(57)【要約】本発明は、置換ジフェニルアミノピリミジン系化合物の医薬組成物及びその使用を提供する。前記の化合物は、式（Ｉ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、Ｎ−オキシドおよび様々なジアステレオ異性体である。本発明化合物は、ＪＡＫ２キナーゼ阻害剤で治療できる疾患の治療に用いられる。2021510717.tif 000032
2021510717.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、Ｎ−オキシドおよび様々なジアステレオ異性体であって、
【化１】
2021510717.tif 000026
ただし、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８およびＹ９は、それぞれ独立して水素または重水素から選択され；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２およびＣＨ２Ｄからなる群から選択され；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はそれぞれＣＨ３である場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８およびＹ９のうちの少なくとも１つは重水素である、
式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、Ｎ−オキシドおよび様々なジアステレオ異性体。
【請求項２】
前記の化合物は、式（ＩＩ）で表れる化合物であって、
【化２】
2021510717.tif 000027
ただし、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｙ５、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、請求項１で定義した通りである、
請求項１に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、Ｎ−オキシドおよび様々なジアステレオ異性体。
【請求項３】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２は水素である、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ２はＣＨ３である、
請求項２または３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙ５は水素であり、且つＸ４はＣＨ３である、
請求項２〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ１およびＸ３はＣＨ３である、
請求項２〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は重水素である、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
前記の化合物は、
【化３】
2021510717.tif 000028
【化４】
2021510717.tif 000029
【化５】
2021510717.tif 000030
【化６】
2021510717.tif 000031
からなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、Ｎ−オキシドおよび様々なジアステレオ異性体。
【請求項９】
薬学的に許容される賦形剤と
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、Ｎ−オキシドおよび様々なジアステレオ異性体と
を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
少なくとも部分的にＪＡＫ２によって媒介される疾患を治療する薬物の調製における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、Ｎ−オキシドおよび様々なジアステレオ異性体、もしくは請求項９に記載の医薬組成物の使用の方法。
【請求項１１】
少なくとも部分的にＪＡＫ２／Ｖ６１７Ｆによって媒介される疾患を治療する薬物の調製における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、Ｎ−オキシドおよび様々なジアステレオ異性体、もしくは請求項９に記載の医薬組成物の使用の方法。
【請求項１２】
前記の疾患は、骨髄組織の増殖性疾患、真性多血症、特発性血小板増加症、骨髄線維症、骨髄に関連するいかなる他の疾患、増殖性糖尿病性網膜症、癌、眼疾患、炎症、乾癬、血管新生に関連するいかなる疾患、またはウイルス感染である、
請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記の疾患は真性多血症である、
請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記の疾患は特発性血小板増加症である、
請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記の疾患は骨髄化生を伴った骨髄線維症である、
請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記の疾患は骨髄に関連するいかなる疾患である、
請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記の疾患は、心血管疾患、血液疾患、慢性骨髄性白血病、骨髄増殖性疾患からなる群から選択される、
請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬技術分野に属し、特に、置換ジフェニルアミノピリミジン系化合物ならびに該化合物を含む組成物およびその使用に関する。より具体的には、本発明は、ＪＡＫ２タンパク質チロシンキナーゼに対する阻害を示し、ＪＡＫ２キナーゼ媒介疾患の治療に用いられ、且つより優れた薬物動態特性を有する、一部の重水素化されたＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（５−メチル−２−（（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドに関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞性タンパク質チロシンキナーゼのＪＡＫファミリーには、ＪＡＫ１〜ＪＡＫ３およびＴＹＫ２の４つの相同性の高いキナーゼサブタイプが含まれる。それらは、カルボキシル末端（Ｃ末端）からアミノ末端（Ｎ末端）までの７つの相同ドメイン（ＪＡＫ  ｈｏｍｏｌｏｇｙ  ｄｏｍａｉｎ，ＪＨ）を有し、通常、４つの機能ドメインに分けられる。その中では、ＪＨ１は活性化キナーゼ触媒ドメインであり；ＪＨ２ドメインは、ＪＡＫファミリーに特有のドメインであり、プソイドキナーゼドメイン又は偽性キナーゼドメインとして知られ、触媒機能はないが、連携によって不可欠な調節作用を発揮し；ＪＨ３とＪＨ４からなるＳＨ２ドメインは、主にＪＡＫのキナーゼ構造を安定させる役割を果たし；ＪＨ５〜ＪＨ７の部分（ＦＥＲＭドメイン）は、サイトカイン受容体の細胞内構造と直接相互作用し、ＪＨ１ドメインとも相互作用する。
【０００３】
その中、ＪＡＫ２は、ＪＡＫファミリーでユニークなサイトカインプロファイルを持っている。ＪＡＫ２は、ｇ鎖（ｇｃ）ファミリーのサイトカインによる活性化に加えて、他の多くのサイトカイン（例えば、ｂｃファミリーのサイトカイン、エリスロポエチンおよびトロンボポエチンなどの血液関連サイトカイン）によって活性化される。その活性化は、造血の過程に不可欠である。したがって、ＪＡＫ２は、エリスロポエチン（ＥＰＯ）および顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）などを調節することのような基本的な機能に影響が与えられ、真性多血症（ＰＶ）、貧血、本態性血小板血症（ＥＴ）などの血液疾患に密接に関連する。ＪＡＫ２が酷く損なわれると、生体にとって致命的な脅威がある。
【０００４】
ＪＡＫ経路は細胞の生存および増殖において動員されることが実証された。例えば、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を引き起こすフィラデルフィア染色体陽性の細胞では、ＪＡＫ２経路が構成的活性化で動員されるという証拠がある。したがって、ＪＡＫ２阻害剤はＣＭＬに適用でき、フィラデルフィア染色体がハイブリッドＢｃｒ−Ａｂｌを産生することが確認されたため、細胞を構成的活性に保つことができる。
【０００５】
より注目すべきは、Ｔ３１５Ｉゲートキーパー変異や他のいずれか変異のようなＢＣＲ−ＡＢＬ特異性阻害剤による耐性変異の場合、ＪＡＫ２経路によるＢＣＲ−ＡＢＬ変異体（例えばＢＣＲ−ＡＢＬ（Ｔ３１５Ｉ）変異）に対するＪＡＫ２阻害剤を使用する可能性がある。したがって、ＪＡＫ２阻害剤は、ＢＣＲ−ＡＢＬを直接に標的とする既知の治療法に対する耐性のある患者の治療に使用でき、既知の治療法が失敗した患者において、すべての耐性の中で薬物耐性が優勢（５０％〜９０％）であることが証明された。
【０００６】
したがって、上記のＪＡＫ２シグナル伝達経路の失調、または直接的または間接的に動員されることに関する疾患の治療に用いられる治療法が不十分であるため、キナーゼ、特にＪＡＫ２キナーゼの阻害剤としての有用な化合物を開発する必要がある。
【０００７】
ＴａｒｇｅＧｅｎｅ社によって開発されたフェドラチニブ（Ｆｅｄｒａｔｉｎｉｂ、ＳＡＲ−３０２５０３、ＴＧ−１０１３４８）は、２０１０年にサノフィ社（Ｓａｎｏｆｉ）に買収され、後期臨床試験に入った後、新興企業であるＩｍｐａｃｔ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社に買収され、開発を続けた。現在、同社はセルジーン社（Ｃｅｌｇｅｎｅ）に買収された。
【０００８】
フェドラチニブは、選択性の高いＪＡＫ２プロテインキナーゼ経口阻害剤であり、化学名は（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（５−メチル−２−（（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドである。フェドラチニブの臨床適応症は、骨髄線維症（ＭＦ）および真性多血症（ＰＶ）である。フェドラチニブは、初期の臨床段階で非常に優れた臨床効果を示したが、２０１３年に深刻な神経系副作用があることが判明した。
【０００９】
したがって、本分野では、ＪＡＫ２キナーゼ媒介疾患の治療の治療剤として適する、選択的阻害活性またはより優れた薬力学／薬物動態学特性を有する化合物を開発することは依然として必要である。本発明は、フェドラチニブを親化合物として重水素化することによって得られる新規のＪＡＫ２阻害剤を提供し、重水素化の戦略により、望ましくない代謝産物が低減または排除され；親化合物の半減期が延長され；所望の効果を達成するための必要な投与回数が減少され；所望の効果を達成するための必要な用量が減少され；活性代謝物（存在する場合）の形成が増加し；特定の組織での有害な代謝産物の生成が減少し；多剤投与（意図されているかどうかにかかわらず）に対してより効果的で安全な薬物が調製される。
【発明の概要】
【００１０】
上記の技術問題に鑑み、本発明は、ＪＡＫ２キナーゼおよびＪＡＫ２／Ｖ６１７Ｆキナーゼの阻害活性がより高く、副作用がより低く、薬力学／薬物動態特性がより優れており、ＪＡＫ２キナーゼ媒介疾患の治療に用いられる新規の重水素化ジフェニルピリミジン系化合物、ならびにその組成物およびその使用を開示する。
【００１１】
これに対して、本発明は、以下の技術手段を採用する。
【００１２】
本発明の第１態様において、式（Ｉ）で表れる化合物を提供する。
【化１】
2021510717.tif 000003
ただし、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８およびＹ９は、それぞれ独立して水素または重水素から選択され；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２およびＣＨ２Ｄからなる群から選択され；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４がそれぞれＣＨ３である場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８およびＹ９のうちの少なくとも１つは重水素である。
【００１３】
別の態様において、本発明は、本発明化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。具体的な実施形態において、本発明の化合物は、有効量で上記の医薬組成物に提供される。具体的な実施形態において、本発明の化合物は、治療有効量で提供される。具体的な実施形態において、本発明の化合物は、予防有効量で提供される。
【００１４】
別の態様において、本発明は、薬学的に許容される賦形剤と本発明の化合物とを混合して医薬組成物を形成する工程を含む、上記の医薬組成物の調製方法を提供する。
【００１５】
別の態様において、本発明は、必要とする被験者に本発明化合物を治療有効量で投与することを含む、少なくとも部分的にＪＡＫ２によって媒介される疾患を治療する方法に関する。具体的な実施形態において、必要とする被験者においてＪＡＫ２によって媒介される疾患の治療のための医薬品の調製における本発明の化合物の使用を含む。具体的な実施形態において、必要とする被験者においてＪＡＫ２／Ｖ６１７Ｆによって媒介される疾患の治療のための医薬品の調製における本発明の化合物の使用を含む。具体的な実施形態において、上記の化合物は、経口、皮下、静脈内または筋肉内で投与される。具体的な実施形態において、上記の化合物は、長期投与される。具体的な実施形態において、ＪＡＫ２によって媒介される疾患は、骨髄組織の増殖性疾患、真性多血症、特発性血小板増加症（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｓｉｓ）、骨髄線維症、骨髄に関連するいかなる他の疾患、増殖性糖尿病性網膜症、癌、眼疾患、炎症、乾癬、血管新生に関連するいかなる疾患、またはウイルス感染からなる群から選択される。
【００１６】
本発明の他の目的および利点は、以下の具体的な実施形態、実施例および特許請求の範囲から当業者に明らかであろう。
【００１７】
発明の詳細説明
用語および定義
本明細書において、特に明記しない限り、「重水素化」とは、化合物または基における１つまたは複数の水素が重水素で置換されていることを意味する。「重水素化」は、重水素によって一置換、二置換、多置換、または完全に置換されていてもよい。「１つ以上の重水素で置換された」および「重水素で１回以上置換された」という用語は互換的に使用できる。
【００１８】
本明細書において、特に明記しない限り、「非重水素化化合物」とは、重水素原子の含有割合が天然重水素同位体含有量（０．０１５％）を超えない化合物である。
【００１９】
また、本発明は同位体標識化合物を含み、ここで元の化合物を開示することに相当する。本発明の化合物の同位体の例として、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。上記の同位体または他の同位体原子を含む本発明の化合物、またはエナンチオマー、ジアステレオマー、異性体、或いは薬学的に許容される塩または溶媒和物は、すべて本発明の範囲内にある。例えば、放射性同位体である３Ｈおよび１４Ｃも本発明の特定の同位体標識化合物の中に含まれ、それは薬物および基質の組織分布実験に有用である。トリチウム（即ち３Ｈ）と炭素１４（即ち１４Ｃ）は、調製および検出が比較的に容易であるため、同位体の第１候補である。同位体標識化合物は、通常の方法で非同位体試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を使用することにより、例に示すプロトコルに従って調製される。
