(57)【要約】本発明は、一連のピリミジンスルファミド系化合物、およびＥＴ４受容体拮抗剤関連疾患を治療する薬物の製造におけるその使用を公開する。具体的に、式（I）で表される誘導体化合物、その互変異性体またはその薬学的に許容される組成物を公開する。【化１】2021504330.tif 000129
2021504330.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【化１】
2021504330.tif 000110
（ただし、
Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨおよびＮＨ２から選ばれ、
Ｒ２はＨおよびＣ１−３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１−３アルキル基は任意に１、２または３個のＲで置換され、
Ｒ３はＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基および−Ｃ１−３アルキル−３〜７員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基または−Ｃ１−３アルキル−３〜７員ヘテロシクロアルキル基は任意に１、２または３個のＲで置換され、
あるいは、Ｒ２とＲ３は連結して任意に１、２または３個のＲで置換さている、一つの３〜８員環を形成し、
環Ｂは３〜７員ヘテロシクロアルキル基および５〜６員ヘテロアリール基から選ばれ、前記３〜７員ヘテロシクロアルキル基および５〜６員ヘテロアリール基は任意に１、２または３個のＲで置換され、
Ｒはそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６ヘテロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６ヘテロアルキル基は任意に１、２または３個のＲ’で置換され、
Ｒ’はそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３およびＥｔから選ばれ、
前記Ｃ１−６ヘテロアルキル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基および５〜６員ヘテロアリール基はそれぞれ１、２、３または４個の独立にＮ、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−および−Ｓ（＝Ｏ）−から選ばれるヘテロ原子またはヘテロ原子団を含む。）
【請求項２】
ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−基およびＣ１−３アルキル−Ｏ−基から選ばれ、前記Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−基またはＣ１−３アルキル−Ｏ−基は任意に１、２または３個のＲ’で置換されている請求項１に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、
【化２】
2021504330.tif 000111
から選ばれ、前記Ｍｅ、Ｅｔ、
【化３】
2021504330.tif 000112
は任意に１、２または３個のＲ’で置換されている請求項２に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｅｔ、
【化４】
2021504330.tif 000113
から選ばれる請求項３に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２はＨおよびＭｅから選ばれる請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ３はＨ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基、シクロブチル基、−Ｃ１−３アルキル−シクロブチル基、−Ｃ１−３アルキル−シクロプロピル基、−Ｃ１−３アルキル−テトラヒドロフリル基および−Ｃ１−３アルキル−テトラヒドロピラニル基から選ばれ、前記Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基、シクロブチル基、−Ｃ１−３アルキル−シクロブチル基、−Ｃ１−３アルキル−シクロプロピル基、−Ｃ１−３アルキル−テトラヒドロフリル基または−Ｃ１−３アルキル−テトラヒドロピラニル基は任意に１、２または３個のＲで置換されている請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ３はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、
【化５】
2021504330.tif 000114
から選ばれ、前記Ｍｅ、Ｅｔ、
【化６】
2021504330.tif 000115
は任意に１、２または３個のＲで置換されている請求項６に記載の化合物、その異性体ま
たはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ３はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、
【化７】
2021504330.tif 000116
から選ばれる請求項７に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ２とＲ３は連結して任意に１、２または３個のＲで置換されている、一つの６〜８員ヘテロシクロアルキル基を形成している請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
構造単位
【化８】
2021504330.tif 000117
は
【化９】
2021504330.tif 000118
から選ばれ、前記
【化１０】
2021504330.tif 000119
は任意に１、２または３個のＲで置換されている請求項９に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
構造単位
【化１１】
2021504330.tif 000120
は
【化１２】
2021504330.tif 000121
から選ばれる請求項１０に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
環Ｂはテトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、１，３−ジオキソラニル基、ピロリジニル基、チアゾリル基、ピラゾリル基およびイミダゾリル基から選ばれ、前記テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、１，３−ジオキソラニル基、ピロリジニル基、チアゾリル基、ピラゾリル基またはイミダゾリル基は任意に１、２または３個のＲで置換されている請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
構造単位
【化１３】
2021504330.tif 000122
は、
【化１４】
2021504330.tif 000123
から選ばれる請求項１２に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
【化１５】
2021504330.tif 000124
から選ばれる請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
（ただし、
Ｒ、Ｒ１またはＲ２の定義は請求項１〜１１で定義された通りである。）
【請求項１５】
【化１６】
2021504330.tif 000125
2021504330.tif 000126
2021504330.tif 000127
から選ばれる化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
【化１７】
2021504330.tif 000128
から選ばれる請求項１５に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
活性成分として治療有効量の請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む薬物組成物。
【請求項１８】
ＥＴＡ受容体拮抗剤に関連する薬物の製造における、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩あるいは請求項１７に記載の組成物の使用。
【請求項１９】
前記ＥＴＡ受容体拮抗剤に関連する薬物は、肺動脈性肺高血圧症、原発性高血圧、難治性高血圧、糖尿病性腎臓病や脳血管痙攣などの適応症に使用される薬物であることを特徴とする請求項１８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［関連出願の引用］
本願は以下の優先権を要求する：
ＣＮ２０１７１１１６８１１１．３、出願日２０１７／１１／２１。
【０００２】
［技術分野］
本発明は、一連のピリミジンスルファミド系化合物、およびＥＴ４受容体拮抗剤関連疾患を治療する薬物の製造におけるその使用に関する。具体的に、式（I）で表される誘導体化合物、その互変異性体およびその薬学的に許容される組成物に関する。
【０００３】
［背景技術］
エンドセリン（Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ、ＥＴ）は、２１個のアミノ酸を含有するペプチド異性体ファミリーで、いずれも６個の同様のアミノ酸残基からなる疎水性Ｃ末端および２つの鎖内ジスルフィド結合を有する。人体にＥＴ-１、ＥＴ-２およびＥＴ-３という、異なる遺伝子によってコードされる３種類の異性体があり、中では、ＥＴ−１の血管収縮作用が最も強く、静脈に対する収縮強度が動脈の３〜１０倍で、疾患を引き起こす主な異性体である。ＥＴ−１は、エンドセリンファミリーのうち、含有量が最も多く、機能が最も重要な一つで、主に血管内皮で発現されるが、心臓、腎臓、肺、副腎などの臓器の非血管組織にも分布している。
【０００４】
ＥＴの機能は血圧を調整する血管因子のみならず、多くの細胞過程（たとえば増殖、アポトーシスや遷移）に関与して組織肥大化、再構築、線維化および炎症につながるホルモンでもある。多くの疾患、たとえば肺動脈性肺高血圧症、高血圧、敗血症、アテローム性動脈硬化、急性心筋梗塞、うっ血性心不全、偏頭痛や喘息などにおいて、血漿および組織では、ＥＴ−１レベルが向上する。そのため、エンドセリン受容体拮抗剤は非常に将来性のある治療剤として幅広く研究されている。
【０００５】
エンドセリン受容体は、Ｇ蛋白質共役型受容体に属し、現在、主にＥＴＡ、ＥＴＢおよびＥＴＣの３種類があり、組織および器官によって分布が異なり、３つのエンドセリンサブタイプに対する親和力も異なり、生理作用の違いも大きい。エンドセリンＥＴＡ受容体は、主に平滑筋細胞に分布し、選択的にＥＴ-１と結合し、血管平滑筋の収縮を仲介する。エンドセリンＥＴＢ受容体は、ＥＴＢ１とＥＴＢ２の２つのサブタイプに分かれ、前者は内皮細胞に分布し、内皮由来弛緩因子（ＥＤＲＦ）、プロスタサイクリン（ＰＧＩ２）および一酸化窒素（ＮＯ）の放出を仲介し、血管の拡張を引き起こし、後者は血管平滑筋に位置し、作用はＥＴＡ受容体と同様に直接静脈血管の収縮を仲介し、ＥＴ-１、ＥＴ-２およびＥＴ-３に対するエンドセリンＥＴＢ受容体の親和力は同等である。ＥＴＣ受容体はＥＴ-３選択的受容体で、主にニューロン細胞に分布し、神経伝達物質として作用する。ＥＴ-１は主にＥＴＡおよびＥＴＢ受容体を通して作用を発揮する。エンドセリン受容体拮抗剤はＥＴＡ受容体拮抗剤、ＥＴＢ受容体拮抗剤およびＥＴＡ／ＥＴＢ二重拮抗剤の３種類に分かれ、多くの疾患、たとえばくも膜下出血、心不全、肺動脈性肺高血圧症、原発性高血圧、難治性高血圧、神経因性炎症、糖尿病性腎臓病、巣状分節性糸球体硬化症、腎不全、神経因性炎症、ならびに腎不全および心筋梗塞後の脳血管痙攣などにおけるその臨床前および／または臨床の作用効果はすでに証明された。高選択性のＥＴＡ受容体拮抗剤はＥＴ-１の強い血管収縮作用を抑制しながら、非選択性のＥＴＡ／ＥＴＢ受容体二重拮抗剤の一部の不良反応を避けることで、臨床における副作用を減少させる。
【０００６】
特許ＷＯ２００２０５３５５では、化合物マシテンタンが公開され、当該化合物はエンドセリンの作用に関連する疾患の治療に有用である。
【０００７】
【化１】
2021504330.tif 000003
【０００８】
［発明の概要］
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００９】
【化２】
2021504330.tif 000004
【００１０】
ただし、
Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨおよびＮＨ２から選ばれ、
Ｒ２はＨおよびＣ１−３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１−３アルキル基は任意に１、２または３個のＲで置換され、
Ｒ３はＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基および−Ｃ１−３アルキル−３〜７員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基または−Ｃ１−３アルキル−３〜７員ヘテロシクロアルキル基は任意に１、２または３個のＲで置換され、
あるいは、Ｒ２とＲ３は連結して任意に１、２または３個のＲで置換されている、一つの３〜８員環を形成され、
環Ｂは３〜７員ヘテロシクロアルキル基および５〜６員ヘテロアリール基から選ばれ、前記３〜７員ヘテロシクロアルキル基および５〜６員ヘテロアリール基は任意に１、２または３個のＲで置換され、
Ｒはそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６ヘテロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６ヘテロアルキル基は任意に１、２または３個のＲ’で置換され、
Ｒ’はそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３およびＥｔから選ばれ、
前記Ｃ１−６ヘテロアルキル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基および５〜６員ヘテ
ロアリール基はそれぞれ１、２、３または４個の独立にＮ、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−および−Ｓ（＝Ｏ）−から選ばれるヘテロ原子またはヘテロ原子団を含む。
【００１１】
本発明の一部の形態において、上記ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−基およびＣ１−３アルキル−Ｏ−基から選ばれ、前記Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−基またはＣ１−３アルキル−Ｏ−基は任意に１、２または３個のＲ’で置換され、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００１２】
本発明の一部の形態において、上記ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、
【００１３】
【化３】
2021504330.tif 000005
から選ばれ、前記Ｍｅ、Ｅｔ、
【００１４】
【化４】
2021504330.tif 000006
は任意に１、２または３個のＲ’で置換され、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００１５】
本発明の一部の形態において、上記ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｅｔ、
【００１６】
【化５】
2021504330.tif 000007
から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００１７】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ２はＨおよびＭｅから選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ３はＨ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基、シクロブチル基、−Ｃ１−３アルキル−シクロブチル基、−Ｃ１−３アルキル−シクロプロピル基、−Ｃ１−３アルキル−テトラヒドロフリル基および−Ｃ１−３アルキル−テトラヒドロピラニル基から選ばれ、前記Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基、シクロブチル基、−Ｃ１−３アルキル−シクロブチル基、−Ｃ１−３アルキル−シクロプロピル基、−Ｃ１−３アルキル−テトラヒドロフリル基または−Ｃ１−３アルキル−テトラヒドロピラニル基は任意に１、２または３個のＲで置換され、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００１８】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ３はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、
【００１９】
【化６】
2021504330.tif 000008
から選ばれ、前記Ｍｅ、Ｅｔ、
【００２０】
【化７】
2021504330.tif 000009
は任意に１、２または３個のＲで置換され、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００２１】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ３はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、
【００２２】
【化８】
2021504330.tif 000010
から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００２３】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ２とＲ３は連結して任意に１、２または３個のＲで置換さている、一つの６〜８員ヘテロシクロアルキル基を形成している。
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【００２４】
【化９】
2021504330.tif 000011
は
【００２５】
【化１０】
2021504330.tif 000012
から選ばれ、前記
【００２６】
【化１１】
2021504330.tif 000013
は任意に１、２または３個のＲで置換されており、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００２７】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【００２８】
【化１２】
2021504330.tif 000014
は
【００２９】
【化１３】
2021504330.tif 000015
から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００３０】
本発明の一部の形態において、上記環Ｂはテトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、１，３−ジオキソラニル基、ピロリジニル基、チアゾリル基、ピラゾリル基およびイミダゾリル基から選ばれ、前記テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、１，３−ジオキソラニル基、ピロリジニル基、チアゾリル基、ピラゾリル基またはイミダゾリル基は任意に１、２または３個のＲで置換され、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００３１】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【００３２】
【化１４】
2021504330.tif 000016
は
【００３３】
【化１５】
2021504330.tif 000017
から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００３４】
本発明の別の一部の形態は、上記各変量の任意の組み合わせから得られる。
本発明の一部の形態において、上記化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩は、以下のものから選ばれる：
【００３５】
【化１６】
2021504330.tif 000018
【００３６】
ただし、
Ｒ、Ｒ１またはＲ２は本発明で定義された通りである。
また、本発明は、以下から選ばれる化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩を提供する：
【００３７】
【化１７】
2021504330.tif 000019
2021504330.tif 000020
2021504330.tif 000021
【００３８】
本発明の一部の形態において、上記化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩は、以下のものから選ばれる：
【００３９】
【化１８】
2021504330.tif 000022
【００４０】
また、本発明は、活性成分として治療有効量の上記の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む薬物組成物を提供する。
また、本発明は、ＥＴＡ受容体拮抗剤に関連する薬物の製造における、上記の化合物またはその薬学的に許容される塩あるいは上記組成物の使用を提供する。
【００４１】
本発明の一部の形態において、上記ＥＴＡ受容体拮抗剤に関連する薬物の製造における使用は、肺動脈性肺高血圧症、原発性高血圧、難治性高血圧、糖尿病性腎臓病や脳血管痙攣などの適応症に使用される薬物である。
【００４２】
［定義と説明］
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語および連語は以下の意味を有する。一つの特定の用語または連語は、特別に定義されない場合、不確定または不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品またはその活性成分を指す。本明細書で用いられる「薬学的に許容される」は、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形に対するもので、これらは信頼できる医学的判断の範囲内にあり、ヒトおよび動物の組織との接触に適し、過剰な毒性、刺激性、アレルギー反応またはほかの問題または合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に合う。
【００４３】
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩で、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸または塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液または適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物の中性の形態と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アンモニアまたはマグネシウムの塩あるいは類似の塩を含む。本発明の化合物に比較的に塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液または適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物の中性の形態と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩および有機酸塩、さらにアミノ酸（たとえばアルギニンなど）の塩、およびグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、前記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含み、前記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸などの類似の酸を含む。本発明の一部の特定の化合物は、塩基性および酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩または酸付加塩に転換することができる。
【００４４】
本発明の薬学的に許容される塩は、酸基または塩基性基を含む母体化合物から通常の方法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水または有機溶媒あるいは両者の混合物において、遊離酸または塩基の形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基または酸と反応させて製造する。
【００４５】
本発明の化合物は、特定の幾何または立体異性体の形態が存在してもよい。本発明は、すべてのこのような化合物を想定し、シスおよびトランス異性体、（−）−および（＋）−エナンチオマー、（Ｒ）−および（Ｓ）−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、およびそのラセミ混合物ならびにほかの混合物、たとえばエナンチオマーまたはジアステレオマーが豊富に含まれる混合物を含み、すべてのこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。アルキル基などの置換基にほかの不斉炭素原子が存在してもよい。すべてのこれらの異性体およびこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。
【００４６】
別途に説明しない限り、用語「エナンチオマー」または「光学異性体」とは互いに鏡像の関係にある立体異性体である。
別途に説明しない限り、用語「シス−トランス異性体」または「幾何異性体」とは二重結合または環構成炭素原子の単結合が自由に回転できないことによるものである。
【００４７】
別途に説明しない限り、用語「ジアステレオマー」とは分子が二つまたは複数のキラル中心を有し、かつ分子同士は非鏡像の関係にある立体異性体である。
別途に説明しない限り、「（Ｄ）」または「（＋）」は右旋を、「（Ｌ）」または「（−）」は左旋を、「（ＤＬ）」または「（±）」はラセミを表す。
【００４８】
別途に説明しない限り、楔形実線結合（
【００４９】
【化１９】
2021504330.tif 000023
）および楔形点線結合（
【００５０】
【化２０】
2021504330.tif 000024
）で一つの立体中心の絶対配置を、棒状実線結合（
【００５１】
【化２１】
2021504330.tif 000025
）および棒状点線結合（
【００５２】
【化２２】
2021504330.tif 000026
）で一つの立体中心の相対配置を、波線（
【００５３】
【化２３】
2021504330.tif 000027
）で楔形実線結合（
【００５４】
【化２４】
2021504330.tif 000028
）または楔形点線結合（
【００５５】
【化２５】
2021504330.tif 000029
）を、あるいは波線（
【００５６】
【化２６】
2021504330.tif 000030
）で棒状実線結合（
【００５７】
【化２７】
2021504330.tif 000031
）および棒状点線結合（
【００５８】
【化２８】
2021504330.tif 000032
）を表す。
【００５９】
本発明の化合物は、特定のものが存在してもよい。別途に説明しない限り、用語「互変異性体」または「互変異性体の形態」とは室温において、異なる官能基の異性体が動的平衡にあり、かつ快速に互いに変換する。互変異性体が可能であれば（溶液において）、互変異性体の化学的平衡に達することが可能である。たとえば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎ  ｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピー互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ  ｔａｕｔｏｍｅｒ）とも呼ばれる）は、プロトンの移動を介する相互変換、たとえばケト−エノール異性化やイミン−エナミン異性化を含む。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅ
ｔａｕｔｏｍｅｒ）は、一部の結合電子の再構成による相互変換を含む。中では、ケト−エノール互変異性化の具体的な実例は、ペンタン−２，４−ジオンと４−ヒドロキシ−３−ペンテン−２−オンの二つの互変異性体の間の相互変換である。
【００６０】
別途に説明しない限り、用語「一つの異性体を豊富に含む」、「異性体が豊富に含まれる」、「一つのエナンチオマーを豊富に含む」または「エナンチオマーが豊富に含まれる」とは、それにおける一つの異性体またはエナンチオマーの含有量が１００％未満で、かつ当該異性体またはエナンチオマーの含有量が６０％以上、または７０％以上、または８０％以上、または９０％以上、または９５％以上、または９６％以上、または９７％以上、または９８％以上、または９９％以上、または９９．５％以上、または９９．６％以上、または９９．７％以上、または９９．８％以上、または９９．９％以上である。
【００６１】
別途に説明しない限り、用語「異性体の過剰量」または「エナンチオマーの過剰量」とは、二つの異性体または二つのエナンチオマーの間の相対百分率の差の値である。たとえば、その一方の異性体またはエナンチオマーの含有量が９０％で、もう一方の異性体またはエナンチオマーの含有量が１０％である場合、異性体またはエナンチオマーの過剰量（ｅｅ値）は８０％である。
【００６２】
光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体ならびにＤおよびＬ異性体は、不斉合成またはキラル試薬またはほかの通常の技術を用いて調製することができる。本発明のある化合物の一つのエナンチオマーを得るには、不斉合成またはキラル補助剤を有する誘導作用によって調製することができるが、ここで、得られたジアステレオマー混合物を分離し、かつ補助基を分解させて単離された所要のエナンチオマーを提供する。あるいは、分子に塩基性官能基（たとえばアミノ基）または酸性官能基（たとえばカルボキシ基）が含まれる場合、適切な光学活性な酸または塩基とジアステレオマーの塩を形成させ、さらに本分野で公知の通常の方法によってジアステレオマーの分割を行った後、回収して単離されたエナンチオマーを得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常、クロマトグラフィー法によって行われ、前記クロマトグラフィー法はキラル固定相を使用し、か
つ任意に化学誘導法（たとえばアミンからカルバミン酸塩を生成させる。）と併用する。本発明の化合物は、当該化合物を構成する一つまたは複数の原子には、非天然の比率の原子同位元素が含まれてもよい。たとえば、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）またはＣ−１４（１４Ｃ）のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。また、たとえば、水素を重水素で置換して重水素化薬物を形成し、重水素と炭素からなる結合は水素と炭素からなる結合よりも強固で、未重水素化薬物と比べ、重水素化薬物は毒性・副作用の低下、薬物の安定性の増加、治療効果の増強、薬物の生物半減期の延長などの優勢がある。本発明の化合物のすべての同位元素の構成の変換は、放射性の有無を問わず、いずれも本発明の範囲内に含まれる。
【００６３】
「任意の」または「任意に」とは後記の事項または状況によって可能であるが必ずしも現れるわけではなく、かつ当該記述はそれに記載される事項または状況が生じる場合およびその事項または状況が生じない場合を含むことを意味する。
【００６４】
用語「置換される」とは、特定の原子における任意の一つまたは複数の水素原子が置換基で置換されることで、特定の原子の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、重水素および水素の変形体を含んでもよい。置換基が酸素（すなわち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。酸素置換は、芳香族基に生じない。用語「任意に置換される」とは、置換されていてもよく、置換されていなくてもよく、別途に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的に安定して実現できれば任意である。
【００６５】
変量（たとえばＲ）のいずれかが化合物の組成または構造に１回以上現れる場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、例えば、一つの基が０〜２個のＲで置換された場合、前記基は任意に２個以下のＲで置換され、かついずれの場合においてもＲが独立の選択肢を有する。また、置換基および／またはその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。
【００６６】
連結基の数が０の場合、たとえば−（ＣＲＲ）０−は、当該連結基が単結合であることを意味する。
そのうちの一つの変量が単結合の場合、それで連結している２つの基が直接連結しており、たとえばＡ−Ｌ−ＺにおけるＬが単結合を表す場合、この構造は実際にＡ−Ｚになる。
【００６７】
置換基がない場合、当該置換基が存在しないことを表し、たとえばＡ−ＸにおけるＸがない場合、当該構造が実際にＡとなることを表す。挙げられた置換基に対してどの原子を通して置換された基に連結するか明示しない場合、このような置換基はその任意の原子を通して結合してもよく、たとえば、ピリジル基は置換基としてピリジン環における炭素原子のいずれかを通して置換された基に結合してもよい。挙げられた連結基に対してその連結方向を明示しない場合、その連結方向は任意で、たとえば、
【００６８】
【化２９】
2021504330.tif 000033
における連結基Ｌは−Ｍ−Ｗ−で、この時−Ｍ−Ｗ−は左から右への読む順と同様の方向で環Ａと環Ｂを連結して
【００６９】
【化３０】
2021504330.tif 000034
を構成してもよく、左から右への読む順と反対の方向で環Ａと環Ｂを連結して
【００７０】
【化３１】
2021504330.tif 000035
を構成してもよい。前記連結基、置換基および／またはその変形体の組み合わせは、このような組み合わせで安定した化合物になる場合のみ許容される。
【００７１】
