(57)【要約】  本発明は、少なくとも１つのオピオイド受容体拮抗薬と、少なくとも１つの医薬上許容される担体と、ｐＨ依存性ポリマーとを含む徐放性顆粒を含み、前記徐放性顆粒は、前記ｐＨ依存性ポリマーでコーティングされ、前記オピオイド受容体拮抗薬は、ナルメフェン、ナルトレキソンおよびそれらの塩からなる群から選択されるオピオイド受容体拮抗薬の徐放性製剤を提供する。本発明は、少なくとも１つのオピオイド受容体拮抗薬と少なくとも１つの医薬上許容される担体とを混合し、混合物を形成するステップと、ｐＨ依存性ポリマーで前記混合物に湿式造粒を行い、徐放性顆粒を形成するステップと、メッシュスクリーンで前記徐放性顆粒をふるいにかけ、ふるいにかけられた徐放性顆粒を得るステップと、前記ふるいにかけられた徐放性顆粒を圧縮し、徐放性（ＳＲ）製剤を得るステップと、を含むオピオイド受容体拮抗薬の徐放性製剤を調製する方法を更に提供する。
2021512924.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つのオピオイド受容体拮抗薬と、少なくとも１つの医薬上許容される担体と、ｐＨ依存性ポリマーとを含む徐放性顆粒を含み、
前記徐放性顆粒は、前記ｐＨ依存性ポリマーでコーティングされ、
前記オピオイド受容体拮抗薬は、ナルメフェン、ナルトレキソンおよびそれらの塩からなる群から選択される
オピオイド受容体拮抗薬の徐放性製剤。
【請求項２】
前記オピオイド受容体拮抗薬は、無水塩、一、二、または複数水和塩またはそれらの混合物の形態である
請求項１に記載の徐放性製剤。
【請求項３】
前記ｐＨ依存性ポリマーは、ｐＨ６．０を超える場合、溶解性を有する
請求項１に記載の徐放性製剤。
【請求項４】
前記ｐＨ依存性ポリマーは、アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メタクリル酸エステルコポリマー、メタクリル酸エトキシエチルコポリマー、メタクリル酸・アクリル酸コポリマー（ｍｅｔｈａｃｒｙｌｉｃａｃｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ）、メタクリル酸アミノアルキルコポリマーおよびメタクリル酸アンモニオアルキルコポリマーからなる群から選択される
請求項１に記載の徐放性製剤。
【請求項５】
前記ｐＨ依存性ポリマーの遊離カルボキシル基とエステル基との比は、約１：１から約１：２の範囲である
請求項１に記載の徐放性製剤。
【請求項６】
前記医薬上許容される担体は、結合剤、潤滑剤、抗凝集剤および崩壊剤からなる群から選択される
請求項１に記載の徐放性製剤。
【請求項７】
前記徐放性製剤を囲む外側コーティングを更に含む
請求項１に記載の徐放性製剤。
【請求項８】
前記外側コーティングは、ｐＨ依存性ポリマーを含む
請求項７に記載の徐放性製剤。
【請求項９】
前記徐放性製剤は、錠剤、カプセル、またはカプレットの形態である
請求項１に記載の徐放性製剤。
【請求項１０】
少なくとも１つのオピオイド受容体拮抗薬と、少なくとも１つの医薬上許容される担体と、ｐＨ依存性ポリマーとを含む徐放性顆粒と、
前記ｐＨ依存性ポリマーを含む外側コーティングと、を含み、
前記徐放性顆粒は、前記ｐＨ依存性ポリマーでコーティングされ、
前記オピオイド受容体拮抗薬は、ナルメフェン、ナルトレキソンおよびそれらの塩からなる群から選択され、
当該徐放性固体形態は、前記外側コーティングで囲まれる
オピオイド受容体拮抗薬の徐放性固体形態。
【請求項１１】
前記オピオイド受容体拮抗薬は、無水塩、一、二、または複数水和塩またはそれらの混合物の形態である
請求項１０に記載の徐放性固体形態。
【請求項１２】
前記ｐＨ依存性ポリマーは、ｐＨ６．０を超える場合、溶解性を有する
請求項１０に記載の徐放性固体形態。
【請求項１３】
前記ｐＨ依存性ポリマーの遊離カルボキシル基とエステル基との比は、約１：１から約１：２の範囲である
請求項１０に記載の徐放性固体形態。
【請求項１４】
前記ｐＨ依存性ポリマーは、アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メタクリル酸エステルコポリマー、メタクリル酸エトキシエチルコポリマー、メタクリル酸・アクリル酸コポリマー（ｍｅｔｈａｃｒｙｌｉｃａｃｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ）、メタクリル酸アミノアルキルコポリマーおよびメタクリル酸アンモニオアルキルコポリマーからなる群から選択される
請求項１０に記載の徐放性固体形態。
【請求項１５】
少なくとも１つのオピオイド受容体拮抗薬と少なくとも１つの医薬上許容される担体とを混合し、混合物を形成するステップと、
ｐＨ依存性ポリマーで前記混合物に湿式造粒を行い、徐放性顆粒を形成するステップと、
メッシュスクリーンで前記徐放性顆粒をふるいにかけ、顆粒を得るステップと、
前記顆粒を圧縮し、徐放性（ＳＲ）製剤を得るステップと、を含み、
前記オピオイド受容体拮抗薬は、ナルメフェン、ナルトレキソンおよびそれらの塩からなる群から選択される
オピオイド受容体拮抗薬の徐放性（ＳＲ）製剤を調製する方法。
【請求項１６】
前記ｐＨ依存性ポリマーで前記徐放性（ＳＲ）製剤をコーティングするステップを更に含む
請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記オピオイド受容体拮抗薬は、無水塩、一、二、または複数水和塩またはそれらの混合物の形態である
請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記ｐＨ依存性ポリマーは、ｐＨ６．０を超える場合、溶解性を有する
請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記ｐＨ依存性ポリマー中の遊離カルボキシル基とエステル基との比は、約１：１から約１：２の範囲である
請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
前記ｐＨ依存性ポリマーは、アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メタクリル酸エステルコポリマー、メタクリル酸エトキシエチルコポリマー、メタクリル酸・アクリル酸コポリマー（ｍｅｔｈａｃｒｙｌｉｃａｃｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ）、メタクリル酸アミノアルキルコポリマーおよびメタクリル酸アンモニオアルキルコポリマーからなる群から選択される
請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【背景技術】
【０００２】
オピオイド拮抗薬としても知られているオピオイド受容体拮抗薬は、オピオイド受容体に作用する受容体拮抗薬である。
【０００３】
ナルトレキソンおよびナルメフェンは、一般的に使用されるオピオイド拮抗薬である。ナルトレキソンは、主にアルコール依存症およびオピオイド依存症を扱うために使用される薬品であるが、ナルメフェンは、構造的にナルトレキソンと似ているが、アルコール依存症の治療に潜在的かつ薬理学的な利点がある比較的に新しいオピオイド拮抗薬である。ナルトレキソンおよびナルメフェンは、受容体を活性化せず、比較的に高い親和性でオピオイド受容体と結合する競合的拮抗薬である。受容体の遮断は、身体がオピオイドおよびエンドルフィンに反応することを阻止する。
【０００４】
