(57)【要約】白内障および老視は、全世界の数十億人もの人々に影響を及ぼしている。本明細書で記載されるのは、これらの疾患を処置および防止する新たな化合物および方法である。本開示は、近見視障害の処置における新たな化合物、塩、組成物およびその使用を提供する。本開示は、近見視障害の処置または防止を必要とする被験体において近見視障害を処置または防止する方法であって、上記被験体に、本明細書で記載される薬学的組成物を投与する工程を包含する方法を提供する。
2021504480.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化４９】
2021504480.tif 000056
またはその塩であって、ここで：
Ｒ１およびＲ１０は、水素、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ２０２）１−６ＮＲ２１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ２０）２）１−６ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ２０）２）１−６Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｒ２０）３、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｘ２Ｒ２１）２、および−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（Ｘ２Ｒ２１）２から独立して選択され、ここでＲ１およびＲ１０のうちの少なくとも一方は、水素ではなく；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、各存在において、ハロゲン、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−ＯＳＯ３Ｒ１５、−ＯＰＯ３Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、ならびにハロゲン、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ７およびＲ８は、各存在において、水素、ハロゲン、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−ＯＳＯ３Ｒ１５、−ＯＰＯ３Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、ならびにハロゲン、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
ｎ、ｓ、ｍ、およびｔは、０、１、２、３、４、または５から独立して選択され；
Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、各存在において、ハロゲン、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１５は、各存在において、水素、ならびにハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、および−ＯＣＨ３から独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ２０は、各存在において、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２；Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、およびＣ２−１０アルキニル（これらの各々は、独立して、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）３＋、−ＮＲ２２Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、Ｃ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環から選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される）；ならびにＣ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環（ここで各Ｃ３−１２炭素環および各３員〜１２員複素環は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される）から独立して選択され；
Ｒ２１は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）−；Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニル（これらの各々は、独立して、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｓ−Ｓ−Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）３＋、−ＮＲ２２Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、Ｃ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環から選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される）；ならびにＣ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環（ここで各Ｃ３−１２炭素環および各３員〜１２員複素環は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される）から選択されるか；
または２個のＲ２１基は、これらが結合している原子と一緒になって、１個もしくはこれより多くのＲ２４で必要に応じて置換された複素環を形成し；
Ｒ２２は、各存在において、水素；ならびにＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環（これらの各々は、各存在において、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−ＯＣＨ３によって必要に応じて置換され得る）から独立して選択され；
Ｒ２３は、
−Ｃ１−６アルキレン−（Ｘ１−Ｃ１−６アルキレン）１−２４−Ｘ１−Ｃ１−６アルキル（ここでＸ１は、各存在において、Ｏ、Ｓ、およびＮＨから独立して選択され、ここでＲ２３は、炭素または窒素原子上で、Ｒ２４から独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される）；および
Ｒ２４から独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換された３員〜１２員複素環
から置換され；
Ｒ２４は、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２；Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、およびＣ２−１０アルキニル（これらの各々は、独立して、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）３＋、−ＮＲ２２Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、Ｃ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環から選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される）；ならびにＣ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環（ここで各Ｃ３−１２炭素環および各３員〜１２員複素環は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される）から独立して選択され；
Ｘ２は、各存在において、ＯおよびＮＨから独立して選択される、
化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ２０２）１−６ＮＲ２１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ２０）２）１−６ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ２０）２）１−６Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｒ２０）３、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｘ２Ｒ２１）２、および−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（Ｘ２Ｒ２１）２から選択される、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
Ｒ１０は水素である、請求項２に記載の化合物または塩。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ１０は、水素および−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ２０２）１−６ＮＲ２１２から独立して選択される、請求項２に記載の化合物または塩。
【請求項５】
−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ２０２）１−６ＮＲ２１２は、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ２０２ＮＲ２１２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ２０２）２ＮＲ２１２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ２０２）３ＮＲ２１２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ２０２）４ＮＲ２１２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ２０２）５ＮＲ２１２、および−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ２０２）６ＮＲ２１２から選択される、請求項４に記載の化合物または塩。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ１０は、水素および−Ｃ（Ｏ）ＣＲ２０２ＮＲ２１２から独立して選択される、請求項４に記載の化合物または塩。
【請求項７】
−Ｃ（Ｏ）ＣＲ２０２ＮＲ２１２は、
【化５０】
2021504480.tif 000057
から選択される、請求項６に記載の化合物または塩。
【請求項８】
−Ｃ（Ｏ）ＣＲ２０２ＮＲ２１２は、
【化５１】
2021504480.tif 000058
から選択される、請求項７に記載の化合物または塩。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ１０は、水素および−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ２０２）５ＮＲ２１２から独立して選択される、請求項４に記載の化合物または塩。
【請求項１０】
Ｒ１およびＲ１０は、水素および
【化５２】
2021504480.tif 000059
から独立して選択される、請求項９に記載の化合物または塩。
【請求項１１】
Ｒ１およびＲ１０は、水素および−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３から独立して選択される、請求項２に記載の化合物または塩。
【請求項１２】
Ｒ２３は、−Ｃ１−６アルキレン−（Ｘ１−Ｃ１−６アルキレン）１−２４−Ｘ１−Ｃ１−６アルキルから選択される、請求項１１に記載の化合物または塩。
【請求項１３】
Ｒ２３は、−Ｃ１アルキレン−（Ｘ１−Ｃ１−６アルキレン）１−２４−Ｘ１  Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２アルキレン−（Ｘ１−Ｃ１−６アルキレン）１−２４−Ｘ１−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３アルキレン−（Ｘ１−Ｃ１−６アルキレン）１−２４−Ｘ１−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ４アルキレン−（Ｘ１−Ｃ１−６アルキレン）１−２４−Ｘ１−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ５アルキレン−（Ｘ１−Ｃ１−６アルキレン）１−２４−Ｘ１−Ｃ１−６アルキル、および−Ｃ６アルキレン−（Ｘ１−Ｃ１−６アルキレン）１−２４−Ｘ１−Ｃ１−６アルキルから選択される、請求項１２に記載の化合物または塩。
【請求項１４】
Ｒ２３は、−Ｃ２アルキレン−（Ｘ１−Ｃ１−６アルキレン）１−２４−Ｘ１−Ｃ１−６アルキルから選択される、請求項１３に記載の化合物または塩。
【請求項１５】
Ｒ２３は、−Ｃ２アルキレン−（Ｘ１−Ｃ１−６アルキレン）２−Ｘ１−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２アルキレン−（Ｘ１−Ｃ１−６アルキレン）５−Ｘ１−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２アルキレン−（Ｘ１−Ｃ１−６アルキレン）１１−Ｘ１−Ｃ１−６アルキル、および−Ｃ２アルキレン−（Ｘ１−Ｃ１−６アルキレン）１６−Ｘ１−Ｃ１−６アルキルから選択される、請求項１３に記載の化合物または塩。
【請求項１６】
各Ｘ１はＯである、請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１７】
Ｒ２３は、各存在において、Ｒ２４から独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換された３員〜１２員複素環から選択される、請求項１１に記載の化合物または塩。
【請求項１８】
Ｒ２３は、各存在において、Ｒ２４から独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換された５員複素環から選択される、請求項１７に記載の化合物または塩。
【請求項１９】
Ｒ２３は、
【化５３】
2021504480.tif 000060
から選択され、ここでＲ２３は、各存在において、Ｒ２４から独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される、請求項１８に記載の化合物または塩。
【請求項２０】
Ｒ２３は、各存在において、Ｒ２４から独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換された６員複素環から選択される、請求項１７に記載の化合物または塩。
【請求項２１】
Ｒ２３は、
【化５４】
2021504480.tif 000061
から選択され、ここでＲ２３は、各存在において、Ｒ２４から独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される、請求項２０に記載の化合物または塩。
【請求項２２】
Ｒ２３は、
【化５５】
2021504480.tif 000062
から選択され、Ｒ２３は、各存在において、Ｒ２４から独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される、請求項２０に記載の化合物または塩。
【請求項２３】
Ｒ１およびＲ１０は、水素および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ２０）２）１−６ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０から独立して選択される、請求項２に記載の化合物または塩。
【請求項２４】
Ｒ１およびＲ１０は、水素および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ２０）２）１−６Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１から独立して選択される、請求項２に記載の化合物または塩。
【請求項２５】
Ｒ１およびＲ１０は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ２０）２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ２０）２）２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ２０）２）３Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ２０）２）４Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ２０）２）５Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ２０）２）６Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１から独立して選択される、請求項２４に記載の化合物または塩。
【請求項２６】
Ｒ１およびＲ１０は、水素、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ２０）２）２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ２０）２）３Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１から独立して選択される、請求項２５に記載の化合物または塩。
【請求項２７】
Ｒ１およびＲ１０は、水素、
【化５６】
2021504480.tif 000063
から独立して選択される、請求項２６に記載の化合物または塩。
【請求項２８】
Ｒ１およびＲ１０は、水素および−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｒ２０）３から独立して選択される、請求項２に記載の化合物または塩。
【請求項２９】
Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｒ２０）３であり、Ｒ１０は水素である、請求項２８に記載の化合物または塩。
【請求項３０】
Ｒ１は、
【化５７】
2021504480.tif 000064
である、請求項２９に記載の化合物または塩。
【請求項３１】
Ｒ２０は、各存在において、水素、
【化５８】
2021504480.tif 000065
から独立して選択され、ここでＡ−はアニオンである、請求項２８、２９または３０に記載の化合物または塩。
【請求項３２】
Ｒ１は、
【化５９】
2021504480.tif 000066
である、請求項３１に記載の化合物または塩。
【請求項３３】
Ｒ１およびＲ１０は、水素および−Ｐ（＝Ｏ）（Ｘ２Ｒ２１）２から独立して選択される、請求項２に記載の化合物または塩。
【請求項３４】
各Ｘ２はＯである、請求項３３に記載の化合物または塩。
【請求項３５】
Ｒ２１は、各存在において、水素およびＣ１−６アルキルから独立して選択される、請求項３３に記載の化合物または塩。
【請求項３６】
Ｒ１およびＲ１０は、水素、
【化６０】
2021504480.tif 000067
から独立して選択される、請求項３３に記載の化合物または塩。
【請求項３７】
Ｒ１およびＲ１０は、水素および−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（Ｘ２Ｒ２１）２から独立して選択される、請求項２に記載の化合物または塩。
【請求項３８】
各Ｘ２はＯである、請求項３７に記載の化合物または塩。
【請求項３９】
Ｒ２１は、水素およびＣ１−６アルキルから独立して選択される、請求項３７に記載の化合物または塩。
【請求項４０】
Ｒ１およびＲ１０は、水素、
【化６１】
2021504480.tif 000068
から独立して選択される、請求項３７に記載の化合物または塩。
【請求項４１】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、各存在において、ハロゲン、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、ならびにハロゲン、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項４２】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、各存在において、ハロゲン、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、ならびにハロゲン、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される、請求項４１に記載の化合物または塩。
【請求項４３】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、各存在において、ハロゲン、−ＯＲ１５、ならびにハロゲン、−ＯＲ１５、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される、請求項４２に記載の化合物または塩。
【請求項４４】
Ｒ７およびＲ８は、各存在において、水素、ハロゲン、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、ならびにハロゲン、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項４５】
Ｒ７およびＲ８は、各存在において、水素、ハロゲン、ならびにハロゲン、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される、請求項４４に記載の化合物または塩。
【請求項４６】
Ｒ７およびＲ８は、水素である、請求項４５に記載の化合物または塩。
【請求項４７】
ｎは、０および１から選択される、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項４８】
ｓは、０および１から選択される、請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項４９】
ｍは、０および１から選択される、請求項１〜４８のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項５０】
ｔは、０および１から選択される、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項５１】
Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、ハロゲン、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項５２】
Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、ハロゲン、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたメチルから独立して選択される、請求項５１に記載の化合物または塩。
【請求項５３】
Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、各々メチルである、請求項５２に記載の化合物または塩。
【請求項５４】
【化６２】
2021504480.tif 000069
【化６３】
2021504480.tif 000070
【化６４】
2021504480.tif 000071
またはこれらのうちのいずれか１つの塩から選択される、請求項１に記載の化合物または塩であって、ここでＡ−はアニオンである、化合物または塩。
【請求項５５】
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ２０２）１−６ＮＲ２１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ２０）２）１−６ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ２０）２）１−６Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｒ２０）３、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｘ２Ｒ２１）２、および−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（Ｘ２Ｒ２１）２から選択され；
Ｒ１０は水素であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、各存在において、ハロゲン、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、ならびにハロゲン、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され；
Ｒ７およびＲ８は、各存在において、水素、ハロゲン、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、ならびにハロゲン、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され；
ｎ、ｓ、ｍ、およびｔは、各々、０、１、または２であり；
Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、各存在において、ハロゲン、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１５は、各存在において、水素、ならびにハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、および−ＯＣＨ３から独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され；
Ｒ２０は、各存在において、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２；Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、およびＣ２−１０アルキニル（これらの各々は、独立して、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）３＋、−ＮＲ２２Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、Ｃ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環から選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される）；ならびにＣ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環（ここで各Ｃ３−１２炭素環および各３員〜１２員複素環は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される）から独立して選択され；
Ｒ２１は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）−；Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニル（これらの各々は、独立して、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｓ−Ｓ−Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）３＋、−ＮＲ２２Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、Ｃ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環から選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される）；ならびにＣ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環（ここで各Ｃ３−１２炭素環および各３員〜１２員複素環は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される）から選択されるか；
または２個のＲ２１基は、これらが結合している原子と一緒になって、１個もしくはこれより多くのＲ２４で必要に応じて置換された複素環を形成し；
Ｒ２２は、各存在において、水素；ならびにＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環（これらの各々は、各存在において、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−ＯＣＨ３によって必要に応じて置換され得る）から独立して選択され；
Ｒ２３は、
−Ｃ１−６アルキレン−（Ｘ１−Ｃ１−６アルキレン）１−２４−Ｘ１−Ｃ１−６アルキル（ここでＸ１は、各存在において、Ｏ、Ｓ、およびＮＨから独立して選択され、ここでＲ２３は、炭素または窒素原子上で、Ｒ２４から独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される）、および
Ｒ２４から独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換された３員〜１２員複素環
から選択され；
Ｒ２４は、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２；Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、およびＣ２−１０アルキニル（これらの各々は、独立して、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）３＋、−ＮＲ２２Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、Ｃ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環から選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される）；ならびにＣ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環（ここで各Ｃ３−１２炭素環および各３員〜１２員複素環は、独立して、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルから選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される）から独立して選択され；
Ｘ２は、各存在において、ＯおよびＮＨから独立して選択される、
請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項５６】
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ２０）２）１−６Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｒ２０）３から選択され；
Ｒ１０は水素であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、各存在において、ハロゲン、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、ならびにハロゲン、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され；
Ｒ７およびＲ８は、各々、水素であり；
ｎ、ｓ、ｍ、およびｔは、各々、０、１、または２であり；
Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、各存在において、ハロゲン、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され；
Ｒ１５は、各存在において、水素、ならびにハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、および−ＯＣＨ３から独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され；
Ｒ２０は、各存在において、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２；Ｃ１−６アルキル（ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）３＋、−ＮＲ２２Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、Ｃ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環から選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される）から独立して選択され；
Ｒ２１は、水素、およびＣ１−６アルキル（ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、および−Ｎ（Ｒ２２）３＋から選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される）から選択され；
Ｒ２２は、各存在において、水素；ならびにＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環（これらの各々は、各存在において、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−ＯＣＨ３によって必要に応じて置換され得る）から独立して選択される、
請求項５５に記載の化合物または塩。
【請求項５７】
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ２０）２）１−４Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１であり；
Ｒ１０は水素であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、各存在において、ハロゲン、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、ならびにハロゲン、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され；
Ｒ７およびＲ８は、各々、水素であり；
ｎ、ｓ、ｍ、およびｔは、各々、０、１、または２であり、例えば、ｎ、ｓ、ｍ、およびｔの各々は０であり；
Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、各存在において、ハロゲン、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され、例えば、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３の各々は、−ＣＨ３であり；
Ｒ１５は、各存在において、水素、ならびにハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、および−ＯＣＨ３から独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され；
Ｒ２０は、各存在において、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２；Ｃ１−６アルキル（ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）３＋、−ＮＲ２２Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、Ｃ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環から選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される）から独立して選択され、例えば、各Ｒ２０は、水素および−Ｎ（Ｒ２２）２から選択され；
Ｒ２１は、水素、およびＣ１−６アルキル（各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２および−Ｎ（Ｒ２２）３＋から選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される）から選択される、例えば、Ｒ２１は、メチルまたは水素であり；
Ｒ２２は、各存在において、水素；ならびにＣ１−６アルキル、Ｃ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環（これらの各々は、各存在において、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−ＯＣＨ３によって必要に応じて置換され得る）から独立して選択される、
請求項５６に記載の化合物または塩。
【請求項５８】
以下の構造：
【化６５】
2021504480.tif 000072
またはこれらのうちのいずれか１つの塩によって表される、請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
以下の構造：
【化６６】
2021504480.tif 000073
またはこれらのうちのいずれか１つの塩によって表される、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｒ２０）３から選択され；
Ｒ１０は水素であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、各存在において、ハロゲン、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、ならびにハロゲン、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され；
Ｒ７およびＲ８は、各々、水素であり；
ｎ、ｓ、ｍ、およびｔは、各々、０、１、または２であり、例えば、ｎ、ｓ、ｍ、およびｔの各々は０であり；
Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、各存在において、ハロゲン、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され、例えば、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３の各々はメチルであり；
Ｒ１５は、各存在において、水素、ならびにハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、および−ＯＣＨ３から独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され；
Ｒ２０は、各存在において、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２；Ｃ１−６アルキル（ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）３＋、−ＮＲ２２Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、Ｃ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環から選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される）から独立して選択され、例えば、Ｒ２０は、独立して、水素またはＣ１−６アルキル（ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）３＋から選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される）であり；
Ｒ２２は、各存在において、水素；ならびにＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環（これらの各々は、各存在において、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−ＯＣＨ３によって必要に応じて置換され得る）から独立して選択され、例えば、各Ｒ２２はメチルである、
請求項５６に記載の化合物または塩。
【請求項６１】
以下の構造：
【化６７】
2021504480.tif 000074
またはこれらのうちのいずれか１つの塩によって表される、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６２】
以下の構造：
【化６８】
2021504480.tif 000075
またはその別の塩によって表される、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６３】
前記化合物または塩は、本明細書中の実施例の節における実施例２１の化学的安定性手順を使用して評価される場合、４００分もしくはこれより長い、４５０分もしくはこれより長い、または５００分もしくはこれより長い化学的安定性を有する、請求項１〜６２のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項６４】
前記化合物または塩は、本明細書中の実施例の節における実施例２１の化学的安定性手順を使用して評価した場合、４００分もしくはこれより長い、４５０分もしくはこれより長い、または５００分もしくはこれより長い血漿安定性を有する、請求項１〜６２のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項６５】
２５−ヒドロキシコレステロールと比較して１０％増大した水溶性または１０％を超えて増大した水溶性を示す、請求項１〜６２のいずれか１項に記載の化合物または塩であって、ここで、請求項１〜５１のいずれか１項に記載の化合物または塩および２５−ヒドロキシコレステロールは、以下の溶解度アッセイ：
ａ．過剰なサンプルを、エッペンドルフチューブの中へ秤量しながら入れる；
ｂ．０．５ｍＬの注射用水を前記エッペンドルフチューブに添加する；
ｃ．前記エッペンドルフチューブを、３７℃において６時間、２００ｒｐｍで振盪しながらインキュベートする；
ｄ．前記エッペンドルフチューブを、１０分間、１３，５００ｒｐｍで遠心分離する；
ｅ．２５０μＬの液体をピペットで移して、０．４５μｍ使い捨てシリンジフィルタで濾過する；
ｆ．前記濾液を集め、注射用水でさらに希釈する；  
ｇ．前記濾液の吸光度を、ＵＶ分光法によって測定する；  
ｈ．溶解度をｍｇ／ｍＬ単位で計算する；および
式（Ｉ）の化合物または塩の工程ｈ．における溶解度と２５−ヒドロキシコレステロールの工程ｈ．における溶解度とを比較する
に供される、化合物または塩。
【請求項６６】
２５−ヒドロキシコレステロールと比較して１０％増大した細胞取り込みまたは１０％を超えて増大した細胞取り込みを示す、請求項１〜６２のいずれか１項に記載の化合物または塩であって、ここで、請求項１〜６２のいずれか１項に記載の化合物または塩および２５−ヒドロキシコレステロールは各々、以下の細胞取り込みアッセイ：
ａ．サンプルを、ＤＰＢＳ中の培養した初代ウサギ角膜細胞とともに１０分間インキュベートする；
ｂ．前記細胞を、氷冷ＨＥＰＥＳ緩衝液で３回洗浄する；
