(57)【要約】【課題】１−シアノ−２−（４−シクロプロピル−ベンジル）−４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−ベンゼン、Ｌ−プロリンおよび水からなる１：１：１共結晶の合成法を提供する。【解決手段】本発明は、（ａ）最終中間体（ＦＴ）を脱アセチル化する工程、（ｂ）工程（ａ）の脱アセチル化最終中間体をＬ−プロリンおよび水と反応させることにより、式（Ｉ）による結晶性化合物を形成して、最終反応生成物を単離する工程を含む、式（Ｉ）による結晶性化合物を製造する方法、これらの中間体を製造する方法、本発明による方法におけるプロセス中間体およびその使用に関する。2021506962.tif 000022【選択図】なし
2021506962.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）による結晶性化合物１−シアノ−２−（４−シクロプロピル−ベンジル）−４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−ベンゼンＬ−プロリン一水和物の製造方法であって、以下：
（ａ）  最終中間体（ＦＩ）を脱アセチル化する工程、
（ｂ）  工程（ａ）の脱アセチル化最終中間体をＬ−プロリンおよび水と反応させて、最終反応生成物の単離を可能にすることによる、式（Ｉ）による結晶性化合物を形成する工程
を含む、方法。
【化１】
2021506962.tif 000013
【請求項２】
脱アセチル化工程（ａ）が、以下：
（ａ１）  塩基、好ましくはＮａＯＨの存在下で、少なくとも１種の有機溶媒、好ましくはメチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）に溶解した最終中間体（ＦＩ）を水と反応させる工程、
（ａ２）  工程（ａ１）で得られた有機相の少なくとも１種の有機溶媒、好ましくはメチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）を、少なくとも１種の異なる有機溶媒、好ましくは２−プロパノールに交換してもよい工程、及び水を加えてもよい工程
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
結晶性化合物を形成する工程（ｂ）が、以下：
（ｂ１）  工程（ａ１）、または任意に工程（ａ２）において得られた、少なくとも１種の異なる有機溶媒、好ましくは２−プロパノールおよび水に溶解したＬ−プロリンを、水−有機相混合物、好ましくは２−プロパノールおよび水に加えて、このような反応混合物を温置する工程
（ｂ２）  工程（ｂ１）の反応混合物から、式（Ｉ）による結晶性化合物１−シアノ−２−（４−シクロプロピル−ベンジル）−４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−ベンゼンＬ−プロリン一水和物を単離する工程
をさらに含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
以下：
（ａ）  中間体Ｉ１（Ｘは、ＢｒまたはＩである）を少なくとも１つのメタル化剤、好ましくはターボ−グリニャール（ｉＰｒＭｇＣｌ＊ＬｉＣｌ）と反応させて、次いで、このようなメタル化の反応生成物を中間体Ｉ２（ＰＧは、保護基、好ましくはトリメチルシリル（ＴＭＳ）である）に加えて、中間体Ｉ３を得る工程
（ｂ）  中間体Ｉ３をメチル化して、中間体Ｉ４を得る工程
（ｃ）  中間体Ｉ４を還元剤、好ましくはシラン、より好ましくは、トリエチルシランにより還元して、中間体Ｉ５を得る工程、
（ｄ）  中間体Ｉ５をアセチル化して、最終中間体ＦＩを得る工程
を含む、最終中間体（ＦＩ）の製造方法であって、
中間体Ｉ３、Ｉ４および／またはＩ５のうちの好ましくは少なくとも１つ、より好ましくは、すべてが、さらなる処理前、すなわち、それぞれ工程（ｂ）、（ｃ）および／または（ｄ）を行う前に、単離および／または精製が行われない、製造方法。
【化２】
2021506962.tif 000014
【請求項５】
以下：
（ａ）  中間体Ｉ１（Ｘは、ＢｒまたはＩである）を少なくとも１つのメタル化剤、好ましくはターボ−グリニャール（ｉＰｒＭｇＣｌ＊ＬｉＣｌ）と反応させて、次いで、このようなメタル化の反応生成物を中間体Ｉ２（ＰＧは、保護基、好ましくはトリメチルシリル（ＴＭＳ）である）に加えて、中間体Ｉ３を得る工程
（ｂ）  中間体Ｉ３をメチル化して、中間体Ｉ４を得る工程
（ｃ）  中間体Ｉ４をアセチル化して、中間体Ｉ６を得る工程
（ｄ）  中間体Ｉ６を還元剤、好ましくはシラン、より好ましくはトリエチルシランにより還元して、最終中間体ＦＩを得る工程
を含む、最終中間体（ＦＩ）の製造方法であって、
中間体Ｉ３、Ｉ４および／またはＩ６のうちの好ましくは少なくとも１つ、より好ましくは、すべてが、さらなる処理前、すなわち、それぞれ工程（ｂ）、（ｃ）および／または（ｄ）を行う前に、単離および／または精製が行われない、製造方法。
