(57)【要約】式（Ｉ）の化合物：2021528456.tif 000056すなわち、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物等であって、式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎが本明細書で定義される化合物、ならびにそれらの医薬的に許容される塩、ならびにそれらの使用及び製造方法を提供する。これらの化合物は、例えば、アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）の阻害に応答する障害の治療に有用であり得る。【選択図】なし
2021528456.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2021528456.tif 000051
またはその医薬的に許容される塩であって、式中、
Ｘは、ＣＲ４またはＮであり、
ｎは、１または２であり、
Ｒ１は、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ａ）２から選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルは、任意に１つ以上のＲ１０で置換され、
Ｒ１ａは、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、出現ごとに、任意にかつ独立して、１つ以上のＲ１０で置換され、
Ｒ１０は、出現ごとに独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−ＯＲ１０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−ＳＲ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）２から選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、出現ごとに、任意にかつ独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−ＯＲ１０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−ＳＲ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ１０ａは、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、任意にかつ独立して、１つ以上のＲ２０で置換され、
Ｒ２０は、出現ごとに独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロ及び−ＯＲ２０ａから選択され、
Ｒ２０ａは、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、任意に、１つ以上のＲ３０で置換され、
Ｒ３０は、出現ごとに独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、−ＯＲ３０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−ＳＲ３０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０ａ）２から選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、出現ごとに、任意にかつ独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、−ＯＲ３０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−ＳＲ３０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０ａ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ３０ａは、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、ここで、前記カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、各々任意に、Ｃ１−４アルキル及びハロから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、−Ｎ（Ｒ４ａ）２、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ａ、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ａ、−ＯＲ４ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、−ＳＲ４ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ａ）２から選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、任意に、１つ以上のＲ４０で置換され、
Ｒ４０は、出現ごとに独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４０ａ、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０ａ、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４０ａ、−ＯＲ４０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−ＳＲ４０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４０ａ）２から選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、出現ごとに、任意にかつ独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４０ａ、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０ａ、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４０ａ、−ＯＲ４０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−ＳＲ４０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４０ａ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ４０ａは、出現ごとに独立して、Ｈ及びＣ１−４アルキルから選択される、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
前記化合物が、式（ＩＩ）：
【化２】
2021528456.tif 000052
で表される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、−ＣＨ３である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが１である、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物が、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2021528456.tif 000053
で表される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物であって、
Ｒ１は、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｎ（Ｒ１ａ）２、−ＯＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ａ）２から選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルは、任意に、１〜４個のＲ１０で置換され、
Ｒ１ａは、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及び４〜７員の単環式のＮ含有非芳香族ヘテロシクリルから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、及び４〜７員の単環式のＮ含有非芳香族ヘテロシクリルは、出現ごとに、任意にかつ独立して、１〜３個のＲ１０で置換され、
Ｒ１０は、出現ごとに独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−ＯＲ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−ＳＲ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、及び４〜７員の単環式の非芳香族ヘテロシクリルから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び４〜７員の単環式の非芳香族ヘテロシクリルは、任意に、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−ＯＲ１０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−ＳＲ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ１０ａは、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルである、前記化合物。
【請求項８】
請求項６に記載の化合物であって、
Ｒ１は、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル及びハロから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキルは、任意に、１〜３個のＲ１０で置換され、
Ｒ１０は、出現ごとに独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ハロＣ１−６アルキル及びＣ３−６シクロアルキルから選択され、
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルである、前記化合物。
【請求項９】
請求項６に記載の化合物であって、
ｎは１であり、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、または−ＣＨ３から選択され、
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルである、前記化合物。
【請求項１０】
請求項７のいずれか１つの化合物であって、
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル及び５〜６員のＮ含有ヘテロアリールから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル及び５〜６員のＮ含有ヘテロアリールは、任意に、１個または３個のＲ３０で置換され、
Ｒ３０は、出現ごとに独立して、Ｃ１−６アルキル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、５〜６員のＮ含有ヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０ａ、−ＯＲ３０ａ、及び−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０ａから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び５〜６員のＮ含有ヘテロアリールは、出現ごとに、任意にかつ独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、−ＯＲ３０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−ＳＲ３０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０ａ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ３０ａは、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、及び５〜６員のＮ含有ヘテロアリールから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、フェニル、及び５〜６員のＮ含有ヘテロアリールは、任意に、Ｃ１−４アルキル及びハロから独立して選択される１〜３個の置換基で置換される、前記化合物。
【請求項１１】
請求項７に記載の化合物であって、
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ１−６アルキル及びＣ３−６シクロアルキルは、各々任意に、１〜３個のＲ３０で置換され、
Ｒ３０は、出現ごとに独立して、Ｃ１−６アルキルまたはハロであり、ここで、前記Ｃ１−６アルキルは、任意に、１〜３個のハロで置換される、前記化合物。
【請求項１２】
請求項７に記載の化合物であって、
Ｒ３は、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、ここで、前記シクロプロピル及びシクロブチルは、任意に、１個または２個のフルオロまたは−ＣＦ３で置換される、前記化合物。
【請求項１３】
前記化合物が、式（ＩＶ）：
【化４】
2021528456.tif 000054
で表される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ１−６アルキル及びＣ３−６シクロアルキルは、任意に、１〜３個のフルオロ、Ｃ１−４アルキルまたはハロＣ１−４アルキルで置換される、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
請求項１３に記載の化合物であって、Ｒ３は、Ｃ１−３アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、ここで、前記Ｃ１−３アルキル、シクロプロピル及びシクロブチルは、任意に、フルオロ、Ｃ１−３アルキル及びハロＣ１−３アルキルから独立して選択される１個または２個の置換基で置換される、前記化合物。
【請求項１５】
請求項１３に記載の化合物であって、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−ＣＨ３であり、
Ｒ３は、
【化５】
2021528456.tif 000055
−ＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２である、前記化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、及び医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１７】
アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）の阻害に応答する障害の治療に使用するための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１８】
請求項１７に記載の化合物であって、前記障害が、神経変性障害、心血管疾患、代謝障害、炎症性疾患、自己免疫障害、破壊的骨障害、ポリグルタミン病、グルタミン酸神経毒性、疼痛、外傷性脳損傷、出血性脳卒中、虚血、急性低酸素症、腎線維症（ｋｉｄｎｅｙ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）（腎繊維症（ｒｅｎａｌ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ））、腎臓損傷、糖尿病性腎疾患、糖尿病性腎症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肺動脈性高血圧症（ＰＡＨ）、視神経炎、肝臓疾患、呼吸器疾患、心臓再灌流傷害、心臓肥大、心臓線維症、エネルギー代謝異常、がんまたは感染症である、前記化合物。
【請求項１９】
対象におけるアポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）の阻害に応答する障害の治療方法であって、前記対象に対して、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項２０】
請求項１９に記載の方法であって、前記障害が、神経変性障害、心血管疾患、代謝障害、炎症性疾患、自己免疫障害、破壊的骨障害、ポリグルタミン病、グルタミン酸神経毒性、疼痛、外傷性脳損傷、出血性脳卒中、虚血、急性低酸素症、腎線維症（ｋｉｄｎｅｙ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）（腎繊維症（ｒｅｎａｌ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ））、腎臓損傷、糖尿病性腎疾患、糖尿病性腎症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肺動脈性高血圧症（ＰＡＨ）、視神経炎、肝臓疾患、呼吸器疾患、心臓再灌流傷害、心臓肥大、心臓線維症、エネルギー代謝異常、がんまたは感染症である、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年６月２７日に出願された米国仮特許出願第６２／６９０，６７４号の優先権を主張する。当該仮特許出願の内容は、全体として本明細書に組み込まれる。
【０００２】
アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）を阻害する特定の薬剤、ならびにかかる薬剤の作製及び使用方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
ＭＡＰ３Ｋ５としても知られるアポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼ（「ＭＡＰ３Ｋ」）ファミリーのメンバーであり、ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端プロテインキナーゼ（「ＪＮＫ」）及びｐ３８  ＭＡＰキナーゼを活性化する。（Ｉｃｈｉｊｏ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９７，  ２７５，  ９０−９４）。ＡＳＫ１は、進化的に保存されたストレス応答性マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）である。マウスでは、ＡＳＫ１は、心臓、脳、肺、肝臓及び腎臓、ならびに成長中の皮膚、軟骨及び骨で発現されることが分かっている（Ｔｏｂｉｕｍｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ．１９９７，  ２３９（３），９０５−１０）。ＡＳＫ１は細胞死の中心的調節因子であり、様々な形態の細胞ストレス、すなわち、酸化ストレス、活性酸素種（ＲＯＳ）、小胞体（ＥＲ）ストレス及び小胞体ストレス反応（ＵＰＲ）、ミトコンドリアストレス、細菌感染、カルシウム流入の増加、ＤＮＡ損傷、ＵＶ照射、ウイルス感染、熱ショック、浸透圧ショック、内毒素性リポ多糖（ＬＰＳ）、ＦａｓＬ、ならびに炎症性サイトカイン、例えば、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）及びインターロイキン−１による活性化等によって誘発されるいくつかのストレス誘発及び受容体媒介細胞死経路に関与する（Ｎｉｓｈｉｔｏｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．２００２，  １６，  １３４５−１３５５、Ｍａｔｓｕｋａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００５，  ６，  ５８７−５９２、Ｔｏｂｉｕｍｅ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｒｅｐ．２００１，  ２，  ２２２−２２８、Ｈａｙａｋａｗａ  Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｊｐｎ．Ａｃａｄ．Ｓｅｒ  Ｂ  Ｐｈｙｓ．Ｂｉｏｌ．Ｓｃｉ．２０１２，８８（８），４３４−５３、Ｔａｋｅｄａ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ  Ｓｔｒｕｃｔ．Ｆｕｎｃｔ．２００３，  ２８（１），２３−２９、Ｔｉｂｂｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．１９９９，  ５５（１０），１２３０−１２５４、Ｈａｔｔｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｃｏｍｍ．Ｓｉｇｎａｌ．２００９，  ７，  １−１０、Ｔａｋｅｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．２００７，  ４８，  １−８．２７、Ｎａｇａｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２００７，  ４０，  １−６）。
【０００４】
ＡＳＫ１は、これらのシグナルに応答して、Ｔｈｒ８３８で自己リン酸化を介して活性化され、次にＭＡＰ２Ｋ、例えば、ＭＫＫ３／６及びＭＫＫ４／７をリン酸化し、これが次にｐ３８及びＪＮＫ  ＭＡＰＫをそれぞれリン酸化及び活性化する。ＪＮＫ及びｐ３８経路の活性化は、細胞死、分化及び炎症性サイトカインの産生に関連するストレス応答を誘発する。非ストレス状態では、ＡＳＫ１は、そのリプレッサーであるチオレドキシン（Ｔｒｘ）への結合を介して（Ｓａｉｔｏｈ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｍｂｏ  Ｊ．１９９８，  １７，  ２５９６−２６０６）、及びＡＫＴとの会合を介して（Ｚｈａｎｇ，Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ  １９９９，  ９６，  ８５１１−８５１５）不活性状態に保持される。
【０００５】
ＡＳＫ１は、細胞死経路だけでなく、サイトカイン応答を含めた炎症性及び自然免疫応答、ならびに細胞分化においても重要な役割を果たす。ＡＳＫ１タンパク質のリン酸化は、細胞型に応じてアポトーシスを引き起こす場合もあれば、他の細胞応答を引き起こす場合もある。ＡＳＫ１の活性化及びシグナル伝達は、神経変性、心血管、炎症、自己免疫、及び代謝障害を含めた広範囲の疾患で重要な役割を果たすことが報告されている。さらに、ＡＳＫ１は、心臓、脳、及び腎臓の虚血及び再灌流後の臓器損傷の媒介に関与している（Ｗａｔａｎａｂｅ  ｅｔ  ａｌ．ＢＢＲＣ  ２００５，  ３３３，  ５６２−５６７、Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ  ２００３，  ７４−３７−４３、Ｔｅｒａｄａ  ｅｔ  ａｌ．ＢＢＲＣ  ２００７，  ３６４：１０４３−４９）。
【０００６】
従って、ＡＳＫ１阻害剤として機能することができる新たな化合物が必要である。
【発明の概要】
【０００７】
本発明の第一の実施形態は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2021528456.tif 000003
