(57)【要約】本願は、眼瞼炎などの眼表面の状態を含む、患者の眼及び皮膚の状態を治療又は予防するための方法に関する。この方法は、眼瞼炎などの治療を必要とする患者の一方又は両方の眼の眼表面に対して直接、眼用組成物に製剤化した有効量のイソキサゾリン寄生虫駆除剤、ホルムアミジン系寄生虫駆除剤又は他の有効成分を局所的に投与するステップを含む。眼科用組成物は、薬学的に許容された溶剤をさらに含む。また、本願は組成物に関する。
2021506971.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の眼瞼炎を治療する方法であって、
眼瞼炎の治療を必要とする患者の一方又は両方の眼の眼表面に対して直接、眼用組成物に製剤化した有効量のイソキサゾリン系寄生虫駆除剤を局所的に投与するステップを含み、
前記眼用組成物は、薬学的に許容された溶剤をさらに含み、
前記眼用組成物は、無菌であり、眼に対して非刺激性であり、
前記イソキサゾリン系寄生虫駆除剤は、前記眼用組成物の唯一の有効成分である、ことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記組成物の総重量に対して約０．０１％〜約１％の前記イソキサゾリン系寄生虫駆除剤を投与する、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記組成物の総重量に対して約０．０３重量％の前記イソキサゾリン系寄生虫駆除剤を投与する、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記組成物の総重量に対して約０．１０重量％の前記イソキサゾリン系寄生虫駆除剤を投与する、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記眼用組成物は点眼剤である、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記眼用組成物は精油を含まない、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記イソキサゾリン系寄生虫駆除剤は、フルララネル、サロラネル、ロチラナー、アフォキソラネル及びフルキサメタミドからなる群から選択される、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記眼表面は、前記患者の一方又は両方の眼の結膜又は角膜の少なくとも一方を含む、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記眼用組成物はポリソルベートを含む、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
患者の眼瞼炎を治療する方法であって、
眼瞼炎の治療を必要とする患者の一方又は双方の眼、眼瞼又は一つ又は複数のまつ毛に対して直接、眼用組成物に製剤化した有効量のイソキサゾリン系寄生虫駆除剤を局所的に投与するステップを含み、
前記眼用組成物は、薬学的に許容された溶剤をさらに含み、
前記眼用組成物は、無菌であり、眼に対して非刺激性であり、
前記イソキサゾリン系寄生虫駆除剤は、前記眼用組成物の唯一の有効成分である、ことを特徴とする方法。
【請求項１１】
前記眼用組成物を局所的に投与する際、前記組成物が前記患者のマイボーム腺の開口及び前記患者の眼瞼辺縁の外側に接触するように前記患者の眼が閉じられる、ことを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記まつ毛及び前記まつ毛の毛包に前記組成物を適用するステップをさらに含む、ことを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
アプリケータにより前記まつ毛及び前記まつ毛の毛包に前記組成物を適用するステップをさらに含む、ことを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記組成物の総重量に対して約０．００１％〜約１％の前記イソキサゾリン系寄生虫駆除剤を投与する、ことを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
前記組成物の総重量に対して約０．００１％〜約１％の前記イソキサゾリン系寄生虫駆除剤を投与する、ことを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
少なくとも約２週間の間、少なくとも１日１回、前記眼用組成物を局所的に投与するステップを含む、ことを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１７】
少なくとも約４週間の間、少なくとも１日１回、前記眼用組成物を局所的に投与するステップを含む、ことを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１８】
患者のデモデックス眼部寄生を治療する方法であって、
デモデックス眼部寄生の治療を必要とする患者の一方又は双方の眼、一方又は双方の眼の眼瞼又はまつ毛に対して直接、眼用組成物に製剤化した有効量のイソキサゾリン系寄生虫駆除剤を局所的に投与するステップを含み、
前記眼用組成物は、薬学的に許容された溶剤をさらに含み、
前記眼用組成物は、無菌であり、眼に対して非刺激性であり、
前記イソキサゾリン系寄生虫駆除剤は、前記眼用組成物の唯一の有効成分である、ことを特徴とする方法。
【請求項１９】
前記患者の解剖学的構造におけるデモデックスダニの量について第１の評価を受けるステップと、
前記デモデックスダニの量が所定値よりも多い場合に、前記眼用組成物を局所的に投与するステップと、
をさらに含む、ことを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記眼用製剤は、前記患者に寄生するデモデックスダニの頭胸部と比較して、前記デモデックスダニの腹部及び尾部の動きをより迅速に停止させる、ことを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
眼瞼炎及び／又は酒さを治療する方法であって、
一つ又は複数のまつ毛の近傍にイソキサゾリン系寄生虫駆除剤を局所的に適用するステップを含み、
前記局所的に適用するステップは、デモデックスダニの頭部に対する当該デモデックスダニの胴体の動きの低下に十分な前記デモデックスダニによる摂取に関して前記デモデックスダニの胴体に優先的に吸収させるため治療的に有効であり、
前記まつ毛の近傍におけるデモデックスダニの減少又は排除に十分であり、眼瞼炎及び／又は酒さの症状を改善する、ことを特徴とする方法。
【請求項２２】
患者の眼瞼炎を治療するための局所眼用製剤であって、
有効量のイソキサゾリン系寄生虫駆除剤及び薬学的に許容された溶剤を含み、
前記眼用組成物は、無菌であり、眼に対して非刺激性であり、
前記イソキサゾリン系寄生虫駆除剤は、前記眼用組成物の唯一の有効成分である、ことを特徴とする局所眼用製剤。
【請求項２３】
前記組成物の総重量に対して約０．０１％〜約１％の前記イソキサゾリン系寄生虫駆除剤が投与される、ことを特徴とする請求項２２に記載の局所眼用製剤。
【請求項２４】
前記組成物の総重量に対して約０．０３重量％の前記イソキサゾリン系寄生虫駆除剤が投与される、ことを特徴とする請求項２２に記載の局所眼用製剤。
【請求項２５】
前記組成物の総重量に対して約０．１０重量％の前記イソキサゾリン系寄生虫駆除剤が投与される、ことを特徴とする請求項２２に記載の局所眼用製剤。
【請求項２６】
前記眼用組成物は点眼剤である、ことを特徴とする請求項２２に記載の局所眼用製剤。
【請求項２７】
前記眼用組成物は精油を含まない、ことを特徴とする請求項２２に記載の局所眼用製剤。
【請求項２８】
前記イソキサゾリン系寄生虫駆除剤は、フルララネル、サロラネル、ロチラナー、アフォキソラネル及びフルキサメタミドからなる群から選択される、ことを特徴とする請求項２２に記載の局所眼用製剤。
【請求項２９】
眼表面疾患の治療に使用するための局所製剤であって、
イソキサゾリン系寄生虫駆除剤と、
ペムレン及びＨＰＭＣの少なくとも一方と、
ポリソルベート８０と、
グリセリンと、
緩衝剤と、
ラウラルコニウムクロリドと、
を含み、
まつ毛の近傍におけるデモデックスダニの減少又は排除に治療的に有効であり、眼瞼炎及び／又は酒さの症状を改善する、ことを特徴とする局所製剤。
【請求項３０】
眼瞼炎の治療に使用する、ことを特徴とする請求項２９に記載の局所製剤。
【請求項３１】
前眼瞼炎の治療に使用する、ことを特徴とする請求項２９に記載の局所製剤。
【請求項３２】
後眼瞼炎の治療に使用する、ことを特徴とする請求項２９に記載の局所製剤。
【請求項３３】
眼性酒さの治療に使用する、ことを特徴とする請求項２９に記載の局所製剤。
【請求項３４】
患者の眼瞼炎を治療する方法であって、
眼瞼炎の治療を必要とする患者の一方又は双方の眼の眼表面に対して直接、眼用組成物に製剤化した有効量のホルムアミジン系寄生虫駆除剤を局所的に投与するステップを含み、
前記眼用組成物は、薬学的に許容された溶剤をさらに含み、
前記眼用組成物は、無菌であり、眼に対して非刺激性であり、
前記ホルムアミジン系寄生虫駆除剤は、前記眼用組成物の唯一の有効成分である、ことを特徴とする方法。
【請求項３５】
前記組成物の総重量に対して約０．０１％〜約１％の前記ホルムアミジン系寄生虫駆除剤を投与する、ことを特徴とする請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記組成物の総重量に対して約０．０３重量％の前記ホルムアミジン系寄生虫駆除剤を投与する、ことを特徴とする請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記組成物の総重量に対して約０．１０重量％の前記ホルムアミジン系寄生虫駆除剤を投与する、ことを特徴とする請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
前記眼用組成物は点眼剤である、ことを特徴とする請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
前記眼用組成物は軟膏又はクリームである、ことを特徴とする請求項３４に記載の方法。
【請求項４０】
前記眼用組成物は精油を含まない、ことを特徴とする請求項３４に記載の方法。
【請求項４１】
前記ホルムアミジン系寄生虫駆除剤は、アミトラズ、Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−メチルホルムアミジン（ＤＰＭＦ）及び２，４−ジメチルアナリンからなる群から選択される、ことを特徴とする請求項３４に記載の方法。
【請求項４２】
前記眼表面は、前記患者の一方又は両方の眼の結膜又は角膜の少なくとも一方を含む、ことを特徴とする請求項３４に記載の方法。
【請求項４３】
前記眼用組成物はポリソルベートを含む、ことを特徴とする請求項３４に記載の方法。
【請求項４４】
患者の眼瞼炎を治療する方法であって、
眼瞼炎の治療を必要とする患者の一方又は双方の眼、眼瞼又は一つ又は複数のまつ毛に対して直接、眼用組成物に製剤化した有効量のホルムアミジン系寄生虫駆除剤を局所的に投与するステップを含み、
前記眼用組成物は、薬学的に許容された溶剤をさらに含み、
前記眼用組成物は、無菌であり、眼に対して非刺激性であり、
前記ホルムアミジン系寄生虫駆除剤は、前記眼用組成物の唯一の有効成分である、ことを特徴とする方法。
【請求項４５】
前記眼用組成物を局所的に投与する際、前記組成物が前記患者のマイボーム腺の開口及び前記患者の眼瞼辺縁の外側に接触するように前記患者の眼が閉じられる、ことを特徴とする請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記まつ毛及び前記まつ毛の毛包に前記組成物を適用するステップをさらに含む、ことを特徴とする請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
アプリケータにより前記まつ毛及び前記まつ毛の毛包に前記組成物を適用するステップをさらに含む、ことを特徴とする請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
前記組成物の総重量に対して約０．００１％〜約１％の前記ホルムアミジン系寄生虫駆除剤を投与する、ことを特徴とする請求項４４に記載の方法。
【請求項４９】
前記組成物の総重量に対して約０．００１％〜約１％の前記ホルムアミジン系寄生虫駆除剤を投与する、ことを特徴とする請求項４４に記載の方法。
【請求項５０】
少なくとも約２週間の間、少なくとも１日１回、前記眼用組成物を局所的に投与するステップを含む、ことを特徴とする請求項４４に記載の方法。
【請求項５１】
少なくとも約４週間の間、少なくとも１日１回、前記眼用組成物を局所的に投与するステップを含む、ことを特徴とする請求項４４に記載の方法。
【請求項５２】
患者のデモデックス眼部寄生を治療する方法であって、
デモデックス眼部寄生の治療を必要とする患者の一方又は双方の眼、一方又は双方の眼の眼瞼又はまつ毛に対して直接、眼用組成物に製剤化した有効量のホルムアミジン系寄生虫駆除剤を局所的に投与するステップを含み、
前記眼用組成物は、薬学的に許容された溶剤をさらに含み、
前記眼用組成物は、無菌であり、眼に対して非刺激性であり、
前記ホルムアミジン系寄生虫駆除剤は、前記眼用組成物の唯一の有効成分である、ことを特徴とする方法。
【請求項５３】
前記患者の解剖学的構造におけるデモデックスダニの量について第１の評価を受けるステップと、
