(57)【要約】  本発明は、一般式Ｉの化合物に関し、式中、基Ｒ1及びＲ2は請求項１に定義され、これは有用な薬理特性を有し、特に、グレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）に結合し、その活性を調節する。これらの化合物は、代謝性疾患、特に、肥満症などの、この受容体により影響を受け得る疾患の治療及び予防に好適である。2021512115.tif 000163
2021512115.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2021512115.tif 000156
（Ｉ）
で示され、式中、
Ｒ1は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ又はＣＨ3であり、
ここで、ＣＨ3基は、１〜３個のＦで又は１個のＯＨで置換されていてもよく；
Ｒ2は、フェニル又はピリジニルであり、
ここで、フェニル又はピリジニルはそれぞれ
１個以上のＦで置換されたＣ1-6−アルキル；
１個以上のＦで置換され、且つ、１個のＣＮで更に置換されていてもよいＣ3-7−シクロアルキル；
１個以上のＦで置換された−Ｏ−（Ｃ1-6−アルキル）；
シクロアルキル部分において１個以上のＦで及び／又は１個の一フッ素化若しくは多フッ素化Ｃ1-3−アルキル基で置換された−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）−（Ｃ3-7−シクロアルキル）；
１個以上のＦで置換された−Ｓ−（Ｃ1-3−アルキル）；
１個以上のＦで置換された−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ1-3−アルキル）；
１個以上のＦで置換された−ＳＯ2−（Ｃ1-3−アルキル）；
１個以上のＦで置換された−ＮＨ−（Ｃ1-3−アルキル）；
シクロアルキル部分において１個以上のＦで置換された−ＮＨ−（Ｃ1-4−アルキル）−（Ｃ3-7−シクロアルキル）；
シクロアルキル部分において１個以上のＦで置換された−ＮＨ−（Ｃ3-7−シクロアルキル）；
１個以上のＦで置換された−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-4−アルキル）；
１個以上のＦで及び／又は１個の一フッ素化若しくは多フッ素化Ｃ1-3−アルキル基で置換され、且つ、１個のＯＨで更に置換されていてもよいヘテロシクリル；
１個以上のＦ及び／又は１個の一フッ素化若しくは多フッ素化Ｃ1-3−アルキル基で置換され、且つ、１個のＣ1-3−アルキル基で更に置換されていてもよいヘテロアリール
からなる群から選択される１個のフルオロ含有置換基Ｒ3で置換され；
ここで、各ヘテロシクリル基は、１、２又は３個のＣＨ2基が互いに独立にＯ、Ｓ、ＮＨ又はＣ＝Ｏにより置き換えられた４〜７員単環式シクロアルキル基から選択され；且つ
フェニル環は、いずれの５〜７員複素環と縮合していてもよく；且つ
各ヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ及びＳ又から独立に選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含有する５員芳香環から又は１若しくは２個のＮを含有する６員芳香環から選択され；
且つ、前記フェニル又はピリジニルは、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1-6−アルキル）、−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）−（Ｃ3-7−シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）−ヘテロシクリル、−Ｏ−（Ｃ3-7−シクロアルキル）、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｓ−（Ｃ1-3−アルキル）、−ＳＯ−（Ｃ1-3−アルキル）、−ＳＯ2−（Ｃ1-3−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1-3−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）2、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-4−アルキル）、−ＮＨ2、−ＮＨ−（Ｃ1-4−アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ1-4−アルキル）−（Ｃ3-7−シクロアルキル）、−ＮＨ−（Ｃ3-7−シクロアルキル）、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ1-3−アルキル）2、ヘテロシクリル及びヘテロアリール
からなる群から互いに独立に選択される１又は２個の置換基Ｒ4で更に置換されていてもよく、
ここで、前記−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ1-3−アルキル）2基のアルキル基は連結され、それらが結合されているＳ原子と一緒に４〜７員チオ複素環を形成していてもよく、
各アルキル基は、１〜３個のＦで又は１個のＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ若しくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2で置換されていてもよく；
各シクロアルキル基は、１若しくは２個のＦで及び／又は１個のＣＮ若しくは−ＣＨ3で置換されていてもよく、前記−ＣＨ3は１〜３個のＦで置換されていてもよく；
各ヘテロシクリル基は、１、２若しくは３個のＣＨ2−基がＯ、Ｓ、ＮＨ若しくはＣ＝Ｏにより互いに独立に置き換えられた単環式又はスピロ環式４〜７員シクロアルキル基から選択され、
各ヘテロシクリル基は、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ及び１個以上のＦで置換されていてもよいＣ1-3−アルキルから互いに独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；且つ
各ヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含有する５員芳香環又は１若しくは２個のＮを含有する６員芳香環から選択され、且つ
各ヘテロアリール基は、Ｆ、ＣＮ及び１個以上のＦで置換されていてもよいＣ1-3−アルキルからなる群から互いに独立に選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよく；
前記アルキル基のそれぞれは１個以上のＦで置換されていてもよい、
化合物又はその塩。
【請求項２】
Ｒ1がＣｌ、ＣＨ3、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2又はＣＦ3であり；且つ
Ｒ2が
【化２】
2021512115.tif 000157
であり、
ここで、各Ｒ2基は１又は２個の置換基Ｒ4で更に置換されていてもよく、且つ、Ｒ3及びＲ4は請求項１に定義される通りである、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ3が
１個以上のＦで置換されたＣ1-3−アルキル；
１個以上のＦで置換され、且つ、１個のＣＮで更に置換されていてもよいＣ3-6−シクロアルキル；
１個以上のＦで置換された−Ｏ−（Ｃ1-4−アルキル）；
シクロアルキル部分において１個以上のＦで及び／又は１個の一フッ素化若しくは多フッ素化Ｃ1-3−アルキル基で置換された−Ｏ−ＣＨ2−（Ｃ3-6−シクロアルキル）；
１個以上のＦで置換された−Ｓ−（Ｃ1-3−アルキル）；
１個以上のＦで置換された−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ1-3−アルキル）；
１個以上のＦで置換された−ＳＯ2−（Ｃ1-3−アルキル）；
１個以上のＦで置換された−ＮＨ−（Ｃ1-3−アルキル）；
シクロアルキル部分において１個以上のＦで置換された−ＮＨ−ＣＨ2−（Ｃ3-6−シクロアルキル）；
シクロアルキル部分において１個以上のＦで置換された−ＮＨ−（Ｃ3-6−シクロアルキル）；
１個以上のＦで置換された−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-4−アルキル）；
１個以上のＦで及び／又は１個の一フッ素化若しくは多フッ素化Ｃ1-3−アルキル基で置換され、且つ、１個のＯＨで更に置換されていてもよいヘテロシクリル；
１個以上のＦで及び／又は１個の一フッ素化若しくは多フッ素化Ｃ1-3−アルキル基で置換され、且つ、１個のＣ1-3−アルキル基で更に置換されていてもよいヘテロアリール
からなる群から選択され；
ここで、各ヘテロシクリル基は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及び２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルからなる群から選択され；且つ
各ヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する５員芳香環から選択される、
請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ3が、
−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｆ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｆ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＦ3、−Ｓ−ＣＦ3、
【化３】
2021512115.tif 000158
である、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ4が、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1-6−アルキル）、−Ｏ−（Ｃ3-7−シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1-3−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）2、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-4−アルキル）、−ＮＨ2、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ1-3−アルキル）2、ヘテロシクリル及びヘテロアリール
からなる群から互いに独立に選択され、
ここで、前記−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ1-3−アルキル）2基のアルキル基は連結され、それらが結合されているＳ原子と一緒に４〜７員チオ複素環を形成していてもよく、
各アルキル基は、１〜３個のＦで置換されていてもよく；
各ヘテロシクリル基は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルからなる群から選択され；
各ヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する５員芳香環から選択される、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ4が、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ1-3−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）、−Ｏ−シクロブチル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1-3−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）2、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）、−ＮＨ2、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＣＨ3）2、ヘテロシクリル及びヘテロアリール
からなる群から互いに独立に選択され、
ここで、各アルキル基は、１〜３個のＦで置換されていてもよく；
各ヘテロシクリル基は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルからなる群から選択され；
各ヘテロアリール基は、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択される、
請求項１〜４のいずれか一項の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
下記の構造：
【化４】
2021512115.tif 000159
（Ｉ．１），
を有し、
ここで、
Ｒ1は、ＣＨ3又はＣｌであり；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ3は、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｆ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｆ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＦ3、−Ｓ−ＣＦ3、
【化５】
2021512115.tif 000160
；であり、
Ｒ4は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ1-3−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1-3−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）2、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＣＨ3）2、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、
ここで、各アルキル基は、１〜３個のＦで置換されていてもよく；
各ヘテロシクリル基は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルからなる群から選択され；
各ヘテロアリール基は、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択される；
請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
下記の構造：
【化６】
2021512115.tif 000161
（Ｉ．１０），
を有し、
ｎは、０又は１であり；
Ｒ3は：
１〜３個のＦで置換されたＣ1-3−アルキル；
１〜３個のＦで置換された−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）；
シクロプロピル部分において  １若しくは２個のＦで及び／又は１個のＣＦ3基で置換された−Ｏ−ＣＨ2−シクロプロピル；
１〜３個のＦで置換された−ＮＨ−（Ｃ1-3−アルキル）；
シクロプロピル部分において１又は２個のＦで置換された−ＮＨ−ＣＨ2−シクロプロピル；
シクロブチル部分において１又は２個のＦで置換された−ＮＨ−シクロブチル；
１若しくは２個のＦで及び／又は１個のＣＦ3基で置換され、且つ、１個のＯＨで更に置換されていてもよいヘテロシクリル；或いは
１個のＦ及び／又は１個のＣＦ3基で置換され、及び１個のＣＨ3基で更に置換されていてもよいヘテロアリール
であり；
ここで、各ヘテロシクリル基は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルからなる群から選択され；且つ
各ヘテロアリール基は、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択され；且つ
Ｒ4は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ1-3−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）、−ＮＨ2、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、
ここで、各アルキル基は、１〜３個のＦで置換されていてもよく；
各ヘテロシクリル基は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルからなる群から選択され；
各ヘテロアリール基は、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
【化７】
2021512115.tif 000162
から選択される、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物の薬学上許容される塩。
【請求項１１】
薬剤として使用するための請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項１２】
肥満症、２型真性糖尿病、インスリン抵抗性及び／又はプラダー・ウィリー症候群に罹患している患者において肥満症を処置する方法で使用するための請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項１３】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩を、任意に１種類以上の不活性担体及び／又は希釈剤とともに含む医薬組成物。
【請求項１４】
グレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）の活性を阻害することにより介入される疾患又は病態を処置するための方法であって、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩がそれを必要とする患者に投与されることを特徴とする、方法。
【請求項１５】
１項又は複数の請求項１〜９に記載の１種類以上の化合物又はこれらの薬学上許容される塩及び１種類以上の付加的治療薬を、任意に１種類以上の不活性担体及び／又は希釈剤とともに含む医薬組成物。
【請求項１６】
プラダー・ウィリー症候群に罹患している患者における肥満症を含む肥満症、２型真性糖尿病又はインスリン抵抗性を処置するための薬剤の製造のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）の阻害剤である新規なトリアゾロピリミジン誘導体、それらの製造方法、これらの化合物を含有する医薬組成物、並びにグレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）の機能の調節により影響を受け得る疾患の予防及び／又は治療のためのそれらの医学的使用に関する。特に、本発明の医薬組成物は、限定されるものではないが、プラダー・ウィリー症候群（ＰＷＳ）、インスリン抵抗性及び糖尿病、特に、２型糖尿病に罹患している患者における肥満症を含む肥満症などの代謝性疾患の予防及び／又は療法に好適である。
【背景技術】
【０００２】
グレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）は、膜結合型Ｏ−アシルトランスフェラーゼ（ＭＢＯＡＴ）タンパク質ファミリーのメンバーであり、ペプチドホルモングレリンにおいてアシル化反応を促進し得るヒトでは唯一の酵素である。ＧＯＡＴは、２８アミノ酸のペプチドのセリン−３の位置に中鎖脂肪酸を連結することにより、非アシル化グレリン（ＵＡＧ）を、グレリン受容体ＧＨＳＲ１ａ（成長ホルモン分泌促進受容体１ａ）の天然リガンドであるアシル化グレリン（ＡＧ）に変換する。グレリン受容体は、エネルギーの恒常性に関与する脳の様々な領域で発現される。ＡＧによるこの受容体の活性化は、ニューロン経路の刺激をもたらし、食物摂取の増加、脂肪沈着及び体重増加に至り、従って、グレリン系と肥満症を結び付けている。ヒトでは、血漿中のＡＧは食事時間の直前に極大となり、食物摂取に応答して低下する（Ｄ．Ｅ．  Ｃｕｍｍｉｎｇｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  （２００１）  ５０（８），  １７１４−１７１９）。ＡＧの注射は、やせ型対象と肥満対象において食物摂取を増大させることが示されている（Ｍ．Ｒ．  Ｄｒｕｃｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｏｂｅｓ．  （２００５），  ２９（９），  １１３０−１１３６）。これまでのところ、ＵＡＧに対して確認されている受容体はないが、少なくともその代謝特性に関してはＡＧに対して機能的拮抗作用を有することが示されている（Ｗ．  Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  （２００８）  １４９  （９），  ４７１０−４７１６）。ＧＯＡＴの阻害剤は、ＧＨＳＲ１ａリガンドＡＧのレベルを実質的に減らすとともに機能的拮抗剤ＵＡＧを増やすので、ＵＡＧは、長期の体重管理のためのカロリー減ダイエット及び運動増の補助として肥満症の治療に有用となろう。
【０００３】
飽くなき空腹と重度の肥満症が、遺伝学的に引き起こされる複雑な病理を持つ奇病プラダー・ウィリー症候群（ＰＷＳ）の特徴である。ＰＷＳ対象の血漿中のＡＧレベルは上昇し、ＡＧ／ＵＡＧ比は高まり、因果関係が示唆される（Ｎ．  Ｗｉｅｒｕｐ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  （２００２）  １０７，  ６３−６９；  Ｒ．Ｊ．  Ｋｕｐｐｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  （２０１５）  ５０（３），  ６３３−６４２）。よって、ＧＯＡＴ阻害剤は、ＰＷＳ患者の食物渇望行動及び体重の軽減に有効であり、患者とその家族に影響を及ぼす１つの大きな負担を改善し得る。
【０００４】
更に、グレリン系は、グルコースの恒常性に主要な役割を果たしていると思われる。ＡＧをヒト対象に投与すると、グルコースにより誘導されるインスリン分泌が抑制され、血漿グルコースが増える。ＵＡＧの注射は、ＡＧの高血糖作用に対抗することができる（Ｆ．  Ｂｒｏｇｌｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．  （２００４）  ８９，  ３０６２−３０６５）。ヒト膵島におけるＧＯＡＴ、グレリン及びＧＨＳＲ１ａの発現は、インスリン分泌に対するパラ分泌の役割を示唆する（Ａ．  ＤｅｌＰａｒｉｇｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  Ｍｅｔａｂ．  （２００２）  ８７（１２），  ５４６１−５４６４）。加えて、ＵＡＧは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて膵臓β細胞及びヒト膵島細胞の生存を増進し（Ｒ．  Ｇｒａｎａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  （２００７）  １４８（２），  ５１２−５２９）、ストレプトゾトシン処置ラットにおいて糖尿病を予防する（Ｒ．  Ｇｒａｎａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  （２０１２）  ５５（６），  ２５８５−２５９６）。よって、ＧＯＡＴ阻害剤による処置は、２型糖尿病又は耐糖能異常を伴う肥満症を有する患者においてグルコース恒常性を改善すると思われる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、グレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）に関して活性がある新規な化合物（以下、式Ｉの化合物と記載）、特に、新規なトリアゾロピリミジン誘導体を提供することであり、特にそれらはグレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）阻害剤である。
【０００６】
本発明の更なる目的は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及び／又はｉｎ  ｖｉｖｏでグレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）に阻害効果を有し、且つ、それらを薬剤として使用するために好適な薬理特性及び薬物動態特性を有する新規な化合物、特に、トリアゾロピリミジン誘導体を提供することである。
【０００７】
本発明の更なる目的は、特に、限定されるものではないが、プラダー・ウィリー症候群（ＰＷＳ）、インスリン抵抗性及び糖尿病、特に、２型真性糖尿病に罹患している患者における肥満症を含む肥満症に関して代謝性障害を処置するための、有効なグレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）阻害剤を提供することである。
【０００８】
本発明の更なる目的は、患者においてグレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）の阻害により介入される疾患又は病態を処置するための方法を提供することである。
本発明の更なる目的は、少なくとも１種類の本発明による化合物を含む医薬組成物を提供することである。
本発明の更なる目的は、少なくとも１種類の本発明による化合物と１種類以上の付加的治療薬の組合せを提供することである。
【０００９】
本発明の更なる目的は、以上及び以下の説明並びに実施例によって当業者に明らかとなる。
【００１０】
グレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）阻害剤は、当技術分野で公知である。例えば、ＷＯ２０１３／１２５７３２及びＷＯ２０１５／０７３２８１に開示されている化合物を参照。本発明のトリアゾロピリミジン誘導体は構造的に全く異なり、増強された効力、高い代謝安定性及び／又は化学的安定性、高い選択性及び忍容性、向上した溶解度、血液脳関門通過能及び安定な塩を形成する可能性などいくつかの利点を提供し得る。
【００１１】
植物の線虫病害に対抗するためのトリアゾロピリミジン誘導体がＷＯ２００４／０８２３８３に記載されている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
第１の態様において、本発明は、式
【化１】
2021512115.tif 000003
（Ｉ）
で示され、式中、
Ｒ1は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ及びＣＨ3からなるＲ1−Ｇ１群から選択され、
ここで、前記ＣＨ3基は、１〜３個のＦ又は１個のＯＨで任意選択により置換されていてもよい；
Ｒ2は、フェニル及びピリジニル基からなるＲ2−Ｇ１群から選択され、
前記フェニル又はピリジニル基はそれぞれ
１個以上のＦで置換されたＣ1-6−アルキル；
１個以上のＦで置換され、且つ、１個のＣＮで任意選択により更に置換されていてもよいＣ3-7−シクロアルキル；
１個以上のＦで置換された−Ｏ−（Ｃ1-6−アルキル）；
シクロアルキル部分において１個以上のＦで及び／又は１個の一フッ素化若しくは多フッ素化Ｃ1-3−アルキル基で置換された−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）−（Ｃ3-7−シクロアルキル）；
１個以上のＦで置換された−Ｓ−（Ｃ1-3−アルキル）；
１個以上のＦで置換された−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ1-3−アルキル）；
１個以上のＦで置換された−ＳＯ2−（Ｃ1-3−アルキル）；
１個以上のＦで置換された−ＮＨ−（Ｃ1-3−アルキル）；
シクロアルキル部分において１個以上のＦで置換された−ＮＨ−（Ｃ1-4−アルキル）−（Ｃ3-7−シクロアルキル）；
シクロアルキル部分において１個以上のＦで置換された−ＮＨ−（Ｃ3-7−シクロアルキル）；
１個以上のＦで置換された−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-4−アルキル）；
１個以上のＦで及び／又は１個の一フッ素化若しくは多フッ素化Ｃ1-3−アルキル基で置換され、且つ、１個のＯＨで更に置換されていてもよいヘテロシクリル；並びに
１個以上のＦ及び／又は１個の一フッ素化若しくは多フッ素化Ｃ1-3−アルキル基で置換され、且つ、１個のＣ1-3−アルキル基で更に置換されていてもよいヘテロアリール
からなるＲ3−Ｇ１群から選択される１個のフルオロ含有置換基Ｒ3で置換され；
ここで、各ヘテロシクリル基は、１、２又は３個のＣＨ2基が互いに独立にＯ、Ｓ、ＮＨ又はＣ＝Ｏにより置換された４〜７員単環式シクロアルキル基から選択され；且つ
フェニル環は、いずれの５〜７員複素環と縮合していてもよく；且つ
各ヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ及びＳ又から独立に選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含有する５員芳香環から又は１若しくは２個のＮを含有する６員芳香環から選択され；
且つ、前記フェニル又はピリジニル基は、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1-6−アルキル）、−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）−（Ｃ3-7−シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）−ヘテロシクリル、−Ｏ−（Ｃ3-7−シクロアルキル）、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｓ−（Ｃ1-3−アルキル）、−ＳＯ−（Ｃ1-3−アルキル）、−ＳＯ2−（Ｃ1-3−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1-3−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）2、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-4−アルキル）、−ＮＨ2、−ＮＨ−（Ｃ1-4−アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ1-4−アルキル）−（Ｃ3-7−シクロアルキル）、−ＮＨ−（Ｃ3-7−シクロアルキル）、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ1-3−アルキル）2、ヘテロシクリル及びヘテロアリール
からなるＲ4−Ｇ１群から互いに独立に選択される１又は２個の置換基Ｒ4で更に置換されていてもよく、
ここで、前記−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ1-3−アルキル）2基のアルキル基は連結され、それらが結合されているＳ原子と一緒に４〜７員チオ複素環を形成していてもよく、
各アルキル基は、１〜３個のＦで又は１個のＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ若しくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2で任意選択により置換されていてもよく；
各シクロアルキル基は、１若しくは２個のＦで及び／又は１個のＣＮ若しくは−ＣＨ3で任意選択により置換されていてもよく、前記−ＣＨ3は１〜３個のＦで任意選択により置換されていてもよく；
各ヘテロシクリル基は、１、２若しくは３個のＣＨ2基がＯ、Ｓ、ＮＨ若しくはＣ＝Ｏにより互いに独立に置換された単環式又はスピロ環式４〜７員シクロアルキル基から選択され、
各ヘテロシクリル基は、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ及び１個以上のＦで任意選択により置換されていてもよいＣ1-3−アルキルから互いに独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択により置換されていてもよく、且つ
各ヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含有する５員芳香環又は１若しくは２個のＮを含有する６員芳香環から選択され、且つ
各ヘテロアリール基は、Ｆ、ＣＮ及び１個以上のＦで任意選択により置換されていてもよいＣ1-3−アルキルからなる群から互いに独立に選択される１又は２個の置換基で任意選択により置換されていてもよく；
前記アルキル基のそれぞれは１個以上のＦで置換されていてもよい、
化合物、そのアイソフォーム、互変異性体、立体異性体、代謝産物、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、及び塩、特に、無機若しくは有機酸若しくは塩基を伴うその生理学的に許容される塩と、又はこれらの組合せに関する。
【００１３】
定義内で使用される拡張部−Ｇｎは、各置換基の属ｎを識別することを意味する。例えば、Ｒ−Ｇ１は、置換基Ｒの１属を定義する。
【００１４】
「１個以上のＦ原子で任意選択により置換されていてもよい」という表現は、０又は１個から最大その各基又は下位部分の炭素原子に結合された連続的に全てのＨ原子がＦ原子に置き換わっていてもよいこと、好ましくは、１〜５個のＨ原子、又はより好ましくは、１〜３個のＨ原子がＦ原子に置き換わっていてもよいことを意味する。
【００１５】
更なる態様において、本発明は、１種類以上の一般式Ｉの化合物又は１種類以上の本発明によるこれらの薬学上許容される塩を、任意選択により、１種類以上の不活性担体及び／又は希釈剤とともに含む医薬組成物に関する。
【００１６】
更なる態様において、本発明は、必要とする患者においてグレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）を阻害することにより介入される疾患又は病態を処置するための方法であって、一般式Ｉの化合物又はその薬学上許容される塩が患者に投与されることを特徴とする方法に関する。
【００１７】
本発明の別の態様によれば、必要とする患者において、限定されるものではないが、プラダー・ウィリー症候群、インスリン抵抗性及び糖尿病、特に、２型真性糖尿病に罹患している患者における肥満症を含む肥満症などの代謝性疾患又は障害を処置するための方法であって、治療上有効な量の一般式Ｉの化合物又はその薬学上許容される塩が患者に投与されることを特徴とする方法が提供される。
【００１８】
本発明の別の態様によれば、以上及び以下に記載されるような治療方法のための薬剤の製造のための一般式Ｉの化合物又はその薬学上許容される塩の使用が提供される。
【００１９】
本発明の別の態様によれば、以上及び以下に記載されるような治療方法において使用するための一般式Ｉの化合物又はその薬学上許容される塩が提供される。
【００２０】
