(57)【要約】臨床的に関連する方法で、プリナブリンを対象に投与することによって化学療法または放射線療法を原因とする血小板減少症の軽減または予防方法を、本明細書に開示する。血小板産生の増加、血小板生成の刺激、血小板数の増加、および血小板生存の刺激のためのプリナブリンの投与も開示する。
2021512149.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
プリナブリンまたはその薬剤的に許容可能な塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、血小板減少症の軽減方法。
【請求項２】
前記血小板減少症は、１つ以上の化学療法薬の投与または放射線療法の実施によって誘発される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記血小板減少症は、１つ以上の化学療法薬の投与によって誘発される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記血小板減少症は、ゲムシタビンまたはゲムシタビンを含む化学療法組成物の投与によって誘発される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記血小板減少症は、ドセタキセルまたはドセタキセルを含む化学療法組成物の投与によって誘発される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
プリナブリンまたはその薬剤的に許容可能な塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、患者の血小板産生の増加方法。
【請求項７】
プリナブリンまたはその薬剤的に許容可能な塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、患者の血小板生成の刺激方法。
【請求項８】
プリナブリンまたはその薬剤的に許容可能な塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、化学療法の治療を受けている患者の血小板数の増加方法。
【請求項９】
プリナブリンまたはその薬剤的に許容可能な塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、化学療法の治療を受けている対象の血小板減少症の予防方法。
【請求項１０】
プリナブリンまたはその薬剤的に許容可能な塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、ゲムシタビンを投与された対象の血小板数の増加方法。
【請求項１１】
対象のゲムシタビン誘発性血小板減少症の治療方法であって、前記方法は：
乳がん、卵巣がん、非小細胞肺がん、膵がん、または膀胱がんに罹患している患者を特定すること；および
約１ｍｇ／ｍ２〜約５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量でプリナブリンを投与すること、
を含む、方法。
【請求項１２】
血小板生存の刺激方法であって、前記方法は：
約１ｍｇ／ｍ２〜約５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量でプリナブリンを投与すること、
を含む、方法。
【請求項１３】
前記対象は、グレード１の血小板減少症に罹患している、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記対象は、グレード２の血小板減少症に罹患している、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記対象は、グレード３の血小板減少症に罹患している、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記対象は、グレード４の血小板減少症に罹患している、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記プリナブリンを、約２．５ｍｇ／ｍ２〜約１７．５ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で投与する、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記プリナブリンを、約８．５ｍｇ／ｍ２〜約３２．５ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で投与する、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記プリナブリンを、約９．５ｍｇ／ｍ２〜約１５．５ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で投与する、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記プリナブリンを、約１５．５ｍｇ／ｍ２〜約２４．５ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で投与する、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記プリナブリンを、約２２．５ｍｇ／ｍ２〜約３２．５ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で投与する、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記方法は、プリナブリンを投与する前にゲムシタビンを投与することを更に含む、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記ゲムシタビンを、プリナブリン投与前約１時間に投与する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
血小板減少症の罹患率を、少なくとも１０％低減することを含む、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
血小板減少症の罹患率を、少なくとも３０％低減することを含む、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
血小板減少症の期間を、少なくとも２分の１に低減することを含む、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
血小板減少症の期間を、少なくとも３０％低減することを含む、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
約１ｍｇ〜約１００ｍｇのプリナブリンを含む医薬組成物。
【請求項２９】
薬剤的に許容可能な賦形剤を更に含む、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
ゲムシタビン、および約１ｍｇ〜約１００ｍｇのプリナブリンを含む滅菌容器であって、ゲムシタビンおよびプリナブリンを２つの個別の滅菌容器において提供する、滅菌容器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化学および医薬分野に関する。より詳細には、本発明は、プリナブリンを使用する血小板減少症の軽減または寛解方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
血小板（ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｅ）とも呼ばれる血小板（ｐｌａｔｅｌｅｔ）は、哺乳類血液中に存在し、血液凝固形成および止血に介在する無核細胞フラグメントである。加えて、血小板は、結合組織の修復および再生に重要な役割を果たし、創傷治癒を促進する成長因子を放出する。血小板は、約５〜１０日の平均寿命を有し、ヒトのこれらの生理学的血中レベルは、通常、１５０，０００〜４５０，０００／μＬである。循環する血小板の患者のレベルが生理学的範囲より低くなる場合、この状態は血小板減少症として知られている。
【０００３】
血小板減少症は、通常、止血栓の不完全な形成および出血に関連し、出血のリスクは血小板数と反比例する。がん患者において、重度血小板減少症は、化学療法レジメンの修正をしばしば必要とし、それにより、抗がん治療プランの終局の成功を損なう。したがって、血小板減少症の治療に効果的な薬剤開発のニーズがある。
【発明の概要】
【０００４】
いくつかの実施形態は、プリナブリンまたはその薬剤的に許容可能な塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、血小板減少症の軽減方法に関する。
【０００５】
いくつかの実施形態は、プリナブリンまたはその薬剤的に許容可能な塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象の血小板産生の増加方法に関する。
【０００６】
いくつかの実施形態は、プリナブリンまたはその薬剤的に許容可能な塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象の血小板産生の刺激方法に関する。
【０００７】
いくつかの実施形態は、プリナブリンまたはその薬剤的に許容可能な塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、化学療法または放射線療法を受けている対象の血小板数を正常レベルに維持する方法に関する。
【０００８】
いくつかの実施形態は、プリナブリンまたはその薬剤的に許容可能な塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象の血小板減少症の罹患率の低減方法に関する。
【０００９】
いくつかの実施形態は、プリナブリンまたはその薬剤的に許容可能な塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、化学療法の治療を受けている患者の血小板数の増加方法に関する。
【００１０】
いくつかの実施形態は、プリナブリンまたはその薬剤的に許容可能な塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、化学療法の治療を受けている前記対象の血小板減少症の予防方法に関する。
【００１１】
いくつかの実施形態は、プリナブリンまたはその薬剤的に許容可能な塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、ゲムシタビンを投与された対象の血小板数の増加方法に関する。
【００１２】
いくつかの実施形態は、乳がん、卵巣がん、非小細胞肺がん、膵がん、または膀胱がんに罹患している患者を特定することと；約１ｍｇ／ｍ２〜約５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量でプリナブリンを投与することと、を含む、対象のゲムシタビン誘発性血小板減少症の治療方法に関する。
【００１３】
いくつかの実施形態は、約１ｍｇ／ｍ２〜約５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量でプリナブリンを投与することを含む、血小板生存の刺激方法に関する。
【００１４】
いくつかの実施形態は、約１ｍｇ〜約１００ｍｇのプリナブリンを含む医薬組成物に関する。
【００１５】
いくつかの実施形態は、ゲムシタビン、および約１ｍｇ〜約１００ｍｇのプリナブリンを含む滅菌容器であって、ゲムシタビンおよびプリナブリンを２つの個別の滅菌容器において提供する、滅菌容器に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】ゲムシタビン誘発性血液学的影響に対するプリナブリンおよびペグフィルグラスチムの効果を示す。
【図２】６ｍｇのペグフィルグラスチムを投与された群および２０ｍｇ／ｍ２のプリナブリンを投与された群について、１日目〜１５日目の血小板数変化を示す。
【図３】サイクル１〜４におけるベースラインから３０％超血小板減少した患者のパーセンテージを示す。
【図４】５、１０または２０ｍｇ／ｍ２のプリナブリンで治療された群およびペグフィルグラスチムで治療された群について各グレードの血小板減少症患者のパーセンテージを示す。
【図５】２０ｍｇ／ｍ２のプリナブリンで治療された群およびペグフィルグラスチムで治療された群について各グレードの血小板減少症患者のパーセンテージを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
いくつかの実施形態は、プリナブリンまたはその薬剤的に許容可能な塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、血小板減少症の罹患率の低減方法に関する。
【００１８】
いくつかの実施形態では、血小板減少症は、１つ以上の化学療法薬の投与または放射線療法の実施によって誘発される。
【００１９】
いくつかの実施形態では、血小板減少症は、１つ以上の化学療法薬の投与によって誘発される。
【００２０】
いくつかの実施形態では、血小板減少症は、ゲムシタビンまたはゲムシタビンを含む化学療法組成物の投与によって誘発される。
【００２１】
いくつかの実施形態は、プリナブリンまたはその薬剤的に許容可能な塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、化学療法の治療を受けている患者の血小板数の増加方法に関する。
【００２２】
いくつかの実施形態は、プリナブリンまたはその薬剤的に許容可能な塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、化学療法の治療を受けている前記対象の血小板減少症の予防方法に関する。
【００２３】
いくつかの実施形態は、プリナブリンまたはその薬剤的に許容可能な塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、ゲムシタビンを投与された対象の血小板数の増加方法に関する。
【００２４】
いくつかの実施形態は、乳がん、卵巣がん、非小細胞肺がん、膵がん、または膀胱がんに罹患している患者を特定することと；約１ｍｇ／ｍ２〜約５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量でプリナブリンを投与することと、を含む、対象のゲムシタビン誘発性血小板減少症の治療方法に関する。
【００２５】
血小板減少症は、米国国立がん研究所共通用語基準（ＮＣＩ−ＣＴＣ）に従って分類することができる。患者の正常血小板数は、１５０×１０３〜４００×１０３／ｍＬの範囲である。いくつかの実施形態では、血小板数が＜１５０×１０３／ｍＬである場合、血小板減少症と診断される。いくつかの実施形態では、血小板減少症は４つのグレードに分類されている：グレード１：７５，０００〜１４９，０００／ｍＬ、グレード２：５０，０００〜７４，０００／ｍＬ、グレード３：２５，０００〜４９，０００／ｍＬ；およびグレード４：＜２５，０００／ｍＬ。
【００２６】
いくつかの実施形態では、血小板減少症は、軽度（血小板数Ｚ１００および＜１５０×１０９／Ｌ）、中度（血小板数≧５０かつ＜１００×１０９／Ｌ）、および重度（血小板数＜５０×１０９／Ｌ）。
【００２７】
いくつかの実施形態では、患者は、進行性または転移性乳がん、早期乳がん、非小細胞肺がん、抵抗性転移性前立腺がんに罹患している。いくつかの実施形態では、患者は、頭頸部がん、肺がん、胃がん、結腸がん、膵がん、前立腺がん、乳がん、腎がん、膀胱がん、卵巣がん、子宮頚がん、メラノーマ、神経膠芽腫、骨髄性白血病、骨髄腫、リンパ腫、または白血病に罹患している。いくつかの実施形態では、患者は、腎細胞がん、悪性メラノーマ、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、卵巣がん、ホジキンリンパ腫または有棘細胞がんに罹患している。いくつかの実施形態では、患者は、乳がん、結腸がん、腎がん、肺がん、前立腺がん、メラノーマ、白血病、卵巣がん、胃がん、腎細胞がん、肝臓がん、膵がん、リンパ腫および骨髄腫に罹患する。いくつかの実施形態では、患者は、固形腫瘍または血液がんに罹患している。いくつかの実施形態では、患者は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎がん、基底および扁平細胞皮膚がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳および脊髄腫瘍、乳がん、子宮頚がん、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、大腸がん、子宮内膜がん、食道がん、眼がん（眼メラノーマおよびリンパ腫）、胆嚢がん、消化管カルチノイド腫瘍、胃腸間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）、妊娠性絨毛性疾患、ホジキンリンパ腫、カポジ肉腫、腎がん、喉頭および下咽頭がん、白血病、肝がん、肺がん、肺カルチノイド腫瘍、リンパ腫、悪性中皮腫、メラノーマ皮膚がん、メルケル細胞皮膚がん、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、鼻腔および副鼻腔がん、上咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔および中咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部肉腫、胃がん、精巣がん、胸腺がん、甲状腺がん、子宮肉腫、腟がん、外陰がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、またはウィルムス腫瘍に罹患している。
【００２８】
いくつかの実施形態は、進行性もしくは転移性乳がんに罹患している対象の化学療法（例えば、ドセタキセル、ゲムシタビン）誘発性血小板減少症の治療であって、血小板減少症（例えば、重度血小板減少症またはグレード３もしくは４血小板減少症）を罹患するリスクがある進行性もしくは転移性乳がん患者を特定することと；プリナブリンの薬剤的効果量を投与することと、を含む、治療に関する。
【００２９】
