(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）【化１】2021528412.tif 000399のＯ−ＧＩｃＮＡｃ加水分解酵素（ＯＧＡ）阻害剤に関する。本発明は、こうした化合物を含む医薬組成物、こうした化合物及び組成物を調製するためのプロセス並びにＯＧＡの阻害が有益である障害、例えばタウオパチー、具体的にはアルツハイマー病又は進行性核上性麻痺及びタウ病変を伴う神経変性疾患、具体的にはＣ９ＯＲＦ７２変異によって引き起こされる筋萎縮性側索硬化症又は前頭側頭葉型認知症を予防及び治療するための、こうした化合物及び組成物の使用も対象とする。ＲＢは、（ｂ−１）〜（ｂ−４）【化２】2021528412.tif 000400からなる群から選択されるラジカルである。【選択図】なし
2021528412.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2021528412.tif 000396
（式中、
ＲＡは、それぞれ独立して、ハロ；シアノ；１、２又は３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａａ；ＮＲａＲａａ；及び１、２又は３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルオキシからなる群から選択される１、２又は３つの置換基でそれぞれ任意選択的に置換され得るピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル及びピラジン−２−イルからなる群から選択されるヘテロアリールラジカルであり；Ｒａ及びＲａａは、それぞれ独立して、水素及び１、２又は３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
ＬＡは、共有結合、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨ−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＮＨ−からなる群から選択され；
ｘは、０又は１を表し；
Ｒは、Ｈ又はＣＨ３であり；及び
ＲＢは、（ｂ−１）〜（ｂ−４）
【化２】
2021528412.tif 000397
からなる群から選択されるラジカルであり、式中、
ｍ、ｎ、ｐ及びｒは、それぞれ０又は１を表し；
環Ａは、１Ｈ−ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル及びチエニルからなる群から選択される５員環の複素環式芳香族化合物を表し；
Ｒ１は、存在する場合、前記Ａ環のａ又はｂ位で結合されたＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＮＲａＲａａ、−ＮＲａＣＯＣ１〜４アルキル及び−ＣＯＮＲａＲａａからなる群から選択され；Ｒａは、水素又はＣ１〜４アルキルを表し；及びＲａａは、Ｃ１〜４アルキルであり；
環Ｂは、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、イソオキサゾリル及びチエニルからなる群から選択される５員環の複素環式芳香族化合物を表し；
Ｒ３は、−ＯＣ１〜４アルキル又は−Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４は、存在する場合、前記Ｂ環のａ若しくはｂ位で炭素原子に結合されたハロ置換基であるか、又は前記Ｂ環のａ若しくはｂ位で窒素原子に結合されたＣ１〜４アルキル置換基であり；
環Ｃ及びＤは、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル及びピリミジニルからなる群から選択される６員環の複素環式芳香族化合物をそれぞれ表し；
Ｒ５は、ａ又はｂ位で結合され、且つ１、２又は３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；−ＮＲｂＣＯＣ１〜４アルキル；及び−ＣＯＮＲｂＲｂｂからなる群から選択され；Ｒｂは、水素又はＣ１〜４アルキルを表し；及びＲｂｂは、Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｒ６は、存在する場合、Ｃ１〜４アルキルであり；
ＯＲ７は、ａ又はｂ位で結合され、Ｒ７は、Ｃ１〜４アルキル又はＣ３〜６シクロアルキルであり；
Ｒ８は、存在する場合、炭素原子に結合されたハロ又はＣ１〜４アルキルであり；
ＲＣは、フルオロ、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメチル及びジフルオロメチルからなる群から選択され；
ＲＤは、水素、フルオロ、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメチル及びジフルオロメチルからなる群から選択され；及び
ｙは、０、１又は２を表し；
但し、
ａ）ＲＣは、ピペリジンジイル又はピロリジンジイル環の窒素原子に隣接する炭素原子に存在する場合、ヒドロキシ又はメトキシではなく；
ｂ）ＲＣ又はＲＤは、ＲＣが、Ｃ−ＲＤに隣接する炭素原子に存在する場合、ヒドロキシ又はメトキシから同時に選択され得ず；及び
ｃ）ＲＤは、ＬＡが−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣＨ２−又は−ＣＨ２ＮＨ−である場合、ヒドロキシ又はメトキシではないことを条件とする）
の化合物又はその互変異性体若しくは立体異性体或いはその薬学的に許容可能な付加塩又は溶媒和物。
【請求項２】
ＲＡは、それぞれ独立して、ハロ；１、２又は３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル；及び１、２又は３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルオキシからなる群から選択される１、２又は３つの置換基でそれぞれ任意選択的に置換され得るピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル及びピラジン−２−イルからなる群から選択されるヘテロアリールラジカルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＬＡは、共有結合、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
ＲＢは、（ｂ−１）、（ｂ−２）、（ｂ−３）又は（ｂ−４）であり、式中、
ｍ、ｎ及びｒは、それぞれ０又は１を表し；
環Ａは、１Ｈ−ピラゾリル、イミダゾリル及びチエニルからなる群から選択される５員環の複素環式芳香族化合物を表し；
Ｒ１は、存在する場合、ａ又はｂ位で窒素原子に結合されたＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＮＲａＲａａ及び−ＮＲａＣＯＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；Ｒａは、水素又はＣ１〜４アルキルを表し；及びＲａａは、Ｃ１〜４アルキルであり；
環Ｂは、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、１Ｈ−ピラゾリル及びイソオキサゾリルからなる群から選択される５員環の複素環式芳香族化合物を表し；
Ｒ３は、−ＯＣ１〜４アルキル又は−Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４は、存在する場合、ａ若しくはｂ位で炭素原子に結合されたハロ置換基であるか、又はａ若しくはｂ位で窒素原子に結合されたＣ１〜４アルキル置換基であり；
環Ｃ及びＤは、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル及びピリミジニルからなる群から選択される６員環の複素環式芳香族化合物をそれぞれ表し；
Ｒ５は、ａ又はｂ位で結合され、且つ−ＮＲｂＣＯＣ１〜４アルキル及び−ＣＯＮＲｂＲｂｂからなる群から選択され；Ｒｂは、水素又はＣ１〜４アルキルを表し；及びＲｂｂは、Ｃ１〜４アルキルであり；
ＯＲ７は、ａ又はｂ位で結合され、Ｒ７は、Ｃ１〜４アルキルであり；及び
Ｒ８は、存在する場合、炭素原子に結合されたハロ又はＣ１〜４アルキル置換基である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ＲＢは、（ｂ−１）、（ｂ−２）、（ｂ−３ａ）又は（ｂ−４ａ）
【化３】
2021528412.tif 000398
（式中、
ｍ、ｎ及びｒは、それぞれ０又は１を表し；
環Ａは、１Ｈ−ピラゾリル、イミダゾリル及びチエニルからなる群から選択される５員環の複素環式芳香族化合物を表し；
Ｒ１は、存在する場合、ａ又はｂ位で窒素原子に結合されたＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ３〜６シクロアルキル及び−ＮＲａＣＯＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；Ｒａは、水素又はＣ１〜４アルキルを表し；及びＲａａは、Ｃ１〜４アルキルであり；
環Ｂは、オキサゾリル、チアゾリル及びイミダゾリルからなる群から選択される５員環の複素環式芳香族化合物を表し；
Ｒ３は、−ＯＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４は、存在する場合、ａ若しくはｂ位で炭素原子に結合されたハロ置換基であるか、又はａ若しくはｂ位で窒素原子に結合されたＣ１〜４アルキル置換基であり；
環Ｃ及びＤは、それぞれピリジニルを表し；
Ｒ５は、ａ又はｂ位で結合され、且つ−ＮＲｂＣＯＣ１〜４アルキル及び−ＣＯＮＲｂＲｂｂからなる群から選択され；Ｒｂは、水素又はＣ１〜４アルキルを表し；及びＲｂｂは、Ｃ１〜４アルキルであり；
ＯＲ７は、ａ又はｂ位で結合され、Ｒ７は、Ｃ１〜４アルキルであり；及び
Ｒ８は、存在する場合、炭素原子に結合されたハロである）
である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ＲＤは、水素である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
ｙは、０である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
予防又は治療有効量の、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項１０】
医薬組成物を調製するプロセスであって、薬学的に許容可能な担体を、予防又は治療有効量の、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物と混合することを含むプロセス。
【請求項１１】
薬剤として使用するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又は請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
タウオパチー、具体的にはアルツハイマー病、進行性核上性麻痺、ダウン症候群、前頭側頭葉型認知症、パーキンソニズム−１７を伴う前頭側頭型認知症、ピック病、大脳皮質基底核変性症及び嗜銀顆粒病からなる群から選択されるタウオパチー；又はタウ病変を伴う神経変性疾患、具体的にはＣ９ＯＲＦ７２変異によって引き起こされる筋萎縮性側索硬化症若しくは前頭側頭葉型認知症から選択される神経変性疾患の治療又は予防に使用するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又は請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
タウオパチー、具体的にはアルツハイマー病、進行性核上性麻痺、ダウン症候群、前頭側頭葉型認知症、パーキンソニズム−１７を伴う前頭側頭型認知症、ピック病、大脳皮質基底核変性症及び嗜銀顆粒病からなる群から選択されるタウオパチーからなる群から選択される障害；又はタウ病変を伴う神経変性疾患、具体的にはＣ９ＯＲＦ７２変異によって引き起こされる筋萎縮性側索硬化症若しくは前頭側頭葉型認知症から選択される神経変性疾患を予防又は治療する方法であって、それを必要とする対象に、予防又は治療有効量の、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又は請求項９に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項１４】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ加水分解酵素を阻害する方法であって、それを必要とする対象に、予防又は治療有効量の、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又は請求項９に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2021528412.tif 000003
（式中、ラジカルは、本明細書に定義されるとおりである）
に示される構造を有するＯ−ＧｌｃＮＡｃ加水分解酵素（ＯＧＡ）阻害剤に関する。本発明は、こうした化合物を含む医薬組成物、こうした化合物及び組成物を調製するためのプロセス並びにＯＧＡの阻害が有益である障害、例えばタウオパチー、具体的にはアルツハイマー病又は進行性核上性麻痺及びタウ病変を伴う神経変性疾患、具体的にはＣ９ＯＲＦ７２変異によって引き起こされる筋萎縮性側索硬化症又は前頭側頭葉型認知症を予防及び治療するための、こうした化合物及び組成物の使用も対象とする。
【背景技術】
【０００２】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化とは、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン残基がセリン残基及びスレオニン残基のヒドロキシル基に転移してＯ−ＧｌｃＮＡｃ化タンパク質を産生する、タンパク質の可逆的修飾である。真核生物の細胞質ゾル及び核の両方において、１０００を超えるこのような標的タンパク質が同定されている。この修飾は、転写、細胞骨格プロセス、細胞周期、プロテアソーム分解及び受容体シグナリングを含む広範な細胞プロセスを調節すると考えられている。
【０００３】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ転移酵素（ＯＧＴ）及びＯ−ＧｌｃＮＡｃ加水分解酵素（ＯＧＡ）は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃを標的タンパク質に付加（ＯＧＴ）するか又は標的タンパク質から除去（ＯＧＡ）すると説明されている２つのみのタンパク質である。ＯＧＡは、１９９４年に最初に脾臓標本から精製され、１９９８年に髄膜腫により発現する抗原として同定され、ＭＧＥＡ５と命名された。これは、細胞の細胞質ゾルコンパートメントにおいて単量体として９１６アミノ（１０２９１５ダルトン）からなるものである。これは、タンパク質の輸送及び分泌に重要であるＥＲ関連及びゴルジ体関連のグリコシル化プロセスとは区別されるべきであり、これらは、ＯＧＡと異なり、至適ｐＨが酸性であるが、ＯＧＡは、中性ｐＨで最高活性を示す。
【０００４】
２つの可動性ドメインに隣接する酵素のＮ末端部分において、２つのアスパラギン酸の触媒中心を有するＯＧＡ触媒ドメインが存在する。Ｃ末端部分は、ストークドメインが先行する推定ＨＡＴ（ヒストンアセチル転移酵素ドメイン）からなる。ＨＡＴドメインが触媒的に活性であることは、依然として証明されていない。
【０００５】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化タンパク質並びにＯＧＴ及びＯＧＡ自体は、脳及びニューロンにおいて特に豊富であり、この修飾が中枢神経系において重要な役割を果たしていることを示唆している。実際、研究は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化がニューロンコミュニケーション、記憶形成及び神経変性疾患に寄与する重要な調節機構を表すことを確認した。更に、ＯＧＴは、いくつかの動物モデルにおける胚形成に必須であり、ｏｇｔヌルマウスは、胚致死性であることが示されている。ＯＧＡは、哺乳動物の発達にも不可欠である。ＯＧＡホモ接合性ヌルマウスが生後２４〜４８時間を超えて生存しないことを２つの独立した研究が示している。Ｏｇａ欠失は、新生児におけるグリコーゲン動員の欠陥をもたらし、ホモ接合性ノックアウト胚に由来するＭＥＦにおいてゲノム不安定性関連細胞周期停止を引き起こした。ヘテロ接合動物は、成体期まで生存したが、これらは、転写及び代謝の両方において変質を示した。
【０００６】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃサイクリングにおける摂動は、糖尿病などの慢性代謝疾患及び癌に影響を及ぼすことが知られている。Ｏｇａヘテロ接合性は、Ａｐｃ−／＋マウス癌モデルにおける腸腫瘍発生を抑制し、Ｏｇａ遺伝子（ＭＧＥＡ５）は、立証されたヒト糖尿病感受性遺伝子座である。
【０００７】
更に、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾は、神経変性疾患の発症及び進行に関与するいくつかのタンパク質において同定されており、アルツハイマー病におけるタウによる神経原線維変化（ＮＦＴ）タンパク質の形成におけるＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルの変動間の相関が示唆されている。更に、パーキンソン病におけるアルファ−シヌクレインのＯ−ＧｌｃＮＡｃ化についても説明されている。
【０００８】
中枢神経系において、タウの６つのスプライス変異体が説明されている。タウは、第１７番染色体上でコードされ、中枢神経系において発現されるその最も長いスプライス変異体中で４４１のアミノ酸を含む。これらのアイソフォームは、２つのＮ末端インサート（エクソン２及び３）並びに微小管結合ドメイン内にあるエクソン１０によって異なる。エクソン１０は、以下に記載されるようにタウを凝集しやすくする多重変異を有するため、タウオパチーにおいてかなり興味深いものである。タウタンパク質は、軸索区画に沿った細胞小器官の細胞内輸送の調節に重要なニューロン微小管細胞骨格に結合し、これを安定化する。したがって、タウは、軸索の形成及びそれらの完全性の維持において重要な役割を果たしている。更に、樹状突起棘の生理学的役割も示唆されている。
【０００９】
タウの凝集は、ＰＳＰ（進行性核上性麻痺）、ダウン症候群（ＤＳ）、ＦＴＬＤ（前頭側頭葉型認知症）、ＦＴＤＰ−１７（パーキンソニズム−１７を伴う前頭側頭型認知症）、ピック病（ＰＤ）、ＣＢＤ（大脳皮質基底核変性症）、嗜銀顆粒病（ＡＧＤ）及びＡＤ（アルツハイマー病）などの種々のいわゆるタウオパチーの根底にある原因のいずれか１つである。更に、タウ病変は、Ｃ９ＯＲＦ７２変異によって引き起こされる筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）又はＦＴＬＤのような更なる神経変性疾患を伴う。これらの疾患では、タウは、過剰なリン酸化によって翻訳後修飾され、これがタウを微小管から分離し凝集しやすくするものと考えられる。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ残基を有するセリン又はスレオニン残基は、リン酸化を受けにくいため、タウのＯ−ＧｌｃＮＡｃ化は、リン酸化の程度を調節する。これは、効果的にタウを微小管から分離しにくくし、最終的に神経毒性及び神経細胞死をもたらす神経毒性のもつれへの凝集を減少させる。この機構は、近年タウ関連認知症における病態を促進すると考察されている脳内の相互接続回路に沿って、神経細胞により放出されるタウ凝集体の細胞間伝播も減少させ得る。実際、ＡＤ患者の脳から単離された過リン酸化タウは、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化レベルの有意な低下を示した。
【００１０】
ＪＮＰＬ３タウトランスジェニックマウスに投与したＯＧＡ阻害剤は、明らかな有害作用を生じることなく、ＮＦＴ形成及び神経細胞脱落を問題なく減少させた。この観察は、ＦＴＤ中に見出される変異体タウの発現が誘導され得るタウオパチーの別のげっ歯類モデルにおいて確認されている（ｔｇ４５１０）。ＯＧＡの小分子阻害剤の投与は、タウ凝集の形成を減少させるのに有効であり、皮質の萎縮及び心室の拡大を弱めた。
【００１１】
更に、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のＯ−ＧｌｃＮＡｃ化は、可溶性ＡＰＰフラグメントを産生し、ＡＤ関連アミロイドベータ（Ａβ）形成を生じる切断を回避する非アミロイド形成経路を介するプロセシングに有利に作用する。
【００１２】
ＯＧＡの阻害によるタウのＯ−ＧｌｃＮＡｃ化の維持は、上記の神経変性疾患におけるタウのリン酸化及びタウの凝集を減少させ、それによって神経変性タウオパチー疾患の進行を減弱又は停止させる潜在的なアプローチを示す。
【００１３】
国際公開第２０１２／１１７２１９号パンフレット（Ｓｕｍｍｉｔ  Ｃｏｒｐ．ｐｌｃ．、２０１２年９月７日公開）は、ＯＧＡ阻害剤としてＮ−［［５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−イル］メチル］アルキルアミド誘導体及びＮ−アルキル−２−［５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−イル］アセトアミド誘導体を記載している。国際公開第２０１６／０３００４４３号パンフレット（Ａｓｃｅｎｅｕｒｏｎ  Ｓ．Ａ．、２０１６年３月３日公開）、国際公開第２０１７／１４４６３３号パンフレット及び国際公開第２０１７／０１１４６３９（Ａｓｃｅｎｅｕｒｏｎ  Ｓ．Ａ．、２０１７年８月３１日公開）は、ＯＧＡ阻害剤として１，４−二置換ピペリジン又はピペラジンを開示している。国際公開第２０１７／１４４６３７号パンフレット（Ａｓｃｅｎｅｕｒｏｎ  Ｓ．Ａ、２０１７年８月３１日公開）は、より具体的に、ＯＧＡ阻害剤として４−置換１−［１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］−ピペラジン誘導体；１−［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−ピペラジン誘導体；１−［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル］−ピペラジン誘導体；及び１−［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）エチル］−ピペラジン誘導体を開示している。国際公開第２０１７／１０６２５４号パンフレット（Ｍｅｒｃｋ  Ｓｈａｒｐ＆Ｄｏｈｍｅ  Ｃｏｒｐ．）は、ＯＧＡ阻害剤として置換Ｎ−［５−［（４−メチレン−１−ピペリジル）メチル］チアゾール−２−イル］アセトアミド化合物を記載している。
【発明の概要】
【００１４】
例えば、改善された効力、良好なバイオアベイラビリティ、薬物動態及び脳浸透性並びに／又はより良好な毒性プロファイルを有する、特性の有利なバランスを有するＯＧＡ阻害化合物が依然として必要とされている。したがって、これらの問題の少なくともいくつかを克服する化合物を提供することが本発明の目的である。
【００１５】
本発明は、式（Ｉ）
【化２】
2021528412.tif 000004
（式中、
ＲＡは、それぞれ独立して、ハロ；シアノ；１、２又は３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａａ；ＮＲａＲａａ；及び１、２又は３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルオキシからなる群から選択される１、２又は３つの置換基でそれぞれ任意選択的に置換され得るピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル及びピラジン−２−イルからなる群から選択されるヘテロアリールラジカルであり；Ｒａ及びＲａａは、それぞれ独立して、水素及び１、２又は３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
ＬＡは、共有結合、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨ−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＮＨ−からなる群から選択され；
ｘは、０又は１を表し；
Ｒは、Ｈ又はＣＨ３であり；
ＲＢは、（ｂ−１）〜（ｂ−４）
【化３】
2021528412.tif 000005
からなる群から選択されるラジカルであり、式中、
ｍ、ｎ、ｐ及びｒは、それぞれ０又は１を表し；
環Ａは、１Ｈ−ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル及びチエニルからなる群から選択される５員環の複素環式芳香族化合物を表し；
Ｒ１は、存在する場合、Ａ環のａ又はｂ位で結合されたＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＮＲａＲａａ、−ＮＲａＣＯＣ１〜４アルキル及び−ＣＯＮＲａＲａａからなる群から選択され；Ｒａは、水素又はＣ１〜４アルキルを表し；及びＲａａは、Ｃ１〜４アルキルであり；
環Ｂは、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、イソオキサゾリル及びチエニルからなる群から選択される５員環の複素環式芳香族化合物を表し；
Ｒ３は、−ＯＣ１〜４アルキル又は−Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４は、存在する場合、Ｂ環のａ若しくはｂ位で炭素原子に結合されたハロ置換基であるか、又はＢ環のａ若しくはｂ位で窒素原子に結合されたＣ１〜４アルキル置換基であり；
環Ｃ及びＤは、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル及びピリミジニルからなる群から選択される６員環の複素環式芳香族化合物をそれぞれ表し；
Ｒ５は、ａ又はｂ位で結合され、且つ１、２又は３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；−ＮＲｂＣＯＣ１〜４アルキル；及び−ＣＯＮＲｂＲｂｂからなる群から選択され；Ｒｂは、水素又はＣ１〜４アルキルを表し；及びＲｂｂは、Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｒ６は、存在する場合、Ｃ１〜４アルキルであり；
ＯＲ７は、ａ又はｂ位で結合され、Ｒ７は、Ｃ１〜４アルキル又はＣ３〜６シクロアルキルであり；
Ｒ８は、存在する場合、炭素原子に結合されたハロ又はＣ１〜４アルキルであり；
ＲＣは、フルオロ、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメチル及びジフルオロメチルからなる群から選択され；
ＲＤは、水素、フルオロ、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメチル及びジフルオロメチルからなる群から選択され；及び
ｙは、０、１又は２を表し；
但し、
ａ）ＲＣは、ピペリジンジイル又はピロリジンジイル環の窒素原子に隣接する炭素原子に存在する場合、ヒドロキシ又はメトキシではなく；
ｂ）ＲＣ又はＲＤは、ＲＣが、Ｃ−ＲＤに隣接する炭素原子に存在する場合、ヒドロキシ又はメトキシから同時に選択され得ず；及び
ｃ）ＲＤは、ＬＡが−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣＨ２−又は−ＣＨ２ＮＨ−である場合、ヒドロキシ又はメトキシではないことを条件とする）
の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物を対象とする。
【００１６】
本発明の実例となるものは、薬学的に許容可能な担体と、上記の化合物のいずれかとを含む医薬組成物である。本発明の一例は、上記の化合物のいずれかと、薬学的に許容可能な担体とを混合することによって作製される医薬組成物である。本発明の実例となるものは、医薬組成物を作製するプロセスであって、上記の化合物のいずれかと、薬学的に許容可能な担体とを混合することを含むプロセスである。
【００１７】
本発明を例示するものは、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ加水分解酵素（ＯＧＡ）の阻害によって媒介される障害を予防又は治療する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の上記の化合物又は医薬組成物のいずれかを投与することを含む方法である。
【００１８】
本発明を更に例示するものは、ＯＧＡを阻害する方法であって、それを必要とする対象に予防又は治療有効量の上記の化合物又は医薬組成物のいずれかを投与することを含む方法である。
【００１９】
本発明の一例は、タウオパチー、具体的にはアルツハイマー病、進行性核上性麻痺、ダウン症候群、前頭側頭葉型認知症、パーキンソニズム−１７を伴う前頭側頭型認知症、ピック病、大脳皮質基底核変性症及び嗜銀顆粒病からなる群から選択されるタウオパチーから選択される障害；又はタウ病変を伴う神経変性疾患、具体的にはＣ９ＯＲＦ７２変異によって引き起こされる筋萎縮性側索硬化症若しくは前頭側頭葉型認知症から選択される神経変性疾患を予防又は治療する方法であって、それを必要とする対象に予防又は治療有効量の上記の化合物又は医薬組成物のいずれかを投与することを含む方法である。
【００２０】
本発明の別の例は、タウオパチー、具体的にはアルツハイマー病、進行性核上性麻痺、ダウン症候群、前頭側頭葉型認知症、パーキンソニズム−１７を伴う前頭側頭型認知症、ピック病、大脳皮質基底核変性症及び嗜銀顆粒病からなる群から選択されるタウオパチー；又はタウ病変を伴う神経変性疾患、具体的にはＣ９ＯＲＦ７２変異によって引き起こされる筋萎縮性側索硬化症若しくは前頭側頭葉型認知症から選択される神経変性疾患の予防又は治療において、それを必要とする対象に使用するための上記の化合物のいずれかである。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明は、上記で定義した式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物を対象とする。式（Ｉ）の化合物は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ加水分解酵素（ＯＧＡ）の阻害剤であり、且つタウオパチー、具体的にはアルツハイマー病、進行性核上性麻痺、ダウン症候群、前頭側頭葉型認知症、パーキンソニズム−１７を伴う前頭側頭型認知症、ピック病、大脳皮質基底核変性症及び嗜銀顆粒病からなる群から選択されるタウオパチーの予防若しくは治療に有用であり得るか；又はタウ病変を伴う神経変性疾患、具体的にはＣ９ＯＲＦ７２変異によって引き起こされる筋萎縮性側索硬化症若しくは前頭側頭葉型認知症から選択される神経変性疾患の予防若しくは治療に有用であり得る。
【００２２】
特定の実施形態では、本発明は、本明細書の上記で定義される式（Ｉ）の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体であって、ＲＡは、それぞれ独立して、ハロ；１、２又は３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル；及び１、２又は３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルオキシからなる群から選択される１、２又は３つの置換基でそれぞれ任意選択的に置換され得るピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル及びピラジン−２−イルからなる群から選択されるヘテロアリールラジカルである、式（Ｉ）の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体を対象とする。
【００２３】
更なる特定の実施形態では、本発明は、本明細書の上記で定義される式（Ｉ）の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体であって、ＲＡは、それぞれ独立して、１、２又は３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル；及び１、２又は３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルオキシからなる群から選択される１、２又は３つの置換基でそれぞれ任意選択的に置換され得るピリジン−４−イル及びピラジン−２−イルからなる群から選択されるヘテロアリールラジカルである、式（Ｉ）の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体を対象とする。
【００２４】
更なる特定の実施形態では、本発明は、本明細書の上記で定義される式（Ｉ）の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体であって、ＲＡは、それぞれ独立して、１、２又は３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル；及び１、２又は３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルオキシからなる群から選択される１、２又は３つの置換基で任意選択的に置換されるピリジン−４−イルである、式（Ｉ）の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体を対象とする。
【００２５】
更なる特定の実施形態では、本発明は、本明細書の上記で定義される式（Ｉ）の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体であって、ＲＡは、それぞれ独立して、１、２又は３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル；及び１、２又は３つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルオキシからなる群から選択される１、２又は３つの置換基で任意選択的に置換されるピリジン−４−イルである、式（Ｉ）の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体を対象とする。
【００２６】
更なる特定の実施形態では、本発明は、本明細書の上記で定義される式（Ｉ）の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体であって、ＬＡは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨ−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＮＨ−からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体を対象とする。
【００２７】
特定の実施形態では、本発明は、本明細書の上記で定義される式（Ｉ）の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体であって、ＬＡは、共有結合、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体を対象とする。
【００２８】
追加的な実施形態では、本発明は、本明細書の上記で定義される式（Ｉ）の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体であって、ＬＡは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体を対象とする。
【００２９】
更なる実施形態では、本発明は、本明細書の上記で定義される式（Ｉ）の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体であって、ＬＡは、−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−及び−ＮＨ−ＣＨ２−からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体を対象とする。
【００３０】
更なる実施形態では、本発明は、本明細書の上記で定義される式（Ｉ）の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体であって、ＬＡは、−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体を対象とする。
【００３１】
更なる実施形態では、本発明は、本明細書の上記で定義される式（Ｉ）の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体であって、ＬＡは、−ＣＨ２−である、式（Ｉ）の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体を対象とする。
【００３２】
更なる実施形態では、本発明は、本明細書の上記で定義される式（Ｉ）の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体であって、ＲＢは、（ｂ−１）、（ｂ−２）、（ｂ−３）又は（ｂ−４）であり、式中、
ｍ、ｎ及びｒは、それぞれ０又は１を表し；
環Ａは、１Ｈ−ピラゾリル、イミダゾリル及びチエニルからなる群から選択される５員環の複素環式芳香族化合物を表し；
Ｒ１は、存在する場合、ａ又はｂ位で窒素原子に結合されたＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＮＲａＲａａ及び−ＮＲａＣＯＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒａは、水素又はＣ１〜４アルキルを表し；及びＲａａは、Ｃ１〜４アルキルであり；
環Ｂは、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、１Ｈ−ピラゾリル及びイソオキサゾリルからなる群から選択される５員環の複素環式芳香族化合物を表し；
Ｒ３は、−ＯＣ１〜４アルキル又は−Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４は、存在する場合、ａ若しくはｂ位で炭素原子に結合されたハロ置換基であるか、又はａ若しくはｂ位で窒素原子に結合されたＣ１〜４アルキル置換基であり；
環Ｃ及びＤは、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル及びピリミジニルからなる群から選択される６員環の複素環式芳香族化合物をそれぞれ表し；
Ｒ５は、ａ又はｂ位で結合され、且つ−ＮＲｂＣＯＣ１〜４アルキル及び−ＣＯＮＲｂＲｂｂからなる群から選択され；Ｒｂは、水素又はＣ１〜４アルキルを表し；及びＲｂｂは、Ｃ１〜４アルキルであり；
ＯＲ７は、ａ又はｂ位で結合され、Ｒ７は、Ｃ１〜４アルキルであり；及び
Ｒ８は、存在する場合、炭素原子に結合されたハロ又はＣ１〜４アルキル置換基である、式（Ｉ）の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体を対象とする。
【００３３】
更なる実施形態では、本発明は、本明細書の上記で定義される式（Ｉ）の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体であって、ＲＢは、（ｂ−１）、（ｂ−２）、（ｂ−３ａ）又は（ｂ−４ａ）
【化４】
2021528412.tif 000006
（式中、
ｍ、ｎ及びｒは、それぞれ０又は１を表し；
環Ａは、１Ｈ−ピラゾリル、イミダゾリル及びチエニルからなる群から選択される５員環の複素環式芳香族化合物を表し；
Ｒ１は、存在する場合、ａ又はｂ位で窒素原子に結合されたＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ３〜６シクロアルキル及び−ＮＲａＣＯＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；Ｒａは、水素又はＣ１〜４アルキルを表し；
環Ｂは、オキサゾリル、チアゾリル及びイミダゾリルからなる群から選択される５員環の複素環式芳香族化合物を表し；
Ｒ３は、−ＯＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４は、存在する場合、ａ若しくはｂ位で炭素原子に結合されたハロ置換基であるか、又はａ若しくはｂ位で窒素原子に結合されたＣ１〜４アルキル置換基であり；
環Ｃ及びＤは、それぞれピリジニルを表し；
Ｒ５は、ａ又はｂ位で結合され、且つ−ＮＲｂＣＯＣ１〜４アルキル及び−ＣＯＮＲｂＲｂｂからなる群から選択され；Ｒｂは、水素又はＣ１〜４アルキルを表し；及びＲｂｂは、Ｃ１〜４アルキルであり；
ＯＲ７は、ａ又はｂ位で結合され、Ｒ７は、Ｃ１〜４アルキルであり；及び
Ｒ８は、存在する場合、炭素原子に結合されたハロである）
である、式（Ｉ）の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体を対象とする。
【００３４】
更なる実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体であって、ＲＢは、（ｂ−２）であり、式中、環Ｂは、イミダゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、イソオキサゾリル及びチエニルからなる群から選択される５員環の複素環式芳香族化合物を表し；Ｒ３は、−ＯＣ１〜４アルキル又は−Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルであり；及びＲ４は、存在する場合、Ｂ環のａ若しくはｂ位で炭素原子に結合されたハロ置換基であるか、又はＢ環のａ若しくはｂ位で窒素原子に結合されたＣ１〜４アルキル置換基である、式（Ｉ）の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体を対象とする。
【００３５】
更なる実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体であって、ＲＢは、（ｂ−１）、（ｂ−２）、（ｂ−３ａ）又は（ｂ−４ａ）であり、式中、ｍ及びｒは、それぞれ０又は１を表し；及びｎは、０である、式（Ｉ）の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体を対象とする。
【００３６】
更なる実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体であって、ＲＢは、（ｂ−１）、（ｂ−２）、（ｂ−３ａ）又は（ｂ−４ａ）であり、式中、ｍ及びｒは、それぞれ０又は１を表し；ｎ及びｐは、それぞれ０であり；環Ａは、１Ｈ−ピラゾール−３−イル又はチオフェン−３−イルを表し；環Ｂは、１Ｈ−イミダゾール−２−イル又はオキサゾール−２−イルを表し；環Ｃ及びＤは、ピリジン−２−イル又はピリジン−３−イルを表し；Ｒ１は、−Ｃ１〜４アルキル、具体的にはメチルであり；Ｒ２は、Ｃ３〜６シクロアルキル又は−ＮＲａＣＯＣ１〜４アルキルであり、Ｒａは、水素又はメチルであり、具体的には、Ｒ２は、シクロプロピル又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；Ｒ３は、−ＯＣ１〜４アルキル、具体的には−ＯＣＨ３であり；Ｒ５は、ａ位で結合され、且つ−ＣＯＮＲｂＲｂｂであり；Ｒｂは、水素又はメチルであり、具体的には、Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３であり；−ＯＲ７は、ａ位で結合され、且つＣ１〜４アルキル、具体的にはＣＨ３であり；及びＲ８は、ハロ、具体的にはフルオロである、式（Ｉ）の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体を対象とする。
【００３７】
更なる実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体であって、ＲＢは、（ｂ−１）、（ｂ−２）、（ｂ−３ａ）又は（ｂ−４ａ）であり、式中、ｍ及びｒは、それぞれ０又は１を表し；ｎは、０であり；環Ａは、１Ｈ−ピラゾール−３−イル又はチオフェン−３−イルを表し；環Ｂは、１Ｈ−イミダゾール−２−イル又はオキサゾール−２−イルを表し；及び環Ｃ及びＤは、ピリジン−２−イル又はピリジン−３−イルを表す、式（Ｉ）の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体を対象とする。
【００３８】
更なる実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体であって、ＲＤは、水素である、式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物を対象とする。
【００３９】
更なる実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体であって、ｙは、０である、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物を対象とする。
【００４０】
更なる実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体であって、以下の立体配置を有する、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体を対象とする。
【化５】
2021528412.tif 000007
【００４１】
定義
「ハロ」は、フルオロ、クロロ及びブロモを指すものとし、「Ｃ１〜４アルキル」は、それぞれ１つ、２つ、３つ又は４つの炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和アルキル基、例えばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、ブチル、１−メチル−プロピル、２−メチル−１−プロピル、１，１−ジメチルエチルなどを指すものとし；「Ｃ１〜４アルキルオキシ」は、エーテル基を指すものとし、ここで、Ｃ１〜４アルキルは、上記で定義されるとおりであり、「Ｃ３〜６シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルなど、３〜６つの炭素原子を有する飽和環状炭化水素ラジカルを指すものとする。特定のＣ３〜６シクロアルキル基は、シクロプロピルである。ＬＡを参照する場合、定義は、左から右に読むものとし、リンカーの左部分は、ＲＡと結合し、リンカーの右部分は、ピロリジンジイル又はピペリジンジイル環と結合するものとする。したがって、例えばＬＡが−Ｏ−ＣＨ２−である場合、ＲＡ−ＬＡ−は、ＲＡ−Ｏ−ＣＨ２−である。可能な場合、ＲＣが２回以上存在する場合、ピロリジンジイル又はピペリジンジイル環の同じ炭素原子と結合し得、また各事例は、異なり得る。
【００４２】
一般的に、本発明で用語「置換された」を用いるとき、別段の指示がない限り又は文脈から明らかでない限り、「置換された」を用いる表現で示される原子上又は基上の１つ以上の水素、特に１〜３つの水素、好ましくは１つ又は２つの水素、より好ましくは１つの水素が、示されている群からの置換基の選択肢で置換されていることを常に示すものであるが、但し、通常の原子価を超えず、置換により化学的に安定な化合物、即ち反応混合物から有用な程度の純度での単離及び治療剤への配合に耐える十分に堅牢な化合物が得られるものとする。
【００４３】
本明細書で使用する用語「対象」は、処置、観察又は実験の目的物となるか又は目的物となった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。したがって、本明細書で使用する場合、用語「対象」は、患者及び本明細書で定義する疾患又は病態を発症するリスクのある無症候の又は発症前の個体を包含する。
【００４４】
用語「治療有効量」は、本明細書で使用する場合、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医によって求められる、組織系、動物又はヒトにおける生物学的又は医学的反応（処置されている疾患又は障害の症状の軽減を含む）を誘発する活性化合物又は医薬剤の量を意味する。用語「予防有効量」は、本明細書で使用する場合、予防されている疾患又は障害が発症する可能性を実質的に低減する活性化合物又は医薬剤の量を意味する。
【００４５】
本明細書で使用する場合、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物及び特定の成分の特定の量での組合せから直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。
【００４６】
上記及び下記では、用語「式（Ｉ）の化合物」は、その付加塩、溶媒和物及び立体異性体を含むものとする。
【００４７】
上記又は下記では、用語「立体異性体」又は「立体化学異性体」用語は、同義的に使用される。
【００４８】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体を純粋な立体異性体又は２種以上の立体異性体の混合物のいずれかとして含む。
【００４９】
エナンチオマーは、重ね合わせることができない互いの鏡像となっている立体異性体である。エナンチオマーの対の１：１混合物は、ラセミ体又はラセミ混合物である。ジアステレオマー（又はジアステレオ異性体）は、エナンチオマーではない立体異性体であり、即ち、これらは、鏡像の関係にない。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、Ｅ配置又はＺ配置となり得る。化合物が二置換シクロアルキル基を含有する場合、置換基は、シス配置又はトランス配置となり得る。したがって、本発明は、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体及びこれらの混合物を含む。
【００５０】
絶対配置は、カーン・インゴールド・プレローグ系に従って特定される。不斉原子における配置は、Ｒ又はＳのいずれかによって指定される。絶対配置が不明である分割化合物は、これらが平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）又は（−）で示すことができる。
【００５１】
特定の立体異性体が同定される場合、これは、前記立体異性体が他の異性体を実質的に含まない、即ち他の異性体を５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、より一層好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満のみ伴うことを意味する。したがって、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｒ）と特定される場合、これは、その化合物が実質的に（Ｓ）異性体を含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばＥと特定される場合、これは、その化合物が実質的にＺ異性体を含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばシスと特定される場合、これは、その化合物が実質的にトランス異性体を含まないことを意味する。
【００５２】
医薬中で使用される場合、本発明の化合物の付加塩は、非毒性の「薬学的に許容可能な付加塩」を指す。しかしながら、他の塩が本発明による化合物又はその薬学的に許容可能な付加塩の調製に有用である場合がある。本化合物の好適な薬学的に許容可能な付加塩としては、例えば、化合物の溶液を塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸などの薬学的に許容可能な酸の溶液と混合することによって形成され得る酸付加塩が挙げられる。更に、本発明の化合物が酸部分を有する場合、その好適な薬学的に許容可能な付加塩としては、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩及び好適な有機配位子と形成される塩、例えば第四級アンモニウム塩を挙げることができる。
【００５３】
薬学的に許容可能な付加塩の調製に使用され得る代表的な酸としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない：酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−樟脳酸、樟脳スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、β−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸及びウンデシレン酸。薬学的に許容可能な付加塩の調製に使用することができる代表的な塩基としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない：アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、ジメチルエタノール−アミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレン−ジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン及び水酸化亜鉛。
【００５４】
化合物の名称は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）によって取り決められた命名規則又は国際純正・応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）によって取り決められた命名規則に従って生成された。
【００５５】
最終化合物の調製
本発明による化合物は、一般に、それぞれが当業者に公知の一連の工程により調製され得る。具体的には、本化合物は、以下の合成方法に従って調製され得る。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物は、当技術分野で既知の分割法に従って互いに分離することができるエナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成され得る。式（Ｉ）のラセミ化合物は、好適なキラル酸との反応により、対応するジアステレオマー塩形態に変換することができる。その後、前記ジアステレオマー塩形態は、例えば、選択的又は分別結晶化により分離され、エナンチオマーは、アルカリによってそれから遊離される。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーの形態を分離する代替的な方法には、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーが含まれる。前記純粋な立体化学異性体は、適切な出発原料の対応する純粋な立体化学異性体から誘導することもできるが、但し、反応は、立体特異的に起こることを条件とする。
【００５７】
実験手順１
式（Ｉ）の最終化合物は、反応スキーム（１）に従って式（ＩＩ）の中間体化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることにより調製することができる。反応は、好適な反応不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンなど）、金属水素化物（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素ナトリウムなど）中で行われ、好適な塩基（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなど）及び／又はルイス酸（例えば、チタンテトライソプロポキシドなど）の存在を０℃、又は室温、又は８０℃などの温度条件下で例えば１時間又は２４時間にわたって必要とし得る。反応スキーム（１）において、全ての変数は、式（Ｉ）のとおり定義される。
【化６】
2021528412.tif 000008
【００５８】
実験手順２
具体的には、本明細書で（Ｉ−ｂ）と称される式（Ｉ）の最終化合物であって、ＲＢは、（ｂ−１）であり、式中、環Ａは、１Ｈ−ピラゾリルであり、ｍは、０であり、Ｒ２は、ＮＨＣＨ２ＣＨ３である、化合物は、反応スキーム（２）に従い、例えば１〜２４時間など、反応を完了させるのに十分な期間、０℃〜室温など、例えば０℃又は室温の温度条件下、例えば無水テトラヒドロフランなどの好適な反応不活性溶媒中、本明細書で（Ｉ−ａ）と称される式（Ｉ）の最終化合物であって、ＲＢは、（ｂ−１）であり、式中、環Ａは、１Ｈ−ピラゾリルであり、ｍは、０であり、Ｒ２は、ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ３である、化合物を水素化アルミニウムリチウムなどの好適な還元剤と反応させることにより調製され得る。反応スキーム（２）において、全ての変数は、式（Ｉ）のとおり定義される。
【化７】
2021528412.tif 000009
【００５９】
実験手順３
式（Ｉ−ａ）の最終化合物は、反応スキーム（３）に従い、式（ＩＶ）の中間体化合物の保護基を切断することによって調製することができる。反応スキーム（３）において、全ての変数は、式（Ｉ）のとおり定義され、ＰＧは、例えば、ジメチルアミンスルホンアミド、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）などの窒素官能基の好適な保護基である。このような保護基を除去するための好適な方法は、当業者に広く知られており、これは、ＳＥＭ脱保護：例えば、ジクロロメタンなどの反応不活性溶媒中、例えばトリフルオロ酢酸などのプロトン酸での処理；Ｂｏｃ脱保護：例えば、ジクロロメタンなどの反応不活性溶媒中、例えばトリフルオロ酢酸などのプロトン酸での処理；エトキシカルボニル脱保護：例えば、含水テトラヒドロフランなどの反応不活性溶媒中、例えば水酸化ナトリウムなどの強塩基での処理；ベンジル脱保護：例えば、エタノールなどの反応不活性溶媒中、例えばパラジウム炭素などの好適な触媒の存在下での触媒水素化；ベンジルオキシカルボニル脱保護：例えば、エタノールなどの反応不活性溶媒中、例えばパラジウム炭素などの好適な触媒の存在下での触媒水素化を含むが、これらに限定されない。反応スキーム（３）において、全ての変数は、式（Ｉ）のとおり定義される。
【化８】
2021528412.tif 000010
【００６０】
実験手順４
更に、式（Ｉ）の最終化合物は、反応スキーム（４）に従い、式（ＩＩ）の中間体化合物と式（Ｖ）の化合物とを反応させた後、形成されたイミン誘導体と式（ＶＩ）の中間体化合物とを反応させることにより調製することができる。反応は、例えば、無水ジクロロメタンなどの好適な反応不活性溶媒、例えばチタンテトライソプロポキシド又は四塩化チタンなどのルイス酸中、０℃〜室温など、例えば０℃又は室温の温度条件下、反応を完了させるのに十分な時間、例えば１〜２４時間にわたって実施される。反応スキーム（４）において、全ての変数は、式（Ｉ）のとおり定義され、式中、ハロは、クロロ、ブロモ又はヨードである。
【化９】
2021528412.tif 000011
【００６１】
実験手順５
更に、本明細書で（Ｉ−ｃ）と称される式（Ｉ）の最終化合物であって、ＲＢは、（ｂ−３）であり、式中、Ｒ５は、ａ位における−ＮＨ（ＣＯ）Ｃ１〜４アルキル置換基である、化合物は、反応スキーム５に従い、式（ＶＩＩ）の中間体化合物を反応させることによって調製され得る。反応は、十分な期間、例えば１〜２４時間、０℃〜室温など、例えば０℃又は室温の温度条件下、例えば１，４−ジオキサンなどの好適な反応不活性溶媒の存在下、アルキル無水物などの式（ＶＩＩＩ）のアシル化試薬の存在下で実施される。反応スキーム（５）において、全ての変数は、式（Ｉ）のとおり定義され、式中、Ｒ５は、ＮＲｂＣＯＣ１〜４アルキルと定義される。
【化１０】
2021528412.tif 000012
【００６２】
実験手順６
更に、式（Ｉ−ｃ）の最終化合物は、反応スキーム６に従い、式（ＩＸ）の中間体化合物を反応させることにより、２工程で調製され得る。反応は、最初に、十分な期間、例えば１〜２４時間、０℃〜室温など、例えば０℃又は室温の温度条件下、例えばエタノールとテトラヒドロフランとの混合物などの好適な反応不活性溶媒の存在下、塩化アンモニウムの水溶液などの塩の存在下、鉄などの好適な還元剤の存在下で式（ＩＸ）の化合物を還元することによって実施される。第２の工程では、式（Ｉ−ｃ）の最終化合物は、十分な期間、例えば１〜２４時間、０℃〜室温など、例えば０℃又は室温の温度条件下、例えばジクロロメタンなどの好適な反応不活性溶媒の存在下、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で式（ＶＩＩ）の化合物をアルキル無水物などの式（ＶＩＩＩ）のアシル化試薬と反応させることにより調製され得る。反応スキーム（６）において、全ての変数は、式（Ｉ）のとおり定義され、式中、Ｒ５は、ＮＲｂＣＯＣ１〜４アルキルと定義される。
【化１１】
2021528412.tif 000013
【００６３】
実験手順７
更に、式（Ｉ−ｃ）の最終化合物は、反応スキーム（７）に従って式（Ｘ）の中間体化合物を式（ＸＩ）の化合物と反応させることにより調製することができる。反応は、１１０℃などの温度条件下、例えば４時間〜２４時間にわたり、例えば無水トルエンなどの好適な反応不活性溶媒中、例えばメチルアミンなどのアミン、例えば水酸化セシウム水和物などの塩基の存在下、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒、ビス［（２−ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル（ＤＰＥＰｈｏｓ）などのリガンドの存在下で実施される。反応スキーム（７）において、全ての変数は、式（Ｉ）のとおり定義され、式中、ハロは、クロロ、ブロモ又はヨードである。
【化１２】
2021528412.tif 000014
【００６４】
実験手順８
