(57)【要約】  本発明は、一般的に、2-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-N-{4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-6-[(7S,9aS)-7-(ヒドロキシメチル)ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン-8(1H)-イル]-3-ピリジニル}-N,2-ジメチルプロパンアミドを含有する新規な医薬製剤、それを調製する方法、及び医学療法におけるその使用に関する。
2021517590.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a)2-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-N-{4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-6-[(7S,9aS)-7-(ヒドロキシメチル)ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン-8(1H)-イル]-3-ピリジニル}-N,2-ジメチルプロパンアミド(化合物A)
【化１】
2021517590.tif 000026
又は医薬として許容されるその塩と、
(b)少なくとも1種の可溶化剤と
を含む、医薬製剤。
【請求項２】
化合物Aが、結晶形態である、請求項1に記載の医薬製剤。
【請求項３】
化合物Aが、無水結晶形態1である、請求項1又は2に記載の医薬製剤。
【請求項４】
酸化防止剤を更に含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項５】
乳化剤を更に含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項６】
1種又は複数の追加の治療薬を更に含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項７】
液体経口製剤である、請求項1、又は4から6のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項８】
軟ゼラチンカプセル剤である、請求項1から7のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項９】
医薬製剤における化合物Aの濃度が、0.8% w/wから15% w/wの範囲である、請求項1から8のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
医薬製剤における化合物Aの量が、10mgから80mgの範囲である、請求項1から9のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
可溶化剤が、カプリロカプロイルポリオキシル-8グリセリド(Labrasol ALF)、モノカプリロカプリン酸グリセリン(Capmul MCM))、ポリオキシル35ヒマシ油(Kolliphor EL)、ポリソルベート80(Tween 80)、又はそれらの混合物から選択される、請求項1から10のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１２】
可溶化剤が、モノカプリロカプリン酸グリセリン(Capmul MCM)、カプリロカプロイルポリオキシル-8グリセリド(Labrasol ALF)、及びポリソルベート80(Tween 80)の混合物であり、モノカプリロカプリン酸グリセリン(Capmul MCM)の濃度が、30% w/wから40% w/wの範囲であり、カプリロカプロイルポリオキシル-8グリセリド(Labrasol ALF)の濃度が、9% w/wから10% w/wの範囲であり、ポリソルベート80(Tween 80)の濃度が、9% w/wから10% w/wの範囲である、請求項1から10のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１３】
乳化剤が、モノオレイン酸グリセリル(Peceol)である、請求項5から12のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１４】
酸化防止剤が、DL-アルファトコフェロール(ビタミンE)、ブチルヒドロキシトルエン(BHT)、及びブチルヒドロキシアニソール(BHA)、及びそれらの混合物から選択される、請求項4から13のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１５】
酸化防止剤が、0.05% w/wから1.5% w/wの範囲の濃度のDL-アルファトコフェロール(ビタミンE)である、請求項14に記載の医薬製剤。
【請求項１６】
化合物A、モノカプリロカプリン酸グリセリン(Capmul MCM)、ポリソルベート80(Tween 80)、モノオレイン酸グリセリル(Peceol)、及びDL-アルファトコフェロール(ビタミンE)を含む、請求項1から15のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１７】
化合物A、モノカプリロカプリン酸グリセリン(Capmul MCM)、カプリロカプロイルポリオキシル-8グリセリド(Labrasol ALF)、ポリソルベート80(Tween 80)、モノオレイン酸グリセリル(Peceol)、及びDL-アルファトコフェロール(ビタミンE)を含む、請求項1から15のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１８】
(a)約1% w/wから約10% w/w又は5% w/wから10% w/wの化合物Aと、
(b1)30% w/wから40% w/wの範囲の濃度で存在するモノカプリロカプリン酸グリセリン(MCM)と、
(b2)7% w/wから13% w/wの範囲の濃度で存在するカプリロカプロイルポリオキシル-8グリセリド(Labrasol ALF)と、
(b3)7% w/wから13% w/wの濃度で存在するポリソルベート80(Tween 80)と、
(c)約33% w/wから43% w/wの範囲の濃度で存在するモノオレイン酸グリセリル(Peceol)と、
(d)0.05% w/wから1.5% w/wの範囲の、又は0.5% w/wから1.0% w/wの範囲の濃度で存在するDL-アルファトコフェロール(ビタミンE)と
を含む、請求項17に記載の医薬製剤。
【請求項１９】
性ホルモン依存性疾患の処置若しくは予防における又は状態の処置若しくは予防における使用のための、請求項1から18のいずれか一項に記載の医薬製剤であって、状態が、過剰体脂肪及び/若しくは過剰体重の病的増加、不眠、睡眠障害及び夜間覚醒、不安及び鬱病、尿意切迫及び排尿障害の泌尿器症状から選択される閉経周辺期、閉経期、若しくは閉経期後に関連する症状である、又は状態が、過剰体脂肪及び/若しくは過剰体重の病的増加、不眠、睡眠障害及び夜間覚醒、不安及び鬱病、尿意切迫及び排尿障害の泌尿器症状から選択される男性更年期に関連する症状である、医薬製剤。
【請求項２０】
性ホルモン依存性疾患が、子宮内膜症、子宮線維症、多量の月経出血、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)及びほてりから選択される、請求項19に規定の使用のための医薬製剤。
【請求項２１】
性ホルモン依存性疾患が、ほてりである、請求項19に規定の使用のための医薬製剤。
【請求項２２】
状態の処置又は予防における使用のための、化合物A又は医薬として許容されるその塩であって、状態が、過剰体脂肪及び/若しくは過剰体重の病的増加、不眠、睡眠障害及び夜間覚醒、不安及び鬱病、尿意切迫及び排尿障害の泌尿器症状から選択される閉経周辺期、閉経期、若しくは閉経期後の症状、又は過剰体脂肪及び/若しくは過剰体重の病的増加、不眠、睡眠障害、夜間覚醒、不安及び鬱病、尿意切迫及び排尿障害の泌尿器症状から選択される男性更年期に関連する症状である、化合物A又は医薬として許容されるその塩。
【請求項２３】
請求項1から18に記載の医薬製剤を調製するための方法であって、化合物A又は医薬として許容されるその塩と、少なくとも1種の賦形剤を混合することによる、方法。
【請求項２４】
化合物Aが、無水結晶形態1である、請求項23に記載の方法。
【請求項２５】
軟ゼラチンカプセル剤を生成するための方法であって、カプセルシェルを用意する工程と、化合物A又は医薬として許容されるその塩及び少なくとも1種の賦形剤を含む製剤を混合する工程と、製剤をカプセルシェルに組み込む工程とを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に2-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-N-{4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-6-[(7S,9aS)-7-(ヒドロキシメチル)ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン-8(1H)-イル]-3-ピリジニル}-N,2-ジメチルプロパンアミドを含むNK-1/NK-3受容体二重アンタゴニストを含有する新規な医薬製剤、それを調製する方法及び医学療法におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
タキキニンは、哺乳類の中枢及び末梢神経系に広く分布している短ペプチドのファミリーに属する(Bertrand及びGeppetti、Trends Pharmacol.  Sci. 17:255〜259頁(1996年))。これらは、共通のC-末端配列Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH2を共有する。3つの主なタキキニンは、サブスタンスP(SP)、ニューロキニンA(NKA)及びニューロキニンB(NKB)であり、それぞれニューロキニン(NK)-1、NK-2、及びNK-3といわれる3つの独特な受容体サブタイプに優先的な親和力を有する。
【０００３】
NK-1及びNK-3受容体の両方に同時に選択的親和性を示す化合物は、NK-1/NK-3受容体二重アンタゴニストと名付けられる。例えば、以下の構造
【０００４】
【化１】
2021517590.tif 000003
【０００５】
を有する2-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-N-{4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-6-[(7S,9aS)-7-(ヒドロキシメチル)ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン-8(1H)-イル]-3-ピリジニル}-N,2-ジメチルプロパンアミド(化合物A)は、NK-1/NK-3受容体二重アンタゴニストとして有効であることがわかっている。
【０００６】
無水結晶形態の化合物Aも公知である。したがって、例えば、それぞれ20.4、11.1、9.0、8.3、8.2、6.6、6.3及び5.9オングストローム(Å)のd-間隔に相当する4.3±0.1、7.9±0.1、9.8±0.1、10.7±0.1、10.8±0.1、13.3±0.1、14.0±0.1、15.1±0.1度で発生する2シータ角を有する、無水結晶形態の化合物Aが、WO2011023733に記載されている(以下「形態1」)。
【０００７】
化合物A又は医薬として許容されるその塩は、その結晶形態1を含めて、ほてりを含む性ホルモン疾患の処置にとりわけ有用なことが公知である(WO2016/184829)。
【０００８】
化合物Aは、それを必要とする対象に投与される場合、薬物動態学的(PK)曝露により定義されている、すなわち、治療効果を発生するのに十分であるが、処置により誘導される有害反応を起こし得る化合物Aの曝露レベルが高すぎない量及び持続時間で作用部位に到達することが不可欠である。したがって、患者に投与されるこの薬物の用量が、望ましい治療効果を生じる一方、有害作用の可能性を最小限にするような曝露のレベルに着実に到達することを確実にする、化合物AのPKに関連する2種の重要なパラメーターが存在する。第1は、同一用量の薬物で達成される曝露における変動の測定であるPK変動性である。典型的にはパーセント単位の変動係数(CV%)として測定されるPK変動性は、任意の所定用量の薬物が投与される場合、血漿レベル(薬物が達成する最大血漿中濃度[Cmax]及び対象における曝露[曲線下面積[AUC]]の両方)が同様であるように、少なくすべきである。所定用量のある特定の薬物を用いて、これらの測定で達成されるCV%は、典型的には必ず<50%にすべきである。第2は、化合物Aのバイオアベイラビリティであり、これは、投与された剤形から全身循環に達する薬物の割合を定義し、ひいては薬物曝露レベルを決定付ける。一定用量の特定の薬物で達成されるバイオアベイラビリティは、対象に投与される場合、望ましい治療レベルの曝露に到達できる必要がある。
【０００９】
薬物の製剤(剤形)、すなわち、最終薬物製品を生成するために、実薬が他の異なる不活性化学物質(賦形剤)と組み合わせられることによるプロセスは、これらの2種の重大なPKパラメーターに影響を与えることが公知である。しかし、そのような製剤は、長期間保存のために、周囲条件で実薬の安定性を理想的に維持することも必要とする。実薬の安定性の維持は、したがって、新規な薬物製品製剤の開発に必要とされる第3の重要なパラメーターである。
【００１０】
以前に、形態1としての化合物Aは、経口投与のために固体剤形の薬物製品として製剤化されており、これらは、フェーズ1及び1b/2の臨床研究の両方でヒト対象に投与されていた。
【００１１】
フェーズ1研究において、化合物A(形態1)100mg又は200mgの単回経口用量として、健常な男性及び女性ボランディア16名に投与された錠剤の固体投与製剤からのPKデータは、Table 1(表1)で要約されている。結果から、69.9%から120%の範囲のCV%で測定した場合の許容できないレベルのPK変動性、及び9.8から20.1の範囲の高い比率の最小&最大PKパラメーターが明らかになった。
【００１２】
【表１】
2021517590.tif 000004
【００１３】
第2のフェーズ1b/2臨床研究は、中等度から重度の血管運動症状をきたした閉経後女性における、追加の、化合物A(形態1)の固体投与硬ゼラチンカプセル製剤の反復投与を伴って行われた。調査した用量は50、100、150及び300mgであり、1日1回14日間経口投与された。用量群当たり13又は15名の対象が存在した。すべての用量は、50mgカプセル製剤を使用して与えた。50mgより多い単位用量を達成するために、適切な複数のカプセル剤を用量群のそれぞれで患者に併用した。14日間の投与後における、定常状態PKの結果は、Table 2(表2)で提示されている。64.7%から131.2%の範囲のCV%、並びに6.1から36.5の範囲の高い比率の最小&最大PKパラメーターにより測定した、硬カプセル剤の固体投与薬物製品を用いたこの反復投与研究で、許容できないほど高レベルのPK変動性が再度観察された。
【００１４】
【表２】
2021517590.tif 000005
【００１５】
有効性の評価から、このフェーズ1b/2研究における「最大有効性」は、150mg化合物A(50mg硬ゼラチンカプセル剤3つを必要とする)の1日1回投与の硬ゼラチン薬物製品で達成されたことが実証された。150mg化合物Aの1日1回反復投与により、14日に薬物の幾何平均曝露AUC0〜24 5164ng.hr/mLが得られた。
【００１６】
【表３】
2021517590.tif 000006
【００１７】
フェーズ1b/2臨床研究で有効であった薬物曝露レベルが達成されたにもかかわらず、化合物Aのこれらの固体投与製剤はいずれも、これらのヒト対象においてきわめて高いPK変動性が観察されたため、更なる臨床開発に好適ではなかった。
【００１８】
したがって、ヒト対象のPK変動性を低下させ、それにより、個々の患者できわめて高い薬物曝露に到達する見込みを低下させ、更に安全な薬剤を確保する、また、患者が治療的に有益な用量の化合物Aを受けないことを意味し得る過剰に少ない曝露を避ける、化合物A又は医薬として許容されるその塩の新規な医薬製剤の必要性が存在する。そのような製剤は、治療レベルの化合物Aの血漿曝露を達成できるのに十分なバイオアベイラビリティも有さなければならない。更にそのような製剤は、製造及びその後の流通、並びに薬物製品の長期間保存中における化合物Aの良好な安定性を備えなければならない。
【００１９】
軟ゼラチンカプセル製剤は、これらの必要性に対応するアプローチを示すことができる。しかし、軟ゼラチンカプセル剤中にカプセル化するために、薬物を溶液中に配合するのは困難であり得、多くの問題が存在し得ることは当業者に公知である(Gullapalli、2010年)。これらの困難には、製剤、シェル及び外部環境間の軟ゼラチン成分の移動が挙げられ、また、成分間に物理的及び化学的不適合が存在してはならない。更に、好適には少ない体積で、経口投与のためにカプセル化される望ましい目標用量を溶解するのに十分なほど活性成分が可溶性であり、製造プロセス中にも、必要とされる保存寿命の持続時間における保存時にも、水性環境と接触する際(溶解)にも、in vivoで投与されたときににも沈殿しない、液体マトリックスを特定するのは難問であり得る。軟ゼラチンカプセル剤中にカプセル化されている原体は、加水分解不安定性及び酸化不安定性のいずれにもなりやすいので、長期間保存の間、安定している製剤を特定することも問題となる可能性がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２０】
【特許文献１】WO2011023733
【特許文献２】WO2016/184829
【特許文献３】WO/2007/028654
【特許文献４】米国特許第8,093,242号
【非特許文献】
【００２１】
【非特許文献１】Bertrand及びGeppetti、Trends Pharmacol.  Sci. 17:255〜259頁(1996年)
【非特許文献２】J. P. Stanley、the Theory and Practice of Industrial Pharmacy、第3版、1986年、398〜412頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
予想外なことにこれらの技術的困難は克服され、本発明による製剤は、  上記の重要なパラメーター3つすべてに対処する。
【００２３】
具体的には、本開示は、化合物AのPK変動性を際立って低下させ、治療レベルの血漿曝露を達成できる、化合物Aの新規な製剤を筆者らが想定外に発見したことにとりわけ基づく。更に、そのような製剤が、経口投与に好適な体積で化合物Aを効率的に可溶化し、周囲条件にて、再結晶化、沈殿又は相分離せずに長期保存安定性を示すことを発見した。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
本発明は、とりわけ、
(a)2-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-N-{4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-6-[(7S,9aS)-7-(ヒドロキシメチル)ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン-8(1H)-イル]-3-ピリジニル}-N,2-ジメチルプロパンアミド(化合物A)
【００２５】
【化２】
2021517590.tif 000007
【００２６】
又は医薬として許容されるその塩と、
(b)少なくとも1種の可溶化剤と
を含む医薬製剤を提供する。
【００２７】
一部の態様では、本発明は、
(a)化合物Aと
(b)少なくとも1種の可溶化剤と
を含む医薬製剤を提供する
【００２８】
一部の実施形態では、化合物Aは、結晶形態である。一部の実施形態では、化合物Aは、無水結晶性形態1である。一部の実施形態では、医薬製剤は、酸化防止剤を更に含む。一部の実施形態では、医薬製剤は、乳化剤を更に含む。
【００２９】
一部の実施形態では、医薬製剤は、1種又は複数の追加の治療薬を更に含む。一部の実施形態では、医薬製剤は、経口製剤である。一部の実施形態では、医薬製剤は、液体経口製剤である。
【００３０】
一部の態様では、本発明は、先行する請求項のいずれか1つに記載の医薬製剤を含む第1のパッケージ、及び1種又は複数の追加の治療薬を含む第2のパッケージからなる医薬キットを提供する。
【００３１】
一部の態様では、本発明は、本明細書で開示されている疾患又は状態を処置又は予防する方法であって、それを必要とする対象に薬学的有効量の化合物Aを投与する工程を含む方法を提供する。
【００３２】
一部の態様では、本発明は、本明細書で開示されている疾患又は状態の処置又は予防における使用のための、本明細書で開示されている医薬製剤を提供する。
【００３３】
一部の態様では、本発明は、本明細書で開示されている疾患又は状態の処置又は予防において、1種又は複数の追加の治療薬と組み合わせて使用するための、本明細書で開示されている医薬製剤を提供する。
【００３４】
一部の態様では、本発明は、本明細書で開示されている疾患又は状態の処置又は予防における使用のための、本明細書で開示されている医薬製剤、及び1種又は複数の追加の治療薬の組合せを提供する。
【００３５】
一部の態様では、本発明は、本明細書で開示されている疾患又は状態を処置又は予防するための医薬の製造における、本明細書で開示されている医薬製剤の使用を提供する。
【００３６】
一部の態様では、本発明は、本明細書で開示されている疾患又は状態を処置又は予防するための医薬の製造における、1種又は複数の追加の治療薬と組み合わせた、本明細書で開示されている医薬製剤の使用を提供する。
【００３７】
一部の態様では、本発明は、本明細書で開示されている疾患又は状態を処置又は予防するための医薬の製造における、本明細書で開示されている医薬製剤、及び1種又は複数の追加の治療薬の組合せの使用を提供する。
【００３８】