ｃ．前記細胞を、１Ｎ  ＮａＯＨ中０．０５％（ｗ／ｖ）のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００の１ｍＬで室温において一晩溶解する；
ｄ．５００μＬアリコートを、各ウェルから、５ｍＬのシンチレーションカクテルが入っているシンチレーションバイアルへと移す；
ｅ．前記サンプルを、シンチレーションカウンターを使用する液体シンチレーション分光光度法に供する；
ｆ．前記取り込み速度を、各ウェルのタンパク質含有量に対して正規化する；および
ｇ．前記細胞溶解物中のタンパク質の量を、ウシ血清アルブミンを標準物質として使用して測定する；および
請求項１〜６２のいずれか１項に記載の化合物または塩の前記工程ｇ．における細胞溶解物中のタンパク質の測定した量と、２５−ヒドロキシコレステロールの工程ｇ．における細胞溶解物中のタンパク質の測定した量とを比較する
に供される、化合物または塩。
【請求項６７】
２５−ヒドロキシコレステロールと比較して１０％増大した角膜拡散または１０％を超えて増大した角膜拡散を示す、請求項１〜６２のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項６８】
請求項１〜６２のいずれか１項に記載の化合物または塩および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項６９】
前記薬学的組成物は、点眼剤である、請求項６８に記載の薬学的組成物。
【請求項７０】
近見視障害の処置を必要とする被験体において近見視障害を処置する方法であって、請求項６８または６９に記載の薬学的組成物を前記被験体に投与する工程を包含する方法。
【請求項７１】
前記近見視障害は、白内障および老視から選択される、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
白内障は、核白内障、皮質白内障、後嚢白内障、先天性白内障、早発性遺伝性白内障、代謝性白内障、続発性白内障、非穿孔性眼球外傷性白内障、穿孔性眼球外傷性白内障、硝子体切除術後白内障、および放射線誘導性白内障から選択される、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
老視は、初期老視、機能性老視、絶対性老視、早発性老視および夜間老視から選択される、請求項７１に記載の方法。
【請求項７４】
前記薬学的組成物の投与は、前記薬学的組成物の局所投与を含む、請求項７０〜７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７５】
局所投与は、前記被験体の眼の表面への投与である、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記方法は、抗酸化剤を投与する工程をさらに包含する、請求項７０〜７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７７】
前記抗酸化剤は、αリポ酸またはそのプロドラッグを含む、請求項７６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１７年１１月２８日出願の米国仮特許出願第６２／５９１，７１７号（その内容全体が本明細書に参考として援用される）の優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
白内障および老視は、視力障害のタイプである。白内障は、視野に影響を及ぼす、眼の中の水晶体の濁りである。老視は、概して４０〜５０歳の間に現れる加齢性の遠視である。老視は、最初は視野がぼんやりし、薄暗い光の中では見づらくなり、眼精疲労をもたらす。健康な眼では、水晶体は、遠近調節といわれるプロセスによって種々の距離で対象物からの光を集めることができる。遠近調節の間に、水晶体を取り囲む筋肉は収縮し、水晶体の形状を変化させ、眼の焦点を合わせる能力を増大させる。加齢とともに、その構造的なクリスタリンタンパク質は過って折りたたまれるようになるにつれて、水晶体はより硬くなる。この増大した水晶体の硬さは、近距離での明確な視野を要する、読んだり他の仕事をしたりするために眼が焦点を合わせる能力を制限する。
【０００３】
不運なことに、白内障は、４０歳および４０歳を超える２４００万人を超える米国人が罹患しており、老視は、およそ１億１２００万人の米国人が罹患している。白内障の従来の処置は、人工レンズでの水晶体の外科的置換である。白内障の外科的処置は高額であり、人工レンズは、正常な水晶体と同じ光学的質を有しない。外科的選択肢はまた、老視を処置するために利用可能である。新たな処置選択肢が、白内障および老視に対処するために必要とされる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
発明の概要
白内障および老視は、全世界で数十億の人々に影響を及ぼしている。よって、これらの疾患を処置および防止する新たな方法が必要である。本開示は、近見視障害の処置における新たな化合物、塩、組成物およびその使用を提供する。
【０００５】
ある特定の局面において、本開示は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2021504480.tif 000003
またはその塩を提供し、ここで：
Ｒ１およびＲ１０は、水素、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ２０２）１−６ＮＲ２１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ２０）２）１−６ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ２０）２）１−６Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｒ２０）３、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｘ２Ｒ２１）２、および−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（Ｘ２Ｒ２１）２から独立して選択され、ここでＲ１およびＲ１０のうちの少なくとも一方は、水素ではなく；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、各存在において、ハロゲン、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−ＯＳＯ３Ｒ１５、−ＯＰＯ３Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、ならびにハロゲン、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ７およびＲ８は、各存在において、水素、ハロゲン、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−ＯＳＯ３Ｒ１５、−ＯＰＯ３Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、ならびにハロゲン、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
ｎ、ｓ、ｍ、およびｔは、０、１、２、３、４、または５から独立して選択され；
Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、各存在において、ハロゲン、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１５は、各存在において、水素、ならびにハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、および−ＯＣＨ３から独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ２０は、各存在において、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２；Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、およびＣ２−１０アルキニル（これらの各々は、独立して、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）３＋、−ＮＲ２２Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、Ｃ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環から選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される）；ならびにＣ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環（ここで各Ｃ３−１２炭素環および各３員〜１２員複素環は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される）から独立して選択され；
Ｒ２１は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）−；Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニル（これらの各々は、独立して、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｓ−Ｓ−Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）３＋、−ＮＲ２２Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、Ｃ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環から選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される）；ならびにＣ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環（ここで各Ｃ３−１２炭素環および各３員〜１２員複素環は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される）から選択されるか；
または２個のＲ２１基は、これらが結合している原子と一緒になって、１個もしくはこれより多くのＲ２４で必要に応じて置換された複素環を形成し；
Ｒ２２は、各存在において、水素；ならびにＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環（これらの各々は、各存在において、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−ＯＣＨ３によって必要に応じて置換され得る）から独立して選択され；
Ｒ２３は、
−Ｃ１−６アルキレン−（Ｘ１−Ｃ１−６アルキレン）１−２４−Ｘ１−Ｃ１−６アルキル（ここでＸ１は、各存在において、Ｏ、Ｓ、およびＮＨから独立して選択され、ここでＲ２３は、炭素または窒素原子上で、Ｒ２４から独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される）；および
Ｒ２４から独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換された３員〜１２員複素環
から置換され；
Ｒ２４は、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２；Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、およびＣ２−１０アルキニル（これらの各々は、独立して、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）３＋、−ＮＲ２２Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、Ｃ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環から選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される）；ならびにＣ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環（ここで各Ｃ３−１２炭素環および各３員〜１２員複素環は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される）から独立して選択され；
Ｘ２は、各存在において、ＯおよびＮＨから独立して選択される。
【０００６】
本開示は、式（Ｉ）の化合物または塩および薬学的に受容可能なキャリアの薬学的組成物を提供する。ある特定の実施形態において、上記薬学的組成物は、点眼剤である。
【０００７】
本開示は、近見視障害の処置または防止を必要とする被験体において近見視障害を処置または防止する方法であって、上記被験体に、本明細書で記載される薬学的組成物を投与する工程を包含する方法を提供する。上記近見視障害は、白内障および老視から選択され得る。上記白内障は、核白内障、皮質白内障、後嚢白内障、先天性白内障、早発性遺伝性白内障、代謝性白内障、続発性白内障、非穿孔性眼球外傷性白内障、穿孔性眼球外傷性白内障、硝子体切除術後白内障、および放射線誘導性白内障から選択され得る。上記老視は、初期老視、機能性老視、絶対性老視、早発性老視および夜間老視であり得る。ある特定の実施形態において、上記薬学的組成物の投与は、上記薬学的組成物の局所投与、例えば、上記被験体の眼の表面への投与を含む。ある特定の実施形態において、上記方法は、抗酸化剤、例えば、αリポ酸またはそのプロドラッグを投与する工程をさらに包含する。
【０００８】
参考として援用
本明細書中で言及される全ての刊行物、特許、および特許出願は、各々個別の刊行物、特許、または特許出願が、参考として援用されることが具体的にかつ個々に示されるのと同程度まで、本明細書に参考として援用される。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
本発明は、添付の図面と併用した場合に、以下の発明の詳細な説明および添付の特許請求の範囲からより容易に明らかになる他の利点および特徴を有する。
【００１０】
【図１】図１は、化合物１．１８、１．２１、または１．２５を用いた場合のｃｒｙＡＢにおけるタンパク質熱安定性変化を示す。
【００１１】
【図２】図２は、濃度の関数として、ｃｒｙＡＢ（Ｒ１２０Ｇ）に結合した化合物１．１８、１．２１、または１．２５の割合を示す。
【００１２】
【図３】図３は、化合物１．１８、１．２１、１．２５またはコントロールを用いた場合のヒト水晶体ホモジネート中のチオフラビンＴ−陽性ｃｒｙＡＢアミロイドの動的分離を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
発明の詳細な説明
定義
別段定義されなければ、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書で言及される全ての特許および刊行物は、参考として援用される。
【００１４】
本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、単数形「１つの、ある（ａ）」、「１つの、ある（ａｎ）」および「上記、この、その（ｔｈｅ）」は、状況が別段明確に指示しなければ、複数形への言及を含む。
【００１５】
「アルキル（ａｌｋｙｌ）」とは、炭素原子および水素原子のみからなり、不飽和を含まず、かつ好ましくは１〜１０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ１０アルキル）を有する直線状もしくは分枝状の炭化水素鎖ラジカルをいう。ある特定の実施形態において、アルキルは、１〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ８アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは、１〜５個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは、１〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ４アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは、１〜３個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ３アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは、１〜２個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ２アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは、１個の炭素原始（すなわち、Ｃ１アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは、５〜１０個の炭素原子（すなわち、Ｃ５−Ｃ１０アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは、５〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ５−Ｃ８アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは、２〜５個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは、３〜５個の炭素原子（すなわち、Ｃ３−Ｃ５アルキル）を含む。ある特定の実施形態において、上記アルキル基は、メチル、エチル、１−プロピル（ｎ−プロピル）、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、１−ブチル（ｎ−ブチル）、１−メチルプロピル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチルプロピル（イソ−ブチル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル）から選択される。上記アルキルは、単結合によってその分子の残りに結合される。本明細書中で別段具体的に述べられなければ、アルキル基は、１個もしくはこれより多くの置換基（例えば、本明細書で記載される置換基）によって必要に応じて置換される。
【００１６】
「アルケニル（ａｌｋｅｎｙｌ）」とは、炭素原子および水素原子のみからなり、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含み、そして好ましくはアルケニルは、２〜１０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル）を有する直線状もしくは分枝状の炭化水素鎖ラジカル基をいう。ある特定の実施形態において、アルケニルは、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ８アルケニル）を含む。他の実施形態において、アルケニルは、２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ６アルケニル）を含む。上記アルケニルは、単結合によってその分子の残りに結合され得る（例えば、エテニル（すなわち、ビニル）、プロパ−１−エニル（すなわち、アリル）、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニルなど）。本明細書中で別段具体的に述べられなければ、アルケニル基は、１個もしくはこれより多くの置換基（例えば、本明細書で記載される置換基）によって必要に応じて置換される。
【００１７】
「アルキニル（ａｌｋｙｎｙｌ）」とは、炭素原子および水素原子のみからなり、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含み、そして好ましくは２〜１０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル）を有する直線状もしくは分枝状の炭化水素鎖ラジカル基をいう。ある特定の実施形態において、アルキニルは、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ８アルキニル）を含む。他の実施形態において、アルキニルは、２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ６アルキニル）を含む。他の実施形態において、アルキニルは、２〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ４アルキニル）を含む。上記アルキニルは、単結合によってその分子の残りに結合され得る（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなど）。本明細書中で別段具体的に述べられなければ、アルキニル基は、１個もしくはこれより多くの置換基（例えば、本明細書で記載される置換基）によって必要に応じて置換される。
【００１８】
「アルキレン（ａｌｋｙｌｅｎｅ）」とは、その分子の残りをラジカル基に連結し、炭素および水素のみからなり、不飽和を含まず、そして好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直線状もしくは分枝状の二価の炭化水素鎖をいう（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなど）。上記アルキレン鎖は、その分子の残りに単結合を通じて、およびそのラジカル基に単結合を通じて、結合される。その分子の残りへのおよびそのラジカル基へのアルキレン鎖の結合点は、その鎖内の任意の２個の炭素を通じてであり得る、またはメチレンの場合、メチレン炭素は、その分子の残りへの１つの結合を通じておよびそのラジカル基への１つの結合を通じて結合している。ある特定の実施形態において、アルキレンは、１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ６アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは、１〜５個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ５アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは、１〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ４アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは、１〜３個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ３アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは、１〜２個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ２アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは、１個の炭素原子（すなわち、Ｃ１アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは、４〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ４−Ｃ６アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは、２〜５個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ５アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは、３〜５個の炭素原子（すなわち、Ｃ３−Ｃ５アルキレン）を含む。本明細書中で別段具体的に述べられなければ、アルキレン鎖は、１個もしくはこれより多くの置換基（例えば、本明細書で記載される置換基）によって必要に応じて置換される。
【００１９】
用語「Ｃｘ−ｙ」は、化学部分（例えば、アルキル，アルケニル、もしくはアルキニル）に関連して使用される場合、その鎖の中にｘ〜ｙ個の炭素を含む基を包含することを意味する。例えば、用語「Ｃｘ−ｙアルキル」とは、その鎖の中にｘ〜ｙ個の炭素を含む直鎖アルキルおよび分枝鎖アルキル基を含む、置換されているかまたは置換されていない飽和炭化水素基をいう。用語「Ｃｘ−ｙアルケニル」および「Ｃｘ−ｙアルキニル」とは、上記で記載されるアルキルに対して長さおよび可能な置換が類似であるが、それぞれ、少なくとも１個の二重結合もしくは三重結合を含む、置換されているかまたは置換されていない不飽和の脂肪族基をいう。
【００２０】
「ハロアルキル」とは、１個もしくはこれより多くのハロラジカルによって置換された、アルキルラジカル（上記で定義されるとおり）をいい、例えば、トリフルオロメチル、ジクロロメチル、ブロモメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−クロロメチル−２−フルオロエチルなどである。いくつかの実施形態において、ハロアルキルラジカルのアルキル部分は、本明細書で記載されるように、必要に応じて置換される。
【００２１】
「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）」とは、飽和、不飽和もしくは芳香族の環であって、ここで上記環の各原子が炭素であるものをいう。炭素環は、単環式であっても多環式であってもよく、３員〜１０員の単環式環、６員〜１２員の二環式環、および６員〜１２員の架橋された環を含み得る。二環式炭素環の各環は、飽和、不飽和、および芳香族の環から選択され得る。いくつかの実施形態において、上記炭素環は、アリールである。いくつかの実施形態において、上記炭素環は、シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、上記炭素環は、シクロアルケニルである。例示的実施形態において、芳香族環（例えば、フェニル）は、飽和もしくは不飽和の環（例えば、シクロヘキサン、シクロペンタン、もしくはシクロヘキセン）に縮合され得る。飽和、不飽和および芳香族の二環式環の任意の組み合わせは、原子価が許容すれば、単環式の定義の中に含まれる。例示的な炭素環としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、アダマンチル、フェニル、インダニル、およびナフチルが挙げられる。本明細書中で別段具体的に述べられなければ、炭素環は、１個もしくはこれより多くの置換基（例えば、本明細書で記載される置換基）によって必要に応じて置換される。
【００２２】
「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」とは、その環に炭素原子および１個もしくはこれより多くのヘテロ原子を含む、飽和、不飽和もしくは芳香族の環をいう。例示的なヘテロ原子としては、Ｎ、Ｏ、Ｓｉ、Ｐ、Ｂ、およびＳ原子が挙げられる。複素環は、単環式であっても多環式であってもよく、３員〜１０員の単環式環、６員〜１２員の二環式環、および６員〜１２員の架橋された環を含み得る。多環式複素環については、多環の少なくとも１つの環がその環にヘテロ原子を含む。二環式複素環のうちの各環は、飽和、不飽和、および芳香族の環から選択され得る。いくつかの実施形態において、上記複素環は、ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、上記複素環は、ヘテロシクロアルキルである。例示的実施形態において、複素環（例えば、ピリジル）は、飽和もしくは不飽和の環（例えば、シクロヘキサン、シクロペンタン、もしくはシクロヘキセン）に縮合され得る。本明細書中で別段具体的に述べられなければ、複素環は、１個もしくはこれより多くの置換基（例えば、本明細書で記載される置換基）によって必要に応じて置換される。
【００２３】
用語「塩（ｓａｌｔ）」もしくは「薬学的に受容可能な塩（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｓａｌｔ）」とは、当該分野で周知の種々の有機性および無機性の対イオンから得られる塩をいう。薬学的に受容可能な酸付加塩は、無機酸および有機酸で形成され得る。塩が得られ得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。塩が得られ得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐトルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。薬学的に受容可能な塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基で形成され得る。塩が得られ得る無機塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが挙げられる。塩が得られ得る有機塩基としては、例えば、一級アミン、二級アミン、および三級アミン、置換されたアミン（天然に存在する置換されたアミンを含む）、環式アミン、塩基性イオン交換樹脂など（特に、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミン）が挙げられる。いくつかの実施形態において、その薬学的に受容可能な塩基付加塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩から選択される。
【００２４】
語句「薬学的に受容可能な（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アルルギー応答、または他の問題もしくは合併症なしに、合理的な利益／リスク比に釣り合った、ヒトおよび動物の組織と接触した状態での使用に適している化合物、物質、組成物、および／または剤形に言及するために本明細書で使用される。
【００２５】
語句「薬学的に受容可能な賦形剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）」もしくは「薬学的に受容可能なキャリア（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｃａｒｒｉｅｒ）」とは、本明細書で使用される場合、薬学的に受容可能な物質、組成物もしくはビヒクル（例えば、液体もしくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒もしくは被包化物質）を意味する。各キャリアは、製剤の他の成分と適合性でありかつ患者に有害でないという意味において「受容可能（ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）」である。薬学的に受容可能なキャリアとして働き得る物質のいくつかの例としては、以下が挙げられる：（１）糖（例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース）；（２）デンプン（例えば、コーンスターチおよびジャガイモデンプン）；（３）セルロース、およびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース）；（４）粉末化トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤（例えば、カカオ脂および坐剤用ワックス）；（９）油（例えば、ラッカセイ油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリブ油、コーン油およびダイズ油）；（１０）グリコール（例えば、プロピレングリコール）；（１１）ポリオール（例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール）；（１２）エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）；（１３）アガー；（１４）緩衝化剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質非含有水；（１７）等張性塩類溶液；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）ホスフェート緩衝溶液；ならびに（２１）薬学的製剤中で使用される他の非毒性の適合性物質。
【００２６】
ある特定の実施形態において、用語「防止する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」もしくは「防止する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）とは、疾患もしくは障害に関連している場合、統計サンプルにおいて、非処置コントロールサンプルと比較して、処置サンプルにおいてその障害もしくは状態の発生を低減するか、あるいは非処置コントロールサンプルと比較して、その障害もしくは状態の１もしくはこれより多くの症状の開始を遅らせるかまたはその重篤度を低減する化合物に言及し得る。
【００２７】
用語「置換され（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」とは、構造のうちの１個もしくはこれより多くの炭素またはヘテロ原子上の水素を置換する置換基を有する部分に言及する。「置換（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）」もしくは「で置換され（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｗｉｔｈ）」が、このような置換がその置換される原子および置換基の許容される原子価に従うこと、およびその置換が安定な化合物を生じること（例えば、転移（ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）、環化、脱離などによるような変換（ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）を自発的に受けない）という暗黙の条件を含むことは、理解される。本明細書で使用される場合、用語「置換され」は、有機化合物の全ての許容可能な置換基を含むことが企図される。広い局面では、その許容可能な置換基は、有機化合物の非環式および環式の、分枝状および非分枝状の、炭素環式および複素環式の、芳香族および非芳香族の置換基を包含する。その許容可能な置換基は、適切な有機化合物に関して１個もしくはこれより多くてもよいし、同じであっても異なっていてもよい。本開示の目的で、窒素のようなヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす本明細書で記載される有機化合物の水素置換基および／もしくは任意の許容可能な置換基を有し得る。
【００２８】
置換基は、本明細書で記載される任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、もしくはアシル）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート、もしくはチオホルメート）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、炭素環、複素環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香族およびヘテロ芳香族の部分が挙げられ得る。いくつかの実施形態において、置換基は、例えば、以下の本明細書で記載される任意の置換基を含み得る：ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、シアノ（−ＣＮ）、ニトロ（−ＮＯ２）、イミノ（＝Ｎ−Ｈ）、オキシム（ｏｘｉｍｏ）（＝Ｎ−ＯＨ）、ヒドラジノ（＝Ｎ−ＮＨ２）、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは、１もしくは２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは、１もしくは２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここでｔは、１もしくは２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは、１もしくは２である）；ならびにアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキル（これらのうちのいずれも、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、シアノ（−ＣＮ）、ニトロ（−ＮＯ２）、イミノ（＝Ｎ−Ｈ）、オキシム（＝Ｎ−ＯＨ）、ヒドラジン（＝Ｎ−ＮＨ２）、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは、１もしくは２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは、１もしくは２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここでｔは、１もしくは２である）および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは、１もしくは２である）によって必要に応じて置換され得る；ここで各Ｒａは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、ここで各Ｒａは、原子価が許容すれば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、シアノ（−ＣＮ）、ニトロ（−ＮＯ２）、イミノ（＝Ｎ−Ｈ）、オキシム（＝Ｎ−ＯＨ）、ヒドラジン（＝Ｎ−ＮＨ２）、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは、１もしくは２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは、１もしくは２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここでｔは、１もしくは２である）および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは、１もしくは２である）で必要に応じて置換され得；そして各Ｒｂは、直接結合あるいは直線状もしくは分枝状のアルキレン，アルケニレン、またはアルキニレン鎖から独立して選択され、各Ｒｃは、直線状もしくは分枝状のアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン鎖である）。
【００２９】
用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」とは、本明細書で使用される場合、疾患もしくは状態の症状を緩和する、和らげるまたは改善する、さらなる症状を防止する、症状の根底にある原因を改善するまたは防止する、その疾患もしくは状態を阻害する、例えば、その疾患もしくは状態の発生を阻止する、その疾患もしくは状態を軽減する、その疾患もしくは状態の退縮を引きおこす、その疾患もしくは状態によって引きおこされる状態を軽減する、あるいは予防的および／または治療的のいずれかでその疾患もしくは状態の症状を止めることを包含し得る。
【００３０】
緒言
α−クリスタリンは、眼の中で見出される主な構造タンパク質であり、水晶体の屈折率および透明性を維持し得る。α−クリスタリンは、２個の相同なサブユニット：αＡ−クリスタリン（ｃｒｙＡＡ）およびαＢ−クリスタリン（ｃｒｙＡＢ）から構成され、これらは、保存されたクリスタリンドメインを含む低分子ヒートショックタンパク質（ｓＨＳＰ）のファミリーに属する。αＡ−クリスタリンは、１７３アミノ酸の長さであり、αＢ−クリスタリンは、１７５アミノ酸の長さである。この２つのα−クリスタリン遺伝子、αＡ−およびαＢ−は、５７％配列同一性を共有するタンパク質をコードする。大部分の脊椎動物の水晶体におけるαＡ−クリスタリン  対  αＢ−クリスタリンの比は、３：１であり得るが、この比は、種および年齢に伴って変動し得る。αＡ−クリスタリンタンパク質は、大部分は水晶体中で、および僅かな他の組織で見出され得るに過ぎないのに対して、αＢ−クリスタリンタンパク質は、遍在して発現され得、他の組織（例えば、脳、心臓および筋）において見出され得る。
【００３１】
これらα−クリスタリンサブユニットは、分子シャペロンとして作用して、種々のストレス条件下で細胞凝集およびクライアントタンパク質の不活性化を防止する。しかし、これらα−クリスタリンサブユニットのシャペロン活性は、加齢する間に、またはある特定の遺伝的要因もしくは環境要因に起因して、失われ得るかまたは低下し得る。このことは、α−クリスタリンの凝集および沈殿を引きおこし得、白内障をもたらし得る。
【００３２】
ある特定の実施形態において、本開示は、水晶体中のα−クリスタリンタンパク質凝凝集と関連する視覚障害を処置するための化合物、製剤および方法を提供する。特に、本開示は、白内障および老視を処置するための化合物、製剤および方法を提供する。
【００３３】
本開示の化合物
本開示は、眼の疾患の処置における使用のための化合物、塩、ならびにこれらの製剤を提供する。開示される化合物および塩は、例えば、視覚障害（例えば、近見視障害）の処置または防止のために使用され得る。ある特定の実施形態において、本開示の化合物は、眼の水晶体におけるα−クリスタリンタンパク質凝集を阻害、低減または逆進する。本開示の化合物および塩は、本明細書で記載される製剤、方法および併用療法において使用され得る。ある特定の実施形態において、本開示の化合物および塩は、白内障もしくは老視の処置もしくは防止において使用される。
【００３４】
ある特定の実施形態において、本開示の化合物および塩は、ステロールである。いくつかのステロール（例えば、コレステロール）は、治療投与を困難にする不十分な水溶性、例えば、０．５ｍｇ／水１００ｍＬより低い水溶性を示す。ある特定の局面において、本開示は、水溶性を増大させかつステロール化合物のバイオアベイラビリティーを改善するステロールの改変を提供する。
【００３５】
いくつかの実施形態において、本開示の化合物または塩は、ステロールのプロドラッグである。ある特定の実施形態において、前記プロドラッグの水溶性は、前記ステロールの水溶性より大きい。例えば、ステロールのプロドラッグ形態は、前記ステロールの水溶性より、約１０％もしくは１０％超だけ大きい、２０％もしくは２０％超だけ大きい、３０％もしくは３０％超だけ大きい、４０％もしくは４０％超だけ大きい、５０％もしくは５０％超だけ大きい、１０％〜８０％大きい、１０％〜７０％大きい、１０％〜６０％大きい、または１０％〜５０％大きい水溶性を有し得る。
【００３６】
いくつかの実施形態において、本開示の化合物または塩は、ステロールのアナログ（例えば、水溶性を改善する極性基または水素結合基の数を増加させた、ステロールのアナログ）である。ある特定の実施形態において、前記アナログの水溶性は、前記ステロールの水溶性より大きい。例えば、ステロールのアナログは、前記ステロールの水溶性より、約１０％もしくは１０％超だけ大きい、２０％もしくは２０％超だけ大きい、３０％もしくは３０％超だけ大きい、４０％もしくは４０％超だけ大きい、５０％もしくは５０％超だけ大きい、１０％〜８０％大きい、１０％〜７０％大きい、１０％〜６０％大きい、または１０％〜５０％大きい水溶性を有し得る。ある特定の実施形態において、そのアナログは、プロドラッグではない。
【００３７】
いくつかの実施形態において、本開示の化合物または塩は、ステロールのアナログまたはプロドラッグであり、ここで前記アナログまたはプロドラッグの細胞取り込みは、前記ステロールの細胞取り込みより大きい。例えば、前記ステロールのアナログまたはプロドラッグ形態は、前記ステロールの細胞取り込みより、約１０％もしくは１０％超だけ大きい、２０％もしくは２０％超だけ大きい、４０％もしくは４０％超だけ大きい、５０％もしくは５０％超だけ大きい、１０％〜８０％大きい、１０％〜７０％大きい、１０％〜６０％大きい、または１０％〜５０％大きい細胞取り込みを有し得る。
