(57)【要約】本発明は、バルベナジン塩のアモルファス及び結晶形並びにその調製方法に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｌ−バリン、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−９，１０ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジン−２−イルエステル、のシュウ酸塩。
【請求項２】
前記塩が結晶形である、請求項１に記載のシュウ酸塩。
【請求項３】
前記結晶形が、結晶形Ａ１、結晶形Ａ２、結晶形Ａ３、結晶形Ａ４及び結晶形Ａ５からなる群から選択される、請求項２に記載のシュウ酸塩。
【請求項４】
結晶形Ａ１が、１．５４Åのλを用いた２θが５．４°±０．２°、７．１°±０．２°及び１３．４°±０．２°のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項３に記載のシュウ酸塩。
【請求項５】
結晶形Ａ２が、１．５４Åのλを用いた２θが１５．１°±０．２°、２０．２°±０．２°及び２０．６°±０．２°のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項３に記載のシュウ酸塩。
【請求項６】
結晶形Ａ３が、１．５４Åのλを用いた２θが６．７°±０．２°、７．１°±０．２°及び９．５°±０．２°のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項３に記載のシュウ酸塩。
【請求項７】
結晶形Ａ４が、１．５４Åのλを用いた２θが５．５°±０．２°、８．８°±０．２°及び１２．７°±０．２°のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項３に記載のシュウ酸塩。
【請求項８】
結晶形Ａ５が、１．５４Åのλを用いた２θが３．４°±０．２°、６．１°±０．２°及び７．０°±０．２°のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項３に記載のシュウ酸塩。
【請求項９】
Ｌ−バリン、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−９，１０ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジン−２−イルエステル、の臭化水素酸塩。
【請求項１０】
前記塩がアモルファスである、請求項９に記載の臭化水素酸塩。
【請求項１１】
Ｌ−バリン、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−９，１０ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジン−２−イルエステル、のＬ−酒石酸塩。
【請求項１２】
前記塩が結晶形である、請求項１１に記載のＬ−酒石酸塩。
【請求項１３】
前記結晶形が結晶形Ｂである、請求項１２に記載のＬ−酒石酸塩。
【請求項１４】
結晶形Ｂが、１．５４Åのλを用いた２θが９．８°±０．２°、１１．０°±０．２°及び１４．２°±０．２°のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１３に記載のＬ−酒石酸塩。
【請求項１５】
Ｌ−バリン、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−９，１０ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジン−２−イルエステル、のジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩。
【請求項１６】
前記塩が結晶形である、請求項１５に記載のジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩。
【請求項１７】
前記結晶形が結晶形Ｃである、請求項１６に記載のジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩。
【請求項１８】
結晶形Ｃが、１．５４Åのλを用いた２θが５．４°±０．２°、６．６°±０．２°及び１４．０°±０．２°のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１７に記載のジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩。
【請求項１９】
Ｌ−バリン、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−９，１０ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジン−２−イルエステル、のＤ−酒石酸塩。
【請求項２０】
前記塩が結晶形である、請求項１９に記載のＤ−酒石酸塩。
【請求項２１】
前記結晶形が結晶形Ｄである、請求項２０に記載のＤ−酒石酸塩。
【請求項２２】
結晶形Ｄが、１．５４Åのλを用いた２θが６．７°±０．２°、７．８°±０．２°及び１８．２°±０．２°のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項２１に記載のＤ−酒石酸塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１８年８月１４日に出願された中国特許出願第２０１８１０９２５３４９．４号の利益を主張するものであり、その開示内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、バルベナジン塩のアモルファス形及び結晶形、並びにそれらの調製方法に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
小胞性モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）阻害剤であるバルベナジン（ＩＮＧＲＥＺＺＡ）は、Ｌ−バリン，（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−９，１０ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジン−２−イルエステルという化学名で、２０１７年４月１１日にＦＤＡより承認された。バルベナジンは、式（Ｉ）の構造を有しており、本明細書では化合物Ｉと称する。遅発性ジスキネジアの治療におけるバルベナジンの作用機序は不明であるが、貯蔵及び放出のために細胞質からシナプス小胞へのモノアミンの取り込みを調整するトランスポーターである小胞型モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）を可逆的に阻害することで作用すると考えられる。
