(57)【要約】  ビス−コリンテトラチオモリブデン酸塩の、新規の結晶性粒子、結晶性粒子を製造する方法、および固体単位投与形態、特に錠剤またはカプセルが提供される。特に、ビス−コリンテトラチオモリブデン酸塩のより安定な固体単位投与形態を可能とする結晶性粒子が本明細書において提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも３０μｍの粒子サイズの５０パーセンタイル（Ｄ５０）を有する、ビス−コリンテトラチオモリブデン酸塩の結晶性粒子。
【請求項２】
前記Ｄ５０が少なくとも４０μｍである、請求項１に記載の結晶性粒子。
【請求項３】
前記Ｄ５０が３０μｍ〜９０μｍである、請求項２に記載の結晶性粒子。
【請求項４】
前記Ｄ５０が３０μｍ〜７０μｍである、請求項３に記載の結晶性粒子。
【請求項５】
６０μｍ〜５５０μｍの粒子サイズの９０パーセンタイル（Ｄ９０）を有する、請求項１〜４のいずれかに記載の結晶性粒子。
【請求項６】
前記Ｄ９０が４００μｍ〜５５０μｍである、請求項５に記載の結晶性粒子。
【請求項７】
前記Ｄ９０が７５μｍ〜１３５μｍである、請求項５に記載の結晶性粒子。
【請求項８】
前記Ｄ９０が７５μｍ〜１００μｍである、請求項７に記載の結晶性粒子。
【請求項９】
０．２５平方メートル／グラム（ｍ２／ｇ）未満の比表面積（ＳＳＡ）を有する、請求項１〜８のいずれかに記載の結晶性粒子。
【請求項１０】
前記ＳＳＡが０．２５ｍ２／ｇ未満である、請求項９に記載の結晶性粒子。
【請求項１１】
粒子の４０％パーセント未満が１００μｍより大きい、請求項１〜１０のいずれかに記載の結晶性粒子。
【請求項１２】
粒子の１５および４０パーセントが１００μｍより大きい、請求項１１に記載の結晶性粒子。
【請求項１３】
１質量パーセント未満のＭｏ２Ｓ６Ｏ２２−のビス−コリン塩を有する請求項１〜１２のいずれかに記載の結晶性粒子を含む組成物。
【請求項１４】
０．２質量パーセント未満のＭｏ２Ｓ７Ｏ２−のビス−コリン塩を有する請求項１〜１３のいずれかに記載の結晶性粒子を含む組成物。
【請求項１５】
Ｍｏ２Ｓ６Ｏ２２−および／またはＭｏ２Ｓ７Ｏ２−のビス−コリン塩の質量パーセントが４０℃および７５パーセントの相対湿度における３〜６日間の貯蔵後に測定される、請求項１３または１４のいずれかに記載の組成物。
【請求項１６】
０．５質量パーセント未満の総不純物を有する請求項１〜１２のいずれかに記載の結晶性粒子を含む組成物。
【請求項１７】
前記総不純物が、ＴＭ１、ＴＭ２、ＴＭ３、Ｍｏ２Ｓ６Ｏ２２−、およびＭｏ２Ｓ７Ｏ２−のビス−コリン塩の少なくとも１つを含む、請求項１６に記載の結晶性粒子。
【請求項１８】
３．０未満、任意選択的に２．５未満もしくは２．５に等しいまたは任意選択的に２．０未満のＤ９０対Ｄ５０比を有する、請求項１〜１７のいずれかに記載の結晶性粒子。
【請求項１９】
Ｄ５０が３５μｍ未満である、請求項１〜１８のいずれかに記載の結晶性粒子。
【請求項２０】
Ｄ９０が７５μｍ未満である、請求項１〜１９のいずれかに記載の結晶性粒子。
【請求項２１】
１５μｍ未満の粒子サイズの１０パーセンタイル（Ｄ１０）を有する、請求項１〜２０のいずれかに記載の結晶性粒子。
【請求項２２】
ビス−コリンテトラチオモリブデン酸塩（ＢＣ−ＴＴＭ）の結晶性粒子を製造する方法であって、
（ａ）少なくとも１つの溶媒中のＢＣ−ＴＴＭの溶液を提供すること；
（ｂ）ＢＭ−ＴＴＭの前記溶液を約３５℃〜５０℃の第１の温度に加熱すること；
（ｂ）少なくとも１時間、任意選択的に少なくとも２時間または２〜４時間の期間にわたりＢＣ−ＴＴＭの前記溶液にエタノールまたはイソプロパノールの少なくとも１つを徐々に加えること；
（ｃ）ＢＣ−ＴＴＭの前記溶液を約１０℃〜２５℃の第２の温度に冷却してＢＣ−ＴＴＭ結晶性粒子を製造すること；
（ｄ）前記ＢＣ−ＴＴＭ結晶性粒子を濾過すること；
（ｅ）減圧下で約２０℃〜３０℃の第３の温度において前記ＢＣ−ＴＭＭ結晶性粒子を乾燥すること
を含む、方法。
【請求項２３】
前記ＢＣ−ＴＴＭ結晶性粒子を濾過した後かつ前記ＢＣ−ＴＴＭ結晶性粒子を乾燥する前に、エタノール、任意選択的に無水エタノールを用いて前記ＢＣ−ＴＴＭ結晶性粒子を洗浄することをさらに含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＢＣ−ＴＴＭ結晶性粒子を粉砕することをさらに含む、請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項２５】
粉砕ステップにおいてコミルが使用される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
粒子サイズの５０パーセンタイル（Ｄ５０）が少なくとも３０μｍである、請求項２２〜２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
前記Ｄ５０が３０μｍ〜９０μｍ、特に３５μｍである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記少なくとも１つの溶媒が水を含む、請求項２２〜２７のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
ＢＣ−ＴＴＭの前記溶液が、以前に１回または複数回結晶化された固体ＢＣ−ＴＴＭを溶解することにより製造される、請求項２２〜２８のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
加熱の前にＢＣ−ＴＴＭの前記溶液を研磨濾過することをさらに含む、請求項２２〜２９のいずれかに記載の方法。
【請求項３１】
エタノールが（ｂ）において少なくとも２時間にわたり加えられる、請求項２２〜３０のいずれかに記載の方法。
【請求項３２】
前記第１の温度が４０℃〜４５℃である、請求項２２〜３１のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
前記第２の温度が１５℃である、請求項２２〜３２のいずれかに記載の方法。
【請求項３４】
前記第３の温度が２５℃である、請求項２２〜３３のいずれかに記載の方法。
【請求項３５】
少なくとも１時間前記第１の温度において前記溶液を保持することを含む、請求項２２〜３４のいずれかに記載の方法。
【請求項３６】
少なくとも１時間前記第２の温度において前記溶液を保持することを含む、請求項２２〜３５のいずれかに記載の方法。
【請求項３７】
少なくとも１時間前記第３の温度において前記溶液を保持することを含む、請求項２２〜３６のいずれかに記載の方法。
【請求項３８】
請求項１〜１２のいずれかに記載のビス−コリンテトラチオモリブデン酸塩の結晶性粒子を含む固体単位投与形態。
【請求項３９】
任意選択的に直接圧縮により調製された、錠剤を含み、前記錠剤が、ビス−コリンテトラチオモリブデン酸塩および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項３８に記載の固体単位投与形態。