ナルトレキソンおよびナルメフェンの両方は、経口投与後の非常に迅速な吸収によって特徴づけられる。オピオイド受容体が脳の嘔吐中枢（ｖｏｍｉｔｉｎｇ  ｃｅｎｔｅｒ，  ＶＣ）と相互作用する化学受容器引金帯（ｃｈｅｍｏｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｒｉｇｇｅｒ  ｚｏｎｅ，  ＣＴＺ）に存在することは報告されているため、オピオイド様化合物の発生が吐き気、嘔吐等の中枢神経系（ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ，  ＣＮＳ）関連有害作用を引き起こすことを合理化することは難しくない。換言すれば、ナルトレキソンまたはナルメフェンの経口投与は、それらの迅速な吸収のため、患者に不快感を引き起こす可能性がある。
【０００５】
アルコール依存症または疼痛管理を含む長期疾患のための単剤またはコンボ剤の薬物療法を含む医学的処置に関して、患者の生活の品質を改善するため、前述のＣＮＳ関連有害作用は、依然として緩和される必要がある。
【０００６】
従って、オピオイド受容体拮抗薬の新規医薬製剤は必要である。
【発明の概要】
【０００７】
本発明の目的は、少なくとも１つのオピオイド受容体拮抗薬と、少なくとも１つの医薬上許容される担体と、ｐＨ依存性ポリマーとを含む徐放性顆粒を含み、前記徐放性顆粒は、前記ｐＨ依存性ポリマーでコーティングされ、前記オピオイド受容体拮抗薬は、ナルメフェン、ナルトレキソンおよびそれらの塩からなる群から選択されるオピオイド受容体拮抗薬の徐放性製剤を提供する。
【０００８】
本発明の他の目的は、少なくとも１つのオピオイド受容体拮抗薬と、少なくとも１つの医薬上許容される担体と、ｐＨ依存性ポリマーとを含む徐放性顆粒と、前記ｐＨ依存性ポリマーを含む外側コーティングと、を含み、前記徐放性顆粒は、前記ｐＨ依存性ポリマーでコーティングされ、前記オピオイド受容体拮抗薬は、ナルメフェン、ナルトレキソンおよびそれらの塩からなる群から選択され、当該徐放性固体形態は、前記外側コーティングで囲まれるオピオイド受容体拮抗薬の徐放性固体形態を提供する。
【０００９】
本発明の他の目的は、少なくとも１つのオピオイド受容体拮抗薬と少なくとも１つの医薬上許容される担体とを混合し、混合物を形成するステップと、ｐＨ依存性ポリマーで前記混合物に湿式造粒を行い、徐放性顆粒を形成するステップと、メッシュスクリーンで前記徐放性顆粒をふるいにかけ、ふるいにかけられた徐放性顆粒を得るステップと、前記ふるいにかけられた徐放性顆粒を圧縮し、徐放性（ＳＲ）製剤を得るステップと、を含み、前記オピオイド受容体拮抗薬は、ナルメフェン、ナルトレキソンおよびそれらの塩からなる群から選択されるオピオイド受容体拮抗薬の徐放性製剤を調製する方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
本発明の詳細な説明は、添付の図面を参照して行われ、同様の数字が図の対応する部分を示す。図面は、本発明の様々な例を一般的に例示することを意味するが、単に例であり、本発明の範囲を限定することを意味しない。
【００１１】
【図１】本発明の１つの実施形態における、ＵＳＰ装置２方法（ＵＳＰ＜７１１＞）を使用するｐＨ＝６．８の緩衝媒体における平均（６錠）ナルメフェン即時放出性（ＮＭＦ−ＩＲ）およびナルメフェン徐放性（ＮＭＦ−ＳＲ）溶解プロファイルを示す。
【図２】本発明の１つの実施形態における、ＵＳＰ装置２方法（ＵＳＰ＜７１１＞）を使用するｐＨ＝６．８の緩衝媒体における平均（６錠）ナルトレキソン即時放出性（ＮＴＸ−ＩＲ）およびナルトレキソン徐放性（ＮＴＸ−ＳＲ）溶解プロファイルを示す。
【図３】本発明の１つの実施形態における、ラットにおける経口的（ｐｅｒ  ｏｒａｌ，  Ｐ．Ｏ．）なナルメフェン即時放出性錠剤（ＮＭＦ−ＩＲ）およびナルメフェン徐放性錠剤（ＮＭＦ−ＳＲ）の平均血漿中濃度−時間プロファイルを示す。
【図４】本発明の１つの実施形態における、ＵＳＰ装置２方法（ＵＳＰ＜７１１＞）を使用するｐＨ＝６．８の緩衝媒体における平均（６錠）ナルトレキソン即時放出性（ＮＴＸ−ＩＲ）およびナルトレキソン徐放性（更に変更された製剤）（ＮＴＸ−ＳＲ２）溶解プロファイルを示す。
【図５】本発明の１つの実施形態における、イヌにおける経口的（Ｐ．Ｏ．）なナルトレキソン即時放出性錠剤（ＮＴＸ−ＩＲ）およびナルトレキソン徐放性（更に変更された製剤）錠剤（ＮＴＸ−ＳＲ２）の平均血漿中濃度−時間ポロファイルを示す。
【図６】本発明の１つの実施形態における、ＵＳＰ装置２方法（ＵＳＰ＜７１１＞）を使用するｐＨ＝６．８の緩衝媒体におけるナルメフェン徐放性ＳＲ３Ｓ（ＮＭＦ−ＳＲ３Ｓ）およびナルメフェン徐放性ＳＲ３Ｌ（ＮＭＦ−ＳＲ３Ｌ）溶解プロファイルを示す。
【図７】本発明の１つの実施形態における、ＵＳＰ装置２方法（ＵＳＰ＜７１１＞）を使用するｐＨ＝６．８の緩衝媒体におけるナルトレキソン徐放性ＳＲ３Ｓ（ＮＴＸ−ＳＲ３Ｓ）およびナルトレキソン徐放性ＳＲ３Ｌ（ＮＴＸ−ＳＲ３Ｌ）溶解プロファイルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の前述および他の態様は、現在、本明細書に記載の他の実施形態の態様でより詳細に説明する。本発明が異なる形態で具現化できることは理解されるべきであり、ここで述べる実施形態に限定されることとして解釈すべきではない。むしろ、これらの実施形態は、本発明が徹底的かつ完全であり、当業者に本発明の範囲を十分に伝えるように提供される。
【００１３】
本明細書の本発明の説明に使用される用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的とし、本発明を限定することを意図しない。特に定義しない限り、本明細書に使用される全部の技術用語および科学用語は、本発明の属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本発明および添付の特許請求の範囲の説明に使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに明記しない限り、複数形も含むことを意図する。
【００１４】
特に明記しない限り、本明細書に使用される「オピオイド」という用語は、作動薬および拮抗薬活性を含む、アヘンまたはモルヒネ様特性を示す化合物を意味し、その中で、このような化合物は、脳および他の組織における立体特異的かつ可飽和な結合部位と相互作用できる。本明細書に使用される「オピオイド様」という用語は、構造および／または薬理学的プロファイルが周知のオピオイド化合物と似ている化合物を意味する。
【００１５】
特に明記しない限り、本明細書に使用される「医薬上許容される」成分（塩、担体、賦形剤または希釈剤等）という用語は、化合物または組成物が、ある対象に投与して本明細書に記載の治療を達成することに適切であり、疾患の重症度および治療の必要性を考慮して過度に有害な副作用がないことを意味する。
【００１６】
特に明記しない限り、本明細書に使用される「治療有効量」という用語は、関心の状態の重症度を阻止、遅延または軽減することに必要な量を意味し、正常な生理機能を高めることに必要な量も含む。
【００１７】
特に明記しない限り、本明細書に使用される「医薬上許容される担体」という用語は、希釈剤であれ賦形剤であれ、製剤の他の成分と適合性があり、その受容者に有害ではない担体を意味する。使用可能な医薬上許容される担体は、Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｃ  Ｒｏｗｅ、Ｐａｕｌ  Ｊ  Ｓｈｅｓｋｅｙ、およびＭａｒｒｉａｎ  Ｅ  Ｑｕｉｎｎによって編集されたＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓを含む様々な参考文献において開示されている。無制限の実施形態において、医薬上許容される担体は、不活性希釈剤、分散剤および／または造粒剤、界面活性剤および／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存剤、緩衝剤、潤滑剤、および／または油からなる群から選択されることができる。組成物は、任意に、少なくとも１つの追加の生物活性化合物または薬剤を更に含む。
