅｓ２１）／（ＲＩ＿ｓｉｍ＿Ｉｓｉｇ＋ＲＩ＿ｓｉｍ＿１Ｋ＿ｒｅａｌ＿ｉｍｐｅｄａｎｃｅ）のように計算できる。
【０１８６】
第３の要因は感度損失３４７０であり、これは、例えば過去８時間で１ｋＨｚの虚数インピーダンス傾向を使用して検出され得る。一方のセンサの傾向が負になると、アルゴリズムはもう一方のセンサに依存することとなる。両方のセンサが感度を失う場合には、単純な平均がとられる。ノイズが多い傾向のある１ｋＨｚの虚数インピーダンスを平滑化する強力なローパスフィルタを使用することにより、および例えば過去８時間の間の時間に関する相関係数または線形回帰を使用することにより、傾向を計算して、相関係数が負であるか、または勾配が負であるかどうかを決定し得る。次いで、感度損失信頼性指数３４７３、３４７４の各々に、１または０の２進値が割り当てられる。
【０１８７】
ｗｅ１、ｗｅ２、．．．ｗｅｎの各々についての総合信頼性指数（ＲＩ）は、次のように計算される。
ＲＩ＿ｗｅ１＝ＲＩ＿ｄｉｐ＿ｗｅ１×ＲＩ＿ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ＿ｌｏｓｓ＿ｗｅ１×ＲＩ＿ｂｏｕｎｄ＿ｗｅ１×ＲＩ＿ｎｏｉｓｅ＿ｗｅ１
ＲＩ＿ｗｅ２＝ＲＩ＿ｄｉｐ＿ｗｅ２×ＲＩ＿ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ＿ｌｏｓｓ＿ｗｅ２×ＲＩ＿ｂｏｕｎｄ＿ｗｅ２×ＲＩ＿ｎｏｉｓｅ＿ｗｅ２
ＲＩ＿ｗｅ３＝ＲＩ＿ｄｉｐ＿ｗｅ３×ＲＩ＿ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ＿ｌｏｓｓ＿ｗｅ３×ＲＩ＿ｂｏｕｎｄ＿ｗｅ３×ＲＩ＿ｎｏｉｓｅ＿ｗｅ３
ＲＩ＿ｗｅ４＝ＲＩ＿ｄｉｐ＿ｗｅ４×ＲＩ＿ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ＿ｌｏｓｓ＿ｗｅ４×ＲＩ＿ｂｏｕｎｄ＿ｗｅ４×ＲＩ＿ｎｏｉｓｅ＿ｗｅ４
・
・
・
ＲＩ＿ｗｅｎ＝ＲＩ＿ｄｉｐ＿ｗｅｎ×ＲＩ＿ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ＿ｌｏｓｓ＿ｗｅｎ×ＲＩ＿ｂｏｕｎｄ＿ｗｅｎ×ＲＩ＿ｎｏｉｓｅ＿ｗｅｎ
【０１８８】
個々の作用電極のそれぞれの信頼性指数を計算すると、電極の各々の重量は、
ｗｅｉｇｈｔ＿ｗｅ１＝ＲＩ＿ｗｅ１／（ＲＩ＿ｗｅ１＋ＲＩ＿ｗｅ２＋ＲＩ＿ｗｅ３＋ＲＩ＿ｗｅ４＋…＋ＲＩ＿ｗｅｎ）
ｗｅｉｇｈｔ＿ｗｅ２＝ＲＩ＿ｗｅ２／（ＲＩ＿ｗｅ１＋ＲＩ＿ｗｅ２＋ＲＩ＿ｗｅ３＋ＲＩ＿ｗｅ４＋…＋ＲＩ＿ｗｅｎ）
ｗｅｉｇｈｔ＿ｗｅ３＝ＲＩ＿ｗｅ３／（ＲＩ＿ｗｅ１＋ＲＩ＿ｗｅ２＋ＲＩ＿ｗｅ３＋ＲＩ＿ｗｅ４＋…＋ＲＩ＿ｗｅｎ）
ｗｅｉｇｈｔ＿ｗｅ４＝ＲＩ＿ｗｅ４／（ＲＩ＿ｗｅ１＋ＲＩ＿ｗｅ２＋ＲＩ＿ｗｅ３＋ＲＩ＿ｗｅ４＋…＋ＲＩ＿ｗｅｎ）
・
・
・
ｗｅｉｇｈｔ＿ｗｅｎ＝ＲＩ＿ｗｅｎ／（ＲＩ＿ｗｅ１＋ＲＩ＿ｗｅ２＋ＲＩ＿ｗｅ３＋ＲＩ＿ｗｅ４＋…＋ＲＩ＿ｗｅｎ）のように計算され得る。
【０１８９】
上記に基づいて、融合ＳＧ３４９８は、
ＳＧ＝ｗｅｉｇｈｔ＿ｗｅ１×ＳＧ＿ｗｅ１＋ｗｅｉｇｈｔ＿ｗｅ２×ＳＧ＿ｗｅ２＋ｗｅｉｇｈｔ＿ｗｅ３×ＳＧ＿ｗｅ３＋
ｗｅｉｇｈｔ＿ｗｅ４×ＳＧ＿ｗｅ４＋．．．＋ｗｅｉｇｈｔ＿ｗｅｎ×ＳＧ＿ｗｅｎのように計算される。
【０１９０】
最後の要因は、センサ融合の瞬間的な重み変化によって引き起こされ得るなど、最終的なセンサ指示値のアーチファクトに関連する。これは、ローパスフィルタ３４８０を適用して各電極のＲＩを平滑化するか、ローパスフィルタを最終的なＳＧに適用することにより、回避され得る。前者が使用される場合、フィルタリングされた信頼性指数、例えば、ＲＩ＿Ｗｅ１＊およびＲＩ＿Ｗｅ２＊（３４８２、３４８４）は、各電極の重みの計算に、したがって融合ＳＧ３４９８の計算に、使用される。
【０１９１】
図３５は、Ｉｓｉｇ融合のための融合アルゴリズム３５４０の詳細を示す。わかるように、このアルゴリズムは、２つの例外を除いて、ＳＧ融合について図３４に示されるものと実質的に同様である。第１に、前記したように、Ｉｓｉｇ融合について、較正はプロセスの最終ステップを構成し、単一の融合されたＩｓｉｇ３５８９が較正されて、単一のセンサグルコース値３５９８が生成される。図３３Ｂも参照されたい。第２に、ＳＧ融合は複数の電極のＳＧ値を使用して最終的なＳＧ値３４９８を計算するが、融合されたＩｓｉｇ値３５８９は、複数の電極のフィルタリングされたＩｓｉｇ（３５２２、３５２４など）を使用して計算される。
【０１９２】
非糖尿病母集団を伴う１つの閉ループ研究では、上述の融合アルゴリズムにより、低起動問題が最も顕著である１日目の両方の平均絶対相対差（ＭＡＲＤ）が相当に改善されたことがわかり、そのため、センサの精度および信頼性、ならびに全体（すなわち、センサの７日間の寿命にわたる）に大きな影響を与える可能性がある。この研究は、（１）（上記で議論したようなＳＧ融合アルゴリズムである）Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ  ＭｉｎｉｍｅｄのＦｅｒｒａｒｉアルゴリズム１．０を使用した融合による１つのセンサグルコース値（ＳＧ）の計算、（２）（上記で議論したＩｓｉｇ融合アルゴリズムにより）１ｋＨｚのＥＩＳデータを使用してより良いＩＳＩＧ値を特定することによる１つのＳＧの計算、（３）より高いＩＳＩＧ値を使用することによる（すなわち、ＥＩＳを使用しない）１つのＳＧの計算、という３つの異なる方法論を使用して高電流密度（公称）めっきを施した８８％分散レイアウト設計のデータを評価した。研究のデータの詳細を以下に提示する。
【０１９３】
（１）高電流密度（公称）めっきを施した８８％分散レイアウトのＦｅｒｒａｒｉ１．０アルゴリズムに基づくＳＧ
【表１】
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【表２】
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【表３】
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【表４】
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【０１９４】
（２）高電流密度（公称）めっきを施した８８％の分散レイアウトで１ｋＨｚ  ＥＩＳを使用することによるより良いＩＳＩＧに基づくＳＧ
【表５】
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【表６】
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【表７】
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【表８】
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【０１９５】
（３）高電流密度（公称）めっきを施した８８％の分散レイアウトのためのより高いＩＳＩＧに基づくＳＧ
【表９】
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【表１０】
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【表１１】
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【表１２】
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【０１９６】
上記のデータを使用すると、第１のアプローチでは、１日目のＭＡＲＤ（％）は１９．５２％であり、全体のＭＡＲＤは１２．２８％であることがわかった。第２のアプローチでは、１日目のＭＡＲＤは１５．９６％であり、全体のＭＡＲＤは１１．８３％であった。最後に、第３のアプローチでは、ＭＡＲＤは１日目で１７．４４％、全体で１２．２６％であった。それゆえ、冗長電極を備えたこの設計について、１ｋＨｚのＥＩＳを使用したより優れたＩｓｉｇに基づくＳＧの計算（つまり、２番目の方法論）が最大の利点を提供するように見える。具体的には、より低い１日目のＭＡＲＤは、例えば、ＥＩＳを使用したより良い低起動検出の原因である可能性がある。加えて、全体のＭＡＲＤパーセンテージは、この研究のＷＥ１およびＷＥ２についての１３．５％の全体の平均ＭＡＲＤよりも１％超低い。上述のアプローチでは、データ遷移は、例えば、図３３Ａ〜図３５に関連して上記で議論したローパスフィルタ３４８０を使用することなどによって、遷移の重大度を最小限にするフィルタリング方法によって処理され得ることに留意されたい。
【０１９７】
例えば低起動、感度損失、信号ディップイベントの評価を含むセンサ診断が、センサ設計、電極の数（すなわち、冗長性）、電極の分布／構成を含む様々な要因に依存することは、重ねて述べるに足ることである。そのため、ＥＩＳベースのパラメータが実質的にグルコース非依存性であり得る実際の周波数または周波数範囲、したがって、前述の障害モードのうちの１つまたは複数の独立したマーカまたは予測子がまた、特定のセンサ設計に依存し得る。例えば、以上に記載のように、感度損失は、虚数インピーダンスが実質的にグルコース非依存性である比較的高周波数での虚数インピーダンスを使用して予測され得ることが見いだされたが、グルコース依存性のレベル、したがって、虚数インピーダンスを感度損失のマーカとして使用するための特定の周波数範囲は、実際のセンサ設計に応じて（高くまたは低く）シフトし得る。
【０１９８】
より具体的には、センサ設計が冗長作用電極を使用する方へ次第に移行するにつれて、センサの全体のサイズを維持するために、後者はますます小さいサイズになければならない。当該電極のサイズは、特定の診断のために照会され得る周波数に影響を与える。これに関して、本明細書に記載の、図３３Ａ〜図３５に示される融合アルゴリズムは、各アルゴリズムを、分析中のセンサのタイプに基づいて最小量のグルコース依存性を呈する周波数でＥＩＳベースのパラメータを使用するように必要に応じて変更することができるため、限定ではなく例示として見なされるものであることに留意することが重要である。
【０１９９】
加えて、実験データは、ヒトの組織構造はまた、様々な周波数でグルコース依存に影響を与え得ることを示している。例えば、子供の場合、０．１０５Ｈｚの実数インピーダンスは、低起動時検出に対する、実質的にグルコース非依存性のインジケータであることがわかっている。これは、子供の組織構造の変化、例えば、ほとんど抵抗性成分に関連するワールブルグインピーダンスの結果として生じると考えられている。干渉物質の検出に関する以降の説議論も参照されたい。
【０２００】
本明細書に記載の本発明の実施形態はまた、センサ較正の最適化におけるＥＩＳの使用を対象とする。背景として、現在の方法論では、後続のＩｓｉｇ値を較正するために使用され得るＢＧ体Ｉｓｉｇプロットの勾配は、
【数４】
2021506422.tif 000018
のように計算され、ここで、αは時定数の指数関数、βは血中グルコース変動の関数、オフセットは定数である。定常状態にあるセンサについて、この方法はかなり正確な結果を提供する。例えば図３６に示されるように、ＢＧおよびＩｓｉｇはかなり線形の関係に従い、オフセットは定数と見なすことができる。
【０２０１】
ただし、例えば、センサが遷移を経験している期間中などの、上述の線形関係が成り立たない状況がある。図３７に示されるように、Ｉｓｉｇ−ＢＧペア１および２は、ＩｓｉｇおよびＢＧ関係の点でペア３および４と大幅に異なることが明らかである。これらのタイプの条件では、一定のオフセットを使用すると、不正確な結果が生成される傾向がある。
【０２０２】
この問題に対処するために、一実施形態は、ＥＩＳベースの動的オフセットの使用を対象とし、ＥＩＳ測定は、次の、
Ｖ＝｛ｒｅａｌ＿ｉｍｐ＿１Ｋ、ｉｍｇ＿ｉｍｐ＿１Ｋ、Ｎｙｑｕｉｓｔ＿ｓｌｏｐｅ、Ｎｙｑｕｉｓｔ＿Ｒ＿ｓｑｕａｒｅ｝
のようなセンサステータスベクトルを定義するために使用され、ここで、ベクトルのすべての要素は実質的にＢＧ非依存性である。Ｎｙｑｕｉｓｔ＿Ｒ＿ｓｑｕａｒｅは、ナイキスト勾配の計算に使用される線形回帰のＲ二乗、すなわち比較的低周波数での実数インピーダンスと虚数インピーダンスとの間の相関係数の二乗であり、低Ｒ二乗はセンサ性能の異常を示すことに留意されたい。各Ｉｓｉｇ−ＢＧペアに対して、ステータスベクトルが割り当てられる。ステータスベクトルの有意な差、例えば図３７に示される例の、｜Ｖ２−Ｖ３｜が検出された場合、１と２とを比較すると、３と４とに異なるオフセット値が割り当てられる。それゆえ、この動的オフセット手法を使用することにより、ＩｓｉｇとＢＧとの間の線形関係を維持することが可能である。
【０２０３】
第２の実施形態では、ＥＩＳベースのセグメンテーション手法を較正に使用し得る。図３７の例とベクトルＶとを使用すると、１および２の間のセンサ状態は、３および４の間のセンサ状態と有意に異なっていると決定できる。したがって、較正バッファは、次のように２つのセグメントに分割できる。
Ｉｓｉｇ＿ｂｕｆｆｅｒ１＝［Ｉｓｉｇ１、Ｉｓｉｇ２］、ＢＧ＿ｂｕｆｆｅｒ１＝［ＢＧ１、ＢＧ２］
Ｉｓｉｇ＿ｂｕｆｆｅｒ２＝［Ｉｓｉｇ３、Ｉｓｉｇ４］、ＢＧ＿ｂｕｆｆｅｒ２＝［ＢＧ３、ＢＧ４］
それゆえ、センサが１および２の間に動作する場合、Ｉｓｉｇ＿ｂｕｆｆｅｒ１およびＢＧ＿ｂｕｆｆｅｒ１が較正に使用されることとなる。ただし、センサが３および４の間、すなわち移行期間中に動作する場合、Ｉｓｉｇ＿ｂｕｆｆｅｒ２およびＢＧ＿ｂｕｆｆｅｒ２が較正に使用されることとなる。
【０２０４】
また別の実施形態では、ＥＩＳが勾配を調整するために使用されるＥＩＳベースの動的勾配手法が、較正目的のために使用されてもよい。図３８Ａは、この方法を使用してセンサ精度を向上させる方法の例を示す。この図では、データポイント１〜４は、離散的な血中グルコースレベルである。図３８Ａからわかるように、データポイント１と３との間にセンサディップ３８１０があり、そのディップは、上述のセンサ状態ベクトルＶを使用して検出できる。図３８Ａの参照符号３８２０によって示されるように、ディップの間、勾配を上方に調整して、過小指示値を低減することができる。
【０２０５】
さらなる実施形態では、ＥＩＳ診断を使用して、センサ較正のタイミングを決定してもよく、これは、例えば、低起動イベント、感度損失イベント、および他の同様の状況に非常に役立つ。知られているように、ほとんどの現在の方法論は、事前に設定されたスケジュールに基づいて、例えば１日４回などの定期的な較正を必要とする。ただし、ＥＩＳ診断を使用すると、較正はイベント駆動型になり、その結果、必要な頻度で、最も生産性の高いときに実行され得る。ここでも、ステータスベクトルＶを使用して、センサ状態がいつ変化したかを決定し、実際に変化した場合は較正を要求してもよい。
【０２０６】
より具体的には、例示的な例では、図３８Ｂは、低起動検出を伴うＥＩＳ支援型センサ較正のフローチャートを示す。ナイキスト勾配、１ｋＨｚ実数インピーダンス、および境界検査３８５０を使用して（例えば、図３３Ａ〜図３５の融合アルゴリズムに関連するＥＩＳベースのパラメータについての前述の境界検査および関連する閾値を参照）、１ｋＨｚの実数インピーダンス３８５１およびナイキスト勾配３８５２がそれらの対応する上限よりも低い場合に、ＲＩ＿ｓｔａｒｔｕｐ＝１であってセンサが較正に準備できているように、信頼性指数３８５３を起動用に開発することができる。つまり、信頼性指数３８５３は「高」（３８５４）であり、ロジックは３８６０での較正に進むことができる。
【０２０７】
一方、１ｋＨｚの実数インピーダンスおよびナイキスト勾配が対応する上限（または閾値）よりも高い場合、ＲＩ＿ｓｔａｒｔｕｐ＝０（すなわち、「低」）であって、センサが較正に準備できていない（３８５６）、すなわち、低起動の問題が存在する可能性がある。ここでは、１ｋＨｚの実数インピーダンスおよびナイキスト勾配の傾向を使用して、両方のパラメータがいつ範囲内になるかを予測することができる（３８７０）。これが非常に短い時間量（例えば、１時間未満）しかかからないであろうと推定される場合には、アルゴリズムはセンサの準備ができるまで、すなわち上述のＥＩＳベースのパラメータが境界内になるまで（３８７４）待機し、その時点でアルゴリズムは較正に進む。ただし、待機時間が比較的長い場合（３８７６）には、センサをここで較正することができ、勾配またはオフセットを１ｋＨｚの実数インピーダンスおよびナイキスト勾配の傾向（３８８０）に従って徐々に調整することができる。調整を実行することにより、低起動により引き起こされる重大な過指示値または不足指示値を回避することができることに留意されたい。前記のように、即時較正アルゴリズムで使用されるＥＩＳベースのパラメータと関連情報は、実質的にグルコース非依存性である。
【０２０８】
図３８Ｂに関連する上記の説明は、単一の作用電極、ならびにその作用電極の起動のための信頼性指数の計算を示すが、これは例示としてであり、限定ではないことに留意されたい。それゆえ、２つ以上の作用電極を含む冗長センサでは、複数の（冗長）作用電極の各々について、境界検査を実行し、起動信頼性指数を計算することができる。次いで、それぞれの信頼性指数に基づいて、グルコース測定値の取得に進むことができる少なくとも１つの作用電極を識別することができる。つまり、単一の作用電極を有するセンサにおいて、後者が低起動を呈する場合、センサ（グルコースを測定するための）の実際の使用は、低起動期間が終わるまで遅らせる必要があり得る。この期間は、通常、１時間以上のオーダになる可能性があり、これは明らかに不利である。対照的に、冗長センサでは、本明細書に記載の方法を利用することにより、適応型の、すなわち「スマート」な起動が可能になり、データ収取に進むことができる電極をかなり短い順序で、例えば数分のオーダで識別することができる。ひいては、これにより、低起動が一般にＭＡＲＤを約１／２％増加させるため、ＭＡＲＤが低減される。
【０２０９】
また別の実施形態では、ＥＩＳは較正バッファの調整を支援することができる。既存の較正アルゴリズムについて、バッファサイズは常に４、すなわち４Ｉｓｉｇ−ＢＧペアであり、重みは、前記のように時定数の指数関数であるαと、血中グルコース変動の関数であるβと、に基づく。ここで、ＥＩＳは、バッファをいつフラッシュするか、バッファの重みをどのように調整するか、および適切なバッファサイズはどのくらいであるか、を決定するのに役立つことができる。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、干渉物質検出のためにＥＩＳを使用してもよい。具体的には、センサと薬物注入カテーテルとの組み合わせを含む薬物注入セットを提供することが望ましい場合があり、センサは、注入カテーテル内に配置される。このようなシステムでは、センサに対する注入カテーテルの物理的な位置決めは、主に、注入されている薬物および／またはその薬物の不活性成分により引き起こされ得るセンサ信号に対する潜在的な影響（すなわち、干渉）に起因して、ある程度重要であり得る。
【０２１１】
例えば、インスリンとともに使用される希釈剤は、防腐剤としてｍ−クレゾールを包含している。インビトロ研究では、インスリン（およびしたがって、ｍ−クレゾール）がセンサにごく近接して注入されている場合、ｍ−クレゾールはグルコースセンサに悪影響を与えることがわかっている。したがって、センサおよび輸液カテーテルを１本の針で組み合わせるシステムは、センサ信号に対するｍ−クレゾールの影響を検出して調整することができなければならない。ｍ−クレゾールはセンサ信号に影響を与えるため、センサ信号自体とは独立にこの干渉物質を検出する手段を有することが望ましいであろう。
【０２１２】
実験は、センサ信号に対するｍ−クレゾールの影響が一時的であり、したがって可逆的であることを示している。その一方で、インスリン注入がセンサに過度に接近して行われると、ｍ−クレゾールは電極（複数可）を「被毒」させる傾向があり、この結果、インスリン（およびｍ−クレゾール）が患者の組織内に吸収されるまで、後者はグルコースを検出することができなくなる。これに関して、インスリン注入の開始と、センサがグルコースを再び検出する能力を取り戻したときとの間には、典型的に約４０分の期間があることがわかっている。ただし、有利なことに、同じ期間中に、グルコース濃度とは全く独立に、１ｋＨｚのインピーダンスの大きさが大幅に増加することも発見した。
【０２１３】
具体的には、図３９は、センサが１００ｍｇ／ｄＬのグルコース溶液内に配置されていた、かつ丸で囲まれたデータポイント３９２０で示されるように、１ｋＨｚのインピーダンスが１０分ごとに測定された、インビボ実験のＩｓｉｇおよびインピーダンスデータを示す。次いで、クレゾールを添加して、溶液を０．３５％ｍ−クレゾール（３９３０）とした。わかるように、ｍ−クレゾールが添加されると、Ｉｓｉｇ３９４０は最初に劇的に増加し、次いでドリフトし始める。次いで、溶液中のグルコース濃度を、１００ｍｇ／ｄＬのグルコースを添加することにより２倍にした。ただし、電極がグルコースを検出することができなかったため、Ｉｓｉｇ３９４０に影響を与えなかった。
【０２１４】
一方、ｍ−クレゾールはインピーダンスの大きさと位相との両方に劇的な影響を与えた。ｍ−クレゾールの添加前後の両方について、図４０Ａは、位相のボードプロットを示し、図４０Ｂは、インピーダンスの大きさのボードプロットを示す。わかるように、ｍ−クレゾールが追加された後、インピーダンスの大きさ４０１０は、初期化後の値４０２０から、周波数スペクトル全体で少なくとも１桁だけ大きさが増加した。同時に、初期化後の値４０４０と比較して、位相４０３０は完全に変化した。図４０Ｃのナイキストプロットについて。ここで、初期化前曲線４０５０および初期化後曲線４０６０は、正常に機能しているセンサに対して予想通りに見える。ただし、ｍ−クレゾールの添加後に、曲線４０７０は急激に異なるものになる。
【０２１５】
上記の実験は、ｍ−クレゾールが添加された後もＩｓｉｇに依存し続けることの重要な実際的な落とし穴を識別する。図３９を再び参照すると、センサ信号を監視している患者／ユーザは、自分のグルコースレベルが急上昇したばかりであり、ボーラスを投与すべきであるという誤った印象の下に置かれ得る。次いで、ユーザはボーラスを管理し、ボーラスでは、Ｉｓｉｇはすでにドリフトし始めている。つまり、患者／ユーザにとって、すべてが正常に見え得る。しかしながら、実際には、実際に起こったことは、ボーラス投与前の患者のグルコースレベルに応じて、患者に不必要な用量のインスリンを投与しただけであり、患者は低血中グルコースイベントを経験するリスクにさらされ得る。このシナリオは、可能な限りグルコース非依存性である干渉物質を検出する手段の望ましさを補強する。
【０２１６】
図４１は、別の実験を示し、ここでセンサは、１００ｍｇ／ｄＬのグルコース溶液を初期化され、その後、グルコースを１時間４００ｍｇ／ｄＬに上げた後、１００ｍｇ／ｄＬに戻し、次いでｍ−クレゾールを添加して濃度を０．３５％に上げ、センサをこの溶液中に２０分間保持した。最後に、センサを１００ｍｇ／ｄＬのグルコース溶液中に置き、Ｉｓｉｇがｍ−クレゾールへの曝露後に回復できるようにした。わかるように、初期化後、１ｋＨｚのインピーダンスの大きさ４１１０は、約２キロオームであった。ｍ−クレゾールを添加すると、インピーダンスの大きさ４１１０と同様に、Ｉｓｉｇ４１２０が急上昇した。その上、センサを１００ｍｄ／ｄＬのグルコース溶液中に戻すと、インピーダンスの大きさ４１１０はまた、正常なレベル近くに戻った。
【０２１７】
上記の実験からわかるように、ＥＩＳを使用して、干渉物質、この場合はｍ−クレゾール、の存在を検出することができる。具体的には、干渉物質は、周波数スペクトル全体にわたってインピーダンスの大きさを増加させるような方法でセンサに影響を与えるため、インピーダンスの大きさを使用して干渉を検出し得る。干渉が検出されると、センサの動作電圧を干渉物質が測定されないポイントに変更することができるか、または薬剤の投与に起因して（測定されたインピーダンスが注入前のレベルに戻るまで）センサがデータを報告することが不能であることを、センサで患者／ユーザに表示して、データ報告を一時的に停止することができる。干渉物質の影響はインスリンに含まれる防腐剤に起因するため、インピーダンスの大きさは、注入されるインスリンが速効型か低速型かにかかわらず、上述と同じ挙動を呈するものであることに留意されたい。
【０２１８】
重要なことに、上述のように、インピーダンスの大きさ、そして確かに１ｋＨｚでの大きさは、実質的にグルコース非依存性である。図４１を参照すると、グルコースの濃度が１００ｍｇ／ｄＬから４００ｍｇ／ｄＬに４倍に増加すると、１ｋＨｚのインピーダンスの大きさが約２０００オームから約２２００オームに増加する、または約１０％増加ことがわかる。つまり、インピーダンスの大きさの測定値に対するグルコースの影響は、測定されたインピーダンスと比較して大きさが約１桁小さいように見える。このレベルの「信号対ノイズ」比は、通常、ノイズ（すなわち、グルコース効果）を除去できるように十分に小さいため、結果として生じるインピーダンスの大きさは、実質的にグルコース非依存性である。加えて、インピーダンスの大きさは、上述のインビボ実験に使用された緩衝液と比較して、実際の人間の組織でさらに高い程度のグルコース非依存性を呈することを強調すべきである。
【０２１９】
本明細書に記載の本発明の実施形態はまた、とりわけ次の、（ｉ）複数のポテンシオスタットと、酸素または過酸化物のいずれかに基づく多端子グルコースセンサとのインターフェースと、をサポートする、（ｉｉ）マイクロパワーセンサシステムを形成するために、マイクロコントローラとインターフェース接続する、（ｉｉｉ）ＥＩＳベースのパラメータの測定に基づいて、ＥＩＳ診断、融合アルゴリズム、および他のＥＩＳベースのプロセスを実装する、を提供するために必要なアナログ電子機器を提供するカスタム特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）であるアナログフロントエンド集積回路（ＡＦＥ  ＩＣ）を対象とする。より具体的には、ＡＳＩＣは、広範囲の周波数にわたってセンサ（複数可）の実数および虚数のインピーダンスパラメータを測定する診断能力、ならびにマイクロプロセッサチップとの双方向通信を可能にするデジタルインターフェース回路を組み込んでいる。その上、ＡＳＩＣは、非常に低いスタンバイおよび動作電力での動作を可能にする電力制御回路と、リアルタイムクロックおよび水晶発振器と、を含み、これにより外部マイクロプロセッサの電源をオフにすることができる。
【０２２０】
図４２Ａおよび図４２Ｂは、ＡＳＩＣのブロック図を示し、以下の表１はパッド信号の説明（図４２Ａおよび図４２Ｂの左側に示される）を提供し、いくつかの信号は単一のパッド上に多重化される。
【表１３】
2021506422.tif 000019
【０２２１】
ここで、図４２Ａおよび図４２Ｂならびに表１を参照して、ＡＳＩＣについて記載する。
【０２２２】
電源プレーン
ＡＳＩＣは、２．０ボルト〜４．５ボルトの動作入力範囲を有する給電源パッドＶＢＡＴ（４２１０）によって電源供給される１つの電源プレーンを有する。この電源プレーンは、このプレーン内のいくつかの回路の電圧を低下させるレギュレータを有する。給電源はＶＤＤＢＵ（４２１２）と呼ばれ、試験およびバイパス用の出力パッドを有する。ＶＢＡＴ給電源の回路は、ＲＣ発振器、リアルタイムクロック（ＲＣ  ｏｓｃ）４２１４、電池保護回路、レギュレータ制御、電源オンリセット回路（ＰＯＲ）、および様々な入出力を含む。ＶＢＡＴ電源プレーン上のパッドは、４０℃およびＶＢＡＴ＝３．５０Ｖで７５ｎＡ未満を引き込むように構成される。
【０２２３】
ＡＳＩＣはまた、ロジックを供給するためのＶＤＤ給電源を有する。ＶＤＤ給電源電圧範囲は、少なくとも１．６ボルト〜２．４ボルトにプログラム可能である。ＶＤＤ電源プレーン上の回路は、デジタルロジック、タイマ（３２ｋｈｚ）、およびリアルタイムクロック（３２ｋｈｚ）の大部分を含む。ＶＤＤ電源プレーンは、必要に応じて他の電圧プレーンとインターフェース接続するレベルシフタを含む。当該レベルシフタは、別の電源プレーンが電力供給されていなくても、電源供給されている電源プレーンの電流が１０ｎＡより大きく増加することのないように調整されたインターフェースを有する。
【０２２４】
ＡＳＩＣは、オンボードレギュレータ（シャットダウン制御付き）と外部ＶＤＤソース用のオプションとを含む。レギュレータ入力は、別のパッドＲＥＧ＿ＶＤＤ＿ＩＮ（４２１６）であり、これはＶＢＡＴ上の他のＩ／Ｏと共通の静電放電（ＥＳＤ）保護を有する。オンボードレギュレータは、出力パッドＲＥＧ＿ＶＤＤ＿ＯＵＴ（４２１７）を有する。ＡＳＩＣはまた、ＲＥＧ＿ＶＤＤ＿ＯＵＴパッドとは別のＶＤＤ用の入力パッドを有する。
【０２２５】
ＡＳＩＣは、ＶＤＤオンボードレギュレータまたは外部ソースのいずれかによって電源供給され、かつ通常フィルタリングされたＶＤＤによって給電される、ＶＤＤＡ（４２１８）と呼ばれるアナログ電源プレーンを含む。ＶＤＤＡによって給電される回路は、ＶＤＤの０．１ボルト以内で動作するように構成されているため、ＶＤＤＡとＶＤＤ電源プレーンとの間でレベルをシフトする必要性を除去するＶＤＤＡ給電源は、センサアナログ回路、アナログ測定回路、ならびに任意の他のノイズに敏感な回路に電力供給する。
【０２２６】
ＡＳＩＣは、専用のデジタルインターフェース信号用のパッド給電源ＶＰＡＤを含む。パッド給電源は、少なくとも１．８Ｖ〜３．３Ｖの動作電圧範囲を有する。これらのパッドは、個別の電源パッド（複数可）を有し、外部ソースから電源供給される。パッドはまた、ＶＤＤロジック給電電圧とは独立に柔軟なパッド電源供給範囲を可能にするように、他のオンボード回路へのレベルシフタを組み込んでいる。ＡＳＩＣは、ＶＰＡＤ給電源がイネーブルされていない場合に他の給電電流が１０ｎＡより大きく増加することがないように、ＶＰＡＤパッドリング信号を調整することができる。
【０２２７】
バイアスジェネレータ
ＡＳＩＣは、ＶＢＡＴ電源から給電される、かつシステムの給電電圧で安定したバイアス電流を生成する、バイアス生成器回路ＢＩＡＳ＿ＧＥＮ（４２２０）を有する。出力電流は、次の、（ｉ）１．６ｖ〜４．５Ｖの給電電圧から±２．５％未満の電源感度、（ｉｉ）トリミング後の±３％未満の電流精度、の仕様を有する。
【０２２８】
ＢＩＡＳ＿ＧＥＮ回路は、動作にバイアス電流を必要とする回路に給電するために、スイッチ出力および非スイッチ出力の電流を生成する。ＢＩＡＳ＿ＧＥＮ回路の動作電流ドレインは、２．５Ｖ〜４．５ＶのＶＢＡＴで、２５℃で０．３ｕＡ未満である（バイアス出力電流を除く）。最後に、バイアス電流の温度係数は、一般に、４，０００ｐｐｍ／℃〜６，０００ｐｐｍ／℃である。
【０２２９】
電圧基準
本明細書に記載のＡＳＩＣは、ＶＢＡＴ電源から電源供給される低電源基準電圧を有するように構成される。電圧基準は、ＶＢＡＴまたはＶＤＤＢＵにより電源供給されるロジックからの信号を受け入れることができるイネーブル入力を有する。ＡＳＩＣは、ＶＢＡＴが電源供給されるときに、イネーブル信号が、この信号インターフェースから、任意の給電源からの１０ｎＡを超える電流の増加を引き起こさないように設計される。
【０２３０】
基準電圧は、次の、（ｉ）出力電圧：トリミング後に１．２２０±３ｍＶ、（ｉｉ）電源感度：１．６  Ｖ〜４．５Ｖの入力で±６ｍＶ未満、（ｉｉｉ）温度感度：０℃〜６０℃で±５ｍＶ未満、（ｉｖ）出力電圧のデフォルト精度（トリミングなし）：１．２２０Ｖ±５０ｍＶ、の仕様を有する。加えて、給電電流は４．５Ｖ、４０℃で８００ｎＡ未満とする。この実施形態では、ＶＤＤ電圧レギュレータがロジックのブレークダウン電圧を超えるレベルにオーバーシュートしないようにするために、基準がディスエーブルされると、基準出力は強制的にＶＳＳＡになる。
【０２３１】
３２ｋＨｚ発振器
ＡＳＩＣは、低電力３２．７６８ｋＨｚ水晶発振器４２２２を含み、これは、ＶＤＤＡ給電源から引き出された電力で電力供給され、ソフトウェアで水晶発振器パッド（ＸＴＡＬＩ、ＸＴＡＬＯ）の静電容量をトリミングすることができる。具体的には、周波数トリミング範囲は、トリミング範囲全体で最大２ｐｐｍのステップサイズで、少なくとも−５０ｐｐｍ〜＋１００ｐｐｍである。ここで、水晶は、７ｐＦの負荷静電容量、Ｌｓ＝６．９５１２ｋＨ、Ｃｓ＝３．３９５２ｆＦ、Ｒｓ＝７０ｋ、シャント静電容量＝１ｐＦ、および各水晶端子上の２ｐＦのＰＣボード寄生容量、であるものとし得る。
【０２３２】
ＡＳＩＣは、パッド上で利用可能なＶＰＡＤレベル出力ＣＬＫ＿３２ｋＨｚを有し、この場合にソフトウェアおよびロジック制御で出力をディスエーブルすることができる。デフォルトでは、３２ｋＨｚの発振器を出力駆動する。入力ピンＯＳＣ３２Ｋ＿ＢＹＰＡＳＳ（４２２４）は、３２ｋＨｚ発振器をディスエーブルすることができ（電力消耗なし）、ＸＴＡＬＩパッドへのデジタル入力を可能にする。この機能に関連付けられた回路は、ＯＳＣ３２Ｋ＿ＢＹＰＡＳＳがローであるとき、発振器電流以外のＯＳＣ３２Ｋ＿ＢＹＰＡＳＳ信号のいずれの状態でも１０ｎＡを超えるＡＳＩＣ電流を追加しないように構成されている。
【０２３３】
３２ｋＨｚ発振器は、バイパス条件を除き、ＶＤＤＡプレーンが電力供給されるときに常に動作していることが必要である。ＯＳＣ３２Ｋ＿ＢＹＰＡＳＳが真である場合、３２ｋＨｚ発振器アナログ回路は低電力状態になり、ＸＴＡＬＩパッドは、レベルが０〜ＶＤＤＡであるデジタル入力を受け入れるように構成される。３２ｋＨｚの発振器出力は４０％〜６０％のデューティ比を有することに留意されたい。
【０２３４】
タイマ
ＡＳＩＣは、３２ｋＨｚ発振器から２分周されたクロックで動作するタイマ４２２６を含む。タイマ４２２６は、事前設定可能であり、２つのプログラム可能なタイムアウトを有する。タイマ４２２６は、１７分４秒までの総時間カウントを与える、プログラム可能な２４ビットを有する。タイマはまた、ＣＬＫ＿３２ｋＨｚパッドへのクロックをディスエーブルし、かつＶＰＡＤプレーン上のマイクロプロセッサ（ｕＰ）インターフェース信号を所定の状態に設定するためのプログラム可能な遅延を有する（以下の、マイクロプロセッサウェイクアップ制御信号のセクションを参照）。これにより、マイクロプロセッサは、外部クロックなしでサスペンドモードに入ることが可能になることとなる。ただし、この機能を、プログラム可能なビットを用いてソフトウェアによりディスエーブルしてもよい。
【０２３５】
タイマはまた、ＣＬＫ＿３２ｋＨｚクロック出力をイネーブルしてＵＰ＿ＷＡＫＥＵＰをハイに設定することにより、マイクロプロセッサをウェイクアップするプログラム可能な遅延を含む。ＰＯＲ２（ＶＤＤ  ＰＯＲ）が給電ロー状態から給電ＯＫ状態に遷移すると、３２ｋＨｚ発振器、ＣＬＫ＿３２ｋＨｚクロック出力がイネーブルされ、ＵＰ＿ＷＡＫＥＵＰがハイに設定されることとなる。電源遮断および電源投入は、プログラム可能な制御ビットで制御されるように構成されている。
【０２３６】
リアルタイムクロック（ＲＴＣ）
ＡＳＩＣはまた、ゲートされない自走式３２ｋＨｚ発振器で動作する、４８ビットの読み取り可能／書き込み可能な２進カウンタを有する。リアルタイムクロック４２２８への書き込みは、クロックを書き込むことができる前に、キーを用いたアドレスへの書き込みを必要とする。クロックへの書き込みアクセスは、キーアドレスへの書き込み後１ミリ秒〜２０ミリ秒で終了するように構成される。
【０２３７】
リアルタイムクロック４２２８は、ＰＯＲ１＿ＩＮ（ＶＢＡＴ  ＰＯＲ）またはＰＯＲ２＿ＩＮ（ＶＤＤ＿ＰＯＲ）のいずれかによる電源オンリセットによって、ハーフカウント（ＭＳＢ＝１、他のすべてのビット０）にリセットされるように構成される。本発明の実施形態では、リアルタイムクロックはプログラム可能な割り込み能力を有し、シングルイベントアップセット（ＳＥＵ）に対してロバストであるように設計されており、これはレイアウト技術により、または必要に応じて適切なノードに静電容量を追加することにより、達成されてもよい。
【０２３８】
ＲＣ発振器
ＡＳＩＣは、ＶＢＡＴ給電源またはＶＢＡＴ派生給電源から電源供給されるＲＣクロックをさらに含む。ＲＣ発振器は常に動作しているが、例外として、アナログ試験モードでレジスタビットに書き込み（デジタル試験のセクションを参照）、かつ０〜ＶＢＡＴレベルでＧＰＩＯ＿ＶＢＡＴに信号を印加することにより、発振器をバイパスすることができる。ＲＣ発振器はトリミングできず、次の、（ｉ）７５０Ｈｚ〜１５００Ｈｚの周波数、（ｉｉ）５０％±１０％のデューティ比、（ｉｉｉ）２５℃で２００ｎＡ未満の電流消費、（ｉｖ）１Ｖ〜４．５ＶのＶＢＡＴ給電で±２％未満、１．８Ｖから４．５ＶのＶＢＡＴ給電で１％よりも大きい周波数変化、（ｖ）ＶＢＡＴ＝３．５Ｖで１５℃〜４０℃の温度から＋２、−２％未満の周波数変化、の仕様を含む。ＲＣ周波数は、３２ｋＨｚ水晶発振器を用いて、または外部周波数源を用いて測定できる（発振器較正回路を参照）。
【０２３９】
リアルタイムＲＣクロック（ＲＣ発振器ベース）
ＡＳＩＣは、ＲＣ発振器に基づく４８ビットの読み取り可能／書き込み可能な２進リップルカウンタを含む。ＲＣリアルタイムクロックへの書き込みは、クロックを書き込むことができる前に、キーを用いたアドレスへの書き込みを必要とする。クロックへの書き込みアクセスは、キーアドレスへの書き込み後、１ミリ秒〜２０ミリ秒で終了し、保護窓の時間は、ＲＣクロックで生成されるように構成される。
【０２４０】
リアルタイムＲＣクロックは、水晶発振器が、シャットダウンし、かつＰＯＲ１＿ＩＮ（ＢＡＴ  ＰＯＲ）でハーフカウント（ＭＳＢ＝１、他のすべて０）にリセットされるように構成される場合、相対的なタイムスタンプを可能にする。リアルタイムＲＣクロックは、レイアウト技術により、または必要な場合に適切なノードに静電容量を追加することにより、シングルイベントアップセット（ＳＥＵ）に対してロバストであるように設計される。ＰＯＲ２＿ＩＮの立ち下がりエッジで、またはＡＳＩＣが電池ロー状態になる場合、ＲＴリアルタイムクロック値を、ＳＰＩポートを介して読み取れるレジスタに捕捉してもよい。このレジスタおよび関連ロジックは、ＶＢＡＴまたはＶＤＤＢＵ電源プレーン上にある。
【０２４１】
電池保護回路
ＡＳＩＣは、電池電圧を監視するために比較器を使用し、かつＶＢＡＴ電源プレーンから引き出される電力で電源供給される、電池保護回路４２３０を含む。電池保護回路は、ＶＢＡＴ給電源に印加される電力で常に動作するように構成される。電池保護回路は、クロック信号にＲＣ発振器を使用し、３メガオーム総抵抗外部分圧器を含めて、３０ｎＡ未満の平均電流ドレインを有し得る。
【０２４２】
電池保護回路は、２．９０Ｖの電池閾値に対して０．４２１の比率を有する外部スイッチ式分圧器を使用する。ＡＳＩＣはまた、０．４２１±０．５％の比率の内部分圧器を有する。この分周器は、ＢＡＴＴ＿ＤＩＶ＿ＥＮ（４２３２）とＶＳＳＡ（４２３４）の間に接続され、分周器出力はＢＡＴＴ＿ＤＩＶ＿ＩＮＴ（４２３６）と呼ばれるピンである。パッケージ化された部品のピンを節減するために、この実施形態のＢＡＴＴ＿ＤＩＶ＿ＩＮＴは、パッケージの内部でＢＡＴＴ＿ＤＩＶに接続されている。また、この構成では、ＢＡＴＴ＿ＤＩＶ＿ＥＮをパッケージから取り出す必要がないため、２つのパッケージピンを節減することができる。
【０２４３】
電池保護回路は、１秒あたり約２回、入力ピンＢＡＴＴ＿ＤＩＶ（４２３８）の電圧をサンプリングするように構成され、サンプリング時間は、ＲＣ発振器から生成される。ＡＳＩＣは、ＲＣ発振器の分周器を調整して、サンプリング時間間隔を．５００秒±５ミリ秒に調整し、ＲＣ発振器をその動作許容範囲内で動作させることができる。好ましい実施形態では、ＡＳＩＣは、試験中により頻繁なサンプリング間隔を可能にする試験モードを有する。
【０２４４】
比較器入力は、０〜ＶＢＡＴボルトの入力を受け入れるように構成される。比較器入力への入力電流ＢＡＴＴ＿ＤＩＶは、０〜ＶＢＡＴボルトの入力で１０ｎＡ未満である。比較器サンプリング回路は、パッドＢＡＴＴ＿ＤＩＶ＿ＥＮに、サンプリング時間中のみオフチップ抵抗分割器を有効にして電力を節減するために外部回路が使用することができる正のパルスを出力する。電圧のハイ論理レベルはＶＢＡＴ電圧であり、ローレベルはＶＳＳレベルである。
【０２４５】
ＢＡＴＴ＿ＤＩＶ＿ＥＮパッドの出力抵抗は、ＶＢＡＴ＝３．０Ｖで２キロオーム未満であるものとする。これにより、分圧器をこの出力から直接駆動することができる。低電池状態を示すプログラム可能な数の連続したサンプリングの後、比較器制御回路は割り込み出力パッドへの割り込みＵＰ＿ＩＮＴをトリガする。デフォルトのサンプリング数は４であるが、連続サンプリング数は４〜１２０の範囲でプログラム可能である。
【０２４６】
比較器制御回路は、上記のＵＰ＿ＩＮＴの生成後に低電池を示すプログラム可能な数の連続サンプリングの後、ＡＳＩＣを低電力モードにすることとなる信号を生成するように構成される。ＶＤＤレギュレータはディスエーブルされることとなり、ロー信号がパッドＶＰＡＤ＿ＥＮにアサートされることとなる。これは、電池低状態と呼べよう。ここでも、連続するサンプリングの数は、４〜１２０サンプリングにプログラム可能であり、デフォルトは４サンプリングである。
【０２４７】
比較器は、ＢＡＴＴ＿ＤＩＶの電圧の立ち下がりおよび立ち上がりに対する個別のプログラム可能な閾値を有する。これは、電池低状態の状態に応じて２つの値を回路に多重化するためにデジタルロジックに実装される。それゆえ、電池低状態がローである場合は立ち下がり閾値が適用され、電池低状態がハイオである場合は立ち上がり閾値が適用される。具体的には、比較器は、１．２２〜１．６４５±３％の１６個のプログラム可能な閾値を有し、プログラム可能な閾値のＤＮＬは０．２ＬＳＢ未満に設定される。
【０２４８】
比較器の閾値の変動は、２０℃〜４０℃で＋／−１％未満である。立ち下がり電圧のデフォルトの閾値は１．４４Ｖ（公称分圧器を使用した３．４１ＶのＶＢＡＴ閾値）、立ち上がり電圧のデフォルトの閾値は１．５３Ｖ（公称分圧器を使用した３．６３ＶのＶＢＡＴ閾値）である。ＡＳＩＣが電池低下状態になった後、比較器が電池ＯＫの４つの連続した指標を検知すると、ＡＳＩＣはマイクロプロセッサの起動シーケンスを開始するようになっている。
【０２４９】
電池電源プレーン電源オンリセット
電源オンリセット（ＰＯＲ）出力は、入力ＶＢＡＴが５０マイクロ秒周期で１．２ボルトを超えてスルーした場合、またはＶＢＡＴ電圧が１．６±０．３ボルトを下回った場合に、パッドｎＰＯＲ１＿ＯＵＴ（４２４０）で生成される。このＰＯＲは、５ミリ秒の最小パルス幅に伸長される。ＰＯＲ回路の出力は、アクティブローであるように構成され、ＶＢＡＴ電源プレーン上のパッドｎＰＯＲ１＿ＯＵＴに向かう。
【０２５０】