【請求項４０】
前記錠剤がコーティングされている、請求項３９に記載の固体単位投与形態。
【請求項４１】
前記表（ｔａｂｌｅ）がプレコーティングおよびコーティングされている、請求項４０に記載の固体単位投与形態。
【請求項４２】
ビス−コリンテトラチオモリブデン酸塩および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤をカプセルに充填することにより調製された、請求項３８に記載の固体単位投与形態。
【請求項４３】
貯蔵および使用のために安定である、請求項３８〜４２のいずれかに記載の固体単位投与形態。
【請求項４４】
６質量パーセント（ｗ／ｗ）未満または６質量パーセント（ｗ／ｗ）に等しい総不純物を有する、請求項３８〜４２のいずれかに記載の固体単位投与形態。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年２月６日に出願された米国仮特許出願第６２／６２７，０７１号の優先権を主張し、該仮特許出願の開示は参照することにより全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
ウィルソン病（ＷＤ）は、銅（Ｃｕ）代謝不全の常染色体劣性障害である。ＡＴＰ７Ｂ遺伝子の突然変異は、ＣｕトランスポーターＡＴＰａｓｅ２の産生の欠損を結果としてもたらし、セルロプラスミンへのＣｕの取込み不全、Ｃｕの胆汁排泄不全、遊離およびアルブミン結合Ｃｕの増加、ならびに肝臓、脳、および他の組織におけるＣｕ蓄積に繋がり、臓器損傷および機能障害を結果としてもたらす。ＷＤの有病率は３０，０００人に１人と推定され、これは米国における約１０，０００個体および欧州連合における約１５，０００個体に対応する。
【０００３】
ビス−コリンテトラチオモリブデン酸塩（ＢＣ−ＴＴＭ）は、ＷＤ患者における１日１回の投与によりＣｕ制御および肝臓機能の改善を提供することが実証されている。ＷＤおよび他の状態の治療における使用を意図したものなどの、ビス−コリンテトラチオモリブデン酸塩（ＢＣ−ＴＴＭ）の成功裡の薬学的に許容される固体単位投与形態の製造は困難であり得、その理由は、ＢＣ−ＴＴＭは、貯蔵、強制分解条件下、特に錠剤化の帰結として、分解するためである。精製されたＢＣ−ＴＴＭの調製物において不純物が経時的に形成されることが見出されている。したがって、より安定な固体単位投与形態を可能とするＢＣ−ＴＴＭの形態に対する満たされていない必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００４】
本開示は、ＢＣ−ＴＴＭの、新規の結晶性粒子、結晶性粒子を製造する方法、および固体単位投与形態、特に錠剤またはカプセルを提供する。ＢＣ−ＴＴＭは、構造：
【化１】
2021512948.tif 000002
を有する。
【０００５】
開示される組成物の一実施形態では、ビス−コリンテトラチオモリブデン酸塩の結晶性粒子は、少なくとも３０μｍの粒子サイズの５０パーセンタイル（Ｄ５０）を有する。他の実施形態では、結晶性粒子は少なくとも４０μｍのＤ５０を有する。他の実施形態では、結晶性粒子は３０μｍ〜９０μｍのＤ５０を有する。他の実施形態では、結晶性粒子は３０μｍ〜７０μｍのＤ５０を有する。
【０００６】
開示される組成物の一実施形態では、結晶性粒子は、少なくとも３０μｍ、または少なくとも４０μｍ、または３０μｍ〜７０μｍの粒子サイズの５０パーセンタイル（Ｄ５０）、および７５μｍ〜５５０μｍの粒子サイズの９０パーセンタイル（Ｄ９０）を有する。他の実施形態では、Ｄ９０は４００μｍ〜５５０μｍである。他の実施形態では、Ｄ９０は７５μｍ〜１３５μｍである。他の実施形態では、Ｄ９０は７５μｍ〜１００μｍである。
【０００７】
本開示は、０．４平方メートル／グラム（ｍ２／ｇ）未満または０．２５ｍ２／ｇ未満の比表面積（ＳＳＡ）を有するＢＣ−ＴＴＭの結晶性粒子をさらに提供する。開示される組成物の一実施形態では、粒子の４０％パーセント未満は１００μｍより大きい。他の実施形態では、粒子の１５および４０パーセントは１００μｍより大きい。ある特定の実施形態では、ＢＣ−ＴＴＭの結晶性粒子の組成物は不純物をさらに含む。一実施形態では、ＢＣ−ＴＴＭの結晶性粒子の組成物は、１質量パーセント未満のＭｏ２Ｓ６Ｏ２２−のビス−コリン塩を含む。一実施形態では、ＢＣ−ＴＴＭの結晶性粒子の組成物は、０．２質量パーセント未満のＭｏ２Ｓ７Ｏ２−のビス−コリン塩を有する。一実施形態では、Ｍｏ２Ｓ６Ｏ２２−のビス−コリン塩および／またはＭｏ２Ｓ７Ｏ２−のビス−コリン塩の質量パーセントは、ＢＣ−ＴＴＭが４０℃および７５パーセントの相対湿度において３〜６日間貯蔵された後に測定される。
【０００８】
開示される組成物の一実施形態では、結晶性粒子は、０．５質量パーセント未満の総不純物を有する。一実施形態では、総不純物は、ＴＭ１、ＴＭ２、ＴＭ３、Ｍｏ２Ｓ６Ｏ２２−およびＭｏ２Ｓ７Ｏ２−の少なくとも１つを含む。一実施形態では、結晶性粒子は２．５未満のＤ９０対Ｄ５０比を有する。一実施形態では、Ｄ５０は３５μｍ未満である。一実施形態では、Ｄ９０は７５μｍ未満である。
【０００９】
開示される組成物の一実施形態では、結晶性粒子は１５μｍ未満の粒子サイズの１０パーセンタイル（Ｄ１０）を有する。
【００１０】
本開示は、ビス−コリンテトラチオモリブデン酸塩（ＢＣ−ＴＴＭ）の結晶性粒子を製造する方法であって、（ａ）ＢＣ−ＴＴＭの溶液を提供すること；（ｂ）ＢＭ−ＴＴＭの溶液を約３５℃〜５０℃の第１の温度に加熱すること；（ｂ）少なくとも１時間の期間にわたりＢＣ−ＴＴＭの溶液にエタノールまたはイソプロパノールを徐々に加えること；（ｃ）ＢＣ−ＴＴＭの溶液を約１０℃〜２５℃の第２の温度に冷却して固体ＢＣ−ＴＴＭを製造すること；（ｄ）固体ＢＣ−ＴＴＭを濾過すること；（ｅ）減圧下で約２０℃〜３０℃の第３の温度において固体ＢＣ−ＴＭＭを乾燥することを含む、方法をさらに提供する。
【００１１】
本開示のある特定の実施形態では、方法は、固体ＢＣ−ＴＴＭを濾過した後かつ固体ＢＣ−ＴＴＭを乾燥する前にエタノールまたはイソプロパノールを用いて固体ＢＣ−ＴＴＭを洗浄することを含む。一実施形態では、方法は、任意選択的に円錐形スクリーンミルを使用して、結晶性粒子を粉砕することを含む。
【００１２】
本開示の他の実施形態では、方法は、粒子サイズの５０パーセンタイル（Ｄ５０）が少なくとも３５μｍであるＢＣ−ＴＭＭを提供する。さらに他の実施形態では、Ｄ５０は少なくとも４０μｍである。一実施形態では、Ｄ５０は４０μｍ〜９０μｍである。一実施形態では、溶媒は水を含む。一実施形態では、ＢＣ−ＴＴＭの溶液は、以前に１回または複数回結晶化されたＢＣ−ＴＴＭを溶解することにより製造される。一実施形態では、方法は、加熱ステップの前にＢＣ−ＴＴＭの溶液を研磨濾過（ｐｏｌｉｓｈ−ｆｉｌｔｅｒｉｎｇ）することをさらに含む。一実施形態では、エタノールを加える期間は少なくとも２時間である。一実施形態では、第１の温度は４０℃〜４５℃である。一実施形態では、第２の温度は１５℃である。一実施形態では、第３の温度は２５℃である。一実施形態では、方法は、少なくとも１時間第１の温度において溶液を保持することを含む。一実施形態では、方法は、少なくとも１時間第２の温度において溶液を保持することを含む。一実施形態では、方法は、少なくとも１時間第３の温度において溶液を保持することを含む。
