(57)【要約】  （ａ）治療有効量のトファシチニブと、（ｂ）少なくとも１つの溶媒と、（ｃ）任意選択で、１つ以上の他の薬学的に許容される賦形剤と、を含む局所製剤が、提供される。また、該局所製剤を投与して対象における自己免疫疾患を治療および／または予防するための方法も、提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）治療有効量のトファシチニブと、
（ｂ）少なくとも１つの溶媒と、
（ｃ）任意選択で、１つ以上の他の薬学的に許容される賦形剤と、を含む、局所製剤。
【請求項２】
前記局所製剤が、溶液、懸濁液、クリーム、軟膏、ローションおよびゲルからなる群から選択される形態である、請求項１に記載の局所製剤。
【請求項３】
前記局所製剤が、溶液およびゲルから選択される形態である、請求項１に記載の局所製剤。
【請求項４】
前記トファシチニブが、クエン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、シュウ酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ベシル酸塩、トシル酸塩、パルミチン酸塩および酒石酸塩から選択される薬学的に許容される塩の形態である、請求項１に記載の局所製剤。
【請求項５】
前記薬学的に許容される塩がクエン酸塩である、請求項４に記載の局所製剤。
【請求項６】
前記溶媒が、ジメチルスルホキシド、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール、イソプロピルアルコール、メタノール、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、２−ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、アセトン、精製水、エタノール、１−プロパノール、ブタンジオール、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール（トランスクトール）およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の局所製剤。
【請求項７】
前記溶媒がジメチルスルホキシドである、請求項１に記載の局所製剤。
【請求項８】
前記溶媒が、ジメチルスルホキシドと、プロピレングリコール、エタノール、および水のうちの少なくとも１つとの組み合わせである、請求項１に記載の局所製剤。
【請求項９】
前記薬学的に許容される賦形剤が、増粘剤、安定剤、抗酸化剤、キレート剤、油性物質、乳化剤、浸透促進剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、抗菌剤、乳白剤、芳香剤、着色剤、ゲル化剤、保湿剤、界面活性剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の局所製剤。
【請求項１０】
前記薬学的に許容される賦形剤が増粘剤である、請求項１に記載の局所製剤。
【請求項１１】
前記増粘剤が、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、カルボマーポリマー、カルボマー誘導体、マルトデキストリン、ポリデキストロース、デキストレート、カルボキシポリメチレン、ポリビニルアルコール、ポロキサマー、ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１０に記載の局所製剤。
【請求項１２】
前記製剤が対象の皮膚に適用された場合に、前記皮膚に保持されるトファシチニブの量が、前記適用後４時間、前記皮膚を通じて血液または体循環中に浸透する量より多い、請求項１に記載の局所製剤。
【請求項１３】
前記製剤が対象の皮膚に適用された場合に、前記皮膚に保持されるトファシチニブの量が、前記適用後８時間、前記皮膚を通じて血液または体循環中に浸透する量より少なくとも約４．７倍多い、請求項１に記載の局所製剤。
【請求項１４】
室温で少なくとも１か月保管された後に、２％未満の総分解生成物が観察される、請求項１に記載の局所製剤。
【請求項１５】
（ａ）治療有効量のクエン酸トファシチニブと、
（ｂ）ジメチルスルホキシドと、
（ｃ）任意選択で、プロピレングリコールと、
（ｄ）任意選択で、増粘剤と、
（ｅ）任意選択で、抗酸化剤と、
（ｆ）任意選択で、１つ以上の他の薬学的に許容される賦形剤と、を含む局所製剤。
【請求項１６】
前記局所製剤の総重量に基づき、
（ａ）約０．１％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗのクエン酸トファシチニブと、
（ｂ）約１％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗのジメチルスルホキシドと、
（ｃ）任意選択で、約１０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗのプロピレングリコールと、
（ｄ）任意選択で、約０．０５％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルセルロースと、
（ｅ）任意選択で、約０．０５％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗのブチル化ヒドロキシアニソールと、
（ｆ）任意選択で、１つ以上の他の薬学的に許容される賦形剤と、
を含む、請求項１５に記載の局所製剤。
【請求項１７】
白斑、アトピー性皮膚炎、乾癬、後天性表皮水疱症、尋常性天疱瘡、ＩｇＡ媒介性水疱性皮膚病、全身性エリテマトーデス、円形脱毛症、ポルフィリン症、強皮症、関節リウマチ、多発性硬化症、およびＩ型糖尿病の皮膚合併症から選択される自己免疫疾患の治療および／または予防における使用のための、請求項１に記載の局所製剤。
【請求項１８】
トファシチニブが、約０．５ｍｇ／ｃｍ２〜約６０ｍｇ／ｃｍ２の治療有効日用量で皮膚に投与される、請求項１に記載の局所製剤。
【請求項１９】
対象における自己免疫疾患を治療および／または予防するための方法であって、請求項１〜１８に記載の局所製剤を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項２０】
前記自己免疫疾患が、白斑、アトピー性皮膚炎、乾癬、後天性表皮水疱症、尋常性天疱瘡、ＩｇＡ媒介性水疱性皮膚病、全身性エリテマトーデス、円形脱毛症、ポルフィリン症、強皮症、関節リウマチ、多発性硬化症、およびＩ型糖尿病の皮膚合併症から選択される、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、トファシチニブを含む局所製剤に関する。本発明は、自己免疫障害の治療のための、および特に、白斑およびアトピー性皮膚炎の治療のための該局所製剤の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