【００２０】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含み得るので、様々な立体異性体、例えば、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーとして存在し得る。例えば、本発明の化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは幾何異性体（例えば、シスおよびトランス異性体）の形態であり得るか、または立体異性体の混合物（ラセミ混合物、および１つ以上の立体異性体に富んだ混合物を含む）の形態であり得る。異性体は、当業者に公知の方法（キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む）によって混合物から単離され得るか；または好ましい異性体が、不斉合成によって調製され得る。
【００２１】
本明細書において、用語「本発明化合物」とは、式（I）で表われる化合物を指す。この用語は、式（I）で表れる化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、Ｎ−オキシド、結晶形、立体異性体、同位体異性体または様々なジアステレオ異性体をさらに含む。
【００２２】
本明細書において、用語「薬学的に許容される塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、およびアレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するために適切であり、そして合理的な利益／危険比に釣り合う、塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該分野において周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅらは、薬学的に許容される塩を、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９において詳細に記載している。
【００２３】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩としては、適切な無機酸と有機酸および無機塩基と有機塩基から誘導される塩が挙げられる。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸）と形成された塩であるか、あるいはイオン交換などの当該分野における慣用の方法で形成された塩である。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基から誘導される薬学的に許容される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムなどが挙げられる。他の薬学的に許容される塩は、適切である場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、炭酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオン、およびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンと形成された、無毒のアンモニウム塩、第四級アンモニウム塩、およびアミン陽イオンを含む。
【００２４】
「溶媒和物」という用語は、本発明化合物が特定の比率で溶媒分子と配位した錯体を指す。「水和物」は、本発明化合物と水との配位によって形成される錯体を指す。
【００２５】
用語「プロドラッグ」は、それ自体が生物活性を有するものまたは生物活性を有しないものであっても良い。適切な方法で投与されると、インビボで代謝または化学反応によって式（Ｉ）で表れる化合物、或いは（Ｉ）で表れる化合物からなる塩または溶液に変換される。上記のプロドラッグは、アミノ酸残基または１個以上（例えば、２個、３個、または４個）のアミノ酸残基からなるポリペプチド鎖が、アミド結合またはエステル結合によって本発明化合物の遊離アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基に共有結合されている化合物を含むが、これらに限定されない。アミノ酸残基には、通常、３つのアルファベットで表される２０個の天然アミノ酸だけでなく、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシルリジン、デモシン（Ｄｅｍｏｓｉｎｅ）、イソデモシン（ｉｓｏｄｅｍｏｓｉｎｅ）、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンも含まれるが、これらに限定されない。さらに、他のタイプのプロドラッグも含まれる。例えば、遊離カルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導することができる。Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １９９６，１９，１１５に記載されているように、遊離ヒドロキシル基は、ヘミコハク酸エステル、リン酸エステル、ジメチルアミノアセテート、およびホスホリルオキシメトキシカルボニル基などの基を使用して誘導される。ヒドロキシ基とアミノ基とのカルバメートプロドラッグ、ヒドロキシ基のカーボネートプロドラッグ、スルホン酸エステルおよび硫酸エステルも含まれる。また、（アシルオキシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチルエーテルのようなヒドロキシ基の誘導も含まれ、ここで、上記のアシル基は、エーテル、アミンおよびカルボン酸基を含むがこれらに限定されない基で置換されていてもよいアルキルエステルであり、または上記のアシル基は上記のアミノ酸エステルであってもよい。このようなプロドラッグは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，１０．に記載されていまる。遊離アミンは、アミド、スルホンアミド、またはホスホルアミドとして誘導される。これらの他の部分はすべて、エーテル、アミン、およびカルボン酸基を含むがこれらに限定されない基を組み込むことができる。
【００２６】
「結晶形」という用語は、薬物分子の異なる配置を指し、一般に、薬物原料が固体状態で存在する形態として現される。１つの薬物は、複数の結晶形で存在し得る。同じ薬物の異なる結晶形は、体内での溶解や吸収が異なり、製剤の溶解および放出に影響を与える可能性がある。
【００２７】
本明細書において、「被験者」という用語とは、ヒト（すなわち、任意の年齢群、例えば、小児被験者（例えば、乳児、小児、青年）または成人被験者（例えば、若年成人、中年成人または高齢成人）の男性または女性）および／または非ヒト動物、例えば、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコおよび／またはイヌ）が含まれるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、被験者は、ヒトである。一部の実施形態において、被験者は、非ヒト動物である。
【００２８】
「疾患」、「障害」および「病状」は、本明細書中で交換可能に使用される。
【００２９】
他に特定されない限り、本明細書中で使用される用語「治療」は、被験者が特定の疾患、障害または病状を罹患している間に行われ、その疾患、障害または病状の重篤度を低下させるか、あるいは疾患、障害または病状の進行を遅延させるかまたは遅くする行為（「治療性治療」）を想定し、そしてまた、被験者が特定の疾患、障害または病状を罹患し始める前に行われる行為（「予防性治療」）を想定する。
【００３０】
一般に、化合物の「有効量」とは、所望の生物学的応答を惹起するために充分な量を指す。当業者によって理解されるように、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的目標、化合物の薬物動態学、治療される疾患、投与様式、ならびに被験者の年齢、健康状態、および病状などの要因に依存して、変わり得る。有効量とは、治療有効量および予防性治療有効量を含む。
【００３１】
他に特定されない限り、本明細書中で使用される化合物の「治療有効量」とは、疾患、障害または病状の治療において治療上の利点を提供するか、あるいはその疾患、障害または病状に関連する１つまたは複数の症状を遅延させるかまたは最小にするために充分な量である。化合物の治療有効量とは、その疾患、障害または病状の治療において治療上の利点を提供する、単独でまたは他の治療法と組み合わせる時の治療剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、治療全体を改善させる量、疾患または病状の症状または原因を減少させるかまたは回避する量、あるいは別の治療剤の治療効果を増強する量を含む。
【００３２】
他に特定されない限り、本明細書中で使用される化合物の「予防有効量」とは、疾患、障害もしくは病状、またはその疾患、障害もしくは病状に関連する１つもしくは複数の症状を予防するため、あるいはその再発を予防するために充分な量である。化合物の予防有効量とは、その疾患、障害または病状の予防において予防上の利点を提供する、単独でまたは他の薬剤と組み合わせる時の治療剤の量を意味する。用語「予防有効量」は、予防全体を改善させる量、または別の予防剤の予防効果を増強する量を含む。
【００３３】
「組み合わせ」及び関連用語は、本発明の治療剤を同時に又は順次投与することを意味する。例えば、本発明の化合物は、別々の単位製剤として他の治療剤と同時に又は順次に投与したり、単一の単位製剤として他の治療剤と同時に投与したりすることができる。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
化合物
本発明は、式（Ｉ）で表れる化合物，或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、Ｎ−オキシドおよび様々なジアステレオ異性体を提供する。
【化２】
2021510717.tif 000004
ただし、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８およびＹ９は、それぞれ独立して水素または重水素から選択され；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２およびＣＨ２Ｄからなる群から選択され；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はそれぞれＣＨ３である場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８およびＹ９のうちの少なくとも１つは重水素である。
【００３５】
本発明の好ましい実施形態として、式（Ｉ）で表れる化合物は、少なくとも１つの重水素原子、より好ましくは１個の重水素原子、より好ましくは２個の重水素原子、より好ましくは３個の重水素原子、より好ましくは４個の重水素原子、より好ましくは５個の重水素原子、より好ましくは６個の重水素原子、より好ましくは７個の重水素原子、より好ましくは８個の重水素原子、より好ましくは９個の重水素原子、より好ましくは１０個の重水素原子、より好ましくは１１個の重水素原子、より好ましくは１２個の重水素原子、より好ましくは１３個の重水素原子、より好ましくは１４個の重水素原子を含む。
【００３６】
本発明の好ましい実施形態として、重水素は、重水素に置換された位置における重水素同位体含有量が、少なくとも天然重水素同位体含有量である０．０１５％より多く、好ましくは３０％超、より好ましくは５０％超、さらにより好ましくは７５％超、さらにより好ましくは９５％超、さらにより好ましくは９９％超である。
【００３７】
具体的に、本発明において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、重水素化された各位置における重水素同位体含有量が、少なくとも５％であり、好ましくは１０％超、より好ましくは１５％超、より好ましくは２０％超、より好ましくは２５％超、より好ましくは３０％超、より好ましくは３５％超、より好ましくは４０％超、より好ましくは４５％超、より好ましくは５０％超、より好ましくは５５％超、より好ましくは６０％超、より好ましくは６５％超、より好ましくは７０％超、より好ましくは７５％超、より好ましくは８０％超、より好ましくは８５％超、より好ましくは９０％超、より好ましくは９５％超、より好ましくは９９％超である。
【００３８】
他の具体的な実施形態において、式（Ｉ）で表れる化合物におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の少なくとも１個が重水素を含み、好ましくはそれらの２個、より好ましくはそれらの３個、より好ましくはそれらの４個、より好ましくはそれらの５個、より好ましくはそれらの６個、より好ましくはそれらの７個、より好ましくはそれらの８個、より好ましくはそれらの９個、より好ましくはそれらの１０個、より好ましくはそれらの１１個、より好ましくはそれらの１２個、より好ましくはそれらの１３個、より好ましくはそれらの１４個、より好ましくはそれらの１５個、より好ましくはそれらの１６個、より好ましくはそれらの１７個、より好ましくはそれらの１８個、より好ましくはそれらの１９個、より好ましくはそれらの２０個、より好ましくはそれらの２１個、より好ましくはそれらの２２個、より好ましくはそれらの２３個、より好ましくはそれらの２４個、より好ましくはそれらの２５個、より好ましくはそれらの２６個、より好ましくはそれらの２７個、より好ましくはそれらの２８個、より好ましくはそれらの２９個、より好ましくはそれらの３０個、より好ましくはそれらの３１個、より好ましくはそれらの３２個、より好ましくはそれらの３３個が重水素を含む。具体的に、式（Ｉ）で表れる化合物は、少なくでも１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、３３個の重水素原子を含む。
【００３９】
一般式（Ｉ）の一実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して水素または重水素から選択される。
【００４０】
他の好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２は重水素である。
【００４１】
他の好ましい実施形態において、Ｒ３およびＲ４は重水素である。
【００４２】
他の好ましい実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は重水素である。
【００４３】
他の好ましい実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は重水素である。
【００４４】
他の好ましい実施形態において、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は重水素である。
【００４５】
他の好ましい実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は重水素である。
【００４６】
一般式（Ｉ）の一実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２およびＣＨ２Ｄからなる群から選択される。
【００４７】
他の好ましい実施形態において、Ｘ１はＣＤ３である。
【００４８】
他の好ましい実施形態において、Ｘ２はＣＤ３である。
【００４９】
他の好ましい実施形態において、Ｘ３はＣＤ３である。
【００５０】
他の好ましい実施形態において、Ｘ４はＣＤ３である。
【００５１】
他の好ましい実施形態において、Ｘ１およびＸ２は両方ともＣＤ３である。
【００５２】
他の好ましい実施形態において、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はいずれもＣＤ３である。
【００５３】
一般式（Ｉ）の一実施形態において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８およびＹ９は、それぞれ独立して水素または重水素から選択される。
【００５４】
他の好ましい実施形態において、Ｙ５は重水素である。
【００５５】
本発明の一実施形態は、一般式（ＩＩ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、Ｎ−オキシドおよび様々なジアステレオ異性体を提供する。
【化３】
