(57)【要約】  本発明は、チアゾール−５−カルボン酸誘導体、その立体異性体及び薬学的に許容される塩に関し、前記チアゾール−５−カルボン酸誘導体の構造は、一般式（Ｉ）で表される。本発明に記載の一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体及び／またはその薬学的に許容される塩は、高尿酸血症及び／または痛風を予防または治療する薬物を製造することに用いることができ、様々な投与方法の剤型に製造できる。本発明により提供される化合物は、優れた免疫寛容性、安全性及び優れた尿酸低下活性を有する。2021510377.tif 000050【選択図】なし
2021510377.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表されることを特徴とするチアゾール−５−カルボン酸誘導体、その立体異性体及び薬学的に許容される塩。
2021510377.tif 000046
（前記一般式（Ｉ）において、
Ｘは、酸素または窒素から選ばれ、Ｙ、Ｚは、いずれも炭素であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン、オキソ、及び置換または非置換のアミノ基、アルキルアミノ基、アルデヒド基、アルキル基、アミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキルカルボニルオキシ基、カルボキシル基、アルキルカルボニル基またはアルキルオキシカルボニル基から選ばれ、条件は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がすべて水素原子ではないことであり、
又は、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうちの１つまたは複数の基は任意に、Ｘ、Ｙ及びＺのうちの１つまたは複数の原子と飽和五員環状構造、飽和六員環状構造またはそれらの誘導体の構造を構成してもよく、条件は、Ｒ３またはＲ４とＸ、Ｙ及びＺが飽和六員環状構造を構成する場合を除くことである。）
【請求項２】
前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４基のうちの１つまたは複数の水素原子は、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシル基、アルキルオキシ基、アルキルカルボニルオキシ基、アルデヒド基、カルボキシル基、アルキルカルボニル基、アルキルオキシカルボニル基、アルキルアミノアルキルオキシカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシアルキル基、アミノアルキル基またはアルキルアミノアルキル基で置換される、ことを特徴とする請求項１に記載のチアゾール−５−カルボン酸誘導体。
【請求項３】
前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル基、オキソ、アルデヒド基、カルボキシル基、アミノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アミノアルキル基、アミノアルキルアミノ基、アルキルオキシ基、アルキルオキシアルキル基、アルキルオキシアルキルオキシ基、アルキルカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルオキシカルボニル基、アルキルアミノ基、アルキルアミノアルキル基、ヒドロキシアルキルアミノ基、ヒドロキシアルキルアミノアルキル基、アルキルアミノアルキルオキシカルボニル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアルキルオキシ基、カルボキシアルキル基またはアミノアルキル基から選ばれる、ことを特徴とする請求項２に記載のチアゾール−５−カルボン酸誘導体。
【請求項４】
前記アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基である、ことを特徴とする請求項３に記載のチアゾール−５−カルボン酸誘導体。
【請求項５】
前記Ｙ及びＺは、Ｒ１またはＲ３、及びＲ２またはＲ４と飽和六員環状構造またはその誘導体の構造を構成する、ことを特徴とする請求項１に記載のチアゾール−５−カルボン酸誘導体。
【請求項６】
前記Ｘ、Ｙ及びＺは、Ｒ２またはＲ４と飽和五員環状構造またはその誘導体の構造を構成する、ことを特徴とする請求項１に記載のチアゾール−５−カルボン酸誘導体。
【請求項７】
前記飽和六員環状構造またはその誘導体の構造は、ピラノース環またはその誘導体の構造であり、前記飽和五員環状構造またはその誘導体の構造は、ピロール環またはその誘導体の構造である、ことを特徴とする請求項１に記載のチアゾール−５−カルボン酸誘導体。
【請求項８】
一般式（Ｉ）で表される化合物は、以下の構造から選ばれる１種類または複数種類である、ことを特徴とする請求項１に記載のチアゾール−５−カルボン酸誘導体。
2021510377.tif 000047
2021510377.tif 000048
【請求項９】
２−（３−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を原料として、
2021510377.tif 000049
基（前記Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４によって示される具体的な基は、請求項１〜８のいずれか１項と同義である。）を含む化合物を用いてカルボキシルヒドロキシル基に対して置換反応を行うことにより調製される、ことを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載のチアゾール−５−カルボン酸誘導体の製造方法。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか１項に記載のチアゾール−５−カルボン酸誘導体、その立体異性体及び／またはその薬学的に許容される塩を用いる、ことを特徴とする高尿酸血症及び／または痛風を予防または治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬分野に関し、具体的には、チアゾール−５−カルボン酸誘導体、その製造方法及び使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
痛風は、ヒトの異常なプリン代謝によって引き起こされる症候群であり、高尿酸血症は、その疾変の進行のある段階である。病状の進行の特徴によれば、原発性痛風は、無症候性高尿酸血症期、急性発作期、無症候性間歇期、慢性期の４つの段階に分ける。主な臨床症状は、以下のとおりである。（１）無症候性高尿酸血症：無症候性高尿酸血症の発生は潜行性が高く、最初に断続的に現れ、徐々に持続的になる。（２）急性痛風性関節炎：これは痛風の最も特徴的で一般的な症状であり、突然発症し、数時間以内に、患部の関節に明らかな発赤と熱痛が現れ、夜間に起こることが多く、関節の激しい痛みで目覚めてしまい、関節の一部が痛みのため、触ることすらできず、ひいてはシートをカバーすることができず、活動が制限される。（３）痛風の間歇期：痛風の間歇期とは、二回の急性痛風関節炎の発作の間の間歇であり、短い場合に数週間であり、長い場合に数十年もある。高尿酸血症は依然として存在する可能性があり、食事と治療のために血中尿酸値は不安定である。（４）慢性関節性痛風：高尿酸血症は長期矯正できず、尿酸塩結晶は関節軟骨、滑膜、靭帯、皮下、腎臓に広く沈着し、尿酸塩結石が徐々に形成し、深刻な場合、沈着した組織の生理学的機能に影響を及ぼす。（５）皮下痛風結節：皮下痛風結節は、皮下に沈着した尿酸塩結晶によって形成され、耳輪や関節の周りに発生する場合が多い。（６）慢性痛風性関節炎：急性関節炎が複数回繰り返して発作により、関節組織の線維症及び関節軟骨、滑膜、靭帯における痛風結石の沈着を引き起こし、罹患した関節を徐々に破壊して変形させ、運動機能を失う。（７）慢性痛風腎症及び腎臓結石の尿酸塩結晶。腎臓への沈着には２つの形態があり、尿酸の分泌と排泄の不十分による尿細管外尿酸沈着、及び尿細管内尿酸濃度が高すぎて時間内に排出されずに尿細管に滞留することである。慢性尿酸腎症は、これら２つの形態の尿酸腎内沈着に基づいて発生する可能性がある。