【化１】
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【０００４】
国際特許出願公開第ＷＯ２０１７０７５３４０号には、バルベナジントシレートの結晶形Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ及びアモルファス形、バルベナジンハイドロクロライドの結晶形Ｉ、ＩＩ及びアモルファス形、並びにこれらの多形の調製プロセスが記載されている。
【０００５】
ＡＰＩの多形結晶相や塩の形態は、改善された加工特性（操作性及び作業性）や、より良い貯蔵安定性を有する材料を設計するための選択肢であり、ＡＰＩの純度を高めるための手順を提供することができる。また、新しい多形または塩は、目的の多形への変換を駆動するための望ましい中間相としても有用である。ＡＰＩの新規の結晶形は、生物学的利用能、安定性、加工能力、精製能力等のより良い加工及び物理化学的特性を提供し得る。いくつかの新しい塩の形は、高純度のＡＰＩを得るため、あるいは最終製品中の遺伝毒性不純物のレベルを下げるための中間結晶形として役立ち得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
バルベナジントシレート及びバルベナジンハイドロクロライドの安定性及び精製能力には限界があることが分かった。また、ｐ−トルエンスルホン酸及びアルコールの存在は、遺伝毒性不純物の生成のリスクを増大させる。現在のところ、結晶性バルベナジントシレートが唯一の製剤化可能な形態であり、医薬品有効成分（ＡＰＩ）のスケールアップされた生産にも使用されている。上記の塩以外の他の塩は開示されていない。そのため、より良好な安定性、より良好な精製能力、及びより高いキラル異性体純度を有し、遺伝毒性不純物生成のリスクがないバルベナジンの新規な塩を開発することは、医薬品開発において重要な意義がある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、多くの実験を行った結果、ＡＰＩのプロセス開発及び製造に有益な、バルベナジンオキサレートの結晶形Ａ１、結晶形Ａ２、結晶形Ａ３、結晶形Ａ４及び結晶形Ａ５、バルベナジンヒドロブロミドのアモルファス、バルベナジンＬ−タートレートの結晶形Ｂ、バルベナジンジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−タートレートの結晶形Ｃ、バルベナジンＤ−タートレートの結晶形Ｄ、バルベナジンの結晶形Ｘをついに発見した。バルベナジンオキサレートの結晶形Ａ１は、安定性が高く、調製プロセスが簡単で、精製能力が高いという利点がある。バルベナジンオキサレートの結晶形Ａ１は、バルベナジン製剤の開発に、より優れた新しい選択肢を提供する。
【０００８】
本願は、バルベナジン及びその塩の新規な多形、並びにそれらの調製プロセスに関する。
【０００９】
特定の実施形態において、本発明は、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）で特徴付けられる、バルベナジンオキサレートの結晶形Ａ１、結晶形Ａ２、結晶形Ａ３、結晶形Ａ４及び結晶形Ａ５、バルベナジンヒドロブロミドのアモルファス、バルベナジンＬ−タートレートの結晶形Ｂ、バルベナジンジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−タートレートの結晶体Ｃ、バルベナジンＤ−タートレートの結晶形Ｄ、バルベナジンの結晶形Ｘ、並びにそれらの調製方法に関する。
【００１０】
本発明はさらに、結晶性バルベナジンまたはその塩を調製するための結晶化プロセスを提供する。バルベナジンの出発材料は、当技術分野で知られている合成方法を含む、任意の適切な方法で製造することができる。
【００１１】
本発明は、約５．４°±０．２°、約７．１°±０．２°、約１３．４°±０．２°の２θ角のピークを含む、図１に表されるＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、バルベナジンオキサレートの結晶形Ａ１を提供する。
【００１２】
本発明は、約１５．１°±０．２°、約２０．２°±０．２°、約２０．６°±０．２°の２θ角のピークを含む、図１１に表されるＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、バルベナジンオキサレートの結晶形Ａ２を提供する。
【００１３】
本発明は、約６．７°±０．２°、約７．１°±０．２°、約９．５°±０．２°の２θ角のピークを含む、図１２に表されるＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、バルベナジンオキサレートの結晶形Ａ３を提供する。
【００１４】
本発明は、約５．５°±０．２°、約８．８°±０．２°、約１２．７°±０．２°の２θ角のピークを含む、図１３に表されるＸＲＰＤパターンで特徴付けられるバルベナジンオキサレートの結晶形Ａ４を提供する。
【００１５】
本発明は、約３．４°±０．２°、約６．１°±０．２°、約７．０°±０．２°の２θ角のピークを含む、図１４に表されるＸＲＰＤパターンで特徴付けられるバルベナジンオキサレートの結晶形Ａ５を提供する。
【００１６】
本発明は、図２に表されるＸＲＰＤパターンによって特徴付けられるバルベナジンヒドロブロミドのアモルファスを提供する。
【００１７】
本発明は、約９．８°±０．２°、約１１．０°±０．２°、約１４．２°±０．２°の２θ角のピークを含む、図３に表されるＸＲＰＤパターンで特徴付けられるバルベナジンＬ−タートレートの結晶形Ｂを提供する。
【００１８】
本発明は、約５．４°±０．２°、約６．６°±０．２°、約１４．０°±０．２°の２θ角のピークを含む、図４に表されるＸＲＰＤパターンを特徴とするバルベナジンジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−タートレートの結晶形Ｃを提供する。
【００１９】
本発明は、約６．７°±０．２°、約７．８°±０．２°、約１８．２°±０．２°の２θ角のピークを含む、図５に表されるＸＲＰＤパターンによって特徴付けられるバルベナジンＤ−タートレートの結晶形Ｄを提供する。
【００２０】