トファシチニブ、３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピオニトリルは、化学式Ｃ１６Ｈ２ＯＮ６Ｏおよび以下の構造式（Ｉ）を有する。
【化１】
2021512096.tif 000002
【０００３】
トファシチニブは、ＪＡＫ阻害剤、または臓器移植、異種移植、ループス、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、Ｉ型糖尿病および糖尿病の合併症、がん、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、白血病ならびに免疫抑制が望ましいであろう他の適応症のための免疫抑制剤として有用である。
【０００４】
現在、クエン酸トファシチニブは、ＸＥＬＪＡＮＺ（登録商標）というブランド名で米国において承認されている。ＸＥＬＪＡＮＺ（登録商標）は、８ｍｇのクエン酸トファシチニブ（５ｍｇのトファシチニブに相当）を有し、１日２回投与されている即時放出錠剤形態である。ＸＥＬＪＡＮＺ（登録商標）は、ＸＥＬＪＡＮＺ（登録商標）ＸＲと呼ばれる毎日１回の錠剤としても入手可能である。ＸＥＬＪＡＮＺ（登録商標）ＸＲは、１７．７７ｍｇのクエン酸トファシチニブ（１１ｍｇのトファシチニブに相当）を有する徐放性錠剤形態で承認されている。ＸＥＬＪＡＮＺ（登録商標）およびＸＥＬＪＡＮＺ（登録商標）ＸＲの両方の錠剤は、経口投与のために供給されており、関節リウマチの治療に必要とされる。
【０００５】
上気道感染症、頭痛、下痢、および風邪症状のようないくつかの有害な副作用が、クエン酸トファシチニブの経口投与後に観察されている。トファシチニブの局所剤形は、局所治療およびこれらの副作用を最小化するために提案されている。米国特許第８，５４１，４２６号は、ドライアイ障害を治療するための局所トファシチニブ組成物を開示する。米国特許出願公開第２０１２０２５８９７６号は、乾癬の治療における使用のためのトファシチニブ遊離塩基およびオレイルアルコールを含む局所軟膏製剤を開示する。
【０００６】
しかしながら、米国第８，５４１，４２６号における組成物は点眼のための局所製剤であり、したがって、皮膚適用のためのその有効性および安全性は不明である。米国第２０１２０２５８９７６号は、局所軟膏製剤を投与する後に累積浸透と流束プロファイルを生成するためのインビトロ経皮流束データを提供するが、皮膚におけるトファシチニブの保持率についてはほとんど言及していない。したがって、トファシチニブが投与後に長期の局所治療効果を提供できるかどうか知ることができない。加えて、これらの先行技術の組成物は主に眼障害または乾癬の治療のために使用されており、したがって、他の皮膚疾患に対するそれらの治療効果は不明である。
【０００７】
上記の文献の限界を考慮すると、他の物理化学的特性と同様に所望の保持率を有し、自己免疫疾患に適合されたトファシチニブの局所製剤に対する当該技術分野における必要性がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第８５４１４２６号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２０１２／０２５８９７６号明細書
【発明の概要】
【０００９】
本発明の目的は、（ａ）治療有効量のトファシチニブと、（ｂ）少なくとも１つの溶媒と、（ｃ）任意選択で、１つ以上の他の薬学的に許容される賦形剤を含む局所製剤と、を提供することである。
【００１０】
本発明の別の目的は、（ａ）治療有効量のクエン酸トファシチニブと、（ｂ）ジメチルスルホキシドと、（ｃ）任意選択で、プロピレングリコールと、（ｄ）任意選択で、増粘剤と、（ｅ）任意選択で、抗酸化剤と、（ｆ）任意選択で、１つ以上の他の薬学的に許容される賦形剤と、を含む局所製剤を提供することである。
【００１１】
本発明のさらに別の目的は、本発明の局所製剤を対象に投与することを含む、該対象における自己免疫疾患を治療および／または予防するための方法を提供することである。
【００１２】
本発明のために実施される詳細な技術および好ましい実施形態は、この分野における当業者が請求される発明の特徴を十分に理解するために、添付の図面に付随する以下の段落において説明される。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】インビトロ浸透／保持研究において使用されたフロースルー拡散セルを示す概略図である。
【図２】皮膚およびレシーバーにおけるトファシチニブの正規化された配分結果を示す統計学的棒グラフである。
【図３】経時変化を伴う表皮および真皮のトファシチニブ濃度を示す統計学的棒グラフである。
【図４】経時変化を伴うレシーバーのトファシチニブ濃度を示す統計学的棒グラフである。
【図５】本発明のトファシチニブ局所製剤を用いた治療のベースライン、８週間および１２週間からの顔面白斑を有する男性対象の写真を示す。
【図６】本発明のトファシチニブ局所製剤を用いた治療のベースライン、８週間および１２週間からの顔面白斑を有する女性対象の写真を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
定義
本明細書で使用される用語「トファシチニブ」は、遊離塩基、薬学的に許容される塩、ラセミ体、ジアステレオマー、異性体、類似体、およびそれらの混合物の形態であるトファシチニブを指す。
【００１５】
本明細書で使用される用語「治療有効量」は、疾患の１つ以上の症状を緩和または低下させる量を指す。
【００１６】
本明細書で使用される用語「分解生成物」は、医薬品の製造、輸送、および保管中に発生し得、薬学的生成物の効力に影響し得る望ましくない化学物質または不純物を指す。分解生成物は、光、温度、ｐＨ、および湿度の変化に応じて、または賦形剤との反応もしくは包装との接触のような活性成分の固有の特徴が原因で形成し得る。
【００１７】
加えて、本明細書で別段述べられない限り、本明細書および特許請求の範囲において使用される用語「ａ（ａｎ）」、「ｔｈｅ」などは、単数形および複数形の両方を包含すると理解されるべきである。
【００１８】
上記のように、本発明は、自己免疫疾患の治療に有益である改善された物理化学的特性を有する局所製剤を提供する。
【００１９】
本発明の局所製剤は、（ａ）治療有効量のトファシチニブと、（ｂ）少なくとも１つの溶媒と、（ｃ）任意選択で、１つ以上の他の薬学的に許容される賦形剤と、を含む。
