(57)【要約】  本発明は、本明細書においてさらに詳述される、Ｒａｓタンパク質の阻害に用いられる式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）の縮合環化合物、並びにこれらの化合物を備える組成物、及びそれらの投与による治療方法に関する。【選択図】なし
2021512135.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）を有する化合物：
2021512135.tif 000670
又はその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、及び５〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、各アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、１〜４個の置換基で任意に置換され、ここで、各置換基は、Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、オキソ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される；
Ｒ２は、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ変異タンパク質の１２位におけるシステイン残基と、共有結合を形成することができる求電子部分である；
Ｙ１は、Ｃ（Ｈ）（Ｒ６）である、若しくはＹ１は、存在しない；
Ｙ２は、Ｎ（Ｒ７）及びＣ（Ｈ）（Ｒ８）からなる群から選択される；
Ｙ３は、Ｃ（Ｒ３）及びＮからなる群から選択される；
Ｚ１は、Ｎ、Ｎ（Ｒ９）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）２からなる群から選択される；
Ｚ２は、Ｃ（Ｒ１０）、Ｃ（−Ｌ−Ｒ１０ａ）である、若しくはＺ２は、存在しない；
Ｚ３は、Ｎ、Ｎ（Ｒ１１）、及びＣ（Ｒ１２）からなる群から選択される；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、４〜１０員ヘテロシクリル置換基で置換したＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノ、アリール、Ｃ１−６アルキルで置換したアリール、Ｃ１−６アミノアルキル、カルバモイル、Ｃ１−６カルバモイルアルキル、Ｃ１−６カルボキシアルキル、シアノ、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクリル、ヒドロキシ、及びオキソからなる群から選択される；
又は、Ｒ１及びＲ３は、それらが結合している炭素と共に、任意に置換された３〜６員シクロアルキルを形成してもよい；
又は、Ｒ３及びＲ４、Ｒ３及びＲ８、Ｒ５及びＲ６、若しくはＲ５及びＲ８は、それらがそれぞれ結合している原子と共に、３〜６員シクロアルキル若しくは３〜６員ヘテロシクリルを形成してもよい；
Ｌは、結合、Ｏ、Ｓ、若しくはＮ（Ｌａ）である；
Ｒ１０ａは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキルアミニルアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、−Ｌｂ−ＮＬａＬｃ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、若しくはヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｌｂ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルはそれぞれ、１個以上のＬｄで任意に置換されてもよい；
各Ｌａは、独立して、水素若しくはＣ１−３アルキルである；
Ｌｂは、Ｃ１−４アルキレンである；
各Ｌｃは、独立して、水素、アシル、Ｃ１−３アルキル、ヘテロアルキル、若しくはヒドロキシアルキルである；
各Ｌｄは、独立して、水素、オキソ、アシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミニル、ジアルキルアミドアルキル、若しくはジアルキルアミニルアルキルであり、ここで、前記Ｃ１−６アルキルは、任意にシクロアルキルで置換されてもよい；
Ｘは、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、及び４〜７員ヘテロシクリルアミノからなる群から選択される；これらそれぞれが、１〜４個の置換基で任意に置換され、ここで、各置換基は、独立して、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アミノアルキル、カルバモイル、Ｃ１−６カルバモイルアルキル、カルボキシ、Ｃ１−６カルボキシアルキル、シアノ、Ｃ１−６シアノアルキル、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及び４〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択される；ここで、２つのジェミナル置換基は、一緒になって、Ｃ３−７スピロシクロアルキル若しくは４〜７員スピロヘテロシクリルを形成してもよい；
ｎは、０、１、及び２から選択される；並びに、
−−−−−−は、単結合若しくは二重結合を表す、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式（ＩＩ）を有する請求項１に記載の化合物：
2021512135.tif 000671
又はその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、及び５〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、各アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、１〜４個の置換基で任意に置換され、ここで、各置換基は、Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、オキソ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される；
Ｙ１は、Ｃ（Ｈ）（Ｒ６）である、若しくはＹ１は、存在しない；
Ｙ２は、Ｎ（Ｒ７）及びＣ（Ｈ）（Ｒ８）からなる群から選択される；
Ｙ３は、Ｃ（Ｒ３）及びＮからなる群から選択される；
Ｚ１は、Ｎ、Ｎ（Ｒ９）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）２からなる群から選択される；
Ｚ２は、Ｃ（Ｒ１０）、Ｃ（−Ｌ−Ｒ１０ａ）である、若しくはＺ２は、存在しない；
Ｚ３は、Ｎ、Ｎ（Ｒ１１）、及びＣ（Ｒ１２）からなる群から選択される；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、４〜１０員ヘテロシクリル置換基で置換したＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノ、アリール、Ｃ１−６アルキルで置換したアリール、Ｃ１−６アミノアルキル、カルバモイル、Ｃ１−６カルバモイルアルキル、Ｃ１−６カルボキシアルキル、シアノ、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクリル、ヒドロキシ、及びオキソからなる群から選択される；
又は、Ｒ１及びＲ３は、それらが結合している炭素と共に、任意に置換された３〜６員シクロアルキルを形成してもよい；
又は、Ｒ３及びＲ４、Ｒ３及びＲ８、Ｒ５及びＲ６、若しくはＲ５及びＲ８は、それらがそれぞれ結合している原子と共に、３〜６員シクロアルキル若しくは３〜６員ヘテロシクリルを形成してもよい；
Ｒ１３は、Ｈ、シアノ、及びハロからなる群から選択される；並びに、Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、シアノ、及びハロからなる群から選択される；ここで、Ｃ１−６アルキルは、メタンスルホニル（メシル）、ｐ−トルエンスルホニル（トシル）、アルキル若しくはアリールスルホン酸エステル脱離基、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ６−１２ジアルキルアミノ、及びＣ１−６ハロアルコキシからなる群から選択される１個の置換基で任意に置換される；
又は、
Ｒ１３及びＲ１４は、結合している炭素間で三重結合を共に形成する、若しくはＲ１３及びＲ１４は、それらがそれぞれ結合している炭素と共に、１若しくは２個のハロ置換基で任意に置換されたＣ３−７シクロアルケニルを形成する；並びに、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、シアノ、及びハロからなる群から選択される；ここで、Ｃ１−６アルキルは、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ６−１２ジアルキルアミノ、及びＣ１−６ハロアルコキシからなる群から選択される１個の置換基で任意に置換される；
Ｌは、結合、Ｏ、Ｓ、若しくはＮ（Ｌａ）である；
Ｒ１０ａは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキルアミニルアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、−Ｌｂ−ＮＬａＬｃ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、若しくはヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｌｂ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルはそれぞれ、１個以上のＬｄで任意に置換されてもよい；
各Ｌａは、独立して、水素若しくはＣ１−３アルキルである；
Ｌｂは、Ｃ１−４アルキレンである；
各Ｌｃは、独立して、水素、アシル、Ｃ１−３アルキル、ヘテロアルキル、若しくはヒドロキシアルキルである；
各Ｌｄは、独立して、水素、オキソ、アシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミニル、ジアルキルアミドアルキル、若しくはジアルキルアミニルアルキルであり、ここで、前記Ｃ１−６アルキルは、任意にシクロアルキルで置換されてもよい；
Ｘは、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、及び４〜７員ヘテロシクリルアミノからなる群から選択される；これらそれぞれが、１〜４個の置換基で任意に置換され、ここで、各置換基は、独立して、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アミノアルキル、カルバモイル、Ｃ１−６カルバモイルアルキル、カルボキシ、Ｃ１−６カルボキシアルキル、シアノ、Ｃ１−６シアノアルキル、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及び４〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択される；ここで、２つのジェミナル置換基は、一緒になって、Ｃ３−７スピロシクロアルキル若しくは４〜７員スピロヘテロシクリルを形成してもよい；
ｎは、０、１、及び２から選択される；並びに、
−−−−−−は、単結合若しくは二重結合を表す、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）を有する請求項１に記載の化合物：
2021512135.tif 000672
又はその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、及び５〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、各アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、１〜４個の置換基で任意に置換され、ここで、各置換基は、Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、オキソ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される；
Ｙ１は、Ｃ（Ｈ）（Ｒ６）である、若しくはＹ１は、存在しない；
Ｙ２は、Ｎ（Ｒ７）及びＣ（Ｈ）（Ｒ８）からなる群から選択される；
Ｙ３は、Ｃ（Ｒ３）及びＮからなる群から選択される；
Ｚ１は、Ｎ、Ｎ（Ｒ９）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）２からなる群から選択される；
Ｚ２は、Ｃ（Ｒ１０）、Ｃ（−Ｌ−Ｒ１０ａ）である、若しくはＺ２は、存在しない；
Ｚ３は、Ｎ、Ｎ（Ｒ１１）、及びＣ（Ｒ１２）からなる群から選択される；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、４〜１０員ヘテロシクリル置換基で置換したＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノ、アリール、Ｃ１−６アルキルで置換したアリール、Ｃ１−６アミノアルキル、カルバモイル、Ｃ１−６カルバモイルアルキル、Ｃ１−６カルボキシアルキル、シアノ、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクリル、ヒドロキシ、及びオキソからなる群から選択される；
又は、Ｒ１及びＲ３は、それらが結合している炭素と共に、任意に置換された３〜６員シクロアルキルを形成してもよい；
又は、Ｒ３及びＲ４、Ｒ３及びＲ８、Ｒ５及びＲ６、若しくはＲ５及びＲ８は、それらがそれぞれ結合している原子と共に、３〜６員シクロアルキル若しくは３〜６員ヘテロシクリルを形成してもよい；
Ｒ１９は、オキシラニル、アジリジニル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、前記シクロプロピルは、少なくとも１個のハロゲンで任意に置換される；
Ｌは、結合、Ｏ、Ｓ、若しくはＮ（Ｌａ）である；
Ｒ１０ａは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキルアミニルアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、−Ｌｂ−ＮＬａＬｃ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、若しくはヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｌｂ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルはそれぞれ、１個以上のＬｄで任意に置換されてもよい；
各Ｌａは、独立して、水素若しくはＣ１−３アルキルである；
Ｌｂは、Ｃ１−４アルキレンである；
各Ｌｃは、独立して、水素、アシル、Ｃ１−３アルキル、ヘテロアルキル、若しくはヒドロキシアルキルである；
各Ｌｄは、独立して、水素、オキソ、アシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミニル、ジアルキルアミドアルキル、若しくはジアルキルアミニルアルキルであり、ここで、前記Ｃ１−６アルキルは、任意にシクロアルキルで置換されてもよい；
Ｘは、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、及び４〜７員ヘテロシクリルアミノからなる群から選択される；これらそれぞれが、１〜４個の置換基で任意に置換され、ここで、各置換基は、独立して、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アミノアルキル、カルバモイル、Ｃ１−６カルバモイルアルキル、カルボキシ、Ｃ１−６カルボキシアルキル、シアノ、Ｃ１−６シアノアルキル、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及び４〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択される；ここで、２つのジェミナル置換基は、一緒になって、Ｃ３−７スピロシクロアルキル若しくは４〜７員スピロヘテロシクリルを形成してもよい；
ｎは、０、１、及び２から選択される；並びに、
−−−−−−は、単結合若しくは二重結合を表す、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１が、１〜４個の置換基で任意に置換されたＣ６−１０アリールであり、ここで、各置換基が、Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、オキソ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１が、
2021512135.tif 000673
からなる群から選択され、ここで、各Ｒ２０が、Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、及びヒドロキシからなる群から独立して選択され、ｐが、０、１、２、３、又は４である、請求項４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１が、
2021512135.tif 000674
からなる群から選択され、ここで、各Ｒ２０が、Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、及びヒドロキシからなる群から独立して選択され、ｐが、０、１、２、３、又は４である、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１が、
2021512135.tif 000675
からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１が、
2021512135.tif 000676
からなる群から選択される、請求項７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１が、
2021512135.tif 000677
である、請求項８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１が、１〜４個の置換基で任意に置換された５〜１０員ヘテロアリールであり、ここで、各置換基が、Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びハロからなる群から独立して選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１が、
2021512135.tif 000678
からなる群から選択され、ここで、Ｒ２０が、Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から独立して選択され、各ｐが、独立して、０、１、２、３、又は４である、請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ１が、
2021512135.tif 000679
からなる群から選択され、ここで、Ｒ２０が、Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から独立して選択され、各ｐが、独立して、０、１、２、３、又は４である、請求項１１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ１が、
2021512135.tif 000680
からなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ１が、
2021512135.tif 000681
からなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ１が、水素である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ１が、１〜４個の置換基で任意に置換された５〜１０員ヘテロシクリルであり、ここで、各置換基が、Ｃ１−６アルキル及びオキソからなる群から独立して選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ１が、
2021512135.tif 000682
からなる群から選択され、ここで、各Ｒ２０が、独立して、Ｃ１−６アルキルであり、各ｐが、独立して、０、１、２、３、又は４である、請求項１６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ１が、次の構造：
2021512135.tif 000683
を有する、請求項１７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ１及びＲ３が、それらが結合している炭素と共に、任意に置換された３〜６員シクロアルキルを形成し得る、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｚ１がＮであり、Ｚ２がＣ（Ｒ１０）又はＣ（−Ｌ−Ｒ１０ａ）であり、Ｚ３がＮである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｚ２がＣ（Ｒ１０）であり、Ｒ１０がＨである、請求項２０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｚ２が、Ｃ（−Ｌ−Ｒ１０ａ）である、請求項２０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｌが、Ｏである、請求項２２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｒ１０ａが、ヘテロシクリルアルキル及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで各ヘテロシクリルアルキル及びヘテロアリールアルキルが、１つ以上のＬｄで任意に置換される、請求項２２又は請求項２３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
各Ｌｄが、水素、オキソ、ハロゲン、及びＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される、請求項２４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
−Ｌ−Ｒ１０ａが、
2021512135.tif 000684
からなる群から選択される、請求項２２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
Ｚ１がＮ（Ｒ９）であり、Ｚ２がＣ（Ｒ１０）であり、Ｚ３がＮである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
Ｒ９が、Ｃ１−６アルキルで置換されたアリールである、請求項２７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
Ｒ９が、イソプロピルで置換されたフェニルである、請求項２８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
Ｒ９が、
2021512135.tif 000685
である、請求項２９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
Ｒ１０が、オキソである、請求項２７〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｙ１が存在せず、Ｙ２がＣ（Ｈ）（Ｒ８）であり、Ｙ３がＣ（Ｒ３）である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
Ｒ８が、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される、請求項３２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
Ｒ８が、Ｈ、メチル、エチル、及びイソプロピルからなる群から選択される、請求項３３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
Ｙ１が存在せず、Ｙ２がＣ（Ｈ）（Ｒ８）であり、Ｙ３がＮである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
Ｒ８が、Ｈである、請求項３５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルで置換されたアリール、及びオキソからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３８】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３アルキルで置換されたアリール、及びオキソからなる群から選択される、請求項３７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、イソプロピルで置換されたフェニル、及びオキソからなる群から選択される、請求項３７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４０】
Ｘが、１〜４個の置換基で任意に置換された４〜７員ヘテロシクリルであり、ここで各置換基が、Ｃ１−６アルキル、シアノ、Ｃ１−６シアノアルキル、及びＣ１−６ヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され、ここで２つのジェミナル置換基は、一緒になって、４〜７員のスピロヘテロシクリルを形成してもよい、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４１】
Ｘが、
2021512135.tif 000686
からなる群から選択される、請求項４０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４２】
Ｘが、
2021512135.tif 000687
である、請求項４１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４３】
ｎが、０である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４４】
Ｒ２が、
2021512135.tif 000688
からなる群から選択され、
式中：
Ｒ１６が、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ１７が、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される；そして、
Ｒ１８が、ハロである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４５】
Ｒ２が、
2021512135.tif 000689
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４６】
Ｒ２が、
2021512135.tif 000690
である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４７】
Ｒ１３が、Ｈ、シアノ、及びハロからなる群から選択され、Ｒ１４及びＲ１５が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、シアノ、及びハロからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキルが、メタンスルホニル（メシル）、ｐ−トルエンスルホニル（トシル）、アルキル若しくはアリールスルホン酸エステル脱離基、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ６−１２ジアルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、及びＣ１−６ハロアルコキシからなる群から選択される１個の置換基で任意に置換される、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４８】
Ｒ１３及びＲ１４が、結合している炭素間で三重結合を共に形成し、若しくはＲ１３及びＲ１４が、それらがそれぞれ結合している炭素と共に、１若しくは２個のハロ置換基で任意に置換されたＣ３−７シクロアルケニルを形成し、Ｒ１５が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、シアノ、及びハロからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキルが、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ６−１２ジアルキルアミノ、及びＣ１−６ハロアルコキシからなる群から選択される１個の置換基で任意に置換される、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４９】
Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５が、それぞれＨである、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５０】
Ｒ１３がＦ、Ｒ１４及びＲ１５が、それぞれＨである、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５１】
Ｒ１３がＨであり、Ｒ１４及びＲ１５の一方がＨであり、Ｒ１４及びＲ１５の他方がＣ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキルが、Ｃ１−６アルキルアミノ及びＣ３−６シクロアルキルアミノからなる群から選択される１つの置換基で任意に置換される、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５２】
Ｚ１がＮであり、Ｚ２がＣ（Ｒ１０）又はＣ（−Ｌ−Ｒ１０ａ）であり、Ｚ３がＮであり、Ｙ１が存在せず、Ｙ２がＣ（Ｈ）（Ｒ８）であり、Ｙ３がＣ（Ｒ３）であり、Ｘが４〜７員のヘテロシクリルで任意に置換され、ｎが０である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５３】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、及びＲ１０が、水素、ハロ、Ｃ３−７シクロアルキル、及びＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される、請求項５２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５４】
Ｚ１がＮ（Ｒ９）であり、Ｚ２がＣ（Ｒ１０）であり、Ｚ３がＮであり、Ｙ１が存在せず、Ｙ２がＣ（Ｈ）（Ｒ８）であり、Ｙ３がＣ（Ｒ３）であり、Ｘが４〜７員のヘテロシクリルであり、ｎが０である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５５】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０が、水素、ハロ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルで置換されたアリール、及びオキソからなる群から独立して選択される、請求項５４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５６】
Ｚ１がＮ（Ｒ９）であり、Ｚ２がＣ（Ｒ１０）であり、Ｚ３がＮであり、Ｙ１が存在せず、Ｙ２がＣ（Ｈ）（Ｒ８）であり、Ｙ３がＮであり、Ｘが４〜７員のヘテロシクリルであり、ｎが０である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５７】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０が、水素、ハロ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルで置換されたアリール、及びオキソからなる群から独立して選択される、請求項５６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５８】
式（ＩＩａ）：
2021512135.tif 000691
、又はその薬学的に許容される塩を有する、請求項１又は請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５９】
Ｒ８が、Ｈ及びＣ１−６アルキルからなる群から選択される、請求項５８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６０】
Ｒ８が、Ｈ、メチル、及びイソプロピルからなる群から選択される、請求項５９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６１】
以下：
2021512135.tif 000692
からなる群から選択される式、又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、各Ｒ２０が、独立して、Ｃ１−６アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２からなる群から選択され、各ｐが、独立して、０、１、２、３、又は４である、請求項５８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６２】
以下：
2021512135.tif 000693
からなる群から選択される式、又はその薬学的に許容される塩を有する、請求項５８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６３】
式（ＩＩｌ）：
2021512135.tif 000694
、又はその薬学的に許容される塩を有する、請求項１又は請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６４】
Ｒ８が水素であり、Ｒ９がＣ１−６アルキルで置換されたアリールであり、Ｒ１０がオキソである、請求項６３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６５】
以下：
2021512135.tif 000695
からなる群から選択される式、又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｒ２０が、Ｃ１−６アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２からなる群から選択され、ｐが、０、１、２、３、又は４である、請求項６３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６６】
以下：
2021512135.tif 000696
からなる群から選択される式、又はその薬学的に許容される塩を有する、請求項６３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６７】
式（ＩＩｎ）：
2021512135.tif 000697
、又はその薬学的に許容される塩を有する、請求項１又は請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６８】
以下：
2021512135.tif 000698
からなる群から選択される式、又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、各Ｒ２０が、独立して、Ｃ１−６アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２からなる群から選択され、各ｐが、独立して、０、１、２、３、又は４である、請求項６７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６９】
以下：
2021512135.tif 000699
からなる群から選択される式、又はその薬学的に許容される塩を有する、請求項６７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７０】
式（ＩＩｍ）：
2021512135.tif 000700
、又はその薬学的に許容される塩を有する、請求項１又は請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７１】
Ｒ８が水素であり、Ｒ９がＣ１−６アルキルで置換されたアリールであり、Ｒ１０がオキソである、請求項７０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７２】
Ｒ１が、
2021512135.tif 000701
からなる群から選択される、請求項５８、６３、６７、又は７０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７３】
以下：
表１の化合物又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項７４】
次の構造：
2021512135.tif 000702
、又はその薬学的に許容される塩を有する、請求項１又は請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７５】
次の構造：
2021512135.tif 000703
、又はその薬学的に許容される塩を有する、請求項１又は請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７６】
次の構造：
2021512135.tif 000704
、又はその薬学的に許容される塩を有する、請求項１又は請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７７】
次の構造：
2021512135.tif 000705
、又はその薬学的に許容される塩を有する、請求項１又は請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７８】
次の構造：
2021512135.tif 000706
からなる群から選択される構造を有する、請求項１又は請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７９】
表１の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８０】
請求項１〜７９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項８１】
前記医薬組成物が、経口投与用に製剤化される、請求項８０に記載の医薬組成物。
【請求項８２】
前記医薬組成物が、注射用に製剤化される、請求項８０に記載の医薬組成物。
【請求項８３】
治療有効量である請求項１〜７９のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項８０〜８２のいずれか一項に記載の医薬組成物を、それを必要とする個体に投与することを含む、がんを治療する方法。
【請求項８４】
前記個体が、ヒトである、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
前記投与が、口腔経路を介する、請求項８３に記載の方法。
【請求項８６】
前記投与が、注射によるものである、請求項８３に記載の方法。
【請求項８７】
前記がんが、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ変異によって媒介される、請求項８３に記載の方法。
【請求項８８】
前記がんが、血液がん、膵がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、大腸がん、肺がんであるか、又は横断的なものである、請求項８３に記載の方法。
【請求項８９】
前記がんが、肺腺がんである、請求項８３に記載の方法。
【請求項９０】
Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ変異タンパク質の活性を調節する方法であって、前記方法が、請求項１〜７９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、前記変異タンパク質を反応させることを含む、方法。
【請求項９１】
細胞集団の増殖を阻害する方法であって、前記方法が、請求項１〜７９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、前記細胞集団を接触させることを含む、方法。
【請求項９２】
増殖の阻害が、前記細胞集団の細胞生存率の低下として測定される、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
治療を必要とする個体において、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ変異によって媒介される障害を治療するための方法であって、前記方法が、
前記個体が前記変異を有するかどうかを決定し、
前記個体が前記変異を有すると決定された場合、次いで治療有効量である請求項１〜７９のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項８０〜８２のいずれか一項に記載の医薬組成物を、前記個体に投与することを含む、方法。
【請求項９４】
前記障害が、がんである、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
前記がんが、血液がん、膵がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、大腸がん、肺がんであるか、又は横断的なものである、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
前記がんが、肺腺がんである、請求項９４に記載の方法。
【請求項９７】
標識Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ変異タンパク質を調製する方法であって、前記方法が、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ変異タンパク質を、請求項１〜７９のいずれか一項に記載の標識化合物又はその薬学的に許容される塩と反応させて、前記標識Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ変異タンパク質を得ることを含む、方法。
【請求項９８】
必要とする個体に、治療有効量である請求項１〜７９のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項８０〜８２のいずれか一項に記載の医薬組成物を、それを必要とする個体に投与することを含む、腫瘍転移を阻害する方法。
【請求項９９】
治療を必要とする個体におけるがん種横断的治療のための方法であって、前記方法が、前記個体が腫瘍中でＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、又はＮ−Ｒａｓタンパク質におけるＧ１２Ｃ変異を有する腫瘍を持つかどうかを決定し、前記個体が前記変異を有する腫瘍を持つ場合は、治療有効量である請求項１〜７９のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項８０〜８２のいずれか一項に記載の医薬組成物を、前記個体に投与することを含む、方法。
【請求項１００】
がんを治療するための医薬品の製造における、請求項１〜７９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１０１】
前記医薬品が、経口投与用に製剤化される、請求項１００に記載の使用。
【請求項１０２】
前記医薬品が、注射用に製剤化される、請求項１００に記載の使用。
【請求項１０３】
前記がんが、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ変異によって媒介される、請求項１００に記載の使用。
【請求項１０４】
前記がんが、血液がん、膵がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、大腸がん、肺がんであるか、又は横断的なものである、請求項１００に記載の使用。
【請求項１０５】
前記がんが、肺腺がんである、請求項１００に記載の使用。
【請求項１０６】
腫瘍転移を阻害するための医薬品の製造における、請求項１〜７９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１０７】
治療による前記ヒト又は動物体の処置の方法で使用するための、請求項１〜７９のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項８０〜８２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０８】
がんを治療する方法で使用するための、請求項１〜７９のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項８０〜８２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０９】
前記がんが、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ変異によって媒介される、請求項１０８に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又は医薬組成物。
【請求項１１０】
前記がんが、血液がん、膵がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、大腸がん、肺がんであるか、又は横断的なものである、請求項１０８に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又は医薬組成物。
【請求項１１１】
前記がんが、肺腺がんである、請求項１０８に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又は医薬組成物。
【請求項１１２】
腫瘍転移を阻害する方法で使用するための、請求項１〜７９のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項８０〜８２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年８月１６日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１８／１００７９２号の優先権の利益を主張し、その内容の全体は、その全体が記載されているかのように参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、本明細書においてさらに詳述される、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、及びＮ−ＲａｓなどのＲａｓタンパク質の阻害に用いられる式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）の縮合環化合物、並びにこれらの化合物を備える組成物、及びそれらの投与による治療方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
Ｒａｓは低分子量ＧＴＰ結合タンパク質であり、中枢増殖シグナル伝達経路のヌクレオチド依存性スイッチとして機能する。細胞外シグナルに応答して、Ｒａｓは、グアニンヌクレオチド交換因子（ｇｕａｎｉｎｅ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｅｘｃｈａｎｇｅ  ｆａｃｔｏｒ：ＧＥＦ）、特にＳＯＳ１タンパク質によって触媒されるように、ＧＤＰ結合（ＲａｓＧＤＰ）状態からＧＴＰ結合（ＲａｓＧＴＰ）状態へと変換される。活性型ＲａｓＧＴＰは、Ｒａｆ、ＰＩ３Ｋ、及びＲａｌグアニンヌクレオチド解離促進因子を含むエフェクタと直接相互作用することによって、その多様な増殖刺激機能を媒介する。Ｒａｓ固有のＧＴＰアーゼ活性は、ＧＴＰをＧＤＰに加水分解して、Ｒａｓシグナル伝達を終結させる。Ｒａｓ  ＧＴＰアーゼ活性は、ニューロフィブロミン１腫瘍抑制因子を含むＧＴＰアーゼ活性化タンパク質（ＧＴＰａｓｅ−ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ：ＧＡＰ）との相互作用によってさらに促進され得る。
【０００４】
変異型Ｒａｓは、その活性化された構造を延長させるＧＴＰアーゼ活性を低下させ、それによってＲａｓ依存性シグナル伝達、及びがん細胞の生存又は増殖を促進する。ＧＡＰとの相互作用、又はＧＴＰをＧＤＰに戻す能力に影響を与えるＲａｓの変異は、タンパク質の活性化を長期化させ、その結果、細胞が増殖及び分裂を続けるように細胞にシグナルを送り続けることになる。これらのシグナルは細胞の増殖及び分裂をもたらすため、ＲＡＳシグナル伝達の過剰は最終的にがんへとつながる可能性がある。ＲＡＳ（Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、又はＫ−Ｒａｓ）遺伝子の３つの主要アイソフォームのいずれか１つにおける変異は、ヒト腫瘍形成における共通事象である。３つのＲａｓアイソフォーム（Ｋ、Ｎ、及びＨ）の中で、Ｋ−Ｒａｓは最も頻繁に変異する。
【０００５】
最も一般的なＫ−Ｒａｓ変異は、Ｐループの残基Ｇ１２及び残基Ｇ１３、並びに残基Ｑ６１にみられる。Ｇ１２Ｃは、Ｋ−Ｒａｓ遺伝子の高頻度変異（グリシン１２からシステイン）である。がんにおけるＲａｓの変異は予後不良と関連する。マウスにおける発がん性Ｒａｓの不活性化は腫瘍の縮小をもたらす。したがって、Ｒａｓはきわめて重要な腫瘍学的標的であると広く考えられている。
【発明の概要】
【０００６】
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物：
2021512135.tif 000003
又はその薬学的に許容される塩を含み、
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、及び５〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、各アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、１〜４個の置換基で任意に置換され、ここで、各置換基は、Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、オキソ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される；
Ｒ２は、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ変異タンパク質の１２位におけるシステイン残基と、共有結合を形成することができる求電子部分である；
Ｙ１は、Ｃ（Ｈ）（Ｒ６）である、若しくはＹ１は、存在しない；
Ｙ２は、Ｎ（Ｒ７）及びＣ（Ｈ）（Ｒ８）からなる群から選択される；
Ｙ３は、Ｃ（Ｒ３）及びＮからなる群から選択される；
Ｚ１は、Ｎ、Ｎ（Ｒ９）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）２からなる群から選択される；
Ｚ２は、Ｃ（Ｒ１０）、Ｃ（−Ｌ−Ｒ１０ａ）である、若しくはＺ２は、存在しない；
Ｚ３は、Ｎ、Ｎ（Ｒ１１）、及びＣ（Ｒ１２）からなる群から選択される；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、４〜１０員ヘテロシクリル置換基で置換したＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノ、アリール、Ｃ１−６アルキルで置換したアリール、Ｃ１−６アミノアルキル、カルバモイル、Ｃ１−６カルバモイルアルキル、Ｃ１−６カルボキシアルキル、シアノ、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクリル、ヒドロキシ、及びオキソからなる群から選択される；
又は、Ｒ１及びＲ３は、それらが結合している炭素と共に、任意に置換された３〜６員シクロアルキルを形成してもよい；
又は、Ｒ３及びＲ４、Ｒ３及びＲ８、Ｒ５及びＲ６、若しくはＲ５及びＲ８は、それらがそれぞれ結合している原子と共に、３〜６員シクロアルキル若しくは３〜６員ヘテロシクリルを形成してもよい；
Ｌは、結合、Ｏ、Ｓ、若しくはＮ（Ｌａ）である；
Ｒ１０ａは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキルアミニルアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、−Ｌｂ−ＮＬａＬｃ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、若しくはヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、該Ｌｂ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルはそれぞれ、１個以上のＬｄで任意に置換されてもよい；
各Ｌａは、独立して、水素若しくはＣ１−３アルキルである；
Ｌｂは、Ｃ１−４アルキレンである；
各Ｌｃは、独立して、水素、アシル、Ｃ１−３アルキル、ヘテロアルキル、若しくはヒドロキシアルキルである；
各Ｌｄは、独立して、水素、オキソ、アシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミニル、ジアルキルアミドアルキル、若しくはジアルキルアミニルアルキルであり、ここで、Ｃ１−６アルキルは、任意にシクロアルキルで置換されてもよい；
Ｘは、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、及び４〜７員ヘテロシクリルアミノからなる群から選択される；これらそれぞれが、１〜４個の置換基で任意に置換され、ここで、各置換基は、独立して、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アミノアルキル、カルバモイル、Ｃ１−６カルバモイルアルキル、カルボキシ、Ｃ１−６カルボキシアルキル、シアノ、Ｃ１−６シアノアルキル、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及び４〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択される；ここで、２つのジェミナル置換基は、一緒になって、Ｃ３−７スピロシクロアルキル若しくは４〜７員スピロヘテロシクリルを形成してもよい；
ｎは、０、１、及び２から選択される；並びに、
−−−−−−は、単結合若しくは二重結合を表す。
【０００７】
本発明の別の態様は、式（ＩＩ）の化合物：
2021512135.tif 000004
又はその薬学的に許容される塩を含み、
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、及び５〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、各アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、１〜４個の置換基で任意に置換され、ここで、各置換基は、Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、オキソ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される；
Ｙ１は、Ｃ（Ｈ）（Ｒ６）である、若しくはＹ１は、存在しない；
Ｙ２は、Ｎ（Ｒ７）及びＣ（Ｈ）（Ｒ８）からなる群から選択される；
Ｙ３は、Ｃ（Ｒ３）及びＮからなる群から選択される；
Ｚ１は、Ｎ、Ｎ（Ｒ９）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）２からなる群から選択される；
Ｚ２は、Ｃ（Ｒ１０）、Ｃ（−Ｌ−Ｒ１０ａ）である、若しくはＺ２は、存在しない；
Ｚ３は、Ｎ、Ｎ（Ｒ１１）、及びＣ（Ｒ１２）からなる群から選択される；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、４〜１０員ヘテロシクリル置換基で置換したＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノ、アリール、Ｃ１−６アルキルで置換したアリール、Ｃ１−６アミノアルキル、カルバモイル、Ｃ１−６カルバモイルアルキル、Ｃ１−６カルボキシアルキル、シアノ、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクリル、ヒドロキシ、及びオキソからなる群から選択される；
又は、Ｒ１及びＲ３は、それらが結合している炭素と共に、任意に置換された３〜６員シクロアルキルを形成してもよい；
又は、Ｒ３及びＲ４、Ｒ３及びＲ８、Ｒ５及びＲ６、若しくはＲ５及びＲ８は、それらがそれぞれ結合している原子と共に、３〜６員シクロアルキル若しくは３〜６員ヘテロシクリルを形成してもよい；
Ｒ１３は、Ｈ、シアノ、及びハロからなる群から選択される；並びに、Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、シアノ、及びハロからなる群から選択される；ここで、Ｃ１−６アルキルは、メタンスルホニル（メシル）、ｐ−トルエンスルホニル（トシル）、アルキル若しくはアリールスルホン酸エステル脱離基、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ６−１２ジアルキルアミノ、及びＣ１−６ハロアルコキシからなる群から選択される１個の置換基で任意に置換される；
又は、
Ｒ１３及びＲ１４は、結合している炭素間で三重結合を共に形成する、若しくはＲ１３及びＲ１４は、それらがそれぞれ結合している炭素と共に、１若しくは２個のハロ置換基で任意に置換されたＣ３−７シクロアルケニルを形成する；並びに、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、シアノ、及びハロからなる群から選択される；ここで、Ｃ１−６アルキルは、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ６−１２ジアルキルアミノ、及びＣ１−６ハロアルコキシからなる群から選択される１個の置換基で任意に置換される；
Ｌは、結合、Ｏ、Ｓ、若しくはＮ（Ｌａ）である；
Ｒ１０ａは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキルアミニルアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、−Ｌｂ−ＮＬａＬｃ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、若しくはヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、該Ｌｂ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルはそれぞれ、１個以上のＬｄで任意に置換されてもよい；
各Ｌａは、独立して、水素若しくはＣ１−３アルキルである；
Ｌｂは、Ｃ１−４アルキレンである；
各Ｌｃは、独立して、水素、アシル、Ｃ１−３アルキル、ヘテロアルキル、若しくはヒドロキシアルキルである；
各Ｌｄは、独立して、水素、オキソ、アシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミニル、ジアルキルアミドアルキル、若しくはジアルキルアミニルアルキルであり、ここで、Ｃ１−６アルキルは、任意にシクロアルキルで置換されてもよい；
Ｘは、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、及び４〜７員ヘテロシクリルアミノからなる群から選択される；これらそれぞれが、１〜４個の置換基で任意に置換され、ここで、各置換基は、独立して、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アミノアルキル、カルバモイル、Ｃ１−６カルバモイルアルキル、カルボキシ、Ｃ１−６カルボキシアルキル、シアノ、Ｃ１−６シアノアルキル、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及び４〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択される；ここで、２つのジェミナル置換基は、一緒になって、Ｃ３−７スピロシクロアルキル若しくは４〜７員スピロヘテロシクリルを形成してもよい；
ｎは、０、１、及び２から選択される；並びに、
−−−−−−は、単結合若しくは二重結合を表す。
【０００８】
別の態様では、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物：
2021512135.tif 000005
又はその薬学的に許容される塩を含み、
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、及び５〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、各アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、１〜４個の置換基で任意に置換され、ここで、各置換基は、Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、オキソ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される；
Ｙ１は、Ｃ（Ｈ）（Ｒ６）である、若しくはＹ１は、存在しない；
Ｙ２は、Ｎ（Ｒ７）及びＣ（Ｈ）（Ｒ８）からなる群から選択される；
Ｙ３は、Ｃ（Ｒ３）及びＮからなる群から選択される；
Ｚ１は、Ｎ、Ｎ（Ｒ９）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）２からなる群から選択される；
Ｚ２は、Ｃ（Ｒ１０）、Ｃ（−Ｌ−Ｒ１０ａ）である、若しくはＺ２は、存在しない；
Ｚ３は、Ｎ、Ｎ（Ｒ１１）、及びＣ（Ｒ１２）からなる群から選択される；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、４〜１０員ヘテロシクリル置換基で置換したＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノ、アリール、Ｃ１−６アルキルで置換したアリール、Ｃ１−６アミノアルキル、カルバモイル、Ｃ１−６カルバモイルアルキル、Ｃ１−６カルボキシアルキル、シアノ、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクリル、ヒドロキシ、及びオキソからなる群から選択される；
又は、Ｒ１及びＲ３は、それらが結合している炭素と共に、任意に置換された３〜６員シクロアルキルを形成してもよい；
又は、Ｒ３及びＲ４、Ｒ３及びＲ８、Ｒ５及びＲ６、若しくはＲ５及びＲ８は、それらがそれぞれ結合している原子と共に、３〜６員シクロアルキル若しくは３〜６員ヘテロシクリルを形成してもよい；
Ｒ１９は、オキシラニル、アジリジニル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、シクロプロピルは、少なくとも１個のハロゲンで任意に置換される；
Ｌは、結合、Ｏ、Ｓ、若しくはＮ（Ｌａ）である；
Ｒ１０ａは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキルアミニルアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、−Ｌｂ−ＮＬａＬｃ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、若しくはヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、該Ｌｂ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルはそれぞれ、１個以上のＬｄで任意に置換されてもよい；
各Ｌａは、独立して、水素若しくはＣ１−３アルキルである；
Ｌｂは、Ｃ１−４アルキレンである；
各Ｌｃは、独立して、水素、アシル、Ｃ１−３アルキル、ヘテロアルキル、若しくはヒドロキシアルキルである；
各Ｌｄは、独立して、水素、オキソ、アシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミニル、ジアルキルアミドアルキル、若しくはジアルキルアミニルアルキルであり、ここで、Ｃ１−６アルキルは、任意にシクロアルキルで置換されてもよい；
Ｘは、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、及び４〜７員ヘテロシクリルアミノからなる群から選択される；これらそれぞれが、１〜４個の置換基で任意に置換され、ここで、各置換基は、独立して、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アミノアルキル、カルバモイル、Ｃ１−６カルバモイルアルキル、カルボキシ、Ｃ１−６カルボキシアルキル、シアノ、Ｃ１−６シアノアルキル、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及び４〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択される；ここで、２つのジェミナル置換基は、一緒になって、Ｃ３−７スピロシクロアルキル若しくは４〜７員スピロヘテロシクリルを形成してもよい；
ｎは、０、１、及び２から選択される；並びに、
−−−−−−は、単結合若しくは二重結合を表す。
【０００９】
本発明の別の態様は、式（ＩＩａ）の化合物：
2021512135.tif 000006
又はその薬学的に許容される塩を含み、
式中、Ｒ１及びＲ８は、それぞれ独立して、上記の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）に定義される通りである。
【００１０】
本発明の別の態様は、式（ＩＩｌ）の化合物：
2021512135.tif 000007
又はその薬学的に許容される塩を含み、
式中、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、それぞれ独立して、上記の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）に定義される通りである。
【００１１】
本発明の別の態様は、式（ＩＩｎ）の化合物：
2021512135.tif 000008
又はその薬学的に許容される塩を含み、
式中、Ｒ１、Ｒ８、Ｌ、及びＲ１０ａは、それぞれ独立して、上記の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）に定義される通りである。
【００１２】
本発明の別の態様は、式（ＩＩｍ）の化合物：
2021512135.tif 000009
又はその薬学的に許容される塩を含み、
式中、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、それぞれ独立して、上記の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）に定義される通りである。
【００１３】
本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物もまた、提供される。
【００１４】
別の態様は、治療を必要とする個体へ、治療有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、がんを治療する方法を含む。
【００１５】
別の態様は、変異体Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃタンパク質の活性を調節する方法を含み、この方法は、変異タンパク質を本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と反応させることを含む。
【００１６】
別の態様は、治療を必要とする個体においてＫ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ変異によって媒介される障害を治療する方法を含み、この方法は、個体が該変異を有するかどうかを判定し、個体が該変異を有すると判定された場合は、治療有効量の本発明の医薬組成物を個体に投与することを含む。
【００１７】
別の態様は、標識Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ変異タンパク質を調製する方法を含み、この方法は、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ変異タンパク質を、本発明の標識化合物又はその薬学的に許容される塩と反応させて、標識Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ変異タンパク質を得ることを含む。
【００１８】
別の態様は、腫瘍転移を阻害する方法を含み、この方法は、治療有効量の本発明の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本発明の医薬組成物を、それらを必要とする個体に投与することを含む。
【００１９】
別の態様は、治療を必要とする個体におけるがん種横断的（ｔｕｍｏｒ−ａｇｎｏｓｔｉｃ）治療のための方法を含み、この方法は、個体が腫瘍中でＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、又はＮ−Ｒａｓタンパク質におけるＧ１２Ｃ変異を有する腫瘍を持つかどうかを決定し、個体が該変異を有する腫瘍を持つ場合は、治療有効量の本発明の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本発明の医薬組成物を、個体に投与することを含む。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
定義
用語「ハロゲン」又は「ハロ」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを指す。その上、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意図する。
【００２１】
用語「アルキル」とは、飽和した直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素ラジカルを指す。一実施例では、アルキルラジカルは、１〜１８個の炭素原子（Ｃ１−１８）である。他の実施例では、アルキルラジカルは、Ｃ１−１２、Ｃ１−１０、Ｃ１−８、Ｃ１−６、Ｃ１−５、Ｃ１−４、又はＣ１−３である。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３｝）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１−ヘプチル、及び１−オクチルが挙げられる。
【００２２】
用語「アミノ」とは、−ＮＨ２を指す。
【００２３】
用語「アルキルアミノ」とは、−ＮＨ−アルキルを指す。
【００２４】
用語「シクロアルキルアミノ」とは、−ＮＨ−シクロアルキルを指す。
【００２５】
用語「ジアルキルアミノ」とは、−Ｎ（アルキル）２を指す。
【００２６】
用語「オキソ」とは、＝Ｏを指す。
【００２７】
用語「カルボキシ」とは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨを指す。
【００２８】
用語「カルバモイル」とは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２を指す。
【００２９】
用語「アルカノイル」とは、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルを指す。
【００３０】
用語「アルカノイルアミノ」とは、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルを指す。
【００３１】
用語「アルコキシ」とは、−Ｏ−アルキルを指す。
【００３２】
用語「アルキルスルファニル」とは、−Ｓ（＝Ｏ）−アルキルを指す。
【００３３】
用語「アルキルスルホニル」とは、−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキルを指す。
【００３４】
用語「アルキルスルホニルアミノ」とは、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキルを指す。
【００３５】
用語「アルキルチオ」とは、−Ｓ−アルキルを指す。
【００３６】
用語「アミノアルキル」とは、１個のアミノ置換基で置換されたアルキルを指す。
【００３７】
用語「カルバモイルアルキル」とは、１個のカルバモイル置換基で置換されたアルキルを指す。
【００３８】
用語「カルボキシアルキル」とは、１個のカルボキシ置換基で置換されたアルキルを指す。
【００３９】
用語「シアノ」又は「ニトリル」とは、−Ｃ≡Ｎ又は−ＣＮを指す。
【００４０】
用語「シアノアルキル」とは、１個のシアノ置換基で置換されたアルキルを指す。
【００４１】
用語「ハロアルコキシ」とは、−Ｏ−ハロアルキルを指す。
【００４２】
用語「ヘテロシクリルアミノ」とは、−ＮＨ−ヘテロシクリルを指す。
【００４３】
用語「ヒドロキシ」とは、−ＯＨを指す。
【００４４】
用語「ヒドロキシアルキル」とは、１個のヒドロキシ置換基で置換されたアルキルを指す。
【００４５】
用語「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖又は分岐鎖の一価の炭化水素ラジカルを指し「シス」及び「トランス」配向、又は代替的に「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有するラジカルを含む。一実施例では、アルケニルラジカルは、２〜１８個の炭素原子（Ｃ２−１８）である。他の実施例では、アルケニルラジカルは、Ｃ２−１２、Ｃ２−１０、Ｃ２−８、Ｃ２−６、又はＣ２−３である。例として、これらに限定されないが、エテニル又はビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、プロプ−１−エニル（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３）、プロプ−２−エニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、２−メチルプロプ−１−エニル、ブト−１−エニル、ブト−２−エニル、ブト−３−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、２−メチルブタ−１，３−ジエン、ヘキサ−１−エニル、ヘキサ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル、及びヘキサ−１，３−ジエニルが挙げられる。
【００４６】
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖又は分岐の一価炭化水素ラジカルを指す。一実施例では、アルキニルラジカルは、２〜１８個の炭素原子（Ｃ２−１８）である。他の実施例では、アルキニルラジカルは、Ｃ２−１２、Ｃ２−１０、Ｃ２−８、Ｃ２−６、又はＣ２−３である。例として、これらに限定されないが、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロプ−１−インイル（−Ｃ≡ＣＣＨ３）、プロプ−２−インイル（プロパルギル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、ブト−１−インイル、ブト−２−インイル、及びブト−３−インイルが挙げられる。
【００４７】
用語「アルキレン」とは、親アルカンの同一又は２つの異なる炭素原子から２つの水素原子を除去することによって誘導される２つの一価のラジカル中心を有する、飽和、分岐、又は直鎖の炭化水素基を指す。一実施例では、二価アルキレン基は、１〜１８個の炭素原子（Ｃ１−１８）である。他の実施例では、二価アルキレン基は、Ｃ１−１２、Ｃ１−１０、Ｃ１−８、Ｃ１−６、Ｃ１−５、Ｃ１−４、又はＣ１−３である。アルキレン基の例としては、メチレン（−ＣＨ２−）、１，１−エチル（−ＣＨ（ＣＨ３）−）、（１，２−エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，１−プロピル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−）、２，２−プロピル（−Ｃ（ＣＨ３）２−）、１，２−プロピル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）、１，３−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，１−ジメチルエト（ｄｉｍｅｔｈｙｌｅｔｈ）−１，２イル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−）、及び１，４−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが挙げられる。
【００４８】
用語「アリール」とは、１つ以上の基に縮合しているか否かにかかわらず、指定された炭素原子数を有するか、又は数が指定されていない場合は１４個までの炭素原子を有する、炭素環式芳香族基を指す。１つの例として、６〜１４個の炭素原子を有するアリール基が挙げられる。別の例として、６〜１０個の炭素原子を有するアリール基が挙げられる。アリール基の例として、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、１Ｈ−インデニル、及び２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニルなどが挙げられる（例えば、「Ｌａｎｇ’ｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｄｅａｎ，Ｊ．Ａ．編）、第１３版、表７〜２（１９８５年）を参照されたい）。特に、アリールは、フェニルである。
【００４９】
用語「シクロアルキル」とは、飽和炭化水素環基を指す。シクロアルキルは、単環式、二環式、三環式、スピロ、及び架橋された飽和環系を包含する。一実施例では、シクロアルキル基は、３〜１２個の炭素原子（Ｃ３−１２）である。他の実施例では、シクロアルキルは、Ｃ３−７、Ｃ３−８、Ｃ３−１０、又はＣ５−１０である。他の実施例では、単環としてのシクロアルキル基は、Ｃ３−８、Ｃ３−６、又はＣ５−６である。別の実施例では、二環としてのシクロアルキル基は、Ｃ７−Ｃ１２である。別の実施例では、スピロ系としてのシクロアルキル基は、Ｃ５−１２である。単環式シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、及びシクロドデシルが挙げられる。７〜１２個の環原子を有する二環式シクロアルキルの例示的な配列としては、これらに限定されないが、［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］、又は［６，６］環系が挙げられる。例示的な架橋二環式シクロアルキルとしては、これらに限定されないが、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、及びビシクロ［３．２．２］ノナンが挙げられる。スピロシクロアルキルの例としては、スピロ［２．２］ペンタン、スピロ［２．３］ヘキサン、スピロ［２．４］ヘプタン、スピロ［２．５］オクタン、及びスピロ［４．５］デカンが挙げられる。
【００５０】
用語「シクロアルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、非芳香族炭化水素環基を指す。シクロアルケニルは、単環式、二環式、三環式、スピロ、及び架橋された飽和環系を包含する。単環式シクロアルケニルの例としては、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、及びシクロヘキサジエニルが挙げられる。７〜１２個の環原子を有する二環式シクロアルケニルの例示的な配列としては、これらに限定されないが、［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］、又は［６，６］環系が挙げられる。例示的な架橋二環式シクロアルケニルとしては、これらに限定されないが、ビシクロ［２．２．１］ヘプテン、ビシクロ［２．２．２］オクテン、及びビシクロ［３．２．２］ノネンが挙げられる。スピロシクロアルキルの例としては、スピロ［２．２］ペンテン、スピロ［２．３］ヘキセン、スピロ［２．４］ヘプテン、スピロ［２．５］オクテン、及びスピロ［４．５］デセンが挙げられる。
【００５１】
用語「複素環基」、「複素環式」、「複素環」、「ヘテロシクリル」、又は「ヘテロシクロ」とは、交換可能に使用され、３〜２０個の環原子を有する、単環式、二環式、三環式、スピロ又は架橋、飽和、部分的飽和又は不飽和の、非芳香族環系を指す。ここで、環原子は炭素であり、環又は環系の少なくとも１つの原子は、窒素、硫黄、又は酸素から選択された複素原子である。環状系の環原子のいずれかが複素原子である場合、環状系が分子の残りの部分に結合している点にかかわらず、その系は複素環である。一実施例では、ヘテロシクリルは、３〜１１個の環原子（「員」）を含み、単環、二環、三環、スピロ、及び架橋環系を含む。ここで、環原子は炭素であり、環又は環系の少なくとも１つの原子は、窒素、硫黄、又は酸素から選択される複素原子である。他の実施例では、ヘテロシクリルは、４〜１０個又は５〜１０個の環原子を含む。一実施例では、ヘテロシクリルは、１〜４個の複素原子を含む。一実施例では、ヘテロシクリルは、１〜３個の複素原子を含む。別の実施例では、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄、又は酸素から選択される１〜２個、１〜３個、又は１〜４個の複素原子を有する３〜７員の単環を含む。別の実施例では、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄、又は酸素から選択される１〜２個、１〜３個、又は１〜４個の複素原子を有する４〜６員の単環を含む。別の実施例では、ヘテロシクリルは、３員の単環を含む。別の実施例では、ヘテロシクリルは、４員の単環を含む。別の実施例では、ヘテロシクリルは、５〜６員の単環を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、少なくとも１個の窒素を含む。一実施例では、ヘテロシクリル基は、０〜３の二重結合を含む。任意の窒素又は硫黄複素原子を任意に酸化してもよく（例えば、ＮＯ、ＳＯ、ＳＯ２）、任意の窒素複素原子を任意に四級化してもよい（例えば、［ＮＲ４］＋Ｃｌ−、［ＮＲ４］＋ＯＨ−）。複素環の例は、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２−ジチエタニル、１，３−ジチエタニル、ピロリジニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロチオピラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、オキサジナニル（ｏｘａｚｉｎａｎｙｌ）、チアジナニル（ｔｈｉａｚｉｎａｎｙｌ）、チオキサニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、１，４−ジアゼパニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、チアゼパニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，１−ジオキソイソチアゾリジノニル、１，１−ジオキソイソチアゾリル、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、４，５，６，７−テトラヒドロ［２Ｈ］インダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾリル、チアジニル、オキサジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、チアピラニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピリミジノニル、ピリミジンジオニル、ピリミジン−２，４−ジオニル、ピペラジノニル、ピペラジンジオニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、２−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、８−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザスピロ［３．５］ノナニル、アザスピロ［２．５］オクタニル、アザスピロ［４．５］デカニル、１−アザスピロ［４．５］デカン−２−オニル、アザスピロ［５．５］ウンデカニル、テトラヒドロインドリル、オクタヒドロインドリル、テトラヒドロイソインドリル、テトラヒドロインダゾリル、１，１−ジオキソヘキサヒドロチオピラニルである。
【００５２】
用語「ヘテロアリール」とは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜４個の複素原子を含有する、任意の単環式、二環式、又は三環式の芳香族環系を指し、例示的な実施形態では、少なくとも１個の複素原子は窒素である。例えば、「Ｌａｎｇ’ｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、（Ｄｅａｎ，Ｊ．Ａ．編）、第１３版、表７−２（１９８５年）を参照されたい。上記ヘテロアリール環のいずれかがアリール環に縮合している、任意の二環式基が定義に含まれる。ここで、アリール環又はヘテロアリール環は分子の残りに結合している。一実施形態では、ヘテロアリールは、１つ以上の環原子が、窒素、硫黄、又は酸素である、５〜６員の単環式芳香族基を含む。ヘテロアリール基の例としては、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル、イミダゾール［１，２−ａ］ピリミジニル、及びプリニル、並びにベンゾ縮合誘導体、例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、及びインドリルが挙げられる。
【００５３】
特定の実施形態では、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基は、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基の炭素原子に結合される。例として、炭素結合したヘテロシクリル基は、ピリジン環の２、３、４、５、若しくは６位、ピリダジン環の３、４、５、若しくは６位、ピリミジン環の２、４、５、若しくは６位、ピラジン環の２、３、５、若しくは６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール、若しくはテトラヒドロピロール環の２、３、４、若しくは５位、オキサゾール、イミダゾール、若しくはチアゾール環の２、４、若しくは５位、イソキサゾール、ピラゾール、若しくはイソチアゾール環の３、４、若しくは５位、アジリジン環の２若しくは３位、アゼチジン環の２、３、若しくは４位、キノリン環の２、３、４、５、６、７、若しくは８位、又はイソキノリン環の１、３、４、５、６、７、若しくは８位における、結合配列を含む。
【００５４】
特定の実施形態では、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基は、Ｎ−結合している。例として、窒素結合したヘテロシクリル基又はヘテロアリール基は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドール又はイソインドリンの２位、モルホリンの４位、及びカルバゾ−ル又はβ−カルボリンの９位における、結合配列を含む。
【００５５】
「縮合した（ｆｕｓｅｄ）」とは、本発明の化合物中において、既存の環構造と１個以上の原子（例えば、炭素又は窒素原子）を共有する、本明細書に記載の任意の環構造を指す。
【００５６】
用語「アシル」とは、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒで表されるカルボニル含有置換基を指し、式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリルのような置換基であって、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、本明細書に定義される通りである。アシル基には、アルカノイル（例えば、アセチル）、アロイル（例えば、ベンゾイル）、及びヘテロアロイル（例えば、ピリジノイル）が含まれる。
【００５７】
用語「アルキルアミニルアルキル」とは、−アルキル−ＮＲｘ−アルキルを指し、ここで、Ｒｘは、水素である。
【００５８】
「アラルキル」基は、アルキル基に共有結合されたアリール基を含み、そのいずれも、独立して、任意に置換されていてもよく、又は置換さなくてもよい。アラルキル基の例は、ベンジル、フェネチル、及びナフチルメチルを含むが、これらに限定されない、（Ｃ１−６）アルキル（Ｃ６−１０）アリールである。置換アラルキルの例は、アルキル基がヒドロキシアルキルで置換されているものである。
【００５９】
用語「ジアルキルアミニル」とは、−Ｎ（Ｒｙ）２を指し、ここで、各Ｒｙは、Ｃ１−３アルキルである。
【００６０】
用語「ジアルキルアミニルアルキル」とは、−アルキル−Ｎ（Ｒｙ）２を指し、ここで、各Ｒｙは、Ｃ１−４アルキルであり、−アルキル−Ｎ（Ｒｙ）２のアルキルは、ヒドロキシ又はヒドロキシアルキルで任意に置換されていてもよい。
【００６１】
用語「ジヒドロキシアルキル」とは、本明細書に定義されるｎ個のアルキル基を指し、ここで、２つの炭素原子がそれぞれヒドロキシ基で置換される。
【００６２】
用語「ハロアルキル」とは、１個以上の水素がハロゲンで置換されているアルキル鎖を指す。ハロアルキルの例は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、及びフルオロメチルである。
【００６３】
用語「ヘテロアルキル」とは、本明細書で定義されるアルキル基を指し、ここで、鎖における１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から選択される複素原子によって置換される。
【００６４】
用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、アルキルリンカを介して分子の残りの部分に連結された、本明細書で定義されるヘテロシクリル基を指し、ここで、ヘテロシクリルアルキルのアルキルリンカは、ヒドロキシ又はヒドロキシアルキルで任意に置換されていてもよい。
【００６５】
「ヘテロアリールアルキル」基は、アルキル基に共有結合されたヘテロアリール基を含み、ここで、ラジカルはアルキル基上にあり、そのいずれも、独立して、任意に置換されていてもよく、又は置換されなくてもよい。ヘテロアリールアルキル基の例としては、Ｃ１−６アルキル基に結合した、５、６、９、又は１０個の環原子を有する、ヘテロアリール基が挙げられる。ヘテロアルキル基の例としては、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、チアゾリルメチル、チアゾリルエチル、ベンズイミダゾリルメチル、ベンズイミダゾリルエチル、キナゾリニルメチル、キノリニルメチル、キノリニルエチル、ベンズオフラニルメチル、インドリニルエチル、イソキノリニルメチル、イソイノジルメチル（ｉｓｏｉｎｏｄｙｌｍｅｔｈｙｌ）、キノリニルメチル、及びベンゾチオフェニルエチルが挙げられる。この用語の範囲から特に除外されるのは、隣接する環状のＯ及び／又はＳ原子を有する化合物である。
【００６６】
用語「本発明の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ（ｓ）ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」及び「本願発明の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ（ｓ）ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｔ  ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」などは、別段明記されない限り、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、及び式（ＩＩＩ）の化合物、並びに立体異性体（アトロプ異性体を含む）、幾何異性体、互変異性体、同位体、及びその塩（例えば、薬学的に許容される塩）を含む、本明細書中の表に列挙される化合物を含む。
【００６７】
用語「任意に置換された（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」とは、別段明記されない限り、置換基が同一である又は異なっていてもよい、その基について列挙された該置換基の１つ以上（例えば、０、１、２、３、４、若しくは５以上、又はそれにおいて誘導可能な任意の範囲）によって、基が、置換されても、又は置換されなくともよいことを意味する。一実施形態では、任意に置換された基は、１つの置換基を有する。別の実施形態では、任意に置換された基は、２つの置換基を有する。別の実施形態では、任意に置換された基は、３つの置換基を有する。別の実施形態では、任意に置換された基は、４つの置換基を有する。別の実施形態では、任意に置換された基は、５つの置換基を有する。
【００６８】
本明細書で使用される場合、化学構造において結合と交差する波線「
2021512135.tif 000010
」は、化学構造において波線結合が結合している原子の、分子の残り又は分子の断片の残りへの結合点を示す。結合と交差する２本の波線を化学構造が含有する場合、構造は、いずれかの配向において、分子の残り又は分子の断片の残りに結合され得る。
【００６９】
特定の実施形態では、二価基は、特定の結合配置を伴わずに一般的に記載される。一般的な説明は、別段明記されない限り、両方の結合配置を含むよう意図されることが理解される。例えば、基Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３において、基Ｒ２を−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−と記述する場合、別段明記されない限り、この基は、Ｒ１−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ３としても、Ｒ１−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｒ３としても結合できることが理解される。
【００７０】
用語「薬学的に許容される」とは、例えばヒトなどの動物に投与された場合に、必要に応じて、有害な、アレルギー性の、又は他の好ましくない反応を生じない分子類及び組成物を指す。
【００７１】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩などの塩の形態であり得る。「薬学的に許容される塩」には、酸付加塩と塩基付加塩との両方が含まれる。「薬学的に許容される酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的有効性及び特性を保持し、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、及びリン酸など、並びに有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸、及びスルホン酸のクラスから選択される有機酸であってもよい、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びサリチル酸などで形成された、生物学的又は他の点で望ましくない、塩を指す。
【００７２】
用語「薬学的に許容される塩基付加塩」は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、及びアルミニウム塩などの無機塩基に由来するものを含む。特定の塩基付加塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩は、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然に存在する置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂を含む置換アミン類、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、及びポリアミン樹脂などの塩を含む。特定の有機非毒性塩基として、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインが挙げられる。
【００７３】
いくつかの実施形態では、塩は、塩酸塩、臭化水素塩、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、タール酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、重硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、マロン酸塩、キシナホ酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、ニコチン酸塩、サッカリン酸塩、アジピン酸塩、ギ酸塩、グリコール酸塩、パルミチン酸塩、Ｌ−乳酸塩、Ｄ−乳酸塩、アスパラギン酸塩、リンゴ酸塩、Ｌ−酒石酸塩、Ｄ−酒石酸塩、ステアリン酸塩、フロ酸塩（例えば、２−フロ酸塩又は３−フロ酸塩）、ナパジシル酸塩（ｎａｐａｄｉｓｙｌａｔｅ）（ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩又はナフタレン−１−（スルホン酸）−５−スルホン酸塩）、エジシル酸塩（エタン−１，２−ジスルホン酸塩又はエタン−１−（スルホン酸）−２−スルホン酸塩）、イソチオ酸塩（２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩）、２−メシチレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、２，５−ジクロロベンゼンスルホン酸塩、Ｄ−マンデル酸塩、Ｌ−マンデル酸塩、桂皮酸塩、安息香酸塩、アジピン酸塩、エシル酸塩、マロン酸塩、メシチル酸塩（２−メシチレンスルホン酸塩）、ナプシル酸塩（２−ナフタレンスルホン酸塩）、カンシル酸塩（カンファー−１０−スルホン酸塩、例えば（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファ−スルホン酸塩）、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、馬尿酸塩（２−（ベンゾイルアミノ）酢酸塩）、オロト酸塩、キシル酸塩（ｘｙｌａｔｅ）（ｐ−キシレン−２−スルホン酸塩）、及びパモ（２，２’−ジヒドロキシ−１，１’−ジナフチルメタン−３，３’−ジカルボキシル酸塩）から選択される。
【００７４】
「滅菌」製剤は、無菌であるか、又は全ての生存微生物及びそれらの胞子を含まない。
【００７５】
用語「立体異性体」とは、同一の化学構成を有するが、空間内の原子又は基の配置に関して異なる、化合物を指す。立体異性体には、ジアステレオマー、エナンチオマー、及びコンフォマーなどが含まれる。
【００７６】
用語「キラル」とは、鏡像パートナの重ね合せできない（ｎｏｎ−ｓｕｐｅｒｉｍｐｏｓａｂｉｌｉｔｙ）特性を有する分子を指し、一方で「アキラル」という用語は、それらの鏡像パートナと重ね合せできる（ｓｕｐｅｒｉｍｐｏｓａｂｉｌｉｔｙ）分子を指す。
【００７７】
用語「ジアステレオマー」とは、２つ以上のキラル性の中心を有し、それらの分子が互いの鏡像でない、立体異性体を指す。ジアステレオマーは、融点、沸点、スペクトル特性、又は生物活性などの異なる物理特性を有する。ジアステレオマーの混合物は、ＨＰＬＣなどの電気泳動法及びクロマトグラフィーといった高分解能分析手順の下で分離されてもよい。
【００７８】
用語「エナンチオマー」とは、互いに重ね合せできない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。
【００７９】
本明細書で使用される立体化学的な定義及び慣例は、一般的に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ編、「ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ」（１９８４年）、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ、ニューヨーク、並びにＥｌｉｅｌ，Ｅ．及びＷｉｌｅｎ，Ｓ．、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、ニューヨーク（１９９４年）に従う。多くの有機化合物は、光学的に活性な形態で存在する、すなわち、それらは、平面偏光の面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を説明する際、接頭辞Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳは、そのキラル中心を中心とした分子の絶対配置を表すために使用される。接頭辞ｄ及びｌ又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転の表示を指定するために用いられ、（−）又は１は、化合物が左旋性であることを意味する。接頭辞が（＋）又はｄの化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、互いに鏡像であることを除き、同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーとも称され、そのような異性体の混合物は、エナンチオマー混合物と呼ばれることがある。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と称され、これらは、化学反応又はプロセスにおいて立体選択又は立体特異性が存在していない場合に生じ得る。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」とは、光学活性がない２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指す。
【００８０】
用語「互変異性体」又は「互変異性体形態」とは、低エネルギー障壁を介して相互転換性である、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピ互変異性体としても知られる）は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化など、プロトンの転位を介した相互転換を含む。原子価互変異性体は、結合電子のいくつかの再編成による相互転換を含む。
【００８１】
「アトロプ異性体」は、単結合の周りの束縛回転のために生じる立体異性体であり、立体歪又は他の寄与体によるエネルギー差が、個々のコンフォマーの単離を可能にするのに充分高い回転に対して障壁を形成する。
【００８２】
本発明のある特定の化合物は、非溶媒和形態と、水和形態を含む溶媒和形態とで存在することができる。「溶媒和物」は、１つ以上の溶媒分子と本願発明の化合物との結合又は複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが挙げられる。本発明のある特定の化合物は、複数の結晶又は非晶質形態で存在してもよい。一般に、全ての物理的形態は、本願発明の範囲内にあることが意図される。用語「水和物」とは、溶媒分子が水である複合体を指す。
【００８３】
「代謝産物」とは、特定の化合物又はその塩の体内での代謝により生成される生成物である。かかる生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断などから生じ得る。
【００８４】
代謝生成物は、典型的には、本発明の化合物の放射標識（例えば、１４Ｃ又は３Ｈ）同位体を調製すること、それを検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ超）で、ラット、マウス、モルモット、サル、又はヒトなどの動物に投与すること、代謝が生じるのに充分な時間をおくこと（典型的には約３０秒〜３０時間）、及びその変換生成物を尿、血液、又は他の生物学的試料から単離することにより特定される。これらの生成物は、標識されているため、容易に単離される（他は、代謝産物中で生存するエピトープを結合することが可能な抗体の使用により単離される）。代謝産物の構造は、従来の様式、例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ、又はＮＭＲ分析により決定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じ方法で行われる。代謝生成物は、さもなければインビボで見出されない限り、本発明の化合物の治療投薬の診断アッセイに有用である。
【００８５】
本明細書に記載の発明はまた、自然界に通常見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子で１つ以上の原子を置き換えているという事実を除けば、本明細書に列挙する化合物と同一である、本願発明の同位体標識化合物を包含する。指定の任意の特定の原子又は元素の全ての同位体は、本発明の化合物及びそれらの用途の範囲内に企図される。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉが挙げられる。本願発明のある特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識された化合物）は、化合物及び／又は基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム標識（３Ｈ）及び炭素１４（１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さ及び検出性に関して有用である。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）のようなより重い同位体での置換は、より高い代謝安定性（例えば、インビボ半減期の延長又は必要用量の低減）から得られる特定の治療上の利点をもたらす場合があり、したがって、いくつかの環境において好ましい場合がある。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、及び１８Ｆなどのポジトロン放出同位体は、基質受容体占有を検査するためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。本願発明の同位体標識された化合物は、一般的に、本明細書の以下の実施例に開示されるものと類似の手順に従うこと、同位体標識されていない試薬の代わりに同位体標識された試薬を使用することにより調製され得る。
【００８６】
本明細書中で使用される用語「アミノ保護基」とは、化合物上の他の官能基上で反応が行われる間、アミノ基をブロック又は保護するために一般的に使用される基の誘導体を指す。そのような保護基の例として、カルバメート、アミド、アルキル及びアリール基、並びにイミン、並びに所望のアミン基を再生するために除去され得る多くのＮ−複素原子誘導体が挙げられる。特定のアミノ保護基は、Ｐｍｂ（ｐ−メトキシベンジル）、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）、Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）、及びＣｂｚ（カルボベンジルオキシ）である。これらの基の更なる例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９年）に記載される。用語「保護アミノ」とは、上記アミノ保護基の１つで置換されたアミノ基を指す。
【００８７】
本明細書中で使用される用語「カルボキシ保護基」とは、分子の他の位置での後続の反応の条件に対して安定であり、分子の残りを破壊することなく適切な時点で除去されて、保護されていないカルボキシ基を得ることができる基を指す。カルボキシ保護基の例としては、エステル基及びヘテロシクリル基が挙げられる。カルボン酸基のエステル誘導体を使用して、カルボン酸基をブロック又は保護する一方で、化合物上の他の官能基に対して反応を行うことができる。このようなエステル基の例としては、置換されたベンジルを含む置換アリールアルキル、例えば４−ニトロベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、２，４，６−トリメトキシベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、３，４−メチレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、４，４’−ジメトキシベンズヒドリル、２，２’，４，４’−テトラメトキシベンズヒドリル、アルキル又は置換アルキルエステル、例えばメチル、エチル、ｔ−ブチルアリル、又はｔ−アミル、トリフェニルメチル（トリチル）、４−メトキシトリチル、４，４’−ジメトキシトリチル、４，４’，４’’−トリメトキシトリチル、２−フェニルプロプ−２−イル、チオエステル、例えばｔ−ブチルチオエステル、シリルエステル、例えばトリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルエステル、フェナシル、２，２，２−トリクロロエチル、β−（トリメチルシリル）エチル、β−（ジ（ｎ−ブチル）メチルシリル）エチル、ｐ−トルエンスルホニルエチル、４−ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、シンナミル、及び１−（トリメチルシリルメチル）プロプ−１−エン−３−イルなどの部分が挙げられる。カルボキシ保護基の別の例は、１，３−オキサゾリニルなどのヘテロシクリル基である。これらの基の更なる例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９年）に記載される。用語「保護カルボキシ」とは、上記カルボキシ保護基の１つで置換されたカルボキシ基を指す。
【００８８】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を含有することができる。したがって、化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、又はそれらの混合物として存在し得る。化合物の合成は、出発物質又は中間体として、ラセミ体、ジアステレオマー、又はエナンチオマーを用いることができる。特定のジアステレオマー化合物の混合物は、クロマトグラフィ又は結晶化法によって、１つ以上の特定のジアステレオマーに分離又は濃縮することができる。同様に、エナンチオマー混合物は、同じ技術又は当技術分野で公知である他の技術を用いて分離され得るか、又はエナンチオマー的に濃縮され得る。不斉炭素原子又は窒素原子のそれぞれは、Ｒ配置又はＳ配置であってもよく、これらの配置の両方は、本発明の範囲内である。
【００８９】
任意の特定のキラル原子の立体化学が特定されていない本明細書に示された構造においては、全ての立体異性体が企図され、本発明の化合物として含まれる。立体化学が特定の立体配置を表す実線のくさび形又は破線で示される場合、その立体異性体はそのように示され、定義される。別段明記されない限り、実線のくさび形又は破線を用いる場合には、相対立体化学が意図される。
【００９０】
別の態様は、生理的条件下において、例えば加水分解されて本願発明の化合物を得るために放出される、公知のアミノ保護基及びカルボキシ保護基を含む本発明の化合物のプロドラッグを含む。
【００９１】
用語「プロドラッグ」とは、親薬物と比較して患者に対する効果が低く、酵素的に又は加水分解的により活性な親形態へと活性化又は変換され得る、薬学的に活性な物質の前駆体又は誘導体形態を指す。例えば、Ｗｉｌｍａｎ、「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ」、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ、第１４巻第３７５〜３８２頁、第６１５版、Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ｂｅｌｆａｓｔ（１９８６年）、及びＳｔｅｌｌａら、「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」、Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ、Ｂｏｒｃｈａｒｄｔら編、第２４７〜２６７頁、Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ（１９８５年）を参照のこと。プロドラッグには、ホスフェート含有プロドラッグ、チオホスフェート含有プロドラッグ、スルフェート含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、Ｄ−アミノ酸修飾プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、β−ラクタム含有プロドラッグ、必要に応じて置換されたフェノキシアセトアミド含有プロドラッグ又は必要に応じて置換されたフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、並びに５−フルオロシトシン及び５−フルオロウリジンプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９２】