ＩＣは、電池電源プレーンＰＯＲ、ｎＰＯＲ１＿ＩＮ（４２４２）用の入力パッドを有する。この入力パッドは、５０ｎｓｅｃより短いパルスがロジックのリセットを引き起こすことがないようなＲＣフィルタリングを行う。この実施形態では、ｎＰＯＲ１＿ＯＵＴは、通常の動作ではｎＰＯＲ１＿ＩＮに外部接続され、それにより、試験のためにアナログ回路をデジタル回路から分離する。ｎＰＯＲ１＿ＩＮは、電源プレーンうちの任意のもののすべてのロジックのリセットを引き起こし、すべてのレジスタをそれらのデフォルト値に初期化する。それゆえ、リセットステータスレジスタのＰＯＲビットがセットされ、他のすべてのリセットステータスレジスタビットがクリアされる。ＰＯＲリセット回路は、電源投入後５秒を超える時間にわたってＶＢＡＴ電源から０．１ｕＡより大きく消費しないように構成される。
【０２５１】
ＶＤＤ電源オンリセット（ＰＯＲ）
ＡＳＩＣはまた、電源投入時、またはＶＤＤが降下してプログラム可能な閾値を下回った場合に、ＶＤＤ電圧プレーンリセット信号を生成する電圧比較器回路を有する。範囲は、いくつかの電圧閾値を用いてプログラム可能である。デフォルト値は１．８Ｖ〜１５％（１．５３Ｖ）である。ＰＯＲ２は、ヒステリシスを実装する立ち上がり電圧のプログラム可能な閾値を有する。立ち上がり閾値もプログラム可能であり、デフォルト値は１．６０Ｖ±３％である。
【０２５２】
ＰＯＲ信号は、アクティブローであり、ＶＤＤ電源プレーンに出力パッドｎＰＯＲ２＿ＯＵＴ（４２４４）を有する。ＡＳＩＣはまた、ＶＢＡＴ電源プレーン上にアクティブローＰＯＲオープンドレイン出力ｎＰＯＲ２＿ＯＵＴ＿ＯＤ（４２４６）を有する。これは、ＰＯＲを他のシステムコンポーネントに適用するために使用され得る。
【０２５３】
ＶＤＤ電源ロジックは、入力パッドｎＰＯＲ２＿ＩＮ（４２４８）から引き出されたＰＯＲを有する。ｎＰＯＲ２＿ＩＮパッドはＶＤＤ電源プレーン上にあり、５０ｎｓｅｃより短いパルスがロジックにリセットを引き起こすことがないようなＲＣフィルタリングを行う。ｎＰＯＲ２＿ＯＵＴは、通常の使用ではｎＰＯＲ２＿ＩＮ入力パッドに外部接続されるように構成されており、これによりアナログ回路をデジタル回路から分離する。
【０２５４】
生成されるリセットは、水晶発振器が安定していることを保証するために、ＶＤＤがプログラム可能な閾値を超えた後、少なくとも７００ミリ秒のアクティブ時間に伸長される。ＰＯＲリセット回路は、電源投入後５秒を超える時間の間、ＶＤＤ給電源から０．１ｕＡ以下を消費し、電源投入後５秒を超える時間の間、ＶＢＡＴ電源から０．１ｕＡ以下を消費するようになっている。ＰＯＲ閾値を記憶するレジスタは、ＶＤＤ電源プレーンから電源供給される。
【０２５５】
センサインターフェース電子機器
本明細書に記載の本発明の実施形態では、センサ回路は、過酸化物または酸素センサの任意の組み合わせで最大５つのセンサＷＯＲＫ電極（４３１０）をサポートするが、追加の実施形態では、より多くのこのような電極に対応してもよい。過酸化物センサＷＯＲＫ電極が電流をソースしている間、酸素センサＷＯＲＫ電極は電流をシンクする。本実施形態の場合、図４３に示されるように、ポテンシオスタット構成でセンサを構成することができる。
【０２５６】
センサ電子機器は、各電極インターフェース回路に対してプログラム可能な電力制御装置を有し、未使用のセンサの電子機器への電流をオフにすることにより、電流の流出を最小限に抑える。センサ電子機器はまた、ＲＥ（基準）電極４３３０からのフィードバックを使用するＣＯＵＮＴＥＲ電極４３２０を駆動する電子機器を含む。この回路への電流は、電力を節約するために使用されていないときはオフにプログラムされ得る。インターフェース電子回路は、ＣＯＵＮＴＥＲおよびＲＥ電極が（冗長）ＷＯＲＫ電極のいずれかに接続され得るように、マルチプレクサ４２５０を含む。
【０２５７】
ＡＳＩＣは、次の、（ｉ）ＲＥ：ＷＯＲＫ電圧を設定するための、電子機器の溶液の基準電位を確立する基準電極、（ｉｉ）ＷＯＲＫ１〜ＷＯＲＫ５：所望の還元／酸化（レドックス）反応が行われるセンサ電極、（ｉｉｉ）ＣＯＵＮＴＥＲ：このパッドからの出力は、システムのＶＳＳを基準にしてＲＥ電極の既知の電圧を維持する、というセンサインターフェースを提供するように構成される。この実施形態では、ＡＳＩＣは、５ｍＶ以上の分解能および精度で最大５つのＷＯＲＫ電極のＷＯＲＫ電圧を個別に設定することができるように構成される。
【０２５８】
ＷＯＲＫ電圧（複数可）は、酸素モードで、ＶＳＳＡに対して少なくとも０〜１．２２Ｖでプログラム可能である。過酸化物モードでは、ＷＯＲＫ電圧（複数可）は、ＶＳＳＡに対して少なくとも０．６ボルト〜２．０５４ボルトでプログラム可能である。ＶＤＤＡが２．１５Ｖ未満の場合、ＷＯＲＫ電圧はＶＤＤＡ−０．１Ｖで動作する。ＡＳＩＣは、過酸化物センサモードでＷＯＲＫ電極電流を測定する電流測定回路を含む。これは、例えば、次の、（ｉ）電流範囲：０〜３００ｎＡ、（ｉｉ）電圧出力範囲：過酸化物／酸素モードのＷＯＲＫ電極と同じ、（ｉｉｉ）出力オフセット電圧：最大±５ｍＶ、および（ｉｖ）未較正の分解能：±２５ｎＡ、という仕様を有し得る電流−電圧または電流−周波数変換器とともに実装されてもよい。
【０２５９】
利得に較正係数を適用して１０秒以下の取得時間を想定した後の、電流測定精度は、
５ｐＡ〜１ｎＡ：±３％±２０ｐＡ
１ｎＡ−１０ｎＡ：±３％±２０ｐＡ
１０ｎＡ〜３００ｎＡ：±３％±０．２ｎＡである。
【０２６０】
電流−周波数変換器（ＩｔｏＦ）についてのみ、周波数範囲は０Ｈｚ〜５０ｋＨｚであり得る。電流変換器は、過酸化物モードのＷＯＲＫ電極のＶＳＳに対して指定された電圧範囲で動作しなければならない。ここでは、電流ドレインは、２．５Ｖ給電源から２ｕＡ未満であり、ＷＯＲＫ電極電流は、デジタル−アナログ（ＤＡＣ）電流を含めて、変換器あたり１０ｎＡ未満である。
【０２６１】
電流変換器は、ソフトウェア制御によってイネーブルまたはディスエーブルできる。ディスエーブルされると、ＷＯＲＫ電極は非常に高いインピーダンス値、すなわち１００メガオーム超を呈するようになっている。ここでも、ＩｔｏＦについてのみ、Ｉ−Ｆ変換器の出力は、３２ビットカウンタに向かうようになっており、マイクロプロセッサおよび試験ロジックによって読み取り、書き込み、およびクリアできる。カウンタの読み取り中、正確な読み取りを確保するために、カウンタのクロッキングは中断される。
【０２６２】
本明細書に記載の本発明の実施形態では、ＡＳＩＣはまた、酸素センサモードでＷＯＲＫ電極電流を測定するための電流測定回路を含む。この回路は、電流−電圧変換器または電流−周波数変換器として実装されてもよく、プログラム可能なビットを使用して、酸素モードで動作するように電流変換器を構成してもとい。前と同様に、電流変換器は、酸素モードでＶＳＳに対するＷＯＲＫ電極の指定された電圧範囲で動作しなければならない。ここで、電流範囲は３．７ｐＡ〜３００ｎＡであり、電圧出力範囲は酸素モードのＷＯＲＫ電極と同じであり、出力オフセット電圧は最大±５ｍＶであり、較正されていない分解能は３．７ｐＡ±２ｐＡである。
【０２６３】
利得に較正係数を適用して１０秒以下の取得時間を想定した後の、電流測定精度は、
５ｐＡ−１ｎＡ：±３％±２０ｐＡ
１ｎＡ−１０ｎＡ：±３％±２０ｐＡ
１０ｎＡ−３００ｎＡ：±３％±０．２ｎＡである。
【０２６４】
電流−周波数変換器（ＩｔｏＦ）についてのみ、周波数範囲は０Ｈｚ〜５０ｋＨｚの間であってもよく、電流ドレインは、ＤＡＣ電流を含むＷＯＲＫ電極電流が変換器あたり１０ｎＡ未満の２．５Ｖ給電源から２ｕＡ未満である。電流変換器は、ソフトウェア制御によって有効または無効にできる。ディスエーブルされると、ＷＯＲＫ電極は非常に高いインピーダンス値、すなわち１００メガオーム超を呈することとなる。また、ＩｔｏＦについてのみ、Ｉ−Ｆ変換器の出力は３２ビットカウンタに向かうようになっており、マイクロプロセッサおよび試験ロジックによって読み取り、書き込み、およびクリアできる。カウンタの読み取り中、正確な読み取りを確保するために、カウンタのクロッキングは中断される。
【０２６５】
本明細書に記載の本発明の実施形態では、基準電極（ＲＥ）４３３０は、４０℃で０．０５ｎＡ未満の入力バイアス電流を有する。ＣＯＵＮＴＥＲ電極は、ＲＥ電極に所望の電圧を維持するように、ＣＯＵＮＴＥＲ電極の出力を調整する。これは、ＣＯＵＮＴＥＲ電極４３２０への出力が、実際のＲＥ電極電圧とＤＡＣによって設定される目標ＲＥ電圧との差を最小化しようと試みる増幅器４３４０を用いて達成される。
【０２６６】
ＲＥ設定電圧は少なくとも０〜１．８０Ｖでプログラム可能であり、ＣＯＵＮＴＥＲ増幅器の同相入力範囲は少なくとも．２０〜（ＶＤＤ−０．２０）Ｖを含む。必要に応じて、レジスタビットを使用してコモンモード入力範囲を選択し、ＣＯＵＮＴＥＲの動作モードをプログラミングしてもよい。ＷＯＲＫ電圧は、５ｍＶ以上の分解能および精度で設定される。通常モードでは、ＣＯＵＮＴＥＲ電圧は、ＲＥ電圧をプログラムされたＲＥ目標値に維持するレベルを求めることに留意されたい。ただし、フォース対向モードでは、ＣＯＵＮＴＥＲ電極電圧はプログラムされたＲＥターゲット電圧に強制される。
【０２６７】
すべての電極駆動回路は、電極を負荷に対して駆動することができるように構成されており、いかなる使用シナリオでも発振しないようになっている。図４４は、図４３に示されるポテンシオスタット構成を有する実施形態による等価交流電極間回路を示す。図４４に示される等価回路は、電極、すなわち、ＷＯＲＫ１〜ＷＯＲＫ５、ＣＯＵＮＴＥＲ、およびＲＥのうちのいずれかの間にあってもよく、それぞれの回路構成要素について以下のような値の範囲を有する。
Ｒｕ＝［２００〜５ｋ］オーム
Ｃｃ＝［１０〜２０００］ｐＦ
Ｒｐｏ＝［１〜２０］キロオーム
Ｒｆ＝［２００〜２０００］キロオーム
Ｃｆ＝［２〜３０］ｕＦ
【０２６８】
初期化中、ＷＯＲＫ電極およびＣＯＵＮＴＥＲ電極の駆動電流は、前述の通常のポテンシオスタット動作よりも高い電流を供給する必要がある。そのため、追加の駆動が必要な場合は、プログラム可能なレジスタビットを使用して、電極駆動回路をより高い電力状態にプログラムしてもよい。電極電流が通常３００ｎＡ未満である通常のポテンシオスタットモードで低電力動作を達成することが重要である。
【０２６９】
好ましい実施形態では、初期化中に、ＷＯＲＫ１〜ＷＯＲＫ５電極は、０〜ＶＤＤボルトで５ｍＶ以下のステップでプログラム可能であり、それらの駆動またはシンク電流出力能力は、０．２０Ｖ〜（ＶＤＤ−０．２０Ｖ）で最小２０ｕＡである。また、初期化中、ＡＳＩＣは一般に、１つのＷＯＲＫ電極の電流を測定値の±２％±４０ｎＡの精度で２０ｕＡまで測定することができるように構成される。その上、初期化中、ＲＥ設定電圧は、前述のようにプログラム可能であり、ＣＯＵＮＴＥＲ  ＤＲＩＶＥ  ＣＩＲＣＵＩＴ出力は、２０Ｖ〜（ＶＤＤ−０．２０Ｖ）でＣＯＵＮＴＥＲ電極を用いて最小５０ｕＡをソースまたはシンクすることができ、初期化回路への給電電流（ＶＤＤおよびＶＤＤＡ）は、ソースされるいかなる出力電流の超過も５０ｕＡ未満にする必要がある。
【０２７０】
電流較正器
本発明の実施形態では、ＡＳＩＣは、較正の目的で任意のＷＯＲＫ電極に向けることができる電流基準を有する。この点で、較正器は、電流出力をシンク電流またはソース電流にするプログラム可能なビットを含む。プログラム可能な電流は、少なくとも１０ｎＡ、１００ｎＡ、および３００ｎＡを含み、許容誤差０の外部高精度抵抗を仮定して±１％±１ｎＡより大きい精度を有する。較正器は、パッドに接続された１メガオームの高精度抵抗器ＴＰ＿ＲＥＳ（４２６０）を基準抵抗に使用する。加えて、初期化およびセンサのステータスを目的として、電流基準をＣＯＵＮＴＥＲまたはＲＥ電極に導くことができる。定電流をＣＯＵＮＴＥＲまたはＲＥ電極に印加してもよく、ＡＤＣを用いて電極電圧を測定してもよい。
【０２７１】
高速ＲＣ発振器
図４２を再び参照すると、ＡＳＩＣは、アナログ−デジタル変換器（ＡＤＣ）４２６４、ＡＤＣシーケンサ４２６６、および３２ｋＨｚよりも高速のクロックを必要とする他のデジタル機能を供給する高速ＲＣ発振器４２６２をさらに含む。高速ＲＣ発振器は、３２ｋＨｚクロック（３２．７６８ｋＨｚ）に位相ロックされ、５２４．３ｋＨｚ〜１０４８ｋＨｚでプログラム可能な出力周波数を与える。加えて、高速ＲＣ発振器は、５０％±１０％のデューティ比、０．５％ｒｍｓ未満の位相ジッタ、１０ｕＡ未満の電流、およびＶＤＤ動作範囲（電圧１．６〜２．５Ｖの範囲）を通じて安定である周波数を有する。高速ＲＣ発振器のデフォルトは、「オフ」（すなわち、ディスエーブルされている）であり、この場合、電流引き込みは１０ｎＡ未満である。ただし、ＡＳＩＣは、高速ＲＣ発振器をイネーブルするためのプログラム可能なビットを有する。
【０２７２】
アナログ−デジタル変換器
ＡＳＩＣは、次の、（ｉ）３２ｋＨｚクロックから実行して１．５ミリ秒未満で変換を実行する能力、（ｉｉ）高速ＲＣ発振器からクロックが供給されたときにより高速の変換を実行する機能、（ｉｉｉ）少なくとも１０ビットの精度（１２ビット±４カウント）を有する、（ｉｖ）１．２２０Ｖの基準電圧入力を有し、２０℃〜４０℃で０．２ｍＶ／℃未満の温度感度を有する、（ｖ）０〜１．２２Ｖ、０〜１．７７４Ｖ、０〜２．４４Ｖ、および０〜ＶＤＤＡのフルスケール入力範囲であり、１．７７４および２．４４Ｖの範囲は、低ＶＤＤＡ電圧に対応するために変換範囲を低値に縮小するようにプログラム可能なビットを有する、（ｖｉ）ＡＳＩＣの電源からの消費電流が５０  ｕＡ未満である、（ｖｉ）３２ｋＨｚクロックまたは高速ＲＣクロックで動作できる変換器を有する、（ｖｉｉ）１ＬＳＢ未満のＤＮＬを有する、（ｖｉｉｉ）変換の最後に割り込みを発行する、という特性を有する１２ビットＡＤＣ（４２６４）を含む。
【０２７３】
図４２Ａおよび図４２Ｂに示されるように、ＡＳＩＣはＡＤＣ４２６４の入力にアナログマルチプレクサ４２６８を有し、両方ともソフトウェアで制御可能である。好ましい実施形態では、少なくとも以下の信号がマルチプレクサに接続される。
（ｉ）ＶＤＤ−コア電圧およびレギュレータ出力
（ｉｉ）ＶＢＡＴ−電池電源
（ｉｉｉ）ＶＤＤＡ−アナログ給電源
（ｉｖ）ＲＥ−センサの基準電極
（ｖ）ＣＯＵＮＴＥＲ−センサの対向電極
（ｖｉ）ＷＯＲＫ１〜ＷＯＲＫ５−センサの動作電極
（ｖｉｉ）温度センサ
（ｖｉｉｉ）少なくとも２つの外部ピンアナログ信号入力
（ｉｘ）ＥＩＳ積分器出力
（ｘ）ＩｔｏＶ電流変換器出力
【０２７４】
ＡＳＩＣは、ＡＤＣの負荷が入力ＣＯＵＮＴＥＲ、ＲＥ、ＷＯＲＫ１〜ＷＯＲＫ５、温度センサ、および負荷によって悪影響を受ける他の入力に対して±０．０１ｎＡを超えることがないように構成される。マルチプレクサは、ＡＤＣの入力電圧範囲より高い電圧を有する入力用の分割器と、負荷を検知する入力用に分割された入力の入力抵抗を１ｎＡ未満に減少させるようになっているバッファアンプと、を含む。当該バッファアンプは、少なくとも０．８Ｖ〜ＶＤＤＡ電圧のコモンモード入力範囲と、０．８Ｖ〜ＶＤＤＡ−０．１Ｖの入力範囲から３ｍＶ未満のオフセットと、を有する。
【０２７５】
好ましい実施形態では、ＡＳＩＣは、ＡＤＣ測定がプログラムされたシーケンスで取得されるモードを有する。それゆえ、ＡＳＩＣは、以下のプログラム可能なパラメータを使用して、ＡＤＣ測定用の最大８つの入力ソースの測定を監視するプログラム可能なシーケンサ４２６６を含む。
（ｉ）ＡＤＣ  ＭＵＸ入力
（ｉｉ）ＡＤＣ範囲
（ｉｉｉ）測定前の遅延時間であり、遅延は０．４８８ミリ秒ステップで０〜６２ミリ秒にプログラム可能である
（ｉｖ）０〜２５５の各入力に対する測定の数
（ｖ）測定のサイクル数：０〜２５５であり、測定のサイクルとは、最大８入力の測定のシーケンスを複数回（例えば、プログラムの外部ループとして）繰り返すことを指す。
（ｖｉ）測定サイクル間の遅延。遅延は、０．４８８ミリ秒のステップで０〜６２ミリ秒にプログラム可能である。
【０２７６】
シーケンサ４２６６は、自動測定開始コマンドを受信すると開始するように構成され、測定は、ＳＰＩインターフェースを介して検索のためにＡＳＩＣに記憶され得る。シーケンサのタイムベースは、３２ｋＨｚクロックと高速ＲＣ発振器４２６２との間でプログラム可能であることに留意されたい。
【０２７７】
センサ診断
詳細に前述したように、本明細書に記載の本発明の実施形態は、例えば、センサ診断手順およびＩｓｉｇ／ＳＧ融合アルゴリズムにおけるインピーダンスおよびインピーダンス関連パラメータの使用を対象とする。そのために、好ましい実施形態では、本明細書に記載のＡＳＩＣは、ポテンシオスタット構成内にあるときに、ＲＥおよびＣＯＵＮＴＥＲ電極に対する任意のＷＯＲＫセンサ電極のインピーダンスの大きさおよび位相角を測定する能力を有する。これは、例えば、ＷＯＲＫ電極電圧に重ね合わされた正弦波状の波形に応答して電流波形の振幅および位相を測定することによって行われる。例えば、図４２Ｂの診断回路４２５５を参照されたい。
【０２７８】
ＡＳＩＣは、例えば、電極マルチプレクサ４２５０を介して、任意の電極の抵抗成分および容量成分を測定する能力を有する。このような測定は、センサの平衡に干渉する可能性があり、安定した電極電流を記録するために整定時間またはセンサの初期化が必要になる場合があることに留意されたい。以前に議論したように、ＡＳＩＣは、広いスペクトルの周波数にわたるインピーダンス測定に使用されてもよいが、本発明の実施形態の目的で、比較的狭い周波数範囲が使用されてもよい。具体的には、ＡＳＩＣの正弦波測定能力は、約０．１０Ｈｚ〜約８１９２Ｈｚの試験周波数を含んでもよい。このような測定を行う際、本発明の実施形態による最小周波数分解能は、以下の表２に示されるように制限され得る。
【表１４】
2021506422.tif 000020
【０２７９】
正弦波の振幅は、５ｍＶステップで少なくとも１０ｍＶｐ−ｐ〜５０ｍＶｐ−ｐ、および１０ｍＶステップで６０ｍＶｐ−ｐ〜１００ｍＶｐ−ｐで、プログラム可能である。好ましい実施形態では、振幅精度は、±５％または±５ｍＶのいずれか大きい方よりも良好である。加えて、ＡＳＩＣは、以下の表３で指定された精度で電極インピーダンスを測定してもよい。
【表１５】
2021506422.tif 000021
【０２８０】
本発明の実施形態では、ＡＳＩＣは、タイムベースに対する入力波形位相を測定することができ、これをインピーダンス計算で使用して精度を高めることができる。ＡＳＩＣはまた、上記の電極インピーダンス回路を較正するためのオンチップ抵抗器を有してもよい。当該オンチップ抵抗器は、既知の１メガオームオフチップ高精度抵抗器と比較することにより較正されてもよい。
【０２８１】
波形のデータサンプリングを使用して、インピーダンスを決定してもよい。データは、計算および処理のためにシリアルペリフェラルインターフェース（ＳＰＩ）を有する外部マイクロプロセッサに送信されてもよい。変換された電流データは十分にバッファリングされており、データを喪失することなく、データの２０００のＡＤＣ変換をＳＰＩインターフェースを介して外部デバイスに転送することができる。これは、データ転送要求割り込みをサービスするための最大８ミリ秒の遅延時間を想定している。
【０２８２】
本発明の実施形態では、正弦波を用いて電極インピーダンスを測定するのではなく、またはそれに加えて、ＡＳＩＣは、ステップ入力を用いて電極電流を測定してもよい。ここで、ＡＳＩＣは、５ｍＶよりも良好な分解能で１０〜２００ｍＶのプログラム可能な振幅ステップを電極に供給し、結果の電流波形をサンプリング（測定）することができる。サンプリングの持続時間は、０．２５秒のステップで少なくとも２秒にプログラム可能であってもよく、電流を測定するためのサンプリング間隔は、約０．５ミリ秒〜８ミリ秒の少なくとも５つのプログラム可能な２進重み付けステップを含んでもよい。
【０２８３】
電極電圧サンプルの分解能は、±０．２５ボルトまでの範囲で１ｍＶ未満である。この測定は、データ変換に必要なダイナミックレンジを低減するために、適切な安定した電圧を基準にすることができる。同様に、電極電流サンプリングの分解能は．０４ｕＡより小さく、２０ｕＡまでの範囲である。電流測定は、測定極性がプログラム可能である場合、ユニポーラであることができる。
【０２８４】
本発明の実施形態では、電流測定は、Ｉ−Ｖ変換器を使用してもよい。その上、ＡＳＩＣは、電流測定値を較正するためのオンチップ抵抗器を有してもよい。次に、オンチップ抵抗器は、既知の１メガオームオフチップ高精度抵抗器と比較することにより較正されてもよい。電流測定サンプリングの精度は、±３％または±１０ｎＡのいずれか大きい方よりも良好である。前と同様に、変換された電流データは十分にバッファリングされており、データを喪失することなく、データの２０００のＡＤＣ変換をＳＰＩインターフェースを介して外部デバイスに転送することができる。これは、データ転送要求割り込みをサービスするための最大８ミリ秒の遅延時間を想定している。
【０２８５】
較正電圧
ＡＳＩＣは、ＡＤＣを較正するための高精度電圧基準を含む。出力電圧は１．０００Ｖ±３％であって、製造時の変動は±１．５％未満であり、安定性は２０℃〜４０℃の温度範囲にわたって±３ｍＶよりも良好である。この高精度較正電圧は、オンチップＡＤＣを介して、製造時に外部高精度電圧と比較することにより、較正されてもよい。製造時には、より高い精度を達成するために、較正係数は、システムの不揮発性メモリ（このＡＳＩＣにはない）に記憶されてもよい。
【０２８６】
較正電圧回路の電流ドレインは、好ましくは２５ｕＡ未満である。その上、較正電圧回路は、１０ｎＡ未満に電力ダウンして、使用していないときの電池電力を節約することができる。
【０２８７】
温度センサ
ＡＳＩＣは、−１０℃〜６０℃の範囲で摂氏１度あたり９〜１１ｍＶの感度を有する温度変換器を有する。温度センサの出力電圧は、ＡＤＣが０〜１．２２ＶのＡＤＣ入力範囲で温度関連の電圧を測定することができるようなものである。温度センサの電流ドレインは、好ましくは２５ｕＡ未満であり、温度センサは、１０ｎＡ未満に電力ダウンして、使用していないときの電池電力を節約することができる。
【０２８８】
ＶＤＤ電圧レギュレータ
ＡＳＩＣは、次の特性を持つＶＤＤ電圧レギュレータを有する。
（ｉ）最小入力電圧範囲：２．０Ｖ〜４．５Ｖ。
（ｉｉ）最小出力電圧：１．６〜２．５Ｖ±５％であり、デフォルトは２．０Ｖである。
（ｉｉｉ）ドロップアウト電圧：Ｉｌｏａｄ＝１００ｕＡ、Ｖｉｎ＝２．０Ｖにおいて、Ｖｉｎ−Ｖｏｕｔ＜０．１５Ｖ。
（ｉｖ）出力電圧はプログラム可能であり、精度は以下の表４に示されている値の２％以内である。
【表１６】
2021506422.tif 000022
（ｖ）レギュレータは、２．８Ｖの入力電圧で、２．５Ｖで１ｍＡの出力を供給することができる。
（ｖｉ）レギュレータはまた、外部レギュレータを使用する場合に開回路となり得る入力パッドおよび出力パッドを有する。レギュレータ回路の電流引き込みは、この非動作モードでは、好ましくは１００ｎＡ未満である。
（ｖｉｉ）１０ｕＡ〜１ｍＡの負荷からの出力電圧の変化は、好ましくは２５ｍＶ未満である。
（ｖｉｉｉ）１ｍＡ負荷での、出力電流を除く電流ドレインは、ソースから１００ｕＡ未満である。
（ｉｘ）０．１ｍＡ負荷での、出力電流を除く電流ドレインは、ソースから１０ｕＡ未満である。
（ｘ）０．１ｍＡ負荷での、出力電流を除く電流ドレインは、ソースから１０ｕＡ未満である。
【０２８９】
汎用比較器
ＡＳＩＣは、ＶＤＤＡから電力供給される少なくとも２つの比較器４２７０、４２７１を含む。この比較器は、閾値を生成するための基準として１．２２Ｖを使用する。比較器の出力は、プロセッサで読み取ることができ、構成レジスタによって決定される立ち上がりエッジまたは立ち下がりエッジでマスカブル割り込みを作成するようになっている。
【０２９０】
比較器は、使用されていないときに電力を低減する電力制御を有し、電流供給は比較器あたり５０ｎＡ未満である。比較器の応答時間は、好ましくは、２０ｍＶオーバードライブ信号に対して５０マイクロ秒未満であり、オフセット電圧は±８ｍＶ未満である。
【０２９１】
比較器はまた、プログラム可能なヒステリシスを有し、ヒステリシスオプションは、立ち上がり入力での閾値＝１．２２Ｖ＋Ｖｈｙｓｔ、立ち下がり入力での閾値＝１．２２−Ｖｈｙｓｔ、またはヒステリシスなし（Ｖｈｙｓｔ＝２５±１０ｍＶ）を含む。いずれかの比較器からの出力は、任意の電源プレーン上の任意のＧＰＩＯに利用可能である。（ＧＰＩＯセクションを参照されたい）。
【０２９２】
ＲＥに対するセンサ接続検知回路
アナログスイッチトキャパシタ回路は、ＲＥ接続のインピーダンスを監視して、センサが接続されているかどうかを決定する。具体的には、約２０ｐＦのキャパシタが、出力スイングがＶＳＳからＶＤＤのインバータによって駆動される１６Ｈｚの周波数でスイッチングされる。比較器はＲＥパッドの電圧スイングを検出するものであり、スイングが閾値未満である場合、比較器出力は接続を示すこととなる。上述の比較は、パルスの両方の遷移で行われる。接続を示すには、両方の遷移で閾値を下回るスイングが必要であり、いずれかのフェーズで高いスイングを示す比較は、切断を示すこととなる。接続信号／切断信号は、その状態の遷移が少なくとも１／２秒間、新しい状態への安定な指標を必要とするようにデバウンスされる。
【０２９３】
この回路は、２０ｐＦキャパシタと並列の次の、５００キロ、１メガ、２メガ、４メガ、８メガ、１６メガオームの抵抗によって規定される６つの閾値を有する。この並列等価回路は、ＲＥパッドと、電源レール間の任意の電圧にあり得る仮想接地と、の間にある。閾値の精度は±３０％よりも良好である。
【０２９４】
センサ接続センサ回路の出力は、センサが接続または切断されている場合、割り込みまたはプロセッサの起動をプログラム可能に生成することができる。この回路は、ｎＰＯＲ２＿ＩＮがハイであり、かつＶＤＤおよびＶＤＤＡが存在する場合は、常にアクティブである。この回路の電流ドレインは平均１００ｎＡ未満である。
【０２９５】
ＷＡＫＥＵＰパッド
ＷＡＫＥＵＰ回路は、ＶＤＤ給電源から電力供給され、入力は０Ｖ〜ＶＢＡＴの範囲を有する。ＷＡＫＥＵＰパッド４２７２は、８０±４０ｎＡの微弱なプルダウンを有する。この電流は、ＢＩＡＳ＿ＧＥＮ  ４２２０の出力から引き出せる。回路により消費される平均電流は、０Ｖ入力で５０  ｎＡ未満である。
【０２９６】
ＷＡＫＥＵＰ入力は、１．２２±０．１Ｖの立ち上がり入力電圧閾値Ｖｉｈがあり、立下り入力閾値は立ち上がり閾値の−２５ｍＶ±１２ｍＶのそれである。好ましい実施形態では、ＷＡＫＥＵＰ入力に関連付けられた回路は、値が−２〜ＶＢＡＴ電圧（この電流は入力プルダウン電流を除外する）である任意の入力に対して１００ｎＡ以下を引き込む。ＷＡＫＥＵＰパッドは少なくとも１／２秒間デバウンスされる。
【０２９７】
ＷＡＫＥＵＰパッドが状態を変化させた場合、ＷＡＫＥＵＰ回路の出力は、割り込みまたはプロセッサの起動をプログラム可能に生成することができる。（「イベントハンドラ」セクションを参照されたい）。電池保護回路が低電池状態を示す場合、ＷＡＫＥＵＰパッド回路は１ｎＡ未満の低電流を仮定するように構成されていることに留意することが重要である。
【０２９８】
ＵＡＲＴ  ＷＡＫＥＵＰ
ＡＳＩＣは、ｎＲＸ＿ＥＸＴパッド４２７４を監視するように構成される。ｎＲＸ＿ＥＸＴレベルが１／２秒よりも長く継続的にハイ（ＵＡＲＴ  ＢＲＥＡＫ）である場合、ＵＡＲＴ  ＷＡＫＥＵＰイベントが生成されることとなる。ＵＡＲＴ  ＷＡＫＥＵＰイベントは、サンプリングに起因して、１／４秒という短い継続的な高値で生成され得る。ＵＡＲＴ  ＷＡＫＥＵＰイベントは、割り込み、ＷＡＫＥＵＰ、マイクロプロセッサリセット（ｎＲＥＳＥＴ＿ＯＤ）をプログラム可能に生成することができる。（「イベントハンドラ」セクションを参照されたい）。
【０２９９】
好ましい実施形態では、ＵＡＲＴ  ＷＡＫＥＵＰ入力に関連付けられた回路は１００ｎＡ以下を引き込み、ＵＡＲＴ  ＷＡＫＥＵＰパッド回路は、電池保護回路が電池低状態を示す場合、１ｎＡ未満の低電流を仮定するように構成される。ＵＡＲＴ  Ｗａｋｅｕｐ入力は、１．２２±０．１  Ｖの立ち上がり入力電圧閾値Ｖｉｈを有し、立ち下がり入力閾値は、立ち上がり閾値の−２５ｍＶ±１２ｍＶのそれである。
【０３００】
マイクロプロセッサＷＡＫＥＵＰ制御信号
ＡＳＩＣは、マイクロプロセッサの電源管理を制御するために役立つ信号を生成することができる。具体的には、ＡＳＩＣは、以下の信号を生成し得る。
（ｉ）ｎＳＨＵＴＤＮ−ｎＳＨＵＴＤＮは、オフチップＶＤＤレギュレータの電源イネーブルを制御し得る。ｎＳＨＵＴＤＮパッドはＶＢＡＴ電源レール上にある。電池保護回路が電池低状態を示す場合、ｎＳＨＵＴＤＮはローであるものとし、そうでない場合、ｎＳＨＵＴＤＮはハイであるものとする。
（ｉｉ）ＶＰＡＤ＿ＥＮ−ＶＰＡＤ＿ＥＮは、ＶＰＡＤ電力を供給する外部レギュレータの電力イネーブルを制御し得る。この外部信号に対応する内部信号により、ＶＰＡＤ電源がディスエーブルされている場合、フローティング入力に起因して、ＶＰＡＤパッドからの入力が余分な電流を引き起こすことがないことが確保される。ＶＰＡＤ＿ＥＮパッドは、ＶＢＡＴ電源レール上の出力である。電池保護信号が低電池を示す場合、ＶＰＡＤ＿ＥＮ信号はローである。ＶＰＡＤ＿ＥＮ信号は、タイマを開始するソフトウェアコマンドによってローに設定されてもよく、タイマの最終カウントはＶＰＡＤ＿ＥＮを強制的にローにする。電池保護信号が良好な電池を示す場合、次のイベント、ｎＰＯＲ２＿ＩＮのローからハイへの遷移、ＳＷ／タイマ（プログラム可能）、ローからハイおよび／またはハイからローへのＷＡＫＥＵＰ遷移（プログラム可能）、ローからハイおよび／またはハイからローへのセンサ接続遷移（プログラム可能）、ＵＡＲＴブレーク、およびＲＴＣ時間イベント（プログラム可能）は、ＶＰＡＤ＿ＥＮ信号をハイにさせ得る（詳細については、イベントハンドラを参照）。
（ｉｉｉ）ＵＰ＿ＷＡＫＥＵＰ−ＵＰ＿ＷＡＫＥＵＰは、マイクロプロセッサウェイクアップパッドに接続し得る。これは、マイクロプロセッサをスリープモードまたは同様の電力ダウンモードからウェイクアップすることが意図されている。ＵＰ＿ＷＡＫＥＵＰパッドは、ＶＰＡＤ電源レール上の出力である。ＵＰ＿ＷＡＫＥＵＰ信号は、アクティブロー、アクティブハイ、またはパルスになるようにプログラムできる。ＵＰ＿ＷＡＫＥＵＰ信号は、タイマを開始するソフトウェアコマンドによってローに設定されてもよく、タイマの最終カウントは、ＵＰ＿ＷＡＫＥＵＰを強制的にローにする。電池保護信号が良好な電池を示す場合、次のイベント、ｎＰＯＲ２＿ＩＮのローからハイへの遷移、ＳＷ／タイマ（プログラム可能）、ローからハイおよび／またはハイからローへのＷＡＫＥＵＰ遷移（プログラム可能）、ローからハイおよび／またはハイからローへのセンサ接続遷移（プログラム可能）、ＵＡＲＴブレーク、およびＲＴＣ時間イベント（プログラム可能）は、ＵＰ＿ＷＡＫＥＵＰ信号をハイにさせ得る（詳細については、イベントハンドラを参照）。ＷＡＫＥＵＰ信号は、プログラム可能な量だけ遅延し得る。ＷＡＫＥＵＰがパルスになるようにプログラムされている場合、パルス幅がプログラムされ得る。
（ｉｖ）ＣＬＫ＿３２ｋＨｚ−ＣＬＫ＿３２ｋＨｚパッドがマイクロプロセッサに接続して、低速クロックを供給し得る。クロックは、オン／オフのプログラムが可能であり、ウェイクアップイベントをプログラム可能にオンにする。ＣＬＫ＿３２ｋＨｚパッドは、ＶＰＡＤ電源レール上の出力である。電池保護信号が低電池を示す場合、ＣＬＫ＿３２ｋＨｚ信号はローである。ＣＬＫ＿３２ｋＨｚ出力は、プログラム可能なビットによってオフにプログラムされ得る。デフォルトはオンである。ＣＬＫ＿３２ｋＨｚ信号は、タイマを開始するソフトウェアコマンドによって無ディスエーブルされ得る。タイマの最終カウントは、ＣＬＫ＿３２ｋＨｚを強制的にローにする。電池保護信号が良好な電池を示す場合、次のイベント、ｎＰＯＲ２＿ＩＮのローからハイへの遷移、ＳＷ／タイマ（プログラム可能）、ローからハイおよび／またはハイからローへのＷＡＫＥＵＰ遷移（プログラム可能）、ローからハイおよび／またはハイからローへのセンサ接続遷移（プログラム可能）、ＵＡＲＴブレーク、ＲＴＣ時間イベント（プログラム可能）、および電池保護回路による低電池の検出は、ＣＬＫ＿３２ｋＨｚ信号をイネーブルさせ得る（詳細については、イベントハンドラを参照）。
（ｖ）ｎＲＥＳＥＴ＿ＯＤ−ｎＲＥＳＥＴ＿ＯＤがマイクロプロセッサに接続して、マイクロプロセッサをリセットさせ得る。ｎＲＥＳＥＴ＿ＯＤは、イベントをウェイクアップするようにプログラム可能である。ｎＲＥＳＥＴ＿ＯＤパッドは、ＶＰＡＤ電源レール上の出力である。このパッドはオープンドレインである（ｎｆｅｔ出力）。電池保護信号が低電池下を示す場合、ｎＲＥＳＥＴ＿ＯＤ信号はローである。ｎＲＥＳＥＴ＿ＯＤのアクティブ時間は、１〜２００ミリ秒にプログラム可能である。デフォルトは２００ｍｓである。次のイベント、ｎＰＯＲ２＿ＩＮ、ＳＷ／タイマ（プログラム可能）、ローからハイおよび／またはハイからローへのＷＡＫＥＵＰ遷移（プログラム可能）、ローからハイおよび／またはハイからローへのセンサ接続遷移（プログラム可能）、ＵＡＲＴブレーク、およびＲＴＣ時間イベント（プログラム可能）は、ｎＲＥＳＥＴ＿ＯＤ信号をローにアサートさせ得る（詳細については、イベントハンドラを参照）。
（ｖｉ）ＵＰ＿ＩＮＴ−ＵＰ＿ＩＮＴは、マイクロプロセッサに接続して割り込みを通信する。ＵＰ＿ＩＮＴはイベントをウェイクアップするようにプログラム可能である。ＵＰ＿ＩＮＴパッドは、ＶＰＡＤ電源レール上の出力である。電池保護信号が低電池を示す場合、ＵＰ＿ＩＮＴ信号はローである。ＵＰ＿ＩＮＴ信号は、タイマを開始するソフトウェアコマンドによってハイに設定されてもよく、タイマの最終カウントは、ＵＰ＿ＩＮＴを強制的にハイにする。電池保護信号が良好な電池を示す場合、次のイベント、ＳＷ／タイマ（プログラム可能）、ローからハイおよび／またはハイからローへのＷＡＫＥＵＰ遷移（プログラム可能）、ローからハイおよび／またはハイからローへのセンサ接続遷移（プログラム可能）、ＵＡＲＴブレーク、ＲＴＣ時間イベント（プログラム可能）、電池保護回路による低電池の検出、およびマスクされていないときのＡＳＩＣ割り込みのうちの任意のものは、ＵＰ＿ＩＮＴ信号をハイにアサートさせ得る（詳細については、イベントハンドラを参照）。
【０３０１】
ＡＳＩＣは、マイクロプロセッサのブートモード制御部として機能することができるＧＰＩＯ１およびＧＰＩＯ０パッドを有する。ＰＯＲ２イベントは、ビットがＧＰＩＯ１およびＧＰＩＯ０（それぞれＭＳＢ、ＬＳＢ）にマップされる２ビットカウンタをリセットすることとなる。ＵＡＲＴブレークの立ち上がりエッジは、カウンタを１だけインクリメントし、カウンタは、モジュロ４によりカウントし、ステート１１でインクリメントされるとゼロになる。ブートモードカウンタは、ＳＰＩを介して事前設定可能である。
【０３０２】
イベントハンドラ／ウォッチドッグ
ＡＳＩＣは、イベントハンドラを組み込んでおり、システム状態および入力信号の変化を含めて、イベントへの応答を定義する。イベントは、すべての割り込みソース（例えば、ＵＡＲＴ＿ＢＲＫ、ＷＡＫＥ＿ＵＰ、センサ接続など）を含む。刺激に対するイベントハンドラの応答は、ＳＰＩインターフェースを介してソフトウェアによりプログラム可能である。ただし、いくつかの応答はハードワイヤード（プログラム不可）であり得る。
【０３０３】
イベントハンドラのアクションとして、ＶＰＡＤ＿ＥＮのイネーブル／ディスエーブル、ＣＬＫ＿３２ｋＨｚのイネーブル／ディスエーブル、ｎＲＥＳＥＴ＿ＯＤのアサート、ＵＰ＿ＷＡＫＥＵＰのアサート、およびＵＰ＿ＩＮＴのアサートが挙げられる。イベントウォッチドッグタイマ１〜タイマ５は、２５０ミリ秒〜１６，３８４秒まで、２５０ミリ秒刻みで個別にプログラム可能である。イベントウォッチドッグタイマ６〜８のタイムアウトはハードコードされる。タイマ６およびタイマ７のタイムアウトは１分であり、タイマ８のタイムアウトは５分である。
【０３０４】
ＡＳＩＣはまた、イベントによってトリガされたときにマイクロプロセッサの応答を監視するウォッチドッグ機能を有する。イベントウォッチドッグは、マイクロプロセッサがイベントに誘起されるアクティビティを確認することに失敗したときに起動される。イベントウォッチドッグは、起動されると、プログラム可能な一連のアクションであるイベントウォッチドッグタイマ１〜５を実行し、続いてハードワイヤードアクションシーケンスであるイベントウォッチドッグタイマ６〜８を実行して、マイクロプロセッサの応答を再取得する。アクションのシーケンスは、割り込み、リセット、ウェイクアップ、３２ｋＨｚクロックのアサート、マイクロプロセッサへの電力ダウンおよび電力アップを含む。
【０３０５】
アクションのシーケンス中に、マイクロプロセッサが記録されたアクティビティを確認する機能を回復すると、イベントウォッチドッグがリセットされる。ＡＳＩＣがマイクロプロセッサからの確認を取得できない場合、イベントウォッチドッグは、ＵＡＲＴ＿ＢＲＫがマイクロプロセッサを再起動できるようになる条件でマイクロプロセッサを電源遮断し、アラームを起動することとなる。起動されると、アラーム条件は、プログラム可能な繰り返しパターンでパッドＡＬＡＲＭ上に約１ｋＨｚの周波数の方形波を生成する。プログラム可能なパターンは、プログラム可能なバーストのオン時間およびオフ時間を有する２つのプログラム可能なシーケンスを有する。アラームは、ＳＰＩポートを介してプログラム可能であり得る別のプログラム可能なパターンを有する。別のプログラム可能なパターンの場合、プログラム可能なバーストのオン時間およびオフ時間を有する２つのプログラム可能なシーケンスを有する。
【０３０６】
デジタル−アナログ（Ｄ／Ａ）
好ましい実施形態では、ＡＳＩＣは、以下の特性を有する２つの８ビットＤ／Ａ変換器４２７６、４２７８を有する。
（ｉ）Ｄ／Ａは、５０ｐＦ未満の負荷で１ミリ秒未満で整定する。
（ｉｉ）Ｄ／Ａは、少なくとも８ビットの精度を有する。
（ｉｉｉ）出力範囲は、０〜１．２２Ｖまたは０〜ＶＤＤＡのいずれかにプログラム可能である。
（ｉｖ）Ｄ／Ａ電圧基準の温度感度は、１ｍＶ／℃未満である。
（ｖ）ＤＮＬは、１ＬＳＢ未満である。
（ｖｉ）Ｄ／Ａによって消費される電流は、ＶＤＤＡ給電源から２ｕＡ未満である。
（ｖｉｉ）各Ｄ／Ａは、パッドへの出力Ｉを有する。
（ｖｉｉｉ）Ｄ／Ａ出力は、高インピーダンスである。負荷電流は、１ｎＡ未満でなければならない。
（ｉｘ）Ｄ／Ａパッドは、レジスタからデジタル信号を出力するようにプログラムできる。出力スイングは、ＶＳＳＡ〜ＶＤＤＡである。
【０３０７】
充電器／データダウンローダインターフェース
ＴＸ＿ＥＸＴ＿ＯＤ４２８０はオープンドレイン出力であり、その入力はＴＸ＿ＵＰ入力パッド上の信号である。これにより、ＵＡＲＴアイドル条件でＴＸ＿ＥＸＴ＿ＯＤパッドを開放することができるようになる。ＴＸ＿ＥＸＴ＿ＯＤパッドは、その電圧を監視する比較器を有する。電圧がデバウンス期間（１／４秒）の間、比較器の閾値電圧を上回ると、出力ｎＢＡＴ＿ＣＨＲＧ＿ＥＮ（４２８１）がローになる。この比較器とこの機能を有する他の関連回路とは、ＶＢＡＴプレーンおよび／またはＶＤＤＢＵプレーン上にある。
【０３０８】
この機能に関連する回路は、ｎＢＡＴ＿ＣＨＲＧ＿ＥＮのアサートをディスエーブルすることなく、外部デバイスとの通常の通信から生じるＴＸ＿ＥＸＴ＿ＯＤパッド上のローを許容しなければならない。ＰＯＲ１がアクティブの場合、ｎＢＡＴ＿ＣＨＲＧ＿ＥＮはハイになる（アサートされない）。比較器の閾値電圧は０．５０Ｖ〜１．２Ｖである。比較器は、ヒステリシスを有するものであり、立下り閾値は立ち上がり閾値よりも約２５ｍＶ低い。
【０３０９】
ｎＲＸ＿ＥＸＴパッドは、このパッド上の信号を反転してＲＸ＿ＵＰに出力する。このようにして、ｎＲＸ＿ＥＸＴ信号は、ローのアイドル状態になる。ｎＲＸ＿ＥＸＴは、ＶＢＡＴ電圧までの入力を受け入れなければならない。ｎＲＸ＿ＥＸＴ閾値は１．２２Ｖ±３％である。この比較器の出力は、マイクロプロセッサが読み取るＳＰＩバスを介して利用可能になる。
【０３１０】
ｎＲＸ＿ＥＸＴパッドはまた、最大電圧がＶＢＡＴである８０±３０ｎＡとなる電流をプログラム可能にソースする手段を組み込んでいる。ＡＳＩＣレイアウトは、マスクプログラマブルオプションを有し、この電流を５０ｎＡ未満のステップで３０ｎＡ〜２００ｎＡに調整し、最小数のマスクレイヤを変更する。ＵＡＲＴブレーク検出をブロックし、ＲＸ＿ＵＰを強制的にハイにするには、プログラム可能なビットが利用可能であろう。通常の動作では、このビットは、ｎＲＸ＿ＥＸＴへの電流ソースをイネーブルする前にハイに設定され、その後電流ソースがディスエーブルされた後にローに設定されるようになっており、ＲＸ＿ＵＰ上でグリッチが生成されないか、またはＵＡＲＴブレークイベントが生成されることを確保する。ウェットコネクタ検出器を実装することに留意し、ｎＲＸ＿ＥＸＴへの電流ソースがアクティブである間、低入力電圧を示すＲＸ比較器出力はリーク電流を示す。ＡＳＩＣは、ｎＲＸ＿ＥＸＴパッド上に約１００キロオームのプルダウン抵抗器を含む。電流ソースがアクティブであるとき、このプルダウンは切断されるようになっている。
【０３１１】
センサ接続スイッチ
ＡＳＩＣは、ＶＳＳ（４２８４）への低抵抗を検出することができるパッドＳＥＮ＿ＣＯＮＮ＿ＳＷ（４２８２）を有するものとする。ＳＥＮ＿ＣＯＮＮ＿ＳＷは、ＳＥＮ＿ＣＯＮＮ＿ＳＷ＝０Ｖで５〜２５ｕＡの電流をソースし、４Ｖの最大開回路電圧を有する。ＡＳＩＣレイアウトは、マスクプログラマブルオプションを有し、この電流を５ｕＡ未満のステップで１ｕＡ〜２０ｕＡに調整し、最小数のマスクレイヤを変更する。ＳＥＮ＿ＣＯＮＮ＿ＳＷは、ＳＥＮ＿ＣＯＮＮ＿ＳＷとＶＳＳＡ（４２３４）との間の、閾値が２キロ〜１５キロオームの抵抗の存在を検出する関連回路を有する。この回路の平均電流ドレインは最大５０ｎＡである。この低電流を達成するには、サンプリングを使用しなければならない。
【０３１２】
発振器較正回路
ＡＳＩＣは、カウンタを有し、その入力を内部または外部クロックソースに導くことができる。一方のカウンタは、他方のカウンタのプログラム可能なゲーティング間隔を生成する。ゲーティング間隔は、３２ｋＨｚ発振器からの１〜１５秒を含む。いずれかのカウンタに導くことができるクロックは、３２ｋＨｚ、ＲＣ発振器、高速ＲＣ発振器、および任意のＧＰＩＯパッドからの入力である。
【０３１３】
発振器のバイパス
ＡＳＩＣは、各発振器の出力を外部クロックに置き換えることができる。ＡＳＩＣは、特定のＴＥＳＴ＿ＭＯＤＥがアサートされているときにのみ書き込むことができるレジスタを有する。このレジスタは、ＲＣ発振器の外部入力をイネーブルするビットがあり、他のアナログ試験制御信号と共有され得る。ただし、このレジスタは、ＴＥＳＴ＿ＭＯＤＥがアクティブでない場合、発振器バイパスビットをアクティブにすることが可能にならない。
【０３１４】
ＡＳＩＣはまた、ＲＣ発振器をバイパスする外部クロック用の入力パッドを有する。パッドＧＰＩＯ＿ＶＢＡＴはＶＢＡＴ電源プレーン上にある。ＡＳＩＣはさらに、３２ｋＨｚ発振器用のバイパスイネーブルパッドＯＳＣ３２Ｋ＿ＢＹＰＡＳＳを含む。ハイのとき、３２ｋＨｚ発振器出力は、ＯＳＣ３２ｋＨｚ＿ＩＮパッドを駆動することにより供給される。通常、ＯＳＣ３２ｋＨｚ＿ＩＮパッドは水晶に接続されることに留意されたい。
【０３１５】
ＡＳＩＣは、ＨＳ＿ＲＣ＿ＯＳＣをバイパスする外部クロックの入力を有する。バイパスは、プログラム可能なレジスタビットによってイネーブルされる。ＨＳ＿ＲＣ＿ＯＳＣは、ＶＤＤプレーン上のＧＰＩＯまたはＶＰＡＤプレーン上のＧＰＩＯのいずれかによってプログラム可能に供給され得る。