【００２０】
いくつかの実施形態では、局所製剤は、異なる剤形、例えば、溶液、懸濁液、クリーム、軟膏、ローションおよびゲルに製剤化され得る。好ましくは、局所製剤は、溶液またはゲルである。より好ましくは、局所製剤は、ゲルである。
【００２１】
いくつかの実施形態では、トファシチニブは、薬学的に許容される塩の形態である。かかる塩は、クエン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、シュウ酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ベシル酸塩、トシル酸塩、パルミチン酸塩および酒石酸塩を含むが、これらに限定されない。好ましくは、薬学的に許容される塩は、クエン酸塩である。
【００２２】
いくつかの実施形態では、製剤におけるトファシチニブは、製剤の総重量に基づいて、約０．１％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗ、好ましくは約１％ｗ／ｗ〜約４％ｗ／ｗの濃度で存在する。処方。
【００２３】
いくつかの実施形態では、溶媒は、例えば、ジメチルスルホキシド、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール、イソプロピルアルコール、メタノール、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、２−ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、アセトン、精製水、エタノール、１−プロパノール、ブタンジオール、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール（トランスクトール）、またはそれらの組み合わせであり得る。好ましくは、トファシチニブは、溶媒において自由に可溶性である。より好ましくは、溶媒は、ジメチルスルホキシドである。
【００２４】
一実施形態では、溶媒は、ジメチルスルホキシドと、プロピレングリコール、エタノール、および水のうちの少なくとも１つとの組み合わせである。
【００２５】
いくつかの実施形態では、溶媒は、製剤の総重量に基づいて、約４０％ｗ／ｗ〜約９９．９％ｗ／ｗ、好ましくは約７０％ｗ／ｗ〜約９９％ｗ／ｗ、より好ましくは約９０％ｗ／ｗ〜約９７％ｗ／ｗの濃度で存在する。
【００２６】
本発明の局所製剤は、１つ以上の他の薬学的に許容される賦形剤を含み得る。例えば、薬学的に許容される賦形剤は、増粘剤、安定剤、抗酸化剤、キレート剤、油性物質、乳化剤、浸透促進剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、抗菌剤、乳白剤、香料、着色剤、ゲル化剤、保湿剤、界面活性剤などから選択され得る。
【００２７】
本発明の製剤において使用される薬学的に許容される賦形剤は、２つ以上の方法で作用できる。例えば、増粘剤は、ゲル化剤、浸透促進剤などとしても機能でき、溶媒は、安定剤としても機能できる（例えば、トファシチニブの総分解生成物を抑制する）。
【００２８】
一実施形態では、本発明の局所製剤は、オレイルアルコールを含まない。
【００２９】
いくつかの実施形態では、局所製剤は、増粘剤を含む。好ましくは、増粘剤は、例えば、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、カルボマーポリマー、カルボマー誘導体、マルトデキストリン、ポリデキストロース、デキストレート、カルボキシポリメチレン、ポリビニルアルコール、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、またはそれらの組み合わせであり得る。より好ましくは、増粘剤は、ヒドロキシプロピルセルロースである。
【００３０】
いくつかの実施形態では、増粘剤は、製剤の総重量に基づいて、約０．０５％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗ、好ましくは約０．１％ｗ／ｗ〜約４％ｗ／ｗ、より好ましくは約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗの濃度で存在する。
【００３１】
いくつかの実施形態では、局所製剤は、ゲル化剤を含む。好ましくは、ゲル化剤は、例えば、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、カルボマーポリマー、カルボマー誘導体、マルトデキストリン、ポリデキストロース、デキストレート、カルボキシポリメチレン、ポリビニルアルコール、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、またはそれらの組み合わせであり得る。
【００３２】
いくつかの実施形態では、ゲル化剤は、製剤の総重量に基づいて、約０．０５％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗ、好ましくは約０．１％ｗ／ｗ〜約４％ｗ／ｗ、より好ましくは約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗの濃度で存在する。
【００３３】
いくつかの実施形態では、局所製剤は、抗酸化剤を含む。好ましくは、抗酸化剤は、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ビタミンＡ、ルテイン、リコピン、パルミチン酸レチニル、メタ重亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム五水和物、３，４−ジヒドロキシ安息香酸、没食子酸プロピル、アルファ−リポ酸、パルミチン酸アスコルビル、ピロ亜硫酸ナトリウム、ユビキノン、セレン、またはそれらの組み合わせであり得る。より好ましくは、抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシアニソールである。
【００３４】
いくつかの実施形態では、抗酸化剤は、製剤の総重量に基づいて、約０．０５％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗ、好ましくは約０．１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗの濃度で存在する。
【００３５】
