(57)【要約】  本発明は、タンパク質チロシンホスファターゼSHP2阻害剤である式（1）化合物を公開する。また、式1化合物を含む薬物組成物、これらの化合物の合成方法、およびこれらの化合物またはこれらの化合物を含む組成物でSHP2の異常活性に関連する疾患（たとえば癌）を治療する方法を公開する。  2021518395.tif 000051【選択図】  なし
2021518395.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式で表される化合物：
【化１８】
2021518395.tif 000050
またはその薬学的に許容される塩
（ただし、XはS、O、NRA、CHRA、SO、SO2、COまたは結合であり、
環Aは任意に置換されてもよいアリール基、ヘテロアリール基または二環系であり、
環Bは任意に置換されてもよい複素環系で、単環、二環系、三環系または四環系を含み、ここで、前記複素環系はヘテロアリール基および少なくとも2個の環窒素原子を含み、
そして、RAはHまたはC1-6炭化水素基である）。
【請求項２】
環Aは任意に置換されてもよいフェニル基であることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
環Aは任意に置換されてもよいナフタレン-1-イル基であることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
環Aは任意に置換されてもよいピリジン-3-イル基であることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
環Aは任意に置換されてもよいピリジン-4-イル基であることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
環Aは任意に置換されてもよい2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル基であることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
【請求項７】
環Aは任意に置換されてもよい1H-インドール-4-イル基であることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
【請求項８】
環Aは任意に置換されてもよい2-オキソインドリン-4-イル基であることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
【請求項９】
環Aは任意に置換されてもよいインドリン-4-イル基であることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
【請求項１０】
環Aは任意に置換されてもよい3-(2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボキサミド)フェニル基であることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
【請求項１１】
環Aは任意に置換されてもよい3-(4-オキソ-4H-ピリド[1,2-α]ピリミジン-3-カルボキサミド)フェニル基であることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
【請求項１２】
環Aは任意に置換されてもよい3-(4-オキソ-4H-ピラジノ[1,2-α]ピリミジン-3-カルボキサミド)フェニル基であることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
【請求項１３】
環Aは任意に置換されてもよい3-(5-オキソ-5H-チアゾロ[3,2-α]ピリミジン-6-カルボキサミド)フェニル基であることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
【請求項１４】
環Aは任意に置換されてもよい3-(5-オキソ-1,5-ジヒドロイミダゾ[1,2-α]ピリミジン-6-カルボキサミド)フェニル基であることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
【請求項１５】
環Aは任意に置換されてもよい3-(4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリド[1,2-α]ピリミジン-3-カルボキサミド)フェニル基であることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
【請求項１６】
環Aは任意に置換されてもよい2,3-ジクロロフェニル基であることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
【請求項１７】
環Aは任意に置換されてもよい2,3-ジクロロピリジン-4-イル基であることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
【請求項１８】
環Aは任意に置換されてもよい2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル基であることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
【請求項１９】
環Aは無置換のものであることを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17または18に記載の化合物。
【請求項２０】
環AはCl置換基を有することを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17または18に記載の化合物。
【請求項２１】
環Aは2つのCl置換基を有することを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17または18に記載の化合物。
【請求項２２】
環AはCF3置換基を有することを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17または18に記載の化合物。
【請求項２３】
環AはNH2置換基を有することを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17または18に記載の化合物。
【請求項２４】
環Aは-OCH3置換基を有することを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17または18に記載の化合物。
【請求項２５】
環AはF置換基を有することを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17または18に記載の化合物。
【請求項２６】
環Aはアセチル置換基を有することを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17または18に記載の化合物。
【請求項２７】
環AはCH3置換基を有することを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17または18に記載の化合物。
【請求項２８】
環AはOH置換基を有することを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17または18に記載の化合物。
【請求項２９】
環Aは化学的に許容される位置に、請求項20、21、22、23、24、25、26、27または28に記載の置換基のような複数の置換基の任意の組み合わせを有することを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17または18に記載の化合物。
【請求項３０】
環Aは、フェニル基、2,3-ジクロロフェニル基、ナフタレン-1-イル基、2-(トリフルオロメチル)フェニル基、2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル基、5-アミノ-2-クロロフェニル基、5-アミノ-2-クロロピリジン-3-イル基、3-アミノ-2-クロロフェニル基、2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル基、2-クロロ-3-メトキシフェニル基、3-クロロ-2-メトキシピリジン-4-イル基、3-フルオロ-1H-インドール-4-イル基、3,3-ジフルオロ-2-オキソインドリン-4-イル基、1-アセチル-3,3-ジフルオロインドリン-4-イル基、2-クロロ-3-(4-ヒドロキシ-1,5,5-トリメチル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボキサミド)フェニル基、2-クロロ-3-(2-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-3-カルボキサミド)フェニル基、2-クロロ-3-(2-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-3-カルボキサミド)フェニル基、2-クロロ-3-(7-ヒドロキシ-5-オキソ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-6-カルボキサミド)フェニル基、2-クロロ-3-(7-ヒドロキシ-5-オキソ-1,5-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-カルボキサミド)フェニル基、2-クロロ-3-(2-ヒドロキシ-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-3-カルボキサミド)フェニル基、2,3-ジクロロピリジン-4-イル基、2,3-ジフルオロフェニル基、3-クロロ-2-フルオロピリジン-4-イル基、2,3-ジフルオロピリジン-4-イル基、2-クロロ-3-メチルフェニル基、3-クロロ-2-メチルピリジン-4-イル基、3,3-ジフルオロ-1-メチル-2-オキソインドリン-4-イル基、3-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル基または2-クロロ-3-フルオロフェニル基のいずれかであることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
【請求項３１】
環Bは任意に置換されてもよい6-オキソ-5-(ピペリジン-1-イル)-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基であることを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29または30に記載の化合物。
【請求項３２】
環Bは任意に置換されてもよい6-オキソ-5-(ピロリジン-1-イル)-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基であることを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29または30に記載の化合物。
【請求項３３】
環Bは任意に置換されてもよい5-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基であることを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29または30に記載の化合物。
【請求項３４】
環Bは任意に置換されてもよい5-(3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基であることを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29または30に記載の化合物。
【請求項３５】
環Bは任意に置換されてもよい6-オキソ-5-(2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基であることを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29または30に記載の化合物。
【請求項３６】
環Bは任意に置換されてもよい6-オキソ-5-(ピペリジン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基であることを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29または30に記載の化合物。
【請求項３７】
環Bは任意に置換されてもよい6-オキソ-5-(スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,4'-ピペリジン]-1'-イル)-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基であることを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29または30に記載の化合物。
【請求項３８】
環Bは任意に置換されてもよい6-オキソ-5-(8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基であることを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29または30に記載の化合物。
【請求項３９】
環Bは任意に置換されてもよい6-オキソ-6-(ピペリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル基であることを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29または30に記載の化合物。
【請求項４０】
環Bは任意に置換されてもよい4-オキソ-6-(ピロリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル基であることを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29または30に記載の化合物。
【請求項４１】
環Bは任意に置換されてもよい4-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル基であることを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29または30に記載の化合物。
【請求項４２】
環Bは任意に置換されてもよい4-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-5-イル基であることを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29または30に記載の化合物。
【請求項４３】
環Bは任意に置換されてもよい7-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)-7,8-ジヒドロキシピリド[2,3-d]ピリミジン-5-イル基であることを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29または30に記載の化合物。
【請求項４４】
環Bは任意に置換されてもよい5-(ピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-d]チアゾール-3-イル基であることを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29または30に記載の化合物。
【請求項４５】
環Bは任意に置換されてもよい7-オキソ-6-(ピペリジン-4-イル)-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル基であることを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29または30に記載の化合物。
【請求項４６】
環Bは任意に置換されてもよい6-オキソ-8-(ピペリジン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル基であることを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29または30に記載の化合物。
【請求項４７】
環Bは任意に置換されてもよい8-(ピペリジン-1-イル)-7H-プリン-2-イル基であることを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29または30に記載の化合物。
【請求項４８】
環Bは任意に置換されてもよい6-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-5-イル基であることを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29または30に記載の化合物。
【請求項４９】
環Bは任意に置換されてもよい6-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-5-イル基であることを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29または30に記載の化合物。
【請求項５０】
環Bは任意に置換されてもよい6-オキソ-2-(2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-5-イル基であることを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29または30に記載の化合物。
【請求項５１】
環Bは任意に置換されてもよい2-(3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-イル基であることを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29または30に記載の化合物。
【請求項５２】
環Bは任意に置換されてもよい2-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-イル基であることを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29または30に記載の化合物。
【請求項５３】
環Bは任意に置換されてもよい2-(3-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-イル基であることを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29または30に記載の化合物。
【請求項５４】
環Bは任意に置換されてもよい6-オキソ-2-(2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-5-イル基であることを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29または30に記載の化合物。
【請求項５５】
環Bは任意に置換されてもよい2-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-イル基であることを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29または30に記載の化合物。
【請求項５６】
環Bは任意に置換されてもよい6-オキソ-2-(2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-5-イル基であることを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29または30に記載の化合物。
【請求項５７】
環Bは任意に置換されてもよい5-オキソ-6-(2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-3-イル基であることを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29または30に記載の化合物。
【請求項５８】
環Bは任意に置換されてもよい5-オキソ-6-(ピペリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-3-イル基であることを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29または30に記載の化合物。
【請求項５９】
環Bは任意に置換されてもよい6-(ピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル基であることを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29または30に記載の化合物。
【請求項６０】
環Bは任意に置換されてもよい6-オキソ-5-(2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基であることを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29または30に記載の化合物。
【請求項６１】
環Bは任意に置換されてもよい1-シクロヘキシル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル基であることを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29または30に記載の化合物。
【請求項６２】
環Bは任意に置換されてもよい5-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基であることを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29または30に記載の化合物。
【請求項６３】
環Bは任意に置換されてもよい6-オキソ-5-(3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基であることを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29または30に記載の化合物。
【請求項６４】
環Bは任意に置換されてもよい4-オキソ-2-(2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル基であることを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29または30に記載の化合物。
【請求項６５】
環Bは任意に置換されてもよい5-(5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-1'-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基であることを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29または30に記載の化合物。