【００１３】
本開示は、開示される組成物の任意の実施形態において記載されるようなビス−コリンテトラチオモリブデン酸塩の結晶性粒子を含む固体単位投与形態をさらに提供する。一実施形態では、固体単位投与形態は錠剤を含む。一実施形態では、本開示の錠剤は、任意選択的にコーティングされている、または任意選択的にプレコーティングおよびその後にコーティングされている、ビス−コリンテトラチオモリブデン酸塩と薬学的に許容される賦形剤との混合物の直接圧縮により調製される。
【００１４】
本開示の実施形態では、固体単位投与形態は、ビス−コリンテトラチオモリブデン酸塩と薬学的に許容される賦形剤との混合物をカプセルに充填することにより調製される。本開示の固体単位投与形態の実施形態では、固体単位投与形態は貯蔵および使用のために安定である。一実施形態では、固体単位投与形態は６質量パーセント未満の総不純物を有する。一実施形態では、固体単位投与形態は１．５質量パーセント未満の総不純物を有する。
【００１５】
本開示の追加の態様および実施形態は以下の詳細な記載から明らかとなる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】ビス−コリンテトラチオモリブデン酸塩を含む組成物中の不純物を描写する。不純物は、図１においてイオンのビス−コリン塩の形態で存在する。
【図２】バッチＡ−２における（塊状化）結晶性粒子のＳＥＭ画像を描写する。
【図３】より高倍率でのバッチＡ−２における（塊状化）結晶性粒子のＳＥＭ画像を描写する。
【図４】バッチＢ−３における結晶性粒子のＳＥＭ画像を描写する。
【図５】より高倍率でのバッチＢ−３における結晶性粒子のＳＥＭ画像を描写する。
【図６】バッチＢ−１における結晶性粒子のＳＥＭ画像を描写する。
【図７】より高倍率でのバッチＢ−ｌにおける結晶性粒子のＳＥＭ画像を描写する。
【図８】２〜８℃の制御された条件における数か月の貯蔵にわたる総不純物のプロットを示し、最良直線フィットを破線で表す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本開示は、ＢＣ−ＴＴＭの新規の結晶性粒子、ＢＣ−ＴＴＭの結晶性粒子の製造方法、および錠剤およびカプセルを含むＢＣ−ＴＴＭの固体単位投与形態を提供する。本開示は、ＢＣ−ＴＴＭの結晶性粒子を製造する非限定的な、例示的な方法をさらに提供する。本開示のある特定の態様は、ＢＣ−ＴＴＭの結晶性粒子を製造する開示される方法は異なる粒子サイズ分布を結果としてもたらし、ある特定の粒子サイズ分布は貯蔵、強制分解、または錠剤化の下でのＢＣ−ＴＴＭの化学分解に対する安定性の増加と相関するという驚くべき発見に基づく。
【００１８】
１．１  ビス−コリンテトラチオモリブデン酸塩の合成
チオモリブデン酸誘導体を調製する方法は、ＵＳ２００４／００１９０８７（現在は「Ｔｈｉｏｍｏｌｙｂｄａｔｅ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ  ａｎｄ  ｕｓｅｓ  ｔｈｅｒｅｏｆ」に対する米国特許第７，１８９，８６５号）（参照することにより全体が本明細書に組み込まれる）において開示されている。ＵＳ２００４／００１９０８７はまた、ビス−コリン塩の形態のテトラチオモリブデン酸塩（ＢＣ−ＴＴＭ）の合成方法であって、水酸化コリンが水性溶液中でモリブデン酸アンモニウムに加えられた後に、硫化水素気体が室温で溶液を通じてバブリングされる、方法を開示する。窒素気体を用いた溶液のパージ後に、溶媒（水）を減圧下で繰り返し除去してアンモニアを除去したこと、および、生成物を水中に再溶解し、濾過することにより不溶性の硫化モリブデンを除去したことが開示されている。ＵＳ２００４／００１９０８７は、生成物を水およびイソプロパノールから再結晶化し、エタノールおよびジエチルエーテルを用いて洗浄して１．５ｇスケールにおいて９０％の収率を得たことを開示する。ＢＣ−ＴＴＭはまた、ＢＣ−ＴＴＭの大規模製造に適合された方法を含む他の方法により調製されてもよい。開示は、ＢＣ−ＴＴＭを合成する他の非限定的な方法をさらに提供する。
【００１９】
１．２  分析方法
ＢＣ−ＴＴＭ調製物は、当該技術分野において公知の方法により特徴付けおよび定量化され得る。フーリエ変換赤外分光法（ＦＴ−ＩＲ）、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、クーロメトリー、Ｘ線結晶学、および他の分析方法がＢＣ−ＴＴＭを特徴付けるために使用されてもよい。ＢＣ−ＴＴＭのモリブデン含有量は、誘導結合プラズマ原子発光分光法（ＩＣＰ−ＡＥＳ）または他の分析方法により決定されてもよい。ＢＣ−ＴＴＭは、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分析および定量化されてもよい。例えば、液体クロマトグラフィーは、２４２または３０１ナノメートルでの検出と共に逆相イオン対液体クロマトグラフィーを使用してエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）複合体としてモリブデンイオンに対して行われ得る。本開示は、当該技術分野において公知の分析方法の任意の形態を包含する。
【００２０】
１．３  ＢＣ−ＴＴＭの固体状態の特徴付け
本開示の一部の態様では、ＢＣ−ＴＴＭは、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、低角度光散乱（ＬＡＬＬＳ）、ブルナウアー−エメット−テラー（ＢＥＴ）法による比表面積の決定、または走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）により特徴付けられる。本開示は、当該技術分野において公知の固体状態の特徴付けの任意の形態を包含する。詳細な方法は以下の実施例において提供される。
【００２１】
２．１  ビス−コリンテトラチオモリブデン酸塩の結晶性粒子
本明細書において使用される場合、ＢＣ−ＴＴＭの「結晶性粒子」は、任意の多形体の結晶状態のＢＣ−ＴＴＭから本質的になる販売されている（ｓｏｌｄ）粒子を意味する。「結晶性粒子」の組成物は、様々な量の非晶性ＢＣ−ＴＴＭの他に、他の構成要素を含有してもよく、本明細書において使用される場合、「結晶性粒子」の特徴の記載は、非晶性ＢＣ−ＴＴＭおよび存在する任意の不純物を含む全体としての組成物の特徴付けを指す。ＢＣ−ＴＴＭの結晶性粒子は、９０％もしくはより多く、９５％もしくはより多く、または９９％もしくはより多くの重量のＢＣ−ＴＴＭを含有してもよく、そのような結晶性粒子中のＢＣ−ＴＴＭの５０％、６０％、７０％、８０％、９５％、または９９％より多くは結晶形態にあってもよく、ＢＣ−ＴＴＭの残りの部分は１つまたは複数の非晶性形態にあってもよい。結晶性粒子は、塊状化していてもよく、塊状化していなくてもよく、または懸濁状態で提供されてもよい。