別途に定義しない限り、用語「ヘテロ」とはヘテロ原子またはヘテロ原子団（すなわち、ヘテロ原子を含有する原子団）を表し、炭素（Ｃ）と水素（Ｈ）以外の原子およびこれらのヘテロ原子を含有する原子団、たとえば酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）、ホウ素（Ｂ）、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２−、および任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−または−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−を含む。
【００７２】
別途に定義しない限り、「環」は置換または無置換のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロアルキニル基、アリール基あるいはヘテロアリール基を表す。いわゆる環は、単環、連結環、スピロ環、縮合環または橋架け環を含む。環における原子の数は、通常、環の員数と定義され、たとえば「５〜７員環」とは環状に並ぶ５〜７個の原子を表す。別途に定義しない限り、当該環は任意に１〜３個のヘテロ原子を含む。そのため、「５〜７員環」はたとえばフェニルピリジンおよびピペリジル基を含む。一方、用語「５〜７員ヘテロシクロアルキル基環」はピリジル基およびピペリジル基を含むが、フェニル基を含まない。用語「環」はさらに少なくとも一つの環を含む環系を含み、その中の各「環」はいずれも独立に上記定義に準じる。
【００７３】
別途に定義しない限り、用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環基」とは安定したヘテロ原子またはヘテロ原子団を含有する単環または二環または三環で、飽和、部分不飽和または不飽和（芳香族）のものでもよく、炭素原子と１、２、３または４個の独立にＮ、ＯおよびＳから選ばれる環ヘテロ原子を含み、ここで、上記任意のヘテロ環がベンゼン環と縮合して二環を形成してもよい。窒素および硫黄のヘテロ原子は、任意に酸化されてもよい（すなわちＮＯおよびＳ（Ｏ）ｐで、ｐは１または２である）。窒素原子は、置換されたものでも無置換のものでもよい（すなわちＮまたはＮＲで、ここで、ＲはＨまたは本明細書で定義されたほかの置換基である）。当該ヘテロ環は、任意のヘテロ原子または炭素原子の側基に結合して安定した構造を形成してもよい。形成した化合物が安定したものであれば、ここに記載されたヘテロ環は炭素または窒素の位置における置換が生じてもよい。ヘテロ環における窒素原子は任意に第四級アンモニウム化されてもよい。一つの好適な形態は、ヘテロ環におけるＳおよびＯ原子の合計が１を超える場合、これらのヘテロ原子はお互いに隣接しない。もう一つの好適な形態は、ヘテロ環におけるＳおよびＯ原子の合計が１以下である。本明細書で用いられるように、用語「芳香族ヘテロ環基」または「ヘテロアリール基」とは、安定した５、６、７員の単環または二環あるいは７、８、９または１０員の二環式ヘテロ環基の芳香環で、炭素原子と１、２、３または４個の独立にＮ、Ｏお
よびＳから選ばれる環ヘテロ原子を含む。窒素原子は、置換されたものでも無置換のものでもよい（すなわちＮまたはＮＲで、ここで、ＲはＨまたは本明細書で定義されたほかの置換基である）。窒素および硫黄のヘテロ原子は、任意に酸化されてもよい（すなわちＮＯおよびＳ（Ｏ）ｐで、ｐは１または２である）。注意すべきのは、芳香族ヘテロ環におけるＳおよびＯ原子の合計が１以下であることである。橋架け環もヘテロ環の定義に含まれる。一つまたは複数の原子（すなわちＣ、Ｏ、ＮまたはＳ）が２つの隣接しない炭素原子または窒素原子と連結すると橋架け環になる。好適な橋架け環は、一つの炭素原子、二つの炭素原子、一つの窒素原子、二つの窒素原子および一つの炭素−窒素基を含むが、これらに限定されない。注意すべきのは、一つの架け橋はいつも単環を三環に変換させることである。橋架け環において、環における置換基も架け橋に現れてもよい。
【００７４】
ヘテロ環化合物の実例は、アクリジニル、アゾシニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフリル基、ベンゾメルカプトフリル基、ベンゾメルカプトフェニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾテトラゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイミダゾリニル基、カルバゾリル基、４ａＨ−カルバゾリル基、カルボリニル基、ベンゾジヒドロピラニル基、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル基、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフリル基、フリル基、フラザニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリル基、１Ｈ−インダゾリル基、インドールアルケニル(indolealkenyl)、ジヒドロインドリル基、インドリジニル基、インドリル基、３Ｈ−インドリル基、イソベンゾフリル基、イソインドリル基、イソジヒドロインドリル基、イソキノリニル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、モルホリル基、ナフチリジニル基、オクタヒドロイソキノリニル基、オキサジアゾリル基、１，２，３−オキサジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、１，２，５−オキサジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、オキサゾリジニル基、オキサゾリル基、インドキシル、ピリミジニル基、フェナントリジニル基、フェナントロリニル、フェナジン、フェノチアジン、ベンゾヒポキサンチニル基、フェノキサジニル基、フタラジニル基、ピペラジル基、ピペリジル基、ピペリドニル基、４−ピペリドニル基、ピペロニル基、プテリジニル基、プリニル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリル基、ピリダジル基、ピロロオキサゾール、ピロロイミダゾール、ピロロチアゾール、ピリジル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、２Ｈ−ピロリル基、ピロリル基、キナゾリニル基、キノリニル基、４Ｈ−キノリジジニル基、キノキサリニル基、キヌクリジニル、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラゾリル基，６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル基、１，２，３−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，２，５−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、チアントレニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル、チエニル基、チエノオキサゾリル基、チエノチアゾリル基、チエノイミダゾリル基、チエニル基、トリアジル基、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル基、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル基、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル基、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル基およびキサンテニル基を含むが、これらに限定されない。さらに、縮合環およびスピロ環の化合物を含む。
【００７５】
特別に定義しない限り、用語「炭化水素基」またはその下位概念（たとえばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基など）自身あるいは別の置換基の一部として、直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素原子団あるいはその組合せを表し、完全飽和のもの（たとえばアルキル基）、単不飽和のもの（たとえばアルケニル基、アルキニル基、アリール基）または多不飽和のものでもよく、単置換のもの（たとえばメチル基）、二置換のもの（メチレン基）または多置換のもの（メチン基）でもよく、２価または多価の原子団を含んでもよく、所定の数の炭素原子を有する（たとえばＣ１−Ｃ１２は１〜１２個の炭素を表し、Ｃ１−１２はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１
０、Ｃ１１およびＣ１２から、Ｃ３−１２はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１およびＣ１２から選ばれる。）。「炭化水素基」は、脂肪族炭化水素基および芳香族炭化水素基を含み、前記脂肪族炭化水素基は鎖状および環状を含み、具体的にアルキル基、アルケニル基、アルキニル基を含むが、これらに限定されず、前記芳香族炭化水素基は６−１２員の芳香族炭化水素基、たとえばベンゼン、ナフタレンなどを含むが、これらに限定されない。一部の実施例において、用語「炭化水素基」は直鎖、分枝鎖の原子団あるいはその組合せを表し、完全飽和、単不飽和または多不飽和のものでもよく、２価または多価の原子団を含んでもよい。飽和炭化水素原子団の実例は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、イソブチル基、シクロヘキシル基、（シクロヘキシル）メチル基、シクロプロピルメチル基、およびｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基などの原子団の同族体および異性体などを含むが、これらに限定されない。不飽和炭化水素基は一つまたは複数の二重結合または三重結合を有し、実例は、ビニル基、２−プロペニル基、ブテニル基、クロチル基、２−イソペンテニル基、２−（ブタジエニル）基、２，４−ペンタジエニル基、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル基、１−及び３−プロピニル基、３−ブチニル基、及びより高級の同族体と異性体を含むが、これらに限定されない。
【００７６】
特別に定義しない限り、用語「ヘテロ炭化水素基」またはその下位概念（たとえばヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、ヘテロアリール基など）自身あるいはもう一つの用語と合わせたものは、所定の数の炭素原子および少なくとも一つのヘテロ原子からなる、安定した直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素原子団あるいはその組み合せを表す。一部の実施例において、用語「ヘテロアルキル基」自身あるいはもう一つの用語と合わせたものは、所定の数の炭素原子および少なくとも一つのヘテロ原子からなる、安定した直鎖または分枝鎖のアルキル原子団あるいはその組み合せを表す。一つの典型的な実施例において、ヘテロ原子はＢ、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれ、その中では、窒素および硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に第四級アンモニウム化された。ヘテロ原子またはヘテロ原子団はヘテロ炭化水素基の内部の任意の箇所に位置してもよく、当該炭化水素基の分子のほかの部分と連結する箇所を含むが、用語「アルコキシ基」、「アルキルアミノ基」および「アルキルチオ基」（またはチオアルコキシ基）は通常の表現で、それぞれ一つの酸素原子、アミノ基または硫黄原子を通して分子のほかの部分と連結するアルキル基を指す。実例は、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３および-ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３を含むが、これらに限定されない。多くとも二個のヘテロ原子が連続してもよく、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３が挙げられる。
【００７７】
別途に定義しない限り、用語「環状炭化水素基」、「ヘテロ環状炭化水素基」またはその下位概念（たとえばアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基など）自身あるいはほかの用語と合わせたものは、それぞれ環化した「炭化水素基」、「ヘテロ炭化水素基」を表す。また、ヘテロ炭化水素基またはヘテロ環状炭化水素基（たとえばヘテロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基）について、ヘテロ原子は当該基が分子のほかの部分に付着した位置を占めてもよい。環状炭化水素基の実例は、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１−シクロヘキセニル基、３−シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基などを含むが、これらに限定されない。ヘテロシクロ基の非制限的な実例は、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）基、１−ピペリジル基、２−ピペリジル基、３−ピペリジル基、４−モルホリル基、３−モルホリル基、テトラヒドロフラン−２−イル基、テトラヒドロフリルインロール−３−イル、テトラヒドロ
チエン−２−イル基、テトラヒドロチエン−３−イル基、１−ピペラジル基および２−ピペラジル基を含む。
【００７８】
別途に定義しない限り、用語「ヘテロシクロアルキル基」自身あるいはほかの用語と合わせたものは、それぞれ環化した「ヘテロアルキル基」を表す。また、当該「ヘテロシクロアルキル基」について、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキル基の分子のほかの部分との連結位置を占めてもよい。一部の実施形態において、前記ヘテロシクロアルキル基は４〜６員ヘテロシクロアルキル基で、もう一部の実施形態において、前記ヘテロシクロアルキル基は５〜６員ヘテロシクロアルキル基である。ヘテロシクロアルキル基の実例は、アゼチジル基、オキセタニル基、チエタニル基、ピロリジニル基、ピラゾリニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ピペリジル基、ピペラジル基、モルホリル基、ジオキサニル基、ジチアニル基、イソオキサゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、１，２−オキサジニル基、１，２−チアジニル基、ヘキサヒドロピリダジニル基、ホモピペラジル基、ホモピペリジニル基やオキセパニル基を含むが、これらに限定されない。
【００７９】
特別に定義しない限り、用語「アルキル基」は直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を表し、単置換のもの（たとえば−ＣＨ２Ｆ）でも多置換のもの（たとえば−ＣＦ３）でもよく、１価のもの（たとえばメチル基）、２価のもの（たとえばメチレン基）または多価のもの（たとえばメチン基）でもよい。アルキル基の例は、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（たとえば、ｎ−プロピル基やイソプロピル基）、ブチル基（たとえば、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基）、ペンチル基（たとえば、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基）などを含む。
【００８０】
特別に定義しない限り、用語「シクロアルキル基」は任意の安定した環状または多環炭化水素基を含み、炭素原子のいずれも飽和のもので、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のものまたは多価のものでもよい。このようなシクロアルキル基の実例は、シクロプロピル基、ノルボルナニル基、［２．２．２］ビシクロオクタン、［４．４．０］ビシクロデカンなどを含むが、これらに限定されない。
【００８１】
別途に定義しない限り、用語「ハロ」または「ハロゲン」そのものまたはもう一つの置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の原子を表す。また、用語「ハロアルキル基」とは、モノハロアルキル基とポリハロアルキル基を含む。例えば、用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基」とは、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、４−クロロブチル基および３−ブロモプロピル基などを含むが、これらに限定されない。別途に定義しない限り、ハロアルキル基の実例は、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロエチル基およびペンタクロロエチル基を含むが、これらに限定されない。
【００８２】
「アルコキシ基」とは酸素橋で連結された特定の数の炭素原子を有する上記アルキル基を表し、別途に定義しない限り、Ｃ１−６アルコキシ基はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６のアルコキシ基を含む。アルコキシ基の例は、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基およびＳ−ペントキシ基を含むが、これらに限定されない。
【００８３】
別途に定義しない限り、用語「アリール基」とは、多不飽和の芳香族炭化水素置換基を表し、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のものまたは多価のものでもよく、単環または多環（たとえば１−３個の環で、ここで、少なくとも１個の環が芳香族のものである）でもよく、一つに縮合してもよく、共役結合してもよい。用語の「ヘテロアリール基」とは１−４個のヘテロ原子を含むアリール基（または環）である。一
つの例示的な実例において、ヘテロ原子はＢ、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれ、その中では、窒素および硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に第四級アンモニウム化された。ヘテロアリール基はヘテロ原子を通して分子のほかの部分と連結してもよい。アリール基またはヘテロアリール基の非制限的な実施例は、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピラジニル基、オキサゾリル基、フェニルオキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、キノリル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−ビフェニル基、１−ピロリル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基、３−ピラゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、ピラジニル基、２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基、２−フェニル−４−  オキサゾリル基、５−オキサゾリル基、３  −イソオキサゾリル基、４−イソオキサゾリル基、５−イソオキサゾリル基、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ベンゾチアゾリル基、プリニル基、２−ベンゾイミダゾリル基、５−インドリル基、１−イソキノリル基、５−イソキノリル基、２−キノキサリニル基、５−キノキサリニル基、３−キノリル基および６−キノリル基を含む。上記アリール基およびヘテロアリール基の環系の置換基はいずれも後記の許容される置換基から選ばれる。
【００８４】
別途に定義しない限り、アリール基はほかの用語と合わせて使用する場合（たとえばアリーロキシ基、アリールチオ基、アルアルキル基）上記で定義された通りのアリール基およびヘテロアリール基環を含む。そのため、用語「アルアルキル基」とはアリール基がアルキル基に付着した原子団（たとえばベンジル基、フェネチル基、ピリジルメチル基など）を含み、その炭素原子（たとえばメチレン基）がたとえば酸素に置換されたアルキル基、たとえばフェノキシメチル基、２−ピリジルオキシメチル３−（１−ナフトキシ）プロピル基などを含む。
【００８５】
用語「脱離基」とは別の官能基または原子で置換反応（たとえば求核置換反応）で置換されてもよい官能基または原子を指す。たとえば、代表的な脱離基は、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、塩素、臭素、ヨウ素、たとえばメタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル基、たとえばアセチルオキシ基、トリフルオロアセチルオキシ基などのアシルオキシ基を含む。
【００８６】
用語「保護基」は「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」または「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」とはアミノ基の窒素の位置における副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なアミノ保護基は、ホルミル基、アルカノイル基（たとえばアセチル基、トリクロロアセチル基またはトリフルオロアセチル基）のようなアシル基、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基のようなアルコキシカルボニル基、ベントキシカルボニル（Ｃｂｚ）基および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基のようなアリールメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、トリフェニルメチル（Ｔｒ）基、１，１−ビス（４’−メトキシフェニル）メチル基のようなアリールメチル基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基およびｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基のようなシリル基などを含むが、これらに限定されない。用語「ヒドロキシ保護基」とはヒドロキシ基の副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基は、メチル基、エチル基およびｔ−ブチル基のようなアルキル基、アルカノイル基（たとえばアセチル基）のようなアシル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）基、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）基およびジフェニルメチル（ＤＰＭ）基のようなアリールメチル基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基およびｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ
）基のようなシリル基などを含むが、これらに限定されない。
【００８７】
本発明の化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造するができ、以下挙げられた具体的な実施形態、ほかの化学合成方法と合わせた実施形態および当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
【００８８】
本発明の化合物は様々な用途または適応症に有用で、本願で挙げられた具体的な用途または適応症を含むが、これらに限定されない。
本発明に使用される溶媒は市販品として入手可能である。本発明は下記略号を使用する。ａｑは水を、ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを、ＥＤＣはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩を、ｍ−ＣＰＢＡは３−クロロ過安息香酸を、ｅｑは当量、等量を、ＣＤＩはカルボニルジイミダゾールを、ＤＣＭはジクロロメタンを、ＰＥは石油エーテルを、ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを、ＥｔＯＨはエタノールを、ＭｅＯＨはメタノールを、ＣＢｚはアミン保護基のベントキシカルボニル基を、ＢＯＣはアミン保護基のｔ−ブチルカルボニル基を、ＨＯＡｃは酢酸を、ＮａＣＮＢＨ３はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを、ｒ．ｔ．は室温を、Ｏ／Ｎは一晩行うことを、ＴＨＦはテトラヒドロフランを、Ｂｏｃ２Ｏはジカルボン酸ジ−ｔ−ブチルを、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンを、ＳＯＣｌ２は塩化チオニルを、ＣＳ２は二硫化炭素を、ＴｓＯＨはｐ−トルエンスルホン酸を、ＮＦＳＩはＮ−フルオロ−Ｎ−（ベンゼンスルホニル）ベンゼンスルホニルアミドを、ＮＣＳは１−クロロピロリジン−２，５−ジオンを、ｎ−Ｂｕ４ＮＦはテトラブチルアンモニウムフルオリドを、ｉＰｒＯＨは２−プロパノールを、ｍｐは融点を、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドを、ＤＥＡはジエチルアミンを、ＡＣＮはアセトニトリルを表す。
【００８９】
化合物は人工的にまたはＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトによって名付けられ、市販化合物はメーカーのカタログの名称が使用された。
技術効果：本発明の化合物は、いずれもヒトＥＴＡ受容体に対する、非常に高い体外拮抗活性を示し、そしてＥＴＡ／ＥＴＢの選択性はいずれも１００００倍超である。本発明の化合物はＰＸＲを介してＣＹＰ３Ａを発現させる誘導作用の特徴付け実験において対照のマシテンタンよりも良い。ヒト肝臓ミクロソームシトクロムＰ４５０Ｐの５つの主なアイソザイムに対する抑制作用の特徴付け実験において、本発明の化合物はいずれもマシテンタンよりも良い。本発明の化合物は、胆汁酸トランスポーターに対する抑制作用がマシテンタンよりも遥かに弱いため、顕著に肝臓毒性が生じるリスクを低下させる。本発明の化合物はＳＤラットおよびビーグル犬のいずれの体内においても優れた薬物動態学の特徴を有する。
【発明を実施するための形態】
【００９０】
［具体的な実施形態］
以下、本発明を実施例により詳しく説明するが、本発明の何らの不利な制限にもならない。ここで、本発明を詳しく説明し、その具体的な実施例の形態も公開したため、本発明の精神と範囲を逸脱することなく、本発明の具体的な実施形態に様々な変更や改良を加えることができることは、当業者にとって明らかである。
【００９１】
参照例１：断片ＢＢ−１
【００９２】
【化３２】
2021504330.tif 000036
【００９３】
合成経路：
【００９４】
【化３３】
2021504330.tif 000037
【００９５】
工程１：化合物ＢＢ-１-２の合成
室温において、化合物ＢＢ-１-１（３０．００  ｇ，  ２１１．９７  ｍｍｏｌ，  １８．４０  ｍＬ）をジクロロメタン（２００  ｍＬ）に溶解させた後、０℃に冷却し、ゆっくりｔ−ブタノール（１５．７１  ｇ，  ２１１．９７  ｍｍｏｌ，  ２０．４０  ｍＬ）のジクロロメタン（１００  ｍＬ）溶液を入れ（滴下時間：約１時間）、反応混合物を室温に昇温させて１時間撹拌した。目的化合物ＢＢ-１-２（粗製品）を反応溶媒のジクロロメタンに残し、そのまま次の工程の反応に使用した。
【００９６】
工程２：化合物ＢＢ-１-３の合成
室温において、化合物２，２，２-トリフルオロエチルアミン（８．００  ｇ，  ８０．７７  ｍｍｏｌ，  ６．３５  ｍＬ）およびトリエチルアミン（２４．５２  ｇ，  ２４２．３０  ｍｍｏｌ，  ３３．５９  ｍＬ）をジクロロメタン（１００．００  ｍＬ）に溶解させた後、０℃に冷却し、ゆっくり化合物ＢＢ-１-２（８０．７７  ｍｍｏｌ，粗製品）のジクロロメタン溶液を入れ（滴下時間：約１時間）、反応混合物を室温に昇温させて１４時間撹拌した。反応完了後、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物に水（１５０
ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（１００  ｍＬ）で抽出し、有機相を捨てた。水相を１Ｍ希塩酸でｐＨが５〜６になるように調整し、酢酸エチル（１００  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、目的化合物ＢＢ−１−３（白色の固体、１５．００  ｇ、粗製品）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ＿ｄ６）  δ：  ３．５５  （ｑ，  Ｊ＝９．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３７  （ｓ，  ９Ｈ）．
【００９７】
工程３：化合物ＢＢ-１-４の合成
室温において、化合物ＢＢ-１-３（１５．００  ｇ，  ５３．９１  ｍｍｏｌ）を水（１５０．００  ｍＬ）に入れ、反応混合物を１１０℃に加熱して１時間撹拌した。反応完
了後、室温に冷却し、酢酸エチル（１００  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、食塩水（１００  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、目的化合物ＢＢ−１−４（黄色の固体、７．５０  ｇ、粗製品）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ＿ｄ６）  δ：  ７．５１  （ｔ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６９-３．５４  （ｍ，  ２Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ＿ｄ６）  δ：  -７０．８１  （ｓ，  ３Ｆ）．
【００９８】
工程４：化合物ＢＢ-１-５の合成
室温において、化合物ＢＢ-１-４（１．５６  ｇ，  ８．７８  ｍｍｏｌ）およびカリウムｔ−ブトキシド（１．９７  ｇ，  １７．５５  ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（８０．００  ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温で１時間撹拌した。その後、５−ブロモ−４，６−ジクロロピリミジン（２．００  ｇ，  ８．７８  ｍｍｏｌ）を上記反応混合物に入れ、反応混合物を室温で続いて１０時間撹拌した。反応完了後、水（１００  ｍＬ）を入れ、１Ｍ希塩酸でｐＨが５〜６になるように調整し、酢酸エチル（５０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、水（５０  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜４／１、体積比）、目的化合物ＢＢ-１-５（黄色の固体、１．９０  ｇ、収率：５８．５６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ＿ｄ６）  δ：  ８．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｔ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｓ，
１Ｈ），  ３．８４  （ｑ，  Ｊ＝９．６  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【００９９】
工程５：化合物ＢＢ-１の合成
室温において、カリウムｔ−ブトキシド（１．７３  ｇ，  １５．４２  ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（５２．６８  ｇ，  ８４８．４６  ｍｍｏｌ，  ４７．４６  ｍＬ）およびエチレングリコールジメチルエーテル（１０  ｍＬ）に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を４０℃に加熱して０．５時間撹拌した後、化合物ＢＢ-１-５（１．９０  ｇ，  ５．１４  ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（２０  ｍＬ）溶液を上記溶液に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を１００℃に加熱して続いて１６時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、水（１００  ｍＬ）を入れ、２Ｍ希塩酸でｐＨが５〜６になるように調整し、酢酸エチル（６０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝８／１〜３／１、体積比）、目的化合物ＢＢ-１（黄色の固体、１．５５  ｇ、収率：７６．３１％）を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ３９４．７  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  ３９６．７  ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．３３  （ｓ，
１Ｈ），  ６．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５３  （ｔ，  Ｊ＝４．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９３  （ｔ，  Ｊ＝４．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６７  （ｑ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  -７１．８７  （ｓ，  ３Ｆ）．
参照例２：断片ＢＢ−２
【０１００】
【化３４】
2021504330.tif 000038
【０１０１】
合成経路：
【０１０２】
【化３５】
2021504330.tif 000039
【０１０３】
工程１：化合物ＢＢ-２-１の合成
室温において、エチルアミンの塩酸塩（５．００  ｇ，  ６１．３２  ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８．６１  ｇ，  １８３．９６  ｍｍｏｌ，  ２５．４９  ｍＬ）をジクロロメタン（１００．００  ｍＬ）に溶解させた後、０℃に冷却し、ゆっくり化合物ＢＢ-１-２（６１．３２  ｍｍｏｌ，粗製品）のジクロロメタン溶液を滴下し（滴下時間：約１時間）、反応混合物を室温に昇温させて１６時間撹拌した。反応完了後、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物に水（１５０  ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（１００