【００３８】
ある特定の実施形態において、本開示の化合物または塩は、ステロールのアナログまたはプロドラッグであり、ここで前記アナログまたはプロドラッグの角膜拡散は、前記ステロールの角膜拡散より大きい。例えば、前記ステロールのアナログまたはプロドラッグ形態は、前記ステロールの角膜拡散より、約１０％もしくは１０％超だけ大きい、２０％もしくは２０％超だけ大きい、４０％もしくは４０％超だけ大きい、５０％もしくは５０％超だけ大きい、１０％〜８０％大きい、１０％〜７０％大きい、１０％〜６０％大きい、または１０％〜５０％大きい角膜拡散を有し得る。
【００３９】
ある特定の実施形態において、本開示は、ステロール（例えば、コレステロール、エルゴステロール、２５−ヒドロキシコレステロール、ラノステロール、または任意の他の天然に存在するもしくは天然に存在しない本明細書もしくは他で記載されるステロール（ここで前記ステロールは、Ｃ３ヒドロキシル上の置換基で改変される）を提供する。ある特定の実施形態において、上記化合物は、極性または溶解性を増強する部分（例えば、前記ステロールのＣ３位の酸素に結合している１個もしくはこれより多くの水素結合基を含む部分）で改変される。ある特定の実施形態において、前記水素結合基は、アミンまたはカルボキシレートの一部である。ある特定の実施形態において、前記ステロールは、Ｃ３ヒドロキシルにおいて少なくとも１個のアミン（例えば、一級アミン、二級アミン、三級アミンまたは四級アミン）またはカルボキシレートを含む部分で改変される。例えば、少なくとも１個のアミンまたはカルボキシレートを含む部分で改変されたステロール（２５−ヒドロキシコレステロール）としては、本明細書で記載される化合物１．１８、１．２１および１．２５が挙げられる。ある特定の実施形態において、前記ステロールは、Ｃ３位における以外のステロールのヒドロキシル（例えば、２５−ヒドロキシコレステロールのＣ２５ヒドロキシル）上に少なくとも１個のアミンまたはカルボキシレートを含む部分で改変される。ある特定の実施形態において、本開示の改変されたステロールは、生理学的ｐＨにおいてはカチオン性であるか、または四級窒素を含む。ある特定の実施形態において、本開示の改変されたステロールは、生理学的ｐＨにおいてアニオン性である。
【００４０】
ある特定の実施形態において、本開示の化合物は、式（Ｉ）：
【化２】
2021504480.tif 000004
またはその塩によって表され、ここで：
Ｒ１およびＲ１０は、水素、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ２０２）１−６ＮＲ２１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ２０）２）１−６ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ２０）２）１−６Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｒ２０）３、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｘ２Ｒ２１）２、および−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（Ｘ２Ｒ２１）２から独立して選択され、ここでＲ１およびＲ１０のうちの少なくとも一方は、水素ではなく；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、各存在において、ハロゲン、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−ＯＳＯ３Ｒ１５、−ＯＰＯ３Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、ならびにハロゲン、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ７およびＲ８は、各存在において、水素、ハロゲン、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−ＯＳＯ３Ｒ１５、−ＯＰＯ３Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、ならびにハロゲン、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
ｎ、ｓ、ｍ、およびｔは、０、１、２、３、４、または５から独立して選択され；
Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、ハロゲン、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１５は、各存在において、水素、ならびにハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、および−ＯＣＨ３から独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ２０は、各存在において、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２；Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、およびＣ２−１０アルキニル（これらの各々は、独立して、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）３＋、−ＮＲ２２Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、Ｃ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環から選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される）；ならびにＣ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環（ここでＲ２０における各Ｃ３−１２炭素環および各３員〜１２員複素環は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルから選択される１個もしくはこれより多くの置換基で独立して必要に応じて置換される）から独立して選択され；
Ｒ２１は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）−；Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニル（これらの各々は、独立して、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｓ−Ｓ−Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）３＋、−ＮＲ２２Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、Ｃ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環から選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される）；ならびにＣ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環（ここでＲ２１における各Ｃ３−１２炭素環および各３員〜１２員複素環は、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルから選択される１個もしくはこれより多くの置換基で独立して必要に応じて置換される）から選択されるか；
または２個のＲ２１基は、これらが結合している原子と一緒になって、１個もしくはこれより多くのＲ２４で必要に応じて置換された複素環を形成し；
Ｒ２２は、各存在において、水素；ならびにＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環（これらの各々は、各存在において、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−ＯＣＨ３によって必要に応じて置換され得る）から独立して選択され；
Ｒ２３は、
−Ｃ１−６アルキレン−（Ｘ１−Ｃ１−６アルキレン）１−２４−Ｘ１−Ｃ１−６アルキル（ここでＸ１は、各存在において、Ｏ、Ｓ、およびＮＨから独立して選択され、ここでＲ２３は、炭素または窒素原子上で、Ｒ２４から独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される）；および
Ｒ２４から独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換された３員〜１２員複素環
から置換され；
Ｒ２４は、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２；Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、およびＣ２−１０アルキニル（これらの各々は、独立して、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）３＋、−ＮＲ２２Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、Ｃ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環から選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される）；ならびにＣ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環（ここでＲ２４における各Ｃ３−１２炭素環および各３員〜１２員複素環は、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルから選択される１個もしくはこれより多くの置換基で独立して必要に応じて置換される）から独立して選択され；
Ｘ２は、各存在において、ＯおよびＮＨから独立して選択される。
【００４１】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）および（ＩＩＬ）：
【化３】
2021504480.tif 000005
【化４】
2021504480.tif 000006
のうちのいずれかまたはこれらのうちのいずれか１つの塩によって表される。
【００４２】
式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物または塩に関して、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ２０２）１−６ＮＲ２１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ２０）２）１−６ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ２０）２）１−６Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｒ２０）３、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｘ２Ｒ２１）２、および−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（Ｘ２Ｒ２１）２から選択され得、Ｒ１０は、Ｈである。
【００４３】
式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、および（ＩＩＩ）の化合物または塩に関して、Ｒ１およびＲ１０は、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ２０２）１−６ＮＲ２１２から独立して選択され得る。式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、および（ＩＩＩ）のうちのいずれか１つの化合物または塩に関して、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ２０２）１−６ＮＲ２１２から選択され得、Ｒ１０は、Ｈである。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、および（ＩＩＩ）のうちのいずれか１つの化合物または塩に関して、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ２０２）１−６ＮＲ２１２であり、これは、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ２０２ＮＲ２１２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ２０２）２ＮＲ２１２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ２０２）３ＮＲ２１２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ２０２）４ＮＲ２１２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ２０２）５ＮＲ２１２、および−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ２０２）６ＮＲ２１２からさらに選択され得、Ｒ１０は、Ｈである。
【００４４】
式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、および（ＩＩＩ）のうちのいずれか１つの化合物または塩に関するある特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ１０は、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）ＣＲ２０２ＮＲ２１２から独立して選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ１０は、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ２０２）２ＮＲ２１２から独立して選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ１０は、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ２０２）３ＮＲ２１２から独立して選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ１０は、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ２０２）４ＮＲ２１２から独立して選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ１０は、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ２０２）５ＮＲ２１２から独立して選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ１０は、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ２０２）６ＮＲ２１２から独立して選択される。
【００４５】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、および（ＩＩＩ）のうちのいずれか１つの化合物または塩に関して、Ｒ１およびＲ１０は、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）ＣＲ２０２ＮＲ２１２から独立して選択され、ここで−Ｃ（Ｏ）ＣＲ２０２ＮＲ２１２は、以下：
【化５】
2021504480.tif 000007
からさらに選択され得る。
【００４６】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、および（ＩＩＩ）のうちのいずれか１つの化合物または塩に関して、Ｒ１およびＲ１０は、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）ＣＲ２０２ＮＲ２１２から独立して選択され、ここで−Ｃ（Ｏ）ＣＲ２０２ＮＲ２１２は、以下：
【化６】
2021504480.tif 000008
からさらに選択され得る。
【００４７】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、および（ＩＩＩ）のうちのいずれか１つの化合物または塩に関して、Ｒ１およびＲ１０は、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ２０２）１−６ＮＲ２１２から独立して選択され、ここで−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ２０２）１−６ＮＲ２１２は、以下：
【化７】
2021504480.tif 000009
から選択され得る。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、および（ＩＩＩ）のうちのいずれか１つの化合物または塩に関して、Ｒ１およびＲ１０は、Ｈおよび
【化８】
2021504480.tif 000010
から独立して選択される。
【００４８】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、および（ＩＩＩ）のうちのいずれか１つの化合物または塩に関して、Ｒ１およびＲ１０は、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３から独立して選択される。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物または塩に関して、Ｒ１およびＲ１０は、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３から独立して選択される。ある特定の実施形態において、各Ｒ２３は、−Ｃ１−６アルキレン−（Ｘ１−Ｃ１−６アルキレン）１−２４−Ｘ１−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される。ある特定の実施形態において、各Ｒ２３は、−Ｃ１アルキレン−（Ｘ１−Ｃ１−６アルキレン）１−２４−Ｘ１  Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２アルキレン−（Ｘ１−Ｃ１−６アルキレン）１−２４−Ｘ１−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３アルキレン−（Ｘ１−Ｃ１−６アルキレン）１−２４−Ｘ１−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ４アルキレン−（Ｘ１−Ｃ１−６アルキレン）１−２４−Ｘ１−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ５アルキレン−（Ｘ１−Ｃ１−６アルキレン）１−２４−Ｘ１−Ｃ１−６アルキル、および−Ｃ６アルキレン−（Ｘ１−Ｃ１−６アルキレン）１−２４−Ｘ１−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される。ある特定の実施形態において、各Ｒ２３は、−Ｃ１アルキレン−（Ｘ１−Ｃ１−６アルキレン）１−２４−Ｘ１−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される。ある特定の実施形態において、各Ｒ２３は、−Ｃ１アルキレン−（Ｘ１−Ｃ１−６アルキレン）２−Ｘ１−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１アルキレン−（Ｘ１−Ｃ１−６アルキレン）５−Ｘ１−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１アルキレン−（Ｘ１−Ｃ１−６アルキレン）１１−Ｘ１−Ｃ１−６アルキル、および−Ｃ１アルキレン−（Ｘ１−Ｃ１−６アルキレン）１６−Ｘ１−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される。
【００４９】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、および（ＩＩＩ）のうちのいずれか１つの化合物または塩に関して、Ｒ１およびＲ１０は、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３から独立して選択され、各Ｒ２３は、−Ｃ２アルキレン−（Ｘ１−Ｃ１−６アルキレン）１−２４−Ｘ１−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される。ある特定の実施形態において、各Ｒ２３は、−Ｃ２アルキレン−（Ｘ１−Ｃ１−６アルキレン）２−Ｘ１−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２アルキレン−（Ｘ１−Ｃ１−６アルキレン）５−Ｘ１−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２アルキレン−（Ｘ１−Ｃ１−６アルキレン）１１−Ｘ１−Ｃ１−６アルキル、および−Ｃ２アルキレン−（Ｘ１−Ｃ１−６アルキレン）１６−Ｘ１−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される。
【００５０】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、および（ＩＩＩ）のうちのいずれか１つの化合物または塩に関して、Ｒ１およびＲ１０は、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３から独立して選択され、各Ｒ２３は、−Ｃ３アルキレン−（Ｘ１−Ｃ１−６アルキレン）１−２４−Ｘ１−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される。ある特定の実施形態において、各Ｒ２３は、−Ｃ３アルキレン−（Ｘ１−Ｃ１−６アルキレン）２−Ｘ１−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３アルキレン−（Ｘ１−Ｃ１−６アルキレン）５−Ｘ１−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３アルキレン−（Ｘ１−Ｃ１−６アルキレン）１１−Ｘ１−Ｃ１−６アルキル、および−Ｃ３アルキレン−（Ｘ１−Ｃ１−６アルキレン）１６−Ｘ１−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される。
【００５１】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、および（ＩＩＩ）のうちのいずれか１つの化合物または塩に関して、Ｒ１およびＲ１０は、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３から独立して選択され、各Ｒ２３は、−Ｃ４アルキレン−（Ｘ１−Ｃ１−６アルキレン）１−２４−Ｘ１−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ２３は、−Ｃ４アルキレン−（Ｘ１−Ｃ１−６アルキレン）２−Ｘ１−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ４アルキレン−（Ｘ１−Ｃ１−６アルキレン）５−Ｘ１−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ４アルキレン−（Ｘ１−Ｃ１−６アルキレン）１１−Ｘ１−Ｃ１−６アルキル、および−Ｃ４アルキレン−（Ｘ１−Ｃ１−６アルキレン）１６−Ｘ１−Ｃ１−６アルキルから選択される。
【００５２】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、および（ＩＩＩ）のうちのいずれか１つの化合物または塩に関して、Ｒ１およびＲ１０は、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３から独立して選択され、各Ｒ２３は、−Ｃ５アルキレン−（Ｘ１−Ｃ１−６アルキレン）１−２４−Ｘ１−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される。ある特定の実施形態において、各Ｒ２３は、−Ｃ５アルキレン−（Ｘ１−Ｃ１−６アルキレン）２−Ｘ１−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ５アルキレン−（Ｘ１−Ｃ１−６アルキレン）５−Ｘ１−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ５アルキレン−（Ｘ１−Ｃ１−６アルキレン）１１−Ｘ１−Ｃ１−６アルキル、および−Ｃ５アルキレン−（Ｘ１−Ｃ１−６アルキレン）１６−Ｘ１−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される。
【００５３】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、および（ＩＩＩ）のうちのいずれか１つの化合物または塩に関して、Ｒ１およびＲ１０は、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３から独立して選択され、各Ｒ２３は、−Ｃ６アルキレン−（Ｘ１−Ｃ１−６アルキレン）１−２４−Ｘ１−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される。ある特定の実施形態において、各Ｒ２３は、−Ｃ６アルキレン−（Ｘ１−Ｃ１−６アルキレン）２−Ｘ１−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ６アルキレン−（Ｘ１−Ｃ１−６アルキレン）５−Ｘ１−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ６アルキレン−（Ｘ１−Ｃ１−６アルキレン）１１−Ｘ１−Ｃ１−６アルキル、および−Ｃ６アルキレン−（Ｘ１−Ｃ１−６アルキレン）１６−Ｘ１−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される。
【００５４】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、および（ＩＩＩ）のうちのいずれか１つの化合物または塩に関して、Ｒ１およびＲ１０は、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３から独立して選択され、ここでＸ１は、Ｒ２３における各存在においてＯであるか、Ｘ１は、Ｒ２３における各存在においてＳであるか、またはＸ１は、Ｒ２３における各存在においてＮＨである。
【００５５】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、および（ＩＩＩ）のうちのいずれか１つの化合物または塩に関して、Ｒ１およびＲ１０は、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３から独立して選択され、各Ｒ２３は、各存在において、Ｒ２４から独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換された３員〜１２員複素環から独立して選択される。各Ｒ２３は、各存在において、Ｒ２４から独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換された３員複素環から独立して選択され得る。各Ｒ２３は、各存在において、Ｒ２４から独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換された４員複素環から独立して選択され得る。ある特定の実施形態において、Ｒ２３は、各存在において、Ｒ２４から独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換された５員複素環から選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ２３は、各存在において、Ｒ２４から独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換された６員複素環から選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ２３は、各存在において、Ｒ２４から独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換された７員複素環から選択される。
【００５６】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、および（ＩＩＩ）のうちのいずれか１つの化合物または塩に関して、Ｒ１およびＲ１０は、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３から独立して選択され、各Ｒ２３は、アジリジニル、２Ｈ−アジリジニル、オキシラニルおよびチイラニルから選択され、ここでＲ２３は、各存在において、Ｒ２４から独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される。ある特定の実施形態において、Ｒ２３は、アゼチジニル、２，３−ジヒドロアゼチル、アゼチル、１，３−ジアゼチジニル、オキセタニル、２Ｈ−オキセチル、チエタニル、および２Ｈ−チエチルから選択され、ここでＲ２３は、各存在において、Ｒ２４から独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される。
【００５７】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、および（ＩＩＩ）のうちのいずれか１つの化合物または塩に関して、Ｒ１およびＲ１０は、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３から独立して選択され、各Ｒ２３は、ピロリジニル、３−ピロリニル、２−ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、１Ｈ−ピロリル、ピラゾニジニル、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、２−イミダゾリニル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、フラニル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロチオフェニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２−オキサチオラニル、１，３−オキサチオラニル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、スルホラニル、２，４−チアゾリジンジオニル、スクシンイミジル、２−オキサゾリドニル、およびヒダントイニルから独立して選択され、Ｒ２３は、各存在において、Ｒ２４から独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される。ある特定の実施形態において、Ｒ２３は、
【化９】
2021504480.tif 000011
から選択され、ここでＲ２３は、各存在において、Ｒ２４から独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される。
【００５８】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、および（ＩＩＩ）のうちのいずれか１つの化合物または塩に関して、Ｒ１およびＲ１０は、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３から独立して選択され、各Ｒ２３は、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、テトラヒドロピラニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピリリウミル（ｐｙｒｙｌｉｕｍｙｌ）、１，４−ジオキサニル、１，４−ジオキシニル、チアニル、２Ｈ−チオピラニル、４Ｈ−チオピラニル、１，３−ジチアニル、１，４−ジチアニル、１，３，５−トリチアニル、モルホリニル、４Ｈ−１，３−オキサジニル、２Ｈ−１，２−オキサジニル、６Ｈ−１，２−オキサジニル、４Ｈ−１，３−オキサジニル、２Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，３−オキサジニル、４Ｈ−１，４−オキサジニル、２Ｈ−１，４−オキサジニル、チオモルホリニル、４Ｈ−１，４−チアジニル、２Ｈ−１，２−チアジニル、６Ｈ−１，２−チアジニル、および２Ｈ−１，４−チアジニルから独立して選択され、ここでＲ２３は、各存在において、Ｒ２４から独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される。ある特定の実施形態において、Ｒ２３は、
【化１０】
2021504480.tif 000012
から選択され、これらの各々は、各存在において、Ｒ２４から独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換され得る。
【００５９】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、および（ＩＩＩ）のうちのいずれか１つの化合物または塩に関して、Ｒ１およびＲ１０は、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３から独立して選択され、各Ｒ２３は、２，３−ジヒドロアゼピニル、２，５−ジヒドロアゼピニル、４，５−ジヒドロアゼピニル、アゼピニル、２Ｈ−アゼピニル、３Ｈ−アゼピニル、４Ｈ−アゼピニル、１，２−ジアゼピニル、１，３−ジアゼピニル、１，４−ジアゼピニル、オキセパニル、チエピニル、および１，４−チアゼピニルから独立して選択され、ここでＲ２３は、各存在において、Ｒ２４から独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される。
【００６０】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、および（ＩＩＩ）のうちのいずれか１つの化合物または塩に関して、Ｒ１およびＲ１０は、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ２０）２）１−６ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０から独立して選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ１０は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ２０）２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ２０）２）２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ２０）２）３ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ２０）２）４ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ２０）２）５ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ２０）２）６ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０から独立して選択される。
【００６１】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、および（ＩＩＩ）のうちのいずれか１つの化合物または塩に関して、Ｒ１およびＲ１０は、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ２０）２）１−６Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１から独立して選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ１０は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ２０）２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ２０）２）２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ２０）２）３Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ２０）２）４Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ２０）２）５Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ２０）２）６Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１から独立して選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ１０は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ２０）２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ２０）２）２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ２０）２）３Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ２０）２）４Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ２０）２）５Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１から独立して選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ１０は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ２０）２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ２０）２）２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ２０）２）３Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ２０）２）４Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１から独立して選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ１０は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ２０）２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ２０）２）２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ２０）２）３Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１から独立して選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ１０は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ２０）２）２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ２０）２）３Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１から独立して選択される。ある特定の実施形態において、前述の実施形態のうちのいずれかに関して、Ｒ１およびＲ１０のうちの一方は、水素である。
【００６２】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、および（ＩＩＩ）のうちのいずれか１つの化合物または塩に関して、Ｒ１およびＲ１０は、Ｈ、
【化１１】
2021504480.tif 000013
から独立して選択される。
【００６３】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、および（ＩＩＩ）のうちのいずれか１つの化合物または塩に関して、Ｒ１およびＲ１０は、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｒ２０）３から独立して選択され、各Ｒ２０は、各存在において、Ｈ、
【化１２】
2021504480.tif 000014
から独立して選択される。
【００６４】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、および（ＩＩＩ）のうちのいずれか１つの化合物または塩に関して、Ｒ１およびＲ１０は、Ｈおよび−Ｐ（＝Ｏ）（Ｘ２Ｒ２１）２から独立して選択され、ここで各Ｘ２はＯであるか、または各Ｘ２はＮＨである。ある特定の実施形態において、各Ｒ２１は、水素およびＣ１−６アルキルから独立して選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ１またはＲ１０は、
【化１３】
2021504480.tif 000015
から選択される。
【００６５】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、および（ＩＩＩ）のうちのいずれか１つの化合物または塩に関して、Ｒ１およびＲ１０は、Ｈおよび−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（Ｘ２Ｒ２１）２から独立して選択され、ここで各Ｘ２はＯであるか、または各Ｘ２はＮＨである。ある特定の実施形態において、各Ｒ２１は、水素およびＣ１−６アルキルから独立して選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ１０は、Ｈ、
【化１４】
2021504480.tif 000016
から独立して選択される。
【００６６】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩＡ）の化合物または塩に関して、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、各存在において、ハロゲン、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、ならびにハロゲン、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、各存在において、ハロゲン、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、ならびにハロゲン、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、各存在において、ハロゲン、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、ならびにハロゲン、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される。
