(57)【要約】  ＪＡＫキナーゼ阻害剤として有用である化合物及びその塩が本明細書に記載されている。このようなＪＡＫ阻害剤と、薬学的に許容される担体、佐剤又は溶剤とを含む医薬組成物、及び患者におけるヤヌスキナーゼ活性の阻害に応答する疾患または症状を処置し、又はその重度を低下させる方法も提供される。
2021510693.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2021510693.tif 000053
（式中：
環Ａは、５員炭素環、６員炭素環、５員複素環及び６員複素環からなる群から選択されるオキソ置換された飽和又は部分飽和環であり、前記環は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ、カルボキシ及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１種以上の基で場合により置換されており、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ及びＣ１−Ｃ６アルキルはいずれも、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ及びＣ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１種以上の基で場合により置換されており；
Ｒ１は、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又は３〜１０員ヘテロシクリルであり、Ｒ１は、１〜５個のＲａによって、場合により置換されており；
Ｒ２は、水素又はＮＨ２であり；
Ｒ３は、水素又はＣＨ３であり；
Ｒ４は、水素又はＮＨ２であり；
各Ｒａは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、オキソ、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲｂ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＳＲｂ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲｂＲｃ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｂ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲｂＳ（Ｏ）１−２Ｒｃ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｂＲｃ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（３〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）（３〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（５〜６員ヘテロアリール）及び−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニルからなる群から独立に選択され、各Ｒａは独立に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、オキソ、−ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲｅ若しくは−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲｅＲｆで場合により置換され、又は２つのＲａは、一緒になって、−Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｏ−を形成し、
各Ｒｂは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｅ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）１−２Ｒｆ及び−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｅＲｆからなる群から独立に選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは独立に、オキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＲｅ、ＮＲｅＲｆ又はハロゲンによって場合により置換されており；並びに各Ｒｃは、水素及びＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から独立に選択され、前記アルキルは独立に、ハロゲン若しくはオキソによって場合により置換されており；又はＲｂとＲｃは、これらが結合されている原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３若しくはＣ１−Ｃ３アルキルによって場合により置換された３〜６員ヘテロシクリルを形成し；並びに
各Ｒｅ及びＲｆは、水素及びハロゲン若しくはオキソによって場合により置換されたＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から独立に選択され；又はＲｅとＲｆは、これらが結合されている原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３若しくはＣ１−Ｃ３アルキルによって場合により置換された３〜６員ヘテロシクリルを形成する）
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
環Ａが、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ、カルボキシ及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１種以上の基で場合により置換された、オキソ置換された５員炭素環であり、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ及びＣ１−Ｃ６アルキルがいずれも、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ及びＣ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１種以上の基で場合により置換されている、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項３】
環Ａが、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ、カルボキシ及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１種以上の基で場合により置換された、オキソ置換された６員炭素環であり、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ及びＣ１−Ｃ６アルキルがいずれも、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ及びＣ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１種以上の基で場合により置換されている、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項４】
環Ａが、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ、カルボキシ及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１種以上の基で場合により置換された、オキソ置換された５員複素環であり、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ及びＣ１−Ｃ６アルキルがいずれも、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ及びＣ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１種以上の基で場合により置換されている、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項５】
環Ａが、オキソ置換された６員複素環であり、前記環が、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ、カルボキシ及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１種以上の基で場合により置換されており、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ及びＣ１−Ｃ６アルキルがいずれも、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ及びＣ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１種以上の基で場合により置換されている、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項６】
環Ａが、５員ラクトン環、６員ラクトン環、５員ラクタム環又は６員ラクタム環であり、環Ａが、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ、カルボキシ及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１種以上の基で場合により置換されており、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ及びＣ１−Ｃ６アルキルがいずれも、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ及びＣ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１種以上の基で場合により置換されている、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項７】
環Ａが、
【化２】
2021510693.tif 000054
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１が、１〜５個のＲａによって場合により置換されているフェニルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１が、１〜５個のＲａによって場合により置換されている５〜６員ヘテロアリールである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１が、１〜５個のＲａによって場合により置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１が、１〜５個のＲａによって場合により置換されている３〜１０員ヘテロシクリルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ１が、
【化３】
2021510693.tif 000055
からなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ１が、１〜５個のＲａによって場合により置換されているフェニルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ１が、
【化４】
2021510693.tif 000056
から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ１が、
【化５】
2021510693.tif 000057
である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
【化６】
2021510693.tif 000058
2021510693.tif 000059
2021510693.tif 000060
2021510693.tif 000061
2021510693.tif 000062
2021510693.tif 000063
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１８】
治療における、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１９】
炎症性疾患の処置における、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項２０】
炎症性疾患の処置のための医薬の調製のための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項２１】
炎症性疾患の処置において使用するための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２２】
前記炎症性疾患が喘息である、請求項１９〜２１のいずれかに記載の使用、或いは化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２３】
患者におけるヤヌスキナーゼ活性の阻害に応答する疾患又は症状を予防し、処置し、又はその重度を低下させる方法であって、治療的有効量の、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項２４】
前記疾患又は症状が喘息である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記ヤヌスキナーゼがＪＡＫ１である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
本明細書に前記されている発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年１月１５日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１８／０７２５６８号の優先権の利益を主張し、その全体が本明細書に参照により組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、ＪＡＫ１などのヤヌスキナーゼの阻害剤である化合物、並びにこれらの化合物を含有する組成物及びＪＡＫキナーゼの阻害に応答する症状に罹患している患者の診断又は処置を含むがこれに限定されない使用の方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
サイトカイン経路は、炎症及び免疫の多くの側面を含む幅広い生物学的機能を媒介する。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２を含むヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）は、Ｉ型及びＩＩ型サイトカイン受容体と会合し、サイトカインシグナル伝達を制御する細胞質タンパク質キナーゼである。サイトカインが同族受容体と結合すると、受容体に会合したＪＡＫの活性化を誘発し、これが、シグナル伝達物質及び転写活性化因子（ＳＴＡＴ）タンパク質のＪＡＫ媒介性チロシンリン酸化をもたらし、最終的には、特異的な遺伝子の組の転写の活性化をもたらす（Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８２：２００５９−６３）。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２及びＴＹＫ２は、幅広いパターンの遺伝子発現を示すのに対して、ＪＡＫ３発現は白血球に限定される。サイトカイン受容体は、通例、ヘテロ二量体として機能し、その結果、通常、１種類より多いＪＡＫキナーゼがサイトカイン受容体複合体と会合している。異なるサイトカイン受容体複合体と会合する具体的なＪＡＫが、遺伝学的研究を通じて、多くの事例で決定され、その他の実験的証拠によって裏付けられてきた。ＪＡＫ酵素の阻害の例示的な治療上の利益は、例えば、国際出願公開番号ＷＯ２０１３／０１４５６７に論述されている。
【０００４】
ＪＡＫ１は、新規キナーゼに対するスクリーニングにおいて最初に同定された（Ｗｉｌｋｓ  Ａ．Ｆ．，１９８９，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８６：１６０３−１６０７）。遺伝学的及び生化学的研究は、ＪＡＫ１が、Ｉ型インターフェロン（例えば、ＩＦＮα）、ＩＩ型インターフェロン（例えば、ＩＦＮγ）並びにＩＬ−２及びＩＬ−６サイトカイン受容体複合体と機能的に及び生理的に関連することを示した（Ｋｉｓｓｅｌｅｖａ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｇｅｎｅ  ２８５：１−２４；Ｌｅｖｙ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．３：６５１−６６２；Ｏ’Ｓｈｅａ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｃｅｌｌ，１０９（ｓｕｐｐｌ．）：Ｓ１２１−Ｓ１３１）。ＬＩＦ受容体シグナル伝達の欠損のために、ＪＡＫ１ノックアウトマウスは周産期に死亡する（Ｋｉｓｓｅｌｅｖａ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｇｅｎｅ  ２８５：１−２４；Ｏ’Ｓｈｅａ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｃｅｌｌ，１０９（ｓｕｐｐｌ．）：Ｓ１２１−Ｓ１３１）。ＪＡＫ１ノックアウトマウスに由来する組織の性質決定は、ＩＦＮ、ＩＬ−１０、ＩＬ−２／ＩＬ−４及びＩＬ−６経路におけるこのキナーゼの重大な役割を実証した。ＩＬ−６経路を標的とするヒト化モノクローナル抗体（トシリズマブ）が、中度ないし重度の関節リウマチの処置に関して、欧州委員会によって承認された（Ｓｃｈｅｉｎｅｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．８：２７３−２７４）。
【０００５】
ＣＤ４Ｔ細胞は、ＩＬ−４、ＩＬ−９及びＩＬ−１３など、肺内でのＴＨ２サイトカインの産生を通じて、喘息の発病において重要な役割を果たしている（Ｃｏｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２２：７８９−８１５）。ＩＬ−４及びＩＬ−１３は、増加した粘液産生、肺への好酸球の動員及びＩｇＥの増加した産生を誘導する（Ｋａｓａｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７６（２）：１４７−１５５）。ＩＬ−９は、肥満細胞の活性化をもたらし、これは喘息の症候を悪化させる（Ｋｅａｒｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，１８３（７）：８６５−８７５）。ＩＬ−４Ｒα鎖は、ＪＡＫ１を活性化し、それぞれ共通γ鎖又はＩＬ−１３Ｒα１鎖と組み合わされたときに、ＩＬ−４またはＩＬ−１３のいずれかに結合する（Ｐｅｒｎｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０９（１０）：１２７９−１２８３）。共通γ鎖は、ＩＬ−９Ｒαとも組み合わされてＩＬ−９に結合することができ、ＩＬ−９ＲαはＪＡＫ１も活性化する（Ｄｅｍｏｕｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１６（９）：４７１０−４７１６）。共通γ鎖はＪＡＫ３を活性化するが、ＪＡＫ１はＪＡＫ３に対して優越し、ＪＡＫ１の阻害は、ＪＡＫ３活性にかかわらず、共通γ鎖を通じたシグナル伝達を不活化するのに十分である（Ｈａａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１８（３）：３１４−３２３）。ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路を遮断することによるＩＬ−４、ＩＬ−１３及びＩＬ−９シグナル伝達の阻害は、前臨床肺炎症モデルにおいて喘息の症候を緩和させることができる（Ｍａｔｈｅｗ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９３（９）：１０８７−１０９６；Ｋｕｄｌａｃｚ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５８２（１−３）：１５４−１６１）。
【０００６】
生化学的及び遺伝学的研究は、ＪＡＫ２と一本鎖（例えば、ＥＰＯ）、ＩＬ−３及びインターフェロンγサイトカイン受容体ファミリーとの関連を示した（Ｋｉｓｓｅｌｅｖａ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｇｅｎｅ  ２８５：１−２４；Ｌｅｖｙ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．３：６５１−６６２；Ｏ’Ｓｈｅａ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｃｅｌｌ，１０９（Ｓｕｐｐｌ．）：Ｓ１２１−Ｓ１３１）。これと合致して、ＪＡＫ２ノックアウトマウスは貧血で死亡する（Ｏ’Ｓｈｅａ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｃｅｌｌ，１０９（ｓｕｐｐｌ．）：Ｓ１２１−Ｓ１３１）。ＪＡＫ２におけるキナーゼ活性化変異（例えば、ＪＡＫ２  Ｖ６１７Ｆ）は、ヒトにおける骨髄増殖性障害と関連する。
【０００７】
ＪＡＫ３は、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５及びＩＬ−２１サイトカイン受容体複合体中に存在するγ共通サイトカイン受容体鎖と専ら会合する。ＪＡＫ３は、リンパ球系細胞の発育及び増殖にとって重要な意味を持ち、ＪＡＫ３中の変異は重症複合免疫不全（ＳＣＩＤ）をもたらす（Ｏ’Ｓｈｅａ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｃｅｌｌ，１０９（ｓｕｐｐｌ．）：Ｓ１２１−Ｓ１３１）。リンパ球を制御する上でのその役割に基づいて、ＪＡＫ３及びＪＡＫ３によって媒介される経路は、免疫抑制性適応症（例えば、移植拒絶及び関節リウマチ）のための標的とされてきた（Ｂａｓｌｕｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ＆Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ  ５２：２６８６−２６９２；Ｃｈａｎｇｅｌｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３０２：８７５−８７８）。
【０００８】
ＴＹＫ２は、Ｉ型インターフェロン（例えば、ＩＦＮα）、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２及びＩＬ−２３サイトカイン受容体複合体と会合する（Ｋｉｓｓｅｌｅｖａ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｇｅｎｅ  ２８５：１−２４；Ｗａｔｆｏｒｄ，Ｗ．Ｔ．＆Ｏ’Ｓｈｅａ，Ｊ．Ｊ．，２００６，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２５：６９５−６９７）。これと合致して、ＴＹＫ２を欠損するヒト由来の初代細胞は、Ｉ型インターフェロンである、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２及びＩＬ−２３シグナル伝達を欠損する。ＩＬ−１２及びＩＬ−２３サイトカインの共通ｐ４０サブユニットを標的とする完全ヒトモノクローナル抗体（ウステキヌマブ）が、中度ないし重度の尋常性乾癬の処置について、欧州委員会によって最近承認された（Ｋｒｕｅｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５６：５８０−９２；Ｒｅｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．８：３５５−３５６）。さらに、ＩＬ−１２及びＩＬ−２３経路を標的とする抗体は、クローン病を処置するための臨床試験を経た（Ｍａｎｎｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５１：２０６９−７９）。
【０００９】
国際特許出願公開番号ＷＯ２０１１／００３０６５は、１つ以上のヤヌスキナーゼの阻害剤として有用であると報告されているある種のピラゾロピリミジン化合物を論述している。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２キナーゼの阻害を示すある種の特定の化合物に対するデータが、その中に提示されている。
【００１０】
現在のところ、ヤヌスキナーゼの阻害剤であるさらなる化合物に対する要望がなお存在する。例えば、有用な治療上の利益を達成するために必要である他の薬理学的特性とともに、１つ以上のヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１）の阻害剤として有用な効力を有する化合物に対する要望が存在する。例えば、他のキナーゼ全般を上回って１つのヤヌスキナーゼに対して選択性（例えば、ロイシンリッチリピートキナーゼ２（ＬＲＲＫ２）などのその他のキナーゼを上回るＪＡＫ１に対する選択性）を示す強力な化合物に対する要望が存在する。他のヤヌスキナーゼを上回って１つのヤヌスキナーゼに対して選択性（例えば、他のヤヌスキナーゼを上回るＪＡＫ１に対する選択性）を示す強力な化合物に対する要望も存在する。ＪＡＫ１に対して選択性を示すキナーゼは、ＪＡＫ１の阻害に対して応答する症状において、より少ない副作用で治療上の利益を与えることができるであろう。さらに、現在、吸入による製剤及び投与のために必要な他の特性（例えば、融点、ｐＫ、溶解度など）を有する強力なＪＡＫ１阻害剤に対する要望が存在する。このような化合物は、例えば、喘息などの症状を処置するために特に有用であろう。
【００１１】
本分野では、上記されているものなどのＪＡＫキナーゼによって媒介される症状のさらなる又は代替の処置に対する要望が存在する。
【発明の概要】
【００１２】
式（Ｉ）の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩などの塩から選択されるような、ＪＡＫキナーゼを阻害するピラゾロピリミジンが本明細書において提供される。ＪＡＫキナーゼはＪＡＫ１であり得る。
【００１３】
一実施形態は、式（Ｉ）：
【化１】
2021510693.tif 000003
（式中：
環Ａは、５員炭素環、６員炭素環、５員複素環及び６員複素環からなる群から選択されるオキソ置換された飽和又は部分飽和環であり、前記環は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ、カルボキシ及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１種以上の基で置換されていてもよく、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ及びＣ１−Ｃ６アルキルはいずれも、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ及びＣ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１種以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ１は、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又は３〜１０員ヘテロシクリルであり、Ｒ１は、１〜５個のＲａによって置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素又はＮＨ２であり；
Ｒ３は、水素又はＣＨ３であり；
Ｒ４は、水素又はＮＨ２であり；
各Ｒａは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、オキソ、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲｂ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＳＲｂ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲｂＲｃ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｂ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲｂＳ（Ｏ）１−２Ｒｃ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｂＲｃ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（３〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）（３〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（５〜６員ヘテロアリール）及び−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニルからなる群から独立に選択され、各Ｒａは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、オキソ、−ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲｅ若しくは−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲｅＲｆで独立に置換されていてもよく、又は２つのＲａは、一緒になって、−Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｏ−を形成し、
各Ｒｂは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｅ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）１−２Ｒｆ及び−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｅＲｆからなる群から独立に選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、オキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＲｅ、ＮＲｅＲｆ又はハロゲンによって独立に置換されていてもよく；並びに各Ｒｃは、水素及びＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から独立に選択され、前記アルキルは、ハロゲン若しくはオキソによって独立に置換されていてもよく；又はＲｂとＲｃは、これらが結合されている原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３若しくはＣ１−Ｃ３アルキルによって置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルを形成する）
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１４】
各Ｒｅ及びＲｆは、水素及びハロゲン若しくはオキソによって置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から独立に選択され；又はＲｅとＲｆは、これらが結合されている原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３若しくはＣ１−Ｃ３アルキルによって置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルを形成する。
【００１５】
本明細書に記載されているＪＡＫ阻害剤又は薬学的に許容されるその塩と、及び薬学的に許容される、担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物も提供される。
【００１６】
炎症性疾患（例えば、喘息）の処置におけるなど、治療における、本明細書に記載されているＪＡＫ阻害剤又は薬学的に許容されるその塩の使用も提供される。炎症性疾患の処置のための医薬の調製のための、本明細書に記載されているＪＡＫ阻害剤又は薬学的に許容されるその塩の使用も提供される。患者中のヤヌスキナーゼ活性の阻害に応答する疾患又は症状を予防し、処置し、又はその重度を低下させる方法であって、治療的有効量の、本明細書に記載されているＪＡＫ阻害剤又は薬学的に許容されるその塩を前記患者に投与することを含む、方法も提供される
【００１７】
本明細書に記載されているある種の化合物は、１種以上のヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１）の阻害剤として有益な効力を有する。ある種の化合物は、ａ）他のキナーゼと比べて１つのヤヌスキナーゼに対して選択的であり、ｂ）他のヤヌスキナーゼと比べてＪＡＫ１に対して選択的であり、及び／又はｃ）吸入による製剤及び投与のために必要な他の特性（例えば、融点、ｐＫ、溶解度など）も有する。本明細書に記載されているある種の化合物は、喘息などの症状を処置するために特に有用であり得る。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
定義
「ハロゲン」又は「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを表す。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、１種以上のハロゲンがアルキル基の水素を置換するモノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことが意図される。
【００１９】
用語「アルキル」は、飽和直鎖又は分岐鎖一価炭化水素基を表し、アルキル基は置換されていてもよい。一つの例において、アルキル基は、１〜１８個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ１８）である。他の例において、アルキル基は、Ｃ０−Ｃ６、Ｃ０−Ｃ５、Ｃ０−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ１０、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ４又はＣ１−Ｃ３である。Ｃ０アルキルは、結合を表す。アルキル基の例には、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１−ヘプチル及び１−オクチルが含まれる。いくつかの実施形態において、「置換されていてもよいアルキル」に対する置換基には、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ２、フェニル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）及びピリミジニルの１〜４つの例が含まれ、これらのアルキル、フェニル及び複素環部分は、この同じリストから選択される置換基の１〜４つの例などによって置換されていてもよい。
【００２０】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素二重結合を有する直鎖又は分岐鎖一価炭化水素基を表し、アルケニル基は、置換されていてもよく、「シス」及び「トランス」配置、又は、「Ｅ」及び「Ｚ」配置を有する基を含む。一つの例において、アルケニル基は、２〜１８個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ１８）である。他の例では、アルケニル基は、Ｃ２−Ｃ１２、Ｃ２−Ｃ１０、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６又はＣ２−Ｃ３である。例には、エテニル又はビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、プロパ−１−エニル（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３）、プロパ−２−エニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、２−メチルプロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、２−メチルブタ−１，３−ジエン、ヘキサ−１−エニル、ヘキサ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル及びヘキサ−１，３−ジエニルが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、「置換されていてもよいアルケニル」に対する置換基には、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ２、フェニル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）及びピリミジニルの１〜４つの例が含まれ、これらのアルキル、フェニル及び複素環部分は、この同じリストから選択される置換基の１〜４つの例などによって置換されていてもよい。
【００２１】
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素三重結合を有する直鎖又は分岐鎖一価炭化水素基を表し、アルキニル基は置換されていてもよい。一つの例において、アルキニル基は、２〜１８個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ１８）である。他の例では、アルキニル基は、Ｃ２−Ｃ１２、Ｃ２−Ｃ１０、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６又はＣ２−Ｃ３である。例には、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパ−１−イニル（−Ｃ≡ＣＣＨ３）、プロパ−２−イニル（プロパルギル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル及びブタ−３−イニルが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、「置換されていてもよいアルキニル」に対する置換基には、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ２、フェニル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）及びピリミジニルの１〜４つの例が含まれ、これらのアルキル、フェニル及び複素環部分は、この同じリストから選択される置換基の１〜４つの例などによって置換されていてもよい。
【００２２】
「アルキレン」は、親アルカンの同一の又は２つの異なる炭素原子からの２つの水素原子の除去によって得られる２つの一価ラジカル中心を有する飽和分岐鎖又は直鎖炭化水素基を表す。一つの例において、二価アルキレン基は、１〜１８個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ１８）である。他の例において、二価アルキレン基は、Ｃ０−Ｃ６、Ｃ０−Ｃ５、Ｃ０−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ１０、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ４又はＣ１−Ｃ３である。基Ｃ０アルキレンは、結合を表す。アルキレン基の例には、メチレン（−ＣＨ２−）、１，１−エチル（−ＣＨ（ＣＨ３）−）、（１，２−エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，１−プロピル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−）、２，２−プロピル（−Ｃ（ＣＨ３）２）、１，２−プロピル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）、１，３−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，１−ジメチルエト−１，２−イル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−）、１，４−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが含まれる。
【００２３】
用語「ヘテロアルキル」は、指定された数の炭素原子、又は指定がなければ最大１８個の炭素原子と、並びにＯ、Ｎ、Ｓｉ及びＳからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子とからなり、窒素及び硫黄原子は酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は四級化されていてもよい、直鎖又は分岐鎖一価炭化水素基を表す。いくつかの実施形態において、ヘテロ原子はＯ、Ｎ及びＳから選択され、窒素及び硫黄原子は酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は四級化されていてもよい。ヘテロ原子は、アルキル基が分子の残部に付着している位置（例えば、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３）を含む、ヘテロアルキル基の任意の内側位置に配置することができる。例には、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３及び−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３が含まれる。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３など、最大２つのヘテロ原子が、連続することができる。ヘテロアルキル基は、置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、「置換されていてもよいヘテロアルキル」に対する置換基には、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ２、フェニル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）及びピリミジニルの１〜４つの例が含まれ、これらのアルキル、フェニル及び複素環部分は、この同じリストから選択される置換基の１〜４つの例などによって置換されていてもよい。