【化３】
2021506962.tif 000015
【請求項６】
ＸがＩである、および／またはＰＧがトリメチルシリル（ＴＭＳ）であり、好ましくはＸがＩであり、ＰＧがトリメチルシリル（ＴＭＳ）である、請求項４または５に記載の方法。
【請求項７】
以下：
（ａ）  塩基、好ましくはカリウムｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）の存在下で、中間体Ｉ７を中間体Ｉ８（Ｘは、ＢｒまたはＩであり、Ｈａｌは、ＦまたはＣｌである）と反応させて、中間体Ｉ１を得る工程、
（ｂ）  工程（ａ）の反応混合物から中間体Ｉ１を単離する工程
を含む、中間体Ｉ１の製造方法。
【化４】
2021506962.tif 000016
【請求項８】
ＸがＩである、および／またはＨａｌがＦであり、好ましくはＸがＩであり、ＨａｌがＦである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
以下からなる群から選択される、中間化合物。
【化５】
2021506962.tif 000017
2021506962.tif 000018
【請求項１０】
以下からなる群から選択される、請求項９に記載の中間化合物。
【化６】
2021506962.tif 000019
【請求項１１】
請求項４〜８のいずれか１項に記載の方法により得ることができる、請求項１０に記載の中間化合物。
【請求項１２】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法における、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の中間化合物の使用。
【請求項１３】
以下：
（ａ）  ２−フルオロ−４−ブロモベンゾニトリルを塩化イソプロピルマグネシウムおよびヨウ素と反応させて、２−フルオロ−４−ヨードベンゾニトリルを得る工程、
（ｂ）  次に、２−フルオロ−４−ヨードベンゾニトリルをエチル−４−ブロモフェニルアセテートとカップリングして、次いで脱カルボキシル化して、２−（４−ブロモベンジル）−４−ヨード−ベンゾニトリルを得る工程
（ｃ）  次に、遠位ベンジル部分に示されているシクロプロピル置換の代わりに、ブロモ置換を有する、関与する中間体Ｉ３、Ｉ４およびＩ５を用いて、請求項４の工程（ｂ）および（ｃ）に記載の、ハロゲン−金属交換／ラクトン付加／酸性還元／アセチル化という化学合成順序で、２−（４−ブロモベンジル）−４−ヨード−ベンゾニトリルを中間体「Ｉ２」［ＰＧ＝トリメチルシリル（ＴＭＳ）］と反応させて、還元し、アセチル化する工程、
（ｄ）  次いで、シクロプロピルボロン酸などの適切なシクロプロピル種との遷移金属触媒反応により、シクロプロピル部分を最終中間体（ＦＩ）の対応するブロモ類似体に導入し、最終中間体（ＦＩ）を得る工程
（ｅ）  次に、最終中間体（ＦＩ）に、請求項１〜３のいずれか１項に記載の、式（Ｉ）による結晶性化合物１−シアノ−２−（４−シクロプロピル−ベンジル）−４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−ベンゼンＬ−プロリン一水和物の製造方法を施す工程
を含む、好ましくはからなる、式（Ｉ）による結晶性化合物１−シアノ−２−（４−シクロプロピル−ベンジル）−４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−ベンゼンＬ−プロリン一水和物
【化７】
2021506962.tif 000020
の製造方法。
【請求項１４】
以下の合成経路による工程：
【化８】
2021506962.tif 000021
（上の略称は、以下の意味を有する：
ｉＰｒＭｇＣｌ＝塩化イソプロピルマグネシウム；Ｉ２＝ヨウ素；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＭｅＴＨＦ＝２−メチルテトラヒドロフラン；ｔＢｕＯＫ＝カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム；ｉＰｒＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ＝塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム；ＴＭＳ＝テトラメチルシラン；ＭｅＳＯ3Ｈ＝メタンスルホン酸；ＭｅＯＨ＝メタノール；Ｅｔ3ＳｉＨ＝トリエチルシラン；ＢＦ3.ＯＥｔ＝三フッ化ホウ素エーテレート；Ａｃ2Ｏ＝無水酢酸；ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン；ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン；Ａｃ＝アセチル；ＰｄＯＡｃ２＝酢酸パラジウム（ＩＩ）；ＰＣｙ３＝トリシクロヘキシルホスフィン；ＰｈＭｅ＝トルエン；ｉＰｒＯＨ＝イソプロパノール）