ｍＬ）で抽出し、有機相を捨てた。水相を１Ｍ希塩酸でｐＨが５〜６になるように調整し、酢酸エチル（１００  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、目的化合物ＢＢ−２−１（白色の固体、６．００  ｇ、粗製品）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ５．０７  （ｔ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１３-３．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ９Ｈ），  １．１６  （ｔ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０１０４】
工程２：化合物ＢＢ-２-２の合成
室温において、化合物ＢＢ-２-１（７．０２  ｇ，  ３１．３０  ｍｍｏｌ）を水（２００．００  ｍＬ）に入れ、反応混合物を１１０℃に加熱して１時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、酢酸エチル（１００  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（５０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、目的化合物ＢＢ−２−２（黄色の油状物、２．８７  ｇ、粗製品）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ４．８０  （ｓ，  ２Ｈ），
４．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．２３-３．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２４  （ｔ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０１０５】
工程３：化合物ＢＢ-２-３の合成
室温において、化合物ＢＢ-２-２（２．８７  ｇ，  ２３．１２  ｍｍｏｌ）およびカリウムｔ−ブトキシド（５．１９  ｇ，  ４６．２４  ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（８０．００  ｍＬ）に入れた後、５-ブロモ-４，６-ジクロロピリミジン（５．２７
ｇ，  ２３．１２  ｍｍｏｌ）を上記反応混合物に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温で１０時間撹拌した。反応完了後、水（１５０  ｍＬ）を入れ、１Ｍ希塩酸でｐＨが５〜６になるように調整し、酢酸エチル（１００  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、水（５０  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液か
ら減圧で溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜４／１、体積比）、目的化合物ＢＢ-２-３（黄色の固体、２．４０  ｇ、収率：３２．８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ＿ｄ６）  δ：  ８．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ２．９６  （ｑ，  Ｊ＝７．１
Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．０２  （ｔ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０１０６】
工程４：化合物ＢＢ-２の合成
室温において、カリウムｔ−ブトキシド（１．５０  ｇ，  １３．４１  ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（３３．３０  ｇ，  ５３６．４９  ｍｍｏｌ，  ３０．００  ｍＬ）およびエチレングリコールジメチルエーテル（１０  ｍＬ）に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を４０℃に加熱して０．５時間撹拌した後、化合物ＢＢ-２-３（１．４１  ｇ，  ４．４７  ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（２０  ｍＬ）溶液を一括で上記溶液に入れ、反応混合物を１００℃に加熱して続いて１６時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、水（１００  ｍＬ）を入れ、２Ｍ希塩酸でｐＨが５〜６になるように調整し、酢酸エチル（６０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝８／１〜３／１、体積比）、目的化合物ＢＢ-２（黄色の固体、１．３６  ｇ、収率：８７．２１％）を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ３４０．７  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  ３４２．７  ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５４  （ｔ，  Ｊ＝５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６０  （ｔ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．００  （ｔ，  Ｊ＝４．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１９-３．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），
１．２１  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
参照例３：断片ＢＢ−３
【０１０７】
【化３６】
2021504330.tif 000040
【０１０８】
合成経路：
【０１０９】
【化３７】
2021504330.tif 000041
【０１１０】
工程１：化合物ＢＢ-３-１の合成
室温において、ｎ-プロピルアミン（７．６１  ｇ，  １２８．７０  ｍｍｏｌ，  １０．５７  ｍＬ）およびトリエチルアミン（１４．２１  ｇ，  １４０．４０  ｍｍｏｌ，  １９．４７  ｍＬ）をジクロロメタン（１００．００  ｍＬ）に溶解させた後、０℃に冷却し、ゆっくり化合物ＢＢ-１-２（１１７．００  ｍｍｏｌ，粗製品）のジクロロメタン溶液を上記反応液に入れ（滴下時間：約０．５時間）、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応完了後、水（２００  ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（２００  ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併し、それぞれ１Ｍ希塩酸（５０  ｍＬ）および飽和食塩水（２００  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、目的化合物ＢＢ−３−１（白色の固体、２１．００  ｇ、収率：７５．３２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ２．９３  （ｔ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５８-１．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４６-１．３７  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．８８  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０１１１】
工程２：化合物ＢＢ-３-２の合成
室温において、化合物ＢＢ-３-１（２０．００  ｇ，  ８３．９３  ｍｍｏｌ）を水（１００．００  ｍＬ）に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を１００℃に加熱して１時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、酢酸エチル（１００  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１００  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、目的化合物ＢＢ−３−２（無色の油状物、１０．００  ｇ、収率：８６．２２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ＿ｄ６）  δ：  ６．４４  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８８-２．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５２-１．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８７  （ｔ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０１１２】
工程３：化合物ＢＢ-３-３の合成
室温において、化合物ＢＢ-３-２（１８．１９  ｇ，  １３１．６６  ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（３００．００  ｍＬ）に溶解させた後、カリウムｔ−ブトキシド（１９．７０  ｇ，  １７５．５４  ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。その後、５−ブロモ−４，６−ジクロロピリミジン（２０．００  ｇ，  ８７．７７  ｍｍｏｌ）を上記反応液に入れ、反応混合物を室温で続いて４８時間撹拌した。反応完了後、飽和食塩水（１０００  ｍＬ）を入れ、１０％希塩酸でｐＨが４〜５になるように調整し、酢酸エチル（５００  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜１／１、体積比）、目的化合物ＢＢ-３-３（白色の固体、１５．００  ｇ、収率：５１．８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５２-５．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０７  （ｑ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５９-１．６４  （ｍ，  ２Ｈ），
０．９６  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０１１３】
工程４：化合物ＢＢ-３の合成
室温において、カリウムｔ−ブトキシド（１０．２１  ｇ，  ９１．０２  ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（５６．５０  ｇ，  ９１０．１９  ｍｍｏｌ）に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を４０℃に加熱して０．５時間撹拌した。その後、化合物ＢＢ-３-３（１５．００  ｇ，  ４５．５１  ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（５０．００  ｍＬ）溶液を上記溶液に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を１００℃に加熱して続いて４８時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、水（２００  ｍＬ）を
入れ、１Ｍ希塩酸でｐＨが４になるように調整し、酢酸エチル（２００  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（２００  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜１／１、体積比）、目的化合物ＢＢ-３（黄色の固体、７．１０  ｇ、収率：４０．１３％）を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ３５４．８  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  ３５６．８  ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５９-５．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８３-４．７５
（ｍ，  ２Ｈ），  ４．０２-４．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０４  （ｑ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）  １．６３-１．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９５  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
参照例４：断片ＢＢ−４
【０１１４】
【化３８】
2021504330.tif 000042
【０１１５】
合成経路：
【０１１６】
【化３９】
2021504330.tif 000043
【０１１７】
工程１：化合物ＢＢ-４-１の合成
室温において、化合物２-メトキシエチルアミン（２．００  ｇ，  ２６．６３  ｍｍｏｌ，  ２．３３  ｍＬ）およびトリエチルアミン（５．３９  ｇ，  ５３．２６  ｍｍｏｌ，  ７．３８  ｍＬ）をジクロロメタン（１００．００  ｍＬ）に溶解させた後、反応混合物を０℃に冷却し、ゆっくり化合物ＢＢ-１-２（２６．６３  ｍｍｏｌ，粗製品）のジクロロメタン溶液を上記反応液に入れ（滴下時間：約０．５時間）、反応混合物を室温に昇温させて１５時間撹拌した。反応完了後、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物に水（１００  ｍＬ）を入れ、１Ｍ希塩酸でｐＨが５になるように調整し、酢酸エチル（１００  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１００  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、目的化合物ＢＢ−
４−１（白色の固体、６．００  ｇ、収率：８８．５９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．５３  （ｔ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４０  （ｓ，
３Ｈ），  ３．２６  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５１  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０１１８】
工程２：化合物ＢＢ-４-２の合成
室温において、化合物ＢＢ-４-１（６．００  ｇ，  ２３．５９  ｍｍｏｌ）を水（１００．００  ｍＬ）に入れ、反応混合物を１００℃に加熱して１時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、酢酸エチル（１００  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１００  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、目的化合物ＢＢ−４−２（黄色の固体、２．００  ｇ、収率：５４．９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ５．５２  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．５８-３．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４１-３．１９  （ｍ，  ５Ｈ）．
【０１１９】
工程３：化合物ＢＢ-４-３の合成
室温において、化合物ＢＢ-４-２（１．１２  ｇ，  ７．２４  ｍｍｏｌ）およびカリウムｔ−ブトキシド（２．２２  ｇ，  １９．７５  ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２０．００  ｍＬ）に入れ、反応混合物を室温で０．５時間撹拌した後、５-ブロモ-４，６-ジクロロピリミジン（１．５０  ｇ，  ６．５８  ｍｍｏｌ）を上記反応液に入れ、反応混合物を室温で続いて６時間撹拌した。反応完了後、水（１００  ｍＬ）を入れ、１Ｍ希塩酸でｐＨが６になるように調整し、酢酸エチル（１００  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１００  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝３０／１、体積比）、目的化合物ＢＢ-４-３（黄色の固体、１．４０  ｇ、収率：６１．５６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．９９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．３６  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝２．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３２-３．２０  （ｍ，  ５Ｈ）．
【０１２０】
工程４：化合物ＢＢ-４の合成
室温において、カリウムｔ−ブトキシド（１．３６  ｇ，  １２．１５  ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（２２．２０  ｇ，  ３５７．６６  ｍｍｏｌ，  ２０．００  ｍＬ）に入れ、反応混合物を４０℃に加熱して０．５時間撹拌した後、化合物ＢＢ-４-３（１．４０  ｇ，  ４．０５  ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（１０．００  ｍＬ）溶液を上記溶液に入れ、反応混合物を１１０℃に加熱して続いて１２時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、水（５０  ｍＬ）を入れ、１Ｍ希塩酸でｐＨが３になるように調整し、酢酸エチル（５０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（５０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝２０／１、体積比）、目的化合物ＢＢ-４（黄色の固体、１．２０  ｇ、収率：７６．６３％）を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ３７０．８  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  ３７２．８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．０３-５．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６５-４．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９９  （ｄ，
Ｊ＝３．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４９  （ｔ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３３-３．１９  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．３９  （ｔ，  Ｊ＝５．３  Ｈｚ，  １Ｈ）．
参照例５：断片ＢＢ−５
【０１２１】
【化４０】
2021504330.tif 000044
【０１２２】
合成経路：
【０１２３】
【化４１】
2021504330.tif 000045
【０１２４】
工程１：化合物ＢＢ-５-１の合成
室温において、化合物２-エトキシエチルアミン（５．００  ｇ，  ５６．０９  ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１．３５  ｇ，  １１２．１８  ｍｍｏｌ，  １５．５５  ｍＬ）をジクロロメタン（５０．００  ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で反応混合物を０℃に冷却した後、化合物ＢＢ-１-２（５６．０９  ｍｍｏｌ，粗製品）のジクロロメタン溶液を上記反応液に滴下し、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応完了後、水（８０  ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（８０  ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併し、それぞれ１Ｍ希塩酸（５０  ｍＬ）および飽和食塩水（２００  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、目的化合物ＢＢ−５−１（白色の固体、１１．００  ｇ、収率：７３．０９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４３  （ｔ，  Ｊ＝５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５０  （ｔ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４６-３．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１９  （ｑ，  Ｊ＝５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ９Ｈ），  １．１４  （ｔ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０１２５】
工程２：化合物ＢＢ-５-２の合成
室温において、化合物ＢＢ-５-１（１０．００  ｇ，  ３７．２７  ｍｍｏｌ）を水（１００．００  ｍＬ）に入れ、反応混合物を１００℃に加熱して１２時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、酢酸エチル（８０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽
和食塩水（１００  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、目的化合物ＢＢ−５−２（白色の固体、５．２０  ｇ、収率：８２．９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ５．０２  （ｔ，  Ｊ＝５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．００-４．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６３-３．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５５  （ｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３３  （ｄ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２２  （ｔ，  Ｊ＝６．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０１２６】
工程３：化合物ＢＢ-５-３の合成
室温において、化合物ＢＢ-５-２（５．００  ｇ，  ２９．７２  ｍｍｏｌ）およびカリウムｔ−ブトキシド（１０．０１  ｇ，  ８９．１７  ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５０．００  ｍＬ）に入れ、反応混合物を３５℃に加熱して０．５時間撹拌した後、５-ブロモ-４，６-ジクロロピリミジン（６．７７  ｇ，  ２９．７２  ｍｍｏｌ）を上記反応液に入れ、反応混合物を３５℃で続いて１２時間撹拌した。反応完了後、塩酸（０．５  Ｍ，  ５０  ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（５０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１００  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜３／１、体積比）、目的化合物ＢＢ-５-３（浅黄色の固体、２．１０  ｇ、収率：１６．７６％）を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ３５８．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  ３６０．８  ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．９９  （ｔ，  Ｊ＝５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４７-３．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３４  （ｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１８  （ｄ，  Ｊ＝４．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．０５  （ｔ，  Ｊ＝６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０１２７】
工程４：化合物ＢＢ-５の合成
室温において、カリウムｔ−ブトキシド（１．８７  ｇ，  １６．６８  ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（３３．３０  ｇ，  ５３６．４９  ｍｍｏｌ，  ３０．００  ｍＬ）に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を４０℃に加熱して０．５時間撹拌した後、化合物ＢＢ-５-３（２．００  ｇ，  ５．５６  ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（２０．００  ｍＬ）溶液を上記溶液に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を１１０℃に加熱して続いて１２時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、希塩酸（０．５Ｍ，  ５０  ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（５０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１００  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜１／１、体積比）、目的化合物ＢＢ-５（浅黄色の固体、１．３０  ｇ、収率：６０．６９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｂｒ
ｓ，  １Ｈ），  ６．０９  （ｄ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７２-４．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．００  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．６２-３．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４７-３．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３１-３．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １．２１-１．０５  （ｍ，  ３Ｈ）．
参照例６：断片ＢＢ−６
【０１２８】
【化４２】
2021504330.tif 000046
【０１２９】
合成経路：
【０１３０】
【化４３】
2021504330.tif 000047
【０１３１】
工程１：化合物ＢＢ-６-１の合成
室温において、化合物２-ｎ−プロポキシエチルアミン（５．００  ｇ，  ４８．４７
ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９．８１  ｇ，  ９６．９４  ｍｍｏｌ，  １３．４４  ｍＬ）をジクロロメタン（５０．００  ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で反応混合物を０℃に冷却した後、化合物ＢＢ-１-２（４８．４７  ｍｍｏｌ，粗製品）のジクロロメタン溶液をゆっくり上記反応液に滴下し、反応混合物を室温に昇温させて１２時間撹拌した。反応完了後、水（８０  ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（８０  ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併し、それぞれ１Ｍ希塩酸（５０  ｍＬ）および飽和食塩水（２００  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、目的化合物ＢＢ−６−１（白色の固体、１１．００  ｇ、収率：８０．３７％）を得た。
【０１３２】
工程２：化合物ＢＢ-６-２の合成
室温において、化合物ＢＢ-６-１（１１．００  ｇ，  ３８．９６  ｍｍｏｌ）を水（１００．００  ｍＬ）に入れ、反応混合物を１００℃に加熱して２時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、酢酸エチル（８０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１００  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、目的化合物ＢＢ−６−２（白色の固体、５．６０  ｇ、収率：７８．８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ５．０１-４．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９０  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．５８-３．６６
（ｍ，  ２Ｈ），  ３．４１-３．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３４  （ｄ，  Ｊ＝
４．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５５-１．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９０-０．９６
（ｍ，  ３Ｈ）．
【０１３３】
工程３：化合物ＢＢ-６-３の合成
室温において、化合物ＢＢ-６-２（５．００  ｇ，  ２７．４４  ｍｍｏｌ）およびカリウムｔ−ブトキシド（９．２４  ｇ，  ８２．３２  ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５０．００  ｍＬ）に入れ、反応混合物を３５℃に加熱して０．５時間撹拌した後、５-ブロモ-４，６-ジクロロピリミジン（６．２５  ｇ，  ２７．４４  ｍｍｏｌ）を上記反応液に入れ、反応混合物を３５℃で続いて１２時間撹拌した。反応完了後、塩酸（０．５  Ｍ，  ５０  ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（５０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１００  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜３／１、体積比）、目的化合物ＢＢ-６-３（浅黄色の固体、２．００  ｇ、収率：１８．１５％）を得た。ＭＳ-ＥＳＩ
ｍ／ｚ：  ３７２．８  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  ３７４．８  ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．９６  （ｔ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４３-３．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２４  （ｔ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１８  （ｄ，  Ｊ＝４．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４３  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，
２Ｈ），  ０．８１  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０１３４】
工程４：化合物ＢＢ-６の合成