いくつかの実施形態は、非小細胞肺がんに罹患している対象の化学療法（例えば、ドセタキセル、ゲムシタビン、ＴＡＣ、またはＴＣ）血小板減少症の治療方法であって、血小板減少症（例えば、重度血小板減少症またはグレード３もしくは４血小板減少症）を罹患するリスクがある非小細胞肺がん患者を特定することと；プリナブリンの薬剤的効果量を投与することと、を含む、方法に関する。
【００３０】
いくつかの実施形態は、ホルモン抵抗性転移性前立腺がんに罹患している対象の化学療法（例えば、ドセタキセル、ゲムシタビン、ＴＡＣ、またはＴＣ）血小板減少症の治療方法であって、血小板減少症（例えば、重度血小板減少症またはグレード３もしくは４血小板減少症）を罹患するリスクがあるホルモン抵抗性転移性前立腺がん患者を特定することと；プリナブリンの薬剤的効果量を投与することと、を含む、方法に関する。
【００３１】
いくつかの実施形態では、血小板減少症は、グレード３または４の血小板減少症である。いくつかの実施形態では、血小板減少症は、薬剤誘発性血小板減少症である。いくつかの実施形態では、血小板減少症は、化学療法または放射線療法誘発性血小板減少症である。いくつかの実施形態では、血小板減少症は、タキサン誘発性血小板減少症である。いくつかの実施形態では、血小板減少症は、タキサンまたはタキサンを含む化学療法組成物の投与によって誘発されない。いくつかの実施形態では、血小板減少症は、ドセタキセルによって誘発されない。
【００３２】
いくつかの実施形態は、約１ｍｇ／ｍ２〜約５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量でプリナブリンを投与することを含む、血小板生存の刺激方法に関する。いくつかの実施形態では、約２０ｍｇ／ｍ２の用量でプリナブリンを投与する。
【００３３】
いくつかの実施形態では、対象は、グレード１の血小板減少症に罹患している。いくつかの実施形態では、対象は、グレード２の血小板減少症に罹患している。いくつかの実施形態では、対象は、グレード３の血小板減少症に罹患している。いくつかの実施形態では、対象は、グレード４の血小板減少症に罹患している。
【００３４】
いくつかの実施形態では、対象は、１５０，０００／ｍｍ３未満の血小板数を有する。いくつかの実施形態では、対象は、７５，０００／ｍｍ３未満の血小板数を有する。いくつかの実施形態では、対象は、５０，０００／ｍｍ３未満の血小板数を有する。いくつかの実施形態では、対象は、２５，０００／ｍｍ３未満の血小板数を有する。いくつかの実施形態では、対象は、１５０，０００／ｍｍ３未満で７５，０００／ｍｍ３超の血小板数を有する。いくつかの実施形態では、対象は、７５，０００／ｍｍ３未満で５０，０００／ｍｍ３超の血小板数を有する。いくつかの実施形態では、対象は、５０，０００／ｍｍ３未満で２５，０００／ｍｍ３超の血小板数を有する。いくつかの実施形態では、対象は、２５，０００／ｍｍ３未満の血小板数を有する。
【００３５】
いくつかの実施形態では、プリナブリンの投与は、患者の血小板数を約１５０，０００／ｍｍ３より多く維持することを助ける。いくつかの実施形態では、プリナブリンの投与は、患者の血小板数を約７５，０００／ｍｍ３より多く維持することを助ける。いくつかの実施形態では、プリナブリンの投与は、患者の血小板数を約５０，０００／ｍｍ３より多く維持することを助ける。いくつかの実施形態では、プリナブリンの投与は、患者の血小板数を約２５，０００／ｍｍ３より多く維持することを助ける。いくつかの実施形態では、プリナブリンの投与は、患者の血小板数を約７５，０００／ｍｍ３より多く維持することを助ける。いくつかの実施形態では、プリナブリンの投与は、患者の血小板数を約１５０，０００／ｍｍ３〜約４５０，０００／ｍｍ３の範囲に維持することを助ける。いくつかの実施形態では、プリナブリンの投与は、患者の血小板数を約１００，０００／ｍｍ３〜約５００，０００／ｍｍ３の範囲に維持することを助ける。いくつかの実施形態では
、プリナブリンの投与は、患者の血小板数を約１００，０００／ｍｍ３〜約４００，０００／ｍｍ３の範囲に維持することを助ける。いくつかの実施形態では、プリナブリンの投与は、患者の血小板数を約７０，０００／ｍｍ３〜約４５０，０００／ｍｍ３の範囲に維持することを助ける。いくつかの実施形態では、プリナブリンの投与は、患者の血小板数を約７０，０００／ｍｍ３〜約４００，０００／ｍｍ３の範囲に維持することを助ける。
【００３６】
いくつかの実施形態では、方法は、ゲムシタビンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、１つ以上の追加の化学療法組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、第二化学療法組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、第三化学療法組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、第四化学療法組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、第五化学療法組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、第六化学療法組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、第七化学療法組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、第八化学療法組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、第一化学療法組成物および追加の化学療法組成物の各々は異なる。いくつかの実施形態では、第一化学療法組成物および追加の化学療法組成物の少なくとも１つは同じである。いくつかの実施形態では、第一化学療法組成物は、第二、第三、第四、第五、第六、第七、または第八化学療法組成物と同じである。いくつかの実施形態では、第一化学療法組成物は、第二、第三、第四、第五、第六、第七、または第八化学療法組成物と異なる。
【００３７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている方法は、１つ以上の化学療法組成物を投与することを含むことができる。いくつかの実施形態では、１つ以上の化学療法組成物を、プリナブリン投与後に投与することができる。いくつかの実施形態では、１つ以上の化学療法組成物を、プリナブリン投与前に投与することができる。いくつかの実施形態では、１つ以上の化学療法組成物を、プリナブリンと同時に投与することができる。
【００３８】
いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の化学療法組成物（例えば、第二、第三、第四、第五、第六、第七、または第八化学療法組成物）は、メトトレキサート、ビンブラスチン、ドキソルビシン、シスプラチン、ＭＶＡＣ、ドセタキセル、トラスツズマブ、シクロホスファミド、パクリタキセル、ドーズデンスＡＣ次いでＴ（すなわち、ドキソルビシン、シクロホスファミド、パクリタキセル）、ＴＡＣ（ドセタキセル、ドキソルビシン、シクロホスファミド）、フルオロウラシル、ブレオマイシン、エトポシド、ビンクリスチン、プロカルバジン、プレドニゾン、ＢＥＡＣＯＰＰ（ブレオマイシン、エトポシド、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プロカルバジン、プレドニゾン）、ゲムシタビン、イホスファミド、カルボプラチン、ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド）、リツキシマブ、ＲＩＣＥ（リツキシマブ、イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド）、ＣＨＯＰ−１４（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）、メスナ、ノバントロン、ＭＩＮＥ（メスナ、イホスファミド、ノバントロン、エトポシド）、デキサメタゾン、シタラビン、ＤＨＡＰ（デキサメタゾン、シスプラチン、シタラビン）、メチルプレドニゾロン、ＥＳＨＡＰ（エトポシド、メチルプレドニゾロン、シスプラチン、シタラビン）、ＨｙｐｅｒＣＶＡＤおよびリツキシマブ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、リツキシマブ）、ダカルバジン、ビンブラスチン、ダカルバジン系合剤（ダカルバジン、シスプラチン、ビンブラスチン）、ＩＬ−２およびインターフェロンαを含むダカルバジン系合剤（ダカルバジン、シスプラチン、ビンブラスチン、ＩＬ−２、インターフェロンα）、トポテカン、ＭＡＩＤ（メスナ、ドキソルビシン、イホスファミン、ダカルバジン）、ＶｅＩＰ（ビンブラスチン、イホスファミド、シスプラチン）、ＶＩＰ（エトポシド、イホスファミド、シスプラチン）、ＴＩＰ（パクリタキセル、イホスファミド、シスプラチン）、ゲムシタビン、ＣＭＦクラシック（シクロホスファミド、メトトレキサート、フ
ルオロウラシル）、ＡＣ（ドキソルビシン、シクロホスファミド）、ＦＥＣ（フルオロウラシル、エピルビシン、シクロホスファミド）、ＴＣ（ドセタキセル、シクロホスファミド）、シスプラチン／トポテカン、パクリタキセル／シスプラチン、イリノテカン、ＦＯＬＦＯＸ（フルオロウラシル、ロイコボリン、オキサリプラチン）、イリノテカン／シスプラチン、エピルビシン／シスプラチン／５−フルオロウラシル、エピルビシン／シスプラチン／カペシタビン、ＤＴ−ＰＡＣＥ（デキサメタゾン／サリドマイド／シスプラチン／ドキソルビシン／シクロホスファミド／エトポシド）、ＥＴ−ＰＡＣＥおよびボルテゾミブ、ＥＰＯＣＨ（エトポシド、プレドニゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン）、ＧＤＰ（ゲムシタビン、デキサメタゾン、シスプラチン）、ＧＤＰおよびリツキシマブ、ＦＭＲ（フルダラビン、ミトキサントロン、リツキシマブ、ＣＨＯＰおよびリツキシマブ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、リツキシマブ）、シスプラチン／パクリタキセル、シスプラチン／ビノレルビン、シスプラチン／ドセタキセル、シスプラチン／エトポシド、カルボプラチン／パクリタキセル、カルボプラチン／ドセタキセル、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ、カバジタキセル、エトポシド／カルボプラチン、エトポシド／シスプラチンから成る群から選択される１つ以上の薬剤を独立して含むことができる。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の化学療法組成物（例えば、第二、第三、第四、第五、第六、第七、または第八化学療法組成物）は、メトトレキサート、ビンブラスチン、ドキソルビシン、シスプラチン、ドセタキセル、トラスツズマブ、シクロホスファミド、パクリタキセル、フルオロウラシル、ブレオマイシン、エトポシド、ビンクリスチン、プロカルバジン、プレドニゾン、イホスファミド、カルボプラチン、メスナ、ノバントロン、シタラビン、メチルプレドニゾロン、リツキシマブ、ダカルバジン、ビンブラスチン、トポテカン、ゲムシタビン、イリノテカン、エピルビシン、５−フルオロウラシル、カペシタビン、ボルテゾミブ、およびカバジタキセルから成る群から選択される１つ以上の薬剤を独立して含むことができる。
【００３９】
いくつかの実施形態は、約１ｍｇ／ｍ２〜約５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量でプリナブリンを投与することを含む、血小板生存の刺激方法に関する。いくつかの実施形態では、体表面積に対して約１〜５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量でプリナブリンを投与する。いくつかの実施形態では、プリナブリンを、約１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、１〜６、１〜７、１〜８、１〜９、１〜１０、１〜１１、１〜１２、１〜１３、１〜１３．７５、１〜１４、１〜１５、１〜１６、１〜１７、１〜１８、１〜１９、１〜２０、１〜２２．５、１〜２５、１〜２７．５、１〜３０、１．５〜２、１．５〜３、１．５〜４、１．５〜５、１．５〜６、１．５〜７、１．５〜８、１．５〜９、１．５〜１０、１．５〜１１、１．５〜１２、１．５〜１３、１．５〜１３．７５、１．５〜１４、１．５〜１５、１．５〜１６、１．５〜１７、１．５〜１８、１．５〜１９、１．５〜２０、１．５〜２２．５、１．５〜２５、１．５〜２７．５、１．５〜３０、２．５〜２、２．５〜３、２．５〜４、２．５〜５、２．５〜６、２．５〜７、２．５〜８、２．５〜９、２．５〜１０、２．５〜１１、２．５〜１２、２．５〜１３、２．５〜１３．７５、２．５〜１４、２．５〜１５、２．５〜１６、２．５〜１７、２．５〜１８、２．５〜１９、２．５〜２０、２．５〜２２．５、２．５〜２５、２．５〜２７．５、２．５〜３０、２．５〜７．５、３〜４、３〜５、３〜６、３〜７、３〜８、３〜９、３〜１０、３〜１１、３〜１２、３〜１３、３〜１３．７５、３〜１４、３〜１５、３〜１６、３〜１７、３〜１８、３〜１９、３〜２０、３〜２２．５、３〜２５、３〜２７．５、３〜３０、３．５〜６．５、３．５〜１３．７５、３．５〜１５、２．５〜１７．５、４〜５、４〜６、４〜７、４〜８、４〜９、４〜１０、４〜１１、４〜１２、４〜１３、４〜１３．７５、４〜１４、４〜１５、４〜１６、４〜１７、４〜１８、４〜１９、４〜２０、４〜２２．５、４〜２５、４〜２７．５、４〜３０、５〜６、５〜７、５〜８、５〜９、５〜１０、５〜１１、５〜１２、５〜１３、５〜１３．７５、５〜１４、５〜１５、５〜１６、５〜１７、５〜１８、５〜１９、５〜２０、５〜２２．５、５〜２５、５〜２７．５、５〜３０、６〜７、６〜８、６〜９、６〜１０、６〜１１、６〜１２、６〜１３、６〜１３．７５、６〜１４、６〜
１５、６〜１６、６〜１７、６〜１８、６〜１９、６〜２０、６〜２２．５、６〜２５、６〜２７．５、６〜３０、７〜８、７〜９、７〜１０、７〜１１、７〜１２、７〜１３、７〜１３．７５、７〜１４、７〜１５、７〜１６、７〜１７、７〜１８、７〜１９、７〜２０、７〜２２．５、７〜２５、７〜２７．５、７〜３０、７．５〜１２．５、７．５〜１３．５、７．５〜１５、８〜９、８〜１０、８〜１１、８〜１２、８〜１３、８〜１３．７５、８〜１４、８〜１５、８〜１６、８〜１７、８〜１８、８〜１９、８〜２０、８〜２２．５、８〜２５、８〜２７．５、８〜３０、９〜１０、９〜１１、９〜１２、９〜１３、９〜１３．７５、９〜１４、９〜１５、９〜１６、９〜１７、９〜１８、９〜１９、９〜２０、９〜２２．５、９〜２５、９〜２７．５、９〜３０、１０〜１１、１０〜１２、１０〜１３、１０〜１３．７５、１０〜１４、１０〜１５、１０〜１６、１０〜１７、１０〜１８、１０〜１９、１０〜２０、１０〜２２．５、１０〜２５、１０〜２７．５、１０〜３０、１１．５〜１５．５、１２．５〜１４．５、７．５〜２２．５、８．５〜３２．５、９．５〜１５．５、１５．５〜２４．５、５〜３５、１７．５〜２２．５、２２．５〜３２．５、２５〜３５、２５．５〜２４．５、２７．５〜３２．５、２〜２０、ｔ２．５〜２２．５、または９．５〜２１．５ｍｇ／体表面積ｍ２の範囲の用量で投与する。いくつかの実施形態では、プリナブリンを、約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．５、１８、１８．５、１９、１９．５、２０、２０．５、２１、２１．５、２２、２２．５、２３、２３．５、２４、２４．５、２５、２５．５、２６、２６．５、２７、２７．５、２８、２８．５、２９、２９．５、３０、３０．５、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０ｍｇ／体表面積ｍ２の用量で投与する。いくつかの実施形態では、プリナブリンを、約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．５、１８、１８．５、１９、１９．５、２０、２０．５、２１、２１．５、２２、２２．５、２３、２３．５、２４、２４．５、２５、２５．５、２６、２６．５、２７、２７．５、２８、２８．５、２９、２９．５、３０、３０．５、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０ｍｇ／体表面積ｍ２未満の用量で投与する。いくつかの実施形態では、プリナブリンを、約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．５、１８、１８．５、１９、１９．５、２０、２０．５、２１、２１．５、２２、２２．５、２３、２３．５、２４、２４．５、２５、２５．５、２６、２６．５、２７、２７．５、２８、２８．５、２９、２９．５、３０、３０．５、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０ｍｇ／体表面積ｍ２超の用量で投与する。
【００４０】
いくつかの実施形態では、プリナブリンの用量は、約５ｍｇ〜３００ｍｇ、５ｍｇ〜２００ｍｇ、７．５ｍｇ〜２００ｍｇ、１０ｍｇ〜１００ｍｇ、１５ｍｇ〜１００ｍｇ、２０ｍｇ〜１００ｍｇ、３０ｍｇ〜１００ｍｇ、４０ｍｇ〜１００ｍｇ、１０ｍｇ〜８０ｍｇ、１５ｍｇ〜８０ｍｇ、２０ｍｇ〜８０ｍｇ、３０ｍｇ〜８０ｍｇ、４０ｍｇ〜８０ｍｇ、１０ｍｇ〜６０ｍｇ、１５ｍｇ〜６０ｍｇ、２０ｍｇ〜６０ｍｇ、３０ｍｇ〜６０ｍｇ、または約４０ｍｇ〜６０ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与されるプリナブリンは、約２０ｍｇ〜６０ｍｇ、２７ｍｇ〜６０ｍｇ、２０ｍｇ〜４５ｍｇ、または２７ｍｇ〜４５ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与されるプリナブリンは、約５ｍｇ〜７．５ｍｇ、５ｍｇ〜９ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、５ｍｇ〜１２ｍｇ、５ｍｇ〜１４ｍｇ、５ｍｇ〜１５ｍｇ、５ｍｇ〜１６ｍｇ、５ｍｇ〜１８ｍｇ、５ｍｇ〜２０ｍｇ、５ｍｇ〜２２ｍｇ、５ｍｇ〜２４ｍｇ、５ｍｇ〜２６ｍｇ、５ｍｇ〜２８ｍｇ、５ｍｇ〜３０