前記デモデックスダニの量が所定値よりも多い場合に、前記眼用組成物を局所的に投与するステップと、
をさらに含む、ことを特徴とする請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記眼用製剤は、前記患者に寄生するデモデックスダニの頭胸部と比較して、前記デモデックスダニの腹部及び尾部の動きをより迅速に停止させる、ことを特徴とする請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
眼瞼炎及び／又は酒さを治療するための方法であって、
一つ又は複数のまつ毛の近傍にホルムアミジン系寄生虫駆除剤を局所的に適用するステップを含み、
前記局所的に適用するステップは、デモデックスダニの頭部に対する当該デモデックスダニの胴体の動きの低下に十分な前記デモデックスダニによる摂取に関して前記デモデックスダニの胴体に優先的に吸収させるため治療的に有効であり、
前記まつ毛の近傍における前記デモデックスダニの減少又は排除に十分であり、眼瞼炎及び／又は酒さの症状を改善する、ことを特徴とする方法。
【請求項５６】
患者の眼瞼炎を治療するための局所眼用製剤であって、
有効量のホルムアミジン系寄生虫駆除剤及び薬学的に許容された溶剤を含み、
眼用組成物は、無菌であり、眼に対して非刺激性であり、
前記ホルムアミジン系寄生虫駆除剤は、前記眼用組成物の唯一の有効成分である、ことを特徴とする局所眼用製剤。
【請求項５７】
前記組成物の総重量に対して約０．０１％〜約１％の前記ホルムアミジン系寄生虫駆除剤が投与される、ことを特徴とする請求項５６に記載の局所眼用製剤。
【請求項５８】
前記組成物の総重量に対して約０．０３重量％の前記ホルムアミジン系寄生虫駆除剤が投与される、ことを特徴とする請求項５６に記載の局所眼用製剤。
【請求項５９】
前記組成物の総重量に対して約０．１０％重量％の前記ホルムアミジン系寄生虫駆除剤が投与される、ことを特徴とする請求項５６に記載の局所眼用製剤。
【請求項６０】
前記眼用組成物は点眼剤、クリーム又は軟膏である、ことを特徴とする請求項５６に記載の局所眼用製剤。
【請求項６１】
前記眼用組成物は精油を含まない、ことを特徴とする請求項５６に記載の局所眼用製剤。
【請求項６２】
前記ホルムアミジン系寄生虫駆除剤は、アミトラズ、Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−メチルホルムアミジン（ＤＰＭＦ）及び２，４−ジメチルアナリンからなる群から選択される、ことを特徴とする請求項５６に記載の局所眼用製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（優先権主張）本願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．１１９（ｅ）条の利益を主張するとともに、２０１７年１２月１５日に出願された米国仮出願番号第６２／５９９，２１３号、２０１８年１月１０日に出願された同第６２／６１５，８５５号、２０１８年２月５日に出願された同第６２／６２６，６１２号、２０１８年６月２５日に出願された同第６２／６８９，７８７号及び２０１８年１０月１６日に出願された同第６２／７４６，４９８号に基づいて優先権を主張するものであって、その全ての開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
眼瞼炎又は眼瞼の炎症は、一般的であって治療が困難であり、全ての年齢層に影響を及ぼす慢性的な病態である。眼瞼炎は、前眼部（まつ毛が位置する罹患した眼瞼の外側）及び／又は後眼部（罹患した眼瞼の内側）の両方で生じることがある。眼瞼炎は、酒さ及び脂漏性皮膚炎を含む全身性疾患を伴うことがあり、霰粒腫、結膜炎、角膜炎及びドライアイを含む他の眼疾患に関連することがある。
【背景技術】
【０００３】
ニキビダニ（Demodex folliculorum）及びコニキビダニ（Demodex brevis）は、微視的な偏性の細長いダニであり、人間や動物の毛包や皮脂腺に生息する最も一般的で永続的な皮内寄生虫である。計６５のニキビダニ（デモデックス）属が存在しており、１１目の哺乳類に寄生し、ニキビダニ科、ダニ目、クモ形網に属している。交配は卵胞開口部で行われ、毛包又は脂腺内に産卵される。６本脚の幼虫は３〜４日後に孵化し、幼虫は約７日で成虫になる。デモデックスダニ（Demodex mite）のライフサイクルは約１４日間である。デモデックスの寿命は数週間である。死んだダニは毛包や皮脂腺の内部で腐敗する。
【０００４】
デモデックスは、頬、鼻、あご、額、こめかみ、まつ毛、眉、頭皮、首、耳などの顔面に寄生する。鼻唇溝、眼窩周囲領域などの脂漏性部位並びにあまり一般的ではない胸部及び背中の上部及び内側領域などの他の脂漏性部位にも寄生することがある。デモデックスは、陰茎、恥丘、臀部及び頬粘膜の異所性皮脂腺にも寄生することがある。一部の症例では、ダニの密度が毛皮脂腺単位で１平方センチメートルあたり５匹以上又は卵胞当たり５匹以上である場合にデモデックス寄生に関連する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
報告されている広範囲に及ぶ種の中で、ニキビダニ及びコニキビダニの２種だけが人の体表に寄生することが分かっている。ニキビダニは、例えば、まつ毛の毛包で発見される。他方、コニキビダニは、例えば、眼の周囲のマイボーム腺（足根）及び皮膚の皮脂腺に近接した位置で発見される。マイボーム腺は全分泌型の外分泌腺で、眼瞼板の内側の眼瞼の縁にあり、眼の涙液層の蒸発を防ぐ油性物質であるマイバム（meibum）の供給を担っている。マイバムは、涙が頬にこぼれ落ちるのを防止し、油が付着いている縁部と眼球との間に涙を閉じ込め、閉じた眼瞼内を気密にする。マイボーム腺は上眼瞼に約５０本、下眼瞼に約２５本存在する。ダニの共生細菌も病理学的に寄与する。皮脂分泌の増加及び皮脂腺の数の増加により、ダニの好適な生息環境が提供される。ある程度のレベルのデモデックスは無症候性であるが、デモデックスの高密度化及び／又は同時に起こる免疫不均衡により、通常、皮膚へのダメージが生じる。前眼瞼炎及び後眼瞼炎へのデモデックスダニの関与を示唆する文献が増えている。例えば、デモデックスは眼瞼炎症例の４５％に関与しているとされている。眼表面疾患の有病率は約３０００万例と推定されており、そのうち１９００万例がマイボーム腺機能不全／後部眼瞼炎であり、９００万例がデモデックス寄生であり、４００万例がデモデックスの徴候を明らかに示している。眼瞼炎は重要な診断であり、米国では現在承認されている治療法はない。したがって、眼瞼炎などの眼病及び皮膚病を治療するための安全で有効な治療法が必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一実施例として、本明細書は局所治療剤を開示している。局所治療剤は、一つ又は複数のイソキサゾリン系寄生虫駆除剤、ホルムアミジン系寄生虫駆除剤、フェニルピラゾール系寄生虫駆除剤を含む局所医薬剤、アルツハイマー病の治療に一般に使用される薬剤（例えば、ガランタミンなど）及び種々の眼及び皮膚の症状の治療のための他の薬剤を含むがこれに限定されない。
【０００７】
ある態様では、本明細書は、患者の眼瞼炎を治療する方法を開示している。当該方法は、眼瞼炎の治療を必要とする患者の一方又は両方の眼の眼表面に対して直接、眼用組成物に製剤化した有効量のイソキサゾリン系寄生虫駆除剤を局所的に投与するステップを含む。眼科用組成物は、薬学的に許容された溶剤を含む。
【０００８】
ある態様では、眼用組成物は無菌であり、眼に対して非刺激性である。
【０００９】
ある態様では、イソキサゾリン系寄生虫駆除剤は眼用組成物の唯一の有効成分である。
【００１０】
ある態様では、組成物の総重量に対して約０．０１％〜約１％のイソキサゾリン系寄生虫駆除剤を投与する。
【００１１】
ある態様では、組成物の総重量に対して約０．０３重量％のイソキサゾリン系寄生虫駆除剤を投与する。
【００１２】
ある態様では、組成物の総重量に対して約０．１０重量％のイソキサゾリン系寄生虫駆除剤を投与する。
【００１３】
ある態様では、眼用組成物は点眼剤を含む。
【００１４】
ある態様では、眼用組成物は精油を含まない。
【００１５】
ある態様では、イソキサゾリン系寄生虫駆除剤は、フルララネル（fluralaner）、サロラネル（sarolaner）、ロチラナー（lotilaner）、アフォキソラネル（afoxolaner）及びフルキサメタミド（fluxametamide）からなる群から選択される。
【００１６】
ある態様では、眼表面は、患者の一方又は両方の眼の結膜又は角膜の少なくとも一方を含む。
【００１７】
ある態様では、眼用組成物はポリソルベートを含む。
【００１８】
本明細書は、一態様として、患者の眼瞼炎を治療する方法を開示している。当該方法は、眼瞼炎の治療を必要とする患者の一方又は双方の眼、眼瞼又は一つ又は複数のまつ毛に対して直接、眼用組成物に製剤化した有効量のイソキサゾリン系寄生虫駆除剤を局所的に投与するステップを含む。眼用組成物は、薬学的に許容された溶剤をさらに含む。眼用組成物は無菌であり、眼に対して非刺激性である。イソキサゾリン系寄生虫駆除剤は眼用組成物の唯一の有効成分である。
【００１９】
ある態様では、眼用組成物を局所的に投与する際、組成物が患者のマイボーム腺の開口及び患者の眼瞼辺縁の外側に接触するように患者の眼が閉じられる。
【００２０】
ある態様では、前記方法は、まつ毛及びまつ毛の毛包に組成物を適用するステップをさらに含む。
【００２１】
ある態様では、前記方法は、アプリケータによりまつ毛及びまつ毛の毛包に組成物を適用するステップをさらに含む。
【００２２】
ある態様では、約０．００１％〜約１％のイソキサゾリン系寄生虫駆除剤を投与する。
【００２３】
ある態様では、約０．００１％〜約１％のイソキサゾリン系寄生虫駆除剤を投与する。
【００２４】
ある態様では、前記方法は、少なくとも約２週間の間、少なくとも１日１回、前記眼用組成物を局所的に投与するステップを含む。
【００２５】
ある態様では、前記方法は、少なくとも約４週間の間、少なくとも１日１回、前記眼用組成物を局所的に投与するステップを含む。
【００２６】
本明細書は、一態様として、患者のデモデックス眼部寄生を治療する方法を開示する。当該方法は、デモデックス眼部寄生の治療を必要とする患者の一方又は双方の眼、一方又は双方の眼の眼瞼又はまつ毛に対して直接、眼用組成物に製剤化した有効量のイソキサゾリン系寄生虫駆除剤を、局所的に投与するステップを含む。眼用組成物は、薬学的に許容された溶剤をさらに含む。眼用組成物は無菌であり、眼に対して非刺激性である。イソキサゾリン系寄生虫駆除剤は、眼用組成物の唯一の有効成分である。
【００２７】
ある態様では、前記方法は、患者の解剖学的構造におけるデモデックスダニの量について第１の評価を受けるステップと、デモデックスダニの量が所定値よりも多い場合に、眼用組成物を局所的に投与するステップと、をさらに含む。
【００２８】
ある態様では、眼用組成物は、患者に寄生するデモデックスダニの頭胸部と比較して、デモデックスダニの腹部及び尾部の動きをより迅速に停止させる。
【００２９】
本明細書は、一態様として、眼瞼炎及び／又は酒さを治療する方法を開示する。当該方法は、一つ又は複数のまつ毛の近傍にイソキサゾリン系寄生虫駆除剤を局所的に適用するステップを含む。局所的に適用するステップは、デモデックスダニの頭部に対する当該デモデックスダニの胴体の動きの低下に十分なデモデックスダニによる摂取に関してデモデックスダニの胴体に優先的に吸収させるため治療的に有効である。前記方法は、まつ毛の近傍におけるデモデックスダニの減少又は排除に十分であり、これにより、眼瞼炎及び／又は酒さの症状を改善する。
【００３０】
本明細書は、一態様として、患者の眼瞼炎を治療するための局所眼用製剤を開示する。この局所眼用製剤は、有効量のイソキサゾリン系寄生虫駆除剤及び薬学的に許容された溶剤を含む。眼用組成物は無菌であり、眼に対して非刺激性である。イソキサゾリン系寄生虫駆除剤は、眼用組成物の唯一の有効成分である。
【００３１】
ある態様では、組成物の総重量に対して約０．０１％〜約１％の前記イソキサゾリン系寄生虫駆除剤が投与される。
【００３２】
ある態様では、組成物の総重量に対して約０．０３重量％の前記イソキサゾリン系寄生虫駆除剤が投与される。
【００３３】
ある態様では、組成物の総重量に対して約０．１０重量％の前記イソキサゾリン系寄生虫駆除剤が投与される。
【００３４】
ある態様では、眼用組成物は点眼剤を含む。
【００３５】
ある態様では、眼用組成物は精油を含まない。
【００３６】
ある態様では、イソキサゾリン系寄生虫駆除剤は、フルララネル、サロラネル、ロチラナー、アフォキソラネル及びフルキサメタミドからなる群から選択される。
【００３７】
本明細書は、一態様として、眼表面疾患の治療に使用するための局所製剤に関する。当該局所製剤は、イソキサゾリン系寄生虫駆除剤と、ペムレン及びＨＰＭＣの少なくとも一方と、ポリソルベート８０と、グリセリンと、緩衝剤と、ラウラルコニウムクロリドと、を含む。前記局所製剤は、まつ毛の近傍におけるデモデックスダニの減少又は排除にとって治療的に有効であり、これにより、眼瞼炎及び／又は酒さの症状が改善される。
【００３８】
ある態様では、前記製剤は眼瞼炎の治療に使用される。
【００３９】
ある態様では、前記製剤は前眼瞼炎の治療に使用される。
【００４０】
ある態様では、前記製剤は後眼瞼炎の治療に使用される。
【００４１】
ある態様では、前記製剤は眼性酒さの治療に使用される。
【００４２】