【００１８】
特に明記しない限り、本明細書に使用される「ｐＨ依存性ポリマー」という用語は、特定のトリガーｐＨを超える場合にのみ実質的に溶解する広範なポリマーファミリーを意味し、これらのポリマーは、医薬製剤が腸の特定領域を標的とすることを可能にする。ｐＨ依存性ポリマーは、高ｐＨ結腸領域における標的薬物放出に依存する療法、即ち、クローン病、潰瘍性大腸炎または腸ガン等の腸障害の局所療法に特に役立つ。
【００１９】
本発明の目的は、少なくとも１つのオピオイド受容体拮抗薬と、少なくとも１つの医薬上許容される担体と、ｐＨ依存性ポリマーとを含む徐放性顆粒を含み、前記徐放性顆粒は、前記ｐＨ依存性ポリマーでコーティングされ、前記オピオイド受容体拮抗薬は、ナルメフェン、ナルトレキソンおよびそれらの塩からなる群から選択されるオピオイド受容体拮抗薬の徐放性製剤を提供する。
【００２０】
若干の実施形態において、本発明において有用なオピオイド受容体拮抗薬は、例えば、ナルトレキソン、ナルメフェン、ナロキソン、ナルトリンドール、ナロルフィン、ナルブフェン（ｎａｌｂｕｐｈｅｎｅ）、ノルモルヒネ、ノルピパノン、それらの誘導体および類似体を含むが、これらには限定されない。若干の実施形態において、本発明のオピオイド受容体拮抗薬は、ナルトレキソンまたはナルメフェンを含む。
【００２１】
若干の実施形態において、本発明における塩の形態のナルメフェンまたはナルトレキソンは、無水塩、一、二、または複数水和塩またはそれらの混合物の形態であってもよいが、それらには限定されない。若干の実施形態において、本発明における塩の形態のナルメフェンまたはナルトレキソンは、ナルメフェンまたはナルトレキソンの無機酸塩およびナルメフェンまたはナルトレキソンの有機酸塩等を含んでもよいが、これらには限定されない。無機酸塩の無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、亜リン酸、硝酸を含んでもよいが、それらには限定されない。更に、有機酸塩の有機酸の例は、酢酸、リンゴ酸、酒石酸、ギ酸、シュウ酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、桂皮酸、サリチル酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アスコルビン酸、グルコン酸および安息香酸を含んでもよいが、それらには限定されない。
【００２２】
若干の実施形態において、本発明の塩の形態のナルメフェンまたはナルトレキソンは、塩酸塩、塩酸塩二水和物またはそれらの混合物の形態のナルメフェンまたはナルトレキソンであってもよい。本発明の医薬製剤において、塩酸塩、塩酸塩二水和物またはそれらの混合物の形態のナルメフェンまたはナルトレキソンは、約１−７５ｗｔ％の量であってもよい。１つの特定の実施形態において、上述の本発明の医薬製剤において、塩の形態のナルメフェンまたはナルトレキソンは、ナルメフェン塩酸塩であってもよく、それは約１−７５ｗｔ％の量であってもよく、例えば５−３５ｗｔ％、または１０−２９．５ｗｔ％である。他の特定の実施形態において、本発明の医薬製剤において、塩の形態のナルメフェンまたはナルトレキソンは、ナルトレキソン塩酸塩および／または塩酸塩二水和物であってもよく、それは約１−７５ｗｔ％の量であってもよく、例えば５−３５ｗｔ％、または１０−２９．５ｗｔ％である。
【００２３】
若干の実施形態において、本発明のｐＨ依存性ポリマーは、少なくとも１つのアクリルポリマーを含んでもよい。アクリルポリマーは、カチオン性、アニオン性、または非イオン性ポリマーであってもよく、アクリル酸塩および／またはメタクリル酸塩のモノマーに基づいてもよく、例えば、ポリマーは、メタクリル酸またはメタクリル酸エステルから形成される。１つの実施形態において、アクリルポリマーは、アニオン性ポリマーである。若干の実施形態において、本発明のｐＨ依存性ポリマーは、アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メタクリル酸エステルコポリマー、メタクリル酸エトキシエチルコポリマー、メタクリル酸・アクリル酸コポリマー（ｍｅｔｈａｃｒｙｌｉｃａｃｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ）、メタクリル酸アミノアルキルコポリマーおよびメタクリル酸アンモニオアルキルコポリマーからなる群から選択されるが、それらには限定されない。若干の実施形態において、本発明のｐＨ依存性ポリマーは、メタクリル酸およびメタクリル酸メチルに基づくアニオン性コポリマーであってもよい。１つの好ましい実施形態において、ｐＨ依存性ポリマーは、メタクリル酸エステルコポリマーである。
【００２４】
若干の実施形態において、本発明のｐＨ依存性ポリマーは、特定のトリガーｐＨ値を超える場合にのみ溶解してもよい。例えば、本発明のｐＨ依存性ポリマーは、ｐＨ５．０、ｐＨ６．０、またはｐＨ７．０を超える場合、溶解性を有してもよい。１つの実施形態において、本発明のｐＨ依存性ポリマーは、ｐＨ６．０を超える場合、溶解性を有する。１つの好ましい実施形態において、本発明のｐＨ依存性ポリマーは、ｐＨ７．０を超える場合、溶解性を有する。
【００２５】
若干の実施形態において、本発明のｐＨ依存性ポリマーの遊離カルボキシル基とエステル基との比は、約１：１から約１：２の範囲である。１つの実施形態において、本発明のｐＨ依存性ポリマーの遊離カルボキシル基とエステル基との比は、約１：１である。１つの好ましい実施形態において、本発明のｐＨ依存性ポリマーの遊離カルボキシル基とエステル基との比は、約１：２である。
【００２６】
若干の実施形態において、好ましくは、本発明のｐＨ依存性ポリマーは、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ポリマーから市販されているメタクリル酸コポリマーである。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ポリマーは、水溶液、水性分散液、有機溶液、および固体物質を含む、広い範囲の異なる濃度および物理的形態で利用できる。ポリマーの医薬特性は、それらの官能基の化学特性によって決定される。例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ、Ｓ、ＦＳおよびＥポリマーは、ｐＨに依存する酸性またはアルカリ性の基を有する。腸溶性ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）コーティングは、胃におけるＧＣＣ作動薬の放出に対する保護を提供し、腸における制御される放出を可能にする。若干の実施形態において、カルボキシル基を包含するアニオン性ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）グレードは、ＧＣＲＡペプチドおよび／または類似体のｐＨ依存性放出を提供するため、互いに混合される。若干の実施形態において、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＬおよびＳグレードは、腸溶性コーティングに使用される。