【請求項６６】
環Bは任意に置換されてもよい5-(1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基であることを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29または30に記載の化合物。
【請求項６７】
環Bは任意に置換されてもよい5-(4,6-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]チアゾール-5,4'-ピペリジン]-1'-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基であることを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29または30に記載の化合物。
【請求項６８】
環Bは任意に置換されてもよい6-オキソ-5-(スピロ[インドリン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基であることを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29または30に記載の化合物。
【請求項６９】
環Bは任意に置換されてもよい5-((3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基であることを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29または30に記載の化合物。
【請求項７０】
環Bは無置換のものであることを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68または69に記載の化合物。
【請求項７１】
環Bは-CH3置換基を有することを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68または69に記載の化合物。
【請求項７２】
環Bは-CH2NH2置換基を有することを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68または69に記載の化合物。
【請求項７３】
環Bは-NH2置換基を有することを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68または69に記載の化合物。
【請求項７４】
環Bは-CH2CH2NH2置換基を有することを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、61、62、63、64、65、66、67、68または69に記載の化合物。
【請求項７５】
環Bは1-アミノプロパン-2-イル置換基を有することを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68または69に記載の化合物。
【請求項７６】
環Bは-CN置換基を有することを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68または69に記載の化合物。
【請求項７７】
環Bは-F置換基を有することを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68または69に記載の化合物。
【請求項７８】
環Bは-Cl置換基を有することを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68または69に記載の化合物。
【請求項７９】
環Bは-CH2F置換基を有することを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68または69に記載の化合物。
【請求項８０】
環Bは-OH置換基を有することを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68または69に記載の化合物。
【請求項８１】
環Bは-OCH3置換基を有することを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68または69に記載の化合物。
【請求項８２】
環Bは化学的に許容される位置に複数の置換基を有し、かつ請求項72、73、74、75、76、77、78、79、80または81に記載の置換基の任意の組み合わせを有することを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、 24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68または69に記載の化合物。
【請求項８３】
環Bは、5-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基、5-(3-(アミノメチル)-3-メチルピロリジン-1-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基、5-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基、5-(3,6-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基、(S)-5-(4-アミノ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基、6-オキソ-5-(ピペリジン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基、5-(2-アミノスピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,4'-ピペリジン]-1'-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基、5-((1R,3R)-1-アミノ-3-メチル-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基、(6-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)アミノ基、6-(3-(アミノメチル)-3-メチルピロリジン-1-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル基、7-アミノ-2-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル基、2-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-5-イル基、2-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-5-イル基、5-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-d]チアゾール-3-イル基、6-(1-(1-アミノプロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル基、8-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル基、6-アミノ-8-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-7H-プリン-2-イル基、4-アミノ-2-(3-(アミノメチル)-3-メチルピロリジン-1-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-イル基、2-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-4-シアノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-イル基、4-アミノ-2-(4-アミノ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-イル基、4-アミノ-2-(3,6-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-イル基、4-アミノ-2-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-イル基、4-アミノ-2-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-イル基、4-アミノ-2-(6-アミノ-3-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-イル基、4-アミノ-2-(6-アミノ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-イル基、4-アミノ-2-(6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-イル基、4-アミノ-2-(6-アミノ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-イル基、5-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基、5-(4-アミノ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基、(S)-5-(4-アミノ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基、5-(2-アミノスピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,4'-ピペリジン]-1'-イル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基、5-((3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基、5-((3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基、5-((1R,3R)-1-アミノ-3-メチル-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基、5-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基、6-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル基、6-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-3-イル基、6-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-3-イル基、6-(3-(アミノメチル)-3-メチルピロリジン-1-イル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル基、6-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル基、6-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル基、4-アミノ-2-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-イル基、4-アミノ-2-((3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-イル基、4-アミノ-2-((3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-イル基、4-アミノ-2-(6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-イル基、4-アミノ-2-(6-アミノ-3-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-イル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-イル基、5-(4-(アミノメチル)-4-フルオロピペリジン-1-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基、5-(4-(アミノメチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基、(R)-5-(6-アミノ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基、(S)-5-(6-アミノ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基、1-(3-アミノシクロヘキシル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル基、(R)-5-(4-アミノ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基、5-(4-アミノ-4-(フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基、5-((3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基、(R)-5-(1-アミノ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基、5-(6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基、(R)-5-(3-アミノ-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基、2-((3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-3-メチル-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル基、2-((3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-4-オキソ-4, 7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル基、(R)-5-(1-アミノ-3,3-ジフルオロ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-6-オキソ-1, 6-ジヒドロピラジン-2-イル基、5-((1R)-1-アミノ-3-フルオロ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基、(S)-5-(5-アミノ-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-1'-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基、(S)-5-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基、(S)-5-(4-アミノ-2-クロロ-4,6-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[d]チアゾール-5,4'-ピペリジン]-1'-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基、(R)-5-(3-アミノスピロ[インドリン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基、または(S)-5-(1-アミノ-4-メトキシ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基のいずれかであることを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29または30に記載の化合物。
【請求項８４】
XはSであることを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、 24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77,78、79、80、81、82または83に記載の化合物。
【請求項８５】
Xは結合であることを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、 24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77,78、79、80、81、82または83に記載の化合物。
【請求項８６】
XはOであることを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、 24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77,78、79、80、81、82または83に記載の化合物。
【請求項８７】
XはNHであることを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、 24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77,78、79、80、81、82または83に記載の化合物。
【請求項８８】
XはCH(CH3)であることを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、 24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77,78、79、80、81、82または83に記載の化合物。
【請求項８９】
XはCH2であることを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82または83に記載の化合物。
【請求項９０】
RAはHであることを特徴とする前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項９１】
RAはCH3であることを特徴とする前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項９２】
前記化合物は任意に化学的に許容される任意の位置で置換されていることを特徴とする前記請求項のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 
【請求項９３】
前記化合物はR-エナンチオマーであることを特徴とする前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項９４】
前記化合物はS-エナンチオマーであることを特徴とする前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項９５】
前記化合物は重水素化されたものであることを特徴とする前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項９６】
任意に置換されてもよい、3-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-6-(2,3-ジクロロフェニル)ピラジン-2(1H)-オン、3-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-6-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)ピラジン-2(1H)-オン、3-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-6-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-1-メチルピラジン-2(1H)-オン、3-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-6-(2,3-ジクロロフェノキシ)ピラジン-2(1H)-オン、3-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-6-((2,3-ジクロロフェニル)アミノ)ピラジン-2(1H)-オン、3-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-6-(2,3-ジクロロフェノキシ)-1-メチルピラジン-2(1H)-オン、3-(3-(アミノメチル)-3-メチルピロリジン-1-イル)-6-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)ピラジン-2(1H)-オン、6-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-3-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]プロール-2(1H)-イル)ピラジン-2(1H)-オン、3-(3,6-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6-イル)-6-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)ピラジン-2(1H)-オン、3-(4-アミノ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-6-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)ピラジン-2(1H)-オン、6-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-3-(ピペリジン-4-イルアミノ)ピラジン-2(1H)-オン、3-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-6-(ナフタレン-1-イルチオ)ピラジン-2(1H)-オン、3-(2-アミノスピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,4'-ピペリジン]-1'-イル)-6-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)ピラジン-2(1H)-オン、3-((3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-6-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)ピラジン-2(1H)-オン、3-((3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-