【０００３】
続発性痛風の臨床症状は、高尿酸血症が発病する前に、続発性疾患の臨床的特徴として表されることが多い。先天性腎尿細管機能障害及び慢性腎不全による続発性痛風は緩徐発症する以外、突然発症することが多い。高尿酸血症及び大量の尿酸塩の尿細管内での沈着による急性腎不全は一般的なものであり、血中尿酸濃度＞１ｍｍｏｌ／Ｌ可能性があり、尿中尿酸が有意に高くなり、尿沈渣内に大量の尿酸塩結晶が見られ、顕微鏡的または肉眼的血尿が見られる場合もある。患者は排尿痛、腰痛、吐き気、嘔吐、乏尿又は無尿などの症状がある。
【０００４】
痛風の治療は、消炎鎮痛及び血中尿酸の低下という２つの面を含み、前者は表面に現れた症状に対してのものであり、後者は病根であり、急性の場合、表面の病状を治療し、表面に現れた症状も病根も治療するという目的を実現し、従って、対応する薬物は以下の２類を含む。第１類は、消炎鎮痛類薬物であり、主に以下の（１）〜（３）を含む。（１）コルヒチン。コルヒチンは細胞の有糸分裂を防止する作用を有し、炎症性細胞の走化性を阻害し、炎症性因子の放出を低減することができ、痛風性関節炎の急性発作に特別な抗炎症効果を有する。（２）非ステロイド性抗炎症薬。該薬物は多くの種類があり、主に組織の尿酸沈着に対する炎性反応を阻害し、痛風急性関節炎の発作時の局所的な軟部組織の発赤、熱痛及び全身反応を軽減し、ほとんど血清尿酸値に影響を与えることがない。（３）副腎グルココルチコイド。急性痛風関節炎の発作症状が特に深刻で、又はコルヒチンに不耐性を伴う患者に対して、中量及び小量のプレドニゾン、デキサメタゾンを付与して、組織の炎性反応を軽減する。第二類は、尿酸低下薬物であり、体内尿酸の生成はプリン代謝に関連しており、プリン代謝の最終段階では、キサンチン酸化還元酵素（ＸＯＲ）の作用でヒポキサンチンがキサンチンを生成し、そしてさらに尿酸を生成し、該酵素の活性を阻害することで尿酸の生成を有効に減少させることができる。尿酸低下薬物は主に体内尿酸の生成を阻害し、及び血中尿酸の排出を促進することで尿酸低下効果を発揮し、薬物は主に以下の（１）〜（４）である。（１）プロベネシド。該薬は尿細管の尿酸塩に対する再吸収を阻害し、それにより腎臓からの尿酸の排泄を増加させることができ、血中尿酸が高く、尿中尿酸の排泄量＜３．６ｍｍｏｌ／ｄ（＜６００ｍｇ／ｄ）の痛風患者に適する。（２）ベンズブロマロン（痛風利仙）。該薬は近位尿細管の尿酸に対する再吸収を阻害することで尿酸の排泄を促進し、プリンヌクレオチドの代謝を妨げることがない。主に消化管から排泄し（肝内代謝、胆汁排泄）、尿中尿酸の排泄量＜３．６ｍｍｏｌ／ｄの痛風患者に適し、イノシンがわずかに高くなる早期腎不全の痛風患者にも使用できる。（３）アロプリノール。該薬は、キサンチンオキシダーゼ阻害剤であり、ヒポキサンチンがキサンチンへ変換し、次に尿酸へ変換することを阻害することができ、それにより尿酸の合成を減少させる。尿酸を過剰に産生する原発性又は続発性痛風の患者に適する。（４）フェブキソスタット。フェブキソスタットは酸化型及び還元型のＸＯＲに対していずれも有意な阻害作用を有するため、尿酸に対する低減作用が強く、持続的であり、したがって、痛風の慢性高尿酸血症の治療に使用できる。
【０００５】
しかしながら、痛風の治療又は尿酸低下の従来の薬物はまだ大きな副作用があるため、耐性が低い。例えば、コルヒチン及び非ステロイド性抗炎症薬は明らかな胃腸の副作用がある。グルココルチコイド系薬物は長時間使用すると、代謝障害やホルモン障害を引き起こす可能性がある。プロベネシドは消化管潰瘍及び腎臓結石を引き起こす可能性がある。ベンズブロマロンは深刻な肝臓損傷を引き起こす可能性がある。アロプリノールは深刻な薬剤による発疹を引き起こす可能性がある。フェブキソスタットは肝機能異常、尿細管腎炎、心血管の副作用の増加などを引き起こす可能性がある。したがって、安全性がより高く、治療効果が優れた痛風又は尿酸低下の治療薬物の開発は、非常に臨床的に重要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、免疫寛容性が優れ、安全性が高く、治療効果が優れた痛風を治療しまたは尿酸を低下させる化合物、すなわちチアゾール−５−カルボン酸誘導体を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
具体的には、本発明に記載のチアゾール−５−カルボン酸誘導体とは、一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体及び／または薬学的に許容される塩である。
2021510377.tif 000003
前記一般式（Ｉ）において、
Ｘは、酸素または窒素から選ばれ、Ｙ、Ｚは、いずれも炭素である。
Ｘが酸素から選ばれることとは、Ｘが
2021510377.tif 000004
であることを意味し、Ｘが窒素から選ばれることとは、Ｘが
2021510377.tif 000005
または
2021510377.tif 000006
であり、すなわち、二級または三級アミノ基であり得ることを意味する。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン、オキソ、及び置換または非置換のアミノ基、アルキルアミノ基、アルデヒド基、アルキル基、アミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシル基、アルキルオキシ基、アルキルカルボニルオキシ基、カルボキシル基、アルキルカルボニル基またはアルキルオキシカルボニル基から選ばれ、条件は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がすべて水素原子ではないことである。
一般式（Ｉ）において、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４のうちの１つまたは複数の基は、さらに、Ｘ、Ｙ及びＺのうちの１つまたは複数の原子と飽和五員環状構造、飽和六員環状構造またはそれらの誘導体の構造を構成してもよく、条件は、Ｒ３またはＲ４とＸ、Ｙ及びＺが飽和六員環状構造を構成する場合を除くことである。
又は、上記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４基のうちの１つまたは複数の水素原子は、さらに任意にそれぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシル基、アルキルオキシ基、アルキルカルボニルオキシ基、アルデヒド基、カルボキシル基、アルキルカルボニル基、アルキルオキシカルボニル基、アルキルアミノアルキルオキシカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシアルキル基、アミノアルキル基またはアルキルアミノアルキル基で置換されてもよい。
【０００８】
