(57)【要約】  １種類又は複数種類の薬物を用いた抗高血圧療法に抵抗性を示す患者における収縮期血圧を低下するための方法であって、ＡＮＡＶＥＸ（登録商標）２−７３を、トラフ時座位収縮期血圧、２４時間自由行動下収縮期血圧、及び最大昼間収縮期血圧から選択される１種類又は複数種類の血圧パラメーターの少なくとも約３ｍｍＨｇの低減をもたらすのに有効な用量及び頻度で患者に投与することを含む、前記方法。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療を必要とする対象にＡ２−７３の治療有効量を投与することを含む、孤立性収縮期高血圧を治療する方法。
【請求項２】
前記Ａ２−７３の治療有効量が１ｍｇ〜６０ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記Ａ２−７３の治療有効量が３０〜５０ｍｇである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記Ａ２−７３の治療有効量が経口投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記Ａ２−７３の治療有効量が３〜５ｍｇである、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記Ａ２−７３の治療有効量が静脈内投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
孤立性収縮期高血圧の治療のための医薬の製造における、Ａ２−７３の使用。
【請求項８】
Ａ２−７３及び医薬的に許容される担体を含む、請求項７に記載の医薬。
【請求項９】
孤立性収縮期血圧の低下を必要とする対象における収縮期血圧を低下するための方法であって、Ａ２−７３を、トラフ時座位収縮期血圧、２４時間自由行動下収縮期血圧、及び最大昼間収縮期血圧から選択される１種類又は複数種類の血圧パラメーターの少なくとも約３ｍｍＨｇの低減をもたらすのに有効な用量及び頻度で、患者に投与することを含み、前記対象が、Ａ２−７３ではない１種類又は複数種類の抗高血圧薬を用いた抗高血圧療法に抵抗性を示す、前記方法。
【請求項１０】
孤立性収縮期血圧の低下を必要とする対象における収縮期血圧を低下するための方法であって、Ａ２−７３を、トラフ時座位収縮期血圧、２４時間自由行動下収縮期血圧、及び最大昼間収縮期血圧から選択される１種類又は複数種類の血圧パラメーターの少なくとも約３ｍｍＨｇの低減をもたらすのに有効な用量及び頻度で、抗高血圧薬と組み合わせて、患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項１１】
前記抗高血圧薬が、β遮断薬、チアジド系利尿剤、ＡＣＥ阻害剤、及びカルシウムチャネル遮断薬を含む群より選択される、請求項９または請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
β遮断薬が、プロプラノロール（ｐｒｏｐａｎｏｌｏｌ）、ブルシンドロール、カルテオロール、カルベジロール、ラベタロール、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、ソタロール、チモロール、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、セリプロロール、メトプロロール、ネビボロール、エスモロール、ＩＣＩ−１１８，５５１、及びＳＲ  ５９２３０Ａを含む群より選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記チアジン（ｔｈｉａｚｉｎｅ）系利尿剤が、クロルタリドン、ヒドロクロロチアジド、メチクロチアジド、メトラゾン、インダパミド、ベンドロフルメチアジド、ポリチアジド、及びヒドロフルメチアジドからなる群より選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＡＣＥ阻害剤が、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、イミダプリル、トランドラプリル、シラザプリル、ホシノプリル、カプトプリル、及びゾフェノプリルからなる群より選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記カルシウムチャネル遮断薬が、アムロジピン、シルニジピン（ｃｌｉｎｉｄｉｐｉｎｅ）、クレビジピン、フェロジピン、イスラジピン、レルカニジピン、レブアムロジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ジルチアゼム、及びベラパミルからなる群より選択される、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年１１月２８日に出願された米国仮出願第６２／５９１，２４８号の優先権を主張し、その開示内容全体が参照により本明細書に援用される。
【０００２】
本開示は概して、１種類又は複数種類の薬物を用いた抗高血圧療法に抵抗性を示す患者における収縮期血圧を低下させるための方法であって、テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニル−３−フランメタンアミン塩酸塩の治療有効量を患者に投与することを含む方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