更なる態様において、本発明は、患者においてグレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）の阻害により介入される疾患又は病態を処置するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に治療上有効な量の一般式Ｉの化合物又はその薬学上許容される塩を治療上有効な量の１種類以上の付加的治療薬と組み合わせて投与する工程を含む方法に関する。
【００２１】
更なる態様において、本発明は、グレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）の阻害により介入される疾患又は病態の処置のための、一般式Ｉの化合物又はその薬学上許容される塩と１種類以上の付加的治療薬の組合せの使用に関する。
【００２２】
更なる態様において、本発明は、一般式Ｉによる化合物又はその薬学上許容される塩及び１種類以上の付加的治療薬を、任意選択により、１種類以上の不活性担体及び／又は希釈剤とともに含む医薬組成物に関する。
【００２３】
本発明の他の態様は、以上及び以下に記載されるような明細書及び実験の部から当業者に明らかとなる。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
特に断りのない限り、基、残基、及び置換基、特に、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上記及び下記のように定義される。Ｒ3など、１つの化合物に残基、置換基、又は基が複数回見られる場合、それらは同じ意味を持っても異なる意味を持ってもよい。本発明による化合物の個々の基及び置換基のいくつかの好ましい意味を以下に示す。これらの定義はいずれもそれぞれ互いに組み合わせることができる。
【００２５】
Ｒ1：
Ｒ1−Ｇ１：
基Ｒ1は好ましくは、以上に定義されるようなＲ1−Ｇ１群から選択される。
Ｒ1−Ｇ２：
一実施形態では、基Ｒ1は、Ｃｌ、ＣＨ2ＯＨ及びＣＨ3からなるＲ1−Ｇ２群から選択され、
ここで、ＣＨ3基は、１〜３個のＦで任意選択により置換されていてもよい。
【００２６】
Ｒ1−Ｇ３：
一実施形態では、基Ｒ1は、Ｃｌ、ＣＨ3、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2及びＣＦ3からなるＲ1−Ｇ３群から選択される。
Ｒ1−Ｇ４：
別の実施形態では、基Ｒ1は、Ｃｌ、ＣＨ3及び−ＣＨＦ2からなるＲ1−Ｇ４群から選択される。
【００２７】
Ｒ1−Ｇ５：
別の実施形態では、基Ｒ1は、−ＣＨ3及びＣｌからなるＲ1−Ｇ５群から選択される。
Ｒ1−Ｇ６：
別の実施形態では、基Ｒ1は、ＣＨ3からなるＲ1−Ｇ６群から選択される。
【００２８】
Ｒ2：
Ｒ2−Ｇ１：
基Ｒ2は好ましくは、以上に定義されるようなＲ2−Ｇ１群から選択される。
Ｒ2−Ｇ２：
別の実施形態では、基Ｒ2は、
【化２】
2021512115.tif 000004
からなるＲ2−Ｇ２群から互いに独立に選択され、これらはそれぞれ１又は２個の置換基Ｒ4で更に置換されていてもよい。
【００２９】
好ましくは、Ｒ3は、本願に定義されるようなＲ3−Ｇ２群又はＲ3−Ｇ３群から選択され、Ｒ4は、本願に定義されるようなＲ4−Ｇ２群又はＲ4−Ｇ３群から選択される。
【００３０】
Ｒ2−Ｇ３：
別の実施形態では、基Ｒ2は、
【化３】
2021512115.tif 000005
からなるＲ2−Ｇ３群から互いに独立に選択され、これらはそれぞれ１又は２個の置換基Ｒ4で任意選択により置換されていてもよい。
【００３１】
好ましくは、Ｒ3は、本願に定義されるようなＲ3−Ｇ２群又はＲ3−Ｇ３群から選択され、Ｒ4は、本願に定義されるようなＲ4−Ｇ２群又はＲ4−Ｇ３ａ群とＲ4−Ｇ３ｂ群の組合せから選択される。
好ましくは、置換基Ｒ3は、フェニル又はピリジニル環３位又は４位に結合している。
【００３２】
Ｒ2−Ｇ３ａ：
別の実施形態では、基Ｒ2は、
【化４】
2021512115.tif 000006
からなるＲ2−Ｇ３ａ群から互いに独立に選択され、これらはそれぞれ１又は２個の置換基Ｒ4で任意選択により置換されていてもよい。
【００３３】
好ましくは、Ｒ3は、本願に定義されるようなＲ3−Ｇ３群又はＲ3−Ｇ４群から選択され、Ｒ4は、本願に定義されるようなＲ4−Ｇ３ａ群とＲ4−Ｇ３ｂ群の組合せ又はＲ4−Ｇ４群から選択される。
【００３４】
Ｒ2−Ｇ４：
別の実施形態では、基Ｒ2は、
【化５】
2021512115.tif 000007
からなるＲ2−Ｇ４群から互いに独立に選択され、これらは１個の置換基Ｒ4で任意選択により更に置換されていてもよい。
【００３５】
好ましくは、Ｒ3は、本願に定義されるようなＲ3−Ｇ３群又はＲ3−Ｇ４ａ群から選択され、Ｒ4は、本願に定義されるようなＲ4−Ｇ３ａ群又はＲ4−Ｇ４ａ群から選択される。
好ましくは、置換基Ｒ4は、フェニル環の３位又は４位に位置する。
【００３６】
Ｒ2−Ｇ４ａ：
別の実施形態では、基Ｒ2は、
【化６】
2021512115.tif 000008
からなるＲ2−Ｇ４ａ群から互いに独立に選択され、ここで、Ｒ3は、Ｒ3−Ｇ３群及びＲ3−Ｇ４ａ群の１つから選択され、Ｒ4は、Ｈであるか又はＲ4−Ｇ３ａ群及びＲ4−Ｇ４ａ群の１つから選択される。
【００３７】
好ましくは、Ｒ3は、Ｒ3−Ｇ３ａ群から選択され、Ｒ4は本願に定義されるようなＲ4−Ｇ４ａ群から選択されるか、又はＲ4はＨである。
【００３８】
Ｒ2−Ｇ５：
別の実施形態では、基Ｒ2は、
【化７】
2021512115.tif 000009
からなるＲ2−Ｇ５群から互いに独立に選択され、これは１個の置換基Ｒ4で任意選択により更に置換されていてもよい。
【００３９】
好ましくは、Ｒ3は、本願に定義されるようなＲ3−Ｇ３ａ群又はＲ3−Ｇ４ｂ群から選択され、存在すれば、Ｒ4は好ましくは、本願に定義されるようなＲ4−Ｇ３ｂ群又はＲ４−Ｇ４ｂ群から選択される。
【００４０】
好ましくは、置換基Ｒ3及び存在すれば置換基Ｒ4は、下記の位置に位置する。
【化８】
2021512115.tif 000010
【００４１】
Ｒ2−Ｇ６：
別の実施形態では、基Ｒ2は
【化９】
2021512115.tif 000011
からなるＲ2−Ｇ６群から独立に選択され、ここで、
Ｒ3は、Ｒ3−Ｇ５群〜Ｒ3−Ｇ４ｃ群の１つから選択され、Ｒ4はＨであるか又はＲ4−Ｇ３ｂ群及びＲ4−Ｇ４ｂ２群の１つから選択される。
【００４２】
好ましくは、Ｒ3は、本願に定義されるようなＲ3−Ｇ４ｃ群から選択され、Ｒ4は、Ｒ4−Ｇ４ｂ２群から選択されるか、又はＲ4はＨである。
【００４３】
Ｒ3
Ｒ3−Ｇ１：
基Ｒ3は好ましくは、以上に定義されるようなＲ3−Ｇ１群から選択される。
【００４４】
Ｒ3−Ｇ２：
別の実施形態では、基Ｒ3は、
１個以上のＦで置換されたＣ1-3−アルキル；
１個以上のＦで置換され、且つ、１個のＣＮで任意選択により更に置換されていてもよいＣ3-6−シクロアルキル；
１個以上のＦで置換された−Ｏ−（Ｃ1-4−アルキル）；
シクロアルキル部分において１個以上のＦで及び／又は１個の一フッ素化若しくは多フッ素化Ｃ1-3−アルキル基で置換された−Ｏ−ＣＨ2−（Ｃ3-6−シクロアルキル）；
１個以上のＦで置換された−Ｓ−（Ｃ1-3−アルキル）；
１個以上のＦで置換された−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ1-3−アルキル）；
１個以上のＦで置換された−ＳＯ2−（Ｃ1-3−アルキル）；
１個以上のＦで置換された−ＮＨ−（Ｃ1-3−アルキル）；
シクロアルキル部分において１個以上のＦで置換された−ＮＨ−ＣＨ2−（Ｃ3-6−シクロアルキル）；
シクロアルキル部分において１個以上のＦで置換された−ＮＨ−（Ｃ3-6−シクロアルキル）；
１個以上のＦで置換された−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-4−アルキル）；
１個以上のＦで及び／又は１個の一フッ素化若しくは多フッ素化Ｃ1-3−アルキル基で置換され、且つ、１個のＯＨで更に置換されていてもよいヘテロシクリル；並びに
１個以上のＦで及び／又は１個の一フッ素化若しくは多フッ素化Ｃ1-3−アルキル基で置換され、且つ、１個のＣ1-3−アルキル基で更に置換されていてもよいヘテロアリール
からなるＲ3−Ｇ２群から選択され；
ここで、各ヘテロシクリル基は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及び２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルからなる群から選択され；且つ
各ヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する５員芳香環から選択される。
【００４５】
Ｒ3−Ｇ３：
別の実施形態では、基Ｒ3は、
１〜３個のＦで置換されたＣ1-3−アルキル；
１又は２個のＦで置換され、且つ、１個のＣＮで任意選択により更に置換されていてもよいシクロブチル；
１〜３個のＦで置換された−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）；
シクロプロピル部分において１若しくは２個のＦで及び／又は１個のＣＦ3基で置換された−Ｏ−ＣＨ2−シクロプロピル；
１〜３個のＦで置換された−Ｓ−ＣＨ3；
１〜３個のＦで置換された−Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ3；
１〜３個のＦで置換された−ＳＯ2−ＣＨ3；
１〜３個のＦで置換された−ＮＨ−（Ｃ1-3−アルキル）；
シクロプロピル部分において１又は２個のＦで置換された−ＮＨ−ＣＨ2−シクロプロピル；
シクロブチル部分において１又は２個のＦで置換された−ＮＨ−シクロブチル；
１〜３個のＦで置換された−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）；
１若しくは２個のＦで及び／又は１個のＣＦ3基で置換され、且つ、１個のＯＨで更に置換されていてもよいヘテロシクリル；並びに
１個のＦで及び／又は１個のＣＦ3基で置換され、且つ、１個のＣＨ3基で更に置換されていてもよいヘテロアリール
からなるＲ3−Ｇ３群から選択され；
ここで、各ヘテロシクリル基は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルからなる群から選択され；且つ
各ヘテロアリール基は、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択される。
【００４６】
Ｒ3−Ｇ３ａ：
別の実施形態では、基Ｒ3は、
１〜３個のＦで置換されたＣ1-3−アルキル；
１〜３個のＦで置換された−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）；
シクロプロピル部分において１若しくは２個のＦで及び／又は１個のＣＦ3基で置換された−Ｏ−ＣＨ2−シクロプロピル；
１〜３個のＦで置換された−ＮＨ−（Ｃ1-3−アルキル）；
シクロプロピル部分において１又は２個のＦで置換された−ＮＨ−ＣＨ2−シクロプロピル；
シクロブチル部分において１又は２個のＦで置換された−ＮＨ−シクロブチル；
１若しくは２個のＦで及び／又は１個のＣＦ3基で置換され、且つ、１個のＯＨで更に置換されていてもよいヘテロシクリル；並びに
１個のＦで及び／又は１個のＣＦ3基で置換され、且つ、１個のＣＨ3基で更に置換されていてもよいヘテロアリール
からなるＲ3−Ｇ３ａ群から選択され；
ここで、各ヘテロシクリル基は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルからなる群から選択され；且つ
各ヘテロアリール基は、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択される。
【００４７】
Ｒ3−Ｇ４：
別の実施形態では、基Ｒ3は、
−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｆ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｆ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＦ3、−Ｓ−ＣＦ3、
【化１０】
2021512115.tif 000012
からなるＲ3−Ｇ４群から選択される。
【００４８】
Ｒ3−Ｇ４ａ：
別の実施形態では、基Ｒ3は、
−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｆ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｆ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＦ3、−Ｓ−ＣＦ3、
【化１１】
2021512115.tif 000013
からなるＲ3−Ｇ４ａ群から選択される。
【００４９】
Ｒ3−Ｇ４ｂ：
別の実施形態では、基Ｒ3は、
−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｆ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｆ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＦ3、
【化１２】
2021512115.tif 000014
からなるＲ3−Ｇ４ｂ群から選択される。
【００５０】
Ｒ3−Ｇ４ｃ：
別の実施形態では、基Ｒ3は、−ＣＦ3からなるＲ3−Ｇ４ｃ群から選択される。
【００５１】
Ｒ3−Ｇ５：
別の実施形態では、基Ｒ3は、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨＦ2及び−Ｏ−ＣＨ2ＦからなるＲ3−Ｇ５群から選択される。
【００５２】
Ｒ4
Ｒ4−Ｇ１：
基Ｒ4は好ましくは、以上に定義されるようなＲ4−Ｇ１群から選択される。
【００５３】
Ｒ4−Ｇ２：
別の実施形態では、基Ｒ4は、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1-6−アルキル）、−Ｏ−（Ｃ3-7−シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1-3−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）2、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-4−アルキル）、−ＮＨ2、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ1-3−アルキル）2、ヘテロシクリル及びヘテロアリール
からなるＲ4−Ｇ２群から互いに独立に選択され、
ここで、前記−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ1-3−アルキル）2基のアルキル基は連結され、それらが結合されているＳ原子と一緒に４〜７員のチオ複素環を形成してもよく、
各アルキル基は、１〜３個のＦで任意選択により置換されていてもよく；
各ヘテロシクリル基は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルからなる群から選択され；
各ヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する５員芳香環から選択される。
【００５４】
Ｒ4−Ｇ２ａ：
別の実施形態では、基Ｒ4は、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ1-3−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1-3−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）2、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-4−アルキル）、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ1-3−アルキル）2及びヘテロアリール
からなるＲ4−Ｇ２ａ群から互いに独立に選択され：
ここで、前記−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ1-3−アルキル）2基のアルキル基は、連結され、それらが結合されているＳ原子と一緒に４〜７員のチオ複素環を形成してもよく、
各アルキル基は、１〜３個のＦで任意選択により置換されていてもよく；
各ヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する５員芳香環から選択される。
【００５５】
Ｒ4−Ｇ２ｂ：
別の実施形態では、基Ｒ4は、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ1-3−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）、−ＮＨ2、ヘテロシクリル及びヘテロアリール
からなるＲ4−Ｇ２ｂ群から互いに独立に選択され：
ここで、各アルキル基は、１〜３個のＦで任意選択により置換されていてもよく；
各ヘテロシクリル基は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルからなる群から選択され；
各ヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する５員芳香環から選択される。
【００５６】
Ｒ4−Ｇ３：
別の実施形態では、基Ｒ4は、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ1-3−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）、−Ｏ−シクロブチル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1-3−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）2、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）、−ＮＨ2、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＣＨ3）2、ヘテロシクリル及びヘテロアリール
からなるＲ4−Ｇ３群から互いに独立に選択され：
ここで、各アルキル基は、１〜３個のＦで任意選択により置換されていてもよく；
各ヘテロシクリル基は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルからなる群から選択され；
各ヘテロアリール基は、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択される。
【００５７】
Ｒ4−Ｇ３ａ：
別の実施形態では、基Ｒ4は、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ1-3−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1-3−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）2、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＣＨ3）2、ヘテロシクリル及びヘテロアリール
からなるＲ4−Ｇ３ａ群から互いに独立に選択され：
ここで、各アルキル基は、１〜３個のＦで任意選択により置換されていてもよく；
各ヘテロシクリル基は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルからなる群から選択され；
各ヘテロアリール基は、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択される。
【００５８】
Ｒ4−Ｇ３ｂ：
別の実施形態では、基Ｒ4は、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ1-3−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）、−ＮＨ2、ヘテロシクリル及びヘテロアリール
からなるＲ4−Ｇ３ｂ群から互いに独立に選択され：
ここで、各アルキル基は、１〜３個のＦで任意選択により置換されていてもよく；
各ヘテロシクリル基は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルからなる群から選択され；
各ヘテロアリール基は、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択される。
【００５９】
Ｒ4−Ｇ４：
別の実施形態では、基Ｒ4は、
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ3、−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨ2、
【化１３】
2021512115.tif 000015
からなるＲ4−Ｇ４群から互いに独立に選択される。
【００６０】
Ｒ4−Ｇ４ａ：
別の実施形態では、基Ｒ4は、
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ3、−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、
【化１４】
2021512115.tif 000016
からなるＲ4−Ｇ４ａ群から互いに独立に選択される。
【００６１】
Ｒ4−Ｇ４ｂ：
別の実施形態では、基Ｒ4は、
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ3、−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨ2、
【化１５】
2021512115.tif 000017
からなるＲ4−Ｇ４ｂ群から互いに独立に選択される。
【００６２】
Ｒ4−Ｇ４ｂ２：
別の実施形態では、基Ｒ4は、
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ3、−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＦ3、−ＮＨ2、
【化１６】
2021512115.tif 000018
からなるＲ4−Ｇ４ｂ２群から互いに独立に選択される。
【００６３】
Ｒ4−Ｇ４ｃ：
別の実施形態では、基Ｒ4は、
Ｈ、Ｆ、−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3及び
【化１７】
2021512115.tif 000019
からなるＲ4−Ｇ４ｃ群から互いに独立に選択される。
【００６４】
Ｒ4−Ｇ５：
別の実施形態では、基Ｒ4は、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ3、−ＣＦ3及び−Ｏ−ＣＨ3からなるＲ4−Ｇ５群から互いに独立に選択される。
【００６５】
Ｒ4−Ｇ５ａ：
別の実施形態では、基Ｒ4は、Ｈ、Ｂｒ、−ＣＮ及び−Ｏ−ＣＨ3からなるＲ4−５ａ群から互いに独立に選択される。
【００６６】
ｎ
以下に使用されるような指数ｎは、０、１及び２から選択される整数である。
好ましくは、ｎは、０又は１である。
より好ましくは、ｎは０である。
最も好ましくは、ｎは１である。
別の実施形態では、ｎは２である。
【００６７】
式Ｉの化合物の以下の好ましい実施形態は、一般式（Ｉ．１）〜（Ｉ．１６）を用いて記載され、これらのいずれの互変異性体、溶媒和物、水和物及び塩、特に、これらの薬学上許容される塩も包含される。Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、本願に定義される通りである。
【化１８】
2021512115.tif 000020
（Ｉ．１）
2021512115.tif 000021
（Ｉ．２）
2021512115.tif 000022
（Ｉ．３）
2021512115.tif 000023
（Ｉ．４）
2021512115.tif 000024
（Ｉ．５）
2021512115.tif 000025
（Ｉ．６）
2021512115.tif 000026
（Ｉ．７）
2021512115.tif 000027
（Ｉ．８）
2021512115.tif 000028
（Ｉ．９）
2021512115.tif 000029
（Ｉ．１０）
2021512115.tif 000030
（Ｉ．１１）
2021512115.tif 000031
（Ｉ．１２）
2021512115.tif 000032
（Ｉ．１３）
2021512115.tif 000033
（Ｉ．１４）
2021512115.tif 000034
（Ｉ．１５）
2021512115.tif 000035
（Ｉ．１６）
【００６８】
本発明による好ましい下位概念の実施形態（Ｅ）の例を下表１に示す。ここで、各実施形態の各置換基は以上に示される定義に従って定義され、式Ｉ及びＩ．１〜Ｉ．１６の他の全ての置換基も以上に示される定義に従って定義される。例えば、Ｒ1−の下の列でＥ１行のエントリー−Ｇ１は、実施形態Ｅ１において、置換基Ｒ1はＲ1−Ｇ１で表される定義から選択されることを意味する。同じことが一般式に組み込まれている他の変数にも同様に当てはまる。
【表１】
2021512115.tif 000036
【００６９】
別の実施形態は式
【化１９】
2021512115.tif 000037
（Ｉ．１），
で示され、式中、
Ｒ1は、ＣＨ3又はＣｌであり；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ3は、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｆ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｆ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＦ3、−Ｓ−ＣＦ3、
【化２０】
2021512115.tif 000038
であり；且つ
Ｒ4は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ1-3−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1-3−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）2、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＣＨ3）2、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、
ここで、各アルキル基は、１〜３個のＦで任意選択により置換されていてもよく；
各ヘテロシクリル基は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルからなる群から選択され；
各ヘテロアリール基は、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択される、
化合物又はその塩、特に、その薬学上許容される塩に関する。
【００７０】
なお別の実施形態は、式
【化２１】
2021512115.tif 000039
（Ｉ．１０），
で示され、式中、
ｎは、０又は１であり；
Ｒ3は、
１〜３個のＦで置換されたＣ1-3−アルキル；
１〜３個のＦで置換された−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）；
シクロプロピル部分において１又は２個のＦで及び／又は１個のＣＦ3基で置換された−Ｏ−ＣＨ2−シクロプロピル；
１〜３個のＦで置換された−ＮＨ−（Ｃ1-3−アルキル）；
シクロプロピル部分において１又は２個のＦで置換された−ＮＨ−ＣＨ2−シクロプロピル；
シクロブチル部分において１又は２個のＦで置換された−ＮＨ−シクロブチル；
１若しくは２個のＦで及び／又は１個のＣＦ3基で置換され、且つ、１個のＯＨで更に置換されていてもよいヘテロシクリル；或いは
１個のＦで及び／又は１個のＣＦ3基で置換され、且つ、１個のＣＨ3基で更に置換されていてもよいヘテロアリール；
ここで、各ヘテロシクリル基は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルからなる群から選択され；且つ
各ヘテロアリール基は、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択され；並びに
Ｒ4は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ1-3−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）、−ＮＨ2、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、
ここで、各アルキル基は、１〜３個のＦで任意選択により置換されていてもよく；
各ヘテロシクリル基は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルからなる群から選択され；
各ヘテロアリール基は、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択される、
化合物又はその塩、特に、その薬学上許容される塩に関する。
【００７１】
本発明の好ましい化合物としては、
【化２２】
2021512115.tif 000040
2021512115.tif 000041
又はその塩、特に、その薬学上許容される塩が含まれる。
【００７２】
特に、それらの互変異性体及び立体異性体を含む好ましい化合物、その塩、又はそのいずれの溶媒和物若しくは水和物も以下の実験の節に記載される。
【００７３】
本発明による化合物、及びそれらの中間体は、当業者に公知であり、例えば有機合成の文献に記載されている合成方法を用いて得ることができる。
【００７４】
更に、本発明は、式Ｉの化合物を製造するための方法を提供する。
【００７５】
最適な反応条件及び反応時間は、使用される特定の反応物によって異なり得る。特に断りのない限り、溶媒、温度、圧力、及び他の反応条件は、当業者により容易に選択され得る。具体的な手順は合成例の節で示される。一般に、反応の進行は所望により薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）又はＬＣ−ＭＳによりモニタリングされ、中間体及び生成物はシリカゲルでのクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ及び／又は再結晶化により精製され得る。以下に示す例は例示であって、当業者に認識されるように、特定の試薬又は条件は、過度な実験を行うことなく、個々の化合物に対して必要に応じて修正することができる。下記の方法で使用される出発材料及び中間体は市販されているか、又は当業者により市販の材料から容易に製造される。
【００７６】
式Ｉの化合物は、スキーム１、２、又は３に概説される方法によって製造され得る。
【化２３】
2021512115.tif 000042
【００７７】
スキーム１に示されるように、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中で、シアノアセトンナトリウム塩（ナトリウム（Ｅ）−１−シアノプロパ−１−エン−２−オラート）と式ＩＩ（Ｙ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴｓ）のアルキル化剤を反応させると、式ＩＩＩの化合物が得られる。或いは、式ＩＩＩの化合物は、プロリンにより触媒される直接的カスケードである、シアノアセトンナトリウム塩の還元的アルキル化により得ることもでき、エタノールなどの好適な溶媒中、プロリンなどの好適なアミノ酸及び１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジ−カルボン酸ジエチルなどの好適な有機水素供給源の存在下で、シアノアセトンナトリウム塩（ナトリウム（Ｅ）−１−シアノプロパ−１−イン−２−オラート）と式ＩＶのアルデヒドを反応させると、式ＩＩＩの化合物が得られる。
【００７８】
ｎ−プロピオン酸又は２，２−ジメチルプロピオン酸などの好適な溶媒中で、式ＩＩＩの化合物と１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミンを反応させると、式Ｉの化合物が得られる。
【化２４】
2021512115.tif 000043
【００７９】
スキーム２に示されるように、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中、水素化ナトリウムなどの好適な塩基の存在下で、マロン酸ジメチルと式ＩＩ（Ｙ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴｓ）のアルキル化剤を反応させると、式Ｖの化合物が得られる。
【００８０】
トリ−ｎ−ブチルアミンなどの好適な塩基の存在下で、マロン酸誘導体Ｖと１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミンを反応させると、式ＶＩの化合物が得られる。オキシ塩化リンなどの好適な試薬を用い、ジヒドロキシ誘導体ＶＩを対応する二塩化物ＶＩＩに変換することができる。
【００８１】
１，４−ジオキサン又はメタノールなどの好適な溶媒中で、式ＶＩＩの化合物とアンモニアを反応させると、式Ｉの化合物が得られる。
【化２５】
2021512115.tif 000044
【００８２】
スキーム３に示されるように、氷酢酸などの好適な溶媒中、シアノアセトンナトリウム塩（ナトリウム（Ｅ）−１−シアノプロパ−１−エン−２−オラート）と１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミンを反応させると、式ＶＩＩＩの化合物が得られる。氷酢酸などの好適な溶媒中、ヨウ化ナトリウムの存在下で、式ＶＩＩＩの化合物とクロラミン−Ｔ（Ｎ−クロロトシルアミド、ナトリウム塩）などの好適な試薬を反応させると、式ＩＸの化合物が得られる。化合物ＩＸは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中、メタノール、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの好適な触媒、及びトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下で一酸化炭素と反応させてエステルＸを得ることができる。
【００８３】
トルエン／テトラヒドロフラン混合物などの好適な溶媒中、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ（登録商標））又は水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤でエステルＸを還元すると、アルコールＸＩが得られる。アルコールＸＩは、１−メチル−２−ピロリジノン又はテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、塩化オキサリルなどの好適な試薬を用い、対応する塩化物ＸＩＩに変換することができる。
【００８４】