本発明は、さらに、前記一般式（Ｉ）における各基を最適化する。具体的には、
一般式（１）において、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して水素原子（Ｈ−）、ハロゲン（Ｘ−）、ヒドロキシ（ＨＯ−）、オキソ（Ｏ＝）、アルデヒド基（−ＣＨＯ）、カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）、アミノ基（Ｈ２Ｎ−）、アルキル基（Ｒｎ−）、ハロアルキル基（Ｘ−Ｒｎ−）、アミノアルキル基（Ｈ２Ｎ−Ｒｎ−）、アルコキシ基（Ｒｎ−Ｏ−）、アルキルカルボニル基（
2021510377.tif 000007
）、アルキルカルボニルオキシ基（
2021510377.tif 000008
）、アルキルオキシカルボニル基（
2021510377.tif 000009
）、モノまたはジアルキル置換アミノ基（Ｒｎ−ＮＨ−または
2021510377.tif 000010
）、アルキルアミノアルキル基（Ｒｎ−ＮＨ−Ｒｍ−または
2021510377.tif 000011
）、アルキルアミノアルキルオキシカルボニル基（Ｒｎ−ＮＨ−Ｒｍ−Ｏ−ＣＯ−または
2021510377.tif 000012
）、ヒドロキシアルキル基（ＨＯ−Ｒｎ−）、カルボキシアルキル基（
2021510377.tif 000013
）、アミノアルキル基（Ｈ２Ｎ−Ｒｎ−）から選ばれ、且つＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がすべて水素原子ではない。  
前記一般式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４基のうちの１つまたは複数の水素原子は、任意にそれぞれ独立してハロゲン（Ｘ−）、ヒドロキシ（ＨＯ−）、アルデヒド基（−ＣＨＯ）、カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）、アミノ基（Ｈ２Ｎ−）、アルキル基（Ｒｎ−）、アルキルオキシ基（Ｒｎ−Ｏ−）、アルキルカルボニル基（
2021510377.tif 000014
）、アルキルカルボニルオキシ基（
2021510377.tif 000015
）、アルキルオキシカルボニル基（
2021510377.tif 000016
）、モノまたはジアルキル置換アミノ基（Ｒｎ−ＮＨ−または
2021510377.tif 000017
）、モノまたはジアルキル置換アミノアルキル基（Ｒｎ−ＮＨ−Ｒｍ−または
2021510377.tif 000018
）、アルキルアミノアルキルオキシカルボニル基（Ｒｎ−ＮＨ−Ｒｍ−Ｏ−ＣＯ−または
2021510377.tif 000019
）、ヒドロキシアルキル基（ＨＯ−Ｒｎ−）、カルボキシアルキル基（
2021510377.tif 000020
）またはアミノアルキル基（Ｈ２Ｎ−Ｒｎ−）で置換されてもよい。
【０００９】
本発明では、さらに好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル基、オキソ、アルデヒド基、カルボキシル基、アミノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アミノアルキル基、アミノアルキルアミノ基（Ｈ２Ｎ−Ｒｎ−ＮＨ−または
2021510377.tif 000021
）、アルキルオキシ基、アルキルオキシアルキル基（Ｒｎ−Ｏ−Ｒｍ−）、アルキルオキシアルキルオキシ基（Ｒｎ−Ｏ−Ｒｍ−Ｏ−）、アルキルカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルオキシカルボニル基、アルキルアミノ基、アルキルアミノアルキル基、ヒドロキシアルキルアミノ基（ＨＯ−Ｒｎ−ＮＨ−または
2021510377.tif 000022
）、ヒドロキシアルキルアミノアルキル基（ＨＯ−Ｒｎ−ＮＨ−Ｒｍまたは
2021510377.tif 000023
）、アルキルアミノアルキルオキシカルボニル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアルキルオキシ基（ＨＯ−Ｒｎ−Ｏ−）、カルボキシアルキル基またはアミノアルキル基から選ばれ、且つＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がすべて水素原子ではない。
【００１０】
上記各置換基は、いずれも末端基を開始基とするように記載されている。本発明では、さらに好ましくは、上記アルキル基、Ｒｎ、ＲｍまたはＲｏは、それぞれ独立して一価または二価の飽和Ｃ１〜Ｃ４炭化水素基を表す。より具体的には、前記基は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、イソプロピレン基、ブチレン基、イソブチレン基、ｔｅｒｔ−ブチレン基を表す。
【００１１】
前記ハロゲンは、好ましくはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。
【００１２】
前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の定義における「オキソ」とは、Ｒ１とＲ３と、又はＲ２とＲ４とで形成される二価基Ｏ＝を意味し、又はＲ１、Ｒ３、Ｒ２、Ｒ４自体が二価基Ｏ＝であってもよいことを意味する。
【００１３】
一般式（Ｉ）の好適な形態としては、前記Ｙ及びＺは、Ｒ１またはＲ３、及びＲ２またはＲ４と飽和六員環状構造またはその誘導体の構造を構成する。
【００１４】
一般式（Ｉ）の好適な形態としては、前記Ｘ、Ｙ及びＺは、Ｒ２またはＲ４と飽和五員環状構造またはその誘導体の構造を構成する。
【００１５】
本発明によれば、前記飽和五員環状構造、飽和六員環状構造の誘導体の構造は、主にその互変異性体、例えば環状‐鎖状互変異性体（Ｒｉｎｇ−ｃｈａｉｎ  ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ）を意味する。
【００１６】
例えば、本発明の１つの好ましい態様では、前記飽和六員環状構造またはその誘導体の構造は、ピラノース環またはその互変異性体
2021510377.tif 000024
である。本発明の他の好ましい態様では、前記飽和五員環状構造またはその誘導体の構造は、好ましくはピロール環またはその誘導体の構造である。
【００１７】
本発明の第１の具体的な好ましい態様としては、一般式（Ｉ）において、Ｘは、酸素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルキル基から選ばれ、前記アルキル基上の１つまたは複数の水素原子は、それぞれ独立してヒドロキシまたはハロゲンで置換されてもよく、条件は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がすべて水素原子ではないことである。
好ましくは、上記アルキル基は、好ましくはＣ１〜Ｃ４のアルキル基である。  
好ましくは、上記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４のうちの少なくとも１つの基は、水素原子である。
さらに好ましくは、一般式（Ｉ）で表される化合物は、以下の構造から選ばれる１種類または複数種類である。
2021510377.tif 000025
【００１８】