本明細書で（Ｉ−ｄ）と称される式（Ｉ）の最終化合物であって、ＲＢは、（ｂ−３）であり、式中、Ｒ５は、ａ位におけるＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂｂ置換基である、化合物は、反応スキーム（８）に従い、式（Ｘ）の中間体化合物を反応させることによって調製され得る。反応は、９５℃などの温度条件下、例えば４時間〜２４時間の十分な時間にわたり、例えば無水トルエンなどの好適な反応不活性溶媒中、水酸化セシウム水和物及びメチルアミンなどのアミンの存在下、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒、ビス［（２−ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル（ＤＰＥＰｈｏｓ）などのリガンドの存在下でカルボニル化反応によって実施される。反応スキーム（８）において、全ての変数は、式（Ｉ）のとおり定義され、式中、ハロは、クロロ、ブロモ又はヨードである。
【化１３】
2021528412.tif 000015
【００６５】
実験手順９
更に、本明細書で（Ｉ−ｅ）と称する式（Ｉ）の最終化合物であって、ＬＡは、−ＮＨＣＨ２−である、化合物は、反応スキーム（９）に従い、式（ＸＩ）の中間体化合物を式（ＸＩＩ）の化合物と反応させることによって調製することができる。反応は、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などのパラジウム触媒、例えば２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルなどのリガンド、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基、例えば無水１，４−ジオキサンなどの好適な反応不活性溶媒の存在下、１００℃などの温度条件下で例えば４時間又は２４時間にわたって実施される。反応スキーム（９）において、全ての変数は、式（Ｉ）のとおり定義され、式中、ハロは、クロロ、ブロモ又はヨードである。
【化１４】
2021528412.tif 000016
【００６６】
実験手順１０
具体的には、本明細書で（Ｉ−ｆ）と称される式（Ｉ）の最終化合物であって、ＲＡは、ＣＦ３などの任意選択的にフッ素化された２つの独立して選択されたＣ１〜４アルキル置換基で置換された４−ピリジニルであり、ＬＡは、−ＮＨＣＨ２−である、最終化合物は、反応スキーム（１０）に従い、式（ＸＩＩＩ）の中間体化合物を、式（ＸＩＶ）のボロン酸誘導体であるＣ１〜４アルキル−Ｂ（ＯＲｘ）２（式中、各ＲＸは、Ｈ、ＯＨ又はＣ１〜４アルキルであるか、又はＲｘの２つの実例が一緒になって、例えば式−ＣＨ２ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−若しくは−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２−の二価ラジカルを形成する）又は代わりにトリメチルボラキシンなどの環状誘導体（ＲｙＯＢ）３（式中、Ｒｙは、水素、ヒドロキシ又はメチルである）と反応させることにより調製することができる。反応は、例えば、酢酸パラジウムなどのパラジウム触媒、例えばトリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレートなどのリガンド、例えば炭酸カリウムなどの塩基、例えば無水１，４−ジオキサンなどの好適な反応不活性溶媒の存在下、１００℃などの温度条件下で例えば４時間〜２４時間にわたって実施される。反応スキーム（１０）において、全ての変数は、式（Ｉ）のとおり定義され、式中、ハロは、クロロ、ブロモ又はヨードである。
【化１５】
2021528412.tif 000017
【００６７】
実験手順１１
式（ＩＩ）の中間体化合物は、反応スキーム（１１）に従い、式（ＸＶ）の中間体化合物の保護基を切断して調製することができる。反応スキーム（１１）において、全ての変数は、式（Ｉ）のとおり定義され、ＰＧは、窒素官能基の好適な保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）などである。このような保護基を除去するための好適な方法は、当業者に広く知られており、これは、Ｂｏｃ脱保護：例えば、ジクロロメタンなどの反応不活性溶媒中、例えばトリフルオロ酢酸などのプロトン酸での処理；エトキシカルボニル脱保護：例えば、含水テトラヒドロフランなどの反応不活性溶媒中、例えば水酸化ナトリウムなどの強塩基での処理；ベンジル脱保護：例えば、エタノールなどの反応不活性溶媒中、例えばパラジウム炭素などの好適な触媒の存在下での触媒水素化；ベンジルオキシカルボニル脱保護：例えば、エタノールなどの反応不活性溶媒中、例えばパラジウム炭素などの好適な触媒の存在下での触媒水素化を含むが、これらに限定されない。
【化１６】
2021528412.tif 000018
【００６８】
実験手順１２
本明細書で（ＸＶ−ａ）と称される、ＬＡがＣＨ２である式（ＸＶ）の中間体化合物は、反応スキーム（１２）に従い、式（ＸＶＩ）のハロ化合物と式（ＸＶＩＩ）の有機亜鉛化合物との「根岸カップリング」反応により調製され得る。反応は、例えば、テトラヒドロフランなどの好適な反応不活性溶媒及び例えばＰｄ（ＯＡｃ）２などの好適な触媒、例えば２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニルなどの遷移金属に対する好適なリガンド中、例えば室温などの温度条件下、例えば１時間にわたって実施される。反応スキーム（１２）において、全ての変数は、式（Ｉ）のとおり定義され、式中、ハロは、好ましくは、ブロモ又はヨードである。ＰＧは、式（ＩＶ）のとおり定義される。
【化１７】
2021528412.tif 000019
【００６９】
実験手順１３
式（ＸＶＩ）の中間体化合物は、反応スキーム（１３）に従い、式（ＸＶＩＩＩ）のハロ化合物と亜鉛との反応により調製され得る。反応は、例えば、テトラヒドロフランなどの好適な反応不活性溶媒及び例えば塩化リチウムなどの好適な塩中、例えば４０℃などの温度条件下、例えば連続フロー反応器内で実施される。反応スキーム（１３）において、全ての変数は、式（Ｉ）のとおり定義され、ＬＡは、結合又はＣＨ２であり、ハロは、好ましくは、ヨードである。ＰＧは、式（ＩＶ）のとおり定義される。
【化１８】
2021528412.tif 000020
【００７０】
実験手順１４
本明細書で（ＸＶ−ｂ）と称される、ＬＡが結合でありＲＤが水素である式（ＸＶ）の中間体化合物は、反応スキーム（１４）に従い、式（ＸＩＸ）のアルケン化合物の水素化反応により調製され得る。反応は、例えば、メタノールなどの好適な反応不活性溶媒並びに例えばパラジウム炭素などの好適な触媒及び水素中、例えば室温などの温度条件下、例えば３時間にわたり実施される。反応スキーム（１４）において、ＲＡ及びｘは、式（Ｉ）のとおり定義され、ハロは、好ましくは、ブロモ又はヨードであり、ＰＧは、式（ＩＶ）のとおり定義される。
【化１９】
2021528412.tif 000021
【００７１】
実験手順１５
式（ＸＩＸ）の中間体化合物は、反応スキーム（１５）に従い、式（ＸＸ）のアルケン化合物と式（ＸＶＩＩ）のハロ誘導体との「鈴木カップリング」反応により調製され得る。反応は、例えば、１，４−ジオキサンなどの好適な反応不活性溶媒及び例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの好適な触媒、例えばＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）などの好適な塩基中、例えば１３０℃などの熱的条件下、例えば３０分間にわたってマイクロ波照射下で行われる。反応スキーム（１５）において、ＲＡ及びｘは、式（Ｉ）のとおり定義され、ＲＤは、水素であり、ハロは、好ましくは、ブロモ又はヨードであり、ＰＧは、式（ＩＶ）のとおり定義される。
【化２０】
2021528412.tif 000022
【００７２】
実験手順１６
本明細書で（ＸＶ−ｃ）と称される、ＬＡが−Ｏ−又は−ＯＣＨ２−である式（ＸＶ）の中間体化合物は、反応スキーム（１６）に従い、式（ＸＸＩ）のヒドロキシ化合物と式（ＸＶＩＩ）のハロ誘導体との反応により調製され得る。反応は、例えば、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドなどの好適な反応不活性溶媒及び例えば水素化ナトリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの好適な塩基中、例えば５０℃などの温度条件下で例えば４８時間にわたり実施される。反応スキーム（１６）では、ＲＡ及びｘは、式（Ｉ）のとおり定義され、ｑは、０又は１を表し、ハロは、好ましくは、クロロ、ブロモ又はフルオロである。ＰＧは、式（ＩＶ）のとおり定義される。
【化２１】
2021528412.tif 000023
【００７３】
実験手順１７
代わりに、本明細書で（ＸＶ−ｃ）と称される、ＬＡが−Ｏ−又は−ＯＣＨ２−である式（ＸＶ）の中間体化合物は、反応スキーム（１７）に従い、式（ＸＸＩ）のヒドロキシ化合物と式（ＸＸＩＩ）のヒドロキシ誘導体との「光延反応」により調製され得る。反応は、例えば、トルエンなどの好適な反応不活性溶媒、トリフェニルホスフィンなどのホスフィン、例えばＤＩＡＤなどの好適なカップリング剤中、例えば７０℃などの温度条件下で例えば１７時間にわたって実施される。反応スキーム（１７）では、ＲＡ及びｘは、式（Ｉ）のとおり定義され、ｑは、０又は１を表す。ＰＧは、式（ＩＶ）のとおり定義される。
【化２２】
2021528412.tif 000024
【００７４】
実験手順１８
式（ＩＶ）の中間体化合物は、反応スキーム（１８）に従って式（ＩＩ）の中間体化合物を式（ＸＩＩＩ）の化合物と反応させることにより調製され得る。反応は、好適な反応不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンなど）、金属水素化物（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素ナトリウムなど）中で行われ、好適な塩基（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなど）及び／又はルイス酸（例えば、チタンテトライソプロポキシドなど）の存在を０℃〜８０℃、例えば０℃又は室温又は８０℃などの温度条件下で例えば１時間又は２４時間にわたって必要とし得る。反応スキーム（１８）において、全ての変数は、式（Ｉ）のとおり定義され、ＰＧは、式ＩＶで定義される。
【化２３】
2021528412.tif 000025
【００７５】
実験手順１９
式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）又は（Ｘ）の中間体化合物は、反応スキーム（１９）に従って式（ＩＩ）の中間体化合物を式（ＸＸＩＶ）の化合物と反応させることにより調製され得る。反応は、好適な反応不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンなど）、金属水素化物（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素ナトリウムなど）中で行われ、好適な塩基（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなど）及び／又はルイス酸（例えば、チタンテトライソプロポキシドなど）の存在を０℃又は室温又は８０℃などの温度条件下で例えば１時間又は２４時間にわたって必要とし得る。反応スキーム（１９）において、全ての変数は、式（Ｉ）のとおり定義され、Ｑは、ハロ、ニトロ又はＮＨＢｏｃを表す。ハロは、クロロ、ブロモ又はヨードを表し得る。
【化２４】
2021528412.tif 000026
【００７６】
実験手順２０
式（ＸＩＩＩ）の中間体化合物は、反応スキーム（２０）に従い、式（ＸＸＶ）の中間体化合物を反応させることによって調製され得る。反応は、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などのパラジウム触媒、例えば２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルなどのリガンド、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基、例えば無水１，４−ジオキサンなどの好適な反応不活性溶媒の存在下、１００℃などの温度条件下で例えば４時間又は２４時間にわたって実施される。反応スキーム（２０）において、全ての変数は、式（Ｉ）のとおり定義され、ハロは、クロロ、ブロモ又はヨードである。
【化２５】
2021528412.tif 000027
【００７７】
実験手順２１
式（ＸＸＶ）の中間体化合物は、反応スキーム（２１）に従い、式（ＸＸＶＩ）の中間体化合物の保護基を切断して調製することができる。反応は、例えば、エタノールなどの好適な反応不活性溶媒中のヒドラジン水化物の存在下、例えば８０℃などの温度条件下で例えば２時間実施される。反応スキーム（２１）において、全ての変数は、式（Ｉ）のとおり定義される。
【化２６】
2021528412.tif 000028
【００７８】
実験手順２１
式（ＸＸＶＩ）の中間体化合物は、反応スキーム（２１）に従い、式（ＸＸＶＩＩ）の中間体化合物をフタルイミドと反応させることによって調製され得る。反応は、例えば、乾燥テトラヒドロフランなどの好適な反応不活性溶媒中、例えばトリフェニルホスフィンなどのホスフィン、例えばジイソプロピルアゾジカルボキシレートなどの好適なカップリング剤の存在下、例えば室温などの温度条件下で例えば２４時間にわたって実施される。反応スキーム（２１）において、全ての変数は、式（Ｉ）のとおり定義される。
【化２７】
2021528412.tif 000029
【００７９】
実験手順２２
式（ＸＸＶＩＩ）の中間体化合物は、反応スキーム（２２）に従い、式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体化合物のアルコール基を脱保護することにより調製され得る。反応は、例えば、乾燥テトラヒドロフランなどの好適な反応不活性溶媒中の例えばフッ化テトラブチルアンモニウムなどのフッ化物源の存在下、例えば室温などの温度条件下で例えば１６時間にわたって実施される。反応スキーム（２２）において、全ての変数は、式（Ｉ）のとおり定義され、ＰＧ１は、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル又はｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルからなる群から選択される。
【化２８】
2021528412.tif 000030
【００８０】
実験手順２３
式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体化合物は、反応スキーム（２３）に従って式（ＸＸＩＸ）の中間体化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることにより調製され得る。反応は、好適な反応不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンなど）、金属水素化物（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素ナトリウムなど）中で行われ、好適な塩基（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなど）及び／又はルイス酸（例えば、チタンテトライソプロポキシドなど）の存在を０℃又は室温又は８０℃などの温度条件下で例えば１時間又は２４時間にわたって必要とし得る。反応スキーム（２３）において、全ての変数は、式（Ｉ）のとおり定義され、ＰＧは、式ＩＶで定義される。
【化２９】
2021528412.tif 000031
【００８１】
式（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＩＶ）及び（ＸＸＩＸ）の中間体は、市販されているか、又は当業者に既知の手順により調製することができる。
【００８２】
薬効薬理
本発明の化合物及びその薬学的に許容可能な組成物は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ加水分解酵素（ＯＧＡ）を阻害し、したがってタウオパチーとしても知られるタウ病変を伴う疾患及びタウ封入体を有する疾患の治療又は予防において有用であり得る。このような疾患としては、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症及びパーキンソン認知症複合、嗜銀顆粒病、慢性外傷性脳症、大脳皮質基底核変性症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、家族性イギリス型認知症、家族性デンマーク型認知症、第１７番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ＭＡＰＴの変異によって引き起こされる）、前頭側頭葉変性症（Ｃ９ＯＲＦ７２変異によって引き起こされる一部の場合）、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、グアドループパーキンソニズム、筋緊張性ジストロフィー、脳内鉄沈着を伴う神経変性症、ニーマン・ピック病Ｃ型、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、ピック病、脳炎後パーキンソニズム、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上性麻痺、ＳＬＣ９Ａ６関連精神遅滞、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化のみの認知症及び球状グリア封入体を伴う白質タウオパチーが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８３】
本明細書で使用する場合、「処置」という用語は、疾患の進行の遅延、中断、阻止若しくは停止又は症状の軽減があり得る全てのプロセスを指すものとするが、必ずしも全症状の完全な排除を示すものではない。本明細書で使用される場合、「予防」という用語は、疾患の発症を遅延、中断、阻止又は停止し得る全てのプロセスを指すものとする。
【００８４】
本発明は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症／パーキンソン認知症複合、嗜銀顆粒病、慢性外傷性脳症、大脳皮質基底核変性症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、家族性イギリス型認知症、家族性デンマーク型認知症、第１７番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ＭＡＰＴの変異によって引き起こされる）、前頭側頭葉変性症（Ｃ９ＯＲＦ７２変異によって引き起こされる一部の場合）、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、グアドループパーキンソニズム、筋緊張性ジストロフィー、脳内鉄沈着を伴う神経変性症、ニーマン・ピック病Ｃ型、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、ピック病、脳炎後パーキンソニズム、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上性麻痺、ＳＬＣ９Ａ６関連精神遅滞、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化のみの認知症及び球状グリア封入体を伴う白質タウオパチーからなる群から選択される疾患又は病態の処置又は予防に使用するための、一般式（Ｉ）による化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な酸付加塩若しくは塩基付加塩にも関する。
【００８５】
本発明は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症／パーキンソン認知症複合、嗜銀顆粒病、慢性外傷性脳症、大脳皮質基底核変性症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、家族性イギリス型認知症、家族性デンマーク型認知症、第１７番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ＭＡＰＴの変異によって引き起こされる）、前頭側頭葉変性症（Ｃ９ＯＲＦ７２変異によって引き起こされる一部の場合）、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、グアドループパーキンソニズム、筋緊張性ジストロフィー、脳内鉄沈着を伴う神経変性症、ニーマン・ピック病Ｃ型、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、ピック病、脳炎後パーキンソニズム、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上性麻痺、ＳＬＣ９Ａ６関連精神遅滞、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化のみの認知症及び球状グリア封入体を伴う白質タウオパチーからなる群から選択される疾患又は病態の処置、予防、改善、制御又はそのリスクの低減に使用するための、一般式（Ｉ）による化合物、その立体異性体型又はその薬学的に許容可能な酸付加塩若しくは塩基付加塩にも関する。
【００８６】
具体的には、疾患若しくは病態は、具体的にはタウオパチーから選択することができ、より具体的にはアルツハイマー病、進行性核上性麻痺、ダウン症候群、前頭側頭葉型認知症、パーキンソニズム−１７を伴う前頭側頭型認知症、ピック病、大脳皮質基底核変性症及び嗜銀顆粒病からなる群から選択されるタウオパチーから選択することができるか、又は疾患若しくは病態は、具体的にはタウ病変を伴う神経変性疾患、より具体的にはＣ９ＯＲＦ７２変異によって引き起こされる筋萎縮性側索硬化症若しくは前頭側頭葉型認知症から選択される神経変性疾患であり得る。
【００８７】
アルツハイマー病及びタウオパチー疾患における前臨床状態：
近年、米国（ＵＳ）国立老化研究所及び国際ワーキンググループは、前臨床（無症候）段階のＡＤをより明確に定義するためのガイドラインを提案した（Ｄｕｂｏｉｓ  Ｂ，ｅｔ  ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ．２０１４；１３：６１４−６２９；Ｓｐｅｒｌｉｎｇ，ＲＡ，ｅｔ  ａｌ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ  Ｄｅｍｅｎｔ．２０１１；７：２８０−２９２）。仮説モデルは、Ａβの蓄積及びタウ凝集が、明白な臨床的障害が発現する何年も前に始まることを前提とする。アミロイド蓄積の上昇、タウ凝集及びＡＤの発症の重要な危険因子は、年齢（即ち６５歳以上）、ＡＰＯＥ遺伝子型及び家族歴である。臨床的に正常な７５歳超の高齢個体のおよそ３分の１は、アミロイド及びタウのＰＥＴ画像診断でＡβ又はタウの蓄積のエビデンスを示す（タウについて現在のところあまり進展していない）。更に、ＣＳＦ測定値におけるＡβレベルの減少が観察される一方、修飾を受けていないタウ及びリン酸化したタウのレベルは、ＣＳＦにおいて上昇している。類似の所見が大規模な剖検調査に見られ、２０歳以下の早期に脳内にタウ凝集体が検出されていることが示されている。アミロイド陽性（Ａβ＋）の臨床的に正常な個体は、一貫して他のバイオマーカーで「ＡＤ様エンドフェノタイプ」のエビデンスを示し、これには、機能的磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）及び安静時結合の両方における機能的ネットワーク活動の崩壊、フルオロデオキシグルコース１８Ｆ（ＦＤＧ）の代謝低下、皮質薄化及び萎縮の加速が含まれる。時系列データを積み上げると、やはり、Ａβ＋の臨床的に正常な個体は、認知機能低下並びに軽度認知障害（ＭＣＩ）及びＡＤ認知症に進行するリスクが増大していることが強く示されている。アルツハイマー病の科学団体には、これらのＡβ＋の臨床的に正常な個体がＡＤ病理の連続体の初期段階を呈しているという意見の一致がある。したがって、Ａβの産生又はタウの凝集を減少させる治療剤の介入は、広範な神経変性が起こる前の病期で開始するとより有効になりそうであると主張されてきた。複数の製薬会社は、現在、前駆性ＡＤにおけるＢＡＣＥの阻害を試験中である。
【００８８】
バイオマーカー研究の発展のため、現在、最初の症状が発生する前の前臨床段階でアルツハイマー病を特定することが可能である。前臨床アルツハイマー病に関する様々な問題、例えば定義及び用語、範囲、自然経過、進行のマーカー及び無症候段階での疾患の検出の倫理的重大性などは、全てＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ＆Ｄｅｍｅｎｔｉａ  １２（２０１６）２９２−３２３にレビューされている。
【００８９】
前臨床アルツハイマー病又はタウオパチーにおいて、２つのカテゴリーの個体が識別され得る。ＰＥＴスキャンでアミロイドベータ又はタウ凝集のエビデンスがあるか、又はＣＳＦ  Ａβ、タウ及びリン酸タウに変化のある、認知が正常な個体は、「アルツハイマー病のリスク状態にある無症候性（ＡＲ−ＡＤ）」又は「タウオパチーの無症候状態」であると定義される。家族性アルツハイマー病の完全浸透性優性常染色体の変異を有する個体は、「症状が出る前のアルツハイマー病」を有すると言われる。タウタンパク質内の優性常染色体の変異は、多様な形態のタウオパチーに関しても説明されている。
【００９０】
したがって、ある実施形態では、本発明は、前臨床アルツハイマー病、前駆性アルツハイマー病又はタウオパチーの様々な形態に見られるタウ関連の神経変性の制御又はそのリスク低減に使用するための、一般式（Ｉ）による化合物、その立体異性体型又はその薬学的に許容可能な酸付加塩若しくは塩基付加塩にも関する。
【００９１】
上で既に述べたように、「処置」という用語は、必ずしも全症状の完全な排除を示すものではないが、上記の障害のいずれかの対症処置を指す場合もある。式（Ｉ）の化合物の有効性に鑑みて、上記の疾患のいずれか１つに罹患している、ヒトを含む温血動物などの対象を治療する方法又は上記の疾患のいずれか１つに罹患している、ヒトを含む温血動物などの対象を予防する方法が提供される。
【００９２】
前記方法は、予防又は治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、その薬学的に許容可能な付加塩又は溶媒和物の、ヒトを含む温血動物などの対象への投与、即ち全身投与又は局所投与、好ましくは経口投与を含む。
【００９３】
したがって、本発明は、上記の疾患のいずれかを予防及び／又は治療する方法であって、それを必要とする対象に、予防又は治療有効量の、本発明による化合物を投与することを含む方法にも関する。
【００９４】
本発明は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ加水分解酵素（ＯＧＡ）の活性を調節する方法であって、それを必要とする対象に、予防又は治療有効量の、本発明による及び特許請求の範囲で定義される化合物又は本発明による及び特許請求の範囲で定義される医薬組成物を投与することを含む方法にも関する。
【００９５】
処置方法は、１日に１〜４回摂取する投薬計画で活性成分を投与することも含み得る。これらの処置方法では、本発明による化合物は、投与前に配合されることが好ましい。本明細書の下記に記載するように、好適な医薬配合物は、容易に入手可能な周知の成分を使用して既知の手順で調製される。
【００９６】
上記の障害のいずれか又はそれらの症状を処置又は予防するのに好適であり得る本発明の化合物は、単独で投与されるか、又は１種若しくは複数の追加の治療剤と併用投与され得る。併用治療には、式（Ｉ）の化合物及び１種又は複数の追加の治療剤を含有する単一医薬投与配合物の投与並びに式（Ｉ）の化合物及び各追加の治療剤（それ自体の個別の医薬投与配合物中）の投与が含まれる。例えば、式（Ｉ）の化合物及び治療剤は、患者に錠剤若しくはカプセル剤などの単一経口投与組成物で一緒に投与され得るか、又は各薬剤が個別の経口投与配合物で投与され得る。
【００９７】
当業者は、本明細書に記載の疾患又は病態の代替的な専門用語、疾病分類及び分類体系に精通しているであろう。例えば、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎのＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ＆Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ−５（商標））の第５版は、神経認知障害（ＮＣＤ）（認知症及び軽度認知障害の両方）、特にアルツハイマー病による神経認知障害などの用語を使用している。こうした用語は、本明細書に記載する疾患又は病態の一部の別の専門用語として当業者が使用する場合がある。
【００９８】
医薬組成物
本発明は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ加水分解酵素（ＯＧＡ）の阻害が有益である疾患、例えばアルツハイマー病、進行性核上性麻痺、ダウン症候群、前頭側頭葉型認知症、パーキンソニズム−１７を伴う前頭側頭型認知症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、嗜銀顆粒病、Ｃ９ＯＲＦ７２変異によって引き起こされる筋萎縮性側索硬化症又は前頭側頭葉型認知症を予防又は治療するための組成物も提供し、前記組成物は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容可能な担体又は希釈剤を含む。
【００９９】
活性成分を単独で投与することが可能であるが、それを医薬組成物として提供することが好ましい。したがって、本発明は、本発明による化合物を薬学的に許容可能な担体又は希釈剤とともに含む医薬組成物を更に提供する。担体又は希釈剤は、組成物の他の成分と適合し、そのレシピエントに有害でないという意味で「許容される」ものでなければならない。
【０１００】
本発明の医薬組成物は、薬学の技術分野において周知の任意の方法により調製され得る。治療有効量の特定の化合物は、活性成分として、塩基形態又は付加塩形態において、薬学的に許容可能な担体と組み合わされて均質な混合物にされ、これは、投与に所望される製剤の形態に応じて多様な形態を取り得る。これらの医薬組成物は、好ましくは、経口、経皮又は非経口投与などの全身投与；或いは吸入、鼻腔スプレー、点眼剤によるか又はクリーム、ゲル若しくはシャンプーなどによる局所投与に好適な単位剤形であることが望ましい。例えば、組成物を経口剤形に調製する際、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤及び溶液剤などの経口液体製剤の場合、例えば水、グリコール類、油及びアルコールなど；又は散剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤の場合、固体担体、例えばデンプン、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤などの通常の医薬媒体のいずれかを使用することができる。錠剤及びカプセル剤は、その投与が容易であるため、最も有利な経口単位剤形であり、その場合、固体医薬担体が当然ながら使用される。非経口組成物の場合、担体は、通常、滅菌水を少なくとも大部分含むことになるが、例えば溶解性を促進するための他の成分も含まれ得る。例えば、担体が生理食塩水、グルコース溶液又は生理食塩水とグルコース溶液との混合物を含む注射用溶液が調製され得る。注射用懸濁剤も調製することができ、その場合、適切な液体担体及び懸濁化剤などが使用され得る。経皮投与に好適な組成物では、担体は、皮膚に大きい有害作用を引き起こさない任意の性質の少量の好適な添加剤と任意選択的に組み合わせて、浸透促進剤及び／又は好適な水和剤を任意選択的に含む。前記添加剤は、皮膚への投与を容易にすることができ、且つ／又は所望の組成物の調製に役立ち得る。これらの組成物は、様々な方法で例えば経皮貼付剤、スポットオン製剤又は軟膏剤として投与することができる。
【０１０１】
投与を容易にし、投与量を均一にするために、前述の医薬組成物を単位剤形に配合することが特に有利である。本明細書及び特許請求の範囲で使用される単位剤形とは、単位投与量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性成分を含有する。そのような単位剤形の例としては、錠剤（割線入り錠剤又はコーティング錠を含む）、カプセル剤、丸剤、分包散剤、カシェ剤、注射用溶液剤又は懸濁剤、小さじ量及び大さじ量など、並びにそれらを分割して複合したものがある。
【０１０２】
正確な投与量及び投与頻度は、当業者に周知であるように、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、治療される特定の病態、治療される病態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度及び全身の健康状態並びにその個体が摂取している可能性がある他の医薬によって異なる。更に、前記有効１日量が治療対象の応答に応じて及び／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて低減又は増加され得ることは、明らかである。
【０１０３】
投与方式に応じて、医薬組成物は、活性成分を０．０５〜９９重量％、好ましくは０．１〜７０重量％、より好ましくは０．１〜５０重量％及び薬学的に許容可能な担体を１〜９９．９５重量％、好ましくは３０〜９９．９重量％、より好ましくは５０〜９９．９重量％含み、ここで、全ての百分率は、組成物の総重量に基づくものである。
【０１０４】
本化合物は、経口、経皮又は非経口投与などの全身投与；或いは吸入、鼻腔スプレー、点眼剤によるか又はクリーム、ゲル若しくはシャンプーなどによる局所投与に使用することができる。化合物は、経口投与されることが好ましい。正確な投与量及び投与頻度は、当業者によく知られているように、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、治療されている特定の病態、治療されている病態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度及び全身の健康状態並びにその個体が摂取している可能性がある他の医薬によって異なる。更に、前記有効１日量が治療対象の応答に応じて及び／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて低減又は増加され得ることは、明らかである。
【０１０５】
単回剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる式（Ｉ）の化合物の量は、処置される疾患、哺乳動物種及び特定の投与方式に応じて変動するであろう。しかし、一般的な指針として、本発明の化合物の好適な単位用量は、例えば、好ましくは０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇの活性化合物を含有し得る。好ましい単位用量は、１ｍｇ〜約５００ｍｇである。より好ましい単位用量は、１ｍｇ〜約３００ｍｇである。より一層好ましい単位用量は、１ｍｇ〜約１００ｍｇである。このような単位用量は、１日２回以上、例えば１日２、３、４、５又は６回、しかし好ましくは１日当たり１又は２回投与することができるため、体重７０ｋｇの成人のための総用量は、１回の投与当たりに対象の体重１ｋｇ当たりで０．００１〜約１５ｍｇの範囲である。好ましい投与量は、投与毎に対象の体重１ｋｇ当たり０．０１〜約１．５ｍｇであり、このような治療は、数週間又は数カ月間、場合により数年間に延長することができる。しかし、当業者によく理解されているように、任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは、使用する特定の化合物の活性、治療を受ける個体の年齢、体重、全身の健康状態、性別及び食事、投与時間及び投与経路、排泄率；以前投与された他の薬物並びに治療を受ける特定の疾患の重症度を含む様々な要因に依存することが理解されるであろう。
【０１０６】
典型的な投与量は、１日１回若しくは１日複数回服用される１つの１ｍｇ〜約１００ｍｇ錠剤若しくは１ｍｇ〜約３００ｍｇ又は１日１回服用され、比較的高含有量の活性成分を含有する１つの徐放性カプセル剤若しくは錠剤であり得る。徐放効果は、異なるｐＨ値で溶解するカプセル材料、浸透圧で徐々に放出するカプセル又は任意の他の既知の放出制御手段により得ることができる。
【０１０７】
当業者に明らかとなるように、一部の場合、これらの範囲外の投与量を使用することが必要となり得る。更に、臨床医又は処置医は、個々の患者の応答に応じて、治療を開始、中断、調整又は終了する方法及び時点を知っているであろうことにも留意されたい。
【０１０８】
本発明は、本発明による化合物、「リーフレット」としても知られる処方情報、ブリスターパッケージ又はボトル及び容器を含むキットも提供する。更に、本発明は、本発明による医薬組成物、「リーフレット」としても知られる処方情報、ブリスターパッケージ又はボトル及び容器を含むキットを提供する。処方情報には、本発明による化合物又は医薬組成物の投与に関して患者への注意又は説明を含めることが好ましい。特に、処方情報には、タウオパチーの予防及び／又は処置のために、それを必要とする対象において、本発明による化合物又は医薬組成物がどのように使用されるべきかについて、前記本発明による化合物又は医薬組成物の投与に関して患者への注意又は説明が含められる。したがって、ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物若しくはその立体異性体型又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物或いは前記化合物を含む医薬組成物及びタウオパチーを予防又は処置するための説明書を含むキットオブパーツを提供する。本明細書に記載するキットは、特に、市販用に好適な医薬パッケージとすることができる。
【０１０９】
上記の組成物、方法及びキットについて、当業者は、それぞれに使用するのに好ましい化合物が、上記で好ましいと記載されている化合物であることを理解するであろう。組成物、方法及びキットについてより一層好ましい化合物は、下記の非限定的な実施例で提供される化合物である。
【実施例】
【０１１０】
実験の部
以下では、用語「ｍ．ｐ．」は、融点を意味し、「ｍｉｎ」は、分を意味し、「ＡＣＮ」は、アセトニトリルを意味し、「ａｑ．」は、水性を意味し、「ＤＡＢＣＯ」は、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを意味し、「ＤＭＦ」は、ジメチルホルムアミドを意味し、「ｒ．ｔ．」又は「ＲＴ」は、室温を意味し、「ｒａｃ」又は「ＲＳ」は、ラセミを意味し、「ｓａｔ．」は、飽和を意味し、「ＳＦＣ」は、超臨界流体クロマトグラフィーを意味し、「ＳＦＣ−ＭＳ」は、超臨界流体クロマトグラフィー／質量分析を意味し、「ＬＣ−ＭＳ」は、液体クロマトグラフィー／質量分析を意味し、「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィーを意味し、「ｉＰｒＯＨ」は、イソプロピルアルコールを意味し、「ＲＰ」は、逆相を意味し、「Ｒｔ」は、保持時間（単位：分）を意味し、「［Ｍ＋Ｈ］＋」は、化合物の遊離塩基のプロトン化質量を意味し、「ｗｔ」は、重量を意味し、「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを意味し、「ＤＩＰＥ」は、ジイソプロピルエーテルを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は、ＥｔＯＡｃを意味し、「ＤＣＭ」は、ジクロロメタンを意味し、「ＭｅＯＨ」は、ＥｔＯＨを意味し、「ｓａｔ」は、飽和を意味し、「ｓｏｌｔｎ」は、溶液を意味し、「ｓｏｌ．」は、溶液を意味し、「ＥｔＯＨ」は、ＥｔＯＨを意味し、「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを意味し、「ＮＭＰ」は、Ｎ−メチルピロリドンを意味し、「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を意味する。
【０１１１】
「ＲＳ」という表記が本明細書で示されている場合には常に、別途指示しない限り、その化合物が、示された中心でのラセミ混合物であることを意味する。一部の化合物では、中心の立体化学的配置は、混合物が分離された場合に「Ｒ」又は「Ｓ」と指定されており、一部の化合物では、化合物自体は、単一の立体異性体として単離され、エナンチオマー的／ジアステレオマー的に純粋であるが、絶対立体化学が未確定である場合、示された中心での立体化学的配置は、「Ｒ＊」又は「Ｓ＊」と指定されている。本明細書で報告している化合物の鏡像体過剰率は、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によるラセミ混合物の分析と、その後の分離されたエナンチオマーのＳＦＣ比較とにより決定した。
【０１１２】
フローケミストリー反応は、Ｖａｐｏｕｒｔｅｃ  Ｒ２＋Ｒ４ユニット中において、ベンダーによって提供される標準的な反応器を用いて行った。
【０１１３】
マイクロ波補助反応は、シングルモード式反応器：Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）Ｓｉｘｔｙ  ＥＸＰマイクロ波反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ）又はマルチモード式反応器：ＭｉｃｒｏＳＹＮＴＨ  Ｌａｂｓｔａｔｉｏｎ（Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ，Ｉｎｃ．）中で実施した。
【０１１４】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、試薬級溶媒を使用して、シリカゲル６０  Ｆ２５４プレート（Ｍｅｒｃｋ）で行った。オープンカラムクロマトグラフィーは、標準的な技術を用いて、シリカゲル、粒径６０Å、メッシュ＝２３０〜４００（Ｍｅｒｃｋ）上で行った。
【０１１５】
自動フラッシュカラムクロマトグラフィーは、直ちに接続可能なカートリッジを用い、粒径１５〜４０μｍの不定形シリカゲル（順相使い捨てフラッシュカラム）において、様々なフラッシュシステム：Ａｒｍｅｎ  ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔからのＳＰＯＴ若しくはＬＡＦＬＡＳＨシステムのいずれか又はＩｎｔｅｒｃｈｉｍからのＰｕｒｉＦｌａｓｈ（登録商標）４３０ｅｖｏシステム、若しくはＡｇｉｌｅｎｔからの９７１−ＦＰシステム、若しくはＢｉｏｔａｇｅからのＩｓｏｌｅｒａ  １ＳＶシステム上で実施した。
【０１１６】
中間体の調製
中間体１の調製
【化３０】
2021528412.tif 000032
（Ｓ）−３−ヨードメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＣＡＳ３８４８２９−９９−６、５０．２ｇ、１５４．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、４０℃、０．５ｍＬ／分の流速において、活性化Ｚｎ（１０．１ｇ、１５４．３７ｍｍｏｌ）を含有するカラムに圧送した。得られた溶液をＮ２雰囲気下で回収して、透明な溶液として中間体１（０．３２６Ｍ）を得、これを更に操作することなく使用した。
【０１１７】
上記の反応のために、Ｚｎを以下のとおり活性化した：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＴＭＳＣｌ（２．２ｍＬ）及び１−ブロモ−２−クロロエタン（０．５ｍＬ）の溶液を、１ｍＬ／分の流速において、Ｚｎを含有するカラムに通した。
【０１１８】
中間体２の調製
【化３１】
2021528412.tif 000033
オーバーヘッド撹拌機及び温度プローブを備えた４００ｍＬのＥａｓｙＭａｘ反応器に４−ブロモ−２，６−ジメチルピリジン（ＣＡＳ５０９３−７０−９、２０．６ｇ、１１１．１３ｍｍｏｌ）をｒｔのＮ２雰囲気下で投入した。次に、中間体１のＴＨＦ溶液（０．３２６Ｍ、３７５ｍＬ）、続いてＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＣＡＳ１１０−１８−９、１８．３ｍＬ、１２２．２５ｍｍｏｌ）（予め分子篩上で乾燥させ、発熱が観察され、内部温度が２４℃に上昇した）を添加し、内容物をＮ２スパージング（５分間）により脱気した。次に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＣＡＳ１３９６５−０３−２、１．５６ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を添加し（溶液が赤色に転じた）、内容物を再び５分間脱気した。この後、バッチを５０℃に昇温させた。このプロセス中、約４５℃で開始する発熱が観察された。内部温度は、５８℃まで急激に上昇し、直後にパラジウム黒色が形成された。反応混合物を２０℃で終夜エージングさせ、３２％のａｑ．ＮＨ３及びｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌの１：１混合物（２００ｍＬ）でクエンチした。反応は、発熱性であった（内部温度は、２５℃に上昇した）。相分離を容易にするため、次に、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、続いてＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加した。得られた二相溶液を珪藻土のパッドで濾過し、パラジウム黒色残渣を除去した。次に、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、固形物を濾過し、溶媒を減圧下で乾燥するまで蒸留した。粗製材料を順相カラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜５０／５０）。所望の画分を回収し、減圧下で濃縮して、橙色油として中間体２（２９．４８ｇ、８７％）を得た。
【０１１９】
中間体３の調製
【化３２】
2021528412.tif 000034
Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５水素フォーム、強酸性、カチオン交換樹脂（ＣＡＳ  ３９３８９−２０−３；４ｍｅｑ／ｇ、２７．４ｇ）をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の中間体２（８．０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。この混合物をｒｔの固相反応器中で２４時間振盪した。樹脂をＭｅＯＨで洗浄し（濾液は、廃棄した）、続いてＭｅＯＨ中のＮＨ３の７Ｎ溶液で洗浄した。濾液を減圧濃縮して、褐色油として中間体３を得た（５．７ｇ、９６％）。
【０１２０】
中間体４の調製
【化３３】
2021528412.tif 000035
冷却管下且つＮ２下の丸底フラスコ中で中間体１（４２ｍＬ、１５．１２ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＣＡＳ１１０−１８−９、２．４４ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＣＡＳ１３９６５−０３−２、０．２２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルピリジン（ＣＡＳ  １０８３１６９−００−９；２．９８ｇ、１４．７５ｍｍｏｌ）に添加した。この混合物を還流温度で１６時間撹拌した。この混合物をｓａｔ  ＮＨ４Ｃｌ／２６％ａｑ  ＮＨ３の１：１溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜５０／５０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮し、無色油として中間体４を得た（４．３４ｇ、９２％）。
【０１２１】
中間体５の調製
【化３４】
2021528412.tif 000036
Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５水素フォーム、強酸性、カチオン交換樹脂（ＣＡＳ  ３９３８９−２０−３；４ｍｅｑ／ｇ、１４．４ｇ）をＭｅＯＨ（１０４ｍＬ）中の中間体４（４．３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。この混合物をｒｔの固相反応器中で１６時間振盪した。樹脂をＭｅＯＨで洗浄し（濾液は、廃棄した）、続いてＭｅＯＨ中のＮＨ３の７Ｎ溶液で洗浄した。濾液を減圧濃縮して、褐色油として中間体５を得た（２．８ｇ、９５％）。
【０１２２】
中間体６の調製
【化３５】
2021528412.tif 000037
ｒｔのＮ２雰囲気下で中間体１（４７ｍＬ、１５．９８ｍｍｏｌ）を２−クロロ−４−ヨード−６−トリフルオロメチル−ピリジン（ＣＡＳ  ２０５４４４−２２−０、４．６７ｇ、１５．２２ｍｍｏｌ）及びビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．３８８ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）に添加した。この混合物をｒｔで１時間撹拌した。次に、この混合物をｓａｔ．ＮＨ４ＣｌとＮＨ４ＯＨとの混合物（１：１）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜２０／８０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、淡褐色油として中間体６（４ｇ、６９％）を得た。
【０１２３】
中間体７の調製
【化３６】
2021528412.tif 000038
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（ＣＡＳ  ３３７５−３１−３；０．０８９ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート（ＣＡＳ  ５８６５６−０４−５；０．２９ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を脱酸素化１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の中間体６（２．０ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）と、トリメチルボロキシン（ＣＡＳ  ８２３−９６−１；１．９９ｍＬ、１４．２５ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１．４６ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ）との撹拌溶液に添加した。この混合物をＮ２下の１００℃で４時間撹拌した。次に、更なるトリメチルボロキシン（ＣＡＳ  ８２３−９６−１、１．８ｅｑ、１．３２ｍＬ、９．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（ＣＡＳ  ３３７５−３１−３；０．０２５ｅｑ、０．０２９ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート（ＣＡＳ  ５８６５６−０４−５；０．０５ｅｑ、０．０９７ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）である。この混合物を１００℃で１．５時間撹拌した。ｒｔに冷却後、混合物をＨ２Ｏで洗浄してからＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜３０／７０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮し、暗褐色油として中間体７（１．４８ｇ、７８％）を得た。
【０１２４】
中間体８の調製
【化３７】
2021528412.tif 000039
Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５水素フォーム、強酸性、カチオン交換樹脂（ＣＡＳ  ３９３８９−２０−３；４ｍｅｑ／ｇ、４．３９ｇ）をＭｅＯＨ（３２ｍＬ）中の中間体７（１．５ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。この混合物をｒｔの固相反応器中で１６時間振盪した。樹脂をＭｅＯＨで洗浄し（濾液は、廃棄した）、続いてＭｅＯＨ中のＮＨ３の７Ｎ溶液で洗浄した。濾液を減圧濃縮して、褐色油として中間体８を得た（１．０ｇ、９４％）。
【０１２５】
中間体９の調製
【化３８】
2021528412.tif 000040
ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）と１，４−ジオキサン（２４ｍＬ）との飽和溶液の脱酸素化混合物中の４−クロロ−２，６−ジメチルピリジン（ＣＡＳ  ３５１２−７５−２；２ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（ＣＡＳ  １２５１５３７−３４−４；４．８ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（ＣＡＳ  １４２２１−０１−３；０．９８ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）との混合物をＮ２下において１３０℃の封管中で３０分間撹拌した。続いて、この混合物をＨ２Ｏで処理してからＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜１００／０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、無色油として中間体９（３．８ｇ、９３％）を得た。
【０１２６】
中間体１０の調製
【化３９】
2021528412.tif 000041
ＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）中の中間体９（３．８ｇ、１３．１８ｍｍｏｌ）の溶液をＨ−ｃｕｂｅ（登録商標）（Ｐｄ／Ｃ  １０％、２サイクル、ｒｔ、完全Ｈ２、１ｍＬ／分）中で水素化した。溶媒を蒸発させて、無色油として中間体１０（２．７０ｇ、７０％）を得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０１２７】
中間体１１の調製
【化４０】
2021528412.tif 000042
Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５水素フォーム、強酸性、カチオン交換樹脂（ＣＡＳ  ３９３８９−２０−３；４ｍｅｑ／ｇ、９．３ｇ）をＭｅＯＨ（４７ｍＬ）中の中間体１０（２．７ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。この混合物をｒｔの固相反応器中で１６時間振盪した。樹脂をＭｅＯＨで洗浄し（濾液は、廃棄した）、続いてＭｅＯＨ中のＮＨ３の７Ｎ溶液で洗浄した。濾液を減圧濃縮し、橙色油として中間体１１（１．２ｇ、６８％）を得た。
【０１２８】
中間体１２の調製
【化４１】
2021528412.tif 000043
４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルピリジン（ＣＡＳ  １０８３１６９−００−９）を出発原料として使用して、中間体９の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１２を調製した。
【０１２９】
中間体１３の調製
【化４２】
2021528412.tif 000044
中間体１０の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１３を調製した。
【０１３０】
中間体１４の調製
【化４３】
2021528412.tif 000045
中間体１１の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１４を調製した。
【０１３１】
中間体１５の調製
【化４４】
2021528412.tif 000046
ＥｔＯＨ（２４ｍＬ）中の２−クロロ−４−ヨード−６−トリフルオロメチルピリジン（ＣＡＳ  ２０５４４４−２２−０、３ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（ＣＡＳ  １２５１５３７−３４−４、３．６２ｇ、１１．７１ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（６．２１ｇ、２９．２７ｍｍｏｌ）との混合物にトランス−ビス（ジシクロヘキシルアミン）パラジウム（ＩＩ）アセテート（ＤＡＰｃｙ、ＣＡＳ  ６２８３３９−９６−８、０．１１４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔのＮ２下で１８時間撹拌し、続いてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜２０／８０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、無色油として中間体１５（３．８ｇ、９３％）を得た。
【０１３２】
中間体１６の調製
【化４５】
2021528412.tif 000047
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（ＣＡＳ  ３３７５−３１−３；０．１０５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート（ＣＡＳ  ５８６５６−０４−５、０．３４５ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を脱酸素化１，４−ジオキサン（３５ｍＬ）中の中間体１５（３．４ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）と、トリメチルボロキシン（ＣＡＳ  ８２３−９６−１、２．３６ｍＬ、１６．８７ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（２．５９ｇ、１８．７４ｍｍｏｌ）との撹拌溶液に添加した。この混合物をＮ２下の１００℃で２時間撹拌した。ｒｔに冷却後、混合物をＨ２Ｏで洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜１５／８５）。所望の画分を回収し、減圧濃縮し、淡黄色油として中間体１６（２．８ｇ、８７％）を得、これは、静置すると結晶化した。
【０１３３】
中間体１７の調製
【化４６】
2021528412.tif 000048
ＥｔＯＨ（１６０ｍＬ）中の中間体１６（２．８ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）の溶液をＨ−ｃｕｂｅ（登録商標）（Ｐｄ／Ｃ１０％、ｒｔ、完全Ｈ２、１ｍＬ／分）中で水素化した。溶媒を蒸発させて、無色油として中間体１７（２．２ｇ、６８％）を得、これは、静置すると結晶化し、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０１３４】
中間体１８の調製
【化４７】
2021528412.tif 000049
Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５水素フォーム、強酸性、カチオン交換樹脂（ＣＡＳ  ３９３８９−２０−３；４ｍｅｑ／ｇ、６．４ｇ）をＭｅＯＨ（３２ｍＬ）中の中間体１７（２．２ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。この混合物をｒｔの固相反応器中で１６時間振盪した。樹脂をＭｅＯＨで洗浄し（濾液は、廃棄した）、続いてＭｅＯＨ中のＮＨ３の７Ｎ溶液で洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：８０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、２０％のＣＨ３ＣＮから６０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、４０％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）、無色油として中間体１８（１．２８ｇ、８２％）を得た。
【０１３５】
中間体１９の調製
【化４８】
2021528412.tif 000050
中間体１８（３．４ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させ、ＭｅＯＨ中のナトリウムメトキシドの２５％溶液（２．１４ｍＬ、９．３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔで１６時間撹拌した。続いて、Ｈ２Ｏを添加し、所望の生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ヘプタン中ＤＣＭ：２０／８０〜１００／０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、無色油として中間体１９（３．１ｇ、９２％）を得た。
【０１３６】
中間体２０の調製
【化４９】
2021528412.tif 000051
ＥｔＯＨ（１７０ｍＬ）中の中間体１９（３．１ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）の溶液をＨ−ｃｕｂｅ（登録商標）（Ｐｄ／Ｃ１０％、ｒｔ、完全Ｈ２、１ｍＬ／分）中で水素化した。溶媒を蒸発させて、無色油として中間体２０（３．０ｇ、９６％）を得、これは、静置すると結晶化し、更に精製することなく次の工程に使用した。
【０１３７】
中間体２１の調製
【化５０】
2021528412.tif 000052
Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５水素フォーム、強酸性、カチオン交換樹脂（ＣＡＳ  ３９３８９−２０−３；４ｍｅｑ／ｇ、７ｇ）をＭｅＯＨ（４２ｍＬ）中の中間体２０（３．０ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。この混合物をｒｔの固相反応器中で１６時間振盪した。樹脂をＭｅＯＨで洗浄し（濾液は、廃棄した）、続いてＭｅＯＨ中のＮＨ３の７Ｎ溶液で洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：８０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、２０％のＣＨ３ＣＮから６０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、４０％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）、無色油として中間体２１（１．７０ｇ、７８％）を得た。
【０１３８】
中間体２２の調製
【化５１】
2021528412.tif 000053
１−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシピペリジン（ＣＡＳ  ８５１７５−４５−２、０．４１ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）をｒｔのＤＭＦ（１．６５ｍＬ）中で撹拌し、続いて鉱物油中６０％ＮａＨ分散液（０．０８２ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を添加した。続いて、ｒｔでＤＭＦ（０．６４ｍＬ）中の４−クロロ−２，６−ジメチルピリジン（ＣＡＳ  ３５１２−７５−２、０．２６ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を６０℃で終夜撹拌した。混合物を蒸発させ、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜３０／７０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮し、無色油として中間体２２を得た（０．３２ｇ、５１％）。
【０１３９】
中間体２３の調製
【化５２】
2021528412.tif 000054
ＴＦＡ（０．４ｍＬ、２．１９ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＭ（０．８６ｍＬ）中の中間体３４（０．３２ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。この混合物をｒｔで１６時間撹拌した。反応を濃縮乾固させ、残渣を、最初にＩＳＯＬＵＴＥ  ＳＣＸ２カートリッジを用いたイオン交換クロマトグラフィーにより、最初にＥｔＯＨで、続いてＥｔＯＨ中のアンモニア７Ｍ溶液で溶出して精製し、所望の画分を回収し、蒸発させ、無色油として中間体２３（０．１１ｇ、５３％）を得た。
【０１４０】
中間体２４の調製
【化５３】
2021528412.tif 000055
４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルピリジン（ＣＡＳ  １０８３１６９−００−９）を出発原料として使用して、中間体２２の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体２４を調製した。
【０１４１】
中間体２５の調製
【化５４】
2021528412.tif 000056
中間体２１に関して記載されたものと同様の手順に従い、但し中間体２４を出発原料として用いて、中間体２５を調製した。
【０１４２】
中間体２６の調製
【化５５】
2021528412.tif 000057
−４０℃でＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート（２５００ｍｇ、１２．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＭＦ（４ｍＬ）中の２−クロロ−４−ヨード−６−トリフルオロメチル−ピリジン（ＣＡＳ  ２０５４４４−２２−０、３．６２ｇ、１２．４２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を徐々にｒｔまで昇温させてから１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜５０／５０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、淡黄色油として中間体２６を得た（２．８ｇ、５９％）。
【０１４３】
中間体２７の調製
【化５６】
2021528412.tif 000058
Ｋ２ＣＯ３（２．０３ｇ、１４．７０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２１．４３ｍＬ）中の中間体２６（２．８ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、これをＮ２流で５分間脱酸素化した。続いて、トリメチルボロキシン（ＣＡＳ  ８２３−９６−１、２．７７ｍＬ、１９．８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（ＣＡＳ  ３３７５−３１−３、０．１２３ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート（ＣＡＳ  ５８６５６−０４−５、０．４０６ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＮ２下の１００℃で４時間撹拌した。冷却後、混合物をＨ２Ｏで洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜３０／７０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮し、暗褐色油として中間体２７（２．６３ｇ、９９％）を得た。
【０１４４】
中間体２８の調製
【化５７】
2021528412.tif 000059
Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５水素フォーム、強酸性、カチオン交換樹脂（ＣＡＳ  ３９３８９−２０−３；４ｍｅｑ／ｇ、７．７６ｇ）をＭｅＯＨ（５６ｍＬ）中の中間体２７（２．６３ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。この混合物をｒｔの固相反応器中で１６時間振盪した。樹脂をＭｅＯＨで洗浄し（濾液は、廃棄した）、続いてＭｅＯＨ中のＮＨ３の７Ｎ溶液で洗浄した。濾液を減圧濃縮して、暗色油として中間体２８を得た（１．６６ｇ、８７％）。
【０１４５】
中間体２９の調製
【化５８】
2021528412.tif 000060
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（３Ｓ）−ヨードメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＣＡＳ  ２２４１６８−６８−７、６．３３ｇ、２０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を、４０℃、０．５ｍＬ／分の流速において、活性化Ｚｎ（３０ｇ、１８８．１ｍｍｏｌ）を含有するカラムに圧送した。得られた溶液をＮ２雰囲気下で回収して、透明な溶液として中間体２９を得、これを更に操作することなく使用した。
【０１４６】
上記の反応のために、Ｚｎを以下のとおり活性化した：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＴＭＳＣｌ（２．２ｍＬ）及び１−ブロモ−２−クロロエタン（０．５ｍＬ）の溶液を、１ｍＬ／分の流速において、Ｚｎを含有するカラムに通した。
【０１４７】
中間体３０の調製
【化５９】
2021528412.tif 000061
冷却管下且つＮ２下の丸底フラスコ中でＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（４．４ｍＬ、２９．３４ｍｍｏｌ）、続いて４−ブロモ−２，６−ジメチルピリジン（ＣＡＳ  ５０９３−７０−９；１．９２ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＣＡＳ  １３９６５−０３−２、０．４５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を中間体２９（８３ｍＬ、２９．３８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．３５Ｍ）に添加した。この混合物を還流温度で１６時間撹拌した。この混合物をｓａｔ  ＮＨ４Ｃｌ／２６％ａｑ  ＮＨ３の１：１溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中のＥｔＯＡｃ  ０／１００〜１００／０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮し、橙色油として中間体３０（７．０ｇ、９２％）を得た。
【０１４８】
中間体３１の調製
【化６０】
2021528412.tif 000062
Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５水素フォーム、強酸性、カチオン交換樹脂（ＣＡＳ  ３９３８９−２０−３；４ｍｅｑ／ｇ、２５．７ｇ）をＭｅＯＨ（１２９ｍＬ）中の中間体３０（７．４６ｇ、２５．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。この混合物をｒｔの固相反応器中で１６時間振盪した。樹脂をＭｅＯＨで洗浄し（濾液は、廃棄した）、続いてＭｅＯＨ中のＮＨ３の７Ｎ溶液で洗浄した。濾液を減圧濃縮して、暗色油として中間体３１を得た（４．２５ｇ、８７％）。
【０１４９】
中間体３２の調製
【化６１】
2021528412.tif 000063
４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルピリジン（ＣＡＳ  １０８３１６９−００−９）を出発原料として使用して、中間体３０の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体３２を調製した。
【０１５０】
中間体３３の調製
【化６２】
2021528412.tif 000064
中間体３２を出発原料として使用して、中間体３１の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体３３を調製した。
【０１５１】
中間体３４の調製
【化６３】
2021528412.tif 000065
２−ブロモ−３，５−ジフルオロピリジン（ＣＡＳ  ６６０４２５−１６−１）を出発原料として使用して、中間体３０の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体３４を調製した。
【０１５２】
中間体３５の調製
【化６４】
2021528412.tif 000066
中間体３４を出発原料として使用して、中間体３１の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体３５を調製した。
【０１５３】
中間体３６の調製
【化６５】
2021528412.tif 000067
２−クロロ−３，５−ジメチルピラジン（ＣＡＳ  ３８５５７−７２−１）を出発原料として使用して、中間体３０の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体３６を調製した。
【０１５４】
中間体３７の調製
【化６６】
2021528412.tif 000068
中間体３６を出発原料として使用して、中間体３１の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体３７を調製した。
【０１５５】
中間体３８の調製
【化６７】
2021528412.tif 000069
（３Ｒ）−ヨードメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＣＡＳ  １１８７９３２−６９−９）を出発原料として使用して、中間体２９及び３０の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体３８を調製した。
【０１５６】
中間体３９の調製
【化６８】
2021528412.tif 000070
中間体３８を出発原料として使用して、中間体３１の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体３９を調製した。
【０１５７】
中間体４０の調製
【化６９】
2021528412.tif 000071
１−Ｂｏｃ−（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジン（ＣＡＳ、１．６０ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）をｒｔのＤＭＦ（４．１２ｍＬ）中で撹拌した。鉱物油中６０％ＮａＨ分散液（０．３４ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＭＦ（２．７８ｍＬ）中のクロロ−２，６−ジメチルピリジン（ＣＡＳ  ３５１２−７５−２、１．０９ｍＬ、８．５４ｍｍｏｌ）をｒｔで滴下した。混合物を６０℃で終夜撹拌した。混合物を蒸発させ、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜３０／７０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮し、無色油として中間体４０を得た（１．６７ｇ、６７％）。
【０１５８】
中間体４１の調製
【化７０】
2021528412.tif 000072
Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５水素フォーム、強酸性、カチオン交換樹脂（ＣＡＳ  ３９３８９−２０−３；４ｍｅｑ／ｇ、６．０８ｇ）をＭｅＯＨ（４４ｍＬ）中の中間体４０（１．６７ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。この混合物をｒｔの固相反応器中で１６時間振盪した。樹脂をＭｅＯＨで洗浄し（濾液は、廃棄した）、続いてＭｅＯＨ中のＮＨ３の７Ｎ溶液で洗浄した。濾液を減圧濃縮して、暗色油として中間体４１を得た（０．９６ｇ、８７％）。
【０１５９】
中間体４２の調製
【化７１】
2021528412.tif 000073
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．４４ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｄａｖｅ−Ｐｈｏｓ（ＣＡＳ  ２１３６９７−５３−１、０．３９ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．８６ｇ、１９．３５ｍｍｏｌ）をＮ２下で無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４−ブロモ−２，６−ジメチルピリジン（ＣＡＳ  ５０９３−７０−９、１．８ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）の溶液において添加した。続いて、１−ｂｏｃ−２−（アミノメチル）ピペリジン（ＣＡＳ  １６２１６７−９７−７、２．４９ｇ、１１．６１ｍｍｏｌ）をｒｔの封管中で添加し、この混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及びＮＨ４Ｃｌ  ｓａｔ（０．５ｍＬ）で希釈し、珪藻土のパッドで濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０／１００〜５０／５０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮した。粗生成物をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した（７２％の［２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］−２８％の［ＡＣＮ：ＭｅＯＨ  １：１］から３６％の［２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］−６４％の［ＡＣＮ：ＭｅＯＨ  １：１］）。所望の画分を回収し、６０℃で減圧濃縮した。ＡＣＮ（３×１０ｍＬ）を添加し、６０℃で減圧濃縮し、黄色油として中間体４２（１．０ｇ、３２％）を得、これは、静置すると沈殿する。
【０１６０】
中間体４３の調製
【化７２】
2021528412.tif 000074
１，４−ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液（１４．９ｍＬ、５９．６ｍｍｏｌ）を０℃でＭｅＯＨ（１１．３ｍＬ）中の中間体４１（１．２９ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。この混合物をｒｔで１６時間撹拌した。この溶媒を減圧蒸発させた。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＤＣＭ中ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）  ０／１００〜１００／０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮し、乾燥させて化合物を得、これをＲＰ−ＨＰＬＣにより再精製した（９５％の［２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］−５％の［ＭｅＣＮ：ＭｅＯＨ（１：１）］から６３％の［２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］−３７％の［ＭｅＣＮ：ＭｅＯＨ（１：１）］）。所望の画分を回収し、６０℃で減圧濃縮した。ＡＣＮ（１０ｍＬ×３回）を添加し、溶媒を減圧濃縮して化合物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより再精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（２０／７／１）  ０／１００〜１００／０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、乾燥させ、油として中間体４３（０．３７ｇ、４３％）を得、これは、静置すると沈殿する。
【０１６１】
中間体４４の調製
【化７３】
2021528412.tif 000075
２−ブロモ−３，５−ジフルオロピリジン（ＣＡＳ  ６６０４２５−１６−１）を出発原料として使用して、中間体４１の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体４４を調製した。
【０１６２】
中間体４５の調製
【化７４】
2021528412.tif 000076
出発原料としての中間体４３の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体４５を調製した。
【０１６３】
中間体４６の調製
【化７５】
2021528412.tif 000077
Ｎ２を、１，４−ジオキサン中の４−ブロモ−２，６−ジメチルピリジン（ＣＡＳ  ５０９３−７０−９、１．４７ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）の溶液を通してバブリングした。続いて、Ｎ２をバブリングする間にｒｔでナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＣＡＳ  ８６５−４８−５、０．９２ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）、Ｄａｖｅ−Ｐｈｏｓ（ＣＡＳ  ２１３６９７−５３−１、９４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＰｄ２ｄｂａ３（ＣＡＳ  ５２３６４−５１−３、０．１０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。１−Ｂｏｃ−２−（アミノメチル）ピペリジン（ＣＡＳ  １６２１６７−９７−７、１．１０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃の密閉管中で終夜撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ  ｓａｔ．で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜３０／７０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、橙色粘着性固体として中間体４６（１．１６ｇ、６０％）を得た。
【０１６４】
中間体４７の調製
【化７６】
2021528412.tif 000078
トリメチルボロキシン（ＣＡＳ  ８２３−９６−１、０．４９ｍＬ、３．５３ｍｍｏｌ）をＮ２下で１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中の中間体４５（１．１６ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（１．２５ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）と、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．１４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１３ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）との撹拌懸濁液に添加した。この混合物を９５℃で終夜撹拌した。Ｈ２Ｏ及びＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜５０／５０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮し、淡黄色粘着性固体として中間体４７（１．１０ｇ、９５％）を得た。
【０１６５】
中間体４８の調製
【化７７】
2021528412.tif 000079
中間体４３の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体４８を調製した。
【０１６６】
中間体４９の調製
【化７８】
2021528412.tif 000080
１，４−ジオキサン（８．３ｍＬ）中の５−［（フェニルメトキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（ＣＡＳ  ３９３５９０−６２−０、１．２ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）の溶液に無水酢酸（ＣＡＳ  １０８−２４−７、０．６７ｍＬ、７．０８ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物をｒｔで３時間撹拌した。反応を濃縮乾固させた。残渣をＥｔＯＨ（４ｍＬ）に溶解した。続いて、Ｋ２ＣＯ３のｓａｔ．溶液（２ｍＬ）を添加し、混合物をｒｔで１８時間撹拌した。反応を部分的に減圧濃縮してＥｔＯＨを除去し、続いて残渣をＨ２Ｏで希釈して、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧除去して、油として中間体４９を得た（１．２ｇ、８３％）。
【０１６７】
中間体５０の調製
【化７９】
2021528412.tif 000081
ＥｔＯＨ（２１ｍＬ）中の中間体４９（１．２ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％Ｐｄ／（Ｃ）カートリッジを用いて、８０℃で５時間（溶液の再循環）水素化した。溶媒を減圧除去して、白色固体として中間体５０（０．７１ｇ、９３％）を得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０１６８】
中間体５１の調製
【化８０】
2021528412.tif 000082
ＤＣＥ（３ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の中間体５０（０．１５ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の懸濁液に酸化マンガン（ＩＶ）（ＣＡＳ  １３１３−１３−９、０．４２ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。固体を濾別し、ＤＣＥ及びＴＨＦで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して固体を得、これをＭｅＯＨで更に洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、灰白色固体として中間体５１（６０ｍｇ、４０％）を得た。
【０１６９】
中間体５２の調製
【化８１】
2021528412.tif 000083
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の５−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（ＣＡＳ  １２９０１８１−４２−１、３．０ｇ、１７．６３ｍｍｏｌ）の溶液に無水酢酸（３．６６ｍＬ、３７．７８ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物をｒｔで３時間撹拌した。沈殿物を濾過し、ＤＩＰＥで洗浄し、減圧乾燥させて、白色固体として中間体５１（１．９ｇ、５１％）を得た。続いて、濾液を減圧濃縮して残渣をＤＩＰＥでトリチュレートし、減圧乾燥させて、白色固体として中間体５２（１．６ｇ、４２％）を得た。この生成物を更に精製することなく次の工程に使用した。
【０１７０】
中間体５３の調製
【化８２】
2021528412.tif 000084
０℃でＡＣＮ（２０ｍＬ）中の中間体５２（１．０ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）の溶液にＤＡＢＣＯ（ＣＡＳ  ２８０−５７−９、０．５８ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロリド（ＣＡＳ  １３３６０−５７−１、０．５１ｍＬ、４．７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔまで昇温させ、１８時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌで希釈して、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ：０／１００〜２０／８０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、無色油として中間体５３（０．１４ｇ、９％）を得、これは、静置すると固化した。
【０１７１】
中間体５４の調製
【化８３】
2021528412.tif 000085
Ｎ２雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（２．７ｍＬ）中の中間体５３（０．１３ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にジエチルエーテル中の臭化メチルマグネシウムの３Ｍ溶液（０．４２ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物をｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜２０／８０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、無色油として中間体５４（０．１０ｇ、８６％）を得、これは、静置すると固化した。
【０１７２】
中間体５５の調製
【化８４】
2021528412.tif 000086
無水酢酸（１．１ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（９ｍＬ）中のメチル５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ＣＡＳ  １０６４７８３−２９−４、１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、反応混合物をｒｔで３時間撹拌した。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥させて白色固体を得た。続いて、濾液を減圧濃縮して残渣をジエチルエーテルでトリチュレートした。固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥させて、白色固体として中間体５５（１．１７ｇ、９２％）を得た。この生成物を更に精製することなく次の工程に使用した。
【０１７３】
中間体５６の調製
【化８５】
2021528412.tif 000087
水素化ホウ素リチウム（０．１１ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（０．２１ｍＬ、５．３２ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体５５（０．５２ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。この混合物をｒｔまで昇温させ、終夜撹拌した。続いて、更なる水素化ホウ素リチウム（０．１１ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（０．２１ｍＬ、５．３２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、この混合物をｒｔまで昇温させ、終夜撹拌した。この混合物を減圧濃縮し、続いてＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素リチウム（０．１１ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、この混合物をｒｔまで昇温させ、終夜撹拌した。この混合物をＭｅＯＨで希釈し、減圧濃縮した。粗生成物をＲＰ−Ｆｌａｓｈにより精製した（固定相：ＹＭＣ１００ｇ、２５μｍ、移動相：８０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、２０％のＣＨ３ＯＨから２０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、８０％のＭｅＯＨまでの勾配）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、白色固体として中間体５６（０．５２ｇ、定量的収率）を得た。
【０１７４】
中間体５７の調製
【化８６】
2021528412.tif 000088
酸化マンガン（ＩＶ）（１．３３ｇ、１５．３７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（９ｍＬ）中の中間体５６（０．５２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。固体を珪藻土のパッドで濾別し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０／１００〜１０／９０）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、白色固体として中間体５７（０．３８ｇ、７５％）を得た。
【０１７５】
中間体５８の調製
【化８７】
2021528412.tif 000089
プロピオニトリル（３．０ｍＬ、０．０４ｍｍｏｌ）を−７８℃でＴＨＦ（５０ｍｌ）中のヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍの撹拌溶液（１５．８ｍＬ、０．０４ｍｍｏｌ）に滴下した。この混合物を−７８℃で２時間撹拌した。続いて、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のベンジルオキシ酢酸エチル（ＣＡＳ  ３２１２２−０９−１、６．１６ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、この混合物を−７８℃で１時間撹拌した。この混合物をＮＨ４Ｃｌ  ｓａｔでクエンチした。続いて、この混合物を氷Ｈ２Ｏに注ぎ込み、４Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜３０／７０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、淡黄色油として中間体５８を得た（４．２７ｇ、３６％、純度５５％）。
【０１７６】
中間体５９の調製
【化８８】
2021528412.tif 000090
ヒドラジン水化物（７．９ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）をｒｔでＥｔＯＨ（８２ｍＬ）中の中間体５８（４．１ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。この混合物を７０℃で２．５時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＥｔＯＡｃ中ＭｅＯＨ：０／１００〜５／９５）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、黄色油として中間体５９を得た（２．１３ｇ、４１％、純度８４％）。
【０１７７】
中間体６０の調製
【化８９】
2021528412.tif 000091
１，４−ジオキサン（１０．５ｍＬ）中の中間体５９（２．１ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）の溶液に無水酢酸（２．０ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物をｒｔで４時間撹拌した。反応を濃縮乾固させた。残渣をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に溶解した。続いて、Ｋ２ＣＯ３のｓａｔ．溶液（２０ｍＬ）を添加し、混合物をｒｔで３０時間撹拌した。反応を部分的に減圧濃縮してＥｔＯＨを除去し、続いて残渣をＨ２Ｏで希釈して、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧除去して、白色固体として中間体６０（２．３３ｇ、９３％）を得た。
【０１７８】
中間体６１の調製
【化９０】
2021528412.tif 000092
０℃でＡＣＮ（１０ｍＬ）中の中間体６０（１ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）の溶液にＤＡＢＣＯ（１．１ｅｑ、０．４７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、続いてジメチルスルファモイルクロリド（１．０ｅｑ、０．５５ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔまで昇温させ、３日間撹拌した。続いて、更なるＤＡＢＣＯ（０．６ｅｑ、０．２６ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）及びジメチルスルファモイルクロリド（０．５ｅｑ、０．２０ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をｒｔで５時間撹拌し、続いて７０℃で１６時間撹拌した。続いて、更なるＤＡＢＣＯ（０．６ｅｑ、０．２６ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）及びジメチルスルファモイルクロリド（０．５ｅｑ、０．２０ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を７０℃で２日間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜１００／０）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、黄色油として中間体６１（１．１５ｇ、８１％）を得た。
【０１７９】
中間体６２の調製
【化９１】
2021528412.tif 000093
ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の中間体６１（１．１５ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（１０％）（０．５７ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を３日間水素化した（大気圧）。溶媒を減圧除去して、無色油として中間体６２（０．８６ｇ、９９％）を得た。この生成物を更に精製することなく次の工程に使用した。
【０１８０】
中間体６３の調製
【化９２】
2021528412.tif 000094
酸化マンガン（ＩＶ）（７．５ｅｑ、１．９ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の中間体６２（０．８４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この混合物を８０℃で６時間撹拌した。続いて、更なる酸化マンガン（ＩＶ）（２．５ｅｑ、０．６５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で２４時間撹拌した。続いて、更なる酸化マンガン（ＩＶ）（２．５ｅｑ、０．６５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で４０時間撹拌した。固体を濾別し、ＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を１，４−ジオキサン（８ｍＬ）に溶解させ、酸化マンガン（ＩＶ）（２．５ｅｑ、０．６５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。この混合物を８０℃で３日間撹拌した。固体を濾別し、ＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜１００／０）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、無色油として中間体６３（０．２３ｇ、２７％）を得た。
【０１８１】
中間体６４の調製
【化９３】
2021528412.tif 000095
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の中間体３（０．０４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に中間体６３（０．０６ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．０９ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで３時間撹拌した。続いて、反応を０℃に冷却し、ＴＨＦ／トルエン中の臭化メチルマグネシウムの１．４Ｍ溶液（０．７１ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を０℃で５分間、続いてｒｔで２１時間撹拌した。続いて、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を添加し、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０／１００〜６／９４）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、無色油として中間体６４（０．０６ｇ、６３％）を得た。
【０１８２】
中間体６５の調製
【化９４】
2021528412.tif 000096
ＤＣＥ（２ｍＬ）中の中間体３（０．１０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液にチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．２３ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）、中間体５４（０．１５ｇ、０．５４ｇ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．３９ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＥｔＯＨ中７Ｍアンモニア溶液、０／１００〜０５／９５）。所望の画分を回収し、減圧濃縮し、白色固体として中間体６５（０．２０ｇ、６９％、純度７０％）を得た。
【０１８３】
中間体６６の調製
【化９５】
2021528412.tif 000097
中間体５を出発原料として使用して、中間体６５の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体６６を調製した。
【０１８４】
中間体６７の調製
【化９６】
2021528412.tif 000098
中間体８を出発原料として使用して、中間体６５の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体６７を調製した。
【０１８５】
中間体６８の調製
【化９７】
2021528412.tif 000099
中間体１１を出発原料として使用して、中間体６５の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体６８を調製した。
【０１８６】
中間体６９の調製
【化９８】
2021528412.tif 000100
中間体１４を出発原料として使用して、中間体６５の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体６９を調製した。
【０１８７】
中間体７０の調製
【化９９】
2021528412.tif 000101
中間体２３を出発原料として使用して、中間体６５の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体７０を調製した。
【０１８８】
中間体７１の調製
【化１００】
2021528412.tif 000102
中間体４３を出発原料として使用して、中間体６５の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体７１を調製した。
【０１８９】
中間体７２の調製
【化１０１】
2021528412.tif 000103
中間体４５を出発原料として使用して、中間体６５の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体７２を調製した。
【０１９０】
中間体７３の調製
【化１０２】
2021528412.tif 000104
中間体４８を出発原料として使用して、中間体６５の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体７３を調製した。
【０１９１】
中間体７４の調製
【化１０３】
2021528412.tif 000105
中間体４１を出発原料として使用して、中間体６５の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体７４を調製した。
【０１９２】
中間体７５の調製
【化１０４】
2021528412.tif 000106
０℃でＡＣＮ（４ｍＬ）中のメチル３−（アセチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（ＣＡＳ  １２０２６５７−２９−１、０．２ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液にＤＡＢＣＯ（０．１３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロリド（０．１２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔまで昇温させ、１８時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌで希釈して、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧除去して、無色油として中間体７５（０．３１ｇ、９９）を得、これは、静置すると固化した。この生成物を更に精製することなく次の反応に使用した。
【０１９３】
中間体７６の調製
【化１０５】
2021528412.tif 000107
無水ＤＭＦ（６ｍＬ）中の中間体７５（０．３０ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２雰囲気下で鉱物油中６０％水素化ナトリウム分散液（０．０６ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔまで昇温させ、ｒｔで３０分間撹拌した。続いて、反応を０℃に冷却し、ヨードメタン（０．１３ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔまで昇温させ、ｒｔで２時間撹拌した。続いて、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  １：９０〜５０：５０）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させ、無色油として中間体７６（０．２５ｇ、８１％）を得、これは、静置すると固化した。
【０１９４】
中間体７７の調製
【化１０６】
2021528412.tif 000108
０℃且つＮ２雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体７６（０．２５ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に水素化ホウ素リチウム（０．０３ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。添加完了後、ＭｅＯＨ（１０μＬ）を添加し、反応混合物をｒｔまで昇温させて２時間撹拌した。反応を０℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を添加し、続いてＨ２Ｏ（２５ｍＬ）をゆっくりと添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で更に抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧除去して、白色固体として中間体７７（０．２２ｇ、９７％）を得た（異性体の約８：２混合物）。この生成物を更に精製することなく次の反応に使用した。
【０１９５】
中間体７８の調製
【化１０７】
2021528412.tif 000109
乾燥ＤＣＭ（４．８ｍＬ）中の中間体７７（０．２２ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．２２ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下で０〜５℃まで冷却した。続いて、メタンスルホン酸無水物（０．２３ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をｒｔまで昇温させ、１８時間撹拌した。反応をＤＣＭで希釈し、１ＮのＮａＨＳＯ４水溶液で洗浄した。層を分離した後に水相をＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機層をＫ２ＣＯ３水溶液（５％ｗ／ｖ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜２０／８０）。生成物を含有する画分を合わせ、減圧蒸発させ、高真空下で乾燥させて、中間体７８（５０ｍｇ、１８％）を得た。
【０１９６】
中間体７９の調製
【化１０８】
2021528412.tif 000110
ＡＣＮ（１ｍＬ）中の中間体３（０．０３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に中間体７８（０．０５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．０６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７５℃で１８時間撹拌した。続いて、反応をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：８０％の１０ｍＭ  ＮＨ４ＣＯ３Ｈ  ｐＨ９のＨ２Ｏ溶液、２０％のＡＣＮから６３％の１０ｍＭ  ＮＨ４ＣＯ３Ｈ  ｐＨ９のＨ２Ｏ溶液、３７％のＡＣＮまでの勾配）、白色固体として中間体７９（０．０４ｇ、５９％）を得た。
【０１９７】
中間体８０の調製
【化１０９】
2021528412.tif 000111
無水ＤＭＦ（１５．４ｍＬ）中の５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（ＣＡＳ  １８１５８５−９３−３、２．０ｇ、１１．６９ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（３．２３ｇ、２３．３８ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．９５ｍＬ、１５．１９ｍｍｌ）をＮ２雰囲気下で添加し、反応混合物をｒｔで１８時間撹拌した。続いて、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、生成物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  １：９０〜５０：５０）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、異性体の混合物（約８：２）として中間体８０（１．１０ｇ、５１％）を得た。
【０１９８】
中間体８１の調製
【化１１０】
2021528412.tif 000112
０℃且つＮ２雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（１１ｍＬ）中の中間体８０（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に水素化ホウ素リチウム（０．２３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。添加完了後、ＭｅＯＨ（０．０８ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて反応混合物をｒｔに昇温させ、２時間撹拌した。反応を０℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を添加し、続いてＨ２Ｏ（２５ｍＬ）をゆっくりと添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で更に抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧除去して、白色固体として中間体８１（０．８２ｇ、９７％）を得た（異性体の約８：２混合物）。この生成物を更に精製することなく次の反応に使用した。
【０１９９】
中間体８２の調製
【化１１１】
2021528412.tif 000113
乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体８１（０．１０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１８ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下で０〜５℃まで冷却した。続いて、メタンスルホン酸無水物（ＣＡＳ  ７１４３−０１−３、０．１９ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で約１０分間、続いてｒｔで３時間撹拌した。反応をＤＣＭで希釈し、ｓａｔ  ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄した。層を分離した後に水相をＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させ、油として中間体８２（０．１２ｇ、８０％、混合物８３／１３）を得た。この粗製材料を更に精製することなく次の工程に使用した。
【０２００】
中間体８３及び８４の調製
【化１１２】
2021528412.tif 000114
ＡＣＮ（０．１２ｍＬ）中の中間体３（０．１２ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に中間体８２（０．１４ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．２４ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７５℃で１８時間撹拌した。続いて、反応をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。生成物をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：８０％の１０ｍＭのＮＨ４ＣＯ３Ｈ  ｐＨ９のＨ２Ｏ溶液、２０％のＣＨ３ＣＮから６３％の１０ｍＭのＮＨ４ＣＯ３Ｈ  ｐＨ９のＨ２Ｏ溶液、３７％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）、白色固体として中間体８３（０．１３ｇ、６４％）及び中間体８４（２０ｍｇ、１０％）を得た。
【０２０１】
中間体８５の調製
【化１１３】
2021528412.tif 000115
ＭｅＯＨ（７．６ｍＬ）中の中間体８３（０．１３ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（０．０８ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をｒｔで１８時間水素化した（大気圧）。反応を濾過し、濾液を減圧濃縮して、白色固体として中間体８５（１１５ｍｇ、９７％）を得た。この生成物を更に精製することなく次の工程反応に使用した。
【０２０２】
生成物８６の調製
【化１１４】
2021528412.tif 000116
ＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）中の中間体８４（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の懸濁液、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（１２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をｒｔで１８時間水素化した（大気圧）。反応を濾過し、濾液を減圧濃縮して、白色固体として中間体８６（１７ｍｇ、９３％）を得た。この生成物を更に精製することなく次の反応に使用した。
【０２０３】
中間体８７の調製
【化１１５】
2021528412.tif 000117
酸化マンガン（ＩＶ）（２．１３ｇ、２４．５５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の（５−エトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタノール（ＣＡＳ  １３６５９４０−３８−０、０．７７ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を８０℃で終夜撹拌した。固体を珪藻土のパッドで濾別し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜３０／７０）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、白色固体として中間体８７（０．５９ｇ、７７％）を得た。
【０２０４】
中間体８８の調製
【化１１６】
2021528412.tif 000118
０℃でＡＣＮ（２．９ｍＬ）中の５−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、エチルエステル（ＣＡＳ  １１１６６５６−０５−３、０．４２ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の溶液に１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１．１ｅｑ、０．２０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、続いてジメチルスルファモイルクロリド（１．０ｅｑ、０．７２ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔまで昇温させ、４時間撹拌した。続いて、更なる１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（０．５ｅｑ、０．１５ｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びジメチルスルファモイルクロリド（０．４ｅｑ、０．１７ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。この混合物をｒｔで１６時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜５０／５０）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、淡黄色油として中間体８８（０．４３ｇ、９３％）を得た。
【０２０５】
中間体８９の調製
【化１１７】
2021528412.tif 000119
ＴＨＦ中のＬＡＨ  １Ｍ溶液（１．８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を０℃及びＮ２下でＴＨＦ（１．６ｍＬ）中の中間体８８（０．４３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。この混合物をゆっくりとｒｔまで昇温させたままにし、続いて２時間撹拌した。この混合物を０℃において、ｐＨ７になるまで１Ｎ  ＨＣｌで慎重に処理し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧除去して、無色油として中間体８９（０．３４ｇ、９２％）を得た。
【０２０６】
中間体９０の調製
【化１１８】
2021528412.tif 000120
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体８９（０．３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に酸化マンガン（ＩＶ）（５．０ｅｑ、０．５２ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で４時間撹拌した。更なる酸化マンガン（ＩＶ）（２．５ｅｑ、０．２６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をｒｔで混合物に添加して、混合物を７０℃で２５時間撹拌した。固体を濾別してＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜３５／６５）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、淡橙色油として中間体９０（０．１７ｇ、５８％）を得た。
【０２０７】
中間体９１の調製
【化１１９】
2021528412.tif 000121
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体３（０．１３ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に中間体９０（０．１６ｇ、０．６５ｇ）を添加し、反応混合物をｒｔで１時間撹拌した。続いて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．０ｅｑ、０．２６ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで３時間撹拌した。続いて、更なるトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．０ｅｑ、０．２６ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで１６時間撹拌した。続いて、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加し、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０／１００〜５／９５）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、無色油として中間体９１（０．２３ｇ、８４％）を得た。
【０２０８】
中間体９２の調製
【化１２０】
2021528412.tif 000122