シグマ−１（σ−１）受容体は、細胞カルシウムレベル及び適正なタンパク質折畳みの維持に関連するカルシウム感受性小胞体シャペロンタンパク質である。この受容体は、細胞のストレス及び炎症の存在下で細胞ホメオスタシスを保つ上で重要であると考えられている。いくつかの研究からは、シグマ−１受容体刺激が神経保護、神経可塑性、心保護、及び腎保護を促進することが実証されている。
【０００４】
ＡＮＡＶＥＸ（登録商標）２−７３（以下「Ａ２−７３」）、テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニル−３−フランメタンアミン塩酸塩は、報告されたムスカリン（Ｍ１−Ｍ４）受容体活性を有する混合型シグマ−１受容体アゴニストである。Ａ２−７３は、第Ｉ相及び第ＩＩａ相両方の臨床試験でアルツハイマー病治療向けの治療薬として研究が行われ、ヒト患者の忍容性が良好であることが分かった。ラットにおいては、シグマ−１受容体刺激は、内皮型及び神経型の一酸化窒素合成酵素活性化及び一酸化窒素産生を促進し、その結果血管拡張をもたらし、潜在的に血圧（ＢＰ）低下を媒介することが報告されている。Ｍ３受容体刺激は、一酸化窒素媒介の中枢性血管拡張を引き起こすことが報告されている。ある報告では、Ｍ３受容体アンタゴニストが血圧を低減することが見いだされている。（Ｋａｒｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｌｅｅｐ−ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔ  ｌｏｗｅｒｉｎｇ  ｏｆ  ａｍｂｕｌａｔｏｒｙ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｂｙ  ｂｅｄｔｉｍｅ  ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ  Ｍ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ：ａ  ｎｅｗ  ‘ｂｒｏｎｃｈｏａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ’ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｌｕｎｇ  ｉｎ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ”，ＨＹＰＥＲＴＥＮＳ  ＲＥＳ．２００８  Ａｐｒ：３１（４）：８１７−２１．ｄｏｉ：１０．１２９１／ｈｙｐｒｅｓ．３１．８１７）この受容体の薬剤投与誘発性刺激はさらに、所与の対象における血圧（ＢＰ）修正に寄与する可能性がある。これまで、臨床試験及び臨床診療では拡張期血圧（ＤＢＰ）レベルに重点が置かれていた。古い報告では、ＤＢＰは検出及び治療の基準として定義され、１８０／８５ｍｍＨｇの血圧は当時のガイドライン下で治療不適格とされた。収縮期高血圧は、しばしば主要動脈の硬化及び弾力性喪失の結果であると考えられており、加齢による不可避の結果とみなされていた。ＤＢＰは、しばしば末梢抵抗の関数とみなされた。ＳＢＰは概して加齢と共に上昇を続けるのに対し、ＤＢＰは安定化または低下する。最終結果は孤立性収縮期高血圧（ＩＳＨ）と称され、これは概して、１４０ｍｍＨｇより高い収縮期血圧を意味するものと理解されている。
【０００５】
チアジン（ｔｈｉａｚｉｎｅ）系利尿剤及びカルシウムアンタゴニストまたはカルシウムチャネル遮断薬を用いたＩＳＨの治療が報告されている。クロルタリドン（ｃｈｌｏｒｏｔｈａｌｉｄｏｎｅ）（任意選択でアテノロールまたはレセルピンを含む）、ニトレンジピン、ニフェジピン、エプロサルタン、及びヒドロクロロチアジドによる療法的治療が言及されている。加えて、ＡＣＥ阻害剤、ＡＴ１遮断薬、スピロノラクトン、及びオマパトリラートが候補治療薬となっている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本開示は、当該治療を必要とする対象にＡ２−７３の有効量を投与することを含む、孤立性収縮期高血圧を治療する方法を提供する。本開示はさらに、孤立性収縮期高血圧の治療のための医薬の製造におけるＡ２−７３の使用を含む。
【０００７】
加えて、本開示には、Ａ２−７３及び医薬的に許容される担体を含む、孤立性収縮期高血圧の治療で使用するための医薬組成物が含まれる。Ａ２−７３を含む医薬組成物は、必要に応じて経口または静脈内注射により投与されるように製剤化することができる。
【０００８】
さらに、本開示には、収縮期血圧の低下を必要とする対象における収縮期血圧を低下するための方法であって、トラフ時座位収縮期血圧、２４時間自由行動下収縮期血圧、及び最大昼間収縮期血圧から選択される１種類又は複数種類の血圧パラメーターの少なくとも３ｍｍＨｇの低減をもたらすのに有効な用量及び頻度でＡ２−７３を患者に投与することを含み、当該対象が、Ａ２−７３ではない１種類又は複数種類の抗高血圧薬を用いた抗高血圧療法に抵抗性を示す、方法が含まれる。
【０００９】
本明細書で開示されている収縮期血圧を低下させるための方法のいずれについても、Ａ２−７３と別の１種類又は複数種類の抗高血圧薬、例えば、β遮断薬、チアジド系利尿剤、ＡＣＥ阻害剤、及びカルシウムチャネル遮断薬より選択される薬物との組合せを投与することが関与し得る。この組合せは、投与対象の薬物の各々について、同時または別々の投与スケジュールを含み得る。
【００１０】