１つの実施形態において、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌの遊離カルボキシル基とエステル基との比は、約１：１である。１つの実施形態において、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓの遊離カルボキシル基とエステル基との比は、約１：２である。様々なＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ポリマーは、Ｐｈ．Ｅｕｒ．、ＵＳＰ／ＮＦ、ＤＭＦおよびＪＰＥ等の国際薬局方において更に説明されている。このようなポリマーは、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ、またはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ１００（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ  ＧｍｂＨ、  Ｗｅｉｔｅｒｓｔａｔ、ドイツから市販されている）として市販されている。
【００２７】
若干の実施形態において、ｐＨ依存性ポリマーは、メタクリル酸コポリマーの群から選択され、好ましくは、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓであり、最も好ましくは、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ１００である。好ましい濃度は、剤形の総重量の１０ｗｔ％であり、好ましくは、４−７ｗｔ％である。
【００２８】
若干の実施形態において、本発明の徐放性顆粒は、結合剤、潤滑剤、抗凝集剤、崩壊剤、分散剤および／または造粒剤、界面活性剤および／または乳化剤、保存剤、緩衝剤、潤滑剤、および／または油を含む多種多様な医薬上許容される担体を含んでもよい。若干の実施形態において、本発明の医薬上許容される担体は、結合剤、潤滑剤、抗凝集剤、および崩壊剤からなる群から選択される。
【００２９】
若干の実施形態において、例えば、本発明の結合剤は、グルコース、ラクトース、スクロース等の１以上の糖、キシリトール、ソルビトールまたはマンニトール等の糖アルコール、デンプン、セルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）等のセルロースの誘導体または微結晶性セルロース等の修飾セルロース等の多糖類、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の合成ポリマーを含むことができるが、これらには限定されない。１つの好ましい実施形態において、本発明の結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、マンニトール、微結晶性セルロース、またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含む。
【００３０】
若干の実施形態において、本発明のセルロースの誘導体は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースのカルシウム塩、エチルセルロース等を含んでもよいが、これらには限定されない。１つの好ましい実施形態において、本発明のセルロースの誘導体は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）であってもよい。ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）は、剤形の重量の２−５０ｗｔ％、例えば５−１５ｗｔ％、または１０．５−１４．５ｗｔ％の量であってもよい。
【００３１】
若干の実施形態において、本発明のマンニトールは、剤形の重量の２−５０ｗｔ％、例えば５−１５ｗｔ％、または１０．５−１４．５ｗｔ％の量であってもよい。
【００３２】
若干の実施形態において、本発明のポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）は、１％の水溶液で測定されて５と１８０との間の粘度ｋ値を有してもよく、５％の固体水溶液で２と１１との間のｐＨ値を有する。ポリビニルピロリドンの例は、Ｋ２９−３２グレード、Ｋ２５グレード、Ｋ３０グレード、またはＫ４０グレードのポリビニルピロリドンを含んでもよいが、これらには限定されない。１つの好ましい実施形態において、本発明のポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）は、Ｋ２９−３２グレードのポリビニルピロリドンであってもよく、それは、剤形の重量の１−３０ｗｔ％、例えば５−１５ｗｔ％、または１０．５−１３．９ｗｔ％の量であってもよい。
【００３３】
若干の実施形態において、本発明の微結晶性セルロースは、剤形の重量の３−６０ｗｔ％、例えば１５−５５ｗｔ％、または３６．５−４７．５ｗｔ％の量であってもよい。
【００３４】
若干の実施形態において、例えば、本発明の潤滑剤は、ワックス状の性質を有する可能性がある１以上のモノグリセリドを含んでもよいが、これらには限定されない。モノグリセリドは、５０℃と９０℃との間、例えば５０℃、５５℃、６０℃、６５℃、７０℃、８０℃、８３℃、８５℃、または９０℃等の融点を有してもよいが、それらには限定されない。モノグリセリドの例は、モノミリストレイン酸グリセロール（ｇｌｙｃｅｒｏｌ  ｍｏｎｏｍｙｒｉｓｔｏｌｅａｔｅ）、モノパルミトレイン酸グリセロール（ｇｌｙｃｅｒｏｌ  ｍｏｎｏｐａｌｍｉｔｏｌｅａｔｅ）、モノサピエン酸グリセロール（ｇｌｙｃｅｒｏｌ  ｍｏｎｏｓａｐｉｅｎａｔｅ）、モノオレイン酸グリセロール（ｇｌｙｃｅｒｏｌ  ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ）、モノエライジン酸グリセロール（ｇｌｙｃｅｒｏｌ  ｍｏｎｏｅｌａｉｄａｔｅ）、モノバクセン酸グリセロール（ｇｌｙｃｅｒｏｌ  ｍｏｎｏｖａｃｃｅｎａｔｅ）、モノリノール酸グリセロール（ｇｌｙｃｅｒｏｌ  ｍｏｎｏｌｉｎｏｌｅａｔｅ）、モノリノエライジン酸グリセロール（ｇｌｙｃｅｒｏｌ  ｍｏｎｏｌｉｎｏｅｌａｉｄａｔｅ）、モノリノレン酸グリセロール（ｇｌｙｃｅｒｏｌ  ｍｏｎｏｌｉｎｏｌｅｎａｔｅ）、モノステアリドン酸グリセロール（ｇｌｙｃｅｒｏｌ  ｍｏｎｏｓｔｅａｒｉｄｏｎａｔｅ）、モノエイコセン酸グリセロール（ｇｌｙｃｅｒｏｌ  ｍｏｎｏｅｉｃｏｓｅｎｏａｔｅ）、モノミード酸グリセロール（ｇｌｙｃｅｒｏｌ  ｍｏｎｏｍｅａｄａｔｅ）、モノアラキドン酸グリセロール（ｇｌｙｃｅｒｏｌ  ｍｏｎｏａｒａｃｈｉｄｏｎａｔｅ）、モノエイコサペンタエン酸グリセロール（ｇｌｙｃｅｒｏｌ  ｍｏｎｏｅｉｃｏｓａｐｅｎｔａｅｎｏａｔｅ）、モノエルカ酸グリセロール（ｇｌｙｃｅｒｏｌ  ｍｏｎｏｅｒｕｃａｔｅ）、モノドコサヘキサエン酸グリセロール（ｇｌｙｃｅｒｏｌ  ｍｏｎｏｄｏｃｏｓａｈｅｘａｅｎｏａｔｅ）、モノネルボン酸グリセロール（ｇｌｙｃｅｒｏｌ  ｍｏｎｏｎｅｒｖｏｎａｔｅ）、ジベヘン酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｄｉｂｅｈｅｎａｔｅ）、ベヘン酸グリセロール（ｇｌｙｃｅｒｏｌ  ｂｅｈｅｎａｔｅ）、ジパルミトステアリン酸グリセロール（ｇｌｙｃｅｒｏｌ  ｄｉｐａｌｍｉｔｏｓｔｅａｒａｔｅ）、ジステアリン酸グリセロール（ｇｌｙｃｅｒｏｌ  ｄｉｓｔｅａｒａｔｅ）、モノリノール酸グリセロール（ｇｌｙｃｅｒｏｌ  ｍｏｎｏｌｉｎｏｌｅａｔｅ）、およびそれらの任意の組み合わせを含んでもよいが、これらには限定されない。１つの好ましい実施形態において、本発明の潤滑剤は、ジベヘン酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｄｉｂｅｈｅｎａｔｅ）であってもよい。更に、本発明のジベヘン酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｄｉｂｅｈｅｎａｔｅ）は、０．５μｍと５００μｍとの間の粒径を有してもよいが、それらには限定されない。１つの特定の実施形態において、ジベヘン酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｄｉｂｅｈｅｎａｔｅ）は、剤形の重量の０．０１−１０ｗｔ％、例えば０．１−５ｗｔ％、または０．６５−０．９ｗｔ％の量であってもよい。
