(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ａ１、Ａ２及びＲ１〜Ｒ５は、明細書及び特許請求の範囲で定義されるとおりである）に関する。式（Ｉ）の化合物は、カンナビノイド２優先的アゴニストとして使用することができる。
2021528455.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2021528455.tif 000113
（式中、
Ａ１は、−ＣＨ−又は窒素であり；
Ａ２は、−ＣＨ２−又はカルボニルであり；
Ｒ１は、ハロアルコキシアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルシクロアルキル、オキセタニル、ハロアルコキシアルキルオキセタニル、ヒドロキシアルキルオキセタニル、ハロアルキルオキセタニル、１−フルオロエチル、１−フルオロ−プロパ−２−イル、フルオロ−tert−ブチル、シクロプロピルフルオロメチル、フルオロシクロプロピル、ハロオキサニル、ハロテトラヒドロフラニル、フェニルアルコキシアルキルシクロアルキル、１−フルオロ−１，１−ジジューテロプロパ−２−イル、フルオロジジューテロメチル、フルオロジジューテロメチルオキシアルキルシクロアルキル、２−フルオロ−２，２−ジジューテロエチルオキシアルキルシクロアルキル、フルオロジジューテロメチルシクロアルキル、フルオロジジューテロメチルオキシアルキル、フルオロジジューテロメチルアルキル、フルオロジジューテロメチルオキシアルキルオキセタニル、２−フルオロ−２，２−ジジューテロエチルオキシアルキルオキセタニル、３−フルオロ−３，３−ジジューテロプロピルオキシアルキルオキセタニル、又はフルオロジジューテロメチルオキセタニルであり；
Ｒ２は、アルコキシアゼチジニル、ハロアゼチジニル、ジハロアゼチジニル、ピロリジニル、又はアルキルフェニルスルホニルオキシアゼチジニルであり；
Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、及びジュウテリオアルキルから選択され；
Ｒ５は、水素、アルキル、ハロアルキル、ジュウテリオアルキル、アルキルフェニルスルホニルオキシアルキル、アルキルフェニルスルホニルオキシジュウテリオアルキル、又はヒドロキシアルキルであり；そして、
Ｘは、酸素又は−ＮＨ−である）
又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ａ１が、−ＣＨ−である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａ２が、カルボニルである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、ハロアルコキシアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、又はヒドロキシアルキルシクロアルキルである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、フルオロメトキシメチルシクロプロピル、フルオロメチルシクロプロピル、又はヒドロキシメチルシクロプロピルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、アルコキシアゼチジニル又はハロアゼチジニルである、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、メトキシアゼチジニル又はフルオロアゼチジニルである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３及びＲ４が、いずれも同時にアルキルであるか、又はいずれも同時にジュウテリオアルキルである、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３及びＲ４が、いずれも同時にエチルであるか又はいずれも同時にジュウテリオエチルである、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が、アルキル、ハロアルキル、又はハロジュウテリオアルキルである、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が、エチル、フルオロメチル、フルオロプロピル、フルオロブチル、又はフルオロヘキサジュウテリオプロピルである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘが、酸素である、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
エチル ２−エチル−２−｛［６−（｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（フルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（フルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−（｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（２−フルオロエトキシ）メチル］シクロプロピル｝メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（２−フルオロエトキシ）メチル］シクロプロピル｝メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（フルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート及びエチル ２−エチル−２−｛［６−｛［（１Ｒ，Ｒ）−２−（フルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（フルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート及びエチル ２−エチル−２−｛［６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（フルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−（｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（フルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−（｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（フルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−（｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（２−フルオロエトキシ）メチル］シクロプロピル｝メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−（｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（２−フルオロエトキシ）メチル］シクロプロピル｝メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−（｛６−［３−（フルオロメトキシ）−２，２−ジメチルプロポキシ］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル｝アミノ）ブタノアート；
（＋）−trans−エチル ２−エチル−２−｛［６−（｛−２−［（フルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
（−）−trans−エチル ２−エチル−２−｛［６−（｛−２−［（フルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−（｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（フルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート
エチル ２−エチル−２−｛［６−（｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（フルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
（−）−trans−フルオロメチル ２−エチル−２−｛［６−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
（＋）−trans−フルオロメチル ２−エチル−２−｛［６−｛［−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
（＋）−trans−２−フルオロエチル ２−エチル−２−｛［６−｛［−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
（−）−trans−２−フルオロエチル ２−エチル−２−｛［６−｛［−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
３−フルオロプロピル ２−エチル−２−｛［６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
３−フルオロプロピル ２−エチル−２−｛［６−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（フルオロメトキシ）プロパン−２−イル］−６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（２−フルオロエトキシ）プロパン−２−イル］−６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（３−フルオロプロポキシ）プロパン−２−イル］−６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（フルオロメトキシ）−３−メチルブタン−２−イル］−６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（２−フルオロエトキシ）−３−メチルブタン−２−イル］−６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（３−フルオロプロポキシ）−３−メチルブタン−２−イル］−６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（フルオロメトキシ）−４−メチルペンタン−２−イル］−６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（２−フルオロエトキシ）−４−メチルペンタン−２−イル］−６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（３−フルオロプロポキシ）−４−メチルペンタン−２−イル］−６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（フルオロメトキシ）メチル］ペンタン−３−イル｝−６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（２−フルオロエトキシ）メチル］ペンタン−３−イル｝−６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３−フルオロプロポキシ）メチル］ペンタン−３−イル｝−６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
フルオロメチル ２−エチル−２−｛［６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
２−フルオロエチル ２−エチル−２−｛［６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
３−フルオロプロピル ２−エチル−２−｛［６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（フルオロメトキシ）プロパン−２−イル］−６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（２−フルオロエトキシ）プロパン−２−イル］−６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（３−フルオロプロポキシ）プロパン−２−イル］−６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（フルオロメトキシ）−３−メチルブタン−２−イル］−６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（２−フルオロエトキシ）−３−メチルブタン−２−イル］−６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（３−フルオロプロポキシ）−３−メチルブタン−２−イル］−６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（フルオロメトキシ）−４−メチルペンタン−２−イル］−６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（２−フルオロエトキシ）−４−メチルペンタン−２−イル］−６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（３−フルオロプロポキシ）−４−メチルペンタン−２−イル］−６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（フルオロメトキシ）メチル］ペンタン−３−イル｝−６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（２−フルオロエトキシ）メチル］ペンタン−３−イル｝−６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３−フルオロプロポキシ）メチル］ペンタン−３−イル｝−６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
フルオロメチル ２−エチル−２−（｛５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６−［（オキセタン−３−イル）メトキシ］ピリジン−２−カルボニル｝アミノ）ブタノアート；
２−フルオロエチル ２−エチル−２−（｛５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６−［（オキセタン−３−イル）メトキシ］ピリジン−２−カルボニル｝アミノ）ブタノアート；
３−フルオロプロピル ２−エチル−２−（｛５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６−［（オキセタン−３−イル）メトキシ］ピリジン−２−カルボニル｝アミノ）ブタノアート；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（フルオロメトキシ）プロパン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６−［（オキセタン−３−イル）メトキシ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（２−フルオロエトキシ）プロパン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６−［（オキセタン−３−イル）メトキシ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（３−フルオロプロポキシ）プロパン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６−［（オキセタン−３−イル）メトキシ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（フルオロメトキシ）−３−メチルブタン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６−［（オキセタン−３−イル）メトキシ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（２−フルオロエトキシ）−３−メチルブタン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６−［（オキセタン−３−イル）メトキシ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（３−フルオロプロポキシ）−３−メチルブタン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６−［（オキセタン−３−イル）メトキシ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（フルオロメトキシ）−４−メチルペンタン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６−［（オキセタン−３−イル）メトキシ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（２−フルオロエトキシ）−４−メチルペンタン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６−［（オキセタン−３−イル）メトキシ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（３−フルオロプロポキシ）−４−メチルペンタン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６−［（オキセタン−３−イル）メトキシ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（フルオロメトキシ）メチル］ペンタン−３−イル｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６−［（オキセタン−３−イル）メトキシ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（２−フルオロエトキシ）メチル］ペンタン−３−イル｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６−［（オキセタン−３−イル）メトキシ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３−フルオロプロポキシ）メチル］ペンタン−３−イル｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６−［（オキセタン−３−イル）メトキシ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（２−フルオロエトキシ）−４−メチルペンタン−２−イル］−６−［（オキセタン−３−イル）メトキシ］−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
エチル ２−エチル−２−｛［６−（｛３−［（フルオロメトキシ）メチル］オキセタン−３−イル｝メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−（｛３−［（２−フルオロエトキシ）メチル］オキセタン−３−イル｝メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−（｛３−［（３−フルオロプロポキシ）メチル］オキセタン−３−イル｝メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
フルオロメチル ２−エチル−２−｛［６−｛［３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
２−フルオロエチル ２−エチル−２−｛［６−｛［３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
３−フルオロプロピル ２−エチル−２−｛［６−｛［３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（フルオロメトキシ）プロパン−２−イル］−６−｛［３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（２−フルオロエトキシ）プロパン−２−イル］−６−｛［３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（３−フルオロプロポキシ）プロパン−２−イル］−６−｛［３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（フルオロメトキシ）−３−メチルブタン−２−イル］−６−｛［３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（２−フルオロエトキシ）−３−メチルブタン−２−イル］−６−｛［３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（３−フルオロプロポキシ）−３−メチルブタン−２−イル］−６−｛［３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（フルオロメトキシ）−４−メチルペンタン−２−イル］−６−｛［３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（２−フルオロエトキシ）−４−メチルペンタン−２−イル］−６−｛［３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（３−フルオロプロポキシ）−４−メチルペンタン−２−イル］−６−｛［３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（フルオロメトキシ）メチル］ペンタン−３−イル｝−６−｛［３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（２−フルオロエトキシ）メチル］ペンタン−３−イル｝−６−｛［３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３−フルオロプロポキシ）メチル］ペンタン−３−イル｝−６−｛［３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（フルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝メトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（２−フルオロエトキシ）メチル］シクロプロピル｝メトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３−フルオロプロポキシ）メチル］シクロプロピル｝メトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（フルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（フルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝メトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（２−フルオロエトキシ）メチル］シクロプロピル｝メトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（３−フルオロプロポキシ）メチル］シクロプロピル｝メトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（フルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（｛３−［（フルオロメトキシ）メチル］オキセタン−３−イル｝メトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（｛３−［（２−フルオロエトキシ）メチル］オキセタン−３−イル｝メトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（｛３−［（３−フルオロプロポキシ）メチル］オキセタン−３−イル｝メトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−｛［３−（フルオロメチル）オキセタン−３−イル］メトキシ｝−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（｛３−［（フルオロメトキシ）メチル］オキセタン−３−イル｝メトキシ）−Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）ペンタン−３−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（｛３−［（２−フルオロエトキシ）メチル］オキセタン−３−イル｝メトキシ）−Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）ペンタン−３−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（｛３−［（３−フルオロプロポキシ）メチル］オキセタン−３−イル｝メトキシ）−Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）ペンタン−３−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−｛［３−（フルオロメチル）オキセタン−３−イル］メトキシ｝−Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）ペンタン−３−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
エチル ２−エチル−２−｛［６−（｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（フルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−（｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（フルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
６−（｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３−フルオロプロポキシ）メチル］シクロプロピル｝メトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
６−（｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（３−フルオロプロポキシ）メチル］シクロプロピル｝メトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
エチル ２−エチル−２−（｛６−［（３−フルオロオキサン−４−イル）メトキシ］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル｝アミノ）ブタノアート；
１，４−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−５−Ｏ−［６−｛［３−（エトキシカルボニル）ペンタン−３−イル］カルバモイル｝−３−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−２−フルオロペンチトール；
エチル ２−エチル−２−｛［６−｛［３−フルオロ−２−メチル（３，３−ジジュウテリオ）プロピル］オキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−｛［２−フルオロ（２，２−ジジュウテリオ）エチル］オキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−（｛６−［（３−フルオロオキサン−４−イル）メトキシ］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル｝アミノ）ブタノアート；
１，４−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−５−Ｏ−［６−｛［３−（エトキシカルボニル）ペンタン−３−イル］カルバモイル｝−３−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−２−フルオロペンチトール；
エチル ２−エチル−２−｛［６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（｛［フルオロ（ジジュウテリオ）メチル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（｛［２−フルオロ（２，２−〜２〜Ｈ＿２＿）エチル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−（｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［フルオロ（ジジュウテリオ）メチル］シクロプロピル｝メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−（｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−［フルオロ（ジジュウテリオ）メチル］シクロプロピル｝メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［フルオロ（ジジュウテリオ）メチル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［２−フルオロ（２，２−ジジュウテリオ）エチル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−（３−｛［フルオロ（ジジュウテリオ）メチル］オキシ｝−２，２−ジメチルプロポキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−｛［３−フルオロ−２，２−ジメチル（３，３−ジジュウテリオ）プロピル］オキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（｛［フルオロ（ジジュウテリオ）メチル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［フルオロ（ジジュウテリオ）メチル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−｛［３−フルオロ−２−メチル（３，３−ジジュウテリオ）プロピル］オキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−｛［２−フルオロ（２，２−ジジュウテリオ）エチル］オキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−｛［３−フルオロ−２−メチル（３，３−ジジュウテリオ）プロピル］オキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−｛［３−フルオロ−２−メチル（３，３−ジジュウテリオ）プロピル］オキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−｛［２−フルオロ（２，２−ジジュウテリオ）エチル］オキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−｛［３−フルオロ−２−メチル（３，３−ジジュウテリオ）プロピル］オキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
６−｛［３−（｛［フルオロ（ジジュウテリオ）メチル］オキシ｝メチル）オキセタン−３−イル］メトキシ｝−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−｛［３−（｛［２−フルオロ（２，２−ジジュウテリオ）エチル］オキシ｝メチル）オキセタン−３−イル］メトキシ｝−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−｛［３−（｛［３−フルオロ（３，３−ジジュウテリオ）プロピル］オキシ｝メチル）オキセタン−３−イル］メトキシ｝−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（｛３−［フルオロ（ジジュウテリオ）メチル］オキセタン−３−イル｝メトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−｛［３−（｛［フルオロ（ジジュウテリオ）メチル］オキシ｝メチル）オキセタン−３−イル］メトキシ｝−Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）ペンタン−３−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−｛［３−（｛［２−フルオロ（２，２−ジジュウテリオ）エチル］オキシ｝メチル）オキセタン−３−イル］メトキシ｝−Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）ペンタン−３−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−｛［３−（｛［３−フルオロ（３，３−ジジュウテリオ）プロピル］オキシ｝メチル）オキセタン−３−イル］メトキシ｝−Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）ペンタン−３−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（｛３−［フルオロ（ジジュウテリオ）メチル］オキセタン−３−イル｝メトキシ）−Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）ペンタン−３−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−フルオロプロピル ３，４−ジジュウテリオ−２−（１，２−ジジュウテリオエチル）−２−［［６−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］ブタノアート；
フルオロメチル ２−エチル−２−（６−（（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）メトキシ）−５−（ピロリジン−１−イル）ピコリンアミド）ブタノアート；
２−フルオロエチル ２−エチル−２−（６−（（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）メトキシ）−５−（ピロリジン−１−イル）ピコリンアミド）ブタノアート；
３−フルオロプロピル ２−エチル−２−（６−（（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）メトキシ）−５−（ピロリジン−１−イル）ピコリンアミド）ブタノアート；
（１，１，２，２，３，３−ヘキサジュウテリオ−３−フルオロ−プロピル） ２−エチル−２−［［６−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］ブタノアート；
３−フルオロプロピル ２−［［６−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−２−ビニル−ブタ−３−エノアート；
３−フルオロプロピル ３，４−ジジュウテリオ−２−（１，２−ジジュウテリオエチル）−２−［［６−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］ブタノアート；
（Rac）−trans−３−フルオロプロピル ２−［［６−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシメチル）シクロプロピル］メトキシ］−５−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−２−エチル−ブタノアート；
３−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）プロピル ２−エチル−２−［［６−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］ブタノアート；
［１，１，２，２，３，３−ヘキサジュウテリオ−３−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）プロピル］ ２−エチル−２−［［６−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］ブタノアート；
４−フルオロブチル ２−エチル−２−［［６−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］ブタノアート；