一部の実施形態では、疾患は、性ホルモン依存性疾患である。一部の実施形態では、疾患は、ほてりである。一部の実施形態では、疾患は、体重関連疾患である。一部の実施形態では、疾患は、レプチン関連疾患である。一部の実施形態では、疾患は、妊娠障害である。一部の実施形態では、状態は、閉経周辺期、閉経期、又は閉経期後の1つ又は複数の症状である。一部の実施形態では、状態は、過剰体脂肪及び/又は過剰体重の病的増加、糖尿病、ほてり、寝汗、夜間覚醒である。一部の実施形態では、状態は、男性更年期の1つ又は複数の症状である。
【００３９】
更なる態様では、本発明は、本発明による製剤を調製するための方法であって、活性成分と少なくとも1種の賦形剤を混合することによる、方法を提供する。
【００４０】
本発明の更なる態様は、軟ゼラチンカプセル剤を生成するための方法であって、軟ゼラチンカプセルシェルを用意する工程と、化合物A又は医薬として許容されるその塩及び少なくとも1種の賦形剤を含む製剤を混合する工程と、液体製剤を軟ゼラチンカプセルシェル中にカプセル化する工程とを含む、方法を提供することである。
【００４１】
特に定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術及び科学用語は、本開示が属する当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書では、単数形は、文脈からそうでないと明らかに示されない限り、複数形も含む。本明細書に記載されているものに類似している、又はそれに等しい方法及び材料は、本開示の実践又はテストに使用できるが、好適な方法及び材料は、以下に記載されている。本明細書で言及されているすべての公報、特許出願、特許及び他の参考文献は、参照により組み込まれる。本明細書で引用されている文献は、請求される本発明に対する従来技術と認めるものではない。不一致のケースでは、定義を含めて本明細書が優先される。更に、材料、方法及び例は、例証に過ぎず、限定することを意図するものではない。本明細書で開示されている化合物の化学構造及び名前の間で不一致のケースでは、化学構造が優先される。
【００４２】
本開示の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかである。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】個々の動物に対するPKプロット、及び化合物Aの硬ゼラチン固体投与製剤の平均を示すグラフである。
【図２】個々の動物に対するPKプロット、及び化合物Aの軟ゼラチン液体製剤の平均を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
定義
本明細書及び特許請求の範囲で使用される量、パーセンテージ又は割合、及び数値のすべてを表現する数は、すべての例において、「約」という用語で修飾されると理解されるべきである。
【００４５】
本明細書で使用されている「a」及び「an」という用語は、列挙されている成分の「1つ(種)又は複数」を指す。単数形の使用が、特に指定のない限り複数形を含むことは、当業者には明らかである。
【００４６】
本明細書で使用されている「性ホルモン依存性疾患」という用語は、過剰な、不足を含む不適切な、不均衡な、又は無秩序な性ホルモン産生によって悪化する、又はそれによって引き起こされる疾患を指す。男性におけるそのような疾患の例は、良性前立腺肥大(BPH)、転移性前立腺癌、精巣癌、乳癌、アンドロゲン依存性座瘡、脂漏、多毛症、男性型脱毛症、及び少年の場合は思春期早発症を含むが、それらに限定されない。女性におけるそのような疾患の例は、子宮内膜症、思春期の異常、子宮線維症、子宮筋腫、多量の月経出血、機能不全性子宮出血、ホルモン依存性癌(乳房、子宮内膜、卵巣、子宮)、アンドロゲン過剰症、男性型多毛症、多毛症、女性型アンドロゲン性脱毛症、アンドロゲン依存性座瘡、脂漏、男性化現象、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)、月経前不快気分障害(PMDD)、HAIR-AN症候群(アンドロゲン過剰症、インスリン抵抗性及び黒色表皮腫)、卵巣莢膜細胞過形成(卵巣の間質における黄体化莢膜細胞の肥厚を伴うHAIR-AN)、卵巣内アンドロゲン高濃度の他の兆候(例えば卵胞成熟の停止、閉鎖症、無排卵、月経困難症、機能不全性子宮出血、不妊症)及びアンドロゲン産生腫瘍(男性化卵巣又は副腎腫瘍)、並びに骨粗鬆症を含むが、それらに限定されない。男性及び女性における他の例は、化膿性汗腺炎及びほてりである。
【００４７】
本明細書で使用されている「体重関連疾患」という用語は、患者が、病的過剰体脂肪及び/又は過剰体重に罹患している疾患を指す。そのような疾患の例は、過剰体重に対する遺伝的感受性、肥満に関連する代謝障害、又は体重減少が治療利益になり得る状態を含むが、それらに限定されない。
【００４８】
本明細書で使用されている「レプチン関連疾患」という用語は、レプチンレベルが、不足を含めて不適切、低レベル、不均衡、又は無秩序である疾患を指す。そのような疾患の例は、代謝障害、例えば糖尿病、心血管疾患、肥満、過食、高血圧、メタボリックシンドローム及び炎症性障害である。
【００４９】
本明細書で使用されている「妊娠障害」という用語は、妊婦がきたす障害を意味する。そのような障害の例は、子癇、子癇前症、妊娠性糖尿病、高血圧、つわり、妊娠悪阻、流産、骨盤帯痛、及び早産である。
【００５０】
本明細書で使用されている「閉経期の症状」という用語は、自然、手術(例えば両側卵巣摘出)、放射線(すなわち放射線療法)又は化学要因を有し得る閉経期に関連する症状を意味する。そのような症状の例は、過剰体脂肪及び/又は過剰体重の病的増加、糖尿病、疲労、易刺激性、認知機能低下、抜け毛、乾燥皮膚、不眠、睡眠障害及び夜間覚醒、不安及び鬱病、性欲減退、膣乾燥及び膣痛、結合組織欠損及び筋肉量減少、骨喪失、尿意切迫及び排尿障害の泌尿器症状、ほてり、並びに寝汗を含むが、それらに限定されない。一部の実施形態では、女性における閉経期の症状は、ある種の化学療法、例えば、アロマターゼ阻害剤、例としてアナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール及びテストラクトン;性腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体アゴニスト、例えばロイプロリド、ブセレリン、ヒストレリン、ゴセレリン、デスロレリン、ナファレリン及びトリプトレリン;性腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体アンタゴニスト、例えばASP1701、エラゴリックス、レルゴリックス及びリンザゴリックス(OBE2109);選択的エストロゲン受容体調節剤(SERM)、例えばバゼドキシフェン、クロミフェン、シクロフェニル、タモキシフェン、オルメロキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン及びオスペミフェン;選択的エストロゲン受容体分解剤(SERD)、例えばフルベストラント、ブリラネストラント及びエラセストラント;CYP17A1阻害剤、例えばアビラテロン、ケトコナゾール及びセビテロネル;並びに組み合わせたアンドロゲン受容体遮断薬及びCYP17A1阻害剤、例えばガレテロンによって引き起こされ得る。
【００５１】
本明細書で使用されている「閉経周辺期の症状」という用語は、自然、手術(例えば両側卵巣摘出)、放射線(すなわち放射線療法)又は化学要因を有し得る閉経周辺期に関連する症状を意味する。
【００５２】
本明細書で使用されている「閉経期後の症状」という用語は、自然、手術(例えば両側卵巣摘出)、放射線(すなわち放射線療法)又は化学要因を有し得る閉経期後に関連する症状を意味する。
【００５３】
本明細書で使用されている「男性更年期の症状」という用語は、長年にわたるテストステロンレベルの漸減から生じ、また、睾丸切除又はアンドロゲン遮断療法と呼ばれる前立腺癌の処置によっても発生し得る男性更年期に関連する症状を指す。そのような症状の例は、過剰体脂肪及び/又は過剰体重の病的増加、糖尿病、疲労、易刺激性、認知機能低下、抜け毛、乾燥皮膚、不眠、睡眠障害、夜間覚醒、不安及び鬱病、性欲減退、結合組織欠損及び筋肉量減少、尿意切迫及び排尿障害の泌尿器症状、ほてり及び寝汗である。男性において、男性更年期の症状を引き起こすアンドロゲン遮断療法の例は、性腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体アゴニスト、例えばロイプロリド、ブセレリン、ヒストレリン、ゴセレリン、デスロレリン、ナファレリン及びトリプトレリン;性腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体アンタゴニスト、例えばASP1701、エラゴリックス、レルゴリックス及びリンザゴリックス(OBE2109);抗アンドロゲン薬(アンドロゲン受容体遮断薬)例えば酢酸シプロテロン、アパルタミド、ビカルタミド、ダロルタミド、エンザルタミド、フルタミド、ニルタミド;CYP17A1阻害剤、例えばアビラテロン、ケトコナゾール及びセビテロネル;並びに組み合わせたアンドロゲン受容体遮断薬及びCYP17A1阻害剤、例えばガレテロンである。
【００５４】
本明細書で使用されている「疾患」、「障害」、「状態」、及び「症状」という用語は、互換可能であり得、同じ意味を有するように意図され得る。
【００５５】
本明細書で使用されている「ほてり」及び「顔面潮紅」、並びに「血管運動症状」という用語は、互換可能であり得、同じ意味を有するように意図され得る。
【００５６】
本明細書で使用されている「処置」、「処置すること」、「予防」、及び「予防すること」という用語は、望ましい薬理学的、生理学的、皮膚科学的又は美容的な効果を必要とする対象において、それを得ることを指す。この効果は、その状態若しくは疾患若しくは障害若しくは症状を完全に若しくは部分的防止する観点から予防的であり得、かつ/或いは、状態若しくは疾患若しくは障害及び/又は、状態若しくは疾患若しくは障害に起因する有害症状若しくは効果の部分的又は完全な治癒の観点から治療的であり得る。例えば、これらの用語は、それを必要とする対象(例えば哺乳動物、例としてヒト)における状態又は疾患の任意の処置又は予防を指し得、(a)状態又は疾患又は障害にかかりやすくなり得るが、それを有するとまだ診断されていない対象において、その状態又は疾患、障害又は症状を、発生から予防すること、(b)その状態又は疾患、障害又は症状を阻害すること、例えば、その発症を停止すること;並びに(c)その状態又は疾患又は障害又は症状を緩和、軽減又は寛解すること、例えば、その状態又は疾患又は障害又は症状の退行を引き起こすことを含み得る。
【００５７】
本明細書で使用されている「有効量」という用語は、例えば研究者、臨床家又は獣医に求められている、組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を導く薬物又は治療薬又は医薬品の量を意味する。
【００５８】
本明細書で使用されている「医薬として許容される塩」という用語は、医薬として許容されるアニオン又はカチオンを有する医療用途に好適な塩を意味する。
【００５９】
本明細書で使用されている「有効量」又は「十分な量」という用語は、望ましい生物学的応答を導くのに必要な活性剤の量を指す。本明細書で使用されている「薬学的有効量」又は「薬学的有効用量」は、作用剤、化合物、材料、又は、少なくとも検出可能な治療効果を生じるのに十分な化合物を含有する組成物の量又は分量を指す。効果は、当業界で公知の任意のアッセイ方法により検出され得る。対象での正確な有効量は、対象の体重、大きさ及び健康;状態の性質及び規模;並びに投与のために選択された治療薬によって決まる。
【００６０】
本明細書で使用されている「対象」という用語は、哺乳動物を含む。哺乳動物は、例えば任意の哺乳動物、例としてヒト、霊長類、鳥類、マウス、ラット、家禽、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヤギ、ラクダ、ヒツジ又はブタであり得る。一部の実施形態では、哺乳動物はヒトである。
【００６１】
本明細書で使用されている「時間的近接」という用語は、1つの治療薬(例えば、本明細書で開示されている化合物A又は医薬製剤)の投与が、別の治療薬(例えば、1種又は複数の追加の治療薬)を投与する前後の時間内で発生し、その結果、1つの治療薬の治療効果が、別の治療薬の治療効果に重複することを指す。一部の実施形態では、1つの治療薬の治療効果は、別の治療薬の治療効果と完全に重複する。一部の実施形態では、「時間的近接」は、1つの治療薬の投与が、別の治療薬を投与する前後の時間内で発生し、その結果、1つの治療薬と他の治療薬との間の相乗効果が生じることを意味する。「時間的近接」は、治療薬が投与される対象の年齢、性、質量、遺伝的背景、医学的状態、病歴、及び処置歴;処置又は寛解される疾患又は状態;達成される治療転帰;治療薬の投与量、投与の頻度、及び投与期間;治療薬の薬物動態及び薬力学;並びに治療薬が投与される経路を含むが、それらに限定されない様々な要因に従って変動し得る。一部の実施形態では、「時間的近接」は、15分以内、30分以内、1時間以内、2時間以内、4時間以内、6時間以内、8時間以内、12時間以内、18時間以内、24時間以内、36時間以内、2日間以内、3日間以内、4日間以内、5日間以内、6日間以内、1週間以内、2週間以内、3週間以内、4週間以内、6週間以内、又は8週間以内を意味する。一部の実施形態では、1つの治療薬の複数回投与は、別の治療薬の単独投与に時間的に近接させて発生し得る。一部の実施形態では、時間的近接は、処置サイクル中に、又は投与計画内で変化させてよい。
【００６２】
本明細書で使用されている「キット」という用語は、成分の組合せ、例えば  本明細書の組成物、並びに再構成、活性化を含むが、それらに限定されない目的のための別の品目、並びに生物学的活性又は性質を送達、投与、診断及び評価するための機器/デバイスの組合せを指す。キットは、任意選択で使用説明書を含む。
【００６３】
本明細書で使用されている「賦形剤」という用語は、可溶化剤、酸化防止剤又は乳化剤を指す。
【００６４】
医薬製剤
一部の実施形態では、本開示の医薬製剤は、化合物A又は医薬として許容されるその塩を含む。
【００６５】
一部の実施形態では、医薬製剤の質量は、約10mgから約10g、約20mgから約5g、約50mgから約2g、約100mgから約1g、約200mgから約800mg、約300mgから約700mg、約350mgから約650mg、約400mgから約600mg、約450mgから約550mg、約460mgから約540mg、約470mgから約530mg、約480mgから約520mg、又は約490mgから約510mgの範囲である。一部の実施形態では、医薬製剤の質量は、約500mgである。
【００６６】
一部の実施形態によれば、医薬組成物の質量は、500mgから1600mg、特に800mgから1200mgの範囲である。
【００６７】
一部の実施形態では、医薬製剤における化合物A又は医薬として許容されるその塩の濃度は、約0.1% w/wから約50% w/w、約0.2% w/wから約40% w/w、約0.3% w/wから約30% w/w、約0.5% w/wから約20% w/w、約0.8% w/wから約15% w/w、又は約1% w/wから約10%  w/w、特に、5% w/wから10% w/wの範囲である。
【００６８】
一部の実施形態では、医薬製剤における化合物A又は医薬として許容されるその塩の量は、約1mgから約500mg、約1mgから約250mg、約1mgから約100mg、約2mgから約50mg、約3mgから約40mg、約4mgから約30mg、又は約5mgから約29mgの範囲である。
【００６９】
一部の実施形態では、医薬製剤における化合物A又は医薬として許容されるその塩の量は、約5mg、約6mg、約7mg、約8mg、約9mg、約10mg、約11mg、約12mg、約13mg、約14mg、約15mg、約16mg、約17mg、約18mg、約19mg、約20mg、約21mg、約22mg、約23mg、約24mg、約25mg、約26mg、約27mg、約28mg、又は約29mgである。
【００７０】
一部の実施形態では、本開示の医薬製剤は、化合物Aを含む。
【００７１】
一部の実施形態では、医薬製剤における化合物Aの濃度は、約0.1% w/wから約50% w/w、約0.2% w/wから約40% w/w、約0.3% w/wから約30% w/w、約0.5% w/wから約20% w/w、約0.8% w/wから約15% w/w、又は約1% w/wから約10% w/wの範囲である。
【００７２】
一部の実施形態では、医薬製剤における化合物Aの量は、約1mgから約500mg、約1mgから約250mg、約1mgから約100mg、約2mgから約50mg、約3mgから約40mg、約4mgから約30mg、又は約5mgから約29mgの範囲である。
【００７３】
一部の実施形態では、医薬製剤における化合物Aの量は、約5mg、約6mg、約7mg、約8mg、約9mg、約10mg、約11mg、約12mg、約13mg、約14mg、約15mg、約16mg、約17mg、約18mg、約19mg、約20mg、約21mg、約22mg、約23mg、約24mg、約25mg、約26mg、約27mg、約28mg、又は約29mgである。
【００７４】
一部の実施形態では、医薬製剤における化合物Aの量は、10mgから80mg、特に、10mg、25mg、40mg又は60mgの範囲である。
【００７５】
一部の実施形態では、医薬製剤における化合物Aの一日投与量は、25mgから160mg/日、特に、25mg、40mg、60mg、80mg、100mg、120mg及び160mg/日の範囲である。
【００７６】
化合物A及びその医薬塩の例は、WO/2007/028654、米国特許第8,093,242号、及びWO/2011/023733に記載されているものを含むが、それらに限定されず、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００７７】
一部の実施形態では、化合物Aは、結晶形態である。一部の実施形態では、化合物Aは、例えば、それぞれ、20.4、11.1、9.0、8.3、8.2、6.6、6.3及び5.9オングストローム(Å)のd-間隔に相当する4.3±0.1、7.9±0.1、9.8±0.1、10.7±0.1、10.8±0.1、13.3±0.1、14.0±0.1、15.1±0.1度で発生する2シータ角を有する、WO2011023733に記載されている結晶形態である(「形態1」)。
【００７８】
化合物A及びその医薬塩を調製するための方法は、WO/2007/028654、米国特許第8,093,242号、及びWO/2011/023733に記載されているものを含むが、それらに限定されず、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００７９】
可溶化剤
一部の実施形態では、本開示の医薬製剤は、可溶化剤を含む。
【００８０】
一部の実施形態では、可溶化剤の濃度は、約70% w/wから約99.9% w/w、約75% w/wから約99.7% w/w、約80% w/wから約99.5% w/w、約85% w/wから約99.2% w/w、又は約90% w/wから約99% w/wの範囲である。
【００８１】
一部の実施形態では、可溶化剤の濃度は、約50% w/wから約99% w/w、約55% w/wから約95% w/w、約60% w/wから約90% w/w、約65% w/wから約85% w/w、約67% w/wから約82% w/w、又は約69% w/wから約79% w/wの範囲である。
【００８２】
一部の実施形態では、可溶化剤の濃度は、約35% w/wから約95% w/w、約40% w/wから約90% w/w、約45% w/wから約85% w/w、約55% w/wから約80% w/w、約60% w/wから約75% w/w、又は約62% w/wから約72% w/wの範囲である。
【００８３】
一部の実施形態では、可溶化剤の濃度は、約15% w/wから約70% w/w、約20% w/wから約65% w/w、約25% w/wから約60% w/w、約30% w/wから約55% w/w、約35% w/wから約50% w/w、又は約37% w/wから約47% w/wの範囲である。
【００８４】
一部の実施形態では、可溶化剤の濃度は、約15% w/wから約60% w/w、約20% w/wから約65% w/w、約20% w/wから約55% w/w、約25% w/wから約50% w/w、約30% w/wから約45% w/w、又は約32% w/wから約42% w/wの範囲である。
【００８５】
一部の実施形態では、可溶化剤の濃度は、約10% w/wから約50% w/w、約15% w/wから約45% w/w、約20% w/wから約40% w/w、約22% w/wから約37% w/w、又は約24% w/wから約34% w/wの範囲である。
【００８６】
一部の実施形態では、可溶化剤の濃度は、約5% w/wから約40% w/w、約8% w/wから約35% w/w、約10% w/wから約30% w/w、約12% w/wから約27% w/w、又は約14% w/wから約24% w/wの範囲である。
【００８７】
一部の実施形態では、可溶化剤の濃度は、約3% w/wから約25% w/w、約4% w/wから約20% w/w、約5% w/wから約17% w/w、約6% w/wから約14% w/w、又は約7% w/wから約13% w/wの範囲である。
【００８８】