【００２２】
２．２  結晶性粒子の製造方法
ＢＣ−ＴＴＭの結晶性粒子は、ＢＣ−ＴＴＭの溶液からの結晶の自発的な形成、または別の溶媒のＢＣ−ＴＴＭの水性溶液への添加により誘発される（ｂｙ  ｂｅ  ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ）結晶化により形成されてもよい。ＢＣ−ＴＴＭの結晶化（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ）を引き起こすための適切な溶媒としては、エタノール、メタノール、およびイソプロパノールが挙げられるが、他の溶媒もまた適切であり得ることが理解される。
【００２３】
結晶性粒子は、本明細書および以下の実施例において開示される任意の方法により製造されてもよい。一部の場合には、結晶性粒子は、以下の方法Ａまたは方法Ｂまたは方法Ｃ、またはその任意のバリエーションにより製造される。以下の記載は非限定的なものであり、特定の方法ステップまたは変量の開示は、本開示により提供される例示的な実施形態を考慮して類似の結果を達成するために他のオプションが可能でないことを示唆することは意図されない。
【００２４】
２．２．１  方法Ａ
ある特定の実施形態では、結晶性粒子は、テトラチオモリブデン酸塩の水性溶液を＜５℃に冷却し、溶液を＜５℃において維持する速度で水酸化コリン溶液を加え、約３０℃に加熱し、溶液を研磨濾過および約２０℃に冷却し、エタノールまたはイソプロパノールを緩徐に加え、３０分以上撹拌し、濾過により結晶性粒子を単離し、冷エタノールまたはイソプロパノールを用いて２回洗浄し、真空下２５℃において結晶性粒子を乾燥することにより得られる。ある特定の実施形態では、真空が加熱後に適用される。
【００２５】
２．２．２  方法Ｂ
さらに他の実施形態では、結晶性粒子は、反応容器中の予備冷却された水（１５±５℃）にテトラチオモリブデン酸アンモニウム（１当量）を加え、水酸化コリン（水性、４５％（ｗ／ｗ）、３．５〜６．９当量）を加え、穏やかに加熱し（３０±５°）、反応容器の圧力を低減し、≦７．５のｐＨが達成されるまでモニターした後、研磨濾過し、温度を周囲温度（２０±５℃）に調整し、３０分〜１時間にわたりエタノールまたはイソプロパノールを加え、結果として生じたスラリーを冷却し（１５±５℃）、フィルター上で結果として生じた結晶性粒子を単離し、エタノールまたはイソプロパノールを用いて残留物を洗浄した後、減圧下２５±５°において乾燥し、円錐形スクリーンミルを使用してふるい分けすることにより得られる。乾燥の前に、結晶性残留物を水中に再溶解し、エタノールまたはイソプロパノールの添加により再結晶化させ、濾過し、エタノールまたはイソプロパノールにより再び洗浄することもできる。
【００２６】
２．２．３  方法Ｃ
いっそうさらなる実施形態では、結晶性粒子は、反応容器中の予備冷却された水（１５±５℃）にテトラチオモリブデン酸アンモニウム（１当量）を加え、容器に水酸化コリン（水性、４５％（ｗ／ｗ）、３．５〜６．９当量）を加え、圧力を低減しながら結果として生じた混合物を加熱（３０±５°）することにより得られる。反応の進行は、湿潤ｐＨスティックを使用して１時間毎にストリームから反応容器中に発生するアンモニアを測定することによりモニターされ得る。反応の進行につれてｐＨは減少し、≦７．５のｐＨは反応が完了したことを指し示す。反応の間の水損失が測定され、圧力が正常化された後に反応の終了時に水を添加することにより補填される。最終の反応混合物は次に研磨濾過され、結果として生じた溶液は３５〜５０℃の温度に調整される。粗生成物を結晶化させるためにエタノールまたはイソプロパノールがチャージされ、スラリーは次に冷却（１５±５℃）され、混合物は熟成される。結晶性粒子はフィルター上に単離され、エタノールまたはイソプロパノールを用いて２回洗浄される。単離された湿潤結晶性粒子は次に水中に再溶解され、結果として生じた溶液は研磨濾過され、３５〜５０℃に調整される。生成物を結晶化させるためにエタノールは少なくとも２ｈにわたりチャージされ、スラリーは次に冷却（１５±５℃）され、混合物は熟成される。結晶性粒子は濾過により単離され、エタノールまたはイソプロパノールを用いて２回洗浄される。結晶性粒子は次に、任意選択的に圧力下で、一定重量まで乾燥され得、結果として生じた乾燥固体は粉砕される。粉砕は、以下に限定されないが円錐形スクリーンミルを通じたふるい分けなどの当該技術分野において好適な任意の方法により行われてもよい。
【００２７】
一部の場合には、ＢＣ−ＴＴＭの結晶性粒子は、ＢＭ−ＴＴＭの溶液を約３５℃〜５０℃に加熱し、少なくとも１時間にわたりＢＣ−ＴＴＭの溶液にエタノールまたはイソプロパノールを徐々に加え、ＢＣ−ＴＴＭの溶液を約１０℃および２５℃に冷却して固体ＢＣ−ＴＴＭを製造し、固体ＢＣ−ＴＴＭを濾過し、減圧下約２０℃〜３０℃において固体ＢＣ−ＴＭＭを乾燥することにより製造される。結果として生じる固体は次に、上記のように粉砕されてもよい。
【００２８】
加熱ステップは、３０〜４０℃、４０〜５０℃、３０〜３５℃、３５〜４０℃、４０〜４５℃、または４５〜５０℃において行われ得る。一部の場合には、加熱ステップは、３５℃よりわずかに低いまたは５０℃よりわずかに高い温度において行われてもよい。乾燥ステップは、２０〜３０℃、２０〜２５℃、または２５〜３０℃において行われ得る。一部の場合には、加熱ステップは４０℃〜４５℃において行われ、冷却ステップは１５℃において行われ、かつ、乾燥ステップは２５℃において行われる。
【００２９】
エタノールまたはイソプロパノールの徐々の添加は、純粋なエタノール溶液または最高で５％、１０％、もしくは１５％の水を含有する（ｃｏｎｔａｉｎｅｄ）エタノール溶液を用いて行われてもよい。それは、純粋なイソプロパノールまたは最高で５％、１０％、もしくは１５％の水を含有するイソプロパノール溶液を用いて行われてもよい。ある程度の水を含んでもよいエタノールとイソプロパノールとの混合物もまた、製造方法のこのステップのために使用され得る。
【００３０】
２．３  結晶性粒子の特徴の非限定的な記載
一部の場合には、ＢＣ−ＴＴＭの結晶性粒子は、１０、１５、２０、２５、または３０μｍ未満の粒子サイズの１０パーセンタイル（Ｄ１０）を有してもよい。
【００３１】
一部の場合には、ＢＣ−ＴＴＭの結晶性粒子は、少なくとも２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５  ６０、６５、７０、７５、８０、８５、または９０μｍ、またはそれらの値の間の任意の数、例えば、少なくとも３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、４９、または４０μｍの粒子サイズの５０パーセンタイル（Ｄ５０）を有してもよい。一部の場合には、Ｄ５０は、３０〜９０μｍ、３０〜７０μｍ、または３０〜６０μｍであってもよい。一部の場合には、Ｄ５０は、３０〜３５、３２〜３７、３５〜４０、３７〜４２、４０〜４５、４２〜４７、４５〜５０、４７〜５２、４７〜５５、５０〜５５、５０〜６０、５０〜６５、または５０〜７０μｍであってもよい。