Ｎ−［１−エチル−１−［［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−ブチル］カルバモイル］プロピル］−６−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［１−エチル−１−［［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−ブチル］カルバモイル］プロピル］−５−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−６−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［１−エチル−１−［［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−ブチル］カルバモイル］プロピル］−５−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−６−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−フルオロプロピル ２−エチル−２−｛［５−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−６−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝ピリジン−２−イル］ホルムアミド｝ブタノアート；
３−フルオロプロピル ２−エチル−２−｛［５−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝ピリジン−２−イル］ホルムアミド｝ブタノアート；
（Rac）−trans−３−フルオロプロピル ２−エチル−２−［［６−［［−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ］−５−［３−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）アゼチジン−１−イル］ピリジン−２−カルボニル］アミノ］ブタノアート；
３−フルオロプロピル ２−［［６−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシメチル）シクロプロピル］メトキシ］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−２−エチル−ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−（２−フルオロプロポキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−（３−フルオロ−２−メチルプロポキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−（３−フルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−（３−フルオロ−２−メチルプロポキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−（｛６−［（１−フルオロシクロプロピル）メトキシ］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル｝アミノ）ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−（｛６−［（２−フルオロシクロプロピル）メトキシ］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル｝アミノ）ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−（２−フルオロプロポキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−（３−フルオロ−２−メチルプロポキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−（３−フルオロ−２−メチルプロポキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−（｛６−［（１−フルオロシクロプロピル）メトキシ］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル｝アミノ）ブタノアート；及び
エチル ２−エチル−２−（｛６−［（２−フルオロシクロプロピル）メトキシ］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル｝アミノ）ブタノアート；
から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１４】
エチル ２−エチル−２−｛［６−（｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（フルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート及びエチル２−エチル−２−｛［６−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（フルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−（｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（２−フルオロエトキシ）メチル］シクロプロピル｝メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（２−フルオロエトキシ）メチル］シクロプロピル｝メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（フルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（フルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−（｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（フルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−（｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（フルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
（＋）−trans−エチル ２−エチル−２−｛［６−（｛−２−［（フルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
（＋）−trans−フルオロメチル ２−エチル−２−｛［６−｛［−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
３−フルオロプロピル ２−エチル−２−｛［６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；及び
３−フルオロプロピル ２−エチル−２−｛［６−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
から選択される、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物を調製するためのプロセスであって、以下の工程のうちの１つを含む、プロセス：
（ａ）カップリング剤及び塩基の存在下での、式（A1）の化合物
【化２】
2021528455.tif 000114
と式（A2）の化合物
【化３】
2021528455.tif 000115
との反応；
（ｂ）Ｒ２Ｍ、パラジウム触媒、及び塩基の存在下での、式（Ｂ）の化合物
【化４】
2021528455.tif 000116
の反応；
（これらの式中、Ａ１、Ａ２、Ｒ１〜Ｒ５、及びＸは、請求項１〜１２のいずれか一項で定義されるとおりであり、そして、Ｙは、ハロゲンである）。
【請求項１６】
請求項１５に記載のプロセスに従って製造したときの、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
治療活性物質として用いるための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物と、治療的に不活性な担体と、を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎発熱、肝硬変若しくは肝腫瘍、骨量の制御、神経変性、発作、一過性脳虚血発作、又はブドウ膜炎を治療又は予防するための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２０】
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎発熱、肝硬変若しくは肝腫瘍、骨量の制御、神経変性、発作、一過性脳虚血発作、又はブドウ膜炎を治療又は予防するための医薬を調製するための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２１】
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎発熱、肝硬変若しくは肝腫瘍、骨量の制御、神経変性、発作、一過性脳虚血発作、又はブドウ膜炎の治療又は予防において使用するための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎発熱、肝硬変若しくは肝腫瘍、骨量の制御、神経変性、発作、一過性脳虚血発作、又はブドウ膜炎を治療又は予防するための方法であって、有効量の請求項１〜１４のいずれか一項に定義される化合物を、それを必要としている患者に投与することを含む、方法。
【請求項２３】
本明細書に記載される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物の治療及び／又は予防に有用な有機化合物、特に、カンナビノイド受容体２の優先的アゴニストである化合物に関する。
【０００２】
本発明は、特に、式（Ｉ）の化合物
【化１】
2021528455.tif 000003
（式中、
Ａ１は、−ＣＨ−又は窒素であり；
Ａ２は、−ＣＨ２−又はカルボニルであり；
Ｒ１は、ハロアルコキシアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルシクロアルキル、オキセタニル、ハロアルコキシアルキルオキセタニル、ヒドロキシアルキルオキセタニル、ハロアルキルオキセタニル、１−フルオロエチル、１−フルオロ−プロパ−２−イル、フルオロ−tert−ブチル、シクロプロピルフルオロメチル、フルオロシクロプロピル、ハロオキサニル、ハロテトラヒドロフラニル、フェニルアルコキシアルキルシクロアルキル、１−フルオロ−１，１−ジジューテロプロパ−２−イル、フルオロジジューテロメチル、フルオロジジューテロメチルオキシアルキルシクロアルキル、２−フルオロ−２，２−ジジューテロエチルオキシアルキルシクロアルキル、フルオロジジューテロメチルシクロアルキル、フルオロジジューテロメチルオキシアルキル、フルオロジジューテロメチルアルキル、フルオロジジューテロメチルオキシアルキルオキセタニル、２−フルオロ−２，２−ジジューテロエチルオキシアルキルオキセタニル、３−フルオロ−３，３−ジジューテロプロピルオキシアルキルオキセタニル、又はフルオロジジューテロメチルオキセタニルであり；
Ｒ２は、アルコキシアゼチジニル、ハロアゼチジニル、ジハロアゼチジニル、ピロリジニル、又はアルキルフェニルスルホニルオキシアゼチジニルであり；
Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、又はジューテロアルキルから選択され；
Ｒ５は、水素、アルキル、ハロアルキル、ジュウテリオアルキル、アルキルフェニルスルホニルオキシアルキル、アルキルフェニルスルホニルオキシジューテロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり；そして、
Ｘは、酸素又は−ＮＨ−である）
又はその薬学的に許容し得る塩に関する。
【０００３】
式（Ｉ）の化合物は、例えば、疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎発熱（gingivitis pyrexia）、肝硬変若しくは肝腫瘍、骨量の制御、神経変性、発作、一過性脳虚血発作、又はブドウ膜炎の治療又は予防において特に有用である。
【背景技術】
【０００４】
カンナビノイド受容体は、Ｇタンパク質共役受容体スーパーファミリーに属する細胞膜受容体のクラスである。現在、カンナビノイド受容体１（ＣＢ１）及びカンナビノイド受容体２（ＣＢ２）と呼ばれる２つのサブタイプが知られている。ＣＢ１受容体は、主に中枢神経（すなわち、扁桃体、小脳、海馬）系において、そして、末梢においてより少量発現する。ＣＮＲ２遺伝子によりコードされているＣＢ２は、大部分が末梢で、マクロファージ及びＴ細胞などの免疫系の細胞（非特許文献１〜３）及び消化管系（非特許文献４）において発現する。ＣＢ２受容体は、また、脳内に広く分布しており、主に小膠細胞にみられるが、神経細胞にはみられない（非特許文献５）。
【０００５】
最近十年間、ＣＢ２受容体アゴニストへの関心が着実に高まっているが（現在、年間３０〜４０件の特許出願）、それは、開発初期化合物のうちの幾つかが、慢性疼痛（非特許文献６）、アテローム性動脈硬化症（非特許文献７）、骨量の制御（非特許文献８）、神経炎症（非特許文献９）、虚血／再灌流傷害（非特許文献１０）、全身性線維症（非特許文献１１、１２）、肝線維症（非特許文献１３、１４）を含む、多数のヒトの疾患の前臨床モデルにおいて有益な効果を有することが示されたという事実によるものである。
【０００６】
虚血／再灌流（Ｉ／Ｒ）傷害は、発作、心筋梗塞、心肺バイパス法及びその他の血管手術、並びに臓器移植などの状態において生じる組織損傷の主要な原因であり、更に、様々な病因の循環性ショックの過程を悪化させる終末器官障害の主要機序でもある。これら状態は全て、結果として組織への酸素供給が不十分になる、正常な血液供給の崩壊を特徴とする。酸素の再供給、例えば、再灌流は、組織への酸素供給を正常に回復させるための最終的な処置である。しかし、血液から酸素及び栄養が供給されなければ、循環が回復しても更に組織が損傷する状態が生じる。再灌流傷害の損傷は、損傷した組織の炎症反応に一部起因する。新たに回復した血液によってその領域に運ばれた白血球は、組織損傷に応答して、多くの炎症性因子、例えばインターロイキン及びフリーラジカルを放出する。回復した血流は、細胞内に酸素を再導入し、これが、細胞タンパク質、ＤＮＡ及び細胞膜に損傷を与える。
【０００７】
遠隔虚血プレコンディショニング（ＲＩＰＣ）は、虚血及び再灌流により生じる傷害に対して身体の内因性の防御能力を利用する戦略である。それは、ある器官又は組織の一過性の非致死的虚血及び再灌流が、遠隔の器官又は組織におけるその後の「致死的」な虚血再灌流傷害のエピソードに対する耐性を付与するという興味深い現象である。器官又は組織の一過性の虚血及び再灌流によって防御が付与される実際の機序は現在のところ不明であるが、いくつかの仮説が提唱されている。
【０００８】
体液性仮説は、遠隔の器官又は組織において生成された内因性物質（例えば、アデノシン、ブラジキニン、オピオイド、ＣＧＲＰ、内在性カンナビノイド、アンギオテンシンＩ、又はまだ同定されていないその他の体液性因子）が血流に侵入し、そして、標的組織においてその各受容体を活性化し、それによって、虚血プレコンディショニングに関わる心臓保護の様々な細胞内経路が回復すると提唱している。
【０００９】
最近のデータは、内在性カンナビノイド及びその受容体、特にＣＢ２がプレコンディショニングに関与し、そして、炎症反応のダウンレギュレーションによる再灌流傷害の抑制に寄与している可能性があることを示している（非特許文献１０）。具体的には、ＣＢ２ツールアゴニストを使用した最近の研究から、心臓（非特許文献１５）、脳（非特許文献１６）、肝臓（非特許文献１７）、及び腎臓（非特許文献１８）におけるＩ／Ｒ傷害の減少についてこの概念の有効性が実証された。
【００１０】
更に、最近数年間にわたって、ＣＢ２が亜慢性及び慢性の状況においても関心事となり得ることを示す文献が増加している。ＣＢ１及びＣＢ２の特定のアップレギュレーションは、線維症を伴う慢性疾患の動物モデルにおいて（非特許文献１２、１９）、線維症の進行の原因となる筋線維芽細胞におけるＣＢ２の適切な発現と関係していることが示されている。
【００１１】
選択的ＣＢ２アゴニストによるＣＢ２受容体の活性化は、実際に、びまん性全身性硬化症において抗線維化効果を発揮することが示され（非特許文献１２）、そして、ＣＢ２受容体は、実験的皮膚線維症（非特許文献１１）及び慢性肝疾患と関連する線維形成を含む肝臓の病態生理（非特許文献２０〜２２）において重要なターゲットとして浮上した。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ashton, J. C. et al. Curr Neuropharmacol 2007, 5(2), 73-80
【非特許文献２】Miller, A. M. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 299-308
【非特許文献３】Centonze, D., et al. Curr Pharm Des 2008, 14(23), 2370-42
【非特許文献４】Wright, K. L. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 263-70
【非特許文献５】Cabral, G. A. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2): 240-51
【非特許文献６】Beltramo, M. Mini Rev Med Chem 2009, 9(1), 11-25
【非特許文献７】Mach, F. et al. J Neuroendocrinol 2008, 20 Suppl 1, 53-7
【非特許文献８】Bab, I. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 182-8
【非特許文献９】Cabral, G. A. et al. J Leukoc Biol 2005, 78(6), 1192-7
【非特許文献１０】Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62
【非特許文献１１】Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36
【非特許文献１２】Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6
【非特許文献１３】Julien, B. et al. Gastroenterology 2005, 128(3), 742-55
【非特許文献１４】Munoz-Luque, J. et al. J Pharmacol Exp Ther 2008, 324(2), 475-83
【非特許文献１５】Defer, N. et al. Faseb J 2009, 23(7), 2120-30
【非特許文献１６】Zhang, M. et al. J Cereb Blood Flow Metab 2007, 27(7), 1387-96
【非特許文献１７】Batkai, S. et al. Faseb J 2007, 21(8), 1788-800
【非特許文献１８】Feizi, A. et al. Exp Toxicol Pathol 2008, 60(4-5), 405-10
【非特許文献１９】Yang, Y. Y. et al. Liver Int 2009, 29(5), 678-85
【非特許文献２０】Lotersztajn, S. et al. Gastroenterol Clin Biol 2007, 31(3), 255-8
【非特許文献２１】Mallat, A. et al. Expert Opin Ther Targets 2007, 11(3), 403-9
【非特許文献２２】Lotersztajn, S. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 286-9
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の化合物は、ＣＢ２受容体に結合し、そして、該受容体を調節し、また、より低いＣＢ１受容体活性を有する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本明細書において、用語「アルキル」は、単独で又は組み合わせて、１〜８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基、具体的には１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基、そして、より具体的には１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を示す。直鎖及び分岐鎖のＣ１−Ｃ８アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性体ペンチル、異性体ヘキシル、異性体ヘプチル、及び異性体オクチルであり、具体的にはメチル、エチル、プロピル、ブチル、及びペンチルである。アルキルの具体例は、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、及びペンチルである。メチル、エチル、プロピル、及びイソブチル等のブチルは、式（Ｉ）の化合物における「アルキル」の具体例である。
【００１５】
用語「シクロアルキル」は、単独で又は組み合わせて、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル環、そして、具体的には３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル環を示す。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロへキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルである。「シクロアルキル」の具体例は、シクロプロピルである。
【００１６】
用語「アルコキシ」又は「アルキルオキシ」は、単独で又は組み合わせて、式アルキル−Ｏ−（式中、用語「アルキル」は、先に示した意味を有する）の基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、及びtert−ブトキシを示す。「アルコキシ」の具体例は、メトキシ及びエトキシである。
【００１７】
用語「オキシ」は、単独で又は組み合わせて、−Ｏ−基を示す。
【００１８】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、単独で又は組み合わせて、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素、そして、具体的にはフッ素、塩素、又は臭素、より具体的にはフッ素を示す。用語「ハロ」は、別の基との組み合わせにおいて、該基の少なくとも１個のハロゲン、具体的には１〜５個のハロゲン、具体的には１〜４個のハロゲン、すなわち、１、２、３又は４個のハロゲンによる置換を示す。
【００１９】
用語「ハロアルキル」は、単独で又は組み合わせて、少なくとも１個のハロゲンで置換されている、具体的には１〜５個のハロゲン、具体的には１〜３個のハロゲンで置換されているアルキル基を示す。具体的な「ハロアルキル」は、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、及びフルオロブチルである。
【００２０】
用語「ハロアルコキシ」は、単独で又は組み合わせて、少なくとも１個のハロゲンで置換されている、具体的には１〜５個のハロゲン、具体的には１〜３個のハロゲンで置換されているアルコキシ基を示す。具体的な「ハロアルコキシ」は、フルオロメトキシ、フルオロエトキシ、及びフルオロプロピルオキシである。
【００２１】
用語「ヒドロキシル」及び「ヒドロキシ」は、単独で又は組み合わせて、−ＯＨ基を示す。
【００２２】
用語「カルボニル」は、単独で又は組み合わせて、−Ｃ（Ｏ）−基を示す。
【００２３】
用語「アミノ」は、単独又は組み合わせて、第一級アミノ基（−ＮＨ２）、第二級アミノ基（−ＮＨ−）、又は第三級アミノ基（−Ｎ−）を示す。
【００２４】
用語「アミノカルボニル」は、単独で又は組み合わせて、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２基を示す。
【００２５】
用語「スルホニル」は、単独又は組み合わせて、−ＳＯ２−基を示す。
【００２６】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、生物学的効果を保持し、そして、生物学的に若しくは他の理由で望ましくないものではない遊離塩基又は遊離酸の特性を保持している塩を指す。その塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、具体的には塩酸と共に、そして、有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインと共に形成される。また、これら塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を付加することにより調製されてもよい。無機塩基から誘導される塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウムの塩を含むが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩は、第一級、第二級及び第三級のアミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂の塩を含むが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物は、双性イオンの形態であってもよい。式（Ｉ）の化合物の特に好ましい薬学的に許容し得る塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、及びメタンスルホン酸の塩である。
【００２７】
出発物質又は式（Ｉ）の化合物のうちの１つが、１つ以上の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１つ以上の官能基を含有する場合、当技術分野において周知の方法を適用して、適切な保護基（例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd Ed., 1999, Wiley, New York に記載されるような保護基）を重要な工程の前に導入してもよい。このような保護基は、文献に記載されている標準的な方法を使用して、合成の後続段階で除去することができる。保護基の例は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチルカルバマート（Ｆｍｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバマート（Ｔｅｏｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、及びｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｍｏｚ）である。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物は、いくつかの不斉中心を含有することができ、そして、光学的に純粋な鏡像異性体、例えばラセミ体等の鏡像異性体の混合物、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体、又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
【００２９】
用語「不斉炭素原子」は、４個の異なる置換基を有する炭素原子を意味する。Cahn-Ingold-Prelog規則に従って、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」の立体配置をとることができる。
【００３０】
したがって、本発明は、以下に関する。
【００３１】
Ｒ１が、ハロアルコキシアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルシクロアルキル、オキセタニル、ハロアルコキシアルキルオキセタニル、ヒドロキシアルキルオキセタニル、ハロアルキルオキセタニル、１−フルオロエチル、１−フルオロ−プロパ−２−イル、フルオロ−tert−ブチル、シクロプロピルフルオロメチル、フルオロシクロプロピル、ハロオキサニル、ハロテトラヒドロフラニル、１−フルオロ−１，１−ジジューテロプロパ−２−イル、フルオロジジューテロメチル、フルオロジジューテロメチルオキシアルキルシクロアルキル、２−フルオロ−２，２−ジジューテロエチルオキシアルキルシクロアルキル、フルオロジジューテロメチルシクロアルキル、フルオロジジューテロメチルオキシアルキル、フルオロジジューテロメチルアルキル、フルオロジジューテロメチルオキシアルキルオキセタニル、２−フルオロ−２，２−ジジューテロエチルオキシアルキルオキセタニル、３−フルオロ−３，３−ジジューテロプロピルオキシアルキルオキセタニル、又はフルオロジジューテロメチルオキセタニルであり；そして、
Ｒ２が、アルコキシアゼチジニル、ジハロアゼチジニル、又はピロリジニルである、本発明に係る化合物。
【００３２】
Ａ１が、−ＣＨ−である、本発明に係る化合物。
【００３３】
Ａ２が、カルボニルである、本発明に係る化合物。
【００３４】
Ｒ１が、ハロアルコキシアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、又はヒドロキシアルキルシクロアルキルである、本発明に係る化合物。
【００３５】
Ｒ１が、ヒドロキシアルキルシクロアルキルである、本発明に係る化合物。
【００３６】
Ｒ１が、フルオロメトキシメチルシクロプロピル、フルオロメチルシクロプロピル、又はヒドロキシメチルシクロプロピルである、本発明に係る化合物。
【００３７】
Ｒ１が、ヒドロキシメチルシクロプロピルである、本発明に係る化合物。
【００３８】
Ｒ２が、アルコキシアゼチジニル又はハロアゼチジニルである、本発明に係る化合物。
【００３９】
Ｒ２が、アルコキシアゼチジニルである、本発明に係る化合物。
【００４０】
Ｒ２が、メトキシアゼチジニル又はフルオロアゼチジニルである、本発明に係る化合物。
【００４１】
Ｒ２が、メトキシアゼチジニルである、本発明に係る化合物。
【００４２】
Ｒ３及びＲ４が、いずれも同時にアルキルであるか又はいずれも同時にジュウテリオアルキルである、本発明に係る化合物。
【００４３】
Ｒ３及びＲ４が、いずれも同時にアルキルである、本発明に係る化合物。
【００４４】
Ｒ３及びＲ４が、いずれも同時にエチルであるか又はいずれも同時にジュウテリオエチルである、本発明に係る化合物。
【００４５】
Ｒ３及びＲ４が、いずれも同時にエチルである、本発明に係る化合物。
【００４６】
Ｒ５が、アルキル、ハロアルキル、又はハロジュウテリオアルキルである、本発明に係る化合物。
【００４７】
Ｒ５が、ハロアルキル又はハロジュウテリオアルキルである、本発明に係る化合物。
【００４８】
Ｒ５が、エチル、フルオロメチル、フルオロプロピル、フルオロブチル、又はフルオロヘキサジュウテリオプロピルである、本発明に係る化合物。
【００４９】
Ｒ５が、フルオロプロピル又はフルオロヘキサジュウテリオプロピルである、本発明に係る化合物。
【００５０】
Ｘが、酸素である、本発明に係る化合物。
【００５１】
エチル ２−エチル−２−｛［６−（｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（フルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（フルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−（｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（２−フルオロエトキシ）メチル］シクロプロピル｝メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（２−フルオロエトキシ）メチル］シクロプロピル｝メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（フルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−｛［（１Ｒ，Ｒ）−２−（フルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（フルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（フルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−（｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（フルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート及びエチル２−エチル−２−｛［６−（｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（フルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−（｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（２−フルオロエトキシ）メチル］シクロプロピル｝メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−（｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（２−フルオロエトキシ）メチル］シクロプロピル｝メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−（｛６−［３−（フルオロメトキシ）−２，２−ジメチルプロポキシ］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル｝アミノ）ブタノアート；
（＋）−trans−エチル ２−エチル−２−｛［６−（｛−２−［（フルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
（−）−trans−エチル ２−エチル−２−｛［６−（｛−２−［（フルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−（｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（フルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート
エチル ２−エチル−２−｛［６−（｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（フルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
（−）−trans−フルオロメチル ２−エチル−２−｛［６−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
（＋）−trans−フルオロメチル ２−エチル−２−｛［６−｛［−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
（＋）−trans−２−フルオロエチル ２−エチル−２−｛［６−｛［−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
（−）−trans−２−フルオロエチル ２−エチル−２−｛［６−｛［−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
３−フルオロプロピル ２−エチル−２−｛［６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
３−フルオロプロピル ２−エチル−２−｛［６−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（フルオロメトキシ）プロパン−２−イル］−６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（２−フルオロエトキシ）プロパン−２−イル］−６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（３−フルオロプロポキシ）プロパン−２−イル］−６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（フルオロメトキシ）−３−メチルブタン−２−イル］−６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（２−フルオロエトキシ）−３−メチルブタン−２−イル］−６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（３−フルオロプロポキシ）−３−メチルブタン−２−イル］−６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（フルオロメトキシ）−４−メチルペンタン−２−イル］−６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（２−フルオロエトキシ）−４−メチルペンタン−２−イル］−６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（３−フルオロプロポキシ）−４−メチルペンタン−２−イル］−６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（フルオロメトキシ）メチル］ペンタン−３−イル｝−６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（２−フルオロエトキシ）メチル］ペンタン−３−イル｝−６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３−フルオロプロポキシ）メチル］ペンタン−３−イル｝−６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