ｍｇ、５ｍｇ〜３２ｍｇ、５ｍｇ〜３４ｍｇ、５ｍｇ〜３６ｍｇ、５ｍｇ〜３８ｍｇ、５ｍｇ〜４０ｍｇ、５ｍｇ〜４２ｍｇ、５ｍｇ〜４４ｍｇ、５ｍｇ〜４６ｍｇ、５ｍｇ〜４８ｍｇ、５ｍｇ〜５０ｍｇ、５ｍｇ〜５２ｍｇ、５ｍｇ〜５４ｍｇ、５ｍｇ〜５６ｍｇ、５ｍｇ〜５８ｍｇ、５ｍｇ〜６０ｍｇ、７ｍｇ〜７．７ｍｇ、７ｍｇ〜９ｍｇ、７ｍｇ〜１０ｍｇ、７ｍｇ〜１２ｍｇ、７ｍｇ〜１４ｍｇ、７ｍｇ〜１５ｍｇ、７ｍｇ〜１６ｍｇ、７ｍｇ〜１８ｍｇ、７ｍｇ〜２０ｍｇ、７ｍｇ〜２２ｍｇ、７ｍｇ〜２４ｍｇ、７ｍｇ〜２６ｍｇ、７ｍｇ〜２８ｍｇ、７ｍｇ〜３０ｍｇ、７ｍｇ〜３２ｍｇ、７ｍｇ〜３４ｍｇ、７ｍｇ〜３６ｍｇ、７ｍｇ〜３８ｍｇ、７ｍｇ〜４０ｍｇ、７ｍｇ〜４２ｍｇ、７ｍｇ〜４４ｍｇ、７ｍｇ〜４６ｍｇ、７ｍｇ〜４８ｍｇ、７ｍｇ〜５０ｍｇ、７ｍｇ〜５２ｍｇ、７ｍｇ〜５４ｍｇ、７ｍｇ〜５６ｍｇ、７ｍｇ〜５８ｍｇ、７ｍｇ〜６０ｍｇ、９ｍｇ〜１０ｍｇ、９ｍｇ〜１２ｍｇ、９ｍｇ〜１４ｍｇ、９ｍｇ〜１５ｍｇ、９ｍｇ〜１６ｍｇ、９ｍｇ〜１８ｍｇ、９ｍｇ〜２０ｍｇ、９ｍｇ〜２２ｍｇ、９ｍｇ〜２４ｍｇ、９ｍｇ〜２６ｍｇ、９ｍｇ〜２８ｍｇ、９ｍｇ〜３０ｍｇ、９ｍｇ〜３２ｍｇ、９ｍｇ〜３４ｍｇ、９ｍｇ〜３６ｍｇ、９ｍｇ〜３８ｍｇ、９ｍｇ〜４０ｍｇ、９ｍｇ〜４２ｍｇ、９ｍｇ〜４４ｍｇ、９ｍｇ〜４６ｍｇ、９ｍｇ〜４８ｍｇ、９ｍｇ〜５０ｍｇ、９ｍｇ〜５２ｍｇ、９ｍｇ〜５４ｍｇ、９ｍｇ〜５６ｍｇ、９ｍｇ〜５８ｍｇ、９ｍｇ〜６０ｍｇ、１０ｍｇ〜１２ｍｇ、１０ｍｇ〜１４ｍｇ、１０ｍｇ〜１５ｍｇ、１０ｍｇ〜１６ｍｇ、１０ｍｇ〜１８ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、１０ｍｇ〜２２ｍｇ、１０ｍｇ〜２４ｍｇ、１０ｍｇ〜２６ｍｇ、１０ｍｇ〜２８ｍｇ、１０ｍｇ〜３０ｍｇ、１０ｍｇ〜３２ｍｇ、１０ｍｇ〜３４ｍｇ、１０ｍｇ〜３６ｍｇ、１０ｍｇ〜３８ｍｇ、１０ｍｇ〜４０ｍｇ、１０ｍｇ〜４２ｍｇ、１０ｍｇ〜４４ｍｇ、１０ｍｇ〜４６ｍｇ、１０ｍｇ〜４８ｍｇ、１０ｍｇ〜５０ｍｇ、１０ｍｇ〜５２ｍｇ、１０ｍｇ〜５４ｍｇ、１０ｍｇ〜５６ｍｇ、１０ｍｇ〜５８ｍｇ、１０ｍｇ〜６０ｍｇ、１２ｍｇ〜１４ｍｇ、１２ｍｇ〜１５ｍｇ、１２ｍｇ〜１６ｍｇ、１２ｍｇ〜１８ｍｇ、１２ｍｇ〜２０ｍｇ、１２ｍｇ〜２２ｍｇ、１２ｍｇ〜２４ｍｇ、１２ｍｇ〜２６ｍｇ、１２ｍｇ〜２８ｍｇ、１２ｍｇ〜３０ｍｇ、１２ｍｇ〜３２ｍｇ、１２ｍｇ〜３４ｍｇ、１２ｍｇ〜３６ｍｇ、１２ｍｇ〜３８ｍｇ、１２ｍｇ〜４０ｍｇ、１２ｍｇ〜４２ｍｇ、１２ｍｇ〜４４ｍｇ、１２ｍｇ〜４６ｍｇ、１２ｍｇ〜４８ｍｇ、１２ｍｇ〜５０ｍｇ、１２ｍｇ〜５２ｍｇ、１２ｍｇ〜５４ｍｇ、１２ｍｇ〜５６ｍｇ、１２ｍｇ〜５８ｍｇ、１２ｍｇ〜６０ｍｇ、１５ｍｇ〜１６ｍｇ、１５ｍｇ〜１８ｍｇ、１５ｍｇ〜２０ｍｇ、１５ｍｇ〜２２ｍｇ、１５ｍｇ〜２４ｍｇ、１５ｍｇ〜２６ｍｇ、１５ｍｇ〜２８ｍｇ、１５ｍｇ〜３０ｍｇ、１５ｍｇ〜３２ｍｇ、１５ｍｇ〜３４ｍｇ、１５ｍｇ〜３６ｍｇ、１５ｍｇ〜３８ｍｇ、１５ｍｇ〜４０ｍｇ、１５ｍｇ〜４２ｍｇ、１５ｍｇ〜４４ｍｇ、１５ｍｇ〜４６ｍｇ、１５ｍｇ〜４８ｍｇ、１５ｍｇ〜５０ｍｇ、１５ｍｇ〜５２ｍｇ、１５ｍｇ〜５４ｍｇ、１５ｍｇ〜５６ｍｇ、１５ｍｇ〜５８ｍｇ、１５ｍｇ〜６０ｍｇ、１７ｍｇ〜１８ｍｇ、１７ｍｇ〜２０ｍｇ、１７ｍｇ〜２２ｍｇ、１７ｍｇ〜２４ｍｇ、１７ｍｇ〜２６ｍｇ、１７ｍｇ〜２８ｍｇ、１７ｍｇ〜３０ｍｇ、１７ｍｇ〜３２ｍｇ、１７ｍｇ〜３４ｍｇ、１７ｍｇ〜３６ｍｇ、１７ｍｇ〜３８ｍｇ、１７ｍｇ〜４０ｍｇ、１７ｍｇ〜４２ｍｇ、１７ｍｇ〜４４ｍｇ、１７ｍｇ〜４６ｍｇ、１７ｍｇ〜４８ｍｇ、１７ｍｇ〜５０ｍｇ、１７ｍｇ〜５２ｍｇ、１７ｍｇ〜５４ｍｇ、１７ｍｇ〜５６ｍｇ、１７ｍｇ〜５８ｍｇ、１７ｍｇ〜６０ｍｇ、２０ｍｇ〜２２ｍｇ、２０ｍｇ〜２４ｍｇ、２０ｍｇ〜２６ｍｇ、２０ｍｇ〜２８ｍｇ、２０ｍｇ〜３０ｍｇ、２０ｍｇ〜３２ｍｇ、２０ｍｇ〜３４ｍｇ、２０ｍｇ〜３６ｍｇ、２０ｍｇ〜３８ｍｇ、２０ｍｇ〜４０ｍｇ、２０ｍｇ〜４２ｍｇ、２０ｍｇ〜４４ｍｇ、２０ｍｇ〜４６ｍｇ、２０ｍｇ〜４８ｍｇ、２０ｍｇ〜５０ｍｇ、２０ｍｇ〜５２ｍｇ、２０ｍｇ〜５４ｍｇ、２０ｍｇ〜５６ｍｇ、２０ｍｇ〜５８ｍｇ、２０ｍｇ〜６０ｍｇ、２２ｍｇ〜２４ｍｇ、２２ｍｇ〜２６ｍｇ、２２ｍｇ〜２８ｍｇ、２２ｍｇ〜３０ｍｇ、２２ｍｇ〜３２ｍｇ、２２ｍｇ〜３４ｍｇ、２２ｍｇ〜３６ｍｇ、２２ｍｇ〜３８ｍｇ、２２ｍｇ〜４０ｍｇ、２２ｍｇ〜４２ｍｇ、２２ｍｇ〜４４ｍｇ、２２ｍｇ〜４６ｍｇ、２２ｍｇ〜４８ｍｇ、２２ｍｇ〜５０ｍｇ、２２ｍｇ〜５２ｍｇ、２２ｍｇ〜５４ｍｇ、２２ｍｇ〜５６ｍｇ、２２ｍｇ〜５８ｍｇ、２２ｍｇ〜６０ｍｇ、２５ｍｇ〜２６ｍ
ｇ、２５ｍｇ〜２８ｍｇ、２５ｍｇ〜３０ｍｇ、２５ｍｇ〜３２ｍｇ、２５ｍｇ〜３４ｍｇ、２５ｍｇ〜３６ｍｇ、２５ｍｇ〜３８ｍｇ、２５ｍｇ〜４０ｍｇ、２５ｍｇ〜４２ｍｇ、２５ｍｇ〜４４ｍｇ、２５ｍｇ〜４６ｍｇ、２５ｍｇ〜４８ｍｇ、２５ｍｇ〜５０ｍｇ、２５ｍｇ〜５２ｍｇ、２５ｍｇ〜５４ｍｇ、２５ｍｇ〜５６ｍｇ、２５ｍｇ〜５８ｍｇ、２５ｍｇ〜６０ｍｇ、２７ｍｇ〜２８ｍｇ、２７ｍｇ〜３０ｍｇ、２７ｍｇ〜３２ｍｇ、２７ｍｇ〜３４ｍｇ、２７ｍｇ〜３６ｍｇ、２７ｍｇ〜３８ｍｇ、２７ｍｇ〜４０ｍｇ、２７ｍｇ〜４２ｍｇ、２７ｍｇ〜４４ｍｇ、２７ｍｇ〜４６ｍｇ、２７ｍｇ〜４８ｍｇ、２７ｍｇ〜５０ｍｇ、２７ｍｇ〜５２ｍｇ、２７ｍｇ〜５４ｍｇ、２７ｍｇ〜５６ｍｇ、２７ｍｇ〜５８ｍｇ、２７ｍｇ〜６０ｍｇ、３０ｍｇ〜３２ｍｇ、３０ｍｇ〜３４ｍｇ、３０ｍｇ〜３６ｍｇ、３０ｍｇ〜３８ｍｇ、３０ｍｇ〜４０ｍｇ、３０ｍｇ〜４２ｍｇ、３０ｍｇ〜４４ｍｇ、３０ｍｇ〜４６ｍｇ、３０ｍｇ〜４８ｍｇ、３０ｍｇ〜５０ｍｇ、３０ｍｇ〜５２ｍｇ、３０ｍｇ〜５４ｍｇ、３０ｍｇ〜５６ｍｇ、３０ｍｇ〜５８ｍｇ、３０ｍｇ〜６０ｍｇ、３３ｍｇ〜３４ｍｇ、３３ｍｇ〜３６ｍｇ、３３ｍｇ〜３８ｍｇ、３３ｍｇ〜４０ｍｇ、３３ｍｇ〜４２ｍｇ、３３ｍｇ〜４４ｍｇ、３３ｍｇ〜４６ｍｇ、３３ｍｇ〜４８ｍｇ、３３ｍｇ〜５０ｍｇ、３３ｍｇ〜５２ｍｇ、３３ｍｇ〜５４ｍｇ、３３ｍｇ〜５６ｍｇ、３３ｍｇ〜５８ｍｇ、３３ｍｇ〜６０ｍｇ、３６ｍｇ〜３８ｍｇ、３６ｍｇ〜４０ｍｇ、３６ｍｇ〜４２ｍｇ、３６ｍｇ〜４４ｍｇ、３６ｍｇ〜４６ｍｇ、３６ｍｇ〜４８ｍｇ、３６ｍｇ〜５０ｍｇ、３６ｍｇ〜５２ｍｇ、３６ｍｇ〜５４ｍｇ、３６ｍｇ〜５６ｍｇ、３６ｍｇ〜５８ｍｇ、３６ｍｇ〜６０ｍｇ、４０ｍｇ〜４２ｍｇ、４０ｍｇ〜４４ｍｇ、４０ｍｇ〜４６ｍｇ、４０ｍｇ〜４８ｍｇ、４０ｍｇ〜５０ｍｇ、４０ｍｇ〜５２ｍｇ、４０ｍｇ〜５４ｍｇ、４０ｍｇ〜５６ｍｇ、４０ｍｇ〜５８ｍｇ、４０ｍｇ〜６０ｍｇ、４３ｍｇ〜４６ｍｇ、４３ｍｇ〜４８ｍｇ、４３ｍｇ〜５０ｍｇ、４３ｍｇ〜５２ｍｇ、４３ｍｇ〜５４ｍｇ、４３ｍｇ〜５６ｍｇ、４３ｍｇ〜５８ｍｇ、４２ｍｇ〜６０ｍｇ、４５ｍｇ〜４８ｍｇ、４５ｍｇ〜５０ｍｇ、４５ｍｇ〜５２ｍｇ、４５ｍｇ〜５４ｍｇ、４５ｍｇ〜５６ｍｇ、４５ｍｇ〜５８ｍｇ、４５ｍｇ〜６０ｍｇ、４８ｍｇ〜５０ｍｇ、４８ｍｇ〜５２ｍｇ、４８ｍｇ〜５４ｍｇ、４８ｍｇ〜５６ｍｇ、４８ｍｇ〜５８ｍｇ、４８ｍｇ〜６０ｍｇ、５０ｍｇ〜５２ｍｇ、５０ｍｇ〜５４ｍｇ、５０ｍｇ〜５６ｍｇ、５０ｍｇ〜５８ｍｇ、５０ｍｇ〜６０ｍｇ、５２ｍｇ〜５４ｍｇ、５２ｍｇ〜５６ｍｇ、５２ｍｇ〜５８ｍｇ、または５２ｍｇ〜６０ｍｇである。いくつかの実施形態では、プリナブリンの用量は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１３．５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２２．５ｍｇ、約２５ｍｇ、約２７ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、または約２００ｍｇ超である。いくつかの実施形態では、プリナブリンの用量は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１３．５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２２．５ｍｇ、約２５ｍｇ、約２７ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、または約２００ｍｇ未満である。
【００４１】
化学療法組成物または化学療法薬を、治療に適した効果量で投与することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている方法は、１つ以上の化学療法薬（例えば、ゲムシタビン）を、約４０〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で、２〜５日間にわたって分割投与で投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている方法は、１つ以上の化学療法薬を、サイクル毎に２〜５日間にわたって、約１０〜３０、５〜１００、１０〜２００、１０〜１００、１０〜９０、１０〜８０、１０〜７０、１０〜６０、１０〜５０、１０〜４０、１０〜３０、１０〜２０、２０〜２００、２０〜１００、２０〜９０、２０〜８０、２０〜７０、２０〜６０、２０〜５０、２０〜４０、２０〜３０、３０〜２００、３０〜１００、３０〜９０、３０〜８０、３０〜７０、３０〜６０、３０〜５０、３０〜４０、４０〜２００、４０〜１００、４０〜９０、４０〜８０、４０〜７０、４０〜６０、４０〜５０、５０〜３００、５０〜２００、５０〜１００、５０
〜９０、５０〜８０、５０〜７０、５０〜６０、６０〜３００、６０〜２００、６０〜１００、６０〜９０、６０〜８０、６０〜７０、７０〜３００、７０〜２００、７０〜１００、７０〜９０、７０〜８０、８０〜３００、８０〜２００、８０〜１００、８０〜９０、または９０〜３００、９０〜２００、９０〜１００、１００〜５００、１００〜４００、１００〜３００、または１００〜２００ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている方法は、１つ以上の化学療法薬を、約１０〜１５ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で、７〜１０日間にわたって分割投与または３〜５ｍｇ／ｋｇを週２回投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている方法は、１つ以上の化学療法薬を、毎週２回、約１０〜３０、５〜１００、１０〜２００、１０〜１００、１０〜９０、１０〜８０、１０〜７０、１０〜６０、１０〜５０、１０〜４０、１０〜３０、１０〜２０、２０〜２００、２０〜１００、２０〜９０、２０〜８０、２０〜７０、２０〜６０、２０〜５０、２０〜４０、２０〜３０、３０〜２００、３０〜１００、３０〜９０、３０〜８０、３０〜７０、３０〜６０、３０〜５０、３０〜４０、４０〜２００、４０〜１００、４０〜９０、４０〜８０、４０〜７０、４０〜６０、４０〜５０、５０〜３００、５０〜２００、５０〜１００、５０〜９０、５０〜８０、５０〜７０、５０〜６０、６０〜３００、６０〜２００、６０〜１００、６０〜９０、６０〜８０、６０〜７０、７０〜３００、７０〜２００、７０〜１００、７０〜９０、７０〜８０、８０〜３００、８０〜２００、８０〜１００、８０〜９０、または９０〜３００、９０〜２００、９０〜１００、１００〜５００、１００〜４００、１００〜３００、または１００〜２００ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている方法は、１つ以上の化学療法薬を、初回投与量および維持投与量の両方について、毎日約１〜５ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で投与することを含む。
【００４２】
いくつかの実施形態では、方法は、約５００〜約１５００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で投与すること（例えば、ゲムシタビン）を更に含む。いくつかの実施形態では、方法は、約９００〜約１３００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で投与すること（例えば、ゲムシタビン）を更に含む。いくつかの実施形態では、方法は、約５００〜約１５００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で投与すること（例えば、ゲムシタビン）を更に含む。いくつかの実施形態では、方法は、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与すること（例えば、ゲムシタビン）を更に含む。いくつかの実施形態では、方法は、約１２５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与すること（例えば、ゲムシタビン）を更に含む。いくつかの実施形態では、ゲムシタビンを、各２１日サイクルの１日目および８日目に投与する。いくつかの実施形態では、ゲムシタビンを、各２１日サイクルの１日目、８日目および１５日目に投与する。いくつかの実施形態では、ゲムシタビンを、１週間、毎日投与する。いくつかの実施形態では、ゲムシタビンを、７週間、週１回投与してから、１週間休薬し、それから、３週間、週１回投与する。
【００４３】
いくつかの実施形態では、方法は、サイクル毎に５日間にわたって毎日、約１０〜３０、５〜１００、１０〜２００、１０〜１００、１０〜９０、１０〜８０、１０〜７０、１０〜６０、１０〜５０、１０〜４０、１０〜３０、１０〜２０、２０〜２００、２０〜１００、２０〜９０、２０〜８０、２０〜７０、２０〜６０、２０〜５０、２０〜４０、２０〜３０、３０〜２００、３０〜１００、３０〜９０、３０〜８０、３０〜７０、３０〜６０、３０〜５０、３０〜４０、４０〜２００、４０〜１００、４０〜９０、４０〜８０、４０〜７０、４０〜６０、４０〜５０、５０〜３００、５０〜２００、５０〜１００、５０〜９０、５０〜８０、５０〜７０、５０〜６０、６０〜３００、６０〜２００、６０〜１００、６０〜９０、６０〜８０、６０〜７０、７０〜３００、７０〜２００、７０〜１００、７０〜９０、７０〜８０、８０〜３００、８０〜２００、８０〜１００、８０〜９０、または９０〜３００、９０〜２００、９０〜１００、１００〜５００、１００〜４００、１００〜３００、または１００〜２００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で１つ以上の化学療法薬（例えば、ゲムシタビン）を投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、
方法は、４週間毎に１回、サイクル当たり５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００または１０００ｍｇ／ｍ２の用量で１つ以上の化学療法薬を投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、方法は、前の放射線療法の暴露および／または前の化学療法の程度に応じて、３〜４週間毎に１回、サイクル当たり、約１０〜３０、５〜１００、１０〜２００、１０〜１００、１０〜９０、１０〜８０、１０〜７０、１０〜６０、１０〜５０、１０〜４０、１０〜３０、１０〜２０、２０〜２００、２０〜１００、２０〜９０、２０〜８０、２０〜７０、２０〜６０、２０〜５０、２０〜４０、２０〜３０、３０〜２００、３０〜１００、３０〜９０、３０〜８０、３０〜７０、３０〜６０、３０〜５０、３０〜４０、４０〜２００、４０〜１００、４０〜９０、４０〜８０、４０〜７０、４０〜６０、４０〜５０、５０〜３００、５０〜２００、５０〜１００、５０〜９０、５０〜８０、５０〜７０、５０〜６０、６０〜３００、６０〜２００、６０〜１００、６０〜９０、６０〜８０、６０〜７０、７０〜３００、７０〜２００、７０〜１００、７０〜９０、７０〜８０、８０〜３００、８０〜２００、８０〜１００、８０〜９０、または９０〜３００、９０〜２００、９０〜１００、１００〜５００、１００〜４００、１００〜３００、または１００〜２０００ｍｇ／ｍ２の用量で１つ以上の化学療法薬を投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、方法は、４週間毎に反復されるサイクル毎に５０ｍｇ／ｍ２の用量で１つ以上の化学療法薬を投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、方法は、３週間毎または４週間毎にサイクル当たり、約１０〜３０、５〜１００、１０〜２００、１０〜１００、１０〜９０、１０〜８０、１０〜７０、１０〜６０、１０〜５０、１０〜４０、１０〜３０、１０〜２０、２０〜２００、２０〜１００、２０〜９０、２０〜８０、２０〜７０、２０〜６０、２０〜５０、２０〜４０、２０〜３０、３０〜２００、３０〜１００、３０〜９０、３０〜８０、３０〜７０、３０〜６０、３０〜５０、３０〜４０、４０〜２００、４０〜１００、４０〜９０、４０〜８０、４０〜７０、４０〜６０、４０〜５０、５０〜３００、５０〜２００、５０〜１００、５０〜９０、５０〜８０、５０〜７０、５０〜６０、６０〜３００、６０〜２００、６０〜１００、６０〜９０、６０〜８０、６０〜７０、７０〜３００、７０〜２００、７０〜１００、７０〜９０、７０〜８０、８０〜３００、８０〜２００、８０〜１００、８０〜９０、または９０〜３００、９０〜２００、９０〜１００、１００〜５００、１００〜４００、１００〜３００、または１００〜２０００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で１つ以上の化学療法薬（例えば、シスプラチン）を投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、方法は、３週間毎または４週間毎に１回、サイクル当たり、３０〜７０または４０〜６０ｍｇ／ｍ２の用量で１つ以上の化学療法薬を投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、１つより多い化学療法薬を患者に投与する場合、投与される化学療法薬の各々の用量は、本明細書に記載されている用量範囲のいずれか１つから独立して選択され得る。
【００４４】
いくつかの実施形態では、１つ以上の化学療法薬を、用量当たり約１０〜３０、５〜１００、１０〜５００、１０〜４００、１０〜３００、１０〜２００、１０〜１００、１０〜９０、１０〜８０、１０〜７０、１０〜６０、１０〜５０、１０〜４０、１０〜３０、１０〜２０、２０〜５００、２０〜４００、２０〜３００、２０〜２００、２０〜１００、２０〜９０、２０〜８０、２０〜７０、２０〜６０、２０〜５０、２０〜４０、２０〜３０、３０〜５００、３０〜４００、３０〜３００、３０〜２００、３０〜１００、３０〜９０、３０〜８０、３０〜７０、３０〜６０、３０〜５０、３０〜４０、４０〜５００、４０〜４００、４０〜３００、４０〜２００、４０〜１００、４０〜９０、４０〜８０、４０〜７０、４０〜６０、４０〜５０、５０〜５００、５０〜４００、５０〜３００、５０〜２００、５０〜１００、５０〜９０、５０〜８０、５０〜７０、５０〜６０、６０〜５００、６０〜４００、６０〜３００、６０〜２００、６０〜１００、６０〜９０、６