本発明の第２の好ましい態様としては、一般式（Ｉ）において、Ｘは、窒素であり、Ｒ１、Ｒ３は、それぞれ独立して水素原子、アルキル基またはカルボキシル基から選ばれ、Ｒ２、Ｒ４は、それぞれオキソ及びヒドロキシル基であり、または、それぞれ独立して水素原子、アルキル基またはカルボキシル基から選ばれ、前記アルキル基、カルボキシル基またはヒドロキシのうちの１つまたは複数の水素原子は、独立してカルボキシル基またはアルキル基で置換されてもよく、条件は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がすべて水素原子ではないことである。Ｒ２、Ｒ４のうちの１つがアルキル基である場合、Ｘ、Ｙ及びＺと飽和五員環状構造またはその誘導体の構造を構成してもよい。
好ましくは、上記アルキル基は、好ましくはＣ１〜Ｃ４のアルキル基である。
好ましくは、上記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４のうちの少なくとも１つの基は、水素原子である。
さらに好ましくは、一般式（Ｉ）で表される化合物は、以下の構造から選ばれる１種類または複数種類である。
2021510377.tif 000026
【００１９】
本発明の第３の好ましい態様としては、一般式（Ｉ）において、Ｘは、酸素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して水素原子、アミノアルキル基、アルキルアミノ基、ヒドロキシアルキル基、アミノ基またはアルキル基から選ばれ、前記アミノアルキル基、アルキルアミノ基、ヒドロキシアルキル基、アミノ基またはアルキル基のうちの１つまたは複数の水素原子は、独立してアルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノ基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシで置換されてもよく、条件は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がすべて水素原子ではないことである。
好ましくは、上記アルキル基は、好ましくはＣ１〜Ｃ４のアルキル基である。
好ましくは、上記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４のうちの少なくとも１つの基は、水素原子である。さらに好ましくは、一般式（Ｉ）で表される化合物は、以下の構造から選ばれる１種類または複数種類である。
2021510377.tif 000027
【００２０】
本発明の第４の好ましい態様としては、一般式（Ｉ）において、Ｘは、窒素であり、Ｒ１、Ｒ３は、それぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルキルオキシ基、アルデヒド基またはヒドロキシアルキル基から選ばれ、Ｒ２、Ｒ４は、それぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、オキソ、アルキル基、アルキルオキシ基から選ばれ、前記アルキル基、アルデヒド基、アルキル基、アルキルオキシ基のうちの１つまたは複数の水素原子は、独立してヒドロキシル基、アルキル基またはアルキルオキシ基で置換されてもよく、条件は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がすべて水素原子ではないことである。前記Ｒ１またはＲ３、Ｒ２またはＲ４は、Ｙ及びＺと飽和六員環状構造またはその誘導体の構造を構成してもよい。
好ましくは、上記アルキル基は、好ましくはＣ１〜Ｃ４のアルキル基である。
好ましくは、上記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４のうちの少なくとも１つの基は、水素原子である。
さらに好ましくは、一般式（Ｉ）で表される化合物は、以下の構造から選ばれる１種類または複数種類である。
2021510377.tif 000028
【００２１】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、あらゆる幾何異性体、光学異性体、立体配座異性体またはそれらの混合物を含む立体異性体の形態で存在してもよい。本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、１つまたは複数の不斉炭素原子を含んでもよく、従って、光学異性及び／またはジアステレオ異性現象を示すことができる。本発明は、通常の技術、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶化法などを用いてエナンチオマーを分離することができ、必要な光学異性体は、適切な光学活性の出発原料によって、ラセミ化またはエピメル化を引き起こさない条件においての反応（すなわち「キラルプール」方法）で、適切な出発原料を選択して「キラル剤」と反応させ、誘導化（すなわち分割であり、動的分割を含む）、及び通常の分離方法例えばクロマトグラフィーによって、エナンチオマーを分離させ、または当業者にとって既知の条件において適切なキラル試薬またはキラリティ触媒と反応させ、対応する異性体を調製し又は反応させて分離させる。一般式（Ｉ）の化合物のあらゆる立体異性体及び／またはそれらの混合物は、すべて本発明の範囲に含まれる。
【００２２】
本発明の化合物は、互変異性現象が発生してもよく、あらゆる互変異性形態及び／またはそれらの混合物も本発明の範囲に含まれる。
【００２３】
本発明に記載の一般式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、一般式（Ｉ）の化合物と酸、またはアルカリとで形成される常用の、薬学的に許容される塩を含む。本発明は、薬学的に許容される塩について特に限定せず、薬学的に許容される酸付加塩の例は、無機酸塩と、有機酸塩とを含み、前記無機酸は、例えば塩酸、水素臭素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含み、前記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸及びメタンスルフォン酸などの類似した酸を含み、アミノ酸（例えばアルギニンなど）の塩と、例えばグルクロニン酸などの有機酸の塩とをさらに含むことを当業者であれば理解できる。前記薬学的に許容される塩基付加塩の例は、無機塩基塩を含み、好適な無機塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどから選ばれる。
【００２４】
本発明は、同時に一般式（Ｉ）で表される化合物及び／またはその立体異性体の製造方法を提供する。具体的には、２−（３−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を原料として、
2021510377.tif 000029
基を含む化合物を用いてカルボキシルヒドロキシル基に対して置換反応を行うことにより調製される。前記Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４によって示される具体的な基は、前文と同義である。
【００２５】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物及び／またはその立体異性体は、他の製造方法で得ることができる。一般式（Ｉ）で表される化合物及び／またはその立体異性体を取得した上で、本分野の常用の塩形成法を用いて対応する薬学的に許容される塩を取得できる。
【００２６】
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物またはその塩またはその立体異性体の、高尿酸血症及び／または痛風を予防または治療する薬物の製造における使用をさらに提供する。
【００２７】
