(57)【要約】本発明は、ブロモドメイン阻害剤に関わる。本発明は、かかる化合物を含む組成物及び製剤、並びに、かかる化合物を使用および製造する方法を提供する。2021506903.tif 000068
2021506903.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩であって、
【化１】
2021506903.tif 000056
式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリール又はＣ５−１０ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリールまたはＣ５−１０ヘテロアリールは、任意にＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＯＨ、Ｃ６−１０アリールまたはＣ５−１０ヘテロアリールで置換され、前記Ｃ５−１０ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄からそれぞれ独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有し；
Ｑは存在しないか、または、Ｃ１−６アルキレン、−ＳＯ２−又は−ＮＨ−から選択され、前記Ｃ１−６アルキレン又は−ＮＨ−は、任意に、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシで置換され；
ＸはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール又はＣ５−１０ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールまたはＣ５−１０ヘテロアリールは、任意に、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはＣ１−６アルキル−ＳＯ２−で置換され；
Ｙは、
【化２】
2021506903.tif 000057
であり、ここで、環Ａが、Ｎ、Ｏ、又はＳからそれぞれ独立して選択される０、１、２、または３個のヘテロ原子を含む５または６員環であり、環Ｂがフェニル、または、Ｎ、Ｏ又はＳからそれぞれ独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含むＣ５−６ヘテロアリールであり；
Ｒ３およびＲ４は存在しないか、またはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、オキソまたは−Ｎ（Ｒ５）−ＳＯ２−Ｒ６から選択され、
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル又はハロゲンで置換されるＣ１−６アルキルから選択される、化合物。
【請求項２】
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、フェニル又はＣ５−６ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ１−４アルキル、フェニルまたはＣ５−６ヘテロアリールは、任意に、Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、フェニルまたはＣ５−６ヘテロアリールで置換されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記ヘテロアリールは、窒素又は硫黄からそれぞれ独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含むことを特徴とする、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１はＨ、−ＣＨ３、
【化３】
2021506903.tif 000058
であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は、Ｈ、−ＣＨ３、
【化４】
2021506903.tif 000059
であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２は、Ｈ、またはＣ１−３アルキルであることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２は、Ｈ、または−ＣＨ３であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｑは存在しないか、または、−ＣＨ２−、
【化５】
2021506903.tif 000060
−ＮＨ−又は−ＳＯ２−から選択されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｘは、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、又はフェニルから選択され、前記フェニルは、無置換であるか、または、任意に、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルコキシカルボニルまたはＣ１−３アルキル−ＳＯ２−で置換されることを特徴とする、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘは、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、又はフェニルから選択され、前記フェニルは、無置換であるか、または、任意に、Ｆ、Ｃｌ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、メチルチオ、メトキシカルボニルまたはメチル−ＳＯ２−で置換されることを特徴とする、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘは、−ＣＨ３、Ｈ、
【化６】
2021506903.tif 000061
であることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙは、
【化７】
2021506903.tif 000062
から選択され、
式中、
【化８】
2021506903.tif 000063
は二重結合または単結合を示し、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ＧまたはＺはそれぞれ独立して、Ｃ又はＮから選択され；ＧがＮである場合、Ｒ４は存在しなく；ＧがＣである場合、Ｒ４はＨまたは−Ｎ（Ｒ５）−ＳＯ２−Ｒ６であり；ここで、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲンで置換されるＣ１−６アルキルから選択される、ことを特徴とする、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙは、
【化９】
2021506903.tif 000064
から選択され、
式中、
【化１０】
2021506903.tif 000065
は二重結合または単結合を示し、Ｕ、ＷまたはＺはそれぞれ独立して、Ｃ又はＮから選択され；Ｒ３はＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ又はオキソから選択され；Ｒ４はＨ、または−Ｎ（Ｒ５）−ＳＯ２−Ｒ６であり；ここで、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲンで置換されるＣ１−６アルキルから選択される、ことを特徴とする、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノまたはオキソであることを特徴とする、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３はＨ、メチルまたはオキソであることを特徴とする、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４は−Ｎ（Ｒ５）−ＳＯ２−Ｒ６であることを特徴とする、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、又はＣ１−６アルキルから選択されることを特徴とする、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ、メチル又はエチルから選択されることを特徴とする、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｙは
【化１１】
2021506903.tif 000066
であることを特徴とする、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｙは
【化１２】
2021506903.tif 000067
であることを特徴とする、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物は、
１）  ４−（１−（４−クロロベンジル）−２−メチル−１Ｈイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン；
２）  ４−（１−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン；
３）  ６−メチル−４−（２−メチル−１−（４−（メチルチオ）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン；
４）  ６−メチル−４−（２−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン；
５）  ４−（１−（３−クロロベンジル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン；
６）  ４−（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン；
７）  ４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
８）  ６−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
９）  ４−（（２−メチル−６−（６−メチル−７−オキシ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）安息香酸メチルエステル；
１０）  ６−ベンジル−４−（１−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
１１）  ６−イソブチル−４−（１−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
１２）  ６−エチル−４−（１−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
１３）  ４−（１−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
１４）  ４−（１−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−（チアゾール−２−メチル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
１５）  ４−（１−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−（ピラゾール−２−メチル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
１６）  ４−（１−（３−メトキシベンジル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
１７）  ４−（１−（４−クロロベンジル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−（ピリジン−３−メチル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
１８）  ４−（１−（４−クロロベンジル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン；
１９）  ６−メチル−４−（２−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン；
２０）  ４−（１−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピペラジン−６−イル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン；
２１）  ４−（１−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
２２）  ４−（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピペラジン−６−イル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン；
２３）  ４−（１−（３−トリフルオロメチルベンジル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピペラジン−６−イル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン；
２４）  ４−（１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピペラジン−６−イル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン；
２５）  ４−（１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピペラジン−６−イル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン；
２６）  ４−（１−（２−フルオロ−４−クロロベンジル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピペラジン−６−イル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン；
２７）  ４−（１−（３−トリフルオロメチル−４−クロロベンジル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピペラジン−６−イル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン；
２８）  ４−（１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピペラジン−６−イル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン；
２９）  ４−（１−（３−クロロ−４−トリフルオロメチルベンジル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピペラジン−６−イル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン；
３０）  ４−（１−（３−クロロベンジル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピペラジン−６−イル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン；
３１）  ４−（１−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピペラジン−６−イル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン；
３２）  ４−（１−（４−ブロモベンジル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピペラジン−６−イル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン；
３３）  ６−メチル−４−（２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン；
３４）  １−（４−クロロベンジル）−６−（６−メチル−７−オキシ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
３５）  ４−（３−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
３６）  ４−（１−（２，６−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
３７）  ４−（４−（（４−クロロフェニル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
３８）  ４−（１−（２，６−ジクロロベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
３９）  ４−（１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４０）  ４−（１−（（４−クロロフェニル）スルフリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４１）  Ｎ−（１−（４−クロロベンジル−２−メチル−６−（６−メチル−７−オキシ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）エタンスルホンアミド；
４２）  Ｎ−（２−メチル−６−（６−メチル−７−オキシ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）エタンスルホンアミド；
４３）  Ｎ−（１−（４−メトキシベンジル−２−メチル−６−（６−メチル−７−オキシ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）エタンスルホンアミド；
４４）  Ｎ−（１−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−２−メチル−６−（６−メチル−７−オキシ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）エタンスルホンアミド；
４５）  Ｎ−（１−ベンジル−２−メチル−６−（６−メチル−７−オキシ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）エタンスルホンアミド；
４６）  Ｎ−（２−メチル−６−（６−メチル−７−オキシ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）エタンスルホンアミド；
４７）  Ｎ−（２−メチル−６−（６−メチル−７−オキシ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−１−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）エタンスルホンアミド；
４８）  Ｎ−（２−メチル−６−（６−メチル−７−オキシ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−
ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）エタンスルホンアミド；
４９）  Ｎ−（２−メチル−６−（６−メチル−７−オキシ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−１−（２−フルオロ−４−クロロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）エタンスルホンアミド；