6-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-1-メチルピラジン-2(1H)-オン、3-((1R,3R)-1-アミノ-3-メチル-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-6-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)ピラジン-2(1H)-オン、3-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-6-((2-(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)ピラジン-2(1H)-オン、3-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-6-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)チオ)ピラジン-2(1H)-オン、6-((5-アミノ-2-クロロフェニル)チオ)-3-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)ピラジン-2(1H)-オン、6-((5-アミノ-2-クロロピリジン-3-イル)チオ)-3-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)ピラジン-2(1H)-オン、6-((3-アミノ-2-クロロフェニル)チオ)-3-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)ピラジン-2(1H)-オン、6-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-3-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)ピラジン-2(1H)-オン、3-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-6-((2-クロロ-3-メトキシフェニル)チオ)ピラジン-2(1H)-オン、3-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-6-((3-クロロ-2-メトキシピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2(1H)-オン、3-((3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-6-((3-フルオロ-1H-インドール-4-イル)チオ)ピラジン-2(1H)-オン、4-((5-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル)チオ)-3,3-ジフルオロインドリン-2-オン、6-((1-アセチル-3,3-ジフルオロインドリン-4-イル)チオ)-3-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)ピラジン-2(1H)-オン、N-(3-((5-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル)チオ)-2-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-1,5,5-トリメチル-2-オキソ-2,5-ジヒ��ロ-1H-ピロール-3-カルボキサミド、N-(3-((5-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル)チオ)-2-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピリド[l,2-a]ピリミジン-3-カルボキサミド、N-(3-((5-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル)チオ)-2-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピラジノ[l,2-a]ピリミジン-3-カルボキサミド、N-(3-((5-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル)チオ)-2-クロロフェニル)-7-ヒドロキシ-5-オキソ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-6-カルボキサミド、N-(3-((5-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル)チオ)-2-クロロフェニル)-7-ヒドロキシ-5-オキソ-1,5-ジヒドロイミダゾ[l,2-a]ピリミジン-6-カルボキサミド、N-(3-((5-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル)チオ)-2-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリド[l,2-a]ピリミジン-3-カルボキサミド、6-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-3-((2,3-ジクロロフェニル)アミノ)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、6-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-3-(2,3-ジクロロフェノキシ)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、6-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-3-((2,3-ジクロロフェニル)アミノ)-5-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、6-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-3-(2,3-ジクロロフェノキシ)-5-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、6-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-3-(2,3-ジクロロフェノキシ)-4-メチル-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-オン、6-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-3-(2,3-ジクロロフェノキシ)-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-オン、6-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-3-(2,3-ジクロロフェニル)-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-オン、6-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-3-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-オン、6-(3-(アミノメチル)-3-メチルピロリジン-1-イル)-3-(2,3-ジクロロフェノキシ)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、6-(3-(アミノメチル)-3-メチルピロリジン-1-イル)-3-(2,3-ジクロロフェノキシ)-5-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、6-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-3-(1-(2,3-ジクロロフェニル)エチル)-5-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、6-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-3-(2,3-ジクロロベンジル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、7-アミノ-2-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)キナゾリン-4(3H)-オン、2-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン、2-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、(1-(3-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-1H-ピラゾロ[4,3-d]チアゾール-5-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)メチルアミン、6-(1-(1-アミノプロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-3-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-1,6-ジヒドロ-7H-ピ���ゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、5-(1-(1-アミノプロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-3-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アミノ-2-(3-(アミノメチル)-3-メチルピロリジン-1-イル)-5-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-3-メチルピリミジン-4(3H)-オン、6-アミノ-5-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-2-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]プロール-2(1H)-イル)-3-メチルピリミジン-4(3H)-オン、6-アミノ-2-(3-(アミノメチル)-3-メチルピロリジン-1-イル)-5-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)ピリミジン-4(3H)-オン、2-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-(2,3-ジクロロフェニル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボニトリル、6-アミノ-2-((3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-5-(2,3-ジクロロフェノキシ)ピリミジン-4(3H)-オン、6-アミノ-2-((3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-5-(2,3-ジクロロフェノキシ)-3-メチルピリミジン-4(3H)-オン、6-アミノ-2-(3,6-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6-イル)-5-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-3-メチルピリミジン-4(3H)-オン、6-アミノ-2-(3,6-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6-イル)-5-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)ピリミジン-4(3H)-オン、6-アミノ-5-((2, 3-ジクロロフェニル)チオ)-2-(ヘキサヒドロピロロ[3, 4-c]プロール-2(1H)-イル)ピリミジン-4(3H)-オン、6-アミノ-2-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-(2,3-ジクロロフェノキシ)ピリミジン-4(3H)-オン、6-アミノ-2-(6-アミノ-3-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-イル)-5-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)ピリミジン-4(3H)-オン、6-アミノ-2-(6-アミノ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-5-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-3-メチルピリミジン-4(3H)-オン、6-アミノ-2-(6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-5-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-3-メチルピリミジン-4(3H)-オン、6-アミノ-2-(6-アミノ-3-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-イル)-5-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-3-メチルピリミジン-4(3H)-オン、6-アミノ-2-(6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-5-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)ピリミジン-4(3H)-オン、6-アミノ-2-(6-アミノ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-5-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)ピリミジン-4(3H)-オン、6-(3-(アミノメチル)-3-メチルピロリジン-1-イル)-3-((2,3-ジクロロフェニル)アミノ)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン、3-(4-(アミノメチル)-4-フルオロピペリジン-1-イル)-6-((2, 3-ジクロロフェニル)チオ)ピラジン-2(1H)-オン、3-(4-(アミノメチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-6-((2, 3-ジクロロフェニル)チオ)ピラジン-2(1H)-オン、(R)-3-(6-アミノ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-6-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)ピラジン-2(1H)-オン、(S)-3-(6-アミノ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-6-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)ピラジン-2(1H)-オン、(S)-3-(4-アミノ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-6-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)ピラジン-2(1H)-オン、1-(3-アミノシクロヘキシル)-4-(2,3-ジクロロフェニル)ピリジン-2(1H)-オン、(R)-3-(4-アミノ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-6-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)ピラジン-2(1H)-オン、3-(4-アミノ-4-(フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-6-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)ピラジン-2(1H)-オン、6-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-3-((3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピラジン-2(1H)-オン、(R)-3-(1-アミノ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-6-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)ピラジン-2(1H)-オン、3-((3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-6-((2-クロロ-3-メトキシフェニル)チオ)ピラジン-2(1H)-オン、3-((3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-6-((3-クロロ-2-メトキシピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2(1H)-オン、3-((3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-6-((2,3-ジクロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2(1H)-オン、3-((3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-6-((2,3-ジフルオロフェニル)チオ)ピラジン-2(1H)-オン、3-((3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-6-((3-クロロ-2-フルオロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2(1H)-オン、4-((5-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル)チオ)-3,3-ジフルオロインドリン-2-オン、3-((3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-6-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)ピリジン-2(1H)-オン、3-(6-ア
ミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-6-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)ピラジン-2(1H)-オン、(R)-3-(3-アミノ-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-6-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)ピラジン-2(1H)-オン、(S)-3-(4-アミノ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-6-((2,3-ジクロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2(1H)-オン、2-((3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-5-(2,3-ジクロロフェノキシ)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、2-((3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-5-(2,3-ジクロロフェノキシ)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、6-((3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-3-((2,3-ジクロロフェニル)アミノ)-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-オン、6-((3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-3-((2,3-ジクロロフェニル)アミノ)-4-メチル-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-オン、2-((3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-5-((2,3-ジクロロフェニル)アミノ)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、2-((3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-5-((2,3-ジクロロフェニル)アミノ)-3-メチル-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、(R)-3-(1-アミノ-3,3-ジフルオロ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-6-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)ピラジン-2(1H)-オン、3-((1R)-1-アミノ-3-フルオロ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-6-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)ピラジン-2(1H)-オン、3-((3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-6-((2-クロロ-3-メチルフェニル)チオ)ピラジン-2(1H)-オン、3-((3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-6-((3-クロロ-2-メチルピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2(1H)-オン、N-(3-((5-((3