【００３２】
一部の場合には、ＢＣ−ＴＴＭの結晶性粒子は、少なくとも６０、７０、８０、９０、または１００μｍの粒子サイズの９０パーセンタイル（Ｄ９０）を有してもよい。一部の場合には、Ｄ９０は、少なくとも４００、４２０、４４０、４６０、４８０、または５００μｍである。一部の場合には、Ｄ９０は、少なくとも７５、８０、８５、９０、９５、または１００μｍである。一部の場合には、Ｄ９０は、６０〜５５０μｍ、または４００〜５５０μｍ、または７５〜１３５μｍ、または７５〜１００であってもよい。他の場合には、Ｄ９０は、７０〜８０、７０〜７５、７０〜８０、７０〜９０、７５〜８０、７５〜８５、７５〜９０、７５〜９５、８０〜８５、８０〜９０、８０〜９５、８０〜１００、８５〜９０、８５〜９５、８５〜１００、９０〜９５、または９０〜１００μｍであってもよい。
【００３３】
ある特定の実施形態では、ＢＣ−ＴＴＭ粒子は、上記のようなＤ５０およびＤ９０の粒子サイズを有してもよい。一部の場合には、Ｄ５０が３０〜９０μｍ、３５〜８０μｍ、または４０〜６０μｍであり、かつ、Ｄ９０が７５〜１２０μｍ、８０〜１１０μｍ、または８５〜１０５μｍであるＢＣ−ＴＴＭの結晶性粒子を製造することが有利である。
【００３４】
Ｄ９０対Ｄ５０比がある特定の範囲内であるＢＣ−ＴＴＭの結晶性粒子を製造することもまた有利なことがある。本明細書において使用される場合、Ｄ９０対Ｄ５０比は、Ｄ５０値に対するＤ９０値の比を指す。非限定的な例として、Ｄ９０が７５μｍかつＤ５０が５０μｍの場合、Ｄ９０対Ｄ５０比は１．５（７５：５０）となる。一部の場合には、Ｄ９０対Ｄ５０比は１．３〜３、またはそれらの値の間の任意の比である。一部の場合には、Ｄ９０対Ｄ５０比は、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、または３である。
【００３５】
一部の場合には、比表面積（ＳＳＡ）が測定され、ＳＳＡが０．２５平方メートル／グラム（ｍ２／ｇ）未満、または０．４ｍ２／ｇ未満、または．７ｍ２／ｇ未満となるように制御される（ｃｏｎｔｒｏｌ）。一部の場合には、ＳＳＡは、０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５、または０．４ｍ２／ｇ未満である。一部の場合には、ＳＳＡは、０．２１、０．２２、０．２３、０．２４、０．２５、０．２６、０．２７、０．２８、０．２９、または０．３ｍ２／ｇ未満（ｌｅｓｓ）である。
【００３６】
一部の場合には、１００μｍより大きいサイズの粒子のパーセンテージは、２０％、３０％、４０％、または５０％未満である。一部の場合には、１００μｍより大きいサイズの粒子のパーセンテージは、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、または４５％未満である。一部の場合には、２μｍ未満のサイズの粒子のパーセンテージは、１％、２％、３％、４％、５％、６％、または７％未満である。
【００３７】
本開示の任意の組成物において、結晶性粒子の組成物は、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、または０．５％未満、特に６％未満もしくは６％に等しい総不純物（図１に示す、ＴＭ１、ＴＭ２、ＴＭ３、Ｍｏ２Ｓ６Ｏ２２−およびＭｏ２Ｓ７Ｏ２−のビス−コリン塩の質量パーセンテージの合計として定義される）を含んでもよい。一部の場合には、Ｍｏ２Ｓ６Ｏ２２−のビス−コリン塩の質量パーセンテージは、２％、１．７５％、１．５％、１．２５％、１％、１．７５％、０．５％、または０．２５％未満である。一部の場合には、Ｍｏ２Ｓ７Ｏ２−の質量パーセンテージは、２％、１．７５％、１．５％、１．２５％、１％、１．７５％、０．５％、または０．２５％未満である。そのような不純物は、結晶化もしくは錠剤化の直後、または、０℃未満、４℃未満、周囲温度、３０℃、３５℃、４０℃、もしくはより高い温度での組成物もしくは錠剤の貯蔵後に存在し、測定されてもよい。測定前の貯蔵の長さは、１日程度の短さまたは３年程度の長さであってもよい。不純物はまた、結晶性組成物または錠剤が、４０℃および７５パーセントの相対湿度における３〜６日間の貯蔵などの、加速条件下で貯蔵された後に前記組成物または錠剤のいずれかにおいて測定され得る。
【００３８】
２．４  ビス−コリンテトラチオモリブデン酸塩の固体単位投与形態
ＢＣ−ＴＴＭの結晶性粒子は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２ｌｓｔ  ｅｄ．（２００６）において記載されるような、様々な固体投与形態において配合されてもよい。ある特定の実施形態では、結晶性ＢＣ−ＴＴＭは、錠剤またはカプセルに製造される。ある特定の実施形態では、粒子は、以下に限定されないが界面活性剤、ポリマー、電解質、および非電解質、およびその混合物などの、１つまたは複数の賦形剤または安定化剤の存在下でサイズを低減され得る。代替的に、粒子は、サイズを低減された後に１つまたは複数の賦形剤または安定化剤と接触させられ得る。本開示の粒子は、薬物物質を液体分散媒体に分散させるステップ、および摩砕媒体の存在下で機械的手段を適用して薬物物質の粒子サイズを所望のサイズまで低減するステップを含む方法において調製され得る。錠剤は、コーティングされてもよく、またはプレコーティングおよび次に追加のコートを用いてコーティングされてもよい。コーティングは、腸溶性コーティングまたは制御放出コーティングであってもよい。ある特定の実施形態では、固体単位投与形態は、ＢＣ−ＴＴＭ、および任意選択的に好適な賦形剤を含むカプセルである。カプセルは、以下に限定されないがゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのハードシェルカプセルであってもよい。
【００３９】
２．５  治療方法
本開示はまた、ＢＣ−ＴＴＭの結晶性粒子またはそのような粒子の固体単位投与形態を投与することによりそれを必要とする患者においてウィルソン病を治療することを想定する。特に、本開示は、本明細書に開示される粒子サイズ、安定性、および不純物レベルを有する結晶性粒子の形態の１日当たり１５〜９０ｍｇのＢＣ−ＴＴＭまたは２日毎の１５ｍｇのＢＣ−ＴＴＭを投与することに関する。ウィルソン病の治療の例示的な方法は、例えば、ＰＣＴ／ＥＰ２０１８／０８３５５１およびその優先権書類（全体が本明細書に組み込まれる）において提供される。がん、異常な血管新生、および他の状態のためにテトラチオモリブデン酸塩化合物を使用するさらなる方法は、米国特許第６，７０３，０５０号明細書および同第６，８５５，３４０号明細書、ならびに米国特許出願公開第ＵＳ２００４／００１９０４３号明細書により提供される。本開示は、本開示の組成物または固体単位投与形態のいずれかを用いるがんおよび様々なＣｕ蓄積障害のいずれかの治療を想定する。