を含む、好ましくはからなる、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化学の分野、特に合成化学の分野に関する。特に、本発明は、結晶性１−シアノ−２−（４−シクロプロピル−ベンジル）−４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−ベンゼンＬ−プロリン一水和物、より詳細には、３種の結晶構成成分である１−シアノ−２−（４−シクロプロピル−ベンジル）−４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−ベンゼン、Ｌ−プロリンおよび水のすべてからなる１：１：１共結晶の合成に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ２００７／０９３６１０は、グルコピラノシル−置換ベンゾニトリル誘導体、このような化合物を含有する医薬組成物、これらの医療的使用、およびこれらの製造方法を記載している。上記の特許文献は、多数の他の化合物の中で、１−シアノ−２−（４−シクロプロピル−ベンジル）−４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−ベンゼンも開示している。
ＷＯ２００７／１２８７４９は、グルコピラノシル−置換ベンゾニトリル誘導体、このような化合物を含有する医薬組成物、これらの医療的使用、およびこれらの製造方法に関する。多数の他の化合物の中で、上記の特許文献は、１−シアノ−２−（４−シクロプロピル−ベンジル）−４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−ベンゼンも開示している。
【０００３】
ＷＯ２０１４／０１６３８１は、１−シアノ−２−（４−シクロプロピル−ベンジル）−４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−ベンゼンと、天然アミノ酸との結晶性複合体、その調製方法、および医薬調製のためのその使用を記載している。この国際特許出願は、結晶性１−シアノ−２−（４−シクロプロピル−ベンジル）−４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−ベンゼンＬ−プロリンを記載しているが、この出願は、１−シアノ−２−（４−シクロプロピル−ベンジル）−４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−ベンゼンＬ−プロリン一水和物のことを明確に記載していない。
さらに、先行技術は以下の通りである：
ターボグリニャール剤ｉ−ＰｒＭｇＣｌ＊ＬｉＣｌにおける進歩および開発を概説したＬｉ−Ｙｕａｎ  Ｂａｏら（Chem. Commun. 2015, 32: 6884-6900）。
先行技術の欠点は、以下の通りである：
−  粗製物質としての１−シアノ−２−（４−シクロプロピル−ベンジル）−４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−ベンゼンは、アモルファス油（ａｍｏｒｐｈｏｕｓ  ｏｉｌ）であり、この油状物は、さらなる処理／修飾なしに、技術的および商業規模で取り扱うことができない。
−  多数の中間工程を伴う、１−シアノ−２−（４−シクロプロピル−ベンジル）−４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−ベンゼンの複雑な合成
−  １−シアノ−２−（４−シクロプロピル−ベンジル）−４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−ベンゼンの最終合成には、出発原料が非市販であるため、前駆体の合成が必要となる。
【発明の概要】
【０００４】
したがって、基礎となる本発明の目的は、上記の先行技術の課題を克服する、合成法を提供することである。
本発明は、一態様では、式（Ｉ）による結晶性化合物１−シアノ−２−（４−シクロプロピル−ベンジル）−４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−ベンゼンＬ−プロリン一水和物の製造方法であって、以下：
（ａ）  最終中間体（ＦＩ）を脱アセチル化する工程、
（ｂ）  工程（ａ）の脱アセチル化最終中間体をＬ−プロリンおよび水と反応させて、最終反応生成物の単離を可能にすることによる、式（Ｉ）による結晶性化合物を形成する工程
を含む、方法に関する。
【０００５】
【化１】
2021506962.tif 000003
【０００６】
別の態様では、本発明は、以下：