またはその医薬的に許容される塩であり、式中、
Ｘは、ＣＲ４またはＮであり、
ｎは、１または２であり、
Ｒ１は、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ａ）２から選択され、ここで、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルは、任意に１つ以上のＲ１０で置換され、
Ｒ１ａは、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、ここで、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、出現ごとに、任意にかつ独立して、１つ以上のＲ１０で置換され、
Ｒ１０は、出現ごとに独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−ＯＲ１０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−ＳＲ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）２から選択され、ここで、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、出現ごとに、任意にかつ独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−ＯＲ１０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−ＳＲ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ１０ａは、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、ここで、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、任意にかつ独立して、１つ以上のＲ２０で置換され、
Ｒ２０は、出現ごとに独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロ及び−ＯＲ２０ａから選択され、
Ｒ２０ａは、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、ここで、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、任意に、１つ以上のＲ３０で置換され、
Ｒ３０は、出現ごとに独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、−ＯＲ３０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−ＳＲ３０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０ａ）２から選択され、ここで、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、出現ごとに、任意にかつ独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、−ＯＲ３０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−ＳＲ３０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０ａ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ３０ａは、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、ここで、該カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、各々任意に、Ｃ１−４アルキル及びハロから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、−Ｎ（Ｒ４ａ）２、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ａ、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ａ、−ＯＲ４ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、−ＳＲ４ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ａ）２から選択され、ここで、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、任意に、１つ以上のＲ４０で置換され、
Ｒ４０は、出現ごとに独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４０ａ、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０ａ、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４０ａ、−ＯＲ４０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−ＳＲ４０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４０ａ）２から選択され、ここで、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、出現ごとに、任意にかつ独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４０ａ、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０ａ、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４０ａ、−ＯＲ４０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−ＳＲ４０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４０ａ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ４０ａは、出現ごとに独立して、Ｈ及びＣ１−４アルキルから選択される。
【０００８】
本発明はまた、少なくとも１つの本明細書に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、及び少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【０００９】
１つの実施形態では、本発明は、対象におけるＡＳＫ１の阻害に応答する障害の治療方法であり、これは、該対象に対して、少なくとも１つの本明細書に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む。
【００１０】
本発明はまた、ＡＳＫ１の阻害に応答する障害の治療用の薬剤の製造のための、少なくとも１つの本明細書に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用を含む。また、ＡＳＫ１の阻害に応答する障害の治療に使用するための、本明細書に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１１】
他の特徴及び利点は、以下のいくつかの実施形態の詳細な説明から、及び添付の特許請求の範囲からも明らかになる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本明細書に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩は、ＡＳＫ１のモジュレーターとしての活性を有し得る。特に、本明細書に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩は、ＡＳＫ１阻害剤であり得る。
【００１３】
本発明の第二の実施形態では、該化合物は、式（ＩＩ）：
【化２】
2021528456.tif 000004
で表されるか、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは、第一の実施形態に記載の通りである。
【００１４】
第三の実施形態では、該化合物は、式（Ｉ）または（ＩＩ）で表されるか、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルであり、他の可変要素の値は、第一または第二の実施形態で定義される通りである。
【００１５】
第四の実施形態では、該化合物は、式（Ｉ）または（ＩＩ）で表されるか、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、Ｒ２は、ＣＨ３であり、他の可変要素の値は、第一または第二の実施形態で定義される通りである。
【００１６】
第五の実施形態では、該化合物は、式（Ｉ）または（ＩＩ）で表されるか、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、ｎは１であり、他の可変要素の値は、第一、第二、第三または第四の実施形態で定義される通りである。
【００１７】
第六の実施形態では、該化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2021528456.tif 000005
で表されるか、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、可変要素は、第一、第二、第三、または第四の実施形態で定義される通りである。
【００１８】
第七の実施形態では、該化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表されるか、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、
Ｒ１は、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｎ（Ｒ１ａ）２、−ＯＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ａ）２から選択され、ここで、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルは、任意に、１〜４個のＲ１０で置換され、
Ｒ１ａは、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及び４〜７員の単環式のＮ含有非芳香族ヘテロシクリルから選択され、ここで、該Ｃ１−６アルキル、及び４〜７員の単環式のＮ含有非芳香族ヘテロシクリルは、出現ごとに、任意にかつ独立して、１個または３個のＲ１０で置換され、
Ｒ１０は、出現ごとに独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−ＯＲ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−ＳＲ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、及び４〜７員の単環式の非芳香族ヘテロシクリルから選択され、ここで、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び４〜７員の単環式の非芳香族ヘテロシクリルは、任意に、１つ以上のハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−ＯＲ１０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−ＳＲ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）２で置換され、
Ｒ１０ａは、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、他の可変要素の値は、第一、第二、第三、第四、第五または第六の実施形態に関して定義される通りである。
【００１９】
第八の実施形態では、該化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表されるか、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、
Ｒ１は、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及びハロから選択され、ここで、該Ｃ１−６アルキルは、任意に、１〜３個のＲ１０で置換され、
Ｒ１０は、出現ごとに独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ハロＣ１−６アルキル及びＣ３−６シクロアルキルから選択され、他の可変要素の値は、第一、第二、第三、第四、第五または第六の実施形態に関して定義される通りである。
【００２０】
第九の実施形態では、該化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表されるか、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、
ｎは１であり、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、及び−ＣＨ３から選択され、他の可変要素の値は、第一、第二、第三、または第四の実施形態に関して定義される通りである。
【００２１】
第十の実施形態では、該化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表されるか、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル及び５〜６員のＮ含有ヘテロアリールから選択され、ここで、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル及び５〜６員のＮ含有ヘテロアリールは、任意に、１〜３個のＲ３０で置換され、
Ｒ３０は、出現ごとに独立して、Ｃ１−６アルキル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、５〜６員のＮ含有ヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０ａ、−ＯＲ３０ａ、及び−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０ａから選択され、ここで、該Ｃ１−６アルキル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び５〜６員のＮ含有ヘテロアリールは、出現ごとに、任意にかつ独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、−ＯＲ３０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−ＳＲ３０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０ａ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ３０ａは、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、及び５〜６員のＮ含有ヘテロアリールから選択され、ここで、該Ｃ１−６アルキル、フェニル、及び５〜６員のＮ含有ヘテロアリールは、任意に、１〜３個のＣ１−４アルキルまたはハロで置換され、他の可変要素の値は、第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八または第九の実施形態で定義される通りである。
【００２２】
第１１の実施形態では、該化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表されるか、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、ここで、該Ｃ１−６アルキル及びＣ３−６シクロアルキルは、各々任意に、１〜３個のＲ３０で置換され、
Ｒ３０は、出現ごとに独立して、Ｃ１−６アルキルまたはハロであり、ここで、該Ｃ１−６アルキルは、任意に、１〜３個のハロで置換され、他の可変要素の値は、第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九または第十の実施形態で定義される通りである。
【００２３】
第１２の実施形態では、該化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表されるか、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、
Ｒ３は、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、ここで、該シクロプロピル及びシクロブチルは、任意に、１個または２個のフルオロまたは−ＣＦ３で置換され、他の可変要素の値は、第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九または第十の実施形態で定義される通りである。
【００２４】
第１３の実施形態では、該化合物は、式（ＩＶ）：
【化４】
2021528456.tif 000006
で表されるか、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、ここで、該Ｃ１−６アルキル及びＣ３−６シクロアルキルは、任意に、１〜３個のフルオロ、Ｃ１−４アルキルまたはハロＣ１−４アルキルで置換される。
【００２５】
第１４の実施形態では、該化合物は、式（ＩＶ）で表されるか、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、
Ｒ３は、Ｃ１−３アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、ここで、該Ｃ１−３アルキル、シクロプロピル及びシクロブチルは、任意に、フルオロ、Ｃ１−３アルキル及びハロＣ１−３アルキルから独立して選択される１個または２個の置換基で置換され、他の可変要素の値は、第１３の実施形態で定義される通りである。
【００２６】
第１５の実施形態では、該化合物は、式（ＩＶ）で表されるか、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−ＣＨ３であり、
Ｒ３は、−ＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨＦ２）ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）ＣＨ３である。
【００２７】
第１６の実施形態では、該化合物は、式（ＩＶ）で表されるか、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−ＣＨ３であり、
Ｒ３は、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、ここで、該シクロプロピル及びシクロブチルは、任意に、フルオロ及び−ＣＦ３から独立して選択される１個または２個の置換基で置換される。
【００２８】
第１７の実施形態では、該化合物は、式（ＩＶ）で表されるか、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−ＣＨ３であり、
Ｒ３は、
【化５】
2021528456.tif 000007
−ＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【００２９】
第１８の実施形態では、該化合物は、式（ＩＶ）で表されるか、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−ＣＨ３であり、
Ｒ３は、
【化６】
2021528456.tif 000008
である。
【００３０】
第１９の実施形態では、該化合物は、式（ＩＶ）で表されるか、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−ＣＨ３であり、
Ｒ３は、
【化７】
2021528456.tif 000009
である。
【００３１】
第２０の実施形態では、該化合物は、式（ＩＶ）で表されるか、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−ＣＨ３であり、
Ｒ３は、−ＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ３である。
【００３２】
第２１の実施形態では、該化合物は、式（ＩＶ）で表されるか、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−ＣＨ３であり、
Ｒ３は、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３である。
【００３３】
１つの実施形態では、本発明は、遊離の化合物またはその医薬的に許容される塩として例示の節に開示される化合物のいずれか１つである。
【００３４】
本明細書で使用される場合、明示的に反対に述べられない限り、または文脈上明らかでない限り、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」という用語及びその変形（「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」等）は、非限定的であることが意図される。すなわち、明示的に反対に述べられない限り、または文脈上明らかでない限り、「含む」とは、「含むがこれに限定されない」等を意味する。
【００３５】
本明細書で使用される、「アルキル」という用語は、飽和分岐の、または飽和非分岐の炭化水素部分を指す。好ましくは、該アルキルは、１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、アルキルは、６〜２０個の炭素原子を含む。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、またはｎ−ヘキシルが挙げられる。
【００３６】
「アルケニル」は、直鎖でも分岐でもよく、少なくとも１つの炭素間二重結合を有する不飽和炭化水素基を指す。２〜６個の炭素原子のアルケニル基が好ましい場合がある。該アルケニル基は、１、２または３個の炭素間二重結合、またはそれ以上を含み得る。アルケニル基の例としては、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブタ−２−エニル、ｎ−ヘキサ−３−エニル等が挙げられる。
【００３７】
「アルキニル」は、直鎖でも分岐でもよく、少なくとも１つの炭素間三重結合を有する不飽和炭化水素基を指す。２〜６個の炭素原子のアルキニル基が好ましい場合がある。該アルキニル基は、１、２または３個の炭素間三重結合、またはそれ以上を含み得る。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、ブタ−２−イニル、ｎ−ヘキサ−３−イニル等が挙げられる。
【００３８】
基内の炭素原子数は、本明細書では、「Ｃｘ−ｘｘ」という接頭辞で特定され、ここで、ｘ及びｘｘは、整数である。例えば、「Ｃ１−４アルキル」は、炭素原子を１〜４個有するアルキル基である。
【００３９】
「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり得る。
【００４０】