【００３５】
若干の実施形態において、例えば、本発明の潤滑剤は、１以上のヒュームドシリカを含むことができるが、これらには限定されない。ヒュームドシリカは、１５ｍ２／ｇと３００ｍ２／ｇとの間の比表面積を有してもよいが、それらには限定されない。ヒュームドシリカの例は、疎水性ヒュームドシリカまたは吸水能を有する親水性ヒュームドシリカを含んでもよいが、これらには限定されない。本発明の親水性ヒュームドシリカは、ジメチルジクロロシランで処理されたヒュームドシリカであってもよいが、それには限定されない。本発明の疎水性ヒュームドシリカは、９０ｗｔ％と９９ｗｔ％との間のＳｉＯ２含有量を有してもよい。吸水能を有する本発明の親水性シリカは、１０ｗｔ％と３０ｗｔ％との間のＳｉＯ２含有量を有する。１つの好ましい実施形態において、本発明の潤滑剤は、親水性ヒュームドシリカであってもよい。更に、本発明の親水性ヒュームドシリカは、剤形の重量の０．０１−１０ｗｔ％、例えば０．１−５ｗｔ％、または０．６５−０．９ｗｔ％の量であってもよい。有用な潤滑剤は、シリカ材料、例えば、約１５ｎｍの粒径を有する超顕微鏡的ヒュームドシリカである市販されているコロイド状二酸化ケイ素であるＡＥＲＯＳＩＬである。
【００３６】
若干の実施形態において、本発明のオピオイド受容体拮抗薬の徐放性製剤において、製剤は、徐放性錠剤等の徐放性形態である。本発明のオピオイド受容体拮抗薬の徐放性製剤は、血漿中濃度におけるスパイク吸収の低減のためのナルメフェンまたはナルトレキソンの徐放性効果を提供することができる。
【００３７】
若干の実施形態において、本発明に係る徐放性製剤は、少なくとも１つの治療活性剤および少なくとも１つの医薬上許容される担体を含む、任意のタイプの医薬上許容される剤形であることができる。例えば、徐放性顆粒は、液体、半固体および丸薬、錠剤、カプセルおよびカプレットを含む固体の形態であることができる。本発明の徐放性顆粒の好ましい剤形は、錠剤またはカプセルである。
【００３８】
本発明の他の目的は、少なくとも１つのオピオイド受容体拮抗薬と、少なくとも１つの医薬上許容される担体と、ｐＨ依存性ポリマーとを含む徐放性顆粒と、前記ｐＨ依存性ポリマーを含む外側コーティングと、を含み、前記徐放性顆粒は、前記ｐＨ依存性ポリマーでコーティングされ、前記オピオイド受容体拮抗薬は、ナルメフェン、ナルトレキソンおよびそれらの塩からなる群から選択され、当該徐放性固体形態は、前記外側コーティングで囲まれるオピオイド受容体拮抗薬の徐放性固体形態を提供する。
【００３９】
若干の実施形態において、本発明のオピオイド受容体拮抗薬の徐放性製剤または徐放性固体形態は、薬物溶解のより長い遅延を提供する可能性があり、それによって徐放性プロファイルの設計におけるより大きな柔軟性を可能にし、改善される血漿レベルを更に提供し、その中で、最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は、ＡＵＣの同時減少を伴わずに大幅に減少されることができる。
【００４０】
本発明の他の目的は、オピオイド受容体拮抗薬の徐放性（ＳＲ）製剤を調製する方法を提供する。若干の実施形態において、オピオイド受容体拮抗薬の徐放性（ＳＲ）製剤を調製する方法は、少なくとも１つのオピオイド受容体拮抗薬と少なくとも１つの医薬上許容される担体とを混合し、混合物を形成するステップと、ｐＨ依存性ポリマーで前記混合物に湿式造粒を行い、徐放性顆粒を形成するステップと、メッシュスクリーンで前記徐放性顆粒をふるいにかけ、ふるいにかけられた徐放性顆粒を得るステップと、前記ふるいにかけられた徐放性顆粒を圧縮し、徐放性（ＳＲ）製剤を得るステップと、を含んでもよく、その中で、前記オピオイド受容体拮抗薬は、ナルメフェン、ナルトレキソンおよびそれらの塩からなる群から選択される。
【００４１】
若干の実施形態において、本発明のｐＨ依存性ポリマーは、溶媒に溶解して透明あるいは濁った溶液であるコーティング溶液を得ることができる。例えば、ｐＨ依存性ポリマーを溶解するための本発明の溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール等のアルコール、アセトン等のケトン、または医薬品クラス２および３の溶媒またはそれらの組み合わせ等を含むが、これらには限定されない。１つの好ましい実施形態において、ｐＨ依存性ポリマーを溶解するための本発明の溶媒は、アセトンであってもよい。若干の実施形態において、本発明のｐＨ依存性ポリマーは、コーティング溶液の１−１５ｗｔ％の量であってもよい。
【００４２】
若干の実施形態において、徐放性顆粒をふるいにかけるステップは、メッシュスクリーンで行われる。若干の実施形態において、本発明のメッシュスクリーンは、メッシュ＃１０（１７００μｍ）とメッシュ＃４０（３８０μｍ）との間、例えばメッシュ＃１０（１７００μｍ）、またはメッシュ＃３０（５５０μｍ）のメッシュサイズを有する。
【００４３】
若干の実施形態において、本発明のふるいにかけられた徐放性顆粒を圧縮するステップは、０．２トンと１５トンとの間、例えば０．２トン、０．５トン、１トン、１．５トン、２トン、２．５トン、１０トン、または１５トンの圧縮力によって行われてもよい。１つの好ましい実施形態において、本発明の圧縮力は、２．５トンであってもよい。
【００４４】
若干の実施形態において、本発明のオピオイド受容体拮抗薬の徐放性（ＳＲ）製剤を調製する方法は、前記ｐＨ依存性ポリマーで前記徐放性（ＳＲ）製剤をコーティングするステップを更に含む。ｐＨ依存性ポリマーは、上述と同じである。
【００４５】
実施例
【００４６】
実施例１
【００４７】
ナルメフェン徐放性（ＳＲ）および即時放出性（ＩＲ）錠剤
【００４８】
ナルメフェンの徐放性および即時放出性錠剤の両方を調製するための製剤は、表１に示されている。
【００４９】
表１：ナルメフェン徐放性（ＳＲ）および即時放出性（ＩＲ）錠剤の両方の製剤の賦形剤
【表１】
2021512924.tif 000003
【００５０】
実施例１．１
【００５１】
ナルメフェン徐放性（ＳＲ）錠剤（ＮＭＦ−ＳＲ）の調製
【００５２】
ナルメフェン塩酸塩を含む表１に列挙されている全部の成分を徹底的に混合し、アセトン中の１０ｗｔ％のＥｕｄｒａｇｉｔ（Ｓ−１００）（メタクリル酸：メタクリル酸メチル（１：２）コポリマー）を包含する等しい重量の造粒溶液で湿式造粒した。＃３０メッシュスクリーンで造粒された製剤をふるいにかけ、顆粒を作った。室温で乾燥させた後、２．５トンで錠剤をプレスする前に、０．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを顆粒に加えた。次に、得られた錠剤を、混合溶媒希釈剤（イソプロピルアルコールとアセトンとの重量で２：１）中の５．６ｗｔ％のＥｕｄｒａｇｉｔ（Ｓ−１００）を含むコーティング溶液でコーティングした。コーティング重量は、コーティングされていない錠剤の重量の約２．５％であった。