フルオロメチル ２−エチル−２−｛［６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
２−フルオロエチル ２−エチル−２−｛［６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
３−フルオロプロピル ２−エチル−２−｛［６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（フルオロメトキシ）プロパン−２−イル］−６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（２−フルオロエトキシ）プロパン−２−イル］−６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（３−フルオロプロポキシ）プロパン−２−イル］−６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（フルオロメトキシ）−３−メチルブタン−２−イル］−６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（２−フルオロエトキシ）−３−メチルブタン−２−イル］−６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（３−フルオロプロポキシ）−３−メチルブタン−２−イル］−６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（フルオロメトキシ）−４−メチルペンタン−２−イル］−６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（２−フルオロエトキシ）−４−メチルペンタン−２−イル］−６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（３−フルオロプロポキシ）−４−メチルペンタン−２−イル］−６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（フルオロメトキシ）メチル］ペンタン−３−イル｝−６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（２−フルオロエトキシ）メチル］ペンタン−３−イル｝−６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３−フルオロプロポキシ）メチル］ペンタン−３−イル｝−６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
フルオロメチル ２−エチル−２−（｛５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６−［（オキセタン−３−イル）メトキシ］ピリジン−２−カルボニル｝アミノ）ブタノアート；
２−フルオロエチル ２−エチル−２−（｛５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６−［（オキセタン−３−イル）メトキシ］ピリジン−２−カルボニル｝アミノ）ブタノアート；
３−フルオロプロピル ２−エチル−２−（｛５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６−［（オキセタン−３−イル）メトキシ］ピリジン−２−カルボニル｝アミノ）ブタノアート；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（フルオロメトキシ）プロパン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６−［（オキセタン−３−イル）メトキシ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（２−フルオロエトキシ）プロパン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６−［（オキセタン−３−イル）メトキシ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（３−フルオロプロポキシ）プロパン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６−［（オキセタン−３−イル）メトキシ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（フルオロメトキシ）−３−メチルブタン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６−［（オキセタン−３−イル）メトキシ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（２−フルオロエトキシ）−３−メチルブタン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６−［（オキセタン−３−イル）メトキシ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（３−フルオロプロポキシ）−３−メチルブタン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６−［（オキセタン−３−イル）メトキシ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（フルオロメトキシ）−４−メチルペンタン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６−［（オキセタン−３−イル）メトキシ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（２−フルオロエトキシ）−４−メチルペンタン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６−［（オキセタン−３−イル）メトキシ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（３−フルオロプロポキシ）−４−メチルペンタン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６−［（オキセタン−３−イル）メトキシ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（フルオロメトキシ）メチル］ペンタン−３−イル｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６−［（オキセタン−３−イル）メトキシ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（２−フルオロエトキシ）メチル］ペンタン−３−イル｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６−［（オキセタン−３−イル）メトキシ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３−フルオロプロポキシ）メチル］ペンタン−３−イル｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６−［（オキセタン−３−イル）メトキシ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（２−フルオロエトキシ）−４−メチルペンタン−２−イル］−６−［（オキセタン−３−イル）メトキシ］−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
エチル ２−エチル−２−｛［６−（｛３−［（フルオロメトキシ）メチル］オキセタン−３−イル｝メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−（｛３−［（２−フルオロエトキシ）メチル］オキセタン−３−イル｝メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−（｛３−［（３−フルオロプロポキシ）メチル］オキセタン−３−イル｝メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
フルオロメチル ２−エチル−２−｛［６−｛［３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
２−フルオロエチル ２−エチル−２−｛［６−｛［３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
３−フルオロプロピル ２−エチル−２−｛［６−｛［３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（フルオロメトキシ）プロパン−２−イル］−６−｛［３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（２−フルオロエトキシ）プロパン−２−イル］−６−｛［３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（３−フルオロプロポキシ）プロパン−２−イル］−６−｛［３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（フルオロメトキシ）−３−メチルブタン−２−イル］−６−｛［３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（２−フルオロエトキシ）−３−メチルブタン−２−イル］−６−｛［３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（３−フルオロプロポキシ）−３−メチルブタン−２−イル］−６−｛［３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（フルオロメトキシ）−４−メチルペンタン−２−イル］−６−｛［３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（２−フルオロエトキシ）−４−メチルペンタン−２−イル］−６−｛［３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（３−フルオロプロポキシ）−４−メチルペンタン−２−イル］−６−｛［３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（フルオロメトキシ）メチル］ペンタン−３−イル｝−６−｛［３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（２−フルオロエトキシ）メチル］ペンタン−３−イル｝−６−｛［３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３−フルオロプロポキシ）メチル］ペンタン−３−イル｝−６−｛［３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（フルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝メトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（２−フルオロエトキシ）メチル］シクロプロピル｝メトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３−フルオロプロポキシ）メチル］シクロプロピル｝メトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（フルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（フルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝メトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（２−フルオロエトキシ）メチル］シクロプロピル｝メトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（３−フルオロプロポキシ）メチル］シクロプロピル｝メトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（フルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（｛３−［（フルオロメトキシ）メチル］オキセタン−３−イル｝メトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（｛３−［（２−フルオロエトキシ）メチル］オキセタン−３−イル｝メトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（｛３−［（３−フルオロプロポキシ）メチル］オキセタン−３−イル｝メトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−｛［３−（フルオロメチル）オキセタン−３−イル］メトキシ｝−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（｛３−［（フルオロメトキシ）メチル］オキセタン−３−イル｝メトキシ）−Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）ペンタン−３−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（｛３−［（２−フルオロエトキシ）メチル］オキセタン−３−イル｝メトキシ）−Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）ペンタン−３−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（｛３−［（３−フルオロプロポキシ）メチル］オキセタン−３−イル｝メトキシ）−Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）ペンタン−３−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−｛［３−（フルオロメチル）オキセタン−３−イル］メトキシ｝−Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）ペンタン−３−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
エチル ２−エチル−２−｛［６−（｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（フルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−（｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（フルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
６−（｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３−フルオロプロポキシ）メチル］シクロプロピル｝メトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
６−（｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（３−フルオロプロポキシ）メチル］シクロプロピル｝メトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
エチル ２−エチル−２−（｛６−［（３−フルオロオキサン−４−イル）メトキシ］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル｝アミノ）ブタノアート；
１，４−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−５−Ｏ−［６−｛［３−（エトキシカルボニル）ペンタン−３−イル］カルバモイル｝−３−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−２−フルオロペンチトール；
エチル ２−エチル−２−｛［６−｛［３−フルオロ−２−メチル（３，３−ジジュウテリオ）プロピル］オキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−｛［２−フルオロ（２，２−ジジュウテリオ）エチル］オキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−（｛６−［（３−フルオロオキサン−４−イル）メトキシ］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル｝アミノ）ブタノアート；
１，４−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−５−Ｏ−［６−｛［３−（エトキシカルボニル）ペンタン−３−イル］カルバモイル｝−３−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−２−フルオロペンチトール；
エチル ２−エチル−２−｛［６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（｛［フルオロ（ジジュウテリオ）メチル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（｛［２−フルオロ（２，２−〜２〜Ｈ＿２＿）エチル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−（｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［フルオロ（ジジュウテリオ）メチル］シクロプロピル｝メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−（｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−［フルオロ（ジジュウテリオ）メチル］シクロプロピル｝メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［フルオロ（ジジュウテリオ）メチル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［２−フルオロ（２，２−ジジュウテリオ）エチル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−（３−｛［フルオロ（ジジュウテリオ）メチル］オキシ｝−２，２−ジメチルプロポキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−｛［３−フルオロ−２，２−ジメチル（３，３−ジジュウテリオ）プロピル］オキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（｛［フルオロ（ジジュウテリオ）メチル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［フルオロ（ジジュウテリオ）メチル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−｛［３−フルオロ−２−メチル（３，３−ジジュウテリオ）プロピル］オキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−｛［２−フルオロ（２，２−ジジュウテリオ）エチル］オキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−｛［３−フルオロ−２−メチル（３，３−ジジュウテリオ）プロピル］オキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−｛［３−フルオロ−２−メチル（３，３−ジジュウテリオ）プロピル］オキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−｛［２−フルオロ（２，２−ジジュウテリオ）エチル］オキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−｛［３−フルオロ−２−メチル（３，３−ジジュウテリオ）プロピル］オキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
６−｛［３−（｛［フルオロ（ジジュウテリオ）メチル］オキシ｝メチル）オキセタン−３−イル］メトキシ｝−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−｛［３−（｛［２−フルオロ（２，２−ジジュウテリオ）エチル］オキシ｝メチル）オキセタン−３−イル］メトキシ｝−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−｛［３−（｛［３−フルオロ（３，３−ジジュウテリオ）プロピル］オキシ｝メチル）オキセタン−３−イル］メトキシ｝−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（｛３−［フルオロ（ジジュウテリオ）メチル］オキセタン−３−イル｝メトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−｛［３−（｛［フルオロ（ジジュウテリオ）メチル］オキシ｝メチル）オキセタン−３−イル］メトキシ｝−Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）ペンタン−３−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−｛［３−（｛［２−フルオロ（２，２−ジジュウテリオ）エチル］オキシ｝メチル）オキセタン−３−イル］メトキシ｝−Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）ペンタン−３−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−｛［３−（｛［３−フルオロ（３，３−ジジュウテリオ）プロピル］オキシ｝メチル）オキセタン−３−イル］メトキシ｝−Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）ペンタン−３−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（｛３−［フルオロ（ジジュウテリオ）メチル］オキセタン−３−イル｝メトキシ）−Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）ペンタン−３−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−フルオロプロピル−３，４−ジジュウテリオ−２−（１，２−ジジュウテリオエチル）−２−［［６−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］ブタノアート；
フルオロメチル−２−エチル−２−（６−（（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）メトキシ）−５−（ピロリジン−１−イル）ピコリンアミド）ブタノアート；
２−フルオロエチル−２−エチル−２−（６−（（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）メトキシ）−５−（ピロリジン−１−イル）ピコリンアミド）ブタノアート；
３−フルオロプロピル−２−エチル−２−（６−（（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）メトキシ）−５−（ピロリジン−１−イル）ピコリンアミド）ブタノアート；
（１，１，２，２，３，３−ヘキサジュウテリオ−３−フルオロ−プロピル）  ２−エチル−２−［［６−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］ブタノアート；
３−フルオロプロピル ２−［［６−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−２−ビニル−ブタ−３−エノアート；
３−フルオロプロピル ３，４−ジジュウテリオ−２−（１，２−ジジュウテリオエチル）−２−［［６−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］ブタノアート；
（Rac）−trans−３−フルオロプロピル ２−［［６−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシメチル）シクロプロピル］メトキシ］−５−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−２−エチル−ブタノアート；
３−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）プロピル ２−エチル−２−［［６−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］ブタノアート；
［１，１，２，２，３，３−ヘキサジュウテリオ−３−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）プロピル］ ２−エチル−２−［［６−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］ブタノアート；
４−フルオロブチル ２−エチル−２−［［６−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］ブタノアート；
Ｎ−［１−エチル−１−［［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−ブチル］カルバモイル］プロピル］−６−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［１−エチル−１−［［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−ブチル］カルバモイル］プロピル］−５−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−６−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［１−エチル−１−［［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−ブチル］カルバモイル］プロピル］−５−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−６−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−フルオロプロピル ２−エチル−２−｛［５−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−６−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝ピリジン−２−イル］ホルムアミド｝ブタノアート；
３−フルオロプロピル ２−エチル−２−｛［５−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝ピリジン−２−イル］ホルムアミド｝ブタノアート；
（Rac）−trans−３−フルオロプロピル ２−エチル−２−［［６−［［−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ］−５−［３−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）アゼチジン−１−イル］ピリジン−２−カルボニル］アミノ］ブタノアート；
３−フルオロプロピル ２−［［６−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシメチル）シクロプロピル］メトキシ］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−２−エチル−ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−（２−フルオロプロポキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−（３−フルオロ−２−メチルプロポキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−（３−フルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−（３−フルオロ−２−メチルプロポキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−（｛６−［（１−フルオロシクロプロピル）メトキシ］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル｝アミノ）ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−（｛６−［（２−フルオロシクロプロピル）メトキシ］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル｝アミノ）ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−（２−フルオロプロポキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−（３−フルオロ−２−メチルプロポキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−（３−フルオロ−２−メチルプロポキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−（｛６−［（１−フルオロシクロプロピル）メトキシ］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル｝アミノ）ブタノアート；及び
エチル ２−エチル−２−（｛６−［（２−フルオロシクロプロピル）メトキシ］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル｝アミノ）ブタノアート；
から選択される、本発明に係る化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【００５２】
エチル ２−エチル−２−｛［６−（｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（フルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（フルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−（｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（２−フルオロエトキシ）メチル］シクロプロピル｝メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（２−フルオロエトキシ）メチル］シクロプロピル｝メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（フルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（フルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−（｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（フルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
エチル ２−エチル−２−｛［６−（｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（フルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
（＋）−trans−エチル ２−エチル−２−｛［６−（｛−２−［（フルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
（＋）−trans−フルオロメチル ２−エチル−２−｛［６−｛［−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；
３−フルオロプロピル ２−エチル−２−｛［６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート；及び
３−フルオロプロピル ２−エチル−２−｛［６−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート
から選択される、本発明に係る化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【００５３】
本発明は、更に、特に、３−フオロプロピル２−エチル−２−｛［６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアートに関する。
【００５４】
本発明は、また、特に、（１，１，２，２，３，３−ヘキサジュウテリオ−３−フルオロ−プロピル）２−エチル−２−［［６−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］ブタノアートに関する。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物の合成は、例えば、以下のスキームに従って達成することができる。
【００５６】
スキーム１に係る手順に従って、化合物ＡＡ（Ａ１＝ＣＨ、Ｒ’＝Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、tertブチル、又は例えばT.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rdeditionに記載されている別の好適な保護基）を出発物質として使用することができる。ＡＡは、市販されているか、文献に記載されているか、又は当業者によって合成され得る。
【化２】
2021528455.tif 000004
【００５７】
当業者に公知の条件下において好適な酸化試薬で酸化することによって（工程ａ）、例えば、周囲温度においてジクロロメタン中３−クロロ過安息香酸で処理することによって、ＡＡから化合物ＡＢを調製することができる。
【００５８】
例えば、２０℃〜溶媒の沸点の温度において、追加の溶媒なしに若しくはクロロホルム等の好適な溶媒中で、三塩化若しくは三臭化ホスホリルで処理することによって、又は文献において公知の他の条件を使用することによって、化合物ＡＢを６−クロロ又は６−ブロモ−ピコリンＡＣ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ）に変換することができる（工程ｂ）。
【００５９】
室温〜溶媒の還流温度の範囲の温度、特に室温で、ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒を使用して又は使用せずに、水素化ナトリウム等の塩基の存在下で、シクロプロピルメタノール等の好適に置換された第一級又は第二級のアルコールＡＤと反応させることによって、６−クロロ−又はブロモ−ピコリンＡＣ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ）を化合物ＡＥに転換することができる（工程ｃ）。
【００６０】
０℃〜使用した溶媒の還流温度の温度で、例えば、テトラヒドロフラン／エタノール又は別の好適な溶媒中水性ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、又はＫＯＨを使用する、当業者に周知の方法によって、一般式ＡＥ（Ｒ’≠Ｈ）のエステルを鹸化して、一般式IIの酸にする（工程ｄ）。
【００６１】