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ただし、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｙ５、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、上記で定義されたとおりである。
【００５６】
一般式（ＩＩ）の一実施形態において、Ｒ１、Ｒ２は重水素であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｙ５は、それぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２およびＣＨ２Ｄからなる群から選択される。
【００５７】
他の好ましい実施形態において、Ｒ１、Ｒ２は重水素であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＹ５は、それぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
【００５８】
他の好ましい実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は重水素であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＹ５は、それぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
【００５９】
一般式（ＩＩ）の一実施形態において、Ｙ５は重水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２は、それぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２およびＣＨ２Ｄからなる群から選択される。
【００６０】
他の好ましい実施形態において、Ｙ５は重水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
【００６１】
一般式（ＩＩ）の一実施形態において、Ｙ５は重水素であり、Ｘ４はＣＤ３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、それぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２およびＣＨ２Ｄからなる群から選択される。
【００６２】
他の好ましい実施形態において、Ｙ５は重水素であり、Ｘ４はＣＤ３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、それぞれ独立してＣＨ３およびＣＤ３から選択される。
【００６３】
一般式（ＩＩ）の一実施形態において、Ｘ４はＣＤ３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＹ５は、それぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、それぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２およびＣＨ２Ｄからなる群から選択される。
【００６４】
他の好ましい実施形態において、Ｘ４はＣＤ３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＹ５は、それぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、それぞれ独立してＣＨ３およびＣＤ３から選択される。
【００６５】
一般式（ＩＩ）の一実施形態において、Ｘ１はＣＤ３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＹ５は、それぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２およびＣＨ２Ｄからなる群から選択される。
【００６６】
他の好ましい実施形態において、Ｘ１はＣＤ３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＹ５は、それぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立してＣＨ３およびＣＤ３から選択される。
【００６７】
一般式（ＩＩ）の一実施形態において、Ｘ１およびＸ３はＣＤ３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＹ５は、それぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ２およびＸ４は、それぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２およびＣＨ２Ｄからなる群から選択される。
【００６８】
他の好ましい実施形態において、Ｘ１およびＸ３はＣＤ３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＹ５は、それぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立してＣＨ３およびＣＤ３から選択される。
【００６９】
一般式（ＩＩ）の一実施形態において、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はＣＤ３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＹ５は、それぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ４は、それぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２およびＣＨ２Ｄからなる群から選択される。
【００７０】
他の好ましい実施形態において、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はＣＤ３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＹ５は、それぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ４は、それぞれ独立してＣＨ３およびＣＤ３から選択される。
【００７１】
一般式（ＩＩ）の一実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８は重水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｙ５は、それぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２およびＣＨ２Ｄからなる群から選択される。
【００７２】
他の好ましい実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８は重水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｙ５は、それぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立してＣＨ３およびＣＤ３から選択される。
【００７３】
一般式（ＩＩ）の一実施形態において、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は重水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＹ５は、それぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２およびＣＨ２Ｄからなる群から選択される。
【００７４】
他の好ましい実施形態において、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は重水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＹ５は、それぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立してＣＨ３およびＣＤ３から選択される。
【００７５】
一般式（ＩＩ）の一実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は重水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＹ５は、それぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２およびＣＨ２Ｄからなる群から選択される。
【００７６】
他の好ましい実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は重水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＹ５は、それぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立してＣＨ３およびＣＤ３から選択される。
【００７７】
本発明の好ましい実施形態において、前記の化合物は、以下の化合物またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【化４】
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【化５】
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【化６】
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【化７】
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【００７８】
他の好ましい実施形態において、前記の化合物は、非重水素化化合物を含まない。
【００７９】
医薬組成物および投与方法
他の様態では、本発明は、本発明の化合物（「活性成分」とも呼ばれる）および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、有効量の活性成分を含む。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、治療有効量の活性成分を含む。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、予防有効量の活性成分を含む。
【００８０】
本発明の医薬組成物は、安全かつ有効な量の範囲内の本発明の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む。ここで、「安全かつ有効な量」とは、深刻な副作用を引き起こすことなく、病状を著しく改善するのに十分な化合物の量であることを意味する。一般に、医薬組成物は、１剤あたり本発明化合物０．５〜２０００ｍｇ、より好ましくは、１剤あたり本発明化合物１〜５００ｍｇを含む。なお、上記の「１剤」とは、１つのカプセルまたは錠剤である。
【００８１】
本発明の薬学的に許容される賦形剤とは、配合される化合物の薬理学的活性を無効にしない非毒性担体、アジュバントまたは媒体を指す。本発明の組成物で使用できる薬学的に許容される担体、アジュバントまたは媒体には、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清アルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれるが、これらに限定されない。
【００８２】
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を、適切な薬学的に許容される賦形剤と組み合わせることにより調製できる。例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、軟膏剤、乳剤、懸濁剤、溶液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル製剤、ミクロスフェア製剤、およびエアロゾル製剤などの固体、半固体、液体または気体の製剤として調製できる。
【００８３】
本発明の化合物またはその医薬組成物の典型的な投与経路としては、経口、直腸、経粘膜、経腸での投与、または局所、経皮、吸入、非経口、舌下、膣内、鼻腔内、眼内、腹腔内、筋肉内、皮下、静脈内での投与が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８４】
本発明の医薬組成物は、例えば、従来の混合法、溶解法、造粒法、糖衣丸剤法、粉砕法、乳化法、凍結乾燥法などの当技術分野で周知の方法により製造することができる。
【００８５】
経口投与の場合、医薬組成物は、活性化合物を、当技術分野でよく知られている薬学的に許容される賦形剤と混合することによって調製することができる。これらの賦形剤は、本発明の化合物を、患者に経口投与するために、錠剤、丸剤、トローチ剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル製剤、スラリー製剤、懸濁剤などに調製することができる。
【００８６】
固形経口組成物は、従来の混合、充填または打錠の方法によって調製することができる。例えば、以下の方法によって得られる。前記の活性化合物を固体賦形剤と混合し、得られた混合物を任意に粉砕し、必要に応じて他の適切なアジュバントを加えた後、混合物を顆粒に加工することで、錠剤または糖衣錠のコアを得る。適切な賦形剤として、結合剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、甘味料または香味剤などが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、微結晶セルロース、グルコース溶液、アラビアゴム漿、ゼラチン溶液、スクロースおよびデンプンペースト；タルク、デンプン、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸；ラクトース、スクロース、デンプン、マンニトール、ソルビトールまたはリン酸二カルシウム；シリカ；架橋ヒドロキシメチルセルロースナトリウム、アルファ化デンプン、ナトリウムデンプングリコレート、アルギン酸、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、メチルセルロース、寒天、ヒドロキシメチルセルロース、架橋ポリビニルピロリドンなどがある。通常の薬剤調製の実践でよく知られている方法に従って、糖衣錠のコアを任意にコーティングし、特に腸溶コーティングをすることができる。
【００８７】
医薬組成物は、例えば、適切な単位剤形の滅菌溶液剤、懸濁剤または凍結乾燥製品として非経口投与にも適する。例えば、充填剤、緩衝剤または界面活性剤などの適切な賦形剤を使用することができる。
【００８８】
本発明の化合物は、例えば経口または非経口（例えば、静脈内）投与などの任意の投与経路および投与方法によって投与される。本発明の化合物の治療有効量は、約０．０００１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重／日、例えば０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。
【００８９】
本発明の化合物の投与頻度は、個々の患者の必要性によって決定され、例えば、１日１回または２回、または１日あたりより多くの回数である。投与は断続的であってもよく、例えば、毎日用量の本発明化合物を数日間で患者に投与し、次いで、数日以上の期間で毎日用量の本発明化合物を患者に投与しない。
【００９０】
本発明の化合物の治療適応症
本発明の化合物は、ＪＡＫ２タンパク質チロシンキナーゼに対する阻害効果を示し、且つ化合物は、単独で、または他の活性剤（例えば、下記の化学療法剤またはタンパク質治療薬）と併用して、様々な疾患を治療するために使用される、これらの疾患は、例えば、骨髄組織の増殖性疾患、増殖性糖尿病性網膜症、および固形腫瘍や他の種類の癌を含む血管の形成に関連する疾患、眼の疾患、炎症、乾癬、およびウイルス感染が含まれるが、これらに限定されない。治療できる癌の種類として、消化器／消化器癌、結腸癌、肝臓癌、皮膚癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、リンパ腫、白血病（急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病を含む）、腎臓癌、肺癌、筋肉癌、骨癌、膀胱癌または脳癌が含まれる、これらに限定されない。