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の中間体３（０．１０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に中間体９０（０．１３ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．２１ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで３時間撹拌した。続いて、反応を０℃に冷却し、ＴＨＦ：トルエン中の臭化メチルマグネシウムの１．４Ｍ溶液（１．７ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を０℃で５分間、続いてｒｔで１．３時間撹拌した。続いて、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を添加し、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０／１００〜１／９９）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、無色油として中間体９２（０．０８ｇ、６１％）を得た。
【０２０９】
中間体９３の調製
【化１２１】
2021528412.tif 000123
ジアゾ酢酸エチル（７．５ｍＬ、７２．０ｍｍｏｌ）を０℃で無水トルエン（７０ｍＬ）中のメチルプロパルギルエーテル（５ｇ、７１．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。この混合物をｒｔで１０分間撹拌し、続いて１１５℃で５時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜５０／５０）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、黄色油として中間体９３（２つの生成物の混合物）（５．２ｇ、９８％）を得た。
【０２１０】
中間体９４及び９５の調製
【化１２２】
2021528412.tif 000124
０℃でＡＣＮ（２５ｍＬ）中の中間体９３（１．０ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）の溶液にＤＡＢＣＯ（０．９１ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）、続いてジメチルスルファモイルクロリド（０．７６ｍＬ、７．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔまで昇温させ、２３時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜５０／５０）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、淡黄色油として中間体９４（０．７６ｇ、４８％）及び中間体９５（０．６５ｇ、４１％）を得た。
【０２１１】
中間体９６の調製
【化１２３】
2021528412.tif 000125
ＬＡＨ（２．９ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を０℃及びＮ２下でＴＨＦ（２．７ｍＬ）中の中間体９４（０．７０ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。この混合物をゆっくりとｒｔまで昇温させたままにし、２時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０℃でＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを添加した。この混合物を０℃で１５分間撹拌し、珪藻土のパッドで濾過し、更なるＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を減圧蒸発させて、無色油として中間体９６（０．３５ｇ、５７％）を得た。
【０２１２】
中間体９７の調製
【化１２４】
2021528412.tif 000126
酸化マンガン（ＩＶ）（０．６８ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（５ｍＬ）中の中間体９６（０．３５ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。続いて、更なる酸化マンガン（ＩＶ）（０．６当量、７３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をｒｔで４８時間撹拌した。固体を濾別し、ＤＣＥ及びＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜５０／５０）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、無色油として中間体９７（０．２０ｇ、６０％）を得た。
【０２１３】
中間体９８の調製
【化１２５】
2021528412.tif 000127
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の中間体３（０．０６ｇ、０．２８ｍｍｏ）の溶液に中間体９７（０．０９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．１２ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで２４時間撹拌した。続いて、反応を０℃に冷却し、ＴＨＦ：トルエン中の臭化メチルマグネシウムの１．４Ｍ溶液（１ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を０℃で５分間、続いてｒｔで１．３時間撹拌した。続いて、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を添加し、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０／１００〜１０／９０）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、無色油として中間体９８（０．２１ｇ、９７％）を得た。
【０２１４】
中間体９９の調製
【化１２６】
2021528412.tif 000128
ＤＣＭ（１１ｍＬ）中の中間体３（０．２ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．４ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）の溶液に４−ブロモ−２−エトキシ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド（ＣＡＳ  １０７３５４３−５９−５、０．３０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３５ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで１８時間撹拌した。続いて、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、減圧蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中のアンモニアの７Ｍ溶液  ０／１００〜６／９４）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、透明油として中間体９９（１４．３ｇ、９４％）を得た。
【０２１５】
中間体１００の調製
【化１２７】
2021528412.tif 000129
ヘキサン（０．１５ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）中ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液をＮ２下且つ−７８℃でＴＨＦ（３．５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−エトキシ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（ＣＡＳ  １８９５２７３−３９−８、０．７２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。この混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、続いてＤＭＦ（０．０８ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、続いてｒｔまで昇温させてから１時間撹拌した。反応をＨ２Ｏ及びｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて、黄色がかった油として中間体１００（４６ｍｇ、７６％）を得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０２１６】
中間体１０１の調製
【化１２８】
2021528412.tif 000130
ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）、続いて４−（クロロメチル）−２−ニトロチオフェン（ＣＡＳ  １０９２５６１−２９−９、０．０４ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を封管中且つＮ２下でＡＣＮ（１．２ｍＬ）中の中間体３（０．０６７ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。この混合物をｒｔで１６時間撹拌した。混合物をｓａｔ  ＮａＨＣＯ３で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（第１に、ＮＨ２官能化ＳｉＯ２、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜１００／０、続いてシリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中ＮＨ３の７Ｎ溶液  ０／１００〜１０／９０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮し、暗色油として中間体１０１（５４ｍｇ、６５％）を得た。
【０２１７】
中間体１０２の調製
【化１２９】
2021528412.tif 000131
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０２５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をｒｔでＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の中間体３（０．１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と５−ブロモニコチンアルデヒド（ＣＡＳ  １１３１１８−８１−３、０．０９ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（０．０９ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）との撹拌溶液に添加した。反応混合物をｒｔで１６時間撹拌した。ブロモニコチンアルデヒド（ＣＡＳ  １１３１１８−８１−３、０．０９ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０２５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで１６時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ×３回）。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜１００／０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、無色粘着性固体として中間体１０２（０．１１ｇ、８５％）を得た。
【０２１８】
中間体１０３の調製
【化１３０】
2021528412.tif 000132
５−ブロモニコチンアルデヒド（ＣＡＳ  １１３１１８−８１−３、０．２１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．６５ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）をｒｔで無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体３（０．１５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物をｒｔで１８時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸留して乾燥させた。続いて、無水ＴＨＦ（１ｍＬ）を添加し、反応を０℃に冷却し、ＴＨＦ：トルエン中の臭化メチルマグネシウムの１．４Ｍ溶液（２．６ｍＬ）を滴下した。反応混合物を０℃で１５分間、続いてｒｔで１５時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した（１０ｍＬ×３回）。有機物層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（１０：１）  ０／１００〜５０／５０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、無色粘着性固体として中間体１０３（６４ｍｇ、２１％）を得た。
【０２１９】
中間体１０４の調製
【化１３１】
2021528412.tif 000133
酢酸（０．０８６ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）をｒｔでＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の中間体３（０．２１ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）と、４−クロロピリジン−２−カルバルデヒド（ＣＡＳ  ６３０７１−１３−６、０．１２ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）と、無水酢酸ナトリウム（０．２４ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）との撹拌溶液に添加した。反応混合物をｒｔで６時間撹拌した。続いて、４−クロロピリジン−２−カルバルデヒド（ＣＡＳ  ６３０７１−１３−６、０．１２ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０４ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をｒｔで４８時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させ、粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（９：１）  ０／１００〜５０／５０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、黄色粘着性固体として所期の生成物を得た。この化合物の画分（５０ｍｇ）をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した（９０％の（Ｈ２Ｏ  ２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−１０％のＭｅＣＮ−ＭｅＯＨから５４％のＨ２Ｏ（２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−４６％のＭｅＣＮ−ＭｅＯＨまで）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、淡黄色粘着性固体として所期の化合物を得た。材料をＤＣＭに取り込み、１，４−ジオキサン中のＨＣｌの４Ｎ溶液（０．０５ｍＬ）で処理した。溶媒を減圧蒸発させ、生成物をジエチルエーテルでトリチュレートして、ベージュ色固体として中間体１０４（２７ｍｇ、９％）を得た。
【０２２０】
中間体１０５の調製
【化１３２】
2021528412.tif 000134
５−ブロモ−６−メチル−３−ピリジンカルボキシアルデヒド（ＣＡＳ  １１７４０２８−２０−６、０．１９ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．５６ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）をｒｔで無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体３（０．１３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物をｒｔで１８時間撹拌した。続いて、溶媒を減圧濃縮して、混合物にＮ２下で無水ＴＨＦ（２ｍＬ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ：トルエン中の臭化メチルマグネシウムの１．４Ｍ溶液（２．２７ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１５分間、続いてｒｔで３時間撹拌した。この混合物をｒｔで更に１６時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ  ｓａｔを添加し、混合物をＤＣＭで抽出した（１０ｍＬ×３回）。有機物層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（１０：１）  ０／１００〜５０／５０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、黄色油として中間体１０５（７８ｍｇ、３０％）を得た。
【０２２１】
中間体１０６の調製
【化１３３】
2021528412.tif 000135
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２−（シクロブチルオキシ）５−フルオロ−ピリジン（ＣＡＳ  １８２４６５２−４６−１、１．７ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の混合物にｍ−ＣＰＢＡ（２ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）をｒｔで添加した。混合物を２５℃で３６時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜３０／７０、続いてＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０／１００〜４／９６）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、白色固体として中間体１０６（０．６５ｇ、３５％）を得た。
【０２２２】
中間体１０７の調製
【化１３４】
2021528412.tif 000136
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の中間体１０６（０．６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の混合物にシアン化トリメチルシリル（０．９ｍＬ、７７．５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．７ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で２４時間撹拌した。混合物を冷却し、Ｈ２Ｏで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ｍＬ）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧除去して油を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜３０／６０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、油として中間体１０７（０．３ｇ、４８％）を得た。
【０２２３】
中間体１０８の調製
【化１３５】
2021528412.tif 000137
乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体１０７（０．１６ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ：トルエン中の臭化メチルマグネシウムの１．４Ｍ溶液（１．２５ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。添加完了後、反応をｒｔで１６時間撹拌した。混合物を１Ｍのａｑ  ＨＣｌでクエンチし、３０分間撹拌し、続いて粗製物をｐＨ８になるまでＮＨ４ＯＨで塩基性化した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（２×５ｍＬ）。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固して油を得た。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜１０／９０）。所望の画分を回収し、濃縮して、透明油として中間体１０８（０．１６ｇ、９２％）を得た。
【０２２４】
中間体１０９の調製
【化１３６】
2021528412.tif 000138
Ｔｅｒｔ−ブチル（５−ホルミルピリジン−３−イル）カルバメート（ＣＡＳ  ３３７９０４−９４−６、０．１３５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．３５ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）をｒｔで無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体３（０．０８０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物をｒｔで１８時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸留して乾燥させた。続いて、無水ＴＨＦ（１ｍＬ）を添加し、反応を０℃に冷却し、ＴＨＦ：トルエン中臭化メチルマグネシウムの１．４Ｍ溶液（１．４０ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を０℃で１５分間、続いてｒｔで１５時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ  ｓａｔを添加し、混合物をＤＣＭで抽出した（１０ｍＬ×３回）。有機物層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（１０：１）  ０／１００〜５０／５０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、無色粘着性固体として中間体１０９（１２６ｍｇ、７５％）を得た。
【０２２５】
中間体１１０の調製
【化１３７】
2021528412.tif 000139
１，４−ジオキサン中のＨＣｌの４Ｎ溶液（３．７ｍＬ、１４．８４ｍｍｏｌ）を０℃のＮ２下でＭｅＯＨ（１ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の中間体１０９（０．１２６ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物をｒｔで終夜撹拌した。溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をＤＣＭで溶解させ、ｓａｔ  Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて、無色粘着性固体として中間体１１０（９７ｍｇ、定量的収率）を得た。粗生成物を更に精製することなく次の反応工程のために使用した。
【０２２６】
中間体１１１及び１１２の調製
【化１３８】
2021528412.tif 000140
Ｎ２がバブリングする間、乾燥トルエン（６５ｍＬ）中で［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（０．２７ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．３９ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（１３ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）とを４０℃で１５分間加熱した。続いて、Ｎ２がバブリングする間、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（３．１ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）及び３，５−ジクロロピリダジン（ＣＡＳ  １８３７−５５−４、２．５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜５０／５０）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、白色固体として中間体１１１（１．４ｇ、４５％）及び中間体１１２（０．４６ｇ、１５％）を得た。
【０２２７】
中間体１１３の調製
【化１３９】
2021528412.tif 000141
［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（０．１ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２をバブリングする間にｒｔで１５分間、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）中の中間体１１０（０．４６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボレート（０．４２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．８ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。この混合物を９５℃で１５時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜６０／４０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮し、ベージュ色固体として中間体１１３（０．３ｇ、６６％）を得た。
【０２２８】
中間体１１４の調製
【化１４０】
2021528412.tif 000142
四酸化オスミウム（０．４８ｍＬ、０．０４ｍｍｏｌ）をｒｔでＴＨＦ／Ｈ２Ｏの（１；１）混合物（１２ｍＬ）中の中間体Ｘ（０．３ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）と過ヨウ素酸ナトリウム（０．５２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）との撹拌溶液に添加し、混合物を１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜５０／５０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、淡黄色固体として中間体１１４（０．１６ｇ、７６％）を得た。
【０２２９】
中間体１１５の調製
【化１４１】
2021528412.tif 000143
酢酸（０．０６ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０５ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をｒｔでＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の中間体３（０．１４ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）と中間体１１３（０．１２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）と無水酢酸ナトリウム（０．１６ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）との撹拌溶液に添加した。反応混合物をｒｔで１６時間撹拌した。中間体１１２（０．０４ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０３ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をｒｔで１６時間撹拌した。混合物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（９：１）  ０／１００〜５０／５０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮し、無色油として中間体１１５を得た（０．０６ｇ、３０％）。
【０２３０】
中間体１１６の調製
【化１４２】
2021528412.tif 000144
１，４−ジオキサン（１．８ｍＬ）のＨＣｌの４Ｎ溶液を０℃のＮ２下でＭｅＯＨ（１ｍｌ）中の中間体１１５（０．０６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物をｒｔで終夜撹拌した。溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をＤＣＭで溶解させ、ｓａｔ  Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて、無色粘着性固体として中間体１１６（０．０３１ｇ、６８％）を得た。粗生成物を更に精製することなく次の反応工程で使用した。
【０２３１】
中間体１１７の調製
【化１４３】
2021528412.tif 000145
［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（０．１４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をｒｔでＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中のＮ−（５−ブロモピラジン−２−イル）アセトアミド（ＣＡＳ  １７４６８０−６７−２、０．４ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）と、カリウムビニルトリフルオロボレート（０．３７ｇ、２．８ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（２．６５ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）との混合物に添加した。この混合物を９０℃で６０分間撹拌した。混合物を雰囲気温度に冷却し、続いて珪藻土のパッドで濾過し、ＤＣＭで洗浄した。ＭｇＳＯ４を添加し、混合物を濾過し、溶媒を減圧濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜３０／７０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮し、白色固体として中間体１１７（０．２３ｇ、６６％）を得た。
【０２３２】
中間体１１８の調製
【化１４４】
2021528412.tif 000146
四酸化オスミウム（０．６２ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）をｒｔでＴＨＦ／Ｈ２Ｏの（１；１）混合物（１０ｍＬ）中の中間体１１７（０．２ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）と過ヨウ素酸ナトリウム（０．６６ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）との撹拌溶液に添加し、混合物を１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０／１００〜０／１００〜１０／９０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、褐色固体として中間体１１８（０．１３ｇ、６３％）を得た。
【０２３３】
中間体１１９の調製
【化１４５】
2021528412.tif 000147
６−メトキシ−２−ピリジンカルボキシアルデヒド（ＣＡＳ  ５４２２１−９６−４、０．６５ｍＬ、５．２３ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（３．８７ｍＬ、１３．０７ｍｍｏｌ）をｒｔで無水ＴＨＦ（１１．１７ｍＬ）中の３−［［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］メチル］ピペリジン（ＣＡＳ  ８７６１４７−５０−１、１．０ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物をｒｔで５時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸留して乾燥させた。続いて、無水ＴＨＦ（１１．１７ｍＬ）を添加し、反応を０℃に冷却し、ＴＨＦ：トルエン中臭化メチルマグネシウムの１．４Ｍ溶液（１５．５６ｍＬ、２１．７９ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を０℃で１５分間、続いてｒｔで１５時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ  ｓａｔを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機物層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜２５／７５）。所望の画分を回収し、減圧濃縮し、無色油として中間体１１９を得た（０．７７ｇ、４９％）。
【０２３４】
中間体１２０の調製
【化１４６】
2021528412.tif 000148
ＴＢＡＦ（ＣＡＳ  ２２０６−５７−１、１．１９ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）をｒｔでＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体１１９（０．７８ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物をｒｔで８時間撹拌した。混合物をｓａｔ  ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１０）  ０／１００〜１０／９０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、黄色固体として中間体１２０（０．４２ｇ、７９％）を得た。
【０２３５】
中間体１２１の調製
【化１４７】
2021528412.tif 000149
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体１２０（０．４２ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）とフタルイミド（ＣＡＳ  ８５−４１−６、０．７２ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（ＣＡＳ  ６０３−３５−０、０．６６ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）との溶液をＮ２ガス下で撹拌した。ＤＩＡＤ（ＣＡＳ  ２４４６−８３−５、０．４９ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）を添加し、これをｒｔで終夜撹拌した。溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０／１００〜５／９５）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、褐色粘着性固体として中間体１２１（０．６４ｇ、定量的収率）を得た。
【０２３６】
中間体１２２の調製
【化１４８】
2021528412.tif 000150
ヒドラジン水化物（０．４７ｍＬ、８．４１ｍｍｏｌ）をｒｔでＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体１２０（０．６４ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液において添加し、この混合物を８０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させ、粗製物をＤＩＰＥでトリチュレートした。濾液を減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中ＮＨ３  ７Ｎ  ０／１００〜１０／９０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮し、淡黄色粘着性固体として中間体１２２（０．３３ｇ、７７％）を得た。
【０２３７】
中間体１２３の調製
【化１４９】
2021528412.tif 000151
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０９７ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、Ｄａｖｅ−ｐｈｏｓ（ＣＡＳ  ２１３６９７−５３−１、０．０２０ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２３ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を密閉管中においてｒｔのＮ２下で１，４−ジオキサン（９ｍＬ）中の６−クロロ−４−ヨード−６−トリフルオロメチルピリジン（ＣＡＳ  ２０５４４−２２−０、０．１５５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。中間体１２２（０．１３５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１００℃で終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及びＮＨ４Ｃｌ  ｓａｔ．で希釈し、珪藻土のパッドで濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０／１００〜１０／９０）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、褐色固体として中間体１２３（１４１ｍｇ、６５％）を得た。
【０２３８】
中間体１２４の調製
【化１５０】
2021528412.tif 000152
ＨＡＴＵ（ＣＡＳ  １４８８９３−１０−１、０．６４ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（ＣＡＳ  ９４９０３４−４５−１、０．２０ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。この混合物をｒｔで３０分間撹拌した。続いて、ＤＭＦ（１．６６ｍＬ）中のメチルアミン塩酸塩（９６ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．５４ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）との懸濁液を添加し、混合物をｒｔで１６時間撹拌した。続いて、Ｈ２Ｏ及びＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０／１００〜６／９４）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、白色固体として中間体１２４（５０ｍｇ、２３％）を得た。
【０２３９】
中間体１２５の調製
【化１５１】
2021528412.tif 000153
トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（ＣＡＳ  １３９６５−０３−０２、０．１４ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、続いてビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＣＡＳ  １３９６５−０３−２、０．１ｅｑ、０．１３８ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を封管中且つＮ２下でトルエン（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−メチルニコチンアミド（ＣＡＳ  １５３４３５−６８−８、０．４２ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。この混合物を８０℃で１６時間撹拌した。続いて、更なるトリブチル（１−エトキシビニル）スズ（ＣＡＳ  １３９６５−０３−０２、０．１４ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＣＡＳ  １３９６５−０３−２、０．１ｅｑ、０．１３８ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で６時間撹拌した。続いて、ジエチルエーテルの１Ｍ  ＨＣｌ溶液（３．９ｍＬ）を添加し、混合物をｒｔで１時間撹拌した。混合物をｓａｔ  ＮａＨＣＯ３と氷との撹拌溶液に添加し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０／１００〜１０／９０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、淡黄色固体として中間体１２５（１０５ｍｇ、３０％）を得た。
【０２４０】
中間体１２６の調製
【化１５２】
2021528412.tif 000154
中間体３１を出発原料として使用して、中間体６５の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１２６を調製した。
【０２４１】
中間体１２７の調製
【化１５３】
2021528412.tif 000155
中間体３５を出発原料として使用して、中間体６５の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１２７を調製した。
【０２４２】
中間体１２８の調製
【化１５４】
2021528412.tif 000156
中間体３７を出発原料として使用して、中間体６５の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１２８を調製した。
【０２４３】
中間体１２９の調製
【化１５５】
2021528412.tif 000157
２−クロロ−３，５−ジメチルピラジン（ＣＡＳ  ３８５５７−７２−１）を出発原料として且つＴＨＦを溶媒として使用して、中間体２２の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１２９を調製した。
【０２４４】
中間体１３０の調製
【化１５６】
2021528412.tif 000158
１，４−ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン中の中間体１２９（０．９５ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をｒｔで１６時間撹拌した。続いて、溶媒を減圧蒸発させた。形成された固体をＤＣＭ及びｓａｔ  ＮａＨＣＯ３溶液で処理し、生成物をＤＣＭ／ＥｔＯＨの混合物（９：１）で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させ、油として中間体１３０を得た。
【０２４５】
中間体１３１の調製
【化１５７】
2021528412.tif 000159
ＤＣＥ（３ｍＬ）中の中間体１３０（０．１０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（ＣＡＳ  ７０８７−６８−５、０．１４ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）との溶液にチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（ＣＡＳ  ５４６−６８−９、０．１８ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）、中間体５４（０．１１ｇ、０．４１ｇ）を添加し、反応混合物を８０℃で５時間撹拌した。続いて、混合物をｒｔに冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＣＡＳ  ２５８９５−６０−７、０．０３１ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を更に１６時間撹拌した。続いて、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加し、混合物をＤＣＭで希釈し、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過した。濾液をＤＣＭで抽出し、有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。この混合物を減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＥｔＯＨ中７Ｍアンモニア溶液  ０／１００〜０５／９５）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、油として中間体１３１（０．１４ｇ、７３％）を得た。
【０２４６】
中間体１３２の調製
【化１５８】
2021528412.tif 000160
４−クロロ−２，６−ジメチルピリジン（ＣＡＳ  ３５１２−７５−２）を出発原料として使用して、中間体２２の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１３２を調製した。
【０２４７】
中間体１３３の調製
【化１５９】
2021528412.tif 000161
中間体１３２を出発原料として使用して、中間体３の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１３３を調製した。
【０２４８】
中間体１３４の調製
【化１６０】
2021528412.tif 000162
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＣＡＳ  ２４４６−８３−５、０．６９ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）をｒｔの窒素下でＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−Ｂｏｃ−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン（ＣＡＳ  １１６５７４−７１−１、０．５ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）と、２，６−ジメチル−４−ヒドロキシピリジン（ＣＡＳ  １３６０３−４４−６、０．３１ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（ＣＡＳ  ６０３−３５−０）との撹拌溶液に滴下した。反応混合物をｒｔで１６時間撹拌し、続いてｓａｔ  ＮａＨＣＯ３溶液及びＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜７０／３０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮し、白色固体として中間体１３４（１．２ｇ、７８％、純度７０％）を得た。
【０２４９】
中間体１３５の調製
【化１６１】
2021528412.tif 000163
ＴＦＡ（２．７２ｍＬ、３６．７ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＭ（１５ｍＬ）中の中間体１３４（０．８４ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。この混合物をｒｔで１時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させ、ｓａｔ  Ｋ２ＣＯ３溶液を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中ＮＨ３  ７Ｎ、０／１００〜１００／０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、黄色油として中間体１３４５を得た（０．２８ｇ、４９％）。
【０２５０】
中間体１３６の調製
【化１６２】
2021528412.tif 000164
２−クロロ−４−ヨード−６−トリフルオロメチル−ピリジン（ＣＡＳ  ２０５４４４−２２−０）を出発原料として使用して、中間体３０の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１３６を調製した。
【０２５１】
中間体１３７の調製
【化１６３】
2021528412.tif 000165
中間体１３６を出発原料として使用して、中間体７の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１３７を調製した。
【０２５２】
中間体１３８の調製
【化１６４】
2021528412.tif 000166
中間体１３７を出発原料として使用して、中間体３１の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１３８を調製した。
【０２５３】
中間体１３９の調製
【化１６５】
2021528412.tif 000167
中間体１３８を出発原料として使用して、中間体９２の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１３９を調製した。中間体１３９をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＥｔＯＡｃ中ＭｅＯＨ  ０／１００〜１０／９０）。
【０２５４】
中間体１４０の調製
【化１６６】
2021528412.tif 000168
中間体１３８を出発原料として使用して、中間体６５の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１４０を調製した。中間体１４０をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜４０／６０）。
【０２５５】
中間体１４１の調製
【化１６７】
2021528412.tif 000169
ＭｅＯＨ中２５％ＭｅＯＮａ溶液（０．４５ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）をｒｔでＭｅＯＨ中の中間体１３６の撹拌溶液（０．７ｍＬ）に滴下した。この混合物をｒｔで１６時間撹拌した。続いて、更なるＭｅＯＨ中２５％ＭｅＯＮａ溶液を添加し（０．９０ｍＬ、３．９１ｍｍｏｌ）、混合物をｒｔで更に４８時間撹拌した。続いて、水を添加し、所望の生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて、無色油として中間体１４１（０．１６ｇ、９１％）を得た。
【０２５６】
中間体１４２の調製
【化１６８】
2021528412.tif 000170
中間体１４１を出発原料として使用して、中間体２３の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１４２を調製した。
【０２５７】
中間体１４３の調製
【化１６９】
2021528412.tif 000171
４−ブロモ−２−メトキシピリジン（ＣＡＳ  １００３６７−３９−３）を出発原料として使用して、中間体３０の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１４３を調製した。
【０２５８】
中間体１４４の調製
【化１７０】
2021528412.tif 000172
ＴＦＡ（０．２８ｍＬ、３．６７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中の中間体１３４（０．２４ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した（２０ｍＬ）。この混合物をｒｔで１６時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させて褐色油として中間体１４４を得た。
【０２５９】
中間体１４５の調製
【化１７１】
2021528412.tif 000173
４−ブロモ−２−エトキシピリジン（ＣＡＳ  ５７８８３−２６−８）を出発原料として使用して、中間体３０の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１４５を調製した。
【０２６０】
中間体１４６の調製
【化１７２】
2021528412.tif 000174
中間体１４５を出発原料として使用して、中間体１４４の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１４６を調製した。
【０２６１】
中間体１４７の調製
【化１７３】
2021528412.tif 000175
４−ブロモ−２−イソプロポキシピリジン（ＣＡＳ  １１４２１９４−２４−８）を出発原料として使用して、中間体３０の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１４７を調製した。
【０２６２】
中間体１４８の調製
【化１７４】
2021528412.tif 000176
中間体１４７を出発原料として使用して、中間体１４４の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１４８を調製した。
【０２６３】
中間体１４９の調製
【化１７５】
2021528412.tif 000177
４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（ＣＡＳ  ８８７５８３−９０−６）を出発原料として使用して、中間体３０の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１４８を調製した。
【０２６４】
中間体１５０の調製
【化１７６】
2021528412.tif 000178
中間体１４９を出発原料として使用して、中間体１４４の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１５０を調製した。
【０２６５】
中間体１５１の調製
【化１７７】
2021528412.tif 000179
４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルピリジン（ＣＡＳ  １０８３１６９−００−９）を出発原料として使用して、中間体３０の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１５１を調製した。
【０２６６】
中間体１５２の調製
【化１７８】
2021528412.tif 000180
中間体１５１を出発原料として使用して、中間体３１の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１５２を調製した。
【０２６７】
中間体１５３の調製
【化１７９】
2021528412.tif 000181
中間体１５２を出発原料として使用して、中間体６５の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１５３を調製した。中間体１５３をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０／１００〜５／９５）。
【０２６８】
中間体１５４の調製
【化１８０】
2021528412.tif 000182
中間体３３を出発原料として使用して、中間体６５の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１５４を調製した。中間体１４５４をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０／１００〜４／９６）及びＲＰ  ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：６７％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、３３％のＣＨ３ＣＮから５０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、５０％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）により精製した。
【０２６９】
中間体１５５の調製
【化１８１】
2021528412.tif 000183
水素化ナトリウム（ＣＡＳ  ７６４６−６９−７、０．２３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を０℃のＮ２下で無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の中間体９３（１．７ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。３０分後、ヨウ化メチル（ＣＡＳ  ７４−８８−４、０．６３２ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔに到達させ、続いて２０時間撹拌した。続いて、反応を０℃に冷却し、追加の水素化ナトリウム（０．１０６ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、追加のヨウ化メチル（０．２８７ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで５日間撹拌した。続いて、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜５０／５０）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、黄色油として中間体１５５（１．８ｇ、５０％）を得た。
【０２７０】
中間体１５６の調製
【化１８２】
2021528412.tif 000184
ＴＨＦ中１Ｍ水素化アルミニウムリチウム溶液（ＣＡＳ  １６８５３−８５−３、５．７ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を０℃のＮ２下で無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）の中間体１５５（０．９２ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。この混合物をゆっくりとｒｔまで昇温させたままにし、続いて２時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０℃でＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを添加した。この混合物を０℃で１５分間撹拌し、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、更なるＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を減圧蒸発させて、黄色油として中間体１５５（０．７８ｇ、＞１００％）を得、これを更に精製することなく次の反応に使用した。
【０２７１】
中間体１５７の調製
【化１８３】
2021528412.tif 000185
二酸化マンガン（ＣＡＳ  １３１３−１３−９、２．１ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体１５６（０．７８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。固体を濾別し、ＤＣＭ及びＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧蒸発させて、褐色のワックスとして中間体１５６（０．４４ｇ、５７％）を得、これを更に精製することなく次の反応に使用した。
【０２７２】
中間体１５８の調製
【化１８４】
2021528412.tif 000186
ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＣＡＳ  ２４０５７−２８−１、０．０５３ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＮ２下の封管中において、アセトン（７．５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ６６（２０１０），６２２４に記載される手順に従い調製されたｔｅｒｔ−ブチル２−アセトアミド−４−（ジメトキシメチル）イミダゾール−１−カルボキシレート（ＣＡＳ  １０００７０１−７０−１、０．４０ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。この混合物をｒｔで１６時間撹拌した。粗製物をブラインで処理し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて、白色固体として中間体（０．１２ｇ、５７％）を得た。
【０２７３】
中間体１５９の調製