【００５３】
実施例１．２
【００５４】
即時放出性（ＩＲ）錠剤（ＮＭＦ−ＩＲ）の調製
【００５５】
ナルメフェン塩酸塩を含む表１に列挙されている全部の成分を、適切な設備（手での混合は少量に、Ｖブレンダーは０．５ｋｇを超えるバッチサイズに十分である）を使用して徹底的に混ぜた。０．２トン以上１５トン以下の圧縮力で錠剤をプレスする前に、０．０１％以上５％以下のステアリン酸マグネシウムを混ぜられた粉末に加えた。この実施形態において、ラットの錠剤は、２．５トンでプレスされ、約２５ｍｇの重量であった。
【００５６】
実施例１．３
【００５７】
ナルメフェン徐放性（ＳＲ）錠剤およびナルメフェン即時放出性（ＩＲ）錠剤の放出プロファイル
【００５８】
ＵＳＰ＜７１１＞方法（装置ＩＩ）に従って放出プロファイルを測定した。媒体は、十二指腸の状態を模倣するためのｐＨ＝６．８の緩衝液であった。攪拌スピードを５０ｒｐｍに設定し、温度を３７℃に制御し、容器容積は６００ｍｌであった。サンプル採取の時点は、０．５、１、２、４、６、８、および２４時間であった。緩衝勾配時間に対するいくつかの変更を有するＵＳＰ３７ナルトレキソン塩酸塩アッセイ手順のガイドラインに従い、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＨＰＬＣを使用して分析を行った。以下は、ＨＰＬＣの条件、移動相の調製、および勾配スキームであった。
検出波長：２１０ｎｍ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８、１００Ａ、４．６×１００ｍｍ、３．５μｍ
カラムヒーター温度：４０℃
移動相：０．２％のトリエチルアミンで緩衝液を作り、正リン酸でｐＨを５．０に調整した。８５：１５の体積比でアセトニトリルと緩衝液を混合し、使用前に０．４５μｍのメンブレンで脱気した。
流速：０．７ｍＬ／分
注入量：１０μＬ
ランタイム：３０分間
【００５９】
ナルメフェン徐放性（ＳＲ）および即時放出性（ＩＲ）錠剤の両方の（ラットの薬物動態研究に使用された６錠からの）平均溶解プロファイルは、図１に示されている。
【００６０】
実施例２
【００６１】
ナルトレキソン徐放性（ＳＲ）および即時放出性（ＩＲ）錠剤
【００６２】
ナルトレキソンの徐放性および即時放出性錠剤の両方を調製するための製剤は、表２に示されている。
【００６３】
表２：ナルトレキソン徐放性（ＳＲ）および即時放出性（ＩＲ）錠剤の両方の製剤の賦形剤
【表２】
2021512924.tif 000004
【００６４】
実施例２．１
【００６５】
ナルトレキソン徐放性（ＳＲ）錠剤（ＮＴＸ−ＳＲ）の調製
【００６６】
ナルトレキソン塩酸塩、または塩酸塩二水和物塩を含む表２に列挙されている全部の成分を徹底的に混合し、アセトン中の１０ｗｔ％のＥｕｄｒａｇｉｔ（Ｓ−１００）（メタクリル酸：メタクリル酸メチル（１：２）コポリマー）を包含する等しい重量の造粒溶液で湿式造粒した。＃３０メッシュスクリーンで造粒された製剤をふるいにかけ、顆粒を作った。室温で乾燥させた後、２．５トンで錠剤をプレスする前に、０．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを顆粒に加えた。次に、得られた錠剤を、混合溶媒希釈剤（イソプロピルアルコールとアセトンとの重量で２：１）中の５．６ｗｔ％のＳ−１００を含むコーティング溶液でコーティングした。コーティング重量は、コーティングされていない錠剤の重量の約２．５ｗｔ％であった。
【００６７】
実施例２．２
【００６８】
ナルトレキソン即時放出性（ＩＲ）錠剤（ＮＴＸ−ＩＲ）の調製
【００６９】
ナルトレキソン塩酸塩、または塩酸塩二水和物塩を含む表２に列挙されている全部の成分を、適切な設備（手での混合は少量に、Ｖブレンダーは０．５ｋｇを超えるバッチサイズに十分である）を使用して徹底的に混ぜた。０．２トン以上１５トン以下の圧縮力で錠剤をプレスする前に、０．０１％以上５％以下のステアリン酸マグネシウムを混ぜられた粉末に加えた。
【００７０】
実施例２．３
【００７１】
ナルトレキソン徐放性（ＳＲ）錠剤およびナルトレキソン即時放出性（ＩＲ）錠剤の放出プロファイル
【００７２】
ＵＳＰ＜７１１＞方法（装置ＩＩ）に従って放出プロファイルを測定した。媒体は、十二指腸の状態を模倣するためのｐＨ＝６．８の緩衝液であった。攪拌スピードを５０ｒｐｍに設定し、温度を３７℃に制御し、容器容積は６００ｍｌであった。サンプル採取の時点は、０．５、１、２、４、６、８、および２４時間であった。緩衝勾配時間に対するいくつかの変更を有するＵＳＰ３７ナルトレキソン塩酸塩アッセイ手順のガイドラインに従い、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＨＰＬＣを使用して分析を行った。以下は、ＨＰＬＣの条件、移動相の調製、および勾配スキームであった。
検出波長：２８０ｎｍ
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ３μｍ、Ｃ１８、３．９−ｍｍ×１５−ｃｍ、Ｌ１パッキング
カラムヒーター温度：４０℃
移動相Ａ：１．０８ｇの１−オクタンスルホン酸ナトリウムおよび２３．８ｇの酢酸ナトリウムを、８００ｍＬのＨＰＬＣ水および２００ｍＬのメタノールで溶解した。１．０ｍＬのトリエチルアミンを加え、氷酢酸でｐＨを６．５に調整した。ＰＶＤＦ（Ｍｉｌｌｉｃｕｐ（登録商標）−ＨＶ（０．４５μｍ）または同等のもの）で真空ろ過した。
移動相Ｂ：１．０８ｇの１−オクタンスルホン酸ナトリウムおよび２３．８ｇの酢酸ナトリウムを、６００ｍＬのＨＰＬＣ水および４００ｍＬのメタノールで溶解した。１．０ｍＬのトリエチルアミンを加え、氷酢酸でｐＨを６．５に調整した。ＰＶＤＦ（Ｍｉｌｌｉｃｕｐ（登録商標）−ＨＶ（０．４５μｍ）または同等のもの）で真空ろ過した。
流速：１．０ｍＬ／分
注入量：２０μＬ
ランタイム：３０分間
【００７３】
表３：ＨＰＬＣの勾配スキーム
【表３】
2021512924.tif 000005
【００７４】
ＩＲおよびＳＲナルトレキソン錠剤の両方の（ラットの薬物動態研究に使用された６錠からの）平均溶解プロファイルは、図２に示されている。
【００７５】
実施例３
【００７６】
ナルメフェン即時放出性錠剤（ＮＭＦ−ＩＲ）および徐放性錠剤（ＮＭＦ−ＳＲ）の薬物動態測定
【００７７】
動物
【００７８】
（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｌｉｃｅｎｓｅの下での）ＢｉｏＬａｓｃｏ  Ｔａｉｗａｎによって１８０−２５０ｇの重さであるオスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）系のラットを提供した。３匹の動物のスペース割り当ては、４７×２５×２１ｃｍであった。全部の動物を、実験室における１２時間の明／暗サイクルでの制御された温度（２０−２４℃）および湿度（３０％−７０％）の環境において維持した。標準実験食［ＭＦＧ（Ｏｒｉｅｎｔａｌ  Ｙｅａｓｔ  Ｃｏ．、Ｌｔｄ．、日本）］およびオートクレーブされた水道水に対する自由なアクセスを与えた。ＡＡＡＬＡＣ認定の実験動物施設において、「Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ：第８版」（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｉｅｓ  Ｐｒｅｓｓ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．、２０１１）に従い、住居、実験、および動物の処分を含む本研究の全部の方面を一般的に行った。更に、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ  Ｔａｉｗａｎ、Ｌｔｄ．でのＩＡＣＵＣによって動物のケアおよび使用のプロトコルをレビューおよび承認された。