【００２４】
「アミノ」は、一級（すなわち、−ＮＨ２）、二級（すなわち、−ＮＲＨ）、三級（すなわち、−ＮＲＲ）及び四級（すなわち、−Ｎ（＋）ＲＲＲ）アミンを意味し、置換されていてもよく、各Ｒは、同一であり又は異なり、アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルから選択され、アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリル基は、本明細書に定義されているとおりである。具体的な二級及び三級アミンは、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、アラルキルアミン及びジアラルキルアミンであり、アルキル及びアリール部分は置換されていてもよい。具体的な二級及び三級アミンは、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、フェニルアミン、ベンジルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン及びジイソプロピルアミンである。いくつかの実施形態において、四級アミンのＲ基は、各々独立に置換されていてもよいアルキル基である。
【００２５】
「アリール」は、１種以上の基に縮合されているか否かを問わず、指定された数の炭素原子、又は数が指定されてなければ最大１４個の炭素原子を有する炭素環式芳香族基を表す。一つの例には、６〜１４個の炭素原子を有するアリール基が含まれる。別の例には、６〜１０個の炭素原子を有するアリール基が含まれる。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、１Ｈ−インデニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニルなどが含まれる（例えば、Ｌａｎｇ’ｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｄｅａｎ，Ｊ．Ａ．，ｅｄ．）１３ｔｈｅｄ．Ｔａｂｌｅ  ７−２［１９８５］参照）。具体的なアリールは、フェニルである。置換されたフェニル又は置換されたアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ２、フェニル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）及びピリミジニルなど、本明細書に明記されている基（「置換されていてもよい」の定義参照）から選択されるなど、１、２、３、４又は５個の置換基、例えば、１〜２、１〜３又は１〜４個の置換基で置換されたフェニル基又はアリール基を意味し、これらのアルキル、フェニル及び複素環部分は、この同じリストから選択される置換基の１〜４つの例などによって置換されていてもよい。用語「置換されたフェニル」の例には、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３，４−ジブロモフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニルなどのモノ又はジ（ハロ）フェニル基；４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、これらの保護されたヒドロキシ誘導体などのモノ若しくはジ（ヒドロキシ）フェニル基；３−若しくは４−ニトロフェニルなどのニトロフェニル基；シアノフェニル基、例えば、４−シアノフェニル；４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−メチルフェニル、４−（イソプロピル）フェニル、４−エチルフェニル、３−（ｎ−プロピル）フェニルなどのモノ若しくはジ（アルキル）フェニル基；モノ若しくはジ（アルコキシ）フェニル基、例えば、３，４−ジメトキシフェニル、３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−（イソプロポキシ）フェニル、４−（ｔ−ブトキシ）フェニル、３−エトキシ−４−メトキシフェニルなど；３−若しくは４−トリフルオロメチルフェニル；４−カルボキシフェニルのようなモノ若しくはジカルボキシフェニル若しくは（保護されたカルボキシ）フェニル基、３−（保護されたヒドロキシメチ���）フェニル若しくは３，４−ジ（ヒドロキシメチル）フェニルなどのモノ若しくはジ（ヒドロキシメチル）フェニル若しくは（保護されたヒドロキシメチル）フェニル；２−（アミノメチル）フェニル若しくは２，４−（保護されたアミノメチル）フェニルなどのモノ若しくはジ（アミノメチル）フェニル若しくは（保護されたアミノメチル）フェニル；又は３−（Ｎ−メチルスルホニルアミノ））フェニルなどのモノ若しくはジ（Ｎ−（メチルスルホニルアミノ））フェニルが含まれる。また、「置換されたフェニル」という用語は、置換基が異なる二置換されたフェニル基、例えば、３−メチル−４−ヒドロキシフェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシ−４−ブロモフェニル、４−エチル−２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル、２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル、２−クロロ−５−ジフルオロメトキシなど、並びに置換基が異なる三置換されたフェニル基、例えば、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−６−メチルスルホニルアミノ、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−６−フェニルスルホニルアミノ及び３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−５−メチル−６−フェニルスルホニルアミノなどの置換基が異なる四置換されたフェニル基も表す。いくつかの実施形態において、フェニルなどのアリールの置換基はアミドを含む。例えば、アリール（例えば、フェニル）置換基は、−（ＣＨ２）０−４ＣＯＮＲ’Ｒ’’であり得、式中、Ｒ’及びＲ’’は、各々独立に、例えば、水素；置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていないＣ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ若しくはＮＲ’Ｒ’’によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；置換されていないＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていないＣ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ若しくはＮＲ’Ｒ’’によって置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル；置換されていないＣ６−Ｃ１０アリール；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていないＣ１−Ｃ６アルコキシ若しくはＮＲ’Ｒ’’によって置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；置換されていない３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル；並びにハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていないＣ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ若しくはＮＲ’Ｒ’’によって置換された３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）などの基を表し；又はＲ’及びＲ’’は、窒素原子と組み合わされて、３、４、５、６若しくは７員環を形成することができ、環原子は、Ｎ、Ｏ若しくはＳで置換されていてもよく、環は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていないＣ１−Ｃ６アルコキ���、オキソ若しくはＮＲ’Ｒ’’で置換されていてもよい。
【００２６】
「シクロアルキル」は、非芳香族、飽和又は部分不飽和炭化水素環基を表し、シクロアルキル基は、本明細書に記載されている１種以上の置換基で独立に置換されていてもよい。一例において、シクロアルキル基は、３〜１２個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ１２）である。他の例において、シクロアルキルは、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ１０又はＣ５−Ｃ１０である。他の例において、シクロアルキル基は、単環として、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、又はＣ５−Ｃ６である。別の例において、シクロアルキル基は、二環として、Ｃ７−Ｃ１２である。別の例において、シクロアルキル基は、スピロ系として、Ｃ５−Ｃ１２である。単環式シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、ペルデューテリオシクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル及びシクロドデシルが含まれる。７〜１２個の環原子を有する二環式シクロアルキルの例示的な配置には、［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］又は［６，６］環系が含まれるが、これらに限定されない。例示的な架橋された二環式シクロアルキルには、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン及びビシクロ［３．２．２］ノナンが含まれるが、これらに限定されない。スピロシクロアルキルの例には、スピロ［２．２］ペンタン、スピロ［２．３］ヘキサン、スピロ［２．４］ヘプタン、スピロ［２．５］オクタン及びスピロ［４．５］デカンが含まれる。いくつかの実施形態において、「置換されていてもよいシクロアルキル」に対する置換基には、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ２、フェニル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）及びピリミジニルの１〜４つの例が含まれ、これらのアルキル、アリール及び複素環部分は、この同じリストから選択される置換基の１〜４つの例などによって置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、シクロアルキルの置換基はアミドを含む。例えば、シクロアルキル置換基は、−（ＣＨ２）０−４ＣＯＮＲ’Ｒ’’であり得、式中、Ｒ’及びＲ’’は、各々独立に、例えば、水素；置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていないＣ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ若しくはＮＲ’Ｒ’’によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；置換されていないＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていないＣ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ若しくはＮＲ’Ｒ’’によって置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル；置換されていないＣ６−Ｃ１０アリール；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていないＣ１−Ｃ６アルコキシ若しくはＮＲ’Ｒ’’によって置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；置換されていない３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル；並びにハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていないＣ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ若しくはＮＲ’Ｒ’’によって置換された３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）などの基を表し；又はＲ’及びＲ’’は、窒素原子と組み合わされて、３、４、５、６若しくは７員環を形成することができ、環原子は、Ｎ、Ｏ若しくはＳで置換されていてもよく、環は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていないＣ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ若しくはＮＲ’Ｒ’’で置換されていてもよい。
【００２７】
「複素環基」、「複素環式」、「複素環」、「ヘテロシクリル」又は「ヘテロシクロ」は互換的に使用され、３〜２０個の環原子を有するあらゆる単環式、二環式、三環式又はスピロ、飽和又は不飽和の、芳香族（ヘテロアリール）又は非芳香族（例えば、ヘテロシクロアルキル）の環系を表し、環原子は炭素であり、環又は環系中の少なくとも１つの原子は、窒素、硫黄又は酸素から選択されるヘテロ原子である。環状系のいずれかの環原子がヘテロ原子であれば、環状系が分子の残部に付着している点に関わらず、その系は複素環である。１つの例において、ヘテロシクリルは、３〜１１個の環原子（「員」）を含み、単環、二環、三環及びスピロ環系を含み、環原子は炭素であり、環又は環系中の少なくとも１つの原子は、窒素、硫黄又は酸素から選択されるヘテロ原子である。１つの例において、ヘテロシクリルは、１〜４個のヘテロ原子を含む。１つの例において、ヘテロシクリルは、１〜３個のヘテロ原子を含む。別の例において、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄又は酸素から選択される１〜２、１〜３又は１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の単環を含む。別の例において、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄又は酸素から選択される１〜２、１〜３又は１〜４個のヘテロ原子を有する４〜６員の単環を含む。別の例において、ヘテロシクリルは、３員の単環を含む。別の例において、ヘテロシクリルは、４員の単環を含む。別の例において、ヘテロシクリルは、５〜６員の単環、例えば、５〜６員のヘテロアリールを含む。別の例において、ヘテロシクリルは、４〜１１員のヘテロシクロアルキルなど、３〜１１員のヘテロシクロアルキルを含む。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの窒素を含む。１つの例において、ヘテロシクリル基は、０〜３個の二重結合を含む。いずれの窒素又は硫黄ヘテロ原子も、酸化されていてもよく（例えば、ＮＯ、ＳＯ、ＳＯ２）、いずれの窒素ヘテロ原子も、四級化されていてもよい（例えば、「ＮＲ４］＋Ｃｌ−、［ＮＲ４］＋ＯＨ−）。複素環の例は、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２−ジチエタニル、１，３−ジチエタニル、ピロリジニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロチオピラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、オキサジナニル、チアジナニル、チオキサニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、１，４−ジアゼパニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、チアゼパニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，１−ジオキソイソチアゾリジノニル、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、４，５，６，７−テトラヒドロ［２Ｈ］インダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、チアジニル、オキサジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、チアピラニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピリミジノニル、ピリミジンジオニル、ピリミジン−２，４−ジオニル、ピペラジノニル、ピペラジンジオニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］−ヘキサニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ−［３．１．１．］ヘプタニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、２−アザビシクロ−［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、８−アザビシクロ−［２．２．２］オクタニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザスピロ［３．５］ノナニル、アザスピロ［２．５］−オクタニル、アザスピロ［４．５］デカニル、１−アザスピロ［４．５］デカン−２−オンリ（１−ａｚａｓｐｉｒｏ［４．５］ｄｅｃａｎ−２−ｏｎｌｙ）、アザスピロ［５．５］ウンデカニル、テトラヒドロインドリル、オクタヒドロインドリル、テトラヒドロイソインドリル、テトラヒドロインダゾリル、１，１−ジオキソヘキサヒドロチオピラニルである。硫黄又は酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する５員複素環の例は、チアゾール−２−イル及びチアゾール−２−イルＮ−オキシドを含むチアゾリル、１，３，４−チアジアゾール−５−イル及び１，２，４−チアジアゾール−５−イルを含むチアジアゾリル、オキサゾリル、例えば、オキサゾール−２−イル並びに１，３，４−オキサジアゾール−５−イル及び１，２，４−オキサジアゾール−５−イルなどのオキサジアゾリルである。２〜４個の窒素原子を含有する５員複素環の例には、イミダゾール−２−イルなどのイミダゾリル；１，３，４−トリアゾール−５−イル；１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イルなどのトリアゾリル及び１Ｈ−テトラゾール−５−イルなどのテトラゾリルが含まれる。例示的なベンゾ縮合した５員複素環は、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル及びベンゾイミダゾール−２−イルである。例示的な６員複素環は、１〜３個の窒素原子と、必要に応じて硫黄又は酸素原子を含有し、例えば、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル及びピリド−４−イルなどのピリジル；ピリミド−２−イル及びピリミド−４−イルなどのピリミジル；１，３，４−トリアジン−２−イル及び１，３，５−トリアジン−４−イルなどのトリアジニル；ピリダジニル、特に、ピリダジン−３−イル及びピラジニルである。ピリジンＮ−オキシド及びピリダジンＮ−オキシド及び、ピリジル、ピリミド−２−イル、ピリミド−４−イル、ピリダジニル及び１，３，４−トリアジン−２−イル基が、他の例示的な複素環基である。複素環は、置換されていてもよい。例えば、「置換されていてもよい複素環」に対する置換基には、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ２、フェニル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）及びピリミジニルの１〜４つの例が含まれ、これらのアルキル、アリール及び複素環部分は、この同じリストから選択される置換基の１〜４つの例などによって置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルなどの複素環基の置換基はアミドを含む。例えば、複素環（例えば、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル）の置換基は、−（ＣＨ２）０−４ＣＯＮＲ’Ｒ’’であり得、式中、Ｒ’及びＲ’’は、各々独立に、例えば、水素；置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていないＣ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ若しくはＮＲ’Ｒ’’によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；置換されていないＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていないＣ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ若しくはＮＲ’Ｒ’’によって置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル；置換されていないＣ６−Ｃ１０アリール；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていないＣ１−Ｃ６アルコキシ若しくはＮＲ’Ｒ’’によって置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；置換されていない３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）；並びにハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていないＣ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ若しくはＮＲ’Ｒ’’によって置換された３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）などの基を表し；又はＲ’及びＲ’’は、窒素原子と組み合わされて、３、４、５、６若しくは７員環を形成することができ、環原子は、Ｎ、Ｏ若しくはＳで置換されていてもよく、環は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていないＣ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ若しくはＮＲ’Ｒ’’で置換されていてもよい。
【００２８】
「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環が窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員又は６員の芳香族環である、あらゆる単環、二環又は三環式環系を表し、例示的実施形態において、少なくとも１つのヘテロ原子は窒素である。例えば、Ｌａｎｇ’ｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｄｅａｎ，Ｊ．Ａ．，ｅｄ．）１３ｔｈｅｄ．Ｔａｂｌｅ  ７−２［１９８５］参照。上記ヘテロアリール環のいずれかがアリール環に縮合されており、アリール環又はヘテロアリール環が、分子の残りに連結されているあらゆる二環式基がこの定義に含まれる。一実施形態において、ヘテロアリールは、１種以上の環原子が窒素、硫黄又は酸素である５〜６員の単環式芳香族基を含む。例示的なヘテロアリール基には、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル、イミダゾール［１，２−ａ］ピリミジニル及びプリニル並びにベンゾ縮合した誘導体、例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル及びインドリルが含まれる。ヘテロアリール基は、置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、「置換されていてもよいヘテロアリール」に対する置換基には、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ２、フェニル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）及びピリミジニルの１〜４つの例が含まれ、これらのアルキル、フェニル及び複素環部分は、この同じリストから選択される置換基の１〜４つの例などによって置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールの置換基はアミドを含む。例えば、ヘテロアリール置換基は、−（ＣＨ２）０−４ＣＯＮＲ’Ｒ’’であり得、式中、Ｒ’及びＲ’’は、各々独立に、例えば、水素；置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていないＣ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ若しくはＮＲ’Ｒ’’によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；置換されていないＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていないＣ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ若しくはＮＲ’Ｒ’’によって置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル；置換されていないＣ６−Ｃ１０アリール；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていないＣ１−Ｃ６アルコキシ若しくはＮＲ’Ｒ’’によって置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；置換され���いない３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル；並びにハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていないＣ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ若しくはＮＲ’Ｒ’’によって置換された３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）などの基を表し；又はＲ’及びＲ’’は、窒素原子と組み合わされて、３、４、５、６若しくは７員環を形成することができ、環原子は、Ｎ、Ｏ若しくはＳで置換されていてもよく、環は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていないＣ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ若しくはＮＲ’Ｒ’’で置換されていてもよい。
【００２９】
特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、ヘテロシクリル基の炭素原子において結合されている。例として、炭素結合されたヘテロシクリル基は、ピリジン環の２、３、４、５若しくは６位、ピリダジン環の３、４、５若しくは６位、ピリミジン環の２、４、５若しくは６位、ピラジン環の２、３、５若しくは６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール若しくはテトラヒドロピロール環の２、３、４若しくは５位、オキサゾール、イミダゾール若しくはチアゾール環の２、４若しくは５位、イソオキサゾール、ピラゾール若しくはイソチアゾール環の３、４若しくは５位、アジリジン環の２若しくは３位、アゼチジン環の２、３若しくは４位、キノリン環の２、３、４、５、６、７若しくは８位又はイソキノリン環の１、３、４、５、６、７若しくは８位での結合配置を含む。
【００３０】
ある実施形態において、ヘテロシクリル基は、Ｎ−結合されている。例として、窒素結合されたヘテロシクリル又はヘテロアリール基は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドール又はイソインドリンの２位、モルホリンの４位及びカルバゾール又はβ−カルボリンの９位での結合配置を含む。
【００３１】
用語「アルコキシ」は、Ｒが本明細書に定義されているとおりのアルキルである式−ＯＲによって表される直鎖又は分岐の一価の基を表す。アルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、モノ、ジ及びトリフルオロメトキシ並びにシクロプロポキシが含まれる。
【００３２】
「アシル」は、Ｒが水素、アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルであり、アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルが本明細書に定義されているとおりである式−Ｃ（Ｏ）−Ｒによって表されるカルボニル含有置換基を意味する。アシル基には、アルカノイル（例えば、アセチル）、アロイル（例えば、ベンゾイル）及びヘテロアロイル（例えば、ピリジノイル）が含まれる。
【００３３】
別段の記載がなければ、「置換されていてもよい」は、基が、その基に対して列記されている１種以上（例えば、０、１、２、３、４若しくは５種以上又はその中に由来し得るあらゆる範囲）の置換基によって置換されていなくてもよく、又は置換されてもよいことを意味し、前記置換基は同一であり得又は異なり得る。一実施形態において、置換されていてもよい基は１個の置換基を有する。別の実施形態において、置換されていてもよい基は２個の置換基を有する。別の実施形態において、置換されていてもよい基は３個の置換基を有する。別の実施形態において、置換されていてもよい基は４個の置換基を有する。別の実施形態において、置換されていてもよい基は５個の置換基を有する。
【００３４】
単独で又は別の置換基の一部としての（例えばアルコキシ）アルキル基、並びに同じくそれぞれ単独で又は別の置換基の一部としての、アルキレニル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルに対する存在してもよい置換基は、本明細書に記載されているものなど、並びにハロゲン；オキソ；ＣＮ；ＮＯ；Ｎ３；−ＯＲ’；ペルフルオロ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；置換されていないＣ３−Ｃ７シクロアルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていないＣ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ若しくはＮＲ’Ｒ’’によって置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；置換されていないＣ６−Ｃ１０アリール（例えば、フェニル）；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていないＣ１−Ｃ６アルコキシ若しくはＮＲ’Ｒ’’によって置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；置換されていない３〜１１員のヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員のヘテロシクロアルキル）；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていないＣ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ若しくはＮＲ’Ｒ’’によって置換された３〜１１員のヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員のヘテロシクロアルキル）；−ＮＲ’Ｒ’’；−ＳＲ’；−ＳＩＲ’Ｒ’’Ｒ’’’；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（Ｏ）Ｒ’；−ＣＯ２Ｒ’；−ＣＯＮＲ’Ｒ’’；−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’；−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’；−ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’；−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’；−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’；−ＮＲ’’’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’；アミジニル；グアニジニル；−（ＣＨ２）１−４−ＯＲ’；−（ＣＨ２）１−４−ＮＲ’Ｒ’’；−（ＣＨ２）１−４−ＳＲ’；−（ＣＨ２）１−４−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’；−（ＣＨ２）１−４−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−（ＣＨ２）１−４−Ｃ（Ｏ）Ｒ’；−（ＣＨ２）１−４−ＣＯ２Ｒ’；及び−（ＣＨ２）１−４ＣＯＮＲ’Ｒ’’又はこれらの組み合わせからなる群から選択されるものなどの、０から（２ｍ’＋１）の範囲の数の様々な基であり得、ｍ’はこのような基の中の炭素原子の総数である。Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は、各々独立に、例えば、水素；置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていないＣ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ若しくはＮＲ’Ｒ’’によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；置換されていないＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていないＣ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ若しくはＮＲ’Ｒ’’によって置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル；置換されていないＣ６−Ｃ１０アリール；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていないＣ１−Ｃ６アルコキシ若しくはＮＲ’Ｒ’’によって置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；置換されていない３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）；並びにハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていないＣ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ若しくはＮＲ’Ｒ’’によって置換された３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）などの基を表す。Ｒ’及びＲ’’が同じ窒素原子に結合されている場合には、Ｒ’及びＲ’’は、その窒素原子と組み合わされて、３、４、５、６又は７員環を形成することができ、環原子は、Ｎ、Ｏ又はＳで置換されていてもよく、環は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていないＣ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ又はＮＲ’Ｒ’’で置換されていてもよい。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含むことが意図される。
【００３５】
同様に、アリール及びヘテロアリール基に対する存在してもよい置換基は、変動する。いくつかの実施形態において、アリール及びヘテロアリール基に対する置換基は、ハロゲン；ＣＮ；ＮＯ２；Ｎ３；−ＯＲ’；ペルフルオロ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；置換されていないＣ３−Ｃ７シクロアルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていないＣ１Ｃ−６アルコキシ、オキソ若しくはＮＲ’Ｒ’’によって置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；置換されていないＣ６−Ｃ１０アリール（例えば、フェニル）；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていないＣ１−Ｃ６アルコキシ若しくはＮＲ’Ｒ’’によって置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；置換されていない３〜１１員のヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員のヘテロシクロアルキル）；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていないＣ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ若しくはＮＲ’Ｒ’’によって置換された３〜１１員のヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員のヘテロシクロアルキル）；−ＮＲ’Ｒ’’；−ＳＲ’；−ＳＩＲ’Ｒ’’Ｒ’’’；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（Ｏ）Ｒ’；−ＣＯ２Ｒ’；−ＣＯＮＲ’Ｒ’’；−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’；−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’；−ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’；−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’；−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’；−ＮＲ’’’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’；アミジニル；グアニジニル；−（ＣＨ２）１−４−ＯＲ’；−（ＣＨ２）１−４−ＮＲ’Ｒ’’；−（ＣＨ２）１−４−ＳＲ’；−（ＣＨ２）１−４−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’；−（ＣＨ２）１−４−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−（ＣＨ２）１−４−Ｃ（Ｏ）Ｒ’；−（ＣＨ２）１−４−ＣＯ２Ｒ’；及び−（ＣＨ２）１−４ＣＯＮＲ’Ｒ’’又はこれらの組み合わせからなる群から、０〜（２ｍ’＋１）の範囲の数で（ｍ’はこのような基の中の炭素原子の総数である。）選択される。Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は、各々独立に、例えば、水素；置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていないＣ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ若しくはＮＲ’Ｒ’’によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；置換されていないＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていないＣ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ若しくはＮＲ’Ｒ’’によって置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル；置換されていないＣ６−Ｃ１０アリール；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていないＣ１−Ｃ６アルコキシ若しくはＮＲ’Ｒ’’によって置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；置換されていない３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）；並びにハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていないＣ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ若しくはＮＲ’Ｒ’’によって置換された３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）などの基を表す。Ｒ’及びＲ’’が同じ窒素原子に結合されている場合には、Ｒ’及びＲ’’は、その窒素原子と組み合わされて、３、４、５、６又は７員環を形成することができ、環原子は、Ｎ、Ｏ又はＳで置換されていてもよく、環は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていないＣ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ又はＮＲ’Ｒ’’で置換されていてもよい。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含むことが意図される。