Ａ２−７３の治療有効用量は、約１ｍｇ〜約６０ｍｇである。いくつかの態様において、治療有効用量は、特に経口向け用量について、約３０ｍｇ〜約５０ｍｇである。他の態様において、治療有効用量は、特に静脈内投与向けについて、約３ｍｇ〜約５ｍｇである。本開示は、治療有効用量が少なくとも１日１回投与されることを企図している。他の態様において、Ａ２−７３は、少なくとも２つの周期の間欠的投薬レジメンに従って投与され、各周期は、（ａ）当該医薬組成物の治療有効用量が当該患者に投与される投薬期間と、その後の（ｂ）休止期間とを含む。いくつかの態様において、投薬期間及び休止期間は、長さが同じであるか、または長さが異なる。いくつかの態様において、投薬期間及び交互に生じる休止期間は、約１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、及び１４日の下限から、約２８日、２７日、２６日、２５日、２４日、２３日、２２日、２１日、２０日、１９日、１８日、１７日、１６日、１５日、及び１４日の上限までの範囲内である。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】男女両方のヒト患者３２例の複数回来院時における収縮期血圧の読取り値のグラフであり、ＢＰ測定時間、性別、年齢、体型指数、及び抗高血圧薬剤投与の過去使用または同時使用について調整されている。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本開示の様々な態様が以下で詳細に論じられる。具体的な実施形態が論じられているが、これは例示目的で行われているに過ぎないことを理解されたい。関連技術分野の当業者は、他の構成要素及び構成も本開示の趣旨及び範囲から乖離することなく使用され得ることを認識するであろう。
【００１３】
１又は複数の態様の例示的な実施形態が下記に例示されるが、本開示の方法は様々な技法を用いて実施され得るということを最初に理解されたい。本開示は、決して本明細書で例示される例示的な実施形態、図面、及び技法に限定されるべきものではなく、付属の特許請求の範囲内で等価物の完全な範囲と共に改変することができる。
【００１４】
以下の詳解及び特許請求の範囲において、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語はオープンエンド様式で使用されるため、「〜を含むが、これに限定されない」という意味に解釈されるべきである。下記においてより詳細に記載される様々な特徴は、本開示を利用して、この後の発明を実施するための形態を理解し、付属の図面を参照することにより、当業者には容易に明らかとなるであろう。
【００１５】
本開示のある態様によれば、Ａ２−７３は、テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニル−３−フランメタンアミン遊離塩基の酢酸エチル中溶液にイソプロパノールを添加することにより生成することができる。酢酸エチルを蒸留により除去し、残存するテトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニル−３−フランメタンアミン遊離塩基を含むイソプロパノール溶液を清澄濾過する。イソプロパノール溶液に塩酸水溶液（１．１当量）を添加し、形成されたテトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニル−３−フランメタンアミンの結晶性ＨＣｌ塩（Ａ２−７３）を濾過により単離し、真空下、５５℃にて３日間乾燥する。
【００１６】
Ａ２−７３の安全性は、健康な男性ボランティア２２例におけるＡ２−７３のランダム化プラセボ対照単回漸増用量第１相試験で実証されている。（Ｏｌｅ  Ｖｏｇｅｓ，Ｉｎｇｏ  Ｗｅｉｇｍａｎｎ，Ｎｏｒｍａｎ  Ｂｉｔｔｅｒｌｉｃｈ，Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈ  Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ  ａｎｄ  Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ  Ｍｉｓｓｌｉｎｇ，“Ａ  Ｐｈａｓｅ  １  Ｄｏｓｅ  Ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ  Ｓｔｕｄｙ  ｔｏ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ  Ｓａｆｅｔｙ，Ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ，ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ＡＮＡＶＥＸ２−７３  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈｙ  Ｍａｌｅ  Ｓｕｂｊｅｃｔｓ，”ＣＮＳ  Ｓｕｍｍｉｔ  ２０１４，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬを参照（当該文献の全開示内容は、参照により本明細書に援用される））。健康な被験者において、１ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、及び５５ｍｇのＡ２−７３の単回経口用量漸増は、安全であり、忍容性が良好であった。重篤な有害事象は発生しなかった。非治療下で発現した有害事象の頻度及び強度に基づき、最大の忍容できる用量及び最小の忍容できない用量を、それぞれ５５ｍｇ及び６０ｍｇと定義した。最高用量で観察された有害事象には、中等度の可逆性のめまい及び頭痛が含まれ、これらは中枢神経系を標的とする薬物に共通するものであった。血圧及び安静時心拍数ならびにその他の臨床的パラメーター（例えば、バイタルサイン及び１２誘導心電図（ＥＣＧ））からは、臨床的に重要な変化や用量依存的な変化は一切示されなかった。Ａ２−７３の薬物動態は、毎日の経口投薬に適していることが見いだされた。