【化１８５】
2021528412.tif 000187
中間体２８を出発原料として使用して、中間体６５の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１５９を調製した。
【０２７４】
中間体１６０の調製
【化１８６】
2021528412.tif 000188
中間体３１を出発原料として使用して、中間体９２の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１６０を調製した。中間体１６０をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０／１００〜１０／９０）。
【０２７５】
中間体１６１の調製
【化１８７】
2021528412.tif 000189
３−ヨード−２−メトキシピリジン（ＣＡＳ  １１２１９７−１５−６）を出発原料として使用して、中間体３０の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１６１を調製した。
【０２７６】
中間体１６２の調製
【化１８８】
2021528412.tif 000190
中間体１６１を出発原料として使用して、中間体１４４の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１６２を調製した。
【０２７７】
中間体１６３の調製
【化１８９】
2021528412.tif 000191
３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（ＣＡＳ  ４３６７９９−３３−６）を出発原料として使用して、中間体３０の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１６３を調製した。
【０２７８】
中間体１６４の調製
【化１９０】
2021528412.tif 000192
中間体１６３を出発原料として使用して、中間体１４４の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１６４を調製した。
【０２７９】
中間体１６５の調製
【化１９１】
2021528412.tif 000193
５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（ＣＡＳ  ４３６７９９−３２−５）を出発原料として使用して、中間体３０の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１６５を調製した。
【０２８０】
中間体１６６の調製
【化１９２】
2021528412.tif 000194
中間体１６５を出発原料として使用して、中間体１４４の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１６６を調製した。
【０２８１】
中間体１６７の調製
【化１９３】
2021528412.tif 000195
３−ブロモ−５−メトキシピリジン（ＣＡＳ  ５０７２０−１２−２）を出発原料として使用して、中間体３０の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１６７を調製した。
【０２８２】
中間体１６８の調製
【化１９４】
2021528412.tif 000196
中間体１６７を出発原料として使用して、中間体１４４の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１６８を調製した。
【０２８３】
中間体１６９の調製
【化１９５】
2021528412.tif 000197
３−ブロモ−５−フルオロピリジン（ＣＡＳ  ４０７−２０−５）を出発原料として使用して、中間体３０の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１６９を調製した。
【０２８４】
中間体１７０の調製
【化１９６】
2021528412.tif 000198
中間体１６９を出発原料として使用して、中間体１４４の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１７０を調製した。
【０２８５】
中間体１７１の調製
【化１９７】
2021528412.tif 000199
３−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（ＣＡＳ  ５９０３７１−５８−７）を出発原料として使用して、中間体３０の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１７１を調製した。
【０２８６】
中間体１７２の調製
【化１９８】
2021528412.tif 000200
中間体１７１を出発原料として使用して、中間体１４４の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１７２を調製した。
【０２８７】
中間体１７３の調製
【化１９９】
2021528412.tif 000201
３−フルオロ−４−ヨード−ピリジン（ＣＡＳ  ２２２８２−７５−３）を出発原料として使用して、中間体３０の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１７３を調製した。
【０２８８】
中間体１７４の調製
【化２００】
2021528412.tif 000202
中間体１７３を出発原料として使用して、中間体１４４の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１７４を調製した。
【０２８９】
中間体１７５の調製
【化２０１】
2021528412.tif 000203
２−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（ＣＡＳ  １８９２７８−２７−１）を出発原料として使用して、中間体３０の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１７５を調製した。
【０２９０】
中間体１７６の調製
【化２０２】
2021528412.tif 000204
中間体１７５を出発原料として使用して、中間体１４４の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１７６を調製した。
【０２９１】
中間体１７７の調製
【化２０３】
2021528412.tif 000205
２−ブロモ−３−フルオロピリジン（ＣＡＳ  ４０２７３−４５−８）を出発原料として使用して、中間体３０の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１７７を調製した。
【０２９２】
中間体１７８の調製
【化２０４】
2021528412.tif 000206
中間体１７７を出発原料として使用して、中間体１４４の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１７８を調製した。
【０２９３】
中間体１７９の調製
【化２０５】
2021528412.tif 000207
２−ブロモ−６−メトキシピリジン（ＣＡＳ  ４０４７３−０７−２）を出発原料として使用して、中間体３０の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１７９を調製した。
【０２９４】
中間体１８０の調製
【化２０６】
2021528412.tif 000208
中間体１７９を出発原料として使用して、中間体１４４の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１８０を調製した。
【０２９５】
中間体１８１の調製
【化２０７】
2021528412.tif 000209
２−ブロモ−５−メトキシピリジン（ＣＡＳ  １０５１７０−２７−２）を出発原料として使用して、中間体３０の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１８１を調製した。
【０２９６】
中間体１８２の調製
【化２０８】
2021528412.tif 000210
中間体１８１を出発原料として使用して、中間体１４４の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１８２を調製した。
【０２９７】
中間体１８３の調製
【化２０９】
2021528412.tif 000211
２−ヨード−３−メトキシピリジン（ＣＡＳ  ９３５６０−５５−５）を出発原料として使用して、中間体３０の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１８３を調製した。
【０２９８】
中間体１８４の調製
【化２１０】
2021528412.tif 000212
中間体１８３を出発原料として使用して、中間体１４４の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１８４を調製した。
【０２９９】
中間体１８５の調製
【化２１１】
2021528412.tif 000213
５−ブロモ−２−メトキシピリジン（ＣＡＳ  １３４７２−８５−０）を出発原料として使用して、中間体３０の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１８５を調製した。
【０３００】
中間体１８６の調製
【化２１２】
2021528412.tif 000214
中間体１８５を出発原料として使用して、中間体１４４の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１８６を調製した。
【０３０１】
中間体１８７の調製
【化２１３】
2021528412.tif 000215
５−ブロモ−２−フルオロピリジン（ＣＡＳ  ４１４０４−５８−４）を出発原料として使用して、中間体３０の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１８７を調製した。
【０３０２】
中間体１８８の調製
【化２１４】
2021528412.tif 000216
中間体１８７を出発原料として使用して、中間体１４４の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１８８を調製した。
【０３０３】
中間体１８９の調製
【化２１５】
2021528412.tif 000217
水素化ホウ素ナトリウム（ＣＡＳ  １６９４０−６６−２、２０２ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ）を窒素下の−１０℃で無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）とＥｔＯＨ（１５ｍＬ）との混合物中の塩化カルシウム（ＣＡＳ  １００４３−５２−４、１．１９ｇ  ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に少量ずつ添加した。混合物を１５分間撹拌した。続いて、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル５−クロロ−６−メチルピラジン−２−カルボキシレート（ＣＡＳ  ７７１６８−８５−５、５００ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の溶液を−１０℃で混合物に滴下した。反応混合物をｒｔで１５時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、飽和Ｎａ２ＣＯ３及び飽和ＮａＨＣＯ３並びにＥｔＯＡｃで慎重に希釈した。混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ、０／１００〜８０／２０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、無色油として中間体１８９（３９８ｍｇ、９３％）を得た。
【０３０４】
中間体１９０の調製
【化２１６】
2021528412.tif 000218
デス−マーチンペルヨージナン（ＣＡＳ  ８７４１３−０９−０、６２４ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＭ（３９ｍＬ）中の中間体１８９（２１２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に少量ずつ添加した。この混合物をｒｔで１時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３及び１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜１０／９０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、無色油として中間体１９０（１６２ｍｇ、７７％）を得た。
【０３０５】
中間体１９１の調製
【化２１７】
2021528412.tif 000219
酢酸（０．０４７ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＣＡＳ  ２５８９５−６０−７、２６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をｒｔでＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体３（１１２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）と中間体１９０（７０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）と無水酢酸ナトリウム（ＣＡＳ  １２７−０９−３、１３０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）との撹拌溶液に添加した。反応混合物をｒｔで１６時間撹拌し、続いて更なるＢ中間体１９０（８７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びＦシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＣＡＳ  ２５８９５−６０−７、２５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をｒｔで更に１６時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭにおいて、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（９：１）  ０／１００〜５０／５０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮し、淡黄色粘着性固体として中間体１９１（１１８ｍｇ、８０％）を得た。
【０３０６】
中間体１９２の調製
【化２１８】
2021528412.tif 000220
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＢｏｃ−無水物（ＣＡＳ  ２４４２４−９９−５、０．４９ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液、続いてＤＭＡＰ（ＣＡＳ  １１２２−５８−３、２６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中且つＮ２下でＴＨＦ（８ｍＬ）中のエチル２−アミノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（ＣＡＳ  １７７７６０−０４−２、３２９ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に少量ずつ滴下した。この混合物をｒｔで１６時間撹拌した。続いて、更なるＢＯＣ−無水物（ＣＡＳ  ２４４２４−９９−５、０．４９ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をｒｔで５時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜５０／５０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮し、白色固体として中間体１９２（７２０ｍｇ、１００％）を得た。
【０３０７】
中間体１９３の調製
【化２１９】
2021528412.tif 000221
水素化ホウ素リチウム（ＣＡＳ  １６９４９−１５−８、９５ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を封管中且つＮ２下でＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体１９３（４８３ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。マイクロ波照射下において混合物を１２０℃で１０分間撹拌した。続いて、更なる水素化ホウ素リチウム（１１０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加し、マイクロ波照射下において混合物を１２０℃で１５分間撹拌した。混合物をＭｅＯＨで滴下処理し、ｒｔで３０分間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ溶液中７Ｎ  ＮＨ３  ０／１００〜１０／９０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮し、白色固体として中間体１９３（７７ｍｇ、２６％）を得た。
【０３０８】
中間体１９４の調製
【化２２０】
2021528412.tif 000222
酸化マンガン（ＩＶ）（ＣＡＳ  １３１３−１３−９、２９５ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を封管中且つＮ２下で１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の中間体１９３の撹拌懸濁液に添加した。この混合物をｒｔで５日間撹拌した。混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜１００／０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、黄色固体として中間体１９４（３４ｍｇ、７６％）を得た。
【０３０９】
中間体１９５の調製
【化２２１】
2021528412.tif 000223
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＣＡＳ  ５６５５３−６０−７、８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を封管中且つＮ２下でＤＣＭ（１．１ｍＬ）中の中間体３（４６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と中間体１９４（５１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）との撹拌溶液に添加した。この混合物をｒｔで１６時間撹拌した。続いて、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ溶液中７Ｎ  ＮＨ３  ０／１００〜５／９５）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、黄色油として中間体１９５を得た（６５ｍｇ、９４％）。
【０３１０】
中間体１９６及び１９７の調製
【化２２２】
2021528412.tif 000224
Ｋ２ＣＯ３（３．１５ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（ＣＡＳ  ７４−８８−４、０．９３ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）をｒｔの窒素下でＤＭＦ（１５ｍＬ）中のエチル５−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ＣＡＳ  １１１６６５６−０５−３、２．１ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。この混合物をｒｔで終夜撹拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜２０／８０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、白色固体としての中間体１９６（０．５１ｇ、２３％）及び無色油としての中間体１９７（２．３ｇ、４９％）を得た。
【０３１１】
中間体１９８の調製
【化２２３】
2021528412.tif 000225
リチウムブロロヒドリド（ＣＡＳ  １６９４９−１５−８、６４５ｍｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を０℃の窒素下でＴＨＦ（１５ｍＬ）中の中間体１９６（１．４６ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に少量ずつ添加した。続いて、ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）を滴下し、反応混合物をｒｔで４時間撹拌した。続いて、更なるリチウムブロロヒドリド（ＣＡＳ  １６９４９−１５−８、３２２ｍｇ、１４．８ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（０．１８ｍＬ）を添加し、反応混合物を終夜撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０／１００〜５／９５）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、無色油として中間体１９８（９２５ｍｇ、８０％）を得、これは、静置すると沈殿した。
【０３１２】
中間体１９９の調製
【化２２４】
2021528412.tif 000226
中間体１９７を出発原料として使用して、中間体１９８の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１９９を調製した。
【０３１３】
中間体２００の調製
【化２２５】
2021528412.tif 000227
中間体１９８を出発原料として使用して、中間体５７の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体２００を調製した。
【０３１４】
中間体２０１の調製
【化２２６】
2021528412.tif 000228
中間体１９９を出発原料として使用して、中間体５７の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体２０１を調製した。
【０３１５】
中間体２０２の調製
【化２２７】
2021528412.tif 000229
ＮａＨ（鉱物油中６０％分散液）（ＣＡＳ  ７６４６−６９−７、１．３７ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）を０℃及びＮ２下で無水ＴＨＦ（１４０ｍＬ）中のエチルイミダゾール−２−カルボキシレート（ＣＡＳ  ３３５４３−７８−１、４ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に少量ずつ添加した。この混合物を０℃で２０分間撹拌し、続いて２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（ＣＡＳ  ７６５１３−６９−４；５．５６ｍＬ、３１．４ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた反応混合物をｒｔで２．５時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて、褐色の液体油を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ヘプト（Ｈｅｐｔ）中ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜５０／５０）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、黄色油として中間体２０２（７．３４ｇ、９５％）を得た。
【０３１６】
中間体２０３の調製
【化２２８】
2021528412.tif 000230
ＮＢＳ（ＣＡＳ  １２８−０８−５、４．８３ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を０℃でＣＡＮ（１５０ｍＬ）中の中間体２０２の撹拌溶液に少量ずつ添加した。この混合物をｒｔで２０時間、続いて８０℃で更に４８時間撹拌した。続いて、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液を添加し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜３０／７０）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、黄色油として中間体２０３（４．４６、４７％）を得、これは、静置すると結晶化した。
【０３１７】
中間体２０５の調製
【化２２９】
2021528412.tif 000231
ＴＨＦ中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液（ＣＡＳ  ４０３９−３２−１、８．５９ｍＬ、８．５９ｍｍｏｌ）を０℃及び窒素下で無水ＴＨＦ（９．６ｍＬ）中の中間体２０３（１ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）と、ＴＨＦ中の２Ｍメチルアミン溶液（ＣＡＳ  ７４−８９−５、２．１４ｍＬ、４．２９ｍｍｏｌ）との撹拌溶液に添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いてｒｔで１時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜２０／８０）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、淡色油として中間体２０５（７０４ｍｇ、７４％）を得た。
【０３１８】
中間体２０６の調製
【化２３０】
2021528412.tif 000232
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＣＡＳ１３９６５−０３−２、１１２ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を封管中且つＮ２下でトルエン（３．６ｍＬ）中の中間体２０５（５５２ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）と１−エトキシ−１−（トリブチルスタンニル）エチレン（ＣＡＳ  ９７６７４−０２−７、０．７２５ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）との撹拌溶液に添加した。混合物を８０℃で２０時間撹拌した。更なるビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）及び１−エトキシ−１−（トリブチルスタンニル）エチレン（０．２９ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で更に２０時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液と氷との撹拌混合物に添加し、続いてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、続いて１Ｍ  ＨＣｌ溶液（１．６ｍＬ）を添加し、得られた混合物を８０℃で３時間撹拌した。更なる１Ｍ  ＨＣｌ溶液（０．６４ｍＬ）を添加し、得られた混合物を８０℃で更に２０時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液と氷との撹拌混合物に添加し、続いてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜５０／５０）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、黄色油として中間体２０６（２７５、５６％）を得た。
【０３１９】
中間体２０７の調製
【化２３１】
2021528412.tif 000233
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＣＡＳ  ２５８９５−６０−７；３２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をｒｔで無水ＴＨＦ（１．７ｍＬ）中の中間体３９（８１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）と中間体２０６（１３０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）とチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（ＣＡＳ  ５４６−６８−９、０．２５ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）との撹拌溶液に添加した。この混合物を７０℃で２０時間撹拌し、続いて水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、続いて有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜１００／０）及び（シリカ、ＤＣＭ中メタノール  ０／１００〜１０／９０）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、無色油として中間体２０７（７３ｍｇ、３６％）を得た。
【０３２０】
中間体２０８の調製
【化２３２】
2021528412.tif 000234
２−ブロモ−２−エトキシピリジン（ＣＡＳ  ５７８８３−２６−８）を出発原料として使用して、中間体３０の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体２０８を調製した。
【０３２１】
中間体２０９の調製
【化２３３】
2021528412.tif 000235
ＴＦＡ（ＣＡＳ  ７６−０５−１、０．６１ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中の中間体２０８（６０４ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物をｒｔで７２時間、続いて５０℃で更に２４時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させ、粗生成物をＤＣＭでトリチュレートした。固体を濾別し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物を、最初にメタノールで、続いてメタノール中のアンモニアの７Ｍ溶液で溶出する、ＩＳＯＬＵＴＥ  ＳＣＸ２カートリッジを用いたイオン交換クロマトグラフィーにより精製して、無色油として中間体２０９を得た。
【０３２２】
中間体２１０の調製
【化２３４】
2021528412.tif 000236
Ｐｄ／Ｃ（１０％）（１４ｍｇ）を０℃でＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の中間体２０９（５４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と、４−ブロモ−２−エトキシ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド（ＣＡＳ  １０７３５４３−５９−５、１４８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と、ＴＥＡ（ＣＡＳ  １２１−４４−８、０．１０９ｍＬ、０．７８５ｍｍｏｌ）との撹拌溶液に添加した。混合物を０℃において大気圧で水素化した。混合物を１６時間かけてｒｔまで昇温させ、続いてｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過した。パッドをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ５０／５０〜１００／０）。所望の画分を回収し、減圧蒸発させて、橙色油として中間体２１０を得た。
【０３２３】
中間体２１１の調製
【化２３５】
2021528412.tif 000237
新たに調製したＴＨＦ中０．４８Ｍのリチウムテトラメチルピペリジド溶液（ＣＡＳ  ３８２２７−８７−１、５．３７ｍＬ、２．５８ｍｍｌ）を−７８℃及びＮ２下でＴＨＦ（１１．４ｍＬ）中の２−ブロモ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−イミダゾール（ＣＡＳ  １３４１８３−５７−６、０．６５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、続いてＴＨＦ（１．０９ｍＬ）中ＤＭＦの溶液を−７８℃で添加した。反応を−７８℃で１０分間撹拌し、ｒｔまで昇温させた。続いて、１０％Ｎａ２ＳＯ３溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  １０／９０〜４０／６０）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、黄色油として中間体２１１を得た。
【０３２４】
中間体２１２の調製
【化２３６】
2021528412.tif 000238
ＴＥＡ（ＣＡＳ  １２１−４４−８、０．４９ｍＬ、３．５５ｍｍｏｌ）を１０℃の窒素下でＡＣＮ（２．４５ｍＬ）中の中間体３（３５４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物をｒｔまで昇温させ、続いて中間体２１１（３２５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をｒｔで３０分間撹拌し、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＣＡＳ  ５６５５３−６０−７、５６４ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物をｒｔで２時間撹拌し、５０℃に昇温させ、この温度で１５分間撹拌した。続いて、混合物をｒｔに冷却し、水及び塩化アンモニウムでクエンチした。ＥｔＯＡｃを添加し、３ＮのＮａＯＨ溶液を添加することによって水層のｐＨを＞７に調節した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０／１００〜７／９３）。所望の画分を回収し、減圧蒸発させて、無色油として中間体２１２（４６５ｍｇ、９３％）を得た。
【０３２５】
中間体２１３の調製
【化２３７】
2021528412.tif 000239
ＴＨＦ中の０．３Ｍ臭化シクロプロピル亜鉛溶液（ＣＡＳ  １２６４０３−６８−７、２．７９ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で中間体２１２（１６５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（ＣＡＳ  ５１３６４−５１−３、３１ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）と、ＳＰｈｏｓ（ＣＡＳ６５７４０８−０７−６、２７ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）との混合物に添加した。この混合物をｒｔで３時間、続いて５０℃で更に４時間撹拌した。続いて、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ２／９８〜１０／９０）及びＲＰ  ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：８１％の０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨ  ｐＨ９水溶液、１９％のＣＨ３ＣＮから６４％の０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨ  ｐＨ９水溶液、３６％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）により精製して、無色油として中間体２１３（１３ｍｇ、９％）を得た。
【０３２６】
最終化合物の調製
Ｅ１．生成物１の調製
【化２３８】
2021528412.tif 000240
ＤＣＥ（１．６ｍＬ）及びＤＭＦ（０．３０ｍＬ）中の中間体３（０．０８ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に中間体５１（０．０６ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで３０分間撹拌した。続いて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＣＡＳ  ５６５５３−６０−７、０．１７ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで１８時間撹拌した。続いて、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加し、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。生成物をＲＰ  ＨＰＬＣにより（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：８０％の１０ｍＭのＮＨ４ＣＯ３Ｈ  ｐＨ９のＨ２Ｏ溶液、２０％のＣＨ３ＣＮから６３％の１０ｍＭのＮＨ４ＣＯ３Ｈ  ｐＨ９のＨ２Ｏ溶液、３７％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより（シリカ；ＤＣＭ中ＥｔＯＨ中ＮＨ３：０／１００〜１０／９０）精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、化合物を得、これを５０℃の減圧下で２４時間更に乾燥させて、白色固体として生成物１（６３ｍｇ、４７％）を得た。
【０３２７】
Ｅ２．生成物２の調製
【化２３９】
2021528412.tif 000241
Ｎ２雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中の生成物１（０．０５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃でＴＨＦ中のＬＡＨの１Ｍ溶液（０．２２ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間撹拌した。続いて、反応混合物をｒｔまで昇温させてから１８時間撹拌した。反応混合物を１，４−ジオキサン中のＨＣｌの１Ｎ溶液でクエンチした。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＥｔＯＨ  ０／１００〜５／９５）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して生成物を得、これをＲＰ−ＨＰＬＣにより更に精製して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：８０％の１０ｍＭ  ＮＨ４ＣＯ３Ｈ  ｐＨ９  Ｈ２Ｏ溶液、２０％のＡＣＮから６３％の１０ｍＭ  ＮＨ４ＣＯ３Ｈ  ｐＨ９  Ｈ２Ｏ溶液、３７％のＡＣＮまでの勾配）、白色固体として生成物２（１５ｍｇ、３１％）を得た。
【０３２８】
Ｅ３．生成物３、４及び５の調製
【化２４０】
2021528412.tif 000242
１，４−ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液（３．４ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を中間体５８（０．２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物をｒｔで１８時間撹拌した。反応を濃縮乾固させ、残渣を、ＩＳＯＬＵＴＥ  ＳＣＸ２カートリッジを用いて、最初にＥｔＯＨで、続いてＥｔＯＨ中のアンモニアの７Ｍ溶液で溶出するイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮した。残渣を１，４−ジオキサンに懸濁させ、Ａｃ２Ｏ（２ｅｑ、０．８６ｍｍｏｌ、０．０８ｍＬ）を添加した。反応混合物をｒｔで３時間撹拌した。反応を濃縮乾固させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＥｔＯＨ  ０／１００〜１０／９０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、白色固体として生成物３（９０ｍｇ、５８％）を得た。生成物３をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：９０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、１０％のＡＣＮから６５％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、３５％のＡＣＮまでの勾配）、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＥｔＯＨ：０／１００〜１０／９０）を得た。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、こうして得られた生成物をキラルＳＦＣによって精製して（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０ｘ２１．２ｍｍ、移動相：８５％ＣＯ２、１５％ＥｔＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ２））、生成物４（２１ｍｇ、２６％）及び生成物５（１６ｍｇ、２７％）を得た。
【０３２９】
Ｅ４．生成物６の調製
【化２４１】
2021528412.tif 000243
１，４−ジオキサン（０．０８ｍＬ）中の中間体８６（１５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の溶液に無水酢酸（０．０１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物をｒｔで３時間、続いて７０℃で１時間撹拌した。反応を減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＥｔＯＨ、０／１００〜５／９５）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧除去し、白色固体として生成物６（１５ｍｇ、８８％）を得た。
【０３３０】
Ｅ５．生成物７、８及び９の調製
【化２４２】
2021528412.tif 000244
ＤＣＭ（７．９ｍＬ）中の中間体３（０．４２ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の溶液に中間体５７（０．３８ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．９０ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで終夜撹拌した。続いて、反応を０℃に冷却し、ジエチルエーテル中の臭化メチルマグネシウムの３Ｍ溶液（３．４３ｍＬ、１０．２８ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を０℃で５分間、続いてｒｔで１時間撹拌した。続いて、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を添加し、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０／１００〜１０／９０）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、黄色固体として生成物７（０．３９ｇ、５２％）を得た。生成物７の精製をキラルＳＦＣによって実施して（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０＊３０ｍｍ、移動相：７０％ＣＯ２、３０％ｉＰｒＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ２））、生成物８（０．１５ｇ、３９％）及び生成物９（０．１７ｇ、４４％）を得た。
【０３３１】
Ｅ６．生成物１０の調製
【化２４３】
2021528412.tif 000245
ＤＣＭ（０．３ｍＬ）中の中間体７９（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（０．０６６ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで１８時間撹拌した。反応を濃縮乾固させ、残渣を、最初にＩＳＯＬＵＴＥ  ＳＣＸ２カートリッジを用いて、最初にＥｔＯＨで、続いてＥｔＯＨ中のアンモニアの７Ｍ溶液で溶出するイオン交換クロマトグラフィーにより、続いてＲＰ  ＨＰＬＣにより（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：８０％の１０ｍＭのＮＨ４ＣＯ３Ｈ  ｐＨ９のＨ２Ｏ溶液、２０％のＣＨ３ＣＮから６３％の１０ｍＭのＮＨ４ＣＯ３Ｈ  ｐＨ９のＨ２Ｏ溶液、３７％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）精製して、白色固体として生成物１０（２８ｍｇ、９１％）を得た。
【０３３２】
Ｅ４．生成物１１の調製
【化２４４】
2021528412.tif 000246
１，４−ジオキサン（０．６２ｍＬ）中の中間体８５（０．１１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液無水酢酸（０．０７ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物をｒｔで３時間撹拌した。反応を減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；にＤＣＭ中ＥｔＯＨ、０／１００〜５／９５）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧除去し、白色固体として生成物１１（０．１２ｇ、９６％）を得た。
【０３３３】
Ｅ６．生成物１２及び１３の調製
【化２４５】
2021528412.tif 000247
ＤＣＭ（０．６ｍＬ）中の中間体６４（０．０６ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（０．１０ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで１８時間撹拌した。反応を濃縮乾固させ、残渣を、最初にＩＳＯＬＵＴＥ  ＳＣＸ２カートリッジを用いて、最初にＥｔＯＨで、続いてＥｔＯＨ中のアンモニアの７Ｍ溶液で溶出するイオン交換クロマトグラフィーにより、続いてＲＰ−ＨＰＬＣにより（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：８０％の１０ｍＭ  ＮＨ４ＣＯ３Ｈ  ｐＨ９  Ｈ２Ｏ溶液、２０％のＡＣＮから６３％の１０ｍＭ  ＮＨ４ＣＯ３Ｈ  ｐＨ９  Ｈ２Ｏ溶液、３７％のＡＣＮまでの勾配）精製して、白色固体として生成物１２（１５ｍｇ、３２％）及び生成物１３（２０ｍｇ、４３％）を得た。
【０３３４】
Ｅ３．生成物１４の調製
【化２４６】
2021528412.tif 000248
ＥｔＯＨ中の塩化水素の１．２５Ｍ溶液（２．１ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）を中間体９１（０．２３ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物をｒｔで３日間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させ、粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより精製した（ＩＳＯＬＵＴＥ  ＳＣＸ２カートリッジ、ＭｅＯＨ及び続いてＭｅＯＨ中のＮＨ３の７Ｎ溶液）。溶媒を減圧蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０／１００〜６／９４）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させた。生成物を混合物ＤＩＰＥ／Ｅｔ２Ｏでトリチュレートして、白色固体として生成物１４（８８ｍｇ、５１％）を得た。
【０３３５】
Ｅ３．生成物１５及び１６の調製
【化２４７】
2021528412.tif 000249
ＥｔＯＨ中の塩化水素の１．２５Ｍ溶液（１．８ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を中間体９２（０．２０ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物をｒｔで３日間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させ、粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより精製した（ＩＳＯＬＵＴＥ  ＳＣＸ２カートリッジ、ＭｅＯＨ及び続いてＭｅＯＨ中のＮＨ３の７Ｎ溶液）。溶媒を減圧蒸発させた。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：７５％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、２５％のＡＣＮから５７％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、４３％のＡＣＮまでの勾配）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、白色固体として生成物１５（５５ｍｇ、３６％）及び生成物１６（３５ｍｇ、２２％）を得た。
【０３３６】
Ｅ５．生成物１７の調製
【化２４８】
2021528412.tif 000250
ＤＣＭ（４．１５ｍＬ）中の中間体３（０．２２ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に３−エトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシアルデヒド（ＣＡＳ  １８２３３５４−９８−８、０．２ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．４７ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで終夜撹拌した。続いて、反応を０℃に冷却し、ＴＨＦ：トルエン中の臭化メチルマグネシウムの１．４Ｍ溶液（１．８０ｍＬ、５．４０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を０℃で５分間、続いてｒｔで１時間撹拌した。続いて、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を添加し、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０／１００〜１５／８５）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて黄色油を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣにより更に精製して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：６０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、４０％のＣＨ３ＣＮから４３％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、５７％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）、無色油として生成物１７（４０ｍｇ、１３％）を得た。
【０３３７】
Ｅ５．生成物１８の調製
【化２４９】
2021528412.tif 000251
ＤＣＭ（４．５ｍＬ）中の中間体３（０．２４ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）（０．２４ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液に中間体８７（０．２４ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．５２ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで終夜撹拌した。続いて、反応を０℃に冷却し、ＴＨＦ：トルエン中の臭化メチルマグネシウムの１．４Ｍ溶液（１．９６ｍＬ、５．８９ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を０℃で５分間、続いてｒｔで１時間撹拌した。続いて、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を添加し、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０／１００〜１０／９０）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、黄色油として生成物１８（０．２４ｇ、６５％）を得た。
【０３３８】
Ｅ３．生成物１９の調製
【化２５０】
2021528412.tif 000252
ＥｔＯＨ中の塩化水素の１．２５Ｍ溶液（１．６５ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を中間体９８（０．０７７ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を５０℃で５時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させ、続いてＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。この粗製物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：９０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、１０％のＡＣＮから６５％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、３５％のＡＣＮまでの勾配）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、黄色油として生成物１９（４１ｍｇ、７０％）を得た。
【０３３９】
Ｅ１．生成物２０の調製
【化２５１】
2021528412.tif 000253
ＤＣＥ（２ｍＬ）及びＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の中間体３（８０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアルデヒド（ＣＡＳ  １２８４２２０−４７−８、０．０５４ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで３０分間撹拌した。続いて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１６ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで１時間撹拌した。続いて、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加し、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：８０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、２０％のＣＨ３ＣＮから６０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、４０％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して化合物を得、これをＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて、粘着性白色固体として生成物２０（１７ｍｇ、１３％）を得た。
【０３４０】
Ｅ５．生成物２１の調製
【化２５２】
2021528412.tif 000254
チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１．５当量、０．３５ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の中間体３（０．０８１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアルデヒド（ＣＡＳ  １２８４２２０−４７−８、０．０８１ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）との溶液に添加した。この混合物をｒｔで２時間撹拌した。続いて、混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ：トルエン中の臭化メチルマグネシウムの１．４Ｍ溶液（５．０ｅｑ、２．７３ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を０℃で５分間、続いてｒｔで２時間撹拌した。続いて、混合物を０℃に冷却し、更なるＴＨＦ：トルエン中の臭化メチルマグネシウムの１．４Ｍ溶液（５．０ｅｑ、２．７３ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を０℃で５分間、続いてｒｔで１６時間撹拌した。続いて、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を添加し、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶解し、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１．５当量、０．３５ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をｒｔで１８時間撹拌した。続いて、混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ：トルエン中の臭化メチルマグネシウムの１．４Ｍ溶液（５．０ｅｑ、２．７３ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を０℃で５分間、続いてｒｔで２時間撹拌した。続いて、混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ：トルエン中の臭化メチルマグネシウムの１．４Ｍ溶液（５．０ｅｑ、２．７３ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を０℃で５分間、続いてｒｔで３日間撹拌した。続いて、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を添加し、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０／１００〜１０／９０）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて無色油を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：７５％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、２５％のＣＨ３ＣＮから５７％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、４３％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させた。生成物を混合物ＤＩＰＥでトリチュレートして白色固体を得、これを５０℃の減圧下で２４時間更に乾燥させて、白色固体として生成物２１（２１ｍｇ、１６％）を得た。
【０３４１】
Ｅ６．生成物２２の調製
【化２５３】
2021528412.tif 000255
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体９９（０．２０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（４ｍＬ）を添加し、反応混合物をｒｔで２時間撹拌した。粗製物を減圧蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中のアンモニアの７Ｍ溶液  ０／１００〜６／９４）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、透明油として１４０ｍｇの不純化合物を得、この化合物のうちの５０ｍｇをＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：６７％の０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨ  ｐＨ９  Ｈ２Ｏ溶液、３３％のＡＣＮから５０％の０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨ  ｐＨ９  Ｈ２Ｏ溶液、５０％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）、固体として生成物２２を得た。