５０）  Ｎ−（２−メチル−６−（６−メチル−７−オキシ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−１−（３−（トリフルオロメチル）−４−クロロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）エタンスルホンアミド；
５１）  Ｎ−（２−メチル−６−（６−メチル−７−オキシ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）エタンスルホンアミド；
５２）  Ｎ−（２−メチル−６−（６−メチル−７−オキシ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−１−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）エタンスルホンアミド；
５３）  Ｎ−（２−メチル−６−（６−メチル−７−オキシ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）エタンスルホンアミド；
５４）  Ｎ−（２−メチル−６−（６−メチル−７−オキシ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）エタンスルホンアミド；
５５）  Ｎ−（２−メチル−６−（６−メチル−７−オキシ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−１−（４−ブロモベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）エタンスルホンアミド；
５６）  Ｎ−（２−メチル−６−（６−メチル−７−オキシ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−１−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）エタンスルホンアミド；
５７）  Ｎ−（２−メチル−６−（６−メチル−７−オキシ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）エタンスルホンアミド；
５８）  Ｎ−（５−（６−メチル−７−オキシ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド；
５９）  Ｎ−（３−（２，４−ジフルオロメチルベンジル）−５−（６−メチル−７−オキシ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド；
６０）  Ｎ−（３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−５−（６−メチル−７−オキシ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド；
６１）  Ｎ−（３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−（６−メチル−７−オキシ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド；
６２）  Ｎ−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−５−（６−メチル−７−オキシ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド；
６３）  Ｎ−（５−（６−メチル−７−オキシ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド；
６４）  Ｎ−（３−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−メチル−５−（６−メチル−７−オキシ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド；
６５）  Ｎ−（２−メチル−５−（６−メチル−７−オキシ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド；
６６）  Ｎ−（２−メチル−５−（６−メチル−７オキシ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド；
６７）  Ｎ−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−メチル−５−（６−メチル−７−オキシ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド；
または
６８）  Ｎ−（３−（２，６−ジメチルベンジル）−２−メチル−５−（６−メチル−７−オキシ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド
であることを特徴とする、化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２２】
６−メチル−４−（２−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オンの結晶形であって、
前記結晶形は、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角２θが１３．８±０．２°、１８．９±０．２°、２６．０±０．２°である特徴ピークを有することを特徴とする、結晶形。
【請求項２３】
前記結晶形は、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角２θが６．２±０．２°、１３．８±０．２°、１８．９±０．２°、１９．５±０．２°、２６．０±０．２°、２６．８±０．２°である特徴ピークを有することを特徴とする、請求項２２に記載の結晶形。
【請求項２４】
前記結晶形は無水物であることを特徴とする、請求項２２又は２３に記載の結晶形。
【請求項２５】
治療有効量の、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物および／または請求項２２〜２４のいずれかに記載の結晶形、並びに薬学的に許容可能な賦形剤を含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項２６】
前記化合物と前記賦形剤との重量比は約０．００１〜約１０の範囲にあることを特徴とする、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
医薬品の製造における請求項２５あるいは２６に記載の医薬組成物、又は、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物および／または請求項２２〜２４のいずれかに記載の結晶形の使用。
【請求項２８】
前記医薬品は、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、心血管疾患、腎臓疾患、ウイルス感染症および／または肥満を治療または予防するためのものであることを特徴とする、請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
前記癌は、Ｂ細胞急性リンパ性白血病、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、原発性形質細胞白
血病、大細胞神経内分泌がん、結腸がん、直腸がん、マントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、乳がん、前立腺がん、神経膠芽腫、扁平上皮食道がん、脂肪肉腫、黒色腫、膵臓がん、脳腫瘍または肺がんから選択されることを特徴とする、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
前記医薬品は、ＢＥＴ阻害剤として使用されることを特徴とする、請求項２７に記載の使用。
【請求項３１】
前記医薬品は、ＢＲＤ４阻害剤として使用されることを特徴とする、請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
ＢＥＴ媒介疾患を治療する方法であって、
治療対象に、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物、および／または請求項２２〜２４のいずれかに記載の結晶形、および／または請求項２５あるいは２６に記載の医薬組成物を投与することを特徴とする、方法。
【請求項３３】
前記ＢＥＴはＢＲＤ４を含むことを特徴とする、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記ＢＥＴ媒介疾患は癌であることを特徴とする、請求項３２または３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記癌は、Ｂ細胞急性リンパ性白血病、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、原発性形質細胞白血病、大細胞神経内分泌がん、結腸がん、直腸がん、マントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、乳がん、前立腺がん、神経膠芽腫、扁平上皮食道がん、脂肪肉腫、黒色腫、膵臓がん、脳腫瘍または肺がんから選択されることを特徴とする、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記治療対象はヒトであることを特徴とする、請求項３２〜３５のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ブロモドメインタンパク質を阻害でき、又は他の方式でその活性を調整できる化合物、かかる化合物を含む組成物及び製剤、並びに、かかる化合物を使用および製造する方法に関わる。
【背景技術】
【０００２】
ＢＥＴ（ブロモドメインおよび末端外部ドメイン）ファミリーを含むブロモドメイン（ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ，ＢＲＤ）タンパク質として、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、およびＢＲＤＴの４つが挙げられる。ＢＥＴファミリーのタンパク質は、エピジェネティクスコードを認識するものであり、リジン残基をアセチル化し、ヒストンタンパク質とカップリングすることにより、クロマチンの構造と遺伝子の発現を変更する。ＢＲＤ２、ＢＲＤ３及びＢＲＤ４は広く発現される一方、ＢＲＤＴは生殖細胞に限られている。ＢＥＴタンパク質は、遺伝子転写の調節と細胞増殖の制御に対して必要であるが、それらの役割は重ねていない。ＢＥＴタンパク質は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩ（Ｐｏｌ  ＩＩ）、フォワード転写伸長因子（Ｐ−ＴＥＦｂ）等の、多くの遺伝子の転写を調節する大きなタンパク質複合体と関連している。ＢＲＤ２およびＢＲＤ４タンパク質は有糸分裂期間に染色体との結合を保持し、細胞周期を開始する重要な遺伝子（サイクリンＤおよびｃ−Ｍｙｃ）の転写を促進するために必要であることが確認されている（Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉ，  Ｊ  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２００８  ２８３：９０４０−９０４８）。ＢＲＤ４タンパク質は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩ（Ｐｏｌ  ＩＩ）およびポジティブな転写伸長因子（Ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｅｌｏｎｇａｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ，Ｐ−ＴＥＦｂ）と組み合わせて、共同で例えばｃ−Ｍｙｃ、サイクリン、抗アポトーシスタンパク質Ｂｃｌ−２などの、癌細胞の増殖およびアポトーシスに関連するさまざまな遺伝子の転写と発現を促進し、腫瘍細胞の成長と増殖を調節する（Ｊａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，
Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ  ２００５  １９：５２３−５３４）。ＢＲＤ４のキナーゼ活性により、ＲＮＡポリメラーゼＩＩが直接にリン酸化および活性化させる場合がある（Ｄｅｖａｉａｈ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ  ２０１２  １０９：６９２７−６９３２）。ＢＲＤ４を欠く細胞は、細胞周期の進行障害を示す。ＢＲＤ２とＢＲＤ３がヒストンと遺伝子の活発な転写に関連し、転写伸長の促進に参加できることが報告されている（Ｌｅｒｏｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．２００８  ３０：５１−６０）。ＢＥＴタンパク質は、アセチル化ヒストンに加えて、ＮＦ−ｋＢおよびＧＡＴＡ１のＲｅｌＡサブユニット等の、アセチル化転写因子に選択的に結合ることで、これらのタンパク質の転写活性を直接調節することにより、炎症および造血分化に関与する遺伝子の発現を制御することが実証されている（Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  ２００９
２９：１３７５−１３８７；Ｌａｍｏｎｉｃａ  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ２０１１  １０８：Ｅ１５９−１６８）。
【０００３】
ＢＲＤ４を含むＢＥＴタンパク質は、癌、糖尿病、肥満、アテローム性動脈硬化、心血管、腎症、ウイルス感染等、多数の疾患から見つけられる、遺伝子発現特性を変化させる重要なメディエーターとして同定されている。Ｍｕｌｌｅｒ，  Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ．，
Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ．  Ｍｏｌ．  Ｍｅｄ．，  １３：ｅ２９  （２０１１）；Ｚｈｏｕ，  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｖｉｒｏｌ．，  ８３：１０３６−１０４４  （２００９）；Ｃｈｕｎｇ，  Ｃ．  Ｗ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ５４：３８２７−３８３８  （２０１１）を参照する。例えば、Ｍｙｃはほとんどのヒトの癌に関与しており、かつＢＥＴタンパク質はｃ−Ｍｙｃのレギュレーターとして同定されており、ＢＥＴタンパク質（ＢＲＤ４を含む）の阻害によりＭｙｃ転写が低下することが示されている。
【０００４】
そのため、ブロモドメイン阻害剤として利用できる化合物の開発が強く要求される。具体的に、ＢＥＴ阻害剤として利用できる化合物の開発が期待されている。いくつかの低分子ＢＥＴ阻害剤が臨床研究で使用されることが報告されているが、現時点では、市販品として認めれるものは無いので、ＢＥＴ媒介疾患または病気に対する臨床治療用薬の新しい選択肢を提供するために、新たな低分子ＢＥＴ阻害剤を開発する必要がある。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、ブロモドメイン阻害剤、特にＢＲＤ４阻害剤である化合物、及び、ＢＥＴ媒介疾患の治療におけるかかる化合物の使用に関わる。本発明は、まず、式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０００６】
【化１】
2021506903.tif 000003
式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリール又はＣ５−１０ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリールまたはＣ５−１０ヘテロアリールは、任意にＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＯＨ、Ｃ６−１０アリールまたはＣ５−１０ヘテロアリールで置換され、前記Ｃ５−１０ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄からそれぞれ独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する；
【０００７】
Ｑは存在しないか、または、Ｃ１−６アルキレン、−ＳＯ２−又は−ＮＨ−から選択され、前記Ｃ１−６アルキレン又は−ＮＨ−は任意に、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシで置換される；
【０００８】
ＸはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール又はＣ５−１０ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールまたはＣ５−１０ヘテロアリールは任意に、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはＣ１−６アルキル−ＳＯ２−で置換される；
【０００９】
Ｙは、
【化２】
2021506903.tif 000004
であり、ここで、、環Ａが、Ｎ、Ｏ、又はＳからそれぞれ独立して選択される０、１、２、または３個のヘテロ原子を含む５または６員環であり、環Ｂがフェニル、または、Ｎ、Ｏ又はＳからそれぞれ独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含むＣ５−
６ヘテロアリールである；
【００１０】
Ｒ３およびＲ４は存在しないか、またはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、オキソまたは−Ｎ（Ｒ５）−ＳＯ２−Ｒ６から選択される；
【００１１】
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、又はハロゲンで置換されるＣ１−６アルキルから選択される。
【００１２】
式（Ｉ）で表される化合物について、本発明によれば、下記の好ましい態様が提供される。
【００１３】
一部の実施態様において、Ｒ１はＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル又はＣ５−６ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ１−４アルキル、フェニルまたはＣ５−６ヘテロアリールは、任意に、Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、フェニルまたはＣ５−６ヘテロアリールで置換され、好ましくは、前記ヘテロアリールは、窒素又は硫黄からそれぞれ独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含む。
【００１４】
一部の具体的な実施態様において、Ｒ１はＨ、−ＣＨ３、
【化３】
2021506903.tif 000005
である。
【００１５】
一部の実施態様において、Ｒ１はＨ、−ＣＨ３、
【化４】
2021506903.tif 000006
である。
【００１６】
一部の実施態様において、Ｒ２はＨ、またはＣ１−３アルキルである。
【００１７】
一部の具体的な実施態様において、Ｒ２はＨ、または−ＣＨ３である。
【００１８】
一部の具体的な実施態様において、Ｑは存在しないか、または、−ＣＨ２−、
【化５】