【０３１６】
ＳＰＩスレーブポート
ＳＰＩスレーブポートは、チップセレクト入力（ＳＰＩ＿ｎＣＳ）４２８９、クロック入力（ＳＰＩ＿ＣＫ）４２８６、シリアルデータ入力（ＳＰＩ＿ＭＯＳＩ）４２８７、およびシリアルデータ出力（ＳＰＩ＿ＭＩＳＯ）４２８８から構成されるインターフェースを含む。チップセレクト入力（ＳＰＩ＿ｎＣＳ）は、アクティブロー入力であり、オフチップＳＰＩマスタによってアサートされて、ＳＰＩトランザクションを開始および適格化する。ＳＰＩ＿ｎＣＳがローにアサートされると、ＳＰＩスレーブポートはそれ自体をＳＰＩスレーブとして構成し、クロック入力（ＳＰＩ＿ＣＫ）に基づいてデータトランザクションを実行する。ＳＰＩ＿ｎＣＳが非アクティブであるとき、ＳＰＩスレーブポートはそれ自体をリセットし、リセットモードのままである。このＳＰＩインターフェースはブロック転送をサポートするため、マスタは転送が終了するまでＳＰＩ＿ｎＣＳをローに保つ必要がある。
【０３１７】
ＳＰＩクロック入力（ＳＰＩ＿ＣＫ）は、常にＳＰＩマスタによってアサートされるようになっている。ＳＰＩスレーブポートは、ＳＰＩ＿ＣＫの立ち上がりエッジを使用してＳＰＩ＿ＭＯＳＩ入力の着信データをラッチし、ＳＰＩ＿ＣＫの立ち下がりエッジを使用してＳＰＩ＿ＭＩＳＯ出力の発信データを駆動する。シリアルデータ入力（ＳＰＩ＿ＭＯＳＩ）は、ＳＰＩマスタからＳＰＩスレーブにデータを転送するために使用される。すべてのデータビットは、ＳＰＩ＿ＣＫの立ち下がりエッジの後にアサートされる。シリアルデータ出力（ＳＰＩ＿ＭＩＳＯ）は、ＳＰＩスレーブからＳＰＩマスタにデータを転送するために使用される。すべてのデータビットは、ＳＰＩ＿ＣＫの立ち下がりエッジの後にアサートされる。
【０３１８】
ＳＰＩ＿ｎＣＳ、ＳＰＩ＿ＣＫ、およびＳＰＩ＿ＭＯＳＩは、ＳＰＩマスタが電源遮断されない限り、常にＳＰＩマスタによって駆動される。ＶＰＡＤ＿ＥＮがローの場合、これらの入力は、これらの入力に関連付けられた電流ドレインが１０ｎＡ未満になるように調整され、ＳＰＩ回路はリセットまたは非アクティブに保持される。ＳＰＩ＿ＭＩＳＯは、ＳＰＩ＿ｎＣＳがアクティブであるときにのみＳＰＩスレーブポートによって駆動され、それ以外の場合、ＳＰＩ＿ＭＩＳＯはトライステートである。
【０３１９】
チップセレクト（ＳＰＩ＿ｎＣＳ）は、ＳＰＩデータトランザクションのデータ転送パケットを定義およびフレーミングする。データ転送パケットは３つの部分から構成される。４ビットのコマンドセクションの後に１２ビットのアドレスセクションがあり、その後に任意の数の８ビットのデータバイトが続く。コマンドビット３は方向ビットとして使用される。「１」は書き込み操作を示し、「０」は読み取り操作を示す。コマンドビット２、１、および０の組み合わせは、以下の定義を有する。未使用の組み合わせは未定義である。
（ｉ）００００：データを読み取り、アドレスをインクリメントする。
（ｉｉ）０００１：データを読み取り、アドレスの変更はない
（ｉｉｉ）００１０：データを読み取り、アドレスをデクリメントする
（ｉｖ）１０００：データを書き込み、アドレスをインクリメントする
（ｖ）１００１：データを書き込み、アドレスへの変更はない
（ｖｉ）１０１０：データを書き込み、アドレスをデクリメントする
（ｖｉｉ）ｘ０１１：試験ポートのアドレス指定
【０３２０】
１２ビットアドレスセクションは、開始バイトアドレスを定義する。マルチバイト転送を示すためにＳＰＩ＿ｎＣＳが最初のデータバイトの後もアクティブのままである場合、各バイトが転送された後にアドレスが１ずつインクリメントされる。（アドレス＜１１：０＞の）アドレスのビット＜１１＞は、最上位アドレスビットを示す。アドレスは、境界に達した後、ラップアラウンドする。
【０３２１】
データはバイト形式であり、ＳＰＩ＿ｎＣＳを拡張してブロック転送を実行すると、すべてのバイトを１つのパケットで転送することができる。
【０３２２】
マイクロプロセッサ割り込み
ＡＳＩＣは、ホストマイクロプロセッサに割り込みを送出する目的で、ＶＰＡＤロジックレベルの出力ＵＰ＿ＩＮＴを有する。マイクロプロセッサ割り込みモジュールは、割り込みステータスレジスタと、割り込みマスクレジスタと、すべての割り込みステータスを１つのマイクロプロセッサ割り込みに論理ＯＲする機能と、から構成される。割り込みは、エッジ検知とレベル検知との両方のスタイルをサポートするように実装される。割り込みの極性は、プログラム可能である。デフォルトの割り込み極性は、ＴＢＤである。
【０３２３】
好ましい実施形態では、ＡＦＥ  ＡＳＩＣ上のすべての割り込みソースが、割り込みステータスレジスタに記録されるようになっている。対応する割り込みステータスビットに「１」を書き込むと、対応する保留中の割り込みがクリアされる。ＡＦＥ  ＡＳＩＣ上のすべての割り込みソースが、割り込みマスクレジスタを介してマスカブルである。対応する割り込みマスクビットに「１」を書き込むと、対応する保留中の割り込みのマスキングがイネーブルされる。対応する割り込みマスクビットに「０」を書き込むと、対応する割り込みのマスキングがディスエーブルされる。割り込みマスクレジスタのデフォルト状態は、ＴＢＤである。
【０３２４】
汎用入出力（ＧＰＩＯ）／パラレル試験ポート
実施形態では、ＡＳＩＣは、ＶＰＡＤレベルの信号で動作する８つのＧＰＩＯを有してもよい。ＡＳＩＣは、ＶＢＡＴレベル信号で動作する１つのＧＰＩＯと、ＶＤＤレベル信号で動作する１つのＧＰＩＯと、を有する。ＧＰＩＯのすべてが、少なくとも以下の特性を有する。
（ｉ）レジスタビットは、各ＧＰＩＯの選択および方向を制御する。
（ｉｉ）ＡＳＩＣは、ＧＰＩＯを、ＳＰＩインターフェースを介して読み取ることができる入力として構成する手段を有する。
（ｉｉｉ）ＡＳＩＣは、ＧＰＩＯを、割り込みを生成するための入力として構成する手段を有する。
（ｉｖ）ＡＳＩＣは、各ＧＰＩＯを、ＳＰＩインターフェースを介して書き込むことができるレジスタビットによって制御される出力として構成する手段を有する。
（ｖ）プログラム可能に、ＡＳＩＣは、ＧＰＩＯ＿ＶＢＡＴまたはＧＰＩＯ＿ＶＤＤに印加された入力信号を、（ＶＰＡＤパワープレーン上の）ＧＰＩＯに出力することができる。（レベルシフト機能）。
（ｖｉ）ＡＳＩＣは、各ＧＰＩＯを、発振器較正回路への入力として構成する手段を有する。
（ｖｉｉ）ＡＳＩＣは、各電源プレーン上の少なくとも１つのＧＰＩＯへの各汎用比較器の出力を構成する手段を有する。比較器出力の極性は、プログラム可能なビットによりプログラム可能である。
（ｖｉｉｉ）ＧＰＩＯは、マイクロプロセッサの割り込み生成能力を有する。
（ｉｘ）ＧＰＩＯは、オープンドレイン出力に対してプログラム可能である。
（ｘ）ＶＰＡＤ電源プレーン上のＧＰＩＯは、マイクロプロセッサのブート制御を実装するように構成可能である。
【０３２５】
パラレル試験ポートは、ＶＰＡＤ電圧プレーン上の８ビットＧＰＩＯを共有する。試験ポートは、レジスタの内容と様々な内部信号とを監視するために使用されるものである。このポートの出力は、通常モードのポート構成レジスタによって制御される。ＧＰＩＯ＿Ｏ１Ｓ＿ＲＥＧとＧＰＩＯ＿Ｏ２Ｓ＿ＲＥＧとの両方のレジスタに８’ｈＦＦを書き込むと、ＧＰＩＯ出力の試験ポートデータが導かれることとなる一方、ＧＰＩＯ＿ＯＮ＿ＲＥＧレジスタに８’ｈ００を書き込むと、試験ポートデータをディスエーブルし、ＧＰＩＯ出力上へのＧＰＩＯデータをイネーブルすることとなる。
【０３２６】
レジスタおよび事前にグループ化された内部信号は、ＳＰＩスレーブポートを介してターゲットレジスタをアドレス指定することにより、この試験ポートを介して監視できる。ＳＰＩパケットは、コマンドビットを４’ｂ００１１に設定され、その後に１２ビットのターゲットレジスタアドレスが続く。パラレル試験ポートは、次の試験ポートアドレス指定コマンドが受信されるまで、アドレス指定されたレジスタの内容を表示し続ける。
【０３２７】
アナログ試験ポート
ＩＣは、パッドＴＰ＿ＡＮＡＭＵＸ（４２９０）に給送するマルチプレクサを有し、このマルチプレクサは、試験用の内部アナログ回路ノードを可視化するものである。ＩＣはまた、パッドＴＰ＿ＲＥＳ（４２６０）に給送するマルチプレクサを有し、このマルチプレクサは、試験用の内部アナログ回路ノードを可視化するものである。このパッドはまた、様々なシステム較正を実行するために、通常の用途の高精度１メガの抵抗器に対応するものである。
【０３２８】
チップＩＤ
ＡＳＩＣは、３２ビットマスクのプログラム可能なＩＤを含む。ＳＰＩインターフェースを使用するマイクロプロセッサは、このＩＤを読み取ることができるであろう。このＩＤは、アナログ電子ブロックに配置されるようになっているため、ＩＤを変更してもチップの再ルーティングを必要としない。ＩＤを変更するのに必要な金属またはコンタクトマスクの変更は１つだけであるように設計するとよい。
【０３２９】
予備試験出力
ＡＳＩＣは、ＳＰＩインターフェースを介して送出されるコマンドの下で８ビットＧＰＩＯに多重化できる、１６個の予備のデジタル出力信号を有する。これらの信号は、２つの８ビットバイトとして編成されるようになっており、使用されない場合はＶＳＳに接続されるようになっている。
【０３３０】
デジタル試験
ＡＳＩＣは、ＴＥＳＴ＿ＣＴＬ０（４２９１）およびＴＥＳＴ＿ＣＴＬ１（４２９２）の２つの入力ピンを使用する試験モードコントローラを有する。試験コントローラは、以下の機能性を有する試験制御信号（ＴＥＳＴ＿ＣＴＬ＜１：０＞）の組み合わせから信号を生成する。
（ｉ）０は通常の動作モードである。
（ｉｉ）１はアナログ試験モードである。
（ｉｉｉ）２はスキャンモードである。
（ｉｖ）３は、ＶＤＤ＿ＥＮがＧＰＩＯ＿ＶＢＡＴへの入力によって制御されるアナログ試験モードである。
【０３３１】
試験コントローラロジックは、ＶＤＤ電源プレーンとＶＤＤＢＵ電源プレーンとに分割される。スキャンモード中、デジタルロジックへのアナログ出力を調整するには、ＬＴ＿ＶＢＡＴをハイにアサートするとよい。ＡＳＩＣは、高速デジタル試験のために合理的に可能な限り多くのデジタルロジックに実装されたスキャンチェーンを有する。
【０３３２】
リーク試験ピン
ＡＳＩＣは、ＬＴ＿ＶＢＡＴと呼ばれるピンを有し、ハイの場合、すべてのアナログブロックを非アクティブモードにすることによって、リーク電流のみが電源から引き込まれるようになっている。ＬＴ＿ＶＢＡＴは、アナログブロックからのすべてのデジタル出力を、インターフェースロジックの電流ドレインに影響を与えないように、安定したハイまたはロー状態にする。ＬＴ＿ＶＢＡＴパッドは、ＶＢＡＴプレーン上にあり、１０キロ〜４０キロオームの抵抗でのプルダウンを有する。
【０３３３】
電力要件
本明細書における本発明の実施形態では、ＡＳＩＣは、最小限、マイクロプロセッサのクロックがオフであり、かつ３２ｋＨｚのリアルタイムクロックが動作し、かつセンサ接続、ＷＡＫＥ＿ＵＰピンのレベルの変化、またはｎＲＸ＿ＥＸＴ入力のＢＲＥＡＫを検出するために回路がアクティブである、低電力モードを含む。このモードは、ＶＢＡＴ（ＶＤＤＢＵ）、ＶＤＤ、およびＶＤＤＡからの大４．０ｕＡの総電流ドレインを有する。電池保護回路が低電池を検出すると（電池保護回路の説明を参照）、ＡＳＩＣは、ＶＢＡＴおよびＶＤＤＢＵ電源プレーンのみがアクティブであるモードに移行する。これはロー電池状態と呼ばれる。このモードのＶＢＡＴ電流は．３ｕＡ未満である。
【０３３４】
いずれか１つのＷＯＲＫ電極がその電圧が１．５３５Ｖに設定されるＨ２Ｏ２（過酸化物）モードでアクティブになり、ＣＯＵＮＴＥＲアンプが１．００Ｖに設定されたＶＳＥＴ＿ＲＥでオンになり、２０メガの負荷抵抗器がＷＯＲＫとＣＯＵＮＴＥＲとの間に接続され、ＣＯＵＮＴＥＲとＲＥとが互いに接続され、１分あたり１つのＷＯＲＫ電極電流測定を仮定するポテンシオスタット構成に対してＡＳＩＣがプログラムされると、すべての電源の平均電流ドレインは、７ｕＡ未満である。較正後の測定電流は２６．７５ｎＡ±３％であるのがよい。追加のＷＯＲＫ電極をイネーブルすると、２５ｎＡのＷＯＲＫ電極電流で２ｕＡ未満だけ合成電流ドレインが増加する。
【０３３５】
ＣＯＵＮＴＥＲ電極に対するＷＯＲＫ電極のうちの１つのインピーダンスを測定することを診断機能がイネーブルされたポテンシオスタット構成に対してＡＳＩＣがプログラムされると、ＡＳＩＣは以下の条件を満たすように構成される。
（ｉ）試験周波数：０．１、０．２、０．３、０．５Ｈｚ、１．０、２．０、５．０、１０、１００、１０００、４０００Ｈｚ。
（ｉｉ）上記の周波数の測定は、５０秒を超えないようになっている。
（ｉｉｉ）ＡＳＩＣに供給される総電荷は８ミリクーロン未満である。
【０３３６】
環境
本発明の好ましい実施形態では、ＡＳＩＣは：
（ｉ）０〜７０℃の商用温度範囲で、動作し、すべての仕様を満たす。
（ｉｉ）−２０℃〜８０℃で機能的に動作するが、その際に精度が低下し得る。
（ｉｉｉ）−３０〜８０℃の温度範囲で保管された後に動作することが想定される。
（ｉｖ）１％〜９５％の相対湿度範囲で動作することが想定される。
（ｖ）別段の指定がない限り、ＴＢＤパッケージにパッケージ化された場合、ＥＳＤ保護は、すべてのピンで人体モデルの±２ＫＶよりも大きい。
（ｖｉ）ＷＯＲＫ１〜ＷＯＲＫ５、ＣＯＵＮＴＥＲ、ＲＥ、ＴＸ＿ＥＸＴ＿ＯＤ、およびｎＲＸ＿ＥＸＴパッドが人体モデルの±４ＫＶより大きい耐性を有するように、構成される。
（ｖｉｉ）ＷＯＲＫ１〜ＷＯＲＫ５およびＲＥパッドのリーク電流が４０℃で０．０５ｎＡ未満であるように、構成される。
【０３３７】
本発明の実施形態では、ＡＳＩＣは、０．２５ミクロンのＣＭＯＳプロセスで製造されてもよく、ＡＳＩＣのバックアップデータは、ＤＶＤディスク、９１６−ＴＢＤ上にある。
【０３３８】
以上に詳述したように、ＡＳＩＣは、とりわけ、次の、（ｉ）複数のポテンシオスタットと、酸素または過酸化物のいずれかに基づく多端子グルコースセンサとのインターフェースと、をサポートする、（ｉｉ）マイクロパワーセンサシステムを形成するために、マイクロコントローラとインターフェース接続する、（ｉｉｉ）ＥＩＳベースのパラメータの測定に基づいて、ＥＩＳ診断を実装する、を提供するために必要なアナログ電子機器を提供する。ＥＩＳベースのパラメータの測定および計算について、ここで本明細書における本発明の実施形態に従って記載する。
【０３３９】
前述したように、０．１Ｈｚ〜８ｋＨｚの範囲の周波数でのインピーダンスは、センサ電極の状態に関する情報を提供することができる。ＡＦＥ  ＩＣ回路は、測定強制信号を生成する回路と、インピーダンスを計算するために使用される測定を行う回路と、を組み込んでいる。この回路の設計上の考慮事項は、電流ドレイン、精度、測定速度、必要な処理の量、および制御マイクロプロセッサが必要とするオン時間の量を含む。
【０３４０】
本発明の好ましい実施形態では、電極のインピーダンスを測定するためにＡＦＥ  ＩＣが使用する技術は、電極を駆動するＤＣ電圧に正弦波電圧を重畳し、結果として生じるＡＣ電流の位相および振幅を測定することである。正弦波を生成するために、ＡＦＥ  ＩＣは、デジタル合成された正弦波電流を組み込んでいる。このデジタル技術が使用されるのは、周波数おうおび位相を水晶派生タイムベースによって正確に制御することができ、ＤＣ〜８ｋＨｚの周波数を簡単に生成することができるためである。正弦波電流は、ＡＣ成分を電極電圧に追加するために、電圧源と直列の抵抗器に印加される。この電圧は、ＡＣ強制電圧である。次いで、この電圧は、選択されたセンサ電極を駆動するアンプによってバッファされる。
【０３４１】
電極を駆動する電流は、強制正弦波から結果として生じるＡＣ電流成分を包含し、電圧に変換される。この電圧は、次いで、合成された正弦波に対して固定された位相を有する方形波を掛けることによって処理される。次いで、この乗算された電圧が積分される。駆動正弦波の１／２周期の整数倍の間隔である、プログラム可能な数の積分間隔の終了後、電圧はＡＤＣによって測定される。積分された電圧の値を伴う計算により、インピーダンスの実数部および虚数部を得ることができる。
【０３４２】
インピーダンス測定に積分器を使用する利点は、測定のノイズ帯域幅が、単に波形をサンプリングすることに対して大幅に減少することである。また、サンプリング時間の要件が大幅に低減され、ＡＤＣの速度要件を緩和する。
【０３４３】
図４５は、ＡＦＥ  ＩＣ内のＥＩＳ回路の主要ブロックを示す（図４２Ｂでは参照符号４２５５で指定される）。ＩＤＡＣ  ４５１０は、システムクロックと同期して階段状の正弦波を生成する。このシステムクロックの高周波数は、デジタル符号を包含するルックアップテーブルを介してＩＤＡＣをステップする。この符号はＩＤＡＣを駆動し、ＩＤＡＣは正弦波に近い出力電流を生成する。この正弦波電流は、抵抗器を通して強制され、ＤＣオフセットＶＳＥＴ８（４５２０）を有するＡＣ成分Ｖｉｎ＿ａｃを与える。ＩＤＡＣ回路をディスエーブルすると、ＤＣ出力電圧がＶＳＥＴ８に戻るため、電極平衡に対する擾乱が最小限に抑えられる。次いで、この電圧は、直列の抵抗器Ｒｓｅｎｓｅを介して電極を駆動する増幅器４５３０によってバッファされる。Ｒｓｅｎｓｅの両端の差動電圧は電流に比例する。この電圧は、電圧に＋１または−１を乗算する乗算器４５４０に提供される。これは、スイッチおよび差動アンプ（計装アンプ）を用いてで行われる。システムクロックは、乗算機能を制御する位相クロック４５５０を生成するために分周され、正弦波に対して０、９０、１８０、または２７０度に設定できる。
【０３４４】
図４６Ａ〜図４６Ｆおよび図４７Ａ〜図４７Ｆのプロットは、実数の抵抗を表す０度の位相シフトを有する電流に対する図４５に示される回路の信号のシミュレーションを示す。これらの例示的なシミュレーションについて、シミュレーションの入力値は、０．１５０Ｖに等しい電流検知電圧を与えるように選択された。インピーダンスおよび位相を導出するのに十分な情報を得るには、２つの積分が必要であり、１つは０度の位相乗算（図４６Ａ〜図４６Ｆ）で、もう１つは９０度の位相乗算（図４７Ａ〜図４７Ｆ）である。
【０３４５】
インピーダンスの計算
積分器の出力を記述する式が以下に提供される。簡単にするために、正弦波周期の１／２だけが考慮される。図４６Ａ〜図４６Ｆおよび図４７Ａ〜図４７Ｆのプロットからわかるように、積分器の総出力は、積分された１／２サイクルの数を掛けた１／２正弦波サイクルの積分値にほぼ等しくなる。積分時間に関連する乗算スイッチは、積分器への信号の「ゲーティング」機能を実行することに留意されたく、これは、積分の限界を設定するものと見なせる。乗算信号は、生成された正弦波に対して固定された位相を有する。これは、ソフトウェアで０、９０、１８０、または２７０度に設定できる。正弦波が乗算方形波に対して同相（０度シフト）である場合、積分の限界はπ（１８０°）および０（０°）になる。正弦波が９０度シフトしている場合、積分の限界は３／４π（２７０°）および１  ／４π（９０°）と見なせる。
【０３４６】
駆動正弦波に対して同相（０°）の乗算方形波を用いた式を以下に示す。これにより、電流の実数成分に比例する電圧が生成されることとなる。Φは、乗算方形波に対する正弦波の位相シフトであることに留意されたく、Ｖｏｕｔは積分器の出力であり、Ａａｍｐｌは電流正弦波の振幅である。また、正弦波の周期は１／ｆであり、ＲＣは積分器の時定数である。
【数５】
2021506422.tif 000023
【０３４７】
Φ＝０の場合、
【数６】
2021506422.tif 000024
これは、電流の実数部に対応する。
【０３４８】
電流の虚数成分に比例する出力を生じる、駆動正弦波に対する乗算方形波直交位相（９０°）について、
【数７】
2021506422.tif 000025
【０３４９】
Φ＝０の場合、
【数８】
2021506422.tif 000026
これは、電流の虚数部に対応する。
【０３５０】
図４６Ａ〜図４６Ｆに示される最初の例示的なプロットでは、Ａａｍｐｌは０．１５０ｖであり、周波数は１ｋＨｚであり、Φ＝０であり、積分器のＲＣは２０Ｍオームおよび２５ｐＦであってＲＣ＝０．５ミリ秒を与える。これらの数値を式に代入すると、０．０９５４９ｖが与えられ、これは、図４６のプロットの積分器出力と比較すると好ましい。積分期間にわたる積分器出力は、積分の開始から測定までのデルタ電圧であることに留意されたい。
【０３５１】
９０°方形波乗算について、ｓｉｎ（０）＝０であるため、結果は０であるはずである。シミュレーション結果はこの値に近い。
【０３５２】
位相を計算するには：
【数９】
2021506422.tif 000027
であるため、
【数１０】
2021506422.tif 000028
となり、
ここで、Ｖｏｕｔ９０は、乗算するための９０°の位相シフトを有する積分器出力であり、およびＶｏｕｔ０は、０°の位相シフトの積分器出力である。Ｖｏｕｔ９０およびＶｏｕｔ０出力は、同じ数の１／２サイクルで積分されるか、サイクル数で正規化されなければならない。実際のソフトウェア（例えば、ＡＳＩＣ）の実装では、整数のサイクルが乗算器の前の回路のオフセットを補償するため、整数のサイクル（３６０°）のみが許容されることに留意することが重要である。
【０３５３】
電流の大きさは、以下から求めることができる。
【数１１】
2021506422.tif 000029
または、
【数１２】
2021506422.tif 000030
または、
【数１３】
2021506422.tif 000031
または、
【数１４】
2021506422.tif 000032
この電流は、上記で計算された位相角を有する。
【０３５４】
上記の分析は、乗算信号に対して電流振幅およびその位相を決定することができることを示す。強制電圧は、乗算信号に対して固定位相（０、９０、１８０、または２７０度）で生成され、これはデジタルで行われるため、正確に制御される。しかし、強制正弦波が電極に印加される前の経路には、少なくとも１つの増幅器がありま、これは、不要な位相シフトおよび振幅誤差を導入することとなる。これは、電極の近くで電気的に得られた強制正弦波信号を積分することによって補償できる。それゆえ、強制電圧の振幅および位相シフトを決定できる。電流波形と電圧波形との両方のパスが同じ回路によって処理されることとなるため、アナログ回路の利得および位相の誤差がキャンセルされることとなる。
【０３５５】
対象の変数はインピーダンスであるため、実際にＡａｍｐｌを計算する必要がない場合がある。電流波形および電圧波形が同じ経路で積分されるため、電流と電圧との比率の間には簡単な関係が存在する。積分された電流検知電圧ＶＩ＿ｏｕｔと積分された電極電圧とをＶＶ＿ｏｕｔと呼び、乗算関数の位相を記述するための追加の添え字を付ける。
【数１５】
2021506422.tif 000033
【０３５６】
インピーダンスは、電圧を電流で除したものになる。それゆえ、
【数１６】
2021506422.tif 000034
【０３５７】
電圧および電流の大きさはまた、０度および９０度の位相積分電圧の２乗の平方根から得ることができる。そのため、以下のものも使用され得る：
【数１７】
2021506422.tif 000035
【０３５８】
波形の積分は、比較的高周波数、例えば、約２５６Ｈｚを上回る周波数用の１つのハードウェア積分器で行われてもよい。高周波数は、（ｉ）同相センサ電流に対するもの、（ｉｉ）９０度位相がずれたセンサ電流に対するもの、（ｉｉｉ）同相強制電圧に対するもの、（ｉｖ）９０度位相がずれた位相強制電圧に対するもの、という４つの測定サイクルを必要とする。
【０３５９】
比較的低周波数、例えば約２５６Ｈｚ未満の周波数に２つの積分器を使用してもよく、積分値は、システムマイクロプロセッサで積分器の結果を数値結合することから構成される。サイクルあたりの積分の数を知ることにより、マイクロプロセッサは、０度および９０度の成分を適切に計算することができる。
【０３６０】
積分を強制ＡＣ波形と同期させ、かつ低周波数で積分を少なくとも４つの部分に分割すると、マイクロプロセッサで積分された部分を組み合わせると乗算機能を実行できるため、ハードウェア乗算器が不要になる。それゆえ、実数および虚数の電流情報を得るために必要な積分経路は１つのみである。低周波数について、増幅器の位相誤差は小さくなるので、例えば１Ｈｚ〜５０Ｈｚの周波数未満、好ましくは約１Ｈｚ未満では、強制電圧位相を決定する必要がなくなる。また、インピーダンスを決定するために安定化後の１つの測定サイクルのみが必要であり得るように、低周波数では振幅が一定であると仮定し得る。
【０３６１】
上記のように、比較的高周波数には１つのハードウェア積分器が使用される一方、比較的低周波数には２つの積分器が使用されてもよい。この点で、図４５の概略図は、比較的高ＥＩＳ周波数に使用されるＡＦＥ  ＩＣ内のＥＩＳ回路を示す。これらの周波数では、積分器は、サイクルにわたって積分している間、飽和しない。実際、最も高い周波数では複数のサイクルが積分され、これにより、出力信号が大きくなり、より大きいＳ／Ｎ比をもたらす。
【０３６２】
例えば約５００Ｈｚ未満の周波数など、比較的低周波数について、積分器の出力は、一般的なパラメータで飽和する可能性がある。したがって、これらの周波数では、交互に切り替えられる２つの積分器が使用される。つまり、第１の積分器が積分している間、第２の積分器はＡＤＣによって読み取られ、次いでリセットされ（ゼロにされ）て、第１の積分器の積分時間が終了したときに積分する準備ができるようになる。このようにして、積分にギャップを設けることなく信号を積分することができる。この場合、図４５に示されるＥＩＳ回路に第２の積分器および関連するタイミング制御部が追加される。
【０３６３】
安定化サイクル考慮事項
上記の分析は、電流波形がサイクルごとに変化しない定常状態条件に対するものである。キャパシタの初期状態のため、抵抗器−キャパシタ（ＲＣ）ネットワークに正弦波を印加しても、この条件はすぐには満たされない。電流の位相は、０度から始まり、定常状態の値に進む。ただし、電流ドレインを削減し、さらにＤＣセンサ測定（Ｉｓｉｇ）を実行する適切な時間を確保するために、測定が最小限の時間量を消費することが望ましいであろう。それゆえ、十分に正確な測定値を得るために必要なサイクル数を決定する必要がある。
【０３６４】
抵抗とキャパシタとを直列に接続した単純なＲＣ回路の式は、以下のとおりである。
【数１８】
2021506422.tif 000036
【０３６５】
上記をＩ（ｔ）について解くと、以下のようになる。
【数１９】
2021506422.tif 000037
ここで、Ｖｃ０はキャパシタ電圧の初期値であり、Ｖｍは駆動正弦波の大きさであり、ωはラジアン周波数（２πｆ）である。
【０３６６】
第１項には、非定常状態条件を定義する項を包含する。システムの整定を高速化する１つの方法は、第１項を０に等しくすることであり、これは、例えば、以下により設定される。
【数２０】
2021506422.tif 000038
または
【数２１】
2021506422.tif 000039
【０３６７】
これは実際には必要でなくてもよいが、強制正弦波の初期位相をＤＣ定常状態ポイントからＶｃｉｎｉｔに直ちにジャンプするように設定することは可能である。この手法は、特定の周波数と予想される位相角について評価され、時間の短縮の可能性を見いだし得る。
【０３６８】
非定常状態の項は、時間の指数関数が乗算される。これにより、定常状態の条件に達する速さが決定されることとなる。ＲＣ値は、インピーダンス計算情報から１次近似として決定できる。以下の：
【数２２】
2021506422.tif 000040
および
【数２３】
2021506422.tif 000041
であると、
【数２４】
2021506422.tif 000042
となる。
【０３６９】
５度の位相角を有する１００Ｈｚのセンサの場合、これは１８．２ミリ秒の時定数を意味する。１％未満に整定する場合、これは、約８５ミリ秒の整定時間または８．５サイクルを意味する。一方、６５度の位相角を有する０．１０Ｈｚのセンサの場合、これは、０．７５秒の時定数を意味する。１％未満に整定する場合、これは、約３．４秒の整定時間を意味する。
【０３７０】
それゆえ、以上に詳述した本発明の実施形態では、ＡＳＩＣは、（少なくとも）７つの電極パッドを含み、そのうちの５つはＷＯＲＫ電極（すなわち、検知電極、または作用電極、またはＷＥ）として割り当てられ、そのうちの１つはＣＯＵＮＴＥＲ（すなわち、対向電極、またはＣＥ）とラベル付けされ、１つはＲＥＦＥＲＥＮＣＥ（すなわち、基準電極、またはＲＥ）とラベル付けされる。カウンタ増幅器４３２１（図４２Ｂを参照）は、ＣＯＵＮＴＥＲ、ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ、および／または、ＷＯＲＫが割り当てられたパッドのいずれかに、およびそれらの任意の組み合わせでプログラム可能に接続されてもよい。言及したように、本明細書における本発明の実施形態は、例えば、５つよりも多いＷＥを含んでもよい。これに関して、本明細書における本発明の実施形態はまた、５つよりも多い作用電極とインターフェース接続するＡＳＩＣを対象としてもよい。
【０３７１】
本明細書に記載のＡＳＩＣでは、上記の５つの作用電極、対向電極、および基準電極の各々は、個別かつ独立にアドレス可能であることに留意することが重要である。そのため、５つの作用電極のいずれか１つをオンにしてＩｓｉｇ（電極電流）を測定してもよく、いずれか１つをオフにしてもよい。その上、５つの作用電極のいずれか１つは、ＥＩＳ関連パラメータ、例えば、インピーダンスおよび位相の測定のために、ＥＩＳ回路に動作可能に接続／結合されてもよい。つまり、ＥＩＳは、任意の１つまたは複数の作用電極上で選択的に実行されてもよい。加えて、５つの作用電極の各々のそれぞれの電圧レベルは、基準電極に対して振幅および符号が独立してプログラムされてもよい。これは、例えば、電極（複数可）を干渉に対してより低感度にするために、１つまたは複数の電極の電圧を変化させるなど、多くの用途を有し得る。
【０３７２】
２つ以上の作用電極が冗長電極として使用される実施形態では、本明細書に記載のＥＩＳ技術を使用して、例えば、グルコース測定値を得るために最適な作用電極（複数可）のみにアドレスすることができるように、複数の冗長電極のうちのいずれが最適に機能しているかを決定してもよい（例えば、より高速の起動、最小またはディップなし、最小または感度損失なしなどに関して）。その後者は、継続的な較正の必要性を、解消しないまでも、激減させ得る。同時に、その他の（冗長）作用電極（複数可）を、（ｉ）「オフ」電極についてＥＩＳが実行されなくてもよいため、電源管理が容易になるオフにし、（ｉｉ）電源遮断し、および／または（ｉｉｉ）、作用電極がオンラインに戻され得るように、作用電極が回復したかどうかを決定するために、ＥＩＳを介して定期的に監視してもよい。一方、最適でない電極（複数可）は、較正の要求をトリガしてもよい。ＡＳＩＣはまた、例えば、障害を起こした、またはオフラインの作用電極を含む、電極のうちのいずれかを、対向電極にすることが可能である。それゆえ、本明細書における本発明の実施形態では、ＡＳＩＣは、２つ以上の対向電極を有してもよい。
【０３７３】
上記は一般に、冗長電極が同じサイズであり、同じ化学的性質、同じ設計などを有する単純な冗長性を扱うが、また、センサ埋め込みの完全性を埋め込み時間の関数として評価する方法として、上述の診断アルゴリズム、融合方法論、および関連するＡＳＩＣを、空間的に分散した、同様のサイズまたは異なるサイズの作用電極と併せて使用してもよい。それゆえ、本明細書における本発明の実施形態では、異なる形状、サイズ、および／または構成を有し得る同じフレックス上の電極を包含するか、または例えば特定の環境を標的にするために使用される同じまたは異なる化学物質を包含するセンサを使用してもよい。
【０３７４】
本発明における本発明の実施形態では、複雑な冗長性を使用するセンサシステムは、２つの（またはそれより多い）センサを含み、そのうちの（少なくとも）２つのセンサは、設計が互いに異なる（そしてまた、異なる化学物質および／またはサイズを使用し得る）。ここで、センサのうちの１つ（またはそれより多く）は、例えば、かなり良好な水和および／または安定化特性を有するように設計されてもよいが、２日または３日持続しない場合がある。一方、その他のセンサ（複数可）は、長期耐性を有し得るが、初期の水和および／または安定化が遅い。このような場合、第１のセンサ（複数可）を使用して早期装着時にグルコースデータを生成するアルゴリズムを設計してもよく、その後、中期装着時に、第１のセンサ（複数可）を使用して第２のセンサ（複数可）を較正し、次いでグルコースセンサシステムの残りの寿命の間にグルコースデータを生成するために、（例えば、ＡＳＩＣを介して）第２のセンサ（複数可）への切り替えを行ってもよい。以下でより詳細に記載するように、このようなシステムでは、本明細書に記載の融合アルゴリズムを、本明細書に記載のＡＳＩＣと併せて使用して、スイッチセンサに使用されている作用電極のうちの２つ以上の切り替え、ならびに２つ以上からのデータの融合を、データが融合されたこと、または中期装着中にセンサ間で切り替えが実施されたことにユーザ／患者が気付かないままの状態で、提供してもよい。いくつかの実施形態では、異なる作用電極が異なる時間にタップされ得るため、センサグルコース（ＳＧ）出力を生成するために、信号を必ずしも融合しなくてもよい。
【０３７５】
また他の実施形態では、全体的なセンサ設計は、異なるサイズの作用電極（ＷＥ）を含んでもよい。このような小型のＷＥは、一般に低Ｉｓｉｇ（小幾何学的領域）を出力し、特に低血中グルコースの検出／精度に使用されてもよい一方、大Ｉｓｉｇを出力する大型のＷＥは、特に正常血中グルコースおよび高血中グルコースの精度に使用されてもよい。サイズの違いを考えると、これらの電極間のように、診断には異なるＥＩＳ閾値および／または周波数を使用しなければならない。以上に記載したように、ＡＳＩＣは、プログラム可能な電極固有のＥＩＳ基準を有効にすることにより、このような要件に対応する。以前の例のうちのいくつかと同様に、ここでは、ＳＧ出力を生成するために信号を必ずしも融合しなくてもよい（すなわち、異なるＷＥが異なる時間にタップされてもよい）。
【０３７６】
前記したように、ＡＳＩＣは、刺激の開始および停止を命令し、約１００Ｈｚを上回る周波数に対するＥＩＳベースのパラメータの測定を調整するプログラム可能なシーケンサ４２６６を含む。シーケンスの最後に、データはバッファメモリにあり、マイクロプロセッサが必要なパラメータ（の値）をすばやく得るために利用可能である。これにより時間が節減され、また、必要とするマイクロプロセッサの介入が少なくなることにより、システムの電力要件が緩和される。
【０３７７】
約１００Ｈｚより低い周波数について、プログラマブルシーケンサ４２６６は、ＥＩＳの刺激の開始および停止を調整し、データをバッファする。測定サイクルの終了時、またはバッファが満杯に近づいた場合のいずれかで、ＡＳＩＣはマイクロプロセッサに割り込んで、利用可能なデータを収取する必要があることを示し得る。バッファの深さは、ＥＩＳベースのパラメータが収取される際に、マイクロプロセッサが他のタスクを実行することができる時間、またはスリープすることができる時間を決定することとなる。例えば、好ましい一実施形態では、バッファは６４の測定の深さである。ここでも、これはマイクロプロセッサがデータを断片的に収取する必要がなくなるため、エネルギーを節減する。シーケンサ４２６６はまた、０とは異なる位相で刺激を開始する能力を有し、これが、より高速で整定する可能性を有することにも留意されたい。
【０３７８】
上述のように、ＡＳＩＣは、マイクロプロセッサへの電力を制御することができる。それゆえ、例えば、ＡＳＩＣは、例えば、機械的スイッチ、または容量性または抵抗性の検知を使用するセンサの接続／切断の検出に基づいて、電源を完全にオフにする、およびマイクロプロセッサを電源投入することができる。その上、ＡＳＩＣは、マイクロプロセッサのウェイクアップを制御することができる。例えば、マイクロプロセッサは、それ自体を低電力モードにすることができる。例えば、センサの接続／切断の検出がＡＳＩＣによって行われる場合には、ＡＳＩＣはマイクロプロセッサに信号を送出することができ、その信号はプロセッサをウェイクアップさせる。これは、機械的スイッチまたは静電容量ベースの検知方式などの手法を使用して、ＡＳＩＣによって生成された信号に応答することを含む。これにより、マイクロプロセッサが長期間スリープすることができるため、電力ドレインが大幅に低減される。
【０３７９】
以上に記載のＡＳＩＣを用いると、５つの（またはそれより多い）作用電極がすべて独立しており、独立してアドレス可能であり、そのため任意の所望の方法で構成できるため、酸素検知と過酸化物検知との両方を同時に実行できることを繰り返し述べることは、重要である。加えて、ＡＳＩＣは、複数のマーカに複数の閾値を付与することができるため、各々が独自の閾値を有する様々な要因、例えば、Ｖｃｎｔｒのレベル、静電容量の変化、信号ノイズ、Ｉｓｉｇの大きな変化、ドリフト検出など、によってＥＩＳをトリガできる。加えて、ＡＳＩＣは、このような要因ごとに、複数レベルの閾値を有効にする。
【０３８０】
本明細書における本発明の実施形態によれば、図４８に示されるような等価回路モデルを使用して、作用電極と基準電極との、それぞれＷＥとＲＥとの間の測定されたＥＩＳをモデル化してもよい。図４８に示される回路は、総計６つの要素を有し、これらは、（ｉ）反応関連要素、（ｉｉ）膜関連要素、および（ｉｉｉ）溶液関連要素、という３つの一般的なカテゴリに分けられ得る。最後のカテゴリでは、Ｒｓｏｌは溶液抵抗であり、センサシステムの外部の環境（例えば、生体内の間質液）の特性に対応する。
【０３８１】
反応関連要素は、分極抵抗（すなわち、電極と電解質との間の電圧バイアスおよび電荷移動に対する抵抗）であるＲｐと、電極と電解質との界面での二重層静電容量であるＣｄｌと、を含む。このモデルでは、二重層静電容量は、インターフェースの不均一性に起因して一定位相要素（ＣＰＥ）として示されているが、純粋な静電容量としてモデル化することもできる。ＣＰＥとして、二重層静電容量は、アドミタンスを表すＣｄｌ、およびＣＰＥの一定位相（すなわち、キャパシタのリークの程度）を表すα、とい２つのパラメータを有する。ＣＰＥの周波数依存性のインピーダンスは、以下のように計算され得る。
【数２５】
2021506422.tif 000043
それゆえ、モデルは、Ｒｐ、Ｃｄｌ、およびαという総計３つのパラメータにより表されるＲｐおよびＣｄｌ、という２つの反応関連要素を含む。
【０３８２】
膜関連の要素は、膜抵抗（または化学層に起因する抵抗）であるＲｍｅｍと、膜静電容量（または化学層に起因する静電容量）であるＣｍｅｍと、を含む。Ｃｍｅｍは図４８に純粋な静電容量として示されているが、特殊な場合にはＣＰＥとしてモデル化することもできる。示されるように、Ｗは、有限のワールブルグ要素であり、化学層内のグルコース／Ｈ２Ｏ２拡散によるワールブルグ要素のアドミタンスを示すＹ０、およびワールブルグ要素の拡散時定数を表すλ、という２つのパラメータを有する。ワールブルグはまた、他の方法（例えば、非有限）でモデル化されてもよいことに留意されたい。有限のワールブルグ要素の周波数依存性のインピーダンスは、以下のように計算され得る。
【数２６】
2021506422.tif 000044
それゆえ、モデルは、３つの膜関連要素、Ｒｍｅｍ、Ｃｍｅｍ、およびＷを含み、これらは総計４つのパラメータ、Ｒｍｅｍ、Ｃｍｅｍ、Ｙ０およびλで表される。
【０３８３】
図４８の上部は、本発明の実施形態によるセンサの全体的な構造を示し、プラチナブラックは電極を指す。ここでは、単一の電極が描かれているが、モデルは、図４８に示される例示的な３層の単一電極構造以外に、より多くの層とより多くの電極とを有するセンサに適用されてもよいため、これは単なる例示であって限定ではないことに留意することが重要である。本明細書で前述したように、ＧＬＭはセンサのグルコース制限膜であり、ＨＳＡはヒト血清アルブミンであり、ＧＯＸはグルコースオキシダーゼ酵素（触媒として使用される）であり、溶液は、ユーザの体液（複数可）などの、電極が配設される環境を指す。
【０３８４】
次の議論では、図４８の等価回路モデルを使用して、センサ挙動の物理的特性のうちのいくつかを説明する。その一方で、グルコース拡散がどのようにモデル化されるかに応じて、他の回路構成も可能であり得ることに言及しておく。これに関して、図４９Ａ〜図４９Ｃは、いくつかの追加の回路モデルの説明図を示し、そのうちのいくつかは、より多数の要素および／またはパラメータを含む。ただし、本議論の目的で、質量輸送制限、すなわちワールブルグ成分が、膜を通したグルコース拡散を原因とする図４８の回路モデルが、実験に基づいたデータに対して最適なフィットを提供することが見いだされた。図５０Ａは、等価回路シミュレーション５０２０が実験に基づいたデータ５０１０にごく近接してフィットすることを示すナイキストプロットである。図５０Ｂは、図５０Ａの高周波数部分の拡大図であり、シミュレーションがその領域でも実際のセンサデータを非常に正確に追跡することを示している。
【０３８５】
上述の各回路要素およびパラメータの各々は、様々な方法でＥＩＳ出力に影響を与える。図５１はナイキストプロットを示し、ここでＣｄｌは矢印Ａの方向に増加する。わかるように、Ｃｄｌの値が増加するにつれて、（低周波数の）ナイキストプロットの長さが減少し、その勾配が増加する。それゆえ、ナイキストプロットの長さは、プロット５０３１からプロット５０３９に減少し、プロット５０３３、５０３５、および５０３７の各々は、Ｃｄｌがプロット５０３１からプロット５０３９に増加するにつれて漸次減少するそれぞれの長さを有する。逆に、ナイキストプロットの勾配は、プロット５０３１からプロット５０３９に増加し、プロット５０３３、５０３５、および５０３７の各々は、Ｃｄｌがプロット５０３１からプロット５０３９に増加するにつれて漸次増加するそれぞれの勾配を有する。ただし、ナイキストプロットの高周波数領域は、通常影響を受けない。
【０３８６】
図５２は、ナイキストプロットを示し、ここで、αは矢印Ａの方向に増加する。ここで、αが増加するにつれて、ナイキストプロットの勾配は、低周波数領域で増加する。図５３では、Ｒｐが矢印Ａの方向に増加するにつれて、低周波数のナイキストプロットの長さおよび勾配が増加する。Ｒｐが高いほど、化学反応に対する耐性の大きさが高くなり、したがって、電子とイオンとの交換速度が遅くなる。それゆえ、現象論的に、図５３は、低周波数のナイキストプロットの長さおよび勾配が、電子イオン交換率が減少するにつれて、すなわち化学反応に対する抵抗が増加するにつれて増加し、ひいては、このことは低電流（Ｉｓｉｇ）出力を意味することを示す。ここでも、ナイキストプロットの高周波数領域への影響は、最小限である、ないしはまったくない。
【０３８７】
ワールブルグアドミタンスの変化の影響を図５４に示す。ワールブルグアドミタンスが矢印Ａの方向に増加するにつれて、低周波数のナイキストプロットの長さと勾配との両方が増加する。現象論的には、これは、低周波数のナイキストプロットの長さおよび勾配が、反応物の流入が増加するにつれて増加する傾向があることを意味する。図５５では、λが矢印Ａの方向に増加するにつれて、ナイキストプロットの勾配が減少する。