【００３６】
用語「オキソ」は、＝Ｏ又は（＝Ｏ）２を表す。
【００３７】
本明細書において使用される、化学構造中の結合と交差する波線
2021510693.tif 000004
は、波状の結合が当該化学構造中において分子の残部に又は分子の断片の残部に接続されている原子の付着の点を表す。いくつかの実施形態では、付着の点を表すために、アスタリスクを伴う矢印が波線のように使用される。
【００３８】
ある実施形態では、二価の基は、特定の結合の立体配置なしに一般的に記載されている。一般的な記載は、別段の記載がなければ、両方の結合立体配置を含むことが意図されることが理解される。例えば、基Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３において、基Ｒ２が、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−として記載されていれば、この基は、別段の記載がなければ、Ｒ１−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ３及びＲ１−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｒ３の両方として結合され得ることが理解される。
【００３９】
用語「本発明（ｔｈｅ  ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）の化合物」及び「本発明（ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｔ  ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）の化合物」などは、別段の記載がなければ、時にＪＡＫ阻害剤と称される、化合物１〜１８などの本明細書中の式（Ｉ）の化合物を含み、その立体異性体（アトロプ異性体を含む。）、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、塩（例えば、薬学的に許容される塩）及びプロドラッグなどを含む。いくつかの実施形態において、溶媒和物、代謝物、同位体若しくはプロドラッグ又はこれらのあらゆる組み合わせが除外される。
【００４０】
「薬学的に許容される」との句は、適切な場合、動物（例えばヒトなど）に投与したときに、有害なアレルギー反応又は他の不都合な反応を引き起こさない分子部分及び組成物を指す。
【００４１】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩などの塩の形態であり得る。「薬学的に許容される塩」は、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含む。「薬学的に許容される酸付加塩」は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸などの無機酸とともに形成された、遊離塩基の生物学的有効性と特性を保持し、生物学的に又はその他望ましくないことがない塩を表し、有機酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸（ｍａｌｏｎｅｉｃ  ａｃｉｄ）、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボニン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの脂肪族、脂環族、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボキシ及びスルホンのクラスの有機酸から選択され得る。
【００４２】
「薬学的に許容される塩基付加塩」は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などの無機塩基に由来するものを含む。具体的な塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩である。薬学的に許容される無毒の有機塩基に由来する塩には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの、一級、二級及び三級アミン、天然に存在する置換されたアミンを含む置換されたアミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれる。具体的な無毒の有機塩基には、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインが含まれる。
【００４３】
いくつかの実施形態において、塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、マロン酸塩、キシナホ酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、ニコチン酸塩、サッカリン酸塩（ｓａｃｃｈａｒｉｎａｔｅ）、アジピン酸塩、ギ酸塩、グリコール酸塩、パルミチン酸塩、Ｌ−乳酸、Ｄ−乳酸、アスパラギン酸塩、リンゴ酸塩、Ｌ−酒石酸塩、Ｄ−酒石酸塩、ステアリン酸塩、フロ酸塩（ｆｕｒｏａｔｅ）（例えば、２−フロ酸塩又は３−フロ酸塩）、ナパジシル酸（ｎａｐａｄｉｓｙｌａｔｅ）（ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩又はナフタレン−１−（スルホン酸）−５−スルホン酸塩）、エジシル酸（エタン−１，２−ジスルホン酸塩又はエタン−１−（スルホン酸）−２−スルホン酸塩）、イセチオン酸塩（２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩）、２−メシチレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、２，５−ジクロロベンゼンスルホン酸塩、Ｄ−マンデル酸塩、Ｌ−マンデル酸塩、桂皮酸塩、安息香酸塩、アジピン酸塩、エシレート（ｅｓｙｌａｔｅ）、マロン酸塩、メシチレート（ｍｅｓｉｔｙｌａｔｅ）（２−メシチレンスルホン酸塩）、ナプシレート（２−ナフタレンスルホン酸塩）、カンシル酸塩（カンファー−１０−スルホン酸塩、例えば、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸塩）、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、馬尿酸塩、（２−（ベンゾイルアミノ）酢酸塩）、オロト酸塩、キシレート（ｘｙｌａｔｅ）（ｐ−キシレン−２−スルホン酸塩）及びパモ（ｐａｍｏｉｃ）（２，２’−ジヒドロキシ−１，１’−ジナフチルメタン−３，３’−ジカルボン酸塩）から選択される。
【００４４】
「無菌」製剤は、無菌性であり、又はあらゆる生きた微生物及びその芽胞が存在しない。
【００４５】
「立体異性体」は、同一の化学的構成を有するが、空間中での原子又は基の配置に関して異なる化合物を表す。立体異性体には、ジアステレオマー、鏡像異性体、配座異性体などが含まれる。
【００４６】
「キラル」は、鏡像対を重ね合わせることができないという性質を有する分子を表し、「アキラル」という用語は、その鏡像対上に重ね合わせることができる分子を表す。
【００４７】
「ジアステレオマー」は、２つ以上のキラル中心を有し、その分子が互いに鏡像体ではない立体異性体を示す。ジアステレオマーは、例えば、融点、沸点、スペクトル特性又は生物活性などの異なる物理特性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動及びＨＰＬＣなどのクロマトグラフィーなどの高分解能分析手法下で分離し得る。
【００４８】
「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像体である、ある化合物の２つの立体異性体を表す。
【００４９】
本明細書で使用される立体化学的定義及び慣例は、一般的に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；及びＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，”Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４に従う。多くの有機化合物は光学的に活性な形態で存在する、すなわち、面偏光の面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を記載する際には、そのキラル中心についての分子の絶対配置を表すために、接頭辞Ｄ及びＬ又はＲ及びＳが使用される。化合物による面偏光された光の回転の符号を表記するために、接頭辞ｄ及びｌ又は（＋）及び（−）が使用され、（−）又は１は、化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄの接頭辞が付された化合物は右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、互いに鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体は、鏡像異性体とも称され得、このような異性体の混合物は、しばしば、鏡像異性体混合物と称される。鏡像異性体の５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と称され、これは、化学反応又は過程において立体選択又は立体特異性が存在しない場合に起こり得る。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」は、光学活性を欠く、２つの鏡像異性体種の等モル混合物を表す。
【００５０】
用語「互変異性体」又は「互変異性形態」は、低いエネルギー障壁を介して相互転換可能な異なるエネルギーの構造異性体を表す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体とも称される。）には、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化など、プロトンの転位を介した相互転換が含まれる。原子価互変異性体には、結合電子のいくつかの再編成による相互転換が含まれる。
【００５１】
本発明のある種の化合物は、溶媒和されていない形態及び水和された形態を含む溶媒和された形態で存在することができる。「溶媒和物」は、１種以上の溶媒分子と本発明の化合物の会合又は錯体を表す。溶媒和物を形成する溶媒の例には、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸及びエタノールアミンが含まれる。本発明のある種の化合物は、複数の結晶性形態又は非晶質形態で存在することができる。一般に、全ての物理的形態が、本発明の範囲に属することが意図される。用語「水和物」は、溶媒分子が水である錯体を表す。
【００５２】
「代謝物」は、指定された化合物又はその塩の体内での代謝を通じて生成される生成物を表す。このような生成物は、例えば、投与される化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド、エステル化、エステル分解、酵素的切断などから生じることができる。
【００５３】
代謝生成物は、典型的には、本発明の化合物の放射線標識された（例えば、１４Ｃ又は３Ｈ）同位体を調製すること、ラット、マウス、モルモット、サルなどの動物に又はヒトに、（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇを上回る）検出可能な用量でこれを投与すること、十分な時間（典型的には、約３０秒〜３０時間）代謝をさせること、尿、血液又は他の生物学的試料からその転換生成物を単離することによって同定される。これらの生成物は標識されているので、これらの生成物は容易に単離される（その他の生成物は、代謝物に残っているエピトープを結合する抗体の使用によって単離される。）代謝物の構造は、例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ又はＮＭＲ分析によって、従来の様式で決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝物研究と同様に行われる。代謝生成物は、インビボでその他に見出されない限り、本発明の化合物の治療的投薬に対する診断アッセイにおいて有用である。
【００５４】
「対象」、「個体」又は「患者」は、脊椎動物である。ある実施形態において、脊椎動物は、哺乳動物である哺乳動物には、家畜（ウシなど）、スポーツ動物、ペット（モルモット、ネコ、イヌ、ウサギ及びウマなど）、霊長類、マウス及びラットが含まれるが、これらに限定されない。ある実施形態において、哺乳動物はヒトである本明細書に記載されているＪＡＫ阻害剤又は薬学的に許容されるその塩の患者への投与を含む実施形態において、患者は、これを必要とし得る。
【００５５】
用語「ヤヌスキナーゼ」は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２タンパク質キナーゼを表す。いくつかの実施形態において、ヤヌスキナーゼは、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３又はＴＹＫ２の１つとしてさらに定義され得る。いずれの実施形態においても、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２のいずれの１つも、ヤヌスキナーゼとして具体的に除外され得る。いくつかの実施形態において、ヤヌスキナーゼはＪＡＫ１である。いくつかの実施形態において、ヤヌスキナーゼは、ＪＡＫ１及びＪＡＫ２の組み合わせである。
【００５６】
用語「阻害する」及び「低下する」又はこれらの用語のあらゆる変形は、所望の結果を達成するためのあらゆる測定可能な減少又は完全な阻害を含む。例えば、正常と比較した約、多くとも約又は少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上の又はその中で誘導され得るあらゆる範囲の活性（例えば、ＪＡＫ１活性）の減少、低下が存在し得る。
【００５７】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２を上回ってＪＡＫ１の阻害に対して選択的である。いくつかの実施形態において、化合物は、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３若しくはＴＹＫ２又はＪＡＫ２、ＪＡＫ３若しくはＴＹＫ２のあらゆる組み合わせを上回ってＪＡＫ１の阻害に対して選択的である。いくつかの実施形態において、化合物は、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２を上回ってＪＡＫ１及びＪＡＫ２の阻害に対して選択的である。いくつかの実施形態において、化合物は、ＪＡＫ３を上回ってＪＡＫ１の阻害に対して選択的である。「阻害に対して選択的」によって、化合物が、別の特定のヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ３）活性と比べて、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上又はこれらの中の誘導され得るあらゆる範囲で、別の特定のヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ３）活性と比べて、ある特定のヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１）活性のよりよい阻害剤であること、又は別の特定のヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ３）活性と比べて、少なくとも２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍、１００倍、２５０倍又は５００倍、特定のヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１）活性のより優れた阻害剤であることが意味される。
【００５８】
「治療的有効量」は、（ｉ）特定の疾患、症状若しくは障害を処置若しくは予防する、又は（ｉｉ）特定の疾患、症状若しくは障害の１種以上の症候を減弱、軽減若しくは除去する、及び必要に応じて（ｉｉｉ）本明細書に記載されている特定の疾患、症状若しくは障害の１種以上の症候の開始を予防又は遅延する本発明の化合物の量を意味する。いくつかの実施形態において、治療的有効量は、自己免疫又は炎症性疾患（例えば、喘息）の症候を減少又は緩和するのに十分な量である。いくつかの実施形態において、治療的有効量は、Ｂ細胞の活性又は数を有意に減少させるのに十分な本明細書に記載されている化学的部分の量である。癌の場合には、治療的有効量の薬物は、癌細胞の数を低下させ、腫瘍サイズを低下させ；末梢臓器中への癌細胞の浸潤を阻害し（すなわち、ある程度遅らせ、好ましくは停止させる）；腫瘍の転移を阻害し（すなわち、ある程度遅らせ、好ましくは停止させる）；腫瘍増殖をある程度阻害し；又は癌と関連する症候の１種以上をある程度緩和し得る。薬物が増殖を抑制し又は既存の癌細胞を死滅させ得る程度まで、薬物は細胞増殖抑制性又は細胞毒性であり得る。癌治療に関しては、有効性は、例えば、無増悪期間（ＴＴＰ）を評価することによって、又は寛解率（ＲＲ）を決定することによって測定することができる。
【００５９】
「処置」（及び変形語、例えば、「処置する」又は「処置すること」）は、処置される個体又は細胞において本来の経過を変える試みにおける臨床的介入を指し、予防のために、又は臨床病理の経過の間に行うことができる。処置の望ましい効果には、疾患の発生又は再発を予防すること、症候の緩和、疾病のいずれかの直接又は間接的な病理的結果の減少、疾病の安定された（すなわち、悪化しない）状態、疾患進行速度を減少させること、病状の軽減又は寛解、処置を受けていなければ予測された生存と比べて生存を延長すること及び緩解又は改善された予後が含まれる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、疾患若しくは障害の発生を遅らせるために、又は疾患若しくは障害の進行を遅らせるために使用される。処置を必要とするものには、症状若しくは障害を既に有するもの、及び（例えば、遺伝子変異を通じて）症状若しくは障害を有する傾向があるもの、又は症状若しくは障害を予防すべきものが含まれる。
【００６０】
「炎症性障害」は、過剰な又は制御されない炎症反応が過剰な炎症性症候、宿主組織の損傷又は組織機能の喪失をもたらすあらゆる疾患、障害又は症候群を表す。「炎症性障害」は、白血球の流入又は好中球走化性によって媒介される病理的状態も表す。
【００６１】
「炎症」は、傷害性因子及び傷害された組織の両方を破壊し、希釈し、又は周囲を囲む（隔絶する）役割を果たす、組織の傷害又は破壊によって惹起される局所化された保護的応答を表す。炎症には、白血球の流入又は好中球走化性が顕著に伴う。炎症は、病原性生物及びウイルスによる感染から並びに外傷又は心筋梗塞若しくは脳卒中（ｓｔｒｏｋｅ）後の再灌流、外来抗原に対する免疫応答及び自己免疫応答などの非感染性手段から生じ得る。したがって、本発明の化合物を用いた処置に適している炎症性障害は、特異的な防御系の反応と関連する障害及び非特異的防御系の反応と関連する障害を包含する。
【００６２】
「特異的な防御系」は、特異的な抗原の存在に対して反応する免疫系の成分を表す。特異的な防御系の応答から生じる炎症の例には、外来抗原に対する古典的応答、自己免疫疾患及びＴ細胞によって媒介される遅延型過敏症応答が含まれる。慢性炎症性疾患、移植された固形組織及び臓器、例えば、腎臓及び骨髄移植の拒絶並びに移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）は、特異的な防御系の炎症性反応のさらなる例である。
【００６３】
用語「非特異的防御系」は、免疫記憶をすることができない白血球（例えば、顆粒球及びマクロファージ）によって媒介される炎症性障害を表す。少なくとも部分的に非特異的防御系の反応から生じる炎症の例には、成人（急性）呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）又は多臓器損傷症候群；再灌流傷害；急性糸球体腎炎；反応性関節炎；急性炎症性成分を有する皮膚疾患；急性化膿性髄膜炎又は脳卒中などの他の中枢神経系炎症性障害；熱傷；炎症性腸疾患；顆粒球輸血関連症候群；及びサイトカイン誘導性毒性などの症状に関連する炎症が含まれる。
【００６４】
「自己免疫疾患」は、組織傷害が身体自身の構成要素に対する液性又は細胞媒介性応答と関連する疾患のあらゆる群を表す。自己免疫疾患の非限定的な例には、関節リウマチ、狼瘡及び多発性硬化症が含まれる。
【００６５】
本明細書で使用される「アレルギー性疾患」は、アレルギーから生じるあらゆる症候、組織損傷又は組織機能の低下を表す。本明細書で使用される「関節炎疾患」は、様々な病因に起因する関節の炎症性病変によって特徴付けられるあらゆる疾患を表す。本明細書で使用される「皮膚炎」は、様々な病因に起因する皮膚の炎症によって特徴付けられる皮膚の疾患の巨大なファミリーのいずれをも表す。本明細書で使用される「移植拒絶」は、移植された組織及び周囲の組織の機能の低下、疼痛、腫脹、白血球増多及び血小板減少によって特徴付けられる、臓器又は細胞（例えば、骨髄）などの移植された組織に対して誘導されるあらゆる免疫反応を表す。本発明の治療方法は、炎症細胞活性化と関連する障害の処置のための方法を含む。
【００６６】
「炎症細胞の活性化」は、増殖性細胞応答の刺激（サイトカイン、抗原又は自己抗体を含むが、これらに限定されない。）による誘導、可溶性媒介物質（サイトカイン、酸素ラジカル、酵素、プロスタノイド又は血管作用性アミンを含むが、これらに限定されない。）の産生、又は炎症細胞（単球、マクロファージ、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、顆粒球（すなわち、好中球、好塩基球及び好酸球などの多形核白血球）を含むが、これらに限定されない。）、肥満細胞、樹状細胞、ランゲルハンス細胞及び内皮細胞を含むが、これらに限定さない。）における新たな若しくは増加した数の媒介物質（主要組織適合性抗原又は細胞接着分子を含むが、これらに限定されない。）の細胞表面発現を表す。これらの細胞中でのこれらの表現型の１つ又は組み合わせの活性化は、炎症性障害の開始、永続化又は増悪に寄与することができることが当業者によって理解されるであろう。
【００６７】
いくつかの実施形態において、本発明の方法に従って処置することができる炎症性障害には、喘息、鼻炎（例えば、アレルギー性鼻炎）、アレルギー性気道症候群、アトピー性皮膚炎、気管支炎、関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、遅延型過敏症反応が含まれるが、これらに限定されない。
【００６８】
用語「癌」及び「癌性」、「新生物」及び「腫瘍」及び関連する用語は、制御されない細胞増殖によって典型的に特徴付けられる哺乳動物中の生理的症状を表し、又は記載する。「腫瘍」は、１種以上の癌性細胞を含む。癌の例には、癌腫、芽細胞腫、肉腫、精上皮腫、神経膠芽腫、黒色腫、白血病及び骨髄系又はリンパ系腫瘍が含まれる。このような癌のさらに具体的な例には、扁平上皮細胞癌（例えば、上皮性扁平上皮細胞癌）並びに小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌及び肺の扁平上皮癌腫を含む肺癌が含まれる。他の癌には、皮膚、角化棘細胞腫、濾胞癌腫、有毛細胞白血病、頬側口腔、咽頭（口腔）、唇、舌、口、唾液腺、食道、喉頭、肝細胞、胃の、胃、胃腸、小腸、大腸、膵臓、子宮頸部、卵巣、肝臓、膀胱、肝細胞腫、乳房、結腸、直腸、結腸直腸、泌尿生殖器、胆道、甲状腺、乳頭、肝臓、子宮内膜、子宮、唾液腺、腎臓又は腎、前立腺、精巣、外陰部、腹膜、肛門、陰茎、骨、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、中枢神経系、脳、頭部及び頸部、ホジキン並びに付随する転移が含まれる。新生物疾患の例には、真性多血症、本態性血小板増加症、原発性骨髄線維症などの骨髄線維症及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）などの骨髄増殖性疾患が含まれる。
【００６９】
「化学療法剤」は、所与の障害、例えば、癌又は炎症性障害の処置において有用な薬剤である。化学療法剤の例は本分野において周知であり、参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１０／００４８５５７号に開示されているものなどの例が含まれる。さらに、化学療法剤には、化学療法剤のいずれかの薬学的に許容される塩、酸又は誘導体及びこれらの２種以上の組み合わせが含まれる。
【００７０】
「パッケージ添付文書」とは、治療製品の市販パッケージに通常含まれる指示を指すために用いられ、このような治療製品の使用に関する適応症、使用、投薬量、投与、禁忌又は警告に関する情報を含む。
【００７１】
別段の記載がなければ、本明細書に図示されている構造は、同位体が濃縮された原子の１種以上の存在のみが異なる化合物を含む。本発明の化合物中に取り込ませることができる例示的な同位体には、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ及び１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体が含まれる。同位体標識された化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は、化合物又は基質の組織分布アッセイにおいて有用であり得る。トリチウム標識された（すなわち、３Ｈ）及び炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、調製の容易性及び検出性のために有用であり得る。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性から生じるある種の治療上の利点（例えば、増加したインビボでの半減期又は減少した投薬の必要性）を与え得る。いくつかの実施形態において、１つ以上の水素原子は、２Ｈ若しくは３Ｈによって置換されており、又は１つ以上の炭素原子は、１３Ｃ−若しくは１４Ｃが濃縮された炭素によって置換されている。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ及び１８Ｆなどの陽電子放出同位体は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）研究にとって有用である。同位体標識された化合物は、一般的には、同位体標識されていない試薬を同位体標識された試薬に置き換えることによって、本明細書の実施例に開示されている手順と類似の手順によって調製することができる。
【００７２】
本発明の一実施形態に関して論述されているあらゆる限定は、本発明のあらゆる他の実施形態に当てはまり得ることが具体的に想定される。さらに、本発明のあらゆる化合物又は組成物は、本発明のあらゆる方法において使用され得、本発明のあらゆる方法は、本発明のあらゆる化合物又は組成物を製造するために又は利用するために使用され得る。
【００７３】
選択に限るという明示的な記載がなければ、又は選択肢が相互に排他的でなければ、用語「又は」の使用は、「及び／又は」を意味するために使用されるが、本開示は、選択のみ及び「及び／又は」を表す定義を支持する。
【００７４】
本願を通じて、用語「約」は、ある値が、当該値を決定するために使用されている装置又は方法の誤差の標準偏差を含むことを示すために使用される。
【００７５】
本明細書において使用される「ａ」又は「ａｎ」は、明確に別段の記載がなければ、１つ以上を意味する。本明細書において使用される「別の」は、少なくとも第二の又はそれ以上を意味する。
【００７６】
本明細書において使用される見出しは、整理を目的としたものに過ぎない。
ヤヌスキナーゼの阻害剤
一実施形態は、式（Ｉ）：
【化２】
2021510693.tif 000005
（式中：
環Ａは、５員炭素環、６員炭素環、５員複素環及び６員複素環からなる群から選択されるオキソ置換された飽和又は部分飽和環であり、前記環は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ、カルボキシ及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１種以上の基で置換されていてもよく、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ及びＣ１−Ｃ６アルキルはいずれも、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ及びＣ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１種以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ１は、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又は３〜１０員ヘテロシクリルであり、Ｒ１は、１〜５個のＲａによって置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素又はＮＨ２であり；
Ｒ３は、水素又はＣＨ３であり；
Ｒ４は、水素又はＮＨ２であり；
各Ｒａは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、オキソ、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲｂ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＳＲｂ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲｂＲｃ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｂ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲｂＳ（Ｏ）１−２Ｒｃ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｂＲｃ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（３〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）（３〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（５〜６員ヘテロアリール）及び−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニルからなる群から独立に選択され、各Ｒａは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、オキソ、−ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲｅ若しくは−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲｅＲｆで独立に置換されていてもよく、又は２つのＲａは、一緒になって、−Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｏ−を形成し、
各Ｒｂは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｅ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）１−２Ｒｆ及び−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｅＲｆからなる群から独立に選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、オキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＲｅ、ＮＲｅＲｆ又はハロゲンによって独立に置換されていてもよく；並びに各Ｒｃは、水素及びＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から独立に選択され、前記アルキルは、ハロゲン若しくはオキソによって独立に置換されていてもよく；又はＲｂとＲｃは、これらが結合されている原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３若しくはＣ１−Ｃ３アルキルによって置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルを形成する）
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００７７】
各Ｒｅ及びＲｆは、水素及びハロゲン若しくはオキソによって置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から独立に選択され；又はＲｅとＲｆは、これらが結合されている原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３若しくはＣ１−Ｃ３アルキルによって置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルを形成する。
【００７８】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素である。
【００７９】
いくつかの実施形態において、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ水素である。
【００８０】
いくつかの実施形態において、環Ａは、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ、カルボキシ及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１種以上の基で置換されていてもよい、オキソ置換された５員炭素環であり、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ及びＣ１−Ｃ６アルキルはいずれも、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ及びＣ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１種以上の基で置換されていてもよい。
【００８１】
いくつかの実施形態において、環Ａは、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ、カルボキシ及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１種以上の基で置換されていてもよい、オキソ置換された６員炭素環であり、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ及びＣ１−Ｃ６アルキルはいずれも、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ及びＣ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１種以上の基で置換されていてもよい。
【００８２】
いくつかの実施形態において、環Ａは、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ、カルボキシ及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１種以上の基で置換されていてもよい、オキソ置換された５員複素環であり、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ及びＣ１−Ｃ６アルキルはいずれも、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ及びＣ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１種以上の基で置換されていてもよい。
【００８３】
いくつかの実施形態において、環Ａは、５員ラクトン環、６員ラクトン環、５員ラクタム環又は６員ラクタム環であり、環Ａは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ、カルボキシ及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１種以上の基で置換されていてもよく、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ及びＣ１−Ｃ６アルキルはいずれも、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ及びＣ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１種以上の基で置換されていてもよい。
【００８４】
いくつかの実施形態において、環Ａは、オキソ置換された６員複素環であり、環は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ、カルボキシ及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１種以上の基で置換されていてもよく、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ及びＣ１−Ｃ６アルキルはいずれも、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ及びＣ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１種以上の基で置換されていてもよい。
【００８５】
いくつかの実施形態において、環Ａは、以下からなる群から選択される。
【化３】
2021510693.tif 000006
【００８６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１〜５個のＲａによって置換されていてもよいフェニルである。
【００８７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１〜５個のＲａによって置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールである。
【００８８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１〜５個のＲａによって置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【００８９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１〜５個のＲａによって置換されていてもよい３〜１０員ヘテロシクリルである。
【００９０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、以下からなる群から選択される。
【化４】
2021510693.tif 000007
【００９１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１〜５個のＲａによって置換されていてもよいフェニルである。
【００９２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、以下から選択される。
【化５】
2021510693.tif 000008
【００９３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化６】
2021510693.tif 000009
である。
【００９４】
いくつかの実施形態において、前記化合物又は塩は、
【化７】
2021510693.tif 000010
2021510693.tif 000011
2021510693.tif 000012
2021510693.tif 000013
2021510693.tif 000014
2021510693.tif 000015
からなる群又は薬学的に許容されるこれらの塩から選択される。
【００９５】
本明細書に記載されているＪＡＫ阻害剤又は薬学的に許容されるその塩と、及び薬学的に許容される、担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物も提供される。
【００９６】
炎症性疾患（例えば、喘息）の処置におけるなど、治療における、本明細書に記載されているＪＡＫ阻害剤又は薬学的に許容されるその塩の使用も提供される。炎症性疾患の処置のための医薬の調製のための、本明細書に記載されているＪＡＫ阻害剤又は薬学的に許容されるその塩の使用も提供される。患者中のヤヌスキナーゼ活性の阻害に応答する疾患又は症状を予防し、処置し、又はその重度を低下させる方法であって、治療的有効量の、本明細書に記載されているＪＡＫ阻害剤又は薬学的に許容されるその塩を前記患者に投与することを含む、方法も提供される
【００９７】
一実施形態において、治療のための疾患又は症状は、癌、真性多血症、本態性血小板増加症、骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、関節リウマチ、炎症性腸症候群、クローン病（Ｃｈｒｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、乾癬、接触性皮膚炎又は遅延型過敏症反応である。
【００９８】
一実施形態において、癌、真性多血症、本態性血小板増加症、骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、関節リウマチ、炎症性腸症候群（ＩＢＳ）、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、乾癬、接触性皮膚炎又は遅延型過敏症反応の処置のための、本明細書に記載されているＪＡＫ阻害剤又は薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。
【００９９】
一実施形態において、吸入による投与のために調合された組成物が提供される。
【０１００】
一実施形態において、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む定量吸入器が提供される。
【０１０１】
一実施形態において、本明細書に記載されているＪＡＫ阻害剤又は薬学的に許容されるその塩は、ＪＡＫ２の阻害剤としてより、ＪＡＫ１の阻害剤として少なくとも５倍強力である。
【０１０２】
一実施形態において、本明細書に記載されているＪＡＫ阻害剤又は薬学的に許容されるその塩は、ＪＡＫ２の阻害剤としてより、ＪＡＫ１の阻害剤として少なくとも１０倍強力である。