2021506903.tif 000007
−ＮＨ−又は−ＳＯ２−から選択される。
【００１９】
一部の実施態様において、ＸはＨ、Ｃ１−３アルキル、又はフェニルから選択され、前記フェニルは無置換であるか、または、任意に、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルコキシカルボニルまたはＣ１−３アルキル−ＳＯ２−で置換される。
【００２０】
一部の実施態様において、ＸはＨ、Ｃ１−３アルキル、又はフェニルから選択され、前記フェニルは無置換であるか、または、任意に、Ｆ、Ｃｌ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、メチルチオ、メトキシカルボニルまたはメチル−ＳＯ２−で置換される。
【００２１】
一部の具体的な実施態様において、Ｘは−ＣＨ３、Ｈ、
【化６】
2021506903.tif 000008
である。
【００２２】
一部の実施態様において、Ｙは
【化７】
2021506903.tif 000009
から選択される。
式中、
【化８】
2021506903.tif 000010
は二重結合または単結合を示し、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ＧまたはＺはそれぞれ独立して、Ｃ又はＮから選択される。ＧがＮである場合、Ｒ４は存在しない。ＧがＣである場合、Ｒ４はＨまたは−Ｎ（Ｒ５）−ＳＯ２−Ｒ６である。ここで、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲンで置換されるＣ１−６アルキル選択される。
【００２３】
一部の実施態様において、Ｙは
【化９】
2021506903.tif 000011
から選択される。
式中、
【化１０】
2021506903.tif 000012
は二重結合または単結合を示し、Ｕ、ＷまたはＺはそれぞれ独立して、Ｃ又はＮから選択される。Ｒ３はＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ又はオキソから選択される。Ｒ４はＨ、または−Ｎ（Ｒ５）−ＳＯ２−Ｒ６である。ここで、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲンで置換されるＣ１−６アルキルから選択される。
【００２４】
一部の実施態様において、Ｒ３はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノまたはオキソである。
【００２５】
一部の実施態様において、Ｒ３はＨ、メチルまたはオキソである。
【００２６】
一部の実施態様において、Ｒ４は−Ｎ（Ｒ５）−ＳＯ２−Ｒ６である。
【００２７】
一部の実施態様において、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ、又はＣ１−６アルキルから選択される。
【００２８】
一部の実施態様において、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ、メチル又はエチルから選択される。
【００２９】
一部の具体的な実施態様において、Ｙは
【化１１】
2021506903.tif 000013
である。
【００３０】
好ましくは、Ｙは
【化１２】
2021506903.tif 000014
である。本発明におけるＹが
【化１３】
2021506903.tif 000015
である場合、良好な活性を維持するだけではなく、優れたＰＫ特性を有する。
【００３１】
本発明は、下記化合物またはその薬学的に許容可能な塩を更に提供する。かかる化合物は、
１）  ４−（１−（４−クロロベンジル）−２−メチル−１Ｈイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン；
２）  ４−（１−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン；
３）  ６−メチル−４−（２−メチル−１−（４−（メチルチオ）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン；
４）  ６−メチル−４−（２−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン；
５）  ４−（１−（３−クロロベンジル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン；
６）  ４−（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン；
７）  ４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
８）  ６−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
９）  ４−（（２−メチル−６−（６−メチル−７−オキシ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）安息香酸メチルエステル；
１０）  ６−ベンジル−４−（１−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−
ｃ］ピリジン−７−オン；
１１）  ６−イソブチル−４−（１−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
１２）  ６−エチル−４−（１−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
１３）  ４−（１−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
１４）  ４−（１−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−（チアゾール−２−メチル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
１５）  ４−（１−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−（ピラゾール−２−メチル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
１６）  ４−（１−（３−メトキシベンジル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
１７）  ４−（１−（４−クロロベンジル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−（ピリジン−３−メチル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
１８）  ４−（１−（４−クロロベンジル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン；
１９）  ６−メチル−４−（２−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン；
２０）  ４−（１−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピペラジン−６−イル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン；
２１）  ４−（１−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
２２）  ４−（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピペラジン−６−イル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン；
２３）  ４−（１−（３−トリフルオロメチルベンジル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピペラジン−６−イル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン；
２４）  ４−（１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピペラジン−６−イル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン；
２５）  ４−（１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピペラジン−６−イル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン；
２６）  ４−（１−（２−フルオロ−４−クロロベンジル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピペラジン−６−イル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン；
２７）  ４−（１−（３−トリフルオロメチル−４−クロロベンジル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピペラジン−６−イル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン；
２８）  ４−（１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピペラジン−６−イル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン；
２９）  ４−（１−（３−クロロ−４−トリフルオロメチルベンジル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピペラジン−６−イル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン；
３０）  ４−（１−（３−クロロベンジル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピペラジン−６−イル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン；
３１）  ４−（１−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピペラジン−６−イル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン；
３２）  ４−（１−（４−ブロモベンジル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピペラジン−６−イル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン；
３３）  ６−メチル−４−（２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン；
３４）  １−（４−クロロベンジル）−６−（６−メチル−７−オキシ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
３５）  ４−（３−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
３６）  ４−（１−（２，６−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
３７）  ４−（４−（（４−クロロフェニル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
３８）  ４−（１−（２，６−ジクロロベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
３９）  ４−（１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４０）  ４−（１−（（４−クロロフェニル）スルフリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４１）  Ｎ−（１−（４−クロロベンジル−２−メチル−６−（６−メチル−７−オキシ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）エタンスルホンアミド；
４２）  Ｎ−（２−メチル−６−（６−メチル−７−オキシ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）エタンスルホンアミド；
４３）  Ｎ−（１−（４−メトキシベンジル−２−メチル−６−（６−メチル−７−オキシ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）エタンスルホンアミド；
４４）  Ｎ−（１−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−２−メチル−６−（６−メ
チル−７−オキシ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）エタンスルホンアミド；
４５）  Ｎ−（１−ベンジル−２−メチル−６−（６−メチル−７−オキシ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）エタンスルホンアミド；
４６）  Ｎ−（２−メチル−６−（６−メチル−７−オキシ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）エタンスルホンアミド；
４７）  Ｎ−（２−メチル−６−（６−メチル−７−オキシ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−１−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）エタンスルホンアミド；
４８）  Ｎ−（２−メチル−６−（６−メチル−７−オキシ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）エタンスルホンアミド；
４９）  Ｎ−（２−メチル−６−（６−メチル−７−オキシ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−１−（２−フルオロ−４−クロロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）エタンスルホンアミド；
５０）  Ｎ−（２−メチル−６−（６−メチル−７−オキシ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−１−（３−（トリフルオロメチル）−４−クロロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）エタンスルホンアミド；
５１）  Ｎ−（２−メチル−６−（６−メチル−７−オキシ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）エタンスルホンアミド；
５２）  Ｎ−（２−メチル−６−（６−メチル−７−オキシ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−１−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）エタンスルホンアミド；
５３）  Ｎ−（２−メチル−６−（６−メチル−７−オキシ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）エタンスルホンアミド；
５４）  Ｎ−（２−メチル−６−（６−メチル−７−オキシ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）エタンスルホンアミド；
５５）  Ｎ−（２−メチル−６−（６−メチル−７−オキシ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−１−（４−ブロモベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）エタンスルホンアミド；
５６）  Ｎ−（２−メチル−６−（６−メチル−７−オキシ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−１−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）エタンスルホンアミド；
５７）  Ｎ−（２−メチル−６−（６−メチル−７−オキシ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）エタンスルホンアミド；
５８）  Ｎ−（５−（６−メチル−７−オキシ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド；
５９）  Ｎ−（３−（２，４−ジフルオロメチルベンジル）−５−（６−メチル−７−オ
キシ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド；
６０）  Ｎ−（３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−５−（６−メチル−７−オキシ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド；
６１）  Ｎ−（３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−（６−メチル−７−オキシ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド；
６２）  Ｎ−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−５−（６−メチル−７−オキシ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド；
６３）  Ｎ−（５−（６−メチル−７−オキシ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド；
６４）  Ｎ−（３−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−メチル−５−（６−メチル−７−オキシ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド；
６５）  Ｎ−（２−メチル−５−（６−メチル−７−オキシ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド；
６６）  Ｎ−（２−メチル−５−（６−メチル−７オキシ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド；
６７）  Ｎ−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−メチル−５−（６−メチル−７−オキシ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド；または
６８）  Ｎ−（３−（２，６−ジメチルベンジル）−２−メチル−５−（６−メチル−７−オキシ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミドである。
【００３２】
本発明は、６−メチル−４−（２−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（化合物１９）の結晶形Ｉをさらに提供する。
【００３３】
【化１４】
2021506903.tif 000016