（ａ）  中間体Ｉ１（Ｘは、ＢｒまたはＩである）を少なくとも１つのメタル化剤、好ましくはターボ−グリニャール（ｉＰｒＭｇＣｌ＊ＬｉＣｌ）と反応させて、次いで、このようなメタル化の反応生成物を中間体Ｉ２（ＰＧは、保護基、好ましくはトリメチルシリル（ＴＭＳ）である）に加えて、中間体Ｉ３を得る工程
（ｂ）  中間体Ｉ３をメタノールにより処理して、中間体Ｉ４を得る工程
（ｃ）  中間体Ｉ４を還元剤、好ましくはシラン、より好ましくは、トリエチルシランにより還元して、中間体Ｉ５を得る工程、
（ｄ）  中間体Ｉ５をアセチル化して、最終中間体ＦＩを得る工程
を含む、最終中間体（ＦＩ）の製造方法であって、
中間体Ｉ３、Ｉ４および／またはＩ５のうちの好ましくは少なくとも１つ、より好ましくは、すべてが、さらなる処理前、すなわち、それぞれ工程（ｂ）、（ｃ）および／または（ｄ）を行う前に、単離および／または精製が行われない製造方法に関する。
【０００７】
【化２】
2021506962.tif 000004
【０００８】
さらなる態様では、本発明は、以下：
（ａ）  中間体Ｉ１（Ｘは、ＢｒまたはＩである）を少なくとも１つのメタル化剤、好ましくはターボ−グリニャール（ｉＰｒＭｇＣｌ＊ＬｉＣｌ）と反応させて、次いで、このようなメタル化の反応生成物を中間体Ｉ２（ＰＧは、保護基、好ましくはトリメチルシリル（ＴＭＳ）である）に加えて、中間体Ｉ３を得る工程
（ｂ）  中間体Ｉ３をメタノールにより処理して、中間体Ｉ４を得る工程
（ｃ）  中間体Ｉ４をアセチル化して、中間体Ｉ６を得る工程
（ｄ）  中間体Ｉ６を還元剤、好ましくはシラン、より好ましくはトリエチルシランにより還元して、最終中間体ＦＩを得る工程
を含む、最終中間体（ＦＩ）の製造方法であって、
中間体Ｉ３、Ｉ４および／またはＩ６のうちの好ましくは少なくとも１つ、より好ましくは、すべてが、さらなる処理前、すなわち、それぞれ工程（ｂ）、（ｃ）および／または（ｄ）を行う前に、単離および／または精製が行われない、製造方法に関する。
【０００９】
【化３】
2021506962.tif 000005
【００１０】
さらに別の態様では、本発明は、以下：
（ａ）  塩基、好ましくはカリウムｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）の存在下で、中間体Ｉ７を中間体Ｉ８（Ｘは、ＢｒまたはＩであり、Ｈａｌは、ＦまたはＣｌである）と反応させて、中間体Ｉ１を得る工程
（ｂ）  工程（ａ）の反応混合物から中間体Ｉ１を単離する工程
を含む、中間体Ｉ１の製造方法に関する。
【００１１】
【化４】
2021506962.tif 000006
【００１２】
さらに別の態様では、本発明は、式（Ｉ）による結晶性化合物１−シアノ−２−（４−シクロプロピル−ベンジル）−４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−ベンゼンＬ−プロリン一水和物に関する。
【化５】
2021506962.tif 000007
【００１３】
さらなる態様では、本発明は、中間体（１）〜（１３）からなる群から選択される中間化合物に関する。
【化６】
2021506962.tif 000008
2021506962.tif 000009
【００１４】
さらに別の態様では、本発明は、本明細書において開示されている本発明による１つまたは複数の方法によって得ることができる、本明細書において開示されている、中間化合物（１）〜（１３）から選択される中間化合物に関する。
【００１５】
さらなる態様では、本発明は、本明細書において開示されている本発明による１つまたは複数の方法において、本明細書に開示されている、中間化合物（１）〜（１３）から選択される中間化合物の使用に関する。
【００１６】
本発明による合成法の利点は、以下の通りである：
−  １：１：１共結晶は、遊離化合物である油状形態とは対照的に、技術的に取り扱うこと、すなわち、商業規模での結晶化、単離、同定およびさらなる処理をすることができる。
−  「明白ではない」化学的性質：ベンゾニトリル部分を有する分子を含む合成戦略の開発は非常に困難であった。非シアノ化グルコシドの合成に関すると、有機マグネシウムまたはリチウム化合物の使用は、ニトリル部分が、ハロゲン−金属交換およびその後の付加反応を妨害することがあるので、困難となり得る。
−  余分の合成工程において、ハロゲン化、臭素化またはクロロ化した前駆体の後にシアノ基を導入する代わりに、初めからアグリコン中にシアノ基が組み込まれているため、より短い／より効率が高い／より経済的な合成経路となる。
−  市販の出発原料、または容易に調製可能な出発原料である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明の実施形態をさらに詳細に記載する前に、本明細書および添付の特許請求の範囲において使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が特に明確に指示しない限り、複数の参照物を含むことが留意されるものとする。