【０３４２】
Ｅ７．生成物２３の調製
【化２５４】
2021528412.tif 000256
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の生成物２２（０．１３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（１０％）（７．８ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を添加し、反応をｒｔで２４時間水素化した（大気圧）。反応混合物を珪藻土のパッドで濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃで十分に洗浄した。粗製物を減圧蒸発させ、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：８１％の０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨ  ｐＨ９  Ｈ２Ｏ溶液、１９％のＡＣＮから６４％の０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨ  ｐＨ９  Ｈ２Ｏ溶液、３６％のＡＣＮまでの勾配）、対応する画分を減圧蒸発させた。得られた油を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びＤＣＭで洗浄し、粗製物を３０分間撹拌し、有機相を分離し、乾燥させ、減圧濃縮して油を得、これをＲＰ−ＨＰＬＣにより再度精製し（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：８１％の０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨ  ｐＨ９  Ｈ２Ｏ溶液、１９％のＡＣＮから６４％の０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨ  ｐＨ９  Ｈ２Ｏ溶液、３６％のＡＣＮまでの勾配）、対応する画分を減圧蒸発させて、透明油として生成物２３（９ｍｇ、８％）を得た。
【０３４３】
Ｅ５．生成物２４の調製
【化２５５】
2021528412.tif 000257
チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．１３ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）をｒｔ及びＮ２下で無水ＤＣＭ（１．２１ｍＬ）中の中間体１００（０．０４６ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）と中間体３（０．０６０ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）との撹拌溶液に添加した。この混合物をｒｔで１６時間撹拌した。続いて、混合物を０℃で冷却し、ＴＨＦ：トルエン中の１．４Ｍの臭化メチルマグネシウム（１．０６ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物をこの温度で１５分間、続いてｒｔで２．５時間撹拌した。混合物をｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌで処理し、ＤＣＭで抽出した。相をｃｅｌｉｔｅで濾過し、続いて有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＥｔＯＨ中アンモニアの７Ｎ溶液  ０／１００〜４／９６）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、黄色がかった油として生成物２４（６９ｍｇ、６５％）を得た。
【０３４４】
Ｅ１．生成物２５の調製
【化２５６】
2021528412.tif 000258
ＤＣＥ（１５ｍＬ）及びＡｃＯＨ（０．２ｍＬ）中の中間体３（０．１０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液にｒｔで２−メチル１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド（ＣＡＳ  ３５０３４−２２−１（５４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１５６ｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで２４時間撹拌した。続いて、更なる量の２−メチル１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド（ＣＡＳ  ３５０３４−２２−１、２７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１０４ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をｒｔで２４時間撹拌した。粗製物をＨ２で処理して１０分間撹拌した。２つの相が分離すると、化合物が水相中に存在し、これを蒸発させた。粗製物をＳＣＸ−１カートリッジに通して、最初にＥｔＯＨで、続いてＭｅＯＨ／ＮＨ３７Ｎで溶出させた。所望の画分を濃縮して油を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：８０％の０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨ  ｐＨ９  Ｈ２Ｏ溶液、２０％のＣＨ３ＣＮから０％の０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨ  ｐＨ９  Ｈ２Ｏ溶液、１００％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）。所望の画分を濃縮して、黄色固体として生成物２５（１０１ｍｇ、６９％）を得た。
【０３４５】
Ｅ１．生成物２６の調製
【化２５７】
2021528412.tif 000259
２−エトキシ−１，３−チアゾール−５−カルバルデヒド（ＣＡＳ  ２２０３８９−７６−４、５４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（３ｍＬ）及びＡｃＯＨ（０．２ｍＬ）中の中間体３（０．１０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物をｒｔで１時間撹拌し、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１５６ｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物をｒｔで３日間撹拌した。混合物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３で希釈して、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＥｔＯＨ中アンモニアの７Ｎ溶液  ０／１００〜４／９６）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて淡黄色油を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：６０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、４０％のＣＨ３ＣＮから４３％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、５７％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）。所望の画分を減圧蒸発させて、黄色油として生成物２６を得た。
【０３４６】
Ｅ８．生成物２７の調製
【化２５８】
2021528412.tif 000260
鉄（８５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、続いてＨ２Ｏ（０．７ｍＬ）中の塩化アンモニウム（２２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液を封管中且つＮ２下でＴＨＦ（１．５ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中の中間体ｃｍｍａｒｔｉｎ＿５５２５（０．０５４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。この混合物を９０℃で１時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗製物をＤＣＭ（１．５ｍＬ）で溶解し、ＴＥＡ（０．０５０ｍＬ）、続いて塩化アセチル（０．０２０ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をｒｔで１時間撹拌した。混合物をｓａｔ  ＮａＨＣＯ３で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中ＮＨ３の７Ｎ溶液  ０／１００〜１０／９０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮し、暗色油として生成物２７（１３ｍｇ、２３％）を得た。
【０３４７】
Ｅ１．生成物２８の調製
【化２５９】
2021528412.tif 000261
Ｎ−（５−ホルミル−２−チエニル）アセトアミド（ＣＡＳ  ３１１６７−３５−８、８６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を封管中且つＮ２下でＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体３（０．１１２ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．２２ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加した。混合物をｒｔで３０分間撹拌し、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素（０．１９ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をｒｔで１８時間撹拌した。混合物をｓａｔ  ＮａＨＣＯ３で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中ＮＨ３の７Ｎ溶液  ０／１００〜７／９３）、所望の画分を回収し、減圧濃縮して、黄色発泡体として生成物２８（１２５ｍｇ、８６％）を得た。
【０３４８】
Ｅ１．生成物２９の調製
【化２６０】
2021528412.tif 000262
ＭｅＯＨ（２．８ｍＬ）中の中間体３（０．１０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液、続いてチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．２９ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（９５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を封管中且つＮ２下で１−（３−メトキシ−１，２−オキサゾール−５−イル）エタン−１−オン（ＣＡＳ  ５４２５８−２６−３、０．０９５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）に添加した。この混合物を８０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中ＮＨ３の７Ｎ溶液  ０／１００〜１０／９０）及びＲＰ  ＨＰＬＣＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：６７％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、３３％のＣＨ３ＣＮから５０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、５０％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）により精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、黄色油として生成物２９（２７ｍｇ、１７％）を得た。
【０３４９】
Ｅ５．生成物３０の調製
【化２６１】
2021528412.tif 000263
中間体３（０．１５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．６９ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）をｒｔで無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の５−エトキシ−２−オキサゾールカルボキシアルデヒド（ＣＡＳ  ９５６１１８−４２−６、０．１６ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物をｒｔで１８時間撹拌した。続いて、混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ：トルエン中の臭化メチルマグネシウムの１．４Ｍ溶液（２．８ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１５分間、続いてｒｔで１．５時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ  ｓａｔ．を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０／１００〜５／９５）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、黄色油として生成物３０（０．１７ｇ、６３％）を得た。
【０３５０】
Ｅ９．生成物３１の調製
【化２６２】
2021528412.tif 000264
酢酸パラジウム（ＩＩ）（３．８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（２２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．２８ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をＮ２下で１．４−ジオキサン（５ｍＬ）中のアセトアミド（３７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）と中間体Ｘ（０．２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）との撹拌溶液に添加した。反応混合物をＮ２で脱気し、９４℃で終夜撹拌した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及び９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（２２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＮ２下で１．４−ジオキサン（５ｍＬ）に添加し、この混合物を４０℃で２０分間撹拌した。この溶液を反応混合物に添加し、９５℃で終夜加熱した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（１０：１）  ０／１００〜１００／０）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させた。この材料を逆相のために精製した（７２％の（Ｈ２Ｏ  ２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−２８％のＡＣＮ−ＭｅＯＨから３６％のＨ２Ｏ（２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−６４％のＡＣＮ−ＭｅＯＨ）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、無色粘着性固体として所期の化合物を得た。材料をＤＣＭに取り込み、２ｅｑの１，４−ジオキサン中のＨＣｌの４Ｎ溶液（０．０４ｍＬ）で処理した。溶媒を減圧蒸発させ、生成物をジエチルエーテルでトリチュレートして、白色固体として生成物３１（３３ｍｇ、１８％）を得た。
【０３５１】
Ｅ５．生成物３２の調製
【化２６３】
2021528412.tif 000265
Ｎ−（２−ホルミル−４−ピリジニル）−アセトアミド（ＣＡＳ  １２０３５６−４６−９、０．１０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．３５ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）をｒｔで無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体３（０．０８ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物をｒｔで１８時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸留して乾燥させた。続いて、ＴＨＦ（１ｍＬ）を添加し、反応を０℃に冷却し、ＴＨＦ：トルエン中臭化メチルマグネシウムの１．４Ｍ溶液（１．４０ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を０℃で１５分間、続いてｒｔで１５時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ  ｓａｔを添加し、混合物をＤＣＭで抽出した（１０ｍＬ×３回）。有機物層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（１０：１）  ０／１００〜５０／５０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮した。生成物を逆相により精製した（７２％の［２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］−２８％の［ＡＣＮ：ＭｅＯＨ  １：１］から３６％の［２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］−６４％の［ＡＣＮ：ＭｅＯＨ  １：１］）。溶媒を減圧濃縮し、ＡＣＮ（１０ｍＬ×３回）を添加し、６０℃で減圧濃縮した。溶媒を減圧蒸発して化合物を得、これをＤＣＭ中で希釈し、１，４−ジオキサン中の４Ｎ溶液を添加した。溶媒を減圧蒸発させ、生成物をジエチルエーテルでトリチュレートして、白色固体として生成物３２を得た。
【０３５２】
Ｅ９．生成物３３の調製
【化２６４】
2021528412.tif 000266
Ｎ２をバブリングする間、無水１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．８６ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）と、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１３ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）とを４０℃で１５分間加熱した。続いて、Ｎ２をバブリングする間、アセトアミド（１３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と中間体Ｘ（０．１０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）とを添加した。この反応混合物を９０℃で５時間撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、珪藻土のパッドで濾過した。溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０／１００〜１０／９０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して所期の生成物を得、これをＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した（９０％の［６５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ＋ＡＣＮ（９０：１０）］−１０％の［ＡＣＮ：ＭｅＯＨ  １：１］から５４％の［６５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ＋ＡＣＮ（９０：１０）］−４６％の［ＡＣＮ：ＭｅＯＨ  １：１］）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧濃縮して所望の生成物を得、これをＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した（７２％の［２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］−２８％の［ＡＣＮ：ＭｅＯＨ  １：１］から３６％の［２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］−６４％の［ＡＣＮ：ＭｅＯＨ  １：１］）。所望の画分を回収し、溶媒を６０℃で減圧濃縮した。ＡＣＮ（５ｍＬ×３回）を添加し、６０℃で減圧濃縮した。生成物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させ、１，４−ジオキサン中のＨＣｌの４Ｎ溶液を添加した。最終的に、ジイソプロピルエーテルから純粋に再結晶された生成物が得られ、淡黄色油として生成物３３（２７ｍｇ、３２％）を得た。
【０３５３】
Ｅ１１．生成物３４の調製
【化２６５】
2021528412.tif 000267
酢酸（０．０．３２ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をｒｔでＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の中間体３（０．０７７ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）とＮ−（５−ホルミル−３−ピリジニル）−アセトアミド（ＣＡＳ  １３７８８２１−８６−３、０．０５３ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と無水酢酸ナトリウム（０．０８９ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）との撹拌溶液に添加した。反応混合物をｒｔで５時間撹拌した。Ｎ−（５−ホルミル−３−ピリジニル）−アセトアミド（ＣＡＳ  １３７８８２１−８６−３、０．４ｅｑ、０．０１７ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び無水酢酸ナトリウム（１ｅｑ、０．０２３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をｒｔで添加し、混合物を５分間撹拌し、その後、酢酸（１ｅｑ、０．０１７ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．６ｅｑ、０．００９ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をｒｔで更に１６時間撹拌した。Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍｌ×３回）。２つの層を減圧濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（９：１）  ０／１００〜６０／４０）。所望の画分を回収し、白色発泡体として減圧濃縮した。ジエチルエーテルを添加して、溶媒を減圧濃縮した。生成物を逆相により精製した（７２％の［２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］−２８％の［ＡＣＮ：ＭｅＯＨ  １：１］から３６％の［２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］−６４％の［ＡＣＮ：ＭｅＯＨ  １：１］）。所望の画分を回収し、減圧濃縮した。溶媒を減圧濃縮し、アセトニトリル（１０ｍＬ×３回）を添加し、６０℃で減圧濃縮して無色油として得、これをＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、１，４−ジオキサン中のＨＣｌの４Ｎ溶液を添加し、溶媒を減圧濃縮して、白色固体として生成物３４（４７ｍｇ、３８％）を得た。
【０３５４】
Ｅ５．生成物３５、３６及び３７の調製
【化２６６】
2021528412.tif 000268
Ｎ−（５−ホルミル−３−ピリジニル）−アセトアミド（ＣＡＳ  １３７８８２１−８６−３、０．０８９ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．３２ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）をｒｔで無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体３（０．０７３ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物をｒｔで１８時間撹拌した。続いて、溶媒を減圧濃縮して、混合物にＮ２下で無水ＴＨＦ（１ｍＬ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、メチル臭化マグネシウムの１．４Ｍ溶液（１．２９ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１５分間、続いてｒｔで１．５時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ  ｓａｔを添加し、混合物をＤＣＭで抽出した（１０ｍＬ×３回）。有機物層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（１０：１）  ０／１００〜５０／５０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して黄色発泡体を得、これを逆相により精製した（７２％の［２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］−２８％の［ＡＣＮ：ＭｅＯＨ  １：１］から３６％の［２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］−６４％の［ＡＣＮ：ＭｅＯＨ  １：１］）。溶媒を減圧濃縮し、ＡＣＮ（１０ｍＬ×３回）を添加し、６０℃で減圧濃縮した。溶媒を減圧蒸発させて、白色発泡体として生成物３５（１７ｍｇ、１２％）を得た。精製は、キラルＳＦＣにより実施した（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈ  ５μｍ  ２５０＊２０ｍｍ、移動相：８６％ＣＯ２、１４％ＭｅＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ２））。得られた２生成物を、ヘプタン及びＤＩＰＥを添加することによって固体化させ、生成物３６（２５ｍｇ、３８％）及び生成物３７（２８ｍｇ、４３％）を得た。
【０３５５】
Ｅ４．生成物３８の調製
【化２６７】
2021528412.tif 000269
無水プロピオン酸（０．１１ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）をｒｔでトルエン（３ｍＬ）中の中間体１１０（０．０９ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を１００℃で１時間加熱した。混合物を減圧濃縮した。混合物をｓａｔ  ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（１０：１）  ０／１００〜９０／１０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮した。化合物をＤＣＭ中で希釈し、１．４−ジオキサン中のＨＣｌ  ４Ｎを添加した。溶媒を減圧蒸発させ、生成物をジエチルエーテルでトリチュレートして、白色固体として生成物３８（０．０８ｇ、５６％）を得た。
【０３５６】
Ｅ１２．生成物３９の調製
【化２６８】
2021528412.tif 000270
酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．９８ｍｇ、０．００８８ｍｍｏｌ）及びビス［（２−ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル（ＤＰＥＰｈｏｓ）（１５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２をバブリングする間にｒｔで５分間撹拌した。Ｈ２Ｏ中のメチルアミンの１２Ｍ溶液（０．０７ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２をバブリングする間に３５℃で混合物に添加した。水酸化セシウム水和物（０．４９ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）中のクロロホルム（０．０７ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）及び中間体１０２（０．１１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２をバブリングする間に３５℃で混合物に添加した。混合物を１１０℃の封管中で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した（７２％の［２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］−２８％の［ＡＣＮ：ＭｅＯＨ  １：１］から３６％の［２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］−６４％の［ＡＣＮ：ＭｅＯＨ  １：１］）。溶媒を減圧濃縮し、ＡＣＮ（１０ｍＬ×３回）を添加し、減圧蒸発させ、生成物をジエチルエーテルでトリチュレートして、白色固体として生成物３９（２９ｍｇ、２３％）を得た。
【０３５７】
Ｅ１２．生成物４０の調製
【化２６９】
2021528412.tif 000271
酢酸パラジウム（ＩＩ）（１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）及びビス［（２−ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル（ＤＰＥＰｈｏｓ）（９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２をバブリングする間にｒｔで５分間撹拌した。水酸化セシウム水和物（０．２８ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２をバブリングする間に混合物に添加した。クロロホルム（０．０４ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）、中間体１０３（０．０６４ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ中メチルアミンの１２Ｍ溶液（０．０４ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。混合物を１１０℃の封管中で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ３の飽和溶液で希釈した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した（９０％の［２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］−１０％の［ＡＣＮ：ＭｅＯＨ  １：１］から５４％の［２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］−４６％の［ＡＣＮ：ＭｅＯＨ  １：１］）。溶媒を減圧濃縮し、ＡＣＮ（１０ｍＬ×３回）を添加し、６０℃で減圧濃縮した。溶媒を減圧蒸発して化合物を得、これをＤＣＭ中で希釈し、１，４−ジオキサン中のＨＣｌの４Ｎ溶液を添加した。溶媒を減圧蒸発させ、生成物をジエチルエーテルでトリチュレートして、白色固体として生成物４０（１１ｍｇ、１５％）を得た。
【０３５８】
Ｅ９．生成物４１及び４２の調製
【化２７０】
2021528412.tif 000272
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１３ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）をＮ２下で無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体３（０．２２ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）と、１−（３−フルオロ−６−メトキシ−２−ピリジニル）−エタノン（ＣＡＳ  １７８５４７９−３７−９、０．２７ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）と、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．６ｍＬ、２．２６ｍｍｏｌ）との撹拌溶液に添加した。この混合物を７０℃の封管中で２４時間撹拌した。続いて、酢酸（０．１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を添加し、混合物を７０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させ、粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０／１００〜５／９５）、対応する画分を回収し、減圧濃縮し、粗製物をＲＰ  ＨＰＬＣで再度精製し（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：５４％の０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨ  ｐＨ９  Ｈ２Ｏ溶液、４６％のＣＨ３ＣＮから６４％の０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨ  ｐＨ９  Ｈ２Ｏ溶液、３６％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）、所望の画分を回収し、減圧濃縮して、産生生成物４１（６０ｍｇ、１６％）及び透明油として不純生成物４２を得、不純生成物４２をＨ２Ｏで処理し、未知の不純物をＮＭＲスペクトルで観察し、ＤＣＭで抽出し、有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧蒸発させて、透明油として生成物４２（１７ｍｇ、４％）を得た。
【０３５９】
Ｅ５．生成物４３の調製
【化２７１】
2021528412.tif 000273
５−メトキシ−３−ピリジンカルボキシアルデヒド（ＣＡＳ  １１３１１８−８３−５、０．０７ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．３６ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）をｒｔで無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体３（０．０８４ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物をｒｔで１８時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸留して乾燥させた。続いて、無水ＴＨＦ（１ｍＬ）を添加し、反応を０℃に冷却し、ＴＨＦ：トルエン中臭化メチルマグネシウムの１．４Ｍ溶液（１．４７ｍＬ、２．０６）を滴下し、反応混合物を０℃で１５分間、続いてｒｔで１５時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ  ｓａｔを添加し、混合物をＤＣＭで抽出した（１０ｍＬ×３回）。有機物層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（１０：１）  ０／１００〜５０／５０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して化合物を得、これをＤＣＭ中に希釈し、１，４−ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌを添加した。溶媒を減圧蒸発させ、生成物をジエチルエーテルでトリチュレートして、白色固体として生成物４３を得た。
【０３６０】
Ｅ５．生成物４４の調製
【化２７２】
2021528412.tif 000274
５−エトキシ−３−ピリジンカルボキシアルデヒド（ＣＡＳ  ２２７９３９−２３−３、０．１０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．４５ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）をｒｔで無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体３（０．１０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物をｒｔで１８時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸留して乾燥させた。続いて、無水ＴＨＦ（１ｍＬ）を添加し、反応を０℃に冷却し、ＴＨＦ：トルエン中臭化メチルマグネシウムの１．４Ｍ溶液（１．８３ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を０℃で１５分間、続いてｒｔで１５時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ  ｓａｔを添加し、混合物をＤＣＭで抽出した（１０ｍＬ×３回）。有機物層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（１０：１）  ０／１００〜５０／５０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して化合物を得、これをＤＣＭ及び１，４−ジオキサン中のＨＣｌの４Ｎ溶液中に希釈した。溶媒を減圧蒸発させ、生成物をジエチルエーテルでトリチュレートして、白色固体として生成物４４を得た。
【０３６１】
Ｅ５．生成物４５の調製
【化２７３】
2021528412.tif 000275
無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体３（０．１０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に５−フルオロ−６−メトキシニコチンアルデヒド（ＣＡＳ  ８８４４９４−７３−９、０．８３ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．２１ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで２４時間撹拌した。続いて、反応を０℃に冷却し、ＴＨＦ：トルエン中の臭化メチルマグネシウムの１．４Ｍ溶液（１．７５ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を０℃で５分間、続いてｒｔで３．５時間撹拌した。続いて、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を添加し、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中アンモニアの７Ｍ溶液  ０／１００〜２／９８）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、黄色油として生成物４５を得た。
【０３６２】
Ｅ９．生成物４６及び４７の調製
【化２７４】
2021528412.tif 000276
チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（２ｅｑ、０．２９ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）をｒｔで無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体３（０．１０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）と１−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−エタノン（ＣＡＳ  ２１１９０−９３−２、０．１１ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）との撹拌溶液に添加した。この混合物を７０℃で１６時間撹拌した。続いて、更なるチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（２ｅｑ、０．２９ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で更に２０時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、珪藻土のパッドで濾過した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中メタノール中アンモニアの７Ｎ溶液  ０／１００〜５／９５）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて生成物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：６０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３  Ｈ２Ｏ溶液、４０％のＣＨ３ＣＮから４３％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３  Ｈ２Ｏ溶液、５７％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）。所望の画分を減圧蒸発させて、黄色油として生成物４６（２６ｍｇ、１５％）及び無色油として生成物４７（２２ｍｇ、１３％）を得た。
【０３６３】
Ｅ５．生成物４８の調製
【化２７５】
2021528412.tif 000277
無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体３（０．１０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に５−メトキシピコリンアルデヒド（ＣＡＳ  ２２１８７−９６−８、０．０７４ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．２１ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで２４時間撹拌した。続いて、反応を０℃に冷却し、ＴＨＦ：トルエン中の臭化メチルマグネシウムの１．４Ｍ溶液（１．７５ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を０℃で５分間、続いてｒｔで３．５時間撹拌した。続いて、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を添加し、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中アンモニアの７Ｍ溶液  ０／１００〜４／９６）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させた。生成物をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：７５％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、２５％のＣＨ３ＣＮから５７％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、４３％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、黄色油として生成物４８を得た。
【０３６４】
Ｅ９．生成物４９、５０及び５１の調製
【化２７６】
2021528412.tif 000278
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の中間体３（０．１５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）と、１−（６−エトキシ−２−ピリジニル）−エタノン（ＣＡＳ  ２１１９０−９０−９、０．１８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）と、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．４３ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）との撹拌溶液に添加し、反応混合物を７０℃で２０時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３のｓａｔ．溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、珪藻土のパッドで濾過した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中メタノール中アンモニアの７Ｎ溶液  ０／１００〜５／９５）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて黄色油を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：５４％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、４６％のＣＨ３ＣＮから３６％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、６４％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、黄色油として生成物４９（１２４ｍｇ、４８％）を得た。生成物４９をキラルＳＦＣにより精製して（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５μｍ  ２５０＊２１．２ｍｍ、移動相：８２％ＣＯ２、１８％ＭｅＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ２））、生成物５０（４８ｍｇ、１８％）及び生成物５１（４３ｍｇ、１６％）を得た。
【０３６５】
Ｅ５．生成物５２の調製
【化２７７】
2021528412.tif 000279
無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体３（０．１０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に６−メトキシピコリンアルデヒド（ＣＡＳ  ６５８７３−７２−５、０．０７４ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．２１ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで２４時間撹拌した。続いて、反応を０℃に冷却し、ＴＨＦ：トルエン中の臭化メチルマグネシウムの１．４Ｍ溶液（１．７５ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を０℃で５分間、続いてｒｔで３．５時間撹拌した。続いて、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を添加し、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中アンモニアの７Ｍ溶液  ０／１００〜４／９６）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させた。生成物をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：７５％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、２５％のＣＨ３ＣＮから５７％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、４３％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、黄色油として生成物５２（１０７ｍｇ、６４％）を得た。
【０３６６】
Ｅ５．生成物５３の調製
【化２７８】
2021528412.tif 000280
無水ＤＣＭ（１ｍＬ）中の中間体３（０．０５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に２−メトキシ−４−ピリジンカルボキシアルデヒド（ＣＡＳ  ７２７１６−８７−１、０．０５０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．１０ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで２４時間撹拌した。続いて、反応を０℃に冷却し、ＴＨＦ：トルエン中の臭化メチルマグネシウムの１．４Ｍ溶液（０．８７ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を０℃で５分間、続いてｒｔで３．５時間撹拌した。続いて、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を添加し、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中アンモニアの７Ｍ溶液  ０／１００〜４／９６）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させた。生成物をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：７５％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、２５％のＣＨ３ＣＮから５７％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、４３％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、黄色油として生成物５３（１６ｍｇ、２０％）を得た。
【０３６７】
Ｅ９．生成物５４及び５５の調製
【化２７９】
2021528412.tif 000281
チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．３６ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を封管中且つＮ２下で無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体３（０．１２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）と中間体１０８（０．１６ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）との撹拌溶液に添加した。混合物をｒｔで１５分間撹拌し、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．８２ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を９０℃で２４時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０／１００〜５／９５）、対応する画分を回収し、減圧濃縮し、粗製物をＲＰ  ＨＰＬＣで再度精製し（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：５４％の０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨ  ｐＨ９  Ｈ２Ｏ溶液、４６％のＣＨ３ＣＮから６４％の０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨ  ｐＨ９  Ｈ２Ｏ溶液、３６％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）、所望の画分を回収し、減圧濃縮して、不純生成物５４及び透明油として生成物５５（３４ｍｇ、１４％）を得た。生成物５４をＲＰ  ＨＰＬＣにより再度精製して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：５４％の０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨ  ｐＨ９  Ｈ２Ｏ溶液、４６％のＣＨ３ＣＮから６４％の０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨ  ｐＨ９  Ｈ２Ｏ溶液、３６％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）、所望の画分を回収し、減圧濃縮して、油として産生生成物５４（４０ｍｇ、１７％）を得た。
【０３６８】
Ｅ５．生成物５６の調製
【化２８０】
2021528412.tif 000282
無水ＤＣＭ（１ｍＬ）中の中間体３（０．０５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に６−イソプロポキシピリジン−２−カルバルデヒド（ＣＡＳ  ３５０６９７−３１−３１、０．０６０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．１０ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで２４時間撹拌した。続いて、反応を０℃に冷却し、ＴＨＦ：トルエン中の臭化メチルマグネシウムの１．４Ｍ溶液（０．８７ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を０℃で５分間、続いてｒｔで３．５時間撹拌した。続いて、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を添加し、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中アンモニアの７Ｍ溶液  ０／１００〜４／９６）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させた。生成物をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：７５％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、２５％のＣＨ３ＣＮから５７％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、４３％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、黄色油として生成物５６（４９ｍｇ、５４％）を得た。
【０３６９】
Ｅ５．生成物５７及び５８の調製
【化２８１】
2021528412.tif 000283
無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体３（０．１０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に６−メトキシ−３−メチル−２−ピリジンカルボキシアルデヒド（ＣＡＳ  １２３５０６−６４−９、０．１１０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．２１ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで２４時間撹拌した。続いて、反応を０℃に冷却し、ＴＨＦ：トルエン中の臭化メチルマグネシウムの１．４Ｍ溶液（１．７５ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を０℃で５分間、続いてｒｔで３．５時間撹拌した。続いて、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を添加し、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中アンモニアの７Ｍ溶液  ０／１００〜４／９６）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させた。生成物をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：７５％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、２５％のＣＨ３ＣＮから５７％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、４３％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させ、残渣をｓａｔ  ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＤＣＭで抽出して、黄色油として生成物５７（１７ｍｇ、１０％）及び生成物５８（１７ｍｇ、１０％）を得た。
【０３７０】
Ｅ５．生成物５９及び６０の調製
【化２８２】
2021528412.tif 000284
６−シクロプロピル−２−ピリジンカルボキシアルデヒド（ＣＡＳ  ２０８１１１−２４−４、０．１２ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．６１ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ）をｒｔ且つＮ２下でＤＣＭ（３．２５ｍＬ）中の中間体３（０．１４ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。この混合物をｒｔで１６時間撹拌した。続いて、これを０℃に冷却し、ＴＨＦ：トルエン中の臭化メチルマグネシウムの１．４Ｍ溶液（２．４９ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）、続いてＴＨＦ（０．７ｍＬ）を滴下した。混合物をこの温度で２５分間、続いてｒｔで２時間撹拌した。混合物をｓａｔ  ＮＨ４Ｃｌで処理し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、アミノ官能化、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０／１００〜４／９６）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して粘着性油を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣにより精製し（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：６７％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、３３％のＣＨ３ＣＮから５０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、５０％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）、画分を合わせて部分的に濃縮し、続いてＨ２Ｏで洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて、生成物の混合物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣにより再度精製し（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：６７％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、３３％のＣＨ３ＣＮから５０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、５０％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）、画分を合わせて部分的に濃縮し、続いてＨ２Ｏで洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて、生成物５９（４ｍｇ、２％）及び生成物６０（３ｍｇ、１％）を得た。
【０３７１】
Ｅ５．生成物６１の調製
【化２８３】
2021528412.tif 000285