一部の実施態様において、前記結晶形Ｉは、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角２θが１３．８±０．２°、１８．９±０．２°、２６．０±０．２°である特徴ピークを有する。
【００３４】
一部の実施態様において、前記結晶形Ｉは、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角２θが６．２±０．２°、１３．８±０．２°、１８．９±０．２°、１９．５±０．２°、２６．０±０．２°、２６．８±０．２°である特徴ピークを有する。
【００３５】
一部の実施態様において、前記結晶形Ｉは、図１に示される粉末Ｘ線回折スペクトルを有する。
【００３６】
本発明は、前記結晶形Ｉの粉末Ｘ線回折スペクトルにおける特徴ピークをまとめて、表１に示す。
【００３７】
【表１】
2021506903.tif 000017
【００３８】
一部の実施態様において、本発明における前記結晶形Ｉは、示差走査熱量分析で同定することができる。一部の実施態様において、結晶形Ｉは、図２に示される示差走査熱量分析曲線を有する。ＤＳＣ曲線において、結晶形Ｉの吸熱ピークは、約２８８．９℃にある。示差走査熱量分析測定は、ＴＡ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ２００  ＤＳＣ（パージガス：窒素ガス、流量：４０ｍＬ／ｍｉｎ、昇温速度：１０℃／分）により測定される。
【００３９】
一部の実施態様において、本発明における前記結晶形Ｉは、１ＨＮＭＲで同定することができる。１ＨＮＭＲのデータは下記の通りである：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．１７（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）。
【００４０】
好ましくは、前記結晶形Ｉが純度≧８５％である。
【００４１】
好ましくは、前記結晶形Ｉが純度≧９５％である。
【００４２】
好ましくは、前記結晶形Ｉが純度≧９９％である。
【００４３】
好ましくは、前記結晶形Ｉが純度≧９９．５％である。
【００４４】
好ましくは、前記結晶形Ｉが無水物である。
【００４５】
本発明により提供される結晶形Ｉは、良好な結晶性、非吸湿性、良好な安定性を有し、かつ許容可能な経口バイオアベイラビリティを有する。
【００４６】
本発明は、治療有効量の、上記化合物の少なくとも１つ、並びに、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物を更に提供する。一部の医薬組成物において、前記化合物と前記賦形剤との重量比は約０．００１〜１０である。
【００４７】
また、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、ブロモドメイン含有タンパク質に対する阻害応答の疾患または障害を罹患している受試者を治療する方法を更に提供する。ある態様では、前記ブロモドメイン含有タンパク質はＢＲＤ４である。
【００４８】
ある態様では、疾患または障害は自己免疫疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、心血管障害、腎臓障害、ウイルス感染症および肥満から選択される。ある態様では、前記疾患または障害は関節リウマチ、変形性関節症、アテローム性動脈硬化症、乾癬、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、炎症性腸疾患、喘息、慢性閉塞性気道疾患、肺炎、皮膚炎、脱毛、腎炎、血管炎、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、糖尿病（Ｉ型糖尿病を含む）、および臓器移植時の急性拒絶反応から選択される。ある態様では、前記疾患または障害は血液癌、リンパ腫、多発性骨髄腫、白血病、いぼ、癌または腫瘍（例、固形腫瘍）を含む癌である。ある態様では、前記疾患または障害は、結腸、直腸、前立腺（例えば、去勢抵抗性（ｃａｓｔｒａｔｅ  ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）前立腺癌）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌および／または小細胞肺癌）、膵臓、肝臓、腎臓、子宮頸部、子宮、胃、卵巣、乳房（例、基底または基底様乳がんおよび／またはトリプルネガティブ乳がん）、皮膚（例えば、黒色腫）、神経系（脳、髄膜、および中枢神経系を含む。神経芽細胞腫、神経膠芽腫、髄膜腫および髄芽腫がある）の腫瘍または癌である。ある態様では、前記疾患または障害は癌腫である。特定の態様では、前記疾患または障害は肝細胞がんである。ある態様では、前記疾患または障害はリンパ腫である。特定の態様では、前記疾患または障害はＢ-細胞リンパ腫である。ある態様では、
前記疾患または障害はバーキットリンパ腫である。ある態様では、前記疾患または障害はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。ある態様では、前記疾患または障害は多発性骨髄腫である。ある態様では、前記疾患または障害は慢性リンパ性白血病である。ある態様では、前記疾患または障害はＮＵＴ正中がん（ｍｉｄｌｉｎｅ  ｃａｒｄｉｎｏｍａ）である。ある態様では、前記受試者はヒトである。
【００４９】
ある態様では、前記化合物は、静脈内、筋肉内、腸管外、経鼻、または経口投与される。１つの態様では、化合物は経口投与される。
【００５０】
本発明は、ブロモドメインタンパク質を式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と接触させることを含む、ブロモドメインタンパク質を阻害する方法を更に提供する。
【００５１】
本発明は、ブロモドメインタンパク質に対する阻害応答の疾患または障害を治療するための医薬の調製における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を更に提供する。
【００５２】
本発明は、治療に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を更に提供する。更に、ブロモドメイン含有タンパク質に対する阻害応答の疾患または障害に罹患している受試者の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。さらに、上記の治療方法で使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００５３】
本発明において、特に明記しない限り、用語「ハロゲン」（ｈａｌｏｇｅｎ）とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。好ましいハロゲン基とは、フッ素、塩素および臭素を指す。
【００５４】
本発明において、特に明記しない限り、「アルキル」という用語は、直鎖状、分岐状、または環状の飽和一価炭化水素基を含む。例えば、アルキルには、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ｎ−ペンチル、３−（２−メチル）ブチル、２−ペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、２−メチルペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。類似的に、Ｃ１−６アルキルの「Ｃ１−６」とは、直鎖状または分岐状に配列された１、２、３、４、５、または６個の炭素
原子を含む基を指す。
【００５５】
アルコキシ基とは、上記の直鎖状、分岐状または環状のアルキル基から形成されるオキシエーテルを指す。
【００５６】
本発明において、特に明記しない限り、用語「ヘテロアリール」とは、５〜１０個の環原子を有し、少なくとも１つの芳香環を含む、置換または無置換の安定な単環式または二環式基を指し、前記芳香環は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子はＣ原子である。そのようなヘテロアリール基の例には、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、ベンズイミダゾールが含まれるが、これらに限定されない。
【００５７】
本発明において、用語「組成物」とは、特定量の特定成分を含有する製品を含むことを意図し、特定量の特定成分から直接的または間接的に得られる任意の製品も含む。したがって、本発明の化合物を活性成分として含有する医薬組成物および該化合物の調製方法も本発明の内容に含まれる。そして、いくつかの化合物の結晶形は多形で存在する場合があり、これらも本発明に含まれる。また、いくつかの化合物は、水（水和物など）または通常の有機溶媒と溶媒和物を形成し、これらの溶媒和物も本発明に含まれる。
【００５８】
本発明の化合物のプロドラッグは、本発明の保護範囲に含まれる。通常、プロドラッグとは、生体内で所望の化合物に容易に変換可能な機能的誘導体を指す。したがって、本発明により提供される治療方法における用語「投与」は、本発明に開示される化合物を投与すること、または明確に開示されないが、受試者への投与後に生体内で本発明に開示される化合物に変換されることにより前記それぞれの疾患を治療できることを含む。適切なプロドラッグ誘導体を選択および調製するための通常の方法は、例えば、「医薬品のプロドラッグの設計」（Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、ｅｄ.Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａ
ｒｄ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）などの本に記載されている。
【００５９】
明らかに、分子内の任意の置換基または特定の位置における変数の定義は、分子内の他の位置とは関係しない。当業者に容易に理解できるように、化学的に安定で容易に合成される化合物が提供されるように、従来技術の手段および本発明に記載の方法により、本発明の化合物の置換基または置換形態を選択することができる。
【００６０】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含んでもよく、これによりジアステレオマーおよび光学異性体を存在してもよい。本発明は、すべての可能なジアステレオマーおよびそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分離されたエナンチオマー、すべての可能な幾何異性体、およびそれらの薬学的に許容可能な塩を含む。
【００６１】
上記の式（Ｉ）は、化合物のある位置における立体構造を具体に限定したものではない。本発明は、式（Ｉ）で表される化合物のすべての立体異性体、およびそれらの薬学的に許容可能な塩を含む。さらに、立体異性体の混合物および単離された特定の立体異性体も本発明に含まれる。そのような化合物を調製するための合成プロセス、または当業者に知られているラセミ化またはエピマー化法を採用したプロセスにおいて、得られる生成物は立体異性体の混合物であってもよい。
【００６２】
式（Ｉ）で表される化合物の互変異性体が存在する場合、特に明記しない限り、本発明は、任意の可能な互変異性体およびその薬学的に許容可能な塩、ならびにそれらの混合物を含む。
【００６３】
式（Ｉ）で表される化合物およびその薬学的に許容可能な塩が溶媒和物または多形の形
態である場合、本発明は任意の可能な溶媒和物および多形を含む。溶媒和物を形成する溶媒の種類は、溶媒が薬理学的に許容される限り、特に限定されない。例えば、水、エタノール、プロパノール、アセトン等の類似の溶媒を使用することができる。
【００６４】
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、薬学的に許容可能な非毒性の塩基または酸から調製される塩を指す。本発明によって提供される化合物が酸である場合は、その対応する塩を、薬学的に許容可能な無毒の塩基（無機塩基および有機塩基を含む。）から容易に調製することができる。無機塩基に由来する塩として、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（高価数と低価数）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（高価数と低価数）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を含む。中でも、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩が好ましい。薬学的に許容可能な塩に誘導体化できる無毒の有機塩基として、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミンを含み、環状アミン、および天然の置換基含有アミンと合成された置換基含有アミンなどの置換基含有アミンを更に含む。塩に誘導体化できる薬学的に許容可能な他の無毒の有機塩基として、イオン交換樹脂、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ’，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、還元型グルコサミン、グルコサミン、ヒスチジン、ハラミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルコサミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、クロロプロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、及びアンモニアブタントリオール等を含む。
【００６５】
本発明により提供される化合物が塩基である場合、対応する塩を、薬学的に許容可能な無毒の酸（無機酸および有機酸を含む）から容易に調製することができる。そのような酸として、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、シュウ酸、プロピオン酸、グリコール酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、２−ナフタレンスルホン酸、サッカリン酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを含む。クエン酸、臭化水素酸、ギ酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸が好ましい。ギ酸および塩酸がより好ましい。式（Ｉ）で表される化合物は医薬品として使用されるので、実質的に純粋な形態、例えば６０％以上の純度、好ましくは７５％以上の純度、特に好ましくは９８％以上の純度（％は重量比）で使用することが好ましい。
【００６６】
本発明により提供される医薬組成物は、活性成分としての式（Ｉ）で表される化合物（またはその薬学的に許容可能な塩）、薬学的に許容可能な賦形剤、および他の任意の治療成分または賦形剤を含む。任意の特定の場合では、活性成分の最も適切な投与方法は、投与される特定の対象、対象の性質および疾患の重症度に依存するが、本発明の医薬組成物には、経口投与、直腸投与、局所投与および腸管外投与（皮下投与、筋肉内注射、静脈内投与を含む）に適したものが含まれる。本発明の医薬組成物は、当該技術分野で既知の単位剤形として存在し、および医薬分野で既知の任意の調製方法で容易に調製することができる。
【００６７】
本明細書に記載されているように、新しい結晶形は、粉末Ｘ線回折スペクトルによって同定することができる。ただし、当業者は、回折試験条件および／または配向優先順位などの実験条件によって、粉末Ｘ線回折のピーク強度および／またはピーク状態が異なる場合があることを知っている。そして、機器によって精度が異なるため、２θの測定値には
約±０．２°の誤差が含まれる。しかし、ピークの相対強度値はピークの位置よりも、サンプル内の結晶のサイズ、結晶の配向作用、分析される材料の純度などの測定されるサンプルの特性に依存するところが大きいため、約±２０％以上のピーク強度偏差が示される可能性がある。しかしながら、実験誤差、機器誤差、および配向優先度などがあるものの、当業者は、本願により提供されるＸＲＤデータから結晶形を同定するのに十分な情報を得ることができる。
【００６８】
実際、通常の薬物混合技術によれば、本発明の式（Ｉ）で表される化合物、プロドラッグ、代謝産物、または薬学的に許容可能な塩は活性成分として、薬物担体と混合して医薬組成物とすることができる。前記医薬担体は、所望の投与方式、例えば、経口または注射（静脈内注射を含む）に応じて、様々な形態を取り得る。したがって、本発明の医薬組成物は、所定量の活性成分を含有するカプセル、カシェ剤、または錠剤などの経口投与に適した別個の単位の形態を取ることができる。さらに、本発明の医薬組成物は、粉末、顆粒、溶液、水性懸濁液、非水性液体、水中油型エマルジョン、または油中水型エマルジョンの形態とすることができる。さらに、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、上記の通常の剤形に加えて、制御放出方法および／または送達デバイスによって投与することができる。本発明の医薬組成物は、任意の薬剤学的方法により調製することができる。かかる方法は一般に、活性成分を、１つまたは複数の必要な成分を構成する担体と結合させるステップを含む。医薬組成物は一般に、活性成分と、液体担体、細かく分割される固体担体またはその両方の混合物とを、均一で緊密に混合することにより調製される。そして、この製品は所望の外観に容易に調製することができる。
【００６９】
したがって、本発明の医薬組成物は、薬学的に許容可能な担体と、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩とを含む。式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、治療活性を有する１つまたは複数の他の化合物とを含むものも、本発明の医薬組成物に含まれる。
【００７０】
本発明で使用される医薬担体は、例えば、固体担体、液体担体または気体担体であってもよい。固体担体として、ラクトース、石膏粉、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸などを含む。液体担体として、シロップ、ピーナッツオイル、オリーブオイル、および水などを含む。気体担体として、二酸化炭素および窒素などを含む。経口医薬製剤を調製する場合、任意の便利な薬剤学的媒体を使用することができる。例えば、水、エチレングリコール、オイル類、アルコール類、風味増強剤、防腐剤、着色剤などは、懸濁液、エリキシル剤および溶液などの経口液体製剤に使用することができる。でんぷん類、砂糖類、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体は、散剤、カプセル、錠剤などの経口固形製剤に使用できる。投与の容易性の点から、経口製剤として、固形の医薬担体を使用した錠剤およびカプセルが好ましい。任意に、錠剤コーティングは、標準的な水性または非水性製剤技術を使用することができる。
【００７１】
本発明の化合物または医薬組成物を含有する錠剤は、任意に１つ以上の補助成分または賦形剤とともに、圧制または成形することにより調製することができる。活性成分は、粉末または顆粒などの自由流動形態として、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合され、適切な機械で圧制することにより、圧制錠剤を調製することができる。粉末状の化合物または医薬組成物を不活性液体希釈剤で浸潤し、次に適切な機械で成形することにより、成形錠剤を製造することができる。好ましくは、各錠剤は約０．０５ｍｇ〜５ｇの活性成分を含み、各カシェ剤またはカプセルは約０．０５ｍｇ〜５ｇの活性成分を含む。例えば、ヒトへの経口投与に使用される剤形は、医薬組成物の総量の約５％〜９５％を占める適切かつ便利に計量できる補助物質と複合されている、約０．５ｍｇ〜約５ｇの活性成分を含む。単位剤形は一般に、約１ｍｇ〜約２ｇ、典型的には２５ｍｇ