本明細書で使用される、「ヘテロシクリル」という用語は、（１）飽和または不飽和、単環式または二環式（例えば、架橋環またはスピロ環系）の環系であって、これは、３〜１０個の環員、または特に、３〜８個の環員、３〜７個の環員、３〜６個の環員もしくは５〜７個の環員もしくは４〜７個の環員を有し、その少なくとも１個がヘテロ原子であり、その４個まで（例えば、１、２、３、または４個）がヘテロ原子であってもよく、該ヘテロ原子は、独立して、Ｏ、Ｓ及びＮから選択され、Ｃは酸化される（例えば、Ｃ（Ｏ））場合があり、Ｎは酸化される（例えば、Ｎ（Ｏ））場合も四級化される場合もあり、Ｓは任意に、スルホキシド及び／またはスルホンまで酸化される場合もあるもの、あるいは（２）ヘテロアリール基を指す。本明細書で使用される、「ヘテロアリール」という用語は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する芳香族の５〜６員の単環式環系を指し、ここで、Ｎは酸化される（例えば、Ｎ（Ｏ））場合も四級化される場合もあり、Ｓは任意に、スルホキシド及びスルホンまで酸化される場合がある。１つの実施形態では、ヘテロシクリルは、３〜７員の飽和単環式または３〜６員の飽和単環式または５〜７員の飽和単環式環または４〜７員の飽和単環式環である。１つの実施形態では、ヘテロシクリルは、３〜７員の単環式または３〜６員の単環式または５〜７員の単環式環である。別の実施形態では、ヘテロシクリルは、６〜７員の二環式環である。さらに別の実施形態では、ヘテロシクリルは、４〜７員の単環式非芳香環である。別の実施形態では、ヘテロシクリルは、６〜８員のスピロまたは架橋二環式環である。該ヘテロシクリル基は、ヘテロ原子または炭素原子で結合することができる。ヘテロシクリルの例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、オキサジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、トリオキサニル、トリチアニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、ジヒドロフラニル、イミダゾリニル、ジヒドロピラニル、ならびに、アゼチル、チエチル（ｔｈｉｅｔｙｌ）、ピロリル、フラニル、チオフェニル（またはチエニル）、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラニル、チオピラニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサジニル、チアジニル、ジオキシニル、ジチイニル、オキサチアニル、トリアジニル、テトラジニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、ジアゼピニル、及びチアゼピニル等を含むヘテロアリール環が挙げられる。
【００４１】
１つの実施形態では、ヘテロシクリルは、４〜７員の単環式ヘテロシクリルである。４〜７員の単環式ヘテロ環式環系の例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、ジヒドロフラニル、イミダゾリニル、ジヒドロピラニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル（またはチエニル）、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラニル、チオピラニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサジニル、チアジニル、ジオキシニル、ジチイニル、オキサチアニル、トリアジニル、テトラジニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、ジアゼピニル、及びチアゼピニルが挙げられる。
【００４２】
本明細書で使用される、「４〜７員の単環式非芳香族ヘテロシクリル」は、４〜７個の環員を有する単環式ヘテロシクリルであり、飽和または部分不飽和（すなわち、非芳香族）である。４〜７員の単環式非芳香族ヘテロシクリルの例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、ジヒドロフラニル、イミダゾリニル、及びジヒドロピラニルが挙げられる。
【００４３】
本明細書で使用される、「６〜８員のスピロまたは架橋二環式ヘテロシクリル」は、合計で６〜８個の環員を有する架橋環またはスピロ環系である二環式ヘテロシクリル環を指す。６〜８員のスピロまたは架橋二環式ヘテロシクリル環系の例としては、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、及び５−アザスピロ［２．３］ヘキサニルが挙げられる。
【００４４】
本明細書で使用される、「架橋環系」という用語は、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環を有する環系であり、ここでは、該環の２つの非隣接原子が、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１つ以上（好ましくは１〜３個）の原子によって結合（架橋）されている。架橋環系は、６〜８個の環員を有し得る。
【００４５】
本明細書で使用される、「スピロ環系」という用語は、各々の環が独立して、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから選択される２つの環を有する環系であり、ここでは、該２つの環構造が、１つの環原子を共有している。スピロ環系は、５〜８個の環員を有する。
【００４６】
本明細書で使用される、「Ｎ含有ヘテロシクリル」または「Ｎ含有ヘテロアリール」という用語は、環原子として少なくとも１つのＮを含むヘテロシクリルまたはヘテロアリールを指す。該Ｎ含有ヘテロシクリル基またはＮ含有ヘテロアリール基は、Ｎまたは炭素原子で結合することができる。「４〜７員の単環式非芳香族ヘテロシクリル」は、単環式の飽和または部分不飽和Ｎ含有ヘテロシクリルである。４〜７員の単環式非芳香族ヘテロシクリルの例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、及びイミダゾリニルが挙げられる。「５〜６員のＮ含有ヘテロアリール」は、５〜６個の環員を含むＮ含有ヘテロアリールである。５〜６員のＮ含有ヘテロアリールの例としては、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル等が挙げられる。
【００４７】
本明細書で使用される、「カルボシクリル」という用語は、３〜７個の炭素原子、３〜６、または５〜７個の炭素原子の飽和または不飽和の、単環式または二環式炭化水素基を指す。「カルボシクリル」という用語は、シクロアルキル基及び芳香族基を包含する。「シクロアルキル」という用語は、３〜７個の炭素原子、３〜６個の炭素原子、または５〜７個の炭素原子の飽和単環式または二環式またはスピロ炭化水素基を指す。例示的な単環式カルボシクリル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペネンチル（ｃｙｃｌｏｐｅｎｅｎｔｙｌ）、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロブタジエニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル、フェニル及びシクロヘプタトリエニルが挙げられる。例示的な二環式カルボシクリル基としては、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、トリシクロ［２．２．１．０２，６］ヘプタニル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、または２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、スピロ［２．２］ペンタニル、及びスピロ［３．３］ヘプタニルが挙げられる。
【００４８】
本明細書に提供する化合物が、安定な非毒性の酸性塩または塩基性塩を形成するのに十分に塩基性または酸性である場合、医薬的に許容される塩として該化合物を調製及び投与することが適切であり得る。医薬的に許容される塩の例は、生理学的に許容されるアニオンを形成する酸で形成される有機酸付加塩、例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、及びα−グリセロリン酸塩である。塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩及び炭酸塩を含めた無機塩もまた形成され得る。
【００４９】
医薬的に許容される塩は、当技術分野で周知の標準的な手順を用いて、例えば、アミン等の十分に塩基性の化合物と適切な酸を反応させ、生理学的に許容されるアニオンを得ることによって得られる場合がある。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムもしくはリチウム）塩またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩もまた作製することができる。
【００５０】
医薬的に許容される塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基から調製することができる。無機塩基由来の塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウムまたはマグネシウム塩を挙げることができる。有機塩基に由来する塩としては、例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、二置換シクロアルキルアミン、三置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、二置換シクロアルケニルアミン、三置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、ヘテロシクロアルキルアミン、ジヘテロシクロアルキルアミン、トリヘテロシクロアルキルアミン、または混合されたジアミン及びトリアミンであって、当該アミンの置換基の少なくとも２つが異なっていてもよく、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル等であり得る第一級、第二級または第三級アミンの塩を挙げることができるがこれらに限定されない。同様に、２つまたは３つの置換基が、アミノ窒素と一緒になってヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成するアミンも含まれる。アミンの例としては、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トリメタミン（ｔｒｉｍｅｔｈａｍｉｎｅ）、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン等を挙げることができる。他のカルボン酸誘導体、例えば、カルボキサミド、低級アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド等を含めたカルボン酸アミドが有用な場合がある。
【００５１】
本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩は、分子内に１つ以上の不斉中心を含むことができる。本開示によれば、立体化学を指定していない任意の構造は、様々な立体異性体（例えば、ジアステレオマー及びエナンチオマー）のすべてを純粋な形態または実質的に純粋な形態で、ならびにそれらの混合物（例えば、ラセミ混合物、またはエナンチオマーが濃縮された混合物）を包含するものとして理解される。かかる光学活性体の調製方法（例えば、再結晶化技術によるラセミ体の分割、光学活性出発物質からの合成、キラル合成によって、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフ分離）は、当技術分野で周知である。本開示の方法で使用される化合物の特定の立体異性体が、名称または構造で示されている場合、該化合物の立体化学純度は、少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９９％、９９．５％または９９．９％である。「立体化学純度」とは、すべての立体異性体の総合重量に対する所望の立体異性体の重量パーセントを意味する。本開示の方法で使用される化合物の特定の立体異性体が、単一のエナンチオマーを示す名称または構造で示されている場合、該化合物のエナンチオマー純度は、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９９％、９９．５％または９９．９％である。「エナンチオマー純度」とは、所望の立体異性体とそのエナンチオマーの総合重量に対する所望の立体異性体の重量パーセントを意味する。
【００５２】
本開示の化合物は、互変異性体で存在してもよく、混合物及び分離された個々の互変異性体が企図される。さらに、いくつかの化合物は、多形を示し得る。
【００５３】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩は、天然存在度よりも多くの重水素を含む。
【００５４】
別の実施形態は、少なくとも１つの本明細書に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、及び少なくとも１つの医薬的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物である。
【００５５】
本明細書に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を用いて、ＡＳＫ１の活性を低下させる場合もあれば、ＡＳＫ１の特性及び／または挙動、例えば、安定性、リン酸化、キナーゼ活性、他のタンパク質との相互作用等に影響を与える場合もある。
【００５６】
本発明の１つの実施形態は、対象におけるＡＳＫ１の阻害に応答する障害の治療方法を含み、これは、該対象に対して、少なくとも１つの本明細書に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む。
【００５７】
研究により、ＡＳＫ１はＲＯＳまたはＥＲストレス関連の疾患発生機序に関与していることが実証され、様々なヒト疾患におけるその治療的役割を示唆している。小胞体中の異常な折り畳み構造のタンパク質の蓄積により、ＥＲストレスが誘発され、ＥＲ機能の攪乱につながる。小胞体ストレス応答（ＵＰＲ）は、機能を回復するためのＥＲの性質制御システムである。アポトーシスシグナル伝達は、長期にわたるＥＲストレスまたはＵＰＲの機能不全によって誘発される。神経変性疾患におけるＡＳＫ１活性化の役割には、ＥＲ及び酸化ストレス機序の両方が含まれる。
【００５８】
いくつかの実施形態では、ＡＳＫ１の阻害に応答する障害としては、神経変性障害、心血管疾患、代謝（例えば、糖尿病）障害、炎症性疾患、虚血後の損傷、自己免疫障害、破壊的骨障害、ポリグルタミン病、グルタミン酸神経毒性、疼痛、外傷性脳損傷、出血性脳卒中、虚血、急性低酸素症、腎線維症（ｋｉｄｎｅｙ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）（腎繊維症（ｒｅｎａｌ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ））、腎臓損傷（Ｔｅｒａｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ．２００７，  ３６４（４），１０４３−９２００７）、糖尿病性腎疾患／糖尿病性腎症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肺動脈性高血圧症（ＰＡＨ）、視神経炎、肝臓疾患、呼吸器疾患（慢性閉塞性肺疾患ＣＯＰＤ、肺損傷）、心臓再灌流傷害（Ｇｅｒｃｚｕｋ  ＰＺ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１２，  ６０（３），２７６−８２．）、心臓肥大、心臓線維症（Ｙａｍａｇｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．２００４，  １１４（７），９３７−４３．）、エネルギー代謝障害、がん（例えば、肝癌、胃癌（Ｈａｙａｋａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．２０１１，  １０８（２），７８０−５）、及び感染症（例えば、敗血症）が挙げられる。
【００５９】
いくつかの実施形態では、本発明は、神経変性疾患の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、該神経変性疾患には、アルツハイマー病、海馬硬化症、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）、ハンチントン病、皮質基底核変性症、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、運動ニューロン疾患、封入体筋炎、パーキンソン病、レビー小体型認知症、レビー小体病、多系統萎縮症、進行性核上麻痺、ピック病、プリオン病、外傷性脳損傷、虚血性及び出血性脳卒中、脳虚血、低酸素症、及びグルタミン酸神経毒性が含まれる。いくつかの実施形態では、該神経変性疾患は、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病、ハンチントン病、及び筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）から選択される。
【００６０】
ＡＬＳは進行性の神経変性疾患であり、脳及び脊髄の神経細胞に影響を及ぼす。ＡＬＳにおける運動ニューロンの進行性の変性は、最終的にはそれらの死につながる。運動ニューロンが死ぬと、筋肉の動きを開始及び制御する脳の能力が失われる。随意筋の動きが徐々に影響を受けると、人は、話す、食べる、動く、及び呼吸する能力を失う可能性がある。該疾患の後期にある患者は、完全に麻痺する場合がある。
【００６１】
インビトロ試験により、ＡＳＫ１がマウスの一次運動ニューロンのＦａｓ受容体誘発死に必要であること、及びｍｕｔＳＯＤ１運動ニューロンが感受性の増大を示すことが示されている（Ｒａｏｕｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ．２００２，  ３５（６），１０６７−８３）。変異ＳＯＤ１タンパク質は、ＡＳＫ１の活性化を通じて運動ニューロン死を引き起こす。ＡＳＫ１経路の活性化は、ｍｕｔＳＯＤ１運動ニューロンで増加し、ＳＯＤ１マウスの疾患進行の初期に活性化される（Ｗｅｎｇｅｎａｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．２００４，  １０２７（１−２），７３−８６、Ｈｏｌｓｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．２００５，  １０４５（１−２），１８５−９８）。細胞では、ＡＳＫ１は、ｍｕｔＳＯＤ１発現細胞の細胞毒性シグナル伝達を媒介し、ｍｕｔＳＯＤ１運動ニューロンの生存促進経路の保護効果には、ＡＳＫ１の阻害が含まれる（Ｐｅｖａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２０１４，  ４９（１）：１３６−４８）。
【００６２】
トランスジェニックマウスの研究では、遺伝子欠失（Ｎｉｓｈｉｔｏｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｄｅｖ  ２００８，  ２２（１１），１４５１−６４）及びＡＳＫ１の薬理学的阻害（Ｆｕｊｉｓａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．２０１６，  ２５（２），２４５−５３）の両方が、ＡＬＳのＳＯＤ１＿Ｇ９３Ａトランスジェニックマウスモデルにおいて、運動ニューロンの消失の減少及び寿命の増加／延長、ならびに神経炎症の減少を示した。
【００６３】
パーキンソン病は、黒質と呼ばれる領域を含め、脳の様々な部分の細胞の消失に起因する神経系の障害である。黒質細胞は、運動の協調を可能にする脳内の信号の伝達に関与する化学伝達物質であるドーパミンを生成する。ドーパミンの消失により、ニューロンは通常の制御なしに発火し、患者は自分の動きを指示または制御できなくなる。パーキンソン病は、臨床医によって運動障害として分類されているいくつかの病気の１つである。
【００６４】
ドーパミン作動性細胞消失のミトコンドリア複合体１阻害剤ＭＰＴＰ（１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン）モデルでは、ＡＳＫ１欠損マウスは、ＭＰＴＰ病変に対して比較的耐性があることが示されている。ＭＰＴＰ誘発性ドーパミンニューロン毒性及び運動障害もまた、ＡＳＫ１ノックアウトマウスでは神経炎症と同様に弱まり、ＡＳＫ１阻害の保護効果を示唆している（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，ＰｌｏｓＯｎｅ  ２０１２；７（１），ｅ２９９３５）。別のＭＰＴＰモデルでＡＳＫ活性を無効にすることでも同様に、ドーパミン作動性細胞消失が弱まった（Ｋａｒｕｎａｋａｒａｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＦＡＳＥＢ  Ｊ．２００７，  ２１（９），２２２６−３６）。
【００６５】
パーキンソン病を含めたアルファ−シヌクレイン症におけるアルファ−シヌクレイン等の病原性タンパク質の蓄積、ならびにモデルシステムにおけるその過剰発現及び凝集は、神経炎症及び増加した酸化ストレスに関連している。ＡＳＫ１欠乏アルファシヌクレイントランスジェニックマウスは、運動機能の改善を示す（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，ＮｅｕｒｏＢｉｏｌＡｇｉｎｇ  ２０１５，  ３６（１），５１９−２６）。
【００６６】
さらに、６−ヒドロキシドーパミン（６−ＯＨＤＡ、ドーパミン作動性細胞消失を引き起こす毒素）モデルでは、ＡＳＫ１シグナル伝達カスケードの減弱が、ドーパミン作動性ニューロン消失を防御する（Ｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１１，  ３１（１），２４７−６１）。
【００６７】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、記憶、思考及び行動に問題を引き起こす認知症の一種である。ＡＤでは、脳細胞が変性して死に、記憶及び精神機能が着実に低下する。ＡＤは、アミロイド−ベータ（ＡＢｅｔａ）ペプチド及び過リン酸化タウのレベルの上昇を特徴とし、これが特徴的な病態であるＡＢｅｔａアミロイド斑及びタウのもつれを引き起こす。
【００６８】
ＡＳＫ１の活性化は、ＡＤと関連し得る。毒性ＡＢｅｔａペプチドで処理されたニューロンは、酸化ストレス（ＲＯＳ）による毒性の増加を示す。ＡＢｅｔａペプチドへの曝露は、ＡＳＫ１の活性化につながる（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１５，  ５５（１），２２７−３２）。ＲＯＳ媒介ＡＳＫ１活性化を介するＡＢｅｔａ誘発神経細胞死は、ＡＢｅｔａ誘発神経毒性の重要な機序である（Ｋａｄｏｗａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒ．２００５，  １２（１），１９−２４）。ＡＳＫ１はまた、ＲＯＳ誘発ＪＮＫ活性化及びアポトーシスにも必要とされる。
【００６９】