【０３８８】
上述の要素およびパラメータとは対照的に、膜関連の要素およびパラメータは、一般にナイキストプロットの高周波数領域に影響を与える。図５６は、ナイキストプロットに対する膜静電容量の影響を示す。図５６からわかるように、Ｃｍｅｍの変化は、高周波数領域の半円がどの程度の量だけ現れているかに影響する。それゆえ、膜静電容量が矢印Ａの方向に増加するにつれて、半円が漸次見えなくなる。同様に、図５７に示されるように、膜抵抗が矢印Ａの方向に大きくなるにつれて、現れる高周波数領域の半円の量が多くなる。加えて、Ｒｍｅｍが増加するにつれて、ナイキストプロット全体が左から右にシフトする。図５８に示されるように、後者の平行移動現象は、Ｒｓｏｌにも当てはまる。
【０３８９】
図４８の等価回路モデルに関する上記の議論は、以下のように要約され得る。第１に、Ｃｄｌ、α、Ｒｐ、ワールブルグ、およびλは一般に、低周波数応答を制御する。より具体的には、低周波数のナイキスト勾配／Ｚｉｍａｇは、主にＣｄｌ、α、Ｒｐ、およびλに依存し、低周波数の長さ／Ｚｍａｇｎｉｔｕｄｅは、主にＣｄｌ、Ｒｐ、およびワールブルグアドミタンスに依存する。第２に、ＲｍｅｍおよびＣｍｅｍが高周波数応答を制御する。特に、Ｒｍｅｍは、高周波数の半円の直径を決定し、Ｃｍｅｍは、転換点の周波数を決定し、ナイキストプロットに対する全体的な影響を最小限に抑える。最後に、ＲｍｅｍおよびＲｓｏｌの変化により、ナイキストプロットに平行シフトが引き起こされる。
【０３９０】
図５９Ａ〜図５９Ｃ、図６０Ａ〜図６０Ｃ、および図６１Ａ〜図６１Ｃは、センサの起動時および較正時の上述の回路要素の変化についてのインビトロ実験の結果を示す。図５９Ａ、図６０Ａ、および図６１Ａは同一である。図５９Ａに示されるように、実験は一般に、２つの冗長作用電極５０５０、５０６０を用いて、そして（７〜）９日間の期間にわたって実行された。１００ｍｇ／ｄＬのベースライングルコース量が使用されたが、後者は、実験全体の様々なポイントでゼロと４００ｍｇ／ｄＬとの間で変更された（５０７０）。加えて、３２℃と４２℃との間の（溶液）温度変化（５０８０）と、０．１ｍｇ／ｄＬのアセトアミノフェン応答（５０８５）と、の影響を検討した。最後に、実験は、酸素ストレス試験を含み、溶液に溶解した酸素の供給量を０．１％〜５％の間で変動（制限）させた（５０７５）。これらの実験の目的で、完全なＥＩＳスイープ（すなわち、０．１Ｈｚ〜８ｋＨｚ）を実行し、出力データを約３０分に１回記録（およびプロット）した。ただし、より短いまたはより長い間隔も使用されてもよい。
【０３９１】
図５９Ｃでは、ここでもナイキストプロットの変曲点での実数インピーダンスの大きさによって推定され得る、ＲｓｏｌとＲｍｅｍとの合計は、時間の関数として一般的な下降傾向を見せている。これは主に、膜が水和するのに時間がかかり、これにより時間が経過すると、電荷に対する耐性が低下することに起因する。Ｉｓｉｇのプロット（図５９Ａ）とＲｓｏｌ＋Ｒｍｅｍのプロット（図５９Ｃ）との間にも、わずかな相関を見ることができる。
【０３９２】
図６０Ｂは、ＣｄｌのＥＩＳ出力を示す。ここでは、センサのアクティブ化／センサのチャージアッププロセスに起因して、最初は数時間にわたって比較的急速な低下（５０８７）がある。しかしながら、その後、Ｃｄｌはかなり一定のままであり、Ｉｓｉｇとの強い相関を呈する（図６０Ａ）。後者の相関を考えると、ＥＩＳパラメータとしてのＣｄｌデータは、グルコース非依存性が所望される用途ではあまり有用ではない可能性がある。図６０Ｃに示されるように、Ｒｐの傾向は一般に、Ｃｄｌのプロットの鏡像として記述され得る。膜がより水和するにつれて、流入が増加し、これは、図６１Ｂのワールブルグアドミタンスのプロットに反映されている。図６１Ｃに示されるように、λは全体を通して概して一定のままである。
【０３９３】
図６２〜図６５は、上述の実験の様々な部分の実際のＥＩＳ応答を示す。具体的には、図５９Ａ、図６０Ａ、および図６１Ａに示されるように、最初の３日間に行われた変更、すなわち、グルコースの変更、酸素ストレス、および温度の変更が、図６２でボックス化（５０９１）され、Ｖｃｎｔｒ応答５０９３が、この図の下部および図５９Ｂに示されている。図６３は、グルコースの増加によるＩｓｉｇ較正が、ナイキストプロットの勾配および長さを減少させたことを示す。図６４では、酸素（またはＶｃｎｔｒ）応答が２日目に示され、酸素含有量が減少するにつれて、Ｖｃｎｔｒはより負になる。ここでは、ナイキストプロットの長さが短くなり、その傾きが減少し（５０９４）、虚数インピーダンスが大きく減少していることを示している。プロットの長さは、主にＣｄｌおよびＲｐに依存し、またＶｃｎｔｒと強く相関しており、当該Ｖｃｎｔｒは、ブドウ糖および酸素の変化に応答する。図６５では、Ｉｓｉｇは、２日目から３日目までごくわずかに変化する。その一方で、３２℃（５０９５）および４２℃（５０９７）で取得されたデータの場合、ナイキストプロットは（３７℃のプロットから）水平方向にシフトする。ただし、ナイキストプロットの長さ、勾配、またはＩｓｉｇに重大な影響はない。
【０３９４】
上述のＥＩＳ出力およびシグネチャ情報をまとめると、センサの起動中、Ｒｍｅｍ＋Ｒｓｏｌの大きさは経時的に減少し、ナイキストプロットの右から左へのシフトに対応する。この期間中、Ｃｄｌは減少し、Ｒｐは増加し、それに対応してナイキスト勾配が増加する。最後に、ワールブルグのアドミタンスも増加する。前記のように、以上の内容は水和プロセスと一致しており、ＥＩＳプロットおよびパラメータ値が安定するのに１〜２日（例えば、２４〜３６時間）かかる。
【０３９５】
本明細書に記載の本発明の実施形態はまた、リアルタイムの自己較正、より具体的には、ＥＩＳデータに基づくグルコースセンサのインビボ自己較正を対象とする。自己較正アルゴリズムを含むすべての較正アルゴリズムは、感度損失に対処しなければならない。前述のように、（１）一時的な感度損失であり、通常、センサ操作の最初の数日間に発生するＩｓｉｇディップ、および（２）一般にセンサ寿命の終わりに発生し、時にはＶｃｎｔｒレールの存在と相関することがある永続的な感度損失、という２種類の感度損失が発生する可能性がある。
【０３９６】
感度損失は、ＲｓｏｌまたはＲｍｅｍ（または両方）の増加として顕在化し、これは、ナイキストプロットで、右への平行シフト、またはＲｍｅｍが変化する場合は高周波数でより多くの量が現れる半円開始部（高周波数の虚数インピーダンスの増加をもたらす）、として観察できることが見いだされた。ＲｓｏｌおよびＲｍｅｍに加えて、またはその代わりに、Ｃｍｅｍのみが増加し得る。これは、高周波数の半円の変化として観察できる。感度損失には、Ｃｄｌの変化が伴う（ナイキストプロットの低周波数セグメントのテールが長くなることによる）。以上のシグネチャは、感度の変化を補正するためにＥＩＳ出力の異なる変化をどのように使用できるかを決定する手段を提供する。
【０３９７】
正常に動作しているグルコースセンサについて、血中グルコース（ＢＧ）とセンサの電流出力（Ｉｓｉｇ）との間に線形の関係がある。それゆえ、
【数２７】
2021506422.tif 000045
であり、ここで、「ＣＦ」は較正係数、「ｃ」はオフセットである。これは図６６に示され、ここで較正曲線は線６００５によって示されるとおりであり、「ｃ」はベースラインオフセット６００７（ｎＡ単位）である。ただし、Ｒｍｅｍの増加および／またはＣｍｅｍの減少があるときには、ｃが影響を受けることとなる。それゆえ、線６００９は、膜特性の変化を表す、Ｒｍｅｍが増加し、かつＣｍｅｍが減少することにより、オフセット「ｃ」を６０１１に移動させる、すなわち、較正曲線の下方シフトを引き起こす状況を描く。同様に、結果として（低周波数）ナイキストプロットの長さが増加する、Ｃｄｌに（グルコースに関連しない）変化があり、かつＲｐが増加するときには、勾配が影響を受けることとなり、ここで勾配＝１／ＣＦである。それゆえ、図６６では、線６０１３は、線６００５とは異なる（より小さい）勾配を有する。組み合わさった変化も発生する可能性があり、これは線６０１５で示され、感度損失を示す。
【０３９８】
簡単にするために１２８Ｈｚと０．１０５Ｈｚとの（実数）インピーダンス間の長さとして例示的に推定され得る、ナイキストプロット（Ｌｎｙｑｕｉｓｔ）の低周波数セグメントの長さは、グルコースの変化と高い相関がある。モデルフィッティングにより、グルコース変化中に変化する唯一のパラメータは、二重層静電容量Ｃｄｌ、特に二重層アドミタンスであることが見いだされた。したがって、図４８の等価回路モデルにおける唯一のＩｓｉｇ依存性の、ひいてはグルコース依存性の、パラメータは、Ｃｄｌであり、他のすべてのパラメータは実質的にＩｓｉｇ非依存性である。
【０３９９】
上記を考慮して、一実施形態では、ＲｍｅｍおよびＣｍｅｍの変化を追跡して、較正係数（ＢＧ／Ｉｓｉｇ）の再調整に到達することができ、それにより、継続的なフィンガースティック試験の必要なしに、センサのリアルタイムの自己較正を可能にする。これは、一部には、ＲｍｅｍおよびＣｍｅｍの変化が、較正曲線のオフセット（ｃ）の変化をもたらすが勾配の変更をもたらさないためである可能性がある。つまり、モデルの膜関連パラメータのこのような変化は概して、センサがまだ適切に機能することができることを示す。
【０４００】
図を用いると、図６７Ａは、作用電極からのＩｓｉｇ出力６０６０が重ねられた、記録されている実際の血中グルコース（ＢＧ）データ６０５５を示す。約１〜４日（６０５１）を含む第１の期間（または時間窓）のデータを、約６〜９日（６０５３）を含む第２の期間のデータと比較すると、図６７Ａは、センサが第２の期間中に概して下方にドリフトしており、センサの中程度の感度損失を示している可能性があることを示す。図６７Ｂに示されるように、第２の期間中にはＶｃｎｔｒの増加もある。
【０４０１】
図６８と図６９とを参照すると、６日目と９日目との間の第２の期間中に、膜抵抗６０６１のかなり大幅な増加、ならびにそれに対応するワールブルグアドミタンス６０６３の低下によって、感度損失が明確に示されていることがわかる。よって、図７０は、第２の期間６０５３の較正曲線６０７３が、第１の期間６０５１の較正曲線６０７１と平行であるが、そこから下方にシフトしていることを示している。また、図５７に関連して以前に議論したように、膜抵抗（Ｒｍｅｍ）が増加するにつれて、全体的なナイキストプロットは左から右にシフトし、高周波数領域の半円のより多くの量が現れる。図６７Ａ〜図７０のデータについて、この現象は図７１に示され、ここではナイキストプロットの拡大された高周波数領域は、第２の期間６０５３のデータが、第１の期間６０５１のデータと比較してプロットを左から右に移動させること、およびナイキストプロットのシフトが左から右に進むにつれて、半円が次第に現れる（６０８０）ことを示す。加えて、プロットの拡大された低周波数領域は、Ｌｎｙｑｕｉｓｔに大幅な変化がないことを示す。
【０４０２】
一方、ＣｄｌおよびＲｐの変化は概して、電極（複数可）がすでに劣化している可能性があり、回復ができなくなっている可能性があることを示す。それでも、また、ＣｄｌおよびＲｐの変化を追跡して、例えば診断ツールとして、これらのパラメータの変化の方向／傾向に基づいて、ドリフトまたは感度損失が、適切なセンサ動作が回復可能または達成可能でなくなっているポイントに実際に到達したかどうかを決定してもよい。これに関して、本発明の実施形態では、それぞれの下限閾値および／または上限閾値、または閾値の範囲を、ＣｄｌおよびＲｐの各々について、または勾配の変化について計算してもよく、これにより、それぞれの閾値（範囲）の外側にある、これらのパラメータのＥＩＳ出力値が、例えば、回復不可能な感度損失に起因するセンサの終了および／または交換をトリガしてもよい。特定の実施形態では、センサ設計および／または患者固有の範囲または閾値を計算してもよく、範囲／閾値は、例えば、Ｃｄｌ、Ｒｐ、および／または勾配の変化に対するものであってもよい。
【０４０３】
図を用いると、図７２Ａは、記録されている実際の血中グルコース（ＢＧ）データ６１５５を示し、２つの作用電極、ＷＥ１  ６１６０およびＷＥ２  ６１６２からのＩｓｉｇ出力が重ねられている。グラフは、１日目の第１の時間窓（６１７０）、３〜５日目の第２の時間窓（６１７２）、３日目の第３の時間窓（６１７４）、および５と１／２〜９と１／２日目の第４の時間窓（６１７６）からのデータを示す。３日目から開始して、図７２Ｂは、Ｖｃｎｔｒが１．２ボルトでレールすることを示す。ただし、感度損失は、約５日目あたり（６１８０）から発生する。Ｖｃｎｔｒがレールすると、Ｃｄｌは大幅に増加し、それに対応してＲｐが減少し、これは、全体的な電気化学反応に対する抵抗が高くなったことを表す。想定されるように、較正曲線の勾配も変化（減少）し、Ｌ  ｎｙｑｕｉｓｔは短くなる（図７３〜図７５を参照）。本明細書における本発明の実施形態では、Ｖｃｎｔｒレールの発生を使用して、回復不能としてセンサの終了をトリガしてもよいことに留意されたい。
【０４０４】
膜抵抗の増加、Ｃｄｌの減少、およびＶｃｎｔｒレールの複合効果を、図７６Ａ〜図７６Ｂおよび図７７〜図８０に示す。図７６Ａでは、実際の血中グルコース（ＢＧ）データ６２１０に、２つの作用電極、ＷＥ１  ６２０３およびＷＥ２  ６２０５からのＩｓｉｇ出力が重ねられている。わかるように、ＷＥ１は概して、実際のＢＧデータ６２１０を追跡する、すなわち、ＷＥ１は正常に機能している。一方、ＷＥ２からのＩｓｉｇは低ポイントで開始するように出現し、開始から１０日目までずっと下降傾向を継続するため、感度が次第に失われていることを表す。これは、図７７に示すように、両方の作用電極が概して下降傾向を呈しても、ＷＥ２（６２１５）のＣｄｌがＷＥ１（６２１３）のＣｄｌよりも低いことと一致する。
【０４０５】
図７９は、較正曲線に対する複合効果を示し、感度損失の期間（６２３５）についての線形フィットのオフセットと勾配との両方が、正常に機能する時間窓の較正曲線６２３１に対して変化する。加えて、図８０のナイキストプロットは、低周波数領域では、センサが正常に機能している場合（６２４１）と比較して、感度損失がある場合（６２４５）にナイキストプロットの長さがより長いことを示す。その上、変曲点の近くでは、半円（６２５５）が感度の損失がある場所に次第に現れる。重要なことに、感度損失がある場合、図８０のナイキストプロットは、時間の関数として左から右に水平方向にシフトする。本発明の実施形態では、後者のシフトは、センサにおける補償または自己補正のための尺度として使用されてもよい。
【０４０６】
それゆえ、本明細書で議論するように、ＥＩＳシグネチャとして、膜抵抗（Ｒｍｅｍ）の増加および／または局所的なＲｓｏｌの増加によって、一時的なディップが引き起こされる可能性がある。当該Ｒｍｅｍの増加は、高周波数の虚数インピーダンスの増加によって反映される。この増加は、高周波数での勾配（Ｓｎｙｑｕｉｓｔ）によって特徴付けられてもよく、これは、簡単にするために、例示的に８ｋＨｚ〜１２８Ｈｚの間の勾配として推定されてもよい。加えて、Ｖｃｎｔｒレールは、Ｃｄｌを増加させ、Ｒｐを減少させ、これにより長さおよび勾配が減少し、これに、感度損失に関連付けられたＣｄｌの漸減とＲｐの増加とが続く。一般に、Ｒｐ（長さの増加）およびＲｍｅｍの増加と複合したＣｄｌの減少は、感度損失を引き起こすのに十分であり得る。
【０４０７】
本明細書における本発明の実施形態により、感度の変化および／または損失の検出に基づくセンサ自己較正のためのアルゴリズムを図８１に示す。ブロック６３０５および６３１５で、センサ寿命の開始時のＥＩＳ状態を反映するために、ベースラインナイキストプロット長（Ｌｎｙｑｕｉｓｔ）とベースラインの高周波数勾配とをそれぞれ設定する。既述のように、ナイキストプロット長はＣｄｌと相関し、高周波数のナイキスト勾配は膜抵抗と相関する。次いで、ナイキストプロット長（６３３５）および高周波数勾配（６３４５）、ならびにＶｃｎｔｒ値（６３２５）を監視することにより、プロセスが続行する。Ｖｃｎｔｒがレールすると、ＶｃｎｔｒのレールがＣｄｌを大幅に変えるため、ベースラインＬｎｙｑｕｉｓｔを調整するか、またはリセットする６３５５。したがって、監視されるＥＩＳパラメータのリアルタイムの変化に対応するためのフィードバックループ６３５８がある。
【０４０８】
ブロック６３７５に示されるように、ナイキストプロットの長さが監視される際に、その長さの大幅な増加がある場合に感度損失を示す。特定の実施形態では、センサ設計および／または患者固有の範囲または閾値を計算してもよく、範囲／閾値は、例えばナイキストプロットの長さの変化に対するものであってもよい。同様に、より負の高周波数勾配Ｓｎｙｑｕｉｓｔは、高周波数の半円の増加した外観に対応し、起こり得るディップ６３６５を示す。ＬｎｙｑｕｉｓｔおよびＳｎｙｑｕｉｓｔのこのような変化は、例えば継続的または定期的に、感度の低減の期間および傾向に基づいて監視され、特定のセンサグルコース（ＳＧ）値を破棄すべきような総計の（すなわち、重大な）感度損失が発生したかどうかに関する決定が行われる（６３８５）。ブロック６３９５では、「較正不要」のＣＧＭセンサを提供するために、監視されたパラメータに基づいて較正係数を調整することができる。本明細書における本発明の文脈内で、用語「較正不要」は、特定のセンサが較正をまったく必要としないことを意味しないことに留意されたい。そうではなく、センサが（例えば、ＥＩＳ出力データに基づいて）リアルタイムで、追加のフィンガースティックまたはメータデータを必要とせずに、自己較正することができることを意味する。この意味で、較正は所定の時間スケジュールに基づいてではなく、必要に応じてリアルタイムで実行されるため、自己較正を「インテリジェント」較正とも呼び得る。
【０４０９】
本明細書における本発明の実施形態では、較正係数（ＣＦ）および／またはオフセットの調整のためのアルゴリズムが、膜抵抗に基づいてもよく、当該膜抵抗は、ＲｍｅｍとＲｓｏｌとの合計によって推定されてもよい。膜抵抗はセンサの物理的特性を表すため、一般に、単一の周波数で実行されたＥＩＳデータから膜抵抗を推定することはできない。別の言い方をすれば、センサ状態に応じて周波数がシフトするため、単一の周波数が一貫して膜抵抗を表すことはないことが観察されている。それゆえ、例えば、図８２は、いくらかの感度損失がある場合、ナイキストプロットに水平シフトがあり、したがって、Ｒｍｅｍ＋Ｒｓｏｌの値を推定する変曲点にシフトがあることを示す。この場合、インピーダンスの実数成分のシフトは、実際には非常に大きい。ただし、高周波数（例えば、８ｋＨｚ）の実数インピーダンスのみが監視される場合、図８２の丸で囲まれた領域によって示されるように、シフトはほとんどまたは全くない。
【０４１０】
したがって、物理的に意味のある方法で膜抵抗を追跡する必要がある。理想的には、モデルフィッティングを通じてこれを行うことができ、ＲｍｅｍおよびＲｓｏｌはモデルフィッティングから導出され、ＲｍはＲｍ＝Ｒｍｅｍ＋Ｒｓｏｌとして計算される。ただし、実際には、このアプローチは、予測できないほど長い時間量がかかる場合があるため、計算コストが高いだけでなく、状況によってはまったく収束しないことになりかねない。したがって、Ｒｍ＝Ｒｍｅｍ＋Ｒｓｏｌの値を近似または推定するためのヒューリスティックメトリックを開発してもよいこのようなメトリックの１つでは、Ｒｍｅｍ＋Ｒｓｏｌは、かなり安定した虚数インピーダンス値での実数インピーダンス切片の値によって近似される。それゆえ、図８３に示されるように、例えば、（Ｙ軸上の）虚数インピーダンスの一般的な安定性の領域が、約２０００Ωで識別され得る。これを基準値として採用してＸ軸に平行に移動すると、次いで、Ｒｍに比例する値が、基準線がナイキストプロットと交差する場所の実数インピーダンス値として近似され得る。ΔＲｍ∝Δ（Ｒｍｅｍ＋Ｒｓｏｌ）を推定するために、周波数間の補間を実行してもよい。
【０４１１】
上述のようにＲｍの値を推定すると、次いでＲｍと較正係数（ＣＦ）および／またはＩｓｉｇとの間の関係を検討してもよい。具体的には、図８４は、推定されたＲｍとＣＦとの間の関係を示し、前者は後者に正比例する。図８４の目的のためのデータポイントは、定常状態センサ動作のために導出された。図８５は、Ｉｓｉｇが（Ｉｓｉｇの）ＢＧ範囲によって正規化されている、正規化Ｉｓｉｇ対１／Ｒｍのプロットを示す。図からわかるように、ＩｓｉｇはＲｍの変化に基づいて調整できる。具体的には、Ｉｓｉｇと１／Ｒｍとの間に線形関係があるため、１／Ｒｍの増加（すなわち、膜抵抗の減少）は、Ｉｓｉｇの比例増加につながる。
【０４１２】
それゆえ、一実施形態では、較正係数の調整のためのアルゴリズムは、基準較正係数参に基づいて膜抵抗の変化を監視し、次いでＲｍとＣＦとの相関に基づいて較正係数を比例的に変更することを付随する。つまり：
【数２８】
2021506422.tif 000046
【数２９】
2021506422.tif 000047
【０４１３】
別の実施形態では、較正係数調整アルゴリズムは、１／Ｒｍの比例変化に基づいて、ＣＦ計算とは独立に、Ｉｓｉｇの変更を付随し得る。それゆえ、このようなアルゴリズムの目的で、調整されたＩｓｉｇは、以下のように導出される。
【数３０】
2021506422.tif 000048
【０４１４】
実験は、最も劇的なＣＦの変化がセンサ寿命の最初の８時間で発生することを示している。具体的には、一連のインビトロ実験で、センサの寿命にわたって様々なグルコースレベルを一定に保ちながら、Ｉｓｉｇを時間の関数としてプロットした。ＥＩＳを最初の２時間で３分ごとに実行し、すべてのモデルパラメータを経時的に推定および追跡した。前記のように、限られたスペクトルのＥＩＳを前提とすると、ＲｍｅｍおよびＲｓｏｌを（独立して）ロバストに推定することができない。ただし、Ｒｍ＝Ｒｍｅｍ＋Ｒｓｏｌは推定できる。
【０４１５】
図８６は、４００ｍｇ／ｄＬ（６４１０）、２００ｍｇ／ｄＬ（６４２０）、１００ｍｇ／ｄＬ（６４３０）、６０ｍｇ／ｄＬ（６４４０）、および０ｍｇ／ｄＬ（６４５０）を含む、様々なグルコースレベルの経時的なＩｓｉｇのプロットを示す。起動時に、一般に、すべてのパラメータに劇的な変化が現れる。一例が図８７に示され、Ｃｄｌは時間の関数としてプロットされ、プロット６４１５は４００ｍｇ／ｄＬグルコースに対応し、プロット６４２５は２００ｍｇ／ｄＬグルコースに対応し、プロット６４３５は１００ｍｇ／ｄＬグルコースに対応し、プロット６４５５は６０ｍｇ／ｄＬグルコースに対応し、プロット６４４５は０ｍｇ／ｄＬグルコースに対応する。図８７の例示的な例の場合と同様に、ほとんどのパラメータは最初の０．５時間の変化とよく相関するが、一般に、０．５時間より長い時間フレームの変化を説明しない可能性がある。
【０４１６】
ただし、Ｒｍ＝Ｒｍｅｍ＋Ｒｓｏｌは、同様の起動時間フレームにわたるＩｓｉｇの変化を説明できる唯一のパラメータであることが見いだされた。具体的には、図８８は、特に低いグルコースレベル、例えば１００ｍｇ／ｄＬ以下の、約Ｔ＝１時間で発生するピークまたは第２の変曲点があるという表示を除いて、図８６と同じグラフを示す。ただし、調べられたすべてのＥＩＳパラメータの中で、膜抵抗は、Ｉｓｉｇのこの変化との関係を呈した唯一のものであり、その他のパラメータは概して、定常状態にかなりスムーズに進む傾向がある。それゆえ、図８９に示されるように、Ｒｍはまた、約Ｔ＝１時間で、同時にＩｓｉｇのピークに対応する第２の変曲点を呈する。
【０４１７】
図９０は、センサ操作の最初の８時間におけるインビボデータの較正係数とＲｍとの関係を示す。ここで、ＥＩＳを起動時に約３０分ごとに１回実行し、その間を補間した。わかるように、Ｒｍ＝Ｒｍｅｍ＋Ｒｓｏｌは、センサ動作の最初の８時間の間に較正係数（ＣＦ）と相関する。図９０の図の目的で、ベースラインオフセットを３ｎＡであると仮定した。
【０４１８】
図８３〜図８５に関連する上記のように、一実施形態では、起動時の較正係数の調整のためのアルゴリズムは、較正係数の基準値（ＣＦｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）を選択することと、ＣＦ＝ＣＦｒｅｆｅｒｅｎｃｅに対する膜抵抗の値（Ｒｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）を推定することと、膜抵抗（Ｒｍ＝Ｒｍｅｍ＋Ｒｓｏｌ）の変化を監視することと、その変化の大きさに基づいて、図９０に示される関係に従って較正係数を調整することと、を含み得る。それゆえ
ＣＦ（ｔ）＝ＣＦｒｅｆｅｒｅｎｃｅ−ｍ（Ｒｒｅｆｅｒｅｎｃｅ−Ｒｍ（ｔ））
であり、ここで、ｍは図９０の相関のグラジエントである。上記のアルゴリズムの目的で、センサ間の差を考慮するために、ＣＦｒｅｆｅｒｅｎｃｅの値はセンサ固有であることに留意されたい。
【０４１９】
別の実施形態では、較正係数調整アルゴリズムは、調整が行われるＲｍの制限された範囲を使用することによって変更されてもよい。これは、Ｒｍが〜７０００Ω未満になると、ノイズに起因して起こり得るような小さい差に役立ち得る。制限されたＲｍの範囲は、非常に遅いセンサの水和／安定化に起因して起こり得るような、Ｒｍが非常に大きい場合にも役立ち得る。また別の実施形態では、許容可能なＣＦの範囲は、例えば、ＣＦの下限を４．５に設定することなどによって制限されてもよい。
【０４２０】
図９１Ａは、センサ寿命の最初の約８時間におけるすべての有効なＢＧにわたるＭＡＲＤのインビボ結果を示すチャートである。起動後１時間、１．５時間、または２時間のいずれかで、最初のＢＧを使用して単一（最初の）較正を実行する。わかるように、較正係数の調整がないと、１時間での較正のＭＡＲＤは、２時間で実行される較正のＭＡＲＤよりもはるかに高い（２２．２３対１９．３４）。ただし、上述のように調整または変更された調整があると、それぞれのＭＡＲＤ数間の差は小さくなる。それゆえ、例えば、調整があると、２時間で実行された較正の１５．４２と比較して、１時間での較正のＭＡＲＤは１６．９８である。加えて、１時間での較正の調整があるＭＡＲＤは、２時間で実行される較正の調整がないＭＡＲＤよりもはるかに少ない（１６．９８対１９．３４）。そのため、本発明の実施形態によれば、較正係数調整（および修正された調整）を使用して、例えば、この例では、センサを１時間早く開始することにより、センサの使用可能な寿命を延ばしながら、ＭＡＲＤを維持または改善することができる。図９１Ｂのチャートは、最初の約８時間で有効なすべてのＢＧの中央値ＡＲＤ数を提供する。
【０４２１】
図９２Ａ〜図９２Ｃ、図９３Ａ〜図９３Ｃ、および図９４Ａ〜図９４Ｃは、上記の較正係数調整アルゴリズムが、いくつかの現在の非ＥＩＳベースの方法よりもうまく機能するときの例を示す。一般に「初日補償」（またはＦＤＣ）と呼ばれるこのような方法の１つでは、最初の較正係数が測定される。測定された較正係数が所定の範囲外にある場合、一定の線形減衰関数を適用して、減衰率によって決定される予測時間に較正係数を通常の範囲内に戻す。図９２Ａ〜図９４Ｃからわかるように、本明細書における本発明の較正係数調整アルゴリズム（図では「補償」と呼ばれる）６７０１、６７１１、６７２１は、ＦＤＣ法６７０３、６７１３、６７２３で得られる結果よりも、実際の血中グルコース（ＢＧ）測定６７０７、６７１７、６７２７により近い結果を生成する。
【０４２２】
ＥＩＳ関連パラメータの値を推定する複雑さを考えると、ＦＤＣを含む現在の方法のいくつかは、ここで説明するＥＩＳ較正係数調整アルゴリズムよりも計算が複雑ではない場合がある。ただし、２つのアプローチはまた補完的に実装されてもよい。具体的には、ＦＤＣが本較正係数調整アルゴリズムによって増強され得る場合があってもよい。例えば、後者は、ＦＤＣの変化率を定義するため、またはＦＤＣを適用すべき範囲を識別するため（すなわち、ＣＦを単独で使用する以外）、または特別な場合にＦＤＣの方向を逆にするために使用されてもよい。
【０４２３】
また他の実施形態では、較正係数ではなくオフセットを調整してもよい。加えて、または代わりに、ＲｍおよびＣＦの適用可能な範囲に制限を課してもよい。特定の実施形態では、相対値ではなく絶対値を使用してもよい。その上、較正係数と膜との関係を、加法的ではなく、乗法的に表現してもよい。それゆえ、
【数３１】
2021506422.tif 000049
【０４２４】
ＥＩＳベースの動的オフセットを使用する実施形態では、測定される総電流は、ファラデー電流と非ファラデー電流の合計として定義されてもよく、前者はグルコース依存性であり、後者はグルコース非依存性である。それゆえ、数学的には、
ｉｔｏｔａｌ＝ｉＦａｒａｄａｉｃ＋ｉｎｏｎ−Ｆａｒａｄａｉｃ
【０４２５】
理想的には、非ファラデー電流はゼロであるべきであり、以下のような固定された作用電位を有する。
【数３２】
2021506422.tif 000050
Ａは表面積であり、
【数３３】
2021506422.tif 000051
は、過酸化物のグラジエントである。
【０４２６】
ただし、二重層静電容量が変化する場合、非ファラデー電流は無視できない。具体的には、非ファラデー電流は、以下のように計算され得る。
【数３４】
2021506422.tif 000052
ここで、ｑは電荷であり、Ｖは電圧であり、Ｃは（二重層）静電容量である。上記からわかるように、電圧（Ｖ）と静電容量（Ｃ）との両方が一定である場合、式の右辺の時間微分値は両方ともゼロに等しく、ｉｎｏｎ−Ｆａｒａｄａｉｃ＝０となる。このような理想的な状況では、焦点は拡散および反応に移りことが可能である。
【０４２７】
ＶとＣとが両方とも時間の関数であるとき（例えば、センサ初期化時）、
【数３５】
2021506422.tif 000053
【０４２８】
一方、Ｖが一定であり、かつＣが時間の関数であるとき、
【数３６】
2021506422.tif 000054
このような条件は、例えばセンサ動作の１日目に存在する。図９５は、１日目の間、この場合、センサ挿入後の最初の６時間の間の、二重層静電容量の典型的な（初期）減衰の例を示す。グラフに示されるように、プロット６８０５は、３０分間隔で得られたＥＩＳデータに基づく原Ｃｄｌデータを示し、プロット６８１０は、５分の時間間隔の原Ｃｄｌデータに対するスプラインフィットを示し、プロット６８１５は、５分の時間間隔の平滑化曲線を示し、プロット６８２０は、５分の時間間隔の平滑化されたＣｄｌデータの多項式フィットを示す。
【０４２９】
Ｃｄｌの減衰は指数関数的ではないことに留意されたい。そのため、減衰は指数関数ではシミュレートできない。そうではなく、６次の多項式フィット（６８２０）は合理的なシミュレーションを提供することがわかった。それゆえ、Ｖが一定であり、かつＣが時間の関数である上述のシナリオの目的で、多項式係数が既知である場合、ｉｎｏｎ−Ｆａｒａｄａｉｃを計算し得る。具体的には、
【数３７】
2021506422.tif 000055
であり、ここで、Ｐは多項式係数配列であり、ｔは時間である。次いで、非ファラデー電流は、以下のように計算できる。
【数３８】
2021506422.tif 000056
最後に、ｉｔｏｔａｌ＝ｉＦａｒａｄａｉｃ＋ｉｎｏｎ−Ｆａｒａｄａｉｃであるため、電流の非ファラデー成分は、次のように再配置することにより、除去できる。
ｉＦａｒａｄａｉｃ＝ｉｔｏｔａｌ−ｉｎｏｎ−Ｆａｒａｄａｉｃ
【０４３０】
図９６は、時間の関数としての総電流（６８４０）に基づくＩｓｉｇ、ならびに容量減衰（６８５０）に基づく非ファラデー電流の除去後のＩｓｉｇを示す。電流の非ファラデー成分は、１０〜１５ｎＡの高さであり得る。図からわかるように、非ファラデー電流を除去すると、センサ寿命の始めに低起動Ｉｓｉｇデータの大部分を除去するのに役立つ。
【０４３１】
上記のアプローチを使用して、ＭＡＲＤを低減するとともに、センサ寿命の始めに較正係数を調整することができることがわかった。後者に関して、図９７Ａは、第１の作用電極（ＷＥ１）６８６０および第２の作用電極（ＷＥ２）６８７０の非ファラデー電流を除去する前の較正係数を示す。一方、図９７Ｂは、非ファラデー電流を除去した後のＷＥ１（６８６２）およびＷＥ２（６８７２）の較正係数を示す。図９７ＡのＷＥ１の較正係数（６８６０）を図９７ＢのＷＥ１の較正係数（６８６２）と比較すると、非ファラデー成分の除去で、較正係数（６８６２）は想定される範囲に大きく近づく。
【０４３２】
加えて、ＭＡＲＤの低減は、センサグルコース値が経時的にプロットされている図９８Ａおよび図９８Ｂに示される例でわかる。図９８Ａに示されるように、非ファラデー電流の除去前に、低起動時の較正により、１１．２３％のＭＡＲＤでＷＥ１（６８８０）で重大なセンサ過指示値が引き起こされる。非ファラデー電流の除去後、ＷＥ１で１０．５３％のＭＡＲＤが達成される。図９７Ａ〜図９８Ｂの例示目的で、非ファラデー電流は、以下の関係を使用して前処理で計算および除去されたことに留意されたい。
【数３９】
2021506422.tif 000057
ここで、Ｐは、二重層静電容量曲線にフィットさせるために使用される多項式係数（配列）である。
【０４３３】
リアルタイムで、ファラデー電流と非ファラデー電流との分離を使用して、最初の較正を実行する時間を自動的に決定してもよい。図９９は、経時的な二重層静電容量の減衰を示す。具体的には、一定の時間間隔ΔＴにわたって、二重層静電容量は、第１の値ＣＴ０+Δｒ（７００５）から第２の値ＣＴ（７０１０）への変化を受ける。例えば、１次の時間差法を使用して、非ファラデー電流を以下のように計算できる。
【数４０】
2021506422.tif 000058
例えば２次の精度の有限値法（ＦＶＭ）、Ｓａｖｉｔｚｋｙ−Ｇｏｌａｙなどの導関数ｄｃ／ｄｔを計算するために他の方法を使用してもよい。
【０４３４】
次に、非ファラデー電流からなる総電流、すなわちＩｓｉｇ、の割合は、比率ｉｎｏｎ−Ｆａｒａｄａｉｃ／Ｉｓｉｇとして簡単に計算され得る。この比率が下限の閾値に達すると、センサが較正の準備ができているかどうかの決定をリアルタイムで行うことができる。それゆえ、一実施形態では、閾値は５％〜１０％であってもよい。
【０４３５】
別の実施形態では、上述のアルゴリズムを使用して、リアルタイムでのオフセット値、すなわち、ＥＩＳベースの動的オフセットアルゴリズムを計算してもよい。以下の、
【数４１】
2021506422.tif 000059
であること、およびセンサ電流Ｉｓｉｇは、ファラデー成分および非ファラデー成分を含む総電流
ｉｔｏｔａｌ＝ｉＦａｒａｄａｉｃ＋ｉｎｏｎ−Ｆａｒａｄａｉｃ
であること、を念頭において、ファラデー成分は以下のように計算される。
ｉＦａｒａｄａｉｃ＝ｉｔｏｔａｌ−ｉｎｏｎ−Ｆａｒａｄａｉｃ
【０４３６】
それゆえ、一実施形態では、非ファラデー電流、すなわちｉｎｏｎ−Ｆａｒａｄａｉｃは、Ｉｓｉｇに対する付加的なオフセットとして扱える。実際には、センサ寿命の初日の間などに二重層静電容量が減少すると、ｉｎｏｎ−Ｆａｒａｄａｉｃは負になり、時間の関数として減少する。したがって、本発明のこの実施形態によれば、より大きなオフセット、すなわち、現在の方法で計算された通常のオフセットに、ｉｎｏｎ−Ｆａｒａｄａｉｃが加えられたものを、センサ寿命のまさに始めにＩｓｉｇに追加し、５次の多項式曲線に従って減衰させる。すなわち、付加的なオフセットｉｎｏｎ−Ｆａｒａｄａｉｃは５次の多項式に従い、その係数を決定しなければならない。二重層静電容量の変化がどのように劇的であるかに応じて、この実施形態によるアルゴリズムは、センサ寿命の最初の数時間、例えば最初の６〜１２時間に当てはまり得る。
【０４３７】
多項式フィットは、様々な方法で計算され得る。例えば、本発明の一実施形態では、係数Ｐは、既存のデータに基づいて事前決定されてもよい。次いで、上記で議論した動的オフセットを適用するが、最初の較正係数が通常の範囲、例えば、〜７、上回る場合のみである。実験は、一般にこの方法が、リアルタイムの二重層静電容量測定が所望よりも低信頼性であるときに最適に作用することを示している。
【０４３８】
別の実施形態では、インラインフィッティングアルゴリズムが使用される。具体的には、インラインの二重層静電容量バッファが時間Ｔに作成される。次いで、時間Ｔで多項式フィットを使用して、バッファに基づいてＰが計算する。最後に、時間Ｔ＋ΔＴで、時間ＴのＰを使用して非ファラデー電流（動的オフセット）を計算する。このアルゴリズムは、二重層静電容量測定をそれらの現在のレベル（３０分ごと）よりも頻繁を高め、かつこの測定が信頼性を有する（すなわち、アーチファクトがない）ことを必要とすることに留意されたい。例えば、ＥＩＳ測定を、センサ寿命の最初の２〜３時間で、５分ごとに１回、または１０分ごとに１回行い得る。
【０４３９】
リアルタイムの自己較正センサを開発する際、最終的な目標は、ＢＧメータへの依拠を最小限に抑えるか、完全に排除することである。ただし、これは、とりわけ、ＥＩＳ関連のパラメータおよびＩｓｉｇ、較正係数（ＣＦ）、およびオフセットの間の関係の理解を必要とする。例えば、インビボ実験は、Ｉｓｉｇと各Ｃｄｌおよびワールブルグアドミタンスの各々との間に相関関係があり、これにより後者の各々が（少なくともある程度）Ｉｓｉｇ依存性であり得ることを示している。加えて、センサの工場での較正に関して、ＩｓｉｇおよびＲｍ（＝Ｒｍｅｍ＋Ｒｓｏｌ）は較正係数の最も重要なパラメータ（すなわち、寄与因子）である一方、ワールブルグアドミタンス、Ｃｄｌ、およびＶｃｎｔｒはオフセットの最も重要なパラメータである。
【０４４０】
インビトロ研究では、ＥＩＳから抽出されたメトリック（Ｒｍｅｍなど）は、較正係数との強い相関を呈する傾向がある。ただし、インビボでは、同じ相関関係が弱くなる可能性がある。これは、一部には、患者固有の、または（センサ）挿入部位固有の特性が、自己較正または工場較正にＥＩＳの使用を可能にするセンサの態様を覆い隠すという事実に起因する。これに関して、特定の実施形態では、冗長センサを使用して、患者固有の応答を推定するために利用できる基準点を提供し得る。ひいては、これは、よりロバストな工場較正を可能とするとともに、センサの故障モード（複数可）の原因をセンサの内部または外部のいずれかに識別することに役立つ。
【０４４１】
一般に、ＥＩＳはセンサ電極間に形成される電界の関数である。電界は、センサ膜を超えて広がることができ、センサ挿入部位の（患者の）身体の特性を調べることができる。したがって、センサが挿入／配設される環境がすべての試験にわたって均一である場合、すなわち、組織組成が常にインビボで同じである場合（またはバッファが常にインビトロで同じ場合）には、ＥＩＳはセンサのみの特性と相関することが可能である。つまり、センサの変化が直接ＥＩＳの変化につながり、それが例えば較正係数と相関し得ると仮定することができる。
【０４４２】
しかしながら、患者固有の組織特性は挿入部位の組成に依存するため、インビボ環境が非常に変動しやすいことは周知である。例えば、センサ周辺の組織の導電率は、センサ周辺の脂肪の量に依存する。脂肪の導電率は純粋な間質液（ＩＳＦ）の導電率よりもはるかに低く、ＩＳＦに対する局所脂肪の比率は大幅に変動する可能性があることが知られている。挿入部位の組成は、挿入部位、挿入の深さ、患者固有の体組成などに依存する。それゆえ、センサが同じであっても、ＥＩＳ研究から観察されるＲｍｅｍは、基準環境が同じであることはきわめてまれであるため、はるかに大幅に変動する。つまり、挿入部位の導電率がセンサ／システムのＲｍｅｍに影響を与える。そのため、信頼性の高い較正ツールとしてＲｍｅｍを一律にかつ一貫して使用することはできない可能性がある。
【０４４３】
前述のように、ＥＩＳは診断ツールとしても使用できる。それゆえ、本明細書における本発明の実施形態では、ＥＩＳを、全体的な障害分析に使用してもよい。例えば、ＥＩＳを使用して重大な感度損失を検出することができ、ひいては、このことは、センサデータをブロックするかどうか、およびいつブロックするかの決定、最適な較正時間の確定、センサを終了するかどうか、およびいつ終了するかの決定に有用である。これに関して、連続グルコース監視および分析では、（１）通常はセンサ寿命の初期に発生し、一般に外部センサの妨害の結果であると考えられている、一時的な感度損失（すなわち、Ｉｓｉｇディップ）、および（２）通常はセンサ寿命の終わりに発生し、回復することがないためにセンサの終了が必要である、永続的な感度損失、という２つの主要なタイプの重大な感度損失が通常考慮されるということは、重ねて述べるに足ることである。
【０４４４】
インビボデータとインビトロデータとの両方が、感度損失およびＩｓｉｇディップ中に、変化するＥＩＳパラメータがＲｍｅｍ、Ｒｓｏｌ、およびＣｍｅｍのうちのいずれか１つ以上であり得ることを示している。当該後者の変化は、ナイキストプロットの高周波数領域での平行シフト、および／または高周波数の半円の出現の増加として顕在化する。一般に、感度損失が重大であるほど、これらの徴候は顕著になる。図１００は、２．６日（７０５０）、３．５日（７０５５）、６日（７０６０）、および６．５日（７０６５）のデータのナイキストプロットの高周波数領域を示す。わかるように、感度損失（７０７０）中に、膜抵抗の増加を示す、水平シフト、つまり左から右へのＲｍｅｍ＋Ｒｓｏｌシフトがあり得る。加えて、６日間のプロット、特に６．５日間（７０６５）のプロットは、感度損失（７０７５）中に高周波の半円の出現を明瞭に示しており、これは膜静電容量の変化を示す。状況と感度損失の重大さとに応じて、上述の発現のいずれかまたは両方がナイキストプロットに出現し得る。
【０４４５】
永続的な感度損失とは対照的に、Ｉｓｉｇディップの検出に関して、いくつかの現在の方法論は、センサがグルコースに反応しない可能性があることを示すことになる、Ｉｓｉｇが降下し得るレート、または経時的なＩｓｉｇの増分変化の度合い／不足などを監視することによりＩｓｉｇディップを検出するためにのみＩｓｉｇを使用する。ただし、実際のディップがあったとしても、Ｉｓｉｇが通常のＢＧ範囲に留まる場合があるため、これはあまり信頼性を有しない可能性がある。このような状況では、感度損失（すなわち、Ｉｓｉｇディップ）は、低血中グルコースと区別できない。それゆえ、一実施形態では、ＥＩＳを使用して、Ｉｓｉｇから導出される情報を補足し、これにより、検出方法の特異性および感度を増加させてもよい。
【０４４６】
永続的な感度損失は、概してＶｃｎｔｒレールに関連付けられ得る。ここで、いくつかの現在のセンサ終了方法論は、例えば、Ｖｃｎｔｒレールデータにのみ依拠しているため、例えば、Ｖｃｎｔｒが１日間レールすると、センサが終了する場合がある。しかしながら、本明細書における本発明の実施形態によれば、感度損失に起因していつセンサを終了するかを決定する１つの方法は、ＥＩＳデータを使用して、Ｖｃｎｔｒレールの後に感度損失が発生するかどうか、およびいつ発生するかを確認することを付随する。具体的には、ナイキストプロットの高周波数領域での平行シフトを使用して、Ｖｃｎｔｒレールが観測された後に永続的な感度損失が実際に発生したかどうかを決定してもよい。これに関して、Ｖｃｎｔｒが例えば５日目にセンサ寿命に達する可能性があるが、ナイキストプロットでは、ＥＩＳデータが示すシフトはほとんどまたはまったくない。この場合、通常、センサは５〜６日で終了する。ただし、ＥＩＳデータが実際には永続的な感度損失がないことを示すため、センサは終了せず、センサの残りの耐用年数を節減（すなわち、使用）する。