【００９１】
治療できる疾患や病症の例としては、眼の血管新生、乳児血管腫；臓器低酸素、血管増殖、臓器移植拒絶、狼瘡、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、１型糖尿病および糖尿病による合併症、炎症性疾患、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、鼻炎、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、サイトカイン関連疾患およびその他の自己免疫性胃炎、自己免疫性溶血性疾患、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性疾患（例えば、アレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎またはアレルギー性鼻炎）、活動性慢性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植片対宿主病、運動ニューロン疾患を含む神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳虚血または打撲による神経変性疾患、脳卒中、グルタミン酸神経毒性または低酸素症；脳卒中における虚血/再灌流障害、心筋虚血、腎虚血、心臓発作、心肥大、アテローム性動脈硬化症および動脈硬化症、臓器低酸素症、血小板凝集が含まれる。
【００９２】
治療できる一部の他の疾患および病症の例として、細胞性過敏症（アレルギー性接触皮膚炎、過敏性肺炎）、リウマチ性疾患（例えば、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、若年性関節炎、シェーグレン症候群、強皮症、多発性筋炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎）、ウイルス性疾患（エプスタイン・バール・ウイルス、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ、ＨＴＬＶ１、水痘・帯状疱疹ウイルス、ヒトパピローマウイルス）、食物アレルギー、皮膚の炎症、および固形腫瘍による免疫抑制が含まれる。
【００９３】
一部の実施形態において、本発明の化合物または前記の組成物は、原発性骨髄線維症の治療に用いられる。一部の実施形態において、本発明の化合物または前記の組成物は、真性多血症の後の骨髄線維症の治療に用いられる。一部の実施形態において、本発明の化合物または前記の組成物は、特発性血小板増加症の後の骨髄線維症の治療に用いられる。一部の実施形態において、本発明の化合物または前記の組成物は、高リスク骨髄線維症の治療に用いられる。一部の実施形態において、本発明の化合物または前記の組成物は、中間リスク骨髄線維症（例えば、中間リスクレベル−２）の治療に用いられる。一部の実施形態において、本発明の化合物は、ＪＡＫ２のバリン６１７のフェニルアラニン（すなわち、Ｖ６１７Ｆ）への変異が陽性である骨髄線維症の治療に用いられる。一部の実施形態において、本発明の化合物は、ＪＡＫ２のバリン６１７のフェニルアラニン（すなわち、Ｖ６１７Ｆ）への変異が陰性である骨髄線維症の治療に用いられる。
【００９４】
併用療法
本発明の化合物は、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、化学療法剤、免疫調節剤、治療用抗体、またはチロシンキナーゼ阻害剤などのプロテインキナーゼ阻害剤とともに、治療を必要とする被験者に投与される。化学療法剤には、メトトレキサートなどの代謝拮抗剤、シスプラチン／カルボプラチンなどのＤＮＡ架橋剤；ｃａｎｂｕｓｉｌなどのアルキル化剤；ダクチノマイシンなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤；タキソール（パクリタキソール）などの微小管阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。他の化学療法剤としては、例えば、ビンカアルカロイド、マイトマイシン抗生物質、ブレオマイシン抗生物質、葉酸拮抗薬、コルヒチン、ｄｅｍｅｃｏｌｉｎｅ、エトポシド、タキサン、アントラサイクリン系抗生物質、ドキソルビシン、ダウノルビシン、カルミノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、４−ジメトキシ−ダノマイシン、１１−デオキシダウノルビシン、１３−デオキシダウノルビシン、アドリアマイシン−１４−ベンゾエート、アドリアマイシン−１４−オクタノエート、アドリアマイシン−１４−ナフチルアセテート、アムサクリン、カルムスチン、シクロホスファミド、シタラビン、エトポシド、ロバスタチン、メルファラン、トポテカン、オキサラプラチン、クロラムブシル、メトトレキサート、ロムスチン、チオグアニン、アスパラギナーゼ、ビンブラスチン、ビンデシン、タモキシフェンまたはメクロレタミンが含まれる。治療用抗体には、トラスツズマブなどのＨＥＲ２タンパク質に対する抗体、血管内皮増殖因子を標的とするベバシズマブおよび上皮増殖因子を標的とするＯＳＩ−７７４などの増殖因子または増殖因子受容体に対する抗体；Ｖｉｔａｘｉｎ（ＭＥＤＩ−５２２とも呼ばれる）などのインテグリン受容体に対する抗体が含まれるが、これらに限定されない。本発明の組成物および方法に適する抗癌剤の種類は、１）微小管阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、およびビンデシンなど）を含むアルカロイド、微小管安定剤（例えば、パクリタキセル［タキソール］）およびドセタキセル、タキソテールなど）、ならびにエピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド［ＶＰ−１６］およびテニポシド［ＶＭ−２６］など）などのトポイソメラーゼ阻害剤およびトポイソメラーゼＩを標的とする活性剤（例えば、カンプトテシンおよびイシリノテカン［ＣＰＴ−１１］など）を含むクロマチン機能阻害剤；２）メクロレタミン（例えば、ナイトロジェンマスタード、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、およびブスルファン［ｂｕｓｕｌｆａｎ］など）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチン、およびセムスチンなど）を含む共有ＤＮＡ結合剤［アルキル化剤］、および他のアルキル化剤（例えば、ダカルバジン、ヘキサメチロールメラミン、チオテパ、およびｍｉｔｏｃｙｃｉｎなど）；３）核酸阻害剤（例えば、アクチノマイシンＤ［ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ  Ｄ］など）、アントラサイクリン類（例えば、ダウノルビシン［ダウノマイシンおよびセルビジン］、ドキソルビシン［アドリアマイシン］およびイダルビシン［デメトキシダウノルビシン］など）、アントラキノン（例えば、［ミトキサントロン］���どのアントラサイクリン系抗生物質類似物）、ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）など、およびプリカマイシン（ミトラマイシン）などを含む非共有ＤＮＡ結合剤［抗腫瘍抗生物質］；４）葉酸拮抗薬（例えば、メトトレキサート、フォレックス、メトトレキサートナトリウムなど）、プリン代謝拮抗薬（例えば、６−メルカプトプリン［６−ＭＰ、メルカプトプリン］、６−チオグアニン［６−ＴＧ］、アザチオプリン、アシクロビル、ガンシクロビル、クロロデオキシアデノシン、２−クロロデオキシアデノシン［ＣｄＡ］および２’−デオキシコホルマイシン［ペントスタチン］など）、ピリミジン拮抗薬（例えば、フルオロピリミジン［５−フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ）、５−フルオロデオキシウリジン（ＦｄＵｒｄ）（フルオロウリジン）］など）およびシトシンアラビノシド（例えば、サイトサル［ａｒａ−Ｃ］およびフルダラビンなど）を含む代謝拮抗薬；５）Ｌ−アスパラギナーゼを含む酵素；６）抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェンなど）などのグルココルチコイド、非ステロイド性抗アンドロゲン剤（例えば、フルタミドなど）、およびアロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール［アリミデックス］など）を含むホルモン；７）白金化合物（例えば、シスプラチンおよびカルボプラチンなど）；８）抗癌剤、毒素および／または放射性核種と結合したモノクローナル抗体など；９）生物学的応答修飾物質（例えば、インターフェロン［例えば、ＩＦＮ−αなど］およびインターロイキン［例えば、ＩＬ−２など］など）；１０）養子免疫療法；１１）造血成長因子；１２）腫瘍細胞の分化を誘導する活性剤（例えば、オールトランスレチノイン酸など）；１３）遺伝子治療技術；１４）アンチセンス療法技術；１５）腫瘍ワクチン；１６）転移腫瘍に対する治療法（例えば、バチミスタットなど）；および１７）血管新生阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。
【００９５】
本発明の医薬組成物および方法は、上記の病状の治療に一般的に使用される、本明細書に記載される他の治療活性化合物をさらに含んでもよい。他の治療剤の例としは、シクロスポリン類（例えば、シクロスポリンＡ）；ＣＴＬＡ４−Ｉｇ；ＩＣＡＭ−３、抗ＩＬ−２受容体（抗Ｔａｃ）、抗ＣＤ４５ＲＢ、抗ＣＤ２、抗ＣＤ３（ＯＫＴ−３）、抗ＣＤ４、抗ＣＤ８０、抗ＣＤ８６などの抗体；ＣＤ４０および／またはｇｐ３９に特異的な抗体（すなわち、ＣＤ１５４）、ＣＤ４０とｇｐ３９から構築された融合タンパク質（ＣＤ４０ＩｇとＣＤ８ｇｐ３９）などのＣＤ４０とｇｐ３９との相互作用を遮断する活性剤、ＮＦ−κＢ機能阻害剤、デオキシスペルグアリン（ＤＳＧ）などの核移行阻害剤；ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤（ロバスタチンおよびシンバスタチン）などのコレステロール生合成阻害剤；イブプロフェンなどの非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、およびロフェコキシブなどのシクロオキシゲナーゼ阻害剤；プレドニゾンまたはデキサメタゾンなどのステロイド；金化合物；メトトレキサート、ＦＫ５０６（タクロリムス、プログラフ）、ミコフェノール酸モフェチルなどの抗増殖薬、アザチオプリン、シクロホスファミドなどの細胞毒性薬；テニダプなどのＴＮＦ−ａ阻害剤；抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体およびラパマイシン（シロリムスまたはラパミューン）またはその誘導体が含まれる。
【００９６】
本発明の化合物と併用される他の活性剤は、例えば、サイトカイン、免疫調節剤および抗体などのタンパク質治療薬が含まれる。本明細書で使用される「サイトカイン」という用語は、ケモカイン、インターロイキン、リンホカイン、単核因子、コロニー刺激因子および受容体関連タンパク質、ならびにそれらの機能性断片を含む。本明細書で使用される「機能性断片」という用語は、明確な機能アッセイによって同定される生物学的機能または活性を有するポリペプチドまたはペプチドを意味する。
【００９７】
サイトカインは、内皮単球活性化ポリペプチドＩＩ（ＥＭＡＰ−ＩＩ）、顆粒球マクロファージＣＳＦ（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球ＣＳＦ（Ｇ−ＣＳＦ）、マクロファージＣＳＦ（Ｍ−ＣＳＦ）、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１２およびＩＬ−１３、インターフェロンなどが含まれ、且つ細胞または細胞メカニズムにおける特定の生物学的、形態学的、または表現型の変化に関連する。
【００９８】
他の治療剤が本発明の化合物と併用する場合、例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）に記載されている量で使用され、それ以外の場合は、当業者によって決定される。
【００９９】
細胞増殖に関する疾患の治療または予防において、適切な用量レベルは、一般に、約０．０１〜約１０００ｍｇ／１ｋｇ患者体重／日であり、単回または複数回で投与することができる。例えば、この用量レベルは、約０．０１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日であり；より狭くは、約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。適切な用量レベルは、約０．０１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、または約１．０ｍｇ／ｋｇ／日である。例えば、この範囲内で、投薬量は、約０．０５〜約０．５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．５〜約５ｍｇ／ｋｇ／日、または約５〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日である。経口投与の場合、治療を受けている患者の症状に応じて投与量を調節するために、組成物は、約１．０〜約１，０００ｍｇの活性成分、例えば、約１．０、約５．０、約１０．０、約１５．０、約２０．０、約２５．０、約５０．０、約７５．０、約１００．０、約１５０．０、約２００．０、約２５０．０、約３００．０、約４００．０、約５００．０、約６００．０、約７５０．０、約８００．０、約９００．０および約１，０００．０ｍｇの活性成分を含むように、錠剤として調製される。化合物は、１日１回または２回などの１日１回〜４回のレジメンで投与される。投与しない期間があり、その後に別のレジメンを行うことができる。
【０１００】
しかしながら、任意の特定の患者の具体的な投与量レベルおよび投与頻度は、変動する可能性があり、使用される特定の化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用期間、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与方法およびタイミング、排泄率、薬物の併用、具体的な病状の重症度、および進行中の宿主の治療法を含む様々な要因に依存することが理解される。
【０１０１】
本発明の化合物は、単独で、或いは有効量の治療用抗体（またはその治療用フラグメント）、化学療法剤または免疫毒性剤と併用して腫瘍を治療することができる。この目的に使用できる化学療法剤の実例は、ドキソルビシン、ドセタキセルまたはタキソールが含まれる。本発明は、限定されないが、チロシン、セリンまたはスレオニンキナーゼ阻害剤などのｖａｓｃｕｌｏｓｔａｔｉｃ  ａｇｅｎｔ、および任意の化学療法剤または治療用抗体、本発明の化合物を含む併用療法を含むことをさらに理解すべきである。
【０１０２】
従来技術で知られている非重水素化化合物と比較して、本発明の化合物は一連の利点を有する。本発明の利点は、１）、本発明の化合物および組成物は、ＪＡＫ２によって媒介される疾患の治療により有利な治療ツールを提供すること；２）、生体内での化合物の代謝が改善され、化合物の薬物動態特性が向上し、この場合、用量を変更し、持続性製剤を調製して適用性を改善することができること；３）、動物体内での化合物の薬物濃度を増加させ、薬物の治療効果が改善されること；４）、特定の代謝産物の阻害により、化合物の安全性が向上すること、が含まれる。
【０１０３】
実施例
以下、具体的な実施形態によって本発明をさらに説明する。これらの実施例は、本発明を説明するためのみに使用され、本発明の範囲を限定するものではないことを理解しべきである。以下の実施例において、特定の条件を明記しない実験方法は、一般に、通常の条件または製造業者が推奨する条件に従う。特に明記しない限り、部およびパーセンテージは、重量部および重量パーセントである。