０〜８０、６０〜７０、７０〜５００、７０〜４００、７０〜３００、７０〜２００、７０〜１００、７０〜９０、７０〜８０、８０〜５００、８０〜４００、８０〜３００、８０〜２００、８０〜１００、８０〜９０、９０〜５００、９０〜４００、９０〜３００、９０〜２００、９０〜１００、１００〜５００、１００〜４００、１００〜３００、または１００〜２００ｍｇの量で投与する。
【００４５】
いくつかの実施形態では、化学療法薬または化学療法組成物の投与前に、プリナブリンを投与する。いくつかの実施形態では、化学療法薬または化学療法組成物の投与と同時に、プリナブリンを投与する。いくつかの実施形態では、プリナブリンを、化学療法薬の投与後に投与するかまたは化学療法組成物の投与後に投与する。
【００４６】
いくつかの実施形態では、化学療法薬または化学療法組成物の投与後約１分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、または１２時間にプリナブリンを投与する。いくつかの実施形態では、化学療法薬または化学療法組成物の投与後約１分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、または２４時間未満にプリナブリンを投与する。いくつかの実施形態では、化学療法薬または化学療法組成物の投与後約１分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、または２４時間超にプリナブリンを投与する。いくつかの実施形態では、化学療法薬または化学療法組成物の投与後約１分〜５分、１分〜１０分、１分〜１５分、１分〜２０分、１分〜２５分、１分〜３０分、０．２５時間〜０．５時間、０．２５〜０．７５時間、０．２５〜１時間，０．５時間〜１時間、０．５時間〜２時間、０．５時間〜２．５時間、１時間〜２時間、１時間〜３時間、１時間〜５時間にプリナブリンを投与する。
【００４７】
いくつかの実施形態では、プリナブリンをまたは化学療法組成物前に投与する場合、化学療法薬または化学療法組成物の投与前約１分〜５分、１分〜１０分、１分〜１５分、１分〜２０分、１分〜２５分、１分〜３０分、０．２５時間〜０．５時間、０．２５〜０．７５時間、０．２５〜１時間，０．５時間〜１時間、０．５時間〜２時間、０．５時間〜２．５時間、１時間〜２時間、１時間〜３時間、または１時間〜５時間にプリナブリンを投与する。いくつかの実施形態では、化学療法薬または化学療法組成物の投与前約１分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、または１２時間にプリナブリンを投与する。いくつかの実施形態では、化学療法薬または化学療法組成物の投与前約１分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、または２４時間未満にプリナブリンを投与する。いくつかの実施形態では、化学療法薬または化学療法組成物の投与前約１分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、または２４時間超にプリナブリンを投与する。いくつかの実施形態では、化学療法薬または化学療法組成物の投与前約３０分にプリナブリンを投与する。
【００４８】
いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、各２１日サイクルの１日目、８日目に、化学療法薬または化学療法組成物と、プリナブリンとを同時投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、各２１日サイクルの１日目、８日目、１５日目に、化学療法薬または化学療法組成物と、プリナブリンとを同時投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、各２１日サイクルの１日目に、化学療法薬または化学療法組成物と、プリナブリンとを同時投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、各２１日サイクルの１日目に、化学療法薬または化学療法組成物と、プリナブリンとを同時投与することを含み、治療を２サイクル繰り返す。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、各２１日サイクルの１日目に、化学療法薬または化学療法組成物と、プリナブリンとを同時投与することを含み、治療を３サイクル繰り返す。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、各２１日サイクルの１日目に、化学療法薬または化学療法組成物と、プリナブリンとを同時投与することを含み、治療を４サイクル繰り返す。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、各２１日サイクルの１日目に、化学療法薬または化学療法組成物と、プリナブリンとを同時投与することを含み、治療を５サイクル繰り返す。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、３週間毎に１回、化学療法薬または化学療法組成物と、プリナブリンとを同時投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、１週間毎、２週間毎、３週間毎、４週間毎、５週間毎、６週間毎、７週間毎、または８週間毎に１回、化学療法薬または化学療法組成物と、プリナブリンとを同時投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、１週間毎、２週間毎、３週間毎、４週間毎、５週間毎、６週間毎、７週間毎、または８週間毎に２回、化学療法薬または化学療法組成物と、プリナブリンとを同時投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、または８週間の治療サイクルにおいて１週間毎に１回、化学療法薬または化学療法組成物と、プリナブリンとを同時投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、または８週間の治療サイクルにおいて１週間毎に２回、化学療法薬または化学療法組成物と、プリナブリンとを同時投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、２１日治療サイクルの１日目、８日目、および１５日目に、化学療法薬または化学療法組成物と、プリナブリンとを同時投与することを含む。いくつかの実施形態では、化学療法薬または化学療法組成物と、プリナブリンとの同時投与は、プリナブリン投与前に化学療法薬を投与することを含む。いくつかの実施形態では、化学療法薬または化学療法組成物と、プリナブリンとの同時投与は、プリナブリン投与前約３０分に化学療法薬または組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、化学療法薬または化学療法組成物と、プリナブリンとの同時投与は、プリナブリン投与前約３０分〜１時間に化学療法薬または組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、化学療法薬または化学療法組成物と、プリナブリンとの同時投与は、プリナブリン投与前約３０分〜２時間に化学療法薬または組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、化学療法薬または化学療法組成物と、プリナブリンとの同時投与は、プリナブリン投与後に化学療法薬を投与することを含む。いくつかの実施形態では、化学療法薬または化学療法組成物と、プリナブリンとの同時投与は、プリナブリンと同時に化学療法薬を投与することを含む。本明細書に記載されている化学療法組成物は、独立して、第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、または第八化学療法組成物であり得る。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、１週間、週の毎日、化学療法薬または化学療法組成物と、プリナブリンとを同時投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、２週間、３週間、または４週間、週の毎日、化学療法薬または化学療法組成物と、プリナブリンとを同時投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、毎週の治療において１日目に、化学療法薬または化学療法組成物と、プリナブリンとを同時投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、毎週の治療において１日目および２日目に、化学療法薬または化学療法組成物と、
プリナブリンとを同時投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、毎週の治療において１日目、２日目および３日目に、化学療法薬または化学療法組成物と、プリナブリンとを同時投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、毎週の治療において１日目、２日目、３日目に、化学療法薬または化学療法組成物と、プリナブリンとを同時投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、毎週の治療において１日目、２日目、３日目および４日目に、化学療法薬または化学療法組成物と、プリナブリンとを同時投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、毎週の治療において１日目、２日目、３日目、４日目および５日目に、化学療法薬または化学療法組成物と、プリナブリンとを同時投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、毎週の治療において１日目、２日目、３日目、４日目、５日目および６日目に、化学療法薬または化学療法組成物と、プリナブリンとを同時投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、毎週の治療において１日目、３日目および５日目に、化学療法薬または化学療法組成物と、プリナブリンとを同時投与することを含む。いくつかの実施形態では、各投与日に使用される化学療法組成物は、同じでも異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、第一投与日に使用される化学療法組成物は、投与日の残りの日に使用される化学療法組成物と異なる。いくつかの実施形態では、第一投与日に使用される化学療法組成物は、第二投与日に使用される化学療法組成物と同じまたは異なる。いくつかの実施形態では、第一投与日に使用される化学療法組成物は、第三投与日に使用される化学療法組成物と同じまたは異なる。いくつかの実施形態では、第一投与日に使用される化学療法組成物は、第四投与日に使用される化学療法組成物と同じまたは異なる。いくつかの実施形態では、第一投与日に使用される化学療法組成物は、第五投与日に使用される化学療法組成物と同じまたは異なる。いくつかの実施形態では、第一投与日に使用される化学療法組成物は、第六投与日に使用される化学療法組成物と同じまたは異なる。いくつかの実施形態では、第一投与日に使用される化学療法組成物は、第七投与日に使用される化学療法組成物と同じまたは異なる。
【００４９】
いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、３週間毎に１回、化学療法薬または化学療法組成物（例えば、第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、または第八）を投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、１週間毎、２週間毎、３週間毎、４週間毎、５週間毎、６週間毎、７週間毎、または８週間毎に１回、化学療法薬または化学療法組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、１週間毎、２週間毎、３週間毎、４週間毎、５週間毎、６週間毎、７週間毎、または８週間毎に２回、化学療法薬または化学療法組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、または８週間の治療サイクルにおいて１週間毎に１回、化学療法薬または化学療法組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、または８週間の治療サイクルにおいて１週間毎に２回、化学療法薬または化学療法組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、または８週間の治療サイクルにおいて毎週に３回（例えば、１日目、２日目、３日目、または１日目、３日目、５日目）、化学療法薬または化学療法組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、２１日治療サイクルの１日目、８日目、および１５日目に、化学療法薬または化学療法組成物を投与することを含む。本明細書に記載されている化学療法組成物は、独立して、第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、または第八化学療法組成物であり得る。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、１週間、週の毎日、化学療法薬または化学療法組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、２週間、３週間、または４週間、週の毎日、化学療法薬または化学療法組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、毎週の治療において１日目に、化学療法薬または化
学療法組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、毎週の治療において１日目および２日目に、化学療法薬または化学療法組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、毎週の治療において１日目、２日目および３日目に、化学療法薬または化学療法組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、毎週の治療において１日目、３日目、５日目に、化学療法薬または化学療法組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、毎週の治療において１日目、２日目、３日目および４日目に、化学療法薬または化学療法組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、毎週の治療において１日目、２日目、３日目、４日目および５日目に、化学療法薬または化学療法組成物を投与することを含む。治療スケジュールは、毎週の治療において１日目、２日目、３日目、４日目、５日目および６日目に、化学療法薬または化学療法組成物を投与することを含む。
【００５０】
いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、３週間毎に１回、プリナブリンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、１週間毎、２週間毎、３週間毎、４週間毎、５週間毎、６週間毎、７週間毎、または８週間毎に１回、プリナブリンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、１週間毎、２週間毎、３週間毎、４週間毎、５週間毎、６週間毎、７週間毎、または８週間毎に２回、プリナブリンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、または８週間の治療サイクルにおいて１週間毎に１回、プリナブリンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、または８週間の治療サイクルにおいて１週間毎に２回、プリナブリンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、または８週間の治療サイクルにおいて毎週に３回（例えば、１日目、２日目、３日目、または１日目、３日目、５日目）、プリナブリンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、２１日治療サイクルの１日目、８日目、および１５日目に、プリナブリンを投与することを含む。本明細書に記載されている化学療法組成物は、独立して、第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、または第八化学療法組成物であり得る。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、１週間、週の毎日、プリナブリンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、２週間、３週間、または４週間、週の毎日、プリナブリンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、毎週の治療において１日目に、プリナブリンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、毎週の治療において１日目および２日目に、プリナブリンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、毎週の治療において１日目、２日目および３日目に、プリナブリンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、毎週の治療において１日目、３日目および５日目に、プリナブリンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、毎週の治療において１日目、２日目、３日目および４日目に、プリナブリンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、毎週の治療において１日目、２日目、３日目、４日目および５日目に、プリナブリンを投与することを含む。治療スケジュールは、毎週の治療において１日目、２日目、３日目、４日目、５日目および６日目に、プリナブリンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療スケジュールは、化学療法薬投与後約３０分に、２１日治療サイクルにおいて１日目にプリナブリンを投与することを含む。