好適な可溶化剤は、以下[括弧内にはCAS番号が示されている]のいずれか1つ又はそれらの混合物を含むが、それらに限定されない:アニオン性乳化ワックス[8014-38-8]、Collone HV、Crodex A、Cyclonette Wax、Kerawax、Lanette SX、Lanette Wとも呼ばれる。塩化ベンザルコニウム(アルキルジメチル(フェニルメチル)アンモニウムクロリド[8001-54-5])、Hyamine 3500、Pentonium、Zephiranとも呼ばれる。塩化ベンゼトニウム(N,N-ジメチル-N-[2-[2-4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)フェノキシ]エトキシ]エチル]-ベンゼン-メタンアミニウムクロリド[121-54-0]、p-ジイソブチルフェノキシエトキシエチルジメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物[5929-09-9])。ベンジルアルコール(ベンゼンメタノール[100-51-6])。安息香酸ベンジル(安息香酸フェニルメチルエステル[120-51-4])。ベータデクススルホブチルエーテルナトリウム(β-シクロデキストリンスルホブチルエーテル、ナトリウム塩[182410-00-0])、ADVASEP-7、Capitsolとも呼ばれる。塩化セチルピリジニウム(1-ヘキサデシルピリジニウムクロリド[123-05-5]、1-ヘキサデシルピリジニウムクロリド一水和物[6004-24-6])、Cepacol、Cepacol Chloride、Cetamiun、Dobendan、Medilave、Pristacin、Pyriseptとも呼ばれる。コレスチラミン樹脂(コレスチラミン[11041-12-6])、DUOLITE AP143、Purolite A430MRとも呼ばれる。シクロデキストリン(α-シクロデキストリン[10016-20-3]、β-シクロデキストリン[7585-39-9]、γ-シクロデキストリン[17465-86-0])、Cavitron、Encapsin、Cavamax W6 Pharma、Cavamax W7 Pharma、Cavamax W8 Pharma、E459、Kleptoseとも呼ばれる)。ジエチレングリコールモノエチルエーテル(2-(2-エトキシエトキシ)エタノール[111-90-0])、Carbitol、Transcutol HP、Transcutol Pとも呼ばれる。ジメチル-β-シクロデキストリン(ジ-O-メチル-β-シクロデキストリン[51166-71-3])。フマル酸((E)-2-ブテン二酸[110-17-8])。モノカプリル酸グリセリル(1,3-ジヒドロキシ-2-プロパニルオクタノエート[26402-26-6])、Imwitor 308とも呼ばれる。ラウリン酸グリセリル(2,3-ジヒドロキシプロピルドデカノエート[142-18-7])、Aldo MLD KFG、Cithrol GML、Colonial Monolaurin、Imwitor 312、Lauricidin、Lumulse GML K、Ultrapure GMLとも呼ばれる。ジラウリン酸グリセリル(2-ドデカノイルオキシ-3-ヒドロキシプロピル)ドデカノエート[17598-94-6;27638-00-2])、Capmul GDLとも呼ばれる。リノール酸グリセリル(2,3-ジヒドロキシプロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート[2277-28-3;26545-74-4])、Maisineとも呼ばれる。モノステアリン酸グリセリン(オクタデカン酸、モノエステルと1,2,3-プロパントリオール[31566-31-1])、Capmul GMO-50K、Cutina GMS V、Dermowax GMS、DUBCARE GMS、Emalex GMS、Imwitor 191、Imwitor 491、Imwitor 900、Imwitor 900K、Kessco GMS、Lonzest GMS、Myvaplex 600P、Myvatex、Protachem GMS-450、Rheodol MS-165V、Starfol GMS、Stepan GMS、Tegin 90、Tegin 503、Tegin 515、Tegin 4100、Tegin M、Ultimate GMSとも呼ばれる。脂肪酸のモノ-及びジ-グリセリド(主にカプリル酸及びカプリン酸)(モノ-及びジ-グリセリド、モノカプリロカプリン酸グリセリンI型、モノカプリロカプリン酸グリセリル1型)、Capmul MCM  、Imwitor 988とも呼ばれる。脂肪酸のモノ-、ジ及びトリ-グリセリド[73398-61-5]、Imwitor 742とも呼ばれる。ヒドロキシプロピルベータデクス(β-シクロデキストリン、2-ヒドロキシプロピルエーテル[94035-02-6; 128446-35-5])、Cavasol W7 HP Pharma、Kleptose HPBとも呼ばれる。ヒドロキシエチル-β-シクロデキストリン(β-シクロデキストリン、2-ヒドロキシエチルエーテル[98513-20-3;128446-32-2])。ヒプロメロース(セルロース、2-ヒドロキシプロピルメチルエーテル[9004-65-3])、Anycoat C、Benecel hypromellose、BonuCel、Headcel Cellulose、Mecellose、Methocel、Metolose、Pharmacoat、Rutocel、Vivapharm HPMCとも呼ばれる。ラノリンアルコール[8027-33-6]、Argowax、Lanis AL、Lantrol 1780、Ritawax、Super Hartolanとも呼ばれる。レシチン[8002-43-5;8030-76-01;93685-90-6]、Coatsome NC、E322、Epikuron、Lecigran、Lipoid、Phosal 53 MCT、Phospholipon 100 H、ProKote LSC、Sternfine、Sternpur、Topcithin、Yelkinとも呼ばれる。リノール酸((Z,Z)-9,12-オクタデカジエン酸[60-33-3])、Emersol 310、Emersol 315、Pamolyn、Polylin No. 515とも呼ばれる。メグルミン(1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-D-グルシトール[6284-40-8])。メチルピロリドン(1-メチルピロリジン-2-オン[872-50-4])、M-Pyrol、Pharmasolveとも呼ばれる。ナイアシンアミド(3-ピリジンカルボキサミド[98-92-0])、ビタミンB3とも呼ばれる。非イオン性乳化ワックス[97069-99-0]、Collone NI、Crodex N、Emulgade 1000NI、Kerawax、Lipowax P、Masurf Emulisfying wax、Permulgin D、Polawax、Ritachol 2000、T-waxとも呼ばれる
。オレイン酸((Z)-9-オクタデセン酸[112-80-1])、Crodolene、Crossential 094、Emersol、Glycon、Groco、Hy-Phi、Industrene、Metaupon、Neo-Fat、Prioleneとも呼ばれる。オレイルアルコール((Z)-9-オクタデセン-1-オール[143-28-2])、HD-Eutanol V PH、Novol、Ocenolとも呼ばれる。リン脂質、Coatsome、Lipoidとも呼ばれ、具体例がジラウロイルホスファチジルコリン[18194-25-7]のリン脂質、Coatsome MC-2020、PhosphoLipid-DPAPCとも呼ばれる;ジミリストイルホスファチジルコリン[18194-24-6]、Coatsome MC-4040、Lipoid PC 14:0/14:0(DMPC)、PhospoLipid-DMPCとも呼ばれる;ジパルミトイルホスファチジルコリン[63-89-8]、Coatsome MC-6060、Lipoid PC 16:0/16:0(DPPC)、PhospoLipid-DPPCとも呼ばれる;ジステアロイルホスファチジルコリン[816-94-4]、Coatsome MC-8080、Lipoid PC 18:0/18:0(DSPC)、PhospoLipid-DSPCとも呼ばれる;ジオレオイルホスファチジルコリン[4235-95-4]、Coatsome MC-8181、Lipoid PC 18:1/18:1(DOPC)、PhospoLipid-DOPCとも呼ばれる;ジエルコイルホスファチジルコリン[51779-95-4]、PhospoLipid-DERPCとも呼ばれる;パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン[26853-31-6]、Coatsome MC-6081、PhospoLipid-POPCとも呼ばれる;ジミリストイルホスファチジルグリセリン、ナトリウム塩[67232-80-8]、Coatsome MG-4040LS、Lipoid PG 14:0/14:0(DMPG)、PhospoLipid-DMPGとも呼ばれる;ジパルミトイルホスファチジルグリセリン、ナトリウム塩[67232-81-9]、Coatsome MG-6060LS、Lipoid PG 16:0/16:0(D
PPG)、PhospoLipid-DPPGとも呼ばれる;ジステアロイルホスファチジルグリセリン、ナトリウム塩[67232-82-0]、Coatsome MG-8080LS、Lipoid PG 18:0/18:0(DSPG)、PhospoLipid-DSPGとも呼ばれる;ジオレオイルホスファチジルグリセリン、ナトリウム塩[62700-69-0]、Lipoid PG 18:1/18:1(DOPG)、PhospoLipid-DOPGとも呼ばれる;パルミトイルオレオイルホスファチジルグリセリン、ナトリウム塩[81490-05-3]、Lipoid PG 16:0/18:1(POPG)、PhospoLipid-POPGとも呼ばれる;ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン[998-07-02]、Coatsome ME-4040、Lipoid PE 14:0/14:0(DMPE)とも呼ばれる;ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン[923-61-5]、Coatsome ME-6060、Lipoid PE 16:0/16:0(DPPE)とも呼ばれる;ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン[1069-79-0]、Coatsome ME-8080、Lipoid PE 18:0/18:0(DSPE)  とも呼ばれる;ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン[4004-05-1]、Coatsome ME-8181、Lipoid PE 18:1/18:1(DOPE)  とも呼ばれる;ジミリストイルホスファチジン酸、ナトリウム塩[80724-31-8]、Coatsome MA-4040LSとも呼ばれる;ジパルミトイルホスファチジン酸、ナトリウム塩[74427-52-4]、Coatsome MA-6060LS、Lipoid PA 16:0/16:0(DPPA)  とも呼ばれる;ジステアロイルホスファチジン酸、ナトリウム塩[108321-18-2]、Coatsome MA-8080LS、Lipoid PA 18:0/18:0(DSPA)とも呼ばれる;ジオレオイルホスファチジルセリン、ナトリウム塩[70614-14-1]、Coatsome MS-8181LSとも呼ばれる。ポラクリレックス樹脂(メタクリル酸とジビニルベンゼンのコポリマー[50602-21-6;80892-32-6])、Amberlite IRP-64とも呼ばれる。ポロキサマー(α-hydro-ω-ヒドロキシポリ(オキシエチレン)ポリ(オキシプロピレン)ポリ(オキシエチレン)ブロックコポリマー[9003-11-6])、Lutrol、Monolan、Pluracare、Pluronic、Supronic、Surfonic、Synperonicとも呼ばれる。ポリメタクリレート、Acryl-EZE、Drugcoat、Eastacryl、Eudragitとも呼ばれ、具体例がポリ(メタクリル酸ブチル、(2-ジメチルアミノエチル)メタクリレート、メタクリル酸メチル)1:2:1[24938-16-7]のKollicoat MAE、Eudragit E 100、Eudragit E 12.5、Eudragit E POとも呼ばれる;ポリ(アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル)2:1[9010-88-2]、Eudragit NE 30 D、Eudragit NE 40 D、Eudragit NM 30 Dとも呼ばれる;ポリ(メタクリル酸、メタクリル酸メチル)1:1[25806-15-1]、Eudragit L 100、Eudragit L 12.5とも呼ばれる;ポリ(メタクリル酸、アクリル酸エチル)1:1[25212-88-8]、Acryl-EZE 93A、Acryl-EZE MP、Eudragit L 30 D-55、Eudragit L 100-55、Eastacryl 30D、Kollicoat MAE 30 DP、Kollicoat MAE 100 Pとも呼ばれる;ポリ(メタクリル酸、メタクリル酸メチル)1:2[25086-15-1]、Eudragit S 100、Eudragit S 12.5、Eudragit FS 30Dとも呼ばれる;ポリ(アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸)7:3:1[33434-24-1]、Eudragit RL 100、Eudragit RL PO、Eudragit RL 30 D、Eudragit RL 12.5、Eudragit RS 100、Eudragit RS PO、Eudragit RS 30 D、Eudragit RS 12.5とも呼ばれる。ポリオキシエチレンアルキルエーテル(ポリエチレングリコールモノセチルエーテル[9004-95-9]、ポリエチレングリコールモノラウリルエーテル[9002-92-01]、ポリエチレングリコールモノオレイルエーテル[9004-98-2]、ポリエチレングリコールモノステアリルエーテル[9005-00-9])、Brij、Cremophor A、Cyclogol 1000、Emalex、Emulgen、Ethosperse、Genapol、Hetoxol、Hostacerin、Jeecol、Lipocol、Lumulse、Nikkol、Procol、Ritholethとも呼ばれ、具体例がCetomacrogol 1000のRitox、Cresmer 1000とも呼ばれる;ポリオキシル6セトステアリルエーテル、Ceteareth 6、Cremophor A6とも呼ばれる;ポリオキシル20セトステアリルエーテル、Brij CS-20、Ceteareth 20、Cremophor A20 polyether、Genapol T200、Hetoxol CS-20、Jeecol CS-20、Lipocol SC-20、Lumulse CS-20、Ritacet 20とも呼ばれる;ポリオキシル25セトステアリルエーテル、Brij CS25、Ceteareth 25、Cremephor A25、Hetoxol CS-25とも呼ばれる;ポリオキシル2セチルエーテル、Brij C2、Hetoxol CA-2、Jeecol CA-10、Lipocol C-2、Nikkol BC-2、Procol CA-2とも呼ばれる;ポリオキシル10セチルエーテル、Brij C10、Jeecol CA-10、Lipocol C-10、Nikkol BC-10TX、Procol CA-10とも呼ばれる;ポリオキシル20セチルエーテル、Brij C20、Hetoxol CA-20、Jeecol CA-20、Lipocol C-20、Nikkol BC-20TXとも呼ばれる;ポリオキシル26グリセリルエーテル、Ethosperse G-26、Genapol G-260、Glycereth-26、Hetoxide G-26、Jeechem GL-26とも呼ばれる;ポリオキシル4ラウリルエーテル、Brij L4、Ethosperse LA-4、Genapol LA 040、Hetoxol LA-4、Jeecol LA
-4、Lipocol L-4、Lumulse L-4、Nikkol BL-4.2、Procol LA-4とも呼ばれる;ポリオキシル9ラウリルエーテル、Brij L9、Hetoxol LA-9、Jeecol LA-9、Nikkol BL-9EXとも呼ばれる;ポリオキシル12ラウリルエーテル、Hetoxol LA-12、Jeecol LA-12、Lipocol L-12、Lumulse L-12、Procol LA-12とも呼ばれる;ポリオキシル23ラウリルエーテル、Brij L23、Ethosperse LA-23、Genapol LA 230、Hetoxol LA-23、Jeecol LA-23、Lipocol L-23、Lumulse L-23、Procol LA-23、Ritox 35とも呼ばれる;ポリオキシル2オレイルエーテル、Brij O2、Genapol O 020、Jeecol OA-2、Lipocol O-2、Nikkol BO-2V、Procol OA-2、Ritoleth 2とも呼ばれる;ポリオキシル10オレイルエーテル、Brij O10、Genapol O 100、Hetoxol OA-10、Jeecol OA-10、Lipocol O-10、Nikkol BO-10V、Procol OA-10、Ritoleth 10とも呼ばれる;ポリオキシル20オレイルエーテル、Brij O20、Genapol O 200、Jeecol OA-20、Lipocol O-20、Nikkol BO-20V、Procol OA-20、Ritoleth 20とも呼ばれる;ポリオキシル2ステアリルエーテル、Brij S2、Genapol HS 020、Hetoxol STA-2、Jeecol SA-2、Lipocol S-2、Nikkol BS-2、Procol SA-2とも呼ばれる;ポリオキシル10ステアリルエーテル、Brij S10、Hetoxol STA-10、Jeecol SA-10、Lipocol S-10、Procol SA-10とも呼ばれる;ポリオキシル20ステアリルエーテル、Brij S20、Jeecol SA-20、Lipocol S-20とも呼ばれる;ポリオキシル21ステアリルエーテル、Brij S721、Jeecol SA-21、Lipocol S
-21、Ritox 721とも呼ばれる;ポリオキシル100ステアリルエーテル、Brij S100、Hetoxol STA-100、Jeecol SA-100とも呼ばれる。ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体(ポリエトキシ化ヒマシ油[61791-12-6])、Acconon、Etocas、Eumulgin、Jeechem、Kolliphor、Lipocol、Lumulse、Nikkol、Protachemとも呼ばれ、具体例がポリオキシル5ヒマシ油のSimulsol、Etocas 5、Hetoxide C-5、Jeechem CA-5、Lumulse C0-5とも呼ばれる;ポリオキシル9ヒマシ油、Jeechem CA-9、Protachem CA-9とも呼ばれる;ポリオキシル15ヒマシ油、Etocas 15、Jeechem CA-15、Protochem CA-15とも呼ばれる;ポリオキシル35ヒマシ油、Etocas 35、Super refined Etocas 35、Emulgin RO 35 PH、Kolliphor EL、Kolliphor ELPとも呼ばれる;ポリオキシル40ヒマシ油、Acconon CA-40、Croduret 40、Etocas 40、Eumulgin RO 40、Hetoxide C40、Jeechem CA-40、Lumulse CO-40、Marlowet R40、Nikkol CO 40TX、Protochem CA-40とも呼ばれる;ポリオキシル40水素化ヒマシ油、Croduret 40、Eumulgin HRE 40PH、Hetoxide HC40、Jeechem CAH-40、Kolliphor RH 40、Lipocol HCO-40、Lipocol LAV HCO-40、Lumulse HCO 40、Nikkol HCO 40 Pharma、Protachem CAH-40とも呼ばれる;ポリオキシル60ヒマシ油、Jeechem CA-60、Nikkol CO 60TXとも呼ばれる;ポリオキシル60水素化ヒマシ油、Croduret 60、Eumulgin HRE 60、Hetoxide HC60、Jeechem CAH-60、Kolliphor RH 60、Lipocol HCO-60、Nikkol HCO 60、Protach
em CAH-60とも呼ばれる;ポリオキシル100ヒマシ油、Jeechem CA-100とも呼ばれる;ポリオキシル100水素化ヒマシ油、Jeechem CA-100、Nikkol HCO 100とも呼ばれる;ポリオキシル200ヒマシ油、Hetoxide C200、Jeechem CA200とも呼ばれる;ポリオキシル200水素化ヒマシ油、Jeechem CAH-200とも呼ばれる。具体例がポリソルベート20(ポリオキシエチレン20ソルビタンモノラウレート[9005-64-5])のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、Alkest TW20、Armotan PML20、Atmer 110、Cremophor PS 20、Crillet 1、Crillet 1 HP、Crillet 1 HPW、Drewmulse、Durfax 20、E432、Eumilgin SML 20、Glyosperse L-20、Hetsorb L-20E、Hodag PSML-20、Kaopan TW L120、Lamsorb SML-20、Liposorb L-20、Liposorb L-20K、Montanox 20、Nissan Nonion LT-221、Norfox Sorbo T20、POE-SML、Protasorb L-20-K、Ritabate 20、Sorbax PML-20、Sorgen TW-20、T-Maz 20、T-Maz 20K、Protasorb L-20、Tego SML-20、Tween 20、Tween 20HP、Tween 20Lとも呼ばれる;ポリソルベート21(ポリオキシエチレン(4)ソルビタンモノラウレート[9005-64-5])、Crillet 11、Hodag PSML-4、Protasorb L-5、Tween 21とも呼ばれる;ポリソルベート40(ポリオキシエチレン20ソルビタンモノパルミテート[9005-66-7])、Atmer 112、Crillet 2、E434、Eumulgin SMP、Glyosperse S-20、Hodag-PSMP-20、Lamesorb SMP-20、Liposorb P-20、Lonzest SMP-20、Montanax 40、Protosorb P-20、Ritabate 40、Sorbax PM