【０１０４】
一般に、調製プロセスにおいて、各反応は、通常、不活性溶媒中、室温から還流温度（例えば、０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜８０℃）で行われる。通常、反応時間は０．１〜６０時間、好ましくは０．５〜２４時間である。
【０１０５】
実施例１  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（５−メチル−２−（（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ−１，１，２，２−ｄ４）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（化合物Ｔ−１）の調製。
【化８】
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以下の経路を採用して合成を行った。
【化９】
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【化１０】
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【０１０６】
工程１    化合物３の合成。
マグネチックスターラーを備えた２５０ｍＬの一つ口フラスコに、化合物１（１０．０  ｇ，４５．１２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）を順次に加え、攪拌して溶液を形成し、氷水浴でｔｅｒｔ−ブチルアミン（９．９ｇ，１３５．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）をゆっくり滴下した後、氷水浴を取り外し、窒素雰囲気下、室温で反応を１時間攪拌した。有機溶媒を減圧下で蒸発させ，水（５０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（５０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し、８１．６％の収率で白色固体９．５ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２５９．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ：８．７５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）．
【０１０７】
工程２    化合物４の合成。
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた１００ｍＬの一つ口フラスコに、エタノール／水混合液（６０ｍＬ，２／１）および化合物３（３．０ｇ，１１．６６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら、還元鉄粉（６．５１ｇ，１１６．６ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（３．１２ｇ，５８．３ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下で８５℃に昇温し、この温度を保持して１時間反応させた。
室温まで冷却し、不溶性の固体を濾別し、有機溶媒を減圧下で蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３水液（５ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して９５．７９％の収率で白色固体２．５５ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２２９．１（Ｍ＋１）＋。
【０１０８】
工程３    化合物６の合成。
室温で、マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一つ口フラスコに、化合物５（１．０ｇ，６．１３ｍｍｏｌ）およびメタノール／水混合液（１５ｍＬ，１／１）を順次に加え、攪拌して溶液を形成し、化合物４（１．２６ｇ，５．５２ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下で反応混合物を４５℃に昇温し、この温度を保持して攪拌しながら一晩反応させた。室温まで冷却し、大量の白色固体が析出し、濾過し、濾過ケーキをメタノール／水（３．４ｍＬ／４．０ｍＬ）で洗浄し、吸引乾燥し、５０℃で真空乾燥して、６０．１７％の収率で白色固体１．３１ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３５４．１（Ｍ＋１）＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  ｐｐｍ：９．１１（ｓ，１Ｈ），８．１１−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．８８−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．５２（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ）．
【０１０９】
工程４      化合物９の合成。
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一つ口フラスコに、化合物７（３００ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６ｍｌ）を順次に加え、攪拌して溶液を形成し、炭酸カリウム（８９４ｍｇ，６．４７ｍｍｏｌ）および化合物８（８２７ｍｇ，４．３１ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下で反応混合物を８０℃に昇温し、この温度を保持して攪拌しながら４時間反応させた。室温まで冷却し、水３０ｍＬを添加し、酢酸エチル（３０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、水（６０ｍＬ×３）で洗浄し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮してシリカゲルカラムで分離して、８３．４％の収率で白色固体４５０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２５０．０および２５２．０（Ｍ＋１）＋．
【０１１０】
工程５      化合物１０の合成。
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一つ口フラスコに、化合物９（４５０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６ｍｌ）を順次に加え、攪拌して溶液を形成し、炭酸カリウム（７４６ｍｇ，５．４ｍｍｏｌ）およびピロリジン（２５６ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下で反応混合物を８０℃に昇温し、この温度を保持して攪拌しながら４時間反応させた。室温まで冷却し、水３０ｍＬを添加し、酢酸エチル（３０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、水（６０ｍＬ×３）で洗浄し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムで分離して、５７．８％の収率で黄色油状物２５０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２４１（Ｍ＋１）＋．
【０１１１】
工程６      化合物１１の合成。
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一つ口フラスコに、化合物１０（２５０ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）およびメタノール（１０ｍＬ）を加え、攪拌して溶液を形成し、Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ，１０％）を加え、水素バルーン下、真空にして水素ガスで３回置換し、水素雰囲気下で一晩反応させた。触媒を濾別し、メタノール（３ｍＬ）で濾過ケーキを洗浄し、濾液を合わせ、濃縮して９８．６％の収率で黄色油状物２２０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２１１．１（Ｍ＋１）＋．
【０１１２】
工程７    化合物Ｔ−１の合成。
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた２５ｍＬの一つ口フラスコに、化合物６（２００ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、化合物１１（１０７ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）およびエチレングリコールモノメチルエーテル（６ｍＬ）を加え、攪拌して溶液を形成し、塩化水素のイソプロパノール溶液（１．４１ｍｍｏｌ，０．２８ｍＬ，５Ｍ）を滴下し、窒素雰囲気下、１２０℃に昇温し、この温度を保持して攪拌しながら一晩反応させた。室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（１５ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物をシリカゲルカラムで分離して、５０．３％の収率で白色固体１５０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５２９．２（Ｍ＋１）＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ：８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９２−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３８（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ）．
【０１１３】
実施例２  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（５−（メチル−ｄ３）−２−（（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル−６−ｄ）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（化合物Ｔ−２）の調製。
【化１１】
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以下の経路を採用して合成を行った。
【化１２】
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【０１１４】
工程１      化合物１３の合成。
マグネチックスターラーを備えた２０ｍＬのマイクロ波反応チューブに、化合物１２（１．０ｇ，７．９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ，１０％）および重水（１５ｍＬ）を加え、水素ガスを２分間バブリングし、マイクロ波反応チューブを密封し、マイクロ波反応装置に設置し、１８０℃に昇温し、１時間反応させた。室温まで冷却し、触媒を濾別し、酢酸エチル（３０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムで分離して、６７．８％の収率で白色固体７００ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１３１．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１１．００（ｓ，１Ｈ），１０．５８（ｓ，１Ｈ）．
【０１１５】
工程２      化合物１４の合成。
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの三つ口フラスコに、化合物１３（３６０ｍｇ，２．７７ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（５ｍＬ，）を順次に加え、窒素雰囲気下で１１０℃に昇温し、この温度を保持して攪拌しながら一晩反応させた。未反応のオキシ塩化リンを減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（４０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を添加し、５分間撹拌し、層状に分離させ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムで分離して、８６．５％の収率で白色固体４００ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１６８．１（Ｍ＋１）＋。
【０１１６】
工程３      化合物１５の合成。
室温で、マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一つ口フラスコに、化合物１４（４００ｍｇ，２．３９ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＤ／重水混合液（１０ｍＬ，１／１）を順次に加え、攪拌して溶液を形成し、化合物４（３８２ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下で反応混合物を４５℃に昇温し、この温度を保持して攪拌しながら一晩反応させた。室温まで冷却し、大量の白色固体が析出し、濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＤ／重水（２ｍＬ／２ｍＬ）で洗浄し、吸引乾燥し、５０℃で真空乾燥して、４６．７％の収率で白色固体４００ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３５８．１（Ｍ＋１）＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ／ｐｐｍ：９．１１（ｓ，１Ｈ），８．１１−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．５２（ｍ，３Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ）．
【０１１７】
工程４      化合物１７の合成。
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一つ口フラスコに、化合物７（１．０ｇ，７．１９ｍｍｏｌ）、化合物１６（１．５８ｇ，９．３５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０ｍｌ）を順次に加え、撹拌しながら、Ｃｓ２ＣＯ３（炭酸セシウム，７．０ｇ，２１．６ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下で反応混合物を１００℃に昇温し、この温度を保持して攪拌しながら一晩反応させた。室温まで冷却し、水３０ｍＬを添加し、酢酸エチル（３０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、水（６０ｍＬ×３）で洗浄し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムで分離して、７０．４％の収率で白色固体１．２ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２３７．１  （Ｍ＋１）＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ：８．２０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６７−２．６４（ｍ，４Ｈ），１．８８−１．８２（ｍ，４Ｈ）．
【０１１８】
工程５    化合物１８の合成。