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル)チオ)-2-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピリド[l,2-a]ピリミジン-3-カルボキサミド、4-((5-((3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル)チオ)-3,3-ジフルオロ-1-メチルインドリン-2-オン、3-((3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-6-((3-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2(1H)-オン、(S)-3-(5-アミノ-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-1'-イル)-6-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)ピラジン-2(1H)-オン、(S)-3-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-6-((2,3-ジクロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2(1H)-オン、(S)-3-(4-アミノ-2-クロロ-4,6-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[d]チアゾール-5,4'-ピペリジン]-1'-イル)-6-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)ピラジン-2(1H)-オン、(R)-3-(3-アミノスピロ[インドリン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-6-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)ピラジン-2(1H)-オン、(S)-3-(1-アミノ-4-メトキシ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-6-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)ピラジン-2(1H)-オン、3-((3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-6-((3-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2(1H)-オン、(S)-3-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-6-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)ピラジン-2(1H)-オン、3-((3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-6-((2-クロロ-3-フルオロフェニル)チオ)ピラジン-2(1H)-オン、(1-(3-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)メチルアミン、3-(4-アミノ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-6-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-1-メチルピラジン-2(1H)-オン、3-(2-アミノスピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,4'-ピペリジン]-1'-イル)-6-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-1-メチルピラジン-2(1H)-オン、3-((1R,3R)-1-アミノ-3-メチル-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-6-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-1-メチルピラジン-2(1H)-オン、または6-((3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-3-(2,3-ジクロロフェノキシ)-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-オンのいずれかであることを特徴とする化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９７】
前記化合物の置換基はいずれも分子量が約15 g/mol〜約200 g/molであることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
【請求項９８】
前記請求項のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体とを含む薬物組成物。
【請求項９９】
哺乳動物（ヒトを含む）が罹患したSHP2異常活性に関連する疾患、障害または病状（癌および自己免疫性疾患を含む）を治療する方法であって、必要な哺乳動物に治療有効量の前記請求項のいずれかに記載の化合物を施用することを含む方法。
【請求項１００】
治療有効量の前記請求項のいずれかに記載の化合物を含有する組成物を含む薬物。
【請求項１０１】
請求項100に記載の薬物と、当該薬物をSHP2の異常活性に関連する疾患、障害または病状を治療するための使用を示すラベルとを含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、2018年3月21日に提出された米国臨時出願62/646,107の権利を出張し、引用の形によってその全文を取り込む。
【０００２】
本発明は、タンパク質チロシンホスファターゼSHP2（Srcホモロジー2ホスファターゼ）の阻害剤およびSHP2が仲介する疾患の治療におけるその使用に関する。より具体的に、本発明は、SHP2を阻害する化合物およびこれらの化合物を含む組成物、SHP2の異常活性に関連する疾患を治療する方法ならびにこれらの化合物を合成する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ヒト細胞の細胞分化から生長やアポトーシスなどの過程はチロシンリン酸化によって調節されている。チロシンリン酸化はタンパク質チロシンキナーゼ（PTK）およびタンパク質チロシンホスファターゼ（PTP）によって調節されている。PTKおよびPTPによって制御される調節作用のバランスが崩れると、様々な疾患につながる。
【０００４】
SHP2は非受容体型タンパク質チロシンホスファターゼ（PTP）で、非受容体11型タンパク質チロシンホスファターゼ（PTPN11）遺伝子によってコードされる。二つのN末端のSrcホモロジー2ドメイン（N-SH2およびC-SH2）、一つの触媒ドメインおよび一つのC末端の尾部を含む。当該タンパク質は無活性で、自己阻害の基本の立体配座で存在し、当該立体配座は活性部位を遮断する。このような自己阻害状態は、N-SH2ドメインおよび触媒ドメインの両者の残基に関連する結合ネットワークによって安定化している。たとえばサイトカインや増殖因子の刺激により、SHP2が触媒によって活性化し、そして活性部位がPTPN11の基質の脱リン酸化に使えるようになる。
【０００５】
SHP2は多くの組織で幅広く発現され、そして増殖、分化、細胞周期の維持や移行を含む様々な細胞機能を促進する。Ras分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ、JAK-STAT、EGFRまたはホスファチジルイノシトール3キナーゼ-AKT経路を通し、シグナル伝達に関与する。
【０００６】
PTPN11遺伝子および後のSHP2遺伝子における突然変異は、SHP2触媒活性の過剰活性化につながり、そしていくつかのヒト疾患、たとえばヌーナン（Noonan）症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、メラノーマ、急性骨髄球性白血病および乳癌、肺癌、メラノーマ、神経芽細胞腫、肝細胞癌や結腸癌で同定されている。これらの突然変異によってN-SH2ドメインと触媒部位の間の自己阻害が壊されることで、基質が構成的に酵素の触媒部位に入るようになる。
【０００７】
また、PTPN11/SHP2が腫瘍発生期間における免疫逃避に関連することを示す証拠が増えてきたため、SHP2阻害剤は癌患者の免疫反応に刺激を与えることができる。
【０００８】
また、SHP2はJAK/STAT3経路において重要な役割を果たし、そのホスファターゼ活性が全身性自己免疫との間に顕著な関連性があるため、SHP2阻害剤は自己免疫性疾患、たとえばエリテマトーデスや関節リウマチの治療に有用である。
【０００９】
そのため、SHP2は非常に魅力的な標的となり、SHP2の異常活性に関連する様々な疾患を治療する新たな方法の開発に有用である。本発明のSHP2活性を抑制できる化合物は、上記様々な疾患を治療する新規な小分子療法として将来性が大いにある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、式1で表される化合物：
【化１】
2021518395.tif 000003
（ただし、XはS、O、NRA、CHRA、SO、SO2、COまたは結合である。環Aは任意に置換されてもよいアリール基、ヘテロアリール基または二環系である。環Bは任意に置換されてもよい複素環系で、非芳香族環系およびヘテロアリール基を含み、単環、二環系、三環系または四環系を含み、ここで、複素環系は少なくとも2個の環窒素原子を含む。そして、RAはHまたはC1-6炭化水素基である。）
【００１１】
またはその薬用可能な塩に関する。
【００１２】
一部の実施形態は、SHP2の異常活性に関連する、たとえば癌および自己免疫性疾患を含むが、これらに限定されない、疾患、障害または病状を治療する方法であって、必要な患者に、治療有効量の本明細書に記載の化合物または下記表Iに示される任意に置換されてもよい化合物、またはその薬学的に許容される塩（本明細書において、「主題化合物」と総称する）を投与する工程を含む方法を含む。
【００１３】
一部の実施形態は、癌、自己免疫性疾患、炎症性疾患、自己炎症性疾患およびほかのSHP2が仲介する哺乳動物の疾患を治療する薬物の製造における、本明細書に記載の化合物、たとえば式1の化合物、本明細書に記載の主題化合物の使用を含む。
【００１４】
一部の実施形態は、治療有効量の本明細書に記載の主題化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤（vehicle）、希釈剤または担体とを含む薬物組成物を含む。
【００１５】
一部の実施形態は、薬物組成物を製造する方法であって、本明細書に記載の主題化合物を少なくとも1つの薬学的に許容される担体と混合する工程を含む方法を含む。
【００１６】
一部の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物を含有する組成物を含む薬物を含む。
【００１７】
一部の実施形態は、上記薬物と、当該薬物をSHP2の異常活性に関連する疾患、障害または病状を治療するための使用を示すラベルとを含むキットを含む。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本明細書において、別途に説明しない限り、構造、名称または任意のほかの形によって言及される化合物は、薬学的に許容される塩、たとえばナトリウム塩、カリウム塩やアンモニウム塩、またはHCl、H2SO4、HCO2HやCF3CO2Hの塩、プロドラッグ、たとえばエステルプロドラッグ、ほかの固体の形態、たとえば多形体、溶媒化物、水和物など、互変異性体、あるいは本明細書に記載のように化合物が使用される条件において迅速に本明細書に記載の化合物に転換できる任意のほかの化学種を含む。
【００１９】
立体化学的に指定されていない場合、名称または構造の表示は、任意の立体異性体または立体異性体の任意の混合物を含む。
【００２０】
別途に説明しない限り、化合物または化学的構造特徴（たとえばアリール基）は、「任意に置換されてもよい」と表記される場合、置換基を有さないという特徴（すなわち、無置換のもの）、または「置換された」という特徴、すなわち、1つまたは複数の置換基を有するという特徴を含む。用語「置換基」は広義のもので、そして通常1つまたは複数の母体化合物または構造特徴と連結する水素原子に占められる位置を占める部分（moiety）を含む。一部の実施形態において、置換基は本分野で既知の通常の有機部分でもよく、その分子量(たとえば、置換基の原子の原子量の合計)は15 g/mol〜50 g/mol、15 g/mol〜100 g/mol、15 g/mol〜150 g/mol、15 g/mol〜200 g/mol、15 g/mol〜300 g/molまたは15 g/mol〜500 g/molである。一部の実施形態において、置換基は本分野で既知の通常の有機部分でもよく、その分子量15 g/mol〜200 g/molでもよい。一部の実施形態において、置換基は、0-30、0-20、0-10または0-5個の炭素原子、および0-30、0-20、0-10または0-5個のヘテロ原子を含むか、あるいはこれらからなるが、ここで、各ヘテロ原子は独立にN、O、S、P、Si、F、Cl、BrまたはIでもよく、付加条件は、置換基が1個のC、N、O、S、P、Si、F、Cl、BrまたはI原子を含むことである。置換基の実例は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリーロキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アルキルカルボネート、チオール、アルキルチオ基、シアノ基、ハロゲン、チオカルボニル基、O-カルバミル基、N-カルバミル基、O-チオカルバミル基、N-チオカルバミル基、C-アミド基、N-アミド基、S-スルホンアミド基、N-スルホンアミド基、イソシアナト基、チオシアナト基、イソチオシアナト基、ニトロ基、シリル基、スルフェニル基(sulfenyl)、スルフィェニル基、スルホニル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、トリハロメタンスルホニル基、トリハロメタンスルホンアミド基、アミノ基、スルホン酸基などを含むが、これらに限定されない。
【００２１】
便宜上、用語「分子量」とは、部分または分子の一部を表す場合、完全な分子ではなくても、前記部分または分子の一部における原子の原子量の合計である。
【００２２】
用語「治療（treating）」または「治療（treatment）」は、ヒトまたはほかの動物の疾患の診断、治癒、緩和、治療または予防、あるいは任意のヒトまたはほかの動物の身体構造または機能に影響しうる活動を含む。
【００２３】
式1化合物のいずれの位置の水素原子も重水素で置換されてもよい。一部の実施形態において、式1の化合物は1つまたは複数の重水素原子を含む。
【００２４】
式1について、一部の実施形態において、環Aは、任意に置換されてもよいフェニル基、任意に置換されてもよいナフタレン-1-イル基、任意に置換されてもよいピリジン-3-イル基、任意に置換されてもよいピリジン-4-イル基、任意に置換されてもよい2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル基、任意に置換されてもよい1H-インドール-4-イル基、任意に置換されてもよい2-オキソインドリン-4-イル基、任意に置換されてもよいインドリン-4-イル基、任意に置換されてもよい3-(2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボキサミド)フェニル基、任意に置換されてもよい3-(4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-3-カルボキサミド)フェニル基、任意に置換されてもよい3-(4-オキソ-4H-ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-3-カルボキサミド)フェニル基、任意に置換されてもよい3-(5-オキソ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-6-カルボキサミド)フェニル基、任意に置換されてもよい3-(5-オキソ-1,5-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-カルボキサミド)フェニル基、または任意に置換されてもよい3-(4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-3-カルボキサミド)フェニル基である。たとえば、環Aは、2,3-ジクロロフェニル基、2,3-ジクロロピリジン-4-イル基または2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル基でもよい。
【００２５】
【化２】
2021518395.tif 000004
【００２６】
一部の実施形態において、環Aは無置換のものである。
【００２７】
一部の実施形態において、環AはCl置換基を有する。
【００２８】
一部の実施形態において、環Aは2つのCl置換基を有する。
【００２９】
一部の実施形態において、環Aは2-および3-位に2つのCl置換基を有し、たとえば、環Aは2,3-ジクロロフェニル基である。
【００３０】
一部の実施形態において、環AはCF3置換基を有する。
【００３１】
一部の実施形態において、環Aは2位にCF3置換基を有する。
【００３２】
一部の実施形態において、環AはNH2置換基を有する。
【００３３】
一部の実施形態において、環AはNH2置換基およびCl置換基を有する。
【００３４】
一部の実施形態において、環AはNH2置換基およびCl置換基を有し、ここで、Clは2位に、そしてNH2は5位に位置する。
【００３５】
一部の実施形態において、環AはNH2置換基およびCl置換基を有し、ここで、Clは2位に、そしてNH2は3位に位置する。
【００３６】
一部の実施形態において、環AはNH2置換基およびCl置換基を有し、ここで、Clは3位に、そしてNH2は2位に位置する。
【００３７】
一部の実施形態において、環Aは-OCH3置換基を有する。
【００３８】
一部の実施形態において、環Aは-OCH3置換基およびCl置換基を有する。
【００３９】
一部の実施形態において、環Aは-OCH3置換基およびCl置換基を有し、ここで、Clは2位に、そして-OCH3は3位に位置する。
【００４０】
一部の実施形態において、環AはF置換基を有する。
【００４１】
一部の実施形態において、環Aは2つのF置換基を有する。
【００４２】
一部の実施形態において、環Aは同一の位置に2つのF置換基を有する。
【００４３】
一部の実施形態において、環Aは2および3位に2つのF置換基を有する。
【００４４】
一部の実施形態において、環AはF置換基およびCl置換基を有する。
【００４５】
一部の実施形態において、環Aは1つのF置換基および1つのCl置換基を有し、ここで、Clは2位に、そしてFは3位に位置する。
【００４６】
一部の実施形態において、環Aはアセチル置換基を有する。
【００４７】
一部の実施形態において、環AはCH3置換基を有する。
【００４８】
一部の実施形態において、環Aは同一の位置に2つのCH3置換基を有する。
【００４９】
一部の実施形態において、環AはCH3置換基およびCl置換基を有する。
【００５０】
一部の実施形態において、環Aは1つのCH3置換基および1つのCl置換基を有し、ここで、Clは2位に、そしてCH3は4位に位置する。
【００５１】
一部の実施形態において、環Aは1つのCH3置換基および1つのCl置換基を有し、ここで、Clは2位に、そしてCH3は3位に位置する。
【００５２】
一部の実施形態において、環AはCH3置換基および2つのF置換基を有する。
【００５３】
一部の実施形態において、環AはCH3置換基および2つのF置換基を有し、ここで、2つのFは同一の位置にある。
【００５４】
一部の実施形態において、環AはOH置換基を有する。
【００５５】
一部の実施形態において、環AはOH置換基およびCl置換基を有する。
【００５６】
一部の実施形態において、環Aは複数の置換基を有し、かつ上記置換基の任意の組み合わせを有する。
【００５７】