P-20、Tween 40とも呼ばれる;ポリソルベート60(ポリオキシエチレン20ソルビタンモノステアレート[9005-67-8])、Alkest TW 60、Atlas 70K、Atlas Armotan PMS 20、Cremophor PS-60、Crillet 3、Crillet 3HP、Crillet 3 Super、Drewpone 60K、Durfax 60、Durfax 60K、E435、Emrite 6125、Eumulgin SMS、Glyosperse S-20 KFG、Hetsorb S-20E、Hodag PSMS-20、Hodag SVS-18、Kaopan TWS120、Lamsorb SMS-20、Liposorb S-20、Liposorb S-20K、Lonzest SMS-20、Montanox 60、Nikkol TS-10、Norfox Sorbo T-60、Polycon T60K、Protsorb S-20、Ritabate 60、Sorbax PMS-20、T-Maz 60、T-max 60KHS、Tego SMS60、Tween 60、Tween 60K、Tween 60 Veg、Tween 60 VSとも呼ばれる;ポリソルベート61(ポリオキシエチレン(4)ソルビタンモノステアレート[9005-67-8])、Crillet 31 L02、Hetsorb S-4、Hodag PSMS-4、Liposorb S-4、Protasorb S-4、Tween 61、Tween 61 N、Tween 61 V、Tween 61 Vegとも呼ばれる;ポリソルベート65(ポリオキシエチレン20ソルビタントリステアレート[9005-71-4])、Alkamuls PSTS-20、Crillet 35、E436、Glyosperse TS-20 KFG、Hodag-PSTS-20、Lamsorb STS-20、Lanzet STS-20、Liposorb TS-20、Montonax 65、Protasorb STS-20、Sorbax PTS-20、T-Maz 65K、Tween 65、Tween 65K、Tween 65 Vとも呼ばれる;ポリソルベート80(ポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレエート[9005-65-6])、Alkest TW 80、Atlas E、Atmer 116、Armotan PMO 20、Cremophor PS 80、Crillet 4、Crillet 4 HP、Crillet 4 Super、Crillet 50、Drewmulse POE-SMO、Drewpone 80K、Durfax 80、Durfax 80K、E433、Emrite 6120、Eumulgin SMO、Glyosperse O-20、Hetsorb O-20E、Hodag PSMO-20、Liposorb O-20、Liposorb O-20K、Montanox 80、Olethytan 20、Polysorbat 80、Protasorb O-20、Ritabate 80、Sepitrap 80、Tego SMO-80、Tego SMO-80V、Tween 80、Tween 80 HP、Tween 80K、Tween 80 LM、Tween 80 SP、Tween 80 V、Tween 80 Vegとも呼ばれる;ポリソルベート81(ポリオキシエチレン(5)ソルビタンモノオレエート[9005-65-6])、Crillet 41、Hetsorb-O5E、Hodag PSMO-5、Protsorb O-5、Sorbax PMO-5、T-Maz 81、Tego SMO 81、Tween 81、Tween 81Nとも呼ばれる;ポリソルベート85(ポリオキシエチレン20ソルビタントリオレエート[9005-70-3])、Alkamuls PSTO-20、Atmer 118、Crillet 45、Crillet 45LD、Glyosperse TO-20、Hetsorb TO-20E、Hodag PSTO-20、Liposorb TO-20、Lonzest STO-20、Montanox 85、Protasorb TO-20、Sorbax PTO-20、Tego STO 85、Tween 85、Tween 85LM、Tween 85N、Tween 85Vとも呼ばれる;ポリソルベート120(ポリオキシエチレン20ソルビタンモノイソステアレート[66794-58-9])、Crillet 6とも呼ばれる。ポリオキシル15ヒドロキシステアレート(2-ヒドロキシエチル-12-ヒドロキシオクタデカノエート[70142-34-6])、Solutol HS 15とも呼ばれる。具体例がカプリロカプロイルポリオキシルグリセリド[73398-61-5;223129-75-7]のポリオキシルグリセリド、カプリロカプロイルポリオキシル-8グリセリド、DUBCARE GPE 810、Labrasol ALFとも呼ばれる;ラウロイルポリオキシルグリセリド[57107-95-6]、ラウロイルポリオキシル-6グリセリド、Gelucire 44/14、Labrafil M2130CSとも呼ばれる;リノレオイルポリオキシルグリセリド[61789-25-1]、リノレオイルポリオキシル-6グリセリド、Labrafil M2125CSとも呼ばれる;オレオイルポリオキシルグリセリド[68424-61-3;9004-96-0]、オレオイルポリオキシル-6グリセリド、DUBCARE OLGA SF、Labrafil M1944CSとも呼ばれる;ステアロイルポリオキシルグリセリド[1323-83-7;9005-08-07]、ステアロイルポリオキシル-32グリセリド、Gelucire 50/13、Simulsol L165 PHAとも呼ばれる。ポリビニルアセテートフタレート[34481-48-6]。ポビドン(1-エテニル-2-ピロリジノンホモポリマー[9003-39-8])、E1201、Kollidon、Plasdone、Povipharmとも呼ばれる。ジラウリン酸プロピレングリコール(2-ドデカノイルオキ��プロピルドデカノエート[22788-19-9])、Capmul PG-2L、E477、Emalex PG di-Lとも呼ばれる。モノラウリン酸プロピレングリコール(1,2-プロパンジオールモノラウレート[27194-74-7;142-55-2])、Capmul PG-12、Cithrol PGML、E-477、Emalex PGML、Imwitor 412、Lauroglycol 90、Lauroglycol FCC、Schercemol PGML、STELLIESTERS LPGとも呼ばれる。ピロリドン(2-ピロリジノン[616-45-5])、Kollisolv PYR、Soluphor Pとも呼ばれる。重炭酸ナトリウム(炭酸一ナトリウム塩[144-55-8])、E500、Effer-Sodaとも呼ばれる。ラウリル硫酸ナトリウム(硫酸モノドデシルエステルナトリウム塩(1:1)[151-21-3])、Elfan 240、Texapon K12Pとも呼ばれる。ナトリウムポリスチレンスルホネート(スチレン、スルホン化ナトリウム塩とのジビニルベンゼンコポリマー[63182-08-1])、AMBERLITE IRP69、Kayexalate、Kionex、Resonium A、Solystatとも呼ばれる。具体例がソルビタンジイソステアレート(ソルビタンジイソオクタデカノエート[68238-87-9])のソルビタンエステル;ソルビタンジオレエート((Z,Z)-ソルビタンジ-9-オクタデカノエート[29116-98-1]);ソルビタンモノイソステアレート(ソルビタンモノイソオクタデカノエート[71902-01-7])、Arlacel 987、Crill 6、Montane 70とも呼ばれる;ソルビタンモノラウレート(ソルビタンモノドデカノエート[1338-39-2])、Alkamuls SML、Arlacel 20、Armotan ML、Crill 1、Dehymuls SML、E493、Emsorb 2515、Glycomul L、Hodag SML、Liposorb L-80、Montane 20、Protachem SML、Sorbester P12、Sorbirol L、Span 20、Tego SMLとも呼ばれる;ソルビタンモノオレエート((Z)-ソルビタンモノ-9-オクタデセノエート[1338-43-8])、Ablunol S-80、Alkamuls SMO、Arlacel 80、Armotan MO、Capmul O、Crill 4、Crill 50、Dehymuls SMO、Drewmulse SMO、Drewsorb 80K、E494、Glycomul O、Emsorb 2500、Glycomul O、Hodag SMO、Lamesorb SMO、Liposorb O、Montane 80、Nikkol SO-10、Nissan nonion OP-80R、Norfox Sorbo S-80、Polycon S80 K、Protosorb SMO、Protachem SMO、S-Maz 80K、Sorbester P17、Sorbirol O、Sorgen 4
0、Sorgen S-40-H、Span 80、Tego SMOとも呼ばれる;ソルビタンモノパルミテート(ソルビタンモノヘキサデカノエート[26266-57-9])、Ablunol S-40、Arlacel 40、Armotan MP、Crill 2、Dehymuls SMP、E495、Glycomul P、Hodag SMP、Lamesorb SMP、Liposorb P、Montane 40、Nikkol SP-10、Nissan nonion PP-40R、Protachem SMP、Protosorb SMP、Sorbester P16、Sorbirol P、Span 40とも呼ばれる;ソルビタンモノステアレート(ソルビタンモノオクタデカノエート[1338-41-6])、Ablunol S-60、Alkamuls SMS、Arlacel 60、Armotan MS、Atlas 110K、Capmul S、Crill 3、Dehymuls SMS、Drewmulse SMS、Drewsorb 60K、Durtan 60、Durtan 60K、E491、Famodan MS Kosher、Glycomul S FG、Glycomul S KFG、Hodag SMS、Lamesorb SMS、Liposorb S、Liposorb SC、Liposorb S-K、Montane 60、Nikkol SP-60R、Norfox Sorbo S-60FG、Polycon S60K、Protachem SMS、Prote-sorb SMS、S-Maz 60K、S-Maz 60KHS、Sorbester P18、Sorbirol S、Sorgen 50、Span 60、Span 60K、Span 60 VS、Tego SMSとも呼ばれる;ソルビタンセスキイソステアレート(ソルビタンセスキイソオクタデカノエート[71812-38-9])、Protachem SQIとも呼ばれる;ソルビタンセスキオレエート((Z)-ソルビタンセスキ-9-オクタデカノエート[8007-43-0])、Arlacel C、Arlacel 83、Crill 43、Glycomul SOC、Hodag SSO、Liposorb SQO、Montane 83、Nikkol SO-15、Nissan nonion OP-83RAT、Protachem SOC、Sorgen 30、Sorgen 30、Sorgen S-30-Hとも呼ばれる;ソルビタンセスキステアレート(ソルビタンセスキオクタデカノエート[51938-44-4]);ソルビタントリイソステアレート(ソルビタントリイソオクタデカノエート[54392-27-7]);ソルビタントリラウレート(ソルビタントリドデカノエート[71217-21-5])、Span 25とも呼ばれる;ソルビタントリオレエート((Z,Z,Z)-ソルビタントリ-9-オクタデセノエート[26366-58-0])、Ablunol S-85、Arlacel 85、Crill 45、Glycomul TO、Hodag STO、Liposorb TO、Montane 85、Nissan nonion OP-85R、Protachem STO、Prote-sorb STO、S-Maz 85K、Sorbester P37、Span 85、Tego STOとも呼ばれる;ソルビタントリステアレート(ソルビタントリオクタデカノエート[26658-19-5])、Alkamuls STS、Crill 35、Crill 41、Drewsorb 65K、E492、Famodan TS Kosher、Glycomul TS KFG、Hodag STS、Lamesorb STS、Liposorb TS、Liposorb TS-K、Montane 65、Protachem STS、Prote-sorb STS、Sorbester P38、Span 65、Span 65Kとも呼ばれる。ステアリン酸(オクタデカン酸[57-11-4])、Crodacid E570、Cristal G、Cristal S、Dermofat 4919、Dervacid、DUBCARE STEA、E570、Edenor、Emersol、Extra AS、Extra P、Extra S、Extra ST、Hystrene、Industrene、Kortacid 1895、Pearl Steric、Pristerene、Speziol L2SM GF、Stellipress Micro、Tegostearic、TriStarとも呼ばれる。パルミチン酸スクロース([6-[3,4-ジヒドロキシ-2,5-ビス(ヒ
ドロキシメチル)  オキスラン-2-イル]オキシ-3,4,5-トリヒドロキシオキサン-2-イル]メチルヘキサデカノエート[26446-38-8]))、E473、Ryoto、Sisterna PS750-C、STELLIESTERS SE 15P、Surfhope SE Cosme、Surfhope SE Pharmaとも呼ばれる。ステアリン酸スクロース(モノステアリン酸スクロース[25168-73-4];ジステアリン酸スクロース[27195-16-0];トリステアリン酸スクロース[27923-63-3]))、Crodesta F、E473、Sisterna SP、STELLIESTERS SE 5S、Surfhope SE、Tegosoft TEとも呼ばれる。トリカプリリン(1,3-ジ(オクタノイルオキシ)プロパン-2-イルオクタノエート[538-23-8])、Captex 8000、Hest TC、Miglyol 808、Rofetan GTC、Trivent OC-Gとも呼ばれる。トリメチル-β-シクロデキストリン(トリ-O-メチル-β-シクロデキストリン[55216-11-0])とも呼ばれる。トリオレイン(2,3-ビス[[(Z)-オクタデカ-9-エノイル]オキシ]プロピル(Z)-オクタデカ-9-エノエート[122-32-7]、Captex GTOとも呼ばれる。ビタミンEポリエチレングリコールスクシネート(4-O-(2-ヒドロキシエチル-1-O-[2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-3,4-ジヒドロクロメン-6-イル)ブタンジオエート[9002-96-4;30999-06-5])、Speziol TPGS Pharma、VEGSとも呼ばれる。
【００８９】
一部の実施形態では、可溶化剤は、カプリロカプロイルポリオキシル-8グリセリド(Labrasol ALF)、モノカプリロカプリン酸グリセリン(Capmul MCM)、ポリオキシル35ヒマシ油(Kolliphor EL)、ポリソルベート80(Tween 80)、及びそれらの混合物から選択される。
【００９０】
一部の実施形態では、可溶化剤は、カプリロカプロイルポリオキシル-8グリセリド(Labrasol ALF)である。
【００９１】
一部の実施形態では、カプリロカプロイルポリオキシル-8グリセリド(Labrasol ALF)の濃度は、約70% w/wから約99.9% w/w、約75% w/wから約99.7% w/w、約80% w/wから約99.5% w/w、約85% w/wから約99.2% w/w、又は約90% w/wから約99% w/wの範囲である。
【００９２】
一部の実施形態では、可溶化剤は、モノカプリロカプリン酸グリセリン(Capmul MCM)及びポリオキシル35ヒマシ油(Kolliphor EL)の混合物である。
【００９３】
一部の実施形態では、モノカプリロカプリン酸グリセリン(Capmul MCM)の濃度は、約50% w/wから約99% w/w、約55% w/wから約95% w/w、約60% w/wから約90% w/w、約65% w/wから約85% w/w、約67% w/wから約82% w/w、又は約69% w/wから約79% w/wの範囲である。一部の実施形態では、ポリオキシル35ヒマシ油(Kolliphor EL)の濃度は、約5% w/wから約40% w/w、約8% w/wから約35% w/w、約10% w/wから約30% w/w、約12% w/wから約27% w/w、又は約14% w/wから約24% w/wの範囲である。
【００９４】
一部の実施形態では、可溶化剤は、モノカプリロカプリン酸グリセリン(Capmul MCM)及びポリオキシル35ヒマシ油(Kolliphor EL)の混合物であり、モノカプリロカプレート(Capmul MCM)の濃度は、67% w/wから82%の範囲であり、ポリオキシル35ヒマシ油(Kolliphor EL)の濃度は、約5% w/wから約30% w/wの範囲である。
【００９５】
一部の実施形態では、可溶化剤は、モノカプリロカプリン酸グリセリン(Capmul MCM)及びカプリロカプロイルポリオキシル-8グリセリド(Labrasol ALF)の混合物である。
【００９６】
一部の実施形態では、モノカプリロカプリン酸グリセリン(Capmul MCM)の濃度は、約35% w/wから約95% w/w、約40% w/wから約90% w/w、約45% w/wから約85% w/w、約55% w/wから約80% w/w、約60% w/wから約75% w/w、又は約62% w/wから約72% w/wの範囲である。一部の実施形態では、カプリロカプロイルポリオキシル-8グリセリド(Labrasol ALF)の濃度は、約10% w/wから約50% w/w、約15% w/wから約45% w/w、約20% w/wから約40% w/w、約22% w/wから約37% w/w、又は約24% w/wから約34% w/wの範囲である。
【００９７】
一部の実施形態では、可溶化剤は、モノカプリロカプリン酸グリセリン(Capmul MCM)及びカプリロカプロイルポリオキシル-8グリセリド(Labrasol ALF)の混合物であり、モノカプリロカプリン酸グリセリン(Capmul MCM)の濃度は、約40% w/wから約75% w/wの範囲であり、カプリロカプロイルポリオキシル-8グリセリド(Labrasol ALF)の濃度は、15% w/wから約40% w/wの範囲である。
【００９８】
一部の実施形態では、可溶化剤は、モノカプリロカプリン酸グリセリン(Capmul MCM)及びポリソルベート80(Tween 80)の混合物である。
【００９９】
一部の実施形態では、モノカプリロカプリン酸グリセリン(Capmul MCM)の濃度は、約15% w/wから約70% w/w、約20% w/wから約65% w/w、約25% w/wから約60% w/w、約30% w/wから約55% w/w、約35% w/wから約50% w/w、又は約37% w/wから約47% w/wの範囲である。一部の実施形態では、ポリソルベート80(Tween 80)の濃度は、約3% w/wから約25% w/w、約4% w/wから約20% w/w、約5% w/wから約17% w/w、約6% w/wから約14% w/w、又は約7% w/wから約13% w/wの範囲である。
【０１００】
一部の実施形態では、可溶化剤は、モノカプリロカプリン酸グリセリン(Capmul MCM)及びポリソルベート80(Tween 80)の混合物であり、モノカプリロカプレート(Capmul MCM)の濃度は、30% w/wから42% w/wの範囲であり、ポリソルベート80(Tween 80)の濃度は、9% w/wから10% w/wの範囲である。
【０１０１】
一部の実施形態では、可溶化剤は、モノカプリロカプリン酸グリセリン(Capmul MCM)、カプリロカプロイルポリオキシル-8グリセリド(Labrasol ALF)、及びポリソルベート80(Tween 80)の混合物である。
【０１０２】
一部の実施形態では、モノカプリロカプリン酸グリセリン(Capmul MCM)の濃度は、約15% w/wから約60% w/w、約20% w/wから約65% w/w、約20% w/wから約55% w/w、約25% w/wから約50% w/w、約30% w/wから約45% w/w、又は約32% w/wから約42% w/wの範囲である。一部の実施形態では、カプリロカプロイルポリオキシル-8グリセリド(Labrasol ALF)の濃度は、約3% w/wから約25% w/w、約4% w/wから約20% w/w、約5% w/wから約17% w/w、約6% w/wから約14% w/w、又は約7% w/wから約13% w/wの範囲である。一部の実施形態では、ポリソルベート80(Tween 80)の濃度は、約3% w/wから約25% w/w、約4% w/wから約20% w/w、約5% w/wから約17% w/w、約6% w/wから約14% w/w、又は約7% w/wから約13% w/wの範囲である。
【０１０３】
一部の実施形態では、可溶化剤は、モノカプリロカプリン酸グリセリン(Capmul MCM)、カプリロカプロイルポリオキシル-8グリセリド(Labrasol ALF)、及びポリソルベート80(Tween 80)の混合物であり、モノカプリロカプリン酸グリセリン(Capmul MCM)の濃度は、30 w/wから40% w/wの範囲であり、カプリロカプロイルポリオキシル-8グリセリド(Labrasol ALF)の濃度は、9% w/wから10% w/wの範囲であり、ポリソルベート80(Tween 80)の濃度は、9% w/wから10% w/wの範囲である。
【０１０４】
可溶化剤は、本発明によれば、市販である。したがって、例えばモノカプリロカプレート(Capmul MCM)は、Abitec Corporation社、Janesville、WI、USAから入手でき、カプリロカプロイルポリオキシル-8グリセリド(Labrasol ALF)は、Gattefosse社、Saint Priest、Franceから入手でき、ポリソルベート80(Tween 80)は、Croda Inc社、Mill Hall、PA、USAから入手でき、ポリオキシル35ヒマシ油(Kolliphor EL)は、BASF SE社、Ludwigshafen、Germanyから入手できる。
【０１０５】
乳化剤
一部の実施形態では、本開示の医薬製剤は、乳化剤を含む。
【０１０６】