特定の種類のプロドラッグは、アミノ基、アミジノ基、アミノアルキレンアミノ基、イミノアルキレンアミノ基、又はグアニジノ基中の窒素原子が、ヒドロキシ基、−ＣＯ−Ｒ、−ＣＯ−ＯＲ、又は−ＣＯ−Ｏ−Ｒ−Ｏ−Ｏ−ＣＯ−Ｒで置換されている化合物であり、ここで、Ｒは、一価又は二価の基、例えばアルキル基、アルキレン基、若しくはアリール基、又は式−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＰ１Ｐ２−ハロアルキルを有する基であり、Ｐ１及びＰ２は、同一又は異なっており、水素、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、アルキル、又はアリールである。特定の実施形態では、窒素原子は、本発明の化合物のアミジノ基の窒素原子の１つである。プロドラッグは、本願発明の化合物をアシル基などの活性化基と反応させて、例えば化合物中の窒素原子を活性化アシル基の例示的カルボニルに結合させることによって、調製することができる。活性化カルボニル化合物の例は、カルボニル基に結合した脱離基を含有する化合物であり、例えば、アシルハライド、アシルアミン、アシルピリジニウム塩、アシルアルコキシド、ｐ−ニトロフェノキシアシル、ジニトロフェノキシアシル、フルオロフェノキシアシル、及びジフルオロフェノキシアシルなどのアシルフェノキシドが挙げられる。反応は一般に、不活性溶媒中において、約−７８〜約５０℃の温度で行われる。この反応はまた、無機塩基、例えば炭酸カリウム若しくは炭酸水素ナトリウム、又はアミンのような有機塩基、例えばピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、若しくはトリエタノールアミンなどの存在下でも行うこともできる。
【００９３】
プロドラッグの追加の種類もまた包含される。例えば、本発明の化合物の遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化され得る。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、Ｆｌｅｉｓｈｅｒ，Ｄ．ら（１９９６年）、「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ」、第１９巻第１１５頁に概説されているように、ヒドロキシ基を、限定されるものではないが、リン酸エステル、ヘミコハク酸、ジメチルアミノ酢酸、又はホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基などの基に変換することによって、プロドラッグとして誘導体化することができる。ヒドロキシ基のカルバメートプロドラッグ、スルホネートエステル及びサルフェートエステルであるため、ヒドロキシ及びアミノ基のカルバメートプロドラッグも含まれる。アシル基が、任意で、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基を含むが、これらに限定されない基で置換されるアルキルエステルであり得るか、又はアシル基が上述のようにアミノ酸エステルである場合の、（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化も包含される。この種のプロドラッグは、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」（１９９６年）、第３９巻第１０頁に記載されている。より具体的な例として、アルコール基の水素原子を、（Ｃ１−６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−４）アルカノイル、アリールアシル及びα−アミノアシル、又はα−アミノアシル−α−アミノアシルなどの基で置換することが挙げられ、各α−アミノアシル基は、天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−６）アルキル）２又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形の水酸基の除去から生じるラジカル）から独立して選択される。
【００９４】
用語「脱離基」とは、化学反応における第１の反応物質から置換される化学反応における、第１の反応物の一部を指す。脱離基の例としては、ハロゲン原子、アルコキシ基、及びスルホニルオキシ基が挙げられるが、これらに限定されない。スルホニルオキシ基の例としては、アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メチルスルホニルオキシ（メシラート基）及びトリフルオロメチルスルホニルオキシ（トリフラート基））、並びにアリールスルホニルオキシ基（例えば、ｐ−トルエンスルホニルオキシ（トシラート基）及びｐ−ニトロスルホニルオキシ（ノシラート基））が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９５】
「対象」、「個体」、又は「患者」は、脊椎動物である。ある特定の実施形態では、脊椎動物は、哺乳動物である。哺乳動物には、家畜（牛など）、スポーツ用動物（ｓｐｏｒｔ  ａｎｉｍａｌ）、ペット（モルモット、ネコ、イヌ、ウサギ、及びウマなど）、霊長類、マウス、並びにラットが含まれるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。患者への化合物の投与を含む実施形態では、患者は、典型的には化合物の投与を必要とする。
【００９６】
用語「阻害」及び「低減」、又はこれらの用語の任意の変形は、所望の結果を達成するための任意の測定可能な低減又は完全な阻害を含む。例えば、約、最大約、又は少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、若しくはそれ以上の低減、又はそこで誘導可能な任意の範囲である正常値と比較した活性の減少があり得る。
【００９７】
「治療有効量」とは、（ｉ）特定の疾患、状態又は障害を治療又は予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態又は障害のうちの１つ以上の症状を減弱させる、改善する、又は排除する、及び任意に（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態又は障害のうちの１つ以上の症状の発症を予防又は遅延させる、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物などの本発明の化合物の量を意味する。がんの場合、治療有効量の薬物は、がん細胞の数を低下、腫瘍サイズを低下、末梢器官へのがん細胞浸潤を阻害（すなわち、ある程度の減速及び好ましくは停止）、腫瘍転移を阻害（すなわち、ある程度の減速及び好ましくは停止）、腫瘍成長をある程度阻害、又はがんに関連する症状のうちの１つ以上をある程度軽減し得る。薬物が既存のがん細胞の増殖の阻止又はそれらの殺滅を行うことができる限り、この薬物は細胞増殖抑制性であっても、又は細胞毒性であってもよい。がん療法に関して、有効性は、例えば、疾患進行までの時間（ＴＴＰ）の評価又は奏効率（ＲＲ）の決定によって、測定することができる。
【００９８】
「治療」（及び「治療する」又は「治療すること」などの変形）とは、治療されている個体又は細胞の自然経過を変更することを目的とした臨床介入を指し、予防（「予防処置」）のために、又は臨床病理（「治療処置」）の経過中に行われ得る。治療の望ましい効果としては、疾患の発生又は再発の防止、症状の緩和、疾患の何らかの直接的又は間接的な病理学的帰結の減少、疾患の安定した（すなわち、悪化していない）状態、疾患進行の速度の低下、病態の回復又は軽減、治療を受けない場合の期待生存率と比較した長期生存、及び寛解又は予後改善が挙げられる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、疾患若しくは障害の発症を遅延させるために、又は疾患若しくは障害の進行を遅らせるために使用される。治療を必要とする者としては、病態若しくは障害を既に有する者（例えば、遺伝子変異による）、及び病態若しくは障害を有する傾向にある者、又は病態若しくは障害を予防する必要がある者が挙げられる。
【００９９】
本明細書で使用される用語としての「治療効果」は、上記のような治療的効果及び／又は予防的効果を包含する。予防効果は、疾患若しくは状態の出現を遅延させるか若しくは排除すること、疾患若しくは状態の症状の発症を遅延させるか若しくは排除すること、疾患若しくは状態の進行を遅延させるか、停止させるか、若しくは逆転させること、又はこれらの任意の組み合わせを含む。
【０１００】
用語「同時投与」、「と併用される」、及び本明細書で使用されるそれらの文法的等価物は、ヒトを含む動物への２種以上の薬剤の投与を包含し、その結果、薬剤及び／又はそれらの代謝産物が同時に対象中に存在する。同時投与は、別々の組成物中における同時投与、別々の組成物中における異なる時間での投与、又は両薬剤が存在する組成物中における投与を含む。
【０１０１】
用語「アンタゴニスト」及び「阻害剤」は互換的に使用され、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、又はＮ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃなどのタンパク質の活性又は発現を阻害することによって、標的タンパク質の生物学的機能を阻害する能力を有する化合物を指す。したがって、用語「アンタゴニスト」及び「阻害剤」は、標的タンパク質の生物学的役割の文脈で定義される。本明細書において好ましいアンタゴニストは標的と特異的に相互作用する（例えば、結合する）が、標的タンパク質がメンバであるシグナル伝達経路の他のメンバと相互作用することによって標的タンパク質の生物活性を阻害する化合物もまた、この定義に具体的に含まれる。アンタゴニストによって阻害される好ましい生物活性は、腫瘍の発生、増殖、又は拡大と関連する。
【０１０２】
本明細書において使用される用語「アゴニスト」とは、標的タンパク質の活性又は発現を阻害することにより、標的タンパク質の生物学的機能を開始又は増強する能力を有する化合物を指す。したがって、用語「アゴニスト」は、標的ポリペプチドの生物学的役割の文脈で定義される。本明細書において好ましいアゴニストは標的と特異的に相互作用する（例えば、結合する）が、標的ポリペプチドがメンバであるシグナル伝達経路の他のメンバと相互作用することによって標的ポリペプチドの生物活性を阻害する化合物もまた、この定義に具体的に含まれる。
【０１０３】
用語「がん」及び「がん性（ｃａｎｃｅｒｏｕｓ）」、「新生物」、並びに「腫瘍」とは、典型的には細胞の無秩序な増殖によって特徴付けられる、哺乳動物における生理学的状態を指すか、又はこの状態を説明するものである。「腫瘍」は、１つ以上のがん性細胞を含む。がんの例としては、がん腫、芽腫、肉腫、精上皮腫、神経膠芽腫、黒色腫、白血病、及び骨髄性又はリンパ性の悪性腫瘍などが挙げられる。このようながんのより具体的な例としては、扁平上皮がん（例えば、上皮扁平上皮がん（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｓｑｕａｍｏｕｓ  ｃｅｌｌ  ｃａｎｃｅｒ））、並びに小細胞肺がん、非小細胞肺がん（「ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ：ＮＳＣＬＣ」）、肺腺がん、及び肺扁平上皮がんを含む肺がんが挙げられる。その他のがんとしては、皮膚、ケラトアカントーマ、濾胞状腺がん、ヘアリーセル白血病、頬側口腔、咽頭（口腔）、口唇、舌、口こう、唾液腺、食道、喉頭、肝細胞、胃、腹部、胃腸、小腸、大腸、膵臓、子宮頸部、卵巣、肝臓、膀胱、肝細胞、乳房、結腸、直腸、結腸直腸、尿生殖器、胆汁管、甲状腺、乳頭、肝臓、子宮内膜、子宮、唾液腺、腎臓又は腎臓部、前立腺、精巣、外陰部、腹膜、肛門、陰茎、骨、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ｄｉｆｆｕｓｅ  ｌａｒｇｅ  Ｂ−Ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａ：ＤＬＢＣＬ）、中枢神経系、脳、頭頸部、ホジキンリンパ腫、及び関連転移が挙げられる。新生物障害の例として、骨髄増殖性疾患、例えば、真性多血症、本態性血小板増加症、骨髄線維症、例えば、原発性骨髄線維症、及び慢性骨髄性白血病（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ  ｌｅｕｋｅｍｉａ：ＣＭＬ）が挙げられる。
【０１０４】
「化学療法剤」は、所与の障害、例えば、がん又は炎症性障害の治療に有用な薬剤である。化学療法剤の例は当技術分野で周知であり、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第２０１０／００４８５５７号に開示されているものなどの例を含む。くわえて、化学療法剤は、化学療法剤のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、又は誘導体、及びそれらの２つ以上の組み合わせを含む。
【０１０５】
置換基が環の中心に結合しているものとして本明細書に記載される場合、置換基は、環上の任意の位置に結合し得ることを理解されたい。環が二環縮合環系である場合、置換基は二環系のいずれかの環上の任意の位置に結合し得る。
【０１０６】
他に別段の断りがない限り、本明細書中に示す構造はまた、１つ以上の同位体濃縮原子が存在するという点でのみ異なる化合物を含むことを意図する。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体としては、それぞれ、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉが挙げられる。同位体標識化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識された化合物）は、化合物又は基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）及び炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、それらの製造の容易さ及び検出能の点から有用であり得る。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）のようなより重い同位体での置換は、より高い代謝安定性（例えば、インビボ半減期の延長又は必要用量の低減）から得られる特定の治療上の利点をもたらす場合がある。いくつかの実施形態では、本発明の化合物において、１つ以上の炭素原子は、１３Ｃ−濃縮炭素又は１４Ｃ−濃縮炭素によって置換される。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、及び１８Ｆなどのポジトロン放出同位体は、基質受容体占有を検査するためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体標識された化合物は、一般的に、本明細書のスキーム又は実施例に開示されるものと類似の手順に従うこと、同位体標識されていない試薬の代わりに同位体標識された試薬を使用することにより調製され得る。
【０１０７】
本発明の一実施形態に関して説明した任意の制限は、本発明の任意の他の実施形態に適用することができることが特に企図される。さらに、本発明の任意の化合物又は組成物を本発明の任意の方法で使用することができ、本発明の任意の方法を、本発明の任意の化合物又は組成物を製造又は利用するために使用することができる。
【０１０８】
用語「又は（ｏｒ）」の使用は、代替物及び「及び／又は（ａｎｄ／ｏｒ）」のみを指す定義を本開示は支持するが、代替物のみを指すと明確に示されない限り、又は代替物が相互に排他的でない限り、「及び／又は（ａｎｄ／ｏｒ）」を意味するように使用される。
【０１０９】
本出願全体を通して、用語「約」は、値が、その値を決定するために使用される装置又は方法について誤った標準偏差を含むことを示すために使用される。
【０１１０】
本明細書で使用される場合、「ａ」又は「ａｎ」は、別段明記されない限り、１つ以上を意味する。本明細書では、「別の」は、少なくとも２番目以上を意味する。
【０１１１】
本明細書で使用される見出しは、組織的な目的のみを目的としている。
【０１１２】
ＲＡＳ阻害剤
一態様では、本発明は、Ｇ１２Ｃ変異Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、又はＮ−Ｒａｓタンパク質に選択的に結合する及び／又は調節することができる化合物を提供する。一実施形態では、本発明は、Ｇ１２Ｃ変異Ｋ−Ｒａｓタンパク質に選択的に結合する及び／又は調節することができる化合物を提供する。
【０１１３】
記載したように、本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物：
2021512135.tif 000011
又はその薬学的に許容される塩を含み、
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、及び５〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、各アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、１〜４個の置換基で任意に置換され、ここで、各置換基は、Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、オキソ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される；
Ｒ２は、Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ変異タンパク質の１２位におけるシステイン残基と、共有結合を形成することができる求電子部分である；
Ｙ１は、Ｃ（Ｈ）（Ｒ６）である、若しくはＹ１は、存在しない；
Ｙ２は、Ｎ（Ｒ７）及びＣ（Ｈ）（Ｒ８）からなる群から選択される；
Ｙ３は、Ｃ（Ｒ３）及びＮからなる群から選択される；
Ｚ１は、Ｎ、Ｎ（Ｒ９）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）２からなる群から選択される；
Ｚ２は、Ｃ（Ｒ１０）、Ｃ（−Ｌ−Ｒ１０ａ）である、若しくはＺ２は、存在しない；
Ｚ３は、Ｎ、Ｎ（Ｒ１１）、及びＣ（Ｒ１２）からなる群から選択される；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、４〜１０員ヘテロシクリル置換基で置換したＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノ、アリール、Ｃ１−６アルキルで置換したアリール、Ｃ１−６アミノアルキル、カルバモイル、Ｃ１−６カルバモイルアルキル、Ｃ１−６カルボキシアルキル、シアノ、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクリル、ヒドロキシ、及びオキソからなる群から選択される；
又は、Ｒ１及びＲ３は、それらが結合している炭素と共に、任意に置換された３〜６員シクロアルキルを形成してもよい；
又は、Ｒ３及びＲ４、Ｒ３及びＲ８、Ｒ５及びＲ６、若しくはＲ５及びＲ８は、それらがそれぞれ結合している原子と共に、３〜６員シクロアルキル若しくは３〜６員ヘテロシクリルを形成してもよい；
Ｌは、結合、Ｏ、Ｓ、若しくはＮ（Ｌａ）である；
Ｒ１０ａは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキルアミニルアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、−Ｌｂ−ＮＬａＬｃ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、若しくはヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、該Ｌｂ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルはそれぞれ、１個以上のＬｄで任意に置換されてもよい；
各Ｌａは、独立して、水素若しくはＣ１−３アルキルである；
Ｌｂは、Ｃ１−４アルキレンである；
各Ｌｃは、独立して、水素、アシル、Ｃ１−３アルキル、ヘテロアルキル、若しくはヒドロキシアルキルである；
各Ｌｄは、独立して、水素、オキソ、アシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミニル、ジアルキルアミドアルキル、若しくはジアルキルアミニルアルキルであり、ここで、Ｃ１−６アルキルは、任意にシクロアルキルで置換されてもよい；
Ｘは、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、及び４〜７員ヘテロシクリルアミノからなる群から選択される；これらそれぞれが、１〜４個の置換基で任意に置換され、ここで、各置換基は、独立して、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アミノアルキル、カルバモイル、Ｃ１−６カルバモイルアルキル、カルボキシ、Ｃ１−６カルボキシアルキル、シアノ、Ｃ１−６シアノアルキル、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及び４〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択される；ここで、２つのジェミナル置換基は、一緒になって、Ｃ３−７スピロシクロアルキル若しくは４〜７員スピロヘテロシクリルを形成してもよい；
ｎは、０、１、及び２から選択される；並びに、
−−−−−−は、単結合若しくは二重結合を表す。
【０１１４】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｒ２は、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ変異タンパク質の１２位におけるシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である。
【０１１５】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｒ２は、Ｈ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ変異タンパク質の１２位におけるシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である。
【０１１６】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｒ２は、Ｎ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ変異タンパク質の１２位におけるシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である。
【０１１７】
上記のＲ２の定義において、システイン残基と共有結合を形成し得る求電子部分は、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ−アルキル化試験及びホモジニアス時間分解蛍光（Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ  Ｔｉｍｅ  Ｒｅｓｏｌｖｅｄ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ；ＨＴＲＦ）アッセイを介して決定される。Ｋ−Ｒａｓ遺伝子のＧ１２Ｃ変異は、１２番目のアミノ酸におけるグリシンからシステインへのアミノ酸変化である。本開示に係る化合物は、以下の本明細書の他の箇所でさらに詳述するように、ＨＴＲＦアッセイ及びＫ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃアルキル化アッセイを用いて発見され、その後、ＮＭＲ分光法を使用して、分子がＧ１２Ｃに結合する特異性を検証した。
【０１１８】
別の態様では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物：
2021512135.tif 000012
又はその薬学的に許容される塩を含み、
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、及び５〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、各アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、１〜４個の置換基で任意に置換され、ここで、各置換基は、Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、オキソ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される；
Ｙ１は、Ｃ（Ｈ）（Ｒ６）である、若しくはＹ１は、存在しない；
Ｙ２は、Ｎ（Ｒ７）及びＣ（Ｈ）（Ｒ８）からなる群から選択される；
Ｙ３は、Ｃ（Ｒ３）及びＮからなる群から選択される；
Ｚ１は、Ｎ、Ｎ（Ｒ９）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）２からなる群から選択される；
Ｚ２は、Ｃ（Ｒ１０）、Ｃ（−Ｌ−Ｒ１０ａ）である、若しくはＺ２は、存在しない；
Ｚ３は、Ｎ、Ｎ（Ｒ１１）、及びＣ（Ｒ１２）からなる群から選択される；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、４〜１０員ヘテロシクリル置換基で置換したＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノ、アリール、Ｃ１−６アルキルで置換したアリール、Ｃ１−６アミノアルキル、カルバモイル、Ｃ１−６カルバモイルアルキル、Ｃ１−６カルボキシアルキル、シアノ、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクリル、ヒドロキシ、及びオキソからなる群から選択される；
又は、Ｒ１及びＲ３は、それらが結合している炭素と共に、任意に置換された３〜６員シクロアルキルを形成してもよい；
又は、Ｒ３及びＲ４、Ｒ３及びＲ８、Ｒ５及びＲ６、若しくはＲ５及びＲ８は、それらがそれぞれ結合している原子と共に、３〜６員シクロアルキル若しくは３〜６員ヘテロシクリルを形成してもよい；
Ｒ１３は、Ｈ、シアノ、及びハロからなる群から選択される；並びに、Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、シアノ、及びハロからなる群から選択される；ここで、Ｃ１−６アルキルは、メタンスルホニル（メシル）、ｐ−トルエンスルホニル（トシル）、アルキル若しくはアリールスルホン酸エステル脱離基、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ６−１２ジアルキルアミノ、及びＣ１−６ハロアルコキシからなる群から選択される１個の置換基で任意に置換される；
又は、
Ｒ１３及びＲ１４は、結合している炭素間で三重結合を共に形成する、若しくはＲ１３及びＲ１４は、それらがそれぞれ結合している炭素と共に、１若しくは２個のハロ置換基で任意に置換されたＣ３−７シクロアルケニルを形成する；並びに、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、シアノ、及びハロからなる群から選択される；ここで、Ｃ１−６アルキルは、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ６−１２ジアルキルアミノ、及びＣ１−６ハロアルコキシからなる群から選択される１個の置換基で任意に置換される；
Ｌは、結合、Ｏ、Ｓ、若しくはＮ（Ｌａ）である；
Ｒ１０ａは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキルアミニルアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、−Ｌｂ−ＮＬａＬｃ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、若しくはヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、該Ｌｂ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルはそれぞれ、１個以上のＬｄで任意に置換されてもよい；
各Ｌａは、独立して、水素若しくはＣ１−３アルキルである；
Ｌｂは、Ｃ１−４アルキレンである；
各Ｌｃは、独立して、水素、アシル、Ｃ１−３アルキル、ヘテロアルキル、若しくはヒドロキシアルキルである；
各Ｌｄは、独立して、水素、オキソ、アシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミニル、ジアルキルアミドアルキル、若しくはジアルキルアミニルアルキルであり、ここで、Ｃ１−６アルキルは、任意にシクロアルキルで置換されてもよい；
Ｘは、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、及び４〜７員ヘテロシクリルアミノからなる群から選択される；これらそれぞれが、１〜４個の置換基で任意に置換され、ここで、各置換基は、独立して、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アミノアルキル、カルバモイル、Ｃ１−６カルバモイルアルキル、カルボキシ、Ｃ１−６カルボキシアルキル、シアノ、Ｃ１−６シアノアルキル、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及び４〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択される；ここで、２つのジェミナル置換基は、一緒になって、Ｃ３−７スピロシクロアルキル若しくは４〜７員スピロヘテロシクリルを形成してもよい；
ｎは、０、１、及び２から選択される；並びに、
−−−−−−は、単結合若しくは二重結合を表す。
【０１１９】
別の態様では、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物：
2021512135.tif 000013
又はその薬学的に許容される塩を含み、
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、及び５〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、各アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、１〜４個の置換基で任意に置換され、ここで、各置換基は、Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、オキソ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される；
Ｙ１は、Ｃ（Ｈ）（Ｒ６）である、若しくはＹ１は、存在しない；
Ｙ２は、Ｎ（Ｒ７）及びＣ（Ｈ）（Ｒ８）からなる群から選択される；
Ｙ３は、Ｃ（Ｒ３）及びＮからなる群から選択される；
Ｚ１は、Ｎ、Ｎ（Ｒ９）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）２からなる群から選択される；
Ｚ２は、Ｃ（Ｒ１０）、Ｃ（−Ｌ−Ｒ１０ａ）である、若しくはＺ２は、存在しない；
Ｚ３は、Ｎ、Ｎ（Ｒ１１）、及びＣ（Ｒ１２）からなる群から選択される；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、４〜１０員ヘテロシクリル置換基で置換したＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノ、アリール、Ｃ１−６アルキルで置換したアリール、Ｃ１−６アミノアルキル、カルバモイル、Ｃ１−６カルバモイルアルキル、Ｃ１−６カルボキシアルキル、シアノ、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクリル、ヒドロキシ、及びオキソからなる群から選択される；
又は、Ｒ１及びＲ３は、それらが結合している炭素と共に、任意に置換された３〜６員シクロアルキルを形成してもよい；
又は、Ｒ３及びＲ４、Ｒ３及びＲ８、Ｒ５及びＲ６、若しくはＲ５及びＲ８は、それらがそれぞれ結合している原子と共に、３〜６員シクロアルキル若しくは３〜６員ヘテロシクリルを形成してもよい；
Ｒ１９は、オキシラニル、アジリジニル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、シクロプロピルは、少なくとも１個のハロゲンで任意に置換される；
Ｌは、結合、Ｏ、Ｓ、若しくはＮ（Ｌａ）である；
Ｒ１０ａは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキルアミニルアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、−Ｌｂ−ＮＬａＬｃ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、若しくはヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、該Ｌｂ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルはそれぞれ、１個以上のＬｄで任意に置換されてもよい；
各Ｌａは、独立して、水素若しくはＣ１−３アルキルである；
Ｌｂは、Ｃ１−４アルキレンである；
各Ｌｃは、独立して、水素、アシル、Ｃ１−３アルキル、ヘテロアルキル、若しくはヒドロキシアルキルである；
各Ｌｄは、独立して、水素、オキソ、アシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミニル、ジアルキルアミドアルキル、若しくはジアルキルアミニルアルキルであり、ここで、Ｃ１−６アルキルは、任意にシクロアルキルで置換されてもよい；
Ｘは、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、及び４〜７員ヘテロシクリルアミノからなる群から選択される；これらそれぞれが、１〜４個の置換基で任意に置換され、ここで、各置換基は、独立して、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アミノアルキル、カルバモイル、Ｃ１−６カルバモイルアルキル、カルボキシ、Ｃ１−６カルボキシアルキル、シアノ、Ｃ１−６シアノアルキル、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及び４〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択される；ここで、２つのジェミナル置換基は、一緒になって、Ｃ３−７スピロシクロアルキル若しくは４〜７員スピロヘテロシクリルを形成してもよい；
ｎは、０、１、及び２から選択される；並びに、
−−−−−−は、単結合若しくは二重結合を表す。
【０１２０】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、−−−−−−結合の３つは単結合であり、−−−−−−結合の２つ又は３つは二重結合である。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、−−−−−−結合は、これらの結合を含有する環がヘテロ芳香族であるように定義される。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の別の実施形態によれば、−−−−−−結合の４つは単結合であり、−−−−−−結合のうち２つは二重結合である。
【０１２１】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｒ１は、１〜４個の置換基で任意に置換されたＣ６−１０アリールであり、ここで、各置換基は、Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、オキソ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される。
【０１２２】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｒ１は、
2021512135.tif 000014
からなる群から選択され、ここで、各Ｒ２０は、Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２からなる群から独立して選択され、ｐは、０、１、２、３、又は４である。一実施形態では、各Ｒ２０は、Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、及びヒドロキシからなる群から独立して選択され、ｐは、０、１、２、３、又は４である。
【０１２３】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｒ１は、
2021512135.tif 000015
からなる群から選択され、ここで、各２０は、Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２からなる群から独立して選択され、ｐは、０、１、２、３、又は４である。一実施形態では、各Ｒ２０は、Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、及びヒドロキシからなる群から独立して選択され、ｐは、０、１、２、３、又は４である。
【０１２４】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｒ１は、
2021512135.tif 000016
からなる群から選択される。
【０１２５】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｒ１は、
2021512135.tif 000017
からなる群から選択される。
【０１２６】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｒ１は、
2021512135.tif 000018
である。
【０１２７】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｒ１は、１〜４個の置換基で任意に置換された５〜１０員ヘテロアリールであり、ここで、各置換基は、Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びハロからなる群から独立して選択される。一実施形態では、Ｃ３−６シクロアルキルは、シクロプロピルである。
【０１２８】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｒ１は、
2021512135.tif 000019
からなる群から選択され、ここで、各Ｒ２０は、Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２からなる群から独立して選択され、ｐは、０、１、２、３、又は４である。一実施形態では、各Ｒ２０は、Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から独立して選択され、各ｐは、０、１、２、３、又は４である。一実施形態では、Ｃ３−６シクロアルキルは、シクロプロピルである。
【０１２９】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｒ１は、
2021512135.tif 000020
からなる群から選択され、ここで、各Ｒ２０は、Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２からなる群から独立して選択され、ｐは、０、１、２、３、又は４である。一実施形態では、各Ｒ２０は、Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から独立して選択され、各ｐは、０、１、２、３、又は４である。
【０１３０】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｒ１は、
2021512135.tif 000021
からなる群から選択される。
【０１３１】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｒ１は、
2021512135.tif 000022
からなる群から選択される。
【０１３２】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｒ１は、Ｈである
【０１３３】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｒ１は、１〜４個の置換基で任意に置換された５〜１０員ヘテロシクリルであり、ここで、各置換基は、Ｃ１−６アルキル及びオキソからなる群から独立して選択される。
【０１３４】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｒ１は、
2021512135.tif 000023
からなる群から選択され、ここで、各Ｒ２０は、Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２からなる群から独立して選択され、ｐは、０、１、２、３、又は４である。一実施形態では、各Ｒ２０は、独立して、Ｃ１−６アルキルであり、各ｐは、独立して、０、１、２、３、又は４である。
【０１３５】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｒ１は、次の構造：
2021512135.tif 000024
を有する。
【０１３６】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｒ１は、１〜４個の置換基で任意に置換されたＣ６−１０アリール又は５〜１０員ヘテロアリールであり、ここで、少なくとも１つの置換基は、アミノである。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の一実施形態では、Ｒ１は、少なくとも１つの環窒素原子を含む５〜１０員のヘテロアリールである。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のさらに別の実施形態では、Ｒ１は、５〜１０員のヘテロシクリルである。一実施形態では、Ｒ１が５〜１０員のヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリル部分は、少なくとも１つの窒素原子又は酸素原子を含む。
【０１３７】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の更なる実施形態では、Ｒ１は、置換又は非置換のフェニル、ピリジニル、インダゾリル、イソキノリニル、ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、ナフタレニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、若しくはベンゾイミダゾリルである。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のさらに別の実施形態では、Ｒ１は、置換されたフェニル、ピリジニル、インダゾリル、イソキノリニル、ナフタレニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、又はベンゾイミダゾリルである。
【０１３８】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のさらに別の実施形態では、Ｒ１は、置換されたフェニル又はピリジニルである。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Ｒ１は、置換されたインダゾリル、イソキノリニル、ナフタレニル、又はベンゾイミダゾリルである。
【０１３９】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の一実施形態では、Ｒ１は、
2021512135.tif 000025
からなる群から選択される式を有し、
ここで、各Ｒ２０は、Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２からなる群から独立して選択され、ｐは、０、１、２、３、又は４である。一実施形態では、Ｃ３−６シクロアルキルは、シクロプロピルである。一実施形態では、ｐは、１である。別の実施形態では、ｐは、２である。さらに別の実施形態では、ｐは、３である。好ましい一実施形態では、ｐは、３であり、ここで、少なくとも１つのＲ２０は、アミノである。
【０１４０】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のさらに別の実施形態では、Ｒ１は、
2021512135.tif 000026
からなる群から選択される式を有し、ここで、Ｒ２０及びｐは、上述の通りである。
【０１４１】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｒ１は、
2021512135.tif 000027
からなる群から選択される。
【０１４２】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｒ１は、
2021512135.tif 000028
からなる群から選択される。
【０１４３】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｒ１は、
2021512135.tif 000029
からなる群から選択される。
【０１４４】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のさらに別の実施形態では、Ｒ１は、
2021512135.tif 000030
である。
【０１４５】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｒ１及びＲ３は、それらが結合している炭素と共に、任意に置換された３〜６員のシクロアルキルを形成し得る。一実施形態では、３〜６員シクロアルキルは、シクロヘキシルである。
【０１４６】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＣ（Ｒ１０）又はＣ（−Ｌ−Ｒ１０ａ）であり、Ｚ３はＮであり、Ｒ１０、−Ｌ、及びＲ１０ａは、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）について上記で定義される通りである。
【０１４７】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＣ（Ｒ１０）であり、Ｚ３はＮであり、Ｒ１０はＨである。
【０１４８】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＣ（−Ｌ−Ｒ１０ａ）であり、Ｚ３はＮであり、−Ｌ及びＲ１０ａは、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）について上記で定義される通りである。ある特定の一実施形態では、Ｌは、Ｏである。一実施形態では、ＬはＯであり、Ｒ１０ａは、ヘテロシクリルアルキル及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで各ヘテロシクリルアルキル及びヘテロアリールアルキルは、１つ以上のＬｄで任意に置換され、ここでＬｄは、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）について上記で定義される通りである。ある特定の一実施形態では、各Ｌｄは、水素、オキソ、ハロゲン、及びＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される。
【０１４９】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｚ２は、Ｃ（−Ｌ−Ｒ１０ａ）であり、−Ｌ−Ｒ１０ａは、
2021512135.tif 000031
からなる群から選択される。そのような一実施形態では、Ｚ１はＮであり、Ｚ３はＮである。
【０１５０】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＣ（Ｒ１０）であり、Ｚ３はＣ（Ｒ１２）であり、Ｒ１０及びＲ１２は、それぞれ独立して、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）について上記で定義される通りである。
【０１５１】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＣ（Ｒ１０）であり、Ｚ３はＣ（Ｒ１２）であり、Ｒ１０は水素であり、Ｒ１２は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）について上記で定義される通りである。
【０１５２】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｚ１はＳ（Ｏ）２であり、Ｚ２は存在せず、Ｚ３はＮである。
【０１５３】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｚ１はＯであり、Ｚ２は存在せず、Ｚ３はＮである。
【０１５４】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｚ１はＮ（Ｒ９であり、Ｚ２は存在せず、Ｚ３はＮであり、Ｒ９は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）について上記で定義される通りである。
【０１５５】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｚ１はＮであり、Ｚ２は存在せず、Ｚ３はＮ（Ｒ１１）であり、Ｒ１１は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）について上記で定義される通りである。
【０１５６】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｚ１はＳ（Ｏ）であり、Ｚ２は存在せず、Ｚ３はＮである。
【０１５７】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｚ１はＳであり、Ｚ２は存在せず、Ｚ３はＮである。
【０１５８】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｚ１はＮ（Ｒ９）であり、Ｚ２はＣ（Ｒ１０）であり、Ｚ３はＮである。
【０１５９】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｚ１はＮ（Ｒ９）であり、Ｚ２はＣ（Ｒ１０）であり、Ｚ３はＮであり、Ｒ９は、Ｃ１−６アルキルで置換されたアリールである。
【０１６０】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｒ９は、Ｃ３アルキルで置換されたアリールである。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の一実施形態では、Ｒ９は、イソプロピルで置換されたフェニルである。
【０１６１】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の一実施形態では、Ｒ９は、
2021512135.tif 000032
である。
【０１６２】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の一実施形態では、Ｒ１０は、オキソである。
【０１６３】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｙ１は存在せず、Ｙ２はＣ（Ｈ）（Ｒ８）であり、Ｙ３はＣ（Ｒ３）であり、Ｒ３及びＲ８は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）について上記で定義される通りである。
【０１６４】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｙ１は存在せず、Ｙ２はＣ（Ｈ）（Ｒ８）であり、Ｙ３はＣ（Ｒ３）であり、Ｒ３は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）について上記で定義される通りであり、Ｒ８は、Ｈ及びＣ１−６アルキルからなる群から選択される。
【０１６５】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｙ１は存在せず、Ｙ２はＣ（Ｈ）（Ｒ８）であり、Ｙ３はＣ（Ｒ３）であり、Ｒ３は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）について上記で定義される通りであり、Ｒ８は、Ｈ、メチル、エチル、及びイソプロピルからなる群から選択される。
【０１６６】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｙ１は存在せず、Ｙ２はＣ（Ｈ）（Ｒ８）であり、Ｙ３はＣ（Ｒ３）であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ８は、それぞれ独立して、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）について、上記で定義される通りである。
【０１６７】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｙ１は存在せず、Ｙ２はＣ（Ｈ）（Ｒ８）であり、Ｙ３はＣ（Ｒ３）であり、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、水素であり、Ｒ８は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）について上記で定義される通りである。
【０１６８】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｙ１は存在せず、Ｙ２はＣ（Ｈ）（Ｒ８）であり、Ｙ３はＣ（Ｒ３）であり、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、水素であり、Ｒ８は、Ｈ及びＣ１−６アルキルからなる群から選択される。このような一実施形態によれば、Ｒ８は、Ｈ及びメチルからなる群から選択される。
【０１６９】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｙ１はＣ（Ｈ）（Ｒ６）であり、Ｙ２はＣ（Ｈ）（Ｒ８）であり、Ｙ３はＣ（Ｒ３）であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ８は、それぞれ独立して、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）について、上記で定義される通りである。
【０１７０】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｙ１はＣ（Ｈ）（Ｒ６）であり、Ｙ２はＣ（Ｈ）（Ｒ８）であり、Ｙ３はＣ（Ｒ３）であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ８は、それぞれ水素である。
【０１７１】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｙ１はＣ（Ｈ）（Ｒ６）であり、Ｙ２はＮ（Ｒ７）であり、Ｙ３はＣ（Ｒ３）であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ独立して、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）について、上記で定義される通りである。
【０１７２】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｙ１はＣ（Ｈ）（Ｒ６）であり、Ｙ２はＮ（Ｒ７）であり、Ｙ３はＣ（Ｒ３）であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、それぞれ水素であり、Ｒ７は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）について、上記で定義される通りである。
【０１７３】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｙ１は存在せず、Ｙ２はＮ（Ｒ７）であり、Ｙ３はＣ（Ｒ３）であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７は、それぞれ独立して、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）について、上記で定義される通りである。
【０１７４】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｙ１は存在せず、Ｙ２はＮ（Ｒ７）であり、Ｙ３はＣ（Ｒ３）であり、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ水素であり、Ｒ７は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）について、上記で定義される通りである。
【０１７５】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｙ１は存在せず、Ｙ２はＣ（Ｈ）（Ｒ８）であり、Ｙ３はＮであり、Ｒ８は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）について上記で定義される通りである。
【０１７６】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｙ１は存在せず、Ｙ２はＣ（Ｈ）（Ｒ８）であり、Ｙ３はＮであり、Ｒ８は水素である。
【０１７７】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｘは、４〜７員ヘテロシクリルである。
【０１７８】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルで置換されたアリール、及びオキソからなる群から選択される。
【０１７９】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３アルキルで置換されたアリール、及びオキソからなる群から選択される。
【０１８０】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、イソプロピルで置換されたフェニル、及びオキソからなる群から選択される。
【０１８１】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｘは、１〜４個の置換基で任意に置換された４〜７員ヘテロシクリルであり、ここで各置換基は、Ｃ１−６アルキル、シアノ、Ｃ１−６シアノアルキル、及びＣ１−６ヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され、ここで２つのジェミナル置換基は、一緒になって、４〜７員のスピロヘテロシクリルを形成してもよい。
【０１８２】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｘは、
2021512135.tif 000033
からなる群から選択される。
【０１８３】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｘは、
2021512135.tif 000034
からなる群から選択される。
【０１８４】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｘはピペラジンであり、これは置換されていても、又は置換されていなくてもよい。いくつかの実施形態では、ピペラジンは、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、及びＣＨＦ２から選択される１つ以上の基で置換される。
【０１８５】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｘはホモピペラジンであり、これは置換されていても、又は置換されていなくてもよい。いくつかの実施形態では、ホモピペラジンは、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、及びＣＨＦ２から選択される１つ以上の基で置換される。
【０１８６】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｘは、４〜７員ヘテロシクリルアミノである。
【０１８７】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｘは、
2021512135.tif 000035
である。
【０１８８】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｘは、
2021512135.tif 000036
である。
【０１８９】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、ｎは、０である。
【０１９０】
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｒ２は、
2021512135.tif 000037
からなる群から選択され、
式中：
Ｒ１６は、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ１７は、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される；そして、
Ｒ１８は、ハロである。
【０１９１】
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｒ２は、
2021512135.tif 000038
からなる群から選択される。
【０１９２】
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｒ２は、
2021512135.tif 000039
である。
【０１９３】
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｘ及びＲ２は、一緒に、
2021512135.tif 000040
2021512135.tif 000041
からなる群から選択されてもよく、ここで、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８は、上で定義された通りである。
【０１９４】
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｘ及びＲ２は、一緒に、
2021512135.tif 000042
2021512135.tif 000043
からなる群から選択されてもよく、ここで、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８は、上で定義された通りである。
【０１９５】
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｘ及びＲ２は、共に、
2021512135.tif 000044
であってもよい。
【０１９６】
いくつかの実施形態によれば、Ｒ１６は、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択される。ある特定の一実施形態では、Ｒ１６は、メチルである。
【０１９７】
いくつかの実施形態によれば、Ｒ１７は、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される。
【０１９８】
式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｒ１３は、Ｈ、シアノ、及びハロからなる群から選択される；並びに、Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、シアノ、及びハロからなる群から選択される；ここで、Ｃ１−６アルキルは、メタンスルホニル（メシル）、ｐ−トルエンスルホニル（トシル）、アルキル若しくはアリールスルホン酸エステル脱離基、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ６−１２ジアルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、及びＣ１−６ハロアルコキシからなる群から選択される１個の置換基で任意に置換される。
【０１９９】
式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｒ１３及びＲ１４は、結合している炭素間で三重結合を共に形成する、若しくはＲ１３及びＲ１４は、それらがそれぞれ結合している炭素と共に、１若しくは２個のハロ置換基で任意に置換されたＣ３−７シクロアルケニルを形成する；並びに、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、シアノ、及びハロからなる群から選択される；ここで、Ｃ１−６アルキルは、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ６−１２ジアルキルアミノ、及びＣ１−６ハロアルコキシからなる群から選択される１個の置換基で任意に置換される。
【０２００】
式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５は、それぞれＨである。
【０２０１】
式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｒ１３はＨであり、Ｒ１４及びＲ１５の一方はＨであり、Ｒ１４及びＲ１５の他方はジアルキルアミノで置換されたＣ１であり、より詳細には、ジメチルアミノ基で置換されたＣ１である。
【０２０２】
式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｒ１３はハロであり、特にＦであってもよく、Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ、Ｈである。
【０２０３】
式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｒ１３はＨであり、Ｒ１４及びＲ１５の一方はＨであり、Ｒ１４及びＲ１５の他方はＣ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキルは、Ｃ１−６アルキルアミノ及びＣ３−６シクロアルキルアミノからなる群から選択される１つの置換基で任意に置換される。一実施形態では、Ｒ１３はＨであり、Ｒ１４及びＲ１５の一方はＨであり、Ｒ１４及びＲ１５の他方は、Ｃ１−６アルキルアミノ及びＣ３−６シクロアルキルアミノからなる群から選択される１つの置換基で置換されているＣ１アルキルである。
【０２０４】
式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｒ１９は、オキシラニルである。
【０２０５】
式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｒ１９は、アジリジニルである。
【０２０６】
式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｒ１９は、少なくとも１つのハロゲンで置換された任意に置換された、シクロプロピルである。
【０２０７】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＣ（Ｒ１０）又はＣ（−Ｌ−Ｒ１０ａ）であり、Ｚ３はＮであり、Ｙ１は存在せず、Ｙ２はＣ（Ｈ）（Ｒ８）であり、Ｙ３はＣ（Ｒ３）であり、Ｘは、４〜７員ヘテロシクリルで任意に置換され、ｎは０であり、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、及びＬは、それぞれ独立して、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）について、上記で定義される通りである。そのような一実施形態では、Ｚ２はＣ（Ｒ１０）であり、Ｒ１０はＨである。別のそのような一実施形態では、Ｚ２はＣ（−Ｌ−Ｒ１０ａ）であり、ＬはＯであり、Ｒ１０ａは、ヘテロシクリルアルキル及びヘテロアリールアルキルであり、ここでヘテロシクリルアルキル及びヘテロアリールアルキルは、１つ以上のＬｄで任意に置換され、各Ｌｄは、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）について、独立して、上記で定義される通りである。一実施形態では、各Ｌｄは、水素、オキソ、ハロゲン、及びＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される。
【０２０８】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＣ（Ｒ１０）又はＣ（−Ｌ−Ｒ１０ａ）であり、Ｚ３はＮであり、Ｙ１は存在せず、Ｙ２はＣ（Ｈ）（Ｒ８）であり、Ｙ３はＣ（Ｒ３）であり、Ｘは、４〜７員ヘテロシクリルで任意に置換され、ｎは０であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、及びＬは、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ３−７シクロアルキル、及びＣ１−６アルキルからなる群から選択される。そのような一実施形態では、Ｚ２はＣ（Ｒ１０）であり、Ｒ１０はＨである。別のそのような一実施形態では、Ｚ２はＣ（−Ｌ−Ｒ１０ａ）であり、ＬはＯであり、Ｒ１０ａは、ヘテロシクリルアルキル又はヘテロアリールアルキルであり、ここでヘテロシクリルアルキル及びヘテロアリールアルキルは、独立して、１つ以上のＬｄで任意に置換され、各Ｌｄは、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）について、上記で定義される通りである。一実施形態では、各Ｌｄは、水素、オキソ、ハロゲン、及びＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される。
【０２０９】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｚ１はＮ（Ｒ９）であり、Ｚ２はＣ（Ｒ１０）であり、Ｚ３はＮであり、Ｙ１は存在せず、Ｙ２はＣ（Ｈ）（Ｒ８）であり、Ｙ３はＣ（Ｒ３）であり、Ｘは４〜７員ヘテロシクリルであり、ｎは０であり、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、それぞれ独立して、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）について、上記で定義される通りである。
【０２１０】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｚ１はＮ（Ｒ９）であり、Ｚ２はＣ（Ｒ１０）であり、Ｚ３はＮであり、Ｙ１は存在せず、Ｙ２はＣ（Ｈ）（Ｒ８）であり、Ｙ３はＣ（Ｒ３）であり、Ｘは４〜７員ヘテロシクリルであり、ｎは０であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルで置換されたアリール、及びオキソからなる群から選択される。
【０２１１】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｚ１はＮ（Ｒ９）であり、Ｚ２はＣ（Ｒ１０）であり、Ｚ３はＮであり、Ｙ１は存在せず、Ｙ２はＣ（Ｈ）（Ｒ８）であり、Ｙ３はＮであり、Ｘは４〜７員ヘテロシクリルであり、ｎは０であり、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、それぞれ独立して、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）について、上記で定義される通りである。
【０２１２】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｚ１はＮ（Ｒ９）であり、Ｚ２はＣ（Ｒ１０）であり、Ｚ３はＮであり、Ｙ１は存在せず、Ｙ２はＣ（Ｈ）（Ｒ８）であり、Ｙ３はＮであり、Ｘは４〜７員ヘテロシクリルであり、ｎは０であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルで置換されたアリール、及びオキソからなる群から選択される。
【０２１３】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｒ１、Ｒ２（存在する場合）、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｘ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｙ１、Ｙ２、及びｎの特定の組み合わせは、以下を含む：
【０２１４】
（ｉ）Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＣ（Ｒ１０）であり、Ｚ３はＮであり、Ｙ１は存在せず、Ｙ２はＣ（Ｈ）（Ｒ８）であり、Ｙ３はＣ（Ｒ３）であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ１０はそれぞれ水素であり、Ｒ１及びＲ８はそれぞれ独立して、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）について、上で定義した通りであり、Ｘは任意に置換された４〜７員ヘテロシクリルであり、ｎは０であり、Ｒ２は
2021512135.tif 000045
である、一実施形態；
【０２１５】
（ｉｉ）Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＣ（Ｒ１０）であり、Ｚ３はＮであり、Ｙ１はＣ（Ｈ）（Ｒ６）であり、Ｙ２はＣ（Ｈ）（Ｒ８）であり、Ｙ３はＣ（Ｒ３）であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、及びＲ１０はそれぞれ水素であり、Ｒ１は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）について上で定義した通りであり、Ｘは４〜７員ヘテロシクリルであり、ｎは０であり、Ｒ２は
2021512135.tif 000046
である、一実施形態；
【０２１６】
（ｉｉｉ）Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＣ（Ｒ１０）であり、Ｚ３はＮであり、Ｙ１はＣ（Ｈ）（Ｒ６）であり、Ｙ２はＮ（Ｒ７）であり、Ｙ３はＣ（Ｒ３）であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ１０は、それぞれ水素であり、Ｒ１及びＲ７は、それぞれ独立して、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）について上で定義した通りであり、Ｘは４〜７員ヘテロシクリルであり、ｎは０であり、Ｒ２は
2021512135.tif 000047
である、一実施形態；
【０２１７】
（ｉｖ）Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＣ（Ｒ１０）であり、Ｚ３はＮであり、Ｙ１は存在せず、Ｙ２はＮ（Ｒ７）であり、Ｙ３はＣ（Ｒ３）であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ１０は、それぞれ水素であり、Ｒ１及びＲ７は、それぞれ独立して、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）について上で定義した通りであり、Ｘは４〜７員ヘテロシクリルであり、ｎは０であり、Ｒ２は
2021512135.tif 000048
である、一実施形態；
【０２１８】
（ｖ）Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＣ（Ｒ１０）であり、Ｚ３はＣ（Ｒ１２）であり、Ｙ１は存在せず、Ｙ２はＣ（Ｈ）（Ｒ８）であり、Ｙ３はＣ（Ｒ３）であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ１０は、それぞれ水素であり、Ｒ１及びＲ８、及びＲ１２は、それぞれ独立して、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）について上で定義した通りであり、Ｘは４〜７員ヘテロシクリルであり、ｎは０であり、Ｒ２は
2021512135.tif 000049
である、一実施形態；
【０２１９】
（ｖｉ）Ｚ１はＳ（Ｏ）２であり、Ｚ２は存在せず、Ｚ３はＮであり、Ｙ１は存在せず、Ｙ２はＣ（Ｈ）（Ｒ８）であり、Ｙ３はＣ（Ｒ３）であり、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ水素であり、Ｒ１及びＲ８は、それぞれ独立して、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）について上で定義した通りであり、Ｘは４〜７員ヘテロシクリルであり、ｎは０であり、Ｒ２は
2021512135.tif 000050
である、一実施形態；
【０２２０】
（ｖｉｉ）Ｚ１はＯであり、Ｚ２は存在せず、Ｚ３はＮであり、Ｙ１は存在せず、Ｙ２はＣ（Ｈ）（Ｒ８）であり、Ｙ３はＣ（Ｒ３）であり、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ水素であり、Ｒ１及びＲ８は、それぞれ独立して、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）について上で定義した通りであり、Ｘは４〜７員ヘテロシクリルであり、ｎは０であり、Ｒ２は
2021512135.tif 000051
である、一実施形態；
【０２２１】
（ｖｉｉｉ）Ｚ１はＮ（Ｒ９）であり、Ｚ２は存在せず、Ｚ３はＮであり、Ｙ１は存在せず、Ｙ２はＣ（Ｈ）（Ｒ８）であり、Ｙ３はＣ（Ｒ３）であり、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ水素であり、Ｒ１、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれ独立して、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）について上で定義した通りであり、Ｘは４〜７員ヘテロシクリルであり、ｎは０であり、Ｒ２は
2021512135.tif 000052
である、一実施形態；
【０２２２】
（ｉｘ）Ｚ１はＮであり、Ｚ２は存在せず、Ｚ３はＮ（Ｒ１１）であり、Ｙ１は存在せず、Ｙ２はＣ（Ｈ）（Ｒ８）であり、Ｙ３はＣ（Ｒ３）であり、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ水素であり、Ｒ１、Ｒ８、及びＲ１１は、それぞれ独立して、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）について上で定義した通りであり、Ｘは４〜７員ヘテロシクリルであり、ｎは０であり、Ｒ２は
2021512135.tif 000053
である、一実施形態；
【０２２３】
（ｘ）Ｚ１はＳ（Ｏ）であり、Ｚ２は存在せず、Ｚ３はＮであり、Ｙ１は存在せず、Ｙ２はＣ（Ｈ）（Ｒ８）であり、Ｙ３はＣ（Ｒ３）であり、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ水素であり、Ｒ１及びＲ８は、それぞれ独立して、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）について上で定義した通りであり、Ｘは４〜７員ヘテロシクリルであり、ｎは０であり、Ｒ２は
2021512135.tif 000054
である、一実施形態；
【０２２４】
（ｘｉ）Ｚ１はＳであり、Ｚ２は存在せず、Ｚ３はＮであり、Ｙ１は存在せず、Ｙ２はＣ（Ｈ）（Ｒ８）であり、Ｙ３はＣ（Ｒ３）であり、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ水素であり、Ｒ１及びＲ８は、それぞれ独立して、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）について上で定義した通りであり、Ｘは４〜７員ヘテロシクリルであり、ｎは０であり、Ｒ２は
2021512135.tif 000055
である、一実施形態；
【０２２５】
（ｘｉｉ）Ｚ１はＮ（Ｒ９）であり、Ｚ２はＣ（Ｒ１０）であり、Ｚ３はＮであり、Ｙ１は存在せず、Ｙ２はＣ（Ｈ）（Ｒ８）であり、Ｙ３はＣ（Ｒ３）であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ８はそれぞれ水素であり、Ｒ１は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）について、上で定義した通りであり、Ｒ９はＣ１−６アルキルで置換されたアリールであり、Ｒ１０はオキソであり、Ｘは４〜７員ヘテロシクリルであり、ｎは０であり、Ｒ２は
2021512135.tif 000056
である、一実施形態；
【０２２６】
（ｘｉｉｉ）Ｚ１はＮ（Ｒ９）であり、Ｚ２はＣ（Ｒ１０）であり、Ｚ３はＮであり、Ｙ１は存在せず、Ｙ２はＣ（Ｈ）（Ｒ８）であり、Ｙ３はＮであり、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ８はそれぞれ水素であり、Ｒ１は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）について、上で定義した通りであり、Ｒ９はＣ１−６アルキルで置換されたアリールであり、Ｒ１０はオキソであり、Ｘは４〜７員ヘテロシクリルであり、ｎは０であり、Ｒ２は
2021512135.tif 000057
である、一実施形態；
【０２２７】
（ｉｘ）Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＣ（−Ｌ−Ｒ１０ａ）であり、Ｚ３はＮであり、Ｙ１は存在せず、Ｙ２はＣ（Ｈ）（Ｒ８）であり、Ｙ３はＣ（Ｒ３）であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ８は、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１−６アルキルからなる群から選択され、Ｒ１は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）に対して上で定義されている通りであり、ＬはＯであり、Ｒ１０ａはヘテロシクリルアルキル又はヘテロアリールアルキルであり、ここで、ヘテロシクリルアルキル及びヘテロアリールアルキルは、１つ以上のＬｄで任意に独立して置換され、Ｌｄは、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）について上で定義されている通りであり、Ｘは、任意に置換された４〜７員ヘテロシクリルであり、ｎは０であり、Ｒ２は、
2021512135.tif 000058
である、一実施形態。
【０２２８】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｒ１、Ｒ２（存在する場合）、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｘ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｙ１、Ｙ２、及びｎの特定の組み合わせは、実施形態（ｉ）〜（ｉｘ）のいずれか１つを含み、ここで、Ｘは
2021512135.tif 000059
である。
【０２２９】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、Ｒ１、Ｒ２（存在する場合）、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｘ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｙ１、Ｙ２、及びｎの特定の組み合わせは、実施形態（ｉ）〜（ｉｘ）のいずれか１つを含み、ここで、Ｒ１は、
2021512135.tif 000060
からなる群から選択される。
【０２３０】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のさらに別の実施形態では、Ｒ１は、
2021512135.tif 000061
である。
【０２３１】
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）のいくつかの実施形態によれば、化合物は、
2021512135.tif 000062
2021512135.tif 000063
からなる群から選択される式、又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＬは、それぞれ独立して、式（Ｉ）について上で定義された通りである。
【０２３２】
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）のいくつかの実施形態によれば、化合物は、式（ＩＩａ）：
2021512135.tif 000064
又は、その薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｒ１及びＲ８は、独立して、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）について上で定義した通りである。
【０２３３】
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）のいくつかの実施形態によれば、式（ＩＩａ）の化合物は、
2021512135.tif 000065
からなる群から選択される式、又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、各Ｒ２０は、独立して、Ｃ１−６アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２からなる群から選択され、各ｐは、独立して、０、１、２、３、又は４であり、Ｒ８は、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）について上で定義した通りである。
【０２３４】
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）のいくつかの実施形態によれば、式（ＩＩａ）の化合物は、
2021512135.tif 000066
からなる群から選択される式、又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｒ８は、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）について上で定義した通りである。
【０２３５】
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）のいくつかの実施形態によれば、化合物は、式（ＩＩｌ）：
2021512135.tif 000067
、又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、独立して、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）について上で定義した通りである。
【０２３６】
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）のいくつかの実施形態によれば、式（ＩＩｌ）の化合物は、
2021512135.tif 000068
からなる群から選択される式、又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｒ２０は、独立して、Ｃ１−６アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２からなる群から選択され、ｐは、０、１、２、３、又は４であり、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、独立して、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）について上で定義した通りである。
【０２３７】
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）のいくつかの実施形態によれば、式（ＩＩｌ）の化合物は、
2021512135.tif 000069
からなる群から選択される式、又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、独立して、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）について上で定義した通りである。
【０２３８】
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）のいくつかの実施形態によれば、化合物は、式（ＩＩｍ）：
2021512135.tif 000070
又は、その薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、独立して、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）について上で定義した通りである。
【０２３９】
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）のいくつかの実施形態によれば、化合物は、式（ＩＩｎ）：
2021512135.tif 000071
又は、その薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｒ１、Ｒ８、Ｌ、及びＲ１０ａは、独立して、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）について上で定義した通りである。
【０２４０】
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）のいくつかの実施形態によれば、式（ＩＩｎ）の化合物は、
2021512135.tif 000072
からなる群から選択される式、又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、各Ｒ２０は、独立して、Ｃ１−６アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２からなる群から選択され、各ｐは、独立して、０、１、２、３、又は４であり、Ｒ８、Ｌ、及びＲ１０ａは、独立して、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）について上で定義した通りである。
【０２４１】
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）のいくつかの実施形態によれば、式（ＩＩｎ）の化合物は、
2021512135.tif 000073
からなる群から選択される式、又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｒ８、Ｌ、及びＲ１０ａは、独立して、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）について上で定義した通りである。
【０２４２】
式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、化合物は、式（ＩＩａ）を有し、式中、Ｒ８は、Ｈ及びＣ１−６アルキルからなる群から選択される。
【０２４３】
式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、化合物は、式（ＩＩａ）を有し、式中、Ｒ８は、Ｈ、メチル、及びイソプロピルからなる群から選択される。
【０２４４】
式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、化合物は式（ＩＩｌ）を有し、式中、Ｒ８は、Ｈ及びメチルからなる群から選択され、Ｒ９は、Ｃ１−６アルキルで置換されたアリールであり、Ｒ１０はオキソである。
【０２４５】
式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、化合物は式（ＩＩｌ）を有し、式中、Ｒ８は水素であり、Ｒ９はＣ１−６アルキルで置換されたアリールであり、Ｒ１０はオキソである。
【０２４６】
式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、化合物は式（ＩＩｍ）を有し、式中、Ｒ８は、Ｈ及びメチルからなる群から選択され、Ｒ９は、Ｃ１−６アルキルで置換されたアリールであり、Ｒ１０はオキソである。
【０２４７】
式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、化合物は式（ＩＩｍ）を有し、式中、Ｒ８は水素であり、Ｒ９はＣ１−６アルキルで置換されたアリールであり、Ｒ１０はオキソである。
【０２４８】
式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、化合物は式（ＩＩｎ）を有し、式中、Ｒ８は、水素及びＣ１−６アルキルからなる群から選択され、ＬはＯであり、Ｒ１０ａは、ヘテロシクリルアルキル及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、各ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｏｌａｌｋｙｌ）及びヘテロアリールアルキルは１つ以上のＬｄで任意に置換され、各Ｌｄは、水素、オキソ、ハロゲン、及びＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される。
【０２４９】
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）のいくつかの実施形態によれば、化合物は、式（ＩＩａ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｍ）、又は（ＩＩｎ）を有し、式中、Ｒ１は、
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からなる群から選択される。
【０２５０】
式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態によれば、化合物は、いかに示す表１の化合物、又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
［表１］
表１本開示の例示的化合物。そのような化合物の塩もまた企図される。そのような化合物の調製については実施例の節を参照のこと。実施例に明示的に記載された調製の詳細を有しない化合物は、当該技術分野で一般に知られている方法を使用して、本明細書に提供される他の化合物の調製の詳細を改変することによって調製することができる。
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【０２５１】
ＲＡＳ阻害剤の合成
本開示の化合物は、以下に示され説明される例示的な合成反応スキームに記載される種々の方法によって作製することができる。これらの化合物を調製する際に使用される出発物質及び試薬は、一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．のような市販の供給業者から入手可能であるか、又は「Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ニューヨーク、第１〜２１巻、Ｒ．Ｃ．ＬａＲｏｃｋ、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、第２版、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、ニューヨーク、（１９９９年）、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｂ．Ｔｒｏｓｔ  ａｎｄ  Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ（編）、第１〜９巻、Ｐｅｒｇａｍｏｎ、オックスフォード、（１９９１年）、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ及びＣ．Ｗ．Ｒｅｅｓ（編）、Ｐｅｒｇａｍｏｎ、オックスフォード（１９８４年）、第１〜９巻、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ」、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ及びＣ．Ｗ．Ｒｅｅｓ（編）、Ｐｅｒｇａｍｏｎ、オックスフォード（１９９６年）、第１〜１１巻、並びに「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」、Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ニューヨーク（１９９１年）、第１〜４０巻のような参考文献に記載されている手順に従って当業者に公知の方法によって調製される。以下の合成反応スキームは、本願発明の化合物を合成し得るいくつかの方法を単に例示するものであり、これらの合成反応スキームに対する種々の改変が可能であり、本明細書に含まれる開示を参照した当業者に示唆される。
【０２５２】
例示の目的のために、以下の反応スキームは、本発明の化合物及び重要中間体を合成するための経路を提供する。個々の反応段階のより詳細な説明については、以下の実施例の節を参照されたい。当業者は、他の合成経路を使用してもよいことを理解するであろう。いくつかの特定の出発物質及び試薬をスキームに示し、以下に説明するが、他の出発物質及び試薬を置換して、種々の誘導体又は反応条件を提供することができる。さらに、以下に記載される方法によって調製される化合物の多くは、当業者に周知の従来の化学を用いて、本開示に照らしてさらに修飾することができる。
【０２５３】
合成反応スキームの出発物質及び中間体は、必要に応じて、濾過、蒸留、結晶化、及びクロマトグラフィなどを含むがこれらに限定されない従来の技術を用いて、単離及び精製することができる。このような材料は、物理定数及びスペクトルデータを含む従来の手段を用いて特徴づけることができる。
【０２５４】
特に明記しない限り、本明細書に記載の反応は、不活性雰囲気下、大気圧下、約−７８℃〜約１５０℃の反応温度範囲、より好ましくは約０℃〜約１２５℃の反応温度範囲、及び最も好ましく好都合には、約室温（若しくは環境温度）又は約２０℃の反応温度範囲で行われることが好ましい。
【０２５５】
以下のスキームにおけるいくつかの化合物は一般化された置換基で示されている。しかしながら、当業者であれば、置換基の性質を変化させて、本発明で企図される種々の化合物を得ることができることを直ちに理解するであろう。さらに、反応条件は例示的なのもであり、代替条件は周知である。以下の実施例における反応順序は、特許請求の範囲に記載された本発明の範囲を限定するものではない。
【０２５６】
ＲＡＳ阻害剤による治療方法及びＲＡＳ阻害剤の使用
本開示の化合物は、Ｒａｓ阻害剤として有用である。一態様では、本開示の化合物は、Ｋ−Ｒａｓ阻害剤として有用である。別の態様では、本開示の化合物は、Ｎ−Ｒａｓ阻害剤として有用である。別の態様では、本開示の化合物は、Ｈ−Ｒａｓ阻害剤として有用である。したがって、一実施形態では、例えばエクスビボ細胞などの細胞に、本願発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を接触させて、細胞内のＲａｓ活性（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、及び／又はＮ−Ｒａｓ活性）を阻害する方法が提供される。
【０２５７】
さらに、本願発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む、患者におけるＲａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、及び／又はＮ−Ｒａｓ）の阻害に応答する疾患又は状態の予防、治療、又は重症度の軽減方法が提供される。
【０２５８】
一態様では、本開示は、本願発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む、患者におけるＫ−Ｒａｓの阻害に応答する疾患又は状態の予防、治療、又は重症度の軽減方法を目的とする。
【０２５９】
一態様では、本開示は、本願発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む、患者におけるＨ−Ｒａｓの阻害に応答する疾患又は状態の予防、治療、又は重症度の軽減方法を目的とする。
【０２６０】
一態様では、本開示は、本願発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む、患者におけるＮ−Ｒａｓの阻害に応答する疾患又は状態の予防、治療、又は重症度の軽減方法を目的とする。
【０２６１】
また、治療有効量の本願発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、患者におけるがんを治療する方法も提供される。
【０２６２】
また、治療有効量の本願発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、治療を必要とする患者におけるＲａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、及び／又はＮ−Ｒａｓ）を阻害する方法も提供される。
【０２６３】
一態様では、本開示は、治療有効量の本願発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、治療を必要とする患者におけるＫ−Ｒａｓを阻害する方法を目的とする。
【０２６４】
一態様では、本開示は、治療有効量の本願発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、治療を必要とする患者におけるＨ−Ｒａｓを阻害する方法を目的とする。
【０２６５】
一態様では、本開示は、治療有効量の本願発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、治療を必要とする患者におけるＮ−Ｒａｓを阻害する方法を目的とする。
【０２６６】
治療有効量の本願発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物もまた、提供される。そのような化合物を備える医薬組成物を含む本発明の化合物は、本明細書に記載される方法において使用され得る。
【０２６７】
本開示の実施形態は、細胞を、治療有効量である本明細書に開示された１つ以上の化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、Ｒａｓ媒介細胞シグナル伝達を阻害する方法を提供する。Ｒａｓ媒介性シグナル伝達の阻害は、当技術分野で公知の広範な方法によって評価及び実証することができる。非限定的な例としては、（ａ）ＲａｓのＧＴＰアーゼ活性の低減、（ｂ）ＧＴＰ結合親和性の低減又はＧＤＰ結合親和性の増加、（ｃ）ＧＴＰのＫｏｆｆの増加又はＧＤＰのＫｏｆｆの低減、（ｄ）ｐＭＥＫレベルの低減といった、Ｒａｓ経路における下流のシグナル伝達分子のレベルの低減、及び／又は（ｅ）Ｒａｓ複合体の、Ｒａｆを含むがこれに限定されない下流シグナル伝達分子との結合の低減が示されることが挙げられる。キット及び市販のアッセイを用いて、上記の１つ以上を決定することができる。
【０２６８】
実施形態はまた、Ｇ１２Ｃ  Ｋ−Ｒａｓ変異、Ｇ１２Ｃ  Ｈ−Ｒａｓ変異、及び／又はＧ１２Ｃ  Ｎ−Ｒａｓ変異（例えば、がん）に関与する状態を含むが、これらに限定されない疾患状態を治療するために、本願発明の化合物又は医薬組成物を使用する方法も提供する。
【０２６９】
いくつかの実施形態では、本発明は、治療を必要とする対象における障害を治療する方法を提供し、ここで該方法は、対象が、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、又はＮ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ変異を有するかどうかと、対象がＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、又はＮ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ変異を有すると決定されるかどうかとを決定すること、その次に、治療有効量である本願発明の少なくとも１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。
【０２７０】
Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、又はＮ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ変異はまた、血液系腫瘍（例えば、血液、骨髄、及び／又はリンパ節に影響を及ぼすがん）でも同定されている。したがって、ある実施形態は、血液系腫瘍の治療を必要とする患者への本願発明の開示された化合物又はその薬学的に許容される塩の投与（例えば、医薬組成物の形態で）に関する。このような悪性腫瘍には、限定されるものではないが、白血病及びリンパ腫が含まれる。例えば、本開示の化合物は、急性リンパ性白血病（ａｃｕｔｅ  ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ：ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ  ｌｅｕｋｅｍｉａ：ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ：ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ｓｍａｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｍａ：ＳＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ  ｌｅｕｋｅｍｉａ：ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ａｃｕｔｅ  ｍｏｎｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ：ＡＭｏＬ）、及び／又は他の白血病のような疾患の治療に使用することができる。他の実施形態では、本願発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫の全てのサブタイプなどのリンパ腫の治療に有用である。
【０２７１】
腫瘍又はがんが、Ｇ１２Ｃ  Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、又はＮ−Ｒａｓ変異を含むかどうかの決定は、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、又はＮ−Ｒａｓタンパク質をコードするヌクレオチド配列を評価することによって、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、又はＮ−Ｒａｓタンパク質のアミノ酸配列を評価することによって、又は推定Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、又はＮ−Ｒａｓ変異タンパク質の特徴を評価することによって、行うことができる。野生型ヒトＫ−Ｒａｓ（例えば、受入番号ＮＰ２０３５２４）、Ｈ−Ｒａｓ（例えば、受入番号ＮＰ００１１２３９１４）、及びＮ−Ｒａｓ（例えば、受入番号ＮＰ００２５１５）の配列は、当技術分野で公知である。
【０２７２】
Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、又はＮ−Ｒａｓヌクレオチド配列における変異を検出する方法は、当業者に公知である。これらの方法には、ポリメラーゼ連鎖反応−制限断片長多型（ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ｃｈａｉｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎ−ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ  ｆｒａｇｍｅｎｔ  ｌｅｎｇｔｈ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ：ＰＣＲ−ＲＦＬＰ）アッセイ、ポリメラーゼ連鎖反応−一本鎖構造多型（ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ｃｈａｉｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎ−ｓｉｎｇｌｅ  ｓｔｒａｎｄ  ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ：ＰＣＲ−ＳＳＣＰ）アッセイ、リアルタイムＰＣＲアッセイ、ＰＣＲ配列決定、変異対立遺伝子特異的ＰＣＲ増幅（ｍｕｔａｎｔ  ａｌｌｅｌｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ＰＣＲ  ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ：ＭＡＳＡ）アッセイ、直接配列決定、プライマ伸長反応、電気泳動、オリゴヌクレオチド連結アッセイ、ハイブリダイゼーションアッセイ、ＴａｑＭａｎアッセイ、ＳＮＰ遺伝子型決定アッセイ、高解像度融解アッセイ、及びマイクロアレイ分析が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、試料は、リアルタイムＰＣＲによってＧ１２Ｃ  Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、又はＮ−Ｒａｓ変異について評価される。リアルタイムＰＣＲでは、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、又はＮ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ変異に特異的な蛍光プローブが使用される。変異が存在する場合、プローブは結合し、蛍光が検出される。いくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、又はＮ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ変異は、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、又はＮ−Ｒａｓ遺伝子の特定の領域（例えば、エクソン２及び／又はエクソン３）の直接配列決定法を用いて同定される。この技術は、配列決定された領域におけるすべての可能な変異を同定するであろう。
【０２７３】
Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、又はＮ−Ｒａｓタンパク質における変異を検出する方法は、当業者に公知である。これらの方法は、限定されるものではないが、変異タンパク質に特異的な結合剤（例えば、抗体）を用いたＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、又はＮ−Ｒａｓ変異の検出、タンパク質電気泳動及びウェスタンブロッティング、並びに直接ペプチド配列決定を含む。腫瘍又はがんが、Ｇ１２Ｃ  Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、又はＮ−Ｒａｓ変異を含むかどうかを決定するための方法は、種々の試料を用いることができる。いくつかの実施形態では、試料は、腫瘍又はがんを有する対象から採取される。いくつかの実施形態では、試料は、新鮮な腫瘍／がん試料である。いくつかの実施形態では、試料は、凍結された腫瘍／がん試料である。いくつかの実施形態では、試料は、ホルマリン固定パラフィン包埋試料である。いくつかの実施形態では、試料は、細胞溶解物に加工される。いくつかの実施形態では、試料は、ＤＮＡ又はＲＮＡに加工される。
【０２７４】