本発明は、約５．９°±０．２°、約６．７°±０．２°、約９．８°±０．２°、約１８．０°±０．２°の２θ角のピークを含む、図１９に表されるＸＲＰＤパターンによって特徴付けられるバルベナジンの結晶形Ｘを提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図１は、バルベナジンオキサレートの結晶形Ａ１の例示的ＸＲＰＤパターンである。
【図２】図２は、バルベナジンヒドロブロミドのアモルファスの例示的ＸＲＰＤパターンである。
【図３】第３は、バルベナジンＬ−タートレートの結晶形Ｂの例示的ＸＲＰＤパターンである。
【図４】図４は、バルベナジンジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−タートレートの結晶形Ｃの例示的ＸＲＰＤパターンである。
【図５】図５は、バルベナジンＤ−タートレートの結晶形Ｄの例示的ＸＲＰＤパターンである。
【図６】図６は、バルベナジンオキサレートの結晶形Ａ１の例示的ＤＳＣ曲線である。
【図７】図７は、バルベナジンヒドロブロミドのアモルファスの例示的ＤＳＣ曲線である。
【図８】図８は、バルベナジンＬ−タートレートの結晶形Ｂの例示的ＤＳＣ曲線である。
【図９】図９は、バルベナジンジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−タートレートの結晶形Ｃの例示的ＤＳＣ曲線である。
【図１０】図１０は、バルベナジンＤ−タートレートの結晶形Ｄの例示的ＤＳＣ曲線である。
【図１１】図１１は、バルベナジンオキサレートの結晶形Ａ２の例示的ＸＲＰＤパターンである。
【図１２】図１２は、バルベナジンオキサレートの結晶形Ａ３の例示的ＸＲＰＤパターンである。
【図１３】図１３は、バルベナジンオキサレートの結晶形Ａ４の例示的ＸＲＰＤパターンである。
【図１４】図１４は、バルベナジンオキサレートの結晶形Ａ５の例示的ＸＲＰＤパターンである。
【図１５】図１５は、バルベナジンオキサレートの結晶形Ａ２の例示的ＤＳＣ曲線である。
【図１６】図１６は、バルベナジンオキサレートの結晶形Ａ３の例示的ＤＳＣ曲線である。
【図１７】図１７は、バルベナジンオキサレートの結晶形Ａ４の例示的ＤＳＣ曲線である。
【図１８】図１８は、バルベナジンオキサレートの結晶形Ａ５の例示的ＤＳＣ曲線である。
【図１９】図１９は、バルベナジンの結晶形Ｘの例示的ＸＲＰＤパターンである。
【図２０】図２０は、バルベナジンの結晶形Ｘの例示的ＤＳＣ曲線である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本願の１つの側面は、本明細書で結晶形Ａ１、結晶形Ａ２、結晶形Ａ３、結晶形Ａ４及び結晶形Ａ５として示されるバルベナジンオキサレートの結晶形及びその調製プロセスに関する。
【００２３】
バルベナジンオキサレートの結晶形Ａ１、結晶形Ａ２、結晶形Ａ３、結晶形Ａ４及び結晶形Ａ５は、ＸＲＰＤパターン及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を含む、任意の１つまたは複数の分析技術によって特徴付けられ得る。
【００２４】
一実施形態では、本発明は、約５．４°±０．２°、約７．１°±０．２°、約１３．４°±０．２°の２θ角のピークを含む図１に表されるＸＲＰＤパターンによって特徴付けられるバルベナジンオキサレートの結晶形Ａ１を提供する。
【００２５】
別の態様では、バルベナジンオキサレートの結晶形Ａ１は、図６に示すプロファイルにしたがったＤＳＣプロファイルによって特徴付けられた。
【００２６】
一実施形態では、本発明は、約１５．１°±０．２°、約２０．２°±０．２°、約２０．６°±０．２°の２θ角のピークを含む図１１に表されるＸＲＰＤパターンによって特徴付けられるバルベナジンオキサレートの結晶形Ａ２を提供する。
【００２７】
別の態様では、バルベナジンオキサレートの結晶形Ａ２は、図１５に示すプロファイルにしたがったＤＳＣプロファイルによって特徴付けられた。
【００２８】
一実施形態では、本発明は、約６．７°±０．２°、約７．１°±０．２°、約９．５°±０．２°の２θ角のピークを含む図１２に表されるＸＲＰＤパターンによって特徴付けられるバルベナジンオキサレートの結晶形Ａ３を提供する。
【００２９】
別の態様では、バルベナジンオキサレートの結晶形Ａ３は、図１６に示すプロファイルにしたがったＤＳＣプロファイルによって特徴付けられた。
【００３０】
一実施形態では、本発明は、約５．５°±０．２°、約８．８°±０．２°、約１２．７°±０．２°の２θ角のピークを含む図１３に表されるＸＲＰＤパターンによって特徴付けられるバルベナジンオキサレートの結晶形Ａ４を提供する。
【００３１】
別の態様では、バルベナジンオキサレートの結晶形Ａ４は、図１７に示すプロファイルにしたがったＤＳＣプロファイルによって特徴付けられた。
【００３２】
一実施形態では、本発明は、約３．４°±０．２°、約６．１°±０．２°、約７．０°±０．２°の２θ角のピークを含む図１４に表されるＸＲＰＤパターンによって特徴付けられるバルベナジンオキサレートの結晶形Ａ５を提供する。
【００３３】
別の態様では、バルベナジンオキサレートの結晶形Ａ５は、図１８に示すプロファイルにしたがったＤＳＣプロファイルによって特徴付けられた。
【００３４】
本願のもう一つの側面は、バルベナジンヒドロブロミドのアモルファス及びその調製方法に関する。
【００３５】
バルベナジンヒドロブロミドのアモルファスは、図２のＸＲＰＤパターン及び図７のＤＳＣで特徴付けられ得る。
【００３６】
本願の他の側面は、本明細書で結晶形Ｂとして示されるバルベナジンＬ−タートレートの結晶形及びその調製プロセスに関する。
【００３７】
バルベナジンＬ−タートレートの結晶形Ｂは、ＸＲＰＤパターン及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を含む、任意の１つまたは複数の分析技術によって特徴付けられ得る。
【００３８】
一実施形態では、本発明は、約９．８°±０．２°、約１１．０°±０．２°、約１４．２°±０．２°の２θ角のピークを含む図３に表されるＸＲＰＤパターンによって特徴付けられるバルベナジンＬ−タートレートの結晶形Ｂを提供する。
【００３９】
別の態様では、バルベナジンＬ−タートレートの結晶形Ｂは、図８に示すプロファイルにしたがったＤＳＣプロファイルによって特徴付けられた。
【００４０】
本願の他の側面は、本明細書で結晶形Ｃとして示されるバルベナジンジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−タートレートの結晶形及びその調製プロセスに関する。
【００４１】
バルベナジンジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−タートレートの結晶形Ｃは、ＸＲＰＤパターン及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を含む、任意の１つまたは複数の分析技術によって特徴付けられ得る。
【００４２】
一実施形態では、本発明は、約５．４°±０．２°、約６．６°±０．２°、約１４．０°±０．２°の２θ角のピークを含む図４に表されるＸＲＰＤパターンによって特徴付けられるバルベナジンジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−タートレートの結晶形Ｃを提供する。
【００４３】
別の態様では、バルベナジンジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−タートレートの結晶形Ｃは、図９に示すプロファイルにしたがったＤＳＣプロファイルによって特徴付けられた。
【００４４】
本願のもう一つの側面は、本明細書で結晶形Ｄとして示されるバルベナジンＤ−タートレートの結晶形及びその調製方法に関する。
【００４５】
バルベナジンＤ−タートレートの結晶形Ｄは、ＸＲＰＤパターンおよび示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を含む、任意の１つまたは複数の分析技術によって特徴付けられ得る。
【００４６】
一実施形態では、本発明は、約６．７°±０．２°、約７．８°±０．２°、約１８．２°±０．２°の２θ角のピークを含む図５に表されるＸＲＰＤパターンを特徴とするバルベナジンＤ−タートレートの結晶形Ｄを提供する。
【００４７】
別の態様では、バルベナジンＤ−タートレートの結晶形Ｄは、図１０に示すプロファイルにしたがったＤＳＣプロファイルによって特徴付けられた。
【００４８】
本願の他の１つの側面は、本明細書で結晶形として示されるバルベナジンの結晶形及びその調製方法に関する。
【００４９】
バルベナジンの結晶形Ｘは、ＸＲＰＤパターン及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を含む、任意の１つまたは複数の分析技術によって特徴付けられ得る。
【００５０】
一実施形態では、本発明は、約５．９°±０．２°、約６．７°±０．２°、約９．８°±０．２°、約１８．０°±０．２°の２θ角のピークを含む図１９に表されるＸＲＰＤパターンによって特徴付けられるバルベナジンの結晶形Ｘを提供する。
【００５１】
別の態様では、バルベナジンの結晶形Ｘは、図２０に示すプロファイルにしたがったＤＳＣプロファイルによって特徴付けられる。
【００５２】
本願の方法で単離された結晶相は、Ｃｕアノード（λ＝１．５４Å）、４５ｋＶ、４０ｍＡ、及び開始位置［２θ°］：３．００５６、終了位置［２θ°］：３９．９９０６、ステップサイズ［２θ°］：０．０１６７、スキャンステップ時間［ｓ］：１７．８５００、Ｋ−α１［Å］：１．５４０６０，Ｋ−α２［Å］：１．５４４４３で動作するＸ線源を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ Ｘ線粉末回折装置による粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）によって分析され得る。
【００５３】
ＤＳＣプロファイルは、ＴＡ２００ ＤＳＣ装置を用いて記録した。試料は、アルミニウム製の穴あきカバーで密封したアルミニウム製のパンに入れて秤量した。分析は、試料を２５℃から３００℃まで加熱して行った。
【実施例】
【００５４】
（実施例１）
化合物Ｉのオキサレート結晶形Ａ１の調製：
ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の化合物Ｉ（６．０６ｇ、純度：９７．５％）の溶液を、真空下で約１５ｍＬまで濃縮した。酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）に溶媒交換した後、ＩＰＡｃ溶液を４０〜５０℃に加熱し、続いてＩＰＡｃ（４容量）中の無水シュウ酸（１．０ｅｑ）の溶液を４０〜５０℃で滴下して添加した。４０〜５０℃で２〜３時間撹拌及び保持した後、混合物を２０〜３０℃に冷却し、１〜２時間撹拌した。得られた懸濁液をろ過した。ケーキをＩＰＡｃで洗浄し、乾燥させて、バルベナジンオキサレートをオフホワイトの固体として得た。（６．６３ｇ、純度：９９．４％、収率：９０％であった）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：８．０４（４Ｈ、ｂｒｓ、活性水素）、６．８８（２Ｈ、２ｓ，ＡｒＨ）、４．７６（１Ｈ、ｔｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ、４．８Ｈｚ）、３．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．７１（６Ｈ、−ＯＣＨ３）、３．３７（１Ｈ、ｍ）、３．１１（１Ｈ、ｍ）、３．０５（１Ｈ、ｍ）、２．９１（１Ｈ、ｍ）、２．５９（２Ｈ、ｍ）、２．４８（１Ｈ、ｍ）、２．１７（２Ｈ、ｍ）、１．８９（１Ｈ、ｍ）、１．６３（１Ｈ、ｍ）、１．４６（１Ｈ、ｍ）、１．２７（１Ｈ、ｍ）、１．０３（１Ｈ、ｍ）、０．９８（６Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、９．２Ｈｚ、−ｉＰｒ）、０．８７（６Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１１．６Ｈｚ、−ｉＰｒ）。結晶形Ａ１のＸＲＰＤパターンを表１に示した。
【００５５】
【表１】
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【００５６】
（実施例２）
化合物Ｉのオキサレート結晶形Ａ２の調製：
化合物Ｉの固体（１．５ｇ、純度：９８．８％）にＩＰＡｃ（３０ｍＬ）を加え、続いて無水シュウ酸３２２ｍｇ（１ｅｑ）を加えた。混合物を５０〜６０℃に加熱し、約２０〜３０分間撹拌した後、２０〜３０℃に冷却し、１６時間撹拌した。得られた懸濁液をろ過した。ケーキをＩＰＡｃで洗浄し、乾燥させて、バルベナジンオキサレートをオフホワイトの固体として得た。（７８０ｍｇ、純度：９９．７％、収率：４３％であった）。結晶形Ａ２のＸＲＰＤパターンを表２に示した。
【００５７】
【表２】
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【００５８】
（実施例３）