一部の実施形態では、乳化剤の濃度は、約15% w/wから約70% w/w、約20% w/wから約65% w/w、約25% w/wから約60% w/w、約30% w/wから約55% w/w、約35% w/wから約50% w/w、又は約38% w/wから約48% w/wの範囲である。
【０１０７】
一部の実施形態では、乳化剤の濃度は、約15% w/wから約60% w/w、約20% w/wから約65% w/w、約20% w/wから約55% w/w、約25% w/wから約50% w/w、約30% w/wから約45% w/w、又は約33% w/wから約43% w/wの範囲である。
【０１０８】
好適な乳化剤は、以下の混合物[括弧内にはCAS番号が示されている]のいずれか1つを含むが、それらに限定されない。アラビアゴム[9000-01-5]。寒天[9002-18-0]。アルギン酸アンモニウム[9005-34-9]。グリチルリチン酸アンモニウム(α-D-グルコピラノシド酸、(3β,20β)-20-カルボキシ-11-オキソ-30-ノルレアン-12-エン-3-イル-2-O-β-D-グルコピラヌロノシル-モノアンモニウム塩;無水[53956-04-0];(α-D-グルコピラノシド酸、(3β,20β)-20-カルボキシ-11-オキソ-30-ノルレアン-12-エン-3-イル-2-O-β-D-グルコピラヌロノシル-、モノアンモニウム塩;五水和物[1407-03-0])、Magnasweetとも呼ばれる。アルギン酸カルシウム[9005-35-0]、Calginate、Kaltostatとも呼ばれる。ステアリン酸カルシウム(オクタデカン酸カルシウム塩[1592-23-0])、Ceasit PC、Kemistab EC-F、Synproとも呼ばれる。カプリン酸[334-48-5]。カルボマー([9003-01-4]、代替名(カルボマー934[9007-16-3];カルボマーホモポリマータイプC[9007-17-4];カルボマー941[9062-04-08];カルボマーカルボキシポリメチレン[9007-20-9]))、Acrypol、Acritamer、Carbopol、Pemulen、Tego Carbomerとも呼ばれる。イナゴマメ(カロブガム[9000-40-2])、Meyprofleurとも呼ばれる。セトステアリルアルコール[67762-27-0;8005-44-5]、Crodacol CS90、DUB SC 20D、Kolliwax CSA、Lanette O、Speziol C16-18 Pharma、Tego Alkanol 1618、Tego Alkanol 6855とも呼ばれる。セチルアルコール(ヘキサデカン-1-オール[36653-82-4])、Avol、Cachalot、Cetanol、Crodacol C70、Crodacol C90、Crodacol C95、HallStar CO-1695、Hyfatol 16-95、Kessco CA、Lanette 16、Lipocol C、Nacol 16-95、Rita CA、Speziol C16 Pharma、Tego Alkanol 16、Vegarol 1695、Vegarol 1698とも呼ばれる。パルミチン酸セチル(ヘキサデカン酸ヘキサドシル[540-10-3])、Crodamol CP、DUBCARE PC、Dynacerin CP、Estol 3694、Hallstar 653、Kessco CP、Palmil C、Pelemol CP、Sabowax CP、Stepan 653とも呼ばれる。コレステロール(コレスト-5-エン-3β-オール[57-88-5])。コロホニウム((2R,3S,4S,5R,6R)-2-(ヒドロキシメチル)-6-[E]-3-フェニルプロパ-2-エノキシ]オキサン-3,4,5-トリオール[8050-09-7;8050-10-0])。ジエタノールアミン(2,2'-イミノビスエタノール[111-42-2])。モノオレイン酸グリセリル(9-オクタデセン酸(Z)、モノエステルと1,2,3-プロパントリオール[25496-72-4])、Aldo MO、Capmul GMO、Drewmulse GMO、DUB OG、DUBCARE OG、Hallstar GMO、Inwitor 948、Kessco GMO、Ligalub、Monomuls 90-O18、Peceolとも呼ばれる。水素化パーム油[68514-74-9;8033-29-2]、Cegesoft、Dynasan P60、Softisan 154とも呼ばれる。ヒドロキシプロピルセルロース(セルロース、2-ヒドロキシプロピルエーテル[9004-62-2])、Aero Whip、Coatcel、Klucel、Nisso HPCとも呼ばれる。ヒドロキシプロピルデンプン[113894-92-1])。ラノリン(無水ラノリン[8006-54-0])、Coronet、E913、Lanis、Lantrol 1650、Pharmalan、Protalan anhydrousとも呼ばれる。無水ラノリン[8020-86-4]。ラウリン酸(ドデカン酸[143-07-7])、C-1297、Hydrofol acid 1255、Hydrofol acid 1295、Hystrene 9512、Kortacid 
1299、Lunac L70、Neo-fat 12、Neo-fat 12-43、Ninol AA62 Extra、Prifac 2920、Univol U314、Wecoline 1295とも呼ばれる。酸化マグネシウム[1309-48-4]、Descote、E530、Magcal、Magchem 100、Magnyox、Marmag、Oxymagとも呼ばれる。中鎖トリグリセリド[438544-49-1]、Bergabest、Captex 300、Captex 355、Coconad、Crodamol GTCC、Delios、Kollisolv MCT、Labrafac CC、Labrafac Lipo、Labrafac WL1349、Miglyol 810、Miglyol 812、Myritol、Neobee M5、Nesatol、ProKote 2855、Stelliesters MCT、Waglinol 3/9280とも呼ばれる。メチルセルロース(セルロースメチルエステル[9004-67-5]、Benecel、BonuCel、Cellacol、Culminal MC、E461、Mapolose、Methocel、Metolose、Rutocel A 55 RT、Tylose、Viscolとも呼ばれる。ミネラル油[8012-95-1]及びラノリンアルコール[8027-33-6]、Amerchol L-101、Protalan M-16、Protalan M-26、Vilvanolinとも呼ばれる。変性デンプン(アセチル化アジピン酸架橋デンプン[65996-63-6];酸処理ワキシーコーンスターチ[68909-37-5];リン酸架橋デンプン、ワキシーコーンベース[55963-33-2];酸化ワキシーコーンスターチ[65996-62-5];オクテニルコハク酸デンプンナトリウム[66829-29-6]を含む)、Amprac、C*Pharm、Capsul、Clearam、Cleargum、E1401-1452、Hi-Cap、Instant Pure-Cote、Lycoat、Pure-Cote、Pure-Gel、Purity、Purity Gum、Uni-Pureとも呼ばれる。モノエタノールアミン(2-アミノエタノール[141-43-5])。ミリスチン酸(テトラデカン酸[5
44-63-8]、Edenor C14 98-100とも呼ばれる。ミリスチルアルコール(テトラデカン-1-オール[112-72-1])、Dytol R-52、Lanette Wax KS、Lorol C14-95、Loxanol V、Nacol 14-95、Nacol 14-98、Unihydag WAX-14とも呼ばれる。オクチルドデカノール[5333-42-6]、Euthanol G PH、Jarcol 1-20、Jeecol ODD、STELLIESTERS ODOLとも呼ばれる。OSA変性アラビアゴム[455885-22-0]。パルミチン酸(ヘキサデカン酸[57-10-13])、Edenor C16 98-100、Emersol 140、Emersol 143、Hydrofol、Hystrene 9016、Industrene 4516、Lunac P-95とも呼ばれる。ペクチン[9000-69-5]、E440、Genu、Unipectine Uとも呼ばれる。ポリカルボフィル[9003-97-8]、Noveon AA-1とも呼ばれる。ステアリン酸ポリオキシエチレン類(ステアリン酸ポリオキシエチレン[9004-99-3];ジステアリン酸ポリオキシエチレン[9005-08-7])、具体例がポリオキシル2ステアレートのMarlosolとも呼ばれ、Hodag DGS、Lipo DGS、Lipopeg 2-DEGSとも呼ばれる;ポリオキシル4ステアレート、Acconon 200-MS、Hodag 20-S、Lipopeg 2-DEGS、Protamate 200-DPSとも呼ばれる;ポリオキシル6ステアレート、Cerasynt 616、DUB SPEG、Kessco PEG 300 Monostearate、Lipal 300S、Lipopeg 3-S、Polystate C、Protamate 300-DPSとも呼ばれる;ポリオキシル8ステアレート、Acconon 400-MS、Cerasynt 660、Cithrol 4MS、Crodet S8、Emerest 2640、Grocor 400、Hodag 40-S、Kessco PEG-400 Monostearate、Lipopeg 4-S、Myrj 45、Pegosperse 400 MS、Protomate 
400-DPS、Ritapeg 400 MSとも呼ばれる;ポリオキシル12ステアレート、Hodag 60-S、Kessco PEG-600 Monostearate、Lipopeg 6-S、Pegosperse 600 MS、Protomate 600-DPSとも呼ばれる;ポリオキシル20ステアレート、Cerasynt 840、Hodag 100-S、Kessco PEG-1000 Monostearate、Lipopeg 10-S、Myrj 49、Pegosperse 1000MS、Protomate 1000-DPSとも呼ばれる;ポリオキシル30ステアレート、Myrj 51とも呼ばれる;ポリオキシル40ステアレート、Crodet S40、E431、Emerest 2672、Hodag POE(40) MS、Lipal 395、Lipopeg 39-S、Myrj 52、Protamate 2000-DPS、Ritox 52、Simusol M52とも呼ばれる;ポリオキシル50ステアレート、Atlas G-2153、Crodet S50、Lipal 505、Myrj 53とも呼ばれる;ポリオキシル100ステアレート、Lipopeg 100-S、Myrj 59、Protomate 4400-DPS、Ritox 53とも呼ばれる;ポリオキシル150ステアレート、Hodag 600-S、Ritox 59とも呼ばれる;ポリオキシル4ジステアレート、Hodag 22-Sとも呼ばれる;ポリオキシル8ジステアレート、Hodag 42-S、Kessco PEG 400 DS、Protamate 400-DSとも呼ばれる;ポリオキシル12ジステアレート、Hodag 62-S、Kessco PEG 600 Distearate、Protamate 600-DSとも呼ばれる;ポリオキシル32ジステアレート、Hodag 154-S、Kessco PEG 1540 Distearateとも呼ばれる;ポリオキシル150ジステアレート、Hodag 602-S、Kessco PEG 6000 DS、Lipopeg 6000DS、Protamate 6000-DSとも呼ばれる。アルギン酸カリウム[9005-36-1]、Improved Kelmar、Protanalとも呼ばれる。アルギン酸プロピレン
グリコール[9005-37-2]、E405、Kelcoloid、Kimiloid、Manucol Ester、PGA、Profoam、TIC Pretestedとも呼ばれる。サフラワー脂肪酸グリセリル[79982-97-1]。サポナイト[1319-41-1]、Afrodit、Imvite 1016、Ionite P、Laponite、SapCa-1、Smectiton SA、SMI 200H、Stevensonite、Sumecton 5A、SY 5、Veegum S6198とも呼ばれる。ホウ酸ナトリウム(四ホウ酸二ナトリウム十水和物[1303-96-4])、E285とも呼ばれる。クエン酸ナトリウム二水和物(2-ヒドロキシプロパン-1,2,3-トリカルボン酸三ナトリウム二水和物[6132-0403])。乳酸ナトリウム[72-17-3]、E325、Lacolin、Patlac、Purasal、Ritalac NALとも呼ばれる。ステアリン酸ナトリウム(オクタデセン酸ナトリウム[822-16-2])、Kemilub ES、Prodhygine、STELLIESTERS SE 5Sとも呼ばれる。ステアリルアルコール(1-オクタデカノール[112-92-5])、Alfol 18、Cachalot、Crodacol S95、Hyfatol 18-95、Hyfatol 18-98、Kolliwax SA、Lanette 18、Lipocol S、Nacol 18-94、Nacol 18-98、Nacol 18-99、Rita SA、Speziol C18 Pharma、Stearol、Stenol、Tego Alkanol 18、Vegarol 1895、Vegarol 1898とも呼ばれる。トラガカント(トラガカントガム[9000-65-1])、E413とも呼ばれる。トリエタノールアミン(2,2',2''-ニトリロトリエタノール[102-71-6])、Tealanとも呼ばれる。キサンタンガム[11138-66-2]、Grindsted、Keldent、Keltrol、Rhodicare S、Rhodigel、Rhodopol、Satiaxane U、Vanzan NF、Xanturalとも呼ばれる。
【０１０９】
一部の実施形態では、乳化剤は、モノオレイン酸グリセリル(Peceol)である。
【０１１０】
一部の実施形態では、モノオレイン酸グリセリル(Peceol)の濃度は、約15% w/wから約70% w/w、約20% w/wから約65% w/w、約25% w/wから約60% w/w、約30% w/wから約55% w/w、約35% w/wから約50% w/w、又は約38% w/wから約48% w/wの範囲である。
【０１１１】
一部の実施形態では、モノオレイン酸グリセリル(Peceol)の濃度は、約15% w/wから約60% w/w、約20% w/wから約65% w/w、約20% w/wから約55% w/w、約25% w/wから約50% w/w、約30% w/wから約45% w/w、又は約33% w/wから約43% w/wの範囲である。
【０１１２】
乳化剤は、本発明によれば、市販である。したがって、例えば  モノオレイン酸グリセリル(Peceol)は、Gattefosse社、Saint Priest、Franceから市販されている。
【０１１３】
酸化防止剤
一部の実施形態では、本開示の医薬製剤は、酸化防止剤を含む。
【０１１４】
一部の実施形態では、酸化防止剤の濃度は、約0.02% w/wから約5% w/w、約0.05% w/wから約4% w/w、約0.1% w/wから約3% w/w、約0.2% w/wから約2% w/w、約0.3% w/wから約1.8% w/w、又は約0.5% w/wから約1.5% w/wの範囲である。
【０１１５】
一部の実施形態では、酸化防止剤の濃度は、約0.005% w/wから約3% w/w、約0.01% w/wから約2% w/w、約0.02% w/wから約1% w/w、約0.05% w/wから約0.5% w/w、約0.08% w/wから約0.4% w/w、又は約0.1% w/wから約0.3% w/wの範囲である。
【０１１６】
一部の実施形態では、酸化防止剤の濃度は、約0.002% w/wから約2% w/w、約0.005% w/wから約1% w/w、約0.01% w/wから約0.5% w/w、約0.02% w/wから約0.3% w/w、約0.03% w/wから約0.2% w/w、又は約0.05% w/wから約0.15% w/wの範囲である。
【０１１７】
一部の実施形態では、酸化防止剤の濃度は、約0.0005% w/wから約1% w/w、約0.001% w/wから約0.5% w/w、約0.002% w/wから約0.2% w/w、約0.005% w/wから約0.1% w/w、約0.01% w/wから約0.05% w/w、又は約0.02% w/wから約0.04% w/wの範囲である。
【０１１８】
好適な酸化防止剤は、以下[括弧内にはCAS番号が示されている]のいずれか1つ又はそれらの混合物を含むが、それらに限定されない。アセトン重亜硫酸ナトリウム(2-ヒドロキシ-2-プロパンスルホン酸、ナトリウム塩[540-92-1])。アルファトコフェロール(ラセミ混合物(±)-(2RS,4'RS,8'RS)-2,5,7,8-テトラメチル-2-(4',8',12'-トリメチルトリデシル)-6-クロマノール[10191-41-0])、DL-アルファトコフェロールとも呼ばれる、及び天然に存在する形態のD-アルファトコフェロール(2R,4'R,8'R)-アルファ-トコフェロール)、Copherol F1300、E307、ビタミンEとも呼ばれる。アスコルビン酸(L-(+)-アスコルビン酸[50-81-7])、C-97、E300とも呼ばれる。パルミチン酸アスコルビル(L-アスコルビン酸6-ヘキサデカノエート[137-66-6])、E304とも呼ばれる)。ブチルヒドロキシアニソール(BHA)(2-tert-ブチル-4-メトキシフェノール[25013-16-5])、E320、Nipanox BHA、Nipantiox 1-F、Tenox BHAとも呼ばれる。ブチルヒドロキシトルエン(BHT)(2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルフェノール[128-37-0]、Agidol、Dalpac、E321、Embanox BHT、Impruvol、Ionol CP、Nipanox BHT、OHS28890、Sustane、Tenox BHT、Topanol、Vianolとも呼ばれる。二酸化炭素[124-38-9]、E290とも呼ばれる。クエン酸一水和物(2-ヒドロキシ-1,2,3-プロパントリカルボン酸一水和物[5949-29-1]、E330とも呼ばれる。没食子酸ドデシル(3,4,5-トリヒドロキシ安息香酸ドデシル[1166-52-5])、E312、ニパガリン  LA、プロガリン  LAとも呼ばれる。エリソルビン酸(D-イソアスコルビン酸[89-65-6])、E315とも呼ばれる。オレイン酸エチル((Z)-9-オクタデセン酸、エチルエステル[111-62-6])、Crodamol EO、DUBCARE OE、Kessco EOとも呼ばれる。ヒスチジン((S)-2-アミノ-3-(イミダゾール-4-イル)プロパン酸[71-00-1])、Ajipureとも呼ばれる。リンゴ酸(ヒドロキシブタン二酸[6915-15-7;(RS)-(±)-ヒドロキシブタン二酸[617-48-1])、E296とも呼ばれる。D-マンノース((3S,4S,5S,6R)-6-(ヒドロキシメチル)オキサン-2,3,4,5-テトロール[3458-28-4]、MannoTabとも呼ばれる。モノチオグリセリン(3-メルカプト-1,2-プロパンジオール[96-27-5])。ナイアシンアミド(3-ピリジンカルボキサミド[98-92-0])。没食子酸オクチル(オクチル3,4,5-トリヒドロキシベンゾエート[1034-01-1])、E311とも呼ばれる。リン酸(オルトリン酸[7664-38-2])、E338とも呼ばれる。メタ重亜硫酸カリウム(ピロ亜硫酸二カリウム[16731-55-8])、E224とも呼ばれる。プロピオン酸[79-09-4]、E280とも呼ばれる。没食子酸プロピル(3,4,5-トリヒドロキシ安息香酸プロピルエステル[121-79-9]、E310、Progallin P、Tenox PGとも呼ばれる。アスコルビン酸ナトリウム(L-(+)-アスコルビン酸一ナトリウム[134-03-2]、E301、SA-99とも呼ばれる。ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム([149-44-0];ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート二水和物[6035-47-8])、Rongaliteとも呼ばれる。メタ重亜硫酸ナトリウム(ピロ亜硫酸ナトリウム[7681-57-4])、E221とも呼ばれる。亜硫酸ナトリウム[7757-83-7]、E221とも呼ばれる。チオ硫酸ナトリウム(無水チオ硫酸ナトリウム[7772-98-7];チオ硫酸ナトリウム五水和物[10102-17-7])、Ametox、Sodothiol、Sulfothiorineとも呼ばれる。二酸化硫黄[7446-09-05]、E220とも呼ばれる。チモール([89-83-8];m-チモール[3228-0303])、Flavinol、Intrasol、Medophyllとも呼ばれる。
【０１１９】
一部の実施形態では、酸化防止剤は、DL-アルファトコフェロール(ビタミンE)、ブチルヒドロキシトルエン(BHT)、及びブチルヒドロキシアニソール(BHA)、及びそれらの混合物から選択される。
【０１２０】
一部の実施形態では、酸化防止剤は、ブチルヒドロキシトルエン(BHT)である。
【０１２１】
一部の実施形態では、ブチルヒドロキシトルエン(BHT)の濃度は、約0.0005% w/wから約1% w/w、約0.001% w/wから約0.5% w/w、約0.002% w/wから約0.2% w/w、約0.005% w/wから約0.1% w/w、約0.01% w/wから約0.05% w/w、又は約0.02% w/wから約0.04% w/wの範囲である。
【０１２２】
一部の実施形態では、酸化防止剤は、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)である。
【０１２３】
一部の実施形態では、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)の濃度は、約0.0005% w/wから約1% w/w、約0.001% w/wから約0.5% w/w、約0.002% w/wから約0.2% w/w、約0.005% w/wから約0.1% w/w、約0.01% w/wから約0.05% w/w、又は約0.02% w/wから約0.04% w/wの範囲である。