式ＸＩＩＩのヨウ化物は、テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、塩化イソプロピルマグネシウム・塩化リチウム錯体などの好適な試薬を用いて、対応する式ＸＩＶのマグネシウム試薬に変換することができる。テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、シアン化銅（Ｉ）・ジ（塩化リチウム）錯体の存在下で、式ＸＩＶのマグネシウム試薬と式ＸＩＩの化合物を反応させると、式Ｉの化合物が得られる。
【００８５】
当技術分野で公知であり、下記の実施例に示される方法による式Ｉの化合物の更なる修飾を用いて本発明の更なる化合物を製造することができる。
【００８６】
示される合成経路は保護基の使用に頼ってもよい。例えば、ヒドロキシ、カルボニル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、又はイミノなどの存在する潜在的反応性基は、反応の際に従来の保護基により保護してもよく、この保護基は反応後に再び切断される。各官能基に好適な保護基及びそれらの除去は当業者に周知であり、例えば、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，  第３版”，  Ｐｈｉｌｉｐ  Ｊ．  Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，  Ｔｈｅｉｍｅ，  ２００５又は“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  第４版”，  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｔｈｅａｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  ２００７などの有機合成の文献に記載されている。
【００８７】
一般式Ｉの化合物は、後述するようにそれらの鏡像異性体及び／又はジアステレオマーに分割することができる。よって、例えば、シス／トランス混合物はそれらのシス及びトランス異性体に分割することができ、ラセミ化合物はそれらの鏡像異性体に分離することができる。
【００８８】
シス／トランス混合物は、例えば、クロマトグラフィーによりそれらのシス及びトランス異性体に分割することができる。ラセミ化合物として存在する一般式Ｉの化合物は、それ自体公知の方法によりそれらの光学鏡像体に分離することができ、一般式Ｉの化合物のジアステレオマー混合物は、それ自体公知の方法、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化を用いてそれらの異なる物理化学的特性を利用することによってそれらのジアステレオマーに分割することができ；その後得られる化合物がラセミ化合物である場合には、それらは後述するように鏡像異性体に分割することができる。
【００８９】
ラセミ化合物は好ましくは、キラル相でのカラムクロマトグラフィーにより、又は光学的に活性な溶媒からの結晶化により、又はエステル若しくはアミドなどの塩又は誘導体を形成する光学的に活性な物質とラセミ化合物を反応させることにより分割される。塩は、塩基性化合物に対しては鏡像異性体的に純粋な酸を伴って、又、酸性化合物に対しては鏡像異性体的に純粋な塩基を伴って形成され得る。ジアステレオマー誘導体は、鏡像異性体的に純粋な補助化合物、例えば、酸、それらの活性化誘導体、又はアルコールを伴って形成される。このようにして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物の分離は、それらの異なる物理化学的特性、例えば、溶解度の違いを利用することにより達成することができ；遊離型の鏡像体は、好適な薬剤の作用により純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から遊離させることができる。このような目的で慣用される光学的に活性な酸並びに補助残基として適用可能な光学的に活性なアルコールは当業者に公知である。
【００９０】
前述のように、式Ｉの化合物は、塩に、特に、医薬用途のためには薬学上許容される塩に変換することができる。本明細書で使用する場合、「薬学上許容される塩」は、開示される化合物の誘導体を指し、本化合物はその酸又は塩基塩を作製することによって修飾される。薬学上許容される塩の例としては、限定されるものではないが、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩又は有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩又は有機塩などが挙げられる。
【００９１】
例えば、このような塩には、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ゲンチジン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、４−メチル−ベンゼンスルホン酸、リン酸、サリチル酸、コハク酸、硫酸及び酒石酸からの塩が含まれる。
【００９２】
更なる薬学上許容される塩は、アンモニア、Ｌ−アルギニン、カルシウム、２，２’−イミノビスエタノール、Ｌ−リシン、マグネシウム、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、カリウム、ナトリウム及びトリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタンからの陽イオンを伴って形成され得る。
【００９３】
本発明による化合物は、有利には、以下に示す実施例に記載される方法を用いて得ることもでき、これらの方法は、この目的で、文献から当業者に既知の方法と組み合わせることもできる。
【００９４】
用語及び定義
本明細書で具体的に定義されない用語は、本開示及び文脈に照らして、当業者によりそれらに与えられている意味が与えられるべきである。しかしながら、本明細書で使用される場合、特に断りがなければ、以下の用語は示された意味を有し、以下の慣例が遵守される。
【００９５】
本発明による「化合物」、「式（Ｉ）の化合物」、「本発明の化合物」などの用語は、互変異性体、立体異性体及びこれらの混合物及びこれらの塩、特に、これらの薬学上許容される塩、並びにそのような化合物の溶媒和物及び水和物（そのような互変異性体、立体異性体及びこれらの塩の溶媒和物及び水和物を含む）を含めて、本発明による式（Ｉ）の化合物を表す。
【００９６】
用語「処置（“ｔｒｅａｔｍｅｎｔ”  ａｎｄ  “ｔｒｅａｔｉｎｇ”）」は、防止的、すなわち、予防的処置、又は治療的、すなわち、治癒的及び／若しくは待期的処置の両方を包含する。よって、用語「処置」は、前記病態を、特に、顕在形態で既に発症している患者の治療的処置を含む。治療的処置は、特定の適応症の症状を軽減するための対症療法、或いはその適応症の病態を回復させる若しくは部分的に回復させるための又はその疾患の進行を停止させる若しくは緩徐化するための原因療法であり得る。よって、本発明の組成物及び方法は、例えば、一定期間にわたる治療的処置として、並びに慢性療法のために使用され得る。加えて、用語「処置」は、予防的処置、すなわち、前述の病態を発症するリスクのある患者の処置、従って、前記リスクの軽減を含む。
【００９７】
本発明が処置を必要とする患者という場合には、それは主として哺乳動物、特に、ヒトにおける処置に関する。
【００９８】
用語「治療上有効な量」は、（ｉ）本明細書に記載の特定の疾患若しくは病態を治療若しくは防止する、（ｉｉ）特定の疾患若しくは病態の１以上の症状を減弱、改善、若しくは排除する、又は（ｉｉｉ）特定の疾患又は病態の１以上の症状の発症を防止する若しくは遅延させる本発明の化合物の量を意味する。
【００９９】
用語「調節（“ｍｏｄｕｌａｔｅｄ”  ｏｒ  “ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ”，  ｏｒ  “ｍｏｄｕｌａｔｅ（ｓ）”）」は、本明細書で使用する場合、特に断りのない限り、本発明の１種類以上の化合物によるグレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）の阻害に関する。
【０１００】
用語「介入（“ｍｅｄｉａｔｅｄ”  ｏｒ  “ｍｅｄｉａｔｉｎｇ”  ｏｒ  “ｍｅｄｉａｔｅ”）」は、本明細書で使用する場合、特に断りのない限り、（ｉ）本明細書に記載の特定の疾患若しくは病態の防止を含む処置、（ｉｉ）特定の疾患若しくは病態の１以上の症状の減弱、改善、若しくは排除、又は（ｉｉｉ）特定の疾患若しくは病態の１以上の症状の発症の防止若しくは遅延を指す。
【０１０１】
用語「置換」は、本明細書で使用する場合、その原子の通常の原子価を超過せず、その置換が許容可能に安定な化合物をもたらす限り、指定された原子、ラジカル又は部分上のいずれか１以上の水素が指定された群からの選択肢で置き換えられることを意味する。
【０１０２】
以下に定義される基、ラジカル、又は部分において、炭素原子の数は、多くの場合、基の前に明示され、例えば、Ｃ1-6−アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基又はラジカルを意味する。一般に、２以上の部分基を含む基では、名称の最後の部分基がラジカル結合点であり、例えば、置換基「アリール−Ｃ1-3−アルキル−」は、Ｃ1-3−アルキル−基に結合されたアリール基を意味し、その最後のものが、その置換基が結合しているコア又は基に結合している。
【０１０３】
本発明の化合物が化学名の形と式で表される場合、矛盾があれば式が優先する。
アスタリスクは、部分式で、それが定義されるようなコア分子に接続されている結合を示すために使用され得る。
【０１０４】
置換基の原子の数え方は、コアに最も近い原子から始まり、置換基が結合している基へ向かう。
例えば、用語「３−カルボキシプロピル基」は、下記の置換基を表し、
【化２６】
2021512115.tif 000045
ここで、カルボキシ基は、プロピル基の３番目の炭素原子に結合している。用語「１−メチルプロピル−」、「２，２−ジメチルプロピル−」又は「シクロプロピルメチル−」基は、以下の群を表す。
【化２７】
2021512115.tif 000046
アスタリスクは、部分式で、それが定義されるようなコア分子に接続されている結合を示すために使用され得る。
【０１０５】
基の定義において、「各Ｘ、Ｙ及びＺ基が〜で任意選択により置換されていてもよい」などという用語は、各Ｘ基、各Ｙ基及び各Ｚ基が、それぞれ別の基として又はそれぞれ組み合わせられた基の一部として、定義されたように置換され得ることを表す。例えば、「ＲexはＨ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル又はＣ1-3−アルキル−Ｏ−を表し、ここで、各アルキル基は１個以上のＬexで任意選択により置換されていてもよい」などという定義は、アルキルという用語を含む前述の基のそれぞれにおいて、すなわち、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル及びＣ1-3−アルキル−Ｏ−基のそれぞれにおいて、アルキル部分が定義されているようにＬexで置換されてもよいことを意味する。
【０１０６】
特に断りのない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲では、示された化学式又は化学名は、互変異性体並びに全ての立体、光学及び幾何異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など）及びこれらのラセミ化合物並びに個々の鏡像異性体の種々の割合での混合物、ジアステレオマーの混合物、又はそのような異性体及び鏡像異性体が存在する前記形態のいずれかの混合物、並びにこれらの薬学上許容される塩及びこれらの溶媒和物、例えば、水和物（遊離化合物の溶媒和物又は前記化合物の塩の溶媒和物を含む）を含む塩を包含するものとする。
【０１０７】
「薬学上許容される」という句は、本明細書において、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激作用、アレルギー反応、又はその他の問題若しくは合併症が無く、妥当なベネフィット／リスク比に見合ってヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに好適な化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を指して使用される。
【０１０８】
本明細書で使用する場合、「薬学上許容される塩」は、開示されている化合物の誘導体を指し、本化合物はその酸又は塩基塩を作製することによって修飾される。
【０１０９】
例えば、本発明の化合物を精製又は単離するために有用な、先述のもの以外の他の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）も本発明の一部を構成する。
【０１１０】
用語ハロゲンは一般に、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表す。
【０１１１】
用語「Ｃ1-n−アルキル」（ここで、ｎは１〜ｎの整数である）は、単独で又は別のラジカルと組み合わせて、１〜ｎ個のＣ原子を有する非環式、飽和、分岐又は直鎖炭化水素基を表す。例えば、用語Ｃ1-5−アルキルは、ラジカルＨ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−及びＨ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−を包含する。
【０１１２】
用語「Ｃ1-n-アルキレン（ここで、ｎは１〜ｎの整数である）は、単独で又は別のラジカルと組み合わせて、１〜ｎ個の炭素原子を含有する非環式、直鎖又は分岐鎖二価アルキルラジカルを表す。例えば、用語Ｃ1-4−アルキレンには、−（ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（Ｃ（ＣＨ3）2）−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2）−、−（Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−ＣＨ2）−、-（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨＣＨ（ＣＨ3） 2）−及び−Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）−が含まれる。
【０１１３】
用語「Ｃ2-n−アルケニル」は、少なくとも２個の炭素原子を有する「Ｃ1-n−アルキル」の定義に定義されるような基に関して、前記基のそれらの炭素原子のうち少なくとも２個が二重結合により互いに結合されている場合に使用される。例えば、用語Ｃ2-3−アルケニルには、−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2が含まれる。
【０１１４】
用語「Ｃ2-n−アルキニル」は、少なくとも２個の炭素原子を有する「Ｃ1-n-アルキル」の定義に定義されるような基に関して、前記基のそれらの炭素原子のうち少なくとも２個が三重結合により互いに結合されている場合に使用される。例えば、用語Ｃ2-3−アルキニルには、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨが含まれる。
【０１１５】
用語「Ｃ3-n−シクロアルキル」（ここで、ｎは４〜ｎの整数である）は、単独で又は別のラジカルと組み合わせて、３〜ｎ個のＣ原子を有する環式、飽和、非分岐炭化水素ラジカルを表す。環式基は、単環式、二環式、三環式又はスピロ環式、最も好ましくは、単環式であり得る。このようなシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ［３．２．１．］オクチル、スピロ［４．５］デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチルなどが挙げられる。
【０１１６】
上記に示した用語の多くは、式又は基の定義で繰り返し使用されてよく、各場合において、互いに独立に上記に示した意味の１つを有し得る。
【０１１７】
薬理活性
試験化合物とのインキュベーション後のＨＥＫ２９３細胞におけるｈＧＯＡＴ活性の決定
原理：
一方はプレプログレリンｃＤＮＡをコードし、もう一方はヒトＧＯＡＴｃＤＮＡの発現のためのものである２つの発現ベクターで安定にトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞を細胞モデルとして使用する。細胞にオクタン酸を５時間供給した後、ＥＬＩＳＡ法により細胞培養培地中でアシル−グレリンを測定する。
【０１１８】
材料：
細胞株：  Ｈｅｋ２９３  ｈＧＯＡＴ／ＰＰＧｈｒｌクローン＃１Ｂ８オクタン酸ナトリウム、Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｃ５０３８
ＢＳＡ：  Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ａ８８０６
ＢＤポリ−Ｄ−リジン（Ｐｏｌｙ−Ｄ−Ｌｙｓｉｎ）３８４ウェルプレート、黒透明ポリスチレンＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅカタログ番号３５６６９７３４８ウェルＥＬＩＳＡヒトアシル化グレリンキットはＢｅｒｔｉｎ  Ｐｈａｒｍａｎから購入（バッファー、例えば、洗浄バッファー、ＥＬＩＳＡバッファーの詳細な組成は不明）
使用した更なる試薬は全て、入手可能な最高の分析グレードのものであった。
【０１１９】
方法：
細胞を３８４−ウェルポリ−Ｄ−リジンプレートに５０００細胞／ウェルの密度で播種し、ＤＭＥＭ培地、１０％ＦＣＳ、１×ＮＥＡＡ、ピューロマイシン（０．５μｇ／ｍｌ）及びＧ４１８（１ｍｇ／ｍｌ）中、３７℃、５％ＣＯ２で１日インキュベートする。次に、培地を、ＦＣＳを含まず、オクタン酸−ＢＳＡ（各終濃度１００μＭ）及びＤＭＳＯ中の化合物（ＤＭＳＯ終濃度０．３％）を含有する同一の培地と交換する。５時間のインキュベーション後に、培地中のアシルグレリンをＥＬＩＳＡにより測定する。
【０１２０】
培地サンプルをＥｌｉｓａバッファーで１：２５希釈し、２５μｌのアリコートを、１００μＬの洗浄バッファーで予め４回洗浄した３８４ウェルＥＬＩＳＡプレートに移し、２５μｌのトレーサー溶液を加える。４℃で一晩（約２０時間）のインキュベーションの後に、プレートを１ウェル当たり１００μｌの洗浄バッファーで４回洗浄する。最後に、５０μｌのエルマン試薬を各ウェルに加え、プレートを暗所で２０分間インキュベートする。Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチラベルリーダーにて４０５ｎｍで吸光度を測定し、アシル化グレリンの量を、同じプレートで作成したアシル化グレリン標準曲線に従って計算する。
【０１２１】
各アッセイプレートは、非阻害導入反応（＝１００％Ｃｔｌ）の測定のためのビヒクル対照（１％ＤＭＳＯ）を含むウェルと完全阻害ＧＯＡＴ酵素対照としての１０μＭ（［Ｄａｐ３］−グレリン）を含むウェルを含む。
【０１２２】
データの分析は、ビヒクル対照サンプルで産生されたアシル−グレリンの量と比較した場合の試験化合物の存在下で産生されたアシル−グレリンのパーセンテージを計算することによって行う。ＧＯＡＴ酵素の阻害剤は、１００％ＣＴＬ（阻害無し）と０％ＣＴＬ（完全阻害）の間の値を示す。
【０１２３】
ＩＣ５０値は、８種類の異なる化合物濃度の結果の曲線の当てはめに基づき、Ａｓｓａｙ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ又は他のスイートソフトウエアを用いて計算する。
【表２】
2021512115.tif 000047
【０１２４】
グレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）の活性を調節するそれらの能力、特に、阻害活性から、本発明による一般式Ｉの化合物は、対応するこれらの塩も含めて、グレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）の阻害により影響を受け得る又は介入され得る全ての疾患又は病態の処置に好適である。
【０１２５】
よって、本発明は、薬剤としての一般式Ｉの化合物に関する。
【０１２６】
更に、本発明は、患者、好ましくは、ヒトにおけるグレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）の阻害により介入される疾患又は病態の治療及び／又は防止のための、一般式Ｉの化合物又は本発明による医薬組成物の使用に関する。
【０１２７】
更に別の態様では、本発明は、哺乳動物においてグレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）の阻害により介入される疾患又は病態を処置するための方法であって、そのような処置を必要とする患者、好ましくは、ヒトに治療上有効な量の本発明の化合物又は医薬組成物を投与する工程を含む方法に関する。
【０１２８】
グレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）の阻害剤により介入される疾患及び病態は、限定されるものではないが、プラダー・ウィリー症候群（ＰＷＳ）、体重再増加、糖尿病、特に、２型真性糖尿病、インスリン抵抗性、ＰＷＳにおける過食症、過食性障害、夜間摂食症候群並びにアルコール及び／又は麻薬依存症に罹患している患者における肥満症を含む肥満症を包含する。
【０１２９】
好ましくは、本発明の化合物は、肥満症、体重再増加、２型糖尿病、インスリン抵抗性、並びにＰＷＳにおける過食症及び肥満症を処置するために使用される。
より好ましくは、本発明の化合物は、肥満症、体重再増加、２型糖尿病及びインスリン抵抗性を処置するために使用される。
【０１３０】
特に、本発明による化合物及び医薬組成物は、限定されるものではないが、プラダー・ウィリー症候群、体重再増加、糖尿病、特に、２型真性糖尿病、及びインスリン抵抗性に罹患している患者における肥満症を含む肥満症の処置に好適である。
【０１３１】
本発明による化合物は、最も特に、肥満症の処置に好適である。
【０１３２】
本発明は更に、医学的処置の方法において使用するための本発明のＧＯＡＴ阻害剤を提供する。
【０１３３】
ＧＯＡＴ阻害剤は、とりわけ、食物摂取の低減、減量の増進、及び体重増の阻害又は低減に有用である。結果として、ＧＯＡＴ阻害剤は、対象における、限定されるものではないが、肥満症及び種々の肥満症関連病態、疾患、又は障害、例えば、糖尿病（例えば、２型糖尿病）を含む種々の病態、疾患、又は障害の処置のために使用可能である。よって、ＧＯＡＴ阻害剤は過食性障害及びプラダー・ウィリー症候群などの食欲の不十分な制御又はそうでなければ過剰摂食を特徴とする病態に罹患している対象に投与され得ることが理解されるであろう。
【０１３４】
よって、本発明は、体重増を処置、阻害若しくは低減する、減量を促進する、及び／又は超過体重を低減する方法において使用するための本発明のＧＯＡＴ阻害剤を提供する。処置は、例えば、食欲、摂食、食物摂取、カロリー摂取及び／又はエネルギー消費の制御により達成され得る。
【０１３５】
本発明は又、肥満症並びに限定されるものではないが、病的肥満、術前肥満、肥満関連炎症、肥満関連胆嚢疾患及び肥満誘発睡眠時無呼吸症及び呼吸障害、軟骨変性、骨関節炎、及び不妊症などの肥満症又は超過体重のリプロダクティブヘルス合併症を含む関連の疾患、障害及び健康状態を処置する方法において使用するための本発明のＧＯＡＴ阻害剤を提供する。
【０１３６】
本発明は又、アルツハイマー病、糖尿病、１型糖尿病、２型糖尿病、前糖尿病状態、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常（ＩＧＴ）、高血糖に関連する病態、代謝性疾患（代謝症候群を含む）、高血糖症、高血圧症、アテローム異脂肪血症、肝臓脂肪症（「脂肪肝」；それ自体、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を含む非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を含む）、腎不全、動脈硬化症（例えば、アテローム性動脈硬化症）、大血管疾患、微小血管疾患、糖尿病性心臓（糖尿病性心筋症及び糖尿病合併症としての心不全を含む）、冠動脈性心疾患、抹消動脈疾患又は脳卒中の防止又は治療の方法において使用するための本発明のＧＯＡＴ阻害剤を提供する。
【０１３７】
本発明は又、循環ＬＤＬレベルを低下させ、及び／又はＨＤＬ／ＬＤＬ比を増加させる方法において使用するための本発明のＧＯＡＴ阻害剤を提供する。これらの病態に対するＧＯＡＴ阻害剤の効果は、体重に対する効果によって全体的又は部分的に媒介され得るか、又はそれとは独立であり得る。
【０１３８】
本発明は更に、体重増を処置、阻害又は低減する、減量を増進する、及び／又は超過体重を低減するための薬剤の製造における本発明のＧＯＡＴ阻害剤の使用を提供する。
【０１３９】
本発明は又、肥満症並びに限定されるものではないが、病的肥満、術前肥満、肥満関連炎症、肥満関連胆嚢疾患及び肥満誘発睡眠時無呼吸症及び呼吸障害、軟骨変性、骨関節炎、及び不妊症などの肥満症又は超過体重のリプロダクティブヘルス合併症を含む関連の疾患、障害及び健康状態を処置するための薬剤の製造における本発明のＧＯＡＴ阻害剤の使用を提供する。
【０１４０】
本発明は又、アルツハイマー病、糖尿病、１型糖尿病、２型糖尿病、前糖尿病状態、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常（ＩＧＴ）、高血糖に関連する病態、代謝性疾患（代謝症候群を含む）、高血糖症、高血圧症、アテローム異脂肪血症、肝臓脂肪症（「脂肪肝」；それ自体、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を含む非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を含む）、腎不全、動脈硬化症（例えば、アテローム性動脈硬化症）、大血管疾患、微小血管疾患、糖尿病性心臓（糖尿病性心筋症及び糖尿病合併症としての心不全を含む）、冠動脈心疾患、抹消動脈疾患又は脳卒中の防止又は処置のための薬剤の製造における本発明のＧＯＡＴ阻害剤の使用を提供する。
【０１４１】
本発明は又、循環ＬＤＬレベルを低下させる、及び／又はＨＤＬ／ＬＤＬ比を増加させるための薬剤の製造における本発明のＧＯＡＴ阻害剤の使用を提供する。
【０１４２】
本発明は更に、対象において体重増を処置、阻害又は低減する、減量を増進する、及び／又は超過体重を低減する方法であって、対象に治療上有効な量の本発明のＧＯＡＴ阻害剤を投与することを含む方法を提供する。
【０１４３】
本発明は又、対象において肥満症並びに限定されるものではないが、病的肥満、術前肥満、肥満関連炎症、肥満関連胆嚢疾患及び肥満誘発睡眠時無呼吸症及び呼吸障害、軟骨変性、骨関節炎、及び不妊症などの肥満症又は超過体重のリプロダクティブヘルス合併症を含む関連の疾患、障害及び健康状態を処置する方法であって、対象に治療上有効な量の本発明のＧＯＡＴ阻害剤を投与することを含む方法を提供する。
【０１４４】
本発明は又、対象におけるアルツハイマー病、糖尿病、１型糖尿病、２型糖尿病、前糖尿病状態、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常（ＩＧＴ）、高血糖に関連する病態、代謝性疾患（代謝症候群を含む）、高血糖症、高血圧症、アテローム異脂肪血症、肝臓脂肪症（「脂肪肝」；それ自体、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を含む非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を含む）、腎不全、動脈硬化症（例えば、アテローム性動脈硬化症）、大血管疾患、微小血管疾患、糖尿病性心臓（糖尿病性心筋症及び糖尿病合併症としての心不全を含む）、冠動脈心疾患、抹消動脈疾患又は脳卒中の防止又は治療方法であって、対象に治療上有効な量の本発明のＧＯＡＴ阻害剤を投与することを含む方法を提供する。
【０１４５】
本発明は更に、対象において循環ＬＤＬレベルを低下させる、及び／又はＨＤＬ／ＬＤＬ比を増加させる方法であって、対象に治療上有効な量の本発明のＧＯＡＴ阻害剤を投与することを含む方法を提供する。
【０１４６】
本発明は更に、美容的（すなわち、非治療的）減量方法における、上記のようなＧＯＡＴ阻害剤の使用を提供する。ＧＯＡＴ阻害剤の治療的使用及びＧＯＡＴ阻害剤の投与を含む方法という場合には、そのような組成物の使用及び投与を包含することが等しく考えられることが理解されるであろう。
【０１４７】
本発明の更なる態様及び実施形態は、以下の開示から明らかになる。
【０１４８】
１日当たりに適用可能な一般式Ｉの化合物の用量範囲は通常、０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ患者体重、例えば、０．０１〜８ｍｇ／ｋｇ患者体重である。各投与単位は好都合には０．１〜１０００ｍｇ、例えば、０．５〜５００ｍｇを含有し得る。
【０１４９】
実際の治療上有効な量又は治療用量は、当然のことながら、患者の齢及び体重、投与経路及び疾患の重篤度などの当業者に公知の因子によって異なる。いずれにせよ、化合物又は組成物は、患者の独自の条件に基づいて治療上有効な量の送達を可能とする用量及び様式で投与される。
【０１５０】
本発明による化合物、１種類以上の付加的治療薬との任意の組合せを含む組成物は、経口、経皮、吸入、非経口又は舌下経路により投与され得る。可能な投与方法のうち、経口又は静脈内投与が好ましい。
【０１５１】
医薬組成物
式Ｉの化合物を任意選択により１種類以上の更なる治療薬と組み合わせて投与するために好適な剤形は当業者に自明であり、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ、トローチ剤、溶液、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤及び散剤などが含まれる。経口製剤、特に、例えば、錠剤又はカプセル剤などの固体剤形が好ましい。薬学的に有効な化合物の含量は、有利には、全体としての組成物の０．１〜９０質量％、例えば、１〜７０質量％の範囲である。
【０１５２】
好適な錠剤は、例えば、１種類以上の式Ｉの化合物を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤及び／又は滑沢剤と混合することにより得ることができる。これらの錠剤は又、数層からなってもよい。所望の剤形に好適な特定の賦形剤、担体及び／又は希釈剤は、専門知識に基づいて当業者によく知られている。好ましいものは、所望の特定の製剤及び投与方法に好適であるものである。本発明による剤形又は製剤は、例えば、少なくとも１種類の本発明による式Ｉの化合物、又はそのような化合物の薬学上許容される塩と１種類以上の賦形剤、担体及び／又は希釈剤を混合又は組み合わせることによるなど、当業者によく知られたそれ自体公知の方法を用いて調製することができる。
【０１５３】
併用療法
本発明の化合物は、対象とする疾患又は障害の処置のための別の有効薬剤、例えば、抗糖尿病薬、抗肥満症薬、代謝症候群の処置のための薬剤、抗異脂肪血症薬、抗高血圧症薬、プロトンポンプ阻害剤、又は抗炎症薬との併用療法の一部として投与され得る。このような場合、２種類の有効薬剤は、一緒に又は別個に、例えば、同じ医薬組成物若しくは製剤中の構成成分として、又は別個の製剤として与えてよい。
【０１５４】
よって、本発明の化合物は、限定されるものではないが、メトホルミン、スルホニル尿素、グリニド、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、グリタゾン、ＧＬＰ−１受容体作動薬（ＧＬＰ−１又はＧＬＰ−１類似体、エキセンディン−４若しくはエキセンディン−４類似体、例えば、ＷＯ２００８／１０１０１７、ＷＯ２００８／１５２４０３、ＷＯ２０１０／０７０２５２、ＷＯ２０１０／０７０２５３、ＷＯ２０１０／０７０２５５、ＷＯ２０１０／０７０２５１、ＷＯ２０１１／００６４９７、ＷＯ２０１１／１６０６３０、ＷＯ２０１１／１６０６３３、ＷＯ２０１３／０９２７０３、ＷＯ２０１４／０４１１９５）に記載されるようなリラグルチド（サクセンダ（Ｓａｘｅｎｄａ）（商標）、ビクトーザ（Ｖｉｃｔｏｚａ）（商標））、デュラグルチド（Ｄｕｌａｇｌｕｔｉｄｅ）又はアルビグルチド（Ａｌｂｉｇｌｕｔｉｄｅ）又はグルカゴン−ＧＬＰ−１二重作動薬を含む他の任意のＧＬＰ−１受容体作動薬を含む）、ＳＧＬＴ２阻害剤（すなわち、ナトリウム−グルコース輸送の阻害剤、例えば、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、デパグリフロジン又はイプラグリフロジンなどのグリフロジン）、ＧＰＲ４０作動薬（ＦＦＡＲ１／ＦＦＡ１作動薬、例えば、ファシグリファム）、又はインスリン若しくはインスリン類似体を含む、既知のタイプの抗糖尿病薬と併用投与される場合にいくらかの利益があり得る。適当なインスリン類似体の例としては、限定されるものではないが、ランタス（Ｌａｎｔｕｓ）（商標）、ノボラピッド（Ｎｏｖｏｒａｐｉｄ）（商標）、ヒューマログ（Ｈｕｍａｌｏｇ）  （商標）、ノボミックス（Ｎｏｖｏｍｉｘ）（商標）、アクトラファン（Ａｃｔｒａｐｈａｎｅ）（商標）ＨＭ、レベミル（Ｌｅｖｅｍｉｒ）（商標）、デグルデク（Ｄｅｇｌｕｄｅｃ）（商標）及びアピドラ（Ａｐｉｄｒａ）（商標）が挙げられる。これに関して、他の関連の抗糖尿病薬としては、エクセナチド（バイエッタ（Ｂｙｅｔｔａ）  （商標）及びビデュリオン（Ｂｙｄｕｒｅｏｎ）  （商標）エキセンディン−４）及びバイエッタＬＡＲ（商標）、リキシセナチド（リキスミア（Ｌｙｘｕｍｉａ）  （商標））及びリラグルチド（ノクトーザ（Ｖｉｃｔｏｚａ）  （商標））などのＧＬＰ−１受容体作動薬が含まれる。
【０１５５】
更に、本発明の化合物は、限定されるものではないが、ペプチドＹＹ又はその類似体、ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）又はその類似体、カンナビノイド受容体１拮抗剤、リパーゼ阻害剤、ヒト膵島形成性ペプチド（Ｈｕｍａｎ  ｐｒｏＩｓｌｅｔ  Ｐｅｐｔｉｄｅ）（ＨＩＰ）、メラノコルチン受容体４作動薬、ＧＬＰ−１受容体作動薬（ＧＬＰ−１又はＧＬＰ−１類似体、エキセンディン−４若しくはエキセンディン−４類似体、例えば、ＷＯ２００８／１０１０１７、ＷＯ２００８／１５２４０３、ＷＯ２０１０／０７０２５２、ＷＯ２０１０／０７０２５３、ＷＯ２０１０／０７０２５５、ＷＯ２０１０／０７０２５１、ＷＯ２０１１／００６４９７、ＷＯ２０１１／１６０６３０、ＷＯ２０１１／１６０６３３、ＷＯ２０１３／０９２７０３、ＷＯ２０１４／０４１１９５に記載されるようなリラグルチド（サクセンダ（商標）、ビクトーザ（商標））、デュラグルチド又はアルビグルチド又はグルカゴン−ＧＬＰ−１二重作動薬を含む他の任意のＧＬＰ−１受容体作動薬を含む）、オルリスタット（Ｏｒｌｉｓｔａｔ）（商標）、シブトラミン（Ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）（商標）、フェンテルミン、メラニン凝集モルモン受容体１拮抗剤、ＣＣＫ、アミリン、プラムリンチド及びレプチン、並びにこれらの類似体を含む既知のタイプの抗肥満症薬と併用され得る。
【０１５６】
本発明の化合物は更に、限定されるものではないが、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿薬、β遮断薬及びカルシウムチャネル遮断薬を含む既知のタイプの抗高血圧症薬と併用され得る。