化合物Ｉのオキサレート結晶形Ａ３の調製：
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の化合物Ｉ（２．５７ｇ、純度：９７．５％）の溶液を、無水シュウ酸（１．０ｅｑ）と混合した。混合物を２時間加熱還流させた。混合物を２０〜３０℃に冷却し、１６〜２０時間撹拌した。得られた懸濁液をろ過した。ケーキをＤＣＭで洗浄し、乾燥させて、バルベナジンオキサレートをオフホワイトの固体として得た。（２．８７ｇ、純度：９９．４％、収率：９２％であった）。結晶形Ａ３のＸＲＰＤパターンを表３に示した。
【００５９】
【表３】
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【００６０】
（実施例４）
化合物Ｉのオキサレート結晶形Ａ３の調製：
化合物Ｉの固体（１．５ｇ、純度：９８．８％）にＤＣＭ（３０ｍＬ）を加え、続いて無水シュウ酸３２２ｍｇ（１ｅｑ）を加えた。２０〜３０℃で４時間撹拌及び保持した後、得られた懸濁液をろ過した。このケーキをＤＣＭで洗浄し、乾燥させて、バルベナジンオキサレートをオフホワイトの固体として得た。（１ｇ、純度：９９．７％、収率：５５％であった）。結晶形Ａ３のＸＲＰＤパターンを表４に示した。
【００６１】
【表４】
2021536429.tif 000007
【００６２】
（実施例５）
化合物Ｉのオキサレート結晶形Ａ４の調製：
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の化合物Ｉ（５．２ｇ、ＨＰＬＣ純度：９７．４％）の溶液を、真空下で約１５ｍＬまで濃縮した。アセトニトリル（ＭｅＣＮ）に溶媒交換した後、溶液（総量約４５ｍＬ）を４０〜５０℃に加熱し、続いてＭｅＣＮ中の無水シュウ酸の溶液（３ｖｏｌのＭｅＣＮ中の１．０ｅｑの無水シュウ酸）を４０〜５０℃で滴下した。４０〜５０℃で１〜２時間撹拌及び保持した後、２０〜３０℃に冷却し、１７時間撹拌した。得られた懸濁液をろ過した。ケーキをＭｅＣＮで洗浄し、乾燥させて、バルベナジンオキサレートをオフホワイトの固体として得た。（５．２７ｇ、純度：９９．６％、収率：８３．４％であった）。結晶形Ａ４のＸＲＰＤパターンを表５に示した。
【００６３】
【表５】
2021536429.tif 000008
【００６４】
（実施例６）
化合物Ｉのオキサレート結晶形Ａ４の調製：
ＤＣＭ（９０ｍＬ）中の化合物Ｉ（５．６９ｇ、ＨＰＬＣ純度：９５．６３％）の溶液を、真空下で濃縮した。ＭｅＣＮ（１３０ｍＬ）を加えた。ＭｅＣＮ溶液を４０〜５０℃に加熱し、続いてＭｅＣＮ中の無水シュウ酸の溶液（３ｖｏｌのＭｅＣＮ中の１．０ｅｑの無水シュウ酸）を４０〜５０℃で滴下して加えた。４０〜５０℃で０．５時間撹拌及び保持した後、２０〜３０℃に冷却し、１７時間撹拌した。得られた懸濁液をろ過した。ケーキをＭｅＣＮで洗浄し、乾燥させて、バルベナジンオキサレートをオフホワイトの固体として得た。（６．０９ｇ、純度：９９．６６％、収率：８８．１３％であった）。結晶形Ａ４のＸＲＰＤパターンを表６に示した。
【００６５】
【表６】
2021536429.tif 000009
【００６６】
（実施例７）
化合物Ｉのオキサレート結晶形Ａ５の調製：
ＤＣＭ（７０ｍＬ）中の化合物Ｉ（３．８ｇ、ＨＰＬＣ純度：９３．６３％）の溶液を、真空下で濃縮した。ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）を加えた。ＭｅＣＮ溶液を４０〜５０℃に加熱し、続いてＭｅＣＮ中の無水シュウ酸の溶液（４ｖｏｌのＭｅＣＮ中の１．０ｅｑの無水シュウ酸）を４０〜５０℃で滴下して添加した。４０〜５０℃で１．５時間撹拌及び保持した後、２０〜３０℃に冷却し、２０時間撹拌した。得られた懸濁液をろ過した。ケーキをＭｅＣＮで洗浄し、乾燥させて、バルベナジンオキサレートをオフホワイトの固体として得た。（３．３６ｇ、純度：９９．５２％、収率：７２．７％であった）。結晶形Ａ５のＸＲＰＤパターンを表７に示した。
【００６７】
【表７】
2021536429.tif 000010
【００６８】
（実施例８）
化合物Ｉのヒドロブロミドの調製：
ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の化合物Ｉ（６．８ｇ、ＨＰＬＣ純度：９８．０２％）の溶液を、真空下で１〜２ｖｏｌまで濃縮した。この溶媒をＩＰＡｃに交換した。ＩＰＡｃ溶液（総量約７５ｍＬ）を１０〜２０℃に冷却し、続いてＡｃＯＨ中３３ｗ／ｗ％ＨＢｒの溶液（２．８ｇ、２．１ｅｑ）を滴下して添加した。この混合物を２０〜３０℃に加熱した。２０〜３０℃で２時間撹拌及び保持した。得られた懸濁液を濾過した。ケーキをＩＰＡｃで洗浄し、乾燥させて、バルベナジンヒドロブロミドを淡黄色の固体として得た。（３ｇ、純度：９５．７３％、収率：３１．８％であった）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：６．８１（２Ｈ、２ｓ、ＡｒＨ）、５．０５（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、４．０Ｈｚ）、４．４６（１Ｈ、ｍ）、３．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、３．７５（６Ｈ、−ＯＣＨ３）、３．６１（１Ｈ、ｍ）、３．５４（１Ｈ、ｍ）、３．２３（２Ｈ、ｍ）、３．０６（１Ｈ、ｍ）、２．８９（２Ｈ、ｍ）、２．３９（１Ｈ、ｍ）、２．２２（１Ｈ、ｍ）、１．９０（１Ｈ、ｍ）、１．６６（１Ｈ、ｍ）、１．３３（１Ｈ、ｍ）、１．１０（１Ｈ、ｍ）、１．０３（６Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１０．０Ｈｚ、−ｉＰｒ）、０．９１（６Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、６．４Ｈｚ、−ｉＰｒ）。
【００６９】
（実施例９）
化合物Ｉ（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−タートレートの調製：