いくつかの実施形態では、局所製剤は、キレート剤を含む。好ましくは、キレート剤は、例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ＥＤＴＡの塩、デスフェリオキサミンＢ、デフェロキサミン、ジチオカルブナトリウム（ｄｉｔｈｉｏｃａｒｂ  ｓｏｄｉｕｍ）、ペニシラミン、ペンテト酸カルシウム、ペンテト酸のナトリウム塩、サクシマー（ｓｕｃｃｉｍｅｒ）、トリエンチン、ニトリロトリ酢酸、トランス−ジアミノシクロヘキサン四酢酸（ＤＣＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸、ビス（アミノエチル）グリコールエーテル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸、イミノ二酢酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、またはそれらの組み合わせであり得る。より好ましくは、キレート剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）である。
【００３６】
いくつかの実施形態では、キレート剤は、製剤の総重量に基づいて、約０．００５％ｗ／ｗ〜約０．５％ｗ／ｗ、好ましくは約０．０１％ｗ／ｗ〜約０．１％ｗ／ｗの濃度で存在する。
【００３７】
いくつかの実施形態では、局所製剤は、防腐剤を含む。好ましくは、防腐剤は、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、安息香酸、フェノール、またはそれらの組み合わせであり得る。より好ましくは、防腐剤は、メチルパラベンである。
【００３８】
いくつかの実施形態では、防腐剤は、製剤の総重量に基づいて、約０．００５％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗ、好ましくは約０．０５％ｗ／ｗ〜約０．５％ｗ／ｗの濃度で存在する。
【００３９】
皮膚関連の自己免疫障害を治療するために、皮膚におけるトファシチニブの浸透と保持とのバランスを提供する局所製剤を開発することが望まれる。治療薬は、角質層を容易に浸透して標的部位（例えば、皮膚障害が起こり得る真皮または表皮）に到達し、標的皮膚層に保持されて局所的な治療効果を生み出す。本発明の局所製剤は、浸透と保持との最適なバランスを達成し、皮膚における高い保持率を実証する。
【００４０】
いくつかの実施形態では、本発明の局所製剤が対象の皮膚に適用された場合に、皮膚に保持されるトファシチニブの量は、適用後４時間、好ましくは８時間、最も好ましくは１２時間、皮膚を通じて血液または体循環中に浸透するものよりも多い。
【００４１】
一実施形態では、局所製剤が対象の皮膚に適用される際に、皮膚に保持されるトファシチニブの量は、適用後８時間、皮膚を通じて血液または体循環中に浸透するものより少なくとも約４．７倍、好ましくは少なくとも約５倍、より好ましくは少なくとも約１０倍、最も好ましくは少なくとも約１００倍多い。
【００４２】
本発明の局所製剤は、その固有の特徴または製造、輸送、および保管中の光、温度、ｐＨ、もしくは湿度の変化が原因で、分解を経て分解生成物を形成し得る。患者において悪影響を引き起こす可能性のため、少量の分解生成物でも、薬学的安全性に影響し得る。したがって、分解生成物の形成を防ぎ、トファシチニブ生成物の貯蔵寿命を延ばすことが必要である。
【００４３】
本発明の局所製剤は、トファシチニブを安定化させ、製剤における分解の形成を防ぐことができる。
【００４４】
好ましい実施形態では、トファシチニブ製剤の総分解生成物は、製剤が室温（すなわち、２０℃〜２７℃）で少なくとも１か月、好ましくは少なくとも３か月、好ましくは少なくとも４か月、好ましくは少なくとも５か月、好ましくは少なくとも６か月、およびより好ましくは少なくとも８か月の間保管された後、最初に存在するトファシチニブの２％未満である。
【００４５】
一実施形態では、本発明の局所製剤は、（ａ）治療有効量のクエン酸トファシチニブと、（ｂ）ジメチルスルホキシドと、（ｃ）任意選択で、プロピレングリコールと、（ｄ）任意選択で、増粘剤と、（ｅ）任意選択で、抗酸化剤と、（ｆ）任意選択で、１つ以上の他の薬学的に許容される賦形剤と、を含む。
いくつかの実施形態では、局所製剤は、局所製剤の総重量に基づいて、（ａ）約０．１％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗのクエン酸トファシチニブと、（ｂ）約１％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗのジメチルスルホキシドと、（ｃ）任意選択で、約１０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗのプロピレングリコールと、（ｄ）任意選択で、約０．０５％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルセルロースと、（ｅ）任意選択で、約０．０５％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗのブチル化ヒドロキシアニソールと、（ｆ）任意選択で、１つ以上の他の薬学的に許容される賦形剤と、を含む。
【００４６】
一実施形態では、局所製剤は、クリーム製剤である。クリームは、皮膚の表面に広がるのが容易であり（すなわち、適用しやすい）、軟膏に比べて脂っこくなく、容易に水で洗うことができ、拭き取るのが容易であり、敏感で乾燥した皮膚に適し、急性病変にも適している。
【００４７】
クリームは、油相および水相の半固形乳濁液である。それらは、２つの型、連続した水相に分散された油の小さな液滴で構成される水中油（Ｏ／Ｗ）形態、ならびに連続した油層に分散された水の小さな液滴で構成される油中水（Ｗ／Ｏ）形態に分けられる。水中油クリームは、それらが脂っこくなく、水を使用してより容易に洗い流されるため、より快適で美容的に許容される。油中水クリームは取り扱うのがより困難であるが、クリーム中に組み込まれる多くの薬物は、疎水性であり、水中油クリームよりも油中水クリームからより容易に放出されるであろう。油中水型クリームはまた、皮膚の最外層である角質層からの水分損失を低下させる油性バリアを提供するため、より保湿している。乳化剤は、水を油と混合するためにクリームにおいて使用される。水および油は混合せずに分離したままであるため、乳化剤は、水および油を一緒に保つ均一な混合物を形成するために必要である。
【００４８】
一実施形態では、本発明の局所クリーム製剤は、（ａ）治療有効量のトファシチニブと、（ｂ）少なくとも１つの溶媒と、（ｃ）油性物質と、（ｄ）乳化剤と、（ｅ）任意選択で、１つ以上の他の薬学的に許容される賦形剤と、を含む。好ましくは、該溶媒は、ジメチルスルホキシドと水との組み合わせ（すなわち、水性ＤＭＳＯ溶液）である。
【００４９】