【０１２４】
一部の実施形態では、酸化防止剤は、DL-アルファトコフェロール(ビタミンE)である。
【０１２５】
一部の実施形態では、DL-アルファトコフェロール(ビタミンE)の濃度は、約0.02% w/wから約5% w/w、約0.05% w/wから約4% w/w、約0.1% w/wから約3% w/w、約0.2% w/wから約2% w/w、約0.3% w/wから約1.8% w/w、約0.5% w/wから約1.5% w/w、又は0.05% w/wから1.5% w/wの範囲である。
【０１２６】
一部の実施形態では、DL-アルファトコフェロール(ビタミンE)の濃度は、約0.005% w/wから約3% w/w、約0.01% w/wから約2% w/w、約0.02% w/wから約1% w/w、約0.05% w/wから約0.5% w/w、約0.08% w/wから約0.4% w/w、又は約0.1% w/wから約0.3% w/wの範囲である。
【０１２７】
一部の実施形態では、DL-アルファトコフェロール(ビタミンE)の濃度は、約0.002% w/wから約2% w/w、約0.005% w/wから約1% w/w、約0.01% w/wから約0.5% w/w、約0.02% w/wから約0.3% w/w、約0.03% w/wから約0.2% w/w、又は約0.05% w/wから約0.15% w/wの範囲である。
【０１２８】
酸化防止剤は、本発明によれば、市販である。したがって、例えばDL-アルファ-トコフェロール(ビタミンE)は、BASF SE社、Ludwigshafen、Germanyから入手でき、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)は、Sigma Aldrich社、St.Louis、MO、USAから入手でき、ブチルヒドロキシトルエン(BHT)は、Merck KGaA社、Darmstadt、Germanyから入手できる。
【０１２９】
一部の実施形態では、医薬製剤は、
(a)化合物A又は医薬として許容されるその塩と、
(b)カプリロカプロイルポリオキシル-8グリセリド(Labrasol ALF)、モノカプリロカプリン酸グリセリン(Capmul MCM)、ポリオキシル35ヒマシ油(Kolliphor EL)、ポリソルベート80(Tween 80)、及びそれらの混合物から選択される可溶化剤と
を含む。
【０１３０】
一部の実施形態では、医薬製剤は、
(a)化合物Aと、
(b)カプリロカプロイルポリオキシル-8グリセリド(Labrasol ALF)、モノカプリロカプリン酸グリセリン(Capmul MCM)、ポリオキシル35ヒマシ油(Kolliphor EL)、ポリソルベート80(Tween 80)、及びそれらの混合物から選択される可溶化剤と
を含む。
【０１３１】
一部の実施形態では、医薬製剤は、
(a)化合物A又は医薬として許容されるその塩と、
(b)カプリロカプロイルポリオキシル-8グリセリド(Labrasol ALF)、モノカプリロカプリン酸グリセリン(Capmul MCM)、ポリオキシル35ヒマシ油(Kolliphor EL)、ポリソルベート80(Tween 80)、及びそれらの混合物から選択される可溶化剤と、
(c)ブチルヒドロキシトルエン(BHT)、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、DL-アルファトコフェロール(ビタミンE)、及びそれらの混合物から選択される酸化防止剤と
を含む。
【０１３２】
一部の実施形態では、医薬製剤は、
(a)化合物Aと、
(b)カプリロカプロイルポリオキシル-8グリセリド(Labrasol ALF)、モノカプリロカプリン酸グリセリン(Capmul MCM)ポリオキシル35ヒマシ油(Kolliphor EL)、ポリソルベート80(Tween 80)、及びそれらの混合物から選択される可溶化剤と、
(c)ブチルヒドロキシトルエン(BHT)、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、DL-アルファトコフェロール(ビタミンE)、及びそれらの混合物から選択される酸化防止剤と
を含む。
【０１３３】
一部の実施形態では、医薬製剤は、
(a)化合物A又は医薬として許容されるその塩と、
(b)カプリロカプロイルポリオキシル-8グリセリド(Labrasol ALF)、モノカプリロカプリン酸グリセリン(Capmul MCM)、ポリオキシル35ヒマシ油(Kolliphor EL)、ポリソルベート80(Tween 80)、及びそれらの混合物から選択される可溶化剤と、
(c)モノオレイン酸グリセリル(Peceol)である乳化剤と、
(d)ブチルヒドロキシトルエン(BHT)、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、DL-アルファトコフェロール(ビタミンE)、及びそれらの混合物から選択される酸化防止剤と
を含む。
【０１３４】
一部の実施形態では、医薬製剤は、
(a)化合物Aと、
(b)カプリロカプロイルポリオキシル-8グリセリド(Labrasol ALF)、モノカプリロカプリン酸グリセリン(Capmul MCM)、ポリオキシル35ヒマシ油(Kolliphor EL)、ポリソルベート80(Tween 80)、及びそれらの混合物から選択される可溶化剤と、
(c)モノオレイン酸グリセリル(Peceol)である乳化剤と、
(d)ブチルヒドロキシトルエン(BHT)、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、DL-アルファトコフェロール(ビタミンE)、及びそれらの混合物から選択される酸化防止剤と
を含む。
【０１３５】
一部の実施形態では、医薬製剤は、化合物A、カプリロカプロイルポリオキシル-8グリセリド(Labrasol ALF)、及びブチルヒドロキシトルエン(BHT)を含む。
【０１３６】
一部の実施形態では、医薬製剤は、
(a)約0.1% w/wから約50% w/w、約0.2% w/wから約40% w/w、約0.3% w/wから約30% w/w、約0.5% w/wから約20% w/w、約0.8% w/wから約15% w/w、又は約1% w/wから約10% w/wの範囲の濃度で存在する化合物Aと、
(b) 約70% w/wから約99.9% w/w、約75% w/wから約99.7% w/w、約80% w/wから約99.5% w/w、約85% w/wから約99.2% w/w、又は約90% w/wから約99% w/wの範囲の濃度で存在するカプリロカプロイルポリオキシル-8グリセリド(Labrasol ALF)と、
(c)約0.0005% w/wから約1% w/w、約0.001% w/wから約0.5% w/w、約0.002% w/wから約0.2% w/w、約0.005% w/wから約0.1% w/w、約0.01% w/wから約0.05% w/w、又は約0.02% w/wから約0.04% w/wの範囲の濃度で存在するブチルヒドロキシトルエン(BHT)と
を含む。
【０１３７】
一部の実施形態では、医薬製剤は、化合物A、モノカプリロカプリン酸グリセリン(Capmul MCM)ポリオキシル35ヒマシ油(Kolliphor EL)、及びブチルヒドロキシトルエン(BHT)を含む。
【０１３８】
一部の実施形態では、医薬製剤は、
(a)約0.1% w/wから約50% w/w、約0.2% w/wから約40% w/w、約0.3% w/wから約30% w/w、約0.5% w/wから約20% w/w、約0.8% w/wから約15% w/w、又は約1% w/wから約10% w/wの範囲の濃度で存在する化合物Aと、
(b1)約50% w/wから約99% w/w、約55% w/wから約95% w/w、約60% w/wから約90% w/w、約65% w/wから約85% w/w、約67% w/wから約82% w/w、又は約69% w/wから約79% w/wの範囲の濃度で存在するモノカプリロカプリン酸グリセリン(Capmul MCM)と、
(b2)約5% w/wから約40% w/w、約8% w/wから約35% w/w、約10% w/wから約30% w/w、約12% w/wから約27% w/w、又は約14% w/wから約24% w/wの範囲の濃度で存在するポリオキシル35ヒマシ油(Kolliphor EL)と、
(c)約0.0005% w/wから約1% w/w、約0.001% w/wから約0.5% w/w、約0.002% w/wから約0.2% w/w、約0.005% w/wから約0.1% w/w、約0.01% w/wから約0.05% w/w、又は約0.02% w/wから約0.04% w/wの範囲の濃度で存在するブチルヒドロキシトルエン(BHT)と
を含む。
【０１３９】
一部の実施形態では、医薬製剤は、化合物A、モノカプリロカプリン酸グリセリン(Capmul MCM)、カプリロカプロイルポリオキシル-8グリセリド(Labrasol ALF)、及びブチルヒドロキシアニソール(BHA)を含む。
【０１４０】
一部の実施形態では、医薬製剤は、
(a)約0.1% w/wから約50% w/w、約0.2% w/wから約40% w/w、約0.3% w/wから約30% w/w、約0.5% w/wから約20% w/w、約0.8% w/wから約15% w/w、又は約1% w/wから約10% w/wの範囲の濃度で存在する化合物Aと、
(b1)約35% w/wから約95% w/w、約40% w/wから約90% w/w、約45% w/wから約85% w/w、約55% w/wから約80% w/w、約60% w/wから約75% w/w、又は約62% w/wから約72% w/wの範囲の濃度で存在するモノカプリロカプリン酸グリセリン(Capmul MCM)と、
(b2)約10% w/wから約50% w/w、約15% w/wから約45% w/w、約20% w/wから約40% w/w、約22% w/wから約37% w/w、又は約24% w/wから約34% w/wの範囲の濃度で存在するカプリロカプロイルポリオキシル-8グリセリド(Labrasol ALF)と、
(c)約0.0005% w/wから約1% w/w、約0.001% w/wから約0.5% w/w、約0.002% w/wから約0.2% w/w、約0.005% w/wから約0.1% w/w、約0.01% w/wから約0.05% w/w、又は約0.02% w/wから約0.04% w/wの範囲の濃度で存在するブチルヒドロキシアニソール(BHA)と
を含む。
【０１４１】
一部の実施形態では、医薬製剤は、化合物A、モノカプリロカプリン酸グリセリン(Capmul MCM)、ポリソルベート80(Tween 80)、モノオレイン酸グリセリル(Peceol)、及びDL-アルファトコフェロール(ビタミンE)を含む。
【０１４２】
一部の実施形態では、医薬製剤は、
(a)約0.1% w/wから約50% w/w、約0.2% w/wから約40% w/w、約0.3% w/wから約30% w/w、約0.5% w/wから約20% w/w、約0.8% w/wから約15% w/w、又は約1% w/wから約10% w/wの範囲の濃度で存在する化合物Aと、
(b1)約15% w/wから約70% w/w、約20% w/wから約65% w/w、約25% w/wから約60% w/w、約30% w/wから約55% w/w、約35% w/wから約50% w/w、又は約37% w/wから約47% w/wの範囲の濃度で存在するモノカプリロカプリン酸グリセリン(Capmul MCM)と、
(b2)約3% w/wから約25% w/w、約4% w/wから約20% w/w、約5% w/wから約17% w/w、約6% w/wから約14% w/w、又は約7% w/wから約13% w/wの範囲の濃度で存在するポリソルベート80(Tween 80)と、
(c)約15% w/wから約70% w/w、約20% w/wから約65% w/w、約25% w/wから約60% w/w、約30% w/wから約55% w/w、約35% w/wから約50% w/w、又は約38% w/wから約48% w/wの範囲の濃度で存在するモノオレイン酸グリセリル(Peceol)と、
(d)約0.02% w/wから約5% w/w、約0.05% w/wから約4% w/w、約0.1% w/wから約3% w/w、約0.2% w/wから約2% w/w、約0.3% w/wから約1.8% w/w、又は約0.5% w/wから約1.5% w/wの範囲の濃度で存在するDL-アルファトコフェロール(ビタミンE)と
を含む。
【０１４３】
一部の実施形態では、医薬製剤は、化合物A、モノカプリロカプリン酸グリセリン(Capmul MCM)、カプリロカプロイルポリオキシル-8グリセリド(Labrasol ALF)、ポリソルベート80(Tween 80)、モノオレイン酸グリセリル(Peceol)、及びDL-アルファトコフェロール(ビタミンE)を含む。
【０１４４】
一部の実施形態では、医薬製剤は、
(a)約0.1% w/wから約50% w/w、約0.2% w/wから約40% w/w、約0.3% w/wから約30% w/w、約0.5% w/wから約20% w/w、約0.8% w/wから約15% w/w、又は約1% w/wから約10% w/wの範囲の濃度で存在する化合物Aと、
(b1)約15% w/wから約60% w/w、約20% w/wから約65% w/w、約20% w/wから約55% w/w、約25% w/wから約50% w/w、約30% w/wから約45% w/w、又は約32% w/wから約42% w/wの範囲の濃度で存在するモノカプリロカプリン酸グリセリン(Capmul MCM)と、
(b2)約3% w/wから約25% w/w、約4% w/wから約20% w/w、約5% w/wから約17% w/w、約6% w/wから約14% w/w、又は約7% w/wから約13% w/wの範囲の濃度で存在するカプリロカプロイルポリオキシル-8グリセリド(Labrasol ALF)と、
(b3)約3% w/wから約25% w/w、約4% w/wから約20% w/w、約5% w/wから約17% w/w、約6% w/wから約14% w/w、又は約7% w/wから約13% w/wの濃度で存在するポリソルベート80(Tween 80)と、
(c)約15% w/wから約60% w/w、約20% w/wから約65% w/w、約20% w/wから約55% w/w、約25% w/wから約50% w/w、約30% w/wから約45% w/w、又は約33% w/wから約43% w/wの範囲の濃度で存在するモノオレイン酸グリセリル(Peceol)と、
(d)約0.02% w/wから約5% w/w、約0.05% w/wから約4% w/w、約0.1% w/wから約3% w/w、約0.2% w/wから約2% w/w、約0.3% w/wから約1.8% w/w、又は約0.5% w/wから約1.5% w/wの範囲の濃度で存在するDL-アルファトコフェロール(ビタミンE)と
を含む。
【０１４５】
一部の実施形態では、医薬製剤は、
(a)約0.1% w/wから約50% w/w、約0.2% w/wから約40% w/w、約0.3% w/wから約30% w/w、約0.5% w/wから約20% w/w、約0.8% w/wから約15% w/w、又は約1% w/wから約10% w/wの範囲の濃度で存在する化合物Aと、
(b1)約15% w/wから約60% w/w、約20% w/wから約65% w/w、約20% w/wから約55% w/w、約25% w/wから約50% w/w、約30% w/wから約45% w/w、又は約32% w/wから約42% w/wの範囲の濃度で存在するモノカプリロカプリン酸グリセリン(Capmul MCM)と、
(b2)約3% w/wから約25% w/w、約4% w/wから約20% w/w、約5% w/wから約17% w/w、約6% w/wから約14% w/w、又は約7% w/wから約13% w/wの範囲の濃度で存在するカプリロカプロイルポリオキシル-8グリセリド(Labrasol ALF)と、
(b3)約3% w/wから約25% w/w、約4% w/wから約20% w/w、約5% w/wから約17% w/w、約6% w/wから約14% w/w、又は約7% w/wから約13% w/wの濃度で存在するポリソルベート80(Tween 80)と、
(c)約15% w/wから約60% w/w、約20% w/wから約65% w/w、約20% w/wから約55% w/w、約25% w/wから約50% w/w、約30% w/wから約45% w/w、又は約33% w/wから約43% w/wの範囲の濃度で存在するモノオレイン酸グリセリル(Peceol)と、
(d)約0.005% w/wから約3% w/w、約0.01% w/wから約2% w/w、約0.02% w/wから約1% w/w、約0.05% w/wから約0.5% w/w、約0.08% w/wから約0.4% w/w、又は約0.1% w/wから約0.3% w/wの範囲の濃度で存在するDL-アルファトコフェロール(ビタミンE)と
を含む。
【０１４６】
一部の実施形態では、医薬製剤は、
(a)約0.1% w/wから約50% w/w、約0.2% w/wから約40% w/w、約0.3% w/wから約30% w/w、約0.5% w/wから約20% w/w、約0.8% w/wから約15% w/w、又は約1% w/wから約10% w/wの範囲の濃度で存在する化合物Aと、
(b1)約15% w/wから約60% w/w、約20% w/wから約65% w/w、約20% w/wから約55% w/w、約25% w/wから約50% w/w、約30% w/wから約45% w/w、又は約32% w/wから約42% w/wの範囲の濃度で存在するモノカプリロカプリン酸グリセリン(Capmul MCM)と、
(b2)約3% w/wから約25% w/w、約4% w/wから約20% w/w、約5% w/wから約17% w/w、約6% w/wから約14% w/w、又は約7% w/wから約13% w/wの範囲の濃度で存在するカプリロカプロイルポリオキシル-8グリセリド(Labrasol ALF)と、
(b3)約3% w/wから約25% w/w、約4% w/wから約20% w/w、約5% w/wから約17% w/w、約6% w/wから約14% w/w、又は約7% w/wから約13% w/wの濃度で存在するポリソルベート80(Tween 80)と、
(c)約15% w/wから約60% w/w、約20% w/wから約65% w/w、約20% w/wから約55% w/w、約25% w/wから約50% w/w、約30% w/wから約45% w/w、又は約33% w/wから約43% w/wの範囲の濃度で存在するモノオレイン酸グリセリル(Peceol)と、
(d)約0.002% w/wから約2% w/w、約0.005% w/wから約1% w/w、約0.01% w/wから約0.5% w/w、約0.02% w/wから約0.3% w/w、約0.03% w/wから約0.2% w/w、又は約0.05% w/wから約0.15% w/wの範囲の濃度で存在するDL-アルファトコフェロール(ビタミンE)と
を含む。
【０１４７】
一部の実施形態では、医薬製剤は、
(a)約1% w/wから約10% w/w、又は約5% w/wから約10% w/wの化合物Aと、
(b1)約30% w/wから約40% w/wの範囲の濃度で存在するモノカプリロカプリン酸グリセリン(Capmul MCM)と、
(b2)約7% w/wから約13% w/wの範囲の濃度で存在するカプリロカプロイルポリオキシル-8グリセリド(Labrasol ALF)と、
(b3)約7% w/wから約13% w/wの濃度で存在するポリソルベート80(Tween 80)と、
(c)約33% w/wから約43% w/wの範囲の濃度で存在するモノオレイン酸グリセリル(Peceol)と、
(d)約0.05% w/wから約1.5% w/wの範囲の、又は0.5% w/wから1.0%w/wの範囲の濃度で存在するDL-アルファトコフェロール(ビタミンE)と
を含む。
【０１４８】
追加の治療薬
化合物A又は医薬として許容される塩は、本明細書で開示されている疾患又は状態を処置又は予防するための1種又は複数の追加の治療薬と組み合わせて使用されることは理解される。
【０１４９】
したがって、一部の実施形態では、本開示の医薬製剤は、化合物A又は医薬として許容される塩、及び1種又は複数の追加の治療薬を含む。或いは、化合物A又は医薬として許容される塩、及び1種又は複数の追加の治療薬は、別々の医薬製剤として製剤化され得る。一部の実施形態では、別々の医薬製剤は、医薬キットに含まれ得る。
【０１５０】
好適な追加の治療薬の例は、α2-アドレナリン作動性アゴニスト及びイミダゾリン受容体アゴニスト、例えばクロニジン;選択的セロトニン再取込み阻害剤(SSRI)、例えばシタロプラム、ダポキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン及びセルトラリン、並びに選択的セロトニン-ノルエピネフリン再取込み阻害剤(SNRI)、例えばデスベンラファキシン、デュロキセチン、レボミルナシプラン、ミルナシプラン及びベンラファキシン、並びにセロトニン調節剤及び刺激剤(SMS)、例えばボルチオキセチン及びビラゾドン、また、セロトニン-ノルアドレナリン-ドーパミン再取込み阻害剤、例えばテソフェンシンを含む抗鬱薬;カンナビノイド受容体CB1のインバースアゴニスト、例えばリモナバント、並びにMC4受容体アゴニスト、例えばブレメラノチド、モジメラノチド、PF-00446687、PL-6983、PL-8905、セトメラノチド、並びに血糖コントロールを改善する薬物、例えばインスリン、及びこのホルモンの長時間作用型、例えばアスパルト、デテミル、グラルギン、イソフェン及びリスプロ、並びにジペプチジルペプチダーゼ-4(DPP-4)阻害剤、例えばアナグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、オマリグリプチン、サキサグリプチン、シタグリプチン、テネリグリプチン、トレラグリプチン及びビルダグリプチン、並びにGLP-1受容体作動薬、例えばアルビグルチド、デュラグルチド、エクセナチド、リラグルチド、リキシセナチド及びセマグルチド、ナトリウム-グルコース共輸送体サブタイプ2(SGLT-2)阻害剤、例えばカナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン及びイプラグリフロジン、並びにグリコシドヒドロラーゼ阻害剤、例えばアカルボース及びミグリトール、並びにメグリニチド、例えばレパグリニド及びナテグリニド、並びにスルホニル尿素、例えばグリベンクラミド(グリブリド)、グリボルヌリド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド及びグリクロピラミド、並びにチアゾリジンジオン、例えばピオグリタゾン及びロシグリタゾン;また、肝臓のグルコース産生を低下させること、グルコース吸収を低下させること、及びインスリン介在グルコース取込みを増加させて血糖コントロールも達成する