、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、または１０００ｍｇの活性成分を含む。
【００７２】
本発明により提供される腸管外投与に適した医薬組成物は、活性成分を水に加えて水溶液または懸濁液とすることにより調製することができる。ヒドロキシプロピルセルロースなどの適切な界面活性剤を含んでもよい。グリセリン、液体ポリエチレングリコール、および油における混合物は、分散系とすることもできる。さらに、有害な微生物の増殖を防止するために、本発明の医薬組成物は、防腐剤が含んでもよい。
【００７３】
本発明は、滅菌水溶液または分散系を含む、注射に適した医薬組成物を提供する。さらに、上記の医薬組成物は、無菌注射液または分散液の即時調製に使用できる無菌粉末の形態として調製されてもよい。いずれの場合でも、最終的な注射剤は無菌である必要があり、そして簡単に注射するためには、流動しやすい必要がある。さらに、医薬組成物は、調製および保管中に安定である必要がある。したがって、細菌や真菌などの微生物による汚染から保護できる保存が好ましい。担体は、溶媒または分散媒、例えば、水、エタノール、ポリオール（グリセリン、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、およびそれらの適切な混合物であってもよい。
【００７４】
本発明によって提供される医薬組成物は、局所投与に適した形態、例えば、エアロゾル、乳濁液、軟膏、ローション、ダスティングまたは他の類似する剤形でもよい。さらに、本発明によって提供される医薬組成物は、経皮薬物送達デバイスでの使用に適した形態を取ってもよい。これらは、本発明の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を用いて、通常の加工法により製造することができる。一例を挙げると、エマルションまたは軟膏の調製は、約５ｗｔ％〜１０ｗｔ％の上記の化合物に親水性材料および水を添加することにより、予想一致性を有するエマルションまたは軟膏を調製する。
【００７５】
本発明によって提供される医薬組成物は、担体として固体を使用する直腸投与に適した形態として調製されることができる。好ましい剤形は、単位用量を形成する混合物の坐剤である。適切な賦形剤には、この技術分野で一般的に使用されるカカオバターおよび他の材料が含まれる。坐剤は、医薬組成物を、軟化または溶融した賦形剤と混合した後、冷却し、型で成形することにより容易に調製することができる。
【００７６】
上記の医薬製剤は、上記の担体成分に加えて、必要に応じて、希釈剤、緩衝剤、香味剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤、防腐剤（抗酸化剤を含む）などの１つ以上の付加的な補助成分を適切に含んでもよい。また、他の賦形剤として、薬物と血液の等張性を調節するオスモライトを含んでもよい。式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物は、粉末または濃縮液の形態として調製されることもできる。
【００７７】
一般に、上記の症状または不快感を治療するために、薬物の用量レベルは、一日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜１５０ｍｇ／ｋｇ体重、または一日当たり患者一人ごと０．５ｍｇ〜７ｇである。例えば、炎症、癌、乾癬、アレルギー／喘息、免疫系の疾患と不快感、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患と不快感に対して、有効な治療用量レベルは一日当たり０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、または一日当たり患者一人ごと０．５ｍｇ〜３．５ｇである。
【００７８】
ただし、当業者が理解できるように、任意の特定患者の具体的な投与量レベルは、年齢、体重、全面的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄率、薬物併用の状況、および治療の特定疾患の重症度を含む様々な要因に依存する。
【図面の簡単な説明】
【００７９】
【図１】化合物１９の結晶形ＩのＸＲＤスペクトルである。
【図２】化合物１９の結晶形ＩのＤＳＣ曲線である。
【図３】異なる安定性条件における化合物１９の結晶形ＩのＸＲＤ対比スペクトルである。そのうち、Ａは０日での結晶形ＩのＸＲＤスペクトルであり；Ｂは８０℃で２４時間乾燥放置された結晶形ＩのＸＲＤスペクトルであり；Ｃは２５℃−６０％ＲＨで１０日間放置された結晶形ＩのＸＲＤスペクトルであり；Ｄは４０℃−７５％ＲＨで１４日間放置された結晶形ＩのＸＲＤスペクトルである。
【発明を実施するための形態】
【００８０】
本発明を理解しやすくするために、本発明を以下の実施例と併せて詳細に説明するが、これらは単なる例示であり、本発明の範囲がこれらの実施例に限定されない。実施例に記載されない具体的な実験方法は、一般に、通常の実験方法に従って行う。
【００８１】
特に明記しない限り、すべての部とパーセンテージは重量で計算され、すべての温度は摂氏温度である。
【００８２】
実施例において、下記の略称が使用される。
ＡｃＯＨ：酢酸；
（ＢＰｉｎ）２：ビス（ピナコラート）ジボロン；
ＢＲＤ４（Ｄ１）：ブロモドメインタンパク質４（ドメイン１）；
ＢＲＤ４（Ｄ２）：ブロモドメインタンパク質４（ドメイン２）；
ＣＤＩ：Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール；
ＤＣＭ：ジクロロメタン；
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；
ＥＡ：酢酸エチル；
ＥｔＯＨ：エタノール；
ｈ：時間；
１ＨＮＭＲ：核磁気共鳴；
ＫＡｃＯ：酢酸カリウム；
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析法；
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド；
Ｍｅｌ：ヨードメタン；
ＭｅＯＨ：メタノール；
ｍｉｎ：分；
ＮａＢＨ４：水素化ホウ素ナトリウム；
ＮａＨ：水素化ナトリウム；
ｎ−Ｈｅｘ：ｎ−ヘキサン；
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム；
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ：［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体；
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム；
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２：ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリドパラジウム；
ＰＥ：石油エーテル；
ＰＯＣｌ３：オキシ塩化リン；
ｓ：秒；
ＴＥＡ：トリエチルアミン；
ＴｆＯＨ：トリフルオロメタンスルホン酸；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー；
ＴｓＣｌ：ｐ−トルエンスルホニルクロリド；
ＸＰｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスホニウム−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル。
【００８３】
特に明記しない限り、以下の実施例において、使用される検出装置の情報および方法パラメーターは次の通りである。
【００８４】
【表２】
2021506903.tif 000018
【００８５】
【表３】
2021506903.tif 000019
【００８６】
実施例１  化合物１である４−（１−（４−クロロベンジル）−２−メチル−１Ｈイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オンの合成
【化１５】
2021506903.tif 000020
【００８７】
１．化合物１Ｍ−１１の合成
５−ブロモ−２−メトキシ−４−メチル−３−ニトロピリジン（３．９０ｇ）をＤＭＦ（２５０ｍＬ）に溶解し、８０℃まで加温して、そこにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１８ｍＬ）をゆっくりと加えた後、９５℃に加温して４ｈ反応させた。反応の終了をＴＬＣによりモニターし、濃縮し、水（１Ｌ）を加え、ＥＡで３回抽出し、有機相を合わせて、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物１Ｍ−１１の粗品３．５０ｇを得た。
【００８８】
２．化合物１Ｍ−１２の合成
化合物１Ｍ−１１（３．５０ｇ）、鉄粉（３．５０ｇ）、および塩化アンモニウム（３．５０ｇ）をメタノール（１３３ｍＬ）および水（１７．５ｍＬ）に加え、７ｈ還流反応させ、反応の終了をＴＬＣによりモニターした。熱時濾過し、フィルターケーキをメタノールで２回洗浄し、濾液を合わせて濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製し、化合物１Ｍ−１２の粗品２．２６ｇを得た。
【００８９】
３．化合物１Ｍ−１３の合成
化合物１Ｍ−１２（２．２６ｇ）をＴＨＦ（４７ｍＬ）に溶解し、窒素で保護し、温度を０℃まで下げて、ＮａＨ（１．２８ｇ）を加え、室温まで加温して１ｈ反応させて、温度を０℃まで下げ、ＴｓＣｌ溶液（２．５０ｇのＴｓＣｌを４７ｍＬのＴＨＦに溶解したもの）を加えて、２ｈ反応させ、反応の終了をＴＬＣにより確認し、氷水を加えてクエンチした。ＥＡで３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、化合物１Ｍ−１３の粗品３．８０ｇを得た。
【００９０】
４．化合物１Ｍ−１４の合成
化合物１Ｍ−１３（３．８０ｇ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、臭化水素溶液（４０ｍＬ、４０％）を滴下、９０℃で２ｈ反応させた。反応の終了をＴＬＣによりモニターし、０℃に冷却した後、白色固体が析出し、固体をろ取して回収し、フィルターケーキを水で２回洗浄し、乾燥させて化合物１Ｍ−１４の粗品３．６０ｇを得た。
【００９１】
５．化合物１Ｍ−１５の合成
化合物１Ｍ−１４（３．６０ｇ）をジオキサン（５０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（３．９４ｇ）とヨードメタン（５．４０ｇ）を加え、室温で攪拌した。反応の終了をＴＬＣによりモニターし、反応液をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗品をｎ−Ｈｅｘ：ＥＡ＝４：１（Ｖ／Ｖ）の混合溶媒（２０ｍＬ）でスラリー化し、固体をろ取して回収し、淡黄色固体である生成物  ３．２０ｇを得た。
【００９２】
６．化合物１−１の合成
２，３−ジアミノ−５−ブロモピリジン（４．０３ｇ）とｐ−クロロベンズアルデヒド（３．００ｇ）をＤＣＭ（３５０ｍＬ）に溶解し、酢酸（１０ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応の終了をＴＬＣによりモニターし、Ｎａ２ＣＯ３溶液（１００ｍＬ）を加え、ＤＣＭで２回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１５）により精製して、黄色固体である化合物１−１  ３．７５ｇを得た。
【００９３】
７．化合物１−２の合成
化合物１−１（３．７５ｇ）をメタノールに溶解し、氷浴で温度を下げ、ＮａＢＨ４（２．３０ｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応の終了をＴＬＣによりモニターし、濃縮し、２５０ｍＬの水を加え、ＥＡで３回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して化合物１−２  ３．６５ｇを得た。
【００９４】
８．化合物１−３の合成
化合物１−２（３．６５ｇ）を酢酸（１５０ｍＬ）に溶解し、オルト酢酸トリエチル（７．５２ｇ）を加え、１００℃に加温して２ｈ反応させ、反応の終了をＴＬＣでモニターし、濃縮した。Ｎａ２ＣＯ３溶液（３００ｍＬ）を加え、ＥＡで２回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗品をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１（Ｖ／Ｖ））により精製して、黄色固体である化合物１−３  ２．７３ｇを得た。
【００９５】
９．化合物１−４の合成
化合物１−３（１．００ｇ）、ヘキサメチルジチン（１．１７ｇ）およびテトラトリフェニルホスフィンパラジウム（０．６９ｇ）をトルエン（２５ｍＬ）に溶解し、窒素ガスで置換し、１１５℃に加温して２．５ｈ反応させ、冷却し、濃縮し、粗品をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：２−１００：３）により精製して、黄色固体である化合物１−４  ０．７９ｇを得た。
【００９６】
１０．化合物１−５の合成
化合物１−４（０．３３ｇ）、１Ｍ−１５（０．３０ｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０６ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、窒素ガスで保護し、１２０℃に加温して２ｈ反応させ、冷却し、濃縮し、粗品をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：３）により精製して、黄色固体である化合物１−５  ０．３１ｇを得た。
【００９７】
１１．化合物１の合成
化合物１−５（０．３１ｇ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（０．３０ｇ）を加え、室温で一晩撹拌し、反応の終了をＴＬＣでモニターし、濃縮し、粗品をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：２）により精製した。白色固体である化合物１  ０．１３ｇを得た。
【００９８】
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４０４．２。
【００９９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．１７（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）。
【０１００】
実施例１とほとんど同様の方法により、実施例の
【化１６】
2021506903.tif 000021
（ｐ−クロロベンズアルデヒド）の代わりに、対応するｐ−クロロベンズアルデヒド誘導体を使用して、以下の表４における実施例を調製した。前記対応するｐ−クロロベンズアルデヒド誘導体、例えば、
【化１７】
2021506903.tif 000022
などは、いずれも市販品として入手することができる。前記対応するヨードメタン誘導体、例えば、
【化１８】
2021506903.tif 000023
なども、いずれも市販品として入手することができる。
【０１０１】
【表４−１】
2021506903.tif 000024
【表４−２】
2021506903.tif 000025
【０１０２】
実施例１８  化合物１８である４−（１−（４−クロロベンジル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オンの合成
【化１９】
2021506903.tif 000026
【０１０３】
１．化合物２Ｍ−１の合成
化合物１Ｍ−１５（６．００ｇ）、（ＢＰｉｎ）２（８．００ｇ）、ＸＰｈｏｓ（０．９０ｇ）、  Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．４３ｇ）およびＫＡｃＯ（３．４０ｇ）をジオキサン（９０ｍＬ）に溶解し、窒素ガスで保護し、８０℃で４ｈ撹拌反応させた。冷却し、ＥＡ（２００ｍＬ）と飽和Ｎａ２ＣＯ３（２００ｍＬ）の混合溶媒に注ぎ、分液し、水相をＥＡで３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗品をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：３０）により精製して、白色固体である化合物２Ｍ−１  ３．４５ｇを得た。
【０１０４】
２．化合物１８−１の合成
２−アミノ−３，５−ジブロモピラジン（１０．００ｇ）、４−クロロベンジルアミン（１６．９０ｇ）およびＤＩＥＡ（２５．５４ｇ）をＤＭＳＯ（４０ｍＬ）に溶解し、１２０℃に加温して４ｈ攪拌し、反応の終了をＬＣＭＳにより確認した後、冷却し、冷水（２００ｍＬ）を加え、ＥＡで３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗品をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１５−１００：３０）により精製して、黄色固体である化合物１８−１  １３．９１ｇを得た。
【０１０５】
３．化合物１８−２の合成
化合物１８−１（１３．９０ｇ）、オルト酢酸トリエチル（３５．９６ｇ）、氷酢酸（２００ｍＬ）を混合し、１００℃で一晩反応させた。冷却し、濃縮し、ＥＡを添加して粗品を希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で３回洗浄し、飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗品をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：２０−１００：５０）により精製して、淡黄色固体である化合物１８−２  １２．０５ｇを得た。
【０１０６】
４．化合物１８−４の合成
化合物１８−２（１．００ｇ）、２Ｍ−１（１．２７ｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（０．２５ｇ）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（０．６１ｇ）と水（４ｍＬ）を加え、窒素ガスで保護し、１００℃で一晩加熱撹拌した。冷却し、ＥＡ（５０ｍＬ）と飽和Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍＬ）の混合溶媒に注ぎ、分液し、水相をＥＡで３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濃縮した。粗品をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：２）により精製して、黄色固体である化合物１８−４  ０．９５ｇを得た。
【０１０７】
５．化合物１８の合成
化合物１８−４（０．９５ｇ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（０．４０ｇ）を加え、室温で一晩撹拌し、濃縮し、粗品を１０ｍＬのＤＭＦに溶解し、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）に滴下した。固体をろ取して回収し、粗品をＥＡ（１０ｍＬ）でスラリー化し、固体をろ取して回収し、減圧乾燥して、淡褐色固体である化合物１８  ０．５１ｇを得た。
【０１０８】
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４０５．８。