【００４０】
３．定義
本明細書において使用される場合、「スケール」という用語は、ＢＣ−ＴＴＭの合成方法のキログラム（ｋｇ）でのおおよその収量を指す。「バッチ」は、ＢＣ−ＴＴＭの合成方法の結果としてもたらされる、任意の不純物を含むＢＣ−ＴＴＭ材料を指す。
【００４１】
本明細書において使用される場合、「Ｄｘ（１０）／μｍ」という用語は、マイクロメートル（μｍ）で測定される粒子サイズの１０パーセンタイル（Ｄ１０）を指す。本明細書において使用される場合、「Ｄｘ（５０）／μｍ」または「メジアン粒子サイズ」という用語は、５０パーセンタイル粒子サイズ（Ｄ５０）を指す。本明細書において使用される場合、「Ｄｘ（９０）／μｍ」という用語は、粒子サイズの９０パーセンタイル（Ｄ９０）を指す。
【００４２】
本明細書において使用される場合、「＜２μｍ（％）」という用語は、２μｍ未満の粒子のパーセンテージ（％）を指す。本明細書において使用される場合、「＞１００μｍ（％）」という用語は、１００μｍより大きい粒子のパーセンテージ（％）を指す。本明細書において使用される場合、粒子のパーセンテージは、粒子の集団、または数に基づくパーセンテージを指す。
【００４３】
本明細書において使用される場合、「ＳＳＡ（ｍ２／ｇ）」という用語は、平方メートル（ｍ２）／グラム（ｇ）で測定される比表面積（ＳＳＡ）を指す。ＳＳＡは、実施例４に記載する方法にしたがってＢＥＴにより測定された。ＢＥＴのための他の方法またはＳＳＡの分析決定のための他の方法が使用されてもよく、同等の結果を与える。
【００４４】
本明細書において使用される場合、「ＷＴＸ１０１」という用語は、ビス−コリンテトラチオモリブデン酸塩を指し、ＢＣ−ＴＴＭと略記される。
【００４５】
本開示において、任意の濃度範囲、パーセンテージ範囲、比率範囲、または整数範囲は、他に指し示さなければ、記載される範囲内の任意の整数の値、および適切な場合、その小数（例えば、整数の１０分の１および１００分の１）を含むことが理解される。
【００４６】
本開示において、「約」という用語は、数または数値の直前にある場合、その数または数値はプラスまたはマイナス１０％の範囲に及ぶことを意味する。
【００４７】
本開示において、本明細書において使用される「ａ」および「ａｎ」という用語は、他に指し示さなければ、列挙された成分の「１つまたは複数」を指す。選択肢（例えば、「または」）の使用は、選択肢の１つ、両方、またはその任意の組合せのいずれかを意味することが理解されるべきである。「および／または」という用語は、選択肢の１つ、または両方を意味することが理解されるべきである。
【００４８】
本明細書において使用される場合、「含む」（ｉｎｃｌｕｄｅ）および「含む」（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）という用語は同義に使用される。
【００４９】
本明細書において記載される全ての刊行物および特許は、各個々の刊行物または特許が参照することにより組み込まれることを特におよび個々に指し示されたかのように参照することにより全体が本明細書に組み込まれる。矛盾がある場合、本明細書における任意の定義を含めて、本出願が優先される。しかしながら、本明細書において参照される任意の参考文献、論文、刊行物、特許、特許出願公開、および特許出願への言及は、それらが世界の任意の国において有効な先行技術を構成することまたは技術常識の部分を形成することの承認、または任意の形態の示唆ではなく、そのように解釈されるべきではない。
【００５０】
本明細書において使用されるセクションの見出しは、編集上の目的のものに過ぎず、記載される主題を限定するものとして解されるべきではない。
【００５１】
本開示を以下の実施例においてさらに記載し、該実施例は、記載されるおよび請求項において主張される本発明の範囲を限定しない。
【実施例】
【００５２】
実施例１：バッチＡ−ｌおよびＡ−２の合成
出発材料テトラチオモリブデン酸アンモニウム（ＡＴＴＭ）を水に分散させ、結果として生じた溶液を＜５℃に冷却した。水酸化コリン溶液を次に、＜５℃に溶液を維持する速度においてチャージした。水酸化コリンのチャージの完了後に溶液を得た後、それを約３０℃に加熱した。真空を印加してアンモニアを放出させ、反応混合物から除去した。湿潤ｐＨスティックを用いて排出蒸気のｐＨをチェックすることにより反応をモニターした。
【００５３】
反応が完了した後に、溶液を研磨濾過し、約２０℃に冷却した。エタノールを緩徐に加えて温度の増加を回避し、エタノールの添加によりＢＣ−ＴＴＭの結晶化を開始させた。エタノール添加の完了後に、溶液を少なくとも３０分間撹拌した。粗結晶性粒子を濾過により単離し、冷エタノールを用いて２回洗浄した。粗結晶性粒子を真空下２５℃において乾燥した。典型的な収率は３〜１２ｋｇのバッチについて約８０〜９０％であった。
【００５４】
記載した方法にしたがって合成方法を追加の回数行った。結果として生じた結晶性粒子の２バッチにそれぞれ識別記号Ａ−ｌおよびＡ−２を割り当て、それを本開示を通じてこれらのバッチを同定するために使用する。
【００５５】
実施例２：バッチＢ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｂ−４の合成
テトラチオモリブデン酸アンモニウム（１当量）を反応容器中の予備冷却された水（１５±５℃）に加えた。水酸化コリン（水性、４５％（ｗ／ｗ）、３．５〜６．９当量）を次に加え、結果として生じた混合物を穏やかに加熱（３０±５°）し、反応容器中の圧力を真空ポンプを使用して低減させた。湿潤ｐＨスティックを使用して１時間毎に１回ストリームから反応容器中に発生するアンモニアを測定することにより反応の進行をモニターした。反応の進行につれてｐＨは減少した。≦７．５のｐＨは反応が完了したことを指し示した。
【００５６】
反応の間に、水の一部は圧力の低減に起因して蒸発した。この水損失を測定し、圧力を正常化した後に反応の終了時に水の添加により補填した。最終の反応混合物を次に研磨濾過し、結果として生じた溶液を周囲温度（２０±５℃）に調整した。エタノールを３０分〜ｌｈにわたりチャージして粗生成物を結晶化させ、スラリーを次に冷却（１５±５℃）し、混合物を熟成させた。粗結晶性粒子をフィルター上に単離し、エタノールを用いて２回洗浄した。
【００５７】
単離した湿潤粗結晶性粒子を次に水に再溶解し、結果として生じた溶液を研磨濾過し、周囲温度（２０±５℃）に調整した。エタノールを３０分〜１時間にわたり加えて生成物を結晶化させ、スラリーを次に冷却（１５±５℃）し、混合物を熟成させた。結晶性粒子をフィルター上に単離し、エタノールを用いて２回洗浄した。
【００５８】
結果として生じた結晶性粒子をフィルターから外し、プラスチックホイルで覆った金属プレートに置き、乾燥キャビネット中で一定重量まで減圧下２５±５°において乾燥した。乾燥固体を次に円錐形スクリーンミルを使用してふるい分けした後にプラスチックバッグに詰めた。プラスチックバッグをケーブルタイを用いて密封し、各バッグを乾燥剤バッグと共により大きいアルミニウムバッグの内側に置いた。アルミニウムバッグをヒートシールし、＜−１８℃において貯蔵した。