【００１８】
特に定義されない限り、本明細書において使用される技術用語および科学用語はすべて、本発明が属する当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。所与の範囲および値はすべて、特に示さない限りまたは当業者によって特に公知ではない場合、１〜５％の変動があることがあり、したがって、用語「約」は、通常、本記載および特許請求の範囲から通常、省略された。本明細書に記載されているものと類似または等価な方法および物質のいずれも、本発明の実施または試験に使用することができるが、好ましい方法、装置および材料が、これより記載される。本明細書において明記されている刊行物はすべて、本発明に関連して使用され得る、刊行物に報告されている物質、添加剤、担体および方法を記載ならびに開示する目的で、参照により本明細書に組み込まれている。本明細書において、本発明が、先行発明により、このような開示に先行する権利がないことを容認するものとして解釈すべきものは何もない。
【００１９】
本発明の過程において、結晶性化合物１−シアノ−２−（４−シクロプロピル−ベンジル）−４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−ベンゼンＬ−プロリン一水和物は、本明細書により、式（Ｉ）：
【化７】
2021506962.tif 000010
によって表される、３種の結晶構成成分である１−シアノ−２−（４−シクロプロピル−ベンジル）−４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−ベンゼン、Ｌ−プロリンおよび水のすべてからなる１：１：１共結晶であることが理解される。
【００２０】
このような１：１：１共結晶は、ＷＯ２０１４／０１６３８１に物理化学的に特徴づけられている。
好ましい実施形態では、本発明は、
（ａ）  最終中間体（ＦＩ）を脱アセチル化する工程、
（ｂ）  工程（ａ）の脱アセチル化最終中間体をＬ−プロリンおよび水と反応させて、最終反応生成物を単離することによる、式（Ｉ）による結晶性化合物を形成する工程
を含む、式（Ｉ）による結晶性化合物１−シアノ−２−（４−シクロプロピル−ベンジル）−４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−ベンゼンＬ−プロリン一水和物の製造方法であって、
脱アセチル化工程（ａ）が、以下：
（ａ１）  塩基、好ましくはＮａＯＨの存在下で、少なくとも１種の有機溶媒、好ましくはメチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）に溶解した最終中間体（ＦＩ）を水と反応させる工程、
（ａ２）  工程（ａ１）で得られた有機相の少なくとも１種の有機溶媒、好ましくはメチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）を、少なくとも１種の異なる有機溶媒、好ましくは２−プロパノールに交換してもよい工程、及び水を加えてもよい工程
を含む、製造方法を提供する。
【００２１】
好ましくは、本結晶性化合物を形成する工程（ｂ）は、以下：
（ｂ１）  工程（ａ１）、または任意に工程（ａ２）において得られた、少なくとも１種の異なる有機溶媒、好ましくは２−プロパノールおよび水に溶解したＬ−プロリンを、水−有機相混合物、好ましくは２−プロパノールおよび水に加えて、このような反応混合物を温置する工程
（ｂ２）  工程（ｂ１）の反応混合物から、式（Ｉ）による結晶性化合物１−シアノ−２−（４−シクロプロピル−ベンジル）−４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−ベンゼンＬ−プロリン一水和物を単離する工程
をさらに含む。
【００２２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、以下：
（ａ）  中間体Ｉ１（Ｘは、ＢｒまたはＩである）を少なくとも１つのメタル化剤、好ましくはターボ−グリニャール（ｉＰｒＭｇＣｌ＊ＬｉＣｌ）と反応させて、次いで、このようなメタル化の反応生成物を中間体Ｉ２（ＰＧは、保護基、好ましくはトリメチルシリル（ＴＭＳ）である）に加えて、中間体Ｉ３を得る工程
（ｂ）中間体Ｉ３をメタノールにより処理して、中間体Ｉ４を得る工程
（ｃ）  中間体Ｉ４を還元剤、好ましくはシラン、より好ましくは、トリエチルシランにより還元して、中間体Ｉ５を得る工程、
（ｄ）  中間体Ｉ５をアセチル化して、最終中間体ＦＩを得る工程
を含む、最終中間体（ＦＩ）の製造方法であって、