好適なアミド結合形成反応によって、II及び式IIIの対応するアミンから化合物Ｉを調製することができる（工程ｅ）。これら反応は、当技術分野において公知である。例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）−メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、及びＯ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスファート（ＨＢＴＵ）等のカップリング試薬を使用して、このような転換を行うことができる。簡便な方法は、例えば、室温で、ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、ＨＢＴＵとＮ−メチルモルホリン等の塩基とを使用することである。
【００６２】
あるいは、化合物ＡＣ（Ｒ’＝メチル、エチル、イソプロピル、tertブチル、又は例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rdeditionに記載されている別の好適な保護基）は、ｉ）工程ｄに記載のとおり、その酸同族体ＡＣ（Ｒ’＝Ｈ）に変換し；ii）工程ｅに記載のとおり、アミンIIIで処理することによって対応するアミドに転換し；そして、iii）工程ｃに記載のとおり、アルコールＡＤと反応させて、化合物Ｉに到達することができる。
【００６３】
アミンIII及びアルコールＡＤは、市販されているか、文献に記載されているか、当業者によって合成され得るか、又は実験部分に記載のとおり合成され得る。
【００６４】
出発物質、式ＡＡ、ＡＤ、又はIIIの化合物のうちの１つが、１つ以上の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１つ以上の官能基を含有する場合、当技術分野において周知の方法を適用して、適切な保護基（Ｐ）（例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd editionに記載されているような）を重要な工程の前に導入してもよい。このような保護基は、当技術分野において公知の標準的な方法を使用して、合成の後続段階で除去することができる。
【００６５】
式ＡＡ〜ＡＥ、ＡＤ、II、又はIIIのうちの１つ以上の化合物がキラル中心を含有する場合、式Ｉのピコリンは、ジアステレオマー又は鏡像異性体の混合物として得ることができ、これは、（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化等の当技術分野において周知の方法によって分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、結晶化させることによって、又はキラル吸着剤若しくはキラル溶出剤のいずれかを用いる特異的クロマトグラフィー法により対掌体を分離することによって、ジアステレオマー塩を介してその対掌体に分離することができる。
【００６６】
スキーム２に係る手順に従って、化合物ＢＡ（Ａ１＝ＣＨ、Ｒ’＝Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、tertブチル、又は例えばT.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rdeditionに記載されている別の好適な保護基）を出発物質として使用することができる。ＢＡは、市販されているか（例えば、Ｒ’＝メチルの場合：５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル、ＣＡＮ １２１４３５３−７９−３）、文献に記載されているか、又は当業者によって合成され得る。
【化３】
2021528455.tif 000005
【００６７】
当業者に周知の方法によって、例えば、優先的に溶媒の沸点で、１，４−ジオキサン等の溶媒中、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム／ジメチルビスジフェニル−ホスフィノキサンテン等のパラジウム触媒及び炭酸セシウム等の塩基を使用して、アミンＢＢ（ＭはＨである）とカップリングさせることによって、ＢＡから化合物ＡＣ’を調製することができる（工程ａ）。
【００６８】
化合物ＡＣ’は、更に、ｉ）スキーム１の工程ｃに記載のとおり、化合物ＡＤと反応させて化合物ＡＥを形成し；ii）スキーム１の工程ｄに記載のとおり、鹸化させ；そして、iii）スキーム１の工程ｅに記載のとおり、アミド結合を形成することによって、化合物Ｉを生成することができる。
【００６９】
更に、スキーム１の工程ｃに記載のとおり、化合物ＡＤで処理することによって、化合物ＢＡを化合物ＢＣに変換することができる（工程ｄ）。
【００７０】
続いて、ＢＡのＡＣ’への変換について論じたとおり、化合物ＢＣを化合物ＡＥに転換することができる（工程ａ）。
【００７１】
化合物ＡＥは、更に、ｉ）スキーム１の工程ｄに記載のとおり、鹸化させ；ii）スキーム１の工程ｅに記載のとおり、アミド結合を形成することによって、化合物Ｉを生成することができる。
【００７２】
あるいは、化合物ＢＣ（Ｒ’＝メチル、エチル、イソプロピル、tertブチル、又は例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rdeditionに記載されている別の好適な保護基）は、ｉ）スキーム１の工程ｄに記載のとおり、その酸同族体ＢＣ（Ｒ’＝Ｈ）に変換し；ii）スキーム１の工程ｅに記載のとおり、アミンIIIで処理することによって対応するアミドに転換し；そして、iii）工程ａに記載のとおり、ＢＢと反応させて、化合物Ｉに到達することができる。
【００７３】
更に、化合物Ｉは、以下の反応シーケンスを適用して合成することもできる：ｉ）スキーム１の工程ｄに記載のとおり、化合物ＢＡ（Ｒ’＝メチル、エチル、イソプロピル、tertブチル、又は例えばT.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rdeditionに記載されている別の好適な保護基）を鹸化して、その酸同族体ＢＡ（Ｒ’＝Ｈ）にし；ii）スキーム１の工程ｅに記載のとおり、アミンIIIで処理することによって対応するアミドに転換し；iii）工程ａに記載のとおり、化合物ＢＢと反応させ；そして、iv）工程ｂに記載のとおり、化合物ＡＤと反応させる。場合により、工程iii）及び工程iv）は相互交換可能であり得る。
【００７４】
出発物質、式ＢＡ、ＢＢ、ＡＤ、又はIIIの化合物のうちの１つが、１つ以上の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１つ以上の官能基を含有する場合、当技術分野において周知の方法を適用して、適切な保護基（Ｐ）（例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd editionに記載されているような）を重要な工程の前に導入してもよい。このような保護基は、当技術分野において公知の標準的な方法を使用して、合成の後続段階で除去することができる。
【００７５】
式ＢＡ、ＢＢ、ＡＤ、又はIIIのうちの１つ以上の化合物がキラル中心を含有する場合、式ＡＣ’、ＡＥ、ＢＣ、ＢＤ、及びＩのピコリンは、ジアステレオマー又は鏡像異性体の混合物として得ることができ、これは、（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化等の当技術分野において周知の方法によって分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、結晶化させることによって、又はキラル吸着剤若しくはキラル溶出剤のいずれかを用いる特異的クロマトグラフィー法により対掌体を分離することによって、ジアステレオマー塩を介してその対掌体に分離することができる。
【００７６】
スキーム３に係る手順に従って、化合物ＣＡ（Ｒ’＝Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、tertブチル、又は例えばT.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rdeditionに記載されている別の好適な保護基）を出発物質として使用することができる。ＣＡは、市販されているか（例えば、Ｒ’＝メチルの場合：５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、ＣＡＮ ３３３３２−２５−１)、文献に記載されているか、又は当業者によって合成され得る。
【化４】
2021528455.tif 000006
【００７７】
当業者に周知の方法によりアミンＢＢ（ＭはＨである）とカップリングさせることによって、例えば、室温〜４５℃の範囲の温度で、不活性溶媒、特にジオキサン中、塩基、特にトリエチルアミンの存在下で、対応するアミンＢＢ（ＭはＨである）と反応させることによって、ＣＡから化合物ＣＢを調製することができる（工程ａ）。
【００７８】
好適な溶媒中における求電子性芳香族臭素化によって、特に、高温、特に６０℃でクロロホルム中Ｎ−ブロモスクシンイミドで臭素化することによって、又は文献で公知の他の条件を使用することによって、化合物ＣＢをＣＣに変換することができる（工程ｂ）。
【００７９】
０℃〜使用した溶媒の還流温度の温度で、例えば、テトラヒドロフラン／エタノール又は別の好適な溶媒中水性ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、又はＫＯＨを使用する、当業者に周知の方法によって、一般式ＣＣのエステルを鹸化して、一般式ＣＤの酸にする（工程ｃ）。
【００８０】
室温〜溶媒の還流温度の範囲の温度、特に室温で、ＤＭＳＯ等の不活性溶媒を使用して又は使用せずに、水酸化カリウム等の塩基の存在下で、置換シクロプロピルメタノール等の好適に置換された第一級又は第二級のアルコールＡＤと反応させることによって、ブロモ−ピラジンＣＤを化合物CEに転換することができる（工程ｄ）。
【００８１】
好適なアミド結合形成反応によって、酸ＣＥ及び式IIIの対応するアミンから化合物Ｉを調製することができる（工程ｅ）。これら反応は、当技術分野において公知である。例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）−メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、及びＯ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスファート（ＨＢＴＵ）等のカップリング試薬を使用して、このような転換を行うことができる。簡便な方法は、例えば、室温で、ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、ＨＢＴＵとＮ−メチルモルホリン等の塩基とを使用することである。
【００８２】
アミンIII及びアルコールＡＤは、市販されているか、文献に記載されているか、当業者によって合成され得るか、又は実験部分に記載のとおり合成され得る。
【００８３】
出発物質、式ＣＡ、ＢＢ、ＡＤ、又はIIIの化合物のうちの１つが、１つ以上の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１つ以上の官能基を含有する場合、当技術分野において周知の方法を適用して、適切な保護基（Ｐ）（例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd editionに記載されているような）を重要な工程の前に導入してもよい。このような保護基は、当技術分野において公知の標準的な方法を使用して、合成の後続段階で除去することができる。
【００８４】
式ＣＡ、ＢＢ、ＡＤ、又はIIIのうちの１つ以上の化合物がキラル中心を含有する場合、式ＣＢ〜ＣＥ又はＩのピラジンは、ジアステレオマー又は鏡像異性体の混合物として得ることができ、これは、（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化等の当技術分野において周知の方法によって分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、結晶化させることによって、又はキラル吸着剤若しくはキラル溶出剤のいずれかを用いる特異的クロマトグラフィー法により対掌体を分離することによって、ジアステレオマー塩を介してその対掌体に分離することができる。
【００８５】
したがって、本発明は、また、以下の工程の１つを含む本発明に係る化合物を調製するためのプロセスに関する：
（ａ）式（A1）の化合物
【化５】
2021528455.tif 000007
を式（A2）の化合物
【化６】
2021528455.tif 000008
と、カップリング剤及び塩基の存在下で反応させる工程；
（ｂ）式（Ｂ）の化合物
【化７】
2021528455.tif 000009
を、Ｒ２Ｍ、パラジウム触媒、及び塩基の存在下で反応させる工程；
（式中、Ａ１、Ａ２、Ｒ１〜Ｒ５、及びＸは、上に定義したとおりであり、そして、Ｙは、ハロゲンである）。
【００８６】
工程（ａ）のカップリング剤は、簡便には、例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）−メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、又は及びＯ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスファート（ＨＢＴＵ）等のアミド結合形成剤である。
【００８７】
Ｎ−メチルモルホリンが、工程（ａ）にとって便利な塩基である。
【００８８】
ＨＢＴＵは、有利には、工程（ａ）においてＮ−メチルモルホリンと併用してよい。
【００８９】
工程（ａ）の溶媒は、有利には、ジメチルホルムアミドであってよい。
【００９０】
工程（ｂ）では、パラジウム触媒は、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム／ジメチルビスジフェニル−ホスフィノキサンテンであってよい。
【００９１】
工程（ｂ）では、塩基は、例えば、炭酸セシウムであってよい。
【００９２】
工程（ｂ）では、溶媒は、有利には、１，４−ジオキサンである。
【００９３】
Ｙは、簡便には、臭素であってよい。
【００９４】
本発明は、また、本発明のプロセスに従って製造したときの本発明に係る化合物に関する。
【００９５】
本発明の別の実施態様は、本発明の化合物と、処置的に不活性の担体、希釈剤、又は賦形剤と、を含有する医薬組成物又は医薬、並びにこのような組成物及び医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例では、式(Ｉ）の化合物は、周囲温度、適切なｐＨ、及び所望の純度で、生理学的に許容し得る担体、すなわち、使用される投与量及び濃度でレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによりガレヌス投与形態に製剤化することができる。製剤のｐＨは、主に、具体的な用途及び化合物の濃度に依存するが、好ましくは、約３〜約８の範囲のいずれかである。一例では、式（Ｉ）の化合物は、ｐＨ５の酢酸緩衝液中で製剤化される。別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、無菌である。該化合物は、例えば、固体若しくは非晶質の組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存することができる。
【００９６】
組成物は、良質の医療実施基準（good medical practice）に合致するように製剤化、調薬、及び投与される。この状況において考慮すべき要因は、処置される具体的な障害、処置される具体的な哺乳類、個々の患者の臨床状態、障害の原因、剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医師に公知の他の要因を含む。
【００９７】
本発明の化合物は、経口、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸内、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、くも膜下腔内、及び硬膜外、及び鼻腔内、並びに局所処置が望ましい場合、病巣内への投与を含む、任意の好適な手段によって投与してよい。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下への投与を含む。
【００９８】
本発明の化合物は、任意の簡便な投与形態、例えば、錠剤、粉剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤等で投与してよい。このような組成物は、医薬調製品で慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、pH調整剤、甘味剤、増量剤、及び更なる活性剤を含有してよい。
【００９９】
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤とを混合することによって調製される。好適な担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、そして、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004；Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000；及びRowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005に詳細に記載されている。また、該製剤は、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）を美しく見せるために又は医薬品（すなわち、医薬）の製造を支援するために、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、混濁剤（opaquing agent）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、着香剤、希釈剤、及び他の公知の添加剤を含んでいてもよい。
【０１００】
また、本発明は、特に、以下に関する。
【０１０１】
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎発熱、肝硬変若しくは肝腫瘍、骨量の制御、神経変性、発作、一過性脳虚血発作、又はブドウ膜炎を治療又は予防するための、式（Ｉ）の化合物の使用。
【０１０２】
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎発熱、肝硬変若しくは肝腫瘍、骨量の制御、神経変性、発作、一過性脳虚血発作、又はブドウ膜炎を治療又は予防するための医薬を調製するための、式（Ｉ）の化合物の使用。
【０１０３】
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎発熱、肝硬変若しくは肝腫瘍、骨量の制御、神経変性、発作、一過性脳虚血発作、又はブドウ膜炎の治療又は予防において使用するための、式（Ｉ）の化合物。そして、
【０１０４】
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎発熱、肝硬変若しくは肝腫瘍、骨量の制御、神経変性、発作、一過性脳虚血発作、又はブドウ膜炎を治療又は予防する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要としている患者に投与することを含む方法。
【０１０５】
本発明は、特に、虚血、再灌流傷害、肝硬変、又は肝腫瘍、具体的には、虚血又は再灌流傷害を治療又は予防するための、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１０６】
本発明は、以下の実施例により例証されるが、これらは限定性を持たない。
【実施例】
【０１０７】
略語
ＡｃＯＨ-＝酢酸； rac−ＢＩＮＡＰ＝ラセミ ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）； ＣＡＮ＝ＣＡＳ番号； ＤＣＭ＝ジクロロメタン； ＤＥＡ＝ジエタノールアミン； ＤＩＰＥＡ＝Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン； ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド； ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリルアジド； ＥＤＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド； ＥＩ＝電子衝撃； ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル； ＨＡＴＵ＝２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウム ヘキサフルオロホスファート（Ｖ）； ＨＢＴＵ＝Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスファート； ＨＯＢｔ＝ヒドロキシベンゾトリアゾール； ＨＰＬＣ＝ＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー； ＩＳＰ＝イオンスプレー、ＥＳＩ（エレクトロスプレー）に対応する； ＬＡＨ＝水素化リチウムマルミニウム； ＬＣ＝液体クロマトグラフィー； ＬｉＴＭＰ＝リチウムテトラメチルピペリジン； ＭＳ＝質量分析； ＮＭＲデータは、内部テトラメチルシランに対して百万分の一（δ）で報告され、サンプル溶媒（特に断りのない限り、ｄ６−ＤＭＳＯ）からの重水素ロックシグナルを基準とする； 結合定数（Ｊ）は、ヘルツ（Hertz）である； ｍ−ＣＰＢＡ＝メタ−クロロペルオキシ安息香酸； ｍｐ＝融点； ＰＴＳＡ＝ｐ−トルエンスルホン酸； ＲＴ＝室温； Ｒｔ＝保持時間； ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィー； ＳＯＲ＝比旋光度； ＴＢＡＦ＝テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド； ＴＢＴＵ＝Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−テトラフルオロボラート； ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【０１０８】
実施例１
エチル ２−エチル−２−｛［６−（｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（フルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート及びエチル ２−エチル−２−｛［６−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（フルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート
【化８】
2021528455.tif 000010
【０１０９】
ａ）  （Rac）−trans−５−ブロモ−６−（（−２−（（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）ピコリン酸
【化９】
2021528455.tif 000011
２５０mLの丸底フラスコ中で、鉱油中水素化ナトリウム（５０７mg、１２．７mmol、当量：２）を、ＤＭＦ（５０mL）と合わせて灰色の懸濁液を得、これを０℃に冷却した。（Rac）−trans−（−２−（（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メタノール（２．０６ｇ、９．５２mmol、当量：１．５）をＤＭＦ（１００mL）に溶解し、反応混合物に加え、これを０℃で１時間撹拌した。５−ブロモ−６−クロロピコリン酸（ＣＡＮ ９５９９５８−２５−９、１５００mg、６．３４mmol、当量：１）をＤＭＦ（２０mL）に溶解し、反応混合物に加えた。撹拌を室温で２０時間続けた。水素化ナトリウム（２５０mg）を加え、撹拌を３時間続けた。別の部分のＮａＨ（４５０mg）及び（rac）−trans−（−２−（（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メタノール（３００mg）を加えた。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を水の添加によりクエンチし、そして真空中で濃縮した。残留物を、ＨＣｌ（１Ｍ）の添加により注意深く酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン（３×２５０mL）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して無色の油状物になった。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０ｇ、ｈｅｐｔ．／ＥｔＯＡｃ）により精製して、濃縮された標記化合物（１ｇ）を得、これは次の工程で実施するのに十分に純粋であった、ＭＳ（ＩＳＰ）：４１６．３ ［ＭＨ＋］。
【０１１０】
ｂ）  （Rac）−trans−エチル ２−（５−ブロモ−６−（（−２−（（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）ピコリンアミド）−２−エチルブタノアート
【化１０】
2021528455.tif 000012
５０mLの丸底フラスコ中で、（rac）−trans−５−ブロモ−６−（（−２−（（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）ピコリン酸（１．０２ｇ、２．４５mmol、当量：１．５）を、ＤＭＦ（２８．２mL）と合わせて無色の溶液を得た。ＤＩＰＥＡ（１．０６ｇ、１．４３mL、８．１８mmol、当量：５）及びＴＢＴＵ（７８８mg、２．４５mmol、当量：１．５）を加えた。エチル ２−アミノ−２−エチルブタノアート塩酸塩（ＣＡＮ １１３５２１９−２９−２、３２０mg、１．６４mmol、当量：１）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３（３×２０mL）、１Ｍ ＨＣｌ（３×２０mL）、及び飽和ＮａＣｌ（３×２０mL）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０ｇ、ｈｅｐｔ．／ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（２３５mg、２６％）を無色の油状物として得た、ＭＳ（ＩＳＰ）：５５６．８ ［Ｍ−Ｈ−］。
【０１１１】
ｃ）  （Rac）−trans−エチル ２−（６−（（−２−（（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド）−２−エチルブタノアート
【化１１】
2021528455.tif 000013
２０mLの密封管中で、（rac）−trans−エチル ２−（５−ブロモ−６−（（−２−（（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）ピコリンアミド）−２−エチルブタノアート（２２８mg、４０９μmol、当量：１）を、トルエン（１５mL）と合わせて無色の溶液を得た。Ｃｓ２ＣＯ３（４００mg、１．２３mmol、当量：３）及び３−メトキシアゼチジン塩酸塩（ＣＡＮ １４８６４４−０９−１、７５．５mg、６１３μmol、当量：１．５）を加えた。rac−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（５０．９mg、８１．８μmol、当量：０．２）及びパラジウム（II）アセタート（１８．４mg、８１．８μmol、当量：０．２）を加えた。反応混合物を１１０℃で４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてセライトに通して濾過した。有機溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。有機層を合わせ、１Ｍ ＨＣｌ（３×２５mL）及び飽和ＮａＣｌ（１×２５mL）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０ｇ、ｈｅｐｔ．／ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（２０７mg、９０％）を無色の油状物として得た。
【０１１２】
ｄ）  （Rac）−trans−エチル ２−エチル−２−（６−（（−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド）ブタノアート
【化１２】
2021528455.tif 000014
５０mLの丸底フラスコ中で、（rac）−trans−エチル ２−（６−（（−２−（（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド）−２−エチルブタノアート（２００mg、３５５μmol、当量：１）を、ＡｃＯＨ（３mL）、水（１mL）及びＴＨＦ（１mL）と合わせて、無色の溶液を得た。反応混合物を室温で１時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３（３×１０mL）及び飽和ＮａＣｌ（１×２５mL）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、標記化合物（１８６mg、定量）を無色の油状物として得、これを更に精製することなく次の工程で用いた、ＭＳ（ＩＳＰ）：４５０．３４３ ［ＭＨ＋］。
【０１１３】
ｅ）  エチル ２−エチル−２−｛［６−（｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（フルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート及びエチル ２−エチル−２−｛［６−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（フルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート
５mLの丸底フラスコ中で、（rac）−trans−エチル ２−エチル−２−（６−（（−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド）ブタノアート（３１mg、６９μmol、当量：１）を、ＤＭＦ（１mL）と合わせて、淡黄色の溶液を得た。鉱油上の水素化ナトリウム（１３．８mg、３４５μmol、当量：５）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。フルオロ−ヨード−メタン（５５．１mg、２３．３μL、３４５μmol、当量：５）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブライン（３×１０mL）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、標記化合物（２．５mg、５．１９μmol、８％）を無色の油状物として得た、ＭＳ（ＩＳＰ）：４８２．３７０ ［ＭＨ＋］。
【０１１４】
実施例２
エチル ２−エチル−２−｛［６−（｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（２−フルオロエトキシ）メチル］シクロプロピル｝メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート及びエチル ２−エチル−２−｛［６−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（２−フルオロエトキシ）メチル］シクロプロピル｝メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート
【化１３】
2021528455.tif 000015
実施例１ｅに記載した手順と同様にして、（rac）−trans−エチル ２−エチル−２−（６−（（−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド）ブタノアート（実施例１ｄ）をフルオロ−ヨード−エタンと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た、ＭＳ（ＩＳＰ）：４９２．３５９ ［ＭＨ＋］。
【０１１５】
実施例３
エチル ２−エチル−２−｛［６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（フルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート及びエチル ２−エチル−２−｛［６−｛［（１Ｒ，Ｒ）−２−（フルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート
【化１４】
2021528455.tif 000016
【０１１６】
ａ）  （Rac）−trans−エチル ２−エチル−２−（５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６−（（−２−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）ピコリンアミド）ブタノアート
【化１５】
2021528455.tif 000017
５mLの丸底フラスコ中で、（rac）−trans−エチル ２−エチル−２−（６−（（−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド）ブタノアート（実施例１ｄ、５０mg、１１１μmol、当量：１）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０００μL）と合わせて、無色の溶液を得た。反応混合物を０℃に冷却し、トリエチルアミン（３３．８mg、４６．５μL、３３４μmol、当量：３）及び塩化メタンスルホニル（２５．５mg、１７．３μL、２２２μmol、当量：２）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。更なる１０uLの塩化メタンスルホニルを加え、撹拌を３０分間続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を１Ｍ ＨＣｌ（３×１０mL）、飽和ＮａＨＣＯ３（３×１０mL）、及び飽和ＮａＣｌ（１×２０mL）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、粗標記化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた、ＬＣ−ＭＳ：５２８．３ ［ＭＨ＋］。
【０１１７】
ｂ）  エチル ２−エチル−２−｛［６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（フルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート及びエチル ２−エチル−２−｛［６−｛［（１Ｒ，Ｒ）−２−（フルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート
２０mLの密封管中で、（rac）−trans−エチル ２−エチル−２−（５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６−（（−２−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）ピコリンアミド）ブタノアート（６４mg、１２１μmol、当量：１）を、アルゴンの雰囲気下でアセトニトリル（１０mL）と合わせて、無色の溶液を得た。ＴＨＦ中のＴＢＡＦ（６０６μL、６０６μmol、当量：５）を加え、反応混合物を８０℃に１時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ（３×２５mL）及びブライン（１×２５mL）で洗浄した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５ｇ、ｈｅｐｔ．／ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（１９mg、３５％）を無色の油状物として得た、ＭＳ（ＩＳＰ）：４５２．３５１ ［ＭＨ＋］。
【０１１８】
実施例４
エチル ２−エチル−２−｛［６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（フルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート及びエチル ２−エチル−２−｛［６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（フルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート
【化１６】
2021528455.tif 000018
【０１１９】
ａ）  （Rac）−Cis−５−ブロモ−６−（（−２−（（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）ピコリン酸
【化１７】
2021528455.tif 000019
実施例１ａに記載した手順と同様にして、５−ブロモ−６−クロロピコリン酸（ＣＡＮ ９５９９５８−２５−９）を、（rac）−trans−（−２−（（tert−ブチルジメチルシリル）メトキシ）シクロプロピル）メタノール（ＣＡＮ １２４２００−３７−９）と反応させて、標記化合物を淡黄色の油状物として得た、ＭＳ（ＩＳＰ）：４１８．１６２ ［ＭＨ＋］。