【００１７】
本開示は概して、収縮期高血圧（ＳＢＰ）の治療のための医薬化合物及び医薬組成物に関する。より詳細には、本開示は、高ＳＢＰの治療のための、Ａ２−７３を含む医薬組成物の使用に関する。
【００１８】
ＳＢＰは、本明細書に記載の方法によって治療的に低下する。血圧は、血圧計を含めた当技術分野で公知の様々な方法のいずれかにより定量される。血圧は、典型的には座位または自由行動下の対象で測定される。
【００１９】
もう１つの血圧の尺度は「２４時間自由行動下」血圧である。「２４時間自由行動下」収縮期または拡張期ＢＰは、自由行動下の対象において２４時間の間、繰返し取得される収縮期または拡張期の測定値の平均である。
【００２０】
「日中最高」収縮期または拡張期ＢＰは、２４時間期間で記録される最も高い収縮期または拡張期血圧の尺度である。いかなる特定の理論にも束縛されるものではないが、日中最高ＢＰは、自然の日中血圧周期のピークを反映すると考えられており、典型的には午前中、例えば、午前５時頃から午前１１時頃の間に生じる。一般に、第２のピークは夕方、例えば、午後５時頃から午後１０時頃の間に生じる。このような二峰性波形の日中自由行動下ＢＰパターンは、とりわけ抵抗性高血圧に特有のものであり得る。
【００２１】
抵抗性高血圧の共通的特徴は、昼間（本明細書では０６００〜２２００と定義）平均収縮期自由行動下ＢＰよりも約１０％未満低い夜間（本明細書では２２００〜０６００と定義）平均収縮期自由行動下ＢＰである。本明細書で「昼間／夜間自由行動下ＢＰ比」と称されパーセンテージで表現されるパラメーターは、（昼間平均−夜間平均）／昼間平均×１００として計算される。約１０％未満の昼間／夜間ＡＢＰ比を有する日中自由行動下ＢＰ（ＡＢＰ）パターンは、「非降下（ｎｏｎ−ｄｉｐｐｉｎｇ）ＡＢＰ」と呼ばれることがある。
【００２２】
本明細書で開示されているように、本明細書の方法に従う療法的収縮期血圧低下を示すＡ２−７３投与を受けている対象患者は、いくつかの態様において、Ａ２−７３以外の１種類又は複数種類の薬物を用いた抗高血圧療法に抵抗性を示す対象である。
【００２３】
Ａ２−７３を用いたアルツハイマー病治療の第ＩＩａ相臨床試験で観察された収縮期血圧（ＳＢＰ）の予期しない低下が、現在、事後評価の臨床研究で見いだされている。研究期間中、ＢＰを４つの時点で測定した：１）参加のためのスクリーニング日、２）経口または静脈内いずれかの投薬による治療１日目（ＢＰ測定値は薬剤投与の前に取得）、３）治療２５日目（患者がそれまで投与を受けていなかった経口または静脈内いずれかの製剤の投与にクロスオーバーした日）、及び４）３６日目（第ＩＩａ相研究のパートＡの終わり）。統計解析には、各測定値にわたるＢＰの変化を比較する対応のあるｔ検定と、経時的な個体間の反復測定値を説明するための多変量線形混合効果モデリング（測定時間、性別、年齢、体型指数、及び抗高血圧薬剤投与の使用に応じて調整）とが含まれた。
【００２４】
アルツハイマー病患者３２例が第ＩＩａ相試験に参加した。平均年齢は６９．５（標準偏差［ＳＤ］９．８）歳、６０％が男性、平均体型指数は２６．５（ＳＤ  ３．９）ｋｇ／ｍ２であり、５０％がスクリーニング時点で抗高血圧薬剤投与を受けていた。調整なしの解析では、ＳＢＰにおいて、１回目の測定値（平均ＳＢＰ  １４３．３、ＳＤ  １９．７（ｍｍＨｇ））と全ての後続の測定値との比較で有意な低下が見られた（それぞれｐ＝０．００７、０．００１、及び０．００７）。１回目の測定値と２回目の測定値（すなわち、１回目の治療の直前）との間では平均８．７（ＳＤ  ３．０）ｍｍＨｇのＳＢＰ低下が見られたが、２回目の測定値と全ての後続の測定値との比較では有意な低下は見られなかった（それぞれｐ＝０．１２０及び０．９７２）。多変量調整モデル（図１）では、１回目の読取り値と２回目の読取り値との間にＳＢＰの有意な差は見られなかった（ｐ＝０．２１１）。しかし、図１に示されるように、１回目の読取り値とその他の後続の読取り値との間には有意な低下が見られた（それぞれｐ＝０．０４８及び０．００８）。注目すべきことに、試験に参加している間に抗高血圧レジメンの何らかの変化が報告された患者はいなかった。
【００２５】
過去に、シグマ−１受容体アゴニストを用いた治療の後にＳＢＰが低下したという報告は見られなかった。したがって、このクラスの薬剤投与により、孤立性収縮期高血圧の治療に有用な収縮期ＢＰ低減のための新規の機序がもたらされる。Ａ２−７３の有効性は、ＢＰ測定時間、性別、年齢、体型指数、及び抗高血圧薬剤投与の試用に応じて調整された、来院全体にわたる反復された収縮期ＢＰ読取り値を提示する図１において、グラフにより提示されている。収縮期血圧を低下させるという有益な効果には、既存クラスの抗高血圧薬の多くに抵抗性を示す患者も含まれており、したがってこれは収縮期高血圧治療の顕著な進歩に相当する。
【００２６】