【００５１】
レジメンが臨床的に許容される限り、治療サイクルを反復することができる。いくつかの実施形態では、化学療法薬およびプリナブリンのための治療サイクルを、ｎ回反復し、ｎは、２〜３０の範囲の整数である。いくつかの実施形態では、ｎは、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。いくつかの実施形態では、前の治療サイクル完了直
後に新しい治療サイクルを行うことができる。いくつかの実施形態では、前の治療サイクル完了後ある時間後に新しい治療サイクルを行うことができる。いくつかの実施形態では、新しい治療サイクルを、前の治療サイクルの完了後１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、または７週間に行うことができる。
【００５２】
いくつかの実施形態では、プリナブリンの使用は、血小板減少症（例えば、グレード１、２、３または４）の罹患率を、少なくとも約５％、１０％、１２．５％、１５％、１７．５％、２０％、２２．５％、２５％、２７．５％、３０％、３２．５％、３５％、３７．５％、４０％、４２．５％、４５％、４７．５％、５０％、５２．５％、５５％、５７．５％、６０％、６２．５％、６５％、６７．５％、７０％、７２．５％、７５％、７７．５％、８０％、８２．５％、８５％、８７．５％、９０％、９５％、または１００％低減することができる。いくつかの実施形態では、プリナブリンの使用は、血小板減少症（例えば、グレード１、２、３または４）の罹患率を、少なくとも約５％、１０％、１２．５％、１５％、１７．５％、２０％、２２．５％、２５％、２７．５％、３０％、３２．５％、３５％、３７．５％、４０％、４２．５％、４５％、４７．５％、５０％、５２．５％、５５％、５７．５％、６０％、６２．５％、６５％、６７．５％、７０％、７２．５％、７５％、７７．５％、８０％、８２．５％、８５％、８７．５％、９０％、９５％、または１００％低減することができる。いくつかの実施形態では、プリナブリンの使用は、血小板減少症（例えば、グレード１、２、３または４）の罹患率を、約５％、１０％、１２．５％、１５％、１７．５％、２０％、２２．５％、２５％、２７．５％、３０％、３２．５％、３５％、３７．５％、４０％、４２．５％、４５％、４７．５％、５０％、５２．５％、５５％、５７．５％、６０％、６２．５％、６５％、６７．５％、７０％、７２．５％、７５％、７７．５％、８０％、８２．５％、８５％、８７．５％、９０％、９５％、または１００％未満低減することができる。いくつかの実施形態では、プリナブリンの使用は、血小板減少症（例えば、グレード１、２、３または４）の罹患率を、約５％〜４０％、１０％〜４０％、１２．５％〜４０％、５％〜５０％、１０％〜５０％、１２．５％〜５０％、１５％〜５０％、１７．５％〜５０％、２０％〜５０％、２５％〜５０％、２７．５％〜５０％、３０％〜５０％、５％〜６０％、１０％〜６０％、１２．５％〜６０％、１５％〜６０％、１７．５％〜６０％、２０％〜６０％、２５％〜６０％、２７．５％〜６０％、３０％〜６０％、３５％〜６０％、３７．５％〜６０％、４０％〜６０％、４５％〜７０％、または５０％〜８０％の範囲で低減することができる。
【００５３】
血小板減少症（ＴＰ）と、血小板数の≧３０％減少との両方は、Ｊ  Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｈｅｍａｔｏｌ  Ｏｎｃｏｌ，Ｖ３３：８（Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２０１１）（その全文を参照することにより組み入れられる）に記載されているように、死亡率増加、罹患率、および患者の入院期間（ＬＯＳ）と関連する。プリナブリンは、血小板減少症の罹患率を少なくとも３０％低減することができる。いくつかの実施形態では、プリナブリンは、血小板数が３０％超減少することを予防することができる。いくつかの実施形態では、プリナブリンは、血小板数が３０％超減少することを予防することができる。いくつかの実施形態では、プリナブリンは、血小板数が３０％超減少することを予防することができる。いくつかの実施形態では、プリナブリンは、血小板数が２０％超減少することを予防することができる。いくつかの実施形態では、プリナブリンは、血小板数が４０％超減少することを予防することができる。いくつかの実施形態では、プリナブリンは、血小板数が５０％超減少することを予防することができる。
【００５４】
いくつかの実施形態では、プリナブリンの使用は、血小板減少症（例えば、グレード１、２、３または４）の罹患率の減少においてペグフィルグラスチムを使用するより、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、２００％より効果的であり得る。いくつかの実施形態では、プリナブリンの使
用は、血小板減少症（例えば、グレード１、２、３または４）の罹患率の減少においてペグフィルグラスチムを使用するより、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、２００％、２２５％、２５０％、２７５％、または３００％超より効果的であり得る。いくつかの実施形態では、プリナブリンの使用は、血小板減少症（例えば、グレード１、２、３または４）の罹患率の減少においてペグフィルグラスチムを使用するより、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、２００％、２２５％、２５０％、２７５％、３００％、３５０％、４００％、４５０％、または５００％未満より効果的であり得る。いくつかの実施形態では、プリナブリンの使用は、血小板減少症（例えば、グレード１、２、３または４）の罹患率の減少においてペグフィルグラスチムを使用するより、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、２００％、２２５％、２５０％、２７５％、３００％、３５０％、４００％、４５０％、または５００％超より効果的であり得る。
【００５５】
いくつかの実施形態では、プリナブリンの使用は、血小板減少症の持続期間を、約５％、１０％、１２．５％、１５％、１７．５％、２０％、２２．５％、２５％、２７．５％、３０％、３２．５％、３５％、３７．５％、４０％、４２．５％、４５％、４７．５％、５０％、５２．５％、５５％、５７．５％、６０％、６２．５％、６５％、６７．５％、７０％、７２．５％、７５％、７７．５％、８０％、８２．５％、８５％、８７．５％、９０％、９５％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、２００％、２２５％、２５０％、２７５％、３００％、３５０％、４００％、４５０％、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％、１０倍、１１倍、１２倍、１３倍、１４倍、１５倍、または１６倍短縮することができる。いくつかの実施形態では、プリナブリンの使用は、血小板減少症の持続期間を、約５％、１０％、１２．５％、１５％、１７．５％、２０％、２２．５％、２５％、２７．５％、３０％、３２．５％、３５％、３７．５％、４０％、４２．５％、４５％、４７．５％、５０％、５２．５％、５５％、５７．５％、６０％、６２．５％、６５％、６７．５％、７０％、７２．５％、７５％、７７．５％、８０％、８２．５％、８５％、８７．５％、９０％、９５％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、２００％、２２５％、２５０％、２７５％、３００％、３５０％、４００％、４５０％、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％、１０倍、１１倍、１２倍、１３倍、１４倍、１５倍、または１６倍超短縮することができる。いくつかの実施形態では、プリナブリンの使用は、血小板減少症の持続期間を、約５％、１０％、１２．５％、１５％、１７．５％、２０％、２２．５％、２５％、２７．５％、３０％、３２．５％、３５％、３７．５％、４０％、４２．５％、４５％、４７．５％、５０％、５２．５％、５５％、５７．５％、６０％、６２．５％、６５％、６７．５％、７０％、７２．５％、７５％、７７．５％、８０％、８２．５％、８５％、８７．５％、９０％、９５％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、２００％、２２５％、２５０％、２７５％、３００％、３５０％、４００％、４５０％、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％、１０倍、１１倍、１２倍、１３倍、１４倍、１５倍、または１６倍未満短縮することができる。いくつかの実施形態では、プリナブリンの使用は、血小板減少症の持続期間を、約５％〜１５倍、２０％〜１０倍、または５０％〜５００％の範囲で短縮することができる。
【００５６】
ゲムシタビン治療を受ける患者のため、いくつかの実施形態では、プリナブリンの使用は、約５％、１０％、１２．５％、１５％、１７．５％、２０％、２２．５％、２５％、
２７．５％、３０％、３２．５％、３５％、３７．５％、４０％、４２．５％、４５％、４７．５％、５０％、５２．５％、５５％、５７．５％、６０％、６２．５％、６５％、６７．５％、７０％、７２．５％、７５％、７７．５％、８０％、８２．５％、８５％、８７．５％、９０％、９５％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、２００％、２２５％、２５０％、２７５％、３００％、３５０％、４００％、４５０％、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％、１０倍、１１倍、１２倍、１３倍、１４倍、１５倍、または１６倍速く血小板数増加をもたらすことができる。ゲムシタビン治療を受ける患者のため、いくつかの実施形態では、プリナブリンの使用は、少なくとも約５％、１０％、１２．５％、１５％、１７．５％、２０％、２２．５％、２５％、２７．５％、３０％、３２．５％、３５％、３７．５％、４０％、４２．５％、４５％、４７．５％、５０％、５２．５％、５５％、５７．５％、６０％、６２．５％、６５％、６７．５％、７０％、７２．５％、７５％、７７．５％、８０％、８２．５％、８５％、８７．５％、９０％、９５％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、２００％、２２５％、２５０％、２７５％、３００％、３５０％、４００％、４５０％、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％、１０倍、１１倍、１２倍、１３倍、１４倍、１５倍、または１６倍速く血小板数増加をもたらすことができる。ゲムシタビン治療を受ける患者のため、いくつかの実施形態では、プリナブリンの使用は、約５％、１０％、１２．５％、１５％、１７．５％、２０％、２２．５％、２５％、２７．５％、３０％、３２．５％、３５％、３７．５％、４０％、４２．５％、４５％、４７．５％、５０％、５２．５％、５５％、５７．５％、６０％、６２．５％、６５％、６７．５％、７０％、７２．５％、７５％、７７．５％、８０％、８２．５％、８５％、８７．５％、９０％、９５％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、２００％、２２５％、２５０％、２７５％、３００％、３５０％、４００％、４５０％、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％、１０倍、１１倍、１２倍、１３倍、１４倍、１５倍、または１６倍未満血小板数増加をもたらすことができる。ゲムシタビン治療を受ける患者のため、いくつかの実施形態では、プリナブリンの使用は、約５％〜１５倍、２０％〜１０倍、または５０％〜５００％の範囲で血小板数増加をもたらすことができる。
【００５７】
いくつかの実施形態では、プリナブリンは、血小板減少症の持続期間の短縮において、Ｇ−ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチムまたはフィルグラスチム）より、約５％、１０％、１２．５％、１５％、１７．５％、２０％、２２．５％、２５％、２７．５％、３０％、３２．５％、３５％、３７．５％、４０％、４２．５％、４５％、４７．５％、５０％、５２．５％、５５％、５７．５％、６０％、６２．５％、６５％、６７．５％、７０％、７２．５％、７５％、７７．５％、８０％、８２．５％、８５％、８７．５％、９０％、９５％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、２００％、２２５％、２５０％、２７５％、３００％、３５０％、４００％、４５０％、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％、１０倍、１１倍、１２倍、１３倍、１４倍、１５倍、または１６倍効果的であり得る。いくつかの実施形態では、プリナブリンは、血小板減少症の持続期間の短縮において、Ｇ−ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチムまたはフィルグラスチム）より、約５％、１０％、１２．５％、１５％、１７．５％、２０％、２２．５％、２５％、２７．５％、３０％、３２．５％、３５％、３７．５％、４０％、４２．５％、４５％、４７．５％、５０％、５２．５％、５５％、５７．５％、６０％、６２．５％、６５％、６７．５％、７０％、７２．５％、７５％、７７．５％、８０％、８２．５％、８５％、８７．５％、９０％、９５％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、２００％、２２５％、２５０％、２７５％、３００％、３５０％、４００％、４５０％、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％、１０倍、１１倍、１２倍、１３倍、１４倍、１５倍、または１６倍超効果的であり得
る。いくつかの実施形態では、プリナブリンは、血小板減少症の持続期間の短縮において、Ｇ−ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチムまたはフィルグラスチム）より、約５％、１０％、１２．５％、１５％、１７．５％、２０％、２２．５％、２５％、２７．５％、３０％、３２．５％、３５％、３７．５％、４０％、４２．５％、４５％、４７．５％、５０％、５２．５％、５５％、５７．５％、６０％、６２．５％、６５％、６７．５％、７０％、７２．５％、７５％、７７．５％、８０％、８２．５％、８５％、８７．５％、９０％、９５％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、２００％、２２５％、２５０％、２７５％、３００％、３５０％、４００％、４５０％、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％、１０倍、１１倍、１２倍、１３倍、１４倍、１５倍、または１６倍未満効果的であり得る。いくつかの実施形態では、プリナブリンは、血小板減少症の持続期間の短縮において、Ｇ−ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチムまたはフィルグラスチム）より、約５％〜１５倍、２０％〜１０倍、または５０％〜５００％の範囲で効果的であり得る。
【００５８】
腫瘍が制御下のままであり、レジメンが臨床的に許容される限り、投与期間は複数週治療サイクルであり得る。いくつかの実施形態では、プリナブリンまたは他の治療薬の単回投与量を、週１回、好ましくは３週間（２１日）治療サイクルの１日目および８日目の各々に１回投与することができる。いくつかの実施形態では、プリナブリンまたは他の治療薬の単回投与量を、週１回、週２回、週３回、週４回、週５回、週６回、または１週間、２週間、３週間、４週間、もしくは５週間治療サイクル中毎日投与することができる。投与は、治療サイクルにおいて各週の同日または異なる日に行うことができる。
【００５９】
レジメンが臨床的に許容される限り、治療サイクルを反復することができる。いくつかの実施形態では、治療サイクルを、ｎ回反復し、ｎは２〜３０の範囲の整数である。いくつかの実施形態では、ｎは、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。いくつかの実施形態では、前の治療サイクル完了直後に新しい治療サイクルを行うことができる。いくつかの実施形態では、前の治療サイクル完了後ある時間後に新しい治療サイクルを行うことができる。
【００６０】
本明細書に記載されている医薬組成物の投与は、これに限定されないが、経口、舌下、口腔内、皮下、静脈内、鼻腔内、局所、経皮、皮内、腹腔内、筋肉内、肺内、腟内、直腸内、または眼内を含む同様な有用性を果たす許容可能な薬剤の投与方法のいずれかを経ることができる。好ましい実施形態の対象である適応症の治療において、経口および非経口投与は通例である。
【００６１】
いくつかの実施形態は、プリナブリンまたはその薬剤的に許容可能な塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象の血小板減少症の軽減方法に関する。いくつかの実施形態では、血小板減少症は、化学療法誘発性である。いくつかの実施形態では、血小板減少症は、化学療法組成物の投与によって誘発される。化学療法組成物は、１つ以上の化学療法薬を含むことができる。いくつかの実施形態では、化学療法薬は、ヌクレオシド類似体である。いくつかの実施形態では、化学療法薬は、ゲムシタビンである。
【００６２】