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一つ口フラスコに、化合物１７（２５０ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）およびメタノール（１０ｍＬ）を加え、攪拌して溶液を形成し、Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ，１０％）を添加し、水素バルーン下、真空にして水素ガスで３回置換し、水素雰囲気下で一晩反応させた。触媒を濾別し、メタノール（３ｍＬ）で濾過ケーキを洗浄し、濾液を合わせ、濃縮して、９８．６％の収率で黄色油状物２２０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２０７．１（Ｍ＋１）＋．
【０１１９】
工程６    化合物Ｔ−２の合成。
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた２５ｍＬの一つ口フラスコに、化合物１５（２００ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、化合物１８（１０７ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）およびエチレングリコールモノメチルエーテル（６ｍＬ）を加え、攪拌して溶液を形成し、塩化水素のイソプロパノール溶液（１．４１ｍｍｏｌ，０．２８ｍＬ，５Ｍ）を滴下し、窒素雰囲気下、１２０℃に昇温し、この温度を保持して攪拌しながら一晩反応させた。室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（１５ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物をシリカゲルカラムで分離して、５０．３％の収率で白色固体１５０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５２９．２（Ｍ＋１）＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ／ｐｐｍ：８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３８（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６９−２．６４（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．８１（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ）．
【０１２０】
実施例３  ３−（（５−メチル−２−（（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メチルプロパン−２−イル−１，１，１，３，３，３−ｄ６）ベンゼンスルホンアミド（化合物Ｔ−３）の調製。
【化１３】
2021510717.tif 000015
以下の経路を採用して合成を行った。
【化１４】
2021510717.tif 000016
【０１２１】
工程１      化合物２０の合成。
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた１００ｍＬの三つ口フラスコに、化合物１９（４．０ｇ，６２．３９ｍｍｏｌ）およびジエチルエーテル（４０ｍＬ）を順次に加え、窒素雰囲気下、−１０℃まで冷却し、この温度を保持して臭化メチルマグネシウム（２０．８０ｍＬ，６２．３９ｍｍｏｌ，３Ｍ）をゆっくり滴下した後、ゆっくりと室温に昇温し、さらに２時間加熱還流した。室温まで冷却し、氷水浴で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を滴下して反応をクエンチし、１０分間撹拌し、層状に分離させ、水層をジエチルエーテル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下、室温で注意深く蒸留して、３３．９９％の収率で無色液体１．７ｇを得た。そのまま次の工程で用いた。
【０１２２】
工程２      化合物２１の合成。
氷水浴で濃硫酸（１０ｇ）を水（１０ｇ）にゆっくり滴下し、温度を５℃以下に制御し、濃硫酸（１．５２ｇ，２３．３３ｍｍｏｌ）をバッチでゆっくりと加え、攪拌して溶液を形成し、化合物２０（１．７ｇ，２１．２１ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下、室温で攪拌しながら一晩反応させた。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を添加し、静置して層状に分離させ、上部の有機相を分離し、下層を再びジエチルエーテル（２０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、室温で溶媒を注意深く蒸発させ、５３．８０％の収率で黄色液体１．２ｇを得た。そのまま次の工程で用いた。
【０１２３】
工程３      化合物２２の合成。
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一つ口フラスコに、化合物２１（１．２ｇ，１１．４１ｍｍｏｌ）およびメタノール（２０ｍＬ）を加え、攪拌して溶液を形成し、Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ，１０％）を添加し、水素バルーン下、真空にして水素ガスで３回置換し、水素雰囲気下で一晩反応させた。触媒を濾別し、塩化水素のイソプロパノール溶液（５Ｍ）をゆっくり滴下し、ｐＨ〜２に調整し、１０分間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させて、７９．２３％の収率で黄色固体１．０４ｇを得た。そのまま次の工程で用いた。
【０１２４】
工程４  化合物２３の合成。
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一つ口フラスコに、化合物１（２．０ｇ，９．０２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）を順次に加え、攪拌して溶液を形成し、氷水浴で化合物２２（１．０４ｇ，９．０２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．６５ｇ，３６．０８ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した後、氷水浴を取り外し、窒素雰囲気下、室温で反応を１時間攪拌した。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、水（５０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（５０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して、２９．３４％の収率で白色固体７００ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２６５．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）．
【０１２５】
工程５    化合物２４の合成。
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた５０ｍＬの一つ口フラスコに、エタノール／水混合液（１５ｍＬ，２／１）および化合物２３（３００ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら、還元鉄粉（６５１ｍｇ，１１．６７ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．３１ｍｇ，５．８３ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下で８５℃に昇温し、この温度を保持して１時間反応させた。室温まで冷却し、不溶性の固体を濾別し、有機溶媒を減圧下で蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、９５．７９％の収率で白色固体２５０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２３５．１（Ｍ＋１）＋。
【０１２６】
工程６    化合物２５の合成。
室温で、マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一つ口フラスコに、化合物２４（２００ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）およびメタノール／水混合液（１５ｍＬ，１／１）を順次に加え、攪拌して溶液を形成し、化合物５（２５０ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下で反応混合物を４５℃に昇温し、この温度を保持して攪拌しながら一晩反応させた。室温まで冷却し、大量の白色固体が析出し、濾過し、濾過ケーキをメタノール／水（３．４ｍＬ／４．０ｍＬ）で洗浄し、吸引乾燥し、５０℃で真空乾燥して、５２．８３％の収率で白色固体２３０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３６１．１（Ｍ＋１）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．１１−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．８８−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．５２（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ）．
【０１２７】
工程７    化合物Ｔ−２の合成。
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた２５ｍＬの一つ口フラスコに、化合物２５（２００ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、化合物１８（１０７ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）およびエチレングリコールモノメチルエーテル（６ｍＬ）を加え、攪拌して溶液を形成し、塩化水素のイソプロパノール溶液（１．４１ｍｍｏｌ，０．２８ｍＬ，５Ｍ）を滴下し、窒素雰囲気下で１２０℃に昇温し、この温度を保持して攪拌しながら一晩反応させた。室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）を添加してジクロロメタン（１５ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物をシリカゲルカラムで分離して、５０．３％の収率で白色固体１５０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５３１．２（Ｍ＋１）＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９２−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３８（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６９−２．６４（ｍ，４Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．８５−１．８１（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ）．
【０１２８】
実施例４  ３−（（５−メチル−２−（（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（メチル−ｄ３）プロパン−２−イル−１，１，１，３，３，３−ｄ６）ベンゼンスルホンアミド（化合物Ｔ−４）の調製。
【化１５】
2021510717.tif 000017
以下の経路を採用して合成を行った。
【化１６】
2021510717.tif 000018
【０１２９】
工程１      化合物２８の合成。
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた１００ｍＬの三つ口フラスコに、マグネシウム粉末（１．８０ｇ，７４．８７ｍｍｏｌ）を加え、真空にして窒素ガスで３回置換し、窒素雰囲気下でジエチルエーテル（３０ｍＬ）およびＣＤ３Ｉ（１０．０ｇ，６８．９６ｍｍｏｌ）を添加した後、２時間加熱還流した。−１０℃まで冷却し、化合物１９（４．０ｇ，６２．３９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液（１０ｍＬ）を滴下した後、ゆっくりと室温に昇温し、さらに２時間加熱還流した。室温まで冷却し、氷水浴で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を滴下して反応をクエンチし、１０分間撹拌し、層状に分離させ、水層をジエチルエーテル（２０ｍＬｘ２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下、室温で注意深く蒸留して、３３．９９％の収率で無色液体１．７ｇを得た。そのまま次の工程で用いた。
【０１３０】
工程２      化合物２９の合成。
氷水浴で濃硫酸（１０ｇ）を水（１０ｇ）にゆっくり滴下し、温度を５℃以下に制御し、濃硫酸（１．５２ｇ，２３．３３ｍｍｏｌ）をバッチでゆっくりと加え、攪拌して溶液を形成し、化合物２８（１．７ｇ，２１．２１ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下、室温で攪拌しながら一晩反応させた。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を添加し、静置して層状に分離させ、上部の有機相を分離し、下層を再びジエチルエーテル（２０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、室温で溶媒を注意深く蒸発させ、５３．８０％の収率で黄色液体１．２ｇを得た。そのまま次の工程で用いた。
【０１３１】
工程３      化合物３０の合成。
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一つ口フラスコに、化合物２９（１．２ｇ，１１．４１ｍｍｏｌ）およびメタノール（２０ｍＬ）を加え、攪拌して溶液を形成し、Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ，１０％）を添加し、水素バルーン下、真空にして水素ガスで３回置換し、水素雰囲気下で一晩反応させた。触媒を濾別し、塩化水素のイソプロパノール溶液（５Ｍ）をゆっくり滴下し、ｐＨ値を約２に調整し、１０分間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させ、７９．２３％の収率で黄色固体１．０４ｇを得た。そのまま次の工程で用いた。
【０１３２】
工程４  化合物３１の合成。
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一つ口フラスコに、化合物１（２．０ｇ，９．０２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）を順次に加え、攪拌して溶液を形成し、氷水浴で化合物３０（１．０４ｇ，９．０２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．６５ｇ，３６．０８ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した後、氷水浴を取り外し、窒素雰囲気下、室温で反応を１時間攪拌した。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、水（５０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（５０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して、２９．３４％の収率で白色固体７００ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２６８．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ８．７５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ）．