【０１２０】
ｂ）  （Rac）−Cis−エチル ２−（５−ブロモ−６−（（−２−（（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）ピコリンアミド）−２−エチルブタノアート
【化１８】
2021528455.tif 000020
実施例１ｂに記載した手順と同様にして、（rac）−Cis−５−ブロモ−６−（（−２−（（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）ピコリン酸を、エチル ２−アミノ−２−エチルブタノアート塩酸塩（ＣＡＮ １１３５２１９−２９−２）と反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た、ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９０％、５５９．２０３２ ［ＭＨ＋］。
【０１２１】
ｃ）  （Rac）−Cis−エチル ２−（６−（（−２−（（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド）−２−エチルブタノアート
【化１９】
2021528455.tif 000021
実施例１ｃに記載した手順と同様にして、（rac）−Cis−エチル ２−（５−ブロモ−６−（（−２−（（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）ピコリンアミド）−２−エチルブタノアートを、３−メトキシアゼチジン塩酸塩（ＣＡＮ １４８６４４−０９−１）と反応させて、標記化合物（６０mg、８５％）を淡黄色の油状物として得た、ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、５６４．３４６９ ［ＭＨ＋］。
【０１２２】
ｄ）  （Rac）−Cis−エチル ２−エチル−２−（６−（（−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド）ブタノアート
【化２０】
2021528455.tif 000022
実施例１ｄに記載した手順と同様にして、（rac）−Cis−エチル ２−（６−（（−２−（（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド）−２−エチルブタノアートを、ＡｃＯＨで処理して、粗標記化合物を得、これを更に精製することなく次の反応工程で用いた、ＭＳ（ＩＳＰ）：５５０．３４３ ［ＭＨ＋］。
【０１２３】
ｅ）  （Rac）−Cis−エチル ２−エチル−２−（５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６−（（−２−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）ピコリンアミド）ブタノアート
【化２１】
2021528455.tif 000023
実施例３ａに記載した手順と同様にして、（rac）−Cis−エチル ２−エチル−２−（６−（（−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド）ブタノアートを、塩化メタンスルホニルと反応させて、粗標記化合物を得、これを更に精製することなく次の反応工程で用いた、ＭＳ（ＩＳＰ）：５２８．３００ ［ＭＨ＋］。
【０１２４】
ｆ）  エチル ２−エチル−２−｛［６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（フルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート及びエチル ２−エチル−２−｛［６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（フルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート
実施例３ｂに記載した手順と同様にして、（rac）−Cis−エチル ２−エチル−２−（５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６−（（−２−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）ピコリンアミド）ブタノアートを、ＴＢＡＦと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た、ＭＳ（ＩＳＰ）：４５２．３５１ ［ＭＨ＋］。
【０１２５】
実施例５
エチル ２−エチル−２−｛［６−（｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（フルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート及びエチル ２−エチル−２−｛［６−（｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（フルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート
【化２２】
2021528455.tif 000024
実施例１ｅに記載した手順と同様にして、（rac）−Cis−エチル ２−エチル−２−（６−（（−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド）ブタノアート（実施例４ｄ）を、フルオロ−ヨード−メタンと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た、ＭＳ（ＩＳＰ）：４８２．３７０ ［ＭＨ＋］。
【０１２６】
実施例６
エチル ２−エチル−２−｛［６−（｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（２−フルオロエトキシ）メチル］シクロプロピル｝メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート及びエチル ２−エチル−２−｛［６−（｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（２−フルオロエトキシ）メチル］シクロプロピル｝メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート
【化２３】
2021528455.tif 000025
実施例１ｅに記載した手順と同様にして、（rac）−Cis−エチル ２−エチル−２−（６−（（−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド）ブタノアート（実施例４ｄ）を、フルオロ−ヨード−エタンと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た、ＭＳ（ＩＳＰ）：４９６．３２４ ［ＭＨ＋］。
【０１２７】
実施例７
エチル ２−｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロ−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−２−エチルブタノアート
【化２４】
2021528455.tif 000026
【０１２８】
ａ）  エチル ２−（４−ブロモ−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド）−２−エチルブタノアート
【化２５】
2021528455.tif 000027
５mLの丸底フラスコ中で、エチル ２−（６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド）−２−エチルブタノアート（ＣＡＮ １７７８６７８−１４−０、２８mg、６６．７μmol、当量：１）を、ＤＭＦ（１．５mL）と合わせて、淡黄色の溶液を得た。Ｎ−ブロモスクシンイミド（２３．８mg、１３３μmol、当量：２）を加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水／ブライン（１×１５mL）及びブライン（２×１５mL）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５ｇ、ｈｅｐｔ．／ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（２１mg、６３％）を無色の油状物として得た、ＭＳ（ＩＳＰ）：４９８．２２９ ［ＭＨ＋］。
【０１２９】
ｂ）  エチル ２−｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロ−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝−２−エチルブタノアート
５mLの丸底フラスコ中で、エチル ２−（４−ブロモ−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド）−２−エチルブタノアート（２１mg、４２．１μmol、当量：１）及びＣｓＦ（１２８mg、８４３μmol、当量：２０）を、ＤＭＳＯ（５００μL）と合わせて、白色の懸濁液を得た。反応混合物を１２０℃に７日間加熱し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブライン（３×１５mL）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（０．７mg、４％）を白色の固体として得た、ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、４３８．２４１７ ［ＭＨ＋］。
【０１３０】
実施例８
エチル ２−エチル−２−（｛６−［３−（フルオロメトキシ）−２，２−ジメチルプロポキシ］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル｝アミノ）ブタノアート
【化２６】
2021528455.tif 000028
【０１３１】
ａ）  ６−（３−（ベンジルオキシ）−２，２−ジメチルプロポキシ）−５−ブロモピコリン酸
【化２７】
2021528455.tif 000029
実施例１ａに記載した手順と同様にして、５−ブロモ−６−クロロピコリン酸（ＣＡＮ ９５９９５８−２５−９）を、３−（ベンジルオキシ）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール（ＣＡＮ ６６５８２−３２−９）と反応させて、標記化合物を白色の固体として得た、ＭＳ（ＩＳＰ）：３９４．０６０ ［ＭＨ＋］。
【０１３２】
ｂ）  エチル ２−（６−（３−（ベンジルオキシ）−２，２−ジメチルプロポキシ）−５−ブロモピコリンアミド）−２−エチルブタノアート
【化２８】
2021528455.tif 000030
実施例１ｂに記載した手順と同様にして、６−（３−（ベンジルオキシ）−２，２−ジメチルプロポキシ）−５−ブロモピコリン酸を、エチル ２−アミノ−２−エチルブタノアート塩酸塩（ＣＡＮ １１３５２１９−２９−２）と反応させて、標記化合物を黄色の油状物として得た、ＭＳ（ＩＳＰ）：５３５．２００ ［ＭＨ＋］。
【０１３３】
ｃ）  エチル ２−（６−（３−（ベンジルオキシ）−２，２−ジメチルプロポキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド）−２−エチルブタノアート
【化２９】
2021528455.tif 000031
実施例１ｃに記載した手順と同様にして、エチル ２−（６−（３−（ベンジルオキシ）−２，２−ジメチルプロポキシ）−５−ブロモピコリンアミド）−２−エチルブタノアートを、３−メトキシアゼチジン塩酸塩（ＣＡＮ １４８６４４−０９−１）と反応させて、標記化合物（６８０mg、８８％）を淡黄色の油状物として得た、ＭＳ（ＩＳＰ）：５４２．３５７ ［ＭＨ＋］。
【０１３４】
ｄ）  エチル ２−エチル−２−（６−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド）ブタノアート
【化３０】
2021528455.tif 000032
１００mLの丸底フラスコ中で、エチル ２−（６−（３−（ベンジルオキシ）−２，２−ジメチルプロポキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド）−２−エチルブタノアート（６６５mg、１．２３mmol、当量：１）を、ＥｔＯＡｃ（３０mL）及びＭｅＯＨ（３mL）と合わせて、淡黄色の溶液を得た。Ｐｄ−Ｃ担持炭（６００mg、５．６４mmol、当量：４．５９）を加えた。混合物を水素雰囲気下で４８時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、有機溶媒を減圧下で除去して、目標化合物（５２３mg、９４％）を白色の固体として得た、ＭＳ（ＩＳＰ）：４５２．３５１ ［ＭＨ＋］。
【０１３５】
ｅ）  エチル ２−エチル−２−（｛６−［３−（フルオロメトキシ）−２，２−ジメチルプロポキシ］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル｝アミノ）ブタノアート
実施例１ｅに記載した手順と同様にして、エチル ２−エチル−２−（６−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド）ブタノアートを、フルオロ−ヨード−メタンと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た、ＭＳ（ＩＳＰ）：４８４．２３７ ［ＭＨ＋］。
【０１３６】
実施例９
（＋）−trans−エチル ２−エチル−２−｛［６−（｛−２−［（フルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート
【化３１】
2021528455.tif 000033
【０１３７】
ａ）  （＋）−trans−エチル ２−エチル−２−（６−（（−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド）ブタノアート
【化３２】
2021528455.tif 000034
（Rac）−trans−エチル ２−エチル−２−（６−（（−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド）ブタノアート（実施例１ｄ）を、分取キラルＨＰＬＣ（Column Chiralpak AD、９０％ヘプタン／１０％エタノール及びＮＨ４ＯＡｃ）に付した。有機溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を水（３×５０mL）及びブライン（１×５０mL）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、標記化合物を淡黄色の油状物として得た、ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、４５０．２６２４ ［ＭＨ＋］。
【０１３８】
ｂ）  （＋）−trans−エチル ２−エチル−２−｛［６−（｛−２−［（フルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート
５mLの丸底フラスコ中で、（＋）−trans−エチル ２−エチル−２−（６−（（−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド）ブタノアート（５６mg、１２５μmol、当量：１）を、ＤＭＦ（１mL）と合わせて、淡黄色の溶液を得た。鉱油上の水素化ナトリウム（２４．９mg、６２３μmol、当量：５）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。フルオロ−ヨード−メタン（９９．６mg、４２μL、６２３μmol、当量：５）を加え、撹拌を９０分間続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン（３×１０mL）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５ｇ、ｈｅｐｔ．／ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（１０mg、１７％）を無色の油状物として得た、ＭＳ（ＩＳＰ）：４８２．３１９ ［ＭＨ＋］。
【０１３９】
実施例１０
（−）−trans−エチル ２−エチル−２−｛［６−（｛−２−［（フルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート
【化３３】
2021528455.tif 000035
【０１４０】
ａ）  （−）−trans−エチル ２−エチル−２−（６−（（−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド）ブタノアート又は鏡像異性体
【化３４】
2021528455.tif 000036
実施例９ａに記載した手順と同様にして、（rac）−trans−エチル ２−エチル−２−（６−（（−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド）ブタノアート（実施例１ｄ）を、分取キラルＨＰＬＣに付して、標記化合物を淡黄色の油状物として得た、ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９９％、４５０．２６３１ ［ＭＨ＋］。
【０１４１】
ｂ）  （−）−trans−エチル ２−エチル−２−｛［６−（｛−２−［（フルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート
実施例９ｂに記載した手順と同様にして、（−）−trans−エチル ２−エチル−２−（６−（（−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド）ブタノアートを、フルオロ−ヨード−メタンと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た、ＭＳ（ＩＳＰ）：４８２．３１９ ［ＭＨ＋］。
【０１４２】
実施例１１
（−）−trans−フルオロメチル ２−エチル−２−｛［６−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート
【化３５】
2021528455.tif 000037
ａ）  （−）−trans−２−エチル−２−（６−（（−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド）ブタン酸
【化３６】
2021528455.tif 000038
１０mLの丸底フラスコ中で、（−）−trans−エチル ２−エチル−２−（６−（（−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド）ブタノアート（実施例１０ａ、１１７mg、２６０μmol、当量：１）を、ＴＨＦ（２mL）、ＭｅＯＨ（２．２mL）及び水（２mL）と合わせて、無色の溶液を得た。ＫＯＨ（７３mg、１．３mmol、当量：５）を加えた。混合物を９０℃で１８時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。水相をｐＨ ２（１Ｍ ＨＣｌ）に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×５mL）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１×１０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。溶媒を減圧下で除去して、粗標記化合物（１１０mg、定量）を無色の油状物として得、これを更に精製することなく次の反応工程で用いた、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）：４２０．３ ［Ｍ−Ｈ−］。
【０１４３】
ｂ）  （−）−trans−フルオロメチル ２−エチル−２−｛［６−｛［−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート
５０mLの試験管中で、Ｋ２ＣＯ３（３２．５mg、２３５μmol、当量：３）を、ＤＭＦ（２mL）と合わせて、白色の懸濁液を得た。（−）−trans−２−エチル−２−（６−（（−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド）ブタン酸（３３mg、７８．３μmol、当量：１）及びフルオロ−ヨード−メタン（３７．６mg、１５．９μL、２３５μmol、当量：３）を加えた。撹拌を２時間続けた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５ｇ、ｈｅｐｔ．／ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（２３mg、６５％）を無色の油状物として得た、ＭＳ（ＩＳＰ）：４５４．３０８ ［ＭＨ＋］。
【０１４４】
実施例１２
（＋）−trans−フルオロメチル ２−エチル−２−｛［６−｛［−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート
【化３７】
2021528455.tif 000039
【０１４５】
ａ）  （＋）−trans−２−エチル−２−（６−（（−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド）ブタン酸
【化３８】
2021528455.tif 000040
実施例１１ａに記載した手順と同様にして、（＋）−trans−エチル ２−エチル−２−（６−（（−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド）ブタノアート（実施例９ａ）を、ＫＯＨで処理して、標記化合物を白色の固体として得た、ＭＳ（ＩＳＰ）：４２２．２８１ ［ＭＨ＋］。
【０１４６】
ｂ）  （＋）−trans−フルオロメチル ２−エチル−２−｛［６−｛［−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート
実施例１１ｂに記載した手順と同様にして、（＋）−trans−２−エチル−２−（６−（（−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド）ブタン酸を、フルオロ−ヨード−メタンと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た、ＭＳ（ＩＳＰ）：４５４．３０８ ［ＭＨ＋］。
【０１４７】
実施例１３
（＋）−trans−２−フルオロエチル ２−エチル−２−｛［６−｛［−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート
【化３９】
2021528455.tif 000041
実施例１１ｂに記載した手順と同様にして、（＋）−trans−２−エチル−２−（６−（（−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド）ブタン酸（実施例１２ａ）を、フルオロ−ヨード−エタンと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た、ＭＳ（ＩＳＰ）：４６８．３１３ ［ＭＨ＋］。
【０１４８】
実施例１４
（−）−trans−２−フルオロエチル ２−エチル−２−｛［６−｛［−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート
【化４０】
2021528455.tif 000042
実施例１１ｂに記載した手順と同様にして、（−）−trans−２−エチル−２−（６−（（−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド）ブタン酸（実施例１１ａ）を、フルオロ−ヨード−エタンと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た、ＭＳ（ＩＳＰ）：４６８．３１３ ［ＭＨ＋］。
【０１４９】
実施例１５
３−フルオロプロピル ２−エチル−２−｛［６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート
【化４１】
2021528455.tif 000043
ａ）  ビス（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキシル ブタンジオアート
【化４２】
2021528455.tif 000044
２Ｌの１口丸底フラスコに、撹拌機、Dean-Starkトラップ及び冷却器を備えた。フラスコに、無水コハク酸（６４ｇ、０．６４mol、１当量）、ｌ−メントール（１９９．８８ｇ、１．３mol、２当量）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．１ｇ、６．３９mmol、０．０１当量）及びトルエン（tolune）（５７６mL）を入れた。混合物を還流下で２４時間加熱し、２５℃に冷却し、ヘキサン（６４０mL）で希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム（８００mL）、メタノール（３２０mL）及び水（３２０mL）の混合物に注いだ。層を分離し、水相をヘキサン（２×３２０mL）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（６４０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をメタノール（２４０mL）に溶解した。溶液を＋４℃に１６時間冷却して、無色の結晶を形成し、これを吸引濾過により収集した。結晶を、メタノール（２４０mL）からの再結晶化により精製して、純粋なビス（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキシル ブタンジオアート（２１２ｇ、８４％）を得た。
ＳＯＲ値：≒２５℃で［−８７．６４°］、ＣＨＣｌ３中１．０１３２％溶液。
【０１５０】
ｂ）  １，２−ビス（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキシル（１Ｓ，２Ｓ）−シクロプロパン−１，２−ジカルボキシラート
【化４３】
2021528455.tif 000045
ＴＨＦ中ブチルリチウム（１５２．２mmol、８４mL）の１．８Ｍ溶液を、Ｎ２雰囲気下、０℃でＴＨＦ（２２５mL）に加えた。撹拌しながら、リチウムテトラメチルピペリジド（２８．２mL、１６７mmol）を２０分間かけて滴下した。撹拌を０℃で１時間続けた。次に、反応混合物を−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（６０mL）中のビス（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキシル ブタンジオアート（３０ｇ、７６．１mmol）の溶液を、２０分間かけて滴下した。黄色の溶液を１時間撹拌した。ブロモクロロメタン（４．０８mL、６０．９１mmol）を２０分間かけて滴下した。混合物を−７８℃で３時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１２０mL）を加えた。２５℃で３０分間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００〜２００メッシュ、０．５〜１％の酢酸エチル及びヘキサン）により精製して、標記化合物（３８ｇ、４２％）を無色の結晶として得た。メタノール（３８０mL）からこの物質の再結晶化が、純粋な１，２−ビス（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキシル（１Ｓ，２Ｓ）−シクロプロパン−１，２−ジカルボキシラート（２７ｇ、３６％）を得た。
ＳＯＲ値：≒２５℃で［＋１８．１８°］、ＣＨＣｌ３中１．０２８８％溶液。
【０１５１】
ｃ）  （１Ｓ，２Ｓ）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸 モノ−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル）エステル
【化４４】
2021528455.tif 000046
イソプロパノール（２５０mL）中の１，２−ビス（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキシル（１Ｓ，２Ｓ）−シクロプロパン−１，２−ジカルボキシラート（２５ｇ、６１．５８mmol）の溶液に、５Ｍ ＮａＯＨ溶液（１３．５４mL、６７．７３mmol）を２５℃で加えた。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。水（２００mL）を加え、混合物をジエチルエーテル（２×１５０mL）で洗浄した。水層を２Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ約２）で酸性化し、酢酸エチル （３×２５０mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（｛［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキシル］オキシ｝カルボニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（１１．４ｇ、６９％）をオフホワイトの半固体として得た。
【０１５２】
ｄ）  （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキシル（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１−カルボキシラート
【化４５】
2021528455.tif 000047
ＴＨＦ（２００mL）中の（１Ｓ，２Ｓ）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸 モノ−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル）エステル（２０ｇ、７４．６３mmol）の撹拌した溶液に、ＴＨＦ中のボランの１Ｍ溶液（５６mL）を−７８℃で滴下した。混合物を２５℃で１時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０mL）でクエンチした。有機溶媒を減圧下で除去した。水を加え（５０mL）、混合物を酢酸エチル （２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５〜１９％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキシル（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１−カルボキシラート（１３．６６ｇ、７２％）を帯黄色の半固体として得た。
【０１５３】
ｅ）  （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキシル（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロプロパン−１−カルボキシラート
【化４６】
2021528455.tif 000048
ＤＭＦ（１４０mL）中の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキシル（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１−カルボキシラート（２０ｇ、７８．７４mmol）の撹拌した溶液に、ＮａＨ（４．７２ｇ、１１８．１１mmol）を０℃で加えた。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。臭化ベンジル（１８．７０mL、１５７．４８mmol）を加え、撹拌を２５℃で３０分間続けた。ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０mL）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１２０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１．９％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキシル（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロプロパン−１−カルボキシラート（２２ｇ、８１％）を淡黄色の油状物として得た。
【０１５４】
ｆ）  ［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロプロピル］メタノール
【化４７】
2021528455.tif 000049
ＴＨＦ（２００mL）中の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキシル（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロプロパン−１−カルボキシラート（１０ｇ、２９．０７mmol）の撹拌した溶液に、ＬＡＨ（５８．１４mL、ＴＨＦ中１Ｍ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で４０分間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００mL）でクエンチした。有機溶媒を減圧下で除去した。溶液を酢酸エチル （３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜３５％酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製して、［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロプロピル］メタノール（５．３３ｇ、９５％）を淡黄色の油状物として得た。
【０１５５】
ｇ）  ６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロプロピル］メトキシ｝−５−ブロモピリジン−２−カルボン酸
【化４８】
2021528455.tif 000050
ＤＭＦ（４５mL）中の５−ブロモ−６−クロロピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＮ ９５９９５８−２５−９、４ｇ、１９．８０mmol）の溶液に、ＮａＨ（２．７７ｇ、６９．３１mmol）を０℃で少量ずつ加え、０℃で２０分間撹拌した。ＤＭＦ（１５mL）中の［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロプロピル］メタノール（４．１８ｇ、２１．７８mmol）を０℃で少量ずつ加えた。混合物を２５℃で１５分間撹拌し、８０℃に３時間加熱し、２５℃に冷却し、そして２Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨを約２にクエンチした。水（１００mL）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（４×５０mL）及びブライン（５０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロプロピル］メトキシ｝−５−ブロモピリジン−２−カルボン酸（７．７ｇ、９９％）をオフホワイトの粘着性液体として得た。
【０１５６】
ＬＣＭＳ：Column Zorbax Ext C 18（５０×４．６mm）、５μ、（移動相：１．５分で、９０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び１０％［ＣＨ３ＣＮ］から７０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び３０％［ＣＨ３ＣＮ］に、更に３．０分で、１０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び９０％［ＣＨ３ＣＮ］に、この移動相組成を４分まで保持し、最終的に５分で初期条件に戻した）。純度は７６．７８％であり、保持時間＝２．６０分、ＭＳ計算値：３９１、ＭＳ実測値：３９１．８ ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５７】
ｈ）  エチル ２−［（６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロプロピル］メトキシ｝−５−ブロモピリジン−２−イル）ホルムアミド］−２−エチルブタノアート
【化４９】
2021528455.tif 000051
ＤＭＦ（１００mL）中の６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロプロピル］メトキシ｝−５−ブロモピリジン−２−カルボン酸（１５．５ｇ、３９．５４mmol）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２７．４９mL、１５８．１６mmol）、エチル ２−アミノ−２−エチルブタノアート（ＣＡＮ １８９６３１−９６−７、７．７３ｇ、３９．５４mmol）及びＴＢＴＵ（１５．２５ｇ、４７．４４９mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、水（１７０mL）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（４×１２０mL）及びブライン（１００mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥させた。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）を介して精製して、エチル ２−［（６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロプロピル］メトキシ｝−５−ブロモピリジン−２−イル）ホルムアミド］−２−エチルブタノアート（２０．５ｇ、９７％）を淡褐色の油状物として得た。