【０１０９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．１５（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．１３（ｍ，５Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）。
【０１１０】
実施例１８とほとんど同様の方法により、実施例の
【化２０】
2021506903.tif 000027
（ｐ−クロロベンジルアミン）の代わりに、対応するｐ−クロロベンジルアミン誘導体を使用して、以下の表５の実施例を調製した。前記対応するｐ−クロロベンジルアミン誘導体、例えば、
【化２１】
2021506903.tif 000028
などは、いずれも市販品として入手することができる。
【０１１１】
【表５−１】
2021506903.tif 000029
【表５−２】
2021506903.tif 000030
【０１１２】
実施例３４  化合物３４である１−（４−クロロベンジル）−６−（６−メチル−７−オキシ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オンの合成
【化２２】
2021506903.tif 000031
【０１１３】
１．化合物３４−１の合成
化合物１−１（４．４３ｇ）をＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）に溶解し、ＣＤＩ（１１．５１ｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。固体を吸引濾過により収集し、フィルターケーキをｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥させ、白色固体である化合物３４−１  ４．２４ｇを得た。
【０１１４】
２．化合物３４−２の合成
化合物３４−１（１．００ｇ）、ヘキサメチルジスズ（１．１６ｇ）およびテトラトリフェニルホスフィンパラジウム（０．６８ｇ）を１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）に溶解し、窒素ガスで保護し、１００℃で一晩攪拌した。冷却し、濃縮し、粗品をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：２５）により精製して、オフホワイトの固体である化合物３４−２  １．２３ｇを得た。
【０１１５】
３．化合物３４−３の合成
化合物３４−２（０．３５ｇ）、化合物３４−５（０．３１ｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０６ｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）およびジオキサン（２．５ｍＬ）に加え、窒素ガスで保護し、１００℃で一晩反応させた。冷却し、水（５０ｍＬ）を加え、ＤＣＭで３回抽出し、有機相を合わせ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：３）により精製して、オフホワイトの固体である化合物３４−３  ０．１３ｇを得た。
【０１１６】
４．化合物３４の合成
化合物３４−３（０．２１ｇ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（０．２０ｇ）を加え、室温で一晩撹拌し、そして反応系に水（５００ｍＬ）とＤＣＭ（５００ｍＬ）を加え、固体をろ取して回収し、フィルターケーキをＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１で澄清まで溶解し、有機相を合わせ、濃縮して、生成物である化合物３４  ０．０６ｇを得た。
【０１１７】
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４０６．１。
【０１１８】
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．１２（ｓ，１Ｈ），８．２３−６．３８（ｍ，９Ｈ），６．２２（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ）。
【０１１９】
実施例３５  化合物３５である４−（３−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オンの合成
【化２３】
2021506903.tif 000032
【０１２０】
１．化合物３５−１の合成
５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５．００ｇ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、０℃で水素化ナトリウム（１．８２ｇ）を加え、室温まで加温して２０ｍｉｎ反応させ、温度を０℃まで下げ、ベンゼンスルホニルクロリド（６．６９ｇ）を加え、室温まで加温して１ｈ反応させた。そこに１００ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液を加えてクエンチし、ＤＣＭで３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗品８．３７ｇを得た。
【０１２１】
２．化合物３５−２の合成
２−イソプロピルアミン（４．２０ｇ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、窒素で保護し、温度を−７８℃に下げ、ここにｎ−ブチルリチウム（１６ｍＬ）を加え、低温で６０ｍｉｎ反応させ、化合物３５−１（５．００ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を加えた。−７８℃で６０ｍｉｎ反応させ、ヨードメタン（６．３１ｇ）を加え、室温まで自然に昇温して２ｈで反応させた。飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）を加えてクエンチし、濃縮し、ＥＡで３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：４０）により精製して、白色固体である生成物４．５２ｇを得た。
【０１２２】
３．化合物３５−３の合成
化合物３５−２（４．５２ｇ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（４．５２ｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）を加え、濃縮し、ＥＡで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗品２．８０ｇを得た。
【０１２３】
４．化合物３５−４の合成
化合物３５−３（２．８０ｇ）をＤＣＭ（６５ｍＬ）に溶解し、窒素で保護し、トリフルオロメタンスルホン酸（７．９６ｇ）を加え、１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エタノール（１１．０９ｇ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を加え、室温で一晩反応させた。３５℃で４ｈ反応し、飽和炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（５００ｍＬ）で３回抽出し、飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗品をＥＡ（５０ｍＬ）でスラリー化し、生成物は白色固体２．４０ｇであった。
【０１２４】
５．化合物３５−５の合成
化合物３５−４（０．１０ｇ）、２Ｍ−１（０．１１ｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０２ｇ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．０７ｇ）を加え、窒素で保護し、１１５℃で一晩反応させた。冷却、濾過し、濾液に水（１０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で３回抽出し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で３回洗浄し、直接に濃縮して褐色油０．２１ｇを得て、そのまま次の反応に使用した。
【０１２５】
６．化合物３５の合成
化合物３５−５（０．２１ｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（０．１０ｇ）を加え、４０℃で４ｈ攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回抽出し、飽和食塩水で２回洗浄し、有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：５）により精製して、生成物０．０７ｇを得た。
【０１２６】
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４６９．１。
【０１２７】
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．１２（ｓ，１Ｈ），１１．４２（ｓ，
１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．１３（ｍ，３Ｈ），６．２２−５．９６（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２８】
実施例３６  化合物３６である４−（１−（２，６−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オンの合成
【化２４】
2021506903.tif 000033
【０１２９】
１．化合物３６−１の合成
５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロピリミジン（１．００ｇ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５ｍＬ）を加え、１００℃で１ｈ反応させ、冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（２５ｍＬ）を加えてクエンチし、ＥＡ（２５ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗品１．４５ｇを得て、そのまま次の反応に使用した。
【０１３０】
２．化合物３６−２の合成
化合物３６−１（１．４５ｇ）と鉄粉（２．３８ｇ）を氷酢酸（５０ｍＬ）に加え、８０℃に加温して５ｈ反応させ、熱時濾過し、フィルターケーキをＥＡで洗浄し、濾液を合わせて濃縮し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液を加え、再度濾過し、フィルターケーキをＥＡで洗浄し、濾液を分離し、有機相を取り、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗品をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：５０）により精製して、生成物０．７３ｇを得た。
【０１３１】
３．化合物３６−３の合成
化合物３６−２（０．７０ｇ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解し、窒素で保護し、水素化ナトリウム（０．１９ｇ）を０℃で加え、室温まで自然に昇温して、１ｈ撹拌した。２，６−ジクロロベンジルブロミド（０．８５ｇ）を０℃で加え、室温まで自然に昇温して、３ｈ反応させた。ここに氷水混合物５０ｍＬを加えて反応をクエンチし、ＥＡで３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、生成物は黄色固体１．３０ｇであった。
【０１３２】
４．化合物３６−４の合成
化合物３６−３（０．４０ｇ）、化合物２Ｍ−１（０．４８ｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（０．１０ｇ）をジオキサン（８ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．２３ｇ）の水（１．５ｍＬ）溶液を加えて、窒素で保護し、１００℃で一晩攪拌した。冷
却し、ＥＡ（５０ｍＬ）と飽和Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍＬ）の混合溶液を加え、有機相を収集し、水相をＥＡで３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：２）により精製して、生成物は褐色固体０．５０ｇであった。
【０１３３】
５．化合物３６の合成
化合物３６−４（０．５０ｇ）をＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１０ｍＬ：１０ｍＬの混合溶液に溶解し、水酸化ナトリウム（０．３０ｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。濃縮し、粗品をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：５）により精製して、淡褐色固体０．２１ｇを得た。
【０１３４】
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４２３．１。
【０１３５】
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．１７（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．２３（ｍ，６Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝３．３，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ）。
【０１３６】
実施例３７  化合物３７である４−（４−（（４−クロロフェニル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オンの合成
【化２５】
2021506903.tif 000034
【０１３７】
１．化合物３７−１の合成
２−アミノ−５−ブロモニコチン酸（３．００ｇ）をホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、１６０℃で４ｈ撹拌反応させて、ホルムアミド（２０ｍＬ）を加え、更に１６０℃で６ｈ反応させ続け、冷却し、１５０ｍＬの水に注ぎ、固体をろ取して収集し、黄色固体２．２０ｇを得た。
【０１３８】
２．化合物３７−２の合成
化合物３７−１（０．４０ｇ）をオキシ塩化リン（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）を加え、１２０℃で３ｈ反応させ、濃縮し、粗品にトルエン（２０ｍＬ）を加え、濃縮し、３回繰り返して、黒褐色固体である粗品０．６０ｇを得て、そのまま次の反応に使用した。
【０１３９】
３．化合物３７−３の合成
化合物３７−２（０．６０ｇ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ｐ−クロロアニリン（０．３０ｇ）、トリエチルアミン（１ｍＬ）を加え、室温で５ｈ攪拌し、濃縮し、粗品をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：５−１００：１０）により精製して、生成物は赤褐色固体０．７０ｇであった。
【０１４０】
５．化合物３７−４の合成
化合物３７−３（０．３０ｇ）、化合物２Ｍ−１（０．３８ｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（０．０７ｇ）をジオキサンに溶解し、炭酸カリウム（０．１９ｇ）および水（１．５ｍＬ）を加え、窒素ガスで保護し、１００℃で一晩攪拌した。冷却し、ＥＡ（３０ｍＬ）と飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（３０ｍＬ）を加え、分液し、水相をＥＡで３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗品をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：３）により精製して、生成物は黄色固体０．２９ｇであった。
【０１４１】
６．化合物３７の合成
化合物３７−４（０．２９ｇ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（０．２１ｇ）を加え、室温で一晩攪拌し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：５）により精製して、生成物は黄色固体としての化合物３７  ０．０７ｇであった。
【０１４２】
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４０３．１。
【０１４３】
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．２８（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７−６．５３（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ）。
【０１４４】
実施例３８  化合物３８である４−（１−（２，６−ジクロロベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オンの合成
【化２６】
2021506903.tif 000035
【０１４５】
１．化合物３８−１の合成
５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロピリジン（１．００ｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（１．２２ｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、１００℃で１ｈ加熱した。冷却し、ＥＡ（３００ｍＬ）を加えて希釈し、飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、生成物は赤褐色固体１．３０ｇであった。
【０１４６】
２．化合物３８−２の合成
化合物３８−１（１．３０ｇ）と鉄粉（３．００ｇ）を氷酢酸（３０ｍＬ）に溶解し、８０℃で９０ｍｉｎ撹拌し、冷却し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、セライトで濾過し、フィルターケーキをＥＡで洗浄し、濾液をＥＡで３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗品を塩基性アルミナカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：３０−１００：５０）により精製して、生成物は黄土色固体０．６３ｇであった。
【０１４７】
３．化合物３８−３の合成
化合物３８−２（０．５３ｇ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解し、窒素ガスで保護し、温度を０℃に下げ、水素化ナトリウム（０．１３ｇ）を加え、室温まで自然に昇温して、１ｈ撹拌し、温度を０℃に下げ、２，６−ジクロロベンジルブロミド（０．６０ｇ）、室温まで自然に昇温して、２．５ｈ反応させ、氷水に注いでクエンチし、ＥＡで３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗品をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１０〜１００：３０）により精製して、生成物は黄色固体０．８４ｇであった。