【０１３３】
工程５    化合物３２の合成。
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた５０ｍＬの一つ口フラスコに、エタノール／水混合液（１５ｍＬ，２／１）および化合物３１（３００ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら、還元鉄粉（６５１ｍｇ，１１．６７ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．３１ｍｇ，５．８３ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下で８５℃に昇温し、この温度を保持して１時間反応させた。室温まで冷却し、不溶性の固体を濾別し、有機溶媒を減圧下で蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を添加して酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、９５．７９％の収率で白色固体２５０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２３８．１（Ｍ＋１）＋。
【０１３４】
工程６    化合物３３の合成。
室温で、マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一つ口フラスコに、化合物３２（２００ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）およびメタノール／水混合液（１５ｍＬ，１／１）を順次に加え、攪拌して溶液を形成し、化合物５（２５０ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下で反応混合物を４５℃に昇温し、この温度を保持して攪拌しながら一晩反応させた。室温まで冷却し、大量の白色固体が析出し、濾過し、濾過ケーキをメタノール／水（３．４ｍＬ／４．０ｍＬ）で洗浄し、吸引乾燥し、５０℃で真空乾燥して、５２．８３％の収率で白色固体２３０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３６４．１（Ｍ＋１）＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．１１−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．８８−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．５２（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）．
【０１３５】
工程７    化合物Ｔ−４の合成。
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた２５ｍＬの一つ口フラスコに、化合物３３（２００ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、化合物１８（１０７ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）およびエチレングリコールモノメチルエーテル（６ｍＬ）を加え、攪拌して溶液を形成し、塩化水素のイソプロパノール溶液（１．４１ｍｍｏｌ，０．２８ｍＬ，５Ｍ）を滴下し、窒素雰囲気下、１２０℃に昇温し、この温度を保持して攪拌しながら一晩反応させた。室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）を添加してジクロロメタン（１５ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物をシリカゲルカラムで分離して、５０．３％の収率で白色固体１５０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５３４．２（Ｍ＋１）＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９２−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３８（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６９−２．６４（ｍ，４Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．８５−１．８１（ｍ，４Ｈ）．
【０１３６】
実施例５  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（５−メチル−２−（（４−（２−（ピロリジン−１−イル−ｄ８）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（化合物Ｔ−５）の調製。
【化１７】
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以下の経路を採用して合成を行った。
【化１８】
2021510717.tif 000020
【０１３７】
工程１    化合物３６の合成。
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの三つ口フラスコに、ＮａＨ（５９５ｍｇ，１４．８８ｍｍｏｌ，６０％）を加え、真空にして窒素ガスで３回置換し、窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）を添加し、氷水浴で２−エタノールアミン（９０９ｍｇ，１４．８８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を滴下し、反応を１０分間攪拌し、さらに化合物３４（２．０ｇ，１４．１７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を滴下した後、氷水浴を取り外し、室温で反応を２時間撹拌した。飽和酢酸エチル水溶液（５０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、濾過し、濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮してシリカゲルカラムにより分離して、６１．６９％の収率で黄色油状物１．６ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１８３．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ８．２１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１３８】
工程２    化合物３８の合成。
氷水浴で、マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた５０ｍＬの一つ口フラスコに、臭化水素酸水溶液（７．５７ｇ，９３．５７ｍｍｏｌ，４８％）および濃硫酸（３．６７ｇ）を加え、均一に攪拌し、化合物３７（３．０ｇ，３７．４３ｍｍｏｌ）を滴下した後、反応混合物を９０℃に昇温させ、この温度を保持して２時間撹拌しながら反応させた。室温まで冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムにより分離して、１７．８９％の収率で無水油状物１．５ｇを得た。
【０１３９】
工程３  化合物３９の合成。
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた５０ｍＬの一つ口フラスコに、化合物３６（４２０ｍｇ，２．３１ｍｍｏｌ）、化合物３８（６４０ｍｇ，２．８６ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１５ｍＬ）を加え、攪拌して溶液を形成し、ヨウ化カリウム（７６ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３８２ｍｇ，２．７７ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下で反応混合物を加熱還流させ、この温度を保持して攪拌しながら一晩反応させた。室温まで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させ、水（１５ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加して有機層を分離し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で水層を抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムにより分離して、４４．２％の収率で黄色油状物２５０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝  ２４５．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ８．２０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１４０】
工程４    化合物４０の合成。
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一つ口フラスコに、化合物３９（２５０ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）およびメタノール（１０ｍＬ）を加え、攪拌して溶液を形成し、Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ，１０％）を添加し、水素バルーン下、真空にして水素ガスで３回置換し、水素雰囲気下で一晩反応させた。触媒を濾別し、メタノール（３ｍＬ）で濾過ケーキを洗浄し、濾液を合わせ、濃縮して、９８．６％の収率で黄色油状物２２０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２１５．１（Ｍ＋１）＋．
【０１４１】
工程５    化合物Ｔ−５の合成。
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた２５ｍＬの一つ口フラスコに、化合物４０（２００ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、化合物６（１０７ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）およびエチレングリコールモノメチルエーテル（６ｍＬ）を加え、攪拌して溶液を形成し、塩化水素のイソプロパノール溶液（１．４１ｍｍｏｌ，０．２８ｍＬ，５Ｍ）を滴下し、窒素雰囲気下、１２０℃に昇温し、この温度を保持して攪拌しながら一晩反応させた。室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）を添加してジクロロメタン（１５ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物をシリカゲルカラムで分離して、５０．３％の収率で白色固体１５０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５３３．２（Ｍ＋１）＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９２−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３８（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ）．
【０１４２】
生物活性アッセ
（１）キナーゼ阻害効果
試薬および材料：
ＪＡＫ２，ＪＡＫ２／Ｖ６１７Ｆ，ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ，カタログ番号Ａ７６９９−１Ｇ），ＤＭＳＯ  （Ｓｉｇｍａ，カタログ番号Ｄ２６５０），９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，カタログ番号３３６５），３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ，カタログ番号７８４０７６），ＨＴＲＦ  Ｋｉｎａｓｅ  ＴＫキット（Ｃｉｓｂｉｏ），５×キナーゼ緩衝液Ａ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，カタログ番号ＰＶ３１８６），キナーゼトレーサー１９９（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，カタログ番号ＰＶ５８３０），ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）Ｅｕ−ａｎｔｉ−ＧＳＴ抗体（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，カタログ番号ＰＶ５５９４）。
【０１４３】
具体的な実験方法：
化合物の製剤：試験化合物をＤＭＳＯに溶解して、２０ｍＭストック溶液を調製した。その後、ＤＭＳＯで３倍勾配希釈で１０回希釈した。使用時は緩衝液で１０倍に希釈した。
【０１４４】
ＪＡＫ２およびＪＡＫ２［Ｖ６１７Ｆ］キナーゼアッセイ：５×キナーゼ緩衝液Ａで、ＪＡＫ２またはＪＡＫ２［Ｖ６１７Ｆ］キナーゼを、異なる濃度で予め希釈した化合物とデュープリケートで１０分間混合した。対応する基質およびＡＴＰを加え、室温で２０分間反応させた（陰性および陽性対照を設置した。陰性対照はブランク対照であり、陽性対照はエルロチニブであった）。反応終了後、検出試薬（ＨＴＲＦ  Ｋｉｎａｓｅ  ＴＫキット内の試薬）を追加し、室温で３０分間インキュベートした後、Ｅｖｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダーによって各濃度の本発明化合物の存在下での酵素活性を測定し、酵素活性に対する異なる濃度の化合物の阻害活性を算出した。その後、Ｇｒａｐｈｐａｄ  ５．０ソフトウェアを使用して４パラメータ方程式に従って、酵素活性に対する異なる濃度の化合物の阻害活性をフィッティングし、ＩＣ５０値を算出した。
【０１４５】
本発明の化合物および非重水素化化合物であるフェドラチニブは、上記のキナーゼ阻害アッセイで試験された。その結果、本発明の化合物は、ＪＡＫ２キナーゼおよびＪＡＫ２／Ｖ６１７Ｆキナーゼに対してより強力または同等の活性を有することが見出された。代表的な実施例化合物のキナーゼに対する阻害の結果を以下の表１にまとめる。
【表１】
2021510717.tif 000021
【０１４６】
（２）細胞毒性実験
ＢａＦ３−ＥｐｏＲ−ＪＡＫ２、ＢａＦ３−ＥｐｏＲ−ＪＡＫ２／Ｖ６１７Ｆ細胞の活性に対する実施例化合物の阻害効果を測定した。
【０１４７】
材料および試薬：ＲＰＭＩ−１６４０培地（ＧＩＢＣＯ，カタログ番号Ａ１０４９１−０１）、ウシ胎児血清（ＧＩＢＣＯ，カタログ番号１００９９−１４１）、抗生物質（ＧＩＢＣＯ，カタログ番号１００１０−０３１）、ＩＬ−３（ＣＳＴ，カタログ番号８９２３ＳＦ）、リン酸緩衝液ＰＢＳ（ＧＩＢＣＯ，カタログ番号１００１０−０３１２）、ペニシリン−ストレプトマイシン（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ−Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ）（ＧＩＢＣＯ，カタログ番号１５１４０−１２２）；
【０１４８】