実施形態はまた、治療有効量の本願発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物における過剰増殖性障害を治療する方法に関する。いくつかの実施形態では、該方法は、急性骨髄性白血病、青年期のがん、小児副腎皮質がん、ＡＩＤＳ関連がん（例えば、リンパ腫及びカポジ肉腫）、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳幹グリオーマ、脳腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、胚芽腫、胚細胞腫瘍、原発リンパ腫、子宮頸がん、小児がん、脊索腫、心臓腫瘍、慢性リンパ性白血病（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ：ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ  ｌｅｕｋｅｍｉａ：ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性障害（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｍｙｌｅｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、結腸がん、大腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、肝臓外非浸潤性乳管がん（ｅｘｔｒａｈｅｐａｔｉｃ  ｄｕｃｔａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｉｎ  ｓｉｔｕ：ＤＣＩＳ）、胎児性腫瘍、ＣＮＳがん、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、感覚神経芽腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、眼のがん、骨の線維性組織球腫、胆嚢がん、胃がん、消化管カルチノイド、消化管間質腫瘍（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｓｔｒｏｍａｌ  ｔｕｍｏｒ：ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、有毛細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍、膵内分泌腫瘍、腎がん、喉頭がん、口唇がん及び口腔がん、上皮内小葉がん（ｌｏｂｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｉｎ  ｓｉｔｕ：ＬＣＩＳ）、肺がん、リンパ腫、原発不明である転移性扁平上皮がん、正中線管がん（ｍｉｄｌｉｎｅ  ｔｒａｃｔ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、口こうがん、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、多発性骨髄腫、メルケル細胞がん、悪性中皮腫、骨及び骨肉腫の悪性線維性組織球腫、副鼻腔がん及び鼻腔がん、上咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん（ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ：ＮＳＣＬＣ）、口腔がん、中咽頭がん、卵巣がん、膵がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、胸膜肺芽腫、中枢神経系原発（ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ：ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、移行上皮がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部肉腫、Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、咽頭がん、胸腺腫及び胸腺がん、甲状腺がん、腎盂及び尿管の移行上皮がん、絨毛性腫瘍、小児の稀ながん、尿道がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、又はウイルス誘発がんなどのがんの治療に関する。いくつかの実施形態では、該方法は、皮膚の良性過形成（例えば、乾癬）、再狭窄、又は良性前立腺過形成（ｂｅｎｉｇｎ  ｐｒｏｓｔａｔｉｃ  ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ：ＢＰＨ）などの非がん性過剰増殖性障害の治療に関する。
【０２７５】
特にある特定の実施形態では、本発明は、肺がんの治療方法に関し、この方法は、治療有効量の本願発明の化合物又はその薬学的に許容される塩（又はそれを含む医薬組成物）を、それを必要とする対象に投与することを含む。ある特定の実施形態では、肺がんは、非小細胞肺がん（ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ：ＮＳＣＬＣ）、例えば、腺がん、扁平上皮細胞肺がん又は大細胞肺がんである。他の実施形態では、肺がんは、小細胞肺がんである。開示された化合物で治療可能な他の肺がんは、腺腫瘍、カルチノイド腫瘍、及び未分化がんを含むが、これらに限定されない。
【０２７６】
一実施形態では、本発明、治療を必要とする個体におけるがん種横断的治療のための方法を提供し、この方法は、個体が腫瘍中でＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、又はＮ−Ｒａｓタンパク質におけるＧ１２Ｃ変異を有する腫瘍を持つかどうかを決定し、個体が該変異を有する腫瘍を持つ場合は、本明細書に記載される治療有効量の本願発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を、個体に投与することを含む。本明細書で使用される「がん種横断的」とは、腫瘍の種類にかかわらず、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩で治療され得る、特異的な遺伝子変異又は共通バイオマーカを有するがん（腫瘍）を指す。したがって、一実施形態では、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩は、Ｇ１２Ｃ変異を含む任意のがんを有する本明細書に記載の個体に投与され得る。
【０２７７】
いくつかの実施形態では、本発明は、細胞におけるＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、又はＮ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ活性を阻害するのに充分な量である本願発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と、該細胞を接触させることによって、細胞におけるＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、又はＮ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、組織におけるＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、又はＮ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ活性を阻害するのに充分な量である本願発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と、該組織を接触させることによって、組織におけるＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、又はＮ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、有機体におけるＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、又はＮ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ活性を阻害するのに充分な量である本願発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と、該有機体を接触させることによって、有機体におけるＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、又はＮ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、動物におけるＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、又はＮ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ活性を阻害するのに充分な量である本願発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と、該動物を接触させることによって、動物におけるＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、又はＮ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、哺乳動物におけるＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、又はＮ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ活性を阻害するのに充分な量である本願発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と、該哺乳動物を接触させることによって、哺乳動物におけるＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、又はＮ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、ヒトにおけるＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、又はＮ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ活性を阻害するのに充分な量である本願発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と、該ヒトを接触させることによって、ヒトにおけるＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、又はＮ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ活性を阻害する方法を提供する。他の実施形態では、本願発明は、そのような治療を必要とする対象において、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、又はＮ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ活性によって媒介される疾患を治療する方法を提供する。
【０２７８】
いくつかの実施形態では、本発明は、治療有効量の本願発明の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本願発明の医薬組成物を、それを必要とする個体に投与することを含む、がんを治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、個体は、ヒトである。いくつかの実施形態では、投与は、口腔経路を介する。いくつかの実施形態では、投与は、注射を介する。いくつかの実施形態では、がんは、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ、Ｈ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ、又はＮ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ変異によって媒介される。いくつかの実施形態では、がんは、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ変異によって媒介される。いくつかの実施形態では、がんは、血液がん、膵がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、大腸がん、又は肺がんである。いくつかの実施形態では、がんは、肺腺がんである。
【０２７９】
いくつかの実施形態では、本発明は、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ、Ｈ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ、及びＮ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃからなる群から選択される変異タンパク質の活性を調節するための方法を提供し、この方法は、変異タンパク質を本願発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と反応させることを含む。
【０２８０】
いくつかの実施形態では、本発明は、細胞集団の増殖を阻害するための方法を提供し、この方法は、細胞集団を本願発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、増殖の阻害は、細胞集団の細胞生存率の低下として測定される。
【０２８１】
いくつかの実施形態では、本発明は、治療を必要とする個体において、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ、Ｈ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ、及びＮ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃからなる群から選択される変異によって媒介される障害を治療する方法を提供し、この方法は、個体が該変異を有するかどうかを判定し、個体が該変異を有すると判定された場合は、治療有効量の本願発明の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本願発明の医薬組成物を個体に投与することを含む。いくつかの実施形態では、障害は、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ変異によって媒介される。いくつかの実施形態では、障害は、がんである。いくつかの実施形態では、がんは、横断的なものである。別の実施形態では、がんは、血液がん、膵がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、大腸がん、又は肺がんである。いくつかの実施形態では、がんは、肺腺がんである。別の実施形態では、別の実施形態では、がんは、大腸がんである。
【０２８２】
いくつかの実施形態では、本発明は、標識されたＫ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ、Ｈ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ、又はＮ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ変異タンパク質を調製する方法を提供し、この方法は、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ、Ｈ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ、又はＮ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ変異タンパク質を、本願発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と反応させて、標識されたＫ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ、Ｈ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ、又はＮ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ変異タンパク質を得ることを含む。
【０２８３】
いくつかの実施形態では、本発明は、必要とする対象へ、治療有効量の本願発明の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本願発明の医薬組成物を、それを必要とする個体に投与することを含む、腫瘍転移を阻害する方法を提供する。
【０２８４】
いくつかの実施形態では、本発明は、がんを治療するための医薬品の製造における、本願発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。いくつかの実施形態では、医薬品は、経口投与用に製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬品は、注射用に製剤化される。いくつかの実施形態では、がんは、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ、Ｈ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ、又はＮ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ変異によって媒介される。いくつかの実施形態では、がんは、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ変異によって媒介される。いくつかの実施形態では、がんは、Ｈ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ変異によって媒介される。いくつかの実施形態では、がんは、Ｎ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ変異によって媒介される。いくつかの実施形態では、がんは、血液がん、膵がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、大腸がん、又は肺がんである。いくつかの実施形態では、がんは、肺腺がんである。いくつかの実施形態では、本発明は、腫瘍転移を阻害するための医薬品の製造における、本願発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０２８５】
いくつかの実施形態では、本発明は、治療によるヒト又は動物体の処置の方法で使用するための、本願発明の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本願発明の医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、がんの治療方法で使用するための、本願発明の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本願発明の医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、がんは、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ、Ｈ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ、又はＮ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ変異によって媒介される。いくつかの実施形態では、がんは、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ変異によって媒介される。いくつかの実施形態では、がんは、Ｈ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ変異によって媒介される。いくつかの実施形態では、がんは、Ｎ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ変異によって媒介される。いくつかの実施形態では、がんは、横断的なものである。別の実施形態では、がんは、血液がん、膵がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、大腸がん、又は肺がんである。いくつかの実施形態では、がんは、肺腺がんである。いくつかの実施形態では、本発明は、腫瘍転移を阻害する方法で使用するための、本願発明の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本願発明の医薬組成物を提供する。
【０２８６】
投与量及び投与
本願発明は、治療有効量である本願発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの治療的に不活性な賦形剤を含有する医薬組成物又は医薬品、並びに本発明の化合物を使用してそのような組成物及び医薬品を調製する方法を提供する。
【０２８７】
一実施形態は、したがって、治療有効量の本願発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を含む。さらなる実施形態は、治療有効量の本願発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される賦形剤と共に含む医薬組成物を含む。
【０２８８】
一実施例では、所望の純度である治療有効量の本願発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、生理学的に許容される賦形剤、すなわち、周囲温度及び適切なｐＨで投与形態に採用される投与量及び濃度でレシピエントに非毒性である賦形剤と混合することによって、製剤化されてもよい。製剤のｐＨは、特定の用途及び化合物の濃度に主に依存するが、典型的には約３〜約８の範囲である。一実施例では、本願発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ｐＨ５の酢酸緩衝液中で製剤化される。別の実施形態では、本願発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、無菌である。本願発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、例えば、固体若しくは非結晶組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保管され得る。
【０２８９】
組成物は、良好な医療行為と一致する様式で、製剤化され、調薬され、投与される。これに関連して考慮すべき要因としては、処置される特定の障害、障害の重篤度、処置される特定の患者、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医療従事者に既知である他の要因が挙げられる。投与される本願発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の「治療有効量」は、そのような考察によって決定され、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、及び／又はＮ−Ｒａｓ活性を阻害するのに必要な最小量である。典型的には、かかる量は、正常な細胞、又は全体として患者に毒性である量を下回り得る。
【０２９０】
適用のための医薬組成物（又は製剤）は、薬物を投与するために使用される方法に応じて多様な方法で包装されてもよい。概して、分配用物品は、その中に医薬処方を適切な形態で配置した容器を含む。好適な容器は、当業者に周知であり、ボトル（プラスチック及びガラス）、小袋、アンプル、プラスチックバッグ、及び金属シリンダなどの材料が挙げられる。容器はまた、パッケージの内容物への不用意なアクセスを防止するための不正開封防止アセンブリを含んでもよい。それに加えて、容器は、容器の内容物を説明するラベルをその上に配置してもよい。ラベルはまた、適切な注意書きを含んでいてもよい。
【０２９１】
徐放性調製物を調製してもよい。徐放性調製物の好適な例としては、治療有効量である本願発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する固体疎水性ポリマーの半透明マトリクスが挙げられ、これらのマトリクスは、成形物品、例えば、フィルム、又はマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリックスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）又はポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド、Ｌ−グルタミン酸及びγエチル−Ｌ−グルタメートのコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニル、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー（ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドからなる注射可能なマイクロスフェア）など）、並びにポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
【０２９２】
ヒト患者を治療するための用量は、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲の本願発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩であり得る。例えば、成人のヒトの治療では、０．０１〜１０００ｍｇ、０．５〜１００ｍｇ、１日当たり１〜５０ｍｇ、及び１日当たり５〜４０ｍｇの投与量が、いくつかの実施形態で使用される投与量の例である。例示的な投与量は、１日当たり１０ｍｇ〜３０ｍｇである。厳密な投与量は、投与経路、化合物が投与される形態、治療される対象、治療される対象の体重、並びに主治医の好み及び経験に依存する。用量は、特定の化合物の吸収、分布、代謝、及び排泄を含む薬物動態学的及び薬力学的特性に応じて、１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、又はより頻繁に投与することができる。くわえて、毒性係数が投与量及び投与に影響を及ぼすことがある。経口投与される場合、丸薬、カプセル、又は錠剤は、毎日、又は指定された期間中により少ない頻度で摂取され得る。このレジメンは、何回ものサイクルの治療を繰り返してもよい。
【０２９３】
治療有効量である本願発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、経口、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、クモ膜下腔内、硬膜外及び鼻腔内、並びに局所治療で所望する場合、病変内投与を含む、任意の好適な手段によって投与され得る。非経口輸注としては、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下投与が挙げられる。
【０２９４】
治療有効量である本願発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、任意の便利な管理形態、例えば、錠剤、粉剤、カプセル、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ、スプレー剤、坐剤、ゲル、エマルジョン、パッチなどで投与することができる。このような組成物は、医薬製剤に通常用いられる成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調節剤、甘味剤、増量剤、及び更なる活性剤を含有してもよい。
【０２９５】
典型的な製剤は、治療有効量の本願発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び賦形剤を混合することによって調製される。好適な賦形剤としては、担体（例えば、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤及び分散剤又は湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、オレイン酸ポリオキシソルビタン）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成及び天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定剤（例えば、例えばアスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色剤（例えば、酸化鉄などの無機顔料）、並びに味及び／又は臭気矯正剤（ｃｏｒｒｅｃｔａｎｔ）が挙げられ、かつ当業者にはよく知られており、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈ．Ｃ．ら、「Ａｎｓｅｌ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、フィラデルフィア、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００４年）、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．ら、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ．」、フィラデルフィア、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０００年）、及びＲｏｗｅ，Ｒ．Ｃ．、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」、シカゴ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ（２００５年）に詳細に記載されている。製剤はまた、薬物（すなわち、本願発明の化合物又はその医薬組成物）の的確な提示を提供するか、又は医薬品（すなわち、医薬品）の製造を補助するために、１つ以上の緩衝剤、界面活性剤、潤滑剤、懸濁剤、防腐剤、オペーク剤（ｏｐａｑｕｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、流動促進剤、加工助剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤及び他の既知の添加剤も含み得る。
【０２９６】
特定の実施形態では、経口使用のための医薬製剤は、１種以上の固体賦形剤を１種以上の本明細書に記載の化合物と混合し、得られた混合物を任意に粉砕し、所望により好適な補助剤を添加した後に顆粒の混合物を加工して、錠剤又は糖衣錠コアを得ることによって、得られる。好適な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、若しくはソルビトールを含む糖のような充填剤、セルロース調製物、例えば、トウモロコシ澱粉、小麦澱粉、米澱粉、ジャガイモ澱粉、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムのなど、又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ若しくはポビドン）若しくはリン酸カルシウムなどの他の賦形剤である。特定の実施形態では、崩壊剤は、任意に添加される。崩壊剤には、単なる例として、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸若しくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩が含まれる。
【０２９７】
一実施形態では、糖衣錠コア及び錠剤などの剤形は、１つ以上の好適なコーティングを備える。特定の実施形態では、濃縮された糖液を、剤形をコーティングするために使用する。糖溶液は、単なる例として、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカ溶液、並びに好適な有機溶媒又は溶媒混合物などの追加の成分を任意に含有する。染料及び／又は顔料もまた、識別目的のためにコーティングへ任意に添加される。その上、染料及び／又は顔料は、活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴づけるために任意に利用される。
【０２９８】
特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物の少なくとも１つの治療有効量は、他の経口投与形態に処方される。経口投与形態としては、ゼラチンで作られた押込み型カプセル（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ  ｃａｐｓｕｌｅ）、並びにゼラチン、及びグリセロール又はソルビトールなどの可塑剤で作られた軟質の密封カプセルが挙げられる。特定の実施形態では、押込み型カプセルは、活性成分を１種以上の充填剤と混合して含有する。充填剤には、単なる例として、ラクトース、デンプンなどの結合剤、及び／又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、並びに、任意には安定化剤が含まれる。他の実施形態では、ソフトカプセルは、好適な液体中に溶解又は懸濁された１種以上の活性化合物を含有する。好適な液体には、単なる例として、１種以上の脂肪油、液体パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールが含まれる。くわえて、安定化剤が任意に添加される。
【０２９９】
他の実施形態では、本明細書に記載される化合物の少なくとも１つの治療有効量は、頬側又は舌下投与用に製剤化される。頬側又は舌下投与に好適な製剤には、単なる例として、錠剤、トローチ剤、又はゲルが含まれる。さらに他の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、ボーラス注射又は連続注入に好適な製剤を含む非経口注入（ｐａｒｅｎｔａｌ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）用に製剤化される。特定の実施形態では、注射用製剤は、単位剤形（例えば、アンプル）又は多回投与容器で提示される。注射製剤には、任意に保存剤を添加する。さらに他の実施形態では、医薬組成物は、非経口注射に好適な形態で、油性又は水性ビヒクル中の無菌懸濁液、溶液、又はエマルジョンとして処方される。非経口注射製剤は、配合剤、例えば、懸濁剤、安定化剤及び分散剤を任意に含有していてもよい。特定の実施形態では、非経口投与のための医薬処方は、水溶性形態での活性化合物の水溶液を含む。さらなる実施形態では、本願発明の化合物の懸濁液又はその薬学的に許容される塩は、適切な油性注射懸濁液として調製される。本明細書に記載される医薬組成物において使用するための好適な親油性溶媒又はビヒクルには、単なる例として、ゴマ油のような脂肪油、若しくはオレイン酸エチル若しくはトリグリセリドのような合成脂肪酸エステル、又はリポソームが含まれる。ある特定の具体例な実施形態では、水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、又はデキストランなどの、懸濁液の粘度を増加させる物質を含有する。場合により、懸濁液は、適切な安定化剤、又は高度に濃縮した溶液の調製を可能にするために、化合物の溶解性を高める薬剤を含む。あるいは、他の実施形態では、活性成分は、適切なビヒクル、例えば、滅菌パイロジェンフリー水を用いて使用前に構築するための粉末形態である。
【０３００】
特定の実施形態では、医薬組成物は、薬学的に使用され得る調製物への活性化合物の加工を容易にする、１以上の生理学的に許容される賦形剤及び補助剤を使用して、任意の従来の方法で製剤化される。適切な製剤は、選択する投与経路によって変わる。あらゆる薬学的に許容される技術及び賦形剤は、好適なものとして任意に使用される。治療有効量の本願発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、従来の方法、例えば、単なる例として、従来的な混合、溶解、顆粒化、糖衣錠製造、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入、又は圧縮処理で製造される。
【０３０１】
医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、及び治療有効量である本願発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、本明細書に活性成分として記載される。活性成分は、遊離酸若しくは遊離塩基形態であるか、又は薬学的に許容される塩形態である。その上、本明細書に記載される方法及び医薬組成物は、Ｎ−オキシド、結晶形態（多形体としても知られる）、及び同じ種類の活性を有するこれらの化合物の活性代謝産物の使用を含む。本明細書に記載の化合物の全ての互変異性体は、本明細書に記載の化合物の範囲内に含まれる。くわえて、本明細書に記載される化合物は、溶媒和されていない形態、並びに水及びエタノールなどの薬学的に許容される溶媒と溶媒和された形態を包含する。本明細書に提示される化合物の溶媒和形態もまた、本明細書に開示されると考えられる。その上、医薬組成物は、他の医薬若しくは医薬品、賦形剤、例えば、保存剤、安定化剤、湿潤剤、若しくは乳化剤、溶液促進剤、浸透圧を調節するための塩、緩衝剤、及び／又は他の治療的に価値のある物質を任意に含む。
【０３０２】
本明細書に記載の治療有効量である本願発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組成物を調製するための方法は、本願発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を１種以上の不活性で薬学的に許容される賦形剤と配合して、固体、半固体、又は液体を形成することを含む。固体組成物としては、粉剤、錠剤、分散性顆粒（ｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅ  ｇｒａｎｕｌｅ）、カプセル剤、カシェ剤、及び座薬が挙げられるが、これらに限定されない。液体組成物は、化合物が溶解される溶液、化合物を含むエマルジョン、又は本明細書に開示される化合物を含むリポソーム、ミセル、若しくはナノ粒子を含有する溶液を含む。半固体組成物としては、ゲル、懸濁液、及びクリームが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載される医薬組成物の形態は、液体溶液若しくは懸濁液、使用前の液体中の溶液若しくは懸濁液に適した固体形態、又はエマルジョンとしての形態を含む。これらの組成物はまた、少量の非毒性補助物質、例えば湿潤剤若しくは乳化剤、及びｐＨ緩衝液などを任意に含有する。
【０３０３】
いくつかの実施形態では、治療有効量である本願発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、例示的には、溶液で、懸濁液で、又は両方において薬剤が存在する液体の形態をとる。典型的には、組成物が溶液又は懸濁液として投与される場合、薬剤の第１の部分は溶液中に存在し、薬剤の第２の部分は、液体マトリックス中の懸濁液中に粒子形態で存在する。いくつかの実施形態では、液体組成物は、ゲル製剤を含む。他の実施形態では、液体組成物は、水性である。
【０３０４】
特定の実施形態では、有用な水性懸濁液は、懸濁剤として１種以上のポリマーを含有する。有用なポリマーとしては、セルロース系ポリマーなどの水溶性ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び架橋カルボキシル含有ポリマーなどの水不溶性ポリマーが挙げられる。本明細書に記載されるある特定の医薬組成物は、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウム、及びデキストランから選択される粘膜付着性ポリマーを含む。
【０３０５】
有用な医薬組成物はまた、本願発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の溶解性を補助するための溶解補助剤を任意に含む。用語「溶解補助剤」は、一般に、ミセル溶液、又は薬剤の真正溶液の形成をもたらす薬剤を含む。ある特定の許容される非イオン性界面活性剤、例えばポリソルベート８０は、眼科的に許容されるグリコール、ポリグリコール、例えばポリエチレングリコール４００、及びグリコールエーテルのように、溶解補助剤として有用である。
【０３０６】
さらに、有用な医薬組成物は、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、及び塩酸などの酸、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、及びトリス−ヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基、並びにクエン酸塩／デキストロース、炭酸水素ナトリウム、及び塩化アンモニウムなどの緩衝剤を含む、１種以上のｐＨ調節剤又は緩衝剤を任意に含む。そのような酸、塩基、及び緩衝剤は、組成物のｐＨを許容範囲内に維持するために必要な量で含まれる。
【０３０７】
くわえて、有用な組成物はまた、組成物の浸透圧を許容範囲にするために必要な量の１種以上の塩を任意に含む。そのような塩としては、ナトリウム、カリウム、又はアンモニウムカチオン、及び塩化物、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、硫酸塩、チオ硫酸塩、又は亜硫酸水素塩アニオンを有するものが挙げられ、好適な塩には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、及び硫酸アンモニウムが含まれる。
【０３０８】
他の有用な医薬組成物は、微生物活性を阻害するための１種以上の保存剤を任意に含む。好適な保存剤には、メルフェン及びチオメルサルなどの水銀含有物質、安定化した二酸化塩素、並びに塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、及び塩化セチルピリジニウムなどの四級アンモニウム化合物が挙げられる。
【０３０９】
さらに他の有用な組成物は、物理的安定性を高めるため、又は他の目的のために、１種以上の界面活性剤を含む。好適な非イオン性界面活性剤には、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド及び植物油、例えばポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油、並びにポリオキシエチレンアルキルエーテル及びアルキルフェニルエーテル、例えば、オクトキシノール１０、オクトキシノール４０が挙げられる。
【０３１０】
さらに他の有用な組成物は、必要とされる化学安定性を高めるために、１種以上の抗酸化剤を含む。好適な抗酸化剤としては、単なる例として、アスコルビン酸及びメタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０３１１】
特定の実施形態では、水性懸濁組成物は、単回投与非再閉鎖性容器に包装される。あるいは、複数回投与再閉鎖可能容器が使用され、その場合、組成物中に保存剤を含有することが典型的である。
【０３１２】
代替的な実施形態では、疎水性医薬化合物のための他の送達システムが使用される。リポソーム及びエマルジョンは、本明細書において有用な送達ビヒクル又は賦形剤の例である。特定の実施形態では、Ｎ−メチルピロリドンなどの有機溶媒もまた使用される。さらなる実施形態では、本明細書に記載される化合物は、治療剤を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスなどの徐放性システムを用いて送達される。様々な徐放性材料が本明細書において有用である。いくつかの実施形態では、徐放性カプセルは、数週間〜最大１００日間以上化合物を放出する。
【０３１３】
本発明は、獣医用組成物であって、上記に定義される少なくとも１つの活性成分を、それ故に獣医用賦形剤と共に含む、獣医用組成物を更に提供する。獣医用賦形剤は、本組成物の投与の目的に有用な材料であり、またさもなければ不活性であるか、又は獣医学の技術分野において許容され、活性成分と両立可能な固体、液体、又は気体材料であってもよい。これらの獣医用組成物は、非経口で、経口で、又は任意の他の所望の経路によって投与されてもよい。
【０３１４】
併用療法
本願発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、単独で、又は本明細書に記載される疾患若しくは障害の治療のための他の治療剤と組み合わせて使用され得る。併用薬学的製剤又は投与計画の第２の化合物は、好ましくは、本願発明の化合物又はその薬学的に許容される塩に対して、それらが互いに悪影響を及ぼさないように、相補的な活性を有する。併用療法は「相乗作用」を提供し、「相乗的な」、すなわち、共に使用される活性成分が化合物を別個に使用することからもたらされる効果の合計より大きい場合に達成される効果を証明し得る。
【０３１５】
併用療法は、同時又は逐次的レジメンとして投与され得る。逐次的に投与される場合、組み合わせは、２つ以上の投与において投与される。併用投与としては、別個の製剤又は単一の医薬処方を使用する同時投与、及びいずれかの順番での連続投与が挙げられ、好ましくは、両方の（又は全ての）活性剤が同時にその生物活性を発揮する時間があることが好ましい。
【０３１６】
したがって、本願発明に係る併用療法は、本願発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の投与、及び少なくとも１つの他の治療方法の使用を含む。本願発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び他の医薬的の活性剤の量、並びに投与の相対的タイミングは、所望の組み合わされた治療効果を達成するために選択される。
【０３１７】
この方法の様々な実施形態では、追加の治療剤は、上皮増殖因子受容体（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＥＧＦＲ）阻害剤、ホスファチジルイノシトールキナーゼ（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  ｋｉｎａｓｅ：ＰＩ３Ｋ）阻害剤、インスリン様増殖因子受容体（ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＩＧＦ１Ｒ）阻害剤、ヤヌスキナーゼ（Ｊａｎｕｓ  ｋｉｎａｓｅ：ＪＡＫ）阻害剤、Ｍｅｔキナーゼ阻害剤、ＳＲＣファミリーキナーゼ阻害剤、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ：ＭＥＫ）阻害剤、細胞外シグナル制御キナーゼ（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ−ｓｉｇｎａｌ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｋｉｎａｓｅ：ＥＲＫ）阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤（イリノテカンなど、又はエトポシドなど、又はドキソルビシンなど）、タキサン（パクリタキセル及びドセタキセルを含む微小管阻害薬など）、抗代謝産物剤（５−ＦＵなど、又はゲムシタビンなど）、又はアルキル化剤（シスプラチンなど、又はシクロホスファミドなど）、又はタキサンである。
【０３１８】
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、エルロチニブなど、又はアファチニブなどの上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、イレッサである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）又はパニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）のようなモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、ＧＦＲ阻害剤は、二重又は汎ＨＥＲ阻害剤である。他の実施形態では、追加の治療剤は、ＧＤＣ−０９４１、ＭＬＮ１１１７、ＢＹＬ７１９（Ａｌｐｅｌｉｓｉｂ）又はＢＫＭ１２０（Ｂｕｐａｒｌｉｓｉｂ）などのホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤である。ＧＤＣ−０９４１とは、２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン、又はその塩（例えば、ビスメシル酸塩）を指す。
【０３１９】
さらに異なる実施形態では、追加の治療剤は、インスリン様増殖因子受容体（ＩＧＦ１Ｒ）阻害剤である。例えば、いくつかの実施形態では、インスリン様増殖因子受容体（ＩＧＦ１Ｒ）阻害剤は、ＮＶＰ−ＡＥＷ５４１である。他の実施形態では、追加の治療剤は、ＩＧＯＳＩ−９０６（リンシチニブ）、ＢＭＳ−７５４８０７であり、又は他の実施形態では、追加の治療薬は、ＡＭＧ−４７９（ガニツマブ）、ＣＰ−７５１、８７１（フィギツムマブ）、ＩＭＣ−Ａ１２（シクスツムマブ）、ＭＫ−０６４６（ダロツズマブ）若しくはＲ−１５０７（ロバツムマブ）などのＩＧＦ１Ｒに特異的な中和モノクローナル抗体である。
【０３２０】
いくつかの他の実施形態では、追加の治療剤は、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＣＹＴ３８７、ＧＬＰＧ０６３４、バリシチニブ、レスタウルチニブ、モメロチニブ、パクリチニブ、ルキソリチニブ、又はＴＧ１０１３４８である。
【０３２１】
いくつかの他の実施形態では、追加の治療剤は、抗グリピカン３抗体である。いくつかの実施形態では、抗グリピカン３抗体は、コドリツズマブである。
【０３２２】
いくつかの他の実施形態では、追加の治療剤は、抗体薬物複合体（ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｄｒｕｇ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅ：ＡＤＣ）である。いくつかの実施形態では、ＡＤＣは、ポラツズマブ・ベドチン、ＲＧ７９８６、ＲＧ７８８２、ＲＧ６１０９、又はＲＯ７１７２３６９である。
【０３２３】
いくつかの他の実施形態では、追加の治療剤は、ＭＤＭ２アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＭＤＭ２アンタゴニストは、イダサヌトリンである。
【０３２４】
いくつかの他の実施形態では、追加の治療剤は、ＣＤ４０に対するアゴニスト抗体（ａｇｏｎｉｓｔｉｃ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）である。いくつかの実施形態では、ＣＤ４０に対するアゴニスト抗体は、セリクレルマブ（ＲＧ７８７６）である。
【０３２５】
いくつかの他の実施形態では、追加の治療剤は、二重特異性抗体である。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、ＲＧ７８２８（ＢＴＣＴ４４６５Ａ）、ＲＧ７８０２、ＲＧ７３８６（ＦＡＰ−ＤＲ５）、ＲＧ６１６０、ＲＧ６０２６、ＥＲＹ９７４、又は抗ＨＥＲ２／ＣＤ３である。
【０３２６】
いくつかの他の実施形態では、追加の治療剤は、標的化イムノサイトカインである。いくつかの実施形態では、標的化イムノサイトカインは、ＲＧ７８１３又はＲＧ７４６１である。
【０３２７】
いくつかの他の実施形態では、追加の治療剤は、コロニー刺激因子１受容体（ｃｏｌｏｎｙ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ−１  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＣＳＦ−１Ｒ）を標的とする抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体は、エマクツズマブである。
【０３２８】
いくつかの他の実施形態では、追加の治療剤は、個人化がんワクチンである。いくつかの実施形態では、個人化がんワクチンは、ＲＧ６１８０である。
【０３２９】
いくつかの他の実施形態では、追加の治療剤は、ＢＥＴ（ブロモドメイン及びエキストラ末端ファミリ（ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  ａｎｄ  ｅｘｔｒａｔｅｒｍｉｎａｌ  ｆａｍｉｌｙ））タンパク質（ＢＲＤ２／３／４／Ｔ）の阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＢＥＴ阻害剤は、ＲＧ６１４６である。
【０３３０】
いくつかの他の実施形態では、追加の治療剤は、ＴＩＧＩＴに結合するよう設計された抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＲＧ６０５８（ＭＴＩＧ７１９２Ａ）である。
【０３３１】
いくつかの他の実施形態では、追加の治療剤は、選択的エストロゲン受容体ディグレーダ（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｄｅｇｒａｄｅｒ：ＳＥＲＤ）である。いくつかの他の実施形態では、ＳＥＲＤは、ＲＧ６０４７（ＧＤＣ−０９２７）又はＲＧ６１７１（ＧＤＣ−９５４５）である。
【０３３２】
いくつかの他の実施形態では、追加の治療剤は、クリゾチニブ、チバンチニブ、ＡＭＧ３３７、カボザンチニブ、又はフォレチニブなどのＭＥＴキナーゼ阻害剤である。他の実施形態では、追加の治療剤は、オナルツズマブなどのＭＥＴに対する中和モノクローナル抗体である。
【０３３３】
更なる実施形態では、追加の治療剤は、ＳＲＣファミリ非受容体型チロシンキナーゼ阻害剤である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＳＲＣファミリ非受容体型チロシンキナーゼのサブファミリの阻害剤である。この点における例示的阻害剤には、ダサチニブが含まれる。この点に関する他の例としては、ポナチニブ、サラカチニブ、及びボスチニブなどが挙げられる。
【０３３４】
さらに異なる実施形態では、追加の治療剤は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤である。これらの実施形態のいくつかでは、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤は、トラメチニブ、セルメチニブ、ＣＯＴＥＬＬＩＣ（登録商標）（コビメチニブ）、ＰＤ０３２５９０１、又はＲＯ５１２６７６６である。他の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブとしても知られるＧＳＫ−１１２０２１２である。
【０３３５】
さらに異なる実施形態では、追加の治療剤は、細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）阻害剤である。これらの実施形態のいくつかでは、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤は、ＳＣＨ７２２９８４又はＧＤＣ−０９９４である。
【０３３６】
他の実施形態では、タンパク質キナーゼ阻害剤は、タセリシブ、イパタセルチブ、ＧＤＣ−０５７５、ＧＤＣ−５５７３（ＨＭ９５５７３）、ＲＧ６１１４（ＧＤＣ−００７７）、ＣＫＩ２７、アファチニブ、アキシチニブ、ベバシズマブ、ボストチニブ、セツキシマブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、フォスタマチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、イブルチニブ、ニロチニブ、パニツムマブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ラニビズマブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ＳＵ６６５６、トラスツズマブ、トファシチニブ、バンデタニブ、又はベムラフェニブである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、トポイソメラーゼ阻害剤である。これらの実施形態のいくつかでは、トポイソメラーゼ阻害剤は、イリノテカンである。更なるいくつかの実施形態では、追加の治療剤は、タキサンである。例示的なタキサンは、タキソール及びドセタキセルを含む。
【０３３７】
上記の追加の治療剤に加えて、他の化学療法剤が現在当技術分野で公知であり、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、化学療法剤は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、抗代謝産物、インターカレート抗生物質（ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｉｎｇ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ）、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答修飾物質、抗ホルモン剤、血管新生抑制剤、及び抗アンドロゲンからなる群から選択される。
【０３３８】
非限定的な例は、化学療法剤、細胞傷害性薬物、並びにＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（メシル酸イマチニブ）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）、カソデックス（ビカルタミド）、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）（ゲフィチニブ）、及びアドリアマイシンなどの非ペプチド小分子、並びに多数の化学療法剤である。化学療法剤の非限定的な例としては、チオテパ及びシクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｓｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）（ＣＹＴＯＸＡＮ（商標））などのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファンのようなスルホン酸アルキル；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、及びウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）などのアジリジン；アルトレートアミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド（ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈａｏｒａｍｉｄｅ）、及びトリメチロールメラミンを含むエチレンイミン並びにメチルメラミン、クロラムブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩（ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ  ｏｘｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、メルファラン、ノベムビシン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン、プレドニマスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなどのニトロソ尿素；アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オートラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、Ｃａｓｏｄｅｘ（商標）、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン（ｄｅｔｏｒｕｂｉｃｉｎ）、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシンなどの抗生物質；メトトレキサート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの抗代謝産物；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキセートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン（ｔｈｉａｍｉｐｒｉｎｅ）、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎（ａｎｔｉ−ａｄｒｅｎａｌｓ）類；フロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）などの葉酸補充剤（ｆｏｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｒｅｐｌｅｎｉｓｈｅｒ）；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド（ａｌｄｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ  ｇｌｙｃｏｓｉｄｅ）；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）；ビスアントレン；エダトレキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン；ジアジクオン；エフロミチン（ｅｌｆｏｍｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ  ａｃｅｔａｔｅ）；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸（ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ポリサッカリドＫ；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポプロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシ（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン、例えば、パクリタクセル（ＴＡＸＯＬ（商標））、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、ニュージャージー州プリンストン）及びドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（商標）、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ、フランス、アントニー）；レチノイン酸；エスペラミシン；カペシタビン；並びに、上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、又は誘導体が挙げられる。また、好適な化学療法細胞質調整剤としては、例えば、タモキシフェン、（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標））、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害性４（５）−イミダゾール、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びトレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）を含む抗エストロゲン；フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリンなどの抗アンドロゲン；クロラムブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン及びカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；Ｘｅｌｏｄａ（商標）；イバンドロン酸；カンプトテシン−１１（ＣＰＴ−１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；並びにジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）などの、腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように作用する抗ホルモン剤が挙げられる。所望であれば、本願発明の化合物又は医薬組成物は、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｇａｚｙｖａ（登録商標）、Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標）、Ａｌｅｃｅｎｓａ（登録商標）、Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標）、Ｖｅｎｃｌｅｘｔａ（商標）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｔａｘ��ｌ（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、ＡＢＶＤ、ＡＶＩＣＩＮＥ、アバゴボマブ（Ａｂａｇｏｖｏｍａｂ）、アクリジンカルボキサミド、アデカツムマブ（Ａｄｅｃａｔｕｍｕｍａｂ）、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン、アルファラディン（Ａｌｐｈａｒａｄｉｎ）、アルボシジブ、３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン、アモナファイド、アントラセンジオン、抗ＣＤ２２イムノトキシン、抗悪性腫瘍薬、抗腫瘍性ハーブ、アパジコン、アチプリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベンダムスチン、ＢＩＢＷ２９９２、ビリコダー（Ｂｉｒｉｃｏｄａｒ）、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシイミン、ＣＢＶ（化学療法）カリクリン、細胞周期非特異性抗悪性腫瘍薬、ジクロロ酢酸、ディスコデルモリド、エルサミトルシン（Ｅｌｓａｍｉｔｒｕｃｉｎ）、エノシタビン、エポチロン、エリブリン、エベロリムス、エキサテカン（Ｅｘａｔｅｃａｎ）、エクシスリンド、フェルギノール、フォロデシン、ホスフェストロール、ＩＣＥ化学療法計画、ＩＴ−１０１、イメキソン、イミキモド、インドロカルバゾール（Ｉｎｄｏｌｏｃａｒｂａｚｏｌｅ）、イロフルベン、ラニキダール（Ｌａｎｉｑｕｉｄａｒ）、ラロタキセル（Ｌａｒｏｔａｘｅｌ）、レナリドミド、ルカントン、ラルトテカン、マホスファミド、ミトゾロミド、ナホキシジン、ネダプラチン、オラパリブ、オルタタキセル（Ｏｒｔａｔａｘｅｌ）、ＰＡＣ−１、ポポー（Ｐａｗｐａｗ）、ピクサントロン、プロテアソーム阻害剤、レベッカマイシン、レシキモド、ルビテカン（Ｒｕｂｉｔｅｃａｎ）、ＳＮ−３８、サリノスポラミドＡ、サパシタビン（Ｓａｐａｃｉｔａｂｉｎｅ）、スタンフォードＶ、スワインソニン、タラポルフィン、タリキダル、テガフール−ウラシル、テモダール、テセタキセル（Ｔｅｓｅｔａｘｅｌ）、トリプラチン四硝酸塩、トリス（２−クロロエチル）アミン、トロキサシタビン、ウラムスチン、バジメザン（Ｖａｄｉｍｅｚａｎ）、ビンフルニン、ＺＤ６１２６、又はゾスキダルなどの一般的に処方される抗がん剤と組み合わせて使用することができる。
【０３３９】
化合物及び追加の治療剤を投与するための正確な方法は、当業者には明らかであろう。いくつかの例示的実施形態では、化合物及び追加の治療剤は、同時投与される。他の実施形態では、化合物及び追加の治療剤は、別々に投与される。
【０３４０】
いくつかの実施形態では、化合物及び追加の治療剤は、第２の薬剤と同時に又は別々に投与される。この併用投与は、同一剤形における２つの薬剤の同時投与、別々の剤形における同時投与、及び別々の投与を含むことができる。すなわち、本明細書に記載される化合物と追加の治療剤のいずれかとは、同一剤形で一緒に処方され、同時に投与され得る。あるいは、本明細書に記載される化合物と追加の治療剤のいずれかとは同時に投与することができ、ここで、薬剤は療法とも、別々の製剤で存在する。別の代替法では、化合物は、本明細書に記載される追加の治療剤のいずれかの直後に投与されるか、又はその逆で投与することができる。別々の投与プロトコルのいくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物と追加の治療剤のいずれかとは、数分間隔、又は数時間間隔、又は数日間隔で投与される。
【０３４１】
製造物品
本発明の別の実施形態では、上記に説明される疾患及び障害の治療に有用な物質を含有する製品又は「キット」が提供される。一実施形態では、キットは、本願発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む容器を備える。本キットは、容器上の、又は容器に関連したラベル若しくは添付文書をさらに含んでもよい。「添付文書」という用語は、かかる治療薬の適応症、使用法、投薬量、投与量、禁忌症についての情報、及び／又はその使用に関する警告を含有する、治療薬の商用のパッケージに通例含まれる指示書を指すように使用される。適切な容器としては、例えば、瓶、バイアル、シリンジ、ブリスタパックなどが挙げられる。容器は、ガラス又はプラスチックなどの種々の材料から作られてもよい。容器は、病態を治療するのに有効な本願発明の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又はその製剤を保持してもよく、滅菌アクセスポートを有してもよい（例えば、容器は、静注溶液バッグ、又は皮下注射針によって穿刺可能なストッパを有するバイアルであってもよい）。組成物の少なくとも１つの活性剤は、本願発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。あるいは、又は加えて、製造品は、注射用静菌水（ｂａｃｔｅｒｉｏｓｔａｔｉｃ  ｗａｔｅｒ  ｆｏｒ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ：ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンガ溶液、又はデキストロース溶液などの医薬的希釈液を含む第２の容器をさらに含んでもよい。製品は、他の緩衝剤、希釈剤、フィルタ、針、及びシリンジを含む、商業的観点及びユーザの観点から望ましい他の材料をさらに含み得る。
【０３４２】
別の実施形態では、本キットは、錠剤又はカプセルなどの、本願発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の固体の経口形態の送達に好適である。かかるキットは、いくつかの単位投与量を含むことができる。このようなキットの例は、「ブリスタパック」である。ブリスタパックは、包装業界において周知であり、医薬的単位剤形の包装に広く使用されている。
【０３４３】
更なる実施形態
更なる実施形態が、以下に示される。
【０３４４】
実施形態１．式（Ｉ）を有する化合物：
2021512135.tif 000119
又は、その薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、及び５〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、各アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、１〜４個の置換基で任意に置換され、ここで、各置換基は、Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、オキソ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される；
Ｒ２は、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ変異タンパク質の１２位におけるシステイン残基と、共有結合を形成することができる求電子部分である；
Ｙ１は、Ｃ（Ｈ）（Ｒ６）である、若しくはＹ１は、存在しない；
Ｙ２は、Ｎ（Ｒ７）及びＣ（Ｈ）（Ｒ８）からなる群から選択される；
Ｙ３は、Ｃ（Ｒ３）及びＮからなる群から選択される；
Ｚ１は、Ｎ、Ｎ（Ｒ９）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）２からなる群から選択される；
Ｚ２は、Ｃ（Ｒ１０）、Ｃ（−Ｌ−Ｒ１０ａ）である、若しくはＺ２は、存在しない；
Ｚ３は、Ｎ、Ｎ（Ｒ１１）、及びＣ（Ｒ１２）からなる群から選択される；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、４〜１０員ヘテロシクリル置換基で置換したＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノ、アリール、Ｃ１−６アルキルで置換したアリール、Ｃ１−６アミノアルキル、カルバモイル、Ｃ１−６カルバモイルアルキル、Ｃ１−６カルボキシアルキル、シアノ、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクリル、ヒドロキシ、及びオキソからなる群から選択される；
又は、Ｒ１及びＲ３は、それらが結合している炭素と共に、任意に置換された３〜６員シクロアルキルを形成してもよい；
又は、Ｒ３及びＲ４、Ｒ３及びＲ８、Ｒ５及びＲ６、若しくはＲ５及びＲ８は、それらがそれぞれ結合している原子と共に、３〜６員シクロアルキル若しくは３〜６員ヘテロシクリルを形成してもよい；
Ｌは、結合、Ｏ、Ｓ、若しくはＮ（Ｌａ）である；
Ｒ１０ａは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキルアミニルアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、−Ｌｂ−ＮＬａＬｃ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、若しくはヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、該Ｌｂ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルはそれぞれ、１個以上のＬｄで任意に置換されてもよい；
各Ｌａは、独立して、水素若しくはＣ１−３アルキルである；
Ｌｂは、Ｃ１−４アルキレンである；
各Ｌｃは、独立して、水素、アシル、Ｃ１−３アルキル、ヘテロアルキル、若しくはヒドロキシアルキルである；
各Ｌｄは、独立して、水素、オキソ、アシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミニル、ジアルキルアミドアルキル、若しくはジアルキルアミニルアルキルであり、ここで、該Ｃ１−６アルキルは、任意にシクロアルキルで置換されてもよい；
Ｘは、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、及び４〜７員ヘテロシクリルアミノからなる群から選択される；これらそれぞれが、１〜４個の置換基で任意に置換され、ここで、各置換基は、独立して、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アミノアルキル、カルバモイル、Ｃ１−６カルバモイルアルキル、カルボキシ、Ｃ１−６カルボキシアルキル、シアノ、Ｃ１−６シアノアルキル、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及び４〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択される；ここで、２つのジェミナル置換基は、一緒になって、Ｃ３−７スピロシクロアルキル若しくは４〜７員スピロヘテロシクリルを形成してもよい；
ｎは、０、１、及び２から選択される；並びに、
−−−−−−は、単結合若しくは二重結合を表す。
【０３４５】
実施形態２．式（ＩＩ）を有する実施形態１の化合物：
2021512135.tif 000120
又は、その薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、及び５〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、各アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、１〜４個の置換基で任意に置換され、ここで、各置換基は、Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、オキソ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される；
Ｙ１は、Ｃ（Ｈ）（Ｒ６）である、若しくはＹ１は、存在しない；
Ｙ２は、Ｎ（Ｒ７）及びＣ（Ｈ）（Ｒ８）からなる群から選択される；
Ｙ３は、Ｃ（Ｒ３）及びＮからなる群から選択される；
Ｚ１は、Ｎ、Ｎ（Ｒ９）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）２からなる群から選択される；
Ｚ２は、Ｃ（Ｒ１０）、Ｃ（−Ｌ−Ｒ１０ａ）である、若しくはＺ２は、存在しない；
Ｚ３は、Ｎ、Ｎ（Ｒ１１）、及びＣ（Ｒ１２）からなる群から選択される；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、４〜１０員ヘテロシクリル置換基で置換したＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノ、アリール、Ｃ１−６アルキルで置換したアリール、Ｃ１−６アミノアルキル、カルバモイル、Ｃ１−６カルバモイルアルキル、Ｃ１−６カルボキシアルキル、シアノ、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクリル、ヒドロキシ、及びオキソからなる群から選択される；
又は、Ｒ１及びＲ３は、それらが結合している炭素と共に、任意に置換された３〜６員シクロアルキルを形成してもよい；
又は、Ｒ３及びＲ４、Ｒ３及びＲ８、Ｒ５及びＲ６、若しくはＲ５及びＲ８は、それらがそれぞれ結合している原子と共に、３〜６員シクロアルキル若しくは３〜６員ヘテロシクリルを形成してもよい；
Ｒ１３は、Ｈ、シアノ、及びハロからなる群から選択される；並びに、Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、シアノ、及びハロからなる群から選択される；ここで、Ｃ１−６アルキルは、メタンスルホニル（メシル）、ｐ−トルエンスルホニル（トシル）、アルキル若しくはアリールスルホン酸エステル脱離基、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ６−１２ジアルキルアミノ、及びＣ１−６ハロアルコキシからなる群から選択される１個の置換基で任意に置換される；
又は、Ｒ１３及びＲ１４は、結合している炭素間で三重結合を共に形成する、若しくはＲ１３及びＲ１４は、それらがそれぞれ結合している炭素と共に、１若しくは２個のハロ置換基で任意に置換されたＣ３−７シクロアルケニルを形成する；並びに、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、シアノ、及びハロからなる群から選択される；ここで、Ｃ１−６アルキルは、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ６−１２ジアルキルアミノ、及びＣ１−６ハロアルコキシからなる群から選択される１個の置換基で任意に置換される；
Ｌは、結合、Ｏ、Ｓ、若しくはＮ（Ｌａ）である；
Ｒ１０ａは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキルアミニルアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、−Ｌｂ−ＮＬａＬｃ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、若しくはヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、該Ｌｂ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルはそれぞれ、１個以上のＬｄで任意に置換されてもよい；
各Ｌａは、独立して、水素若しくはＣ１−３アルキルである；
Ｌｂは、Ｃ１−４アルキレンである；
各Ｌｃは、独立して、水素、アシル、Ｃ１−３アルキル、ヘテロアルキル、若しくはヒドロキシアルキルである；
各Ｌｄは、独立して、水素、オキソ、アシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミニル、ジアルキルアミドアルキル、若しくはジアルキルアミニルアルキルであり、ここで、該Ｃ１−６アルキルは、任意にシクロアルキルで置換されてもよい；
Ｘは、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、及び４〜７員ヘテロシクリルアミノからなる群から選択される；これらそれぞれが、１〜４個の置換基で任意に置換され、ここで、各置換基は、独立して、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アミノアルキル、カルバモイル、Ｃ１−６カルバモイルアルキル、カルボキシ、Ｃ１−６カルボキシアルキル、シアノ、Ｃ１−６シアノアルキル、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及び４〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択される；ここで、２つのジェミナル置換基は、一緒になって、Ｃ３−７スピロシクロアルキル若しくは４〜７員スピロヘテロシクリルを形成してもよい；
ｎは、０、１、及び２から選択される；並びに、
−−−−−−は、単結合若しくは二重結合を表す。
【０３４６】
実施形態３．式（ＩＩＩ）を有する実施形態１の化合物、
2021512135.tif 000121
又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、及び５〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、各アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、１〜４個の置換基で任意に置換され、ここで、各置換基は、Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、オキソ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される；
Ｙ１は、Ｃ（Ｈ）（Ｒ６）である、若しくはＹ１は、存在しない；
Ｙ２は、Ｎ（Ｒ７）及びＣ（Ｈ）（Ｒ８）からなる群から選択される；
Ｙ３は、Ｃ（Ｒ３）及びＮからなる群から選択される；
Ｚ１は、Ｎ、Ｎ（Ｒ９）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）２からなる群から選択される；
Ｚ２は、Ｃ（Ｒ１０）、Ｃ（−Ｌ−Ｒ１０ａ）である、若しくはＺ２は、存在しない；
Ｚ３は、Ｎ、Ｎ（Ｒ１１）、及びＣ（Ｒ１２）からなる群から選択される；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、４〜１０員ヘテロシクリル置換基で置換したＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノ、アリール、Ｃ１−６アルキルで置換したアリール、Ｃ１−６アミノアルキル、カルバモイル、Ｃ１−６カルバモイルアルキル、Ｃ１−６カルボキシアルキル、シアノ、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクリル、ヒドロキシ、及びオキソからなる群から選択される；
又は、Ｒ１及びＲ３は、それらが結合している炭素と共に、任意に置換された３〜６員シクロアルキルを形成してもよい；
又は、Ｒ３及びＲ４、Ｒ３及びＲ８、Ｒ５及びＲ６、若しくはＲ５及びＲ８は、それらがそれぞれ結合している原子と共に、３〜６員シクロアルキル若しくは３〜６員ヘテロシクリルを形成してもよい；
Ｒ１９は、オキシラニル、アジリジニル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、該シクロプロピルは、少なくとも１個のハロゲンで任意に置換される；
Ｌは、結合、Ｏ、Ｓ、若しくはＮ（Ｌａ）である；
Ｒ１０ａは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキルアミニルアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、−Ｌｂ−ＮＬａＬｃ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、若しくはヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、該Ｌｂ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルはそれぞれ、１個以上のＬｄで任意に置換されてもよい；
各Ｌａは、独立して、水素若しくはＣ１−３アルキルである；
Ｌｂは、Ｃ１−４アルキレンである；
各Ｌｃは、独立して、水素、アシル、Ｃ１−３アルキル、ヘテロアルキル、若しくはヒドロキシアルキルである；
各Ｌｄは、独立して、水素、オキソ、アシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミニル、ジアルキルアミドアルキル、若しくはジアルキルアミニルアルキルであり、ここで、該Ｃ１−６アルキルは、任意にシクロアルキルで置換されてもよい；
Ｘは、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、及び４〜７員ヘテロシクリルアミノからなる群から選択される；これらそれぞれが、１〜４個の置換基で任意に置換され、ここで、各置換基は、独立して、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アミノアルキル、カルバモイル、Ｃ１−６カルバモイルアルキル、カルボキシ、Ｃ１−６カルボキシアルキル、シアノ、Ｃ１−６シアノアルキル、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及び４〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択される；ここで、２つのジェミナル置換基は、一緒になって、Ｃ３−７スピロシクロアルキル若しくは４〜７員スピロヘテロシクリルを形成してもよい；
ｎは、０、１、及び２から選択される；並びに、
−−−−−−は、単結合若しくは二重結合を表す。
【０３４７】
実施形態４．Ｒ１が、１〜４個の置換基で任意に置換されたＣ６−１０アリールであり、ここで、各置換基が、Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、オキソ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される、実施形態１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３４８】
実施形態５．Ｒ１が、
2021512135.tif 000122
からなる群から選択され、ここで、各Ｒ２０が、Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、及びヒドロキシからなる群から独立して選択され、ｐが、０、１、２、３、又は４である、実施形態４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３４９】
実施形態６．Ｒ１が、
2021512135.tif 000123
からなる群から選択され、ここで、各Ｒ２０が、Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、及びヒドロキシからなる群から独立して選択され、ｐが、０、１、２、３、又は４である、実施形態５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３５０】
実施形態７．Ｒ１が、
2021512135.tif 000124
からなる群から選択される、実施形態５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３５１】
実施形態８．Ｒ１が、
2021512135.tif 000125
からなる群から選択される、実施形態７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３５２】
実施形態９．Ｒ１が、
2021512135.tif 000126
である、実施形態８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３５３】
実施形態１０．Ｒ１が、１〜４個の置換基で任意に置換された５〜１０員ヘテロアリールであり、ここで、各置換基が、Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びハロからなる群から独立して選択される、実施形態１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３５４】
実施形態１１．Ｒ１が、
2021512135.tif 000127
からなる群から選択され、ここで、各Ｒ２０が、Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ｐが、独立して、０、１、２、３、又は４である、実施形態１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３５５】
実施形態１２．Ｒ１が、
2021512135.tif 000128
からなる群から選択され、ここで、各Ｒ２０が、Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ｐが、独立して、０、１、２、３、又は４である、実施形態１１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３５６】
実施形態１３．Ｒ１が、
2021512135.tif 000129
からなる群から選択される、実施形態１１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３５７】
実施形態１４．Ｒ１が、
2021512135.tif 000130
からなる群から選択される、実施形態１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３５８】
実施形態１５．Ｒ１が、水素である、実施形態１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩
【０３５９】
実施形態１６．Ｒ１が、１〜４個の置換基で任意に置換された５〜１０員ヘテロシクリルであり、ここで、各置換基が、Ｃ１−６アルキル及びオキソからなる群から独立して選択される、実施形態１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３６０】
実施形態１７．Ｒ１が、
2021512135.tif 000131
からなる群から選択され、各Ｒ２０が、独立して、Ｃ１−６アルキルであり、各ｐが、独立して、０、１、２、３、又は４である、実施形態１６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３６１】
実施形態１８．Ｒ１が、次の構造：
2021512135.tif 000132
を有する、実施形態１７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３６２】
実施形態１９．Ｒ１及びＲ３が、それらが結合している炭素と共に、任意に置換された３〜６員のシクロアルキルを形成し得る、実施形態１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３６３】
実施形態２０．Ｚ１がＮであり、Ｚ２がＣ（Ｒ１０）又はＣ（−Ｌ−Ｒ１０ａ）であり、Ｚ３がＮである、実施形態１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３６４】
実施形態２１．Ｚ２がＣ（Ｒ１０）であり、Ｒ１０がＨである、実施形態２０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３６５】
実施形態２２．Ｚ２がＣ（−Ｌ−Ｒ１０ａ）である、実施形態２０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３６６】
実施形態２３．ＬがＯである、実施形態２２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３６７】
実施形態２４．Ｒ１０ａが、ヘテロシクリルアルキル及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで各ヘテロシクリルアルキル及びヘテロアリールアルキルが、１つ以上のＬｄで任意に置換される、実施形態２２若しくは実施形態２３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３６８】
実施形態２４．各Ｌｄが、水素、オキソ、ハロゲン、及びＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される、実施形態２４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３６９】
実施形態２５．−Ｌ−Ｒ１０ａが、
2021512135.tif 000133
からなる群から選択される、実施形態２２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３７０】
実施形態２７．Ｚ１がＮ（Ｒ９）であり、Ｚ２がＣ（Ｒ１０）であり、Ｚ３がＮである、実施形態１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３７１】
実施形態２８．Ｒ９が、Ｃ１−６アルキルで置換されたアリールである、実施形態２７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３７２】
実施形態２９．Ｒ９が、イソプロピルで置換されたフェニルである、実施形態２８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３７３】
実施形態３０．Ｒ９が、
2021512135.tif 000134
である、実施形態２９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３７４】
実施形態３１．Ｒ１０が、オキソである、実施形態２７〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【０３７５】
実施形態３２．Ｙ１が存在せず、Ｙ２がＣ（Ｈ）（Ｒ８）であり、Ｙ３がＣ（Ｒ３）である、実施形態１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３７６】
実施形態３３．Ｒ８が、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される、実施形態３２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３７７】
実施形態３４．Ｒ８が、Ｈ、メチル、エチル、及びイソプロピルからなる群から選択される、実施形態３３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３７８】
実施形態３５．Ｙ１が存在せず、Ｙ２がＣ（Ｈ）（Ｒ８）であり、Ｙ３がＮである、実施形態１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３７９】
実施形態３６．Ｒ８が、Ｈである、実施形態３５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３８０】
実施形態３７．Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルで置換されたアリール、及びオキソからなる群から選択される、実施形態１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３８１】
実施形態３８．Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３アルキルで置換されたアリール、及びオキソからなる群から選択される、実施形態３７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３８２】
実施形態３９．Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、イソプロピルで置換されたフェニル、及びオキソからなる群から選択される、実施形態３７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３８３】
実施形態４０．Ｘが、１〜４個の置換基で任意に置換された４〜７員ヘテロシクリルであり、ここで各置換基が、Ｃ１−６アルキル、シアノ、Ｃ１−６シアノアルキル、及びＣ１−６ヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され、ここで２つのジェミナル置換基は、一緒になって、４〜７員のスピロヘテロシクリルを形成してもよい、実施形態１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３８４】
実施形態４１．Ｘが、
2021512135.tif 000135
からなる群から選択される、実施形態４０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３８５】
実施形態４２．Ｘが、
2021512135.tif 000136
である、実施形態４１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３８６】
実施形態４３．ｎが、０である、実施形態１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３８７】
実施形態４４．Ｒ２が、
2021512135.tif 000137
からなる群から選択され、式中、
Ｒ１６が、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ１７が、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される；そして、
Ｒ１８が、ハロである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３８８】
実施形態４５．Ｒ２が、
2021512135.tif 000138
からなる群から選択される、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３８９】
実施形態４６．Ｒ２が、
2021512135.tif 000139
である、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３９０】
実施形態４７．Ｒ１３が、Ｈ、シアノ、及びハロからなる群から選択され、Ｒ１４及びＲ１５が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、シアノ、及びハロからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキルが、メタンスルホニル（メシル）、ｐ−トルエンスルホニル（トシル）、アルキル若しくはアリールスルホン酸エステル脱離基、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ６−１２ジアルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、及びＣ１−６ハロアルコキシからなる群から選択される１個の置換基で任意に置換される、実施形態２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３９１】
実施形態４８．Ｒ１３及びＲ１４が、結合している炭素間で三重結合を共に形成し、若しくはＲ１３及びＲ１４が、それらがそれぞれ結合している炭素と共に、１若しくは２個のハロ置換基で任意に置換されたＣ３−７シクロアルケニルを形成し、Ｒ１５が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、シアノ、及びハロからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキルが、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ６−１２ジアルキルアミノ、及びＣ１−６ハロアルコキシからなる群から選択される１個の置換基で任意に置換される、実施形態２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３９２】
実施形態４９．Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５が、それぞれＨである、実施形態２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３９３】
実施形態５０．Ｒ１３がＦであり、Ｒ１４及びＲ１５がそれぞれＨである、実施形態２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３９４】
実施形態５１．Ｒ１３がＨであり、Ｒ１４及びＲ１５の一方がＨであり、Ｒ１４及びＲ１５の他方がＣ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、該Ｃ１−６アルキルが、Ｃ１−６アルキルアミノ及びＣ３−６シクロアルキルアミノからなる群から選択される１つの置換基で任意に置換される、実施形態２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３９５】
実施形態５２．Ｚ１がＮであり、Ｚ２がＣ（Ｒ１０）又はＣ（−Ｌ−Ｒ１０ａ）であり、Ｚ３がＮであり、Ｙ１が存在せず、Ｙ２がＣ（Ｈ）（Ｒ８）であり、Ｙ３がＣ（Ｒ３）であり、Ｘが４〜７員のヘテロシクリルで任意に置換され、ｎが０である、実施形態１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３９６】
実施形態５３．Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、及びＲ１０が、水素、ハロ、Ｃ３−７シクロアルキル、及びＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される、実施形態５２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３９７】
実施形態５４．Ｚ１がＮ（Ｒ９）であり、Ｚ２がＣ（Ｒ１０）であり、Ｚ３がＮであり、Ｙ１が存在せず、Ｙ２がＣ（Ｈ）（Ｒ８）であり、Ｙ３がＣ（Ｒ３）であり、Ｘが４〜７員のヘテロシクリルであり、ｎが０である、実施形態１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３９８】
実施形態５５．Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０が、水素、ハロ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルで置換されたアリール、及びオキソからなる群から独立して選択される、実施形態５４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３９９】
実施形態５６．Ｚ１がＮ（Ｒ９）であり、Ｚ２がＣ（Ｒ１０）であり、Ｚ３がＮであり、Ｙ１が存在せず、Ｙ２がＣ（Ｈ）（Ｒ８）であり、Ｙ３がＮであり、Ｘが４〜７員のヘテロシクリルであり、ｎが０である、実施形態１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０４００】
実施形態５７．Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０が、水素、ハロ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルキルで置換されたアリール、及びオキソからなる群から独立して選択される、実施形態５６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０４０１】
実施形態５８．式（ＩＩａ）：
2021512135.tif 000140
、又はその薬学的に許容される塩を有する、実施形態１又は実施形態２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０４０２】
実施形態５９．Ｒ８が、Ｈ及びＣ１−６アルキルからなる群から選択される、実施形態５８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０４０３】
実施形態６０．Ｒ８が、Ｈ、メチル、及びイソプロピルからなる群から選択される、実施形態５９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０４０４】
実施形態６１．以下：
2021512135.tif 000141
からなる群から選択される式、又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、各Ｒ２０が、独立して、Ｃ１−６アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２からなる群から選択され、各ｐが、独立して、０、１、２、３、又は４である、実施形態５８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０４０５】
実施形態６２．以下：
2021512135.tif 000142
からなる群から選択される式、又はその薬学的に許容される塩を有する、実施形態５８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０４０６】
実施形態６３．式（ＩＩｌ）：
2021512135.tif 000143
、又はその薬学的に許容される塩を有する、実施形態１又は実施形態２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０４０７】
実施形態６４．Ｒ８が水素であり、Ｒ９がＣ１−６アルキルで置換されたアリールであり、Ｒ１０がオキソである、実施形態６３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０４０８】
実施形態６５．以下：
2021512135.tif 000144
からなる群から選択される式、又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｒ２０が、Ｃ１−６アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２からなる群から選択され、ｐが、０、１、２、３、又は４である、実施形態６３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０４０９】
実施形態６６．以下：
2021512135.tif 000145
からなる群から選択される式、又はその薬学的に許容される塩を有する、実施形態６３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０４１０】
実施形態６７．式（ＩＩｎ）：
2021512135.tif 000146
、又はその薬学的に許容される塩を有する、実施形態１又は実施形態２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０４１１】
実施形態６８．以下：
2021512135.tif 000147
からなる群から選択される式、又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、各Ｒ２０が、独立して、Ｃ１−６アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２からなる群から選択され、各ｐが、独立して、０、１、２、３、又は４である、実施形態６７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０４１２】
実施形態６９．以下：
2021512135.tif 000148
からなる群から選択される式、又はその薬学的に許容される塩を有する、実施形態６７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０４１３】
実施形態７０．式（ＩＩｍ）：
2021512135.tif 000149
、又はその薬学的に許容される塩を有する、実施形態１又は実施形態２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０４１４】
実施形態７１．Ｒ８が水素であり、Ｒ９がＣ１−６アルキルで置換されたアリールであり、Ｒ１０がオキソである、実施形態７０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０４１５】
実施形態７２．Ｒ１が、
2021512135.tif 000150
からなる群から選択される、実施形態５８、６３、６７、若しくは７０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０４１６】
実施形態７３．表１の化合物又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、実施形態１又は実施形態２に記載の化合物。
【０４１７】
実施形態７４．次の構造：
2021512135.tif 000151
、又はその薬学的に許容される塩を有する、実施形態１又は実施形態２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０４１８】
実施形態７５．次の構造：
2021512135.tif 000152
、又はその薬学的に許容される塩を有する、実施形態１又は実施形態２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０４１９】
実施形態７６．次の構造：
2021512135.tif 000153
、又はその薬学的に許容される塩を有する、実施形態１又は実施形態２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０４２０】
実施形態７７．次の構造：
2021512135.tif 000154
、又はその薬学的に許容される塩を有する、実施形態１又は実施形態２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０４２１】
実施形態７８．実施形態１又は実施形態２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、
2021512135.tif 000155
からなる群から選択される構造を有する。
【０４２２】
実施形態７９．表１の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０４２３】
実施形態８０．実施形態１〜７９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
【０４２４】
実施形態８１．該医薬組成物が、経口投与用に製剤化される、実施形態８０に記載の医薬組成物。
【０４２５】
実施形態８２．該医薬組成物が、注射用に製剤化される、実施形態８０に記載の医薬組成物。
【０４２６】
実施形態８３．治療有効量である実施形態１〜７９のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は実施形態８０〜８２のいずれか一項に記載の医薬組成物を、それを必要とする個体に投与することを含む、がんを治療する方法。
【０４２７】
実施形態８４．該個体が、ヒトである、実施形態８３に記載の方法。
【０４２８】
実施形態８５．該投与が、口腔経路を介する、実施形態８３に記載の方法。
【０４２９】
実施形態８６．該投与が、注射によるものである、実施形態８３に記載の方法。
【０４３０】
実施形態８７．該がんが、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ変異によって媒介される、実施形態８３に記載の方法。
【０４３１】
実施形態８８．該がんが、血液がん、膵がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、大腸がん、肺がんであるか、又は横断的なものである、実施形態８３に記載の方法。
【０４３２】
実施形態８９．該がんが、肺腺がんである、実施形態８３に記載の方法。
【０４３３】
実施形態９０．Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ変異タンパク質の活性を調節する方法であって、該方法が、実施形態１〜７９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、該変異タンパク質を反応させることを含む、方法。
【０４３４】
実施形態９１．細胞集団の増殖を阻害する方法であって、該方法が、実施形態１〜７９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、該細胞集団を接触させることを含む、方法。
【０４３５】
実施形態９２．増殖の阻害が、該細胞集団の細胞生存率の低下として測定される、実施形態９１に記載の方法。
【０４３６】
実施形態９３．治療を必要とする個体において、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ変異によって媒介される障害を治療するための方法であって、該方法が、
該個体が該変異を有するかどうかを決定し、該個体が該変異を有すると決定された場合、次いで治療有効量である実施形態１〜７９のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は実施形態８０〜８２のいずれか一項に記載の医薬組成物を、該個体に投与することを含む、方法。
【０４３７】
実施形態９４．該障害が、がんである、実施形態９３に記載の方法。
【０４３８】
実施形態９５．該がんが、血液がん、膵がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、大腸がん、肺がんであるか、又は横断的なものである、実施形態９４に記載の方法。
【０４３９】
実施形態９６．該がんが、肺腺がんである、実施形態９４に記載の方法。
【０４４０】
実施形態９７．標識Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ変異タンパク質を調製する方法であって、該方法が、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ変異タンパク質を、実施形態１〜７９のいずれか一項に記載の標識化合物又はその薬学的に許容される塩と反応させて、該標識Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ変異タンパク質を得ることを含む、方法。