【０１４８】
４．化合物３８−４の合成
化合物３８−３（０．２０ｇ）、化合物２Ｍ−１（０．２３ｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（０．０４ｇ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（０．１１ｇ）、水（１ｍＬ）を加え、窒素ガスで保護し、１００℃で一晩加熱反応させた。冷却し、ＥＡ（５０ｍＬ）と飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（５０ｍＬ）を加え、溶液を混合し、分液し、水相をＥＡで３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗品をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：３）により精製して、褐色油として粗品０．３０ｇを得た。
【０１４９】
５．化合物３８の合成
化合物３８−４（０．３０ｇ）をメタノール（１５ｍＬ）に加え、水酸化ナトリウム（０．２０ｇ）を加え、室温で３ｈ撹拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（乾式法）（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：２〜１００：３）により精製して、生成物は黄色固体０．０８ｇであった。
【０１５０】
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４３７．１。
【０１５１】
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．１３（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．３９−７．２０（ｍ，３Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）。
【０１５２】
実施例３９  化合物３９である４−（１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オンの合成
【化２７】
2021506903.tif 000036
【０１５３】
１．化合物３９−１の合成
６−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（１．００ｇ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、窒素で保護し、水素化ナトリウム（０．２４ｇ）を０℃で加え、室温まで昇温して１ｈ反応させ、ｐ−クロロベンジルクロリド（０．９０ｇ）を０℃で加え、室温で一晩反応させた。それを氷水（１００ｍＬ）に注いでクエンチし、ＥＡで３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗品をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：４〜１００：２０）により精製して、生成物は白色固体０．８０ｇであった。
【０１５４】
２．化合物３９−２の合成
化合物３９−１（０．３０ｇ）、２Ｍ−１（０．４０ｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ
２．ＤＣＭ（０．０８ｇ）をジオキサン（８ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．１９ｇ）および水（１．５ｍＬ）を加え、窒素ガスで保護し、１００℃で一晩加熱撹拌した。冷却し、ＥＡ（１００ｍＬ）／飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、分液し、水相をＥＡで３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗品をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：２．５）により精製して、生成物は黄色半固体０．５２ｇであった。
【０１５５】
３．化合物３９の合成
化合物３９−２（０．５２ｇ）をメタノール（１０ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（０．１２ｇ）を加え、室温で攪拌し、濃縮し、粗品をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：２．５〜１００：３）により精製した．黄色固体として化合物３９  ０．１０ｇを得た。
【０１５６】
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３９０．１；
【０１５７】
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．２３（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４３−８．２０（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．１７（ｍ，５Ｈ），６．５７−６．２１（ｍ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ）。
【０１５８】
実施例４０  化合物４０である４−（１−（（４−クロロフェニル）スルフリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オンの合成
【化２８】
2021506903.tif 000037
【０１５９】
１．化合物４０−１の合成
６−ブロモ−７−アザインドール（１．００ｇ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、窒素で保護し、水素化ナトリウム（０．３１ｇ）を０℃で加え、室温で１ｈ撹拌し、ｐ−クロロベンゼンスルホニルクロライド（１．３０ｇ）を０℃で加え、室温で２ｈ撹拌し、氷水（５０ｍＬ）を加えてクエンチし、ＥＡで３回抽出、有機相を合わせ、飽和食塩水で３回洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、生成物は黄色固体１．３０ｇであった。
【０１６０】
２．化合物４０−２の合成
化合物４０−１（０．３５ｇ）、化合物２Ｍ−１（０．４９ｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０６ｇ）をジオキサン（７ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．２０ｇ）および水（７ｍＬ）を加え、窒素ガスで保護し、１００℃で一晩反応させた。冷却し、ＥＡ（５０ｍＬ）／飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、分液し、水相をＥＡで３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗品をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：３）により精製して、生成物は淡黄色固体０．３５ｇであった。
【０１６１】
３．化合物４０の合成
化合物４０−２（０．２８ｇ）をメタノール（１０ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（０．０７ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。濃縮し、粗品をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：３）により精製して、粗品にＥＡ（１０ｍＬ）を加えてスラリー化し、固体をろ取して収集し、生成物０．０４
ｇを得た。
【０１６２】
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４３９．１；
【０１６３】
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．１２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．８，８．４，５．５Ｈｚ，３Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，６．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７１−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄｔ，Ｊ＝４．９，２．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ）。
【０１６４】
実施例４１  化合物４１であるＮ−（１−（４−クロロベンジル−２−メチル−６−（６−メチル−７−オキシ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）エタンスルホンアミドの合成
【化２９】
2021506903.tif 000038
【０１６５】
１．化合物４１−１の合成
５−ブロモ−３−ニトロ−ベンゼン−１，２−ジアミン（１．００ｇ）とアセチルアセトン（０．８６ｇ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、５Ｎ塩酸（６ｍＬ）を加え、１００℃で４ｈ撹拌し、冷却し、濃縮し、粗品をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：３０）により精製して、生成物である黄色固体０．９０ｇを得た。
【０１６６】
２．化合物４１−２の合成
化合物４１−１（０．８５ｇ）と炭酸カリウム（０．９２ｇ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、ｐ−クロロベンジルクロリド（０．９８ｇ）を加え、６０℃で一晩撹拌した。冷却し、１００ｍＬの水に注ぎ、ＥＡで３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗品をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：３０）により精製して、黄色固体１．０４ｇを得た。
【０１６７】
３．化合物４１−３の合成
化合物４１−２（０．５０ｇ）、化合物２Ｍ−１（０．５６ｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（０．１１ｇ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．２７ｇ）および水（２ｍＬ）を加え、窒素ガスで保護し、９０℃で一晩攪拌した。冷却し、５０ｍＬの水に注ぎ、ＥＡで３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗品をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：３）により精製して、黄色固体０．８３ｇを得た。
【０１６８】
４．化合物４１−４の合成
化合物４１−３（０．８０ｇ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）およびエタノール（１５ｍＬ）に溶解し、鉄粉（０．３７ｇ）、塩化アンモニウム（０．１４ｇ）、および水（１０ｍＬ）を加え、９０℃で一晩撹拌した。熱時濾過し、フィルターケーキをメタノールで３回リンスして、濾液を濃縮し、飽和炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を加え、ＥＡで３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗品をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：４）により精製して、暗黄色固体０．４３ｇを得た。
【０１６９】
５．化合物４１の合成
化合物４１−４（０．４３ｇ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．３１ｇ）および塩化エタンスルホニル（０．１９ｇ）を加え、室温で２ｈ攪拌し、濃縮し、ジオキサン（７．５ｍＬ）および水酸化ナトリウム溶液（１０％、Ｖ／Ｖ、２．５ｍＬ）を加え、７０℃で３ｈ撹拌加熱し、冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、分液し、水相をＥＡで３回抽出、有機相を合わせ、飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗品をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：３）により精製して、生成物である黄色固体０．０８ｇを得た。
【０１７０】
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５１１．１。
【０１７１】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．１３（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．２０（ｍ，２Ｈ）２．６０−２．５０（ｍ，３Ｈ）．１．４５−１．２０（ｍ，３Ｈ）。
【０１７２】
実施例４１とほとんど同様の方法により、実施例の
【化３０】
2021506903.tif 000039
（ｐ−クロロベンジルクロリド）の代わりに、対応するｐ−クロロベンジルクロリド誘導体を使用して、以下の表６の実施例を調製した。前記対応するｐ−クロロベンジルクロリド誘導体、例えば、
【化３１】
2021506903.tif 000040
などは、いずれも市販品として入手することができる。
【０１７３】
【表６−１】
2021506903.tif 000041
【表６−２】
2021506903.tif 000042
【表６−３】
2021506903.tif 000043
【０１７４】
実施例５８  化合物５８であるＮ−（５−（６−メチル−７−オキシ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミドの合成
【化３２】
2021506903.tif 000044
【０１７５】
１．化合物５８−１の合成
１Ｍ−１５（７．６０ｇ）とＮａＯＨ（１．６０ｇ）をジオキサンおよび水に溶解し、８０℃で４ｈ反応させた。冷却し、Ｈ２Ｏに注ぎ、ＤＣＭで３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗品をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９０：１０）により精製して、灰色固体３．２０ｇを得た。
【０１７６】
２．化合物５８−２の合成
化合物５８−１（６．００ｇ）、（Ｂｐｉｎ）２（８．００ｇ）、ＳＰｈｏｓ（１．２９ｇ）、ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２（０．６８ｇ）、およびＫＯＡｃ（３．４０ｇ）をジオキサンに溶解し、窒素ガスで保護し、８０℃で４ｈ反応させた。冷却し、水に注ぎ、ＥＡで３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗品をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５０：５０）により精製、灰色固体３．２０ｇを得た。
【０１７７】
３．化合物５８−３の合成
５，７−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピリジン（１．８８ｇ）、ｐ−トリフルオロメチルベンジルクロライド（１．９４ｇ）およびＤＩＥＡ（１．５６ｇ）をＤＭＦに溶解し、室温で一晩反応させた。水に注ぎ、ＥＡで３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗品をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５０：５０）により精製して、灰色固体１．５０ｇを得た。
【０１７８】
４．化合物５８−４の合成
５８−３（１．５０ｇ）をアンモニア水に入れて、１５０℃で一晩反応させた。冷却し、吸引濾過し、フィルターケーキを水で洗浄し、固形物を真空乾燥し、白色固体１．１０ｇを得た。
【０１７９】
５．化合物５８−５の合成
５８−４（１．１０ｇ）とＴＥＡ（１．７０ｇ）をＤＣＭに溶解し、塩化エタンスルホニル（０．８６ｇ）を滴下して、室温で２ｈ反応させた。水に注ぎ、ＤＣＭで３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗品をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３０：７０）により精製して、灰色固体０．８０ｇを得た。
【０１８０】
６．化合物５８の合成
５８−２（０．４２ｇ）、５８−５（０．２７ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（０．４１ｇ）、Ｘｐｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２（０．０８ｇ）をジオキサンおよび水に入れて、８０℃で４ｈ反応させた。冷却し、水に注ぎ、ＥＡで３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗品をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１０：９０）により精製して、灰色固体０．１０ｇを得た。
【０１８１】
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５３１．１。
【０１８２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．１３（ｓ，１Ｈ），１０．６１（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，３Ｈ），７．６７−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３−６．５４（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），３．７２−３．５３（ｍ，５Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８３】
実施例５９  化合物５９であるＮ−（３−（２，４−ジフルオロメチルベンジル）−５−（６−メチル−７−オキシ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミドの合成
【化３３】
2021506903.tif 000045
【０１８４】
１．化合物５９−１の合成
５，７−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピリジン（５．００ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（１１．００ｇ）、および２，４−ジフルオロベンジルクロリド（６．５０ｇ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、室温で８ｈ攪拌した。反応物を氷水に注ぎ、吸引濾過し、フィルターケーキを水で３回洗浄し、粗品をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝７０：３０）により精製して、白色固体６．０ｇを得た。
【０１８５】
２．化合物５９−２の合成