【００６７】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩＡ）の化合物または塩に関して、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、各存在において、ハロゲン、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、ならびにハロゲン、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、各存在において、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、ならびにハロゲン、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、各存在において、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、ならびにハロゲン、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、各存在において、−ＮＯ２、−ＣＮ、ならびにハロゲン、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、各存在において、−ＣＮ、ならびにハロゲン、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は各々、ハロゲン、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、各存在において、ハロゲン、−ＯＲ１５、ならびにハロゲン、−ＯＲ１５、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される。
【００６８】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、および（ＩＩＥ）のうちのいずれか１つから選択される化合物または塩に関して、Ｒ７およびＲ８は、各存在において、水素、ハロゲン、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、ならびにハロゲン、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ７およびＲ８は、各存在において、水素、ハロゲン、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、ならびにハロゲン、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ７およびＲ８は、各存在において、水素、ハロゲン、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、ならびにハロゲン、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される。
【００６９】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、および（ＩＩＥ）のうちのいずれか１つから選択される化合物または塩に関して、Ｒ７およびＲ８は、各存在において、水素、ハロゲン、ならびにハロゲン、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ７およびＲ８は、各存在において、水素およびハロゲンから独立して選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ７およびＲ８は、ハロゲン、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、および（ＩＩＥ）のうちのいずれか１つから選択される化合物または塩に関して、各Ｒ７および各Ｒ８は、水素である。
【００７０】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩＡ）の化合物または塩に関して、ｎは、０、１、２、３、および４から独立して選択される。ある特定の実施形態において、ｎは、０、１、２、および３から独立して選択される。ある特定の実施形態において、ｎは、０、１、および２から独立して選択される。ある特定の実施形態において、ｎは、０および１から独立して選択される。ある特定の実施形態において、ｎは０である。
【００７１】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、および（ＩＩＣ）のうちのいずれか１つの化合物または塩に関して、ｓは、０、１、２、３、および４から選択される。ある特定の実施形態において、ｓは、０、１、２、および３から選択される。ある特定の実施形態において、ｓは、０、１、および２から選択される。ある特定の実施形態において、ｓは、０および１から選択される。ある特定の実施形態において、ｓは０である。
【００７２】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、および（ＩＩＢ）のうちのいずれか１つの化合物または塩に関して、ｍは、０、１、２、３、および４から選択される。ある特定の実施形態において、ｍは、０、１、２、および３から選択される。ある特定の実施形態において、ｍは、０、１、および２から選択される。ある特定の実施形態において、ｍは、０および１から選択される。ある特定の実施形態において、ｍは０である。
【００７３】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、および（ＩＩＤ）のうちのいずれか１つの化合物または塩に関して、ｔは、０、１、２、３、および４から独立して選択される。ある特定の実施形態において、ｔは、０、１、２、および３から選択される。ある特定の実施形態において、ｔは、０、１、および２から選択される。ある特定の実施形態において、ｔは、０および１から選択される。ある特定の実施形態において、ｔは０である。
【００７４】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、および（ＩＩＦ）のうちのいずれか１つの化合物または塩に関して、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、ハロゲン、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は各々、ハロゲン、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は各々、ハロゲン、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は各々、ハロゲン、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ３アルキルである。
【００７５】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、および（ＩＩＦ）のうちのいずれか１つの化合物または塩に関して、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、ハロゲン、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたメチルから独立して選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、各存在において、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたメチルから独立して選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたメチルから独立して選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、各存在において、ハロゲンおよび−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたメチルから独立して選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は各々、メチルである。
【００７６】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物または塩に関して、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ２０２）１−６ＮＲ２１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ２０）２）１−６ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ２０）２）１−６Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｒ２０）３、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｘ２Ｒ２１）２、および−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（Ｘ２Ｒ２１）２から選択され；
Ｒ１０は水素であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、各存在において、ハロゲン、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、ならびにハロゲン、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され；
Ｒ７およびＲ８は、各存在において、水素、ハロゲン、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、ならびにハロゲン、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され；
ｎ、ｓ、ｍ、およびｔは、各々、０、１、または２であり；
Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、各存在において、ハロゲン、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１５は、各存在において、水素、ならびにハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、および−ＯＣＨ３から独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され；
Ｒ２０は、各存在において、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２；Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、およびＣ２−１０アルキニル（これらの各々は、独立して、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）３＋、−ＮＲ２２Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、Ｃ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環から選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される）；ならびにＣ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環（ここで各Ｃ３−１２炭素環および各３員〜１２員複素環は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される）から独立して選択され；
Ｒ２１は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）−；Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニル（これらの各々は、独立して、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｓ−Ｓ−Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）３＋、−ＮＲ２２Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、Ｃ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環から選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される）；ならびにＣ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環（ここで各Ｃ３−１２炭素環および各３員〜１２員複素環は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される）から選択されるか；
または２個のＲ２１基は、これらが結合している原子と一緒になって、１個もしくはこれより多くのＲ２４で必要に応じて置換された複素環を形成し；
Ｒ２２は、各存在において、水素；ならびにＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環（これらの各々は、各存在において、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−ＯＣＨ３によって必要に応じて置換され得る）から独立して選択され；
Ｒ２３は、
−Ｃ１−６アルキレン−（Ｘ１−Ｃ１−６アルキレン）１−２４−Ｘ１−Ｃ１−６アルキル（ここでＸ１は、各存在において、Ｏ、Ｓ、およびＮＨから独立して選択され、ここでＲ２３は、炭素または窒素原子上で、Ｒ２４から独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される）、および
Ｒ２４から独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換された３員〜１２員複素環
から選択され；
Ｒ２４は、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２；Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、およびＣ２−１０アルキニル（これらの各々は、独立して、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）３＋、−ＮＲ２２Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、Ｃ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環から選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される）；ならびにＣ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環（ここで各Ｃ３−１２炭素環および各３員〜１２員複素環は、独立して、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルから選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される）から独立して選択され；
Ｘ２は、各存在において、ＯおよびＮＨから独立して選択される。
【００７７】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物または塩に関して、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ２０）２）１−６Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｒ２０）３から選択され；
Ｒ１０は水素であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、各存在において、ハロゲン、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、ならびにハロゲン、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され；
Ｒ７およびＲ８は、各々、水素であり；
ｎ、ｓ、ｍ、およびｔは、各々、０、１、または２であり；
Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、各存在において、ハロゲン、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され；
Ｒ１５は、各存在において、水素、ならびにハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、および−ＯＣＨ３から独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され；
Ｒ２０は、各存在において、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２；Ｃ１−６アルキル（ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）３＋、−ＮＲ２２Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、Ｃ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環から選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される）から独立して選択され；
Ｒ２１は、水素、およびＣ１−６アルキル（ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、および−Ｎ（Ｒ２２）３＋から選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される）から選択され；
Ｒ２２は、各存在において、水素；ならびにＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環（これらの各々は、各存在において、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−ＯＣＨ３によって必要に応じて置換され得る）から独立して選択される。
【００７８】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物または塩に関して、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ２０２）１−６ＮＲ２１２から選択され；
Ｒ１０は水素であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、各存在において、ハロゲン、−ＯＲ１５、ならびにハロゲン、−ＯＲ１５、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ７およびＲ８は、各存在において、水素、ハロゲン、ならびにハロゲン、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
ｎ、ｓ、ｍ、およびｔは、独立して、０および１から選択され；
Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され；
Ｒ１５は、各存在において、水素、ならびにハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、および−ＯＣＨ３から独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され；
Ｒ２０は、各存在において、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２；Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、およびＣ２−１０アルキニル（これらの各々は、独立して、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）３＋、−ＮＲ２２Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒ２２）２、Ｃ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環から選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換され；ここでＲ２０における各Ｃ３−１２炭素環および各３員〜１２員複素環は、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルから選択される１個もしくはこれより多くの置換基で独立して必要に応じて置換される）から独立して選択され；
Ｒ２１は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２；Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニル（これらの各々は、独立して、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）３＋、−ＮＲ２２Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒ２２）２、Ｃ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環から選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換され；ここでＲ２１における各Ｃ３−１２炭素環および各３員〜１２員複素環は、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルから選択される１個もしくはこれより多くの置換基で独立して必要に応じて置換される）から選択されるか；
または２個のＲ２１基は、これらが結合している原子と一緒になって、１個もしくはこれより多くのＲ２４で必要に応じて置換された複素環を形成し；
Ｒ２２は、各存在において、水素；ならびにＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環（これらの各々は、各存在において、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−ＯＣＨ３によって必要に応じて置換され得る）から独立して選択され；
Ｒ２４は、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ；Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、およびＣ２−１０アルキニル（これらの各々は、独立して、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）３＋、−ＮＲ２２Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒ２２）２から選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される）；ならびにＣ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環（ここでＲ２４における各Ｃ３−１２炭素環および各３員〜１２員複素環は、独立して、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルから選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される）から独立して選択される。
【００７９】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物または塩に関して、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３であり；
Ｒ１０は水素であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、各存在において、ハロゲン、−ＯＲ１５、ならびにハロゲン、−ＯＲ１５、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ７およびＲ８は、各存在において、水素、ハロゲン、ならびにハロゲン、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
ｎ、ｓ、ｍ、およびｔは、独立して、０および１から選択され；
Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され；
Ｒ１５は、各存在において、水素、ならびにハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、および−ＯＣＨ３から独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され；
Ｒ２２は、各存在において、水素；ならびにＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環（これらの各々は、各存在において、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−ＯＣＨ３によって必要に応じて置換され得る）から独立して選択され；
Ｒ２３は、−Ｃ１−６アルキレン−（Ｘ１−Ｃ１−６アルキレン）１−２４−Ｘ１−Ｃ１−６アルキル（ここでＸ１は、各存在において、Ｏ、Ｓ、およびＮＨから独立して選択され、ここでＲ２３は、炭素または窒素原子上で、Ｒ２４から独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される）から選択され；
Ｒ２４は、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２；Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、およびＣ２−１０アルキニル（これらの各々は、独立して、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）３＋、−ＮＲ２２Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒ２２）２から選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される）：ならびにＣ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環（ここでＲ２４における各Ｃ３−１２炭素環および各３員〜１２員複素環は、独立して、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルから選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される）から独立して選択される。
【００８０】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物または塩に関して、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３であり；
Ｒ１０は水素であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、各存在において、ハロゲン、−ＯＲ１５、ならびにハロゲン、−ＯＲ１５、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ７およびＲ８は、各存在において、水素、ハロゲン、ならびにハロゲン、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
ｎ、ｓ、ｍ、およびｔは、独立して、０および１から選択され；
Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され；
Ｒ１５は、各存在において、水素、ならびにハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、および−ＯＣＨ３から独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され；
Ｒ２２は、各存在において、水素；ならびにＣ１−６アルキル（ここで、Ｃ１−６アルキルは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−ＯＣＨ３によって必要に応じて置換され得る）から独立して選択され；
Ｒ２３は、Ｒ２４から独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される３員〜１２員複素環から選択され；
Ｒ２４は、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２；Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、およびＣ２−１０アルキニル（これらの各々は、独立して、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）３＋、−ＮＲ２２Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒ２２）２から選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される）から独立して選択される。
【００８１】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物または塩に関して、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ２０）２）１−６Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１から選択され；
Ｒ１０は水素であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、各存在において、ハロゲン、−ＯＲ１５、ならびにハロゲン、−ＯＲ１５、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ７およびＲ８は、各存在において、水素、ハロゲン、ならびにハロゲン、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
ｎ、ｓ、ｍ、およびｔは、独立して、０および１から選択され；
Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され；
Ｒ１５は、各存在において、水素、ならびにハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、および−ＯＣＨ３から独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され；
Ｒ２０は、各存在において、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２；Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、およびＣ２−１０アルキニル（これらの各々は、独立して、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）３＋、−ＮＲ２２Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒ２２）２から選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される）から独立して選択され；
Ｒ２１は、水素；Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニル（これらの各々は、独立して、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）３＋、−ＮＲ２２Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒ２２）２、Ｃ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環から選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換され；ここでＲ２１における各Ｃ３−１２炭素環および各３員〜１２員複素環は、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルから選択される１個もしくはこれより多くの置換基で独立して必要に応じて置換される）から選択され；
Ｒ２２は、各存在において、水素；ならびにＣ１−６アルキル、Ｃ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環（これらの各々は、各存在において、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−ＯＣＨ３によって必要に応じて置換され得る）から独立して選択される。
【００８２】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物または塩に関して、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ２０）２）１−６Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１であり；
Ｒ１０は水素であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、各存在において、ハロゲン、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、ならびにハロゲン、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され；
Ｒ７およびＲ８は、各々、水素であり；
ｎ、ｓ、ｍ、およびｔは、各々、０、１、または２であり、例えば、ｎ、ｓ、ｍ、およびｔの各々は０であり；
Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、各存在において、ハロゲン、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され、例えば、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３の各々はＣＨ３であり；
Ｒ１５は、各存在において、水素、ならびにハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、および−ＯＣＨ３から独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され；
Ｒ２０は、各存在において、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２；Ｃ１−６アルキル（ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）３＋、−ＮＲ２２Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、Ｃ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環から選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される）から独立して選択され、例えば、各Ｒ２０は、水素および−Ｎ（Ｒ２２）２から選択され；
Ｒ２１は、水素、およびＣ１−６アルキル（ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、および−Ｎ（Ｒ２２）３＋から選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される）から選択され、例えば、Ｒ２１はメチルまたは水素であり；
Ｒ２２は、各存在において、水素；ならびにＣ１−６アルキル、Ｃ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環（これらの各々は、各存在において、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−ＯＣＨ３によって必要に応じて置換され得る）から独立して選択される。
【００８３】
ある特定の実施形態において、上記化合物は、
【化１５】
2021504480.tif 000017
またはそのうちのいずれか１つの塩である。
【００８４】
ある特定の実施形態において、上記化合物は、
【化１６】
2021504480.tif 000018
またはそのうちのいずれか１つの塩である。
【００８５】
ある特定の実施形態において、上記化合物は、
【化１７】
2021504480.tif 000019
またはそのうちのいずれか１つの塩である。
【００８６】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物または塩に関して、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｒ２０）３であり；
Ｒ１０は水素であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、各存在において、ハロゲン、−ＯＲ１５、ならびにハロゲン、−ＯＲ１５、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ７およびＲ８は、各存在において、水素、ハロゲン、ならびにハロゲン、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
ｎ、ｓ、ｍ、およびｔは、独立して、０および１から選択され；
Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され；
Ｒ１５は、各存在において、水素、ならびにハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、および−ＯＣＨ３から独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され；
Ｒ２０は、各存在において、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｎ（Ｒ２２）；Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、およびＣ２−１０アルキニル（これらの各々は、独立して、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）３＋、−ＮＲ２２Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｎ（Ｒ２２）；ならびにＣ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環から選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換され；ここでＲ２０における各Ｃ３−１２炭素環および各３員〜１２員複素環は、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２から選択される１個もしくはこれより多くの置換基で独立して必要に応じて置換される）から独立して選択され；
Ｒ２２は、各存在において、水素；ならびにＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環（これらの各々は、各存在において、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−ＯＣＨ３によって必要に応じて置換され得る）から独立して選択される。
【００８７】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物または塩に関して、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｒ２０）３から選択され；
Ｒ１０は水素であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、各存在において、ハロゲン、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、ならびにハロゲン、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され；
Ｒ７およびＲ８は、各々、水素であり；
ｎ、ｓ、ｍ、およびｔは、各々、０、１、または２であり、例えば、ｎ、ｓ、ｍ、およびｔの各々は０であり；
Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、各存在において、ハロゲン、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され、例えば、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３の各々はメチルであり；
Ｒ１５は、各存在において、水素、ならびにハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、および−ＯＣＨ３から独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され；
Ｒ２０は、各存在において、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２；Ｃ１−６アルキル（ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）３＋、−ＮＲ２２Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、Ｃ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環から選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される）から独立して選択され、例えば、各Ｒ２０は、水素またはＣ１−６アルキル（ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）３＋から選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される）であり；
Ｒ２２は、各存在において、水素；ならびにＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環（これらの各々は、各存在において、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−ＯＣＨ３によって必要に応じて置換され得る）から独立して選択される、例えば、各Ｒ２２はメチルである。
【００８８】
ある特定の実施形態において、上記化合物は、
【化１８】
2021504480.tif 000020
またはそのうちのいずれか１つの塩、もしくは四級アミンの場合には代替の塩である。
【００８９】
ある特定の実施形態において、上記化合物は、
【化１９】
2021504480.tif 000021
またはそのうちのいずれか１つの塩、もしくは四級アミンの場合には代替の塩である。
【００９０】
ある特定の実施形態において、上記化合物は、
【化２０】
2021504480.tif 000022