いくつかの態様において、Ａ２−７３と、少なくとも１種類のβ遮断薬、例えば、プロプラノロール（ｐｒｏｐａｎｏｌｏｌ）（（ＲＳ）−１−（１−メチルエチルアミノ）−３−（１−ナフチルオキシ）プロパン−２−オール）、ブルシンドロール（ｂｕｒｃｉｎｄｏｌｏｌ）（２−［２−ヒドロキシ−３−［［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１−ジメチル−エチル］アミノ］プロポキシ］ベンゾニトリル）、カルテロオロール（（ＲＳ）−５−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン）、カルベジロール（（±）−［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル］［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］アミン）、ラベタロール（（ＲＳ）−２−ヒドロキシ−５−［１−ヒドロキシ−２−［（４−フェニルブタン−２−イル）アミノ］エチル］ベンズアミド）、ナドロール（ｒｅｌ−（２Ｒ，３Ｓ）−５−｛［（２Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，３−ジオール）、オクスプレノロール（（ＲＳ）−１−［２−（アリルオキシ）フェノキシ］−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−２−オール）、ペンブトロール（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−（２−シクロペンチルフェノキシ）プロパン−２−オール）、ピンドロール（（ＲＳ）−１−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−２−オール）、ソタロール（（ＲＳ）−Ｎ−｛４−［１−ヒドロキシ−２−（プロパン−２−イルアミノ）エチル］フェニル｝メタンスルホンアミド）、チモロール（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−［（４−モルホリン−４−イル−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）オキシ］プロパン−２−オール）、アセブトロール（（ＲＳ）−Ｎ−｛３−アセチル−４−［２−ヒドロキシ−３−（プロパン−２−イルアミノ）プロポキシ］フェニル｝ブタンアミド）、アテノロール（（ＲＳ）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（プロパン−２−イルアミノ）プロポキシ］フェニル｝アセトアミド）、ベタキソロール（（ＲＳ）−１−｛４−［２−（シクロプロピルメトキシ）エチル］−フェノキシ｝−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−２−オール）、ビソプロロール（（ＲＳ）−１−｛４−［（２−イソプロポキシエトキシ）メチル］フェノキシ｝−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−２−オール）、セリプロロール（（ＲＳ）−Ｎ′−｛３−アセチル−４−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルウレア）、メトプロロール（（ＲＳ）−１−［４−（２−メトキシエチル）フェノキシ］−３−［（プロパン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール）、ネビボロール（（１ＲＳ，１′ＲＳ）−１，１′−［（２ＲＳ，２′ＳＲ）−ビス（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）］−２，２′−イミノジエタノール、または１−（６−フルオロクロマン−２−イル）−｛［２−（６−フルオロクロマン−２−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］アミノ��エタノール、または２，２′−アザンジイルビス（１−（６−フルオロクロマン−２−イル）エタノール）、または１−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）−２−｛［２−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝エタン−１−オール、またはこれらの組合せ）、エスモロール（メチル（ＲＳ）−３−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（プロパン−２−イルアミノ）プロポキシ］フェニル｝プロパノアート）、ブタキサミン（ｂｕｔａｘａｍｉｎｅ）（（１Ｓ，２Ｓ）−１−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）プロパン−１−オール）、ＩＣＩ−１１８，５５１（３−（イソプロピルアミノ）−１−［（７−メチル−４−インダニル）オキシ］ブタン−２−オール）、及びＳＲ  ５９２３０Ａ（（２Ｓ）−１−（２−エチルフェノキシ）−３−｛［（１Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］アミノ｝プロパン−２−オール）と、を含む組合せ薬用量が、ＳＢＰを低減するために企図されている。
【００２７】