ＤＣＭ（１１ｍＬ）中の化合物Ｉ（３７９．３ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９７．５％）の溶液に、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−タートレート（１．０ｅｑ）を加えた。溶媒をＩＰＡｃに交換した。得られた懸濁液（約４５ｍＬ）を５０〜６０℃に加熱した。３時間撹拌及び保持した後、混合物を２０〜３０℃に冷却した。懸濁液を濾過した。ケーキをＩＰＡｃで洗浄し、乾燥させて、バルベナジン（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−タートレートを淡黄色の固体として得た。（６００ｍｇ、純度：９９．２％、収率：８２％であった）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：７．８６（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３１（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ＡｒＨ）、６．６４（２Ｈ、２ｓ、ＡｒＨ）、５．６４（２Ｈ、ｓ）、４．７３（ｂｒｓ、活性水素）、４．６８（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１０．８Ｈｚ）、３．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．６９（６Ｈ、−ＯＣＨ３）、３．２９（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、３．０７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１２．０Ｈｚ）、３．０１（１Ｈ、ｍ）、２．８９（１Ｈ、ｍ）、２．５６（１Ｈ、ｍ）、２．４５（１Ｈ、ｍ）、２．３６（６Ｈ、ｓ、ＡｒＣＨ３）、２．０９（２Ｈ、ｍ）、１．８６（１Ｈ、ｍ）、１．４１（１Ｈ、ｍ）、１．２３（１Ｈ、ｍ）、０．９５（１Ｈ、ｍ）、０．９０（６Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、６．８Ｈｚ、−ｉＰｒ）、０．８５（６Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１０．８Ｈｚ、−ｉＰｒ）。結晶形ＣのＸＲＰＤパターンを表８に示した。
【００７０】
【表８】
2021536429.tif 000011
【００７１】
（実施例１０）
化合物ＩのＤ−タートレートの調整：
ＤＣＭ（１５ｇ）中の化合物Ｉ（１．５２ｇ、ＨＰＬＣ：９７．４９％）の溶液に、Ｄ−酒石酸（１．０ｅｑ）を加えた。溶媒をＭｅＣＮに交換した。得られた懸濁液（約２５ｍＬ）を４０〜５０℃に加熱した。３時間撹拌及び保持した後、２０〜３０℃に冷却し、約１６時間保持した。懸濁液を濾過した。ケーキをＭｅＣＮで洗浄し、乾燥させて、バルベナジンＤ−タートレートをオフホワイトの固体として得た。（１．８６ｇ、純度：９８．５９％、収率：９０％であった）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：６．６６（２Ｈ、２ｓ、ＡｒＨ）、５．８２（ｂｒｓ、活性水素）、４．７２（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１０．８Ｈｚ）、４．０７（２Ｈ、ｓ）、３．７０（６Ｈ、−ＯＣＨ３）、３．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．２５（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、３．０６（１Ｈ、ｍ）、２．９９（１Ｈ、ｍ）、２．９０（１Ｈ、ｍ）、２．５５（２Ｈ、ｍ）、２．４１（１Ｈ、ｍ）、２．１１（２Ｈ、ｍ）、１．８５（１Ｈ、ｍ）、１．６３（１Ｈ、ｍ）、１．４１（１Ｈ、ｍ）、１．２７（１Ｈ、ｍ）、１．０２（１Ｈ、ｍ）、０．９７（６Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、７．２Ｈｚ、−ｉＰｒ）、０．８７（６Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１０．８Ｈｚ、−ｉＰｒ）。結晶形ＤのＸＲＰＤパターンを表９に示した。
【００７２】
【表９】
2021536429.tif 000012
【００７３】
（実施例１１）
化合物ＩのＬ−（＋）−タートレートの調製：
ＤＣＭ（１５ｇ）中の化合物Ｉ（１．５２ｇ、ＨＰＬＣ：９７．４９％）の溶液に、Ｌ−（＋）−酒石酸（１．０ｅｑ）を加えた。溶媒をＭｅＣＮに交換した。得られた懸濁液（約２５ｍＬ）を４０〜５０℃に加熱した。３時間撹拌及び保持した後、混合物を２０〜３０℃に冷却し、約１６時間保持した。懸濁液を濾過した。ケーキをＭｅＣＮで洗浄し、乾燥させて、バルベナジンＬ−タートレートをオフホワイトの固体として得た。（１．７ｇ、純度：９９．４４％、収率：８２．３％であった）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：６．６６（２Ｈ、２ｓ、ＡｒＨ）、５．８２（ｂｒｓ、活性水素）、４．７１（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１０．４Ｈｚ）、４．０６（２Ｈ、ｓ）、３．７０（６Ｈ、−ＯＣＨ３）、３．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．２５（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、３．０６（１Ｈ、ｍ）、２．９８（１Ｈ、ｍ）、２．９０（１Ｈ、ｍ）、２．５５（２Ｈ、ｍ）、２．４１（１Ｈ、ｍ）、２．１１（２Ｈ、ｍ）、１．８５（１Ｈ、ｍ）、１．６４（１Ｈ、ｍ）、１．４０（１Ｈ、ｍ）、１．２６（１Ｈ、ｍ）、１．０２（１Ｈ、ｍ）、０．９７（６Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、６．８Ｈｚ、−ｉＰｒ）、０．８７（６Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１０．８Ｈｚ、−ｉＰｒ）。結晶形ＢのＸＲＰＤパターンを表１０に示した。
【００７４】
【表１０】
2021536429.tif 000013
【００７５】
（対照例１２）
化合物Ｉのハイドロクロライドの調製：
ＤＣＭ中の化合物Ｉ（３７．９ｇ、ＨＰＬＣ：９７．４９％）の溶液を真空下で濃縮した。ＭｅＣＮへの溶媒交換後、溶液（総量約４７０ｍＬ）にＨＣｌ−ＩＰＡ（３．７Ｍ、５２ｍＬ）の溶液を滴下して加えた。ＥｔＯＡｃ（１１０ｍＬ）を加えた。懸濁液（約６３０ｍＬ）を４５〜５５℃に加熱した。ＥｔＯＡｃ（約７７０ｍＬ）を２回目に加えた後、混合物を１時間、加熱還流した。２０〜３０℃に冷却した後、得られた懸濁液をろ過した。ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させて、バルベナジンハイドロクロライドをオフホワイトの固体として得た。（３６．０６ｇ、純度：９３．０３％、収率：８１．０３％であった）。