【０４４７】
前述のように、感度損失の検出は、１つまたは複数のＥＩＳパラメータの変化（複数可）に基づいてもよい。それゆえ、例えば、膜抵抗（Ｒｍ＝Ｒｍｅｍ＋Ｒｓｏｌ）の変化が、中間周波数（〜１ｋＨｚ）の実数インピーダンス領域で顕在化し得る。膜静電容量（Ｃｍｅｍ）について、半円が増加するため、高周波数（〜８ｋＨｚ）の虚数インピーダンスの変化が顕在化し得る。二重層静電容量（Ｃｄｌ）は平均のＩｓｉｇに比例する。そのため、二重層静電容量（Ｃｄｌ）を、低周波数のナイキスト勾配Ｌｎｙｑｕｉｓｔの長さとして概算してもよい。Ｖｃｎｔｒは酸素レベルに相関しているため、正常なセンサの挙動は通常、Ｉｓｉｇの減少に伴うＶｃｎｔｒの減少を付随する。したがって、Ｖｃｎｔｒの増加（すなわち、より負の値）とＩｓｉｇの減少との組み合わせも、感度損失を示し得る。加えて、低いか、または生理学的に起こりそうにない、平均のＩｓｉｇレベル、変化率、または信号の変動性を監視してもよい。
【０４４８】
その一方で、ＥＩＳパラメータを最初に決定しなければならない。較正係数の調整と関連する開示とに関連して前述したように、ＥＩＳパラメータを推定する最もロバストな方法は、モデルフィッティングを実行することであり、この場合、モデル式のパラメータを、測定されたＥＩＳとモデル出力との間の誤差が最小になるまで変動させる。この推定を実行する多くの方法が存在する。ただし、リアルタイム用途について、計算負荷、推定時間のばらつき、収束が悪い状況のため、モデルフィッティングが最適でない場合がある。通常、実現可能性はハードウェアに依存する。
【０４４９】
上記の完全なモデルフィッティングが可能でないとき、一実施形態では、リアルタイム用途の１つの方法は、ヒューリスティック方法論の使用によるものである。目的は、測定されたＥＩＳに適用される単純なヒューリスティック手法を用いて、真のパラメータ値（または各パラメータによって示される傾向に比例する対応するメトリック）を概算することである。これに関して、以下は、各パラメータの変化を推定するための実装である。
【０４５０】
二重層静電容量（Ｃｄｌ）
一般的に言って、低周波数のナイキスト勾配の長さを測定する任意の統計からＣｄｌの概算を得ることができる（例えば、〜１２８Ｈｚ未満の周波数）。これは、例えば、Ｌｎｙｑｕｉｓｔ（ナイキストプロットにおける１２８ＨｚのＥＩＳと０．１ＨｚのＥＩＳとの間のデカルト距離）を測定することにより、行うことができる。また、他の周波数範囲を使用してもよい。別の実施形態では、より低周波数のインピーダンス（例えば、０．１Ｈｚでの）の振幅を使用することによって、Ｃｄｌを推定してもよい。
【０４５１】
膜抵抗（Ｒｍｅｍ）および溶液抵抗（Ｒｓｏｌ）
以前に議論したように、ナイキストプロット上で、Ｒｍｅｍ＋Ｒｓｏｌは低周波数と高周波数との半円の間の変曲点に対応する。それゆえ、一実施形態では、ナイキスト勾配の方向性の変化を検出することにより（例えば、導関数および／または差を使用することにより）変曲点を局所化することにより、Ｒｍｅｍ＋Ｒｓｏｌを推定してもよい。これに代えて、ナイキスト勾配のシフトを測定することにより、Ｒｍｅｍ＋Ｒｓｏｌの相対的な変化を推定することができる。これを行うために、虚軸の基準点を選択することができ（図８３を参照）、補間を使用して、実軸上の対応する点を決定することができる。この補間された値を使用して、Ｒｍｅｍ＋Ｒｓｏｌの変化を経時的に追跡することができる。選択された基準は、所与のセンサ構成に対して、ナイキスト勾配の低周波数部分の大きな変化（例えば、Ｖｃｎｔｒレールによる）により過度の影響を受けない値の範囲内にあるとよい。典型的な値は、１ｋΩ〜３ｋΩであってもよい。別の実施形態では、単一の高周波数のＥＩＳ（例えば、１ｋＨｚ、８ｋＨｚ）の実数成分を使用することが可能であってもよい。特定のセンサ構成では、これは、大部分の時間でＲｍｅｍをシミュレートし得るが、単一の周波数がすべての状況でＲｍｅｍを正確に表すことができない場合があることに留意されたい。
【０４５２】
膜静電容量（Ｃｍｅｍ）
Ｃｍｅｍの増加は、より顕著な（または出現がより明白な）高周波数の半円として顕在化する。したがって、この半円の存在を推定することによってＣｍｅｍの変化を検出することができる。それゆえ、一実施形態では、インピーダンスの高周波数の虚数成分を追跡することによってＣｍｅｍを推定してもよい。これに関して、より負の値は、半円の存在の増加に対応する。
【０４５３】
これに代えて、周波数範囲（例えば、１ｋＨｚ〜８ｋＨｚ）内の半円の最高点を追跡することによってＣｍｅｍを推定してもよい。この周波数範囲は、変曲点が発生する周波数を識別し、識別された周波数よりも高いすべての周波数で最大の虚数インピーダンスを得ることによっても決定できる。これに関して、より負の値が、半円の存在の増加に対応する。
【０４５４】
第３の実施形態では、例えば、８ｋＨｚおよび１ｋＨｚなど、ナイキストプロット内の２つの高周波数点間のデカルト距離を測定することによって、Ｃｍｅｍを推定してもよい。これは、本出願で以前に定義された高周波勾配（Ｓｎｙｑｕｉｓｔ）である。ここで、より大きな絶対値が、半円の増加に対応し、負の勾配（ｙ軸上の負の虚数インピーダンス、およびｘ上の正の実数インピーダンス）が、半円の欠如に対応する。上述の方法論では、半円で検出された変化のうちのいくつかが、Ｒｍｅｍの変化をも原因とし得る場合があり得ることに留意されたい。ただし、いずれの変化も感度損失を示すため、オーバーラップは許容できると見なされる。
【０４５５】
非ＥＩＳ関連のメトリック
背景について、ＥＩＳメトリックスが利用可能になる前は、感度損失は全般的に、いくつかの非ＥＩＳ基準に従って検出されていた。それ自体では、これらの測定基準は通常、検出において完全な感度および特異性を達成するほどには信頼性を有していない。ただし、それらをＥＩＳ関連のメトリックと組み合わせて、感度損失の存在を裏付ける証拠を提供することができる。これらのメトリックのうちのいくつかは、（１）Ｉｓｉｇが特定の閾値（ｎＡ単位）を下回っている時間量、すなわち「低Ｉｓｉｇ」の期間、（２）Ｉｓｉｇの変化が生理学的に起こり得るか、または感度損失によって誘発されるかの指標として使用される「低Ｉｓｉｇ」の状態につながるＩｓｉｇの１次または２次の導関数、（３）センサがグルコースに応答するか、または平坦なライニングであるかを示すことができる、「低Ｉｓｉｇ」期間にわたるＩｓｉｇの変動性／変動、を含む。
【０４５６】
感度損失検出アルゴリズム
本明細書における本発明の実施形態はまた、感度損失の検出のためのアルゴリズムを対象とする。このアルゴリズムは一般に、（例えば、以前に記載したように）ＥＩＳ測定から、および非ＥＩＳ関連のメトリックから推定されたパラメータのベクトルにアクセスする。それゆえ、例えば、ベクトルは、Ｒｍｅｍまたは（ナイキストプロットの）横軸のシフト、Ｃｍｅｍの変化、およびＣｄｌの変化を包含してもよい。同様に、ベクトルは、Ｉｓｉｇが「低」状態にある期間、Ｉｓｉｇの変動性、Ｉｓｉｇの変化率に関するデータを包含してもよい。この、パラメータのベクトルは、経時的に追跡でき、このアルゴリズムの目的は、感度損失のロバストな証拠を収取することである。この文脈では、「ロバストな証拠」は、例えば、投票システム、組み合わされた重み付けメトリック、クラスタリング、および／または機械学習によって定義できる。
【０４５７】
具体的には、投票システムは、ＥＩＳパラメータのうちの１つまたは複数の監視を付随してもよい。例えば、一実施形態では、これは、パラメータベクトル内の要素のうちの所定数または計算された数を超える数が絶対閾値を超える時点を決定することを伴う。代替実施形態では、閾値は相対（％）閾値であってもよい。同様に、ベクトル要素を監視して、ベクトル内のパラメータの特定の組み合わせが絶対閾値または相対閾値超える時点を決定してもよい。別の実施形態では、ベクトルの要素のサブセットのうちのいずれかが絶対閾値または相対閾値を超えると、感度の損失の十分な証拠が得られるかどうかを決定するために、残りのパラメータに対する検査がトリガされてもよい。これは、信頼性を有して感度損失を検出するために、パラメータのサブセットのうちの少なくとも１つが必要な（ただし不十分である可能性がある）条件であるときに有用である。
【０４５８】
組み合わされた重み付けメトリックは、例えば、要素が所定の閾値をどれだけ超えるかに従ったベクトル内の要素の重み付けを付随する。次いで、集約された重み付けメトリックが絶対閾値または相対閾値を超えたときに、感度損失を検出（すなわち、発生していると決定）することができる。
【０４５９】
機械学習を、より洗練された「ブラックボックス」分類器として使用することができる。例えば、現実的なインビボ実験から抽出されたパラメータベクトルを使用して、人工ニューラルネットワーク（ＡＮＮ）、サポートベクトルマシン（ＳＶＭ）、または遺伝的アルゴリズムをトレーニングし、感度損失を検出することができる。トレーニングされたネットワークは、非常に時間効率の良い方法でリアルタイムに適用できる。
【０４６０】
図１０１Ａおよび図１０１Ｂは、組み合わせロジックを使用した感度損失検出のフロー図の２つの例示的な例を示す。示されるように、両方の方法論で、１つまたは複数のメトリック１〜Ｎを監視し得る。図１０１Ａの方法論では、以前に木佐したように、メトリックの各々を追跡して、それが閾値を超えるかどうか、および閾値を超える時点を決定する。次いで、閾値決定ステップの出力を、組み合わせロジックを介して集約し、感度損失に関する確定を、組み合わせ論理の出力に基づいて行う。図１０１Ｂでは、監視されたメトリックス１〜Ｎの値を、最初に組み合わせロジックを通じて処理し、次いで、後者の集約出力を閾値（複数可）と比較して、感度損失が発生したかどうかを決定する。
【０４６１】
追加の実施形態はまた、インテリジェント診断アルゴリズムにおけるＥＩＳの使用を対象とする。それゆえ、一実施形態では、ＥＩＳデータを使用して、センサが新しいかどうか、または（患者によるセンサの再使用に関連して以前に提示した方法論に加えて）それが再使用されているかどうかを決定してもよい。後者に関しては、センサが新しいか、または再使用されているかを知ることが重要であり、それは、この情報が、使用すべき初期化シーケンスのタイプの決定に役立つためである。加えて、この情報により、センサの適応外使用の防止、ならびに複数の再初期化に起因するセンサ損傷（すなわち、センサが切断されてから再接続されるたびに、診断アルゴリズムはセンサが新しいセンサであると「考え」、したがって再接続時に再初期化しようとする）の防止が可能になる。この情報はまた、収集されたセンサデータの後処理に役立つ。
【０４６２】
センサの再使用および／または再接続に関連して、初期化前の新しいセンサの低周波数のナイキスト勾配は、切断されてから再度接続されたセンサの低周波数のナイキスト勾配とは異なる（すなわち、より低い）ことが見いだされた。具体的には、インビトロ実験は、新しく挿入されたセンサとは対照的に、再使用されるセンサのナイキスト勾配がより高いことを示している。したがって、ナイキスト勾配は、新しいセンサと使用済み（または再使用済み）センサとを区別するマーカとして使用できる。一実施形態では、閾値を使用して、ナイキスト勾配に基づいて、特定のセンサが再使用されているかどうかを決定してもよい。一実施形態では、閾値は、ナイキスト勾配＝３であってもよい。図１０２は、基準勾配＝３（８０３０）を有する低周波数ナイキストプロット、ならびに新しいセンサ（初期化前）８０１０、新しいセンサ（初期化後）８０１５、再接続されたセンサ（初期化前）８０２０、および再接続されたセンサ（初期化後）８０２０を示す。既述のように、新しいセンサ（初期化前）８０１０の勾配は、基準または閾値（８０３０）よりも低く、再接続されたセンサ（初期化前）８０２０の勾配は、閾値（８０３０）よりも高い。
【０４６３】
別の実施形態では、ＥＩＳデータを使用して、使用されているセンサのタイプを決定してもよい。ここで、センサの設計が大幅に異なる場合、それぞれのＥＩＳ出力も平均して大幅に異なるものであることが見いだされた。センサ構成が異なれば、モデルパラメータも異なる。したがって、センサ寿命中の任意の時点でこれらのパラメータの識別を使用して、現在挿入されているセンサのタイプを決定することが可能である。パラメータは、例えば、全体的な障害／感度損失分析に関連して以前に記載した方法に基づいて推定できる。識別は、値を分離する一般的な方法、例えば、特定の（単一または複数の）パラメータに閾値を設定すること、機械学習（ＡＮＮ、ＳＶＭ）、または両方法の組み合わせ、に基づくことが可能である。
【０４６４】
この情報を使用して、例えば、アルゴリズムパラメータおよび初期化シーケンスを変更してもよい。それゆえ、センサ寿命の始めに、これを使用して単一の処理ユニット（ＧＳＴ、ＧＳＲ）で較正アルゴリズムの最適なパラメータを設定することができる。オフライン（非リアルタイム）では、センサタイプの識別を使用して、現場でのセンサ性能の分析／評価を支援することができる。
【０４６５】
また、低周波数のナイキスト勾配の長さを使用して、異なるセンサタイプを区別し得ることが見いだされた。図１０３Ａ〜図１０３Ｃは、Ｅｎｌｉｔｅ（８０５０）、Ｅｎｌｉｔｅ  ２（すなわち、「Ｅｎｌｉｔｅ  Ｅｎｈａｎｃｅｄ」）（８０６０）、およびＥｎｌｉｔｅ  ３（８０７０）として識別される３つの異なるセンサ（すなわち、異なるセンサ構成）のナイキストプロットを示し、それらのすべては、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ  Ｍｉｎｉｍｅｄ（Ｎｏｒｔｈｒｉｄｇｅ、ＣＡ）によって製造されている。わかるように、初期化前、初期化後、および第２の初期化後（それぞれ、図１０３Ａ〜図１０３Ｃ）を含む様々な段階について、Ｅｎｌｉｔｅセンサは、Ｅｎｌｉｔｅ  ２（８０６０）と最も長いＥｎｌｉｔｅ  ３（８０７０）とが続く、最短の低周波数のナイキスト勾配長（８０５０）を有する。後者は、図１０４にも示されており、ここでは、０．１０５Ｈｚと１ＨｚとのＥＩＳ間のデカルト距離として計算されたナイキスト（勾配）長が時間に対してプロットされている。
【０４６６】
本明細書における本発明の実施形態はまた、実行されるべき初期化のタイプを決定する際のガイドとして診断ＥＩＳ測定を使用することを対象とする。前記のように、検出されたセンサタイプ（ＥＩＳベースまたは他の）、および／または新しいセンサまたは古いセンサが挿入されたかどうか（ＥＩＳベース）の検出に基づいて、初期化シーケンスを変えることができる。ただし、加えて、センサ初期化時間を適切に最小化するために、ＥＩＳベースの診断を、初期化前の最小水和状態の決定（例えば、ワールブルグインピーダンスを追跡することにより）、または初期化をいつ終了するかの決定（例えば、反応依存性パラメータ、例えば、Ｒｐ、Ｃｄｌ、Ａｌｐｈａなど、を追跡することにより）にも使用してもよい。
【０４６７】
より具体的には、初期化応答時間を最小限にするために、初期化中に発生するプロセスを制御するために追加の診断が必要である。これに関して、ＥＩＳは、必要な追加の診断を提供し得る。それゆえ、例えば、各初期化パルス間でＥＩＳを測定して、さらなるパルシングが必要かどうかを決定してもよい。これに代えて、または加えて、ＥＩＳを、ハイパルス中に測定し、最適な初期化状態のＥＩＳと比較して、センサが十分に初期化された時点を決定してもよい。最後に、上記のように、ＥＩＳを、特定のモデルパラメータ、最も有力には、Ｒｐ、Ｃｄｌ、Ａｌｐｈａなどの１つ以上の反応依存性パラメータ、の推定に使用してもよい。
【０４６８】
既述したように、一般的なセンサ較正、特にリアルタイムのセンサ較正は、ロバストな連続グルコース監視（ＣＧＭ）システムの中心である。これに関して、較正アルゴリズムは一般に、フィンガースティックを使ってＢＧを受け取ると、新しいＢＧ値を使用してエラーメッセージを生成するか、または較正係数を更新し、当該較正係数を使用してセンサグルコースを計算する。ただし、いくつかの以前のアルゴリズムでは、フィンガースティックを進入させた時間と、フィンガースティックが受け入れられたか、または新しいフィンガースティックが較正に必要であるかがユーザに通知される時間と、の間に１０〜２０分の遅延が存在し得る。これは、ユーザが数分後に再び自分のＢＧメータを必要とするかを知らされないままであるため、厄介である。
【０４６９】
加えて、いくつかの状況では、較正バッファに古いＢＧ値が存在すると、最新のＢＧ値が１００％未満の重みを保持することに起因して知覚されるシステム遅延が引き起こされるか、または計算されるＳＧの不正確さが引き起こされる（古いＢＧ値がシステムの現在の状態を代表しなくなっていることに起因して）。その上、誤ったＢＧ値が入力されることもあるが、システムで捕捉されないため、次の較正まで大きな不正確さがもたらされ得る。
【０４７０】
上記を考慮して、本明細書における本発明の実施形態は、特に閉ループシステムで使用するためのセンサ性能に関して、従来の方法論における潜在的な欠点に対処しようと努める。例えば、システムをより予測可能にするために、例えば１０〜１５分後ではなく、送信機がフィンガースティック（ＢＧ値）を受信した（すなわち入力した）ときのみ、較正エラーを通知してもよい。追加的に、一定の較正エラー（ＣＥ）閾値が使用されるいくつかの既存のシステムとは対照的に、本明細書における特定の実施形態は、より高いエラーが想定される場合（例えば、センサの低信頼性、または高変化率のいずれかに起因して）に、可変の較正エラー閾値を利用し、これにより、不必要な較正エラーアラームおよびフィンガースティック要求を防止してもよい。それゆえ、一態様では、センサがＦＤＣモード、Ｉｓｉｇディップ較正モードにあるとき、または高変化率を受けているとき（例えば、２パケットの変化率×ＣＦ＞１．５ｍｇ／ｄＬ／分の場合）、５０％または５０ｍｇ／ｄＬに対応する制限を使用してもよい。
【０４７１】
一方、低エラーが想定されるとき、システムは、例えば４０％または４０ｍｇ／ｄＬなどの、より厳しい較正エラー制限を使用してもよい。これにより、誤ったＢＧ値が較正に使用され得る可能性が低減され、同時に較正試行のステータスを直ちに発行することも可能になる（すなわち、較正に受け入れられたか、または較正エラーか）。その上、より新しいＩｓｉｇ値が較正エラーを引き起こす状況を処理するために、較正時の検査（例えば、フィンガースティックの５〜１０分後）は、較正に使用する最も適切なフィルタされたＩｓｉｇ（ｆＩｓｉｇ）値を選択してもよい。
【０４７２】
ＢＧ値およびＢＧバッファを伴う前述の問題に関連して、本明細書における本発明の実施形態は、以前のアルゴリズムで割り当てられたよりも新しいＢＧ値により高い重みを割り当てることにより、および初期の較正更新がより頻繁に行われることを確保することにより、遅延および遅延の知覚を低減することを目的とする。加えて、（例えば、前述の、および以降で検討するスマート較正ロジックによって、および最近の較正ＢＧ／Ｉｓｉｇ比率によって、確認された）感度の変化が確認された状況では、較正バッファが部分的なクリアを受け得る。最後に、従来のアルゴリズムは、一定である想定された較正係数（ＣＦ）の重みを使用した場合があるが、本発明の実施形態は、センサの経時に基づいて可変のＣＦ値を提供する。
【０４７３】
要するに、可変の較正エラー閾値は、較正試行中のエラーの想定、ならびに追加のセンサデータを待つことのない較正エラーメッセージ（複数可）の発行、較正の低遅延化（例えば、５〜１０分）、センサの経時に基づく最新の想定される較正係数値、適宜の較正バッファの部分的なクリア、に基づいて提供されてもよい。具体的には、初日補償（ＦＤＣ）に関連して、本明細書における本発明の実施形態は、センサ性能をより迅速に補正するために、より高い較正係数閾値がトリガされたときに追加の較正の要求を提供する。このようなより高いＣＦ閾値は、例えば、７〜１６ｍｇ／ｄＬ／ｎＡに設定されてもよく、後者は、いくつかの実施形態において、較正エラーの指標のための閾値として機能する。
【０４７４】
それゆえ、一態様では、最初の較正の後に高いＣＦ閾値がトリガされた場合、システムは、次の較正が３時間で実行されることを要求する。ただし、２回目以降の較正後に高ＣＦ閾値がトリガされた場合、システムは、次の較正を６時間以内に実行することを要求する。前述の手順は、センサ接続から１２時間の期間実施されてもよい。
【０４７５】
別の態様では、較正中に較正係数を計算するために使用される想定される較正係数を、不足指示値の可能性を低減するために、経時的に増加させる。背景として、既存の方法論は、センサ感度の起こり得るシフトを考慮せずに、センサ寿命を通じて固定された想定される較正係数を使用し得る。このような方法論では、想定される較正係数は、最終の較正係数を計算する際に重み付けされ、ノイズを低減するために使用され得る。
【０４７６】
しかしながら、本明細書における本発明の実施形態では、想定されるＣＦは、センサの経時に関して表現される時間の関数として計算される。具体的には、
【数４２】
2021506422.tif 000060
であり、ここで、センサ経時は日単位で表現される。さらなる実施形態では、想定される較正係数は、既存のＣＦおよびインピーダンスの関数として計算されてもよく、これにより、感度の変化が、想定されるＣＦに反映され得る。加えて、本発明の態様では、較正間で較正係数を徐々に調整するために、ＢＧエントリでのみ計算するのではなく、Ｉｓｉｇパケットごとに想定されるＣＦを計算してもよい。
【０４７７】
較正バッファおよび較正エラー計算に関連して、特定の実施形態は、較正バッファの重みの変更および／または較正バッファのクリアを提供する。具体的には、インピーダンス測定値（例えば、ＥＩＳによる）が、較正係数が変化された可能性があることを示し、較正試行が、変化が発生した可能性があることを示す場合、現在のＢＧのＣＲを較正バッファの最新のＣＲと比較することにより、較正比率（ＣＲ）の変化を検査する。ここで、このような変化を、関連するＥＩＳ手順に関連して以前に詳述したように、例えば１ｋＨｚのインピーダンスの値によって検証してもよい。加えて、信頼性指数、較正係数が変化することが想定される方向、および／または較正の変化率に基づいて、較正バッファの計算に重みを追加してもよい。後者の状況では、例えば、較正が高変化率である場合、より低い重みが割り当てられ得るか、またはＣＦが一時的にのみ更新され得る。
【０４７８】
本明細書における本発明の実施形態では、較正バッファのフィルタリングされたＩｓｉｇ（ｆＩｓｉｇ）値の選択は、ＢＧエントリの後の第２のＩｓｉｇパケットで開始され得る。具体的には、較正エラーを引き起こさない過去３つのｆＩｓｉｇ値のうち最新のものを選択してもよい。次いで、較正が受け入れられると、較正エラーを発行せずに較正プロセスが続行することとなる。このような較正エラーは、例えば、無効なＩｓｉｇ値、較正比率範囲検査、パーセントエラー検査などによって引き起こされる可能性がある。
【０４７９】
他の実施形態では、ｆＩｓｉｇの値を補間して、１分の分解能を導出してもよい。これに代えて、値の変化率（および遅延の考慮）に基づいて、ｆＩｓｉｇ値を最近の値から選択してもよい。また別の代替実施形態では、予測されたＣＲ値に最も近いＣＲの値に基づいて、ｆＩｓｉｇ値を選択してもよい。当該予測されたＣＲ値は、較正係数の現在の値に最も近いが、これは、後者、またはＥＩＳデータが、ＣＦが変化するはずであることを示す限りにおいてである。
【０４８０】
前記のように、図２４および図３４に関連して、例えば１ｋＨｚの実数インピーダンスの値は、センサ膜表面上に存在し得る潜在的な閉塞（複数可）に関する情報を提供し、閉塞（複数可）は、センサ内へのグルコースの通過を一時的に阻害し、それゆえ、信号をディップさせ得る。より広く言えば、１ｋＨｚの実数インピーダンス測定を使用して、通常は突然であるセンサイベントを検出し、センサが完全に挿入されなくなっていることを示し得る。これに関して、図１０５は、一実施形態による、センサデータをブランキングする、またはセンサを終了する方法のフローチャートを示す。
【０４８１】
この方法論は、ブロック９００５から開始し、ここで、１ｋＨｚの実数インピーダンス値は、例えば、移動平均フィルタを使用してフィルタリングされ、それに基づいて、ＥＩＳ導出値が安定しているかどうかに関する決定が行われる（９０１０）。ＥＩＳ導出値が安定していないと決定された場合、方法論はブロック９０１５に進み、そこで１ｋＨｚのインピーダンスの大きさに基づいてさらなる決定が行われる。具体的には、１ｋＨｚの実数インピーダンスのフィルタリングされた値とフィルタリングされていない値との両方が７，０００Ω未満である場合、ＥＩＳは安定として設定される（９０２０）。一方、１ｋＨｚの実数インピーダンスのフィルタリングされた値とフィルタリングされていない値との両方が７，０００Ω未満でない場合、ＥＩＳは不安定として設定される（９０２５）。上述の７，０００Ωの閾値は、安定していないセンサのデータブランキングまたはセンサの終了を防止することに留意されたい。
【０４８２】
ＥＩＳが安定しているとき、アルゴリズムはブロック９０３０に進む。ここで、１ｋＨｚの実数インピーダンスが１２，０００Ω未満であり（９０３０）、さらに１０，０００Ω未満である（９０４０）場合、アルゴリズムはセンサが通常の動作範囲内にあると決定し、そのため、センサデータを表示し続けることができる（９０４５）。一方、１ｋＨｚの実数インピーダンス値が１０，０００Ωより大きい場合（すなわち、１ｋＨｚの実数インピーダンスが１０ｋΩ〜１２ｋΩである場合）、ロジックは、１ｋＨｚの実数インピーダンス値が過去３時間の間高い（すなわち、１０ｋΩより大きい）かどうかを決定する（９０５０）。１ｋＨｚの実数インピーダンス値が過去３時間の間高いと決定された場合、センサが引き抜かれてセンサデータが無効になっていると見なされるため、センサは９０６０で終了する。それ以外の場合、センサ信号は単にドリフトしている可能性があるため、センサは終了せず、これは、以前に議論したように、回復可能な現象であり得る。その一方で、センサに回復の機会が与えられている間、センサデータはブランキングされる（９０５５）。
【０４８３】
さらなる実施形態では、データをブランキングすべきか、またはセンサを終了すべきかを決定する際に、ロジックはまた、上述の閾値に加えて、例えばインピーダンス導関数を履歴導関数と比較することにより、突然のインピーダンスの増加を高所してもよいことに留意されたい。その上、アルゴリズムは、高ノイズ低センサ信号の組み合わせの持続時間に応じて、ノイズベースのブランキングまたは終了を組み込んでもよい。これに関して、従来の方法論は、高ノイズと低センサ信号とのの３つの連続する２時間窓の後のセンサの終了を含んでいた。ただし、信頼性を有しないデータがユーザに表示されないようにするために、本明細書における実施形態は、ノイズベースのブランキングを使用し、アルゴリズムは、高ノイズおよび低信号を伴う２つの連続する２時間窓の後に（すなわち、３つ目の連続する窓の開始時に）、ＳＧ値の計算を停止する。さらなる態様では、アルゴリズムは、センサ信号が回復したように見える２時間ではなく、１時間のブランキングの後に、計算されたＳＧ値のさらなる計算および表示を可能にしてもよい。これは、信頼性を有するデータをそれ以外の方法で長期間ブランキングする方法論に対する改善である。
【０４８４】
１ｋＨｚの実数インピーダンスを使用して突然のセンサ障害を検出してもよいが、高周波数（例えば、８ｋＨｚ）での虚数インピーダンスの測定値を使用して、センサの感度が通常の感度から大幅にずれている、より漸次の変化を検出してもよい。これに関して、８ｋＨｚの虚数インピーダンスの大きなシフトは、通常、センサがグルコース感度の大きな変化を受けたか、もはや安定していないことを表すことが見いだされた。
【０４８５】
図１０６は、本明細書における本発明の実施形態による、センサ終了の方法のフロー図を示す。図１０６に示されるように、アルゴリズムは、１．５日（センサの開始以降）に基準を使用し、これは、そうすることにより、よりロバストなロジックが提供され、ロジックが長期的な感度の変化に注目することが確保されるためである。それゆえ、センサが少なくとも１．５日間動作していない（９００２）場合、アクションは実行されず、アルゴリズムは「待機」する（９０１２）、すなわち、定期的にステップ９００２にループバックする。ブロック９００２の条件が満たされると、基準虚数インピーダンス値が設定されているかどうかに関する決定が行われる（９０２２）。基準値が設定済みでない場合、アルゴリズムは、センサの初期化以降の最小の８ｋＨｚの虚数インピーダンス値を、−１，０００Ω〜８００Ωの範囲内でクリップされた基準値（９０３２）として割り当てることにより、基準値を設定する。基準値を設定すると、基準値と８ｋＨｚの虚数インピーダンスの現在の値との差の絶対値として、変化値を計算する（９０５２）。ブロック９０６２では、アルゴリズムは、２つの連続する測定値について、変化値が１，２００Ωよりも大きいかどうか、ならびに較正比率が１４よりも大きいかどうかを決定する。後者の問い合わせのうちの少なくとも１つが否定で回答された場合、センサは、動作を継続し、ＳＧ値を表示することができる（９０７２）。ただし、変化値が２つの連続する測定値について１２００Ωより大きく、そしてＣａｌ比が１４より大きい場合、センサはブロック９０８２で終了する。
【０４８６】
本明細書における本発明の実施形態はまた、閉ループシステムにおけるものを含めて、ユーザおよび自動インスリン送達システムに、ＳＧがユーザに表示されるときにいかにシステムが信頼性を有するかのインジケータを提供するために、センサグルコース値の信頼性の評価、ならびにセンサデータエラー方向の推定を対象とする。センサデータの信頼性に応じて、このような自動化システムは、次いで、対応する重みをＳＧに割り当て、積極的な処理をいかにユーザに提供するかの決定を行うことができる。追加的に、エラーの方向を使用して、ＳＧが「偽の低」または「偽の高」の値であることに関連して、ユーザおよび／またはインスリン送達システムに通知することもできる。前述の内容は、例えば、初日の間のセンサデータのディップの検出（ＥＩＳディップ検出）、センサ遅れの検出、および低周波数（例えば、１０Ｈｚ）インピーダンス変化により、達成されてもよい。
【０４８７】
具体的には、一実施形態によれば、約９ｍｇ／ｄＬ／ｎＡを上回る較正係数（ＣＦ）は、センサの信頼性が低いこと、そのため、より高いエラーの予測因子を示し得ることが見いだされた。それゆえ、この範囲外のＣＦ値は、一般的に、次の、信号のディップ中に行われた較正、ＢＧ情報の入力の遅延、または較正時の高変化率、較正時のＢＧエラー、およびグルコース感度の一時的な変化を有するセンサ、のうちの１つまたは複数を示し得る。
【０４８８】
図１０７は、本発明の実施形態による信号ディップ検出方法論のフロー図を示し、ここで、フィルタリングされていない実数の１ｋＨｚインピーダンスの増加を、低Ｉｓｉｇ値と組み合わせて使用して、ディップの開始を識別し得る。図に示されるように、ブロック９１０２で、ロジックは、センサデータが信号ディップに起因して現在ブランキングされているかどうかを決定する。データがブランキングされていない場合には、ロジックは、センサの開始から４時間未満が経過したかどうかを決定する（９１０４）。センサの開始から４時間よりも長く経過した場合には、ロジックは、センサの開始から１２時間よりも長く経過したかどうかを決定し（９１０６）、該当する場合、ディップ検出もデータのブランキングもないこととなる（９１０８）。それゆえ、これに関して、この方法論は、センサデータの最初の１２時間の間に一時的なディップを識別することを対象とする。
【０４８９】
ブロック９１０６に戻り、センサの開始から１２時間未満が経過した場合、最近のＥＩＳ、Ｉｓｉｇ、およびＳＧ値に関して問い合わせがなされる。具体的には、ブロック９１１０で、２つの最新の実数インピーダンス値（１ｋＨｚでの）が増加しており、Ｉｓｉｇ＜１８ｎＡ、およびＳＧ＜８０ｍｇ／ｄＬの場合には、アルゴリズムは、ディップの開始が検出されたと決定し、ＳＧ値の表示を停止するようにシステムに通知する（９１１２）。一方、前述の条件がすべて満たされていない場合には、ディップ検出もデータブランキングもない（９１０８）。
【０４９０】
ブロック９１０４で、センサの開始から４時間未満が経過したと決定された場合には、センサのディップイベントに依然として遭遇する可能性がある。具体的には、２つの最新のＥＩＳ（すなわち、１ｋＨｚのインピーダンス）値が増加しており、Ｉｓｉｇ＜２５ｎＡの場合、アルゴリズムは、ディップの開始が検出されたと決定し、システムにＳＧ値の表示を停止するよう通知する（９１１４、９１１６）。ただし、２つの最新の１ｋＨｚのインピーダンス値が増加していないか、またはＩｓｉｇが２５ｎＡ以上である場合には、前と同様に、ディップ検出もデータブランキングもない（９１０８）こととなる。
【０４９１】
ブロック９１０２に戻ると、ディップに起因してデータが現在ブランキングされていると決定された場合、それに反してデータが表示される可能性が依然としてある。すなわち、ディップイベントの開始時にＩｓｉｇがＩｓｉｇの約１．２倍よりも大きい（９１１８）場合、Ｉｓｉｇが回復した、すなわちディップイベントが終了したと決定され、データ表示が再開する（９１２２）こととなる。一方、ディップイベントの開始時にＩｓｉｇがＩｓｉｇの約１．２倍以下である（９１１８）場合、Ｉｓｉｇはまだ回復していない、すなわちディップイベントが終了していないと決定され、システムはセンサデータをブランキングし続けることとなる（９１２０）。
【０４９２】
本明細書における本発明の実施形態によれば、ＳＧ（不足指示値または過指示値）のエラーの方向は、一般に、不足指示値および／または過指示値に関連する１つまたは複数の要因を考慮することによって決定されてもよい。それゆえ、（１）Ｖｃｎｔｒが極端である（例えば、Ｖｃｎｔｒ＜−１．０Ｖ）、（２）ＣＦが高い（例えば、ＣＦ＞９）、（３）低周波数インピーダンス（例えば、１０Ｈｚでの）が高い（例えば、実数の１０Ｈｚのインピーダンス＞１０．２ｋΩ）、（４）ＦＤＣが低ＣＦモードである、（５）センサ遅れが不足指示値を示唆している、（６）低周波数インピーダンス（例えば、１０Ｈｚでの）が増加する（例えば、１０Ｈｚのインピーダンスが７００Ωを超えて増加する）、および／または（７）ＥＩＳがディップを検出した、のときにセンサでの不足指示値が発生し得ることが見いだされた。一方、過指示値は、（１）低周波数インピーダンス（例えば、１０Ｈｚでの）が減少する（例えば、低周波数インピーダンス＜−２００Ω）、（２）センサ遅れが過指示値を示唆している、および／または（３）ＣＦが極端モードにあるときのＦＤＣ、のときに発生し得る。
【０４９３】
特に閉ループシステムでのこのような不足指示値または過指示値は、患者の安全に深刻な影響を与える可能性がある。例えば、低血中グルコース範囲（すなわち、７０ｍｇ／ｄＬ未満）の近くの過指示値は、過剰量のインスリンを患者に投与させる可能性がある。これに関して、エラーの方向のいくつかのインジケータが識別されており、（１）低感度インジケータ、（２）センサ遅れ、（３）ＦＤＣモード、および（４）較正以降の感度の損失／利得、を含む試験基準として使用してもよい。
【０４９４】
このような２つの低感度インジケータは、高（低周波数）の実数インピーダンス（例えば、１０ｋΩ超）および高Ｖｃｎｔｒ（例えば、Ｖｃｎｔｒ＜−１．０Ｖ）であり、それらの両方が一般に、感度の損失を示す。図１０８Ａは、Ｖｃｎｔｒ９１３０が時間の関数として漸次増加する（すなわち、より負になる）例を示す。ライン９１３５で示される約１１５時間で、Ｖｃｎｔｒは、線９１３７で示される−１．０Ｖを横切り、約−１．２Ｖまで増加し続ける（すなわち、Ｖｃｎｔｒ＜−１．０Ｖ）。示されるように、約１１５時間の前に、Ｉｓｉｇ傾向９１３２は一般に、Ｖｃｎｔｒ傾向に従う。ただし、Ｖｃｎｔｒが閾値を過ぎると（すなわち、線９１３５の右側に）、Ｉｓｉｇは、Ｖｃｎｔｒから逸脱し、降下し続ける。同時に、図１０８Ｂに示されるように、グルコース９１３４も、一般に下降傾向にあり、較正エラー９１３６が、約１３０時間および約１６５時間に示されている。
【０４９５】
以前に議論したように、（ＥＩＳ）センサのディップはまた、一時的な感度損失を示す。同様に、高較正係数は、センサが低減した感度を補償しようとしていることを示す。図１０９Ａおよび図１０９Ｂに示される一例では、較正係数９１４０は、時間の関数として着実に増加する。約１２０時間（９１４５）で、較正係数９１４０は、９の閾値を超える（９１４７）。図１０９Ｂに示されるように、較正係数が閾値を超えると、グルコース値９１４２は、ＢＧ値からのより頻繁な逸脱を示し、いくつかのエラー９１４４が約１３５時間〜１７０時間に発生する。
【０４９６】
前述のように、センサ遅れは、エラーの方向を示す別のインジケータである。よって、本明細書における本発明の実施形態では、センサ遅れによって引き起こされるエラーは、グルコース値がどのようになるかを概算することによって補償される。具体的には、一実施形態では、センサ遅れによるエラーを、次の、
【数４３】
2021506422.tif 000061
を定義することによって概算してもよく、ここで、ＳＧ（ｔ）はセンサグルコース関数であり、「ｈ」はセンサ遅れである。次いで、エラーを、次のように計算してもよい。
【数４４】
2021506422.tif 000062
または
【数４５】
2021506422.tif 000063
【０４９７】
初日較正（ＦＤＣ）は、較正係数（ＣＦ）が想定される範囲内にないときに行われる。ＣＦは、例えば、図１１０Ａおよび図１１０Ｂに示されるように、較正によって示される値に設定され、その後、想定される範囲まで傾斜して上昇または下降する。この間、通常は高いが一般に予測可能なエラーが存在し、潜在的な過指示値または不足指示値をもたらし得る。図１１０Ａおよび図１１０Ｂからわかるように、ＣＦは、上昇または下降するときに概して一定の勾配で変化し、その後、この場合は４．５または５．５で安定する。
【０４９８】
最後に、較正後の感度の変化、すなわち較正以降の感度の損失／利得も、エラー／エラーの方向を示す。通常の状況下で、以前に議論した初日較正を除いて、較正係数は、新しい較正が実行されるまで、一般的に一定のままである。したがって、較正後の感度のシフトは、過指示値および不足指示値を引き起こす可能性があり、次いで、過指示値および不足指示値は、低周波数（例えば、１０Ｈｚ）の実数インピーダンスの値によって反映され得る。
【０４９９】
具体的には、低周波数の実数インピーダンスの降下が過指示値を引き起こし、エラーの方向が実数インピーダンス曲線によって示されることが見いだされた。逆に、低周波数の実数インピーダンスの増加は、不足指示値を引き起こし、エラーの方向は同様に実数インピーダンス曲線によって示される。ただし、現在の方向性試験は、グルコースプロファイルの山および谷のポイントを容易に判別することができない場合がある。それゆえ、一実施形態では、このような山および谷の鋭さの程度は、例えばローパスフィルタリングを用いた逆畳み込みなどのフィルタリングによって低減されてもよい。
【０５００】
図８１に関連して前述したように、例えば、感度変化および／または損失を使用して、適切なセンサ較正を通知してもよい。これに関して、本明細書における本発明のさらなる態様では、例えばセンサの感度が変化したときの不正確なグルコースデータの継続的な生成および／または表示の対処に役立つ「スマート較正」の実装を可能にするために、センサ感度の変化を前回の較正係数またはインピーダンスに基づいて予測してもよい。
【０５０１】
いくつかの既存の連続グルコース監視システム（ＣＧＭＳ）では、１２時間ごとに較正フィンガースティックが必要であることが知られている。較正により、ＣＧＭＳは、測定されたセンサ電流を表示されたグルコース濃度値に変換するために使用される関数を更新できるようになる。このようなシステムでは、１２時間の較正間隔は、（多すぎるフィンガースティックを実行する）ユーザ負担の軽減と、不正確さが過大な問題を引き起こす可能性がある前にセンサ感度の変化を調整するのに十分である間隔の使用と、の間のバランスをとって選択される。しかしながら、センサの感度が変化した場合、この間隔は一般に適切であり得るが、（閉ループインスリン送達をサポートする）高レベルの精度が想定される場合、１２時間は長すぎて待てない可能性がある。
【０５０２】
したがって、本明細書における本発明の実施形態は、感度が変化したかどうかを予測するために、前回の較正係数（以下のＦＤＣの議論を参照）またはインピーダンス（以下のＥＩＳベースの「スマート較正」の議論を参照）を使用することにより、前述の問題に対処する。様々な実施形態はまた、ユーザの予測可能性を維持するために時間制限を使用するとともに、検出がセンサ間の変動に対してロバストであることを確保するために（関連する方法論における）ステップを含む。
【０５０３】
図１１１は、初日較正（ＦＤＣ）の実施形態によるフロー図を示す。ブロック９１５０から開始して、正常な較正の後にＦＤＣがオンでない場合、スマート較正要求はまったくない（９１５１）。ただし、ＦＤＣがオンである場合、これが最初の較正であるかどうかの決定がブロック９１５３で行われ、そうでない場合には、タイマが６時間に設定されたスマート較正要求が行われる、すなわち６時間で追加の較正を行うことが要求される（９１５５）。一方、これが最初の較正である場合、ブロック９１５７は、較正比率が４未満か７より大きいかを決定する。ブロック９１５７の条件が満たされない場合、ロジックはブロック９１５５に進み、上記のように、タイマが６時間に設定されたスマート較正要求が行われる。ただし、ブロック９１５７の基準が満たされない場合には、タイマが３時間に設定されたスマート較正要求が行われる、すなわち３時間で追加の較正を行うことが要求される（９１５９）。それゆえ、調整された較正を必要とするセンサの精度を向上させるために、追加の（スマート）較正が要求され、当該較正は、調整が正しくない時間量を制限する。
【０５０４】
ＦＤＣモードとは対照的に、ＥＩＳベースのスマート較正モードは、インピーダンスが変化した場合に追加の較正を提供する。それゆえ、図１１２に示される一実施形態では、インピーダンス値に関連する（および以降で定義される）許容範囲が較正後の時間に設定され、較正に続いて、インピーダンスが範囲外にある場合、追加の較正の要求が行われる。それゆえ、較正から１時間以内でない場合、フィルタリングされた１ｋＨｚの虚数インピーダンス値が範囲外にあるかどうかの決定が行われる（９１６０、９１６２）。インピーダンス値が範囲外にない場合には、変更は行われない（９１６４）。ただし、フィルタリングされた１ｋＨｚの虚数インピーダンス値が範囲外にある場合には、前回の較正から６時間後に較正を実行するように要求されるように、較正タイマが更新される（９１６８）。高周波数の虚数インピーダンスは、グルコース感度の変化をより良く識別する傾向があるが、周波数スペクトルの上端に向かって、測定は一般にノイズが多く、そのため、フィルタリングを必要とし得ることに留意されたい。
【０５０５】
ブロック９１６０に戻り、較正から１時間未満が経過したと決定された場合、インピーダンス値の範囲が更新され得る（９１６６）。具体的には、一実施形態では、インピーダンス範囲計算は、較正から１時間後の最後のＥＩＳ測定で実行される。好ましい実施形態では、範囲は、