他の態様において、Ａ２−７３と、少なくとも１種類のチアジン系利尿剤、例えば、クロルタリドン（（ＲＳ）−２−クロロ−５−（１−ヒドロキシ−３−オキソ−２．３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）ベンゼン−１−スルホンアミド）、ヒドロクロロチアジド（６−クロロ−１，１−ジヒドロ−３．４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド）、メチクロチアジド（６−クロロ−３−（クロロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド  １，１−ジオキシド）、メトラゾン（７−クロロ−２−メチル−４−オキソ−３−ｏ−トリル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−スルホンアミド）、インダパミド（４−クロロ−Ｎ−（２−メチル−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−３−スルファモイル−ベンズアミド）、ベンドロフルメチアジド（３−ベンジル−１，１−ジオキソ−６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド）、ポリチアジド（６−クロロ−２−メチル−３−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）チオ］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド１，１−ジオキシド）、及びヒドロフルメチアジド（１，１−ジオキソ−６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド）と、を含む組合せ薬用量が、ＳＢＰを低減するために企図されている。
【００２８】
他の態様において、Ａ２−７３と、少なくとも１種類のＡＣＥ阻害剤、例えば、エナラプリル（（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル］アミノ｝プロパノイル］ピロリジン−２−カルボン酸）、ラミプリル（（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル］アミノ］プロパノイル］−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸）、キナプリル（（３Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル］アミノ］プロパノイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−３−カルボン酸）、ペリンドプリル（（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソペンタン−２−イル］アミノ｝プロパノイル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸）、リシノプリル（（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−６−アミノ−２−［［（１Ｓ）−１−カルボキシ−３−フェニルプロピル］アミノ］ヘキサノイル］ピロリジン−２−カルボン酸）、ベナゼプリル（２−［（３Ｓ）−３−［［（２Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル］アミノ］−２−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イル］酢酸）、イミダプリル（（４Ｓ）−３−［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル］アミノ］プロパノイル］−１−メチル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸）、トランドラプリル（（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル］アミノ｝プロパノイル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸）、シラザプリル（（４Ｓ，７Ｓ）−７−［［（２Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル］アミノ］−６−オキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリダジノ［１，２−ａ］ジアゼピン−４−カルボン酸）、ホシノプリル（（２Ｓ，４Ｓ）−４−シクロヘキシル−１−［２−［ヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホスホリル］アセチル］ピロリジン−２−カルボン酸）、カプトプリル（（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−メチル−３−スルファニルプロパノイル］ピロリジン−２−カルボン酸）、及びゾフェノプリル（（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−３−ベンゾイルスルファニル−２−メチルプロパノイル］−４−フェニルスルファニルピロリジン−２−カルボン酸）と、を含む組合せ薬用量が、ＳＢＰを低減するために企図されている。
【００２９】