本発明は、高尿酸血症及び／または痛風を予防または治療する方法をさらに提供し、該方法では、一般式（Ｉ）の化合物またはその塩またはその立体異性体を用いる。
【００２８】
本発明に記載の一般式（Ｉ）の化合物またはその塩またはその立体異性体は、様々な投与方法の剤型の製造に用いることができ、乳濁剤、溶液、懸濁剤、エアゾール剤及び乾燥粉末剤の形態で局所（例えば皮膚または肺及び／または気道）投与を行うこと、または錠剤、カプセル、シロップ、散剤または顆粒剤で、例えば経口を介して全身投与を行うこと、または溶液または懸濁液の形態で非経口投与を行うこと、または皮下投与を行うこと、または座薬の形態で直腸を介して投与を行うこと、または経皮投与を行うことを含む。
【発明の効果】
【００２９】
本発明に記載の一般式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的な塩またはその立体異性体は、高い免疫寛容性及び安全性を有し、優れた尿酸低下活性を有する。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
以下の実施例は、本発明を説明するためのものであるが、本発明の範囲を制限するものではない。
【００３１】
以下の各実施例に係る原料は、いずれも市販品であり、原料２−（３−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸は、以下で、いずれも化合物Ｆと略称される。
【００３２】
実施例１：Ｆ−１Ａの製造
2021510377.tif 000030
１ｇの化合物Ｆを秤取して丸底フラスコに入れ、１００ｍＬの塩化メチレンを加え、２ｍｉｎ撹拌して不溶性懸濁液を得て、次に順に３８６ｍｇのＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）、１．３ｇのＤＣＣ（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、３．５ｍＬのエチレングリコールを加え、室温で２４時間反応させて、生じた白色固体をろ過し、ろ液をそれぞれ水洗、飽和食塩水洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮して粗製品を得て、カラムクロマトグラフィで純化して６４０ｍｇの固体が得られ、収率が５６．１％、ＨＰＬＣ純度が９６．２％であった。
【００３３】
得られた化合物Ｆ−１Ａの構造特徴付け情報は、以下のとおりであった。
1H-NMR (400 MHz，d6DMSO)：δ8.17(s，1H)，8.08-8.11 (d，1H)，6.99-7.02(d，1H) ，5.34 (s，1H)，4.43-4.45(t，2H)，3.94-3.96 (d，2H) ，3.89-3.90 (t，2H) ，2.77 (s，3H)，2.15-2.21(m，1H)，1.07-1.09 (d，6H)；
ESI-MS：361.1 (M+1)。
【００３４】
実施例２：Ｆ−１Ｂの製造
2021510377.tif 000031
１ｇの化合物Ｆを秤取して丸底フラスコに入れ、１００ｍＬの塩化メチレンを加え、２分間撹拌して不溶性懸濁液を得て、次に順に３８６ｍｇのＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）、１．３ｇのＤＣＣ（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、５ｍＬのグリセリンを加え、室温で反応させ、ＴＬＣで監視し、反応終了後、生じた白色固体をろ過し、ろ液をそれぞれ水洗、飽和食塩水洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮して粗製品を得て、カラムクロマトグラフィで純化して５１０ｍｇの固体が得られ、収率が４３．０％、ＨＰＬＣ純度が９８．４％であった。
【００３５】
得られた化合物Ｆ−１Ｂの構造特徴付け情報は、以下のとおりであった。
1H-NMR (400 MHz，d6DMSO)：δ8.15(s，1H)，8.06-8.12 (d，1H)，6.98-7.01(d，1H) ，5.02 (s，2H) ，4.48-4.51(m，1H)，4.26-4.29(m，1H) ,3.96-3.98(d，2H)，3.80-3.87 (m，1H) ，3.54-3.57(m，2H)，2.75 (s，3H)，2.17-2.23(m，1H)，1.07-1.09 (d，6H)。
ESI-MS：391.1 (M+1)。
【００３６】
実施例３：Ｆ−１Ｃの製造
2021510377.tif 000032
２０ｇの化合物Ｆを秤取して丸底フラスコに入れ、２００ｍＬの塩化メチレン、１滴のＤＭＦ（Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド）を加え、２分間撹拌して不溶性懸濁液を得て、氷浴において１５．８ｍＬの塩化オキサリルを滴下し、２５℃で４．５時間反応させた後、反応系が浅黄色になり、溶媒を蒸発乾固させて浅黄色固体を得た。該反応フラスコにおける空気を窒素で５分間置換し、次に３００ｍＬの無水塩化メチレンを加え、再度窒素を充填して空気を置換した後、氷浴において１５ｍｌのアセトアルデヒド及び３２ｍｌの１ｍｏｌ／Ｌの塩化亜鉛溶液を滴下し、塩化亜鉛を加えた後、系に綿状沈殿物が出現した。添加終了後、室温で５時間反応させてから反応を終了させ、５％の炭酸水素ナトリウム溶液で繰り返し洗浄し、大量の綿状沈殿物が出現し、ろ過し、水洗、飽和食塩水洗浄してから、再度乾燥、濃縮、純化させて２１．１ｇの無色固体が得られ、収率が８８．３％、ＨＰＬＣ純度が９８．５％であった。
【００３７】
得られた化合物Ｆ−１Ｃの構造特徴付け情報は、以下のとおりであった。
1H-NMR (400 MHz，d6DMSO)：δ8.19(s，1H)，8.09-8.12 (dd，1H)，7.0-7.03 (d，1H)，6.69-6.74 (d，1H)，3.89-3.90 (d，2H)，2.78 (s，3H)，2.17-2.25(m，1H)，1.90-1.91(d，3H)，1.07-1.09(d，6H)。
ESI-MS：m/z  378.9, 380.9(M+1)。
【００３８】
実施例４：化合物Ｆ−２Ａの製造
2021510377.tif 000033
３．１６ｇの化合物Ｆを秤取して丸底フラスコに入れ、２５ｍＬのジメチルホルムアミド、０．７５ｇのグリシン、５．７ｇのＨＡＴＵ［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート及び１ｍｌのＤＩＰＡ（ジイソプロピルアニリン）を加え、室温で撹拌しながら反応させ、反応をＴＬＣで監視し、反応終了後に、減圧下で溶媒を蒸留し、次に系に１００ｍｌの酢酸エチル、１ｍｌの氷酢酸を加え、系を繰り返して振とうし、次に飽和食塩水で洗浄して、カラムクロマトグラフィで純化して２．２９ｇが得られ、収率が６１．３％、ＨＰＬＣ純度が９８．９％であった。
【００３９】
得られた化合物Ｆ−２Ａの構造特徴付け情報は、以下のとおりであった。
1H-NMR (400 MHz，d6DMSO)：δ  12.78 (broad，1H)， 8.55- 8.57 (d，1H)，8.27 (s，1H) ， 8.20- 8.23 (d，1H)，7.39-7.41 (d，1H) ，4.03-4.04 (d，2H)， 3.89-3.90 (d，2H)，2.76 (s，3H)，2.20-2.26(m，1H)，1.11-1.13(d，6H)。
ESI-MS：m/z  372.1(M-1)。
【００４０】
実施例５：化合物Ｆ−２Ｂの製造
2021510377.tif 000034