【００７９】
化学薬品
【００８０】
０．９％のＮａＣｌ（Ｓｉｎｇ−Ｔｏｎｇ、台湾）、およびＷＦＩ（Ｔａｉ−Ｙｕ、台湾）であった。
【００８１】
設備
【００８２】
０−１０００ｇの電子秤（Ｔａｎｉｔａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、日本）、動物用ケージ（Ａｌｌｅｎｔｏｗｎ、米国）、遠心分離機５８１０Ｒ（Ｅｐｐｅｎｄｒｏｆ、ドイツ）、使い捨て注射器（１および３ｍＬ、Ｔｅｒｕｍｏ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、日本）、鉗子（Ｋｌａｐｐｅｎｃｋｅｒ、ドイツ）、マイクロ遠心チューブ１．５ｍＬクリックキャップ（Ｔｒｅｆｆ  ＡＧ、スイス）、ＭｉｎｉＣｏｌｌｅｃｔヘパリンリチウムチューブ（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ、オーストリア）、ピペットマン（＃Ｐ２００  Ｇｉｌｓｏｎ、フランス）、ピペットチップ（Ｃｏｓｔａｒ、米国）、およびストップウォッチ（Ｃａｓｉｏ、中国）であった。
【００８３】
試験物投薬およびＰＫサンプル採取
【００８４】
試験物投薬およびＰＫサンプル採取の詳細は、表４に説明されている。
【００８５】
表４：試験物投薬およびＰＫサンプル採取
【表４】
2021512924.tif 000006
【００８６】
ラットからの血漿サンプル採取（シリアルサンプリング）
【００８７】
ヘパリンリチウムでコーティングされたチューブに頸静脈カテーテルが挿入されたラットから血液アリコート（３００−４００μＬ）を採取し、穏やかに混合した後、氷上に保ち、採取後の１時間内に４℃で１５分間２，５００×ｇで遠心分離した。対照動物について、心臓穿刺によって血液を採取した。次に、血漿を収集し、更なる処理まで−７０℃で凍結保存した。
【００８８】
定量的生物分析（血漿）
【００８９】
血漿サンプルを、アセトニトリル沈殿を使用して処理し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析した。血漿検量線を作る。特定された濃度レベルで薬物を含まない血漿のアリコートに試験化合物を添加した。添加された血漿サンプルを、同じ手順を使用して未知の血漿サンプルと共に処理した。時間ピーク面積を記録して未知の血漿サンプルにおける試験化合物の濃度をそれぞれの検量線を使用して測定するＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析まで、処理された血漿サンプルを−７０℃で保存した。定量下限（ｌｏｗｅｒ  ｌｉｍｉｔ  ｏｆ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ，  ＬＬＱ）と共に、本アッセイの報告可能な線形範囲を決定した。
【００９０】
薬物動態学
【００９１】
時間に対する化合物の血漿中濃度のプロットを作成した。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎを使用して血漿データの非コンパートメント分析（ｎｏｎ−ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ，  ＮＣＡ）からＰＯ投薬（ＡＵＣｌａｓｔ、ＡＵＣＩＮＦ、Ｔ１／２、Ｃｌ、Ｖｚ、Ｖｓｓ、Ｔｍａｘ、およびＣｍａｘ）後の化合物の基本的な薬物動態パラメータを得た。
【００９２】
ナルメフェン即時放出性錠剤（ＮＭＦ−ＩＲ）およびナルメフェン徐放性錠剤（ＮＭＦ−ＳＲ）の薬物動態パラメータを測定し、その結果は、表５にある。
【００９３】
表５：ナルメフェン即時放出性錠剤（ＮＭＦ−ＩＲ）およびナルメフェン徐放性錠剤（ＮＭＦ−ＳＲ）の薬物動態パラメータ
【表５】
2021512924.tif 000007
【００９４】
測定された薬物動態データに基づいて、ラットにおける経口投与によるナルメフェン即時放出性錠剤（ＮＭＦ−ＩＲ）およびナルメフェン徐放性錠剤（ＮＭＦ−ＳＲ）の平均血漿中濃度−時間プロファイルを図３のようにプロットすることができる。
【００９５】
開示された実施形態に対して様々な修正および変更を行うことができることは、当業者には明らかである。明細書および例が例示としてのみ考えられることは意図され、本発明の適正な範囲は、以下の特許請求の範囲およびそれらの均等物によって指し示される。
【００９６】
実施例４
【００９７】
ナルトレキソン徐放性（更に変更された製剤）（ＳＲ２）錠剤
【００９８】
ナルトレキソンの徐放性錠剤を調製するための更に変更された製剤は、表６に示されている。
【００９９】
表６：ナルトレキソン徐放性（ＳＲ２）錠剤の更に変更された製剤の賦形剤
【表６】
2021512924.tif 000008
【０１００】
実施例４．１
【０１０１】
ナルトレキソン徐放性（更に変更された製剤）（ＳＲ２）錠剤（ＮＴＸ−ＳＲ２）の調製
【０１０２】
調製手順は、混合溶媒希釈剤（イソプロピルアルコールとアセトンとの重量で２：１）中の１４．６７ｗｔ％のＳ−１００を含むコーティング溶液を除き、実施例２．１に記載の手順と同様である。２．７４７３３ｇの材料の総量を使用し、Ｓ−１００の含有量がそれぞれ１７０−１７５ｍｇ占める約１５錠の錠剤を作った。
【０１０３】
実施例４．２
【０１０４】
ナルトレキソン徐放性（更に変更された製剤）（ＳＲ２）錠剤（ＮＴＸ−ＳＲ２）の放出プロファイル
【０１０５】
実施例２．３と同じ方法を使用することによって放出プロファイルを測定した。
【０１０６】
ナルトレキソン錠剤のＩＲおよびＳＲ２（更に変更された製剤）の両方の平均溶解プロファイルは、図４に示されている。
【０１０７】
実施例５
【０１０８】
ナルトレキソン即時放出性錠剤（ＮＴＸ−ＩＲ）および徐放性（更に変更された製剤）（ＳＲ２）錠剤（ＮＴＸ−ＳＲ２）の薬物動態測定
【０１０９】
動物
【０１１０】
より下等な種における同じ投与量での観察可能な有害事象がないことを保証した後、イヌＰＫ研究を行った。
【０１１１】
試験動物の説明は、表７に列挙されている。
【０１１２】
表７：イヌＰＫ研究の試験動物の説明
【表７】
2021512924.tif 000009
【０１１３】
試験物投薬およびＰＫサンプル採取
【０１１４】
試験物投薬およびＰＫサンプル採取の詳細は、表８に説明されている。
【０１１５】
表８：試験物投薬およびＰＫサンプル採取
【表８】
2021512924.tif 000010
【０１１６】
イヌからの血漿サンプル採取
【０１１７】
直接静脈穿刺によってイヌ、頸静脈、または他の適切な血管から各血液サンプルを採取し、Ｋ２ＥＤＴＡを抗凝固剤として含む冷却されたチューブ内に置き、数回反転させて混合した。４℃の温度で３，０００×ｇで５分間行う遠心分離まで血液サンプルを湿った氷上に保った。処理中全部のサンプルを冷却状態に維持した。血漿を採取し、９６ウェルプレートに配置されたクラスターチューブに等分し、分析まで〜−７０℃を維持するように設定された冷凍庫に置いた。
【０１１８】
定量的生物分析（血漿）
【０１１９】