またはその別の塩、例えば、塩化物塩、もしくは臭化物塩である。
【００９１】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物または塩に関して、
Ｒ１は、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｘ２Ｒ２１）２であり；
Ｒ１０は、水素であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、各存在において、ハロゲン、−ＯＲ１５、ならびにハロゲン、−ＯＲ１５、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ７およびＲ８は、各存在において、水素、ハロゲン、ならびにハロゲン、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
ｎ、ｓ、ｍ、およびｔは、０および１から独立して選択され；
Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され；
Ｒ１５は、各存在において、水素、ならびにハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、および−ＯＣＨ３から独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され；
Ｒ２１は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）−；Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニル（これらの各々は、独立して、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）３＋、−ＮＲ２２Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２から選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される）；ならびにＣ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環（ここでＲ２１における各Ｃ３−１２炭素環および各３員〜１２員複素環は、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルから選択される１個もしくはこれより多くの置換基で独立して必要に応じて置換される）から選択されるか；
または２個のＲ２１基は、これらが結合している原子と一緒になって、１個もしくはこれより多くのＲ２４で必要に応じて置換された複素環を形成し；
Ｒ２２は、各存在において、水素；ならびにＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環（これらの各々は、各存在において、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−ＯＣＨ３によって必要に応じて置換され得る）から独立して選択され；
Ｒ２４は、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２；Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、およびＣ２−１０アルキニル（これらの各々は、独立して、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）３＋、−ＮＲ２２Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２から選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される）；ならびにＣ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環（ここでＲ２４における各Ｃ３−１２炭素環および各３員〜１２員複素環は、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルから選択される１個もしくはこれより多くの置換基で独立して必要に応じて置換される）から独立して選択され；
Ｘ２は、各存在において、ＯおよびＮＨから独立して選択される。
【００９２】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物または塩に関して、
Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（Ｘ２Ｒ２１）２であり；
Ｒ１０は、水素であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、各存在において、ハロゲン、−ＯＲ１５、ならびにハロゲン、−ＯＲ１５、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ７およびＲ８は、各存在において、水素、ハロゲン、ならびにハロゲン、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
ｎ、ｓ、ｍ、およびｔは、０および１から独立して選択され；
Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され；
Ｒ１５は、各存在において、水素、ならびにハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、および−ＯＣＨ３から独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され；
Ｒ２１は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）−；Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニル（これらの各々は、独立して、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）３＋、−ＮＲ２２Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２から選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される）；ならびにＣ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環（ここでＲ２１における各Ｃ３−１２炭素環および各３員〜１２員複素環は、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルから選択される１個もしくはこれより多くの置換基で独立して必要に応じて置換される）から選択されるか；
または２個のＲ２１基は、これらが結合している原子と一緒になって、１個もしくはこれより多くのＲ２４で必要に応じて置換された複素環を形成し；
Ｒ２２は、各存在において、水素；ならびにＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環（これらの各々は、各存在において、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−ＯＣＨ３によって必要に応じて置換され得る）から独立して選択され；
Ｒ２４は、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２；Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、およびＣ２−１０アルキニル（これらの各々は、独立して、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）３＋、−ＮＲ２２Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２から選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される）；ならびにＣ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環（ここでＲ２４における各Ｃ３−１２炭素環および各３員〜１２員複素環は、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルから選択される１個もしくはこれより多くの置換基で独立して必要に応じて置換される）から独立して選択され；
Ｘ２は、各存在において、ＯおよびＮＨから独立して選択される。
【００９３】
ある特定の実施形態において、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）のうちのいずれかの化合物または塩）は、本明細書中の実施例の節における実施例２１の化学的安定性手順を使用して評価される場合、３５０分もしくはこれより長い、４００分もしくはこれより長い、４５０分もしくはこれより長い、５００分もしくはこれより長い、５５０分もしくはこれより長い、６００分もしくはこれより長いまたはさらには６５０分もしくはこれより長い化学的安定性を有する。ある特定の実施形態において、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）のうちのいずれかの化合物または塩）は、本明細書中の実施例の節における実施例２１における血漿安定性手順を使用して評価される場合、３５０分もしくはこれより長い、４００分もしくはこれより長い、４５０分もしくはこれより長い、５００分もしくはこれより長い、５５０分もしくはこれより長い、６００分もしくはこれより長いまたはさらには６５０分もしくはこれより長い血漿安定性を有する。
【００９４】
種々の変数に関して上記の基の任意の組み合わせが、本明細書で企図される。本明細書全体を通じて、基およびその置換基は、安定な部分および化合物を提供するために選択され得る。
【００９５】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）に従う化合物または塩は、
【化２１】
2021504480.tif 000023
【化２２】
2021504480.tif 000024
【化２３】
2021504480.tif 000025
【化２４】
2021504480.tif 000026
から選択される。
【００９６】
ある特定の実施形態において、本開示の化合物または塩は、極性または溶解度を増強する部分を有するプロドラッグまたはステロールアナログであり、ここで前記ステロールは、
【化２５】
2021504480.tif 000027
から選択される。
【００９７】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化２６】
2021504480.tif 000028
またはその塩であり、ここで：
Ｒ１およびＲ１０は、水素、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ２０２）１−６ＮＲ２１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ２０）２）１−６ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ２０）２）１−６Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｒ２０）３、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｘ２Ｒ２１）２、および−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（Ｘ２Ｒ２１）２から独立して選択され、ここでＲ１およびＲ１０のうちの少なくとも一方は、水素ではなく；
Ｒ２０は、各存在において、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２；Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、およびＣ２−１０アルキニル（これらの各々は、独立して、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）３＋、−ＮＲ２２Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、Ｃ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環から選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される）；ならびにＣ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環（ここでＲ２０における各Ｃ３−１２炭素環および各３員〜１２員複素環は、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルから選択される１個もしくはこれより多くの置換基で独立して必要に応じて置換される）から独立して選択され；
Ｒ２１は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）−；Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニル（これらの各々は、独立して、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｓ−Ｓ−Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）３＋、−ＮＲ２２Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、Ｃ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環から選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される）；ならびにＣ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環（ここでＲ２１における各Ｃ３−１２炭素環および各３員〜１２員複素環は、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルから選択される１個もしくはこれより多くの置換基で独立して必要に応じて置換される）から選択されるか；
または２個のＲ２１基は、これらが結合している原子と一緒になって、１個もしくはこれより多くのＲ２４で必要に応じて置換された複素環を形成し；
Ｒ２２は、各存在において、水素；ならびにＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環（これらの各々は、各存在において、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−ＯＣＨ３によって必要に応じて置換され得る）から独立して選択され；
Ｒ２３は、
−Ｃ１−６アルキレン−（Ｘ１−Ｃ１−６アルキレン）１−２４−Ｘ１−Ｃ１−６アルキル（ここでＸ１は、各存在において、Ｏ、Ｓ、およびＮＨから独立して選択され、ここでＲ２３は、炭素または窒素原子上で、Ｒ２４から独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される）；および
Ｒ２４から独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換された３員〜１２員複素環
から置換され；
Ｒ２４は、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２；Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、およびＣ２−１０アルキニル（これらの各々は、独立して、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）３＋、−ＮＲ２２Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、Ｃ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環から選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される）；ならびにＣ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環（ここでＲ２４における各Ｃ３−１２炭素環および各３員〜１２員複素環は、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルから選択される１個もしくはこれより多くの置換基で独立して必要に応じて置換される）から独立して選択され；
Ｘ２は、各存在において、ＯおよびＮＨから独立して選択される。
【００９８】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＶ）：
【化２７】
2021504480.tif 000029
またはその塩であり、ここで：
Ｒ１は、水素、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ２０２）１−６ＮＲ２１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ２０）２）１−６ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ２０）２）１−６Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｒ２０）３、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｘ２Ｒ２１）２、および−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（Ｘ２Ｒ２１）２から独立して選択され；
Ｒ２０は、各存在において、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２；Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、およびＣ２−１０アルキニル（これらの各々は、独立して、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）３＋、−ＮＲ２２Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、Ｃ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環から選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される）；ならびにＣ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環（ここでＲ２０における各Ｃ３−１２炭素環および各３員〜１２員複素環は、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルから選択される１個もしくはこれより多くの置換基で独立して必要に応じて置換される）から独立して選択され；
Ｒ２１は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）−；Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニル（これらの各々は、独立して、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｓ−Ｓ−Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）３＋、−ＮＲ２２Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、Ｃ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環から選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される）；ならびにＣ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環（ここでＲ２１における各Ｃ３−１２炭素環および各３員〜１２員複素環は、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルから選択される１個もしくはこれより多くの置換基で独立して必要に応じて置換される）から選択されるか；
または２個のＲ２１基は、これらが結合している原子と一緒になって、１個もしくはこれより多くのＲ２４で必要に応じて置換された複素環を形成し；
Ｒ２２は、各存在において、水素；ならびにＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環（これらの各々は、各存在において、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−ＯＣＨ３によって必要に応じて置換され得る）から独立して選択され；
Ｒ２３は、
−Ｃ１−６アルキレン−（Ｘ１−Ｃ１−６アルキレン）１−２４−Ｘ１−Ｃ１−６アルキル（ここでＸ１は、各存在において、Ｏ、Ｓ、およびＮＨから独立して選択され、ここでＲ２３は、炭素または窒素原子上で、Ｒ２４から独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される）；および
Ｒ２４から独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換された３員〜１２員複素環
から置換され；
Ｒ２４は、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２；Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、およびＣ２−１０アルキニル（これらの各々は、独立して、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）３＋、−ＮＲ２２Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、Ｃ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環から選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される）；ならびにＣ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環（ここでＲ２４における各Ｃ３−１２炭素環および各３員〜１２員複素環は、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルから選択される１個もしくはこれより多くの置換基で独立して必要に応じて置換される）から独立して選択され；
Ｘ２は、各存在において、ＯおよびＮＨから独立して選択される。
【００９９】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｖ）：
【化２８】
2021504480.tif 000030
またはその塩であり、ここで：
Ｒ１は、水素、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ２０２）１−６ＮＲ２１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ２０）２）１−６ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ２０）２）１−６Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｒ２０）３、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｘ２Ｒ２１）２、および−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（Ｘ２Ｒ２１）２から独立して選択され；
Ｒ２０は、各存在において、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２；Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、およびＣ２−１０アルキニル（これらの各々は、独立して、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）３＋、−ＮＲ２２Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、Ｃ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環から選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される）；ならびにＣ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環（ここでＲ２０における各Ｃ３−１２炭素環および各３員〜１２員複素環は、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルから選択される１個もしくはこれより多くの置換基で独立して必要に応じて置換される）から独立して選択され；
Ｒ２１は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）−；Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニル（これらの各々は、独立して、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｓ−Ｓ−Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）３＋、−ＮＲ２２Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、Ｃ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環から選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される）；ならびにＣ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環（ここでＲ２１における各Ｃ３−１２炭素環および各３員〜１２員複素環は、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルから選択される１個もしくはこれより多くの置換基で独立して必要に応じて置換される）から選択されるか；
または２個のＲ２１基は、これらが結合している原子と一緒になって、１個もしくはこれより多くのＲ２４で必要に応じて置換された複素環を形成し；
Ｒ２２は、各存在において、水素；ならびにＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環（これらの各々は、各存在において、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−ＯＣＨ３によって必要に応じて置換され得る）から独立して選択され；
Ｒ２３は、
−Ｃ１−６アルキレン−（Ｘ１−Ｃ１−６アルキレン）１−２４−Ｘ１−Ｃ１−６アルキル（ここでＸ１は、各存在において、Ｏ、Ｓ、およびＮＨから独立して選択され、ここでＲ２３は、炭素または窒素原子上で、Ｒ２４から独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される）；および
Ｒ２４から独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換された３員〜１２員複素環
から置換され；
Ｒ２４は、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２；Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、およびＣ２−１０アルキニル（これらの各々は、独立して、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）３＋、−ＮＲ２２Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、Ｃ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環から選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される）；ならびにＣ３−１２炭素環および３員〜１２員複素環（ここでＲ２４における各Ｃ３−１２炭素環および各３員〜１２員複素環は、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２２）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルから選択される１個もしくはこれより多くの置換基で独立して必要に応じて置換される）から独立して選択され；
Ｘ２は、各存在において、ＯおよびＮＨから独立して選択される。
【０１００】
本明細書で開示される化合物は、いくつかの実施形態において、１個もしくはこれより多くの不斉中心を含み、従って、エナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学に関して、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−として定義される他の立体異性形態を生じる。別段述べられなければ、本明細書で開示される化合物の全ての立体異性形態は、本開示によって企図されることが意図される。本明細書で記載される化合物がアルケン二重結合を含む場合、および別段特定されなければ、本開示は、Ｅ幾何異性体およびＺ幾何異性体（例えば、ｃｉｓもしくはｔｒａｎｓ）の両方を含むことが意図される。本明細書に記載される化合物が互変異性体を形成することができる場合、および別段特定されなければ、全ての互変異性形態はまた、含められることが意図される。用語「幾何異性体（ｇｅｏｍｅｔｒｉｃ  ｉｓｏｍｅｒ）」とは、アルケン二重結合のＥ幾何異性体もしくはＺ幾何異性体（例えば、ｃｉｓもしくはｔｒａｎｓ）をいう。
【０１０１】
「互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒ）」とは、ある分子の１つの原子からその同じ分子の別の原子へのプロトンシフトが可能である分子をいう。本明細書で示される化合物は、ある特定の実施形態において、互変異性体として存在する。互変異性が可能である状況では、互変異性体の化学的平衡が存在する。別段述べられなければ、本明細書で示される化学構造は、示される構造の異なる互変異性体である構造を含むことが意図される。例えば、エノール部分とともに示される化学構造はまた、エノール部分のケト互変異性形態を含む。互変異性体の正確な比率は、物理的状態、温度、溶媒、およびｐＨを含むいくつかの要因に依存する。互変異性平衡のいくつかの例としては、以下が挙げられる：
【化２９】
2021504480.tif 000031
【０１０２】
本明細書で開示される化合物は、いくつかの実施形態において、種々の富化された同位元素形態、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃおよび／もしくは１４Ｃの含有量が富化された形態で使用される。１つの特定の実施形態において、前記化合物は、少なくとも１つの位置において重水素化される。このような重水素化形態は、米国特許第５，８４６，５１４号および同第６，３３４，９９７号に記載される手順によって作製され得る。米国特許第５，８４６，５１４号および同第６，３３４，９９７号に記載されるように、重水素化は、代謝的安定性および／または効力を改善し得、従って、薬物の作用の持続時間を増大させ得る。
【０１０３】
別段述べられなければ、本明細書で示される構造は、１個もしくはこれより多くの同位体富化された原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことが意図される。例えば、水素が重水素もしくはトリチウムで置き換わっていることまたは炭素が１３Ｃもしくは１４Ｃ富化された炭素で置き換わっていることを除いて本発明の構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。
【０１０４】
本開示の化合物は、このような化合物を構成する１個もしくはこれより多くの原子において原子同位体の不自然な割合を必要に応じて含み得る。例えば、上記化合物は、同位体（例えば、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）もしくは炭素−１４（１４Ｃ））で標識され得る。２Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｃ、１２Ｎ、１３Ｎ、１５Ｎ、１６Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、１４Ｆ、１５Ｆ、１６Ｆ、１７Ｆ、１８Ｆ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、３５Ｃｌ、３７Ｃｌ、７９Ｂｒ、８１Ｂｒ、１２５Ｉでの同位体置換は、全て企図される。本発明の化合物の全ての同位体バリエーションは、放射活性であろうとなかろうと、本発明の範囲内に包含される。
【０１０５】
ある特定の実施形態において、本明細書で開示される化合物は、１Ｈ原子のうちのいくつかもしくは全てが２Ｈ原子で置き換えられている。重水素含有化合物の合成法は、当該分野で公知であり、非限定的な例示によってのみ、以下の合成法が挙げられる。
【０１０６】
重水素置換された化合物は、以下に記載されるもののような種々の方法を使用して合成される：Ｄｅａｎ，  Ｄｅｎｎｉｓ  Ｃ．；  Ｅｄｉｔｏｒ．  Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．  ［Ｉｎ：  Ｃｕｒｒ．，  Ｐｈａｒｍ．  Ｄｅｓ．，  ２０００；  ６（１０）］  ２０００，  １１０  ｐｐ；  Ｇｅｏｒｇｅ  Ｗ．；  Ｖａｒｍａ，  Ｒａｊｅｎｄｅｒ  Ｓ．  Ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｖｉａ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  １９８９，  ４５（２１），  ６６０１−２１；およびＥｖａｎｓ，  Ｅ．  Ａｎｔｈｏｎｙ．  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，  Ｊ．  Ｒａｄｉｏａｎａｌ．  Ｃｈｅｍ．，  １９８１，  ６４（１−２），  ９−３２。
【０１０７】
重水素化された出発物質は、容易に入手可能であり、重水素含有化合物の合成を提供するために本明細書で記載される合成法に供される。多数の重水素含有試薬および構築ブロックが、化学物質供給業者（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）から市販されている。
【０１０８】
求核性置換反応における使用に適した重水素転移試薬（例えば、ヨードメタン−ｄ３（ＣＤ３Ｉ））は、容易に入手可能であり、重水素置換された炭素原子を求核性置換反応条件下で反応基質へと転移させるために使用され得る。ＣＤ３Ｉの試薬は、以下の反応スキームにおいて例示によってのみ図示される。
【化３０】
2021504480.tif 000032
【０１０９】
重水素転移試薬（例えば、重水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＤ４））は、重水素を還元条件下で反応基質へと転移させるために使用される。ＬｉＡｌＤ４の使用は、以下の反応スキームにおいて例示によってのみ図示される。
【化３１】
2021504480.tif 000033
【０１１０】
重水素ガスおよびパラジウム触媒は、以下の反応スキームにおいて例示によってのみ図示されるように、不飽和の炭素−炭素結合を還元するために、およびアリールの炭素−ハロゲン結合の還元的置換を行うために使用される。
【化３２】
2021504480.tif 000034
【０１１１】
本発明の化合物はまた、それら化合物の結晶性および無定形の形態、薬学的に受容可能な塩、ならびに同じタイプの活性を有するこれら化合物の活性代謝産物（例えば、前記化合物の多形体、偽多形体（ｐｓｅｕｄｏｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）、溶媒和物、水和物、溶媒和されていない多形体（無水物を含む）、コンホメーション多形体、および無定形の形態、ならびにこれらの混合物が挙げられる）を含む。
【０１１２】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）のうちのいずれか１つの化合物または塩は、２５−ヒドロキシコレステロールより投与しやすいことと比較して、改善されたバイオアベイラビリティーを有し得る。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）のうちのいずれか１つの化合物または塩は、２５−ヒドロキシコレステロールと比較して増強された細胞透過性を有し得る。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）のうちのいずれか１つの化合物または塩は、２５−ヒドロキシコレステロールと比較して、薬学的製剤において改善された溶解度を有し得る。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）のうちのいずれか１つの化合物または塩は、２５−ヒドロキシコレステロールと比較して増大した親油性を有し得る。ある特定の実施形態において、（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）のうちのいずれか１つの化合物または塩は、２５−ヒドロキシコレステロールと比較して増大した有効な水溶性を有し得る。
【０１１３】
別段述べられなければ、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）のうちのいずれか１つの化合物または塩は、互変異性体、および１つもしくはこれより多くの同位体が富化された原子が存在するという点でのみ異なる化合物を含む。例えば、水素を重水素もしくはトリチウムによって置き換えること、または炭素を１３Ｃ富化もしくは１４Ｃ富化炭素によって置き換えることを除いて、本発明の構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。
【０１１４】
本明細書で記載される方法および製剤は、無定形の形態、ならびに結晶性の形態（多形体としても公知）の使用を含む。さらに、本明細書で記載される化合物は、溶媒和化されていない、ならびに薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水、エタノールなど）で溶媒和化された形態で存在し得る。本明細書で示される化合物および塩の溶媒和化された形態はまた、本明細書で開示されるとみなされる。
【０１１５】
式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）のうちのいずれか１つの化合物または塩は、場合によっては、ジアステレオマー形態、エナンチオマー形態、または他の立体異性形態として存在し得る。本明細書で示される化合物および塩は、全てのジアステレオマー形態、エナンチオマー形態、およびエピマー形態、ならびにこれらの適切な混合物を含む。立体異性体の分離は、クロマトグラフィーによって、またはジアステレオマーを形成し、再結晶化もしくはクロマトグラフィーによって分離することによって、またはこれらの任意の組み合わせによって行われ得る（Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ、Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ、Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．  Ｗｉｌｅｎ、“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ、ＲａｃｅｍａｔｅｓおよびＲｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”、Ｊｏｈｎ  ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ、Ｉｎｃ．、１９８１（本開示のために本明細書に参考として援用される））。立体異性体はまた、立体選択的合成によって得られ得る。
【０１１６】
薬学的製剤
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）のうちのいずれか１つの化合物または塩は、眼の障害（例えば、白内障もしくは老視）の処置のために使用される。眼に投与される製剤は、注射によって、例えば、硝子体内注射もしくは前眼房内注射によって、投与され得る。眼に投与される製剤は、局所的に、例えば、軟膏剤、クリーム剤、もしくは点眼剤で投与され得る。
【０１１７】
他の実施形態において、低い水溶性を有する式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）のうちのいずれか１つの化合物または塩は、水溶性を増強する薬剤とともに優先的に製剤化され得る。例えば、ある特定の実施形態において、本開示の製剤は、局所投与のための水性製剤であり、ここでその水性製剤は、本開示の化合物もしくは塩の溶解度を増強するために、可溶化剤、例えば、β−シクロデキストリンを含む。
【０１１８】
式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ），および（Ｖ）のうちのいずれか１つの化合物または塩は、例えば、約５００ｎＭ、約６００ｎＭ、約７００ｎＭ、約８００ｎＭ、約９００ｎＭ、約１μＭ、約２μＭ、約３μＭ、約４μＭ、約５μＭ、約６μＭ、約７μＭ、約８μＭ、約９μＭ、約１０μＭ、、約２０μＭ、約３０μＭ、約４０μＭ、約５０μＭ、約６０μＭ、約７０μＭ、約８０μＭ、約９０μＭ、約１００μＭ、約１５０μＭ、約２００μＭ、約２５０μＭ、約３００μＭ、約３５０μＭ、約４００μＭ、約４５０μＭ、約５００μＭ、約５５０μＭ、約６００μＭ、約６５０μＭ、約７００μＭ、約７５０μＭ、約８００μＭ、約８５０μＭ、約９００μＭ、約１ｍＭ、約５ｍＭ、約１０ｍＭ、約１５ｍＭ、約２０ｍＭ、約２５ｍＭ、約３０ｍＭ、約３５ｍＭ、約４０ｍＭ、約４５ｍＭ、約５０ｍＭ、約５５ｍＭ、約６０ｍＭ、約６５ｍＭ、約７０ｍＭ、約７５ｍＭ、約８０ｍＭ、約８５ｍＭ、約９０ｍＭ、約９５ｍＭ、もしくは約１００ｍＭの濃度で本発明の製剤中に存在し得る。式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ），および（Ｖ）のうちのいずれか１つの化合物または塩は、ある濃度範囲内で組成物中に存在し得、その範囲は、先の濃度のうちのいずれかから選択される上側の値および下側の値によって定義される。例えば、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）のうちのいずれか１つの化合物または塩は、約１ｎＭ〜約１００ｍＭ、約１０ｎｍ〜約１０ｍＭ、約１００ｎｍ〜約１ｍＭ、約５００ｎｍ〜約１ｍＭ、約１ｍＭ〜約５０ｍＭ、約１０ｍＭ〜約４０ｍＭ、約２０ｍＭ〜約３５ｍＭ、もしくは約２０ｍＭ〜約３０ｍＭの濃度において上記製剤中に存在し得る。ある特定の実施形態において、本開示の水性製剤は、少なくとも９０重量％の水、例えば、少なくとも９１重量％、少なくとも９２重量％、少なくとも９３重量％、少なくとも９４重量％、少なくとも９５重量％、少なくとも９６重量％、少なくとも９７重量％、少なくとも９７．５重量％、少なくとも９８重量％、少なくとも９８．５重量％、少なくとも９９重量％、またはさらには少なくとも９９．５重量％の水を含む。