本明細書は、一態様として、患者の眼瞼炎を治療する方法を開示する。当該方法は、眼瞼炎の治療を必要とする患者の一方又は双方の眼の眼表面に対して直接、眼用組成物に製剤化した有効量のホルムアミジン系寄生虫駆除剤を局所的に投与するステップを含む。眼用組成物は、薬学的に許容された溶剤をさらに含む。眼用組成物は無菌であり、眼に対して非刺激性である。ホルムアミジン系寄生虫駆除剤は、眼用組成物の唯一の有効成分である。
【００４３】
ある態様では、組成物の総重量に対して約０．０１％〜約１％のホルムアミジン系寄生虫駆除剤を投与する。
【００４４】
ある態様では、組成物の総重量に対して約０．０３重量％の前記ホルムアミジン系寄生虫駆除剤を投与する。
【００４５】
ある態様では、組成物の総重量に対して約０．１０重量％の前記ホルムアミジン系寄生虫駆除剤を投与する。
【００４６】
ある態様では、眼用組成物は点眼剤を含む。
【００４７】
ある態様では、眼用組成物は軟膏又はクリームを含む。
【００４８】
ある態様では、眼用組成物は精油を含まない。
【００４９】
ある態様では、ホルムアミジン系寄生虫駆除剤は、アミトラズ、Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−メチルホルムアミジン（ＤＰＭＦ）及び２，４−ジメチルアナリンからなる群から選択される。
【００５０】
ある態様では、眼表面は、前記患者の一方又は両方の眼の結膜又は角膜の少なくとも一方を含む。
【００５１】
ある態様では、眼用組成物はポリソルベートを含む。
【００５２】
本明細書は、一態様として、患者の眼瞼炎を治療する方法を開示する。当該方法は、眼瞼炎の治療を必要とする患者の一方又は双方の眼、眼瞼又は一つ又は複数のまつ毛に対して直接、眼用組成物に製剤化した有効量のホルムアミジン系寄生虫駆除剤を局所的に投与するステップを含む。眼用組成物は、薬学的に許容された溶剤をさらに含む。眼用組成物は無菌であり、眼に対して非刺激性である。ホルムアミジン系寄生虫駆除剤は、眼用組成物の唯一の有効成分である。
【００５３】
ある態様では、眼用組成物を局所的に投与する際、組成物が患者のマイボーム腺の開口及び患者の眼瞼辺縁の外側に接触するように患者の眼が閉じられる。
【００５４】
ある態様では、前記方法は、まつ毛及び前記まつ毛の毛包に前記組成物を適用するステップをさらに含む。
【００５５】
ある態様では、前記方法は、アプリケータによりまつ毛及びまつ毛の毛包に組成物を適用するステップをさらに含む。
【００５６】
ある態様では、約０．００１％〜約１％のホルムアミジン系寄生虫駆除剤を投与する。
【００５７】
ある態様では、約０．００１％〜約１％のホルムアミジン系寄生虫駆除剤を投与する。
【００５８】
ある態様では、前記方法は、少なくとも約２週間の間、少なくとも１日１回、眼用組成物を局所的に投与するステップをさらに含む。
【００５９】
ある態様では、前記方法は、少なくとも約４週間の間、少なくとも１日１回、眼用組成物を局所的に投与するステップを含む。
【００６０】
本明細書は、一態様として、患者のデモデックス眼部寄生を治療する方法を開示する。当該方法は、デモデックス眼部寄生の治療を必要とする患者の一方又は双方の眼、一方又は双方の眼の眼瞼又はまつ毛に対して直接、眼用組成物に製剤化した有効量のホルムアミジン系寄生虫駆除剤を局所的に投与するステップを含む。眼用組成物は、薬学的に許容された溶剤をさらに含む。眼用組成物は無菌であり、眼に対して非刺激性である。ホルムアミジン系寄生虫駆除剤は、眼用組成物の唯一の有効成分である。
【００６１】
ある態様では、前記方法は、患者の解剖学的構造におけるデモデックスダニの量について第１の評価を受けるステップと、デモデックスダニの量が所定値よりも多い場合に、眼用組成物を局所的に投与するステップと、をさらに含む。
【００６２】
ある態様では、眼用組成物は、患者に寄生するデモデックスダニの頭胸部と比較して、デモデックスダニの腹部及び尾部の動きをより迅速に停止させる。
【００６３】
本明細書は、一態様として、眼瞼炎及び／又は酒さを治療するための方法を開示する。当該方法は、一つ又は複数のまつ毛の近傍にホルムアミジン系寄生虫駆除剤を局所的に適用するステップを含む。局所的に適用するステップは、デモデックスダニの頭部に対する当該デモデックスダニの胴体の動きの低下に十分なデモデックスダニによる摂取に関してデモデックスダニの胴体に優先的に吸収させるため治療的に有効である。前記方法は、まつ毛の近傍におけるデモデックスダニの減少又は排除に十分であり、これにより、眼瞼炎及び／又は酒さの症状を改善する。
【００６４】
本明細書は、一態様として、患者の眼瞼炎を治療するための局所眼用製剤を開示する。局所眼用製剤は、有効量のホルムアミジン系寄生虫駆除剤及び薬学的に許容された溶剤を含む。眼用組成物は無菌であり、眼に対して非刺激性である。ホルムアミジン系寄生虫駆除剤は、眼用組成物の唯一の有効成分である。
【００６５】
ある態様では、組成物の総重量に対して約０．０１％〜約１％のホルムアミジン系寄生虫駆除剤が投与される。
【００６６】
ある態様では、組成物の総重量に対して約０．０３重量％のホルムアミジン系寄生虫駆除剤が投与される。
【００６７】
ある態様では、組成物の総重量に対して約０．１０重量％のホルムアミジン系寄生虫駆除剤が投与される。
【００６８】
ある態様では、眼用組成物は、点眼剤、クリーム又は軟膏を含む。
【００６９】
ある態様では、眼用組成物は精油を含まない。
【００７０】
ある態様では、ホルムアミジン系寄生虫駆除剤は、アミトラズ、Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−メチルホルムアミジン（ＤＰＭＦ）及び２，４−ジメチルアナリンからなる群から選択される。
【００７１】
本明細書は、一態様として、眼の眼瞼炎及び／又は眼性酒さの症状を治療する方法を開示する。前記症状は、眼の灼熱感、眼のヒリヒリとする痛みの感覚、眼の乾燥感、光に対する感度の増加、霧視、及び角膜における眼性酒さの合併症からなる群から選択される。前記方法は、そのような治療を必要とする個人の眼の結膜及び／又は角膜に対して直接、洗眼組成物に製剤化した有効量のホルムアミジン系寄生虫駆除剤を局所的に投与するステップを含む。洗眼組成物は、薬学的に許容された溶剤をさらに含む。洗眼組成物は、無菌で、非刺激性であり、眼の組織に対して適合性を有する。
【００７２】
ある態様では、組成物の総重量に対して０．００１〜１０重量％のホルムアミジン系寄生虫駆除剤を投与する。
【００７３】
ある態様では、組成物の総重量に対して０．０１％〜５％のホルムアミジン系寄生虫駆除剤を投与する。
【００７４】
ある態様では、組成物の総重量に対して０．０３重量％のホルムアミジン系寄生虫駆除剤を投与する。
【００７５】
ある態様では、組成物の総重量に対して０．１０重量％のホルムアミジン系寄生虫駆除剤を投与する。
【００７６】
本明細書は、一態様として、眼瞼炎及び／又は酒さを治療する方法を開示する。当該方法は、一つ又は複数の解剖学的位置においてデモデックスダニを浸して除去するのに十分な投与量でホルムアミジン系寄生虫駆除剤を経口投与又は局所的に適用することにより、眼瞼炎及び／又は酒さの発現を停止させる。
【００７７】
ある態様では、ホルムアミジン系寄生虫駆除剤の投与は、３〜７日の間隔をおいて約２〜４回繰り返される。
【００７８】
ある態様では、局所的に適用されるホルムアミジン系寄生虫駆除剤は、キャリアローション、クリーム又はゲルに配合される。
【００７９】
ある態様では、局所的に適用されるローション、クリーム又はゲルにおけるホルムアミジン系寄生虫駆除剤の濃度は、約１〜５重量％である。
【００８０】
ある態様では、局所的に適用されるホルムアミジン系寄生虫駆除剤は眼瞼に適用される。
【００８１】
ある態様では、局所的に適用されるホルムアミジン系寄生虫駆除剤は、約２〜４週間の期間、少なくとも１日１回、２回を超えない回数だけ罹患した皮膚領域に適用される。
【００８２】
ある態様では、局所的に適用されるホルムアミジン系寄生虫駆除剤は、キャリアローション、クリーム又はゲルに配合される前に、マイクロリポソーム（microliposomes）に内包される。
【００８３】
本明細書は、一態様として、眼瞼炎及び／又は酒さを治療するための組成物を開示する。当該組成物は、一つ又は複数の解剖学的位置においてデモデックスダニを除去するのに十分な投与量の経口又は局所医薬製剤ホルムアミジン系寄生虫駆除剤を含み、これにより、眼瞼炎及び／又は酒さの発現を停止させる。
【００８４】
本明細書は、一態様として、眼の眼瞼炎及び／又は眼性酒さに関連する円筒形のまつ毛フケを治療する方法を開示する。当該方法は、そのような治療を必要とする個人の眼の結膜及び／又は角膜に対して直接、洗眼組成物に製剤化した有効量のホルムアミジン系寄生虫駆除剤を局所的に投与するステップを含む。洗眼組成物は、薬学的に許容された溶剤を含む。洗眼組成物は、無菌で、非刺激性であり、眼の組織に対して適合性を有する。
【００８５】
ある態様では、組成物の総重量に対して０．００１〜１０重量％のホルムアミジン系寄生虫駆除剤を投与する。
【００８６】
ある態様では、組成物の総重量に対して０．０１％〜５％のホルムアミジン系寄生虫駆除剤を投与する。
【００８７】
ある態様では、組成物の総重量に対して０．０３重量％のホルムアミジン系寄生虫駆除剤を投与する。
【００８８】
ある態様では、組成物の総重量に対して０．１０重量％のホルムアミジン系寄生虫駆除剤を投与する。
【００８９】
本明細書は、一態様として、眼瞼炎及び／又は酒さを治療する方法を開示する。当該方法は、一つ又は複数の解剖学的位置においてデモデックスダニを浸して除去するのに十分な投与量でホルムアミジン系寄生虫駆除剤を経口投与又は局所的に適用することにより、眼瞼炎及び／又は酒さの発現を停止させる。
【００９０】
ある態様では、ホルムアミジン系寄生虫駆除剤の投与は、３〜７日の間隔をおいて約２〜４回繰り返される。
【００９１】
ある態様では、局所的に適用されるホルムアミジン系寄生虫駆除剤は、キャリアローション、クリーム又はゲルに配合される。
【００９２】
ある態様では、局所的に適用されるローション、クリーム又はゲルにおけるホルムアミジン系寄生虫駆除剤の濃度は、約１〜５重量％である。
【００９３】
ある態様では、局所的に適用されるホルムアミジン系寄生虫駆除剤は眼瞼に適用される。
【００９４】
ある態様では、局所的に適用されるホルムアミジン系寄生虫駆除剤は、約２〜４週間の期間、少なくとも１日１回、２回を超えない回数だけ罹患した皮膚領域に適用される。
【００９５】
ある態様では、局所的に適用されるホルムアミジン系寄生虫駆除剤は、キャリアローション、クリーム又はゲルに配合される前にマイクロリポソームに内包される。
【００９６】
本明細書は、一態様として、眼瞼炎及び／又は酒さを治療するための組成物を開示する。当該組成物は、一つ又は複数の解剖学的位置においてデモデックスダニを除去するのに十分な投与量の経口又は局所医薬製剤ホルムアミジン系寄生虫駆除剤を含み、これにより、眼瞼炎及び／又は酒さの発現を停止させる。
【００９７】
本明細書は、一態様として、眼の眼瞼炎及び／又は眼性酒さの症状を治療する方法を開示する。前記症状は、眼の灼熱感、眼のヒリヒリとする痛みの感覚、眼の乾燥感、光に対する感度の増加、霧視及び角膜における眼性酒さの合併症からなる群から選択される。前記方法は、そのような治療を必要とする個人の眼の結膜及び／又は角膜に対して直接、洗眼組成物に製剤化した有効量のホルムアミジン系寄生虫駆除剤を局所的に投与するステップを含む。洗眼組成物は、薬学的に許容された溶剤を含む。洗眼組成物は、無菌で、非刺激性であり、眼の組織に対して適合性を有する。
【００９８】
ある態様では、組成物の総重量に対して０．００１〜１０重量％のホルムアミジン系寄生虫駆除剤を投与する。
【００９９】
ある態様では、組成物の総重量に対して０．０１％〜５％のホルムアミジン系寄生虫駆除剤を投与する。
【０１００】
ある態様では、組成物の総重量に対して０．０３重量％のホルムアミジン系寄生虫駆除剤を投与する。
【０１０１】
ある態様では、組成物の総重量に対して０．１０重量％のホルムアミジン系寄生虫駆除剤を投与する。
【０１０２】
本明細書は、一態様として、眼瞼炎及び／又は酒さを治療する方法を開示する。当該方法は、一つ又は複数の解剖学的位置においてデモデックスダニを浸して除去するのに十分な投与量でホルムアミジン系寄生虫駆除剤を経口投与又は局所的に適用することにより、眼瞼炎及び／又は酒さの発現を停止させる。
【０１０３】
ある態様では、ホルムアミジン系寄生虫駆除剤の投与は、３〜７日の間隔をおいて約２〜４回繰り返される。
【０１０４】
ある態様では、局所的に適用されるホルムアミジン系寄生虫駆除剤は、キャリアローション、クリーム又はゲルに配合される。
【０１０５】
ある態様では、局所的に適用されるローション、クリーム又はゲルにおけるホルムアミジン系寄生虫駆除剤の濃度は、約１〜５重量％である。
【０１０６】
ある態様では、局所的に適用されるホルムアミジン系寄生虫駆除剤は眼瞼に適用される。
【０１０７】
ある態様では、局所的に適用されるホルムアミジン系寄生虫駆除剤は、約２〜４週間の期間、少なくとも１日１回、２回を超えない回数だけ罹患した皮膚領域に適用される。
【０１０８】
ある態様では、局所的に適用されるホルムアミジン系寄生虫駆除剤は、キャリアローション、クリーム又はゲルに配合される前にマイクロリポソームに内包される。
【０１０９】
本明細書は、一態様として、眼瞼炎及び／又は酒さを治療するための組成物を開示する。当該組成物は、一つ又は複数の解剖学的位置においてデモデックスダニを除去するのに十分な投与量の経口又は局所医薬製剤ホルムアミジン系寄生虫駆除剤を含み、これにより、眼瞼炎及び／又は酒さの発現を停止させる。