無水ＤＣＭ（１ｍＬ）中の中間体３（０．０５０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に６−（トリフルオロメチル）ピコリンアルデヒド（ＣＡＳ  １３１７４７−６５−４）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．１０ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで４８時間撹拌した。続いて、反応を０℃に冷却し、ＴＨＦ：トルエン中の臭化メチルマグネシウムの１．４Ｍ溶液（０．８７ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を０℃で５分間、続いてｒｔで３．５時間撹拌した。続いて、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を添加し、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中アンモニアの７Ｍ溶液  ０／１００〜２／９８）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、黄色油として生成物６１（５３ｍｇ、５７％）を得た。
【０３７２】
Ｅ４．生成物６２の調製
【化２８４】
2021528412.tif 000286
無水酢酸（０．０３ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）をｒｔでトルエン（３ｍＬ）中の中間体１１６（０．０３１ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を１００℃で１時間加熱した。混合物を減圧濃縮した。所望の画分を回収し、減圧濃縮した。粗生成物を逆相により精製した（８１％の［２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］−１９％の［ＡＣＮ：ＭｅＯＨ  １：１］から４５％の［２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］−５５％の［ＡＣＮ：ＭｅＯＨ  １：１］）。溶媒を減圧濃縮し、ＡＣＮ（１０ｍＬ×３回）を添加し、６０℃で減圧濃縮した。溶媒を減圧蒸発して化合物を得、これをＤＣＭ中で希釈し、１，４−ジオキサン中のＨＣｌの４Ｎ溶液を添加した。溶媒を減圧蒸発させ、生成物をジエチルエーテルでトリチュレートして、白色固体として生成物６２（１４ｍｇ、３３％）を得た。
【０３７３】
Ｅ１．生成物６３の調製
【化２８５】
2021528412.tif 000287
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３０ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体３（０．２７ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、中間体１１８（０．１５ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．４０ｍＬ、２．８９ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物をｒｔで１６時間撹拌した。続いて、Ｈ２Ｏを添加し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。得られた油をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中メタノール中アンモニアの７Ｍ溶液  ０／１００〜０５／９５）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、無色油として生成物６３（０．２３ｇ、６７％）を得、これは、静置すると固化した。
【０３７４】
Ｅ５．生成物６４の調製
【化２８６】
2021528412.tif 000288
中間体１１８（０．１２ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．４３ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）をｒｔで無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体３（９９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物をｒｔで１８時間撹拌した。続いて、反応を０℃に冷却し、ＴＨＦ：トルエン中の臭化メチルマグネシウムの１．４Ｍ溶液（１．７３ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）、続いて無水ＴＨＦ（１ｍＬ）、を滴下し、反応混合物を０℃で１５分間、続いてｒｔで１．５時間撹拌した。この混合物をｒｔで更に１６時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ  ｓａｔ．を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した（１０ｍＬ×３回）。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（１０：１）  ０／１００〜５０／５０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して橙色油を得、これを逆相により精製した（７０％の［２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］−３０％の［ＡＣＮ：ＭｅＯＨ  １：１］から２７％の［２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］−７３％の［ＡＣＮ：ＭｅＯＨ  １：１］）。溶媒を減圧濃縮し、ＡＣＮ（１０ｍＬ×３回）を添加し、混合物を６０℃で減圧濃縮して、黄色油として生成物６４（２５ｍｇ、１１％）を得た。
【０３７５】
Ｅ５．生成物６５の調製
【化２８７】
2021528412.tif 000289
無水ＤＣＭ（１ｍＬ）中の中間体３（０．５０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に２−メトキシピリミジン−５−カルバルデヒド（ＣＡＳ  ９０９０５−３２−１、０．０５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．１０ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで２４時間撹拌した。続いて、反応を０℃に冷却し、ＴＨＦ：トルエン中の臭化メチルマグネシウムの１．４Ｍ溶液（０．８７ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を０℃で５分間、続いてｒｔで３．５時間撹拌した。続いて、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を添加し、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中アンモニアの７Ｍ溶液  ０／１００〜２／９８）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させた。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させた。得られた混合物をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：７５％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、２５％のＣＨ３ＣＮから５７％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、４３％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、黄色油として生成物６５（３７ｍｇ、４４％）を得た。
【０３７６】
Ｅ５．生成物６６、６７及び６８の調製
【化２８８】
2021528412.tif 000290
中間体６５を出発原料として使用して、生成物７の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、生成物６６を調製した。キラルＳＦＣによって実施された精製（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０＊３０ｍｍ、移動相：５０％のＣＯ２、５０％のＥｔＯＨ／ｉＰｒＯＨ５０／５０ｖ／ｖ混合物（＋０．３％ｉＰｒＮＨ２））により、不純生成物６７及び生成物６８が得られ、これらをＤＣＭ中に溶解させ、ＮａＨＣＯ３のｓａｔ  ｓｏｌで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮して、生成物６７（３５ｍｇ、３５％）及び不純生成物６８を得、不純生成物６８をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：７５％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、２５％のＣＨ３ＣＮから５７％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、４３％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）。所望の画分を回収し、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、ＮａＨＣＯ３のｓａｔ  ｓｏｌで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮して、白色ワックスとして生成物６８（９ｍｇ、９％）を得た。
【０３７７】
Ｅ５．生成物６９の調製
【化２８９】
2021528412.tif 000291
中間体５を出発原料として使用して、生成物７の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、生成物６９を調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中アンモニアの７Ｍ溶液  ０／１００〜３／９７）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、無色油として生成物６９（１１４ｍｇ、６７％）を得た。
【０３７８】
Ｅ６．生成物７０の調製
【化２９０】
2021528412.tif 000292
中間体８を出発原料として使用して、生成物１２及び１３の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、生成物７０を調製した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中のアンモニアの７Ｎ溶液  ０／１００〜１０／９０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、白色固体として生成物７０（１１３ｍｇ、８４％）を得た。
【０３７９】
Ｅ５．生成物７１の調製
【化２９１】
2021528412.tif 000293
中間体８を出発原料として使用して、生成物７の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、生成物７１を調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中アンモニアの７Ｍ溶液  ０／１００〜３／９７）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：４０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、６０％のＣＨ３ＣＮから２３％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、７７％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）、無色油として生成物７１（１０３ｍｇ、６５％）を得た。
【０３８０】
Ｅ６．生成物７２の調製
【化２９２】
2021528412.tif 000294
中間体１１を出発原料として使用して、生成物１２及び１３の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、生成物７２を調製した。残渣を、最初にＩＳＯＬＵＴＥ  ＳＣＸ２カートリッジを用いたイオン交換クロマトグラフィーにより、最初にメタノールで、続いてメタノール中のアンモニア７Ｍ溶液で溶出して精製して黄色膜を得、これをジエチルエーテルでトリチュレートして、白色固体として生成物７２（３３ｍｇ、６２％）を得た。
【０３８１】
Ｅ５．生成物７３の調製
【化２９３】
2021528412.tif 000295
中間体１１及び６−メトキシ−２−ピリジンカルボキシアルデヒド（ＣＡＳ  ５４２２１−９６−４）を出発原料として使用して、生成物７の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、生成物７３を調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＥｔＯＡｃ中ＭｅＯＨ  ０／１００〜１０／９０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して得、これをＲＰ  ＨＰＬＣにより再精製して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：６０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、４０％のＣＨ３ＣＮから４３％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、５７％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）、無色油として生成物７３（６９ｍｇ、４０％）を得た。
【０３８２】
Ｅ５．生成物７４の調製
【化２９４】
2021528412.tif 000296
中間体１１を出発原料として使用して、生成物７の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、生成物７４を調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中メタノール中アンモニアの７Ｎ溶液  ０／１００〜２／９８）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて不純生成物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：５４％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、４６％のＣＨ３ＣＮから３６％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、６４％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）。所望の画分を回収し、溶媒を部分的に減圧濃縮した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて、無色油として生成物７４（９２ｍｇ、７２％）を得た。
【０３８３】
Ｅ６．生成物７５の調製
【化２９５】
2021528412.tif 000297
中間体１４を出発原料として使用して、生成物１２及び１３の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、生成物７５を調製した。反応を濃縮乾固させ、残渣を、最初にＩＳＯＬＵＴＥ  ＳＣＸ２カートリッジを用いたイオン交換クロマトグラフィーにより、最初にメタノールで、続いてメタノール中のアンモニア７Ｍ溶液で溶出して精製し、所望の画分を回収し、蒸発させて残渣を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣにより精製し（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：９０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、１０％のＣＨ３ＣＮから６５％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、３５％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）、白色固体として不純生成物を得、これをＮａＨＣＯ３飽和溶液及びＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて、白色固体として生成物７５（４５ｍｇ、４５％）を得た。
【０３８４】
Ｅ５．生成物７６の調製
【化２９６】
2021528412.tif 000298
中間体１４を出発原料として使用して、生成物７の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、生成物７６を調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＥｔＯＡｃ中ＭｅＯＨ  ０／１００〜１０／９０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して残渣を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣにより精製して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：４７％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、５３％のＣＨ３ＣＮから３０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、７０％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）、無色油として生成物７６（８５ｍｇ、４９％）を得た。
【０３８５】
Ｅ５．生成物７７の調製
【化２９７】
2021528412.tif 000299
中間体１８を出発原料として使用して、生成物７の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、生成物７８を調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＥｔＯＡｃ中ＭｅＯＨ  ０／１００〜１０／９０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して残渣を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣにより精製して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：４７％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、５３％のＣＨ３ＣＮから３０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、７０％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）、無色油として生成物７７（５５ｍｇ、２８％）を得た。
【０３８６】
Ｅ５．生成物７８の調製
【化２９８】
2021528412.tif 000300
中間体２０及び６−メトキシ−２−ピリジンカルボキシアルデヒド（ＣＡＳ  ５４２２１−９６−４）を出発原料として使用して、生成物７の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、生成物７８を調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＥｔＯＡｃ中ＭｅＯＨ  ０／１００〜１０／９０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して残渣を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣにより精製して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：３５％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、６５％のＣＨ３ＣＮから５％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、９５％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）、無色油として生成物７８（１５ｍｇ、１０％）を得た。
【０３８７】
Ｅ５．生成物７９の調製
【化２９９】
2021528412.tif 000301
中間体２０を出発原料として使用して、生成物７の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、生成物７９を調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＥｔＯＡｃ中ＭｅＯＨ  ０／１００〜１０／９０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して残渣を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣにより精製して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：４７％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、５３％のＣＨ３ＣＮから３０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、７０％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）、無色油として生成物７９（７５ｍｇ、４７％）を得た。
【０３８８】
Ｅ６．生成物８０の調製
【化３００】
2021528412.tif 000302
中間体７０を出発原料として使用して、生成物１２及び１３の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、生成物８０を調製した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中のアンモニアの７Ｎ溶液  ０／１００〜１０／９０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して残渣を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：８０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、２０％のＣＨ３ＣＮから０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、１００％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）。所望の画分を回収し、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、ＮａＨＣＯ３のｓａｔ  ｓｏｌで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮して生成物を得、これをＤＩＰＥでトリチュレートし、濾過し、減圧濃縮して、白色固体として生成物８０（１８ｍｇ、２１％）を得た。
【０３８９】
Ｅ５．生成物８１の調製
【化３０１】
2021528412.tif 000303
中間体２５を出発原料として使用して、生成物７の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、生成物８１を調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中アンモニアの７Ｍ溶液  ０／１００〜３０／７０）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、黄色油として生成物８１（１０５ｍｇ、６２％）を得た。
【０３９０】
Ｅ５．生成物８２の調製
【化３０２】
2021528412.tif 000304
中間体２８を出発原料として使用して、生成物７の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、生成物８２を調製した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中のアンモニアの７Ｎ溶液  ０／１００〜５／９５）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、無色油としてｍｌｌｉｎａｒｅ＿７１４３＿１を得た。
【０３９１】
Ｅ６．生成物８３の調製
【化３０３】
2021528412.tif 000305
中間体７１を出発原料として使用して、生成物１２及び１３の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、生成物８３を調製した。残渣を逆相により精製した（９５％の［６５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ＋ＡＣＮ（９０：１０）］−５％の［ＭｅＣＮ：ＭｅＯＨ（１：１）］から６３％の［６５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ＋ＡＣＮ（９０：１０）］−３７％の［ＭｅＣＮ：ＭｅＯＨ（１：１）］）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧濃縮した。ＡＣＮ及びＭｅＯＨを６０℃で減圧濃縮し、粗製物をＤＣＭで抽出し（１０ｍＬ×３回）、有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて残渣を得、これを逆相により精製した（９５％の［２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］−５％の［ＭｅＣＮ：ＭｅＯＨ（１：１）］から６３％の［２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］−３７％の［ＭｅＣＮ：ＭｅＯＨ（１：１）］）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧濃縮した。ＡＣＮ及びＭｅＯＨを６０℃で減圧濃縮し、ＡＣＮ（１０ｍＬ×３回）を添加し、減圧濃縮して白色発泡体を得、これをＤＣＭ中に取り込み、１，４−ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌの溶液で処理した。溶媒を減圧蒸発させ、生成物をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、乾燥させて、白色固体として生成物８３（４６ｍｇ、７８％）を得た。
【０３９２】
Ｅ１３．生成物８４及び８５の調製
【化３０４】
2021528412.tif 000306
Ｎ２を１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の４−ブロモ−２，６−ジメチルピリジン（０．１０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を通してバブリングした。続いて、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、Ｄａｖｅ−Ｐｈｏｓ（２２ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）及びＰｄ２ｄｂａ３（２６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を、密閉管中でＮ２をバブリングする間にｒｔで１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の４−ブロモ−２，６−ジメチルピリジン（ＣＡＳ  ５０９３−０−９、０．１０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。中間体１２２（０．０２６ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃の加熱した浴中でこの混合物を終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び０．５ｍＬのＮＨ４Ｃｌ  ｓａｔ．で希釈し、珪藻土のパッドで濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物を逆相により精製した（９５％のＨ２Ｏ［０．１％ＴＦＡ］−５％の［ＡＣＮ］から６３％のＨ２Ｏ［０．１％ＴＦＡ］−３７％の［ＡＣＮ］）。所望の画分を回収し、ＮａＨＣＯ３ｓａｔ．で中和し、減圧濃縮した。塩を除去するために、これを逆相により再度精製した（９５％の［Ｈ２Ｏ（２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−５％の［ＡＣＮ］から０％の［Ｈ２Ｏ（２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）］−１００％の［ＡＣＮ）］）。所望の画分を回収し、有機溶媒を濃縮して、無色の粘着性固体として不純生成物８４及び８５を得た。これらの材料をＤＣＭに取り込み、２ｅｑの１．４−ジオキサン中ＨＣｌ  ４Ｎで処理した。溶媒を減圧蒸発させ、生成物をジエチルエーテルでトリチュレートして、白色固体として生成物８４（４５ｍｇ、１８％）及び白色固体として生成物８５（７０ｍｇ、２９％）を得た。
【０３９３】
Ｅ５．生成物８６の調製
【化３０５】
2021528412.tif 000307
中間体４３を出発原料として使用して、生成物７の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、生成物８６を調製した。粗製物を逆相により精製した（７２％の（Ｈ２Ｏ  ２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−２８％のＭｅＣＮ−ＭｅＯＨから３６％のＨ２Ｏ（２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−６４％のＭｅＣＮ−ＭｅＯＨ）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して無色の粘着性固体を得、これをＤＣＭに取り込んで、２ｅｑの１．４−ジオキサン中のＨＣｌ  ４Ｎで処理した。溶媒を減圧蒸発させ、生成物をジエチルエーテルでトリチュレートして、白色固体として生成物８６を得た。
【０３９４】
Ｅ６．生成物８７の調製
【化３０６】
2021528412.tif 000308
中間体７２を出発原料として使用して、生成物１２及び１３の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、生成物８７を調製した。粗生成物を逆相により精製した（９０％の［２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］−１０％の［ＭｅＣＮ：ＭｅＯＨ（１：１）］から５４％の［２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］−４６％の［ＭｅＣＮ：ＭｅＯＨ（１：１）］）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧濃縮した。ＡＣＮ及びＭｅＯＨを６０℃で減圧濃縮し、ＡＣＮ（１０ｍＬ×３回）を添加し、減圧濃縮して白色発泡体を得、これをＤＣＭ中に取り込み、２ｅｑの１，４−ジオキサン中のＨＣｌ  ４Ｎで処理した。溶媒を減圧蒸発させ、生成物をジエチルエーテルでトリチュレートして、白色固体として生成物８７（６０ｍｇ、４３％）を得た。
【０３９５】
Ｅ１３．生成物８８及び８９の調製
【化３０７】
2021528412.tif 000309
中間体４５を出発原料として使用して、生成物８４及び８５の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、生成物８８及び８９を調製した。粗生成物を逆相により精製した（９５％のＨ２Ｏ［０．１％ＴＦＡ］−５％の［ＭｅＯＨ］から６３％のＨ２Ｏ［０．１％ＴＦＡ］−３７％の［ＭｅＯＨ］）。所望の画分を回収し、ＮａＨＣＯ３ｓａｔ．で中和し、減圧濃縮した。塩を除去するために、逆相により再度精製した（９５％の［Ｈ２Ｏ（２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−５％の［ＡＣＮ］から０％の［Ｈ２Ｏ（２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）］−１００％の［ＡＣＮ）］）。所望の画分を回収し、有機溶媒を濃縮して、無色の粘着性固体として不純生成物８８及び８９を得た。これらの材料をＤＣＭに取り込み、２ｅｑの１．４−ジオキサン中ＨＣｌ  ４Ｎで処理した。溶媒を減圧蒸発させ、生成物をジエチルエーテルでトリチュレートして、白色固体として生成物８８（４４ｍｇ、１８％）及び白色固体として生成物８９（６６ｍｇ、２７％）を得た。
【０３９６】
Ｅ１３．生成物９０の調製
【化３０８】
2021528412.tif 000310
中間体４５を出発原料として使用して、生成物８４及び８５の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、生成物９０を調製した。粗生成物を逆相により精製した（９５％のＨ２Ｏ［０．１％ＴＦＡ］−５％の［ＭｅＯＨ］から６３％のＨ２Ｏ［０．１％ＴＦＡ］−３７％の［ＭｅＯＨ］）。所望の画分を回収し、ＮａＨＣＯ３ｓａｔ．で中和し、減圧濃縮して残渣を得、これを逆相により再度精製した（９５％の［Ｈ２Ｏ（２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−５％の［ＡＣＮ］から０％の［Ｈ２Ｏ（２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）］−１００％の［ＡＣＮ）］）。所望の画分を回収し、有機溶媒を濃縮して無色の粘着性固体を得た。この材料をＤＣＭに取り込み、１ｅｑの１．４−ジオキサン中ＨＣｌ  ４Ｎで処理した。溶媒を減圧蒸発させ、生成物をジエチルエーテルでトリチュレートして、白色固体として生成物９０（４１ｍｇ、１３％）を得た。
【０３９７】
Ｅ６．生成物９１の調製
【化３０９】
2021528412.tif 000311
中間体７３を出発原料として使用して、生成物１２及び１３の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、生成物９１を調製した。粗製材料をクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＤＣＭ中ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）  ０／１００〜１０／９０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、無色発泡体として得た。粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレートし、固体を濾過し、乾燥させて白色固体を得、これを逆相により精製した（７２％の［２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］−２８％の［ＭｅＣＮ：ＭｅＯＨ（１：１）］から３６％の［２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］−６４％の［ＭｅＣＮ：ＭｅＯＨ（１：１）］）。溶媒を６０℃で減圧濃縮し、ＡＣＮ（１０ｍＬ×３回）を減圧濃縮して、白色発泡体として生成物９１（６２ｍｇ、６６％）を得た。
【０３９８】
Ｅ１４．生成物９２、９３、９４及び９５の調製
【化３１０】
2021528412.tif 000312
中間体１２３（０．１４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びトリメチルボロキシン（ＣＡＳ８２３−９６−１、０．０５５ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を封管中、１００℃のＮ２下で１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中のＫ３ＰＯ４（０．１０４ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）と、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１６ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）との混合物に添加した。混合物をｒｔに冷却し、Ｋ３ＰＯ４（０．０２６ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（４ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）及びトリメチルボロキシン（１２ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加し、混合物を１００℃の封管中で４時間撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、水及びＡｃＯＥｔを添加した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜５０／５０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、黄色固体を得た。混合物を逆相により精製した（９５％の［０．１％ＨＣＯＯＨ］−５％の［ＡＣＮ：ＭｅＯＨ  １：１］から６３％の［０．１％ＨＣＯＯＨ］−３７％の［ＡＣＮ：ＭｅＯＨ  １：１］）。所望の画分を回収し、ｐＨが塩基性になるまで混合物にＮａＨＣＯ３を添加した。ＡＣＮ及びＭｅＯＨを濃縮し、混合物をＤＣＭで抽出した（１２ｍＬ×３回）。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。ジエチルエーテル（３ｍＬ）を添加し、溶媒を減圧濃縮して、生成物の混合物を得、これを、キラルＳＦＣを介して精製して（固定相：Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２  ５μｍ  ２５０＊２１．２ｍｍ、移動相：８５％ＣＯ２、１５％ｉＰｒＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ２））、淡黄色油として生成物９２（１１ｍｇ、１４％）及び生成物９３（１４ｍｇ、１８％）を得た。更に、キラルＳＦＣを介した精製（固定相：ＣＨＩＲＡＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ  ５μｍ  ２５０＊２０ｍｍ、移動相：８８％ＣＯ２、１２％ｉＰｒＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ２））により、生成物９４（１１ｍｇ、１４％）及び生成物９５（１０ｍｇ、１３％）を得た。
【０３９９】
Ｅ９．生成物９６の調製
【化３１１】
2021528412.tif 000313
中間体４８を出発原料として使用して、生成物４１及び４２の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、生成物９６を調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）  ０／１００〜６０／４０）。所望の画分を回収し、濃縮して黄色油を得、これを逆相により精製した（９５％の［０．１％  ＨＣＯＯＨ］−５％の［ＭｅＣＮ：ＭｅＯＨ（１：１）］から６３％の［０．１％ＨＣＯＯＨ］−３７％の［ＭｅＣＮ：ＭｅＯＨ（１：１）］）。所望の画分を回収し、ｐＨが塩基性になるまでＮａＨＣＯ３ｓａｔ．を添加し、濃縮して生成物を得、これを逆相により精製した（３８％の［２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］−６２％の［ＭｅＣＮ：ＭｅＯＨ（１：１）］から０％の［２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］−１００％の［ＭｅＣＮ：ＭｅＯＨ（１：１）］）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧濃縮した。ＡＣＮ（１５ｍＬ×３回）を添加し、溶媒を減圧蒸発させて黄色油として得、これをＤＣＭに取り込み、２ｅｑの１．４−ジオキサン中ＨＣｌ  ４Ｎで処理した。溶媒を減圧蒸発させ、生成物をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、乾燥させて、白色固体として生成物９６（１０７ｍｇ、４３％）を得た。
【０４００】
Ｅ６．生成物９７の調製
【化３１２】
2021528412.tif 000314
中間体１２６を出発原料として使用して、生成物１２及び１３の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、生成物９７を調製した。粗生成物をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：９０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、１０％のＣＨ３ＣＮから６５％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、３５％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、発泡体として生成物９６（１１４ｍｇ、９６％）を得た。
【０４０１】
Ｅ９．生成物９８の調製
【化３１３】
2021528412.tif 000315
中間体４８を出発原料として使用して、生成物４１及び４２の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、生成物９８を調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中メタノール中アンモニアの７Ｎ溶液  ０／１００〜４／９６）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて不純生成物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：６０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、４０％のＣＨ３ＣＮから４３％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、５７％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）。所望の画分を回収し、溶媒を部分的に減圧濃縮した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて、無色油として生成物９８（３８ｍｇ、３５％）を得た。
【０４０２】
Ｅ５．生成物９９の調製
【化３１４】
2021528412.tif 000316
チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．２３ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）をｒｔ及びＮ２下で無水ＤＣＭ（２．３ｍＬ）中の中間体３９（０．１０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）と５−フルオロ−２−メトキシイソニコチンアルデヒド（ＣＡＳ８８４４９５−００−５、０．０９８ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）との撹拌溶液に添加した。この混合物をｒｔで１６時間撹拌した。続いて、混合物を０℃で冷却し、ＴＨＦ：トルエン中の臭化メチルマグネシウムの１．４Ｍ溶液（１．９ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物をこの温度で１５分間、続いてｒｔで２時間撹拌した。混合物をｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌで処理し、ＤＣＭで抽出した。相を珪藻土のパッドで濾過し、続いて有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜６０／４０）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて無色油を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：６０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、４０％のＣＨ３ＣＮから４３％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、５７％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）。所望の画分を回収し、溶媒を部分的に減圧濃縮した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて黄色油を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：６０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、４０％のＣＨ３ＣＮから４３％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、５７％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）。所望の画分を回収し、溶媒を部分的に減圧濃縮した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて、黄色油として生成物９９（４８ｍｇ、２６％）を得た。
【０４０３】
Ｅ９．生成物１００の調製
【化３１５】
2021528412.tif 000317
中間体３１を出発原料として使用して、生成物４１及び４２の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、生成物１００を調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中ＮＨ３の７Ｎ溶液  ０／１００〜３／９７）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、黄色がかった油として生成物１００（１１０ｍｇ、６１％）を得た。
【０４０４】
Ｅ１１．生成物１０１の調製
【化３１６】
2021528412.tif 000318
中間体１２４（０．０４２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．１０ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（０．９６ｍＬ）中の中間体３３（０．０５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。続いて、反応をｒｔに冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を終夜撹拌した。続いて、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：８０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、２０％のＣＨ３ＣＮから６０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、４０％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）、白色発泡体として生成物１０１（１２ｍｇ、１４％）を得た。
【０４０５】
Ｅ５．生成物１０２の調製
【化３１７】
2021528412.tif 000319
中間体３３を出発原料として使用して、生成物７の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、生成物１０２を調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜３０／７０）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて黄色油を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：４７％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、５３％のＣＨ３ＣＮから３０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、７０％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）。所望の画分を回収し、溶媒を部分的に減圧濃縮した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて黄色油を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：４７％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、５３％のＣＨ３ＣＮから３０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、７０％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）。所望の画分を回収し、溶媒を部分的に減圧濃縮した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて、黄色油として生成物１０２（１６ｍｇ、９％）を得た。
【０４０６】
Ｅ１１．生成物１０３の調製
【化３１８】
2021528412.tif 000320
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をｒｔで無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体３３（０．１０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）と中間体１２５（０．１０３ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）とチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．５８ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）との撹拌溶液に添加した。この混合物を７０℃で１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。相を珪藻土のパッドで濾過し、続いて有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ５０×１５０ｍｍ  ５μｍ、移動相：８４％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、１６％のＣＨ３ＣＮから６０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、４０％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０／１００〜７／９３）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、油として生成物１０３（６７ｍｇ、３７％）を得た。
【０４０７】
Ｅ６．生成物１０４、１０５及び１０６の調製
【化３１９】
2021528412.tif 000321
中間体１２７を出発原料として使用して、生成物１２及び１３の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、生成物１０４を調製した。残渣を、ＩＳＯＬＵＴＥ  ＳＣＸ２カートリッジを用いて、最初にメタノールで溶出して、このメタノールを廃棄し、続いてメタノール中のアンモニアの７Ｍ溶液で溶出するイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。濾液を減圧濃縮して、白色発泡体として生成物１０４（８５ｍｇ、７７％）を得た。精製は、キラルＳＦＣにより実施し（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ）、ベージュ色発泡体として生成物１０５（３３ｍｇ、３０％）及び生成物１０６（３６ｍｇ、３３％）を得た。
【０４０８】
Ｅ５．生成物１０７、１０８及び１０９の調製
【化３２０】
2021528412.tif 000322
中間体３５を出発原料として使用して、生成物７の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、生成物１０９を調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中酢酸エチル  ５０／５０〜１００／０及び酢酸エチル中メタノール  ０／１００〜５／９５）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、淡褐色油として生成物１０７（１２６ｍｇ、７１％）を得た。精製は、アキラルＳＦＣにより実施し（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ  ５μｍ  ２５０＊３０ｍｍ、移動相：９３％のＣＯ２、７％のｉＰｒＯＨ（０．３％のｉＰｒＮＨ２））、生成物１０８（４７ｍｇ、２６％）及び不純生成物１０９を得、不純生成物１０９を、分取ＬＣを介して精製し（固定相：不定形ベアシリカ４０ｇ、移動相：０．３％のＮＨ４ＯＨ、９５％のＤＣＭ）、淡褐色油として生成物１０９（２８ｍｇ、１６％）を得た。
【０４０９】
Ｅ６．生成物１１０、１１１及び１１２の調製
【化３２１】
2021528412.tif 000323
中間体１２８を出発原料として使用して、生成物１２及び１３の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、生成物１１０を調製した。残渣を、ＩＳＯＬＵＴＥ  ＳＣＸ２カートリッジを用いて、最初にメタノールで溶出してこのメタノールを廃棄し、続いてメタノール中のアンモニアの７Ｍ溶液で溶出するイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。濾液を減圧濃縮して、白色発泡体として生成物１１０（７０ｍｇ、７４％）を得た。精製は、キラルＳＦＣにより実施して（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０＊３０ｍｍ、移動相：５０％ＣＯ２、５０％ＥｔＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ２））、ベージュ色発泡体として生成物１１１（３３ｍｇ、３５％）及び生成物１１２（３４ｍｇ、３６％）を得た。
【０４１０】
Ｅ５．生成物１１３、１１４及び１１５の調製
【化３２２】
2021528412.tif 000324
中間体３７を出発原料として使用して、生成物７の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、生成物１１３を調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中酢酸エチル  ５０／５０〜１００／０及び酢酸エチル中メタノール  ０／１００〜１０／９０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮し、褐色油として生成物１１３（１２４ｍｇ、６９％）を得た。精製は、キラルＳＦＣにより実施して（固定相：Ｌｕｘ−Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４  ５μｍ  ２５０＊２１．２ｍｍ、移動相：８０％ＣＯ２、２０％ＭｅＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ２））、淡褐色油として生成物１１４（５４ｍｇ、３０％）及び生成物１１５（４３ｍｇ、２４％）を得た。
【０４１１】
Ｅ６．生成物１１６の調製
【化３２３】
2021528412.tif 000325
中間体７４を出発原料として使用して、生成物１２及び１３の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、生成物１１６を調製した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中のアンモニアの７Ｎ溶液  ０／１００〜１０／９０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、クリーム色固体として生成物１１６（４８ｍｇ、４３％）を得た。
【０４１２】
Ｅ６．生成物１１７の調製
【化３２４】
2021528412.tif 000326
中間体１３１を出発原料として使用して、生成物１２及び１３の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、生成物１１７を調製した。粗生成物をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：８０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、２０％のＣＨ３ＣＮから６０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、４０％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、発泡体として生成物１１７（５５ｍｇ、５１％）を得た。
【０４１３】
Ｅ５．生成物１１８の調製
【化３２５】
2021528412.tif 000327
中間体１３３を出発原料として使用して、生成物７の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、生成物１１８を調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中アンモニアの７Ｍ溶液  ０／１００〜２／９８）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させ、残渣をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：５４％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、４６％のＣＨ３ＣＮから３６％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、６４％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）。有機溶媒を減圧蒸発させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をジエチルエーテル中に溶解させ、ジエチルエーテル中２Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加した。混合物をｒｔで２時間撹拌し、続いて溶媒を減圧蒸発させた。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、淡褐色固体として生成物１１８（３６ｍｇ、１８％）を得た。
【０４１４】
Ｅ９．生成物１１９の調製
【化３２６】
2021528412.tif 000328
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＣＡＳ  ２５８９５−６０−７；０．０２８ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ中の中間体５１（０．０６６ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と中間体１３５（０．０６８ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と酢酸（０．０２９ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）との撹拌溶液に添加した。混合物をｒｔで１８時間撹拌し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した（８１％の［２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］−１９％の［ＭｅＣＮ：ＭｅＯＨ（１：１）］から４５％の［２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］−５５％の［ＭｅＣＮ：ＭｅＯＨ（１：１）］）。所望の画分を回収し、減圧濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解させ、１，４−ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液で処理し、その塩酸塩に変換した。固体を濾別し、ＤＩＰＥでトリチュレートして、白色固体として生成物１１９（３７ｍｇ、３６％）を得た。