室温において、カリウムｔ−ブトキシド（１．８０  ｇ，  １６．０６  ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（３３．３０  ｇ，  ５３６．４９  ｍｍｏｌ，  ３０．００  ｍＬ）に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を４０℃に加熱して０．５時間撹拌した後、化合物ＢＢ-６-３（２．００  ｇ，  ５．３５  ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（２０．００  ｍＬ）溶液を上記溶液に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を１１０℃に加熱して続いて１２時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、塩酸（０．５Ｍ，  ３０  ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（５０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１００  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜１／１、体積比）、目的化合物ＢＢ-６（浅黄色の固体、１．２０  ｇ、収率：５６．１８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０８  （ｔ，  Ｊ＝５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５６-４．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９７-４．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５２-３．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３３  （ｔ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２４  （ｑ，  Ｊ＝５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １．４４-１．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９０  （ｔ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  ３Ｈ）．
参照例７：断片ＢＢ−７
【０１３５】
【化４４】
2021504330.tif 000048
【０１３６】
合成経路：
【０１３７】
【化４５】
2021504330.tif 000049
【０１３８】
工程１：化合物ＢＢ-７-１の合成
室温において、ｎ-ブチルアミン（２．８３  ｇ，  ３８．６４  ｍｍｏｌ，  ３．８２  ｍＬ）およびトリエチルアミン（３．９１  ｇ，  ３８．６４  ｍｍｏｌ，  ５．３６  ｍＬ）をジクロロメタン（１００  ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を０℃に冷却した後、化合物ＢＢ-１-２（４６．３７  ｍｍｏｌ，粗製品）のジクロロメタン溶液を上記反応液に滴下し（滴下時間：約０．５時間）、反応混合物を室温に昇温させて１６時間撹拌した。反応完了後、減圧で溶媒を除去した。得られた残留物をジクロロメタン（２００  ｍＬ）に入れ、それぞれ１Ｍ希塩酸（８０  ｍＬ）および水（１００  ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、目的化合物ＢＢ−７−１（白色の固体、３．００  ｇ、収率：３０．７７％）を得た。１Ｈ
ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ２．９８  （ｑ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４７  （ｔ，  Ｊ＝４．０  Ｈｚ  ２Ｈ），  １．２４-１．３８  （ｍ，  １１Ｈ），  ０．８６  （ｔ，  Ｊ＝４．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０１３９】
工程２：化合物ＢＢ-７-２の合成
室温において、化合物ＢＢ-７-１（３．００  ｇ，  １１．８９  ｍｍｏｌ）を水（１５０．００  ｍＬ）に入れ、反応混合物を１１０℃に加熱して０．５時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、ジクロロメタン（５０  ｍＬ）で抽出し、有機相を捨て、水相を酢酸エチル（１００  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、目的化合物ＢＢ−７−２（無色の油状物、１．１０  ｇ、収率：６０．７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ３．０６  （ｑ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４６-１．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３２  （ｓ，  ２Ｈ），  ０．８７  （ｔ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０１４０】
工程３：化合物ＢＢ-７-３の合成
室温において、化合物ＢＢ-７-２（１．１０  ｇ，  ７．２３  ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５０．００  ｍＬ）に溶解させた後、カリウムｔ−ブトキシド（１．２２
ｇ，  １０．８５  ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。その後、５−ブロモ−４，６−ジクロロピリミジン（１．９８  ｇ，  ８．６８  ｍｍｏｌ）を上記反応液に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温で続いて３時間撹拌した。反応完了後、飽和食塩水（５０  ｍＬ）を入れ、１０％希塩酸でｐＨが
４〜５になるように調整し、酢酸エチル（８０  ｍＬ）で抽出した。有機相を合併し、水（５０  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜１／１、体積比）、目的化合物ＢＢ-７-３（白色の固体、３５０．００  ｍｇ、収率：９．５８％）を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ３４２．７  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  ３４４．７  ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４１  （ｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．００  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，
２Ｈ），  １．４７  （ｑ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２８  -１．３２
（ｍ，  ２Ｈ），  ０．８４  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０１４１】
工程４：化合物ＢＢ-７の合成
室温において、カリウムｔ−ブトキシド（３４３．３６  ｍｇ，  ３．０６  ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（３．１７  ｇ，  ５１．００  ｍｍｏｌ，  ２．８５  ｍＬ）に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を４０℃に加熱して０．５時間撹拌した後、化合物ＢＢ-７-３（３５０．００  ｍｇ，  １．０２  ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（２０．００  ｍＬ）溶液を一括で上記溶液に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を１１０℃に加熱して続いて１５時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、氷水（５０  ｍＬ）を入れ、１Ｍ希塩酸でｐＨが４になるように調整し、酢酸エチル（２０
ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（５０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物に分取クロマトグラフィープレートを通させ（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝２０／１、体積比）、目的化合物ＢＢ-７（黄色の固体、３００．００  ｍｇ、収率：７９．６６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．３０  （ｓ，
１Ｈ），  ７．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４４  （ｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５２  （ｔ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９２  （ｑ，  Ｊ＝３．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９８  （ｑ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３１
（ｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４５  （ｑ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２６-１．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８３  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
参照例８：断片ＢＢ−８
【０１４２】
【化４６】
2021504330.tif 000050
【０１４３】
合成経路：
【０１４４】
【化４７】
2021504330.tif 000051
【０１４５】
工程１：化合物ＢＢ-８-１の合成
室温において、シクロブチルアミン（５．００  ｇ，  ７０．３０  ｍｍｏｌ，  ６．０２  ｍＬ）およびトリエチルアミン（８．５４  ｇ，  ８４．３６  ｍｍｏｌ，  １１．７０  ｍＬ）をジクロロメタン（１００．００  ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を０℃に冷却した後、化合物ＢＢ-１-２（８４．３６  ｍｍｏｌ，粗製品）のジクロロメタン溶液を上記反応液に滴下し（滴下時間：約０．５時間）、反応混合物を室温に昇温させて１５時間撹拌した。反応完了後、水（８  ｍＬ）を入れ、水（１００  ｍＬ×３）を入れて抽出した。水相を合併し、１Ｍ希塩酸でｐＨが５になるように調整し、酢酸エチル（１００  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１００  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、目的化合物ＢＢ−８−１（白色の固体、１２．００  ｇ、収率：６８．１９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ５．３５  （ｄ，  Ｊ＝９．８  Ｈｚ，  １Ｈ），
３．９４-３．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１５  （ｄ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３８-２．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０３-１．９０  （ｍ，  ２Ｈ），
１．７７-１．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５０  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０１４６】
工程２：化合物ＢＢ-８-２の合成
室温において、化合物ＢＢ-８-１（５．００  ｇ，  １９．９８  ｍｍｏｌ）を水（１００．００  ｍＬ）に入れ、反応混合物を１００℃に加熱して１時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、酢酸エチル（１００  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１００  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、目的化合物ＢＢ−８−２（白色の固体、２．９０  ｇ、収率：９６．６３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ４．７２-４．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０７-３．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４７-２．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０４-１．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８３-１．６５  （ｍ，
２Ｈ）．
【０１４７】
工程３：化合物ＢＢ-８-３の合成
室温において、化合物ＢＢ-８-２（２．９０  ｇ，  １９．３１  ｍｍｏｌ）およびカリウムｔ−ブトキシド（４．３３  ｇ，  ３８．６２  ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（８０．００  ｍＬ）に入れ、反応混合物を室温で０．５時間撹拌した後、５-ブロモ-４，６-ジクロロピリミジン（３．５２  ｇ，  １５．４５  ｍｍｏｌ）を上記反応液に入れ、反応混合物を室温で続いて１５時間撹拌した。反応完了後、水（１５０  ｍＬ）を入れ、１Ｍ希塩酸でｐＨが６になるように調整し、酢酸エチル（２００  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（２００  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜３／１、体積比）、目的化合物ＢＢ-８-３（黄色の固体、２．５０  ｇ、収率：３７．９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．５９  （ｓ，  １Ｈ），
７．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７１  （ｄ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１０-３．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３０-２．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９４-１．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７４-１．５８  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０１４８】
工程４：化合物ＢＢ-８の合成
室温において、カリウムｔ−ブトキシド（２．４６  ｇ，  ２１．９６  ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（２２．２０  ｇ，  ３５７．６６  ｍｍｏｌ，  ２０．００  ｍＬ）に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を４０℃に加熱して０．５時間撹拌した後、化合物ＢＢ-８-３（２．５０  ｇ，  ７．３２  ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（８０．００  ｍＬ）溶液を上記溶液に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を１１０℃に加熱して続いて１５時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、水（２００  ｍＬ）を入れ、１Ｍ希塩酸でｐＨが４になるように調整し、酢酸エチル（２００  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（２００  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝５／１〜１／１、体積比）、目的化合物ＢＢ-８（黄色の固体、１．１  ｇ、収率：４０．９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７２  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），
４．８１-４．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０３-３．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９６-３．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３１-２．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９３-１．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７３-１．６１  （ｍ，  ２Ｈ）．
参照例９：断片ＢＢ−９
【０１４９】
【化４８】
2021504330.tif 000052
【０１５０】
合成経路：
【０１５１】
【化４９】
2021504330.tif 000053
【０１５２】
工程１：化合物ＢＢ-９-１の合成
室温において、シクロプロピルメチルアミン（５．００  ｇ，  ７０．３０  ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４．２３  ｇ，  １４０．６０  ｍｍｏｌ，  １９．４９
ｍＬ）をジクロロメタン（１００．００  ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を０℃に冷却した後、化合物ＢＢ-１-２（７０．３０  ｍｍｏｌ，粗製品）のジクロロメタン溶液を入れ（滴下時間：約０．５時間）、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温に昇温させて１５時間撹拌した。反応完了後、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物に水（１００  ｍＬ）を入れ、１Ｍ希塩酸でｐＨが５になるように調整し、酢酸エチル（１００  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１００  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、目的化合物ＢＢ−９−１（白色の固体、１１．００  ｇ、収率：６２．５１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ２．９４  （ｄｄ，  Ｊ＝４．０，  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５３-１．４４  （ｍ，  ９Ｈ），  １．１１-０．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６４-０．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．３０-０．１２  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０１５３】
工程２：化合物ＢＢ-９-２の合成
室温において、化合物ＢＢ-９-１（１０．００  ｇ，  ３９．９５  ｍｍｏｌ）を水（１００．００  ｍＬ）に入れ、反応混合物を１００℃に加熱して１時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、酢酸エチル（１００  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１００  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、目的化合物ＢＢ−９−２  （白色の固体、５．００  ｇ、収率：８３．３３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ４．６４-４．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．０３-２．８６
（ｍ，  ２Ｈ），  １．１６-０．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６３-０．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．２９-０．１０  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０１５４】
工程３：化合物ＢＢ-９-３の合成
室温において、化合物ＢＢ-９-２（４．９４  ｇ，  ３２．９１  ｍｍｏｌ）およびカリウムｔ−ブトキシド（４．９２  ｇ，  ４３．８８  ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（８０．００  ｍＬ）に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温で０．５時間撹拌した後、５-ブロモ-４，６-ジクロロピリミジン（５．００  ｇ，  ２１．９４  ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温で続いて１５時間撹拌した。反応完了後、水（１００  ｍＬ）を入れ、１Ｍ希塩酸でｐＨが６になるように調整し、酢酸エチル（２００  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（２００  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１
０／１〜３／１、体積比）、目的化合物ＢＢ-９-３（白色の固体、５．００  ｇ、収率：６６．７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．６３  （ｔ，  Ｊ＝５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９６  （ｔ，  Ｊ＝６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．０９-０．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６２-０．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．２６-０．０３  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０１５５】
工程４：化合物ＢＢ-９の合成
室温において、カリウムｔ−ブトキシド（４．９３  ｇ，  ４３．９１  ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（２２．２０  ｇ，  ３５７．６６  ｍｍｏｌ，  ２０．００  ｍＬ）に入れ、反応混合物を４０℃に加熱して０．５時間撹拌した後、化合物ＢＢ-９-３（５．００  ｇ，  １４．６４  ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（８０．００  ｍＬ）溶液を上記混合物に入れ、反応混合物を１１０℃に加熱して続いて１５時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、水（２００  ｍＬ）を入れ、１Ｍ希塩酸でｐＨが３になるように調整し、酢酸エチル（２００  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（５０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝５／１〜１／１、体積比）、目的化合物ＢＢ-９（黄色の油状物、３．５０  ｇ、収率：６５．１０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ３）：  ８．４５-８．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．７４  （ｔ，  Ｊ＝５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７３-４．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０４-３．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９３  （ｔ，  Ｊ＝６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０４  （ｓ，  １Ｈ），  １．１１-０．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６２-０．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．１４  （ｑ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
参照例１０：断片ＢＢ−１０
【０１５６】
【化５０】
2021504330.tif 000054
【０１５７】
合成経路：
【０１５８】
【化５１】
2021504330.tif 000055
【０１５９】
工程１：化合物ＢＢ-１０-１の合成
０℃において、シクロブチルメチルアミンの塩酸塩（５．００  ｇ，  ４１．１２  ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０．４０  ｇ，  １０２．８０  ｍｍｏｌ，  １４．２５  ｍＬ）およびジクロロメタン（５０．００  ｍＬ）を化合物ＢＢ-１-２（４１．１２
ｍｍｏｌ，粗製品）のジクロロメタン溶液に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温に昇温させて１８時間撹拌した。反応完了後、水（６０  ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（６０  ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併し、それぞれ１Ｍ希塩酸（５０  ｍＬ）および飽和食塩水（１００  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、目的化合物ＢＢ−１０−１（黄色の固体、７．２０  ｇ、収率：６６．２４％）を得た。
【０１６０】
工程２：化合物ＢＢ-１０-２の合成
室温において、化合物ＢＢ-１０-１（７．００  ｇ，  ２６．４８  ｍｍｏｌ）を水（１００．００  ｍＬ）に入れ、反応混合物を１１０℃に加熱して２時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、酢酸エチル（１００  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（２００  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、目的化合物ＢＢ−１０−２（無色の油状物、３．８０  ｇ、収率：８７．３８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ５．１０-４．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１５-３．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５４-２．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０７-２．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９０-１．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８８-１．６９  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０１６１】
工程３：化合物ＢＢ-１０-３の合成
室温において、カリウムｔ−ブトキシド（３．１４  ｇ，  ２８．００  ｍｍｏｌ）を化合物ＢＢ-１０-２（２．３０  ｇ，  １４．００  ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（４０．００  ｍＬ）溶液に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温で０．５時間撹拌した後、５-ブロモ-４，６-ジクロロピリミジン（３．１９  ｇ，  １４．００  ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温で続いて１５時間撹拌した。反応完了後、水（８０  ｍＬ）を入れ、１Ｍ希塩酸でｐＨが４になるように調整し、酢酸エチル（４０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（４０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、体積比）、目的化合物ＢＢ-１０-３（黄色の固体、３．１０  ｇ、収率：６２．２９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．４９  （ｓ，  
１Ｈ），  ７．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４５  （ｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０３-２．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５３-２．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０４-１．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８４-１．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６３-１．５７  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０１６２】
工程４：化合物ＢＢ-１０の合成
室温において、カリウムｔ−ブトキシド（１．８９  ｇ，  １６．８８  ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（１５．７９  ｇ，  ２５４．５５  ｍｍｏｌ，  １４．２３  ｍＬ）に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を４０℃に加熱して０．５時間撹拌した後、化合物ＢＢ-１０-３（３．００  ｇ，  ８．４４  ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（３０．００  ｍＬ）溶液を上記混合物に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を１２０℃に加熱して続いて１５時間撹拌した。反応完了後、水（６０  ｍＬ）を入れ、１Ｍ希塩酸でｐＨが４になるように調整し、酢酸エチル（５０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（３０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／２、体積比）、目的化合物ＢＢ-１０（黄色の固体、２．５０  ｇ、収率：７７．７３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．５２  （ｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７１-４．４９
（ｍ，  ２Ｈ），  ４．０２  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝３．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１２-３．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６０-２．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．０９-２．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９８-１．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７４-１．６４  （ｍ，  ２Ｈ）．
参照例１１：断片ＢＢ−１１
【０１６３】
【化５２】
2021504330.tif 000056
【０１６４】
合成経路：
【０１６５】
【化５３】
2021504330.tif 000057
【０１６６】
工程１：化合物ＢＢ-１１-１の合成
室温において、化合物ＢＢ-１-２（７８．００  ｍｍｏｌ，粗製品）のジクロロメタン溶液をゆっくり３-メトキシ−ｎ−プロピルアミン（６．９５  ｇ，  ７８．００  ｍｍｏｌ，  ７．９９  ｍＬ）およびトリエチルアミン（１５．７９  ｇ，  １５６．００  ｍｍｏｌ，  ２１．６３  ｍＬ）のジクロロメタン（５０．００  ｍＬ）溶液に入れ（滴下時間：約０．５時間）、反応混合物を室温に昇温させて１８時間撹拌した。反応完了後、水（２００  ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（１５０  ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併し、それぞれ１Ｍ希塩酸（５０  ｍＬ）および飽和食塩水（２００  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、目的化合物ＢＢ−１１−１（白色の固体、１６．００  ｇ、収率：７６．４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ３．４２  （ｔ，  Ｊ＝５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１５-３．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９１-１．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０１６７】