【０４４１】
実施形態９８．必要とする個体に、治療有効量である実施形態１〜７９のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は実施形態８０〜８２のいずれか一項に記載の医薬組成物を、それを必要とする個体に投与することを含む、腫瘍転移を阻害する方法。
【０４４２】
実施形態９９．治療を必要とする個体におけるがん種横断的治療のための方法であって、該方法が、該個体が腫瘍中でＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、又はＮ−Ｒａｓタンパク質におけるＧ１２Ｃ変異を有する腫瘍を持つかどうかを決定し、該個体が該変異を有する腫瘍を持つ場合は、治療有効量である実施形態１〜７９のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は実施形態８０〜８２のいずれか一項に記載の医薬組成物を、該個体に投与することを含む、方法。
【０４４３】
実施形態１００．がんを治療するための医薬品の製造における、実施形態１〜７９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【０４４４】
実施形態１０１．該医薬品が、経口投与用に製剤化される、実施形態１００に記載の使用。
【０４４５】
実施形態１０２．該医薬品が、注射用に製剤化される、実施形態１００に記載の使用。
【０４４６】
実施形態１０３．該がんが、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ変異によって媒介される、実施形態１００に記載の使用。
【０４４７】
実施形態１０４．該がんが、血液がん、膵がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、大腸がん、肺がんであるか、又は横断的なものである、実施形態１００に記載の使用。
【０４４８】
実施形態１０５．該がんが、肺腺がんである、実施形態１００に記載の使用。
【０４４９】
実施形態１０６．腫瘍転移を阻害するための医薬品の製造における、実施形態１〜７９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【０４５０】
実施形態１０７．治療による該ヒト又は動物体の処置の方法で使用するための、実施形態１〜７９のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は実施形態８０〜８２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【０４５１】
実施形態１０８．がんの治療方法で使用するための、実施形態１〜７９のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は実施形態８０〜８２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【０４５２】
実施形態１０９．該がんが、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ変異によって媒介される、実施形態１０８に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又は医薬組成物。
【０４５３】
実施形態１１０．該がんが、血液がん、膵がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、大腸がん、肺がんであるか、又は横断的なものである、実施形態１０８に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又は医薬組成物。
【０４５４】
実施形態１１１．該がんが、肺腺がんである、実施形態１０８に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又は医薬組成物。
【０４５５】
実施形態１１２．腫瘍転移を阻害する方法で使用するための、実施形態１〜７９のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は実施形態８０〜８２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【実施例】
【０４５６】
以下の実施例は、本発明の範囲内の化合物の調製及び生物学的評価を示す。以下のこれらの実施例及び調製物は、当業者が本願発明をより明確に理解し、実施することを可能にするために提供される。これらは本発明の範囲を限定するものではく、単に例示的であり、その代表的なものであると考えるべきである。
【０４５７】
本明細書で提供される化合物構造のいくつかは、「推定（ａｓｓｕｍｅｄ）」という名称を備える。別段明記されない限り、用語「推定」とは、化合物の立体化学が効力に基づいて割り当てられたことを示すよう企図され、したがって、化合物について示されたものとは異なる場合がある。
【０４５８】
以下の略語が実施例で使用される。
ＡＣＮ−アセトニトリル
Ｂ２ｐｉｎ２−ビス（ピナコラト）ジボロン
ＢＩＮＡＰ−（＋／−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ＢＯＣ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＢＯＣ２Ｏ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
Ｂ（Ｏ−ｉＰｒ）３−ホウ酸トリイソプロピル
ＢＯＰ−（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ＤＢＵ−１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＥ−炭酸ジエチル
ＤＣＭ−ジクロロメタン
ＤＤＱ−２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン
ＤＨＰ−３，４−ジヒドロ−２ｈ−ピラン
ＤＩＥＡ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＰＥＡ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ−４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド
ＥＡ−酢酸エチル
ＥｔＯＡｃ−酢酸エチル
ＥｔＯＨ−エタノール又はエチルアルコール
ＨＡＴＵ−１−（ビス（ジメチルアミノ）メチレン）−１Ｈ−１λ４−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−４−イウム  ３−オキシドヘキサフルオロホスファート（Ｖ）
ＨＣ（ＯＭｅ）３  トリメトキシメタン
ＩＰＡＣ−酢酸イソプロピル
（ｉ−ＰｒＯ）３Ｂ−ホウ酸トリイソプロピル
ＫＦ−フッ化カリウム
ＫＨＭＤＳ−カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＫＯＡｃ−酢酸カリウム
ＬＤＡ−リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＨＭＤＳ−リチウムビス（トリメチルシリル）アミド又はリチウムヘキサメチルジシラジド
ｍ−ＣＢＰＡ又はｍ−ＣＰＢＡ−３−クロロ過安息香酸
ＭｅＣＮ−アセトニトリル
ＭｅＯＨ−メタノール又はメチルアルコール
ＭｅＯＮａ−ナトリウムメトキシド又はナトリウムメタノラート
ＮＢＳ−１−ブロモ−２，５−ピロリジンジオン
ｎ−ＢｕＬｉ−ｎ−ブチルリチウム
ＮＩＳ−Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＮＭＰ−１−メチル−２−ピロリジノン
Ｏｘｏｎｅ−ペルオキシ一硫酸カリウム
Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３ＨＢＦ４−トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート
ＰＣｙ３−トリシクロヘキシルホスフィン
Ｐｄ／Ｃ−パラジウム炭素
Ｐｄ２（ｄｂａ）３−ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム
Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３−トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２−［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンと複合
Ｐｄ（ＯＡｃ）２−酢酸パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ｐｐｈ３）Ｃｌ２−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド
ＰＥ−石油エーテル
ＰＭＢＣｌ−４−メトキシベンジルクロリド
ＰＭＢ−ｐ−メトキシベンジル
Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３ＨＢＦ４−トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンテトラフルオロボラート
ＲＢＦ−フッ化ルビジウム
［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２−クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー
ｒ．ｔ．−室温
ＳＥＭＣｌ−２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド
ＳＥＭ−２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＳＦＣ−超臨界流体クロマトグラフィ
Ｓｎ２（ｎ−Ｂｕ）６−ヘキサブチルジチン
ＴＢＳＣｌ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
ｔ−ＢｕＯＫ−カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
Ｔｆ２Ｏ−トリフルオロメタンスルホン酸無水物
ＴＦＡ−トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ−テトラヒドロフラン
ＴＨＰ−テトラヒドロピラン
ＴＭＧ−テトラメチルグアニジン
Ｔｏｌ−トルエン
ＴｓＯＨ−ｐ−トルエンスルホン酸
Ｚｎ（Ｍｅ）２−ジメチル亜鉛
実施例１ａ及び実施例１ｂ
2021512135.tif 000156
１−（４−（（６Ｒ，７Ｓ）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例１ａ）；
１−（４−（（６Ｓ，７Ｒ）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例１ｂ）
2021512135.tif 000157
工程１：３−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−４−メチル−シクロヘキス−２−エン−１−オン
2021512135.tif 000158
【０４５９】
窒素下において、１−メチル−２−ピロリジノン（３０ｍＬ）中の６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（９．００ｇ、１８．１８ｍｍｏｌ）、４−メチルシクロヘキス−２−エン−１−オン（３．９６ｇ、３６．３６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１．３０ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンテトラフルオロボラート（１．１０ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、及び炭酸水素ナトリウム（４．６０ｇ、５４．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、１４０℃で１０時間撹拌した。完了後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（４／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、３−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−４−メチル−シクロヘキス−２−エン−１−オン（２．２０ｇ、４．２０ｍｍｏｌ、収率２３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：エチル−４−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−オキソ−シクロヘキス−３−エン−１−カルボキシレート
2021512135.tif 000159
【０４６０】
窒素下において、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の３−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−４−メチル−シクロヘキス−２−エン−１−オン（２．２０ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（５．５ｍＬ、５．４６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を滴下し、−７８℃で１時間撹拌した。次いで、シアノぎ酸エチル（０．６０ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で０．５時間撹拌した。完了後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下において濃縮して、粗生成物エチル４−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−オキソ−シクロヘキス−３−エン−１−カルボキシレート（１．４０ｇ、粗）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：エチル４−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレート
2021512135.tif 000160
【０４６１】
水素下において、酢酸エチル（１００ｍＬ）中のエチル４−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−オキソ−シクロヘキス−３−エン−１−カルボキシレート（１．４０ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（１．４０ｇ）を加え、０℃で２０分間撹拌した。濾過の後、濾液を減圧下において濃縮して、粗生成物エチル４−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレート（１．００ｇ、粗）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
2021512135.tif 000161
【０４６２】
エチルアルコール（５０ｍＬ）中の、エチル４−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレート（１．００ｇ、粗）、ホルムアミジン酢酸塩（１．７０ｇ、１６．７０ｍｍｏｌ）、及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．８０ｇ、３３．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃で５時間撹拌した。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、ＨＣｌ／１，４−ジオキサンでｐＨ＝７に調節し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メチルアルコール（２０／１）で溶出するシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィによって精製して、７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０．４０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、収率３８．３％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：１−［４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン
2021512135.tif 000162
【０４６３】
クロロホルム（６ｍＬ）中の７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（３７０．０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ピペラジン（５５０．８ｍｇ、６．３９ｍｍｏｌ）、及びＢＯＰ（５６５．６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で５時間撹拌した。完了後、得られた溶液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）上で溶解し、塩化アクリロイル（０．１５ｍＬ、１２．７９ｍｍｏｌ）を滴下し、２５℃で１０分間撹拌した。完了後、得られた溶液を水でクエンチし、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣を逆相クロマトグラフィ（水中アセトニトリル０〜８０％）によって精製して、１−［４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（７０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率１５．６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：１−（４−（（６Ｒ，７Ｓ）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例１ａ）；１−（４−（（６Ｓ，７Ｒ）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例１ｂ）
2021512135.tif 000163
【０４６４】
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中の１−［４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（７０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で１２時間撹拌した。完了後、得られた溶液を真空下で濃縮した。粗生成物を、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  Ｃｏｌｕｍｎ  １９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ、ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：７分で３１％Ｂ〜５４％Ｂ；２５４／２１０ｎｍ；Ｒｔ：５．８８分で分取ＨＰＬＣによって精製して、２０ｍｇの生成物を白色固体として得た。生成物を次の条件（カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＦ２＊２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相：ＭＴＢＥ（１０ｍＭ、ＮＨ３−ＭＥＯＨ）：ＥｔＯＨ；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で、キラル分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、表題化合物を得た。表題化合物の立体化学又は相対配置を、ＮＭＲ、及びｔｒａｎｓ−異性体からの効力差（実施例８ａ及び８ｂ）に基づいて割り当てた。表題化合物の絶対配置は決定しなかった。
【０４６５】
実施例１ａ：１−（４−（（６Ｒ，７Ｓ）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（５．３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、収率１１．５％、白色固体）、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４，ｐｐｍ）δ８．２７（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−３．７２（ｍ，４Ｈ），３．６８−３．５３（ｍ，３Ｈ），３．４５（ｂｒｓ，２Ｈ），２．８５−２．５３（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，３Ｈ），２．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６１．２［Ｍ＋Ｈ］＞＋．キラルＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＦ−３（０．４６＊５ｃｍ、３ｕｍ）；２５４ｎｍで検出；ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝９０：１０、１．０ｍｌ／分）；保持時間：１．２５９分（早いピーク）。
【０４６６】
実施例１ｂ：１−（４−（（６Ｓ，７Ｒ）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（５．０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、収率１０．９％、白色固体）、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４，ｐｐｍ）δ８．２７（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−３．７２（ｍ，４Ｈ），３．６８−３．５３（ｍ，３Ｈ），３．４５（ｂｒｓ，２Ｈ），２．８５−２．５３（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，３Ｈ），２．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．キラルＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＦ−３（０．４６＊５ｃｍ、３ｕｍ）；２５４ｎｍで検出；ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝９０：１０、１．０ｍｌ／分）；保持時間：１．９３２分（遅いピーク）。
実施例２
2021512135.tif 000164
１−（４−（７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（ラセミ体）
2021512135.tif 000165
工程１：３−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）シクロヘキサノン
2021512135.tif 000166
【０４６７】
窒素下において、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）ボロン酸（１．０７ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）、２−シクロヘキセン−１−オン（０．５ｍＬ、５．１６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４８２．６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ジクロロ（シクロオクタ−１，５−ジエン）ルテニウム（ＩＩ）（１０８．５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、及び飽和リン酸カリウム水溶液（１．２８ｍＬ）の溶液を、４０℃で５分間撹拌した。完了後、得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（３／１１）で溶出するシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィによって精製して、３−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）シクロヘキサノン（０．５５ｇ、１．７６ｍｍｏｌ、収率３４．１％）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：エチル４−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）−２−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレート
2021512135.tif 000167
【０４６８】
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の３−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）シクロヘキサノン（１．００ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（３８４．１ｍｇ、９．６０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１０分間撹拌した。その後、炭酸ジエチル（０．７８ｍＬ、６．４０ｍｍｏｌ）を滴下し、７０℃で３０分間撹拌した。完了後、反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（３／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、エチル４−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）−２−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレート（１５０．０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、収率１２．２％）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：７−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
2021512135.tif 000168
【０４６９】
メチルアルコール（１ｍＬ）中のエチル４−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）−２−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレート（８０．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ホルムアミジン酢酸塩（７５．７ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、及びナトリウムメトキシド（５６．２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を１，４−ジオキサン中のＨＣｌでｐＨ＝６．０に調節した。得られた溶液を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル／水＝１０％〜４０％））によって精製して、７−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（５７．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率７６％）を白色黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：７−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）−４−ピペラジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン
2021512135.tif 000169
【０４７０】
クロロホルム（３ｍＬ）中の７−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１２０．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ピペラジン（２８３．６ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（２９１．３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．１５ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で１時間撹拌した。完了後、溶液を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（５：１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、７−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）−４−ピペラジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（１２０．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、収率８４．３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：１−［４−［７−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン
2021512135.tif 000170
【０４７１】
ジクロロメタン（６ｍＬ）中の７−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）−４−ピペラジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（１２０．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、アクリル酸（９９．９ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５８．２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１０分間撹拌した。完了後、反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液によってクエンチし、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、１−［４−［７−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（６０．０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ、収率４４．４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：１−（４−（７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
2021512135.tif 000171
【０４７２】
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）中の１−［４−［７−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（６０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。完了後、溶媒を真空下で濃縮した。粗生成物を、次の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１０分で３０％Ｂ〜７０％Ｂ；２５４ｎｍ。ＲＴ：［７分］。これによって、１−［４−［７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（１２．９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率２６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４７３】
実施例２：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４，ｐｐｍ）δ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．７０（ｍ，５Ｈ），３．５７−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１４−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．０９（ｍ，１Ｈ）．
実施例３ａ及び３ｂ
2021512135.tif 000172
（Ｒ）−１−（４−（７−（３−アミノイソキノリン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例３ａ）；
（Ｓ）−１−（４−（７−（３−アミノイソキノリン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例３ｂ）
2021512135.tif 000173
工程１：３−［３−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−１−イソキノリル］シクロヘキス−２−エン−１−オン
2021512135.tif 000174
【０４７４】
窒素下において、１−メチル−２−ピロリジノン（５０ｍＬ）中の１−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］イソキノリン−３−アミン（１１．００ｇ、２３．７４ｍｍｏｌ）、２−シクロヘキセン−１−オン（４．５６ｇ、４７．４８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１．６７ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、トリ（２−フリル）ホスフィン（１．１０ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）、及び炭酸水素ナトリウム（５．９８ｇ、７１．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、１４０℃で５時間撹拌した。完了後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍｅｕｍ  ｅｔｈｅｒ）／酢酸エチル（１０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、３−［３−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−１−イソキノリル］シクロヘキス−２−エン−１−オン（７．００ｇ、１４．６３ｍｍｏｌ、収率５０．５％）を赤色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：エチル
４−［３−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−１−イソキノリル］−２−オキソ−シクロヘキス−３−エン−１−カルボキシレート
2021512135.tif 000175
【０４７５】
窒素下において、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の３−［３−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−１−イソキノリル］シクロヘキス−２−エン−１−オン（７．００ｇ、１４．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ｌｉｔｈｉｕｍ  ｂｉｓ（ｔｒｉｍｅｔｈｙｓｌｉｌｙｌ）ａｍｉｄｅ）（５８．５ｍＬ、５８．５１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を滴下し、−７８℃で１時間撹拌した。次いで、シアノぎ酸エチル（４．３５ｇ、４３．８８ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で１時間撹拌した。完了後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。反応混合物をジクロロメタンで希釈した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（８／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、エチル４−［３−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−１−イソキノリル］−２−オキソ−シクロヘキス−３−エン−１−カルボキシレート（３．８０ｇ、６．３５ｍｍｏｌ、収率４３．４％）を赤色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：エチル４−［３−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−１−イソキノリル］−２−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレート
2021512135.tif 000176
【０４７６】
水素下において、酢酸エチル（２０ｍＬ）中のエチル４−［３−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−１−イソキノリル］−２−オキソ−シクロヘキス−３−エン−１−カルボキシレート（３．４０ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．００ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で２時間撹拌した。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（７：１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、エチル４−［３−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−１−イソキノリル］−２−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレート（１．８０ｇ、３．２６ｍｍｏｌ、収率４７．５％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：７−［３−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−１−イソキノリル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
2021512135.tif 000177
【０４７７】
メチルアルコール（１０ｍＬ）中のエチル４−［３−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−１−イソキノリル］−２−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレート（１．８０ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド（１．７６ｇ、３２．５７ｍｍｏｌ）、及びホルムアミジン酢酸塩（２．０３ｇ、１９．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で２時間撹拌した。完了後、反応物を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メチルアルコール（１０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、７−［３−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−１−イソキノリル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０．７０ｇ、１．３１ｍｍｏｌ、収率３７．１％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：１−［４−［７−［３−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−１−イソキノリル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン
2021512135.tif 000178
【０４７８】
クロロホルム（８ｍＬ）中のピペラジン（０．５７ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）、７−［３−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−１−イソキノリル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０．７０ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（０．８７ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．３９ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で２時間撹拌した。次いで、塩化アクリロイル（０．３６ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３０分間撹拌した。完了後、溶液を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メチルアルコール（１０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、１−［４−［７−［３−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−１−イソキノリル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（０．４０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、収率３１．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：（Ｒ）−１−（４−（７−（３−アミノイソキノリン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例３ａ）及び（Ｓ）−１−（４−（７−（３−アミノイソキノリン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例３ｂ）
2021512135.tif 000179
【０４７９】
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）及びジクロロメタン（４ｍＬ）中の１−［４−［７−［３−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−１−イソキノリル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（０．４０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で３０分間撹拌した。完了後、溶液を真空下で濃縮した。次いで、粗物質を次の条件、ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  Ｃｏｌｕｍｎ  ３０×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ｌ、炭酸水素アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：６０ｍＬ／分；勾配：７分で３３％Ｂ〜５２％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：５．７７分で、分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を得た。エナンチオマーの混合物を、次の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＤ−０３、２．０ｃｍ、Ｉ．Ｄ＊２５ｃｍ  Ｌ（５ｕｍ）；移動相Ａ：ヘキサン：ジクロロメタン＝３：１（１０ｍＭ、ＮＨ３−ＭＥＯＨ）−−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＩＰＡ−−ＨＰＬＣ；流速：１８ｍＬ／分；勾配：２２分で５０Ｂ〜５０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：１２．５１８；ＲＴ２：１６．６４５で、分取キラルＨＰＬＣによって分離して、表題化合物を得た。表題化合物の立体化学を、効力データに基づいて割り当てた。
【０４８０】
実施例３ａ：（Ｒ）−１−（４−（７−（３−アミノイソキノリン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（１１．３ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、収率６．４％、白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４，ｐｐｍ）δ８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．７０−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．３５（ｍ，３Ｈ），３．２０−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０７−１．８８（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．キラルＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＤ−３（４．６＊５０ｍｍ、３ｕｍ）；２５４ｎｍで検出；ｎ−ヘキサン／ＩＰＡ＝５０／５０；流量：１ｍＬ／分；保持時間：１２．５１８分（早いピーク）。
【０４８１】
実施例３ｂ：（Ｓ）−１−（４−（７−（３−アミノイソキノリン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（１１．５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、収率６．６％、白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４，ｐｐｍ）δ８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．７０−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．３５（ｍ，３Ｈ），３．２０−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０７−１．８８（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．キラルＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＤ−３（４．６＊５０ｍｍ、３ｕｍ）；２５４ｎｍで検出；ｎ−ヘキサン／ＩＰＡ＝５０／５０；流量：１ｍＬ／分；保持時間：１６．６４５分（遅いピーク）。
実施例４ａ及び４ｂ
2021512135.tif 000180
１−（４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−（５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェニル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例４ａ）；
１−［４−［（６Ｒ，７Ｒ）−７−［５−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−フェニル］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（実施例４ｂ）
2021512135.tif 000181
工程１：２−［（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）メトキシ］テトラヒドロピラン
2021512135.tif 000182
【０４８２】
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）メタノール（９．００ｇ、４４．７６ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（３．８５ｇ、２２．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１０分間撹拌した。次いで、３，４−ジヒドロ−２ｈ−ピラン（７．５３ｇ、８９．５３ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で３０分間撹拌した。完了後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで希釈した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍｅｕｍ  ｅｔｈｅｒ）／酢酸エチル（１０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、２−［（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）メトキシ］テトラヒドロピラン（９．２０ｇ、３０．６４ｍｍｏｌ、収率６８．５％）を無色の油として得た。
工程２：４，４，５，５−テトラメチル−２−［２−メチル−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）フェニル］−１，３，２−ジオキサボロラン
2021512135.tif 000183
【０４８３】
窒素下において、１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中の２−［（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）メトキシ］テトラヒドロピラン（９．２０ｇ、３０．６４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（ｂｉｓ（ｐｉｎａｃｏｌａｔｏ）ｄｉｂｏｒｏｎｍ）（１６．４ｇ、６４．５２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（２．６３ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（６．３２ｇ、６４．５２ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で４０分間撹拌した。完了後、反応混合物をジクロロメタンで希釈した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍｅｕｍ  ｅｔｈｅｒ）／酢酸エチル（１０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、４，４，５，５−テトラメチル−２−［２−メチル−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）フェニル］−１，３，２−ジオキサボロラン（９．００ｇ、２７．０９ｍｍｏｌ、収率７９．８％）を無色の油として得た。
工程３：４−メチル−３−［２−メチル−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）フェニル］シクロヘキサノン
2021512135.tif 000184
【０４８４】
窒素下において、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の４，４，５，５−テトラメチル−２−［２−メチル−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）フェニル］−１，３，２−ジオキサボロラン（９．００ｇ、２７．０９ｍｍｏｌ）、４−メチルシクロヘキス−２−エン−１−オン（３．２８ｇ、２９．８０ｍｍｏｌ）、及びクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（１．３４ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和リン酸カリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、２５℃で５分間撹拌した。完了後、反応混合物を真空下で濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍｅｕｍ  ｅｔｈｅｒ）／酢酸エチル（１０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、４−メチル−３−［２−メチル−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）フェニル］シクロヘキサノン（４．５０ｇ、１４．２２ｍｍｏｌ、収率４７．２％）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１７．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：エチル５−メチル−４−［２−メチル−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）フェニル］−２−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレート
2021512135.tif 000185
【０４８５】
窒素下において、テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中の４−メチル−３−［２−メチル−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）フェニル］シクロヘキサノン（４．５０ｇ、１４．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１４．２２ｍＬ、１４．２２ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）を滴下し、−７８℃で１０分間撹拌した。次いで、シアノぎ酸エチル（１．６９ｇ、１７．０７ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で３０分間撹拌した。完了後、反応物を水でクエンチし、真空下で濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗エチル５−メチル−４−［２−メチル−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）フェニル］−２−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレート（５．００ｇ、粗）を黄色の油として得た。粗生成物は、精製することなく次の工程で直接使用する。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：６−メチル−７−［２−メチル−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
2021512135.tif 000186
【０４８６】
エタノール（４０ｍＬ）中のエチル５−メチル−４−［２−メチル−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）フェニル］−２−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレート（３．００ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）、ホルムアミジン酢酸塩（４．０２ｇ、３８．６１ｍｍｏｌ）、及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．０７ｇ、５４．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を水で希釈し、ＨＣｌ／ジオキサンでＰＨ＝７．０に調節し、真空下で濃縮し、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／酢酸エチル（３／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、６−メチル−７−［２−メチル−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１．５０ｇ、３．７４ｍｍｏｌ、収率４８．５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：１−［４−［６−メチル−７−［２−メチル−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン
2021512135.tif 000187
【０４８７】
クロロホルム（１０ｍＬ）中の６−メチル−７−［２−メチル−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１．００ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、ピペラジン（１．１７ｇ、１３．５７ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（２．４０ｇ、５．４３０ｍｍｏｌ）、及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．２４ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で１時間撹拌した。完了後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。次いで、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の粗生成物及びエチルジイソプロピルアミン（０．７０ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で撹拌した。次いで、塩化アクリロイル（０．２５ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２０分間撹拌した。完了後、反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで希釈し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗１−［４−［６−メチル−７−［２−メチル−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（１．３０ｇ、粗）を得た。粗生成物は、精製することなく次の工程で直接使用する。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程７：１−（４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−（５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェニル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例４ａ）及び１−［４−［（６Ｒ，７Ｒ）−７−［５−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−フェニル］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（実施例４ｂ）
2021512135.tif 000188
【０４８８】
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）及び１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中の１−［４−［６−メチル−７−［２−メチル−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（１．３０ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で３０分間撹拌した。完了後、反応混合物を真空下で濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、粗物質を得た。次いで、粗生成物を、次の条件：カラム：ｘｂｒｉｄｇｅ  ｓｈｉｅｌｄ  ＡＰＰ８  ＯＢＤ  Ｃｏｌｕｍｎ、３０＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ、炭酸水素アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル（０．１％ジエチルアミン）；流速：６０ｍＬ／分；勾配：７分で２３Ｂ〜４３Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ：６．１８分で、分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を得た。エナンチオマーの混合物を、次の条件：カラム：ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ｉｃ、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ｎ−ヘキサン／ジクロロメタン＝３／１（１０ｍＭ、アンモニア−メタノール）、移動相Ｂ：エタノール；流速：４０ｍＬ／分；勾配：１９分で３０Ｂ〜３０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）で、キラル分取ＨＰＬＣによって分離して、表題化合物を得た。表題化合物の絶対配置は、化合物２１ｂの効力データ及びタンパク質Ｘ線構造から推測した。
【０４８９】
実施例４ａ：１−（４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−（５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェニル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（５７．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率５．３％、白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）８．４８（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８４−３．４３（ｍ，６Ｈ），３．３１−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．１３−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．５５（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．０７−１．８８（ｍ，１Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．キラルＨＰＬＣ：キラルＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ−３（４．６＊５０ｍｍ、３ｕｍ）；２５４ｎｍで検出；ｎ−ヘキサン／エタノール＝７０／３０；流量：１ｍＬ／分；保持時間：１２．５２４分（早いピーク）。
【０４９０】
実施例４ｂ：１−［４−［（６Ｒ，７Ｒ）−７−［５−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−フェニル］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（５２．７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率４．９％、白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）８．４８（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８４−３．４３（ｍ，６Ｈ），３．３１−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．１３−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．５５（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．０７−１．８８（ｍ，１Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．キラルＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ−３（４．６＊５０ｍｍ、３ｕｍ）；２５４ｎｍで検出；ｎ−ヘキサン／エタノール＝７０／３０；流量：１ｍＬ／分；保持時間：１４．９７５分（遅いピーク）。
実施例５ａ及び５ｂ
2021512135.tif 000189
１−［（３Ｓ）−４−［（６Ｓ，７Ｓ）−２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−６−メチル−７−［４−メチル−６−（メチルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（実施例５ａ）；
１−［（３Ｓ）−４−［（６Ｒ，７Ｒ）−２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−６−メチル−７−［４−メチル−６−（メチルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（実施例５ｂ）
2021512135.tif 000190
工程１：６−ブロモ−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ，４−ジメチル−ピリジン−２−アミン
2021512135.tif 000191
【０４９１】
ジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）中のＮ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルアミン（７４．００ｇ、４８９．９０ｍｍｏｌ）及び２，６−ジブロモ−４−メチルピリジン（４１．００ｇ、１６３．３０ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で４時間撹拌した。完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍｅｕｍ  ｅｔｈｅｒ）／酢酸エチル（８／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、６−ブロモ−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ，４−ジメチル−ピリジン−２−アミン（４４．００ｇ、１３７．００ｍｍｏｌ、収率８０．８％）を黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：［６−［（４−メトキシフェニル）メチル−メチル−アミノ］−４−メチル−２−ピリジル］ボロン酸
2021512135.tif 000192
【０４９２】
窒素下において、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の６−ブロモ−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ，４−ジメチル−ピリジン−２−アミン（４４．００ｇ、１３７．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（９８．６９ｍＬ、２４６．７０ｍｍｏｌ、ｎ−ヘキサン中２．５Ｍ）を滴下し、−７８℃で３０分間撹拌した。次いで、ホウ酸トリイソプロピル（７７．３ｇ、４１１．２ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で６０分間撹拌した。完了後、反応混合物を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物［６−［（４−メトキシフェニル）メチル−メチル−アミノ］−４−メチル−２−ピリジル］ボロン酸（３５．００ｇ、粗）は、精製せずに次の工程で直接使用される。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：３−［６−［（４−メトキシフェニル）メチル−メチル−アミノ］−４−メチル−２−ピリジル］−４−メチル−シクロヘキサノン
2021512135.tif 000193
【０４９３】
窒素下において、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の［６−［（４−メトキシフェニル）メチル−メチル−アミノ］−４−メチル−２−ピリジル］ボロン酸（３５．００ｇ、粗）、４−メチルシクロヘキス−２−エン−１−オン（２１．６０ｇ、１８２．９ｍｍｏｌ）、及びクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（５．６０ｇ、１２．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和リン酸カリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、２５℃で４時間撹拌した。完了後、反応混合物を真空下で濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍｅｕｍ  ｅｔｈｅｒ）／酢酸エチル（５／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、３−［６−［（４−メトキシフェニル）メチル−メチル−アミノ］−４−メチル−２−ピリジル］−４−メチル−シクロヘキサノン（２４．００ｇ、６８．１８ｍｍｏｌ、収率５７．２％）を黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：３−［３−ヨード−６−［（４−メトキシフェニル）メチル−メチル−アミノ］−４−メチル−２−ピリジル］−４−メチル−シクロヘキサノン
2021512135.tif 000194
【０４９４】
アセトニトリル（８０ｍＬ）中の３−［６−［（４−メトキシフェニル）メチル−メチル−アミノ］−４−メチル−２−ピリジル］−４−メチル−シクロヘキサノン（２４．００ｇ、６８．１８ｍｍｏｌ）及びＮ−ヨードスクシンイミド（２２．９０ｇ、１０２．３０ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で６０分間撹拌した。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍｅｕｍ  ｅｔｈｅｒ）／酢酸エチル（３／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、３−［３−ヨード−６−［（４−メトキシフェニル）メチル−メチル−アミノ］−４−メチル−２−ピリジル］−４−メチル−シクロヘキサノン（１４．００ｇ、２９．２８ｍｍｏｌ、収率４３．０７％）を黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：３−［６−［（４−メトキシフェニル）メチル−メチル−アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−４−メチル−シクロヘキサノン
2021512135.tif 000195
【０４９５】
窒素下において、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５０ｍＬ）中の３−［３−ヨード−６−［（４−メトキシフェニル）メチル−メチル−アミノ］−４−メチル−２−ピリジル］−４−メチル−シクロヘキサノン（１４．００ｇ、２９．２８ｍｍｏｌ）、メチル−２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸（２８．１０ｇ、１４６．３０ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（１６．７０ｇ、８７．８０ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で５時間撹拌した。濾過の後、濾液を集め、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍｅｕｍ  ｅｔｈｅｒ）／酢酸エチル（３／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、３−［６−［（４−メトキシフェニル）メチル−メチル−アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−４−メチル−シクロヘキサノン（９．００ｇ、２０．３３ｍｍｏｌ、収率６９．５％）を黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：エチル４−［６−［（４−メトキシフェニル）メチル−メチル−アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレート
2021512135.tif 000196
【０４９６】
窒素下において、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の３−［６−［（４−メトキシフェニル）メチル−メチル−アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−４−メチル−シクロヘキサノン（９．００ｇ、２１．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３２．１ｍＬ、３２．１１ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）を滴下し、−７８℃で２０分間撹拌した。次いで、シアノぎ酸エチル（２．５５ｇ、２５．６９ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で５０分間撹拌した。完了後、反応物を水でクエンチし、真空下で濃縮した、ジクロロメタンで希釈し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物エチル４−［６−［（４−メトキシフェニル）メチル−メチル−アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレート（１２．００ｇ、粗）を得た。これは精製せずに次の工程で直接使用される。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程７：７−［６−［（４−メトキシフェニル）メチル−メチル−アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−メチル−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−オール
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【０４９７】
エタノール（６０ｍＬ）及び水（１２ｍＬ）中のエチル４−［６−［（４−メトキシフェニル）メチル−メチル−アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレート（１２．００ｇ、１５．８４ｍｍｏｌ）、２−メチルイソチオ尿素（１４．３０ｇ、１５８．４ｍｍｏｌ）、及び炭酸水素ナトリウム（３３．３０ｇ、３９５．９０ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で５時間撹拌した。完了後、反応混合物を真空下で濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／酢酸エチル（１／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、７−［６−［（４−メトキシフェニル）メチル−メチル−アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−メチル−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−オール（３．８０ｇ、７．３３ｍｍｏｌ、収率４４％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程８：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［６−［（４−メトキシフェニル）メチル−メチル−アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−メチル−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート
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【０４９８】
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の７−［６−［（４−メトキシフェニル）メチル−メチル−アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−メチル−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−オール（３．８０ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．７３ｇ、３６．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３．７２ｇ、１３．１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。完了後、反応混合物を真空下で濃縮して、粗物質を得た。次いで、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の粗生成物及びｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（１４．６８ｇ、７３．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で５時間撹拌した。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／酢酸エチル（５／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［６−［（４−メトキシフェニル）メチル−メチル−アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−メチル−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（４．００ｇ、５．７１ｍｍｏｌ、収率７１．７％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程９：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［６−［（４−メトキシフェニル）メチル−メチル−アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−メチル−２−メチルスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート
2021512135.tif 000199
【０４９９】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［６−［（４−メトキシフェニル）メチル−メチル−アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−メチル−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（４．００ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）及び３−クロロ過安息香酸（１．９７ｇ、１１．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で３０分間撹拌した。完了後、反応混合物を飽和イソチオ尿素水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで希釈し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［６−［（４−メトキシフェニル）メチル−メチル−アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−メチル−２−メチルスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（５．００ｇ、粗）を黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程１０：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−［６−［（４−メトキシフェニル）メチル−メチル−アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート
2021512135.tif 000200
【０５００】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メタノール（１．８３ｇ、１３．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中０．４４ｇ、１４．６７ｍｍｏｌ、６０％分散）を加え、０℃で１０分間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［６−［（４−メトキシフェニル）メチル−メチル−アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−メチル−２−メチルスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（５．００ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間撹拌した。完了後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−［６−［（４−メトキシフェニル）メチル−メチル−アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（１．８０ｇ、２．０６ｍｍｏｌ、収率４５．１％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋
工程１１：１−［（３Ｓ）−４−［（６Ｓ，７Ｓ）−２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−６−メチル−７−［４−メチル−６−（メチルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（実施例５ａ）；１−［（３Ｓ）−４−［（６Ｒ，７Ｒ）−２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−６−メチル−７−［４−メチル−６−（メチルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（実施例（Ｅｘａｍｌｅ）５ｂ）
2021512135.tif 000201
【０５０１】
トリフルオロ酢酸（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−［６−［（４−メトキシフェニル）メチル−メチル−アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、１．２７０ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で２０分間撹拌した。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。粗生成物６−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−６−メチル−４−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−７−イル］−Ｎ，４−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１．５０ｇ、粗）は、精製せずに次の工程で直接使用される。次いで、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の６−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−６−メチル−４−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−７−イル］−Ｎ，４−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１．５０ｇ、粗）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７７ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で撹拌した。次いで、塩化アクリロイル（０．１１０ｇ、１．１９０ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で３０分間撹拌した。完了後、反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで希釈し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、生成物を得た。粗生成物を、次の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８  Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍＭ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ、炭酸水素アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：６０ｍＬ／分；勾配：７分で４５Ｂ〜７５Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ：５．６７分で、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。ジアステレオ異性体（ｄｉａｓｔｅｒｏｉｓｏｍｅｒ）の混合物を、次の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＦ、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ヘキサン（８ｍｍｏｌ／Ｌアンモニアメタノール）−−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：エタノール−−ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：３３分で１５Ｂ〜１５Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；注入量（Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  Ｖｏｌｕｍｎ）：０．５ｍｌ；実行数：１４で、分取キラルＨＰＬＣによって分離して、表題化合物を得た。表題化合物の絶対配置は、化合物２１ｂの効力データ及びタンパク質Ｘ線構造から推測した。
【０５０２】
実施例５ａ：１−［（３Ｓ）−４−［（６Ｓ，７Ｓ）−２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−６−メチル−７−［４−メチル−６−（メチルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（９６．２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ、収率１３％、白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ６．９７（ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．２５−６．１０（ｍ，２Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝２７．０，１Ｈ），４．４７−３．７６（ｍ，６Ｈ），３．５５−３．３７（ｍ，３Ｈ），３．２３−３．０４（ｍ，３Ｈ），３．０３−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．６２（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．３６（ｍ，５Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｂｒｓ，３Ｈ），０．７４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋．キラルＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＧ−３（４．６＊５０ｍｍ、３ｕｍ）；２５４ｎｍで検出；ｎ−ヘキサン／エタノール＝９０／１０；流量：１ｍＬ／分；保持時間：１５．５分（遅いピーク）。
【０５０３】
実施例５ｂ：１−［（３Ｓ）−４−［（６Ｒ，７Ｒ）−２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−６−メチル−７−［４−メチル−６−（メチルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（１０１．８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率１３．６％、白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ６．９６（ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．２５−６．１１（ｍ，２Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝２５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３９−３．５４（ｍ，６Ｈ），３．５３−３．３５（ｍ，３Ｈ），３．２１−２．９７（ｍ，３Ｈ），２．９５−２．６８（ｍ，６Ｈ），２．６２−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２１−１．７１（ｍ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．７４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋．キラルＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＧ−３（４．６＊５０ｍｍ、３ｕｍ）；２５４ｎｍで検出；ｎ−ヘキサン／エタノール＝９０／１０；流量：１ｍＬ／分；保持時間：１２．０分（早いピーク）。
実施例６ａ及び６ｂ
2021512135.tif 000202
１−［４−［（７Ｓ）−７−インダン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（実施例６ａ）；
１−［４−［（７Ｒ）−７−インダン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（実施例６ｂ）
2021512135.tif 000203
工程１：３−インダン−４−イルシクロヘキサノン
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【０５０４】
窒素下において、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中のインダン−４−イルボロン酸（１０．０ｇ、４０．１３ｍｍｏｌ）、２−シクロヘキセン−１−オン（１９．３０ｇ、２００．６０ｍｍｏｌ）、及びクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（１．９８ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和リン酸カリウム水溶液（６ｍＬ）を加え、２５℃で３０分間撹拌した。完了後、反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍｅｕｍ  ｅｔｈｅｒ）／酢酸エチル（５／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、３−インダン−４−イルシクロヘキサノン（４．５０ｇ、１９．７３ｍｍｏｌ、収率４９．２％）を黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：エチル４−インダン−４−イル−２−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレート
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【０５０５】
窒素下において、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の３−インダン−４−イルシクロヘキサノン（２．００ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１２．１ｍＬ、１２．１３ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）を滴下し、−７８℃で２０分間撹拌した。次いで、シアノぎ酸エチル（１．１１ｇ、１１．２０ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で３０分間撹拌した。完了後、反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで希釈し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗エチル４−インダン−４−イル−２−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレート（２．００ｇ、５．５９ｍｍｏｌ、収率５９．９％）を黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：７−インダン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
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【０５０６】
エタノール（２０ｍＬ）中のエチル４−インダン−４−イル−２−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレート（２．００ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）、ホルムアミジン酢酸塩（２．９１ｇ、２７．９４ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．７６ｇ、３９．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃で３時間撹拌した。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／酢酸エチル（５／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、７−インダン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０．８０ｇ、３．０１ｍｍｏｌ、収率５１．１％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：７−インダン−４−イル−４−ピペラジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン
2021512135.tif 000207
【０５０７】
クロロホルム（１０ｍＬ）中の７−インダン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０．７８ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、ピペラジン（１．２６ｇ、１４．６４ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．３４ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）、及びベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（２．５９ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を逆相で精製して、所望の生成物７−インダン−４−イル−４−ピペラジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（０．６４ｇ、１．９１ｍｍｏｌ、収率５３．６％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：１−［４−［（７Ｓ）−７−インダン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（実施例６ａ）；１−［４−［（７Ｒ）−７−インダン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（実施例６ｂ）
2021512135.tif 000208
【０５０８】
ジクロロメタン（８ｍＬ）中の７−インダン−４−イル−４−ピペラジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（０．６４ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４９ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で撹拌した。次いで、塩化アクリロイル（０．１７ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で２０分間撹拌した。完了後、反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、生成物を得た。エナンチオマーの混合物を、次の条件：カラム：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＧ、３＊２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ヘキサン：ジクロロメタン＝３：１（１０ｍＭ、アンモニア−メタノール）−−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：エタノール−−ＨＰＬＣ；流速：４５ｍＬ／分；勾配：２０分で１０Ｂ〜１０Ｂ；２５４ｎｍ；注入量：１．５ｍｌ；実行数：８で、キラル分取ＨＰＬＣによって分離して、表題化合物を得た。表題化合物の絶対配置は、化合物２１ｂの効力データ及びタンパク質Ｘ線構造から推測した。
【０５０９】
実施例６ａ：１−［４−［（７Ｓ）−７−インダン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（１７．９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、収率２３．６％、白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ，ｐｐｍ）８．６０（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｂｒｓ，３Ｈ），３．７２−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｄｔ，Ｊ＝１３．０，５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４３−３．１２（ｍ，４Ｈ），３．１８−２．８２（ｍ，５Ｈ），２．７７−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．０２（ｍ，３Ｈ），１．９２−１．７４（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．キラルＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＦ−３（４．６＊５０ｍｍ、３ｕｍ）；２５４ｎｍで検出；ｎ−ヘキサン／エタノール＝８５／１５；流量：１ｍＬ／分；保持時間：１２．４１７分（早いピーク）。
【０５１０】
実施例６ｂ：１−［４−［（７Ｒ）−７−インダン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（１７．７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、収率２３．３％、白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ，ｐｐｍ）８．６０（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｂｒｓ，３Ｈ），３．７２−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｄｔ，Ｊ＝１３．０，５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４３−３．１２（ｍ，４Ｈ），３．１８−２．８２（ｍ，５Ｈ），２．７７−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．０２（ｍ，３Ｈ），１．９２−１．７４（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．キラルＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＦ−３（４．６＊５０ｍｍ、３ｕｍ）；２５４ｎｍで検出；ｎ−ヘキサン／エタノール＝８５／１５；流量：１ｍＬ／分；保持時間：１４．６４２分（遅いピーク）。
実施例７ａ
2021512135.tif 000209
４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−１−プロプ−２−エノイル−ピペリジン−４−カルボニトリル
2021512135.tif 000210
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−４−シアノ−ピペリジン−１−カルボキシレート
2021512135.tif 000211
【０５１１】
窒素下において、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の１−Ｂｏｃ−４−シアノピペリジン（２．１６ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１２．８３ｍＬ、１２．８３ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）を加え、−７８℃で１０分間撹拌した。次いで、［７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］トリフルオロメタンスルホナート（３．００ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で３０分間撹拌した。完了後、反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで希釈し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍｅｕｍ  ｅｔｈｅｒ）／酢酸エチル（５／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−４−シアノ−ピペリジン−１−カルボキシレート（２．３０ｇ、３．３５ｍｍｏｌ、収率６５．３％）を黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−２−メチルスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−４−シアノ−ピペリジン−１−カルボキシレート
2021512135.tif 000212
【０５１２】
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の３−クロロ過安息香酸（０．８０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−４−シアノ−ピペリジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で３０分間撹拌した。完了後、反応物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−２−メチルスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−４−シアノ−ピペリジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、粗）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−４−シアノ−ピペリジン−１−カルボキシレート
2021512135.tif 000213
【０５１３】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のＮ−メチル−Ｌ−プロリノール（０．３８ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．２２ｇ、５．５４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散）を加え、２５℃で２０分間撹拌した。次いで、粗ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−２−メチルスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−４−シアノ−ピペリジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で３０分間撹拌した。完了後、反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで希釈し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（８／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−４−シアノ−ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、収率４５．６％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：４−［７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−１−プロプ−２−エノイル−ピペリジン−４−カルボニトリル
2021512135.tif 000214
【０５１４】
ジクロロメタン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−４−シアノ−ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）の溶液を、２５℃で２０分間撹拌した。完了後、反応混合物を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。次いで、ジクロロメタン（６ｍＬ）中の粗生成物及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１０分間撹拌した。次いで、塩化アクリロイル（０．０５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で３０分間撹拌した。完了後、反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで希釈し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物４−［７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−１−プロプ−２−エノイル−ピペリジン−４−カルボニトリル（０．２０ｇ、粗）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６６６．４［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−１−プロプ−２−エノイル−ピペリジン−４−カルボニトリル
2021512135.tif 000215
【０５１５】
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の４−［７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−１−プロプ−２−エノイル−ピペリジン−４−カルボニトリル（０．２０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（０．０９ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で３０分間撹拌した。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、４つの化合物の混合物としてジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製した。粗生成物を、次の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤ  Ｃｏｌｕｍｎ、３０＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ、炭酸水素アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：６０ｍＬ／分；勾配：７分で３８Ｂ〜５７Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ：６．５２分で、分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−１−プロプ−２−エノイル−ピペリジン−４−カルボニトリル（５５．７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率１８．８％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５１６】
実施例７ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ９．６８（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０５−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６８−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．１１（ｍ，３Ｈ），３．０８−２．８６（ｍ，３Ｈ），２．７２−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．１０（ｍ，８Ｈ），２．０８−１．８３（ｍ，３Ｈ），１．７３−１．５１（ｍ，３Ｈ）．
実施例８ａ及び８ｂ
2021512135.tif 000216
１−（４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例８ａ）；
１−（４−（（６Ｒ，７Ｒ）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例８ｂ）
2021512135.tif 000217
工程１：７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