【００７６】
（実施例１３）
化合物Ｉの結晶形Ｘの調製：
ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の化合物Ｉ（１５．８ｇ、ＨＰＬＣ：９９．６％）の溶液を真空下で濃縮した。溶媒をｎ−ヘキサンに交換した後、懸濁液（約８０ｍＬ）を２５〜３５℃で２時間撹拌及び保持した。得られた懸濁液をろ過した。ケーキをｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、バルベナジン遊離塩基をオフホワイトの固体として得た。（１３．１４ｇ、純度：９９．６９％、収率：８３．２％であった）。結晶形ＸのＸＲＰＤパターンを表１１に示した。
【００７７】
【表１１】
2021536429.tif 000014
【００７８】
（実施例１４）バルベナジンオキサレートの結晶形Ａ１の安定性データ
【表１２】
2021536429.tif 000015
【００７９】
【表１３】
2021536429.tif 000016
【００８０】
（実施例１５）精製能力データ バルベナジンオキサレートとバルベナジントシレートとハイドロクロライド
【表１４】
2021536429.tif 000017
【図１】
2021536429.tif 000018
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2021536429.tif 000024
【図８】
2021536429.tif 000025
【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
2021536429.tif 000030
【図１４】
2021536429.tif 000031
【図１５】
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【図１６】
2021536429.tif 000033
【図１７】
2021536429.tif 000034
【図１８】
2021536429.tif 000035
【図１９】
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【図２０】
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【手続補正書】
【提出日】令和3年11月10日(2021.11.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８０】
（実施例１５）精製能力データ バルベナジンオキサレートとバルベナジントシレートとハイドロクロライド
【表１４】
2021536429.tif 000038
本発明の実施態様の一部を以下の項目（１）−（２２）に記載する。
（１）Ｌ−バリン、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−９，１０ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジン−２−イルエステル、のシュウ酸塩。
（２）前記塩が結晶形である、上記（１）に記載のシュウ酸塩。
（３）前記結晶形が、結晶形Ａ１、結晶形Ａ２、結晶形Ａ３、結晶形Ａ４及び結晶形Ａ５からなる群から選択される、上記（２）に記載のシュウ酸塩。
（４）結晶形Ａ１が、１．５４Åのλを用いた２θが５．４°±０．２°、７．１°±０．２°及び１３．４°±０．２°のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、上記（３）に記載のシュウ酸塩。
（５）結晶形Ａ２が、１．５４Åのλを用いた２θが１５．１°±０．２°、２０．２°±０．２°及び２０．６°±０．２°のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、上記（３）に記載のシュウ酸塩。
（６）結晶形Ａ３が、１．５４Åのλを用いた２θが６．７°±０．２°、７．１°±０．２°及び９．５°±０．２°のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、上記（３）に記載のシュウ酸塩。
（７）結晶形Ａ４が、１．５４Åのλを用いた２θが５．５°±０．２°、８．８°±０．２°及び１２．７°±０．２°のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、上記（３）に記載のシュウ酸塩。
（８）結晶形Ａ５が、１．５４Åのλを用いた２θが３．４°±０．２°、６．１°±０．２°及び７．０°±０．２°のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、上記（３）に記載のシュウ酸塩。
（９）Ｌ−バリン、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−９，１０ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジン−２−イルエステル、の臭化水素酸塩。
（１０）前記塩がアモルファスである、上記（９）に記載の臭化水素酸塩。
（１１）Ｌ−バリン、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−９，１０ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジン−２−イルエステル、のＬ−酒石酸塩。
（１２）前記塩が結晶形である、上記（１１）に記載のＬ−酒石酸塩。
（１３）前記結晶形が結晶形Ｂである、上記（１２）に記載のＬ−酒石酸塩。
（１４）結晶形Ｂが、１．５４Åのλを用いた２θが９．８°±０．２°、１１．０°±０．２°及び１４．２°±０．２°のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、上記（１３）に記載のＬ−酒石酸塩。
（１５）Ｌ−バリン、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−９，１０ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジン−２−イルエステル、のジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩。
（１６）前記塩が結晶形である、上記（１５）に記載のジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩。