式1について、一部の実施形態において、環Bは、任意に置換されてもよい6-オキソ-5-(ピペリジン-1-イル)-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基、任意に置換されてもよい6-オキソ-5-(ピロリジン-1-イル)-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基、任意に置換されてもよい5-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基、任意に置換されてもよい5-(3,6-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基、任意に置換されてもよい6-オキソ-5-(2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基、任意に置換されてもよい6-オキソ-5-(ピペリジン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基、任意に置換されてもよい6-オキソ-5-(スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,4'-ピペリジン]-1'-イル)-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基、任意に置換されてもよい6-オキソ-5-(8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基、任意に置換されてもよい4-オキソ-6-(ピペリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル基、任意に置換されてもよい4-オキソ-6-(ピロリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル基、任意に置換されてもよい4-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル基、任意に置換されてもよい4-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)-3,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-5-イル基、任意に置換されてもよい7-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-5-イル基、任意に置換されてもよい5-(ピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-d]チアゾール-3-イル基、任意に置換されてもよい7-オキソ-6-(ピペリジン-4-イル)-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル基、任意に置換されてもよい6-オキソ-8-(ピペリジン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル基、任意に置換されてもよい8-(ピペリジン-1-イル)-7H-プリン-2-イル基、任意に置換されてもよい6-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-5-イル基、任意に置換されてもよい6-オキソ-2-(ピペリジン-2-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-5-イル基、任意に置換されてもよい6-オキソ-2-(2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-5-イル基、任意に置換されてもよい2-(3,6-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-イル基、任意に置換されてもよい2-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-イル基、任意に置換されてもよい2-(3-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-イル基、任意に置換されてもよい6-オキソ-2-(2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-5-イル基、任意に置換されてもよい2-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-イル基、任意に置換されてもよい6-オキソ-2-(2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-5-イル基、任意に置換されてもよい5-オキソ-6-(2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-3-イル基、任意に置換されてもよい5-オキソ-6-(ピペリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-3-イル基、任意に置換されてもよい6-(ピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル基、任意に置換されてもよい6-オキソ-5-(2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基、任意に置換されてもよい1-シクロヘキシル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル基、任意に置換されてもよい5-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基、任意に置換されてもよい6-オキソ-5-(3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基、任意に置換されてもよい4-オキソ-2-(2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル基、任意に置換されてもよい5-(5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-1'-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基、任意に置換されてもよい5-(1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基、任意に置換されてもよい5-(4,6-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[d]チアゾール-5,4'-ピペリジン]-1'-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基または任意に置換されてもよい6-オキソ-5-(スピロ[インドリン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基である。下記表1Aに一部の適切な環B基のコア構造を示す。
【００５８】
【表１−１】
2021518395.tif 000005
【表１−２】
2021518395.tif 000006
【表１−３】
2021518395.tif 000007
【表１−４】
2021518395.tif 000008
【表１−５】
2021518395.tif 000009
【００５９】
一部の実施形態において、環Bは無置換のものである。
【００６０】
一部の実施形態において、環Bは-CH3置換基を有する。
【００６１】
一部の実施形態において、環Bは-CH2NH2置換基を有する。
【００６２】
一部の実施形態において、環Bは-NH2置換基を有する。
【００６３】
一部の実施形態において、環Bは-CH2CH2NH2置換基を有する。
【００６４】
一部の実施形態において、環Bは1-アミノプロパン-2-イル置換基を有する。
【００６５】
一部の実施形態において、環Bは-CN置換基を有する。
【００６６】
一部の実施形態において、環Bは-F置換基を有する。
【００６７】
一部の実施形態において、環Bは-Cl置換基を有する。
【００６８】
一部の実施形態において、環Bは-CH2F置換基を有する。
【００６９】
一部の実施形態において、環Bは-OH置換基を有する。
【００７０】
一部の実施形態において、環Bは-OCH3置換基を有する。
【００７１】
一部の実施形態において、環Bは複数の置換基を有し、かつ上記置換基の任意の組み合わせを有する。
【００７２】
式1について、一部の実施形態において、XはS、O、NRA、CHRA、SO、SO2、COまたは結合である。一部の実施形態において、XはSである。一部の実施形態において、Xは結合である。一部の実施形態において、XはOである。一部の実施形態において、XはNHである。一部の実施形態において、Xは-CH(CH3)である。一部の実施形態において、XはCH2である。
【００７３】
式1について、一部の実施形態において、RAはHまたはC1-6炭化水素基である。一部の実施形態において、RAはHである。一部の実施形態において、RAはCH3である。
【００７４】
以下の付録Aに、環Aの様々な可能性を記載する。環Aは記載される可能性のいずれにおいても任意のコア構造でもよく、ここで、これらのコア構造は任意に置換されてもよい。
【００７５】
付録A：
フェニル基、
2,3-ジクロロフェニル基、
ナフタレン-1-イル基、
2-(トリフルオロメチル)フェニル基、
2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル基、
5-アミノ-2-クロロフェニル基、
5-アミノ-2-クロロピリジン-3-イル基、
3-アミノ-2-クロロフェニル基、
2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル基、
2-クロロ-3-メトキシフェニル基、
3-クロロ-2-メトキシピリジン-4-イル基、
3-フルオロ-1H-インドール-4-イル基、
3,3-ジフルオロ-2-オキソインドリン-4-イル基、
1-アセチル-3,3-ジフルオロインドリン-4-イル基、
2-クロロ-3-(4-ヒドロキシ-1,5,5-トリメチル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボキサミド)フェニル基、
2-クロロ-3-(2-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-3-カルボキサミド)フェニル基、
2-クロロ-3-(2-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-3-カルボキサミド)フェニル基、
2-クロロ-3-(7-ヒドロキシ-5-オキソ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-6-カルボキサミド)フェニル基、
2-クロロ-3-(7-ヒドロキシ-5-オキソ-1,5-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-カルボキサミド)フェニル基、
2-クロロ-3-(2-ヒドロキシ-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-3-カルボキサミド)フェニル基、
2,3-ジクロロピリジン-4-イル基、
2,3-ジフルオロフェニル基、
3-クロロ-2-フルオロピリジン-4-イル基、
2,3-ジフルオロピリジン-4-イル基、
2-クロロ-3-メチルフェニル基、
3-クロロ-2-メチルピリジン-4-イル基、
3,3-ジフルオロ-1-メチル-2-オキソインドリン-4-イル基、
3-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル基、または
2-クロロ-3-フルオロフェニル基。
【００７６】
以下の付録Bに、環Bの様々な可能性を記載する。環Bは記載されるこれらの可能性のいずれにおいても任意のコア構造でもよく、ここで、これらのコア構造は任意に置換されてもよい。
【００７７】
付録B：
5-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基、
5-(3-(アミノメチル)-3-メチルピロリジン-1-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基、
5-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基、
5-(3,6-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基、
(S)-5-(4-アミノ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基、
6-オキソ-5-(ピペリジン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基、
5-(2-アミノスピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,4'-ピペリジン]-1'-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基、
5-((1R,3R)-1-アミノ-3-メチル-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基、
(6-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)アミノ基、
6-(3-(アミノメチル)-3-メチルピロリジン-1-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル基、
7-アミノ-2-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル基、
2-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-5-イル基、
2-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-5-イル基、
5-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-d]チアゾール-3-イル基、
6-(1-(1-アミノプロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル基、
8-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル基、
6-アミノ-8-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-7H-プリン-2-イル基、
4-アミノ-2-(3-(アミノメチル)-3-メチルピロリジン-1-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-イル基、
2-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-4-シアノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-イル基、
4-アミノ-2-(4-アミノ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-イル基、
4-アミノ-2-(3,6-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-イル基、
4-アミノ-2-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-イル基、
4-アミノ-2-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-イル基、
4-アミノ-2-(6-アミノ-3-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-イル基、
4-アミノ-2-(6-アミノ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-イル基、
4-アミノ-2-(6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-イル基、
4-アミノ-2-(6-アミノ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-イル基、
5-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基、
5-(4-アミノ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基、
(S)-5-(4-アミノ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基、
5-(2-アミノスピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,4'-ピペリジン]-1'-イル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基、
5-((3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基、
5-((3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基、
5-((1R,3R)-1-アミノ-3-メチル-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基、
5-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基、
6-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル基、
6-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-3-イル基、
6-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-3-イル基、
6-(3-(アミノメチル)-3-メチルピロリジン-1-イル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル基、
6-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル基、
6-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル基、
4-アミノ-2-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-イル基、
4-アミノ-2-((3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-イル基、
4-アミノ-2-((3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-イル基、
4-アミノ-2-(6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-イル基、
4-アミノ-2-(6-アミノ-3-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-イル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-イル基、
5-(4-(アミノメチル)-4-フルオロピペリジン-1-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基、
5-(4-(アミノメチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基、
(R)-5-(6-アミノ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基、
(S)-5-(6-アミノ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基、
1-(3-アミノシクロヘキシル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル基、
(R)-5-(4-アミノ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基、
5-(4-アミノ-4-(フルオロメチル)ピペリジン-1-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基、
5-((3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基、
(R)-5-(1-アミノ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基、
5-(6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基、
(R)-5-(3-アミノ-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基、
2-((3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-3-メチル-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル基、
2-((3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-4-オキソ-4, 7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル基、
(R)-5-(1-アミノ-3,3-ジフルオロ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-6-オキソ-1, 6-ジヒドロピラジン-2-イル基、
5-((1R)-1-アミノ-3-フルオロ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基、
(S)-5-(5-アミノ-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-1'-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基、
(S)-5-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基、
(S)-5-(4-アミノ-2-クロロ-4,6-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[d]チアゾール-5,4'-ピペリジン]-1'-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基、
(R)-5-(3-アミノスピロ[インドリン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基、または
(S)-5-(1-アミノ-4-メトキシ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル基。
【００７８】
一部の実施例は表1における1つの化合物を含み、ここで、下記表1における化合物のいずれも任意に置換されてもよい。
【００７９】
【表２−１】
2021518395.tif 000010
【表２−２】
2021518395.tif 000011
【表２−３】
2021518395.tif 000012
【表２−４】
2021518395.tif 000013
【表２−５】
2021518395.tif 000014
【表２−６】
2021518395.tif 000015
【表２−７】
2021518395.tif 000016
【表２−８】
2021518395.tif 000017
【表２−９】
2021518395.tif 000018
【表２−１０】
2021518395.tif 000019
【表２−１１】
2021518395.tif 000020
【表２−１２】
2021518395.tif 000021
【表２−１３】
2021518395.tif 000022
【表２−１４】
2021518395.tif 000023
【００８０】
以下の表1Bに一つの例示的な組成物の実施例を示し、当該組成物は約10-1000 mgの化合物を含むために使用されるものであるが、当該例は本発明の範囲を制限するものではない。
【００８１】
【表３】
2021518395.tif 000024
【００８２】