【０１０３】
一実施形態において、本明細書に記載されているＪＡＫ阻害剤又は薬学的に許容されるその塩は、ＪＡＫ３の阻害剤としてより、ＪＡＫ１の阻害剤として少なくとも５倍強力である。
【０１０４】
一実施形態において、本明細書に記載されているＪＡＫ阻害剤又は薬学的に許容されるその塩は、ＪＡＫ３の阻害剤としてより、ＪＡＫ１の阻害剤として少なくとも１０倍強力である。
【０１０５】
一実施形態において、本明細書に記載されているＪＡＫ阻害剤又は薬学的に許容されるその塩を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物中の脱毛症を処置するための方法が提供される。
【０１０６】
一実施形態において、脱毛症の処置のための、本明細書に記載されているＪＡＫ阻害剤又は薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。
【０１０７】
一実施形態において、哺乳動物中の脱毛症を処置するための医薬を調製するための、本明細書に記載されているＪＡＫ阻害剤又は薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。
【０１０８】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を含有し得る。したがって、化合物は、ジアステレオマー、鏡像異性体又はこれらの混合物として存在し得る。化合物の合成は、出発材料として又は中間体として、ラセミ体、ジアステレオマー又は鏡像異性体を使用し得る。特定のジアステレオマー化合物の混合物は、クロマトグラフィー又は結晶化法によって分離され、又は１種以上の特定のジアステレオマーが濃縮され得る。同様に、鏡像異性体混合物は、同じ技術又は本分野において既知の他の技術を用いて分離され、又は鏡像異性的に濃縮され得る。不斉炭素又は窒素原子の各々は、Ｒ又はＳ立体配置であり得、これらの立体配置の両方が本発明の範囲に属する。
【０１０９】
本明細書に示されている構造において、いずれの特定のキラル原子の立体化学も明記されていない場合には、全ての立体異性体が想定され、本発明の化合物として含まれる。立体化学が、特定の立体配置を表す実線のくさび又は破線によって明記されている場合には、その立体異性体はそのように指定され、定義される。別段の記載がなければ、実線のくさび又は破線が使用されている場合、相対立体化学が意図される。
【０１１０】
別の態様は、生理的条件下で、放出されて、例えば加水分解されて、本発明の化合物を生じる、既知のアミノ保護基及びカルボキシ保護基を含む、本明細書に記載されている化合物のプロドラッグを含む。
【０１１１】
用語「プロドラッグ」は、親薬物と比較して患者に対して有効性がより低く、酵素的に又は加水分解的に活性化され又はより活性な親形態へ転化されることができる、薬学的に活性な物質の前駆体又は誘導体形態を表す。例えば、Ｗｉｌｍａｎ，”Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ”Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ，１４，ｐｐ．３７５−３８２，６１５ｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ｂｅｌｆａｓｔ（１９８６）及びＳｔｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，”Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，”Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ  ｅｔ  ａｌ．，（ｅｄ．），ｐｐ．２４７−２６７，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ（１９８５）を参照されたい。プロドラッグは、ホスフェート含有プロドラッグ、チオホスフェート含有プロドラッグ、サルフェート含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、Ｄ−アミノ酸修飾されたプロドラッグ、グリコシル化されたプロドラッグ、β−ラクタム含有プロドラッグ、置換されていてもよいフェノキシアセトアミド含有プロドラッグ又は置換されていてもよいフェニルアセトアミド含有プロドラッグ並びに５−フルオロシトシン及び５−フルオロウリジンプロドラッグが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１２】
プロドラッグの特定のクラスは、アミノ、アミジノ、アミノアルキレンアミノ、イミノアルキレンアミノ又はグアニジノ基中の窒素原子が、ヒドロキシ基、アルキルカルボニル（−ＣＯ−Ｒ）基、アルコキシカルボニル（−ＣＯ−ＯＲ）又はアシルオキシアルキル−アルコキシカルボニル（−ＣＯ−Ｏ−Ｒ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ）基で置換されている化合物であり、式中、Ｒは、一価又は二価の基、例えば、アルキル、アルキレン又はアリール、又は式−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＰ１Ｐ２−ハロアルキルを有する基であり、式中、Ｐ１及びＰ２は同一であり又は異なり、水素、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、アルキル又はアリールである。特定の実施形態において、窒素原子は、アミジノ基の窒素原子の１つである。プロドラッグは、例えば、化合物中の窒素原子を活性化されたアシル基の典型的なカルボニルに結合するために、アシル基などの活性化された基と化合物を反応させることによって調製され得る。活性化されたカルボニル化合物の例は、カルボニル基に結合された脱離基を含有するものであり、例えば、ハロゲン化アシル、アシルアミン、アシルピリジニウム塩、アシルアルコキシド、ｐ−ニトロフェノキシアシル、ジニトロフェノキシアシル、フルオロフェノキシアシル及びジフルオロフェノキシアシルなどのアシルフェノキシドを含む。反応は、一般に、−７８℃〜約５０℃などの低減された温度で、不活性溶媒中において実施される。反応は、無機塩基、例えば、炭酸カリウム若しくは重炭酸ナトリウム又は、ピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミンなどを含むアミンなどの有機塩基の存在下でも実施され得る。
【０１１３】
さらなる種類のプロドラッグも包含される。例えば、本明細書に記載されたＪＡＫ阻害剤の遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化されることができる。別の例として、遊離のヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、Ｆｌｅｉｓｈｅｒ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，（１９９６）Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９：１１５に概説されているように、ヒドロキシ基を、リン酸エステル、ヘミサクシネート、ジメチルアミノアセテート又はホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基などの、但しこれらに限定されない基へ転化することによってプロドラッグとして誘導体化されることができる。ヒドロキシ及びアミノ基のカルバメートプロドラッグも、カーボネートプロドラッグ、ヒドロキシ基のスルホン酸エステル及び硫酸エステルと同様に含まれる。アシル基が、エーテル、アミン及びカルボン酸官能性を含むがこれらに限定されない基で置換されていてもよいアルキルエステルであり得る、又はアシル基が上述されているとおりのアミノ酸エステルである、（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化も包含される。この種のプロドラッグは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９６），３９：１０に記載されている。より具体的な例には、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、アリールアシル及びα−アミノアシル又はα−アミノアシル−α−アミノアシルなどの基での、アルコール基の水素原子の置換を含み、ここで、各α−アミノアシル基は、天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル２又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去によって生じる基）から独立に選択される。
【０１１４】
「脱離基」は、化学反応中で最初の反応物から除去される化学反応中の最初の反応物の一部を表す。脱離基の例には、ハロゲン原子、アルコキシ及びスルホニルオキシ基が含まれるが、これらに限定されない。例示的なスルホニルオキシ基には、アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メチルスルホニルオキシ（メシレート基）及びトリフルオロメチルスルホニルオキシ（トリフレート基））及びアリールスルホニルオキシ基（例えば、ｐ−トルエンスルホニルオキシ（トシレート基）及びｐ−ニトロスルホニルオキシ（ノシレート基））が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１５】
ヤヌスキナーゼ阻害剤化合物の合成
化合物は、本明細書に記載されている合成経路によって合成され得る。ある実施形態において、本明細書に含まれる記載に加えて又はこれを踏まえて、化学分野において周知の過程を使用することができる。出発材料は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓ．）などの商業的な入手源から一般的に入手可能であり、又は当業者に周知の方法を用いて容易に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ，Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖ．１−１９，Ｗｉｌｅｙ，Ｎ．Ｙ．（１９６７−１９９９ｅｄ．）、（同じくＢｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースを通じて入手可能な）補遺を含むＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，４，Ａｕｆｌ．ｅｄ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ又はＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｅｄｉｔｏｒｓ  Ｋａｔｒｉｚｋｙ  ａｎｄ  Ｒｅｅｓ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８４に一般的に記載されている方法によって調製される）。
【０１１６】
化合物は、単一に又は少なくとも２つ、例えば、５〜１，０００個の化合物又は１０〜１００個の化合物を含む化合物ライブラリーとして調製され得る。化合物のライブラリーは、当業者に公知の手順によって、溶液相又は固相化学のいずれかを用いて、コンビナトリアル「分割及び混合（ｓｐｌｉｔ  ａｎｄ  ｍｉｘ）」アプローチによって、又は多重並列合成（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｐａｒａｌｌｅｌ  ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ）によって調製され得る。このため、本発明のさらなる態様によれば、少なくとも２つの本発明の化合物を含む化合物ライブラリーが提供される。
【０１１７】
化合物は、標準的な合成手法を用いて、及び以下の実施例に記載されている手法に類似した手法を用いて調製され得る。当業者は、他の合成経路が使用され得ることを理解するであろう。実施例ではいくつかの具体的な出発材料及び試薬が特定されているが、様々な誘導体又は反応条件を提供するために、他の出発材料及び試薬に置き換えることができる。さらに、本明細書で調製されるいくつかの化合物は、他の式（Ｉ）の化合物を提供するために、従来の化学を用いて修飾することができる。
【０１１８】
本発明の化合物の調製において、中間体の遠隔の官能性（例えば、一級又は二級アミン）の保護が必要であり得る。このような保護の必要性は、遠隔の官能性の性質及び調製方法の条件に応じて変動するであろう。適切なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、フェニルスルホニル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。このような保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。保護基及びその使用の一般的な説明に関しては、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１を参照されたい。
【０１１９】
本発明の化合物の合成において一般的に使用され、様々な試薬及び条件を用いて実施することができる他の変換には、以下のものが含まれる。
【０１２０】
（１）アミドを形成するための、アミンとのカルボン酸の反応。このような転換は、当業者に既知の様々な試薬を用いて達成することができるが、包括的な概説は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００５，６１，１０８２７−１０８５２に見出すことができる。
【０１２１】
（２）「バックワルド・ハートウィグ・クロスカップリング」として一般的に知られる、ハロゲン化アリール又は擬ハロゲン化物、例えば、トリフレートとの、一級又は二級アミンの反応は、様々な触媒、リガンド及び塩基を用いて達成することができる。これらの方法の概説は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｎａｍｅ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ，２０１０，５７５−５８１に提供されている。
【０１２２】
（３）ハロゲン化アリールとビニルボロン酸又はボロン酸エステルの間でのパラジウムクロスカップリング反応。この転換は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９５，９５（７），２４５７−２４８３に詳しく記載されている反応のクラスである「鈴木・宮浦クロスカップリング」の一種である。
【０１２３】
（４）対応するカルボン酸を与えるためのエステルの加水分解は、当業者に周知であり、条件には、以下のものが含まれる。メチル及びエチルエステルに対しては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウムなどの強い水性塩基又はＨＣｌなどの強い水性鉱酸の使用；ｔｅｒｔ−ブチルエステルに対しては、加水分解は、酸、例えば、ジオキサン中のＨＣｌ又はジクロロメタン（ＤＣＭ）中のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を用いて実施され得る。
【０１２４】
適切な官能基が存在する場合には、様々な式の化合物又はその調製において使用されるあらゆる中間体は、縮合、置換、酸化、還元又は切断反応を用いる１種以上の標準的な合成方法によってさらに誘導体化され得ることが理解されるであろう。具体的な置換アプローチには、慣用のアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、スルホニル化、ハロゲン化、ニトロ化、ホルミル化及びカップリング手法が含まれる。
【０１２５】
さらなる例では、一級アミン又は二級アミン基は、アシル化によって、アミド基（−ＮＨＣＯＲ’又は−ＮＲＣＯＲ’）へ転化され得る。アシル化は、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中において、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、適切な酸塩化物との反応によって、又はジクロロメタンなどの適切な溶媒中において、ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）のような適切なカップリング剤の存在下で、適切なカルボン酸との反応によって達成され得る。同様に、アミン基は、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中において、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、適切な塩化スルホニルとの反応によって、スルホンアミド基（−ＮＨＳＯ２Ｒ’又は−ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ’）へ転化され得る。一級又は二級アミン基は、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中において、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、適切なイソシアネートとの反応によって、尿素基（−ＮＨＣＯＮＲ’Ｒ’’又は−ＮＲＣＯＮＲ’Ｒ’’）へ転化され得る。
【０１２６】
アミン（−ＮＨ２）は、酢酸エチル又はアルコール、例えば、メタノールなどの溶媒中において、金属触媒、例えば、炭素などの支持体上のパラジウムの存在下で、例えば水素を用いて、例えば、触媒的水素添加によって、ニトロ（−ＮＯ２）基の還元によって取得され得る。または、転換は、塩酸などの酸の存在下で、例えば、金属、例えば、スズ又は鉄を用いた化学的還元によって実施され得る。
【０１２７】
さらなる例において、アミン（−ＣＨ２ＮＨ２）基は、適切な温度、例えば、約−７８℃〜溶媒の還流温度で、エーテル、例えば、テトラヒドロフランなどの環状エーテルなどの溶媒中において、金属触媒、例えば、炭素などの支持体上のパラジウム、又はラネーニッケルの存在下で、例えば水素を用いた、例えば触媒的水素添加によるニトリル（−ＣＮ）の還元によって、取得され得る。
【０１２８】
さらなる例において、アミン（−ＮＨ２）基は、対応するアジ化アシル（−ＣＯＮ３）への転化、クルチウス転移及び得られたイソシアネート（−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）の加水分解によって、カルボン酸基（−ＣＯ２Ｈ）から取得され得る。
【０１２９】
アルデヒド基（−ＣＨＯ）は、必要な場合にはおよそ周囲温度で酢酸などの酸の存在下で、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン又はエタノールなどのアルコールなどの溶媒中で、アミンとホウ化水素、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いる還元的アミノ化によって、アミン基（−ＣＨ２ＮＲ’Ｒ’’））に転化され得る。
【０１３０】
さらなる例において、アルデヒド基は、当業者に既知の標準的な条件下で、適切なホスホラン又はホスホネートを用いて、ウィッティヒ又はワズワース・エモンズ反応の使用によって、アルケニル基（−ＣＨ＝ＣＨＲ’）へ転化され得る。
【０１３１】
アルデヒド基は、トルエンなどの適切な溶媒中で、水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて、エステル基（−ＣＯ２Ｅｔなど）又はニトリル（−ＣＮ）の還元によって取得され得る。または、アルデヒド基は、当業者に既知のいずれかの適切な酸化剤を用いて、アルコール基の酸化によって取得され得る。
【０１３２】
エステル基（−ＣＯ２Ｒ’）は、Ｒの性質に応じて、酸又は塩基によって触媒される（ｃａｔａｌｕｓｅｄ）加水分解によって、対応する酸基（−ＣＯ２Ｈ）へ転化され得る。Ｒがｔ−ブチルであれば、例えば、酸によって触媒される加水分解は、水性溶媒中のトリフルオロ酢酸などの有機酸での処理によって、又は水性溶媒中の塩酸などの無機酸での処理によって、達成することができる。
【０１３３】
カルボン酸基（−ＣＯ２Ｈ）は、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中において、ＨＡＴＵなどの適切なカップリング剤の存在下で、適切なアミンとの反応によって、アミド（ＣＯＮＨＲ’又は−ＣＯＮＲ’Ｒ’’）へ転化され得る。
【０１３４】
さらなる例において、カルボン酸は、対応する酸塩化物（−ＣＯＣｌ）への転化後のアーント・アイシュタート合成によって、炭素１個だけ同族体化され得る（すなわち、−ＣＯ２Ｈを−ＣＨ２ＣＯ２Ｈに）。
【０１３５】
さらなる例において、−ＯＨ基は、例えば、ジエチルエーテル若しくはテトラヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウム又はメタノールなどの溶媒中の水素化ホウ素ナトリウムなどの錯体水素化金属を用いて、還元によって、対応するエステル（例えば、−ＣＯ２Ｒ’）又はアルデヒド（−ＣＨＯ）から生成され得る。または、アルコールは、例えば、テトラヒドロフランなどの溶媒中の水素化リチウムアルミニウムを用いて、又はテトラヒドロフランなどの溶媒中のボランを使用することによって、対応する酸（−ＣＯ２Ｈ）の還元によって調製され得る。
【０１３６】
アルコール基は、当業者に既知の条件を用いて、ハロゲン原子又はアルキルスルホニルオキシ、例えば、トリフルオロメチルスルホニルオキシなどのスルホニルオキシ基、又はアリールスルホニルオキシ、例えば、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基などの脱離基へ転化され得る。例えば、アルコールは、対応する塩化物を生成するために、ハロゲン化された炭化水素（例えば、ジクロロメタン）中の塩化チオニル（ｔｈｉｏｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）と反応させ得る。塩基（例えば、トリエチルアミン）も、この反応において使用され得る。
【０１３７】
別の例において、アルコール、フェノール又はアミド基は、ホスフィン、例えばトリフェニルホスフィン及びジエチル−、ジイソプロピル又はジメチルアゾジカルボキシレートなどの活性化剤の存在下で、テトラヒドロフランなどの溶媒中のアルコールとフェノール又はアミドをカップリングすることによって、アルキル化され得る。または、アルキル化は、適切な塩基、例えば水素化ナトリウムを用いた脱プロトン化に続く、ハロゲン化アルキルなどのアルキル化剤の添加によって達成され得る。
【０１３８】
化合物中の芳香族ハロゲン置換基は、テトラヒドロフランなどの溶媒中で、必要に応じて低温で、例えばおよそ−７８℃で、塩基、例えばｎ−ブチル又はｔ−ブチルリチウムなどのリチウム塩基での処理によるハロゲン−金属交換に供され得、次いで、所望の置換基を導入するために、求電子試薬でクエンチされ得る。このため、例えば、ホルミル基は、求電子試薬として、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを使用することによって導入され得る。または、芳香族ハロゲン置換基は、例えば、酸、エステル、シアノ、アミド、アリール、ヘテラリール（ｈｅｔｅｒａｒｙｌ）、アルケニル、アルキニル、チオ又はアミノ置換基を導入するために、金属（例えば、パラジウム又は銅）によって触媒される反応に供され得る。使用され得る適切な手法には、ヘック、鈴木、スティル、バックワルド又はハートウィグによって記載された手法が含まれる。
【０１３９】
芳香族ハロゲン置換基は、アミン又はアルコールなどの適切な求核試薬を用いた反応後に、求核置換も受け得る。有利には、このような反応は、マイクロ波照射の存在下において、高温で実施され得る。
【０１４０】
分離の方法
以下の実施例では、反応生成物を互いに又は出発材料から分離することが有利であり得る。各工程又は一連の工程の所望の生成物は、本分野で一般的な技術によって、所望の程度の均一さまで、分離又は精製される（以下では、分離という。）典型的には、このような分離は、多相抽出、溶媒若しくは溶媒混合物からの結晶化若しくはトリチュレーション、蒸留、昇華又はクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは、例えば、逆相及び順相；サイズ排除；イオン交換；超臨界流体；高圧、中圧及び低圧液体クロマトグラフィー法及び装置；小規模分析；擬似移動床（ＳＭＢ）及び調製用薄層又は厚層クロマトグラフィー、並びに小規模薄層及びフラッシュクロマトグラフィーの技術を含むあらゆる数の方法を含むことができる。
【０１４１】
別のクラスの分離法は、所望の生成物、未反応の出発材料、生成物による反応などに結合するように又はその他分離可能にするように選択された試薬との混合物の処理を含む。このような試薬には、活性炭、分子篩、イオン交換媒体などの吸着剤又は吸収剤が含まれる。または、試薬は、塩基性材料の場合には酸、酸性材料の場合には塩基、抗体、結合タンパク質などの結合試薬、クラウンエーテルなどの選択的キレート剤、液体／液体イオン抽出試薬（ＬＩＸ）などであり得る。
【０１４２】
分離の適切な方法の選択は、含まれる材料の性質に依存する。例示的な分離法には、沸点、並びに蒸留及び昇華における分子量、クロマトグラフィー中の極性官能基の存在又は不存在、多相抽出における酸性及び塩基性媒体中での材料の安定性などが含まれる。当業者は、所望の分離を達成する可能性が最も高い技術を適用するであろう。
【０１４３】
ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー又は分別結晶によるなど、当業者に周知の方法によって、その物理的化学的な差に基づいて、個別のジアステレオ異性体へ分離することができる。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコール又はモッシャーの酸塩化物などの不斉補助剤）との反応により、鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物へ転化し、ジアステレオ異性体を分離し、個別のジアステレオ異性体を対応する純粋な鏡像異性体に転化する（例えば、加水分解する）ことによって分離され得る。また、本発明の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換されたビアリール）であり得、本発明の一部と考えられる。鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラム又は超臨界流体クロマトグラフィーの使用によっても分離され得る。
【０１４４】
その立体異性体を実質的に含まない単一の立体異性体、例えば、鏡像異性体は、光学活性な分割剤を用いたジアステレオマーの形成などの方法を用いて、ラセミ混合物の分割によって取得され得る（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，１１３（３）：２８３−３０２（１９７５））。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、（１）キラル化合物とのイオン性ジアステレオマー塩の形成及び分別結晶又はその他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬を用いたジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離及び純粋な立体異性体への転化並びに（３）直接的にキラル条件下での、実質的に純粋な又は濃縮された立体異性体の分離を含む、任意の適切な方法によって分離及び単離することができる。ＤｒｕｇＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｉｒｖｉｎｇ  Ｗ．Ｗａｉｎｅｒ，Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９３）を参照されたい。
【０１４５】
ジアステレオマー塩は、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）などの鏡像異性的に純粋なキラル塩基の、カルボン酸及びスルホン酸などの酸性官能性を有する不斉化合物との反応によって形成することができる。ジアステレオマー塩は、分別結晶又はイオンクロマトグラフィーによって分離するために誘導され得る。アミノ化合物の光学異性体の分離に関しては、キラルなカルボン酸又はカンファースルホン酸などのスルホン酸、酒石酸、マンデル酸又は乳酸の添加が、ジアステレオマー塩の形成をもたらすことができる。
【０１４６】
または、ジアステレオマー対を形成するために、分割されるべき基質は、キラル化合物の１つの鏡像異性体と反応させられる（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４，ｐ．３２２）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物を、メンチル誘導体などの鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬と反応させることによって形成することができ、純粋な又は濃縮された鏡像異性体を生成するために、ジアステレオマーの分離及び加水分解を続いて行う。光学純度を測定する方法は、ラセミ混合物の、塩基又はモッシャーエステル、α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセテート（Ｊａｃｏｂ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７：４１６５（１９８２））の存在下で、メチルエステル、例えば、（−）クロロギ酸メンチルなどのキラルエステルを作製すること、及び２つのアトロプ異性体の鏡像異性体又はジアステレオマーの存在に関してＮＭＲスペクトルを分析することを含む。アトロプ異性化合物の安定なジアステレオマーは、アトロプ異性体のナフチル−イソキノリンを分離するための方法後に、順相及び逆相クロマトグラフィーによって分離及び単離することができる（参照により本明細書に組み込まれるＷＯ９６／１５１１１）。方法（３）により、２つの鏡像異性体のラセミ混合物は、キラル固定相を用いたクロマトグラフィーによって分離することができる（Ｃｈｉｒａｌ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ｗ．Ｊ．Ｌｏｕｇｈ，Ｅｄ．，Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９８９）；Ｏｋａｍｏｔｏ，Ｊ．ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．５１３：３７５−３７８（１９９０））。濃縮された又は精製された鏡像異性体は、旋光性及び円二色性などの、不斉炭素原子を有する他のキラル分子を識別するために使用される方法によって識別することができる。キラル中心及び鏡像異性体の絶対的な立体化学は、Ｘ線結晶学によって決定することができる。
【０１４７】
位置異性体及びその合成のための中間体は、ＮＭＲ及び分析用ＨＰＬＣなどの性質決定法によって観察され得る。相互転換に対するエネルギー障壁が十分に高いある種の化合物については、例えば、調製用ＨＰＬＣによって、Ｅ及びＺ異性体が分離され得る。
【０１４８】
医薬組成物及び投与
本発明に係る化合物は、ＪＡＫ１阻害剤などのＪＡＫキナーゼ阻害剤であり、いくつかの疾患、例えば、喘息などの炎症性疾患の処置において有用である。
【０１４９】
したがって、別の実施形態は、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、及び薬学的に許容される、担体、希釈剤又は賦形剤とを含有する医薬組成物又は医薬並びにこのような組成物及び医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。
【０１５０】
１つの例において、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩は、周囲温度で、適切なｐＨで、及び所望される程度の純度で、生理的に許容される担体、すなわち、生薬投与形態中で利用される投薬量及び濃度においてレシピエントに対して無毒である担体と混合することによって調合され得る。製剤のｐＨは、主に、具体的な用途及び化合物の濃度に依存するが、通例、約３〜約８のいずれかの範囲である。１つの例において、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩は、ｐＨ５で、酢酸緩衝液中に調合される。別の実施形態において、本発明の化合物は無菌である。化合物は、例えば、固体若しくは非晶質組成物として、凍結乾燥された製剤として、又は水溶液として保存され得る。
【０１５１】
組成物は、良質な医療の原則に合致した様式で調合され、投薬され、投与される。この観点で考慮する因子としては、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与計画、及び医学専門家には既知の他の因子が挙げられる。
【０１５２】
いずれかの特定の患者に対する具体的な用量レベルは、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康、性別、食事、投与の時期、投与の経路、排泄の速度、薬物の組み合わせ及び処置を受けている具体的な疾患の重症度を含む様々な因子に依存し得ることが理解されるであろう。最適な用量レベル及び投薬の頻度は、薬学分野において要求されているように、臨床試験によって決定されるであろう。一般に、経口投与に対する一日用量範囲は、単回又は分割用量で、ヒトのｋｇ体重当たり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、しばしば、０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、例えば、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲内に存在するであろう。一般に、吸入投与に対する一日用量範囲は、単回又は分割用量で、ヒトのｋｇ体重当たり約０．１μｇ〜約１ｍｇ、好ましくは０．１μｇ〜５０μｇ／ｋｇの範囲内に存在するであろう。他方で、いくつかの事例では、これらの限度外の投薬量を使用することが必要であり得る。
【０１５３】
本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩は、経口、局所（頬側及び舌下を含む。）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、くも膜下腔内（ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ）、吸入及び硬膜外及び鼻腔内を含む、並びに所望であれば、局所処置、病巣内投与のためのあらゆる適切な手段によって投与され得る。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内又は皮下投与を含む。いくつかの実施形態において、吸入投与が使用される。
【０１５４】
本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩は、あらゆる都合の良い投与形態、例えば、錠剤、粉末、カプセル、トローチ、顆粒、溶液、分散体、懸濁液、シロップ、スプレー、蒸気、坐剤、ゲル、エマルジョン、パッチなどで投与され得る。このような組成物は、薬学的調製物中で慣用される成分、例えば、希釈剤（例えば、グルコース、ラクトース又はマンニトール）、担体、ｐＨ調節剤、緩衝剤、甘味剤、増量剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤在、潤滑剤、乳化剤、懸濁剤、防腐剤、抗酸化剤、不透明化剤（ｏｐａｑｕｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、着香剤、香料、その他の既知の添加物の他、さらなる活性因子を含有し得る。
【０１５５】
適切な担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ  Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；及びＲｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｃ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，２００５に詳しく記載されている。例えば、当業者には知られているように（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ｐｐ１２８９−１３２９、１９９０を参照）、担体は、溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張化剤、吸収遅延剤、塩、防腐剤、薬物、薬物安定化剤、ゲル、バインダー、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、甘味剤、香味剤、色素、このような類似の材料及びこれらの組み合わせを含む。任意の従来の担体が活性成分と不適合である場合を除き、治療組成物又は医薬組成物における任意の従来の担体の使用が想定される。例示的な賦形剤には、リン酸二カルシウム、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム又はこれらの組み合わせが含まれる。医薬組成物は、固体、液体又はエアロゾル形態で投与されることが予定されているかどうか、及びこのような投与の経路に対して無菌であることが必要とされるかどうかに応じて、異なる種類の担体又は賦形剤を含み得る。
【０１５６】
例えば、経口投与のための錠剤及びカプセルは、単位用量提示形態（ｕｎｉｔ  ｄｏｓｅ  ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ  ｆｏｒｍ）であり得、結合剤、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント若しくはポリビニルピロリドン；増量剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシでんぷん、リン酸カルシウム、ソルビトール若しくはグリシン；錠剤化潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール若しくはシリカ；崩壊剤、例えば、イモデンプン、又はラウリル硫酸ナトリウムなどの許容され得る湿潤剤などの従来の賦形剤を含有し得る。錠剤は、通常の薬学的慣行において周知の方法に従って被覆され得る。経口液体調製物は、例えば、水性若しくは油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ若しくはエリキシル剤の形態であり得、又は水若しくは他の適切な溶剤で使用前に再構成するための乾燥生成物として与えられ得る。このような液体調製物は、懸濁剤、例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン硬化食用油脂；乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン又はアラビアゴム；非水性溶剤（食用油を含み得る。）、例えば、アーモンド油、分画されたココナツ油、グリセリン、プロピレングリコール又はエチルアルコールなどの油性エステル；防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはプロピル又はソルビン酸及び所望であれば、従来の香味剤又は着色剤などの従来の添加物を含有し得る。
【０１５７】
皮膚への局所適用のために、化合物は、クリーム、ローション又は軟膏へ作製され得る。薬物に対して使用され得るクリーム又は軟膏調合物は、例えば、英国薬局方などの医薬の標準的な教科書に記載されているような、本分野で周知の従来の製剤である。
【０１５８】
本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩は、例えば、点鼻スプレー、又は乾燥粉末又はエアロゾル吸入剤として、吸入のためにも調合され得る。吸入による送達の場合、化合物は、典型的には、噴霧乾燥、凍結乾燥及び微粒子化を含む様々な技術によって調製することができる、微粒子の形態である。エアロゾル生成は、例えば、噴霧剤駆動（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ−ｄｒｉｖｅｎ）定量式エアロゾル又は例えば、吸入カプセルからの微粉化された化合物の無噴霧剤投与又はその他の「乾燥粉末」送達系を使用することなどによって、例えば、圧力駆動ジェット噴霧器又は超音波噴霧器を用いて実施することができる。
【０１５９】
例として、本発明の組成物は、噴霧吸入器から送達するための懸濁液として、又は例えば、加圧された定量吸入器（ＰＭＤＩ）中で使用するための液体噴霧剤中のエアロゾルとして調製され得る。ＰＭＤＩにおいて使用するのに適した噴霧剤は当業者に既知であり、ＣＦＣ−１２、ＨＦＡ−１３４ａ、ＨＦＡ−２２７、ＨＣＦＣ−２２（ＣＣｌ２Ｆ２）及びＨＦＡ−１５２（ＣＨ４Ｆ２及びイソブタン）を含む。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を用いて送達するために、乾燥粉末形態である。多くの種類のＤＰＩが既知である。
【０１６１】
投与による送達のための微粒子は、送達及び放出を補助する賦形剤とともに調合され得る。例えば、乾燥粉末製剤において、微粒子は、肺中へのＤＰＩからの流動を補助する大きな担体粒子とともに製剤化され得る。適切な担体粒子が知られており、ラクトース粒子を含む。適切な担体粒子は、例えば、９０μｍを超える空気力学的質量中位径を有し得る。
【０１６２】
エアロゾルをベースとする製剤の場合には、例は、以下のとおりである。
本発明の化合物＊  ２４ｍｇ／容器
レシチン、ＮＦ  Ｌｉｑ．Ｃｏｎｃ．１．２ｍｇ／容器
トリクロロフルオロメタン、ＮＦ  ４．０２５ｇ／容器
ジクロロジフルオロメタン、ＮＦ  １２．１５ｇ／容器
＊又は薬学的に許容されるその塩。
【０１６３】
本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩は、使用される吸入器系に応じて、記載されているとおりに投薬され得る。化合物に加えて、投与形態は、上記された賦形剤、又は、例えば、噴霧剤（例えば、定量式エアロゾルの場合には、Ｆｒｉｇｅｎ）、界面活性物質、乳化剤、安定剤、防腐剤、香料、増量剤（ｆｉｌｌｅｒ）（例えば、粉末吸入器の場合にはラクトース）、又は、適切であれば、さらなる活性化合物をさらに含有し得る。
【０１６４】