ことによる、例えばメトホルミン;並びに精神刺激薬/抗痙攣薬、例えばフェンテルミン/トピラマート、並びにノルエピネフリン-ドーパミン再取込み阻害剤(NDRI)、ニコチン受容体アンタゴニスト/オピエートアンタゴニスト、例えばブプロピオン/ナルトレキソン、並びに選択的セロトニン2c受容体アゴニスト、例えばロルカセリン、並びにホスホジエステラーゼ4型阻害剤、例えばアプレミラスト、シロミラスト、イブジラスト、ピクラミラスト及びロフルミラストを含む抗肥満/体重減少薬;カッパオピオイドアゴニスト、例えばダイノルフィン類似体、ナルフラフィン及びペンタゾシン;アロマターゼ阻害剤、例えばアナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール及びテストラクトン;性腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体アゴニスト、例えばロイプロリド、ブセレリン、ヒストレリン、ゴセレリン、デスロレリン、ナファレリン及びトリプトレリン;性腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体アンタゴニスト、例えばASP1707、エラゴリックス、レルゴリックス及びリンザゴリックス(OBE2109);並びに抗アンドロゲン薬(アンドロゲン受容体遮断薬)、例えば酢酸シプロテロン、アパルタミド、ビカルタミド、ダロルタミド、エンザルタミド、フルタミド、ニルタミド;CYP17A1阻害剤、例えばアビラテロン、ケトコナゾール及びセビテロネル;並びに、組み合わせたアンドロゲン受容体遮断薬及びCYP17A1阻害剤、例えばガレテロン、並びにホルモン置換治療薬、例えば、結合型エストロゲン、エストラジオール、エステル化エストロゲン、エストロピペート及び合成結合型エストロゲンを含むエストロゲン単独薬;微粉化プロゲステロン及び酢酸メドロキシプロゲステロンを含むプロゲスチン単独薬;エストラジオール/酢酸ノルエチンドロン、エストラジオール/ドロスピレノン、エストラジオール/レボノルゲストレル、エチニルエストラジオール/酢酸ノルエチンドロン、エストラジオール/ノルゲスチメート、結合型エストロゲン/メドロキシプロゲステロンを含むエストロゲン及びプロゲスチン薬剤の組合せ;結合型エストロゲン/バゼドキシフェンを含むエストロゲン及びSERMSの組合せ;選択的エストロゲン受容体調節剤(SERM)、例えばバゼドキシフェン、クロミフェン、シクロフェニル、タモキシフェン、オルメロキシフェン、トレミ
フェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン及びオスペミフェン;選択的エストロゲン受容体分解剤(SERD)、例えばフルベストラント、ブリラネストラント及びエラセストラントを含むが、それらに限定されない。
【０１５１】
一部の実施形態では、1種又は複数の追加の治療薬は、アロマターゼ阻害剤、例えばアナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール及びテストラクトン;選択的エストロゲン受容体調節剤(SERM)、例えばバゼドキシフェン、クロミフェン、シクロフェニル、タモキシフェン、オルメロキシフェン、オスペミフェン、トレミフェン、ラロキシフェン及びラソフォキシフェン;選択的エストロゲン受容体分解剤(SERD)、例えばフルベストラント、ブリラネストラント及びエラセストラントから選択される。
【０１５２】
一部の実施形態では、1種又は複数の追加の治療薬は、血糖コントロールを改善する薬物、例えばインスリン、長時間作用型のこのホルモン、例としてアスパルト、デテミル、グラルギン、イソフェン及びリスプロ、並びにジペプチジルペプチダーゼ-4(DPP-4)阻害剤、例えばアナグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、オマリグリプチン、サキサグリプチン、シタグリプチン、テネリグリプチン、トレラグリプチン及びビルダグリプチン、並びにGLP-1受容体作動薬、例えばアルビグルチド、デュラグルチド、エクセナチド、リラグルチド、リキシセナチド及びセマグルチド、ナトリウム-グルコース共輸送体サブタイプ2(SGLT-2)阻害剤、例えばカナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン及びイプラグリフロジン、並びにグリコシドヒドロラーゼ阻害剤、例えばアカルボース及びミグリトール、並びにメグリニチド、例えばレパグリニド及びナテグリニド、並びにスルホニル尿素、例えばグリベンクラミド(グリブリド)、グリボルヌリド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド及びグリクロピラミド、並びにチアゾリジンジオン、例えばピオグリタゾン及びロシグリタゾン、また、肝臓のグルコース産生を低下させること、グルコース吸収を低下させること、及びインスリン介在グルコース取込みを増加させて血糖コントロールを達成することによる、例えばメトホルミンから選択される。
【０１５３】
一部の実施形態では、1種又は複数の追加の治療薬は、血糖コントロールを改善する薬物、例えばインスリン、及び長時間作用型のこのホルモン、例としてアスパルト、デテミル、グラルギン、イソフェン及びリスプロ、並びにジペプチジルペプチダーゼ-4(DPP-4)阻害剤、例えばアナグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、オマリグリプチン、サキサグリプチン、シタグリプチン、テネリグリプチン、トレラグリプチン及びビルダグリプチン、並びにGLP-1受容体作動薬、例えばアルビグルチド、デュラグルチド、エクセナチド、リラグルチド、リキシセナチド及びセマグルチド;並びにナトリウム-グルコース共輸送体サブタイプ2(SGLT-2)阻害剤、例えばカナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン及びイプラグリフロジン;並びにスルホニル尿素、例えばグリベンクラミド(グリブリド)、グリボルヌリド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド及びグリクロピラミド、並びにインスリン介在グルコース取込みの増加、例えばメトホルミンから選択される。
【０１５４】
製剤の他の態様
本開示の医薬製剤は、経腸/胃腸投与、非経口投与、又は局所投与のために製剤化され得ることは理解される。一部の実施形態では、本開示の医薬製剤は、経口投与のために製剤化される(すなわち、経口医薬製剤)。
【０１５５】
経口投与のための医薬組成物は、本発明によれば、室温にて固体、液体又は半固体であり得るが、好ましくは液体として提示される。本発明の特に好ましい組成物は、液体経口単位剤形、より好ましくは充填された軟カプセル剤、例えばゼラチンカプセル剤である。
【０１５６】
一部の実施形態では、本発明の医薬製剤は、医薬品産業内で、そのような調製物の調製に一般的に用いられる方法及び技術を使用して作られ得る
【０１５７】
一部の実施形態では、本発明の医薬製剤は、従来の手段で、例えば、1つ又は複数の容器中で成分を適切に混合することにより調製され得、成分は、確立されている製薬技術を使用して溶解した。
【０１５８】
本発明による医薬製剤を調製するための典型的な手順では、活性成分は、活性成分が完全に可溶化するまで、不活性雰囲気下、例えば窒素ガスブランケット下において、黄色光下で、又は光から保護して、温度を30℃〜40℃にて維持した賦形剤の混合物に溶解し、次いで、更に使用するまで密閉容器中で保存する。
【０１５９】
活性成分は、化合物A、若しくは医薬として許容されるその塩、若しくは無水結晶性形態(形態1)としての化合物Aから選択され、又は活性成分は、化合物A、若しくは医薬として許容されるその塩、若しくは無水結晶形態(形態1)としての化合物Aと、1種又は複数の追加の治療薬である。
【０１６０】
したがって、本発明は、本発明による医薬製剤を調製するための方法であって、活性成分を少なくとも1種の賦形剤中に溶解することによる、方法も提供する。
【０１６１】
一部の実施形態では、活性成分は、化合物A又は医薬として許容されるその塩である。一部の実施形態では、活性成分は、化合物Aである。
【０１６２】
一部の実施形態では、活性成分は、無水結晶形態(形態1)としての化合物Aである。
【０１６３】
一部の実施形態では、活性成分は、化合物A又は医薬として許容されるその塩、又は無水結晶形態(形態1)としての化合物Aと、1種又は複数の追加の治療薬である。
【０１６４】
本発明の製剤が、軟ゼラチンカプセル剤として提示される場合、カプセルシェルは、好適には、ゼラチン類、例えばゼラチン、NF、EPから作られ得、可塑剤、例えばアニドリソルブ、グリセリン又はソルビトール、水、防腐剤、着色剤、及び乳白剤、例えば二酸化チタンを含み得ることは理解される。
【０１６５】
カプセル剤は、任意の形状であり得、好適には、カプセル剤は、縁が丸く、細長い形状、例えば楕円形、長方形、小判形又は円筒形であり得る。一部の実施形態では、カプセル剤は、約1mgから約500mg、約1mgから約250mg、約1mgから約100mg、約2mgから約50mg、約3mgから約40mg、約4mgから約30mg、又は約5mgから約29mgの化合物Aを含有する。一部の実施形態では、カプセル剤は、約5mg、約6mg、約7mg、約8mg、約9mg、約10mg、約11mg、約12mg、約13mg、約14mg、約15mg、約16mg、約17mg、約18mg、約19mg、約20mg、約21mg、約22mg、約23mg、約24mg、約25mg、約26mg、約27mg、約28mg、又は約29mgの化合物Aを含有する。
【０１６６】
本開示の医薬製剤において、必要とされる化合物Aの量は、処置される状態の重症度、並びに受容個体の年齢及び状態を含むいくつかの要因によって決まり、最終的には担当医師の裁量によることは理解される。
【０１６７】
軟ゼラチンカプセル剤は、異なる割合のゼラチン、グリセリン、ソルビトールソルビタン溶液、及び水を含有し得る。
【０１６８】
軟ゼラチンカプセル剤は、当業者に公知の方法及び技術により調製され得ることは理解される。例えば、軟ゼラチンカプセル剤は、ロータリーダイカプセル化プロセスにより調製され得る。
【０１６９】
ロータリーダイプロセスは、充填液を各カプセル剤中に投入するのと同時に、2つのゼラチンリボン間におけるヒートシールの連続形成を伴う(J. P. Stanley、the Theory and Practice of Industrial Pharmacy、第3版、1986年、398〜412頁)。
【０１７０】
具体的には、カプセル化プロセス中に、ゼラチン受器は、カプセル化装置の上に配置される。変形されたゼラチン塊は、2つの加熱ゼラチンホースを通して、加熱ゼラチンスプレッダーボックス中に重力供給される。各ゼラチンホースの末端は、モジュレーターバルブである。モジュレーターバルブは、圧縮空気に接続する隔壁を備える。100ミクロンのメッシュフィルターバッグを、モジュレーターバルブの末端に付け、これにより、ゲル塊から一定の微粒子が濾過される。スプレッダーボックス内のゼラチンのレベルにより近接スイッチが作動し、圧縮空気をモジュレーターバルブ内の隔壁に近づけ、それによりゼラチン塊の流れを止める。ボックスにおけるゼラチンのレベルが低下すると、圧縮空気は、動作停止し、モジュレーターバルブを通してゼラチンを流れさせる。スプレッダーボックスは、カプセル化装置の各面において、流延ドラムの上に取り付けられており、ブランケットを取り付けることにより固定されている。スプレッダーボックスは、ゼラチン塊を、望ましい厚さで流延ドラムに均等に広げる。
【０１７１】
カプセル化装置は、溶融したゼラチンの薄いリボンを、機械/ダイの速度に直接比例する速度で回転する水冷式円形流延ドラムの上に流延する。ゼラチンリボンを、流延ドラム上で冷却し、次いで取り除き、一連のスパージチューブに通し、これによりゼラチンリボンの内側及び外側に潤滑剤を塗る。ゼラチンリボンに潤滑剤が塗られた直後、これに、プリントロゴをリボンに適用するインラインプリントユニットを通過させる。次に、ゼラチンリボンを、ウェッジとロータリーダイとの間のカプセル化装置に通す。ウェッジをゼラチンリボン及びロータリーダイの上に位置させる。ウェッジを利用してゼラチンリボンを加熱してから、ロータリーダイにより軟ゼラチンシェルを半分に切断する。ウェッジからの熱を利用して、軟ゼラチンシェルの半分2つのシールを促進する。更に、ウェッジは、容積式薬剤ポンプを経由して軟ゼラチンカプセル剤の充填に用い、このポンプは、ウェッジを通して、形成中の軟ゼラチンカプセル剤に充填材料を投入する。
【０１７２】
カプセル化を始める前に、いくつかのスタートアップ及びインプロセスチェックを行う。すべてのパラメーターが、マスターバッチレコードのように許容できる範囲内であると、カプセル化プロセスが開始される。インプロセスチェックは、プロセス応答を検査するためにカプセル化中に一定の間隔で行われ、結果は文書で記録される。電子データシステムは、試料の収集時間、インプロセスの結果、及びカプセル化中の何らかの偏差又は生産イベントを自動的に記録する。インプロセスチェックは、充填質量、シェル質量、及びシールの厚さ(最初の及び終了時のシール)を含む。機械にて、カプセル化プロセス中の軟ゼラチン形状及びプリント品質を含む目視チェックを行う。軟ゼラチンシェルの質量を測定し、同時に記録し、充填質量を測定する。充填質量及びシェル質量を、シール厚さ(最初の及び終了時のシール)のチェックと合わせて一定の間隔で記録する。カプセル化した後で、軟ゼラチンカプセル剤を、浅いトレイに広げて、カプセルを冷却し、水の排除が可能になるまで転がす。軟ゼラチンカプセル剤が入った浅いトレイを、次いで、コントロールされた湿度及び温度にて乾燥トンネル中で乾燥させて、シェルの含水率を低下させて、カビ及び細菌の成長を阻害し、カプセル剤が互いに貼り付くのを防止し、カプセル剤を硬くし、安定した形状にする。乾燥のエンドポイントは、典型的には、硬度テストにより判定する。名目上の目標硬度に到達したら、次いで軟ゼラチンカプセル剤は、バルク包装のために、乾燥を解除した後で、浅いトレイから深いトレイに移す。
【０１７３】
商用製造は、更に大規模であることを除いて、同一のプロセスに従う。単一バッチの軟ゼラチンカプセル剤約1,000,000個を生産するためのタイムラインは、4〜5日間から14+日間までの範囲であり得、主にカプセル乾燥の時間段階によって決まる。
【０１７４】
したがって、本発明は、軟ゼラチンカプセル剤を生成するための方法であって、カプセルシェルを用意する工程、化合物A又は医薬として許容されるその塩及び少なくとも1種の賦形剤を含む製剤を混合する工程、及び製剤をカプセルシェルに組み込む工程を含む方法を提供する。
【０１７５】
一部の実施形態では、製剤は、化合物Aを含む。
【０１７６】
一部の実施形態では、製剤は、液体製剤である。ある実施形態では、製剤は、液体であり、化合物Aを含む。
【０１７７】
使用方法
一部の態様では、本開示は、疾患又は状態を処置又は予防する方法であって、それを必要とする対象に薬学的有効量の化合物A又は医薬として許容されるその塩を投与する工程を含む方法を提供する。
【０１７８】
一部の態様では、本開示は、疾患又は状態を処置又は予防する方法であって、それを必要とする対象に薬学的有効量の本明細書で開示されている医薬製剤を投与する工程を含む方法を提供する。
【０１７９】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物A、又は医薬製剤は、1日1回投与される。
【０１８０】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物A、又は医薬製剤は、1日2回以上(例えば、1日2回、3回、4回、5回、6回、7回、8回、9回、又は10回以上)投与される。
【０１８１】
一部の実施形態では、疾患は、性ホルモン依存性疾患である。
【０１８２】
一部の実施形態では、性ホルモン依存性疾患は、子宮内膜症、子宮線維症、多量の月経出血、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)及びほてりから選択される。
【０１８３】
一部の実施形態では、疾患はほてりである。一部の実施形態では、疾患は、体重関連疾患である。
【０１８４】
一部の態様では、本発明は、性ホルモン依存性疾患を処置又は予防する方法であって、それを必要とする対象に薬学的有効量の本明細書で開示されている医薬製剤を投与する工程を含む方法を提供する。
【０１８５】
一部の態様では、本発明は、子宮内膜症、子宮線維症、多量の月経出血、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)又はほてりから選択される性ホルモン依存性疾患を処置又は予防する方法であって、それを必要とする対象に薬学的有効量の本明細書で開示されている医薬製剤を投与する工程を含む方法を提供する。
【０１８６】
一部の態様では、本発明は、ほてりを処置又は予防する方法であって、それを必要とする対象に薬学的有効量の本明細書で開示されている医薬製剤を投与する工程を含む方法を提供する。
【０１８７】
一部の実施形態では、疾患は、レプチン関連疾患である。
【０１８８】
一部の実施形態では、疾患は、妊娠障害である。
【０１８９】
一部の態様では、本開示は、レプチン関連疾患を処置又は予防する方法であって、それを必要とする対象に薬学的有効量の化合物A又は医薬として許容されるその塩を投与する工程を含む方法を提供する。
【０１９０】
一部の態様では、本開示は、妊娠障害を処置又は予防する方法であって、それを必要とする対象に薬学的有効量の化合物A又は医薬として許容されるその塩を投与する工程を含む方法を提供する。
【０１９１】
一部の実施形態では、閉経周辺期、閉経期、又は閉経期後の症状は、過剰体脂肪及び/又は過剰体重の病的増加、不眠、睡眠障害及び夜間覚醒、不安及び鬱病、尿意切迫及び排尿障害の泌尿器症状から選択される。
【０１９２】
一部の態様では、本開示は、過剰体脂肪及び/又は過剰体重の病的増加、不眠、睡眠障害及び夜間覚醒、不安及び鬱病、尿意切迫及び排尿障害の泌尿器症状から選択される、閉経周辺期、閉経期、又は閉経期後の症状を処置又は予防する方法であって、それを必要とする対象に薬学的有効量の化合物A又は医薬として許容されるその塩を投与する工程を含む方法を提供する。
【０１９３】
一部の態様では、本発明は、過剰体脂肪及び/又は過剰体重の病的増加、不眠、睡眠障害、夜間覚醒、不安及び鬱病、尿意切迫及び排尿障害の泌尿器症状から選択される、男性更年期に関連する症状を処置又は予防する方法であって、それを必要とする対象に薬学的有効量の化合物A又は医薬として許容されるその塩を投与する工程を含む方法を提供する。
【０１９４】
一部の実施形態では、化合物A又は医薬として許容されるその塩は、約1mgから約500mg、約1mgから約250mg、約1mgから約100mg、約2mgから約50mg、約3mgから約40mg、約4mgから約30mg、又は約5mgから約29mgの範囲の一日投与量で投与される。
【０１９５】
一部の実施形態では、化合物A又は医薬として許容されるその塩は、約5mg、約6mg、約7mg、約8mg、約9mg、約10mg、約11mg、約12mg、約13mg、約14mg、約15mg、約16mg、約17mg、約18mg、約19mg、約20mg、約21mg、約22mg、約23mg、約24mg、約25mg、約26mg、約27mg、約28mg、又は約29mgである一日投与量で投与される。
【０１９６】
一部の実施形態では、化合物A又は医薬として許容されるその塩の一日投与量は、25mgから160mg/日、特に、25mg、40mg、60mg、80mg、100mg、120mg及び160mg/日の範囲である。
【０１９７】
一部の実施形態では、方法は、それを必要とする対象に1種又は複数の追加の治療薬を投与する工程を更に含む。
【０１９８】
一部の実施形態では、化合物A又は医薬として許容されるその塩、及び1種又は複数の追加の治療薬は、同時に投与される。
【０１９９】
一部の実施形態では、化合物A又は医薬として許容されるその塩、及び1種又は複数の追加の治療薬は、単回医薬製剤として投与される。
【０２００】
一部の実施形態では、化合物A又は医薬として許容されるその塩、及び1種又は複数の追加の治療薬は、別々の医薬製剤として投与される。
【０２０１】
一部の実施形態では、化合物A又は医薬として許容されるその塩、及び1種又は複数の追加の治療薬は、時間的に近接して投与される。
【０２０２】
一部の実施形態では、化合物A又は医薬として許容されるその塩、及び1種又は複数の追加の治療薬は、順に又は交互に逐次投与される。
【０２０３】
一部の実施形態では、化合物A又は医薬として許容されるその塩は、1種又は複数の追加の治療薬の投与前に投与される。
【０２０４】
一部の実施形態では、1種又は複数の追加の治療薬は、化合物A又は医薬として許容されるその塩の投与前に投与される。
【０２０５】
一部の実施形態では、医薬製剤及び1種又は複数の追加の治療薬は、同時に投与される。
【０２０６】
一部の実施形態では、医薬製剤及び1種又は複数の追加の治療薬は、時間的に近接して投与される。
【０２０７】
一部の実施形態では、医薬製剤及び1種又は複数の追加の治療薬は、順に又は交互に逐次投与される。
【０２０８】
一部の実施形態では、医薬製剤は、1種又は複数の追加の治療薬の投与前に投与される。
【０２０９】
一部の実施形態では、1種又は複数の追加の治療薬は、医薬製剤の投与前に投与される。
【０２１０】
一部の態様では、本開示は、本明細書で開示されている疾患又は状態の処置又は予防における使用のための、本明細書で開示されている医薬製剤を提供する。
【０２１１】
一部の態様では、本発明は、性ホルモン依存性疾患の処置又は予防における使用のための、本明細書で開示されている医薬製剤を提供する。
【０２１２】
一部の態様では、本発明は、子宮内膜症、子宮線維症、多量の月経出血、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)及びほてりから選択される性ホルモン依存性疾患の処置又は予防における使用のための、本明細書で開示されている医薬製剤を提供する。
【０２１３】