2021512135.tif 000218
【０５１７】
エタノール（５０ｍＬ）中のエチル４−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレート（１．００ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、ホルムアミジン酢酸塩（１．７４ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）、及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．７５ｇ、３３．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃で５時間撹拌した。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、ＨＣｌ／１，４−ジオキサンでｐＨ＝７に調節し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０．３７ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、収率３８．３％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：Ｎ，Ｎ−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−６−（６−メチル−４−ピペラジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
2021512135.tif 000219
【０５１８】
クロロホルム（１５ｍＬ）中の７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１．６０ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、ピペラジン（１．１９ｇ、１３．８３ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（２．４５ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）、及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．２６ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で２時間撹拌した。完了後、反応物を水でクエンチした。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、Ｎ，Ｎ−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−６−（６−メチル−４−ピペラジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１．４０ｇ、２．１６ｍｍｏｌ、収率７８．３％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：１−［４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン
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【０５１９】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−６−（６−メチル−４−ピペラジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（２．００ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．９９ｇ、３０．９２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で５分間撹拌した。次いで、塩化アクリロイル（ａｃｒｙｌｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（０．４８ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１０分間撹拌した。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。反応混合物を水で希釈した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、１−［４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（１．５０ｇ、２．１４ｍｍｏｌ、収率６９．２％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：１−［４−［（６Ｓ，７Ｓ）−７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（実施例８ａ）及び１−［４−［（６Ｒ，７Ｒ）−７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（実施例８ｂ）
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【０５２０】
ジクロロメタン（６ｍＬ）中の１−［４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（１．５０ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（６．３６ｍＬ、８５．６２ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で１２時間撹拌した。完了後、反応混合物を、真空下で濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、飽和した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＝７に調節し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、所望の生成物を得た。エナンチオマーの混合物を、次の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＧ−３、４．６＊５０ｍｍ、３ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０、移動相Ｂ：；流速：１ｍＬ／分；勾配：分で０Ｂ〜０Ｂ；ｎｍ；ＲＴ１：２．２４６；ＲＴ２：２．８１４で、分取キラルＨＰＬＣによって分離して、を白色固体として得た。
【０５２１】
実施例８ａ：１−［４−［（６Ｓ，７Ｓ）−７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（４７．３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率４．８％、白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ８．４６（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，２Ｈ），６．２１−６．１３（ｍ，２Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６４−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６５−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｑ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ），２．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），０．７５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．キラルＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＧ−３（４．６＊５０ｍｍ）；２５４ｎｍで検出；Ｈｅｘ（０．１％ＤＥＡ）／ＥｔＯＨ＝７０／３０；流量＝１．０ｍＬ／分；保持時間：２．２３６分（早いピーク）。
【０５２２】
実施例８ｂ：１−［４−［（６Ｒ，７Ｒ）−７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（４６．２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率４．７％、白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ８．４６（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，２Ｈ），６．２１−６．１３（ｍ，２Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６４−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６５−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｑ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ），２．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），０．７５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．キラルＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＧ−３（４．６＊５０ｍｍ）；２５４ｎｍで検出；Ｈｅｘ（０．１％ＤＥＡ）／ＥｔＯＨ＝７０／３０；流量＝１．０ｍＬ／分；保持時間：２．７９５分（遅いピーク）。
実施例９ａ及び９ｂ
2021512135.tif 000222
（Ｓ）−１−（４−（７−（５−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例９ａ）；
（Ｒ）−１−（４−（７−（５−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例９ｂ）
2021512135.tif 000223
工程１：（２Ｅ，４Ｅ）−１−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）ヘキサ−２，４−ジエン
2021512135.tif 000224
【０５２３】
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１５．７ｇ、３９２．３ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散）の溶液に、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の（Ｅ，Ｅ）−２，４−ヘキサジエン−１−オール（３５．０ｇ、３５６．６３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で４５分撹拌した。次いで、反応混合物に３−ブロモプロピン（５０．９１ｇ、４２７．９６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１２時間撹拌した。完了後、反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。反応混合物を、ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍｅｕｍ  ｅｔｈｅｒ）／酢酸エチル（２０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、（２Ｅ，４Ｅ）−１−プロプ−２−イノキシヘキサ−２，４−ジエン（３０．０ｇ、２２０．３ｍｍｏｌ、収率６１．８％）を黄色の油として得た。
工程２：（２Ｅ，４Ｅ）−１−（３−ブロモプロプ−２−イノキシ）ヘキサ−２，４−ジエン
2021512135.tif 000225
【０５２４】
アセトン（１０ｍＬ）中の（２Ｅ，４Ｅ）−１−プロプ−２−イノキシヘキサ−２，４−ジエン（５．００ｇ、３６．７１ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２，５−ピロリジンジオン（７．１９ｇ、４０．３８ｍｍｏｌ）及び硝酸銀（６．２４ｇ、３６．７１ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間で撹拌した。完了後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍｅｕｍ  ｅｔｈｅｒ）／酢酸エチル（２０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、（２Ｅ，４Ｅ）−１−（３−ブロモプロプ−２−イノキシ）ヘキサ−２，４−ジエン（２．５０ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ、収率３１．７％）を黄色の油として得た。
工程３：７−ブロモ−６−メチル−１，３，３ａ，６−テトラヒドロイソベンゾフラン
2021512135.tif 000226
【０５２５】
アセトン（２００ｍＬ）中のクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（１．１５ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）及びヘキサフルオロアンチモン酸銀（１．６３ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で０．５時間撹拌した。次いで、（２Ｅ，４Ｅ）−１−（３−ブロモプロプ−２−イノキシ）ヘキサ−２，４−ジエン（２０．００ｇ、９２．９８ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．５時間撹拌した。完了後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍｅｕｍ  ｅｔｈｅｒ）／ジクロロメタン（１／２）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、７−ブロモ−６−メチル−１，３，３ａ，６−テトラヒドロイソベンゾフラン（１６．００ｇ、７４．３８ｍｍｏｌ、収率８０％）を黄色の油として得た。
工程４：４−ブロモ−５−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン
2021512135.tif 000227
【０５２６】
ベンゼン（１２３ｍＬ）中の７−ブロモ−６−メチル−１，３，３ａ，６−テトラヒドロイソベンゾフラン（１６．００ｇ、７４．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（２５．３３ｇ、１１１．５８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。完了後、反応混合物をシリカのプラグに通し、溶媒を回転蒸発によって除去した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィ石油エーテル（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍｅｕｍ  ｅｔｈｅｒ）／酢酸エチル（１／２）によって精製して、４−ブロモ−５−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン（７．００ｇ、３２．８５ｍｍｏｌ、収率４４．２％）を白色固体として得た。
工程５：（５−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４−イル）ボロン酸
2021512135.tif 000228
【０５２７】
窒素下において、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の４−ブロモ−５−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン（５．００ｇ、２３．４７ｍｍｏｌ）及びｎ−ブチルリチウム（１４．０８ｍＬ、３５．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で１０分間撹拌した。次いで、ホウ酸トリイソプロピル（２．６５ｇ、１４０．８２ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で０．５時間撹拌した。完了後、溶媒を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質は精製せずに次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：３−（５−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４−イル）シクロヘキサン−１−オン
2021512135.tif 000229
【０５２８】
窒素下において、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の（５−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４−イル）ボロン酸（５．０ｇ、粗）、シクロヘキス−２−エン−１−オン（４．０２ｇ、４１．８５ｍｍｏｌ）及びクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（１．３８ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和リン酸カリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、室温で５分間撹拌した。完了後、溶媒を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍｅｕｍ  ｅｔｈｅｒ）／酢酸エチル（３／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、３−（５−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４−イル）シクロヘキサン−１−オン（４．４０ｇ、１９．１３ｍｍｏｌ、収率３１．７％）を無色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７：エチル４−（５−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４−イル）−２−オキソシクロヘキサン−１−カルボキシレート
2021512135.tif 000230
【０５２９】
窒素下において、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の３−（５−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４−イル）シクロヘキサン−１−オン（４．４０ｇ、１９．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で３０分間撹拌した。次いで、シアノぎ酸エチル（４．３６ｇ、４３．９９ｍｍｏｌ）に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３８ｍＬ、３８．２６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を滴下し、−７８℃で２時間撹拌した。完了後、反応物を水でクエンチし、真空下で濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍｅｕｍ  ｅｔｈｅｒ）／酢酸エチル（３／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、エチル４−（５−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４−イル）−２−オキソシクロヘキサン−１−カルボキシレート（３．００ｇ、９．９２ｍｍｏｌ、収率４６．２％）を無色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程８：７−（５−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
2021512135.tif 000231
【０５３０】
エタノール（４０ｍＬ）中のエチル４−（５−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４−イル）−２−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレート（３．００ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）、ホルムアミジン酢酸塩（５．１６ｇ、４９．６１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．６７ｇ、６９．４５ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃で２時間撹拌した。完了後、溶媒を真空下で濃縮した。完了後、溶媒を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、７−（５−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（５５０．０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、収率１９．６％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程９：７−（５−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン
2021512135.tif 000232
【０５３１】
クロロホルム（１０ｍＬ）中の７−（５−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０．７５ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（２．３５ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）、ピペラジン（２．２９ｇ、２６．５６ｍｍｏｌ）、及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．２ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で１２時間撹拌した。完了後、溶媒を真空下で濃縮した。残渣を、アセトニトリル／水（６／４）で溶出する逆相カラム上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、７−（５−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４−イル）−４−ピペラジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（０．６０ｇ、１．７１ｍｍｏｌ、収率６４．５％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程１０：（Ｓ）−１−（４−（７−（５−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例９ａ）及び（Ｒ）−１−（４−（７−（５−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例９ｂ）
2021512135.tif 000233
【０５３２】
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の７−（５−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４−イル）−４−ピペラジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（６００．０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４４１．７１ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アクリロイル（２３２．４ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で０．５時間撹拌した。完了後、反応物を水でクエンチした。得られた溶液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油ジクロロメタン／メタノール（３／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、ジアステレオ異性体を白色固体として得た。次いで、ジアステレオ異性体を、分取キラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬ  ＡＲＴ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ、４．６＊１００ｍｍ、３．０ｕｍ；移動相Ａ：ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＭｅＯＨ＝５０：５０、移動相Ｂ：；流速：１ｍＬ／分によって単離して、表題化合物を得た。表題化合物の絶対配置は、化合物２１ｂの効力データ及びタンパク質Ｘ線構造から推測した。
【０５３３】
実施例９ａ：（Ｓ）−１−（４−（７−（５−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（７８．９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率１１．４％、淡黄色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ８．４９（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１２−５．０２（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），３．７５−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．５２−３．３９（ｍ，３Ｈ），３．２９−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．キラルＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ（０．４６＊１０ｃｍ）；２５４ｎｍで検出；ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）／ＭｅＯＨ＝５０／５０；流量＝１．０ｍＬ／分；保持時間：２．４４４分（早いピーク）。
【０５３４】
実施例９ｂ：（Ｒ）−１−（４−（７−（５−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（１３８．５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、収率２０％、淡黄色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ８．４９（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１２−５．０２（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），３．７５−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．５２−３．３９（ｍ，３Ｈ），３．２９−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．キラルＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ（０．４６＊１０ｃｍ）；２５４ｎｍで検出；ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）／ＭｅＯＨ＝５０／５０；流量＝１．０ｍＬ／分；保持時間：４．０７１分（遅いピーク）。
実施例１０ａ及び１０ｂ
2021512135.tif 000234
１−［４−［（７Ｒ）−７−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（実施例１０ａ）；
１−［４−［（７Ｓ）−７−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（実施例１０ｂ）
2021512135.tif 000235
工程１：２−ヨード−３，４−ジメチル−６−ニトロアニリン
2021512135.tif 000236
【０５３５】
エタノール（５００ｍＬ）中の４，５−ジメチル−２−ニトロアニリン（２５．００ｇ、１５０．４４ｍｍｏｌ）、硫酸銀（５１．６０ｇ、１６５．４８ｍｍｏｌ）、及びヨウ素（４２．００ｇ、１６５．４８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、飽和亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗２−ヨード−３，４−ジメチル−６−ニトロ−アニリン（３１．００ｇ、粗）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：３−ヨード−４，５−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミン
2021512135.tif 000237
【０５３６】
エタノール（４００ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）中の２−ヨード−３，４−ジメチル−６−ニトロ−アニリン（２５．００ｇ、８５．６０ｍｍｏｌ）、鉄（１４．３４ｇ、２５６．７９ｍｍｏｌ）、及び塩化アンモニウム（２２．６８ｇ、４２７．９８ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で１２時間撹拌した。完了後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、３−ヨード−４，５−ジメチル−ベンゼン−１，２−ジアミン（２２．００ｇ、粗）を粗生成物として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：４−ヨード−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
2021512135.tif 000238
【０５３７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中の３−ヨード−４，５−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミン（２２．００ｇ、８３．９４ｍｍｏｌ）及びトリメトキシメタン（９３．０ｍＬ、８３９．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、濃縮した塩酸（１０ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を水で希釈した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ＝７に調節した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、４−ヨード−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２０．０ｇ、７３．５３ｍｍｏｌ、収率９１．９％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：２−［（４−ヨード−５，６−ジメチル−ベンゾイミダゾル−１−イル）メトキシ］エチル−トリメチル−シラン
2021512135.tif 000239
【０５３８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３０ｍＬ）中の４−ヨード−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１０．００ｇ、３６．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化ナトリウム（１．４３ｇ、４７．７８ｍｍｏｌ、鉱油中８０％分散）に加え、０℃で３０分間撹拌した。次いで、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（７．９８ｇ、４７．７８ｍｍｏｌ）を加え、０℃で０．５時間撹拌した。完了後、反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、２−［（４−ヨード−５，６−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）メトキシ］エチル−トリメチル−シラン（８．００ｇ、１９．８８ｍｍｏｌ、収率５４．１％）を黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：３−［５，６−ジメチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール−４−イル］シクロヘキス−２−エン−１−オン
2021512135.tif 000240
【０５３９】
窒素下において、アセトニトリル（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の２−［（４−ヨード−５，６−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）メトキシ］エチル−トリメチル−シラン（２．００ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキス−２−エン−１−オン（１．６６ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．３５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、及びフッ化カリウム（０．５８ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で３時間撹拌した。完了後、溶媒を真空下で濃縮した。反応混合物を水で希釈した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍｅｕｍ  ｅｔｈｅｒ）／酢酸エチル（５／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、３−［５，６−ジメチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール−４−イル］シクロヘキス−２−エン−１−オン（１．８０ｇ、４．８６ｍｍｏｌ、収率９７．７％）を黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：エチル４−［５，６−ジメチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール−４−イル］−２−オキソ−シクロヘキス−３−エン−１−カルボキシレート
2021512135.tif 000241
【０５４０】
窒素下において、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の３−［５，６−ジメチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール−４−イル］シクロヘキス−２−エン−１−オン（１．００ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（８．１ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を加え、−７８℃で３０分間撹拌した。次いで、シアノぎ酸エチル（０．８ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で２時間撹拌した。完了後、反応物を水でクエンチした。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍｅｕｍ  ｅｔｈｅｒ）／酢酸エチル（１／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、エチル４−［５，６−ジメチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール−４−イル］−２−オキソ−シクロヘキス−３−エン−１−カルボキシレート（０．４０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ、収率３３．５％）を黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程７：エチル４−［５，６−ジメチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール−４−イル］−２−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレート
2021512135.tif 000242
【０５４１】
水素下において、メチルアルコール（７５ｍＬ）中のエチル４−［５，６−ジメチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール−４−イル］−２−オキソ−シクロヘキス−３−エン−１−カルボキシレート（３．００ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％）（３．００ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で１２時間撹拌した。完了後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物は精製することなく次の工程で直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程８：７−［５，６−ジメチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
2021512135.tif 000243
【０５４２】
エタノール（６０ｍＬ）中のエチル４−［５，６−ジメチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール−４−イル］−２−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレート（３．００ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）、ホルムアミジン酢酸塩（３．５１ｇ、３３．７４ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．５４ｇ、４７．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃で１時間撹拌した。完了後、溶媒を真空下で濃縮した。反応混合物を水で希釈した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、７−［５，６−ジメチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０．９０ｇ、２．１２ｍｍｏｌ、収率３１．４％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程９：２−［［５，６−ジメチル−４−（４−ピペラジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）ベンゾイミダゾール−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン
2021512135.tif 000244
【０５４３】
クロロホルム（１０ｍＬ）中の７−［５，６−ジメチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（９００．０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウム  ヘキサフルオロホスファート（１．８７ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）、ピペラジン（１．８３ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）、及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（９６８．０６ｍｇ、６．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で４時間撹拌した。完了後、得られた溶液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、２−［［５，６−ジメチル−４−（４−ピペラジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）ベンゾイミダゾール−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン（６００．０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、収率５７．４％）を有色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程１０：１−［４−［７−［５，６−ジメチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン
2021512135.tif 000245
【０５４４】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２−［［５，６−ジメチル−４−（４−ピペラジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）ベンゾイミダゾール−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン（６００．０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１４．７５ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アクリロイル（１３２．２６ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で１時間撹拌した。完了後、反応物を水でクエンチした。得られた溶液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、１−［４−［７−［５，６−ジメチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（６００ｍｇ、粗）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程１１：１−［４−［（７Ｒ）−７−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（実施例１０ａ）及び１−［４−［（７Ｓ）−７−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（実施例１０ｂ）
2021512135.tif 000246
【０５４５】
トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）及びジクロロメタン（４ｍＬ）中の１−［４−［７−［５−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（５８４．６ｍｇ、粗）の溶液を、４０℃で０．５時間撹拌した。完了後、溶媒を真空下で濃縮した。反応混合物をジクロロメタンで希釈した。得られた溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ＝７に調節した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（５／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、ジアステレオ異性体を白色固体として得た。次いで、ジアステレオ異性体を、分取キラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬ  ＡＲＴ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ、４．６＊１００ｍｍ、３．０ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、移動相Ｂ：；流速：１ｍＬ／分によって単離して、表題化合物を得た。表題化合物の絶対配置は、化合物２１ｂの効力データ及びタンパク質Ｘ線構造から推測した。
【０５４６】
実施例１０ａ：１−［４−［（７Ｒ）−７−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（６３．７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率１３．９％、白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ１２．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．４８（ｍ，８Ｈ），３．３０−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，６Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．キラルＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ（４．６＊１００ｍｍ）；２５４ｎｍで検出；Ｈｅｘ（０．１％ＤＥＡ）／ＥｔＯＨ＝５０／５０；流量＝１．０ｍＬ／分；保持時間：２．６２１分（早いピーク）。
【０５４７】
実施例１０ｂ：１−［４−［（７Ｓ）−７−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（８１．５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率１７．８％、白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ１２．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．４８（ｍ，８Ｈ），３．３０−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，６Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．キラルＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ（４．６＊１００ｍｍ）；２５４ｎｍで検出；Ｈｅｘ（０．１％ＤＥＡ）／ＥｔＯＨ＝５０／５０；流量＝１．０ｍＬ／分；保持時間：３．２４４分（遅いピーク）。
実施例１１ａ及び１１ｂ
2021512135.tif 000247
１−［（３Ｓ）−４−［（６Ｓ，７Ｓ）−７−（３−アミノ−２−フルオロ−５，６−ジメチル−フェニル）−６−メチル−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（実施例１１ａ）；
１−［（３Ｓ）−４−［（６Ｒ，７Ｒ）−７−（３−アミノ−２−フルオロ−５，６−ジメチル−フェニル）−６−メチル−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（実施例１１ｂ）
2021512135.tif 000248
工程１：３−（３−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−フルオロ−５，６−ジメチルフェニル）−４−メチルシクロヘキサン−１−オン
2021512135.tif 000249
【０５４８】
窒素下において、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の３−［３−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−フルオロ−６−ヨード−５−メチル−フェニル］−４−メチル−シクロヘキサノン（１５．００ｇ、２４．９４ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１．７５ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の溶液を、４０℃の時点で５分間撹拌した。次いで、ジメチル亜鉛（７４．８１ｍＬ、７４．８１ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で２時間撹拌した。完了後、反応物を水でクエンチした。溶媒を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍｅｕｍ  ｅｔｈｅｒ）／酢酸エチル（５／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、３−（３−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−フルオロ−５，６−ジメチルフェニル）−４−メチルシクロヘキサン−１−オン（５．９０ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ、収率４８．４％）を無色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：エチル４−［３−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−フルオロ−５，６−ジメチル−フェニル］−５−メチル−２−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレート
2021512135.tif 000250
【０５４９】
窒素下において、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の３−（３−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−フルオロ−５，６−ジメチルフェニル）−４−メチルシクロヘキサン−１−オン（５．００ｇ、１０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２０．４２ｍＬ、２０．４２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）に滴下し、−７８℃で３０分間撹拌した。次いで、シアノぎ酸エチル（２．３３ｇ、２３．４９ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で２時間撹拌した。完了後、反応物を水でクエンチした。溶媒を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍｅｕｍ  ｅｔｈｅｒ）／酢酸エチル（３／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、エチル４−［３−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−フルオロ−５，６−ジメチル−フェニル］−５−メチル−２−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレート（３．００ｇ、５．３４ｍｍｏｌ、収率５２．３％）を無色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：７−［３−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−フルオロ−５，６−ジメチル−フェニル］−６−メチル−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−オール
2021512135.tif 000251
【０５５０】
エタノール（１８７ｍＬ）及び水（３７ｍＬ）中のエチル４−［３−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−フルオロ−５，６−ジメチル−フェニル］−５−メチル−２−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレート（３．００ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）、２−メチルイソチオ尿素（１４．８５ｇ、５３．４１ｍｍｏｌ）、及び炭酸水素ナトリウム（１１．２２ｇ、１３３．５３ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で６時間撹拌した。完了後、反応物を真空下で濃縮し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／酢酸エチル（１／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、７−［３−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−フルオロ−５，６−ジメチル−フェニル］−６−メチル−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−オール（１．３０ｇ、２．２１ｍｍｏｌ、収率４１．４％）を無色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［３−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−フルオロ−５，６−ジメチル−フェニル］−６−メチル−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート
2021512135.tif 000252
【０５５１】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の７−［３−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−フルオロ−５，６−ジメチル−フェニル］−６−メチル−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−オール（１．５０ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．２９ｇ、２５．５２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で０．５時間撹拌した。次いで、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．４４ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を加え、０℃で５分間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。次いで、粗生成物、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．２９ｇ、２５．５２ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（１．０２ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を加え、１，４−ジオキサン（ｄｏｘａｎｅ）（１５ｍＬ）中にて１１０℃で５時間撹拌した。完了後、溶媒を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（４／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［３−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−フルオロ−５，６−ジメチル−フェニル］−６−メチル−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（１．４０ｇ、１．８２ｍｍｏｌ、収率７１．２％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７７０．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［３−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−フルオロ−５，６−ジメチル−フェニル］−６−メチル−２−メチルスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート
2021512135.tif 000253
【０５５２】
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［３−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−フルオロ−５，６−ジメチル−フェニル］−６−メチル−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（１．３０ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）及びオキソン（３．１１ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で６時間撹拌した。完了後、反応物を飽和亜硫酸ナトリウムでクエンチした。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍｅｕｍ  ｅｔｈｅｒ）／酢酸エチル（３／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［３−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−フルオロ−５，６−ジメチル−フェニル］−６−メチル−２−メチルスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（１．２０ｇ、１．４９ｍｍｏｌ、収率８８．６％）を無色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：８０２．４［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６及び７：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［３−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−フルオロ−５，６−ジメチル−フェニル］−６−メチル−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート
2021512135.tif 000254
【０５５３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のＮ−メチル−Ｌ−プロリノール（０．６９ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（０．１８ｇ、７．４８ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散）の溶液を、０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［３−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−フルオロ−５，６−ジメチル−フェニル］−６−メチル−２−メチルスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（１．２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。完了後、反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［３−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−フルオロ−５，６−ジメチル−フェニル］−６−メチル−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（０．８０ｇ、０．９６ｍｍｏｌ、収率６３．９％）を無色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：８３６．５［Ｍ＋Ｈ］＋
工程８：２−フルオロ−４，５−ジメチル−３−［６−メチル−４−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−７−イル］アニリン
2021512135.tif 000255
【０５５４】
トリフルオロ酢酸（４．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［３−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−フルオロ−５，６−ジメチル−フェニル］−６−メチル−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（１．１０ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で１２時間撹拌した。完了後、溶媒を真空下で濃縮した。残渣を、水／アセトニトリル（１／２）で溶出する逆相カラム上でフラッシュクロマトグラフィによって精製して、２−フルオロ−４，５−ジメチル−３−［６−メチル−４−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−７−イル］アニリン（０．５０ｇ、１．００ｍｍｏｌ、収率７６．６％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程９：１−［（３Ｓ）−４−［（６Ｓ，７Ｓ）−７−（３−アミノ−２−フルオロ−５，６−ジメチル−フェニル）−６−メチル−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（実施例１１ａ）及び１−［（３Ｓ）−４−［（６Ｒ，７Ｒ）−７−（３−アミノ−２−フルオロ−５，６−ジメチル−フェニル）−６−メチル−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（実施例１１ｂ）
2021512135.tif 000256
【０５５５】
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の、２−フルオロ−４，５−ジメチル−３−［６−メチル−４−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−７−イル］アニリン（５００．０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、アクリル酸（９１．１２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９４．８ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、及びＯ−（７−２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（４２１．０７ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で１５分間撹拌した。完了後、反応物を水でクエンチした。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油ジクロロメタン／メタノール（３／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、ジアステレオ異性体を白色固体として得た。次いで、ジアステレオ異性体を、分取キラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＧ−３、４．６＊５０ｍｍ、３ｕｍ；移動相Ａ：（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、移動相Ｂ：；流速：１ｍＬ／分によって単離して、表題化合物を得た。表題化合物の絶対配置は、化合物２１ｂの効力データ及びタンパク質Ｘ線構造から推測した。
【０５５６】
実施例１１ａ：１−［（３Ｓ）−４−［（６Ｓ，７Ｓ）−７−（３−アミノ−２−フルオロ−５，６−ジメチル−フェニル）−６−メチル−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（３２．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率５．９％、白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ６．９０−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．３３−４．００（ｍ，５Ｈ），３．９０−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．８４（ｍ，４Ｈ），２．６５−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．１０（ｍ，８Ｈ），１．９４−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５５（ｍ，３Ｈ），０．９７（ｂｒｓ，３Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．キラルＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＧ−３（０．４６＊５ｃｍ）；２５４ｎｍで検出；（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１）（０．１％ＤＥＡ）／ＥｔＯＨ＝５０／５０；流量＝１．０ｍＬ／分；保持時間：２．３７４分（遅いピーク）。
【０５５７】
実施例１１ｂ：１−［（３Ｓ）−４−［（６Ｒ，７Ｒ）−７−（３−アミノ−２−フルオロ−５，６−ジメチル−フェニル）−６−メチル−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（３３．４ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ、収率６％、白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ６．９０−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７３−５．６９（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．３８−３．８８（ｍ，６Ｈ），３．４８−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．０３（ｍ，３Ｈ），２．９５−２．８２（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，４Ｈ），２．１７−２．０９（ｍ，８Ｈ），１．９４−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．５６（ｍ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．キラルＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＧ−３（０．４６＊５ｃｍ）；２５４ｎｍで検出；（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１）（０．１％ＤＥＡ）／ＥｔＯＨ＝５０／５０；流量＝１．０ｍＬ／分；保持時間：１．２６１分（早いピーク）。
実施例１２ａ及び１２ｂ
2021512135.tif 000257
１−（（Ｓ）−４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−（３−アミノ−２−フルオロ−５−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例１２ａ）
１−（（Ｓ）−４−（（６Ｒ，７Ｒ）−７−（３−アミノ−２−フルオロ−５−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例１２ｂ）
2021512135.tif 000258
工程１：エチル（４Ｒ，５Ｒ）−４−（３−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−メチル−２−オキソシクロヘキサン−１−カルボキシレート
2021512135.tif 000259
【０５５８】
窒素下において、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルシクロヘキサン−１−オン（２．７０ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（９．９３ｍＬ、９．９３ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で０．５時間撹拌した。次いで、シアノぎ酸エチル（１．１３ｇ、１１．４２ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で２時間撹拌した。完了後、反応物を水でクエンチした。完了後、反応物を水でクエンチした。溶媒を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍｅｕｍ  ｅｔｈｅｒ）／酢酸エチル（４／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、エチル（４Ｒ，５Ｒ）−４−（３−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−メチル−２−オキソシクロヘキサン−１−カルボキシレート（１．７０ｇ、２．７６ｍｍｏｌ、収率５５．６％）を無色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：（６Ｒ，７Ｒ）−７−（３−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−２−（メチルチオ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−オール
2021512135.tif 000260
【０５５９】
エタノール（１２ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）中のエチル（４Ｒ，５Ｒ）−４−（３−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−メチル−２−オキソシクロヘキサン−１−カルボキシレート（１．７０ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−チオプソイド尿素硫酸塩（７．６８ｇ、２７．６１ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（５．８０ｇ、６９．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で４時間撹拌した。完了後、溶媒を真空下で濃縮した。反応混合物を水で希釈した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／酢酸エチル（４／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、（６Ｒ，７Ｒ）−７−（３−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−２−（メチルチオ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−オール（０．６５ｇ、１．０１ｍｍｏｌ、収率３６．７％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（（６Ｒ，７Ｒ）−７−（３−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−２−（メチルチオ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
2021512135.tif 000261
【０５６０】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（６Ｒ，７Ｒ）−７−（３−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−２−（メチルチオ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−オール（６５０．０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６５３．３２ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で０．５時間撹拌した。次いで、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（５７１．３ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を加え、０℃で５分間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。次いで、粗生成物、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６５３．３ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（２０２．９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加え、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中において１１０℃で５時間撹拌した。完了後、溶媒を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（４／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（（６Ｒ，７Ｒ）−７−（３−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−２−（メチルチオ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（６６０．０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、収率７９．１％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：８２４．４［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（（６Ｒ，７Ｒ）−７−（３−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−２−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
2021512135.tif 000262
【０５６１】
テトラヒドロフラン（６ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（（６Ｒ，７Ｒ）−７−（３−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−２−（メチルチオ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（６６０．０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及びペルオキシ一硫酸カリウム（１．４８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３時間撹拌した。完了後、溶媒を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物は精製することなく次の工程で直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：８５６．４［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（（６Ｒ，７Ｒ）−７−（３−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
2021512135.tif 000263
【０５６２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１６３．５６ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散）及びＮ−メチル−Ｌ−プロリノール（４７０．９２ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（（６Ｒ，７Ｒ）−７−（３−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−２−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（７７７．８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で６時間撹拌した。完了後、反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（７／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（（６Ｒ，７Ｒ）−７−（３−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（５５０．０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、収率７５．５％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：８９１．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：１−（（Ｓ）−４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−（３−アミノ−２−フルオロ−５−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例１２ａ）；１−（（Ｓ）−４−（（６Ｒ，７Ｒ）−７−（３−アミノ−２−フルオロ−５−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例１２ｂ）
2021512135.tif 000264
【０５６３】
トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）及びジクロロメタン（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（（６Ｒ，７Ｓ）−７−（３−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（６６０．０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液を、４０℃で１２時間撹拌した。完了後、溶媒を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物は精製することなく次の工程で直接使用した。次いで、ジクロロメタン（７ｍＬ）中の粗生成物及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４７７．７５ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）に、塩化アクリロイル（ａｃｒｙｌｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（６７．０４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で１０分間撹拌した。完了後、溶媒を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、粗生成物を得た。混合物をｃＳＦＣによって精製した。表題化合物の立体化学を効力に基づいて割り当てた。
【０５６４】
実施例１２ａ：（ピーク１）：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＦ−３  ４．６＊５０ｍｍ、３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７５：２５、１．０ｍｌ／分、ＲＴ＝１．６１分（早い方）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ６．９５−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８４−５．６２（ｍ，３Ｈ），４．３７−４．１５（ｍ，３Ｈ），４．０９−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．０４（ｍ，５Ｈ），３．０２−２．７７（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．０９（ｍ，９Ｈ），２．０１−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．４７（ｍ，３Ｈ），１．０７−０．９１（ｍ，３Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０５．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５６５】
実施例１２ｂ：（ピーク２）：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＦ−３  ４．６＊５０ｍｍ、３ｕｍ、Ｈｅｘ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７５：２５、１．０ｍｌ／分、ＲＴ＝２．２２分（遅い方）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ６．９５−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８７−５．６０（ｍ，３Ｈ），４．４６−３．７７（ｍ，６Ｈ），３．５８−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．０１（ｍ，３Ｈ），３．００−２．６８（ｍ，４Ｈ），２．４４−２．０４（ｍ，１０Ｈ），２．０１−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．４６（ｍ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１３ａ及び１３ｂ
2021512135.tif 000265
（Ｒ）−１−（４−（７−（３−アミノ−２，５−ジフルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例１３ａ）；
（Ｓ）−１−（４−（７−（３−アミノ−２，５−ジフルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例１３ｂ）
2021512135.tif 000266
工程１：３−ブロモ−２，５−ジフルオロアニリン
2021512135.tif 000267
【０５６６】
エタノール（４００ｍＬ）及び水（８０ｍＬ）中の１−ブロモ−２，５−ジフルオロ−３−ニトロ−ベンゼン（２０．００ｇ、８４．０４ｍｍｏｌ）、鉄粉（１４．０８ｇ、２５２．１１ｍｍｏｌ）、及び塩化アンモニウム（２２．２７ｇ、４２０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、３−ブロモ−２，５−ジフルオロアニリン（１２．００ｇ、５７．６９ｍｍｏｌ、収率６８．７％）を赤色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２０７．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：３−ブロモ−２，５−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）アニリン
2021512135.tif 000268
【０５６７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中の３−ブロモ−２，５−ジフルオロ−アニリン（１２．００ｇ、５７．６９ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（１１．５４ｇ、２８８．４６ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散）の溶液を、０℃で０．５時間撹拌した。次いで、４−メトキシベンジルクロリド（３８．８ｍＬ、２８８．４６ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．５時間撹拌した。完了後、反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍｅｕｍ  ｅｔｈｅｒ）／酢酸エチル（１０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、３−ブロモ−２，５−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）アニリン（２０．００ｇ、４４．６１ｍｍｏｌ、収率７７．３％）を黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：２，５−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン
2021512135.tif 000269
【０５６８】
窒素下において、１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中の３−ブロモ−２，５−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アニリン（２０．００ｇ、４４．６１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３３．９９ｇ、１３３．８４ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３．２７ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（８．７４ｇ、８９．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で３時間撹拌した。完了後、得られた溶液を、真空下で濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍｅｕｍ  ｅｔｈｅｒ）／酢酸エチル（１０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、２，５−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１４．００ｇ、２８．２６ｍｍｏｌ、収率６３．３％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：３−（３−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２，５−ジフルオロフェニル）シクロヘキサン−１−オン
2021512135.tif 000270
【０５６９】
窒素下において、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の２−シクロヘキセン−１−オン（８．１５ｇ、８４．７９ｍｍｏｌ）、２，５−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１４．００ｇ、２８．２６ｍｍｏｌ）、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（０．７０ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和リン酸カリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、４０℃で５分間撹拌した。完了後、得られた溶液を、真空下で濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍｅｕｍ  ｅｔｈｅｒ）／酢酸エチル（５／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、３−（３−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２，５−ジフルオロフェニル）シクロヘキサン−１−オン（８．００ｇ、１７．１９ｍｍｏｌ、収率６０．８％）黄色の液体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：３−（３−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２，５−ジフルオロ−６−ヨードフェニル）シクロヘキサン−１−オン
2021512135.tif 000271
【０５７０】
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の３−（３−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２，５−ジフルオロフェニル）シクロヘキサン−１−オン（６．００ｇ、１２．８９ｍｍｏｌ）、硫酸銀（４．４２ｇ、１４．１８ｍｍｏｌ）、及びヨウ素（３．６０ｇ、１４．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍｅｕｍ  ｅｔｈｅｒ）／酢酸エチル（５／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、３−（３−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２，５−ジフルオロ−６−ヨードフェニル）シクロヘキサン−１−オン（３．５０ｇ、５．９２ｍｍｏｌ、収率４５．９％）を無色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：３−（３−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２，５−ジフルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサン−１−オン
2021512135.tif 000272
【０５７１】
窒素下において、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４０ｍＬ）中の３−（３−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２，５−ジフルオロ−６−ヨードフェニル）シクロヘキサン−１−オン（４．００ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）、メチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸（６．５０ｇ、３３．８２ｍｍｏｌ）、及びヨウ化第一銅（１．２９ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で２時間撹拌した。完了後、反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍｅｕｍ  ｅｔｈｅｒ）／酢酸エチル（３／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、３−（３−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２，５−ジフルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサン−１−オン（２．００ｇ、３．７５ｍｍｏｌ、収率５５．４％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７：エチル４−（３−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２，５−ジフルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソシクロヘキサン−１−カルボキシレート
2021512135.tif 000273
【０５７２】
窒素下において、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の３−（３−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２，５−ジフルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサン−１−オン（１．８０ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（６．７５ｍＬ、６．７５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を加え、−７８℃で０．５時間撹拌した。次いで、シアノぎ酸エチル（０．７７ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）を加え−７８℃で２時間撹拌した。完了後、反応物を水でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍｅｕｍ  ｅｔｈｅｒ）／酢酸エチル（４／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、エチル４−（３−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２，５−ジフルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソシクロヘキサン−１−カルボキシレート（０．７０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、収率３４．３％）を無色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程８：７−（３−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２，５−ジフルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
2021512135.tif 000274
【０５７３】
メタノール（１０ｍＬ）中のエチル４−（３−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２，５−ジフルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソシクロヘキサン−１−カルボキシレート（８００．０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ホルムアミジン酢酸塩（６８７．７ｍｇ、６．６１ｍｍｏｌ）、及びＭｅＯＮａ（８８８．７ｍｇ、９．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃で２時間撹拌した。完了後、溶媒を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、７−（３−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２，５−ジフルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（４００．０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、収率５１．７％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程９：２，５−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−３−（４−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）−４−（トリフルオロメチル）アニリン
2021512135.tif 000275
【０５７４】
クロロホルム（６ｍＬ）中の７−（３−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２，５−ジフルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（４００．０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（６０４．３ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、ピペラジン（５８８．４ｍｇ、６．８３ｍｍｏｌ）、及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３１２．０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で４時間撹拌した。完了後、反応物を水でクエンチした。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、２，５−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−３−（４−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）−４−（トリフルオロメチル）アニリン（３００．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、収率６７．２％）を有色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程１０：１−（４−（７−（３−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２，５−ジフルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
2021512135.tif 000276
【０５７５】
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の２，５−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−３−（４−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）−４−（トリフルオロメチル）アニリン（２５０．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９８．７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アクリロイル（５１．９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で０．５時間撹拌した。完了後、反応物を水でクエンチした。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、１−（４−（７−（３−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２，５−ジフルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２７０．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、収率９９．８％）を黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程１１：（Ｒ）−１−（４−（７−（３−アミノ−２，５−ジフルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例１３ａ）及び（Ｓ）−１−（４−（７−（３−アミノ−２，５−ジフルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例１３ｂ）
2021512135.tif 000277
【０５７６】
トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）及びジクロロメタン（３ｍＬ）中の１−（４−（７−（３−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２，５−ジフルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２００．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３時間撹拌した。完了後、溶媒を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈した。反応混合物を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンでｐＨ＝７に調節した。残渣を、水／アセトニトリル（４／６）で溶出する逆相カラム上でフラッシュクロマトグラフィによって精製して、ジアステレオ異性体を白色固体として得た。次いで、ジアステレオ異性体を、分取キラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ−３、４．６＊５０ｍｍ、３ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、移動相Ｂ：；流速：１ｍＬ／分によって単離して、表題化合物を得た。表題化合物の絶対配置は、化合物２１ｂの効力データ及びタンパク質Ｘ線構造から推測した。
【０５７７】
実施例１３ａ：（Ｒ）−１−（４−（７−（３−アミノ−２，５−ジフルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（３４．２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率２５．９％、白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５２（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｓ，２Ｈ），６．１４（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．５２（ｍ，５Ｈ），３．２２−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９７（ｍ，３Ｈ），２．８５−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．６２（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｂｒｓ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．キラルＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ−３（４．６＊５０ｍｍ）；２５４ｎｍで検出；Ｈｅｘ（０．１％ＤＥＡ）／ＥｔＯＨ＝５０／５０；流量＝１．０ｍＬ／分；保持時間：１．４４４分（早いピーク）。
【０５７８】
実施例１３ｂ：（Ｓ）−１−（４−（７−（３−アミノ−２，５−ジフルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（３４．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率２５．７％、白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５２（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｓ，２Ｈ），６．１４（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．５２（ｍ，５Ｈ），３．２２−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９７（ｍ，３Ｈ），２．８５−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．６２（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｂｒｓ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．キラルＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ−３（４．６＊５０ｍｍ）；２５４ｎｍで検出；Ｈｅｘ（０．１％ＤＥＡ）／ＥｔＯＨ＝５０／５０；流量＝１．０ｍＬ／分；保持時間：１．９２０分（遅いピーク）。
実施例１４ａ及び１４ｂ
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ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（（６Ｒ，７Ｒ）−７−（３−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−フルオロ−６−ヨード−５−メチルフェニル）−６−メチル−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（実施例１４ａ）
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−（３−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−フルオロ−６−ヨード−５−メチルフェニル）−６−メチル−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（実施例１４ｂ）
2021512135.tif 000279
工程１：エチル４−（３−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−フルオロ−６−ヨード−５−メチルフェニル）−５−メチル−２−オキソシクロヘキサン−１−カルボキシレート
2021512135.tif 000280
【０５７９】
窒素下において、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の３−（３−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−フルオロ−６−ヨード−５−メチルフェニル）−４−メチルシクロヘキサン−１−オン（６．００ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１９．９５ｍＬ、１９．９５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を滴下し、−７８℃で０．５時間撹拌した。次いで、シアノぎ酸エチル（２．２７ｇ、２２．９４ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で２時間撹拌した。完了後、反応物を水でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍｅｕｍ  ｅｔｈｅｒ）／酢酸エチル（４／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、エチル４−（３−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−フルオロ−６−ヨード−５−メチルフェニル）−５−メチル−２−オキソシクロヘキサン−１−カルボキシレート（２．５０ｇ、３．７１ｍｍｏｌ、収率３７．２％）を無色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：７−（３−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−フルオロ−６−ヨード−５−メチルフェニル）−６−メチル−２−（メチルチオ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−オール
2021512135.tif 000281
【０５８０】
エタノール（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中のエチル４−（３−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−フルオロ−６−ヨード−５−メチルフェニル）−５−メチル−２−オキソシクロヘキサン−１−カルボキシレート（３．００ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）、２−メチルイソチオ尿素（１２．３８ｇ、４４．５４ｍｍｏｌ）、及び炭酸水素ナトリウム（９．３５ｇ、１１１．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／酢酸エチル（３／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、７−（３−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−フルオロ−６−ヨード−５−メチルフェニル）−６−メチル−２−（メチルチオ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−オール（０．７０ｇ、１．００ｍｍｏｌ、収率２２．５％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７００．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（７−（３−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−フルオロ−６−ヨード−５−メチルフェニル）−６−メチル−２−（メチルチオ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
2021512135.tif 000282
【０５８１】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の７−（３−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−フルオロ−６−ヨード−５−メチルフェニル）−６−メチル−２−（メチルチオ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−オール（７００．０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で５分間撹拌した。次いで、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（５６４．６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。次いで、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の粗生成物、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ、１０．０１ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（１．２０ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を、１１０℃で５時間撹拌した。完了後、溶媒を真空下で濃縮した。完了後、溶媒を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍｅｕｍ  ｅｔｈｅｒ）／酢酸エチル（３／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（７−（３−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−フルオロ−６−ヨード−５−メチルフェニル）−６−メチル−２−（メチルチオ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（４００．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、収率４５．３％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：８８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（７−（３−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−フルオロ−６−ヨード−５−メチルフェニル）−６−メチル−２−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