他の態様において、Ａ２−７３と、少なくとも１種類のカルシウムチャネル遮断薬、例えば、アムロジピン（（ＲＳ）−３−エチル  ５−メチル  ２−［（２−アミノエトキシ）メチル］−４−（２−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシラート）、シルニジピン（ｃｌｉｎｉｄｉｐｉｎｅ）（３−（Ｅ）−３−フェニル−２−プロペニル  ５−２−メトキシ  エチル  ２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシラート）、クレビジピン（（ＲＳ）−５−Ｏ−（ブタノイルオキシメチル）３−Ｏ−メチル  ４−（２，３−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチル−１．４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシラート）、フェロジピン（（ＲＳ）−３−エチル  ５−メチル  ４−（２，３−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシラート）、イスラジピン（３−メチル  ５−プロパン−２−イル  ４−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−イル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３．５−ジカルボキシラート）、レルカニジピン（（ＲＳ）−２［（３，３−ジフェニルプロピル）（メチル）アミノ］−１，１−ジメチルエチル  メチル  ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシラート）、レブアムロジピン（（Ｓ）−３−エチル  ５−メチル  ２−［（２−アミノエトキシ）メチル］−４−（２−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシラート）、ニカルジピン（２−［ベンジル（メチル）アミノ］エチルメチル−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシラート）、ニフェジピン（３，５−ジメチル  ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシラート）、ニモジピン（３−（２−メトキシ  エチル）５−プロパン−２−イル  ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシラート）、ニソルジピン（イソブチル  メチル  ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシラート）、ニトレンジピン（（ＲＳ）−３−エチル  ５−メチル  ２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシラート）、ジルチアゼム（シス−（＋）−［２−（２−ジメチルアミノエチル）−５−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−チア−２−アザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７，９，１１−トリエン−４−イル］エタノアート）、及びベラパミル（（ＲＳ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−｛［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−（メチル）アミノ｝−２−プロパ−２−イルペンタンニトリル）と、を含む組合せ薬用量が、ＳＢＰを低減するために企図されている。
【００３０】
関連する態様において、企図されている薬用量レジメンは、Ａ２−７３を含む医薬組成物を少なくとも毎日、対象に投与することを含む。１日２回の投与も明示的に企図されており、本明細書に記載の１日の薬用量を２つの等しい用量に分割することができる。投与は、１日１回または１日２回で、少なくとも２、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、もしくは３０日の期間、または無期限に３０日超、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、もしくは１２ヵ月の期間、継続し得る。他の態様において、Ａ２−７３は、少なくとも１つまたは２つの周期の間欠的投薬レジメンに従って投与され、各周期は、（ａ）当該医薬組成物の治療有効用量が当該患者に投与される投薬期間と、その後の（ｂ）休止期間とを含む。いくつかの態様において、投薬期間及び休止期間は、長さが同じであるか、または長さが異なる。いくつかの態様において、投与は、投薬期間中少なくとも毎日行われる。
【００３１】
いくつかの態様において、投薬期間及び休止期間は、約１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、及び１４日の下限から、約２８日、２７日、２６日、２５日、２４日、２３日、２２日、２１日、２０日、１９日、１８日、１７日、１６日、１５日、及び１４日の上限までの範囲内である。上記のことから、投薬期間の長さと休止期間の長さとの様々な組合せが企図され、その組合せが必要に応じて患者の応答性に適合され得ることを理解されたい。１つの単純な例として、投薬期間及び交互に生じる休止期間は、以下のように１日ずつであってもよい：１日目、１回目の用量／２日目、休止／３日目、２回目の用量／４日目、休止など。また、約１日〜１２日の投薬期間と約１日〜１２日の休止期間との交互に生じる任意の組合せ、特に１２日の投薬期間及び１２日の休止期間についても注目される。間欠的投薬レジメンは、Ａ２−７３の当該医薬組成物の治療有効量が約１ｍｇ〜約６０ｍｇ、特に約３０ｍｇ〜約５０ｍｇであり、特に経口用剤形向けの場合に、有用に用いられる。また、約３ｍｇ〜約５ｍｇの、特に静脈内投与向けのＡ２−７３薬用量も企図されている。