中間体Ｉ３、Ｉ４および／またはＩ５のうちの好ましくは少なくとも１つ、より好ましくは、すべてが、さらなる処理前、すなわち、それぞれ工程（ｂ）、（ｃ）および／または（ｄ）を行う前に、単離および／または精製が行われず、ＸがＩである、および／またはＰＧがトリメチルシリル（ＴＭＳ）である、好ましくはＸがＩであり、ＰＧがトリメチルシリル（ＴＭＳ）である、
製造方法を提供する。
【００２３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、以下：
（ａ）  中間体Ｉ１（Ｘは、ＢｒまたはＩである）を少なくとも１つのメタル化剤、好ましくはターボ−グリニャール（ｉＰｒＭｇＣｌ＊ＬｉＣｌ）と反応させて、次いで、このようなメタル化の反応生成物を中間体Ｉ２（ＰＧは、保護基、好ましくはトリメチルシリル（ＴＭＳ）である）に加えて、中間体Ｉ３を得る工程
（ｂ）  中間体Ｉ３をメタノールにより処理して、中間体Ｉ４を得る工程
（ｃ）  中間体Ｉ４をアセチル化して、中間体Ｉ６を得る工程
（ｄ）  中間体Ｉ６を還元剤、好ましくはシラン、より好ましくはトリエチルシランにより還元して、最終中間体ＦＩを得る工程
を含む、最終中間体（ＦＩ）の製造方法であって、
中間体Ｉ３、Ｉ４および／またはＩ６のうちの好ましくは少なくとも１つ、より好ましくは、すべてが、さらなる処理前、すなわち、それぞれ工程（ｂ）、（ｃ）および／または（ｄ）を行う前に、単離および／または精製が行われず、ＸがＩである、および／またはＰＧがトリメチルシリル（ＴＭＳ）である、好ましくは、ＸはＩであり、ＰＧはトリメチルシリル（ＴＭＳ）である、
製造方法を提供する。
【００２４】
原理的に、当業者に公知の任意の好適な保護基を使用することができる。本発明による例示的な保護基（ＰＧ）は、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ、ＴＢＤＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、ベンジル（Ｂｎ）、４−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、２−ナフチルメチル（Ｎａｐ）、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエチルカルボニル（Ｔｒｏｃ）、メチルなどである。本発明による好ましい保護基（ＰＧ）は、トリメチルシリル（ＴＭＳ）である。
還元剤に関すると、原理的に、当業者に公知の任意の好適な還元剤を使用することができる。本発明による例示的な還元剤は、トリエチルシラン、トリプロピルシラン、トリイソプロピルシランまたはジフェニルシランなどのシラン、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、ボラン、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウムなどである。好ましい還元剤は、シラン、より好ましくはトリエチルシランである。
さらに別の好ましい実施形態では、本発明は、以下：
（ａ）  塩基、好ましくはカリウムｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）の存在下で、中間体Ｉ７を中間体Ｉ８（Ｘは、ＢｒまたはＩであり、Ｈａｌは、ＦまたはＣｌである）と反応させて、中間体Ｉ１を得る工程、
（ｂ）  工程（ａ）の反応混合物から中間体Ｉ１を単離する工程
を含む、中間体Ｉ１の製造方法であって、
ＸがＩである、および／またはＨａｌがＦであり、好ましくはＸがＩであり、ＨａｌがＦである、
製造方法を提供する。
【００２５】
さらに別の好ましい実施形態では、本発明は、以下：
【化８】
2021506962.tif 000011
からなる群から選択される、中間化合物を提供する。
【実施例】
【００２６】
以下の実施例は、本発明をさらに例示する働きをするが、この実施例は、本明細書において開示されている本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。
【００２７】
（実施例１）最終中間体ＦＩから始める、式（Ｉ）による１−シアノ−２−（４−シクロプロピル−ベンジル）−４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−ベンゼンＬ−プロリン一水和物の調製
中間体ＦＩ  ３０ｇを２−メチルテトラヒドロフラン１３０ｇに溶解した。ＮａＯＨ（水中、３０％）９．３ｇを加え、得られた溶液を３時間、５０℃に加熱し、５℃に冷却して、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を使用して、ｐＨを９．３に調節した。これらの相を分離し、有機相を水により洗浄した。有機溶媒を２−プロパノールに交換し、水３．３ｇを室温で加えた。水８．５ｇおよび２−プロパノール４２ｇ中のＬ−プロリン６．３ｇの溶液を、２３℃において４時間以内で加え、添加中に種晶を加えた。得られた懸濁液を５℃に冷却して１時間、撹拌し、生成物をろ過した。２−プロパノール６０ｇおよび水３．５ｇからなる溶媒混合物により洗浄し、真空で乾燥した後の最終の結晶性化合物は、純度１００％（ＨＰＬＣによる分析）を有しており、総収率は８７％であった。