工程２：化合物ＢＢ-１１-２の合成
室温において、化合物ＢＢ-１１-１（１６．００  ｇ，  ５９．６３  ｍｍｏｌ）を水（１００．００  ｍＬ）に入れ、反応混合物を１００℃に加熱して１時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、酢酸エチル（１００  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１００  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、目的化合物ＢＢ−１１−２（無色の油状物、８．５０  ｇ、収率：８４．７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ＿ｄ６）  δ：  ６．４９-６．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３７-３．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２３-３．１９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．９６-２．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７３-１．６３  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０１６８】
工程３：化合物ＢＢ-１１-３の合成
室温において、カリウムｔ−ブトキシド（２．６７  ｇ，  ２３．７８  ｍｍｏｌ）を化合物ＢＢ-１１-２（２．００  ｇ，  １１．８９  ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１０．００  ｍＬ）溶液に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温で０．５時間撹拌した後、５-ブロモ-４，６-ジクロロピリミジン（２．７１  ｇ，  １１．８９  ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温で続いて１５時間撹拌した。反応完了後、水（６０  ｍＬ）を入れ、０．５Ｍ希塩酸でｐＨが４になるように調整し、酢酸エチル（３０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（３０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留
物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、体積比）、目的化合物ＢＢ-１１-３（白色の固体、３．３０  ｇ、収率：７７．２１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ＿ｄ６）  δ：  ８．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．２９-３．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９６  （ｔ，  Ｊ＝６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７０-１．６２  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０１６９】
工程４：化合物ＢＢ-１１の合成
室温において、カリウムｔ−ブトキシド（２．０６  ｇ，  １８．３５  ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（３０．２４  ｇ，  ４８７．２５  ｍｍｏｌ，  ２７．２５  ｍＬ）に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を４０℃に加熱して０．５時間撹拌した後、化合物ＢＢ-１１-３（３．３０  ｇ，  ９．１８  ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（１０．００  ｍＬ）溶液を上記混合物に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を１１０℃に加熱して続いて２４時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、水（６０
ｍＬ）を入れ、１Ｍ希塩酸でｐＨが４になるように調整し、酢酸エチル（３０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（３０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／２、体積比）、目的化合物ＢＢ-１１（黄色の油状物、２．２０  ｇ、収率：６１．３４％）を得た。１Ｈ
ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．５１-８．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１０  （ｔ，  Ｊ＝５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），
４．６７-４．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０１  （ｄ，  Ｊ＝３．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５３-３．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２６-３．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １．８５  （ｑ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
参照例１２：断片ＢＢ−１２
【０１７０】
【化５４】
2021504330.tif 000058
【０１７１】
合成経路：
【０１７２】
【化５５】
2021504330.tif 000059
【０１７３】
工程１：化合物ＢＢ-１２-１の合成
０℃において、化合物ＢＢ-１-２（７４．１９  ｍｍｏｌ，粗製品）のジクロロメタン溶液をゆっくり３-エトキシプロピル−１−アミン（７．６５  ｇ，  ７４．１９  ｍｍｏｌ，  ８．９０  ｍＬ）およびトリエチルアミン（２２．５２  ｇ，  ２２２．５８  ｍｍｏｌ，  ３０．８５  ｍＬ）のジクロロメタン（４０．００  ｍＬ）溶液に入れ（滴下時間：約１時間）、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温に昇温させて１４時間撹拌した。反応完了後、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物に水  （２００  ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（１００  ｍＬ）で抽出し、有機相を捨て、水相を１  Ｍ希塩酸でｐＨが５〜６になるように調整し、酢酸エチル（１００  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、目的化合物ＢＢ−１２−１（黄色の固体、１７．００  ｇ、粗製品）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ＿ｄ６）  δ：  １０．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｔ，
Ｊ＝５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４０-３．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９３  （ｑ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ２Ｈ），  １．７４-１．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ９Ｈ），  １．１０  （ｔ，  Ｊ＝６．８
Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０１７４】
工程２：化合物ＢＢ-１２-２の合成
室温において、化合物ＢＢ-１２-１（１７．００  ｇ，  ６０．２１  ｍｍｏｌ）を水（１００．００  ｍＬ）に入れ、反応混合物を１１０℃に加熱して１時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、酢酸エチル（１００  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１００  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、目的化合物ＢＢ−１２−２（黄色の油状物、９．００ｇ、粗製品）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ＿ｄ６）  δ：  ６．４６  （ｓ，
２Ｈ），  ６．４１  （ｔ，  Ｊ＝６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４３-３．３７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９０  （ｑ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７５-１．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１０  （ｔ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０１７５】
工程３：化合物ＢＢ-１２-３の合成
室温において、化合物ＢＢ-１２-２（１．６０  ｇ，  ８．７８  ｍｍｏｌ）およびカリウムｔ−ブトキシド（１．９７  ｇ，  １７．５５  ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２０．００  ｍＬ）に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温で１時間撹拌した後、５-ブロモ-４，６-ジクロロピリミジン（２．００  ｇ，  ８．７８  ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温で続いて１１時間撹拌した。反応完了後、水
（１００  ｍＬ）を入れ、１Ｍ希塩酸でｐＨが５〜６になるように調整し、酢酸エチル（５０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、水（５０  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜４／１、体積比）、目的化合物ＢＢ-１２-３（黄色の固体、１．３０  ｇ、収率：３９．６４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ＿ｄ６）  δ：  ８．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．３４-３．２９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９８  （ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６９-１．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０６  （ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０１７６】
工程４：化合物ＢＢ-１２の合成
室温において、カリウムｔ−ブトキシド（１．１７  ｇ，  １０．４４  ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（３５．６３  ｇ，  ５７４．２０  ｍｍｏｌ，  ３２．１０  ｍＬ）およびエチレングリコールジメチルエーテル（１０．００  ｍＬ）混合液に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を４０℃に加熱して０．５時間撹拌した後、化合物ＢＢ-１２-３（１．３０  ｇ，  ３．４８  ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（２０．００  ｍＬ）溶液を一括で上記混合物に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を１００℃に加熱して続いて１５時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、水（１００  ｍＬ）を入れ、２Ｍ希塩酸でｐＨが５〜６になるように調整し、酢酸エチル（６０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝３／１〜１／３、体積比）、目的化合物ＢＢ-１２（白色の固体、１．１０  ｇ、収率：７９．１７％）を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ３９８．９
［Ｍ＋Ｈ］＋，  ４００．９  ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０２  （ｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５２  （ｔ，  Ｊ＝４．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９９-３．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４６-３．３１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１１  （ｑ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３８  （ｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８０-１．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１４  （ｔ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
参照例１３：断片ＢＢ−１３
【０１７７】
【化５６】
2021504330.tif 000060
【０１７８】
合成経路：
【０１７９】
【化５７】
2021504330.tif 000061
【０１８０】
工程１：化合物ＢＢ-１３-１の合成
０℃において、化合物ＢＢ-１-２（４９．４３  ｍｍｏｌ，粗製品）のジクロロメタン溶液をゆっくりテトラヒドロフラン-２-イルメチルアミン（５．００  ｇ，  ４９．４３
ｍｍｏｌ，  ５．１０  ｍＬ）およびトリエチルアミン（１０．００  ｇ，  ９８．８６  ｍｍｏｌ，  １３．７０  ｍＬ）のジクロロメタン（５０．００  ｍＬ）溶液に入れ（滴下時間：約０．５時間）、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温に昇温させて１８時間撹拌した。反応完了後、水（１００  ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（９０  ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併し、それぞれ１Ｍ希塩酸（５０  ｍＬ）および飽和食塩水（２００  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、目的化合物ＢＢ−１３−１（白色の固体、８．３０  ｇ、収率：５９．９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ５．７５  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０２  （ｄｄ，  Ｊ＝３．９，  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８８-３．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３０-２．８３  （ｍ，  ２Ｈ），
２．０６-１．７６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７１-１．１８  （ｍ，  １０Ｈ）．
【０１８１】
工程２：化合物ＢＢ-１３-２の合成
室温において、化合物ＢＢ-１３-１（８．００  ｇ，  ２８．５４  ｍｍｏｌ）を水（１００．００  ｍＬ）に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を１１０℃に加熱して２時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、酢酸エチル（１００  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（２００  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、目的化合物ＢＢ−１３−２（無色の油状物、４．９０  ｇ、収率：９５．２７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ５．１８−５．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０７−３．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８６−３．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２７−２．９０  （ｍ，  ２Ｈ），
１．９６−１．７４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６２−１．４１  （ｍ，  １Ｈ）．
【０１８２】
工程３：化合物ＢＢ-１３-３の合成
室温において、カリウムｔ−ブトキシド（３．８６  ｇ，  ３４．４０  ｍｍｏｌ）を化合物ＢＢ-１３-２（３．１０  ｇ，  １７．２０  ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２０．００  ｍＬ）溶液に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温で０．５時間撹拌した後、５-ブロモ-４，６-ジクロロピリミジン（３．９２  ｇ，  １７．２０  ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温で続いて１５時間撹拌した。反応完了後、水（６０  ｍＬ）を入れ、１Ｍ希塩酸でｐＨが４になるように調整し、酢酸エチル（３０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（３０  ｍＬ）で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、体積比）、目的化合物ＢＢ-１３-３（黄色の固体、２．１０  ｇ、収率：３２．８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．６５-８．３６
（ｍ，  １Ｈ），  ８．０８-７．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９９-５．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８-３．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２-３．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２５-３．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０４-２．８９  （ｍ，  １Ｈ），
１．９８-１．７２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６０-１．４４  （ｍ，  １Ｈ）．
【０１８３】
工程４：化合物ＢＢ-１３の合成
室温において、カリウムｔ−ブトキシド（１．２７  ｇ，  １１．３０  ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（１０．５８  ｇ，  １７０．４０  ｍｍｏｌ，  ９．５３  ｍＬ）に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を４０℃に加熱して０．５時間撹拌した後、化合物ＢＢ-１３-３（２．１０  ｇ，  ５．６５  ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（３０．００  ｍＬ）溶液を上記混合物に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を１２０℃に加熱して続いて１５時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、水（６０  ｍＬ）を入れ、１Ｍ希塩酸でｐＨが４になるように調整し、酢酸エチル（５０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（５０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／２、体積比）、目的化合物ＢＢ-１３（黄色の油状物、１．８０  ｇ、収率：７８．３５％）を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ３９６．８  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  ３９８．８  ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
参照例１４：断片ＢＢ−１４
【０１８４】
【化５８】
2021504330.tif 000062
【０１８５】
合成経路：
【０１８６】
【化５９】
2021504330.tif 000063
【０１８７】
工程１：化合物ＢＢ-１４-１の合成
０℃において、化合物ＢＢ-１-２（４３．４１  ｍｍｏｌ，粗製品）のジクロロメタン溶液をテトラヒドロピラン-４-イルメチルアミン（５．００  ｇ，  ４３．４１  ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．７９  ｇ，  ８６．８２  ｍｍｏｌ，  １２．０４  ｍＬ）のジクロロメタン（５０．００  ｍＬ）溶液に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温に昇温させて１２時間撹拌した。反応完了後、水（８０  ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（８０  ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併し、それぞれ１Ｍ希塩酸（５０  ｍＬ）および飽和食塩水（２００  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、目的化合物ＢＢ−１４−１（灰白色の油状物、５．２０  ｇ、収率：４０．６９％）を得た。
【０１８８】
工程２：化合物ＢＢ-１４-２の合成
室温において、化合物ＢＢ-１４-１（５．００  ｇ，  １６．９９  ｍｍｏｌ）を水（１００．００  ｍＬ）に入れ、反応混合物を１００℃に加熱して１２時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、酢酸エチル（８０  ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１００  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、目的化合物ＢＢ−１４−２（淡黄色の油状物、１．７０  ｇ、収率：５１．５１％）を得た。
【０１８９】
工程３：化合物ＢＢ-１４-３の合成
３５℃において、化合物ＢＢ-１４-２（１．７０  ｇ，  ８．７５  ｍｍｏｌ）およびカリウムｔ−ブトキシド（２．９５  ｇ，  ２６．２５  ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５０．００  ｍＬ）混合物を０．５時間撹拌した後、５-ブロモ-４，６-ジクロロピリミジン（１．９９  ｇ，  ８．７５  ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を３５℃で続いて１２時間撹拌した。反応完了後、０．５  Ｍ希塩酸（５０  ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（５０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１００  ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜１／１、体積比）、目的化合物ＢＢ-１４-３（黄色の固体、１．２０  ｇ、収率：１２．８０％）を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ３８４．８  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  ３８６．８  ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
【０１９０】
工程４：化合物ＢＢ-１４の合成
室温において、カリウムｔ−ブトキシド（１．０５  ｇ，  ９．３３  ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（３３．３０  ｇ，  ５３６．４９  ｍｍｏｌ，  ３０．００  ｍＬ）に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を４０℃に加熱して０．５時間撹拌した後、化合物ＢＢ-１４-３（１．２０  ｇ，  ３．１１  ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（２０．００  ｍＬ）溶液を上記混合物に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を１１０℃に加熱して続いて１２時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、０．５  Ｍ希塩酸（３０  ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（５０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１００  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜０／１、体積比）、目的化合物ＢＢ-１４（淡黄色の固体、２００．００  ｍｇ、収率：１４．５９％）を得た。  ＭＳ-ＥＳＩ
ｍ／ｚ：  ４１０．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  ４１２．９  ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．６５  （ｔ，  Ｊ＝６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６０
（ｔ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０５-３．８９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３８  （ｔ，  Ｊ＝１０．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９３  （ｔ，  Ｊ＝６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８６-１．７５  （ｍ，  １Ｈ），  １．７１-１．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３１-１．２２  （ｍ，  ２Ｈ）．
参照例１５：断片ＢＢ−１５
【０１９１】
【化６０】
2021504330.tif 000064
【０１９２】
合成経路：
【０１９３】
【化６１】
2021504330.tif 000065
【０１９４】
工程１：化合物ＢＢ-１５-１の合成
０℃において、化合物ＢＢ-１-２（３１．３２  ｍｍｏｌ，粗製品）のジクロロメタン溶液をゆっくり２−メチルスルホニルエチルアミンの塩酸塩（５．００  ｇ，  ３１．３２  ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．３４  ｇ，  ６２．６４  ｍｍｏｌ，  ８
．６８  ｍＬ）のジクロロメタン（５０．００  ｍＬ）混合液に入れ（滴下時間：約０．５時間）、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温に昇温させて１８時間撹拌した。反応完了後、水（１００  ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（１００  ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併し、それぞれ１Ｍ希塩酸（５０  ｍＬ）および飽和食塩水（８０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、目的化合物ＢＢ−１５−１（白色の固体、５．００  ｇ、収率：５２．８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ＿ｄ６）  δ：  １１．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．４４  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．３５-３．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０１９５】
工程２：化合物ＢＢ-１５-２の合成
室温において、化合物ＢＢ-１５-１（４．８０  ｇ，  １５．８７  ｍｍｏｌ）を水（１００．００  ｍＬ）に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を１１０℃に加熱して２時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、酢酸エチル（１００  ｍＬ）で抽出し、有機相を捨て、水相を減圧で濃縮し、目的化合物ＢＢ-１５-２（無色の油状物、２．１０  ｇ、収率：６５．４３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ：  ３．５５-３．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４１-３．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０６-３．０２  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１９６】
工程３：化合物ＢＢ-１５-３の合成
室温において、カリウムｔ−ブトキシド（２．２２  ｇ，  １９．７８  ｍｍｏｌ）を化合物ＢＢ-１５-２（２．００  ｇ，  ９．８９  ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２０．００  ｍＬ）溶液に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温で０．５時間撹拌した後、５-ブロモ-４，６-ジクロロピリミジン（２．２５  ｇ，  ９．８９  ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温で続いて１５時間撹拌した。反応完了後、水（６０  ｍＬ）を入れ、１Ｍ希塩酸でｐＨが４になるように調整し、酢酸エチル（３０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（３０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、体積比）、目的化合物ＢＢ-１５-３（黄色の固体、１．８０  ｇ、収率：４３．９８％）を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ３９２．８  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  ３９４．８  ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．６６  （ｑ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，
２Ｈ），  ３．４６-３．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０９-２．８２  （ｍ，  ３Ｈ）．
【０１９７】
工程４：化合物ＢＢ-１５の合成
４０℃および窒素ガスの保護下において、エチレングリコール（４．２８  ｇ，  ６８．９５  ｍｍｏｌ，  ３．８６  ｍＬ）およびカリウムｔ−ブトキシド（５１３．０７  ｍｇ，  ４．５７  ｍｍｏｌ）の混合物を０．５時間撹拌した後、化合物ＢＢ-１５-３（０．９  ｇ，  ２．２９  ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（３０．００  ｍＬ）溶液を上記混合物に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を６０℃に加熱して３時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、水（６０  ｍＬ）を入れ、１Ｍ希塩酸でｐＨが４になるように調整し、酢酸エチル（５０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（５０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／２、体積比）、目的化合物ＢＢ-１５（淡黄色の油状物、３２７．２７  ｇ、収率：３３．４０％）を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ４４０．９  ［Ｍ＋Ｎａ］＋，  ４４２．９  ［Ｍ＋Ｎａ＋２］＋．