【０４１５】
Ｅ６．生成物１２０の調製
【化３２７】
2021528412.tif 000329
ＴＦＡ（０．７６ｍＬ、９．９６ｍｍｏｌ）を中間体１３９（０．１４ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）に添加した。この混合物をｒｔで１６時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解させ、ｓａｔ  Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：６７％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、３３％のＣＨ３ＣＮから５０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、５０％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）、無色油として生成物１２０（４５ｍｇ、２８％）を得た。
【０４１６】
Ｅ５．生成物１２１の調製
【化３２８】
2021528412.tif 000330
中間体１３９及び６−メトキシ−２−ピリジンカルボキシアルデヒド（ＣＡＳ  ５４２２１−９６−４）を出発原料として使用して、生成物７の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、生成物１２１を調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＥｔＯＡｃ中ＭｅＯＨ  ０／１００〜１０／９０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、残渣をＲＰ  ＨＰＬＣにより再精製して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：５４％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、４６％のＣＨ３ＣＮから３６％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、６４％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）、無色油として生成物１２１（１２０ｍｇ、７７％）を得た。
【０４１７】
Ｅ６．生成物１２２の調製
【化３２９】
2021528412.tif 000331
中間体１４０を出発原料として使用して、生成物１２及び１３の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、生成物１２２を調製した。粗生成物をＩＳＯＬＵＴＥ  ＳＣＸ２カートリッジにより、最初にＥｔＯＨで、続いてＥｔＯＨ中のアンモニアの７Ｍ溶液で溶出して精製した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、灰白色固体として生成物１２２（３３ｍｇ、６６％）を得た。
【０４１８】
Ｅ９．生成物１２３の調製
【化３３０】
2021528412.tif 000332
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０２４ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＮ２下で無水ＤＣＭ（１ｍＬ）中の中間体１４２（０．０９８ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）と、１−（３−フルオロ−６−メトキシ−２−ピリジニル）−エタノン（ＣＡＳ  １７８５４７９−３７−９、０．０６３ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）と、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．０６４ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）との撹拌溶液に添加した。この混合物を８０℃で１６時間撹拌した。続いて、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜２０／８０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、残渣をＲＰ  ＨＰＬＣにより再び精製して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：４７％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、５３％のＣＨ３ＣＮから３０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、７０％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）、黄色油として生成物１２３（３１ｍｇ、２４％）を得た。
【０４１９】
Ｅ９．生成物１２４の調製
【化３３１】
2021528412.tif 000333
中間体１４４を出発原料として使用して、生成物１２３の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、生成物１２４を調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中アンモニアの７Ｍ溶液  ０／１００〜５／９５）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、残渣をＲＰ  ＨＰＬＣにより再び精製して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：６７％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、３３％のＣＨ３ＣＮから５０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、５０％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）、無色油として生成物１２４（３６ｍｇ、３６％）を得た。
【０４２０】
Ｅ９．生成物１２５の調製
【化３３２】
2021528412.tif 000334
中間体１４６を出発原料として使用して、生成物１２３の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、生成物１２５を調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中アンモニアの７Ｍ溶液  ０／１００〜５／９５）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、残渣をＲＰ  ＨＰＬＣにより再び精製して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：６０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、４０％のＣＨ３ＣＮから４３％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、５７％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）、生成物１２５（４０ｍｇ、３６％）を得た。
【０４２１】
Ｅ９．生成物１２６の調製
【化３３３】
2021528412.tif 000335
中間体１４８を出発原料として使用して、生成物１２３の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、生成物１２６を調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜２０／８０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、残渣をＲＰ  ＨＰＬＣにより再び精製して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：５４％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、４６％のＣＨ３ＣＮから３６％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、６４％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）、生成物１２６（２９ｍｇ、１６％）を得た。
【０４２２】
Ｅ９．生成物１２７の調製
【化３３４】
2021528412.tif 000336
中間体１５０を出発原料として使用して、生成物１２３の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、生成物１２７を調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中アンモニアの７Ｍ溶液  ０／１００〜５／９５）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、黄色油として生成物１２７（１３２ｍｇ、５５％）を得た。
【０４２３】
Ｅ６．生成物１２８の調製
【化３３５】
2021528412.tif 000337
中間体１５３を出発原料として使用して、生成物１２及び１３の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、生成物１２８を調製した。粗生成物をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：８０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、２０％のＣＨ３ＣＮから６０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、４０％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、発泡体として生成物１２８（８０ｍｇ、６３％）を得た。
【０４２４】
Ｅ５．生成物１２９の調製
【化３３６】
2021528412.tif 000338
６−メトキシ−２−ピリジンカルボキシアルデヒド（ＣＡＳ  ５４２２１−９６−４）及び中間体３３を出発原料として使用して、生成物９９の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、生成物１２９を調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（アミノ官能化シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０／１００〜４／９６）。所望の画分を回収し、減圧濃縮し、粘着性油として生成物１２９（１０８ｍｇ、８２％）を得た。
【０４２５】
Ｅ５．生成物１３０の調製
【化３３７】
2021528412.tif 000339
中間体３３を出発原料として使用して、生成物９９の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、生成物１３０を調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中アンモニアの７Ｍ溶液  ０／１００〜２／９８）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、残渣をＲＰ  ＨＰＬＣにより更に精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：４７％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、５３％のＣＨ３ＣＮから３０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、７０％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）。所望の画分を回収し、有機溶媒を減圧蒸発させた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて、無色油として生成物１３０（９２ｍｇ、７５％）を得た。
【０４２６】
Ｅ６．生成物１３１の調製
【化３３８】
2021528412.tif 000340
中間体３３及び１５４を出発原料として使用して、生成物１２及び１３の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、生成物１３１を調製した。粗生成物を、ＩＳＯＬＵＴＥ  ＳＣＸ２カートリッジにより、最初にＭｅＯＨで、続いてＭｅＯＨ中のアンモニアの７Ｍ溶液で溶出して精製し、白色固体として生成物１３１（７１ｍｇ、７７％）を得た。
【０４２７】
Ｅ５．生成物１３２の調製
【化３３９】
2021528412.tif 000341
中間体３３及び１５７を出発原料として使用して、生成物９９の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、生成物１３２を調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中アンモニアの７Ｍ溶液  ０／１００〜２／９８）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、残渣をＲＰ  ＨＰＬＣにより更に精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：７５％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、２５％のＣＨ３ＣＮから５７％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、４３％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）。所望の画分を回収し、有機溶媒を減圧蒸発させた。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて、黄色油として生成物１３２（４１ｍｇ、２４％）を得た。
【０４２８】
Ｅ５．生成物１３３の調製
【化３４０】
2021528412.tif 000342
中間体３３を出発原料として使用して、生成物９９の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、生成物１３３を調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中アンモニアの７Ｍ溶液  ０／１００〜２／９８）。所望の画分を回収し、減圧蒸発させて、黄色がかった油として生成物１３３（１６ｍｇ、１９％）を得た。
【０４２９】
Ｅ５．生成物１３４の調製
【化３４１】
2021528412.tif 000343
中間体３及びＮ−（５−ホルミル−２−チエニル）アセトアミド（ＣＡＳ  ３１１６７−３５−８）を出発原料として使用して、生成物３０の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、生成物１３４を調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０／１００〜５／９５）、所望の画分を回収し、減圧濃縮し、残渣をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製し（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：９０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、１０％のＣＨ３ＣＮから６５％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、３５％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）、続いてＲＰ  ＨＰＬＣにより再精製し（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：７５％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、２５％のＣＨ３ＣＮから５７％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、４３％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）、クリーム色の粘着性固体として化合物１３４（３０ｍｇ、１６％）を得た。
【０４３０】
Ｅ１．生成物１３５の調製
【化３４２】
2021528412.tif 000344
中間体３及び１５８を出発原料として使用して、生成物１の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、生成物１３５を調製した。生成物をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：９０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、１０％のＣＨ３ＣＮから６５％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、３５％のＣＨ３ＣＮ）、無色油として化合物１３５（５２ｍｇ、４４％）を得、これは、静置すると結晶化した。
【０４３１】
Ｅ５．生成物１３６の調製
【化３４３】
2021528412.tif 000345
中間体３及び１５８を出発原料として使用して、生成物７の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、生成物１３６を調製した。生成物をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：８０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、２０％のＣＨ３ＣＮから６０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、４０％のＣＨ３ＣＮ）、淡黄色油として化合物１３６（１３ｍｇ、９％）を得た。
【０４３２】
Ｅ５．生成物１３７の調製
【化３４４】
2021528412.tif 000346
中間体２３を出発原料として使用して、生成物７の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、生成物１３７を調製した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中のアンモニアの７Ｍ溶液  ０／１００〜３０／７０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、黄色油として化合物１３７（７５ｍｇ、４３％）を得た。
【０４３３】
Ｅ６．生成物１３８の調製
【化３４５】
2021528412.tif 000347
中間体１５９を出発原料として使用して、生成物１２及び１３の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、生成物１３８を調製した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中のアンモニアの７Ｍ溶液  ０／１００〜５／９５）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、白色固体として化合物１３８（７６ｍｇ、５４％）を得た。
【０４３４】
Ｅ３．生成物１３９の調製
【化３４６】
2021528412.tif 000348
中間体１６０を出発原料として使用して、生成物１２０の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、生成物１３９を調製した。生成物を、ＩＳＯＬＵＴＥ  ＳＣＸ２カートリッジを用いて、最初にＭｅＯＨで、続いてＭｅＯＨ中のアンモニアの７Ｍ溶液で溶出するイオン交換クロマトグラフィーにより精製し、続いてＲＰ  ＨＰＬＣにより精製して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：８０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、２０％のＣＨ３ＣＮから６０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、４０％のＣＨ３ＣＮ）、無色油として化合物１３９（６９ｍｇ、６７％）を得た。
【０４３５】
Ｅ９．生成物１４０の調製
【化３４７】
2021528412.tif 000349
中間体１６２を出発原料として使用して、生成物１２３の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、生成物１４０を調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中アンモニアの７Ｍ溶液  ０／１００〜５／９５）、続いてＲＰ  ＨＰＬＣにより精製して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：６７％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、３３％のＣＨ３ＣＮから５０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、４０％のＣＨ３ＣＮ）、無色油として化合物１４０（１０７ｍｇ、３５％）を得た。
【０４３６】
Ｅ９．生成物１４１の調製
【化３４８】
2021528412.tif 000350
中間体１６４を出発原料として使用して、生成物１２３の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、生成物１４１を調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中アンモニアの７Ｍ溶液  ０／１００〜５／９５）、無色油として化合物１４１（１７７ｍｇ、５１％）を得た。
【０４３７】
Ｅ９．生成物１４２の調製
【化３４９】
2021528412.tif 000351
中間体１６６を出発原料として使用して、生成物１２３の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、生成物１４２を調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中アンモニアの７Ｍ溶液  ０／１００〜５／９５）、続いてＲＰ  ＨＰＬＣにより精製して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：６０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、４０％のＣＨ３ＣＮから４３％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、５７％のＣＨ３ＣＮ）、黄色油として化合物１４２（６５ｍｇ、２４％）を得た。
【０４３８】
Ｅ９．生成物１４３の調製
【化３５０】
2021528412.tif 000352
中間体１６８を出発原料として使用して、生成物１２３の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、生成物１４３を調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中アンモニアの７Ｍ溶液  ０／１００〜５／９５）、続いてＲＰ  ＨＰＬＣにより精製して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：７５％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、２５％のＣＨ３ＣＮから５７％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、４３％のＣＨ３ＣＮ）、黄色油として化合物１４３（７０ｍｇ、２６％）を得た。
【０４３９】
Ｅ９．生成物１４４の調製
【化３５１】
2021528412.tif 000353
中間体１７０を出発原料として使用して、生成物１２３の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、生成物１４４を調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中アンモニアの７Ｍ溶液  ０／１００〜５／９５）、続いてＲＰ  ＨＰＬＣにより精製して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：７５％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、２５％のＣＨ３ＣＮから５７％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、４３％のＣＨ３ＣＮ）、黄色油として化合物１４４（８０ｍｇ、３４％）を得た。
【０４４０】
Ｅ９．生成物１４５の調製
【化３５２】
2021528412.tif 000354
中間体１７２を出発原料として使用して、生成物１２３の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、生成物１４５を調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜２０／８０）、続いてＲＰ  ＨＰＬＣにより精製して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：６０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、４０％のＣＨ３ＣＮから４３％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、５７％のＣＨ３ＣＮ）、黄色油として化合物１４５（１０５ｍｇ、３４％）を得た。
【０４４１】
Ｅ９．生成物１４６の調製
【化３５３】
2021528412.tif 000355
中間体１７４を出発原料として使用して、生成物１２３の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、生成物１４６を調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜２０／８０）、続いてＲＰ  ＨＰＬＣにより精製して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：７５％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、２５％のＣＨ３ＣＮから５７％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、４３％のＣＨ３ＣＮ）、無色油として化合物１４６（５７ｍｇ、４３％）を得た。
【０４４２】
Ｅ９．生成物１４７の調製
【化３５４】
2021528412.tif 000356
中間体１７６を出発原料として使用して、生成物１２３の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、生成物１４７を調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中アンモニアの７Ｍ溶液  ０／１００〜５／９５）、続いてＲＰ  ＨＰＬＣにより精製して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：７５％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、２５％のＣＨ３ＣＮから５７％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、４３％のＣＨ３ＣＮ）、化合物１４７（１４０ｍｇ、２８％）を得た。
【０４４３】
Ｅ９．生成物１４８の調製
【化３５５】
2021528412.tif 000357
中間体１７８を出発原料として使用して、生成物１２３の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、生成物１４８を調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中アンモニアの７Ｍ溶液  ０／１００〜５／９５）、無色油として化合物１４８（３０ｍｇ、２７％）を得た。
【０４４４】
Ｅ９．生成物１４９の調製
【化３５６】
2021528412.tif 000358
中間体１８０を出発原料として使用して、生成物１２３の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、生成物１４９を調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中アンモニアの７Ｍ溶液  ０／１００〜５／９５）、続いてＲＰ  ＨＰＬＣにより精製して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：７５％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、２５％のＣＨ３ＣＮから５７％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、４３％のＣＨ３ＣＮ）、無色油として化合物１４９（３５ｍｇ、７％）を得た。
【０４４５】
Ｅ９．生成物１５０の調製
【化３５７】
2021528412.tif 000359
中間体１８２を出発原料として使用して、生成物１２３の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、生成物１５０を調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中アンモニアの７Ｍ溶液  ０／１００〜５／９５）、続いてＲＰ  ＨＰＬＣにより精製して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：７５％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、２５％のＣＨ３ＣＮから５７％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、４３％のＣＨ３ＣＮ）、無色油として化合物１５０（８２ｍｇ、３４％）を得た。
【０４４６】
Ｅ９．生成物１５１の調製
【化３５８】
2021528412.tif 000360
中間体１８４を出発原料として使用して、生成物１２３の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、生成物１５１を調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中アンモニアの７Ｍ溶液  ０／１００〜５／９５）、続いてＲＰ  ＨＰＬＣにより精製して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：７５％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、２５％のＣＨ３ＣＮから５７％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、４３％のＣＨ３ＣＮ）、黄色油として化合物１５１（２６ｍｇ、２０％）を得た。
【０４４７】
Ｅ９．生成物１５２、１５３及び１５４の調製
【化３５９】
2021528412.tif 000361
中間体１８６を出発原料として使用して、生成物１２３の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、生成物１５２を調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中アンモニアの７Ｍ溶液  ０／１００〜５／９５）、続いてＲＰ  ＨＰＬＣにより精製して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：６７％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、３３％のＣＨ３ＣＮから５０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、５０％のＣＨ３ＣＮ）、無色油として化合物１５２（９０ｍｇ、２９％）を得た。精製は、アキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０×３０ｍｍ、移動相：８５％のＣＯ２、１５％のＥｔＯＨ（０．３％のｉＰｒＮＨ２））、続いてアキラルＳＦＣ（固定相：ＣＹＡＮＯ  ６μｍ  １５０×２１．２ｍｍ、移動相：８５％ＣＯ２、１５％ＭｅＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ２））を介して実施して、生成物１５３（３１ｍｇ、３０％）及び生成物１５４（１５ｍｇ、２４％）を得た。
【０４４８】
Ｅ９．生成物１５５、１５６及び１５７の調製
【化３６０】
2021528412.tif 000362
中間体１８８を出発原料として使用して、生成物１２３の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、生成物１５５を調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中アンモニアの７Ｍ溶液  ０／１００〜５／９５）、続いてＲＰ  ＨＰＬＣにより精製して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：７５％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、２５％のＣＨ３ＣＮから５７％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、４３％のＣＨ３ＣＮ）、無色油として化合物１５５（３０ｍｇ、２５％）を得た。精製を、キラルＳＦＣを介して実施して（固定相：Ｌｕｘ−ａｍｙｌｏｓｅ−２  ５μｍ  ２５０×２１．２ｍｍ、移動相：８５％ＣＯ２、１５％ＥｔＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ２））、生成物１５６（１１ｍｇ、９％）及び生成物１５７（１０ｍｇ、２４％）を得た。
【０４４９】
Ｅ９．生成物１５８の調製
【化３６１】
2021528412.tif 000363
酢酸パラジウム（ＩＩ）（ＣＡＳ  ３３７５−３１−３、２．１ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（ＣＡＳ  １６１２６５−０３−８、１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（ＣＡＳ  ５３４−１７−８、１５１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を窒素下で１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中のアセトアミド（ＣＡＳ  ６０−３５−５、２７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）と中間体１９１（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）との撹拌溶液に添加した。反応混合物をＮ２で脱気し、９４℃で終夜撹拌した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（ＣＡＳ  ５１３６４−５１−３、８．５ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）及び９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（ＣＡＳ  １６１２６５−０３−８、１２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を窒素下で１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に添加し、この混合物を４０℃で２０分間撹拌した。この溶液を反応混合物に添加し、９５℃で終夜加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（１０：１）  ０／１００〜１００／０）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させた。この材料を逆相のために精製した（７２％の（Ｈ２Ｏ  ２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−２８％のＭｅＣＮ−ＭｅＯＨから３６％のＨ２Ｏ（２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−６４％のＭｅＣＮ−ＭｅＯＨ）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、無色粘着性固体を得た。材料をＤＣＭに取り込み、２ｅｑの１，４−ジオキサン中のＨＣｌの４ｎ溶液（０．０３０ｍＬ）で処理した。溶媒を減圧蒸発させ、生成物をジエチルエーテルでトリチュレートして、白色固体として生成物１５８（２５ｍｇ、２４％）を得た。
【０４５０】
Ｅ４．生成物１５９の調製
【化３６２】
2021528412.tif 000364
封管中においてＮ２下でＴＦＡ（ＣＡＳ  ７６−０５−１、０．０６ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．２ｍＬ）中の中間体１９５（６５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。この混合物をｒｔで１７時間撹拌した。続いて、更なるＴＦＡ（ＣＡＳ  ７６−０５−１、０．１２ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をｒｔで２４時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させ、粗製物をＤＣＭ（１．６ｍＬ）に溶解して処理し、０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（ＣＡＳ  １２１−４４−８、０．１２ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（ＣＡＳ  ７５−３６−５、０．０１５ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で５分間撹拌し、ｒｔで２．５時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理し、更なるＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗製物をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：８０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、２０％のＣＨ３ＣＮから６０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、４０％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）。所望の画分を回収し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて、淡紫色油として生成物１５９（８ｍｇ、１４％）を得た。
【０４５１】
Ｅ９．生成物１６０の調製
【化３６３】
2021528412.tif 000365
６−メトキシ−３−メチル−２−ピリジンカルボキシアルデヒド（ＣＡＳ  １２３５０６−６４−９、５５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（２ｍＬ）中の中間体３（０．０５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物をｒｔで１時間撹拌した。続いて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＣＡＳ  ５６５５３−６０−７、１１４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで２０時間撹拌した。続いて、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中アンモニアの７Ｍ溶液  ０／１００〜２／９８）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、黄色油として生成物１６０（８３ｍｇ、６６％）を得た。
【０４５２】
Ｅ９．生成物１６１の調製
【化３６４】
2021528412.tif 000366
中間体２００を出発原料として使用して、生成物１５８の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、生成物１６１を調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０／１００〜１５／８５）、黄色油として化合物１６１（１１１ｍｇ、４５％）を得た。
【０４５３】
Ｅ９．生成物１６２の調製
【化３６５】
2021528412.tif 000367
中間体２０１を出発原料として使用して、生成物１５８の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、生成物１６２を調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０／１００〜５／９５）、無色油として化合物１６２（１２４ｍｇ、６１％）を得た。
【０４５４】
Ｅ６  生成物１６３の調製
【化３６６】
2021528412.tif 000368
中間体２０７を出発原料として使用して、生成物１０の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、生成物１６３を調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０／１００〜３／９８）、白色発泡体として生成物１６３（１７ｍｇ、３４％）を得た。
【０４５５】
Ｅ６  生成物１６４の調製
【化３６７】
2021528412.tif 000369
中間体２１０を出発原料として使用して、生成物１０の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、生成物１６４を調製した。粗生成物を、ＩＳＯＬＵＴＥ  ＳＣＸ２カートリッジを用いて、最初にメタノールで溶出してこのメタノールを廃棄し、続いてメタノール中のアンモニアの７Ｍ溶液で溶出するイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。濾液を減圧濃縮して、無色油として生成物１６４（５ｍｇ、１１％）を得た。
【０４５６】
Ｅ６  生成物１６５の調製
【化３６８】
2021528412.tif 000370
中間体２１３を出発原料として使用して、生成物１０の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、生成物１６５を調製した。粗生成物をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：８１％の０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨ  ｐＨ９水溶液、１９％のＣＨ３ＣＮから６４％の０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨ  ｐＨ９水溶液、３６％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）、生成物１６５（８ｍｇ、８４％）を得た。
【０４５７】
分析の部
融点
値は、ピーク値であり、この分析方法に一般的に付随する実験上の不確実性を伴って得られる。Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＭＰ５０：多くの化合物について、融点は、開放毛細管に入れてＭｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＭＰ５０で求めた。融点は、１０℃／分の温度勾配で測定した。最高温度は、３００℃であった。融点データは、デジタル表示装置から読み取り、ビデオ録画システムで確認した。
ＤＳＣ８２３ｅ：いくつかの化合物について、融点をＤＳＣ８２３ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）装置で決定した。融点は、１０℃／分の温度勾配で測定した。最高温度を３００℃とした。値は、ピーク値である。
【０４５８】
ＬＣＭＳ
一般手順
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定は、各方法に明記したＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）検出器又はＵＶ検出器及びカラムを使用して実施した。必要に応じて、追加の検出器を含めた（下記の方法の表を参照されたい）。
【０４５９】
カラムからの流れを、大気圧イオン源を備えて構成された質量分析計（ＭＳ）に導入した。イオンを得、化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）及び／又は正確な質量モノアイソトピック分子量の同定を可能にするための調整パラメータ（例えば、スキャン範囲、ドウェル時間など）を設定することは、当業者の知識の範囲内である。データ収集は、適当なソフトウェアで実施した。
【０４６０】
化合物は、それらの実験保持時間（Ｒｔ）及びイオンによって表される。データの表に別段記載されていなければ、報告された分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］＋（プロトン化分子）及び／又は［Ｍ−Ｈ］−（脱プロトン化分子）に対応する。複数の同位体パターンを有する分子（Ｂｒ、Ｃｌなど）について、報告される値は、最も低い同位体質量について得られた値である。全ての結果は、使用される方法に通常付随する実験的不確実性を伴って得られた。
【０４６１】
本明細書では、これ以後、「ＳＱＤ」は、シングル四重極検出器、「ＭＳＤ」は、質量選択検出器、「ＱＴＯＦ」は、四重極−飛行時間、「ｒｔ」は、室温、「ＢＥＨ」は、架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド、ＨＳＳ」は、高強度シリカ、「ＣＳＨ」は、荷電表面ハイブリッド、「ＵＰＬＣ」は、超高速液体クロマトグラフィー、「ＤＡＤ」は、ダイオードアレイ検出器である。
【０４６２】
【表１】
2021528412.tif 000371
【０４６３】
【表２】
2021528412.tif 000372
【０４６４】
【表３】
2021528412.tif 000373
【０４６５】
【表４】
2021528412.tif 000374
【０４６６】
【表５】
2021528412.tif 000375
【０４６７】
【表６】
2021528412.tif 000376
【０４６８】
【表７】
2021528412.tif 000377
【０４６９】
【表８】
2021528412.tif 000378
【０４７０】
【表９】
2021528412.tif 000379
【０４７１】
旋光度
旋光度は、ナトリウムランプを備えるＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ３４１旋光計で測定し、以下のとおり報告した：［α］０（λ、ｃｇ／１００ｍＬ、溶媒、Ｔ℃）。
【０４７２】
［α］λＴ＝（１００α）／（ｌ×ｃ）：式中、ｌは、経路長（単位：ｄｍ）であり、ｃは、温度Ｔ（℃）及び波長λ（単位：ｎｍ）における試料の濃度（単位：ｇ／１００ｍｌ）である。使用した光の波長が５８９ｎｍ（ナトリウムＤライン）である場合、シンボルＤを代わりに使用し得る。旋光度のサイン（＋又は−）は、常に与えられるはずである。この等式を使用する場合、濃度及び溶媒は、常に旋光度後の括弧内に提供される。旋光度は、度を使用して報告され、濃度の単位は、記載されない（ｇ／１００ｍＬであると仮定する）。
【０４７３】
【表１０】
2021528412.tif 000380
【０４７４】
【表１１】
2021528412.tif 000381
【０４７５】
ＳＦＣＭＳ法
ＳＦＣ−ＭＳ法のための一般手順
ＳＦＣ測定は、二酸化炭素（ＣＯ２）及びモディファイアを送るバイナリポンプ、オートサンプラ、カラムオーブン、４００ｂａｒまでの高圧に耐える高圧フローセルを備えたダイオードアレイ検出器で構成される分析超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）システムを使用して行った。質量分析計（ＭＳ）を用いて構成された場合、カラムからの流れは、（ＭＳ）に移動された。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、スキャン範囲、ドウェル時間など）を設定することは、当業者の知識の範囲内である。データ収集は、適当なソフトウェアで実施した。
【０４７６】
【表１２】
2021528412.tif 000382
【０４７７】
【表１３】
2021528412.tif 000383
【０４７８】
【表１４】
2021528412.tif 000384
【０４７９】
【表１５】
2021528412.tif 000385
【０４８０】
ＮＭＲ
いくつかの化合物について、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、３００ＭＨｚ  Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄマグネットを備えているＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ、４００ＭＨｚで運転するＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−４００分光器、５００ＭＨｚで運転するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  Ｉ、３６０ＭＨｚで運転するＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−３６０又は６００ＭＨｚで運転するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ６００分光器上でクロロホルム−ｄ（重水素化クロロホルム、ＣＤＣｌ３）又はＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ＤＭＳＯ、ジメチル−ｄ６スルホキシド）を溶媒として用いて記録した。化学シフト（δ）を、内部標準として使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対して百万分率（ｐｐｍ）単位で報告する。
【０４８１】
【表１６】
2021528412.tif 000386
【０４８２】
【表１７】
2021528412.tif 000387
【０４８３】
【表１８】
2021528412.tif 000388
【０４８４】
【表１９】
2021528412.tif 000389
【０４８５】
【表２０】
2021528412.tif 000390
【０４８６】
薬理学的実施例
１）ＯＧＡ  −  生化学的アッセイ
本アッセイは、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ（ＯＧＡ）とも称される組換え体ヒト髄膜腫発現抗原５（ＭＧＥＡ５）によるフルオレセインモノ−β−Ｄ−Ｎ−アセチル−グルコサミン（ＦＭ−ＧｌｃＮＡｃ）の加水分解の阻害に基づく（Ｍａｒｉａｐｐａ  ｅｔ  ａｌ．２０１５，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  ４７０：２５５）。加水分解ＦＭ−ＧｌｃＮＡｃ（Ｍａｒｋｅｒ  Ｇｅｎｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号Ｍ１４８５）は、β−Ｄ−Ｎ−グルコサミン酢酸塩及びフルオレセインの形成をもたらす。後者の蛍光は、励起波長４８５ｎｍ及び発光波長５３８ｎｍで測定され得る。酵素活性の増大は、蛍光シグナルの増大をもたらす。全長ＯＧＡ酵素をＯｒｉＧｅｎｅで購入した（カタログ番号ＴＰ３２２４１１）。酵素を２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ．ＨＣｌ、ｐＨ７．３、１００ｍＭグリシン、１０％グリセロール中において−２０℃で保存した。Ｔｈｉａｍｅｔ  Ｇ及びＧｌｃＮＡｃＳｔａｔｉｎを基準化合物として試験した（Ｙｕｚｗａ  ｅｔ  ａｌ．２００８  Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ４：４８３；Ｙｕｚｗａ  ｅｔ  ａｌ．２０１２  Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ８：３９３）。本アッセイは、０．００５％のＴｗｅｅｎ−２０を加えた２００ｍＭのクエン酸／リン酸緩衝液中で実施された。３５．６ｇのＮａ２ＨＰＯ４２Ｈ２Ｏ（Ｓｉｇｍａ、＃Ｃ０７５９）を１Ｌの水に溶解させて、２００ｍＭの溶液を得た。１９．２ｇのクエン酸（Ｍｅｒｃｋ、＃１．０６５８０）を１Ｌの水に溶解させて、１００ｍＭの溶液を得た。リン酸ナトリウム溶液のｐＨをクエン酸溶液で７．２に調整した。反応を停止するための緩衝液は、５００ｍＭの炭酸緩衝液（ｐＨ１１．０）からなる。７３４ｍｇのＦＭ−ＧｌｃＮＡｃを５．４８ｍＬのＤＭＳＯに溶解して２５０ｍＭの溶液を得、これを−２０℃で保管した。ＯＧＡは、濃度２ｎＭで、ＦＭ−ＧｌｃＮＡｃは、最終濃度１００μＭで使用した。希釈物をアッセイ緩衝液中で調製した。
【０４８７】
ＤＭＳＯに溶解された５０ｎｌの化合物をＢｌａｃｋ  Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ  ＴＭ３８４  Ｐｌｕｓアッセイプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、＃６００８２６９）に分注し、その後、３μｌのｆｌ−ＯＧＡ酵素混合物を添加した。プレートを室温で６０分間プレインキュベートし、続いて２μｌのＦＭ−ＧｌｃＮＡｃ基質混合物を添加した。ＤＭＳＯの最終濃度は、１％を超えなかった。プレートを１０００ｒｐｍで１分間手短に遠心分離し、室温で６時間インキュベートした。反応を停止するために、５μｌの停止緩衝液を添加し、プレートを再度１０００ｒｐｍで１分間遠心分離した。Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｆｌｕｏｒｏｓｋａｎ  Ａｓｃｅｎｔ又はＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎ中において、４８５ｎｍの励起波長及び５３８ｎｍの発光波長で蛍光を定量化した。
【０４８８】
分析のために、最良適合曲線を最小平方和法により適合させる。これから、ＩＣ５０値及びヒル係数を得た。高対照（阻害剤なし）及び低対照（飽和濃度の標準的な阻害剤）を使用して、最小値及び最大値を定義した。
【０４８９】
２）ＯＧＡ  −  細胞アッセイ
Ｐ３０１Ｌ変異体ヒトタウ（アイソフォーム２Ｎ４Ｒ）を誘導性のＨＥＫ２９３細胞は、Ｊａｎｓｓｅｎで確立された。Ｔｈｉａｍｅｔ−Ｇをプレートバリデーション（高対照）のため且つ参照化合物（参照ＥＣ５０アッセイバリデーション）としての両方で使用した。ＯＧＡの阻害は、過去に説明されているように（Ｄｏｒｆｍｕｅｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２０１０  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆ｂｉｏｌｏｇｙ，１７：１２５０）、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化残基を検出するモノクローナル抗体（ＣＴＤ１１０．６；Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、＃９８７５）を使用して、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化タンパク質を免疫細胞化学的（ＩＣＣ）に検出することによって評価する。ＯＧＡを阻害すると、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化タンパク質レベルが増加することになり、その結果、実験ではシグナルが増加する。細胞核をＨｏｅｃｈｓｔで染色して、細胞培養の品質管理を行い、即時の化合物毒性があれば、そのおよその推定を行う。ＩＣＣ写真は、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｏｐｅｒａ  Ｐｈｅｎｉｘプレート顕微鏡で撮像し、付属のソフトウェアＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｈａｒｍｏｎｙ  ４．１で定量化する。
【０４９０】
細胞は、標準的な手順に従ってＤＭＥＭ高グルコース（Ｓｉｇｍａ、＃Ｄ５７９６）中で増殖させた。細胞アッセイの２日前に細胞を分離し、計数し、アッセイ培地（ＧｌｃＮＡｃ化の基底レベルを低減するために低グルコース培地を使用する）１００μｌ中、細胞密度１２，０００細胞／ｃｍ２（４，０００細胞／ウェル）において、ポリ−Ｄ−リシン（ＰＤＬ）をコートした９６ウェル（Ｇｒｅｉｎｅｒ、＃６５５９４６）プレートに播種する（Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．２０１４  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２８９：１３５１９）。化合物の試験日にアッセイプレートから培地を除去し、９０μｌの新鮮アッセイ培地を補充した。１０μｌの化合物を最終濃度１０倍でウェルに添加した。プレートを遠心分離し、その直後に細胞インキュベーターに入れて６時間インキュベートした。ＤＭＳＯ濃度を０．２％に設定した。真空を適用することにより培地を廃棄した。細胞を染色するために、培地を除去し、細胞を１００μｌのＤ−ＰＢＳ（Ｓｉｇｍａ、＃Ｄ８５３７）で１回洗浄した。次の工程以降、特に明記しない限り、アッセイ容量は、常に５０μｌであり、インキュベーションは、撹拌せずに室温で実施した。細胞を室温で５０μｌの４％パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ、Ａｌｐｈａ  ａｅｓａｒ、＃０４３３６８）ＰＢＳ溶液中に１５分間固定した。続いて、ＰＦＡ  ＰＢＳ溶液を廃棄し、細胞を１０ｍＭ  トリス緩衝液（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、＃１５５６７−０２７）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、＃２４７４０−０１１０、０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ（Ａｌｐｈａ  ａｅｓａｒ、＃Ａ１６０４６）、ｐＨ７．５（ＩＣＣ緩衝液）中で１回洗浄してから、同じ緩衝液中で１０分間透過化処理した。続いて、試料を、室温の５％ヤギ血清（Ｓｉｇｍａ、＃Ｇ９０２３）を含有するＩＣＣ中で４５〜６０分間ブロックする。続いて、試料を、一次抗体（市販品供給元からの１／１０００、上記参照）を用いて４℃で終夜インキュベートし、次にＩＣＣ緩衝液中で３回５分間の洗浄を行った。試料を二次蛍光抗体（１／５００希釈物、Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、＃Ａ−２１０４２）でインキュベートし、核をＩＣＣ中の最終濃度１μｇ／ｍＬのＨｏｅｃｈｓｔ３３３４２（Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、＃Ｈ３５７０）により１時間染色した。分析前に試料をＩＣＣ系緩衝液中で２回、５分間手作業で洗浄した。
【０４９１】
撮像は、２０×水浸対物レンズを使用し、１ウェル当たり９視野を記録するＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｐｈｅｎｉｘ  Ｏｐｅｒａを使用して実施する。４８８ｎｍでの強度読み出しをウェル中の全タンパク質のＯ−ＧｌｃＮＡｃ化レベルの尺度として使用する。化合物の潜在的毒性を評価するために、Ｈｏｅｃｈｓｔ染色を用いて核を計数した。ＩＣ５０値は、パラメトリック非線形回帰モデルフィッティングを使用して計算する。最大阻害として、２００μＭ濃度でのＴｈｉａｍｅｔ  Ｇが各プレートに存在する。加えて、Ｔｈｉａｍｅｔ  Ｇの濃度応答を各プレートで計算する。
【０４９２】
【表２１】
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【０４９３】
【表２２】
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【０４９４】
【表２３】
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【０４９５】
【表２４】
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【０４９６】
【表２５】
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【国際調査報告】
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