【００２８】
（実施例２）中間体Ｉ１およびＩ２から始める最終中間体ＦＩの調製  −  変形Ａ
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）８ｍＬに溶解した中間体Ｉ１（Ｘ＝Ｂｒ）６２８ｍｇを、１５分間、−１００℃でｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中、１．７Ｍ）２．４ｍＬと反応させた。ＴＨＦ５ｍＬに溶解した中間体Ｉ２（ＰＧ＝トリメチルシリル、ＴＭＳ）９３４ｍｇを加え、反応混合物をー８０℃に維持する。１時間後、この反応を飽和塩化アンモニウム水溶液１４ｍＬでクエンチし、次いで、酢酸エチルにより抽出し、硫酸マグネシウムで脱水して溶液を濃縮した。残留物をメタノールおよびメタンスルホン酸０．３２ｍＬの溶媒混合物９．４ｍＬに溶解し、この混合物を５５℃に維持した。１６時間後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えることによりｐＨを８に調節し、真空で濃縮した。この残留物を酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム溶液との間に分配した。有機相を硫酸マグネシウムにより脱水し、真空で濃縮すると中間体Ｉ４が得られた。
【００２９】
中間体Ｉ４を含有する残留物１４００ｍｇを、２２℃で１時間、ジクロロエタン（ｄｉｃｈｏｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）４．５ｇおよびアセトニトリル５ｇからなる混合物中のトリエチルシラン１．１７ｇおよび三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート１．６ｇを用いて還元した。この反応混合物を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１２ｈｇに加え、ＴＢＭＥにより抽出した。有機相を真空で濃縮し、ＭｅＯＨ７ｇで２回、処理し、１／５の体積となるまで溶媒蒸発させた。次に、この残留物をＴＨＦ８ｇに溶解し、無水酢酸２．２ｇ、Ｎ−メチルモルホリン２．５ｇおよび触媒量の４−（ジメチルアミノ）−ピリジンを用いるアセチル化によって中間体ＦＩを得た。水性メタノール（１：１）から単離して結晶化させると、中間体Ｉ１が、純度９８．４％、および総収率２６％で得られた。
【００３０】
（実施例３）中間体Ｉ１およびＩ２から始める最終中間体ＦＩの調製  −  変形Ｂ
中間体Ｉ４は、実施例２に記載されている通り得る。
ジクロロメタン５ｍＬ中で、無水酢酸０．２４ｍＬ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３９０ｍｇおよび触媒量の４−（ジメチルアミノ）−ピリジンを用いて、中間体Ｉ４  ２２０ｍｇをアセチル化する。水による後処理抽出、硫酸マグネシウムにより脱水、および真空での溶媒蒸発後に、アセチル化中間体Ｉ６  ３２０ｍｇを、トリエチルシラン０．１９ｍＬ、三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート０．１１ｍＬおよび水１当量を含むアセトニトリル４ｍＬ中で還元した。中間体ＦＩの純度は、＞８５％であり、収率は２６％であった。
【００３１】
（実施例４ａ）中間体Ｉ７およびＩ８から始める中間体Ｉ１の調製
中間体Ｉ７  ６．６ｇ、中間体Ｉ８（Ｈａｌ＝Ｆ、Ｘ＝Ｉ）８ｇをテトラヒドロフラン２８．５ｇおよびジメチルホルムアミド６．２ｇに溶解し、この混合物にテトラヒドロフラン５９ｇ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド８ｇの溶液を−２０℃で加え、１時間、撹拌した。この反応を、水２７．２ｇおよび３０％水酸化ナトリウム水溶液１３．２ｇを加えることによりクエンチした。次に、得られた混合物を５５℃で１６時間、撹拌し、２２℃に冷却した。酢酸１０ｇおよび水２５ｇを加え、これらの相を分離して、酢酸イソプロピル６７．５ｇを有機相に加えた。有機相を５％塩化ナトリウム水溶液６７ｇで洗浄し、溶媒を２−プロパノールに交換した。種晶を加えて１５℃に冷却することによって、２−プロパノールから生成物を結晶化させた。生成物をろ過して、２−プロパノールで洗浄すると、中間体Ｉ１が、純度９７％および収率５０％で得られた。
【００３２】
（実施例４ｂ）中間体Ｉ７およびＩ８から始める中間体Ｉ１の調製
中間体Ｉ８（Ｈａｌ＝Ｆ、Ｘ＝Ｂｒ）を使用して、実施例４ａを繰り返す。総収率は４７％であり、中間体の純度は、＞９０％であった。
【００３３】