【数４６】
2021506422.tif 000064
のように定義され、ここで、ｊは現在の測定値、ｉは最新の２時間の値である。加えて、範囲は、５０Ω〜１００Ωの値に制限されてもよい。上記で定義された範囲は、中央値の３倍を可能にすることに留意されたい。後者は、いくつかの従来のアルゴリズムで使用されていた２標準偏差アプローチよりもロバストであり、このことがノイズおよび外れ値に不整合を引き起こさせていたことが見いだされた。
【０５０６】
連続グルコース監視（ＣＧＭ）のための本発明の実施形態はまた、対象センサ（複数可）の実際の設計とは独立に、センサ較正のためのカルマンフィルタを使用することを対象とする。前記のように、センサの較正は、一般に、基準血中グルコース（ＢＧ）、関連付けられたＩｓｉｇ、およびオフセット値に基づく較正係数（ＣＦ）の決定を伴う。当該ＢＧおよびＩｓｉｇは、ノイズを含む可能性があり、オフセットはセンサ（設計）固有である可能性があるため、較正係数もセンサ固有である。ただし、無香料カルマンフィルタを利用することにより、センサが線形である限り、センサに固有ではない基本的な較正手法を開発してもよい。それゆえ、単一の較正方法論（および関連システム）を使用して、各特定のセンサの較正係数および／またはオフセット値を再計算する必要なく、またノイズを補償するフィルタリング機構を（個別に）設計する必要なく、様々なセンサを較正し得る。このようにして、較正アルゴリズムが他の方法で動作するコードベースを変更する必要性を伴わずに、較正係数とオフセットとの両方を経時的に変化させることができる。
【０５０７】
これに関して、新しいグルコースセンサが開発されるたびに、較正に使用される方法／アルゴリズムを再評価および再生成する必要があることが知られている。このような再評価の一部として、仮定ならびに定数を、各新しいセンサ設計について再定義しなければならない。加えて、較正方法論の数学は、一般に、ヒューリスティックに（および手動で）再検討される。ただし、以降で詳述するように、無香料カルマンフィルタを使用すると、唯一の仮定がセンサは線形であることである較正方法が提供される（が、非線形を含む他の関係も、本発明の変更バージョンが対応し得る）。ひいては、このことは、発明された方法論を新しいリニアセンサに適用できるため、新しいセンサの開発時間を大幅に短縮するという大きな利点を提供する。
【０５０８】
ＩｓｉｇとＢＧとの関係が一般に線形であると想定される既存の方法論では、（単一の作用電極ＷＥについての）較正係数は、以下のように計算できる。
ＣＦ＝ＢＧ／（Ｉｓｉｇ＋オフセット）
通常、基準ＢＧならびにＩｓｉｇにノイズがある場合、いくつかのフィルタリングを適用して、いくつかのＢＧを経時的に平均化し、および／またはＢＧレベルの複雑な関数を使用し、これによりロバストな較正を提供することができる。次いで、センサグルコース値（ＳＧ）は、以下のように計算される。
ＳＧ＝ＣＦ×（Ｉｓｉｇ＋オフセット）
【０５０９】
より具体的には、既述したように、周期的センサ測定（ＳＧ）を、以下の関係、
ＳＧ＝ＣＦ（Ｉｓｉｇ＋オフセット）＋εＳ
によって表すことができ、ここで、「Ｉｓｉｇ」はセンサの物理出力（ｎＡでの電流）を表記し、「ＣＦ」は、グルコースレベルを測定された出力に関連付ける較正係数を表す。較正係数は正確にはわからず、経時的に変化し、そのため、較正係数は、リアルタイムで推定および補償される。センサバイアスは、時変変数である「オフセット」で表され、ランダムセンサエラーεＳにより表される。εＳ後者は、完全にランダムであり、そのため、推定できない。
【０５１０】
血中グルコースレベル（ＢＧ）レベルは、フィンガースティックを使用して、例えばメータを介して測定される。一般的なＢＧ測定は、ランダムエラー（εＳｅｒｒｏｒ）だけＳＧと異なる、すなわち、
【数４７】
2021506422.tif 000065
センサグルコース測定値（ＳＧ）と物理出力（Ｉｓｉｇ）との間にも１次遅れがある。それゆえ、
【数４８】
2021506422.tif 000066
であり、ここで、τは、ＳＧとＩｓｉｇとの間の動的な関係を定義する時定数である。上記の関係では、τは正確にはわからず、患者、センサの場所、時間、および／または他の変数によって変化し得る。時定数が一定（例えば、１／６ｈ＝１０分）であると仮定すると、後にカルマンフィルタを使用して推定および補償される不確実なパラメータとして扱うことができる、動的変数を確立し得る。
【０５１１】
一般的に言えば、カルマンフィルタは、ノイズを包含する一連の測定値を使用し、かつ未知の変数の統計的に最適な推定値を生成する、最適な推定器である。これは、新しい測定値が到着したら処理して、推定値を更新することができるように、再帰的である。カルマンフィルタは、一般に、評価されるシステムの状態を記述する基礎となる式の線形化または離散化を必要とするが、無香料カルマンフィルタは、測定式のこのような非線形性を直接扱う。
【０５１２】
非線形動的プロセスモデル
上述の推定に使用され得る３つの変数は、センサグルコース（ＳＧ）、較正係数（ＣＦ）、およびオフセットである。測定値は、血中グルコースレベル（ＢＧ）であり、上記のように、センサ電流（Ｉｓｉｇ）に関連する。前述の変数に基づいて、以下の状態を定義し得る。
×１＝ＳＧ
×２＝ＣＦ
×３＝オフセット
Ｕ＝Ｉｓｉｇ
次いで、ＢＧ、ＳＧ、ＣＦ、および１次遅れに関連する従来の式を使用すると、以下の、
【数４９】
2021506422.tif 000067
が導出され、ここで、α＝０．９９５、τ＝１／６ｈ＝１０分、およびｕ（ｔ）＝Ｉｓｉｇである。本明細書および説明で前記したように、センサ応答は、通常、センサ寿命の初め（例えば、初日）において、残りのセンサ寿命とは異なる。したがって、本分析では、最初のセンサ応答が残りの寿命とは異なることも仮定されている。それゆえ、上記の関係では、Ｔｄは、初日に定義される。
【０５１３】
上記の状態変数の定義を使用すると、フィンガースティックを使用したＢＧの推定値であるＳＧ測定値は、
【数５０】
2021506422.tif 000068
となり、ここで、ｚ＝ＢＧであり、ｕ（ｔ）は、ＢＧ測定後の最初のＩｓｉｇ測定値である。センサグルコースは、血中グルコースの推定値、すなわち
【数５１】
2021506422.tif 000069
である。ＢＧ測定値はサンプル形式で提供されるため、上式で離散時間測定を実施するために離散化は必要ない。
【０５１４】
無香料カルマンフィルタを連続グルコース監視に適用するために、上記の
【数５２】
2021506422.tif 000070
およびｚ（ｔ）の式を非線形形式、すなわち、
【数５３】
2021506422.tif 000071
で提示しなければならず、ここで、ｕは入力、ｗは状態ノイズ、ｚは測定ベクトル、ｖは測定ノイズである。ｖとｗとの両方が無相関のゼロ平均ガウス白色雑音シーケンスであると仮定しているが、それらはデータから捕捉され得る統計に応じて変更できることに留意されたい。カルマンフィルタおよび拡張カルマンフィルタとは異なり、無香料カルマンフィルタは式の線形化または離散化を必要としない。むしろ、それは真の非線形モデルを使用し、状態確率変数の分布を近似する。それゆえ、目標は依然として較正係数を計算することであるが、後者の計算の複雑さは、本明細書に記載の基礎となるモデルおよび方法論に包含されている。つまり、グルコースセンサの較正および操作の文脈内で、較正は、無香料カルマンフィルタリングフレームワークにより実行される。これに関して、既述のように、（無香料）カルマンフィルタは、ＢＧ（すなわち、測定ノイズｖ）とＩｓｉｇ（すなわち、状態ノイズｗ）との両方にノイズ分布が存在すると仮定し、かつこのようなノイズをアルゴリズムで暗黙的に補償することによる、較正におけるノイズに対するロバスト性を含む。それゆえ、無香料カルマンフィルタにより、経時的な変化を考慮して較正係数とオフセットとの両方を推定するリアルタイム較正が可能になる。
【０５１５】
初期条件および共分散行列
上述のフレームワークについて、状態ベクトルの初期化および共分散は、以下のように与えられる。
【数５４】
2021506422.tif 000072
以下に示されるプロセスノイズ共分散行列Ｑの対角要素は、測定間に累積する各状態の知識の不確実性を表す分散である。
【数５５】
2021506422.tif 000073
これらの値は、測定時間ｔにわたってスケーリングされる場合のこれらのプロセスの予測不可能な変動の観察に基づいている必要がある。測定誤差分散Ｒは、２乗されたＢＧ測定値の３％に等しい。それゆえ、
【数５６】
2021506422.tif 000074
上記の構造および方法論を用い、無香料カルマンフィルタを介してＢＧ測定を実行し、較正係数を推定する。以前に議論したように、当該較正係数を使用してＩｓｉｇをＳＧに変換する。
【０５１６】
図１１３は、単一の作用電極についての既存の較正プロセスのブロック図を示す。作用電極からのＩｓｉｇ（ＷＥ  Ｉｓｉｇ）を使用して、例えば、単一の最適化されたＩｓｉｇ値を生成するための単一のＷＥに対するいくつかのＩｓｉｇ値のフィルタリング、平均化、および／または重み付けを含み得る前処理ステップ９２１０を最初に実行する。次いで、後者を、オフセットと、例えばフィンガースティックメータ測定などの較正ＢＧ９２３０と、を使用して較正９２２０して、較正係数ＣＦを計算し、当該較正係数ＣＦを使用してセンサグルコース値ＳＧを計算する。次いで、ＳＧに対して後処理９２４０を実行し、よりロバストで信頼性を有するセンサグルコース値ＳＧを生成する。
【０５１７】
図１１４は、カルマンフィルタを使用して単一作用電極センサを較正するためのブロック図を示す。前と同様に、作用電極からのＩｓｉｇ（ＷＥ  Ｉｓｉｇ）は、前処理ステップ９２１２への入力であり、複数のＩｓｉｇ値を、例えば、フィルタリング、平均化、および／または重み付けして、単一の最適化Ｉｓｉｇ値を生成してもよい。次いで、ステップ９２２２で、較正ＢＧ９２３２を使用して、ＣＦおよびＳＧを計算する。ただし、ここで、ステップ９２２２は、無香料カルマンフィルタを使用して実行され、実際の較正係数と結果として得られるセンサグルコース値との計算は、以前に記載した方法論および関係を使用して、カルマンフィルタを通じて実行される。ステップ９２４２では、計算されたＳＧは、よりロバストで信頼性を有するセンサグルコース値ＳＧを生成するために後処理にかけられる。図１１５に示される代替実施形態では、カルマンフィルタを使用して、較正およびＳＧ計算に加えて前処理機能を実行することができる（９２１７）。
【０５１８】
多電極システムおよび融合
さらなる実施形態では、カルマンフィルタを使用して多電極システムを較正してもよい。具体的には、図１１６に示されるように、Ｎ個の作用電極を有するシステムは、以前に記載したように、前処理９２１４、９２１６、９２１８された各電極からのそれぞれのＩｓｉｇを有してもよい。ブロック９２２４、９２２６、９２２８に示されるように、各作用電極からの処理されたＩｓｉｇは、次いで、無香料カルマンフィルタおよび較正ＢＧ９２３４を使用して、較正され、それぞれのＳＧが計算され得る。次いで、Ｎ個の作用電極の各々からのそれぞれのＳＧは、ブロック９２４４において融合および後処理され得、最終的な融合されたＳＧを生じる。
【０５１９】
上記の説明では、カルマンフィルタは較正ステップでのみ適用されているが、代替実施形態では、カルマンフィルタは、前処理ステップ９２１４、９２１６、９２１８、較正およびＳＧ計算ステップ９２２４、９２２６、９２２８、および／またはＳＧ融合および／または後処理ステップ（複数可）９２４４、のうちの１つまたは複数で使用されてもよいことに留意されたい。加えて、図１１７に示されるように、単一のカルマンフィルタを使用して、例えば、すべての電極を同じカルマンフィルタの状態空間式に含めることにより、すべての作用電極をまとめて較正することができる。その上、融合ステップは、複数のＩｓｉｇまたは複数のＳＧ値の融合（例えば、個々のＩｓｉｇおよび／またはＳＧ値の重み付けを含む）に関連して、Ｍｉｌｌｍａｎの公式、および／または本明細書で以前に議論した一般化された融合アルゴリズムのうちの１つを使用して実行されてもよい。それゆえ、無香料カルマンフィルタは、例えば、複数電極システムにおけるＳＧ（またはＩｓｉｇ）融合を最適化するためにＥＩＳデータと併せて使用されていてもよい。
【０５２０】
融合方法論の一部として、前述した後処理ステップが予測コンポーネントを含んでもよく、これにより、血中グルコースと間質グルコースとの間の生理学的遅延が考慮され得ることに留意することも重要である。ここでは、センサグルコースＳＧの過去の値を使用して、ＳＧの（将来の）値を予測し、予測の量は、システムのノイズのレベルに応じて各時間ステップで適用される。図１１８は、一方では現在の融合アルゴリズム（「４Ｄアルゴリズム」）を適用し、他方では無香料カルマンフィルタを様々なセンサデータセットに適用した結果を比較する表である。図１１８に示されるように、各インスタンスでカルマンフィルタを適用すると、データセットが収取されたセンサ間には設計上の有意な差があったにもかかわらず、平均絶対相対差（ＭＡＲＤ）が顕著に改善され、同時に、単一のカルマンフィルタモデルをデータセットのすべてに適用できるようになった。それゆえ、例えば、オーストラリアのデータセットに４Ｄアルゴリズムを適用した結果、融合ＭＡＲＤは９．７２であった一方、同じデータセットに無香料カルマンフィルタを使用すると、９．６６のＭＡＲＤが提供された。
【０５２１】
図３３〜図３５および図１１６に関連して以前に議論したように、融合アルゴリズムを使用して、より信頼性を有するセンサグルコース値を生成してもよい。具体的には、融合アルゴリズムは、独立したセンサグルコース値を融合して、単一の最適なグルコース値をユーザに提供する。次に、データ可用性の精度、期間、速度、およびユーザに負担をかけ得る障害状態の最小化によって最適な性能を定義してもよい。前と同じように、次の議論は、冗長電極としての第１の作用電極（ＷＥ１）および第２の作用電極（ＷＥ２）に関して様々な融合アルゴリズムの態様を記載する場合があるが、本明細書に記載のアルゴリズムとそれらの基本原理とは、３つ以上の作用電極を有する冗長センサシステムに適用可能であり、使用され得るため、これは例示であり、限定ではないことに留意されたい。加えて、このような冗長性は、単純、直交、擬似直交、および／または複雑であってもよい。
【０５２２】
本明細書における本発明の実施形態では、ＳＧ融合アルゴリズムは、例えば、電気化学インピーダンス分光法（ＥＩＳ）、ノイズ、および較正などの複数個の入力によって駆動される。これらの入力は、アルゴリズムが独立した電極センサグルコース値を組み合わせて、最終的な融合センサグルコース値、ならびに較正、データ表示、およびユーザプロンプトを管理するロジックを提供する方法を決定付ける。具体的には、融合アルゴリズムは、個々のセンサグルコース値（すなわち、作用電極のそれぞれからのグルコース値）についての重みを計算する。重みの合計は１でなければならない。つまり、融合グルコース値は、関係、
【数５７】
2021506422.tif 000075
により定義されるように、個々のセンサグルコース値の加重平均であり、ここで、ＦＧは融合グルコースであり、ＳＧｋはｋ番目の作用電極のセンサグルコース値であり、ＦＷｋはＮ個の作用電極を有するシステムのｋ番目のＳＧ値に割り当てられた最終的な融合重みである。
【０５２３】
以降でさらに検討される重みは、ノイズ、ＥＩＳベースのセンサ膜抵抗（Ｒｍｅｍ）、および較正係数（Ｃａｌ  ＦａｃｔｏｒまたはＣＦ）を含む一連の融合入力の変換を介して導出される。以前に議論したように、ノイズおよびＲｍｅｍは内因性の入力であり、ユーザからの明示的な入力なしにセンサによって駆動される。これに関して、融合アルゴリズムは一般に、ノイズが低く、膜抵抗が低い電極を優先する。一方、較正係数は、較正血中グルコースレベルと原センサ電流値（Ｉｓｉｇ）との比率であり、そのため、ユーザ入力から導出される。ここで、融合アルゴリズムは、最適と定義された範囲内にある較正係数を有する電極を優先するようになっている。ノイズ、Ｒｍｅｍ、および較正係数に関してこのように定義された「優先電極」を用いると、融合アルゴリズムは、最終的な融合グルコース計算でより優先される電極に加重する。図１１９に示されるように、各タイプの入力は、ランク付けされた方法で重みを分散する値のセットを計算し、各タイプの重みを組み合わせて、最終的な原融合重みを計算する。
【０５２４】
融合入力は一連の関数を介して変換され、重みのセットを生成する。ｒａｔｉｏＳｃｏｒｅ関数は、所与の入力（例えば、ノイズ）に対する電極の集合にわたって原融合重みを計算し、一実施形態では、以下のように表され得る。
【数５８】
2021506422.tif 000076
【０５２５】
この関数または式は、値が小さいほど性能が良いことを示し、これにより、より大きな融合重みを受け取ることとなる入力（例えば、ノイズおよび膜抵抗）に適している。それゆえ、例えば、所与の時間におけるすべての電極からのノイズがｒａｔｉｏＳｃｏｒｅ関数に渡され、ｒａｔｉｏＳｃｏｒｅ関数は、すべての電極にわたるノイズの合計に対する各電極のノイズの量に反比例するスコア（重みまたは比率とも呼ばれる）を各電極に割り当てる。したがって、上式において、作用電極ｋについての所与の時間（ｒｋ）における原ノイズ融合量（比率）は、Ｎ＞１個の作用電極を有するシステムの作用電極ｋ（εｋ）上のノイズの関数として表される。
【０５２６】
特に、上記のｒａｔｉｏＳｃｏｒｅ関数の最初の引数は、括弧内の値を正規化して、すべての作用電極にわたるｒｋの合計が１になるようにする。括弧内の２番目の引数は、すべての作用電極（シグマ演算子）全体にわたるノイズ値の合計に対する、個々のｋ番目の作用電極のノイズの比率である。次いで、比率を１から減算して、ノイズの少ない電極が高い値を受け取るようにする。
【０５２７】
既述のように、上式は、値が小さいほど性能が良いことを示す入力に適用される。値が大きいほど性能が良いことを示す入力について、より簡単な式で原融合重みを計算する。具体的には、以下のｒａｔｉｏＳｃｏｒｅ関数を使用して、与えられたメトリックδをすべての作用電極にわたる合計で単純に正規化する。
【数５９】
2021506422.tif 000077
前述の式では、作用電極ｋへの入力は、Ｎ＞１個の作用電極を有するシステムの場合、δＫで与えられる。
【０５２８】
上記の２つの式のうちの一方を使用して計算された原融合重みスコア（または比率）は、次いで、ｒａｔｉｏＧａｉｎ関数に渡され、ｒａｔｉｏＧａｉｎ関数は、事前定義されたパラメータに基づいて相対スコアをエンファシスまたはデエンファシスする。原ｒａｔｉｏＳｃｏｒｅ値は、ランク付けに関して適切な重み付けを提供するが、必ずしも最適な方法で重みを配分しない。そのため、「利得係数」パラメータに基づいて重み比率の配分をエンファシスまたはデエンファシスする式が定義される。それゆえ、本明細書における本発明の実施形態では、利得比率の重みｇは、
【数６０】
2021506422.tif 000078
のように定義され、ここで、γは原融合重み比率、ｍはＮ＞１個の作用電極を有するシステムの「利得係数」パラメータである。次いで、出力ｇを範囲［０，１］に飽和させて、出力が１よりも大きい場合には、出力を１に設定し、出力がゼロ未満である場合には、出力を０に設定するようにする。これに関して、本発明の実施形態と併せて使用され得る飽和関数は、以下のように定義され得る。
【数６１】
2021506422.tif 000079
本明細書における本発明の実施形態では、シグモイド関数または他の滑らかな関数も、上記と同様の結果を達成し得ることに留意されたい。
【０５２９】
最後に、値をｍａｋｅＳｕｍＯｎｅ関数によって処理して、必ず合計が１になるようにし、必要に応じて正規化する。それゆえ、個々の値をすべての値の合計で除算すると、相対的な比率が算出され、ｍａｋｅＳｕｍＯｎｅ関数は次のように定義される。
【数６２】
2021506422.tif 000080
【０５３０】
概略的に、以前に議論されたアルゴリズムは、以下のように、それぞれノイズおよびＲｍｅｍ重みについて示され得る：
【数６３】
2021506422.tif 000081
上記の図からわかるように、すべての個々のノイズ重みからのノイズ重みのセットの計算は、すべての個々のＲｍｅｍ入力からのＲｍｅｍ重みのセットを計算するためのアルゴリズムと同じ一般的なアルゴリズムに従う。
【０５３１】
本発明の実施形態では、較正係数重み付けは、以下に示されるように、同様の方法で計算されるが、ｃａｌＦａｃｔｏｒＴｒａｎｓｆｏｒｍ関数を伴う追加のステップを用いる。
【数６４】
2021506422.tif 000082
【０５３２】
所与の時間におけるすべての電極からの較正係数値は、最初にｃａｌＦａｃｔｏｒＴｒａｎｓｆｏｒｍ関数に渡される。具体的には、較正係数は、正規化された対数正規曲線についての、以下の関数、
【数６５】
2021506422.tif 000083
を介してスコアに変換され、ここで、ｘは原（入力）較正係数であり、ｆ（ｘ）は変換済み（出力）較正係数、パラメータσおよびμはそれぞれ対数正規曲線の幅およびピークを記述する。
【０５３３】
次に、結果は範囲［０．００１、クリップ］に飽和し、ここで、パラメータクリップより大きいすべての変換済みスコアには、等しいスコアが割り当てられることとなる。ここでは、スコアが高いほど受け取る重みが大きくなり、そのため、上記の２つのｒａｔｉｏＳｃｏｒｅ関数のうちの２番目（すなわち
【数６６】
2021506422.tif 000084
）が使用される。示されるように、アルゴリズムの残りは、ノイズおよびＲｍｅｍについての前述の手順に従う。
【０５３４】
図１１９に戻ると、図１１９のフロー図は、重みの各セットがどのように組み合わされて最終的な原融合重みを計算するかを示す。具体的には、原融合重みは、ノイズ（９３０２）および較正係数（９３０４）重みをｎｏｉｓｅＢａｌａｎｃｅパラメータ（９３０８）で加重平均することによって計算される。次いで、ノイズと較正係数重みとの組み合わせは、ＲｍｅｍＢａｌａｎｃｅ変数（９３１０）によるＲｍｅｍ重み（９３０６）で加重平均される。前述の目的で、パラメータｎｏｉｓｅＢａｌａｎｃｅ（９３０８）は、ノイズ（９３０２）と較正係数（９３０４）重みとの間のバランスを指定するように事前定義される。本発明の好ましい実施形態では、ｎｏｉｓｅＢａｌａｎｃｅは、０．５２４の値を有する定数であってもよい。
【０５３５】
加えて、変数ＲｍｅｍＢａｌａｎｃｅ（９３１０）は次のように決定される（図１２０に関連して以下の議論も参照）。センサが起動したときから、事前定義された期間の後、ＲｍｅｍＢａｌａｎｃｅはゼロに設定される。つまり、センサ起動から事前定義された時間の後、ｒａｗＦｕｓｉｏｎＷｅｉｇｈｔ（９３１８）はＲｍｅｍからゼロの寄与を受け取る。一方、事前定義された時間の前に、すなわちセンサが起動してから事前定義された期間まで、ＲｍｅｍＢａｌａｎｃｅ（９３１０）は以下に示され記載されるように計算される。
【数６７】
2021506422.tif 000085
【０５３６】
最初に、すべての電極にわたって最小値および最大値のＲｍｅｍ＿重みを選択する。次いで、最小値を最大値から減算し、１に加算し、合計を２で除算し、この操作は、重みの分散を近似する。次いで、この値はＴｕｋｅｙＷｉｎｄｏｗ関数（以下に記載される）に渡され、その出力は最終的に１から減算される。これらのステップの目的は、Ｒｍｅｍ値間のばらつきが大きくなると、Ｒｍｅｍ重みが融合重みをより大きくエンファシスするようにＲｍｅｍＢａｌａｎｃｅ（９３１０）を計算することである。
【０５３７】
ＴｕｋｅｙＰｌｕｓは、フラットトップテーパーコサイン（Ｔｕｋｅｙ）窓を定義し、ここで、パラメータγは、間隔［０，１］にわたるテーパーの比率を定義する。公称のｔｕｋｅｙＷｉｎｄｏｗ関数について以下に記載する。２π引数の前に追加の「周波数」パラメータを導入するか、または区分関数全体を指数化することにより、テーパーレートを増加させるように変更を実施することができる。
【数６８】
2021506422.tif 000086
【０５３８】
上記を念頭に置いて、本明細書における本発明の実施形態によるＳＧ融合アルゴリズムの詳細な説明をここで提供する。図１２０は、個々のセンサ（すなわち、個々の作用電極）について計算されたそれぞれのセンサグルコース値（ＳＧ）を入力（９３５０）として取る融合アルゴリズムの一般的な概要を示す。限定ではなく例示として、図１２０は、各々がそれぞれのＳＧ（すなわち、ＳＧ１およびＳＧ２）を生成する２つの作用電極を参照して融合プロセスを記載していることを繰り返し述べる。ただし、アルゴリズムは、より多くの数の作用電極に適用されてもよい。
【０５３９】
ブロック９３５２で、ＳＧのいずれかが無効であるかどうかに関する決定が行われる。両方のＳＧが無効であると決定された（９３５４）場合、全体の融合は「無効」に設定される（９３５６）。ただし、ＳＧのうちの一方のみが無効である（９３５８）場合、他方の（有効な）ＳＧが融合ＳＧとして設定される（９３６０、９３６２）。一方、すべてのＳＧが有効である場合、プロセス９３７０の次のステップは、「ＦＵＳＩＯＮ＿ＳＴＡＲＴ＿ＴＩＭＥ＿ＳＷＩＴＣＨ」に達したかどうかを決定する。図１１９に関連して以前に説明したように、本明細書における本発明の実施形態では、これは、センサ起動からの事前定義された期間であり、その後、ＲｍｅｍＢａｌａｎｃｅがゼロに設定される。好ましい実施形態では、融合アルゴリズムがＲｍｅｍロジックから較正係数およびノイズロジックに切り替わるまでの事前定義された期間（センサ接続後）は、約２５時間である。
【０５４０】
それゆえ、現在の時間が「ＦＵＳＩＯＮ＿ＳＴＡＲＴ＿ＴＩＭＥ＿ＳＷＩＴＣＨ」より後である場合、Ｒｍｅｍベースの融合はディスエーブルされ、Ｒｍｅｍは最終的な融合重みに寄与しない（９３８０）。一方、現在の時刻が「ＦＵＳＩＯＮ＿ＳＴＡＲＴ＿ＴＩＭＥ＿ＳＷＩＴＣＨ」より前である場合、Ｒｍｅｍベースの融合がイネーブルされ（９３７２）、Ｒｍｅｍ融合重みを以前に記載したように計算し、Ｒｍｅｍ融合重みの最終的な融合重みに対する相対的な寄与を、Ｒｍｅｍ差の大きさ（９３７４）に基づいて計算する。
【０５４１】
Ｒｍｅｍベースの融合がディスエーブルされた（９３８０）かイネーブルされた（９３７２、９３７４）かにかかわらず、アルゴリズムは次に、ブロック９３７６で較正係数およびノイズ融合重みの計算を提供する。次いで、組み合わされた較正係数およびノイズ（ＣＣＦＮ）とＲｍｅｍ融合重みとを組み合わせ、最終的な融合重みを計算して、値を平滑化する（９３７７）。最後に、ブロック９３７８に示されるように、ＳＧ＿Ｆｕｓｉｏｎをｒｉ＿１＊ＳＧ１＋ｒｉ＿２＊ＳＧ２（２作用電極システムの場合）として計算し、ここで、ｒｉ＿１およびｒｉ＿２は、融合重み付けを計算するために使用される変数である。
【０５４２】
本明細書に記載の融合アルゴリズムに関連して、各構成作用電極の挙動は、その後、融合の前に複製されてもよく、好ましい実施形態に関連して以下のように記述されてもよい：
【０５４３】
第１段階のフィルタリング：１分の値から５分の値への変換
個々の作用電極（ＷＥ）について、アルゴリズムは最新の８分のセンサ電流データを使用して５分のＩｓｉｇを作成する。これは、第１段階のフィルタリングと呼ばれる。アルゴリズムは、システムからの情報を使用して、センサデータが診断モジュールによって影響を受けた期間を識別する。次いで、アルゴリズムは、粗いノイズおよび／または診断の干渉が検出されたパケットを置き換えることにより、原センサ信号（１分のセンサ電流）を変更する。
【０５４４】
アルゴリズムは、フィルタに次の係数、［０．０６６０；０．２０９５；０．０８４７；０．１３９８；０．１３９８；０．０８４７；０．２０９５；０．０６６０］を使用して、１分のデータに対して単純な７次のＦＩＲフィルタを適用することにより、（１）破棄、および（２）５分のＩｓｉｇを計算する。破棄フラグは、最新の８つの測定値（８分）にわたり、１分のセンサ電流測定値の変動性に基づいて、真または偽となる。センサ接続後の測定値が４つ未満である場合、破棄フラグは偽となる。一方、バッファ内の４つ以上の測定値が次の条件、（ａ）１分のセンサ電流が１ｎＡ未満である、（ｂ）１分のセンサ電流が２００ｎＡより大きい、（ｃ）１分のセンサ電流がＡｖｅｒａｇｅＣｏｕｎｔ÷２未満であり、小数点以下２桁の精度である、（ｄ）１分のセンサ電流がＡｖｅｒａｇｅＣｏｕｎｔ×２より大きい、を満たさない場合、破棄フラグは真となる。ここで、「ＡｖｅｒａｇｅＣｏｕｎｔ」は、ＦＩＲ履歴に８つの測定値がある場合、中央の４つの値の平均であり、それ以外の場合は、ＦＩＲ履歴の既存の測定値の平均と見なされる。好ましい実施形態では、廃棄フラグが真のイベントは、バッファが５つ以上の測定値を有する場合にのみトリガすることに留意されたい。
【０５４５】
無効なパケットの識別
５分のパケットごとに、信号を検査してパケットが有効かどうかを検証する。次の基準、（ａ）５分のＩｓｉｇ値が、ＭＡＸ＿ＩＳＩＧを上回るか、またはＭＩＮ＿ＩＳＩＧを下回る、（ｂ）Ｖｃｎｔｒが、０ボルトを上回るか、または−１．３ボルト未満である、（ｃ）パケットにアーチファクトのフラグが立てられている、（ｄ）１分のデータを５分のＩｓｉｇに変換するときに、パケットに破棄のフラグが立てられた、（ｅ）１ｋＨｚの実数インピーダンスが範囲外である、（ｆ）高ノイズ（以降で議論するノイズ検査セクションを参照）、のいずれかが満たされた場合、パケットは無効であると見なされる。本発明の好ましい実施形態では、無効なＩｓｉｇを識別するために使用される閾値であるＭＡＸ＿ＩＳＩＧおよびＭＩＮ＿ＩＳＩＧは、それぞれ２００ｎＡおよび６ｎＡである。
【０５４６】
アーチファクト検出
５分のパケットごとに、アーチファクト検出を実行して、Ｉｓｉｇの大きな降下および小さな降下を識別し、データがＳＧ計算で使用されることを防止してもよい。Ｉｓｉｇの大きな降下について、イベントを、「大きなアーチファクト」として分類することが可能であり、それ以降のすべてのパケットに破棄のフラグを立て、終了条件が満たされるまでアーチファクトイベントの一部と見なす。「小さなアーチファクト」として分類されることが可能である小さな降下は、その単一のパケットにのみ廃棄のフラグを立てることができ、続くパケットには、パケットが大きなアーチファクトであることが検出された場合にのみ、このアーチファクト検出アルゴリズムによって破棄のフラグを立てることができる。パケットに「ｉｎｉｔ」（すなわち、センサのウォームアップ期間中のデータを参照するデータを用いた初期化）のフラグが立てられている場合、アーチファクト検出変数はデフォルト値に設定され、アーチファクトは検出されない。
【０５４７】
初期化パケットではない５分のパケットごとに、２つの変数ｎＡ＿ｄｉｆｆｉおよびｐｃｔ＿ｄｉｆｆｉが、以下の、
ｎＡ＿ｄｉｆｆｉ＝Ｉｓｉｇｉ−Ｉｓｉｇｉ−１
ｐｃｔ＿ｄｉｆｆｉ＝１００×（ｎＡ＿ｄｉｆｆｉ／Ｉｓｉｇｉ−１）
のように定義され、ここで、Ｉｓｉｇｉは、ｉ番目のＩｓｉｇのｎＡ単位の値を表し、Ｉｓｉｇｉ−１は前回のＩｓｉｇである。前回のパケットが小さなアーチファクトではなく、かつ大きなアーチファクト状態でなかった場合、ｐｃｔ＿ｄｉｆｆｉ＜−２５およびｎＡ＿ｄｉｆｆｉ＜−４の場合、現在のパケットに破棄のフラグを立ててもよい。
【０５４８】
大きなアーチファクトの開始の識別
前回のパケットが大きなアーチファクトでなかった場合、以下の３つの条件のいずれかが真である場合、現在のパケットに破棄のフラグを立て、大きなアーチファクトの開始と見なしてもよい。
ｐｃｔ＿ｄｉｆｆｉ＜−４０  ＡＮＤ  ｎＡ＿ｄｉｆｆｉ＜−５
ｐｃｔ＿ｄｉｆｆｉ＋ｐｃｔ＿ｄｉｆｆｉ−１＜−５０  ＡＮＤ  ｎＡ＿ｄｉｆｆｉ＋ｎＡ＿ｄｉｆｆｉ−１＜−１３
ｐｃｔ＿ｄｉｆｆｉ＋ｐｃｔ＿ｄｉｆｆｉ−１＋ｐｃｔ＿ｄｉｆｆｉ−２＜−６０  ＡＮＤ  ｎＡ＿ｄｉｆｆｉ＋ｎＡ＿ｄｉｆｆｉ−１＋ｎＡ＿ｄｉｆｆｉ−２＜−１８
【０５４９】
大きなアーチファクトの検出後
アーチファクトを検出するパケットを含む、大きなアーチファクト状態にあるパケットごとに、パケットに破棄のフラグを立てる。アーチファクトとして検出されると、アーチファクトの状態が各パケットに対して決定される。これに関して、有効な状態は、（１）立ち下がり、（２）天底安定性、および（３）立ち上がりである。次の４つの条件、（１）立ち上がり状態にあった後、Ｉｓｉｇが高くかつ安定している、（２）前回の状態は立ち上がりであり、Ｉｓｉｇは安定しており、システムはいくつかのパケットについて立ち上がり状態になっている、（３）システムは長期間アーチファクト状態にあり、アーチファクトの検出時に最大長が定義される、（４）切断がある、のいずれかが満たされた場合、大きなアーチファクト状態の終了が発生することが可能である。
【０５５０】
小さなドロップアウト検出
ドロップアウト構造は、パケットごとに更新され、現在のパケットがドロップアウトにあるかどうかを示し、フィルタがドロップアウトを考慮できるように、関連付けられた変数を有する。全体的なロジックは次のとおりである。ドロップアウト状態は、次の３つの一般的な条件、（１）急降下：急速に減少するＩｓｉｇである一方、以前のパケットはより安定な信号を示した、（２）方向の変化：中程度に速く減少するＩｓｉｇであり、以前のパケットは低ノイズおよび増加するＩｓｉｇを有する、（３）中程度の降下：中程度のレベルで減少するＩｓｉｇであり、以前のパケットはかなりの低ノイズを示す、のいずれかとして検出される。これらのイベントのいずれかが検出されると、測定されたＩｓｉｇの減少を加算してフィルタリングの前の原Ｉｓｉｇに戻し、ドロップアウト状態を終了するためのＩｓｉｇ閾値を定義する。この状態が過度に長く続くか、またはＩｓｉｇが十分に増加する場合、ロジックはドロップアウト状態を終了する。
【０５５１】
ノイズ推定
次に、現在のパケットについてｎｏｉｓｅ＿ｌｅｖｅｌおよびｆｒｅｑ＿ｅｑｕｉｖを決定し、次いでそれらをフィルタリングセクションで使用する。ｎｏｉｓｅ＿ｌｅｖｅｌは、ドロップアウトの識別とセンサ終了条件の識別とに追加的に使用される（ＮｏｉｓｅＣｈｅｃｋに関するセクションを参照）。このプロセスは、ｎｏｉｓｅ＿ｌｅｖｅｌに２つの最新の値を必要とする。具体的には、ｎｏｉｓｅ＿ｌｅｖｅｌは、Ｉｓｉｇ（Ｉｓｉｇ＿ａｃｃ）値の７つの最新の２次導関数の絶対値に基づいて計算され、９×ｃａｌＦａｃｔｏｒでスケーリングされ、０〜１０にクリップされる。好ましい実施形態では、現在または前の２次導関数計算が実行されなかった場合、デフォルトのｎｏｉｓｅ＿ｌｅｖｅｌが７．５に設定されてもよい。変数ｆｒｅｑ＿ｅｑｕｉｖは、５つの最新のフィルタリングされていないＩｓｉｇ変化率値を使用して、以下の、
Ｆｒｅｑ＿ｅｑｕｉｖ＝ａｂｓ（ｍｅａｎ（ｒｏｃ））＊ｃａｌＦａｃｔｏｒ
のように計算され、ここで、「ｒｏｃ」はｎＡ／ｍｉｎ単位の変化率である。上記の計算後、ｆｒｅｑ＿ｅｑｕｉｖの値は、次いで、０．２〜４ｍｇ／ｄＬ／ｍｉｎにクリップされる。３つ以上のＩｓｉｇ＿ａｃｃ値が無効であるか、または計算されたｎｏｉｓｅ＿ｌｅｖｅｌが７を超える場合、ｆｒｅｑ＿ｅｑｕｉｖは０．９のデフォルト値に設定される。
【０５５２】
変化率（ＲＯＣ）推定
Ｉｓｉｇの１次および２次導関数を使用して、ノイズを推定し、信号のドロップアウトを識別し、遅延を補償し、本較正エラー検査を実行するときの誤ったエラーを低減する。フィルタリングされた変化率とフィルタリングされていない変化率との両方を計算する。前者に関連して、５つの最新のＩｓｉｇ値を使用して、Ｓａｖｉｔｚｋｙ−Ｇｏｌａｙによる平滑化された変化率を計算し、無効なＩｓｉｇを最新の有効なＩｓｉｇに置き換える。それゆえ：
重み＝［０．２；０．１；０；−０．１；−０．２］；係数／正規化と同じ％：［２；１；０；−１；−２］／１０
ｒｏｃ＿ｓａｖｉｔiｓｉｇ＝ｓｕｍ（ｒａｗiｓｉｇ＊ｗｅｉｇｈｔｓ）／ｔｉｍｅ＿ｓｉｎｃｅ＿ｌａｓｔ＿ｐａｃｋｅｔ；％  単位  ｎＡ／分
【０５５３】
フィルタリングされていないＩｓｉｇの変化率（変数ｒｏｃ＿ｒａｗＩｓｉｇ）は、現在のＩｓｉｇから前のＩｓｉｇを減算し、時間差（５分）で除算することによって計算される。フィルタリングされていないＩｓｉｇの２次導関数（ａｃｃ＿ｒａｗＩｓｉｇ）は、以下のように、現在のパケットから前のパケットを用いて計算された（１次導関数）ｒｏｃ＿ｒａｗＩｓｉｇ値を減算し、時間差で除算することによって、計算される。
ａｃｃ＿ｒａｗiｓｉｇ＝（ｒｏｃ＿ｒａｗiｓｉｇ（１）−ｒｏｃ＿ｒａｗiｓｉｇ（２））／５
【０５５４】
Ｉｓｉｇフィルタリング
ここで、較正およびＳＧの計算に使用されるフィルタリングされたＩｓｉｇ値であるｆＩｓｉｇを決定するために使用される計算について説明する。フィルタパラメータ「ｑ」は、ｎｏｉｓｅ＿ｌｅｖｅｌおよびｆｒｅｑ＿ｅｑｕｉｖに基づいて適応するため、低ノイズまたは高変化率下では、ｆＩｓｉｇはフィルタリングされていない値に近くなる。Ｉｓｉｇデータが無効である場合、フィルタ出力は前回の出力から変更されないままである。フィルタは、ＳＥＮＳＯＲ＿ＷＡＲＭＵＰ＿ＴＩＭＥにリセットされるようになっており、これは、センサ接続後、ＳＧがユーザに表示され始め得る時間として定義される。好ましい実施形態では、ＳＥＮＳＯＲ＿ＷＡＲＭＵＰ＿ＴＩＭＥは約１時間である。
【０５５５】
結果として生じるｆＩｓｉｇが想定されない値、特に２０２．５ｎＡを上回るか３．５ｎＡ以下である場合、変化センサ警告を発行する。結果として生じるｆＩｓｉｇが３．５ｎＡ以上ＭＩＮ＿Ｉｓｉｇ未満である場合には、ｆＩｓｉｇはＭＩＮ＿Ｉｓｉｇにクリップされることとなる。前記のように、本発明の好ましい実施形態では、ＭＩＮ＿ＩＳＩＧは、６ｎＡに設定されてもよい。ただし、結果として生じるｆＩｓｉｇが２０２．５ｎＡ以下でＭＡＸ＿ＩＳＩＧより大きい場合には、ｆＩｓｉｇはＭＡＸ＿ＩＳＩＧにクリップされることとなる。前述したように、本発明の好ましい実施形態では、ＭＡＸ＿ＩＳＩＧは、２００ｎＡに設定されてもよい。
【０５５６】
Ｉｓｉｇ遅延補償
カルマンフィルタを使用する場合、予測されたＩｓｉｇが測定入力として使用される。当該予測は、Ｉｓｉｇの変化率に基づいて計算され、過剰な予測が追加されないようにクリップされる。追加される予測の量は、無効なデータの存在と（ｎｏｉｓｅ＿ｌｅｖｅｌからの）ノイズの計算とによって調整される。
【０５５７】
Ｋａｌｍａｎ＿ｓｔａｔｅの計算
ｋａｌｍａｎ＿ｓｔａｔｅ．ｑ値（次式で使用される）は、「ノイズ推定」セクションに記載したｎｏｉｓｅ＿ｌｅｖｅｌ値およびｆｒｅｑ＿ｅｑｕｉｖ値を使用して計算される。システムがドロップアウトにある場合、ｒｏｃはＩｓｉｇに追加されない。代わりに、ドロップアウト量が追加され、計算されたｋａｌｍａｎ＿ｓｔａｔｅ．ｑが変更されて、より多くのフィルタリングを提供する。以下の計算を使用して、ｋａｌｍａｎ＿ｓｔａｔｅ．ｘおよびｋａｌｍａｎ＿ｓｔａｔｅ．ｐに記憶する値を決定する。ｃｕｒ＿Ｉｓｉｇの値は、５分のＩｓｉｇに追加された遅延補償を含む。
Ｋａｌｍａｎ＿ｓｔａｔｅ．ｐ＝ｋａｌｍａｎ＿ｓｔａｔｅ．ｐ＋ｋａｌｍａｎ＿ｓｔａｔｅ．ｑ
ｋａｌｍａｎ＿ｓｔａｔｅ．ｋ＝ｋａｌｍａｎ＿ｓｔａｔｅ．ｐ／（ｋａｌｍａｎ＿ｓｔａｔｅ．ｐ＋ｋａｌｍａｎ＿ｓｔａｔｅ．ｒ）
ｋａｌｍａｎ＿ｓｔａｔｅ．ｘ＝ｋａｌｍａｎ＿ｓｔａｔｅ．ｘ＋ｋａｌｍａｎ＿ｓｔａｔｅ．ｋ＊（ｃｕｒ＿iｓｉｇ−ｋａｌｍａｎ＿ｓｔａｔｅ．ｘ）
ｋａｌｍａｎ＿ｓｔａｔｅ．ｐ＝（１−ｋａｌｍａｎ＿ｓｔａｔｅ．ｋ）＊ｋａｌｍａｎ＿ｓｔａｔｅ．ｐ
【０５５８】
ＥＩＳイベント
ＥＩＳイベントがトリガされるたびに、次の周波数（Ｈｚ）、［０．１０５、０．１７２、０．２５、０．４、０．６６７、１、１．６、２．５、４、６．３、１０、１６、２５、４０、６４、１２８、２５６、５１２、１０２４、２０４８、４０９６、８１９２］で測定が行われ、ＷＥごとにこのシーケンスが繰り返される。ＥＩＳ測定のうちの１つに飽和または破棄のフラグが立てられている場合、ＷＥごとの測定セット全体が使用されないこととなる。
【０５５９】
血中グルコースレベル（ＢＧ）エントリ
既述したように、較正エラー検査に使用される較正比率（ＣＲ）は、次のように計算され得る。
ＣＲ＝ＢＧ／（ｆｉｓｉｇ＋オフセット）
４０ｍｇ／ｄＬ以上で４００ｍｇ／ｄＬ以下のＢＧエントリのみが較正に使用され、この範囲外の値は拒否されるようになっている。新しいセンサコマンドも古いセンサコマンドも受信されていない場合、または最新のパケットに「ｉｎｉｔ」のフラグが立てられている場合、ＢＧは拒否されることとなる。ＢＧエントリの前にパケットが存在しない場合（新しいセンサコマンドの後など）、ＢＧエントリは拒否されることとなる。ＢＧエントリは、タイムスタンプが、ＢＧエントリは古すぎるか、または将来のものであるかを示す場合、拒否されることとなる。
【０５６０】
本較正エラー検査
ＢＧが基本検査で拒否されない場合、両方のＷＥ値からの最新のｆＩｓｉｇを使用して、較正エラーがないか検査されることとなる。好ましい実施形態では、これは、較正エラーが発行されることとなる唯一の機会である。両方のＷＥに対して較正エラーがある場合、ＳＧ値を示し続けるには、新しい正常なＢＧエントリが必要になり、較正エラーの原因となったＢＧが較正に使用されないこととなる。次の条件、（ａ）前回のパケットが無効なＩｓｉｇを有する、（ｂ）ＣＲが較正エラー閾値の範囲外にある、（ｃ）ＣＲが、例えば閾値を超えて、前回のＣＲと現在のｃａｌＦａｃｔｏｒとの両方と異なる、（ｄ）システムが特にＦＤＣ調整、ＩｓｉｇＤＩｐ調整モードでより高いエラーを想定する場合、または推定変化率が１．５ｍｇ／ｄＬ／ｍｉｎを超える場合、より大きな閾値が使用される、は、単一のＷＥ較正エラーと見なされる。好ましい実施形態では、較正エラー閾値は、次の、典型的なＣＥ検査（ＴＨＲＥＳＨ＿ＭＧＤＬ）に使用されるより小さな閾値について４０ｍｇ／ｄＬ、およびＣＥ検査中により大きなエラーが想定されるときに使用されるより大きな閾値（ＴＨＲＥＳＨ＿ＭＧＤＬ＿ＬＡＲＧＥ）に対して５０ｍｇ／ｄＬ、のように設定されてもよい。
【０５６１】
ＢＧエントリが較正エラーを引き起こさないとき、単一のＷＥ較正エラーカウンタが０に設定されることとなり、ＢＧはｃａｌＦａｃｔｏｒを更新するために使用されることとなる。アルゴリズムがＢＧを単一のＷＥ較正エラーの原因として識別し、しかもＢＧが最終較正を保留している場合、ＢＧは拒否され、そのＷＥに対して前回受け入れられたＢＧを使用して較正が続行する。新しいＢＧが較正エラー検査に合格した場合、最終較正が保留されている現在のＢＧ値が置き換えられる。アルゴリズムがＢＧを無効なＩｓｉｇに起因しない較正エラーを引き起こしていると識別し、上記が当てはまらない場合には、（１）較正エラーカウンタが１であり、送信機が前回の較正エラーを識別してから５分未満が経過した場合、ＢＧは較正エラーカウンタをインクリメントしないことにより、以前に較正エラーを引き起こした同じＢＧおよびｆＩｓｉｇからの変化センサ警告の発生を防止し、（２）それ以外の場合、較正エラーカウンタを増加させる。カウンタが０であった場合、ＳＧを示し続けるには新しいＢＧエラーが必要である。較正エラーカウンタが単一のＷＥに対して２に達すると、ＳＧを計算することができなくなるため、ＷＥは終了する。