【０１５７】
本発明の化合物は、なお更に、限定されるものではないが、スタチン、フィブラート、ナイアシン、ＰＳＣＫ９（Ｐｒｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｏｎｖｅｒｔａｓｅ  ｓｕｂｔｉｌｉｓｉｎ／ｋｅｘｉｎ  ｔｙｐｅ  ９）阻害剤、及びコレステロール吸収阻害剤を含む既知のタイプの抗異脂肪血症薬と併用され得る。
【０１５８】
本発明の化合物は又、限定されるものではないが、ベンズイミダゾール誘導体型又はイミダゾピリジン誘導体型の薬剤、例えば、オメプラゾール（Ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）（商標）、ランソプラゾール（Ｌａｎｓｏｐｒａｚｏｌｅ）（商標）、デクスランソプラゾール（Ｄｅｘｌａｎｓｏｐｒａｚｏｌｅ）（商標）エソメプラゾール（Ｅｓｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）（商標）、パントプラゾール（Ｐａｎｔｏｐｒａｚｏｌｅ）（商標）、ラベプラゾール（Ｒａｂｅｐｒａｚｏｌｅ）（商標）、ゾルピデム（Ｚｏｌｐｉｄｅｍ）（商標）、アルピデム（Ａｌｐｉｄｅｍ）（商標）、サリピデム（Ｓａｒｉｐｉｄｅｍ）（商標）又はネコピデム（Ｎｅｃｏｐｉｄｅｍ）（商標）を含む既知のタイプのプロトンポンプ阻害剤（すなわち、Ｈ+／Ｋ+−アデノシン三リン酸分解酵素の阻害剤としての薬理活性を有する医薬）と併用され得る。
【０１５９】
加えて、抗炎症処置に関して、本発明の化合物は、限定されるものではないが、
ステロイド及びコルチコステロイド、例えば、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン、及びヒドロコルチゾン；
非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、プロピオン酸誘導体（例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸及びチオキサプロフェン）；酢酸誘導体（例えば、インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパック、オキシピナク、スリンダック、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン及びゾメピラク）；フェナム酸誘導体（例えば、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸及びトルフェナム酸）；ビフェニルカルボン酸誘導体（例えば、ジフルニサル及びフルフェニサール）；オキシカム（例えば、イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシカム）；サリチル酸（例えば、アセチルサリチル酸及びスルファサラジン）；並びにピラゾロン（例えば、アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン及びフェニルブタゾン）；
ＣＯＸ  ＩＩ阻害剤、例えば、ロフェコキシブ及びセレコキシブ；インターフェロンβ（例えば、インターフェロンβ−１ａ又はインターフェロンβ−１ｂ）製剤；
並びに５−アミノサリチル酸などの他の特定の化合物、
並びにこれらのプロドラッグ及び薬学上許容される塩
を含む既知のタイプの抗炎症薬と併用投与される場合に有益であり得る。
【０１６０】
メトホルミンも又、抗炎症特性を有することが実証されており（例えば、Ｈａｆｆｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５４：  １５６６−１５７２  （２００５）参照）、従って、本発明の化合物と組み合わせると有用であり得る。
【０１６１】
前述の組合せ相手に関する用量は、通常、通常推奨されている最低用量の１／５から通常推奨されている用量の１／１までである。
【０１６２】
好ましくは、本発明の化合物及び／又は本発明の化合物を含む医薬組成物は、任意選択により１種類以上の付加的治療薬と組み合わせて、運動及び／又はダイエットとともに投与される。
【０１６３】
よって、別の態様では、本発明は、グレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）の阻害により影響を受け得る又は介入される疾患又は病態、特に、以上及び以下に記載されるような疾患又は病態の処置のための、本発明による化合物と以上及び以下に記載される１種類以上の付加的治療薬の併用に関する。
【０１６４】
更に別の態様では、本発明は、患者においてグレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）の阻害により介入される疾患又は病態を処置するための方法であって、そのような処置を必要とする患者、好ましくは、ヒトに治療上有効な量の本発明の化合物と治療上有効な量の以上及び以下に記載される１種類以上の付加的治療薬の組合せを投与する工程を含む方法に関する。
本発明による化合物と付加的治療薬の併用は、同時に又は時間差で行うことができる。
【０１６５】
本発明による化合物と１種類以上の付加的治療薬は双方とも、１つの製剤、例えば、錠剤若しくはカプセル剤で一緒に、又は２つの同じ若しくは異なる製剤で、例えば、いわゆるキット・オブ・パーツとして別個に存在してよい。
【０１６６】
従って、別の態様において、本発明は、本発明による化合物と以上及び以下に記載される１種類以上の付加的治療薬を、任意選択により、１種類以上の不活性担体及び／又は希釈剤とともに含む医薬組成物に関する。
【０１６７】
本発明の他の特徴及び利点は、本発明の原理を例として以下のより詳細な実施例から明らかになる。
【実施例】
【０１６８】
以下の実施例は、これに限定することなく本発明を更に説明するのに役立つ。
以下に記載される化合物は、質量分析計でのイオン化の後のそれらの特徴的な質量及び／又はそれらの分析的ＨＰＬＣでの保持時間によって同定した。
【０１６９】
ＨＰＬＣ法：
方法１：  カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３×３０ｍｍ、２．５μｍ
検出：ＤＡ検出器及びＭＳ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２００
溶出剤Ａ：水（０．１％ＮＨ4ＯＨ）；溶出剤Ｂ：アセトニトリル
勾配：  時間（分）  ％溶出剤Ｂ  流速［ｍＬ／分］  温度［℃］
０．００    ３          ２．２            ６０
０．２０    ３          ２．２            ６０
１．２０    １００      ２．２            ６０
１．２５    １００      ３．０            ６０
１．４０    １００      ３．０            ６０
【０１７０】
方法２：  カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ、３×３０ｍｍ、２．５μｍ
検出：ＤＡ検出器及びＭＳ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２００
溶出剤Ａ：水（０．１％トリフルオロ酢酸）；溶出剤Ｂ：アセトニトリル
勾配：  時間（分）  ％溶出剤Ｂ  流速［ｍＬ／分］  温度［℃］
０．００    ３          ２．２            ６０
０．２０    ３          ２．２            ６０
１．２０    １００      ２．２            ６０
１．２５    １００      ３．０            ６０
１．４０    １００      ３．０            ６０
【０１７１】
方法３：  カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８、３×３０ｍｍ、２．５μｍ
検出：ＤＡ検出器及びＭＳ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２００
溶出剤Ａ：水（０．１％ギ酸）；溶出剤Ｂ：アセトニトリル
勾配：  時間（分）  ％溶出剤Ｂ  流速［ｍＬ／分］  温度［℃］
０．００    ３          ２．２            ６０
０．２０    ３          ２．２            ６０
１．２０    １００      ２．２            ６０
１．２５    １００      ３．０            ６０
１．４０    １００      ３．０            ６０
【０１７２】
方法４：  カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３×３０ｍｍ、２．５μｍ
検出：ＤＡ検出器及びＭＳ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２００
溶出剤Ａ：水（０．１％ギ酸）；溶出剤Ｂ：アセトニトリル
勾配：  時間（分）  ％溶出剤Ｂ  流速［ｍＬ／分］  温度［℃］
０．００    ３          ２．２            ６０
０．２０    ３          ２．２            ６０
１．２０    １００      ２．２            ６０
１．２５    １００      ３．０            ６０
１．４０    １００      ３．０            ６０
【０１７３】
方法５：  カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８、３．０×３０ｍｍ、２．５μｍ
検出：ＤＡＤ、Ｗａｔｅｒｓオートサンプラー及びＭＳ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００
溶出剤Ａ：水（０．１％トリフルオロ酢酸）；溶出剤Ｂ：アセトニトリル
勾配：  時間（分）  ％溶出剤Ｂ  流速［ｍＬ／分］  温度［℃］
０．００    ２          ２．０            ６０
１．２０    １００      ２．０            ６０
１．４０    １００      ２．０            ６０
【０１７４】
方法６：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．０×３０ｍｍ、２．５μｍ
検出：３１００  ＭＳを備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ
溶出剤Ａ：水（０．１％ＮＨ4ＯＨ）；溶出剤Ｂ：アセトニトリル
勾配：  時間（分）  ％溶出剤Ｂ  流速［ｍＬ／分］  温度［℃］
０．００    ５          １．５            ６０
１．３０    ９９．０    １．５            ６０
１．５０    ９９．０    １．５            ６０
【０１７５】
方法７：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８＿３．０×３０ｍｍ、２．５μｍ
検出：ＤＡ検出器及びＭＳ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２００
溶出剤Ａ：水（０．１％トリフルオロ酢酸）；溶出剤Ｂ：アセトニトリル
勾配：  時間（分）  ％溶出剤Ｂ  流速［ｍＬ／分］  温度［℃］
０．００    ３          ２．２            ６０
０．２０    ３          ２．２            ６０
１．２０    ０          ２．２            ６０
１．２５    ０          ２．２            ６０
１．４０    ０          ２．２            ６０
【０１７６】
方法８：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８＿３．０×３０ｍｍ、３．５μｍ
検出：ＤＡＤ、ＣＴＣオートサンプラー及びＷａｔｅｒｓ  ＭＳ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００
溶出剤Ａ：水（０．１％トリフルオロ酢酸）；溶出剤Ｂ：アセトニトリル
勾配：  時間（分）  ％溶出剤Ｂ  流速［ｍＬ／分］  温度［℃］
０．００    ２          ２．０            ６０
０．３０    ２          ２．０            ６０
１．５０    １００      ２．０            ６０
１．６０    １００      ２．０            ６０
【０１７７】
中間体４．１．Ａ
［６−ブロモ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］メタノール
【化２８】
2021512115.tif 000048
２−ブロモ−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−オール（１．６０ｇ；７．８４ｍｍｏｌ）、２０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び２ｍＬの水の溶液に、炭酸カリウム（２．７１ｇ；１９．６１ｍｍｏｌ）を加える。
この溶液を数分間撹拌する。２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸ナトリウム（２．９９ｇ；１９．６１ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を１００℃で一晩撹拌する。反応物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ3（半飽和水溶液）及びブラインで抽出し、減圧下で乾燥及び濃縮する。
収量：２．２ｇ（理論の１００％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２５４、２５６［Ｍ＋Ｈ］+（Ｂｒ）
ＨＰＬＣ（方法４）：保持時間＝０．７５０分。
【０１７８】
中間体４．２．Ｂ
工程Ａ
２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボン酸
【化２９】
2021512115.tif 000049
２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボン酸（７５０ｍｇ；２．９９ｍｍｏｌ）を４ｍＬのナトリウムメタノラート（メタノール中３０％）に溶解させ、この反応混合物を８０℃で２時間撹拌する。この反応物をＨＣｌ（４Ｍ水溶液）で酸性化し、ジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機層を減圧下で乾燥及び濃縮する。
収量：７２７ｍｇ（理論の９９％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２２２［Ｍ＋Ｈ］+ 
ＨＰＬＣ（方法４）：保持時間＝０．８７５分。
【０１７９】
工程Ｂ
［２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール
【化３０】
2021512115.tif 000050
１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボン酸（７２７ｍｇ；２．９６ｍｍｏｌ）に、水素化リチウムアルミニウム（テトラヒドロフラン中２Ｍ）（２．２２ｍＬ；４．４４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で３時間撹拌する。この反応混合物をＨＣｌ（４Ｍ水溶液）でクエンチし、ジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機層を減圧下で乾燥及び濃縮する。
収量：６０３ｍｇ（理論の９８％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２０８［Ｍ＋Ｈ］+ 
ＨＰＬＣ（方法７）：保持時間＝０．９２７分。
【０１８０】
対応するカルボン酸で出発し、中間体４．２．Ｂと同様に製造。
【表３】
2021512115.tif 000051
【０１８１】
中間体４．５．Ｂ
工程Ａ
２−エトキシ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸
【化３１】
2021512115.tif 000052
エタノール（２．０５ｇ；４４．５ｍｍｏｌ）及び３０ｍＬのＮ−メチルピロリジンの混合物に、水素化ナトリウム（鉱油中５５％）（５３４ｍｇ；２２．３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で３０分間撹拌する。２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．００ｇ；４．４５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１２０℃で一晩撹拌する。この反応物をＨＣｌ（１Ｍ水溶液）で酸性化し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機層を減圧下で乾燥及び濃縮する。
収量：１ｇ（理論の９６％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２３３［Ｍ−Ｈ］-
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．９８０分。
【０１８２】
工程Ｂ
［２−エトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール
【化３２】
2021512115.tif 000053
２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた２−エトキシ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．００ｇ；４．２７ｍｍｏｌ）に、１−（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボニル）−１Ｈ−イミダゾール（７６７ｍｇ；４．７０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌する。この反応混合物を０℃に冷却し、５ｍＬの水に溶解させた水素化ホウ素ナトリウム（４０４ｍｇ；１０．６７ｍｍｏｌ）を滴下する。この反応混合物を室温で一晩撹拌する。この反応混合物を水で希釈し、ＨＣｌ（半飽和水溶液）で酸性化し、ジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機層を減圧下で乾燥及び濃縮する。
収量：９９０ｍｇ（理論の９５％）
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝１．００８分。
【０１８３】
中間体４．６．Ｂ
工程Ａ
２−シクロブトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボン酸
【化３３】
2021512115.tif 000054
反応は窒素雰囲気下で行う。５０ｍＬのジクロロメタン及び５ｍＬのテトラヒドロフラン中、シクロブタノール（２．１１ｍＬ；２６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中５５％）（１．１２ｇ；２５．６ｍｍｏｌ）を５分かけて少量ずつ加える。室温で１５分間撹拌した後、この反応混合物を１０℃に冷却し、この反応物に２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボン酸（１．５０ｇ；６．３２ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を０℃で１０分間及び室温で一晩撹拌する。この反応物を氷水でクエンチし、１０分間撹拌する。分離した有機層を水で２回抽出する。水層を酢酸エチルで洗浄し、この水層に２０ｇの塩化ナトリウムを加える。水層をＫＨＳＯ4で酸性化し、ジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機層を減圧下で乾燥及び濃縮する。
収量：１．９４ｇ（理論の１００％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２６２［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法４）：保持時間＝１．０１１分。
【０１８４】
工程Ｂ
［２−シクロブトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール
【化３４】
2021512115.tif 000055
５０ｍＬのテトラヒドロフラン中、２−シクロブトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボン酸（１．９４ｇ；６．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ボラン・テトラヒドロフラン錯体（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液）（１８．９ｍＬ；１８．９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１時間撹拌する。この反応混合物をＨＣｌ（１Ｍ水溶液）でクエンチし、ジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機層を減圧下で乾燥及び濃縮する。
収量：１．６５  ｇ（理論の１００％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２４８［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法４）：保持時間＝１．０３６分
【０１８５】
中間体４．７．Ｂ
工程Ａ
２−エトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボン酸
【化３５】
2021512115.tif 000056
１０ｍＬのエタノール中、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボン酸（５００ｍｇ；２．２２ｍｍｏｌ）及びナトリウムエタノラート（７．５４ｍｇ；１１．１ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で３時間撹拌する。この反応物をＨＣｌ（１Ｍ水溶液）でクエンチし、ジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機層を減圧下で乾燥及び濃縮する。
収量：５２３ｍｇ（理論の１００％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２３６［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝１．０１３分
【０１８６】
工程Ｂ
［２−エトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール
【化３６】
2021512115.tif 000057
１０ｍＬのテトラヒドロフラン中、２−エトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボン酸（９１９ｍｇ；３．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ボラン・テトラヒドロフラン錯体（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液）（１１．７２ｍＬ；１１．７２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で３時間撹拌する。この反応物をＨＣｌ（１Ｍ水溶液）でクエンチし、ジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機層を減圧下で乾燥及び濃縮する。
収量：８７３ｍｇ（理論の１００％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２２２［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝１．００６分
【０１８７】
中間体４．８．Ｃ
工程Ａ
６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸エチル
【化３７】
2021512115.tif 000058
１０ｍＬのエタノール中、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸（４００ｍｇ；２．８８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化チオニル（３１５μＬ；４．３１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を還流下で９０分間撹拌する。この反応混合物を減圧下で濃縮する。
収量：４８０ｍｇ（理論の１００％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝１６８［Ｍ＋Ｈ］+）
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．６６３分。
【０１８８】
工程Ｂ
６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボン酸エチル
【化３８】
2021512115.tif 000059
１５ｍＬのアセトニトリル中、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸エチル（２４０ｍｇ；１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中５５％）（１７０ｍｇ；３．８８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を数分間撹拌する。２，２−ジフルオロ−２−スルホ酢酸（２５２μＬ；２．４４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で３０分間撹拌する。この反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機層を減圧下で乾燥及び濃縮する。
収量：２６０ｍｇ（理論の８３％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２１８［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．９７４分。
【０１８９】
工程Ｃ
［６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］メタノール
【化３９】
2021512115.tif 000060
５ｍＬのテトラヒドロフラン中、６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボン酸エチル（２６０ｍｇ；１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ボラン・テトラヒドロフラン錯体（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液）（３．６０ｍＬ；３．５９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で３時間撹拌する。この反応混合物をＨＣｌ（１Ｍ水溶液）でクエンチし、ジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機層を減圧下で乾燥及び濃縮する。
収量：２１０ｍｇ（理論の１００％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝１７６［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法４）：保持時間＝０．７１５分
【０１９０】
中間体４．１０．Ｂ
工程Ａ
６−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸
【化４０】
2021512115.tif 000061
反応は窒素雰囲気下で行う。メタノール（１．５３ｍＬ；３８．２１ｍｍｏｌ）、５０ｍＬのジクロロメタン及び１０ｍＬのテトラヒドロフランの混合物に、水素化ナトリウム（鉱油中５５％）（１．５８ｍｇ；３６．２８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、この反応混合物を室温で１５分間撹拌する。この反応混合物を１０℃に冷却し、２，６−ジフルオロピリジン−３−カルボン酸（１．５０ｇ；８．９６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌する。この反応混合物をＨＣｌ（４Ｍ水溶液）で酸性化し、ジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機層を減圧下で乾燥及び濃縮する。
収量：２．０４ｇ（理論の１００％）
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝０．７６９分
【０１９１】
工程Ｂ
（６−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）メタノール
【化４１】
2021512115.tif 000062
２０ｍＬのテトラヒドロフラン中、６−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸（１．００ｇ；４．３８ｍｍｏｌ）に、水素化リチウムアルミニウム（テトラヒドロフラン中２Ｍ）（３．２８ｍＬ；６．５７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で３時間撹拌する。この反応混合物をＨＣｌ（４Ｍ水溶液）でクエンチし、ジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機層を減圧下で乾燥及び濃縮する。
収量：８４９ｍｇ（理論の９９％）
ＨＰＬＣ（方法７）：保持時間＝０．７１７分。
【０１９２】
中間体７．４．Ａ
２−（２，２−ジフルオロプロポキシ）−６−メチルピリジン−３−カルボニトリル
【化４２】
2021512115.tif 000063
１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、２−クロロ−６−メチルピリジン−３−カルボニトリル（６００ｍｇ；３．９３ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、この反応混合物に水素化ナトリウム（鉱油中５５％）（４２９ｍｇ；９．８３ｍｍｏｌ）を加える。数分間撹拌した後、２，２−ジフルオロプロパン−１−オール（４５３ｍｇ；４．７２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５０℃で２時間撹拌する。この反応混合物をメタノールでクエンチし、濾過し、逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（改質剤：トリフルオロ酢酸）により精製する。
収量：３５５ｍｇ（理論の４３％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２１３［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝１．０２０分。
【０１９３】
中間体７．１１．Ａ
工程Ａ
２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−カルボニトリル
【化４３】
2021512115.tif 000064
３０ｍＬのアセトニトリル中、２−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−３−カルボニトリル（１．００ｇ；７．４６ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（鉱油中５５％）（８７８ｍｇ；２０．１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で数分間撹拌する。２，２−ジフルオロ−２−スルホ酢酸（１．３１ｍＬ；１２．７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌する。この反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機層を減圧下で乾燥及び濃縮する。残渣を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（改質剤：水酸化アンモニウム）により精製する。
収量：６５４ｍｇ（理論の４８％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝１８５［Ｍ＋Ｈ］+）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．８９９分。
【０１９４】
最終化合物の製造：
手順１
工程Ａ
５−ブロモ−２−カルボキシピリジン−１−イウム−１−オラート
【化４４】
2021512115.tif 000065
７５０ｍＬのアセトニトリル中、５−ブロモピリジン−２−カルボン酸（４０．０ｇ；０．２０ｍｏｌ）を０℃に冷却し、過酸化水素−尿素付加物（３９．１ｇ；０．４２ｍｏｌ）を加え、この反応混合物を０℃で２０分間撹拌する。トリフルオロ酢酸無水物（６７．１ｍＬ；０．８８ｍｏｌ）を少量ずつ加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌する。この反応物をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機層を減圧下で乾燥及び濃縮する。残渣をＮａＯＨ（１Ｍ水溶液）で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出する。水層をＨＣｌ（１Ｍ水溶液）で酸性化し、沈澱を濾別し、乾燥させる。
収量：３６．５ｇ（理論の８５％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２１８／２２０［Ｍ＋Ｈ］+（Ｂｒ）
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．５６９分。
【０１９５】
工程Ｂ
５−ブロモ−６−クロロピリジン−２−カルボン酸メチル
【化４５】
2021512115.tif 000066
５ｍＬのオキシ塩化リン中、５−ブロモ−２−カルボキシピリジン−１−イウム−１−オラート（７．００ｇ；２５．７ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１時間撹拌する。この反応物を０℃に冷却し、メタノールでクエンチする。ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）を加え、この反応混合物をジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機層を減圧下で乾燥及び濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール０％→２５％）により精製する。