参照例１６：断片ＢＢ−１６
【０１９８】
【化６２】
2021504330.tif 000066
【０１９９】
合成経路：
【０２００】
【化６３】
2021504330.tif 000067
【０２０１】
工程１：化合物ＢＢ-１６-１の合成
０〜５℃において、化合物ＢＢ-１-２（９．１９  ｍｍｏｌ，粗製品）のジクロロメタン溶液をゆっくり３-アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの塩酸（９００．００  ｍｇ，  ７．５３  ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．２８  ｇ，  ２２．５８  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０  ｍＬ）溶液に入れ（滴下時間：約１時間）、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温に昇温させて１６時間撹拌した。反応完了後、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物に水（２０  ｍＬ）を入れ、１Ｍ希塩酸でｐＨが４〜５になるように調整し、酢酸エチル（２５  ｍＬ×４）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１００  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、目的化合物ＢＢ−１６−１  （白色の固体、１．９０  ｇ、収率：９６．１９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ３．５６-３．６８
（ｍ，  ４Ｈ），  １．５５-１．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５１  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．６９-０．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．４１-０．４５  （ｍ，  １Ｈ）．
【０２０２】
工程２：化合物ＢＢ-１６-２の合成
室温において、トリフルオロ酢酸（３．３０  ｇ，  ２８．９６  ｍｍｏｌ）を一括で化合物ＢＢ-１６−１（１．９０  ｇ，  ７．２４  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０．００  ｍＬ）溶液に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物から減圧で溶媒を除去し、化合物ＢＢ-１６-２（灰白色の固体、１．４４  ｇ、収率：７２．００％、トリフルオロ酢酸塩）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ３．２８-３．３６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５４-１．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６１-０．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ０．４４-０．５８  （ｍ，  １Ｈ）．
【０２０３】
工程３：化合物ＢＢ-１６-３の合成
室温において、カリウムｔ−ブトキシド（１．７５  ｇ，  １５．６３  ｍｍｏｌ）を化合物ＢＢ-１６-２のトリフルオロ酢酸塩（１．４４  ｇ，  ５．２１  ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３０．００  ｍＬ）混合液に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温で０．５時間撹拌した後、５-ブロモ-４，６-ジクロロピリミジン（１．４２  ｇ，  ６．２５  ｍｍｏｌ）を上記混合物に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温で続いて１６時間撹拌した。反応完了後、氷水（６０  ｍＬ）を入れ、４Ｍ希塩酸でｐＨが４〜５になるように調整し、酢酸エチル（１００  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（２００  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜１／１、体積比）、目的化合物ＢＢ-１６-３（褐色の固体、１．４０  ｇ、収率：７４．１４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｂｒ
ｓ，  １Ｈ），  ３．７３-３．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６６-３．７２  （ｍ，
２Ｈ），  １．５８-１．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６９-０．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ０．３３  （ｑ，  Ｊ＝４．３  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０２０４】
工程４：化合物ＢＢ-１６の合成
室温において、カリウムｔ−ブトキシド（７６０．７８  ｍｇ，  ６．７８  ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（２２．２０  ｇ，  ３５７．６７  ｍｍｏｌ）に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を４０℃に加熱して０．５時間撹拌した後、化合物ＢＢ-１６-３（７９９．１８  ｍｇ，  ２．２６  ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（１０．００  ｍＬ）溶液を上記混合物に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を１１０℃に加熱して続いて３９時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物に氷水（６０  ｍＬ）を入れ、１Ｍ希塩酸でｐＨが４〜５になるように調整し、酢酸エチル（６０  ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１２０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を分取クロマトグラフィープレートによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、体積比）、目的化合物ＢＢ-１６（黄色の固体、５２０．００  ｍｇ、収率：５９．４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．５５-４．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９４-４．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６９-３．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６４-３．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １．４９-１．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６２-０．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ０．３０-０．３７  （ｍ，  １Ｈ）．
参照例１７：断片ＢＢ−１７
【０２０５】
【化６４】
2021504330.tif 000068
【０２０６】
合成経路：
【０２０７】
【化６５】
2021504330.tif 000069
【０２０８】
工程１：化合物ＢＢ-１７-１の合成
０℃において、化合物ＢＢ-１-２（１２．３９  ｍｍｏｌ，粗製品）のジクロロメタン溶液を１滴ずつ２-オキサ-６-アザスピロ［３．３］ヘプタン（１．１７  ｇ，  １１．８０  ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．５８  ｇ，  ３５．４０  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０  ｍＬ）溶液に滴下し（滴下時間：約１時間）、反応混合物を室温に昇温させて１６時間撹拌した。反応完了後、減圧で溶媒を除去し、残留物に水（２０  ｍＬ）を入れ、５Ｍ希塩酸でｐＨが４〜５になるように調整し、酢酸エチル（２５  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１００  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、目的化合物ＢＢ−１７−１（白色の固体、１．７０  ｇ、収率：５１．７６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．０７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．７９  （ｓ，  ４Ｈ）；  ４．３４  （ｓ，  ４Ｈ），  １．５２  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０２０９】
工程２：化合物ＢＢ-１７-２の合成
室温において、化合物ＢＢ-１７-１（１．７０  ｇ，  ６．１１  ｍｍｏｌ）を水（１０．００  ｍＬ）に入れ、反応混合物を１００℃に加熱して１時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、酢酸エチル（１０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（３０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、目的化合物ＢＢ−１７−２（白色の固体、９２０．００  ｍｇ、収率：８４．４９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ４．７８  （ｓ，  ４Ｈ），  ４．３９  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ４．０４  （ｓ，  ４Ｈ）．
【０２１０】
工程３：化合物ＢＢ-１７-３の合成
室温において、化合物ＢＢ-１７-２（９２０．００  ｍｇ，  ５．１６  ｍｍｏｌ）およびカリウムｔ−ブトキシド（１．５０  ｇ，  １３．３７  ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１５．００  ｍＬ）に入れ、反応混合物を室温で０．５時間撹拌した後、５-ブロモ-４，６-ジクロロピリミジン（１．４１  ｇ，  ６．１９  ｍｍｏｌ）を上記反応液に入れ、反応混合物を室温で続いて１８時間撹拌した。反応完了後、氷水（４０  ｍＬ）を入れ、４Ｍ希塩酸でｐＨが４〜５になるように調整し、酢酸エチル（４０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１２０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を分取クロマトグラフィープレートによって分離し（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１、体積比）、目的化合物ＢＢ-１７-３（褐色の固体、４３０．００  ｍｇ、収率：１６．４３
％）を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ３６８．８  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  ３７０．８  ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
【０２１１】
工程４：化合物ＢＢ-１７の合成
室温において、カリウムｔ−ブトキシド（３９０．４９  ｍｇ，  ３．４８  ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（１５．２３  ｇ，  ２４５．３６  ｍｍｏｌ）に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を４０℃に加熱して０．５時間撹拌した後、化合物ＢＢ-１７-３（４３０．００  ｍｇ，  １．１６  ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（１０．００  ｍＬ）溶液をゆっくり上記混合物に滴下し、窒素ガスの保護下で反応混合物を１１０℃に加熱して続いて４８時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物に氷水（３０  ｍＬ）を入れ、１  Ｍ希塩酸でｐＨが４〜５になるように調整し、酢酸エチル（３０  ｍＬ×４）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１２０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を分取クロマトグラフィープレートによって分離し（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１、体積比）、目的化合物ＢＢ-１７（黄色の固体、１５０．００  ｍｇ、収率：３０．８６％）を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ４１７．０  ［Ｍ＋Ｎａ］＋，  ４１７．０  ［Ｍ＋Ｎａ＋２］＋．
参照例１８：断片ＢＢ−１８
【０２１２】
【化６６】
2021504330.tif 000070
【０２１３】
合成経路：
【０２１４】
【化６７】
2021504330.tif 000071
【０２１５】
工程１：化合物ＢＢ-１８-２の合成
０℃において、カリウムｔ−ブトキシド（７．２２  ｇ，  ６４．３１  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０  ｍＬ）溶液を１滴ずつメチル（トリフェニル）ホスホニウムブロミド（２２．９７  ｇ，  ６４．３１  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００  ｍＬ）懸濁液に滴下し、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温に昇温させて１時間撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、一括で化合物ＢＢ-１８-１（１０．００  ｇ，  ４２．８７  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０  ｍＬ）溶液を入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温に昇温させて続いて６４時間撹拌した。反応完了後、順に水（５０  ｍＬ）および石油エーテル（５０  ｍＬ）を入れ、分液した。水相を石油エーテル（５０
ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１５０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜１０／１、体積比）、目的化合物ＢＢ-１８-２（無色の油状物、５．２０  ｇ、収率：４８．５６％）を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ２３２．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．４０-７．２９  （ｍ，  ５Ｈ），
５．１５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５１  （ｔ，  Ｊ＝５．８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．１９  （ｔ，  Ｊ＝５．８  Ｈｚ，  ４Ｈ）．
【０２１６】
工程２：化合物ＢＢ-１８-３の合成
-４０℃において、トリフルオロ酢酸（１０．２５  ｇ，  ８９．９２  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０  ｍＬ）溶液を１滴ずつジエチル亜鉛（１  Ｍ，  ８９．９２  ｍＬ）のジクロロメタン（５０  ｍＬ）溶液に滴下し、窒素ガスの保護下で反応混合物を-４０℃で０．５時間撹拌した後、ジヨードメタン（２４．０８  ｇ，  ８９．９２  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０  ｍＬ）溶液を上記混合液に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合液を-４０℃で続いて０．５時間撹拌した。その後、化合物ＢＢ-１８−２（５．２０  ｇ，  ２２．４８  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０  ｍＬ）溶液を入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温に昇温させてさらに１６時間撹拌した。反応完了後、それぞれジクロロメタン（３０  ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８０  ｍＬ）を入れ、５分間撹拌し、沈殿が析出し、沈殿をろ過で除去して分液し、有機相を飽和食塩水（１００  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜１０／１、体積比）、黄色の油状物を得、黄色の油状物をさらに分取ＨＰＬＣによって分離し、化合物ＢＢ-１８-３（淡黄色の油状物、４．００  ｇ、収率：４７．４６％）を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ２４６．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．４０-７．２９  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．１５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５７-３．４７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３５  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  ０．３４  （ｓ，  ４Ｈ）．
【０２１７】
工程３：化合物ＢＢ-１８-４の合成
室温において、化合物ＢＢ-１８-３（１．５０  ｇ，  ６．１１  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５．００  ｍＬ）溶液に湿潤パラジウム炭素（１５０．００  ｍｇ，純度：１０％）を入れ、水素ガス（３．５  ＭＰａ）の雰囲気において反応混合物を室温で４０時間撹拌した。反応完了後、反応混合物をろ過し、塩酸／酢酸エチル（４  Ｍ，  １０  ｍＬ）を１５分間撹拌し、減圧で濃縮して化合物ＢＢ-１８-４（黄色の固体、９００．００  ｍｇ、収率：９９．７６％、塩酸塩）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ＿ｄ６）  δ：  ９．１３  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．０２  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  １．５４  （ｔ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ０．３７  （ｓ，
４Ｈ）．
【０２１８】
工程４：化合物ＢＢ-１８-５の合成
０℃において、化合物ＢＢ-１８-４（１．２０  ｇ，  ８．１３  ｍｍｏｌ，  塩酸塩）のジクロロメタン（２０  ｍＬ）溶液を１滴ずつ化合物ＢＢ−１−２（８．５４  ｍｍｏｌ，粗製品）のジクロロメタン溶液、トリエチルアミン（３．２９  ｇ，  ３２．５２
ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１０  ｍＬ）の混合液に滴下し（滴下時間：約１時間）、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温に昇温させて１６時間撹拌した。反応完了後、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物に水（２０  ｍＬ）を入れ、４  Ｍ希塩酸（１０
ｍＬ）でｐＨが４〜５になるように調整し、酢酸エチル（２５  ｍＬ×４）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１００  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、化合物ＢＢ−１８−５（淡黄色の固体、１．３２  ｇ、収率：５５．９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．０５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．４７-３．４０  （ｍ，  ４Ｈ），
１．５２  （ｓ，  ９Ｈ），  １．５０-１．４７  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．３８  （ｓ，  ４Ｈ）．
【０２１９】
工程５：化合物ＢＢ-１８-６の合成
室温において、トリフルオロ酢酸（１．５３  ｇ，  １３．４２  ｍｍｏｌ）を一括で化合物ＢＢ-１９−５（５８０．００  ｍｇ，  ２．００  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．００  ｍＬ）溶液に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応完了後、減圧で溶媒を除去し、化合物ＢＢ-１８-６（淡黄色の固体、６００．００  ｍｇ、収率：９８．５０％、トリフルオロ酢酸塩）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００
ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ：  ３．２３  （ｔ，  Ｊ＝５．５  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．５０  （ｔ，  Ｊ＝５．５  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ０．３６  （ｓ，  ４Ｈ）．
【０２２０】
工程６：化合物ＢＢ-１８-７の合成
室温において、カリウムｔ−ブトキシド（１．３９  ｇ，  １２．４２  ｍｍｏｌ）を一括で化合物ＢＢ-１８-６（１．２６  ｇ，  ４．１４  ｍｍｏｌ，  トリフルオロ酢酸塩）のジメチルスルホキシド（１０．００  ｍＬ）溶液に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温で０．５時間撹拌した後、５-ブロモ-４，６-ジクロロピリミジン（１．０４  ｇ，  ４．５５  ｍｍｏｌ）を上記反応混合物に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温でさらに２０時間撹拌した。反応完了後、氷水（２０  ｍＬ）を入れ、１  Ｍ希塩酸でｐＨが４〜５になるように調整し、酢酸エチル（３０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１２０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をクロマトグラフィープレートによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、体積比）、化合物ＢＢ-１８-７（黄色の油状物、６００．００  ｍｇ、収率：３５．８６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００
ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．２０-３．２８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４９-１．５５  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．３５  （ｓ，  ４Ｈ）．
【０２２１】
工程７：化合物ＢＢ-１８の合成
室温において、カリウムｔ−ブトキシド（３５３．４６  ｍｇ，  ３．１５  ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（１６．０３  ｇ，  ２５８．２７  ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（３．００  ｍＬ）溶液に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を４０℃に加熱して０．５時間撹拌した後、化合物ＢＢ-１８-７（４００．００  ｍｇ，
１．０５  ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（５．００  ｍＬ）溶液を上記反応液に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を１１０℃に加熱して続いて４０時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物に氷水（３０  ｍＬ）を入れ、１  Ｍ希塩酸でｐＨが５〜６になるように調整し、酢酸エチル（３０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１００  ｍＬ）で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をクロマトグラフィープレートによって分離し（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝１／１、体積比）、化合物ＢＢ-１８（黄色の油状物、１８０．００  ｍｇ、収率：４２．０９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６１-４．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０１-３．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５４-３．４７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５２-１．４５  （ｍ，  ４Ｈ），
０．３６-０．３１  （ｍ，  ４Ｈ）．
実施例１：ＷＸ００１
【０２２２】
【化６８】
2021504330.tif 000072
【０２２３】
合成経路：
【０２２４】
【化６９】
2021504330.tif 000073
【０２２５】
工程１：化合物ＷＸ００１-２の合成
０℃において、塩化チオニル（５８．１１  ｇ，  ４８８．４６  ｍｍｏｌ，  ３５．４３  ｍＬ）をゆっくり化合物ＷＸ００１−１（８０  ｇ，  ４４４．０６  ｍｍｏｌ）のメタノール（４００  ｍＬ）溶液に滴下し（滴下時間：約０．５時間）、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温に昇温させて１０時間撹拌した。反応終了後、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物に水（３００  ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（３００  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（３００  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、化合物ＷＸ００１−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ６．８０-６．７１  （ｍ，  ３Ｈ），
５．９４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５５  （ｓ，  ２Ｈ）．
【０２２６】
工程２：化合物ＷＸ００１-３の合成
０℃において、化合物ＷＸ００１-２（３５  ｇ，  １８０．２４  ｍｍｏｌ）のジメ
チルカーボネート（１１８．５１  ｇ，  １．３２  ｍｏｌ，  １１０．７６  ｍＬ）溶液をゆっくり水素化ナトリウム（１０．８１  ｇ，  ２７０．３６  ｍｍｏｌ，  純度：６０％）のジメチルカーボネート（１１８．５１  ｇ，  １．３２  ｍｏｌ，  １１０．７６  ｍＬ）混合液に滴下し（滴下時間：約１時間）、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温に昇温させて１５時間撹拌した。反応終了後、氷水（５００  ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（３００  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（３００  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜５／１、体積比）、化合物ＷＸ００１-３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．００-６．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８５-６．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．９８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ６Ｈ）．
【０２２７】
工程３：化合物ＷＸ００１-４の合成
０℃において、ナトリウム塊（１０．９４  ｇ，  ４７５．７８  ｍｍｏｌ）を分けて無水メタノール（１５０  ｍＬ）に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温で０．５時間撹拌した後、化合物ＷＸ００１-３（４０  ｇ，  １５８．５９  ｍｍｏｌ）のメタノール（１００  ｍＬ）溶液を上記反応液に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温に昇温させて続いて１５時間撹拌した後、ホルムアミジン酢酸塩（１９．８１  ｇ，  １９０．３１  ｍｍｏｌ）を一括で上記反応液に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温でさらに１５時間撹拌した。反応完了後、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物に２  Ｍ希塩酸（２００  ｍＬ）を入れ、そして室温で３０分間撹拌したが、その間大量の白色の固体が析出した。反応混合物をろ過し、ケーキをメタノール（５０  ｍＬ×２）で洗浄し、ケーキを収集し、真空乾燥して  化合物ＷＸ００１-４を得た。
【０２２８】
工程４：化合物ＷＸ００１-５の合成
室温において、化合物ＷＸ００１-４（２４  ｇ，  １０３．３６  ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル（５９４．００  ｇ，  ３．８７  ｍｏｌ，  ３６０．００  ｍＬ）に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を９０℃に加熱して５時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、反応液をゆっくり氷水（１０００  ｍＬ）に注ぎ、そして室温で０．５時間撹拌した後、酢酸エチル（１０００  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１０００  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、体積比）、化合物ＷＸ００１-５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｄｄ，  Ｊ＝２．５，  ４．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．０９  （ｓ，  ２Ｈ）．
【０２２９】
工程５：化合物ＷＸ００１-６の合成
室温において、化合物２-（５-ブロモピリミジン-２-イル）オキシエタノール（８．０６  ｇ，  ３６．７９  ｍｍｏｌ）および化合物ＷＸ００１-５（１１  ｇ，  ４０．８８  ｍｍｏｌ）をトルエン（１００  ｍＬ）に溶解させた後、０℃に冷却し、カリウムｔ−ブトキシド（９．１７  ｇ，  ８１．７６  ｍｍｏｌ）を分けて入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応完了後、反応液に０℃で０．５  Ｍ希釈塩酸（１００  ｍＬ）を入れ、酢酸エチルで抽出した（１００  ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和食塩水（１００  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝５／１、体積比）、化合物ＷＸ００１-６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．５４-８．４８  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８６-６．７４  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．０２  （ｓ，  ２Ｈ），  
４．８０-４．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７３-  ４．６４  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０２３０】
工程６：化合物ＷＸ００１の合成