吸入の目的で、患者に適した吸入技術を使用して、最適な粒径のエアロゾルを生成及び投与することができる多数の系が利用可能である。特に、粉末吸入器の場合には、計量式エアロゾルに対して、アダプター（スペーサー、エキスパンダー）及び梨形状の容器（例えば、Ｎｅｂｕｌａｔｏｒ（登録商標）、Ｖｏｌｕｍａｔｉｃ（登録商標））及びパッファースプレー（ｐｕｆｆｅｒ  ｓｐｒａｙ）を放出する自動機器（Ａｕｔｏｈａｌｅｒ（登録商標））の使用に加えて、多数の技術的解決手段が利用可能である（例えば、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｒｏｔａｄｉｓｋ（登録商標）、Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ（登録商標）又は例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，２６３，４７５号に記載されている吸入器）。さらに、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩は、マルチチャンバー機器に入れて送達してもよく、これにより、組み合わせ薬剤の送達が可能となる。
【０１６５】
化合物又は薬学的に許容されるその塩は、無菌媒体に入れて非経口的にも投与され得る。使用される溶剤及び濃度に応じて、化合物は、溶剤中に懸濁又は溶解することができる。有利には、局所麻酔、防腐剤又は緩衝剤などの佐剤を溶剤中に溶解することができる。
【０１６６】
標的化された吸入薬の送達
本発明の化合物は、標的化された吸入送達が予定され得る。局所（吸入）投与によって肺に送達するための薬物の最適化が、最近、概説された（Ｃｏｏｐｅｒ，Ａ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．２０１２，１３，４５７−４７３）。
【０１６７】
送達機器の限界のために、吸入される薬物の用量は、ヒトでは低くなりやすく（約１ｍｇ／日未満）、このため、極めて強力な分子が必要となる。吸入器からの一吹きで送達することができる薬物の限られた量及び肺内への高エアロゾル負荷に関連する安全上の懸念（例えば、咳又は刺激性）などの要因のために、目的とする標的に対する高い効力は、吸入薬にとって非常に重要である。例えば、いくつかの実施形態において、本明細書に記載されているようなＪＡＫ１生化学的アッセイにおける約０．５ｎＭ以下のＫｉ及び本明細書に記載されているようなＪＡＫ１依存性の細胞をベースとしたアッセイにおける約２０ｎＭ以下のＩＣ５０が、吸入されるＪＡＫ１阻害剤にとって望ましいことがあり得る。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、このような効力値を示す。
【０１６８】
ＩＬ１３シグナル伝達の関与が、喘息の発病において強く示唆されている。ＩＬ１３は、シグナルを伝達するために活性なＪＡＫ１を必要とするサイトカインである。このため、ＪＡＫ１の阻害はＩＬ１３シグナル伝達も阻害し、これは、喘息患者に利益を与え得る。動物モデル（例えば、マウスモデル）中でのＩＬ１３シグナル伝達の阻害は、ヒト喘息患者にとっての将来の利益を予測し得る。このため、吸入されたＪＡＫ１阻害剤が動物モデルにおいてＩＬ１３シグナル伝達の抑制を示すことは有益であり得る。このような抑制を測定する方法は、本分野において知られている。例えば、本明細書に論述されているとおり、及び本分野において知られているように、ＩＬ１３刺激の下流で、ＪＡＫ１依存性ＳＴＡＴ６リン酸化が知られている。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、肺ｐＳＴＡＴ６誘導の阻害を示す。ｐＳＴＡＴ６レベルに対する薬力学的効果を調べるために、１μｇのＩＬ１３とともに、本発明の化合物を雌のＢａｌｂ／ｃマウスへ鼻腔内に同時投与した。生理食塩水中の０．２％（ｖ：ｖ）Ｔｗｅｅｎ  ８０中に化合物を調合し、投与の直前に、ＩＬ１３と１：１（ｖ：ｖ）で混合した。鼻腔内投薬は、目標用量レベル（３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ）を達成するために、ピペットによって、鼻孔中に一定容量（５０μＬ）を直接投薬することによって、軽く麻酔された（イソフルラン）マウスに投与した。投薬の０．２５時間後に、心臓穿刺によって血液試料（約０．５ｍＬ）を集め、遠心（１５００ｇ、１０分、＋４℃）によって血漿を生成した。冷やしたリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で肺を灌流し、秤量し、液体窒素中で瞬間凍結した。全ての試料は、分析まで、約−８０℃で保存した。解凍した肺試料を秤量し、組織１ｇに対して２ｍＬのＨＰＬＣ等級の水を添加した後に、Ｏｍｎｉ−Ｐｒｅｐ  Ｂｅａｄ  Ｒｕｐｔｏｒを用いて、４℃でホモジナイズした。分析用の内部標準としてトルブタミド（５０ｎｇ／ｍＬ）及びラベタロール（２５ｎｇ／ｍＬ）を含有する３容量のアセトニトリルを用いたタンパク質沈殿によって、血漿及び肺試料を抽出した。ボルテックス混合並びに３２００ｇ及び４℃で３０分間の遠心後に、９６ウェルプレート中で、ＨＰＬＣ等級の水を用いて、上清を適切に希釈した（例えば１：１  ｖ：ｖ）。一連のマトリックス適合した較正及び品質管理標準に対して、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって、血漿及び肺試料の代表的な分割試料を親化合物についてアッセイした。対照Ｂａｌｂ／ｃマウス血漿又は肺ホモジネートの分割試料（ＨＰＬＣ等級水中に２：１）に検査化合物を添加し、実験用試料について記載されたとおりに抽出することによって、標準を調製した。試料採取時間（０．２５時間）における平均肺濃度（μＭ）の、平均血漿濃度（μＭ）に対する比率として、肺：血漿比率を求めた。全ての薬物が肺組織内に存在し、非結合画分は標的との相互作用に利用可能であると仮定して、以下の式を用いて、理論的な標的結合を計算した。
【０１６９】
（非結合組織濃度）／（非結合組織濃度＋インビトロでの細胞効力、すなわちＩＣ５０））＊１００
【０１７０】
ｐＳＴＡＴ６レベルを測定するために、アッセイまで、マウス肺を−８０℃で凍結保存し、１ｍＭ  ＰＭＳＦ及びプロテアーゼ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号＃Ｐ８３４０）及びホスファターゼ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ｐ５７２６及びＰ００４４）阻害剤のカクテルが補充された０．６ｍＬの氷冷した細胞溶解緩衝液（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号９８０３Ｓ）中でホモジナイズした。組織細片を除去するために、１６０６０×ｇで４分間、４℃で試料を遠心し、Ｐｉｅｒｃｅ  ＢＣＡタンパク質アッセイキット（カタログ番号＃２３２２５）を用いて、ホモジネートのタンパク質濃度を測定した。氷冷した蒸留水中で５ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度になるように試料を希釈し、Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ電気化学発光イムノアッセイによって、ｐＳＴＡＴ６レベルについてアッセイをした。要約すると、５μｇ／ウェル１５０μｇ／ｍＬのＳＴＡＴ６捕捉抗体（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号ＭＡＢ２１６９）を、９６ウェルＭｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｈｉｇｈ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｐｌａｔｅｓ（カタログ番号Ｌ１５ＸＢ−３）上に被覆し、室温で５時間風乾した。１５０μＬ／ウェル３０ｍｇ／ｍＬのＭｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｂｌｏｃｋｅｒ  Ａ（カタログ番号９３ＢＡ−４）の添加によってプレートをブロックし、マイクロプレート振盪機上において、室温で２時間温置した。Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＴＲＩＳ洗浄緩衝液（カタログ番号Ｒ６１ＴＸ−１）で、ブロックされたプレートを４回洗浄した後、５０μＬ／ウェル肺ホモジネートを移して、２５０μｇ／ウェルのタンパク質搭載を達成した。４℃で一晩、アッセイプレートを温置し、マイクロプレート振盪機上において、室温で２時間、２５μＬ／ウェル２．５μｇ／ｍＬのスルホタグ標識されたｐＳＴＡＴ６検出抗体（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ、カタログ番号５５８２４１）の添加前に、ＴＲＩＳ洗浄緩衝液で４回洗浄した。ＴＲＩＳ洗浄緩衝液で、プレートを４回洗浄し、１５０μＬ／ウェルの１Ｘ  Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｒｅａｄ  Ｂｕｆｆｅｒ  Ｔ（カタログ番号Ｒ９２ＴＣ−１）を添加した。Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＳＥＣＴＯＲ  Ｓ  ６００装置上での電気化学発光の検出によって、肺ホモジネートｐＳＴＡＴ６レベルを定量した。
【０１７１】
ＪＡＫ１とＪＡＫ２の間の選択性は、吸入されるＪＡＫ１阻害剤にとって重要であり得る。例えば、ＧＭＣＳＦは、専らＪＡＫ２を通じてシグナル伝達するサイトカインである。ＧＭＣＳＦ活性の中和は、肺中での肺胞タンパク症（ＰＡＰ）と関連する。しかしながら、最大を下回るＪＡＫ２抑制は、ＰＡＰと関連しないように見受けられる。このため、最も緩やかなＪＡＫ２に対するＪＡＫ１の選択性でさえ、ＧＭＣＳＦ経路の完全な抑制を回避し、ＰＡＰを回避する上で有益であり得る。例えば、ＪＡＫ２を上回る約２倍〜５倍のＪＡＫ１に対する選択性を有する化合物は、吸入されたＪＡＫ１阻害剤のために有益であり得る。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、このような選択性を示す。ＪＡＫ１及びＪＡＫ２選択性を測定する方法は本分野において知られており、本明細書の実施例中にも情報を見出すことができる。
【０１７２】
さらに、標的外のキナーゼ経路の抑制による潜在的な毒性の可能性を低減するために、吸入されたＪＡＫ１阻害剤が１種以上の他のキナーゼより選択的であることが望ましいことがあり得る。このため、吸入されるＪＡＫ１阻害剤は、Ａｄａｐｔａ（商標）Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌ  Ａｓｓａｙ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓを用いるＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃのＳｅｌｅｃｔＳｃｒｅｅｎ（商標）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（２０１６年７月２９日に改定）、ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）Ｅｕ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ａｓｓａｙ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌ  ａｎｄ  Ａｓｓａｙ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ（２０１６年６月７日に改定）及び／又はＺ’ＬＹＴＥ（商標）Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌ  ａｎｄ  Ａｓｓａｙ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ（２０１６年９月１６日に改定）から入手可能なプロトコール中などの非ＪＡＫキナーゼの幅広い群に対して選択的であることも有益であり得る。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、このような選択性を示す。
【０１７３】
肝細胞毒性、一般的細胞毒性又は機序不明の細胞毒性は、吸入薬物を含む薬物候補にとって望ましくない特徴である。吸入されるＪＡＫ１阻害剤は、様々な細胞種に対して低い内在性の細胞毒性を有することが有益であり得る。細胞毒性を評価するために使用される典型的な細胞種には、ヒト肝細胞などの初代細胞並びにＪｕｒｋａｔ、ＨＥＫ−２９３及びＨ２３などの増殖する確立された細胞株の両方が含まれる例えば、吸入されるＪＡＫ１阻害剤は、このような細胞種に対する細胞毒性の測定において、５０μ超又は１００μＭ超のＩＣ５０を有することが有益であり得る。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、このような値を示す。細胞毒性を測定する方法は、本分野において知られている。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、以下のように検査された。
【０１７４】
（ａ）Ｊｕｒｋａｔ、Ｈ２３及びＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、Ｔ１７５フラスコ中において、集密状態に満たない密度で維持した。Ｇｒｅｉｎｅｒ３８４ウェル黒色／透明組織培養処理されたプレート中に、４５０細胞／４５μＬ培地で細胞を播種した。（Ｇｒｅｉｎｅｒカタログ番号７８１０９１）。細胞を分配した後、室温で３０分間、プレートを平衡化した。室温で３０分後に、ＣＯ２及び湿度調節された恒温槽中において、３７℃で一晩細胞を温置した。翌日、１００％ＤＭＳＯ中に希釈された化合物（細胞上での最終ＤＭＳＯ濃度＝０．５％）で細胞を処理し、最高濃度を５０μＭとした１０点用量応答曲線を得た。次いで、ＣＯ２及び湿度調節された恒温槽中において、３７℃で７２時間一晩、細胞及び化合物を温置した。７２時間の温置後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａカタログ番号Ｇ７５７２）を用いて、全てのウェルについて生存率を測定した。室温で２０分間の温置後に、発光モードを用いて、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）上でプレートを読み取った；
【０１７５】
（ｂ）ヒト初代肝細胞を使用する：検査化合物は、ＤＭＳＯ中に１０ｍＭ溶液として調製した。さらに、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ溶液として、クロルプロマジンなどの陽性対照を調製した。検査化合物は、典型的には、２倍希釈の７点用量応答曲線を用いて評価した。典型的には、検査された最大濃度は５０〜１００μＭであった。最高濃度は、典型的には、検査化合物の溶解度によって決定した。３７℃でＩｎＶｉｔｒｏＧｒｏ（商標）ＨＴ融解溶媒（ＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴ）中に、凍結保存された初代ヒト肝細胞（ＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴ（ロットＩＺＴ）を融解し、沈査とし、再懸濁した。Ｔｒｙｐａｎブルー排除によって、肝細胞生存率を評価し、１％Ｔｏｒｐｅｄｏ（商標）Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  Ｍｉｘ（Ｂｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎ  ＩＶＴ）及び５％ウシ胎児血清が補充されたＩｎＶｉｔｒｏＧｒｏ（商標）ＣＰ播種培地中に、１３，０００細胞／ウェルの密度で、黒の壁を有するＢｉｏＣｏａｔ（商標）コラーゲン３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ＢＤ）中に細胞を播種した。処理の前に、１８時間一晩、細胞を温置した（３７℃、５％ＣＯ２）。１８時間の温置後に、播種培地を除去し、１％Ｔｏｒｐｅｄｏ（商標）Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  Ｍｉｘ及び１％ＤＭＳＯを含有するＩｎＶｉｔｒｏＧｒｏ（商標）ＨＩ温置培地中に希釈された化合物で肝細胞を処理した（無血清条件）。５０μＬの最終容量で、０．７８、１．５６、３．１２、６．２５、１２．５、２５及び５０μＭなどの濃度の検査化合物で肝細胞を処理した。典型的には、検査化合物と同じ濃度で、陽性対照（例えば、クロルプロマジン）をアッセイ中に含めた。溶剤対照として、１％ＤＭＳＯでさらなる細胞を処理した。全ての処理は４８時間の期間であり（３７℃、５％ＣＯ２）、各処理条件は３つ組で実施した。４８時間の化合物処理の後、細胞生存性の判定としてＡＴＰ含量を測定するために、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）細胞生存率アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を終点アッセイとして使用した。アッセイは、製造業者の指示書に従って行った。発光は、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）Ｍｕｌｉｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ、ＵＳＡ）上で測定した。発光データは、溶剤（１％ＤＭＳＯ）対照ウェルに対して標準化した。可変のヒル勾配を有する対数変換された阻害剤濃度（溶剤を含む７点系列希釈）対標準化された応答の非線形回帰によって、阻害曲線とＩＣ５０推定値を作出し、それぞれ、最高及び最低を１００及び０の一定値に制約した（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（商標）、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ、ＵＳＡ）。
【０１７６】
ｈＥＲＧ（ヒトエーテル・ア・ゴーゴー関連遺伝子）カリウムチャンネルの阻害は、ＱＴ延長症候群及び心不整脈をもたらし得る。吸入されるＪＡＫ１阻害剤の血漿レベルは低いと予想されるが、血流中への経肺吸収を介して肺を出る肺に堆積した化合物は、心臓に直接循環するであろう。このため、吸入されるＪＡＫ１阻害剤の局所的心臓濃度は、特に投薬直後には、総血漿レベルよりも一過性に高くなり得る。このため、吸入されるＪＡＫ１阻害剤のｈＥＲＧ阻害を最小限に抑えることが有益であり得る。例えば、いくつかの実施形態において、遊離薬物血漿Ｃｍａｘより３０倍高いｈＥＲＧ  ＩＣ５０が好ましい。したがって、いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、以下のような条件下で、最少化されたｈＥＲＧ阻害を示す。
【０１７７】
（ａ）哺乳動物細胞中で発現されたｈＥＲＧに対する化合物のインビトロでの効果を調べるためのｈＥＲＧ  ２ｐｔ自動パッチクランプ条件を使用し、自動平行パッチクランプシステム、ＱＰａｔｃｈ  ＨＴ（登録商標）（Ｓｏｐｈｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ａ／Ｓ、Ｄｅｎｍａｒｋ）を用いて室温で評価した。いくつかの事例では、化合物は、１又は１０μＭなど１つ又は２つの濃度だけで検査した。別の事例では、ＩＣ５０の推定を可能とするために、より広範囲の濃度応答関係性を確定した。例えば、検査化合物濃度は、片対数の増分で約１０〜９０％阻害の範囲を包含するように選択した。各検査物品濃度は、２つ以上の細胞中で検査した（ｎ＞２）。各検査物品濃度への曝露の期間は、最低でも３分であった；及び／又は
【０１７８】
（ｂ）”Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｎ  Ｃｌｏｎｅｄ  ｈＥＲＧ  Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｃｅｌｌｓ，”の表題で、ＷＯ２０１４／０７４７７５の実施例中に記載されているもの、ＣｈａｎＴｅｓｔ（商標）、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｃｏｍｐａｎｙ、以下の変化を有するプロトコール：ｈＥＲＧを安定的に発現する細胞を−８０ｍＶに維持した。固定された振幅を有するパルスパターンを用いて、化合物によるｈＥＲＧカリウム電流の開始時及び定常状態阻害を測定した（コンディショニングプレパルス：＋２０ｍＶ１秒間；再分極検査ｒａｍｅｐｔｏ−９０ｍＶ（−０．５Ｖ／秒）５秒間隔で反復）。各記録は、最大濃度未満の参照物質、Ｅ−４０２１（５００ｎＭ）（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｃｏｍｐａｎｙ）の最終適用とともに終了した。ｈＥＲＧ阻害に対する検査物質の効力を測定するために、残存する阻害されていない電流をデータからデジタル的にオフラインで差し引いた。
【０１７９】
ＣＹＰ阻害は、吸入されるＪＡＫ１阻害剤にとって望ましい特徴でないことがあり得る。例えば、可逆的又は時間依存性ＣＹＰ阻害剤は、それ自体の血漿レベル又は同時投与された他の薬物（薬物・薬物相互作用）の血漿レベルの望ましくない増加を引き起こし得る。さらに、時間依存性ＣＹＰ阻害剤は、時々、親薬物の反応性代謝物の生体内変換によって引き起こされる。このような反応性代謝物は、タンパク質を共有結合的に修飾することがあり、毒性をもたらす可能性を有する。このため、可逆的及び時間依存性ＣＹＰ阻害を最小限に抑えることは、吸入されるＪＡＫ１阻害剤にとって有益であり得る。したがって、いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、最少の可逆的及び／又は時間依存性ＣＹＰ阻害を示し、又は全く示さない。ＣＹＰ阻害を測定する方法は、本分野において知られている。本明細書に記載されている化合物のＣＹＰ阻害は、プールされた（ｎ＝１５０）ヒト肝臓ミクロソーム（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｔｅｗｋｓｂｕｒｙ、ＭＡ）を使用し、以前に報告された方法を用いて（Ｈａｌｌａｄａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｌｅｔｔ．２０１１，５，２２０−２３０）、０．１６〜１０μＭの化合物の濃度範囲にわたって評価した。温置期間及びタンパク質濃度は、ＣＹＰアイソフォーム及び評価されるプローブ基質／代謝物に依存した。各ＣＹＰに対して、以下の基質／代謝物、並びに温置時間及びタンパク質濃度を使用した。ＣＹＰ１Ａ２、フェナセチン／アセトアミノフェン、３０分、０．０３ｍｇ／ｍＬタンパク質；ＣＹＰ２Ｃ９、ワルファリン／７−ヒドロキシワルファリン、３０分、０．２ｍｇ／ｍＬタンパク質；ＣＹＰ２Ｃ１９、メフェニトイン／４−ヒドロキシメフェニトイン、４０分、０．２ｍｇ／ｍＬタンパク質；ＣＹＰ２Ｄ６、デキストロメトルファン／デキストロルファン、１０分、０．０３ｍｇ／ｍＬタンパク質；ＣＹＰ３Ａ４、ミダゾラム／１−ヒドロキシミダゾラム、１０分、０．０３ｍｇ／ｍＬタンパク質及びＣＹＰ３Ａ４  テストステロン／６β−ヒドロキシテストステロン、１０分、０．０６ｍｇ／ｍＬタンパク質。これらの条件は、ＣＹＰ特異的代謝物に対する形成の線形速度内にあることが以前に決定された。全ての反応は、１ｍＭ  ＮＡＤＰＨで開始し、適切な安定な標識された内部標準を含有するアセトニトリル中の０．１％ギ酸の添加によって停止した。試料は、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析した。
【０１８０】
乾燥粉末吸入を介して送達されることが予定された化合物については、１〜５μｍのサイズに微粒子化され得る化合物の結晶性形態を作製することができる必要性も存在する。粒径は、吸入された化合物の肺堆積の重要な決定要素である。５ミクロン（μｍ）未満の直径を有する粒子は、典型的には、呼吸性であると定義される。５μｍより大きい直径を有する粒子は、中咽頭中に堆積する可能性がより高く、これに応じて、肺中に堆積する可能性がより低い。さらに、１μｍ未満の直径を有する微粒子は、より大きな粒子より空気中に浮遊し続ける可能性がより高く、これに対応して、肺から吐き出される可能性がより高い。このため、その作用部位が肺内である吸入薬にとって、１〜５μｍの粒径が有利であり得る。粒径を測定するために使用される典型的な方法には、レーザー回折及び多段式インパクション（ｃａｓｃａｄｅ  ｉｍｐａｃｔｉｏｎ）が含まれる。粒径を定義するために使用される典型的な値には、以下のものが含まれる。
【０１８１】
・Ｄ１０、Ｄ５０及びＤ９０。これらは、それぞれ、試料の１０％、５０％又は９０％がその値より低いことを示す粒径の測定値である。例えば、３μｍのＤ５０は、試料の５０％が３μｍのサイズを下回ることを示す。
【０１８２】
空気力学的質量平均径（ＭＭＡＤ（ｍａｓｓ  ｍｅａｎ  ａｅｒｏｄｙｎａｍｉｃ  ｄｉａｍｅｔｅｒ））。ＭＭＡＤは、質量で粒子の５０％がその直径より大きく、５０％がその直径より小さい直径である。ＭＭＡＤは、中心傾向の指標である。
【０１８３】
幾何標準偏差（ＧＳＤ）。ＧＳＤは、ＭＭＡＤからの分散度の規模、すなわち、空気力学的粒径分布の広がりの指標である。
【０１８４】
吸入薬に対する一般的な製剤は、ステアリン酸マグネシウムなどの追加の添加物あり又はなしに、ラクトースなどの担体とともに混合された医薬品有効成分（ＡＰＩ）を含む乾燥粉末調製物である。この製剤などについては、ＡＰＩ自体が、１〜５μｍの呼吸性粒径に粉砕することができる特性を有することが有益であり得る。粒子の凝集は回避されるべきであり、粒子の凝集は、異なる圧力条件下でＤ９０値を調べるなど、本分野において既知の方法によって測定することができる。したがって、いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ほとんど又は全く凝集なしに、このような呼吸性粒径で調製することができる。
【０１８５】
結晶化度に関しては、ラクトースブレンドを含む吸入薬のいくつかの製剤については、特定の結晶性形態のＡＰＩを使用することが重要である。結晶化度及び結晶性形態は、経時的な化学的及び空気力学的安定性、ラクトースなどの吸入製剤成分との適合性、吸湿性、肺滞留及び肺刺激性を含むがこれらに限定されない吸入薬に関する多くのパラメータに影響を及ぼし得る。このため、安定で再現性のある結晶性形態は、吸入薬にとって有益であり得る。さらに、化合物を所望の粒径に粉砕するために使用される技術はしばしばエネルギーを加え、低融点の結晶性形態を他の結晶性形態に転化させ、又は完全に若しくは部分的に非晶質にさせ得る。１５０℃未満の融点を有する結晶性形態は粉砕と非適合的（ｉｎｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ）であることがあり得るのに対して、１００℃未満の融点を有する結晶性形態は粉砕と不適合的（ｎｏｎ−ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ）である可能性が高い。このため、結晶性形態は、少なくとも１００℃より高い、理想的には１５０℃より高い融点を有することが有益であり得る。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている化合物はこのような特性を示す。
【０１８６】
さらに、分子量を最少化することは、吸入されるＪＡＫ１阻害剤の有効用量を下げるのに役立ち得る。分子量が低いほど、医薬品有効成分（ＡＰＩ）の単位質量当たりの対応する分子数は多くなる。このため、吸入薬の他の所望される特性を全て保持する最も小さな分子量の吸入されるＪＡＫ１阻害剤を見出すことが有益であり得る。
【０１８７】
最後に、所望の期間、薬理学的効果を発揮できるようにするために、及び当該標的の全身的阻害が望ましくない薬理学的標的が低い全身的曝露を有するようにするために、化合物は、所与の期間にわたって、肺内で十分な濃度を維持する必要がある。肺は、短い肺半減期を伴って、大きな分子（タンパク質、ペプチド）と小さな分子の両方に対して高い透過性を本質的に有しており、このため、以下のような化合物の１種以上の特徴の改変を通じて、肺吸収速度を減弱させることが必要である。膜透過性を最小化すること、溶解速度を低下すること、又はリン脂質に富む肺組織への結合を増強するために若しくはリソソームなどの酸性細胞内区画中（ｐＨ５）での捕捉を通じて、化合物中にある程度の塩基性を導入すること。このような特性を測定する方法は、本分野において既知である。
【０１８８】
したがって、いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、上記特徴の１つ以上を示す。さらに、いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、本分野において既知の化合物と比べて、これらの特徴の１つ以上を有利に示し、このことは、吸入薬と比べて経口薬として予定される本分野の化合物について特に当てはまり得る。
【０１８９】
ヤヌスキナーゼ阻害剤を用いた処置の方法及びヤヌスキナーゼ阻害剤の使用
本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩は、ＪＡＫ１キナーゼなどのヤヌスキナーゼの活性を阻害する。例えば、化合物又は薬学的に許容されるその塩は、ＪＡＫ１キナーゼによるシグナル伝達性転写因子（ＳＴＡＴ）のリン酸化及びＳＴＡＴ媒介性サイトカイン産生を阻害する。本発明の化合物は、ＩＬ−６、ＩＬ−１５、ＩＬ−７、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＩＬ−２１、Ｇ−ＣＳＦ、ＩＦＮα、ＩＦＮβ又はＩＦＮγ経路などのサイトカイン経路を通じて、細胞内のＪＡＫ１キナーゼ活性を阻害するのに有用である。したがって、一実施形態において、細胞中のヤヌスキナーゼ活性（例えば、ＪＡＫ１活性）を阻害するために細胞を本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩と接触させる方法が提供される。
【０１９０】
化合物は、異常なＩＬ−６、ＩＬ−１５、ＩＬ−７、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＩＬ−２１、Ｇ−ＣＳＦ、ＩＦＮα、ＩＦＮβ又はＩＦＮγサイトカインシグナル伝達によって引き起こされる免疫学的疾患の処置のために使用することができる。
【０１９１】
したがって、一実施形態は、治療において使用するための、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む。
【０１９２】
いくつかの実施形態において、炎症性疾患の処置における、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。喘息などの炎症性疾患の処置のための医薬の調製のための、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用がさらに提供される。喘息などの炎症性疾患の処置において使用するための、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩も提供される。
【０１９３】
別の実施形態は、患者中のＪＡＫ１キナーゼ活性などのヤヌスキナーゼ活性の阻害に応答する喘息などの疾病又は症状を予防し、処置し、又はその重度を低下させる方法を含む。この方法は、治療的有効量の本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩を患者に投与する工程を含むことができる。一実施形態において、ＪＡＫ１キナーゼなどのヤヌスキナーゼの阻害に応答する疾病又は症状は喘息である。
【０１９４】
一実施形態において、疾患又は症状は、癌、脳卒中、糖尿病、肝腫大、心血管疾患、多発性硬化症、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息、アレルギー性疾患、炎症、神経疾患、ホルモン関連疾患、臓器移植に関連する症状（例えば、移植拒絶）、免疫不全障害、破壊性骨障害（ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｂｏｎｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、増殖性障害、感染性疾患、細胞死と関連する症状、トロンビン誘導性血小板凝集、肝疾患、Ｔ細胞活性化を伴う病的免疫症状、中枢神経系障害又は骨髄増殖性障害である。
【０１９５】
一実施形態において、炎症性疾患は、関節リウマチ、乾癬、喘息、炎症性腸疾患、接触性皮膚炎又は遅延型過敏症反応である。一実施形態において、自己免疫疾患は、関節リウマチ、狼瘡又は多発性硬化症である。
【０１９６】
一実施形態において、癌は、乳房、卵巣、子宮頸部、前立腺、精巣、陰茎、泌尿生殖器、精上皮腫、食道、喉頭、胃の、胃、胃腸、皮膚、角化棘細胞腫、濾胞癌腫、黒色腫、肺、小細胞肺癌腫、非小細胞肺癌腫（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌、肺の扁平上皮癌腫、結腸、膵臓、甲状腺、乳頭、膀胱、肝臓、胆道、腎臓、骨、骨髄系障害、リンパ系障害、有毛細胞、頬側口腔及び咽頭（口腔）、唇、舌、口、唾液腺、咽頭、小腸、結腸、直腸、肛門、腎、外陰部、大腸、子宮内膜、子宮、脳、中枢神経系、腹膜の癌、肝細胞癌、頭部癌、頸部癌、ホジキン又は白血病である。
【０１９７】
一実施形態において、疾患は骨髄増殖性障害である。一実施形態において骨髄増殖性障害は、真性多血症、本態性血小板増加症、骨髄線維症又は慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である。
【０１９８】
別の実施形態は、本明細書に記載されている疾患（例えば、炎症性障害、免疫学的障害又は癌）の処置のための医薬の製造のための、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用を含む。一実施形態において、本発明は、ＪＡＫ１などのＪＡＫキナーゼの阻害を標的とすることによって、本明細書に記載されている疾患又は症状、例えば、炎症性障害、免疫学的疾障害又は癌）を処置する方法を提供する。
【０１９９】
併用療法
これらの化合物は、単独で又は処置のための他の薬剤と組み合わせて使用され得る。医薬組成物又は投薬計画の第二の化合物は、典型的には、互いに悪影響を及ぼさないように、本発明の化合物に対して相補的な活性を有する。このような薬剤は、適切には、意図する目的にとって有効な量で組み合わせて存在する。これらの化合物は、単位医薬組成物に入れて一緒に又は別個に投与され得、別個に投与される場合には、これは同時に又は逐次に行われ得る。このような逐次投与は、時間的に近接し又は離隔し得る。
【０２００】
例えば、他の化合物は、喘息などの炎症性疾患の予防又は処置のために、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩と組み合わされ得る。併用療法のための適切な治療剤には、以下のものが含まれるが、これらに限定されない。アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト；抗感染薬；非ステロイド系グルココルチコイド受容体（ＧＲ受容体）アゴニスト；抗酸化剤；β２アドレナリン受容体アゴニスト；ＣＣＲ１アンタゴニスト；ケモカインアンタゴニスト（ＣＣＲ１でない）；コルチコステロイド；ＣＲＴｈ２アンタゴニスト；ＤＰ１アンタゴニスト；ホルミルペプチド受容体アンタゴニスト；ヒストン脱アセチル化酵素活性化因子；塩素イオンチャネルｈＣＬＣＡ１遮断薬；上皮性ナトリウムチャネル遮断薬（ＥＮＡＣ遮断薬；細胞間接着分子１遮断薬（ＩＣＡＭ遮断薬）；ＩＫＫ２阻害剤；ＪＮＫ阻害剤；シクロオキシゲナーゼ阻害剤（ＣＯＸ阻害剤）；リポキシゲナーゼ阻害剤；ロイコトリエン受容体アンタゴニスト；二重β２アドレナリン受容体アゴニスト／Ｍ３受容体アンタゴニスト（ＭＡＢＡ化合物）；ＭＥＫ−１阻害剤；ミエロペルオキシダーゼ阻害剤（ＭＰＯ阻害剤）；ムスカリン性アンタゴニスト；ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤；ホスホジエステラーゼＰＤＥ４阻害剤；ホスファチジルイノシトール３−キナーゼデルタ阻害剤（ＰＩ３−キナーゼδ阻害剤）；ホスファチジルイノシトール３−キナーゼガンマ阻害剤（ＰＩ３−キナーゼγ阻害剤）；ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体アゴニスト（ＰＰＡＲγアゴニスト）；プロテアーゼ阻害剤；レチノイン酸受容体調節物質（ＲＡＲγ調節物質）；スタチン；トロンボキサンアンタゴニスト；ＴＬＲ７受容体アゴニスト；又は血管拡張薬。
【０２０１】
さらに、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩は、以下のものと組み合わされ得る。（１）コルチコステロイド、例えば、ジプロピオン酸アクロメタゾン、アメロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸ブチキソコルト（ｂｕｔｉｘｏｃｏｒｔ  ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ビクレソニド（ｂｉｃｌｅｓｏｎｉｄｅ）、プロピオン酸ブロベタゾール（ｂｌｏｂｅｔａｓｏｌ  ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、デスイソブチリルシクレソニド、デキサメタゾン、ジプレドノールジクロアセテート（ｄｔｉｐｒｅｄｎｏｌ  ｄｉｃｌｏａｃｅｔａｔｅ）、フルオシノロンアセトニド、フロ酸フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、エタボン酸ロテプレドノール（局所）又はフロ酸モメタゾン；（２）β２−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、サルブタモール、アルブテロール、テルブタリン、フェノテロール、ビトルテロール、カルブテロール、クレンブテロール、ピルブテロール、リモテロール、テルブタリン、トレトキノール、ツロブテロール及び持続性β２−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、サルメテロール、インダカテロール、ホルモテロール（フマル酸ホルモテロールを含む。）、アルホルモテロール、カルモテロール、アベジテロール、ビランテロールトリフルオロ酢酸塩、オロダテロール；（３）コルチコステロイド／持続性β２アゴニスト併用製品、例えば、サルメテロール／プロピオン酸フルチカゾン（Ａｄｖａｉｒ（登録商標）、Ｓｅｒｅｔｉｄｅ（登録商標）としても販売されている）、ホルモテロール／ブデソニド（Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標））、ホルモテロール／プロピオン酸フルチカゾン（Ｆｌｕｔｉｆｏｒｍ（登録商標））、ホルモテロール／シクレソニド、ホルモテロール／フロ酸モメタゾン、インダカテロール／フロ酸モメタゾン、ビランテロールトリフルオロ酢酸塩／フロ酸フルチカゾン又はアルホルモテロール／シクレソニド；（４）抗コリン剤、例えば、ムスカリン性−３（Ｍ３）受容体アンタゴニスト、イプラトロピウム臭化物、チオトロピウム臭化物、アクリジニウム（ＬＡＳ−３４２７３）、グリコピロニウム臭化物、ウメクリジニウム臭化物；（５）Ｍ３−抗コリン／β２−アドレナリン受容体アゴニスト併用製品、ビランテロール／ウメクリジニウム（Ａｎｏｒｏ（登録商標）Ｅｌｌｉｐｔａ（登録商標））、オロダテロール／チオトロピウム臭化物、グリコピロニウム臭化物／インダカテロール（Ｕｌｔｉｂｒｏ（登録商標）、Ｘｏｔｅｒｎａ（登録商標）としても販売されている）、フェノテロール臭化水素酸塩／イプラトロピウム臭化物（Ｂｅｒｏｄｕａｌ（登録商標））、アルブテロール硫酸塩／イプラトロピウム臭化物（Ｃｏｍｂｉｖｅｎｔ（登録商標））、ホルモテロールフマル酸塩／グリコピロレート又はアクリジニウム臭化物／ホルモテロール（６）二重薬理学Ｍ３−抗コリン／β２−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、バフェンテロールコハク酸塩、ＡＺＤ−２１１５又はＬＡＳ−１９０７９２；（７）ロイコトリエン調節物質、例えば、ロイコトリエンアンタゴニスト、例えば、モンテルカスト、ザフィルラスト（ｚａｆｉｒｕｌａｓｔ）��しくはプランルカスト又はジロートンなどのロイコトリエン生合成阻害剤、又はアメルバント（ａｍｅｌｕｂａｎｔ）などのＬＴＢ４アンタゴニスト、又はＦＬＡＰ阻害剤、例えば、フィボフラポン、ＧＳＫ−２１９０９１５；（８）ホスホジエステラーゼＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害剤（経口又は吸入）、例えば、ロフルミラスト、シロミラスト、オグレミラスト、ロリプラム、テトミラスト、ＡＶＥ−８１１２、レバミラスト、ＣＨＦ６００１；（９）抗ヒスタミン剤、例えば、選択的ヒスタミン−１（Ｈ１）受容体アンタゴニスト、例えば、フェキソフェナジン、シチリジン（ｃｉｔｉｒｉｚｉｎｅ）、ロラチジン（ｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）若しくはアステミゾール又は二重Ｈ１／Ｈ３受容体アンタゴニスト、例えば、ＧＳＫ８３５７２６若しくはＧＳＫ１００４７２３；（１０）鎮咳薬、例えば、コデイン又はデキストラモルファン（ｄｅｘｔｒａｍｏｒｐｈａｎ）；（１１）粘液溶解薬、例えば、Ｎ−アセチルシステイン又はフドステイン；（１２）去痰薬／粘液作動薬（ｍｕｃｏｋｉｎｅｔｉｃ）調節物質、例えば、アンブロキソール、高張液（例えば、食塩水又はマンニトール）又は界面活性剤；（１３）ペプチド粘液溶解薬、例えば、組換えヒトデオキシリボノクレアーゼ（ｄｅｏｘｙｒｉｂｏｎｏｃｌｅａｓｅ）Ｉ（ドルナーゼα及びｒｈＤＮアーゼ）又はヘリシジン；（１４）抗生物質、例えば、アジスロマイシン、トブラマイシン又はアズトレオナム；（１５）非選択的ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤、例えば、イブプロフェン又はケトプロフェン；（１６）ＣＯＸ−２阻害剤、例えば、セレコキシブ及びロフェコキシブ；（１７）ＶＬＡ−４アンタゴニスト、例えば、それぞれ参照により本明細書に組み込まれるＷＯ９７／０３０９４及びＷＯ９７／０２２８９に記載されているもの；（１８）ＴＡＣＥ阻害剤及びＴＮＦ−α阻害剤、例えば、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）及びＣＤＰ−８７０などの抗ＴＮＦαモノクローナル抗体並びにＥｎｂｒｅｌ（登録商標）などのＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子；（１９）マトリックスメタロプロテアーゼの阻害剤、例えば、ＭＭＰ−１２；（２０）ヒト好中球エラスターゼ阻害剤、例えば、ＢＡＹ−８５−８５０１など又はそれぞれ参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００５／０２６１２４、ＷＯ２００３／０５３９３０及びＷＯ０６／０８２４１２に記載されているもの；（２１）Ａ２ｂアンタゴニスト、例えば、参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００２／４２２９８に記載されているもの；（２２）ケモカイン受容体機能の調節物質、例えば、ＣＣＲ３及びＣＣＲ８のアンタゴニスト；（２３）他のプロスタノイド受容体の作用を調節する化合物、例えば、トロンボキサンＡ２アンタゴニスト；ＤＰ１アンタゴニスト、例えば、ラロピプラント又はアサピプラント、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト、例えば、ＯＣ０００４５９、フェビピプラント、ＡＤＣ３６８０又はＡＲＲＹ５０２；（２４）ＰＰＡＲαアゴニスト（フェノフィブラートなど）、ＰＰＡＲδアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト、例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン及びバラグリタゾンを含むＰＰＡＲアゴニスト；（２５）メチルキサンチン、例えば、テオフィリン又はアミノ��ィリン並びにメチルキサンチン／コルチコステロイドの組み合わせ、例えば、テオフィリン／ブデソニド、テオフィリン／プロピオン酸フルチカゾン、テオフィリン／シクレソニド、テオフィリン／フロ酸モメタゾン及びテオフィリン／ジプロピオン酸ベクロメタゾン；（２６）Ａ２ａアゴニスト、例えば、ＥＰ１０５２２６４号及びＥＰ１２４１１７６号に記載されているもの；（２７）ＣＸＣＲ２又はＩＬ−８アンタゴニスト、例えば、ＡＺＤ−５０６９、ＡＺＤ−４７２１、ダニリキシン；（２８）ＩＬ−Ｒシグナル伝達調節物質、例えば、キネレット及びＡＣＺ８８５；（２９）ＭＣＰ−１アンタゴニスト、例えば、ＡＢＮ−９１２；（３０）ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、例えば、ＢＣＴ１９７、ＪＮＪ４９０９５３９７、ロスマピモド又はＰＨ−７９７８０４；（３１）ＡＺＤ８８４８などのＴＬＲ７受容体アゴニスト；（３２）ＰＩ３キナーゼ阻害剤、例えば、ＲＶ１７２９又はＧＳＫ２２６９５５７。