【０１５８】
ＬＣＭＳ：Column Zorbax Ext C 18（５０×４．６mm）、５μ、（移動相：１．５分で、９０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び１０％［ＣＨ３ＣＮ］から７０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び３０％［ＣＨ３ＣＮ］に、更に３．０分で、１０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び９０％［ＣＨ３ＣＮ］に、この移動相組成を４分まで保持し、最終的に５分で初期条件に戻した）。純度は９１．４７％であり、保持時間＝２．５８分、ＭＳ計算値：５３３、ＭＳ実測値：５３３．０ ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５９】
ｉ）  エチル ２−［（６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ホルムアミド］−２−エチルブタノアート
【化５０】
2021528455.tif 000052
トルエン（１６０mL）中のエチル ２−［（６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロプロピル］メトキシ｝−５−ブロモピリジン−２−イル）ホルムアミド］−２−エチルブタノアート（４ｇ、７．５０mmol）の溶液に、３−メトキシアゼチジン（１．３９ｇ、１１．２６mmol）及び炭酸セシウム（７．３３ｇ、２２．５１mmol）を加えた。混合物をアルゴンで１０分間脱気した。Rac−ＢＩＮＡＰ（０．９３５ｇ、１．５０mmol）及びＰｄ（II）アセタート（０．３４ｇ、１．５０mmol）を加えた。混合物を１１０℃に３時間加熱し、ＥｔＯＡｃ（１００mL）で希釈し、セライトベッドで濾過し、そしてＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４２〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、エチル ２−［（６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ホルムアミド］−２−エチルブタノアート（３．１ｇ、７６％）を淡褐色の油状物として得た。
【０１６０】
ＬＣＭＳ：Column Zorbax Ext C 18（５０×４．６mm）、５μ、（移動相：１．５分で、９０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び１０％［ＣＨ３ＣＮ］から７０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び３０％［ＣＨ３ＣＮ］に、更に３．０分で、１０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び９０％［ＣＨ３ＣＮ］に、この移動相組成を４分まで保持し、最終的に５分で初期条件に戻した）。純度は９６．７４％であり、保持時間＝２．３７分、ＭＳ計算値：５３９、ＭＳ実測値：５３９．９ ［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６１】
ｊ）  エチル ２−エチル−２−［（６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ホルムアミド］ブタノアート（butanoat）
【化５１】
2021528455.tif 000053
ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（１０：１）（７３５mL）中のエチル ２−［（６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ホルムアミド］−２−エチルブタノアート（２６ｇ、４８．２４mmol）の撹拌した溶液を、３０分間脱気した。Ｐｄ／Ｃ（１０％）（６．５ｇ）を加えた。混合物を４０PSIで水素雰囲気下、２５℃で２８時間水素化し、セライトベッドで濾過し、そして１０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（４×２００mL）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜５０％ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）を適用して精製して、エチル ２−エチル−２−［（６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ホルムアミド］ブタノアート（１９．３ｇ、８９％）を無色の粘着性液体として得た。
ＳＯＲ値：≒２０℃で［＋１５．５１°］、ＭｅＯＨ中０．２５１４％。
【０１６２】
ＬＣＭＳ：Column Zorbax Ext C 18（５０×４．６mm）、５μ、（移動相：１．５分で、９０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び１０％［ＣＨ３ＣＮ］から７０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び３０％［ＣＨ３ＣＮ］に、更に３．０分で、１０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び９０％［ＣＨ３ＣＮ］に、この移動相組成を４分まで保持し、最終的に５分で初期条件に戻した）。純度は９８．９３％であり、保持時間＝３．２６分、ＭＳ計算値：４４９、ＭＳ実測値：４４９．９ ［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６３】
ｋ）  ２−エチル−２−［（６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ホルムアミド］ブタン酸
【化５２】
2021528455.tif 000054
２５mlの丸底フラスコ中で、エチル ２−エチル−２−［（６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ホルムアミド］ブタノアート（１００mg、０．２２mmol）を、ＴＨＦ（２．０mL）、ＭｅＯＨ（２．２mL）及び水（２．０mL）と合わせて、淡黄色の溶液を得た。ＫＯＨペレット（６２mg、１．１１mmol）を加えた。混合物を９０℃に加熱した。１８時間後、有機溶媒を減圧下で除去した。水相を水（２０mL）で希釈し、ジエチルエーテル（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を廃棄した。水相をｐＨ約２（１Ｍ ＨＣｌ）に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０mL）で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下で乾燥させて、純粋な２−エチル−２−［（６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ホルムアミド］ブタン酸（９０mg、９６％）を無色の粘着性の塊として得た。
【０１６４】
ＬＣＭＳ：Column Zorbax Ext C 18（５０×４．６mm）、５μ、（移動相：１．５分で、９０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び１０％［ＣＨ３ＣＮ］から７０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び３０％［ＣＨ３ＣＮ］に、更に３．０分で、１０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び９０％［ＣＨ３ＣＮ］に、この移動相組成を４分まで保持し、最終的に５分で初期条件に戻した）。純度は９５．４９％であり、保持時間＝２．００分、ＭＳ計算値：４１９、ＭＳ実測値：４２０．４ ［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６５】
ｌ）  ３−｛［（４−メチルベンゼン）スルホニル］オキシ｝プロピル ２−エチル−２−［（６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ホルムアミド］ブタノアート
【化５３】
2021528455.tif 000055
ＤＭＦ（５mL）中の２−エチル−２−［（６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ホルムアミド］ブタン酸（２６０mg、０．６２mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２５６mg、１．８５mmol）及び３−｛［（４−メチルベンゼン）スルホニル］オキシ｝プロピル ４−メチルベンゼン−１−スルホナート（７１１mg、１．８５mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、水に注ぎ、１（Ｎ）ＨＣｌ水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×４０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０mL）で洗浄し、乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカカラム及びヘキサン中２０〜８０％ ＥｔＯＡｃを用いるcombiflashにより精製して、純粋な３−｛［（４−メチルベンゼン）スルホニル］オキシ｝プロピル ２−エチル−２−［（６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ホルムアミド］ブタノアート（２５５mg、６５％）を無色の粘着性の塊として得た。
【０１６６】
ＬＣＭＳ：Column Zorbax Ext C 18（５０×４．６mm）、５μ、（移動相：１．５分で、９０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び１０％［ＣＨ３ＣＮ］から７０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び３０％［ＣＨ３ＣＮ］に、更に３．０分で、１０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び９０％［ＣＨ３ＣＮ］に、この移動相組成を４分まで保持し、最終的に５分で初期条件に戻した）。純度は９０．６８％であり、保持時間＝３．４８分、ＭＳ計算値：６３３、ＭＳ実測値：６３４．４ ［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６７】
ｍ）  ３−フルオロプロピル ２−エチル−２−｛［６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート
実施例１１ｂに記載した手順と同様にして、２−エチル−２−（６−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド）ブタン酸（実施例１２ａ）を、フルオロ−ヨード−プロパンと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た、ＭＳ（ＩＳＰ）：４８２．３７０ ［ＭＨ＋］。
【０１６８】
実施例１６
３−フルオロプロピル ２−エチル−２−｛［６−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ｝ブタノアート
【化５４】
2021528455.tif 000056
実施例１１ｂに記載した手順と同様にして、（−）−trans−２−エチル−２−（６−（（−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド）ブタン酸（実施例１１ａ）を、フルオロ−ヨード−プロパンと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た、ＭＳ（ＩＳＰ）：４８２．３１９ ［ＭＨ＋］。
【０１６９】
実施例１７
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（２−フルオロエトキシ）−４−メチルペンタン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６−［（オキセタン−３−イル）メトキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化５５】
2021528455.tif 000057
【０１７０】
ａ）  ５−ブロモ−６−（オキセタン−３−イルメトキシ）ピコリン酸
【化５６】
2021528455.tif 000058
実施例１ａに記載した手順と同様にして、５−ブロモ−６−クロロピコリン酸（ＣＡＮ ９５９９５８−２５−９）を、３−オキセタンメタノール（ＣＡＮ ６２４６−０６−６）と反応させて、標記化合物を淡褐色の固体として得た、ＭＳ（ＩＳＰ）：２８７．９９８ ［ＭＨ＋］。
【０１７１】
ｂ）  メチル ５−ブロモ−６−（オキセタン−３−イルメトキシ）ピコリナート
【化５７】
2021528455.tif 000059
実施例１１ｂに記載した手順と同様にして、５−ブロモ−６−（オキセタン−３−イルメトキシ）ピコリン酸を、ヨードメタンと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た、ＭＳ（ＩＳＰ）：３０２．００３ ［ＭＨ＋］。
【０１７２】
ｃ）  メチル ５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６−（オキセタン−３−イルメトキシ）ピコリナート
【化５８】
2021528455.tif 000060
実施例１ｃに記載した手順と同様にして、メチル ５−ブロモ−６−（オキセタン−３−イルメトキシ）ピコリナートを、３−メトキシアゼチジン塩酸塩（ＣＡＮ １４８６４４−０９−１）と反応させて、標記化合物を淡黄色の油状物として得た、ＭＳ（ＩＳＰ）：３０９．２０９ ［ＭＨ＋］。
【０１７３】
ｄ）  ５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６−（オキセタン−３−イルメトキシ）ピコリン酸
【化５９】
2021528455.tif 000061
実施例１１ａに記載した手順と同様にして、メチル ５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６−（オキセタン−３−イルメトキシ）ピコリナートを、ＫＯＨで処理して、粗標記化合物を得、これを更に精製することなく次の反応工程で用いた。
【０１７４】
ｅ）  （Ｓ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６−（オキセタン−３−イルメトキシ）ピコリンアミド
【化６０】
2021528455.tif 000062
５mLの丸底フラスコ中で、５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６−（オキセタン−３−イルメトキシ）ピコリン酸（４５mg、１５３μmol、当量：１）を、ＤＭＦ（１mL）と合わせて、淡黄色の溶液を得た。ＴＢＴＵ（５８．９mg、１８３μmol、当量：１．２）及びＤＩＰＥＡ（９８．８mg、１３４μL、７６５μmol、当量：５）を加えた。L-Leucinol（ＣＡＮ ７５３３−４０−６、５３．８mg、５８．６μL、４５９μmol、当量：３）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０ｇ、ｈｅｐｔ．／ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（４４mg、７３％）を無色の固体として得た、ＭＳ（ＩＳＰ）：３９４．３２６ ［ＭＨ＋］。
【０１７５】
ｆ）  Ｎ−［（２Ｓ）−１−（２−フルオロエトキシ）−４−メチルペンタン−２−イル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６−［（オキセタン−３−イル）メトキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
１０mLの丸底フラスコ中で、（Ｓ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６−（オキセタン−３−イルメトキシ）ピコリンアミド（４５mg、１１４μmol、当量：１）を、ＤＭＦ（１mL）と合わせて、黄色の溶液を得、これを０℃に冷却した。水素化ナトリウム、鉱油上の分散液（１３．７mg、３４３μmol、当量：３）を加え、混合物を室温まで放温した。１５分後、１−フルオロ−２−ヨードエタン（９９．５mg、４７．４μL、５７２μmol、当量：５）を加え、撹拌を室温で続けた。水素化ナトリウム（当量：３）及び１−フルオロ−２−ヨードエタン（当量：５）の添加を、１５、１７及び２０時間後に繰り返した。室温で更に２時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブライン（３×１０mL）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（６mg、１２％）を無色の油状物として得た、ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９９％、４４０．２５６１ ［ＭＨ＋］。
【０１７６】
実施例１８
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（２−フルオロエトキシ）−４−メチルペンタン−２−イル］−６−［（オキセタン−３−イル）メトキシ］−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化６１】
2021528455.tif 000063
【０１７７】
ａ）  メチル ６−（オキセタン−３−イルメトキシ）−５−（ピロリジン−１−イル）ピコリナート
【化６２】
2021528455.tif 000064
実施例１ｃに記載した手順と同様にして、メチル ５−ブロモ−６−（オキセタン−３−イルメトキシ）ピコリナート（実施例１７ｂ）を、ピロリジン（ＣＡＮ １２３−７５−１）と反応させて、標記化合物を淡黄色の油状物として得た、ＭＳ（ＩＳＰ）：２９３．１６２ ［ＭＨ＋］。
【０１７８】
ｂ）  ５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６−（オキセタン−３−イルメトキシ）ピコリン酸
【化６３】
2021528455.tif 000065
実施例１１ａに記載した手順と同様にして、メチル ６−（オキセタン−３−イルメトキシ）−５−（ピロリジン−１−イル）ピコリナートを、ＫＯＨで処理して、粗標記化合物を得、これを更に精製することなく次の反応工程で用いた、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）：２７９．２ ［ＭＨ＋］。
【０１７９】
ｃ）  （Ｓ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）−６−（オキセタン−３−イルメトキシ）−５−（ピロリジン−１−イル）ピコリンアミド
【化６４】
2021528455.tif 000066
実施例１７ｅに記載した手順と同様にして、５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６−（オキセタン−３−イルメトキシ）ピコリン酸を、L-leucinolと反応させて、標記化合物を淡黄色の油状物として得た、ＭＳ（ＩＳＰ）：３７８．３２７ ［ＭＨ＋］。
【０１８０】
ｄ）  Ｎ−［（２Ｓ）−１−（２−フルオロエトキシ）−４−メチルペンタン−２−イル］−６−［（オキセタン−３−イル）メトキシ］−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１７ｆに記載した手順と同様にして、（Ｓ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）−６−（オキセタン−３−イルメトキシ）−５−（ピロリジン−１−イル）ピコリンアミドを、１−フルオロ−２−ヨードエタンと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た、ＭＳ（ＩＳＰ）：４２４．３８７ ［ＭＨ＋］。
【０１８１】
実施例１９
（１，１，２，２，３，３−ヘキサジュウテリオ−３−フルオロ−プロピル）２−エチル−２−［［６−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］ブタノアート
【化６５】
2021528455.tif 000067
【０１８２】
ａ）  （１，１，２，２，３，３−ヘキサジュウテリオ−３−ヒドロキシ−プロピル）４−メチルベンゼンスルホナート
【化６６】
2021528455.tif 000068
ＤＣＭ（１mL）中の１，１，２，２，３，３−ヘキサジュウテリオプロパン−１，３−ジオール（４６mg、０．５５mmol）の溶液に、２，６−ルチジン（０．２mL、１．６４mmol）及び塩化トシル（１５６mg、０．８２mmol、１．５当量）を加えた。反応混合物を２５℃で１７時間撹拌し、ＤＣＭ（１５mL）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１０mL）及び水（１０mL）で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（５０mg、４１％）を無色の液体として得た。
【０１８３】
ＬＣＭＳ：Column Zorbax Ext C 18（５０×４．６mm）、５μ、（移動相：１．５分で、９０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び１０％［ＣＨ３ＣＮ］から７０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び３０％［ＣＨ３ＣＮ］に、更に３．０分で、１０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び９０％［ＣＨ３ＣＮ］に、この移動相組成を４分まで保持し、最終的に５分で初期条件に戻した）。純度は９９．７２％であり、保持時間＝２．７５分、ＭＳ計算値：２３６、ＭＳ実測値：２３７．１ ［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１８４】
ｂ）  （１，１，２，２，３，３−ヘキサジュウテリオ−３−フルオロ−プロピル）４−メチルベンゼンスルホナート
【化６７】
2021528455.tif 000069
トリエチルアミン・３ＨＦ（０．０９mL、０．５５mmol）及びXtalFluor-E（登録商標）（９４mg、０．４１mmol）を、ジクロロメタン（５．０mL）に加えた。（１，１，２，２，３，３−ヘキサジュウテリオ−３−ヒドロキシ−プロピル）４−メチルベンゼンスルホナート（６５mg、０．２７mmol）を加え、反応混合物を２５℃で１７時間撹拌した。反応物を５％ ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０mL）で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜１０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（５０mg、８０％）を無色の液体として得、これを更に精製することなく次の反応工程で用いた。
【０１８５】
ｃ）  （１，１，２，２，３，３−ヘキサジュウテリオ−３−フルオロ−プロピル）２−エチル−２−［［６−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］ブタノアート
ＤＭＦ（１．５mL）中の２−エチル−２−［（６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ホルムアミド］ブタン酸（実施例１５ｋ、４０mg、０．０９mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３９mg、０．２９mmol）及び（１，１，２，２，３，３−ヘキサジュウテリオ−３−フルオロ−プロポキシ）メチルベンゼン（４５mg、０．１９mmol）を加えた。反応混合物を１７時間撹拌し、水（２０mL）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０〜８０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（３５mg、７７％）を無色の液体として得た。
【０１８６】
ＬＣＭＳ：Column Zorbax Ext C 18（５０×４．６mm）、５μ、（移動相：１．５分で、９０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び１０％［ＣＨ３ＣＮ］から７０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び３０％［ＣＨ３ＣＮ］に、更に３．０分で、１０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び９０％［ＣＨ３ＣＮ］に、この移動相組成を４分まで保持し、最終的に５分で初期条件に戻した）。純度は８３．９８％であり、保持時間＝３．２１分、ＭＳ計算値：４８７、ＭＳ実測値：４８８．２ ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８７】
実施例２０
３−フルオロプロピル ２−［［６−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−２−ビニル−ブタ−３−エノアート
【化６８】
2021528455.tif 000070
【０１８８】
ａ）  ２−エチル−２−（６−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド）ブタノイルアジド
【化６９】
2021528455.tif 000071
３０mLの丸底フラスコ中で、２−エチル−２−（６−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド）ブタン酸（実施例１５ｋ、３３８mg、８０２μmol、１当量）を、トルエン（１４mL）に溶解した。トリエチルアミン（８１mg、１１６μL、８０２μmol、１当量）及びＤＰＰＡ（２２１mg、１７３μL、８０２μmol、１当量）を加えた。反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、水（２０mL）に注ぎ、そしてＡｃＯＥｔ（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２０ｇ、ヘプタン中１０〜７０％ ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物（１７７mg、０．３９６mmol、４８％）をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3):δ ppm 8.32 (s, 2 H, NH), 7.54 - 7.59 (d, 3J=7.9 Hz, 1 H, NPy-Cq-CH-CH), 6.46 - 6.53 (d, 3J=7.9 Hz, 1 H, NPy-Cq-CH), 4.09 - 4.30 (m, 8 H, m, O-CH2, CH2-N-CH2, PO3-O-CH2, O-CH), 3.72 - 3.84 (m, 2 H, CH2-N-CH2), 3.23 (s, 3 H, O-CH3), 2.35 - 2.51 (m, 2 H, N3-CO-Cq-CH2), 1.68 - 1.89 (m, 2 H, N3-CO-Cq-CH2), 1.24 - 1.34 (m, 2 H, CH-CH2-CH), 0.74 (t, 3J=7.5 Hz, 6 H, N3-CO-Cq-CH2-CH3), 0.63 - 0.72 (m, 2 H, CH-CH2-CH)
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ３０Ｎ６Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値＝４４７．２３０４； 実測値＝４４７．２２９６。
【０１８９】
ｂ）  ６−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド
【化７０】
2021528455.tif 000072
２５mLの丸底フラスコ中で、２−エチル−２−（６−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド）ブタノイルアジド（１７７mg、０．３９６mmol、１当量）を、トルエン（１０．０mL）に溶解した。反応混合物を、３時間撹拌してすぐに１１０℃に加熱し、次に真空中で濃縮した。ＴＨＦ（３mL）及び３Ｎ ＮａＯＨ（７mL）を加えた。反応混合物を、撹拌してすぐに９０℃に１時間加熱し、水（１０mL）に注ぎ、そしてＡｃＯＥｔ（３×４０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、標記化合物（８５mg、０．２７７mmol、７０％）を淡橙色の油状物として得た。粗物質を更に精製することなく次の工程で用いた。
1H NMR (600MHz, CDCl3): δ ppm 8.18 (CO-NH2), 7.74 (d, 3J=8.0 Hz, 1 H, NPy-Cq-CH-CH), 6.56 (d, 3J=8.0 Hz, 1 H, NPy-Cq-CH), 3.99 - 4.41 (m, 7 H, O-CH2, CH2-N-CH2, O-CH, HO-CH2), 3.95 - 4.00 (m, 2 H, CH2-N-CH2), 3.29 (m, 3 H, O-CH3), 1.20 - 1.36 (CH-CH2-CH), 0.54 - 0.79 (m, 2 H, CH-CH2-CH)
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ２１Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値＝３０８．１４； 実測値＝３０８．２０．
【０１９０】
ｃ）  ６−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピコリン酸
【化７１】
2021528455.tif 000073
２５mLの丸底フラスコ中で、６−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピコリンアミド（８５mg、０．２７７mmol、１当量）を、メタノール（３mL）及び水（５mL）に溶解した。水酸化ナトリウム（５５mg、１．３８mmol、５当量）を加えた。反応混合物を、撹拌してすぐに８５℃に１２時間加熱し、水（１０mL）及び１Ｎ ＨＣｌ（３mL）に注ぎ、そしてＡｃＯＥｔ（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、ヘプタン中４０〜１００％ ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物（６４mg、０．２０７mmol、７５％）を淡橙色の固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3):δ ppm 7.72 (dd, 3J=7.9 Hz, 4J=2.9 Hz, 1 H, NPy-Cq-CH-CH), 6.56 (d, 3J=7.9 Hz, 1 H, NPy-Cq-CH), 3.99 - 4.41 (m, 7 H, O-CH2, CH2-N-CH2, O-CH, HO-CH2), 3.97 - 3.99 (m, 2 H, CH2-N-CH2), 3.28 (m, 3 H, O-CH3), 1.18 - 1.32 (CH-CH2-CH), 0.56 - 0.81 (m, 2 H, CH-CH2-CH)
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ２０Ｎ２Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値＝３０９．１３７９； 実測値＝３０９．１４５１。
【０１９１】
ｄ）  ３−フルオロプロピル ２−アミノ−２−ビニルブタ−３−エノアート
【化７２】
2021528455.tif 000074
３−フルオロプロパン−１−オール（１．５５ｇ、１．６１mL、１９．８mmol、当量：１８）及び２−アミノ−２−ビニルブタ−３−エン酸塩酸塩（ＣＡＮ １８６５６９５−９１−５、１８０mg、１．１mmol、当量：１）を、丸底フラスコに加えた。二塩化硫黄（Sulfurous dichloride）（１．３１ｇ、７９８μL、１１mmol、当量：１０）を加えた。反応混合物を８０℃で１時間撹拌し、水（１０mL）に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２×２０mL）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ヘプタン中２０％〜７０％ ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物を無色の油状物として得た、ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９４％、１８７．１０８３ ［ＭＨ＋］。
【０１９２】
ｅ）  ３−フルオロプロピル ２−（１，２−ジトリチオエチル）−２−［［６−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−３，４−ジトリチオ−ブタノアート
６−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピコリン酸（１９．８mg、６４．１μmol、当量：０．８）及び３−フルオロプロピル ２−アミノ−２−ビニルブタ−３−エノアート（１５mg、８０．１μmol、当量：１）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１．３４mL）に溶解した。Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（４１．４mg、５５．２μL、３２０μmol、当量：４）、続いて１−（ビス（ジメチルアミノ）メチレン）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イウム ３−オキシド ヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（３６．６mg、９６．１μmol、当量：１．２）を加えた。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、水（１０mL）に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２（４×２０mL）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ヘプタン中２０％〜７０％ ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物を無色の油状物として得た、ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９８％、４７８．２３９９ ［ＭＨ＋］。
【０１９３】
実施例２１
３−フルオロプロピル ３，４−ジジュウテリオ−２−（１，２−ジジュウテリオエチル）−２−［［６−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］ブタノアート
【化７３】
2021528455.tif 000075
２mlのジューテリウム化フラスコ中で、３−フルオロプロピル ２−［［６−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−２−ビニル−ブタ−３−エノアート（１．０mg、２．０９μmol、１．０当量）及びＰｄ／Ｃ（１０％）（１．１１mg、１．０５μmol、０．５当量）を、ジメチルホルムアミド（０．５ml）に懸濁した。フラスコをジューテリウムマニホールド（RC-TRITEC）に取り付け、凍結−ポンプ−解凍により脱気した。ジューテリウムガスを導入し、黒色の懸濁液をジューテリウムの雰囲気下、６００mbarで２．５時間激しく撹拌した。黒色の懸濁液を１７mmのチタンＨＰＬＣフィルター（０．４５μm、ＰＴＦＥ）で濾過し、メタノール（３×２ml）で洗浄した。無色の溶液を濃縮して、ＨＰＬＣ（SunFire C18、５μm、４．６×２５０mm； 溶離液：アセトニトリル［Ａ］、水中５％アセトニトリル［Ｂ］； 勾配：１０％［Ａ］、９０％［Ｂ］〜９９％［Ａ］、１２分で１％［Ｂ］、３分間保持、次に５分間初期条件に戻した）により測定したとおり、純度＞９８％で１mgの標記化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：４８３．４［Ｍ（２Ｈ）＋Ｈ］＋（４％）、４８４．４［Ｍ（２Ｈ２）＋Ｈ］＋（９％）、４８５．４［Ｍ（２Ｈ３）＋Ｈ］＋（１４％）、４８６．４［Ｍ（２Ｈ４）＋Ｈ］＋（２７％）、４８７．４［Ｍ（２Ｈ５）＋Ｈ］＋（２１％）、４８８．４［Ｍ（２Ｈ６）＋Ｈ］＋（１８％）、４８９．４ ［Ｍ（２Ｈ７）＋Ｈ］＋（７％）。