室温において、化合物アミノスルファミド（１．５２  ｇ，  １５．８３  ｍｍｏｌ）および化合物ＷＸ００１-６（６．５  ｇ，  １４．３９  ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１００  ｍＬ）に溶解させた後、一括で炭酸カリウム（５．９７  ｇ，  ４３．１７  ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム・三水和物（９．０８  ｇ，  ２８．７８  ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を７０℃に加熱して５時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、０．５  Ｍ希塩酸（１００  ｍＬ）および水（５００  ｍＬ）を入れ、酢酸エチルで抽出した（４００  ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和食塩水（５００  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝３／１、そしてジクロロメタン／酢酸エチル＝５／１、体積比）、目的化合物ＷＸ００１を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ５１０．８  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  ５１２．８  ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ＿ｄ６）  δ：  ９．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７２  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７６-６．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．０５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６９-４．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６２-４．５４  （ｍ，  ２Ｈ）．
実施例２：ＷＸ００２
【０２３１】
【化７０】
2021504330.tif 000074
【０２３２】
合成経路：
【０２３３】
【化７１】
2021504330.tif 000075
【０２３４】
工程１：化合物ＷＸ００２-２の合成
室温において、化合物ＷＸ００２-１（８．００  ｇ，  ３７．３７  ｍｍｏｌ）、ビ
ス（ピナコラト）ジボロン（１１．３９  ｇ，  ４４．８４  ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（７．３３  ｇ，  ７４．７４  ｍｍｏｌ）を１，４-ジオキサン（１００．００  ｍＬ）に入れた後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（５．４７  ｇ，  ７．４７  ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を１００℃に加熱して１０時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、ろ過、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物に水（３０  ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（１００
ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（５０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１、体積比）、目的化合物ＷＸ００２-２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３０  （ｓ，  １２Ｈ）．
【０２３５】
工程２：化合物ＷＸ００２-３の合成
室温において、化合物ＢＢ-２（２５０．００  ｍｇ，  ７３２．７５  μｍｏｌ）および化合物ＷＸ００２-２（２８７．０４  ｍｇ，  １．１０  ｍｍｏｌ）を１，４-ジオキサン（１５．００  ｍＬ）に入れた後、炭酸カリウム（３０３．８２  ｍｇ，  ２．２０  ｍｍｏｌ）の水（５．００  ｍＬ）溶液を入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温で０．５時間撹拌した後、窒素ガスの保護下で反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（１６０．８５  ｍｇ，  ２１９．８３  μｍｏｌ）を上記混合液に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を８０℃に加熱して１１時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、水（１００  ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（２０  ｍＬ×１）で抽出し、有機相を捨てた。水相を３  Ｍ希塩酸でｐＨが５〜６になるように調整し、酢酸エチル（２０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜１／１、体積比）、目的化合物ＷＸ００２-３を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ３９５．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ９．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５２  （ｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｔ，  Ｊ＝４．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０８-２．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），
１．１５  （ｔ，  Ｊ  ＝７．２  Ｈｚ，  ３  Ｈ）．
【０２３６】
工程３：化合物ＷＸ００２の合成
室温において、水素化ナトリウム（１９４．２０  ｍｇ，  ４．８６  ｍｍｏｌ，  純度：６０％）を無水テトラヒドロフラン（２０．００  ｍＬ）に入れた後、それぞれ化合物ＷＸ００２-３（２４０．００ｍｇ，  ６０６．８９  μｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１  ｍＬ）溶液および５-ブロモ-２-クロロピリミジン（２３４．７８
ｍｇ，  １．２１  ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１  ｍＬ）溶液を入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を７０℃に加熱して２時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（３０  ｍＬ）を入れ、１  Ｍ希塩酸でｐＨが４〜５になるように調整し、酢酸エチル（２０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（５０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣによって分離し（移動相：アセトニトリル／水、アルカリ性系：ＮＨ４ＨＣＯ３およびＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、目的化合物ＷＸ００２を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ５５２．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  ５５４．０  ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ９．０８  （ｓ，  １
Ｈ），  ８．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．０４  （ｄ，
Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｄｄ，  Ｊ＝８．５，  １．３  Ｈｚ，
１Ｈ），  ６．８７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７４  （ｔ，  Ｊ＝４．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６２  （ｔ，  Ｊ＝４．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１５-３．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２１  （ｔ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
実施例２における合成方法を参照し（工程２におけるのＢＢ−２を断片２における相応する構造に換え）、表１における各実施例を合成した。
【０２３７】
【表１】
2021504330.tif 000076
【０２３８】
各実施例のＬＣＭＳとＨＮＭＲのデータは表２を参照する。
【０２３９】
【表２】
2021504330.tif 000077
2021504330.tif 000078
【０２４０】
実施例８：ＷＸ００８
【０２４１】
【化７２】
2021504330.tif 000079
【０２４２】
合成経路：
【０２４３】
【化７３】
2021504330.tif 000080
【０２４４】
工程１：化合物ＷＸ００８-２の合成
室温において、化合物ＷＸ００８-１（３．００  ｇ，  １４．９２  ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７．５８  ｇ，  ２９．８４  ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４．３９  ｇ，  ４４．７６  ｍｍｏｌ）を１，４-ジオキサン（３０．００  ｍＬ）に入れた後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（３．２８  ｇ，  ４．４８  ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を８０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、ろ過、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物に水（３０  ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（２０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜１００／１、体積比）、目的化合物ＷＸ００８-２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：７．３８  （ｄｄ，  Ｊ＝７．８，  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９７  （ｓ，  ２Ｈ），  １．３５  （ｓ，
１２Ｈ）．
【０２４５】
工程２：化合物ＷＸ００８-３の合成
室温において、化合物ＢＢ-３（３００．００  ｍｇ，  １４．９２  ｍｍｏｌ）、化合物ＷＸ００８-２（４１９．０４  ｍｇ，  １．６９  ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（５３７．８３  ｍｇ，  ２．５３  ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（２０．００  ｍＬ）に入れた後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（１８５．３９  ｍｇ，  ４．４８  ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を８０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、水（１００  ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（２０  ｍＬ×１）で抽出し、有機相を捨てた。水相を３  Ｍ希塩酸でｐＨが５〜６になるように調整し、酢酸エチル（２０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を分取クロマトグラフィープレートによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／２、体積比）、目的化合物ＷＸ００８-３を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ３９７．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４６】
工程３：化合物ＷＸ００８の合成
室温において、水素化ナトリウム（１４５．３０  ｍｇ，  ３．６３  ｍｍｏｌ，  純度：６０％）を無水テトラヒドロフラン（２０  ｍＬ）に入れた後、それぞれ化合物ＷＸ００８-３（１８０．００  ｍｇ，  ４５４．０６  μｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１  ｍＬ）溶液および５-ブロモ-２-クロロピリミジン（１７５．６６  ｍｇ，  ９０８．１３  μｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１  ｍＬ）溶液を入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を７０℃に加熱して２時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（３０  ｍＬ）を入れ、１  Ｍ希塩酸でｐＨが４〜５になるように調整し、酢酸エチル（２０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（５０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣによって分離し（移動相：アセトニトリル／水、中性系）、目的化合物ＷＸ００８を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ５５２．８  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  ５５４．８  ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．４９  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７３-６．６８  （ｍ，  ２Ｈ），
６．０３  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．６１  （ｔ，  Ｊ＝６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７３  （ｑ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６４  （ｔ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９６  （ｑ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６４-１．５７
（ｍ，  ２Ｈ），  ０．９４  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
実施例８における合成方法を参照し（工程２におけるのＢＢ−３を断片２に換え）、表
３における各実施例を合成した。
【０２４７】
【表３】
2021504330.tif 000081
2021504330.tif 000082
2021504330.tif 000083
【０２４８】
各実施例のＬＣＭＳとＨＮＭＲのデータは表４を参照する。
【０２４９】
【表４】
2021504330.tif 000084
2021504330.tif 000085
2021504330.tif 000086
2021504330.tif 000087
【０２５０】
実施例２３および実施例２４：ＷＸ０２３およびＷＸ０２４
【０２５１】
【化７４】
2021504330.tif 000088
【０２５２】
合成経路：
【０２５３】
【化７５】
2021504330.tif 000089
【０２５４】
化合物ＷＸ０２１（５００．００  ｍｇ，  ８３９．７４  μｍｏｌ）を臨界流体クロマトグラフィー（分離条件、クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ-３
５０×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．，  ３  μｍ；移動相：Ａ：二酸化炭素、Ｂ：イソプロパノール（０．０５％  ジエチルアミン）、４０％；カラム温度：４０℃；波長：２２０  ｎｍ）によって分離し、保持時間が１．１４９  ｍｉｎのサンプルとしてＷＸ０２３（ｅｅ％：１００％）を、そして保持時間が３．１９９  ｍｉｎのサンプルとしてＷＸ０２４（ｅｅ％：１００％）を得た。
【０２５５】
実施例２５：ＷＸ０２５
【０２５６】
【化７６】
2021504330.tif 000090
【０２５７】
合成経路：
【０２５８】
【化７７】
2021504330.tif 000091
【０２５９】
工程１：化合物ＷＸ０２５-２の合成
室温において、化合物ＷＸ０２５-１（４００．００  ｍｇ，  ２．０３  ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６１８．６０  ｍｇ，  ２．４４  ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５９７．７２  ｍｇ，  ６．０９  ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（２９７．０９  ｍｇ，  ４０６．０３  μｍｏｌ）をジオキサン（２０．００  ｍＬ）に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を１００℃に加熱して１５時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、室温に冷却し、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物に水（１００  ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（１００  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（５０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、体積比）、目的化合物ＷＸ０２５-２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９９-７．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４８  （ｓ，  １Ｈ），  １．３６  （ｓ，  １２Ｈ）．
【０２６０】
工程２：化合物ＷＸ０２５-３の合成
室温において、化合物ＢＢ-３（３００．００  ｍｇ，  ８４４．５７  μｍｍｏｌ）、化合物ＷＸ０２５−２（３０９．２４  ｍｇ，  １．２７  ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（１２３．５９  ｍｇ，  １６８．９１  μｍｏｌ）および炭酸カリウム（３５０．１８  ｍｇ，  ２．５３  ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０．００  ｍＬ）および水（２．００  ｍＬ）混合液に入れ
、窒素ガスの保護下で反応混合物を８０℃に加熱して１０時間撹拌しながら反応させた。反応完了後、室温に冷却し、水（１００  ｍＬ）を入れ、１  希塩酸でｐＨが５になるように調整し、酢酸エチル（５０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（５０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を分取クロマトグラフィープレートによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／２、体積比）、目的化合物ＷＸ０２５-３を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ３９３．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６１】
工程３：化合物ＷＸ０２５の合成
室温において、水素化ナトリウム（８３．０８  ｍｇ，  ２．０８  ｍｍｏｌ，  純度：６０％）の乾燥テトラヒドロフラン（２０  ｍＬ）混合物に順に一括で化合物ＷＸ０２５-３（１８０．００  ｍｇ，  ３４６．７６  μｍｏｌ）のＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（２  ｍＬ）溶液および５-ブロモ-２-クロロピリミジン（６７．０７  ｍｇ，  ３４６．７６  μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１  ｍＬ）溶液を入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を７０℃に加熱して２時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（５０  ｍＬ）を入れ、１  Ｍ希塩酸でｐＨが４〜５になるように調整し、酢酸エチル（５０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（５０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣによって分離し（移動相：アセトニトリル／水、アルカリ性系：ＮＨ４ＨＣＯ３およびＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、目的化合物ＷＸ０２５を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ５４９．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  ５５１．０  ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４６-８．４４  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７８-４．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６７-４．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０２-３．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６５-１．６３  （  ｍ，  ２Ｈ），  ０．９９  （ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
実施例２５における合成方法を参照し（工程２におけるのＢＢ−３を断片２に換え）、表５における各実施例を合成した。
【０２６２】
【表５】
2021504330.tif 000092
【０２６３】
各実施例のＬＣＭＳとＨＮＭＲのデータは表６を参照する。
【０２６４】
【表６】
2021504330.tif 000093
【０２６５】
実施例２８：ＷＸ０２８
【０２６６】
【化７８】
2021504330.tif 000094
【０２６７】
合成経路：
【０２６８】
【化７９】
2021504330.tif 000095
【０２６９】
工程１：化合物ＷＸ０２８-２の合成
室温において、化合物ＷＸ０２８-１（２．００  ｇ，  １０．１５  ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．８７  ｇ，  １５．２３  ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２．９９  ｇ，  ３０．４５  ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０．００  ｍＬ）に入れた後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（１．１１  ｇ，  １．５２  ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を６０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、減圧で溶媒を除去した。得られた残留物に水（２０  ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（２０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（８０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を分取クロマトグラフィープレート（溶離剤：石油エーテル）によって分離して目的化合物ＷＸ０２８-２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７２-７．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４-７．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｄ，  Ｊ＝１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３９  （ｓ，  １２Ｈ）．
【０２７０】
工程２：化合物ＷＸ０２８-３の合成
室温において、化合物ＷＸ０２８-２（１．５０  ｇ，  ６．１５  ｍｍｏｌ）のメタノール（３０．００  ｍＬ）溶液に湿潤パラジウム炭素（５０．００  ｍｇ，純度：１０％）を入れ、水素ガス（１５  ｐｓｉ）の雰囲気において、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物をろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、目的化合物ＷＸ０２８-３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．３２  （ｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５５
（ｔ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２２  （ｔ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３４  （ｓ，  １２Ｈ）．
【０２７１】
工程３：化合物ＷＸ０２８-４の合成
室温において、化合物ＢＢ-１８（２５０．００  ｍｇ，  ６１３．８３  μｍｏｌ）および化合物ＷＸ０２８-３（２２６．６０  ｍｇ，  ９２０．７４  μｍｏｌ）のジオキサン（２０．００  ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２５４．５１  ｍｇ，  １．８４  ｍｍｏｌ）の水（２．００  ｍＬ）溶液および［（ジ（１-アダマンチル）-Ｎ-ｎ−ブチルホスフィン）-２-（２-アミノ-ビフェニル）］パラジウムクロリド（４０．００  ｍｇ）を入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を６０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、減圧で溶媒を除去し、水（１５  ｍＬ）を入れ、１  希塩酸でｐＨが４〜５になるように調整し、酢酸エチル（２０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（６０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を分取クロマトグラフィープレートによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、体積比）、目的化合物ＷＸ０２８-４を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ４４７．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７２】
工程４：化合物ＷＸ０２８の合成
室温において、水素化ナトリウム（３００．００  ｍｇ，  ７．５０  ｍｍｏｌ，  純度：６０％）の乾燥テトラヒドロフラン（１５．００  ｍＬ）混合物に順に一括で化合物ＷＸ０２８-４（２２０．００  ｍｇ，  ４９２．７０  μｍｏｌ）のＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１．５０  ｍＬ）溶液および５-ブロモ-２-クロロピリミジン（１９０．６１  ｍｇ，  ９８５．４０  μｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を７５℃に加熱して１．５時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（２０  ｍＬ）を入れ、１  Ｍ希塩酸でｐＨが４〜５になるように調整し、酢酸エチル（３０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１００  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を分取クロマトグラフィープレートによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、体積比）、目的化合物ＷＸ０２８を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ６０３．１
［Ｍ＋Ｈ］＋，  ６０５．１  ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｄ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７４-４．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６６-４．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６３-４．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４９-３．４４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２５  （ｔ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４８-１．４４  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．３４  （ｓ，  ４Ｈ）．
実施例２８における合成方法を参照し（工程３におけるのＢＢ−１８を断片２に換え）、表７における各実施例を合成した。
【０２７３】
【表７】
2021504330.tif 000096
【０２７４】
各実施例のＬＣＭＳとＨＮＭＲのデータは表８を参照する。
【０２７５】
【表８】
2021504330.tif 000097
【０２７６】
実施例３３：ＷＸ０３３
【０２７７】
【化８０】
2021504330.tif 000098
【０２７８】
合成経路：
【０２７９】
【化８１】
2021504330.tif 000099
【０２８０】
工程１：化合物ＷＸ０３３-２の合成
【０２８１】
室温において、化合物ＷＸ０３３-１（２．５０  ｇ，  １２．６９  ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６．４４  ｇ，  ２５．３８  ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３．７４  ｇ，  ３８．０７  ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０．００  ｍＬ）に入れた後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（１．８６  ｇ，  ２．５４  ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を９０℃に加熱して１２時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、水（１００  ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（１００  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１００  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１〜２０／１、体積比）、目的化合物ＷＸ０３３-２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：８．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｄ，  Ｊ＝１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３９  （ｓ，  １２Ｈ）．
【０２８２】
工程２：化合物ＷＸ０３３-３の合成
室温において、化合物ＷＸ０３３-２（５００．００  ｍｇ，  ２．０５  ｍｍｏｌ）をメタノール（３０．００  ｍＬ）に溶解させた後、湿潤パラジウム炭素（２００．００
ｍｇ，純度：１０％）を入れ、水素ガス（１５  ｐｓｉ）の雰囲気において反応混合物を４０℃に加熱して４８時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、珪藻土でろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去して目的化合物ＷＸ０３３-３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００
ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０-７．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７８-６．７７  （ｍ，１Ｈ），  ４．６０-４．５６  （ｔ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２２-３．１７  （ｔ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３３（ｓ，  １２Ｈ）．