いくつかの実施形態では、局所クリーム製剤中のトファシチニブは、製剤の総重量に基づいて、約０．１％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗ、好ましくは約１％ｗ／ｗ〜約４％ｗ／ｗの濃度で存在する。
【００５０】
いくつかの実施形態では、局所クリーム製剤中の溶媒は、製剤の総重量に基づいて、約４０％ｗ／ｗ〜約９９％ｗ／ｗ、好ましくは約６０％ｗ／ｗ〜約９５％ｗ／ｗ、より好ましくは約７５％ｗ／ｗ〜約９０％ｗ／ｗの濃度で存在する。
【００５１】
いくつかの実施形態では、局所クリーム製剤は、油性物質を含む。好ましくは、油性材料は、例えば、植物油、鉱油、ワセリン、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）油、大豆油、ゴマ種子油、ピーナッツ油、ヒマワリ油、綿実油、ヒマシ油、オリーブ油、動物油、脂肪酸、合成油、天然および合成グリセリド、ステロールエステル、脂肪アルコール、シリコーン油、またはそれらの組み合わせであり得る。より好ましくは、油性材料は、鉱油、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）油、またはヒマシ油である。最も好ましくは、油性材料は、ヒマシ油である。
【００５２】
いくつかの実施形態では、油性材料は、製剤の総重量に基づいて、約０．０５％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗ、好ましくは約１％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗ、より好ましくは約１０％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗの濃度で存在する。
【００５３】
いくつかの実施形態では、局所クリーム製剤は、乳化剤を含む。好ましくは、乳化剤は、例えば、セテアリルアルコール、イソステアリン酸ソルビタン、ステアリン酸グリセリル、ステアリン酸ＰＥＧ−１００、オリーブ油脂肪酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｏｌｉｖａｔｅ）、ポリソルベート、ソルビタンエステル、デシルグルコシド、ヒドロキシエチルアクリレート／ナトリウムアクリロイルジメチルタウレートコポリマー、またはそれらの組み合わせであり得る。より好ましくは、乳化剤は、ヒドロキシエチルアクリレート／ナトリウムアクリロイルジメチルタウレートコポリマーである。
【００５４】
いくつかの実施形態では、乳化剤は、製剤の総重量に基づいて、約０．０５％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗ、好ましくは約１％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗの濃度で存在する。
【００５５】
いくつかの実施形態では、本発明の局所クリーム製剤は、（ａ）約０．１％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗのトファシチニブと、（ｂ）約４０％ｗ／ｗ〜約９９％ｗ／ｗの溶媒と、（ｃ）約０．０５％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗの油性物質と、（ｄ）約０．０５％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗの乳化剤と、（ｅ）任意選択で、１つ以上の他の薬学的に許容される賦形剤と、を含む。好ましくは、該溶媒は、ジメチルスルホキシドと水との組み合わせである。
【００５６】
いくつかの実施形態では、本発明の局所クリーム製剤は、（ａ）約１％ｗ／ｗ〜約４％ｗ／ｗのトファシチニブと、（ｂ）約６０％ｗ／ｗ〜約９５％ｗ／ｗの溶媒と、（ｃ）約１％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗの油性物質と、（ｄ）約１％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗの乳化剤と、（ｅ）任意選択で、１つ以上の他の薬学的に許容される賦形剤と、を含む。好ましくは、該溶媒は、ジメチルスルホキシドと水との組み合わせである。
【００５７】
本発明の局所製剤がトファシチニブの優れた保持率および安定性を有することを考慮すると、それは、皮膚関連自己免疫疾患に対するより効果的な治療を提供できる。さらに、それは、非皮膚関連自己免疫疾患に対する経口療法の代替手段ともなり得る。
【００５８】
したがって、本発明の局所製剤は、白斑、アトピー性皮膚炎、乾癬、後天性表皮水疱症、尋常性天疱瘡、ＩｇＡ媒介性水疱性皮膚病、全身性エリテマトーデス、円形脱毛症、ポルフィリン症、強皮症、多発性硬化症、関節リウマチ、およびＩ型糖尿病の皮膚合併症を含む自己免疫疾患の治療および／または予防において使用され得る。
【００５９】
白斑は、表皮において機能の喪失および／またはメラノサイトの死が原因で色素脱失を引き起こし、冒された皮膚上に乳白色の斑点を生み出す状態である。皮膚の明るくなった病変は、一般に、太陽の損傷作用、早期老化、およびおそらく皮膚癌に対するより高い感受性を有する。白斑に対する治療オプションは、内科的治療、外科的療法、光線療法、および補助的療法を含む。局所コルチコステロイド療法は最大５６％の報告された成功率を有するが、コルチコステロイドを長期使用は、皮膚が薄くなること、ストレッチマーク、および血管の拡張を生じ得る。
【００６０】
一実施形態では、本発明の局所製剤は、局所コルチコステロイド療法の代替として、白斑の治療および／または予防において使用される。
【００６１】
アトピー性皮膚炎（ＡＤ）は、皮膚の最外部に位置する保護壁である角質層の欠損によって引き起こされる。ＡＤは、激しいそう痒（例えば、重度のかゆみ）により、ならびに鱗状および乾燥性湿疹病変により特徴付けられる慢性／再発性炎症性皮膚疾患である。ステロイド剤は、抗炎症剤および免疫抑制剤として機能し、アトピー性皮膚炎を治療するのに正の効果を有するが、長期間にわたり使用される場合、皮膚の衰弱、全身性ホルモンの症状、および毒性のような副作用が起こり得る。
【００６２】
一実施形態では、本発明の局所製剤は、ステロイド療法の代替として、アトピー性皮膚炎の治療および／または予防において使用される。
【００６３】
いくつかの実施形態では、局所製剤は、毎日１回または２回の製剤である。すなわち、製剤は、１日１回または１日２回、対象の皮膚に適用される。
【００６４】