３．１６ｇの化合物Ｆを秤取して丸底フラスコに入れ、２５ｍＬのジメチルホルムアミド、０．８９ｇのグリシン、５．７ｇのＨＡＴＵ及び１．５ｍｌのＤＩＰＡを加え、室温で撹拌しながら反応させ、反応をＴＬＣで監視し、反応終了後に、減圧下で溶媒を蒸留し、次に系に１００ｍｌの酢酸エチル、１ｍｌの氷酢酸を加え、系を繰り返して振とうし、次に飽和食塩水で洗浄して、カラムクロマトグラフィで純化して２．２１ｇが得られ、収率が５７．１％、ＨＰＬＣ純度が９８．７％であった。
【００４１】
得られた化合物Ｆ−２Ｂの構造特徴付け情報は、以下のとおりであった。
1H-NMR (400 MHz，d6DMSO)：δ  12.71 (broad，1H)， 8.53- 8.55(d，1H)，8.27 (s，1H) ， 8.19- 8.22 (d，1H)，7.37-7.40 (d，1H)， 4.64-4.66 (m，1H) ，4.01-4.02 (d，2H)，2.79 (s，3H)，2.19-2.25(m，1H) ，1.44(d，3H) ，1.11-1.13(d，6H)。
ESI-MS：m/z  386.1(M-1)。
【００４２】
実施例６：化合物Ｆ−２Ｃの製造
2021510377.tif 000035
３．１６ｇの化合物Ｆを秤取して丸底フラスコに入れ、２５ｍＬのジメチルホルムアミド、１．３３ｇのアスパラギン酸、５．７ｇのＨＡＴＵ及び３ｍｌのＤＩＰＡを加え、室温で撹拌しながら反応させ、反応をＴＬＣで監視し、反応終了後、系に２００ｍｌの酢酸エチルを加え、次に４ｍｌの氷酢酸を加え、系を繰り返して振とうし、次に飽和食塩水で洗浄して、カラムクロマトグラフィで純化して２．０８ｇが得られ、収率が４８．２％、ＨＰＬＣ純度が９８．６％であった。
【００４３】
得られた化合物Ｆ−２Ｃの構造特徴付け情報は、以下のとおりであった。
1H-NMR (400 MHz，d6DMSO)：δ  12.74 (broad，2H)， 8.56- 8.58(d，1H)，8.28 (s，1H) ， 8.20- 8.23 (d，1H)，7.39-7.41 (d，1H)， 4.69-4.74 (m，1H)，4.02-4.03 (d，2H)，2.61-2.74(m，2H) ，2.52 (s，3H) ，2.08-2.14(m，1H)， 1.03-1.04(d，6H)。
ESI-MS：m/z  430.1、 431.1 (M-1)。
【００４４】
実施例７：化合物Ｆ−２Ｄの製造
2021510377.tif 000036
上記反応式に従って、実施例６に記載の方法を参照し、製造して３．１３ｇの白色粉末固体が得られ、収率が７５．８％、ＨＰＬＣが純度９７．６％であった。
【００４５】
得られた化合物Ｆ−２Ｄの構造特徴付け情報は、以下のとおりであった。
1H-NMR (400 MHz，d6DMSO)：δ  12.68 (broad，1H)， 8.28 (s，1H) ， 8.20- 8.23 (d，1H)，7.39-7.41 (d，1H)， 4.67-4.71 (m，1H)，4.0-4.01 (d，2H) ，2.71 (s，3H)，2.01-2.08(m，1H) ，1.87-1.90 (m，1H)，1.67-1.70 (m，1H)，1.63-1.66 (m，2H)，1.43-1.46 (m，2H)，1.0-1.01(d，6H)。
ESI-MS：m/z 412.1(M-1)。
【００４６】
実施例８：化合物Ｆ−３Ａの製造
2021510377.tif 000037
上記反応式に従って、実施例６に記載の方法を参照し、製造して２．８４ｇのＦ３Ａの白色粉末固体が得られ、収率が６８．１％であった。次に還流条件において、該白色固体を１５ｍｌのイソプロピルアルコールに溶解させ、１ｍｌの濃塩酸を滴下し、１０分間撹拌し続けた後、室温で一晩静置して白色固体を析出させ、ろ過し、冷却されたイソプロピルアルコールで洗浄して１．５８ｇが得られた。ＨＰＬＣ純度が９９．１％であった。
【００４７】
得られた化合物Ｆ−３Ａの構造特徴付け情報は、以下のとおりであった。
1H-NMR (400 MHz，d6DMSO)：δ 10.26 (broad，1H)，8.29- 8.30(d，1H)，8.21-8.24 (s，1H)，7.36-7.38(m，1H)，5.37 ((broad，1H)，4.60((broad，2H)，3.97-3.99(d，2H)，3.75-3.76(d，2H)， 3.49-3.58 (broad，2H)，3.20(broad，2H)，2.84(s，3H)，2.67 (s，3H)，2.02-2.11(m，1H)，0.97-0.99(s，6H)。
ESI-MS：m/z 418.2(遊離塩基分子量M+1),  834.9(2M+1)。  
【００４８】
実施例９：化合物Ｆ−３Ｂの製造
2021510377.tif 000038
上記反応式に従って、実施例６に記載の方法を参照し、製造して２．９１ｇのＦ３Ｂの白色固体が得られ、収率が６５．２％、ＨＰＬＣ純度が９８．７％であった。
【００４９】
得られた化合物Ｆ−３Ｂの構造特徴付け情報は、以下のとおりであった。
1H-NMR (400 MHz，d6DMSO)：δ 10.19 (broad，1H)，8.23- 8.24(d，1H)，8.17-8.20 (s，1H)，7.30-7.32(m，1H)，5.30 ((broad，1H)，4.52((broad，2H)，3.91-3.93(d，2H)，3.70-3.71(d，2H)，3.42-3.51 (broad，2H)，3.15(broad，2H)，2.80(s，3H)，2.61(s，3H)，1.98-2.07(m，1H) ，1.80-1.84(m，2H)，1.51-1.54(m，2H)，0.96-0.98(s，6H)。
ESI-MS：m/z 446.2（遊離塩基分子量＋１）。
【００５０】
実施例１０：化合物Ｆ−４Ａ、Ｆ−４Ｂの製造
2021510377.tif 000039
３．１６ｇの化合物Ｆを秤取して丸底フラスコに入れ、１５ｍＬのジメチルホルムアミド、１５ｍｌのジメチルスルホキシド、２．１６ｇの塩酸グルコサミン、５．７ｇのＨＡＴＵ及び３ｍｌのＤＩＰＡを加え、室温で撹拌しながら２４時間反応させた後、系に６０ｍｌのエチルエーテルを加え、析出した固体をカラムクロマトグラフィで純化して２．１５ｇが得られ、収率が４５．２％、ＨＰＬＣ純度が９８．１％であった。
【００５１】
得られた化合物Ｆ−４Ａの構造及び特徴付け情報は、以下のとおりであった。
2021510377.tif 000040
1H-NMR (400 MHz，d6DMSO)：δ8.26-8.28(d，1H)，8.20-8.23(dd，1H)， 7.88-8.10(m，1H)，7.40-7.42(d，1H)，6.60-6.70(m，1H)， 5.11-5.13(t，1H)，5.01-5.05(m，1H)，4.87-4.88(d，1H)，4.59-4.64(m，1H)，4.49-4.52(t，1H)，4.03-4.04(d，2H)，3.36-3.75(m，5H)，2.56(s，3H)，2.04-2.15(m，1H)，1.09-1.10 (d，6H)。
ESI-MS：m/z:478.1（M+1）。
【００５２】
化合物Ｆ−４Ａの互変異性体Ｆ−４Ｂの構造及び特徴付け情報は、以下のとおりであった。
2021510377.tif 000041
1H-NMR (400 MHz，d6DMSO+D2O)：δ8.17 (s，1H)，8.11-8.13(d，1H)，7.27-7.29(d，1H)，5.11-5.13(d，0.67H)，4.63-4.65(d，034H)，3.94-3.95(d，2H)，3.23-3.84(m，6H)，2.53(s，3H)，2.03-2.06 (m，1H)，0.97-0.98 (d，6H)。
ESI-MS：m/z:478.1（M+1）。