ハンチントン病は、脳内の神経細胞の進行性の破壊（変性）を引き起こす遺伝性疾患である。ハンチントン病は、人の機能的能力に幅広い影響を及ぼし、通常、運動、思考（認知）及び精神障害を引き起こす。ＨＴＴ遺伝子の変異がハンチントン病を引き起こす。ＨＴＴ遺伝子は、ハンチンチンと呼ばれるタンパク質を作るための指示を与える。このタンパク質の機能は不明であるが、脳内の神経細胞（ニューロン）において重要な役割を果たしていると思われる。
【００７０】
ハンチントン病を引き起こすＨＴＴ変異には、ＣＡＧトリヌクレオチド反復として知られるＤＮＡセグメントが含まれる。このセグメントは、連続して複数回出現する一連の３つのＤＮＡ構成要素（シトシン、アデニン、及びグアニン）からなる。通常、該ＣＡＧセグメントは、該遺伝子内で１０〜３５回繰り返される。ハンチントン病を有する人では、該ＣＡＧセグメントは３６回〜１２０回以上繰り返される。３６〜３９回のＣＡＧ反復を有する人は、ハンチントン病の兆候及び症状を発症する場合も発症しない場合もあるが、４０回以上の反復を有する人は、ほとんどの場合障害を発症する。タンパク質合成の過程で、伸長されたＣＡＧ反復は、ポリグルタミン鎖（「ｐｏｌｙＱ」）として知られるものを形成する一連の連続したグルタミン残基に翻訳される。かかるポリグルタミン鎖は、凝集が増加する可能性がある。
【００７１】
研究により、ＡＳＫ１は、伸長されたポリグルタミン反復によって引き起こされる小胞体ストレス誘発神経細胞死に不可欠であることが分かっている。（Ｎｉｓｈｉｔｏｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．２００２，  １６（１１），１３４５−５５）．
【００７２】
本発明の別の実施形態は、対象における自己免疫疾患の治療方法を含み、これは、該対象に対して、治療有効量の本明細書に開示の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む。
【００７３】
いくつかの実施形態では、該自己免疫疾患は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、全身性硬化症、グレーブス病、ギランバレー症候群、重症筋無力症、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、視神経炎、及びシェーグレン症候群から選択される。
【００７４】
いくつかの実施形態では、該自己免疫疾患は多発性硬化症（ＭＳ）である。
【００７５】
多発性硬化症（ＭＳ）は、体の免疫系の異常な反応が、脳、脊髄及び視神経からなる中枢神経系（ＣＮＳ）に向けられる免疫介在性プロセスを伴う。該免疫系は、神経線維を取り囲んでそれらを防護するミエリンを攻撃する。ミエリンが損傷すると、瘢痕組織が形成される（硬化）ことから、この病気にその名前が付けられている。ＭＳ患者の２０％は最初に視神経炎を呈し、ＭＳ患者の３０〜７０％は疾患の経過中に視神経炎を発症する（視力の低下、これが視神経脊髄炎、重度の不可逆的な視力喪失につながる可能性がある）。視神経炎は、視神経の炎症であり、最も一般的な形態の視神経症である。
【００７６】
炎症、脱髄、及び軸索変性の実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）モデルでは、ＥＡＥの重症度は、ＡＳＫ１欠損マウス、及びＡＳＫ１阻害剤で処理したマウスで低下する。ＡＳＫ１の阻害剤は、脊髄及び視神経の両方でＥＡＥ誘発炎症を抑制し、ＴＬＲ−ＡＳＫ１−ｐ３８経路が免疫関連脱髄障害の治療標的として役立つ可能性があることを示唆している（Ｇｕｏ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯＭｏｌ．Ｍｅｄ．２（２０１０）５０４−５１５、Ａｚｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．２０１７，  ６３９，  ８２−８７）。
【００７７】
いくつかの実施形態では、本発明は、対象における心血管疾患の治療方法を提供し、これは、該対象に対して、治療有効量の本明細書に開示の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む。
【００７８】
心血管疾患とは、例えば、心不全（うっ血性心不全、拡張期心不全及び収縮期心不全を含む）、急性心不全、虚血、再発性虚血、心筋梗塞、不整脈、狭心症（労作性狭心症、異型狭心症、安定狭心症、不安定狭心症を含む）、急性冠症候群、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、及び間欠性跛行のいずれか１つまたは２つ以上から生じる心血管系（心臓及び血管）の疾患を指す。心血管疾患にはまた、十分な量の血液が流れないようにする心臓弁の機能不全に関連する疾患（例えば、狭窄性弁膜症、弁閉鎖不全もしくは逆流、先天性弁膜症、二尖大動脈弁膜症、または後天性弁膜症）も含まれる。
【００７９】
脳卒中は、脳のある領域への血流が遮断された場合に生じる。これが発生すると、脳細胞は酸素を奪われて死に始める。出血性脳卒中は、脳動脈瘤の破裂または弱くなった血管の漏出のいずれかである。より一般的な出血性脳卒中である脳内出血は、脳内の血管が破裂して周囲の脳組織に血液が漏出した場合に発生する。くも膜下出血は、くも膜下腔として知られる脳と脳を覆う組織間の領域での出血を伴う。このタイプの脳卒中は、ほとんどの場合、破裂した動脈瘤によって引き起こされる。脳（Ｃｅｒｅｂｒａｌ）（または脳（ｂｒａｉｎ））虚血は、代謝要求を満たすのに十分な脳への血流がない場合に生じる状態であり、脳卒中のサブタイプと見なすことができる。これは、限られた酸素供給または脳低酸素をもたらし、脳組織の死、脳梗塞、または虚血性脳卒中を引き起こす。虚血性脳卒中は、脳に血液を運ぶ血管が血栓によって塞がれた場合に生じる。塞栓性及び血栓性脳卒中は、虚血性脳卒中が生じ得る状態である。塞栓性脳卒中では、血栓またはプラークの断片が体内のどこか（通常は心臓）に生じ、脳に移動する。脳に入ると、該血栓は、その通過を妨げる細い血管に移動する。血栓性脳卒中は、脳に血液を供給する動脈の１つの内部に生じる血栓によって引き起こされる。
【００８０】
いくつかの実施形態では、本発明は、対象における脳卒中の治療方法を提供し、これは、該対象に対して、治療有効量の本明細書に開示の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む。
【００８１】
後天的脳損傷の一形態である外傷性脳損傷（ＴＢＩ）は、急性外傷が脳に損傷を与えた場合に生じる。外傷によって引き起こされる最初の脳損傷を修復するためにできることはほとんどないため、医療関係者は、ＴＢＩの患者を固定することに努め、さらなる損傷を防ぐことに集中する。まず念頭に置く事柄としては、脳及び体の残りの部分への適切な酸素供給を保証すること、適切な血流を維持すること、及び血圧を管理することが挙げられる。
【００８２】
いくつかの実施形態では、本発明は、対象における外傷性脳損傷の治療方法を提供し、これは、該対象に対して、治療有効量の本明細書に開示の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む。
【００８３】
「間欠性跛行」とは、末梢動脈疾患に伴う疼痛を意味する。「末梢動脈疾患」またはＰＡＤは、閉塞性末梢血管疾患（ＰＶＤ）の一種である。ＰＡＤは心臓及び脳の外側の動脈に影響を与える。ＰＡＤの最も一般的な症状は、歩行、階段を上る、または運動する際の腰部、大腿部、またはふくらはぎの痛みを伴うけいれんである。この疼痛が間欠性跛行と呼ばれる。間欠性跛行の症状を記載する際、ＰＡＤとＰＶＤの両方を含めるように意図されている。
【００８４】
不整脈とは、任意の心拍数の異常を指す。徐脈は、異常に遅い心拍数を指し、頻脈は、異常に速い心拍数を指す。本明細書で使用される、不整脈の治療とは、心房細動、心房粗動、ＡＶ結節リエントリー性頻拍、心房性頻拍、ならびに心室頻脈（ＶＴ）、すなわち、特発性心室頻拍、心室細動、早期興奮症候群、及び心室性不整脈（ＴｄＰ）等の上室性頻拍の治療を含めるように意図されている。
【００８５】
別の実施形態では、本発明は、対象における虚血の治療方法を提供し、これは、該対象に対して、治療有効量の本明細書に開示の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む。
【００８６】
活性酸素種（ＲＯＳ）によるＡＳＫ１の活性化は、脳虚血後の血管損傷及び神経細胞死につながっている。研究により、ＡＳＫ１発現の誘導が、虚血後のアポトーシス細胞死を促進すること、及びＡＳＫ１発現のサイレンシングが、当該脳での脳梗塞を低減することが示されている（Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ  ＢｒａｉｎＲｅｓ．２０１１，  １４１２，  ７３−７８）。ＡＳＫ１の阻害は、虚血誘発脳浮腫において保護効果を発揮することが示されている（Ｓｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，ＢｒａｉｎＲｅｓ．２０１５，  １５９５，  １４３−１５５）。脳虚血−再灌流モデルにおけるＡＳＫ１活性化の防止もまた、神経防御作用を発揮することが示されている（Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．２０１３，  ２２９，  ３６−４８）。中大脳動脈（ＭＣＡ）閉塞モデルでは、ＡＳＫ１阻害により、神経細胞死の減少が、低酸素症／再灌流傷害モデルにおいてと同様に示された（Ｃｈｅｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１６，  １０，  ２１３）。
【００８７】
１つの実施形態では、本発明は、対象における肝臓損傷の治療方法を提供し、これは、該対象に対して、治療有効量の本明細書に開示の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む。
【００８８】
アセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）の過剰摂取は、最も一般的な形態の薬物性肝傷害である。ＪＮＫの活性化は、ＡＰＡＰ代謝の過程で産生される酸化ストレスの結果であり、壊死性及びアポトーシス性細胞死を伴う肝細胞損傷を生じる。（Ｎａｋａｇａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２００８，  １３５（４），１３１１−２１）。ＡＳＫ１阻害剤はＡＰＡＰ誘発肝傷害を防御することが示されている（Ｘｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｏｘｉｃｏｌ  Ａｐｐｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１５，  ２８６（１），１−９、Ｈｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｓｉａｎ  Ｐａｃ  Ｊ  Ｔｒｏｐ  Ｍｅｄ．２０１６，  ９（３），２８３−７）。
【００８９】
本明細書で使用される、「対象」及び「患者」という用語は、同義で用いられる場合があり、治療を必要とする哺乳類、例えば、コンパニオンアニマル（例えば、イヌ、ネコ等）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ等）及び実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモット等）を意味する。通常、該対象は、治療を必要とするヒトである。
【００９０】
本明細書で使用される、「治療すること」または「治療」という用語は、所望の薬理学的及び／または生理学的効果を得ることを指す。該効果は、治療的である場合があり、これは、以下の結果の１つ以上を、部分的または実質的に達成することを含む：当該疾患、障害もしくは症候群の程度を部分的もしくは完全に低減すること、当該障害と関連する臨床症状もしくは指標を改善もしくは向上すること、または、当該疾患、障害もしくは症候群の進行の可能性を遅延、阻害、もしくは低減すること。
【００９１】
対象に投与される本明細書に提供する化合物、またはその医薬的に許容される塩の用量は、１０μｇ〜５００ｍｇであり得る。
【００９２】
本明細書に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩の哺乳類への投与は、任意の適切な送達方法を含む。本明細書に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩の哺乳類への投与には、本明細書に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を、当該哺乳類に対して、局所的、経腸的、非経口的、経皮的、経粘膜的、吸入を介して、大槽内に、硬膜外に、膣内に、静脈内に、筋肉内に、皮下に、皮内にまたは硝子体内に投与することが含まれる。本明細書に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩の哺乳類への投与にはまた、哺乳類に対して、当該哺乳類の体内または体表で本明細書に記載の化合物まで代謝する化合物、またはその医薬的に許容される塩を、局所的、経腸的、非経口的、経皮的、経粘膜的、吸入を介して、大槽内に、硬膜外に、膣内に、静脈内に、筋肉内に、皮下に、皮内にまたは硝子体内に投与することも含まれる。
【００９３】
従って、本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩は、全身投与、例えば、医薬的に許容される媒体、例えば、不活性希釈剤または同化可能な食用担体と組み合わせて経口投与され得る。それらは、ハードシェルまたはソフトシェルのゼラチンカプセルに封入される場合もあれば、錠剤に圧縮される場合も、当該患者食の食品に直接組み込まれる場合もある。経口治療的投与の場合、本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩は、１つ以上の賦形剤と組み合わせ、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液剤、シロップ剤、またはウエハース等の形態で使用してもよい。かかる組成物及び調製物は、少なくとも約０．１％の活性化合物を含むべきである。当然ながら、該組成物及び調製物のパーセンテージは変動する場合があり、便宜上、所与の単位剤形の重量の約２〜約６０％であり得る。かかる治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な投与量レベルが得られるものであることができる。
【００９４】
錠剤、トローチ、丸剤、カプセル剤等は、以下を含むことができる：結合剤、例えば、トラガカントガム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチン、賦形剤、例えば、リン酸二カルシウム、崩壊剤、例えば、コーンスターチ、ジャガイモ澱粉、アルギン酸等、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、または甘味料、例えば、スクロース、フルクトース、ラクトースもしくはアスパルテーム、または香味料。
【００９５】
該活性化合物はまた、注入または注射によって静脈内または腹腔内に投与され得る。該活性化合物またはその塩の溶液は、任意に非毒性界面活性剤と混合した水中に調製することができる。
【００９６】
注射または注入用の例示的な医薬剤形としては、滅菌水溶液もしくは分散液、または滅菌注射用もしくは注入用溶液もしくは分散液の即時調製に適した活性成分を含む滅菌粉末を挙げることができる。すべての場合において、最終的な剤形は、製造及び保管条件下で無菌、流体及び安定であるべきである。
【００９７】
滅菌注射用溶液は、必要量の活性化合物を、適切な溶媒に、上に列挙した様々な他の成分と共に組み込み、必要に応じて、その後の濾過滅菌により調製することができる。滅菌注射用溶液調製のための無菌粉末の場合、好ましい調製方法は、真空乾燥及び凍結乾燥技術でよく、これにより、予め滅菌濾過した溶液に含まれる任意のさらなる所望の成分を加えた当該活性成分の粉末を得ることができる。
【００９８】
例示的な固体担体としては、タルク、クレー、微結晶性セルロース、シリカ、アルミナ等の微粉化固体を挙げることができる。有用な液体担体としては、水、アルコールまたはグリコール、または水−アルコール／グリコールブレンドが挙げられ、この中に、本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を、効果的なレベルで、任意に非毒性界面活性剤を用いて溶解または分散することができる。
【００９９】
本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の有用な投与量は、それらのインビトロ活性と、動物モデルでのインビボ活性を比較することで特定することができる。マウス及び他の動物における有効投与量のヒトへの外挿方法は、当技術分野で既知であり、例えば、参照することにより全体として組み込まれる米国特許第４，９３８，９４９号を参照されたい。
【０１００】
本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の治療での使用に必要な量は、選択された特定の塩によって変化し得るだけでなく、投与経路、治療される状態の性質ならびに当該患者の年齢及び状態によっても変化する場合があり、最終的には、担当の内科医または臨床医の判断でよい。一般的には、しかしながら、用量は、１日当たり約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり得る。
【０１０１】
本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩は、便宜上、例えば、単位剤形当たり活性成分を０．０１〜１０ｍｇ、または０．０５〜１ｍｇ含む単位剤形で投与することができる。いくつかの実施形態では、５ｍｇ／ｋｇ以下の用量が適切であり得る。
【０１０２】
所望の用量は、便宜上、単回用量で、または適切な間隔で投与される分割用量として提示され得る。
【０１０３】
本開示の方法は、本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、及び本明細書に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩または本明細書に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩を含む組成物を細胞または対象に投与することを説明することができる指導用材料を含むキットを含むことができる。これは、当業者に既知の他の実施形態のキット、例えば、本明細書に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩または組成物を、本明細書に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩または組成物を細胞または対象に投与する前に溶解または懸濁するための（例えば、無菌）溶媒を含むキットを含むと解釈されるものとする。いくつかの実施形態では、該対象はヒトであり得る。
【実施例】
【０１０４】
実施例１：Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシニコチンアミド
【化８】
2021528456.tif 000010
２ドラムのバイアルに、２−メトキシニコチン酸（３７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を入れた。６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン（１７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を含むＮ−メチル−２−ピロリドン及びＥｔＯＡｃ（１：１Ｖｏｌ％、０．８ｍＬ）ならびにトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）の原液を調製してそのバイアルに加え、その後Ｔ３Ｐ（プロピルホスホン酸無水物）溶液（≧５０ｗｔ％のＥｔＯＡｃ溶液、０．３２ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応溶液を６０℃で１６時間加熱し、その後、その混合物を室温まで冷却し、水及びＥｔＯＡｃ（１：１Ｖｏｌ％、４ｍＬ）で希釈した。分離した水層をＥｔＯＡｃで抽出し（ｘ２）、合わせた有機抽出物を蒸発させて固体を得た。この粗製物質を逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ、１９ｘ１００ｍｍカラムを使用し、移動相として流量３０ｍＬ／分で水／ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ含有）９５／５〜３０／７０を使用）に供し、表題化合物（１７．２ｍｇ、２７％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ）： ３３９．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋．
【０１０５】
実施例２：２−ヒドロキシ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミド
【化９】
2021528456.tif 000011
磁気撹拌子を備えたマイクロ波反応容器内で、６−（４−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン（３２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−カルボン酸（２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）及びプロピルホスホン酸無水物（≧５０ｗｔ％のＥｔＯＡｃ溶液、０．２６ｍＬ）を加えた。この混合物をマイクロ波反応器内で１１０℃にて１．５時間加熱した。その後、この混合物を少量のＭｅＯＨ（約１ｍＬ）でクエンチし、次にこれをＥｔＯＡｃと水間で分配した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この粗生成物をＭｅＯＨ／水（２／１、１ｍＬ）で練和し、真空下乾燥し、表題化合物（６．８ｍｇ、１３％）を赤褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｄｄ， Ｊ＝７．４０， ２．１３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｔ， Ｊ＝８．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ＝６．２７， ２．０１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄｄ， Ｊ＝７．１５， ６．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４９ − ５．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ （ｄ， Ｊ＝６．７８ Ｈｚ， ６Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ３２５．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋．
【０１０６】
実施例３：Ｎ−（６−（４−シクロブチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシニコチンアミド
【化１０】
2021528456.tif 000012