収量：２．１３ｇ（理論の３３％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２５０、２５２、２５４［Ｍ＋Ｈ］+（Ｂｒ／Ｃｌ）
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．９２７分。
【０１９６】
工程Ｃ
（５−ブロモ−６−クロロピリジン−２−イル）メタノール
【化４６】
2021512115.tif 000067
５０ｍＬのテトラヒドロフラン中、５−ブロモ−６−クロロピリジン−２−カルボン酸メチル（１．０６ｇ；４．２３ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、水素化ホウ素リチウム（テトラヒドロフラン中２Ｍ）（３．１７ｍＬ；６．３５ｍｍｏｌ）を滴下する。０℃で１５分分間撹拌した後、この反応物を室温で３０分間撹拌する。この反応物をＨＣｌ（１Ｍ水溶液）でクエンチし、ジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機層を減圧下で乾燥及び濃縮する。
収量：９３０ｍｇ（理論の９９％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２２２／２２４／２２６［Ｍ＋Ｈ］+（Ｂｒ／Ｃｌ）
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．８０８分。
【０１９７】
工程Ｄ
３−ブロモ−６−（ブロモメチル）−２−クロロピリジン
【化４７】
2021512115.tif 000068
３０ｍＬのジクロロメタン中、（５−ブロモ−６−クロロピリジン−２−イル）メタノール（９３０ｍｇ；４．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で三臭化リン（２３８μＬ：２．５３ｍｍｏｌ）を滴下する。０℃で１５分間撹拌した後、この反応混合物を冷ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）でクエンチし、ジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機層を減圧下で乾燥及び濃縮する。
収量：９８０ｍｇ（理論の８２％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２８４／２８６／２９０［Ｍ＋Ｈ］+（２Ｂｒ／Ｃｌ）
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝１．０５３分。
【０１９８】
工程Ｅ
２−［（５−ブロモ−６−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−オキソブタンニトリル
【化４８】
2021512115.tif 000069
５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び７５μＬの水中、シアノアセトンナトリウム塩（ＣＡＳ：７０８０７−２２−６；４６９ｍｇ；４．０５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、２．５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、３−ブロモ−６−（ブロモメチル）−２−クロロピリジン（８５０ｍｇ；２．９８ｍｍｏｌ）を滴下する。室温で３時間撹拌した後、この反応物を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをそのまま次の工程で使用した。
収量：３９０ｍｇ（理論の４６％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２８７／２８９／２９１［Ｍ＋Ｈ］+（Ｂｒ／Ｃｌ）
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．９６１分。
【０１９９】
工程Ｆ
６−［（５−ブロモ−６−クロロピリジン−２−イル）メチル］−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化４９】
2021512115.tif 000070
２−［（５−ブロモ−６−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−オキソブタンニトリル（３９０ｍｇ；１．３６ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン（１１４ｍｇ；１．３６ｍｍｏｌ）及びピバル酸（８００ｍｇ；７．８９ｍｍｏｌ）の混合物を、ＨＰＬＣが完全な変換を示すまで、１２０℃で数時間撹拌する。この反応物をメタノールでクエンチし、沈澱を濾別し、メタノールで洗浄する。
収量：２６０ｍｇ（理論の５４％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３５３／３５５／３５７［Ｍ＋Ｈ］+（Ｂｒ／Ｃｌ）
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．８３５分。
【０２００】
工程Ｇ
実施例１．１
６−｛［５−ブロモ−６−（２，２−ジフルオロプロポキシ）ピリジン−２−イル］メチル｝−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化５０】
2021512115.tif 000071
１．５ｍＬのジメチルスルホキシド中、２，２−ジフルオロプロパン−１−オール（２０．４ｍｇ；０．２１２ｍｍｏｌ）に、水酸化カリウム（１９．８ｍｇ；０．３５４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で数分間撹拌する。６−［（５−ブロモ−６−クロロピリジン−２−イル）メチル］−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（５０．０ｍｇ；０．１４１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１２０℃で１時間撹拌する。この反応物をメタノールでクエンチし、濾過し、逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（改質剤：水酸化アンモニウム）により精製する。
収量：２０ｍｇ（理論の３４％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４１３／４１５［Ｍ＋Ｈ］+（Ｂｒ）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．９１１分。
【０２０１】
実施例１．１  工程Ａ〜工程Ｆと同様に、以下の実施例は、工程Ｄの出発材料として［３−ブロモ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メタノールを、工程Ｅの出発材料として２−ブロモ−４−（ブロモメチル）−１−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンを用いて製造される。
【表４】
2021512115.tif 000072
【０２０２】
手順２
工程Ａ
２−（メトキシカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−イウム−１−オラート
【化５１】
2021512115.tif 000073
２００ｍＬのアセトニトリル中、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル（１５．０ｇ；７３．１ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、この反応混合物に過酸化水素−尿素付加物（１４．４ｇ；０．１５ｍｏｌ）を加える。２０分間撹拌した後、トリフルオロ酢酸無水物（１１．２ｍＬ；０．１５ｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で数分間撹拌する。この反応物をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機層を減圧下で乾燥及び濃縮する。残渣を粗生成物として更に使用する。
収量：１９．５ｇ（理論の９７％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２２２［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．７００分。
【０２０３】
工程Ｂ
６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル
【化５２】
2021512115.tif 000074
１０ｍＬのオキシ塩化リン中、２−（メトキシカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−イウム−１−オラート（１０．０ｇ；３６．２ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で２日間撹拌する。この反応物を０℃で撹拌し、メタノールでクエンチする。ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）を加え、この反応混合物をジクロロメタンで抽出する。有機層を減圧下で乾燥及び濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／酢酸エチル０→１０％）により精製する。
収量：３．１ｇ（理論の３６％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２４０／２４２［Ｍ＋Ｈ］+（Ｃｌ）
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．９９３分。
【０２０４】
工程Ｃ
６−（フラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル
【化５３】
2021512115.tif 000075
４ｍＬのジオキサン中、６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル（２００ｍｇ；０．８３ｍｍｏｌ）、（フラン−２−イル）ボロン酸（１５８ｍｇ；１．４２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２Ｍ水溶液）（７９３μＬ；１．５８ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下で撹拌する。［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１６３ｍｇ；０．２５０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で１時間撹拌する。この反応物をメタノールでクエンチし、逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（改質剤：トリフルオロ酢酸）により精製する。
収量：１６５ｍｇ（理論の７３％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２７２［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝１．０３８分。
【０２０５】
工程Ｄ
［６−（フラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メタノール
【化５４】
2021512115.tif 000076
１０ｍＬのテトラヒドロフラン中、６−（フラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル（１６５ｍｇ；０．６１ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却し、水素化リチウムアルミニウム（テトラヒドロフラン中２Ｍ）（０．３１ｍＬ；０．６１ｍｍｏｌ）を滴下する。０℃で１５分間撹拌した後、この反応物をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）でクエンチし、ジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機層を減圧下で乾燥及び濃縮する。
収量：１４８ｍｇ（理論の１００％）
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．９１３分。
【０２０６】
工程Ｅ
６−（ブロモメチル）−２−（フラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン
【化５５】
2021512115.tif 000077
１０ｍＬのジクロロメタン中、［６−（フラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メタノール（１４８ｍｇ；０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で三臭化リン（３４．３μＬ；０．３７ｍｍｏｌ）を滴下する。０℃で１５分間撹拌した後、この反応物を室温で４時間撹拌する。この反応物を冷ＮａＨＣＯ3（半飽和水溶液）でクエンチし、ジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機層を減圧下で乾燥及び濃縮する。
収量：１８６ｍｇ（理論の１００％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３０６／３０８［Ｍ＋Ｈ］+（Ｂｒ）
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝１．１０９分。
【０２０７】
工程Ｆ
２−｛［６−（フラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−３−オキソブタンニトリル
【化５６】
2021512115.tif 000078
４ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び１００μＬの水中、シアノアセトンナトリウム塩（ＣＡＳ：７０８０７−２２−６；１２７ｍｇ；１．２２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、６−（ブロモメチル）−２−（フラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（１８６ｍｇ；０．６１ｍｍｏｌ）を滴下する。４時間撹拌した後、この反応物を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをそのまま次の工程で使用する。
収量：１８７ｍｇ（理論の１００％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３０９［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．６５０分。
【０２０８】
工程Ｇ
実施例２．１
６−｛［６−（フラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化５７】
2021512115.tif 000079
２−｛［６−（フラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−３−オキソブタンニトリル（１８７ｍｇ；０．６１ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（７６．５ｍｇ；０．９１ｍｍｏｌ）及びピバル酸（４００ｍｇ；３．９６ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で数時間撹拌する。この反応物をメタノールでクエンチし、逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（改質剤：トリフルオロ酢酸）により精製する。
収量：１６ｍｇ（理論の５％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３７５［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．９０７分。
【０２０９】
実施例２．１と同様に、以下の実施例は、工程Ｃの出発材料として［［３−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェニルを用い、工程Ｅの三臭化リンをチオニルに置き換えて製造される。
【表５】
2021512115.tif 000080
【０２１０】
手順３
工程Ａ
６−（モルホリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル
【化５８】
2021512115.tif 000081
６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル（手順２、工程Ｂ参照）（２００ｍｇ；０．８３ｍｍｏｌ）、モルホリン（７３μＬ；０．８３ｍｍｏｌ）；Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５９μＬ；０．９２ｍｍｏｌ）及び３ｍＬのジメチルスルホキシドの混合物を１２０℃で１時間撹拌する。この反応物をメタノールでクエンチし、濾過し、逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（改質剤：トリフルオロ酢酸）により精製する。
収量：１１０ｍｇ（理論の４５％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２９１［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝１．０２１分。
【０２１１】
工程Ｂ
［６−（モルホリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メタノール
【化５９】
2021512115.tif 000082
１０ｍＬのテトラヒドロフラン中、６−（モルホリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル（１１０ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ）に、０℃で、水素化リチウムアルミニウム溶液（テトラヒドロフラン中２Ｍ）（０．１８９ｍＬ；０．３８ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応混合物を１５分間撹拌する。この反応物をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）でクエンチし、ジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機層を減圧下で乾燥及び濃縮する。
収量：９９ｍｇ（理論の１００％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２６３［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．９１２分。
【０２１２】
工程Ｃ
４−［６−（ブロモメチル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］モルホリン
【化６０】
2021512115.tif 000083
１０ｍＬのジクロロメタン中、［６−（モルホリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メタノール（９９ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、三臭化リン（２１μＬ：０．２３ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応混合物を１５分間撹拌する。室温で４時間撹拌した後、この反応物を冷ＮａＨＣＯ3（半飽和水溶液）でクエンチし、ジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機層を減圧下で乾燥及び濃縮する。
収量：１２２ｍｇ（理論の９９％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ  ＝３２５／３２７［Ｍ＋Ｈ］+（Ｂｒ）
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝１．１３１分。
【０２１３】
工程Ｄ
２−｛［６−（モルホリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−３−オキソブタンニトリル
【化６１】
2021512115.tif 000084
４ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び１００μＬの水中、シアノアセトンナトリウム塩（ＣＡＳ：７０８０７−２２−６；７８．８ｍｇ；０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、４−［６−（ブロモメチル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］モルホリン（１２２ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応物を０℃で５時間撹拌する。この反応物を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをそのまま次の工程で使用する。
収量：１２２ｍｇ（理論の９９％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３２８［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝０．９９４分。
【０２１４】
工程Ｅ
実施例３．１
５−メチル−６−｛［６−（モルホリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化６２】
2021512115.tif 000085
２−｛［６−（モルホリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−３−オキソブタンニトリル（１２２ｍｇ；０．３７ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（３１．３ｍｇ；０．３７ｍｍｏｌ）及びピバル酸（４００ｍｇ；３．９６ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で４時間撹拌する。この反応物をメタノールでクエンチし、濾過し、逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（改質剤：トリフルオロ酢酸）により精製する。
収量：２０ｍｇ（理論の１１％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３９４［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．８９０分。
【０２１５】
実施例３．１と同様に、以下の実施例は、６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル及び対応するアミンを用いて製造される。
【表６】
2021512115.tif 000086
【０２１６】
例えば、３．４（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミンをアミンとして使用した。
【０２１７】
手順４
工程Ａ
２−ブロモ−６−（ブロモメチル）−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン
【化６３】
2021512115.tif 000087
２０ｍＬのジクロロメタン中、［６−ブロモ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］メタノール（２．００ｇ；７．０９ｍｍｏｌ）（中間体４．１．Ａ）の溶液に、０℃で三臭化リン（０．４００ｍＬ；４．２５ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応物を１５分間撹拌する。この反応物を冷ＮａＨＣＯ3（半飽和水溶液）でクエンチし、ジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機層を減圧下で乾燥及び濃縮する。
収量：２．２５ｇ（理論の１００％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ  ＝３１６［Ｍ＋Ｈ］+
【０２１８】
工程Ｂ
２−｛［６−ブロモ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］メチル｝−３−オキソブタンニトリル
【化６４】
2021512115.tif 000088
３０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び５００μＬの水中、シアノアセトンナトリウム塩（ＣＡＳ：７０８０７−２２−６；２．９８ｇ；２５．４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、２−ブロモ−６−（ブロモメチル）−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン（２．２５ｇ；７．１０ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応物を室温で３時間撹拌する。この反応混合物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（改質剤：トリフルオロ酢酸）により精製する。
収量：０．９８０ｍｇ（理論の４３％）
【０２１９】
工程Ｃ
実施例４．１
６−｛［６−ブロモ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］メチル｝−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化６５】
2021512115.tif 000089
２−｛［６−ブロモ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］メチル｝−３−オキソブタンニトリル（９８０ｍｇ；３．０７ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（３８７ｍｇ；４．６１  ｍｍｏｌ）及びピバル酸（１．５ｇ；１４．７４ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で１時間撹拌する。この反応物をメタノールでクエンチし、沈澱を濾別し、メタノールで洗浄する。沈澱をアセトニトリル、メタノール、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びトリフルオロ酢酸に懸濁させる。沈澱を濾別し、乾燥させる。
収量：７０３ｍｇ（理論の５９％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３８５、３８７［Ｍ＋Ｈ］+（Ｂｒ）
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝０．７４４分。
【０２２０】
以下の実施例は、適当なアルコールで出発し、手順４と同様に製造される。
【表７】
2021512115.tif 000090
2021512115.tif 000091
【０２２１】
手順５
工程Ａ
６−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル｝メチル）−３−ブロモ−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン
【化６６】
2021512115.tif 000092
６−［（５−ブロモ−６−クロロピリジン−２−イル）メチル］−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（４５０ｍｇ；１．２７ｍｍｏｌ）（手順１、工程Ｆ参照）にＫＯＨ（１０Ｍ水溶液）（２．０ｍＬ；２０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を１２０℃で数時間撹拌する。この反応物をＨＣｌ（４Ｍ水溶液）で酸性化し、ジクロロメタンで抽出する。水層を減圧下で濃縮する。
収量：４００ｍｇ（理論の９４％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３３５／３３７［Ｍ＋Ｈ］+（Ｂｒ）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．５５３分。
【０２２２】
工程Ｂ
実施例５．１
６−｛［５−ブロモ−６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］メチル｝−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化６７】
2021512115.tif 000093
６−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル｝メチル）−３−ブロモ−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（７４ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ）を７ｍＬのアセトニトリルに懸濁させ、水素化ナトリウム（２６ｍｇ；０．５９ｍｍｏｌ）を加える。室温で数分間撹拌した後、２，２−ジフルオロ−２−スルホ酢酸（３９μＬ；０．３８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を３０分間撹拌する。２，２−ジフルオロ−２−スルホ酢酸（３９μＬ；０．３８ｍｍｏｌ）を２回加え、この反応混合物を、完全に変換するまで、室温で撹拌する。この反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（改質剤：水酸化アンモニウム）により精製する。
収量：２４ｍｇ（理論の２８％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３８５／３８７［Ｍ＋Ｈ］+（Ｂｒ）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．８５１分。
【０２２３】
手順６
工程Ａ
３−オキソ−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝ブタンニトリル
【化６８】
2021512115.tif 000094
１２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び２００μＬの水中、シアノアセトンナトリウム塩（ＣＡＳ：７０８０７−２２−６；５００ｍｇ；４．７６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（０．５０６ｍＬ；３．１７ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応物を室温で１８時間撹拌する。残渣を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（改質剤：トリフルオロ酢酸）により精製する。
収量：１３５ｍｇ（理論の１７％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２５８［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝１．０２５分。
【０２２４】
工程Ｂ
実施例６．１
５−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化６９】
2021512115.tif 000095
３−オキソ−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝ブタンニトリル（８５ｍｇ；１．０１ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（１３０ｍｇ；０．５１ｍｍｏｌ）及びピバル酸（２０６ｍｇ；２．０２ｍｍｏｌ）の混合物を１４０℃で２時間撹拌する。この反応物をメタノール／アセトニトリルでクエンチし、沈澱を濾別し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥させる。
収量：１００ｍｇ（理論の６１％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３２４［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝０．８３１分。
【０２２５】
以下の実施例は、シアノアセトンナトリウム塩及び適当な臭化物で出発し、実施例６．１と同様に製造する。
【表８】
2021512115.tif 000096
【０２２６】
手順７
工程Ａ
６−（ブロモメチル）−２−クロロピリジン−３−カルボニトリル
【化７０】
2021512115.tif 000097
６０ｍＬのジクロロメタン中、２−クロロ−６−メチルピリジン−３−カルボニトリル（５．００ｇ；３１．８ｍｍｏｌ）、１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（９．０５ｇ；５０．９ｍｍｏｌ）、アゾビスイソブチロニトリル（１．５６ｇ；９．５４ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波にて１１０℃で１５分間撹拌する。１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（５００ｍｇ；２．８１ｍｍｏｌ）及びアゾビスイソブチロニトリル（１００ｍｇ；０．６１ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を１１０℃で３０分間撹拌する。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：シクロヘキセン／酢酸エチル０→２０％）により精製する。
収量：１．６９ｇ（理論の２３％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２３１／２３３／２３５［Ｍ＋Ｈ］+（Ｂｒ／Ｃｌ）
ＨＰＬＣ（方法４）：保持時間＝０．８４８分。
【０２２７】
工程Ｂ
６−（２−アセチル−２−シアノエチル）−２−クロロピリジン−３−カルボニトリル
【化７１】
2021512115.tif 000098
８ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び２４０μＬの水中、シアノアセトンナトリウム塩（ＣＡＳ：７０８０７−２２−６；１．０１ｇ；９．６６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、８ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、６−（ブロモメチル）−２−クロロピリジン−３−カルボニトリル（１．４９ｇ；６．４４ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応物を室温で一晩撹拌する。反応物を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをそのまま次の工程で使用する。
収量：１．５ｇ（理論の１００％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２３２／２３４［Ｍ＋Ｈ］+（Ｃｌ）
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．８７７分。
【０２２８】
工程Ｃ
６−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル｝メチル）−２−クロロピリジン−３−カルボニトリル
【化７２】
2021512115.tif 000099
６−（２−アセチル−２−シアノエチル）−２−クロロピリジン−３−カルボニトリル（１．５０ｇ；６．４２ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（６４８ｍｇ；７．７０ｍｍｏｌ）及びピバル酸（１．３０ｇ；１２．８４ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で６時間撹拌する。この反応物をメタノールでクエンチし、沈澱を濾別し、メタノールで洗浄し、乾燥させる。
収量：２８０ｍｇ（理論の１５％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３００／３０２［Ｍ＋Ｈ］+（Ｃｌ）
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．７１５分。
【０２２９】
工程Ｄ
実施例７．１
６−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル｝メチル）−２−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化７３】
2021512115.tif 000100
３ｍＬの１−メチルピペラジン中、６−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル｝メチル）−２−クロロピリジン−３−カルボニトリル（３５ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロエタン−１−アミン（１４２ｍｇ；１．７５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０２μＬ；１．１７ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（３４ｍｇ；０．５８ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃で１時間撹拌する。この反応物をメタノールでクエンチし、濾過し、逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（改質剤：水酸化アンモニウム）により精製する。
収量：１３ｍｇ（理論の３２％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３４５［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．７３１分。
【０２３０】
以下の実施例は、実施例７．１と同様に製造される。
【表９】
2021512115.tif 000101
2021512115.tif 000102
2021512115.tif 000103
【０２３１】
手順８
工程Ａ
３−ブロモ−６−（ブロモメチル）−２−フルオロピリジン
【化７４】
2021512115.tif 000104
２５ｍＬのジクロロメタン中、３−ブロモ−２−フルオロ−６−メチルピリジン（２．５０ｇ；１２．８ｍｍｏｌ）、１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（２．７３ｇ；１５．３ｍｍｏｌ）、アゾビスイソブチロニトリル（４１９ｍｇ；２．５５ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波にて１１０℃で１５分間撹拌する。この反応物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：シクロヘキセン／酢酸エチル０→２０％）により精製する。
収量：２．９ｇ（理論の５９％）
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝１．００６分。
【０２３２】
工程Ｂ
２−［（５−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−３−オキソブタンニトリル
【化７５】
2021512115.tif 000105
６ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び１８０μＬの水中、シアノアセトンナトリウム塩（ＣＡＳ：７０８０７−２２−６；１．２０ｇ；１１．４６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、６ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、３−ブロモ−６−（ブロモメチル）−２−フルオロピリジン（２．７４ｇ；７．６４ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応物を室温で一晩撹拌する。この反応物をメタノールでクエンチし、濾過し、逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（改質剤：トリフルオロ酢酸）により精製する。
収量：８８０ｍｇ（理論の４２％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２７１／２７３［Ｍ＋Ｈ］+（Ｂｒ）
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．９２８分。
【０２３３】
工程Ｃ
６−［（５−ブロモ−６−フルオロ−ピリジン−２−イル）メチル］−７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−アミン及び６−（５−ブロモ−６−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化７６】
2021512115.tif 000106
２−［（５−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−３−オキソブタンニトリル（８８０ｍｇ；３．２５ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（３２７ｍｇ；３．９０ｍｍｏｌ）及びピバル酸（１．００ｇ；９．７５ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で３時間撹拌する。この反応物をメタノールでクエンチし、沈澱を濾別し、メタノールで洗浄し、乾燥させて６−（５−ブロモ−６−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミンを得る。濾液を減圧下で濃縮し、逆相クロマトグラフィー（改質剤：トリフルオロ酢酸）により精製して６−［（５−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−アミンを得る。
６−（５−ブロモ−６−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン
収量：４１６ｍｇ（理論の３８％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３３７／３３９［Ｍ＋Ｈ］+（Ｂｒ）
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．７７７分。
６−［（５−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−アミン
収量：３００ｍｇ（理論の２７％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３３７／３３９［Ｍ＋Ｈ］+（Ｂｒ）
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝０．７０２分。
【０２３４】
工程Ｄ
実施例８．１
６−｛［５−ブロモ−６−（３−フルオロプロポキシ）ピリジン−２−イル］メチル｝−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化７７】
2021512115.tif 000107
２．５ｍＬのジオキサン中、６−［（５−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−アミン（５０．０ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ）、３−フルオロプロパン−１−オール（１１１μＬ；１．４８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２０ｍｇ；０．３７ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で数時間撹拌する。この反応物をメタノールでクエンチし、濾過し、逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（改質剤：水酸化アンモニウム）により精製する。
収量：１１ｍｇ（理論の１９％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３９５／３９７［Ｍ＋Ｈ］+（Ｂｒ）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．８８４分。
【０２３５】
以下の実施例は、６−［（５−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−５−アミンで出発し、手順８と同様に製造される。
【表１０】
2021512115.tif 000108
【０２３６】
手順９
工程Ａ
実施例９．１
６−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル｝メチル）−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−３−カルボニトリル
【化７８】
2021512115.tif 000109
３ｍＬのジオキサン中、６−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル｝メチル）−２−クロロピリジン−３−カルボニトリル（６７ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ）（手順７、工程Ｃ参照）、２，２−ジフルオロエタン−１−オール（１８３ｍｇ；２．２４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１８２ｍｇ；０．５６ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１時間撹拌する。この反応物をメタノールでクエンチし、濾過し、逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（改質剤：水酸化アンモニウム）により精製する。
収量：４０ｍｇ（理論の５２％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３４６［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．７６０分。
【０２３７】
以下の実施例は、６−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル｝メチル）−２−クロロピリジン−３−カルボニトリルで出発し、手順９と同様に製造される。
【表１１】
2021512115.tif 000110
【０２３８】
手順１０
工程Ａ
６−［（５−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化７９】
2021512115.tif 000111
２−［（５−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−３−オキソブタンニトリル（８４０ｇ；３．１０ｍｍｏｌ）（手順８、工程Ｂ参照）、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（３１２．６ｍｇ；３．７２ｍｍｏｌ）及びピバル酸（１ｇ；９．９２ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で３時間撹拌する。この反応物をメタノールでクエンチし、沈澱を濾別し、メタノールで洗浄し、乾燥させる。
収量：４８１ｍｇ（理論の４６％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３３７／３３９［Ｍ＋Ｈ］+（Ｂｒ）
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．７８０分。
【０２３９】
工程Ｂ
実施例１０．１
６−｛［５−ブロモ−６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］メチル｝−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化８０】
2021512115.tif 000112
３ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール（１５．３ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（２４．６ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１５分間撹拌する。６−［（５−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（３０ｍｇ；８９．０μｍｏｌ）を加え、この反応物を７０℃で９０分間及び１００℃で１時間撹拌する。この反応物をメタノールでクエンチし、濾過し、逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（改質剤：水酸化アンモニウム）により精製する。
収量：２１ｍｇ（理論の５９％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４０３、４０５［Ｍ＋Ｈ］+（Ｂｒ）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．８０３分。
【０２４０】
以下の実施例は、３−ブロモ−２−フルオロ−６−メチルピリジン及び適当なピラゾール誘導体で出発し、手順１０と同様に製造される。
【表１２】
2021512115.tif 000113
【０２４１】
手順１１
実施例１１．１
｛［５−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル｝メチル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミノ｝ジメチル−λ６−スルファノン
【化８１】
2021512115.tif 000114
反応はアルゴン雰囲気下で行う。１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、６−｛［３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（２８０ｍｇ；０．７０ｍｍｏｌ）（手順４、実施例４．４参照）、イミノジメチル−λ６−スルファノン（９７．３ｍｇ；１．０４ｍｍｏｌ）、｛［１，１’−ビフェニル］−２−イル｝ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）ホスファン（４１．５ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ）及びナトリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート（１００ｍｇ；１．０４ｍｍｏｌ）の混合物に、トリス（（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ジフェニルペンタ−１，４−ジエン−３−オン）ジパラジウム（５１．０ｍｇ；５５．７μｍｏｌ）を加え、この反応混合物を９０℃で１時間撹拌する。この反応物をアセトニトリル／水でクエンチし、濾過し、逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（改質剤：水酸化アンモニウム）により精製する。
収量：２２  ｍｇ（理論の８％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４１５［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．７６８分。
【０２４２】
以下の実施例は、６−｛［３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン及び１−イミノ−１λ６−チエタン−１−オン（ＷＯ２００８／１４１８４３に従って製造）で出発し、手順１１と同様に製造される。
【表１３】
2021512115.tif 000115
【０２４３】
手順１２
実施例１２．１
６−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル｝メチル）−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボニトリル
【化８２】
2021512115.tif 000116
この反応はアルゴン雰囲気下で行う。５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、６−｛［６−ブロモ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］メチル｝−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（１５５ｍｇ；０．３２ｍｍｏｌ）（手順４、実施例４．１参照）の溶液に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１７．９ｍｇ；３２．３μｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（５６．７ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ）を加える。数分間撹拌した後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１４．８ｍｇ；１６．２μｍｏｌ）を加え、この反応物を１２０℃で３０分間撹拌する。この反応物を逆相クロマトグラフィー（改質剤：水酸化アンモニウム）により精製する。
収量：４３ｍｇ（理論の４０％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３３２［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．７５３分。
【０２４４】
手順１３
工程Ａ
２−ブロモ−６−（ブロモメチル）ピリジン
【化８３】
2021512115.tif 000117
１５ｍＬのジクロロメタン中、（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−メタノール（２．００ｇ；１０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、三臭化リン（０．６１ｍＬ；６．４４ｍｍｏｌ）を滴下する。この混合物を室温に温め、一晩撹拌する。更に１００μＬの三臭化リンを加え、この反応混合物を室温で３時間撹拌する。この反応物を冷ＮａＨＣＯ3（半飽和水溶液）でクエンチし、ジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機層を減圧下で乾燥及び濃縮する。
収量：２．４４ｇ（理論の９１％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２５０／２５２［Ｍ＋Ｈ］+（Ｂｒ）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．８７８分。
【０２４５】
工程Ｂ
２−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−３−オキソブタンニトリル
【化８４】
2021512115.tif 000118
８ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び２４０μＬの水中、シアノアセトンナトリウム塩（ＣＡＳ：７０８０７−２２−６；１．５３ｇ；１４．６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、８ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、２−ブロモ−６−（ブロモメチル）ピリジン（２．４４ｇ；９．７２ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応物を室温で一晩撹拌する。反応物を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをそのまま次の工程で使用する。
収量：０．８９ｇ（理論の３６％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２５３／２５５［Ｍ＋Ｈ］+（Ｂｒ）
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．８７分。
【０２４６】
工程Ｃ
６−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化８５】
2021512115.tif 000119
２−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−３−オキソブタンニトリル（０．８９ｇ；３．５２ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（２９５ｍｇ；３．５２ｍｍｏｌ）及びピバル酸（１．００ｇ；９．７９ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で４時間撹拌する。この反応物をメタノールでクエンチし、沈澱を濾別し、メタノールで洗浄し、乾燥させる。
収量：７８０ｍｇ（理論の６９％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３１９／３２１［Ｍ＋Ｈ］+（Ｂｒ）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．７４８分。
【０２４７】
工程Ｄ
実施例１３．１
５−メチル−６−（｛６−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化８６】
2021512115.tif 000120
反応はアルゴン雰囲気下で行う。２ｍＬのジオキサン中、６−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（５０．０ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ）、［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ボロン酸（５１．６ｍｇ；０．２７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２Ｍ水溶液）（２００μＬ；０．４０ｍｍｏｌ）の混合物に、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（３０．６ｍｇ；４７．０μｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で１時間撹拌する。この反応物をメタノールでクエンチし、濾過し、逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（改質剤：水酸化アンモニウム）により精製する。
収量：２８ｍｇ（理論の４６％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３８９［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．８４９分。
【０２４８】
以下の実施例は、６−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールで出発し、実施例１３．１と同様に製造される。
【表１４】
2021512115.tif 000121
【０２４９】
手順１４
実施例１４．１
１−［６−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル｝メチル）−３−ブロモピリジン−２−イル］−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボニトリル
【化８７】
2021512115.tif 000122
３ｍＬのテトラヒドロフラン中、６−［（５−ブロモ−６−クロロピリジン−２−イル）メチル］−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（５０．０ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ）（手順１、工程Ｆ参照）、３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボニトリル（７６μＬ；０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液）（４９５μＬ；０．４９ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応物を室温で数分間撹拌する。１００℃で１０分間撹拌した後、この反応物をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機層を減圧下で乾燥及び濃縮する。残渣を逆相クロマトグラフィー（改質剤：水酸化アンモニウム）により精製する。
収量：９ｍｇ（理論の１５％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４３４、４３６［Ｍ＋Ｈ］+（Ｂｒ）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．８４９分。
【０２５０】
手順１５
工程Ａ
実施例１５．１
５−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル｝メチル）−２−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチル
【化８８】
2021512115.tif 000123
４ｍＬのメタノール及び１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、６−｛［３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（１００ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ）（手順４、実施例４．４参照）の溶液に、トリエチルアミン（７０．０μＬ；０．５０５ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロメタン（４０．０ｍｇ；４９．０μｍｏｌ）を加える。この反応物を５バールのＣＯ雰囲気下、８０℃で一晩撹拌する。この反応物を濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を逆相クロマトグラフィー（改質剤：トリフルオロ酢酸）により精製する。
収量：１１ｍｇ（１２％理論の）  
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３８２［Ｍ＋Ｈ］+ 
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．８８５分
【０２５１】
工程Ｂ
５−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル｝メチル）−２−（トリフルオロメトキシ）安息香酸
【化８９】
2021512115.tif 000124
２ｍＬのテトラヒドロフラン中、５−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル｝メチル）−２−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチル（１１５ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ）に、水酸化リチウム（２Ｍ水溶液）（３７７μＬ；０．７５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で２時間撹拌する。この反応物を減圧下で濃縮する。残渣を水に溶解させ、ＨＣｌ（４Ｍ水溶液）でｐＨ６に酸性化する。沈澱を濾別し、乾燥させる。
収量：６０ｍｇ（理論の５４％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３６８［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．７７９分
【０２５２】
工程Ｃ
実施例１５．２
５−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
【化９０】
2021512115.tif 000125
１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、５−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル｝メチル）−２−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（２０．０ｍｇ；５４．４μｍｏｌ）の溶液に、（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート、ＨＡＴＵ）（２２．７ｍｇ；５９．９μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２．１μＬ；０．１２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で１５分間撹拌する。ジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ）（２９．９μＬ；５９．９μｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で一晩撹拌する。この反応物を水／アセトニトリルで希釈し、濾過し、逆相クロマトグラフィー（改質剤：水酸化アンモニウム）により精製する。
収量：１２ｍｇ（５６％理論の）  
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３９５［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．７９０分
【０２５３】
以下の実施例は、５−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル｝メチル）−２−（トリフルオロメトキシ）安息香酸及び適当なアミンで出発し、実施例１５．２と同様に製造される。
【表１５】
2021512115.tif 000126
【０２５４】
手順１６
工程Ａ
６−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル｝メチル）−３−ブロモピリジン−２−アミン
【化９１】
2021512115.tif 000127
８ｍＬのジメチルスルホキシド中、６−［（５−ブロモ−６−クロロピリジン−２−イル）メチル］−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（７００ｍｇ；１．９８ｍｍｏｌ）（手順１、工程Ｆ参照）、（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（１．１９ｍＬ；７．９１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０３ｍＬ；５．９４ｍｍｏｌ）の混合物を１２５℃で数時間撹拌する。この反応物をメタノールでクエンチし、濾過し、逆相クロマトグラフィー（改質剤：トリフルオロ酢酸）により精製する。
生成物をジクロロメタンに溶解させ、０．５ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、この混合物を室温で２時間撹拌する。この混合物を濃縮し、残渣をメタノールに溶解させ、ポリマー結合型の炭酸テトラアルキルアンモニウムを加える。２時間撹拌した後、この混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣をメタノールで処理し、沈澱を濾別し、乾燥させる。
収量：５０ｍｇ（理論の８％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３３４、３３６［Ｍ＋Ｈ］+（Ｂｒ）
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．６４６分
【０２５５】
工程Ｂ
実施例１６．１
６−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル｝メチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−アミン
【化９２】
2021512115.tif 000128
反応はアルゴン雰囲気下で行う。２ｍＬのジオキサン中、６−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル｝メチル）−３−ブロモピリジン−２−アミン（５０．０ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（６６．６ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２Ｍ水溶液）（２００μＬ；０．４０ｍｍｏｌ）の混合物に、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（２９．２ｍｇ；４４．９μｍｏｌ）を加え、この反応物を１２０℃で１時間撹拌する。この反応物をメタノールでクエンチし、濾過し、逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（改質剤：水酸化アンモニウム）により精製する。