【００５３】
実施例１１
本発明の化合物の免疫寛容性及び安全性を検証するために、本実施例は、経口急性毒性試験を提供し、痛風を治療しまたは尿酸を低下させる従来の薬物を用いて比較研究を行った。
【００５４】
１、試験サンプル：
試験サンプル：上記実施例１〜１０で製造されたＦ−１Ａ、Ｆ−１Ｂ、Ｆ−１Ｃ、Ｆ−２Ａ、Ｆ−２Ｂ、Ｆ−２Ｃ、Ｆ−２Ｄ、Ｆ−３Ａ、Ｆ−３Ｂ、Ｆ−４Ａ、及びフェブキソスタットであり、調製方法：各試験サンプル及びカルボキシメチルセルロースナトリウムを用い、粉砕して濃度０．２％のカルボキシメチルセルロースナトリウム懸濁液を調製した。
【００５５】
２、試験動物：ＩＣＲマウス、体重：１８−２２ｇ。
【００５６】
３、用量設定：
まず予備試験を行った。各試験サンプルを１６００ｍｇ／ｋｇ用量でマウスに胃内投与し、毒性反応状況を観察した。予備試験によれば、化合物Ｆ−１Ａ、Ｆ−１Ｂ、Ｆ−１Ｃ、Ｆ−２Ａ、Ｆ−２Ｂ、Ｆ−２Ｃ、Ｆ−２Ｄ、Ｆ−３Ａ、Ｆ−３Ｂ、Ｆ−４Ａの毒性が非常に小さく、１６００ｍｇ／ｋｇ用量でマウスに明らかな毒性症状がなく、動物が死亡しなかったことを示した。予備試験によれば、フェブキソスタットがある程度の毒性を有し、１６００ｍｇ／ｋｇ用量が一部のマウスの死亡を引き起こすことができることを示した。
予備試験に基づいて、各試験サンプルに対して本試験の用量を設定し、表１に示した。
【００５７】
2021510377.tif 000042
【００５８】
４、投与方法：胃内投与（ｉｇ）。
【００５９】
５、試験方法：
試験室環境：室温２４±２℃、相対湿度６０〜７０％。
観察指標：各試験サンプルを用いて、上記用量で投与容量に基づいて等比例希釈法に従って対応する濃度の薬物溶液を調製し、等しい容量で１回ｉｇ投与し、マウスの様々な中毒症状及び死亡状況を記録し、死亡した動物を剖検した。
観察期：１４日間。
【００６０】
６、試験結果
６．１、異常反応：マウスにＦ−１Ａ、Ｆ−１Ｂ、Ｆ−１Ｃ、Ｆ−２Ａ、Ｆ−２Ｂ、Ｆ−２Ｃ、Ｆ−２Ｄ、Ｆ−３Ａ、Ｆ−３Ｂ、Ｆ−４Ａ、フェブキソスタットをｉｇ投与してから１２ｈ内、各用量群のうち、フェブキソスタット高用量群では、一部の動物は、活動低下が認められ、他の群では異常が観察されなかった。投与してから２４ｈ内、Ｆ−１Ａ、Ｆ−１Ｂ、Ｆ−１Ｃ、Ｆ−２Ａ、Ｆ−２Ｂ、Ｆ−２Ｃ、Ｆ−２Ｄ、Ｆ−３Ａ、Ｆ−３Ｂ、Ｆ−４Ａの各用量群は、動物の死亡が観察されてなかったが、フェブキソスタットの一部の高用量群では、動物が死亡した。投与８日後、各群の生きた動物の死亡が観察されておらず、生きた動物は、活動低下及び体重減少が認められ、他の顕著な異常が観察されなかった。
【００６１】
６．２、剖検結果：高用量群の死亡した動物の剖検によれば、いずれも両側腎臓の色が浅くなり、尿閉が観察され、他の臓器には、顕著な異常が観察されなかった。観察終了後、生きた動物の剖検によれば、各臓器が正常であることを示し、Ｆ−１Ａ、Ｆ−１Ｂ、Ｆ−１Ｃ、Ｆ−２Ａ、Ｆ−２Ｂ、Ｆ−２Ｃ、Ｆ−２Ｄ、Ｆ−３Ａ、Ｆ−３Ｂ、Ｆ−４Ａ化合物群の生きた動物の剖検によれば、いずれも顕著な臓器の異常変化が観察されなかった。
【００６２】
６．３、死亡原因：マウスにフェブキソスタットを投与した後、尿路系の毒性の結果、全身障害で死亡してしまった可能性がある。
【００６３】
６．４、マウスｉｇ試験サンプルの死亡状況及びＬＤ５０値を表２に示した。
【００６４】
2021510377.tif 000043
【００６５】
まとめ：本発明の化合物Ｆ−１Ａ、Ｆ−１Ｂ、Ｆ−１Ｃ、Ｆ−２Ａ、Ｆ−２Ｂ、Ｆ−２Ｃ、Ｆ−２Ｄ、Ｆ−３Ａ、Ｆ−３Ｂ、Ｆ−４Ａは、免疫寛容性及び安全性が非常に優れ、ＬＤ５０が３０００ｍｇ／ｋｇ以上に達し、従来の薬物より顕著に優れた。
【００６６】
実施例１２
本発明の化合物の薬理活性を検証するために、本実施例は、外因性尿酸を投与しながら、尿酸分解を抑制するラットモデルを対象とした薬効スクリーニング試験を提供し、陽性薬物を対照として選択した。
【００６７】
１、試験動物：ＳＤラット、自由に飲水及び摂食させた。餌が照射滅菌処理済みの餌であり、水が滅菌処理済みの純水であり、１週間馴らし飼育した。
【００６８】
２、試験薬品：Ｆ−１Ａ、Ｆ−１Ｂ、Ｆ−１Ｃ、Ｆ−２Ａ、Ｆ−２Ｂ、Ｆ−２Ｃ、Ｆ−２Ｄ、Ｆ−３Ａ、Ｆ−３Ｂ、Ｆ−４Ａのそれぞれ  １．０グラム、フェブキソスタット  １．０グラム、フェブキソスタットエチルエステル（２−（３−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチル）  １．０グラム。
【００６９】
３、薬物調製：
３．１、Ｆ−１Ａ、Ｆ−１Ｂ、Ｆ−１Ｃ、Ｆ−２Ａ、Ｆ−２Ｂ、Ｆ−２Ｃ、Ｆ−２Ｄ、Ｆ−３Ａ、Ｆ−３Ｂ、Ｆ−４Ａの調製：それぞれ１００ｍｇを取り、それぞれ０．５％のカルボキシメチルセルロースナトリウムを２０ｍｌ加えて粉砕し、次にそれぞれ１００ｍｌに希釈した。  
３．２、フェブキソスタット、フェブキソスタットエチルエステルの調製：それぞれフェブキソスタットまたはフェブキソスタットエチルエステルを１４０ｍｇ取り、それぞれ０．５％のカルボキシメチルセルロースナトリウムを２０ｍｌ加えて粉砕し、次にそれぞれ１００ｍｌに希釈した。
【００７０】
４、試験用試薬、薬品、装置：
オキソン酸カリウム（Ｏｘｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、尿酸（Ｕｒｉｃ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、尿酸（ＵＡ）測定キット。アメリカＭｕｌｔｉｓｋａｎ  ＭＫ３  マイクロプレートリーダー。フィンランド  Ｔｈｅｒｍｏ  Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ  Ｍｕｌｔｉｓｋａｎ  Ａｓｃｅｎｔ  Ｖ１  マイクロプレートリーダー。
【００７１】
５、群分け及び投与：
ブランク群以外、他のラットをモデリングしてから１５日目に血清尿酸含有量を検出し、それぞれのラットの尿酸含有量検出値に基づいて平均に群分けした。
ブランク群：いかなる薬物も投与せず、動物の数が１０匹であった。モデル対照群：２ｍｌの０．５％のカルボキシメチルセルロースナトリウムを経口投与し、ＱＤ、動物の数が１０匹であった。Ｆ−１Ａ群〜Ｆ−４Ａ群：１０個の化合物をいずれも１０ｍｇ／ｋｇで経口投与し、ＱＤ、各群の動物の数が１０匹であった。フェブキソスタット群に１４ｍｇ／ｋｇで経口投与し、ＱＤ、動物の数が１０匹であった。フェブキソスタットエチルエステル群に１４ｍｇ／ｋｇで経口投与し、ＱＤ、動物の数が１０匹であった。
【００７２】
６、試験方法及び操作ステップ：ブランク群にいかなる薬物も投与せず、他の各群にオキソン酸カリウム１．５ｇ／ｋｇ＋尿酸０．３ｇ／ｋｇを毎日経口投与し（０．５％のカルボキシメチルセルロースナトリウムに溶解）、１５日間、１日に時間・数量通り１回胃内投与した。試験前及びモデリングしてからの１３日目に、眼窩から０．５ｍｌの血液を採取し、血清を分離し、血清尿酸含有量を測定した。モデリングが成功した後、それぞれのラットの血清尿酸値に従って平均に群分けした。群分けした後に、引き続きオキソン酸カリウム１．５ｇ／ｋｇ＋尿酸０．３ｇ／ｋｇを２日モデリング投与し、最後にモデリング投与してから１時間に、試験薬品の胃内投与を開始し、初めて投与した後の３時間目にラットの眼窩から０．５ｍｌの静脈血を採取し、３０００ＲＰＭで１５ｍｉｎ遠心分離させ、血清を取り、尿酸（ＵＡ）測定キット、アメリカＭｕｌｔｉｓｋａｎ  ＭＫ３  マイクロプレートリーダー、フィンランド  Ｔｈｅｒｍｏ  Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ  Ｍｕｌｔｉｓｋａｎ  Ａｓｃｅｎｔ  Ｖ１  マイクロプレートリーダーを用いてそれぞれのラットの血清尿酸含有量を測定した。