2021512135.tif 000283
【０５８２】
テトラヒドロフラン（６ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（７−（３−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−フルオロ−６−ヨード−５−メチルフェニル）−６−メチル−２−（メチルチオ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（６６０．０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及びペルオキシ一硫酸カリウム（１．４８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３時間撹拌した。完了後、得られた溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物は精製することなく次の工程で直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：９１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（（６Ｒ，７Ｒ）−７−（３−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−フルオロ−６−ヨード−５−メチルフェニル）−６−メチル−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（実施例１４ａ）及びｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−（３−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−フルオロ−６−ヨード−５−メチルフェニル）−６−メチル−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（実施例１４ｂ）
2021512135.tif 000284
【０５８３】
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中のＮ−メチル−Ｌ−プロリノール（７５．６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（６５．７ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散）の溶液を、室温で５分間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（７−（３−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−フルオロ−６−ヨード−５−メチルフェニル）−６−メチル−２−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（３００．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。完了後、反応物を水でクエンチした。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、ジアステレオ異性体を白色固体として得た。次いで、ジアステレオ異性体を、分取キラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＥ−３、４．６＊５０ｍｍ  ３ｕｍ；移動相Ａ：ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝８０：２０、移動相Ｂ：；流速：１ｍＬ／分で単離して、表題化合物を得た。表題化合物の立体化学を任意に割り当てた。
【０５８４】
実施例１４ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（（６Ｒ，７Ｒ）−７−（３−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−フルオロ−６−ヨード−５−メチルフェニル）−６−メチル−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（５４．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率１７．５％、白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，４Ｈ），４．２４−４．１２（ｍ，６Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６７（ｍ，７Ｈ），３．４８−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６０−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２８（ｍ，７Ｈ），２．１９−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５３（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｓ，１Ｈ），１．００−０．９３（ｍ，４Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：９４９．４［Ｍ＋Ｈ］＋．キラルＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＥ−３（４．６＊５０ｍｍ）；２５４ｎｍで検出；ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）／ＥｔＯＨ＝７０／３０；流量＝１．０ｍＬ／分；保持時間：０．９９２分（早いピーク）。
【０５８５】
実施例１４ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−（３−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−フルオロ−６−ヨード−５−メチルフェニル）−６−メチル−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（４４．３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率１４．２％、白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，４Ｈ），４．２５−４．１２（ｍ，５Ｈ），４．０８−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．９４−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．７０（ｍ，７Ｈ），３．４４−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｂｒｓ，２Ｈ），２．９６−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２８（ｍ，７Ｈ），２．１９−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．５３（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．３０−１．２３（ｍ，４Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：９４９．４［Ｍ＋Ｈ］＋．キラルＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＥ−３（４．６＊５０ｍｍ）；２５４ｎｍで検出；ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）／ＥｔＯＨ＝７０／３０；流量＝１．０ｍＬ／分；保持時間：１．５５３分（遅いピーク）。
実施例１５ａ及び１５ｂ
2021512135.tif 000285
１−（４−（（６Ｒ，７Ｒ）−６−メチル−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例１５ａ）；
１−（４−（（６Ｓ，７Ｓ）−６−メチル−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例１５ｂ）
2021512135.tif 000286
工程１：４−メチル−３−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）シクロヘキサノン
2021512135.tif 000287
【０５８６】
窒素下において、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）ボロン酸（３．００ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）、４−メチルシクロヘキス−２−エン−１−オン（２．５８ｇ、２３．５８ｍｍｏｌ）、（＋／−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１．４４ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、及びクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（０．６０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和リン酸カリウム水溶液（３ｍＬ）を加え、４０℃で５分間撹拌した。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（２／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、４−メチル−３−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）シクロヘキサノン（１．５０ｇ、４．６０ｍｍｏｌ、収率３９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：エチル５−メチル−４−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）−２−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレート
2021512135.tif 000288
【０５８７】
窒素下において、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の４−メチル−３−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）シクロヘキサノン（１．５０ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（６．０ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下し、−７８℃で１時間撹拌した。次いで、シアノぎ酸エチル（０．６９ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で０．５時間撹拌した。完了後、得られた溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（２／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、エチル５−メチル−４−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）−２−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレート（０．７８ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、収率４２．３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：６−メチル−７−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
2021512135.tif 000289
【０５８８】
メチルアルコール（２０ｍＬ）中のエチル５−メチル−４−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）−２−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレート（０．７２ｇ、１．８０６ｍｍｏｌ）、ホルムアミジン酢酸塩（０．５７ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）、及びナトリウムメトキシド（０．３９ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で３時間撹拌した。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、１，４−ジオキサン中のＨＣｌでｐＨ＝７に調節し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（１／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、６−メチル−７−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（４５０．０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、収率６６．４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：６−メチル−７−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）−４−ピペラジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン
2021512135.tif 000290
【０５８９】
クロロホルム（１０ｍＬ）中の６−メチル−７−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０．４５ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ピペラジン（０．２５ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（０．６８ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．５３ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で１時間撹拌した。完了後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、６−メチル−７−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）−４−ピペラジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（４６０．０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、収率８６．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：１−［４−［６−メチル−７−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン
2021512135.tif 000291
【０５９０】
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のアクリル酸（１４２．０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、６−メチル−７−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）−４−ピペラジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（４４０．０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４８７．０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で０．５時間撹拌した。完了後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。次いで、有機層を合わせ、塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（１／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、１−［４−［６−メチル−７−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（２００．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、収率４０．５％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：１−（４−（（６Ｒ，７Ｒ）−６−メチル−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例１５ａ）；１−（４−（（６Ｓ，７Ｓ）−６−メチル−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例１５ｂ）
2021512135.tif 000292
【０５９１】
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）中の１−［４−［６−メチル−７−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（１８０．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、４０℃で１時間撹拌した。完了後、溶媒を真空下で濃縮した。残渣を、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  Ｃｏｌｕｍｎ  １９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ、ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：７分で２５％Ｂ〜５０％Ｂ；２５４２２０ｎｍ；Ｒｔ：７．２３分の条件（ｃｏｎｄｉａｔｉｏｎ）である分取ＨＰＬＣによって精製した。エナンチオマーの混合物を、次の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（８ｍｍｏｌ／Ｌ、ＮＨ３．ＭｅＯＨ）−−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＩＰＡ−−ＨＰＬＣ；流速：１２ｍＬ／分；勾配：２３分で５０Ｂ〜５０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：１０．５；ＲＴ２：１６．５でキラル分取ＨＰＬＣによって分離して、表題化合物を得た。表題化合物の絶対配置は、化合物２１ｂの効力データ及びタンパク質Ｘ線構造から推測した。
【０５９２】
実施例１５ａ：１−［４−［（６Ｒ，７Ｒ）−６−メチル−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（４．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率２．９％、白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ１２．９７（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．４３−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．２０−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，４Ｈ），０．７３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．キラルＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ−３（０．４６＊５ｃｍ；３ｕｍ）；２５４ｎｍで検出；Ｈｅｘ（０．１％ＤＥＡ）：ＩＰＡ＝５０：５０；流量＝１．０ｍｌ／分；保持時間：１．２８１分（早いピーク）。
【０５９３】
実施例１５ｂ：１−［４−［（６Ｓ，７Ｓ）−６−メチル−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（５．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率３．５％、白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ１２．９７（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．４３−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．２０−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，４Ｈ），０．７３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．キラルＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ−３；２５４ｎｍで検出；Ｈｅｘ（０．１％ＤＥＡ）：ＩＰＡ＝５０：５０；流量＝１．０ｍｌ／分；保持時間：１．８７２分（遅いピーク）。
実施例１６
2021512135.tif 000293
１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−６−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
2021512135.tif 000294
工程１：４−イソプロピル−３−（３−（４−メトキシベンジルオキシ）ナフタレン−１−イル）シクロヘキサノン
2021512135.tif 000295
【０５９４】
窒素下において、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の４−イソプロピルシクロヘキス−２−エン−１−オン（０．２７ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、２−［３−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−１−ナフチル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．５０ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（０．０６ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、（＋／−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．１６ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和リン酸カリウム水溶液（０．６ｍＬ）を加え、４０℃で５分間撹拌した。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（１／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、４−イソプロピル−３−［３−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−１−ナフチル］シクロヘキサノン（０．１４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、収率２７．１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：エチル５−イソプロピル−４−［３−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−１−ナフチル］−２−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレート
2021512135.tif 000296
【０５９５】
窒素下において、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の４−イソプロピル−３−［３−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−１−ナフチル］シクロヘキサノン（０．６７ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３．３ｍｌ、３．３３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を滴下し、−７８℃で１時間撹拌した。次いで、シアノぎ酸エチル（０．３８ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で０．５時間撹拌した。完了後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、真空下で濃縮した。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物エチル５−イソプロピル−４−［３−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−１−ナフチル］−２−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレート（６００．０ｍｇ、粗）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：６−イソプロピル−７−［３−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−１−ナフチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
2021512135.tif 000297
【０５９６】
エタノール（５０ｍＬ）中のエチル５−イソプロピル−４−［３−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−１−ナフチル］−２−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレート（０．６０ｇ、粗）、ホルムアミジン酢酸塩（１．９７ｇ、１８．９６ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．２６ｇ、３７．９３ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃で３時間撹拌した。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、ＨＣｌ／１，４−ジオキサンでｐＨ＝７に調節し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メチルアルコール（２０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、６−イソプロピル−７−［３−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−１−ナフチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１５０．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、収率２６．１％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：６−イソプロピル−７−［３−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−１−ナフチル］−４−ピペラジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン
2021512135.tif 000298
【０５９７】
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の６−イソプロピル−７−［３−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−１−ナフチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０．１９ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ピペラジン（０．３６ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウム  ヘキサフルオロホスファート（０．２４ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．１３ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、６−イソプロピル−７−［３−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−１−ナフチル］−４−ピペラジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（１６０．０ｍｇ、粗）を黄色の油として得た。粗物質は精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：１−［４−［６−イソプロピル−７−［３−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−１−ナフチル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナ−ゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン
2021512135.tif 000299
【０５９８】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の粗６−イソプロピル−７−［３−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−１−ナフチル］−４−ピペラジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（０．１６ｇ、粗）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９８．７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アクリロイル（ａｃｒｙｌｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（０．０３ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を滴下し、２５℃で１時間撹拌した。完了後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メチルアルコール（２０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、１−［４−［６−イソプロピル−７−［３−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−１−ナフチル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナ−ゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（８０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率４５．３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−６−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
2021512135.tif 000300
【０５９９】
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の１−［４−［６−イソプロピル−７−［３−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−１−ナフチル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（０．０６ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、エタンジイルジクロリド（ｅｔｈａｎｅｄｉｏｙｌ  ｄｉｃｈｌｏｒｉｄｅ）（０．０２ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で４８時間撹拌した。完了後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、次の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤ  Ｃｏｌｕｍｎ  ３０＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ、ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：７分で３６％Ｂ〜５６％Ｂ；２２０／２５４ｎｍ；Ｒｔ：６．２２分で、分取ＨＰＬＣによって精製して、１−（４−（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−６−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（１１．３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、収率２３．８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６００】
実施例１６：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ９．６８（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０３−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７６−３．６２（ｍ，４Ｈ），３．５２−３．４７（ｍ，３Ｈ），３．３２−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），１．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．６５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１７
2021512135.tif 000301
１−［４−［７−（６−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン
2021512135.tif 000302
工程１：３−（６−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−７−イル）シクロヘキサノン
2021512135.tif 000303
【０６０１】
窒素下において、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インダゾール（１．５１ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、２−シクロヘキセン−１−オン（０．７６ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）、（＋／−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．３３ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、及びクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（０．１３ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和リン酸カリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、４０℃で５分間撹拌した。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（３／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、３−（６−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−７−イル）シクロヘキサノン（１．００ｇ、２．４３ｍｍｏｌ、収率９１．９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：エチル４−（６−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−７−イル）−２−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレート
2021512135.tif 000304
【０６０２】
窒素下において、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の３−（６−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−７−イル）シクロヘキサノン（１．００ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．５６ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で１時間撹拌した。次いで、シアノぎ酸エチル（０．３８ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で０．５時間撹拌した。完了後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（１／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、エチル４−（６−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−７−イル）−２−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレート（０．６８ｇ、１．７８ｍｍｏｌ、収率６９．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：７−（６−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−７−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
2021512135.tif 000305
【０６０３】
メチルアルコール（５ｍＬ）中のエチル４−（６−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−７−イル）−２−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレート（０．６０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、ホルムアミジン酢酸塩（０．４９ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）、及びナトリウムメトキシド（０．４２ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、ＨＣｌ／１，４−ジオキサンでｐＨ＝７に調節し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（１／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、７−（６−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−７−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０．５２ｇ、１．４４ｍｍｏｌ、収率９２．１％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：７−（６−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−７−イル）−４−ピペラジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン
2021512135.tif 000306
【０６０４】
クロロホルム（１０ｍＬ）中の７−（６−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−７−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０．５０ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、ピペラジン（１．７２ｇ、１９．９９ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（０．８８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．５３ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、７−（６−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−７−イル）−４−ピペラジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（０．４３ｇ、０．９９ｍｍｏｌ、収率７４．３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：１−［４−［７−（６−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−７−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン
2021512135.tif 000307
【０６０５】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の７−（６−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−７−イル）−４−ピペラジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（０．３０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、アクリル酸（０．２５ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（０．３５ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で５時間撹拌した。完了後、反応物を水（ｗａｔｈｅｒ）でクエンチした。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、１−［４−［７−（６−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−７−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（１００．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率２９．２％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：１−［４−［７−（６−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン
2021512135.tif 000308
【０６０６】
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）及びジクロロメタン（１ｍＬ）中の１−［４−［７−（６−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−７−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（０．１０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。完了後、溶媒を真空下で濃縮した。粗生成物を、条件：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  カラム  １９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ、ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：１０分で２２％Ｂ〜４３％Ｂ；２５４２２０ｎｍ；Ｒｔ：８．４８分で分取ＨＰＬＣによってさらに単離して、１−［４−［７−（６−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（３７．９ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、収率６５．５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６０７】
実施例１７：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ１２．７５（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．６１（ｍ，６Ｈ），３．５２−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．１９（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．３４（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８５（ｍ，１Ｈ）．
実施例１８ａ
2021512135.tif 000309
１−（４−（６−メチル−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
2021512135.tif 000310
工程１：４−メチル−３−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）シクロヘキサノン
2021512135.tif 000311
【０６０８】
窒素下において、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）ボロン酸（３．００ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）、４−メチルシクロヘキス−２−エン−１−オン（２．５８ｇ、２３．５８ｍｍｏｌ）、（＋／−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１．４４ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（０．６０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和リン酸カリウム水溶液（６ｍＬ）を加え、４０℃で５分間撹拌した。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（２／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、４−メチル−３−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）シクロヘキサノン（１．５０ｇ、４．６０ｍｍｏｌ、収率３９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：エチル５−メチル−４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−オキソシクロヘキサン−１−カルボキシレート
2021512135.tif 000312
【０６０９】
窒素下において、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の４−メチル−３−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）−シクロヘキサノン（１．５０ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（６．０ｍｌ、６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を滴下し、−７８℃で１時間撹拌した。次いで、シアノぎ酸エチル（０．６９ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で０．５時間撹拌した。完了後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（２／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、エチル５−メチル−４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−オキソシクロヘキサン−１−カルボキシレート（０．７８ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、収率４２．３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：６−メチル−２−メチルスルファニル−７−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−オール
2021512135.tif 000313
【０６１０】
エタノール（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のエチル５−メチル−４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−オキソシクロヘキサン−１−カルボキシレート（０．２０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、２−メチルイソチオ尿素（０．２７ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、及び炭酸水素ナトリウム（０．４３ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１２時間撹拌した。完了後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（３／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、６−メチル−２−メチルスルファニル−７−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−オール（１００．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、収率４６．９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−メチル−２−メチルスルファニル−７−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
2021512135.tif 000314
【０６１１】
クロロホルム（３ｍＬ）中のピペラジン（０．２８ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、６−メチル−２−メチルスルファニル−７−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−オール（０．１４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（０．１９ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．１５ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で３時間撹拌した。次いで、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．４４ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（３／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−メチル−２−メチルスルファニル−７−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１３０．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率６６．５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル−４−［６−メチル−２−メチルスルホニル−７−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
2021512135.tif 000315
【０６１２】
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［６−メチル−２−メチルスルファニル−７−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（０．２０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び３−クロロ過安息香酸（０．１７ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。完了後、反応物を飽和ＮａＨＳＯ３水溶液でクエンチした。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗ｔｅｒｔ−ブチル−４−［６−メチル−２−メチルスルホニル−７−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２００．０ｍｇ、粗）を得た。これは、精製せずに次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−メチル−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
2021512135.tif 000316
【０６１３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のＮ−メチル−Ｌ−プロリノール（６６．７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（０．０９ｇ、２．８８ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散）の溶液を、２５℃で１０分間撹拌した。次いで、粗生成物ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−メチル−２−メチルスルホニル−７−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１８ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で２０時間撹拌した。完了後、得られた溶液をジクロロメタンでクエンチし、抽出した。次いで、有機層を合わせ、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−メチル−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１５０．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率７８．９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６６０．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７ａ：６−メチル−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン
2021512135.tif 000317
【０６１４】
ジクロロメタン（４ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［６−メチル−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１４ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で３時間撹拌した。完了後、溶液を真空下で濃縮して、６−メチル−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（１５０．０ｍｇ、粗）を得た。これは、精製せずに次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７ｂ：１−（４−（６−メチル−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
2021512135.tif 000318
【０６１５】
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の６−メチル−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（０．１５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン（０．０９ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で１０分間撹拌した。次いで、塩化アクリロイル（ａｃｒｙｌｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（０．０２ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で０．５時間撹拌した。完了後、反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８  カラム  ３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ、ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：１０分で２２％Ｂ〜４２％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：９．０２分で分取ＨＰＬＣによってさらに単離して、１−［４−［６−メチル−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（７．６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、収率５．４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３０．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６１６】
実施例１８ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ１２．９６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．０７−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．４８（ｍ，４Ｈ），３．３２−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．１７−３．００（ｍ，１Ｈ），３．００−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．５２（ｍ，３Ｈ），２．４１（ｓ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．４８（ｍ，３Ｈ），０．７０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１９ａ及び１９ｂ
2021512135.tif 000319
（Ｅ）−１−（４−（（６Ｒ，７Ｒ）−６−メチル−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４−（メチルアミノ）ブト−２−エン−１−オン（実施例１９ａ）
（Ｅ）−１−（４−（（６Ｓ，７Ｓ）−６−メチル−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４−（メチルアミノ）ブト−２−エン−１−オン（実施例１９ｂ）
2021512135.tif 000320
工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−［（Ｅ）−４−［４−［６−メチル−７−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−ブト−２−エニル］カルバメート
2021512135.tif 000321
【０６１７】
ジクロロメタン（３ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の６−メチル−７−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）−４−ピペラジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（０．５９ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−４−［ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル（メチル）アミノ］ブト−２−エン酸（０．５１ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．３９ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で０．５時間撹拌した。完了後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。次いで、有機層を合わせ、塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−［（Ｅ）−４−［４−［６−メチル−７−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−ブト−２−エニル］カルバメート（０．１５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率２２％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６４４．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（Ｅ）−１−（４−（（６Ｒ，７Ｒ）−６−メチル−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４−（メチルアミノ）ブト−２−エン−１−オン（実施例１９ａ）及び
（Ｅ）−１−（４−（（６Ｓ，７Ｓ）−６−メチル−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４−（メチルアミノ）ブト−２−エン−１−オン（実施例１９ｂ）
2021512135.tif 000322
【０６１８】
トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）及びジクロロメタン（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−［（Ｅ）−４−［４−［６−メチル−７−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−ブト−２−エニル］カルバメート（０．１３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。完了後、溶媒を真空下で濃縮した。次いで、粗生成物を、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤ  Ｃｏｌｕｍｎ  ３０＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ、ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：１０分で１３％Ｂ〜３６％Ｂ；２２０／２５４ｎｍ；Ｒｔ：９．５３分で分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。エナンチオマーの混合物を、次の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝１：１（１０ｍＭ、ＮＨ３−ＭＥＯＨ）−−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：Ｈｅｘ−−ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１６分で５０Ｂ〜５０Ｂ；２５４／２２０ｎｍ）でキラル分取ＨＰＬＣによって分離して、表題化合物を得た。表題化合物の絶対配置は、化合物２１ｂの効力データ及びタンパク質Ｘ線構造から推測した。
【０６１９】
実施例１９ａ：（Ｅ）−１−（４−（（６Ｒ，７Ｒ）−６−メチル−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４−（メチルアミノ）ブト−２−エン−１−オン（３．５ｍｇ、０．００７６ｍｍｏｌ、収率３．８％、白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ１２．９５（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．５５（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．４５（ｍ，８Ｈ），３．３０−３．０５（ｍ，５Ｈ），３．０５−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，４Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），０．７０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．キラルＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ−３（０．４６＊５ｃｍ；３ｕｍ）；２５４ｎｍで検出；（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝１：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０；流量＝１．０ｍｌ／分；保持時間：２．１５９分（早いピーク）。
【０６２０】
実施例１９ｂ：（Ｅ）−１−（４−（（６Ｓ，７Ｓ）−６−メチル−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４−（メチルアミノ）ブト−２−エン−１−オン（２．３ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、収率２．５％、白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ１２．９５（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．５５（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．４５（ｍ，８Ｈ），３．３０−３．０５（ｍ，５Ｈ），３．０５−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，４Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），０．７０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．キラルＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ−３（０．４６＊５ｃｍ；３ｕｍ）；２５４ｎｍで検出；（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝１：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０；流量＝１．０ｍｌ／分；保持時間：３．０６５分（遅いピーク）。
実施例２０ａ及び２０ｂ
2021512135.tif 000323
１−（４−（（６Ｒ，７Ｒ）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−メチル−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例２０ａ）
１−（４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−メチル−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例２０ｂ）
2021512135.tif 000324
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−メチル−２−（メチルチオ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
2021512135.tif 000325
【０６２１】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−メチル−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−オール（１．３０ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．８１ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．６３ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１時間撹拌した。完了後、溶媒を真空下で濃縮した。残渣を１，４−ジオキサンで希釈し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンでｐＨ＞７に調節した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル１−ピペラジンカルボキシレート（１．１６ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で１２時間撹拌した。完了後、溶媒を真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（３／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−メチル−２−（メチルチオ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．３０ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７９３．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−メチル−２−メチルスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
2021512135.tif 000326
【０６２２】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−メチル−２−（メチルチオ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及び３−クロロ過安息香酸（０．６５ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。完了後、反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液でクエンチした。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−メチル−２−メチルスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１．２０ｇ、粗）を得た。これは、精製せずに次の工程で直接使用した。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−メチル−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
2021512135.tif 000327
【０６２３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のＮ−メチル−Ｌ−プロリノール（６３５．９ｍｇ、５．５３ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（０．２２ｇ、５．５３ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％分散）の溶液を、２５℃で１０分間撹拌した。次いで、最後の工程で、粗生成物ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−メチル−２−メチルスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１．２０ｇ、粗）を加え、２５℃で２０時間撹拌した。完了後、反応物を水でクエンチした。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−メチル−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（７００．０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、収率７３．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：８６０．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：１−（４−（（６Ｒ，７Ｒ）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−メチル−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例２０ａ）、１−（４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−メチル−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例２０ｂ）
2021512135.tif 000328
【０６２４】
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−メチル−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（０．７０ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で１２時間撹拌した。完了後、溶媒を真空下で濃縮して、粗４−メチル−６−［６−メチル−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−７−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（５００ｍｇ、粗）を得た。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の粗４−メチル−６−［６−メチル−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−４−ピペラジン−−イル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−７−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（０．５０ｇ、粗）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンでｐＨ＞７に調節した。次いで、塩化アクリロイル（ａｃｒｙｌｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（０．０７ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で２０分間撹拌した。完了後、得られた溶液を真空下で濃縮した。粗生成物を、次の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８  カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ、ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：７分で３５Ｂ〜５３Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：６．５７；ＲＴ２：；注入量：ｍｌ；実行数で、分取ＨＰＬＣによって精製した。ジアステレオ異性体（ｄｉａｓｔｅｒｏｉｓｏｍｅｒ）の混合物を、次の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＥ、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ＭＴＢＥ（１０ｍＭ  ＮＨ３−ＭＥＯＨ）−−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ−−ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：２１分で５Ｂ〜５Ｂ；２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：１１．０２２；ＲＴ２：１３．５５３；注入量：０．３ｍｌで分取キラルＨＰＬＣによって分離して、表題化合物を得た。表題化合物の立体化学を任意に割り当てた。
【０６２５】
実施例２０ａ：１−（４−（（６Ｒ，７Ｒ）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−メチル−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（５１．４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率１０．３％、白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．８０（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，２Ｈ），６．２７−６．０３（ｍ，２Ｈ），５．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．４３（ｍ，６Ｈ），３．３２−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．１４−２．８４（ｍ，３Ｈ），２．７９−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．２１（ｍ，６Ｈ），２．２０−２．０（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．４１（ｍ，３Ｈ），０．７１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．キラルＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＥ−３（０．４６＊５ｃｍ；３ｕｍ）；２５４ｎｍで検出；ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＭｅＯＨ＝９５：５；流量＝１．０ｍｌ／分；保持時間：２．９２８分（早いピーク）。
【０６２６】
実施例２０ｂ：１−（４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−メチル−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（４８．５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率９．８％、白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．８０（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，２Ｈ），６．２２−６．０６（ｍ，２Ｈ），５．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６２−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．３１−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１５−２．８６（ｍ，３Ｈ），２．８６−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，６Ｈ），２．２０−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．４１（ｍ，３Ｈ），０．７１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．キラルＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＥ−３（０．４６＊５ｃｍ；３ｕｍ）；２５４ｎｍで検出；ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＭｅＯＨ＝９５：５；流量＝１．０ｍｌ／分；保持時間：３．４８３分（遅いピーク）。
実施例２１ａ及び２１ｂ
2021512135.tif 000329
１−（（Ｓ）−４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−メチル−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例２１ａ）
１−（（Ｓ）−４−（（６Ｒ，７Ｒ）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−メチル−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例２１ｂ）
2021512135.tif 000330
工程１：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−メチル−６−（トリブチルスタンニル）ピリジン−２−アミン
2021512135.tif 000331
【０６２７】
窒素下において、ジオキサン（３００Ｌ）中の６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−ピリジン−２−アミン（４２．００ｇ、９８．２８ｍｍｏｌ）、ヘキサブチルジチン（７４．５ｍＬ、１４７．４３ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（５．６５ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）、リチウムクロリド（２１．３３ｇ、４９１．４２ｍｍｏｌ）、及びトリシクロヘキシルホスフィン（５．５１、１９．６６ｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で４時間撹拌した。完了後、反応物を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（１／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、Ｎ，Ｎ−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−６−トリブチルスタンニル−ピリジン−２−アミン（６０．０ｇ、７９．１ｍｍｏｌ、収率８４．０％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：３−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−２−ピリジル］−４−メチル−シクロヘキサノン
2021512135.tif 000332
【０６２８】
窒素下において、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の４−メチルシクロヘキス−２−エン−１−オン（２．１８、１９．７７ｍｏｌ）及びクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（０．６５ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−６−トリブチルスタンニル−ピリジン−２−アミン（１０．００ｇ、１３．１８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（３：１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、３−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−２−ピリジル］−４−メチル−シクロヘキサノン（３．４０ｇ、７．４１ｍｍｏｌ、収率５６．３％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：３−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３−ヨード−４−メチル−２−ピリジル］−４−メチル−シクロヘキサノン（ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｏｅ）
2021512135.tif 000333
【０６２９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２５ｍＬ）中の３−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−２−ピリジル］−４−メチル−シクロヘキサノン（１０．００ｇ、２１．８１ｍｍｏｌ）及びＮ−ヨードスクシンイミド（６．３８ｇ、２８．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３時間撹拌した。完了後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（３／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、３−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３−ヨード−４−メチル−２−ピリジル］−４−メチル−シクロヘキサノン（ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｏｅ）（１１．００ｇ、１８．８２ｍｍｏｌ、収率８６．３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：３−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）−メチル］アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−４−メチル−シクロヘキサノン
2021512135.tif 000334
【０６３０】
窒素下において、ＤＭＦ（６０ｍＬ）中のメチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸（１６．４３ｇ、８５．５４ｍｍｏｌ）及びヨウ化第一銅（９．７６ｇ、５１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、３−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３−ヨード−４−メチル−２−ピリジル］−４−メチル−シクロヘキサノン（１０．００ｇ、１７．１１ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２時間撹拌した。完了後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（３／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、３−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）−メチル］アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−４−メチル−シクロヘキサノン（８．５０ｇ、１６．１４ｍｍｏｌ、収率９４．３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：エチル４−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレート
2021512135.tif 000335
【０６３１】
窒素下において、テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）中の３−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−４−メチル−シクロヘキサノン（１２．０ｇ、２２．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４５．６ｍＬ、４５．５８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下し、−７８℃で１時間撹拌した。次いで、シアノぎ酸エチル（５．１９ｇ、５２．４１ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で０．５時間撹拌した。完了後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物エチル４−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレート（１０．７０ｇ、粗）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−メチル−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
2021512135.tif 000336
【０６３２】
エタノール（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中のエチル４−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレート（９．００ｇ、１５．０３ｍｍｏｌ）、２−メチルイソチオ尿素（２７．１１ｇ、３００．６８ｍｍｏｌ）、及び炭酸水素ナトリウム（３１．９５ｇ、３７５．８５ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で１２時間撹拌した。完了後、反応混合物を真空下で濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／酢酸エチル（１／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−メチル−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（２．３０ｇ、３．６８ｍｍｏｌ、収率２４．５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−メチル−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート
2021512135.tif 000337
【０６３３】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−メチル−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−オール（１．００ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３９ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．４８ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。完了後、溶媒を真空下で濃縮した。残渣を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＩＥＡでｐＨ＞７に調節した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（１．６０ｇ、８．００ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で１２時間撹拌した。完了後、溶媒を真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（３／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−メチル−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（８５０．０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、収率６５．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：８０７．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程８：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−メチル−２−メチルスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート
2021512135.tif 000338
【０６３４】
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−メチル−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（０．２０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び３−クロロ過安息香酸（０．１３ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。完了後、反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液でクエンチした。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−メチル−２−メチルスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、粗）を得た。これは、精製せずに次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：８３９．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程９：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−メチル−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート
2021512135.tif 000339
【０６３５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中のＮ−メチル−Ｌ−プロリノール（１４１．４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（０．０５ｇ、１．２３ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散）の溶液を、室温で１０分撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−メチル−２−メチルスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（０．３０ｇ、粗）を加え、室温で５時間撹拌した。完了後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。得られた溶液ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−メチル−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（１００．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率４６．４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：８７４．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程１０：１−（（Ｓ）−４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−メチル−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例２１ａ）；１−（（Ｓ）−４−（（６Ｒ，７Ｒ）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−メチル−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例２１ｂ）
2021512135.tif 000340
【０６３６】
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６−メチル−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（０．７０ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で１２時間撹拌した。完了後、溶媒を真空下で濃縮して、粗４−メチル−６−［６−メチル−４−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−７−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（９００ｍｇ、粗）を得た。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の粗４−メチル−６−［６−メチル−４−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−７−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（０．９０ｇ、粗）の溶液を、ＤＩＥＡでｐＨ＞７に調節した。次いで、塩化アクリロイル（ａｃｒｙｌｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（０．１４ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で２０分間撹拌した。完了後、得られた溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、真空下で濃縮した。次いで、粗生成物を、次の条件：カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＥ２＊２５ｃｍ、５ｕｍＳ９０ＩＥ０ＳＣＪ−ＶＡ００１Ｓ９０ＩＥ０ＳＣＪ−ＶＡ００１；移動相：Ｈｅｘ（８ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ３．ＭｅＯＨ）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで分取ＨＰＬＣによって精製した。ジアステレオ異性体（ｄｉａｓｔｅｒｏｉｓｏｍｅｒ）の混合物を、次の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＥ−３、４．６＊５０ｍｍ、３ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、移動相Ｂ：；流速：１ｍＬ／分によって単離して、表題化合物を得た。表題化合物の絶対配置は、化合物２１ｂの効力データ及びタンパク質Ｘ線構造から推測した。
【０６３７】
実施例２１ａ：１−（（Ｓ）−４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−メチル−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（８４．１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率８．５％、白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ６．９７−６．７１（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｓ，２Ｈ），６．２７−６．１０（ｍ，２Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３９−３．９４（ｍ，５Ｈ），３．９２−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．１３−２．６７（ｍ，５Ｈ），２．６５−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．２２（ｍ，６Ｈ），２．２１−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．７２−１．５１（ｍ，３Ｈ），１．０２−０．８８（ｍ，３Ｈ），０．７１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８８．４［Ｍ＋Ｈ］＋．キラルＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＥ−３（４．６＊５０ｍｍ、３ｕｍ）；２５４ｎｍで検出；Ｈｅｘ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０；流量＝１．０ｍｌ／分；保持時間：２．１００分（遅いピーク）。
【０６３８】
実施例２１ｂ：１−（（Ｓ）−４−（（６Ｒ，７Ｒ）−７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−メチル−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（７４．９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率７．６％、白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ６．９５−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｓ，２Ｈ），６．２６−６．１０（ｍ，２Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４３−３．６７（ｍ，６Ｈ），３．３８−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１６−２．６８（ｍ，６Ｈ），２．４８−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．２３（ｍ，６Ｈ），２．１４（ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０８−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．４５（ｍ，３Ｈ），１．２２（ｂｒｓ，３Ｈ），０．７０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８８．４［Ｍ＋Ｈ］＋．キラルＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＥ−３（４．６＊５０ｍｍ、３ｕｍ）；２５４ｎｍで検出；Ｈｅｘ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０；流量＝１．０ｍｌ／分；保持時間：１．７８０分（早いピーク）。
実施例２２ａ及び２２ｂ
2021512135.tif 000341
１−（（Ｓ）−４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−６−メチル−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例２２ａ）
１−（（Ｓ）−４−（（６Ｒ，７Ｒ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−６−メチル−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例２２ｂ）
2021512135.tif 000342
工程１：（４−ブロモ−２−ナフチル）オキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン
2021512135.tif 000343
【０６３９】
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の４−ブロモナフタレン−２−オール（３５．００ｇ、１５６．９０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３５．４７ｇ、２３５．３５ｍｍｏｌ）、及びイミダゾール（３２．０４ｇ、４７０．７ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。完了後、溶媒をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（２０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、（４−ブロモ−２−ナフチル）オキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（４８．００ｇ、１４２．２９ｍｍｏｌ、収率９０．７％）を黄色の油として得た。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−［［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ナフチル］オキシ］シラン
2021512135.tif 000344
【０６４０】
窒素下において、１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中の（４−ブロモ−２−ナフチル）オキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（４８．００ｇ、１４２．２９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１０８．４０ｇ、４２６．８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１１．７６ｇ、１４．２３ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（４１．８０ｇ、４２６．８８ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で３時間撹拌した。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（３／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−［［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ナフチル］オキシ］シラン（５０．００ｇ、１３０．０８ｍｍｏｌ、収率９１．４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：３−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−４−メチル−シクロヘキサノン
2021512135.tif 000345
【０６４１】
窒素下において、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の４−メチルシクロヘキス−２−エン−１−オン（１２．９０ｇ、１１７．０７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−［［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ナフチル］オキシ］シラン（３０．００ｇ、７８．０５ｍｍｏｌ）、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（３．８６ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）、（＋／−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（９．７２ｇ、１５．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和リン酸カリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、室温で５分間撹拌した。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（３／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、３−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−４−メチル−シクロヘキサノン（１６．００ｇ、４３．４１ｍｍｏｌ、収率５５．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：エチル４−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−５−メチル−２−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレート
2021512135.tif 000346
【０６４２】
窒素下において、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の３−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−４−メチル−シクロヘキサノン（１７．００ｇ、４６．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（９２．２ｍＬ、９２．２５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ）を滴下し、−７８℃で１時間撹拌した。次いで、シアノぎ酸エチル（１０．５１ｇ、１０６．０８ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で０．５時間撹拌した。完了後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物エチル４−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−５−メチル−２−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレート（２０．００ｇ、粗）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−６−メチル−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−オール
2021512135.tif 000347
【０６４３】