【０２０２】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩は、１種以上の追加の薬物、例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１０／００４８５５７号に開示されている薬剤などの、例えば、抗過剰増殖剤、抗癌剤、細胞分裂阻害剤、細胞傷害性剤、抗炎症剤又は化学療法剤と併用することができる。本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩は、本分野において既知であるように、放射線療法又は手術と併用することもできる。
【０２０３】
製造物品
別の実施形態は、ＪＡＫ１キナーゼなどのヤヌスキナーゼの阻害に応答する疾病又は障害を処置するための製造物品（例えば、キット）を含む。キットは、
（ａ）本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む第一の医薬組成物と；及び
（ｂ）使用のための指示書と；
を備えることができる。
【０２０４】
別の実施形態において、キットは、さらに、
（ｃ）炎症性障害の処置のための薬剤などの上記処置のための薬剤又は化学療法剤を含む医薬組成物などの、第二の医薬組成物、
を備える。
【０２０５】
一実施形態において、指示書は、それを必要としている患者への、前記第一及び第二の医薬組成物の同時、逐次又は別個の投与を記載する。
【０２０６】
一実施形態において、第一及び第二の組成物は、別個の容器中に含有される。別の実施形態において、第一及び第二の組成物は、同一の容器中に含有される。
【０２０７】
使用する容器としては、例えば、瓶、バイアル、シリンジ、ブリスター包装などが挙げられる。容器は、ガラス又はプラスチックなどの種々の材料から作られてもよい。容器は、症状を処置するのに有効である本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含んでおり、滅菌アクセス口を有していてもよい（例えば、容器は、皮下注射針によって穿孔可能な栓を有する静脈用溶液袋又はバイアルであってもよい）。ラベル又はパッケージ添付文書は、その化合物が、喘息又は癌などの選択した症状を処置するために使用されることを示す。一実施形態において、ラベル又はパッケージ添付文書は、その化合物が障害を処置するために使用できることを示す。さらに、ラベル又はパッケージ添付文書は、処置されるべき患者は、過活動又は不規則なＪＡＫ１活性など、過活動又は不規則なヤヌスキナーゼ活性によって特徴付けられる障害を有する患者であることを示し得る。ラベル又はパッケージ添付文書は、その化合物が他の障害を処置するために使用できることも示し得る。
【０２０８】
これに代えて、又はこれに加えて、キットは、薬学的に許容される緩衝液、例えば、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝化生理食塩水、Ｒｉｎｇｅｒ溶液又はデキストロース溶液を含む第２の（又は第３の）容器をさらに備えていてもよい。他の緩衝液、希釈剤、フィルター、ニードル及びシリンジを含め、商業的及びユーザの観点から望ましい他の材料をさらに含んでいてもよい。
【０２０９】
本発明を例示するために、以下の実施例が含まれる。しかしながら、これらの実施例は本発明を限定するものではなく、本発明を実施する方法を示唆することが意図されているに過ぎないことを理解すべきである。当業者は、記載されている化学反応が、本発明の他の化合物を調製するように容易に適合され得ること、及び化合物を調製するための別の方法が本発明の範囲に属することを認識するであろう。例えば、例示されていない本発明の化合物の合成は、当業者に自明な改変によって、例えば、妨害する基を適切に保護することによって、記載されている試薬以外の本分野で知られた他の適切な試薬を使用することによって、又は反応条件の定型的な改変を施すことによって、首尾よく実施され得る。または、本明細書に開示されている又は本分野で知られた他の反応は、本発明の他の化合物を調製するためにも適用可能であることが認識されるであろう。
【実施例】
【０２１０】
一般的な実験の詳細
全ての溶媒及び市販の試薬は、別段の記載がなければ、受領したまま使用した。シリカ上のクロマトグラフィーによって製品を精製した場合には、これは、手作業でシリカゲルを充填されたガラスカラム（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、２２０−４４０メッシュ、３５−７５μｍ）又はＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＰＥ  Ｓｉ  ＩＩカートリッジのいずれかを用いて行った。「Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＰＥ  Ｓｉカートリッジ」は、５０μμｍの平均サイズと６０Åの公称多孔度を有する不規則粒子を備えた非結合活性化シリカを含有する充填済みポリプロピレンカラムを表す。Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジが使用される場合、「Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジ」は、末端キャップされていない、プロピルスルホン酸官能化されたシリカ強陽イオン交換吸着剤を含有する充填済みポリプロピレンカラムを表す。
【０２１１】
ＬＣＭＳ条件
方法Ａ（ＬＣＭＳ１５）
実験は、Ｃ１８逆相カラム（５０×３ｍｍ  Ｓｈｉｍ−Ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ、２．２μｍ粒径）、溶媒Ａ：水＋０．０５％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％トリフルオロ酢酸による溶出を用いて、ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ２０Ａ  ＨＰＬＣ上で行った。グラジエント：
【表１】
2021510693.tif 000016
【０２１２】
検出−ＵＶ（２２０及び２５４ｎｍ）及びＥＬＳＤ
方法Ｂ（ＬＣＭＳ４５）
実験は、Ｃ１８逆相カラム（５０×２．１ｍｍ  Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ−Ｃ１８、２．７μｍ粒径）、溶媒Ａ：水＋０．０５％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％トリフルオロ酢酸による溶出を用いて、ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ２０Ａ  ＨＰＬＣ上で行った。グラジエント：
【表２】
2021510693.tif 000017
【０２１３】
検出−ＵＶ（２２０及び２５４ｎｍ）及びＥＬＳＤ
方法Ｃ（ＬＣＭＳ３４）
実験は、Ｃ１８逆相カラム（５０×３ｍｍ、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ３μ−Ｃ１８  １１０Ａ、３．０μｍ粒径）、溶媒Ａ：水／５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３；溶媒Ｂ：アセトニトリルによる溶出を用いて、ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ２０Ａ  ＨＰＬＣ上で行った。グラジエント：
【表３】
2021510693.tif 000018
【０２１４】
検出−ＵＶ（２２０及び２５４ｎｍ）及びＥＬＳＤ
方法Ｄ（ＬＣＭＳ３４）
実験は、Ｃ１８逆相カラム（５０×３ｍｍ、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ３μ−Ｃ１８  １１０Ａ、３．０μｍ粒径）、溶媒Ａ：水／５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３；溶媒Ｂ：アセトニトリルによる溶出を用いて、ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ２０Ａ  ＨＰＬＣ上で行った。グラジエント：
【表４】
2021510693.tif 000019
【０２１５】
検出−ＵＶ（２２０及び２５４ｎｍ）及びＥＬＳＤ
方法Ｅ（ＬＣＭＳ３０）
実験は、Ｃ１８逆相カラム（５０×２．１ｍｍ  Ｘｔｉｍａｔｅ  ＴＭ−Ｃ１８、２．６μｍ粒径）、溶媒Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル／０．０５％ＴＦＡによる溶出を用いて、ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ２０Ａ  ＨＰＬＣで行った。
【表５】
2021510693.tif 000020
【０２１６】
検出−ＵＶ（２２０及び２５４ｎｍ）及びＥＬＳＤ
方法Ｆ（ＬＣＭＳ１５）
実験は、Ｃ１８逆相カラム（５０×３ｍｍ  Ｓｈｉｍ−Ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ、２．２μｍ粒径）、溶媒Ａ：水＋０．０５％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％トリフルオロ酢酸による溶出を用いて、ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ２０Ａ  ＨＰＬＣ上で行った。グラジエント：
【表６】
2021510693.tif 000021
【０２１７】
検出−ＵＶ（２２０及び２５４ｎｍ）及びＥＬＳＤ
方法Ｇ（ＬＣＭＳ１５）
実験は、Ｃ１８逆相カラム（５０×３ｍｍ  Ｓｈｉｍ−Ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ、２．２μｍ粒径）、溶媒Ａ：水＋０．０５％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％トリフルオロ酢酸による溶出を用いて、ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ２０Ａ  ＨＰＬＣ上で行った。グラジエント：
【表７】
2021510693.tif 000022
【０２１８】
検出−ＵＶ（２２０及び２５４ｎｍ）及びＥＬＳＤ
方法Ｈ（ＬＣＭＳ１５）
実験は、Ｃ１８逆相カラム（５０×３ｍｍ  Ｓｈｉｍ−Ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ、２．２μｍ粒径）、溶媒Ａ：水＋０．０５％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％トリフルオロ酢酸による溶出を用いて、ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ２０Ａ  ＨＰＬＣ上で行った。グラジエント：
【表８】
2021510693.tif 000023
【０２１９】
検出−ＵＶ（２２０及び２５４ｎｍ）及びＥＬＳＤ
共通の略号のリスト
ＡＣＮ  アセトニトリル
塩水  飽和塩化ナトリウム水溶液
ＣＨ３ＯＤ  重水素化メタノール
ＣＤＣｌ３  重水素化クロロホルム
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＥＡ又はＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ  ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ６  重水素化ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ又はＥＤＣＩ  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ＦＡ  ギ酸
ＨＯＡｃ  酢酸
ｇ  グラム
ｈ  時間
ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）
ＨＣｌ  塩酸
ＨＯＢｔ  ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＩＭＳ  工業用変性アルコール
Ｌ  リットル
ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフィー−質量分析
ＬｉＨＭＤＳ又はＬＨＭＤＳ  リチウムヘキサメチル（ｈｅｘａｍｅｔｈｙ）ジシラジド
ＭＤＡＰ  質量指向自動精製（Ｍａｓｓ  ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ａｕｔｏｍａｔｅｄ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ）
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
ＭｅＯＨ  メタノール
ｍｉｎ  分
ｍｇ  ミリグラム
ｍＬ  ミリリットル
ＮＭＲ  核磁気共鳴分光法
Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３  トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物
ＰＥ  石油エーテル
Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ  調製用高速液体クロマトグラフィー
ＳＣＸ−２  強陽イオン交換
ＴＢＡＦ  テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
キサントホス  ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン  
【０２２０】
中間体Ａ
【化８】
2021510693.tif 000024
Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
中間体Ａの調製は、ＷＯ２０１５／１７７３２６Ａ１の実施例Ａに記載されている。
【０２２１】
中間体Ｂ
【化９】
2021510693.tif 000025
Ｎ−（３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
中間体Ｂの調製は、ＷＯ２０１７／０８９３９０Ａ１の実施例１に記載されている。
【０２２２】
中間体Ｃ
【化１０】
2021510693.tif 000026
Ｎ−（５−（５−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（（２−トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
中間体  Ｃ  の調製は、中間体３としてＷＯ２０１７／０８９３９０Ａ１に記載されている。
【０２２３】
中間体Ｄ
【化１１】
2021510693.tif 000027
Ｎ−（３−（２−ジフルオロメトキシ）−５−（（ジフルオロメチル）チオ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０２２４】
トルエン（２０ｍＬ）中の中間体Ｃの溶液（４．００ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）に、窒素下で、水素化ナトリウム（４１５ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（７３５ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）及びキサントホス（８００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及びトリス（プロパン−２−イル）シランチオール（１．９７ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、９０℃で２０分間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（８０／２０）を用いて溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製した。適切な画分を合わせて、真空下で濃縮した。これにより、灰白色の固体として、３．３０ｇ（６９％）のＮ−［５−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−［［トリス（プロパン−２−イル）シリル］スルファニル］フェニル］−１−［［２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドが得られた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８９．４、ＲＴ＝１．５１分。
【０２２５】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の前工程から得たトリス（イソプロピル）シリルチオ化合物（２．００ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で、Ｃｓ２ＣＯ３（２．６０ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸ナトリウム（１．２０ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で一晩撹拌し、室温まで冷却させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（７０／３０）を用いて溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して、黄色の油として、１．０８ｇ（６４％）のＮ−［５−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−［（ジフルオロメチル）スルファニル］フェニル］−１−［［２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドが得られた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８３．３、ＲＴ＝１．４３分。
【０２２６】
Ｎ−［５−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−［（ジフルオロメチル）スルファニル］フェニル］−１−［［２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１１０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（６．０ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ、４０．４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶解し、ＤＩＰＥＡで中和した。弱い塩基性溶液を真空下で濃縮した。以下の条件を用いて、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって残留物を精製した。カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９＊１５０ｍｍ  ５μｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分で、３０．０％ＡＣＮから最大５０．０％）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ、白色の固体として、４０．５ｍｇ（４７％）のＮ−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−［（ジフルオロメチル）スルファニル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．１、ＲＴ＝１．１５分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１３．１１（ｓ，１Ｈ）、９．６９（ｓ，１Ｈ）、９．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．６  Ｈｚ，１Ｈ）、８．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．６  Ｈｚ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．８０−７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｔ，Ｊ＝５５．６  Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｔ，Ｊ＝７３．０  Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．０，４．２  Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２２７】
中間体Ｅ
【化１２】
2021510693.tif 000028
Ｎ−（３−（２，５−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０２２８】
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された３０００ｍＬの丸底フラスコ中に、ＤＭＦ（１５００ｍＬ）、４−（ベンジルオキシ）フェノール（２００ｇ、９９９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６５１ｇ、１．９９ｍｏｌ）を入れた。この後に、１２０℃で、小バッチの２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸ナトリウム（２２８．４ｇ、１．５０ｍｏｌ、１．５０当量）を添加した（注意：反応からＣＯ２発生）。２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸ナトリウムの添加が終了したら、この反応混合物を、さらに１時間、１２０℃で、油槽中で撹拌し、室温まで冷却させた。次いで、３０００ｍＬの水／氷の添加によって、反応を停止した。得られた溶液を、３×４０００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１／１９）を用いて溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製した。適切な画分を合わせて、真空下で濃縮した。この反応を４バッチ繰り返した。これは、白色の固体として、合計４５０ｇ（３６％）の１−（ベンジルオキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンをもたらした。
【０２２９】
３０００ｍＬの丸底フラスコ中に、メタノール（１５００ｍＬ）、１−（ベンジルオキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン（１４０ｇ、５５９ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１５ｇ）を入れた。得られた混合物を、水素下で（約４５ｐｓｉ）一晩、室温で撹拌した。触媒をフィルターにかけて除去した。ろ液を真空下で濃縮した。この反応を３バッチ繰り返した。これにより、黄色の油として３００ｇ（７８％）の４−（ジフルオロメトキシ）フェノールが得られた。
【０２３０】
１０００ｍＬの丸底フラスコ中に、酢酸（５００ｍＬ）、４−（ジフルオロメトキシ）フェノール（５０ｇ、３１２ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（５５．６ｇ、３１２ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を、１時間、１５℃で撹拌した。次いで、１０００ｍＬの水／氷の添加によって、反応を停止した。得られた溶液を、３×１０００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。ジクロロメタン／石油エーテル（３０／７０）を用いて溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製した。適切な画分を集めて、真空下で濃縮した。これにより、淡黄色の油として５０ｇ（６７％）の２−ブロモ−４−（ジフルオロメトキシ）フェノールが得られた。
【０２３１】
２０００ｍＬの丸底フラスコ中に、ＣＨ３ＣＮ（５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）、２−ブロモ−４−（ジフルオロメトキシ）フェノール（５４ｇ、２２６ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（９４ｇ、１．６８ｍｏｌ）を入れた。この後に、撹拌しながら、０℃で、ジエチル（ブロモジフルオロメチル）ホスホナート（１２０ｇ、４４９ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を、水／氷槽中で、１時間、０℃で撹拌した。得られた溶液を、３×３００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１／１９）を用いて溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製した。適切な画分を集めて、真空下で濃縮した。これにより、淡黄色の油として５４ｇ（８３％）の２−ブロモ−１，４−ビス（ジフルオロメトキシ）ベンゼンが得られた。
【０２３２】
窒素の不活性雰囲気がパージされ、維持された１０００ｍＬの丸底フラスコ中に、ＤＭＡ（５００ｍＬ）、炭酸カリウム（１１２ｇ、８１０ｍｍｏｌ）、４−ニトロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール（６６ｇ、２７１ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１，４−ビス（ジフルオロメトキシ）ベンゼン（７９ｇ、２７３ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルプロパン酸（８．３ｇ、８１．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６．０ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）、ビス（アダマンタン−１−イル）（ブチル）ホスファン（１９ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を、１２０℃で一晩、油槽中において撹拌し、室温まで冷却させた。次いで、１０００ｍＬの水／氷の添加によって、反応を停止した。得られた溶液を、３×１０００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１／１）を用いて溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製した。適切な画分を集めて、真空下で濃縮した。これにより、固体として、１００ｇ（８２％）の５−［２，５−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−ニトロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾールが得られた。
【０２３３】
３０００ｍＬの３つ首丸底フラスコ中に、エタノール（１５００ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）、５−［２，５−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−ニトロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール（１００．００ｇ、２２１ｍｍｏｌ）、鉄粉末（１２４ｇ、２．２２ｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（５９．２ｇ、１．１１ｍｏｌ）を入れた。得られた混合物を、油槽中で、２時間、１００℃で撹拌した。固体をフィルターにかけて取り出し、ＥｔＯＨで洗浄した。ろ液を真空下で濃縮した。残留物を３０００ｍＬの酢酸エチル中に溶解した。得られた混合物を１×１０００ｍＬの塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、淡黄色の油として、１００ｇの未精製５−［２，５−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンが得られ、精製せずに直接使用した。
【０２３４】
２０００ｍＬの丸底フラスコ中に、ＤＭＡ（１０００ｍＬ）、前工程から得られた全ての未精製５−［２，５−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５８．０６ｇ、３５５．９ｍｍｏｌ）、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルトリス（ピロリジン−１−イル）ホスフィナイト；ヘキサフルオロ−１＾［６］−ホスファン（ＰｙＡＯＰ）（１８５．５６ｇ、３５５．９ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２．９０ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９２．０ｇ、７１２ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を６５℃で一晩、油槽中で攪拌した。次いで、２０００ｍＬの水の添加によって、反応を停止した。得られた溶液を、３×２０００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機相を１×１０００ｍＬの塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（４０／６０）を用いて溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製した。適切な画分を集めて、真空下で濃縮した。これにより、白色の固体として、１２０ｇのＮ−［５−［２，５−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドが得られた。
２０００ｍＬの丸底フラスコ中に、メタノール（８００ｍＬ）、濃塩酸（４００ｍＬ、１２Ｎ）、
Ｎ−［５−［２，５−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（８０ｇ、１４１ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を、４時間、２５℃で撹拌した。フィルターにかけることによって固体を集めた。固体を１Ｌフラスコに加え、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）を加えた。撹拌しながら、ｐＨ約８まで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を滴加した。フィルターにかけることによって固体を集め、乾燥して、淡黄色の固体として、５５ｇ（８９％）のＮ−［３−［２，５−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７．１、ＲＴ＝１．６６分；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）９．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．５  Ｈｚ，１Ｈ）、８．６２−８．６０（ｍ，２Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７  Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．４  Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｔ，Ｊ＝７３．７  Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３（ｔ，Ｊ＝７３．７  Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２３５】
中間体Ｆ
【化１３】
2021510693.tif 000029
Ｎ−（３−（５−クロロ−４−シアノ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０２３６】
水（５００ｍＬ）中の、３−ブロモ−４−クロロフェノール（５０．０ｇ、２４１ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（１９．０ｇ、４７５ｍｍｏｌ）の溶液に、撹拌しながら、０℃で、水中の、ヨウ素（６６．０ｇ、２６０ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（４０．０ｇ、２４１ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、溶液が約ｐＨ４に達するまで、ＨＣｌ水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ）を加えた。次いで、得られた弱酸性溶液を、１０００ｍＬの飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液の添加によって停止させ、３×１０００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。ジクロロメタン／石油エーテル（１／２０）を用いて溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製した。適切な画分を合わせて、真空下で濃縮した。これにより、白色の固体として、２０．１ｇ（２５％）の５−ブロモ−４−クロロ−２−ヨードフェノールが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、５．２８（ｓ，１Ｈ）。
【０２３７】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−４−クロロ−２−ヨードフェノール（１．００ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸ナトリウム（６９０ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．９５ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間１２０℃で撹拌し、室温まで冷却し、次いで、２０ｍＬの氷水の添加によって停止した。得られた溶液を、３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１／２０）を用いて溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製した。適切な画分を合わせて、真空下で濃縮した。これにより、白色の固体として、１．０１ｇ（８７％）の１−ブロモ−２−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）−４−ヨードベンゼンが得られた。ＴＬＣ：酢酸エチル／石油＝１／１０、Ｒｆ＝０．６。
【０２３８】
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の４−ニトロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール（８．００ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、撹拌しながら、−７０℃で、窒素の雰囲気下において、ＬｉＨＭＤＳ（４０ｍＬ、ＴＨＦ中１．０ｍｏｌ／Ｌ、４０．０ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を、１時間、−７０℃で撹拌した。これに、ＺｎＣｌ２（４７ｍＬ、ＴＨＦ中０．７０ｍｏｌ／Ｌ、３２．９ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら、−７０℃で滴加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。この混合物に、１−ブロモ−２−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）−４−ヨードベンゼン（１２．６ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．９０ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。温度を９０℃に維持しながら、油槽中、窒素下で、得られた溶液を一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１：２０）を用いて溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製した。これにより、淡黄色の固体として、８．０１ｇ（４９％）の５−［４−ブロモ−５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−ニトロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾールが得られた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９８．０＆５００．０、ＲＴ＝１．４２分。
【０２３９】
エタノール（５０ｍＬ）及び水（５．０ｍＬ）中の５−［４−ブロモ−５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−ニトロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール（５．００ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉末（５．００ｇ、８９．５ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（５．５０ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、２時間、１００℃で、油槽中で撹拌した。固体をフィルターにかけて除去した。ろ液を真空下で濃縮した。残留物を２００ｍＬの酢酸エチル中に溶解した。得られた混合物を１×３０ｍＬの塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、黄色の油として、５．００ｇ（未精製）の５−［４−ブロモ−５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンが得られた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．０＆４７０．０  ＲＴ＝１．１２分。
【０２４０】