【００７３】
７、統計的処理及び試験結果：データを平均値±標準偏差（｀ｘ±ＳＤ）で示し、Ｅｘｃｅｌ  ７．０及びＳＰＰＳ  １３．０  ｆｏｒ  ｗｉｎｄｏｗｓソフトウェアを用いて分析し、群間比較がｑ検定で行い、投与前後比較が自己ペアｔ検定で行い、Ｐ＜０．０５であると、有意差があることを表した。まとめた後の主な試験結果を表３に示した。
【００７４】
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【００７５】
表３の結果から、本試験に外因性尿酸を投与しながら、尿酸分解を抑制するラットの高尿酸血症モデルが成功したことが分かった。ラットにオキソン酸カリウム１．５ｇ／ｋｇ＋尿酸０．３ｇ／ｋｇ懸濁液を１５日連続的に胃内投与し、モデリングラットの血清尿酸含有量がモデリング前に比べて差が非常に有意であり（ｐ＜０．００１）、高尿酸血症モデルが成功したことを示した。
【００７６】
投与後の３時間目に、各試験薬物群は、モデル群の動物に比べて、尿酸レベルがいずれも非常に顕著に低下し（ａ３、ｐ＜０．００１）、すべての試験薬物がいずれも尿酸低下効果を有することを示すが、各群の具体的な尿酸低下効果には、差が存在した。そのうち、Ｆ−１Ｂ、Ｆ−１Ｃ、Ｆ−３Ａ及びＦ−３Ｂは、ブランク対照群に比べて有意差がなく、投与後、動物の尿酸レベルが正常値に非常に近く、尿酸低下効果が非常に顕著であった。Ｆ−１Ａ、Ｆ−２Ｂ、Ｆ−２Ｃ、Ｆ−２Ｄ、Ｆ−４Ａは、ブランク対照群に比べて、有意差があり（ｃ１、ｐ＜０．０５）、Ｆ−２Ａは、ブランク対照群に比べて大きな有意差があり（ｃ２、ｐ＜０．０１）、投与後、動物尿酸レベルが正常値と一定の差があるが、尿酸低下効果が非常に優れることを示した。陽性薬物フェブキソスタットは、高い尿酸低下作用を有するが、投与後、ブランク対照群に比べて非常に大きな有意差があり（ｃ３、ｐ＜０．００１）、動物の尿酸レベルの正常値との差が大きく、薬効が本発明の化合物より悪いことを示した。フェブキソスタットの中間体フェブキソスタットエチルエステルの効果がフェブキソスタットより悪かった。該研究によれば、本発明の化合物は、優れた尿酸低下作用を有し、効果が従来の尿酸低下薬物より優れることを示した。
【００７７】
実施例１３
本発明の化合物の薬理活性、及び活性と用量との関係をさらに研究するために、本実施例は、一部の本発明の化合物を選択して、外因性尿酸を投与しながら、尿酸分解を抑制するラットモデルの用量反応関係について研究し、陽性薬物を対照とした。
【００７８】
１、試験動物：体重１１０〜１５０グラムのＳＰＦレベルのオスＳＤラット。動物を１週間馴らし飼育し、外観と身体特徴を観察し、自由に飲水及び摂食させた。すべてのケージが１２１℃で滅菌処理され、餌が照射滅菌処理済みのものであり、水が滅菌処理済みの純水であった。
【００７９】
２、試験薬品：Ｆ−１Ｃ、Ｆ−２Ｃ、Ｆ−３Ａのそれぞれ  １．０グラム。フェブキソスタット（陽性薬物）  １．０グラム、フェブキソスタットエチルエステル（２−（３−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチル）１．０グラム。
【００８０】
３、薬物調製：
３．１、Ｆ−１Ｃ、Ｆ−２Ｃ、Ｆ−３Ａの調製：それぞれ１００ｍｇを取り、それぞれ０．５％のカルボキシメチルセルロースナトリウムを２０ｍｌ加えて粉砕し、次にそれぞれ１００ｍｌに希釈した。
３．２、フェブキソスタットを１００ｍｇ取り、０．５％のカルボキシメチルセルロースナトリウムを２０ｍｌ加えて粉砕し、次に１００ｍｌに希釈した。
【００８１】
４、試験用試薬、薬品、装置：
オキソン酸カリウム（Ｏｘｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、尿酸（Ｕｒｉｃ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、尿酸（ＵＡ）測定キット。自動生化学分析装置：日本オリンパス株式会社の全自動生化学分析装置ＡＵ４８０。
【００８２】
５、群分け及び投与：
ブランク群以外、他のラットをモデリングしてから１５日目に血清尿酸含有量を検出し、それぞれのラット尿酸含有量検出値に基づいて平均に群分けした。
ブランク群：いかなる薬物も投与せず、動物の数が１０匹であった。モデル対照群：２ｍｌの０．５％のカルボキシメチルセルロースナトリウムを経口投与し、ＱＤ、動物の数が１０匹であった。Ｆ−１Ｃ群、Ｆ−２Ｃ群、Ｆ−３Ａ群：各化合物をそれぞれ２．５、５及び１０ｍｇ／ｋｇの３つの用量で経口投与し、ＱＤ、それぞれの用量群の動物の数が１０匹であった。フェブキソスタット群に１０ｍｇ／ｋｇで経口投与し、ＱＤ、動物の数が１０匹であった。フェブキソスタットエチルエステル群に１０ｍｇ／ｋｇで経口投与し、ＱＤ、動物の数が１０匹であった。
【００８３】
６、試験方法及び操作ステップ：ブランク群にいかなる薬物も投与せず、他の各群にオキソン酸カリウム１ｇ／ｋｇ及び尿酸０．３ｇ／ｋｇを毎日経口投与し、かつ０．１ｇ／ｋｇの尿酸を腹腔内注射し（０．５％のカルボキシメチルセルロースナトリウムに溶解）、１５日間、１日に時間通り１回投与した。試験前及びモデリングしてからの１３日目に、眼窩から０．５ｍｌの血液を採取し、血清を分離し、血清尿酸含有量を測定した。モデリングが成功した後、それぞれのラット血清尿酸値に従って平均に群分けし、試験薬品の胃内投与を開始し、初めて投与した後の３時間目に、ラットの眼窩から０．５ｍｌの静脈血を採取し、３０００ＲＰＭで１５ｍｉｎ遠心させ、血清を取り、それぞれのラットの血清尿酸の含有量を検出した。
【００８４】
７、統計学処理及び試験結果データを平均値±標準偏差（｀ｘ±ＳＤ）で示し、Ｅｘｃｅｌ  ７．０及びＳＰＰＳ  １３．０  ｆｏｒ  ｗｉｎｄｏｗｓソフトウェアを用いて分析し、群間比較がｑ検定で行い、投与前後比較が自己ペアｔ検定で行い、Ｐ＜０．０５であると、有意差があることを表した。まとめた後の主な試験結果を表４に示した。
【００８５】
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【００８６】
表４の結果から、１５日連続的に、ラットにオキソン酸カリウム１ｇ／ｋｇ＋尿酸０．３ｇ／ｋｇ懸濁液を胃内投与し、かつ０．１ｇ／ｋｇの尿酸を腹腔内注射し（０．５％のカルボキシメチルセルロースナトリウムに溶解）、モデリング後のラットの血清尿酸含有量が、モデリング前と比べて差が非常に有意であり（ｐ＜０．００１）、本試験で、外因性尿酸を投与しながら、尿酸分解を抑制するラット尿酸血症モデルが成功したことが分かった。
【００８７】
試験薬品を投与した後の３時間目に、各試験薬品群は、モデル群に比べて、尿酸値がいずれもある程度低下し、各試験薬品群がいずれも一定の尿酸低下作用を有することを示した。各用量群の比較から、本発明の化合物が優れた用量反応関係を示し、用量が高ければ、尿酸低下効果が優れ、また、同一用量下で本発明の化合物の尿酸低下効果が陽性薬物より顕著に優れる（ｐ＜０．００１）ことを発見した。
【００８８】
以上の実施例は、本発明の好適な実施形態を説明するものに過ぎず、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の設計精神から逸脱することなく、当業者が本発明の技術案に対して行った様々な変形や改良は、いずれも、本発明の特許請求の範囲で確定される保護範囲に含まれるべきである。
【国際調査報告】
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