ステップＡ：６−（４−シクロブチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン
【化１１】
2021528456.tif 000013
磁気撹拌子を備えたマイクロ波反応容器内で、（Ｅ）−Ｎ’−（６−（２−（（Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン）ヒドラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（２６３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とシクロブタンアミン（０．１７ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物に、アセトニトリル（３ｍＬ）に続いて酢酸（１ｍＬ）を加えた。この混合物をホットプレートにて１２０℃で２４時間加熱した。その後、この反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）間で分配した。分離した水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣を順相カラムにより１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、表題化合物（１８８ｍｇ、８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ＝８．２８， ７．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ＝８．２８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３８ − ５．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ − ２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｑｕｉｎｄ， Ｊ＝９．５７， ９．５７， ９．５７， ９．５７， ２．６４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７９ − １．９９ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ２１６．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋．
【０１０７】
ステップＢ：Ｎ−（６−（４−シクロブチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシニコチンアミド
【化１２】
2021528456.tif 000014
磁気撹拌子を備えたマイクロ波反応容器内で、６−（４−シクロブチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と２−メトキシピリジン−３−カルボン酸（２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）及びプロピルホスホン酸無水物（≧５０ｗｔ％のＥｔＯＡｃ溶液、０．２５ｍＬ）を加えた。この混合物をマイクロ波反応器内で１１０℃にて１時間加熱した。その後、この反応物を少量のＭｅＯＨ（約１ｍＬ）でクエンチした。その固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ（約１ｍＬ）で洗浄し、真空下乾燥して、表題化合物（２５ｍｇ、５１％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ − ８．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４０ （ｄｄ， Ｊ＝４．７７， ２．０１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｔ， Ｊ＝８．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ＝７．５３， ４．７７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５３ （ｓ， １Ｈ）， ５．２１ − ５．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６０ − ２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｔｄ， Ｊ＝９．７３， ２．３８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７９ − ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ３５０．９ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋．
【０１０８】
実施例４：（Ｓ）−２−メトキシ−Ｎ−（６−（４−（３−メチルブタン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミド
【化１３】
2021528456.tif 000015
ステップＡ：（Ｓ）−６−（４−（３−メチルブタン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン
【化１４】
2021528456.tif 000016
マイクロ波反応容器内で、（Ｅ）−Ｎ’−（６−（２−（（Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン）ヒドラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（１．０５ｇ、４．００ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−３−メチルブタン−２−アミン（１．０５ｍＬ、９．０６ｍｍｏｌ）の混合物に、アセトニトリル（６ｍＬ）に続いて酢酸（２ｍＬ）を加えた。この混合物をホットプレートにて１２０℃で２４時間加熱した。その後、この反応混合物を、ＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）間で分配した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その生成物を、順相カラムによりＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３／１）で溶出して精製し、表題化合物（８０２ｍｇ、８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄｄ， Ｊ＝８．２８， ７．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ＝８．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ − ５．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ − ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ＝６．７８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３０．９０ − ０．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ０．６７ − ０．７８ （ｍ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ２３２．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋．
【０１０９】
ステップＢ：（Ｓ）−２−メトキシ−Ｎ−（６−（４−（３−メチルブタン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミド
【化１５】
2021528456.tif 000017
磁気撹拌子を備えたマイクロ波反応容器内で、（Ｓ）−６−（４−（３−メチルブタン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン（４６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と２−メトキシピリジン−３−カルボン酸（３４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（０．３２ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ）及びプロピルホスホン酸無水物（≧５０ｗｔ％のＥｔＯＡｃ溶液、０．３２ｍＬ）を加えた。この混合物をマイクロ波反応器内で１１０℃にて１．５時間加熱した。その後、この反応物を少量のＭｅＯＨ（約１ｍＬ）でクエンチし、次にこれをＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）間で分配した。分離した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。その生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、溶離勾配ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（７／１）を用いて精製し、表題化合物（３５ｍｇ、４８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ８．８１ − ８．９３ （ｍ， １Ｈ）， ８．４２ − ８．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２８ − ８．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５ − ８．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．７８ − ７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ − ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１１ − ５．３７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１ − ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ （ｄ， Ｊ＝６．７８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０２ （ｄ， Ｊ＝６．７８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８２ （ｄ， Ｊ＝６．７８ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ３６６．９ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋．
【０１１０】
実施例５：５−ブロモ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシニコチンアミド
【化１６】
2021528456.tif 000018
５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−３−カルボン酸（２３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び６−（４−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン（２０３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（１．５２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、２．１ｍＬ）懸濁液に、プロピルホスホン酸無水物（≧５０ｗｔ％のＥｔＯＡｃ溶液、１．８ｍＬ）を加えた。この懸濁液を、ホットプレートにて８０℃で１時間加熱した（これが透明な溶液になり、その後再び懸濁液になった）。この反応物を少量のＭｅＯＨ（約１ｍＬ）でクエンチし、真空中で濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃ（約２ｍＬ）で練和し、真空下乾燥して、表題化合物（２７５ｍｇ、６６％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ − ８．５８ （ｍ， １Ｈ）， ８．３２ − ８．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９５ − ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７９ − ７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ５．４４ − ５．６９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．６３ （ｄ， Ｊ＝６．５３ Ｈｚ， ６Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ４１７．０ ［（Ｍ ＋ Ｈ） （７９Ｂｒ）］＋．
【０１１１】
実施例６：（Ｓ）−２−メトキシ−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミド
【化１７】
2021528456.tif 000019
ステップＡ：（Ｓ）−６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン
【化１８】
2021528456.tif 000020
（Ｅ）−Ｎ’−（６−（２−（（Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン）ヒドラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（１．５０ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン（１．４５ｇ、１２．８１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（９ｍＬ）に溶解した。次に酢酸（３ｍＬ）を加え、得られた混合物を密閉チューブ内で１２０℃にて終夜加熱した。その後、この反応物を室温まで冷却し、真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で洗浄した。分離した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を透明油として得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）による精製により、表題化合物（１．４０ｇ、９５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄｄ， Ｊ＝８．４， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， Ｊ＝７．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （五重線， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄｄ， Ｊ＝８．４， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８４ （ｄ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ＭＳ （ＥＳＩ）： ２５８．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋．
【０１１２】
ステップＢ．（Ｓ）−２−メトキシ−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミド
【化１９】
2021528456.tif 000021
２−メトキシピリジン−３−カルボン酸（５３６ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）及び６−［４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−アミン（９００ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（４．８５ｍＬ、３４．９９ｍｍｏｌ）に溶解した。プロピルホスホン酸無水物（≧５０ｗｔ％のＥｔＯＡｃ溶液、３．６ｍＬ）を加え、その反応物を８０℃で３時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、１時間攪拌した。得られた固体を濾過し、真空中で蒸発させ、表題化合物（８６５ｍｇ、６３％）を黄褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ９．０４ （ｄ， Ｊ＝０．７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ − ８．４５ （ｍ， １Ｈ）， ８．４１ − ８．４３ （ｍ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄｄ， Ｊ＝２．０１， ５．０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ − ８．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ＝５．０２， ７．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （五重線， Ｊ＝７．２２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．９１ （ｄ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ３９３．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋．
【０１１３】
実施例７：（Ｒ）−２−メトキシ−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミド
【化２０】
2021528456.tif 000022
（Ｒ）−２−メトキシ−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミドは、（Ｒ）−６−［４−［２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−アミン（１２５ｍｇ）を（Ｓ）異性体の代わりに使用したことを除いては（Ｓ）−２−メトキシ−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミドに関して記載したものと同じ方法で調製した。得られた固体の濾過により、所望の化合物を黄褐色固体として得た（１２９ｍｇ、６７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ９．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ − ８．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９４ − ８．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ＝５．０２， ７．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （五重線， Ｊ＝７．２２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９１ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ３９３．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋．
【０１１４】
実施例８：（Ｓ）−５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミド
【化２１】
2021528456.tif 000023
５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−３−カルボン酸（１６２ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及び６−［４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−アミン（１８０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．７８ｍｍｏｌ）に溶解した。プロピルホスホン酸無水物（≧５０ｗｔ％のＥｔＯＡｃ溶液、０．７０ｍＬ）を加え、その攪拌反応混合物を８０℃で３時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加えてクエンチした。得られた固体を濾過し、真空中で蒸発させ、表題化合物（１３０ｍｇ、３９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ９．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．５２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ − ８．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｔｄ， Ｊ＝７．３４， １４．４３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ３Ｈ）， １．８８ （ｄ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ４７１．０ ［（Ｍ ＋ Ｈ） （７９Ｂｒ）］＋。
【０１１５】
実施例９：ｒａｃ−５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミド
【化２２】
2021528456.tif 000024
（ｒａｃ）−５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミドは、ｒａｃ−６−［４−［２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−アミン（１８０ｍｇ）を（Ｓ）異性体の代わりに使用したことを除いては（Ｓ）−５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミドに関して記載したものと同じ方法で調製した。得られた固体の濾過により、所望の化合物を黄褐色固体として得た（１６０ｍｇ、４８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ９．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ − ８．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４２ （ｄｄ， Ｊ＝１．３８， ７．９１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ − ８．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９４ （五重線， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９０ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ４７１．０ ［（Ｍ ＋ Ｈ） （７９Ｂｒ）］＋。