いくつかの実施形態では、血小板減少症は、放射線療法によって誘発される。いくつかの実施形態は、それを必要とする対象にプリナブリンを投与することを含む、対象の血小板減少症を発症する可能性を低減すること、または血小板減少症の重症度を低減することを含む。
【００６３】
前述の方法のいくつかの実施形態は、プリナブリンまたはその薬剤的に許容可能な塩および１つ以上の追加の化学療法薬を投与することを含む。様々な実施形態では、追加の化学療法薬は、シクロホスファミド、ドキソルビシン、パクリタキセル、カルボプラチン、
シスプラチン、イリノテカン、トポテカン、およびその薬剤的に許容可能な塩、または前述のものの２つ以上の組合せ、または前述のものの１つ以上およびドセタキセルの組合せから成る群から選択される。１つの実施形態では、プリナブリンおよび１つ以上の追加の化学療法薬を同時に投与する。１つのかかる実施形態では、併用投与を、単回剤形で薬剤を組み合わせることによって行う。別の実施形態では、薬剤を、逐次投与する。１つの実施形態では、薬剤を、経口または静脈内など、同じ経路により投与する。別の実施形態では、薬剤を、１つは経口投与されおよび他方は静脈内投与されるなど、異なる経路により投与する。いくつかの実施形態では、１つ以上の薬剤の投与と同時投与される１つ以上の薬剤の投与との間の時間は、約１時間、２時間、３時間、５時間、８時間、１０時間、１２時間、１５時間、１８時間、２０時間、２４時間、３６時間、４８時間、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１４日、２１日、２８日、または３０日であり得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の化学療法薬の投与前に、プリナブリンを投与する。他の実施形態では、追加の化学療法薬を、プリナブリンの前に投与する。
【００６４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている方法は、１つ以上の化学療法薬およびプリナブリンを同時投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている方法は、２つの化学療法薬およびプリナブリンを同時投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている方法は、３つの化学療法薬およびプリナブリンを同時投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている方法は、４つの化学療法薬およびプリナブリンを同時投与することを含む。プリナブリンを１つ以上の化学療法薬または化学療法組成物と一緒に投与する実施形態のため、Ｇ−ＣＳＦを、プリナブリンと組み合わせて患者に投与することもできる。
【００６５】
いくつかの実施形態では、第二および／または第三化学療法薬を第一化学療法薬およびプリナブリンと一緒に投与する場合、第二または第三化学療法薬を、第一化学療法薬およびプリナブリンの同時投与前に、後に、または同時に投与することができる。いくつかの実施形態では、第二または第三化学療法薬の投与スケジュールは、第一化学療法薬と異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、第二または第三化学療法薬の投与スケジュールは、第一化学療法薬と同じであってよい。
【００６６】
いくつかの実施形態では、追加の化学療法薬は、ドセタキセルを含まない。いくつかの実施形態では、追加の化学療法薬は、タキサンを含まない。
【００６７】
いくつかの実施形態は、対象への、プリナブリンまたはその薬剤的に許容可能な塩の投与および放射線療法の実施を含む。
【００６８】
いくつかの実施形態は、対象への、プリナブリンまたはその薬剤的に許容可能な塩、Ｇ−ＣＳＦの投与および放射線療法の実施を含む。いくつかの実施形態では、患者は、血小板輸血も受ける。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている方法は、Ｇ−ＣＳＦを投与することも含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている方法は、Ｇ−ＣＳＦを投与することを含まない。
【００６９】
いくつかの実施形態は、対象が血小板減少症に罹患していることを特定し、それから、対象にプリナブリンまたはその薬剤的に許容可能な塩を投与することを含む。他の実施形態は、血小板減少症がその罹患または重症度を検出する前に、対象にプリナブリンまたはその薬剤的に許容可能な塩を投与することを含む。例えば、いくつかの実施形態は、血小板減少症（例えば、骨髄機能抑制化学療法または放射線療法）を罹患するリスクがあるが、まだ血小板減少症を示していない対象を特定し、それから、対象にプリナブリンまたはその薬剤的に許容可能な塩を投与することを含む。
【００７０】
いくつかの実施形態では、化学療法薬もしくは化学療法組成物または放射線療法を原因とする血小板減少症を軽減、寛解、または予防するために、Ｇ−ＣＳＦと一緒にプリナブリンを使用することができる。
【００７１】
前述の方法のいくつかの実施形態では、血小板減少症を軽減する働きをする追加の薬剤も投与する。例えば、いくつかの実施形態では、Ｇ−ＣＳＦ（例えば、ペグフィルグラスチムまたはフィルグラスチム）を投与しないで、方法を実施する。いくつかの実施形態では、上記薬剤より優れた追加の活性薬剤を投与しないで、方法を実施する。
【００７２】
前述の実施形態のいくつかでは、対象はヒトである。
【００７３】
いくつかの実施形態では、上記方法を、これに限定されないが、経口、舌下、口腔内、皮下、静脈内、鼻腔内、局所、経皮、皮内、腹腔内、筋肉内、肺内、腟内、直腸内、または眼内を含む同様な有用性を果たす許容可能な薬剤の投与方法のいずれかにより、プリナブリンおよびいずれかの追加の化学療法薬を投与することによって行うことができる。好ましい実施形態の対象である適応症の治療において、経口および非経口投与は通例である。
【００７４】
投与期間は、複数週の治療サイクルであり得る。いくつかの実施形態では、プリナブリンまたは他の治療薬の単回投与量を、週１回、好ましくは３週間（２１日）治療サイクルの１日目および８日目の各々に１回投与することができる。いくつかの実施形態では、プリナブリンまたは他の治療薬の単回投与量を、週１回、週２回、週３回、週４回、週５回、週６回、または１週間、２週間、３週間、４週間、もしくは５週間治療サイクル中毎日投与することができる。投与は、治療サイクルにおいて各週の同日または異なる日に行うことができる。
【００７５】
レジメンが臨床的に許容される限り、治療サイクルを反復することができる。いくつかの実施形態では、治療サイクルを、ｎ回反復し、ｎは２〜３０の範囲の整数である。いくつかの実施形態では、ｎは、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。いくつかの実施形態では、前の治療サイクル完了直後に新しい治療サイクルを行うことができる。いくつかの実施形態では、前の治療サイクル完了後ある時間後に新しい治療サイクルを行うことができる。
【００７６】
医薬組成物
いくつかの実施形態は、プリナブリンまたはその薬剤的に効果的な塩および追加の化学療法薬を含む医薬組成物を含む。様々な実施形態では、追加の化学療法薬は、メトトレキサート、ビンブラスチン、ドキソルビシン、シスプラチン、ＭＶＡＣ（メトトレキサート、ビンブラスチン、ドキソルビシンおよびシスプラチン）、ドセタキセル、トラスツズマブ、シクロホスファミド、パクリタキセル、ドーズデンスＡＣ次いでＴ（すなわち、ドキソルビシン、シクロホスファミド、パクリタキセル）、ＴＡＣ（ドセタキセル、ドキソルビシン、シクロホスファミド）、フルオロウラシル、ブレオマイシン、エトポシド、ビンクリスチン、プロカルバジン、プレドニゾン、ＢＥＡＣＯＰＰ（ブレオマイシン、エトポシド、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プロカルバジン、プレドニゾン）、ゲムシタビン、イホスファミド、カルボプラチン、ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド）、リツキシマブ、ＲＩＣＥ（リツキシマブ、イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド）、ＣＨＯＰ−１４（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）、メスナ、ノバントロン、ＭＩＮＥ（メスナ、イホスファミド、ノバントロン、エトポシド）、デキサメタゾン、シタラビン、ＤＨＡＰ（デキサメタゾン、シスプラチン、シタラビン）、メチルプレドニゾロン、ＥＳＨＡＰ（エトポシド、メチルプレドニゾロン、シスプラチン、シタラビン）、ＨｙｐｅｒＣＶＡＤお
よびリツキシマブ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、リツキシマブ）、ダカルバジン、ビンブラスチン、ダカルバジン系合剤（ダカルバジン、シスプラチン、ビンブラスチン）、ＩＬ−２およびインターフェロンαを含むダカルバジン系合剤（ダカルバジン、シスプラチン、ビンブラスチン、ＩＬ−２、インターフェロンα）、トポテカン、ＭＡＩＤ（メスナ、ドキソルビシン、イホスファミン、ダカルバジン）、ＶｅＩＰ（ビンブラスチン、イホスファミド、シスプラチン）、ＶＩＰ（エトポシド、イホスファミド、シスプラチン）、ＴＩＰ（パクリタキセル、イホスファミド、シスプラチン）、ゲムシタビン、ＣＭＦクラシック（シクロホスファミド、メトトレキサート、フルオロウラシル）、ＡＣ（ドキソルビシン、シクロホスファミド）、ＦＥＣ（フルオロウラシル、エピルビシン、シクロホスファミド）、ＴＣ（ドセタキセル、シクロホスファミド）、シスプラチン／トポテカン、パクリタキセル／シスプラチン、イリノテカン、ＦＯＬＦＯＸ（フルオロウラシル、ロイコボリン、オキサリプラチン）、イリノテカン／シスプラチン、エピルビシン／シスプラチン／５−フルオロウラシル、エピルビシン／シスプラチン／カペシタビン、ＤＴ−ＰＡＣＥ（デキサメタゾン／サリドマイド／シスプラチン／ドキソルビシン／シクロホスファミド／エトポシド）、ＥＴ−ＰＡＣＥおよびボルテゾミブ、ＥＰＯＣＨ（エトポシド、プレドニゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン）、ＧＤＰ（ゲムシタビン、デキサメタゾン、シスプラチン）、ＧＤＰおよびリツキシマブ、ＦＭＲ（フルダラビン、ミトキサントロン、リツキシマブ、ＣＨＯＰおよびリツキシマブ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、リツキシマブ）、シスプラチン／パクリタキセル、シスプラチン／ビノレルビン、シスプラチン／ドセタキセル、シスプラチン／エトポシド、カルボプラチン／パクリタキセル、カルボプラチン／ドセタキセル、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ（５−ＦＵ／ロイコボリン、イリノテカンおよびオキサリプラチン）、カバジタキセル、エトポシド／カルボプラチン、エトポシド／シスプラチンから成る群から選択される。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の化学療法組成物（例えば、第二、第三、第四、第五、第六、第七、または第八化学療法組成物）は、メトトレキサート、ビンブラスチン、ドキソルビシン、シスプラチン、ドセタキセル、トラスツズマブ、シクロホスファミド、パクリタキセル、フルオロウラシル、ブレオマイシン、エトポシド、ビンクリスチン、プロカルバジン、プレドニゾン、ゲムシタビン、イホスファミド、カルボプラチン、メスナ、ノバントロン、シタラビン、メチルプレドニゾロン、リツキシマブ、ダカルバジン、ビンブラスチン、トポテカン、ゲムシタビン、イリノテカン、エピルビシン、５−フルオロウラシル、カペシタビン、ボルテゾミブ、およびカバジタキセルから成る群から選択される１つ以上の薬剤を独立して含むことができる。
【００７７】
いくつかの実施形態では、第一化学療法組成物は、メトトレキサート、ビンブラスチン、ドキソルビシン、シスプラチン、ＭＶＡＣ（メトトレキサート、ビンブラスチン、ドキソルビシンおよびシスプラチン）、トラスツズマブ、シクロホスファミド、ドーズデンスＡＣ次いでＴ（すなわち、ドキソルビシン、シクロホスファミド、パクリタキセル）、フルオロウラシル、ブレオマイシン、エトポシド、ビンクリスチン、プロカルバジン、プレドニゾン、ＢＥＡＣＯＰＰ（ブレオマイシン、エトポシド、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プロカルバジン、プレドニゾン）、ゲムシタビン、イホスファミド、カルボプラチン、ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド）、リツキシマブ、ＲＩＣＥ（リツキシマブ、イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド）、ＣＨＯＰ−１４（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）、メスナ、ノバントロン、ＭＩＮＥ（メスナ、イホスファミド、ノバントロン、エトポシド）、デキサメタゾン、シタラビン、ＤＨＡＰ（デキサメタゾン、シスプラチン、シタラビン）、メチルプレドニゾロン、ＥＳＨＡＰ（エトポシド、メチルプレドニゾロン、シスプラチン、シタラビン）、ＨｙｐｅｒＣＶＡＤおよびリツキシマブ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、リツキシマブ）、ダカルバジン、ビンブラスチン、ダカルバジン系合剤（ダカルバジン、シスプラチン、ビンブラスチ
ン）、ＩＬ−２およびインターフェロンαを含むダカルバジン系合剤（ダカルバジン、シスプラチン、ビンブラスチン、ＩＬ−２、インターフェロンα）、トポテカン、ＭＡＩＤ（メスナ、ドキソルビシン、イホスファミン、ダカルバジン）、ＶｅＩＰ（ビンブラスチン、イホスファミド、シスプラチン）、ＶＩＰ（エトポシド、イホスファミド、シスプラチン）、ＴＩＰ（パクリタキセル、イホスファミド、シスプラチン）から成る群から選択される１つ以上の薬剤を含むことができる。いくつかの実施形態では、ゲムシタビン、ＣＭＦクラシック（シクロホスファミド、メトトレキサート、フルオロウラシル）、ＡＣ（ドキソルビシン、シクロホスファミド）、ＦＥＣ（フルオロウラシル、エピルビシン、シクロホスファミド）、シスプラチン／トポテカン、パクリタキセル／シスプラチン、イリノテカン、ＦＯＬＦＯＸ（フルオロウラシル、ロイコボリン、オキサリプラチン）、イリノテカン／シスプラチン、エピルビシン／シスプラチン／５−フルオロウラシル、エピルビシン／シスプラチン／カペシタビン、ＤＴ−ＰＡＣＥ（デキサメタゾン／サリドマイド／シスプラチン／ドキソルビシン／シクロホスファミド／エトポシド）、ＥＴ−ＰＡＣＥおよびボルテゾミブ、ＥＰＯＣＨ（エトポシド、プレドニゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン）、ＧＤＰ（ゲムシタビン、デキサメタゾン、シスプラチン）、ＧＤＰおよびリツキシマブ、ＦＭＲ（フルダラビン、ミトキサントロン、リツキシマブ、ＣＨＯＰおよびリツキシマブ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、リツキシマブ）、シスプラチン／パクリタキセル、シスプラチン／ビノレルビン、シスプラチン／エトポシド、カルボプラチン／パクリタキセル、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ（５−ＦＵ／ロイコボリン、イリノテカンおよびオキサリプラチン）、カバジタキセル、エトポシド／カルボプラチン、エトポシド／シスプラチン。いくつかの実施形態では、第一化学療法組成物は、メトトレキサート、ビンブラスチン、ドキソルビシン、シスプラチン、ドセタキセル、トラスツズマブ、シクロホスファミド、フルオロウラシル、ブレオマイシン、エトポシド、ビンクリスチン、プロカルバジン、プレドニゾン、ゲムシタビン、イホスファミド、カルボプラチン、メスナ、ノバントロン、シタラビン、メチルプレドニゾロン、リツキシマブ、ダカルバジン、ビンブラスチン、トポテカン、ゲムシタビン、イリノテカン、エピルビシン、５−フルオロウラシル、カペシタビン、およびボルテゾミブから成る群から選択される１つ以上の薬剤を含むことができる。
【００７８】
いくつかの実施形態では、上記医薬組成物は、血小板減少症を軽減する働きをする追加の薬剤を含む。例えば、いくつかの実施形態では、医薬組成物は、顆粒球コロニー刺激因子（例えば、ペグフィルグラスチムまたはフィルグラスチム）を含む。顆粒球コロニー刺激因子薬剤の例としては、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標）（Ａｍｇｅｎ）、Ｔｅｖａｇｒａｓｔｉｍ（登録商標）（Ｔｅｖａ）、Ｂｉｏｇｒａｓｔｉｍ（登録商標）（ＣＴ  Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ）、Ｒａｔｉｏｇｒａｓｔｉｍ（登録商標）（Ｒａｔｉｏｐｈａｒｍ  ＧｍｂＨ））、Ｚａｒｘｉｏ（登録商標）（Ｓａｎｄｏｚ  ＧｍｂＨ）、Ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ  Ｈｅｘａｌ（登録商標）（Ｈｅｘａｌ  ＡＧ）、Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標）（Ａｍｇｅｎ）、Ｇｒａｎｏｃｙｔｅ（登録商標）およびＮｅｕｔｒｏｇｉｎ（登録商標）（Ｃｈｕｇａｉ），およびＮｅｕ−ｕｐ（登録商標）（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）、Ｒｏｌｏｎｔｉｓ（登録商標）（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ、ｅｆｌａｐｅｇｒａｓｔｉｍ）、Ａｉｄｕｏ（ｍｅｃａｐｅｇｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ、Ｈｅｎｇｒｕｉ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７９】