ＤＭＡ（５０．０ｍＬ）中の５−［４−ブロモ−５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（５．００ｇ、未精製）の溶液に、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２．８０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）、ＰｙＡＯＰ（９．００ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５．００ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１４０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、一晩、６０℃で、油槽中で撹拌した。次いで、２００ｍＬの水の添加によって、反応を停止した。得られた溶液を、３×３００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機層を１×３００ｍＬの塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（４／１）を用いて溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製した。適切な画分を集めて、真空下で濃縮した。これにより、淡黄色の固体として、５．７０ｇ（２つの工程にわたって９２％）のＮ−［５−［４−ブロモ−５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドが得られた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１３．０＆６１５．０、ＲＴ＝１．３１分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）９．５７（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．８  Ｈｚ，１Ｈ）、８．７３（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．６  Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．０，４．２  Ｈｚ，１Ｈ）、６．４４（ｔ，Ｊ＝７２．２  Ｈｚ，１Ｈ）、５．４３（ｄ，Ｊ＝１１．２  Ｈｚ，１Ｈ）、５．３５（ｄ，Ｊ＝１１．２  Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６−３．５８（ｍ，２Ｈ）、０．９２−０．８３（ｍ，２Ｈ）、０．００（ｓ，９Ｈ）。
【０２４１】
ジオキサン（５．０ｍＬ）中のＮ−［３−［４−ブロモ−５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１７ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）及びＺｎ（ＣＮ）２（７３２ｍｇ、６．２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、１２時間、１００℃で、油槽中で撹拌し、室温まで冷却させた。得られた溶液を、水と酢酸エチルの間に分配した。水相を、２×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。ジクロロメタン／酢酸エチル（４／１）を用いて溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製した。適切な画分を集め、真空下で濃縮して、灰白色の固体として、６０ｍｇ（４４％）のＮ−［３−［５−クロロ−４−シアノ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６０．２、ＲＴ＝１．１３分。
【０２４２】
Ｎ−［３−［５−クロロ−４−シアノ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（７０．０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を、室温で２時間、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）及びジクロロメタン（２ｍＬ）で処理した。得られた混合物を真空下で濃縮した。以下の条件を用いて、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって粗生成物（６０ｍｇ）を精製した。カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  ＲＰ１８、１９＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水／１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；グラジエント：１０分で２２％Ｂから３８％Ｂへ；２５４ｎｍ、灰白色の固体として、１２．４ｍｇのＮ−（３−（５−クロロ−４−シアノ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得たＬＣ／ＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０．１、ＲＴ＝１．６９分。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１３．３２（ｓ，１Ｈ）、９．７５（ｓ，１Ｈ）、９．３６（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．５  Ｈｚ，１Ｈ）、８．７８（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．５  Ｈｚ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝６．９，４．５  Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝７２．６  Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２４３】
中間体Ｇ
【化１４】
2021510693.tif 000030
Ｎ−（５−（５−ブロモ−４−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０２４４】
ＣＨ３ＣＮ（１０００ｍＬ）中の５−クロロ−２−ヨードフェノール（１００ｇ、３９３ｍｍｏｌ）の溶液に、数個のバッチでＣｕＢｒ２（２６４ｇ、１．１８ｍｏｌ）を、撹拌しながら、７０℃で添加した。得られた混合物を７０℃で４時間撹拌し、室温まで冷却し、真空下で濃縮した。次いで、３０００ｍＬの水／氷の添加によって、残留物を急冷し、３×２０００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。抽出物を１×１０００ｍＬの塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１：３０）を用いて溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製した。適切な画分を集めて、真空下で濃縮した。この反応をさらに１回繰り返した。これにより、白色の固体として、１４０ｇ（５３％）の４−ブロモ−５−クロロ−２−ヨードフェノールが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、５．３２（ｓ，１Ｈ）。
【０２４５】
ＤＭＦ（１２００ｍＬ）中の４−ブロモ−５−クロロ−２−ヨードフェノール（１４０ｇ、４２０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸ナトリウム（９５．８ｇ、６２８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２７４ｇ、８４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間１２０℃で、油槽中で撹拌し、室温まで冷却し、次いで、２５００ｍＬの水／氷の添加によって急冷した。得られた溶液を、３×２０００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。抽出物を１×１０００ｍＬの塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１／３０）を用いて溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製した。適切な画分を合わせて、真空下で濃縮して、淡黄色の固体として、１３０ｇ（８１％）の１−ブロモ−２−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）−５−ヨードベンゼンを得た。
【０２４６】
テトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）中の４−ニトロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール（６７．０ｇ、２７５ｍｍｏｌ）の溶液に、撹拌しながら、−７０℃で、窒素下で、ＬｉＨＭＤＳ（３４０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴加した。得られた溶液を、−７０℃で１時間撹拌した。この溶液に、ＺｎＣｌ２（４００ｍＬ、ＴＨＦ中０．７Ｍ）を、撹拌しながら、−７０℃で滴加した。得られた溶液を、１時間、−７０℃で、窒素下で撹拌した。この混合物に、１−ブロモ−２−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）−５−ヨードベンゼン（１０５ｇ、２７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６．０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を、窒素下で添加した。得られた溶液を９０℃で一晩撹拌し、室温まで冷却し、真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１：２０）を用いて溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製した。適切な画分を集めて、真空下で濃縮した。これにより、淡黄色の固体として、１１５ｇ（８４％）の５−［５−ブロモ−４−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−ニトロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾールが得られた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９８．０＆５００．０、ＲＴ＝１．２７分。
【０２４７】
エタノール（１０００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）中の５−［５−ブロモ−４−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−ニトロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール（１０２ｇ、２０５ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉末（１０２ｇ、１．８２ｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（５３ｇ、１．００ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、油槽中で、３時間、１００℃で撹拌した。固体をフィルターにかけて除去した。ろ液を真空下で濃縮した。残留物を２０００ｍＬの酢酸エチル中に溶解した。有機溶液を１×５００ｍＬの塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、淡黄色の油として、１０２ｇ（未精製）の５−［５−ブロモ−４−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンが得られた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｅ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６７．９＆４６９．９、ＲＴ＝１．２９分。
【０２４８】
ＤＭＡ（８００ｍＬ）中の５−［５−ブロモ−４−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１００ｇ、２１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５２．０ｇ、３１９ｍｍｏｌ）、ＰｙＡＯＰ（１６６ｇ、３１９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８２．３ｇ、６３８ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２．５９ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を６０℃で一晩、油槽中で攪拌した。次いで、２０００ｍＬの水／氷の添加によって、反応を停止した。得られた溶液を、３×１５００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機層を５００ｍＬの塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（２：１）を用いて溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製した。適切な画分を合わせて、真空下で濃縮した。残留物を水（８００ｍＬ）中に懸濁し、１時間撹拌した。フィルターにかけることによって固体を集めた。これにより、灰白色の固体として、１１２．６７ｇ（８６％）のＮ−［５−［５−ブロモ−４−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドが得られた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１３．２＆６１５．２、ＲＴ＝２．２９分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）９．５６（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．５  Ｈｚ，１Ｈ）、８．７３（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，４．０  Ｈｚ，１Ｈ）、６．４５（ｔ，Ｊ＝７２．２  Ｈｚ，１Ｈ）、５．４３（ｄ，Ｊ＝１１．２  Ｈｚ，１Ｈ）、５．３５（ｄ，Ｊ＝１１．２  Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８−３．５６（ｍ，２Ｈ）、０．９４−０．８４（ｍ，２Ｈ）、０．００（ｓ，９Ｈ）。
【０２４９】
中間体Ｈ
【化１５】
2021510693.tif 000031
Ｎ−（３−（６−ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドエトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０２５０】
トルエン（１０ｍＬ）中の中間体Ｇ（２００ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（１０５ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）、［ＰｄＣｌ（アリル）］２（６．０１ｍｇ、０．０１６１ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１６．０ｍｇ、０．０３２９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２１３ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。得られた溶液を６０℃で４時間撹拌し、真空下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（１９／１）を用いて溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して、黄色の油として、１８２ｍｇ（８０％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［２−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ］エチル］カルバメートが得られた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９４．１、ＲＴ＝１．５４分。
【０２５１】
ｔ−ＢｕＯＨ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［４−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−５−（４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ］エチル］カルバメート（１８２ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ  Ｇｅｎ．３（ＣＡＳ１４７０３７２−５９−８、供給業者Ｊ＆Ｋ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｌｔｄ）（４８．０ｍｇ、０．０５３０ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（５６．０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７３．０ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１１０℃で２０時間撹拌し、室温まで冷却し、真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１／１）を用いて溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して、黄色の固体として、９５．０ｍｇ（５３％）のｔｅｒｔ−ブチル６−（ジフルオロメトキシ）−７−（４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−カルボキシレートが得られた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５８．１、ＲＴ＝１．１７分。
【０２５２】
メタノール（８．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（ジフルオロメトキシ）−７−（４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−カルボキシレート（８０．０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ水溶液（水中６ｍｏｌ／Ｌ）（４．０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を２５℃で４時間撹拌し、真空下で濃縮した。以下の条件を用いて、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって粗生成物（５０．０ｍｇ）を精製した。カラム、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、１９＊１５０ｍｍ  ５μｍ；移動相、水中の１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３及びＣＨ３ＣＮ（１０分で、１０．０％ＣＨ３ＣＮから最大３８．０％）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ、黄色の固体として、１６．１ｍｇ（２４％）のＮ−［５−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８．０、ＲＴ＝２．０５分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）８．９８（ｄ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，１Ｈ）、８．５７−８．５１（ｍ，２Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．０，４．２  Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、６．４０（ｔ，Ｊ＝７５．２  Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３−４．１１（ｍ，２Ｈ）、３．３９−３．３２（ｍ，２Ｈ）。
【０２５３】
中間体Ｉ
【化１６】
2021510693.tif 000032
Ｎ−（３−（６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０２５４】
トルエン（１４ｍＬ）中の中間体Ｇ（１．００ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−スルファニルエチル）カルバメート（８６７ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＣＨＣｌ３（３３８ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）、キサントホス（３８０ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６７６ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を８０℃で一晩、油槽中で撹拌し、室温まで冷却し、真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１／１〜４／１）を用いて溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して、淡黄色の固体として、６７０ｍｇ（５８％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−［［２−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］スルファニル］エチル）カルバメートが得られた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝７３２．２、ＲＴ＝１．４３分。
【０２５５】
ｔ−ＢｕＯＨ（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−［［２−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］スルファニル］エチル）カルバメート（６７０ｍｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ  Ｇｅｎ．３（ＣＡＳ１４７０３７２−５９−８、供給業者Ｊ＆Ｋ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｌｔｄ）（８６．０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１０１ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２６０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１１０℃で一晩撹拌し、室温まで冷却し、真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１／１〜３／２）を用いて溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して、淡黄色の固体として、５３０ｍｇ（８３％）のｔｅｒｔ−ブチル６−（ジフルオロメトキシ）−７−（４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−カルボキシレートが得られた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７４．０、ＲＴ＝１．２３分。
【０２５６】
ｔｅｒｔ−ブチル６−（ジフルオロメトキシ）−７−（４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−カルボキシレート（３０．０ｍｇ、０．０４４５ｍｍｏｌ）を、２５℃で３時間、ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ、ジオキサン中４ｍｏｌ／Ｌ）で処理した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を５ｍＬのジクロロメタンで希釈した。１ｍＬのＤＩＰＥＡを添加した。得られた混合物を真空下で濃縮した。メタノール／ジクロロメタン（１／１０）を用いて溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製した。適切な画分を集めて、真空下で濃縮した。以下の条件を用いて、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって粗生成物（１５．０ｍｇ）を精製した。カラム、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｈｅｎｙｌ  ＯＢＤカラム、１９＊１５０ｍｍ  ５μｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）及びＣＨ３ＣＮ（１５分で１０％ＣＨ３ＣＮから最大４０％まで  検出器、ＵＶ２５４ｎｍ、黄色の固体として、５．１０ｍｇ（２６％）のＮ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４．２，、ＲＴ＝０．７５分；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１２．９７（ｓ，１Ｈ）、９．６７（ｓ，１Ｈ）、９．３４（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．５  Ｈｚ，１Ｈ）、８．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．５  Ｈｚ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．１，４．４  Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｔ，Ｊ＝７３．２  Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、３．５６（ｔ，Ｊ＝３．０  Ｈｚ，２Ｈ）、３．０２−２．９９（ｍ，２Ｈ）。
【０２５７】
中間体Ｊ
【化１７】
2021510693.tif 000033
Ｎ−（３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０２５８】
ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中の中間体Ｂ（５００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（６２３ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で５分間撹拌し、真空下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（２５／１）を用いて溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製した。適切な画分を集め、真空下で濃縮して、黄色の固体として、５２３ｍｇ（９７％）のＮ−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−メタンスルホニルフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋．＝４４９．２、ＲＴ＝０．９９分；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１３．１８（ｓ，１Ｈ）、９．６８（ｓ，１Ｈ）、９．３３（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．５  Ｈｚ，１Ｈ）、８．７０（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．５  Ｈｚ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．１２−８．０９（ｍ，２Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｔ，Ｊ＝７２．６  Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝６．９，４．２  Ｈｚ，１Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）。
【０２５９】
一般的な方法１：［実施例１］
【化１８】
2021510693.tif 000034
Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（２−オキソシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０２６０】
ＤＣＥ（１５ｍＬ）中の中間体Ａ（１．００ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン（２．００ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）及びＹｂ（ＯＴｆ）３（３００ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、６５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（４／１）を用いて溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製した。適切な画分を集めて、減圧下で濃縮した。これにより、黄色の泡として、５００ｍｇ（４０％）のＮ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドが得られた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３．２、ＲＴ＝１．９９分。
【０２６１】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＮ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（７０．０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチン試薬（１５０ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、１００ｍＬの重炭酸ナトリウムの添加によって、反応を停止した。得られた溶液を、３×２００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（４／１）を用いて溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製した。適切な画分を集めて、真空下で濃縮した。以下の条件を用いて、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって粗生成物（７０ｍｇ）を精製した。Ｃｏｌｕｍｎ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、移動相Ａ：水／１０ｍｍｏｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；グラジエント：１３分で１５％Ｂから６２％Ｂ；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ、淡黄色の固体として、２０．８ｍｇ（３０％）のＮ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（２−オキソシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１．２，ＲＴ＝２．００  分，１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）９．７７（ｓ，１Ｈ）、９．３７（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．５  Ｈｚ，１Ｈ）、８．７１−８．６８（ｍ，２Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４  Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝６．９，４．２  Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｔ，Ｊ＝７３．５  Ｈｚ，１Ｈ）、５．４１−５．３５（ｍ，１Ｈ）、２．７４−２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．４３−２．２９（ｍ，３Ｈ）、２．０９−１．７２（ｍ，４Ｈ）。
【０２６２】
一般的な方法２：［実施例２］及び［実施例３］
【化１９】
2021510693.tif 000035
（Ｓ）−Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド及び
（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０２６３】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体Ａ（３００ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＳ２ＣＯ３（４８５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を添加した後、３−ブロモ−１−メチルピロリジン−２−オン（２０５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で２時間撹拌し、真空下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（２０／１）を用いて溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製した。適切な画分を集めて、真空下で濃縮した。以下の条件を用いて、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって粗生成物をさらに精製した。カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ１３０  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ−−ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；グラジエント：１５分で３０％Ｂから５５％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ、ラセミ混合物を得、次いで、以下の条件を用いて、Ｃｈｉｒａｌ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって分離した。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＦ、２＊２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝５：１、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流速：１５ｍＬ／分；グラジエント：２９分で５０％Ｂから５０％Ｂ；２２０／２５４ｎｍ、２つの画分を得た。
【０２６４】
実施例２：第一の画分、ＲＴ１＝１９．６３分；白色の固体として、４１．９ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ、ＥＳＩ）；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０２．２、ＲＴ＝１．６３  分、１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）９．７６（ｓ，１Ｈ）、９．３６（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．６  Ｈｚ，１Ｈ）、８．７０−８．６９（ｍ，２Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４  Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．４  Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｔ，Ｊ＝７３．２  Ｈｚ，１Ｈ）、５．２９−５．２５（ｍ，１Ｈ）、３．５４−３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．４５−３．４２（ｍ，１Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．６０−２．５５（ｍ，２Ｈ）。
【０２６５】
実施例３：第二の画分、ＲＴ２＝２４．７４分；白色の固体として、４０．１ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０２．２、ＲＴ＝１．６１分、１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）９．７６（ｓ，１Ｈ）、９．３６（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．６  Ｈｚ，１Ｈ）、８．７０−８．６９（ｍ，２Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４  Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．４  Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｔ，Ｊ＝７３．２  Ｈｚ，１Ｈ）、５．２９−５．２５（ｍ，１Ｈ）、３．５４−３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．４５−３．４２（ｍ，１Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．６０−２．５５（ｍ，２Ｈ）。
【０２６６】
一般的な方法３：［実施例４］及び［実施例５］
【化２０】
2021510693.tif 000036
Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（２−オキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（異性体１）及び
Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（２−オキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（異性体２）
【０２６７】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体Ａ（１００ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１６３ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）及び３−ブロモピロリジン−２−オン（６２．０ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、６０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（２０／１）を用いて溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製した。適切な画分を集め、真空下で濃縮して、ラセミ生成物を得、以下の条件を用いて、Ｃｈｉｒａｌ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって分離した。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ２＊２５ｃｍ、５μｍ；相Ａ：ＭＴＢＥ；相Ｂ：ＥｔＯＨ；流速：２０ｍＬ／分；１５．５分で５０％Ｂから５０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ、２つの画分を得た。
【０２６８】
実施例４：白色固体として異性体１（１７．２ｍｇ）、ＲＴ１＝９．３４分；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ，ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８８．２、ＲＴ＝１．５５分、１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）９．７６（ｓ，１Ｈ）、９．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．６  Ｈｚ，１Ｈ）、８．７０−８．６９（ｍ，２Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８  Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．０，４．２  Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｔ，Ｊ＝７３．２  Ｈｚ，１Ｈ）、５．２２−５．１７（ｍ，１Ｈ）、３．４８−３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．３４−３．２９（ｍ，１Ｈ）、２．５８−２．５２（ｍ，２Ｈ）。
【０２６９】
実施例５）：異性体２（１６．５ｍｇ）白色固体、ＲＴ２＝１２．８分；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ，ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８８．２、ＲＴ＝１．５２分、１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）９．７６（ｓ，１Ｈ）、９．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．６  Ｈｚ，１Ｈ）、８．７０−８．６９（ｍ，２Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８  Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．０，４．２  Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｔ，Ｊ＝７３．２  Ｈｚ，１Ｈ）、５．２２−５．１７（ｍ，１Ｈ）、３．４８−３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．３４−３．２９（ｍ，１Ｈ）、２．５８−２．５２（ｍ，２Ｈ）。