【００５９】
記載した方法にしたがって合成方法を追加の３回行った。結果として生じた結晶性粒子の４バッチにそれぞれ識別記号Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、およびＢ−４を割り当て、それを本開示を通じてこれらのバッチを同定するために使用する。
【００６０】
実施例３：バッチＣ−１の合成
テトラチオモリブデン酸アンモニウム（１当量）を反応容器中の予備冷却された水（１５±５℃）に加えた。水酸化コリン（水性、４５％（ｗ／ｗ）、３．５〜６．９当量）を次に加え、結果として生じた混合物を穏やかに加熱（３０±５°）し、反応容器中の圧力を真空ポンプを使用して低減させた。湿潤ｐＨスティックを使用して１時間毎に１回ストリームから反応容器中に発生するアンモニアを測定することにより反応の進行をモニターした。反応の進行につれてｐＨは減少した。≦７．５のｐＨは反応が完了したことを指し示した。
【００６１】
反応の間に、水の一部は圧力の低減に起因して蒸発した。この水損失を測定し、圧力を正常化した後に反応の終了時に水の添加により補填した。最終の反応混合物を次に研磨濾過し、結果として生じた溶液を４５±３℃の温度に調整した。エタノールをチャージして粗生成物を結晶化させ、スラリーを次に冷却（１５±５℃）し、混合物を熟成させた。結晶性粒子をフィルター上に単離し、エタノールを用いて２回洗浄した。
【００６２】
単離した湿潤結晶性粒子を次に水に再溶解し、結果として生じた溶液を研磨濾過し、４５±３℃に調整した。エタノールを２．５時間にわたりチャージして生成物を結晶化させ、スラリーを次に冷却（１５±５℃）し、混合物を熟成させた。結晶性粒子をフィルター上に単離し、エタノールを用いて２回洗浄した。
【００６３】
結晶性粒子をフィルターから外し、プラスチックホイルで覆った金属プレートに置き、乾燥キャビネット中で一定重量まで減圧下２５±５°において乾燥した。乾燥固体を次に円錐形スクリーンミルを使用してふるい分けした後にプラスチックバッグに詰めた。プラスチックバッグをケーブルタイを用いて密封し、各バッグを乾燥剤バッグと共により大きいアルミニウムバッグの内側に置いた。アルミニウムバッグをヒートシールし、＜−１８℃において貯蔵した。
【００６４】
結果として生じた結晶性粒子のバッチに識別記号Ｃ−１を割り当て、それを本開示を通じてこのバッチを同定するために使用する。追加のバッチをこの方法により製造し、識別記号Ｃ−２およびＣ−３を割り当てた。
【００６５】
実施例５：結晶化度
Ｃｕ−アノード（４５ｋＶ／４０ｍＡ）、Ｋα−ｌモノクロメーターおよびケイ素ベースの位置感受性１Ｄ検出器（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ、Ｘ’ｃｅｌｅｒａｔｏｒ（商標））を使用してＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）により結晶化度を分析した。２シータ範囲は、０．０２°／ｓの走査速度および０．０１７°のステップサイズを使用して２〜３５°であった。スロースピニング試料ホルダーを使用した。各バッチから得た試料を逐次的に分析した。各試料をテフロン棒を使用して塗り付け、ケイ素（Ｓｉ）のゼロバックグラウンドウェーハ上に平坦な粉末化表面を作った。プログラム可能な入射発散スリットを使用して測定を行った。
【００６６】
Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ＨｉｇｈＳｃｏｒｅ  Ｐｌｕｓ（商標）ソフトウェアを使用して結晶化度を評価した（Ｔｈｅ  ＨｉｇｈＳｃｏｒｅ  ｓｕｉｔｅ；  Ｔ．Ｄｅｇｅｎ，Ｍ．Ｓａｄｋｉ，Ｅ．Ｂｒｏｎ，Ｕ．Ｋｏｎｉｇ，Ｇ．Ｎｅｎｅｒｔ；  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ，Ｖｏｌｕｍｅ  ２９，Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  Ｓ２，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２０１４，ｐｐ  Ｓ１３−Ｓ１８）。この方法は以下のステップに基づく：１）試料の結晶性部分からのシグナルの正味面積の算出。この面積は「ＡＲＥＡｃｒｙｓｔ」として定義される。２）正味総面積、すなわち、非晶性「ハンプ」（ｈｕｍｐｓ）からの面積とステップ１からの正味ピーク面積との和の算出。この面積は「ＡＲＥＡｔｏｔａｌ」として定義される。上記の面積の算出において、空の試料ホルダーについて収集したデータを使用することによりバックグラウンドの自動的な補正を行う。３）試料の結晶化度のパーセントを（ＡＲＥＡｃｒｙｓｔ／ＡＲＥＡｔｏｔａｌ）×１００として算出する。
【００６７】
各バッチについてのＸＲＰＤ結晶化度の結果を表１に報告する。
【表１】
2021512948.tif 000003
【００６８】
実施例４：粒子サイズ分布および比表面積
小体積自動化液体試料分散ユニット（Ｍａｌｖｅｒｎ、Ｈｙｄｒｏ  ＭＶ（商標））を有する３００ｍｍ逆フーリエレンズを備えた商用のレーザー粒子サイズ分析機器（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｌｔｄ．Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ３０００（商標））でのＬＡＬＬＳにより粒子サイズ分布（ＰＳＤ）を分析した。試料分散媒体はパラフィン油であった。各バッチから得た試料を逐次的に分析した。各試料を小体積試料分散ユニットに直接的に導入して撹拌のみでの影響下の分解を研究した。その後に超音波処理を６０秒の低出力（２０％）において適用した。安定な読取りが得られるまでこれを繰り返した。
【００６９】
以下の設定を使用してＰＳＤ測定を行った：バックグラウンド測定時間、２０秒（ｓ）；試料測定時間、２０ｓ；分散剤屈折率、１．４５；粒子屈折率、Ｎ／Ａ（フラウンホーファー）、吸収、Ｎ／Ａ（フラウンホーファー）；撹拌器速度、２５００ｒｐｍ；分析モデル：汎用。
【００７０】
表面積分析機（Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏｒｐ．のＧｅｍｉｎｉ  ２３７５（商標））でのＢＥＴにより比表面積（ＳＳＡ）を分析した。各バッチから得た試料を逐次的に分析した。各試料をガラスチューブに充填し、外表面上のおよび材料中の潜在的なチャネルからの全てのゆるく結合した分子を除去するために連続的なＮ２（ｇ）流れ下で１ｈ、３０℃において「脱気」した。同時に、使用した液体窒素についての飽和圧力を決定した。脱気試料を計量した後に、脱気試料を−１９６℃（液体窒素の沸点）において測定位置に挿入し、真空化した後、吸着モード下でほぼ０から１近くまでの全範囲を基本的にカバーする分圧の範囲に曝露した。より低い圧力をＳＳＡ決定のために使用した。より高い圧力を潜在的な微小孔決定のために使用した。窒素の正しい量を物質に帰するために、窒素吸着前にヘリウム気体を用いてチューブ中の遊離体積を測定した。吸着層の適切な厚さの値（吸収が微小孔中でこれ以上起こらない上限点）をｔ−プロットから決定した後に、これを使用して、吸着した窒素分子を潜在的な孔様構造（「微小孔体積」）への吸収または実際の外表面への吸着のいずれかに分離することにより算出を補正した。