９６ウェルプレートにおけるアセトニトリルでの沈殿によって血漿サンプルを手動で抽出し、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｅｖｏ  ＴＱ−Ｓ質量分析計と接続されるＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステムを備えるＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析が続いた。分析方法のアッセイ合格判定基準は、分析実行が合格するため、±２５％が許容されるＬＬＯＱを除き、少なくとも６０％の校正標準が公称値の±２０％以内であるべきであった。
【０１２０】
薬物動態学
【０１２１】
血漿中濃度の時間経過から薬物動態パラメータを計算し、非コンパートメントモデルを使用してＰｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（ｖ８．０）ソフトウェアで決定した。ＰＯ投薬後の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）および最大血漿中濃度に達する時間（ｔｍａｘ）を当該データから観察した。時間濃度曲線（ＡＵＣ）下の面積を、線形台形法を使用して計算し、最後の定量可能なデータポイント（ＡＵＣ０−ｌａｓｔ）まで計算し、適用可能な場合に無限に（ＡＵＣ∞）外挿した。０．６９３／最終排出相の勾配から血漿中半減期（ｔ１／２）を計算した。ＡＵＣでモーメント曲線（ＡＵＭＣ）下の面積を分割することによって平均滞留時間、ＭＲＴを計算した。クリアランスを投与量／ＡＵＣ∞として計算した。容量の分布＝ＭＲＴ∞＊Ｃｌであった。平均値を計算するため、定量限界（０．１２５ｎｇ／ｍＬ）以下のいずれかのサンプルをゼロとして扱った。
【０１２２】
ナルトレキソン即時放出性錠剤（ＮＴＸ−ＩＲ）およびナルトレキソン徐放性錠剤（更に変更された製剤）（ＮＴＸ−ＳＲ２）の薬物動態パラメータを測定し、その結果は、表９にある。
【０１２３】
表９：ナルトレキソン即時放出性錠剤（ＮＴＸ−ＩＲ）およびナルトレキソン徐放性錠剤（更に変更された製剤）（ＮＴＸ−ＳＲ２）の薬物動態パラメータ
【表９】
2021512924.tif 000011
【０１２４】
測定された薬物動態データに基づいて、イヌにおける経口投与によるナルトレキソン即時放出性錠剤（ＮＴＸ−ＩＲ）およびナルトレキソン徐放性（更に変更された製剤）錠剤（ＮＴＸ−ＳＲ２）の平均血漿中濃度−時間プロファイルを図５のようにプロットすることができる。
【０１２５】
実施例６
【０１２６】
ナルメフェン徐放性ＳＲ３Ｓ（ＮＭＦ−ＳＲ３Ｓ）およびナルメフェン徐放性ＳＲ３Ｌ（ＮＭＦ−ＳＲ３Ｌ）錠剤
【０１２７】
ナルメフェンの徐放性ＳＲＲ３およびＳＲ３Ｌ錠剤のうちの２つを調製するための製剤は、表１０に示されている。
【０１２８】
表１０：徐放性ＳＲＲ３およびＳＲ３Ｌ錠剤のうちの２つの製剤の賦形剤
【表１０】
2021512924.tif 000012
【０１２９】
実施例６．１
【０１３０】
ナルメフェンの徐放性ＳＲＲ３およびＳＲ３Ｌの調製
【０１３１】
ナルメフェン塩酸塩を含む表１０に列挙されている全部の成分を徹底的に混合し、ナルメフェン徐放性ＳＲ３Ｓ（ＮＭＦ−ＳＲ３Ｓ）の場合にアセトン中の１０ｗｔ％のＥｕｄｒａｇｉｔ（Ｓ−１００）（メタクリル酸：メタクリル酸メチル（１：２）コポリマー）またはナルメフェン徐放性ＳＲ３Ｌ（ＮＭＦ−ＳＲ３Ｌ）の場合にアセトン中の１０ｗｔ％のＥｕｄｒａｇｉｔ（Ｌ−１００）（メタクリル酸：メタクリル酸メチル（１：１）コポリマー）を包含する等しい重量の造粒溶液で湿式造粒した。＃３０メッシュスクリーンで造粒された製剤をふるいにかけ、顆粒を作った。室温で乾燥させた後、２．５トンで錠剤をプレスする前に、０．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを顆粒に加えた。次に、得られた錠剤を、ＮＭＦ−ＳＲ３Ｓの場合に混合溶媒希釈剤（イソプロピルアルコールとアセトンとの重量で２：１）中の２ｗｔ％のＥｕｄｒａｇｉｔ（Ｓ−１００）またはＮＭＦ−ＳＲ３Ｌの場合に混合溶媒希釈剤（イソプロピルアルコールとアセトンとの重量で２：１）中の２ｗｔ％のＥｕｄｒａｇｉｔ（Ｌ−１００）を含むコーティング溶液でコーティングした。
【０１３２】
実施例６．２
【０１３３】
ナルメフェン徐放性ＳＲ３Ｓ（ＮＭＦ−ＳＲ３Ｓ）錠剤およびナルメフェン徐放性ＳＲ３Ｌ（ＮＭＦ−ＳＲ３Ｌ）錠剤の放出プロファイル
【０１３４】
実施例１．３に記載の同じ方法を使用することによって放出プロファイルを測定した。
【０１３５】
ナルメフェン徐放性ＳＲ３Ｓ（ＮＭＦ−ＳＲ３Ｓ）錠剤およびナルメフェン徐放性ＳＲ３Ｌ（ＮＭＦ−ＳＲ３Ｌ）錠剤の平均溶解プロファイルは、図６に示されている。
【０１３６】
実施例７
【０１３７】
ナルトレキソン徐放性ＳＲ３Ｓ（ＮＴＸ−ＳＲ３Ｓ）およびナルトレキソン徐放性ＳＲ３Ｌ（ＮＴＸ−ＳＲ３Ｌ）錠剤
【０１３８】
ナルトレキソンの徐放性ＳＲＲ３およびＳＲ３Ｌ錠剤のうちの２つを調製するための製剤は、表１１に示されている。
【０１３９】
表１１：徐放性ＳＲＲ３およびＳＲ３Ｌ錠剤のうちの２つの製剤の賦形剤
【表１１】
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【０１４０】
実施例７．１
【０１４１】
ナルトレキソンの徐放性ＳＲＲ３およびＳＲ３Ｌの調製
【０１４２】
ナルメフェン塩酸塩を含む表１１に列挙されている全部の成分を徹底的に混合し、ナルトレキソン徐放性ＳＲ３Ｓ（ＮＴＸ−ＳＲ３Ｓ）の場合にアセトン中の１０ｗｔ％のＥｕｄｒａｇｉｔ（Ｓ−１００）（メタクリル酸：メタクリル酸メチル（１：２）コポリマー）またはナルトレキソン徐放性ＳＲ３Ｌ（ＮＴＸ−ＳＲ３Ｌ）の場合にアセトン中の１０ｗｔ％のＥｕｄｒａｇｉｔ（Ｌ−１００）（メタクリル酸：メタクリル酸メチル（１：１）コポリマー）を包含する等しい重量の造粒溶液で湿式造粒した。＃３０メッシュスクリーンで造粒された製剤をふるいにかけ、顆粒を作った。室温で乾燥させた後、２．５トンで錠剤をプレスする前に、０．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを顆粒に加えた。次に、得られた錠剤を、ＮＴＸ−ＳＲ３Ｓの場合に混合溶媒希釈剤（イソプロピルアルコールとアセトンとの重量で２：１）中の２ｗｔ％のＥｕｄｒａｇｉｔ（Ｓ−１００）またはＮＴＸ−ＳＲ３Ｌの場合に混合溶媒希釈剤（イソプロピルアルコールとアセトンとの重量で２：１）中の２ｗｔ％のＥｕｄｒａｇｉｔ（Ｌ−１００）を含むコーティング溶液でコーティングした。
【０１４３】
実施例７．２
【０１４４】
ナルトレキソン徐放性ＳＲ３Ｓ（ＮＴＸ−ＳＲ３Ｓ）錠剤およびナルトレキソン徐放性ＳＲ３Ｌ（ＮＴＸ−ＳＲ３Ｌ）錠剤の放出プロファイル
【０１４５】
実施例２．３に記載の同じ方法を使用することによって放出プロファイルを測定した。
【０１４６】
ナルトレキソン徐放性ＳＲ３Ｓ（ＮＴＸ−ＳＲ３Ｓ）錠剤およびナルトレキソン徐放性ＳＲ３Ｌ（ＮＴＸ−ＳＲ３Ｌ）錠剤の平均溶解プロファイルは、図７に示されている。
【０１４７】
開示された実施形態に対して様々な修正および変更を行うことができることは、当業者には明らかである。明細書および例が例示としてのみ考えられることは意図され、本発明の適正な範囲は、以下の特許請求の範囲およびそれらの均等物によって指し示される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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