式1の化合物を含む薬物組成物は、経口投与または胃腸外投与、たとえば静脈内、筋肉内、局所、腹膜内、鼻、頬、舌下や皮下の投与、あるいは気道を介する、たとえば、エアゾール剤や空気に懸濁された細粉の形態による投与に適する。式1化合物の投与量は、投与経路、体重、年齢、治療される疾患の種類および状況にもよる。本明細書によって提供される薬物組成物は、任意に2種またはそれ以上の式1の化合物を含み、かつほかの治療剤（すなわち、本明細書によって提供される化合物と異なる治療剤）を含まなくても、含んでもよい。たとえば、主題化合物は少なくとも1種のほかの治療剤と同時に、順にまたは別々で投与してもよい。ほかの治療剤は、小分子、抗体-薬物複合体または生物製剤でもよい。本発明の化合物との組み合わせに適する治療剤は、本分野で既知の抗生物質、制吐剤、抗うつ剤および抗真菌剤、抗炎症剤、抗ウイルス剤および抗癌剤を含むが、これらに限定されない。一部の実施形態において、ほかの治療剤は化学治療剤、たとえば、有糸分裂阻害剤、たとえばタキサン、ビンカアルカロイド、タキソール、またはチロシンキナーゼ阻害剤、たとえばエルロチニブ、ALK阻害剤、たとえばクリゾチニブ、BRAF阻害剤、たとえばベムラフェニブ（Vemurafanib）、MEK阻害剤、たとえばトラメチニブ、またはほかの抗癌薬、たとえばシスプラチン、フルタミド、ゲムシタビン、CTLA-4阻害剤、PD-1阻害剤やPD-L1阻害剤である。このような組み合わせは治療において協同活性を含む顕著な優勢を提供する。当該薬物組成物は、患者における癌、自己免疫性疾患、炎症性疾患、自己炎症性疾患およびほかのSHP2が仲介する疾患の治療に有用である。本明細書における用語「患者」とは、哺乳動物（たとえばヒトまたは動物）である。一部の実施形態において、患者は、癌を罹患している。
【００８３】
本明細書に記載の薬物組成物は、式1の化合物を少なくとも1つの薬学的に許容される不活性成分、たとえば担体、賦形剤、充填剤、潤滑剤、矯味剤、緩衝剤などと組み合わせることによって製造することができるが、前記不活性成分は選ばれた投与経路および標準の薬学実践によって選択され、たとえば『レミントンの薬学科学』（Remington's Pharmaceutical Sciences）, 2005に記載のように、その公開内容は引用によって全体として本明細書に取り込まれる。活性成分および担体の相対的な比率は、たとえば化合物の溶解度および化学的性質、選ばれた投与経路および標準の薬学実践によって決定することができる。
【００８４】
一部の実施形態は、SHP2が仲介する疾患または障害を治療する方法であって、必要な患者に治療有効量の式1の化合物、本明細書に記載の任意の化合物、またはその薬学的に四用される塩（主題化合物）、または主題化合物を含む薬物組成物を施用する工程を含む方法を含む。本明細書において、用語「治療有効量」とは主題化合物または主題化合物を含む薬物組成物の量が、有効にSHP2を抑制し、かつこれによって患者における癌、自己免疫性疾患、炎症性疾患、自己炎症性疾患およびほかのSHP2が仲介する疾患の治療に貢献するのに充分で、たとえば癌、自己免疫性疾患、炎症性疾患、自己炎症性疾患に関わる症状を遅延または最小化し、あるいは疾患または感染またはその病因を軽減し、あるいは疾患のさらなる進展を予防し、あるいは治療なしでは進展すると予想される症状の重篤度を軽減することである。
【００８５】
実験：
共通の合成方法：
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、以下のスキーム1-6に記載の方法によって合成することができる。なお、すべての提案された、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験の持続時間および後処理の手順を含む反応条件は、いずれも当該反応の標準条件とされているが、これらの条件は当業者に既知のものである。有機合成分野の技術者であれば、最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒にもよるが、このような条件は当業者によって通常の最適化の手段によって決定される。さらに、当業者にわかるように、多くの場合、これらの化合物は立体異性体の混合物で、たとえば結晶化、順相クロマトグラフィー、 逆相クロマトグラフィーやキラルクロマトグラフィーを含むが、これらに限定されない、通常の技術によって単一のエナンチオマーを得ることができる。すべての保護および脱保護に関する方法は、Philip J. Kocienski，"Protecting Groups"，Georg Thieme Verlag Stuttgart，New York，1994年、およびTheodora W. GreeneとPeter GM Wuts，"Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley lnterscience，第3版，1999年を参照する。スキーム1-6は、本発明の化合物の合成に使用できる代表的な方法である。これらは、何らかの形で本発明の範囲を制限することはない。
【００８６】
【化３】
2021518395.tif 000025
【００８７】
スキーム1は、式1の化合物を製造する方法を示す。ここで、LはS、O、Nまたは結合で、RiはH、C1-C6アルキル基、NH2またはCNで、R2はアリール基、ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基で、R3はC1-C6アルキル基、ORiで、R5はアルキル基、Hで、R6はアルキル基、Hで、R5およびR6はこれらに連結した一つまたは複数の原子とともに結合して単環または多環のC3-C12シクロアルキル基または複素環を形成していてもよい。
【００８８】
化合物int-1は、適切な金属触媒（たとえばPd2(dba)3など）、適切な配位子（たとえばdppfなど）、適切な塩基（たとえばCs2CO3など）、適切な溶媒（たとえばDMFなど）の存在下においてアリールまたはアルキルホウ酸エステルまたは塩（ここで、Lは結合である）で処理することで、int-2産物を提供する。ほかの場合、式1におけるLがO、NまたはSである時、化合物int-1を、適切な金属触媒（たとえばCul、Pd2(dba)3など）、適切な配位子（たとえばTMEDA、XPHOS、キサントホスなど）、適切な塩または塩基（たとえばCs2CO3，K3PO4など）、適切な溶媒（たとえばDMF、ジオキサンなど）の存在下において、相応するフェノール、チオフェノール、チオールまたはアミンと反応させることで、int-2産物を提供する。反応温度は80℃〜140℃で、反応の完成に1-24時間かかる。化合物int-2を適切な溶媒（たとえばDMF，NMPなど）において、アミンおよび塩基（たとえばDIPEA）と、また無塩基で、80℃〜140℃の温度で反応させると、式1の化合物が生成する。必要により、さらなる転換によって式1-2の産物を提供することができる。たとえば、R3＝OHの式1-1の化合物にアルキル化反応をさせることで、式1-2の化合物を提供することができる。
【００８９】
【化４】
2021518395.tif 000026
【００９０】
スキーム2は、式1-3の化合物を製造する方法を示す。まず、化合物Int-1をハロゲン化することで、中間体Int-2を提供する。Int-2における活性化塩素をアミンで置換することで、Int-4を得る。Int-4をアリールアミンまたはフェノールと反応させることで、式1-3の標的化合物（R3=H）を得る。
【００９１】
R3がOHの式1-3の化合物について、Int-6を位置選択的に（regioselectively）加水分解させることによってInt-3を提供し、さらに置換およびカップリングを行うことで、標的化合物を提供する。
【００９２】
カップリング反応の前または後に、脱保護の工程をいれてもよい。
【００９３】
【化５】
2021518395.tif 000027
【００９４】
また、式1-3の化合物は、スキームに示すように、もう一つの方法によって合成することができる。反応工程の順番は変更してもよい。カップリング反応はアミン置換の前で行われてもよい。
【００９５】
【化６】
2021518395.tif 000028
【００９６】
スキーム4は、式I-4の化合物を製造する方法を示す。化合物Int-1を、適切な金属触媒（たとえばCuIなど）、適切な配位子（たとえばTMEDA、TMHDなど）、適切な塩（たとえばK3PO4など）および適切な溶媒（たとえばジオキサンなど）の存在下において、アリールアミンまたはフェノールと反応させる。反応は80℃〜140℃の温度範囲で行われ、反応時間が1-24時間である。Int-2を、適切なカップリング剤（たとえばBOP-Clなど）、適切な塩基（たとえばDIEPA、DBUなど）および適切な溶媒（たとえばDMF、THFなど）の存在下において、アミンと反応させる。反応は80℃〜130℃の温度で1-24時間で完成する。
【００９７】
【化７】
2021518395.tif 000029
【００９８】
あるいは、スキーム5に示すように、反応の順番の変更によって合成全体を変更することで、製造の異なる段階において分子の異なる位置で変更させることができるようにしてもよい。たとえば、スキーム5において、まず、式Int-1の化合物を活性化させてアミンと反応させることにより、Int-2を提供し、さらにカップリング反応を行うことで、式1-4の化合物を提供する。
【００９９】
【化８】
2021518395.tif 000030
【０１００】
スキーム6は、式I-5の化合物を製造する方法を示す。
【０１０１】
Int-1の臭素をメトキシ基で置換させ、Int-2を得た後、NBSまたはNISでInt-2をハロゲン化させることで、Int-3を得る。Int-3から、置換、カップリングおよび脱保護後、式1-5（R3＝H）の化合物を合成する。式1-5の化合物（ここで、R3＝H）にアルキル化反応をさせることで、式1-5の別の一連の化合物を提供することができる。
【０１０２】
実験手順および実施例
実験は、通常、特に酸素ガスまたは湿気に敏感な試薬や中間体を使用する場合、不活性の雰囲気(窒素ガスやアルゴンガス)において行われる。市販の溶媒および試薬は、適切な無水溶媒も含め、通常、さらに精製せずに使用することができる。産物は、通常、真空で乾燥した後、さらなる反応または生物学の試験に供する。質量分析のデータは液体クロマトグラフィー-質量分析(LC-MS)装置によるものである。質量分析MS（m/z）はエレクトロスプレーイオン化（ESI）または大気圧化学イオン化（APCI）によって記録された。関連する場合、別途に説明しない限り、提供されるm/zデータは同位元素19F、35Cl、79Brおよび127Iに適する。核磁気共鳴(NMR)のデータの化学シフトは百万分率(ppm、δ)で表示され、そして使用される重水素化溶媒の残留ピークを参照とし、主なピークは通常の略称：s，シングレット；d，ダブレット；t，トリプレット；q，カルテット；m，マルチプレット；br，ブロードで表示される。通常の溶媒は以下の略称が使用される。CDCl3は重水素化クロロホルムを、d6-DMSOは重水素化ジメチルスルホキシドを、CD3ODは重水素化メタノールを表す。
【０１０３】
通常、反応後、薄層クロマトグラフィー（TLC）および/または液体クロマトグラフィー-質量分析(LC-MS)が行われ、そして適切な時点で後処理が行われる。
【０１０４】
クロマトグラフィーおよび/またはHPLCによって精製される。
【０１０５】
別途に説明しない限り、すべての反応物はいずれも市販品として購入されたものである。
【実施例１】
【０１０６】
2-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-(2,3-ジクロロフェニル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボニトリルの調製
【０１０７】
【化９】
2021518395.tif 000031
【０１０８】
工程1：((1-(4,5-ジクロロ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)メチル)カルバミン酸t-ブチル（3）の調製
【０１０９】
化合物1(1.4 g，1.0 eq)および化合物2(1.5 g，1.0 eq)のDMF(25 mL)における混合物に、DIEA(3.2 mL，2.0 eq)を添加した。混合物を脱気して窒素ガスで保護した。反応系を80℃で2 h撹拌した。室温(r.t.)においてEtOAc(150mL)を混合物に入れた。標準の後処理プロセス後、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物3を得たが、白色の固体であった(1.9 g，71％)。
【０１１０】
工程2：((1-(5-クロロ-4-シアノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)メチル)カルバミン酸t-ブチル（4）の調製
【０１１１】
化合物3(200 mg，1.0 eq)、Zn(CN)2 (57.9 g，1.0 eq)およびPd(PPh3)4(56 mg，0.1 eq)のDMFにおける混合物を150℃で2 h撹拌し、そして混合物を室温(rt)に冷却した。EtOAcを添加し、標準の後処理プロセス後、残留物を分取型TLCによって精製し、化合物4を得たが、白色の固体であった(60 mg，31％)。
【０１１２】
工程3：((1-(4-シアノ-5-(2,3-ジクロロフェニル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)メチル)カルバミン酸t-ブチル（6）の調製
【０１１３】
化合物4(60 mg，1.0 eq)、K2CO3(42 mg，2 eq)および化合物5(86 mg，3.0 eq)のDMF(10 mL)における混合物にPd(dppf)Cl2(11 mg ，0.1 eq)を添加した。得られた混合物を95℃で一晩撹拌した。混合物をEtOAcで希釈した。標準の後処理プロセス後、残留物を分取型TLCによって精製し、化合物6を得たが、白色の固体であった(20 mg，26％)。
【０１１４】
工程4：2-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-(2,3-ジクロロフェニル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボニトリルの調製
【０１１５】
HCl/ジオキサン(0.5 mL，10.0eq)を化合物6(19 mg，1.0eq)のDCM(5.0 mL)溶液に添加した後、反応系を室温で1 h撹拌した。混合物を濃縮してアンモニア水で中和し、分取型HPLCによって精製し、所要な化合物を得たが、白色の固体であった(2.5 mg，17％)。LC-MS：[M+H]+：406.1.1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.65 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 3.55-3.48 (m, 4H), 3.34-3.31 (m, 2H), 2.66 (s, 1H), 1.71-1.66 (m, 2H), 1.55-1.52 (m, 2H), 1.10 (s, 3H).
【実施例２】
【０１１６】
3-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-6-(2,3-ジクロロフェニル)ピラジン-2(1H)-オンの調製
【０１１７】
【化１０】
2021518395.tif 000032
【０１１８】
工程1：3-(ベンジルオキシ)-5-ブロモピラジン-2-アミン（2）の調製
【０１１９】
室温において、ベンジルアルコール(13.5 g，1.05 eq)のTHF(300 mL)溶液にNaH(60％，5.7 g，1.2 eq)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。化合物1(30.0 g，118 mmol，1.0 eq)を混合物に入れた。混合物を70℃に加熱して一晩撹拌した。水で反応をクエンチングし、標準の操作で後処理を行い、化合物2を得たが、黄色の固体であった(25.0 g，75％)。
【０１２０】
工程2：3-(ベンジルオキシ)-5-ブロモ-2-クロロピラジン（4）の調製
【０１２１】
室温において、化合物2(9.0 g，1.0 eq)のTHF(30 mL)溶液に、CuCl2(12.96 g，3.0 eq)およびCuCl(5.75 g，2.0 eq)を添加した。10分間後、化合物3(12.9 mL，3.0 eq)を混合物に滴下した。標準の操作で反応物に対して後処理を行い、化合物4を得たが、黄色の油状物であった(4.0 g，41％)。
【０１２２】
工程3：3-(ベンジルオキシ)-2-クロロ-5-(2,3-ジクロロフェニル)ピラジン（6）の調製
【０１２３】
化合物4(3.0 g，1.0 eq)のDMF(30 mL)溶液に、K2CO3(4.14 g，3.0 eq)、化合物5(1.9 g，1.0 eq)およびPd(dppf)Cl2(0.73 g，0.1 eq)を入れた。得られた混合物をN2雰囲気において95℃で一晩撹拌した。水で反応をクエンチングし、そして標準の操作で後処理を行い、化合物6を得たが、黄色の固体であった(1.5 g，40％)。
【０１２４】
工程4：((1-(3-(ベンジルオキシ)-5-(2,3-ジクロロフェニル)ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)メチル)カルバミン酸t-ブチル（8）の調製
【０１２５】
化合物6(500 mg，1.0 eq)的DMF(5 mL)溶液に化合物7(342 mg，1.1 eq)およびK2CO3(660 mg，3.5 eq)を入れた。混合物を60℃でN2雰囲気において5 h撹拌した。水で反応をクエンチングし、そして標準の操作で後処理を行い、化合物8を得たが、白色の固体であった(400 mg，53％)。
【０１２６】
工程5：3-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-6-(2,3-ジクロロフェニル)ピラジン-2(1H)-オンの調製
【０１２７】
化合物8(100 mg，1.0 eq)のDCM(5 mL)溶液にBCl3(1MのDCM溶液，5.0 eq)を入れた。混合物を室温で1.5 h撹拌した。MeOH(5 mL)で反応をクエンチングし、そして混合物を濃縮して分取型HPLCによって精製し、標的化合物を得たが、白色の固体であった(7 mg，10％)。LC-MS：[M+H]+= 367. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.52-7.34 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 4.10-4.03 (m, 2H), 3.45-3.32 (m, 2H), 2.88 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 2.39 (s, 1H), 1.50-1.41 (m, 2H), 1.26-1.24 (m, 2H), 0.90 (d , J=9.2 Hz, 3H).
【実施例３】
【０１２８】
3-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-6-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-1-メチルピラジン-2(1H)-オンの調製
【０１２９】
【化１１】
2021518395.tif 000033
【０１３０】
工程1：3-(ベンジルオキシ)-2-クロロ-5-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)ピラジン（3）の調製
【０１３１】
化合物1(3.0 g，1.0 eq)、化合物2(1.79 g，1.0 eq)、Pd2(dba)3(300 mg)およびキサントホス(300 mg)のジオキサン(50 mL)における混合物にDIEA(3.0 mL，1.8 eq)を添加した後、混合物を脱気して窒素ガスで保護した。2時間後、EtOAc(150 mL)を混合物に入れた。標準の後処理プロセス後、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物3を得たが、無色の油状物であった(2.9 g，73％)。
【０１３２】
工程2：3-クロロ-6-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)ピラジン-2(1H)-オン（4）の調製
【０１３３】
室温において、BCl3(10.0 mL，1MのDCM溶液，1.99 eq)を化合物3(2.0 g，1.0 e q)のDCM溶液に添加した後、室温で一晩撹拌した。飽和NaHCO3で反応をクエンチングして1h撹拌した。さらに、懸濁液をろ過し、そして固体をDCMおよび水で洗浄した。固体を乾燥し、粗製品4を得たが、黄色の固体であった(3.0 g，78％)。
【０１３４】
工程3：3-クロロ-6-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-1-メチルピラジン-2(1H)-オン（5）の調製
【０１３５】
MeI(1 mL)を粗製品4(2.0 g，1.0eq)およびK2CO3(2.0 g，5.6eq)のDMF(10 mL)における混合物に添加し、そして得られた混合物を25℃で1 h撹拌した。混合物をEtOAcで希釈した後、食塩水で洗浄した。有機溶液をNa2SO4で乾燥して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物5を得たが、白色の固体であった(505 mg，60％)。
【０１３６】
工程4：((1-(5-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)メチル)カルバミン酸t-ブチル（7）の調製
【０１３７】
化合物5(96 mg，1.0 eq)、化合物6(73 mg，1.07 eq)およびDIEA(0.7 mL，1.8 eq)のNMP(2 mL)における混合物を140℃で1 h撹拌した。混合物をEtOAcで希釈した後、食塩水で洗浄した。有機溶液をNa2SO4で乾燥して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物7を得たが、灰白色の固体であった(140 mg，91％)。
【０１３８】
工程3：3-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-6-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-1-メチルピラジン-2(1H)-オンの調製
【０１３９】
HCl/MeOH(1.0 mL，10.0 eq)を化合物7(51mg，1.0eq)のEtOAc(2.0mL)溶液に入れた後、反応系を室温で1h撹拌した。当該反応溶液を2日置き、そして得られた懸濁液をろ過した。EtOAcで固体を洗浄し、そして乾燥し、所望の化合物を得たが、HCl塩で、白色の固体であった(24 mg，53％)。LC-MS：[M+H]+：413.1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.45 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.0Hz, 1H), 4.48-4.43 (m, 2H), 3.88-3.81 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.96 (s, 2H), 1.81-1.67 (m, 4H), 1.23 (s, 3H).