（１７）前記結晶形が結晶形Ｃである、上記（１６）に記載のジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩。
（１８）結晶形Ｃが、１．５４Åのλを用いた２θが５．４°±０．２°、６．６°±０．２°及び１４．０°±０．２°のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、上記（１７）に記載のジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩。
（１９）Ｌ−バリン、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−９，１０ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジン−２−イルエステル、のＤ−酒石酸塩。
（２０）前記塩が結晶形である、上記（１９）に記載のＤ−酒石酸塩。
（２１）前記結晶形が結晶形Ｄである、上記（２０）に記載のＤ−酒石酸塩。
（２２）結晶形Ｄが、１．５４Åのλを用いた２θが６．７°±０．２°、７．８°±０．２°及び１８．２°±０．２°のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、上記（２１）に記載のＤ−酒石酸塩。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶形Ａ１、結晶形Ａ２、結晶形Ａ３、結晶形Ａ４及び結晶形Ａ５からなる群から選択される結晶形である、Ｌ−バリン、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−９，１０ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジン−２−イルエステル、のシュウ酸塩。
【請求項２】
前記結晶形が、１．５４Åのλを用いた２θが５．４°±０．２°、７．１°±０．２°及び１３．４°±０．２°のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶形Ａ１である、請求項１に記載のシュウ酸塩。
【請求項３】
前記結晶形が、１．５４Åのλを用いた２θが１５．１°±０．２°、２０．２°±０．２°及び２０．６°±０．２°のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶形Ａ２である、請求項１に記載のシュウ酸塩。
【請求項４】
前記結晶形が、１．５４Åのλを用いた２θが６．７°±０．２°、７．１°±０．２°及び９．５°±０．２°のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶形Ａ３である、請求項１に記載のシュウ酸塩。
【請求項５】
前記結晶形が、１．５４Åのλを用いた２θが５．５°±０．２°、８．８°±０．２°及び１２．７°±０．２°のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶形Ａ４である、請求項１に記載のシュウ酸塩。
【請求項６】
前記結晶形が、１．５４Åのλを用いた２θが３．４°±０．２°、６．１°±０．２°及び７．０°±０．２°のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶形Ａ５である、請求項１に記載のシュウ酸塩。
【請求項７】
アモルファス形である、Ｌ−バリン、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−９，１０ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジン−２−イルエステル、の臭化水素酸塩。
【請求項８】
結晶形である、Ｌ−バリン、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−９，１０ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジン−２−イルエステル、のＬ−酒石酸塩。
【請求項９】
前記結晶形が結晶形Ｂである、請求項８に記載のＬ−酒石酸塩。
【請求項１０】
結晶形Ｂが、１．５４Åのλを用いた２θが９．８°±０．２°、１１．０°±０．２°及び１４．２°±０．２°のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項９に記載のＬ−酒石酸塩。
【請求項１１】
Ｌ−バリン、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−９，１０ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジン−２−イルエステル、のジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩。
【請求項１２】
前記塩が結晶形である、請求項１１に記載のジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩。
【請求項１３】
前記結晶形が結晶形Ｃである、請求項１２に記載のジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩。
【請求項１４】
結晶形Ｃが、１．５４Åのλを用いた２θが５．４°±０．２°、６．６°±０．２°及び１４．０°±０．２°のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１３に記載のジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩。
【請求項１５】
Ｌ−バリン、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−９，１０ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジン−２−イルエステル、のＤ−酒石酸塩。
【請求項１６】
前記塩が結晶形である、請求項１５に記載のＤ−酒石酸塩。
【請求項１７】
前記結晶形が結晶形Ｄである、請求項１６に記載のＤ−酒石酸塩。
【請求項１８】
結晶形Ｄが、１．５４Åのλを用いた２θが６．７°±０．２°、７．８°±０．２°及び１８．２°±０．２°のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１７に記載のＤ−酒石酸塩。
【国際調査報告】
2021536429.tif 000039