【０１１０】
本明細書は、一態様として、眼の眼瞼炎及び／又は眼性酒さに関連する円筒形のまつ毛フケを治療する方法を開示する。当該方法は、そのような治療を必要とする個人の眼の結膜及び／又は角膜に対して直接、洗眼組成物に製剤化した有効量のホルムアミジン系寄生虫駆除剤を局所的に投与するステップを含む。洗眼組成物は、薬学的に許容された溶剤を含む。洗眼組成物は、無菌で、非刺激性であり、眼の組織に対して適合性を有する。
【０１１１】
ある態様では、組成物の総重量に対して０．００１〜１０重量％のホルムアミジン系寄生虫駆除剤を投与する。
【０１１２】
ある態様では、組成物の総重量に対して０．０１％〜５％のホルムアミジン系寄生虫駆除剤を投与する。
【０１１３】
ある態様では、組成物の総重量に対して０．０３重量％のホルムアミジン系寄生虫駆除剤を投与する。
【０１１４】
ある態様では、組成物の総重量に対して０．１０重量％のホルムアミジン系寄生虫駆除剤を投与する。
【０１１５】
本明細書は、一態様として、眼瞼炎及び／又は酒さを治療する方法を開示する。当該方法は、一つ又は複数の解剖学的位置においてデモデックスダニを浸して除去するのに十分な投与量でホルムアミジン系寄生虫駆除剤を経口投与又は局所的に適用することにより、眼瞼炎及び／又は酒さの発現を停止させる。
【０１１６】
ある態様では、ホルムアミジン系寄生虫駆除剤の投与は、３〜７日の間隔をおいて約２〜４回繰り返される。
【０１１７】
ある態様では、局所的に適用されるホルムアミジン系寄生虫駆除剤は、キャリアローション、クリーム又はゲルに配合される。
【０１１８】
ある態様では、局所的に適用されるローション、クリーム又はゲルにおけるホルムアミジン系寄生虫駆除剤の濃度は、約１〜５重量％である。
【０１１９】
ある態様では、局所的に適用されるホルムアミジン系寄生虫駆除剤は眼瞼に適用される。
【０１２０】
ある態様では、局所的に適用されるホルムアミジン系寄生虫駆除剤は、約２〜４週間の期間、少なくとも１日１回、２回を超えない回数だけ罹患した皮膚領域に適用される。
【０１２１】
ある態様では、局所的に適用されるホルムアミジン系寄生虫駆除剤は、キャリアローション、クリーム又はゲルに配合される前にマイクロリポソームに内包される。
【０１２２】
本明細書は、一態様として、眼瞼炎及び／又は酒さを治療するための組成物を開示する。当該組成物は、一つ又は複数の解剖学的位置においてデモデックスダニを除去するのに十分な投与量の経口又は局所医薬製剤ホルムアミジン系寄生虫駆除剤を含み、これにより、眼瞼炎及び／又は酒さの発現を停止させる。
【０１２３】
本明細書は、一態様として、眼の眼瞼炎及び／又は眼性酒さの症状を治療するための方法を開示する。前記症状は、眼の灼熱感、眼のヒリヒリとする痛みの感覚、眼の乾燥感、光に対する感度の増加、霧視及び角膜における眼性酒さの合併症からなる群から選択される。前記方法は、そのような治療を必要とする個人の眼の結膜及び／又は角膜に対して直接、洗眼組成物に製剤化した有効量のフェニルピラゾール系寄生虫駆除剤を局所的に投与するステップを含む。洗眼組成物は、薬学的に許容された溶剤を含む。洗眼組成物は、無菌で、非刺激性であり、眼の組織に対して適合性を有する。
【０１２４】
ある態様では、組成物の総重量に対して０．００１〜１０重量％のフェニルピラゾール系寄生虫駆除剤を投与する。
【０１２５】
ある態様では、組成物の総重量に対して０．０１％〜５％のフェニルピラゾール系寄生虫駆除剤を投与する。
【０１２６】
ある態様では、組成物の総重量に対して０．０３重量％のフェニルピラゾール系寄生虫駆除剤を投与する。
【０１２７】
ある態様では、組成物の総重量に対して０．１０重量％のフェニルピラゾール系寄生虫駆除剤を投与する。
【０１２８】
本明細書は、一態様として、眼瞼炎及び／又は酒さを治療する方法を開示する。当該方法は、一つ又は複数の解剖学的位置においてデモデックスダニを浸して除去するのに十分な投与量でフェニルピラゾール系寄生虫駆除剤を経口投与又は局所的に適用することにより、眼瞼炎及び／又は酒さの発現を停止させる。
【０１２９】
ある態様では、フェニルピラゾール系寄生虫駆除剤の投与は、３〜７日の間隔をおいて約２〜４回繰り返される。
【０１３０】
ある態様では、局所的に適用されるフェニルピラゾール系寄生虫駆除剤は、キャリアローション、クリーム又はゲルに配合される。
【０１３１】
ある態様では、局所的に適用されるローション、クリーム又はゲルにおけるフェニルピラゾール系寄生虫駆除剤の濃度は、約１〜５重量％である。
【０１３２】
ある態様では、局所的に適用されるフェニルピラゾール系寄生虫駆除剤は眼瞼に適用される。
【０１３３】
ある態様では、局所的に適用されるフェニルピラゾール系寄生虫駆除剤は、約２〜４週間の期間、少なくとも１日１回、２回を超えない回数だけ罹患した皮膚領域に適用される。
【０１３４】
ある態様では、局所的に適用されるフェニルピラゾール系寄生虫駆除剤は、キャリアローション、クリーム又はゲルに配合される前にマイクロリポソームに内包される。
【０１３５】
本明細書は、一態様として、眼瞼炎及び／又は酒さを治療するための組成物を開示する。当該組成物は、一つ又は複数の解剖学的位置においてデモデックスダニを除去するのに十分な投与量の経口又は局所医薬製剤フェイルピラゾール系寄生虫駆除剤を含み、これにより、眼瞼炎及び／又は酒さの発現を停止させる。
【０１３６】
本明細書は、一態様として、眼の眼瞼炎及び／又は眼性酒さに関連する円筒形のまつ毛フケを治療する方法を開示する。前記方法は、そのような治療を必要とする個人の眼の結膜及び／又は角膜に対して直接、洗眼組成物に製剤化した有効量のフェニルピラゾール系寄生虫駆除剤を局所的に投与するステップを含む。洗眼組成物は、薬学的に許容された溶剤を含む。洗眼組成物は、無菌で、非刺激性であり、眼の組織に対して適合性を有する。
【０１３７】
ある態様では、組成物の総重量に対して０．００１〜１０重量％のフェニルピラゾール系寄生虫駆除剤を投与する。
【０１３８】
ある態様では、組成物の総重量に対して０．０１％〜５％のフェニルピラゾール系寄生虫駆除剤を投与する。
【０１３９】
ある態様では、組成物の総重量に対して０．０３重量％のフェニルピラゾール系寄生虫駆除剤を投与する。
【０１４０】
ある態様では、組成物の総重量に対して０．１０重量％のフェニルピラゾール系寄生虫駆除剤を投与する。
【０１４１】
本明細書は、一態様として、眼瞼炎及び／又は酒さを治療する方法を開示する。当該方法は、一つ又は複数の解剖学的位置においてデモデックスダニを浸して除去するのに十分な投与量でフェニルピラゾール系寄生虫駆除剤を経口投与又は局所的に適用することにより、眼瞼炎及び／又は酒さの発現を停止させる。
【０１４２】
ある態様では、フェニルピラゾール系寄生虫駆除剤の投与は、３〜７日の間隔をおいて約２〜４回繰り返される。
【０１４３】
ある態様では、局所的に適用されるフェニルピラゾール系寄生虫駆除剤は、キャリアローション、クリーム又はゲルに配合される。
【０１４４】
ある態様では、局所的に適用されるローション、クリーム又はゲルにおけるフェニルピラゾール系寄生虫駆除剤の濃度は、約１〜５重量％である。
【０１４５】
ある態様では、局所的に適用されるフェニルピラゾール系寄生虫駆除剤は眼瞼に適用される。
【０１４６】
ある態様では、局所的に適用されるフェニルピラゾール系寄生虫駆除剤は、約２〜４週間の期間、少なくとも１日１回、２回を超えない回数だけ罹患した皮膚領域に適用される。
【０１４７】
ある態様では、局所的に適用されるフェニルピラゾール系寄生虫駆除剤は、キャリアローション、クリーム又はゲルに配合される前にマイクロリポソームに内包される。
【０１４８】
本明細書は、一態様として、眼瞼炎及び／又は酒さを治療するための組成物を開示する。当該組成物は、一つ又は複数の解剖学的位置においてデモデックスダニを除去するのに十分な投与量の経口又は局所医薬製剤フェニルピラゾール系寄生虫駆除剤を含み、これにより、眼瞼炎及び／又は酒さの発現を停止させる。
【０１４９】
本明細書は、一態様として、眼の眼瞼炎及び／又は眼性酒さの症状を治療するための方法を開示する。前記症状は、眼の灼熱感、眼のヒリヒリとする痛みの感覚、眼の乾燥感、光に対する感度の増加、霧視、及び角膜における眼性酒さの合併症からなる群から選択される。前記方法は、そのような治療を必要とする個人の眼の結膜及び／又は角膜に対して直接、洗眼組成物に製剤化した有効量のアルツハイマー病を治療するために使用される薬剤を局所的に投与するステップを含む。洗眼組成物は、薬学的に許容された溶剤を含む。洗眼組成物は、無菌で、非刺激性であり、眼の組織に対して適合性を有する。
【０１５０】
ある態様では、組成物の総重量に対して０．００１〜１０重量％のアルツハイマー病の治療用薬剤を投与する。
【０１５１】
ある態様では、組成物の総重量に関して０．０１％〜５％のアルツハイマー病の治療用薬剤を投与する。
【０１５２】
ある態様では、組成物の総重量に対して０．０３重量％のアルツハイマー病の治療用薬剤を投与する。
【０１５３】
ある態様では、組成物の総重量に対して０．１０重量％のアルツハイマー病の治療用薬剤を投与する。
【０１５４】
本明細書は、一態様として、眼瞼炎及び／又は酒さを治療する方法を開示する。当該方法は、一つ又は複数の解剖学的位置においてデモデックスダニを浸して除去するのに十分な投与量でアルツハイマー病の治療用薬剤を経口投与又は局所的に適用することにより、眼瞼炎及び／又は酒さの発現を停止させる。
【０１５５】
ある態様では、アルツハイマー病の治療用薬剤の投与は、３〜７日の間隔をおいて約２〜４回繰り返される。
【０１５６】
ある態様では、局所的に適用されるアルツハイマー病の治療用薬剤は、キャリアローション、クリーム又はゲルに配合される。
【０１５７】
ある態様では、局所的に適用されるローション、クリーム又はゲルにおけるアルツハイマー病の治療用薬剤の濃度は、約１〜５重量％である。
【０１５８】
ある態様では、局所的に適用されるアルツハイマー病の治療用薬剤は眼瞼に適用される。
【０１５９】
ある態様では、局所的に適用されるアルツハイマー病の治療用薬剤は、約２〜４週間の期間、少なくとも１日１回、２回を超えない回数だけ罹患した皮膚領域に適用される。
【０１６０】
ある態様では、局所的に適用されるアルツハイマー病の治療用薬剤は、キャリアローション、クリーム又はゲルに配合される前にマイクロリポソームに内包される。
【０１６１】
本明細書は、一態様として、眼瞼炎及び／又は酒さを治療するための組成物を開示する。当該組成物は、一つ又は複数の解剖学的位置においてデモデックスダニを除去するのに十分な投与量でアルツハイマー病の治療に使用される経口又は局所医薬製剤を含み、これにより、眼瞼炎及び／又は酒さの発現を停止させる。
【図面の簡単な説明】
【０１６２】
【図１Ａ】図１Ａは、デモデックスが寄生した眼への眼用製剤の適用を示す概略図である。
【図１Ｂ】図１Ｂは、デモデックスが寄生した眼への眼用製剤の適用を示す概略図である。
【図２】図２は、局所製剤を用いた治療後のデモデックスダニの解剖学的活性のデータを選択的に示すグラフである。
【図３Ａ】図３Ａは、アミトラズを含有する製剤の例を示す図である。
【図３Ｂ】図３Ｂは、フルララネルを含有する製剤の例を示す図である。
【図４Ａ】図４Ａは、脱毛を必要としないデモデックスに対する診断技術の一例を示す図である。
【図４Ｂ】図４Ｂは、脱毛を必要としないデモデックスに対する診断技術の一例を示す図である。
【図４Ｃ】図４Ｃは、脱毛を必要としないデモデックスに対する診断技術の一例を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０１６３】
一実施例において、本明細書は、局所医薬剤を含む局所治療剤を開示している。局所医薬剤は、一つ又は複数のイソキサゾリン系寄生虫駆除剤、ホルムアミジン系寄生虫駆除剤、アルツハイマー病の治療に使用される薬剤及び本明細書に開示した種々の眼及び皮膚の症状の治療のための他の薬剤を含むがこれに限定されない。また、本明細書は、治療を必要とする患者の眼瞼炎、眼性酒さ及びデモデックス寄生を治療する方法を開示する。一実施例において治療を必要とする患者は、イソキサゾリン置換ベンズアミド誘導体（これに限定されない）を含む化学物質であるイソキサゾリン系寄生虫駆除剤の活性剤を用いて治療される。理論により限定されるものではないが、イソキサゾリン系寄生虫駆除剤は、ＧＡＢＡ−塩化物拮抗剤として作用して、デモデックスを含むがこれらに限定されない特定の生物の神経系を選択的に標的とする。ＧＡＢＡを介した塩化物の流入は、細胞膜の過分極を生じさせ、抑制性シナプス後電位を発生させ、これにより、活動電位の確率が低下し、デモデックスダニの麻痺及び最終的な死滅に至る。イソキサゾリン系寄生虫駆除剤は、例えば、誘導体、類似体、Ｌ−異性体及びD−異性体を含む、任意の数のフルララネル、サロラネル、ロチラナー、アフォキソラネル及び／又はフルキサメタミドを含み、エナンチオマー、ラセミ混合物を含む組成物及びエナンチオマー的に純粋な組成物を含むが、これに限定されない。一実施例において、イソキサゾリン系寄生虫駆除剤、ホルムアミジン系寄生虫駆除剤又は本明細書に開示した他の活性成分は、前記製剤及び／又は方法に使用される唯一の活性成分である。一実施例において、イソキサゾリン系寄生虫駆除剤は、イソキサゾリン置換ベンズアミド誘導体である。一実施例において、イソキサゾリン系寄生虫駆除剤は、その化学構造（例えば、Ｒ−ＣＦ３）中にトリフルオロ基などの１個、２個、３個又はそれ以上のフッ素基を有する。
【０１６４】