５９−１（０．６０ｇ）、アンモニア（２５ｍＬ）を封管に入れて、１５０℃で一晩攪拌した。１００ｍＬの水に注ぎ、ＥＡで３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、白色固体０．３０ｇを得た。
【０１８６】
３．化合物５９−３の合成
５９−２（０．１５ｇ）とＴＥＡ（０．１６ｇ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、エチルスルホニルクロライド（０．１９ｇ）を０℃でゆっくりと滴下し、滴下後に室温に戻し、更に５ｈ攪拌し続けた。反応液に水を加え、ＥＡで３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗品をＦｌａｓｈ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＝４０％〜４５％）により精製して、淡黄色固体０．１０ｇを得た。
【０１８７】
４．化合物５９の合成
５９−３（０．１０ｇ）、５８−２（０．０７ｇ）、Ｘｐｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２（０．０２ｇ）およびＫ３ＰＯ４（０．１１ｇ）を５ｍＬのジオキサンに溶解し、１ｍＬの水を加えて窒素ガス雰囲気下で８０℃まで加温した８ｈ反応させた。冷却し、水で希釈し、ＥＡで３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗品をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９８：２）により精製して、褐色固体０．０６ｇを得た。
【０１８８】
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４９９．１。
【０１８９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．１２（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−６．９７（ｍ，３Ｈ），６．８０−６．７４（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），３．７６−３．５１（ｍ，５Ｈ），１．３８−１．２５（ｍ，３Ｈ）．
【０１９０】
実施例６４  化合物６４であるＮ−（３−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−メチル−５−（６−メチル−７−オキシ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミドの合成
【化３４】
2021506903.tif 000046
【０１９１】
１．化合物６４−１の合成
２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１．０８ｇ）を１５ｍＬのＥＡに溶解し、ｍ−ＣＰＢＡ（１．８６ｇ）を加え、室温で一晩攪拌し、吸引濾過し、固体をＥＡで洗浄し、乾燥して、白色固体１．０５ｇを得た。
【０１９２】
２．化合物６４−２の合成
６４−１（１．０５ｇ）を１０ｍｌのＰＯＣｌ３に溶解し、８０℃で１５ｍｉｎ反応させ、１２０℃に加温して３ｈ反応させ、氷水に注ぎ、ＥＡで３回抽出し、有機相を合わせ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５０：５０）を行い、白色固体０．８０ｇを得た。
【０１９３】
３．化合物６４−３の合成
６４−２（０．８０ｇ）を１０ｍＬのＥＡに溶解し、（１．２５ｇ）ｍ−ＣＰＢＡを加え、室温で一晩攪拌し、吸引濾過し、フィルターケーキをＥＡで洗浄し、乾燥させて、白色固体０．７０ｇを得た。
【０１９４】
４．化合物６４−４の合成
６４−３（０．７０ｇ）を１０ｍＬのＤＭＦに溶解し、０．３８ｍＬの塩化メタンスルホニルを滴下し、８０℃で３ｈ反応させ、氷水に注ぎ、ＥＡで３回抽出し、有機相を合わせ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５０：５０）を行い、白色固体０．６０ｇを得た。
【０１９５】
５．化合物６４−５の合成
６４−４（０．７０ｇ）、２，４−ジフルオロベンジルクロリド（０．７０ｇ）およびＫ２ＣＯ３（０．９５ｇ）をＤＭＦに溶解し、室温で一晩反応させた。水に注ぎ、ＥＡで３回抽出し、飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗品をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３０：７０）により精製して、黄色固体０．６５ｇを得た。
【０１９６】
６．化合物６４−６の合成
６４−５（０．６５ｇ）を１０ｍＬのアンモニア水に入れて、１５０℃で一晩反応させた。冷却し、吸引濾過し、フィルターケーキを水で洗浄し、固体を真空乾燥して、白色固体０．５０ｇを得た。
【０１９７】
７．化合物６４−７の合成
化合物６４−６（０．５０ｇ）とＴＥＡ（０．４９ｇ）を１０ｍＬのＤＣＭに溶解し、
塩化エタンスルホニル（０．４２ｇ）を滴下して、室温で２ｈ反応させた。水に注ぎ、ＤＣＭで３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗品をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３０：７０）により精製して、白色固体０．４０ｇを得た。
【０１９８】
８．化合物６４の合成
化合物６４−７（０．４０ｇ）、５８−２（０．２７ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（０．４１ｇ）、およびＸｐｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２（０．０８ｇ）をジオキサンと水に入れて、８０℃で４ｈ反応させた。冷却し、水に注ぎ、ＥＡで３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗品をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１０：９０）により精製して、灰色固体０．１ｇを得た。
【０１９９】
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５１３．１。
【０２００】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．１２（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−６．９７（ｍ，３Ｈ），６．８０−６．７４（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），３．７６−３．５１（ｍ，５Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．３８−１．２５（ｍ，３Ｈ）。
【０２０１】
実施例５８、５９および６４とほとんど同様な方法により、対応する中間体又は原料を使用し、例えば、
【化３５】
2021506903.tif 000047
の代わりに
【化３６】
2021506903.tif 000048
を使用して、下記の表７の化合物を調製した。
【０２０２】
【表７−１】
2021506903.tif 000049
【表７−２】
2021506903.tif 000050
【０２０３】
実施例６９  化合物１９の結晶形Ｉの安定性試験
本発明のＸ線粉末回折スペクトル検出装置および方法を表２に示す。
【０２０４】
化合物１９の結晶形Ｉのサンプルは、８０℃で２４ｈ乾燥放置された場合、２５℃−６０％ＲＨで１０日間放置された場合、４０℃−７５％ＲＨで１４日間放置された場合のいずれにおいても、結晶形が変わらなかった。
【０２０５】
異なる安定性条件下における化合物１９の結晶形ＩのＸＲＤの対比を図３に示す。これで分かるように、化合物１９の結晶形Ｉの安定性が良好である。
【０２０６】
実施例７０  動的水分吸着（ＤＶＳ）測定
本発明の動的水分吸着検出装置および方法を表３に示す。
【０２０７】
化合物ＩＩの結晶形Ａは、０％ＲＨ〜８０％ＲＨの範囲内で、重量変化が約０．１％であり、吸湿しなく、固形製剤の調製に適している。
【０２０８】
比較例１
【化３７】
2021506903.tif 000051
【０２０９】
化合物１−Ｍ１の合成
５−ブロモ−１，３−ジメチル−２−ピリドン（０．５０ｇ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．２７ｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（０．２０ｇ）、酢酸カリウム（０．７３ｇ）、および１，４−ジオキサン８ｍＬを混合し、窒素ガスで保護し、９０℃で３ｈ反応させた。酢酸エチル５０ｍＬと飽和塩化アンモニウム溶液５０ｍＬの混合溶液に注ぎ、分層して有機相を集め、水相を酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：２０）により精製して、オフホワイトの固体として化合物１−Ｍ１  ０．６７ｇを得た。
【０２１０】
比較例１−１の合成
５−ブロモ−３−ニトロフェニル−１，２−ジアミン（１．００ｇ）、アセチルアセトン（０．８６ｇ）、エタノール２０ｍＬ、および塩酸（６ｍＬ、５ｍｏｌ／Ｌ）を混合し、１００℃で４ｈ攪拌し反応させた。室温まで冷却し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：３０〜１００：４５）により精製して、黄色固体として比較例１−１  ０．９０ｇを得た。
【０２１１】
比較例１−２の合成
化合物１−１（０．８５ｇ）、ｐ−クロロベンジルクロリド（０．７０ｇ）、炭酸カリウム（０．９２ｇ）、アセトニトリル２０ｍＬ、およびＤＭＦ  ４ｍＬを混合し、６０℃で一晩反応させた。冷却し、１００ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液に注ぎ、分液し、水相を酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：３０〜１００：５０）により精製して、黄色固体として比較例１−２  １．０４ｇを得た。
【０２１２】
比較例１−３の合成
化合物１−２（０．４５ｇ）、化合物１−Ｍ１（０．２９ｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（０．１０ｇ）、無水炭酸カリウム（０．２４ｇ）、１，４−ジオキサン１０ｍＬ、水２ｍＬを混合し、窒素ガスで保護し、９０℃で一晩攪拌した。冷却し、酢酸エチル５０ｍＬと飽和塩化アンモニウム溶液５０ｍＬの混合溶液に注ぎ、分層して有機相を集め、水相を酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：３）により精製して、褐色固体として比較例１−３（０．４９ｇ）を得た。
【０２１３】
比較例１−４の合成
化合物１−３（０．４９ｇ）、鉄粉（０．３３ｇ）、塩化アンモニウム（０．１３ｇ）、テトラヒドロフラン１０ｍＬ、エタノール１０ｍＬ、および水３ｍＬを混合し、９０℃で一晩反応させた。セライトで濾過し、フィルターケーキをメタノールで３回洗浄し、ろ液を濃縮し、酢酸エチル５０ｍＬと炭酸ナトリウムの飽和溶液５０ｍＬを加え、分液し、有機相を収集し、ＥＡで水相を３回抽出し、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黒褐色固体粗品として比較例１−４（０．３０ｇ）を得た。
【０２１４】
比較例１の合成
化合物１−４（０．３０ｇ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミン（０．３１ｇ）を加え、塩化エタンスルホニル（０．３０ｇ）を加え、室温で２ｈ撹拌し、濃縮した。１，４−ジオキサン７．５ｍＬと水酸化ナトリウム水溶液（１０％、２．５ｍＬ）を加え、７０℃で３ｈ攪拌し、冷却し、１００ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：３）により精製して、黄色固体として比較例１  ０．０８ｇを得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４８５．１。
【０２１５】
比較例２
【化３８】
2021506903.tif 000052
【０２１６】
比較例２−１の合成
比較例１−１（１．００ｇ）をＤＭＦ  １５ｍＬに溶解し、炭酸カリウム（２．００ｇ）、および４−フルオロクロロベンジル（０．６７ｇ）を加え、室温で一晩撹拌し、水５０ｍＬを加え、ＥＡ  ５０ｍＬで３回抽出し、有機相を合わせ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５０：５０）を行い、黄色固体として比較例２−１  ０．８０ｇを得た。
【０２１７】
比較例２−２の合成
比較例２−１（０．８０ｇ）を１０ｍＬの酢酸に溶解し、鉄粉（０．６０ｇ）を加え、６０℃で２ｈ反応させ、濃縮し、１００ｍＬの飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：８０）を行い、黄色固体として比較例２−２  ０．６０ｇを得た。
【０２１８】
比較例２−３の合成
比較例２−２（０．６０ｇ）、トリエチルアミン（０．５５ｇ）を１０ｍＬのＤＣＭに溶解し、塩化メチルスルホニル（０．３１ｇ）を滴下して、室温で２ｈ反応させた。水（
５０ｍＬ）を注ぎ、２０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出し、２０ｍＬの飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３０：７０）により精製して、黄色固体として比較例２−３  ０．５０ｇを得た。
【０２１９】
比較例２の合成
比較例２−３（０．４１ｇ）、１−Ｍ１（０．２５ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（０．４１ｇ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０８ｇ）を１０ｍＬのジオキサンと２ｍＬの水に入れ、８０℃で４ｈ反応させた。冷却し、３０ｍＬの水に注ぎ、３０ｍＬのＥＡで３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１０：９０）により精製して、灰色固体として比較例２  ４０ｍｇを得た。
【０２２０】
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４５５．１
【０２２１】
薬理実験
実験例１  ＢＲＤ４（Ｄ１）およびＢＲＤ４（Ｄ２）に対する本発明の化合物の阻害活性試験（ＩＣ５０）
（＋）−ＪＱ１を対照化合物として、ＢＲＤ４（Ｄ１）およびＢＲＤ４（Ｄ２）に対する本発明の化合物の阻害活性をＩｎ  ｖｉｔｒｏで評価した。
【０２２２】
３８４ウェルポリスチレンプレートにおいて、ＢＲＤ４（Ｄ１）およびＢＲＤ４（Ｄ２）のアッセイを行った。まず、ＤＭＳＯでテスト化合物を段階的に希釈し、テスト化合物／ＤＭＳＯを３８４ウェルプレートに移した。アッセイにおいて、ＤＭＳＯの最終濃度は０．１％であった。３８４ウェルプレートに２倍容量のタンパク質／ペプチド混合物を添加し、次に２倍容量のアッセイ混合物を添加して、３０秒間振とうした。プレートを室温で２時間インキュベートした後、ＥｎＶｉｓｉｏｎでＨＴＲＦ信号を読み取った。
【０２２３】
Ｅｘｃｅｌにおいて数学式（１）によってデータをフィッティングし、抑制率の値を取得した。
【０２２４】
数学式（１）：阻害率（％）＝（最大値−信号値）／（最大値−最小値）＊１００
ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５．０ソフトウェアを使用して、数学式（２）によってデータをフィッティングすることにより、ＩＣ５０の測定を行った。
【０２２５】
数学式（２）：Y＝Bottom ＋（Top-Bottom）／（1＋10＾（（LogIC50-X）＊HillSlope）
（数学式（２）において、Ｙは阻害の割合（％）を表し、Ｘはテスト化合物の濃度を表す。）
【０２２６】
実験例のＩＣ５０データを下記の表に示す。表中、ＡはＩＣ５０＜１００ｎＭであることを表し、ＢはＩＣ５０が１００−３００ｎＭであることを表し、ＣはＩＣ５０＞３００ｎＭであることを表す。
【０２２７】
【表８−１】
2021506903.tif 000053
【表８−２】
2021506903.tif 000054
【０２２８】
表８は、ＢＲＤ４（Ｄ１）およびＢＲＤ４（Ｄ２）に対する本発明の化合物の阻害能力を例示的に列挙した、これで分かるように、本発明の化合物は、陽性対照化合物（＋）−ＪＱ１と同等またはより強いＢＲＤ４阻害活性を示す。
【０２２９】
実験例２    薬物動態試験
雄のＳＤラットは、Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｖｉｔａｌ  Ｌｉｈｕａ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．に由来します。ラットを群に分け、各群は三匹であり、それぞれテストサンプルの懸濁液（５ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ）を單次強制経口投与した。動物は実験前に一晩絶食させ、絶食時間は投与前１０時間〜投与後４時間であった。投与後から、０．２５、０．５、１、２、４、７、２４時間に至る時点で、採血を行った。眼底静脈叢により採血し、ＥＤＴＡ−Ｋ２抗凝固チューブに入れた。サンプルを４℃で４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、血漿を遠心チューブに移し、タンパク質沈殿法によりテスト化合物を抽出し、抽出液をＬＣ−ＭＳ／ＭＳで分析した。表９は、ラットにおける化合物のＰＫデータである。
【０２３０】
【表９】
2021506903.tif 000055
【０２３１】
本発明に提供される化合物は、好ましくは、複数の投与様式を有する医薬組成物である。最も好ましくは、前記医薬組成物は経口投与される。このような医薬組成物およびその調製プロセスは、この技術分野での既知技術であり、例えば、レミントン（ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ）：ＴＨＥ  ＳＣＩＥＮＣＥ  ＡＮＤ  ＰＲＡＣＴＩＣＥ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＹ，  Ａ．  Ｇｅｎｎａｒｏ，  ｅｔ  ａｌ．，  ｅｄｓ．，  １９ｔｈ  ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  １９９５に記載されている。式（Ｉ）で表される化合物は、比較的広い用量範囲において有効である。
【０２３２】
例えば、１日の用量範囲は通常、１日総量が約１ｍｇ〜約２００ｍｇであり（毎日の総量を意味する）、好ましくは、１日総量が１ｍｇ〜１５０ｍｇであり、より好ましくは、１日総量が１ｍｇ〜５０ｍｇである。ある場合では、上記の範囲の下限を下回る用量レベルでも十分である可能性がある。他の場合では、大きい用量も可能である。上記の投与量範囲は、いずれの方式によりも本発明の保護範囲を限定するものではない。当業者が理解できるように、本発明に提供される化合物の実際の用量は、治療条件、投与経路の選択、実際投与される化合物およびコンプレックス、年齢、体重、個々の患者の反応および病状の重症度を含む関連する状況に従って医師によって決定される。
【０２３３】
本発明は、その実施形態によって全体で説明したが、様々な変更および修正が当業者には明らかである。このような変更および修正は、本発明の請求の範囲に含まれるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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