【０１４０】
下記表Aにおける化合物は適切な試薬および条件で類似の方法によって合成した。表Aで挙げられた化合物は非制限的な実例にすぎない。ほかの主題化合物も類似の方法で調製することができる。
【０１４１】
【表４−１】
2021518395.tif 000034
【表４−２】
2021518395.tif 000035
【表４−３】
2021518395.tif 000036
【表４−４】
2021518395.tif 000037
【実施例４】
【０１４２】
6-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-3-((2,3-ジクロロフェニル)アミノ)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンの調製
【０１４３】
【化１２】
2021518395.tif 000038
【０１４４】
工程1：2,4,6-トリクロロピリミジン-5-カルボアルデヒド（2）
【０１４５】
化合物1(25.6 g，1.0eq)とPOCl3(100 mL)およびDMF(30 mL)の混合物を120℃で15 h加熱した後、DMFを蒸発させた。残留物に氷水を入れ、形成した固体を収集し、乾燥し、化合物2を得た(9.2 g，21％)。
【０１４６】
工程2：4,6-ジクロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンの調製（3）
【０１４７】
0℃において、化合物2(16.0 g，1.0 eq)のメタノール(80 mL)溶液にヒドラジン一水和物(4.55 g，1.2eq)のメタノール溶液を滴下した後、0℃でそれにトリエチルアミン(15.28 g，2.0 eq)のメタノール溶液を滴下した。混合物を0℃で2 h撹拌した後、真空で蒸発させた。残留物を加熱されたイソプロパノールに懸濁させ、そしてろ過で不溶物を除去した。合併したろ液を真空で濃縮し、標題化合物3を得たが、黄色の固体であった(9.0 g，62％)。
【０１４８】
工程3：6-クロロ-4-メトキシ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンの調製（4）
【０１４９】
化合物3(480 mg，2.54 mmol，1.0 eq)のTHF溶液にCs2CO3(1.65 g，2.0 eq)およびメタノール(3.0 mL)を入れ、そして混合物を60℃に加熱した。水（10 mL）で反応をクエンチングし、そして標準の方法で後処理を行い、化合物4を得たが、褐色の固体であった(468 mg，99％)。
【０１５０】
工程4：6-クロロ-3-ヨード-4-メトキシ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンの調製（5）
【０１５１】
化合物4(468 mg，1.0 eq)の無水DMF(12 mL)溶液にN-ヨードスクシンイミド(857 mg，1.5 eq)を入れ、そして反応混合物を撹拌しながら80℃に加熱し、3 h維持した。水（10 mL）で反応をクエンチングし、そして標準の方法で後処理を行い、化合物5を得たが、褐色の固体であった(522 mg，66％)。
【０１５２】
工程5：6-クロロ-3-ヨード-4-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンの調製（6）
【０１５３】
0℃において、化合物5(2.6 g，1.0 eq)のDCM(20 mL)溶液にDIEA(2.37 g，2.2 eq)を入れた後、SEMCI(1.67 g，1.2 eq)を滴下した。 水（10 mL）で反応をクエンチングし、そして標準の方法で後処理を行い、化合物6を得たが、褐色の固体であった(1.55 g，42％)。
【０１５４】
工程6：((1-(3-ヨード-4-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)メチル)カルバミン酸t-ブチルの調製（8）
【０１５５】
室温において、化合物6(520 mg，1.0 eq)のNMP(10 mL)における溶液に化合物7(296 mg，1.1 eq)を入れた後、混合物を75℃で2 h撹拌した。水（10 mL）で反応をクエンチングし、そして標準の方法で後処理を行い、化合物8を得たが、白色の固体であった(450 mg，60％)。
【０１５６】
工程7：((1-(3-((2,3-ジクロロフェニル)アミノ)-4-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)メチル)カルバミン酸t-ブチルの調製（10）
【０１５７】
化合物8(200 mg，1.0 eq)のトルエンにおける溶液に化合物9(61.5 mg，1.2 eq)、Cs2CO3(123.7 mg，1.2 eq)および4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン（キサントホス、xantphos）(183.1 mg，1.0 eq)を入れた。その後、Ar雰囲気においてPd2(dba)3(5.0 mg)を添加した。混合物を120℃で16 h撹拌した。水で反応をクエンチングし、そして標準の方法で後処理を行い、化合物10を得たが、白色の固体であった(42 mg，20％)。
【０１５８】
工程8：6-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-3-((2,3-ジクロロフェニル)アミノ)5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンの調製
【０１５９】
化合物10(97.0 mg，1.0 eq)のH2O(4 mL)における混合物にHBr(40％，2 mL)を添加した後、混合物を90℃で16 h撹拌した。水で反応をクエンチングし、そして標準の後処理を行った。粗製品を分取型HPLCによって精製し、所望の化合物を得たが、HCOOH塩であった(白色の固体，9.79 mg，16％)。LC-MS：[M+H]+= 422.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.53 (brs, 1H), 8.37 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.4Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0Hz, 1H), 4.03-3.98 (m, 2H), 3.50-3.43 (m, 2H), 2.87 (s, 2H), 1.64-1.56 (m, 4H), 1.17 (s, 3H).
【０１６０】
下記表Bにおける化合物は適切な試薬および条件で類似の方法によって合成した。表Bで挙げられた化合物は非制限的な実例にすぎない。ほかの主題化合物も類似の方法で調製することができる。
【０１６１】
【表５】
2021518395.tif 000039
【実施例５】
【０１６２】
(1-(3-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)メチルアミンの調製
【０１６３】
【化１３】
2021518395.tif 000040
【０１６４】
工程1：6-クロロ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンの調製（2）
【０１６５】
室温において、化合物1(780 mg，1.0 eq)のDMF溶液にNIS(1300 mg，1.2 eq)を分けて添加した。混合物を80℃に加熱して4 h撹拌した。水で反応をクエンチングし、そして標準の操作で後処理を行い、化合物2を得たが、黄色の固体であった(560 mg，68％)。
【０１６６】
工程2：6-クロロ-3-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンの調製（4）
【０１６７】
室温において、化合物2(280 mg，1.0 eq)のジオキサン溶液にPd2(dba)3(46 mg，0.05 eq)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン（キサントホス、Xantphos）(58 mg，0.1 eq)およびDIEA(200 mg，1.5 eq)を添加した。混合物を90℃に加熱して14 h撹拌した。水で反応をクエンチングし、そして標準の操作で後処理を行い、化合物4を得たが、黄色の固体であった(140 mg，48％)。
【０１６８】
工程3：((1-(3-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)メチル)カルバミン酸t-ブチル（6）の調製
【０１６９】
室温において、化合物4(145 mg，1.0 eq)のDIEA溶液に化合物5(300 mg，3.0 eq)を入れた。混合物を140℃で24 h加熱した。水で反応をクエンチングし、そして標準の操作で後処理を行い、化合物6を得たが、黄色の油状物であった(110 mg，48％)。
【０１７０】
工程4：(1-(3-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)メチルアミンの調製
【０１７１】
化合物6(110 mg，1.0 eq)のDCM溶液にTFA(1 mL)を添加した。混合物を室温で2 h撹拌した。混合物を濃縮してアンモニア水（pH = 7-8）で中和し、分取型HPLCによって精製し、標的化合物を得たが、白色の固体であった(HCOOH塩，6 mg，7％)。LC-MS：[M+H]+= 423.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.54 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8.0Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 4.62 (br, 1H), 4.42-4.36 (m, 2H), 3.61-3.54 (m, 2H), 2.89 (s, 2H), 1.60-1.50 (m, 4H), 1.20 (s, 3H).
【実施例６】
【０１７２】
6-アミノ-5-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-2-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]プロール-2(1H)-イル)-3-メチルピリミジン-4(3H)-オンの調製
【０１７３】
【化１４】
2021518395.tif 000041
【０１７４】
工程1：6-アミノ-3-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(2) 
【０１７５】
室温において、化合物1(31.08 g，1.0 eq)のHMDS(150 mL)溶液に濃H2SO4(0.6 mL)を入れた。混合物を加熱して3時間還流させた。その後、混合物を真空で濃縮した。残留物をDMF(150 mL)に溶解させ、そして室温でMeI(115.8 g，3.4 eq)を入れた。混合物を室温で16 h撹拌した。水で反応をクエンチングし、そして標準の操作で後処理を行い、化合物2を得たが、白色の固体であった(16 g，47％)。
【０１７６】
工程2：6-アミノ-5-ブロモ-3-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(3)の調製
【０１７７】
化合物2(5.0 g，1.0 eq)のDMF(50 mL)溶液にNBS(7.9 g，1.25 eq)を入れ、そして混合物を室温で一晩撹拌した。水で反応をクエンチングし、そして標準の操作で後処理を行い、化合物3を得たが、白色の固体であった(4.7 g，60％)。
【０１７８】
工程3：6-アミノ-5-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-3-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン（5）の調製
【０１７９】
化合物3(500 mg，1.0 eq)のジオキサン(10 mL)溶液に、化合物4(813 mg，2.0 eq)、K3PO4(1445 mg，3.0 eq)、TMEDA(105 mg，0.4 eq)およびCul(86 mg，0.2 eq)を入れた。得られた混合物をN2雰囲気において100℃で2 h撹拌した。水で反応をクエンチングし、そして標準の操作で後処理を行い、化合物5を得たが、白色の固体であった(210 mg，29％)。
【０１８０】
工程4：5-(4-アミノ-5-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-2-イル)ヘキサヒドロピロロ[3, 4-c]プロール-2(1H)-カルボン酸t-ブチル（7）の調製
【０１８１】
化合物5(60 mg，1.0 eq)のDMF(2 mL)溶液に化合物6(60 mg，1.5 eq)、BOP(250 mg，3.0 eq)およびDBU(143 mg，5.0 eq)を入れた。水で反応をクエンチングし、そして標準の操作で後処理を行い、化合物7を得たが、白色の固体であった(55 mg，57％)。
【０１８２】
工程5：6-アミノ-5-((2,3-ジクロロフェニル)チオ)-2-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]プロール-2(1H)-イル)-3-メチルピリミジン-4(3H)-オンの調製
【０１８３】
室温において、化合物7(50 mg，1.0 eq)のHCl/MeOH(3 M，3 mL)における溶液を4 h撹拌した。混合物を濃縮して分取型HPLCによって精製し、所要な化合物を得たが、HCOOH塩であった(白色の固体，21 mg，53％)。LC-MS：[M+H]+= 412. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.52 (br s, 1H), 7.24 (dd, J = 8.0, 1.2Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.0Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.0, 1.2Hz, 1H), 3.74-3.61 (m, 4H), 3.60-3.50 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.30-3.13 (m, 4H).