【０１１６】
実施例１０：（Ｒ）−５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミド
【化２３】
2021528456.tif 000025
（Ｒ）−５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミドは、（Ｒ）−６−［４−［２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−アミン（１８０ｍｇ）を（Ｓ）異性体の代わりに使用したことを除いては（Ｓ）−５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミドに関して記載したものと同じ方法で作製した。得られた固体の濾過により、所望の化合物を黄褐色固体として得た（１３０ｍｇ、３９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ９．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．５２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ − ８．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｔｄ， Ｊ＝７．３４， １４．４３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ３Ｈ）， １．８８ （ｄ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ４７１．０ ［Ｍ ＋ Ｈ （７９Ｂｒ）］＋。
【０１１７】
実施例１１：（Ｓ）−２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミド
【化２４】
2021528456.tif 000026
２−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−カルボン酸（８８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及び６−［４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−アミン（１３５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．７３ｍＬ、５．２５ｍｍｏｌ）に溶解した。プロピルホスホン酸無水物（≧５０ｗｔ％のＥｔＯＡｃ溶液、０．５５ｍＬ）を加え、その反応物を８０℃で３時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加えてクエンチした。得られた固体を濾過し、真空中で乾燥して、表題化合物（１３５ｍｇ、６３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄｄ， Ｊ＝０．７５， ８．２８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ＝１．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ − ８．４３ （ｍ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄｄ， Ｊ＝０．７５， ２．５１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄｄ， Ｊ＝０．８８， ７．６６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｔ， Ｊ＝８．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （五重線， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．８３ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ４０７．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
【０１１８】
実施例１２：（Ｓ）−５−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミド
【化２５】
2021528456.tif 000027
５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−カルボン酸（１６６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及び６−［４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−アミン（２５０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（１．３５ｍＬ、９．７２ｍｍｏｌ）及びプロピルホスホン酸無水物（≧５０ｗｔ％のＥｔＯＡｃ溶液、１．０ｍＬ）に溶解した。この反応物を８０℃で３時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加えてクエンチし、１時間攪拌した。得られた固体を濾過し、真空中で乾燥して、表題化合物（２４７ｍｇ、６２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ９．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄｄ， Ｊ＝１．６３， ７．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ＝３．２６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ − ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ − ８．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９ （五重線， Ｊ＝７．２２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ３Ｈ）， １．８９ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８６−１．９１ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ４１１．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
【０１１９】
実施例１３：（Ｓ）−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミド
【化２６】
2021528456.tif 000028
５−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−カルボン酸（１８２ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及び６−［４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−アミン（２５０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（１．３５ｍＬ、９．７２ｍｍｏｌ）に溶解した。プロピルホスホン酸無水物（≧５０ｗｔ％のＥｔＯＡｃ溶液、１．０ｍＬ）を加え、その反応物を８０℃で３時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加えてクエンチし、１時間攪拌した。得られた固体を濾過し、真空下乾燥して、表題化合物（２００ｍｇ、４８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄ， Ｊ＝２．５１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ − ８．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ＝２．５１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１６ （ｄｄ， Ｊ＝０．７５， ７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｔ， Ｊ＝７．９１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （五重線， Ｊ＝７．２２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｓ， ３Ｈ）， １．８２ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ４２７．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］
【０１２０】
実施例１４：ｒａｃ−Ｎ−（６−（４−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシニコチンアミド
【化２７】
2021528456.tif 000029
ステップＡ：ｒａｃ−６−（４−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン
【化２８】
2021528456.tif 000030
Ｎ，６−ビス［（Ｅ）−ジメチルアミノメチレンアミノ］ピリジン−２−カルボキサミド（６００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）及び１，１−ジフルオロプロパン−２−アミン（４３５ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ、塩酸塩）を、アセトニトリル（６ｍＬ）及び酢酸（２ｍＬ）に溶解した。この反応物を密閉チューブ内で１２０℃にて終夜加熱した。この反応物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃを溶離液として使用して精製し、表題化合物（５１０ｍｇ、９３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ − ７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄｄ， Ｊ＝７．４， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ − ６．７２ （ｍ， １Ｈ）， ５．９４ − ６．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ （ｄ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ２４０．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋．
【０１２１】
ステップＢ：ｒａｃ−Ｎ−（６−（４−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシニコチンアミド
【化２９】
2021528456.tif 000031
２−メトキシピリジン−３−カルボン酸（６４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びｒａｃ−６−［４−（２，２−ジフルオロ−１−メチル−エチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．５８ｍＬ、４．１８ｍｍｏｌ）に溶解した。プロピルホスホン酸無水物（≧５０ｗｔ％のＥｔＯＡｃ溶液、０．４３ｍＬ）を加え、その反応物を８０℃で３時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加えてクエンチした。得られた固体を濾過し、真空下乾燥して、表題化合物（１１０ｍｇ、７０％）を黄褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄｄ， Ｊ＝２．０１， ７．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄｄ， Ｊ＝０．７５， ８．２８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ＝１．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄｄ， Ｊ＝２．０１， ４．７７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ − ８．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ （ｔ， Ｊ＝８．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２−７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ６．１３ − ６．４５ （ｍ， １Ｈ）， ５．８６ − ６．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１ （ｓ， ３Ｈ）， １．７５ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ３７５．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋．
【０１２２】
実施例１５：（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシニコチンアミド及び（Ｒ）−Ｎ−（６−（４−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシニコチンアミド
【化３０】
2021528456.tif 000032
Ｎ−［６−［４−（２，２−ジフルオロ−１−メチル−エチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−ピリジル］−２−メトキシ−ピリジン−３−カルボキサミド（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のキラル分離は、ＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＸ−Ｈ、５μｍ  ３０ｘ２５０ｍｍカラムを使用し、移動相として４０％ＭｅＯＨ（０．１％Ｅｔ２ＮＨ含有）を含むＣＯ２を流量１００ｍＬ／分で使用）によって行った。第二の溶出化合物には（Ｓ）立体化学が割り当てられた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄｄ， Ｊ＝２．０１， ７．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄｄ， Ｊ＝０．７５， ８．２８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ＝１．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄｄ， Ｊ＝２．０１， ４．７７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ − ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ （ｔ， Ｊ＝８．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ − ７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ６．１４ − ６．４８ （ｍ， １Ｈ）， ５．８８ − ６．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１ （ｓ， ３Ｈ）， １．７５ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ３７５．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋．
【０１２３】
実施例１６：２−メトキシ−Ｎ−（６−（４−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミド
【化３１】
2021528456.tif 000033
ステップＡ：６−（４−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン
【化３２】
2021528456.tif 000034
Ｎ，６−ビス［（Ｅ）−ジメチルアミノメチレンアミノ］ピリジン−２−カルボキサミド（１．００ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）及び１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンアミン（９５０ｍｇ、７．６２ｍｍｏｌ、０．１７ｍＬ）をアセトニトリル（６ｍＬ）と酢酸（２ｍＬ）の溶液に溶解した。この反応物を密閉チューブ内で１２０℃にて終夜加熱した。この反応物を室温まで冷却し、溶媒を真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃを溶離液として使用して精製し、表題化合物（２２３ｍｇ、２２％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ）： ２７０．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋．
【０１２４】
ステップＢ：２−メトキシ−Ｎ−（６−（４−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミド
【化３３】
2021528456.tif 000035
２−メトキシピリジン−３−カルボン酸（５７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び６−［４−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．５２ｍＬ、３．７１ｍｍｏｌ）に溶解した。プロピルホスホン酸無水物（≧５０ｗｔ％のＥｔＯＡｃ溶液、０．３８ｍＬ）を加え、その反応物を８０℃で３時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加えてクエンチした。その混合物を濾過し、真空中で乾燥して、表題化合物（５９ｍｇ、３９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｄｄ， Ｊ＝２．０１， ７．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄｄ， Ｊ＝１．００， ８．２８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄｄ， Ｊ＝２．０１， ５．０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄｄ， Ｊ＝０．８８， ７．６６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ − ７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ＝４．７７， ７．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｓ， ３Ｈ）， １．７５ − １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ − １．５６ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ４０５．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋．
【０１２５】
実施例１７：５−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−（６−（４−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミド
【化３４】
2021528456.tif 000036
５−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−（６−（４−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミドは、５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸（６３ｍｇ）を、２−メトキシピリジン−３−カルボン酸の代わりに使用したことを除いては２−メトキシ−Ｎ−（６−（４−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミドに関して記載したものと同じ方法で調製した。得られた固体を濾過し、所望の化合物を黄褐色固体として得た（１２０ｍｇ、７６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．４２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．２８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ − ８．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝２．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ − ７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．７５ − １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ４２３．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋．
【０１２６】
実施例１８：ｒａｃ−Ｎ−（６−（４−（２，２−ジフルオロシクロブチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシニコチンアミド
【化３５】
2021528456.tif 000037
ステップＡ：ｒａｃ−６−（４−（２，２−ジフルオロシクロブチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン
【化３６】
2021528456.tif 000038