【０１９４】
実施例２２
（Rac）−trans−３−フルオロプロピル ２−［［６−［［−２−（ベンジルオキシメチル）シクロプロピル］メトキシ］−５−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−２−エチル−ブタノアート
【化７４】
2021528455.tif 000076
【０１９５】
ａ）  （Rac）−trans−６−（−２−ベンジルオキシメチル−シクロプロピルメトキシ）−５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸
【化７５】
2021528455.tif 000077
ＤＭＦ（３５mL）中の５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸（２．０ｇ、８．５mmol）の溶液を、アルゴン下で０℃に冷却した。ＮａＨ（６０％油性懸濁液、１．０１ｇ、２５．４mmol）を加え、混合物を０℃で２０分間撹拌した。ＤＭＦ（５mL）中の（rac）−trans−［−２−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロプロピル］メタノール（２．２７７ｇ、１１．８mmol）の溶液を、ゆっくりと加えた。混合物を８０℃に３時間加熱し、２５℃に冷却し、そして２Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨを約２に調整した。水を加え（４００mL）、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０mL）で洗浄し、乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗標記化合物を淡黄色のガム状物として得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０１９６】
ＬＣＭＳ：Column Zorbax Ext C 18（５０×４．６mm）、５μ、（移動相：１．５分で、９０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び１０％［ＣＨ３ＣＮ］から７０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び３０％［ＣＨ３ＣＮ］に、更に３．０分で１０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び９０％［ＣＨ３ＣＮ］に、この移動相組成を４分まで保持し、最終的に５分で初期条件に戻した）。純度は７１．３２％であり、保持時間＝２．６７分、ＭＳ計算値：３９２、ＭＳ実測値：３９２．１ ［Ｍ−Ｈ−］。
【０１９７】
ｂ）  （Rac）−trans−エチル ２−［［６−［［−２−（ベンジルオキシメチル）シクロプロピル］メトキシ］−５−ブロモ−ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−２−エチル−ブタノアート
【化７６】
2021528455.tif 000078
ＤＭＦ（１５mL）中の（rac）−trans−６−（−２−ベンジルオキシメチル−シクロプロピルメトキシ）−５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸（３．３ｇ、８．４mmol）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５．９mL、３３．７mmol）、エチル ２−アミノ−２−エチルブタノアート塩酸塩（１．６４６ｇ、８．４mmol）及びＴＢＴＵ（２．７０１ｇ、８．４mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、水（２００mL）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００mL）で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中０％〜５％ ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物（２．９５ｇ、６６％）を無色のガム状物として得た。
【０１９８】
ＬＣＭＳ：Column Zorbax Ext C 18（５０×４．６mm）、５μ、（移動相：１．５分で、９０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び１０％［ＣＨ３ＣＮ］から７０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び３０％［ＣＨ３ＣＮ］に、更に３．０分で、１０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び９０％［ＣＨ３ＣＮ］に、この移動相組成を４分まで保持し、最終的に５分で初期条件に戻した）。純度は９６．７５％であり、保持時間＝４．６５分、ＭＳ計算値：５３３、ＭＳ実測値：５３４．８ ［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１９９】
ｃ）  （Rac）−trans−２−［［６−［［−２−（ベンジルオキシメチル）シクロプロピル］メトキシ］−５−ブロモ−ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−２−エチル−ブタン酸
【化７７】
2021528455.tif 000079
ＫＯＨ（２８２mg、２．３４mmol）を、ＴＨＦ（４mL）、ＭｅＯＨ（４．４mL）及び水（４．０mL）中の（rac）−trans−エチル ２−［（６−｛［−２−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロプロピル］メトキシ｝−５−ブロモピリジン−２−イル）ホルムアミド］−２−エチルブタノアート（２５０mg、０．４６mmol）の溶液に加えた。混合物を９０℃に１８時間加熱した。有機溶媒を減圧下で除去した。残留水相のｐＨを１Ｍ ＨＣｌを用いて２に調整した。ＥｔＯＡｃ（３×２５mL）での抽出が続いた。合わせた有機層をブライン（１×３０mL）で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下で乾燥させて、標記化合物（２３０mg、９７％）を淡黄色の粘着性の塊として得た。
【０２００】
ＬＣＭＳ：Column Zorbax Ext C 18（５０×４．６mm）、５μ、（移動相：１．５分で、９０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び１０％［ＣＨ３ＣＮ］から７０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び３０％［ＣＨ３ＣＮ］に、更に３．０分で、１０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び９０％［ＣＨ３ＣＮ］に、この移動相組成を４分まで保持し、最終的に５分で初期条件に戻した）。純度は９９．０３％であり、保持時間＝２．８分、ＭＳ計算値：５０５、ＭＳ実測値：５０３．３ ［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２０１】
ｄ）  （Rac）−trans−３−フルオロプロピル ２−［（６−｛［−２−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロプロピル］メトキシ｝−５−ブロモピリジン−２−イル）ホルムアミド］−２−エチルブタノアート
【化７８】
2021528455.tif 000080
丸底フラスコ中で、Ｋ２ＣＯ３（２３０mg，１．６６mmol）をＤＭＦ（８mL）に懸濁した。（Rac）−trans−２−［（６−｛［−２−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロプロピル］メトキシ｝−５−ブロモピリジン−２−イル）ホルムアミド］−２−エチルブタン酸（２８０mg、０．５５mmol）及び１−ヨード−３−フルオロ−プロパン（３１３mg、１．６６mmol）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。氷冷水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中０％〜３０％ ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物（２２５mg、７２％）を無色の粘着性の塊として得た。
【０２０２】
ＬＣＭＳ：Column Zorbax Ext C 18（５０×４．６mm）、５μ、（移動相：１．５分で、９０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び１０％［ＣＨ３ＣＮ］から７０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び３０％［ＣＨ３ＣＮ］に、更に３．０分で、１０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び９０％［ＣＨ３ＣＮ］に、この移動相組成を４分まで保持し、最終的に５分で初期条件に戻した）。純度は９９．３８％であり、保持時間＝２．４１分、ＭＳ計算値：５６５、ＭＳ実測値：５６５．３ ［Ｍ＋Ｈ］。
【０２０３】
ｅ）  ３−フルオロプロピル ２−アミノ−２−ビニルブタ−３−エノアート
トルエン（５mL）中の（rac）−trans−３−フルオロプロピル ２−［（６−｛［−２−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロプロピル］メトキシ｝−５−ブロモピリジン−２−イル）ホルムアミド］−２−エチルブタノアート（２２５mg、０．３９mmol）の溶液に、アゼチジン−３−オール・ＨＣｌ（８７mg、０．７９mmol）及び炭酸セシウム（５１９mg、１．５９mmol）を加えた。混合物をアルゴンで１０分間脱気した。ＢＩＮＡＰ（１００mg、０．１６mmol）及びＰｄ（II）アセタート（３６mg、０．１６mmol）を加え、混合物を１１０℃で３時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０mL）で希釈し、セライトのベッドで濾過し、そして不良なセライトをＥｔＯＡｃ（３０mL）で洗浄した。溶媒を真空中で除去した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中１０％〜７０％ ＥｔＯＡｃ）により、続いてＳＦＣ精製により精製して、標記化合物（１３０mg、５９％）を帯黄色の粘着性固体として得た。
【０２０４】
ＬＣＭＳ：Column Zorbax Ext C 18（５０×４．６mm）、５μ、（移動相：１．５分で、９０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び１０％［ＣＨ３ＣＮ］から７０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び３０％［ＣＨ３ＣＮ］に、更に３．０分で、１０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び９０％［ＣＨ３ＣＮ］に、この移動相組成を４分まで保持し、最終的に５分で初期条件に戻した）。純度は９８．２８％であり、保持時間＝３．６３分、ＭＳ計算値：５５７、ＭＳ実測値：５５８．０ ［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２０５】
実施例２３
３−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）プロピル ２−エチル−２−［［６−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］ブタノアート
【化７９】
2021528455.tif 000081
【０２０６】
ａ）  ３−｛［（４−メチルベンゼン）スルホニル］オキシ｝プロピル ４−メチルベンゼン−１−スルホナート
【化８０】
2021528455.tif 000082
ＤＣＭ（５mL）中のプロパン−１，３−ジオール（５００mg、６．５８mmol）の溶液に、２，６−ルチジン（２．３mL、１９．７４mmol）及び塩化トシル（２．５０８ｇ、１３．１６mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１７時間撹拌し、ＤＣＭ（５０mL）で希釈し、１ ＨＣｌ水溶液、水（２０mL）で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中５％〜３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（１０００mg、４０％）を白色の固体として得た。
【０２０７】
ＬＣＭＳ：Column Zorbax Ext C 18（５０×４．６mm）、５μ、（移動相：１．５分で、９０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び１０％［ＣＨ３ＣＮ］から７０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び３０％［ＣＨ３ＣＮ］に、更に３．０分で、１０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び９０％［ＣＨ３ＣＮ］に、この移動相組成を４分まで保持し、最終的に５分で初期条件に戻した）。純度は９７．８８％であり、保持時間＝３．５６分、ＭＳ計算値：３８４、ＭＳ実測値：４０２．１ ［Ｍ＋ＮＨ４＋］。
【０２０８】
ｂ）  ３−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）プロピル ２−エチル−２−［［６−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］ブタノアート
ＤＭＦ（５mL）中の２−エチル−２−［（６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ホルムアミド］ブタン酸（実施例１５ｋ、２６０mg、０．６２mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２５６mg、１．８５mmol）及び３−｛［（４−メチルベンゼン）スルホニル］オキシ｝プロピル ４−メチルベンゼン−１−スルホナート（７１１mg、１．８５mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、水に注ぎ、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×４０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０mL）で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中２０％〜８０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（２５５mg、６５％）を無色の粘着性の塊として得た。
【０２０９】
ＬＣＭＳ：Column Zorbax Ext C 18（５０×４．６mm）、５μ、（移動相：１．５分で、９０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び１０％［ＣＨ３ＣＮ］から７０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び３０％［ＣＨ３ＣＮ］に、更に３．０分で、１０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び９０％［ＣＨ３ＣＮ］に、この移動相組成を４分まで保持し、最終的に５分で初期条件に戻した）。純度は９０．６８％であり、保持時間＝３．４８分、ＭＳ計算値：６３３、ＭＳ実測値：６３４．４ ［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２１０】
実施例２４
［１，１，２，２，３，３−ヘキサジュウテリオ−３−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）プロピル］ ２−エチル−２−［［６−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］ブタノアート
【化８１】
2021528455.tif 000083
【０２１１】
ａ）  ［１，１，２，２，３，３−ヘキサジュウテリオ−３−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）プロピル］ ４−メチルベンゼンスルホナート
【化８２】
2021528455.tif 000084
ＤＣＭ（１mL）中のプロパン−１，３−ジオール（ｄ６）（７３mg、０．８７mmol）の溶液に、２，６−ルチジン（０．５mL、４．３４mmol）及び塩化トシル（４９６mg、２．６mmol、３当量）を加えた。反応混合物を２５℃で１７時間撹拌し、ＤＣＭ（２０mL）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液及び水（１０mL）で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中５％〜３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（２０５mg、６１％）を白色の固体として得た。
【０２１２】
ＬＣＭＳ：Column Zorbax Ext C 18（５０×４．６mm）、５μ、（移動相：１．５分で、９０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び１０％［ＣＨ３ＣＮ］から７０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び３０％［ＣＨ３ＣＮ］に、更に３．０分で、１０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び９０％［ＣＨ３ＣＮ］に、この移動相組成を４分まで保持し、最終的に５分で初期条件に戻した）。純度は９９．８４％であり、保持時間＝３．４８分、ＭＳ計算値：３９０、ＭＳ実測値：４０８．１ ［Ｍ＋ＮＨ４＋］。
【０２１３】
ｂ）  ［１，１，２，２，３，３−ヘキサジュウテリオ−３−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）プロピル］ ２−エチル−２−［［６−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］ブタノアート
ＤＭＦ（５．０mL）中の２−エチル−２−［（６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ホルムアミド］ブタン酸（実施例１５ｋ、５０mg、０．１２mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４９mg、０．３５mmol）及び［１，１，２，２，３，３−ヘキサジュウテリオ−３−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）プロピル］ ４−メチルベンゼンスルホナート（９３mg、０．２４mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１７時間撹拌し、水（３０mL）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中３０％〜８０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（５０mg、６７％）を無色の液体として得た。
【０２１４】
ＬＣＭＳ：Column Zorbax Ext C 18（５０×４．６mm）、５μ、（移動相：１．５分で、９０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び１０％［ＣＨ３ＣＮ］から７０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び３０％［ＣＨ３ＣＮ］に、更に３．０分で、１０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び９０％［ＣＨ３ＣＮ］に、この移動相組成を４分まで保持し、最終的に５分で初期条件に戻した）。純度は９５．５０％であり、保持時間＝３．４７分、ＭＳ計算値：６３９、ＭＳ実測値：６４０．３ ［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２１５】
実施例２５
４−フルオロブチル ２−エチル−２−［［６−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］ブタノアート
【化８３】
2021528455.tif 000085
ＤＭＦ（５mL）中の２−エチル−２−［（６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ホルムアミド］ブタン酸（実施例１５ｋ、６０mg、０．１４mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５９mg、０．４３mmol）及び１−ブロモ−４−フルオロブタン（６６mg、０．４３mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、水に注ぎ、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０mL）で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０％〜４０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（２６mg、３７％）を無色の液体として得た。
【０２１６】
ＬＣＭＳ：Column Zorbax Ext C 18（５０×４．６mm）、５μ、（移動相：１．５分で、９０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び１０％［ＣＨ３ＣＮ］から７０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び３０％［ＣＨ３ＣＮ］に、更に３．０分で、１０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び９０％［ＣＨ３ＣＮ］に、この移動相組成を４分まで保持し、最終的に５分で初期条件に戻した）。純度は９２．７３％であり、保持時間＝１．３９分、ＭＳ計算値：４９５、ＭＳ実測値：４９５．６ ［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２１７】
実施例２６
Ｎ−［１−エチル−１−［［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−ブチル］カルバモイル］プロピル］−６−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化８４】
2021528455.tif 000086
ＤＣＭ（５．０mL）中の２−エチル−２−［（６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ホルムアミド］ブタン酸（実施例１５ｋ、３０mg，０．０６mmol）の溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１８mg、０．０９mmol）及びＨＯＢｔ（８mg、０．０６mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンタン−１−オール（１１mg、０．０９mmol）及びＤＩＰＥＡ（０．０２mL、０．０９mmol）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、ＤＣＭ（１０mL）で希釈し、水（２×５mL）及びブライン（５mL）で洗浄した。合わせた抽出物を乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中０％〜７０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（１４mg、４５％）を無色の粘着性の塊として得た。
【０２１８】
ＬＣＭＳ：Column Zorbax Ext C 18（５０×４．６mm）、５μ、（移動相：１．５分で、９０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び１０％［ＣＨ３ＣＮ］から７０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び３０％［ＣＨ３ＣＮ］に、更に３．０分で、１０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び９０％［ＣＨ３ＣＮ］に、この移動相組成を４分まで保持し、最終的に５分で初期条件に戻した）。純度は７８．１５％であり、保持時間＝３．０６分、ＭＳ計算値：５２０、ＭＳ実測値：５２１．２ ［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２１９】
実施例２７
Ｎ−［１−エチル−１−［［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−ブチル］カルバモイル］プロピル］−５−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−６−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピリジン−２−カルボキサミド又はＮ−［１−エチル−１−［［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−ブチル］カルバモイル］プロピル］−５−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−６−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化８５】
2021528455.tif 000087
【０２２０】
ａ）  （Rac）−trans−エチル ２−［（６−｛［−２−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ホルムアミド］−２−エチルブタノアート
【化８６】
2021528455.tif 000088
トルエン（１２mL）中の（rac）−trans−エチル ２−［（６−｛［−２−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロプロピル］メトキシ｝−５−ブロモピリジン−２−イル）ホルムアミド］−２−エチルブタノアート（実施例２２ｂ、２５０mg、０．４７mmol）の溶液に、３−フルオロアゼチジン（fluorozetidine）塩酸塩（７８mg、０．７０mmol）及び炭酸セシウム（４５８mg、１．４１mmol）を加えた。混合物をアルゴンで１０分間脱気した。Rac−ＢＩＮＡＰ（５８mg、０．０９mmol）及びＰｄ（II）アセタート（２１mg、０．０９mmol）を加え、混合物を１１０℃に３時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０mL）で希釈し、セライトベッドで濾過し、そしてベッドをＥｔＯＡｃ（３０mL）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０％〜２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（２０５mg、８３％）を褐色の液体として得た。
【０２２１】
ＬＣＭＳ：Column Zorbax Ext C 18（５０×４．６mm）、５μ、（移動相：１．５分で、９０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び１０％［ＣＨ３ＣＮ］から７０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び３０％［ＣＨ３ＣＮ］に、更に３．０分で、１０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び９０％［ＣＨ３ＣＮ］に、この移動相組成を４分まで保持し、最終的に５分で初期条件に戻した）。純度は９８．２６％であり、保持時間＝４．２１分、ＭＳ計算値：５２７、ＭＳ実測値：５２７．９ ［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２２２】
ｂ）  （Rac）−trans−２−［（６−｛［−２−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ホルムアミド］−２−エチルブタン酸
【化８７】
2021528455.tif 000089
２５mLの丸底フラスコ中で、（rac）−trans−エチル ２−［（６−｛［−２−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ホルムアミド］−２−エチルブタノアート（２９０mg、０．５５mmol）を、ＴＨＦ（２．５mL）、ＭｅＯＨ（２．８mL）及び水（２．５mL）と合わせて、淡黄色の溶液を得た。ＫＯＨペレット（１５４mg、２．７５mmol）を加えた。混合物を９０℃に１８時間加熱した。有機溶媒を減圧下で除去した。水相を水（３０mL）で希釈し、ジエチルエーテル（２×１０mL）で抽出した。有機部分を廃棄し、水相をｐＨ約２（１Ｍ ＨＣｌ）に調整し、そしてＥｔＯＡｃ（３×２５mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×２０mL）で洗浄し、乾燥し、濾過し真空中で、濃縮して、標記化合物（２６０mg、９５％）を褐色の粘着性の塊として得た。
【０２２３】
ＬＣＭＳ：Column Zorbax Ext C 18（５０×４．６mm）、５μ、（移動相：１．５分で、９０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び１０％［ＣＨ３ＣＮ］から７０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び３０％［ＣＨ３ＣＮ］に、更に３．０分で、１０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び９０％［ＣＨ３ＣＮ］に、この移動相組成を４分まで保持し、最終的に５分で初期条件に戻した）。純度は１００％であり、保持時間＝２．７０分、ＭＳ計算値：４９７、ＭＳ実測値：４９８．４ ［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２２４】
ｃ）  trans−２−［（６−｛［−２−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ホルムアミド］−２−エチル−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル］ブタンアミド
【化８８】
2021528455.tif 000090
ＤＣＭ（１２mL）中の（rac）−trans−２−［（６−｛［−２−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ホルムアミド］−２−エチルブタン酸（１８０mg、０．３６mmol）の溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１０４mg、０．５４mmol）及びＨＯＢｔ（４９mg、０．３６mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン−１−オール（６３mg、０．５４mmol）及びＤＩＰＥＡ（０．０９mL、０．５４mmol）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、ＤＣＭ（３０mL）で希釈し、そして水（２０mL）及びブライン（１０mL）で洗浄した。合わせた抽出物を乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中０％〜７０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（１６０mg、７４％）を粘着性固体として得た。
【０２２５】
ＬＣＭＳ：Column Zorbax Ext C 18（５０×４．６mm）、５μ、（移動相：１．５分で、９０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び１０％［ＣＨ３ＣＮ］から７０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び３０％［ＣＨ３ＣＮ］に、更に３．０分で、１０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び９０％［ＣＨ３ＣＮ］に、この移動相組成を４分まで保持し、最終的に５分で初期条件に戻した）。純度は８９．６５％であり、保持時間＝３．７７分、ＭＳ計算値：５９８、ＭＳ実測値：５９９．１ ［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２２６】
ｄ）  Ｎ−［１−エチル−１−［［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−ブチル］カルバモイル］プロピル］−５−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−６−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピリジン−２−カルボキサミド又はＮ−［１−エチル−１−［［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−ブチル］カルバモイル］プロピル］−５−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−６−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
ＥｔＯＡｃ（６mL）及びメタノール（０．６mL）中のtrans−２−［（６−｛［−２−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ホルムアミド］−２−エチル−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル］ブタンアミド（１６０mg、０．２７mmol）の溶液を、１０分間脱気した。Ｐｄ−Ｃ（１０％）（８０mg）を加え、脱気を更に２分間続けた。次に、混合物をバルーン圧力で水素雰囲気下に置き、２５℃で１７時間撹拌し、セライトベッドで濾過し、真空中で濃縮して、粗trans−２−エチル−２−｛［５−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−６−｛［−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝ピリジン−２−イル］ホルムアミド｝−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル］ブタンアミド（１３０mg、８６％）を無色のガム状物として得た。粗生成物を、分取キラルＨＰＬＣ（カラム：Chiralpak IE（２５０×４．６mm）、５i； 移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ：９０／１０／０．１； 流速：１．０mL／分）により精製して、標記化合物を得た（２７mg、２０％、１００％  ｅｅ）。
【０２２７】
ＬＣＭＳ：Column Zorbax Ext C 18（５０×４．６mm）、５μ、（移動相：１．５分で、９０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び１０％［ＣＨ３ＣＮ］から７０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び３０％［ＣＨ３ＣＮ］に、更に３．０分で、１０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び９０％［ＣＨ３ＣＮ］に、この移動相組成を４分まで保持し、最終的に５分で初期条件に戻した）。純度は９７．６２％であり、保持時間＝３．０９分、ＭＳ計算値：５０８、ＭＳ実測値：５０９．１ ［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２２８】
実施例２８
Ｎ−［１−エチル−１−［［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−ブチル］カルバモイル］プロピル］−５−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−６−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピリジン−２−カルボキサミド又はＮ−［１−エチル−１−［［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−ブチル］カルバモイル］プロピル］−５−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−６−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化８９】