（実施例５）中間体Ｉ７の調製
テトラヒドロフラン中、トリフェニルホスフィン（０．０６当量）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０５当量）の存在下、臭化シクロプロピルマグネシウム（１．０当量）、塩化亜鉛（１．３当量）および２−（４−ブロモフェニル）酢酸エチル（１．０当量）を、５０℃の温度において混合することにより中間体Ｉ７を調製した。酢酸エチルおよび水を使用して抽出により後処理を行うと、粗生成物が得られ、これを蒸留により精製した。収率＝７０％。純度＞９７．０％。
【００３４】
（実施例６）代替合成経路
【化９】
2021506962.tif 000012
略称
ｉＰｒＭｇＣｌ＝塩化イソプロピルマグネシウム；Ｉ２＝ヨウ素；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＭｅＴＨＦ＝２−メチルテトラヒドロフラン；ｔＢｕＯＫ＝カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム；ｉＰｒＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ＝塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム；ＴＭＳ＝テトラメチルシラン；ＭｅＳＯ3Ｈ＝メタンスルホン酸；ＭｅＯＨ＝メタノール；Ｅｔ3ＳｉＨ＝トリエチルシラン；ＢＦ3.ＯＥｔ＝三フッ化ホウ素エーテレート；Ａｃ2Ｏ＝無水酢酸；ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン；ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン；Ａｃ＝アセチル；ＰｄＯＡｃ２＝酢酸パラジウム（ＩＩ）；ＰＣｙ３＝トリシクロヘキシルホスフィン；ＰｈＭｅ＝トルエン；ｉＰｒＯＨ＝イソプロパノール。
【００３５】
代替的に、最終中間体ＦＩは、上のスキームに示されている通り、合成の後の段階に、シクロプロピル部分を導入することにより合成することができる。化合物２を使用する代わりに、対応するアリールブロモヨードベンゾニトリルを使用してもよい。アリールブロモヨードベンゾニトリルは、２−フルオロ−４−ヨードベンゾニトリルとエチル−４−ブロモフェニルアセテートとの間での求核芳香族置換／脱カルボキシル化カップリングにより得ることができる。次に、アリールブロモヨードベンゾニトリルに、ハロゲン−金属交換／ラクトン付加／酸性メタノール／還元／アセチル化という同じ化学順序を施すことができる。次に、シクロプロピルボロン酸などの適切なシクロプロピル種との遷移金属触媒反応によって、上記の順序から単離した生成物のシクロプロピル部分を導入して、最終中間体ＦＩを得ることが必要である。
【００３６】
詳細には、２−フルオロ−４−ブロモベンゾニトリルを塩化イソプロピルマグネシウムおよびヨウ素と反応させて、２−フルオロ−４−ヨードベンゾニトリルを得る。次に、こうして得られた中間化合物を、エチル−４−ブロモフェニルアセテートとカップリングして、次いで脱カルボキシル化すると、２−（４−ブロモベンジル）−４−ヨード−ベンゾニトリルが得られる。次に、遠位ベンジル部分に示されているシクロプロピル置換の代わりにブロモ置換を有する、関与する中間体Ｉ３、Ｉ４およびＩ５を用いて、最終中間体（ＦＩ）の製造に関して、本明細書において記載および特許請求されている方法、すなわち工程（ｂ）および（ｃ）と同様に、ハロゲン−金属交換／ラクトン付加／酸性還元／アセチル化という化学合成順序で、２−（４−ブロモベンジル）−４−ヨード−ベンゾニトリルを中間体「Ｉ２」［ＰＧ＝トリメチルシリル（ＴＭＳ）］と反応させて、還元し、アセチル化する。この化学合成順序の終わりに、シクロプロピルボロン酸などの適切なシクロプロピル種との遷移金属触媒反応により、シクロプロピル部分を最終中間体（ＦＩ）の対応するブロモ類似体に導入し、最終中間体（ＦＩ）を得る。次に、最終中間体（ＦＩ）に、本明細書に記載され特許請求されている、式（Ｉ）による結晶性化合物１−シアノ−２−（４−シクロプロピル−ベンジル）−４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−ベンゼンＬ−プロリン一水和物の製造方法を施す
【００３７】
参考文献
(1)  WO 2007/093610
(2)  WO 2007/128749
(3)  WO 2014/016381
(4)  Li-Yuan Bao et al., Chem. Commun. 2015, 32: 6884-6900
【国際調査報告】
2021506962.tif 000023
2021506962.tif 000024
2021506962.tif 000025
2021506962.tif 000026
2021506962.tif 000027