（Ｅ）−Ｎ’−（６−（２−（（Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン）ヒドラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（５０１ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）と２，２−ジフルオロシクロブタン−１−アミン塩酸塩（５５８ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）の混合物に、アセトニトリル（３ｍＬ）、及び酢酸（１ｍＬ）を加えた。この混合物をホットプレートにて１２０℃で２４時間加熱した。その後、この反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）間で分配した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。その残査を、カラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてＥｔＯＡｃを使用して精製し、表題化合物を得た（２０３ｍｇ、４２％）。ＭＳ （ＥＳＩ）： ２５２．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋．
【０１２７】
ステップＢ：ｒａｃ−Ｎ−（６−（４−（２，２−ジフルオロシクロブチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシニコチンアミド
【化３７】
2021528456.tif 000039
ｒａｃ−６−［４−（２，２−ジフルオロシクロブチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン（５０．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と２−メトキシピリジン−３−カルボン酸（３３．５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を含むトリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）に、プロピルホスホン酸無水物（≧５０ｗｔ％のＥｔＯＡｃ溶液、０．５ｍＬ）を加えた。この混合物をマイクロ波反応器内で１１０℃にて１時間加熱した。その後、この反応物を少量のＭｅＯＨ（約２ｍＬ）でクエンチし、その混合物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）間で分配した。その有機相を分離し、真空中で濃縮した。その生成物を、カラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（７／１）を使用して精製して表題化合物（５８ｍｇ、収率７５％）を、凍結乾燥後に白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ８．９５ （ｄ， Ｊ＝２．０１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ − ８．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３９ （ｄｄ， Ｊ＝４．８９， １．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｔ， Ｊ＝８．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ＝７．６６， ４．８９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２２ − ６．５７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３３ − ２．８３ （ｍ， ４Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ３８７．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋．
【０１２８】
実施例１９及び２０：（Ｒ）−Ｎ−（６−（４−（２，２−ジフルオロシクロブチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシニコチンアミド及び（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−（２，２−ジフルオロシクロブチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシニコチンアミド
【化３８】
2021528456.tif 000040
ｒａｃ−Ｎ−（６−（４−（２，２−ジフルオロシクロブチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシニコチンアミド（５８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、実施例１８で調製）をキラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ  ３０ｘ２５０ｍｍカラムを使用し、移動相として２５％ＭｅＯＨ（０．１％Ｅｔ２ＮＨ含有）を含むＣＯ２を流量１００ｍＬ／分で使用）により分離し、溶出順に以下を得た：
ピーク１、（Ｒ）−Ｎ−（６−（４−（２，２−ジフルオロシクロブチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシニコチンアミド、９．８ｍｇ（１７％）（立体化学は任意に割り当てられた）： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ８．９６ （ｄ， Ｊ＝１．７６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４１ − ８．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３８ （ｄｄ， Ｊ＝４．７７， ２．０１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ − ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ＝７．５３， ４．７７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３０ − ６．５３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５ − ２．８３ （ｍ， ４Ｈ）． ９．８ ｍｇ （１７％）． （ＥＳＩ）： ３８７．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋．
ピーク２、（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−（２，２−ジフルオロシクロブチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシニコチンアミド、９．８ｍｇ（１７％）（立体化学は任意に割り当てられた）： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ８．９７ （ｄ， Ｊ＝２．０１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ＝９．２９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３９ （ｄｄ， Ｊ＝４．７７， ２．０１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ − ８．０９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ＝７．５３， ５．０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２０ − ６．６８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４５ − ２．９１ （ｍ， ４Ｈ）． （ＥＳＩ）： ３８７．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋．
【０１２９】
実施例２１：ＡＳＫ１のＴＲ−ＦＲＥＴアッセイの簡単な説明
５ｎＭのＧＳＴ−ｈＡＳＫ１（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＰＶ４０１１）のプロテインキナーゼ活性を、１００μＭのＡＴＰ及び２μＭのＨＴＲＦビオチン化ＳＴＫ基質３（ＣｉｓＢｉｏ  Ｋｉｔ  ６２ＳＴ３ＰＥＪ）により、周囲温度にて、２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．５、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０２％Ｂｒｉｊ−３５、１ｍＭ  ＤＴＴ、及び１％ＤＭＳＯ中でアッセイした。
【０１３０】
簡潔には、２０μＬのアリコートの１．５ｘ原液のＡＳＫ１、ＳＴＫ基質３及びアッセイ緩衝液を白色３８４ウェルＯｐｔｉｐｌａｔｅのウェルに分配し、その後、０．３μＬの１００ｘの化合物原液を含むＤＭＳＯ、またはブランクでＤＭＳＯのみ及び１００％活性対照を加えた。１０分間のプレインキュベーション後、ＡＳＫ１のプロテインキナーゼ活性を、３００μＭのＡＴＰ１０μＬの添加により開始した。５時間後、このキナーゼ活性を、３０μＬのＣｉｓＢｉｏ  Ｋｉｔ  ６２ＳＴ３ＰＥＪ成分：０．５μＭのＳｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ  ＸＬ６６５、及び１００ｘＳＴＫ抗体−Ｅｕクリプテートを含む、Ｍｇ２＋をキレートするのに十分なＥＤＴＡをアッセイ緩衝液中に含む検出緩衝液の添加によりクエンチした。これらのプレートを、６５分後、以下の構成要素及び設定で、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーにより読み取った：トップミラー、Ｌａｎｃｅ  Ｄｅｌｆｉａ  Ｄｕａｌ（６６２）、ＵＶ  Ｅｘフィルター、３２０ｎｍ（１１１）、ドナー用吸収フィルター６１５ｎｍ（２０３）、アクセプター用吸収フィルター６６５ｎｍ（２０５）、及び１００μ秒ディレイ、６６５／６１５比の出力。
【０１３１】
対照及び試験ウェルの値からブランクを差し引いた後、ＡＳＫ１依存性６６５／６１５比の出力を、化合物の濃度の対数に対してプロットし、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍでの４パラメータフィットからＩＣ５０値を得た。
【０１３２】
化合物１は、０．１μＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０１３３】
別の方法として、本明細書に記載の化合物のプロテインキナーゼ阻害活性を、Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｃｏｒｐ．（Ｍａｌｖｅｒｎ，ＰＡ）によるＡＳＫ１／ＭＡＰ３Ｋ５アッセイを用いて調べた。アッセイ手順は次の通りである（Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｃｏｒｐ．のＷｅｂサイトでも入手可能）。
ベース反応緩衝液：２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．０２％Ｂｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、２ｍＭ  ＤＴＴ、１％ＤＭＳＯ、
基質：２０μＭのミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）及び１００μＭ  ＡＴＰ、
プロテインキナーゼ：ＡＳＫ１／ＭＡＰ３Ｋ５。
反応手順：
１．新たに調製したベース反応緩衝液に指示された基質を調製する。
２．任意の必要な補因子をこの基質溶液に供給する。
３．指示されたキナーゼをこの基質溶液に供給し、穏やかに混合する。
４．化合物を含むＤＭＳＯを、アコースティック、技術（Ｅｃｈｏ５５０、ナノリットル領域）によりそのキナーゼ反応混合物に供給し、室温で２０分間インキュベートする。
５．３３Ｐ−ＡＴＰ（比放射能１０μＣｉ／μＬ）をその反応混合物に供給し、反応を開始する。
６．キナーゼ反応物を室温で２時間インキュベートする。
７．反応物はＰ８１イオン交換紙にスポットされる。
８．フィルター結合法によりキナーゼ活性を検出する。
【０１３４】
結果を以下に示す。ここで、化合物番号は、上記実施例に記載した番号に対応し、「＋」は、１０μＭ未満であるが１μＭより大きいＩＣ５０を表し、「＋＋」は、１μＭ以下であるが０．１μＭより大きいＩＣ５０を表し、「＋＋＋」は、０．１μＭ以下のＩＣ５０を表す。
【表１】
2021528456.tif 000041
【０１３５】
実施例２２：ＡＳＫ１（ＡＵＴＯ  ＰＨＯＳ  Ｔ８３８）アッセイの簡単な説明
ＡＳＫ１のＴ８３８自己リン酸化を、ＭＳＤアッセイ形式を使用してＨＥＫ−２９３Ｔ細胞で測定した。ＨＥＫ２９３Ｔ細胞を１５ｃｍｍのプレートに、１８００万細胞の密度で、１０％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ、Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ培地２０ｍＬと共に播種した。これらのプレートを３７℃で終夜インキュベートした。プレート上の培地をＯＰＴＩ−ＭＥＭ無血清培地に交換し、細胞に、９μｇのＡＳＫ１−Ｖ５タグ付き完全長プラスミドを、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用してトランスフェクトし、これらのプレートを３７℃で終夜インキュベートした。細胞をトリプシン処理し、Ｎｅｘｃｅｌｌｏｍｅｔｅｒでカウントし、１００，０００細胞／ウェル及び２００μＬの培地で９６ウェルの組織培養プレートにプレーティングした。細胞を３７℃で４時間インキュベートした後、ＨＰ３００ｅを使用してＡＳＫ１化合物を加えた。化合物は、２０μＭで、３倍、１０点の希釈点で試験し、その後３７℃で１時間インキュベートした。溶解緩衝液（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）をプロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤を用いて調製し、使用まで４℃で維持した。細胞から培地を廃棄し、１２０μＬの冷溶解緩衝液をこれらの細胞に加え、そのプレートを４℃で１時間振盪した。溶解物を、アプリコット液体ハンドラーを使用し、５０μＬの量を用いて、高速で上下に１６回吸引して混合した。５０μＬの細胞溶解物を、マウス抗Ｖ５抗体（１：５００希釈）を含むプレコートＭＳＤプレートに移し、ＭＳＤ洗浄緩衝液（ＴＢＳＴ）で３回洗浄し、３％ＢＳＡ溶液でブロックした。プレートを次にプレートシェーカー上で４℃にて終夜インキュベートした。プレートをＭＳＤ洗浄緩衝液で３回洗浄し、５０μＬのウサギ抗ｐＡＳＫ１  Ｔ８３８抗体をそれらのウェルに加え、プレートシェーカー上で室温にて２時間インキュベートした。次にプレートを洗浄し、５０μＬのヤギ抗ウサギｓｕｌｆａ−タグ（１：５００希釈）をウェルに加え、プレートシェーカー上で室温にて１時間インキュベートした。プレートを３回洗浄し、１５０μＬの２Ｘ  ＭＳＤリード緩衝液をウェルに加えた。プレートを直ちに、化学発光シグナルを測定するＭＳＤ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｒｅａｄｅｒで読み取った。データは、Ｇｒａｐｈ  ＰａｄまたはＧｅｎｅｄａｔａを使用して分析し、そのデータを正規化し、化合物濃度の対数に対して％活性をプロットした。ＩＣ５０値は、４パラメータフィットから得た。
【０１３６】
本明細書に記載の化合物を、上記の細胞ベースのアッセイで試験した。結果を以下の表３に示す。ここで、化合物番号は、上記実施例に記載した番号に対応し、「†」は、１０μＭより大きいＩＣ５０を表し、「††」は、１０μＭ以下であるが１μＭより大きいＩＣ５０を表し、「†††」は、１μＭ以下のＩＣ５０を表す。
【表２】
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【０１３７】
実施例２３：ＭＤＲ１−ＭＤＣＫアッセイの簡単な説明
本明細書に記載の化合物のＣＮＳ透過性を予測するために、いくつかの化合物をインビトロＭＤＲ１−ＭＤＣＫアッセイ用に選択した。これらの実験は、ヒトＭＤＲ１をトランスフェクトしたＭＤＣＫ細胞（Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｅｘｔｏｎ，ＰＡ）を使用して実施し、これら化合物は輸送緩衝液（ＨＥＰＥＳを含むハンクス平衡塩類溶液）に調製した１μＭ濃度にて、以下のステップに従って試験した：
１．ＭＤＲ１−ＭＤＣＫ細胞を９６ウェルのトランズウェルインサートプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）で７日間培養する。アッセイの前にインサートプレートを洗浄し、ＴＥＥＲ（経上皮電気抵抗）を測定する。
２．これらのプレートには、それぞれのドナーコンパートメントにＡ−Ｂ輸送用に８５μＬ及びＢ−Ａ輸送用に２６０μＬの試験化合物溶液をロードする。それぞれのレシーバーコンパートメントにおけるレシーバー緩衝液（１％ＢＳＡを補充した輸送緩衝液）の体積は、２５０μＬ及び７５μＬである。
３．１０μＬのサンプルをドナーコンパートメントから採取する（Ｔ＝０時点）
４．アッセイプレートを１２０分間インキュベートする。
５．１２０分（Ｔ＝１２０時点）で、それぞれのドナー（１０μＬ）及びレシーバー（５０μＬ）コンパートメントからサンプルを採取する。
６．ＢＳＡを含む４０μＬの輸送緩衝液をドナーサンプルに加えた後、クラッシュ溶液（内部標準を含むアセトニトリル、１１０μＬ）をすべてのサンプルに加える。
７．遠心分離後、５０μＬの上清を別のプレートに移し、５０μＬの水と混合する。
８．サンプルを、ハイスループットインジェクションシステムと一体化したＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用して分析する。
９．被験物質／内部標準面積比は、次式に基づく見かけの透過性（Ｐａｐｐ）及び流出比（ＥＲ）の推定に使用される。
Ｐａｐｐ＝（ｄＣｒ／ｄｔ）ｘＶｒ／（ＡｘＣＥ）
物質収支＝１００ｘ（（ＶｒｘＣｒｆｉｎａｌ）＋（ＶｄｘＣｄｆｉｎａｌ））／（ＶｄｘＣＥ）
式中、
ｄＣｒ／ｄｔは、μＭｓ−１の単位での時間に対するレシーバーコンパートメント内の累積濃度であり
Ｖｒは、ｃｍ３単位でのレシーバーコンパートメントの体積であり
Ｖｄは、ｃｍ３単位でのドナーコンパートメントの体積であり、
Ａは、インサートの面積であり（９６ウェルのインサートの場合は０．１４３ｃｍ２）
ＣＥは、投与溶液の推定実験濃度（時間＝０）であり、
Ｃｒｆｉｎａｌは、インキュベーション時間の終了時のレシーバーの濃度であり
Ｃｄｆｉｎａｌは、インキュベーション時間の終了時のドナーの濃度である。
【０１３８】
実施例６、１２、及び１６に記載した各化合物は、良好な脳透過性と相関することが報告されているインビトロＥＲ＜３を有することが見出された（Ｋｉｋｕｃｈｉ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  Ｐ−ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｆｆｌｕｘ  Ｒａｔｉｏ  Ｃａｎ  Ｐｒｅｄｉｃｔ  ｔｈｅ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｂｒａｉｎ  Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  Ｒｅｇａｒｄｌｅｓｓ  ｏｆ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｃｌａｓｓ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ  Ｄｉｓｐｏｓ  ４１：２０１２−２０１７，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２０１３参照）。
【０１３９】
実施例２４：インビボでの脳透過性
本明細書に記載の化合物のＣＮＳ透過性を評価するために、いくつかの化合物をインビボラットＫｐｕｕ試験用に選択した。これらの実験では、これら化合物は、頸動脈にＩＶ注入を介して（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド：エタノール：１，２−プロピレングリコール：水を１：１：３：５の比で媒体として使用して）定常状態に達するまで４時間（１ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｍＬ）投与する。その後、血漿及び脳の濃度のレベルを定量化し、これらの値を、血漿及び脳のホモジネート中で測定されたタンパク質結合で調整し、次式に従ってＫｐｕｕを計算する（Ｄｉ，Ｌ．；Ｋｅｒｎｓ，Ｅ．Ｈ．Ｂｌｏｏｄ−Ｂｒａｉｎ  Ｂａｒｒｉｅｒ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（Ｗｉｌｅｙ）参照）。
Ｋｐｕｕ＝Ｃｕ，ｂ／Ｃｕ，ｐ
式中、
Ｃｕ，ｂ＝脳の未結合濃度（Ｃｘｆｕ，ｂ）。（Ｃ＝定常状態での濃度、ｆｕ，ｂ＝脳の未結合画分）
また、ここで：Ｃｕ，ｐ＝血漿の未結合濃度（Ｃｘｆｕ，ｐ）。（Ｃ＝定常状態での濃度、ｆｕ，ｐ＝血漿の未結合画分）
【０１４０】
血漿及び脳のタンパク質結合値は、迅速な平衡透析（Ｒａｐｉｄ  Ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ  Ｄｉａｌｙｓｉｓ）法によって生成した。目的の化合物を、ＢｉｏＩＶＴ（Ｗｅｓｔｂｕｒｙ，ＮＹ）より購入したＫ２ＥＤＴＡ血漿及び脳ホモジネート（１ｘＰＢＳに１：７（ｗ：ｖ）でホモジナイズ）中で、１００ｍＭリン酸カリウム／１５０ｍＭ塩化ナトリウム、ｐＨ７．４の緩衝化コンパートメントの反対側、１μＭでそれぞれ、４時間及び６時間インキュベートした。インキュベーションの終わりに、マトリックスと緩衝化コンパートメントの両方からサンプルを採取し、ブランク緩衝液及びマトリックスを使用してマトリックスマッチングを行い、アセトニトリルで抽出し、水で希釈し、ＡＢ  Ｓｃｉｅｘ  ５５００を介してＭＳ／ＭＳ検出と一体化したＡｇｉｌｅｎｔ  ＲａｐｉｄＦｉｒｅ  ３６５ハイスループットＬＣを使用して分析した。次に、マトリックス及び緩衝化コンパートメントの内部標準／被験物質のピーク面積比を比較することにより、遊離画分（ｆｕ）を計算した。種間脳タンパク質結合は、遊離画分を計算する目的で同等であると見なした（Ｄｉ，Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，（２０１１ａ）Ｓｐｅｃｉｅｓ  Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ  ｉｎ  Ｂｒａｉｎ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｕｓｉｎｇ  Ｂｒａｉｎ  Ｈｏｍｏｇｅｎａｔｅｓ，Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ  Ｄｉｓｐｏｓ  ３９：１２７０−１２７７参照）。
【０１４１】