【０５６２】
本明細書における本発明の実施形態は、動的な最大のＣＲ限界を含む。具体的には、ＭＡＸ＿ＣＲをセンサ起動時に１６に設定し、時間の関数として線形に４日間にわたって１２に減少させてもよい。Ｖｃｎｔｒ値が長時間にわたって高い場合、ＭＡＸ＿ＣＲをさらに１０まで漸次減少させてもよい。前述したように、高いＶｃｎｔｒ値は、通常、Ｉｓｉｇの高レベルのノイズならびに感度損失に関連付けられている。
【０５６３】
作用電極の較正
本明細書に記載されているように、個々の作用電極は、固定間隔に従って、またはスマート較正によってリアルタイムで決定されるように、較正を要求する／必要とするようになっている。これに関して、本明細書における本発明の実施形態では、最初の正常な較正は６時間で満了し、その後の較正は１２時間で満了してもよい。ＥＩＳまたは初日較正ロジックに基づくスマート較正は、初日較正およびＥＩＳセクションで議論したように、満了期限が短くなる結果となり得る。
【０５６４】
好ましい一実施形態では、アルゴリズムは、標準較正満了（ＥＸＴＲＡ＿ＴＩＭＥ）後、ならびにＥＩＳスマート較正満了（ＥＸＴＲＡ＿ＴＩＭＥ＿ＳＭＡＲＴ）後の追加の時間量の間、ＳＧを計算し続けることとなる。よって、作用電極状態は、ｃａｌＦａｃｔｏｒが満了したが、ＥＸＴＲＡ＿ＴＩＭＥまたはＥＸＴＲＡ＿ＴＩＭＥ＿ＳＭＡＲＴ以内の場合、１に設定され、ｃａｌＦａｃｔｏｒが満了し、ＥＸＴＲＡ＿ＴＩＭＥまたはＥＸＴＲＡ＿ＴＩＭＥ＿ＳＭＡＲＴの後である場合は、２に設定される。これらのＳＧは、ＳＧの表示に影響を与えない別のＳＧバッファに記憶される。本発明の実施形態では、ＥＸＴＲＡ＿ＴＩＭＥは１２時間に設定され、ＥＸＴＲＡ＿ＴＩＭＥ＿ＳＭＡＲＴは６時間に設定される。
【０５６５】
個別のＷＥ  ＳＧ計算
ＳＧを計算するために使用される較正係数は、最新の較正計算、または調整モードにある場合は、初日較正ロジックまたはＩｓｉｇディップ較正ロジックによって更新された値、に基づいている。ＳＧを計算するために使用される較正係数は、ＭＡＸ＿ＣＲより小さく、ＭＩＮ＿ＣＲより大きくなければならない。較正係数がこの範囲外にある場合、システムは較正係数を無効にし、作用電極状態を２に設定するようになっている。同様に、ＳＧを計算するために使用されるフィルタリングされたＩｓｉｇは、ＭＡＸ＿Ｉｓｉｇより小さく、ＭＩＮ＿Ｉｓｉｇより大きくなければならない。フィルタリングされたＩｓｉｇがこの範囲外にある場合、システムはＩｓｉｇを無効にし、作用電極状態を２に設定するようになっている。較正係数が満了したまたは無効であるか、現在のパケットが無効である場合、作用電極状態は２に設定される。
【０５６６】
ＢＧとＩｓｉｇとのペアリング
較正エラーを引き起こさなかったＢＧエントリの後、較正係数を更新するために次の手順が実行される。現在のパケットが無効であるか、または新しいＢＧでは較正エラーを引き起こす場合、較正係数は現時点では更新されない。現在のパケットが有効であり、かつこのＢＧでは較正エラーを引き起こさない場合、ＢＧと現在のペアリングされたセンサとの情報を較正バッファに追加し、かつ最も古いペアリング情報を一時的に削除することにより、較正バッファの一時的な更新を実行する。次いで、以降の較正係数計算セクションで記載するように、較正係数が計算される。以前の較正がある場合、計算される較正係数値は、前回の較正係数に対して重み付けされなければならない。好ましい一実施形態では、重みは、次の、新しい値には７０％の重み、古い値には３０％の重み、のように割り当てられる。正常なＢＧエントリから５〜１０分後に発生するパケットについて、較正係数は、旧較正係数に最も近い最新のｆＩｓｉｇ値を選択することにより更新され、較正エラー基準の違反を引き起こさない。
【０５６７】
較正バッファの更新
本発明の実施形態では、較正バッファは、ＢＧ値、ならびに次の、バッファ内の各ＢＧ値に関連付けられたペアリングＩｓｉｇ値、高周波数の虚数インピーダンス想定値、および想定インピーダンス値の範囲、というペアリング情報を包含する。一般に、較正バッファには４つの位置があり、位置４が最も古いエントリである。システムがＩｓｉｇディップモードにあり、かつＣＲが較正バッファの最新のＣＲより小さい場合には、較正バッファの最新のエントリ（位置１）を、最も古いエントリを削除する代わりに保留中のエントリで置き換えることにより、較正バッファが更新される。ただし、後者が適用されない場合、旧エントリをシフトし（位置４の最も古いエントリを削除して）、かつ新しい保留中のＢＧを位置１に置くことによって、較正バッファが更新される。
【０５６８】
較正係数の計算
較正エラーがない場合、較正係数は、以下の関係に従って更新されてもよく、ここでＩｓｉｇはペアリングＩｓｉｇ値であり、ｎは較正バッファ内の有効なエントリの数である。
【数６９】
2021506422.tif 000087
【０５６９】
加えて、好ましい実施形態では、最新のＢＧエントリ（すなわち、位置１）が０．８０の重みを有し、位置２が０．１３の重みを有し、位置３が０．０５の重みを有し、位置４が０．０２の重みを有するように、較正バッファ内の各ＢＧエントリに対してアルファ重みが固定される。好ましい実施形態では、各ＢＧエントリに対するベータ重みは、以下の式を使用して計算され、ｉは較正バッファ内の位置を示す。
ｂｅｔａ（ｉ）＝２．６５５×（ＢＧ（ｉ）−０．８０４１）−０．０１８１２
【０５７０】
システムがＦＤＣモードになく、かつＥＩＳが感度変化を検出していない場合、計算された較正係数はｅｘｐｅｃｔｅｄ＿ｃｆ＿ｖａｌｕｅで重み付けされる。ｅｘｐｅｃｔｅｄ＿ｃｆ＿ｖａｌｕｅは２０％の重みを保持し、計算された較正係数は８０％の重みを有する。想定較正係数は、以下の、
ｅｘｐｅｃｔｅｄ＿ｃｆ＿ｖａｌｕｅ＝０．１０９＊ｔ＋４．７３１
のように計算され、ここで、ｔ＝センサ起動からの日数である。システムがＩｓｉｇディップ較正モードにあり、計算された較正係数がＣＲの７５％未満である場合、較正係数はＣＲの７５％に設定される。これにより、Ｉｓｉｇディップ中の較正後にＢＧ値とＳＧ値とがかなり近くなる。
【０５７１】
個別のＷＥ  ＳＧ計算
センサグルコース値は、関係、
ＳＧ＝（ｆｉｓｉｇ＋オフセット）×ｃａｌＦａｃｔｏｒ＋ｐｒｅｄｉｃｔｅｄＳＧｃｈａｎｇｅ
に従って計算され、ここで、ｐｒｅｄｉｃｔｅｄＳＧｃｈａｎｇｅ値は、フィルタリングされたＩｓｉｇに基づいて計算され、かつ信号ノイズおよびグルコース濃度に基づいてモデレートされる、５分の予測値である。ｐｒｅｄｉｃｔｅｄＳＧｃｈａｎｇｅが６ｍｇ／ｄＬより大きい、または−６ｍｇ／ｄＬ未満である場合、ｐｒｅｄｉｃｔｅｄＳＧｃｈａｎｇｅは、それぞれ６ｍｇ／ｄＬまたは−６ｍｇ／ｄＬにクリップされることとなる。加えて、計算されたＳＧは、小数点第２位で丸められる。
【０５７２】
初日較正モード
前述のように、ＦＤＣと呼ばれる初日較正の調整は、初期較正係数が異常な較正係数があることを示している状況に対処する。ＦＤＣの間、アルゴリズムは較正係数をターゲット範囲に向けて調整するようになっている。ＦＤＣモードへの移行について、最初の正常なＢＧエントリにより、較正比率が４．５〜５．５ｍｇ／ｄＬ／ｎＡという通常の範囲の外にあるが、較正エラーの閾値の範囲内である場合には、そのＷＥに対してＦＤＣモードがオンになるようになっている。このモードでは、較正係数は、最新のＢＧおよびｆＩｓｉｇを使用して計算され、次いで以下のように調整されるようになっている。
【０５７３】
初日較正モードがアクティブである場合、そのＷＥについての較正係数は、各５分のパケットに対して、次の、
ｃｆＡｄｊｕｓｔ＝（ｐ１×ｏｒｉｇＣＦ＋ｐ２）×５／６０
ｃａｌＦａｃｔｏｒ＝ｃａｌＦａｃｔｏｒ＋ｃｆＡｄｊｕｓｔ
のように調整され、ここで、Ｐ１＝−０．１７２１時間−１であり、ｐ２＝０．８４３２ｍｇ／ｄＬ／ｎＡ／時間である。（１）ｃｆＡｄｊｕｓｔが負であり、ＳＧがすでに低い（７５ｍｇ／ｄＬ以下）、または（２）調整された較正係数が目標範囲（４．５〜５．５ｍｇ／ｄＬ／ｎＡ）に達した、のいずれかの場合、現在のパケットに対して初日較正の調整は行われないようになっている。
【０５７４】
センサの起動から１２時間が経過した、または新しい較正エントリが安定した範囲（４．５〜５．５ｍｇ／ｄＬ／ｎＡ）にＣＲを有するとき、ＷＥごとのＦＤＣモードは停止し、センサに対して追加調整が許可されないようになっている。システムがＦＤＣモードにあるとき、較正の満了時間は６時間である。ただし、スマート較正に関連して、最初に受け入れられた較正が両方のＷＥに対して広い範囲（４ｍｇ／ｄＬ／ｎＡ未満または７ｍｇ／ｄＬ／ｎＡ未満）の外にＣＲを有する場合、最初の較正は３時間で満了するようになっている。
【０５７５】
Ｉｓｉｇディップ較正モード
本発明の実施形態は、グルコース濃度が低いＩｓｉｇに対して行われやすい特定の較正に応答して、Ｉｓｉｇディップ較正ロジックを使用する。このロジックは、旧値により近い較正係数を返す。ＷＥがＦＤＣモードでない場合、Ｉｓｉｇディップ較正モードがオンになり、較正時に、Ｉｓｉｇが低く、かつ旧較正が正常であったことが較正で示される。これは、以下の閾値を比較することによって検証される。
ＣＲ＞１．４×前回のｃａｌＦａｃｔｏｒ（ｏｒｉｇＣＦと呼ばれる）
前回のｃａｌＦａｃｔｏｒ＜６ｍｇ／ｄＬ／ｎＡ
最近の有効なＩｓｉｇの平均値＜２０ｎＡ
Ｉｓｉｇディップに対する較正係数を計算するために使用されるｆＩｓｉｇ値は、以下に記載するように、調整ロジックで使用され、ｔｒｉｇｇｅｒＩｓｉｇと呼ばれる。加えて、前回の較正係数を使用して、Ｉｓｉｇディップ較正モードを終了すべきかどうかを決定する。この前回の較正係数はｏｒｉｇＣＦと呼ばれる。
【０５７６】
Ｉｓｉｇディップ較正モードがオンの場合、Ｉｓｉｇが回復について監視される。本発明の実施形態では、現在のｆＩｓｉｇ値が１．４×ｔｒｉｇｇｅｒＩｓｉｇよりも大きいときに回復が検出される。回復が検出されると、ｆＩｓｉｇがｔｒｉｇｇｅｒＩｓｉｇを上回る限り、較正係数が調整されることとなる。較正係数は、較正係数を１２時間でｏｒｉｇＣＦ値に戻す速度で調整される。
【０５７７】
Ｉｓｉｇディップ終了
以下のいずれかが真である場合、アルゴリズムは調整を停止し、Ｉｓｉｇディップ較正モードを終了し、ここで較正係数は、最新の（場合によっては調整されている）較正係数である。
ｃａｌＦａｃｔｏｒ＜ｏｒｉｇＣＦ×１．２
ｃａｌＦａｃｔｏｒ＜５．５
Ｉｓｉｇディップの検出から２日以上が経過している。
較正時の新しいＢＧは、ＣＲ＜１．２５×ｏｒｉｇＣＦを示す。
【０５７８】
ＥＩＳスマート較正
すべてのＥＩＳ測定で、５ポイントの移動平均フィルタを使用して、１ｋＨｚの虚数インピーダンスをフィルタリングする。前回の較正から１時間未満である場合、前回の較正の想定される１ｋＨｚの虚数インピーダンス値は現在のフィルタリングされた値に設定され、１ｋＨｚの虚数インピーダンス値の許容範囲は最近のＥＩＳ測定に基づいて設定される。前回の較正から１時間より長く経過しており、かつ現在のフィルタリングされたインピーダンス値が両方のＷＥに対する許容範囲外にある場合、較正の満了時間は前回の較正から最大６時間に短縮される。感度変化が検出されたときに較正が行われるとき、ＣＲが較正バッファ内の最新のＣＲとは１５％を超えて異なる場合、較正バッファには新しいＢＧおよび前回のＢＧのみが保持され、ｅｘｐｅｃｔｅｄ＿ｃｆ＿ｖａｌｕｅはＣＦを計算するために使用されない。
【０５７９】
作用電極状態
個々の作用電極には、その電極からの情報を後続の処理に使用する方法を決定する状態が割り当てられる。この状態は、様々なエラー検査、診断、および較正ステータスによって決定される。以下の表に状態をまとめる：
【表１７】
2021506422.tif 000088
【０５８０】
ノイズ
（上記の計算に従って）２つの連続する窓が高ノイズで発生した場合、Ｉｓｉｇデータは、２時間窓の終了（その時点では、作用電極は、終了しているか、またはこのロジックがデータに無効のフラグを立てなくなるかのいずれかであり得る）まで無効（状態＝２）と見なされる。データに無効のフラグを立てる）。（上記の計算に従って）３つの連続する２時間窓が高ノイズで発生する場合、作用電極状態は、不可逆的に２に設定され、終了したと見なされる。
【０５８１】
ＥＩＳ−８ｋＨｚの虚数インピーダンスに基づく作用電極終了
すべてのＥＩＳ測定で、５ポイントの移動平均フィルタを使用して、８ｋＨｚの虚数インピーダンスをフィルタリングする。フィルタリングされた値は、センサ接続から３６時間監視される。３６時間後、ウォームアップ期間中に取得された値を除いて、最小の８ｋＨｚのフィルタリングされた虚数インピーダンス値が基準として設定される。本発明の好ましい実施形態では、後者の基準値は、−１，０００Ω〜８００Ωの範囲にクリップされる。基準が設定されると、フィルタリングされた８ｋＨｚの虚数インピーダンス値と基準値との絶対差がすべてのＥＩＳ測定で計算される。作用電極状態は、不可逆的に２に設定され、２つの連続するパケットの差が１，２００Ωより大きい場合は終了する。
【０５８２】
ＥＩＳ−１ｋＨｚの実数インピーダンスに基づくＷＥの終了およびエラー
すべてのＥＩＳ測定で、５ポイントの移動平均フィルタを使用して、１ｋＨｚの実数インピーダンスをフィルタリングする。フィルタリングされた実数インピーダンス値は、フィルタリングされた値とフィルタリングされていない値とが７，０００Ωを下回るまで監視される。フィルタリングされていない１ｋＨｚの実数インピーダンス値が１０，０００Ωを上回る場合、エラーがトリガされ、状態が２に設定される。この条件が３時間続く場合、作用電極は終了する。フィルタリングされた１ｋＨｚの実数インピーダンスが１２，０００Ωを上回る場合、状態が２に設定され、作用電極は終了する。
【０５８３】
融合
図１２０に関連して以前に記載したように、本明細書における本発明の好ましい実施形態では、融合アルゴリズムは次の、両方のＷＥ  ＳＧが無効または状態２である場合には融合ＳＧは無効として設定される、のように進行する。１つのＷＥ  ＳＧのみが無効または状態２である場合、融合ＳＧは、他方の有効なＷＥ  ＳＧに等しい。融合アルゴリズムには、２つのモードの重み計算と、２つのモード間の遷移方法を記述するロジックと、を含む。
【０５８４】
ＲＭＥＭ融合モード
Ｒｍｅｍ融合は、各作用電極に対するＲｍｅｍの差を利用して、融合の重み付けを決定する。一般に、Ｒｍｅｍが低い方の作用電極は、より大きな融合重みを受け取る。これに関して、各作用電極のＥＩＳ測定からのＲｍｅｍは、最新の正常な較正の前に計算され、値が記憶される。
【０５８５】
組み合わせ較正係数およびノイズ（ＣＣＦＮ）融合モード
組み合わせ較正係数およびノイズ融合モードは、これら２つのメトリックを使用して、融合重みを決定する。較正係数融合は、各作用電極に対する較正係数を利用して、融合の重み付けを決定する。各作用電極に対する較正係数は、ルックアップテーブルまたは関数を介して変換され、これにより、事前定義された範囲内にあるＣＦは、より大きな重みを受け取る。それゆえ、較正係数重み（ｃｆＷｅｉｇｈｔ１）メトリックを計算するために、以前に記載したように、較正係数が変換され、これにより極値は０の重みを受け取り、最適値は１の重みを受け取り、中間値は０と１との間の重みを受け取る。変換関数は、前記のように、較正係数変換の対数正規曲線のピークを記述するパラメータ（融合）μと、較正係数変換の対数正規曲線の幅を表す（融合）σによって定義される正規化対数正規曲線である。好ましい実施形態では、μは１．６４３の値を有してもよく、σは０．１３の値を有してもよい。
【０５８６】
対数正規変換の出力は、［０．００１、ＦＵＳＩＯＮ＿ＣＬＩＰ］に飽和され、ここで飽和下限は、下流のゼロエラーによる除算を防ぐためのもので、飽和上限は、パラメータＦＵＳＩＯＮ＿ＣＬＩＰを上回るすべてのスコアを等しくする。好ましい実施形態では、ＦＵＳＩＯＮ＿ＣＬＩＰは、０．６に設定されてもよい。最後に、各作用電極についての変換された飽和較正係数は、作用電極全体の合計によって正規化され、比率はｒａｔｉｏＧａｉｎ関数に渡される。
【０５８７】
ノイズベースの融合
ノイズ融合は、各作用電極に対するノイズの違いを利用して、融合の重み付けを決定する。一般に、ノイズが少ない作用電極ほど大きな重みを受け取るようになっている。各作用電極からのフィルタリングされたノイズは、各作用電極からの原Ｉｓｉｇ（ａｃｃ＿ｒａｗＩｓｉｇ）の２次導関数を包含する変数の絶対値に対する長さＦＵＳＩＯＮ＿ＮＯＩＳＥＷＩＮＤＯＷの移動平均フィルタを介して計算される。好ましい実施形態では、ＦＵＳＩＯＮ＿ＮＯＩＳＥＷＩＮＤＯＷは３６時間に設定される。ＦＵＳＩＯＮ＿ＮＯＩＳＥＷＩＮＤＯＷパケット数が利用可能になる前（例えば、ウォームアップ中）、移動平均フィルタ長は、利用可能なパケット数に等しいことに留意されたい。
【０５８８】
次に、ゼロによる除算を回避するために、各ＷＥのフィルタリングされたノイズ値を飽和させ、ｆｉｌｔｅｒｅｄＮｏｉｓｅ＜０．００１の場合に、ｆｉｌｔｅｒｅｄＮｏｉｓｅ＝０．００１であるようにする。次いで、他方のＷＥの飽和ＦｉｌｔｅｒｅｄＮｏｉｓｅ値を使用することにより、各ＷＥにノイズ重みメトリックを割り当て、総ノイズで正規化する。以前に詳述したように、このようにして、より低いノイズを有するＷＥは、より大きな重みを受け取る。最後に、図１１９に関連して上記で述べたように、較正係数メトリックとノイズメトリックとが組み合わされる。
【０５８９】
融合モード遷移
センサのステータスに応じて、融合の様々なモードがセンサに適し得る。Ｒｍｅｍ融合モードは、一般に、センサ装着の初期に最も適している。較正係数およびノイズの融合は、後の着用に最も適している。これらの融合モード間を遷移するために、本発明の好ましい実施形態では、ＦＵＳＩＯＮ＿ＳＴＡＲＴ＿ＴＩＭＥ＿ＳＷＩＴＣＨの後、融合の重み付けはＣＣＦＮによって完全に決定される。今回のスケジュールされたスイッチングロジックは、Ｒｍｅｍ類似性遷移に取って代わる。
【０５９０】
Ｒｍｅｍ類似性遷移
融合モードの遷移のためのロジックは、ＷＥ  Ｒｍｅｍ間の類似性に依存する。Ｒｍｅｍの大きな差は、最終的な融合値がＲｍｅｍベースの融合によって支配されることを意味する。Ｒｍｅｍ値の差がゼロに近づくにつれて、Ｒｍｅｍ融合重みは０．５に近づく。この時点で、組み合わせ較正係数およびノイズ融合（ＣＣＦＮ）が最終的な融合重みにより大きな影響を与えることが適切である。融合重み値は、例えば、図１１９に示されるように計算される。
【０５９１】
融合重み平滑化
計算された後の融合重み値に、対称加重移動平均が適用される。これにより、作用電極のうちの１つが信頼性を有さなくなることに起因して急峻な遷移が発生する場合に、急峻な遷移が回避される。較正時に急峻な遷移が許容される。この目的で、フィルタの係数は、［１  ２  ３  ４  ４  ３  ２  １］／２０である。
【０５９２】
融合ＳＧの計算および表示
融合が可能とされる場合、融合されたＳＧ値は、複数の作用電極ＳＧの最終的な加重和である。それゆえ、２つの作用電極を有するシステムについて：
ｆｉｌｔｅｒｅｄＲｉ＿２（ｔ）＝１−ｆｉｌｔｅｒｅｄＲｉ＿１（ｔ）
ｆｕｓｅｄ＿ＳＧ（ｔ）＝（ｆｉｌｔｅｒｅｄＲｉ＿１（ｔ）×ｃｕｒ＿ＳＧ（１）＋ｆｉｌｔｅｒｅｄＲｉ＿２（ｔ）×ｃｕｒ＿ＳＧ（２））
であり、ここで、ｆｉｌｔｅｒｅｄＲｉ＿１（ｔ）はＷＥ１のフィルタされた融合重みであり、融合されたＳＧ値は小数点以下０桁に丸められる。好ましい実施形態では、表示される融合ＳＧは、［４０，４００］の範囲内になければならないことに留意されたい。計算された融合ＳＧが４０ｍｇ／ｄＬを下回る場合、表示は「＜４０ｍｇ／ｄｌ」を示すこととなり、計算された融合ＳＧが４００ｍｇ／ｄＬを上回る場合、表示は「＞４００ｍｇ／ｄｌ」を示すこととなる。
【０５９３】
融合変化率（ＲＯＣ）の計算
ＳＧの変化率は、５分のパケットごとに対して計算され得る。ここで、ｒｏｃ１およびｒｏｃ２は、３つの最新の融合ＳＧ値を使用して、最初に以下のように計算され、ここで、ｆｕｓｅｄ＿ＳＧ（１）は最新の融合ＳＧ値である。
ｒｏｃ１＝（ｆｕｓｅｄ＿ＳＧ（１）−ｆｕｓｅｄ＿ＳＧ（２））／５
ｒｏｃ２＝（ｆｕｓｅｄ＿ＳＧ（２）−ｆｕｓｅｄ＿ＳＧ（３））／５
ｒｏｃ１の方向（符号）がｒｏｃ２と異なる場合、または３つの最新のＳＧのいずれかがＳＧ表示でブランキングされている場合、ＳＧの変化率はゼロｍｇ／ｄＬ／ｍｉｎに設定される。それ以外の場合、ｆｕｓｅｄ＿ｓｇの変化率は、０により近いｒｏｃ１またはｒｏｃ２の値である。
【０５９４】
較正ＢＧの要求および調整
個々のＷＥは、較正ＢＧ要求をトリガすることができる。ただし、本明細書における本発明の実施形態では、機能しているすべてのＷＥが未解決の較正要求を有する場合にのみ、ユーザは較正ＢＧ要求を促されるようになっている。前述の例外は、前述のように、ＳＥＮＳＯＲ＿ＷＡＲＭＵＰ＿ＴＩＭＥ以降に発生することとされる最初の較正要求である。ここでは、機能している任意のＷＥが未解決の較正要求を有するとき、ユーザは最初の較正ＢＧ要求を促されるようになっている。
【０５９５】
較正は、「推奨」または「必須」のいずれかとしてユーザに対して表示されてもよい。「較正推奨」ロジックは、較正スケジュールに従ってトリガされる（すなわち、好ましい実施形態では、１日あたり２つの較正に加えてスマート較正）。既述のように、ＥＸＴＲＡ＿ＴＩＭＥは、較正が必須になり、かつＳＧ計算が停止する前に経過することが可能とされる。この時間は、較正がスマート較正によって引き起こされた場合、ＥＸＴＲＡ＿ＴＩＭＥ＿ＳＭＡＲＴに設定される。最後の正常な較正に対してスマート較正がトリガされたときに基づいて、データは６〜１２時間表示され続け得る。ＳＧの状態が記録されるため、表示デバイスは、「較正推奨」状態の間にＳＧを表示するかどうか、またはどのように表示するかを決定してもよい。以下の表は、ロジックの図表表現である。
【表１８】
2021506422.tif 000089
上の表の状態は、簡潔にするために要約されていることに留意されたい。それゆえ、ＷＥ１とＷＥ２とを切り替えることにより、完全な論理表を生成することができる。加えて、ユーザは、「融合較正」状態にのみを明らかにされる。
【０５９６】
本明細書で詳細に議論したように、ほとんどの連続グルコースセンサ監視（ＣＧＭ）システムは、較正のためにフィンガースティックでの血中グルコース測定を必要とする。リアルタイムシステムについて、データ出力時の感度またはセンサの異常などのセンサ挙動の変化を決定することは難しい可能性がある。したがって、センサの精度を保証するには、フィンガースティック測定を使用した較正が必要である。しかしながら、フィンガースティックを使用する較正は、ユーザにとって、苦痛であるだけでなく、面倒でもある。したがって、本明細書における本発明の実施形態は、本明細書で詳細に前述したＡＳＩＣの使用を含む、連続センサレコーダのためのレトロスペクティブな較正不要のアルゴリズムを使用することができる。これに関して、ＥＩＳ関連のアルゴリズムおよび較正に関連して前記したように、本明細書における本発明の文脈内で、用語「較正不要」は、特定のセンサが較正をまったく必要としないことを意味しない。そうではなく、センサは、センサレコーダに記憶されているデータに基づいて、追加のフィンガースティックまたはメータのデータを必要とせずに、自己較正できることを意味する。それゆえ、レトロスペクティブなシステムでは、基準を提供するためのフィンガースティック測定の必要性を排除することができる。
【０５９７】
レトロスペクティブなセンサシステムは、処理してグルコース値に変換する前に原信号のトレース全体をアルゴリズムによる使用に利用可能とする機能を有する。具体的には、センサレコーダは、ＩｓｉｇおよびＶｃｎｔｒなどの原信号、ならびに診断用のＥＩＳデータを記録してもよい。図１２１に示されるように、レトロスペクティブなアルゴリズムは、（１）原Ｉｓｉｇ信号処理（９４０５、９４１０）、（２）原Ｉｓｉｇ信号の離散ウェーブレット分解（９４１５）、（３）原ＥＩＳ信号処理（９４３０、９４３５）、（４）機械学習法の異なるモデルに基づくセンサグルコース（ＳＧ）の生成（９４４０、９４４５）、（５）異なるモデルのＳＧ値の融合（９４５０）、（６）選択的フィルタリング（９４６３）、（７）ＳＧのブランキング（９４５５、９４６０）、を含むいくつかの処理コンポーネントを含んでもよい。
【０５９８】
原Ｉｓｉｇ信号の処理は、統一および単純化された関数を使用して、アーチファクトおよびノイズの多い信号などのいくつかの異常を処理してもよい。加えて、信号平滑化（９４２０）が、重み付き線形最小２乗を用いる局所回帰の多項式モデルを使用することにより、遂行されてもよい。より少ない重みを割り当てることにより、外れ値の影響が軽減される。レトロスペクティブな処理は、局所回帰を順方向および逆方向のデータで実行することを可能とし、ほとんどのリアルタイムフィルタリングで見られるような平滑化による位相遅延がない。平滑化に続いて、ノイズ計算が実行される。ノイズ計算（９４２５）は、原信号と平滑化信号との差を評価し、かつノイズ対信号比が高い定義済み窓内のデータの割合を計算することに基づく。ＥＩＳデータがまた、同様のレトロスペクティブな平滑化関数（９４３５）を使用して平滑化されてもよい。ＥＩＳデータの平滑化後、次いでＥＩＳデータを補間して、Ｉｓｉｇデータのタイムスタンプに整合するＥＩＳデータを生成してもよい。
【０５９９】
好ましい実施形態では、原Ｉｓｉｇ信号に対して離散ウェーブレット変換が適用される（９４１５）。変換操作は、Ｉｓｉｇ信号をいくつかの事前定義されたレベルに分解する。各レベルで、アルゴリズムは、近似信号および詳細信号の係数を生成し、近似は、信号の高スケール、低周波数成分であり、詳細は、信号の低スケール、高周波成分である。近似信号について、低レベルの近似は短期変動を捕捉し、高レベルの近似は長期傾向を捕捉する。離散ウェーブレット変換はまた、信号の感度損失がある領域を識別するための貴重なツールとしても使用され得る。
【０６００】
例えば機械学習技術を使用して、測定された信号（例えば、Ｉｓｉｇ、Ｖｃｎｔｒ、ＥＩＳなど）の関数として、信号をＳＧ値に変換するためのモデルを生成することができる（９４４０）。好ましい実施形態では、遺伝的プログラミング（ＧＰ）、人工ニューラルネットワーク（ＮＮ）、および回帰決定木（ＤＴ）を含む３つの特定の技術を使用してもよい。トレーニングデータセットを生成するために、血中グルコースレベル（ＢＧ）の測定値、関連付けられたＩｓｉｇ、Ｖｃｎｔｒ、ウェーブレット、およびＥＩＳデータポイントを抽出する。データの前処理を行って、生成されるモデルを改善することもできる。前処理ステップは、時間的に近いデータポイントの数を低減することと、特定の血中グルコース範囲内のポイントの分布を調整してその（ＢＧ）範囲での過度の強調を低減することと、外れ値を除去して高変動のＢＧポイントを低減／排除することと、を含む。
【０６０１】
遺伝的プログラミング（ＧＰ）は、生物学的進化を模倣するルールに基づいている。基底関数、入力、定数を組み合わせると、初期モデルの母集団が作成される。モデルはツリーのような方法で構造化され、基底関数が入力のノードをリンクする。アルゴリズムの各世代（反復）では、比較的成功した個人が次世代の「親」として選択され、再生プールを形成する。ソリューションの新世代は、３つの可能な演算子である、クロスオーバー、ミューテーション、およびパーミュテーションのうちの１つを使用して進化する。この手順は、停止基準が達成されるまで繰り返される。本発明の実施形態では、トレーニング結果の例は、
ＧＰ１：
ＳＧ＝（ｕ２＊Ａ１＊（（ｕ１＋Ａ２＊ｕ６）＊ｕ３３））−Ａ３
ＧＰ２：
ＳＧ＝（ｕ４＾２−Ａ４＊ｕ４−Ａ５＊ｕ４５−Ａ６＊ｕ２）＊Ａ７＋Ａ８＊ｕ１−Ａ９
ＧＰ３：
ＳＧ＝（（ｕ４＾２）＾２−Ａ１０＊（ｕ２＋Ａ１１＊ｕ４３））＊Ａ１２＋Ａ１３＊ｕ１−Ａ１４
を含むことができ、ここで、Ａ１−Ａ１４は、モデリングによって学習される定数であり（例えば、機械学習）、Ｕ１、Ｕ２、Ｕ４、Ｕ６、Ｕ９、Ｕ３３、Ｕ４３、およびＵ４５は、Ｉｓｉｇの値、Ｖｃｎｔｒ、接続からの時間、および／または０．１０５Ｈｚ〜８ｋＨｚの周波数で測定されたＥＩＳ特徴（例えば、実数インピーダンスおよび／または虚数インピーダンス）、であってもよい。
【０６０２】
ニューラルネットワークは、並列に動作する単純な要素から構成される。これらの要素は、生物学的神経系に触発されている。自然と同様に、要素間の接続は主にネットワーク機能を決定する。ニューラルネットワークモデルは、要素間の接続（重み）の値を調整することにより、特定の機能を実行するようにトレーニングされる。誤差逆伝播アルゴリズムに従ってトレーニングされた多層フィードフォワードネットワークである、逆伝播（ＢＰ）ニューラルネットワークアルゴリズムを、例えば、Ｉｓｉｇ、Ｖｃｎｔｒ、ＥＩＳ、ウェーブレット、持続時間（すなわち、センサ挿入からの時間））などとともに使用して、ＢＧ出力を生成する。
【０６０３】
決定木では、モデルはいくつかのノードで構成され、その中で母集団の分割が行われ、出力はいくつかの回帰モデルから構成される。数値予測について、回帰ツリーを使用してもよく、当該回帰ツリーは、測定された入力（例えば、Ｉｓｉｇ、Ｖｃｎｔｒ、ＥＩＳ、ウェーブレットなどを含む）を使用して、トレーニングの出力としてＢＧを生成する。最初に、開始ツリーはトップダウンで構築される。各ノードでは、変数に対して決定が行われ、サブセットに分割される。分割は、各ノードの純度を最大化することに基づく。最下の結果はリーフであり、各リーフは、ＳＧを入力変数と関連付ける線形モデルである。剪定を行うと、分割数を減らすことができる。
【０６０４】
図１２２は、本明細書における発明の実施形態による決定木の例を示す。ブロック９５０２の測定されたＩｓｉｇから開始し、測定されたＩｓｉｇ値が３４．５８ｎＡ以下である（９５０４）か、または３４．５８ｎＡよりも大きい（９５０６）かに関して判定（すなわち、決定）が行われる。後者が真である場合には、Ｉｓｉｇ値が４８．８２ｎＡ以下である（９５０４）か、４８．８２ｎＡよりも大きいかがさらに決定される。前者が真である場合には、ブロック９５２０に示されるように、ＳＧは、線形モデル（ＬＭ５）に従って計算され得る。一方、Ｉｓｉｇが４８．８２ｎＡよりも大きい場合、ブロック９５２２に示されるように、ＳＧは、異なる線形モデル（ＬＭ６）に従って計算され得る。
【０６０５】
ブロック９５０４に戻り、Ｉｓｉｇが３４．５８ｎＡ以下である場合、Ｉｓｉｇが１９．９７５ｎＡ以下である（９５０８）かどうかに関してさらなる決定が行われる。そうである場合、Ｖｃｎｔｒ≦−０．８１５Ｖである場合には、第１の線形モデル（ＬＭ１）が使用される（９５１２）。それ以外の場合（すなわち、Ｖｃｎｔｒ＞−０．８１５Ｖの場合）、第２の線形モデル（ＬＭ２）が使用される（９５１４）。一方、Ｉｓｉｇ＞１９．９７５ｎＡの場合、ブロック９５１０でさらなる決定が行われる。ここで、ウェーブレット１０（ｗ１０）≦２７．１１６の場合には、第３の線形モデル（ＬＭ３）が使用される（９５１６）。ただし、ウェーブレット１０＞２７．１１６の場合には、第４の線形モデル（ＬＭ４）を使用してＳＧ（９５１８）を計算する。
【０６０６】
ＳＧの融合は、単一の出力ＳＧを生成するように実行されてもよい。以前に議論したように、融合は、様々な入力に基づいてＳＧの各々に重みを割り当て、次いで出力を結合することによって行われてもよい。本発明の好ましい実施形態では、このような入力は、ＥＩＳ、Ｉｓｉｇ、持続時間、およびウェーブレットを含んでもよい。また、信号融合のための他の方法を利用してもよい。
【０６０７】
好ましい一実施形態では、信頼性を有しない信号の表示を防止するために、データのブランキングを最終のＳＧに対して実行してもよい。ノイズに基づくブランキングは、ノイズレベルに閾値を設定し、閾値を上回るデータをブランキングすることによって行われる。また、ＥＩＳ、Ｉｓｉｇ、Ｖｃｎｔｒ、およびウェーブレットに基づくブランキングが実行されてもよい。また、決定木を使用して、様々な入力を組み合わせるブランキングモデルを生成してもよい。例えば、決定木を使用して、トレーニングセット内の「良い」または「悪い」点を識別してもよい。本発明の実施形態では、閾値が、（感度損失の良好なインジケータとして）較正比率に設定され、閾値を上回る較正比率を有するポイントは、「不良」ポイントとして識別されてもよい。
【０６０８】
図１２３は、本明細書における本発明の実施形態による、入力としてＩｓｉｇ、Ｖｃｎｔｒ、および２つのウェーブレット（ｗ７およびｗ１０）を用いたトレーニング結果の例を示す。ｗ７が第１の閾値以下であり、かつＶｃｎｔｒが第２の閾値よりも大きい場合には、信号が示され得る（９５５０、９５５２、９５５６）。ただし、Ｖｃｎｔｒが第２の閾値以下である場合には、信号はブランキングされることとなる（９５５４）。決定木の右側に示されるように、ｗ７が第１の閾値よりも大きく、かつｗ１０が第３の閾値よりも大きい場合には、信号が示され得る（９５５８、９５６２）。同様に、ｗ１０が第３の閾値よりも大きくないが、Ｉｓｉｇが第４の閾値よりも大きい場合には、やはり信号が示され得る（９５６０、９５６６）。その上、ｗ１０が第３の閾値よりも大きくなく、かつＩｓｉｇが第４の閾値よりも大きくないが、Ｖｃｎｔｒが第５の閾値よりも大きい場合には、やはり信号が示され得る（９５６０、９５６４、９５７０）。ただし、Ｖｃｎｔｒが第５の閾値以下である場合には、信号はブランキングされることとなる（９５６８）。
【０６０９】
本発明の実施形態では、融合、選択的フィルタリング、およびデータのブランキングを含む、異常値検出アルゴリズムを診断ツールとして使用してもよい。具体的には、融合アルゴリズムは、近似されたエラー差に基づいて、例えば決定木（ＤＴ）アルゴリズムおよび遺伝的プログラミング（ＧＰ）からのセンサグルコース値を融合してもよい。選択的フィルタリングは、融合されたＳＧ値のフィルタリングとスパイクの除去とを付随する。ブランキングアルゴリズムは、近似エラー予測に基づいてもよい。
【０６１０】
より具体的には、上述の融合アルゴリズムは、ＤＴおよびＧＰの各々がより優れた性能を有するそれぞれの領域を有するため、各ＢＧポイントで決定木絶対相対差（ＡＲＤ）と遺伝的プログラミングＡＲＤとの差を調べることを含む。次いで、例えば、ＳＧ、ＣＲ、虚数インピーダンス、実数インピーダンス、ノイズ、変化率、センサ利得、累積Ｖｃｎｔｒレール時間などを含む、パラメータ、入力、およびパラメータの関数、の線形回帰の組み合わせによって、差がフィッティングされる。それゆえ、例えば：
【数７０】
2021506422.tif 000090
であり、ここでパラメータリストおよび重みは、ＤＴおよびＧＰが繰り返されるたびに更新される。パラメータは、パラメータと係数との最終的なセットが得られるまで、最低感度の削除に基づいて１つずつ自動的に剪定される。次いで、ＳＧ値の加重平均を生成するために、想定される差がＤＴおよびＧＰの重み（［０，１］）に変換される。
【数７１】
2021506422.tif 000091
【０６１１】
選択的センサグルコース（ＳＧ）フィルタリングは、ＳＧのノイズの多いセグメントをブランキングするのではなく平滑化することを可能にするため、ＳＧの表示が途切れずに継続し得る。それゆえ、選択されたセクションは、高ノイズでオンになるフィルタを使用して平滑化され得る。これに関して、本明細書における本発明の実施形態では、ＳＧのスパイクは、２次導関数によって検出および除去され、ＳＧは、例えば、低信号対ノイズ比（ＳＮＲ）ポイントに対する１２ポイントローパス無限インパルス応答（ＩＩＲ）フィルタによって選択的に平滑化されてもよい。
【０６１２】
既述のように、ブランキングアルゴリズムは、近似エラー予測、すなわち各ポイントでのエラーのモデル予測に基づいてもよい。これに関して、トレーニングデータの各ＢＧポイントでモデルをＡＲＤにフィッティングすることにより、係数の重みを生成してもよい。それゆえ：
【数７２】
2021506422.tif 000092
であり、ここで、想定されるＡＲＤが閾値を上回ると、ＳＧはブランキングされる。図１２４は、近似エラー予測に基づくブランキングアルゴリズムで使用され得るパラメータの例を示す。図１２５に示されるように、診断ステップはＭＡＲＤを徐々に減少させ、コンセンサスを増加させ、同時に、センサ表示時間がブランキング後に約９８％と高いままであることを確保する。
【０６１３】
本明細書における本発明の実施形態では、前述のアルゴリズムはまた、リアルタイムシステムに適用されてもよく、ここでリアルタイム情報（例えば、Ｉｓｉｇ、Ｖｃｎｔｒ、０次ホールドを有するリアルタイムＥＩＳなど）が入力として使用されてもよい。レトロスペクティブなアルゴリズムとは対照的に、補間されたＥＩＳまたはウェーブレットを使用しないリアルタイムアルゴリズムが生成されてもよい。
【０６１４】
一実施形態では、本発明は、血中グルコース（ＢＧ）値（複数可）を使用する任意の較正により、較正不要のセンサグルコース（ＳＧ）指示値を増強するためのシステムおよびアルゴリズムを対象とする。具体的には、このようなアルゴリズムのロジックは、例えば５分間隔で非同期血中グルコース（ＢＧ）較正を介してこのような増強を提供する方法を含む。このロジックは、以前に記載したように、例えば、レトロスペクティブな較正方法論、および／またはリアルタイムシステムでのこのような方法論の実装と関連して、ＢＧが利用可能でないときに、ＳＧ指示値が継続して発生するように設計される。ただし、ＢＧ値が利用可能であるとき、それらを入力してもよく、ロジックは、ＢＧ較正からの情報を統合して、現在および将来のＳＧ指示値を変調する。
【０６１５】
前記したように、連続グルコース測定（ＣＧＭ）の現在の状態は、患者が試験ストリップメータを使用して自分の血中グルコースレベル（ＢＧ）を測定し、ＣＧＭシステムを較正することを必要とする。しかしながら、このような外部較正は、様々な理由で不利である。第１に、試験ストリップは、ユーザが自分の糖尿病を管理するための追加費用である。第２に、フィンガースティックはユーザに苦痛および不快感を引き起こす。第３に、ＢＧメータを介した較正はまた、このようなエラーが、糖質物質を扱った後に測定を行うなど、非意図的であるか、または、ＣＧＭシステムに誤較正を入力してフィンガースティックを使うことを回避するなど、意図的であるかにかかわらず、ユーザエラーを起こしやすい。第４に、ＢＧメータは完全には正確ではなく、完全に使用しても固有のエラーを含む。最後に、既存の較正済みＣＧＭは、センサを正確に保つための厳密な較正計画を必要とする。本明細書で詳述されているように、較正に必要なフィンガースティックの数を最小化または排除するために、様々な方法論が導入されてきた。
【０６１６】
このような方法論の１つでは、機械学習アルゴリズムによって生成されたセンサモデルに加えてＥＩＳを使用することにより、較正が排除される。ただし、ＢＧメータによる較正を引き続き有用にする様々な制限がある。例えば、製造されたセンサのばらつきは、センサモデルでは考慮されない場合があるセンサ感度の想定されないシフトを引き起こす可能性がある。経時的な感度損失は、センサモデルでは考慮されるが、患者の生理機能や完全にモデル化できないその他の未知の要因にさらされる。また、生成されるセンサモデルは、アルゴリズムの開発時に利用可能な患者およびセンサデータに限定される可能性があり、感度が大きく異なる患者に拡張することは困難である。
【０６１７】
以上の内容に対処するために、本発明の実施形態は、有利にはハイブリッドアプローチを対象とし、それにより、（外部の、ＢＧ）較正と較正不要のセンサグルコースアルゴリズムとを組み合わせて、任意の較正システムおよび方法を提供することができる。ここでは、ＣＧＭシステムは、入力較正にかかわらずＳＧ指示値を示すように構成される。ただし、既存の較正不要のシステムとは異なり、ユーザは、指示値が正確でないことに気付いた場合に自分のセンサを較正することができる。（外部）較正アルゴリズムと比較して、任意の較正システムの利点は、ユーザがシステムを較正することを選択した場合の柔軟性、必要な較正の削減、血中グルコース計を必要としないインスリン不要の糖尿病患者へのアクセス可能性を含む。較正不要のアルゴリズムと比較すると、利点は、較正を最小限に抑えた高精度、および患者およびセンサの変動に対するロバストを含む。
【０６１８】
図１２６は、本発明の好ましい実施例による、較正不要のアルゴリズム内の任意の較正ロジックの図を示す。任意の較正ロジックを有するＣＧＭシステムに必要な物理システムは、物理センサ電子機器、マイクロコントローラ、送信機、および少なくとも１つの作用電極を含む。図１２６に示されるように、センサは、作用電極の電流（Ｉｓｉｇ）および対向電極の電圧（Ｖｃｎｔｒ）、９６１０、ならびにＥＩＳ信号９６１２を定期的に記録する。任意に（原）ＩｓｉｇおよびＶｃｎｔｒ値を前処理した（９６１４）後、ＳＧ指示値が各Ｉｓｉｇ値に対してリアルタイムで生成される（９６２０）。感度損失を追跡するために、移動平均フィルタおよびローパス（例えば、バターワース）フィルタがＩｓｉｇ信号に適用され（９６１６）、センサ感度の長期的な傾向を追跡する。これは、レトロスペクティブなシステムでの感度損失の追跡に使用されるウェーブレット分解に似ているが、リアルタイムフィルタは大幅な位相遅れを包含する。
【０６１９】
任意の較正ロジックは、定期的な間隔（例えば、５分ごと）で、ＢＧ較正が利用可能な場合は常に、１つ以上の較正不要モデルからＳＧ近似を取得する。各較正不要モデルは、各Ｉｓｉｇ指示値（９６２０）に対するＳＧ指示値を生成することができる機械学習または分析モデルであってもよい。ＳＧモデルは、理論的なセンサダイナミクスから、または既存のセンサデータから経験的に生成された機械学習モデルから派生した分析モデルの形をとってもよい。好ましい実施形態では、使用される機械学習モデルは、遺伝的プログラミング、回帰決定木、およびバギングされた決定木を含む。ＳＧモデルをトレーニングするためのトレーニングデータセットを生成するために、ＢＧ測定値（９６３０）および関連付けられたＩｓｉｇ、Ｖｃｎｔｒ、ＥＩＳデータ、ローパスＩｓｉｇフィルタリング、およびセンサ接続からの時間が抽出される。生成されるモデルを改善するために前処理を行ってもよい。前処理ステップは、時間的に互いに近いデータをダウンサンプリングすることと、オーバーサンプリングされた血中グルコース範囲内のポイントの分布を調整することと、ＢＧおよび入力特徴の外れ値を除去することを含んでもよい。モデルがＩｓｉｇ指示値に対するＳＧ値を正確に予測できない場合、モデルは、プレースホルダ値を出力し、データに無効のフラグを立ててもよい。
【０６２０】
各モデルからの各ＳＧ指示値には、ＳＧ指示値の分散推定値（９６４２）が伴う。分散推定値は、トレーニングデータから経験的に得られ、ルックアップテーブルまたはフィッティングされた分析関数を通じてモデルＳＧ値に適用されてもよい。次いで、各モデルからのＳＧ指示値をガウス一変量融合を使用して融合し、融合されたＳＧ指示値を得る（９６４６）。ＢＧが利用可能である場合、ＢＧの情報は、融合前に各モデルのＳＧを調整すること、および融合後の融合されたＳＧを調整すること、という２つの方法で組み込まれてもよい。
【０６２１】