いくつかの実施形態では、上記医薬組成物は、血小板減少症を軽減する働きをする追加の薬剤を含まない。例えば、いくつかの実施形態では、医薬組成物は、顆粒球コロニー刺激因子（例えば、ペグフィルグラスチムまたはフィルグラスチム）を含まない。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、上記組成物中の記載されている薬剤より優れた追加の活性薬剤を含まない。
【００８０】
他の実施形態は、２つ以上の別々の医薬組成物を含み、これらの各々は、プリナブリン
またはその薬剤的に許容可能な塩、および追加化学療法薬を含む１つ以上の他の医薬組成物を含む。様々な実施形態では、追加の化学療法薬は、シクロホスファミド、ドキソルビシン、パクリタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、イリノテカン、およびこれらの薬剤的に許容可能な塩から成る群から選択される。
【００８１】
いくつかの実施形態では、上記組成物は、１つ以上の薬剤的に許容可能な希釈剤を更に含むことができる。いくつかの実施形態では、薬剤的に許容可能な希釈剤は、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）（ポリエチレングリコール（１５）−ヒドロキシステアレート）を含むことができる。いくつかの実施形態では、薬剤的に許容可能な希釈剤は、プロピレングリコールを含むことができる。いくつかの実施形態では、薬剤的に許容可能な希釈剤は、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）およびプロピレングリコールを含むことができる。いくつかの実施形態では、薬剤的に許容可能な希釈剤は、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）およびプロピレングリコールを含むことができ、希釈剤の総重量に対してＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）は約４０重量％であり、プロピレングリコールは約６０重量％である。いくつかの実施形態では、組成物は、１つ以上の他の薬剤的に許容可能な賦形剤を更に含むことができる。
【００８２】
いくつかの実施形態では、上記組成物は、１つ以上の薬剤的に許容可能な担体または賦形剤を更に含むことができる。用語「薬剤的に許容可能な担体」または「薬剤的に許容可能な賦形剤」は、いずれかおよび全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含む。かかる媒体および薬剤的に活性な物質のための薬剤の使用は、当技術分野において周知である。いずれかの従来媒体が有効成分と不親和性である場合を除いて、治療用組成物におけるその使用は期待される。加えて、当技術分野で通常使用されるような様々なアジュバントを含有してよい。医薬組成物中の様々な成分の含有についての考察は、例えば、Ｇｉｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｄｓ．）（１９９０）；Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ：  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８ｔｈ  Ｅｄ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ（その全文を参照することにより本明細書に組み入れられる）に記載されている。
【００８３】
薬剤的に許容可能な担体またはその成分の役割をする物質のいくつかの例は、ラクトース、グルコースおよびショ糖などの糖類；トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン類；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、およびメチルセルロースなどのセルロースおよびその誘導体；トラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムなどの固体潤滑剤；硫酸カルシウム；ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびカカオ脂などの植物油；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール類；アルギン酸；ツイーン（ＴＷＥＥＮＳ）などの乳化剤；ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤；着色料；香料；錠剤化剤、安定化剤；抗酸化剤；防腐剤；発熱性物質除去水；等張食塩水；ならびにリン酸緩衝液である。
【００８４】
本明細書に記載されている組成物を、好ましくは、単位剤形で提供する。本明細書で使用されるとき、「単位剤形」は、適正な医療行為に従って単回投与で動物、好ましくは哺乳類対象への投与に適している化合物または組成物のある量を含む組成物である。しかしながら、単回または単位剤形の製剤は、１日１回または治療過程毎に１回投与することを意味しない。かかる剤形は、１日１回、１日２回、１日３回以上投与すると考えられ、ある時間にわたって（例えば、約３０分から約２〜６時間まで）点滴で投与してもよく、持続点滴投与してもよく、単回投与は特に排除されないが、治療過程中に１回より多く与えてもよい。製剤は治療の全過程を特に考慮していないことを当業者は認識しているだろうし、かかる製剤よりむしろ治療の当業者はこのような決定を行う。
【００８５】
Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ
Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆
Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）（その全文を参照することにより本明細書に組み入れられる）に開示されているものなど、本明細書に記載されている医薬組成物を製造するために標準的医薬製剤技術を使用することができる。
【００８６】
上記の組成物は、例えば、経口、舌下、口腔内、鼻腔内、直腸内、局所（経皮および皮内を含む）、眼球、脳内、頭蓋内、くも膜下腔内、動脈内、静脈内、筋肉内用投与のための様々な経路、または他の非経口投与経路のための様々な適切な形態のいずれかであってよい。経口および鼻腔用組成物は、吸入により投与され、利用可能な方法を使用して製造される組成物を含むことを当業者は認識するだろう。所望の特定の投与経路に応じて、当技術分野において周知の様々な薬剤的に許容可能な担体を使用してよい。薬剤的に許容可能な担体としては、例えば、固体または液体フィラー、希釈剤、ヒドロトロピー、界面活性剤、およびカプセル化物質が挙げられる。化合物または組成物の活性と実質的に干渉しない薬剤的に活性な物質を必要に応じて含んでよい。化合物または組成物と共に使用される担体量は、化合物の単位投与当たりの投与のための実用量の物質を提供するのに充分である。本明細書に記載されている方法に有用な剤形を製造するための技術および組成物は、次の参考文献（全ては参照により本明細書に組み入れられる）に記載されている：Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｃｈａｐｔｅｒｓ  ９  ａｎｄ  １０（Ｂａｎｋｅｒ  ＆  Ｒｈｏｄｅｓ，ｅｄｉｔｏｒｓ，２００２）；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（１９８９）；およびＡｎｓｅｌ，Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００４）。
【００８７】
錠剤、カプセル剤（例えば、液体ゲルカプセルおよび固体ゲルカプセル）、顆粒剤および混合散剤のような固体形態を含む、様々な経口用剤形を使用することができる。錠剤は圧縮錠剤、湿製錠剤、腸溶錠、糖衣錠、フィルムコーティング錠、または適切な結合剤、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色料、香料、流動剤、および溶融剤を含む多層錠剤であり得る。液体経口用剤形としては、水性溶液、乳剤、懸濁剤、適切な溶媒、防腐剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味料、溶融剤、着色料および香料を含む発泡性顆粒剤から投与前に調製された溶液および／または懸濁剤が挙げられる。
【００８８】
経口用投与のための単位剤形の製剤に適した薬剤的に許容可能な担体は、当技術分野において周知である。錠剤は、通常、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトースおよびセルロースなどの不活性希釈剤として従来の薬剤的に適合したアジュバント；デンプン、ゼラチンおよびショ糖などの結合剤；デンプン、アルギニン酸およびクロスカルメロースなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクなどの潤滑剤を含む。二酸化ケイ素などの流動促進剤を使用して粉末混合物の流動特性を改善することができる。ＦＤ＆Ｃ染料などの着色料を外観のために添加することができる。アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、および果実フレーバーなどの甘味料および香料は、咀嚼錠にとって有用なアジュバントである。カプセル剤は、通常、上記開示されている１つ以上の固体希釈剤を含む。担体成分の選択は、あまり重要でない味、費用、保存性などの二次的考察に依存し、当業者により容易に製造することができる。
【００８９】
経口用組成物としては、液剤、乳剤、懸濁剤なども挙げられる。かかる組成物の製剤に適した薬剤的に許容可能な担体は、当技術分野において周知である。シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および懸濁剤のための担体の通常成分としては、エタノール、グリセロール
、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液糖、ソルビトールおよび水が挙げられる。懸濁剤のため、典型的な懸濁化剤としては、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５９１、トラガントおよびアルギン酸ナトリウムが挙げられ；典型的な湿潤剤としては、レシチンおよびポリソルベート８０が挙げられ；典型的防腐剤としてはメチルパラベンおよび安息香酸ナトリウムが挙げられる。経口用液体組成物は、上記開示されている甘味料、香料および着色料などの１つ以上の成分を含んでもよい。
【００９０】
対象の組成物を所望の局所適用の近くの胃腸管内に放出されるように、または様々な時間に所望の作用を延長するように、かかる組成物を、従来方法により典型的にｐＨ依存性または時間依存性コーティングで被覆してもよい。かかる剤形は、典型的には、これに限定されないが、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、オイドラギットコーティング、ワックスおよびシェラックの１つ以上を含む。
【００９１】
対象の化合物の全身送達を達成するために有用な他の組成物としては、舌下、口腔および経鼻用剤形が挙げられる。かかる組成物は、典型的には、ショ糖、ソルビトールおよびマンニトールなどの可溶性充填物質；ならびにアカシア、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤の１つ以上を含む。上記開示されている流動促進剤、潤滑剤、甘味料、着色料、抗酸化剤および香料を含んでもよい。
【００９２】
局所的眼科使用のために製剤された液体組成物を、局所的に眼に投与することができるように製剤する。製剤検討（例えば、薬剤安定性）は、決して最適な快適さを必要としないこともあるが、快適さを可能な限り最大限にしてよい。快適さを最大にすることができない場合、局所的眼科使用のために液体を患者に対して許容することができるように、液剤を製剤してよい。加えて、眼科的に許容可能な液剤を単回使用用にパッケージするか、あるいは複数回の使用にわたって不純物を防止するために防腐剤を含んでよい。
【００９３】
眼科用途のため、溶液または薬物を、主媒体として生理食塩水を使用して製剤することが多い。眼科用溶液を、好ましくは、適切な緩衝系を用いて快適なｐＨに維持してよい。製剤は、従来の薬剤的に許容可能な防腐剤、安定剤および界面活性剤を含んでもよい。
【００９４】
本明細書に開示されている医薬組成物において使用してよい防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム、ＰＨＭＢ、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀が挙げられるが、これらに限定されない。有用な界面活性剤は、例えば、ツイーン８０である。同様に、様々な有用な媒体を、本明細書に開示されている眼科用製剤において使用してよい。これらの媒体としては、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび精製水が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９５】
等張化剤を、必要に応じて、または便宜的に添加してよい。等張化剤としては、塩、特に塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびゼラチン、またはいずれかの他の適切な眼科的に許容可能な等張化剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９６】
得られた製剤が眼科的に許容可能である限り、ｐＨを調節するための様々な緩衝剤および手段を使用してよい。多くの組成物において、ｐＨは４〜９であろう。したがって、緩衝剤としては、酢酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、リン酸緩衝剤およびホウ酸緩衝剤が挙げられる。酸または塩基を使用して、必要に応じて、これらの製剤のｐＨを調節してよい。
【００９７】
眼科的に許容可能な酸化防止剤としては、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９８】
眼科用製剤中に含んでよい他の賦形剤成分は、キレート剤である。他のキレート剤を代わりに使用してもよく、これと組み合わせて使用してもよいが、有用なキレート剤は、エデト酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）である。
【００９９】
局所使用のため、本明細書に開示されている組成物を含むクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、溶液または懸濁剤、その他を使用する。局所用製剤は、概して、医薬用担体、共溶媒、乳化剤、浸透促進剤、防腐系、および皮膚軟化薬から成り得る。
【０１００】
静脈内投与のため、本明細書に記載されている組成物を、生理食塩水またはデキストロース溶液など薬剤的に許容可能な希釈剤中に溶解または分散してよい。適切な賦形剤を、所望のｐＨを得るために含んでよく、ＮａＯＨ、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ＨＣｌ、およびクエン酸が挙げられるが、これらに限定されない。様々な実施形態では、最終組成物のｐＨは、２〜８、好ましくは４〜７の範囲である。酸化防止剤賦形剤としては、重亜硫酸ナトリウム、アセトン重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドナトリウム、スルホキシル酸塩、チオ尿素、およびＥＤＴＡを挙げることができる。最終静脈内組成物中に見られる適切な賦形剤の他の非限定的例としては、リン酸ナトリウムまたはカリウム、クエン酸、酒石酸、ゼラチン、およびデキストロース、マンニトール、およびデキストランなどの炭水化物を挙げることができる。更なる許容可能な賦形剤は、Ｐｏｗｅｌｌ，ｅｔ
ａｌ．，Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ，ＰＤＡ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈ  １９９８，  ５２  ２３８−３１１およびＮｅｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｒｏｌｅ  ｉｎ  Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ：  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｕｓａｇｅ  ａｎｄ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ，ＰＤＡ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈ  ２０１１，６５  ２８７−３３２（この両方はこれらの全文を参照することにより本明細書に組み入れられる）に記載されている。抗菌剤を静菌性または静真菌性溶液を得るために使用してよく、硝酸フェニル水銀、チメロサール、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、フェノール、クレゾール、およびクロロブタノールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０１】
静脈内投与用組成物を、投与直前に、滅菌水、生理食塩水または水中のデキストロースなどの適切な希釈剤で調製する１つ以上の固体の形態で介護者へ提供してよい。他の実施形態では、組成物を、すぐに非経口投与できる溶液で提供する。さらに他の実施形態では、組成物を、投与前に更に希釈する溶液で提供する。本明細書に記載されている化合物および別の薬剤の組合せを投与することを含む実施形態では、組合せを、混合物として介護者へ提供してもよく、介護者が投与前に２つの薬剤を混合してもよく、２つの薬剤を別々に投与してもよい。
【０１０２】