一部の態様では、本発明は、ほてりの処置又は予防における使用のための、本明細書で開示されている医薬製剤を提供する。
【０２１４】
一部の態様では、本開示は、本明細書で開示されている疾患又は状態の処置又は予防において1種又は複数の追加の治療薬と組み合わせて使用するための、本明細書で開示されている医薬製剤を提供する。
【０２１５】
一部の態様では、本開示は、本明細書で開示されている疾患又は状態の処置又は予防における使用のための、本明細書で開示されている医薬製剤及び1種又は複数の追加の治療薬の組合せを提供する。
【０２１６】
一部の態様では、本開示は、本明細書で開示されている疾患又は状態を処置又は予防するための医薬の製造における、本明細書で開示されている医薬製剤の使用を提供する。
【０２１７】
一部の態様では、本発明は、性ホルモン依存性疾患を処置又は予防するための医薬の製造における、本明細書で開示されている医薬製剤の使用を提供する。一部の態様では、本発明は、子宮内膜症、子宮線維症、多量の月経出血、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)及びほてりから選択される性ホルモン依存性疾患を処置又は予防するための医薬の製造における、本明細書で開示されている医薬製剤の使用を提供する。
【０２１８】
一部の態様では、本発明は、ほてりを処置又は予防するための医薬の製造における、本明細書で開示されている医薬製剤の使用を提供する。
【０２１９】
一部の態様では、本開示は、本明細書で開示されている疾患又は状態を処置又は予防するための医薬の製造における、1種又は複数の追加の治療薬と組み合わせた、本明細書で開示されている医薬製剤の使用を提供する。
【０２２０】
一部の態様では、本開示は、本明細書で開示されている疾患又は状態を処置又は予防するための医薬の製造における、本明細書で開示されている医薬製剤及び1種又は複数の追加の治療薬の組合せの使用を提供する。
【０２２１】
一部の態様では、本発明は、本明細書で開示されている疾患又は状態を処置又は予防するための医薬の製造における、化合物A又は医薬として許容されるその塩の使用を提供する。
【０２２２】
一部の態様では、本発明は、レプチン関連疾患を処置又は予防するための医薬の製造における、化合物A又は医薬として許容されるその塩の使用を提供する。
【０２２３】
一部の態様では、本発明は、妊娠障害を処置又は予防するための医薬の製造における、化合物A又は医薬として許容されるその塩の使用を提供する。
【０２２４】
一部の態様では、本開示は、過剰体脂肪及び/又は過剰体重の病的増加、不眠、睡眠障害及び夜間覚醒、不安及び鬱病、尿意切迫及び排尿障害の泌尿器症状から選択される閉経周辺期、閉経期、又は閉経期後の症状を処置又は予防する医薬の製造における、化合物A又は医薬として許容されるその塩の使用を提供する。
【０２２５】
一部の態様では、本発明は、過剰体脂肪及び/又は過剰体重の病的増加、不眠、睡眠障害、夜間覚醒、不安及び鬱病、尿意切迫及び排尿障害の泌尿器症状から選択される男性更年期に関連する症状を処置又は予防する医薬の製造における、化合物A又は医薬として許容されるその塩の使用を提供する。
【０２２６】
一部の態様では、本発明は、本明細書で開示されている疾患又は状態を処置又は予防するための医薬の製造における、1種又は複数の追加の治療薬と組み合わせた、化合物A又は医薬として許容されるその塩の使用を提供する。
【０２２７】
一部の態様では、本発明は、本明細書で開示されている疾患又は状態の処置又は予防における、化合物A又は医薬として許容されるその塩を提供する。
【０２２８】
一部の態様では、本発明は、レプチン関連疾患の処置又は予防における使用のための、化合物A又は医薬として許容されるその塩を提供する。
【０２２９】
一部の態様では、本発明は、妊娠障害の処置又は予防における使用のための、化合物A又は医薬として許容されるその塩を提供する。
【０２３０】
一部の態様では、本発明は、過剰体脂肪及び/又は過剰体重の病的増加、不眠、睡眠障害及び夜間覚醒、不安及び鬱病、尿意切迫及び排尿障害の泌尿器症状から選択される閉経周辺期、閉経期、又は閉経期後の症状の処置又は予防における使用のための、化合物A又は医薬として許容されるその塩を提供する。
【０２３１】
一部の態様では、本発明は、過剰体脂肪及び/又は過剰体重の病的増加、不眠、睡眠障害、夜間覚醒、不安及び鬱病、尿意切迫及び排尿障害の泌尿器症状から選択される男性更年期に関連する症状の処置又は予防における使用のための、化合物A又は医薬として許容されるその塩を提供する。
【０２３２】
一部の態様では、本発明は、本明細書で開示されている疾患又は状態の処置又は予防における使用のための、1種又は複数の追加の治療薬と組み合わせた、化合物A又は医薬として許容されるその塩を提供する。
【０２３３】
特に定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術及び科学用語は、本発明が属する当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書では、単数形は、文脈からそうでないと明らかに示されない限り、複数形も含む。本明細書に記載されているものに類似している、又はそれに等しい方法及び材料は、本発明の実践又はテストに使用できるが、好適な方法及び材料は、以下に記載されている。不一致のケースでは、定義を含めて本明細書が優先される。更に、材料、方法及び例は、例証に過ぎず、限定することを意図するものではない。
【０２３４】
本発明の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかである。
【実施例】
【０２３５】
使用される略語のリスト
NF=国民医薬品集、EP=欧州薬局方、JP=日本薬局方、USP -  米国薬局方
【０２３６】
(実施例1)
1.1 組成物
【０２３７】
【表４】
2021517590.tif 000008
【０２３８】
1.2 調製方法
118.75グラムのLabrasol ALF(薬局方グレード)、118.75グラムのTween 80(ポリソルベート80)(薬局方グレード)、及び475.00グラムのPeceol(モノオレイン酸グリセリル、NF、EP)は、別々のステンレス鋼容器中に秤取した。Peceolを、使用するまで55℃(50〜60℃の範囲)のオーブンに入れた。不活性雰囲気下で、窒素パージにより維持し、62.5グラムの化合物A(遊離塩基結晶形態1)を、アイソレーター内部で秤量し、黄色光を使用して光から保護した別々のステンレス容器中に直接入れ、次いで、ホイル又は蓋で覆い、アイソレーター内で確保した。Tween 80、EP、NF、JP及びPeceol NF、EPを、窒素定常流下でBecomix 2.5L中に移した。一定の窒素パージ下で、463.125グラムのCapmul MCM、EP、及び11.875グラムのDL-アルファトコフェロール(ビタミンE)、USPを、アイソレーター内部で秤量し、黄色光下で別々のステンレス容器中に直接入れ、次いで、ホイル又は蓋で覆い、アイソレーター内で確保した。両方の材料を組み合わせ、手又はへらにより混合した。ビタミンE、USPが入った容器は、Capmul MCM、EPで3回すすいで、この酸化防止剤の完全な移動を確実にした。アイソレーター内で(窒素パージ下で)、無水結晶形態(形態1)としての化合物Aを、Capmul MCM、EP及びビタミンE、USPの混合物にゆっくり添加しながら、混合した。分配した化合物Aをすべて移したら、鋸歯を備えた研究室用オーバーヘッドミキサーにより、移動が完了した時間から、十分に分散し、湿るまで15分以上これを混合した。化合物Aを含有する混合物を、次いで、窒素定常流下でBecomix 2.5L中に移した。Labrasol ALF(NF、EP)を使用して、化合物Aの混合物に使用した容器を(3回以上)すすいで、完全な移動を確実にした。窒素流を、次いで止め、真空を混合物に適用した。混合物は、すべての化合物Aが目視で溶解するまで60分以上混合し、30℃〜40℃の温度にて維持した。最終生成物を真空下で30分以上脱気し、次いで、更なる使用まで、不活性窒素ブランケット下で、(光から保護した)密閉容器中において保存した。
【０２３９】
実施例1と同様に、以下の組成物(実施例1.a〜d及び2-7)を調製した。
【０２４０】
(実施例1a)
【０２４１】
【表５】
2021517590.tif 000009
【０２４２】
(実施例1b)
【０２４３】
【表６】
2021517590.tif 000010
【０２４４】
(実施例1c)
【０２４５】
【表７】
2021517590.tif 000011
【０２４６】
(実施例1d)
【０２４７】
【表８】
2021517590.tif 000012
【０２４８】
(実施例2)
【０２４９】
【表９】
2021517590.tif 000013
【０２５０】
(実施例3)
【０２５１】
【表１０】
2021517590.tif 000014
【０２５２】
(実施例4)
【０２５３】
【表１１】
2021517590.tif 000015
【０２５４】
(実施例5)
【０２５５】
【表１２】
2021517590.tif 000016
【０２５６】
(実施例6)
【０２５７】
【表１３】
2021517590.tif 000017
【０２５８】
(実施例7)
【０２５９】
【表１４】
2021517590.tif 000018
【０２６０】
(実施例7a)
実施例1から7の製剤は、市販ロータリーダイのプロセスを使用してカプセル化して、軟ゼラチンカプセル剤を生成した。市販ゼラチンカプセルを使用した。
【０２６１】
(実施例8)
雌カニクイザルの比較の経口PK研究
現行の硬ゼラチンカプセル剤(50mg/カプセル剤)、及び実施例1に記載されている組成物を含有する軟ゼラチンカプセル剤(25mg/カプセル剤)を雌カニクイザルに経口投与した後における、化合物Aの比較のPKを評価した。
【０２６２】
硬ゼラチンカプセル剤の組成物(50mg/カプセル剤)は、本明細書のTable 3(表3)で示されている。
【０２６３】
研究プロトコール
雌カニクイザル6匹を、1群当たり動物3匹の2群に分けた。投与前に一晩の絶食(8〜10時間が目標)を必要とし、食品は、投与4時間後に再度与えることを目標とした。水は適宜供給した。
【０２６４】
1日目に、1群では、硬ゼラチンカプセル剤中の望ましい量の化合物Aを、経口投与で50mg/動物(カプセル剤/動物)の用量レベルにて分配した。
【０２６５】
2群では、軟ゼラチンカプセル剤中の望ましい量の実施例1を、経口投与で25mg/動物(カプセル剤/動物)の用量レベルにて分配した。
【０２６６】
8日目に、軟ゼラチンカプセル剤中の望ましい量の実施例1を、経口投与で25mg/動物(カプセル剤/動物)の用量レベルにて分配した。
【０２６７】
2群では、硬ゼラチンカプセル剤中の望ましい量の化合物Aを、経口投与で50mg/動物(カプセル剤/動物)の用量レベルにて分配した。
【０２６８】
血液試料は、1日目及び8日目に、処置の開始前、次いで、処置後0.5、1、2、3、4、8、12、24、及び48時間で収集した。
【０２６９】
結果
硬ゼラチンカプセル剤及び軟ゼラチンカプセル剤での、雌カニクイザル6匹に由来する化合物AのPKプロファイルは、それぞれ図1及び図2で示されている。図から分かるように、化合物Aの吸収は、軟ゼラチンカプセル製剤では2hのtmaxで急速であり、硬ゼラチンカプセル製剤ではわずかに遅く、より変動しやすかった(tmax=3.7±2.4h)。硬ゼラチンカプセル剤のデータを基準として使用したCmax及びAUC0〜x曝露比率は、Table 4(表15)で示されている。研究において硬ゼラチンカプセル剤と比較した軟ゼラチンカプセル剤で、AUC及びCmaxパラメーターの変動係数%(CV%)における著しい改善により示されているように、軟ゼラチンカプセル剤の投与に関連するPK変動性の驚くべき低下が観察された。軟ゼラチンカプセル剤のCV%は、AUC及びCmaxでそれぞれ37.8%及び49.2%であり、硬ゼラチン製剤では、CV%で比較して、これらのパラメーターの両方で210%を超えた。軟ゼラチンカプセル剤として製剤化された化合物Aの変動性の低下は、図1及び図2を比較する場合でもはっきりと明らかになる。
【０２７０】
【表１５】
2021517590.tif 000019
【０２７１】
(実施例9)
健常な閉経後ヒト女性における比較の経口PK研究
化合物Aを、現在の硬ゼラチンカプセル剤(50mg化合物A/カプセル剤)、及び実施例1に記載されている組成物を含有する新たな製剤の軟ゼラチンカプセル剤(25mg/カプセル剤)として、健常な閉経後ヒト女性に経口投与した後における比較のPKを、フェーズ1の非盲検無作為化クロスオーバー研究で評価した。硬ゼラチンカプセル剤(50mg/カプセル剤)の組成物は、本明細書のTable 3(表3)で示されている。
【０２７２】
研究プロトコール
健常な閉経後ヒト女性ボランディア36名は、それぞれ、処置期間1及び2で単回投与として化合物Aの製剤を受けた。期間1及び2のシークエンスを無作為化した。
・期間1:一晩絶食させた後に、100mg化合物A硬ゼラチンカプセル剤(2×50mgカプセル剤として)又は25mg軟ゼラチンカプセル剤を投与した
・期間2:一晩絶食させた後に、100mg化合物A硬ゼラチンカプセル剤(2×50mgカプセル剤として)又は25mg軟ゼラチンカプセル剤(期間1で受けていない方)を投与した
【０２７３】
化合物Aの単回用量は、1日目(期間1)及び8日目(期間2)の朝に対象に投与した。両方の期間中、血液を、投与前、及び投与後72時間までに、化合物Aのアッセイのために採取した。
【０２７４】
結果
25mg軟ゼラチン及び100mg硬ゼラチンカプセル剤の両方で、平均血漿化合物A濃度は急速に上昇し、中央値tmaxは、軟ゼラチン製剤で投与1時間後、また、硬ゼラチンで投与1.5時間後であった。製剤の両方でのCmax及びAUC0〜24曝露PKデータは、Table 5(表16)で示されている。
【０２７５】
【表１６】
2021517590.tif 000020
【０２７６】
データから、研究において、硬ゼラチンカプセル剤と比較した軟ゼラチンカプセル剤で、AUC及びCmaxパラメーターのCV%値により提示されるように、PK変動性における注目に値する改善が示され、継続して明白であった。軟ゼラチンでのCV%では、AUC及びCmaxが、硬ゼラチン製剤でのそれぞれ64.7%及び69.3%の許容できないCV%値から、それぞれ42.1%及び43.1%の満足すべきレベルに低下した。
【０２７７】
(実施例10)
健常な閉経後ヒト女性における、異なる用量レベルで化合物A軟ゼラチン製剤を用いたPK研究
健常な閉経後ヒト女性に経口投与した後における化合物AのPKは、新たな軟ゼラチン製剤を利用して、4つの異なる用量レベルで、フェーズ1の非盲検無作為化クロスオーバー研究にて評価した。しかしこの研究では、化合物Aは、実施例1aに従って40mgカプセル剤として製剤化した。
【０２７８】
研究プロトコール
健常な閉経後ヒト女性を、4つのコホートのそれぞれに対象11〜13名からなるこの研究に登録し、これを、軟ゼラチンカプセル剤として製剤化された化合物Aの4つの用量レベルの1つに、以下のように割り付けた。コホート1、40mg(軟ゼラチンカプセル剤1つ)、コホート2、80mg(2×40mgカプセル剤)、コホート3、120mg(3×40mgカプセル剤)、コホート4、160mg(4×40mgカプセル剤)。対象に、カプセル剤をそれぞれのコホートで単回投与として、一晩絶食させた後に、1日目の朝投与した。対象は、次いで、それぞれ割り当てたレベルの単回投与を更に7日間(7日目)受けて、定常状態を達成した。化合物Aのアッセイのために、1日目及び7日目両方の投与前及び投与後に血液を採取した。
【０２７９】
結果
以前に観察されているように、平均血漿化合物A濃度は急速に上昇し、単回及び毎日の反復投与後に、合計4つの軟ゼラチンコホートで、中央値tmaxは、投与後1.0から1.5時間であった。すべての用量群でCmax及びAUC  曝露PKデータは、Table 6(表17)では単回投与後(1日目のデータ)に、Table 7(表18)では毎日の反復投与後(7日目)に示されている。
【０２８０】
【表１７】
2021517590.tif 000021
【０２８１】
【表１８】
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【０２８２】
曝露の多少過比例的な増加は、単回及び毎日の反復投与後における用量レベルの増加により観察された。7日間の投与期間にわたり多少の蓄積も認められた。しかし注目すべきことは、軟ゼラチンカプセル剤を単回投与した後に、AUC及びCmaxパラメーターの両方で、PK変動性(CV%値)における傑出した低下が続くことであり(Table 6(表17))、これは、とりわけ毎日の反復投与で持続した(Table 7(表18))。軟ゼラチン製剤を1日1回反復投与した7日後における定常状態で到達した、低下CV%値は、複数の40mg軟ゼラチンカプセル剤が各日80、120及び160mg用量で対象に投与されたにもかかわらず、これらの値が得られたのでより一層注目すべきである。例えば160mg用量は、4×40mgカプセル剤を必要とする。軟ゼラチンカプセル製剤により達成された、固体投与硬ゼラチンカプセル剤のものと比較して改善したレベルの、PK変動性の重要なパラメーターは、実施例11で示されているようにはっきり明白である。
【０２８３】
バイオアベイラビリティの他の重要なPKパラメーターにおける改善も、軟ゼラチンカプセル剤対硬ゼラチンカプセル剤で観察された。定常状態において、軟ゼラチンカプセル剤中の1日1回80mgの化合物Aで達成された曝露は、記載されている(Table 8(表19))中等度から重度の血管運動症状に罹患した閉経後女性でのフェーズ1b/2臨床トライアルにおいて、硬ゼラチンカプセル剤中の「最大効果」の150mg用量の化合物Aで達成されたものと同様であり、望ましいレベルの治療曝露は、発見された軟ゼラチン製剤で達成され得ることが実証されており、これらのデータからも、軟ゼラチンカプセル製剤対硬ゼラチンカプセル剤で、それぞれ低下CV%値38.7%対許容できない97.8%により証拠立てられる、改善したPK変動性が再度実証される。
【０２８４】
【表１９】
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【０２８５】
軟ゼラチンカプセル剤で観察されたバイオアベイラビリティにおける改善から、有効性に関して、製剤化されるのに必要とされる化合物Aの量は、硬ゼラチン製剤と比較してほぼ50%まで低下すると予想されることが指し示され、この原体を製造する物品のコストを抑制する更なる利点が得られる。
【０２８６】
(実施例11)
軟ゼラチンカプセル製剤対固体投与硬ゼラチンカプセル製剤での反復投与研究において低下した変動性の実証
化合物A無水結晶形態(形態1)の硬ゼラチンカプセル製剤(製剤についてはTable 3(表3)を参照されたい)の反復投与を伴う、閉経後女性でのフェーズ1b/2臨床研究、及び、同一の対象母集団における軟ゼラチンカプセル剤の4つの異なる用量レベルでの反復投与を伴う実施例10に記載されているフェーズ1研究からの、定常状態における最小及び最大PK値(Cmax及びAUC0〜24)並びにそれらの互いの比率は、幾何平均及びCV%値と共にTable 9(表20)で列挙されている。
【０２８７】
【表２０】
2021517590.tif 000024
【０２８８】
Table 9(表20)で示した最小及び最大比率PKパラメーターのデータにより、固体投与硬ゼラチン製剤と比較した、本発明による化合物Aの軟ゼラチン製剤での注目すべき、また、驚くべき変動性の低下が立証される。この優位性は、PKパラメーターの比率が、硬ゼラチンカプセル剤の場合は6.1から36.5の範囲であるのに対して、軟ゼラチンカプセル剤の場合はわずか2.9から5.1の範囲と、より低いこと;同じく、CV%値が、硬ゼラチンカプセル剤の場合の64.7%から131.2%と比較して、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、許容できるレベルの26.9%から45.7%の範囲と、より低いことから、明白である。
【０２８９】
これらのデータから、化合物Aの治療曝露が達成できることの実証と共に、本発明による化合物Aの軟ゼラチン製剤は、PKパラメーターの視点からの更なる開発に十分に好適であることが確認される。
【０２９０】
(実施例12)
軟ゼラチン製剤の良好な安定性を実証する研究
満たす必要がある第3の重要なテストは、発見した軟ゼラチンカプセル製剤の良好な長期安定性を実証することである。実施例1.1及び1aに記載されている組成物を使用して生成される軟ゼラチンカプセル剤を、促進安定性条件下、すなわち40℃/75%相対湿度で、安定チャンバにおいて評価した。安定性に関して、実施例1.1からの軟ゼラチンカプセル剤を、高密度ポリエチレン(HDPE)ボトルに入れた。実施例1aのものは、alu:aluブリスターにパックした。いずれの軟ゼラチンカプセル製剤も、これらの促進安定性条件下で、実施例1.1で6カ月まで、実施例1aで3カ月まで、不純物の全量が限定され、このとき不純物が検出できないことによって示されるように、良好な安定性を示した。
【０２９１】
【表２１】
2021517590.tif 000025
【０２９２】
これらの研究による軟ゼラチンカプセル剤の検査も、再結晶化の証拠を示さず、沈殿又はフェーズ分離の証拠も示さなかった。
【０２９３】
したがって、軟ゼラチンカプセル剤として製剤化された化合物Aから、こうした促進安定性環境下で、際立って良好な安定性が実証され、これにより、周囲条件下での製造、分布及び長期間保存に対する、これらの組成物の適合性が指し示される。
【０２９４】
これらの注目すべきPK及び安定性のデータから、想定外に発見された本発明による化合物Aの新規な製剤は、更なる臨床的開発に十分に好適であることが確認される。
【０２９５】
上の説明は、本発明を、その好ましい実施形態を含めて十分に開示する。本明細書で具体的に開示されている実施形態の変更及び改善は、以下の特許請求の範囲内である。更なる詳述がなくても、当業者は、先行する説明を使用して、本発明を最大限に利用できると考えられる。したがって、本明細書の実施例は、単なる例証であり、本発明の範囲を決して限定しないと解釈されるべきである。排他的権利又は特権が請求されている本発明の実施形態は、以下のように定義される。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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