【０２８３】
工程３：化合物ＷＸ０３３-４の合成
室温において、化合物ＢＢ-３（５００．００  ｍｇ，  ７０３．８１  μｍｍｏｌ）、化合物ＷＸ０３３−３（２５９．８２  ｍｇ，  粗製品）、炭酸カリウム（２９１．８２  ｍｇ，  ２．１１  ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（１０３．００  ｍｇ，  １４０．７６  μｍｏｌ）をジオキサン（２０．００  ｍＬ）および水（２．００  ｍＬ）混合液に入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を８０℃に加熱して１０時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物に水（１００  ｍＬ）を入れ、１Ｍ希塩酸でｐＨが５になるように調整し、酢酸エチル（５０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（５０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を分取クロマトグラフィープレートによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、体積比）、目的化合物ＷＸ０３３-４を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ３９５．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８４】
工程４：化合物ＷＸ０３３の合成
室温において、水素化ナトリウム（７５．４３  ｍｇ，  １．８９  ｍｍｏｌ，  純度：６０％）の無水テトラヒドロフラン（２０．００  ｍＬ）混合物に、順に一括で化合物ＷＸ０３３-４（１４０．００  ｍｇ，  ３１４．２８  μｍｏｌ）のＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（２．００  ｍＬ）溶液および５-ブロモ-２-クロロピリミジン（１２１．５８  ｍｇ，  ６２８．５６  μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１  ｍＬ）溶液を入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を７０℃に加熱して２時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０  ｍＬ）を入れ、１  Ｍ希塩酸でｐＨが４〜５になるように調整し、酢酸エチル（５０  ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（５０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を分取クロマトグラフィープレートによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、体積比）、目的化合物ＷＸ０３３を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ５５１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  ５５３．１  ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．５０  （ｓ，  ２Ｈ），
８．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０１-６．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８３-６．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．６５  （ｓ，  １Ｈ），
４．７３-４．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６５-４．６１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２５-３．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９８-２．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６０-１．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９６  （ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  ３Ｈ）．
実施例３３における合成方法を参照し（工程３におけるのＢＢ−３を断片２に換え）、表９における各実施例を合成した。
【０２８５】
【表９】
2021504330.tif 000100
【０２８６】
各実施例のＬＣＭＳとＨＮＭＲのデータは表１０を参照する。
【０２８７】
【表１０】
2021504330.tif 000101
【０２８８】
実験例１：ヒトＥＴＡ受容体拮抗効果の体外テスト
実験目的：
蛍光検出方法によって化合物のヒトＥＴＡ受容体作動剤で誘導された細胞質Ｃａ２＋イオンシグナルの変化に対する作用を測定することによって、化合物のＳＫ-Ｎ-ＭＣ細胞において内因的発現されるヒトＥＴＡ受容体における拮抗剤活性を評価した。ＥＴＡ受容体拮抗効果の機能活性はＥｕｒｏｆｉｎｓ−Ｃｅｒｅｐ  ＳＡにおいて現行の標準操作プロトコールによってテストした。
【０２８９】
実験プラン：
１．細胞を１％ＦＣＳｄで補充されたＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ改良Ｅａｇｌｅ培地溶液（ＤＭＥＭ，  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に懸濁させた後、５×１０４個細胞／ウェルの密度で３８４ウェルプレートに分配した（１００  μＬ／ウェル）。
【０２９０】
２．２０  ｍＭ  ４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸（Ｈｅｐｅｓ，  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）（ｐＨ７．４）で補充されたＨａｎｋ’ｓ平衡塩溶液（ＨＢＳＳ，  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）においてプロベネシドと蛍光プローブ（Ｆｌｕｏ４  ＮＷ，  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を混合し、さらに各ウェルに入れた後、３７℃
で細胞と６０分間平衡化させ、さらに２２℃で細胞と１５分間平衡化させた。
【０２９１】
３．測定プレートをマイクロプレートリーダー（ＣｅｌｌＬｕｘ，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）にセットし、被験化合物と陽性対照の適切な濃度のＤＭＳＯ溶液またはＨＢＳＳ緩衝液を入れ、５分間後、さらに１  ｎＭエンドセリン-１またはＨＢＳＳ緩衝液（バックグラウンド対照）を入れた後、遊離細胞質基質のＣａ２＋イオン濃度に比例する蛍光強度の変化値を測定した。
【０２９２】
４．結果は１  ｎＭエンドセリン-１の対照に相応する百分率の抑制である。
５．標準陽性対照はＢＱ-１２３で、各実験においていくつかの濃度で測定し、Ｐｒｉｓｍでデータを分析し、濃度-リスポンスの曲線が得られ、化合物のＩＣ５０値を計算した。
【０２９３】
実験例２：ヒトＥＴＢ受容体拮抗効果の体外テスト
実験目的：
蛍光検出方法によって化合物のヒトＥＴＢ受容体作動剤で誘導された細胞質Ｃａ２＋イオンシグナルの変化に対する作用を測定することによって、化合物の形質移入ＣＨＯ細胞において発現されるヒトＥＴＢ受容体における拮抗剤活性を評価した。ＥＴＢ受容体拮抗効果の機能活性はＥｕｒｏｆｉｎｓ−Ｃｅｒｅｐ  ＳＡにおいて現行の標準操作プロトコールによってテストした。
【０２９４】
実験プラン：
１．細胞をＤＭＥＭ緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に懸濁させた後、３×１０４細胞／ウェルの密度で３８４ウェルプレートに分配した（１００  μＬ／ウェル）。
【０２９５】
２．２０  ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）（ｐＨ７．４）で補充されたＨＢＳＳ緩衝液（  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）においてプロベネシドと蛍光プローブ（Ｆｌｕｏ４  Ｄｉｒｅｃｔ，  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を混合し、さらに各ウェルに入れた後、３７℃で細胞と６０分間平衡化させ、さらに２２℃で細胞と１５分間平衡化させた。
【０２９６】
３．測定プレートをマイクロプレートリーダー（ＣｅｌｌＬｕｘ，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）にセットし、被験化合物と陽性対照の適切な濃度のＤＭＳＯ溶液またはＨＢＳＳ緩衝液を入れ、５分間後、さらに０．３  ｎＭエンドセリン-１またはＨＢＳＳ緩衝液（バックグラウンド対照）を入れた後、遊離細胞質基質のＣａ２＋イオン濃度に比例する蛍光強度の変化値を測定した。
【０２９７】
４．結果は０．３  ｎＭエンドセリン-１の対照に相応する百分率の抑制である。
５．標準陽性対照はＢＱ-７８８で、各実験においていくつかの濃度で測定し、Ｐｒｉｓｍでデータを分析し、濃度-リスポンスの曲線が得られ、化合物のＩＣ５０値を計算した。
【０２９８】
【表１１】
2021504330.tif 000102
【０２９９】
結論：
本発明の化合物はいずれもヒトＥＴＡ受容体に対する非常に高い体外拮抗活性を示し、本発明の化合物はＥＴＡ対ＥＴＢの選択性がいずれも１００００倍超であった。
【０３００】
実験例３：ヒトプレグナンＸ受容体（ＰＸＲ）試験
実験目的：
ＰＸＲによるＣＹＰ３Ａ発現に対する化合物の誘導作用を評価した。
【０３０１】
実験材料と装置：
【０３０２】
【表１２】
2021504330.tif 000103
【０３０３】
実験プラン：
１．無菌条件において、ＤＰＸ２細胞を解凍した。
２．ＤＰＸ２細胞液を９６ウェルプレートに分配し（１００μＬ／ウェル）、プレートを５％ＣＯ２／３７℃のインキュベーターで一晩置いた。
【０３０４】
３．３７℃の水浴において定量仕込み培地を解凍した。室温において陽性対照であるリファンピシンを解凍した。定量仕込み培地において一連の被験化合物および陽性対照の希釈液を調製した。吸引の過程で細胞に影響しないように、慎重に各ウェルから培地を吸い取って捨てた。１００μＬの各濃度の被験化合物を標識しておいたウェルに移した。陽性対照群およびブランク群は操作が同様である。プレートをインキュベーターに戻して２４時間暴露させた。
【０３０５】
４．酵素活性テスト：
（１）７μＬのルシフェリン（Ｌｕｃｉｆｅｒｉｎ）−ＩＰＡを７  ｍＬの定量仕込み培地に入れ、上下反転で混合し、ルシフェリン−ＩＰＡ試薬槽に注いだ。
【０３０６】
（２）インキュベーターから９６ウェルプレートを取り出し、慎重に培地を各ウェルから吸い取った。各ウェルに５０μＬの上記ルシフェリン−ＩＰＡ試薬を入れ、細胞プレートをインキュベーターに戻して６０分間培養した。
【０３０７】
（３）インキュベート期間では、Ｐ４５０−Ｇｌｏ緩衝液をルシフェリン検出試薬に入れ、上下反転で均一に混合した。
（４）インキュベーターから９６ウェルプレートを取り出し、そして各ウェルの相応する位置が元の細胞プレートと一致するように、各ウェルから４０μＬの溶液を相応する白
色の９６ウェルプレートに移した。
【０３０８】
（５）Ｐ４５０−Ｇｌｏ（商標）溶液を複製プレートに移した後、１０  ｍＬの細胞滴定緩衝液（ＣＴＦ  ｂｕｆｆｅｒ）を１５  ｍＬ無菌錐形管に移し、さらに５μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｆｌｕｏｒ（商標）試薬を入れ、上下反転で均一に混合した。
【０３０９】
（６）マルチチャンネルマイクロピペットで、元の培養細胞の９６ウェルプレートに軽く１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｆｌｕｏｒ（商標）試薬を入れ、さらに細胞プレートをインキュベーターに戻して６０分間インキュベートした。
【０３１０】
（７）複製プレートの各ウェルに４０μＬのルシフェリン検出試薬／Ｐ４５０−Ｇｌｏ緩衝液を入れ、撹拌し、室温で２０分間インキュベートした。
（８）ルシフェリン検出試薬と２０分間インキュベートした後、光度計（読み取り時間を１〜５秒にした）によって白色９６ウェルプレートの各ウェルの蛍光を測定した。比較的に高い増益の設定を使用するべきである。
【０３１１】
（９）ＯＮＥ−Ｇｌｏ（商標）ルシフェラーゼ検出緩衝液をＯＮＥ−Ｇｌｏ（商標）検出試薬に入れ、上下反転で均一に混合した。
（１０）３７度で６０分間インキュベートした後、インキュベーターから元の９６ウェルプレートを取り出し、マイクロプレートリーダーを蛍光モードに設定し、そして励起波長を３８０〜４００  ｎｍに、発光波長を５０５  ｎｍにセットし、各ウェルの蛍光強度を測定した。
【０３１２】
（１１）マイクロプレートリーダーから細胞プレートを取り出し、各ウェルに１００μＬのＯＮＥ−Ｇｌｏ（商標）検出試薬を入れたプレートを振とうで均一に混合し、室温で５分間インキュベートした。
【０３１３】
（１２）マイクロプレートリーダーを５秒予備振とうおよび５秒読み取りに設定し、各ウェルの蛍光強度を測定した。高い装置増益（感度）の設定を使用するべきである。
５．ＰＸＲに対する薬物の活性化効果は誘導倍率（ｆｏｌｄ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ）で反映し、すなわち、各群の誘導倍率＝薬物処理群のルシフェラーゼ活性値／溶媒対照群のルシフェラーゼ活性値で、そしてそれに基づいてそのＣＹＰ３Ａ４に対する誘導効果を予測した。
【０３１４】
標準陽性対照はリファンピシンで、各実験において６つの濃度で測定し、Ｐｒｉｓｍでデータを分析し、濃度-リスポンスの曲線が得られ、化合物のＥＣ５０値を計算した。
実験結果：
測定結果を表１２に示す。
【０３１５】
【表１３】
2021504330.tif 000104
【０３１６】
結論：
本発明の化合物ＷＸはＰＸＲによるＣＹＰ３Ａ発現に対する誘導作用が弱く、化合物マシテンタンはＰＸＲによるＣＹＰ３Ａ発現に対する誘導作用が強かった。そのため、ＰＸ
ＲによるＣＹＰ３Ａ発現に対する誘導作用の特徴付け実験において、ＷＸ０１３はマシテンタンよりも良い。
【０３１７】
実験例４  ヒト肝臓ミクロソームシトクロムＰ４５０のアイソザイム抑制試験
実験目的：
研究項目の目的は、ＣＹＰアイソザイムの５イン１プローブ基質で被験品のヒト肝臓ミクロソームシトクロムＰ４５０アイソザイム（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４）に対する抑制活性を評価することである。
【０３１８】
実験プラン：
混合ヒト肝臓ミクロソーム（ＨＬＭ）はＣｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃ．  （Ｓｔｅｕｂｅｎ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＵＳＡ）から購入され、使用前はいずれも−８０℃未満の条件において保存された。希釈された一連の濃度の被験品の使用液をヒト肝臓ミクロソーム、プローブ基質および循環系の補因子を含有するインキュベート系に入れ、被験品を含まずに溶媒を含有する対照を酵素活性対照（１００％）とした。プローブ基質からの代謝物のサンプルにおける濃度は、液体クロマトグラフ−タンデム質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）法によって測定された。ＳｉｇｍａＰｌｏｔ  （Ｖ．１１）によって被験品の平均百分率活性を濃度に対して非線形回帰分析を行った。３または４パラメーター曲線フィッティング方程式でＩＣ５０値を計算した。
【０３１９】
実験結果：
測定結果を表１３に示す。
【０３２０】
【表１４】
2021504330.tif 000105
【０３２１】
結論：
本発明の化合物ＷＸ００５、ＷＸ０１３およびＷＸ０２５は、ＣＹＰの五つの主なアイソザイムのいずれに対する抑制作用も非常に弱く、マシテンタンはは、ＣＹＰの四つの主なアイソザイムに対する抑制作用が弱かったが、アイソザイムＣＹＰ２Ｃ９に対する抑制作用が中等であった。そのため、ヒト肝臓ミクロソームシトクロムＰ４５０の５つの主なアイソザイムに対する抑制作用の特徴付け実験において、ＷＸ００５、ＷＸ０１３およびＷＸ０２５はいずれもマシテンタンよりも良かった。
【０３２２】
実験例５：胆汁酸トランスポーター（ＢＳＥＰ）に対する化合物の抑制作用の試験
実験目的：
本実験は、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳで胆汁酸トランスポーター（ＢＳＥＰ）の基質であるタウロコール酸ＴＣＡに対する吸収能力を検出する方法によって、被験化合物の胆汁酸トラン
スポーターの輸送過程において抑制作用があるかどうか評価した。
【０３２３】
実験材料：
【０３２４】
【表１５】
2021504330.tif 000106
【０３２５】
溶液の調製：
１．緩衝液Ａ：
５０  ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ  ７．４，１００  ｍＭ  ＫＮＯ３，  １０  ｍＭ  Ｍｇ（ＮＯ３）２，  ５０  ｍＭショ糖。
【０３２６】
２．緩衝液Ｂ：
１０  ｍＭ  ＴＲＩＳ  ｐＨ  ７．４，１００  ｍＭ  ＫＮＯ３，  １０  ｍＭ  Ｍｇ（ＮＯ３）２，  ５０  ｍＭショ糖。
【０３２７】
３．ＡＴＰ緩衝液：
緩衝液Ａで調製し、１２  ｍＬの緩衝液Ａに８．１６  ｍＭ  ＡＴＰ、４．０８  μＭタウロコール酸を含有させた。
【０３２８】
４．ＡＭＰ緩衝液：
緩衝液Ａで調製し、１２  ｍＬの緩衝液Ａに８．１６  ｍＭ  ＡＭＰ、４．０８  μＭタウロコール酸を含有させた。
【０３２９】
５．ＢＳＥＰ−Ｈｉ５−ＶＴ  Ｖｅｓｉｃｌｅ溶液：
緩衝液ＡでＢＳＥＰ−Ｈｉ５−ＶＴを５  μｇ／μＬ含有する溶液を調製した。
サンプルの用意：
１．化合物をＤＭＳＯで１００  ｍＭに希釈し、さらに３倍連続希釈で１１つの濃度にし、最低濃度は０．１６９  μＭであった。
【０３３０】
２．陽性対照はグリベンクラミド（Ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ）の２０  ｍＭ  ＤＭＳＯ溶液で、さらに２倍連続希釈で１１つの濃度にし、最低濃度は１９．５  μＭであった。
実験プラン：
１．ＥＣＨＯでそれぞれ０．３μＬの化合物のＤＭＳＯ溶液または希釈されたＤＭＳＯを化合物プレートの相応するウェルに移した。
【０３３１】
２．それぞれ１４．７μＬのＡＴＰ緩衝液を化合物および０％効果（ＺＰＥ）に相応するウェルに入れた。
３．それぞれ１４．７μＬのＡＭＰ緩衝液を１００％効果（ＨＰＥ）に相応するウェルに入れた。
【０３３２】
４．２５℃の条件において、プレートを１０分間振とうした。
５．それぞれすべてのウェルにＢＳＥＰ−Ｈｉ５−ＶＴ  Ｖｅｓｉｃｌｅ溶液を１５μＬ入れ、そして２５℃の条件においてさらに４０分間振とうした。
【０３３３】
６．直ちにすべてのウェルに０．５  Ｍエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）溶液を５μＬ入れ、さらに緩衝液Ｂを６５μＬ入れ、全部の反応が完了した。
７．装置で反応終了後の化合物プレートから９５μＬの液体をろ過プレートに移した。
【０３３４】
８．ろ過プレートの下に液体受け取りプレートをセットした後、遠心機で液体を除去し、そして受け取りプレートの液体を捨てた。
９．ろ過プレートに緩衝液Ｂを９０μＬ入れ、ろ過プレートの下に液体受け取りプレートをセットした後、遠心機で液体を除去し、そして受け取りプレートの液体を捨て、ろ過プレートを計３回洗浄した。
【０３３５】
１０．ろ過プレートを一晩自然乾燥した。
１１．翌日に、８０μＬのメタノール／水（８０／２０、体積比）溶液をろ過プレートに入れた。
【０３３６】
１２．ろ過プレートに膜を貼り付けた後、プレートを１５分間振とうした。
１３．ろ過プレートの下に新しい液体受け取りプレートをセットし、そして５分間遠心し、ろ過プレートにおけるすべての液体をろ過で受け取りプレートに移した。
【０３３７】
１４．液体受け取りプレートに内部標準溶液を１５μＬ／ウェルで入れ、密封膜でプレートを封じた。
１５．ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって受け取りプレートにおけるタウロコール酸の含有量を検出した。
【０３３８】
各実験においていくつかの濃度で測定し、Ｐｒｉｓｍでデータを分析し、濃度-リスポンスの曲線が得られ、化合物のＩＣ５０値を計算した。
実験結果：
実験結果を表１４に示す。
【０３３９】
【表１６】
2021504330.tif 000107
【０３４０】
結論：
本発明の化合物ＷＸ０１３は（ＢＳＥＰ）に対する抑制作用が非常に弱かったが、マシテンタンはそれに対する抑制作用が強かった。そのため、ＷＸ０１３は胆汁酸トランスポーターに対する抑制作用がマシテンタンよりも遥かに弱いため、顕著に肝臓毒性が生じるリスクを低下させる。
【０３４１】
実施例６：化合物のラットにおける薬物動態学の評価
実験目的：
本研究はＳＤ雄ラットを被験動物とし、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法によって定量的にラットに被験化合物を静脈注射または経口投与した異なる時点の血漿における薬物濃度を測定することにより、ラット体内における被験化合物の薬物動態学の特徴を評価した。
【０３４２】
実験材料：
スプラーグ−ダウレイ（ＳＤ）ラット（雄、２００〜３００ｇ、７〜１０週齢、北京維通利華または上海ＳＬＡＣ）。
【０３４３】
実験操作：
被験化合物の清澄溶液を尾静脈からＳＤラット体内（一晩断食）に注射したか、あるいはＳＤラット（一晩断食）に経口胃内投与した。静脈注射による投与は０時間（投与前）ならびに投与後０．０８３３、０．２５、０．５、１、２、４、６、８および２４時間で頚静脈穿刺によって２００μＬの血液を採取し、ＥＤＴＡ−Ｋ２を入れた抗凝血管（江蘇康健医療用品有限公司）に置き、４℃で、当該抗凝管において混合物を十分にボルテックスで混合した後、１３０００回／分で１０分間遠心して血漿を取った。経口胃内投与は０時間（投与前）ならびに投与後０．５、１、２、４、６、８および２４時間で頚静脈穿刺によって２００μＬの血液を採取し、ＥＤＴＡ−Ｋ２を入れた抗凝血管（江蘇康健医療用品有限公司）に置き、当該抗凝管において混合物を十分にボルテックスで混合した後、１３０００回／分で１０分間遠心して血漿を取った。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法によって血漿における薬物濃度を測定し、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（商標）  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ６．３  （Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ，  Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，  ＣＡ）薬物動態学ソフトを使用し、非コンパートメントモデルの対数線形台形法で関連薬物動態学的パラメーターを計算した。
【０３４４】
実験結果：
測定結果を表１５に示す。
【０３４５】
【表１７】
2021504330.tif 000108
【０３４６】
結論：
本発明の化合物ＷＸ００１およびＷＸ０１３はラット体内における血漿クリアランスが低く（＜５ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ）、経口胃内投与の生物利用能が高かった（＞７０％）。
【０３４７】
実施例７：ビーグル犬における化合物の薬物動態学の評価
実験目的：
本研究は雄ビーグル犬を被験動物とし、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法によって定量的にビーグル犬に被験化合物を静脈注射または経口投与した異なる時点の血漿における薬物濃度を測定することにより、被験化合物のビーグル犬体内における薬物動態学の特徴を評価した。
【０３４８】
実験材料：
ビーグル犬（雄、６〜１５  ｋｇ、６ヶ月以上、北京瑪斯生物技術有限公司）。
実験操作：
被験化合物の清澄溶液を尾静脈からビーグル犬ト体内（一晩断食）に注射したか、あるいはビーグル犬（一晩断食）に経口胃内投与した。静脈注射による投与は０時間（投与前）ならびに投与後０．０８３３、０．２５、０．５、１、２、４、６、８および２４時間で末梢血管から約５００μＬの血液を採取し、ＥＤＴＡ−Ｋ２を入れた抗凝血管（江蘇康健医療用品有限公司）に置いた。経口胃内投与は０時間（投与前）ならびに投与後０．２５、０．５、１、２、４、６、８および２４時間で末梢血管から約５００μＬの血液を採取し、ＥＤＴＡ−Ｋ２を入れた抗凝血管（江蘇康健医療用品有限公司）に置いた。４℃で、抗凝管において混合物を十分にボルテックスで混合した後、１３０００回／分で１０分間遠心して血漿を取った。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法によって血漿における薬物濃度を測定し、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（商標）  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ６．３  （Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ，  Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，  ＣＡ）薬物動態学ソフトを使用し、非コンパートメントモデルの対数線形台形法で関連薬物動態学的パラメーターを計算した。
【０３４９】
実験結果：
測定結果を表１６に示す。
【０３５０】
【表１８】
2021504330.tif 000109
【０３５１】
結論：
本発明の化合物ＷＸ００１およびＷＸ０１３はビーグル犬体内における血漿クリアランスが低く（＜５ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ）、経口胃内投与の生物利用能が高かった（＞５０％）。
【手続補正書】
【提出日】令和2年9月8日(2020.9.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【化１】
2021504330.tif 000130
（ただし、
Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨおよびＮＨ２から選ばれ、
Ｒ２はＨおよびＣ１−３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１−３アルキル基は任意に１、２または３個のＲで置換され、
Ｒ３はＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基および−Ｃ１−３アルキル−３〜７員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基または−Ｃ１−３アルキル−３〜７員ヘテロシクロアルキル基は任意に１、２または３個のＲで置換され、
あるいは、Ｒ２とＲ３は連結して任意に１、２または３個のＲで置換さている、一つの３〜８員環を形成し、
環Ｂは３〜７員ヘテロシクロアルキル基および５〜６員ヘテロアリール基から選ばれ、前記３〜７員ヘテロシクロアルキル基および５〜６員ヘテロアリール基は任意に１、２または３個のＲで置換され、
Ｒはそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６ヘテロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６ヘテロアルキル基は任意に１、２または３個のＲ’で置換され、
Ｒ’はそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３およびＥｔから選ばれ、
前記Ｃ１−６ヘテロアルキル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基および５〜６員ヘテロアリール基はそれぞれ１、２、３または４個の独立にＮ、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−および−Ｓ（＝Ｏ）−から選ばれるヘテロ原子またはヘテロ原子団を含む。）
【請求項２】
ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−基およびＣ１−３アルキル−Ｏ−基から選ばれ、前記Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−基またはＣ１−３アルキル−Ｏ−基は任意に１、２または３個のＲ’で置換され、
あるいは、Ｒ２はＨおよびＭｅから選ばれ、
あるいは、Ｒ３はＨ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基、シクロブチル基、−Ｃ１−３アルキル−シクロブチル基、−Ｃ１−３アルキル−シクロプロピル基、−Ｃ１−３アルキル−テトラヒドロフリル基および−Ｃ１−３アルキル−テトラヒドロピラニル基から選ばれ、前記Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基、シクロブチル基、−Ｃ１−３アルキル−シクロブチル基、−Ｃ１−３アルキル−シクロプロピル基、−Ｃ１−３アルキル−テトラヒドロフリル基または−Ｃ１−３アルキル−テトラヒドロピラニル基は任意に１、２または３個のＲで置換されている請求項１に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、
【化２】
2021504330.tif 000131
から選ばれ、前記Ｍｅ、Ｅｔ、
【化３】
2021504330.tif 000132
は任意に１、２または３個のＲ’で置換され、
あるいは、Ｒ３はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、
【化４】
2021504330.tif 000133
から選ばれ、前記Ｍｅ、Ｅｔ、
【化５】
2021504330.tif 000134
は任意に１、２または３個のＲで置換されている請求項２に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｅｔ、
【化６】
2021504330.tif 000135
から選ばれ、
あるいは、Ｒ３はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、
【化７】
2021504330.tif 000136
から選ばれる請求項３に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２とＲ３は連結して任意に１、２または３個のＲで置換されている、一つの６〜８員ヘテロシクロアルキル基を形成している請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
構造単位
【化８】
2021504330.tif 000137
は
【化９】
2021504330.tif 000138
から選ばれ、前記
【化１０】
2021504330.tif 000139
は任意に１、２または３個のＲで置換されている請求項５に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
構造単位
【化１１】
2021504330.tif 000140
は
【化１２】
2021504330.tif 000141
から選ばれる請求項６に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
環Ｂはテトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、１，３−ジオキソラニル基、ピロリジニル基、チアゾリル基、ピラゾリル基およびイミダゾリル基から選ばれ、前記テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、１，３−ジオキソラニル基、ピロリジニル基、チアゾリル基、ピラゾリル基またはイミダゾリル基は任意に１、２または３個のＲで置換されている請求項１〜４のいずれか1項に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
構造単位
【化１３】
2021504330.tif 000142
は、
【化１４】
2021504330.tif 000143
から選ばれる請求項８に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
【化１５】
2021504330.tif 000144
から選ばれる請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
（ただし、
Ｒ、Ｒ１またはＲ２の定義は請求項１〜７で定義された通りである。）
【請求項１１】
【化１６】
2021504330.tif 000145
2021504330.tif 000146
2021504330.tif 000147
から選ばれる化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
【化１７】
2021504330.tif 000148
から選ばれる請求項１１に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
活性成分として治療有効量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む薬物組成物。
【請求項１４】
ＥＴＡ受容体拮抗剤として使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいは請求項１３に記載の薬物組成物。
【請求項１５】
肺動脈性肺高血圧症、原発性高血圧、難治性高血圧、糖尿病性腎臓病や脳血管痙攣の治療において使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいは請求項１３に記載の薬物組成物。
【国際調査報告】
2021504330.tif 000149
2021504330.tif 000150
2021504330.tif 000151
2021504330.tif 000152
2021504330.tif 000153
2021504330.tif 000154
2021504330.tif 000155
2021504330.tif 000156