本明細書に記載されている活性化合物の実際の用量は、特定の化合物；および治療しようとする病態に依存し；適切な用量の選択は当業者の知識の充分な範囲内である。いくつかの実施形態では、プリナブリンまたは他の治療薬の単回用量は、体表面積当たり約５ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２、体表面積当たり約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、体表面積当たり約１０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、体表面積当たり約１０ｍｇ／ｍ２〜約８０ｍｇ／ｍ２、体表面積当たり約１０ｍｇ／ｍ２〜約５０ｍｇ／ｍ２、体表面積当たり約１０ｍｇ／ｍ２〜約４０ｍｇ／ｍ２、体表面積当たり約１０ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２、体表面積当たり約１３．５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、体表面積当た
り約１３．５ｍｇ／ｍ２〜約８０ｍｇ／ｍ２、体表面積当たり約１３．５ｍｇ／ｍ２〜約５０ｍｇ／ｍ２、体表面積当たり約１３．５ｍｇ／ｍ２〜約４０ｍｇ／ｍ２、体表面積当たり約１３．５ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２、体表面積当たり約１５ｍｇ／ｍ２〜約８０ｍｇ／ｍ２、体表面積当たり約１５ｍｇ／ｍ２〜約５０ｍｇ／ｍ２、または体表面積当たり約１５ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２であってよい。いくつかの実施形態では、プリナブリンまたは他の治療薬の単回用量は、体表面積当たり約１３．５ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２であってよい。いくつかの実施形態では、プリナブリンまたは他の治療薬の単回用量は、体表面積当たり約５ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２、約１２．５ｍｇ／ｍ２、約１３．５ｍｇ／ｍ２、約１５ｍｇ／ｍ２、約１７．５ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、約２２．５ｍｇ／ｍ２、約２５ｍｇ／ｍ２、約２７．５ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ／ｍ２、約７０ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２、約９０ｍｇ／ｍ２、または約１００ｍｇ／ｍ２であってよい。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、プリナブリンまたは他の治療薬の単回用量は、約５ｍｇ〜約３００ｍｇ、約５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約７．５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約２０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約３０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約８０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約６０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約６０ｍｇ、または約４０ｍｇ〜約６０ｍｇであってよい。いくつかの実施形態では、プリナブリンまたは他の治療薬の単回用量は、約２０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約２７ｍｇ〜約６０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約４５ｍｇ、または約２７ｍｇ〜約４５ｍｇであってよい。いくつかの実施形態では、プリナブリンまたは他の治療薬の単回用量は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１３．５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２２．５ｍｇ、約２５ｍｇ、約２７ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、または約２００ｍｇであってよい。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている組成物を、放射線療法または生物学的療法と組み合わせて投与または使用することができる。
【０１０５】
本発明を更に例証するために、次の実施例を記載する。もちろん、実施例は、本発明を特に限定すると解釈されるべきでない。特許請求の範囲内のこれらの実施例の変化形は当業者の予測の範囲内であり、本明細書に記載、およびクレームされている本発明の範囲内であると考えられる。本開示で武装された技術者および当業者が実施例を網羅することなく本発明を作製および使用することができると読者は認識するだろう。
【実施例】
【０１０６】
実施例１
ラットにおいてゲムシタビン投与によって誘発された変化後の血液パラメーターに対するプリナブリンの効果を評価した。４治療群および各群に使用された薬剤を、表１中一覧にしている。７．１１％ツイーン８０（ｖ／ｖ）：２５．５％プロピレングリコール（ｖ／ｖ）：６７．４％Ｄ５Ｗ（ｖ／ｖ）を使用して、媒体を調製した。Ｄ５Ｗは、注射用５％デキストロース水溶液である。
【表１】
2021512149.tif 000003
【０１０７】
プリナブリンまたはペグフィルグラスチムを、ツイーン８０−ＰＧ混合物に先ず溶解してから、Ｄ５Ｗで希釈した。試験品目を前日にツイーン８０−ＰＧ混合物中に溶解し、ＲＦで貯蔵した。Ｄ５Ｗを投与日に添加して製剤を完了した。
【０１０８】
動物を、体重および／または好中球絶対数に基づいて無作為化し、群に割り当てた。投与開始前に、試験の使用に適していないと考えられた割り当てられた動物を、同じ出荷から得られ同じ環境条件下で保持された代替の動物と入れ替えた。各動物は、消せないインクを使用して一意的に識別した。動物を実験環境に慣れさせるために動物受入と治療開始の間、５日の最小順応期間とした。
【０１０９】
実験室評価のため、動物血液を、頸静脈穿刺によって集めた。サンプル（０．３ｍＬ）を、ＥＤＴＡチューブ中に集めた。許容できるサンプリング頻度および血液量が限度を超えない場合、更に血液サンプルを得てもよい（例えば、非血清サンプルの凝固のため）。収集後、Ａｄｖｉａを使用して血液分析のために臨床検査室にサンプルを移し、結果をＰｒｏｖａｎｔｉｓ（登録商標）システムに入力した。
誘発剤の投与
１．ゲムシタビン；群１、３および４
投与レジメン：１日目単回投与
５ｍＬ／ｋｇの投与量で約１分にわたって静脈内（ボーラス静注）。
群２は媒体を受けた。
２．ペグフィルグラスチム；群２および４
投与レジメン：２日目単回投与、ゲムシタビン後２４時間
投与経路：皮下（ＳＣ）注射。
投与量：１０ｍＬ／ｋｇ、最近の体重測定に基づいて
３．プリナブリン；群３
投与レジメン：１日目単回投与、ゲムシタビン後１時間
投与経路：腹腔内（ＩＰ）注射。
投与量：１０ｍＬ／ｋｇ、最近の体重測定に基づいて
群１は媒体を受けた。
【０１１０】
群１〜４の投与時点は、−３日目、１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目、８日目、９日目および１０日目を含む。許容できるサンプリング頻度および血液量が限度を超えない場合、更に血液サンプルを得てもよい（例えば、非血清サンプルの凝固のため）。収集後、Ａｄｖｉａを使用して血液分析のために臨床検査室にサンプルを
移し、結果をＰｒｏｖａｎｔｉｓ（登録商標）システムに入力する。
【０１１１】
試験結果を図１に示す。プリナブリンは、ゲムシタビン単独で観察された血小板減少症を軽減し、血小板数は常に５００×１０３細胞／μＬより高く、プリナブリンが血小板数の速い減少を回避し、重度血小板減少症の罹患を予防することを助けたことを示した。８日目および９日目、血小板数は、ゲムシタビン単独群より、ゲムシタビンおよびプリナブリン群において統計的に高かった。ゲムシタビン誘発血小板減少症からの軽減は、ゲムシタビン単独群より、ゲムシタビンおよびプリナブリン群においてより迅速であった。
【０１１２】
実施例２
血小板減少症に対するプリナブリンの効果を、ペグフィルグラスチムと比較して試験する。ドセタキセル骨髄機能抑制化学療法を受けている固形腫瘍患者において、ペグフィルグラスチムに対してプリナブリンを用いて、フェーズ２／３多施設無作為化二重盲検試験を行う。患者は、スクリーニングを含む約５ヶ月の試験、治療、および経過観察に参加する。
【０１１３】
試験デザイン：これは、非盲検フェーズ２部分および二重盲検フェーズ３部分を含む多施設無作為化試験である。約１９０患者を本試験に登録する。全患者は、７５ｍｇ／ｍ２の用量でドセタキセルを受ける。
【０１１４】
フェーズ２では、プラチナベース療法に失敗後の進行性または転移性ＮＳＣＬＣ患者のみを登録する。フェーズ３では、次の１つを診断された患者を登録した：進行性もしくは転移性乳がん、＜５の化学療法の前治療に失敗した患者；進行性もしくは転移性ＮＳＣＬＣ、以前にプラチナベース療法を受けて、病状悪化しプラチナベース療法に許容性がないもしくは研究者の意見ではドセタキセル化学療法の効果があるだろう患者；またはホルモン抵抗性（アンドロゲン非依存性）転移性前立腺がん。
【０１１５】
２８日のスクリーニング期間の間に、全患者の適格性を決定する。
【０１１６】
フェーズ２（非盲検）：進行性または転移性ＮＳＣＬＣに罹患している約４０名の患者を登録する。患者を、各群に登録された約１０名の患者に無作為に割り当て、群割り当ておよび計画された処置は以下の通りである：
群１：ドセタキセル（７５ｍｇ／ｍ２）＋ペグフィルグラスチム（６ｍｇ）
群２：ドセタキセル（７５ｍｇ／ｍ２）＋プリナブリン（２０ｍｇ／ｍ２）
群３：ドセタキセル（７５ｍｇ／ｍ２）＋プリナブリン（１０ｍｇ／ｍ２）
群４：ドセタキセル（７５ｍｇ／ｍ２）＋プリナブリン（５ｍｇ／ｍ２）
【０１１７】
試験はフェーズ２において登録を一時的に締め切り次第、ＰＫ／ＰＤ分析を行ってＲＰ３Ｄを決定する。この時点で、独立当事者によってＰＫ／ＰＤ分析を行い、フェーズ２の４０名の患者は少なくともサイクル１を完了した。
【０１１８】
フェーズ３（二重盲検）：上記のようにフェーズ２のＰＫ／ＰＤ分析に基づいてＲＰ３Ｄを決定するまで、フェーズ３を開始しない。
【０１１９】
フェーズ３の選択規準は、進行性もしくは転移性乳がん、＜５の化学療法の前治療に失敗した患者（なお、試験治療は進行性または転移性がんのための第一化学療法治療であってよい）；進行性または転移性ＮＳＣＬＣ、以前にプラチナベース療法を受けて、病状悪化しプラチナベース療法に許容性がないまたは研究者の意見ではドセタキセル化学療法の効果があるだろう患者；ホルモン抵抗性（アンドロゲン非依存性）転移性前立腺がん（ＨＲＰＣ）を含む。
【０１２０】
フェーズ２のＰＫ／ＰＤ分析後のＲＰ３Ｄとして、４０ｍｇの固定用量を選択した。約１５０名の患者は次の診断の１つを有し、フェーズ３において登録される予定である：進行性もしくは転移性乳がん、＜５の化学療法の前治療に失敗した患者；進行性もしくは転移性ＮＳＣＬＣ、以前にプラチナベース療法を受けて、病状悪化しプラチナベース療法に許容性がないもしくは研究者の意見ではドセタキセル化学療法の効果があるだろう患者；またはホルモン抵抗性（アンドロゲン非依存性）転移性前立腺がん。各適格な患者を、彼または彼女の腫瘍型（乳がん、ＮＳＣＬＣまたはＨＲＰＣ）および地域（アジア、非アジア）に応じて層別化する。以下の通りの群割り当ておよび計画的介入を用いて、等しい確率（１：１比）または７５：７５の各層（診断）内に、患者を無作為に割り当てる：群１：ドセタキセル（７５ｍｇ／ｍ２）＋ペグフィルグラスチム（６ｍｇ）＋プリナブリンと合うプラセボ；群２：ドセタキセル（７５ｍｇ／ｍ２）＋プリナブリン（４０ｍｇ）＋ペグフィルグラスチムと合うプラセボ。
【０１２１】
体液貯留の罹患率および重症度ならびに過敏症反応の重症度を低減するために、ドセタキセル投与前１日から３日間、１日１６ｍｇ（例えば、８ｍｇを１日２回）のデキサメタゾンなど経口ステロイド薬を、全患者に前投薬しなければならない（タキソテール（登録商標）（処方情報）と呼ぶ）。ホルモン抵抗性転移性前立腺がんのため、プレドニゾンの同時使用をして、推奨される前投薬レジメンは、ドセタキセル点滴前１２時間、３時間および１時間において経口デキサメタゾン８ｍｇである。
【０１２２】
フェーズ２およびフェーズ３においてＲＰ３Ｄプリナブリン投与を受ける全患者からのデータは、一次および二次試験エンドポイントのためにプールしないが、別々に解析される。
【０１２３】
実施される治療：フェーズ２およびフェーズ３の両方、サイクル１〜４、は、２１日毎に６０分（±５分）にわたって１日目に点滴静注（ＩＶ）によって投与されるドセタキセル７５ｍｇ／ｍ２から成る。フェーズ２部分では、各サイクルの１日目、ドセタキセル点滴の開始後１．５時間（±１０分）（すなわち、ドセタキセル点滴終了後約３０分）に、プリナブリン群（群２〜４）に割り当てられた患者は、３０分（±５分）にわたってその指定された用量でプリナブリンの単回点滴静注を受ける。したがって、ドセタキセル点滴の終了とプリナブリン点滴の開始との間の待ち時間は、約３０分である。各サイクルの２日目、化学療法完了後≧２４時間、ペグフィルグラスチム（群１）に割り当てられた患者は、ペグフィルグラスチム（６ｍｇ）の単回投与（皮下注射）を受ける。
【０１２４】
フェーズ３部分では、各サイクルの１日目、ドセタキセル点滴の開始後１．５時間（±１０分）（すなわち、ドセタキセル点滴終了後約３０分）に、患者は、３０分（±５分）にわたってプリナブリンまたはプラセボを静脈内に単回投与を受ける。各サイクルの２日目、化学療法完了後≧２４時間、患者は、ペグフィルグラスチム（６ｍｇ）またはプラセボの単回投与（皮下注射）を受ける。
【０１２５】
全患者は、治験薬の最後の投与後３０日（±２日）、安全性追跡調査訪問を完了する。研究者の意見で、患者がドセタキセルおよび非盲検ペグフィルグラスチムの４サイクルより多くのサイクルから治療効果を得る場合、第五サイクルは、安全性追跡調査訪問を完了するまで開始しない（例えば、安全性追跡調査訪問はサイクル４の２１日目である）。追跡調査来院は、進行中治療関連ＡＥをモニターするために必要となろう。治療来院の終了時に≧グレード２の薬剤関連毒性を経験する全患者は、ＡＥが≦グレード１に軽減するまで少なくとも毎月追跡調査すべきであり、この発症は慢性的であると考えられるか、または患者は他の抗がん治療を受ける。追跡調査評価の方法は、研究者の裁量になろう（例えば、患者施設訪問または電話）。治験薬との関連性に関わらず、治験薬投与の３０日内に
起こる全ての死亡は直ぐに、そのイベントに気付いて２４時間以内にスポンサーに報告されなければならない。
【０１２６】
実験室試験結果（血液学および血清化学）は中央検査機関により収集される。安全性実験室試験は各サイクルの１日目の治療前に必要であり、地域の実験室によって収集することができ、計画評価および手順表に従った全ての他の計画された血液サンプルは中央検査機関評価用にも得られなければならない。スクリーニング時のみ、尿検査を行う。ＣＤ３４＋数は、蛍光活性化セルソーティング（ＦＡＣＳ）法により確証する。
【０１２７】
治療期間：患者は本試験において４サイクルまで治験薬を用いた治療を受け、治療サイクルは２１日であり；その後、患者は研究者の裁量でドセタキセルおよびペグフィルグラスチムを受け続けてよい。４サイクル完了後、患者は、治験薬の最後の投与後３０日（±２日）、安全性追跡調査訪問を完了した。研究者の意見で、患者がドセタキセルおよび非盲検ペグフィルグラスチムの４サイクルより多くのサイクルから治療効果を得る場合、第五サイクルは、安全性追跡調査訪問を完了するまで開始しないだろう（例えば、安全性追跡調査訪問はサイクル４の２１日目である）。
【０１２８】
薬物動態：非コンパートメント薬物動態解析を使用して、試験のフェーズ２部分のサイクル１において、５ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２、および２０ｍｇ／ｍ２の用量に従ったプリナブリンおよびドセタキセルの血漿中濃度を算出する。フェーズ３における患者は、フェーズ２からプリナブリンおよびドセタキセルＰＫサンプリング計画に従う。
【０１２９】
予備結果を図２〜４に示す。図２は、６ｍｇのペグフィルグラスチムを投与された群および２０ｍｇ／ｍ２のプリナブリンを投与された群についての１日目〜１５日目の血小板数変化を示し；図３は、サイクル１〜４におけるベースラインから３０％超血小板減少した患者のパーセンテージを示す。図４は、６ｍｇのペグフィルグラスチムと比較して、５、１０、２０ｍｇ／ｍ２のプリナブリンにおける各グレードの血小板減少症患者のパーセンテージを示し、図５は、２０ｍｇ／ｍ２のプリナブリンを投与された群および６ｍｇのペグフィルグラスチムを投与された群についての各グレードの血小板減少症患者のパーセンテージを示す。
【０１３０】
図２では、ペグフィルグラスチム群の血小板パーセンテージ変化はプリナブリン群より大きく、プリナブリンは化学療法を経験している患者の血小板数の維持により効果的であったことを示している。２つの群間の血小板パーセント変化の差も図２に示す。図３は、ペグフィルグラスチム群のほとんど８５％の患者は、ベースラインから３０％超の血小板減少を経験したが、プリナブリン群は、このような減少を経験する患者のより低いパーセンテージを示したことを示す。図４では、様々な投与量（例えば、５、１０および２０ｍｇ／ｍ２）におけるプリナブリン治療は、ペグフィルグラスチム群より血小板減少症発症のより低い罹患率を示した。図５では、プリナブリン群（２０ｍｇ／ｍ２）の患者は血小板減少症を発症しなかったが、ペグフィルグラスチム群の患者の一部は血小板減少症を発症した。試験結果は、プリナブリンは血小板減少症の罹患率を低下させる効果を有することを実証した。
【図１】
2021512149.tif 000004
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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2021512149.tif 000011
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