【０１１９】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）のうちのいずれか１つの化合物および塩の製剤（例えば、水性懸濁物）は、１個もしくはこれより多くの生理学的に受容可能なキャリア（薬学的に使用される調製物への薬学的因子の加工処理を容易にする賦形剤および補助剤を含む）をさらに含む。適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。薬学的製剤の概要は、例えば、以下に見出される：  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  第１９版（Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５）；  Ｈｏｏｖｅｒ，  Ｊｏｈｎ  Ｅ．，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；  Ｌｉｂｅｒｍａｎ，  Ｈ．Ａ．  ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，  Ｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．，  １９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  第７版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  １９９９）。
【０１２０】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）のうちのいずれか１つの化合物および塩の製剤（例えば、水性懸濁物）は、可溶化剤をさらに含む。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）のうちのいずれか１つの化合物もしくは塩は、低い水溶性を示し、可溶化剤の添加は、前記化合物もしくは塩の溶解性を増強する。本開示の可溶化剤としては、例えば、包接錯体のホスト分子（例えば、シクロデキストリン）が挙げられる。いくつかの実施形態において、β−シクロデキストリンが好ましい。適切なβ−シクロデキストリンの例としては、例えば、（２−ヒドロキシルプロピル）−β−シクロデキストリンが挙げられる。ある特定の実施形態において、上記製剤は、約２重量％〜約１５重量％の可溶化剤、約３重量％〜約１２重量％、約４重量％〜約１０重量％、約５重量％〜約１０重量％、もしくは約６重量％〜約１０重量％の可溶化剤（例えば、シクロデキストリン）を含む。ある特定の実施形態において、上記製剤は、可溶化剤（例えば、β−シクロデキストリン）を含む水性溶液である。好ましい実施形態において、眼への局所投与のための製剤は、可溶化剤（例えば、シクロデキストリン）を含む。
【０１２１】
薬学的に受容可能なキャリアは、当該分野で周知であり、例えば、水性溶液（例えば、水もしくは生理学的に緩衝化された塩類溶液または他の溶媒もしくはビヒクル（例えば、グリコール、グリセロール、オリブ油のような油、または注射用有機エステル）を含む。好ましい実施形態において、このような薬学的製剤がヒト投与、特に、侵襲性の投与経路、例えば、上皮バリアを通る輸送もしくは拡散を回避する経路（例えば注射もしくは埋没）のためにある場合、前記水性溶液は、発熱物質非含有であるか、または実質的に発熱物質非含有である。前記賦形剤は、例えば、薬剤の放出遅延をもたらすために、あるいは１個もしくはこれより多くの細胞、組織、または器官を選択的に標的化するために選択され得る。前記薬学的製剤は、単位剤形（例えば、錠剤、カプセル剤、粒剤、再構成用の凍結乾燥物、散剤、液剤、シロップ剤、坐剤、注射物など）にあり得る。前記組成物はまた、経皮送達系、例えば、皮膚パッチの中に存在し得る。前記組成物はまた、局所投与に適した液剤（例えば、点眼剤）の中に存在し得る。
【０１２２】
式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）のうちのいずれか１つの化合物もしくは塩を含む組成物を調製するための方法は、上記化合物を１個もしくはこれより多くの不活性の、薬学的に受容可能な賦形剤とともに製剤化する工程を包含し得る。液体組成物としては、例えば、化合物が中に溶解される液剤、化合物を含むエマルジョン、または本明細書で開示されるとおりの化合物を含むリポソーム、ミセル、もしくはナノ粒子を含む液剤が挙げられる。これら組成物はまた、少量の非毒性の補助物質（例えば、湿潤剤もしくは乳化剤、ｐＨ緩衝化剤、および他の薬学的に受容可能な添加剤）を含み得る。
【０１２３】
本開示における使用に適した剤形の非限定的な例としては、液体、エリキシル剤、ナノ懸濁物、マイクロ懸濁物、水性もしくは油性の懸濁物、滴剤、シロップ剤、およびこれらの任意の組み合わせが挙げられる。本開示における使用に適した薬学的に受容可能な賦形剤の非限定的な例としては、造粒剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、接着防止剤、帯電防止剤（ａｎｔｉ−ｓｔａｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）、界面活性剤、抗酸化剤、着色剤、矯味矯臭剤、可塑剤、保存剤、懸濁剤、乳化剤、植物性セルロース物質および球形化薬剤（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ  ａｇｅｎｔ）、ならびこれらの任意の組み合わせが挙げられる。本発明の方法において使用され得る製剤のタイプの非限定的な例としては、水性液剤、軟膏剤、水性懸濁物、および水中油型エマルジョンが挙げられる。
【０１２４】
薬学的製剤は、局所的に、すなわち、非全身性投与によって投与され得る。これは、本発明の化合物が血流の中に顕著に入らないように、表皮もしくは口腔への外部からのこのような化合物の適用および耳、眼および鼻への上記化合物の滴下を含む。対照的に、全身投与は、経口、静脈内、腹腔内および筋肉内投与をいう。局所投与に適した薬学的製剤は、皮膚を通って炎症部位へと透過するのに適した液体もしくは半液体の調製物（例えば、ゲル、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤もしくはパスタ剤）、および眼、耳もしくは鼻への投与に適した滴剤を含む。
【０１２５】
併用療法
式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）のうちのいずれか１つの化合物もしくは塩、またはその薬学的に受容可能な塩は、１種もしくはこれより多くの治療剤と組み合わせて投与され得る。
【０１２６】
式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）のうちのいずれか１つの化合物もしくは塩、またはその薬学的に受容可能な塩は、第２の治療剤と共投与され得、ここで式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）のうちのいずれか１つの化合物もしくは塩、またはその薬学的に受容可能な塩、および第２の治療剤は、処置される疾患、障害もしくは状態の種々の局面を調節し、それによって、いずれかの治療剤単独での投与より大きな全体的な利益を提供する。
【０１２７】
式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）のうちのいずれか１つの化合物もしくは塩の種々の治療上有効な投与量は、薬学的製剤を製剤化するにあたって、または本明細書で開示される化合物が１種もしくはこれより多くのさらなる薬剤と組み合わせて投与される場合に処置レジメンにおいて利用され得る。併用処置レジメンにおいて使用するための薬物および他の薬剤の治療上有効な投与量は、治療剤自体に関して本明細書中上記で示されるものに類似の手段によって必要に応じて決定される。さらに、本明細書で記載される防止／処置の方法は、毒性副作用を最小限にするために、規則正しい投与（ｍｅｔｒｏｎｏｍｉｃ  ｄｏｓｉｎｇ）（例えば、より頻繁な、低用量を提供する）の使用を包含する。併用処置レジメンは、本明細書で記載される化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩の投与が、本明細書で記載される第２の薬剤での処置の前、その間、もしくはその後に開始され、その第２の薬剤での処置の間の任意の時間まで、またはその第２の薬剤での処置の終了後に続く処置レジメンを包含し得る。本開示はまた、本明細書で記載される化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩、および併用される第２の薬剤が、同時にもしくは種々のときに、および／または処置期間の間の漸減もしくは漸増する間隔で、投与される処置を包含する。併用処置は、患者の臨床上の管理を援助するために種々の時間で開始および停止する周期的処置をさらに包含する。
【０１２８】
本明細書で記載される併用療法に関して、共投与される化合物の投与量は、ともに使用される薬物（ｃｏ−ｄｒｕｇ  ｅｍｐｌｏｙｅｄ）のタイプ、使用される具体的薬物、処置されている疾患もしくは状態などに依存して変動する。ある特定の実施形態において、１種もしくはこれより多くの他の治療剤と共投与される場合、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）のうちのいずれか１つの化合物もしくは塩は、１種もしくはこれより多くの他の治療剤と同時、または逐次的のいずれかで投与される。
【０１２９】
式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）のうちのいずれか１つの化合物もしくは塩、またはその薬学的に受容可能な塩、ならびに併用療法は、疾患もしくは状態が発生する前、その間、またはその後に投与され得、化合物を含む組成物を投与するタイミングは、変動する。式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）のうちのいずれか１つの化合物もしくは塩は、予防薬として使用され得、疾患もしくは状態の発生を防止するために、上記状態もしくは疾患を発生させる傾向を有する被験体に継続して投与され得る。式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）のうちのいずれか１つの化合物もしくは塩およびその組成物は、その症状の開始の間またはその症状が開始した後可能な限り直ぐに、被験体に投与され得る。式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）のうちのいずれか１つの化合物もしくは塩は、疾患もしくは状態の開始が検出されるかもしくは疑われた後に実際的である限り直ぐにおよびその疾患の処置にとって必要な長い時間にわたって投与され得る。処置に必要とされる長さは変動し得、そして処置の長さは、各被験体の具体的ニーズに合うように調節される。例えば、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）のうちのいずれか１つの化合物もしくは塩もしくは塩、またはその化合物もしくは塩を含む製剤は、少なくとも２週間、約１ヶ月〜約５年まで投与され得る。
【０１３０】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）のうちのいずれか１つの化合物もしくは塩は、リポ酸、リポ酸のコリンエステルなどのリポ酸のエステル、ヒューマニンペプチド、２−プロパノールの３，６−ジブロモカルバゾールピペラジン誘導体、Ｋｕ７０ペプチド、４−フェニルスルファニル−フェニルアミン誘導体、ＩＤＮ−６５５６、アニリノキナゾリン（ＡＱＺ）、ニコチニルアスパルチルケトン、Ｍ８２６｜Ｍ８６７、ピフィスリン−α、ＩＮＯ−１００１、ＦＲ２５５５９５、３ＡＢ、ＮＵ１０２５、ＩＮＨ２ＢＰ、ＧＰ１６１５０およびＰＪ３４と併用され得る。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）のうちのいずれか１つの化合物または塩は、リポ酸、リポ酸のエステル（例えば、リポ酸のコリンエステル）、グルタチオン、アスコルベート、ビタミンＥ、尿酸、メラトニン、ビタミンＣ、チリラザド、ＮＸＹ−０５９、（Ｒ）−２−（（５−（１，２−ジチオラン−３−イル）ペンタノイル）オキシ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタン−１−アミニウム、カロテンおよびユビキノールと組み合わせて使用され得る。ある特定の実施形態において、本開示の化合物は、リポ酸またはリポ酸のコリンエステルと組み合わせて（例えば、同じ製剤中または別個の製剤で）投与される。
【０１３１】
投与
本開示の組成物および方法は、それを必要とする個体を処置するために利用され得る。ある特定の実施形態において、前記個体は、ヒトのような哺乳動物、または非ヒト哺乳動物である。ヒトのような動物に投与される場合、前記組成物または薬学的因子は、好ましくは、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）のうちのいずれか１つの化合物もしくは塩ならびに薬学的に受容可能なキャリアもしくは賦形剤を含む薬学的製剤として投与される。
【０１３２】
本明細書で提供される処置法もしくは使用法を実施するにあたって、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）のうちのいずれか１つの化合物もしくは塩の治療上有効な量が、薬学的製剤において、処置されるべき疾患もしくは状態を有する被験体へと投与される。治療上有効な量は、疾患の重篤度、被験体の年齢および相対的な健康状態、使用される化合物の有効性、ならびに他の要因に依存して広く変動し得る。被験体は、例えば、ヒト被験体（例えば、高齢の成人、成人、青年、前青年期、小児、歩き始めた幼児、歩き始める前の乳児、もしくは新生児であり得る。被験体は、患者であり得る。被験体は、非ヒト動物、例えば、チンパンジー、類人猿（ａｐｅ）、サル（ｍｏｎｋｅｙ）、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウサギ、イヌ、およびネコ、ラット、マウスおよびモルモットであり得る。
【０１３３】
ある特定の実施形態において、本開示の製剤は、被験体の眼への投与を通じて眼の疾患を処置するために使用される。前記製剤は、クリーム剤、軟膏剤、液体の液滴製剤を通じて眼に局所的に送達され得る。その製剤は、注射を通じて眼に送達され得る。注射用溶液は、前眼房、強膜、硝子体液、角膜、水晶体、周りの組織へと直接送達され得る。前記組成物はまた、眼内灌流液として送達され得る、
【０１３４】
本開示の方法
本開示は、α−クリスタリンタンパク質凝集を低減もしくは防止することにおける使用のための化合物および製剤を提供する。α−クリスタリンの凝集は、種々の疾患において影響を与えてきた。その疾患の中で、本明細書で記載される化合物および製剤は、処置もしくは防止するために使用され得る。このような疾患としては、例えば、白内障、核硬化症、老視、神経学的疾患、アレキサンダー病、クロイツフェルト・ヤコブ病、アルツハイマー病、およびパーキンソン病が挙げられる。
【０１３５】
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される方法は、α−クリスタリンの凝集を阻害する、その可能性を低減するまたはその凝集を逆進することから利益を得る疾患または状態を処置するために使用され得る。式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）のうちのいずれか１つの化合物もしくは塩は、α−クリスタリンの薬理学的シャペロンとして使用され得る。
【０１３６】
本明細書で提供される方法は、例えば、白内障、加齢性白内障、糖尿病性白内障、外科手術と関連する白内障、放射線から生じる白内障、遺伝病から生じる白内障、感染から生じる白内障、薬物療法から生じる白内障、または早期発症の白内障の遺伝性形態のような視覚障害を処置するために使用され得る。
【０１３７】
視覚障害は、本明細書で考察されるように、眼の水晶体におけるクリスタリンタンパク質の異常な凝集と関連し得る障害された視覚に言及する。クリスタリンタンパク質の異常な凝集は、視覚障害を生じる主な要因であり得るか、または視覚障害を生じる複数の機構のうちの１つであり得る。本開示の視覚障害としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：白内障（例えば、核白内障、皮質白内障、後嚢白内障、先天性白内障、早発性遺伝性白内障、代謝性（糖尿病性）白内障、二次性白内障、鈍的外傷性白内障、穿通性外傷性の白内障、硝子体手切除術後の白内障、放射線誘導性白内障）；および老視（例えば、初期老視、機能性老視、絶対老視（ａｂｓｏｌｕｔｅ  ｐｒｅｓｂｙｏｐｉａ）、若年性老視もしくは夜間老視（ｎｏｃｔｕｒｎａｌ  ｐｒｅｓｂｙｏｐｉａ）。
【０１３８】
本発明の方法はまた、αＡ−クリスタリンもしくはαＢ−クリスタリンの変異によって引きおこされる疾患を処置するために使用され得る。αＡ−クリスタリンもしくはαＢ−クリスタリンにおける変異は、遺伝性白内障をもたらし得る。αＡ−クリスタリン変異の例としては、Ｒ５４Ｃ、Ｇ９８Ｒ、Ｒ２１Ｌ、Ｒ１１６Ｃ、およびＷ９Ｘが挙げられるが、これらに限定されない。αＢ−クリスタリン変異の例としては、１５０ｄｅｌＡ（αＢ１８４）、Ｄ１４０Ｎ、Ｐ２０Ｓ、Ｄ１０９ＨおよびＲ１２０Ｇが挙げられるが、これらに限定されない。場合によっては、αＢ−クリスタリン変異は、Ｒ１２０ＧもしくはＤ１０９Ｈである。
【０１３９】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）のうちのいずれか１つの化合物もしくは塩は、視覚障害（例えば、白内障もしくは老視）を有する被験体を処置するために使用される。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）のうちのいずれか１つの化合物もしくは塩は、被験体の白内障（例えば、核白内障、皮質白内障、後嚢白内障、先天性白内障、二次性白内障、外傷性白内障、放射線白内障）を処置するために使用され得る。ある特定の実施形態において、被験体は、白内障の１もしくはこれより多くの症状（例えば、視界の濁り、ぼんやりした視界、かすんだ視界、夜になるとものが見えにくい、光およびグレアに対する感受性、読むおよび他の活動により明るい光が必要であること、光の周りに「ハロー」が見える、眼鏡もしくはコンタクトレンズ処方が頻繁に変化する、色が退色もしくは黄変している、および単眼での複視）を有する。
【０１４０】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）のうちのいずれか１つの化合物もしくは塩は、被験体の老視（例えば、初期老視、機能性老視、絶対老視、若年性老視もしくは夜間老視）を処置するために使用され得る。ある特定の実施形態において、その被験体は、１もしくはこれより多くの老視の症状（例えば、近傍の物体に焦点を合わせる能力の低下、眼精疲労、細かい印刷が読みにくい、照明されたスクリーンを読むかもしくは見ているときに疲労する、直ぐ近傍がはっきりと見にくい、印刷物を読むときにコントラストが小さい、読むためにより明るくかつより直接的な光が必要である、読み物をはっきりと見えるようにするために、その読み物を遠くに保持しておく必要がある、または頭痛、特に、近見視を使う場合の頭痛）を有する。いくつかの実施形態において、その被験体は、老視に罹患した眼において白内障を有しない。
【０１４１】
ある特定の実施形態において、前記被験体は、片眼に視覚障害を有する。ある特定の実施形態において、その被験体は、両眼に視覚障害を有する。
【０１４２】
本開示の被験体は、任意の脊椎動物であり得る。いくつかの好ましい実施形態において、その被験体は、ヒトである。その被験体は、任意の年齢の被験体であり得る。いくつかの実施形態において、その被験体は、２５〜１００歳齢の間、もしくは４０〜１００歳齢の間、もしくは５０〜１００歳齢の間であり得る。その被験体は、１歳齢より上、２歳齢より上、５歳齢より上、１０歳齢より上、１８歳齢より上、２０歳齢より上、２５歳齢より上、３０歳齢より上、３５歳齢より上、４０歳齢より上、４５歳齢より上、５０歳齢より上、６０歳齢より上、７０歳齢より上、８０歳齢より上、もしくは９０歳齢より上であり得る。その被験体は、２５歳齢もしくは２５歳齢より上であり得る。
【０１４３】
本明細書で提供される方法は、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）のうちのいずれか１つの化合物もしくは塩のうちの少なくとも一方の有効量を投与することによって、α−クリスタリン凝集の可能性を低減するかもしくはその凝集を逆進することから利益を得る疾患もしくは状態を処置するために使用され得る。有効量は、α−クリスタリンの凝集を低減もしくは阻害する量であり得る。ある特定の実施形態において、本開示の化合物および製剤は、眼におけるα−クリスタリン凝集を、α−クリスタリン凝集に関する処置前の値と比較して、約１％〜約１００％、約１％〜約９０％、約１％〜約８０％、約１％〜約７０％、約１０％〜約５０％、約２０％〜約４０％、約５０％〜約９０％または６０％〜約９５％の間で低減する。
【０１４４】
式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）のうちのいずれか１つの化合物もしくは塩は、α−クリスタリンの凝集を、処置前レベル、または上記化合物を投与されなかった生物学的にマッチしたコントロール被験体もしくは標本において観察されるレベルと比較した場合に、少なくとも約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、もしくは約１００％阻害するために使用され得る。式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）のうちのいずれか１つの化合物もしくは塩は、α−クリスタリンの凝集を、処置前レベル、または上記化合物を投与されなかった生物学的にマッチしたコントロール被験体もしくは標本において観察されるレベルと比較した場合に、１％〜１００％の間、５％〜９０％の間、１０％〜８０％の間、２０％〜５０％の間、５０％〜９５％の間、６０％〜９９％の間、または４０％〜７０％の間で阻害し得る。
【０１４５】
水晶体におけるα−クリスタリン凝集は、例えば、インビボ動的光散乱、光散乱アッセイ、電子顕微鏡法、遠心分離タンパク質溶解度アッセイ（ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｔｉｏｎ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ａｓｓａｙ）、フィルター捕捉タンパク質溶解度アッセイ（ｆｉｌｔｅｒ  ｔｒａｐ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ａｓｓａｙ）、チオフラビンＴ−蛍光アッセイ、高速液体クラマトグラフィー、ゲル浸透クロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー、抗アミロイド抗体アッセイで測定され得る。ある特定の実施形態において、水晶体におけるα−クリスタリン凝集を測定するための本開示の例示的な方法は、以下に記載される：  Ｋ．  Ｄｉｅｒｋｓら、ＳＰＩＥ  Ｖｏｌ．  ２３３０  Ｌａｓｅｒｓ  ｉｎ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  １１、１１２−１２１  （１９９４）；  Ｒ．  Ａｎｓａｒｉ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｏｐｔｉｃｓ  Ｊａｎ／Ｆｅｂ、Ｖｏｌ．  ９、Ｎｏ．  １、２２−３７  （２００４）；およびＸ．  Ｐｅｉら、Ｂｒ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  ９２、１４７１−１４７５  （２００８）（これらの各々の内容は、本明細書に参考として援用される）。
【０１４６】
式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）のうちのいずれか１つの化合物もしくは塩は、白内障形成を、上記化合物を投与されなかった生物学的にマッチしたコントロール被験体もしくは標本において観察されるレベルと比較した場合に、少なくとも約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、もしくは約１００％阻害し得る。
【０１４７】
ある特定の実施形態において、処置前に、上記被験体は、近見視の喪失を経験したことがある。上記被験体は、被験体が２５歳または２５歳を超えたときに初めて起こった近見視の喪失を経験したことがあり得る。上記被験体は、上記被験体が近見視の喪失を経験したときに、約２５〜５０歳齢（例えば、約２５〜４０歳齢、例えば、約２５〜３５歳齢）であった可能性がある。上記被験体は、近見視の喪失を被っているとして診断されたことがあっても、例えば、医師によって診断されたことがあってもよいし、近見視の喪失を被っているとして自己判定してもよい。
【０１４８】
式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）のうちのいずれか１つの化合物または塩の効力を試験するために、生体分析法が、薬物動態研究を可能にするために使用され得る。前記生体分析法は、血漿中約１５ｎＭの化合物、および眼の組織において約２０ｎＭの化合物のスケールの感受性であり得る。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）のうちのいずれか１つの化合物または塩の曝露は、ウサギの水晶体（前記ウサギの水晶体は、眼の前方にあるタンパク質豊富な高密度組織領域であることから、ゆっくりとした拡散を示す）において測定され得る。毛様体突起レベルは、水晶体における前記化合物の曝露の尺度として使用され得る。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）のうちのいずれか１つの化合物または塩の曝露は、ウサギの角膜において測定され得る。角膜に達するために、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）のうちのいずれか１つの化合物または塩は、角膜、または強膜を通過して、眼の内部構造にアクセスし得る。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）のうちのいずれか１つの化合物または塩の曝露は、ウサギの網膜（前記ウサギの網膜は、眼の後方にある脂質豊富な軟組織領域であることから迅速な拡散を示し得る）において測定され得る。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）のうちのいずれか１つの化合物または塩の曝露は、ウサギの毛様体（前記ウサギの毛様体は、眼の前方にある脂質豊富な軟組織であることから迅速な拡散を示し得る）において測定され得る。
【０１４９】
式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）のうちのいずれか１つの化合物または塩は、２５−ヒドロキシコレステロールと比較して１０％増大した水溶性もしくは１０％を超えて増大した水溶性を示し得、ここで式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）のうちのいずれか１つの化合物または塩、ならびに２５−ヒドロキシコレステロールは各々、以下の工程に供される：ａ）過剰なサンプルをエッペンドルフチューブの中へ秤量しながら入れる；ｂ）０．５ｍＬの注射用水を、前記エッペンドルフチューブに添加する；ｃ）前記エッペンドルフチューブを、３７℃において６時間、２００ｒｐｍで振盪しながら、インキュベートする；ｄ）前記エッペンドルフチューブを、１０分間、１３，５００ｒｐｍで遠心分離する；ｅ）２５０μＬの液体をピペットで移して、０．４５μｍ使い捨てシリンジフィルタで濾過する；ｆ）濾液を集め、注射用水でさらに希釈する；ｇ）前記濾液の吸光度をＵＶ分光法によって測定する；ｈ）溶解度をｍｇ／ｍＬ単位で計算する；および式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）のうちのいずれか１つの化合物または塩の工程ｈ．における溶解度と２５−ヒドロキシコレステロールの工程ｈ．における溶解度とを比較する。例えば、２５−ヒドロキシコレステロールが１０ｍｇ／ｍＬの水溶性を示す場合、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）のうちのいずれか１つの化合物または塩は、約１１ｍｇ／ｍＬ、約１２ｍｇ／ｍＬ、約１３ｍｇ／ｍＬ、約１４ｍｇ／ｍＬ、または約１５ｍｇ／ｍＬの水溶性を示し得る。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）のうちのいずれか１つの化合物または塩は、２５−ヒドロキシコレステロールの水溶性より、約１０％もしくは１０％超だけ大きい、２０％もしくは２０％超だけ大きい、３０％もしくは３０％超だけ大きい、４０％もしくは４０％超だけ大きい、または５０％もしくは５０％超だけ大きい、１０％〜８０％大きい、１０％〜７０％大きい、１０％〜６０％大きい、もしくは１０％〜５０％大きい水溶性を示し得る。
【０１５０】
式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）のうちのいずれか１つの化合物または塩は、２５−ヒドロキシコレステロールより１０％増大した細胞取り込みまたは１０％を超えて増大した細胞取り込みを示し得、ここで式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）のうちのいずれか１つの化合物または塩、ならびに２５−ヒドロキシコレステロールは各々、以下の工程に供される：ａ）サンプルを、ＤＰＢＳ中の培養した初代ウサギ角膜細胞とともに１０分間インキュベートする；ｂ）前記細胞を、氷冷ＨＥＰＥＳ緩衝液で３回洗浄する；ｃ）前記細胞を、１Ｎ  ＮａＯＨ中０．０５％（ｗ／ｖ）のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００の１ｍＬで室温において一晩溶解する；ｄ）５００μＬアリコートを、各ウェルから、５ｍＬのシンチレーションカクテルが入っているシンチレーションバイアルへと移す；ｅ）前記サンプルを、シンチレーションカウンターを使用する液体シンチレーション分光光度法に供する；ｆ）取り込み速度を、各ウェルのタンパク質含有量に対して正規化する；およびｇ）前記細胞溶解物中のタンパク質の量を、ウシ血清アルブミンを標準物質として使用して測定する；ならびに式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）のうちのいずれか１つの化合物または塩の工程ｇ．における細胞溶解物中のタンパク質の測定量と、２５−ヒドロキシコレステロールの工程ｇ．における細胞溶解物中のタンパク質の測定量とを比較する。例えば、２５−ヒドロキシコレステロールが１０ｎＭの細胞取り込みを示す場合、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）のうちのいずれか１つの化合物または塩は、約１１ｎＭ、約１２ｎＭ、約１３ｎＭ、約１４ｎＭ、または約１５ｎＭの細胞取り込みを示し得る。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）のうちのいずれか１つの化合物または塩は、２５−ヒドロキシコレステロールの細胞取り込みより、約１０％もしくは１０％超だけ大きい、２０％もしくは２０％超だけ大きい、３０％もしくは３０％超だけ大きい、４０％もしくは４０％超だけ大きい、または５０％もしくは５０％超だけ大きい、１０％〜８０％大きい、１０％〜７０％大きい、１０％〜６０％大きい、もしくは１０％〜５０％大きい細胞取り込みを示し得る。
【０１５１】
式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）のうちのいずれか１つの化合物または塩は、２５−ヒドロキシコレステロールより１０％増大した角膜拡散または１０％を超えて増大した角膜拡散を示し得る。例えば、２５−ヒドロキシコレステロールが１００ｎＭの角膜拡散を示す場合、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）のうちのいずれか１つの化合物または塩は、約１１０ｎＭ、約１２０ｎＭ、約１３０ｎＭ、約１４０ｎＭ、または約１５０ｎＭの角膜拡散を示し得る。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）のうちのいずれか１つの化合物または塩は、２５−ヒドロキシコレステロールの角膜拡散より、約１０％もしくは１０％超だけ大きい、２０％もしくは２０％超だけ大きい、３０％もしくは３０％超だけ大きい、４０％もしくは４０％超だけ大きい、または５０％もしくは５０％超だけ大きい、１０％〜８０％大きい、１０％〜７０％大きい、１０％〜６０％大きい、もしくは１０％〜５０％大きい角膜拡散を示し得る。
【実施例】
【０１５２】
実施例１：全般的実験手順
分析用ＴＬＣを、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０  Ｆ２５４アルミニウム裏打ちプレート上で行った。化合物を、ＵＶ光によって可視化し、そして／またはＩ２もしくは過マンガン酸カリウム溶液で染色し、続いて加熱することによって可視化した。フラッシュカラムクロマトグラフィーを、シリカゲル上で行った。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、ＢＢＯ（広帯域観察）およびＢＢＦＯ（広帯域フッ素観察）プローブを備えるＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ−４００ＭＨｚ分光計で行った。化学シフト（δ）は、内部標準物質としてテトラメチルシランを参照することで、低い磁場をパーツパーミリオン（ｐｐｍ）単位で表す。分裂パターンを、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｍ（多重線）およびｂｒ  ｓ（幅広い一重線）と称する。結合定数（Ｊ）をヘルツ（Ｈｚ）単位で示す。
【０１５３】
実施例２：  化合物１．４ａの調製
【化３３】
2021504480.tif 000035
（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ）−６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  （ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリネート（１．２７）の調製：  
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）中の（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン（１０８ｍｇ，  ０．４９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（９１ｍｇ，  ０．７４７ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（１５３ｍｇ，  ０．７４７ｍｍｏｌ）を０℃において添加し、続いて、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の２５−ヒドロキシコレステロール  １（１００ｍｇ，  ０．２４９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた反応物全体（ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｍａｓｓ）を、室温において１５時間撹拌した。反応の完了（ＴＬＣモニタリング）後、反応混合物をセライト（登録商標）パッドを通して濾過し、ヘキサン中５０％  ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を、５％  クエン酸（２０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で逐次的に洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、フラッシュカラム（シリカ  １２ｇ，  ｒｅｄｉｓｅｐ）で、ヘキサン中２０％  ＥｔＯＡｃで溶離させて精製し、純粋化合物１．２７（１２０ｍｇ，  収率：５４％）を灰白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ５．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０１−５．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６５−４．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１６−４．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３０−２．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１０−２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９４−１．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８５−１．８８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５２−１．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３３−１．４５  （ｍ，  １５Ｈ），  １．１７−１．２０  （ｍ，  １０Ｈ），  １．０９−１．１６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．０１−１．０６  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．８８−０．９７  （ｍ，  １１Ｈ）  および０．６７  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＬＣＭＳ：  ６０２．４  （Ｍ＋Ｈ）＋，  ９９．７６％．
【０１５４】
（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ）−６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  Ｌ−バリネート塩酸塩（１．４ａ）の調製
メタノール（１０ｍＬ）中の（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ）−６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  （ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリネート  １．２７（１２０ｍｇ，  ０．１９９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温において２時間撹拌した。反応の完了（ＴＬＣモニタリング）後、得られた反応混合物を減圧下でエバポレートして、粗製残渣を得、この残渣をジエチルエーテルと共に摩砕して（２０ｍＬ×２回）、所望の化合物１．４ａ（１００ｍｇ，  収率：９３％）を灰白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６１−４．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３２−２．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１４−２．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８１−１．９６  （ｍ，  ６Ｈ），  １．５３−１．５５  （ｍ，  １Ｈ），  １．４２−１．４８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２２−１．３３  （ｍ，  ５Ｈ），  １．１０−１．１９  （ｍ，  ７Ｈ），  ０．８９−１．０５  （ｍ，  １８Ｈ）  および０．６５  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＬＣＭＳ：  ５０２．４  （Ｍ＋Ｈ）＋，  ９８．４７％．
【０１５５】
実施例３：  化合物１．７の調製
【化３４】
2021504480.tif 000036
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）  ２−（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ）−６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）  （Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１．２８）の調製：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリン（５３ｍｇ，  ０．２４８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＤＭＡＰ（４５ｍｇ，  ０．３７２ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（７６ｍｇ，  ０．３７２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の２５−ヒドロキシコレステロール  １（５０ｍｇ，  ０．１２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物全体を、室温において１５時間撹拌した。反応の完了（ＴＬＣモニタリング）後、反応混合物をセライト（登録商標）パッドを通して濾過し、ヘキサン中５０％  ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を、５％  クエン酸（２０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で逐次的に洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、フラッシュカラム（シリカ  １２ｇ，  ｒｅｄｉｓｅｐ）で、ヘキサン中２５％  ＥｔＯＡｃで溶離させて精製し、純粋化合物１．２８（５０ｍｇ，  収率：６７％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ：  ６００．６  （Ｍ＋Ｈ）＋，    ９７．８２％．  
【０１５６】
（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ）−６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  Ｌ−プロリネート塩酸塩（１．７）の調製