【０１８４】
下記表Cにおける化合物は適切な試薬および条件で類似の方法によって合成した。表Cで挙げられた化合物は非制限的な実例にすぎない。ほかの主題化合物も類似の方法で調製することができる。
【０１８５】
【表６】
2021518395.tif 000042
【実施例７】
【０１８６】
N-(3-((5-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル)チオ)-2-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-1,5,5-トリメチル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボキサミドの調製
【０１８７】
【化１５】
2021518395.tif 000043
【０１８８】
工程1：((1-(3-(ベンジルオキシ)-5-((2-クロロ-3-(4-ヒドロキシ-1,5,5-トリメチル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボキサミド)フェニル)チオ)ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)メチル)カルバミン酸t-ブチル（3）の調製
【０１８９】
室温において、化合物1(80 mg，1.0 eq)のブロモベンゼン(5 mL)における混合物に化合物2(107 mg，0.5 eq)を入れた後、混合物を脱気して窒素ガスで保護した。反応系を160℃で3 h撹拌した。溶媒を除去し、粗製品の化合物3を得たが、油状物であった(140 mg，100％)。
【０１９０】
工程2：N-(3-((5-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル)チオ)-2-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-1,5,5-トリメチル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボキサミドの調製
【０１９１】
室温において、化合物3(140 mg，1.0 eq)のDCM(3 mL)溶液にBCl3(1.9 mL，1.0 mol/LのDCM溶液，10.0 eq)を入れた。混合物を室温で1 h撹拌した。混合物をMeOH（3 mL）でクエンチングし、そして標準の後処理を行った。分取型HPLCを経て所望の化合物を得たが、浅赤色の固体であった（25 mg，12％）。LC-MS：[M+H]+= 547. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.37 (br s, 1 H), 8.46 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.49 (d, J = 8.4Hz, 1H), 4.24-4.21 (m, 2H), 3.55-3.48 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.65 (s, 2H), 1.55-1.50 (m, 2H), 1.38-1.33 (m, 2H), 1.12 (s, 6H), 1.02 (s, 3H).
【０１９２】
下記表Dにおける化合物は適切な試薬および条件で類似の方法によって合成した。表Dで挙げられた化合物は非制限的な実例にすぎない。ほかの主題化合物も類似の方法で調製することができる。
【０１９３】
【表７】
2021518395.tif 000044
【実施例８】
【０１９４】
中間体((1-(3-(ベンジルオキシ)-5-ブロモピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)メチル)カルバミン酸t-ブチルの調製
【０１９５】
【化１６】
2021518395.tif 000045
【０１９６】
室温において、化合物1(320 mg，1.0 eq)のDMF(5 mL)溶液に化合物2(292 mg，1.2 eq)およびK2CO3(441 mg，3.0 eq)を添加した。反応混合物を60℃でAr雰囲気において2 h撹拌した後、反応を水でクエンチングした。標準の後処理後、所望の化合物を得たが、白色の固体であった（140 mg，26％）。
【実施例９】
【０１９７】
1-(3-アミノシクロヘキシル)-4-(2,3-ジクロロフェニル)ピリジン-2(1H)-オンの調製
【０１９８】
【化１７】
2021518395.tif 000046
【０１９９】
工程1：4-(2,3-ジクロロフェニル)-2-メトキシピリジン（3）の調製
【０２００】
化合物1(2.0 g，1 eq)のDMSO溶液に化合物2(1 g，1 eq)、PdCl2(dppf) (0.77 g，0.1 eq)およびK2CO3(2.9 g，2 eq)を入れた。混合物を95℃で一晩撹拌した。水で反応をクエンチングし、そして標準の操作で後処理を行った。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を得た（2.1 g，収率：78.9％）。
【０２０１】
工程2：4-(2,3-ジクロロフェニル)ピラジン-2(1H)-オン（4）の調製
【０２０２】
化合物3(1.0 g，1 eq)の濃HCl(20 mL)における混合物を150℃で一晩撹拌した。 氷水を混合物に添加してpHを7に調整した。標準の後処理プロセス後、標題化合物を得た（0.94 g，収率：100％）。
【０２０３】
工程3：メタンスルホン酸3-((t-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル(6)の調製
【０２０４】
化合物5(1.0 g，1.0 eq)およびEtsN(1 ml，1.5 eq)のDCM(20 mL)溶液にMsClを入れた。2 h後、水（30 mL）で混合物をクエンチングした。標準の後処理プロセス後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を得た（1.0 g，収率：73.5％）。
【０２０５】
工程4：(3-(4-(2,3-ジクロロフェニル)-2-オキソピリミジン-1(2H)-イル)シクロヘキシル)カルバミン酸t-ブチル（7）の調製
【０２０６】
化合物4(1.0 g，1.0 eq)のDMF(10 mL)溶液にK2CO3(1.7 g，3.0 eq)および化合物6(1.7 g，1.2 eq)を添加し、そして混合物を110℃で一晩撹拌した。水（30 mL）で反応をクエンチングし、そして標準の後処理プロセスを行った。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を得た（170 mg，収率：9.34％）。
【０２０７】
工程5：1-(3-アミノシクロヘキシル)-4-(2,3-ジクロロフェニル)ピリジン-2(1H)-オンの合成  
【０２０８】
室温において、化合物7(170 mg，1.0 eq)の4M HCl/ジオキサン(5 mL)溶液を30分間撹拌した。0℃において、NaOH溶液を混合物に添加し、そして混合物をEA(3×30 mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過して濃縮した。分取型HPLCを通させた後、最終の化合物を得たが、HCOOH塩であった(100 mg，収率：76.3％)。LC-MS：[M+H]+= 338.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.22-8.21 (d, J = 4.8 Hz 1H), 7.63-7.61(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.4-(m, 1H), 7.33-7.31 (m, 2H), 6.85(s, 1H), 5.54(s, 1H), 3.53 (m, 1H), 2.48-2.44 (d, J = 13.2Hz, 1H), 2.082-2.01(m, 2H), 1.79 (m, 3H), 1.66 (m 3H).
【０２０９】
薬理テスト
本明細書で公開された一部の化合物の選択的にSHP2活性を抑制する能力を評価した。本明細書に記載の化合物の抑制性質は以下の測定方法におけるテストによって証明することができる。
【０２１０】
SHP2ホスファターゼの測定
IC50値は、室温において、384ウェル黒色ポリスチレンプレートで、使用された最終反応体積が15μLで、そして60 mM Hepes(pH = 7.2)、75 mM NaCl、75 mM KCIおよび1 mM EDTA、0.05％P-20、5 mMジチオトレイトール(DTT)という緩衝液条件で測定された。全長のSHP2酵素(反応緩衝液で0.1 nMに希釈された)を1uM IRS-1ペプチドおよび0.01 nM〜10μMの本発明の化合物と60分間インキュベートした。代替基質DiFMUP(5 pL，100 mM)を添加し、そして室温で60分間インキュベートした。その後、5μLの40 mMのbpV(Phen)溶液を添加することによって反応をクエンチングした。マイクロプレートリーダー(Envision，Perkin-Elmer)によって、それぞれ360nmと450nmの励起波長と発光波長で蛍光信号をモニタリングした。正規化IC50回帰曲線（対照に基づいた正規化とフィッティングされたもの)を使用し、阻害剤の用量反応曲線を分析した。表2は本発明の化合物の抑制活性の結果を示す。
【０２１１】
【表８】
2021518395.tif 000047
【０２１２】
p-ERK/全ERK細胞の測定
細胞を384ウェル細胞培養プレートに接種し、そして一晩インキュベートした。被験化合物を細胞プレートに添加し、そして細胞プレートを2-6 hインキュベートした。p-ERKの検出には、AlphaLISA SureFire Ultra p-ERKキットによって細胞プレートを検出し、全ERKの検出には、全ERK HTRFキットによって細胞プレートをモニタリングした。Envision装置によってプレートを読み取った。表3は本発明の化合物の抑制活性の結果を示す。
【０２１３】
【表９】
2021518395.tif 000048
【０２１４】
細胞増殖の測定
まず、細胞を384ウェル細胞培養プレートに接種し、そして一晩インキュベートした。被験化合物を細胞プレートに添加し、そして3-5日インキュベートした。その後、CellTiter-Glo試薬によって細胞プレートを検出した。表4は本発明の化合物の抑制活性の結果を示す。
【０２１５】
【表１０】
2021518395.tif 000049
【０２１６】
KYSE-520異種移植モデル
KYSE-520細胞を培養して増幅させ、収穫して6-8週齢の雌BALB/cヌードマウスに皮下注射した(5×106細胞/匹で、腫瘍が進展しやすいようにマトリゲル(1：1)を追加し、各群のn = 9である)。腫瘍の大きさの平均が約150-200 mm3に達した時点から、経口胃管によって化合物の後続の投与を始めた。治療期間（1回/日、4週間持続）で、腫瘍体積をノギスで測定した。一元配置分散分析によって両群間の腫瘍体積の差の統計分析を行った。単独の溶媒は陰性対照である。
【０２１７】
本明細書に記載の多くの化合物は非常に有効で、かつ選択性を有し、酵素IC50が10 nM未満であった。被験化合物は体内動物モデルにおいても優れた抗腫瘍活性を示した。一部の実施形態において、投与量が3-100 mg/kg/日の範囲内で腫瘍の消退または＞80％の腫瘍生長抑制が実現できた。
【０２１８】
別途に説明しない限り、本明細書で使用されたすべての成分の数量、性質（たとえば分子量、反応条件など）を表す数字はいずれもすべての場合用語「約」で修飾されたものと理解される。各数字パラメーターは少なくとも報告された有効数字の数量に基づいて通常の端数処理技術によって解釈される。そのため、反対の指示がなければ、数値のパラメーターは実現しようとする所望の特性によって変更することができるため、それを本発明の一部とみなす。少なくとも、本明細書で示された実施例は、説明のためのものだけで、本発明の範囲を制限するものではない。
【０２１９】
本公開の実施例を記述する前後文で使用された用語「1つ」、「1個」、「当該」および類似する指示語（特に添付の請求の範囲の前後文において）は、本明細書で別途に説明せず、前後文と明らかに矛盾しない限り、単数と複数を含むと理解される。本明細書で別途に指摘せず、前後文と明らかに矛盾しない限り、本明細書に記載のすべての方法は任意の適切な順序で行うことができる。本明細書によって提供されるいずれか、そしてすべての実施例または例示的な言葉（たとえば、「たとえば」）の使用は、本発明の実施例をより良く示すためのもので、請求の範囲の何らの制限にはならない。明細書におけるどの言葉も、本発明を実践する実施例に不可欠な何らの保護を要求されていない要素を示唆するものと解釈されてはならない。
【０２２０】
本明細書で公開された代替要素または実施例のグループ分けは制限と解釈されてはならない。各グループのメンバーは単独で引用するか、または保護を要求してもよく、当該グループのほかのメンバーまたは本明細書で見られるほかの要素と組み合わせて使用してもよい。便宜上および/または特許要件の理由で、グループにおける1つまたは複数のメンバーはグループに含まれてもよく、グループから除かれてもよい。
【０２２１】
本明細書では、一部の実施形態が記載され、発明者らに既知の実施形態を実施するために最適な様態が含まれている。もちろん、前の記載を読むと、これらの記載の実施例の変形は当業者には容易に見えるようになる。本発明者らは熟練の技術者が適切にこのような変形を利用することができると予想し、そして本発明の実施例が本明細書における具体的な記載とことなる様態で実践することができると考える。そのため、請求項は、適用法律に許される請求項に記載の主題のすべての変更形態および同等形態を含む。そして、本明細書で別途に指摘せず、前後文と明らかに矛盾しない限り、上記要素のすべての可能な変化における任意の組み合わせが趣旨に含まれる。
【０２２２】
最後に、本明細書で公開された実施形態は請求項の原則に対する説明であると理解される。請求の範囲の範疇内でほかの可能な変更形態を利用してもよい。そのため、例示として、制限するものではなく、本明細書の教示で代替の実施例を利用することができる。そのため、請求項は、示されたか、記述された実施例に限られるものではない。
【国際調査報告】
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