いくつかの実施形態では、トファシチニブは、製剤中の唯一の活性成分である。これらの実施形態は、提供される製剤中のこれらの成分の量が本出願において提供される製剤の目的のための治療量以下のレベルである限り、先行技術の製剤において活性成分として使用され得る成分を含み得る。本発明は、トファシチニブが唯一の活性成分ではなく他の活性成分と組み合わされ得る実施形態も提供する。
【００６５】
いくつかの実施形態では、トファシチニブは、約０．５ｍｇ／ｃｍ２〜約６０ｍｇ／ｃｍ２の治療有効日用量で皮膚に投与される。
【００６６】
本発明は、本発明の局所製剤を対象に投与することを含む、対象における自己免疫疾患を治療および／または予防するための方法も提供する。
【００６７】
好ましくは、自己免疫疾患は、白斑またはアトピー性皮膚炎である。
【実施例】
【００６８】
以下、本発明は、以下の実施例を参照してさらに説明されるであろう。しかしながら、これらの実施例は、例示の目的のためにのみ提供されるが、決して本発明の範囲を限定するものではない。
【００６９】
［実施例１］クエン酸トファシチニブの溶解度
溶解度研究を、製剤開発の過程において行った。過剰のクエン酸トファシチニブを、表１に列挙されるさまざまな溶媒に添加した。懸濁液を、一晩撹拌して０．２２μｍフィルタを通して濾過した。濾液を、好適な濃度に希釈した。各溶媒中のクエン酸トファシチニブの濃度を、ＨＰＬＣ法により決定した。クエン酸トファシチニブのさまざまな溶媒中での溶解度の結果は、表１に要約される。
【表１】
2021512096.tif 000003
【００７０】
結果は、クエン酸トファシチニブが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に自由に可溶性であり、水およびプロピレングリコール（ＰＧ）にわずかに可溶性であり、エタノールに非常にわずかに可溶性であることを示した。所望の濃度のトファシチニブ局所製剤（３２ｍｇ／ｍＬ）を調製するために、ＤＭＳＯを、溶媒として選択した。また、クエン酸トファシチニブの溶解度がｐＨ依存的であることも、示された。クエン酸トファシチニブの水溶性は、ｐＨが１から３に増加すると低下し、ｐＨ４．５ではわずかに増加し、ｐＨ６．８超では比較的低いままである。
【００７１】
［実施例２］クエン酸トファシチニブの適合性研究
製剤開発の初期段階で、クエン酸トファシチニブと賦形剤との間の潜在的な適合性を理解するために、いくつかの適合性試験を、実行した。具体的には、以下の表２に明示されるように、溶解したクエン酸トファシチニブの賦形剤との混合物を含有するゴム栓付きバイアルを、チャンバー中で７日間６０℃の条件下でインキュベートした。混合物中の総分解生成物を、ＨＰＬＣでさらに分析した。
【表２】
2021512096.tif 000004
【００７２】
適合性研究結果が、表２に示される。クエン酸トファシチニブはＤＭＳＯ中で良好な溶解度を呈するが、ＤＭＳＯ中でのクエン酸トファシチニブの適合性は問題になり得る。ＤＭＳＯがクエン酸トファシチニブの分解を誘導し４．１７％の総分解生成物を生じることが、観察された。驚いたことに、適合性問題は、プロピレングリコール、エタノール、またはイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）を添加することによって解決された。プロピレングリコール、エタノールまたはイソプロピルアルコールの存在下では、ＤＭＳＯ中のクエン酸トファシチニブの総分解生成物が有意に抑制されることが、見出された。したがって、ＤＭＳＯのＰＧ、エタノール、またはＩＰＡのような他の溶媒／賦形剤との組み合わせは、クエン酸トファシチニブを溶解し、同時にＤＭＳＯ中のクエン酸トファシチニブの総分解生成物を低下させるために、製剤中で使用され得る。
【００７３】
［実施例３］トファシチニブ局所製剤の調製
適合性研究結果に基づいて、クエン酸トファシチニブの予備的製剤を、以下のように設計した（表３）。ＤＭＳＯ、またはＤＭＳＯのＰＧ、エタノール、および／もしくは水との組み合わせを、活性成分のクエン酸トファシチニブを溶解するための溶媒として利用した。すべてのクエン酸トファシチニブは、透明な溶液として完全に溶解されるべきである。製剤は、その特徴を変更するか、またはその剤形を変化させるために、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を利用できる。本明細書では、水酸化ナトリウムを、ｐＨ調整剤として利用した。０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液の十分な量（ｑ．ｓ．）を、所望のｐＨに到達するために適切に添加した。ブチル化ヒドロキシアニソールを、製剤の酸化を阻害するために、抗酸化剤として利用した。ヒドロキシプロピルセルロースを、溶液またはゲル形態を製剤化するレオロジー特性を制御するために、増粘剤として利用した。油相および水相は、半固形剤形の重要な構成成分である。それらは、２つの型、連続した水相に分散された油の小さな液滴で構成される水中油（Ｏ／Ｗ）形態、ならびに連続した油層に分散された水の小さな液滴で構成される油中水（Ｗ／Ｏ）形態に分けられる。乳化剤は、典型的には極性または親水性（すなわち、水溶性）部分および非極性（すなわち、疎水性または親油性）部分を有する化合物である。乳化剤は、その動力学的安定性を増加させることによって乳濁液を安定化させる物質である。
【表３】
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【００７４】
表４は、２０のＤＭＳＯベースのトファシチニブ局所製剤（Ｐ１〜Ｐ２０）および比較例としての軟膏製剤（Ｃ１）を示す。Ｃ１軟膏は、トファシチニブの遊離塩基を含有する米国第２０１２０２５８９７６号に開示される。
【表４】
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【表５】
2021512096.tif 000007
【表６】
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【表７】
2021512096.tif 000009
【００７５】
ＤＭＳＯベースの製剤を、次のステップにより調製した。
１．ＡＰＩ／ＤＭＳＯ溶液を調製する：ＤＭＳＯに活性剤（トファシチニブ遊離塩基またはクエン酸塩）を溶解させ、
２．増粘／ゲル化溶液を調製する：必要な場合、増粘剤またはゲル化剤を溶媒（例、プロピレングリコールおよび／またはエタノール）に溶解させ、
３．キレート溶液を調製する：必要な場合、キレート剤を水酸化ナトリウム溶液に溶解させ、
４．ＡＰＩ／ＤＭＳＯ混合溶液を調製する：必要な場合、抗酸化剤、キレート溶液、防腐剤、油性物質、乳化剤、または他の薬学的に許容される賦形剤をＡＰＩ／ＤＭＳＯ溶液に添加し、
５．必要な場合、ＡＰＩ／ＤＭＳＯ混合溶液を水に添加し、