2021528455.tif 000091
ＥｔＯＡｃ（６mL）及びメタノール（０．６mL）中のtrans−２−［（６−｛［−２−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ホルムアミド］−２−エチル−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル］ブタンアミド（１６０mg、０．２７mmol）の溶液を、１０分間脱気した。Ｐｄ−Ｃ（１０％）（８０mg）を加え、脱気を更に２分間続けた。次に、混合物をバルーン圧力で水素雰囲気下に置き、２５℃で１７時間撹拌し、セライトベッドで濾過し、真空中で濃縮して、粗trans−２−エチル−２−｛［５−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−６−｛［−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝ピリジン−２−イル］ホルムアミド｝−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル］ブタンアミド（１３０mg、８６％）を無色のガム状物として得た。粗生成物を、分取キラルＨＰＬＣ（カラム：Chiralpak IE（２５０×４．６mm）、５i； 移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ：９０／１０／０．１； 流速：１．０mL／分）により精製して、標記化合物を得た（２７mg、２０％、８９％  ｅｅ）。
【０２２９】
ＬＣＭＳ：Column Zorbax Ext C 18（５０×４．６mm）、５μ、（移動相：１．５分で、９０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び１０％［ＣＨ３ＣＮ］から７０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び３０％［ＣＨ３ＣＮ］に、更に３．０分で、１０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び９０％［ＣＨ３ＣＮ］に、この移動相組成を４分まで保持し、最終的に５分で初期条件に戻した）。純度は９５．７９％であり、保持時間＝３．０９分、ＭＳ計算値：５０８、ＭＳ実測値：５０９．３ ［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２３０】
実施例２９
３−フルオロプロピル ２−エチル−２−｛［５−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−６−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝ピリジン−２−イル］ホルムアミド｝ブタノアート又は３−フルオロプロピル ２−エチル−２−｛［５−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝ピリジン−２−イル］ホルムアミド｝ブタノアート
【化９０】
2021528455.tif 000092
【０２３１】
ａ）  （Rac）−trans−３−フルオロプロピル ２−［（６−｛［−２−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ホルムアミド］−２−エチルブタノアート
【化９１】
2021528455.tif 000093
ＤＭＦ（１０mL）中の（rac）−trans−２−［（６−｛［−２−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ホルムアミド］−２−エチルブタン酸（実施例２７ｂ、１７０mg、０．３４mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１４１mg、１．０２mmol）及び１−フルオロ−３−ヨード−プロパン（１９２mg、１．０２mmol）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌し、水（１００mL）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０mL）で洗浄し、乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、標記化合物（１７０mg）を黄色のガム状物として得、これを更に精製することなく次の反応工程で用いた。
【０２３２】
ＬＣＭＳ：Column Zorbax Ext C 18（５０×４．６mm）、５μ、（移動相：１．５分で、９０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び１０％［ＣＨ３ＣＮ］から７０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び３０％［ＣＨ３ＣＮ］に、更に３．０分で、１０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び９０％［ＣＨ３ＣＮ］に、この移動相組成を４分まで保持し、最終的に５分で初期条件に戻した）。純度は６３．８２％であり、保持時間＝４．０２分、ＭＳ計算値：５５９、ＭＳ実測値：５６０．１ ［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２３３】
ｂ）  ３−フルオロプロピル ２−エチル−２−｛［５−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−６−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝ピリジン−２−イル］ホルムアミド｝ブタノアート又は３−フルオロプロピル ２−エチル−２−｛［５−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝ピリジン−２−イル］ホルムアミド｝ブタノアート
ＥｔＯＡｃ（６mL）及びメタノール（０．６mL）中の（rac）−trans−３−フルオロプロピル ２−［（６−｛［−２−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ホルムアミド］−２−エチルブタノアート（１６０mg、０．２９mmol）の溶液を、１０分間脱気した。Ｐｄ−Ｃ（１０％、８０mg）を加え、脱気を更に２分間続けた。混合物をバルーン圧力で水素雰囲気下に置き、２５℃で１７時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドで濾過し、真空中で濃縮して、粗（rac）−trans−３−フルオロプロピル ２−エチル−２−｛［５−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−６−｛［−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝ピリジン−２−イル］ホルムアミド｝ブタノアート（１４０mg）を無色のガム状物として得た。粗生成物を、分取キラルＨＰＬＣ（カラム：Chiralpak IC（２５０×４．６mm）、５i； 移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ／イソプロピルアミン：８０／２０／０．１； 流速：１．０mL／分）により精製して、標記化合物（３４mg、２４％）を無色の粘着性の塊として得た。
【０２３４】
ＬＣＭＳ：Column Zorbax Ext C 18（５０×４．６mm）、５μ、（移動相：１．５分で、９０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び１０％［ＣＨ３ＣＮ］から７０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び３０％［ＣＨ３ＣＮ］に、更に３．０分で、１０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び９０％［ＣＨ３ＣＮ］に、この移動相組成を４分まで保持し、最終的に５分で初期条件に戻した）。純度は９８．４７％であり、保持時間＝３．２６分、ＭＳ計算値：４６９、ＭＳ実測値：４７０．１ ［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２３５】
実施例３０
３−フルオロプロピル ２−エチル−２−｛［５−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝ピリジン−２−イル］ホルムアミド｝ブタノアート又は３−フルオロプロピル  ２−エチル−２−｛［５−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−６−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝ピリジン−２−イル］ホルムアミド｝ブタノアート
【化９２】
2021528455.tif 000094
ＥｔＯＡｃ（６mL）及びメタノール（０．６mL）中の（rac）−trans−３−フルオロプロピル ２−［（６−｛［−２−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ホルムアミド］−２−エチルブタノアート（１６０mg、０．２９mmol）の溶液を、１０分間脱気した。Ｐｄ−Ｃ（１０％、８０mg）を加え、脱気を更に２分間続けた。混合物をバルーン圧力で水素雰囲気下に置き、２５℃で１７時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドで濾過し、真空中で濃縮して、粗（rac）−trans−３−フルオロプロピル ２−エチル−２−｛［５−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−６−｛［−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝ピリジン−２−イル］ホルムアミド｝ブタノアート（１４０mg）を無色のガム状物として得た。粗生成物を、分取キラルＨＰＬＣ（カラム：Chiralpak IC（２５０×４．６mm）、５i； 移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ／イソプロピルアミン：８０／２０／０．１； 流速：１．０mL／分）により精製して、標記化合物（３７mg、２６％）を無色の粘着性の塊として得た。
【０２３６】
ＬＣＭＳ：Column Zorbax Ext C 18（５０×４．６mm）、５μ、（移動相：１．５分で、９０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び１０％［ＣＨ３ＣＮ］から７０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び３０％［ＣＨ３ＣＮ］に、更に３．０分で、１０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び９０％［ＣＨ３ＣＮ］に、この移動相組成を４分まで保持し、最終的に５分で初期条件に戻した）。純度は９８．４６％であり、保持時間＝３．２８分、ＭＳ計算値：４６９、ＭＳ実測値：４７０．１ ［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２３７】
実施例３１
（Rac）−trans−３−フルオロプロピル ２−エチル−２−［［６−［［−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ］−５−［３−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）アゼチジン−１−イル］ピリジン−２−カルボニル］アミノ］ブタノアート
【化９３】
2021528455.tif 000095
【０２３８】
ａ）  （Rac）−trans−３−フルオロプロピル ２−［（６−｛［−２−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−｛［（４−メチルベンゼン）スルホニル］オキシ｝アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ホルムアミド］−２−エチルブタノアート
【化９４】
2021528455.tif 000096
密封管中、ＤＣＭ（５mL）中の（rac）−trans−３−フルオロプロピル ２−［（６−｛［−２−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ホルムアミド］−２−エチルブタノアート（実施例２２ｅ、２２５mg、０．４０mmol）の溶液に、２，６−ルチジン（０．２５mL、２．０２mmol）及び塩化トシル（２３０mg、１．２１mmol）を加えた。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌し、ＤＣＭ（２０mL）で希釈し、そして１Ｎ ＨＣｌ水溶液及び水（１０mL）で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を帯黄色固体として得た（１６mg、６％）。
【０２３９】
ＬＣＭＳ：Column Zorbax Ext C 18（５０×４．６mm）、５μ、（移動相：１．５分で、９０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び１０％［ＣＨ３ＣＮ］から７０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び３０％［ＣＨ３ＣＮ］に、更に３．０分で、１０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び９０％［ＣＨ３ＣＮ］に、この移動相組成を４分まで保持し、最終的に５分で初期条件に戻した）。純度：粗物質、保持時間＝２．４４分、ＭＳ計算値：７１１、ＭＳ実測値：７１２．５ ［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２４０】
ｂ）  （Rac）−trans−３−フルオロプロピル ２−エチル−２−［［６−［［−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ］−５−［３−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）アゼチジン−１−イル］ピリジン−２−カルボニル］アミノ］ブタノアート
ＥｔＯＡｃ（２mL）中の（rac）−trans−３−フルオロプロピル ２−［（６−｛［−２−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−｛［（４−メチルベンゼン）スルホニル］オキシ｝アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ホルムアミド］−２−エチルブタノアート（１６．０mg、０．０２mmol）の溶液を、脱気した。Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、８．０mg）を加えた。混合物を脱気し、Ｈ２を入れ、そして周囲温度で１６時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、セライトベッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、標記化合物（１０．１mg、７２％）を無色の粘着性の塊として生成した。
【０２４１】
ＬＣＭＳ：Column Zorbax Ext C 18（５０×４．６mm）、５μ、（移動相：１．５分で、９０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び１０％［ＣＨ３ＣＮ］から７０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び３０％［ＣＨ３ＣＮ］に、更に３．０分で、１０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び９０％［ＣＨ３ＣＮ］に、この移動相組成を４分まで保持し、最終的に５分で初期条件に戻した）。純度は８９．５５％であり、保持時間＝３．５３分、ＭＳ計算値：６２１、ＭＳ実測値：６２２．２ ［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２４２】
実施例３２
３−フルオロプロピル ２−［［６−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシメチル）シクロプロピル］メトキシ］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−２−エチル−ブタノアート
【化９５】
2021528455.tif 000097
【０２４３】
ａ）  ２−［（６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ホルムアミド］−２−エチルブタン酸
【化９６】
2021528455.tif 000098
【０２４４】
ＤＭＦ（１．０mL）中の３−フルオロプロピル ２−エチル−２−［（６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ホルムアミド］ブタノアート（実施例１５ｍ、２０mg、０．０４mmol）の溶液に、臭化ベンジル（７mg、０．０４mmol）を加えた。混合物を０℃に冷却し、アルゴン雰囲気下に置いた。水素化ナトリウム（３mg、０．０８mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度で１５時間撹拌し、水（１０mL）に注ぎ、ＨＣｌ水溶液で酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０mL）で洗浄し、乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、標記化合物（２０mg、９４％）を黄色の粘着性の塊として得た。
【０２４５】
ＬＣＭＳ：Column Zorbax Ext C 18（５０×４．６mm）、５μ、（移動相：１．５分で、９０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び１０％［ＣＨ３ＣＮ］から７０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び３０％［ＣＨ３ＣＮ］に、更に３．０分で、１０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び９０％［ＣＨ３ＣＮ］に、この移動相組成を４分まで保持し、最終的に５分で初期条件に戻した）。純度は８４．１４％であり、保持時間＝０．５４分、ＭＳ計算値：５１１、ＭＳ実測値：５１２．０ ［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２４６】
ｂ）  ３−フルオロプロピル ２−［［６−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシメチル）シクロプロピル］メトキシ］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−２−エチル−ブタノアート
ＤＭＦ（１．０mL）中の２−［（６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ホルムアミド］−２−エチルブタン酸（２０mg、０．０４mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１６mg、０．１２mmol）及び１−ヨード−３−フルオロ−プロパン（２２mg、０．１２mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、水に注ぎ、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×１５mL）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１０mL）で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（ヘキサン中２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（１１mg、４９％）を無色の液体として得た。
【０２４７】
ＬＣＭＳ：Column Zorbax Ext C 18（５０×４．６mm）、５μ、（移動相：１．５分で、９０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び１０％［ＣＨ３ＣＮ］から７０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び３０％［ＣＨ３ＣＮ］に、更に３．０分で、１０％［水中１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］及び９０％［ＣＨ３ＣＮ］に、この移動相組成を４分まで保持し、最終的に５分で初期条件に戻した）。純度は９８．０２％であり、保持時間＝４．０７分、ＭＳ計算値：５７１、ＭＳ実測値：５７２．１ ［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２４８】
実施例３３
フルオロメチル ２−エチル−２−［［６−［［３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル］メトキシ］−５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボニル］アミノ］ブタノアート
【化９７】
2021528455.tif 000099
【０２４９】
ａ）  メチル ６−（（３−（（ベンジルオキシ）メチル）オキセタン−３−イル）メトキシ）−５−ブロモピコリナート
【化９８】
2021528455.tif 000100
２５０mLの３口フラスコ中で、５−ブロモ−６−クロロピコリン酸（ＣＡＮ ９５９９５８−２５−９、１．８ｇ、７．６１mmol、当量：１）を、ＤＭＦ（１００mL）と合わせて、無色の溶液を得た。混合物を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（９１３mg、２２．８mmol、当量：３）を加えた。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。１０mLの丸底フラスコ中で、（３−（（ベンジルオキシ）メチル）オキセタン−３−イル）メタノール（ＣＡＮ １４２７３１−８４−８、２．０６ｇ、９．９mmol、当量：１．３）を、ＤＭＦ（１０mL）と合わせて、無色の溶液を得、これを反応混合物にゆっくりと加えた。反応混合物を８０℃に４時間加熱し、周囲温度まで冷やした。ヨウ化メチル（３．２４ｇ、１．４３mL、２２．８mmol、当量：３）を加え、撹拌を１８時間続けた。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００mL）及び水（１００mL）で希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×４０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１００mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で乾燥させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０ｇ、ｈｅｐｔ．／ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（２．８２ｇ、８８％）を無色の油状物として得た、ＭＳ（ＩＳＰ）：４２４．１２１ ［ＭＨ＋］。
【０２５０】
ｂ）  メチル ６−（（３−（（ベンジルオキシ）メチル）オキセタン−３−イル）メトキシ）−５−（ピロリジン−１−イル）ピコリナート
【化９９】
2021528455.tif 000101
実施例１ｃに記載した手順と同様にして、メチル ６−（（３−（（ベンジルオキシ）メチル）オキセタン−３−イル）メトキシ）−５−ブロモピコリナートを、ピロリジンと反応させて、標記化合物を淡褐色の油状物として得た、ＭＳ（ＩＳＰ）：４１３．３６５ ［ＭＨ＋］。
【０２５１】
ｃ）  ６−（（３−（（ベンジルオキシ）メチル）オキセタン−３−イル）メトキシ）−５−（ピロリジン−１−イル）ピコリン酸
【化１００】
2021528455.tif 000102
実施例１１ａに記載した手順と同様にして、メチル ６−（（３−（（ベンジルオキシ）メチル）オキセタン−３−イル）メトキシ）−５−（ピロリジン−１−イル）ピコリナートを、ＫＯＨで加水分解して、標記化合物を白色の固体として得、これを更に精製することなく次の反応工程で用いた、ＭＳ（ＩＳＰ）：３９９．３０５ ［ＭＨ＋］。
【０２５２】
ｄ）  エチル ２−（６−（（３−（（ベンジルオキシ）メチル）オキセタン−３−イル）メトキシ）−５−（ピロリジン−１−イル）ピコリンアミド）−２−エチルブタノアート
【化１０１】
2021528455.tif 000103
２５mlの丸底フラスコ中で、６−（（３−（（ベンジルオキシ）メチル）オキセタン−３−イル）メトキシ）−５−（ピロリジン−１−イル）ピコリン酸（６６０mg、１．６６mmol、当量：１）を、ＤＭＦ（１０mL）と合わせて、淡黄色の溶液を得た。ＴＢＴＵ（５３２mg、１．６６mmol、当量：１）及びＤＩＰＥＡ（８５６mg、１．１６mL、６．６３mmol、当量：４）を加えた。エチル ２−アミノ−２−エチルブタノアート塩酸塩（ＣＡＮ １１３５２１９−２９−２、３８９mg、１．９９mmol、当量：１．２）を加え、反応混合物を周囲温度で１７時間撹拌した。更なる０．１２当量のエチル ２−アミノ−２−エチルブタノアート塩酸塩及び０．１当量のＴＢＴＵを加え、撹拌を２時間続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（３×２５mL）、１Ｍ ＨＣｌ（３×２５mL）及び飽和ＮａＣｌ（１×２５mL）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０ｇ、ｈｅｐｔ．／ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（５８７mg、６６％）を無色の油状物として得た、ＭＳ（ＩＳＰ）：５４０．４３２ ［ＭＨ＋］。
【０２５３】
ｅ）  エチル ２−エチル−２−（６−（（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）メトキシ）−５−（ピロリジン−１−イル）ピコリンアミド）ブタノアート
【化１０２】
2021528455.tif 000104
２５mlの丸底フラスコ中で、エチル ２−（６−（（３−（（ベンジルオキシ）メチル）オキセタン−３−イル）メトキシ）−５−（ピロリジン−１−イル）ピコリンアミド）−２−エチルブタノアート（５５６mg、１．０３mmol、当量：１）を、酢酸エチル （５mL）及びＭｅＯＨ（５mL）と合わせて、無色の溶液を得た。Ｐｄ／Ｃ（２５０mg、２３５μmol、当量：０．２２８）を加え、反応混合物を水素ガス雰囲気下で４４時間撹拌した。別の部分のＰｄ／Ｃ（２００mg）を加え、撹拌を水素ガス雰囲気下で１６時間続けた。混合物をセライトで濾過し、有機溶媒を減圧下で除去して、標記化合物（３７０mg、８０％）を白色の固体として得た、ＭＳ（ＩＳＰ）：４５０．３９６ ［ＭＨ＋］。
【０２５４】
ｆ）  ２−エチル−２−（６−（（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）メトキシ）−５−（ピロリジン−１−イル）ピコリンアミド）ブタン酸
【化１０３】
2021528455.tif 000105
実施例１１ａに記載した手順と同様にして、エチル ２−エチル−２−（６−（（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）メトキシ）−５−（ピロリジン−１−イル）ピコリンアミド）ブタノアートを、ＫＯＨで加水分解して、標記化合物を褐色の油状物として得、これを更に精製することなく次の反応工程で用いた。
【０２５５】
ｇ）  フルオロメチル ２−エチル−２−［［６−［［３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル］メトキシ］−５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボニル］アミノ］ブタノアート
実施例１１ｂに記載した手順と同様にして、２−エチル−２−（６−（（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）メトキシ）−５−（ピロリジン−１−イル）ピコリンアミド）ブタン酸を、フルオロ−ヨード−メタンと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た、ＭＳ（ＥＳＩ）：４５４．４ ［ＭＨ＋］。
【０２５６】
実施例３４
２−フルオロエチル ２−エチル−２−（６−（（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）メトキシ）−５−（ピロリジン−１−イル）ピコリンアミド）ブタノアート
【化１０４】
2021528455.tif 000106
実施例１１ｂに記載した手順と同様にして、２−エチル−２−（６−（（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）メトキシ）−５−（ピロリジン−１−イル）ピコリンアミド）ブタン酸（実施例３３ｆ）を、１−フルオロ−２−ヨードエタンと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た、ＭＳ（ＥＳＩ）：４６８．４ ［ＭＨ＋］。
【０２５７】
実施例３５
３−フルオロプロピル ２−エチル−２−（６−（（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）メトキシ）−５−（ピロリジン−１−イル）ピコリンアミド）ブタノアート
【化１０５】
2021528455.tif 000107
実施例１１ｂに記載した手順と同様にして、２−エチル−２−（６−（（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）メトキシ）−５−（ピロリジン−１−イル）ピコリンアミド）ブタン酸（実施例３３ｆ）を、１−ヨード−３−フルオロプロパンと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た、ＭＳ（ＥＳＩ）：４８２．４ ［ＭＨ＋］。
【０２５８】
実施例３６
薬理試験
式Ｉの化合物の活性を測定するために、以下の試験を実施した。
【０２５９】
放射性リガンド結合アッセイ
ヒトのＣＮＲ１又はＣＮＲ２の受容体を発現しているヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）細胞の推奨量の膜調製品（PerkinElmer）を使用し、放射性リガンドとして、それぞれ、１．５又は２．６nMの[3H]-CP-55,940（Perkin Elmer）を併用して、カンナビノイドＣＢ１受容体に対する本発明の化合物の親和性を求めた。総容量０．２mLの結合バッファー（ＣＢ１受容体の場合、５０mM Ｔｒｉｓ、５mM ＭｇＣｌ２、２．５mM ＥＤＴＡ、及び０．５％（wt/vol）脂肪酸不含ＢＳＡ、ｐＨ７．４、そして、ＣＢ２受容体の場合、５０mM Ｔｒｉｓ、５mM ＭｇＣｌ２、２．５mM ＥＧＴＡ、及び０．１％（wt/vol）脂肪酸不含ＢＳＡ、ｐＨ７．４）中にて３０℃で１時間振盪して、結合を実施した。０．５％ポリエチレンイミンでコーティングされた精密濾過プレート（UniFilter GF/Bフィルタープレート；Packard）で急速濾過することにより、反応を停止させた。非線形回帰分析（Activity Base, ID Business Solution, Limited）を使用して、結合した放射活性のＫｉを分析し、飽和実験から[3H]CP55,940のＫｄ値を求めた。式（Ｉ）の化合物は、ＣＢ２受容体に対して優れた親和性を示す。
【０２６０】
式（Ｉ）に係る化合物は、０．５nM〜１０μMの上記アッセイにおける活性（Ｋｉ）を有する。特定の式（Ｉ）の化合物は、０．５nM〜３μMの上記アッセイにおける活性（Ｋｉ）を有する。他の特定の式（Ｉ）化合物は、０．５nM〜１００nMの上記アッセイにおける活性（Ｋｉ）を有する。
【０２６１】
ｃＡＭＰアッセイ
実験の１７〜２４時間前に、透明平底の黒色９６ウェルプレート（Corning Costar #3904）の１０％ウシ胎仔血清を含有し、１×ＨＴを補充したＤＭＥＭ（Invitrogen No. 31331）中に、ヒトのＣＢ１又はＣＢ２の受容体を発現しているＣＨＯ細胞を５０，０００細胞／ウェルで播種し、そして、加湿インキュベーター内において５％ ＣＯ２、３７℃でインキュベートする。増殖培地を、１mM ＩＢＭＸを含有するKrebs Ringer重炭酸バッファーに交換し、そして、３０℃で３０分間インキュベートした。最終アッセイ容量が１００μLになるまで化合物を加え、そして、３０℃で３０分間インキュベートした。cAMP-Nano-TRF検出キット（Roche Diagnostics）を使用して、溶解試薬（Ｔｒｉｓ、ＮａＣｌ、１．５％ Triton X100、２．５％ ＮＰ４０、１０％ ＮａＮ３） ５０μL及び検出液（２０μM mAb Alexa700-cAMP １：１、及び４８μM ルテニウム−２−ＡＨＡ−ｃＡＭＰ）５０μLを加えることによってアッセイを停止させ、そして、室温で２時間振盪した。励起源としてＮＤ：ＹＡＧレーザーを搭載したＴＲＦリーダー（Evotec Technologies GmbH）により、時間分解エネルギー転移を測定する。３５５nmでの励起と遅延１００ns及びゲート１００nsでの発光において、それぞれ７３０（帯域幅３０nm）又は６４５nm（帯域幅７５nm）で総照射時間１０秒間でプレートを２回測定する。ＦＲＥＴシグナルを以下のように計算する：ＦＲＥＴ＝Ｔ７３０−Ａｌｅｘａ７３０−Ｐ（Ｔ６４５−Ｂ６４５）（但し、Ｐ＝Ｒｕ７３０−Ｂ７３０／Ｒｕ６４５−Ｂ６４５であり、式中、Ｔ７３０は、７３０nMで測定した試験ウェルであり、Ｔ６４５は、６４５nmで測定した試験ウェルであり、Ｂ７３０及びＢ６４５は、それぞれ７３０nm及び６４５nmのバッファー対照である）。１０μM〜０．１３nM ｃＡＭＰに及ぶ標準曲線の関数からｃＡＭＰ含量を求める。
【０２６２】
Activity Base分析（ID Business Solution, Limited）を用いてＥＣ５０値を求めた。参照化合物についてこのアッセイから得られた広範なカンナビノイドアゴニストのＥＣ５０値は、科学文献に公開されている値と一致していた。
【０２６３】
前述のアッセイでは、本発明に係る化合物は、０．５nM〜１０μMであるヒトＣＢ２ ＥＣ５０を有する。特定の本発明に係る化合物は、０．５nM〜１μMであるヒトＣＢ２ ＥＣ５０を有する。更に特定の本発明に係る化合物は、０．５nM〜１００nMであるヒトＣＢ２ ＥＣ５０を有する。該化合物は、放射性リガンドアッセイ及びｃＡＭＰアッセイの両方において、又はこれら２つのアッセイのうちの１つにおいて、ヒトＣＢ１受容体に対して少なくとも１０倍の選択性を呈する。
【０２６４】
本発明の代表的な化合物について得られた結果を以下の表に示す。
【０２６５】
【表１】
2021528455.tif 000108
2021528455.tif 000109
【０２６６】
実施例Ａ
以下の成分を含有するフィルムコーティング錠剤は、従来どおり製造することができる。
【０２６７】
【表２】
2021528455.tif 000110
【０２６８】
活性成分を篩い、そして、微結晶性セルロースと混合し、そして、ポリビニルピロリドン水溶液を用いて混合物を造粒する。次いで、顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、そして、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mg核（kernel）を生成する。該核に、上述のフィルムコーティングの水溶液／水分散液を塗布（lacquered）する。
【０２６９】
実施例Ｂ
以下の成分を含有するカプセルは、従来どおり製造することができる。
【０２７０】
【表３】
2021528455.tif 000111
【０２７１】
成分を篩い、そして、混合し、そして、サイズ２のカプセルに充填する。
【０２７２】
実施例Ｃ
注射液は、以下の組成を有し得る。
【０２７３】
【表４】
2021528455.tif 000112
【０２７４】
活性成分を、ポリエチレングリコール４００及び注射用水（一部）の混合物に溶解させる。酢酸を添加することによってｐＨを５．０に調整する。水の残量を添加することによって、体積を１．０mLに調整する。溶液を濾過し、適切な超過量（overage）を用いてバイアルに充填し、そして、滅菌する。
【国際調査報告】
2021528455.tif 000117
2021528455.tif 000118
2021528455.tif 000119
2021528455.tif 000120
2021528455.tif 000121
2021528455.tif 000122