【００７１】
各バッチのＰＳＤおよびＳＳＡ測定値を表２に報告する。
【表２】
2021512948.tif 000004
【００７２】
実施例５：顕微鏡画像
スパッタコーター（Ｃｒｅｓｓｉｎｇｔｏｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｃｒｅｓｓｉｎｇｔｏｎ  ２０８Ａ（商標））および電子顕微鏡（Ｔｅｓｃａｎ（登録商標）  Ｍｉｒａ  ３（商標））を使用して走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）により顕微鏡画像を取得した。スパッタのパラメーターは４０ｍＡおよびｌ５ｎｍであった。イメージングモードは後方散乱および二次電子イメージングであった。試料条件は５ｋＶ、ＷＤ：１０ｍｍ、Ｘ２７−Ｘ７０００であった。バッチから得た試料を逐次的に分析した。各試料をＳＥＭ試料ホルダースタブ上の粘着性カーボンテープに広げた。試料を次にスパッタコーティングチャンバー中で白金／パラジウム（Ｐｔ／Ｐｄ）のｌ５ｎｍの層によりコーティングして導電面を生成した。試料を異なるレベルの倍率においてＳＥＭを用いて調べることにより粒子および塊状化の形態の概要ならびに一次粒子の表面構造の詳細な像の両方を得た。
【００７３】
代表的なＳＥＭ画像を図２〜７に示す。
実施例６：錠剤化
錠剤を結晶性粒子から調製した。バッチＢ−ｌおよびＣ−ｌを以下のように逐次的に錠剤化した。各バッチからの結晶性粒子を乾燥粉末ブレンド物中の賦形剤と個々に配合した後に乾燥顆粒化を行った。顆粒を直接圧縮により錠剤化した後、錠剤コアのコーティングを行った。コーティングは、プレコートおよびその後の腸溶性コートからなるものであった。錠剤を熱成形ブリスターパッケージに包装した。
【００７４】
実施例７：純度分析
２４２または３０１ｎｍに設定した吸光度検出器と共にＡｇｉｌｅｎｔ（登録商標）１１００シリーズＨＰＬＣシステムおよび逆相カラム（Ａｑｕａｓｉｌ  Ｃｌ  ８、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ）を２５°で使用して逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＬＰＣ）により純度を分析した。モリブデン酸二ナトリウム二水和物またはビス−コリンテトラチオモリブデン酸塩を参照標準物質として使用した。試料溶液中のＢＣ−ＴＴＭおよび不純物の量を回帰直線および試料クロマトグラムにおける標準ピークの面積により決定した。観察されたクロマトグラムピークの素性を表３に開示する。不純物の化学構造を図１に開示する。
【表３】
2021512948.tif 000005
【００７５】
４０℃および７５％の相対湿度での３日にわたる強制的な分解後に安定性分析を結晶性粒子に対して行った。結果を表４に示す。
【表４】
2021512948.tif 000006
【００７６】
バッチＢ−ｌおよびＣ−ｌの結晶性粒子から製造した１５ｍｇの錠剤に対して分析を行った。結果を表５に示す。
【表５】
2021512948.tif 000007
【００７７】
実施例８：貯蔵安定性分析
ビス−コリンテトラチオモリブデン酸塩の安定性についての粒子サイズの影響力は、２〜８℃の制御条件における長期貯蔵からのデータにより例示された。分解速度は、より大きい粒子を有しかつ開示される方法により製造されたロットＣ−１についてよりも、全体的により小さい粒子サイズを有するロットＢ−ｌについて有意に高かった（図８；表６）。
【表６】
2021512948.tif 000008
【００７８】
実施例９：方法のバリエーションの影響力
結晶化の間の温度、エタノールチャージング時間および撹拌／物質移動のバリエーションが単離される粒子サイズ、不純物レベル、およびビス−コリンテトラチオモリブデン酸塩の収率にどのように影響するかを調べるために方法Ｃの結晶化条件をさらに調べた（表７）。表７の実施例１〜７および９において、５ｇの粗ＷＴＸ１０１を１７ｍＬの精製水に溶解した。各混合物を次に研磨濾過用の一連の０．４５および０．２２μｍ  ＨＰＬＣフィルターを介して２５０ｍＬの実験室用反応器に移し、２×１ｍＬの水をすすぎのために使用した（加えた水の総量：１９ｍＬ；これは８０／２０のエタノール／水の最終比について７６ｍＬのエタノール量を与える）。ジャケット温度（３５℃、４５℃、５０℃または５５℃）を訂正するための混合物の加熱後に、エタノール（７６ｍＬ）を１、２．５または４時間チャージした。５０ｍＬプラスチックシリンジに接続されたシリンジポンプをチャージングのために使用した。直線の冷却プロファイルを次に適用し、全ての実施例を０．３３３℃／分の速度で１５℃まで冷却した。全ての混合物を１５℃においてさらに１０分間撹拌した後、Ｐ３ガラスフィルター漏斗において固体を単離した。実施例８において、上記と同じ条件を使用したが実験室用反応器の撹拌器の速度を２倍にした。実施例１０において、上記と同じ条件を使用したが、実験室用反応器における物質移動を増加させる異なる種類の撹拌器を使用した。
【表７】
2021512948.tif 000009
【００７９】
単離された収率およびアッセイは全ての実験について類似しており、それぞれ８９〜９４％および９９．４〜１００．０％の範囲に及んだ。
【００８０】
本出願の全体を通じて参照される全ての文献、特許、特許出願、刊行物、製品説明、およびプロトコールは参照することにより全体が全ての目的のために本明細書に組み込まれる。
【００８１】
本明細書において説明および議論される実施形態は、本発明を製造および使用するために本発明者らが知っている最良の方法を当業者に教示することのみを意図する。上記の教示に照らして当業者により理解されるように、本発明の上記の実施形態の改変およびバリエーションが本発明から離れることなく可能である。したがって、請求項およびその均等物の範囲内において、本発明は、特に記載した以外に実施されてもよいことが理解される。
【図１】
2021512948.tif 000010
【図２】
2021512948.tif 000011
【図３】
2021512948.tif 000012
【図４】
2021512948.tif 000013
【図５】
2021512948.tif 000014
【図６】
2021512948.tif 000015
【図７】
2021512948.tif 000016
【図８】
2021512948.tif 000017
【国際調査報告】
2021512948.tif 000018
2021512948.tif 000019
2021512948.tif 000020