【００３２】
用量及び薬用量スケジュールは、対象の特性及び応答性に応じて変動し得ることを理解されたい。血圧は、当技術分野で公知の任意の方法を用いて容易にモニターすることができる。
【００３３】
本明細書で開示されている全ての数字及び範囲は、ある程度変動する可能性がある。下限及び上限を伴った数値範囲が開示されているときはいかなる場合においても、その範囲内に入る任意の数字及び任意の含まれた範囲が具体的に開示されているものとする。詳細には、本明細書で開示されているあらゆる値の範囲（「約ａから約ｂまで」、または同様な意味で「およそａからｂまで」、または同様な意味で「およそａ〜ｂ」という形式の範囲）は、より広い値の範囲内に包含されるあらゆる数字及び範囲を示すものと理解されたい。
【００３４】
個々にまたは組合せにて本明細書で開示されている組成物は、活性組成物と有害に反応しない非経口、経腸（例えば、経口もしくは吸入）、または局所の適用に適した従来的な賦形剤、すなわち、医薬的に許容される有機または無機の担体物質と混合して用いられる。好適な医薬的に許容される担体としては、以下に限定されないが、水、塩溶液、アルコール、アラビアガム、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、炭水化物（例えば、ラクトース、アミロース、またはデンプン）、ステアリン酸マグネシウム、タルク、二酸化チタン、ケイ酸、粘性パラフィン、香油、脂肪酸エステル、ヒドロキシルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。医薬調製物は滅菌し、所望の場合は、活性組成物と有害に反応しない助剤と、例えば、滑沢剤、保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響をもたらすための塩、緩衝剤、着色料、香味料、及び／または香味物質などと、混合することができる。また、所望の場合は他の活性薬剤、例えば、ビタミンと組み合わせてもよい。
【００３５】
いくつかの態様において、剤形はこのような組成物の使用説明書を含む。非経口適用向けには、特に、注射液、無菌溶液、好ましくは油性もしくは水性の溶液、さらに懸濁液、乳濁液、または坐薬を含めた留置用剤がある。アンプル、バイアル、及び注射カートリッジは便利な単位薬用量である。「単位剤形」は、単回投与の実体を意味するものとする。例としては、単一の錠剤、カプセル、糖衣錠、もしくはトローチ、坐薬、またはシリンジがある。
【００３６】
また、経腸の適用向けに特に適しているのは、錠剤、糖衣錠、液体、ドロップ、坐薬、またはカプセルである。甘味のついたビヒクルを用いる場合、シロップ、エリキシルなどが使用され得る。舌下形態及び頬側形態も注目される。
【００３７】
持続または直接放出組成物は、例えば、リポソームまたは活性構成成分が差別的に分解可能なコーティング（例えば、マイクロカプセル化、複数層コーティングなどにより）で保護されているものに製剤化され得る。また、新規の組成物を凍結乾燥し、得られた凍結乾燥物を、例えば注射用製品の調製向けに使用することも可能である。
【実施例】
【００３８】
以下の実施例は、抗ＳＢＰを伴う患者の治療におけるＡ２−７３の使用を示している。実施例は本発明を例示するものであり、上記で詳細に説明され特許請求の範囲で示されているような本発明の範囲を限定するようには意図されていない。
【００３９】
実施例１
Ａ２−７３の１日１回薬用量５ｍｇ及び３０ｍｇの効果
５ｍｇのＡ２−７３を１日１回服用している７０歳の男性は、２４時間自由行動下収縮期血圧１５０ｍｇＨｇを示す。次いで、Ａ２−７３の用量を増量して、対象に毎日３０ｍｇ／日の薬用量のＡ２−７３を２５日の期間投与する。次いで、対象の２４時間自由行動下収縮期血圧を１３５ｍｇＨｇにて測定し、Ａ２−７３の１日経口用量３０ｍｇを無期限に維持する。
【００４０】
実施例２
Ａ２−７３の１日１回薬用量５０ｍｇとβ１選択性薬剤との組合せ治療の効果
メトプロロール酒石酸塩５０ｍｇを１日２回服用している７５歳の女性は、２４時間日中最高収縮期血圧１５０ｍｇＨｇを示す。対象はメトプロロール酒石酸塩を継続し、１日薬用量５０ｍｇ／日の経口用Ａ２−７３を２５日の期間で投与開始する。次いで、対象の２４時間日中最高収縮期血圧を１３５ｍｇＨｇにて測定し、メトプロロール酒石酸塩とＡ２−７３の１日経口用量５０ｍｇとの組合せを無期限に維持する。
【００４１】
実施例３
Ａ２−７３の１日１回薬用量１０ｍｇとチアジン系利尿剤との組合せ治療の効果
クロルタリドン２５ｍｇを１日１回服用している６０歳の男性は、（クロルタリドンに関する）トラフ時収縮期血圧１５０ｍｇＨｇを示す。対象はクロルタリドンを継続し、１日薬用量１０ｍｇ／日の経口用Ａ２−７３を２５日の期間で投与開始する。次いで、対象のトラフ時収縮期血圧を１３５ｍｇＨｇにて測定し、クロルタリドンとＡ２−７３の１日経口用量１０ｍｇとの組合せを無期限に維持する。
【図１】
2021504400.tif 000003
【国際調査報告】
2021504400.tif 000004