イソキサゾリン系寄生虫駆除剤は、従来、噛み薬剤（ｃｈｅｗ）及び非眼科的局所溶剤を含む獣医学的用途に利用されてきたが、本発明者の知る限り人間用の製剤は開発されていない。イソキサゾリン系寄生虫駆除剤は、非限定的な例として、ミタ（Ｍｉｔａ）らによる米国特許第７，６６２，９７２号、カーティス（Ｃｕｒｔｉｓ）らによる米国特許第８，４６６，１１５号、レーム（Ｌａｈｍ）らによる米国特許第７，９６４，２０４号、及びナンチェン（Ｎａｎｃｈｅｎ）らによる米国特許第８，３８３，６５９号に開示されており、その全ての開示は参照により本明細書に組み込まれる。さらに、米国特許出願公開第２０１０／０２５４９６０号、国際公開第２００７／０７０６０６号、国際公開第２００７／１２３８５５号、国際公開第２０１０／００３９２３号、米国特許第７，９５１，８２８号、米国特許第７，６６２，９７２号、米国特許出願公開第２０１０／０１３７３７２号、米国特許出願公開第２０１０／０１７９１９４号、米国特許出願公開第２０１１／００８６８８６号、米国特許出願公開第２０１１／００５９９８８号、米国特許出願公開第２０１０／０１７９１９５号、国際公開第２００７／０７５４５９号及び米国特許第７，９５１，８２８号は他の種々の寄生虫駆除性イソキサゾリン化合物を開示しており、その全ての開示は参照により本明細書に組み込まれる。噛み薬などの動物用経口製剤は、初回通過肝代謝及び全身作用をもたらす。これは目的とする局所塗布にとって望ましくない場合がある。重大な課題は、ある種のイソキサゾリン系寄生虫駆除剤のフッ素化及び／又は塩素化基によりこれらの分子が、油及び水ベースの溶液を含み、約１ｍｇ／ｋｇ未満の溶解度あるいは１ｍｇ／ｍＬ又はそれ以下の水溶液濃度を有する医薬品ベースの溶液に対して非常に不溶性となることである。イソキサゾリン系寄生虫駆除剤の獣医用局所溶液は、例えば、ジメチルアセトアミド、グリコフロール、ジエチルトルアミド及び／又はアセトンを含む。しかし、そのような溶液は、ネコやイヌなどの動物の首の後ろに適用する「プアオン（ｐｏｕｒ  ｏｎ）」タイプの溶液として表示されており、眼への使用（毒性がある虞がある）には適さず、眼内又は周囲に投与しないように指示されている。このような「プアオン」タイプの溶液は、動物の全身に吸収され、目的とする局所的な活性だけをもたらすことはない。本発明者が知る限り、イソキサゾリン系寄生虫駆除剤又はホルムアミジン系寄生虫駆除剤の局所眼用製剤はこれまでに開発されていない。眼用として安全で毒性がなく、眼性デモデックスや眼瞼炎などの症状を治療するのに治療的に有効であるように十分に溶解可能な治療用製剤が必要である。
【０１６５】
イソキサゾリン系寄生虫駆除剤、ホルムアミジン系寄生虫駆除剤、アルツハイマー病を治療するための薬剤及び／又は本明細書の他の箇所に記載した他の薬剤の一群の化合物は、あらゆる起源の眼病理、特にニキビダニによる眼病理、さらに特に眼瞼炎及び／又は眼性酒さの治療に適していることが分かっている。本明細書に開示した製剤及び方法を用いて治療可能な他の症状として、例えば、酒さ、毛包性粃糠疹（pityriasis folliculorum）、酒さ様毛包虫症及び重症毛包虫症、非特異的顔面皮膚炎、ステロイド酒さ、アンドロゲン性脱毛症、睫毛眉毛脱落症、顔面播種状粟粒性狼瘡、解離性毛包炎、口囲皮膚炎、ダニ目眼瞼結膜炎、丘疹膿疱性頭皮発疹（papulopustular scalp eruptions）、好酸球性毛包炎、膿疱性毛包炎、グローバー病（grover’s diseases）並びにデモデックス膿瘍がある。
【０１６６】
イベルメクチンはデモデックスの治療に使用されてきた別の薬剤であり、一般にイソキサゾリン系寄生虫駆除剤よりも溶液に対する溶解性が高い。しかし、眼への使用（例えば、眼瞼炎）に承認されている製剤はなく、このため、有効な治療薬が必要である。一実施例において、製剤及び／又は方法は、イベルメクチン又は他の大環状ラクトン誘導体などのアベルメクチンを含まない。しかし、他の実施例として、製剤はアベルメクチンを含んでいてもよい。
【０１６７】
本明細書は、眼瞼炎を含む（これに限定されない）種々の眼の状態の治療、及び（例えば、人間などの被験体の眼瞼への）デモデックス寄生の治療のためのシステム、方法及び製剤の実施例を開示する。種々の実施例は、本明細書に記載した任意の数の特徴を含んでいてもよい。一実施例は、ジメチルアセトアミド、グリコフロール、ジエチルトルアミド及び／又はアセトンを含まず、少なくともその一部は、場合により眼に対して毒性又は刺激性を有する。
【０１６８】
また、本明細書は、患者の眼瞼炎の治療のため並びにデモデックス寄生及び眼瞼炎を治療する方法のための、局所的なイソキサゾリン系寄生虫駆除剤、ホルムアミジン系寄生虫駆除剤、アルツハイマー病を治療するための薬剤及び／又は本明細書の別の箇所に記載した他の薬剤の使用を開示する。
【０１６９】
さらに、本明細書は、酒さ及び／又は眼性酒さの治療のため及び患者のデモデックス寄生及び酒さ及び／又は眼性酒さを治療する方法（例えば、化学物質であるイソキサゾリン系寄生虫駆除剤群による）のための局所的なイソキサゾリン系寄生虫駆除剤、ホルムアミジン系寄生虫駆除剤、アルツハイマー病を治療するための薬剤及び／又は本明細書の別の箇所に記載した他の薬剤を開示する。患者の眼の近傍におけるデモデックスダニの数及び円筒形のまつ毛フケを減少させる製剤及び方法も開示する。
【０１７０】
また、本明細書は、酒さ及び／又は眼性酒さの治療のため並びに患者のデモデックス寄生及び酒さ及び／又は眼性酒さを治療する方法のための局所的なイソキサゾリン系寄生虫駆除剤、ホルムアミジン系寄生虫駆除剤、アルツハイマー病を治療するための薬剤及び／又は本明細書の別の箇所に記載した他の薬剤を開示する。
【０１７１】
一実施例によれば、医薬組成物は、例えば、フルララネル、サロラネル、ロチラナー、アフォキソラネル、及び／又はフルキサメタミドを含むイソキサゾリン系寄生虫駆除剤群から選択される少なくとも１つ、２つ又はそれ以上の化合物を含み、特に、結膜炎、眼瞼炎、眼性酒さあるいはマイボーム腺機能不全又はドライアイ病など他の眼表面疾患を含む他の症状の治療のために投与される。
【０１７２】
一実施例は、イソキサゾリン系寄生虫駆除剤、ホルムアミジン系寄生虫駆除剤又は本明細書の別の箇所に記載した他の活性治療剤の誘導体、類似体及びＬ−異性体及びD−異性体を含み、エナンチオマー、ラセミ混合物を含む組成物及びエナンチオマー的に純粋な組成物を含むが、これに限定されない。
【０１７３】
一実施例において、イソキサゾリン系寄生虫駆除剤、ホルムアミジン系寄生虫駆除剤、アルツハイマー病を治療するための薬剤及び／又は本明細書の別の箇所に記載した他の薬剤は、驚くことに、局所的な濯ぎ又は洗浄を介した全身吸収を介して作用する（例えば、１〜１０ｎＭ又は１００ｐＭ〜１ｎＭの範囲の濃度）獣医学において臨床的に有効であることが示されている用量よりも低いかあるいは前述の値のうちいずれか２つを含む範囲の用量で使用され得る。これらの低い有効濃度は、ダニによる薬剤の摂取よりもダニの胴体による薬剤の直接吸収に起因している。ダニの腹部はより薄く（〜約０．５μｍ）、ダニの頭胸部（約２μｍ）よりも薬剤を吸収しやすい。一実施例において、ダニの胴体による薬剤の直接吸収は、ダニによる薬剤の総摂取量の少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又はそれ以上を占めている。
【０１７４】
一実施例では、長期間作用する大量の全身投与（１ヵ月に１回、８週間毎、１２週間毎、１６週間毎又はそれ以下の頻度で獣医学的に行われているように）ではなく、日常的かつ局所的な投与が行われる。しかし、他の実施例として、長期間作用する全身投与又は局所的な投与を用いてもよい。
【０１７５】
一実施例において、投与は、例えば、１日に約１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回又はそれ以上、例えば、１日に１〜２回である。一実施例において、治療は、週１回、単一投与又は限定的な治療単位の治療であってもよい。一実施例において、製剤は、交配時間中のダニの標的露光のため、朝、夜又は夜間のみに優先的に使用される。
【０１７６】
一実施例において、製剤は、部分的には、イソキサゾリン系寄生虫駆除剤などの分子の消失速度が遅いために有利である。しかし、少量でかつ局所的な投与により、関連する全身性のリスク及び副作用を伴うことなく反復及び頻回の投与が可能となる。これにより、より影響を受けやすい幼若形態に対する効果を通じてデモデックスのライフサイクルを破壊するため有利である。
【０１７７】
一実施例において、活性分子は、選択的に疎水性であり得るため、皮脂又はメイバム油（例えば、まつ毛の毛包及び／又はマイボーム腺）を含む領域に集中する。デモデックスダニの親水性キチンキトサンの外骨格への送達及び外骨格による吸収を促進するために、製剤は選択的に水ベースであってもよい。
【０１７８】
一実施例において、治療薬は、滴剤、クリーム剤、軟膏、眼洗浄剤、拭き取り剤、膏薬又はゲル剤あるいは即時放出型又は徐放型の製剤であってもよい。一実施例において、治療薬は、涙点プラグ又は小管プラグあるいはエマルジョンの形態で適用してもよい。一例として、油性のゲル状の粘性軟膏は、交配中に皮膚表面を横断するデモデックスダニの移動を妨げる場合がある。
【０１７９】
一実施例において、イソキサゾリン系寄生虫駆除剤、ホルムアミジン系寄生虫駆除剤、アルツハイマー病を治療するための薬剤及び／又は本明細書中の別の箇所に記載した他の薬剤は、脊椎動物／哺乳動物／ヒト受容体よりも昆虫／ダニ／コナダニの受容体に対して優先的な選択性を有する。
【０１８０】
一実施例において、活性剤は経口製剤（例えば、錠剤、カプセル、溶液など）で適用され、全身曝露又は局所的でない皮膚曝露を回避するため、非常に少量の活性剤が適用され得る（獣医学の教示と対照的）。しかし、一実施例として、活性剤は、局所製剤、例えば局所点眼製剤などの非経口製剤として適用してもよい。
【０１８１】
一実施例では、例えば、１マイクログラム〜１ｍｇ／ｍｌ又は０．０００重量１％〜１重量％の活性剤（例えば、イソキサゾリン系寄生虫剤、ホルムアミジン系寄生虫剤、アルツハイマー病を治療するための薬剤及び／又は本明細書に他の箇所に記載した他の薬剤）、約０．０１重量％〜１０重量％、約０．０５重量％〜約０．５重量％、又は約０．０１％，０．０１５％，０．０２％，０．０２５％，０．０３％，０．０４％，０．０５％，０．０６％，０．０７％，０．０８％，０．０９％，０．１０％，０．１５％，０．２０％，０．２５％，０．３０％，０．３５％，０．４０％，０．４５％，０．５０％，０．５５％，０．６０％，０．６５％，０．７０％，０．７５％，０．８０％，０．８５％，０．９０％，０．９５％，１．００％又は上記値の少なくとも２つを含む範囲、あるいは、１ｎｇ〜１マイクログラム／ｍｌ又は０．００００００１〜０．０００１重量％の活性剤（例えば、イソキサゾリン系寄生虫剤、ホルムアミジン系寄生虫剤、アルツハイマー病を治療するための薬剤及び／又は本明細書に他の箇所に記載した他の薬剤）、あるいは、１ｍｇ／ｍｌ〜１００ｍｇ／ｍｌ又は０．１〜１０重量％の活性剤（例えば、イソキサゾリン系寄生虫剤、ホルムアミジン系寄生虫剤、アルツハイマー病を治療するための薬剤及び／又は本明細書に他の箇所に記載した他の薬剤）又は上記値を含む範囲が含まれる。一実施例において、イソキサゾリン系寄生虫駆除剤、ホルムアミジン系寄生虫駆除剤、アルツハイマー病を治療するための薬剤又は本明細書の別の箇所に記載した他の薬剤は、唯一の活性薬剤である。
【０１８２】
一実施例において、眼用製剤は、眼の結膜及び／又は角膜（これに限定されない）を含む眼表面に直接適用するように構成される。一実施例において、眼用製剤は、前眼又は後眼、まつ毛又は眉毛のいずれかに直接又は間接的に適用するために構成される。他の実施例では、眼用製剤は、結膜、角膜、前眼又は後眼、まつ毛又は眉毛のいずれの数にも直接適用されない。
【０１８３】
点眼剤は、油性添加物、エマルジョン、軟膏又はクリームベースの製剤、まつ毛ブラシなどの適用具又は適用部位によって制限されることなく、眼瞼炎並びにまつ毛包及び／又はマイボーム腺の両方におけるデモックスを同時に治療するように形成されてもよい。一実施例では、「点眼してまつ毛を被覆する」（DACTL：Drop and Coat the Lashes）技術が用いられる。患者は、投与時に眼を閉じるように指示される。これにより、製剤が眼瞼縁におけるマイボーム腺の開口部に接触し、製剤が眼瞼縁の外側に溜まる。その後、患者は、眼瞼縁の外側に溜まった製剤を、指又はアプリケータを用いて、上眼瞼及び／又は下眼瞼のまつ毛及び／又はまつ毛の毛包に広げてもよい。理論によって限定されないが、デモデックスダニは、まつ毛包及びマイボーム腺の両方に存在するため、これらの一方又は両方に点眼剤を直接適用することが有益である。前記２つの対象の組み合わせはこの疾患に特有であり、したがって、治療薬はこれらの位置に同時に適用される。マイボーム腺の開口部は、下眼瞼の上面及び上眼瞼の下面に位置する。したがって、眼表面に点眼剤を直接点眼することにより、マイボーム腺の上部開口部及び下部開口部に製剤を直接適用することができる。
【０１８４】
眼瞼炎及び／又はデモデックスの寄生を治療する方法には、特に、点眼剤を点眼し、次に指又は器具（例えば、まつ毛ブラシ）を使用して上眼瞼及び／又は下眼瞼の毛包の基部を被覆することによって適用される製剤／治療（又は処置）が含まれる。一実施例において、製剤の望ましい特徴として、（溶液及び懸濁液中における）バイオアベイラビリティ（生物学的利用能）を向上させ、ポリマー／粘性剤を使用して眼における製剤の滞留時間を改善し、許容される視力及び快適性を実現するために、任意の最大限の薬剤水溶解度が含まれる。
【０１８５】