６．必要な場合、ＡＰＩ／ＤＭＳＯ混合溶液を増粘／ゲル化溶液に添加し、
７．全ての組成物が均一になるまで攪拌し続ける。
【００７６】
［実施例４］トファシチニブ局所製剤の安定性試験
９つの製剤（Ｐ１〜Ｐ６、Ｐ８、Ｐ９およびＣ１）を、２５℃／６０％相対湿度（ＲＨ）および４０℃／７５％相対湿度で少なくとも１か月間の安定性試験に供した。９つの製剤の１か月の安定性の結果を、表５に要約した。物理的および化学的安定性も、評価した。長期にわたる製剤（Ｐ８）の安定性データを、表６に収集した。
【表８】
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【表９】
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【表１０】
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【００７７】
Ｃ１軟膏製剤は乏しい安定性を示し、総分解生成物の重量百分率は６．１４％である。他の製剤、Ｐ１〜Ｐ６、Ｐ８およびＰ９は、Ｃ１軟膏製剤と比較される際に、より優れた安定性を示す。要するに、ＤＭＳＯベースの製剤（Ｐ１〜Ｐ６、Ｐ８およびＰ９）は、トファシチニブが遊離塩基またはクエン酸塩のどちらの形態であっても、軟膏製剤（Ｃ１）よりも高い安定性を呈する。さらに、製剤Ｐ８の安定性の結果は、１か月超での優れた安定性を示す。総分解生成物の重量百分率は、８か月間２５℃／６０％相対湿度（ＲＨ）で、わずか０．７７％である。
【００７８】
しかしながら、結晶性沈殿物は、Ｐ１、Ｐ２およびＰ６で観察された。Ｐ３は、自由に流動的な特性が原因で、あまり好まれない。製剤が自由に流動する傾向がある際に、病変部位に適用することは不便である。したがって、Ｐ４、Ｐ５、Ｐ８およびＰ９は、好ましい製剤候補である。
【００７９】
［実施例５］トファシチニブ局所製剤のインビトロ浸透／保持研究
トファシチニブ遊離塩基またはクエン酸塩を含有する多くの製剤を、インビトロ浸透／保持研究に供した。一般的に、無毛モルモットおよびブタの両方は、ヒト皮膚吸収を予測するための十分に確立されたモデルである。対照的に、ラット、ウサギ、モルモットのような実験動物を使用する他のモデルは、多くの場合、ヒト皮膚吸収を過大評価する結果となる。台湾の家畜企業において７か月齢のブタ（ＬａｎｄｒａｃｅブタとＤｕｒｏｃブタとの交雑）から得られた側腹部皮膚を、透過膜として使用した。垂直拡散細胞（ＵＳＰ／ＮＦ＜７２５＞、図１）を、浸透／保持試験のために適用した。具体的には、皮膚採取（ｄｅｒｍａｔｏｍｉｎｇ）前に、皮膚上の毛を７５０μｍの厚さに切り揃えた。皮膚の電気抵抗を確認して、皮膚の完全性を確実にした。皮膚を、２０％ポリエチレングリコール３００（ＰＥＧ  ３００）（３７℃）を有するリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（ｐＨ７．４）で満たされた受容体相と接触する拡散セルの上部に配置した。およそ２８０ｍｇのトファシチニブ製剤を、ドナーコンパートメントの皮膚表面上に添加した。８時間後、皮膚表面上の残留製剤を取り除き、皮膚表面を再度注意深く洗浄した。角質層を取り除き、皮膚の重さを秤量して細かく刻み、アセトニトリル／メタノール／水抽出溶液と共に１時間激しい振とうにより抽出した。皮膚抽出物を、遠心分離し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した。
【００８０】
皮膚抽出物（μｇ）／レシーバー（μｇ）の相対的トファシチニブ量が、表７に示される。データは、Ｐ１〜Ｐ６およびＰ９がすべてＣ１より高いことを示す。データは、Ｐ１〜Ｐ６およびＰ９のＤＭＳＯベースの製剤が、皮膚にわたって浸透するよりも皮膚にトファシチニブを維持する傾向があることを示す。
【表１１】
2021512096.tif 000013
【００８１】
図２は、８時間処理後の皮膚およびレシーバーにおける配分を示す。ＤＭＳＯベースの製剤（Ｐ１〜Ｐ６およびＰ９）をＣ１と比較すると、結果は、トファシチニブ軟膏（Ｃ１）がレシーバーにおいて最も高く皮膚において最も低い分配を有することを示し、この製剤がすべての製剤の中で、トファシチニブが皮膚に保持するよりも皮膚にわたって血液または体循環中へ浸透するのを促進することを示した。この結果は、ＤＭＳＯベースの製剤が生成物の安定性を改善させるだけでなく、皮膚に保持されるトファシチニブの量も増加させることを示唆する。
【００８２】
製剤Ｐ１およびＰ２は、すべてのＤＭＳＯベースの製剤の中で、レシーバーにおける最も高い配分を有する。このことは、トファシチニブのレシーバー中への浸透を増強し、それに従って皮膚の部分を低下させる製剤におけるエチルアルコールに起因し得る。したがって、エチルアルコールを有しないＤＭＳＯベースの製剤は、エチルアルコールを添加されたものよりも好ましい。
【００８３】
Ｐ４（０．５Ｎ  ＮａＯＨなし）とＰ５（０．５Ｎ  ＮａＯＨあり）とを比較すると、製剤のｐＨを変化させるために水酸化ナトリウムを添加することは、トファシチニブの浸透／保持に対して有意差を生じさせなかった。要するに、製剤Ｐ４、Ｐ５およびＰ６は、皮膚を通じて血液または体循環中に浸透するものよりも皮膚に保持されたトファシチニブの最大量を呈する。
【００８４】
［実施例６］表皮、真皮、およびレシーバーにおけるトファシチニブの分配に対するさらなる賦形剤の影響
個別の研究を、表皮、真皮、およびレシーバーにおけるトファシチニブの分配に対する抗酸化剤、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）の効果を確認するために、実行した。ＰｉｇＭｏｄｅｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から得られた４か月齢のブタ（ＬａｎｄｒａｃｅブタとＤｕｒｏｃブタとの交雑された）側腹部皮膚を、インビトロ浸透／保持研究において使用した。製剤Ｐ８は、Ｐ５製剤と比較して０．１％ＢＨＡを添加することによって変更された製剤である（表４）。２８０ｍｇのＰ５またはＰ８を、ドナーコンパートメントにおける皮膚表面上に添加した。８時間後、皮膚表面上の残留製剤を、取り除き、注意深く洗浄した。角質層を取り除き、皮膚を表皮および真皮に熱分離した。分離した表皮および真皮を、秤量して抽出した。レシーバーの試料と一緒に、表皮および真皮の抽出物の両方を、クエン酸トファシチニブの濃度についてＨＰＬＣ分析に提出した。結果は、以下の表８に示される。
【００８５】
結果は、ＢＨＡが皮膚抽出物およびレシーバーに有意差を生じさせないことを示し、抗酸化剤ＢＨＡが皮膚におけるトファシチニブの分配に対して決定的ではないことを示した。
【表１２】
2021512096.tif 000014