メタノール（５ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）  ２−（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ）−６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート  １．２８（５０ｍｇ，  ０．０８３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温において２時間撹拌した。反応の完了（ＴＬＣモニタリング）後、得られた反応混合物を減圧下でエバポレートして、粗製残渣を得、この残渣をジエチルエーテルと共に摩砕して（２０ｍＬ×２回）、所望の化合物１．７（３５ｍｇ，  収率：７８％）を灰白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．３１  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ５．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ３．２４−３．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２３−２．３２  （ｍ，  ５Ｈ），  １．８５−１．９６  （ｍ，  １０Ｈ），  １．６１−１．６４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３３−１．５３  （ｍ，  １２Ｈ），  １．１９−１．３３  （ｍ，  ９Ｈ），  １．０９−１．１４  （ｍ，  ３Ｈ）  および０．６８  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＬＣＭＳ：  ５００．４  （Ｍ＋Ｈ）＋，  ９２．４３％．
【０１５７】
実施例４：  化合物１．１４の調製
【化３５】
2021504480.tif 000037
（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ）−６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  ２−（ピペリジン−１−イル）アセテート（１．１４）の調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−（ピペリジン−１−イル）酢酸（３５ｍｇ，  ０．２４８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＤＭＡＰ（４５ｍｇ，  ０．３７２ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（７６ｍｇ，  ０．３７２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の２５−ヒドロキシコレステロール  １（５０ｍｇ，  ０．１２４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた反応物全体を、室温において１５時間撹拌した。反応の完了（ＴＬＣモニタリング）後、反応混合物をセライト（登録商標）パッドを通して濾過し、ヘキサン中５０％  ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を、５％  クエン酸（２０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で逐次的に洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、フラッシュカラム（シリカ  １２ｇ，  Ｒｅｄｉｓｅｐ）で、ヘキサン中２５％  ＥｔＯＡｃで溶離させて２回精製し、分取用ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィー（以下で添付される方法）でさらに精製して、所望の生成物１．１４（２０ｍｇ，  収率：３０％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ５．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．２０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８５−２．０２  （ｍ，  ５Ｈ），  １．３７−１．７０  （ｍ，  ２１Ｈ），  ０．９２−１．２５  （ｍ，  １９Ｈ）  および０．６７  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＬＣＭＳ：  ５２８．４  （Ｍ＋Ｈ）＋，  ９９．４３％．
【０１５８】
実施例５：  化合物１．１５の調製
【化３６】
2021504480.tif 000038
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）  ２−（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ）−６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）  （Ｓ）−ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート（１．２９）の調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２５−ヒドロキシコレステロール  １（５０ｍｇ，  ０．１２４ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（５６ｍｇ，  ０．２４８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４５ｍｇ，  ０．３７２ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（７６ｍｇ，  ０．３７２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物全体を、室温において１５時間撹拌した。反応の完了（ＴＬＣモニタリング）後、反応混合物をセライト（登録商標）パッドを通して濾過し、ヘキサン中５０％  ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を、５％  クエン酸（２０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で逐次的に洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、フラッシュカラム（シリカ  １２ｇ，  ｒｅｄｉｓｅｐ）で、ヘキサン中２０％  ＥｔＯＡｃで溶離させて精製し、純粋化合物１．２９（４０ｍｇ，  収率：５５％）を灰白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ５．３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５−４．８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．２２−２．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８５−２．０２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３７−１．６４  （ｍ，  ２２Ｈ），  ０．６７−１．２５  （ｍ，  ２８Ｈ），  ０．６８  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＬＣＭＳ：  ６１４．６  （Ｍ＋Ｈ）＋，  ９１．６６％．
【０１５９】
（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ）−６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  （Ｓ）−ピペリジン−２−カルボキシレート塩酸塩（１．１５）の調製
メタノール（５ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）  ２−（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ）−６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）  （Ｓ）−ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート  １．２９（５５ｍｇ，  ０．０８９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温において２時間撹拌した。反応の完了（ＴＬＣモニタリング）後、得られた反応混合物を減圧下でエバポレートして、粗製残渣を得、この残渣をジエチルエーテルと共に摩砕して（１５ｍＬ×２回）、所望の化合物１．１５（４２ｍｇ，  収率：８５％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１０．２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．４０  （  ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ２．０８−２．３５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７３−２．０９  （ｍ，  １３Ｈ），  １．３４−１．４６  （ｍ，  １０Ｈ），  ０．９２−１．２８  （ｍ，  ２０Ｈ）  および０．６７  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＬＣＭＳ：  ５１４．４  （Ｍ＋Ｈ）＋，  ９７．２１％．
【０１６０】
実施例６：  化合物１．１６の調製
【化３７】
2021504480.tif 000039
（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ）−６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  ピコリネート（１．１６）の調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２５−ヒドロキシコレステロール  １（８０ｍｇ，  ０．１９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピコリン酸（２６ｍｇ，  ０．２１８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１２ｍｇ，  ０．０９９ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（４８ｍｇ，  ０．２３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物全体を、室温において１５時間撹拌した。反応の完了（ＴＬＣモニタリング）後、反応混合物をセライト（登録商標）パッドを通して濾過し、ヘキサン中７０％  ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を集め、減圧下でエバポレートして、粗製残渣を得、その残渣を、分取用ＨＰＬＣ（以下で添付される方法）で精製して、所望の生成物１．１６（５０ｍｇ，  収率：４９％）を灰白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．７８  （ｄ，  Ｊ＝  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｄ，  Ｊ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ５  （ｓ，  １Ｈ），  ２．４７−２．７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８４−２．０４  （ｍ，  ６Ｈ），  １．３５−１．５７  （ｍ，  １１Ｈ），  １．０１−１．２２  （ｍ，  １８Ｈ），  １．００−１．０２  （ｍ，  ３Ｈ）  および０．６９  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＬＣＭＳ：  ５０８．３１（Ｍ＋Ｈ）＋，  ９９．５３％．    ＬＣＭＳ：  ５０８．３１（Ｍ＋Ｈ）＋，  ９９．５３％．
【０１６１】
実施例７：  化合物１．１７の調製
【化３８】
2021504480.tif 000040
（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ）−６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  ニコチネート（１．１７）の調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２５−ヒドロキシコレステロール  １（８０ｍｇ，  ０．１９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ニコチン酸（２６ｍｇ，  ０．２１８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１２ｍｇ，  ０．０９９ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（４８ｍｇ，  ０．２３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物全体を、室温において１５時間撹拌した。反応の完了（ＴＬＣモニタリング）後、反応混合物をセライト（登録商標）パッドを通して濾過し、ヘキサン中５０％  ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を集め、減圧下でエバポレートして、粗製残渣を得、その残渣を、分取用ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィー（以下で添付される方法）で精製して、所望の生成物１．１７（１９ｍｇ，  収率：１８％）を灰白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３−７．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８６−４．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４６−２．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９０−２．００  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７６−１．８２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５６−１．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３４−１．４８  （ｍ，  ９Ｈ），  １．２０−１．２９  （ｍ，  １０Ｈ），  １．０９−１．１４  （ｍ，  ７Ｈ），  ０．９２−０．９９  （ｍ，  ３Ｈ）  および０．６８  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＬＣＭＳ：  ５０８．２５（Ｍ＋Ｈ）＋，  ９８．３４％．
【０１６２】
実施例８：  化合物１．４ｂの調製
【化３９】
2021504480.tif 000041
（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ）−６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  （ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−バリネート（１．３０）の調製：  
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−バリン（１０８ｍｇ，  ０．４９８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＤＭＡＰ（９１ｍｇ，  ０．７４７ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１５３ｍｇ，  ０．７４７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の２５−ヒドロキシコレステロール  １（１００ｍｇ，  ０．２４９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた反応物全体を、室温において１５時間撹拌した。反応の完了（ＴＬＣモニタリング）後、反応混合物をセライト（登録商標）パッドを通して濾過し、ヘキサン中５０％  ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を、５％  クエン酸（２０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で逐次的に洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、フラッシュカラム（シリカ  １２ｇ，  ｒｅｄｉｓｅｐ）で、ヘキサン中１５％  ＥｔＯＡｃで溶離させて精製し、純粋化合物１．３０（１２０ｍｇ，  収率：８０％）を得た。ＬＣＭＳ：  ６０２．６  （Ｍ＋Ｈ）＋，  ９９．６６％．
【０１６３】
（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ）−６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  Ｄ−バリネート塩酸塩（１．４ｂ）の調製
メタノール（１０ｍＬ）中の（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ）−６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  （ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−バリネート  １．３０（１２０ｍｇ，  ０．２１４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（６ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温において２時間撹拌した。反応の完了（ＴＬＣモニタリング）後、得られた反応混合物を減圧下でエバポレートして、粗製残渣を得、この残渣をジエチルエーテルと共に摩砕して（２０ｍＬ×２回）、所望の化合物１．４ｂ（１０８ｍｇ，  収率：定量的）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５９−４．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３３−２．３９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１５−２．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７８−１．９１  （ｍ，  ６Ｈ），  １．１９−１．６３  （ｍ，  ２０Ｈ），  １．１４  （ｓ，  ６Ｈ），  １．０４−１．０９  （ｍ，  ６Ｈ）  および０．８９−０．９６  （ｍ，  ６Ｈ）．  ＬＣＭＳ：  ５０２．４  （Ｍ＋Ｈ）＋，  ９８．１１％．
【０１６４】
実施例９：  化合物１．１の調製
【化４０】
2021504480.tif 000042
（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ）−６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  （ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリネート（１．２７）の調製：  
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン（３２３ｍｇ，  １．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（２７３ｍｇ，  ２．２３ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（４６１ｍｇ，  ２．２３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の２５−ヒドロキシコレステロール  １（３００ｍｇ，  ０．７４６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた反応物全体を、室温において１５時間撹拌した。反応の完了（ＴＬＣモニタリング）後、反応混合物をセライト（登録商標）パッドを通して濾過し、ヘキサン中７０％  ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を、５％  クエン酸（２０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で逐次的に洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、フラッシュカラム（シリカ  １２ｇ，  Ｒｅｄｉｓｅｐ）で、ヘキサン中２５％  ＥｔＯＡｃで溶離させて精製し、純粋化合物１．２７（３００ｍｇ，  収率：６６％）を灰白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ    ５．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０１−５．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６５−４．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１６−４．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３０−２．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１０−２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９４−１．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８５−１．８８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５２−１．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３３−１．４５  （ｍ，  １５Ｈ），  １．１７−１．２０  （ｍ，  １０Ｈ），  １．０９−１．１６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．０１−１．０６  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．８８−０．９７  （ｍ，  １１Ｈ）  および０．６７  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＬＣＭＳ：  ６０２．４  （Ｍ＋Ｈ）＋，  ９９．４８％．
【０１６５】
（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ）−６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  Ｌ−バリネート塩酸塩（１．４ａ）の調製：  
メタノール（１５ｍＬ）中の（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ）−６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  （ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリネート  １．２７（３００ｍｇ，  ０．４９８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（８ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温において２時間撹拌した。反応の完了（ＴＬＣモニタリング）後、得られた反応混合物を減圧下でエバポレートして、粗製残渣を得、その残渣をジエチルエーテルと共に摩砕して（１０ｍＬ×２回）、所望の生成物１．４ａ（２５０ｍｇ，  収率：９３％）を灰白色固体として得た。  １Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ８．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６１−４．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３２−２．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１４−２．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８１−１．９６  （ｍ，  ６Ｈ），  １．５３−１．５５  （ｍ，  １Ｈ），  １．４２−１．４８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２２−１．３３  （ｍ，  ５Ｈ），  １．１０−１．１９  （ｍ，  ７Ｈ），  ０．８９−１．０５  （ｍ，  １８Ｈ）  および  ０．６５  （ｍ，  ３Ｈ）．  
【０１６６】
（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ）−６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  （ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−バリネート（１．３１）の調製：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ）−６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  Ｌ−バリネート塩酸塩１．４ａ（１２０ｍｇ，  ０．２２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン（９６ｍｇ，  ０．４４６ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシド  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（２１２ｍｇ，  ０．５５８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１９４μＬ，  １．１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物全体を、室温において１５時間撹拌した。反応の完了（ＴＬＣモニタリング）後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（２０ｍＬ×２）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、フラッシュカラム（シリカ  １２ｇ，  Ｒｅｄｉｓｅｐ）で、ヘキサン中２５％  ＥｔＯＡｃで溶離させて精製し、純粋化合物１．３１（５５ｍｇ，  収率：３５％）を灰白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ    ６．２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０３−５．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５２−４．６４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．８９−３．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３２  （ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８７−２．１９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３６−１．４８  （ｍ，  ２０Ｈ），  ０．９−１．２５  （ｍ，  ３８Ｈ）  および０．６７  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＬＣＭＳ：  ７０１  （Ｍ＋Ｈ）＋，  ９９．６８％．
【０１６７】
（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ）−６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  Ｌ−バリル−Ｌ−バリネート塩酸塩（１．１）の調製
メタノール（５ｍＬ）中の（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ）−６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  （ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−バリネート  １．３１（５２ｍｇ，  ０．０７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温において１時間撹拌した。反応の完了（ＴＬＣモニタリング）後、得られた反応混合物を減圧下でエバポレートして、粗製残渣を得、その残渣を、アセトニトリル（５ｍＬ×２）およびジエチルエーテル（１０ｍＬ×２）と共に摩砕し、高真空下で乾燥させて、所望の生成物１．１（４０ｍｇ，  収率：８５％）を灰白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．５４  （ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１７  （ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ２．２４  （ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  １．７−２．１  （ｍ，  ８Ｈ），  ０．８９−１．５７  （ｍ，  ４４Ｈ）  および０．６５  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＬＣＭＳ：  ６０１  （Ｍ＋Ｈ）＋，  ９４．５２％．
【０１６８】
実施例１０：  化合物１．２の調製
【化４１】
2021504480.tif 000043
（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ）−６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  （ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−バリル−Ｌ−バリネート（１．３２）の調製：  
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ）−６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  Ｌ−バリネート塩酸塩  １．４ａ（１２０ｍｇ，  ０．２２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−バリン（９６ｍｇ，  ０．４４６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１２ｍｇ，  ０．５５８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１９４μＬ，  １．１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物全体を、室温において１５時間撹拌した。反応の完了（ＴＬＣモニタリング）後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（２０ｍＬ×２）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、フラッシュカラム（シリカ  １２ｇ，  ｒｅｄｉｓｅｐ）で、ヘキサン中２０％  ＥｔＯＡｃで溶離させて精製し、純粋化合物１．３２（６２ｍｇ，  収率：４１％）を灰白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ    ６．４４  （ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．００  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．５３−４．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９９  （ｂｓ，  １Ｈ），  ２．３２  （ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１７−２．２１  （ｍ，  １Ｈ），  １．８７−２．０２  （ｍ，  ５Ｈ），  １．３６−１．６０  （ｍ，  １９Ｈ），  ０．８９−１．２５  （ｍ，  ３７Ｈ）  および０．６７  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＬＣＭＳ：  ７０２  （Ｍ＋Ｈ）＋，  ９９．７８％．
【０１６９】
（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ）−６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  Ｄ−バリル−Ｌ−バリネート塩酸塩（１．２）の調製
メタノール（５ｍＬ）中の（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ）−６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  （ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−バリル−Ｌ−バリネート  １．３２（６０ｍｇ，  ０．０８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温において１時間撹拌した。反応の完了（ＴＬＣモニタリング）後、得られた反応混合物を減圧下でエバポレートして、粗製残渣を得、その残渣を、アセトニトリル（５ｍＬ×２）、ジエチルエーテル（２０ｍＬ×２）と共に摩砕し、高真空下で乾燥させて、所望の生成物１．２（４１ｍｇ，  収率：７５％）を灰白色固体として得た。    １Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．７２  （ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｔ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５６  （ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８３−２．５  （ｍ，  １２Ｈ），  １．０４−１．７６  （ｍ，  １７Ｈ），  ０．８９−．０．９８  （２４Ｈ）  および０．６５  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＬＣＭＳ：  ６０２  （Ｍ＋Ｈ）＋，  ９９．５４％．
【０１７０】
実施例１１：  化合物１．３ａの調製
【化４２】
2021504480.tif 000044
（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ）−６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  （ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−バリネート（１．３０）の調製：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−バリン（３２３ｍｇ，  １．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（２７３ｍｇ，  ２．２３ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（２０６ｍｇ，  ２．２３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２５−ヒドロキシコレステロール  １（３００ｍｇ，  ０．７４６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた反応物全体を、室温において１５時間撹拌した。反応の完了（ＴＬＣモニタリング）後、反応混合物をセライト（登録商標）パッドを通して濾過し、ヘキサン中７０％  ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を、５％  クエン酸（２０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で逐次的に洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、フラッシュカラム（シリカ  １２ｇ，  Ｒｅｄｉｓｅｐ）で、ヘキサン中２０％  ＥｔＯＡｃで溶離させて精製し、純粋化合物１．３０（２８５ｍｇ，  収率：６３％）を灰白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ５．３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０１−５．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６６  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．１８  （ｂｓ，  １Ｈ），  １．７−２．３  （ｍ，  ８Ｈ），  １．３６−１．６４  （ｍ，  １９Ｈ），  ０．８７−１．２９  （ｍ，  ２９Ｈ）  および０．６７  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＬＣＭＳ：  ６０２  （Ｍ＋Ｈ）＋，  ９９．９０％．
【０１７１】
（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ）−６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  Ｄ−バリネート塩酸塩（１．４ｂ）の調製：
メタノール（１５ｍＬ）中の（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ）−６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−バリネート  １．３０（２８０ｍｇ，  ０．４６５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温において２時間撹拌した。反応の完了（ＴＬＣモニタリング）後、反応混合物を減圧下でエバポレートして、粗製残渣を得、その残渣を、ジエチルエーテルと共に摩砕して（１５ｍＬ×２）、所望の生成物１．４ｂ（２００ｍｇ，  収率：８０％）を灰白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５９−４．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３３−２．３９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１５−２．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７８−１．９１  （ｍ，  ６Ｈ），  １．１９−１．６３  （ｍ，  ２０Ｈ），  １．１４  （ｓ，  ６Ｈ），  １．０４−１．０９  （ｍ，  ６Ｈ）  および０．８９−０．９６  （ｍ，  ６Ｈ）．
【０１７２】
（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ）−６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  （ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｄ−バリネート（１．３３）の調製：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ）−６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  Ｄ−バリネート塩酸塩  １．４ｂ（１００ｍｇ，  ０．１８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン（８０ｍｇ，  ０．３７２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７６ｍｇ，  ０．４６５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２０μＬ，  ０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物全体を、室温において１５時間撹拌した。反応の完了（ＴＬＣモニタリング）後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（２０ｍＬ×２）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物をフラッシュカラム（シリカ  １２ｇ，  Ｒｅｄｉｓｅｐ）で、ヘキサン中２５％  ＥｔＯＡｃで溶離させて精製し、所望の化合物１．３３（５５ｍｇ，  収率：４２％）を灰白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ    ６３９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１０  （ｄ，  Ｊ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６６−４．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４９−４．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８８−３．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８−２．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２  １．８４−２．１９  （ｍ，  ８Ｈ），  １．３４−１．５７  （ｍ，  ２１Ｈ），  ０．９０−１．２７  （ｍ，  ３２  Ｈ）  および０．６７  （ｓ，  ３  Ｈ）．  ＬＣＭＳ：  ７０１  （Ｍ＋Ｈ）＋，  ９９．６８％．
【０１７３】
（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ）−６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  Ｌ−バリル−Ｄ−バリネート塩酸塩（１．３ａ）の調製