一実施例において、製剤は、眼を閉じたときかつ／又はまばたきしたとき製剤が上眼瞼縁及び／又は下眼瞼縁におけるマイボーム腺開口部を被覆する程度に十分に高い粘性を有する。
【０１８６】
一例として、粘性は、眼の涙湖を通る製剤の排出を少なくとも５秒間、１０秒間、２０秒間、３０秒間又はそれ以上の間遅延させる程度に十分に高く、これにより、マイボーム腺開口部との製剤の接触時間を増加させ、かつ、（例えば、流出によって、並びに／あるいは、指及び／又は器具を用いた製剤の拡散によって）まつ毛の毛包への適用のための箇所へと眼瞼縁に亘って製剤を流出させる。
【０１８７】
製剤成分は、溶液に対する活性剤の溶解を可能にするが、重量％で低濃度の有機溶媒、例えば、５０重量％以下、２０重量％、１０重量％、５重量％、２重量％、１重量％又はそれ以下又はそれ以上の有機溶媒を含むように選択される。これは、例えば、ポリソルベート８０又はポリソルベート２０などの界面活性剤を使用することにより少なくとも部分的に実現する。一例では、高濃度ではイソキサゾリン系寄生虫駆除剤の加水分解が生じる可能性があるため（例えば、０．００１〜０．１重量％のポリソルベート８０）、低濃度のポリソルベート８０を優先的に使用する。
【０１８８】
他の例では、プロピレングリコールなどの有機溶媒を介して増強されたイソキサゾリン系寄生虫駆除剤の溶解性を向上させることもできる。
【０１８９】
また、適切に添加剤を選択することにより溶解性及び粘性を同時に向上させることができ、これにより、例えば、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロースなどにより浸透圧を最小限に抑えることができる。
【０１９０】
製剤成分は、溶液に対する活性剤（例えば、イソキサゾリン系寄生虫駆除剤又は他の活性剤）の溶解を可能にするように選択され、例えば、中性〜僅かにアルカリ性（例えば、ｐＨ７〜１０、ｐＨ７〜７．５又は他の実施例としてｐＨ５〜７）の最適ｐＨ範囲で商業的有効期間を可能にするように１年、１．５年、２年又はそれ以上の加水分解反応に対して安定性を示す。
【０１９１】
一例では、所望のｐＨを達成するのに必要な緩衝剤の濃度を最小限に抑えることができ、したがって加水分解速度を遅延させることができる（例えば、リン酸緩衝液濃度０．０１〜０．１Ｍ）。これは、上記の濃度範囲の有機溶媒及び界面活性剤により実現する。
【０１９２】
カチオン性界面活性剤は、カチオン性ミセルの生成を通して、加水分解速度を遅延させることができるため有益である。
【０１９３】
例えば、より複雑な水を含まないミセルを形成することにより安定性を延長させるカルボジイミド添加剤を用いて、イソキサゾリン系寄生虫駆除剤、ホルムアミジン系寄生虫駆除剤、アルツハイマー病を治療する薬剤、並びに／あるいは、他の薬剤及び／又は他の活性剤を水中油滴中の水から遮蔽するように、エマルジョン及び乳化剤と水とを混合してもよい。
【０１９４】
スタバキソールＩ（登録商標）（ビス−２，６−ジイソプロピルフェニルカルボジイミド）などの水分補足剤（スカベンジャー）を添加して、水の溶媒を洗浄するように長期間に亘る油ベースの製剤を実現することができる。
【０１９５】
一実施例における医薬組成物は、イソキサゾリン系寄生虫駆除剤群、ホルムアミジン系寄生虫駆除剤群、アルツハイマー病を治療する薬剤、及び／又は他の薬剤及び／又は他の活性剤から選択される少なくとも１つの化合物を含み、眼症状、眼の灼熱感、眼のヒリヒリとする痛覚、眼への異物感、眼の乾燥感、光に対する感度の増加、霧視、眼瞼縁の毛細血管拡張症、マイボーム腺炎、霰粒腫、結膜充血及び乳頭結膜炎から選択される症状に特に有用である。
【０１９６】
「治療」なる用語は、人間及び／又は他の動物の治療を含む。
【０１９７】
本発明の一実施例による医薬組成物は、局所的、経口的、非経口的又は直腸的な眼の治療に有用である。
【０１９８】
局所的な適用は、眼用薬剤の最も一般的な投与方法である。局所的な投与方法は、点眼剤の点眼又は溶液、洗眼剤、懸濁剤、軟膏、膏薬、ゲル、スプレー、泡、パウダー、ローション、粘弾性溶液及び／又は眼の表面に対する固体物の展開、含浸パッド、合成洗剤の眼への適用又は拭き取りを可能にする。
【０１９９】
また、ある製剤は、マイクロスフェア又はナノスフェアの懸濁液、又は脂質又はポリマーから形成される小胞、又はポリマーパッチ、及び制御された排出を可能にするヒドロゲルの形態で提供される。局所的な適用のためのこれらの組成物は、無水形態、水性形態又はエマルジョンの形態で提供され得る。
【０２００】
局所的な適用のための医薬組成物は、好ましくは、非刺激性であり、眼の組織に対して適合性を有する。溶液は滅菌調製剤であってもよく、全ての粒子を含んでいなくてもよい。懸濁液は、滅菌調製剤であってもよく、点眼に適した液体の媒体中に固体粒子を含んでいてもよい。軟膏は半固形の無菌製剤である。
【０２０１】
医薬組成物は、経口的に、液体、ペースト状又は固体の形態、粉末の形態、より具体的には、制御された排出を可能にする脂質又はポリマーから形成された、錠剤、糖衣錠剤、硬ゼラチンカプセル、シロップ、懸濁液、溶液、粉末、顆粒、エマルジョン、マイクロスフェア又はナノスフェア又は小胞の形態で提供される。非経口的には、組成物は、注入用又は注射用の溶液又は懸濁液の形態で提供される。直腸的には、組成物は座薬の形態で提供される。他の実施例では、医薬組成物は、局所的な眼用組成物であり、経口的又は直腸的な組成物ではない。
【０２０２】
一実施例では、組成物は、組成物の総重量に対して０．００１重量％〜１０重量％の、イソキサゾリン系寄生虫駆除剤群、ホルムアミジン系寄生虫駆除剤群、アルツハイマー病を治療する薬剤及び／又は本明細書に記載した他の薬剤から選択される少なくとも１つの化合物を含む。ある実施例では、本発明による組成物は、組成物の総重量に対して、０．０１重量％〜５重量％の、イソキサゾリン系寄生虫駆除剤群から選択される少なくとも１つの化合物を含む。
【０２０３】
一実施例において、本発明による組成物は、洗眼剤又は点眼剤の形態で提供される。「洗眼剤」なる用語は、眼の結膜及び角膜への投与に特に適した液状の製剤を意味する。洗眼剤は、例えば、約２５〜５０マイクロリットルの液滴を含む。一実施例において、組成物は、キット、例えば、点眼剤及びシャンプーとして供給され、ティーツリー油及び誘導体並びに次亜塩素酸などの殺菌剤と共に使用されてもよく、これらはまた、デモデックス活性を有することが示されているか、又は、場合によりティーツリー油又は他の油を含まない。
【０２０４】
上述のように、一実施例において、組成物は、眼への適用のため特定の条件を満たす。そのような条件には、特に、無菌性、刺激性の欠如及び眼の組織との適合性が含まれる。後者の基準は、皮膚に適用される組成物よりも満たすことが困難である。これは、特に、皮膚に適用される組成物に配合されるエタノール又はグリコールなどの化合物は、場合によっては、眼用の組成物に含めることができないためである。
【０２０５】
局所用組成物は、局所作用により、眼及び眼瞼における病理の症状を直接的かつ特異的に治療することを可能にする。これは、特に、眼のみを対象としているため、より良好な有効性が期待できる。
【０２０６】
一実施例において、製剤は、溶液、懸濁液、クリーム、軟膏又は他の形態である。
【０２０７】
局所的な眼に対する使用のために処方される液体組成物は、眼に局所的に投与され得るように処方される。可能な限り快適性を最大限にすることができるが、製剤の考慮事項（例えば、薬剤の安定性）により最適な快適性が得られない場合がある。快適性を最大限にすることができない場合、液体組成物は点眼用として患者が耐え得るように処方される。さらに、眼科的に許容可能な液体は、単一の使用のために包装されるか又は複数回の使用に対応するように汚染防止用の保存剤を含有するかのいずれであってもよい。
【０２０８】
点眼用としては、生理食塩液を主要な媒体として溶液又は薬剤を調製することが多い。これらの媒体には、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及び精製水が含まれるが、これらに限定されない。適切な緩衝系を用いて、好適なｐＨに点眼液を維持することが望ましい。また、製剤は、薬学的に許容可能な保存剤、安定剤及び界面活性剤を含んでいてもよい。
【０２０９】
一実施例において、局所製剤は皮膚浸透促進剤を含んでいない。この皮膚浸透促進剤は、全身吸収を増加させ、製剤を適用箇所又はその近傍において局所的に維持するという意図に反する可能性がある。一実施例において、製剤は、皮膚浸透促進剤、例えば、一つ又は複数のラウロカプラム（アゾン（登録商標））、及びラウロカプラム誘導体、例えば、１−アルキルアザシクロヘプタン−２−オン、及びオレイン酸及びそのエステル誘導体、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ビニル、グリセリルモノオレエート、及びソルビタンエステル、例えば、ソルビタンモノラウレート及びソルビタンモノオレエート、及び他の脂肪酸エステル、例えば、ラウリン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、モノラウリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸プロピレングリコール、及び２−ピロリドンの長鎖アルキルエステル、特に１−ラウリル、１−ヘキシル及び２−ピロリジンの１−（２−エチルヘキシル）エステル、並びに、これらの皮膚浸透促進剤、例えば、ドデシル（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセテート、ドデシル（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオネート及び２−ｎ−ノニル−１−３−ジオキソランを含まない。しかし、他の実施例では、製剤は、一つ又は複数の皮膚浸透向上剤を含んでいてもよい。
【０２１０】
一実施例において、局所製剤は、一つ又は複数のゲル化剤を含む。ゲル化剤は、高分子量のコポリマー、例えば、ペムレンＴＲ１及び／又はＴＲ２ポリマー乳化剤（オハイオ州ウィックリフに所在のルーブリゾール（Ｌｕｂｒｉｚｏｌ）社）、アクリル酸のコポリマー、及びアリルペンタエリトリトールで架橋されたＣ１０−Ｃ３０アルキルアクリレートなどのコポリマーとすることができる。これらは綿毛状の白い粉末であり、主に安定した水中油型エマルジョンを形成するために使用される。ペムレンポリマーは、分子内に親水性部分及び疎水性部分の両方を含む。ポリマーの疎水性部分は油水界面で吸着し、親水性部分は水中で膨潤して油滴の周囲にゲル網を形成し、エマルジョンの安定性を提供する。ペムレンポリマーは、付加的な界面活性剤を必要とせずに、安定した水中油型エマルジョンを形成することができる。したがって、これらは、例えば、低刺激性ローション及びクリームを開発するのに有利である。ペムレンポリマーは、不溶性物質及び粒子の懸濁及び安定化を可能にするために、粘性の構成及び高収率値を提供する。一実施例において、ゲル化剤は、存在しないか、又は、製剤の約０．００１％〜約１％、約０．０１％〜約０．１０％、あるいは、製剤の約０．００１％，０．００５％，０．０１％，０．０２％，０．０３％，０．０４％，０．０５％，０．０６％，０．０７％，０．０８％，０．０９％，０．１０％，０．１５％，０．２０％，０．２５％，０．３０％，０．３５％，０．４０％，０．４５％，０．５０％ｗ／ｗ、あるいは前記値の任意の２つの値を含む範囲で存在する。
【０２１１】
一実施例において、クリーム、軟膏、又はエマルジョンなどの油ベースの製剤は、例えば、製剤の約２０％〜約８０％、又は約３０％〜約７０％ｗ／ｗなどの、一つ又は複数の鉱油、ヒマシ油又はワセリン含む。製剤はまた、溶解を容易にするために、担体分子としてシクロデキストリンを含むことができる。
【０２１２】
ある実施例において、局所製剤は一つ又は複数の増粘剤を含み、増粘剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）及びナトリウムＣＭＣなどの多糖増粘剤を含む。一実施例において、増粘剤は、製剤の約０％〜約２％、約０．１０％〜約１．００％、約０．２５％〜約１．００％、又は製剤の約０．１０％，０．２０％，０．２５％，０．３０％，０．３５％，０．４０％，０．５０％，０．６０％，０．７０％，０．８０％，０．９０％，１．００％ｗ／ｗあるいは約０．１％〜約０．５％の間など前記値のうち任意の２つの値を含む範囲で存在し得る。一実施例では、製剤は、眼内での製剤の滞留時間を増加させるために、約５０ｃＰ〜約１００ｃＰの粘度を有することができる。ある実施例では、製剤は、例えば、５ｃＰ又は２０ｃＰ又は４０ｃＰ又は１００ｃＰ又は２５０ｃＰ又は４００ｃＰ又は１０００ｃＰの粘度又はそれ以上あるいは前述の値のいずれか２つを含む範囲の粘度を有する。一例では、製剤は、約９０秒〜約１０分又は少なくとも約６０秒、９０秒、１２０秒、１８０秒、２４０秒、３００秒、６分、７分、８分、９分、１０分の眼内滞留時間あるいは前述の値のいずれか２つを含む範囲の眼内滞留時間を有するように構成される。
【０２１３】