【００８６】
［実施例７］経時変化を伴う表皮、真皮、およびレシーバーにおけるトファシチニブの分配に対する溶媒／トファシチニブの比率の効果
インビトロ浸透／保持研究を、経時変化を伴う皮膚に保持されてレシーバー中に入るトファシチニブの累積量を比較するために行った。この実験は、ＤＭＳＯベースの製剤が最大１２時間のすべての経時変化にわたって皮膚におけるトファシチニブ保持の嗜好性を有することを確実にするように、溶媒／トファシチニブの比率の浸透／保持に対する影響を調査することを目的とする。
【００８７】
製剤Ｐ５およびＰ７が表４に示され、Ｐ７は、Ｐ５のものと比較すると、より高いＤＭＳＯ／トファシチニブ比率を有する。およそ２８０ｍｇのトファシチニブ製剤を、ドナーコンパートメントにおける皮膚表面（１ｃｍ２）上に添加した。各皮膚切片の真皮側は、レシーバー媒体と接触した。均一な３７℃の温度を、セルジャケットを通じて水を循環させることにより、レシーバーチャンバー内で達成した。投与から４、８、１２時間後、レシーバー溶液を採取し、表皮と真皮を分離して抽出した。皮膚抽出物およびレシーバー溶液におけるトファシチニブ濃度を、ＨＰＬＣによって分析した。
【００８８】
図３および４に示されるように、Ｐ５およびＰ７は、３つの時点でのレシーバー溶液におけるのと同様に、表皮および真皮における同等のトファシチニブレベルを有し、より高いＤＭＳＯ／ＡＰＩ比率が同様の浸透／保持効果を達成できることを示した。
【００８９】
上記の研究に従うと、本発明の局所トファシチニブ製剤は、皮膚に保持される傾向があり、投与後最大１２時間の期間中、レシーバーにおいて比較的低い濃度を有する。したがって、本発明の製剤は、よりトファシチニブの全身曝露を有することができ、したがって、経口剤形およびＣ１軟膏と比較して、全身性副作用を低下できる。
【００９０】
［実施例８］アトピー性皮膚炎の治療におけるトファシチニブ局所製剤の臨床試験
無作為化、二重盲検、プラセボ対照研究を設計し、６名の評価可能な患者がプラセボまたは本発明のトファシチニブ局所製剤のいずれかを１：２の比率で受けた。この研究の目的は、本発明のトファシチニブ局所製剤の有効性を、プラセボ（ビヒクル）と比較してアトピー性皮膚炎の患者において毎日２回（ＢＩＤ）評価することである。トファシチニブ局所製剤またはプラセボのいずれかを、１６〜１００ｃｍ２の領域に対応する標的化された皮膚にわたって毎日２回（ＢＩＤ）連続して８週間適用した。
【００９１】
アトピー性皮膚炎重症度指数（ＡＤＳＩ）を、皮膚炎の重症度を評価するために使用した。この指数（範囲、０〜１５）は、すべて４ポイント（範囲、０〜３）スケールで点数化される、そう痒、紅斑、滲出、表皮剥離、および苔癬化のスコアの合計からなる。ＡＤＳＩを、第０（ベースライン）、２、４、および８週で点数化した。有効性エンドポイントは、第２、４、および８週でのＡＤＳＩにおける総クリアランス（ＡＤＳＩ＝０）、部分クリアランス（０＜ＡＤＳＩ≦２）および第０週（ベースライン）からの４ポイント以上の改善（ベースラインから訪問スコアを引いたもの）を含んだ。
【００９２】
表８は、第０、２、４、および８週でのＡＤＳＩの臨床研究結果を示す。第２週と第０週（ベースライン）とを比較し、本発明のトファシチニブ局所製剤を受けるすべての対象におけるＡＤＳＩの合計スコアは、有意に減少する。そして、それらは、第８週でＡＤＳＩがクリアランス（ＡＤＳＩ＝０）または部分クリアランス（０＜ＡＤＳＩ≦２）である有効性エンドポイントを達成した。平均的ＡＤＳＩスコアおよびＡＤＳＩスコア改善が、表９において計算される。本発明のトファシチニブ局所製剤を投与受ける対象の平均的ＡＤＳＩスコア改善は、第２週で３．７５に劇的に増加する。次いで、それは、第４週で４．７５にわずかに増加し、最終的に第８週で５に増加する。トファシチニブありの対象と比較して、プラセボアリの対象は、第２週で１．５のみを呈し、次いで第４週で１への減少、最終的に第８週で３．５への増加を呈する。
【００９３】
上記の研究に従うと、本発明のトファシチニブ局所製剤を受ける対象のアトピー性皮膚炎の状態は２週間で劇的に改善され、有効性は８週間で達成された。したがって、本発明のトファシチニブ局所製剤を受けた対象は、プラセボを受ける対象よりも少なくとも８週間はるかに良好な改善を示した。
【表１３】
2021512096.tif 000015
【表１４】
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【００９４】
［実施例９］白斑の治療におけるトファシチニブ局所製剤の臨床試験
無作為化、二重盲検、プラセボ対照、対象内対照、概念実証研究を、白斑を有する対象において最大１２週間ＢＩＤ（毎日２回）局所投与される本発明のトファシチニブ局所製剤の有効性を特徴付けるために行った。
【００９５】
１０名の対象の全体を、登録して無作為化した。適格な対象の顔／首／腕／脚／体幹に局在する各標的色素脱失領域が、トファシチニブ局所製剤またはプラセボのいずれかを受けた。治療を、およそ３ｍｇ／ｃｍ２の適用範囲で最大１２週間局所的にＢＩＤで適用した。すべての患者を、臨床的改善（再色素沈着レベル）および写真について、ベースラインおよび１か月間隔で評価した。
【００９６】
図５は、本発明のトファシチニブ局所製剤を用いた治療のベースラインから８週間および１２週間の顔面白斑を有する男性対象の写真を示す。額（パーセント改善
【数１】
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３０％）および顎（パーセント改善
【数２】
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６０％）の顕著な再色素沈着が、ベースラインから１２週間を通じて観察された。
【００９７】
図６は、本発明のトファシチニブ局所製剤を用いた治療のベースラインから８週間および１２週間の顔面白斑を有する女性対象の写真を示す。額の顕著な再色素沈着（パーセント改善
【数３】
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９０％）は、ベースラインから１２週間を通じてほぼ完了された。
【００９８】
上記の開示は、詳細な技術的内容およびその発明的特徴に関連する。この分野における当業者は、その特徴から逸脱することなく、説明された本発明の開示および提案に基づいて、さまざまな修正および置換を進めることができる。
【図１】
2021512096.tif 000020
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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