具体的には、各モデルからのＳＧがＢＧと比較される。ＢＧから逸脱したＳＧモデルは、それらの出力ＳＧ値と、較正後の一定期間変調された想定される分散と、を有する（９６４４）。出力ＳＧ値は、値が較正ＢＧに近づくようにスケーリングまたはオフセットされ、モデルＳＧ値と較正ＢＧ値との間の偏差が大きくなると、想定される分散が増加する。本発明の好ましい実施形態では、この変調の例は、以下の式により表すことができる。
【数７３】
2021506422.tif 000093
【０６２２】
ここで、ＳＧ  ＭｏｄｅｌがＳＧ  モデルのうちの１つの出力であり、ＢＧは入力ＢＧ値であり、Ｍは較正中に設定された変調率である。較正後の時間、ｔ、ＳＧ  Ａｄｊｕｓｔｅｄは、時定数Ｃ１に基づいて重みを減衰させる較正後に調整されたＳＧである。上記の３番目の式に示されるように、調整された分散σ２Ａｄｊｕｓｔｅｄは、ＢＧおよびＳＧＭｏｄｅｌと、モデルＳＧ  σ２ＳＧの想定される分散と、の間の２乗エラーの加重平均によって計算される。この式では、「Ａ」はＢＧの２乗エラーの重み付け定数を表し、任意の正の値（例えば、２）であることが可能である。本発明の別の実施形態では、上述の変調の代替例は、任意の較正で使用するために、以下の式、
【数７４】
2021506422.tif 000094
を介して表すことができ、ここで、これらの式の成分は、直前に記載したものと同じ方法で定義される。
【０６２３】
次いで、カルマンフィルタ９６４８を適用して、融合後ＳＧをＢＧ値とマージすることができる。カルマンフィルタは、較正が利用可能なときと利用不能であるときとの２セットの測定関数を包含する。カルマンフィルタの状態は、推定ＳＧの少なくとも２つの状態と、利得またはオフセットの形を取る変調係数と、を含む。較正が利用可能でないとき、測定関数は、融合ＳＧを使用して推定ＳＧ状態を調整する。較正が利用可能であるとき、測定関数は、融合ＳＧと較正ＢＧとを使用して、推定ＳＧ状態と変調率との両方を調整する。非線形プロセスおよび測定関数に、無香料カルマンフィルタが使用される。この段階でカルマンフィルタを使用する追加の利点は、信号が平滑化されることであり、これは、融合によってモデル間で突然のジャンプが発生した場合に必要になり得る。本発明の実施形態では、カルマンフィルタ実装の例は、以下の関数によって表され得る：
状態：
【数７５】
2021506422.tif 000095
プロセスモデル関数：
【数７６】
2021506422.tif 000096
測定関数：
【数７７】
2021506422.tif 000097
測定入力：
【数７８】
2021506422.tif 000098
【数７９】
2021506422.tif 000099
初期化された状態および共分散
【数８０】
2021506422.tif 000100
プロセスノイズ共分散行列：
【数８１】
2021506422.tif 000101
測定共分散行列
【数８２】
2021506422.tif 000102
【０６２４】
上記に関連して、状態は、次の、ＳＧはセンサグルコース出力を表し、ＤＴＳＧは、決定木出力（例えば、図１２２）のＳＧを表し、ｄＳＧはセンサグルコースの変化率を表し、Ｇはセンサグルコースの変調の利得関数を表し、ＩＧは間質グルコースを表す、のように定義される。ＨＩｓｉｇ、ＺＩｓｉｇ、およびＲＩｓｉｇは、較正なしの測定関数および共分散であり、ＩＧ状態を直接にのみ調整する。ＨＢＧ、ＺＢＧ、およびＲＢＧは、ＢＧ較正が利用可能であり、かつすべての状態を調整してセンサの感度をシフトさせるときの、測定関数および共分散である。Ｃ１およびＣ２は定数であり、Ｃ１は２コンパートメントモデルの血液から間質グルコースへのグルコースの交換率であり、Ｃ２は状態Ｇの減衰定数であり、Ｃ１とＣ２との両方が値［０，１］に制約される。
【０６２５】
センサの不安定性が想定される装着の初日には、異なる一連のプロセス関数が使用されてもよい。初日の較正から計算された利得は適切でない可能性がある。状態Ｇのプロセス関数は、Ｇ−Ｃ２Ｇに置き換えられ、これは初日較正の影響を着実に減少させる。その場合に、１日目のプロセス関数は、以下のように記述され得る。
【数８３】
2021506422.tif 000103
【０６２６】
図１２６に示されるように、次いで、カルマンフィルタからの出力は、エラー検出ロジック９６５２を介して処理され、最終的なＳＧ値９６６２が計算されてもよい。
【０６２７】
前記のように、本発明の実施形態はまた、本明細書および関連付けられた図で議論されている方法論およびアルゴリズム（例えば、ＥＩＳ、較正、融合、診断など）の文脈内の、このような冗長センサおよび／またはシステムの実装を含む、グルコースセンサ、システム、および関連付けられた方法における複雑な冗長性を対象とする。より具体的には、ＡＳＩＣ設計ならびに以前に詳述したＥＩＳおよび融合方法論に鑑みて、本明細書における本発明の実施形態は、高速ならし（すなわち、高速起動、または安定化）を提供し、較正不要にすることができる、安定した長期装着グルコースセンサを達成しようとするセンサシステム構成およびアルゴリズムを対象とする。
【０６２８】
これに関して、現在のセンサ技術では、高速起動、センサ寿命、較正不要のアルゴリズムの精度の間にトレードオフが存在することが知られている。例として、図１２７は、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ  Ｍｉｎｉｍｅｄによる２つの異なるグルコースセンサ設計（構成）、「Ｅ３」および「Ｈ１」の間の比較の表を示す。図１２７に示されるように、Ｅ３センサは、高速ならし（すなわち、安定するまでの時間）を提供し、較正不要のアルゴリズムでの使用に適している。ただし、その耐用年数は約７日に制限される場合がある。一方、Ｈ１センサはＥ３センサよりもＧＬＭが厚いため、当該Ｈ１センサは、最大約１０日間の長期装着（センサ寿命）が可能である。ただし、ＧＬＭが厚くなると起動時間フレームも長くなり（すなわち、ならしが遅くなる）、較正不要の操作のためのＥＩＳアルゴリズムの診断能力が低下する。
【０６２９】
前述のトレードオフに対処するために、本発明の実施形態は、非同一または異なるセンサ設計の有益な特性を補完的に利用するような方法で複雑な冗長性を採用するグルコースセンサシステムを対象とする。以前に議論したように、複雑な冗長性を使用するセンサシステムは、２つの（またはそれより多い）センサを含み、そのうちの少なくとも２つのセンサは設計上互いに異なる（異なる化学物質および／またはサイズを使用する場合もある）。図１２７の例示的な例を参照すると、センサのうちの１つ（または複数）は、例えば、水和および／または安定化特性はかなり優れているが、寿命は短くなるように設計されることが可能である一方、他方のセンサ（複数可）は長く持続する耐久性を有し得るが、初期の水和および／または安定化が遅い可能性がある。このような場合、本発明の実施形態によれば、グルコースセンサシステムおよびアルゴリズムを設計することができ、それにより、第１のセンサ（複数可）を使用して、初期装着中にグルコースデータを生成し、その後、第１のセンサ（複数可）を使用して、第２のセンサ（複数可）を較正することができ、その後、グルコースセンサシステムの残りの寿命の間にグルコースデータを生成するために、（例えば、ＡＳＩＣを介して）、第２のセンサ（複数可）への切り替えを行うことができる。
【０６３０】
図１２８は例示的な例を示し、第１のセンサ（Ｅ３）を初期装着中に使用して、較正不要のアルゴリズムを使用してセンサグルコース（ＳＧ）値を生成してもよく、その後、第１のセンサを使用して、第２センサ（Ｈ１）が安定すると第２のセンサ（Ｈ１）を較正してもよい。この（装着中の）期間中に、次いで、例えば、ＥＩＳデータなどのセンサ診断を使用して、第１のセンサおよび第２のセンサのそれぞれの出力を融合する最良の方法を決定してもよい。最後に、センサの装着の後半の間に、第１のセンサが信頼性を有さなくなるときに関する決定を行ってもよく、その時点で、グルコースセンサシステムの残りの寿命の間にグルコースデータを生成するために、第２のセンサへの切り替えを行ってもよい。それゆえ、このようなシステムでは、例えば、以前に詳細に記載したものなどの融合アルゴリズムを、以前に詳述したＡＳＩＣと併せて使用して、２つの（またはそれより多い）センサで使用される作用電極のすべてからのデータの融合、ならびに第１のセンサから第２のセンサへの切り替えを提供してもよい。
【０６３１】
上記の例では、基本的な仮定は、較正不要の感知を可能にするように一方のセンサを適応させ得ることである（例えば、より優れた診断、より予測可能な挙動、および／またはより良い製造管理により）一方、他方のセンサが、較正不要の感知に好適でない場合があるとしても、異なる特性（例えば、有効なセンサ寿命が長い）を有し得ることである。有利なことに、前述のことは、高速起動、長期装着、較正不要のセンサシステムを可能にし、ユーザ／患者は、データが融合されたこと、または装着最中に個々のセンサ間で切り替えが実施されたことを意識しないままである。それゆえ、本明細書における本発明の実施形態では、複雑な冗長性を利用して、高速起動し、長く続く較正不要のシステムを達成することができ、したがって、基準血中グルコース（ＢＧ）測定の必要性を大幅に低減することによりユーザの負担を大幅に軽減する。
【０６３２】
次の議論では、本明細書における本発明の様々な特徴を記載する際にいくつかの図を参照する。これに関して、図に示される例は２つのセンサを利用する場合があるが、これは例示のためであり、限定ではないことに留意されたい。それゆえ、以降で議論する例、デバイス、システム、およびアルゴリズムは、任意の数のセンサを使用するように拡張されてもよく、センサの総数のうちの較正／非較正感知のすべての組み合わせも同様である。
【０６３３】
較正モデル９７１０および非較正モデル９７２０を含む基本的なブロック図が、図１２９に示されている。図１２９に示されるように、較正モデルと非較正モデルとの違いは、システムを較正するために使用され得る基準グルコース値９７１２である。非較正モデル９７２０では、センサグルコースはこの基準値を用いずに推定される。
【０６３４】
上記で詳述したように、伝統的に、基準グルコース値９７１２は、外部血中グルコース（ＢＧ）、すなわち、フィンガースティックの測定から得られる。しかしながら、センサの装着の間を通して患者が扱うように求められるフィンガースティックの数を低減することが一目標である、本発明ではまた、基準グルコース値９７１２はセンサからの出力である。その一方で、較正モデルと非較正モデルとの一方または両方はまた、追加／任意の基準グルコース値９７１４、９７２４を利用してもよく、基準グルコース値は、フィンガースティックを介して得られてもよく、較正モデルと非較正モデルとの各々で同一であっても異なってもよい。
【０６３５】
入力９７１６、９７２６は、較正モデルと非較正モデルとのいずれかで使用されるすべての信号であることが可能である。それゆえ、これは、例えば、センサ電流（Ｉｓｉｇ）、１つまたは複数のＥＩＳ信号、タイムスタンプ、Ｖｃｎｔｒ、他の測定された診断、バイオメトリックスなどを含み得る。本明細書における本発明では、入力は、すべての可能な入力の任意の組み合わせに関連するものである、すなわち、センサグルコース（ＳＧ）値９７１８、９７２８を計算するために、実際の入力のすべてからサブセットを抽出して利用することができる。
【０６３６】
本発明の実施形態は、このようなシステム／モデルが組み合わされてＳＧ値を生成する方法を対象とし、必ずしもモデル自体の詳細を対象としないため、本発明の文脈内で、実際の較正モデルおよび較正不要モデルは「ブラックボックス」として扱われ得ることに留意することが重要である。それゆえ、本発明の目的で、その実施形態は、例えば、基準ＢＧとセンサ電流との間の線形関係を使用する較正モデル、および／または例えば、すべての入力をセンサグルコースに関連させる機械学習を使用して導出され得る非較正モデルを使用することができ、その例は以前に詳細に議論された。これも以前に議論したように、他のモデルを使用することもできる。
【０６３７】
同様に、本発明の実施形態は、融合されたセンサグルコース値を生成するために、以前に記載した融合アルゴリズムのうちの１つまたは複数を使用することができる。つまり、本発明の実施形態では、特定の融合ロジックを参照する必要がないため、「融合」を総称的に定義することができる。しかしながら、重要なのは、本発明の実施形態における融合アルゴリズムの関数、すなわち、ユーザ／患者に対する表示のために複数のセンサからのセンサグルコース出力を単一の（融合された）システムセンサグルコース値にどのように組み合わせるのが最善かに関する決定を行うことである。前記のように、このような決定は、ひいては、センサの各々の特性に依存することとなる。例えば、第１のセンサがセンサの装着の早い段階でより良く性能発揮するように設計されており、第２のセンサが装着の早い段階でより良く機能するように設計されている場合、融合の役割は、いつ第１のセンサから第２のセンサに切り替えるか、またはいかに第１のセンサと第２のセンサとのそれぞれのＳＧ出力間の急峻／円滑な遷移を確保するかを確定することである。それゆえ、例えば、図１３０に示されるように、融合ロジック９７３０は、第１のセンサおよび第２のセンサの各々からのそれぞれの入力およびＳＧ値を使用して、単一の融合システムグルコース値９７３５を生成する。ここで、較正モデルで利用可能なすべての入力、例えば、入力９７１６、９７２６は、融合ロジック／アルゴリズム９７３０にも利用可能であり、この入力を、複数のセンサからのＳＧ値の最適な組み合わせを計算するための診断として使用することができる。
【０６３８】
上記を念頭に置いて、本明細書における本発明のいくつかの例示的な実施形態を、図１３１〜１３４を参照してここで記載する。図１３１は、第１のセンサ９７４０が非較正であり、第２のセンサ９７５０が較正されるシステムを示す。この実施形態では、基準血中グルコース（すなわち、外部ＢＧ）は必要とされない。具体的には、この実施形態では、第１のセンサ９７４０は、較正不要の動作がロバストであるように設計される一方、第２のセンサ９７５０は、ＳＧを計算するために依然として基準グルコース値が必要である。したがって、第１のセンサの出力は、第２のセンサ９７５０を較正するための基準グルコース値９７４５として使用できる。次いで、融合アルゴリズム９７３０は、第１のセンサおよび第２のセンサのそれぞれのＳＧ出力９７４２、９７５２を最適に組み合わせて、単一の融合センサグルコース値９７３５を生成する方法を確定する。
【０６３９】
要約すると、図１３１に示される実施形態では、第１のセンサ９７４０は、接続後にセンサをすばやく起動できるようにする特性を有し、したがって、較正不要モデルに適した設計を有する。したがって、第１のセンサ９７４０を使用して、センサ寿命の始めにユーザ／患者へのＳＧ表示を開始することができる。ただし、第１のセンサを較正不要にすることができる特性はまた、第２のセンサ９７５０よりも短い有効寿命をもたらす。したがって、第１のセンサを使用してセンサ表示を開始することが可能であり、第２のセンサの準備ができると、第１のセンサ９７４０の出力９７４５を使用して、第２のセンサ９７５０を較正する。融合ロジック９７３０は、遷移時間を確定し、遷移時間は、時間ベースであることが可能であり、円滑な遷移であることが可能であり、または第１のセンサおよび第２センサからの入力／診断９７４４、９７５４を使用して、２つのセンサ間の最適な時間および遷移方法を推定することができる。
【０６４０】
図１３２に例示的に示される別の実施形態では、第１のセンサ９７６０と第２のセンサ９７７０との両方が非較正であり（すなわち、較正不要）、基準血中グルコース（すなわち、外部ＢＧ基準値）は必要とされない。ただし、２つのセンサは互いを補完する。より具体的には、この実施形態では、両方のセンサが較正不要であるが、各較正不要モデルの出力を使用して、他方のセンサのモデルを補完してもよい。それゆえ、第１のセンサ９７６０の出力９７６５は、第２のセンサ９７７０の任意の基準グルコース値として使用されてもよく、および／または第２のセンサ９７７０の出力９７７５は、第１のセンサ９７６０の任意の基準グルコース値として使用されてもよい。これにより、較正不要モデルのベースラインとして作用する追加の入力としての基準ポイントが効果的に提供される。ここでは、任意の基準グルコース値９７６５、９７７５を示す矢印が、一方向（すなわち、第１のセンサから第２のセンサへのみ、または第２のセンサから第１のセンサへのみ）、または図１３２に示されるような双方向、であることが可能であることを強調することは重要である。
【０６４１】
図１３３に示されるように、第３の実施形態では、第１のセンサ９７８０および第２のセンサ９７９０は両方とも較正され、それらは互いを補完する。ここでは、同じＢＧであってもよい基準血中グルコース（ＢＧ）９７８２、９７９２が、各センサに必要とされる。より具体的には、この実施形態の目的で、両方のセンサが較正されるが、各較正モデルの出力を使用して、他方のセンサのモデルを補完してもよい。これは、ここで両方のセンサが較正されることを除いて、図１３２に示される実施形態と同様である。それゆえ、第１のセンサ９７８０の出力９７８５は、第２のセンサ９７９０の任意の基準グルコース値として使用されてもよく、および／または第２のセンサ９７９０の出力９７９５は、第１のセンサ９７８０の任意の基準グルコース値として使用されてもよい。これは、較正モデルのベースラインとして作用する追加の入力として基準ポイントを効果的に提供し、または、２つのセンサ間のフィードバックを使用して経時的に較正を調整することにより、センサの装着の間を通して必要な基準血中グルコース（ＢＧ）較正の総数を低減することもできる。
【０６４２】
すべてのシステムの基準グルコース値（複数可）９７８２、９７９２は、同じであることが可能であり（または異なることが可能であり）、図１３３に示されるように、システム設計に応じて、単一のセンサのみへの、または両方のセンサへの入力であり得ることは、重ねて述べておくに足ることである。その上、図１３２の実施形態と同様に、任意の基準グルコース値９７８５、９７９５を示す矢印は、一方向（すなわち、第１のセンサから第２のセンサへのみ、または第２のセンサから第１のセンサへのみ）、または図１３３に示されるような双方向、であることが可能である。
【０６４３】
要約すると、図１３３に示される実施形態では、基準血中グルコース値を使用して、センサシステムを起動する。較正係数は経時的に変化すると想定されるが、他のセンサの出力を使用して、各センサを経時的に較正する。例えば、第１のセンサ９７８０の設計は、１日目の方が正確であるように適応させることができ、その出力は、センサの装着の始めに第２のセンサを較正することができる。第２センサ９７９０の設計は、後の装着時に正確であるように適応させることができ、その出力を使用して、後の装着時に第１センサを較正することができる。他の実施形態と同様に、融合９７３０を使用して、センサシステムの特性および診断に応じて最適な組み合わせを決定することができる。この特定の実施形態では、センサ寿命を通じて必要な血中グルコース基準は１つのみ（またはごく少数）であり、そのため、これは、較正を排除するのではなく、最小限に抑えるように設計されたシステムの例示的な例である。
【０６４４】
さらなる実施形態では、較正されるセンサと較正されないセンサとの様々な組み合わせを使用してもよく、基準血中グルコース値（および／または任意の血中グルコース値）を必要としてもよい。図１３４は、較正モデルと較正不要モデルとの両方を常に同じシステムで使用し得る、すべてを包括する例を示す。この例示的な例では、総計４つのモデルを使用することができ、示される２つのセンサの各々は、較正バージョンのモデルと非較正バージョンのモデルとを使用することができ、この場合にこれらを組み合わせることができる。それゆえ、図１３４は、第１の較正モデル９８１０、第２の較正モデル９８２０、第１の較正不要モデル９８３０、および第２の較正不要モデル９８４０を示す。ここで、１つまたは複数の基準血中グルコース（ＢＧ）値９８１２、９８２２がシステムに入力された場合、融合９７３０は一時的または永続的に較正モデルをより強調することができる一方、基準血中グルコースが存在しない場合、較正不要モデが支配的になり得る。既述のように、この例では、較正不要モデル（複数可）と較正モデル（複数可）との任意の組み合わせが存在することが可能であり、すべてのモデルの出力を他のすべてのモデルへの追加の入力として使用し得る。図１２９〜図１３３に示される様々な入力および出力の以前の説明は、適切な場合、図１３４に示されるすべてを包含する例に等しく適用されることにも留意されたい。前と同様に、融合アルゴリズム９７３０は、ＳＧ出力のいずれの組み合わせを使用して、最終的な（融合された）システムセンサグルコース値９７３５を計算すべきかを決定するようになっている。
【０６４５】
上記の説明は、本発明の特定の実施形態に言及しているが、その趣旨から逸脱することなく、多くの変更を行うことができることが理解されよう。本発明の主要な教示を実行しながら、アルゴリズムの順序に対するステップおよび変更の追加を行うことができる。それゆえ、添付の特許請求の範囲は、本発明の真の範囲および趣旨に含まれるような変更に及ぶことが意図されている。したがって、本開示の実施形態は、あらゆる点で例示的であり制限的ではないと見なされるべきであり、本発明の範囲は、以上の説明ではなく添付の特許請求の範囲によって示される。特許請求の範囲の意味、および範囲、均等性の範囲内にあるすべての変更は、その中に包含されることが意図されている。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図８Ｄ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１４Ｃ】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１６Ｃ】
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【図１６Ｄ】
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【図１６Ｅ】
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【図１６Ｆ】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１Ａ】
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【図２１Ｂ】
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【図２２】
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【図２３Ａ】
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【図２３Ｂ】
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【図２３Ｃ】
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【図２４】
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【図２５Ａ】
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【図２５Ｂ】
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【図２５Ｃ】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８Ａ】
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【図２８Ｂ】
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【図２８Ｃ】
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【図２８Ｄ】
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【図２９】
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【図３０Ａ】
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【図３０Ｂ】
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【図３０Ｃ】
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【図３０Ｄ】
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【図３１】
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【図３２Ａ】
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【図３２Ｂ】
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【図３３Ａ】
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【図３３Ｂ】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８Ａ】
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【図３８Ｂ】
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【図３９】
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【図４０Ａ】
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【図４０Ｂ】
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【図４０Ｃ】
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【図４１】
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【図４２Ａ】
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【図４２Ｂ】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６Ａ】
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【図４６Ｂ】
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【図４６Ｃ】
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【図４６Ｄ】
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【図４６Ｅ】
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【図４６Ｆ】
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【図４７Ａ】
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【図４７Ｂ】
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【図４７Ｃ】
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【図４７Ｄ】
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【図４７Ｅ】
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【図４７Ｆ】
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【図４８】
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【図４９Ａ】
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【図４９Ｂ】
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【図４９Ｃ】
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【図５０Ａ】
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【図５０Ｂ】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５７】
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【図５８】
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【図５９Ａ】
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【図５９Ｂ】
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【図５９Ｃ】
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【図６０Ａ】
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【図６０Ｂ】
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【図６０Ｃ】
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【図６１Ａ】
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【図６１Ｂ】
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【図６１Ｃ】
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【図６２】
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【図６３】
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【図６４】
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【図６５】
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【図６６】
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【図６７Ａ】
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【図６７Ｂ】
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【図６８】
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【図６９】
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【図７０】
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【図７１】
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【図７２Ａ】
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【図７２Ｂ】
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【図７３】
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【図７４】
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【図７５】
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【図７６Ａ】
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【図７６Ｂ】
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【図７７】
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【図７８】
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【図７９】
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【図８０】
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【図８１】
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【図８２】
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【図８３】
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【図８４】
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【図８５】
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【図８６】
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【図８７】
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【図８８】
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【図８９】
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【図９０】
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【図９１Ａ】
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【図９１Ｂ】
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【図９２Ａ】
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【図９２Ｂ】
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【図９２Ｃ】
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【図９３Ａ】
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【図９３Ｂ】
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【図９３Ｃ】
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【図９４Ａ】
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【図９４Ｂ】
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【図９４Ｃ】
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【図９５】
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【図９６】
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【図９７Ａ】
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【図９７Ｂ】
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【図９８Ａ】
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【図９８Ｂ】
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【図９９】
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【図１００】
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【図１０１Ａ】
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【図１０１Ｂ】
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【図１０２】
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【図１０３Ａ】
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【図１０３Ｂ】
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【図１０３Ｃ】
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【図１０４】
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【図１０５】
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【図１０６】
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【図１０７】
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【図１０８Ａ】
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【図１０８Ｂ】
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【図１０９Ａ】
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【図１０９Ｂ】
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【図１１０Ａ】
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【図１１０Ｂ】
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【図１１１】
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【図１１２】
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【図１１３】
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【図１１４】
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【図１１５】
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【図１１６】
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【図１１７】
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【図１１８】
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【図１１９】
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【図１２０】
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【図１２１】
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【図１２２】
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【図１２３】
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【図１２４】
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【図１２５】
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【図１２６】
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【図１２７】
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【図１２８】
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【図１２９】
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【図１３０】
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【図１３１】
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【図１３２】
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【図１３３】
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【図１３４】
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【国際調査報告】
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