収量：７ｍｇ（理論の１２％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３９０［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．７１６分。
【０２５６】
手順１７
工程Ａ
４，４−ジフルオロ−３−オキソ−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ブタンニトリル
【化９３】
2021512115.tif 000129
５ｍＬのエタノール中、４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２５０ｍｇ；１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウム（１Ｅ）−１−シアノ−３，３−ジフルオロプロパ−１−エン−２−オラート（２００ｍｇ；１．４２ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３，５−ジエチル（３６０ｍｇ；１．４２ｍｍｏｌ）及びピロリジン−２−カルボン酸（１６ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ）を加える。この反応物を室温で７日間撹拌する。この反応混合物を減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチルに希釈し、ＨＣｌ（１Ｍ水溶液）で３回抽出する。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮する。
収量：６１７ｍｇ（理論の８６％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２７６［Ｍ−Ｈ］-
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．６５分。
【０２５７】
工程Ｂ
実施例１７．１
５−（ジフルオロメチル）−６−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化９４】
2021512115.tif 000130
４，４−ジフルオロ−３−オキソ−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ブタンニトリル（６１０ｍｇ；１．１０ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（２８０ｍｇ；３．３３ｍｍｏｌ）及びピバル酸（１．００ｇ；９．７９ｍｍｏｌ）の混合物を１４０℃で４時間撹拌する。この反応物をメタノールでクエンチし、逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（改質剤：トリフルオロ酢酸）により精製する。
収量：４９ｍｇ（理論の１３％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３４４［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法６）：保持時間＝０．７７分。
【０２５８】
以下の実施例は、シアノアセトンナトリウム塩及び２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドから出発し、手順１７と同様に製造される。
【表１６】
2021512115.tif 000131
【０２５９】
手順１８
実施例１８．１
５−メチル−６−［（４−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化９５】
2021512115.tif 000132
１５ｍＬの酢酸中、５−メチル−６−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（５５０ｍｇ；１．６２ｍｍｏｌ）（手順６、実施例６．５参照）の溶液に、１０ｍＬの水中、過マンガン酸カリウム（３８０ｍｇ；２．４０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する。この反応物を室温で一晩撹拌する。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。
収量：１３９ｍｇ（理論の２３％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３７２［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝０．８３分。
【０２６０】
手順１９
工程Ａ
実施例１９．１
５−メチル−６−［（４−トリフルオロメタンスルフィニルフェニル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化９６】
2021512115.tif 000133
１５０ｍＬのジクロロメタン中、５−メチル−６−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（２．００ｇ；５．８９ｍｍｏｌ）（手順６、実施例６．５参照）の懸濁液に、３−クロロベンゼン−１−カルボペルオキソ酸（７５％；３．６６ｇ；１５．９ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で一晩撹拌する。３−クロロベンゼン−１−カルボペルオキソ酸（７５％；６７７ｍｇ；２．９５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を３時間撹拌する。この反応物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール３％→７％）により精製する。粗生成物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（改質剤：トリフルオロ酢酸）により精製する。
収量：３１５ｍｇ（理論の１５％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３５６［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．７６７分。
【０２６１】
手順２０
工程Ａ
実施例２０．１
５−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル｝メチル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
【化９７】
2021512115.tif 000134
反応はアルゴン雰囲気下で行う。１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、６−｛［３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（６０ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ）（手順４、実施例４．４参照）の溶液に、シアン化亜鉛（４３．８ｍｇ；０．３７ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム（１０３．４ｍｇ；８９．４ｍｍｏｌ）を加える。１１０℃で１時間撹拌した後、この反応物を水／アセトニトリルでクエンチし、濾過し、逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（改質剤：トリフルオロ酢酸）により精製する。残渣を塩基性化し、逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（改質剤：水酸化アンモニウム）により再び精製する。
収量：３ｍｇ（理論の６％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３４９［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．８６５分。
【０２６２】
手順２１
工程Ａ
２−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−オキソブタンニトリル
【化９８】
2021512115.tif 000135
１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び３００μＬの水中、シアノアセトンナトリウム塩（ＣＡＳ：７０８０７−２２−６；０．９８ｇ；９．３４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、１−（ブロモメチル）−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２ｇ；７．７８ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応物を室温で１８時間撹拌する。この反応混合物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（改質剤：トリフルオロ酢酸）により精製する。
収量：７５０ｍｇ（理論の３７％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２６０［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝１．０２２分。
【０２６３】
工程Ｂ
６−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化９９】
2021512115.tif 000136
２−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−オキソブタンニトリル（３５０ｍｇ；１．３５ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（１７０ｍｇ；２．０３ｍｍｏｌ）及びピバル酸（４００ｍｇ；３．９２ｍｍｏｌ）の混合物を１４０℃で１時間撹拌する。この反応物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドでクエンチし、沈澱を濾別し、乾燥させる。
収量：２５０ｍｇ（理論の５７％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３２６［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．９０８分。
【０２６４】
手順２２
工程Ａ
５−（２−アセチル−２−シアノエチル）−２−ブロモ安息香酸メチル
【化１００】
2021512115.tif 000137
２０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び４５０μＬの水中、シアノアセトンナトリウム塩（ＣＡＳ：７０８０７−２２−６；１．０２ｇ；９．７４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、２−ブロモ−５−（ブロモメチル）安息香酸メチル（２ｇ；６．４９ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応物を室温で１８時間撹拌する。この反応物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（改質剤：トリフルオロ酢酸）により精製する。
収量：５２５ｍｇ（理論の２６％）  
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３１０［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．９６０分。
【０２６５】
工程Ｂ
５−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル｝メチル）−２−ブロモ安息香酸メチル
【化１０１】
2021512115.tif 000138
５−（２−アセチル−２−シアノエチル）−２−ブロモ安息香酸メチル（５２５ｍｇ；１．６９ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（１５６ｍｇ；１．８６ｍｍｏｌ）及びピバル酸（５００ｍｇ；４．９０ｍｍｏｌ）の混合物を１４０℃で３時間撹拌する。この反応物をメタノールでクエンチし、沈澱を濾別し、メタノールで洗浄し、乾燥させる。
収量：３１４ｍｇ（理論の４９％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３７６、３７８［Ｍ＋Ｈ］+（Ｂｒ）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．８００分。
【０２６６】
工程Ｃ
５−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル｝メチル）−２−ブロモ安息香酸
【化１０２】
2021512115.tif 000139
３ｍＬのテトラヒドロフラン中、５−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル｝メチル）−２−ブロモ安息香酸メチル（３１０ｍｇ；０．８２ｍｍｏｌ）の混合物に、水酸化リチウム（２Ｍ水溶液）（１．２４ｍＬ；２．４７ｍｍｏｌ）及び３ｍＬの水を加える。１００℃で１５分間撹拌した後、この反応物をＨＣｌ（４Ｍ水溶液）で酸性化し、３０分間撹拌する。沈澱を濾別し、乾燥させる。
収量：２８０ｍｇ（理論の９４％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３６２、３６４［Ｍ＋Ｈ］+（Ｂｒ）
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．７０７分
【０２６７】
工程Ｄ
実施例２２．１
５−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル｝メチル）−２−ブロモ安息香酸２，２，２−トリフルオロエチル
【化１０３】
2021512115.tif 000140
５−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル｝メチル）−２−ブロモ安息香酸（５０ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル（５００μＬ；６．８９ｍｍｏｌ）を８０℃で１時間撹拌する。２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール（５００μＬ；６．９５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で３時間及び５０℃で一晩撹拌する。この反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機層を減圧下で乾燥及び濃縮する。残渣を逆相クロマトグラフィー（改質剤：トリフルオロ酢酸）により精製する。
収量：４ｍｇ（理論の７％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４４４／４４６［Ｍ−Ｈ］+（Ｂｒ）
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．９２２分
【０２６８】
手順２３
工程Ａ
実施例２３．１
６−｛［５−ブロモ−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］メチル｝−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化１０４】
2021512115.tif 000141
６−［（５−ブロモ−６−クロロピリジン−２−イル）メチル］−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（１７．６ｍｇ；５０．０μｍｏｌ）（手順１、工程Ｆ参照）、３，３−ジフルオロピロリジン（１６ｍｇ；１５０μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５．９μＬ；１５０μｍｏｌ）、フッ化カリウム（８．７ｍｇ；１５０μｍｏｌ）及び１．２ｍＬの１−メチルピロリジン−２−オンの混合物を１５０℃で一晩撹拌する。この反応物をメタノールでクエンチし、濾過し、逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（改質剤：水酸化アンモニウム）により精製する。
収量：９．３ｍｇ（理論の４４％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４２４／４２６［Ｍ＋Ｈ］+（Ｂｒ）
ＨＰＬＣ（方法８）：保持時間＝０．９７分。
【０２６９】
以下の実施例は、６−［（５−ブロモ−６−クロロピリジン−２−イル）メチル］−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン及び対応するアミンから出発し、手順２３と同様に製造される。
【表１７】
2021512115.tif 000142
【０２７０】
手順２４
工程Ａ
５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化１０５】
2021512115.tif 000143
３０ｍＬの酸性酸（ａｃｉｄｉｃ  ａｃｉｄ）  中、シアノアセトンナトリウム塩（ＣＡＳ：７０８０７−２２−６；３．００ｇ；２８．６ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（２．５３ｇ；２８．５５ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で４時間撹拌する。この反応物を水に加え、この混合物を一晩撹拌する。沈澱を濾別し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣を２０ｍＬのメタノール及び２０ｍＬのナトリウムメタノラート（メタノール中３３％）に溶解させる。沈澱を濾別し、乾燥させる。
収量：２．３ｇ（理論の５４％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝１５０［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．２６８分。
【０２７１】
工程Ｂ
６−ヨード−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化１０６】
2021512115.tif 000144
１５ｍＬの酸性酸（ａｃｉｄｉｃ  ａｃｉｄ）  中、５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（９００ｍｇ；５．７３ｍｍｏｌ）に、ヨウ化ナトリウム（９４４ｍｇ；５．９８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を数分間撹拌する。Ｎ−クロロ−ｐ−トルエンスルホンアミドナトリウム（クロラミン−Ｔ）三水和物（２．４３ｇ；８．２２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で１時間撹拌する。５０ｍＬの酢酸エチルを加え、沈澱を濾別し、乾燥させる。
収量：１．４５ｇ（理論の９２％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２７６［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．６３４分。
【０２７２】
工程Ｃ
７−アミノ−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸メチル
【化１０７】
2021512115.tif 000145
３０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、３０ｍＬのメタノール及びトリエチルアミン（１．９９ｍＬ；１３．８２ｍｍｏｌ）中、６−ヨード−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（１．９０ｇ；６．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（５０５ｍｇ；０．６９ｍｍｏｌ）を加える。この反応物を３バールのＣＯ雰囲気下、６０℃で１８時間撹拌する。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（５０５ｍｇ；０．６９ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を３バールのＣＯ雰囲気下、６０℃で１８時間撹拌する。この反応物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール０→９０％）により精製する。
収量：８３５ｍｇ（理論の５８％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２０８［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．６３２分。
【０２７３】
工程Ｄ
｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル｝メタノール
【化１０８】
2021512115.tif 000146
６ｍＬのテトラヒドロフラン及び２ｍＬのトルオール中、７−アミノ−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸メチル（３００ｍｇ；１．４５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド溶液（トルエン中２Ｍ、８６６μＬ；２．９０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で１８時間撹拌する。この反応物を１００ｍＬの酒石酸カリウムナトリウム飽和水溶液に注ぐ。この混合物に酢酸エチルを加え、沈澱を濾別し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させる。
収量：２４０ｍｇ（理論の９３％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝１８０［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝０．２１８分。
【０２７４】
工程Ｅ
６−（クロロメチル）−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化１０９】
2021512115.tif 000147
２ｍＬの１−メチル−２−ピロリジノン中、｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル｝メタノール（１００ｍｇ；０．５６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化オキサリル（７２μＬ：０．８４ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応物を室温で一晩撹拌する。この反応物を冷ＮａＨＣＯ3（半飽和水溶液）でクエンチし、ジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機層を減圧下で乾燥及び濃縮する。残渣を工程Ｈで粗生成物として更に使用する。
収量：１１０ｍｇ（理論の１００％）
【０２７５】
工程Ｆ
６−ヨード−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル
【化１１０】
2021512115.tif 000148
６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（ＵＳ２００８／２７５０５７第８１頁に記載されるように製造した）（０．５ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を５．０ｍＬのアセトニトリルに溶解させる。ヨウ化ナトリウム（１．０８ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（２１０μＬ、２．９１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で３．５時間撹拌する。この混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム及びチオ硫酸ナトリウムの半飽和溶液で洗浄し、減圧下で乾燥及び濃縮する。残渣をイソプロピルアルコールからの再結晶化により精製する。
収量：３４０ｍｇ（理論の４７％）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．９７分。
【０２７６】
工程Ｇ
６−（クロロマグネシオ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル
【化１１１】
2021512115.tif 000149
５ｍＬのテトラヒドロフラン中、６−ヨード−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（５００ｍｇ；１．６８ｍｍｏｌ）を−６５℃に冷却する。塩化イソプロピルマグネシウム・塩化リチウム錯体（テトラヒドロフラン中１．３Ｍ溶液）（１．４６ｍＬ；１．９０ｍｍｏｌ）を−６５℃で滴下する。−６５℃で１０分間撹拌した後、この混合物を工程Ｈで更に使用する。
収量：０．３８７ｍｇ（理論の１００％）
【０２７７】
工程Ｈ
実施例２４．１
６−（｛７−アミノ−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル
【化１１２】
2021512115.tif 000150
テトラヒドロフラン中、６−（クロロマグネシオ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（３８０ｍｇ；１．６５ｍｍｏｌ）を−６５℃に冷却する。シアン化銅（Ｉ）・ジ（塩化リチウム）錯体（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）（０．１７８ｍＬ；０．１８ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を−６５℃で５分間撹拌する。１０ｍＬのテトラヒドロフラン中、６−（クロロメチル）−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（１１０ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）を−６５℃で滴下し、この反応混合物を室温まで温める。この反応物をメタノールでクエンチし、濾過し、逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（改質剤：トリフルオロ酢酸）により精製する。
収量：０．３９ｍｇ（理論の２６％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３３４［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法４）：保持時間＝０．７７１分。
【０２７８】
手順２５
工程Ａ
２−｛［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝プロパン二酸１，３−ジエチル
【化１１３】
2021512115.tif 000151
２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに懸濁させた水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物、５００ｍｇ；１．８６ｍｍｏｌ）に、１０℃でマロン酸ジエチル（２５７μＬ；１．８６ｍｍｏｌ）を加える。室温で１時間撹拌した後、この反応物を０℃に冷却し、１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、１−（ブロモメチル）−２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（５００ｍｇ；１．８６ｍｍｏｌ）を滴下する。この反応物を室温で一晩撹拌する。この反応物を逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（改質剤：水酸化アンモニウム）により精製する。
収量：４３０ｍｇ（理論の６６％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３４９［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝１．１８４分
【０２７９】
工程Ｂ
６−｛［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオール
【化１１４】
2021512115.tif 000152
２−｛［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝プロパン二酸１，３−ジエチル（２００ｍｇ；０．５７ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（４８．２ｍｇ；０．５７ｍｍｏｌ）及びトリブチルアミン（１５０μＬ；０．６３ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃で一晩撹拌する。この反応物をメタノールで希釈し、逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（改質剤：トリフルオロ酢酸）により精製する。
収量：７３ｍｇ（３７％理論の）  
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３４１［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝０．８５６分
【０２８０】
工程Ｃ
５，７−ジクロロ−６−｛［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化１１５】
2021512115.tif 000153
６−｛［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオール（７３ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ）に、３ｍＬのオキシ塩化リンを加え、この反応物を還流下で２時間撹拌する。この反応物をジクロロメタンで希釈し、水で抽出する。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣を粗生成物として更に使用する。
収量：７３ｍｇ（理論の９０％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３７７／３７９／３８１［Ｍ＋Ｈ］+（Ｃｌ２）
ＨＰＬＣ（方法３）：保持時間＝１．０９８分
【０２８１】
工程Ｄ
実施例２５．１
５−クロロ−６−｛［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化１１６】
2021512115.tif 000154
５，７−ジクロロ−６−｛［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（７３ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ）をアンモニア（ジオキサン中０．５Ｍ）（１．２９ｍＬ；０．６５ｍｍｏｌ）及びアンモニア（メタノール中７Ｍ）（０．５１６ｍＬ；３．６１ｍｍｏｌ）に溶解させる。この反応物をマイクロ波にて７０℃で２時間撹拌する。この反応物をトリフルオロ酢酸で酸性化し、逆相クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ（改質剤：トリフルオロ酢酸）により精製する。
収量：１６ｍｇ（理論の２３％）
質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３５８／３６０［Ｍ＋Ｈ］+（Ｃｌ）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝０．９５７分
【０２８２】
以下の実施例は、実施例２５．１と同様に製造される。
【表１８】
2021512115.tif 000155
【手続補正書】
【提出日】令和2年9月18日(2020.9.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2021512115.tif 000164
で示され、式中、
Ｒ1は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ又はＣＨ3であり、
ここで、ＣＨ3基は、１〜３個のＦで又は１個のＯＨで置換されていてもよく；
Ｒ2は、フェニル又はピリジニルであり、
ここで、フェニル又はピリジニルはそれぞれ
１個以上のＦで置換されたＣ1-6−アルキル；
１個以上のＦで置換され、且つ、１個のＣＮで更に置換されていてもよいＣ3-7−シクロアルキル；
１個以上のＦで置換された−Ｏ−（Ｃ1-6−アルキル）；
シクロアルキル部分において１個以上のＦで及び／又は１個の一フッ素化若しくは多フッ素化Ｃ1-3−アルキル基で置換された−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）−（Ｃ3-7−シクロアルキル）；
１個以上のＦで置換された−Ｓ−（Ｃ1-3−アルキル）；
１個以上のＦで置換された−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ1-3−アルキル）；
１個以上のＦで置換された−ＳＯ2−（Ｃ1-3−アルキル）；
１個以上のＦで置換された−ＮＨ−（Ｃ1-3−アルキル）；
シクロアルキル部分において１個以上のＦで置換された−ＮＨ−（Ｃ1-4−アルキル）−（Ｃ3-7−シクロアルキル）；
シクロアルキル部分において１個以上のＦで置換された−ＮＨ−（Ｃ3-7−シクロアルキル）；
１個以上のＦで置換された−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-4−アルキル）；
１個以上のＦで及び／又は１個の一フッ素化若しくは多フッ素化Ｃ1-3−アルキル基で置換され、且つ、１個のＯＨで更に置換されていてもよいヘテロシクリル；
１個以上のＦ及び／又は１個の一フッ素化若しくは多フッ素化Ｃ1-3−アルキル基で置換され、且つ、１個のＣ1-3−アルキル基で更に置換されていてもよいヘテロアリール
からなる群から選択される１個のフルオロ含有置換基Ｒ3で置換され；
ここで、各ヘテロシクリル基は、１、２又は３個のＣＨ2基が互いに独立にＯ、Ｓ、ＮＨ又はＣ＝Ｏにより置き換えられた４〜７員単環式シクロアルキル基から選択され；且つ
フェニル環は、いずれの５〜７員複素環と縮合していてもよく；且つ
各ヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ及びＳ又から独立に選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含有する５員芳香環から又は１若しくは２個のＮを含有する６員芳香環から選択され；
且つ、前記フェニル又はピリジニルは、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1-6−アルキル）、−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）−（Ｃ3-7−シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）−ヘテロシクリル、−Ｏ−（Ｃ3-7−シクロアルキル）、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｓ−（Ｃ1-3−アルキル）、−ＳＯ−（Ｃ1-3−アルキル）、−ＳＯ2−（Ｃ1-3−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1-3−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）2、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-4−アルキル）、−ＮＨ2、−ＮＨ−（Ｃ1-4−アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ1-4−アルキル）−（Ｃ3-7−シクロアルキル）、−ＮＨ−（Ｃ3-7−シクロアルキル）、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ1-3−アルキル）2、ヘテロシクリル及びヘテロアリール
からなる群から互いに独立に選択される１又は２個の置換基Ｒ4で更に置換されていてもよく、
ここで、前記−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ1-3−アルキル）2基のアルキル基は連結され、それらが結合されているＳ原子と一緒に４〜７員チオ複素環を形成していてもよく、
各アルキル基は、１〜３個のＦで又は１個のＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ若しくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2で置換されていてもよく；
各シクロアルキル基は、１若しくは２個のＦで及び／又は１個のＣＮ若しくは−ＣＨ3で置換されていてもよく、前記−ＣＨ3は１〜３個のＦで置換されていてもよく；
各ヘテロシクリル基は、１、２若しくは３個のＣＨ2−基がＯ、Ｓ、ＮＨ若しくはＣ＝Ｏにより互いに独立に置き換えられた単環式又はスピロ環式４〜７員シクロアルキル基から選択され、
各ヘテロシクリル基は、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ及び１個以上のＦで置換されていてもよいＣ1-3−アルキルから互いに独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；且つ
各ヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含有する５員芳香環又は１若しくは２個のＮを含有する６員芳香環から選択され、且つ
各ヘテロアリール基は、Ｆ、ＣＮ及び１個以上のＦで置換されていてもよいＣ1-3−アルキルからなる群から互いに独立に選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよく；
前記アルキル基のそれぞれは１個以上のＦで置換されていてもよい、
化合物又はその塩。
【請求項２】
Ｒ1がＣｌ、ＣＨ3、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2又はＣＦ3であり；且つ
Ｒ2が
【化２】
2021512115.tif 000165
であり、
ここで、各Ｒ2基は１又は２個の置換基Ｒ4で更に置換されていてもよく、且つ、Ｒ3及びＲ4は請求項１に定義される通りである、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩。
【請求項３】
Ｒ3が
１個以上のＦで置換されたＣ1-3−アルキル；
１個以上のＦで置換され、且つ、１個のＣＮで更に置換されていてもよいＣ3-6−シクロアルキル；
１個以上のＦで置換された−Ｏ−（Ｃ1-4−アルキル）；
シクロアルキル部分において１個以上のＦで及び／又は１個の一フッ素化若しくは多フッ素化Ｃ1-3−アルキル基で置換された−Ｏ−ＣＨ2−（Ｃ3-6−シクロアルキル）；
１個以上のＦで置換された−Ｓ−（Ｃ1-3−アルキル）；
１個以上のＦで置換された−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ1-3−アルキル）；
１個以上のＦで置換された−ＳＯ2−（Ｃ1-3−アルキル）；
１個以上のＦで置換された−ＮＨ−（Ｃ1-3−アルキル）；
シクロアルキル部分において１個以上のＦで置換された−ＮＨ−ＣＨ2−（Ｃ3-6−シクロアルキル）；
シクロアルキル部分において１個以上のＦで置換された−ＮＨ−（Ｃ3-6−シクロアルキル）；
１個以上のＦで置換された−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-4−アルキル）；
１個以上のＦで及び／又は１個の一フッ素化若しくは多フッ素化Ｃ1-3−アルキル基で置換され、且つ、１個のＯＨで更に置換されていてもよいヘテロシクリル；
１個以上のＦで及び／又は１個の一フッ素化若しくは多フッ素化Ｃ1-3−アルキル基で置換され、且つ、１個のＣ1-3−アルキル基で更に置換されていてもよいヘテロアリール
からなる群から選択され；
ここで、各ヘテロシクリル基は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及び２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルからなる群から選択され；且つ
各ヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する５員芳香環から選択される、
請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩。
【請求項４】
Ｒ3が、
−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｆ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｆ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＦ3、−Ｓ−ＣＦ3、
【化３】
2021512115.tif 000166
である、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩。
【請求項５】
Ｒ4が、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1-6−アルキル）、−Ｏ−（Ｃ3-7−シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1-3−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）2、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-4−アルキル）、−ＮＨ2、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ1-3−アルキル）2、ヘテロシクリル及びヘテロアリール
からなる群から互いに独立に選択され、
ここで、前記−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ1-3−アルキル）2基のアルキル基は連結され、それらが結合されているＳ原子と一緒に４〜７員チオ複素環を形成していてもよく、
各アルキル基は、１〜３個のＦで置換されていてもよく；
各ヘテロシクリル基は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルからなる群から選択され；
各ヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する５員芳香環から選択される、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩。
【請求項６】
Ｒ4が、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ1-3−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）、−Ｏ−シクロブチル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1-3−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）2、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）、−ＮＨ2、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＣＨ3）2、ヘテロシクリル及びヘテロアリール
からなる群から互いに独立に選択され、
ここで、各アルキル基は、１〜３個のＦで置換されていてもよく；
各ヘテロシクリル基は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルからなる群から選択され；
各ヘテロアリール基は、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択される、
請求項１〜４のいずれか一項の式（Ｉ）の化合物又はその塩。
【請求項７】
下記の構造：
【化４】
2021512115.tif 000167
（Ｉ．１），
を有し、
ここで、
Ｒ1は、ＣＨ3又はＣｌであり；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ3は、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｆ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｆ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＦ3、−Ｓ−ＣＦ3、
【化５】
2021512115.tif 000168
；であり、
Ｒ4は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ1-3−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1-3−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）2、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＣＨ3）2、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、
ここで、各アルキル基は、１〜３個のＦで置換されていてもよく；
各ヘテロシクリル基は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルからなる群から選択され；
各ヘテロアリール基は、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択される；
請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
下記の構造：
【化６】
2021512115.tif 000169
（Ｉ．１０），
を有し、
ｎは、０又は１であり；
Ｒ3は：
１〜３個のＦで置換されたＣ1-3−アルキル；
１〜３個のＦで置換された−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）；
シクロプロピル部分において  １若しくは２個のＦで及び／又は１個のＣＦ3基で置換された−Ｏ−ＣＨ2−シクロプロピル；
１〜３個のＦで置換された−ＮＨ−（Ｃ1-3−アルキル）；
シクロプロピル部分において１又は２個のＦで置換された−ＮＨ−ＣＨ2−シクロプロピル；
シクロブチル部分において１又は２個のＦで置換された−ＮＨ−シクロブチル；
１若しくは２個のＦで及び／又は１個のＣＦ3基で置換され、且つ、１個のＯＨで更に置換されていてもよいヘテロシクリル；或いは
１個のＦ及び／又は１個のＣＦ3基で置換され、及び１個のＣＨ3基で更に置換されていてもよいヘテロアリール
であり；
ここで、各ヘテロシクリル基は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルからなる群から選択され；且つ
各ヘテロアリール基は、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択され；且つ
Ｒ4は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ1-3−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）、−ＮＨ2、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、
ここで、各アルキル基は、１〜３個のＦで置換されていてもよく；
各ヘテロシクリル基は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルからなる群から選択され；
各ヘテロアリール基は、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
【化７】
2021512115.tif 000170
または
2021512115.tif 000171
から選択される、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
2021512115.tif 000172
である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
2021512115.tif 000173
である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
2021512115.tif 000174
である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
2021512115.tif 000175
である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１４】
2021512115.tif 000176
である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１５】
2021512115.tif 000177
である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１６】
2021512115.tif 000178
である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１７】
2021512115.tif 000179
である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１８】
2021512115.tif 000180
である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物の薬学上許容される塩。
【請求項２０】
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩を含む、医薬組成物。
【請求項２１】
肥満症、２型真性糖尿病、インスリン抵抗性及び／又はプラダー・ウィリー症候群に罹患している患者における肥満症を処置する方法で使用するための請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
任意に１種類以上の不活性担体及び／又は希釈剤をともに含む、請求項２０または２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
グレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）の活性を阻害することにより媒介される疾患又は病態を処置するために使用される、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
更に、１種類以上の付加的治療薬を、任意に１種類以上の不活性担体及び／又は希釈剤とともに含む、請求項２０〜２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
プラダー・ウィリー症候群に罹患している患者における肥満症を含む肥満症、２型真性糖尿病又はインスリン抵抗性を処置するための薬剤の製造のための、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８２】
以下の実施例は、実施例２５．１と同様に製造される。
【表１８】
2021512115.tif 000181
本発明は、以下の事項を含んでいるともいえる。
（付記１）
式
2021512115.tif 000182
で示され、式中、
Ｒ1は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ又はＣＨ3であり、
ここで、ＣＨ3基は、１〜３個のＦで又は１個のＯＨで置換されていてもよく；
Ｒ2は、フェニル又はピリジニルであり、
ここで、フェニル又はピリジニルはそれぞれ
１個以上のＦで置換されたＣ1-6−アルキル；
１個以上のＦで置換され、且つ、１個のＣＮで更に置換されていてもよいＣ3-7−シクロアルキル；
１個以上のＦで置換された−Ｏ−（Ｃ1-6−アルキル）；
シクロアルキル部分において１個以上のＦで及び／又は１個の一フッ素化若しくは多フッ素化Ｃ1-3−アルキル基で置換された−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）−（Ｃ3-7−シクロアルキル）；
１個以上のＦで置換された−Ｓ−（Ｃ1-3−アルキル）；
１個以上のＦで置換された−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ1-3−アルキル）；
１個以上のＦで置換された−ＳＯ2−（Ｃ1-3−アルキル）；
１個以上のＦで置換された−ＮＨ−（Ｃ1-3−アルキル）；
シクロアルキル部分において１個以上のＦで置換された−ＮＨ−（Ｃ1-4−アルキル）−（Ｃ3-7−シクロアルキル）；
シクロアルキル部分において１個以上のＦで置換された−ＮＨ−（Ｃ3-7−シクロアルキル）；
１個以上のＦで置換された−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-4−アルキル）；
１個以上のＦで及び／又は１個の一フッ素化若しくは多フッ素化Ｃ1-3−アルキル基で置換され、且つ、１個のＯＨで更に置換されていてもよいヘテロシクリル；
１個以上のＦ及び／又は１個の一フッ素化若しくは多フッ素化Ｃ1-3−アルキル基で置換され、且つ、１個のＣ1-3−アルキル基で更に置換されていてもよいヘテロアリール
からなる群から選択される１個のフルオロ含有置換基Ｒ3で置換され；
ここで、各ヘテロシクリル基は、１、２又は３個のＣＨ2基が互いに独立にＯ、Ｓ、ＮＨ又はＣ＝Ｏにより置き換えられた４〜７員単環式シクロアルキル基から選択され；且つ
フェニル環は、いずれの５〜７員複素環と縮合していてもよく；且つ
各ヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ及びＳ又から独立に選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含有する５員芳香環から又は１若しくは２個のＮを含有する６員芳香環から選択され；
且つ、前記フェニル又はピリジニルは、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1-6−アルキル）、−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）−（Ｃ3-7−シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）−ヘテロシクリル、−Ｏ−（Ｃ3-7−シクロアルキル）、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｓ−（Ｃ1-3−アルキル）、−ＳＯ−（Ｃ1-3−アルキル）、−ＳＯ2−（Ｃ1-3−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1-3−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）2、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-4−アルキル）、−ＮＨ2、−ＮＨ−（Ｃ1-4−アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ1-4−アルキル）−（Ｃ3-7−シクロアルキル）、−ＮＨ−（Ｃ3-7−シクロアルキル）、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ1-3−アルキル）2、ヘテロシクリル及びヘテロアリール
からなる群から互いに独立に選択される１又は２個の置換基Ｒ4で更に置換されていてもよく、
ここで、前記−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ1-3−アルキル）2基のアルキル基は連結され、それらが結合されているＳ原子と一緒に４〜７員チオ複素環を形成していてもよく、
各アルキル基は、１〜３個のＦで又は１個のＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ若しくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2で置換されていてもよく；
各シクロアルキル基は、１若しくは２個のＦで及び／又は１個のＣＮ若しくは−ＣＨ3で置換されていてもよく、前記−ＣＨ3は１〜３個のＦで置換されていてもよく；
各ヘテロシクリル基は、１、２若しくは３個のＣＨ2−基がＯ、Ｓ、ＮＨ若しくはＣ＝Ｏにより互いに独立に置き換えられた単環式又はスピロ環式４〜７員シクロアルキル基から選択され、
各ヘテロシクリル基は、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ及び１個以上のＦで置換されていてもよいＣ1-3−アルキルから互いに独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；且つ
各ヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含有する５員芳香環又は１若しくは２個のＮを含有する６員芳香環から選択され、且つ
各ヘテロアリール基は、Ｆ、ＣＮ及び１個以上のＦで置換されていてもよいＣ1-3−アルキルからなる群から互いに独立に選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよく；
前記アルキル基のそれぞれは１個以上のＦで置換されていてもよい、
化合物又はその塩。
（付記２）
Ｒ1がＣｌ、ＣＨ3、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2又はＣＦ3であり；且つ
Ｒ2が
2021512115.tif 000183
であり、
ここで、各Ｒ2基は１又は２個の置換基Ｒ4で更に置換されていてもよく、且つ、Ｒ3及びＲ4は付記１に定義される通りである、
付記１に記載の式（Ｉ）の化合物。
（付記３）
Ｒ3が
１個以上のＦで置換されたＣ1-3−アルキル；
１個以上のＦで置換され、且つ、１個のＣＮで更に置換されていてもよいＣ3-6−シクロアルキル；
１個以上のＦで置換された−Ｏ−（Ｃ1-4−アルキル）；
シクロアルキル部分において１個以上のＦで及び／又は１個の一フッ素化若しくは多フッ素化Ｃ1-3−アルキル基で置換された−Ｏ−ＣＨ2−（Ｃ3-6−シクロアルキル）；
１個以上のＦで置換された−Ｓ−（Ｃ1-3−アルキル）；
１個以上のＦで置換された−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ1-3−アルキル）；
１個以上のＦで置換された−ＳＯ2−（Ｃ1-3−アルキル）；
１個以上のＦで置換された−ＮＨ−（Ｃ1-3−アルキル）；
シクロアルキル部分において１個以上のＦで置換された−ＮＨ−ＣＨ2−（Ｃ3-6−シクロアルキル）；
シクロアルキル部分において１個以上のＦで置換された−ＮＨ−（Ｃ3-6−シクロアルキル）；
１個以上のＦで置換された−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-4−アルキル）；
１個以上のＦで及び／又は１個の一フッ素化若しくは多フッ素化Ｃ1-3−アルキル基で置換され、且つ、１個のＯＨで更に置換されていてもよいヘテロシクリル；
１個以上のＦで及び／又は１個の一フッ素化若しくは多フッ素化Ｃ1-3−アルキル基で置換され、且つ、１個のＣ1-3−アルキル基で更に置換されていてもよいヘテロアリール
からなる群から選択され；
ここで、各ヘテロシクリル基は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及び２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルからなる群から選択され；且つ
各ヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する５員芳香環から選択される、
付記２に記載の式（Ｉ）の化合物。
（付記４）
Ｒ3が、
−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｆ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｆ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＦ3、−Ｓ−ＣＦ3、
2021512115.tif 000184
である、付記３に記載の式（Ｉ）の化合物。
（付記５）
Ｒ4が、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1-6−アルキル）、−Ｏ−（Ｃ3-7−シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1-3−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）2、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-4−アルキル）、−ＮＨ2、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ1-3−アルキル）2、ヘテロシクリル及びヘテロアリール
からなる群から互いに独立に選択され、
ここで、前記−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ1-3−アルキル）2基のアルキル基は連結され、それらが結合されているＳ原子と一緒に４〜７員チオ複素環を形成していてもよく、
各アルキル基は、１〜３個のＦで置換されていてもよく；
各ヘテロシクリル基は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルからなる群から選択され；
各ヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する５員芳香環から選択される、
付記１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
（付記６）
Ｒ4が、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ1-3−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）、−Ｏ−シクロブチル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1-3−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）2、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）、−ＮＨ2、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＣＨ3）2、ヘテロシクリル及びヘテロアリール
からなる群から互いに独立に選択され、
ここで、各アルキル基は、１〜３個のＦで置換されていてもよく；
各ヘテロシクリル基は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルからなる群から選択され；
各ヘテロアリール基は、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択される、
付記１〜４のいずれか一項の式（Ｉ）の化合物。
（付記７）
下記の構造：
2021512115.tif 000185
（Ｉ．１），
を有し、
ここで、
Ｒ1は、ＣＨ3又はＣｌであり；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ3は、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｆ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｆ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＦ3、−Ｓ−ＣＦ3、
2021512115.tif 000186
；であり、
Ｒ4は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ1-3−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1-3−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）2、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＣＨ3）2、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、
ここで、各アルキル基は、１〜３個のＦで置換されていてもよく；
各ヘテロシクリル基は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルからなる群から選択され；
各ヘテロアリール基は、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択される；
付記１に記載の化合物又はその塩。
（付記８）
下記の構造：
2021512115.tif 000187
（Ｉ．１０），
を有し、
ｎは、０又は１であり；
Ｒ3は：
１〜３個のＦで置換されたＣ1-3−アルキル；
１〜３個のＦで置換された−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）；
シクロプロピル部分において  １若しくは２個のＦで及び／又は１個のＣＦ3基で置換された−Ｏ−ＣＨ2−シクロプロピル；
１〜３個のＦで置換された−ＮＨ−（Ｃ1-3−アルキル）；
シクロプロピル部分において１又は２個のＦで置換された−ＮＨ−ＣＨ2−シクロプロピル；
シクロブチル部分において１又は２個のＦで置換された−ＮＨ−シクロブチル；
１若しくは２個のＦで及び／又は１個のＣＦ3基で置換され、且つ、１個のＯＨで更に置換されていてもよいヘテロシクリル；或いは
１個のＦ及び／又は１個のＣＦ3基で置換され、及び１個のＣＨ3基で更に置換されていてもよいヘテロアリール
であり；
ここで、各ヘテロシクリル基は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルからなる群から選択され；且つ
各ヘテロアリール基は、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択され；且つ
Ｒ4は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ1-3−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1-3−アルキル）、−ＮＨ2、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、
ここで、各アルキル基は、１〜３個のＦで置換されていてもよく；
各ヘテロシクリル基は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルからなる群から選択され；
各ヘテロアリール基は、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択される、
付記１に記載の化合物又はその塩。
（付記９）
2021512115.tif 000188
から選択される、付記１に記載の化合物又はその塩。
（付記１０）
付記１〜９のいずれか一項に記載の化合物の薬学上許容される塩。
（付記１１）
薬剤として使用するための付記１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
（付記１２）
肥満症、２型真性糖尿病、インスリン抵抗性及び／又はプラダー・ウィリー症候群に罹患している患者において肥満症を処置する方法で使用するための付記１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
（付記１３）
付記１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩を、任意に１種類以上の不活性担体及び／又は希釈剤とともに含む医薬組成物。
（付記１４）
グレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）の活性を阻害することにより介入される疾患又は病態を処置するための方法であって、付記１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩がそれを必要とする患者に投与されることを特徴とする、方法。
（付記１５）
１項又は複数の付記１〜９に記載の１種類以上の化合物又はこれらの薬学上許容される塩及び１種類以上の付加的治療薬を、任意に１種類以上の不活性担体及び／又は希釈剤とともに含む医薬組成物。
（付記１６）
プラダー・ウィリー症候群に罹患している患者における肥満症を含む肥満症、２型真性糖尿病又はインスリン抵抗性を処置するための薬剤の製造のための、付記１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩の使用。
【国際調査報告】
2021512115.tif 000189
2021512115.tif 000190