エタノール（２００ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）中のエチル４−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−５−メチル−２−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレート（２０．００、粗）、２−メチルイソチオ尿素（１２２．７５ｇ、１３６１．６ｍｍｏｌ）、及び炭酸水素ナトリウム（１４４．７０ｇ、１７０２ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で１２時間撹拌した。完了後、反応混合物を真空下で濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／酢酸エチル（１／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−６−メチル−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−オール（１０．３０ｇ、２２．０７ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−６−メチル−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート
2021512135.tif 000348
【０６４４】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−６−メチル−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−オール（２．００ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．７３ｍＬ、２１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．３ｍＬ、７．７１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。完了後、溶媒を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し（１０ｍＬ）、ＤＩＥＡでｐＨ＞７に調節した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（２．５７ｇ、１２．８６ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で１２時間撹拌した。完了後、溶媒を真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（３／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−６−メチル−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（１．８０ｇ、２．７７ｍｍｏｌ、収率６４．７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６４９．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−６−メチル−２−メチルスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート
2021512135.tif 000349
【０６４５】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−６−メチル−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（２．７０ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）及び３−クロロ過安息香酸（２．１５ｇ、１２．４８ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。完了後、反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液でクエンチした。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−６−メチル−２−メチルスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（３．５０ｇ、粗）を得た。これは、精製せずに次の工程で直接使用した。
工程８：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６−メチル−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート
2021512135.tif 000350
【０６４６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のＮ−メチル−Ｌ−プロリノール（１．８３ｇ、１５．９３ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（０．６４ｇ、１５．９３ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散）の溶液を、２５℃で１０分間撹拌した。次いで、粗生成物ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−６−メチル−２−メチルスル−ホニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（３．５ｇ、粗）を加え、２５℃で６時間撹拌した。完了後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６−メチル−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（１．２０ｇ、１．９９ｍｍｏｌ、収率６２．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程９：１−（（Ｓ）−４−（７−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ナフタレン−１−イル）−６−メチル−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
2021512135.tif 000351
【０６４７】
ジクロロメタン（５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６−メチル−２−［［（２Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（０．７ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で０．５時間撹拌した。完了後、溶媒を真空下で濃縮した。ジクロロメタン（５ｍＬ）中の粗物質の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンでｐＨ＞７に調節した。次いで、イミダゾール（０．２４ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．８８ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１時間撹拌した。完了後、溶媒を真空下で濃縮した。残渣を、メタノール／Ｈ２Ｏ（１００／０）で溶出する逆相上にてフラッシュクロマトグラフィによって精製して、粗ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−［［４−［６−メチル−４−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−７−イル］−２−ナフチル］オキシ］シラン（７９０ｍｇ、粗）を得た。ジクロロメタン（５ｍＬ）中の粗ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−［［４−［６−メチル−４−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−７−イル］−２−ナフチル］オキシ］シラン（７９０ｍｇ、粗）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンでｐＨ＞７に調節した。次いで、塩化アクリロイル（ａｃｒｙｌｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（０．１０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で２０分間撹拌した。完了後、反応物を水でクエンチした。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（５／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、１−（（Ｓ）−４−（７−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ナフタレン−１−イル）−６−メチル−２−（（（Ｓ）−１−メチルピル−ロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（１−（（Ｓ）−４−（７−（３−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｏｘｙ）ｎａｐｈｔｈａｌｅｎ−１−ｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−（（（Ｓ）−１−ｍｅｔｈｙｌｐｙｒ−ｒｏｌｉｄｉｎ−２−ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）−５，６，７，８−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ−４−ｙｌ）−３−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（５６０．０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、収率６５．２％）を、黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６７０．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程１０：１−（（Ｓ）−４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−６−メチル−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例２２ａ）；１−（（Ｓ）−４−（（６Ｒ，７Ｒ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−６−メチル−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例２２ｂ）
2021512135.tif 000352
【０６４８】
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の１−（（Ｓ）−４−（７−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ナフタレン−１−イル）−６−メチル−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（０．５０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（０．３４ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で１時間撹拌した。完了後、溶媒を真空下で濃縮した。次いで、粗生成物を、次の条件：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８  Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ、ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：７分で３０Ｂ〜６０Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ１：６．４５；ＲＴ２：；注入量：ｍｌ；実行数：；で、分取ＨＰＬＣで精製した。ジアステレオ異性体（ｄｉａｓｔｅｒｏｉｓｏｍｅｒ）の混合物を、次の条件：カラム：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＤ−０３、２．０ｃｍ  Ｉ．Ｄ＊２５ｃｍ  Ｌ（５ｕｍ）；移動相Ａ：ＭＴＢＥ（１０ｍＭ、ＮＨ３−ＭＥＯＨ）−−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ−−ＨＰＬＣ；流速：３８ｍＬ／分；勾配：２８分で１０Ｂ〜１０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：９．１５７；ＲＴ２：２０．７０３；注入量：３ｍｌ；実行数：３で分取キラルＨＰＬＣによって分離して、表題化合物を得た。表題化合物の絶対配置は、化合物２１ｂの効力データ及びタンパク質Ｘ線構造から推測した。
【０６４９】
実施例２２ａ：１−（（Ｓ）−４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−６−メチル−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（８９．９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率２１．７％、白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６３（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），６．９３−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．０２（ｍ，５Ｈ），３．９８−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１１−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．８９−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．００（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．５１（ｍ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．キラルＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＤ−３（０．４６＊５ｃｍ；３ｕｍ）；２５４ｎｍで検出；ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝９０：１０；流量＝１．０ｍｌ／分；保持時間：２．７９３分（遅いピーク）。
【０６５０】
実施例２２ｂ：１−（（Ｓ）−４−（（６Ｒ，７Ｒ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−６−メチル−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（８３．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率２０％、白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．２２−６．１１（ｍ，１Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−３．９９（ｍ，５Ｈ），３．９２−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２５−２．９２（ｍ，４Ｈ），２．８８−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．００−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．５１（ｍ，３Ｈ），１．４１（ｓ，１Ｈ），１．３０−１．１４（ｍ，３Ｈ），１．１３−１．０８（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．キラルＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＤ−３（０．４６＊５ｃｍ；３ｕｍ）；２５４ｎｍで検出；ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝９０：１０；流量＝１．０ｍｌ／分；保持時間：１．３８７分（早いピーク）。
実施例２３ａ及び２３ｂ
2021512135.tif 000353
１−（（Ｓ）−４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−（３−アミノ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例２３ａ）
１−（（Ｓ）−４−（（６Ｒ，７Ｒ）−７−（３−アミノ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例２３ｂ）
2021512135.tif 000354
工程１：３−［３−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−フルオロ−フェニル］−４−メチル−シクロヘキサノン
2021512135.tif 000355
【０６５１】
窒素下において、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１３．００ｇ、２７．２３ｍｍｏｌ）、４−メチルシクロヘキス−２−エン−１−オン（４．５０ｇ、４０．８５ｍｍｏｌ）、及びクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（１．３５ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和リン酸カリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、５０℃で５分間撹拌した。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（３／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、３−［３−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−フルオロ−フェニル］−４−メチル−シクロヘキサノン（５．２０ｇ、１１．２７ｍｍｏｌ、収率４１．４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：３−［３−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−フルオロ−６−ヨード−フェニル］−４−メチル−シクロヘキサノン
2021512135.tif 000356
【０６５２】
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３−［３−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−フルオロ−フェニル］−４−メチル−シクロヘキサノン（９．００ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）及びＮ−ヨードスクシンイミド（５．７０ｇ、２５．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．１５ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１５分間撹拌した。完了後、溶媒を真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（３／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、３−［３−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−フルオロ−６−ヨード−フェニル］−４−メチル−シクロヘキサノン（６．２０ｇ、５．８０ｍｍｏｌ、収率２９．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：３−［３−［ビス［（４−メトキシ−フェニル）メチル］アミノ］−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−シクロヘキサノン
2021512135.tif 000357
【０６５３】
窒素下において、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸（５．６３ｇ、２９．３２ｍｍｏｌ）及びヨウ化第一銅（３．３５ｇ、１７．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、３−［３−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−フルオロ−６−ヨード−フェニル］−４−メチル−シクロヘキサノン（６．５０ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を、８０℃で２時間加えた。完了後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（３／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、３−［３−［ビス［（４−メトキシ−フェニル）メチル］アミノ］−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−シクロヘキサノン（３．００ｇ、５．６７ｍｍｏｌ、収率９６．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：エチル４−［３−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］−アミノ］−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−２−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレート
2021512135.tif 000358
【０６５４】
窒素下において、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の３−［３−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−シクロヘキサノン（３．３０ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１２．４６ｍｌ、１２．４６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下し、−７８℃で１時間撹拌した。次いで、シアノぎ酸エチル（１．４２ｇ、１４．３３ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で０．５時間撹拌した。完了後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物エチル４−［３−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］−アミノ］−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−２−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレート（３．９ｇ、粗）を黄色固体として得た。
工程５：７−［３−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−オール
2021512135.tif 000359
【０６５５】
１，４−ジオキサン中のエチル４−［３−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−２−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレート（３．９ｇ、粗）、２−メチルイソチオ尿素（７．６７ｇ、８５．２ｍｍｏｌ）及びテトラメチルグアニジン（１３．３５ｍＬ、１０６．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で１２時間撹拌した。完了後、反応混合物を真空下で濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／酢酸エチル（１／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、７−［３−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−オール（０．９０ｇ、１．４３ｍｍｏｌ、収率３３．７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［３−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］−アミノ］−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート
2021512135.tif 000360
【０６５６】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の７−［３−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−フェニル］−６−メチル−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−オール（０．９０ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．４３ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２５ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。完了後、溶媒を真空下で濃縮した。反応混合物を１，４−ジオキサンで希釈し、ＤＩＥＡでｐＨ＞７に調節した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（０．８６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１２時間撹拌した。完了後、溶媒を真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（３／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［３−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］−アミノ］−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（０．８６ｇ、１．０６ｍｍｏｌ、収率７４．１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：８１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［３−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−２−メチルスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート
2021512135.tif 000361
【０６５７】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［３−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−フルオロ−６−（トリフルオロ−メチル）フェニル］−６−メチル−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（０．８０ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及びオキソン（０．５ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。完了後、反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液でクエンチした。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［３−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−２−メチルスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（０．９０ｇ、粗）を得た。これは、精製せずに次の工程で直接使用した。
工程８：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［３−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−フェニル］−６−メチル−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート
2021512135.tif 000362
【０６５８】
１，４−ジオキサン（４．５ｍＬ）中のＮ−メチル−Ｌ−プロリノール（５４０．５ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（０．１９ｇ、４．７ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％分散）の溶液を、２５℃で１０分間撹拌した。次いで、粗生成物ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［３−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチ−ル）フェニル］−６−メチル−２−メチルスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（３Ｓ）−４−［７−［３−［ｂｉｓ［（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ］ａｍｉｎｏ］−２−ｆｌｕｏｒｏ−６−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙ−ｌ）ｐｈｅｎｙｌ］−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ−５，６，７，８−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ−４−ｙｌ］−３−ｍｅｔｈｙｌ−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（０．９０ｇ、粗）を加え、２５℃で６時間撹拌した。完了後、得られた溶液をジクロロメタンでクエンチし、抽出した。次いで、有機層を合わせ、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［３−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−フェニル］−６−メチル−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（０．４６ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、収率５５．８％）を黄色固体として得た。（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：８７７．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程９：１−（（Ｓ）−４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−（３−アミノ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例２３ａ）；１−（（Ｓ）−４−（（６Ｒ，７Ｒ）−７−（３−アミノ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例２３ｂ）
2021512135.tif 000363
【０６５９】
ジクロロメタン（５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１．３７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［３−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（１．４０ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の溶液を、４０℃で０．５時間撹拌した。完了後、溶媒を真空下で濃縮して、２−フルオロ−３−［６−メチル−４−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリ−ジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−７−イル］−４−（トリフルオロメチル）アニリン（２−ｆｌｕｏｒｏ−３−［６−ｍｅｔｈｙｌ−４−［（２Ｓ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ］−２−［［（２Ｓ）−１−ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉ−ｄｉｎ−２−ｙｌ］ｍｅｔｈｏｘｙ］−５，６，７，８−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ−７−ｙｌ］−４−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ａｎｉｌｉｎｅ）（１．５ｇ、粗）を黄色固体として得た。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の粗２−フルオロ−３−［６−メチル−４−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−７−イル］−４−（トリフルオロメチル）アニリン（１．５０ｇ、粗）の溶液を、ＤＩＥＡでｐＨ＞７に調節した。次いで、塩化アクリロイル（ａｃｒｙｌｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（０．２１ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を滴下し、２５℃で２０分間撹拌した。完了後、溶媒を真空下で濃縮した。次いで、粗生成物を、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８  カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ、ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：７分で３０Ｂ〜４８Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ１：９．４０；ＲＴ２：；注入量：ｍｌ；実行数：；で分取ＨＰＬＣによって精製した。エナンチオマーの混合物を、次の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＥ、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（８ｍｍｏｌ／Ｌ、ＮＨ３．ＭｅＯＨ）−−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ−−ＨＰＬＣ；流速：１７ｍＬ／分；勾配：１６．５分で５０Ｂ〜５０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：１０．１３２；ＲＴ２：１２．６７９；注入量：０．６ｍＬ；実行数：１１でキラル分取ＨＰＬＣによって分離して、表題化合物を得た。表題化合物の絶対配置は、化合物２１ｂの効力データ及びタンパク質Ｘ線構造から推測した。
【０６６０】
実施例２３ａ：１−（（Ｓ）−４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−（３−アミノ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（４０．３ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、収率２．６％、白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ７．２２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．７２（ｍ，２Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｓ，２Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−３．９８（ｍ，５Ｈ），３．９４−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．１０−２．８０（ｍ，５Ｈ），２．６７−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．０７（ｍ，６Ｈ），１．９８−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．４９（ｍ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．キラルＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＥ−３（４．６＊５０ｍｍ、３ｕｍ）；２５４ｎｍで検出；Ｈｅｘ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０；流量＝１．０ｍｌ／分；保持時間：２．０３１分（遅いピーク）。
【０６６１】
実施例２３ｂ：１−（（Ｓ）−４−（（６Ｒ，７Ｒ）−７−（３−アミノ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（５６．６ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、収率３．７％、白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．７０（ｍ，２Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ），５．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−３．７９（ｍ，６Ｈ），３．５５−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．２２−２．７８（ｍ，６Ｈ），２．６０−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．０５（ｍ，６Ｈ），２．００−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．４８（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｂｒｓ，３Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．キラルＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＥ−３（４．６＊５０ｍｍ、３ｕｍ）；２５４ｎｍで検出；Ｈｅｘ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０；流量＝１．０ｍｌ／分；保持時間：１．５６４分（早いピーク）。
実施例２４ａ及び２４ｂ
2021512135.tif 000364
１−（（Ｓ）−４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−（６−アミノ−３−シクロプロピル−４−メチルピリジン−２−イル）−２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例２４ａ）
１−（（Ｓ）−４−（（６Ｒ，７Ｒ）−７−（６−アミノ−３−シクロプロピル−４−メチルピリジン−２−イル）−２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例２４ｂ）
2021512135.tif 000365
工程１：（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−メチルピリジン−２−イル）ボロン酸
2021512135.tif 000366
【０６６２】
窒素下において、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中のホウ酸トリイソプロピル（４４．０１ｇ、２３４．０１ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で５分間撹拌した。次いで、６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ビス［（４−メトキシフェニル）−メチル］−４−メチル−ピリジン−２−アミン（２０．００ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で３０分間撹拌した。次いで、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）（２８ｍＬ、７０．２ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で２０分間撹拌した。完了後、溶媒を真空下で濃縮して、粗（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−メチルピリジン−２−イル）ボロン酸（６０．０ｇ、粗）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：３−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−メチルピリジン−２−イル）−４−メチルシクロヘキサン−１−オン
2021512135.tif 000367
【０６６３】
窒素下において、１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中の粗（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−メチルピリジン−２−イル）ボロン酸（６０．０ｇ、粗）、４−メチルシクロヘキス−２−エン−１−オン（５．１６ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）、及びクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（２．３１ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）に、飽和リン酸カリウム溶液（４０ｍＬ）を加え、２５℃で１時間撹拌した。完了後、反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（１０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、３−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−メチルピリジン−２−イル）−４−メチルシクロヘキサン−１−オン（１１．００ｇ、２３．９ｍｍｏｌ、収率５１．３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：３−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−ヨード−４−メチルピリジン−２−イル）−４−メチルシクロヘキサン−１−オン
2021512135.tif 000368
【０６６４】
アセトニトリル（２５０ｍＬ）中の３−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−メチルピリジン−２−イル）−４−メチルシクロヘキサン−１−オン（２５．０ｇ、５４．５０ｍｍｏｌ）及びＮ−ヨードスクシンイミド（１４．１９ｇ、６３．０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２分間撹拌した。次いで、トリフルオロ酢酸（０．６０ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で２０分間撹拌した。完了後、溶媒を真空下で濃縮した。溶液を水で希釈した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（３／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、３−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−ヨード−４−メチルピリジン−２−イル）−４−メチルシクロヘキサン−１−オン（３０．００ｇ、５１．３ｍｍｏｌ、収率９４．１％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：３−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３−シクロプロピル−４−メチル−２−ピリジル］−４−メチル−シクロヘキサノン
2021512135.tif 000369
【０６６５】
窒素下において、テトラヒドロフラン（１１０ｍＬ）中のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２．６４ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）及びブロモ（シクロプロピル）亜鉛（ＴＨＦ中０．５Ｍ）（６０ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で３分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（１０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、３−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３−シクロプロピル−４−メチル−２−ピリジル］−４−メチル−シクロヘキサノン（８．００ｇ、１６．０ｍｍｏｌ、収率８５．２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：エチル４−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−シクロプロピル−４−メチルピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキソシクロヘキサン−１−カルボキシレート
2021512135.tif 000370
【０６６６】
窒素下において、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の３−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３−シクロプロピル−４−メチル−２−ピリジル］−４−メチル−シクロヘキサノン（８．４０ｇ、１６．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２５．２７ｍＬ、２５．２７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を−７８℃で滴下し、−７８℃で２０分間撹拌した。次いで、シアノぎ酸エチル（２．００ｇ、２０．２１ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で３０分間撹拌した。完了後、反応物を水でクエンチした。反応混合物をジクロロメタンで希釈した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗エチル４−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−シクロプロピル−４−メチルピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキソシクロヘキサン−１−カルボキシレート（１２．００ｇ、粗）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３−シクロプロピル−４−メチル−２−ピリジル］−６−メチル−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−オール
2021512135.tif 000371
【０６６７】
次いで、エタノール（２５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の粗エチル４−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−シクロプロピル−４−メチルピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキソシクロヘキサン−１−カルボキシレート（１２．００ｇ、粗）、炭酸水素ナトリウム（３５．３７ｇ、４２１．１３ｍｍｏｌ）、及び２−メチルイソチオ尿素（１５．１９ｇ、１６８．４５ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で１２時間撹拌した。完了後、反応混合物を真空下で濃縮し、ジクロロメタンで希釈した。有機層を塩水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／酢酸エチル（６／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３−シクロプロピル−４−メチル−２−ピリジル］−６−メチル−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−オール（１．９０ｇ、２．９３ｍｍｏｌ、収率１７．４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］−アミノ］−３−シクロプロピル−４−メチル−２−ピリジル］−６−メチル−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート
2021512135.tif 000372
【０６６８】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３−シクロプロピル−４−メチル−２−ピリジル］−６−メチル−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−オール（１．９ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ−メタンスルホン酸無水物（０．９６ｍＬ、５．７３ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．７７ｍＬ、１５．９２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。完了後、溶媒を真空下で濃縮した。完了後、溶媒を真空下で濃縮した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し（１０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンでｐＨ＞７に調節した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（１．９１ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で１２時間撹拌した。完了後、溶媒を真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（３／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］−アミノ］−３−シクロプロピル−４−メチル−２−ピリジル］−６−メチル−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（１．９０ｇ、２．４４ｍｍｏｌ、収率７６．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７７９．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程８：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３−シクロプロピル−４−メチル−２−ピリジル］−６−メチル−２−メチルスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート
2021512135.tif 000373
【０６６９】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３−シクロプロピル−４−メチル−２−ピリジル］−６−メチル−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（１．９０ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）及びｍ−ＣＢＰＡ（１．２４ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。完了後、反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液でクエンチした。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３−シクロプロピル−４−メチル−２−ピリジル］−６−メチル−２−メチルスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（２．００ｇ、粗）を得た。これは、精製せずに次の工程で直接使用した。
工程９：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３−シクロプロピル−４−メチル−２−ピリジル］−２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート
2021512135.tif 000374
【０６７０】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メタノール（１．４９ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（０．４４ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散）の溶液を、２５℃で１０分間撹拌した。次いで、最後の工程で、粗生成物ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３−シクロプロピル−４−メチル−２−ピリジル］−６−メチル−２−メチルスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（２．００ｇ、粗）を加え、２５℃で６時間撹拌した。完了後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（５／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３−シクロプロピル−４−メチル−２−ピリジル］−２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（１．１０ｇ、１．２７ｍｍｏｌ、収率５７．４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：８６４．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程１０：１−（（Ｓ）−４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−（６−アミノ−３−シクロプロピル−４−メチルピリジン−２−イル）−２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例２４ａ）
１−（（Ｓ）−４−（（６Ｒ，７Ｒ）−７−（６−アミノ−３−シクロプロピル−４−メチルピリジン−２−イル）−２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例２４ｂ）
2021512135.tif 000375
【０６７１】
トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３−シクロプロピル−４−メチル−２−ピリジル］−２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（１．１０ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で０．５時間撹拌した。完了後、溶媒を真空下で濃縮した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の粗５−シクロプロピル−６−（（６Ｒ，７Ｒ）−２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−メチル−４−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）−４−メチルピリジン−２−アミン（（５−ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ−６−（（６｛５＞Ｒ＜５｝，７｛６＞Ｒ＜６｝）−２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｆｌｕｏｒｏ−１−ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−２−ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−４−（（Ｓ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）−５，６，７，８−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ−７−ｙｌ）−４−ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−２−ａｍｉｎｅｉｎ））の溶液を、ＤＩＥＡでｐＨ＞９に調節した。次いで、塩化アクリロイル（ａｃｒｙｌｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（０．０８ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で２０分間撹拌した。完了後、反応物を水でクエンチした。完了後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、アセトニトリル／水（４５／５５）で溶出する逆相上でフラッシュクロマトグラフィによって精製して、生成物を得た。生成物を、次の条件：カラム：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤ  カラム、３０＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ、ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：７分で３４Ｂ〜６４Ｂ；２５４ｎｍで、分取ＨＰＬＣによってさらに精製した。ジアステレオ異性体（ｄｉａｓｔｅｒｏｉｓｏｍｅｒ）の混合物を、次の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＥ、３＊２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１（１０ｍＭ、ＮＨ３−ＭＥＯＨ）−−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ−−ＨＰＬＣ；流速：３０ｍＬ／分；勾配：３０分で５０Ｂ〜５０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：１６．２８１；ＲＴ２：２５．９０７；注入量：３ｍｌで、分取キラルＨＰＬＣによって分離して、表題化合物を得た。表題化合物の絶対配置は、化合物２１ｂの効力データ及びタンパク質Ｘ線構造から推測した。
【０６７２】
実施例２４ａ：白色固体として、１−（（Ｓ）−４−（（６Ｓ，７Ｓ）−７−（６−アミノ−３−シクロプロピル−４−メチルピリジン−２−イル）−２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（１６．４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、収率３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ６．９１−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．２１−５．９５（ｍ，２Ｈ），５．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝５６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−３．８３（ｍ，５Ｈ），３．６５−３．３４（ｍ，４Ｈ），３．２９−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．１５−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｓ，１Ｈ），２．４４−２．３７（ｍ，５Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．０８−０．８９（ｍ，５Ｈ），０．６９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．５０−０．３０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７８．４［Ｍ＋Ｈ］＋．キラルＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＥ−３（４．６＊５０ｍｍ、３ｕｍ）；２５４ｎｍで検出；（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ；流量＝１．５ｍｌ／分；保持時間：２．３４２分（遅いピーク）。
【０６７３】
実施例２４ｂ：１−（（Ｓ）−４−（（６Ｒ，７Ｒ）−７−（６−アミノ−３−シクロプロピル−４−メチルピリジン−２−イル）−２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２２．７ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、収率４．１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ６．９１−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．３０−５．９５（ｍ，２Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝５６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４７−３．７８（ｍ，６Ｈ），３．６２−３．３６（ｍ，３Ｈ），３．２１−２．６５（ｍ，５Ｈ），２．４９−２．４１（ｍ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），０．６９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．４４−０．２９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７８．４［Ｍ＋Ｈ］＋．キラルＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＥ−３（４．６＊５０ｍｍ、３ｕｍ）；２５４ｎｍで検出；（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ；流量＝１．５ｍｌ／分；保持時間：１．４７０分（早いピーク）。
実施例２５ａ
2021512135.tif 000376
（Ｓ）−１−（４−（２’−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，７’−キナゾリン］−４’−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
2021512135.tif 000377
工程１：エチル２−オキソスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート
2021512135.tif 000378
【０６７４】
窒素下において、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のスピロ［５．５］ウンデカン−４−オン（３．０ｇ、１８．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２７．０ｍＬ、ヘキサン中１ｍｏｌ／Ｌ）を加え、−７８℃で０．５時間撹拌した。次いで、シアノぎ酸エチル（３．６ｇ、３６．０９ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で２時間撹拌した。完了後、溶液を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／４）で溶出するシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、エチル４−オキソスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート（２．０ｇ、８．３９ｍｍｏｌ、収率４６．５％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：２’−（メチルチオ）−５’，８’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，７’−キナゾリン］−４’（６’Ｈ）−オン
2021512135.tif 000379
【０６７５】
エタノール（２０ｍＬ）中のエチル４−オキソスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート（２．２０ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）及び２−メチルイソチオ尿素（８．３２ｇ、９２．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で０．５時間撹拌した。次いで、炭酸水素ナトリウム（１５．５１ｇ、１８４．６３ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１０時間撹拌した。完了後、溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、メタノール／ジクロロメタン（１／１０）で溶出するシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、２’−（メチルチオ）−５’，８’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，７’−キナゾリン］−４’（６’Ｈ）−オン（６００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、収率２４．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６５．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２’−（メチルチオ）−５’、８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１、７’−キナゾリン］−４’−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
2021512135.tif 000380
【０６７６】
ジクロロメタン（６ｍＬ）中の２’−（メチルチオ）−５’，８’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，７’−キナゾリン］−４’（６’Ｈ）−オン（６００．０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５８５．５ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（９６０．４ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で２時間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮し、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）で希釈した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル１−ピペラジンカルボキシレート（８４５．３４ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５８５．５ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、８０℃で３時間撹拌した。完了後、溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／６）で溶出するシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２’−（メチルチオ）−５’、８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，７’−キナゾリン］−４’−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、収率５０．９％）］を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２’−（メチルスルホニル）−５’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，７’−キナゾリン］−４’−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
2021512135.tif 000381
【０６７７】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２’−（メチルチオ）−５’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，７’−キナゾリン］−４’−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３００．０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及び３−クロロ過安息香酸（２３９．３ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で３時間撹拌した。完了後、溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）で溶出するシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２’−（メチルスルホニル）−５’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，７’−キナゾリン］−４’−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２６０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、収率８０．７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］スピロ［６，８−ジヒドロ−５Ｈ−キナゾリン−７，１’−シクロヘキサン］−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
2021512135.tif 000382
【０６７８】
窒素下において、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中のｎ−メチル−ｌ−プロリノール（９９．１５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（３０．９９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％分散）を加えた。得られた溶液を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２’−（メチルスルホニル）−５’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，７’−キナゾリン］−４’−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で２時間撹拌した。完了後、溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、メタノール／ジクロロメタン（１／１０）で溶出するシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］スピロ［６，８−ジヒドロ−５Ｈ−キナゾリン−７，１’−シクロヘキサン］−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、収率６９．７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５００．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６ａ：（Ｓ）−２’−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−４’−（ピペラジン−１−イル）−５’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，７’−キナゾリン］
2021512135.tif 000383
【０６７９】
ジクロロメタン（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］スピロ［６，８−ジヒドロ−５Ｈ−キナゾリン−７，１’−シクロヘキサン］−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１５０．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１．００ｍＬ）の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。完了後、溶液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。次いで、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、メタノール／ジクロロメタン（１／５）で溶出するシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−スピロ［６，８−ジヒドロ−５Ｈ−キナゾリン−７，１’−シクロヘキサン］（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ、収率８３．４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４００．６［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６ｂ：（Ｓ）−１−（４−（２’−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，７’−キナゾリン］−４’−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
2021512135.tif 000384
【０６８０】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−スピロ［６，８−ジヒドロ−５Ｈ−キナゾリン−７，１’−シクロヘキサン］（２００．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で５分間撹拌した。次いで、塩化アクリロイル（４６．０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で０．５時間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮した。粗生成物を、次の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤ  カラム、３０＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ、ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：７分で２９Ｂ〜７０Ｂ；２２０ｎｍ；ＲＴ１：６．５；ＲＴ２；注入量：ｍＬ；実行数で、分取ＨＰＬＣで精製することによって、（Ｓ）−１−（４−（２’−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，７’−キナゾリン］−４’−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２０．３ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ、収率８．９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５４．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６８１】
実施例２５ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４，ｐｐｍ）６．８４−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．３９（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．７８（ｍ，４Ｈ），３．５４−３．７９（ｍ，４Ｈ），３．２６（ｓ，１Ｈ），３．０６（ｓ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．６３−２．５４（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｓ，２Ｈ），２．２０−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．４５（ｍ，６Ｈ），１．４４−１．４０（ｍ，４Ｈ）．
実施例２６
2021512135.tif 000385
（Ｓ）−１−（４−（７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例２６ａ）
（Ｒ）−１−（４−（７−（６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例２６ｂ）
2021512135.tif 000386
工程１：３−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］シクロヘキス−２−エン−１−オン
2021512135.tif 000387
【０６８２】
窒素下において、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（２０．２４ｇ、４４．８９ｍｍｏｌ）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキス−２−エン−１−オン（４．９９ｇ、２２．４５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（３．４８ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンテトラフルオロボラート（１．３ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）、及びフッ化カリウム（２．６ｇ、４４．８９ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で２時間撹拌した。完了後、得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（９７／３）で溶出するシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、３−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］シクロヘキス−２−エン−１−オン（５．９６ｇ、１１．３２ｍｍｏｌ、収率５０．４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：エチル４−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−２−オキソ−シクロヘキス−３−エン−１−カルボキシレート
2021512135.tif 000388
【０６８３】
窒素下において、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の３−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］シクロヘキス−２−エン−１−オン（２．５９ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１０．１３ｍＬ、１０．１３ｍｍｏｌ）を−７８℃で１時間加えた。次いで、シアノぎ酸エチル（０．７５ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で２時間撹拌した。完了後、得られた溶液をエタノールでクエンチし、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（９７／３）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、エチル４−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−２−オキソ−シクロヘキス−３−エン−１−カルボキシレート（２．２１ｇ、３．６３ｍｍｏｌ、収率７１．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：エチル４−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−２−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレート
2021512135.tif 000389
【０６８４】
水素下において、酢酸エチル（５０ｍＬ）中のエチル４−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−２−オキソ−シクロヘキス−３−エン−１−カルボキシレート（２．９５ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（０．３０ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で５時間撹拌した。完了後、得られた溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、エチル４−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−２−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレート（２．７ｇ、４．６１ｍｍｏｌ、収率９１．１％）を白色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
2021512135.tif 000390
【０６８５】
メタノール（５０ｍＬ）中のエチル４−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−２−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレート（２．９５ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）、ホルムアミジン酢酸塩（３．１５ｇ、３０．２６ｍｍｏｌ）及びナトリウムメタノラート（２．７２ｇ、５０．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で５時間撹拌した。完了後、得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（９３／７）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１．５１ｇ、２．６８ｍｍｏｌ、収率５３．１％）を白色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：Ｎ，Ｎ−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−６−（４−ピペラジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
2021512135.tif 000391
【０６８６】
クロロホルム（３０ｍＬ）中の７−［６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０．９９ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、ピペラジン（３．０１ｇ、３４．８９ｍｍｏｌ）、及びＢＯＰ（１．５４ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で１２時間撹拌した。完了後、得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣を、水／アセトニトリル（６５／３５）で溶出する逆相カラムによって精製して、Ｎ，Ｎ−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−６−（４−ピペラジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（０．４６ｇ、０．７２ｍｍｏｌ、収率４１．３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：４−メチル−６−（４−ピペラジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
2021512135.tif 000392
【０６８７】
トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ、１３４．６５ｍｍｏｌ）中のＮ，Ｎ−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−６−（４−ピペラジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（６５１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で１２時間撹拌した。完了後、得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンでｐＨ９に調節した。得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣を、水／アセトニトリル（６２／３８）で溶出する逆相カラムによって精製して、４−メチル−６−（４−ピペラジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１９１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、収率４７．５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７：１−［４−［７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン
2021512135.tif 000393
【０６８８】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のアクリル酸（０．１９ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．９８ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で３０分間撹拌した。次いで、溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の４−メチル−６−（４−ピペラジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（０．１９ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に２５℃で加え、得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。完了後、得られた溶液を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（９３／７）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、１２０ｍｇの粗物質を得た。次いで、粗物質を次の条件で分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、１−［４−［７−［６−アミノ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（６８．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率３０．６％）を白色固体として得た。分取ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８  Ｃｏｌｕｍｎ  ３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ、ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：７分で２８％Ｂ〜５２％Ｂ；２５４２２０ｎｍ；Ｒｔ：５．８５分。
【０６８９】
実施例２６：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）８．４７（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｓ，２Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．４０（ｍ，３Ｈ），３．３２−３．１６（ｍ，３Ｈ），２．８５−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８０−１．６５（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２７ａ及び２７ｂ
2021512135.tif 000394
１−［４−［（７Ｓ）−７−［３−アミノ−２−フルオロ−５−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（実施例２７ａ）；及び
１−［４−［（７Ｒ）−７−［３−アミノ−２−フルオロ−５−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（実施例２７ｂ）
2021512135.tif 000395
工程１：３−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−メチル−アニリン
2021512135.tif 000396
【０６９０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６５ｍＬ）中の３−ブロモ−２−フルオロ−５−メチル−アニリン（６．５ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０．７ｇ、９５．５ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で５分間撹拌した。次いで、４−メトキシベンジルクロリド（１７．２ｍＬ、１２７．４ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１６時間撹拌した。完了後、得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をメタノール中で粉砕し、真空フィルタにかけて、３−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−メチル−アニリン（９ｇ、２０．２５ｍｍｏｌ、収率６３．６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン
2021512135.tif 000397
【０６９１】
窒素下において、トルエン（９０ｍＬ）中のビス（ピナコラト）ジボロン（１５．４ｇ、６０．７ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−メチル−アニリン（９．０ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．４８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（３．９ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で２時間撹拌した。完了後、得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタンで溶解し、塩水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（５／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（９ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、収率７２．３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：３−［３−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−フルオロ−５−メチル−フェニル］シクロヘキサノン
2021512135.tif 000398
【０６９２】
窒素下において、１，４−ジオキサン（１８０ｍＬ）及び水（３６ｍＬ）中の２−シクロヘキセン−１−オン（８．８ｇ、９１．５８ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（９．０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（９０２．９ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２．２８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（１１．６４ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）の溶液を、３０℃で５分間撹拌した。完了後、得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタンで溶解し、塩水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（５／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、３−［３−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−フルオロ−５−メチル−フェニル］シクロヘキサノン（５．５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、収率６５．１％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：エチル４−［３−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−フルオロ−５−メチル−フェニル］−２−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレート
2021512135.tif 000399
【０６９３】
窒素下において、テトラヒドロフラン（４５ｍＬ）及びリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（２９．０ｍｌ、２９．２ｍｍｏｌ）中の３−［３−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−フルオロ−５−メチル−フェニル］シクロヘキサノン（４．５ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で加えた。得られた溶液を−７８℃で２０分間撹拌した。次いで、シアノぎ酸エチル（２．８ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で３０分間撹拌した。完了後、反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。次いで、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物は、精製することなく次の工程で直接使用する。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：７−［３−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−フルオロ−５−メチル−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
2021512135.tif 000400
【０６９４】
メタノール（１００ｍＬ）中のエチル４−［３−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−フルオロ−５−メチル−フェニル］−２−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレート（１０．０ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）、ホルムアミジン酢酸塩（１１．６ｇ、１１２．４４ｍｍｏｌ）、及びナトリウムメタノラート（１０．８ｇ、１８７．４ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で１時間撹拌した。完了後、得られた溶液を飽和塩化アンモニウム溶液でｐＨ８に調節し、ジクロロメタンで抽出した。次いで、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、７−［３−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−フルオロ−５−メチル−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（５ｇ、９．７ｍｍｏｌ、収率５１．９％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［３−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−フルオロ−５−メチル−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
2021512135.tif 000401
【０６９５】
クロロホルム（１５０ｍＬ）中の７−［３−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−フルオロ−５−メチル−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（５．０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、ピペラジン（８．３ｇ、９７．３ｍｍｏｌ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（８ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）、及びＤＢＵ（４．４ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で３０分間撹拌した。次いで、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（５３．１ｇ、２４３．３ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。完了後、溶媒をジクロロメタンで希釈し、塩水で洗浄した。次いで、有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（４／６）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［３−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−フルオロ−５−メチル−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４ｇ、５．８ｍｍｏｌ、収率６０．３％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［３−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−フルオロ−６−ヨード−５−メチル−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
2021512135.tif 000402
【０６９６】
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＮ−ヨードスクシンイミド（０．４９ｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［３−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−フルオロ−５−メチル−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。完了後、反応物を真空下で濃縮した。残渣を、アセトニトリル／水（９／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［３−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−フルオロ−６−ヨード−５−メチル−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、収率４２．２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：８０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程８：ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［３−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−フルオロ−５−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
2021512135.tif 000403
【０６９７】
窒素下において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［３−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−フルオロ−６−ヨード−５−メチル−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、（１，１０−フェナントロリン）（トリフルオロメチル）銅（Ｉ）（１．９３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（２．３４ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の溶液、８０℃で１６時間。完了後、濾液を濾過によって集め、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／酢酸エチル（７／３）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［３−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−フルオロ−５−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率４２．２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程９ａ：２−フルオロ−５−メチル−３−（４−ピペラジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）−４−（トリフルオロメチル）アニリン
2021512135.tif 000404
【０６９８】
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［７−［３−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−フルオロ−５−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２６０．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、６．７３ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。完了後、得られた溶液を真空下で濃縮して、粗生成物（１５０ｍｇ、純度９０％）を得た。これは精製せずに次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程９ｂ：１−［４−［（７Ｓ）−７−［３−アミノ−２−フルオロ−５−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（実施例２７ａ）及び１−［４−［（７Ｒ）−７−［３−アミノ−２−フルオロ−５−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（実施例２７ｂ）
2021512135.tif 000405
【０６９９】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２−フルオロ−５−メチル−３−（４−ピペラジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−７−イル）−４−（トリフルオロメチル）アニリン（１５０．０ｍｇ、純度９０％）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４１．７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で３分間撹拌した。次いで、塩化アクリロイル（３３．１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で１時間撹拌した。完了後、得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、７０ｍｇの粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、２６ｍｇの白色固体を得た。生成物を、次の条件（カラム：（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ＭＴＢＥ（１０ｍＭ、ＮＨ３−ＭＥＯＨ）−−ＨＰＬＣ−−移動相Ｂ：ＥｔＯＨ−−ＨＰＬＣ；流速：１５ｍＬ／分；勾配：１５分で１０Ｂ〜１０Ｂ；２５４／２２０ｎｍ）で、キラル分取ＨＰＬＣによってさらに精製し、表題化合物を得た。表題化合物の立体化学を任意に割り当てた。
【０７００】
実施例２７ａ：１−［４−［（７Ｓ）−７−［３−アミノ−２−フルオロ−５−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（９ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、収率５．３％、白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ８．４８（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｓ，２Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．５３−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．１−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．０９−１．９０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．キラルＨＰＬＣ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ−３、４．６＊５０ｍｍ、３ｕｍ；２５４ｎｍで検出；ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝９０：１０；流速：１ｍＬ／分；保持時間：１．２９６分；（早いピーク）。
【０７０１】
実施例２７ｂ：１−［４−［（７Ｒ）−７−［３−アミノ−２−フルオロ−５−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（６．８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、収率４％、白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ８．４９（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｓ，２Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１１−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，３Ｈ），２．１０−１．９０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．キラルＨＰＬＣ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ−３、４．６＊５０ｍｍ、３ｕｍ；２５４ｎｍで検出；ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝９０：１０；流速：１ｍＬ／分；保持時間：１．８２５分（遅いピーク）。
実施例２８ａ及び２８ｂ
2021512135.tif 000406
１−［（３Ｓ）−４−［（７Ｒ）−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（実施例２８ａ）；及び
１−［（３Ｓ）−４−［（７Ｓ）−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（実施例２８ｂ）
2021512135.tif 000407
工程１：７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−オール
2021512135.tif 000408
【０７０２】
エタノール（１２０ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中のエチル４−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−２−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレート（１０．０ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−チオプソイド尿素硫酸塩（６５．２５ｇ、２３４．４ｍｍｏｌ）、及び炭酸水素ナトリウム（３９．３８ｇ、４６８．８ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で３時間撹拌した。完了後、反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。次いで、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（９７／３）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−オール（５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、収率４７．１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート
2021512135.tif 000409
【０７０３】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−オール（２．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．８４ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で３分間撹拌した。次いで、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．４９ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１時間撹拌した。完了後、得られた溶液を減圧下で濃縮し、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中で溶解した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．４１ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（１．３７ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。完了後、得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（７／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（１．８ｇ、２．８ｍｍｏｌ、収率６３．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−２−メチルスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート
2021512135.tif 000410
【０７０４】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及び３−クロロ過安息香酸（１．６ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。完了後、得られた溶液を飽和亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−２−メチルスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ、収率７１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート
2021512135.tif 000411
【０７０５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のＮ−メチル−ｌ−プロリノール（１．７２ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で５分間撹拌した。次いで、水素化ナトリウム（４７９．８ｍｇ、１１．９９ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散）を加え、０℃で３０分間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−２−メチルスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１時間撹拌した。得られた溶液を飽和塩化アンモニウム溶液でｐＨ８に調節し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（１ｇ、１．７ｍｍｏｌ、収率５６．７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：１−［（３Ｓ）−４−［７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン
2021512135.tif 000412
【０７０６】
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（１．３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（３ｍＬ、３９．４ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で３０分間撹拌した。完了後、得られた溶液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中で溶解した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２６８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、システムを２５℃で５分間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（６６３．０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１時間撹拌した。次いで、塩化アクリロイル（１９８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で３０分間撹拌した。完了後、得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、１−［（３Ｓ）−４−［７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（３００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、収率１８．２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６５６．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：１−［（３Ｓ）−４−［（７Ｒ）−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（実施例２８ａ）及び１−［（３Ｓ）−４−［（７Ｓ）−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（実施例２８ｂ）
2021512135.tif 000413
【０７０７】
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の１−［（３Ｓ）−４−［７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（７００．０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（６４８．８ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。完了後、得られた溶液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。次いで、有機層を集め、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、粗固体を得た。粗生成物を、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  Ｃｏｌｕｍｎ  １９×１５０ｍＭ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ、ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：７分３０％Ｂ〜４８％Ｂ；２５４ｎｍ；Ｒｔ：６．５分で分取ＨＰＬＣによって精製して、１５０ｍｇの白色固体を得た。生成物を、次の条件：（カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ−３、０．４６＊５ｃｍ；３ｕｍ；移動相：（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ．）で、キラル分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、表題化合物を得た。表題化合物の絶対配置は、化合物２１ｂの効力データ及びタンパク質Ｘ線構造から推測した。
【０７０８】
実施例２８ａ：１−［（３Ｓ）−４−［（７Ｒ）−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（４２．９ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、収率７．４％、白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ９．６８（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．２，Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，２Ｈ），６．９４−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．２１−６．１２（ｍ，１Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．００（ｍ，５Ｈ），３．９４−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１８．１，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９８−２．８４（ｍ，３Ｈ），２．８３−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．５５（ｍ，３Ｈ），１．０２−０．９８（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．キラルＨＰＬＣ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ−３、４．６＊５０ｍｍ、３ｕｍ；２５４ｎｍで検出；ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝９０：１０；流速：１ｍＬ／分；保持時間：１．３５０分（遅いピーク）。
【０７０９】
実施例２８ｂ：１−［（３Ｓ）−４−［（７Ｓ）−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（４２．３ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、収率７．３％、白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ９．６７（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．２，Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．９３−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．２３−６．１２（ｍ，１Ｈ），５．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−３．９９（ｍ，５Ｈ），３．９３−３．７９（ｍ，３Ｈ），３．５２−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．００（ｍ，３Ｈ），２．９９−２．８３（ｍ，３Ｈ），２．８３−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．５３（ｍ，３Ｈ），１．２８−１．１８（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．キラルＨＰＬＣ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ−３、４．６＊５０ｍｍ、３μｍ；２５４ｎｍで検出；（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、流速：１ｍＬ／分；保持時間：０．９８３分；（早いピーク）。
実施例２９ａ及び２９ｂ
2021512135.tif 000414
１−［（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（７Ｒ）−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（実施例２９ａ）；及び
１−［（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（７Ｓ）−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（実施例２９ｂ）
2021512135.tif 000415
工程１：７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−オール
2021512135.tif 000416
【０７１０】
エタノール（１２０ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中のエチル４−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−２−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレート（１０．０ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−チオプソイド尿素硫酸塩（６５．２５ｇ、２３４．４ｍｍｏｌ）、及び炭酸水素ナトリウム（３９．３８ｇ、４６８．８ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で３時間撹拌した。完了後、反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。次いで、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（９７／３）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−オール（５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、収率４７．１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
2021512135.tif 000417
【０７１１】
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−オール（５．０ｇ、１１．０５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．１７ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で３分間撹拌した。次いで、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（６．２ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１時間撹拌した。完了後、得られた溶液を減圧下で濃縮し、１，４−ジオキサン（７５ｍＬ）中で溶解した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１．０ｇ、８５．５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−４−ｎ−ｂｏｃ−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン（３．７ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で１６時間撹拌した。完了後、得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（１０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４ｇ、６．１ｍｍｏｌ、収率７１．９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−［７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
2021512135.tif 000418
【０７１２】
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４．０ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（７４９．６ｍｇ、６．１４ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１．８ｇ、１８．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で５分間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．８ｇ、１２．２９ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１時間撹拌した。完了後、得られた溶液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−［７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ、収率８９．３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：７６５．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−［７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−２−メチルスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
2021512135.tif 000419
【０７１３】
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−［７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）及び３−クロロ過安息香酸（２．７ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。完了後、得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（５／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−［７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−２−メチルスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２．３ｇ、２．８ｍｍｏｌ、収率５５．２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７９７．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
2021512135.tif 000420
【０７１４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のＮ−メチル−ｌ−プロリノール（１．４４ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で５分間撹拌した。次いで、水素化ナトリウム（４０１．４ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散）を加え、０℃で３０分間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−［７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−２−メチルスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１時間撹拌した。完了後、得られた溶液を飽和塩化アンモニウム溶液でｐＨ８に調節し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１．３ｇ、１．８ｍｍｏｌ、収率７２．２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７１８．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−［７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
2021512135.tif 000421
【０７１５】
ジクロロメタン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４００．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１５．６ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（６７．９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で３分間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１６７．１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で２時間撹拌した。完了後、反応物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−［７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、収率８６．３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：８３２．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６ｂ：１−［（３Ｒ）−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−［７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン
2021512135.tif 000422
【０７１６】
ジクロロメタン（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−［７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４００．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１６４．３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で４時間撹拌した。完了後、得られた溶液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン（５ｍＬ）中で溶解した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６４．２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で３分間撹拌した。次いで、塩化アクリロイル（３７．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１時間撹拌した。完了後、得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、１−［（３Ｒ）−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−［７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（２００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、収率６２．１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７８６．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７：１−［（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（７Ｒ）−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（実施例２９ａ）及び１−［（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（７Ｓ）−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（実施例２９ｂ）
2021512135.tif 000423
【０７１７】
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の１−［（３Ｒ）−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−［７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（２００．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（１９９．１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で２４時間撹拌した。完了後、濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、１２０ｍｇの粗固体を得た。生成物を、次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｐｈｅｎｙｌ  ＯＢＤ  Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９＊２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ、ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：１０分で３１Ｂ〜４９Ｂ；２５４  ２２０ｎｍ）で、分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、表題化合物を得た。表題化合物の絶対配置は、化合物２１ｂの効力データ及びタンパク質Ｘ線構造から推測した。
【０７１８】
実施例２９ａ：１−［（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（７Ｒ）−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（１．７ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ、収率１．２％、白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ９．６７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｓ，２Ｈ），６．９５−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９２−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．１８（ｍ，２Ｈ），４．１７−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１５−３．００（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．８８（ｍ，３Ｈ），２．８５−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．３１（ｍ，４Ｈ），２．２５−２．０７（ｍ，３Ｈ），２．０２−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．５５（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７１９】
実施例２９ｂ：１−［（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（７Ｓ）−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（４ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、収率２．８％、白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ９．６６（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０４−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８９−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０７−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．２２（ｍ，３Ｈ），４．１９−４．０２（ｍ，２Ｈ），４．００−３．７６（ｍ，３Ｈ），３．７５−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．２０−２．７２（ｍ，７Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．００−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．５３（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３０ａ及び３０ｂ
2021512135.tif 000424
１−［（３Ｓ）−４−［（７Ｓ）−２−［［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（実施例３０ａ）；及び
１−［（３Ｓ）−４−［（７Ｒ）−２−［［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（実施例３０ｂ）
2021512135.tif 000425
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−［［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ナフチル］オキシ］シラン
2021512135.tif 000426
【０７２０】
窒素下において、１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中の（４−ブロモ−２−ナフチル）オキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（２０．０ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４５ｇ、１７７．８ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン複合体（４．９ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（１７．４ｇ、１７７．８ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で２時間撹拌した。完了後、得られた溶液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。次いで、有機層を集め、塩水で洗浄した。次いで、有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（１０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−［［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ナフチル］オキシ］シラン（１８ｇ、４６．８ｍｍｏｌ、収率７９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：３−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］シクロヘキサノン
2021512135.tif 000427
【０７２１】
窒素下において、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中の２−シクロヘキセン−１−オン（１２．５ｇ、１３０．０８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−［［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ナフチル］オキシ］シラン（１０．０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１６．５５ｇ、７８．０ｍｍｏｌ）、及びクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（１．２８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で３０分間撹拌した。完了後、反応物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（１０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、３−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］シクロヘキサノン（８ｇ、２２．５ｍｍｏｌ、収率８６．７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：エチル４−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−２−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレート
2021512135.tif 000428
【０７２２】
窒素下において、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の３−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］シクロヘキサノン（１０．０ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で２分間撹拌した。次いで、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（８４ｍＬ、８４．６ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で１時間撹拌した。次いで、シアノぎ酸エチル（４．１９ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で３０分間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（２０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、エチル４−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−２−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレート（７ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、収率５８．２％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−オール
2021512135.tif 000429
【０７２３】
エタノール（１２０ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中のエチル４−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−２−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレート（１０．０ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−チオプソイド尿素硫酸塩（６５．２５ｇ、２３４．４ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（３９．３ｇ、４６８．８ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で３時間撹拌した。完了後、反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。次いで、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（９７／３）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−オール（５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、収率４７．１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート
2021512135.tif 000430
【０７２４】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−オール（２．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．８ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で３分間撹拌した。次いで、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．４９ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１時間撹拌した。完了後、反応物を減圧下で濃縮した。次いで、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の残渣、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．４１ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（１．３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を、１１０℃で１６時間撹拌した。完了後、得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（７／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（１．８ｇ、２．８ｍｍｏｌ、収率６３．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−２−メチルスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート
2021512135.tif 000431
【０７２５】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及び３−クロロ過安息香酸（１．６３ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。完了後、得られた溶液を飽和亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−２−メチルスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ、収率７１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［２−［［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート
2021512135.tif 000432
【０７２６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メタノール（２．０ｇ、１４．９９ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で５分間撹拌した。次いで、水素化ナトリウム（４７９．８ｍｇ、１１．９ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散）を加え、０℃で３０分間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−２−メチルスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１時間撹拌した。完了後、得られた溶液を飽和塩化アンモニウム溶液でｐＨ８に調節した。溶媒を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［２−［［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、収率２７．５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程８：ｔｅｒｔ−ブチル−［［４−［２−［［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−４−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−７−イル］−２−ナフチル］オキシ］−ジメチル−シラン
2021512135.tif 000433
【０７２７】
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［２−［［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（５００．０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１８８２．０ｍｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。完了後、得られた溶液を真空下で濃縮し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中で溶解した。次いで、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のイミダゾール（１６８．５８ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．１ｇ、１６．５１ｍｍｏｌ）を、２５℃で３分間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２４９．２ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で２時間撹拌した。完了後、得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣を、メタノール／水（３０：２０）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−［［４−［２−［［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−４−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−７−イル］−２−ナフチル］オキシ］−ジメチル−シラン（３６０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、収率７０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程９：１−［（３Ｓ）−４−［７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−２−［［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン
2021512135.tif 000434
【０７２８】
ジクロロメタン（９ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−［［４−［２−［［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−４−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−７−イル］−２−ナフチル］オキシ］−ジメチル−シラン（３６０．０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２４．７ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で３分間撹拌した。次いで、塩化アクリロイル（６３．０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で３０分間撹拌した。完了後、得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、１−［（３Ｓ）−４−［７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−２−［［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（３２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、収率８１．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程１０：オン１−［（３Ｓ）−４−［（７Ｓ）−２−［［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（実施例３０ａ）及び１−［（３Ｓ）−４−［（７Ｒ）−２−［［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−（実施例３０ｂ）
2021512135.tif 000435
【０７２９】
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の１−［（３Ｓ）−４−［７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−２−［［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（３６０．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（３２４．７ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。完了後、得られた溶液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。次いで、有機層を集め、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、粗固体を得た。粗生成物を、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤ  Ｃｏｌｕｍｎ、３０＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ、ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：１０分で２８Ｂ〜４２Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ：８．５２で、分取ＨＰＬＣによって精製して、１５０ｍｇの白色固体を得た。生成物を、次の条件（カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ−３，０．４６＊５ｃｍ；３ｕｍ；移動相：（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で、キラル分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、表題化合物を得た。表題化合物の絶対配置は、化合物２１ｂの効力データ及びタンパク質Ｘ線構造から推測した。
【０７３０】
実施例３０ａ：１−［（３Ｓ）−４−［（７Ｓ）−２−［［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（４９．８ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、収率１６．７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ９．６６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，２Ｈ），６．９３−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２３−５．０３（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．９８−３．７５（ｓ，２Ｈ），３．６６−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．０３（ｍ，２Ｈ），３．００−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．２７（ｍ，４Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９０−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．０２−０．９８（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋．キラルＨＰＬＣ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ−３、４．６＊５０ｍｍ、３ｕｍ；２５４ｎｍで検出；（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、流速：１ｍＬ／分；保持時間：２．４８２分；（遅いピーク）。
【０７３１】
実施例３０ｂ：１−［（３Ｓ）−４−［（７Ｒ）−２−［［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（４３．８ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、収率１４．７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ９．６６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，２Ｈ），６．９３−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２３−５．０３（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．９８−３．７５（ｓ，２Ｈ），３．６６−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．０３（ｍ，２Ｈ），３．００−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．２７（ｍ，４Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９０−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．０２−０．９８（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋．キラルＨＰＬＣ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ−３、４．６＊５０ｍｍ、３ｕｍ；２５４ｎｍで検出；（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、流速：１ｍＬ／分；保持時間：１．３０６分；（早いピーク）。
実施例３１ａ及び３１ｂ
2021512135.tif 000436
１−［（３Ｓ）−４−［（７Ｓ）−２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（実施例３１ａ）；及び
１−［（３Ｓ）−４−［（７Ｒ）−２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（実施例３１ｂ）
2021512135.tif 000437
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−［［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ナフチル］オキシ］シラン
2021512135.tif 000438
【０７３２】
窒素下において、１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中の（４−ブロモ−２−ナフチル）オキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（２０．０ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４５ｇ、１７７．８ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン複合体（４．９ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（１７．４ｇ、１７７．８ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で２時間撹拌した。完了後、得られた溶液を真空下で濃縮した。得られた溶液をジクロロメタンで希釈し、塩水で洗浄した。次いで、有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（１０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−［［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ナフチル］オキシ］シラン（１８ｇ、４６．８ｍｍｏｌ、収率７９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：３−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］シクロヘキサノン
2021512135.tif 000439
【０７３３】
窒素下において、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中の２−シクロヘキセン−１−オン（１２．５ｇ、１３０．０８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−［［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ナフチル］オキシ］シラン（１０．０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１６．５５ｇ、７８．０ｍｍｏｌ）、及びクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（１．２８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で３０分間撹拌した。完了後、反応物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（１０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、３−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］シクロヘキサノン（８ｇ、２２．５ｍｍｏｌ、収率８６．７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：エチル４−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−２−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレート
2021512135.tif 000440
【０７３４】
窒素下において、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の３−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］シクロヘキサノン（１０．０ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で２分間撹拌した。次いで、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（８４ｍＬ、８４．６ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で１時間撹拌した。次いで、シアノぎ酸エチル（４．１９ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で３０分間撹拌した。完了後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（２０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、エチル４−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−２−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレート（７ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、収率５８．２％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−オール
2021512135.tif 000441
【０７３５】
エタノール（１２０ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中のエチル４−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−２−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレート（１０．０ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−チオプソイド尿素硫酸塩（６５．２ｇ、２３４．４ｍｍｏｌ）、及び炭酸水素ナトリウム（３９．３ｇ、４６８．８ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で３時間撹拌した。完了後、反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。次いで、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（９７／３）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−オール（５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、収率４７．１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート
2021512135.tif 000442
【０７３６】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−オール（２．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．８ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で３分間撹拌した。次いで、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．４９ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１時間撹拌した。完了後、反応物を減圧下で濃縮した。次いで、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の残渣、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．４１ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（１．３７ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を、１１０℃で１６時間撹拌した。完了後、得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（７／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（１．８ｇ、２．８ｍｍｏｌ、収率６３．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−２−メチルスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート
2021512135.tif 000443
【０７３７】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及び３−クロロ過安息香酸（１．６３ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。完了後、得られた溶液を飽和亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−２−メチルスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ、収率７１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート
2021512135.tif 000444
【０７３８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メタノール（２．０ｇ、１４．９９ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で５分間撹拌した。次いで、水素化ナトリウム（４７９．８ｍｇ、１１．９ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散）を加え、０℃で３０分間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−２−メチルスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１時間撹拌した。完了後、得られた溶液を飽和塩化アンモニウム溶液でｐＨ８に調節した。溶媒を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、収率２７．５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程８：ｔｅｒｔ−ブチル−［［４−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−４−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−７−イル］−２−ナフチル］オキシ］−ジメチル−シラン
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【０７３９】
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（５００．０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１．８ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮した。ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の残渣、イミダゾール（１６８．５ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．１ｇ、１６．５１ｍｍｏｌ）を、２５℃で３分間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２４９．２ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で２時間撹拌した。完了後、得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣を、メタノール／水（３０／２０）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−［［４−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−４−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−７−イル］−２−ナフチル］オキシ］−ジメチル−シラン（３６０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、収率７０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程９：１−［（３Ｓ）−４−［７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン
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【０７４０】
ジクロロメタン（９ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−［［４−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−４−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−７−イル］−２−ナフチル］オキシ］−ジメチル−シラン（３６０．０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２４．７ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で３分間撹拌した。次いで、塩化アクリロイル（６３．０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で３０分間撹拌した。完了後、得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、１−［（３Ｓ）−４−［７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（３２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、収率８１．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程１０：１−［（３Ｓ）−４−［（７Ｓ）−２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（実施例３１ａ）及び１−［（３Ｓ）−４−［（７Ｒ）−２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（実施例３１ｂ）
2021512135.tif 000447
【０７４１】
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の１−［（３Ｓ）−４−［７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（３２０．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（２８８．６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。完了後、得られた溶液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。次いで、有機層を集め、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、粗固体を得た。粗生成物を、次の条件：カラム：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｆ−Ｐｈｅｎｙｌ  ＯＢＤ  Ｃｏｌｕｍｎ、１９＊２５０、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ、ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：８分で７３Ｂ〜７８Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ１：７．３で分取ＨＰＬＣによって精製して、１５０ｍｇの白色固体を得た。生成物を、次の条件（カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ−３，０．４６＊５ｃｍ；３ｕｍ；移動相：（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ．）で、キラル分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、表題化合物を得た。表題化合物の絶対配置は、化合物２１ｂの効力データ及びタンパク質Ｘ線構造から推測した。
【０７４２】
実施例３１ａ：１−［（３Ｓ）−４−［（７Ｓ）−２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（４３ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、収率１６．２％、白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ９．７０（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．９４−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．２３−６．１０（ｍ，１Ｈ），５．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２９−５．０７（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．０３（ｍ，３Ｈ），３．９２−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１８．２，５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９９−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１８．２，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４７−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋．キラルＨＰＬＣ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ−３、４．６＊５０ｍｍ、３ｕｍ；２５４ｎｍで検出；（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、流速：１ｍＬ／分；保持時間：２．８５２分；（遅いピーク）。
【０７４３】
実施例３１ｂ：１−［（３Ｓ）−４−［（７Ｒ）−２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（４２ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、収率１５．８％、白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ９．７４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．３，６．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，２Ｈ），６．９３−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２３−５．１０（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．２１（ｍ，３Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１８．１，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−２．７２（ｍ，３Ｈ），２．６３−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．０２−０．９８（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋．キラルＨＰＬＣ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ−３、４．６＊５０ｍｍ、３ｕｍ、３ｕｍ；２５４ｎｍで検出；（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、流速：１ｍＬ／分；保持時間：１．３１７分；（早いピーク）。
実施例３２ａ及び３２ｂ
2021512135.tif 000448
１−［（３Ｓ，５Ｓ）−４−［（６Ｒ，７Ｒ）−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６−メチル−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（実施例３２ａ）；及び
１−［（３Ｓ，５Ｓ）−４−［（６Ｓ，７Ｓ）−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６−メチル−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オン（実施例３２ｂ）
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工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，５Ｓ）−４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６−メチル−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキシレート
2021512135.tif 000450
【０７４４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）中の［７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−６−メチル−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］トリフルオロメタンスルホナート（２．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．４３ｇ、６．６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、９５℃で４８時間撹拌した。完了後、得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（７：３）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，５Ｓ）−４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６−メチル−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、収率３２．７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，５Ｓ）−４−［７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−６−メチル−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキシレート
2021512135.tif 000451
【０７４５】
ジクロロメタン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，５Ｓ）−４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６−メチル−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（６００．０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（４９４．３ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７０５．２ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）、及びイミダゾール（２２３．３ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。完了後、得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（１０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，５Ｓ）−４−［７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−６−メチル−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（５８０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、収率８０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６６３．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，５Ｓ）−４−［７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−６−メチル−２−メチルスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキシレート
2021512135.tif 000452
【０７４６】
ジクロロメタン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，５Ｓ）−４−［７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−６−メチル−２−メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（５８０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及び３−クロロ過安息香酸（２９９ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で３０分間撹拌した。完了後、得られた溶液をクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で濃縮して、粗固体を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６９５．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，５Ｓ）−４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６−メチル−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキシレート
2021512135.tif 000453
【０７４７】
ＤＭＦ（６ｍＬ）中のＮ−メチル−ｌ−プロリノール（０．４８ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で５分間撹拌した。次いで、水素化ナトリウム（０．１３ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散）を加え、０℃で１０分間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，５Ｓ）−４−［７−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ナフチル］−６−メチル−２−メチルスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（０．５８ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で２０分間撹拌した。得られた溶液を飽和塩化アンモニウム溶液でｐＨ８に調節した。溶媒を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，５Ｓ）−４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６−メチル−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、収率７７．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６１６．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル−［［４−［４−［（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−メチル−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−７−イル］−２−ナフチル］オキシ］−ジメチル−シラン
2021512135.tif 000454
【０７４８】
ジクロロメタン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，５Ｓ）−４−［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−６−メチル−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（４００．０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１．４８ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮した。ジクロロメタン（６ｍＬ）中の残渣、イミダゾール（１３２．６６ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を、２５℃で３分間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１９６．１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で２時間撹拌した。完了後、得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣を、メタノール／水（４：６）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−［［４−［４−［（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−メチル−２−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−７−イル］−２−ナフチル］オキシ］−苣ꆃ菣ꮃ裢랂菣뎃볯銼볯邼뷯螽胣邼볯钼뷯趽뷯貽胣躏軧隼볯躼볯薼볯銂믩늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯骼볯鎼볯躼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯㲎牢ਾ†럥讨볯骼볯銈볯袼볯뎼볯閼볯覼裢钼裢뮼볯銈볯鎼裢뮼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯뢂菣膃菣覼苣ꪃ菣붼苣궂苣銈볯銈菣閃菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯뮼볯銼볯覼裢醼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣붼裢閼볯隼볯鞼볯颼裢蚃菣ꦃ菣覃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢鎼볯閼裢뢂菣膃菣銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣鞃裢銼裢ꢂ菣銈볯銈苣뎃戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㈱㌱⸵楴≦㈾㈰㔱㈱㌱⸵楴쉦゠〰㔴㰵愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯趽볯覼룤꺁뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ裢뮼볯钼裢뮼볯銈볯袼볯뎼볯隼볯覼裢銼볯隼裢뢂菣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢뮼볯袼볯뎼볯銈볯銈菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼菣袃苣랂볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣閃菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢랂菣뎃볯鎼볯邼볯邼뷯螽胣邼볯隼뷯趽뷯貽볯誏臣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯銼볯鎼볯钼뷯螽胣醼볯颼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶苣膀볯閼蓢ꞁ볯蚈雩릒详鞁臣芀곦蒁臣膀ꇥ隌苣꾂菣궃苣ꮃ볯隼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀裢鞼볯莄臣鎼볯蚈雩릒详鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣膀苣꾂菣궃菣뾂菣込菣뾂菣벃菣袼볯邼볯醼볯ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣늂菣誸臣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣醼裢뮼볯鎼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯鞼裢뮼볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼苣ꆃ菣ꮃ볯랂菣ꮃ볯ꪂ苣랂裢醼裢誃菣膃菣붼裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢뮼볯袼볯뎼볯銈볯銈菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼菣袃苣랂볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼菣궃菣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꪂ菣袼볯颼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯鞼볯馼볯覼苣蒻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣겼볯궼볯袼볯뎼볯貼뷯込뷯覼볯隼볯钼볯钼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵躼戼㹲 ꖷ꣧鞼볯醼裢뮼볯鎼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯늼볯鞼볯覼裢鞼裢袼볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣閃菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯뮼볯銼볯覼裢醼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣붼裢閼볯隼볯鞼볯颼裢蚃菣ꦃ菣覃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢鎼볯閼裢뢂菣膃菣銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣鞃裢銼裢ꢂ菣銈볯銈苣뎃볯龮雦设볯銼뷯覼迥뎁볯銈볯袼볯뎼볯閼볯覼裢钼裢뮼볯隼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯鎼裢銃菣궃苣랂裢醼裢誃菣膃菣覼裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢뮼볯袼볯뎼볯銈볯銈菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼菣袃苣랂볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼菣궃菣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꪂ菣袼껥붖뻤鎼볯芽볯㲉牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲㄵㄲ㔳琮晩㸢〲ㄲㄵㄲ㔳琮晩ꃂ〰㐰㘵⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯鎼뷯겼볯궸臣醼裢뮼볯鎼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯鞼裢뮼볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼苣ꆃ菣ꮃ볯랂菣ꮃ볯ꪂ苣랂裢醼裢誃菣膃菣붼裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢뮼볯袼볯뎼볯銈볯銈菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼菣袃苣랂볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼菣궃菣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꪂ菣袼볯隼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁菣莃賥뮂苣Ꚃ菣袼볯钼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦銂胣閼볯莄臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣뒰臣貸蟩鞁胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣붊蟥鞁胣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣膀苣꾂菣궃菣뾂菣込菣뾂菣벃菣袼볯邼볯醼볯ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣늂菣誸臣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣鞲鯥鎽苣鞾臣芀닧龔裦ꦉ苣膀곦꺁鷦뚻볯ꮂ菣ꂃ볯뢼뷯薽뷯薽뷯钽†볯뎼볯₨ꚼ裢낼뷯薽뷯馽뷯₌꾼볯꒼苣ꦃ菣膀볯馼볯銼볯邼胣閼뷯趽볯뮧该뢛볯骼냦袼볯邼볯궼볯겼볯겼胣꺼볯钼볯ꎼ볯鎼볯膀꟧開鯧ꊼ볯ꖼ뷯꾼볯鮼뗦龀볯銼볯趽볯込裥鮼该超볯颼裥ꞁ볯鎼볯鲀볯颼볯鮼볯閼볯躽뷯鮼볯뒼볯骼볯躼볯ꞁ裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣醼볯邼뷯螽臣붙觨몛뷤銂뻥龁胣龔裦ꦉ苣膀곦꺁鷦뚻볯ꮂ菣ꂃ胣ꎼ볯ꦼ볯ꆼ볯낼볯ꮼ†볯ꎼ裢鎼볯邼볯钼볯誼볯莽뷯鮼볯閽뷯鮼꟧開鯧骼볯ꢼ뷯颽볯꒼볯궼볯鎼볯醼볯袼볯躼볯薼볯ꖼ볯覼볯ꖼ뷯꾼볯鶼볯邼볯銼볯鮼ꓦ몇駥膀볯뚼볯閼볯躽뷯覼臣膀裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ臣覂臣뺲ꏨ鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂뻥龁胣ꢡꇩ隌郥ꦉ臣讫뷤隌귥銂믤辄臣늉苣鎽臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤鎼볯膽볯醼裢뮼볯鎼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯늼볯鞼볯覼裢鞼裢袼볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣閃菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯뮼볯銼볯覼裢醼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣붼裢閼볯隼볯鞼볯颼裢蚃菣ꦃ菣覃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢鎼볯閼裢뢂菣膃菣銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣鞃裢銼裢ꢂ菣銈볯銈苣뎃볯钼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯颼볯膀駧늉鯥鎽볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯邽뷯趽볯캉馼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽볯ꪼ볯颼볯隼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯隼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯鎼볯醼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯钽볯ꪼ볯鞼볯钼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯鎽볯醼볯覼볯隼볯颼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯邼볯閼볯骽볯醼볯覼볯隼볯醼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽뷯貼볯鶼볯邼볯钼볯銼볯钼볯骽볯醼볯覼볯钼볯銼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽뷯貼볯鶼볯邼볯鞼볯隼볯钼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯馼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯鞼볯覼볯鎼볯邼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯鎼볯覼볯銼볯隼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯銼볯閼볯銈볯躼볯銼볯趽볯醼볯覼볯銼볯钼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯鎽볯醼볯覼볯銼볯銼볯銈볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼볯醼볯馼볯銈볯躼볯隼볯趽볯醼볯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯邼볯趽볯鎼볯覼볯醼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽볯ꪼ볯隼볯閼볯骽볯鎼볯覼볯겼볯궼볯袼볯뎼볯貼뷯込뷯覼볯閼볯邼볯鎼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯躼⼼畳㹰苣ꦃ菣ꢼ볯겼볯骼苣ꦃ菣骼볯ꢼ볯늼볯겼볯ꆼ볯₫ꦼ볯銈볯膀볯躼볯誼볯邼뷯趽胣鎼뷯趽볯銼볯钼뷯趽臣鲤蟥鮼볯ꢼ뷯颽볯꒼볯궼볯鎼볯醼볯袼볯躼볯薼볯ꖼ볯覼볯ꖼ뷯꾼볯鶼볯邼볯銼볯膀뗦龀볯醼뷯겼볯蚈볯鶿賦芙雩骼볯躼볯銼볯蚈볯袼韦蒁菣벃苣覼胣ં䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤鎼볯芽볯醼裢뮼볯鎼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯뎼볯鞼볯覼裢鞼裢袼볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣閃菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯뮼볯銼볯覼裢醼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣붼裢閼볯隼볯鞼볯颼裢蚃菣ꦃ菣覃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢鎼볯閼裢뢂菣膃菣銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣鞃裢銼裢ꢂ菣銈볯銈苣뎃볯鎼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯閼볯钼볯膀駧늉鯥鎽볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯邽뷯趽볯캉馼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽볯ꪼ볯颼볯隼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯钽볯ꪼ볯鞼볯閼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢隼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ꪼ볯颼볯鎼볯醼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯袼뷯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽뷯蒽볯ꪼ볯颼볯鎼볯隼볯颼볯醼볯钼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢隼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽뷯貼볯鶼볯隼볯鞼볯隼볯鞼볯骽볯醼볯覼볯閼볯鞼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽뷯貼볯鶼볯醼볯颼볯鎼볯隼볯骽볯醼볯覼볯钼볯钼볯銈볯躼볯钼볯趽볯鎼볯覼볯钼볯銼볯銈볯躼볯醼볯趽볯鎼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鎼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽뷯貼볯鶼볯颼볯鎼볯閼볯銼볯骽볯醼볯覼볯銼볯颼볯袼뷯貼볯鶼볯銼볯鞼볯骽볯銼볯覼볯銼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯钽볯ꪼ볯醼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢醼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽뷯蒽볯ꪼ볯銼볯躼볯貼볯鎼볯馼볯隼볯隼볯骽볯钼볯覼볯겼볯궼볯袼볯뎼볯貼뷯込뷯覼볯閼볯颼볯鎼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲎猯扵㰾牢ਾ†껥붖뻤閼볯芽볯莽볯ꚼ볯꺁菣벃苣銼볯ꮂ菣ꂃ볯ꎼ뷯覽뷯膽뷯邽뷯讽裢ꦼ볯鮼꟧開鯧骼볯躼볯薼臣꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼볯銂鳦馁苣궼뷯꾼볯鮼볯뒼볯邼볯馼볯銼裥覼볯㲚牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲㄵㄲ㔳琮晩㸢〲ㄲㄵㄲ㔳琮晩ꃂ〰㘰㘳⼼㹡⼼䥄㹖 袼볯覼裢钼裢袼볯袼볯늼볯銈볯銈볯袼볯覼裢钼裢ꊂ苣ꪃ菣ꒂ菣銈볯銈菣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢鞼裢袼볯銈菣覃菣궂苣誃菣뾂菣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢閼볯隼볯鞼볯颼裢蚃菣ꦃ菣覃菣궂菣뺂菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼菣膃菣覼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ苣궂苣뺂菣뢂菣銈볯銈苣뎃㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯鞼뷯骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯궼볯꾼裢蒽볯覼듎볯躼볯隼볯鎽볯醼볯覼볯颼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽뷯蒽볯ꪼ볯颼볯醼볯隼볯鞼볯醼볯醼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯鎼볯袼뷯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯醽볯ꪼ볯銼볯钼볯骽볯銼볯覼볯隼볯颼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯銼볯躼볯貼볯銼볯隼볯骽볯醼볯覼볯隼볯醼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽뷯貼볯鶼볯邼볯钼볯銼볯钼볯骽볯醼볯覼볯钼볯閼볯銈볯躼볯隼볯趽볯钼볯覼볯钼볯銼볯銈볯躼볯銼볯趽볯鎼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯銼볯覼볯鎼볯醼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯銼볯覼볯銼볯颼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯醼볯覼볯銼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽뷯蒽볯ꪼ볯銼볯躼볯貼볯钼볯钼볯隼볯钼볯骽볯钼볯覼볯겼볯궼볯袼볯뎼볯貼뷯込뷯覼볯閼볯颼볯鎼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲎猯扵㰾牢ਾ†껥붖뻤閼볯莽볯莽볯ꚼ볯꺁菣벃苣鎼볯ꮂ菣ꂃ볯ꎼ뷯覽뷯膽뷯邽뷯讽裢ꦼ볯鮼꟧開鯧骼볯躼볯薼臣꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼볯銂鳦馁苣궼뷯꾼볯鮼볯뒼볯醼볯銼볯蚈볯骼戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㈱㌱⸵楴≦㈾㈰㔱㈱㌱⸵楴쉦゠〰㌶㰷愯㰾䐯噉ਾ†볯늼볯銈볯銈볯袼볯袼볯覼裢钼裢袼볯뎼볯銈볯銈苣꾂菣궃苣ꮃ裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢銃菣궃苣랂菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣ꪂ苣떂苣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣ળ䐼噉邀볯馼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤閼볯莽볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯銈뷯隼볯캉馼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽볯ꪼ볯颼볯閼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯鎼볯醼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯袼뷯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽뷯蒽볯ꪼ볯颼볯鎼볯隼볯颼볯醼볯钼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯邼볯銈볯躼볯閼볯趽볯銼볯覼볯隼볯颼볯袼뷯蒽뷯貼볯鶼볯隼볯醼볯醼볯躼볯貼볯邼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯隼볯銼볯銈볯躼볯醼볯趽볯醼볯覼볯閼볯鞼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢钼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯鎽볯醼볯覼볯鎼볯醼볯銈볯躼볯銼볯趽볯醼볯覼볯銼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯鎽볯钼볯覼볯銼볯閼볯銈볯躼볯馼볯趽볯銼볯覼볯銼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯銼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯醼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯钽볯ꪼ볯隼볯閼볯骽볯醼볯覼볯겼볯궼볯袼볯뎼볯貼뷯込뷯覼볯閼볯颼볯鎼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲎猯扵㰾牢ਾ†껥붖뻤閼볯蒽볯莽볯ꚼ볯꺁菣벃苣钼볯ꮂ菣ꂃ볯ꎼ뷯覽뷯膽뷯邽뷯讽裢ꦼ볯鮼꟧開鯧骼볯躼볯薼臣꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼볯銂鳦馁苣궼뷯꾼볯鮼볯뒼볯醼볯隼볯蚈볯骼戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㈱㌱⸵楴≦㈾㈰㔱㈱㌱⸵楴쉦゠〰㌶㰸愯㰾䐯噉ਾ†볯뎼볯銈볯銈볯袼볯袼볯覼裢钼裢袼볯뎼볯銈볯銈苣꾂菣궃苣ꮃ裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢銃菣궃苣랂菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣ꪂ苣떂苣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣ળ䐼噉邀볯馼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤閼볯蒽볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯銈뷯隼볯캉馼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽볯ꪼ볯颼볯钼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯銼볯醼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯袼뷯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽뷯蒽볯ꪼ볯颼볯鎼볯隼볯颼볯醼볯钼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯邼볯銈볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼볯隼볯馼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯醼볯覼볯隼볯醼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽뷯貼볯鶼볯邼볯钼볯銼볯钼볯骽볯醼볯覼볯钼볯钼볯銈볯躼볯隼볯趽볯钼볯覼볯钼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢鎼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯鎽볯鎼볯覼볯銼볯颼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼볯銼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢醼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢邼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯躼볯ꎼ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯骼볯閼볯躼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰躼⼼畳㹢戼㹲 龮雦设볯颼뷯㲁牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲㄵㄲ㔳琮晩㸢〲ㄲㄵㄲ㔳琮晩ꃂ〰㘰㤳⼼㹡⼼䥄㹖 銼裢袼볯銈苣꾂菣궃苣ꮃ裢钼裢袼볯銈볯鎼裢銃菣궃苣랂菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯銈볯銈菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣袃苣랂볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣뮂菣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲㄵㄲ㔳琮晩㸢〲ㄲㄵㄲ㔳琮晩ꃂ〰㘰〴⼼㹡⼼䥄㹖 ꖷ꣧醼볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣钼裢袼볯銈볯鎼裢袼볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣뢂菣膃菣랂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯誃菣뾂菣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢銼裢袼菣膃菣膃苣覼裢閼볯隼볯鞼볯颼裢蚃菣ꦃ菣覃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢銼裢袼苣ꊂ菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲㄵㄲ㔳琮晩㸢〲ㄲㄵㄲ㔳琮晩ꃂ〰㘰ㄴ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯躼볯趽볯覼룤꺁볯鞼裢뮼볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼苣ꆃ菣ꮃ볯랂菣ꮃ볯ꪂ苣랂裢醼裢誃菣膃菣붼裢銼裢ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ裢閼볯隼볯鞼볯颼裢蚃菣ꦃ菣覃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣뾂菣릂菣鮃菣벃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯邼볯隼볯趽볯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁볯銈볯钃菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯钼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯閼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣膀臣꺁뻥钼裢뢂菣膃菣ꊂ菣躃菣ꪃ苣뎃볯醼볯躼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯閼뷯趽뷯貽볯誏臣뢂裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣뢂苣벃菣趃菣袃볯閼볯鞼뷯螽胣銼볯閼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀뛧蒁臣꒮룦ꞁ볯颼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뒰臣꾂苣뎃菣鞁胣ꖼ뷯꾼볯莽臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣鮁胣閃苣ꮃ苣ꮁ臣醁胣麛믨뢒駧薣뷧ꞁ뿦꺸臣龁胣鞲铧邈觧銂胣랂菣ꮂ볯궼뷯꾼볯込볯ꎼ볯ꞁ뫦몇볯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