一実施例では、局所製剤は、ポリソルベート、例えば、ポリソルベート８０、ポリソルベート６５、ポリソルベート６０、ポリソルベート４０又はポリソルベート２０などの非イオン性界面活性剤を含む、一つ又は複数の可溶化剤及び／又は界面活性剤を含む。一実施例では、ポリソルベート８０は、他のポリソルベートよりもイソキサゾリン系寄生虫駆除剤の溶解性の増加を予想外にもたらすことが分かっている。例えば、フッ素化界面活性剤などの他の界面活性剤は、非イオン性界面活性剤に代えて又はこれに加えて用いてもよい。一実施例において、可溶化剤及び／又は界面活性剤は、製剤の約０％〜約５％、約０．１０％〜約４％、約０．５０％〜約４％、又は約０．５０％、０．７５％、１．００％、１．２５％、１．５０％、１．７５％、２．００％、２．２５％、２．５０％、２．７５％、３．００％、３．２５％、３．５０％、３．７５％、４．００％、４．２５％、４．５０％、４．７５％，５．００％ｗ／ｗあるいは前記値の任意の２つの値を含む範囲で存在する。また、ポリソルベート８０は、より高い薬剤濃度を促進するため、ＦＤＡ基準限界値の５％、例えば、約１％、２％、３％、４％、５％の範囲又は約１％〜５％の範囲あるいは前記値の任意の２つの間を含む範囲まで、クレモフォールＥＬ（ヒマシ硬化油）と置換されてもよい。
【０２１４】
一実施例において、製剤（点眼剤、クリーム、軟膏、又は本明細書の別の箇所に記載した他の形態を含むが、これに限定されない）は、ヒマシ油（例えば、ｍヒマシ硬化油）及びＨＰＭＣ又はナトリウムＣＭＣなどの多糖類増粘剤の双方を含む。一例では、この組合せにより、有利かつ予想外に、長く持続するフィルム層を形成することができる。
【０２１５】
一実施例において、局所製剤は、グリセリン、デキストロース、マンニトール、塩化カリウム及び／又は塩化ナトリウムなどの一つ又は複数の等張化剤を含む。一実施例において、等張化剤は、製剤の約０％〜約５％、約０．１０％〜約４％、約０．５０％〜約４％又は約０．５０％、０．７５％、１．００％、１．２５％、１．５０％、１．７５％、２．００％、２．２５％、２．５０％、２．７５％、３．００％、３．２５％、３．５０％、３．７５％、４．００％、４．２５％、４．５０％，４．７５％，５．００％ｗ／ｗあるいは前記値のうち任意の２つの値を含む範囲で存在する。
【０２１６】
一実施例では、局所製剤は、１つ、２つ又はそれ以上の緩衝剤を含む。緩衝剤は、例えば、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液及びホウ酸緩衝液を含む。必要に応じて、酸又は塩基を用いてこれらの製剤のｐＨを調節してもよい。緩衝剤は、重炭酸ナトリウム緩衝剤、重炭酸カルシウム緩衝剤、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（Ｔｒｉｓ又はＴＨＡＭ）、ＭＯＰＳ（３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸）緩衝剤、ＨＥＰＥＳ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ′−（２−エタンスルホン酸）緩衝剤、ＡＣＥＳ（２−［（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ］エタンスルホン酸）緩衝剤、ＡＤＡ（Ｎ−（２−アセトアミド）−２−イミノ二酢酸）緩衝剤、ＡＭＰＳＯ（３−［（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−プロパンスルホン酸）緩衝剤、ＢＥＳ（Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタンスルホン酸緩衝剤、ビシン（Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチルグリシン）緩衝剤、ビス−トリス（ビス−（２−ヒドロキシエチル）イミノ−トリス（ヒドロキシメチル）メタン緩衝剤、ＣＡＰＳ（３−（シクロヘキシルアミノ）−１−プロパンスルホン酸）緩衝剤、ＣＡＰＳＯ（３−（シクロヘキシルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−プロパンスルホン酸）緩衝剤、ＣＨＥＳ（２−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）エタンスルホン酸）緩衝剤、ＤＩＰＳＯ（３−［Ｎ、Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパンスルホン酸）緩衝剤、ＨＥＰＰＳ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチルピペラジン）−Ｎ′−（３−プロパンスルホン酸）緩衝剤、ＨＥＰＰＳＯ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ′−（２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）緩衝剤、ＭＥＳ（２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸）緩衝剤、トリエタノールアミン緩衝剤、イミダゾール緩衝剤、グリシン緩衝剤、エタノールアミン緩衝剤、リン酸緩衝剤、ＭＯＰＳＯ（３−（Ｎ−モルホリノ）−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）緩衝剤、ＰＩＰＥＳ（ピペラジン−Ｎ、Ｎ′−ビス（２−エタンスルホン酸）緩衝剤、ＰＯＰＳＯ（ピペラジン−Ｎ、Ｎ′−ビス（２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）緩衝剤、ＴＡＰＳ（Ｎ−トリス［ヒドロキシメチル］メチル−３−アミノプロパンスルホン酸）緩衝剤、ＴＡＰＳＯ（３−［Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロパンスルホン酸）緩衝剤、ＴＥＳ（Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチル−２−アミノエタンスルホン酸）緩衝剤、トリシン（Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチルグリシン緩衝剤、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール緩衝剤、及び２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール緩衝剤の一つ又は複数並びにこれらの組み合わせである。一実施例において、緩衝剤は、トリス及び／又はリン酸水素二ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）及びリン酸二水素ナトリウム七水和物（ＮａＨ２ＰＯ４７Ｈ２Ｏ）である。一実施例では、緩衝剤は、製剤の約０％〜約２％、約０．０１％〜約１％、約０．０１％〜約０．７５％又は約０．０１％，０．０２％，０．０３％，０．０４％，０．０５％，０．０６％，０．０７％，０．０８％，０．０９％，０．１０％，０．１１％，０．１２％，０．１３％，０．１４％，０．１５％，０．２０％，０．２５％，０．３０％，０．３５％，０．４０％，０．４５％．０．５０％，０．５５％，０．６０％，０．６５％，０．７０％，０．７５％，０．８０％，０．８５％，０．９０％，０．９５％，１．００％ｗ／ｗあるいは上記の値の任意の２つの値を含む範囲で存在する。緩衝剤は、医薬組成物のｐＨが、例えば、約７．３５〜約７．６５、約７．４５〜７．５５又は約７．３０，７．３５，７．４０，７．４５，７．５０，７．５５，７．６０あるいは前記値のうち任意の２つの値を含む範囲の治療有効量で選択される。
【０２１７】
一実施例において、局所製剤は、塩化ラウラルコニウム及び塩化ベンザルコニウムを含む（これらに限定されない）一つ又は複数の保存剤を含む。他の保存剤としては、例えば、ＰＨＭＢ、クロロブタノール、チメロサール、フェニル水銀、酢酸及び硝酸フェニル水銀が挙げられる。一実施例において、保存剤は、製剤の約０．００１％〜約０．１％、約０．００１％〜約０．０１％又は約０．００１％、０．００２％、０．００３％、０．００４％、０．００５％、０．００６％、０．００７％、０．００８％、０．００９％、０．０１０％ｗ／ｗあるいは前述の値の任意の２つを含む範囲で局所製剤に存在する。
【０２１８】
本発明の一実施例による医薬組成物は、さらに、湿潤剤、皮膚軟化剤；風味改善剤；保存剤；安定剤；調湿剤；ｐＨ調節剤；緩衝剤；浸透圧調節剤；乳化剤；増粘剤；及び抗酸化剤などの不活性添加物又はこれらの組み合わせをさらに含む。眼科的に許容される抗酸化剤は、二亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソール及びブチルヒドロキシトルエンを含むが、これに限定されない。眼用製剤に含まれ得る他の賦形剤成分は、キレート剤である。有用なキレート剤は、エデト酸２ナトリウム（ＥＤＴＡ）であるが、他のキレート剤も適所に使用してもよいし併用してもよい。
【０２１９】
一実施例において、医薬組成物はトコフェロールを含む。一例では、トコフェロールは水中でのイソキサゾリンの分解を防ぐのに効果的である。一実施例では、ビタミンＥはトコフェロールであり；さらなる実施例では、トコフェロールはアルファ又はガンマトコフェロールであり；より好ましくはアルファトコフェロールである。一実施例において、医薬組成物はトコフェロールを含まない。
【０２２０】
一実施例では、医薬品製剤は、ティーツリー油、アルファ−テルピネオール（α−テルピネオール）、カジネン、ｄ−カルボン、１−カルボン、ガンマ−テルピネン、アルファ−テルピネン、１，８−シネオール、アルファ−テルピネオール、パラ−シメン、アルファ−ピネン、リモネン、アルファ−ツジェン、ユーカリプトール、（＋）−レデン（Ｌｅｄｅｎｅ）、クミンアルデヒド又はミルセンなどの精油を含まない。しかし、他の実施例として、前記精油の一つ又は複数を含んでいてもよい。
【０２２１】
一実施例において、本発明のいくつかの実施例に本質的に関連する有利な特性が、眼瞼炎に好ましい効果を有する可能性がある、想定される添加物、例えばテトラサイクリン又はオメガ−３脂肪酸によって有害な影響を受けないか又は実質的に受けないように、任意の一つ又は複数の化合物を前記組成物に加えてもよい。
【０２２２】
一実施例において、イソキサゾリン系寄生虫駆除剤は、眼瞼炎、酒さ又は本明細書の他の箇所に記載した他の症状を有する患者に経口投与される。１つの標的とする生物である、ニキビダニ（及び／又はコニキビダニ）は、ダニ科の外部寄生生物であるため、いくつかの症例において有効な治療は、卵、幼虫及び成虫段階を含むこのような微細の昆虫の全ライフサイクルを治療的に根絶することである。このため、一実施例では、投与を約３〜約７日間の間隔を隔てた少なくとも２回の投与により眼瞼炎及び／又は酒さ患者の治療を行う。このように間隔を隔てるにより、デモデックスの卵が孵化して未成熟のダニとなり、産卵可能な成虫へと成長する前にダニを死滅させることができる。一実施例として、３〜７日間隔で１回，２回，３回，４回又はそれ以上の投与を行ってもよい。本明細書に開示するイソキサゾリン系寄生虫駆除剤又は他の活性剤が皮膚ニキビダニ生物（及び／又はコニキビダニ生物）に対する殺ダニ活性を実行した後、ダニに対する炎症反応は減少し始めるが、死滅したダニの残存物は、体の浄化プロセスにより除去されるまで、ある程度の紅潮及び病変形成を引き起こす。このプロセスは６〜８週間かかることがある。この投与の初期段階の間、初期の再発を抑制し、早期の臨床反応をもたらすために、経口テトラサイクリン及び局所メトロニダゾールなどの他の薬剤、並びに／あるいは、ＮＳＡＩＤ及び／又はステロイドなどの抗炎症剤を使用してもよい。しかし、他の実施例では、製剤又は方法は、テトラサイクリン又は他の抗生物質、ステロイド及び／又はメトロニダゾールを含まない。症状が現れない長期間の後で症状が再発し始めたら、治療を繰り返えせばよい。
【０２２３】
他の実施例では、イソキサゾリン系寄生虫駆除剤は、美容的に許容可能な局所ローション、クリーム又はゲルとして処方され、皮膚、眼瞼、まつ毛、マイボーム腺又は本明細書の他の箇所に記載した他の解剖学的位置に適用され得る。一例では、このような治療的な投与法は、十分な卵胞への浸透及び効果的な殺ダニ活性を実現するため、１日１〜２回、４週間に亘る適用を必要とする。この効果が得られる局所製剤は、例えば、約０．０１〜５％の活性成分を含有することができ、活性剤をマイクロリポソーム内に封入すると浸透性を高めることができる。このような局所治療は、好ましい経口投与よりも頻繁に繰り返す必要があるが、各治療により疾患を引き起こさないインターバルを達成可能である。
【０２２４】
一実施例において、本明細書中に開示した製剤を含む医薬製剤は、ダニによる医薬製剤の摂取（例えば、全身吸収を介して一定量の活性剤を含み得る皮膚細胞、皮脂及び他の要素による摂取）よりも、ダニの外骨格（例えば、腹部又は後胴体部）を通した医薬製剤の優先的吸収によりまつ毛に近接するダニの根絶を有利に可能にするように構成される。理論的に限定されないが、デモデックスダニは疎水性のキチン外表面及び腹部／後胴体部の領域に相対的に薄い外骨格（頭胸部の約２．０μｍに対して約０．５μｍ）を有し、これにより、驚くべきことに、以前のイソキサゾリン系寄生虫駆除剤の獣医学的製剤におけるように主に摂取を介してではなく、腹部を介した製剤のより迅速な吸収が可能となった。図１Ａ〜Ｂは、虹彩／瞳孔１４２を有する眼１４０への製剤１２０の適用を概略的に示している。眼１４０の周囲の眼瞼は、まつ毛１８６の毛包１８０を含み、毛包１８０は皮脂油１８２を含む。眼瞼は、マイボーム油１６２を有するマイボーム腺１６０を含む。図１Ａ〜Ｂに示すように、毛包１８０又はマイボーム腺１６０（ダニの胴体が毛包１８０又はマイボーム腺１６０の開口を指している）に対するダニ（例えば、ニキビダニ１６４、コニキビダニ１８４）の「顔を下にした」方向は、腹部／後胴体部領域１９０を介した製剤１２０の優先的な腹部吸収を促進する。図２に示すように、生体外研究により、驚くべきことに、本明細書に記載した特定の医薬製剤の適用後、デモデックスダニの腹部及び尾部の動きが頭胸部の動きよりも速く停止することが観察された。これは、デモデックスダニが特に局所眼用製剤に対して感受性を有することを示している。