細胞株：ＢａＦ３−ＥｐｏＲ−ＪＡＫ２細胞（Ｐｈａｒｍａｒｏｎ）、ＢａＦ３−ＥｐｏＲ−ＪＡＫ２／Ｖ６１７Ｆ細胞（Ｐｈａｒｍａｒｏｎ）、生細胞検出キットＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ４（Ｐｒｏｍｅｇａ，カタログ番号Ｇ７５７２）、平らな透明底を有する黒い９６ウェル細胞培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，カタログ番号３３４０）。
【０１４９】
実験方法：１．細胞プレートの調製。ＢａＦ３−ＥｐｏＲ−ＪＡＫ２細胞およびＢａＦ３−ＥｐｏＲ−ＪＡＫ２／Ｖ６１７Ｆ細胞をそれぞれ９６ウェルプレートに播種し、１ｎｇ／ｍｌのＩＬ−３をＢａ／Ｆ３細胞に加えた。細胞プレートを二酸化炭素インキュベーターに入れ、一晩培養した。２．試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、３倍勾配希釈を行い、デュープリケートで９つの化合物濃度を取得した。３．化合物による細胞の処理。化合物を細胞プレートに移し、化合物の開始濃度は１０μＭであった。細胞プレートを二酸化炭素インキュベーターで３日間培養した。４．検出。細胞プレートにＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を加え、室温で３０分間インキュベートして、発光シグナルを安定させた。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチラベルアナライザーを使用して読み取り値を取得した。
【０１５０】
本発明の化合物および非重水素化化合物であるフェドラチニブは、上記の細胞毒性実験で試験された。その結果、本発明の化合物は、ＢａＦ３−ＥｐｏＲ−ＪＡＫ２細胞およびＢａＦ３−ＥｐｏＲ−ＪＡＫ２／Ｖ６１７Ｆ細胞に対してより強力または同等の活性を有することが見出された。代表的な実施例化合物の癌細胞増殖に対するインビトロ阻害の結果を以下の表２にまとめる。
【表２】
2021510717.tif 000022
【０１５１】
（３）代謝安定性の評価
ミクロソーム実験：ヒト肝臓ミクロソーム：０．５ｍｇ／ｍＬ，Ｘｅｎｏｔｅｃｈ；ラット肝臓ミクロソーム：０．５ｍｇ／ｍＬ，Ｘｅｎｏｔｅｃｈ；マウス肝臓ミクロソーム：０．５ｍｇ／ｍＬ，Ｘｅｎｏｔｅｃｈ；補酵素（ＮＡＤＰＨ／ＮＡＤＨ）：１ｍＭ，Ｓｉｇｍａ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ；塩化マグネシウム：５ｍＭ、１００ｍＭのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）。
【０１５２】
ストック溶液の調製：一定量の実施例化合物の粉末を正確に秤量し、それぞれＤＭＳＯで５ｍＭに溶解した。
【０１５３】
リン酸塩緩衝液（１００ｍＭ，ｐＨ７．４）の調製：予め用意された０．５Ｍのリン酸二水素カリウム１５０ｍＬと０．５Ｍのリン酸水素二カリウム溶液７００ｍＬとを混合し、更に０．５Ｍのリン酸水素二カリウム溶液で混合液のｐＨ値を７．４に調整し、使用前に超純水で５倍に希釈し、塩化マグネシウムを加えて、リン酸カリウム１００ｍＭ、塩化マグネシウム３．３ｍＭを含む、ｐＨが７．４であるリン酸塩緩衝液（１００ｍＭ）を得た。
【０１５４】
ＮＡＤＰＨ再生系溶液（６．５ｍＭのＮＡＤＰ、１６．５ｍＭのＧ−６−Ｐ、３Ｕ／ｍＬのＧ−６−ＰＤ、３．３ｍＭの塩化マグネシウムを含む）を調製し、使用前に湿った氷上に置いた。
【０１５５】
停止液の調製：５０ｎｇ／ｍＬの塩酸プロプラノロールと２００ｎｇ／ｍＬのトルブタミド（内部標準）を含むアセトニトリル溶液。２５０５７．５μＬのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）を５０ｍＬの遠心管に入れ、ヒト肝臓ミクロソーム、ラット肝臓ミクロソーム、マウス肝臓ミクロソームをそれぞれ８１２．５μＬ添加し、均一に混合して、タンパク質濃度が０．６２５ｍｇ／ｍＬの肝臓ミクロソーム希釈液を得た。サンプルのインキュベーション：対応する化合物のストック溶液を、７０％アセトニトリルを含む水溶液でそれぞれ０．２５ｍＭに希釈し、作業溶液として使用した。３９８μＬのヒト肝臓ミクロソームまたはラット肝臓ミクロソームまたはマウス肝臓ミクロソームの希釈液を９６ウェルのインキュベーションプレート（Ｎ＝２）にそれぞれ加え、０．２５ｍＭの作業溶液２μＬにそれぞれ添加して均一に混合した。
【０１５６】
代謝安定性アッセイ：予め冷却された停止液３００μＬを９６ウェルのディープウェルプレートの各ウェルに添加し、氷上に置いて停止プレートとした。９６ウェルのインキュベーションプレートおよびＮＡＤＰＨ再生系を３７℃の水浴に置いて、１００ｒｐｍで振とうし、５分間プレインキュベートした。インキュベーションプレートの各ウェルから８０μＬのインキュベーション溶液を取出し、停止プレートに加え、均一に混合し、ＮＡＤＰＨ再生系溶液２０μＬを補充して０分間サンプルとした。インキュベーションプレートの各ウェルに８０μＬのＮＡＤＰＨ再生系溶液を更に添加し、反応を開始し、時間を計り始めた。対応する化合物の反応濃度は１μＭで、タンパク濃度は０．５ｍｇ／ｍＬである。反応の１０分間、３０分間、９０分間に、それぞれ１００μＬの反応液を採取し、停止プレートに加え、３分間ボルテックス操作を行い、反応を停止させた。５０００×ｇ、４℃の条件下で停止プレートを１０分間遠心分離した。予め１００μＬの蒸留水を入れた９６ウェルプレートに、１００μＬの上清を加え、均一に混合し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いてサンプルを分析した。
【０１５７】
データ分析：ＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムによって対応する化合物および内部標準のピーク面積を検出し、化合物と内部標準のピーク面積の比を計算した。時間に対する化合物残存量の百分率の自然対数をプロットすることによって、傾きを測定して、以下の式に従ってｔ１／２及びＣＬｉｎｔを計算した。ここで、Ｖ／Ｍは１／タンパク質濃度に等しい。
【化１９】
2021510717.tif 000023
ｔ１／２（ｍｉｎ）；ＣＬｉｎｔ（μＬ／ｍｉｎ／ｍｇ）。
【０１５８】
本発明の化合物および非重水素化化合物であるフェドラチニブは、上記の代謝安定性評価実験で試験された。本発明の化合物は、より長い半減期、より低いクリアランス率、およびより優れた代謝安定性を有することが見出された。代表的な実施例化合物の代謝安定性の結果を表３にまとめる。
【表３】
2021510717.tif 000024
【０１５９】
（４）ラットにおける薬物動態実験
６匹のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（オス、７−８週齢、体重約２１０ｇ）を２グループに分け、各グループ３匹ずつ、それぞれに、経静脈または経口（経静脈３ｍｇ／ｋｇ、経口１０ｍｇ／ｋｇ）で単回投与量の化合物を投与し、その薬物動態学の差異を比較した。
【０１６０】
標準飼料でラットを飼育し、水を与えた。試験の１６時間前から絶食させた。薬物をＰＥＧ４００およびジメチルスルホキシドで溶解した。投与した後の０．０８３時間、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間および２４時間の時点で眼窩採血を行った。
【０１６１】
ラットにエーテルを吸入させて一時麻酔を行い、眼窩から３００μＬの血液サンプルを採取して試験管に入れた。試験管中には１％のヘパリン塩溶液３０μＬがあった。使用前に、試験管を６０℃で一晩乾燥させた。最後の時点の血液サンプルの採取が完了した後、エーテルで麻酔した後にラットを殺処分した。
【０１６２】
血液サンプルを採取した直後に、穏やかに試験管を少なくとも５回転倒させ、十分に混合し、氷上に置いた。血液サンプルを４℃、５０００ｒｐｍで５分間遠心分離して、赤血球と血漿を分離した。１００μＬの血漿をピペットで清潔なプラスチック遠心管に入れ、化合物の名称と時点を表記した。分析まで血漿を−８０℃で保存した。血漿中の本発明の化合物濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより測定した。薬物動態パラメーターは、異なる時点における各動物の血中濃度に基づいて計算した。
【０１６３】
本明発明の化合物および非重水素化化合物であるフェドラチニブは、上記のラット薬物動態実験で試験された。本発明の化合物は、より優れた経口利用率を有することが見出された。代表的な実施例化合物の経口利用率結果を表４にまとめる。
【表４】
2021510717.tif 000025
【０１６４】
上記の内容は、特定の好ましい実施形態を参照して本発明に対するさらなる詳細な説明であるが、本発明の実施形態がこれらの記載に限定されない。当業者にとって明らかであるように、本発明の精神から逸脱することなく様々な変更や修正を加えることができることは、すべてが本発明の保護範囲内にあるとみなされるべきである。
【手続補正書】
【提出日】令和2年10月5日(2020.10.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、Ｎ−オキシドおよび様々なジアステレオ異性体であって、
【化１】
2021510717.tif 000033
ただし、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８およびＹ９は、それぞれ独立して水素または重水素から選択され；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２およびＣＨ２Ｄからなる群から選択され；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はそれぞれＣＨ３である場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８およびＹ９のうちの少なくとも１つは重水素である、
式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、Ｎ−オキシドおよび様々なジアステレオ異性体。
【請求項２】
前記の化合物は、式（ＩＩ）で表れる化合物であって、
【化２】
2021510717.tif 000034
ただし、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｙ５、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、請求項１で定義した通りである、
請求項１に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、Ｎ−オキシドおよび様々なジアステレオ異性体。
【請求項３】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２は重水素である、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はＣＤ３である、
請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙ５は重水素であり、且つＸ４はＣＤ３である、
請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ１およびＸ３はＣＤ３である、
請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は重水素である、
請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
前記の化合物は、
【化３】
2021510717.tif 000035
【化４】
2021510717.tif 000036
【化５】
2021510717.tif 000037
【化６】
2021510717.tif 000038
からなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、Ｎ−オキシドおよび様々なジアステレオ異性体。
【請求項９】
薬学的に許容される賦形剤と
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、Ｎ−オキシドおよび様々なジアステレオ異性体と
を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
少なくとも部分的にＪＡＫ２によって媒介される疾患を治療する薬物の調製における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、Ｎ−オキシドおよび様々なジアステレオ異性体、もしくは請求項９に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１１】
少なくとも部分的にＪＡＫ２／Ｖ６１７Ｆによって媒介される疾患を治療する薬物の調製における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、Ｎ−オキシドおよび様々なジアステレオ異性体、もしくは請求項９に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１２】
骨髄組織の増殖性疾患、真性多血症、特発性血小板増加症、骨髄線維症、骨髄に関連するいかなる他の疾患、増殖性糖尿病性網膜症、癌、眼疾患、炎症、乾癬、血管新生に関連するいかなる疾患、またはウイルス感染から選択される疾患を治療する薬物の調製における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、Ｎ−オキシドおよび様々なジアステレオ異性体、もしくは請求項９に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１３】
前記の疾患は骨髄化生を伴った骨髄線維症である、
請求項１２に記載の化合物もしくは医薬組成物の使用。
【請求項１４】
前記の疾患は、心血管疾患、血液疾患、慢性骨髄性白血病、骨髄増殖性疾患からなる群から選択される、
請求項１２に記載の化合物もしくは医薬組成物の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２７】
工程７    化合物Ｔ−３の合成。
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた２５ｍＬの一つ口フラスコに、化合物２５（２００ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、化合物１８（１０７ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）およびエチレングリコールモノメチルエーテル（６ｍＬ）を加え、攪拌して溶液を形成し、塩化水素のイソプロパノール溶液（１．４１ｍｍｏｌ，０．２８ｍＬ，５Ｍ）を滴下し、窒素雰囲気下で１２０℃に昇温し、この温度を保持して攪拌しながら一晩反応させた。室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）を添加してジクロロメタン（１５ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物をシリカゲルカラムで分離して、５０．３％の収率で白色固体１５０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５３１．２（Ｍ＋１）＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９２−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３８（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６９−２．６４（ｍ，４Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．８５−１．８１（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ）．
【国際調査報告】
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2021510717.tif 000040
2021510717.tif 000041
2021510717.tif 000042