血漿及び脳組織中の総薬物濃度は、確立された生物分析抽出（タンパク質沈殿）及び検出方法（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）によって測定した。脳組織は、ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ  ＦａｓｔＰｒｅｐ−２４（商標）ホモジナイザーを介してＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ  Ｌｙｓｉｎｇ  Ｍａｔｒｉｘ  Ｄチューブにて、１ｘＰＢＳで１：４（ｗ：ｖ）でホモジナイズし、その後ブランクＫ２ＥＤＴＡ血漿（ＢｉｏＩＶＴより購入）でのマトリックスマッチングによって血漿サンプルと一緒に抽出し、続いてアセトニトリルによるタンパク質のクラッシュ／抽出、窒素下での上清の乾燥、及び酸性化水性／有機混合物での再構成の後、血漿中で調製した目的の化合物の検量線に照らして評価し、ブランクの脳ホモジネート（ＢｉｏＩＶＴより購入した脳で生成）でマトリックスマッチングし、同様に抽出した。次に、再構成した抽出物を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（ＡＢ  Ｓｃｉｅｘ  ５５００）により、バイナリＨＰＬＣセットアップ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−２０ＡＤｖｐ）及び逆相クロマトグラフィー勾配（ＡＣＥ  ３  Ｃ１８−ＡＲ）を使用して分析した。ピーク面積比及び１／ｘ２回帰適合度を使用してサンプル濃度値を生成し、これを、血漿及び脳タンパク質結合値と組み合わせて用い、遊離薬物濃度値及び分配係数（Ｋｐｕｕ）を生成した。
【０１４２】
この実験は、実施例６、１２及び１６に記載した化合物で実施され、Ｋｐｕｕ値は以下に示される。
【表３】
2021528456.tif 000043
【０１４３】
本発明の態様を、以下に列挙される実施形態にさらに記載する。
１．式（Ｉ）の化合物：
【化３９】
2021528456.tif 000044
またはその医薬的に許容される塩であって、式中、
Ｘは、ＣＲ４またはＮであり、
ｎは、１または２であり、
Ｒ１は、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ａ）２から選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルは、任意に１つ以上のＲ１０で置換され、
Ｒ１ａは、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、出現ごとに、任意にかつ独立して、１つ以上のＲ１０で置換され、
Ｒ１０は、出現ごとに独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−ＯＲ１０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−ＳＲ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）２から選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、出現ごとに、任意にかつ独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−ＯＲ１０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−ＳＲ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ１０ａは、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、任意にかつ独立して、１つ以上のＲ２０で置換され、
Ｒ２０は、出現ごとに独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロ及び−ＯＲ２０ａから選択され、
Ｒ２０ａは、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、任意に、１つ以上のＲ３０で置換され、
Ｒ３０は、出現ごとに独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、−ＯＲ３０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−ＳＲ３０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０ａ）２から選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、出現ごとに、任意にかつ独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、−ＯＲ３０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−ＳＲ３０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０ａ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ３０ａは、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、ここで、前記カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、各々任意に、Ｃ１−４アルキル及びハロから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、−Ｎ（Ｒ４ａ）２、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ａ、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ａ、−ＯＲ４ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、−ＳＲ４ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ａ）２から選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、任意に、１つ以上のＲ４０で置換され、
Ｒ４０は、出現ごとに独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４０ａ、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０ａ、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４０ａ、−ＯＲ４０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−ＳＲ４０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４０ａ）２から選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、出現ごとに、任意にかつ独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４０ａ、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０ａ、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４０ａ、−ＯＲ４０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−ＳＲ４０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４０ａ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ４０ａは、出現ごとに独立して、Ｈ及びＣ１−４アルキルから選択される、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
【０１４４】
２．前記化合物が、式（ＩＩ）：
【化４０】
2021528456.tif 000045
で表される、実施形態１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【０１４５】
３．Ｒ２が、Ｃ１−６アルキルである、実施形態１または２に記載の化合物。
【０１４６】
４．Ｒ２が、−ＣＨ３である、実施形態１または２に記載の化合物。
【０１４７】
５．ｎが１である、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
【０１４８】
６．前記化合物が、式（ＩＩＩ）：
【化４１】
2021528456.tif 000046
で表される、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【０１４９】
７．実施形態１〜６のいずれか１つに記載の化合物であって、
Ｒ１は、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｎ（Ｒ１ａ）２、−ＯＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ａ）２から選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルは、任意に、１〜４個のＲ１０で置換され、
Ｒ１ａは、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及び４〜７員の単環式のＮ含有非芳香族ヘテロシクリルから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、及び４〜７員の単環式のＮ含有非芳香族ヘテロシクリルは、出現ごとに、任意にかつ独立して、１〜３個のＲ１０で置換され、
Ｒ１０は、出現ごとに独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−ＯＲ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−ＳＲ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、及び４〜７員の単環式の非芳香族ヘテロシクリルから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び４〜７員の単環式の非芳香族ヘテロシクリルは、任意に、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−ＯＲ１０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−ＳＲ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ１０ａは、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルである、前記化合物。
【０１５０】
８．実施形態１〜６のいずれか１つに記載の化合物であって、
Ｒ１は、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及びハロから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキルは、任意に、１〜３個のＲ１０で置換され、
Ｒ１０は、出現ごとに独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ハロＣ１−６アルキル及びＣ３−６シクロアルキルから選択される、前記化合物。
【０１５１】
９．実施形態１〜６のいずれか１つに記載の化合物であって、
ｎは１であり、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、または−ＣＨ３から選択される、前記化合物。
【０１５２】
１０．実施形態１〜９のいずれか１つに記載の化合物であって、
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル及び５〜６員のＮ含有ヘテロアリールから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル及び５〜６員のＮ含有ヘテロアリールは、任意に、１個または３個のＲ３０で置換され、
Ｒ３０は、出現ごとに独立して、Ｃ１−６アルキル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、５〜６員のＮ含有ヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０ａ、−ＯＲ３０ａ、及び−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０ａから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び５〜６員のＮ含有ヘテロアリールは、出現ごとに、任意にかつ独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、−ＯＲ３０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−ＳＲ３０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０ａ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ３０ａは、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、及び５〜６員のＮ含有ヘテロアリールから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、フェニル、及び５〜６員のＮ含有ヘテロアリールは、任意に、Ｃ１−４アルキル及びハロから独立して選択される１〜３個の置換基で置換される、前記化合物。
【０１５３】
１１．実施形態１〜９のいずれか１つに記載の化合物であって、
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ１−６アルキル及びＣ３−６シクロアルキルは、各々任意に、１〜３個のＲ３０で置換され、
Ｒ３０は、出現ごとに独立して、Ｃ１−６アルキルまたはハロであり、ここで、前記Ｃ１−６アルキルは、任意に、１〜３個のハロで置換される、前記化合物。
【０１５４】
１２．実施形態１〜９のいずれか１つに記載の化合物であって、
Ｒ３は、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、ここで、前記シクロプロピル及びシクロブチルは、任意に、１個または２個のフルオロまたは−ＣＦ３で置換される、前記化合物。
【０１５５】
１３．前記化合物が、式（ＩＶ）：
【化４２】
2021528456.tif 000047
で表される、実施形態１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ１−６アルキル及びＣ３−６シクロアルキルは、任意に、１〜３個のフルオロ、Ｃ１−４アルキルまたはハロＣ１−４アルキルで置換される、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
【０１５６】
１４．実施形態１３に記載の化合物であって、Ｒ３は、Ｃ１−３アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、ここで、前記Ｃ１−３アルキル、シクロプロピル及びシクロブチルは、任意に、フルオロ、Ｃ１−３アルキル及びハロＣ１−３アルキルから独立して選択される１個または２個の置換基で置換される、前記化合物。
【０１５７】
１５．実施形態１３に記載の化合物であって、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−ＣＨ３であり、
Ｒ３は、−ＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨＦ２）ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）ＣＨ３である、前記化合物。
【０１５８】
１６．実施形態１３に記載の化合物であって、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−ＣＨ３であり、
Ｒ３は、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、ここで、前記シクロプロピル及びシクロブチルは、任意に、フルオロ及び−ＣＦ３から独立して選択される１個または２個の置換基で置換される、前記化合物。
【０１５９】
１７．実施形態１３に記載の化合物であって、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−ＣＨ３であり、
Ｒ３は、
【化４３】
2021528456.tif 000048
−ＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２である、前記化合物。
【０１６０】
１８．実施形態１７に記載の化合物であって、
Ｒ３は、
【化４４】
2021528456.tif 000049
である、前記化合物。
【０１６１】
１９．実施形態１７に記載の化合物であって、
Ｒ３は、
【化４５】
2021528456.tif 000050
である、前記化合物。
【０１６２】
２０．実施形態１７に記載の化合物であって、Ｒ３は、−ＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ３である、前記化合物。
【０１６３】
２１．実施形態１７に記載の化合物であって、Ｒ３は、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３である、前記化合物。
【０１６４】
２２．前記化合物が、
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシニコチンアミド、
２−ヒドロキシ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（６−（４−シクロブチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシニコチンアミド、
５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（６−（４−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシニコチンアミド、
２−メトキシ−Ｎ−（６−（４−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミド、
５−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−（６−（４−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミド、または
Ｎ−（６−（４−（２，２−ジフルオロシクロブチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシニコチンアミド
である実施形態１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【０１６５】
２３．前記化合物が、
（Ｓ）−２−メトキシ−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミド、
（Ｓ）−５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミド、
（Ｓ）−２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミド、
（Ｓ）−５−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミド、または
（Ｓ）−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミド
である実施形態１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【０１６６】
２４．前記化合物が、
（Ｒ）−２−メトキシ−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミド、または
（Ｒ）−５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミド
である実施形態１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【０１６７】
２５．実施形態１〜２４のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、及び医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【０１６８】
２６．対象におけるアポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）の阻害に応答する障害の治療方法であって、前記対象に対して、実施形態１〜２４のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む、前記方法。
【０１６９】
２７．実施形態２６に記載の方法であって、前記障害が、神経変性障害、心血管疾患、代謝障害、炎症性疾患、自己免疫障害、破壊的骨障害、ポリグルタミン病、グルタミン酸神経毒性、疼痛、外傷性脳損傷、出血性脳卒中、虚血、急性低酸素症、腎線維症（ｋｉｄｎｅｙ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）（腎繊維症（ｒｅｎａｌ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ））、腎臓損傷、糖尿病性腎疾患、糖尿病性腎症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肺動脈性高血圧症（ＰＡＨ）、視神経炎、肝臓疾患、呼吸器疾患、心臓再灌流傷害、心臓肥大、心臓線維症、エネルギー代謝異常、がんまたは感染症である、前記方法。
【０１７０】
２８．対象における神経変性障害の治療方法であって、前記対象に対して、実施形態１〜２４のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む、前記方法。
【０１７１】
２９．前記神経変性障害が、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病、ハンチントン病、または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である、実施形態２８に記載の方法。
【０１７２】
３０．対象における自己免疫疾患の治療方法であって、前記対象に対して、実施形態１〜２４のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む、前記方法。
【０１７３】
３１．前記自己免疫疾患が多発性硬化症である、実施形態３０に記載の方法。
【０１７４】
３２．対象における心血管疾患の治療方法であって、前記対象に対して、実施形態１〜２４のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む、前記方法。
【０１７５】
３３．前記心血管疾患が虚血である、実施形態３２に記載の方法。
【０１７６】
３４．対象における脳卒中の治療方法であって、前記対象に対して、実施形態１〜２４のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む、前記方法。
【０１７７】
３５．対象における外傷性脳損傷の治療方法であって、前記対象に対して、実施形態１〜２４のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む、前記方法。
【国際調査報告】
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