【０２７０】
一般的な方法４：［実施例１４］及び［実施例１５］
【化２１】
2021510693.tif 000037
Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−（２−モルホリノエチル）−２−オキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（異性体１）及び
Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−（２−モルホリノエチル）−２−オキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（異性体２）
【０２７１】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の中間体Ａ（２００ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３２６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及び３−ブロモピロリジン−２−オン（１６３ｍｇ、０．９９４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を６０℃で３時間撹拌し、真空下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（９７／３）を用いて溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して、白色の固体として、２００ｍｇ（８３％）のラセミのＮ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（２−オキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８８．２、ＲＴ＝１．５２分。
【０２７２】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（２−オキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、４−（２−ブロモエチル）モルホリン（４０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で４時間撹拌し、真空下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（２０／１）を用いて溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製した。適切な画分を合わせて、真空下で濃縮した。以下の条件を用いて、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって粗生成物をさらに精製した。カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ１３０  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；グラジエント：９分で３０％Ｂから３６％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ、ラセミ生成物を得、以下の条件を用いて、Ｃｈｉｒａｌ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって分離した。カラム：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ−２、２＊２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＭＴＢＥ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流速：１４ｍＬ／分；グラジエント：２３分で６０Ｂから６０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ、２つの画分を得た。
【０２７３】
実施例１４：白色固体として異性体１（２３．０ｍｇ）、ＲＴ１＝１４．２１分；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ，ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０１．３、ＲＴ＝１．５１分、１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）９．７６（ｓ，１Ｈ）、９．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．６  Ｈｚ，１Ｈ）、８．７０（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．６  Ｈｚ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８  Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝２．８  Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．０，４．２  Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｔ，Ｊ＝７３．０  Ｈｚ，１Ｈ）、５．３０−５．２６（ｍ，１Ｈ）、３．６５−３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｔ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，４Ｈ）、３．５２−３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．４１−３．３６（ｍ，２Ｈ）、２．６３−２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．５０−２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．４６（ｔ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，４Ｈ）。
【０２７４】
実施例１５：白色固体として異性体２（２２．４ｍｇ）ＲＴ２＝１９．７１分；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ，ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０１．３、ＲＴ＝１．５５分、１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）９．７６（ｓ，１Ｈ）、９．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．６  Ｈｚ，１Ｈ）、８．７０（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．６  Ｈｚ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８  Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝２．８  Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．０，４．２  Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｔ，Ｊ＝７３．０  Ｈｚ，１Ｈ）、５．３０−５．２６（ｍ，１Ｈ）、３．６５−３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｔ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，４Ｈ）、３．５２−３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．４１−３．３６（ｍ，２Ｈ）、２．６３−２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．５０−２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．４６（ｔ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，４Ｈ）。
【０２７５】
一般的な方法５：［実施例１６］及び［実施例１７］
【化２２】
2021510693.tif 000038
Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−オキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（異性体１）及び
Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−オキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（異性体２）
【０２７６】
ＤＭＦ（６．０ｍＬ、７７．５ｍｍｏｌ）中の中間体Ａ（１３０ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート（７２．０ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１９６ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（９０／１０）を用いて溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して、黄色の固体として、１１０ｍｇ（６９％）のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）アセテートを得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０２．３、ＲＴ＝１．３４分。
【０２７７】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）アセテート（２５０ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）を、室温で６時間、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）で処理した。得られた混合物を真空下で濃縮して、赤色の固体として、２２０ｍｇ（９７％）のラセミの２−（３−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−オキソピロリジン−１−イル）酢酸を得た。
【０２７８】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２−（３−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−オキソピロリジン−１−イル）酢酸（２２６ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１５８ｍｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１２ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２１４ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、続いて、１−メチルピペラジン（１２４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（９５／５）を用いて溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して、５５ｍｇ（２１％）のラセミ生成物のＮ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得、以下の条件を用いて、Ｃｈｉｒａｌ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって分割した。カラム：ＣＨＩＲＡＬ  ＡＲＴ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ、２＊２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＭＴＢＥ−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ−−ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；グラジエント：１８分で３０Ｂから３０Ｂ；２５４／２２０ｎｍ、２つの画分を得た。
【０２７９】
実施例１６：灰白色の固体として異性体１（５ｍｇ）、ＲＴ１＝１１．３９分；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｈ，ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２８．３、ＲＴ＝２．７０分、１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）９．７６（ｓ，１Ｈ）、９．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．４  Ｈｚ，１Ｈ）、８．７０−８．６８（ｍ，２Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８  Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝２．８  Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．０，４．２  Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｔ，Ｊ＝７３．２  Ｈｚ，１Ｈ）、５．３８−５．３４（ｍ，１Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝１６．４  Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝１６．４  Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３−３．４０（ｍ，６Ｈ）、２．６７−２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．３３−２．２９（ｍ，４Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）。
【０２８０】
実施例１７：灰白色の固体として異性体２（４．２ｍｇ）、ＲＴ２＝１４．１１分；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｈ，ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２８．３，ＲＴ＝２．７０分、１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）（ｐｐｍ）９．７６（ｓ，１Ｈ）、９．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．４  Ｈｚ，１Ｈ）、８．７０−８．６８（ｍ，２Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８  Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝２．８  Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．０，４．２  Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｔ，Ｊ＝７３．２  Ｈｚ，１Ｈ）、５．３８−５．３４（ｍ，１Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝１６．４  Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝１６．４  Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３−３．４０（ｍ，６Ｈ）、２．６７−２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．３３−２．２９（ｍ，４Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）。
【０２８１】
一般的な方法６：［実施例２０］及び［実施例２１］
【化２３】
2021510693.tif 000039
Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（異性体１）及び
Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（異性体２）
【０２８２】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体Ａ（２００ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２５０ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ−１−メチルピペリジン−２−オン（１４５ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で３時間撹拌し、真空下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（１０／１）を用いて溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製した。適切な画分を集めて、真空下で濃縮した。以下の条件を用いて、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって粗生成物を精製した。カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ１３０  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＡＣＮ（６分で３５％ＡＣＮから４３％まで）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ、ラセミ生成物を得、以下の条件を用いて、Ｃｈｉｒａｌ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって分離した。カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ、２．１２＊１５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＭＴＢＥ−ＨＰＬＣ、及びＢ：エタノール−ＨＰＬＣ（１４．５分で３５％エタノールに維持）；検出器、ＵＶ２２０／２５４ｎｍ、２つの画分を得た。
【０２８３】
実施例２０：異性体１、ＲＴ１＝５．８７分、３５．４  ｍｇ（１４％）；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１６．２、ＲＴ＝１．９２分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）９．７５（ｓ，１Ｈ）、９．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．６  Ｈｚ，１Ｈ）、８．６９（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．６  Ｈｚ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８  Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝２．８  Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．０，４．２  Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｔ，Ｊ＝７３．４  Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３−５．０９（ｍ，１Ｈ）、３．４７−３．４３（ｍ，２Ｈ）、２．８９（ｓ，３Ｈ）、２．４３−２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．２８−２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．０４−２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．９５−１．９１（ｍ，１Ｈ）。
【０２８４】
実施例２１：異性体２、ＲＴ２＝１０．４８分、２７．７  ｍｇ（１１％）；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１６．３，ＲＴ＝１．９２分、１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）（ｐｐｍ）９．７５（ｓ，１Ｈ）、９．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．６  Ｈｚ，１Ｈ）、８．６９（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．６  Ｈｚ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８  Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝２．８  Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．０，４．２  Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｔ，Ｊ＝７３．４  Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３−５．０９（ｍ，１Ｈ）、３．４７−３．４３（ｍ，２Ｈ）、２．８９（ｓ，３Ｈ）、２．４３−２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．２８−２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．０４−２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．９５−１．９１（ｍ，１Ｈ）。
【０２８５】
一般的な方法７：［実施例３５］
【化２４】
2021510693.tif 000040
Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（２−オキソシクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０２８６】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体Ａ（３００ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４８３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及び２−ブロモシクロペンタン−１−オン（２４１ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌し、真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（２／１）を用いて溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製した。適切な画分を集めて、真空下で濃縮した。以下の条件を用いて、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって粗生成物を精製した。カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；グラジエント：７分で４５％Ｂから５５％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ、黄色の固体として、５１．２ｍｇ（１４％）のＮ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（２−オキソシクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．２、ＲＴ＝１．２１分；１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）９．７５（ｓ，１Ｈ）、９．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．５  Ｈｚ，１Ｈ）、８．６９（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．５  Ｈｚ，１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．９  Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝２．７  Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝６．９，４．２  Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｔ，Ｊ＝７３．２  Ｈｚ，１Ｈ）、５．１６−５．０９（ｍ，１Ｈ）、２．４７−２．４０（ｍ，４Ｈ）、２．１５−２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．９８−１．８８（ｍ，１Ｈ）。
【０２８７】
一般的な方法８：［実施例２６］
【化２５】
2021510693.tif 000041
Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２’−メチル−３’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−［１，４’−ビピラゾール］−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０２８８】
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の中間体Ａ（１．００ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル２−ブロモアセテート（６１６ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．６０ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（９／１）を用いて溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製した。適切な画分を集め、真空下で濃縮して、黄色の固体として、７５０ｍｇ（６２％）のエチル２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセテートを得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１．２，ＲＴ＝１．２６分。
【０２８９】
エチル２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセテート（３００ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）を、１００℃で一晩、油槽中で、（ジエトキシメチル）ジメチルアミン（５．０ｍＬ）で処理した。得られた混合物を真空下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（９／１）を用いて溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製して、黄色の固体として、１６７ｍｇ（５０％）のエチル（２Ｅ）−２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エノエートを得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４６．３，ＲＴ＝１．２４分。
【０２９０】
エチル（２Ｅ）−２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エノエート（３８５ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）を、室温で２．５時間、イソプロパノール（２．５ｍＬ）中の、硫酸メチルヒドラジン（２０３ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（０．５９ｍＬ、１２．０Ｍ）で処理した。次いで、ＤＩＰＥＡ（３６５ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、撹拌しながら、室温でさらに３日間反応させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（９／１）を用いて溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製した。適切な画分を集めて、真空下で濃縮した。以下の条件を用いて、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって粗生成物（８０ｍｇ）を精製した。カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９＊１５０ｍｍ  ５μｍ  １０ｎｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）及びＡＣＮ（７分で、１５．０％ＡＣＮから最大５５．０％へ）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ、淡黄色の固体として、ｍｇ（１３％）のＮ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１．２、ＲＴ＝１．４９分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１１．１３（ｓ，１Ｈ）、９．８２（ｓ，１Ｈ）、９．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．８  Ｈｚ，１Ｈ）、８．７２−８．７０（ｍ，２Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８  Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝２．８  Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．０，４．２  Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｔ，Ｊ＝７３．２  Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）。
【０２９１】
一般的な方法９：［実施例２５］
【化２６】
2021510693.tif 000042
Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０２９２】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体Ａ（１５０ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ、１．０００当量）の溶液に、炭酸カリウム（１２０ｍｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）、その後、３−ブロモオキソラン−２−オン（７３ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、３０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（２０／１）を用いて溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製した。適切な画分を集めて、真空下で濃縮した。以下の条件を用いて、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって粗生成物を精製した。カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９＊１５０ｍｍ  ５μｍ  １０ｎｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）及びＡＣＮ（７分で、１５．０％ＡＣＮから最大５５．０％へ）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ、白色の固体として、３１．５ｍｇ（１６％）のＮ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（２−オキソオキソラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；ギ酸を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９．２，ＲＴ＝１．６７分。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）９．７８（ｓ，１Ｈ）、９．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．４  Ｈｚ，１Ｈ）、８．６８−８．６７（ｍ，２Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７  Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝２．７  Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．１，４．４  Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｔ，Ｊ＝７３．２  Ｈｚ，１Ｈ）、５．７２−５．６６（ｍ，１Ｈ）、４．６２−４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．４６−４．３７（ｍ，１Ｈ）、２．８８−２．７９（ｍ，２Ｈ）。
【０２９３】
表１の以下の代表的化合物は、本明細書の実施例に記載されている手順と類似の手順を用いて調製された。
【０２９４】
【表９】
2021510693.tif 000043
2021510693.tif 000044
2021510693.tif 000045
2021510693.tif 000046
2021510693.tif 000047
2021510693.tif 000048
2021510693.tif 000049
2021510693.tif 000050
【０２９５】
酵素アッセイ
ＪＡＫ酵素アッセイは、以下のように行った：
【０２９６】
単離された組換えＪＡＫ１及びＪＡＫ２キナーゼドメインの活性は、Ｃａｌｉｐｅｒ  ＬａｂＣｈｉｐ（登録商標）技術（Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ、ＭＡ）を用いて、ＪＡＫ３由来のペプチド（Ｎ末端上に５−カルボキシフルオレセインで蛍光標識されたＶａｌ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ）のリン酸化をモニターすることによって測定した。阻害定数（Ｋｉ）を決定するために、化合物をＤＭＳＯ中に系列希釈し、２％の最終ＤＭＳＯ濃度で、精製された酵素（１．５ｎＭ  ＪＡＫ１又は０．２ｎＭ  ＪＡＫ２）、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．２）、０．０１５％Ｂｒｉｊ−３５、１．５μＭペプチド基質、ＡＴＰ（２５μＭ）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、４ｍＭ  ＤＴＴを含有する５０μＬキナーゼ反応物に添加した。３８４ウェルポリプロピレンマイクロタイタープレート中で３０分間、２２℃で反応物を温置し、次いで、２５μＬのＥＤＴＡ含有溶液（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．２）、０．０１５％Ｂｒｉｊ−３５、１５０ｍＭ  ＥＤＴＡ）の添加によって、５０ｍＭの最終ＥＤＴＡ濃度として停止させた。キナーゼ反応の終結後、製造業者の仕様にしたがって、Ｃａｌｉｐｅｒ  ＬａｂＣｈｉｐ（登録商標）３０００を用いて、全ペプチド基質の比として、リン酸化された生成物の割合を決定した。次いで、ＡＴＰ拮抗阻害に対して改変されたＭｏｒｒｉｓｏｎ強固結合（ｔｉｇｈｔ  ｂｉｎｄｉｎｇ）モデル（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｊ．Ｆ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．１８５：２６９−２９６（１９６９）；Ｗｉｌｌｉａｍ，Ｊ．Ｗ．及びＭｏｒｒｉｓｏｎ，Ｊ．Ｆ．，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．，６３：４３７−４６７（１９７９））［Ｋｉ＝Ｋｉ，ａｐｐ／（１＋［ＡＴＰ］／Ｋｍ，ａｐｐ）］を用いて、Ｋｉ値を求めた。代表的な化合物に対するデータが表２に示されている。
【０２９７】
細胞株でのＪＡＫ１経路アッセイ（ＪＡＫ１  Ｐａｔｈｗａｙ  Ａｓｓａｙ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｌｉｎｅｓ）は、以下のように行った：
阻害剤の効力（ＥＣ５０）は、ＪＡＫ１依存性ＳＴＡＴリン酸化を測定するために設計された細胞を基礎とするアッセイにおいて求めた。上述のように、Ｊａｋ／Ｓｔａｔシグナル伝達経路を遮断することによるＩＬ−４、ＩＬ−１３及びＩＬ−９シグナル伝達の阻害は、前臨床肺炎症モデルにおいて喘息の症候を緩和させることができる（Ｍａｔｈｅｗ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  １９３（９）：１０８７−１０９６；Ｋｕｄｌａｃｚ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｅｕｒ  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ５８２（１−３）：１５４−１６１）。
【０２９８】
１つのアッセイアプローチでは、ＩＬ−１３刺激の下流でのＪＡＫ１依存性ＳＴＡＴ６リン酸化を測定するために、アメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ；Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）から取得したＴＦ−１ヒト赤白血病細胞を使用した。アッセイでの使用の前に、０．５％チャコール／デキストラン処理ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、０．１ｍＭ非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ）及び１ｍＭピルピン酸ナトリウムが補充されたＯｐｔｉＭＥＭ培地（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ）中で一晩、ＴＦ−１細胞をＧＭ−ＣＳＦ欠乏状態にした。アッセイは、ウェル当たり３００，０００細胞を用いて、無血清ＯｐｔｉＭＥＭ培地中で、３８４ウェルプレート中において実施した。第二のアッセイアプローチでは、実験の１日前に、９６ウェルプレートのウェル当たり１００，０００細胞で、ＡＴＣＣから取得されたＢＥＡＳ−２Ｂヒト気管支上皮細胞を播種した。ＢＥＡＳ−２Ｂアッセイは、完全な増殖培地（気管支上皮基本培地＋ｂｕｌｌｅｔｋｉｔ；Ｌｏｎｚａ；Ｂａｓｅｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）中で行った。
【０２９９】
検査化合物をＤＭＳＯ中に１：２系列希釈し、次いで、使用直前に、培地中に１：５０希釈した。０．２％の最終ＤＭＳＯ濃度になるように、希釈された化合物を細胞に添加し、（ＴＦ−１アッセイに関しては）３０分間または（ＢＥＡＳ−２Ｂアッセイに関しては）１時間、３７℃で温置した。次いで、それぞれの個別のロットに対して予め測定されたそれぞれのＥＣ９０濃度でヒト組換えサイトカインを用いて、細胞を刺激した。３７℃で１５分間、ＩＬ−１３（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）で細胞を刺激したＴＦ−１細胞反応は、１０×溶解緩衝液（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｄａｎｖｅｒｓ、ＭＡ）の直接添加によって停止されたのに対して、ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞温置は、培地の除去と１×溶解緩衝液の添加によって停止された。得られた試料は、−８０℃で、プレート中で凍結した。ＳＴＡＴ６リン酸化の化合物媒介性阻害は、ＭｅｓｏＳｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）技術（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）を用いて、細胞可溶化液中で測定した。ＥＣ５０値は、ＤＭＳＯ対照に対して測定されたものと比較した、ＳＴＡＴリン酸化の５０％阻害のために必要とされる化合物の濃度として求めた。代表的な化合物に対するデータが表２に示されている。
【０３００】
【表１０】
2021510693.tif 000051
2021510693.tif 000052
【国際調査報告】
2021510693.tif 000064
2021510693.tif 000065