メタノール（５ｍＬ）中の（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ）−６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｄ−バリネート  １．３３（５５ｍｇ，  ０．０７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加し、室温において２時間撹拌した。反応の完了（ＴＬＣモニタリング）後、得られた反応混合物を減圧下でエバポレートして、粗製残渣を得、その残渣を、アセトニトリル（５ｍＬ×２）、ジエチルエーテル（１０ｍＬ×２）と共に摩砕し、高真空下で乾燥させて、所望の生成物１．３ａ（４１ｍｇ，  収率：８０％）を灰白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ    ８．５６  （ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｔ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  １Ｈ），  １．５５−２．０６  （ｍ，  １６Ｈ），  ０．８９−１．４８  （ｍ，  ３８Ｈ），  ０．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ＬＣＭＳ：  ６０１  （Ｍ＋Ｈ）＋，  ９３．１４％．
【０１７４】
実施例１２：  化合物１．３ｂの調製
【化４３】
2021504480.tif 000045
（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ）−６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−バリル−Ｄ−バリネート（１．３４）の調製：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ）−６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  Ｄ−バリネート塩酸塩  １．４ｂ（１００ｍｇ，  ０．１８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−バリン（８０ｍｇ，  ０．３７２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７６ｍｇ，  ０．４６５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２０μＬ，  ０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物全体を、室温において１５時間撹拌した。反応の完了（ＴＬＣモニタリング）後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（２０ｍＬ×２）。その合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物をフラッシュカラム（シリカ  １２ｇ，  ｒｅｄｉｓｅｐ）で、ヘキサン中２５％  ＥｔＯＡｃで溶離させて精製し、所望の生成物１．３４（６５ｍｇ，  収率：５０％）を灰白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ    ６３９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１０  （ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６６−４．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４９−４．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８８−３．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８−２．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２  １．８４−２．１９  （ｍ，  ８Ｈ），  １．３４−１．５７  （ｍ，  ２１Ｈ），  ０．９０−１．２７  （ｍ，  ３２  Ｈ）  および０．６７  （ｓ，  ３  Ｈ）．  ＬＣＭＳ：  ７０１  （Ｍ＋Ｈ）＋，  ９９．７８％．
【０１７５】
（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ）−６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  Ｄ−バリル−Ｄ−バリネート塩酸塩（１．３ｂ）の調製
メタノール（５ｍＬ）中の（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ）−６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−バリル−Ｄ−バリネート  １．３４（６５ｍｇ，  ０．０９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ）を添加し、室温において１時間撹拌した。反応の完了（ＴＬＣモニタリング）後、得られた反応混合物を減圧下でエバポレートして、粗製残渣を得、その残渣を、アセトニトリル（１０ｍＬ×２）、ジエチルエーテル（１０ｍＬ×２）と共に摩砕し、高真空下で乾燥させて、所望の生成物１．３ｂ（４２ｍｇ，  収率：７０％）を灰白色固体として得た、１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ    ８．７２  （ｄ，  Ｊ＝  ８Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｔ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  １Ｈ），  １．７８−２．３３  （ｍ，  １７Ｈ），  ０．８９−１．５７  （ｍ，  ３７Ｈ）  および０．６８  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＬＣＭＳ：  ６０２  （Ｍ＋Ｈ）＋，  （ＥＬＳＤ）  ９７．９０％，  （ＵＶ）  ９２．８９％．
【０１７６】
実施例１３：  化合物１．１９の調製
【化４４】
2021504480.tif 000046
（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ）−６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  メチルスクシネート（１．１９）の調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−メトキシ−４−オキソブタン酸（６５ｍｇ，  ０．４９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（９０ｍｇ，  ０．７４４ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１５３ｍｇ，  ０．７４４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２５−ヒドロキシコレステロール  １（１００ｍｇ，  ０．２４８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた反応物全体を、室温において１５時間撹拌した。反応の完了（ＴＬＣモニタリング）後、反応混合物をセライト（登録商標）パッドを通して濾過し、ヘキサン中５０％  ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を、５％  クエン酸（１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で逐次的に洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物をフラッシュカラム（シリカ  １２ｇ，  Ｒｅｄｉｓｅｐ）で、ヘキサン中０−３０％  ＥｔＯＡｃおよび４０分の実施時間の勾配で溶離させて精製し、所望の生成物  １．１９（３０ｍｇ，  収率：２３％）を灰白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ    ５．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６２  （ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６１  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．３２（ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８４−２．０２  （ｍ，  ５Ｈ）  および１．０４−１．５３  （ｍ，  ３６Ｈ）．  ＬＣＭＳ：  ５３４  （Ｍ＋Ｈ＋１７）＋，  ９９．０１％．
【０１７７】
実施例１４：  化合物１．８の調製
【化４５】
2021504480.tif 000047
（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ）−６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  ３−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）プロパノエート（１．８）の調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）プロパン酸（７１ｍｇ，  ０．３７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（６０ｍｇ，  ０．４９６ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１０２ｍｇ，  ０．４９６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２５−ヒドロキシコレステロール  １（１００ｍｇ，  ０．２４８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた反応物全体を、室温において１５時間撹拌した。反応の完了（ＴＬＣモニタリング）後、反応混合物をセライト（登録商標）パッドを通して濾過し、ヘキサン中５０％  ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を５％  クエン酸（１０ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で逐次的に洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、グリース状の黄色残渣を得た。この黄色残渣をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）パッドを通して濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した（１０ｍＬ×２）。濾液をエバポレートし、フラッシュカラム（シリカ  １２ｇ，  Ｒｅｄｉｓｅｐ）で、３０分の実施時間でのヘキサン中０−８０％  酢酸エチルの勾配で溶離させて精製し、所望の生成物１．８（８５ｍｇ，  収率：５９％）を灰白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ    ５．７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６２−４．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７６  （ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．５３−３．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５８  （ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３０  （ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３９−１．９８  （ｍ，  ２４Ｈ），  ０．９２−１．３４  （ｍ，  １４Ｈ）  および０．６７  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＬＣＭＳ：  ５９４．６  （Ｍ＋Ｈ＋１７）＋，  ９９．８２％．
【０１７８】
実施例１５：  化合物１．９の調製
【化４６】
2021504480.tif 000048
（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ）−６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  ２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサイコサン−２０−オエート（１．９）の調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサイコサン−２０−酸（１０４ｍｇ，  ０．３２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（６０ｍｇ，  ０．４９６ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１０２ｍｇ，  ０．４９６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２５−ヒドロキシコレステロール  １（１００ｍｇ，  ０．２４８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた反応物全体を、室温において１５時間撹拌した。反応の完了（ＴＬＣモニタリング）後、反応混合物をセライト（登録商標）パッドを通して濾過し、ヘキサン中５０％  ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を５％  クエン酸（２０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で逐次的に洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、グリース状の黄色残渣を得た。この黄色残渣をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）パッドを通して濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した（１０ｍＬ×２）。濾液をエバポレートし、フラッシュカラム（シリカ  １２ｇ，  Ｒｅｄｉｓｅｐ）で、３０分の実行時間でのヘキサン中０−８０％  ＥｔＯＡｃの勾配で溶離させて精製し、所望の生成物１．９（１０５ｍｇ，  収率：５９％）を灰白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ    ５．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６１−４．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５３−３．７  （ｍ，  ２５Ｈ），  ２．５  （ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３２  （ｄ，  Ｊ＝２Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８４−１．２．０２  （ｍ，  ５Ｈ），  １．０１−１．５５  （ｍ，  ３３Ｈ）  および０．６８  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＬＣＭＳ：  ７２６  （Ｍ＋Ｈ＋１７）＋，  ９９．５７％．
【０１７９】
実施例１６：  化合物１．１０の調製
【化４７】
2021504480.tif 000049
（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ）−６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  ２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサオクタトリアコンタン−３８−オエート（１．１０）の調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサオクタトリアコンタン−３８−酸（１４５ｍｇ，  ０．２４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（６０ｍｇ，  ０．４９６ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１０２ｍｇ，  ０．４９６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２５−ヒドロキシコレステロール  １（１００ｍｇ，  ０．２４８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた反応物全体を、室温において１５時間撹拌した。反応の完了（ＴＬＣモニタリング）後、反応混合物をセライト（登録商標）パッドを通して濾過し、ヘキサン中５０％  ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を５％  クエン酸（２０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で逐次的に洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ濾過し、減圧下で濃縮して、グリース状の黄色残渣を得た。この黄色残渣をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）パッドを通して濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した（１０ｍＬ×２）。濾液をエバポレートし、フラッシュカラム（シリカ  １２ｇ，  Ｒｅｄｉｓｅｐ）で、３０分の実行時間でのＤＣＭ中の０−１０％  ＭｅＯＨの勾配で溶離させて精製し、所望の化合物１．１０（１０５ｍｇ，  収率：４３％）を灰白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ    ５．３７  ９ｓ，  １Ｈ），  ４．６１  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．３７−３．７５  （ｍ，  ５０Ｈ），  ２．５８  （ｔ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３０  （ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４９−１．８２  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．８７−１．５８  （ｍ，  ３２Ｈ）  および０．６７  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＬＣＭＳ：  ９９０  （Ｍ＋Ｈ＋１７）＋，  ９９．３４％．
【０１８０】
実施例１７：  化合物１．１１の調製
【化４８】
2021504480.tif 000050
（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ）−６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  ２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０−ヘプタデカオキサトリペンタコンタン−５３−オエート（１．１１）の調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０−ヘプタデカオキサトリペンタコンタン−５３−酸（２４０ｍｇ，  ０．２９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（６０ｍｇ，  ０．４９６ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１０２ｍｇ，  ０．４９６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２５−ヒドロキシコレステロール  １（１００ｍｇ，  ０．２４８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた反応物全体を、室温において１５時間撹拌した。反応の完了（ＴＬＣモニタリング）後、反応混合物をセライト（登録商標）パッドを通して濾過し、ヘキサン中５０％  ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を５％  クエン酸（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で逐次的に洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、グリース状の黄色残渣を得た。この黄色残渣をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）パッドを通して濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した（１０ｍＬ×２）。濾液をエバポレートし、フラッシュカラム（シリカ  １２ｇ，  Ｒｅｄｉｓｅｐ）で、３０分の実行時間でのＤＣＭ中の０−１０％  ＭｅＯＨの勾配で溶離させて精製した。精製後にそのようにして得た化合物を冷ジエチルエーテルと共にさらに摩砕し（２０ｍＬ×２）、減圧下で乾燥させて、所望の生成物１．１１（４５ｍｇ，  収率：１５％）を灰白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ    ５．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３−３．７  （ｍ，  ７１Ｈ），  ２．５８  （ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９９  （ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６１−１．８６  （ｍ，  ５Ｈ）  および０．９２−１．４８  （ｍ，  ３４Ｈ）．  ＬＣＭＳ：  １２１２  （Ｍ＋Ｈ＋１７）＋，  ９９．４８％．
【０１８１】
実施例１８：  示差走査型蛍光定量法（ＤＳＦ）
ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ  化合物ストックの２．４μＬを、ＤＳＦ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．５ｍＭ  ＺｎＣｌ２、０．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．５ｍＭ  ＣａＣｌ２、ｐＨ８．０）中７０μＭのｃｒｙＡＢタンパク質の組換えα−結晶コアドメイン（ＡＣＤ）（残基６８〜１５３）の５１．６μＬを含む９６ウェルプレートのウェルに添加し、その後、６μＬ  １０×  ＳＹＰＲＯオレンジタンパク質ゲル色素（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を、６０μＬ／ウェルの最終容積になるように添加した。各ウェルを混合し、次いで、１０μＬを、バーコード付きのＭｉｃｒｏＡｍｐ  Ｏｐｔｉｃａｌ  ３８４ウェル反応プレート（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）へと四連で添加した。このプレートを、ＭｉｃｒｏＡｍｐ  Ｏｐｔｉｃａｌ接着フィルム（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）で密封し、１，０００×ｇで２分間遠心分離し、ＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏ  ６  ＦｌｅｘリアルタイムＰＣＲシステム（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）に装填した。ＤＳＦアッセイを、プレートを３０℃から８０℃へと１サイクルあたり０．５℃ずつ、１００サイクルにわたって加熱することによって行った。各サイクルを、その温度に達した後９０秒間保持し、蛍光シグナル（５２０ｎｍ励起／５５８ｎｍ発光）を測定した。
【０１８２】
データ曲線を、２５℃から、蛍光シグナルが最高であった温度＋３〜５℃までの範囲をフィットさせるために、Ｂｏｌｔｚｍａｎｎモデル（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ７）を使用してフィットさせた。Ｔｍは、その曲線の最高蛍光シグナルと最低蛍光シグナルとの間の中点の温度であると決定された。化合物１．１８、１．２１および１．２５のアッセイの結果は、以下の表および図１にある。
【表１−１】
2021504480.tif 000051
【表１−２】
2021504480.tif 000052
【０１８３】
実施例１９：  ＣＲＹＡＢ（Ｒ１２０Ｇ）への直接結合に関するマイクロスケール熱拡散泳動（ＭＳＴ）
マイクロスケール熱拡散泳動を、蛍光標識ｃｒｙＡＢ（Ｅ８７Ｃ）−ＡＣＤと組み合わせた全長ｃｒｙＡＢ（Ｒ１２０Ｇ）の混合オリゴマーに対して行った。ＡＣＤ点変異体構築物を、チオール反応性色素（ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒＴＭ−４８８  Ｃ５  Ｍａｌｅｉｍｉｄｅ，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）で標識した。１００ｎＭのＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ−４８８標識ｃｒｙＡＢ（Ｅ８７Ｃ）−ＡＣＤを、１０μＭ  全長ｃｒｙＡＢ（Ｒ１２０Ｇ）と合わせ、室温において少なくとも１５分間インキュベートした。化合物を、ＤＭＳＯにて１０ｍＭへと希釈し、次いで、ＤＭＳＯ中で２倍段階希釈した。９μＬのＭＳＴ−ＴＰ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ−２０、０．１％  ＰＥＧ−８０００、ｐＨ７．４）に、ＤＭＳＯ中の化合物の１μＬを添加し、続いて、１０μＬ  ｃｒｙＡＢ溶液を５％  ＤＭＳＯ中で最終濃度５μＭ  ｃｒｙＡＢになるように添加した。サンプルを１５分間、室温においてインキュベートし、次いで、Ｍｏｎｏｌｉｔｈ  ＮＴ．１１５  Ｃａｐｉｌｌａｒｉｅｓ（ＭＯ−Ｋ０２２）に載せた。キャピラリーをＭｏｎｏｌｉｔｈ  ＮＴ．１１５（ＮａｎｏＴｅｍｐｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＧｍｂＨ）に装填し、次いで、分析した（８０％  青色レーザー出力、Ｍｅｄｉｕｍ  ＭＳＴ出力、標準条件）。リガンド滴定への応答を、１．５秒閾値で決定し、ＮａｎｏＴｅｍｐｅｒ分析ソフトウェアを使用してＫＤモデルにフィットさせた。結合した割合を、曲線フィットに対して正規化した。化合物１．１８、１．２１および１．２５のアッセイの結果は、図２にある。
【０１８４】
実施例２０：  アミロイド分離アッセイ
エキソビボでの白内障の溶液中のアミロイドの脱アセンブリを評価するために使用される手順を、Ｃｈｅｍｅｒｏｖｓｋｉ−Ｇｌｉｋｍａｎら，  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ８，  Ａｒｔｉｃｌｅ  ｎｕｍｂｅｒ：  ９３４１（２０１８）から採用した。ヒトドナー（９２Ｆ，  ９６Ｍ）からの水晶体核組織および水晶体皮質組織を、プロテアーゼインヒビターを有するＰＢＳ中で６０秒間、氷上でホモジナイズした。溶解物のタンパク質濃度を、Ｂｉｃｉｎｃｈｏｎｉｎｉｃ  Ａｃｉｄ  Ａｓｓａｙ（Ｐｉｅｒｃｅ  ＢＣＡ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ，  ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）によって測定し、次いで、その溶解物を、総タンパク質濃度０．０７５ｍｇ／ｍＬへと希釈した。チオフラビンＴ色素（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を、最終濃度１５μＭになるように添加した。インキュベーション工程の後、化合物を、５％  ＤＭＳＯ中、最終濃度１００μＭ（溶解度の制限に起因して、１．１８については２０μＭ）になるように添加した。３７℃において軌道振盪（ｏｒｂｉｔａｌ  ｓｈａｋｉｎｇ）しながらインキュベートした後、蛍光を、励起波長４４０ｎｍおよび発光波長４８５ｎｍで９４時間にわたって２時間ごとに読み取った。化合物１．１８、１．２１、１．２５またはコントロールのアッセイの結果は、図３にある。
【０１８５】
実施例２１：  化学的安定性および血漿安定性
１０ｍＭ  化合物作業溶液を、１０μＬの５０ｍＭ  ＤＭＳＯストック溶液を、４０μＬ  メタノールに添加することによって作製した。２０μＭ  化合物作業溶液を作製するために、１μＬの１０ｍＭ  ストック溶液を、４９９μＬのメタノールに添加する。内部標準物質およびクエンチ溶液を、適切な量のＤＭＳＯ中に１ｍｇ／ｍＬのテルフェナジンまたはトルブタミドを溶解させることによって調製した。２５ｎｇ／ｍｌ  テルフェナジン＋５０ｎｇ／ｍｌ  トルブタミドを含むクエンチ溶液を、両方のストック溶液を、メタノール：アセトニトリルの１：１混合物中で一緒に希釈することによって調製した。ｐＨ５およびｐＨ７のリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）溶液を、ストックＰＢＳのｐＨを濃塩酸で調節することによって調製した。
【０１８６】
所定の時点（０分、５分、１５分、３０分、６０分、１２０分）で標識したチューブに、２μＬの２０μＭ  化合物作業溶液を添加した。各チューブにおいて、３８μＬのＰＢＳ緩衝液をバイアルに添加し、ボルテックスにかけ、相当する時間にわたって３７℃でインキュベートした。インキュベーション後、内部標準物質を含む３００μＬのクエンチ溶液を、チューブに添加し、ボルテックスにかけて混合した。サンプルを、４０００ｒｐｍで１５分間遠心分離し、１００μＬの上清を、ＬＣ／ＭＳ分析のために０．６５ｍｌ  チューブに移した。各化合物および各時点を逆相ＨＰＬＣによって分析し、ＭＳ検出をＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ  ４５００  Ｑｔｒａｐを使用して行った。化学的安定性アッセイの結果は、以下の表にある。
【表２】
2021504480.tif 000053
【０１８７】
４ｍＭ  化合物ストック溶液を、適切な量の化合物をＭｅＯＨ中に溶解させることによって調製し、次いで、１００μＭ  化合物作業溶液を、２μＬの前述の４ｍＭ  ストック溶液を、７８μＬのＤＭＳＯ中に添加することによって調製した。１０ｍＭ  コントロールストック溶液を、適切な量のテトラカインをＤＭＳＯ中に溶解させることによって調製し、次いで、１００μＭ  コントロール作業溶液を、ストックをＤＭＳＯで希釈することによって調製した。２ｍｇ／ｍＬ  トルブタミドストック溶液と混合した１ｍｇ／ｍｌ  テルフェナジンを、各々の適切な量をＤＭＳＯ中に溶解させることによって調製し、次いで、２ｎｇ／ｍＬ  トルブタミド内部標準物質溶液と混合した１ｎｇ／ｍＬ  テルフェナジンを、ストック溶液をメタノール：アセトニトリル（１：１，  ｖ／ｖ）で希釈することによって調製した。ストック溶液および内部標準物質溶液の両方を、４℃にて貯蔵した。
【０１８８】
全血を、４０００ｒｐｍで４℃において１５分間遠心分離して（生存群またはドナーから得た）血漿を得た。血漿を、さらに使用するまで−８０℃で貯蔵した。使用前に、血漿をウォーターバスの中で３７℃において１５分間予め加温した（５００μＬ／化合物またはコントロール）。加温した後、５μＬ  化合物またはコントロールを、４９５μＬ  血漿に添加し、次いで、ボルテックスにかけて混合した。各時点（０分、５分、１５分、３０分、６０分、および１２０分）において、３０ｕＬの反応混合物をアリコートに分け、次いで、３００μＬの内部標準物質を添加し、ボルテックスにかけて反応を停止させた。サンプルを、４０００ｒｐｍで１５分間、４℃において遠心分離し、次いで、その上清のうちの１００μＬを、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析のために取り出した。ＭＳ検出を、Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  ４０００  Ｑｔｒａｐおよび６５００  Ｐｌｕｓ機器を使用して行い、各化合物を、逆相ＨＰＬＣによって分析した。血漿安定性アッセイの結果は、以下の表にある。
【表３】
2021504480.tif 000054
【０１８９】
実施例２２：  溶解度アッセイ
本明細書で記載される化合物および２５−ヒドロキシコレステロールを、エッペンドルフチューブの中へ秤量しながら入れ、０．５ｍＬの注射用水を添加する。エッペンドルフチューブを、３７℃において６時間、２００ｒｐｍで振盪しながら、インキュベートする。エッペンドルフチューブを、１０分間、１３，５００ｒｐｍで遠心分離し、次いで、２５０μＬの液体をピペットで移して、０．４５μｍ使い捨てシリンジフィルタで濾過する。濾液を集め、注射用水でさらに希釈する。濾液の吸光度を、ＵＶ分光法によって測定する。化合物および２５−ヒドロキシコレステロールの溶解度を、ｍｇ／ｍＬ単位で計算する。本明細書で記載される化合物または塩は、２５−ヒドロキシコレステロールと比較して、１０％増大した水溶性または１０％を超えて増大した水溶性を示し得る。
【０１９０】
実施例２３：細胞取り込みアッセイ
本明細書で記載される化合物および２５−ヒドロキシコレステロールを、ＤＰＢＳ中の培養した初代ウサギ角膜細胞とともに１０分間インキュベートする。次いで、細胞を、氷冷ＨＥＰＥＳ緩衝液で３回洗浄する。細胞を、１Ｎ  ＮａＯＨ中の０．０５％（ｗ／ｖ）  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００の１ｍＬで室温において一晩溶解し、次いで、各ウェルからの５００μＬ  アリコートを、５ｍＬ  シンチレーションカクテルが入っているシンチレーションバイアルに移す。サンプルを、シンチレーションカウンターを使用する液体シンチレーション分光光度法に供する。次いで、タンパク質含有量に対する取り込み速度を、各ウェルに関して正規化する。次いで、細胞溶解物中のタンパク質の量を、ウシ血清アルブミンを標準物質として使用して測定する。次いで、細胞溶解物中のタンパク質の量の測定値を比較する。化合物は、２５−ヒドロキシコレステロールより１０％増大した細胞取り込みまたは１０％を超えて増大した細胞取り込みを示し得る。
【０１９１】
実施例２４：  水晶体、角膜および網膜曝露
本明細書で記載される化合物を含む製剤を、水晶体、角膜および網膜曝露に関して試験する。ニュージーランドホワイトアルビノウサギに、各局所アームに関して３日間にわたって６用量、ならびに硝子体内注射および前眼房内注射につき１回の注射を、注射後２時間および２４時間の時点とともに与える。ウサギをスコア付けして、化合物の安全性を決定する。ウサギを、０日目（投与当日）、１日目、２日目および３日目に観察する。
【０１９２】
本明細書で記載される化合物の曝露を、ウサギの角膜において測定する。角膜に達するには、本明細書で記載される化合物または塩は、角膜、または強膜を通過して、眼の内部構造にアクセスしなければならない。
【０１９３】
本明細書で記載される化合物または塩の曝露を、ウサギの網膜において測定する。これは、網膜が眼の後方にある脂質豊富な軟組織領域であることから、迅速な拡散を示し得る。
【０１９４】
上記化合物の曝露を、ウサギの毛様体において測定する。これは、毛様体が、眼の前方にある脂質豊富な軟組織であることから、迅速な拡散を示し得る。
実施例２５：  硝子体内投与後の眼分布
【０１９５】
動物
Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｏｒｅｇｏｎ  Ｒａｂｂｉｔ  Ｃｏｍｐａｎｙからのニュージーランドホワイトウサギを、この研究に使用する。１２羽の動物を使用する。全ての動物は雄性である。処置を開始する前に、この研究のための動物の選択は、良好な臨床状態の視覚的評価および体重仕様書に基づく。この研究における使用に選択する動物は、年齢および体重を可能な限り均一にする。動物の体重は、実験開始時に約２．５８〜約３．２２キログラムの範囲に及ぶ。全ての動物は、動物の選択時には健康である。全ての動物を、イヤータグによって、ならびに動物識別番号、研究番号、群、および動物の性別を列挙するケージカードによって同定する。
【０１９６】
上記動物を、研究の間に同じ部屋の個々のケージの中に収容する。一次封じ込め（Ｐｒｉｍａｒｙ  ｅｎｃｌｏｓｕｒｅ）は、ＵＳＤＡ動物福祉法（連邦規則集９、第１部、第２部、および第３部）に特定されるとおりかつ実験動物の管理および使用に関する指針（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｕｎｃｉｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｃａｄｅｍｉｅｓ，  ２０１１，  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  Ｐｒｅｓｓ）に記載されるとおりである。
【０１９７】
他の種は、同じ部屋には収容しない。その部屋は、少なくとも６０％  新鮮空気で十分に換気する（１時間あたり１０回超の空気の入れ換え）。必要な研究手順に合わせるために暗サイクルの間に部屋を照明する以外は、１２時間の明／１２時間の暗という光周期を維持する。室温を、ＡＳＩ  ＳＯＰｓに従って維持する。
【０１９８】
動物は、種特異的飼料を自由摂取できるようにする。この研究の結果に干渉するレベルでは、飼料中に存在することが既知である汚染物質はない。塩素消毒された、自治体の水道水を、水ボトルを介して各動物に自由に利用できるようにする。この研究の結果に干渉するレベルでは、水の中に存在することが既知である汚染物質はない。年次の水品質検査の記録は、ＡＳＩアーカイブに管理される。全ての研究動物を、投与の初日前の８〜１６日間にわたって、それらの指定された囲いに慣らす。
【０１９９】
研究に配置する前に、各動物に眼の検査（細隙灯生体顕微鏡検査および間接検眼法）を受けさせる。眼に関する所見を、改訂ＭｃＤｏｎａｌｄ−Ｓｈａｄｄｕｃｋ評価基準に従ってスコア付けし、標準化データシートに記録する。研究に配置するための受容基準は、全変数に関して「０」のスコアである。動物を、体重に基づいて、２つの実験群のうちの１つに割り当てる。
【０２００】
製剤
本明細書で記載される化合物を、異なる濃度、３％  重量／容積（製剤１）および０．５％  重量／容積（製剤２）において試験する。製剤を、使用前に４℃において冷蔵する。投与前に、製剤を室温へと加温する。注記される色の変化も微生物増殖もない。
【０２０１】
投与
動物を、各群が６羽の動物を含むように、体重に基づいて２つの実験群のうちの１つに割り当てる。群１の動物には、製剤１を２５μＬ、硝子体内注射によって投与する一方で、群２の動物には、製剤２を２５μＬ投与する。各群内で、動物をさらに３つの時点、２時間、１日および７日へとさらに分ける。各時点は、２羽の動物からなる。製剤１および製剤２の投与は、時間０で起こる。
【０２０２】
硝子体内注射のために、動物に、塩酸ケタミン（１２〜２０ｍｇ／ｋｇ）およびキシラジン（５ｍｇ／ｋｇ）の筋肉内注射で麻酔をかける。１〜２滴の局所塩酸プロパラカイン麻酔薬（０．５％）を、手術手順の前に、動物の眼に適用する。眼をベタジンできれいにし、次いで、平衡塩類溶液（ＢＳＳ）ですすぐ。試験物品を、３１Ｇ  ５／１６インチ針を付けた０．３ｍＬ  インスリンシリンジへと直接引き込み、角膜縁から４〜５ｍｍ離して注射する。針を一旦挿入した後、２５μＬの試験物品を注射する。針を外し、眼をＢＳＳですすぐ。３倍の抗生物質眼用軟膏を、注射手順後に各動物の両眼に投与する。動物を、回復の間にモニターする。
【０２０３】
全身の健康状態の所見を０日目に開始して毎日記録し、研究の過程の間中ずっと継続する。肉眼での眼の検査（これは、膨張、分泌物、および眼への刺激の視覚的評価からなる）を、０日目に開始して毎日行い、研究の過程の間中ずっと継続する。
【０２０４】
サンプル収集
動物を、ペントバルビタール（１５０ｍｇ／ｋｇ）の静脈内注射によって指定された時点で安楽死させる。安楽死手順は、２０１３年  米国獣医師会（ＡＶＭＡ）の安楽死に関するガイドラインに従って行う。安楽死の直後に、各動物の両眼を摘出し、解剖し、眼の組織を集める。各動物における各眼のサンプルを、別個のままにし、プールしない。サンプルを液体窒素中で急速凍結し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析まで−６０〜−８０℃で貯蔵する。各集めたサンプル中の化合物またはその代謝物の濃度を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって測定する。標準を、ブランクの均質化したニュージーランドホワイトウサギ眼組織、硝子体液、もしくは結晶中で調製する。作業溶液を、５０：５０  アセトニトリル：水において調製する。次いで、作業溶液を適切なマトリクスに添加して、較正標準を作製する。標準を、研究サンプルと同一に処理する。組織および硝子体液サンプルを、アセトニトリルでの沈殿を介して手動で抽出する。  
【０２０５】
ＨＰＬＣ条件
機器：  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；カラム：  Ｗａｔｅｒｓ  ＢＥＨフェニル、３０×２．１ｍｍ  内径、１．７μｍ；水性リザーバ（Ａ）：水中０．１％  ギ酸；有機リザーバ  アセトニトリル中０．１％  ギ酸；勾配プログラム：
【表４】
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【０２０６】
ＨＰＬＣ流速：８００μＬ／分；注射体積：１０μＬ；カラム温度：４０℃；サンプル温度：８℃；強いオートサンプラー洗浄：０．２％  ギ酸を含む１：１：１  （ｖ：ｖ：ｖ）  水：メタノール：イソプロパノール；弱いオートサンプラー洗浄：４ｍＭ  ギ酸アンモニウム。
【０２０７】
質量分析計条件
機器：  Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｅｖｏ  ＴＱ−Ｓ；インターフェイス：エレクトロスプレー；モード：多重反応モニタリング；ネブライザーガス：７バール；脱溶媒和ガス：１０００Ｌ／時間；コーンガス：１５０Ｌ／時間；衝突ガス：０．１５ｍＬ／分；脱溶媒和温度：４５０℃；キャピラリー電圧：３ｋＶ。
【０２０８】
本発明の好ましい実施形態が本明細書で示されかつ記載されてきたが、このような実施形態が例示として提供されているに過ぎないことは、当業者に明らかである。多くのバリエーション、変更、および置換はここで、本発明から逸脱することなく当業者に想起される。本明細書で記載される本発明の実施形態に対する種々の代替案が本発明を実施するにあたって使用され得ることは、理解されるべきである。以下の特許請求の範囲が、発明の範囲を規定し、この特許請求の範囲内の方法および構造、ならびにそれらの均等物がそれによって網羅されることが意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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