【０２２５】
一実施例において、本明細書に記載した組成物及び方法は、濃度、賦形剤及び本明細書の別の箇所に記載した他の特徴（これらに限定されない）を含む又は他の特徴を含まない任意の特徴を含むパラメータを有する製剤に調剤される任意の数の以下の物質を単体又は組み合わせて局所的又は他の形態で使用する：アルベンダゾール、カンベンダゾール、フェンベンダゾール、フルベイイダゾール、メベンダゾール、オクスフェンダゾール、パラベンダゾール、チアベンダゾール、トリクラベンダゾール、アミトラズ、デミディトラズ、クロルスロン、クロサンテル、オキシクロナジド、ラフォキサニド、シフェノトリン、フルメトリン、ペルメトリン、プロマジン、デルカンテル（derquantel）、ジアンフェネチド（diamphenetide）、ジシアニール（dicycianil）ジノテフラン、イミダクロプリド、ニテンピラム、チアメトキサム、アバメクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプノメクチン、イベルメクチン、モキシデクチン、セラメクチン、ミルベマイシンオキシム、エモデサイド（emodepside）、エプシプランテル、フィプロニル、フルアズロン、フルヘキサフォン、インドキサカルブ、レバミソール、ルフェヌロン、メタフルミゾン、メトプレン、モネパンテル、モランテル、ニクロサミド、ニトロスカネイト、ニトロキシニル（nitroxynii）、ノバルロン、オキサンテル、プラジカンテル、ピランテル、ピンプロル（pynprole）、ピリプロキシフェン、シサプロムル（sisaproml）、スピノサド、スピネトラム（spinetoram）、リンデン、ピクロトキシン、ディルドリン、アルファ−エンドスルファン及び／又はトリフルメゾピリム。一実施例では、組成物及び方法は、メタジアミド（例えば、ブロフラニリド）、シクロジエン及び／又は大環状ラクトン（アベルメクチン及びミルベマイシンを含む）を含む。一実施例において、アルツハイマー病のための薬剤は、ガランタミン、ドネペジル及び他のピペリジン類似体、リバスチグミン及び他のカルバメート類似体、タクリン、７−メトキシタクリン、他のピリジン類似体、フペルジンＡ及び他のアルカロイド類似体などの活性剤であり、これらは抗デモデックス活性も有する。例えば、ガランタミンは、アニオン性基質及び芳香族峡谷（ゴージ）を有する選択的で競争力のある急速に可逆的なアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、及びニコチン性コリン作動性受容体におけるアロステリックリガンド／アクチベータであり、したがって、ＧＡＢＡ活性を増加させる。他の例では、他のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤も同様に用いられる。エナンチオマー、ラセミ混合物を含む組成物及び本段落で前述したいずれかのエナンチオマー的に純粋な組成物（これらに限定されない）を含む、誘導体、類似体並びにそれらのＬ−及びＤ−異性体も用いることができる。他の実施例では、製剤は、本段落に列挙した任意の数の薬剤又は全ての薬剤を含まない。
【０２２６】
一実施例では、皮膚用及び／又は眼用製剤は、前述したイソキサゾリン系寄生虫駆除剤の代わりに又はこれに加えて、ホルムアミジン系寄生虫駆除剤の活性治療剤を含む。ホルムアミジン系寄生虫駆除剤は、例えば、オクトパミン受容体モジュレータとして機能するアミトラズである。アミトラズの代謝物である、Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−メチルホルムアミジン（ＤＰＭＦ）は、オクトパミン受容体に対するアゴニストとして作用することにより殺ダニ及び殺虫効果を発揮する活性剤であると考えられており、単体又は追加で別の活性治療剤になり得る。２，４−ジメチルアナリンは、ＤＰＭＦの加水分解代謝物であり、他の実施例では活性治療剤になり得る。また、エナンチオマー、ラセミ混合物を含む組成物及びエナンチオマー的に純粋な組成物（これらに限定されない）を含む、誘導体、類似体並びにそれらのＬ−及びＤ−異性体も用いることができる。一実施例において、皮膚用及び／又は眼用製剤は、前述したイソキサゾリン系又はホルムアミジン系寄生虫駆除剤の代わりに又はこれに加えて、フェニルピラゾール系寄生虫駆除剤の活性治療剤を含む。これらの駆除剤の化学構造は、ピラゾールの窒素原子の１つにフェニル基が結合した中央のピラゾール環により特徴づけられる。フェニルピラゾール系寄生虫駆除剤のいくつかの非限定的な例としては、例えば、アセトプロール、エチプロール、フィプロニル、フルフィプロール（flufiprole）、ピラクロホス、ピラフルプロール（pyraflprole）、ピリプロール（pyriprole）、ピロラン及びバニリプロールが挙げられる。
【０２２７】
実施例及びその利点を説明するため、以下の表１に、例示を目的として局所用イソキサゾリン系寄生虫駆除剤の製剤のいくつかの非限定的な具体例を列挙する。全ての成分を製剤の％ｗ／ｗ又はグラム／１００グラムで示している。図３Ａ〜３Ｂはアミトラズ及びフルララネルを有する製剤の例を示している。
【０２２８】
アミトラズ溶液の一実施例は、９９．９％の軽鉱油中に０．１００％／ｗのアミトラズを含む。他の例のアミトラズ軟膏は、０．１００％ｗ／ｗのアミトラズ、２９．９％の鉱油及び７０．０％のワセリンを含む。
【表１】
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【０２２９】
一実施例において、局所眼用製剤は、以下の使用説明を含む。患者は、治験薬を適用する前にシャワーを浴びたり、入浴したり、手を洗ったりするように指示される。製剤の単一の点眼などの単位投与は、１日１〜２回、例えば、朝１回及び夜１回、各々の眼への直接点眼である。患者は、点眼剤を眼の結膜及び／又は角膜に適用した後、眼を閉じ、上眼瞼縁及び下眼瞼縁に薬剤を行き渡せるように上眼瞼に軽く圧力を加える。次いで、ティシュペーパーで軽くたたかずに乾燥させる。次に、極端に高温又は低温の場所を避け、気温が制御された環境において室温（１５〜３０℃）で製剤を保存する。一実施例において、患者は、指定された時間の間、例えば、治験薬の投与前１時間及び投与後１時間の間、他の点眼薬も適用しないように指示される。
【０２３０】
一実施例において、システム及び方法は、例えば、まつ毛上及び／又は腺内などの患者の解剖学的位置におけるデモデックスの定性的及び／又は定量的な評価を含む。一実施例において、方法は、患者の解剖学的構造におけるデモデックスダニの量について第１の評価を受けるステップと、デモデックスダニの量が所定値、例えば、皮膚の平方センチメートル当たり（又はまつ毛当たりのダニ）約１，１．５，２，２．５，３，４，５又はそれ以上のダニが存在するなど所定値よりも多い場合に、皮膚及び／又は眼用組成物を局所的に投与するステップと、を含む。一実施例において、方法は、改善を定量的に評価するため治療に続いてデモデックスダニの量について第２の評価を受けるステップと、第２の評価に基づいて、治療を継続、修正（用量、頻度、製剤などの増減により）又は中止するステップと、を含む。第２の評価は、第１の評価後、少なくとも約１日、２日、３日、５日、７日、１０日、１４日、２１日、２８日、３０日もしくはそれ以上、それ以下又はそれ未満である。一実施例において、治療の結果、解剖学的位置におけるデモデックスを少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は１００％減少させることができる。
【０２３１】
円筒形のフケ（円柱としても知られている）の存在は、まつ毛基部におけるまつ毛の根元をつなぐ透明なカフを形成する鱗屑である。まつ毛における円筒形のフケは、一般にデモデックス寄生の特徴であると考えられており、脱毛して診断され、細隙灯顕微鏡で検査され、その後自動又は手動でカウントされる。シアノアクリル接着を用いた皮膚表面バイオプシー（ＳＳＢ）法は、デモデックスの密度を測定するために一般的に用いられる方法である。これにより、角質層の表層部及び脂腺毛包の含有物を採取することができる。顕微鏡によりデモデックスの存在を評価するために使用される他のサンプリング方法は、接着バンド、皮膚掻爬、皮膚の印象、発現した毛包含有物、面皰（コメド）圧出、脱毛及びパンチバイオプシーを含む。
【０２３２】
一実施例では、必ずしも脱毛を必要としない、被験者のデモデックスを検出するためのシステム及び方法について開示する。このようなデモックスの検出は、脱毛することによりデモデックス、特にコニキビダニを検出及び定量化することが困難であるため有益である。さらに、多くの患者は脱毛に不快感を示している。さらに、客観的な基準に基づいて、より迅速に治療を開始することができる。
【０２３３】
例えば、使い捨てのハイドロゲルコンタクトレンズなどの装置を利用して、被験者から涙液を採取してもよい。次いで、この装置、例えばレンズは、ＰＣＲ又は他の手段によりデモデックスのＤＮＡを検出し、潜在的に定量化するため、実験室に送られる。ニキビダニ及びコニキビダニのゲノム配列が決定される。「診断用」レンズを眼に装着し、例えば、約３０分、２０分、１５分、１０分、５分又はそれ未満の短い固定期間後に取り外される。そのようなレンズは、ＤＮＡを含むデモデックスバイオマーカーに対して比較的高い親和性を有するヒドロゲルから形成される。
【０２３４】
一実施例では、図４Ａに示すように、下眼瞼の涙液メニスカスから涙液を採取する毛細管ガラス管を含む装置を利用して涙液のサンプリングを行う。この方法は、定量的な少量の涙液が必要な場合に特に有用である。さらに、必要に応じて、単に管の両端を密封することによって蒸発を回避することができる。
【０２３５】
また、他の実施例として、コンタクトレンズを用いない涙液及び皮膚サンプリング法、例えば、シルマー試験（図４Ｂに示す）に類似した「リトマス紙」又はウィッキング紙を含む実施例又はまつ毛採取技術（図４Ｃに示す）を含む。一実施例では、ダニの数と相関させるため、キチン、キトサン又は他のデモデックス固有のバイオマーカーが検出され、かつ定量化される。
【０２３６】
デモデックスのＤＮＡは、例えば、特定のデモデックス標的配列（例えば、１つの非限定的な例として１８Ｓ  ｒＲＮＡ）をコードするＤＮＡコピーの密度として定量化される。一実施例において、デモックスの（デモデックスのヒトｇＤＮＡ（ｘ１０−６）のｎｇ当たりのデモデックスの標的領域をコードするＤＮＡコピー数として定義される）密度は、約１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０又はそれ以上であれば、治療を開始するための閾値とすることができる。
【０２３７】
寄生は、デモデックスの原因種（例えば、ニキビダニ、コニキビダニなど）としてさらに分類することができる。コニキビダニは主にマイボーム腺及び皮脂腺内に存在する。治療は、優勢な種に基づいて、例えば、選択された腺への治療製剤の適用を増加させることにより、修正、増強又は標的化される。
【０２３８】
上記の教示に照らして、他の様々な修正や適応を行ってもよく、代替的な設計を採用してもよい。したがって、本発明は、現時点において、本明細書に具体的に記載したもの以外に特許請求範囲の範囲において実施され得ることを理解されたい。前述の実施例の特定の特徴及び態様を組合せてもよく、そのような組み合わせも本発明に含まれる。さらに、一実施例に関連した特定の特徴、態様、方法、特性、特質、品質、属性、要素などについての本明細書の開示は、本明細書に記載した全ての他の実施例に適用され得る。従って、開示された実施例の様々な特徴及び態様は、開示された発明の様々な様式を形成するために、互いに組み合わせてもよく又は置換されてもよいことを理解されたい。したがって、本明細書に開示した発明の範囲は、前述の特定の実施例に限定されない。さらに、本発明は種々の修正及び代替形態を許容するものであり、その具体例を図面に示し、本明細書に詳細に記載している。しかし、本発明は、開示した特定の形態又は方法に限定されるものではなく、本発明は、記載した種々の実施例及び特許請求範囲の範囲及び精神に入る全ての変更形態、等価物及び代替物を包含することを理解されたい。本明細書に開示した方法は、必ずしも記載した順序で実施する必要はない。本明細書に開示した方法は、施術者により実施される特定の処置（治療）を含むが、それらの処置に対する第三者への指示を明示的に又は暗示的に含む。例えば、「眼にイソキサゾリン系寄生虫駆除剤を適用する」などの処置は、「眼にイソキサゾリン系寄生虫駆除剤を適用するよう指示する」ことを含む。また、本明細書に記載した範囲は、重複、部分的な範囲及びそれらの組み合わせのいずれか及び全てを包む。「最大」、「少なくとも」、「より大きい」、「より小さい」、「間」などの言語は、列挙した数値を含む。本明細書において使用した「約」及び「実質的に」などの用語に続く数値は、列挙した数（例えば、約１０％＝１０％）を含み、また、所望の機能を依然として遂行するか又は所望の結果を実現する所定の値に近い値を表す。例えば、「約」及び「実質的に」という用語は、記載した値の１０％未満、５％未満、１％未満、０．１％未満及び０．０１％未満の範囲内である値を表す。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【国際調査報告】
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